(57)【要約】ピルビン酸キナーゼＭ２（ＰＫＭ２）を活性化する式（Ｉ）などの化合物を含んでなる化合物および組成物を、本明細書に記載する。癌の治療においてＰＫＭ２を活性化する化合物を用いる方法もまた本明細書に記載する。一実施形態において、本発明は、ＰＫＭ２活性のレベルおよび／または解糖の調節を必要とする患者において、ＰＫＭ２活性のレベルおよび／または解糖を調節する（例えば、患者におけるＰＫＭ２をダウンレギュレートする細胞の内因性能力を調節する）方法を特徴とする。2014500330.tif 000064
2014500330.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014500330.tif 000052
（式中：
ＸとＹは各々独立して、ＯおよびＮ（−Ｌ−Ｒ１）から選択され；
Ｑは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２または−（ＣＨ２）ｈ−であり；
Ｌの各々は独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され；
ＤとＤ１が双方とも結合ではないという条件で、ＤとＤ１は各々独立して、結合、ＯおよびＮ（Ｒｃ）から選択され；
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、０〜３個の存在のＲｄで置換されており；Ｄ−Ｑ−Ｄ１−Ａは、ＯＣＨ２−フェニルではなく；
Ｒ１の各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、アルキル−Ｏ−アルキレン、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され；アルキル−Ｏ−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、０〜３個の存在のＲｆで置換されており、アルキルおよびハロアルキルの各々は、０〜３個の存在のＲｇにより置換されており；
Ｒａの各々およびＲｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルから選択されるか、または同一炭素原子に結合したＲａとＲｂは、前記炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成しており；
Ｒｃの各々は独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒｄの各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｄは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｆの各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｆは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｇの各々は独立して、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｇは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２の各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシルから選択され；
ｈは、１、２または３であり；
ｍの各々は独立して、１、２または３であり；
ｎの各々は独立して、０、１、２または３であり；
ただし、前記化合物が、２−クロロ−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−７−イル）−５−［［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル］−ベンズアミド；
４−［２−オキソ−７−（フェニルメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−イル］，安息香酸メチルエステル；
２−クロロ−５−［［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−７−キナゾリニル）−ベンズアミド；または
２−クロロ−５−［［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−メチル−２−オキソ−７−キナゾリニル）−ベンズアミドではないという条件である）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｉａ）：
【化２】
2014500330.tif 000053
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記の化合物：
【化３】
2014500330.tif 000054
のうちのいずれか１つから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
【化４】
2014500330.tif 000055
（式中：
ＸとＹは各々独立して、ＯおよびＮ−Ｌ−Ｒ１から選択され；
Ｑは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２または−（ＣＨ２）ｈ−であり；
Ｌの各々は独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され；
ＤとＤ１が双方とも結合ではないという条件で、ＤとＤ１は各々独立して、結合、ＯおよびＮＲｃから選択され；
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、０〜３個の存在のＲｄにより置換されており；
Ｒ１の各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、アルキル−Ｏ−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され；アルキル−Ｏ−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、０〜３個の存在のＲｆにより置換されており、アルキルおよびハロアルキルの各々は、０〜３個の存在のＲｇにより置換されており；
Ｒａの各々およびＲｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルから選択されるか、または同一炭素原子に結合したＲａとＲｂは、前記炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；
Ｒｃの各々は独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒｄの各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｄは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｆの各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｆは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｇの各々は独立して、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｇは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２の各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシルから選択され；
ｈは、１、２または３であり；
ｍの各々は独立して、１、２または３であり；
ｎの各々は独立して、０、１、２または３であり；ただし、
３）Ｄ−Ｑ−Ｄ１−Ａが、ｉ）Ｏ−ベンジル、ｉｉ）ＮＨＳＯ２−２−チオフェニル、ｉｉｉ）ＮＨＣ（Ｏ）−任意選択で置換されたフェニル、またはｉｖ）ＮＨＳＯ２−任意選択で置換されたフェニルではなく、かつ、
４）前記化合物が：
ｉ）Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−６−キナゾリンスルホンアミド；
ｉｉ）Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−メチルエチル］アミノ］メチル］フェニル］−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−スルホンアミド；または
ｉｉｉ）Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−２−シクロペンチル−１−メチルエチル］アミノ］メチル］フェニル］−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−スルホンアミドではないという条件である）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
前記化合物が、式（ＩＩａ）：
【化５】
2014500330.tif 000056
の化合物である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
下記の化合物：
【化６】
2014500330.tif 000057
のうちのいずれか１つから選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）：
【化７】
2014500330.tif 000058
（式中：
ＸとＹは各々独立して、ＯおよびＮ−Ｒ１から選択され；
Ｑは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２または−（ＣＨ２）ｈ−であり；
Ｌ１とＬ２は各々は独立して、結合、−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され；
ＤとＤ１が双方とも結合ではないという条件で、ＤとＤ１は各々独立して、結合、ＯおよびＮＲｃから選択され；
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、０〜３個の存在のＲｆにより置換されており；
Ｒ１の各々は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルから選択され、Ｃ１〜４アルキルの各々は、０〜３個の存在のＲｆにより置換されており；
ＲａとＲｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、アルキル−Ｏ−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され；アルキル−Ｏ−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、０〜３個の存在のＲｆにより置換されており、アルキルおよびハロアルキルの各々は、０〜３個の存在のＲｇにより置換されているか；または
ＲａまたはＲｂのうちの１つは、Ｒ１およびそれぞれ結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された５員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｃの各々は独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒｄの各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＨＣＨ（ＮＲｃＲｃ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＨＣ（＝ＮＲｃＲｃ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、シアノ、−ＳＲｃおよび−ＯＲｃから選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｄは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｆの各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｆは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し：
Ｒｇの各々は独立して、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｇは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２の各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシルから選択され；
ｈは、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；ただし、
５）Ｄ−Ｑ−Ｄ１−Ａが、−ＳＯ３−フェニルまたは−ＳＯ３−ｐ−メチルフェニルではなく；
６）ＹがＮＲｃである場合、ＱはＣ（Ｏ）ではなく；
７）ＹがＮＨである場合、Ｄ−Ｑ−Ｄ１−がＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２ではなく；および
８）前記化合物が：
ｉ）Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−スルホンアミド；
ｉｉ）メチル４，５−ジメトキシ−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホンアミド）−フェネチルカルバメート；
ｉｉｉ）１−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
ｉｖ）Ｎ−（３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
ｖ）７−クロロ−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；
ｖｉ）Ｎ−（３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
ｖｉｉ）Ｎ−（３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド；または  
ｖｉｉｉ）５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）−２，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドではないという条件である）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項８】
前記化合物が、式（ＩＩＩａ）：
【化８】
2014500330.tif 000059
の化合物である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
下記の化合物：
【化９】
2014500330.tif 000060
のうちのいずれか１つから選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＶ）：
【化１０】
2014500330.tif 000061
（式中：
ＸとＹは各々独立して、ＯおよびＮ−Ｒ１から選択され；
Ｑは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２または−（ＣＨ２）ｈ−であり；
Ｌ１とＬ２は各々は独立して、結合、−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され；
ＤとＤ１は各々独立して、ＤとＤ１が双方とも結合ではないという条件で結合、ＯおよびＮＲｃから選択され；
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、０〜３個の存在のＲｄにより置換されており；
Ｒ１の各々は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルから選択され、Ｃ１〜４アルキルの各々は、０〜３個の存在するＲｆにより置換されており；
ＲａとＲｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、アルキル−Ｏ−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され；アルキル−Ｏ−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、０〜３個の存在のＲｆで置換されており、アルキルおよびハロアルキルの各々は、０〜３個の存在のＲｇにより置換されており；
ＲａまたはＲｂのうちの１つは、Ｙ−Ｒ１またはＸ−Ｒ１およびそれらがそれぞれ結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された５員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｃの各々は独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒｄの各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＨＣＨ（ＮＲｃＲｃ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＨＣ（＝ＮＲｃＲｃ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、シアノ、−ＳＲｃおよび−ＯＲｃから選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｄは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｆの各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｆは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｇの各々は独立して、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｇは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２の各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシルから選択され；
ｈは、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；ただし、
１）Ｄ−Ｑ−Ｄ１−Ａが、Ｏ−ベンジルではなく；
２）ＹがＯである場合、ＸはＮ−Ｒ１ではなく；
３）式（ＩＶ）の前記化合物が：
（Ｅ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロパー１−エン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロパー１−エン−１−イル）ベンズアミド；
３−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−３，４−ジヒドロ−６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−オン；または
４−［［（３．４−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）アミノ］スルホニル］−５−メチル−２−フランカルボン酸エチルエステルではないという条件である）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１１】
前記化合物が、式（ＩＶａ）：
【化１１】
2014500330.tif 000062
の化合物である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
下記の化合物：
【化１２】
2014500330.tif 000063
のうちのいずれか１つから選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩および薬学的に許容可能な担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
ＰＫＭ２活性の調節を必要とする対象においてＰＫＭ２活性を調節する方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または請求項９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含んでなる方法。
【請求項１５】
ＰＫＭ２活性に関連する癌の治療を必要とする対象においてＰＫＭ２活性に関連する癌を治療する方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または請求項１３に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含んでなる方法。
【請求項１６】
ＰＫＭ２に関連する癌を治療するための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ＰＫＭ２に関連する癌を治療するための薬剤の製造における請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１０年１２月２１日出願の米国特許出願第６１／４２５，５５７号明細書、２０１０年１２月２１日出願の米国特許出願第６１／４２５，４９９号明細書、２０１０年１２月２１日出願の米国特許出願第６１／４２５，５１３号明細書、および２０１０年１２月２１日出願の米国特許出願第６１／４２５，５２８号明細書からの優先権を主張する。これらの各々は、参照としてその全体が本明細書に援用されている。
【０００２】
癌細胞は、細胞エネルギーおよび脂質およびヌクレオチドの生合成に関する生化学的中間体を生成するために、主に解糖作用に依っており、一方、成人組織における「正常」細胞の多くは好気呼吸を利用している。細胞代謝における癌細胞と正常細胞との間のこの基本的な違いはワールブルク効果（Ｗａｒｂｕｒｇ  Ｅｆｆｅｃｔ）と称され、診断目的に利用されてきたが、まだ治療上の利益を目的に利用されてはいない。
【背景技術】
【０００３】
ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）は、解糖時にホスホエノールピルビン酸をピルビン酸に変換する代謝酵素である。哺乳類には４つのＰＫイソ体が存在する：Ｌイソ体とＲイソ体は肝臓および赤血球中に発現し、Ｍ１イソ体は殆どの成人組織に発現し、Ｍ２イソ体は胎児の発生時にＭ１のスプライス変異体である。全ての腫瘍細胞はもっぱら胎児性Ｍ２イソ体を発現する。ＰＫのＭ１イソ体とＭ２イソ体との間のよく知られている違いは、Ｍ２が上流の解糖中間体であるフルクトース−１，６−ビスホスフェート（ＦＢＰ）によるアロステリック活性化に依っている低活性酵素であるが、他方Ｍ１は構造的な活性酵素であることである。
【０００４】
全ての腫瘍細胞がもっぱらピルビン酸キナーゼの胎児性Ｍ２イソ体を表すことは、ＰＫＭ２が癌治療のための潜在的標的となり得ることを示唆している。ＰＫＭ２はまた、脂肪組織および活性化Ｔ細胞にも発現する。したがって、ＰＫＭ２の調節（例えば、活性化）は、例えば、肥満、糖尿病、自己免疫病態、および増殖依存性疾患、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の治療に有効であり得る。ピルビン酸キナーゼの現行の調節剤が選択的ではないことが、ピルビン酸キナーゼの機能に関連した疾患の治療を困難にしている。
【０００５】
さらに、ＰＫＭ２に対するホスホチロシンペプチドの結合により、ＰＫＭ２からのＦＢＰの解離とＰＫＭ２の活性、四量体形態から非活性形態へのコンフォメーション変化に至る。ＰＫＭ２に結合し、酵素を活性コンフォメーションに固定する化合物は、解糖からの生化学的中間体をヌクレオチドおよび脂質の生合成へとバイパスするのに必要なＰＫＭ２のアロステリック制御の損失をもたらす。したがって、ＰＫＭ２の活性化により、癌細胞、活性化免疫細胞、および脂肪細胞の成長および増殖を阻害することもできる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
