(57)【要約】本発明は、雄の被験体において黄体形成ホルモン（ＬＨ）の低減によって、またはＬＨレベルとは無関係に、テストステロンレベルを低減させる方法、ならびに前立腺がん、進行性前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）を処置する、抑制する、発生率を低減させる、重症度を低減させる、または阻害する方法、ならびに前立腺がん、進行性前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）および転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）の待機療法、ならびに前立腺がん、進行性前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）および転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）を患っている被験体において高いもしくは増加するＰＳＡレベルを低減させ、かつ／またはＳＨＢＧレベルを増加させる方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の、式Ｉの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）およびその症状を処置する、抑制する、発生率を低減させる、重症度を低減させる、もしくは進行を阻害する、または去勢抵抗性前立腺がんを有する男性の生存期間を増加させる方法
【化１０２】
2014524479.tif 000133
［式中、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６またはＯ−Ａｌｋ−複素環であり、該複素環は、３〜７員の置換複素環式環または非置換複素環式環、必要に応じて芳香族であり、
Ｒ３、Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたは保護されているヒドロキシルであり、
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、フェニル、１〜６個の炭素原子のアルキル基、３〜７員シクロアルキル、３〜７員複素環、５〜７員アリールであり、またはＲ５およびＲ６は、窒素原子と共に３〜７員環を形成し、
ｊおよびｋは、独立に、１〜４であり、
Ａｌｋは、１〜７個の炭素の直鎖アルキル、１〜７個の炭素の分岐アルキル、または３〜８個の炭素の環状アルキルである］。
【請求項２】
式Ｉの前記化合物が、
【化１０３】
2014524479.tif 000134
【化１０４】
2014524479.tif 000135
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ｉの前記化合物が、化合物ＩＶである、請求項１に記載の方法。
【化１０５】
2014524479.tif 000136
【請求項４】
前記去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）が、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記去勢が、化学的または外科的（精巣摘除術）である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記被験体が、高いまたは増加する前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記被験体が、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物の前記投与するステップが、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する副作用を引き起こさない、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記副作用が、のぼせ、女性化乳房、体脂肪の増加、骨量減少、骨塩密度の減少、および骨折のリスクの増大からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物もしくは異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物または任意のこれらの組合せが、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり２５０ｍｇまたは１日当たり５００ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
治療有効量の、式Ｉの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清ＰＳＡレベルを低下させる方法
【化１０６】
2014524479.tif 000137
［式中、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６またはＯ−Ａｌｋ−複素環であり、該複素環は、３〜７員の置換複素環式環または非置換複素環式環、必要に応じて芳香族であり、
Ｒ３、Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたは保護されているヒドロキシルであり、
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、フェニル、１〜６個の炭素原子のアルキル基、３〜７員シクロアルキル、３〜７員複素環、５〜７員アリールであり、またはＲ５およびＲ６は、窒素原子と共に３〜７員環を形成し、
ｊおよびｋは、独立に、１〜４であり、
Ａｌｋは、１〜７個の炭素の直鎖アルキル、１〜７個の炭素の分岐アルキル、または３〜８個の炭素の環状アルキルである］。
【請求項１２】
式Ｉの前記化合物が、
【化１０７】
2014524479.tif 000138
【化１０８】
2014524479.tif 000139
から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式Ｉの前記化合物が、化合物ＩＶである、請求項１１に記載の方法。
【化１０９】
2014524479.tif 000140
【請求項１４】
前記去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）が、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記被験体が、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物の前記投与するステップが、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する副作用を引き起こさない、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記副作用が、のぼせ、女性化乳房、体脂肪の増加、骨量減少、骨塩密度の減少、および骨折のリスクの増大からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物もしくは異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物または任意のこれらの組合せが、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり２５０ｍｇまたは１日当たり５００ｍｇの用量で投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
治療有効量の、式Ｉの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清テストステロンレベルを低下させる方法
【化１１０】
2014524479.tif 000141
［式中、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６またはＯ−Ａｌｋ−複素環であり、該複素環は、３〜７員の置換複素環式環または非置換複素環式環、必要に応じて芳香族であり、
Ｒ３、Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたは保護されているヒドロキシルであり、
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、フェニル、１〜６個の炭素原子のアルキル基、３〜７員シクロアルキル、３〜７員複素環、５〜７員アリールであり、またはＲ５およびＲ６は、窒素原子と共に３〜７員環を形成し、
ｊおよびｋは、独立に、１〜４であり、
Ａｌｋは、１〜７個の炭素の直鎖アルキル、１〜７個の炭素の分岐アルキル、または３〜８個の炭素の環状アルキルである］。
【請求項２０】
式Ｉの前記化合物が、
【化１１１】
2014524479.tif 000142
【化１１２】
2014524479.tif 000143
から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｉの前記化合物が、化合物ＩＶである、請求項１９に記載の方法。
【化１１３】
2014524479.tif 000144
【請求項２２】
前記去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）が、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記血清テストステロンレベルが、総血清テストステロンレベル、遊離血清テストステロンレベル、血清遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）、またはこれらの組合せである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記被験体が、高いまたは増加する前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記被験体が、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記被験体が、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）リガンドをさらに受ける、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記血清テストステロンが、約２５ｎｇ／ｄＬ未満、１０ｎｇ／ｄＬ未満、５ｎｇ／ｄＬ未満、または１ｎｇ／ｄＬ未満に低下する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
前記血清遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）が、約１％未満、０．５％未満、０．２５％未満、および０．０５％未満に低下する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物の前記投与するステップが、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する副作用を引き起こさない、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
前記副作用が、のぼせ、女性化乳房、体脂肪の増加、骨量減少、骨塩密度の減少、および骨折のリスクの増大からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物もしくは異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物または任意のこれらの組合せが、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり２５０ｍｇまたは１日当たり５００ｍｇの用量で投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３２】
治療有効量の、式Ｉの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている被験体において性ホルモンまたはステロイドホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の血清中濃度を増加させる方法
【化１１４】
2014524479.tif 000145
［式中、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６またはＯ−Ａｌｋ−複素環であり、該複素環は、３〜７員の置換複素環式環または非置換複素環式環、必要に応じて芳香族であり、
Ｒ３、Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたは保護されているヒドロキシルであり、
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、フェニル、１〜６個の炭素原子のアルキル基、３〜７員シクロアルキル、３〜７員複素環、５〜７員アリールであり、またはＲ５およびＲ６は、窒素原子と共に３〜７員環を形成し、
ｊおよびｋは、独立に、１〜４であり、
Ａｌｋは、１〜７個の炭素の直鎖アルキル、１〜７個の炭素の分岐アルキル、または３〜８個の炭素の環状アルキルである］。
【請求項３３】
式Ｉの前記化合物が、
【化１１５】
2014524479.tif 000146
【化１１６】
2014524479.tif 000147
から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
式Ｉの前記化合物が、化合物ＩＶである、請求項３２に記載の方法。
【化１１７】
2014524479.tif 000148
【請求項３５】
前記去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）が、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記被験体が、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物の前記投与するステップが、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する副作用を引き起こさない、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
前記副作用が、のぼせ、女性化乳房、体脂肪の増加、骨量減少、骨塩密度の減少、および骨折のリスクの増大からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物もしくは異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物または任意のこれらの組合せが、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり２５０ｍｇまたは１日当たり５００ｍｇの用量で投与される、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）およびその症状を処置する、抑制する、発生率を低減させる、重症度を低減させる、もしくは進行を阻害する、またはＣＲＰＣを有する男性の生存期間を増加させる方法、ならびに去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体における血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルおよび血清テストステロンレベルを低下させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲンは、組織および骨の維持のために重要であり、かつ組織および骨の維持のために使用される内因性の合成ホルモンのグループを指す。エストロゲンは、生殖器系の発生および維持に関与する細胞過程における内分泌レギュレーターである。生殖生物学、閉経後のぼせ（ｈｏｔ  ｆｌａｓｈ）の予防、および閉経後骨粗鬆症の予防におけるエストロゲンの役割は十分に確立されている。エストラジオールは主要な内因性ヒトエストロゲンであり、女性および男性の両方において見出される。
【０００３】
エストロゲンおよび抗エストロゲン剤の生物学的作用は、２つの別個の細胞内受容体であるエストロゲン受容体α（ＥＲα）およびエストロゲン受容体β（ＥＲβ）を通して顕在化する。内因性エストロゲンは典型的には、両方の受容体サブタイプの強力なアクチベーターである。例えば、エストラジオールは、乳房、骨、心血管および中枢神経系組織を含めた多くの組織においてＥＲαアゴニストとして作用する。選択的エストロゲン受容体モジュレーターは一般に、異なる組織において異なって作用する。例えば、ＳＥＲＭは、乳房においてＥＲαアンタゴニストであり得るが、子宮、骨および心血管系において部分ＥＲαアゴニストであり得る。したがって、エストロゲン受容体リガンドとして作用する化合物は、種々の状態および障害を処置するのに有用である。
【０００４】
前立腺がんは米国の男性において最も高い頻度で診断される非皮膚がんの１つであり、がん死亡の２番目に多い一般的原因であり、米国において２０１２年に２４１，７４０件の新規症例および２８，４７２件の死亡が予想される。照射または手術による一次処置を受けた前立腺がんを有する患者の３０％までにおいて、一次処置の１０年以内に転移性疾患を発生する。１年で概ね５０，０００人の患者において、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）と称される転移性疾患が発生する。
【０００５】
進行性前立腺がんを有する患者は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニストによる、または両側性精巣除去術によるアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）を受ける。
【０００６】
去勢（＜５０ｎｇ／ｄＬの血清総テストステロンレベル）をもたらす一次ＡＤＴを使用して、ホルモン投薬を受けていない転移性前立腺がんを有する患者を最初に処置する。症状はＡＤＴによって改善するが、ＡＤＴはこれらの患者を治癒しない。残念ながら、前立腺がん細胞は最終的に去勢抵抗性となり、これらの男性は進行疾患を発症する。ｍＣＲＰＣを有する男性は、非常に不良な予後、重度のがんに関連した症状、および１６カ月未満の平均余命を有する。
【０００７】
雄において、エストロゲンはテストステロンの芳香族化に由来し、そのレベルはアンドロゲン枯渇療法によって枯渇するため、ＡＤＴはテストステロンレベルだけでなく、エストロゲンレベルもまた低減させる。その結果、ＡＤＴはまた、エストロゲンを「去勢」レベルに低減させる。
【０００８】
アンドロゲン枯渇療法により誘導されるエストロゲン欠乏は、のぼせ、女性化乳房および乳房痛、骨量減少（ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ）、骨の質および強度の減少、骨粗鬆症および生命を脅かす骨折、有害な脂質変化、心血管疾患および心筋梗塞の増加、ならびにうつおよび他の気分変動を含む重大な副作用を引き起こす。ＡＤＴのエストロゲン欠乏の副作用の多くが、ＥＲαによって媒介されると考えられる。
【０００９】
酢酸ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））は、天然ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨまたはＬＨＲＨ）の合成ノナペプチド類似体である。酢酸ロイプロリドは、下垂体によるＬＨ分泌を最終的に抑制するＬＨＲＨスーパーアゴニストである。酢酸ロイプロリドは、ゴナドトロピン分泌の強力な阻害剤として作用し、卵巣および精巣のステロイド生成の抑制をもたらす。ヒトにおいて、酢酸ロイプロリドの投与は、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の循環レベルの最初の増加をもたらし、性腺ステロイド（男性においてテストステロンおよびジヒドロテストステロン、ならびに閉経前の雌においてエストロンおよびエストラジオール）のレベルの一過性増加に至る。しかし、酢酸ロイプロリドの連続的投与は、ＬＨおよびＦＳＨのレベルの低下をもたらす。男性において、テストステロンは去勢レベル（５０ｎｇ／ｄＬ未満）に低減する。閉経前の雌において、エストロゲンは閉経後レベルに低減する。テストステロンは、前立腺のがん細胞についての公知の刺激物である。このように、テストステロン分泌の抑制、またはテストステロンの作用の阻害は、前立腺がん療法の必要な構成要素である。酢酸ロイプロリドはＬＨ抑制（前立腺がんを処置するための去勢レベルへの血清テストステロンの低減および低下である）のために使用することができる。
【００１０】
ＬＨＲＨアゴニストの導入の前に、去勢レベルのテストステロンは、エストロゲン、主に、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）によって下垂体におけるエストロゲン活性を増加させることによって達成された。ＤＥＳは、テストステロンを去勢レベルに抑制するのにＬＨＲＨアゴニストとして同等に有効であった。ＤＥＳで処置された患者はのぼせも骨量減少も有さなかったが、ＬＨＲＨアゴニストによるＡＤＴより高い割合で女性化乳房を有した。残念ながら、高度に強力な純粋なエストロゲン、例えば、ＤＥＳおよびエストラジオールは、重度の心血管および血栓塞栓合併症の高いリスク（これはこれらの臨床用途を限定してきた）と関連付けられることが多い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の化合物は、非ステロイド性選択的ＥＲαアゴニストである。ＣＲＰＣおよび転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）患者の処置において、これらの新規な小分子は、血清性ホルモンまたはステロイドホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）のレベルを増加させ、それによって前立腺成長および前立腺がんを刺激するテストステロンの形態である血清遊離テストステロンの循環レベルを低減させることによって、ＡＤＴを受けている患者（すなわち、これらの患者のテストステロンレベルは既に去勢レベルである）についてテストステロンレベルをさらに抑制する。本発明の化合物はＥＲαアゴニストであるため、これらはまた、骨を維持し、のぼせの発生率を低減させ、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニストと一般に関連するインスリン抵抗性および有害な脂質変化を回避する能力を含めて、エストロゲン欠乏の副作用を改善する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一実施形態において、本発明は、本明細書の下記に記載の治療有効量の、式Ｉの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）およびその症状を処置する、抑制する、発生率を低減させる、重症度を低減させる、もしくは進行を阻害する、または去勢抵抗性前立腺がんを有する男性の生存期間を増加させる方法を提供する。
【化１】
2014524479.tif 000002
【００１３】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の本明細書の下記に記載の式Ｉの化合物を投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清ＰＳＡレベルを低下させる方法を提供する。別の実施形態において、化合物は、本明細書の下記に記載の化合物ＩＶである。
【００１４】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の本明細書の下記に記載の式Ｉの化合物を投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。別の実施形態において、化合物は、本明細書の下記に記載の化合物ＩＶである。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の本明細書の下記に記載の式Ｉの化合物を投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている被験体において性ホルモンまたはステロイドホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の血清中濃度を増加させる方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、本明細書の下記に記載の化合物ＩＶである。
【００１６】
別の実施形態において、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）は、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、高いまたは増加する前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを有する。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、化合物の投与は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する副作用を引き起こさない。別の実施形態において、副作用は、のぼせ、女性化乳房、体脂肪の増加、骨量減少、骨塩密度の減少、および骨折のリスクの増大からなる群から選択される。別の実施形態において、化合物もしくは異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物または任意のこれらの組合せは、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり２５０ｍｇまたは１日当たり５００ｍｇの用量で投与される。
【００１７】
本発明と見なされる主題を特に指摘し、本明細書の結びの部分において明確に特許請求する。しかし、本発明は、その目的、特色、および利点と一緒に、構成（ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）および操作方法の両方に関し、添付図面と共に読んだときに、下記の詳細な記載を参照することにより最良に理解し得る。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、化合物ＩＶの毎日の３０ｍｇ／ｋｇの経口投与（０日目に最初の投薬）後の、無傷の雄のサルにおける血清テストステロン（実線）および総アンドロゲン（点線）レベルを示す。（実施例８を参照されたい。）
【図２】図２は、化合物ＩＶ（０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ）で処置した無傷のラットにおけるテストステロンレベルを示す。Ｉは、無傷のビヒクル対照に対するＰ＜０．０５を表す。ＢＬＯＱ値は、グラフで定量限界（０．０８ｎｇ／ｍＬ）において表される。（実施例９を参照されたい。）
【図３】図３は、１７β−ＨＳＤ５酵素活性に対する化合物ＩＶの阻害効果を示す。（実施例１２を参照されたい。）
【図４】図４は、ＤＥＳ、１７β−エストラジオール（Ｅ２）、および化合物ＩＶの存在下でのヒト血小板のインビトロの凝集を示す。多血小板血漿（ＰＲＰ）を、０．３単位のトロンビンによる凝集を誘導する前に、ビヒクル、Ｅ２、ＤＥＳ、または化合物ＩＶと共に３０秒間インキュベートした。凝集を５分間モニターし、ビヒクル対照の百分率として表した。（実施例１３を参照されたい。）
【図５】図５は、化合物ＩＩ〜ＸＩＩの調製のための一般的な合成スキームを示す。（実施例１を参照されたい。）
【図６】図６は、化合物ＩＶの調製のための合成スキームを示す。（実施例２を参照されたい。）
【図７】図７は、化合物ＶＩの調製のための合成スキームを示す。（実施例３を参照されたい。）
【図８】図８は、化合物ＩＸおよびＸの調製のための合成スキームを示す。（実施例５を参照されたい。）
【図９】図９は、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇの投与量による、２４時間、７２時間および１６８時間後の、化合物ＩＶで処置された無傷のラットにおけるテストステロンレベルを示す。（実施例９を参照されたい。）
【図１０Ａ】図１０は、化合物ＩＶの０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの投与量による、処置された無傷および精巣摘除（ｏｒｃｈｉｄｅｃｔｏｍｉｚｅｄ）（ＯＲＸ）ラットのＬＨレベル（図１０Ａ）、ＦＳＨレベル（図１０Ｂ）、テストステロンレベル（図１０Ｃ）、前立腺重量レベル（図１０Ｄ）、精嚢重量レベル（図１０Ｅ）および肛門挙筋重量（図１０Ｆ）を示す。Ｉは、無傷のビヒクル対照に対するＰ＜０．０５を表す。Ｏは、ＯＲＸビヒクル対照に対するＰ＜０．０５を表す。ＢＬＯＱ値は、グラフによって定量限界（０．０８ｎｇ／ｍＬ）において表す。（実施例９を参照されたい。）
【図１０Ｂ】図１０は、化合物ＩＶの０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの投与量による、処置された無傷および精巣摘除（ｏｒｃｈｉｄｅｃｔｏｍｉｚｅｄ）（ＯＲＸ）ラットのＬＨレベル（図１０Ａ）、ＦＳＨレベル（図１０Ｂ）、テストステロンレベル（図１０Ｃ）、前立腺重量レベル（図１０Ｄ）、精嚢重量レベル（図１０Ｅ）および肛門挙筋重量（図１０Ｆ）を示す。Ｉは、無傷のビヒクル対照に対するＰ＜０．０５を表す。Ｏは、ＯＲＸビヒクル対照に対するＰ＜０．０５を表す。ＢＬＯＱ値は、グラフによって定量限界（０．０８ｎｇ／ｍＬ）において表す。（実施例９を参照されたい。）
【図１０Ｃ】図１０は、化合物ＩＶの０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの投与量による、処置された無傷および精巣摘除（ｏｒｃｈｉｄｅｃｔｏｍｉｚｅｄ）（ＯＲＸ）ラットのＬＨレベル（図１０Ａ）、ＦＳＨレベル（図１０Ｂ）、テストステロンレベル（図１０Ｃ）、前立腺重量レベル（図１０Ｄ）、精嚢重量レベル（図１０Ｅ）および肛門挙筋重量（図１０Ｆ）を示す。Ｉは、無傷のビヒクル対照に対するＰ＜０．０５を表す。Ｏは、ＯＲＸビヒクル対照に対するＰ＜０．０５を表す。ＢＬＯＱ値は、グラフによって定量限界（０．０８ｎｇ／ｍＬ）において表す。（実施例９を参照されたい。）
【図１０Ｄ】図１０は、化合物ＩＶの０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの投与量による、処置された無傷および精巣摘除（ｏｒｃｈｉｄｅｃｔｏｍｉｚｅｄ）（ＯＲＸ）ラットのＬＨレベル（図１０Ａ）、ＦＳＨレベル（図１０Ｂ）、テストステロンレベル（図１０Ｃ）、前立腺重量レベル（図１０Ｄ）、精嚢重量レベル（図１０Ｅ）および肛門挙筋重量（図１０Ｆ）を示す。Ｉは、無傷のビヒクル対照に対するＰ＜０．０５を表す。Ｏは、ＯＲＸビヒクル対照に対するＰ＜０．０５を表す。ＢＬＯＱ値は、グラフによって定量限界（０．０８ｎｇ／ｍＬ）において表す。（実施例９を参照されたい。）
【図１０Ｅ】図１０は、化合物ＩＶの０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの投与量による、処置された無傷および精巣摘除（ｏｒｃｈｉｄｅｃｔｏｍｉｚｅｄ）（ＯＲＸ）ラットのＬＨレベル（図１０Ａ）、ＦＳＨレベル（図１０Ｂ）、テストステロンレベル（図１０Ｃ）、前立腺重量レベル（図１０Ｄ）、精嚢重量レベル（図１０Ｅ）および肛門挙筋重量（図１０Ｆ）を示す。Ｉは、無傷のビヒクル対照に対するＰ＜０．０５を表す。Ｏは、ＯＲＸビヒクル対照に対するＰ＜０．０５を表す。ＢＬＯＱ値は、グラフによって定量限界（０．０８ｎｇ／ｍＬ）において表す。（実施例９を参照されたい。）
【図１０Ｆ】図１０は、化合物ＩＶの０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの投与量による、処置された無傷および精巣摘除（ｏｒｃｈｉｄｅｃｔｏｍｉｚｅｄ）（ＯＲＸ）ラットのＬＨレベル（図１０Ａ）、ＦＳＨレベル（図１０Ｂ）、テストステロンレベル（図１０Ｃ）、前立腺重量レベル（図１０Ｄ）、精嚢重量レベル（図１０Ｅ）および肛門挙筋重量（図１０Ｆ）を示す。Ｉは、無傷のビヒクル対照に対するＰ＜０．０５を表す。Ｏは、ＯＲＸビヒクル対照に対するＰ＜０．０５を表す。ＢＬＯＱ値は、グラフによって定量限界（０．０８ｎｇ／ｍＬ）において表す。（実施例９を参照されたい。）
【図１１】図１１は、化合物ＩＶ（図１１Ａ）およびＤＥＳ（図１１Ｂ）を異なる投与量で投与することによる、無傷ラットおよびＯＲＸラットにおける前立腺のサイズを示す。（実施例１５を参照されたい。）
【図１２Ａ】図１２は、ＤＥＳおよび化合物ＩＶの差異を示す。ＤＥＳはグルココルチコイド受容体（ＧＲ）と交差反応し、一方、化合物ＩＶはそうではない（図１２Ａ）。ＤＥＳは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）と交差反応する。ＤＥＳはＡＲ作用を穏やかに刺激し、穏やかに阻害し（すなわち、ＤＥＳは部分アゴニスト／アンタゴニストである）、一方、化合物ＩＶはそうではない（図１２Ｂ）。ＤＥＳは、エストロゲン関連受容体（ＥＲＲ）トランス活性化を抑止し、一方、化合物ＩＶはそうではない（図１２Ｃ）。（実施例１５を参照されたい。）
【図１２Ｂ】図１２は、ＤＥＳおよび化合物ＩＶの差異を示す。ＤＥＳはグルココルチコイド受容体（ＧＲ）と交差反応し、一方、化合物ＩＶはそうではない（図１２Ａ）。ＤＥＳは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）と交差反応する。ＤＥＳはＡＲ作用を穏やかに刺激し、穏やかに阻害し（すなわち、ＤＥＳは部分アゴニスト／アンタゴニストである）、一方、化合物ＩＶはそうではない（図１２Ｂ）。ＤＥＳは、エストロゲン関連受容体（ＥＲＲ）トランス活性化を抑止し、一方、化合物ＩＶはそうではない（図１２Ｃ）。（実施例１５を参照されたい。）
【図１２Ｃ】図１２は、ＤＥＳおよび化合物ＩＶの差異を示す。ＤＥＳはグルココルチコイド受容体（ＧＲ）と交差反応し、一方、化合物ＩＶはそうではない（図１２Ａ）。ＤＥＳは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）と交差反応する。ＤＥＳはＡＲ作用を穏やかに刺激し、穏やかに阻害し（すなわち、ＤＥＳは部分アゴニスト／アンタゴニストである）、一方、化合物ＩＶはそうではない（図１２Ｂ）。ＤＥＳは、エストロゲン関連受容体（ＥＲＲ）トランス活性化を抑止し、一方、化合物ＩＶはそうではない（図１２Ｃ）。（実施例１５を参照されたい。）
【図１３】図１３は、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの投与量による、モルヒネ離脱モデルにおけるのぼせの減弱に対する化合物ＩＶの効果を示す。群毎にＮ＝７匹の動物。１７β−Ｅ２を、１００％ＤＭＳＯ中の５ｍｇ／ｋｇで使用した。（実施例１４を参照されたい。）
【図１４】図１４は、化合物ＩＶを９１日間投与することによる、サルの用量依存的な体重（ｋｇ）の低減を示す（１００ｍｇ／ｋｇで約２０％）。女性化乳房または高エストロゲン性の徴候は観察されなかった。（実施例１６を参照されたい。）
【図１５】図１５は、陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）と比較した、化合物ＩＶの毎日の経口投与の後の、サルにおける用量依存的な血清テストステロンレベルの低減（ｎｇ／ｍＬ）を示す。点線は、化学的に去勢された患者のテストステロンレベルを示し、太い破線は、外科的に去勢されたサルのテストステロンレベルを示す。（実施例１６を参照されたい。）
【図１６】図１６は、化合物ＩＶを投与することによる、ベースラインおよび２８日目における、サルにおける用量依存的前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベル（ｎｇ／ｍＬ）を示す。ＰＳＡレベルは、化合物ＩＶによる処置によって有意に減少した。（実施例１６を参照されたい。）
【図１７】図１７は、第６週における、化合物ＩＶを投与することによる、陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）と比較した、サルにおける経直腸的超音波（ＴＲＵＳ）を使用した用量依存的前立腺体積を示す。（実施例１６を参照されたい。）
【図１８Ａ】図１８は、化合物ＩＶを投与することによる、対照サルのパーセントとしての９０日目における用量依存的器官重量（前立腺、精嚢および精巣）を示す（図１８Ａ）。サルにおける化合物ＩＶの毎日の経口投与後の第１３週の剖検における前立腺重量（図１８Ｂ）。（実施例１６を参照されたい。）
【図１８Ｂ】図１８は、化合物ＩＶを投与することによる、対照サルのパーセントとしての９０日目における用量依存的器官重量（前立腺、精嚢および精巣）を示す（図１８Ａ）。サルにおける化合物ＩＶの毎日の経口投与後の第１３週の剖検における前立腺重量（図１８Ｂ）。（実施例１６を参照されたい。）
【図１９】図１９は、化合物ＩＶ（１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇおよび１０００ｍｇ）を投与することによる、１〜１１日間の期間のヒトにおける用量依存的平均総テストステロンレベル（ｎｍｏｌ／Ｌ）を示す。（実施例１７を参照されたい。）
【図２０】図２０は、化合物ＩＶ（１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇおよび１０００ｍｇ）を投与することによる、１〜１０日間の期間のヒトにおける用量依存的平均ＬＨレベル（ＩＵ／Ｌ）を示す。（実施例１７を参照されたい。）
【図２１】図２１は、化合物ＩＶ（１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇおよび１０００ｍｇ）を投与することによる、１〜１０日間の期間のヒトにおける用量依存的平均遊離テストステロンレベル（ｐｇ／ｍＬ）を示す。（実施例１７を参照されたい。）
【図２２】図２２は、化合物ＩＶ（１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇおよび１０００ｍｇ）を投与することによる、１〜１０日間の期間のヒトにおける用量依存的平均ＰＳＡレベル（μｇ／Ｌ）を示す。（実施例１７を参照されたい。）
【図２３】図２３は、無傷のラットにおける、化合物ＩＶの投与の１４日間の回復の後の用量依存的血清テストステロンレベル（ｎｇ／ｍＬ）を示す。Ｉは、無傷の対照に対するＰ＜０．０５を表す。（実施例１０を参照されたい。）
【図２４】図２４は、２０００ｍｇの化合物ＩＶで処置された去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を有する７人の被験体における血清ＰＳＡの低減パーセントを示す（研究３）。
【図２５】図２５は、研究６の手順を記載したフローチャートを示す（実施例２７）。
【図２６】図２６は、ヒト被験体（健常人、処置を受けていない前立腺がん患者および去勢抵抗性前立腺がん患者）における化合物ＩＶによる臨床試験のそれぞれについての研究の詳細を示す（実施例２５および２６）。
【図２７】図２７は、研究２および研究５からの処置を受けていない患者（図２７Ａ）における、ならびに研究３からの、併行してＡＤＴを受けているＣＲＰＣ患者（図２７Ｂ）における、化合物ＩＶによるＳＨＢＧ誘導、およびＳＨＢＧと遊離テストステロン百分率（遊離Ｔ％）との間の関係を示す。研究２および研究５のトライアルにおいて、ベースラインＳＨＢＧは、２８日間の化合物ＩＶによる療法の後に、約１５０〜７００％で誘導される（図２７Ａ）。ＳＨＢＧ誘導は、遊離Ｔ％の低減と強く相関する［遊離Ｔ（ｐｇ／ｍＬ）／総Ｔ（ｐｇ／ｍＬ）＊１００］。関係の回帰は、ＳＨＢＧの約４００％の誘導が遊離Ｔ％の約７５％の低減と関連することを示す。多数の処置を受けていない患者が、全ての用量の化合物ＩＶに亘ってこの範囲において密集する。重要なことに、この強力な関係は、１５日間のみの化合物ＩＶによる療法から判断したときでさえ、研究３からの、併行してＡＤＴを受けているＣＲＰＣ患者において維持される（図２７Ｂ）。白抜き記号は、ベースライン（ＢＬ）を表し、塗りつぶされた記号は、本明細書の下記に記載の化合物ＩＶで処置する（実施例２６）。
【図２８−１】図２８は、化合物ＩＶによる処置の７日目（図２８Ａ）；１４日目（図２８Ｂ）；２１日目（図２８Ｃ）および２８日目（図２８Ｄ）における、研究２および５からの処置を受けていない前立腺がん患者におけるＰＳＡの変化に対する遊離テストステロン百分率の変化を示す（実施例２６）。
【図２８−２】図２８は、化合物ＩＶによる処置の７日目（図２８Ａ）；１４日目（図２８Ｂ）；２１日目（図２８Ｃ）および２８日目（図２８Ｄ）における、研究２および５からの処置を受けていない前立腺がん患者におけるＰＳＡの変化に対する遊離テストステロン百分率の変化を示す（実施例２６）。
【図２９】図２９は、２８日目における、研究２および５からの処置を受けていない前立腺がん患者におけるＳＨＢＧの変化に対するＰＳＡの変化を示す。広範なＳＨＢＧ誘導は、ＰＳＡにおける５０％超の低減を可能にする（実施例２５）。
【図３０】図３０は、１５日目（７人の被験体）および３０日目（３人の被験体）における、研究３からの去勢抵抗性前立腺がん患者におけるＰＳＡの変化に対する遊離テストステロン百分率の変化を示す（実施例２６）。
【図３１】図３１は、研究２および５からの処置を受けていない前立腺がん患者における時間の関数としてのＳＨＢＧと総テストステロンのモル比を示す（実線）。点線は、時間の関数としての遊離テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を表す（実施例２５）。
【図３２】図３２は、２８日目における研究１および研究２の結果、ならびに１２５ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇのより低い用量への外挿に基づいて計算した、化合物ＩＶの平均トラフ値に対するＳＨＢＧにおける変化パーセントを示す。これは、より低い用量の化合物ＩＶにおいてでさえ、遊離Ｔ％およびＰＳＡを有意に抑制するのに十分なほど、ＳＨＢＧは上昇することができることを示唆する（実施例２５）。
【図３３】図３３は、研究３の手順を記載したフローチャートを示す（実施例２６）。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
例示の単純性および明確性のために、図において示される要素は必ずしも尺度通りに描かれていないことを理解されたい。例えば、要素のいくつかの寸法は、明確性のために他の要素に対して誇張し得る。さらに、適当であると考えられる場合、対応するまたは類似の要素を示す図において参照数字を繰り返し得る。
【００２０】
下記の詳細な説明において、本発明の十分な理解を実現するために多数の特定の詳細を記載する。しかし、これらの特定の詳細なしに本発明を実行し得ることは当業者であれば理解するであろう。他の場合において、本発明を不明瞭にしないように、周知の方法、手順、および構成要素は詳細に記載してこなかった。
【００２１】
一実施形態において、本明細書に記載の化合物および／またはこれを含む組成物は、男性の被験体における総血清テストステロンレベルを低下させるために使用し得る。
【００２２】
一実施形態において、本明細書に記載の化合物および／またはこれを含む組成物は、男性の被験体において総血清テストステロンレベルを低下させ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）を低下させるために使用し得る。一実施形態において、総血清テストステロンレベルの低下は、去勢レベルまでである。一実施形態において、総血清テストステロンレベルの低下は、去勢レベルに達しない。一実施形態において、総血清テストステロンレベルの低下は、ＡＤＴ単独で達成可能なレベル未満までである。
【００２３】
一実施形態において、本明細書に記載の化合物および／またはこれを含む組成物は、テストステロンレベルにおけるその低減または欠如と無関係に、前立腺特異抗原を低下させるために使用し得る。
【００２４】
一実施形態において、本明細書に記載の化合物および／またはこれを含む組成物は、男性の被験体において総血清テストステロンレベルを低下させるために使用してもよく、総血清テストステロンの低下は、血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの低減によって起こる。
【００２５】
一実施形態において、本明細書に記載の化合物および／またはこれを含む組成物は、男性の被験体において総血清テストステロンレベルを低下させるために使用してもよく、総血清テストステロンの低下は、血清黄体形成ホルモンレベルの低減と無関係である。
【００２６】
一実施形態において、本明細書に記載の化合物および／またはこれを含む組成物は、男性の被験体において血清遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）を低下させるために使用し得る。
【００２７】
一実施形態において、本明細書に記載の化合物および／またはこれを含む組成物は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）およびその症状を処置する、抑制する、発生率を低減させる、重症度を低減させる、もしくは進行を阻害する、または去勢抵抗性前立腺がんを有する男性の生存期間を増加させるために使用し得る。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法をさらに受ける。
【００２８】
一実施形態において、本明細書に記載の化合物および／またはこれを含む組成物は、前立腺がんを患っている被験体の無進行生存期間もしくは全生存期間を増加させるためのＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストと組み合わせて使用し得る。別の実施形態において、前立腺がん（ｐｒｏｓａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）は、進行性前立腺がんである。別の実施形態において、前立腺がんは、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、外科的に去勢される。別の実施形態において、被験体は、化学的に去勢される。
【００２９】
一実施形態において、本明細書に記載の化合物および／またはこれを含む組成物は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を有する男性の生存期間を増加させるために使用し得る。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法をさらに受ける。
【００３０】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式Ｉの構造によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において総血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、
【化２】
2014524479.tif 000003
式中、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６またはＯ−Ａｌｋ−複素環であり、複素環は、３〜７員の置換複素環式環または非置換複素環式環、必要に応じて芳香族であり、
Ｒ３、Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたは保護されているヒドロキシルであり、
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、フェニル、１〜６個の炭素原子のアルキル基、３〜７員シクロアルキル、３〜７員複素環、５〜７員アリールであり、またはＲ５およびＲ６は、窒素原子と共に３〜７員環を形成し、
ｊおよびｋは、独立に、１〜４であり、
Ａｌｋは、１〜７個の炭素の直鎖アルキル、１〜７個の炭素の分岐アルキル、または３〜８個の炭素の環状アルキルである。
本明細書に記載の方法のさらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＡによって表され、
【化３】
2014524479.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｊおよびｋは、式Ｉについて定義している通りである。一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において総血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【化４】
2014524479.tif 000005
【００３１】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において総血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【化５】
2014524479.tif 000006
【００３２】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＶの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、医薬品、薬学的に許容される塩、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において総血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【化６】
2014524479.tif 000007
【００３３】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式Ｖの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において総血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【化７】
2014524479.tif 000008
【００３４】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＶＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において総血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【化８】
2014524479.tif 000009
【００３５】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＶＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において総血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【化９】
2014524479.tif 000010
【００３６】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＶＩＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において総血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【化１０】
2014524479.tif 000011
【００３７】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＸの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、前立腺がんを有する男性の被験体において黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの低減により総血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【化１１】
2014524479.tif 000012
【００３８】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式Ｘの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において総血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【化１２】
2014524479.tif 000013
【００３９】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＸＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において総血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【化１３】
2014524479.tif 000014
【００４０】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＸＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において総血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【化１４】
2014524479.tif 000015
【００４１】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式Ｉの構造によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、
【化１５】
2014524479.tif 000016
式中、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６またはＯ−Ａｌｋ−複素環であり、複素環は、３〜７員の置換複素環式環または非置換複素環式環、必要に応じて芳香族であり、
