(57)【要約】  本発明は、クネベナーゲル合成反応を用いるメチレンマロナートの化学合成のための改善された方法を提供する。本発明の方法では、別のおよび／または有害な副生成物の形成が有意に低減または解消されること、メチレンマロナートの不要な消費が有意に低減または解消されること、ならびにメチレンマロナートの分解が有意に低減または解消されることにより、改善されたメチレンマロナートが得られる。このような利点により、回収すると、高品質で、純度が高く、収率が改善され、方法の総合性能特性が改善された（例えば、硬化速度の改善、硬化速度の保持、品質保持期間および／または安定性の改善）メチレンマロナートがもたらされる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチレンマロナートモノマーの製造方法であって、
（ａ）マロン酸エステルをホルムアルデヒド源と、塩基性触媒の存在下で、および場合により非酸性溶媒の存在下で反応させて、反応複合体を形成すること；および
（ｂ）メチレンマロナートモノマーを反応複合体から回収すること
を含む、
メチレンマロナートモノマーの製造方法。
【請求項２】
（ａ）マロン酸エステルをホルムアルデヒド源と、酸性触媒の存在下で、および場合により酸性または非酸性溶媒の存在下で反応させて、反応複合体を形成すること；および
（ｂ）メチレンマロナートモノマーを反応複合体から回収すること
を含む、
メチレンマロナートモノマーの製造方法。
【請求項３】
（ａ）マロン酸エステルをホルムアルデヒド源と、酸性または塩基性触媒の存在下で、および場合により酸性または非酸性溶媒の存在下で反応させて、反応複合体を形成すること；
（ｂ）触媒を不活化させること；および
（ｃ）メチレンマロナートモノマーを反応複合体から回収すること
を含む、
メチレンマロナートモノマーの製造方法。
【請求項４】
（ａ）マロン酸エステルをホルムアルデヒド源と、酸性または塩基性触媒の存在下で、および場合により酸性または非酸性溶媒の存在下で反応させて、反応複合体を形成すること；
（ｂ）メチレンマロナートモノマーを反応複合体から回収すること；および
（ｃ）反応複合体からの揮発性の潜在的酸形成性不純物の回収を最小限に抑えること
を含む、
メチレンマロナートモノマーの製造方法。
【請求項５】
さらに、触媒を不活化させる工程を含む、請求項１、２または４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
触媒の不活化が、触媒の不溶性析出物を形成させ、および析出物を反応混合物から除去することを含む、請求項３から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
析出物が硫酸  リン酸またはこの組合せの添加によって形成される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
析出物が、反応混合物中の触媒の溶解度を低下させることにより形成される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
さらに、揮発性の潜在的酸形成性不純物の回収を最小限に抑える工程を含む、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
揮発性の潜在的酸形成性不純物の回収を最小限に抑える工程が、
（ａ）反応混合物に、水と、−８から５のｐＫａ範囲を有する酸とを添加すること；
（ｂ）反応混合物に、立体障害の有機酸を添加すること；もしくは
（ｃ）反応混合物に、不揮発性の有機酸を添加すること
または（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の任意の組合せ
を含む、
請求項４または９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
揮発性の潜在的酸形成性不純物の回収を最小限に抑える工程が、反応混合物に、水と、−８から５のｐＫａ範囲を有する酸とを添加することを含むものである、請求項４または９から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
塩基性触媒が、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸亜鉛、酢酸アルミニウム、酢酸カルシウム、酢酸マグネシウム、酸化マグネシウム、酢酸銅、酢酸リチウム、酸化アルミニウム、または酸化亜鉛である、請求項１または３から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
触媒が、酸性触媒であり、パラトルエンスルホン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸、三フッ化ホウ素、過塩素酸亜鉛、硫酸化酸化ジルコニウム、硫酸化酸化チタン、塩化リチウム、三フッ化ホウ素エーテラート、硫酸第二鉄、オキシ塩化ジルコニウム、塩化第二銅、四塩化チタン、または塩化亜鉛である、請求項２から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
反応工程が非酸性溶媒の存在下で行われる、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
非酸性溶媒が、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ヘプタン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチルまたはヘキサンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
反応工程が溶媒の非存在下で行われる、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
回収する工程が、単純蒸留、分別蒸留、フラッシュ蒸留、蒸気蒸留、真空蒸留、短行程蒸留、薄膜蒸留、反応蒸留、パーベーパレーション、抽出エバポレーション、フラッシュエバポレーション、または回転式エバポレーションによるものである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
回収する工程が２回以上繰り返される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
回収する工程が減圧で行われる、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
マロン酸エステルが、式：
【化１】
2014508713.tif 000016
（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ２−Ｃ１５アルケニル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、アリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、またはアルコキシ−（Ｃ１−１５アルキル）であり、これらは各々、場合によりＣ１−Ｃ１５アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１５アルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、アシルオキシ、カルボキシ、エステルまたはスルホニルで置換されていてもよい；
または、
式中、ＲおよびＲ’は、これらが結合している原子と一体となって、５から７員の複素環式の環を形成しており、複素環式の環は、場合によりＣ１−Ｃ１５アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１５アルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、アシルオキシ、カルボキシ、エステルまたはスルホニルで置換されていてもよい。）
を有する、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
マロン酸エステルが単官能性である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
マロン酸エステルが二官能性である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法に従って調製されるメチレンマロナートモノマー。
【請求項２４】
請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法に従って調製されるメチレンマロナートモノマーで構成される生成物。
【請求項２５】
接着剤、コーティング、シーラント、複合材、または界面活性剤である、請求項２４に記載の生成物。
【請求項２６】
さらに、酸性安定剤、フリーラジカル安定剤、金属イオン封鎖剤、硬化促進剤、レオロジー改良剤、可塑剤、チキソトロープ剤、天然ゴム、合成ゴム、充填剤、強化剤またはこの組合せを含むものである、請求項２４から２５のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項２７】
さらに酸性安定剤を含み、酸安定剤が−１５から５の範囲のｐＫａを有する、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項２８】
さらに酸性安定剤を含み、酸安定剤が−１５から３の範囲のｐＫａを有する、請求項２４から２７のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項２９】
さらに酸性安定剤を含み、酸安定剤が−１５から１の範囲のｐＫａを有する、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項３０】
さらに酸性安定剤を含み、酸安定剤が揮発性の酸安定剤であり、揮発性の酸安定剤が２００℃より低い沸点を有するものである、請求項２４から２９のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項３１】
さらに酸性安定剤を含み、酸安定剤が揮発性の酸安定剤であり、揮発性の酸安定剤が１７０℃より低い沸点を有するものである、請求項２４から３０のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項３２】
さらに酸性安定剤を含み、酸安定剤が揮発性の酸安定剤であり、揮発性の酸安定剤が１３０℃より低い沸点を有するものである、請求項２４から３１のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項３３】
さらに酸性安定剤を含み、酸性安定剤が酸性ガスである、請求項２４から３２のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項３４】
酸性ガスがＳＯ２またはＢＦ３である、請求項３３に記載の生成物。
【請求項３５】
さらに酸性安定剤を含み、酸性安定剤が０．１ｐｐｍから１００ｐｐｍの濃度で存在している、請求項２４から３４のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項３６】
さらに酸性安定剤を含み、酸性安定剤が０．１ｐｐｍから２５ｐｐｍの濃度で存在している、請求項２４から３５のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項３７】
さらに酸性安定剤を含み、酸性安定剤ガスが０．１ｐｐｍから１５ｐｐｍの濃度で存在している、請求項２４から３６のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項３８】
さらにフリーラジカル安定剤を含む、請求項２４から３７のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項３９】
さらにフリーラジカル安定剤を含み、フリーラジカル安定剤がフェノール系フリーラジカル安定剤である、請求項２４から３８のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項４０】
さらにフリーラジカル安定剤を含み、フリーラジカル安定剤が０．１ｐｐｍから１００００ｐｐｍの濃度で存在している、請求項２４から３８のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項４１】
さらにフリーラジカル安定剤を含み、フリーラジカル安定剤が０．１ｐｐｍから３０００ｐｐｍの濃度で存在している、請求項２４から４０のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項４２】
さらにフリーラジカル安定剤を含み、フリーラジカル安定剤が０．１ｐｐｍから１５００ｐｐｍの濃度で存在している、請求項２４から４１のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項４３】
さらにフリーラジカル安定剤を含み、フリーラジカル安定剤が０．１ｐｐｍから１０００ｐｐｍの濃度で存在している、請求項２４から４２のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項４４】
さらにフリーラジカル安定剤を含み、フリーラジカル安定剤が０．１ｐｐｍから３００ｐｐｍの濃度で存在している、請求項２４から４３のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項４５】
さらにフリーラジカル安定剤を含み、フリーラジカル安定剤が０．１ｐｐｍから１５０ｐｐｍの濃度で存在している、請求項２４から４４のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項４６】
さらに金属イオン封鎖剤を含み、金属イオン封鎖剤が、クラウンエーテル、シリルクラウン、カリクサレン、ポリエチレングリコール、またはこの組合せである、請求項２４から４５のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項４７】
さらに硬化促進剤を含み、硬化促進剤が、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、またはこの組合せである、請求項２４から４６のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項４８】
さらにレオロジー改良剤を含み、レオロジー改良剤が、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、高分子増粘剤、焼成シリカまたはこの組合せである、請求項２４から４７のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項４９】
請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法に従って調製されるメチレンマロナートモノマーで構成される接着剤製品。
【請求項５０】
接着剤組成物が少なくとも１年間安定である、請求項４９に記載の接着剤製品。
【請求項５１】
ケタールレベルが約１００ｐｐｍ未満である、請求項４９から５０のいずれか一項に記載の接着剤製品。
【請求項５２】
他の潜在的酸形成性不純物レベルが約１００ｐｐｍ未満である、請求項４９から５１のいずれか一項に記載の接着剤製品。
【請求項５３】
請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法に従って調製される１個以上のメチレンマロナートモノマー単位で構成されるポリマー。
【請求項５４】
請求項５３に記載のポリマーで構成されるポリマー製品。
【請求項５５】
シーラント、遮熱コーティング、紡織繊維、水処理ポリマー、インク担体、塗料担体、包装フィルム、成形品、医療用ポリマー、ポリマーフィルム、ポリマー繊維またはポリマーシートである、請求項５４に記載のポリマー製品。
【請求項５６】
１個以上のメチレンマロナートモノマー単位で構成されており、メチレンマロナートモノマーがこのエノール互変異性体として存在している、エノラート会合オリゴマー。
【請求項５７】
オリゴマーが、エノール互変異性体と水、ホルムアルデヒド、メチレングリコールまたは水素結合形成し得る溶媒との水素結合形成によって結合されている、請求項５７に記載のエノラート会合オリゴマー。
【請求項５８】