癌、糖尿病、肥満、自己免疫病態、増殖依存性疾患、（例えば、ＢＰＨ）などの疾患、およびピルビン酸キナーゼ（例えば、ＰＫＭ２）の機能に関連する他の疾患の新規治療が必要とされ続けている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ピルビン酸キナーゼＭ２（ＰＫＭ２）を調節する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩類、例えば、ＰＫＭ２を活性化する化合物が、本明細書に記載されている。本発明はまた、組成物および薬学的キットであって、例えば、癌、糖尿病、肥満、自己免疫障害、および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）など、ピルビン酸キナーゼの機能（例えば、ＰＫＭ２の機能）に関連する疾患および病態を治療する方法における本発明の化合物ならびにこのような組成物および薬学的キットの使用を含んでなる組成物および薬学的キットも提供する。
【０００８】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）
式（Ｉ）：
【化１】
2014500330.tif 000003
（式中、
ＸとＹは各々独立して、ＯおよびＮ（−Ｌ−Ｒ１）から選択され；
Ｑは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２または−（ＣＨ２）ｈ−であり；
Ｌの各々は独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され；
ＤとＤ１が双方とも結合ではないという条件で、ＤとＤ１は各々独立して、結合、ＯおよびＮ（Ｒｃ）から選択され；
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々は、０〜３個の存在のＲｄで置換されており；Ｄ−Ｑ−Ｄ１−Ａは、ＯＣＨ２−フェニルではなく；
Ｒ１の各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、アルキル−Ｏ−アルキレン、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され；アルキル−Ｏ−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、０〜３個の存在のＲｆで置換されており、アルキルおよびハロアルキルの各々は、０〜３個の存在のＲｇにより置換されており；
Ｒａの各々およびＲｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルから選択されるか、または同一炭素原子に結合したＲａとＲｂは、炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成しており；
Ｒｃの各々は独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒｄの各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｆの各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｆは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｇの各々は独立して、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｇは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２の各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシルから選択され；
ｈは、１、２または３であり；
ｍの各々は独立して、１、２または３であり；
ｎの各々は独立して、０、１、２または３であり；
ただし、化合物が、２−クロロ−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−７−イル）−５−［［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル］−ベンズアミド；
４−［２−オキソ−７−（フェニルメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−イル］，安息香酸メチルエステル；
２−クロロ−５−［［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−７−キナゾリニル）−ベンズアミド；または
２−クロロ−５−［［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−メチル−２−オキソ−７−キナゾリニル）−ベンズアミドではないという条件である）の化合物に関するものである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｄは結合である。
【００１０】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ＤはＮ（Ｒｃ）である。式（Ｉ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｒｃは水素である。
【００１１】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｄは結合であり、Ｄ１はＮ（Ｒｃ）である。式（Ｉ）のこれらの実施形態の一態様において、ＱはＳＯ２である。式（Ｉ）のこれらの実施形態の別の態様において、ＱはＣ（Ｏ）である。式（Ｉ）のこれらの実施形態のより特定の態様において、Ｄ１はＮＨであり、ＱはＣ（Ｏ）である。式（Ｉ）のこれらの実施形態の別の態様において、Ｑは（ＣＨ２）ｈである。式（Ｉ）のこれらの実施形態のより特定の態様において、ＱはＣＨ２である。式（Ｉ）のこれらの実施形態のより特定の別の態様において、Ｄ１はＮＨであり、Ｑは（ＣＨ２）ｈである。式（Ｉ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｄ１はＮＨであり、ＱはＣＨ２である。
【００１２】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｄ１は酸素である。
【００１３】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｄは結合であり、Ｄ１は酸素である。式（Ｉ）のこれらの実施形態の一態様において、ＱはＣ（Ｏ）である。
【００１４】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｄは酸素である。式（Ｉ）のこれらの実施形態の一態様において、ＱはＣ（Ｏ）であり、Ｄ１はＮ（Ｒｃ）である。
【００１５】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｄ１はＮ（Ｒｃ）である。式（Ｉ）のこれらの実施形態の一態様において、ＤはＮＨである。式（Ｉ）のこれらの実施形態の別の態様において、ＱはＣ（Ｏ）であり、Ｄは酸素である。
【００１６】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、ＱはＳＯ２である。
【００１７】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｑは（ＣＨ２）ｈである。式（Ｉ）のこれらの実施形態の一態様において、ｈは１である。
【００１８】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ＱはＣ（Ｏ）である。
【００１９】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒａは水素である。
【００２０】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒｂは水素である。
【００２１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中、Ｄは結合であり、ＱはＳ（Ｏ）２であり、Ｄ１は−ＮＨ−であり、化合物は式（Ｉａ）
【化２】
2014500330.tif 000004
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｌ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ｎおよびｍは式（Ｉ）に関する上記の通りである）を有する。
【００２２】
以下の実施形態およびその態様は、式（Ｉ）および式（Ｉａ）の双方に関するものである。
【００２３】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）のいくつかの実施形態において、ＹはＮ−Ｌ−Ｒ１である。
【００２４】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）の特定の実施形態において、ＹはＮ−Ｌ−Ｒ１であり、Ｌは結合である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｒ１は水素である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態のさらに別の態様において、Ｒ１は０〜３個の存在のＲｇにより置換されたＣ１〜４アルキルである。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒ１は、０個の存在のＲｇにより置換されたＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。
【００２５】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）の特定の実施形態において、ＹはＮ−Ｌ−Ｒ１であり、Ｌは−（ＣＲａＲｂ）ｍ−である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態の特定の態様において、Ｌは、−ＣＲａＲｂ−（例えば、ｍは１）である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｌは、−ＣＨ２−（例えば、ＲａとＲｂは水素）である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態の別の特定の態様において、Ｒ１は、０〜３個の存在のＲｆにより置換されたアリールである。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒ１は、非置換フェニルである。
【００２６】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）の特定の実施形態において、ＸはＯである。
【００２７】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）の特定の実施形態において、ＸはＯであり、ＹはＮ−Ｌ−Ｒ１である。
【００２８】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）の特定の実施形態において、ＸはＯであり、ＹはＮ−Ｌ−Ｒ１であり、Ｌは結合である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｒ１は水素である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態のさらに別の態様において、Ｒ１は、０〜３個の存在のＲｇにより置換されたＣ１〜４アルキルである。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒ１は、０個の存在のＲｇにより置換されたＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。
【００２９】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）の特定の実施形態において、ＸはＯであり、ＹはＮ−Ｌ−Ｒ１であり、Ｌは−（ＣＲａＲｂ）ｍ−である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態の特定の態様において、Ｌは、−ＣＲａＲｂ−（例えば、ｍは１）である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｌは、−ＣＨ２−（例えば、ＲａとＲｂは水素）である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態の別の特定の態様において、Ｒ１は、０〜３個の存在のＲｆにより置換されたアリールである。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒ１は、非置換フェニルである。
【００３０】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）の特定の実施形態において、ＸはＮ−Ｌ−Ｒ１である。
【００３１】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）の特定の実施形態において、ＸはＮ−Ｌ−Ｒ１であり、Ｌは結合である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｒ１は水素である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態のさらに別の態様において、Ｒ１は、０〜３個の存在のＲｇにより置換されたＣ１〜４アルキルである。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒ１は、０個の存在のＲｇにより置換されたＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。
【００３２】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）のいくつかの実施形態において、ＸはＮ−Ｌ−Ｒ１であり、Ｌは、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態の特定の態様において、Ｌは、−ＣＲａＲｂ−（例えば、ｍは１）である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｌは、−ＣＨ２−（例えば、ＲａとＲｂは水素）である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態の別の特定の態様において、Ｒ１は、０〜３個の存在のＲｆにより置換されたアリールである。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒ１は、非置換フェニルである。
【００３３】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）のいくつかの実施形態において、ＹはＯである。
【００３４】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）のいくつかの実施形態において、ＹはＯであり、Ｘは、Ｎ−Ｌ−Ｒ１である。
【００３５】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）の特定の実施形態において、Ｘは、Ｎ−Ｌ−Ｒ１であり、ＹはＯであり、Ｌは結合である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｒ１は水素である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態のさらに別の態様において、Ｒ１は、０〜３個の存在のＲｆにより置換されたＣ１〜４アルキルである。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒ１は、０個の存在のＲｆにより置換されたＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。
【００３６】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）のいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎ−Ｌ−Ｒ１であり、ＹはＯであり、Ｌは、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態の特定の態様において、Ｌは、−ＣＲａＲｂ−（例えば、ｍは１）である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｌは、−ＣＨ２−（例えば、ＲａとＲｂは水素）である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態の別の特定の態様において、Ｒ１は、０〜３個の存在のＲｆにより置換されたアリールである。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒ１は、非置換フェニルである。
【００３７】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）の特定の実施形態において、ｎは０である。
【００３８】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）のいくつかの実施形態において、ｎは１である。
【００３９】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）の特定の実施形態において、Ａは、０〜３個の存在のＲｄにより置換されたアリール（例えば、単環式アリールまたは二環式アリール）である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態の一態様において、Ａは、０〜３個の存在のＲｄにより置換された５〜８員の単環式アリールである。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ａは、０〜３個の存在のＲｄにより置換されたフェニルである。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ａは、０個の存在のＲｄにより置換されたフェニルである。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態のさらに特定の別の態様において、Ａは、１個の存在のＲｄにより置換されたフェニルである。
【００４０】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）の実施形態のいくつかの態様において、Ａが１個の存在のＲｄにより置換されたフェニルである場合、そのＲｄはハロである（例えば、Ａは、ｐ−フルオロフェニルまたはｍ−クロロフェニルである）。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態の別の態様において、Ａ上のＲｄ置換基は、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態のさらに別の態様において、Ａ上のＲｄ置換基は、−ＯＲａ（例えば、ｐ−置換−ＯＲａ）である。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のいくつかの実施形態において、Ａ上のＲｄ置換基は、アルコキシ（例えば、メトキシ）である。
【００４１】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）の特定の実施形態において、Ａは、２個の存在のＲｄにより置換されたフェニルである。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態の一態様において、Ａ上のＲｄ置換基は双方ともハロである（例えば、３−クロロ−４−フルオロフェニル）。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態の別の態様において、Ａ上のＲｄ置換基は双方ともアルキルである（例えば、３，５−ジメチルフェニル）。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態のさらに別の態様において、Ａ上のＲｄ置換基の１つはアルキルであり、他方はハロである（例えば、３−メチル−４−フルオロフェニル）。式（Ｉ）および式（Ｉａ）のこれらの実施形態のさらに別の態様において、同一または隣接の炭素原子に結合したＡ上の２つのＲｄ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成する。
【００４２】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）
【化３】
2014500330.tif 000005
（式中、
ＸとＹは各々独立して、ＯおよびＮ−Ｌ−Ｒ１から選択され；
Ｑは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２または−（ＣＨ２）ｈ−であり；
Ｌの各々は独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され；
ＤとＤ１が双方とも結合ではないという条件で、ＤとＤ１は各々独立して、結合、ＯおよびＮＲｃから選択され；
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々は、０〜３個の存在のＲｄにより置換されており；
Ｒ１の各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、アルキル−Ｏ−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され；アルキル−Ｏ−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、０〜３個の存在のＲｆにより置換されており、アルキルおよびハロアルキルの各々は、０〜３個の存在のＲｇにより置換されており；
Ｒａの各々およびＲｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルから選択されるか、または同一炭素原子に結合したＲａとＲｂは、前記炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；
Ｒｃの各々は独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒｄの各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｆの各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｆは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｇの各々は独立して、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｇは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２の各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシルから選択され；
ｈは、１，２または３であり；
ｍの各々は独立して、１、２または３であり；
ｎの各々は独立して、０、１、２または３であり；ただし、
１）Ｄ−Ｑ−Ｄ１−Ａが、ｉ）Ｏ−ベンジル、ｉｉ）ＮＨＳＯ２−２−チオフェニル、ｉｉｉ）ＮＨＣ（Ｏ）−任意選択で置換されたフェニル、またはｉｖ）ＮＨＳＯ２−任意選択で置換されたフェニルではなく、かつ、
２）化合物が：
ｉ）Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−６−キナゾリンスルホンアミド；
ｉｉ）Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−メチルエチル］アミノ］メチル］フェニル］−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−スルホンアミド；または
ｉｉｉ）Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−２−シクロペンチル−１−メチルエチル］アミノ］メチル］フェニル］−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−スルホンアミドではないという条件である）の化合物に関するものである。