Ｒ３、Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたは保護されているヒドロキシルであり、
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、フェニル、１〜６個の炭素原子のアルキル基、３〜７員シクロアルキル、３〜７員複素環、５〜７員アリールであり、またはＲ５およびＲ６は、窒素原子と共に３〜７員環を形成し、
ｊおよびｋは、独立に、１〜４であり、
Ａｌｋは、１〜７個の炭素の直鎖アルキル、１〜７個の炭素の分岐アルキル、または３〜８個の炭素の環状アルキルである。
【００４２】
本明細書に記載の方法のさらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＡによって表され、
【化１６】
2014524479.tif 000017
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｊおよびｋは、式Ｉについて定義している通りである。
【００４３】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【化１７】
2014524479.tif 000018
【００４４】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【化１８】
2014524479.tif 000019
【００４５】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＶの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、医薬品、薬学的に許容される塩、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【化１９】
2014524479.tif 000020
【００４６】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式Ｖの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【化２０】
2014524479.tif 000021
【００４７】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＶＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【化２１】
2014524479.tif 000022
【００４８】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＶＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【化２２】
2014524479.tif 000023
【００４９】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＶＩＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【化２３】
2014524479.tif 000024
【００５０】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＸの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、前立腺がんを有する男性の被験体において黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの低減により遊離血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【化２４】
2014524479.tif 000025
【００５１】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式Ｘの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【化２５】
2014524479.tif 000026
【００５２】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＸＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【化２６】
2014524479.tif 000027
【００５３】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＸＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【化２７】
2014524479.tif 000028
【００５４】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式Ｉの構造によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供し、
【化２８】
2014524479.tif 000029
式中、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６またはＯ−Ａｌｋ−複素環であり、複素環は、３〜７員の置換複素環式環または非置換複素環式環、必要に応じて芳香族であり、
Ｒ３、Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたは保護されているヒドロキシルであり、
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、フェニル、１〜６個の炭素原子のアルキル基、３〜７員シクロアルキル、３〜７員複素環、５〜７員アリールであり、またはＲ５およびＲ６は、窒素原子と共に３〜７員環を形成し、
ｊおよびｋは、独立に、１〜４であり、
Ａｌｋは、１〜７個の炭素の直鎖アルキル、１〜７個の炭素の分岐アルキル、または３〜８個の炭素の環状アルキルである。
【００５５】
本明細書に記載の方法のさらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＡによって表され、
【化２９】
2014524479.tif 000030
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｊおよびｋは、式Ｉについて定義している通りである。
【００５６】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供する。
【化３０】
2014524479.tif 000031
【００５７】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供する。
【化３１】
2014524479.tif 000032
【００５８】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＶの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、医薬品、薬学的に許容される塩、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供する。
【化３２】
2014524479.tif 000033
【００５９】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式Ｖの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供する。
【化３３】
2014524479.tif 000034
【００６０】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＶＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供する。
【化３４】
2014524479.tif 000035
【００６１】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＶＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供する。
【化３５】
2014524479.tif 000036
【００６２】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＶＩＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供する。
【化３６】
2014524479.tif 000037
【００６３】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＸの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、前立腺がんを有する男性の被験体において黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの低減により遊離血清テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供する。
【化３７】
2014524479.tif 000038
【００６４】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式Ｘの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供する。
【化３８】
2014524479.tif 000039
【００６５】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＸＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供する。
【化３９】
2014524479.tif 000040
【００６６】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＸＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供する。
【化４０】
2014524479.tif 000041
【００６７】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式Ｉの構造によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）およびその症状を処置する、抑制する、発生率を低減させる、重症度を低減させる、もしくは進行を阻害する、または去勢抵抗性前立腺がんを有する男性の生存期間を増加させる方法を提供し、
【化４１】
2014524479.tif 000042
式中、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６またはＯ−Ａｌｋ−複素環であり、複素環は、３〜７員の置換複素環式環または非置換複素環式環、必要に応じて芳香族であり、
Ｒ３、Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたは保護されているヒドロキシルであり、
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、フェニル、１〜６個の炭素原子のアルキル基、３〜７員シクロアルキル、３〜７員複素環、５〜７員アリールであり、またはＲ５およびＲ６は、窒素原子と共に３〜７員環を形成し、
ｊおよびｋは、独立に、１〜４であり、
Ａｌｋは、１〜７個の炭素の直鎖アルキル、１〜７個の炭素の分岐アルキル、または３〜８個の炭素の環状アルキルである。
【００６８】
本明細書に記載の方法のさらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＡによって表され、
【化４２】
2014524479.tif 000043
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｊおよびｋは、式Ｉについて定義している通りである。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）およびその症状を処置する、抑制する、発生率を低減させる、重症度を低減させる、もしくは進行を阻害する、または去勢抵抗性前立腺がんを有する男性の生存期間を増加させる方法を提供する。
【化４３】
2014524479.tif 000044
【００７０】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）およびその症状を処置する、抑制する、発生率を低減させる、重症度を低減させる、もしくは進行を阻害する、または去勢抵抗性前立腺がんを有する男性の生存期間を増加させる方法を提供する。
【化４４】
2014524479.tif 000045
【００７１】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＶの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、医薬品、薬学的に許容される塩、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）およびその症状を処置する、抑制する、発生率を低減させる、重症度を低減させる、もしくは進行を阻害する、または去勢抵抗性前立腺がんを有する男性の生存期間を増加させる方法を提供する。
【化４５】
2014524479.tif 000046
【００７２】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式Ｖの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）およびその症状を処置する、抑制する、発生率を低減させる、重症度を低減させる、もしくは進行を阻害する、または去勢抵抗性前立腺がんを有する男性の生存期間を増加させる方法を提供する。
【化４６】
2014524479.tif 000047
【００７３】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＶＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）およびその症状を処置する、抑制する、発生率を低減させる、重症度を低減させる、もしくは進行を阻害する、または去勢抵抗性前立腺がんを有する男性の生存期間を増加させる方法を提供する。
【化４７】
2014524479.tif 000048
【００７４】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＶＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）およびその症状を処置する、抑制する、発生率を低減させる、重症度を低減させる、もしくは進行を阻害する、または去勢抵抗性前立腺がんを有する男性の生存期間を増加させる方法を提供する。
【化４８】
2014524479.tif 000049
【００７５】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＶＩＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）およびその症状を処置する、抑制する、発生率を低減させる、重症度を低減させる、もしくは進行を阻害する、または去勢抵抗性前立腺がんを有する男性の生存期間を増加させる方法を提供する。
【化４９】
2014524479.tif 000050
【００７６】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＸの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）およびその症状を処置する、抑制する、発生率を低減させる、重症度を低減させる、もしくは進行を阻害する、または去勢抵抗性前立腺がんを有する男性の生存期間を増加させる方法を提供する。
【化５０】
2014524479.tif 000051
【００７７】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式Ｘの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）およびその症状を処置する、抑制する、発生率を低減させる、重症度を低減させる、もしくは進行を阻害する、または去勢抵抗性前立腺がんを有する男性の生存期間を増加させる方法を提供する。
【化５１】
2014524479.tif 000052
【００７８】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＸＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）およびその症状を処置する、抑制する、発生率を低減させる、重症度を低減させる、もしくは進行を阻害する、または去勢抵抗性前立腺がんを有する男性の生存期間を増加させる方法を提供する。
【化５２】
2014524479.tif 000053
【００７９】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＸＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）およびその症状を処置する、抑制する、発生率を低減させる、重症度を低減させる、もしくは進行を阻害する、または去勢抵抗性前立腺がんを有する男性の生存期間を増加させる方法を提供する。
【化５３】
2014524479.tif 000054
【００８０】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式Ｉの構造によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを低下させる方法を提供し、
【化５４】
2014524479.tif 000055
式中、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６またはＯ−Ａｌｋ−複素環であり、複素環は、３〜７員の置換複素環式環または非置換複素環式環、必要に応じて芳香族であり、
Ｒ３、Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたは保護されているヒドロキシルであり、
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、フェニル、１〜６個の炭素原子のアルキル基、３〜７員シクロアルキル、３〜７員複素環、５〜７員アリールであり、またはＲ５およびＲ６は、窒素原子と共に３〜７員環を形成し、
ｊおよびｋは、独立に、１〜４であり、
Ａｌｋは、１〜７個の炭素の直鎖アルキル、１〜７個の炭素の分岐アルキル、または３〜８個の炭素の環状アルキルである。
【００８１】
本明細書に記載の方法のさらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＡによって表され、
【化５５】
2014524479.tif 000056
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｊおよびｋは、式Ｉについて定義している通りである。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを低下させる方法を提供する。
【化５６】
2014524479.tif 000057
【００８３】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを低下させる方法を提供する。
【化５７】
2014524479.tif 000058
【００８４】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＶの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、医薬品、薬学的に許容される塩、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを低下させる方法を提供する。
【化５８】
2014524479.tif 000059
【００８５】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式Ｖの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを低下させる方法を提供する。
【化５９】
2014524479.tif 000060
【００８６】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＶＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを低下させる方法を提供する。
【化６０】
2014524479.tif 000061
【００８７】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＶＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを低下させる方法を提供する。
【化６１】
2014524479.tif 000062
【００８８】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＶＩＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを低下させる方法を提供する。
【化６２】
2014524479.tif 000063
【００８９】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＸの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを低下させる方法を提供する。
【化６３】
2014524479.tif 000064
【００９０】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式Ｘの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを低下させる方法を提供する。
【化６４】
2014524479.tif 000065
【００９１】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＸＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを低下させる方法を提供する。
【化６５】
2014524479.tif 000066
【００９２】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＸＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを低下させる方法を提供する。
【化６６】
2014524479.tif 000067
【００９３】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式Ｉの構造によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢された（すなわち、５０ｎｇ／ｄＬ未満のテストステロンレベル）ＣＲＰＣ患者において遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）をＡＤＴ単独によって達成できないレベルまで低下させる方法を提供し、
【化６７】
2014524479.tif 000068
式中、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６またはＯ−Ａｌｋ−複素環であり、複素環は、３〜７員の置換複素環式環または非置換複素環式環、必要に応じて芳香族であり、
Ｒ３、Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたは保護されているヒドロキシルであり、
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、フェニル、１〜６個の炭素原子のアルキル基、３〜７員シクロアルキル、３〜７員複素環、５〜７員アリールであり、またはＲ５およびＲ６は、窒素原子と共に３〜７員環を形成し、
ｊおよびｋは、独立に、１〜４であり、
Ａｌｋは、１〜７個の炭素の直鎖アルキル、１〜７個の炭素の分岐アルキル、または３〜８個の炭素の環状アルキルである。
【００９４】
本明細書に記載の方法のさらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＡによって表され、
【化６８】
2014524479.tif 000069
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｊおよびｋは、式Ｉについて定義している通りである。
【００９５】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢された（すなわち、５０ｎｇ／ｄＬ未満のテストステロンレベル）ＣＲＰＣ患者において遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）をＡＤＴ単独によって達成できないレベルまで低下させる方法を提供する。
【化６９】
2014524479.tif 000070
【００９６】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢された（すなわち、５０ｎｇ／ｄＬ未満のテストステロンレベル）ＣＲＰＣ患者において遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）をＡＤＴ単独によって達成できないレベルまで低下させる方法を提供する。
【化７０】
2014524479.tif 000071
【００９７】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＶの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、医薬品、薬学的に許容される塩、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢された（すなわち、５０ｎｇ／ｄＬ未満のテストステロンレベル）ＣＲＰＣ患者において遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）をＡＤＴ単独によって達成できないレベルまで低下させる方法を提供する。
【化７１】
2014524479.tif 000072
【００９８】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式Ｖの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢された（すなわち、５０ｎｇ／ｄＬ未満のテストステロンレベル）ＣＲＰＣ患者において遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）をＡＤＴ単独によって達成できないレベルまで低下させる方法を提供する。
【化７２】
2014524479.tif 000073
【００９９】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＶＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢された（すなわち、５０ｎｇ／ｄＬ未満のテストステロンレベル）ＣＲＰＣ患者において遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）をＡＤＴ単独によって達成できないレベルまで低下させる方法を提供する。
【化７３】
2014524479.tif 000074
【０１００】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＶＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢された（すなわち、５０ｎｇ／ｄＬ未満のテストステロンレベル）ＣＲＰＣ患者において遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）をＡＤＴ単独によって達成できないレベルまで低下させる方法を提供する。
【化７４】
2014524479.tif 000075
【０１０１】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＶＩＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢された（すなわち、５０ｎｇ／ｄＬ未満のテストステロンレベル）ＣＲＰＣ患者において遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）をＡＤＴ単独によって達成できないレベルまで低下させる方法を提供する。
【化７５】
2014524479.tif 000076
【０１０２】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＸの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢された（すなわち、５０ｎｇ／ｄＬ未満のテストステロンレベル）ＣＲＰＣ患者において遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）をＡＤＴ単独によって達成できないレベルまで低下させる方法を提供する。
【化７６】
2014524479.tif 000077
【０１０３】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式Ｘの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢された（すなわち、５０ｎｇ／ｄＬ未満のテストステロンレベル）ＣＲＰＣ患者において遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）をＡＤＴ単独によって達成できないレベルまで低下させる方法を提供する。
【化７７】
2014524479.tif 000078
【０１０４】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＸＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢された（すなわち、５０ｎｇ／ｄＬ未満のテストステロンレベル）ＣＲＰＣ患者において遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）をＡＤＴ単独によって達成できないレベルまで低下させる方法を提供する。
【化７８】
2014524479.tif 000079
【０１０５】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＸＩＩの化合物によって表される化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢された（すなわち、５０ｎｇ／ｄＬ未満のテストステロンレベル）ＣＲＰＣ患者において遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）をＡＤＴ単独によって達成できないレベルまで低下させる方法を提供する。
【化７９】
2014524479.tif 000080
【０１０６】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）およびその症状を処置する、抑制する、発生率を低減させる、重症度を低減させる、もしくは進行を阻害する、または去勢抵抗性前立腺がんを有する男性の生存期間を増加させる方法を提供する。別の実施形態において、去勢は、外科的去勢である。別の実施形態において、去勢は、化学的去勢である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、方法は、新たな骨転移をさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、方法は、新たなまたは悪化する軟部組織転移（ｓｏｆｔ  ｔｉｓｓｕｅ  ｍｅｔａｔｈｅｓｅｓ）（内臓リンパ節およびリンパ節（ｖｉｓｃｅｒａｌ  ａｎｄ  ｌｙｍｐｈ  ｎｏｄｅｓ））をさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、被験体は、ＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストをさらに受ける。別の実施形態において、ＬＨＲＨアゴニストは、酢酸ロイプロリドである。別の実施形態において、被験体は、精巣摘除術を受けている。別の実施形態において、被験体は、高いまたは増加する前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを有する。別の実施形態において、化合物を投与するステップは、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する副作用を引き起こさない。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんをさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんの待機療法をさらに提供する。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１０７】
一実施形態において、本発明は、治療有効量のエストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニスト、非ステロイド性エストロゲンアゴニストまたはこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）およびその症状を処置する、抑制する、発生率を低減させる、重症度を低減させる、もしくは進行を阻害する、または去勢抵抗性前立腺がんを有する男性の生存期間を増加させる方法を提供する。
【０１０８】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において総血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。別の実施形態において、去勢は、外科的去勢である。別の実施形態において、去勢は、化学的去勢である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、方法は、新たな骨転移をさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、方法は、新たなまたは悪化する軟部組織転移（内臓リンパ節およびリンパ節）をさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、被験体は、ＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストをさらに受ける。別の実施形態において、ＬＨＲＨアゴニストは、酢酸ロイプロリドである。別の実施形態において、被験体は、精巣摘除術を受けている。別の実施形態において、被験体は、高いまたは増加する前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを有する。別の実施形態において、化合物を投与するステップは、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する副作用を引き起こさない。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんをさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんの待機療法をさらに提供する。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、総血清テストステロンを、約１００ｎｇ／ｄＬ未満に低下させる。別の実施形態において、総血清テストステロンを、約５０ｎｇ／ｄＬ未満に低下させる。別の実施形態において、総血清テストステロン濃度を、約２５ｎｇ／ｄＬ未満に低下させる。別の実施形態において、総血清テストステロン濃度を、約１０ｎｇ／ｄＬ未満に低下させる。別の実施形態において、総血清テストステロン濃度を、約５ｎｇ／ｄＬ未満に低下させる。別の実施形態において、総血清テストステロン濃度を、約１ｎｇ／ｄＬ未満に低下させる。
【０１０９】
一実施形態において、本発明は、治療有効量のエストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニスト、非ステロイド性エストロゲンアゴニストまたはこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において総血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【０１１０】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清遊離テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。別の実施形態において、去勢は、外科的去勢である。別の実施形態において、去勢は、化学的去勢である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、方法は、新たな骨転移をさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、方法は、新たなまたは悪化する軟部組織転移（内臓リンパ節およびリンパ節）をさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、被験体は、ＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストをさらに受ける。別の実施形態において、ＬＨＲＨアゴニストは、酢酸ロイプロリドである。別の実施形態において、被験体は、精巣摘除術を受けている。別の実施形態において、被験体は、高いまたは増加する前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを有する。別の実施形態において、化合物を投与するステップは、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する副作用を引き起こさない。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんをさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんの待機療法をさらに提供する。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、遊離血清テストステロンを、去勢未満のレベルに低下させる。別の実施形態において、遊離血清テストステロンを、ＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストまたは外科的去勢によって観察されてきたもの未満のレベルに低下させる。
【０１１１】
一実施形態において、本発明は、治療有効量のエストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニスト、非ステロイド性エストロゲンアゴニストまたはこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清遊離テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。
【０１１２】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清遊離テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供する。別の実施形態において、去勢は、外科的去勢である。別の実施形態において、去勢は、化学的去勢である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、方法は、新たな骨転移をさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、方法は、新たなまたは悪化する軟部組織転移（内臓リンパ節およびリンパ節）をさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、被験体は、ＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストをさらに受ける。別の実施形態において、ＬＨＲＨアゴニストは、酢酸ロイプロリドである。別の実施形態において、被験体は、精巣摘除術を受けている。別の実施形態において、被験体は、高いまたは増加する前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを有する。別の実施形態において、化合物を投与するステップは、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する副作用を引き起こさない。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんをさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんの待機療法をさらに提供する。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、遊離血清テストステロンを、去勢未満のレベルに低下させる。別の実施形態において、遊離血清テストステロンを、ＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストまたは外科的去勢によって観察されてきたもの未満のレベルに低下させる。
【０１１３】
一実施形態において、本発明は、治療有効量のエストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニスト、非ステロイド性エストロゲンアゴニストまたはこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清遊離テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供する。
【０１１４】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清ＰＳＡレベルを低下させる方法を提供する。別の実施形態において、去勢は、外科的去勢である。別の実施形態において、去勢は、化学的去勢である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、方法は、新たな骨転移をさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、方法は、新たなまたは悪化する軟部組織転移（内臓リンパ節およびリンパ節）をさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、被験体は、ＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストをさらに受ける。別の実施形態において、ＬＨＲＨアゴニストは、酢酸ロイプロリドである。別の実施形態において、被験体は、精巣摘除術を受けている。別の実施形態において、被験体は、高いまたは増加する前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを有する。別の実施形態において、化合物を投与するステップは、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する副作用を引き起こさない。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんをさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんの待機療法をさらに提供する。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、血清ＰＳＡレベルは、ベースラインから少なくとも１０％減少する。別の実施形態において、血清ＰＳＡレベルは、ベースラインから少なくとも３０％減少する。別の実施形態において、血清ＰＳＡレベルは、ベースラインから少なくとも５０％減少する。別の実施形態において、血清ＰＳＡレベルは、ベースラインから少なくとも７０％減少する。別の実施形態において、血清ＰＳＡレベルは、ベースラインから少なくとも９０％減少する。
【０１１５】
一実施形態において、本発明は、治療有効量のエストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニスト、非ステロイド性エストロゲンアゴニストまたはこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清ＰＳＡレベルを低下させる方法を提供する。
【０１１６】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）レベルを増加させる方法を提供する。別の実施形態において、去勢は、外科的去勢である。別の実施形態において、去勢は、化学的去勢である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、方法は、新たな骨転移をさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、方法は、新たなまたは悪化する軟部組織転移（内臓リンパ節およびリンパ節）をさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、被験体は、ＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストをさらに受ける。別の実施形態において、ＬＨＲＨアゴニストは、酢酸ロイプロリドである。別の実施形態において、被験体は、精巣摘除術を受けている。別の実施形態において、被験体は、高いまたは増加する前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを有する。別の実施形態において、化合物を投与するステップは、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する副作用を引き起こさない。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんをさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんの待機療法をさらに提供する。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１１７】
一実施形態において、本発明は、治療有効量のエストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニスト、非ステロイド性エストロゲンアゴニストまたはこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）レベルを増加させる方法を提供する。
【０１１８】
一実施形態において、本発明は、他の形態のＡＤＴと組み合わせて、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、進行性前立腺がんを患っている男性の被験体において血清遊離テストステロンレベルおよび／または血清遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供する。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、他の形態のＡＤＴは、ＬＨＲＨアゴニストを指す。別の実施形態において、ＬＨＲＨアゴニストは、酢酸ロイプロリドである。別の実施形態において、他の形態のＡＤＴは、ＬＨＲＨアンタゴニストを指す。別の実施形態において、ＬＨＲＨアンタゴニストは、デガレリクスである。別の実施形態において、被験体は、精巣摘除術を受けている。別の実施形態において、被験体は、高いまたは増加する前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを有する。別の実施形態において、化合物を投与するステップは、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する副作用を引き起こさない。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんの待機療法をさらに提供する。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、遊離血清テストステロンを、去勢未満のレベルに低下させる。別の実施形態において、遊離血清テストステロンを、ＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストまたは外科的去勢によって観察されてきたもの未満のレベルに低下させる。
【０１１９】
一実施形態において、本発明は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）と組み合わせて、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、前立腺がんを患っている男性の被験体において血清遊離テストステロンレベルおよび／または血清遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供する。別の実施形態において、前立腺がんは、進行性前立腺がんである。別の実施形態において、前立腺がんは、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、前立腺がんは、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＳＥＲＭは、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、クロミフェン、フェマレル（femarelle）、オルメロキシフェンおよびラソフォキシフェンからなる群から選択される。別の実施形態において、ＳＥＲＭは、タモキシフェンである。別の実施形態において、ＳＥＲＭは、ラロキシフェンである。別の実施形態において、ＳＥＲＭは、トレミフェンである。別の実施形態において、ＳＥＲＭは、オルメロキシフェンである。別の実施形態において、被験体は、精巣摘除術を受けている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、高いまたは増加する前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを有する。別の実施形態において、化合物を投与するステップは、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する副作用を引き起こさない。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんの待機療法をさらに提供する。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、血清遊離テストステロンパーセントは、約１％未満に低下する。別の実施形態において、血清遊離テストステロンパーセントは、約０．５％未満に低下する。別の実施形態において、血清遊離テストステロンパーセントは、約０．４％未満に低下する。別の実施形態において、血清遊離テストステロンパーセントは、約０．２５％未満に低下する。別の実施形態において、血清遊離テストステロンパーセントは、約０．１％未満に低下する。別の実施形態において、血清遊離テストステロンパーセントは、約０．０５％未満に低下する。別の実施形態において、遊離血清テストステロンパーセントは、去勢未満のレベルに低下する。別の実施形態において、遊離血清テストステロンパーセントは、ＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストまたは外科的去勢によって観察されてきたもの未満のレベルに低下する。
【０１２０】
一実施形態において、本発明は、治療有効量のエストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニスト、非ステロイド性エストロゲンアゴニストまたはこれらの組合せを投与するステップを含む、前立腺がんを患っている男性の被験体において血清遊離テストステロンレベルおよび／または血清遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供する。  