式：
【化２】
2014508713.tif 000017
（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ２−Ｃ１５アルケニル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、アリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、またはアルコキシ−（Ｃ１−１５アルキル）であり、これらは各々、場合によりＣ１−Ｃ１５アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１５アルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、アシルオキシ、カルボキシ、エステルまたはスルホニルで置換されていてもよい。）
の反復単位を有するポリマー。
【請求項５９】
式：
【化３】
2014508713.tif 000018
（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ２−Ｃ１５アルケニル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、アリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、またはアルコキシ−（Ｃ１−１５アルキル）であり、これらは各々、場合によりＣ１−Ｃ１５アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１５アルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、アシルオキシ、カルボキシ、エステルまたはスルホニルで置換されていてもよい。）
の反復単位を有するポリマー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
参照による組込み
本出願は、２０１０年１０月２０日に出願の米国仮特許出願第６１／４０５，０２９号、同第６１／４０５，０３３号（２０１０年１０月２０日に出願）、同第６１／４０５，０４９号（２０１０年１０月２０日に出願）、同第６１／４０５，０５６号（２０１０年１０月２０日に出願）、同第６１／４０５，０７８号（２０１０年１０月２０日に出願）、同第６１／５２３，３１１号（２０１１年８月１３日に出願）および同第６１／５２３，７０５号（２０１１年８月１５日に出願）の優先権を主張する。これらの全開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書においてあげた、または参照したすべての文献および本明細書においてあげた文献にあげられた、または参照されたすべての文献は、任意の製造業者の使用説明書、説明書、製品仕様書、および本明細書または参照により本明細書に組み込まれる任意の文献に記載された任意の製品のプロダクトシートとともに、参照により本明細書に組み込まれ、本発明の実施において使用され得る。
【０００３】
本発明は、メチレンマロナートモノマーを製造するための改善された方法、ならびに本発明の方法によって調製されるメチレンマロナートモノマーの商品および組成物、例えば、モノマーベース生成物（例えば、インク、接着剤、コーティング、シーラントまたは反応型成形品）ならびにポリマーベース生成物（例えば、繊維、フィルム、シート、医療用ポリマー、複合ポリマーおよび界面活性剤）などとしての使用および／または適用に関する。
【背景技術】
【０００４】
メチレンマロナートは、一般式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
2014508713.tif 000002
（式中、ＲおよびＲ’は同じであっても異なっていてもよく、ほぼどのような置換基または側鎖をも表し得る。）
を有する化合物である。かかる化合物は１８８６年以降から知られており、この年に、メチレンマロン酸ジエチルの形成が最初にＷ．Ｈ．Ｐｅｒｋｉｎ，Ｊｒ．によって示された（Ｐｅｒｋｉｎ，Ｂｅｒ．１９，１０５３（１８８６））。
【０００６】
この化合物は、多種多様な新たな化学製品、例えば、インク、接着剤、コーティング、シーラント、成形品、繊維、フィルム、シート、医療用ポリマー、複合材、界面活性剤などを製造するための新次元の原料の化学合成のための非常に貴重な新規な大規模基盤の基礎を構成する潜在性を有する。該潜在性がかかる材料に対して存在するが、メチレンマロナートまたはメチレンマロナートから製造される材料は、その生産が困難なため（例えば、収量が不充分で不安定、反応性の欠如、およびモノマー生成物は一般的に不安定性）、商業的成功は非常に限定的である。このような困難さは、種々のメチレンマロナート合成スキームが提示された何年も前に開発された方法の欠点に起因している。
【０００７】
しかしながら、かかる初期のメチレンマロナートの製造方法は長年知られているが、このような先行技術の方法は、商業的に実現可能なモノマーを得るために使用することができないという大きな欠点を有する。かかる欠点としては、とりわけ、合成時の該モノマーの不要な重合（例えば、ポリマーもしくはオリゴマーもしくは別の複合体の形成）、望ましくない副生成物の形成（例えば、速やかな重合を障害するケタールもしくは他の潜在的酸形成性種）、生成物の分解、不充分なおよび／または低い収率、ならびに機能発揮が有効でない、および／または不充分なモノマー生成物（例えば、不充分な接着剤特性、安定性、または他の機能特性）という問題があげられる。先行技術の方法によって形成されるモノマー生成物の収率、品質および化学的性能が総合的に不充分であることが、上記の商業製品および工業製品の生産におけるその実用に影響を及ぼしていた。前述の問題を解決するための実現可能な解決策はまだ提案、承知および／または認識されておらず、当然、現在当業界において存在しない。
【０００８】
例えば、Ｇａｅｔａｎｏ  Ｄ’Ａｌｅｌｉｏによる米国特許第２，３３０，０３３号明細書（「’０３３特許」）では、メチレンマロン酸エステルが、マロン酸エステルとホルムアルデヒドとアルカリ性条件下で縮合させ、酢酸を用いて酸性化し、該物質を脱水し、メチレンマロン酸エステルを蒸留することによって調製される。’０３３特許の各実施例では、縮合反応は酢酸を用いて酸性化される。さらに、該エステルは、禁止剤の非存在下で自発的に重合すると記載されている。従って、’０３３特許に記載の反応条件では、該モノマーの望ましくない未熟な重合および有害な副生成物の生成がもたらされたであろう。さらに、該参考文献では、かかる有害な副生成物の形成が認識すらされておらず、このような不純物の形成をどのようにして回避または解消するかに関する教示または示唆はなんら示されていないのはいうまでもない。従って、この方法によって示されたとおりに形成されるメチレンマロナートは、実現可能な商業製品および工業製品の生産での使用には役立たない。
【０００９】
同様に、Ｂａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第２，３１３，５０１号明細書（「’５０１特許」）では、メチレンジアルキルマロナートが、ジアルキルマロナートとホルムアルデヒドを、カルボン酸のアルカリ金属塩の存在下で実質的に無水のカルボン酸溶媒中で反応させることによって調製される。’５０１特許の方法では、ホルムアルデヒドをマロン酸ジアルキルと塩基の存在下で縮合させる先行技術の方法よりも高収率が得られると示されている。’５０１特許では、メチレンジエチルマロナートを反応混合物から亜大気圧（ｓｕｂ−ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）で直接蒸留する。該エステルは、放置すると柔らかいワックス状の白色ポリマーが形成されると記載されており、有害な副生成物が高度に存在することを示す。’５０１特許では、かかる有害な副生成物の形成が認識すらされておらず、かかる不純物の形成をどのようにして回避または解消するかに関する教示または示唆はなんら示されていないのはいうまでもない。従って、この方法によって示されたとおりに形成されるメチレンマロナートは非常に不安定であり、実現可能な商業製品および工業製品の生産での使用には役立たない。
【００１０】
さらに、Ｈａｌｐｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第３，１９７，３１８号明細書（「’３１８特許」）には、ジアルキルメチレンマロン酸エステルが、ジメチルマロナートをホルムアルデヒドと、酢酸および重金属酢酸塩の存在下で１００から１１０℃で縮合させることによって調製される。反応混合物を減圧下で直接蒸留する。’３１８特許には、無水組成物中では、反応は、起こらないか、または禁止剤によって、該禁止剤の有効性が水分（ガラス、金属上の閉塞表面水分など）との接触によって低減される時点まで大きく遅延されるかのいずれかであると記載されている。この参考文献に記載された不利な反応条件では、有害な副生成物の生成がもたらされたであろう。’３１８特許ではこのような不純物の形成または存在が認識すらされておらず、その形成をどのようにして回避または解消するかに関する教示または示唆は示されていないのはいうまでもない。従って、’３１８特許の方法によって示されたとおりに形成されるメチレンマロナートは、実現可能な商品の生産での使用には役立たなかったであろう。
【００１１】
また、Ｃｏｏｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第３，２２１，７４５号明細書（「’７４５特許」）には、メチレンマロン酸のモノマージアルキルエステルが、示されたところによると、重合に影響を及ぼし、接着剤の有用性を障害する不純物を伴うが少量であるため、高純度で調製される。’７４５特許には、あらゆる不純物が１００ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ−ｐｅｒ−ｍｉｌｌｉｏｎ）未満、好ましくは１０ｐｐｍ未満のレベルまで除去されると記載されている。該モノマーは、ジアルキルアルコキシ−メチレンマロナートのオレフィン結合を水素化触媒の存在下で水素化し、反応生成物を熱分解することによって調製される。’７４５特許には、このような高純度物質は数秒以内にインサイチュで急速に重合して堅固な結合を形成すると記載されている。実際、’７４５特許では、Ｃｏｏｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．による関連米国特許第３，５２３，０９７号明細書（「’０９７特許」）と同様、品質保持期間を向上させるため、および未熟な重合を抑制するための酸性安定剤の使用が必要とされる。しかしながら、熱分解反応の高温条件は、不要で有害な副生成物の形成が常にもたらされ、ホルムアルデヒドを用いるクネベナーゲル反応と比べてずっとより高価で困難なメチレンマロナートの調製のための合成方法である。従って、’７４５および’０９７特許の方法によって示されたとおりに形成されるモノマーは、実現可能な商業製品および工業製品の生産での使用には役立たない。
【００１２】
なおさらに、Ｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第３，７５８，５５０号明細書（「５５０特許」）には、パラホルムアルデヒドを氷酢酸中で触媒の存在下にて反応させて「ゲル」の形態の生成物を形成させ、次いで、これを高温蒸留で「クラッキング」することにより、一般式ＣＨ２＝Ｃ（−ＣＯ２Ｒ）２のメチレンマロン酸エステルを製造するための一般的な方法が報告されている。この反応は、例えば、最大１５時間を含め、長い時間にわたって行われ、生成物のゼラチン状特性によって示されるように、かなりの量の有害な副生成物が生成される。さらに、’５５０特許には、生成されるモノマーの官能部を示す裏付けが示されていない。おそらく高レベルの不純物の存在のため、’５５０特許によって製造されるモノマーの官能部は、かなり妥協されたものであろう。
【００１３】
前述の方法の数多くの不都合点が理由で、この不都合点が商業的に実現可能なモノマーを得ることが不可能でないにせよ、困難であるといわれたが、Ｂｒｕ−Ｍａｇｎｉｅｚ  ｅｔ．ａｌ．（米国特許第４，９３２，５８４号明細書および同第５，１４２，０９８号明細書）（「’５８４および’０９８特許」）により、モノ−またはジ−マロン酸エステルをホルムアルデヒドと、アントラセンの存在下で、最も好ましくは非水性溶媒媒体中、選択した触媒の存在下で反応させることにより、アントラセン付加物を調製する方法が開発された。これらの特許によると、アントラセン付加物は高収率で容易に製造され、所望のメチレンマロナートは、アントラセン付加物から任意の既知の方法、例えば、熱処理、熱分解、熱分解または加水分解；好ましくは熱処理によって、無水マレイン酸の存在下でストリッピングすることにより得られるといわれた。次いで、得られた粗製生成物を多重蒸留、好ましくは真空下での低温蒸留に供すると、精製メチレンマロナートが回収された。高収率という請求項にもかかわらず、この粗製物の収率は一般的に２１から７１％の範囲であり、より重要なことには、得られた物質の純度に関する教示がない。
【００１４】
中間体付加物の使用によって高収率は促され、より大きな多用途性が可能になったが（特に、広くさまざまなメチレンマロナートが製造され得る点に関して）、長引く問題、即ち、バッチ間の非一貫性および該方法ならびにこのようにして形成された粗製物および最終生成物（特に、バルク貯蔵）およびこれらで製造される配合生成物（接着剤など）は一般的に不安定性であるという問題は依然として存在した。さらに、付加経路は、かなりの追加費用（特に、さらなる反応体および他の物質の必要性に鑑みて）、追加製造工程および時間、新たなエネルギーの必要性および環境への懸念などを伴うものである。さらに、進歩しているにもかかわらず、このような方法は、特に商業的実現可能性の見地から、まだ完全に、またはさらには充分にメチリデンマロナートの生成の継続的な非一貫性によって示され、特に、所望の生成物ならびに回収された生成物の蒸留および回収時の反応ミックスの継続的不安定性に特に反映される根本的で重要な問題点に取り組まれたものではない。この生成物の商業的価値および機会を障害し、影を落としているのは、製造方法および得られる生成物のこの一定しない性質ならびに付随するコストである。
【００１５】
メチレンマロナートの合成の教示を趣旨とする他の代表的な先行技術の参考文献、例えば、米国特許第３，５５７，１８５号明細書；同第３，９７５，４２２号明細書；同第４，０４９，６９８号明細書；同第４，０５６，５４３号明細書；同第４，１６０，８６４号明細書；および同第６，１０６，８０７号明細書などからも同様の結論が得られ得る。しかしながら、このような参考文献にはいずれも、上記に論考した同問題、例えば、ケタールなどの有害な副生成物およびモノマー性能を障害する他の潜在的酸形成性種の形成、不要な重合の発生（例えば、ポリマー、オリゴマーまたは別の複合体の意図しない形成）、ならびにモノマー生成物の一般的な分解および不安定性（これらは、一緒になって商業的実現可能性を有する高品質のメチレンマロナートモノマーの製造をかなり障害する。）は認識されていない。
【００１６】
上記の技術に鑑みると、多種多様な商業製品および工業製品の製造のためのこのような重要な原料を製造するために使用され得るメチレンマロナートモノマーの化学合成のための既知の単一の実現可能な商業的に好適な方法または工程は依然として存在していない。従って、商業的および工業的適用において実現可能に使用され得るメチレンマロナートモノマーを合成するための改善された方法の必要性が存在している。
【００１７】
本発明は、メチレンマロナートモノマーの合成における前述の問題を解決し、商業的に実現可能な重要な原料源への道を開くものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】米国特許第２，３３０，０３３号明細書
【特許文献２】米国特許第２，３１３，５０１号明細書
【特許文献３】米国特許第３，１９７，３１８号明細書
【特許文献４】米国特許第３，２２１，７４５号明細書
【特許文献５】米国特許第３，５２３，０９７号明細書
【特許文献６】米国特許第３，７５８，５５０号明細書
【特許文献７】米国特許第４，９３２，５８４号明細書
【特許文献８】米国特許第５，１４２，０９８号明細書
【特許文献９】米国特許第３，５５７，１８５号明細書
【特許文献１０】米国特許第３，９７５，４２２号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，０４９，６９８号明細書