【００４３】
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｄは結合である。
【００４４】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、ＤはＮ（Ｒｃ）である。式（ＩＩ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｒｃは水素である。
【００４５】
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｄは結合であり、Ｄ１は、Ｎ（Ｒｃ）である。式（ＩＩ）のこの実施形態の一態様において、ＱはＳＯ２である。式（ＩＩ）のこれらの実施形態の別の態様において、ＱはＳＯ２であり、Ｄ１は、ＮＨである。式（ＩＩ）のこれらの実施形態の別の態様において、ＱはＣ（Ｏ）である。式（ＩＩ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｄ１は、ＮＨであり、ＱはＣ（Ｏ）である。式（ＩＩ）のこれらの実施形態の別の態様において、Ｑは、（ＣＨ２）ｈである。式（ＩＩ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｑは、ＣＨ２である。式（ＩＩ）のこれらの実施形態のさらに別の特定の態様において、Ｄ１は、ＮＨであり、Ｑは、（ＣＨ２）ｈである。式（ＩＩ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｄ１は、ＮＨであり、Ｑは、ＣＨ２である。
【００４６】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｄ１は酸素である。
【００４７】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｄは結合であり、Ｄ１は酸素である。式（ＩＩ）のこれらの実施形態の一態様において、ＱはＣ（Ｏ）である。
【００４８】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｄ１は、Ｎ（Ｒｃ）であり、Ｄ１は酸素である。式（ＩＩ）のこれらの実施形態の一態様において、ＱはＣ（Ｏ）である。式（ＩＩ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、ＤはＮＨであり、ＱはＣ（Ｏ）である。
【００４９】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｄは酸素である。式（ＩＩ）のこれらの実施形態の一態様において、ＱはＣ（Ｏ）であり、Ｄ１はＮ（Ｒｃ）である。式（ＩＩ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、ＱはＣ（Ｏ）であり、Ｄ１はＮＨである。
【００５０】
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、ＱはＳＯ２である。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｑは、（ＣＨ２）ｈである。式（ＩＩ）のこれらの実施形態の一態様において、ｈは１である。
【００５１】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、ＱはＣ（Ｏ）である。
【００５２】
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒａは水素である。
【００５３】
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒｂは水素である。
【００５４】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物に関するものであり、式中、Ｄは結合、ＱはＳ（Ｏ）２であり、Ｄ１は、−ＮＨ−であり、化合物は式（ＩＩａ）
【化４】
2014500330.tif 000006
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｌ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ｎおよびｍは式（ＩＩ）に関する上記の通りである）を有する。
【００５５】
以下の実施形態およびそれらの態様は、式（ＩＩ）と式（ＩＩａ）の双方に関するものである。
【００５６】
式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）の特定の実施形態において、ＹはＮ−Ｌ−Ｒ１である。
【００５７】
式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のいくつかの実施形態において、ＹはＮ−Ｌ−Ｒ１であり、Ｌは結合である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｒ１は水素である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態の別の態様において、Ｒ１は０〜３個の存在のＲｇにより置換されたＣ１〜４アルキルである。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒ１は、０個の存在のＲｇにより置換されたＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。
【００５８】
式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のいくつかの実施形態において、ＹはＮ−Ｌ−Ｒ１であり、Ｌは−（ＣＲａＲｂ）ｍ−である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態の特定の態様において、Ｌは、−ＣＲａＲｂ−（例えば、ｍは１）である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｌは、−ＣＨ２−（例えば、ＲａとＲｂは水素）である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態の別の態様において、Ｒ１は、０〜３個の存在のＲｆにより置換されたアリールである。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒ１は、０個の存在のＲｆにより置換されたアリールである。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒ１は、非置換フェニルである。
【００５９】
式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）の特定の実施形態において、ＸはＯである。
【００６０】
式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）の特定の実施形態において、ＸはＯであり、ＹはＮ−Ｌ−Ｒ１である。
【００６１】
式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）の特定の実施形態において、ＸはＯであり、ＹはＮ−Ｌ−Ｒ１であり、Ｌは結合である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｒ１は水素である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態の別の態様において、Ｒ１は、０〜３個の存在のＲｇにより置換されたＣ１〜４アルキルである。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒ１は、０個の存在のＲｇにより置換されたＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。
【００６２】
式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）の特定の実施形態において、ＸはＯであり、ＹはＮ−Ｌ−Ｒ１であり、Ｌは−（ＣＲａＲｂ）−である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態の特定の態様において、Ｌは、−ＣＲａＲｂ−（例えば、ｍは１）である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｌは、−ＣＨ２−（例えば、ＲａとＲｂは水素）である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態の別の特定の態様において、Ｒ１は、０〜３個の存在のＲｇにより置換されたＣ１〜４アルキルである。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒ１は、０個の存在のＲｇにより置換されたＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態の別の特定の態様において、Ｒ１は、０〜３個の存在のＲｆにより置換されたアリールである。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒ１は、０個の存在のＲｆにより置換されたアリールである。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒ１は非置換フェニルである。
【００６３】
式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）の特定の実施形態において、ＸはＮ−Ｌ−Ｒ１である。
【００６４】
式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）の特定の実施形態において、ＸはＮ−Ｌ−Ｒ１であり、Ｌは結合である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｒ１は水素である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに別の態様において、Ｒ１は、０〜３個の存在のＲｇにより置換されたＣ１〜４アルキルである。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒ１は、０個の存在のＲｇにより置換されたＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。
【００６５】
式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のいくつかの実施形態において、ＸはＮ−Ｌ−Ｒ１であり、Ｌは、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態の特定の態様において、Ｌは、−ＣＲａＲｂ−（例えば、ｍは１）である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｌは、−ＣＨ２−（例えば、ＲａとＲｂは水素）である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態の別の特定の態様において、Ｒ１は、０〜３個の存在のＲｆにより置換されたアリールである。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒ１は、非置換フェニルである。
【００６６】
式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のいくつかの実施形態において、ＹはＯである。
【００６７】
式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のいくつかの実施形態において、ＹはＯであり、Ｘは、Ｎ−Ｌ−Ｒ１である。
【００６８】
式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）の特定の実施形態において、Ｘは、Ｎ−Ｌ−Ｒ１であり、ＹはＯであり、Ｌは結合である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｒ１は水素である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに別の態様において、Ｒ１は、０〜３個の存在のＲｇにより置換されたＣ１〜４アルキルである。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒ１は、０個の存在のＲｇにより置換されたＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。
【００６９】
式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎ−Ｌ−Ｒ１であり、ＹはＯであり、Ｌは、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態の特定の態様において、Ｌは、−ＣＲａＲｂ−（例えば、ｍは１）である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｌは、−ＣＨ２−（例えば、ＲａとＲｂは水素）である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態の別の特定の態様において、Ｒ１は、０〜３個の存在のＲｆにより置換されたアリールである。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒ１は、非置換フェニルである。
【００７０】
式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）の特定の実施形態において、ｎは０である。
【００７１】
式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）の特定の実施形態において、Ａは、０〜３個の存在のＲｄにより置換されたアリール（例えば、単環式アリールまたは二環式アリール）である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のいくつかの実施形態において、Ａは、０〜３個の存在のＲｄにより置換された５〜８員の単環式アリール（例えば、フェニル）である。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のいくつかの実施形態において、Ａは、０〜３個の存在のＲｄにより置換されたフェニルである。
【００７２】
式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のいくつかの実施形態において、Ａは、２個の存在のＲｄにより置換されたフェニルである。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）の特定の実施形態において、双方のＲｄがハロである（例えば、３−クロロ−４−フルオロフェニル）。式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）のいくつかの実施形態において、１つのＲｄはアルキルであり、１つのＲｄはハロである（例えば、３−メチル−４−フルオロフェニル）。
【００７３】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）
【化５】
2014500330.tif 000007
（式中、
ＸとＹは各々独立して、ＯおよびＮ−Ｒ１から選択され；
Ｑは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２または−（ＣＨ２）ｈ−であり；
Ｌ１とＬ２は各々は独立して、結合、−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され；
ＤとＤ１が双方とも結合ではないという条件で、ＤとＤ１は各々独立して、結合、ＯおよびＮＲｃから選択され；
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、０〜３個の存在のＲｆにより置換されており；
Ｒ１の各々は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルから選択され、Ｃ１〜４アルキルの各々は、０〜３個の存在のＲｆにより置換されており；
ＲａとＲｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、アルキル−Ｏ−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され；アルキル−Ｏ−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、０〜３個の存在のＲｆにより置換されており、アルキルおよびハロアルキルの各々は、０〜３個の存在のＲｇにより置換されているか；または
ＲａまたはＲｂのうちの１つは、Ｒ１およびそれぞれ結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された５員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｃの各々は独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒｄの各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＨＣＨ（ＮＲｃＲｃ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＨＣ（＝ＮＲｃＲｃ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、シアノ、−ＳＲｃおよび−ＯＲｃから選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｆの各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｆは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し：
Ｒｇの各々は独立して、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｇは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２の各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシルから選択され；
ｈは、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；ただし、
１）Ｄ−Ｑ−Ｄ１−Ａが、−ＳＯ３−フェニルまたは−ＳＯ３−ｐ−メチルフェニルではなく；
２）ＹがＮＲｃである場合、ＱはＣ（Ｏ）ではなく；
３）ＹがＮＨである場合、Ｄ−Ｑ−Ｄ１−がＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２ではなく；および
４）前記化合物が：
ｉ）Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−スルホンアミド；
ｉｉ）メチル４，５−ジメトキシ−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホンアミド）−フェネチルカルバメート；
ｉｉｉ）１−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
ｉｖ）Ｎ−（３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
ｖ）７−クロロ−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；
ｖｉ）Ｎ−（３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
ｖｉｉ）Ｎ−（３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド；または  
ｖｉｉｉ）５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）−２，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドではないという条件である）の化合物に関するものである。
【００７４】
式（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｄは結合である。
【００７５】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｄは酸素である。
【００７６】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、ＤはＮＲｃである。式（ＩＩＩ）のこれらの実施形態の一態様において、ＤはＮＨである。式（ＩＩＩ）のこれらの実施形態の別の態様において、Ｄは、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）である。式（ＩＩＩ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｄは、Ｎ（ＣＨ３）である。
【００７７】
式（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｄ１はＯである。
【００７８】
式（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｄ１はＮＲｃである。式（ＩＩＩ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｄ１はＮＨである。式（ＩＩＩ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｄ１はＮ（Ｃ１〜４アルキル）である。式（ＩＩＩ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｄ１は、Ｎ（ＣＨ３）である。
【００７９】
式（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、ＱはＳＯ２である。
【００８０】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｑは、（ＣＨ２）ｈである。式（ＩＩＩ）のこれらの実施形態の一態様において、ｈは１（すなわち、ＱはＣＨ２）である。
【００８１】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｑは、Ｃ（Ｏ）である。
【００８２】
式（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｄは結合であり、Ｄ１はＮＲｃであり、ＱはＳＯ２である。式（ＩＩＩ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｄ１はＮＨである。式（ＩＩＩ）のこれらの実施形態の別の態様において、Ｄ１は、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）である。式（ＩＩＩ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｄ１は、Ｎ（ＣＨ３）である。
【００８３】
式（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｄは結合であり、Ｄ１はＮＲｃであり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）である。式（ＩＩＩ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｄ１はＮＨである。式（ＩＩＩ）のこれらの実施形態の別の態様において、Ｄ１は、（Ｃ１〜４アルキル）である。式（ＩＩＩ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｄ１は、Ｎ（ＣＨ３）である。
【００８４】