【０１２１】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体における血清ＰＳＡおよび血清遊離テストステロンレベルに対する二次ホルモン療法の方法を提供する。別の実施形態において、去勢は、外科的去勢である。別の実施形態において、去勢は、化学的去勢である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、方法は、新たな骨転移をさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、方法は、新たなまたは悪化する軟部組織転移（内臓リンパ節およびリンパ節）をさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、被験体は、ＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストをさらに受ける。別の実施形態において、ＬＨＲＨアゴニストは、酢酸ロイプロリドである。別の実施形態において、被験体は、精巣摘除術を受けている。別の実施形態において、被験体は、高いまたは増加する前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを有する。別の実施形態において、化合物を投与するステップは、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する副作用を引き起こさない。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんをさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんの待機療法をさらに提供する。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１２２】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において骨関連事象（ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｅｖｅｎｔ）（ＳＲＥ）を処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する方法を提供する。別の実施形態において、去勢は、外科的去勢である。別の実施形態において、去勢は、化学的去勢である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、方法は、新たな骨転移をさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、方法は、新たなまたは悪化する軟部組織転移（内臓リンパ節およびリンパ節）をさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、被験体は、ＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストをさらに受ける。別の実施形態において、ＬＨＲＨアゴニストは、酢酸ロイプロリドである。別の実施形態において、被験体は、精巣摘除術を受けている。別の実施形態において、被験体は、高いまたは増加する前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを有する。別の実施形態において、化合物を投与するステップは、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する副作用を引き起こさない。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんをさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんの待機療法をさらに提供する。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１２３】
「骨関連事象（ＳＲＥ）」という用語は、骨折、病的骨折、脊髄圧迫、骨への照射もしくは手術、新たな骨転移、骨量減少、またはこれらの組合せを含む複合的エンドポイントを指す。
【０１２４】
一実施形態において、本明細書において提供する方法を使用し、かつ／または本明細書において提供する組成物を利用して処置する骨関連事象は、骨折であり、これは一実施形態において、病的骨折、非外傷性骨折、脊椎骨折、非脊椎骨折、形態骨折、またはこれらの組合せである。いくつかの実施形態において、骨折は、単純骨折、開放骨折、横骨折、若木骨折、または粉砕骨折であり得る。一実施形態において、骨折は体内の任意の骨に対してでよく、これは一実施形態において、腕、手首、手、指、脚、足首、足、足指、尻、鎖骨、またはこれらの組合せの任意の１つまたは複数の骨の骨折である。
【０１２５】
別の実施形態において、本明細書において提供する方法および／または組成物は、骨関連事象、例えば、病的骨折、脊髄圧迫、高カルシウム血症、骨関連疼痛、またはこれらの組合せの処置、予防、抑制、阻害または該骨関連事象のリスクの低減において有効である。
【０１２６】
別の実施形態において、本明細書において提供する方法を使用し、かつ／または本明細書において提供する組成物を利用して処置することを求める骨関連事象は、骨手術および／または骨への照射を必要とすることを含み、これはいくつかの実施形態において、一実施形態での骨の損傷または神経圧迫からもたらされる疼痛の処置のためのものである。別の実施形態において、本明細書において提供する方法を使用し、かつ／または本明細書において提供する組成物を利用して処置することを求める骨関連事象は、被験体における、脊髄圧迫、または抗新生物療法の変更（ホルモン療法の変更を含めた）を必要とすることを含む。いくつかの実施形態において、本明細書において提供する方法を使用し、かつ／または本明細書において提供する組成物を利用して処置することを求める骨関連事象は、骨転移、または骨量減少を処置し、抑制し、予防し、発生率を低減させ、または進行もしくは重症度を遅延させることを含む。一実施形態において、骨量減少は、骨粗鬆症、骨減少症、またはこれらの組合せを含み得る。一実施形態において、骨関連事象は、本明細書において一覧表示する実施形態の任意の組合せを含み得る。
【０１２７】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において骨代謝マーカーのレベルを低減させる方法を提供する。別の実施形態において、去勢は、外科的去勢である。別の実施形態において、去勢は、化学的去勢である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、方法は、新たな骨転移をさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、方法は、新たなまたは悪化する軟部組織転移（内臓リンパ節およびリンパ節）をさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、被験体は、ＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストをさらに受ける。別の実施形態において、ＬＨＲＨアゴニストは、酢酸ロイプロリドである。別の実施形態において、被験体は、精巣摘除術を受けている。別の実施形態において、被験体は、高いまたは増加する前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを有する。別の実施形態において、化合物を投与するステップは、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する副作用を引き起こさない。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんをさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんの待機療法をさらに提供する。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、骨代謝マーカーは、Ｃ−テロペプチド（ＣＴＸ）および／または骨特異的アルカリホスファターゼである。
【０１２８】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体においてのぼせを処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、頻度を低減させ、または阻害する方法を提供する。別の実施形態において、去勢は、外科的去勢である。別の実施形態において、去勢は、化学的去勢である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。
【０１２９】
一実施形態において、本発明は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、進行性前立腺がんまたは去勢抵抗性前立腺がんを患っている男性の被験体においてエストロゲン欠乏関連の副作用（のぼせ、骨量減少、インスリン抵抗性、体組成の変化、脂肪の増加）を低減させる方法を提供する。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、被験体は、ＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストをさらに受ける。別の実施形態において、ＬＨＲＨアゴニストは、酢酸ロイプロリドである。別の実施形態において、去勢は、外科的去勢である。別の実施形態において、去勢は、化学的去勢である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、男性は、進行性前立腺がんまたは去勢抵抗性前立腺がんを有する外科的に去勢された男性である。
【０１３０】
別の実施形態において、方法は、新たな骨転移をさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、方法は、新たなまたは悪化する軟部組織転移（内臓リンパ節およびリンパ節）をさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、被験体は、ＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストをさらに受ける。別の実施形態において、ＬＨＲＨアゴニストは、酢酸ロイプロリドである。別の実施形態において、被験体は、精巣摘除術を受けている。別の実施形態において、被験体は、高いまたは増加する前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを有する。別の実施形態において、化合物を投与するステップは、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する副作用を引き起こさない。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんをさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんの待機療法をさらに提供する。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１３１】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において副腎でのアンドロゲン前駆体の生成のレベルを低減させる方法を提供する。別の実施形態において、去勢は、外科的去勢である。別の実施形態において、去勢は、化学的去勢である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、方法は、新たな骨転移をさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、方法は、新たなまたは悪化する軟部組織転移（内臓リンパ節およびリンパ節）をさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、被験体は、ＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストをさらに受ける。別の実施形態において、ＬＨＲＨアゴニストは、酢酸ロイプロリドである。別の実施形態において、被験体は、精巣摘除術を受けている。別の実施形態において、被験体は、高いまたは増加する前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを有する。別の実施形態において、化合物を投与するステップは、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する副作用を引き起こさない。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんをさらに処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、方法は、進行性前立腺がんの待機療法をさらに提供する。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、アンドロゲン前駆体は前立腺がん細胞によって利用され、テストステロンまたはジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）を生成する。別の実施形態において、アンドロゲン前駆体は、硫酸デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡＳ）および／またはデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）である。
【０１３２】
一実施形態において、「去勢抵抗性前立腺がんを患っている被験体」は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）で従前に処置されてきており、ＡＤＴに反応しており、現在＞２ｎｇ／ｍＬの血清ＰＳＡを有するか、または＞２ｎｇ／ｍＬの血清ＰＳＡを有し、ＡＤＴで達成された最下点を超える２５％の増加を表す被験体を指す。別の実施形態において、この用語は、アンドロゲン枯渇療法を継続しているにも関わらず、血清ＰＳＡ進行を有すると診断される被験体を指す。別の実施形態において、被験体は、去勢レベルの血清総テストステロン（＜５０ｎｇ／ｄＬ）を有する。別の実施形態において、被験体は、少なくとも２週間間隔を開けた２回の連続した評価において上昇する血清ＰＳＡを有する。別の実施形態において、被験体は、ＡＤＴで効果的に処置されてきている。別の実施形態において、被験体は、ＡＤＴの開始の後で血清ＰＳＡ反応の来歴を有する。別の実施形態において、被験体は、ＡＤＴで処置されてきており、最初の血清ＰＳＡ反応を有したが、今や＞２ｎｇ／ｍＬの血清ＰＳＡおよびＡＤＴにおいて観察された最下点より２５％の増加を有する。
【０１３３】
「血清ＰＳＡ反応」という用語は、一実施形態において、ＡＤＴの開始前の血清ＰＳＡ値の少なくとも９０％の低減、いかなる時点においても＜１０ｎｇ／ｍＬもしくは検出不能レベルの血清ＰＳＡ（＜０．２ｎｇ／ｍＬ）、または別の実施形態において、血清ＰＳＡにおけるベースラインからの少なくとも５０％の下降、または別の実施形態において、血清ＰＳＡにおけるベースラインからの少なくとも９０％の下降、または別の実施形態において、血清ＰＳＡにおけるベースラインからの少なくとも３０％の下降、または別の実施形態において、血清ＰＳＡにおけるベースラインからの少なくとも１０％の下降を指す。
【０１３４】
「血清ＰＳＡ進行」という用語は、一実施形態において、最下点からの血清ＰＳＡの２５％以上の増加および２ｎｇ／ｍｌ以上の絶対的増加を指し、または別の実施形態において、＞２ｎｇ／ｍＬの血清ＰＳＡ、または＞２ｎｇ／ｍＬの血清ＰＳＡかつアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）の開始後の最下点を超える２５％の増加を指す。
【０１３５】
別の実施形態において、「最下点」という用語は、患者がＡＤＴを受けている間の最も低いＰＳＡレベルを指す。
【０１３６】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において総血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。別の実施形態において、男性の被験体は、前立腺がんを有する。別の実施形態において、総血清テストステロンは、約１００ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、総血清テストステロンは、約５０ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、総血清テストステロン濃度は、約２５ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、総血清テストステロン濃度は、約１０ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、総血清テストステロン濃度は、約５ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、総血清テストステロン濃度は、約１ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、被験体は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１３７】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において総血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、総血清テストステロンの低下は、血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの低減によって起こる。別の実施形態において、男性の被験体は、前立腺がんを有する。別の実施形態において、総血清テストステロンは、約１００ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、総血清テストステロンは、約５０ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、総血清テストステロン濃度は、約２５ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、被験体は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１３８】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、遊離血清テストステロンの低下は、血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの低減によって起こる。別の実施形態において、男性の被験体は、前立腺がんを有する。別の実施形態において、被験体は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１３９】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において総血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、総血清テストステロンの低下は、血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの低減と無関係である。別の実施形態において、男性の被験体は、前立腺がんを有する。別の実施形態において、総血清テストステロンは、約１００ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、総血清テストステロンは、約５０ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、総血清テストステロン濃度は、約２５ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、被験体は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１４０】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において遊離血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、遊離血清テストステロンレベルの低下は、血清黄体形成ホルモンレベルの低減と無関係である。別の実施形態において、男性の被験体は、前立腺がんを有する。別の実施形態において、被験体は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１４１】
一実施形態において、本発明は、男性の被験体において総血清テストステロン、遊離血清テストステロンレベルまたは遊離血清テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供し、前記男性の被験体は、前立腺がんを有する。別の実施形態において、前記被験体は、進行性前立腺がんを有する。別の実施形態において、被験体は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１４２】
「遊離血清テストステロン百分率（遊離Ｔ％）」という用語は、一実施形態において、遊離血清テストステロンレベル（ｐｇ／ｍＬ）割る総血清テストステロンレベル（ｐｇ／ｍＬ）掛ける１００［遊離Ｔ（ｐｇ／ｍＬ）／総Ｔ（ｐｇ／ｍＬ）＊１００］を指す。
【０１４３】
一実施形態において、テストステロンの血清中濃度の低減は可逆的であり、本発明の化合物による処置の後ベースラインレベルに戻る。
【０１４４】
別の実施形態において、図２３および実施例１０によると、テストステロンの血清中濃度は、化合物ＩＶによる処置の後で可逆的である。
【０１４５】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において総血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。別の実施形態において、総血清テストステロンは、約１００ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、総血清テストステロンは、約５０ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、総血清テストステロンは、約２５ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、総血清テストステロンは、約７５ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、総血清テストステロンは、約７５ｎｇ／ｄＬ〜１００ｎｇ／ｄＬに低下する。別の実施形態において、総血清テストステロンは、約５０ｎｇ／ｄＬ〜７５ｎｇ／ｄＬに低下する。別の実施形態において、総血清テストステロンは、約４０ｎｇ／ｄＬ〜５０ｎｇ／ｄＬに低下する。別の実施形態において、総血清テストステロン濃度は、約２５ｎｇ／ｄＬ〜５０ｎｇ／ｄＬに低下する。別の実施形態において、総血清テストステロンは、約４０ｎｇ／ｄＬ〜６０ｎｇ／ｄＬに低下する。別の実施形態において、総血清テストステロンは、約１０ｎｇ／ｄＬ〜５０ｎｇ／ｄＬに低下する。別の実施形態において、総血清テストステロンは、約１０ｎｇ／ｄＬ〜２５ｎｇ／ｄＬに低下する。別の実施形態において、総血清テストステロンは、約１ｎｇ／ｄＬ〜２５ｎｇ／ｄＬに低下する。別の実施形態において、総血清テストステロンは、約１ｎｇ／ｄＬ〜１０ｎｇ／ｄＬに低下する。別の実施形態において、総血清テストステロンは、約０．１ｎｇ／ｄＬ〜１ｎｇ／ｄＬに低下する。別の実施形態において、総血清テストステロンは、約０．１ｎｇ／ｄＬ〜１０ｎｇ／ｄＬに低下する。別の実施形態において、被験体は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１４６】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において血清遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供する。別の実施形態において、血清遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）は、約１％未満に低下する。別の実施形態において、血清遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）は、約０．５％未満に低下する。別の実施形態において、血清遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）は、約０．２５％未満に低下する。別の実施形態において、血清遊離テストステロンパーセント（遊離Ｔ％）は、約０．０５％未満に低下する。別の実施形態において、被験体は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１４７】
テストステロンは、「遊離」（すなわち、生物学的利用能があり、結合していない）または「総」（タンパク質結合しており利用可能でないものの百分率を含む）血清レベルとして測定することができる。一実施形態において、総血清テストステロンは、遊離テストステロンおよび結合テストステロンを含む。
【０１４８】
４０歳を超える前立腺がんを有さない男性は、低テストステロンレベルを明らかに示す（２５０ｎｇ／ｄＬ未満（＜８．７ｎｍｏｌ／Ｌ）の総テストステロンレベル、または０．７５ｎｇ／ｄＬ未満（＜０．０３ｎｍｏｌ／Ｌ）の遊離テストステロンレベルを有する）。本発明の方法は、血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。一実施形態において、方法は、より低い総血清テストステロンを実現した。別の実施形態において、方法は、より低い遊離血清テストステロンを実現した。
【０１４９】
一実施形態において、本発明の方法は、前立腺がんを有する男性の被験体において、黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの低減とは無関係に、またはＬＨレベルの低減によって、総血清テストステロンレベルおよび／または遊離テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。別の実施形態において、テストステロンレベルの変化は、処置前のレベルからの低減であるべきである。別の実施形態において、総血清テストステロンレベルは、１００ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、総血清テストステロンは、５０ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、総血清テストステロンは、２５ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、遊離テストステロンレベルは、２ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、遊離テストステロンレベルは、１ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、遊離テストステロンレベルは、０．５ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、遊離テストステロンレベルは、０．２５ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態において、被験体は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１５０】
遊離血清テストステロンレベルおよび総血清テストステロンレベルを決定する方法は、血液検査によって処置期間の全期間を通してテストステロンレベルをモニターするステップを含む。総テストステロンは、キャリアタンパク質（アルブミン、ＳＨＢＧ、トランスコルチン、トランスフェリン）に結合している循環テストステロン、および遊離／結合していないホルモンの組合せである。総テストステロンレベルは、ホルモンを体内に輸送する血液中のタンパク質のレベル、年齢、肥満、および一般に使用される試験法と関連する干渉を含めたいくつかの要因によって影響を受け得る。
【０１５１】
遊離テストステロン（ＦＴ）を測定するために利用可能な方法は、類似体トレーサーを使用する、複雑（平衡透析および遊離テストステロン（ＣＦＴ）の算出）なものであっても、単純（市販のＦＴキット「Ｃｏａｔ−Ａ−Ｃｏｕｎｔ」）なものであってもよい。別の実施形態において、総テストステロンおよび遊離テストステロンの血清レベルの測定は、総テストステロンおよびＳＨＢＧの同時測定（例えば、Ｉｒｍａ−Ｃｏｕｎｔ、ＤＰＣ）、次いで、遊離テストステロン（ＣＦＴ）の算出によって達成することができる。別の実施形態において、総テストステロンおよび遊離テストステロンの測定は、当業者の知識による。
【０１５２】
一実施形態において、本発明は、１つまたは複数の他の形態のＡＤＴと、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せとの治療有効量の組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において、総血清テストステロンレベル、遊離血清テストステロンレベルまたは遊離血清テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供する。別の実施形態において、総血清テストステロンまたは遊離血清テストステロンの低下は、血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの低減によって起こる。別の実施形態において、総血清テストステロンレベルまたは遊離血清テストステロンレベルの低下は、血清黄体形成ホルモンレベルの低減とは無関係である。別の実施形態において、被験体は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１５３】
一実施形態において、本発明は、１種または複数の選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）と、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せとの治療有効量の組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において、総血清テストステロンレベル、遊離血清テストステロンレベルまたは遊離血清テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供する。別の実施形態において、被験体は、進行性前立腺がんを患っている。別の実施形態において、被験体は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＳＥＲＭは、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、クロミフェン、フェマレル、オルメロキシフェンおよびラソフォキシフェンからなる群から選択される。別の実施形態において、ＳＥＲＭは、タモキシフェンである。別の実施形態において、ＳＥＲＭは、ラロキシフェンである。別の実施形態において、ＳＥＲＭは、トレミフェンである。別の実施形態において、ＳＥＲＭは、オルメロキシフェンである。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１５４】
一実施形態において、本発明は、１つまたは複数の他の形態のＡＤＴと、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せとの治療有効量の組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）およびその症状を処置する、抑制する、発生率を低減させる、重症度を低減させる、もしくは進行を阻害する、または去勢抵抗性前立腺がんを有する男性の生存期間を増加させる方法を提供する。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１５５】
一実施形態において、本発明は、１つまたは複数の他の形態のＡＤＴと、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せとの治療有効量の組合せを投与するステップを含む、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている男性の被験体において血清ＰＳＡレベルを低下させる方法を提供する。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１５６】
一実施形態において、本発明は、１つまたは複数の他の形態のＡＤＴと、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せとの治療有効量の組合せを投与するステップを含む、進行性（ａｄｖａｎｃｅｅｄ）前立腺がんを患っている男性の被験体において遊離テストステロンレベル、血清遊離テストステロンの百分率および／または血清ＰＳＡを低減させる方法を提供する。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１５７】
本発明の方法は、エストロゲン受容体リガンドと本発明の化合物との組合せを投与するステップを含む。一実施形態において、エストロゲン受容体リガンドとしては、これらに限らないが、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）が挙げられる。ＳＥＲＭの例には、これらに限定されないが、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、クロミフェン、フェマレル、オルメロキシフェンおよびラソフォキシフェンが挙げられる。
【０１５８】
本発明の方法は、他の形態のＡＤＴと本発明の化合物との組合せを投与するステップを含む。一実施形態において、他の形態のＡＤＴは、ＬＨＲＨアゴニストを含む。別の実施形態において、ＬＨＲＨアゴニストは、酢酸ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））（ＵＳ５，４８０，６５６；ＵＳ５，５７５，９８７；５，６３１，０２０；５，６４３，６０７；５，７１６，６４０；５，８１４，３４２；６，０３６，９７６（これらは全て参照により本明細書中に組み込まれている））またはゴセレリン酢酸塩（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））（ＵＳ７，１１８，５５２；７，２２０，２４７；７，５００，９６４（これらは全て参照により本明細書中に組み込まれている））を含む。一実施形態において、他の形態のＡＤＴは、ＬＨＲＨアンタゴニストを含む。別の実施形態において、ＬＨＲＨアンタゴニストは、デガレリクスを含む。一実施形態において、他の形態のＡＤＴは、抗アンドロゲン剤を含む。別の実施形態において、抗アンドロゲン剤は、ビカルタミド、フルタミド、フィナステリド、デュタステリド、エンザルタミド、ニルタミド、クロルマジノン、または任意のこれらの組合せを含む。一実施形態において、他の形態のＡＤＴは、両側性精巣摘除術を含む。
【０１５９】
一実施形態において、本発明の方法は、治療有効量の抗アンドロゲン剤および本発明の化合物を投与するステップを含む。一実施形態において、本発明の方法は、治療有効量のＬＨＲＨアゴニストおよび本発明の化合物を投与するステップを含む。一実施形態において、本発明の方法は、治療有効量の抗アンドロゲン剤、ＬＨＲＨアゴニストおよび本発明の化合物を投与するステップを含む。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を、１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１６０】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与するステップを含む、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）を行う目的のために、前立腺がんを有する男性の被験体において、黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの低減によって、または黄体形成ホルモンレベルの低減とは無関係に、総血清テストステロンレベル、遊離血清テストステロンレベルおよび／または遊離血清テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供する。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を、１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、前立腺がんは、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。
【０１６１】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、被験体におけるアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）のための方法を提供する。別の実施形態において、前記被験体は、前立腺がんを有する。別の実施形態において、前立腺がんは、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を、１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。
【０１６２】
別の実施形態において、ＡＤＴは、前立腺がんを処置するために、前立腺がんの進行を遅延させるために、または前立腺がんの再発を予防および／もしくは処置するために使用される。別の実施形態において、前立腺がんは、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。
【０１６３】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物を投与するステップを含む、前立腺がんを処置し、または前立腺がんの進行を遅延させる方法を提供する。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物を投与するステップを含む、前立腺がんの再発を予防および／または処置する方法を提供する。別の実施形態において、前立腺がんは、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。
【０１６４】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物を投与するステップを含む、前立腺がん、進行性前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がんまたは転移性去勢抵抗性前立腺がんを有する被験体の生存期間を増加させる方法を提供する。別の実施形態において、ＬＨＲＨ類似体、可逆性抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、またはエンザルタミド）、抗エストロゲン剤、抗がん薬、５−αレダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）または他の核内ホルモン受容体を介して作用する薬剤と組み合わせて本発明の化合物を投与すること。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を、１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１６５】
一実施形態において、本発明は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与するステップを含む、ＬＨレベルを低減させることによって、またはＬＨレベルの低減とは無関係に、前立腺がんを処置し、総血清テストステロンレベルおよび／または遊離血清テストステロンレベルを低減させる方法を提供する。別の実施形態において、化合物ＩＶを投与すること。別の実施形態において、化合物を、１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、前立腺がんは、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。
【０１６６】
アンドロゲン枯渇療法は、テストステロンレベルを低減させるのみではなくエストロゲンレベルも低減させる。エストロゲンはテストステロンの芳香族化に由来するため、エストロゲンレベルもまたより低い。アンドロゲン枯渇療法によって誘導されるエストロゲン欠乏は、のぼせ、女性化乳房および乳房痛、骨量減少、骨の質および強度の減少、骨粗鬆症、骨減少症、生命を脅かす骨折、有害な脂質変化、心血管疾患および心筋梗塞の増加、性欲喪失、不能、筋肉量の減少（筋肉減少症（ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ））、疲労、認知機能障害、ならびにうつおよび他の気分変動を含む重大な副作用を引き起こす。
【０１６７】
他の実施形態において、本発明は、ＡＤＴと関連する任意の疾患、障害、または症状を処置する方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、テストステロン枯渇と関連する任意の疾患、障害、または症状を処置する方法を提供する。それぞれの疾患、障害、または症状は、本発明の別々の実施形態を表す。
【０１６８】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与するステップを含む、男性の被験体において総血清テストステロンレベル、遊離血清テストステロンレベルおよび／または遊離血清テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を低下させる方法を提供し、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの前記化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを前記投与するステップは、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する副作用を処置し、予防し、抑制し、発生率を低減させ、または起こることを阻害し、前記被験体は、前立腺がんを有する。別の実施形態において、総血清テストステロンレベルまたは遊離血清テストステロンレベルの低下は、ＬＨレベルを低減させることによってであり、またはＬＨレベルの低減とは無関係である。別の実施形態において、被験体は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を、１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１６９】
一実施形態において、本発明の化合物を投与するステップは、従来のアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する典型的な副作用を抑制し、発生率を低減させ、該副作用が起こることを阻害し、または処置する。別の実施形態において、被験体は、前立腺がんを有する。別の実施形態において、前立腺がんは、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を、１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１７０】
副作用のこのような予防および／または低減は、プラセボまたは対照群に対するものである。一実施形態において、従来のアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する典型的な副作用は、のぼせ、女性化乳房、骨塩密度の減少および骨折の増加を含む。別の実施形態において、本発明の化合物を投与するステップは、従来の形態のアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）を使用して見出されるようなのぼせが起こることを予防する。別の実施形態において、本発明の化合物を投与するステップは、従来の形態のアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）を使用して見出されるような女性化乳房が起こることを予防する。別の実施形態において、本発明の化合物を投与するステップは、従来の形態のアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）を使用して見出されるような骨塩密度（ＢＭＤ）の減少が起こることを予防する。別の実施形態において、本発明の化合物を投与するステップは、従来の形態のアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）を使用して見出されるような骨折の増加が起こることを予防する。別の実施形態において、骨折は、病的骨折、非外傷性骨折、脊椎骨折、非脊椎骨折、新たな形態骨折、臨床骨折またはこれらの組合せを指す。
【０１７１】
一実施形態において、本発明の化合物を投与するステップは、従来のアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する典型的な副作用が起こることをもたらすことなく、総血清テストステロンを低下させる。別の実施形態において、被験体は、前立腺がんを有する。さらに別の実施形態において、被験体は、進行性前立腺がんを有する。別の実施形態において、被験体は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を有する。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１７２】
一実施形態において、従来のアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する典型的な副作用には、のぼせ、女性化乳房、骨塩密度の減少および骨折の増加が挙げられる。別の実施形態において、従来のＡＤＴと関連する典型的な副作用は、体脂肪の増加を含む。別の実施形態において、本発明の化合物を投与するステップは、従来の形態のアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）を使用して見出されるようなのぼせが起こることをもたらさない。別の実施形態において、本発明の化合物を投与するステップは、従来の形態のアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）を使用して見出されるような女性化乳房が起こることをもたらさない。別の実施形態において、本発明の化合物を投与するステップは、従来の形態のアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）を使用して見出されるような骨塩密度（ＢＭＤ）の減少が起こることをもたらさない。別の実施形態において、本発明の化合物を投与するステップは、従来の形態のアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）を使用して見出されるような骨折の増加が起こることをもたらさない。別の実施形態において、増加する骨折は、病的骨折、非外傷性骨折、脊椎骨折、非脊椎骨折、新たな形態骨折、臨床骨折またはこれらの組合せである。さらに別の実施形態において、本発明の化合物を投与するステップは、従来の形態のアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）を使用して見出されるような体脂肪の増加が起こることをもたらさない。別の実施形態において（ｉｎ  ａｎｏｔｈｅｒ  ｅｍｂｏｄｉｅｍｅｎｔ）、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を、１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１７３】
一実施形態において、本発明の化合物を投与するステップは、従来のアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する典型的な副作用が起こることをもたらすことなく、遊離テストステロンレベルを低下させる。別の実施形態において、被験体は、前立腺がんを有する。さらに別の実施形態において、被験体は、進行性前立腺がんを有する。別の実施形態において、被験体は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を有する。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１７４】
一実施形態において、本発明の化合物を投与するステップは、従来のアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）と関連する典型的な副作用が起こることをもたらすことなく、遊離テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を低下させる。別の実施形態において、被験体は、前立腺がんを有する。さらに別の実施形態において、被験体は、進行性前立腺がんを有する。別の実施形態において、被験体は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を有する。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）をさらに受ける。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。別の実施形態において、化合物を１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１７５】
一実施形態において、「のぼせ」という用語は、体の上部または全体における突然の熱感、顔および首の紅潮、胸部、背中および腕に現れる赤い痣、激しい発汗、寒さによる震えなどを指す。
【０１７６】
一実施形態において、「女性化乳房」という用語は、乳房の腺の構成要素の増殖からもたらされる雄の乳房の良性の肥大を指し、疼痛を伴い得る、または伴い得ない。女性化乳房は、乳頭から同心円状に広がるゴム状または堅い塊の存在によって臨床的に定義される。偽性女性化乳房、または脂肪性乳房（ｌｉｐｏｍａｓｔｉａ）として公知の状態は、腺の増殖を伴わない脂肪沈着によって特徴付けられる。女性化乳房は通常両側性であるが、片側性でもよい。
【０１７７】
一実施形態において、本発明の方法は、骨量減少およびのぼせをまたもたらすことなしに、テストステロンの低減によって、前立腺がんまたは進行性前立腺がんまたは去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）または転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）を有する男性を処置することを対象とする。一実施形態において、本発明の方法は、骨量減少、女性化乳房およびのぼせをまたもたらすことなしに、前立腺がんまたは進行性前立腺がんまたは去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）または転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）を有する男性を処置することを対象とする。
【０１７８】
化合物ＩＶは、前立腺上皮がん細胞の増殖をインビトロで増大させない。機序的に、化合物ＩＶは、既存の治療、例えば、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストおよびＧｎＲＨアンタゴニストを超えたいくつかの重要な利点を実現する。化合物ＩＶは、エストロゲン受容体に対して特異的であり、ラット、イヌ、サルおよびヒトにおいて経口的に生物学的利用能がある。のぼせおよび重大な骨量減少をもたらし、かつ骨折のリスクを増加させる、ＧｎＲＨアゴニストおよびＧｎＲＨアンタゴニストと対照的に、化合物ＩＶは、ラットにおいてモルヒネ離脱によって誘発されたのぼせを軽減（実施例１４）し、ＬＨおよび血清テストステロンを最大に抑制する用量においてでさえ、ラットの遠位大腿骨において海綿骨の骨量および骨塩密度を完全に維持する（実施例１１）。
【０１７９】
別の実施形態において、本発明の方法は、化合物ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩを利用し、化合物は、前立腺がんのための現在のアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）では一般である特定の副作用、例えば、骨量減少およびのぼせをまたもたらすことなしに、前立腺がんについての一次刺激物であるテストステロンを低減させる潜在力を有する。
【０１８０】
別の実施形態において、本明細書の下記の表８（実施例１１）は、化合物ＩＶを投与することによって骨量減少をまたもたらすことなしで、テストステロンの低減を明らかに示す。
【０１８１】
一実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与することによる、テストステロンレベルの低減を対象とし、これによって、進行性前立腺がんをさらに処置する。別の実施形態では、化合物ＩＶを投与することによって。別の実施形態において、化合物を、１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１８２】
一実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与することによる、テストステロンレベルの低減を対象とし、これによって、去勢抵抗性前立腺がんをさらに処置する。別の実施形態では、化合物ＩＶを投与することによって。別の実施形態において、化合物を、１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１８３】
一実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与することによる、テストステロンレベルの低減を対象とし、これによって、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）をさらに処置する。別の実施形態では、化合物ＩＶを投与することによって。別の実施形態において、化合物を、１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１８４】
一実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与することによる、テストステロンレベルの低減を対象とし、これによって、進行性前立腺がんをさらに抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、本発明の方法は、化合物ＩＶを投与することによる、テストステロンレベルの低減を対象とし、これによって、進行性前立腺がんをさらに抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１８５】