【特許文献１２】米国特許第４，０５６，５４３号明細書
【特許文献１３】米国特許第４，１６０，８６４号明細書
【特許文献１４】米国特許第６，１０６，８０７号明細書
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｗ．Ｈ．Ｐｅｒｋｉｎ，Ｊｒ．（Ｐｅｒｋｉｎ，Ｂｅｒ．１９，１０５３（１８８６））
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の目的および利点は、以下の説明に示しており、該説明から自明であろう。本発明のさらなる利点は、記載の説明および特許請求の範囲ならびに添付の図面に具体的に示した方法および系によって実現および獲得される。
【００２１】
一態様において、本発明は、（ａ）マロン酸エステルをホルムアルデヒド源と、塩基性触媒の存在下で、場合により非酸性溶媒の存在下で反応させて、反応複合体を形成すること；および（ｂ）メチレンマロナートモノマーを該反応複合体から回収することを含む、メチレンマロナートモノマーの製造方法に関する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、（ａ）マロン酸エステルをホルムアルデヒド源と、酸性触媒の存在下で、場合により酸性または非酸性溶媒の存在下で反応させて、反応複合体を形成すること；および（ｂ）メチレンマロナートモノマーを該反応複合体から回収することを含む、メチレンマロナートモノマーの製造方法に関する。
【００２３】
また別の態様において、本発明は、（ａ）マロン酸エステルをホルムアルデヒド源と、酸性または塩基性触媒の存在下で、場合により酸性または非酸性溶媒の存在下で反応させて、反応複合体を形成すること；（ｂ）該触媒を不活化させること；および（ｃ）メチレンマロナートモノマーを該反応複合体から回収することを含む、メチレンマロナートモノマーの製造方法に関する。
【００２４】
さらに別の態様において、本発明は、（ａ）マロン酸エステルをホルムアルデヒド源と、酸性または塩基性触媒の存在下で、場合により酸性または非酸性溶媒の存在下で反応させて、反応複合体を形成すること；（ｂ）メチレンマロナートモノマーを該反応複合体から回収すること；および（ｃ）該反応複合体からの揮発性の潜在的酸形成性不純物の回収を最小限に抑えることを含む、メチレンマロナートモノマーの製造方法に関する。
【００２５】
種々の実施形態において、本発明の方法は、さらに、該触媒を不活化させる工程を含んでいてもよい。該触媒を不活化させる工程は、限定されないが、該触媒の不溶性析出物を形成させ、該析出物を該反応混合物から除去することを含むものであり得る。
【００２６】
該触媒を不活化させる場合、一部の特定の実施形態では、硫酸  リン酸またはこの組合せの添加により析出物が形成されることがあり得る。一部の特定の他の実施形態では、該析出物は、該反応混合物中の該触媒の溶解度を低下させることにより形成される。
【００２７】
本発明の方法が揮発性の潜在的酸形成性不純物の回収を最小限に抑える工程を含む態様では、この工程は、一部の特定の実施形態では、（ａ）該反応混合物に、水と、−８から５のｐＫａ範囲を有する酸とを添加すること；（ｂ）該反応混合物に、立体障害の有機酸を添加すること；もしくは（ｃ）該反応混合物に、不揮発性の有機酸を添加すること、または（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の任意の組合せを含むものであり得る。
【００２８】
一部の特定の他の実施形態では、揮発性の潜在的酸形成性不純物の回収を最小限に抑える工程は、該反応混合物に、水と、−８から５のｐＫａ範囲を有する酸とを添加することを含むものであり得る。
【００２９】
本発明の方法が塩基性触媒を伴う態様では、塩基性触媒は、一部の特定の実施形態において、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸亜鉛、酢酸アルミニウム、酢酸カルシウム、酢酸マグネシウム、酸化マグネシウム、酢酸銅、酢酸リチウム、酸化アルミニウム、または酸化亜鉛であり得る。
【００３０】
本発明の方法が酸性触媒を伴う態様では、酸性触媒は、一部の特定の実施形態において、パラトルエンスルホン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸、三フッ化ホウ素、過塩素酸亜鉛、硫酸化酸化ジルコニウム、硫酸化酸化チタン、塩化リチウム、三フッ化ホウ素エーテラート、硫酸第二鉄、オキシ塩化ジルコニウム、塩化第二銅、四塩化チタン、または塩化亜鉛であり得る。
【００３１】
一部の特定の他の実施形態では、本発明の方法の該反応工程は、非酸性溶媒の存在下で行われ得る。一部の実施形態によれば、非酸性溶媒は、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ヘプタン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチルまたはヘキサンであり得る。
【００３２】
さらに他の実施形態では、本発明の方法の該反応工程は、溶媒の非存在下で行われ得る。
【００３３】
本発明の一部の特定の実施形態では、該反応工程は約６０℃から約１３０℃で行われる。使用されるホルムアルデヒド源に応じて、該反応工程は、約２０℃から約５０℃、または約３０℃から約４０℃で行われ得る。さらに他の場合では、特に、限定されないが、ホルムアルデヒド源がガスである場合、該反応工程は約０℃から約２５℃で行われ得る−ただし、反応混合物はかかる温度で液状物であるものとする。
【００３４】
なおさらなる実施形態において、本発明の方法の該回収する工程は、単純蒸留、分別蒸留、フラッシュ蒸留、蒸気蒸留、真空蒸留、短行程蒸留、薄膜蒸留、反応蒸留、エバポレーション、抽出エバポレーション、フラッシュエバポレーション、または回転式エバポレーションによるものであり得る。他の実施形態において、該回収する工程は、２回以上、または３回以上、または４回以上、または５回以上、または６回以上、または７回以上、または８回以上、または９回以上または約１０回以上反復され得る。
【００３５】
一部の特定の他の実施形態では、本発明の方法の該回収する工程は減圧で行われ得る。
【００３６】
さらに他の実施形態では、本発明の方法における使用のためのマロン酸エステルは、式：
【００３７】
【化２】
2014508713.tif 000003
（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ２−Ｃ１５アルケニル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、アリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、またはアルコキシ−（Ｃ１−１５アルキル）であり、これらは各々、場合によりＣ１−Ｃ１５アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１５アルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、アシルオキシ、カルボキシ、エステルまたはスルホニルで置換されていてもよい；
または、
式中、ＲおよびＲ’は、これらが結合している原子と一体となって、５から７員の複素環式の環を形成しており、該複素環式の環は、場合によりＣ１−Ｃ１５アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１５アルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、アシルオキシ、カルボキシ、エステルまたはスルホニルで置換されていてもよい。）
を有するものであり得る。
【００３８】
さらに他の実施形態では、マロン酸エステルは単官能性であり得る。他の実施形態では、マロン酸エステルは二官能性、またはさらには多官能性であり得る。
【００３９】
さらなる態様において、本発明は、本発明の方法に従って調製されるメチレンマロナートモノマーに関する。
【００４０】
本発明のメチレンマロナートモノマーは、生成物、例えば限定されないが、接着剤、コーティング、シーラント、複合材、または界面活性剤を製造するために使用され得る。かかる生成物は、種々の実施形態において、さらに、酸性安定剤、フリーラジカル安定剤、金属イオン封鎖剤、硬化促進剤、レオロジー改良剤、可塑剤、チキソトロープ剤、天然ゴム、合成ゴム、充填剤、強化剤またはこの組合せを含むものであり得る。
【００４１】
一部の特定の実施形態において、該酸安定剤は、−１５から５の範囲、または−１５から３の範囲、または−１５から１の範囲のｐＫａを有するものであり得る。
【００４２】
一部の実施形態では、該酸安定剤は２００℃より低い沸点を有する揮発性の酸安定剤である。
【００４３】
他の実施形態では、該酸安定剤は１７０℃より低い沸点を有する揮発性の酸安定剤である。
【００４４】
さらに他の実施形態では、該酸安定剤は１３０℃より低い沸点を有する揮発性の酸安定剤である。
【００４５】
他の実施形態では、該酸安定剤は、例えば、ＳＯ２またはＢＦ３などの酸性ガスであり得る。
【００４６】
一部の実施形態では、該酸安定剤は、約０．１ｐｐｍから約１００ｐｐｍ、または約０．１ｐｐｍから約５０ｐｐｍ、または約０．１ｐｐｍから約２５ｐｐｍ、または約０．１ｐｐｍから約１５ｐｐｍの濃度で存在させ得る。
【００４７】
また、他の実施形態において、本発明の方法に従って調製されるメチレンマロナート生成物に、フェノール系フリーラジカル安定剤などのフリーラジカル安定剤を含めてもよく、約０．１ｐｐｍから約１００００ｐｐｍ、または約０．１ｐｐｍから約３０００ｐｐｍ、または約０．１ｐｐｍから約１５００ｐｐｍ、または約０．１ｐｐｍから約１０００ｐｐｍ、または約０．１ｐｐｍから約３００ｐｐｍ、または約０．１ｐｐｍから約１５０ｐｐｍの濃度で存在させ得る。
【００４８】
また、さらに他の実施形態では、本発明の方法に従って調製されるメチレンマロナート生成物に金属イオン封鎖剤を含めてもよく、金属イオン封鎖剤は、クラウンエーテル、シリルクラウン、カリクサレン、ポリエチレングリコール、またはこの組合せであり得る。
【００４９】
また、なお別の実施形態では、本発明の方法に従って調製されるメチレンマロナート生成物に硬化促進剤を含めてもよく、硬化促進剤は、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、またはこの組合せである。
【００５０】
また、さらに別の実施形態では、本発明の方法に従って調製されるメチレンマロナート生成物にレオロジー改良剤を含めてもよく、レオロジー改良剤は、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、高分子増粘剤、焼成シリカまたはこの組合せである。
【００５１】
なお別の実施形態では、本発明は、本発明の方法に従って調製されるメチレンマロナートモノマーで構成され、少なくとも１年間安定である接着剤製品または接着剤組成物に関する。
【００５２】
他の実施形態において、本発明の方法によって形成される接着剤製品は、ケタールレベルが約１００ｐｐｍ未満、または約５０ｐｐｍ未満、または約２５ｐｐｍ未満、または約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満、またはさらには約０．１ｐｐｍ未満であるか、またはこれより少ない。
【００５３】
さらに他の実施形態では、本発明の方法によって形成される接着剤製品は、他の潜在的酸形成性不純物レベルが約１００ｐｐｍ未満、または約５０ｐｐｍ未満、または約２５ｐｐｍ未満、または約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満、またはさらには約０．１ｐｐｍ未満であるか、またはこれより少ない。
【００５４】
また別の態様において、本発明は、本発明の方法に従って調製される１個以上のメチレンマロナートモノマー単位で構成されるポリマーに関し、さらに、前記ポリマーで構成される生成物に関する。ポリマー製品は、限定されないが、シーラント、遮熱コーティング、紡織繊維、水処理ポリマー、インク担体、塗料担体、包装フィルム、成形品、医療用ポリマー、ポリマーフィルム、ポリマー繊維またはポリマーシートであり得る。
【００５５】
また別の態様において、本発明は、１個以上のメチレンマロナートモノマー単位で構成されており、該メチレンマロナートモノマーがこのエノール互変異性体として存在しているエノラート会合オリゴマーを提供する。前記オリゴマーは、該エノール互変異性体と水、ホルムアルデヒド、メチレングリコールまたは水素結合形成し得る溶媒との水素結合形成によって結合されたものであり得る。
【００５６】
さらに別の態様において、本発明は、式：
【００５７】
【化３】
2014508713.tif 000004
（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ２−Ｃ１５アルケニル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、アリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、またはアルコキシ−（Ｃ１−１５アルキル）であり、これらは各々、場合によりＣ１−Ｃ１５アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１５アルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、アシルオキシ、カルボキシ、エステルまたはスルホニルで置換されていてもよい。）
の反復単位を有するポリマーに関する。
【００５８】
さらに別の実施形態では、本発明は、式：
【００５９】
【化４】
2014508713.tif 000005
（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ２−Ｃ１５アルケニル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、アリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、またはアルコキシ−（Ｃ１−１５アルキル）であり、これらは各々、場合によりＣ１−Ｃ１５アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１５アルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、アシルオキシ、カルボキシ、エステルまたはスルホニルで置換されていてもよい。）
の反復単位を有するポリマーを提供する。
【００６０】
これらおよび他の実施形態は、以下の詳細説明に開示されているか、または該詳細説明から自明であり、該詳細説明に包含されるものである。
【００６１】
主題の発明が関係する技術分野の当業者に、本明細書に記載の発明をどのようにして製造および使用するかがより容易に理解されるように、この好ましい実施形態を、以下に、図面を参照しながら説明する。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】水、ホルムアルデヒドおよび他の不純物を含む粗製メチレンマロン酸ジエチルモノマーのＧＣ−ＭＳスペクトルを示す。
【図２】ＧＣ−ＭＳによって示された、室温で７日間の貯蔵過程における図１のメチレンマロン酸ジエチルモノマーの枯渇を示す。
【図３】水、ホルムアルデヒドおよび他の不純物を含む粗製メチレンマロン酸ジメチルモノマーのＧＣ−ＭＳスペクトルを示す。
【図４】ＧＣ−ＭＳによって示された、室温で７日間の貯蔵過程における図３のメチレンマロン酸ジメチルモノマーの枯渇を示す。
【図５】水、ホルムアルデヒドおよび他の不純物を含む粗製メチレンマロン酸ジエチルモノマーのＧＣ−ＭＳスペクトルを示す。
【図６】ＧＣ−ＭＳによって示された、室温で７日間の貯蔵過程における図５のメチレンマロン酸ジエチルモノマーの枯渇を示す。
【図７】水、ホルムアルデヒドおよび他の不純物を含む粗製メチレンマロン酸ジメチルモノマーのＧＣ−ＭＳスペクトルを示す。
【図８】ＧＣ−ＭＳによって示された、室温で７日間の貯蔵過程における図７のメチレンマロン酸ジメチルモノマーの枯渇を示す。
【図９】水、ホルムアルデヒドおよび他の不純物を含む粗製メチレンマロン酸ジエチルモノマーのＧＣ−ＭＳスペクトルを示す。