式（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｄは結合であり、Ｄ１はＮＲｃであり、Ｑは、（ＣＨ２）ｈである。式（ＩＩＩ）のこれらの実施形態の一態様において、ｈは１である。式（ＩＩＩ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｄ１はＮＨである。式（ＩＩＩ）のこれらの実施形態の別の態様において、Ｄ１はＮ（Ｃ１〜４アルキル）である。式（ＩＩＩ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｄ１はＮ（ＣＨ３）である。
【００８５】
式（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｄは酸素であり、ＱはＣ（Ｏ）であり、Ｄ１はＮＲｃである。式（ＩＩＩ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｄ１はＮＨである。
【００８６】
式（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、ＤはＮＲｃであり、ＱはＣ（Ｏ）であり、Ｄ１は酸素である。式（ＩＩＩ）のこれらの実施形態の一態様において、ＤはＮＨである。式（ＩＩＩ）のこれらの実施形態の別の態様において、ＤはＮ（Ｃ１〜４アルキル）である。式（ＩＩＩ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、ＤはＮ（ＣＨ３）である。
【００８７】
式（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｄは結合であり、ＱはＣ（Ｏ）であり、Ｄ１は酸素である。
【００８８】
別の実施形態において、本発明は、Ｄが結合であり、ＱがＳ（Ｏ）２であり、Ｄ１が−ＮＨ−である式（ＩＩＩ）の化合物に関するものであり、化合物は、式（ＩＩＩａ）
【化６】
2014500330.tif 000008
を有し、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、およびｎは上記の通りである。
【００８９】
以下の実施形態およびそれらの態様は、式（ＩＩＩ）と式（ＩＩＩａ）の双方に関するものである。
【００９０】
式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）の特定の実施形態において、ＸはＯである。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態の一態様において、ＹはＮ−Ｒ１である。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、ＹはＮＨである。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態の別の態様において、Ｙは、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）であり、式中、Ｃ１〜４アルキルは、０〜３個の存在のＲｆにより置換されている。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｙは、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）であり、式中、アルキルは、０個の存在のＲｆにより置換されている。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｙは、Ｎ（ＣＨ３）である。
【００９１】
式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のいくつかの実施形態において、ＸはＮ−Ｒ１である。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｒ１は水素である。
【００９２】
式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のいくつかの実施形態において、ＹはＮ−Ｒ１である。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｒ１は水素である。
【００９３】
式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）の特定の実施形態において、ＹはＯである。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態の一態様において、ＸはＮ−Ｒ１である。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、ＸはＮＨである。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態の別の態様において、Ｘは、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）であり、式中、Ｃ１〜４アルキルは、０〜３個の存在のＲｆにより置換されている。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｘは、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）であり、式中、アルキルは、０個の存在のＲｆにより置換されている。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｘは、Ｎ（ＣＨ３）である。
【００９４】
式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）の特定の実施形態において、ｎは０である。
【００９５】
式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）の特定の実施形態において、ｎは１である。
【００９６】
式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）の特定の実施形態において、Ｒａは水素である。
【００９７】
式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）の特定の実施形態において、Ｒｂは水素である。
【００９８】
式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）の特定の実施形態において、Ｌ１は結合である。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこの実施形態の一態様において、Ｒａは水素である。
【００９９】
式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のいくつかの実施形態において、Ｌ２は結合である。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこの実施形態の一態様において、Ｒｂは水素である。
【０１００】
式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）の特定の実施形態において、Ａは、０〜３個の存在のＲｄにより置換されたアリール（例えば、単環式アリールまたは二環式アリール）である。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態の一態様において、Ａは、０〜３個の存在のＲｄにより置換された５〜８員の単環式アリール（例えば，フェニル）である。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ａは、０〜３個の存在のＲｄにより置換されたフェニルである。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ａは、０個の存在のＲｄにより置換されたフェニルである。
【０１０１】
式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のある特定の実施形態において、Ａは、１個の存在のＲｄにより置換されたフェニルである。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｒｄはハロ（例えば、ｐ−フルオロフェニルまたはｍ−クロロフェニル）である。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のいくつかの実施形態において、Ｒｄはアルキル（例えば、メチル）である。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒｄは、−ＯＲｃ（例えば、ｐ−置換−ＯＲｃ）である。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒｄは、ｐ−置換−ＯＲｃである。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに別の特定の態様において、Ｒｄは、−Ｏ−アルキル（例えば、−Ｏ−メチル）である。
【０１０２】
式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）の特定の実施形態において、Ａは、２個の存在のＲｄにより置換されたフェニルである。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態の一態様において、双方のＲｄがハロ（例えば、３−クロロ−４−フルオロフェニル）である。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態の別の態様において、双方のＲｄがアルキル（例えば、３，５−ジメチルフェニル）である。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態の別の態様において、１つのＲｄがアルキルであり、１つのＲｄがハロ（例えば、３−メチル−４−フルオロフェニル）である。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに別の態様において、同一または隣接の炭素原子に結合した２つのＲｄは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成する。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒｄは各々、−ＯＲｃであり、２つの−ＯＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成する。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに別の特定の態様において、２つの−ＯＲｃは３，４−エチレンジオキシを形成する。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）のこれらの実施形態のさらに別の特定の態様において、２つの−ＯＲｃは３，４−メチレンジオキシを形成する。
【０１０３】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）
【化７】
2014500330.tif 000009
（式中、
ＸとＹは各々独立して、ＯおよびＮ−Ｒ１から選択され；
Ｑは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２または−（ＣＨ２）ｈ−であり；
Ｌ１とＬ２は各々は独立して、結合、−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され；
ＤとＤ１は各々独立して、ＤとＤ１が双方とも結合ではないという条件で結合、ＯおよびＮＲｃから選択され；
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々は、０〜３個の存在のＲｄにより置換されており；
Ｒ１の各々は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルから選択され、Ｃ１〜４アルキルの各々は、０〜３個の存在のＲｆにより置換されており；
ＲａとＲｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、アルキル−Ｏ−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され；アルキル−Ｏ−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、０〜３個の存在のＲｆで置換されており、アルキルおよびハロアルキルの各々は、０〜３個の存在のＲｇにより置換されており；
ＲａまたはＲｂのうちの１つは、Ｙ−Ｒ１またはＸ−Ｒ１およびそれらがそれぞれ結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された５員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｃの各々は独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒｄの各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＨＣＨ（ＮＲｃＲｃ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＨＣ（＝ＮＲｃＲｃ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、シアノ、−ＳＲｃおよび−ＯＲｃから選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；  
Ｒｆの各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｆは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｇの各々は独立して、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している２つのＲｇは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２の各々は独立して、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシルから選択され；
ｈは、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；ただし、
１）Ｄ−Ｑ−Ｄ１−Ａが、Ｏ−ベンジルではなく；
２）ＹがＯである場合、ＸはＮ−Ｒ１ではなく；
３）式（ＩＶ）の化合物が：
（Ｅ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロパー１−エン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロパー１−エン−１−イル）ベンズアミド；
３−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−３，４−ジヒドロ−６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−オン；または
４−［［（３．４−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）アミノ］スルホニル］−５−メチル−２−フランカルボン酸エチルエステルではないという条件である）の化合物に関するものである。
【０１０４】
式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｄは結合である。
【０１０５】
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態において、Ｄは酸素である。
【０１０６】
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態において、ＤはＮＲｃである。式（ＩＶ）のこれらの実施形態の一態様において、ＤはＮＨである。式（ＩＶ）のこれらの実施形態の別の態様において、Ｄは、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）である。式（ＩＶ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｄは、Ｎ（ＣＨ３）である。
【０１０７】
式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｄ１はＯである。
【０１０８】
式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｄ１はＮＲｃである。式（ＩＶ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｄ１はＮＨである。式（ＩＶ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｄ１はＮ（Ｃ１〜４アルキル）である。式（ＩＶ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｄ１は、Ｎ（ＣＨ３）である。
【０１０９】
式（ＩＶ）の特定の実施形態において、ＱはＳＯ２である。
【０１１０】
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態において、Ｑは、（ＣＨ２）ｈである。式（ＩＶ）のこれらの実施形態の一態様において、ｈは１（すなわち、ＱはＣＨ２）である。
【０１１１】
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態において、Ｑは、Ｃ（Ｏ）である。
【０１１２】
式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｄは結合であり、Ｄ１はＮＲｃであり、ＱはＳＯ２である。式（ＩＶ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｄ１はＮＨである。式（ＩＶ）のこれらの実施形態の別の態様において、Ｄ１は、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）である。式（ＩＶ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｄ１は、Ｎ（ＣＨ３）である。
【０１１３】
式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｄは結合であり、Ｄ１はＮＲｃであり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）である。式（ＩＶ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｄ１はＮＨである。式（ＩＶ）のこれらの実施形態の別の態様において、Ｄ１は、（Ｃ１〜４アルキル）である。式（ＩＶ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｄ１は、Ｎ（ＣＨ３）である。
【０１１４】
式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｄは結合であり、Ｄ１はＮＲｃであり、Ｑは、（ＣＨ２）ｈである。式（ＩＶ）のこれらの実施形態の一態様において、ｈは１である。式（ＩＶ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｄ１はＮＨである。式（ＩＶ）のこれらの実施形態の別の態様において、Ｄ１はＮ（Ｃ１〜４アルキル）である。式（ＩＶ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｄ１はＮ（ＣＨ３）である。
【０１１５】
式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｄは酸素であり、ＱはＣ（Ｏ）であり、Ｄ１はＮＲｃである。式（ＩＶ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｄ１はＮＨである。
【０１１６】
式（ＩＶ）の特定の実施形態において、ＤはＮＲｃであり、ＱはＣ（Ｏ）であり、Ｄ１は酸素である。式（ＩＶ）のこれらの実施形態の一態様において、ＤはＮＨである。式（ＩＶ）のこれらの実施形態の別の態様において、ＤはＮ（Ｃ１〜４アルキル）である。式（ＩＶ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、ＤはＮ（ＣＨ３）である。
【０１１７】
式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｄは結合であり、ＱはＣ（Ｏ）であり、Ｄ１は酸素である。
【０１１８】
別の態様において、本発明は、Ｄが結合であり、ＱがＳ（Ｏ）２であり、Ｄ１が−ＮＨ−である式（ＩＶ）の化合物に関するものであり、化合物は、式（ＩＶａ）
【化８】
2014500330.tif 000010
を有し、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、およびｎは上記の通りである。
【０１１９】
以下の実施形態およびそれらの態様は、式（ＩＶ）と式（ＩＶａ）の双方に関するものである。
【０１２０】
式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）の特定の実施形態において、Ｘは０である。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態の一態様において、ＹはＮ−Ｒ１である。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、ＹはＮＨである。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態の別の態様において、Ｙは、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）であり、式中、Ｃ１〜４アルキルは、０〜３個の存在のＲｆにより置換されている。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｙは、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）であり、式中、アルキルは、０個の存在のＲｆにより置換されている。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｙは、Ｎ（ＣＨ３）である。
【０１２１】
式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、ＸはＮ−Ｒ１である。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｒ１は水素である。
【０１２２】
式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、ＹはＮ−Ｒ１である。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｒ１は水素である。
【０１２３】
式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）の特定の実施形態において、ＹはＯである。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態の一態様において、ＸはＮ−Ｒ１である。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、ＸはＮＨである。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態の別の態様において、Ｘは、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）であり、式中、Ｃ１〜４アルキルは、０〜３個の存在のＲｆにより置換されている。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｘは、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）であり、式中、アルキルは、０個の存在のＲｆにより置換されている。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｘは、Ｎ（ＣＨ３）である。
【０１２４】