一実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与することによる、テストステロンレベルの低減を対象とし、これによって、進行性前立腺がん、ＣＲＰＣまたはｍＣＲＰＣの待機療法をさらに提供する。別の実施形態において、本発明の方法は、化合物ＩＶを投与することによる、テストステロンレベルの低減を対象とし、これによって、進行性前立腺がんの待機療法をさらに提供する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物を、１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０１８６】
一実施形態において、本発明の方法は、進行性前立腺がんを処置することを対象とする。別の実施形態において、本発明の方法は、進行性前立腺がんを抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害することを対象とする。一実施形態において、本発明の方法は、進行性前立腺がんの待機療法を対象とする。別の実施形態において、本発明は、進行性前立腺がんの抑制を対象とする。別の実施形態において、本発明は、進行性前立腺がんの発生率を低減させること対象とする。別の実施形態において、本発明は、進行性前立腺がんの重症度を低減させることを対象とする。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を投与するステップを含む、進行性前立腺がんを阻害することを対象とする。
【０１８７】
一実施形態において、本発明の方法は、去勢抵抗性前立腺がんを処置することを対象とする。一実施形態において、本発明の方法は、去勢抵抗性前立腺がんを抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害することを対象とする。一実施形態において、本発明の方法は、去勢抵抗性前立腺がんの待機療法を対象とする。別の実施形態において、本発明は、去勢抵抗性前立腺がんを抑制することを対象とする。別の実施形態において、本発明は、去勢抵抗性前立腺がんの発生率を低減させることを対象とする。別の実施形態において、本発明は、去勢抵抗性前立腺がんの重症度を低減させることを対象とする。別の実施形態において、本発明は、去勢抵抗性前立腺がんを阻害することを対象とする。別の実施形態において、本発明は、去勢抵抗性前立腺がんを有する被験体の生存期間を増加させることを対象とする。別の実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、化合物ＩＶを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、ＬＨＲＨアゴニストと組み合わせて、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、ＬＨＲＨアゴニストと組み合わせて、化合物ＩＶを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、酢酸ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））と組み合わせて、化合物ＩＶを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、酢酸ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））と組み合わせて、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、ＬＨＲＨアンタゴニストと組み合わせて、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、ＬＨＲＨアンタゴニストと組み合わせて、化合物ＩＶを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、デガレリクスと組み合わせて、化合物ＩＶを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、デガレリクスと組み合わせて、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、抗アンドロゲン剤と組み合わせて、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、抗アンドロゲン剤と組み合わせて、化合物ＩＶを利用する。
【０１８８】
一実施形態において、本発明の方法は、転移性去勢抵抗性前立腺がんを処置することを対象とする。一実施形態において、本発明の方法は、転移性去勢抵抗性前立腺がんを抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、または阻害することを対象とする。一実施形態において、本発明の方法は、転移性去勢抵抗性前立腺がんの待機療法を対象とする。別の実施形態において、本発明は、転移性去勢抵抗性前立腺がんを抑制することを対象とする。別の実施形態において、本発明は、転移性去勢抵抗性前立腺がんの発生率を低減させることを対象とする。別の実施形態において、本発明は、転移性去勢抵抗性前立腺がんの重症度を低減させることを対象とする。別の実施形態において、本発明は、転移性去勢抵抗性前立腺がんを阻害することを対象とする。別の実施形態において、本発明は、転移性去勢抵抗性前立腺がんを有する被験体の生存期間を増加させることを対象とする。別の実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、化合物ＩＶを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、ＬＨＲＨアゴニストと組み合わせて、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、ＬＨＲＨアゴニストと組み合わせて、化合物ＩＶを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、酢酸ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））と組み合わせて、化合物ＩＶを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、酢酸ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））と組み合わせて、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、ＬＨＲＨアンタゴニストと組み合わせて、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、ＬＨＲＨアンタゴニストと組み合わせて、化合物ＩＶを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、デガレリクスと組み合わせて、化合物ＩＶを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、デガレリクスと組み合わせて、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、抗アンドロゲン剤と組み合わせて、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、抗アンドロゲン剤と組み合わせて、化合物ＩＶを利用する。
【０１８９】
別の実施形態において、本発明は、進行性前立腺がん、ＣＲＰＣまたはｍＣＲＰＣを有する被験体の生存期間を増加させることを対象とする。別の実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、ＬＨＲＨアゴニストと組み合わせて、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、酢酸ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））と組み合わせて、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、ＬＨＲＨアンタゴニストと組み合わせて、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、ＬＨＲＨアンタゴニストと組み合わせて、化合物ＩＶを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、デガレリクスと組み合わせて、化合物ＩＶを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、デガレリクスと組み合わせて、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、抗アンドロゲン剤と組み合わせて、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、抗アンドロゲン剤と組み合わせて、化合物ＩＶを利用する。
【０１９０】
別の実施形態において、本発明は、進行性前立腺がん、ＣＲＰＣまたはｍＣＲＰＣを有する被験体の生存期間を増加させることを対象とする。別の実施形態において、本発明の方法は、化合物ＩＶを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、ＬＨＲＨアゴニストと組み合わせて化合物ＩＶを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、酢酸ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））と組み合わせて化合物ＩＶを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、ＬＨＲＨアンタゴニストと組み合わせて化合物ＩＶを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、デガレリクスと組み合わせて化合物ＩＶを利用する。
【０１９１】
「進行性前立腺がん」という用語は、前立腺において発生し、前立腺を越えて、例えば、精嚢、骨盤リンパ節もしくは骨を含む周辺組織に、または体の他の部分に広範に転移している転移性がんを指す。前立腺がんの病態は、グリーソングレード付けによって悪性度の増加の順に１から５でグレード付けする。別の実施形態において、前立腺がんからの進行疾患および／または死亡の重大なリスクを有する患者はこの定義に含まれるべきであり、疾患ステージがＩＩＢという低い、前立腺被膜の外側にがんを有する任意の患者は、「進行性」疾患を明らかに有する。
【０１９２】
進行性前立腺がんを有する男性は、前立腺腫瘍の増殖を助け得る男性ホルモンであるアンドロゲンの生成をブロックする処置を受けることが多い。しかし、抗アンドロゲン剤療法に最初に反応する前立腺がんは、アンドロゲンなしで増殖する能力を最終的に生じさせる。このようながんは、ホルモン不応性、アンドロゲン非依存性、または去勢抵抗性と称されることが多い。
【０１９３】
一実施形態において、進行性前立腺がんは、去勢抵抗性前立腺がんである。
【０１９４】
「去勢抵抗性前立腺がん」（ＣＲＰＣ）という用語は、ホルモン不応性、ホルモンナイーブ、アンドロゲン非依存性、または化学的もしくは外科的去勢に抵抗性であると考えられる前立腺がんを指す。
【０１９５】
別の実施形態において、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）は、進行中のＡＤＴおよび／または外科的去勢にも関わらず発生した進行性前立腺がんである。別の実施形態において、ＡＤＴは、酢酸ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））からなる処置を指す。
【０１９６】
一実施形態において、去勢抵抗性前立腺がんは、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の増加するもしくはより高い血清レベル、転移、骨転移、疼痛、リンパ節罹患（ｌｙｍｐｈ  ｎｏｄｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）、腫瘍増殖についてのサイズもしくは血清マーカーの増加、予後についての診断マーカーの悪化、または患者の状態によって証明されるように、従前の外科的去勢、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（例えば、ロイプロリド）またはアンタゴニスト（デガレリクス）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、エンザルタミド、ケトコナゾール、アミノグルテチミド（aminoglutethamide））、化学療法剤（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、アドリアマイシン、ミトキサントロン、エストラムスチン、シクロホスファミド）、キナーゼ阻害剤（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））もしくはゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）））または他の前立腺がん療法（例えば、ワクチン（シプロイセル−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標））、ＧＶＡＸなど）、薬草（ＰＣ−ＳＰＥＳ）およびリアーゼ阻害剤（アビラテロン））による連続した処置にも関わらず、進行を続け、または患者の健康を悪化させ、もしくは悪影響を与える前立腺がんと定義される。別の実施形態において、去勢抵抗性前立腺がんは、ホルモンナイーブ前立腺がんと定義される。
【０１９７】
多くの早期前立腺がんは、増殖のためにアンドロゲンを必要とするが、進行性前立腺がんはアンドロゲン非依存性、またはホルモンナイーブであることが多い。去勢抵抗性前立腺がんを有する男性において、腫瘍細胞は、アンドロゲン（男性の性徴の発達および維持を促進するホルモン）の非存在下で増殖する能力を有し得る。
【０１９８】
一実施形態において、「アンドロゲン枯渇療法」（ＡＤＴ）または「従来のアンドロゲン枯渇療法」という用語は、外科医が精巣を除去する精巣除去術（外科的去勢）を対象とする。別の実施形態において、「アンドロゲン枯渇療法」または「従来のアンドロゲン枯渇療法」という用語は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体を投与することを対象とする。これらの薬物は、精巣によって作られるテストステロンの量を低下させる。米国において入手可能なＬＨＲＨ類似体の例には、ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｖｉａｄｕｒ（登録商標）、Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、トリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ（登録商標））、およびヒストレリン（Ｖａｎｔａｓ（登録商標））が挙げられる。別の実施形態において、「アンドロゲン枯渇療法」または「従来のアンドロゲン枯渇療法」という用語は、抗アンドロゲン剤を投与することを対象とする。抗アンドロゲン剤は、任意のアンドロゲンを使用する体の能力をブロックする。精巣除去術の後またはＬＨＲＨ類似体による処置の間でさえ、少量のアンドロゲンがまだ副腎によって作られる。抗アンドロゲン薬物の例には、エンザルタミド、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、およびニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標））が挙げられる。別の実施形態において、「アンドロゲン枯渇療法」または「従来のアンドロゲン枯渇療法」という用語は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アンタゴニスト、例えば、アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ（登録商標））またはデガレリクス（Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標））（２００８年にＦＤＡによって進行性前立腺がんの処置についての用途で承認された）を投与することを対象とする。別の実施形態において、「アンドロゲン枯渇療法」または「従来のアンドロゲン枯渇療法」という用語は、５α−レダクターゼ阻害剤、例えば、フィナステリド（Ｐｒｏｓｃａｒ（登録商標））およびデュタステリド（Ａｖｏｄａｒｔ（登録商標））を投与することを対象とする。５α−レダクターゼ阻害剤は、テストステロンをより活性なアンドロゲンである５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換する体の能力をブロックする。別の実施形態において、「アンドロゲン枯渇療法」または「従来のアンドロゲン枯渇療法」という用語は、テストステロン生合成の阻害剤、例えば、ケトコナゾール（Ｎｉｚｏｒａｌ（登録商標））を投与することを対象とする。別の実施形態において、「アンドロゲン枯渇療法」または「従来のアンドロゲン枯渇療法」という用語は、エストロゲン、例えば、ジエチルスチルベストロールまたは１７β−エストラジオールを投与することを対象とする。別の実施形態において、「アンドロゲン枯渇療法」または「従来のアンドロゲン枯渇療法」という用語は、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤、例えば、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標））を投与することを対象とする。
【０１９９】
一実施形態において、本発明の方法は、被験体において前立腺がんを処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、阻害し、緩和ケアを実現し、または生存期間を増加させることを対象とする。一実施形態において、本発明の方法は、被験体において進行性前立腺がんを処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、阻害し、緩和ケアを実現し、または生存期間を増加させる方法を対象とする。一実施形態において、本発明の方法は、去勢抵抗性前立腺がんを処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、阻害し、緩和ケアを実現し、または生存期間を増加させることを対象とする。一実施形態において、本発明の方法は、転移性去勢抵抗性前立腺がんを処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、阻害し、緩和ケアを実現し、または生存期間を増加させることを対象とする。別の実施形態において、被験体は、高いまたは増加する前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを有する。
【０２００】
一実施形態において、正常と見なされる前立腺特異抗原（ＰＳＡ）のレベルは、年齢に依存する。一実施形態において、正常と見なされる前立腺特異抗原（ＰＳＡ）のレベルは、男性の被験体の前立腺のサイズに依存する。一実施形態において、２．５〜１０ｎｇ／ｍＬの範囲のＰＳＡレベルは、「高境界値」と見なされる。別の実施形態において、１０ｎｇ／ｍＬ超のＰＳＡレベルは、「高い」と見なされる。
【０２０１】
一実施形態において、変化速度または「ＰＳＡ速度」は高い。一実施形態において、０．７５／年超の変化速度または「ＰＳＡ速度」は、高いと見なされる。
【０２０２】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物を投与するステップを含む、高いまたは増加するＰＳＡレベルを有する被験体の処置を対象とする。一実施形態において、本発明は、進行中のＡＤＴもしくはＡＤＴの来歴、外科的去勢にも関わらず、または抗アンドロゲン剤および／もしくはＬＨＲＨアゴニストによる処置にも関わらず、高いまたは増加するＰＳＡレベルを有する被験体の処置を対象とする。別の実施形態において、処置は、本発明の化合物を利用する。別の実施形態において、処置は、化合物ＩＶを利用する。
【０２０３】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物を投与するステップを含む、被験体における前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを低減させる方法を対象とする。一実施形態において、本発明は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与するステップを含む、被験体における前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを低減させる方法を対象とする。別の実施形態では、化合物ＩＶを投与することによって。一実施形態において、本発明は、ＬＨＲＨアゴニストと組み合わせて式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与するステップを含む、被験体における前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを低減させる方法を対象とする。別の実施形態では、ＬＨＲＨアゴニストと組み合わせて化合物ＩＶを投与すること。一実施形態において、本発明は、ＬＨＲＨアンタゴニストと組み合わせて式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与するステップを含む、被験体における前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを低減させる方法を対象とする。別の実施形態では、ＬＨＲＨアゴニストと組み合わせて化合物ＩＶを投与すること。一実施形態において、本発明は、酢酸ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））と組み合わせて式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与するステップを含む、被験体における前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを低減させる方法を対象とする。別の実施形態では、酢酸ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））と組み合わせて化合物ＩＶを投与すること。一実施形態において、本発明は、デガレリクスと組み合わせて式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与するステップを含む、被験体における前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを低減させる方法を対象とする。別の実施形態において、デガレリクスと組み合わせて化合物ＩＶを投与すること。別の実施形態において、被験体は、進行性前立腺がんを患っている。別の実施形態において、被験体は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）について不成功に終わっている。別の実施形態において、化合物ＩＶを、１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物ＩＶを、１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物ＩＶを、１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。
【０２０４】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物を使用して去勢抵抗性前立腺がんを処置する方法を提供し、それによって化学療法の必要性を低減させる。
【０２０５】
一実施形態において、本発明は、化学療法抵抗性前立腺がんを処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、生存期間を増加させ、または阻害する方法を提供する。別の実施形態において、化学療法は、ドセタキセルまたはパクリタキセルによる処置を含む。
【０２０６】
一実施形態において、本発明は、ＧｎＲＨアゴニスト抵抗性前立腺がんを処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、生存期間を増加させ、または阻害する方法を提供する。別の実施形態において、ＧｎＲＨアゴニストは、ロイプロリドである。
【０２０７】
一実施形態において、本発明は、ＧｎＲＨアンタゴニスト（ＧＲＨＡ）抵抗性前立腺がんを処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、生存期間を増加させ、または阻害する方法を提供する。別の実施形態において、ＧＲＨＡアゴニストは、デガレリクスである。
【０２０８】
一実施形態において、本発明は、抗アンドロゲン剤抵抗性前立腺がんを処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、生存期間を増加させ、または阻害する方法を提供する。別の実施形態において、抗アンドロゲン剤は、ビカルタミド、フルタミド、またはエンザルタミドである。
【０２０９】
一実施形態において、本発明は、ワクチン抵抗性前立腺がんを処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、生存期間を増加させ、または阻害する方法を提供する。
【０２１０】
一実施形態において、本発明は、アビラテロン抵抗性前立腺がんを処置し、抑制し、発生率を低減させ、重症度を低減させ、生存期間を増加させ、または阻害する方法を提供する。
【０２１１】
一実施形態において、本明細書において提供する方法および／または本明細書において提供する化合物を利用することは、視床下部−下垂体−精巣軸（ＨＰＴ軸）に対するフィードバックの実現において有効である。フィードバックは、１つの器官または組織において生成された物質が、その物質自体の活性に影響を与える別の器官または組織の活性をレギュレートする能力を指す。一実施形態において、視床下部−下垂体−精巣軸（ＨＰＴ軸）に対するフィードバックは、ＬＨレベルの低減をもたらす。一実施形態において、視床下部−下垂体−精巣軸（ＨＰＴ軸）に対するフィードバックは、総血清テストステロンレベルの低減をもたらす。一実施形態において、視床下部−下垂体−精巣軸（ＨＰＴ軸）に対するフィードバックは、遊離血清テストステロンレベルの低減をもたらす。一実施形態において、視床下部−下垂体−精巣軸（ＨＰＴ軸）に対するフィードバックは、アンドロゲンの血清、組織または腫瘍レベルの低減をもたらす。
【０２１２】
視床下部−下垂体−精巣（ＨＰＴ）軸は、視床下部（ｈｙｐｏｔｈａｌｍｕｓ）、下垂体および精巣におけるホルモンレベルをレギュレートする内分泌生理系を指す。ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）は視床下部によって放出され、下垂体を刺激し、ＬＨおよびＦＳＨ（ゴナドトロピン）を合成および分泌する。次いで、ＬＨおよびＦＳＨは精巣に作用し、テストステロンおよび精子の生成を刺激する。次いで、テストステロンは、視床下部のＬＨＲＨ分泌に対して直接的な負のフィードバック効果、ならびに下垂体ＬＨおよびＦＳＨ生成に対して間接的な負のフィードバック効果を有する。エストロゲン、アンドロゲンおよび血清タンパク質（例えば、インヒビン）はまた、ＬＨＲＨ分泌、ならびにＬＨおよびＦＳＨの分泌に対して負の効果を有する。
【０２１３】
下垂体は、体内のテストステロンのレベルを制御する１つの腺である。テストステロンレベルが低いとき、下垂体は黄体形成ホルモン（ＬＨ）を放出する。このホルモンは、精巣がさらなるテストステロンを作ることを誘導する。思春期の間にテストステロンのレベルは増加する。テストステロンのレベルは、概ね２０〜４０歳で最も高く、次いでより高齢の男性において徐々に少なくなる。女性は、男性と比較して非常により少ない量のテストステロンを体内に有する。しかし、テストステロンは、男性および女性の両方において体全体において重要な役割を果たしている。テストステロンは、脳、骨および筋肉量、脂肪の分布、血管系、エネルギーレベル、生殖器組織、および性機能に影響を与える。血液中のテストステロンの大部分は、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）と呼ばれるタンパク質、またはアルブミンと呼ばれる別の血清タンパク質に結合している。結合していない（または「遊離」）テストステロンはまた、臨床的に決定することができる。
【０２１４】
別の実施形態において、血清黄体形成ホルモンレベルの低減とは無関係に、総血清テストステロン、遊離血清テストステロンレベルまたは遊離血清テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を低下させることは、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の増加による。別の実施形態において、血清黄体形成ホルモンレベルの低減とは無関係に、遊離テストステロンレベルを低下させることは、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の増加による。別の実施形態において、血清黄体形成ホルモンレベルの低減とは無関係に、遊離テストステロン百分率（遊離Ｔ％）を低下させることは、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の増加による。別の実施形態において、血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの低減とは無関係に、総血清テストステロンレベルまたは遊離血清テストステロンレベルを低下させることは、精巣におけるライディッヒ細胞によるテストステロン生成または分泌の阻害による。別の実施形態において、血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの低減とは無関係に、総血清テストステロンレベルまたは遊離血清テストステロンレベルを低下させることは、副腎ステロイド生成の減少による。
【０２１５】
一実施形態において、本明細書に記載の化合物および／またはこれを含む組成物は、黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの低減のために使用し得る。別の実施形態において、本発明の化合物および／または組成物を使用して、内因性性ホルモンを低減し得る。
【０２１６】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）のファミリーメンバーは、循環ステロイドの変換に関与している。１７β−ＨＳＤ５は、アンドロステンジオンをテストステロンに、およびエストロンをエストラジオールに変換する。さらに、１７β−ＨＳＤ５はまた、プロスタグランジン合成に関与している。一実施形態において、本発明の化合物は、ＨＳＤを、特に、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ５（１７β−ＨＳＤ５）阻害を阻害する。このような阻害は、末梢／性腺外テストステロン合成を防止することによってＡＤＴにおいて有用であり得る。末梢／性腺外テストステロン合成は、ＨＰＴ軸の制御を回避し、総もしくは遊離血清テストステロンの不完全な低減をもたらし得るか、または局所的に上昇した細胞内テストステロンレベルを可能し得るが、これらのいずれもＡＤＴにおいて有害であり得る。
【０２１７】
ＬＨＲＨアゴニスト療法、すなわち、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ＬＨＲＨ）またはその類似体を投与することによって達成されるアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）は、下垂体からのゴナドトロピン放出および精巣からのテストステロン生成の最初の刺激（「フレア反応（ｆｌａｒｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）」と称される）、それに続くゴナドトロピン放出の減少、ならびにテストステロンレベルおよびエストロゲンレベル両方の減少をもたらす。ＬＨＲＨアゴニスト療法によってもたらされる「フレア反応」は、アンドロゲン／テストステロンレベルの増加によって、前立腺がんの処置に対して負の影響を有する。さらに、ＬＨＲＨ療法は、糖尿病および心血管疾患のリスクの増大と関連付けられてきた（Smith（２００８年）Current  Prostate  Reports.６巻：１４９〜１５４頁）。
【０２１８】
ＬＨＲＨ療法のフレア作用を克服する努力において、抗アンドロゲン剤単独療法（ビカルタミド、フルタミド、クロルマジノン）、合わせたＬＨＲＨ／抗アンドロゲン剤療法のアプローチ、およびＬＨＲＨアンタゴニスト（デガレリクス）が示唆されてきた（Suzukiら、（２００８年）Int.  J.  Clin.  Oncol.１３巻：４０１〜４１０頁；Sharifi,  N.ら、（２００５年）JAMA.２９４巻（２号）：２３８〜２４４頁）。抗アンドロゲン剤単独療法は、被験体においてアンドロゲンレベルを低減しない。ビカルタミド抗アンドロゲン剤単独療法は、骨転移を有する前立腺がん患者においてＡＤＴより有効でないことが示された。さらに、ビカルタミド療法によって観察される有害作用は、乳房の圧痛および乳房肥大（女性化乳房および乳房痛）を含む。（Suzukiら、同書）抗アンドロゲン剤療法によるさらなるリスクは、肝臓トランスアミナーゼの増加が挙げられる。（Sharifiら、同書）。
【０２１９】
一実施形態において、本発明は、「フレア」作用を生じることなく、ＬＨレベルの低減、ならびにそれによって総血清テストステロンおよび／または遊離血清テストステロンレベルの低減を提供し、一方、従来のＡＤＴ方法を使用したテストステロン低減によってもたらされるエストロゲン欠損と関連する有害作用を克服する。対象化合物の方法／使用は、骨組織の維持（骨組織に対するアゴニスト効果）、血栓形成の潜在性（ｔｈｒｏｍｂｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）および／もしくはのぼせの減少、ならびに／またはエストラジオールもしくはジエチルスチルベストロールよりも、乳房組織に対するより少ないもしくは中立的効果を実現する組織選択的エストロゲン活性を実現する。
【０２２０】
一実施形態において、化合物ＩＶは、アゴニスト効果を示すが、アンタゴニスト効果は示さない（実施例６および７）。そのため、化合物ＩＶは、ゴナドトロピンおよびテストステロンの増加をもたらさない。
【０２２１】
一実施形態において、化合物ＩＶは、アゴニスト活性を示し（実施例８〜１１）、これは血清ホルモン、テストステロンおよび総アンドロゲンの低減についてのロバストな薬理応答を明らかに示す。
【０２２２】
一実施形態において、化合物ＩＶは、エストロゲン受容体α（ＥＲα）およびＥＲβの両方に対するナノモル濃度の親和性を有して、エストロゲン受容体（ＥＲ）に結合する非ステロイド性選択的エストロゲン受容体α（ＥＲα）アゴニストである。多くのエストロゲン様リガンドは他の核内ホルモン受容体と交差反応するが、化合物ＩＶの作用は、ＥＲαおよびＥＲβに対して特異的である。化合物ＩＶは、エストラジオールと比較して、ＥＲαおよびＥＲβに対する相対的トランス活性化効力において１６倍の選択性、ならびにＥＲβ媒介転写を刺激するその能力において約１４００分の１の効力を有する。
【０２２３】
一実施形態において、本明細書において提供する化合物および／または組成物を利用した本明細書において提供する方法は、従来の形態のＡＤＴを使用したＬＨの低減によってもたらされる骨吸収効果を低減または消失させるのに有効である。一実施形態において、本明細書において提供する方法および／または本明細書において提供する組成物を利用することは、従来の形態のＡＤＴを使用したテストステロンレベルの低減によってもたらされる骨吸収効果を低減または消失させるのに有効である。一実施形態において、本明細書において提供する組成物を利用した本明細書において提供する方法は、ＬＨレベルの低減の結果としてのエストロゲンの低減によってもたらされる骨吸収効果を低減または消失させるのに有効である。一実施形態において、本明細書において提供する化合物および／または組成物を利用した本明細書において提供する方法は、従来の形態のＡＤＴを使用したＬＨレベルの低減と関連する骨吸収効果を予防する。一実施形態において、本明細書において提供する化合物および／または組成物を利用した本明細書において提供する方法は、従来の形態のＡＤＴを使用した内因性ＬＨ、テストステロンおよび／またはエストラジオールの低減と関連する骨量減少を予防する。一実施形態において、本明細書において提供する化合物および／または組成物を利用した本明細書において提供する方法は、ＬＨレベルの低減を実現する一方で、骨量密度（ＢＭＤ）を増加させる。一実施形態において、本明細書において提供する化合物および／または組成物を利用した本明細書において提供する方法は、内因性ＬＨ、テストステロンおよび／またはエストラジオールレベルの低減を実現する一方で、骨体積パーセントを増加させる。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物もしくはその異性体、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを投与することによって、血栓塞栓症を回避および／または低減させる方法を提供する。
【０２２５】
一実施形態において、本明細書において提供する化合物および／または組成物を利用した本明細書において提供する方法は、乳房組織において有効である。一実施形態において、本明細書において提供する化合物および／または組成物を利用した本明細書において提供する方法は、従来のＡＤＴによって達成されるＬＨレベルの低減と関連する女性化乳房を予防する一方で、ＬＨレベルの低減を実現する。
【０２２６】
一実施形態において、実施例１３は、特別な毒性研究を開示し、ここでヒト血小板を用いるインビトロの研究は、化合物ＩＶがＤＥＳよりもはるかにより低い凝固促進活性を有することを示した。したがって、ＥＲ選択的アゴニストである化合物ＩＶは、ＤＥＳよりも少ない血栓形成性事象（ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｅｖｅｎｔ）のリスクを有してＤＥＳの利点を前立腺がんに発揮し（ｄｅｌｉｖｅｒ）、また骨量減少、のぼせまたは有害な脂質プロファイルをもたらすことなく、ＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストの利点を発揮するはずである。
【０２２７】
単独でのまたは他のＡＤＴと合わせたジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）療法は、前立腺がんを有する患者においてＤＥＳによって骨吸収が防止されたことを示した。ＤＥＳの使用は前立腺がんのための治療として促進されてきたが、新脈管形成および悪性腫瘍に対するＤＥＳの効果は、ＤＥＳ代謝物によって媒介されると考えられ、エストロゲン受容体を介して作用するとは考えられない。さらに、治療上の使用のために投与される投与量レベルのＤＥＳは、血管性疾患、心血管疾患の罹病率、血栓毒性、女性化乳房、勃起機能障害および性欲喪失を含めた多数の有害な副作用を示す（ScherrおよびPitts、同書、ならびにPresti,  J.C.  Jr.（１９９６年）JAMA.２７５巻（１５号）：１１５３〜６頁）。
【０２２８】
一実施形態において、本発明は、単独での、または抗アンドロゲン剤もしくはＤＥＳと組み合わせた、ＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニスト療法の負の副作用を克服する。別の実施形態において、本発明の方法は、有害なエストロゲン枯渇の副作用、例えば、有害な骨が関連する状態を伴わず、有害なエストロゲン刺激の副作用、例えば、女性化乳房を伴わずに、アンドロゲン枯渇療法を提供する。別の実施形態において、本発明の方法は、ＬＨ低減によってもたらされるエストロゲン欠損と関連する有害作用を克服し、ＤＥＳ療法によって観察される全体的なエストロゲンアゴニストの増加と関連する有害作用を克服する一方で、「フレア」作用を生じさせることなしに、ＬＨレベルの低減、したがって、総血清テストステロンレベルおよび／または遊離血清テストステロンレベルの低減を実現する。対象化合物の方法／使用は、組織選択的エストロゲン活性を実現し、それによって骨組織の維持（骨組織に対するアゴニスト効果）、血栓形成の潜在性の減少および乳房組織に対する中立的効果を実現する。
【０２２９】
視床下部のレベルにおける従来の選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン、トレミフェンおよびラロキシフェンの抗エストロゲン様効果は、男性においてゴナドトロピンレベルの増加またはＬＨレベルの増加をもたらし、それによってテストステロン血清レベルの増加を潜在的にもたらす。（Tsouriら、２００８年、Fertility  and  Sterility  doi：１０．１０１６）。対照的に、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与するステップを含む、男性の被験体におけるＬＨの低減を実現する。
式Ｉの化合物についてのさらなる実施形態：
【０２３０】
本発明の方法の一実施形態において、式Ｉの化合物のＹは、Ｃ（Ｏ）である。別の実施形態において、Ｙは、ＣＨ２である。別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１およびＲ２は、独立に、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６またはＯ−Ａｌｋ−複素環である。別の実施形態において、本明細書の上記に記載する前記Ｏ−Ａｌｋ−複素環、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、−Ａｌｋ−複素環およびＡｌｋ−ＮＲ５Ｒ６のＡｌｋは、１〜７個の炭素の直鎖アルキル、１〜７個の炭素の分岐アルキル、または３〜８個の炭素の環状アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）である。別の実施形態において、Ａｌｋは、メチレン（−ＣＨ２−）である。別の実施形態において、Ａｌｋは、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）である。別の実施形態において、Ａｌｋは、２−メチルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）である。
【０２３１】
本発明の方法の一実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１は、パラ位にある。本発明の方法の一実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１およびＲ２は、異なる。本発明の方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１およびＲ２は、同じである。本発明の方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１は、
【化８０】
2014524479.tif 000081
である。方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１は、ヒドロキシルである。方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１は、アルコキシである。方法の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６またはＯ−Ａｌｋ−複素環であり、複素環は、３〜７員の置換複素環式環または非置換複素環式環、必要に応じて芳香族である。方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１およびＲ２は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６またはＯ−Ａｌｋ−複素環であり、複素環は、３〜７員の置換複素環式環または非置換複素環式環、必要に応じて芳香族である。方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ２は、ハロゲンである。方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ２は、Ｆである。方法の別の実施形態において、式Ｉの化合物のＲ２は、Ｃｌである。方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ２は、Ｂｒである。方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ２は、Ｉである。方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ２は、ヒドロキシルである。方法の別の実施形態において、Ｒ１および／またはＲ２は、ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ１および／またはＲ２は、ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ１および／またはＲ２は、ハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ１および／またはＲ２は、Ｆである。別の実施形態において、Ｒ１および／またはＲ２は、Ｃｌである。別の実施形態において、Ｒ１および／またはＲ２は、Ｂｒである。別の実施形態において、Ｒ１および／またはＲ２は、Ｉである。別の実施形態において、式Ｉの化合物のＲ２は、パラ位にある。
【０２３２】
本発明の方法の一実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ３およびＲ４は、同じである。本発明の方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ３およびＲ４は、異なる。方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のｊおよびｋは、独立に、１である。方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ３およびＲ４は、独立に、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシルまたはアルキルである。方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ３およびＲ４は、独立に、Ｆである。方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ３およびＲ４は、独立に、Ｂｒである。方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ３およびＲ４は、独立に、Ｃｌである。別の実施形態において、Ｒ４は、パラ位にある。別の実施形態において、Ｒ３は、オルト位にある。別の実施形態において、Ｒ３は、メタ位にある。別の実施形態において、Ｒ３および／またはＲ４は、ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３および／またはＲ４は、ＣＨ３である。
【０２３３】
本発明の方法の一実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、窒素原子と共に３〜７員環を形成する。別の実施形態において、環は、飽和環または不飽和環である。別の実施形態において、環は、置換の環または非置換の環である。本発明の方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、窒素と共にピペリジン環を形成する。方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、窒素と共にピラジン環を形成する。方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、窒素と共にピペラジン環を形成する。方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、窒素と共にモルホリン環を形成する。方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、窒素と共にピロール環を形成する。方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、ピロリジンを形成する。方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、窒素と共にピリジン環を形成する。別の実施形態において、環は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキレン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、ＣＯＯＨまたはアルデヒドで置換されている。
【０２３４】
本発明の方法の別の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１および式ＩまたはＩＡの化合物の化合物のＲ２（Ｒ２  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａ  Ｉ  ｏｒ  ＩＡ）は、独立に、Ｏ−Ａｌｋ−複素環またはＯＣＨ２ＣＨ２−複素環である。別の実施形態において、「複素環」基という用語は、一実施形態において、環の部分として、炭素原子に加えて、硫黄、酸素、窒素または任意のこれらの組合せを含む環構造を指す。別の実施形態において、複素環は、３〜１２員環である。別の実施形態において、複素環は、６員環である。別の実施形態において、複素環は、５〜７員環である。別の実施形態において、複素環は、４〜８員環である。別の実施形態において、複素環基は、非置換であっても、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオおよび／もしくはチオアルキルで置換されていてもよい。別の実施形態において、複素環式環は、別の飽和もしくは不飽和のシクロアルキルまたは３〜８員複素環式環に縮合し得る。別の実施形態において、複素環式環は、飽和環である。別の実施形態において、複素環式環は、不飽和環である。別の実施形態において、複素環は、ピペリジンである。別の実施形態において、複素環は、ピリジンである。別の実施形態において、複素環は、ピペリジン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、ピラジン、ピペラジンまたはピリミジンである。
【０２３５】
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子および水素原子を含む非芳香族の単環式環または多環式環を指す。シクロアルキル基は、炭素−炭素二重結合の存在によって環が芳香族とされない限り、環において１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有することができる。シクロアルキル基の例には、これらに限定されないが、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、およびシクロヘプチル基、ならびに飽和環式テルペンおよび飽和二環式テルペンならびに（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル基、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニル、ならびに不飽和環式テルペンおよび不飽和二環式テルペンが挙げられる。シクロアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくは２個の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル基は、単環式環または二環式環である。
【０２３６】
「アルキル」という用語は、一実施形態において、直鎖、分岐鎖および環状アルキル基を含めた飽和脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、アルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。別の実施形態において、アルキル基は、１〜７個の炭素を有する。別の実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素を有する。別の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素を有する。別の実施形態において、環状アルキル基は、３〜８個の炭素を有する。別の実施形態において、環状アルキル基は、３〜１２個の炭素を有する。別の実施形態において、分岐アルキルは、１〜５個の炭素のアルキル側鎖で置換されているアルキルである。別の実施形態において、分岐アルキルは、１〜５個の炭素のハロアルキル側鎖で置換されているアルキルである。アルキル基は、非置換であっても、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオおよび／もしくはチオアルキルで置換されていてもよい。
【０２３７】