【図１０】ＧＣ−ＭＳによって示された、室温で７日間の貯蔵過程における図９のメチレンマロン酸ジエチルモノマーの枯渇を示す。
【図１１】水、ホルムアルデヒドおよび他の不純物を含む粗製メチレンマロン酸ジメチルモノマーのＧＣ−ＭＳスペクトルを示す。
【図１２】ＧＣ−ＭＳによって示された、室温で７日間の貯蔵過程における図１１のメチレンマロン酸ジメチルモノマーの枯渇を示す。
【図１３】反応混合物（蒸留前）のＧＣ−ＭＳスペクトルを示す。
【図１４】２回目の蒸留後のメチレンマロン酸ジエチルのＧＣ−ＭＳスペクトルを示す。
【図１５】２回目の蒸留後のメチレンマロン酸ジエチルの１ＨＮＭＲスペクトルを示す。
【図１６】２回目の蒸留後のメチレンマロン酸ジエチルの１３ＣＮＭＲスペクトルを示す。
【図１７】水、ホルムアルデヒドおよび他の不純物を含む粗製メチレンマロン酸ジエチルモノマーのＧＣ−ＭＳスペクトルを示す。
【図１８】ＧＣ−ＭＳによって示された、室温で７日間の貯蔵過程における図１７のメチレンマロン酸ジエチルモノマーの枯渇を示す。
【図１９】水、ホルムアルデヒドおよび他の不純物を含む粗製メチレンマロン酸ジメチルモノマーのＧＣ−ＭＳスペクトルを示す。
【図２０】ＧＣ−ＭＳによって示された、室温で７日間の貯蔵過程における図１９のメチレンマロン酸ジメチルモノマーの枯渇を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
（概論）
本発明は、メチレンマロナート（「ＭＭ」）モノマーの合成におけるクネベナーゲル反応の使用および適用における自明でない新たな改善を提供する。本発明の方法は、一部において、本発明の方法が、とりわけ、（ａ）別の生成物の形成を有意に低減または解消する、（ｂ）ＭＭモノマー生成物の不要な消費を有意に低減または解消する、および（ｃ）ＭＭモノマー生成物の分解を有意に低減または解消するものであるため、ＭＭモノマーの合成のためのこれまでに知られているアプローチよりも好都合なものである。このような利点により、回収すると、高品質で、純度が高く、収率が改善され、方法の総合性能特性が改善された（例えば、硬化速度の改善、硬化速度の保持、品質保持期間および／または安定性の改善）ＭＭモノマーが得られる。理論に拘束されることを意図しないが、本発明の改善された方法は、別の生成物の形成、ＭＭモノマーの消費およびＭＭの分解が先行技術の合成方法では広くみられる、ならびにこのような現象によって、ＭＭベース生成物および材料の製造において好適に使用され得るＭＭモノマーの生成が妨げられるという先行技術では全く認識されていなかった驚くべき知見に関連している。
【００６４】
本発明は、反応条件をこれまでに想定されなかった予期されない様式で変更することにより、このような先行技術の欠点を解決するものであり、この効果は、とりわけ：有害な副生成物の形成が解消または有意に低減される、即ち、より高度に精製された反応生成物が得られ；例えば、偽オリゴマー組成物またはポリマー組成物の形成によるメチレンマロナートモノマー生成物の不要な消費が有意に低減または解消され；メチレンマロナートモノマー生成物の分解が有意に低減または解消され；ならびにメチレンマロナートモノマー生成物の安定性および反応性が改善され、該メチレンマロナートモノマーから誘導または調製される生成物の市販レベルおよび／または工業規模レベルの化学合成および／または重合、例えば、接着剤、インク、コーティング、塗料などが可能になることである。
【００６５】
定義
特に定義していない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。当業者は、本発明で用いている用語の多くの一般定義について、以下の参考文献：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ  ｅｄ．１９９４）；Ｔｈｅ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｄ．，１９８８）；Ｔｈｅ  Ｇｌｏｓｓａｒｙ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；およびＨａｌｅ  ＆  Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ  Ｈａｒｐｅｒ  Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）を参照されたい。本明細書で用いる場合、特に指定していない限り、以下の用語は、以下に帰属させた意味を有する。
【００６６】
本明細書で用いる場合、用語「メチレンマロナート」は、コア式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（＝ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を有する化合物をいう。
【００６７】
本明細書で用いる場合、用語「マロン酸エステル」は、コア式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を有する化合物をいう。また、当該技術分野で知られた等価の用語を用いている場合があり得る。
【００６８】
本明細書で用いる場合、用語「一価マロン酸モノエステル」は、コア式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを有する化合物をいう。また、当該技術分野で知られた等価の用語を用いている場合があり得る。
【００６９】
本明細書で用いる場合、用語「単官能性の」は、コア式を１つだけ有するマロン酸エステルまたはメチレンマロナートをいう。
【００７０】
本明細書で用いる場合、用語「二官能性の」は、２つのコア式を有し、該２つのコア式は、各々の１個の酸素原子間のアルキレン結合によって結合しているマロン酸エステルまたはメチレンマロナートをいう。
【００７１】
本明細書で用いる場合、用語「多官能性の」は、１つより多くのコア式を有し、隣接する２つのコア式の各々の１個の酸素原子間のアルキレン結合によって鎖状体が形成されたマロン酸エステルまたはメチレンマロナートをいう。一部の特定の実施形態において、多官能性という用語は、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個またはそれ以上のコア式を有するマロン酸エステルをいう。
【００７２】
本明細書で用いる場合、用語「不活化させる」は、触媒を不活化させる、などの場合、触媒がそれ以上反応に参加しなくなるように反応混合物から触媒を除去すること、または触媒の活性を有意に低減もしくは消失させることをいう。かかる不活化は、本明細書に記載の方法のうちの１つによって行われ得る。
【００７３】
本明細書で用いる場合、用語「回収する」または「得る」は、モノマーを回収する、または得る、などの場合、モノマーを反応混合物から本明細書に記載の方法のうちの１つによって取り出し、これにより実質的に純粋な形態にすることをいう。
【００７４】
本明細書で用いる場合、用語「潜在的酸形成性不純物」または「潜在的酸形成性不純物」は、回収されたメチレンマロナートモノマーとともに存在すると経時的に酸に変換される任意の不純物をいう。このような不純物から形成される酸は、メチレンマロナートモノマーの過剰安定化をもたらす傾向にあり、これにより該モノマーの総合的品質および反応性が低下する。
【００７５】
本明細書で用いる場合、用語「ケタール」は、ケタール官能部を有する分子；即ち、２つの−ＯＲ基（式中、Ｏは酸素であり、Ｒは任意のアルキル基を表す。）に結合している炭素を含む分子をいう。
【００７６】
本明細書で用いる場合、用語「立体障害された」は、分子内の基の大きさによって、関連する小分子では観察される化学反応が妨げられる化合物をいう。
【００７７】
本明細書で用いる場合、用語「揮発性の」および「不揮発性の」は、揮発性の場合は、常温常圧で容易に気化し得る；または不揮発性の場合は、常温常圧で容易に気化し得ない化合物をいう。
【００７８】
本明細書で用いる場合、用語「熱移動剤」は、高温に達し、この温度を反応混合物に移動させ得る物質をいう。かかる熱移動剤は、典型的には約１５０℃から約３００℃までの温度に達することができ、限定されないが、シリカ、シリコーン油、鉱油、石油系熱移動油または合成化学物質系熱移動油があげられる。
【００７９】
本明細書で用いる場合、用語「エノラート会合オリゴマー」は、モノマーの直接結合によって形成されたものでなく、エノール互変異性体として存在している２つのモノマー間の水素結合または他の緩く会合した結合によって形成されたものであるオリゴマー化合物をいう。
【００８０】
本明細書で用いる場合、用語「反応混合物」は、反応槽内の化学反応を行うことができる１種類以上の反応体、溶媒、触媒または他の物質が合わされたもの、または混合物をいう。用語「反応混合物」の使用は、化学反応を行おうとしていることを示しているのではなく、単に、反応槽内で物質が合わされていること、または会合していることを示す。一部の特定の実施形態において、用語「反応混合物」は反応槽内の内容物をいう。
【００８１】
本明細書で用いる場合、用語「反応複合体」は、マロン酸エステルをホルムアルデヒド源と反応させると得られる物質をいう。かかる反応複合体は、限定されないが、メチレンマロナートモノマー、オリゴマー複合体、不可逆的複合体不純物、出発物質、または潜在的酸形成性不純物を含むものであり得る。一部の特定の実施形態において、用語「反応複合体」は、反応槽内の化学反応を行うことができる１種類以上の反応体、溶媒、触媒または他の物質が合わされたもの、または混合物をいう。用語「反応複合体」の使用は、化学反応を行おうとしていることを示しているのではなく、単に、反応槽内で物質が合わされていること、または会合していることを示す。一部の特定の実施形態において、用語「反応複合体」は反応槽内の内容物をいう。一部の特定の実施形態において、用語「反応混合物」と「反応複合体」は、互換的に用いている場合があり得る。
【００８２】
本明細書で用いる場合、用語「安定化された」は、例えば、「安定化された」メチレンマロナートまたはこれを含む組成物という文脈において、本発明のメチレンマロナート（またはこの組成物）が、経時的に実質的に重合しない、経時的に実質的に硬化しない、ゲルを形成しない、増粘しない、または粘度が増大しない、および／または経時的に実質的に示される硬化速度の低下は最小限である（即ち、硬化速度が維持される。）傾向をいう。
【００８３】
本明細書で用いる場合、用語「品質保持期間」は、例えば、向上された「品質保持期間」を有するメチレンマロナートという文脈において、本発明のメチレンマロナートが所与の期間、例えば、１ヶ月間、６ヶ月間、もしくはさらには１年またはそれ以上、安定化な状態であることをいう。
【００８４】
本明細書で用いる場合、用語「反応槽」は、反応体、溶媒、触媒または他の物質が反応のために合わされ得る任意の容器をいう。かかる反応槽は、当業者に知られた任意の材質、例えば、金属、セラミックまたはガラスで製造されたものであり得る。
【００８５】
クネベナーゲル合成
本発明では、ＭＭモノマーの合成のため改善されたクネベナーゲル合成反応が想定され、該方法は、とりわけ、（ａ）別のおよび／または有害な副生成物の形成を有意に低減または解消する、（ｂ）ＭＭモノマーの不要な消費を有意に低減または解消する、ならびに（ｃ）反応中ならびにその後の回収および貯蔵段階でのＭＭモノマーの分解を有意に低減または解消する、即ち、該モノマーの安定化を改善するものである。このような利点は、以下に論考する改善に基づいて得られる。
【００８６】
メチレンマロナートモノマーの合成のためのホルムアルデヒドを用いるクネベナーゲル反応は、これまでに報告されている。典型的なクネベナーゲル反応は、１モルのマロン酸エステル（例えば、一置換または二置換マロナート）と１モルのホルムアルデヒドを、触媒（化学反応）作用によって、塩基性触媒と酸性溶媒の存在下で結合させて、以下のスキーム図１に示したメチレンマロナートモノマーを形成するものである。
【００８７】
【化５】
2014508713.tif 000006
【００８８】
しかしながら、この反応スキームには問題がある。また、ほとんどの場合、先行技術では、内包された問題点が認識すらされていなかった。例えば、先行技術でのメチレンマロナートの調製のためのクネベナーゲル合成の使用は、典型的には、多くの異なる種類の有害な副生成物の形成がもたらされる条件下で行われる。一例において、先行技術では、クネベナーゲル反応を酸性溶媒条件下（例えば、酢酸中）で行うことが教示されている。酢酸または他の有機系弱酸は、次いで、以下のスキーム図に示すように、ホルムアルデヒドと反応してケタールが形成される。このケタールはメチレンマロナートと共蒸留され、生成物の最終調製物に混入がもたらされる。経時的に、このケタールは、水分の存在下で（自然に）加水分解されて、最初の酸形態に戻り、これにより生成物の酸性条件が増大する。酸濃度の増大は、該モノマーの重合能に影響を及ぼす、即ち、該モノマーの過剰安定化が引き起こされ、このため、総合的反応性および性能が有意に低下する。
【００８９】
【化６】
2014508713.tif 000007
【００９０】
ケタール形成以外にも、先行技術では、このクネベナーゲル合成条件によっても他の潜在的酸形成性種の形成がもたらされていることが同様に気づかれていなかった。このような化学種は、反応体間、または反応体と溶媒間、または反応体、溶媒および生成物間、さらには反応過程で形成され得る中間体種間で起こる種々の意図しない副反応の結果として形成される。このようなさらなる潜在的酸形成性種はケタールと同じ結果をもたらす、即ち、最終メチレンマロナート生成物中の混入物となり、経時的に変換されて酸に戻る。酸性条件が増大すると、ケタールの場合と同様、モノマー生成物の反応性および性能が総合的に低下する。
【００９１】
クネベナーゲル反応によって高品質モノマーを形成するための別の障害の例は、該モノマーの不要な重合である。このような重合は、該モノマー同士、または該モノマーと種々の中間体、またはモノマーと先行技術で使用される条件下で反応混合物中に存在し得る他の副生成物との重合によって起こり得る。このような重合は、モノマー生成物の不要な消費をもたらすだけでなく、メチレンモノマー自体と共蒸留され得る、またはされ得ない他の副生成物の形成をもたらし、モノマー生成物に不要な副生成物が混入することになり得、該モノマーの総合的性能に影響を及ぼすことになり得る。
【００９２】
また、クネベナーゲル反応中には他の有害事象、特に、モノマーまたは出発原料物質の消費および所望のメチレンマロナート生成物の収率の低下がもたらされるという事象も考えられ得る。例えば、メチレン基は２個のホルムアルデヒド分子と反応することができ、ジメチル−オール物質が形成され、これは原料を消費し、非反応性である。また、マロナート原料は、ホルムアルデヒドではなく既に形成されたメチレンマロナートと反応することがあり得、グルタラートが生成され、これも非反応性であり、原料を消費する。また、形成された所望の生成物が重合することがあり得、これにより所望の生成物の収率が低下する。
【００９３】
ホルムアルデヒドを用いるクネベナーゲル反応時に起こる有害な副反応物形成の例示的な証拠が本発明者らによって観察され、これは初めてのことであると考えられる。観察された現象は、ホルムアルデヒドを用いるクネベナーゲル反応によって既に形成されたメチレンマロナートモノマーは、室温である期間放置すると、組成が異なり、種々の副生成物を含む混合物が形成されるというものである。観察された幾つかの場合において、７日後も依然としていくらかの量のホルムアルデヒドおよび水が含有された粗製生成物は、既に形成されたメチレンマロナートモノマーが反応混合物の他の成分との有害な副反応に消費されたため、最大４０％収率が低下した。例えば、図１、２、３および４参照。かかる条件下で調製されたメチレンマロナートは、商品、例えば、反応型配合生成物（反応型接着剤など）およびポリマー製品（例えば、フィルム、繊維、成型品など）の製造における使用に適さない。
【００９４】