式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）の特定の実施形態において、ｎは０である。
【０１２５】
式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）の特定の実施形態において、ｎは１である。
【０１２６】
式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）の特定の実施形態において、Ｒａは水素である。
【０１２７】
式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｒｂは水素である。
【０１２８】
式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）の特定の実施形態において、Ｌ１は結合である。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこの実施形態の一態様において、Ｒａは水素である。
【０１２９】
式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｌ２は結合である。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこの実施形態の一態様において、Ｒｂは水素である。
【０１３０】
式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）の特定の実施形態において、Ａは、０〜３個の存在のＲｄにより置換されたアリール（例えば、単環式アリールまたは二環式アリール）である。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態の一態様において、Ａは、０〜３個の存在のＲｄにより置換された５〜８員の単環式アリール（例えば，フェニル）である。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ａは、０〜３個の存在のＲｄにより置換されたフェニルである。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ａは、０個の存在のＲｄにより置換されたフェニルである。
【０１３１】
式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のある特定の実施形態において、Ａは、１個の存在のＲｄにより置換されたフェニルである。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態の一態様において、Ｒｄはハロ（例えば、ｐ−フルオロフェニルまたはｍ−クロロフェニル）である。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｒｄはアルキル（例えば、メチル）である。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）の別の実施形態において、Ｒｄは、−ＯＲｃ（例えば、ｐ−置換−ＯＲｃ）である。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒｄは、ｐ−置換−ＯＲｃである。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態のさらに別の特定の態様において、Ｒｄは、−Ｏ−アルキル（例えば、−Ｏ−メチル）である。
【０１３２】
式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）の特定の実施形態において、Ａは、２個の存在のＲｄにより置換されたフェニルである。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態の一態様において、双方のＲｄがハロ（例えば、３−クロロ−４−フルオロフェニル）である。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態の別の態様において、双方のＲｄがアルキル（例えば、３，５−ジメチルフェニル）である。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態の別の態様において、１つのＲｄがアルキルであり、１つのＲｄがハロ（例えば、３−メチル−４−フルオロフェニル）である。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態のさらに別の態様において、同一または隣接の炭素原子に結合した２つのＲｄは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成する。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態のさらに特定の態様において、Ｒｄは各々、−ＯＲｃであり、２つの−ＯＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成する。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態のさらに別の特定の態様において、２つの−ＯＲｃは３，４−エチレンジオキシを形成する。式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のこれらの実施形態のさらに別の特定の態様において、２つの−ＯＲｃは３，４−メチレンジオキシを形成する。
【０１３３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の薬学的に許容可能な塩に関するものである。別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）または（ＩＶａ）の化合物の薬学的に許容可能な塩に関するものである。
【０１３４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を含んでなる組成物（例えば、医薬組成物）に関するものである。いくつかの実施形態において、組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含んでなる。別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）または（ＩＶａ）の化合物を含んでなる組成物（例えば、医薬組成物）に関するものである。
【０１３５】
一実施形態において、本発明は、ＰＫＭ２活性のレベルおよび／または解糖の調節を必要とする患者において、ＰＫＭ２活性のレベルおよび／または解糖を調節する（例えば、患者におけるＰＫＭ２をダウンレギュレートする細胞の内因性能力を調節する）方法を特徴とする。この方法は、本明細書に記載された化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与し、それによって、患者におけるＰＫＭ２活性のレベルおよび／または解糖を調節する（例えば、増加させる）ステップを含んでなる。いくつかの実施形態において、患者における糖代謝を、同化過程ではなく異化過程へと変更させる手段として、増殖細胞におけるＰＫＭ２をその活性コンフォメーションに保持するか、またはピルビン酸キナーゼ活性を活性化するために、本発明の化合物である活性化剤が用いられる。
【０１３６】
別の実施形態において、本発明は、細胞増殖の阻害を必要とする患者における細胞増殖を阻害する方法を特徴とする。この方法は、本明細書に記載された化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与し、それによって、患者における細胞増殖を阻害するステップを含んでなる。例えば、この方法は、形質転換細胞、例えば、癌細胞の成長を阻害することも、好気的解糖を受けるＰＫＭ２依存性細胞の成長を一般的に阻害することもできる。
【０１３７】
別の実施形態において、本発明は、ＰＫＭ２の機能に関連する疾患または障害に罹っている、またはそれに罹り易い患者の治療を、それを必要とする患者に施す方法を特徴とする。この方法は、本明細書に記載された化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与し、それによって、患者における疾患または障害を治療、予防または寛解するステップを含んでなる。別の実施形態において、本発明の化合物は医薬組成物において提供される。
【０１３８】
別の実施形態において、この方法は、患者、より具体的には患者の臓器または細胞（例えば癌など、例えば単に障害の治療それ自体必要としているのとは対照的に）におけるＰＫＭ２活性のレベルを判定することにより、ＰＫＭ２の調節（例えば、活性化）から利益を得ると考えられる患者を同定または選択する第一のステップを含む。ＰＫＭ２活性の現在のレベルが、本発明の化合物による適正な治療かどうかを判定するために、ＰＫＭ２のレベルを対照（例えば、障害（例えば癌）に罹っていない別の患者のＰＫＭ２活性、または同一患者の早期に得たＰＫＭ２活性）と比較する。一態様において、対照以下のＰＫＭ２活性レベルを有する患者は、本発明の化合物による治療候補と考えられる。
【０１３９】
別の実施形態において、この方法は、治療の有効性を判定するために、本発明の化合物による治療過程またはその後の治療の間、患者、より具体的には患者の臓器または細胞におけるＰＫＭ２活性のレベルをモニタリングする後続ステップを含む。ＰＫＭ２活性が治療によって変化しており、したがって、治療の有効性の証拠を提供しているかどうかを判定するために、ＰＫＭ２のレベルを対照（例えば、同一患者の治療直前に得たＰＫＭ２活性）と比較する。一態様において、後続の治療過程の間のＰＫＭ２活性の増加により、治療が有効であることが示された。
【０１４０】
別の実施形態において、選択された患者は、本明細書に特定された障害または疾患、例えば、望ましくない細胞の成長または増殖を特徴とする障害、例えば、癌、肥満、糖尿病、アテローム硬化症、再狭窄、および自己免疫病態に罹っているか、またはそれに罹り易い患者である。
【０１４１】
別の実施形態において、本明細書に記載された化合物は、乳酸産生または酸化的リン酸化の増加に十分な用量と頻度で投与される。
【０１４２】
定義
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の遊離基のことである。
【０１４３】
用語「アルキル」とは、指定された炭素原子数を含有する、直鎖または分枝鎖であり得る一価の炭化水素鎖のことである。例えば、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、その基がその中に１〜１２個（全て含む）の炭素原子を有し得ることを示している。  用語「ハロアルキル」とは、１個以上の水素原子がハロにより置換されているアルキルのことであり、全ての水素がハロにより置換されているアルキル部分（例えば、ペルフルオロアルキル）を含む。用語「アリールアルキル」または「アラルキル」とは、アルキル水素原子が、アリール基により置換されているアルキル部分のことである。アラルキルとしては、２個以上の水素原子が、アリール基により置換された基が挙げられる。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例としては、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、９−フルオレニル基、ベンズヒドリル基およびトリチル基が挙げられる。
【０１４４】
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−のことである。
【０１４５】
用語「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含有し、１つまたは複数の二重結合を有する一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖のことである。アルケニル基の例としては、限定はしないが、アリル基、プロペニル基、２−ブテニル基、３−ヘキセニル基および３−オクテニル基が挙げられる。二重結合炭素の１つは任意選択で、アルケニル置換基の結合箇所であり得る。
【０１４６】
用語「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含有し、１つまたは複数の三重結合を有することを特徴とする一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖のことである。アルキニル基の例としては、限定はしないが、エチニル、プロパルギル、および３−ヘキシニルが挙げられる。三重結合炭素のうちの１つは、任意選択で、アルキニル置換基の結合箇所であり得る。
【０１４７】
用語「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」とは、それぞれ−ＮＨ（アルキル）基および−ＮＨ（アルキル）２基のことである。用語「アラルキルアミノ」とは、−ＮＨ（アラルキル）基のことである。用語アルキルアミノアルキルとは、（アルキル）ＮＨ−アルキル−基のことであり、ジアルキルアミノアルキルとは、（アルキル）２Ｎ−アルキル−基のことである。用語「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基のことである。用語「メルカプト」とは、ＳＨ基のことである。用語「チオアルコキシ」とは、−Ｓ−アルキル基のことである。用語「チオアリールオキシ」とは、−Ｓ−アリール基のことである。
【０１４８】
用語「アリール」とは、芳香族単環式、二環式、または三環式炭化水素環系のことであり、置換可能な任意の環原子を（例えば、１つ以上の置換基により）置換することができる。アリール部分の例としては、限定はしないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。
【０１４９】
本明細書に使用される用語「シクロアルキル」としては、３〜１２個の炭素を有する飽和環式、二環式、三環式、または多環式の炭化水素基が挙げられる。いずれの環原子も置換することができる（例えば、１つまたは複数の置換基によって）。シクロアルキル基は、融合環を含有することができる。融合環は、通常の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分の例としては、限定はしないが、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、およびノルボルニルが挙げられる。
【０１５０】
用語「ヘテロアリール」とは、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される完全芳香族の５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式環系のことである（例えば、炭素原子、ならびに単環式、二環式、または三環式の場合、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択された、それぞれ、１〜３個、１〜６個、または１〜９個のヘテロ原子）。任意の環原子を（例えば、１つ以上の置換基により）置換することができる。
【０１５１】
用語「ヘテロシクリル」とは、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される非芳香族の３〜１０員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式環系のことである（例えば、炭素原子、ならびに単環式、二環式、または三環式の場合、Ｎ、Ｏ、またはＳのそれぞれ、１〜３個、１〜６個、または１〜９個のヘテロ原子）。ヘテロ原子は、任意選択で、ヘテロシクリル置換基の結合箇所であり得る。任意の環原子を（例えば、１つ以上の置換基により）置換することができる。ヘテロシクリル基は、融合環を含有することができる。融合環は、通常の炭素原子を共有する環である。ヘテロシクリルの例としては、限定はしないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピロリニル、ピリミジニル、およびピロリジニルが挙げられる。
【０１５２】
１個以上のヘテロ原子および芳香族環と非芳香族環の双方を含有する二環式および三環式環系は、本定義に従ってヘテロシクリル基であると考えられる。
【０１５３】
本明細書に用いられる用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基のことである。
【０１５４】
用語「シクロアルケニル」とは、５〜１２個の炭素、好ましくは５〜８個の炭素を有する部分的不飽和炭化水素基、非芳香族炭化水素基、環式炭化水素基、二環式炭化水素基、三環式炭化水素基、または多環式炭化水素基のことである。不飽和炭素は、任意選択でシクロアルケニル置換基の結合点であり得る。いずれの環原子も（例えば、１つ以上の置換基により）置換することができる。シクロアルケニル基は、融合環を含有することができる。融合環は、通常の炭素原子を共有する環である。シクロアルケニル部分の例としては、限定はしないが、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、またはノルボルネニルが挙げられる。
【０１５５】
本明細書に用いられる用語「ヘトアラルキル」および「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基のことである。
【０１５６】
用語「オキソ」とは、炭素に結合した場合はカルボニルを、窒素に結合した場合はＮ−オキシドを、イオウに結合した場合はスルホキシドまたはスルホンを形成する酸素原子のことである。
【０１５７】
用語「アシル」とは、アルキルカルボニル置換基、シクロアルキルカルボニル置換基、アリールカルボニル置換基、ヘテロシクリルカルボニル置換基、またはヘテロアリールカルボニル置換基のことであり、それらのいずれも、（例えば、１つ以上の置換基により）さらに置換することができる。
【０１５８】
用語「置換基」とは、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロシクリル基、シクロアルケニル基、アリール基、またはヘテロアリール基上の水素原子を、その基の任意の原子において置換する基のことである。任意の原子を置換することができる。好適な置換基としては、限定はしないが、アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２の直鎖または分枝鎖アルキル）、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３などのペルフルオロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３などのペルフルオロアルコキシ）、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ＳＯ３Ｈ、スルフェート、ホスフェート、メチレンジオキシ（酸素が近接原子に結合している−ＯＣＨ２Ｏ−）、エチレンジオキシ、オキソ、チオキソ（例えば、Ｃ＝Ｓ）、イミノ（アルキル、アリール、アラルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎアルキル（式中ｎが０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎアリール（式中ｎは０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール（式中ｎは０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロシクリル（式中ｎは０〜２である）、アミン（モノ−、ジ−、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、およびそれらの組み合わせ）、エステル（アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール）、アミド（モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、およびそれらの組み合わせ）、スルホンアミド（モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびそれらの組み合わせ）が挙げられる。一態様において、基上の置換基は独立して、任意の単一の置換基、または前述の置換基の任意のサブセットである。別の態様において、置換基はそれ自体、上記の置換基のうちの任意のもので置換することができる。
【０１５９】
用語「選択的」とは、Ｍ１よりも少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、または１０倍以上高いＭ２の調節（例えば、活性化）を意味する。
【０１６０】
本明細書に用いられる用語「活性化剤」とは、ピルビン酸キナーゼ（例えば、ＰＫＭ２）の活性を、（測定可能に）増加させるか、またはピルビン酸キナーゼ（例えば、ＰＫＭ２）活性を、ＰＫＭ２の基礎活性レベルよりも高いレベルへと増加させる薬剤を意味する。例えば、活性化剤は、天然リガンド（例えば、ＦＢＰ）により生じた作用を模倣し得る。薬剤により生じる活性化剤の作用は、天然リガンドにより生じる活性化作用と同じか、またはより大きいか、またはより小さい程度であり得るが、同じタイプの作用が生じる。ペプチド、核酸、および小型分子は、活性化剤であり得る。薬剤に供された際のピルビン酸キナーゼの活性を直接的または間接的に測定することにより、その薬剤が活性化剤であるかどうかを評価して判定することができる。薬剤の活性は、例えば、対照物質に対して測定することができる。いくつかの場合、薬剤の測定された活性は、ＰＫＭ２の活性に関するものである。ＰＫＭ２の活性は、例えば、ＡＴＰまたはＮＡＤＨなどの基質の濃度をモニタリングすることにより測定することができる。
【０１６１】
略号Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓは、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表す。当該技術分野の通常の有機化学者により利用される略号のより包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第一号に出ており；このリストは一般に、表題がＳｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓの表に示されている。前記リスト中に含有された略号および当該技術分野の通常の有機化学者により利用される全ての略号は、参照として本明細書に援用されている。
【０１６２】
本発明は、その適用が以下の記述に記載された、または図面に示された成分の構造および配置の詳細に限定されない。本発明は、他の実施形態が可能であり、また様々な方法で実践または実施することができる。また、本明細書に用いられた語句および用語は、説明を目的としており、限定と見なすべきではない。本明細書において、「含む」、「含んでなる」、または「有する」、「含有する」、「包含する」、およびそれらの変化形の使用は、その後に記載された項目およびそれらの均等物ならびに追加的な項目を包含することを意味している。
【０１６３】
化合物
ＰＫＭ２を調節する、例えば、ＰＫＭ２を活性化する化合物および組成物を本明細書に記載する。ＰＫＭ２を調節する、例えば、ＰＫＭ２を活性化する化合物は、新生物障害（例えば、癌）または脂肪関連障害（例えば、肥満）などの障害を治療するために用いることができる。化合物としては、本明細書に記載された式Ｉのものが挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、ＦＢＰ結合ポケットと相互作用すること（例えば、結合すること）によりＰＫＭ２を調節する。例えば、本明細書に記載された化合物は、ＰＫＭ２におけるＦＢＰの結合と競合することができる。
【０１６４】
本明細書に記載された化合物は、ＰＫＭ２の活性化剤であり得る。説明を単純にするため、これらの化合物の賦活化活性は、下表および適用を通じてＡＣ５０として表される。表１〜４に典型的な化合物を示してある。表１〜４に示されているように、Ａは、ＡＣ５０＜１００ｎＭを有するＰＫＭ２の活性化剤のことである。Ｂは、１００〜５００ｎＭのＡＣ５０を有するＰＫＭ２の活性化剤のことである。Ｃは、５００ｎＭ超のＡＣ５０を有するＰＫＭ２の活性化剤のことである。
【０１６５】
【表１】
2014500330.tif 000011
【０１６６】
【表２】