「アルケニル」基は、別の実施形態において、１つまたは複数の二重結合を有する直鎖、分岐鎖および環式基を含めた不飽和炭化水素を指す。アルケニル基は、１つの二重結合、２つの二重結合、３つの二重結合などを有し得る。別の実施形態において、アルケニル基は、２〜１２個の炭素を有する。別の実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素を有する。別の実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素を有する。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロヘキセニルなどである。アルケニル基は、非置換であっても、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオおよび／もしくはチオアルキルで置換されていてもよい。
【０２３８】
「アリール」基は、非置換であっても、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシもしくはチオもしくはチオアルキルから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよい、少なくとも１つの炭素環式芳香族基または複素環式芳香族基を有する芳香族基を指す。アリール環の非限定的例は、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリルなどである。一実施形態において、アリール基は、４〜８員環である。別の実施形態において、アリール基は、４〜１２員環（複数可）である。別の実施形態において、アリール基は、６員環である。別の実施形態において、アリール基は、５員環である。別の実施形態において、アリール基は、２〜４個の縮合環系である。
【０２３９】
「アルデヒド」基は、一実施形態において、ホルミル基で置換されているアルキルまたはアルケニルを指し、アルキルまたはアルケニルは、本明細書の上記に定義されている通りである。別の実施形態において、アルデヒド基は、ホルミル基で置換されているアリール基またはフェニル基であり、アリールは本明細書の上記に定義されている通りである。アルデヒドの例は、ホルミル、アセタール、プロパナール、ブタナール、ペンタナール、ベンズアルデヒドである。別の実施形態において、アルデヒド基は、ホルミル基である。
【０２４０】
「ハロアルキル」基は、別の実施形態において、１個または複数のハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されている上記定義のアルキル基を指す。
【０２４１】
「ヒドロキシル」基は、別の実施形態において、ＯＨ基を指す。本発明の化合物におけるＲ１、Ｒ２またはＲ３がＯＲであるとき、ＲはＯＨではないことを当業者は理解する。
【０２４２】
一実施形態において、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【０２４３】
別の実施形態において、「フェノール」というフレーズは、ベンゼンのアルコール（ＯＨ）誘導体を指す。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、保護されているヒドロキシルへの言及は、ベンゼン環の酸素部分に結合している置換基の組込みを含み、置換基は容易に除去し得る。いくつかの実施形態において、フェノール保護基は、メチルエーテル（メトキシ）、アルキルエーテル（アルコキシ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）エーテル、ベンゾイルオキシメチル（ＢＯＭ）エーテル、ベンジル、カルボベンゾキシ、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）エーテル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）エーテル、メチルチオメチル（ＭＴＭ）エーテル、フェニルチオメチル（ＰＴＭ）エーテル、アジドメチルエーテル、シアノメチルエーテル、２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエチルエーテル、２−クロロエチルエーテル、２−ブロモエチルエーテル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル、１−エトキシエチル（ＥＥ）エーテル、フェナシルエーテル、４−ブロモフェナシルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、アリルエーテル、プロパルギルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキシルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、２，６−ジメチルベンジルエーテル、４−メトキシベンジルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、２，６−ジクロロベンジルエーテル、３，４−ジクロロベンジルエーテル、４−（ジメチルアミノ）カルボニルベンジルエーテル、４−メチルスルフィニルベンジルエーテル、４−アントリルメチルエーテル、４−ピコリルエーテル、ヘプタフルオロ−ｐ−トリル、テトラフルオロ−４−ピリジルエーテル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）エーテル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）エーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）エーテル、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテル、アリールホルメート、アリールアセテート（arylacetate）、アリールレブリネート、アリールピバレート（arylpivaloate）、アリールベンゾエート、アリール９−フルオレンカルボキシレート（fluorencarboxylate）、アリールメチルカーボネート、１−アダマンチルカーボネート、ｔ−ブチルカーボネート、４−メチルスルフィニルベンジルカーボネート、２，４−ジメチルペンタ−３−イルカーボネート、アリール２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、アリールベンジルカーボネート、アリールカルバメート、ジメチルホスフィニルエステル（Ｄｍｐ−ＯＡｒ）、ジメチルホスフィノチオニルエステル（Ｍｐｔ−ＯＡｒ）、ジフェニルホスフィノチオニルエステル（Ｄｐｔ−ＯＡｒ）、アリールメタンスルホネート、アリールトルエンスルホネートまたはアリール２−ホルミルベンゼンスルホネートを含み得る。
【０２４５】
一実施形態において、本発明の方法は、Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−プロピルベンズアミド（ＩＩ）もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、４，４’−（２，３−ジメチル−ベンジルアザンジイル）ジフェノール（ＩＩＩ）もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（ＩＶ）もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジメチルベンズアミド（Ｖ）もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフチルアミド（ＶＩ）もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−ベンズアミド（ＶＩＩ）もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、４−（（４−フルオロフェニル）（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）フェノール（ＶＩＩＩ）もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、４−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＩＸ）もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、ＩＸの塩酸塩（ＩＸのＨＣｌ塩）または４−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩（Ｘ）もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（ＸＩ）もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−ベンズアミド（ＸＩＩ）もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物または任意のこれらの組合せを利用する。
【０２４６】
一実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物と酸または塩基との反応によって生成し得る、化合物の「薬学的に許容される塩」を利用する。
【０２４７】
本発明の方法の化合物のアミンの適切な薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸から調製し得る。一実施形態において、アミンの無機塩の例は、硫酸水素塩、ホウ酸塩、ブロミド、クロリド、ヘミ硫酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒａｔｅ）、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩（ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、ヨウ素酸塩、ヨージド、イソチオネート、硝酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、スルホン酸（アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、ハロゲン置換アルキルスルホン酸塩、ハロゲン置換アリールスルホン酸塩）、スルホン酸塩およびチオシアン酸塩である。
【０２４８】
一実施形態において、アミンの有機塩の例は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸クラスから選択してもよく、それらの例は、酢酸塩、アルギニン、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アントラニル酸塩、アルギン酸塩（algenates）、アルカンカルボン酸塩、置換アルカンカルボン酸塩、アルギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、カルボン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、エデト酸カルシウム、カンシレート、炭酸塩、クラブラン酸塩、ケイ皮酸塩、ジカルボン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、二塩酸塩、デカン酸塩、エナンテート（enanthuates）、エタンスルホン酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、ギ酸塩、フルオリド、ガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グルコレート（glucorates）、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルセプテート、グリコリルアルサニル酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシカルボン酸（hydroxycarboxlic  acids）、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、フッ化水素酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メチレンビス（β−オキシナフトエート）、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチルスルホン酸塩、一カリウムマレイン酸塩、ムチン酸塩、モノカルボン酸塩、硝酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、ナプシル酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、ピクリン酸塩、フェニル安息香酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、ペクチン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ポリガラクツロン酸塩（polygalacturates）、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、スルファニル酸塩、塩基性酢酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）、トリフルオロ酢酸塩、テレフタル酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トリハロ酢酸塩、トリエチオジド、トリカルボン酸塩、ウンデカン酸塩および吉草酸塩である。
【０２４９】
一実施形態において、カルボン酸またはフェノールの無機塩の例は、アンモニウム、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムを含む）；アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム、アルミニウムを含む）；亜鉛、バリウム、コリン、第四アンモニウムから選択し得る。
【０２５０】
別の実施形態において、カルボン酸またはフェノールの有機塩の例は、アルギニン、有機アミン（脂肪族有機アミン、脂環式有機アミン、芳香族有機アミンを含む）、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ヒドラバミン、イミダゾール、リシン、メチルアミン、メグラミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ニコチンアミド、有機アミン、オルニチン、ピリジン、ピコリ（ｐｉｃｏｌｉｅｓ）、ピペラジン、プロカイン（procain）、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トロメタミンおよび尿素から選択し得る。
【０２５１】
一実施形態において、塩は、通常の手段によって、例えば、塩が不溶性である溶媒もしくは媒体中で、または溶媒中、例えば、水中（これは真空で、または凍結乾燥によって、または既存の塩のイオンを別のイオンもしくは適切なイオン交換樹脂と交換することによって除去される）で、生成物の遊離塩基または遊離酸の形態と１当量以上の適当な酸または塩基とを反応させることによって形成することができる。
【０２５２】
一実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を利用する。一実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物の薬学的に許容される塩を利用する。一実施形態において、本発明の方法は、本発明の式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物のアミンの塩を利用する。一実施形態において、本発明の方法は、本発明の式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物のフェノールの塩を利用する。
【０２５３】
一実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの遊離塩基、遊離酸、非荷電または非複合体化化合物、および／またはその異性体、医薬品、水和物、多形体、またはこれらの組合せを利用する。
【０２５４】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明の化合物は、アミド結合によって一緒に保持されている３つのフェニル基を含む。一実施形態において、本発明の化合物は、非荷電構造物である。別の実施形態において、本発明の化合物は、遊離塩基構造物である。別の実施形態において、本発明の化合物は、遊離酸構造物である。別の実施形態において、本発明の化合物は、非複合体化構造物である。別の実施形態において、本発明の化合物は、非イオン化構造物である。別の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩である。別の実施形態において、本発明のいくつかの化合物は、塩酸（ＨＣｌ）塩を含む。
【０２５５】
一実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物の異性体を利用する。一実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物の医薬品を利用する。一実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物の水和物を利用する。一実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物の多形体を利用する。一実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物の代謝物を利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載の式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を含む組成物を、または別の実施形態において、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物の異性体、代謝物、医薬品、水和物、多形体の組合せを含む組成物を利用する。
【０２５６】
一実施形態において、「異性体」という用語には、これらに限定されないが、光学異性体および類似体、構造異性体および類似体、配座異性体および類似体などが挙げられる。
【０２５７】
一実施形態において、「異性体」という用語は、化合物の光学異性体を包含することを意味する。一実施形態において、「異性体」という用語は、化合物の立体異性体を包含することを意味する。本発明の化合物は、そのシスまたはトランス異性化でよいアミド結合を有する。本発明は、任意の光学活性、または立体異性体の形態（ｓｔｅｒｅｒｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍ）、またはこれらの混合物を包含し、任意の用途のためのこれらの使用は、本発明の範囲内であると考えられることを理解すべきである。
【０２５８】
別の実施形態において、本発明は、化合物の水和物をさらに含む。一実施形態において、「水和物」という用語は、当技術分野において公知の、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物またはその他を指す。
合成工程
【０２５９】
式ＩまたはＩＡの化合物は、例えば、塩基の存在下で置換ジフェニルアミンと安息香酸またはハロゲン化ベンゾイルとを反応させ、ベンズアミドを得ることによって容易に調製し得る。一実施形態において、塩基は、ピリジンである。別の実施形態において、ハロゲン化ベンゾイルは、塩化ベンゾイルである。別の実施形態において、ヒドロキシル置換基は、ジフェニルアミンと安息香酸またはハロゲン化ベンゾイルとの間の反応の間に保護される。別の実施形態において、ヒドロキシルのための保護基は、最後のステップにおいて必要に応じて除去される。また、その全体が参照により組み込まれている米国特許出願公開第２００９／００６２４２３１号および米国特許第８，１５８，８２８号を参照されたい。
【０２６０】
例えば、式ＩＡの化合物
【化８１】
2014524479.tif 000082
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４、ｊおよびｋは、上記の通りである）
は、
【化８２】
2014524479.tif 000083
と、
【化８３】
2014524479.tif 000084
とを一緒に反応させ、
【化８４】
2014524479.tif 000085
を得て、ジフェニルアミン（３）を、
【化８５】
2014524479.tif 000086
と、塩基の存在下で反応させ、
【化８６】
2014524479.tif 000087
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立に、ＯＨ、Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ５Ｒ６またはＯ−Ａｌｋ−複素環である場合、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’は、保護されているヒドロキシル基である）を得て、保護基を除去し、遊離ヒドロキシルを得て、または必要に応じてそれに続いてＣｌ−Ａｌｋ−複素環またはＣｌ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６と反応させ、式ＩＡの化合物
【化８７】
2014524479.tif 000088
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立に、ＯＨ、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６またはＯ−Ａｌｋ−複素環と異なる場合、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４である）を得るステップを含む方法によって調製し得る。
【０２６１】
別の例として、式ＩＡの化合物
【化８８】
2014524479.tif 000089
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の通りである）の調製のための方法は、
【化８９】
2014524479.tif 000090
と、
【化９０】
2014524479.tif 000091
とを塩基の存在下で反応させ、
【化９１】
2014524479.tif 000092
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立に、ＯＨ、Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ５Ｒ６またはＯ−Ａｌｋ−複素環である場合、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’は、保護されているヒドロキシル基である）を得て、保護基を除去し、遊離ヒドロキシルを得て、または必要に応じてそれに続いてＣｌ−Ａｌｋ−複素環またはＣｌ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６と反応させ、式ＩＡの化合物
【化９２】
2014524479.tif 000093
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立に、ＯＨ、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６またはＯ−Ａｌｋ−複素環と異なる場合、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４である）を得ることを含む。
【０２６２】
一例において、化合物ＩＩは、実施例１、および図５によって調製する。
【０２６３】
別の例において、化合物ＩＩＩは、実施例１、および図５によって調製する。
【０２６４】
さらなる例において、式ＩＶの化合物（化合物ＩＶ）
【化９３】
2014524479.tif 000094
は、
【化９４】
2014524479.tif 000095
と、
【化９５】
2014524479.tif 000096
とを塩基の存在下で反応させ、
【化９６】
2014524479.tif 000097
を得て、それに続く保護基の脱保護によって、化合物ＩＶ
【化９７】
2014524479.tif 000098
（式中、ＰおよびＰ’は、同じまたは異なる保護基である）を得ることによって調製し得る。一例において、化合物ＩＶは、実施例２、および図６によって調製する。
【０２６５】
別の例において、化合物Ｖは、実施例１、および図５によって調製する。
【０２６６】
さらなる例において、化合物ＶＩは、実施例３、および図７によって調製する。
【０２６７】
別の例において、化合物ＶＩＩは、実施例１、および図５によって調製する。
【０２６８】
別の例において、化合物ＶＩＩＩは、実施例４、および図５によって調製する。
【０２６９】
別の例において、化合物ＩＸは、実施例５および図８によって調製する。
【０２７０】
別の例において、化合物Ｘ塩酸塩は、実施例５および図８によって調製する。
【０２７１】
別の例において、化合物ＸＩは、実施例１、および図５によって調製する。
【０２７２】
別の例において、化合物ＸＩＩは、実施例１、および図５によって調製する。
【０２７３】
適切なヒドロキシル保護基には、例えば、メチルエーテル（メトキシ）、ベンジルエーテル（ベンジルオキシ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）エーテル、ベンゾイルオキシメチル（ＢＯＭ）エーテル、ベンジル、カルボベンゾキシ、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）エーテル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）エーテル、メチルチオメチル（ＭＴＭ）エーテル、フェニルチオメチル（ＰＴＭ）エーテル、アジドメチルエーテル、シアノメチルエーテル、２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエチルエーテル、２−クロロエチルエーテル、２−ブロモエチルエーテル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル、１−エトキシエチル（ＥＥ）エーテル、フェナシルエーテル、４−ブロモフェナシルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、アリルエーテル、プロパルギルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキシルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ベンジルエーテル、２，６−ジメチルベンジルエーテル、４−メトキシベンジルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、２，６−ジクロロベンジルエーテル、３，４−ジクロロベンジルエーテル、４−（ジメチルアミノ）カルボニルベンジルエーテル、４−メチルスルフィニルベンジルエーテル、４−アントリルメチルエーテル、４−ピコリルエーテル、ヘプタフルオロ−ｐ−トリル、テトラフルオロ−４−ピリジルエーテル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）エーテル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）エーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）エーテル、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテル、アリールホルメート、アリールアセテート、アリールレブリネート、アリールピバレート（ａｒｙｌｐｉｖａｌｏａｔｅ）、アリールベンゾエート、アリール９−フルオレンカルボキシレート、アリールメチルカーボネート、１−アダマンチルカーボネート、ｔ−ブチルカーボネート、４−メチルスルフィニルベンジルカーボネート、２，４−ジメチルペンタ−３−イルカーボネート、アリール２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、アリールベンジルカーボネート、アリールカルバメート、ジメチルホスフィニルエステル（Ｄｍｐ−ＯＡｒ）、ジメチルホスフィノチオニルエステル（Ｍｐｔ−ＯＡｒ）、ジフェニルホスフィノチオニルエステル（Ｄｐｔ−ＯＡｒ）、アリールメタンスルホネート、アリールトルエンスルホネートまたはアリール２−ホルミルベンゼンスルホネートが挙げられる。
【０２７４】
本発明の方法は、式ＩＡまたはＩ〜ＸＩＩの化合物の使用を含み、本発明の化合物の調製のための工程は、塩基の存在下でのジフェニルアミンと塩化ベンゾイルとの反応を含む。適切な塩基には、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、メチルアミン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ヒスチジン、トリブチルアミンまたは任意のこれらの組合せが挙げられる。一実施形態において、塩基は、ピリジンである。
【０２７５】
本発明の方法は、式ＩＡまたはＩ〜ＸＩＩの化合物の使用を含み、本発明の化合物の調製のための工程は、保護されているヒドロキシルの脱保護を含む。別の実施形態において、脱保護条件は、保護基に依存する。いくつかの実施形態において、脱保護ステップは、Ｐｄ／Ｃの存在下での水素化を含む。別の実施形態において、脱保護は、ＢＢｒ３との反応を含む。別の実施形態において、脱保護ステップは、酸との反応を含む。
【０２７６】
さらなる例において、式ＩＡまたはＩ〜ＸＩＩの化合物は、図５〜８および実施例１〜５によって調製する。
薬学的組成物
【０２７７】
いくつかの実施形態において、本発明は、記載した化合物を含む組成物を投与するステップを含む、使用の方法を提供する。本明細書において使用する場合、「薬学的組成物」は、薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤と一緒の、「治療有効量」の活性成分、すなわち、本発明の化合物を意味する。「治療有効量」は、本明細書において使用する場合、所与の状態および投与計画についての治療効果を実現するその量を指す。
【０２７８】
本明細書において使用する場合、「投与すること」という用語は、被験体を本発明の化合物と接触させることを指す。本明細書において使用する場合、投与は、インビトロで、すなわち、試験管において、またはインビボで、すなわち、生物、例えば、ヒトの細胞もしくは組織において達成することができる。一実施形態において、本発明は、男性の被験体に本発明の化合物を投与することを包含する。
【０２７９】
本発明は、他の実施形態において、本明細書に記載されている化合物の医薬品を提供する。「医薬品」という用語は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載の、薬学的用途に適した組成物（薬学的組成物）を指す。
【０２８０】
本発明の化合物は、単独でまたは製剤の活性成分として投与することができる。このように、本発明はまた、例えば、１種または複数の薬学的に許容されるキャリアを含有する式Ｉの化合物の薬学的組成物を含む。
【０２８１】
本発明による化合物を投与するのに適した様々な製剤を調製するための手順を記載している多数の標準的参照文献が利用可能である。有力な製剤および調製物の例は、例えば、Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients、American  Pharmaceutical  Association（現行版）；Pharmaceutical  Dosage  Forms:Tablets（Lieberman、LachmanおよびSchwartz、編集者）現行版、出版、Marcel  Dekker,  Inc.、およびRemington’s  Pharmaceutical  Sciences（Arthur  Osol、編集者）、１５５３〜１５９３頁（現行版）に含有されている。
【０２８２】
投与方法および剤形は、所与の処置用途のために望ましくおよび効果的である、化合物または組成物の治療量と密接関連している。
【０２８３】
適切な剤形には、これらに限定されないが、経口、直腸、舌下、粘膜、鼻、眼、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、脊髄、髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、関節内、動脈内、くも膜下（ｓｕｂ−ａｒａｃｈｉｎｏｉｄ）、気管支、リンパ管、および子宮内（ｉｎｔｒａ−ｕｔｅｒｉｌｅ）投与、ならびに活性成分の全身的送達のための他の剤形が挙げられる。経口投与に適した製剤が好ましい。
【０２８４】
このような医薬品剤形を調製するために、活性成分は、通常の薬学的配合技術によって薬学的キャリアと混合し得る。キャリアは、投与のために望ましい調製の形態によって多種多様の形態を取り得る。
【０２８５】
経口剤形の組成物の調製において、通常の薬学的媒体のいずれかを用いてもよい。このように、液体経口調製物、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤のために、適切なキャリアおよび添加物には、水、グリコール、油剤、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などが挙げられる。固体経口調製物、例えば、散剤、カプセル剤および錠剤のために、適切なキャリアおよび添加物には、デンプン、糖、賦形剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。投与におけるこれらの容易さによって、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口単位剤形を表す。所望の場合、錠剤は、標準的な技術によって糖コーティングまたは腸溶コーティングしてもよい。
【０２８６】
非経口製剤のために、キャリアは通常滅菌水を含むが、他の成分、例えば、溶解性を助ける、または保存のための成分を含めてもよい。注射用液剤をまた調製してもよく、この場合は、適当な安定化剤を用いてもよい。
【０２８７】
いくつかの用途において、例えば、リポソームもしくは他の封入媒体中へ活性剤を封入することによって、または例えば、共有結合、キレート化、もしくは結合配位によって、適切な生体分子、例えば、タンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質、および多糖類から選択される生体分子に活性剤を固定することによって、「ベクトル化」形態の活性剤を利用することが有利であり得る。
【０２８８】
経口投与に適した製剤を使用する本発明の処置方法は、それぞれが、例えば、粉末または顆粒として所定の量の活性成分を含有する、個別単位、例えば、カプセル剤、カシェ剤、錠剤、またはロゼンジ剤として提示し得る。必要に応じて、水溶液または非水性液体中の懸濁剤を用いてもよい（例えば、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または飲料）。
【０２８９】
錠剤は、必要に応じて１種または複数の補助成分と共に、圧縮または成形または湿式造粒によって作製し得る。圧縮錠剤は、適切な機械で圧縮することによって調製してもよく、活性化合物は、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、不活性な賦形剤、表面活性剤、または脱色剤と必要に応じて混合される易流動性形態、例えば、粉末または顆粒である。適切なキャリアを有する粉末化した活性化合物の混合物からなる成形錠剤は、適切な機械において成形によって作製し得る。
【０２９０】
シロップ剤は、糖、例えば、スクロースの濃縮した水溶液に活性化合物を加えることによって作製してもよく、それに任意の補助成分（複数可）をまた加えてもよい。このような補助成分（複数可）は、香味剤、適切な保存剤、糖の結晶化を遅らせる剤、および任意の他の成分の溶解性を増加させる剤、例えば、ポリヒドロキシアルコール、例えば、グリセロールまたはソルビトールを含み得る。
【０２９１】
非経口投与に適した製剤は、好ましくはレシピエントの血液と等張である、活性化合物の無菌水性調製物を含み得る（例えば、生理食塩水）。このような製剤は、懸濁化剤および増粘剤およびリポソーム、あるいは化合物を血液構成要素または１つもしくは複数の器官に標的化するように設計された他の微粒子系を含み得る。製剤は、単位用量形態または複数用量形態で提示し得る。
【０２９２】
非経口投与は、全身的送達の任意の適切な形態を含み得る。投与は、例えば、静脈内、動脈内、髄腔内、筋肉内、皮下、筋肉内、腹部内（例えば、腹腔内）などでよく、注入ポンプ（外部もしくは埋め込み式）または所望の投与モダリティに適当である任意の他の適切な手段によって実現し得る。
【０２９３】
鼻腔スプレー製剤および他の粘膜スプレー製剤（例えば、吸入可能な形態）は、活性化合物の精製した水溶液を、防腐剤および等張剤と共に含むことができる。このような製剤は、好ましくは鼻または他の粘膜と適合性のｐＨおよび等張状態に調節する。代わりに、これらは、ガスキャリアに懸濁した微粉化した固体粉末の形態でよい。このような製剤は、任意の適切な手段または方法によって、例えば、ネブライザー、アトマイザー、定量吸入器などによって、送達し得る。
【０２９４】
直腸投与のための製剤は、適切なキャリア、例えば、カカオバター、硬化脂肪、または硬化脂肪カルボン酸を有する坐剤として提示し得る。
【０２９５】
経皮製剤は、活性剤を、揺変性またはゼラチン状のキャリア、例えば、セルロース媒体、例えば、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースに組み込むことによって調製し得、次いで、このように得られた製剤は、装着者の皮膚と確実に皮膚接触するよう適応された経皮デバイスに充填される。
【０２９６】
上記の成分に加えて、本発明の製剤は、例えば、賦形剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、崩壊剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含めた）などから選択される１種または複数の補助成分（複数可）をさらに含み得る。
【０２９７】
本発明の製剤は、即時放出、持続放出、遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ−ｏｎｓｅｔ  ｒｅｌｅａｓｅまたは当業者には公知の任意の他の放出プロファイルを有することができる。
【０２９８】
一実施形態において、本発明は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を含む経口組成物を投与するステップを含む、ａ）総血清テストステロンレベルを低下させ；ｂ）前立腺がんを有する男性の被験体において黄体形成ホルモン（ＬＨ）の低減によって、またはＬＨホルモン低減とは無関係に、遊離血清テストステロンレベルを低下させ；ｃ）前立腺がんを有する男性の被験体において血清ＰＳＡレベルおよび血清遊離テストステロンレベルに対する二次ホルモン療法；ｄ）去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）およびその症状を処置する、抑制する、発生率を低減させる、重症度を低減させる、もしくは進行を阻害する、または去勢抵抗性前立腺がんを有する男性の生存期間を増加させ；ｅ）前立腺がんを有する男性の被験体において血清ＰＳＡレベルを低下させ；ｆ）前立腺がんを有する男性の被験体において性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）レベルを増加させ；ｇ）前立腺がんを有する男性の被験体において骨関連事象（ＳＲＥ）を阻害し；ｈ）前立腺がんを有する男性の被験体において骨代謝マーカーのレベルを低減させ；ｉ）前立腺がんを有する男性の被験体においてのぼせを阻害し；かつ／あるいはｊ）前立腺がんを有する男性の被験体において副腎でのアンドロゲン前駆体の生成のレベルを低減させる方法を提供する。別の実施形態において、被験体は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている。別の実施形態において、被験体は、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）を患っている。さらなる実施形態では、本発明の方法は、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの化合物を含む経口組成物を利用する。
【０２９９】
一実施形態において、本発明は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を含む経口組成物を投与するステップを含む、前立腺がんを有する男性の被験体において、ＬＨレベルを低減させることによって、またはＬＨレベルの低減とは無関係に、前立腺がんを処置する方法を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの化合物を含む経口組成物を投与するステップを含む、前立腺がんを有する男性の被験体において、ＬＨレベルを低減させることによって、またはＬＨレベルの低減とは無関係に、前立腺がんを処置する方法を提供する。別の実施形態において、被験体は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を患っている。別の実施形態において、被験体は、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）を患っている。
【０３００】
本発明は、本明細書に記載のような化合物の任意の実施形態を包含し、これはいくつかの実施形態において、「本発明の化合物」と称されることを理解すべきである。
【０３０１】
一実施形態において、本発明の方法は、様々な投与量での本発明の化合物の投与を含み得る。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり１〜３０００ｍｇの投与量で投与する。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり１〜１０ｍｇ、１日当たり３〜２６ｍｇ、１日当たり３〜６０ｍｇ、１日当たり３〜１６ｍｇ、１日当たり３〜３０ｍｇ、１日当たり１０〜２６ｍｇ、１５〜６０ｍｇ、１日当たり５０〜１００ｍｇ、１日当たり５０〜２００ｍｇ、１日当たり１００〜２５０ｍｇ、１日当たり１２５〜３００ｍｇ、１日当たり２０〜５０ｍｇ、１日当たり５〜５０ｍｇ、１日当たり２００〜５００ｍｇ、１日当たり１２５〜５００ｍｇ、１日当たり５００〜１０００ｍｇ、１日当たり２００〜１０００ｍｇ、１日当たり１０００〜２０００ｍｇ、１日当たり１０００〜３０００ｍｇ、１日当たり１２５〜３０００ｍｇ、１日当たり２０００〜３０００ｍｇ、１日当たり３００〜１５００ｍｇまたは１日当たり１００〜１０００ｍｇの用量で投与する。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与する。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与する。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり３００ｍｇの投与量で投与する。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり５００ｍｇの投与量で投与する。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり６００ｍｇの投与量で投与する。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり１０００ｍｇの投与量で投与する。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり２０００ｍｇの投与量で投与する。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり３０００ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。
【０３０２】
一実施形態において、本発明の方法は、様々な投与量での本発明の化合物の投与を含み得る。一実施形態において、本発明の化合物は、３ｍｇの投与量で投与する。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、１０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇまたは３０００ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、化合物は、化合物ＩＶである。
【０３０３】
一実施形態において、本発明の方法は、様々な投与量での本発明の化合物の投与を含み得る。一実施形態において、本発明の化合物は、０．１ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で投与する。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、０．２〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日または３０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で投与する。
【０３０４】
一実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を含む薬学的組成物の使用のために提供する。さらなる実施形態では、本発明の方法は、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの化合物を含む薬学的組成物の使用のために提供する。
【０３０５】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、固体剤形である。別の実施形態において、薬学的組成物は、錠剤である。別の実施形態において、薬学的組成物は、カプセル剤である。別の実施形態において、薬学的組成物は、液剤である。別の実施形態において、薬学的組成物は、経皮パッチである。
【０３０６】
一実施形態において、本発明の化合物またはこれを含む組成物の使用は、当業者が理解するように、被験体における所望の応答を阻害し、抑制し、増強し、または刺激することにおいて有用性を有する。別の実施形態において、組成物はさらなる活性成分をさらに含んでもよく、その活性は本発明の化合物が投与される特定の用途のために有用である。
【０３０７】
哺乳動物、特に、ヒトへの投与のために、医師が処置の実際の投与量および期間を決定することが予想され、これは個体に最も適しており、特定の個体の年齢、体重、遺伝的特質および／または応答によって変化させることができる。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物のいずれかは、本明細書に記載の任意の形態または実施形態の本発明の化合物を含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物のいずれかは、本明細書に記載の任意の形態または実施形態の本発明の化合物からなる。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、本明細書に記載の任意の形態または実施形態の本発明の化合物から本質的になる。いくつかの実施形態において、「含む」という用語は、示した活性剤、例えば、本発明の化合物を含むこと、ならびに医薬品産業において公知であるような他の活性剤、および薬学的に許容されるキャリア、添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、皮膚軟化剤、安定剤などを含むことを指す。いくつかの実施形態において、「から本質的になる」という用語は、その唯一の活性成分が示した活性成分であるが、他の化合物（製剤を安定化させる、保存するなどのためであるが、示した活性成分の治療効果において直接関与していない）を含み得る組成物を指す。いくつかの実施形態において、「から本質的になる」という用語は、活性成分の放出を促進する構成要素を指してもよい。いくつかの実施形態において、「からなる」という用語は、活性成分および薬学的に許容されるキャリアまたは添加剤を含有する組成物を指す。
【０３０９】
本明細書において記載したような化合物のいずれかの任意の使用は、本明細書に記載の任意の疾患、障害または状態の処置において使用してもよく、本発明の実施形態を表すことを理解すべきである。一実施形態において、化合物は、遊離塩基、遊離酸、非荷電または非複合体化化合物である。
【０３１０】
本発明の好ましい実施形態をより完全に例示するために、下記の実施例を提示する。しかし、これらは、決して本発明の広範な範囲を限定するものと解釈するべきではない。
【実施例】
【０３１１】
（実施例１）
式ＩＩ〜ＸＩＩの化合物および合成中間体についての一般合成手順
【０３１２】
有機溶媒、界面活性剤および抗酸化剤など（これらは本明細書に記載されている組成物において使用し得る）は典型的には、商業的供給源から容易に入手可能である。例えば、ＰＥＧ−３００、ポリソルベート８０、Ｃａｐｔｅｘ（商標）２００、Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ  Ｃ８は、例えば、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）、ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ、Ｉｎｃ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）またはＡｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｊａｎｅｓｖｉｌｌｅ、ＷＩ）から購入し得る。
【０３１３】
本明細書に記載されているエストロゲン受容体リガンドは、当業者には周知の多くの方法で調製し得る。例えば、本明細書に記載されているエストロゲン受容体リガンドは、米国特許出願公開第２００９／００６２３４１号および米国特許第８，１５８，８２８号（これらのそれぞれの開示は参照により本明細書にその全体が組み込まれている）に記載されている合成法によって調製し得る。
Ｎ，Ｎ−ビスアリールベンズアミド誘導体の一般合成
【０３１４】
ジアリールアニリンの一般合成（図５）。アリールアミン（１．５当量）、ヨウ化アリール（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）、ＣｕＩ（０．１当量）およびＬ−プロリン（０．２当量）の混合物を一緒に混合し、無水ＤＭＳＯに室温で溶解した。次いで、反応混合物を撹拌し、９０℃に２８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水によって加水分解した。ＥｔＯＡｃを加えて、溶液を分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。固体残渣を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、対応するジアリールアニリンを得た。
【０３１５】
ビス−（４−メトキシフェニル）アミン（１ａ）：淡黄色の固体、７３％収率。M.p.  98.6-99.0  oC。    1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)  δ  6.93-6.81  (m,8H)、  5.37  (s,  br,  1H)、  3.78  (s,  6H)。  MS  m/z  228.4(M-H)+。
【０３１６】
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−フェニルアミン（１ｂ）：淡黄色の固体、７０％収率。Ｍ．ｐ．１０６．３〜１０６．５℃。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)  δ  7.24-7.18  (m,  3H)、  7.08-7.06  (m,  2H),  6.92-6.84  (m,  4H)、  5.61  (s,  br,  1H)、  3.79  (s,  3H)。  MS  m/z  200.1(M+H)+。
【０３１７】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−４−メトキシフェニルアミン（１ｃ）：淡黄色の固体、５４％収率。M.p.  60.6-61.0℃。    1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)  δ  7.01-6.83  (m,8H),  3.78  (s,  3H)。  MS  m/z  217(M)+。
【０３１８】
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−４−メトキシフェニルアミン（１ｄ）：淡黄色の固体、５４％収率。M.p.  108.0-108.4  oC。    1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)  δ  7.34-7.08  (m,  5H),  6.90-6.81  (s,  3H),  3.78  (s,  3H)。  MS  m/z  306(M+H)+。
【０３１９】
ベンズアミドの一般合成。アリールアニリン（１当量）、塩化ベンゾイル（１．３当量）、およびピリジン（６当量）の混合物を一緒に混合し、無水ＴＨＦに室温で溶解した。混合物を撹拌し、２４時間還流した。反応溶液を室温に冷却し、２ＮのＨＣｌ溶液を加えることによって加水分解した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、過剰な酸を除去し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／７ｖ／ｖ）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、対応するベンズアミド化合物を得た。