重要なことに、メチレンマロナートの調製のためのクネベナーゲル反応の使用は、相当な量の先行技術が存在し（例えば、米国特許第２，３１３，５０１号明細書；同第２，３３０，０３３号明細書；同第３，２２１，７４５号明細書；同第３，５２３，０９７号明細書；同第３，５５７，１８５号明細書；同第３，７５８，５５０号明細書；同第３，９７５，４２２号明細書；同第４，０４９，６９８号明細書；同第４，０５６，５４３号明細書；同第４，１６０，８６４号明細書；同第４，９３１，５８４号明細書；同第５，１４２，０９８号明細書；同第５，５５０，１７２号明細書；同第６，１０６，８０７号明細書；同第６，２１１，２７３号明細書；同第６，２４５，９３３号明細書；同第６，４２０，４６８号明細書；同第６，４４０，４６１号明細書；同第６，５１２，０２３号明細書；同第６，６１０，０７８号明細書；同第６，６９９，９２８号明細書；同第６，７５０，２９８号明細書；および第２００４／００７６６０１号明細書（これらは各々、参照により組み込まれる。）参照）、メチレンマロナートの合成のためのクネベナーゲル反応は少なくとも１９３８年以降から知られている（例えば、米国特許第２，３１３，５０１号明細書参照）が、先行技術では上記の重大な制限が認識されていなかった。これは、さらに、メチレンマロナートベースの単一の商品（例えば、メチレンマロナートがクネベナーゲル反応を用いて製造されたものである場合）が、これまでにマーケティングまたは販売されていなかったことによっても示される。
【００９５】
本発明の改善されたクネベナーゲル合成
本発明は、マロン酸エステルとホルムアルデヒドとの縮合によってメチレンマロナートモノマーを形成することを伴う改善されたクネベナーゲル合成反応に関し、ここで、改善はさまざまな様式で行われる。各アプローチの達成すべき目的は同じである、即ち、（ａ）別のおよび／または有害な副生成物の形成を有意に低減または解消すること、（ｂ）ＭＭモノマーの消費（例えば、不要な重合）を有意に低減または解消すること、ならびに（ｃ）反応中ならびにその後の回収および貯蔵段階でのＭＭモノマー分解を有意に低減または解消すること、即ち、ＭＭモノマーの安定性および反応性を維持することである。
【００９６】
本発明の一態様によれば、本発明の方法は、該触媒を不活化させる工程を伴って行われる。本発明者らは、驚くべきことに、触媒の不活化によって、とりわけ、（ａ）別の生成物の形成の有意な低減または解消、（ｂ）ＭＭモノマーの消費の有意な低減または解消、および（ｃ）反応中ならびにその後の回収および貯蔵段階でのＭＭモノマーの分解の有意な低減または解消がもたらされることを見出した。本発明者らの知る限り、触媒の不活化は、これまで、メチレンマロナートを合成するためにホルムアルデヒドを用いてクネベナーゲル反応を使用する状況において認識も想定もされていなかった。
【００９７】
従って、本発明は、一部において、メチレンマロナートの消費、分解または別の生成物の形成（これらはすべて、収率の最適化、メチレンマロナートの精製およびメチレンマロナートの重合ならびに生成物の性能および製造の他の態様を障害し得る。）をもたらし得る、混合物の反応性またはその後のさらなる反応を消失または有意に低減させる反応触媒の完全または実質的な不活化に関する。メチレンマロナートを合成するためにクネベナーゲル反応を使用する先行技術には、この追加工程について、なんら教示も示唆も例示もされていない。それどころか、メチレンマロナートを合成するための先行技術の方法は、実現可能なＭＭベース生成物の製造における使用が障害されるさまざまな問題が付随する。かかる問題としては、例えば、反応中およびその後の回収段階におけるモノマー分解によるモノマー収率の大規模な低下、反応中および下流工程での不要で有害な別の生成物の生成、ならびに触媒由来の金属および酸／塩基残渣（これらは、回収時に濃縮状態になる。）の生成があげられる。このような問題は、該モノマーの総合的品質、この反応性、安定性および実現可能な商品を形成できる可能性に対して有意な影響を及ぼし得る。例えば、接着剤の場合、この種の問題は、硬化速度の有意な低下および該生成物の品質保持期間の総合的な低下をもたらす。
【００９８】
本発明の別の態様によれば、本発明の方法は、マロン酸エステルをホルムアルデヒド源と酸性触媒の存在下で反応工程を伴って行われる。一般的に、先行技術では、クネベナーゲル反応を塩基性触媒を用いて行っていた；しかしながら、塩基性触媒は、いったん形成されたＭＭモノマーの重合を促進させるため、酸触媒によって、形成された後のＭＭモノマーの不要な重合の発生を回避するか、または少なくとも実質的に低減させ、これにより、反応混合物におけるＭＭモノマーの不要な消費を有意に低減または解消する。
【００９９】
本発明のなお別の態様によれば、本発明の方法は、該反応複合体からケタールなどの、ＭＭモノマー生成物とともに共蒸留され、次いで、経時的にこの酸性形態に戻り得る揮発性の潜在的酸形成性不純物の回収を最小限に抑えるさらなる工程を伴って行われる。該不純物が酸性形態になると酸性環境が増大し、これにより、ＭＭモノマーは重合に対して安定化されるため、該モノマーの反応性がさらに阻害または減弱される。これは、かかる揮発性の潜在的酸形成性不純物の存在による経時的な酸含有量の増大が該モノマー生成物の総合的反応性および硬化速度などに影響を及ぼし得る接着剤の状況におけるＭＭモノマーの使用に関して特に重要であり得る。
【０１００】
本発明は、一般的に、メチレンマロナートモノマーを合成するためのホルムアルデヒドを用いる改善されたクネベナーゲル反応に関するものであるが、本発明は、それ自体に限定されるものでない。本発明者らは、ＭＭモノマーの性能および総合的品質が不要な別の有害な副生成物の存在に特に敏感であり、不要なモノマー分解および／または消費は、メチレンマロナートを得るために使用され得る任意の型の合成に広く当てはまり得るという一般的概念を初めて考えたという一般的認識をもっている。本発明以前は、このような型の不純物の深刻さおよび性質ならびにこのメチレンマロナートの性能および品質に対する効果は、これまで想定されていなかった。従って、本発明は、初めて、実現可能な消費者用および工業的モノマーベース生成物（例えば、接着剤）およびポリマーベース生成物（例えば、繊維）の基礎として使用することができるメチレンマロナートモノマーの製造の実現可能なアプローチを提供する。
【０１０１】
本発明の一部の特定の実施形態では、該反応工程は約６０℃から約１３０℃で行われる。使用されるホルムアルデヒド源に応じて、該反応工程は、約２０℃から約５０℃、または約３０℃から約４０℃で行われ得る。さらに他の場合では、特に、限定されないが、ホルムアルデヒド源がガスである場合、該反応工程は約０℃から約２５℃行われ得る−ただし、反応混合物はかかる温度で液状物であるものとする。
【０１０２】
このような本発明の特定の態様は限定を意図するものではなく、以下に示すように、本発明には他の実施形態および態様が存在する。
【０１０３】
反応体
本発明のメチレンマロナートを製造するためのクネベナーゲル反応は、少なくとも２種類の基本反応体：マロン酸エステルおよびホルムアルデヒド源を含む。
【０１０４】
一部の特定の実施形態において、本発明では、下記式：
【０１０５】
【化７】
2014508713.tif 000008
（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ２−Ｃ１５アルケニル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、アリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、またはアルコキシ−（Ｃ１−１５アルキル）であり、これらは各々、場合によりＣ１−Ｃ１５アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１５アルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、アシルオキシ、カルボキシ、エステルまたはスルホニルで置換されていてもよい；
または、
式中、ＲおよびＲ’は、これらが結合している原子と一体となって、５から７員の複素環式の環を形成しており、該複素環式の環は、場合によりＣ１−Ｃ１５アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１５アルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、アシルオキシ、カルボキシ、エステルまたはスルホニルで置換されていてもよい。）
を有するマロン酸エステルの使用を想定している。
【０１０６】
一部の特定の他の実施形態では、本発明では、とりわけ、以下の具体的に特定するマロン酸エステル：ジメチル、ジエチル、エチルメチル、ジプロピル、ジブチル、ジフェニルおよびエチル−エチルグルコナートを想定している。
【０１０７】
一部の特定の他の実施形態では、本発明では、下記式：
【０１０８】
【化８】
2014508713.tif 000009
（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ２−Ｃ１５アルケニル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、アリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、またはアルコキシ−（Ｃ１−１５アルキル）であり、これらは各々、場合によりＣ１−Ｃ１５アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１５アルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、アシルオキシ、カルボキシ、エステルまたはスルホニルで置換されていてもよい。）
を有するマロン酸エステルの使用を想定している。
【０１０９】
マロン酸エステルは、任意の供給源（例えば、任意の商業的供給源）から誘導される、もしくは得られるもの、天然の他の化合物から誘導されるもの、他の方法によって合成されるものなどであり得る。一部の特定の実施形態において、マロン酸エステルは「グリーン（ｇｒｅｅｎ）」供給源から得られるものである。例えば、マロン酸エステルは、生物学的供給源から、例えば、発酵生産系によって誘導され得るものであり、発酵生産系は、微生物が発酵の直接的な代謝副生成物としてマロン酸エステルを生成する系、または微生物が発酵の代謝副生成物を生成し、次いで、これを所望のマロン酸エステルに廉価で変換できる系である。このような発酵生産系は当該技術分野でよく知られており、所望のマロン酸エステル生成物を生成するように特別に設計された天然または遺伝子操作微生物（例えば、組換えまたは遺伝子操作大腸菌）に由来する微生物のいずれかまたは両方が使用され得る。
【０１１０】
本発明の別の実施形態において、マロン酸エステル反応体は単官能性である。
【０１１１】
本発明のさらに別の実施形態では、マロン酸エステル反応体が二官能性である。
【０１１２】
本発明のさらに別の実施形態では、マロン酸エステル反応体が多官能性である。
【０１１３】
一部の特定の実施形態において、本発明では、下記式：
【０１１４】
【化９】
2014508713.tif 000010
（式中、ＲおよびＲ’のうち一方は水素であり、他方は、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ２−Ｃ１５アルケニル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、アリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、またはアルコキシ−（Ｃ１−１５アルキル）であり、これらは各々、場合によりＣ１−Ｃ１５アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１５アルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、アシルオキシ、カルボキシ、エステルまたはスルホニルで置換されていてもよい。）
を有する一価マロン酸モノエステルの使用を想定している。
【０１１５】
本発明の別の実施形態において、一価マロン酸モノエステル反応体は単官能性である。
【０１１６】
本発明のさらに別の実施形態では、一価マロン酸モノエステル反応体が二官能性である。
【０１１７】
本発明のさらに別の実施形態では、一価マロン酸モノエステル反応体が多官能性である。
【０１１８】
一価マロン酸モノエステルは、任意の供給源（例えば、任意の商業的供給源）から誘導される、もしくは得られるもの、天然の他の化合物から誘導されるもの、他の方法によって合成されるものなどであり得る。一部の特定の実施形態において、一価マロン酸モノエステルは「グリーン」供給源から得られるものである。例えば、一価マロン酸モノエステルは、生物学的供給源から、例えば、発酵生産系によって誘導され得るものであり、発酵生産系は、微生物が発酵の直接的な代謝副生成物として一価マロン酸モノエステルを生成する系、または微生物が発酵の代謝副生成物を生成し、次いで、これを所望の一価マロン酸モノエステルに廉価で変換できる系である。このような発酵生産系は当該技術分野でよく知られており、所望の一価マロン酸モノエステル生成物を生成するように特別に設計された天然または遺伝子操作微生物（例えば、組換えまたは遺伝子操作大腸菌）に由来する微生物のいずれかまたは両方が使用され得る。
【０１１９】
一部の特定の他の実施形態では、本発明では、下記式：
【０１２０】
【化１０】
2014508713.tif 000011
（ＲおよびＲ’はともに水素である。）
を有する二価マロン酸の使用を想定している。
【０１２１】
二価マロン酸は、任意の供給源（例えば、任意の商業的供給源）から誘導される、もしくは得られるもの、天然の他の化合物から誘導されるもの、他の方法によって合成されるものなどであり得る。一部の特定の実施形態において、二価マロン酸は「グリーン」供給源から得られるものである。例えば、二価マロン酸は、生物学的供給源から、例えば、発酵生産系によって誘導され得るものであり、発酵生産系は、微生物が発酵の直接的な代謝副生成物として二価マロン酸を生成する系、または微生物が発酵の代謝副生成物を生成し、次いで、これを所望の二価マロン酸に廉価で変換できる系である。このような発酵生産系は当該技術分野でよく知られており、所望の二価マロン酸生成物を生成するように特別に設計された天然または遺伝子操作微生物（例えば、組換えまたは遺伝子操作大腸菌）に由来する微生物のいずれかまたは両方が使用され得る。
【０１２２】