2014500330.tif 000012
【０１６７】
【表３】
2014500330.tif 000013
【０１６８】
【表４】
2014500330.tif 000014
【０１６９】
【表５】
2014500330.tif 000015
【０１７０】
【表６】
2014500330.tif 000016
【０１７１】
本明細書に記載された化合物は、種々の合成技法を用いて製造することができる。
スキーム１：
【化９】
2014500330.tif 000017
【０１７２】
上記のスキーム１は、本明細書に記載された特定の化合物の代表的な合成を示す典型的なスキームである。アニリン１を、トリホスゲンと塩基とで反応させて二環２を製造する。２と適切なハロゲン化物および塩基との処理により、アルキル化二環（３）が生じる。３とクロロスルホン酸とを反応させて、塩化スルホニル４を提供した。４を適切なアニリンにより処理して、標的分子（５）を提供する。
スキーム２：
【化１０】
2014500330.tif 000018
【０１７３】
上記のスキーム２は、本明細書に記載された特定の化合物の代表的な合成を示す典型的なスキームである。シアノフェノール（１０）を水素化アルミニウムリチウムと反応させてアニリン１１を提供する。アニリン１１を、トリホスゲンと塩基により処理して二環１２を製造する。１２を適切なハロゲン化物および塩基により処理して、アルキル化二環（１３）を生じる。１３とクロロスルホン酸とを反応させて、塩化スルホニル１４を提供した。１４を適切なアニリンにより処理して、標的分子（１５）を提供する。
スキーム３：
【化１１】
2014500330.tif 000019
【０１７４】
上記のスキーム３は、本明細書に記載された特定の化合物の代表的な合成を示す典型的なスキームである。アニリン２０を、ＴＥＢＡ、塩化クロロアセチルおよび塩基とで反応させて二環２１を製造する。２１を適切なハロゲン化物および塩基により処理して、アルキル化二環（２２）が生じる。２２とクロロスルホン酸とを反応させて、塩化スルホニル２３を提供した。２３を適切なアニリンにより処理して、標的分子（２４）を提供する。
スキーム４：
【化１２】
2014500330.tif 000020
【０１７５】
上記のスキーム４は、本明細書に記載された特定の化合物の代表的な合成を示す典型的なスキームである。フェノール４１を、塩化クロロアセチルおよび塩基とで反応させて４２を製造する。４３を酸中の塩化スズにより処理して、所望のアニリン（４３）が生じた。アニリン４３を塩基により処理して、二環４４を製造した。４４と適切なハロゲン化物および塩基とを反応させて、アルキル化二環（４５）が生成する。４５とクロロスルホン酸とを反応させて、塩化スルホニル４６を提供した。４６を適切なアニリンにより処理して、標的分子（４７）を提供する。
【０１７６】
当業者が理解されるように、本明細書における式の化合物を合成する方法は、通常の当業者には明白であろう。また、所望の化合物を提供するために、種々の合成ステップを、代わりの手順または順序で実施することができる。本明細書に記載された化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は当該技術分野で知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９年）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１年）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓＲｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４年）；Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５年）およびそれらの後続出版物に記載されたものなどが挙げられる。
【０１７７】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じ得る。これらの化合物のこのような異性体の全ては、明らかに本発明に含まれる。本発明の化合物はまた、結合（例えば、炭素−炭素結合）または結合回転を制限し得る置換基、例えば、環または二重結合の存在から生じる制限を含有し得る。したがって、本発明には、全てのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体が明らかに含まれる。
【０１７８】
本発明の化合物は、複数の互変異性体としても表すことができ、このような場合、本発明は、単一の互変異性体だけが表されていても、本明細書に記載された化合物の全ての互変異性体を明らかに含む（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位におけるアルキル化をもたらすことができ、本発明はこのような全ての反応生成物を明らかに含む）。本発明には、このような化合物のこのような全ての異性体が明らかに含まれる。本発明には、本明細書に記載された化合物の全ての結晶形が明らかに含まれる。
【０１７９】
本発明の化合物は、化合物それ自体、ならびに、適用可能な場合は、それらの塩を含む。例えば、塩は、アニオンと本明細書に記載された化合物上の正荷電置換基（例えば、アミノ）との間で形成され得る。好適なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ナイトレート、ホスフェート、シトレート、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、およびアセテートが挙げられる。同様に、カチオンと本明細書に記載された化合物上の負荷電の置換基（例えば、カルボキシレート）との間にも塩が形成され得る。好適なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。
【０１８０】
本発明の化合物は、選択された生物学的特性、例えば、特定組織への標的化を増強させるための適切な官能基を付加することにより修飾し得る。このような修飾は当該技術分野で知られており、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させるもの、経口利用性を増加させるもの、溶解性を増加させて注射による投与を可能にするもの、代謝を変化させるものおよび排泄速度を変化させるものが挙げられる。
【０１８１】
化合物を評価する方法
本明細書に記載された化合物は、ＰＫＭ２（例えば、活性ＰＫＭ２）を調節する能力に関して、当該技術分野で知られた方法により評価することができる。例示的方法は、化合物を、を調節する（例えば、ＰＫＭ２を活性化する）能力の評価を可能にする細胞ベースのアッセイに供することを含む。例えば、候補化合物を細胞に接触させ、酸素の消費または乳酸の産生を測定することができる。化合物を、ＰＫＭ２（例えば、活性ＰＫＭ２）を調節する能力に関して評価するために、細胞のホスホエノールピルビン酸の変化、グリセロール−リン酸の変化、リボースまたはデオキシリボースの変化、脂質合成の変化、または、脂質もしくは核酸もしくはアミノ酸もしくはタンパク質へのグルコースの変換における変化を用いることもできる。評価には、ピルビン酸の変化測定、または例えば、蛍光電位差測定染色により測定したミトコンドリアの膜電位における変化測定も含み得る。
【０１８２】
組換えタンパク質の発現に関して、スクリーニング法に使用するためのＰＫＭ１およびＰＫＭ２は、当該技術分野で知られた任意の方法によって製造することができる。例えば、所望のポリペプチドをコード化する核酸を、発現に関して、種々の細胞型または無細胞系に導入することができる。ＰＫＭ配列をプラスミドまたは他のベクターに導入し、次いでそれらを生細胞の形質転換に用いる真核性（例えば、ＣＯＳ、ＨＥＫ２９３Ｔ、ＣＨＯ、およびＮＩＨ細胞系）ならびに原核性（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））の発現系を作出することができる。ＰＫＭのｃＤＮＡが全オープンリーディングフレームまたはその生物活性断片を含有する構築体を、正しい方向で発現プラスミドに挿入し、タンパク質発現に使用することができる。原核性および真核性発現系によって、アミノ末端側またはカルボキシ末端側上の同定および／または精製を容易にするタグ分子にＰＫＭタンパク質が共有結合している融合タンパク質の発現および回収が可能になる。使用できるタグの例としては、ヘキサヒスチジン、ＨＡ、ＦＬＡＧ、およびｃ−ｍｙｃエピトープタグが挙げられる。ＰＫＭタンパク質とタグ分子との間で酵素的または化学的な開裂部位を操作することができ、タグを精製後に除去できる。
【０１８３】
スクリーニングアッセイにおいて測定されるＰＫＭの酵素活性は、例えば、反応混合物中に存在する基質（例えば、ＡＴＰまたはＮＡＤＨ）の濃度をモニタリングすることによって測定できる。ピルビン酸キナーゼの酵素活性により産生されるピルビン酸は、ＮＡＤＨの消費を必要とする（ＮＡＤＨ→ＮＡＤ＋）乳酸デヒドロゲナーゼによって乳酸へと変換される。したがって、ＰＫＭ２の活性は、例えば、蛍光アッセイによりＮＡＤＨの消費をモニタリングすることによって、間接的に測定することができる。また、ＰＫＭ２の酵素活性は、ＡＴＰの産生を測定することによって直接モニタリングすることができる。ホスホエノールピルビン酸がピルビン酸へと変換される際にＡＴＰが産生されるからである。反応混合物中の基質の量をモニタリングする方法としては、例えば、吸光度アッセイ、蛍光アッセイ、ラマン散乱アッセイ、燐光アッセイ、発光アッセイ、ルシフェラーゼアッセイ、および放射能が挙げられる。
【０１８４】
スクリーニング操作には、反応混合物中における特定成分の存在が必要である。アッセイに利用される成分としては、例えば、ヌクレオシドジホスフェート（例えば、ＡＤＰ）、ホスホエノールピルビン酸、ＮＡＤＨ、乳酸デヒドロゲナーゼ、ＦＢＰ、還元剤（例えば、ジチオトレイトール）、界面活性剤（例えば、Ｂｒｉｊ３５）、グリセロール、および溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）が挙げられる。典型的な反応条件は表２に見られる。
【０１８５】
【表７】
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【０１８６】
活性化剤の候補化合物は、それらが、ＦＢＰの不在下におけるＰＫＭ２酵素の特異性および活性化を、ＦＢＰの存在下でのものより１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％高いレベルに示す場合に選択される。さらに、ＰＫＭ２の特定の活性化剤の候補は、ホスホチロシンペプチドの存在下または非存在下で評価することができる。ＰＫＭ２に対するホスホチロシンペプチドの結合により、ＰＫＭ２からＦＢＰが解離され、活性である四量体形態から非活性形態へとＰＫＭ２のコンフォメーションが変化する。ＰＫＭ２に結合して、たとえホスホチロシンペプチドの存在下でも酵素を活性コンフォメーションに固定する化合物は、解糖からの生化学的中間体を他の中間体の生合成へとバイパスするのに必要なＰＫＭ２のアロステリックな制御を失わせる。次いでこのことから、癌細胞、活性化免疫細胞および肥満細胞の成長阻害へと至る。
【０１８７】
治療の方法
本明細書に記載された化合物および組成物は、本明細書中の下記のものを含む種々の障害を治療、予防、および／または診断するために、培養中の細胞に、例えば、インビトロもしくはエクスビボで、または、対象に、例えば、インビボで投与することができる。
【０１８８】
本明細書に用いられる用語「治療する」または「治療」は、障害、または障害の１つもしくは複数の症状を治癒する、治す、緩和する、軽減させる、変化させる、回復させる、寛解させる、改善する、または作用する目的で、ある化合物を単独で、または、１つまたは複数の追加の化合物と組み合わせて、対象、例えば、患者に適用または投与すること、または、対象、例えば、障害（例えば、本明細書に記載された障害）、もしくは障害の症状を有する患者から単離された組織もしくは細胞、例えば、細胞系に適用または投与することとして定義される。
【０１８９】
本明細書に用いられる用語「予防する」は、障害または障害の症状の発症を予防するか、または遅延させる目的で、ある化合物を単独で、または１つまたは複数の追加の化合物と組み合わせて、その障害に対する素質を有する対象、例えば、患者に適用または投与することとして定義される。
【０１９０】
本明細書に用いられる、障害を治療するのに有効な化合物の量、または「治療的有効量」とは、細胞の治療において、または障害を有する対象を、そのような治療が存在しない場合に予想される以上に治癒、緩和、軽減、または改善することにおいて、対象への単回または複数回の用量投与した際に有効な化合物の量のことである。
【０１９１】
本明細書に用いられる用語「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが意図されている。典型的なヒト対象としては、障害、例えば、本明細書に記載された障害を有するヒト患者または正常な対象が挙げられる。本発明の用語「非ヒト動物」は、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳類（ニワトリ、両生類、爬虫類など）および非ヒト霊長類、家畜化された、および／または農業に有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなどの哺乳類を含む。
【０１９２】
新生物性障害
本明細書に記載された化合物または組成物は、新生物性障害、特に新生物性障害に罹っていない患者（例えば、新生物性障害に罹る前の時点での同じ患者、または新生物性障害に罹っていない異なる患者）におけるＰＫＭ２レベルと比較して、患者におけるＰＫＭ２活性のレベルの変化（例えば、低下）を特徴とする新生物性障害を治療するために使用することができる。「新生物性障害」は、自律的な増殖または複製に関する能力を有する細胞を特徴とする疾患または障害、例えば、増殖性細胞増殖を特徴とする異常状態または病態である。典型的な新生物性障害としては、癌腫、肉腫、転移性障害（例えば、前立腺、結腸、肺、乳房および肝臓を起源として生じる腫瘍）、造血系新生物性障害、例えば、白血病、転移性腫瘍が挙げられる。よく見られる癌としては、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝癌、および膵癌が挙げられる。化合物による治療は、新生物性障害の少なくとも１つの症状の寛解、例えば、細胞増殖の減少、腫瘍塊の減少などに有効な量で行うことができる。
【０１９３】
開示された方法は、例えば、固形腫瘍、軟組織腫瘍、およびそれらの転移などの癌の予防および治療に有用である。開示された方法は非固形癌の治療にも有用である。典型的な固形腫瘍としては、肺、乳房、リンパ系、胃腸菅（例えば、結腸）、および尿生殖器（腎臓、尿路上皮、または睾丸の腫瘍）菅、咽頭、前立腺、および卵巣などの種々の器官系の悪性腫瘍（例えば、肉腫、腺癌、および癌腫）が挙げられる。典型的な腺癌としては、大腸癌、腎細胞癌、肝癌、肺の非小細胞癌腫、および小腸の癌が挙げられる。
【０１９４】
理論に拘束されることはないが、性質または起源に関係なく全てのタイプの癌のサブセットを特徴づけているのは、ＰＫＭ２レベルの変化であると出願人らは考えている。したがって、本発明の化合物および方法は、ＰＫＭ２レベルの変化を特徴とする任意のタイプの癌の治療に有用である。
【０１９５】
典型的な癌としては：急性リンパ球性白血病、成人；急性リンパ球性白血病、小児；急性骨髄性白血病、成人；副腎皮質癌；副腎皮質癌、小児；ＡＩＤＳ−関連リンパ腫；ＡＩＤＳ関連悪性疾患；肛門癌；星細胞腫、小児小脳；星細胞腫、小児大脳；胆管癌、肝外；膀胱癌；膀胱癌、小児；骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳幹膠腫、小児；脳腫瘍、成人；脳腫瘍、脳幹膠腫、小児；脳腫瘍、小脳星細胞腫、小児；脳腫瘍、小脳星細胞腫／悪性膠腫、小児；脳腫瘍、悩室上衣腫、小児；脳腫瘍、髄芽腫、小児；脳腫瘍、テント上方原始的神経外胚葉腫瘍、小児；脳腫瘍、視覚経路および視床下部の膠腫、小児；脳腫瘍、小児（他）；乳癌；乳癌と妊娠；乳癌、小児；乳癌、男性；気管支腺腫／癌様体、小児；癌様体腫瘍、小児；癌様体腫瘍、胃腸管系；癌様体、副腎皮質性；癌様体、膵島細胞；未知の原発性癌様体；中枢神経系リンパ腫、原発性；小脳星細胞腫、小児；大脳星細胞腫／悪性膠腫、小児；子宮頚癌；小児性癌；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性疾患；腱鞘の透明細胞肉腫；大腸癌；結腸直腸癌、小児；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；子宮体癌；脳室上衣腫、小児；上皮癌、卵巣；食道癌；食道癌、小児；ユーイングファミリーの腫瘍；頭蓋外胚細胞の腫瘍、小児；性腺外胚細胞の腫瘍；肝外胆管癌；眼癌、眼内黒色腫；眼癌、網膜芽細胞腫；胆嚢癌；ガストリック（胃）癌；ガストリック（胃）癌、小児；胃腸癌様体腫瘍；性細胞腫瘍、頭蓋外、小児；性細胞腫瘍、性腺外；性細胞腫瘍、卵巣；妊娠栄養膜腫瘍；膠腫、小児性脳幹；膠腫、小児性視覚経路と視床下部；毛様細胞性白血病；頭頚部癌；肝細胞（肝臓）癌、成人（原発性）；肝細胞（肝臓）癌、小児（原発性）；ホジキンリンパ腫、成人；ホジキンリンパ腫、小児；妊娠期ホジキンリンパ腫；下咽頭癌；視床下部と視覚経路膠腫、小児；眼内黒色腫；膵島癌（内分泌膵臓）；カポジ肉腫；腎癌；咽頭癌；咽頭癌、小児；白血病、急性リンパ芽球性、成人；白血病、急性リンパ芽球性、小児；白血病、急性骨髄性、成人；白血病、急性骨髄性、小児；白血病、慢性リンパ球性；白血病、慢性骨髄性；白血病、毛様細胞性；口唇および口腔癌；肝癌、成人（原発性）；肝癌、小児（原発性）；肺癌、非小細胞；肺癌、小細胞；リンパ球性白血病、成人急性；リンパ球性白血病、小児急性；リンパ球性白血病、慢性；リンパ腫、ＡＩＤＳ関連；リンパ腫、中枢神経系（原発性）；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞；ホジキンリンパ腫、成人；ホジキンリンパ腫、小児；リンパ腫、妊娠期ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫、成人；非ホジキンリンパ腫、小児；妊娠期非ホジキンリンパ腫；リンパ腫、原発性中枢神経系；ワルデンストレームマクログロブリン血症；男性乳癌；悪性中皮腫、成人；悪性中皮腫、小児；悪性胸腺腫；髄芽腫、小児；黒色腫；黒色腫、眼内；メルケル細胞癌；中皮腫、悪性；潜在的原発性転移扁平上皮頚癌；複合内分泌腺新生物症候群、小児；多発性骨髄腫／形質細胞性新生物；菌状息肉腫；脊髄形成異常性症候群；顆粒球性白血病、慢性；骨髄性白血病、小児急性；骨髄腫、多発性；骨髄増殖性疾患、慢性；鼻腔および副鼻腔癌；鼻咽頭癌；鼻咽頭癌、小児；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫、成人；非ホジキンリンパ腫、小児；妊娠期非ホジキンリンパ腫；非小細胞肝癌；口頭癌、小児；口腔および口唇癌；口咽頭癌；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣癌、小児；卵巣上皮癌；卵巣の生殖細胞腫瘍；卵巣の低悪性潜在性腫瘍；膵癌；膵癌、小児；膵癌、膵島細胞；副鼻腔および鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；褐色細胞腫；松果体とテント上原始的神経外胚葉腫瘍、小児；下垂体腫瘍；形質細胞新生物／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠と乳癌；妊娠とホジキンリンパ腫；妊娠と非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；原発性肝癌、成人；原発性肝癌、小児；前立腺癌；直腸癌；腎細胞（腎臓）癌；腎細胞癌、小児；腎盂と尿管、移行性細胞癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫、小児；唾液腺癌；唾液腺癌、小児；肉腫、ユーイングファミリーの腫瘍；カポジ肉腫；肉腫（骨肉腫）／骨の悪性線維性組織球腫；肉腫、横紋筋肉腫、小児；肉腫、軟組織、成人；肉腫、軟組織、小児；セザリー症候群；皮膚癌；皮膚癌、小児；皮膚癌（黒色腫）；皮膚癌、メルケル細胞；小細胞肺癌；小腸癌；軟組織肉腫、成人；軟組織肉腫、小児；潜在性原発の扁平上皮頚癌、転移性；胃（ガストリック）癌；胃（ガストリック）癌、小児；テント上方原始的神経外胚葉腫瘍、小児；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚；精巣癌；胸腺腫、小児；胸腺腫、悪性；甲状腺癌；甲状腺癌、小児；腎盂と尿管の移行性細胞癌；栄養膜の腫瘍、妊娠性；未知の原発性部位の癌、小児；小児の異常癌；尿管と腎盂、移行性細胞癌；尿道癌；子宮肉腫；膣癌；視覚経路と視床下部の膠腫、小児；外陰部癌；ワルデンストレームマクログロブリン血症；およびウィルムス腫瘍が挙げられる。前述の癌の転移もまた、本明細書に記載された方法に従って治療または予防することができる。
【０１９６】
癌の併用療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、追加の癌治療と一緒に投与される。典型的な癌治療としては、例えば、化学療法、抗体療法などの標的化療法、免疫療法、およびホルモン療法が挙げられる。これらの治療各々の例は下記に提供されている。
【０１９７】
化学療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、化学療法と共に投与される。化学療法は、癌細胞を破壊できる薬剤による癌の治療である。「化学療法」は通常、標的化療法とは対照的に、一般に急速に分裂している細胞に作用を及ぼす細胞毒性薬剤を言う。化学療法剤は種々の可能な方法で細胞分裂を、例えば、ＤＮＡの複製または新たに形成された染色体の分離を妨げる。多くの形態の化学療法は急速に分裂している全ての細胞を標的にし、癌細胞に特異的ではないが、正常な細胞が一般的にできるＤＮＡ損傷の修復が多くの癌細胞ではできないことから生じるいくらかの程度の特異性はあり得る。
【０１９８】
癌の療法に用いられる化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸、プリン、およびピリミジン誘導体）およびアルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード類、ニトロソ尿素類、白金、アルキルスルホネート類、ヒドラジン類、トリアゼン類、アジリジン類、紡錘体毒、細胞毒性剤、トポイソメラーゼ阻害剤他）が挙げられる。典型的な薬剤としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルモフル、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモル、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、グリアデルインプランツ、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソマルドキソルビシン、リポソマルダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコル、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルアミノレブリナート、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィメルナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマゲンセラデノベク、サトラプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフル−ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラニトレート、チオテパ、チアゾフラン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載された他の細胞分裂抑制剤または細胞毒性剤が挙げられる。
【０１９９】
いくつかの薬剤は、単独よりも一緒の方がよく作用することから、しばしば同時に投与される。２種以上の化学療法剤は多くの場合、併用化学療法として用いられることが多い。いくつかの実施形態において、化学療法剤（併用化学療法を含めて）は本明細書に記載された化合物と組み合わせて用いることができる。