【０３２０】
３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（２ａ）：黄色の固体、M.p.  54-56  OC,  1H  NMR  (CDCl3/TMS)  δ7.24-7.11  (m,  4H),  7.05-6.97  (m,  4H),  6.85-6.78  (m,  3H),  3.86  (s,  3H),  3.79  (s,  3H)。  MS  (ESI)  m/z  370.1  [M  +H]+。
【０３２１】
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２ｂ）：無色の油状物、８４．２％収率。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)  δ  7.34-7.26  (m,  4H),  7.09-7.01  (m,  3H),  6.91  (d,  2H,  J  =  8.7  Hz),  6.87  (d,  2H,  J  =  8.7  Hz),  3.80  (s,  3H),  3.71  (s,  3H)。  MS  m/z  442.1(M+Na)+。
【０３２２】
４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド（２ｃ）：白色の固体、９７％収率、M.p.  133.5.0-134.5  oC。    1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)  δ  8.11-6.66  (m,  15H),  3.74  (s,  3H),  3.73  (s,  3H)。    MS  m/z  384  (M+H)+。
【０３２３】
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ナフチルアミド（２ｄ）：白色の固体、５８％収率。M.p.  174.9-175.5  oC。    1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)  δ  8.04  (s,  1H),  7.77-7.74  (m,  2H),  7.64-7.61  (m,  1H),  7.51-7.43  (m,  4H),  7.40-7.31  (m,  4H),  7.13-7.10  m,  4H),  6.88-6.78  (m,  4H),  4.99  (s,  2H),  3.74  (s,  3H).    MS  m/z  460  (M+H)+.
【０３２４】
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２ｅ）：無色の油状物、８４．２％収率。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)  δ  7.34-7.26  (m,  4H),  7.09-7.01  (m,  3H),  6.91  (d,  2H,  J  =  8.7  Hz),  6.87  (d,  2H,  J  =  8.7  Hz),  3.80  (s,  3H),  3.71  (s,  3H).  MS  m/z  442.1(M+Na)+。
【０３２５】
ＢＢｒ３を使用したベンズアミド誘導体の脱メチル化のための一般手順。メトキシベンズアミド化合物を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。ＢＢｒ３（１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液）を、０℃にて滴下で添加した。反応溶液を室温にゆっくりと温め、室温で一晩撹拌した。混合物を氷浴中にて０℃に冷却し、水を加えることによって加水分解した。ＥｔＯＡｃを加えて、溶液を分配した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／９ｖ／ｖ）を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、対応するフェノール化合物を得た。
【０３２６】
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３ａ）：白色の固体、９２．５％収率。1H  NMR  (DMSO-d6,  300  MHz)  δ  9.55  (s,  1H),  9.53  (s,  1H),  7.69-7.58  (m,  2H),  7.46-7.39  (m,  1H),  7.18  (d,  2H,  J  =  8.7  Hz),  6.93  (d,  4H,  J  =  8.7Hz),  7.03  (d,  2H,  J  =  8.4  Hz),  6.78  (d,  2H,  J  =  8.7  Hz),  6.57  (d,  2H,  J  =  8.7  Hz)。  MS  m/z  392.1(M+H)+。
【０３２７】
下記の化合物を、本明細書の上記に記載する通りに合成し、表１において特性決定および要約した。Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−プロピルベンズアミド（ＩＩ）；３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（ＩＶ）；Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジメチルベンズアミド（Ｖ）；３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−ベンズアミド（ＶＩＩ）；３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（ＸＩ）；および３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルベンズアミド（ＸＩＩ）。
【０３２８】
ベンジルオキシフェニル−ベンズアミドの脱ベンジル化のための一般手順。ベンジルオキシフェニル−ベンズアミド化合物を、２５０ｍＬの水素化ボトル中でＥｔＯＨに溶解した。Ｐｄ／Ｃ粉末（５％ｍｏｌ）を溶液に加えた。反応槽を、２０ｐｓｉの圧力の水素ガス下で水素化装置に装着した。出発材料が消滅するまで、反応をＴＬＣによってモニターした。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／２ｖ／ｖによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
【０３２９】
下記の化合物を、本明細書の上記に記載する通りに合成し、表１において特性決定および要約した。Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフチルアミド（ＶＩ）。
【０３３０】
脱保護されたベンズアミドの低減のための一般手順。ベンズアミド化合物を、２０ｍＬの無水ＴＨＦに室温で溶解した。Ｈ３Ｂ（ＳＭｅ２）をシリンジによって室温にてアルゴン下で加えた。反応溶液を撹拌し、６時間加熱還流させた。次いで、１０ｍＬのＭｅＯＨを０℃で加えることによって反応物をクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１ｖ／ｖ）に供し、所望の生成物を得た。
【０３３１】
下記の化合物を、本明細書の上記に記載する通りに合成し、表１において特性決定および要約した。４，４’−（２，３−ジメチルベンジルアザンジイル）ジフェノール（ＩＩＩ）；４−（（４−フルオロフェニル）（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）フェノール（ＶＩＩＩ）。
【０３３２】
Ｏ−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−ベンズアミドおよび類似体の一般合成。ベンズアミド類似体（１当量）を含有するヒドロキシフェニルのアセトン溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３当量）およびＮ−クロロエチル−ピペリジン塩酸塩（１．２当量）を加えた。溶液を６時間加熱還流させた。溶液を蒸発乾固した。水を加えることによって残渣を加水分解し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール＝９／１ｖ／ｖによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た。Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌを化合物のメタノール溶液に加え、それに続く溶媒の蒸発によって塩酸塩を調製した。
【０３３３】
下記の化合物を、本明細書の上記に記載する通りに合成し、表１において特性決定および要約した。４−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（ＩＸ）；および４−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（Ｘ）（ＩＸのＨＣｌ塩である）。
【表１−１】
2014524479.tif 000099
【表１−２】
2014524479.tif 000100
【表１−３】
2014524479.tif 000101
【０３３４】
（実施例２）
式ＩＶの化合物の合成（図６）。
【化９８】
2014524479.tif 000102
【０３３５】
ステップ１：４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アニリン（１ｃ）の合成。
【０３３６】
撹拌子、還流冷却器およびアルゴン注入口を取り付けた乾燥した１Ｌの三つ口丸底フラスコにおいて、４−フルオロアニリン（７８．６３ｇ、０．７０８ｍｏｌ）、４−ヨードアニソール（１３８．００ｇ、０．５９０ｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（１２２．２３ｇ、０．８８４ｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１．２３ｇ、５８．９６ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（１３．５８ｇ、０．１１８ｍｏｌ）の混合物を一緒に混合した。無水ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を撹拌し、アルゴン下で９０℃に２０時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）によって加水分解した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えて、溶液を分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離した。水層を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４（５０ｇ）で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。茶色の油状物残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１ｖ／ｖ）によって精製し、４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アニリン（１ｃ）を黄色の固体生成物として得た（９９．７０ｇ、７７．８％収率）。M.p.  46-48℃。  MS  (ESI)  m/z  218.1  [M  +  H]  +,  1H  NMR  (DMSO-d6,  300  MHz)  δ  7.77  (bs,  1H),  7.03  -  6.98  (m,  4H),  6.93  -  6.82  (m,  4H),  3.70  (s,  3H)。
【化９９】
2014524479.tif 000103
【０３３７】
ステップ２：３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（２ａ）の合成。
【０３３８】
撹拌子、還流冷却器およびアルゴン注入口を取り付けた乾燥した１Ｌの三つ口丸底フラスコにおいて、４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アニリン（１ｃ）（９０．７８ｇ、０．４１８ｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリド（９４．５５ｇ、０．５０１ｍｏｌ）を一緒に混合し、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した。無水ピリジン（１３２．２２ｇ、１．６７２ｍｏｌ）を、シリンジによって室温にてアルゴン下で加えた。反応混合物を撹拌し、一晩加熱還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、ピリジン塩を除去した。溶液を濃縮し、ＴＨＦ溶媒を除去した。残渣油状物を２００ｍＬのＨＣｌ溶液（２Ｎ）で洗浄し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄して、過剰な塩化ベンゾイルおよび酸を除去し、ＭｇＳＯ４（５０ｇ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、油状物を得た。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン（５０／１ｖ／ｖ）を伴うシリカゲルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な対応するベンズアミド化合物を黄色の固体として得た。M.p.  54-56℃。  MS  (ESI)  m/z  370.1  [M  +H]+,  1H  NMR  (CDCl3/TMS)  δ7.24-7.11  (m,  4H),  7.05-6.97  (m,  4H),  6.85-6.78  (m,  3H),  3.86  (s,  3H),  3.79  (s,  3H)。
【化１００】
2014524479.tif 000104
【０３３９】
ステップ３：３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（ＩＶ）の合成。
【０３４０】
化合物３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（２ａ）（１３８．０ｇ、０．３７４ｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）に室温にてアルゴン下で溶解した。ＢＢｒ３（３７４．７５ｇ、１．４９６ｍｏｌ）を、撹拌しながらシリンジによって０℃にて氷浴においてアルゴン下にて滴下で添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、溶液を撹拌しながら１Ｌの氷冷水に注いだ。スラリー混合物を室温で２時間撹拌した。白色の沈殿物を濾過し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、無水ＭｇＳＯ４（５０ｇ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾燥した。白色の沈殿物およびＣＨ２Ｃｌ２溶液からの残渣を合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン／ＭｅＯＨ＝９０／７／３ｖ／ｖ／ｖ）によって精製し、淡黄褐色の固体を得て、これを熱いＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液から２回再結晶し、白色の結晶性固体を得た（１０４．０ｇ、８１．６％収率）。M.p.  110-112℃。  MS  (ESI)  m/z  364.1  [M  +  Na]+,  1H  NMR  (DMSO-d6)  δ10.14  (bs,  1H),  9.71  (bs,  1H),  7.25-7.11  (m,  5H),  7.05-6.99  (m,  3H),  6.78  (t,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.68  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H)。
【０３４１】
（実施例３）
式ＶＩの化合物の合成（図７）
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アニリン（１ｄ）の合成。
【０３４２】
４−ベンジルオキシアニリン（１６．６ｇ、８３．３１ｍｍｏｌ）、４−ヨードアニソール（１５．０ｇ、６４．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７．７２ｇ、１２８．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．２２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（１．４８ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）の混合物を一緒に混合し、無水ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）に室温で溶解した。次いで、反応混合物を撹拌し、９０℃に４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水によって加水分解した。ＥｔＯＡｃを加えて、溶液を分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。固体残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／９ｖ／ｖ）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、対応するジアリールアニリンを黄色の固体として得た（９．８ｇ、５０％収率）。M.p.  108.0-108.4℃。    1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)  δ  7.34-7.25  (m,  5H),  6.90-6.81  (m,  8H),  5.02  (s,  2H),  3.78  (s,  3H).  MS  m/z  306  (M+H)+。
【０３４３】
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ナフトアミド（２ｄ）の合成。
【０３４４】
磁気撹拌子および還流冷却器を備えた乾燥した三つ口丸底フラスコにおいて、１当量の４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アニリン（０．８０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、１．５当量の２−ナフトイルクロリド（０．７５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）および４当量のピリジン（０．８３ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、２０時間加熱還流させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／７ｖ／ｖ）を伴うシリカゲルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な対応するナフトアミド化合物を白色の固体として得た（０．７０ｇ、５８％収率）。M.p.  174.9-175.5℃。    1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)  δ  8.04  (s,  1H),  7.77-7.74  (m,  2H),  7.64-7.61  (m,  1H),  7.51-7.43  (m,  4H),  7.40-7.31  (m,  4H),  7.13-7.10  (m,  4H),  6.88-6.78  (m,  4H),  4.99  (s,  2H),  3.74  (s,  3H).    MS  m/z  460  (M+H)+。
【０３４５】
Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフチルアミド（ＶＩ）の合成。
【０３４６】
化合物Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ナフトアミド（２ｄ）（０．５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に室温で溶解した。ＢＢｒ３（３．２６ｍＬの１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液、３．２６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらシリンジによって室温にて滴下で添加した。反応溶液を、一晩室温で撹拌した。混合物を氷浴中で０℃に冷却し、水を加えることによって加水分解した。ＥｔＯＡｃを加えて、溶液を分配した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残渣を、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／９ｖ／ｖ）を伴うシリカゲルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望のフェノール化合物を白色の固体として得た（０．２７ｇ、白色の固体、７０％収率）。M.p.  264.3-265.2℃  (分解した)。    1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz)  δ  9.46  (s,  2H),  7.98  (s,  1H),  7.85-7.75  (m,  2H),  7.75-7.73  (m,  2H),  7.54-7.48  (m,  2H),  7.45-7.43  (m,  1H),  7.05  (s,  4H),  6.66  (s,  4H)。    MS  m/z  356  (M+H)+。
【０３４７】
（実施例４）
式ＶＩＩＩの化合物の合成。
【化１０１】
2014524479.tif 000105
【０３４８】
４−（（４−フルオロフェニル）（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）フェノール（ＶＩＩＩ）の合成。
【０３４９】
化合物Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦに室温にて溶解した。Ｈ３Ｂ（ＳＭｅ２）（１．８６ｍＬの２ＭのＴＨＦ溶液、３．７１ｍｍｏｌ）を、シリンジによって室温にてアルゴン下で加えた。反応溶液を撹拌し、６時間加熱還流させた。次いで、１０ｍＬのＭｅＯＨを０℃で加えることによって反応をクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１ｖ／ｖ）に供し、黄色の油状物を得た（０．２６ｇ、９２％収率）。1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz)  δ  9.29  (s,  1H),    9.24  (s,  1H),  7.09  (d,  2H,  J  =  8.3  Hz),  6.98  (d,  2H,  J  =  9.0  Hz),  6.94-6.91  (m,  2H),  6.73  (d,  2H,  J  =  9.0  Hz),  6.68-6.64  (m,  4H),  4.70  (s,  2H)。    MS  m/z  307.8  (M-H)-。
【０３５０】
（実施例５）
式ＩＸおよびＸの化合物の合成（図８）。
【０３５１】
ジアリールアニリンの合成。アリールアミン（１．５当量）、ヨウ化アリール（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）、ＣｕＩ（０．１当量）およびＬ−プロリン（０．２当量）の混合物を一緒に混合し、無水ＤＭＳＯに室温で溶解した。次いで、反応混合物を撹拌し、９０℃に２８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水によって加水分解した。ＥｔＯＡｃを加えて、溶液を分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。固体残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／７ｖ／ｖ）を溶媒として使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、対応するジアリールアニリンを得た。ビス−（４−メトキシフェニル）アミン（１ａ）：淡黄色の固体、７３％収率。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)  δ  6.93-6.81  (m,  8H),  5.37  (s,  br,  1H),  3.78  (s,  6H)。  MS  m/z  228.4(M-H)+。
【０３５２】
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２ｅ）の合成。
【０３５３】
磁気撹拌子および還流冷却器を備えた乾燥した三つ口丸底フラスコにおいて、１当量のビス−（４−メトキシフェニル）アミン（１ａ）（０．７３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、１．２当量の４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（０．８７ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）および６当量のピリジン（１．５１ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、９０℃に２０時間加熱した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／７ｖ／ｖ）を伴うシリカゲルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な対応するベンズアミド化合物を無色の油状物として得た（１．１２ｇ、８４．２％収率）。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)  δ  7.34-7.26  (m,  4H),  7.09-7.01  (m,  3H),  6.91  (d,  2H,  J  =  8.7  Hz),  6.87  (d,  2H,  J  =  8.7  Hz),  3.80  (s,  3H),  3.71  (s,  3H)。  MS  m/z  442.1(M+Na)+。
【０３５４】
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３ａ）の合成。
【０３５５】
化合物４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２ｅ）（１．００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に室温で溶解した。ＢＢｒ３（１０ｍＬの１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液、１０．０ｍｍｏｌ）を、シリンジによって室温で撹拌しながら滴下で添加した。反応溶液を、一晩室温で撹拌した。混合物を氷浴中で０℃に冷却し、水を加えることによって加水分解した。ＥｔＯＡｃを加えて、溶液を分配した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残渣を、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／９ｖ／ｖ）を伴うシリカゲルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望のフェノール化合物を白色の固体として得た（０．８６ｇ、９２．５％収率）。1H  NMR  (DMSO-d6,  300  MHz)  δ  9.55  (s,  1H),  9.53  (s,  1H),  7.69-7.58  (m,  2H),  7.46-7.39  (m,  1H),  7.18  (d,  2H,  J  =  8.7  Hz),  6.93  (d,  4H,  J  =  8.7Hz),  7.03  (d,  2H,  J  =  8.4  Hz),  6.78  (d,  2H,  J  =  8.7  Hz),  6.57  (d,  2H,  J  =  8.7  Hz)。  MS  m/z  392.1(M+H)+。
【０３５６】
４−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−（２−ピペリジン−１−イル）−エトキシ）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（ＩＸ）の合成
【０３５７】
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３ａ）（０．６１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のアセトン溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロエチル−ピペリジン塩酸塩（０．３４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０時間加熱還流させた。溶液を蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール＝９／１ｖ／ｖ）によって精製し、所望の化合物を白色の固体として得た（０．４５ｇ、５７．７％収率）。1H  NMR  (DMSO-d6,  300  MHz)  δ  9.57  (s,  1H),  7.71-7.68  (m,  2H),  7.47-7.44  (m,  1H),  7.28  (d,  1H,  J  =  9.0  Hz),  7.18  (d,  1H,  J  =  8.7  Hz),  7.13  (d,  1H,  J  =  8.7  Hz),  7.05  (d,  1H,  J  =  8.4  Hz),  6.97  (d,  1H,  J  =  9.0  Hz),  6.80-6.76  (m,  2H),  6.57  (d,  1H,  J  =  87.  Hz),  4.06  (t,  1H,  J  =  6.0  Hz),  3.93  (t,  1H,  J  =  6.0  Hz),  2.66  (t,  1H,  J  =  5.7  Hz),  2.55  (t,  1H,  J  =  5.4  Hz),  2.44  (s,  2H),  2.36(s,  2H),  1.49-1.37  (m,  6H)。    MS  m/z  501.0  (M-H)-。
【０３５８】
Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌを化合物のメタノール溶液に加え、それに続いて溶媒を蒸発することによって、塩酸塩（Ｘ）を調製した。
【０３５９】
（実施例６）
エストロゲン受容体結合親和性、アゴニストおよびアンタゴニスト活性
【０３６０】
化合物のＥＲ結合親和性を、［２，４，６，７−３Ｈ（Ｎ）］−エストラジオール（［３Ｈ］Ｅ２）、天然の高親和性ＥＲリガンド、および細菌で発現されたＧＳＴ融合ＥＲ−αまたはＥＲ−βリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）タンパク質によるインビトロの競合放射性リガンド結合アッセイを使用して決定した。
【０３６１】
方法
【０３６２】
組換えＥＲ−αまたはＥＲ−βを［３Ｈ］Ｅ２と合わせ、［３Ｈ］Ｅ２の平衡解離定数（Ｋｄ）を決定した。総結合および非特異的結合を決定するために、タンパク質を、高濃度の非標識Ｅ２を伴い、また伴わずに、増加する濃度の［３Ｈ］Ｅ２と共に、４℃にて１８時間インキュベートした。非特異的結合を減算し、非線形回帰を使用してＥ２のＫｄ（ＥＲα：０．７１ｎＭ；ＥＲβ：１．１３ｎＭ）を決定した。さらに、ＥＲ−α  ＬＢＤおよびＥＲ−β  ＬＢＤを飽和させるのに必要とされる［３Ｈ］Ｅ２の濃度は４〜６ｎＭであると決定した。
【０３６３】
増加する濃度の化合物（範囲：１０−１１〜１０−６Ｍ）を、上記の条件を使用して、［３Ｈ］Ｅ２（５．７ｎＭ）およびＥＲ  ＬＢＤと共にインキュベートした。インキュベーションに続いて、プレートをＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上のＧＦ／Ｂフィルターで収集し、氷冷の緩衝液Ｂ（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．２）で３回洗浄した。フィルタープレートを室温で乾燥させ、次いで、３５μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏカクテルを各ウェルに加え、フィルタープレートをＴｏｐＳｅａｌ−Ａでシールした。放射能を、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔカクテル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中で３Ｈのための設定を使用してＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）ＮＸＴマイクロプレートシンチレーションカウンターで計数した。
【０３６４】
それぞれの濃度の化合物での［３Ｈ］Ｅ２の特異的結合は、［３Ｈ］Ｅ２の非特異的結合（１０−６Ｍの非標識Ｅ２と共にインキュベートすることによって決定）を減算し、これを試験化合物の非存在下での特異的結合の百分率として表すことによって決定した。［３Ｈ］Ｅ２の特異的結合を５０％低減させた化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定した。次いで、化合物の平衡結合定数（Ｋｉ）を、Ｋｉ＝Ｋｄ×ＩＣ５０／（Ｋｄ＋Ｌ）［式中、Ｋｄは、［３Ｈ］Ｅ２の平衡解離定数であり（ＥＲ−α＝０．７１ｎＭ；ＥＲ−β＝１．１３ｎＭ）、Ｌは、［３Ｈ］Ｅ２の濃度である（ＥＲ−α：５．７ｎＭ；ＥＲ−β：５．７ｎＭ）］によって計算した。
【０３６５】
結果
【０３６６】
結合アッセイによって、リガンドが、３．７５ｎＭから１０００ｎＭ超の範囲の様々な濃度、およびアイソフォーム選択性から非アイソフォーム選択性までの化合物の選択性範囲において、ＥＲ−αおよびＥＲ−βに結合したことが明らかになった。代表的な化合物からの結果を、表２において一覧表示する。
【０３６７】
【表２−１】
2014524479.tif 000106
【表２−２】
2014524479.tif 000107
【表２−３】
2014524479.tif 000108
【０３６８】
化合物ＩＶは、ナノモル濃度の親和性でＥＲαおよびＥＲβに結合する。化合物ＩＶのＥＲ結合親和性を、［２，４，６，７−３Ｈ（Ｎ）］−エストラジオール（［３Ｈ］Ｅ２）、天然の高親和性ＥＲリガンド、および細菌で発現されたＧＳＴ融合ＥＲαまたはＥＲβリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）タンパク質によるインビトロの競合放射性リガンド結合アッセイを使用して決定した。このアッセイにおいて、化合物ＩＶのＥＲα結合親和性（Ｋｉ値）およびＥＲβ結合親和性（Ｋｉ値）は、それぞれ、２１．７±１．７ｎＭ（ｎ＝３）および１５．２±４．１ｎＭ（ｎ＝３）であった。ＥＲへの結合によって、化合物ＩＶは、組織選択的様式で薬理応答と関連する標的遺伝子の発現または抑制をもたらす複雑な一連の分子事象を開始する。一過性トランスフェクションアッセイにおいて、化合物ＩＶは、ＥＲαアゴニストおよびＥＲβアゴニストであり、ＥＲβが媒介する転写活性化と比較して、ＥＲαが媒介する転写活性化を刺激するより大きな効力を明らかに示す。エストラジオールは、ＥＲαおよびＥＲβを活性化するが、ＥＲαに対する選択性は５．１倍高く、一方、化合物ＩＶは、ＥＲαに対して４９．０倍の選択性を示す。したがって、化合物ＩＶは、相対的トランス活性化効力（エストラジオール値に対して正規化）において、ＥＲβよりもＥＲαに対して相対的に９．７倍の選択性を有する。さらに、アンタゴニスト作用は、１０μＭまでの濃度の化合物ＩＶによるエストラジオール（１ｎＭ）刺激転写活性化において観察されなかった。多くのステロイドリガンドは他の核内ホルモン受容体と交差反応するが、化合物ＩＶの作用はＥＲαおよびＥＲβに対して特異的である。化合物ＩＶを、転写活性化アッセイにおけるアゴニストモードおよびアンタゴニストモードの両方で、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）のラットアイソフォーム、ならびにファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ−αおよびＰＰＡＲ−γ）、およびレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ−α）のヒトアイソフォームに対する交差反応性についてスクリーニングした。化合物ＩＶは、これらのアッセイのいずれにおいてもいずれのアゴニスト活性もアンタゴニスト活性も示さなかったが、これは化合物ＩＶがこれらの核内ホルモン受容体スーパーファミリーメンバーと機能的に交差反応しないという結論を支持した。
【０３６９】
（実施例７）
選択した化合物のトランス活性化
【０３７０】
アゴニストモードおよびアンタゴニストモードのトランス活性化アッセイを行い、化合物がアゴニスト、アンタゴニストまたは部分的であるかを同定した。
【０３７１】
方法
【０３７２】
ラットエストロゲン受容体（ＥＲ−αおよびＥＲ−β）を、ラット卵巣ｃＤＮＡからｐＣＲ３．１プラスミドベクターバックボーンへとクローン化した。配列決定を行い、変異が存在しないことを決定した。ＨＥＫ−２９３細胞を、ダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ）＋５％チャコール処理（ｃｈａｒｃｏａｌ−ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ウシ胎仔血清（ｃｓＦＢＳ）中で２４ウェルプレートのウェル毎に１００，０００個の細胞で蒔いた。０．２５μｇのＥＲＥ−ＬＵＣ、０．０２μｇのＣＭＶ−ＬＵＣ（ウミシイタケルシフェラーゼ）および１２．５ｎｇのラットＥＲ−αまたは２５ｎｇのラットＥＲ−βを有するＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を使用して、細胞をトランスフェクトした。様々な濃度の化合物、または化合物およびエストラジオールの組合せを用いたトランスフェクションの２４時間後に細胞を処理し、アンタゴニスト活性を決定した。トランスフェクションの４８時間後にルシフェラーゼアッセイを行った。
【０３７３】
結果
トランス活性化系における本発明の化合物のスクリーニングによって、化合物が３つのクラスの全て、すなわち、アゴニスト、アンタゴニストおよび部分アゴニストに属したことが明らかになった。アゴニストおよびアンタゴニストの一例を、表３に示す。トランス活性化結果は、アイソフォーム選択性についての結合結果と極めて良好に一致した。
【０３７４】
表３は、いくつかの選択した本発明の化合物についてのＥＣ５０トランス活性化値およびＩＣ５０トランス活性化値を提供する。
【０３７５】
【表３】
2014524479.tif 000109
【０３７６】
（実施例８）
カニクイザルにおけるテストステロン抑制
【０３７７】
２歳の、性腺が無傷の雄カニクイザル（ｎ＝２）を、研究の間にＵＳＤＡガイドラインに従って収容し、霊長類用食餌および水へ自由にアクセスさせた（経口用量投与の前の絶食を除いて）。動物に、Ｔｗｅｅｎ８０／脱イオン水のマイクロエマルジョンビヒクル中の３０ｍｇ／ｋｇの式ＩＶの化合物の毎日１回の経口胃管栄養用量を連続７日間与えた。１日目（ベースライン）、３日目、４日目、５日目、６日目、および７日目に、経口用量投与の前に、血清試料を静脈穿刺によって回収した。それぞれ、ＨＰＬＣ法を組み合わせた、または組み合わせない、酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）法を使用して、テストステロンおよび総アンドロゲンを定量化した。６日間の式ＩＶの化合物による処置の後、テストステロンおよび総アンドロゲン（テストステロン／ジヒドロテストステロン）について時間依存的減少が明らかであった。式ＩＶの化合物は、テストステロンのレベルを、それぞれ、動物＃１および動物＃３において、ベースライン値に対して５８％および６４％抑制した（図１における実線；表４を参照されたい）。同様に、総アンドロゲンレベルを、ベースライン値と比較して、動物＃１および＃３の両方において５６％抑制した（図１における破線；表４を参照されたい）。
【０３７８】
雄における下垂体−精巣軸のエストロゲンフィードバックと一致して、これらの結果は、反復経口用量（３０ｍｇ／ｋｇ）の式ＩＶの化合物の後の、無傷の非ヒト霊長類（カニクイザル）における血清ホルモン（テストステロンおよび総アンドロゲン）の抑制についてのロバストな薬理反応を明らかに示す。
【０３７９】
【表４】
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【０３８０】
（実施例９）
ラットにおけるＬＨレベルおよびテストステロンホルモンレベルの抑制
【０３８１】
無傷および精巣摘除（ＯＲＸ）雄性ラットにおいて、インビボの用量応答研究を行って、ＬＨ抑制に対する化合物ＩＶの効果を評価した。無傷およびＯＲＸ動物において、１日当たり≧１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物ＩＶは、それぞれの対照と比較したときに、ＬＨレベルを有意に抑制した。（同じパターンの抑制が、ＦＳＨレベルにおいて観察された。）ＬＨ抑制は、定量限界未満（ＢＬＯＱ）（０．０８ｎｇ／ｍＬである）へのテストステロンレベルのロバストな減少、ならびに前立腺、精嚢、および肛門挙筋の重量の減少をもたらした（これらは高度にアンドロゲン依存性の器官であるため）。無傷の動物において、これらの標的器官の重量における用量依存的減少が、精嚢および肛門挙筋重量において、去勢された対照のレベルにあると指摘された。前立腺重量は無傷の動物において有意に低減したが、これらの値は去勢された対照のレベルに達しなかった。結果を、本明細書の下記の表６に要約する。
材料および方法：
【０３８２】
概ね２００ｇの重量の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを１２時間の明／暗サイクルに維持し、食物（２０１６Ｔｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ（１６％タンパク質のげっ歯類用飼料）、Ｈａｒｌａｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）および水を自由に利用可能とした。動物プロトコルは審査され、テネシー大学の施設動物実験委員会に承認された。
【０３８３】
この研究のための試験物品を秤量し、ＰＥＧ３００（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＮＪ）で希釈した１０％ＤＭＳＯ（Ｆｉｓｈｅｒ）に溶解し、適当な用量の製剤を調製した。この研究のために、６０匹の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを体重によって無作為化し、１２の処置群（ｎ＝５匹の動物／群）の１つに割り付けた。処置群を、表５において一覧表示する。動物を、ケージ毎に２〜３匹の動物の群で収容した。対照群（無傷および精巣摘除（ＯＲＸ））に、ビヒクルを毎日投与した。化合物ＩＶを、無傷およびＯＲＸ群の両方に０．３ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で皮下注射（２００μＬ）によって投与した。
【０３８４】
１４日の投与レジメンの後、動物を麻酔（ケタミン／キシラジン、８７：１３ｍｇ／ｋｇ）下で屠殺し、体重を記録した。さらに、腹側前立腺（ｖｅｎｔｒａｌ  ｐｒｏｓｔａｔｅ）、精嚢、および肛門挙筋を取り出し、外部組織を除去し、個々に秤量した。器官重量を体重に対して正規化し、無傷の対照の百分率として表した。血液をイソフルラン麻酔下で腹部大動脈から集め、凝血させた。血清を遠心分離によって分離し、−８０℃で保存し、その後、血清ホルモンレベルを決定した。血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）濃度を、メーカーの指示によってラット下垂体Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）によって決定した。このアッセイについての定量下限は、ＬＨについて３．２ｐｇ／ｍＬ、およびＦＳＨについて３２ｐｇ／ｍＬであった。テストステロンを、０．０８ｎｇ／ｍＬのＬＬＯＱを有する、テストステロンＥＩＡ（Ａｌｐｃｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｓａｌｅｍ、ＮＨ）によって測定した。定量下限未満（ＢＬＯＱ）の血清ホルモン値は群平均の分析から除外した。したがって、試料ＢＬＯＱを有する群におけるＬＨおよびＴについて報告した値は、実測値よりも高い。分析のこの方法は、ＬＨおよびＴ抑制の最も控えめな推定を提供した。フィッシャーの最小有意差検定を使用し、個々の用量群と無傷およびＯＲＸビヒクル対照群とを比較した。有意性は、Ｐ値＜０．０５としてアプリオリに定義した。
【０３８５】
【表５】
2014524479.tif 000111
【０３８６】
無傷およびＯＲＸラットにおける黄体形成ホルモンレベル（表６）
【０３８７】
無傷およびＯＲＸビヒクル対照群におけるＬＨレベル（平均値±ＳＤ）は、それぞれ、１．４６±０．６４ｎｇ／ｍＬおよび１１．１±３．９ｎｇ／ｍＬであった。無傷の動物において、化合物ＩＶは、ＬＨレベルを用量依存的に低減させ、≧３ｍｇ／ｋｇの１日量によって統計的に有意な低減に達した。無傷の化合物ＩＶで処置された動物におけるＬＨレベルは、それぞれ、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量後に、０．８６３±０．３８４ｎｇ／ｍＬ、０．７０４±０．５３０ｎｇ／ｍＬ、０．３９５±０．３０２ｎｇ／ｍＬ、０．２２６±０．１６５ｎｇ／ｍＬ、および０．２３６±０．１７６ｎｇ／ｍＬであった。ＯＲＸ雄におけるＬＨレベルはまた、化合物ＩＶによる処置によって有意に減少した。ＯＲＸ動物において、ＬＨレベルは、それぞれ、０．３ｍｇ／ｋｇ／ｄ、１ｍｇ／ｋｇ／ｄ、３ｍｇ／ｋｇ／ｄ、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、および３０ｍｇ／ｋｇ／ｄの用量後に、１５．４±２．９ｎｇ／ｍＬ、１３．５±２．２ｎｇ／ｍＬ、６．５±５．６ｎｇ／ｍＬ、０．４２５±０．１３５ｎｇ／ｍＬ、および０．３６８±０．１１９ｎｇ／ｍＬであった。結果を、図１０Ａにおいてグラフで提示する。
【０３８８】
無傷および精巣摘除ラットにおいて、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量での化合物ＩＶは、黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルを有意に抑制し、内因性テストステロンの去勢血清レベルをもたらした。
【０３８９】
無傷およびＯＲＸラットにおける卵胞刺激ホルモンレベル（表６）
【０３９０】
無傷およびＯＲＸビヒクル対照群における血清ＦＳＨレベルは、それぞれ、２０．９±８．５ｎｇ／ｍＬおよび９３．５±１３．８ｎｇ／ｍＬであった。無傷の動物において、化合物ＩＶは、ＦＳＨレベルを用量依存的に低減させ、有意な低減が≧１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で観察された。無傷の化合物ＩＶで処置された動物におけるＦＳＨレベルは、それぞれ、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量後に、１７．３±６．４、１５．７±７．３、１８．４±７．７、９．２±４．０、および６．３±１．８ｎｇ／ｍＬであった。ＯＲＸ動物において、ＬＨレベルは、それぞれ、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量後に、１１５±１７、１１４±２２、６５．２±３１．９、２７．６±８．２、および１５．１±４．１ｎｇ／ｍＬであった。結果を、図１０Ｂにおいてグラフで提示する。
【０３９１】
無傷およびＯＲＸラットにおけるテストステロンレベル
【０３９２】
無傷ビヒクル対照群における血清テストステロンレベルは、２．４±１．１ｎｇ／ｍＬであった。Ｔについての定量下限は、０．０８ｎｇ／ｍＬであった。０．０８ｎｇ／ｍＬ未満の値は、定量限界未満（ＢＬＯＱ）と呼ぶ。無傷の動物において、式ＩＶの化合物は、Ｔレベルを用量依存的に低減させ、有意な低減が１日当たり≧３ｍｇ／ｋｇの用量で観察された。式ＩＶの化合物で処置された無傷の動物におけるテストステロンレベルは、それぞれ、１日当たり０．３ｍｇ／ｋｇ、１、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの用量後に、２．６±１．７、１．６±１．０、０．７±０．４、ＢＬＯＱ、およびＢＬＯＱ  ｎｇ／ｍＬであった。ＯＲＸ動物において、Ｔレベルは、化合物ＩＶで処置された全ての群およびビヒクル処置群についてＢＬＯＱであった。無傷の動物についての結果を、図１０Ｃ（および図２）においてグラフで提示する（図式目的のために、ＢＬＯＱ値は定量限界で表す）。
【０３９３】
図９において示すように、無傷の雄性ラットにおける血清テストステロンの急速および強力な抑制は、２４時間、７２時間および１６８時間後に、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇの投与量で化合物ＩＶを投与することによって測定した。
【０３９４】
器官重量（表６）
【０３９５】
前立腺、精嚢、および肛門挙筋重量を測定し、Ｔの抑制を確認した。器官重量（平均値±ＳＤ）を、それぞれ、図１０Ｄ、１０Ｅおよび１０Ｆにおいて提示する。前立腺、精嚢、および肛門挙筋の重量における用量依存的な減少が、化合物ＩＶで処置した無傷の動物において観察された。無傷の動物における前立腺重量は、それぞれ、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量後に、８４．０±１９．２、７５．２±２０．７、６８．２±８．１、４５．１±２０．０、および４３．６±８．８であった。ＯＲＸ動物における前立腺重量は、それぞれ、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量後に、１９．０±４．２、１７．４±３．４、１９．６±６．７、２２．９±５．４、および２０．６±２．１であった。無傷の動物における精嚢重量は、それぞれ、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量後に、７６．２±７．８、６６．３±２７．２、５１．８±２８．５、１９．１±７．０、および１７．９±３．３であった。ＯＲＸ動物における精嚢重量は、それぞれ、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量後に、１２．２±１．３、１６．６±５．４、１６．５±４．８、１３．３±１．９、および１２．９±２．１であった。無傷の動物における肛門挙筋重量は、それぞれ、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量後に、８６．９±１０．０、８２．１±１２．１、６５．２±４．４、５７．８±１１．２、および５８．１±４．７であった。ＯＲＸ動物における肛門挙筋重量は、それぞれ、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量後に、５４．５±６．６、４９．６±７．０、５３．６±１０．０、５１．１±４．９、および４９．２±４．２であった。
【０３９６】
ＬＨ抑制および器官重量データを、表６において要約する。
【０３９７】
【表６】
2014524479.tif 000112
【０３９８】
無傷および精巣摘除ラットにおいて、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量の化合物ＩＶは黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルを有意に抑制し、去勢血清レベルの内因性テストステロンをもたらした。
【０３９９】
化合物ＩＶは、前立腺上皮がん細胞の増殖をインビトロで増大させなかった。機序的に、化合物ＩＶは、既存の療法、例えば、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストおよびＧｎＲＨアンタゴニストを超えたいくつかの重要な利点を提供する。化合物ＩＶはエストロゲン受容体に対して特異的であり、ラット、イヌ、サルおよび人間において経口的に生物学的利用能がある。のぼせおよび有意な骨量減少および骨折のリスクの増大をもたらすＧｎＲＨアゴニストおよびＧｎＲＨアンタゴニストと対照的に、化合物ＩＶは、ラットにおいてモルヒネ離脱によって誘発されるのぼせを軽減し、ＬＨおよび血清テストステロンを最大に抑制する用量においてでさえラットの遠位大腿骨における海綿骨の骨量および骨塩密度を完全に維持する。