単官能性、二官能性および多官能性のマロン酸、二価マロン酸または一価マロン酸モノエステルを調製する、および／または得るための方法、材料および手順に対するさらなる参考文献は、以下のものを見るとよい：米国特許第７，６６３，０００号明細書（マロン酸ジアミドのキノンイミン）；同第７，５５３，９８９号明細書（マロン酸モノエステルおよびこの製造方法）；同第７，２０８，６２１号明細書（マロン酸モノメチル誘導体およびこの製造方法）；同第７，１０９，３６９号明細書（マロン酸モノメチル誘導体およびこの製造方法）；同第６，７９４，３６５号明細書（マロン酸誘導体、この調製方法  この使用およびこの誘導体を含む医薬組成物）；同第６，６７３，９５７号明細書（アルコキシマロン酸ジニトリルの製造方法）；同第６，６１３，９３４号明細書（第３級炭化水素原子団で置換されているエナンチオマー的富化マロン酸モノエステルおよびこの調製）；同第６，５５９，２６４号明細書（マロン酸エステル／トリアゾール混合型ブロックＨＤＩ三量体／ホルムアルデヒド安定化）；同第６，３９５，９３１号明細書（マロン酸およびこのエステル）；同第６，３９５，７３７号明細書（マロン酸誘導体、この調製方法、この使用方法およびこの誘導体を含む医薬組成物）；同第６，２８４，９１５号明細書（２−アミノマロン酸誘導体および２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体の調製、ならびにこの誘導体を調製するための中間体）；同第６，２３８，８９６号明細書（マロン酸誘導体の製造方法）；同第５，８８６，２１９号明細書（マロン酸およびアルキルマロン酸の調製）；同第５，８１７，８７０号明細書（マロン酸またはこの塩の製造方法）；同第５，８１７，７４２号明細書（ポリマーコンジュゲートマロン酸誘導体ならびに医薬および診断剤としてのこの使用）；同第５，６９３，６２１号明細書（抗接着特性を有するマロン酸誘導体）；同第５，４２６，２０３号明細書（マロン酸誘導体の白金錯体およびこの調製方法）；同第５，３３４，７４７号明細書（置換マロン酸エステルアニリドおよびマロン酸モノ−アニリドの調製方法）；同第５，２９２，９３７号明細書（植物生長の遅延のためのマロン酸誘導体化合物の使用）；同第５，２１０，２２２号明細書（マロン酸無水物の製造方法）；同第５，１６２，５４５号明細書（マロン酸染料およびこの重縮合生成物）；同第５，０３９，７２０号明細書（水性電着エナメルコーティング材料，これは、マロン酸誘導体のメタントリカルボン酸アミドを架橋させたカソードに堆積され得る。）；同第５，０２１，４８６号明細書（ｓ−トリアジンのヒンダードアミン置換マロン酸誘導体）；同第４，９１４，２２６号明細書（マロン酸誘導体およびこの合成方法）；同第４，８３５，１５３号明細書（マロン酸誘導体）；同第４，７３６，０５６号明細書（マロン酸誘導体化合物の製造方法）；同第４，６９８，３３３号明細書（害虫駆除剤としての置換マロン酸誘導体の使用）；同第４，５７８，５０３号明細書（アルキル化またはアルケニル化マロン酸またはフッ素を有するこの誘導体）；同第４，５５６，６４９号明細書（置換マロン酸ジアミド殺虫剤、組成物および使用）；同第４，５３９，４２３号明���書（マロン酸ジエステルの調製方法）；同第４，５１７，１０５号明細書（新規な置換マロン酸ジエステルを含む金属加工用潤滑剤組成物）；同第４，５０４，６５８号明細書（マロン酸エステルのエピマー化）；同第４，４４４，９２８号明細書（高分子マロン酸誘導体）；同第４，４４３，６２４号明細書（マロン酸ジアルキルエステルの調製方法）；同第４，３９９，３００号明細書（マロン酸ジアルキルエステルの調製方法）；同第４，３２９，４７９号明細書（１，３−ジチオール−２−イリデンマロン酸ジアルキルエステルの製造方法）；同第４，２５６，９０８号明細書（マロン酸ジエステルの調製方法）；同第４，２３７，２９７号明細書（ピペリジン含有マロン酸誘導体）；同第４，１９８，３３４号明細書（置換マロン酸誘導体および安定剤としてのこの使用）；同第４，１５４，９１４号明細書（アクリル酸エステルと活性メチレン基を有するマロン酸誘導体との共重合によるアクリルゴムの製造方法）；同第４，１０５，６８８号明細書（マロン酸ジニトリルの製造方法およびこの精製）；同第４，１０２，８０９号明細書（熱微粒化（ｔｈｅｒｍｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｉｎｇ）コーティングためのマロン酸組成物）；同第４，０７９，０５８号明細書（ベンジルまたはピリジルアミノマロン酸誘導体を使用する環化反応の実施方法）；同第４，０４６，９４３号明細書（熱微粒化コーティングの形成のためのマロン酸誘導体組成物）；同第４，０３６，９８５号明細書（一置換マロン酸ジアミドおよびこの調製方法）；同第３，９９５，４８９号明細書（熱微粒化コーティングの形成のためのマロン酸誘導体組成物）；同第３，９３６，４８６号明細書（マロン酸ジニトリルの製造方法）（これらは各々、参照によりこの全体が本明細書に組み込まれる。）。
【０１２３】
また、本発明の方法では、任意の適切なホルムアルデヒド源を想定している。例えば、ホルムアルデヒドは、別の化学種（例えば、パラホルムアルデヒド）から合成、誘導されるものであってもよく、天然供給源またはなんらかの他の適当な供給源から得られるものであってもよい。一部の特定の実施形態において、ホルムアルデヒドはガスの形態で導入される。一部の特定の実施形態において、ホルムアルデヒドはパラホルムアルデヒドから得られるものである。市販供給源のホルムアルデヒドおよびパラホルムアルデヒドは容易に入手可能であり、例えば、トリオキサンおよびホルマリン（例えば、水性ホルムアルデヒド）があげられ得る。
【０１２４】
触媒
本発明では、任意の適切な酸性または塩基性触媒の使用を想定している。
【０１２５】
一部の特定の実施形態では、ＭＭモノマーを製造するためのホルムアルデヒドを用いるクネベナーゲル反応に典型的に使用される触媒を想定している。かかる触媒としては、例えば、塩基性触媒である塩、例えば、酢酸カリウムおよび中性共触媒である酢酸銅があげられる。
【０１２６】
一部の特定の他の実施形態において、本発明では、ＭＭモノマーを合成するためのホルムアルデヒドを用いるクネベナーゲル反応の状況において以前は使用されていなかった触媒を想定している。かかる触媒としては、種々の酸性、塩基性、中性またはさらには両性の触媒があげられる。
【０１２７】
酸性触媒としては、例えば、塩化リチウム、三フッ化ホウ素エーテラート、硫酸第二鉄、オキシ塩化ジルコニウム、塩化第二銅、四塩化チタン、塩化亜鉛、酸化アルミニウム、または酸化亜鉛があげられ得る。従って、本発明の酸性触媒としては、限定されないが、パラトルエンスルホン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸、三フッ化ホウ素、過塩素酸亜鉛、硫酸化酸化ジルコニウム、硫酸化酸化チタン、塩化リチウム、三フッ化ホウ素エーテラート、硫酸第二鉄、オキシ塩化ジルコニウム、塩化第二銅、四塩化チタンおよび塩化亜鉛があげられ得る。
【０１２８】
また、中性触媒としては、シリカおよび他の不溶性の表面活性剤があげられ得る。
【０１２９】
一部の特定の他の実施形態では、本発明の方法では塩基性触媒が使用される。本発明の塩基性触媒としては、限定されないが、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸亜鉛、酢酸亜鉛二水和物、酢酸アルミニウム、酢酸カルシウム、酢酸マグネシウム、酸化マグネシウム、酢酸銅、酢酸リチウム、酸化アルミニウムおよび酸化亜鉛があげられ得る。
【０１３０】
なおさらなる実施形態において、両性触媒としては、限定されないが、酸化アルミニウム、酢酸アルミニウム、酢酸亜鉛、酢酸マグネシウムおよび酸化亜鉛があげられ得る。
【０１３１】
触媒の不活化
ホルムアルデヒドを用いるクネベナーゲル反応の状況において、本発明の方法の利点、例えば、（ａ）別の生成物の形成の有意な低減または解消、（ｂ）ＭＭモノマーの消費の有意な低減または解消、および（ｃ）反応中ならびにその後の回収および貯蔵段階でのＭＭモノマーの分解の有意な低減または解消は、一部において、反応で使用した触媒の不活化によって得られる。
【０１３２】
本発明の改善されたクネベナーゲル反応において触媒が使用される場合、本発明は、触媒の不活化工程を含むものであり得る。
【０１３３】
触媒を不活化させるための任意の適切な方法またはアプローチが本発明で想定される。一部の特定の実施形態において、触媒の不活化方法は、触媒の活性を完全に消失させるものであること、即ち、触媒活性の１００％消失が好ましい。他の実施形態では、触媒の活性は、不活化が引き起こされる条件がないときの触媒の活性と比べて、即ち１００％の触媒活性と比べて少なくとも５０％、または少なくとも５５％、または少なくとも６０％、または少なくとも６５％、または少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％低減されることが好ましい。
【０１３４】
一実施形態において、触媒の不活化は、不溶性の析出物の形成をもたらす薬剤の添加によって行われ得、該析出物は、濾過してもよく、または反応混合物またはメチレンマロナートから物理的に分離してもよい。該薬剤は、例えば、使用される触媒のモル量に対して等モル量またはいくらか過剰（例えば、等モルの約２倍、もしくは３倍、もしくは４倍）で添加される酸であり得る。濾過を助長するためにさらなる溶媒または他の成分を添加してもよい。さらなる薬剤としては、触媒と錯体を形成して該触媒の反応への活動的参加を排除するキレート剤または金属イオン封鎖剤があげられ得る。ミセル（即ち、触媒の反応への活動的参加を排除し得る別の液相の小さな領域または粒子）を形成して触媒を不活化させ得る薬剤。例えば、酸性触媒が使用される一部の特定の実施形態では、触媒を析出させるために使用される薬剤は、硫酸、リン酸、亜硫酸、Ｐ２Ｏ５、亜リン酸、過塩素酸、塩酸、または酸性イオン交換樹脂であり得る。塩基性触媒が使用される一部の特定の実施形態では、触媒を析出させるために使用される薬剤は、硫酸、リン酸、亜硫酸、Ｐ２Ｏ５、亜リン酸、過塩素酸、塩酸、または酸性イオン交換樹脂であり得る。
【０１３５】
別の実施形態では、触媒の不活化は、例えば、反応混合物の組成を変えること、または温度を使用すること、または両方によって触媒および／またはこの成分の析出または相間移動または両方を助長させて触媒の相対溶解度を調整することにより行われ得る。濾過または選択した分離方法（例えば、粘度の低下）を助長するため、さらなる溶媒または他の成分を添加してもよい。さらなる溶媒としては、例えば、炭化水素溶媒、エーテル、長鎖エステル、無極性である溶媒などがあげられ得る。
【０１３６】
特定の一実施形態において、反応に酢酸銅および／または酢酸カリウム触媒が酢酸／炭化水素溶媒中で使用される場合、触媒は、反応が終了した後に、反応混合物中に使用されている触媒のわずかにモル過剰の硫酸を添加することによって除去され得る。次いで、生成物は低圧（１ｍｍＨｇ）程度で蒸留され得る。クロロジフルオロ酢酸（１０ｐｐｍ）が１０００ｐｐｍのヒドロキノン（または比較するとより可溶性であるブチル化ヒドロキシトルエン）とともに添加され得る。次いで、精製された生成物は低圧（１ｍｍＨｇ程度）で再度蒸留され得る。クロロジフルオロ酢酸（１０ｐｐｍ）が１０００ｐｐｍのヒドロキノン（または比較するとより可溶性であるブチル化ヒドロキシトルエン）とともに、蒸留後または蒸留前のいずれかで、反応混合物もしくは収集フラスコのいずれかまたは両方に添加され得る。
【０１３７】
一部の特定の実施形態において、触媒が酢酸銅および酢酸カリウムである場合、触媒の不活化は以下の手順によって行われ得る：
１．  パラホルムアルデヒドをトルエン／酢酸溶媒中に酢酸銅および酢酸カリウム触媒とともに入れ、６０℃まで加熱してホルムアルデヒドを得、該溶媒中に同伴させる。
２．  マロン酸ジエチルを反応混合物に３０分間にわたって徐々に添加し、この間、形成される水は逸出させるか、またはディーン・スターク・トラップ内に捕集する。８０℃から８５℃あたりで発熱が観察され、パラホルムアルデヒドがすべて消費されると反応混合物は透明な青色になる。
３．  反応を６０分間継続させる。
４．  触媒に対してわずかにモル過剰の硫酸を添加して中和し、触媒を析出させ、生成されたメチレンマロナートを安定化させる。
５．  一体型ガラス濾板を有するガラス漏斗を使用することにより濾過を行ってもよい。
６．  溶媒を減圧下での回転式エバポレーションによって除去する。
７．  メチレンマロナート生成物を約１ｍｍおよび６０℃の温度での蒸留によって収集し、収集フラスコ内で強酸および他の従来の安定剤を用いて、最終濃度が約（１０ｐｐｍ）硫酸となるように安定化させる。次いで、精製された生成物を、場合により低圧（１ｍｍ程度）で再度蒸留する。典型的な一例として、硫酸（１０ｐｐｍ）を、蒸留後または蒸留前のいずれかで、反応混合物もしくは収集フラスコのいずれかまたは両方に添加する。
【０１３８】
触媒の不活化のさらなる選択肢としては：
１．  より速やかな除去のために水と共沸し得る溶媒が使用され得る
２．  モノマーホルムアルデヒドでは、反応を低温で実施することが可能であり得る。
３．  溶媒なし、または高沸点溶媒を用いて、より高い反応温度でより速やかな反応が可能であり得る
があげられ得る。
【０１３９】
なお完全に別の実施形態において、反応は、完全に反応触媒の非存在下で行われ得る。この条件の利点は、不純物、例えば、ケタールおよび他の潜在的酸形成性種の形成の回避または最小化である。
【０１４０】
さらに別の実施形態では、反応は、反応触媒の存在下で行われ得る。この条件の利点は、不純物、例えば、ケタールおよび他の潜在的酸形成性種の形成の回避または最小化である。
【０１４１】
溶媒
本発明では、クネベナーゲル反応が非酸性溶媒を含むものであること、または場合により溶媒を全く含まないものであることを想定している。
【０１４２】
非酸性溶媒としては、限定されないが、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ヘプタン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、ジブチルエーテルおよびヘキサンがあげられ得る。
【０１４３】
一部の特定の他の実施形態では、場合により溶媒は必要とされない。このゼロ溶媒アプローチは、総合的な生産コストを低減させるだけでなく、本発明の方法によって引き起こされる環境に対するマイナスの影響（あれば）を少なくするのにも役立つ、即ち、メチレンマロナートの合成の環境にやさしいアプローチを提供する。この条件の利点は、不純物、例えば、ケタールおよび他の潜在的酸形成性種の形成の回避または最小化である。
【０１４４】
さらに他の実施形態では、本発明者らは、驚くべきことに予期せずして、本発明のクネベナーゲル反応が溶媒および触媒の両方の非存在下で行われ得ることを見出した。具体的には、この実施形態では、反応は、すべての反応体を反応槽に、反応開始時に、熱を加える前に溶媒の非存在下で添加して行われ得る。この実施形態でのホルムアルデヒド源は好ましくは固体のパラホルムアルデヒドであり、マロン酸エステルなどのその他の反応体とともに、熱を加える前に添加される。この反応は、驚くべきことに速やかに連続様式で行われ得、予期せずして有害な副生成物、不要な重合複合体およびモノマー生成物の分解の形成が回避されるか、または該形成が実質的に最小限となる。
【０１４５】
副生成物の低減
メチレンマロナートを合成するためのホルムアルデヒド（ｆｏｒｍａｌｄｅｄｈｙｄｅ）を用いるクネベナーゲル反応を伴う先行技術は、典型的には、反応パラメータの制御手段として酸性溶媒、典型的には酢酸の使用を伴うものである。かかる方法では、メチレンマロナートは得られるが、数多くの有害な副反応および副生成物、例えば、ケタールおよび該酸溶媒とホルムアルデヒド間の他の潜在的酸形成性種の生成がもたらされる。とりわけ、後にケタールおよび他の潜在的酸形成性種が酸性種に変換され、これにより該モノマーの重合能および硬化速度が妨げられるという問題の結果として、不純物によりモノマーの品質、純度および性能が低下し得る（例えば、メチレンマロナートエステルの分解）。
【０１４６】
一部の特定の実施形態において、本発明は、ケタールおよび他の有害な副生成物の形成を最小限に抑えるさらなる工程を含む。
【０１４７】
一実施形態において、これは、蒸留前または蒸留後、ただし次の蒸留をするのであれば、その前、反応混合物に、水および有機または無機のいずれかの中程度から強度の酸（即ち、約−８．０から約５．０のｐＫａ範囲を有する酸）を添加してケタール形成を逆転させること、およびケタールを破壊することにより行われ得る。水は、該酸の溶液を製造すること、または直接添加することにより存在させ得る。例えば、これは、１％の水（反応溶液もしくはモノマー溶液の容量に対して）を添加すること、または５％硫酸溶液を添加することにより行われ得る。
【０１４８】
別の実施形態では、これは、反応中または後続の加熱操作をするのであれば、ケタール形成を低減または解消する立体障害の有機酸の使用によって行われ得る。立体障害の有機酸としては、例えばピバリン酸があげられ得る。本発明はピバリン酸に限定されず、任意の適切な立体障害の有機酸が包含され得る。
【０１４９】
さらに別の実施形態では、これは、形成されたケタールがメチレンマロナートと共蒸留しないのに充分に高分子量の有機酸の使用によって行われ得る。この目的に使用される高分子量有機酸としては、限定されないが、ヘキサン酸、デカン酸またはオクタン酸などがあげられ得る。
【０１５０】
なお別の実施形態では、上記のように、反応は、完全に酸溶媒の非存在下または最低限量の酸溶媒の存在下で行われ得る。最低限量の酸溶媒が使用される場合、酸溶媒は、好ましくは約１から５％ｖ／ｖの範囲である。この条件の利点は、不純物、例えば、ケタールおよび他の潜在的酸形成性種の形成の回避または最小化である。この実施形態に関して、最も好ましくは、反応は完全に溶媒の非存在下で行われる。
【０１５１】
回収
本発明では、反応混合物からのメチレンマロナート生成物の回収のための任意の適切な方法を想定している。本発明の一部の特定の実施形態では、該回収方法は１回以上の単純蒸留を伴うものである。一部の特定の他の実施形態では、該回収方法は、１回以上の急速蒸留法、例えば、フラッシュ蒸留または過熱蒸留を伴うものである。さらに他の実施形態では、該回収方法は、１回以上の急速蒸留法、例えば、フラッシュ蒸留または過熱蒸留とともに１回以上の単純蒸留との組合せを伴うものである。
【０１５２】