【０２００】
標的化療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は標的化療法と共に投与される。標的化療法は癌細胞の脱調節タンパク質に特異的な薬剤の使用からなる。小型分子標的化療法剤は一般に、癌細胞内の変異した、過剰発現した、または危険なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。著名な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、ダサチニブ、エリオチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤であり、アルボシジブおよびセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。別の療法であるモノクローナル抗体療法では、療法剤が癌細胞表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である。例としては、乳癌で一般的に用いられる抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体であるトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））および種々のＢ細胞悪性疾患に一般的に用いられる抗ＣＤ２０抗体であるリツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の典型的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。典型的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンジフチトクスが挙げられる。いくつかの実施形態において、標的化療法は、本明細書に記載された化合物と併用して用いることができる。
【０２０１】
標的化療法はまた、細胞表面の受容体または腫瘍周囲の患部細胞外マトリックスに結合できる「帰着装置」としての小型ペプチドを含むことができる。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤｓ）に結合される放射性核種は、核種が細胞近傍で減衰する場合、結果的に癌細胞を死滅させる。このような療法の例として、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。
【０２０２】
免疫療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、免疫療法と共に投与される。癌免疫療法とは、腫瘍と戦うべく患者自身の免疫系を誘導するためにデザインされた多種多様な療法戦略セットを言う。腫瘍に対する免疫応答を生み出すための現代的方法としては、表面的な膀胱癌に対する膀胱内ＢＣＧ免疫療法ならびに腎細胞癌および黒色腫の患者の免疫応答を誘導するインターフェロン類と他のサイトカイン類の使用が挙げられる。
【０２０３】
同種造血幹細胞移植は免疫療法の一形態と考えることができる。なぜなら、ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍作用において、しばしば腫瘍を攻撃するからである。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、本明細書に記載された化合物と併用して用いることができる。
【０２０４】
ホルモン療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、ホルモン療法と共に投与される。いくつかの癌の成長は、特定のホルモンを提供するか、または遮断することによって阻害することができる。ホルモン感受性腫瘍の一般的な例としては、特定のタイプの乳癌および前立腺癌が挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または遮断はしばしば重要な追加治療である。特定の癌において、プロゲストゲンなどのホルモンアゴニストの投与は治療的に有益であり得る。いくつかの実施形態において、ホルモン療法剤は、本明細書に記載された化合物と併用して用いることができる。
【０２０５】
肥満および脂肪障害
本明細書に記載された化合物または組成物は、例えば、ヒト対象、例えば、小児または成人対象における肥満を治療または予防するために用いることができる。「肥満」とは、対象が３０以上の肥満度指数を有する病態を言う。本明細書に記載された多くの化合物を、過体重病態を治療または予防するために用いることができる。「過体重」とは、対象が、２５．０以上の肥満度指数を有する病態を言う。肥満度指数（ＢＭＩ）および他の定義は、「ＮＩＨ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ」（１９９８）に従っている。化合物による治療は、対象の体重を少なくとも２％、５％、７％、１０％、１２％、１５％、２０％、２５％、３０％、２５％、４０％、４５％、５０％、または５５％変化させるのに有効な量でなし得る。化合物による治療は、対象の肥満指数を少なくとも、３０未満、２８未満、２７未満、２５未満、２２未満、２０未満、または１８未満まで減少させるのに有効な量でなし得る。異常な、または不適切な体重増加、代謝速度、または脂肪蓄積、例えば、摂食障害、過食症、肥満、糖尿病、または高脂血症（例えば、トリグリセリド上昇および／またはコレステロール上昇）、ならびに脂肪代謝または脂質代謝の障害を治療または予防するために、化合物を用いることができる。
【０２０６】
ブレーダーヴィリ症候群（Ｐｌａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＰＷＳ）に関連した遺伝子障害を治療するために、本明細書に記載された化合物または組成物を投与することができる。ＰＷＳは肥満（例えば、病的肥満）に関連した遺伝子障害である。
【０２０７】
ＰＷＳ関連肥満を有する個体における体脂肪の減少、体脂肪増加の防止、コレステロール（総コレステロールおよび／または総コレステロール対ＨＤＬコレステロール比）の減少、および／または食欲の減少のために、および／または糖尿病、心血管疾患、および脳卒中などの同時罹患率の低下のために、本明細書に記載された化合物または組成物を用いることができる。
【０２０８】
組成物および投与経路
本明細書に描写された組成物は、本明細書に記載されたものなど、疾患または疾患の症状の調節を達成するのに有効な量で、本明細書に描写された化合物（例えば、本明細書に記載された化合物）、ならびに、存在する場合は追加の治療薬を含む。
【０２０９】
用語「薬学的に許容可能な担体またはアジュバント」とは、本発明の化合物と共に、患者に投与でき、化合物の治療的量の送達に十分な用量で投与された際にその薬理学的活性を破壊せず、非毒性である担体またはアジュバントのことである。
【０２１０】
本発明の医薬組成物に使用できる薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよび媒体としては、限定はしないが、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの自己乳化性ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）、ツイーン類または他の同様のポリマーデリバリーマトリックスなどの薬剤投与形態に用いられる界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩類または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩類、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート類、ワックス類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー類、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン類、または２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン類などの化学的修飾誘導体、または、本明細書に記載された式の化合物の送達を増強するために、他の溶解された誘導体を用いることも有利であり得る。
【０２１１】
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻腔的に、舌下に、膣に、または移植リザバーにより投与でき、経口投与または注射による投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたは媒体を含有できる。いくつかの場合、製剤化した化合物またはその送達形態の安定性を高めるために、製剤のｐＨを、薬学的に許容可能な酸、塩基または緩衝剤により調整することができる。本明細書に使用される用語の非経口には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内の注射技法または注入技法が含まれる。
【０２１２】
医薬組成物は、滅菌注射製剤の形態、例えば、滅菌注射用の水性または油性の懸濁液であり得る。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、ツイーン８０など）および懸濁剤を用いて、当該技術分野で知られた技法に従って製剤化することができる。また、滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用の溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用し得る媒体および溶媒の許容可能なものの中には、マンニトール、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として、滅菌不揮発性油が従来的に用いられている。この目的で、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドなど、任意の無刺激不揮発性油が使用できる。注射用製剤の製剤化において、オリーブ油またはヒマシ油（特にポリオキシエチル化型において）などの天然の薬学的に許容可能な油のように、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が有用である。これらの油溶剤または油懸濁剤は、乳剤または懸濁剤などの薬学的に許容可能な剤形において一般的に使用されている長鎖アルコール希釈剤または分散剤、またはカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤もまた含有し得る。ツイーン類またはスパン類など、他の一般的に用いられる界面活性剤および／または薬学的に許容可能な固体剤形、液体剤形、または他の剤形の製造に一般的に用いられる類似の乳化剤または生物学的利用能増強剤もまた、製剤目的で使用できる。
【０２１３】
本発明の医薬組成物は、限定はしないが、カプセル剤、錠剤、乳剤および水性懸濁剤、分散剤および液剤などの経口的に許容可能な任意の剤形で経口投与できる。経口使用での錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、乳糖およびトウモロコシ澱粉が挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤も一般的に追加される。カプセル剤形態での経口投与に関して、有用な希釈剤としては、乳糖および乾燥トウモロコシ澱粉が挙げられる。水性の懸濁剤および／または乳剤が経口投与される場合、活性成分は、乳化剤および／または懸濁化剤と組み合わせて油相に懸濁または溶解させることができる。所望の場合は、特定の甘味剤および／または香料および／または着色剤を添加することができる。
【０２１４】
また、本発明の医薬組成物は、経直腸投与のための座剤の形態でも投与できる。これらの組成物は、本発明の化合物と、室温では固体であるが直腸温度では液体である好適な非刺激性の賦形剤を混合することにより調製することができ、したがって、直腸で溶融して活性成分を放出する。このような材料としては、限定はしないが、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２１５】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用により容易に摂食可能な領域または器官を含む場合は有用である。皮膚への局所適用に関して、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含有する好適な軟膏により製剤化する必要がある。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、限定はしないが、鉱油、流動石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が上げられる。あるいは、医薬組成物は、好適な乳化剤と共に担体中に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する好適なローションまたはクリームと共に製剤化することができる。好適な担体としては、限定はしないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。また、本発明の医薬組成物は、直腸座薬製剤により、または好適な浣腸製剤において、下部腸菅へ局所的にも適用できる。局所経皮パッチも本発明に含まれる。
【０２１６】
本発明の医薬組成物は、鼻腔用のエアロゾルまたは吸入により投与できる。このような組成物は、製薬業界に周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生物利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の当該技術分野で知られた可溶化剤または分散化剤を用い、生理食塩水中の液剤として調製することができる。
【０２１７】
本発明の組成物が、本明細書に記載された式の化合物と１つまたは複数の追加の治療薬または予防薬の組み合わせを含んでなる場合、化合物と追加薬剤の双方が、単一療法で通常に投与される用量の約１％〜１００％の間、より好ましくは、約５％〜９５％の間の用量レベルで存在する必要がある。追加薬剤は、本発明の化合物から、複数の用量療法の一部として、個別に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物において本発明の化合物と共に混合された単回用量形態の一部であってもよい。
【０２１８】
本明細書に記載された化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲で、あるいは、４時間〜１２０時間ごとに、１ｍｇ／回〜１０００ｍｇ／回の間の用量で、または特定薬物の要件に従って、例えば、静脈内、動脈内、真皮下、腹腔内、筋肉内、または皮下への注射によって；または経口、舌下、経鼻腔、経粘膜、局所、眼用製剤において、または吸入によって投与することができる。本明細書における方法では、所望の、または表示された効果を達成するために、有効量の化合物または化合物の組成物を投与することが考えられている。典型的には、本発明の医薬組成物は、一日当たり約１回〜約６回、あるいは、連続注入として投与される。このような投与は、慢性療法または急性療法として使用できる。単回用量形態を作製するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、治療を受けるホストおよび具体的な投与様式に依って変わるであろう。典型的な製剤は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。あるいは、このような製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０２１９】
上記の用量よりも低用量または高用量が必要とされる場合がある。具体的な患者に対する具体的な用量および治療法は、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、排泄速度、薬剤併用、疾患の重症度および経過、病態または症状、疾患に対する患者の素質、病態または症状、および担当医の判断など、種々の要因に依存する。
【０２２０】
患者の病態が改善したら、必要な場合は、本発明の化合物、組成物または組み合わせの維持用量を投与できる。引き続き、症状が所望のレベルまで軽減した場合は、病態の改善が保持されるレベルまで、症状の関数として、投与の用量または回数、または双方を減少させることができる。しかし、患者は、疾患の症状が再発したら、長期ベースでの間欠的治療が必要になり得る。
【０２２１】
患者の選択およびモニタリング
本明細書に記載された化合物はＰＫＭ２を調節する（例えば、ＰＫＭ２を活性化する）ことができる。したがって、先ず、その対象がＰＫＭ２の調節（例えば、ＰＫＭ２の活性化）を必要としているかどうかを判定するために患者および／または対象を評価し、対象がＰＫＭ２の調節を必要としていると判定された場合は、本明細書に記載された化合物を対象に任意選択で投与することにより、本明細書に記載された化合物を用いる治療に関して、患者および／または対象を選択することができる。
【０２２２】
当該技術分野で知られた方法を用い、例えば、患者におけるＰＫＭ２の存在および／または活性を測定することにより、ＰＫＭ２の調節を必要としていることとして対象を評価することができる。いくつかの実施形態において、癌において、ＰＫＭ２の活性および／または濃度が評価される。
【０２２３】
本明細書に記載された化合物を投与されている患者を、例えば、病態の改善および／または有害作用に関してモニターすることができる。患者の病態の改善は、例えば、患者におけるＰＫＭ２の増加をモニターすることにより、癌（例えば、腫瘍）の成長、成長の欠如、または退縮をモニターすることによって評価することができる。いくつかの実施形態において、放射線アッセイ、または溶血性パラメータの評価を用いて患者が評価される。
【実施例】
【０２２４】
実施例１．ＰＫＭ２アッセイ
手順：
・ＰＫＭ２酵素原液を、反応緩衝液中に希釈した。
・先ず２μＬの化合物を、各ウェルに添加してから、１８０μＬの反応混合物を加えた。
・化合物と反応混合物（ＡＤＰなし）を、４℃で３０分間インキュベートした。
・プレートを室温に再平衡化してから、２０μＬのＡＤＰを加えて反応を開始させた。
・反応の進行は、室温（２５℃）で３４０ｎｍの波長における吸光度変化として測定した。
反応混合物：反応緩衝液中、ＰＫＭ２（５０ｎｇ／ウェル）、ＡＤＰ（０．７ｍＭ）、ＰＥＰ（０．１５ｍＭ）、ＮＡＤＨ（１８０μＭ）、ＬＤＨ（２単位）。
反応緩衝液：１００ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのトリスｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０３％のＢＳＡ。
【０２２５】
実施例２．化合物とそれらの調製
スキーム５：
【化１３】
2014500330.tif 000022
【０２２６】
【表８】
2014500330.tif 000023
【０２２７】
化合物２に関する一般法：
出発物質１（１．５ｇｍ、１２．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液に、ＴＨＦ中のトリホスゲン（４．３ｇｍ、１４．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を、同一温度で１０分間攪拌した。次にトリエチルアミン（６．１ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加え、反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌した。反応終了後、反応混合物を破砕氷に加え、酢酸エチルと水とで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると、６６．６６％の収率（１．８１ｇｍ）で固体生成物２を得た。
【０２２８】
化合物６に関する一般法：
化合物２（３．０ｇｍ、２０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（８．３ｇｍ、６０．４ｍｏｌ）を加え、次いでヨウ化メチル（２ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、同一温度で２時間攪拌した。反応終了後、混合物を酢酸エチルと水で洗浄し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると残渣が得られ、これをペンタン溶媒で洗浄すると固体化合物６（２．５ｇｍ、７８．１２％の収率）になった。得られた生成物は、精製することなく直接さらなるステップに用いた。
【０２２９】
化合物７に関する一般法：
化合物６（３．０ｇｍ、２０．１３ｍｍｏｌ）を、クロロスルホン酸（６ｍＬ／ｇｍ、出発物質）の攪拌溶液に０℃で加え、得られた溶液を、室温で２時間攪拌した。反応終了後、混合物を氷冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃを加えて抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると粗製残渣が得られた。残渣をｎ−ヘキサンで洗浄すると、次の反応にとって十分純粋である固体化合物７（３．２ｇｍ、６５．３０％の収率）が得られた。
【０２３０】
化合物８ａの合成：
【化１４】
2014500330.tif 000024
アミン８（０．１３ｇｍ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、塩化スルホニル７（０．２ｇｍ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、次いでピリジン（１０ｍＬ／ｇｍ、出発物質）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、６Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で、減圧濃縮すると、生成物８ａが７０％の収率（０．２８ｇｍ）で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２１（ｓ、３Ｈ）、５．３１（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２０−７．３５（３Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ、２Ｈ）、１０．４５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：３６９（Ｍ−１ピーク）。
【０２３１】
化合物９ａの合成：
【化１５】
2014500330.tif 000025
化合物９ａの合成は、上記の合成化合物８ａの合成に実施されたものと同様の方法に従って、化合物７（０．２ｇｍ、０．７６ｍｍｏｌ）からアミン９を用いて、７４％の収率（０．２７ｇｍ）で実施された。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１８（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ、２Ｈ）、１０．１８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：３４９（Ｍ−１ピーク）。
スキーム６：
【化１６】
2014500330.tif 000026
【０２３２】
化合物１１に関する一般法：
ＴＨＦとエーテルの乾燥溶媒混液中、２−シアノフェノール１０（０．２ｇｍ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．１３ｇｍ、０．０１８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで４０℃で２４時間攪拌した。反応終了後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルと水で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると、固体として生成物１１が７５％の収率（０．２ｇｍ）で得られた。
【０２３３】