【０４００】
（実施例１０）
ラットおよびサルにおける化合物ＩＶによる抑制に続くテストステロンレベルの回復
【０４０１】
化合物ＩＶによる化学的去勢の可逆性を研究した。
【０４０２】
材料および方法：
【０４０３】
概ね２００ｇの重量の３５匹の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを１２時間の明／暗サイクルに維持し、食物（２０１６Ｔｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ（１６％タンパク質のげっ歯類用飼料）、Ｈａｒｌａｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）および水を自由に利用可能とした。動物プロトコルは審査され、テネシー大学の施設動物実験委員会に承認された。
【０４０４】
この研究のための試験物品を秤量し、ＰＥＧ３００（１００％）（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＮＪ）に溶解し、適当な用量の製剤を調製した。動物を、１０の処置群（ｎ＝５匹の動物／群）の１つに無作為に割り付けた。処置群を、表７において一覧表示する。動物を、ケージ毎に２〜３匹の動物の群で収容した。無傷の動物におけるベースラインのテストステロンレベルを決定するために、研究の開始（１日目）において群１を屠殺した。群２〜７に、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇの１日量を経口胃管栄養法（約２００ｕＬ）によって３日間与えた。群２、３、および４を４日目に屠殺し、最大テストステロン抑制を測定した。群５、６、および７は、薬物を与えないウォッシュアウト期間を有して１４日間回復させた。
【０４０５】
【表７】
2014524479.tif 000113
【０４０６】
結果：
【０４０７】
無傷のラットにおける血清テストステロンレベルは、ベースラインにおいて６．４±３．１ｎｇ／ｍＬ（平均値±Ｓ．Ｄ）であった。３日間３ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与された化合物ＩＶは、血清テストステロンレベルを、それぞれ、１．４７±０．２６ｎｇ／ｍＬおよび１．６２±０．４９ｎｇ／ｍＬに有意に抑制した。１ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＶを３日間与えた動物において有意な抑制は観察されなかった。最も重要なことに、血清テストステロンレベルは、それぞれ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＶを３日間与えた動物において、１４日の回復期間後に測定したときに、３．３±１．９２、３．００±１．０６および３．８±１．７２であり、図２３において示すように、無傷のラットにおいてベースライン血清テストステロン濃度と統計的に有意差はなかった。
【０４０８】
この研究は、化合物ＩＶが無傷の雄性ラットにおいて血清テストステロンレベルを急速に抑制することを示し、従前の結果を確認する。本発明者らは、≧３ｍｇ／ｋｇ／日を３日間与えられた用量群において血清テストステロンレベルの抑制を観察した。血清テストステロンの有意な減少は、１ｍｇ／ｋｇの用量群では観察されなかった。しかし、１４日間の回復のうちに、血清テストステロンレベルは、無傷の対照のレベルに戻った。この研究は、化合物ＩＶによる薬理的去勢がラットにおいて可逆的であることを示す。
【０４０９】
無傷の雄サルにおけるテストステロンレベルの抑制および回復に対する化合物ＩＶの効果を、経口薬物動態研究と併せて評価した。３匹の処置を受けていない雄カニクイザル（２〜３歳）に、化合物ＩＶを３０ｍｇ／ｋｇで毎日の経口胃管栄養法によって連続７日間投与した。血液試料を集め、それぞれ、テストステロンおよび化合物ＩＶの定量的測定のために血清および血漿に分けた。結果は、化合物ＩＶの毎日の経口用量が、３匹の雄サル全てにおいて循環アンドロゲン（主に、テストステロンおよびジヒドロテストステロン）レベルを、ベースラインレベルと比較して４７％まで有意に減少させたことを示す（それぞれ、ベースライン、処置の２日目および６日目について、１５９１±７２．５ｎｇ／ｍＬ、９９７±１０４ｎｇ／ｍＬ、および８５２±１３６ｎｇ／ｍＬのレベル［平均値±ＳＥＭ］）。１８日間の薬物を与えない回復期間に続いて、アンドロゲンレベルは正常に戻り、処置前のベースラインレベルと有意差がなかった（回復後に１７５７．７±３６９．５ｎｇ／ｍＬ）。
【０４１０】
（実施例１１）
ラットにおけるＬＨおよびテストステロンの低減に関わらない骨の保存（表８）
【０４１１】
骨への処置に対する式ＩＶの化合物の効果を研究した。経口で投与された式ＩＶの化合物は、無傷の雄性ラットにおいてＬＨ抑制と関連する骨量減少を完全に予防した。無傷の動物において、式ＩＶの化合物によって１日当たり≧１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでＬＨの有意な低減が誘導された。１日当たり１ｍｇ／ｋｇで、式ＩＶの化合物はＬＨを有意に低減させなかったが、この用量で前立腺、精嚢、および肛門挙筋における有意な低減は明らかであり、このことは、循環テストステロンの低減が、これらのアンドロゲン応答性器官に生理学的に関連することを示していた。しかし、１日当たり１ｍｇ／ｋｇの式ＩＶの化合物は、無傷の対照のレベルで海綿骨体積（遠位大腿骨において測定）を維持した。式ＩＶの化合物は、１日当たり１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与したとき、遠位大腿骨において骨体積を、無傷の対照のそれを有意に上回って増加させた。これらのデータは、化合物ＩＶが、無傷のラットにおいてＬＨレベルを低減させる用量レベルにおいて海綿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）および骨体積パーセントを増加させたことを示す。この研究からのデータを、表８において提示する。
【０４１２】
【表８】
2014524479.tif 000114
【０４１３】
（実施例１２）
１７βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ５（１７β−ＨＳＤ５）酵素活性に対する効果
【０４１４】
ＨＳＤファミリーメンバーは、循環ステロイドの変換に関与している。１７β−ＨＳＤ５は、アンドロステンジオンをテストステロンに、およびエストロンをエストラジオールに変換する。さらに、これはまた、プロスタグランジン合成に関与している。ここで、本発明のいくつかの選択した化合物が１７β−ＨＳＤ５活性を阻害する能力を明らかに示した。
【０４１５】
方法
【０４１６】
ヒト１７β−ＨＳＤ５をｐＧＥＸ４ｔ１ベクターにクローン化し、精製したタンパク質を調製した。精製したタンパク質を、適当な緩衝液中の本発明の代表的な化合物、１４ＣアンドロステンジオンおよびＮＡＤＰＨと共にインキュベートした。酢酸エチルを使用して合成テストステロンを抽出し、空気乾燥させ、スポットし、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートで泳動した。ＴＬＣをホスホリメージャー（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒ）に曝露し、テストステロンバンドの強度を定量化した。インドメタシン（Indomethcin）を、陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）として使用した。
【０４１７】
結果
【０４１８】
化合物ＩＶを試験したが、１７β−ＨＳＤ５酵素活性に対して部分阻害効果を有した。図３において示すように、陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）であるインドメタシンは、予想どおりにこの酵素の強力な阻害を示した。
【０４１９】
（実施例１３）
毒性研究
【０４２０】
インビトロヒト血小板凝集アッセイを使用して化合物ＩＶおよびジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ、陽性対照）の血栓形成の潜在性を比較する研究を行った。雄は化合物ＩＶ（ＬＨ抑制）についての意図する処置集団であるため、健康な雄ドナーからの血液を研究において使用した。多血小板血漿をエストラジオール（Ｅ２）、ＤＥＳ、化合物ＩＶまたはビヒクルのいずれかと共に３０秒間プレインキュベートし、次いで、トロンビン（０．３単位）を加えて、血小板凝集を誘導した。研究の結果は、ＤＥＳとのプレインキュベーションが、トロンビンによって誘導される血小板凝集を概ね１０倍増大させたことを示す。しかし、化合物ＩＶおよびエストラジオールは、多血小板血漿の凝集を減少させた。これらのデータは、化合物ＩＶがＤＥＳと比較してヒト血小板の反応性をインビトロで低減させたことを明らかに示し、化合物ＩＶがＤＥＳより低い血栓塞栓の潜在性を有し得ることを示唆する（図４）。
【０４２１】
（実施例１４）
のぼせに対する化合物ＩＶの効果
【０４２２】
Simpkinsら（１９８３年）によって開発され、閉経期ののぼせとのいくつかの類似点を有することが示されたモルヒネ依存性ラットモデル（ＭＤモデル）を使用して、のぼせに対する化合物ＩＶの効果を調査する研究を行った。ヒトの状態への類似点に加えて、この実験動物モデルは短いターンアラウンドタイムを有し、これによってこのモデルは、尾部皮膚温度（ＴＳＴ）を使用した、血管運動症状を軽減することができる化合物を同定するための有用なハイスループットスクリーニングツールとなる。ＴＳＴプローブＴＡ−４０（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ＭＮ）を尾の基部にテープで留め、ベースライン温度を１５分間得た。１５分後、動物をナロキソン（１ｍｇ／ｋｇ、ＳＱ）で処置し、モルヒネの効果を打ち消した。尾部皮膚温度（ＴＳＴ）を、ナロキソン処置後に実験の全期間を通して５秒のサンプリング頻度で１時間測定した。データ収集に続いて、各動物について６０秒毎に記録した該温度の移動平均を計算し、さらに分析した。ベースライン温度を、ナロキソン投与の前の１５分間に亘って得た平均温度として計算した。曲線下面積（ＡＵＣ）を、線形台形法を使用して、ベースラインからナロキソン投与後の全ての値を減算することによって計算した。
【０４２３】
化合物ＩＶは、モルヒネ離脱モデルにおいてのぼせを軽減し（図１３を参照されたい）、最良の結果は１０ｍｇの化合物ＩＶにおいてであった。１７βＥ２を、１００％ＤＭＳＯ中の５ｍｇ／ｋｇで使用した。
【０４２４】
（実施例１５）
ラットにおけるＤＥＳに対する化合物ＩＶ
【０４２５】
ＬＨＲＨアゴニストの導入の前に、エストロゲン、主に、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）により下垂体におけるエストロゲン活性を増大させることによって去勢テストステロンレベルを達成した。ＤＥＳは、テストステロンを去勢レベルに抑制するのに、ＬＨＲＨアゴニストと同等に有効であった。ＤＥＳで処置された患者はのぼせも骨量減少も有さなかったが、ＬＨＲＨアゴニストによるＡＤＴよりも高い割合で女性化乳房を有した。残念ながら、高度に強力で純粋なエストロゲン、例えば、ＤＥＳおよびエストラジオールは、重度の心血管合併症および血栓塞栓合併症の高いリスクと関連することが多く、これにより、これらの臨床使用を限定してきた。ＤＥＳによる静脈血栓塞栓合併症のリスクの増大は、他のホルモン受容体とのその交差反応性によると仮定されてきたが、証明されていない。ヒト血小板によるインビトロの研究は、化合物ＩＶが、ＤＥＳよりもはるかに低い凝固促進活性を有することを示した。したがって、ＥＲ−α選択的アゴニストである化合物ＩＶは、骨粗鬆症や有害な脂質プロファイルを引き起こすことなく、ＤＥＳの利点を前立腺がんに発揮し、またＬＨＲＨアゴニストの利点を発揮し得る。
【０４２６】
化合物ＩＶは、ラットにおいて前立腺のサイズを低減させ、かつＯＲＸラットの前立腺のサイズの中等度の増大を示すことにおいて、ＤＥＳと同等に有効である（図１１）。
【０４２７】
ＤＥＳと化合物ＩＶとの間の差異を図１２Ａ〜１２Ｃにおいて示すが、ＤＥＳは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）（図１２Ａ）およびアンドロゲン受容体（ＡＲ）（図１２Ｂ）と交差反応し、一方、化合物ＩＶはそうではなかった。さらに、ＤＥＳは、エストロゲン関連受容体（ＥＲＲ）トランス活性化をアンタゴナイズし、一方、化合物ＩＶはそうではなかった。化合物ＩＶは、図１２Ｃにおいて示すように、３つのＥＲＲアイソフォーム（ＥＲＲ−α、ＥＲＲ−βおよびＥＲＲ−γ）のいずれとも交差反応することができなかった。
【０４２８】
（実施例１６）
サル毒性研究−９０日間
【０４２９】
モーリシャス系統の（Ｍａｕｒｉｔｉｕｓ  ｏｒｉｇｉｎ）コロニー繁殖されたマカク属カニクイザルを入手した。プロスペクティブ試験は、１３週間の暫定期間を伴う、雄カニクイザルにおける化合物ＩＶおよび陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）の３９週間の経口の薬理学および毒性学評価として設計した。全部で３９匹の性的に成熟している雄サル（５〜８歳）を、処置開始の前に５群に無作為に割り付けた。群は、１）ビヒクル対照、２）１ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＶ、３）１０ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＶ、４）１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＶ、および５）陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）を含んだ。薬物はケージサイドの投与によって毎日１回３９週間経口的に送達した（群１および５についてビヒクル対照物品（Ｔｗｅｅｎ８０／ＰＲＡＮＧ（商標））、または群２、３、および４についてビヒクル中の化合物ＩＶ）。化合物ＩＶの用量レベルは、それぞれ、群２、３、および４について、１ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、および１００ｍｇ／ｋｇ／日であった。経口用量を、各動物についてごく最近入手できた体重に基づいて計算して１０ｍＬ／ｋｇの用量体積で送達した（図１４）。群５の動物にまた、陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）の毎日１回の皮下注射（０．０２ｍＬの一定容量）を３９週間の研究期間の間与えた。全体的な状況および臨床的徴候を毎日観察し、記録した。通例の評価および選択された他の研究調査は、研究プロトコルに示されているように行った。選択されたパラメーターには、これらに限定されないが、テストステロン、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ならびに前立腺の体積および重量が挙げられる。
【０４３０】
テストステロンおよび総ＰＳＡレベルは、それぞれ、酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）法および化学発光免疫アッセイ（ＬＩＡ、ＡＬＰＣＯ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｓａｌｅｍ  ＮＨ）を使用して、血清試料において定量化した（標準的手順に従う）。テストステロン評価のための血液試料を、ベースライン（すなわち、処置の開始の前）において、ならびに１日目、３日目、７日目、１４日目、２８日目、６４日目、および９０日目に、（絶食状態の）全ての動物から集めた。ＰＳＡ決定のための血液試料を、ベースラインにおいておよび第６週の間に、（絶食状態の）全ての動物から集めた。考察の目的のために、テストステロンアッセイおよびＰＳＡアッセイについて定量限界未満（ＢＬＱ）の濃度を有する試料についての結果を、アッセイの定量下限（ＬＬＯＱ）の２分の１として計算し、「推定最終濃度」として考える。表９〜１６におけるデータは、「推定最終濃度」（すなわち、ＢＬＱの結果を有する試料は、アッセイの２分の１ＬＬＯＱとして含める）に加えて、「定量化できる濃度のみ」（すなわち、ＢＬＱ値を除外する）として提示する。前立腺体積を、ベースラインおよび第６週において経直腸超音波（ＴＲＵＳ）手順を使用して麻酔下の生きた動物において測定した。前立腺の幅および高さを記録した。前立腺体積を幅×幅×高さ×π／６として計算し、体重に対して正規化した。組織から脂肪および外部組織を切り取った後、前立腺の湿重量を剖検において記録した。
【０４３１】
結果および考察：
【０４３２】
血清テストステロンレベルを、図１５および表９〜１２において示す。ベースラインにおいて、研究中の全てのサルについてのテストステロンレベルは、性的に成熟している成体雄カニクイザルについて正常な範囲内であった。しかし、１００ｍｇ／ｋｇ／日で化合物ＩＶを与えているサル、および陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）で処置されたサルにおいてテストステロンレベルは有意に低減した。陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）群におけるテストステロンレベルは二相性変化を示し、それぞれ、１日目および３日目において４７．４％および５４７％（ｐ＜０．０１）の最初の有意な増大（すなわち、フレア）があり、それに続いて７日目、１４日目、２８日目、６４日目および９０日目において、３．６％、６７％、７３％、８３％、および８５％の減少があった（図１５および表９〜１２を参照されたい）。最も高い用量レベル（すなわち、１００ｍｇ／ｋｇ／日）においてでさえ、化合物ＩＶで処置されたいずれの動物についても同様のフレアは観察されなかった。用量および処置期間は、化合物ＩＶの薬理作用にとって重要であり、１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、それぞれ、３日目、７日目、１４日目、２８日目および６４日目において、血清テストステロンをベースライン値に対して６０％、５１％、４２％、７９％および９２％だけ抑制した（図１５および表９および表１０を参照されたい）。９０日の１００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物ＩＶによる処置の後、群４の１０匹のサルのうち６匹におけるテストステロンレベルは、アッセイの定量化の限界未満の濃度に低減した（表１１を参照されたい）。群４のサルにおける平均血清テストステロンレベルは、それぞれのベースライン値と比較して９６％低減した（「推定最終濃度」、すなわち、ＢＬＱ値を有する１０匹のサルの内６匹についてのテストステロンレベルは、ＬＬＯＱ濃度の５０％として計算される、表１０を参照されたい）。９０日目までに、１００ｍｇ／ｋｇ／日での化合物ＩＶは、血清テストステロンを陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）より有意に低いレベルに低下させた（ｐ＝０．０１３）ことを指摘することは重要である。
【０４３３】
【表９】
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【０４３４】
【表１０】
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【０４３５】
【表１１】
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【０４３６】
【表１２】
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【０４３７】
血清ＰＳＡレベルはまた、処置開始の４週間以内に化合物ＩＶによって有意に抑制された。６９％および８７％（平均で）のＰＳＡ低減が、化合物ＩＶを１０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇで４週間与えられているサルについて言及され、一方、ＰＳＡレベルは、陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）群において６０％だけ低減した（図１６および表１３〜１６）。
【０４３８】
【表１３】
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【０４３９】
【表１４】
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【０４４０】
【表１５】
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【０４４１】
【表１６】
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【０４４２】
前立腺体積を、ＴＲＵＳによって研究に亘って定期的に測定した。６週間の処置の後に得た結果は、サル前立腺に対する化合物ＩＶおよび陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）の強力な効果を明らかに示す。化合物ＩＶは、前立腺体積をそれぞれ、１０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの用量レベルで２５％および４５％有意に抑制し、一方、前立腺体積は陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）群において２８％低減した（図１７ならびに表１７および１８）。
【０４４３】
【表１７】
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【０４４４】
【表１８】
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【０４４５】
化合物ＩＶが関連する前立腺体積の低減を、剖検における前立腺重量の評価によって確認した。１３週間の処置の後、化合物ＩＶは、それぞれ、１０ｍｇ／ｋｇ／日および１００ｍｇ／ｋｇ／日を与えられている動物において、平均前立腺重量を２４％および２１％だけ有意に低減させた（図１８Ｂおよび表１９および２０）。
【０４４６】
【表１９】
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【０４４７】
【表２０】
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【０４４８】
血小板凝集、プロトロンビン時間（ＰＴ）または活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）に対する明らかな作用は観察されなかった。
【０４４９】
（実施例１７）
ヒトに対する化合物ＩＶ研究。
【０４５０】
ヒト男性に対する化合物ＩＶの効果を決定する研究を行った。コホート毎に１２人の被験体を、１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇおよび１０００ｍｇの化合物ＩＶの投与量で調べた。表２１は、化合物ＩＶを１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇおよび１０００ｍｇの投与量で投与することによる、男性におけるＬＨレベル、血清ＰＳＡレベル、遊離テストステロンレベルおよび総テストステロンレベルの平均変化を示す。ヒトにおける用量依存的平均総テストステロンレベル（ｎｍｏｌ／Ｌ）を、１〜１１日の期間測定した（図１９）。総テストステロンレベルは、それぞれ、６００ｍｇおよび１０００ｍｇの投与量で、５１．９％および４７．９％減少した。
【０４５１】
ヒトにおける用量依存的平均ＬＨレベル（ＩＵ／Ｌ）を、１〜１０日の期間測定した（図２０）。ＬＨレベルは、それぞれ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇおよび１０００ｍｇの投与量で、２０．７％、４６．９％、２７．６％および２９．２％増加した。
【０４５２】
ヒトにおける用量依存的平均遊離テストステロンレベル（ｐｇ／ｍＬ）を、１〜１０日の期間測定した（図２１）。遊離テストステロンレベルは、それぞれ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇおよび１０００ｍｇの投与量で、１７．０％、１８．５％、７２．７％および５３．２％減少した。
【０４５３】
ヒトにおける用量依存的平均ＰＳＡレベル（μｇ／Ｌ）を、１〜１０日の期間測定した（図２２）。ＰＳＡレベルは、それぞれ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇおよび１０００ｍｇの投与量で、９．２％、２４．４％、２７．５％および２９．９％減少した。１０ｍｇおよび３０ｍｇの用量について変化は指摘されなかった。
【０４５４】
【表２１】
2014524479.tif 000127
【０４５５】
これらのデータは、このヒトでの試験における早期の時点の間に、ＬＨ上昇という状況でのテストステロンおよびＰＳＡの下降を示す。これは、視床下部−下垂体−精巣軸抑制以外の機序を介したテストステロンの抑制および対応する抗アンドロゲン性効果（ＰＳＡ抑制）を支持する。このＬＨ非依存性抑制についての機序は、とりわけ、副腎もしくは性腺アンドロゲン合成またはＳＨＢＧの上昇による血清Ｔの除去に対する化合物ＩＶの直接作用であり得る。
【０４５６】
（実施例１８）
化合物ＩＶのバイオアベイラビリティー
【０４５７】
化合物ＩＶは、ラット、イヌおよびサルへの経口投与後に急速に吸収された。ラットにおける化合物ＩＶの経口バイオアベイラビリティーは、用量が投与された製剤によって６％〜２５％の範囲であった。ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）を使用した製剤は一般に、脱イオン水に希釈したＴｗｅｅｎ８０で調製されたマイクロエマルジョンより高い曝露を生じさせた。イヌにおいて、血漿濃度−時間プロファイルの目視検査は、最終相における第２のピークによって証明されるように、化合物ＩＶが腸肝再循環を受けることを示唆した。重要なことに、イヌにおいて雄の３０ｍｇ／ｋｇのＰＥＧ３００の経口用量群における曝露は、ＬＨ抑制のラットモデルにおける前立腺縮小に対する最大効果を生じさせるのに必要な曝露を超えた。サルにおいて、予備的薬物動態研究は、７日の期間に亘る化合物ＩＶの血漿濃度および血清テストステロンの抑制によって証明されるように、この種における経口バイオアベイラビリティーが、イヌにおける経口バイオアベイラビリティーに近いかまたは上回ることを示唆した。全体として、２種のげっ歯類ではない動物種において十分な経口曝露を達成して、所望の薬理効果（ＡＵＣデータに基づいた）を生じさせることができることをこれらのデータは示唆する。さらに、ラットおよびサルにおける内分泌データは、化合物ＩＶの薬理効果が可逆的である（すなわち、テストステロンの血清中濃度は、化合物ＩＶによる処置が停止したとき、ベースラインまたは正常レベルに戻る）ことを示唆する。
【０４５８】
このように、化合物ＩＶは、ラット、イヌおよびサルへの経口投与後に急速に吸収された。化合物ＩＶの経口バイオアベイラビリティーは、製剤および投与経路によってラットにおいて６〜２５％およびイヌにおいて３〜１２％の範囲であった。サルにおいて、予備的薬物動態研究は、化合物ＩＶの血漿濃度および血清テストステロンの抑制によって証明されるように、この種における経口バイオアベイラビリティーが、イヌにおける経口バイオアベイラビリティーに近いかまたは上回ることを示唆した。さらに、ラットおよびサルにおける内分泌データ（実施例１０）は、化合物ＩＶの薬理効果が可逆的であり、化合物ＩＶによる処置が停止すると血清テストステロン濃度がベースラインレベルまたは正常レベルに戻ることを示した。
【０４５９】
（実施例１９）
化合物ＩＶの薬物動態
【０４６０】
インビトロ（マウス、ラット、イヌ、サルおよびヒト）ならびにインビボ（ラット）の代謝研究からの予備データは、化合物ＩＶ、その水酸化代謝物（複数可）およびそのＮ−脱アルキル化代謝物のコンジュゲーションが、動物およびヒトにおいて化合物ＩＶの全体的な処理（ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）の一因となることを示唆する。定性的のみであるが、種間比較の結果は、非臨床種の全体的な代謝物プロファイルが、ヒト肝ミクロソームにおいて生じたプロファイルを適切に反映することを示す。これらの結果に基づいて、ラットおよびイヌは、それぞれ、薬理学評価および毒性学評価のための適当なげっ歯類種および非げっ歯類種である。インビトロの研究は、化合物ＩＶが、＜３０μＭの濃度で、関連するＣＹＰ４５０アイソフォーム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、またはＣＹＰ３Ａ４）を誘導せず、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、またはＣＹＰ３Ａ４／５を阻害しないことを示す。ＣＹＰ２Ｃ９は高濃度（Ｋｉ＝８μＭ）においてのみ化合物ＩＶによって阻害され、潜在的な薬物動態学的薬物間相互作用は乏しいと考えられる。
【０４６１】
（実施例２０）
化合物ＩＶのオフターゲット活性
【０４６２】
化合物ＩＶは、ｈＥＲＧチャネルに対してインビトロの阻害効果（ＩＣ５０≧３００μＭ）を殆ど発揮せず、または発揮しない。化合物は、単離したイヌのプルキンエ線維においてインビトロで１０μＭおよび１００μＭの濃度においてＡＰＤ５０およびＡＰＤ９０を用量依存的に減少させた。しかし、化合物ＩＶは、任意の用量（３００ｍｇ／ｋｇまで）で、遠隔計測されているイヌにおいて血行力学機能または心機能（血圧、心拍数、心電図の形態もしくはＱＴ間隔）に影響を与えなかった。神経薬理学的効果または肺への効果は観察されなかった。３０ｍｇ／ｋｇまでの化合物ＩＶの単回経口用量では、腎機能に対して有意な効果は指摘されなかった。尿量排出量の増加、ならびにカリウムおよびクロリドの尿中排泄の増加のみが、試験した最も高い用量（１００ｍｇ／ｋｇ）において観察された。ラットにおける３０〜３００ｍｇ／ｋｇの用量での化合物ＩＶの経口投与は、蠕動の有意な増大を生じさせ、ラットにおける３０ｍｇ／ｋｇでの化合物ＩＶの経口投与は、胃腸運動および胃液酸性度の有意な増加を生じさせた（平滑筋に対する効果によるものではないようである）。
【０４６３】
化合物ＩＶは変異原性でなく、ヒト末梢血リンパ球においてインビトロで２００μＭまでの濃度で構造的または数的な染色体異常を誘導しなかった。化合物ＩＶは、単回および反復の経口投与後（２８日まで）、ラットおよびイヌにとって忍容性良好であった。腎臓、肝臓、心臓および他の非標的関連器官において病的変化は観察されなかった。２８日まで、雄または雌イヌへの化合物ＩＶの経口投与と関連する重篤な身体的徴候、体重への効果、臨床病理学的変化、眼科的、心電図上、または病理組織学的変化はなかった。
【０４６４】
（実施例２１）
化合物ＩＶはテストステロンを去勢レベルに低減させる
【０４６５】
５６日の化合物ＩＶの概念証明研究を、健康な若い男性の志願者において行った。化合物ＩＶの血中レベルによって決定するように、化合物ＩＶの摂取において十分に服薬遵守している被験体において、１５００ｍｇの用量群において被験体の９０％が２８日目までに去勢レベルの総テストステロンに達したことを研究は示した。遊離テストステロンレベルは、外科的去勢から予想されるレベル未満の、またはＬＨＲＨアゴニストもしくはＬＨＲＨアンタゴニストによる化学的去勢から予想されるレベル未満のレベルに低減した。これは、化合物ＩＶによって観察される、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の用量依存的増加による。ＳＨＢＧはテストステロンに強く結合し、テストステロンを細胞内の活性のために利用できなくさせ、ＳＨＢＧのレベルを増加させることは、細胞内で作用することが可能であるテストステロンを減少させ、外科的去勢またはＬＨＲＨアゴニストもしくはＬＨＲＨアンタゴニストによる去勢では存在しない、化合物ＩＶによる薬理的利益を潜在的に実現する。
【表２１−１】
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【表２１−２】
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【０４６６】
（実施例２２）
去勢されたサルに対する化合物ＩＶ研究−９０日間
【０４６７】
モーリシャス系統のコロニー繁殖されたマカク属カニクイザルを入手する。プロスペクティブ試験は、去勢動物対非去勢動物を比較する、１３週間の暫定期間を伴う、雄カニクイザルにおける化合物ＩＶの３９週間の経口の薬理学評価および毒性学評価として設計する（実施例１６）。全部で４９匹の性的に成熟している雄サル（５〜８歳）を、処置開始の前に７群に無作為に割り付ける。群３〜７のために選択された動物は、ＮＩＨガイドラインによって去勢される。群は、１）無傷ビヒクル対照、２）無傷の陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）、３）去勢されたビヒクル対照、４）去勢された１ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＶ、５）去勢された１０ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＶ、６）去勢された１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＶ、および７）去勢された対照（ＬＨＲＨアゴニスト）を含む。
【０４６８】
薬物はケージサイドの投与によって毎日１回３９週間経口的に送達する（群１、２、３および７についてビヒクル対照物品（Ｔｗｅｅｎ８０／ＰＲＡＮＧ（商標））、または群４、５および６についてビヒクル中の化合物ＩＶ）。化合物ＩＶの用量レベルは、それぞれ、群４、５および６について、１ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、および１００ｍｇ／ｋｇ／日である。経口用量を、各動物についてごく最近入手できた体重に基づいて計算して１０ｍＬ／ｋｇの用量体積で送達する。群２および７の動物にまた、３９週間の研究期間、ＬＨＲＨアゴニストの毎日１回の皮下注射（０．０２ｍＬの一定容量）を与える。全体的な状況および臨床的徴候を毎日観察し、記録する。通例の評価および選択された他の研究調査は、研究プロトコルに示されているように行う。選択されたパラメーターには、これらに限定されないが、テストステロン、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ならびに前立腺の体積および重量が挙げられる。
【０４６９】
テストステロンレベルおよび総ＰＳＡレベルは、それぞれ、酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）法および化学発光免疫アッセイ（ＬＩＡ、ＡＬＰＣＯ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｓａｌｅｍ  ＮＨ）を使用して、血清試料において定量化する（標準的手順に従う）。テストステロン評価のための血液試料を、ベースライン（すなわち、処置の開始の前）において、ならびに１日目、３日目、７日目、１４日目、２８日目、６４日目、および９０日目に（絶食状態の）全ての動物から集める。ＰＳＡ決定のための血液試料を、ベースラインにおいておよび第６週の間、（絶食状態の）全ての動物から集める。考察の目的のために、テストステロンアッセイおよびＰＳＡアッセイについて定量限界未満（ＢＬＱ）の濃度を有する試料についての結果を、アッセイの定量下限（ＬＬＯＱ）の２分の１として計算し、「推定最終濃度」とみなす。前立腺体積を、ベースラインおよび第６週において経直腸超音波（ＴＲＵＳ）手順を使用して麻酔下の生きた動物において測定する。前立腺の幅および高さを記録した。前立腺体積を幅×幅×高さ×π／６として計算し、体重に対して正規化する。組織から脂肪および外部組織を切り取った後、前立腺の湿重量を剖検において記録する。
結果および考察：
【０４７０】
ベースラインにおいて、研究の群１および２における全てのサルについてのテストステロンレベルは、性的に成熟している成体雄カニクイザルについて正常な範囲内である。しかし、ベースラインにおいて、研究の群３〜７における全てのサルのテストステロンレベルは、性的に成熟している成体雄カニクイザルについての去勢範囲に低減する。結果は、テストステロンレベルが、ＬＨＲＨアゴニストを与えている陽性対照である群２のサルにおいて有意に低減することを示す。この無傷の陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）群におけるテストステロンレベルは、二相性変化を示す。同様のフレアは化合物ＩＶで処置された去勢された動物のいずれにおいても観察されない。用量および処置期間は、化合物ＩＶの薬理作用にとって重要である。
【０４７１】
予想外に、血清ＰＳＡレベルは、処置開始の４週間以内に去勢動物（群４、５および６）において化合物ＩＶによって有意に抑制される。
【０４７２】
前立腺体積を、ＴＲＵＳによって研究を通して定期的に測定する。無傷ビヒクル対照は、投与前および４週間の間に最小の変化を示す。結果は、サル前立腺に対する化合物ＩＶの強力な効果を明らかに示す。
【０４７３】
無傷ビヒクル対照は、実施例１６において観察される結果と同様の結果を示す。前立腺体積における化合物ＩＶが関連する低減は、剖検において前立腺重量の評価によって確認する。１３週間の処置の後、化合物ＩＶは、化合物ＩＶの用量を与えられている動物において平均前立腺重量を有意に低減させる。
【０４７４】
血小板凝集、プロトロンビン時間（ＰＴ）または活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）に対する明らかな効果は観察されない。
【０４７５】
（実施例２３）
ＡＤＴを受けている前立腺がんを有するヒトに対する化合物ＩＶ研究
【０４７６】
前立腺がんに対してＡＤＴを受けているヒト男性におけるテストステロンレベルおよびＰＳＡレベルに対する化合物ＩＶの効果を決定する研究を行い、ここで、ＡＤＴ処置によって去勢レベルのテストステロンを有する被験体がもたらされる。全ての被験体は、前立腺がんの組織学的証拠を示すことが必要とされる。従前精巣除去術を受けたことがなく、現在化学的去勢のために黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体を与えられている患者は、一連の研究の間、この療法に留まる必要がある。
【０４７７】
コホート毎に１２人の被験体を、１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇおよび１０００ｍｇの化合物ＩＶの投与量で検査する。ヒトにおける用量依存的平均総テストステロンレベル（ｎｍｏｌ／Ｌ）を、１〜１１日の期間測定する。
【０４７８】
ヒトにおける用量依存的平均遊離テストステロンレベル（ｐｇ／ｍＬ）を、１〜１０日の期間測定する。
【０４７９】
ヒトにおける用量依存的平均ＰＳＡレベル（μｇ／Ｌ）を、１〜１０日の期間測定する。
【０４８０】
（実施例２４）
健康なヒト被験体に対する化合物ＩＶの研究
健康なヒト被験体に対する化合物ＩＶの毒性研究
【０４８１】
健康なヒト被験体における単回および多回用量研究は、化合物ＩＶが、単回用量で１２４７ｍｇまで、ならびに多回用量で９９７ｍｇまで（１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、６０９ｍｇおよび９９７ｍｇ）、最大１０日間忍容性良好であることを示した。多回用量研究における４人の被験体において正常上限を超えたＡＬＴレベルの上昇が観察された（１０００ｍｇ群において３人の被験体および６００ｍｇ群において１人の被験体）。ＡＬＴの最も高い単一の観察された値は、１２９ＩＵ／Ｌまたは正常上限の２．６倍であった。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベルはまた、この被験体において正常上限の１．９倍に上昇した。この試験における任意の被験体において総ビリルビンの上昇は観察されなかった。
【０４８２】
血清テストステロンレベルに対する化合物ＩＶの効果
【０４８３】
血清総テストステロンレベルを、多回用量研究に亘って評価した。総テストステロンレベルは、６００ｍｇの用量群における被験体の１００％（１０／１０）および９９７ｍｇの用量群における被験体の９０％（９／１０）において減少した。総テストステロンのレベルは、６００ｍｇの用量群における被験体の４０％（４／１０）および１０００ｍｇの用量群における被験体の５０％（５／１０）において正常の下限未満に減少した。しかし、被験体は、１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ未満（去勢範囲）の総テストステロンレベルを有さず、全ての被験体の総テストステロンレベルは、化合物ＩＶの中断後の６日以内に正常に戻った。
【０４８４】
健康な若い男性の志願者（健康な男性の志願者は、６００ｍｇ、１０００ｍｇまたは１５００ｍｇの液剤形態の化合物ＩＶを５６日間摂取した）における血清総テストステロンおよび血清遊離テストステロンに対する化合物ＩＶの効果を評価する概念証明研究（研究１）によって、１０００ｍｇおよび１５００ｍｇの用量群において、幾人かの被験体が去勢範囲内の血清総テストステロンレベル（＜１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）を有し、６００ｍｇの用量アームにおいて、どの被験体も去勢範囲内の血清総テストステロンのレベル（＜１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）を有さなかったことが示された。
【０４８５】
健康なより高齢の男性志願者における血清総テストステロンレベルおよび血清遊離テストステロンレベルに対する化合物ＩＶの効果を評価する第２の概念証明研究（研究４）をまた行った。この研究において、志願者は、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、または２０００ｍｇの錠剤形態の化合物ＩＶを２８日間連続的に摂取した。
【０４８６】
これらの研究の両方において、化合物ＩＶは、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の用量依存的増加を示した。ＳＨＢＧは、テストステロンに結合し、これはアンドロゲン受容体への結合に利用できないコンジュゲートをもたらし、かつアンドロゲン受容体への結合に利用できるテストステロンのレベルを低減させる（遊離テストステロンのレベルによって示されるように）。２つの研究において投与された用量アームのそれぞれにおいて、ＳＨＢＧはベースラインを超えて３００〜６００％増加し、血清遊離テストステロンは減少した。＜５０ｎｇ／ｄＬの総テストステロンレベルを有する化学的に去勢された男性において、血清遊離テストステロンのレベルは、外科的去勢によって予想されるレベルおよび黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストの投与によって予想されるレベルより低いことが予想される。
【０４８７】
様々なヒト研究の詳細の要約を、図２６において提示する。
【０４８８】
（実施例２５）
前立腺がんを有する男性の被験体に対する化合物ＩＶの研究：
血清テストステロンレベルに対する化合物ＩＶの効果−前立腺がん患者
【０４８９】
３カ月の酢酸ロイプロリドのデポー製剤による毎日１回投与する１０００ｍｇおよび２０００ｍｇの化合物ＩＶの用量を比較する用量設定試験（研究２）を行った。研究の主要な目的は、６０日目までに去勢レベルの血清総テストステロンを達成し、去勢レベルを６０日目から３６０日目まで維持した被験体の比率を評価することであった。
【０４９０】
５５人の被験体を、１０００ｍｇの化合物ＩＶの用量アームに無作為化した。６０日目に達した被験体における１０００ｍｇの化合物ＩＶの用量アームにおいて、被験体の６５％（２４／３７）が、６０日目までに去勢を達成した。しかし、去勢に達した被験体のこの比率は低すぎて、アンドロゲン枯渇単独療法として臨床的に実行可能であると考えられなかった。
【０４９１】
５５人の被験体を、２０００ｍｇの化合物ＩＶの用量アームに無作為化した。６０日目に達した被験体の内の２０００ｍｇの用量アームにおいて、被験体の８４％（３８／４５）は、６０日目までに去勢を達成した。
【０４９２】
５４人の被験体を、酢酸ロイプロリドの用量アームに無作為化した。６０日目に達した被験体の内のロイプロリド処置されたアームにおいて、これらの被験体の１００％（４６／４６）は、６０日目までに去勢を達成した。研究の間に、１０００ｍｇの用量アームにおける９人の被験体および２０００ｍｇの用量アームにおける２人の被験体は、ＶＴＥを経験した。
【０４９３】
研究２の第２の目的は、Ｌｕｐｒｏｎを投与された被験体に対して化合物ＩＶを投与された被験体において、のぼせの発生率および頻度を比較することであった。化合物ＩＶを投与された男性は、Ｌｕｐｒｏｎを投与された男性と比較してより少ないのぼせを経験したことが示された。
【０４９４】
下記の表は、経口選択的エストロゲン受容体αアゴニスト（化合物ＩＶ）に対して注射用ＬＨＲＨアゴニスト（Ｌｕｐｒｏｎ）によるアンドロゲン枯渇療法を受けている男性における、のぼせの発生率の結果を示す。
【表２１−３】
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【０４９５】
２８日間の１０００ｍｇ（１日２回）および１５００ｍｇ（毎日２回）の負荷投与量の化合物ＩＶを評価する別の研究（研究５）を行った。２８日目に去勢されていた被験体に１０００ｍｇまたは２０００ｍｇの化合物ＩＶを毎日与え、去勢を維持した。
【０４９６】
３０人および２８人の被験体を、それぞれ、１５００ｍｇ（ＢＩＤ）および１０００ｍｇ（ＢＩＤ）の負荷投与量に無作為化した。２８日目に到達した被験体の中で、１５００ｍｇ（ＢＩＤ）用量群における被験体の９０％（１８／２０）および１０００ｍｇ（ＢＩＤ）用量群における被験体の９４％（１７／１８）は、去勢レベルの血清総テストステロンに達した。この研究の間に、１５００ｍｇ（ＢＩＤ）用量群における２人の被験体は、１つの致命的な肺塞栓（ＰＥ）を含めたＶＴＥを経験し、１０００ｍｇ（ＢＩＤ）用量群における３人の被験体は、ＶＴＥを経験した。
【０４９７】
研究の詳細の要約を、図２６において提示する。
【表２２】
2014524479.tif 000131
【０４９８】
処置を受けていない患者において、ベースラインからの遊離Ｔ％の変化に着目するとき、７日間のみの療法後に、８１％は、遊離Ｔ％が少なくとも５０％低減する（図２８Ａ）。遊離Ｔ％のこの変化は、療法が１４日間、２１日間および２８日間に延長するにつれ、ＰＳＡの低減と関連する。１カ月（図２８Ｄ）の化合物ＩＶによる療法の後、全ての患者の８０％は、ベースラインから、遊離Ｔ％の少なくとも５０％の低減およびＰＳＡの５０％の低減の両方を有する（すなわち、図２８Ｃにおいてデータは左下の象限に密集する）。これらの患者は、ＰＳＡ応答についてのＰＣＷＧ２判定基準に合致する。
【０４９９】
２８日目における５０％遊離Ｔおよび５０％ＰＳＡの低減を、図２９においてＰＳＡの変化に対するＳＨＢＧの変化として再プロットする。広範囲のＳＨＢＧ誘導は、ＰＳＡの＞５０％の低減を可能とする。
【０５００】
処置を受けていない患者において、化合物ＩＶおよびＬｕｐｒｏｎ療法の両方は、２８日間の処置の後のＳＨＢＧ：総Ｔのモル比を顕著に増加させる（図３１）。化合物ＩＶはＳＨＢＧを誘導し、総Ｔを低減させるため、ＳＨＢＧと総Ｔのモル比は、Ｌｕｐｒｏｎ処置された患者におけるより３〜７倍高い。このモル比の増加は、Ｌｕｐｒｏｎで処置された男性における２０％のみの低減とは対照的に、化合物ＩＶで処置された患者において２８日目における遊離Ｔ％における７０％の下落に対応する（図３１）。また、全ての用量の化合物ＩＶは、遊離Ｔ％における同様の急速な低減を示し、これは１０００ｍｇ（ＱＤ）がＥｍａｘ用量であり、より低い用量の化合物ＩＶは遊離Ｔ％を低減させる可能性があることを示唆する。
【０５０１】
臨床経験に基づいて、研究１および２からのＳＨＢＧデータをより低い用量（図３２）にまで外挿したが、これは、１２５ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇの用量においてでさえ、ＳＨＢＧは、遊離Ｔ％およびＰＳＡを有意に抑制するのに十分に上昇できることを示唆する。
【０５０２】
（実施例２６）
ＡＤＴを受けている去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を有する男性の被験体に対する化合物ＩＶの研究：
血清ＰＳＡ進行に対する化合物ＩＶの効果
【０５０３】
総テストステロンを測定するとき、測定は、ＳＨＢＧ結合テストステロン、遊離テストステロンおよびアルブミン結合テストステロンを含む。ＳＨＢＧはテストステロンに強く結合し、一方、遊離テストステロンおよびアルブミン結合テストステロンは平衡状態にある。化合物ＩＶは、ＳＨＢＧを増加させ、遊離テストステロンを、ＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストによって達成されるか、または外科的去勢によって達成されるレベル未満のレベルに低減させることが示されてきた。
【０５０４】
ＡＤＴで効果的に処置されてきており、かつこの研究への登録のときに血清ＰＳＡ進行を示す、去勢抵抗性前立腺がんを有する男性において、研究（研究３）を行い、血清ＰＳＡ進行に対する化合物ＩＶの効果を評価した。この研究は、９人の被験体を含む１つの用量アームからなった。
【０５０５】
研究の詳細の要約を、図２６において示す。
【０５０６】
この研究の目的は、（ａ）アンドロゲン枯渇療法を継続している去勢抵抗性前立腺がんを有する男性において血清ＰＳＡレベルに対する化合物ＩＶの効果（血清ＰＳＡ反応および血清ＰＳＡ進行）を評価すること；（ｂ）血清遊離テストステロンレベルに対する化合物ＩＶの効果を評価すること；（ｃ）ＳＨＢＧに対する化合物ＩＶの効果を評価すること；（ｄ）血清総テストステロンに対する化合物ＩＶの作用効果を評価すること；（ｅ）新たな骨転移の発生に対する化合物ＩＶの効果を評価すること；（ｆ）軟部組織転移（内臓リンパ節およびリンパ節）に対する化合物ＩＶの効果を評価すること；および、（ｇ）アンドロゲン枯渇療法を受けている前立腺がんを有する男性において化合物ＩＶの安全性および忍容性を評価することであった。
【０５０７】
被験体は、去勢抵抗性前立腺がんを有する１８歳超の１２人の男性の被験体であり、アンドロゲン枯渇療法（化学的または外科的去勢）により少なくとも６カ月間処置を受けており、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）の開始の後の研究への登録のときに、＞２ｎｇ／ｍＬの血清ＰＳＡを有するか、または＞２ｎｇ／ｍＬの血清ＰＳＡかつ最下点を超える２５％の増加を有する。被験体は、研究を通してアンドロゲン枯渇療法を継続した。
【０５０８】
去勢抵抗性の定義に合致するには、被験体は、下記でなくてはならない。（１）２回の連続した時期において検出不能な範囲の血清ＰＳＡを有し、その後、適切なアンドロゲン枯渇療法を受けている間に血清ＰＳＡの＞２ｎｇ／ｍｌへの上昇を有している；（２）去勢レベルの血清総テストステロン（＜５０ｎｇ／ｄＬ）を有する；（３）ＡＤＴの開始後に血清ＰＳＡ反応の歴を有する（血清ＰＳＡ反応は、＜１０ｎｇ／ｍＬまたは検出不能レベルの血清ＰＳＡ（＜０．２ｎｇ／ｍＬ）への、血清ＰＳＡの少なくとも９０％の低減である）；（４）少なくとも２週間間隔を開けた２回の連続した評価において血清ＰＳＡの上昇および＞２ｎｇ／ｍＬの血清ＰＳＡレベルを有するか、またはアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）の開始後に＞２ｎｇ／ｍＬの血清ＰＳＡレベルかつ最下点を超える２５％の増加を有する；ならびに（５）この研究を通してアンドロゲン枯渇療法を継続している。
【表２３】
2014524479.tif 000132
【０５０９】
研究のために選択した用量は、２０００ｍｇの化合物ＩＶであった。４つの化合物ＩＶの錠剤（５００ｍｇ）（２０００ｍｇ用量）を、毎日経口的に投与した。この用量は、ＳＨＢＧを増加させ、１０００ｍｇ用量よりも急速な遊離テストステロンの有意な低減をもたらすことが示された。被験体に、２０００ｍｇの化合物ＩＶを毎日経口によって研究の終了まで与えた。被験体の血清ＰＳＡが、化合物ＩＶによる処置の開始の後の２回の連続した試料採取時間（ｓａｍｐｌｅ  ｔｉｍｅ）（概ね３０日間隔を開けた）において最下点から少なくとも２５％および２ｎｇ／ｍＬ増加するまで投与を継続した。ＰＳＡ進行についての前立腺がんワーキンググループの定義を使用した（化合物ＩＶによる処置の開始の後、２回の連続した試料採取時間において、血清ＰＳＡが最下点より少なくとも２５％および２ｎｇ／ｍＬ増加した）。
【０５１０】
血清ＰＳＡ濃度の評価は、ベースラインにおいて、ならびに１５日目、３０日目、および６０日目に行った（研究が終了する前に、１人の患者のみがここまで進んだ）。
【０５１１】
被験体のいずれかについてＰＳＡ進行が観察される前に、研究を終了した。しかし、研究を続ける場合、下記のプロトコルに従う：被験体が血清ＰＳＡ進行を示した後、被験体は薬物を３０日間与えられ続け、フォローアップの血清ＰＳＡ評価を受ける。血清ＰＳＡ進行がこの来診において確認されない場合、被験体は研究に留まり、化合物ＩＶの投与を続ける。血清ＰＳＡ進行がこの来診において確認される場合、被験体を研究から離脱させ、研究終了時の来診評価を行う。被験体についてのスケジュール化されたフォローアップ来診は、化合物ＩＶの最後の投薬の３０日後に行う。
【０５１２】
一次エンドポイント：血清ＰＳＡにおけるベースラインから５０％の下降を有する被験体の比率（少なくとも１週間後の第２のＰＳＡ評価によって確認）。
【０５１３】