当業者には、単純蒸留法はよく知られたものであることが認識されよう。単純蒸留は、例えば、本発明の反応混合物のような、液体混合物の諸成分を分離するために広く使用されている方法であり、成分の気化し易さの違いに依存しているものである、即ち、典型的には、液体混合物の最も揮発性の成分が最も低い温度で気化し、一方、最も揮発し難い成分が最も高い温度で気化する。気化した成分を冷却チューブまたは冷却器に通すと、該成分の凝縮が引き起こされ、液状状態に戻り、収集器または等価な槽内に集積する。蒸留物を最も揮発性の成分から最も揮発し難い成分までに及ぶ逐次収集画分を分離することにより、諸成分が分離され得る。この方法を任意の所与の画分に対して反復し、該成分をさらに分離してもよい。
【０１５３】
しかしながら、分離対象の液状物の組成はより複雑となるため、内包された種々の揮発性成分を分離することは、特に、類似した揮発特性を有する成分が有意に重複している場合はより困難となる。例えば、本発明において、メチレンマロナート生成物は、形成され得る、例えば、ケタールのような特定の副生成物と類似した揮発特性を有するものである場合があり得、これは、該特定の成分の分離の困難さを増大させる。
【０１５４】
また、本発明では、任意の規模の蒸留法、例えば、実験室規模の蒸留および工業的蒸留法を想定している。実験室規模の蒸留と工業的蒸留の主な違いは、実験室規模の蒸留は多くの場合、バッチ式で行われるが、工業的蒸留は多くの場合、連続的に行われることである。バッチ蒸留では、供給材料、蒸留中の化合物の気相および蒸留液の組成が蒸留中に変化する。バッチ蒸留では、蒸留器に供給混合物（例えば、本発明の反応混合物）バッチを仕込み（供給し）、次いで、これをその成分画分に分離し、該成分画分は、逐次、最も揮発性のものから揮発性の低いものまで収集され、最後に底部のもの（最も揮発し難い、または不揮発性の画分が残留する。）を取り出す。次いで、蒸留器に再度仕込み、該方法を繰り返してもよい。連続蒸留では、供給材料、気相および蒸留液は、供給材料を注意深く補給し、系内の気相と液状物の両方から画分を取り出すことにより定組成に維持される。これにより、分離過程のより良好な制御がもたらされる。このような方法はすべて本発明で想定される。
【０１５５】
さらに、本発明では、単純蒸留法に対する任意の既知の改善または改良、例えば、バッチ蒸留および連続蒸留の両方に対する改善を想定している。例えば、改善の一例としては、蒸留フラスコの上部における分留塔の利用があげられ得る。分留塔により、気相と凝縮液が接触するためのより大きな表面積が得られることによって分離が改善される。これにより、平衡状態ができるだけ長く維持されることが補助される。さらには、分留塔は、すべてが沸騰性富化液体混合物を内包し、すべてがその独自の気液平衡である小型の下位システム（「トレイ」または「皿」）からなるものであってもよい。
【０１５６】
実験室規模の分留塔と工業規模の分留塔には違いがあるが、原理は同じである。実験室規模の分留塔（効率がよい順に）の例としては、例えば、空気冷却器、ビグリューカラム（通常、実験室規模のみ）；充填カラム（ガラスビーズ、金属片または他の化学的に不活性な物質が充填）；およびスピニングバンド蒸留システムがあげられる。
【０１５７】
本発明で想定される蒸留法に関するさらなる詳細は以下のとおりである。
【０１５８】
単純蒸留では、生成された高温気相は、気相を冷却して凝縮させる冷却器内に即座に導かれる。従って、蒸留液は純粋でないものであり得、この組成は、この表示された温度および圧力における気相の組成と同一であり、ラウールの法則からコンピュータ計算され得る。
【０１５９】
その結果、単純蒸留は、通常、沸点が大きく（例えば、２５℃）異なる液体を分離するため、または液体を不揮発性の固体もしくは油から分離するためだけに使用される。このような場合、諸成分の蒸気圧は、低揮発性成分の寄与が重要でないため、通常、ラウールの法則が無視され得るのに充分に異なる。この場合、蒸留液は、意図される目的のために充分に純粋であり得る。上記のことを念頭におくと、当業者は、本発明においてメチレンマロナート生成物を反応混合物から分離する手段として好都合および／または望ましい場合での単純蒸留の使用に関する充分な知識と理解を有するであろう。
【０１６０】
別の型の一般的な蒸留法としては分別蒸留があげられ、本発明で想定される。混合物中の特定の成分の沸点が互いに充分に近い特定の状況では、ラウールの法則を考慮しなければならないことは認識されよう。従って、充填分留塔内での反復気化−凝縮サイクルによって諸成分を充分に分離するために、分別蒸留を使用しなければならない。この分離は、漸次的蒸留によるものであり、精留とも称される。
【０１６１】
精製対象の液体混合物（例えば、本発明の反応混合物）が加熱されるにつれて、この気相が分留塔内を上昇する。上昇するにつれて冷却され、冷却器壁上および充填材料の表面上で凝縮される。従って、凝縮液は、上昇している高温気相によってもう一度気化が引き起こされることにより加熱され続ける。
【０１６２】
しかしながら、新鮮気相の組成はラウールの法則によってもう一度決定される。各気化−凝縮サイクル（理論段と称する。）では、より多くの揮発性成分のより純粋な溶液が得られる。実際の操作では、所与の温度における各サイクルは分留塔内の全く同じ位置では起こらない。従って、理論段は、このように、的確な描写というよりは概念であることは認識されよう。さらなる理論段によって、より良好な分離がもたらされる。スピニングバンド蒸留システムでは、上昇気相を下降凝縮液と密に接触するように強制し、これにより理論段の数を増大させるテフロン（登録商標）または金属製のスピニングバンドが使用される。
【０１６３】
本発明で想定される別の型の蒸留法としては真空蒸留があげられる。一部の化合物は非常に高い沸点を有する。かかる化合物を沸騰させるためには、温度を上げるのではなく、かかる化合物が沸騰する圧力を下げることが好都合であり得る。圧力が該化合物のこの表示された温度の蒸気圧まで下がったら、沸騰および残りの蒸留が開始され得る。この手法は真空蒸留と称され、実験室において回転式エバポレータの形態で一般的にみられる。また、この手法は、大気圧でのこの分解温度をはるかに超えて沸騰し、従って、大気圧下で沸騰させる任意の試行によって分解され得る化合物に対して非常に有用である。当業者は、反応液中のメチレンマロナートモノマー生成物を回収するために好都合な場合および／または適切な場合に真空蒸留手法を適用する知識と理解を有するであろう。
【０１６４】
また別の蒸留手法において、短行程蒸留という名称のものは、蒸留液の短距離移動（多くの場合、わずか数センチメートル）を伴い、通常、減圧で行われる蒸留手法である。典型的な例は、あるガラス球から別のガラス球への蒸留液の移動を伴い、２つのチャンバを隔てる冷却器を必要としない蒸留であり得る。この手法は、多くの場合、高温で不安定な化合物に対して、または少量の化合物を精製するために使用される。この利点は、加熱温度が標準圧力でのこの液体の沸点よりもかなり低くてもよく（減圧）、蒸留液は短距離移動するだけで凝縮されることである。短行程により、装置の側面上で化合物がほとんど損失しないことが確保される。クーゲルロールは短行程蒸留装置の一種であり、これは、多くの場合、蒸留液画分を収集するための多数のチャンバが含まれている。当業者は、反応液中のメチレンマロナートモノマー生成物を回収するために好都合な場合および／または適切な場合に短行程蒸留手法を適用する知識と理解を有するであろう。
【０１６５】
また、他の型の既知の蒸留手法、例えば、反応蒸留法なども本発明で想定される。この型の蒸留は、蒸留器として反応槽の使用を伴うものである。この方法では、生成物は、通常、この反応体よりもかなり低沸点である。生成物は、反応体から形成されるにつれて気化し、反応混合物から取り出される。この手法は、連続法とバッチ法の対比の一例である；利点としては、反応槽に出発物質を仕込むための休止時間が少ないこと、および作業（ｗｏｒｋｕｐ）が少ないことがあげられる。また、パーベーパレーション（ｐｅｒｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）法も使用され得る。この方法は、非多孔質膜に通して部分気化させることによる液体混合物の分離のためのものである。なおさらに、本発明は抽出蒸留法を想定しており、これは、混和性で高沸点の比較的不揮発性の成分、即ち、混合物中のその他の成分と共沸混合物を形成しない溶媒の存在下で行われる蒸留と定義される。
【０１６６】
また、本発明では、本発明のメチレンマロナートの工業規模での合成を想定しており、規模を拡大した任意の適切な工業的蒸留手順および／または技術があげられ得る。かかる技術および方法は一般的に当該技術分野でよく知られており、当業者が必要量以上に実験を行うことなく、本発明のメチレンマロナートを分離するために適用および使用され得る。大規模工業的蒸留適用としては、バッチ式および連続式の両方の分別、真空、共沸、抽出および蒸気蒸留法があげられ得る。
【０１６７】
工業的蒸留は、典型的には、直径が約６５センチメートルから１６メートルの範囲および高さが約６メートルから９０メートル以上の範囲の蒸留塔または蒸留カラムとして知られる大型の縦型円筒カラムで行われる。工程供給物（例えば、本発明のメチレンマロナート反応混合物）が、粗製油の蒸留の場合のように多様な組成を有するものである場合、液体の排出口がカラムの上方に向けて間隔をあけて存在することにより、異なる沸点または沸点範囲を有する異なる画分または生成物を採取することが可能である。「最軽質」生成物（最も沸点が低いもの）はカラム上部から排出され、「最重質」生成物（最も沸点が高いもの）はカラム底部から排出される。当業者は、本発明の反応液中のメチレンマロナートモノマー生成物を回収するために好都合な場合および／または適切な場合に、かかる工業的蒸留手法を適用する知識と理解を有するであろう。
【０１６８】
好ましい一実施形態において、本発明では、本発明の反応混合物からのメチレンマロナート生成物の分離において、フラッシュ蒸留と称される手法の使用を想定している。蒸留は、液体混合物を分離するための広く使用されている工業的方法であり、多くの化学反応過程における分離過程の心臓部であることは認識されよう。最も初歩的な形態の方法は、液体を沸騰させ、形成された気相を分離し、凝縮して生成物を形成する単純蒸留（上記に論考）である。
【０１６９】
驚くべきことに、フラッシュ蒸留の適用により、望ましくない副反応生成物および／または不要な中間体および生成物のポリマー複合体の形成が解消される、または最小限になることが見出された。比較として、先行技術は、典型的には、メチレンマロナートのクネベナーゲル合成をバルク液相反応で行うものであった。かかる系は、メチレンマロナートが形成されたとき、およびその前での密な分子間接触が、場合により添加される酸溶媒の副生成物、ホルムアルデヒド、ホルムアルデヒドと水の生成物（メチレングリコール）、メチレンマロナート、生成水および任意の触媒系（存在する場合）の効果（あれば）に基づいて多数の競合反応が起こることを可能にするという不都合点を有する。なおさらには、本発明者らは、ＮＭＲ試験から、液相クネベナーゲル反応を使用する方法では実際にはモノマーが生成されているのではなく、ほぼ即時にポリマー複合体型（おそらく二重結合によるものでない。）を形成するモノマーが、その後に「クラッキング」（即ち、モノマー単位に縮小）されているか、または逆行しているに違いないことを見出した。換言すると、先行技術のクネベナーゲル反応後ではエキソ−またはＣＨ２−含有二重結合は検出可能でない。収率を低下させ、モノマー活性および精製方法論に影響を及ぼす無数の潜在的有害生成物が生成する長時間の加熱を伴うエネルギー集約型の工程は行わないことが好ましかろう。
【０１７０】
さらに、本発明の方法によって得られるモノマーは、メチレンマロナートモノマー生成物をさらに分画するために、少なくとも１回、２回または３回またはそれ以上のさらなる回数さらに再蒸留され得ることが想定される。好ましくは、このような再蒸留は、フラッシュまたは過熱蒸留法後、非常に速やかに、好ましくは、約１分以内、または約１０分以内、または約３０分以内、または約４５分以内、または約６０分以内、または約２時間以内、または約４時間以内、または約１２時間以内、または約２４時間以内に行うのがよい。より好ましくは、後続蒸留は、最初のフラッシュまたは過熱蒸留法の後、約６０分以内に行う。本発明者らは、驚くべきことに、回収後の再蒸留により、不要な有害な副生成物および望ましくないポリマー複合体の形成（メチレンマロナートモノマーの総合的品質および反応性に影響を及ぼす。）の解消または最小化が助長されることを見出した。
【０１７１】
本発明のこの態様では、フラッシュ蒸留、過熱蒸留または任意の他の適切な高温蒸留法が、望ましくないポリマー複合体中間体および／または生成物ならびに他の有害な副生成物の形成を有効に解消または最小限にするために使用され得る。フラッシュ蒸留は、かかる副反応および／またはかかるポリマー複合体の形成を抑制し、最小限にするために高温（典型的には、大気圧またはそれよりいくぶん低い圧力におけるメチレンマロナートの沸点より上）の使用を伴うものである。具体的には、フラッシュ蒸留の効果は、最終生成物を周囲温度または該物質が反応しない任意の温度まで蒸留と同時に凝縮されることにより、このような副反応およびポリマー複合体の形成の加速に必要とされる密な接触が抑制されることである。一態様において、任意の蒸留の態様の場合と同様、蒸留液の反応生成物画分は、蒸留され、モノマー生成物（酸安定剤など）の重合および分解が抑制される安定化された系に凝縮され得る。
【０１７２】
本発明のフラッシュ蒸留手法を行うためには、反応は第１の反応槽において行われ得る。具体的には、該手法は、
（ａ）マロン酸エステルをホルムアルデヒド源と；場合により酸性または塩基性触媒の存在下で；および場合により酸性または非酸性溶媒の存在下で反応させて、反応混合物中にメチレンマロナートモノマーを形成させ；および、
（ｂ）該メチレンマロナートモノマーを反応混合物から：
１）反応混合物を熱移動剤に添加すること；
２）反応混合物をフラッシュ蒸留チャンバ内に導入すること；もしくは
３）反応混合物を熱交換器の表面に導入すること
（ここで、該熱移動剤、フラッシュ蒸留チャンバまたは熱交換器は約２００℃から約２２０℃まで間に加熱される。）
によって回収し、該メチレンマロナートモノマーのフラッシュ蒸留液を得；該メチレンマロナートモノマーの蒸留液を収集すること
により進められ得る。
【０１７３】
反応が終了したらすぐに、例えば、一定間隔おきなどで、反応混合物（既に形成された少なくとも一部のメチレンマロナート生成物を有する。）を、フラッシュ蒸留チャンバ内、または熱移動媒体例えば、シリカゲルもしくは砂などの固体粒状物またはシリコーン油などの液体、または熱交換器などを内包し、非常に急速に反応混合物を加熱し、諸成分を気化させて冷却器へと送って凝縮させる別の槽内に移す。
【０１７４】
当業者に周知のように、有害な副生成物の生成をもたらさない任意の熱移動剤が使用され得る。熱移動剤が使用される本発明の一部の特定の実施形態では、熱移動剤は、１つ以上の金属ビーズ、１つ以上のガラスビーズ、１つ以上の磁器ビーズ、シリカ、シリコーン油、鉱油、石油系熱移動油または合成化学物質系熱移動油である。
【０１７５】
当業者に周知のように、有害な副生成物の生成をもたらさない任意の熱交換器が使用され得る。熱交換器が使用される本発明の別の実施形態は、熱交換器が、シェルアンドチューブ型熱交換器、プレート熱交換器および断熱ホイール熱交換器、フィン付きパイプ型熱交換器、プレートフィン熱交換器、またはかきとり面形熱交換器である。
【０１７６】
本発明の一部の特定の実施形態では、該反応工程（ａ）は約６０℃から約１３０℃で行われる。
【０１７７】
この反応は、バッチ反応として行ってもよく、連続反応として行ってもよく、どちらの場合も、成分は連続流である。驚くべきことに、このアプローチによって生成される主生成物はメチレンマロナートであり、残部は、典型的には未反応ホルムアルデヒドとマロナートであり、これらはどちらも回収して再循環させることができる。
【０１７８】
また、本明細書において過熱蒸留反応と称するフラッシュ蒸留の変形型も想定され、この場合では熱移動媒体は反応混合物中に含める。具体的には、該手法は：
（ａ）マロン酸エステルをホルムアルデヒド源と、熱移動剤の存在下で；場合により酸性または塩基性触媒の存在下で；および場合により酸性または非酸性溶媒の存在下で反応させて、反応混合物中にメチレンマロナートモノマーを形成させ；
（ｂ）該メチレンマロナートモノマーを反応混合物から、反応混合物を約２００℃から約２２０℃の間で加熱することによって回収し、該メチレンマロナートモノマーの蒸留液を得；該メチレンマロナートモノマーの蒸留液を収集すること
により進められ得る。
【０１７９】