化合物１２に関する一般法：
出発物質１１（０．１ｇｍ、０．０８１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液に、トリホスゲン（０．２９ｇｍ、０．０９８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を、同一温度で１０分間攪拌し、次いでトリエチルアミンを滴下により加えた。反応混合物を室温に温めて３０分間攪拌した。反応終了後、反応混合物を氷に加え、酢酸エチルと水とで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、固体（０．１ｇｍ、８１．９６％の収率）として生成物１２を得た。
【０２３４】
化合物１６に関する一般法：
化合物１２（３．０ｇｍ、２０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（８．３ｇｍ、６０．４ｍｏｌ）を加え、次いでヨウ化メチル（２ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、同一温度で２時間攪拌した。反応終了後、混合物を酢酸エチルと水で洗浄し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると残渣が得られ、これをペンタン溶媒で洗浄すると固体化合物１６（２．５ｇｍ、７８．１２％の収率）となった。得られた生成物は、精製することなく直接さらなるステップに用いた。
【０２３５】
化合物１７に関する一般法：
クロロスルホン酸（６ｍＬ／ｇｍ出発物質）の攪拌溶液に、化合物１６（３．０ｇｍ、２０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた溶液を、室温で２時間攪拌した。反応終了後、混合物を氷冷水にあけて、ＥｔＯＡｃを加えて抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると粗製残渣が得られた。残渣をｎ−ヘキサンで洗浄すると、次の反応にとって十分純粋である固体化合物１７（３．２ｇｍ、６５．３０％の収率）が得られた。
【０２３６】
化合物１８ａの合成：
【化１７】
2014500330.tif 000027
アミン１８（０．１３ｇｍ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、塩化スルホニル１７（０．２ｇｍ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、次いでピリジン（１０ｍＬ／ｇｍ出発物質）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。終了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、６Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で、減圧濃縮すると、生成物１８ａが７４％の収率（０．２ｇｍ）で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０２−６．９８（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、２Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：３４９（Ｍ−１ピーク）。
【０２３７】
化合物１９ａの合成：
【化１８】
2014500330.tif 000028
化合物１９ａの合成は、スキーム１において１９ａに関して記載されたものと同様の方法に従って化合物１７（０．２ｇｍ、０．７６ｍｍｏｌ）から実施し、化合物７１％の収率（０．２ｇｍ）で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９８（ｓ、３Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、２Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：３６９（Ｍ−１ピーク）。
スキーム７：
【化１９】
2014500330.tif 000029
【０２３８】
【表９】
2014500330.tif 000030
【０２３９】
化合物２１に関する一般法：
２−アミノフェノール２０（３．０ｇｍ、２７．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液に、ＴＥＢＡ（３．１ｇｍ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３を０℃で加えた。次にクロロアセチルクロリド（４．６ｇｍ、４１．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液を、同一温度で２０分かけて加え、得られた混合物を、６０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、ＤＣＭと水とで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた溶液を、共溶媒としてペンタンとエーテルで洗浄すると、さらなる反応に直接使用するのに十分純粋である化合物２１（３．２ｇｍ、７８．０４％の収率）を固体として得られた。
【０２４０】
化合物２６に関する一般法：
化合物２１（３．０ｇｍ、２０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（８．３ｇｍ、６０．４ｍｏｌ）を加え、次いでヨウ化メチル（２ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、同一温度で２時間攪拌した。反応終了後、混合物を酢酸エチルと水で洗浄し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると残渣が得られ、これをペンタン溶媒で洗浄すると固体化合物２６（２．５ｇｍ、７８．１２％の収率）になった。得られた生成物は、精製することなく直接さらなるステップに用いた。
【０２４１】
化合物２７に関する一般法：
クロロスルホン酸（６ｍＬ／ｇｍ出発物質）の攪拌溶液に、化合物２６（３．０ｇｍ、２０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた溶液を、室温で２時間攪拌した。反応終了後、混合物を氷冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃを加えて抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると粗製残渣が得られた。残渣をｎ−ヘキサンで洗浄すると、次の反応にとって十分純粋である固体化合物２７（３．２ｇｍ、６５．３０％の収率）が得られた。
【０２４２】
化合物２８に関する一般法：
クロロスルホン酸（６ｍＬ／ｇｍ出発物質）の攪拌溶液に、出発物質２６（２．０ｇｍ、１２．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた溶液を、室温で２時間攪拌した。反応終了後、混合物を氷冷水に注ぎ入れ、酢酸エチルを加えて抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると残渣が得られた。残渣をｎ−ヘキサンで洗浄すると、固体化合物２８（２．５ｇｍ、７８．１％の収率）が得られた。得られた生成物を、さらなるステップに直接用いた
【０２４３】
化合物２９ａの合成：
【化２０】
2014500330.tif 000031
アミン２９（０．０７ｇｍ、０．４６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、塩化スルホニル２８（０．１４ｇｍ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、次いでピリジン（１０ｍＬ／ｇｍ出発物質）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。終了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、６Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると、生成物２９ａ（０．１０ｇｍ、５８．８の収率）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２１（ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｓ、４Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）．ＭＳ：３７５（Ｍ−１ピーク）。
【０２４４】
化合物３０ａの合成：
【化２１】
2014500330.tif 000032
化合物３０ａの合成は、化合物２９ａに関して記載されたものと同様の方法に従って、アミン３０を用いて実施し、化合物２８（０．１８ｇｍ、０．６９ｍｍｏｌ）から６０％の収率（０．１２ｇｍ）で生成物３０ａが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１８（ｓ、６Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：３４５（Ｍ−１ピーク）。
【０２４５】
化合物３１ａの合成：
【化２２】
2014500330.tif 000033
化合物３１ａの合成は、化合物２９ａに関して記載されたものと同様の方法に従って、アミン３１を用いて実施し、化合物２８（０．２ｇｍ、０．７６ｍｍｏｌ）から６１．１％の収率（０．１３ｇｍ）で生成物３１ａが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２１（ｓ、３Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、７．１５−７．０４（ｍ、５Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：３３５（Ｍ−１ピーク）。
【０２４６】
化合物３２ａの合成：
【化２３】
2014500330.tif 000034
化合物３２ａの合成は、化合物２９ａに関して記載されたものと同様の方法に従って、アミン３２を用いて実施し、化合物２８（０．１８ｇｍ、０．６８ｍｍｏｌ）から６３．１５％の収率（０．１２ｇｍ）で生成物３２ａが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、９．８１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：３４９（Ｍ＋１ピーク）。
【０２４７】
化合物３３ａの合成：
【化２４】
2014500330.tif 000035
化合物３３ａの合成は、化合物２９ａに関して記載されたものと同様の方法に従って、アミン３３を用いて実施し、化合物２８（０．２５ｇｍ、０．９６ｍｍｏｌ）から５３％の収率（０．１５ｇｍ）で生成物３３ａが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１６（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、４．７５（ｓ、３Ｈ）、６．９１（ｂｒｓ、７．１４−６．９０（ｍ、４Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ、２Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）。
【０２４８】
化合物３４ａの合成：
【化２５】
2014500330.tif 000036
化合物３４ａの合成は、化合物２９ａに関して記載されたものと同様の方法に従って、アミン３４を用いて実施し、化合物２８（０．２１ｇｍ、０．８２ｍｍｏｌ）から４８％の収率（０．１２ｇｍ）で生成物３４ａが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２１（ｓ、３Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、７．１８−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ、４Ｈ）、１０．４２（ｓ、１Ｈ）。
【０２４９】
化合物３５ａの合成：
【化２６】
2014500330.tif 000037
化合物３５ａの合成は、化合物２９ａに関して記載されたものと同様の方法に従って、アミン３５を用いて実施し、化合物２８（０．２４ｇｍ、０．９４ｍｍｏｌ）から４８．１４％の収率（０．１３ｇｍ）で生成物３５ａが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２２（ｓ、３Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、７．２１−７．０２（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）。
【０２５０】
化合物３６ａの合成：
【化２７】
2014500330.tif 000038
化合物３６ａの合成は、化合物２９ａに関して記載されたものと同様の方法に従って、アミン３６を用いて実施し、化合物２８（０．１５ｇｍ、０．５６ｍｍｏｌ）から６３％の収率（０．１０ｇｍ）で生成物３６ａが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２１（ｓ、３Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、９．９３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：３６１（Ｍ−１ピーク）。
【０２５１】
化合物３７ａの合成：
【化２８】
2014500330.tif 000039
アミン３７（０．０７ｇｍ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、塩化スルホニル２７（０．１７ｇｍ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、次いでピリジン（１０ｍＬ／ｇｍ出発物質）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。終了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、６Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると、生成物３７ａ（０．１２ｇｍ、６３．１５％の収率）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１８（ｓ、６Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、１０．９７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：３３３（Ｍ＋１ピーク）。
【０２５２】
化合物３８ａの合成：
【化２９】
2014500330.tif 000040
化合物３８ａの合成は、化合物３７ａに関して記載されたものと同様の方法に従って、アミン３８を用いて実施し、化合物２７（０．１９ｇｍ、０．７５６ｍｍｏｌ）から６５％の収率（０．１３ｇｍ）で生成物３８ａが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６５（ｓ、２Ｈ）、７．１３−７．０３（ｍ、５Ｈ）、７．２５（ｓ、２Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）、１０．９７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：３２０（Ｍ−２ピーク）。
【０２５３】
化合物３９ａの合成：
【化３０】
2014500330.tif 000041
化合物３９ａの合成は、化合物３７ａに関して記載されたものと同様の方法に従って、アミン３９を用いて実施し、化合物２７（０．１４ｇｍ、０．５６ｍｍｏｌ）から６２％の収率（０．１０ｇｍ）で生成物３９ａが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１８（ｓ、４Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．９３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：３６１（Ｍ−１ピーク）。
【０２５４】
化合物４０ａの合成：
【化３１】
2014500330.tif 000042
化合物４０ａの合成は、化合物３７ａに関して記載されたものと同様の方法に従って、アミン４０を用いて実施し、化合物２７（０．１７ｇｍ、０．６８ｍｍｏｌ）から６３．１５％の収率（０．１２ｇｍ）で生成物４０ａが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６５（ｓ、３Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、６．８（ｄ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、９．９３（ｓ、１Ｈ）、１０．９３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：３３２（Ｍ−２ピーク）。
スキーム２：
【化３２】
2014500330.tif 000043
【０２５５】
化合物４２に関する一般法：
【化３３】
2014500330.tif 000044
Ｎ２雰囲気下、ＴＨＦ中の活性化ＮａＨ（０．２４ｇｍ、１０．００ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、２−ニトロフェノール（４１）（１．０ｇｍ、７．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えて１５分間攪拌し、次いでクロロアセチルクロリド（１．２ｇｍ、１０．０ｍｍｏｌ）を同一温度で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、混合物を氷に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると、生成物４２が７１％の収率（１．１ｇｍ）で得られた。
【０２５６】
化合物４３に関する一般法：
【化３４】
2014500330.tif 000045
エタノール中、ニトロ化合物４２（６．３ｇｍ、２９．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、次いでＳｎＣｌ２（３３．０ｇｍ、１４６．５ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下、２時間還流した。反応終了後、エタノールを減圧留去し、得られた塊を水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると生成物４３（１．３ｇｍ；２４．０７％の収率）が得られた。
【０２５７】
化合物４４に関する一般法：
【化３５】
2014500330.tif 000046
Ｎ２雰囲気下、アクリロニトリル中、アニリン４３（１．０ｇｍ、５．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．７ｇｍ、２７．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を一晩還流した。反応終了後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると生成物（０．８０ｇｍ；１００％の収率）が得られた。
【０２５８】
化合物４８に関する一般法：
【化３６】
2014500330.tif 000047
ＮａＨ（０．０７２ｇｍ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、アミノラクトン４４（０．３１ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えて３０分間攪拌し、次いでＭｅＩ（０．２１ｍＬ、３．０ｍｏｌ）を同一温度で加え、得られた混合物を１時間攪拌した。反応終了後、混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると、生成物（０．９ｇｍ、９０．０％の収率）が得られた。
【０２５９】
化合物４９に関する一般法：
【化３７】
2014500330.tif 000048
脱気ＲＢフラスコ中のアミノラクトン４８（１．１ｇｍ、６．０ｍｏｌ）に、クロロスルホン酸（１０ｍｌ／ｇｍ出発物質）を０℃でゆっくりと加え、得られた混合物を、１６０℃に一晩加熱した。反応終了後、混合物を氷に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると生成物（１．０ｇｍ、５８．８％の収率）が得られた。
【０２６０】
化合物５０の合成
【化３８】
2014500330.tif 000049
塩化スルホニル４９（０．２ｇｍ、０．７６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１５ｇｍ、１．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、アミン５０ａ（０．１４ｇｍ、１．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応終了後、ＤＣＭを減圧留去し、残渣を酢酸エチルと水とで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を濃縮すると、生成物５０が７４％の収率（０．１ｇｍ）で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２１（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、６．９６−６．８０（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ：３４９（Ｍ−１ピーク）。
【０２６１】
化合物５１の合成：
【化３９】
2014500330.tif 000050
化合物５１の合成は、化合物５０と同様の方法に従って、５０ａの代わりに５１ａを用いて実施し、化合物４９（０．１ｇｍ、０．３８ｍｍｏｌ）から化合物５１（０．１３ｇｍ、９２．１９％の収率）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３０（ｓ、３Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．９９−６．９２（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０１（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ：３６９（Ｍ−１ピーク）。
【０２６２】
化合物５２の合成：
【化４０】
2014500330.tif 000051
化合物５２の合成は、化合物５０と同様の方法に従って、５０ａの代わりにアミン５２ａを用いて実施し、化合物４９（０．２ｇｍ、０．７６ｍｍｏｌ）から化合物５２（０．２ｇｍ、７４．３４％の収率）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２１（ｓ、３Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、７．１８−７．０２（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ：３５１（Ｍ＋１ピーク）。
【０２６３】
このように本発明の少なくとも一つの実施形態のいくつかの態様を記載したが、当業者にとって種々の変更形態、修正形態、および改良形態が容易に考え得ることは、当然認識されるであろう。このような変更形態、修正形態、および改良形態は、本開示の一部であることが意図されており、また本発明の趣旨と範囲内にあることが意図されている。したがって、前述の説明および図面は、例示のみを目的としている。
【国際調査報告】
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