二次エンドポイント：（１）血清ＰＳＡ進行までの時間；（２）血清ＰＳＡのベースラインから≧９０％の下降を有する被験体の比率；（３）血清遊離テストステロンレベルの変化；（４）ＳＨＢＧレベルの変化；（５）血清総テストステロンレベルの変化；（６）ベースラインからのＲＥＣＩＳＴ判定基準の変化；（７）新たな骨転移を有する被験体の比率；（８）新たなまたは悪化する軟部組織転移（内臓リンパ節およびリンパ節）を有する被験体の比率；（９）アンドロゲン枯渇療法を受けている前立腺がんを有する男性における化合物ＩＶの安全性および忍容性を評価する。
【０５１４】
薬物供給および製剤：化合物ＩＶの錠剤、微粒子化した原薬および１％ｗ／ｗのＳＤＳで製剤した５００ｍｇ強度の錠剤。
【０５１５】
研究手順を記載するフローチャートは、図３３において見出すことができる。
【０５１６】
結果
【０５１７】
試験は早期に終了したが、この研究に登録した１２人の被験体の内、７人の被験体は有効性についての評価可能なデータを有するのに十分に長い研究対象であった。７人の被験体全ては、１５日目までにベースラインからの血清ＰＳＡの低減を示した。化合物ＩＶに少なくとも３０日間曝露した３人の被験体全てにおいて、血清ＰＳＡにおける＞５０％の低減が観察された（図２４）。
【０５１８】
研究が継続する場合、下記のプロトコルに従う：化合物ＩＶを受ける、アンドロゲン枯渇療法を継続している去勢抵抗性前立腺がんを有する男性における血清ＰＳＡ反応速度は研究の主要転帰であり、全ての被験体について評価する。ＰＳＡ反応は、４±１週間後の第２のＰＳＡ値によって確認される、ベースラインからの５０％の下降と定義される。ＰＳＡ反応を有する被験体の比率を推定し、正確な９５％Ｂｌｙｔｈ−Ｓｔｉｌｌ−Ｃａｓｅｌｌａ信頼区間を計算する。この推定は、ＩＴＴ集団中の被験体において構築した。ベースラインからのＰＳＡの＞９０％の低減を有する被験体の比率について、これを同様に行った。ウォーターフォール図によるＰＳＡにおける百分率変化のグラフによる描写を、図２４において提示する。
【０５１９】
ＳＨＢＧレベルに対する化合物ＩＶの効果、およびＳＨＢＧレベルと遊離テストステロン百分率との間の関係
【０５２０】
研究２および研究５の試験からの処置を受けていない患者において、ベースラインＳＨＢＧは、２８日の化合物ＩＶによる療法の後で約１５０〜７００％誘導される（図２７Ａ）。ＳＨＢＧ誘導は、遊離Ｔ％の低減と強く相関する［遊離Ｔ（ｐｇ／ｍＬ）／総Ｔ（ｐｇ／ｍＬ）＊１００］。相関の回帰は、ＳＨＢＧの約４００％の誘導が、遊離Ｔ％の約７５％の低減と関連することを示す。多数の処置を受けていない患者が、全ての用量の化合物ＩＶに亘ってこの範囲に密集する。重要なことに、この強い相関は、１５日間のみの化合物ＩＶによる療法から考察したときでさえ、併行してＡＤＴを受けている研究３からのＣＲＰＣ患者において維持される（図２７Ｂ）。白抜き記号は、ベースライン（ＢＬ）を表し、塗りつぶされた記号は、上記の化合物ＩＶで処置されている。
【０５２１】
遊離テストステロン百分率（遊離Ｔ％）、およびＰＳＡレベルと遊離テストステロン百分率（遊離Ｔ％）との関係に対する化合物ＩＶの効果
【０５２２】
処置を受けていない患者と同様に、化合物ＩＶを受けているＣＲＰＣ患者は、遊離Ｔ％の急速な５０％超の低減を示した（１５日目）（図３０）。これは、２週間のみの化合物ＩＶによる療法の後での７人の患者の内３人における（塗りつぶしたデータポイント）、および３０日間後の３人の患者の内２人における（白抜きのデータポイント）ＰＳＡの５０％超の低減と一致した。
【０５２３】
被験体停止ルール：化合物ＩＶによる処置の開始の後で、被験体における血清ＰＳＡが最下点から少なくとも２ｎｇ／ｍＬ増加および最下点から２５％増加するとき、被験体は研究に留まる。フォローアップ血清ＰＳＡを、３０日後に取る。フォローアップ評価によって血清ＰＳＡ進行が確認されない場合、被験体は研究に留まり、化合物ＩＶの投与を続ける。フォローアップ血清ＰＳＡ進行によって血清ＰＳＡ進行が確認される場合、被験体は研究から離脱し、研究終了時来診およびフォローアップ来診を行う。
【０５２４】
血清ＰＳＡ進行：血清ＰＳＡ進行は、ＰＣＷＧ２判定基準によって定義する。ＰＣＷＧ２判定基準は、進行の可能性を示した血清ＰＳＡレベルの３〜４週間後の評価で血清ＰＳＡ進行の疑いを確認することを必要とする。確認された例についてのＰＳＡ進行までの時間は、研究薬物の開始から進行の可能性を示した最初のＰＳＡレベルの日付までの時間である。試験中に死亡する患者は、ＰＳＡ無進行生存期間についての失敗であると考える。進行しなかった患者（打ち切られた患者（ｃｅｎｓｏｒｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔ））についての時間は、研究薬物の開始から患者の最後のフォローアップの日付までの時間である。カプラン−マイヤー法を使用して、ＰＳＡ無進行生存期間および様々な時点における関連する９５％信頼区間を推定する。中央値が実現化される（ｒｅａｌｉｚｅｄ）場合、ＰＳＡ無進行生存期間の推定中央値を推定する。
【０５２５】
血清ＰＳＡ進行（ＰＣＷＧ２による定義）：ベースラインからの血清ＰＳＡの最初の下降がある場合、血清ＰＳＡが、最下点からの２５％以上の増加および２ｎｇ／ｍｌ以上の絶対的増加を有するときを進行が起こった日付として使用するが、３週間以上後に得た第２の血清ＰＳＡ値によって確認すべきである。ベースラインからの血清ＰＳＡの下降がない場合、血清ＰＳＡが１２週間後に２５％以上の増加および２ｎｇ／ｍｌ以上の絶対的増加を有するときを進行が起こった日付として使用するが、３週間以上後に得た第２の血清ＰＳＡ値によって確認すべきである。
【０５２６】
さらなる血清ＰＳＡ分析
１．ベースラインから全ての測定した時点までの百分率変化。
２．研究の任意の時点における最大の下降（ベースラインから最下点までの変化パーセント）。
３．応答の期間（ベースラインから少なくとも５０％の低減を有する日において測定）。
【０５２７】
遊離テストステロン：遊離テストステロンレベルにおけるベースラインから１５日目、３０日目、９０日目、および研究の終わりまでの変化を評価する。
【０５２８】
総テストステロン：総テストステロンレベルにおけるベースラインから１５日目、３０日目、９０日目、および研究の終わりまでの変化を評価する。
ＳＨＢＧ：ＳＨＢＧレベルにおけるベースラインから１５日目、３０日目、９０日目、および研究の終わりまでの変化を評価する。
【０５２９】
（実施例２７）
転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）に対する二次ホルモン療法としての化合物ＩＶ
【０５３０】
転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）に対する二次ホルモン療法の提案された適応について、化合物ＩＶを研究する（研究６）。
【０５３１】
化合物ＩＶは、血清ＳＨＢＧを増加させ、血清遊離テストステロンを、ＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストまたは外科的去勢によって観察されてきたレベル未満のレベルに低減させることが示されてきた。酢酸ロイプロリド処置群と比較して、化合物ＩＶ群は、ベースラインからの骨代謝マーカーの低下を伴い、進行性前立腺がんを有する男性におけるのぼせの有害事象のより低い発生率を伴うことが示されてきた。
【０５３２】
アンドロゲン枯渇療法を継続している転移性去勢抵抗性前立腺がんを有する男性における血清ＰＳＡレベルおよび血清遊離テストステロンレベルに対する二次ホルモン療法としての化合物ＩＶの効果を研究する。研究は、ＬＨＲＨアゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト、または精巣摘除術によって、ＡＤＴを受けているｍＣＲＰＣを有する男性における血清ＰＳＡ反応および血清ＰＳＡ進行に対する化合物ＩＶの効果を評価する。この研究はまた、より低い用量の化合物ＩＶのＶＴＥのリスクを評価する。二次エンドポイントは、血清遊離テストステロンレベル、副腎でのアンドロゲン前駆体の生成（ＤＨＥＡレベルおよびＤＨＥＡＳレベル）、無進行生存期間、ならびに骨関連事象（ＳＲＥ）を含む。
【０５３３】
研究の詳細の要約を、図２５において提示する。
【０５３４】
研究の目的：（１）アンドロゲン枯渇療法を継続している転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）を有する男性において、血清ＰＳＡレベルに対する化合物ＩＶの効果（血清ＰＳＡ反応および血清ＰＳＡ進行）を評価すること；（２）血清遊離テストステロンレベルに対する化合物ＩＶの効果を評価すること；（３）血清ＳＨＢＧに対する化合物ＩＶの効果を評価すること；（４）血清総テストステロンに対する化合物ＩＶの効果を評価すること；（５）副腎アンドロゲン前駆体ホルモン（ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡＳ）に対する化合物ＩＶの効果を評価すること；（６）新たな骨転移の発生に対する化合物ＩＶの作用を評価すること；（７）軟部組織転移（内臓リンパ節およびリンパ節）に対する化合物ＩＶの効果を評価すること；（８）骨関連事象に対する化合物ＩＶの作用を評価すること；（９）骨代謝マーカーに対する化合物ＩＶの作用を評価すること；（１０）化合物ＩＶを受けている男性におけるのぼせの発生率および頻度を評価すること；（１１）アンドロゲン枯渇療法を受けている前立腺がんを有する男性（ＡＤＴについて不成功に終わっている）において化合物ＩＶの安全性および忍容性を評価すること。
【０５３５】
放射線写真術による転移性疾患（Ｔａｎｙ−Ｎａｎｙ−Ｍ１）の証拠を有する去勢抵抗性前立腺がん患者を含む７５人の被験体を、研究に登録する。これらの被験体は、２０カ月未満の平均余命中央値、すなわち従前の研究に登録した進行性前立腺がんを有する他の被験体より重篤な疾患を有する。全ての被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）で従前に処置され、ＡＤＴに応答しており、現在＞２ｎｇ／ｍＬの血清ＰＳＡを有するか、またはＡＤＴで達成された最下点より＞２ｎｇ／ｍＬであり、かつＡＤＴで達成された最下点を超える２５％の増加を表す血清ＰＳＡを有する。被験体は、研究を通してＡＤＴを継続する。
【０５３６】
化合物ＩＶによる処置の開始後、２回の連続した血清ＰＳＡ評価において、被験体の血清ＰＳＡが最下点から少なくとも２５％および２ｎｇ／ｍＬ増加するまで、各被験体に経口的に投与する１２５ｍｇの化合物ＩＶ、２５０ｍｇの化合物ＩＶ、または５００ｍｇの化合物ＩＶの毎日の用量を与える。
【０５３７】
化合物ＩＶ（１２５ｍｇおよび５００ｍｇ）の錠剤を、微粒子化した化合物ＩＶの原薬および１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）と共に製剤化し、５０カウント高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルにおいて供給する。
【０５３８】
この研究への登録は、最初の２５人の被験体を、１２５ｍｇの化合物ＩＶの用量アームに登録するように、１サイクル（３０日間）の時差制とする。これらの被験体を、静脈血栓塞栓事象（ＶＴＥ）の発生率について評価する。１２５ｍｇの化合物ＩＶの用量アームにおける最後の被験体が、この用量アームにおいて療法の１サイクル（３０日間）を完了し、その時点においてこの用量アームにおいてＶＴＥの許容される発生率（３人未満）が存在するとき、２５０ｍｇの化合物ＩＶの用量アームにおいて登録を開始する。これらの被験体を、ＶＴＥの発生率について評価する。２５０ｍｇの化合物ＩＶの用量アームにおける２５人の被験体の全てが、この用量アームにおいて療法の１サイクル（３０日間）を完了し、その時点でのこの用量アームにおけるＶＴＥの許容される発生率（３人未満）が存在するとき、５００ｍｇの化合物ＩＶの用量アーム（２５人の被験体）への登録を開始する。
【０５３９】
５００ｍｇ用量は、血清ＳＨＢＧを増加させ、血清遊離テストステロンの有意な低減をもたらすと予想される。より低い用量（１２５ｍｇおよび２５０ｍｇ）は血清ＳＨＢＧを増加させる（しかし、より少ない程度で）ことが予想され、プロトコルに、血清ＰＳＡ反応を生じさせる化合物ＩＶの最小有効用量を決定することを加える。これらの用量はまた、前立腺がん細胞によって利用されテストステロンまたはジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）を生成することができる、アンドロゲン前駆体、例えば、ＤＨＥＡＳおよびＤＨＥＡの副腎での生成を低減させることにおいて直接の効果を有し得る。
【０５４０】
１２５ｍｇの化合物ＩＶ、２５０ｍｇの化合物ＩＶ、または５００ｍｇの化合物ＩＶを、研究における全ての被験体が血清ＰＳＡ進行を発生する（血清ＰＳＡは、化合物ＩＶによる処置の開始後、２回の連続した試料採取時間において、最下点を超えて少なくとも２５％および２ｎｇ／ｍＬ増加している）まで、該被験体に毎日投与する。９０日目に、被験体が血清ＰＳＡにおいてベースラインから少なくとも５０％の低減を有さず、これが第２の評価において確認された場合、被験体は研究から離脱させる。投与の総期間は、研究において血清ＰＳＡ進行を示さない被験体において３６０日間超でよい。
【０５４１】
化合物ＩＶによる処置開始後の２回の連続した評価において血清ＰＳＡ進行を示す被験体は、この研究から離脱させる。９０日目に、２回の連続した試料で血清ＰＳＡにおいてベースラインから＞５０％の低減を示さない被験体は、研究から離脱させる。
【０５４２】
被験体が血清ＰＳＡ進行を示した後、被験体は薬物を３０日間与えられ続け、フォローアップ血清ＰＳＡ評価を受ける。血清ＰＳＡ進行がこの来診において確認されない場合、被験体は研究に留まり、化合物ＩＶの投与を続ける。血清ＰＳＡ進行がこの来診において確認される場合、被験体を研究から離脱させ、研究終了時来診評価を行う。
【０５４３】
血清総テストステロン濃度、血清遊離テストステロン濃度、血清ＳＨＧＢ濃度および血清ＰＳＡ濃度の評価は、１５日目、３０日目、および化合物ＩＶによる処置の開始の後、２回の連続した試料採取時間において、被験体の血清ＰＳＡが最下点から少なくとも２５％および２ｎｇ／ｍＬ増加するまで３０日目毎に行う。ベースライン（１日目）、９０日目、および研究の終わりに、骨代謝マーカーを評価する。
【０５４４】
ベースライン（１日目）、３０日目、６０日目、９０日目および研究の終わりに、のぼせの発生率および頻度を評価する。
【０５４５】
腹部／骨盤のＣＴスキャンを、０日目、および研究の終わりまで９０日毎に行い、腫瘍進行および軟部組織転移または内臓転移を評価する。
【０５４６】
骨スキャンを、０日目、および研究の終わりまで９０日毎に行い、新たな骨転移の発生を評価する。
【０５４７】
一次エンドポイント：ベースラインから９０日目までに血清ＰＳＡの５０％の下降（３０日後の第２の血清ＰＳＡ評価によって確認）を有する被験体の比率（１２０日目までにフォローアップ確認を伴う）。
【０５４８】
二次エンドポイント：（１）血清ＰＳＡ進行までの時間；（２）血清ＰＳＡのベースラインから≧９０％の下降を有する被験体の比率；（３）血清ＰＳＡのベースラインから≧３０％の下降を有する被験体の比率；（４）血清遊離テストステロンレベルの変化；（５）血清ＳＨＢＧレベルの変化；（６）血清総テストステロンレベルの変化；（７）ＤＨＥＡレベルおよびＤＨＥＡＳレベルの変化；（８）ＲＥＣＩＳＴ１．１（軟部組織）によるかまたはＰＣＷＧ２（骨転移）によって評価した進行までの時間（ＴＴＰ）；（９）ＲＥＣＩＳＴ１．１（軟部組織）によるかまたはＰＣＷＧ２（骨転移）によって評価した無進行生存期間（ＰＦＳ）；（１０）骨代謝マーカーレベルの変化；（１１）ベースラインからののぼせの発生率および頻度の変化；（１２）新たなまたは悪化するＳＲＥまでの時間；（１３）前立腺がんを有する男性（ＡＤＴについて不成功に終わっている）における化合物ＩＶの安全性および忍容性を評価する。
【０５４９】
この研究においてＶＴＥのリスクを最小化するために：（１）異常な血液凝固または血栓性疾患（静脈または動脈の血栓性事象、例えば、脳卒中の病歴、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、および／または肺塞栓（ＰＥ））の個人歴もしくは家族歴を有する被験体は、研究から除外される。（２）＜２．５の修飾された活性化プロテインＣ反応比、および第V因子ライデン変異、正常の＜８０％の抗トロンビンレベル、＞７マイクロモル／リットルの血清ホモシステインレベル、抗リン脂質抗体またはプロトロンビン遺伝子変異のいずれかの存在を有する任意の被験体は、研究から除外される。（３）この研究に登録した全ての被験体は、アスピリンまたは他の抗凝血療法を受けていなくても、８１ｍｇのアスピリンを毎日摂取することを求められる。ＶＴＥを予防するアスピリンの有効性についての報告は矛盾しているが、最近の文献は、低用量アスピリンがＶＴＥ予防のための低分子量ヘパリンと同じぐらい有効であるという仮説を支持する。（４）研究に登録した全ての被験体は、カプリーニ静脈血栓塞栓症危険評価ツールを使用して被験体のＶＴＥのリスクを評価される。被験体のＶＴＥのリスクを、それぞれの来診において評価し、研究の間にリスクの変化が万一同定される場合、適当な予防を開始する。さらに具体的には、被験体をＶＴＥについての高いリスクとさせる事象、例えば、固定化の必要性、長骨の骨折、急性外傷、入院、手術、照射などを体験した被験体は厳密にモニターされ、ＶＴＥに対する被験体のリスクを最小化する適切な予防策について指導され、適応があれば、被験体は予防的抗凝固療法で処置される。（５）全ての血栓塞栓事象または心血管ＳＡＥは、化合物ＩＶによる療法と少なくとも関連する可能性があると考えられ、調査者の権限に関わらず試験停止ルールに含まれる。
【０５５０】
この研究に受け入れられた被験体は、以下でなくてはならない：
−  放射線写真術による転移性疾患（Ｔａｎｙ−Ｎａｎｙ−Ｍ１）の証拠を有する去勢抵抗性前立腺がん患者を含む。
−  少なくとも６カ月間ＡＤＴ（化学的または外科的）で処置されている。
−  去勢レベルの血清総テストステロンを有する（＜５０ｎｇ／ｄＬ）。
−  ＡＤＴに対する血清ＰＳＡ反応の歴を有する。血清ＰＳＡ反応は、＜１０ｎｇ／ｍＬまたは血清ＰＳＡの検出不能レベル（＜０．２ｎｇ／ｍＬ）へ向けての、処置を開始する前の、血清ＰＳＡ値からの血清ＰＳＡの少なくとも９０％の低減である。
−  少なくとも２週間間隔を開けた２回の連続した評価において、上昇する血清ＰＳＡ、および＞２ｎｇ／ｍＬの血清ＰＳＡレベルを有するか、またはＡＤＴからの最下点の＞２ｎｇ／ｍＬの血清ＰＳＡレベルかつＡＤＴからの最下点を超える２５％の増加を有する。被験体が抗アンドロゲン剤で処置をされており、血清ＰＳＡ進行を示した場合、被験体は抗アンドロゲン剤を停止することが求められる。抗アンドロゲン剤が停止されると（抗アンドロゲン剤停止）、被験体は、少なくとも２週間間隔を開けて少なくとも２回の上昇する血清ＰＳＡレベルを有するはずである。
−  この研究を通してＡＤＴを継続している。
−  被験体が既に抗凝固療法またはアスピリンを既に受けていない場合、この研究への被験体の参加の期間を通して、および化合物ＩＶの投与の完了後３０日間、８１ｍｇのアスピリンを毎日摂取することに同意しなくてはならない。
研究手順を記載するフローチャートを、図２５において提示する。
【０５５１】
クリニック来診：潜在的な研究参加者は、スクリーニング評価のために必要に応じて臨床研究施設を来診する。被験体は、登録（１日目）のときに、ならびに１５日目および３０日目に、研究に関連する来診を行う。被験体は、３０日目から９０日目まで３０日毎にクリニックに再訪する。ベースラインから血清ＰＳＡが少なくとも５０％低減したこれらの被験体は研究に留まり、化合物ＩＶによる処置の開始の後、被験体の血清ＰＳＡが最下点から少なくとも２５％および２ｎｇ／ｍＬ増加し、この知見が第２の血清ＰＳＡ評価によって確認され、または被験体の疾患が進行する（ＣＴまたは骨スキャン）まで、９０日目から３６０日目まで３０日毎に、次いで３６０日目の後は９０日毎にクリニックに再訪する。
【０５５２】
フォローアップ来診は、最後の投薬の３０日後に行う。
【０５５３】
被験体における血清ＰＳＡが、化合物ＩＶによる処置の開始の後、最下点から少なくとも２ｎｇ／ｍＬおよび２５％増加するとき、被験体は疾患の進行についての判定基準に合致している。しかし、被験体は確認のためのフォローアップ血清ＰＳＡを３０日後に取るまで研究に留まるべきである。フォローアップ評価によって血清ＰＳＡ進行が確認されない場合、被験体は研究に留まり、化合物ＩＶの投与を続けるべきである。フォローアップ血清ＰＳＡによって血清ＰＳＡ進行が確認される場合、被験体は研究から離脱すべきであり、研究終了時来診およびフォローアップ来診を行うべきである。
【０５５４】
９０日目に、ベースラインから＞５０％の血清ＰＳＡの低減を示さない任意の被験体は、９０日目の３０日後に血清ＰＳＡの確認のための評価を受ける。被験体は、９０日目より後および確認のための評価まで研究薬物を続けるべきである。確認のための評価において、血清ＰＳＡがベースラインから＞５０％低減する場合、被験体は研究に留まり、化合物ＩＶの投与を続ける。確認のための評価において、血清ＰＳＡがベースラインから＞５０％低減しない場合、被験体は、有効性の欠如によって研究から離脱させる。研究終了時来診およびフォローアップ来診を行うべきである。
【０５５５】
ＣＴイメージング（ＲＥＣＩＳＴ１．１判定基準）または骨スキャンで観察される２つの新たな病変によって実証されるように、疾患の進行の証拠を示している被験体は、研究から離脱しなくてはならない。
【０５５６】
有効性分析、血清ＰＳＡ、および血清ＰＳＡ反応
９０日目における血清ＰＳＡ反応は主要転帰であり、全ての被験体について評価する。血清ＰＳＡ反応は、１４日以内の第２の血清ＰＳＡ値によって確認されるベースラインからの＞５０％の下降として定義する。主要な目的は、化合物ＩＶを与えられているＡＤＴを継続しているｍＣＲＰＣを有する男性において血清ＰＳＡ反応速度を評価することである。
【０５５７】
血清ＰＳＡ反応を有する被験体の比率を推定し、正確な９５％Ｂｌｙｔｈ−Ｓｔｉｌｌ−Ｃａｓｅｌｌａ信頼区間を計算する。［２０］
【０５５８】
この推定は、下記において行う：
（１）処置を意図する（ＩＴＴ）集団における被験体、およびノンレスポンダーと考えられる、９０日目の評価の前に脱落した被験体、ならびに
（２）有効性評価可能（ＥＥ）集団における被験体。
【０５５９】
ベースラインから各ＰＳＡ評価（９０日目の評価に重点を置く）への血清ＰＳＡにおける百分率変化のグラフによる描写は、下記のウォーターフォール図による。
【０５６０】
血清ＰＳＡにおけるベースラインから各評価までの百分率変化を計算し、ｙ軸は百分率変化を表し、ｘ軸は各個体被験体についてバーを有し、これらのバーの順序は、血清ＰＳＡにおける最も小さな百分率の減少（これは幾人かの被験体（複数可）については潜在的に増加であり得る）から最も大きな百分率の下落である。
【０５６１】
血清ＰＳＡ進行
血清ＰＳＡ進行は、下記に示すＰＣＷＧ２判定基準によって定義する。［２１］ＰＣＷＧ２判定基準は、進行の可能性を示した血清ＰＳＡレベルの３〜４週間後の評価で血清ＰＳＡ進行の疑いを確認することを必要とする。
【０５６２】
ＰＳＡ無進行生存期間は、カプラン−マイヤーの方法によって推定し、関連する９５％信頼区間を構築する。被験体の無進行生存期間は、研究の最初の投薬から、確認された進行または死亡と関連する最初の日付までの時間である。脱落またはフォローアップ不能となった被験体は、被験体の最後の接触の日付で打ち切る。中央値が実現化される場合、ＰＳＡ無進行生存期間の推定中央値を推定する。
【０５６３】
ＰＳＡ進行までの時間は、カプラン−マイヤーの方法によって推定し、関連する９５％信頼区間を構築する。被験体の進行までの時間は、研究用医薬品の最初の投薬から、確認された進行と関連する最初の日付までの時間である。進行の前に死亡する被験体は、死亡の日に打ち切る。脱落またはフォローアップ不能となった被験体は、被験体の最後の接触の日付で打ち切る。中央値が実現化される場合、進行までの時間の推定中央値を推定する。
【０５６４】
中央値が実現化される場合、血清ＰＳＡ無進行生存期間の推定中央値を推定する。
血清ＰＳＡ進行（ＰＣＷＧ２による定義）：
【０５６５】
ベースラインからの血清ＰＳＡの最初の下降がある場合、血清ＰＳＡが最下点からの２５％以上の増加および２ｎｇ／ｍｌ以上の絶対的増加を有するときを進行が起こった日付として使用するが、３週間以上後に得た第２の血清ＰＳＡ値によって確認すべきである。
【０５６６】
ベースラインからの血清ＰＳＡの下降がない場合、血清ＰＳＡが１２週間後に２５％以上の増加および２ｎｇ／ｍｌ以上の絶対的増加を有するときを進行が起こった日付として使用するが、３週間以上後に得た第２の血清ＰＳＡ値によって確認すべきである。
【０５６７】
血清遊離テストステロン
ベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの血清遊離テストステロンレベルの変化を評価する。データが正規分布していると決定される場合、ベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化および百分率変化を、対応のあるｔ検定を使用して試験する。別途、正確なウィルコクソン符号付順位検定を使用して、ベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化および百分率変化を比較する。被験体の数が５未満に減少するまでこれを行う。混合モデル反復測定モデルを使用して、各アーム内の経時的な変化を調査し得る。被験体は、変量効果であると考える。
【０５６８】
血清ＳＨＢＧ
血清ＳＨＢＧレベルにおけるベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化を評価する。データが正規分布していると決定される場合、ベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化および百分率変化を、対応のあるｔ検定を使用して試験する。別途、正確なウィルコクソン符号付順位検定を使用して、ベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化および百分率変化を比較する。被験体の数が５未満に減少するまでこれを行う。混合モデル反復測定モデルを使用して、各アーム内の経時的な変化を調査し得る。被験体は、変量効果であると考える。
【０５６９】
血清総テストステロン
血清テストステロンレベルにおけるベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化を評価する。データが正規分布していると決定される場合、ベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化および百分率変化を、対応のあるｔ検定を使用して試験する。別途、正確なウィルコクソン符号付順位検定を使用して、ベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化および百分率変化を比較する。被験体の数が５未満に減少するまでこれを行う。混合モデル反復測定モデルを使用して、各アーム内の経時的な変化を調査し得る。被験体は、変量効果であると考える。
【０５７０】
ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡＳ
ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡＳ両方のレベルにおけるベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化を評価する。データが正規分布していると決定される場合、ベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化および百分率変化を、対応のあるｔ検定を使用して試験する。別途、正確なウィルコクソン符号付順位検定を使用して、ベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化および百分率変化を比較する。被験体の数が５未満に減少するまでこれを行う。混合モデル反復測定モデルを使用して、各アーム内の経時的な変化を調査し得る。被験体は、変量効果であると考える。
【０５７１】
疾患進行、軟部組織進行（ＲＥＣＩＳＴ１．１）
ＲＥＣＩＳＴ１．１判定基準を使用して、進行および応答を評価する。被験体において下記に定義するようなＴＴＰおよびＰＦＳの両方を推定する。
無進行生存期間（ＰＦＳ）は、カプラン−マイヤーの方法によって推定し、関連する９５％信頼区間を構築する。被験体の無進行生存期間は、研究用医薬品の最初の投薬から、進行または死亡の証拠が記録されるまでの時間である。脱落またはフォローアップ不能となった被験体は、被験体の最後の接触の日付で打ち切る。
中央値が実現化される場合、ＰＦＳの推定中央値を推定する。
進行までの時間（ＴＴＰ）は、カプラン−マイヤーの方法によって推定し、関連する９５％信頼区間を構築する。被験体の進行までの時間は、研究用医薬品の最初の投薬から、進行の証拠が記録されるまでの時間である。進行の前に死亡する被験体は、死亡の日に打ち切る。脱落またはフォローアップ不能となった被験体は、被験体の最後の接触の日付で打ち切る。
中央値が実現化される場合、進行までの時間の推定中央値を推定する。
被験体の最良の応答を決定し、ＣＲ、ＰＲ（ＰＲ＋ＣＲ）、ＳＤ、およびＰＤにおける比率を推定し、正確な９５％Ｂｌｙｔｈ−Ｓｔｉｌｌ−Ｃａｓｅｌｌａ信頼区間を計算する。
【０５７２】
骨進行
骨スキャンによる測定可能な転移を示す被験体において、下記に定義するようなＴＴＰおよびＰＦＳの両方を推定する。
無進行生存期間（ＰＦＳ）は、カプラン−マイヤーの方法によって推定し、関連する９５％信頼区間を構築する。被験体の無進行生存期間は、研究用医薬品の最初の投薬から、進行または死亡の証拠が記録されるまでの時間である。脱落またはフォローアップ不能となった被験体は、被験体の最後の接触の日付で打ち切る。
中央値が実現化される場合、ＰＦＳの推定中央値を推定する。
進行までの時間（ＴＴＰ）は、カプラン−マイヤーの方法によって推定し、関連する９５％信頼区間を構築する。被験体の進行までの時間は、研究用医薬品の最初の投薬から、進行の証拠が記録されるまでの時間である。進行の前に死亡する被験体は、死亡の日に打ち切る。脱落またはフォローアップ不能となった被験体は、被験体の最後の接触の日付で打ち切る。
中央値が実現化される場合、進行までの時間の推定中央値を推定する。
被験体の最良の応答を決定し、ＣＲ、ＰＲ（ＰＲ＋ＣＲ）、ＳＤ、およびＰＤにおける比率を推定し、正確な９５％Ｂｌｙｔｈ−Ｓｔｉｌｌ−Ｃａｓｅｌｌａ信頼区間を計算する。
【０５７３】
骨代謝マーカー
各処置群における各骨代謝マーカーについてのベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化を評価する。平均値、標準偏差、中央値、最小、および最大の骨代謝マーカーレベルを、これらの時点のそれぞれにおいて要約する。ベースラインからそれぞれの時点までの変化をまた要約する。対応のあるｔ検定は、アーム内で、ベースラインからそれぞれの時点までの変化が有意に０と異なるかどうかを試験する。これをＩＴＴ集団について行う。これを観察したケースについて行い、ＬＯＣＦ分析もまた行う。混合モデル反復測定モデルを使用して、各アーム内の経時的な変化を調査し得る。被験体は、変量効果であると考える。
【０５７４】
のぼせ
被験体は、のぼせの事象（発生率および頻度）に関して質問を受ける。尋ねる特定の質問および重症度の定義を、付録Ｄに含める。
いずれかののぼせを経験する被験体の比率は、処置群に対して集計する。毎週またはそれより多くのぼせを経験する被験体の比率は、処置群に対して集計する。毎日またはそれより多くのぼせを経験する被験体の比率は、処置群に対して集計する。１日に複数ののぼせを経験する被験体の比率は、処置群に対して集計する。
中等度から非常に重度ののぼせを経験する被験体の比率は、処置群に対して集計する。重度から非常に重度ののぼせを経験する被験体の比率は、処置群に対して集計する。
シフト表は、ベースラインから各評価までの重症度の変化を表す。
【０５７５】
骨関連事象（ＳＲＥ）
ＳＲＥは、病的骨折、脊髄圧迫、および骨への照射もしくは手術を含む複合的エンドポイントである。
骨関連事象を伴わない時間は、カプラン−マイヤーの方法によって推定し、関連する９５％信頼区間を構築する。被験体の骨関連事象を伴わない時間は、研究用医薬品の最初の投薬から、新たなＳＲＥまたは死亡の証拠が記録されるまでの時間である。脱落またはフォローアップ不能となった被験体は、被験体の最後の接触の日付で打ち切る。新たなもしくは悪化するＳＲＥまたは死亡のいずれかとしての事象の定義のもとで、この分析を繰り返す。
中央値が実現化される場合、骨関連事象を伴わない時間（新たなまたは悪化するＳＲＥ）の推定中央値を推定する。
新たな骨関連事象までの時間は、カプラン−マイヤーの方法によって推定し、関連する９５％信頼区間を構築する。被験体の新たな骨関連事象までの時間は、研究用医薬品の最初の投薬から、新たな骨関連事象の証拠が記録されるまでの時間である。新たな骨関連事象の前に死亡する被験体は、死亡の日に打ち切る。脱落またはフォローアップ不能となった被験体は、被験体の最後の接触の日付で打ち切る。新たなまたは悪化するＳＲＥのいずれかとしての事象の定義のもとで、この分析を繰り返す。
中央値が実現化される場合、新たなＳＲＥ（新たなまたは悪化するＳＲＥ）までの時間の推定中央値を推定する。
【０５７６】
（実施例２８）
転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）に対する二次ホルモン療法
【０５７７】
転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）に対する二次ホルモン療法の提案された適応について、エストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニストおよび非ステロイド性エストロゲンアゴニストを研究する（研究６）。
【０５７８】
エストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニストおよび非ステロイド性エストロゲンアゴニストは、血清ＳＨＢＧを増加させ、血清遊離テストステロンを、ＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストで観察されてきたレベル未満の、または外科的去勢によって観察されてきたレベル未満のレベルに低減させる。酢酸ロイプロリド処置群と比較して、エストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニストおよび非ステロイド性エストロゲンアゴニストは、ベースラインからの骨代謝マーカーの減少を示し、進行性前立腺がんを有する男性におけるのぼせの有害事象のより低い発生率を有する。
【０５７９】
アンドロゲン枯渇療法を継続している転移性去勢抵抗性前立腺がんを有する男性における血清ＰＳＡレベルおよび血清遊離テストステロンレベルに対する二次ホルモン療法としてのエストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニストおよび非ステロイド性エストロゲンアゴニストの効果を研究する。研究は、ＬＨＲＨアゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト、または精巣摘除術によるＡＤＴを受けているｍＣＲＰＣを有する男性における、血清ＰＳＡ反応および血清ＰＳＡ進行に対するエストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニストおよび非ステロイド性エストロゲンアゴニストの効果を評価する。この研究はまた、より低い用量のエストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニストおよび非ステロイド性エストロゲンアゴニストのＶＴＥリスクを評価する。二次エンドポイントは、血清遊離テストステロンレベル、副腎でのアンドロゲン前駆体の生成（ＤＨＥＡレベルおよびＤＨＥＡＳレベル）、無進行生存期間、ならびに骨関連事象（ＳＲＥ）を含む。
【０５８０】
研究の目的：（１）アンドロゲン枯渇療法を継続している転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）を有する男性において、血清ＰＳＡレベルに対するエストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニストおよび非ステロイド性エストロゲンアゴニストの効果（血清ＰＳＡ反応および血清ＰＳＡ進行）を評価すること；（２）血清遊離テストステロンレベルに対するエストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニストおよび非ステロイド性エストロゲンアゴニストの効果を評価すること；（３）血清ＳＨＢＧに対するエストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニストおよび非ステロイド性エストロゲンアゴニストの効果を評価すること；（４）血清総テストステロンに対するエストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニストおよび非ステロイド性エストロゲンアゴニストの効果を評価すること；（５）副腎アンドロゲン前駆体ホルモン（ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡＳ）に対するエストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニストおよび非ステロイド性エストロゲンアゴニストの効果を評価すること；（６）新たな骨転移の発生に対するエストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニストおよび非ステロイド性エストロゲンアゴニストの効果を評価すること；（７）軟部組織転移（内臓リンパ節およびリンパ節）に対するエストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニストおよび非ステロイド性エストロゲンアゴニストの効果を評価すること；（８）骨関連事象に対するエストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニストおよび非ステロイド性エストロゲンアゴニストの効果を評価すること；（９）骨代謝マーカーに対するエストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニストおよび非ステロイド性エストロゲンアゴニストの効果を評価すること；（１０）エストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニストおよび非ステロイド性エストロゲンアゴニストを受けている男性におけるのぼせの発生率および頻度を評価すること；（１１）アンドロゲン枯渇療法を受けている前立腺がんを有する男性（ＡＤＴについて不成功に終わっている）において、エストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニストおよび非ステロイド性エストロゲンアゴニストの安全性および忍容性を評価すること。
【０５８１】
放射線写真術による転移性疾患（Ｔａｎｙ−Ｎａｎｙ−Ｍ１）の証拠を有する去勢抵抗性前立腺がん患者を含む７５人の被験体を、研究に登録する。これらの被験体は、２０カ月未満の平均余命中央値、すなわち従前の研究に登録した進行性前立腺がんを有する他の被験体より重篤な疾患を有する。全ての被験体は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）で従前に処置され、ＡＤＴに応答しており、現在＞２ｎｇ／ｍＬの血清ＰＳＡを有するか、またはＡＤＴで達成された最下点より＞２ｎｇ／ｍＬであり、かつＡＤＴで達成された最下点を超える２５％の増加を表す血清ＰＳＡを有する。被験体は、研究を通してＡＤＴを継続する。
【０５８２】
被験体の血清ＰＳＡが、エストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニストまたは非ステロイド性エストロゲンアゴニストによる処置の開始後、２回の連続した血清ＰＳＡ評価において、最下点から少なくとも２５％および２ｎｇ／ｍＬ増加するまで、各被験体は、経口で投与する１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇのエストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニストまたは非ステロイド性エストロゲンアゴニストの１日量を受ける。
【０５８３】
５００ｍｇ用量は、血清ＳＨＢＧを増加させ、血清遊離テストステロンの有意な低減をもたらすと予想される。より低い用量（１２５ｍｇおよび２５０ｍｇ）は血清ＳＨＢＧを増加させる（しかし、より少ない程度で）ことが予想され、プロトコルに、血清ＰＳＡ反応を生じさせるエストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニストまたは非ステロイド性エストロゲンアゴニストの最小有効用量を決定することを加える。これらの用量はまた、前立腺がん細胞によって利用されテストステロンまたはジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）を生成することができるアンドロゲン前駆体、例えば、ＤＨＥＡＳおよびＤＨＥＡの副腎での生成を低減させることにおいて直接の効果を有し得る。
【０５８４】
１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇのエストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニストまたは非ステロイド性エストロゲンアゴニストを、研究における全ての被験体が血清ＰＳＡ進行を発生する（血清ＰＳＡは、エストラジオール、エチニルエストラジオール、ステロイド性エストロゲンアゴニストまたは非ステロイド性エストロゲンアゴニストによる処置の開始後、２回の連続した試料採取時間において、最下点を超えて少なくとも２５％および２ｎｇ／ｍＬ増加している）まで、該被験体に毎日投与する。９０日目に、被験体が血清ＰＳＡにおいてベースラインから少なくとも５０％の低減を有さず、これが第２の評価において確認された場合、被験体は研究から離脱させる。投与の総期間は、研究において血清ＰＳＡ進行を示さない被験体において３６０日超でよい。
【０５８５】
血清総テストステロン濃度、血清遊離テストステロン濃度、血清ＳＨＧＢ濃度および血清ＰＳＡ濃度の評価は、１５日目、３０日目、および化合物ＩＶによる処置の開始の後、２回の連続した試料採取時間において被験体の血清ＰＳＡが最下点から少なくとも２５％および２ｎｇ／ｍＬ増加するまで３０日目毎に行う。ベースライン（１日目）、９０日目、および研究の終わりに、骨代謝マーカーを評価する。
【０５８６】
ベースライン（１日目）、３０日目、６０日目、９０日目および研究の終わりに、のぼせの発生率および頻度を評価する。
【０５８７】
腹部／骨盤のＣＴスキャンを、０日目、および研究の終わりまで９０日毎に行い、腫瘍進行および軟部組織転移または内臓転移を評価する。
【０５８８】
骨スキャンを、０日目、および研究の終わりまで９０日毎に行い、新たな骨転移の発生を評価する。
【０５８９】
一次エンドポイント：ベースラインから９０日目までに血清ＰＳＡの５０％の下降（３０日後の第２の血清ＰＳＡ評価によって確認）を有する被験体の比率（１２０日目までにフォローアップ確認を伴う）。
【０５９０】
二次エンドポイント：（１）血清ＰＳＡ進行までの時間；（２）血清ＰＳＡのベースラインから≧９０％の下降を有する被験体の比率；（３）血清ＰＳＡのベースラインから≧３０％の下降を有する被験体の比率；（４）血清遊離テストステロンレベルの変化；（５）血清ＳＨＢＧレベルの変化；（６）血清総テストステロンレベルの変化；（７）ＤＨＥＡレベルおよびＤＨＥＡＳレベルの変化；（８）ＲＥＣＩＳＴ１．１（軟部組織）またはＰＣＷＧ２（骨転移）によって評価した進行までの時間（ＴＴＰ）；（９）ＲＥＣＩＳＴ１．１（軟部組織）またはＰＣＷＧ２（骨転移）によって評価した無進行生存期間（ＰＦＳ）；（１０）骨代謝マーカーレベルの変化；（１１）ベースラインからののぼせの発生率および頻度の変化；（１２）新たなまたは悪化するＳＲＥまでの時間；（１３）前立腺がんを有する男性（ＡＤＴについて不成功に終わっている）における化合物ＩＶの安全性および忍容性を評価する。
【０５９１】
血清遊離テストステロン
ベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの血清遊離テストステロンレベルの変化を評価する。データが正規分布していると決定される場合、ベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化および百分率変化を、対応のあるｔ検定を使用して試験する。別途、正確なウィルコクソン符号付順位検定を使用して、ベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化および百分率変化を比較する。被験体の数が５未満に減少するまでこれを行う。混合モデル反復測定モデルを使用して、各アーム内の経時的な変化を調査し得る。被験体は、変量効果であると考える。
【０５９２】
血清ＳＨＢＧ
血清ＳＨＢＧレベルにおけるベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化を評価する。データが正規分布していると決定される場合、ベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化および百分率変化を、対応のあるｔ検定を使用して試験する。別途、正確なウィルコクソン符号付順位検定を使用して、ベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化および百分率変化を比較する。被験体の数が５未満に減少するまでこれを行う。混合モデル反復測定モデルを使用して、各アーム内の経時的な変化を調査し得る。被験体は、変量効果であると考える。
【０５９３】
血清総テストステロン
血清テストステロンレベルにおけるベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化を評価する。データが正規分布していると決定される場合、ベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化および百分率変化を、対応のあるｔ検定を使用して試験する。別途、正確なウィルコクソン符号付順位検定を使用して、ベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化および百分率変化を比較する。被験体の数が５未満に減少するまでこれを行う。混合モデル反復測定モデルを使用して、各アーム内の経時的な変化を調査し得る。被験体は、変量効果であると考える。
【０５９４】
ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡＳ
ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡＳの両方のレベルにおけるベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化を評価する。データが正規分布していると決定される場合、ベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化および百分率変化を、対応のあるｔ検定を使用して試験する。別途、正確なウィルコクソン符号付順位検定を使用して、ベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化および百分率変化を比較する。被験体の数が５未満に減少するまでこれを行う。混合モデル反復測定モデルを使用して、各アーム内の経時的な変化を調査し得る。被験体は、変量効果であると考える。
【０５９５】
疾患進行、軟部組織進行（ＲＥＣＩＳＴ１．１）
ＲＥＣＩＳＴ１．１判定基準を使用して、進行および応答を評価する。被験体において下記に定義するようなＴＴＰおよびＰＦＳの両方を推定する。
無進行生存期間（ＰＦＳ）は、カプラン−マイヤーの方法によって推定し、関連する９５％信頼区間を構築する。被験体の無進行生存期間は、研究用医薬品の最初の投薬から、進行または死亡の証拠が記録されるまでの時間である。脱落またはフォローアップ不能となった被験体は、被験体の最後の接触の日付で打ち切る。
中央値が実現化される場合、ＰＦＳの推定中央値を推定する。
進行までの時間（ＴＴＰ）は、カプラン−マイヤーの方法によって推定し、関連する９５％信頼区間を構築する。被験体の進行までの時間は、研究用医薬品の最初の投薬から、進行の証拠が記録されるまでの時間である。進行の前に死亡する被験体は、死亡の日に打ち切る。脱落またはフォローアップ不能となった被験体は、被験体の最後の接触の日付で打ち切る。
中央値が実現化される場合、進行までの時間の推定中央値を推定する。
被験体の最良の応答を決定し、ＣＲ、ＰＲ（ＰＲ＋ＣＲ）、ＳＤ、およびＰＤにおける比率を推定し、正確な９５％Ｂｌｙｔｈ−Ｓｔｉｌｌ−Ｃａｓｅｌｌａ信頼区間を計算する。
【０５９６】
骨進行
骨スキャンによる測定可能な転移を示す被験体において、下記に定義するようなＴＴＰおよびＰＦＳの両方を推定する。
無進行生存期間（ＰＦＳ）は、カプラン−マイヤーの方法によって推定し、関連する９５％信頼区間を構築する。被験体の無進行生存期間は、研究用医薬品の最初の投薬から、進行または死亡の証拠が記録されるまでの時間である。脱落またはフォローアップ不能となった被験体は、被験体の最後の接触の日付で打ち切る。
中央値が実現化される場合、ＰＦＳの推定中央値を推定する。
進行までの時間（ＴＴＰ）は、カプラン−マイヤーの方法によって推定し、関連する９５％信頼区間を構築する。被験体の進行までの時間は、研究用医薬品の最初の投薬から、進行の証拠が記録されるまでの時間である。進行の前に死亡する被験体は、死亡の日に打ち切る。脱落またはフォローアップ不能となった被験体は、被験体の最後の接触の日付で打ち切る。
中央値が実現化される場合、進行までの時間の推定中央値を推定する。
被験体の最良の応答を決定し、ＣＲ、ＰＲ（ＰＲ＋ＣＲ）、ＳＤ、およびＰＤにおける比率を推定し、正確な９５％Ｂｌｙｔｈ−Ｓｔｉｌｌ−Ｃａｓｅｌｌａ信頼区間を計算する。
【０５９７】
骨代謝マーカー
各処置群における各骨代謝マーカーについてのベースラインからそれぞれのスケジュール化された評価までの変化を評価する。平均値、標準偏差、中央値、最小、および最大の骨代謝マーカーレベルを、これらの時点のそれぞれにおいて要約する。ベースラインからそれぞれの時点までの変化をまた要約する。対応のあるｔ検定は、アーム内で、ベースラインからそれぞれの時点までの変化が有意に０と異なるかどうかを試験する。これをＩＴＴ集団について行う。これを観察したケースについて行い、ＬＯＣＦ分析もまた行う。混合モデル反復測定モデルを使用して、各アーム内の経時的な変化を調査し得る。被験体は、変量効果であると考える。
【０５９８】
のぼせ
被験体は、のぼせの事象（発生率および頻度）に関して質問を受ける。尋ねる特定の質問および重症度の定義を、付録Ｄに含める。
いずれかののぼせを経験する被験体の比率は、処置群に対して集計する。毎週またはそれより多くのぼせを経験する被験体の比率は、処置群に対して集計する。毎日またはそれより多くのぼせを経験する被験体の比率は、処置群に対して集計する。１日に複数ののぼせを経験する被験体の比率は、処置群に対して集計する。
中等度から非常に重度ののぼせを経験する被験体の比率は、処置群に対して集計する。重度から非常に重度ののぼせを経験する被験体の比率は、処置群に対して集計する。
シフト表は、ベースラインから各評価までの重症度の変化を表す。
骨関連事象（ＳＲＥ）
ＳＲＥは、病的骨折、脊髄圧迫、および骨への照射もしくは手術を含む複合的エンドポイントである。
骨関連事象を伴わない時間は、カプラン−マイヤーの方法によって推定し、関連する９５％信頼区間を構築する。被験体の骨関連事象を伴わない時間は、研究用医薬品の最初の投薬から、新たなＳＲＥまたは死亡の証拠が記録されるまでの時間である。脱落またはフォローアップ不能となった被験体は、被験体の最後の接触の日付で打ち切る。新たなもしくは悪化するＳＲＥまたは死亡のいずれかとしての事象の定義のもとで、この分析を繰り返す。
中央値が実現化される場合、骨関連事象を伴わない時間（新たなまたは悪化するＳＲＥ）の推定中央値を推定する。
新たな骨関連事象までの時間は、カプラン−マイヤーの方法によって推定し、関連する９５％信頼区間を構築する。被験体の新たな骨関連事象までの時間は、研究用医薬品の最初の投薬から、新たな骨関連事象の証拠が記録されるまでの時間である。新たな骨関連事象の前に死亡する被験体は、死亡の日に打ち切る。脱落またはフォローアップ不能となった被験体は、被験体の最後の接触の日付で打ち切る。新たなまたは悪化するＳＲＥのいずれかとしての事象の定義のもとで、この分析を繰り返す。
【０５９９】
中央値が実現化される場合、新たなＳＲＥ（新たなまたは悪化するＳＲＥ）までの時間の推定中央値を推定する。
【０６００】
本発明の特定の特色を本明細書において例示および記載してきた一方、多くの修正、置換、変更、および同等物が今や当業者には思い当たるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神の範囲に入るものとして全てのこのような修正および変更を包含することを意図することが理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2014524479.tif 000156
【図９】
2014524479.tif 000157
【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８−１】
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【図２８−２】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【国際調査報告】
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