反応を進行させ、少なくとも一部のメチレンマロナート生成物が形成されたら、反応混合物を加熱する。熱移動媒体の存在のため、熱移動媒体によって反応混合物への急速な熱移動が助長され、これにより諸成分が気化されて冷却器へと送られ、凝縮される。この反応は、バッチ反応として行ってもよく、連続反応として行ってもよく、どちらの場合も、成分は連続流である。驚くべきことに、このアプローチによって生成される主生成物はメチレンマロナートであり、残部は、典型的には未反応ホルムアルデヒドとマロナートであり、これらはどちらも回収して再循環させることができる。
【０１８０】
熱移動剤が使用される本発明の一部の特定の実施形態では、熱移動剤は、１つ以上の金属ビーズ、１つ以上のガラスビーズ、１つ以上の磁器ビーズ、シリカ、シリコーン油、鉱油、石油系熱移動油または合成化学物質系熱移動油である。
【０１８１】
さらに、フラッシュ蒸留または過熱蒸留法によって形成される蒸留液は、メチレンマロナートモノマー生成物をさらに分画するために、少なくとも１回、２回または３回またはそれ以上のさらなる回数のさらなる蒸留が想定される。好ましくは、このような再蒸留は、フラッシュまたは過熱蒸留法後、非常に速やかに、好ましくは、約１分以内、または約１０分以内、または約３０分以内、または約４５分以内、または約６０分以内、または約２時間以内、または約４時間以内、または約１２時間以内、または約２４時間以内に行うのがよい。より好ましくは、後続蒸留は、最初のフラッシュまたは過熱蒸留法の後、約６０分以内に行う。本発明者らは、驚くべきことに、フラッシュおよび／または過熱蒸留後の再蒸留により、不要な有害な副生成物および望ましくないポリマー複合体の形成（メチレンマロナートモノマーの総合的品質および反応性に影響を及ぼす。）の解消または最小化が助長されることを見出した。
【０１８２】
また別の型の好適な回収法は昇華によるものであり得る。一部の物質は、まず融解して液体になることなく、固体から直接気体段階になり得る。このような物質を、昇華できるという。昇華する物質は、昇華しない物質と混合されている場合、この混合物を、昇華できる物質が完全になくなるまで加熱することにより分離することができる。昇華では、固体の化合物が、液体になることなく、直接気相に気化する。真空昇華では、試料を減圧下に置き、低温での昇華を可能にする（これは、試料の分解が少なくなることを意味し得る。）。昇華による精製では、固体の化合物を加熱して気化させる。気相は低温表面上で凝縮され、新たな結晶を形成する。昇華は、本発明においてメチレンマロナートモノマー、特に、最初に晶出されて固体にしたものの試料を精製するための好適な手段であり得る。昇華による分離および回収のための方法は当該技術分野でよく知られている。昇華による回収を行うための情報源は、例えば、Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ，Ｐｕｂｌ．Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ，２００１，Ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｍｕｌｌｉｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８．３．２，ｐａｇｅ  ３６３において見出すことができ、この該当する内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８３】
再結晶は、本発明のメチレンマロナートモノマー生成物を回収するための別の好適な手段である。一般原理は、メチレンマロナートモノマー生成物および該生成物中に含有された不純物（あれば）を溶媒に溶解させ次いで冷却すると、新たな収量のより純粋なメチレンマロナートモノマーの結晶が得られ得るというものであるが、不純物は、該溶媒に該主生成物よりも溶解性であるものとする。この方法は、主生成物の純粋な結晶が得られ得るまで複数回反復してもよい。再結晶の手法は当該技術分野でよく知られているが、さらなる詳細は、Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ，Ｐｕｂｌ．Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ，２００１，Ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｍｕｌｌｉｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７．１，ｐａｇｅ  ２８９に見出すことができ、この該当する内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８４】
本明細書に記載の任意の回収手法が、単独または適宜任意の組合せで行われ得る。
【０１８５】
記載のように、蒸留および他の分離法は当該技術分野でよく知られている。本発明で想定されるさらなる例示的な蒸留法、例えば、単純蒸留法、バッチおよび工業的蒸留法、ならびにフラッシュおよび過熱蒸留法、ならびに他の上記のものは、例えば、７，７７１，５６７（塩水蒸留システム）；７，６４９，１０８（異性体ジイソシアナトジフェニルメタン混合物の蒸留方法）；７，６１０，７７５（マイクロチャネル技術を用いた蒸留法）；７，６０３，８８９（蒸留を含む単位操作のモニタリングと制御のためのシステム）；７，３０５，８５０（マイクロチャネル技術を用いた蒸留法）；６，９３６，１４０（水蒸留システム）；６，８４１，０６４（残留油の穏やかなフラッシュ蒸留のための方法）；６，７１６，３５５（膜蒸留による、特に、海水または汽水または工程水からの脱塩水の生成のための液体の精製方法）；６，４１３，４１５（残留油の高温短時間蒸留のための方法）；６，２９１，７０３（反応蒸留を用いた連続エステル交換による置換ヒドロキシヒドロ桂皮酸エステルの調製）；５，２８４，９８７（蒸留反応器内でのジメチルテトラリンの調製）；５，２２７，０２７（ヒートポンプシステムを用いた高効率水蒸留装置およびこの使用方法）；５，０６４，５０７（高純度フェノールの回収のための蒸留法）；４，７８３，２４２（蒸留システムおよび方法）；４，７６７，５０３（水を用いた蒸留によるカプロラクタムからの形質不純物の除去）；Ｈ２１４（１，ｌ−ジフルオロ（モノ−またはジハロ）エトキシ−ベンゼンアミンの単離のための蒸留方法）；４，５８４，０６４（薄層エバポレーションによる特に炭化水素の蒸留のためのデバイスおよび設備、ならびにこのデバイスの操作方法）；４，４５０，０６７（蒸留誘導型抽出法）；４，４４０，６０１（液状物の高容量分別蒸留のための方法および装置）；４，４１１，７４０（抽出蒸留によるクロロシランの分離）；４，３１９，９６４（液状物の高容量蒸留のための装置）；４，２８２，０７１（蒸留によるエチルベンゼン生成物流からの揮発性塩化アルミニウム複合体の無水分離）；４，２８２，０６７（液状物の高容量蒸留のための装置）；４，２４３，４９３（メタノールを含む石油の輸送および蒸留のための方法）；４，２３６，９７５（蒸留による水からのメチルヘプタフルオロブチラートの回収）；４，２２９，２６３（蒸留によるメタノールからのメチルヘプタフルオロブチラートの回収）；４，２２４，１１２（蒸留による水からの１，１−ジヒドロヘプタフルオロブタノールの回収）；４，１８６，０６０（液状物の高容量蒸留のための方法および装置）；４，１８６，０５８（液状物の高容量蒸留のための方法および装置）；４，１７６，０１２（隣接ループ蒸留）；４，１４８，６９３（水平型円筒蒸留装置）；４，１４０，５８４（蒸留プラント）；４，０３５，２４３（液状物の高容量蒸留のための方法および装置）；４，０１８，６５６（再生的方法による熱軟化および蒸留）；４，００４，９８４（蒸留プラント）；４，００１，３４５（メチルクロロホルムの蒸留）；３，９６６，５６２（多段階フラッシュ蒸留プラント）；３，９４５，８９１（トリアリールリン酸エステルの精製のための蒸留法）（上記のものは各々、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。）において知得され得る。
【０１８６】
組成物
本発明のメチレンマロナートモノマーは、任意の数の組成物および生成物、例えば限定されないが、モノマーベース組成物、オリゴマーベース組成物およびポリマーベース組成物に組み込まれ得る。
【０１８７】
かかるモノマーベースおよびオリゴマーベース組成物としては、限定されないが、接着剤、コーティング、シーラント、複合材、または界面活性剤があげられる。
【０１８８】
かかるポリマーベース組成物としては、限定されないが、シーラント、遮熱コーティング、紡織繊維、水処理ポリマー、インク担体、塗料担体、包装フィルム、成形品、医療用ポリマー、ポリマーフィルム、ポリマー繊維またはポリマーシートがあげられる。
【０１８９】
各場合において、本発明の組成物は、品質保持期間を長くするとともに、材料の硬化の開始を制御する１種類以上の物質を含むように配合され得る。一部の特定の実施形態において、該組成物は、該組成物が少なくとも１ヶ月間、または少なくとも２ヶ月間、または少なくとも３ヶ月間、または少なくとも４ヶ月間、または少なくとも５ヶ月間、または少なくとも５から１０ヶ月間、または少なくとも１０から２０ヶ月間、または少なくとも２０から３０ヶ月間安定であるように配合される。好ましくは、本発明のメチレンマロナートモノマーを含む接着剤組成物、または他の市販用組成物もしくは製品は少なくとも１年間安定である。
【０１９０】
かかる配合材料としては、酸性安定剤、揮発性の酸安定剤、酸性ガス、フリーラジカル安定剤、金属イオン封鎖剤、硬化促進剤およびレオロジー改良剤があげられる。
【０１９１】
本発明では、当該技術分野で知られた任意の適切な酸性安定剤、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、クロロジフルオロ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ジフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、リン酸、ジクロロ酢酸または同様の酸などを想定している。酸性安定剤には、該モノマーまたはポリマー組成物に、例えば品質保持期間を例えば１年まで、またはそれ以上長くするために添加され得る任意の物質が包含され得る。かかる酸性安定剤は、例えば、約−１５から約５、または約−１５から約３、または約−１５から約１、または約−２から約２、または約２から約５、または約３から約５の範囲のｐＫａを有するものであり得る。
【０１９２】
揮発性酸安定剤には、該モノマーまたはポリマー組成物に、品質保持期間を長くし、貯蔵時の該組成物の上部の気相（例えば、酸性ガス）を安定化させるために添加され得る任意の物質が包含される。かかる揮発性の酸安定剤は、例えば、約２００℃より下；約１７０℃より下；または約１３０℃より下の沸点を有するものであり得る。
【０１９３】
酸性ガスには、該モノマーまたはポリマー組成物に、品質保持期間を長くし、貯蔵時の該組成物の上部の気相を安定化させるために添加され得る任意のガス状物質が包含される。かかる酸ガスとしては、限定されないが、ＳＯ２またはＢＦ３があげられ得る。
【０１９４】
このような酸性安定化物質の各々について、かかる酸性安定剤は、約０．１ｐｐｍから約１００ｐｐｍ；約０．１ｐｐｍから約２５ｐｐｍ；または約０．１ｐｐｍから約１５ｐｐｍの濃度で存在させ得る。
【０１９５】
フリーラジカル安定剤には、放置時に物質のフリーラジカル重合を安定化または阻害できる任意の物質が包含され得る。一実施形態において、フリーラジカル安定剤は、フェノール系フリーラジカル安定剤、例えば、ＨＱ（ヒドロキノン）、ＭＥＨＱ（メチル−ヒドロキノン）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）およびＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）である。一部の特定の実施形態において、フリーラジカル安定剤は、０．１ｐｐｍから１０，０００ｐｐｍ；０．１ｐｐｍから３０００ｐｐｍ；または０．１ｐｐｍから１５００ｐｐｍの濃度で存在させる。一部の特定の他の実施形態では、特に、本発明の物質に対してフリーラジカル硬化または紫外線硬化が使用される場合、フリーラジカル安定剤は、０．１ｐｐｍから１０００ｐｐｍ；０．１ｐｐｍから３００ｐｐｍ；または０．１ｐｐｍから１５０ｐｐｍの濃度で存在させる。
【０１９６】
金属イオン封鎖剤には、酸塩含有物質（紙または木材など）の結合を向上させることができる任意の物質が包含される。かかる金属イオン封鎖剤としては、限定されないが、クラウンエーテル、シリルクラウン、カリクサレンおよびポリエチレングリコールがあげられる。また、金属イオン封鎖剤は、物質の硬化速度を制御するために表面に適用された酸塩である表面促進剤の有用性を向上させるものである。
【０１９７】
硬化促進剤には、本発明のメチレンマロナートモノマーの硬化速度を加速させることができる任意の物質が包含される。かかる硬化促進剤としては、限定されないが、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム；アクリル酸、マレイン酸もしくは他の酸のナトリウム塩およびカリウム塩；テトラブチルアンモニウムフルオリド、クロリドもしくはヒドロキシドなどの塩；または化学的に塩基性の物質、例えば、アミンおよびアミド、またはポリマー結合酸の塩があげられる。かかる硬化促進剤は、本発明の組成物に直接添加してもよく、本発明の組成物の添加前に結合対象の物質に適用してもよい。
【０１９８】
レオロジー改良剤には、特定の適用用途における有用性がより大きくなるように本発明の組成物の粘度ならびにチキソトロープ性を改良することができる任意の物質が包含される。レオロジー改良剤としては、限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、高分子増粘剤、焼成シリカまたはこの組合せがあげられる。また、レオロジー改良剤としては、限定されないが、市販の強靭化剤、例えば熱可塑性エラストマー、例えばスチレン系ブロックコポリマーもあげられる。
【０１９９】
また、本発明のメチレンマロナート含有組成物には、場合により、例えば、可塑剤、チキソトロープ剤、天然または合成ゴム、充填剤および強化剤などの他の添加剤を含めてもよい。かかる添加剤は当業者によく知られている。
【０２００】
本発明のメチレンマロナート含有組成物には、場合により、メチレンマロナートモノマーから形成されるポリマーに可撓性を付与する少なくとも１種類の可塑剤が含まれ得る。可塑剤は、好ましくは、水分をほとんどまたは全く含有しておらず、該モノマーの安定性または重合に有意に影響を及ぼさないものであるのがよい。かかる可塑剤は、接着剤またはポリマー製品が可撓性であるのが望ましい任意の適用用途に使用される重合された組成物に有用である。
【０２０１】
好適な可塑剤の例としては、限定されないが、クエン酸アセチルトリブチル、セバシン酸ジメチル、リン酸トリエチル、リン酸トリ（２−エチルヘキシル）、リン酸トリ（ｐ−クレシル）、三酢酸グリセリル、三酪酸グリセリル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジオクチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸、トリメリット酸トリオクチル、グルタル酸ジオクチルおよびこの混合物があげられる。好ましい可塑剤は、クエン酸トリブチルおよびクエン酸アセチルトリブチルである。諸実施形態において、好適な可塑剤としては、高分子可塑剤、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）エステルおよびキャップ付加ＰＥＧエステルまたはエーテル、ポリエステルグルタラートおよびポリエステルアジパートがあげられる。
【０２０２】
約６０重量％未満、または約５０重量％未満、または約３０重量％未満、または約１０重量％未満、または約５重量％未満、または約１重量％未満またはそれより少ない量の可塑剤の添加により、該重合されたモノマーは、可塑剤を有しない重合されたモノマーよりもフィルム強度（例えば、靭性）の増大がもたらされる。
【０２０３】
また、本発明のメチレンマロナート含有組成物には、場合により、少なくとも１種類のチキソトロープ剤、即ち、噴霧器、ローラーまたはこての力による変形の際は高い流動性を示すが、静置時は流動性を失う性質を含めてもよい。好適なチキソトロープ剤は当業者に知られており、限定されないが、シリルイソシアナートで処理したものなどのようなシリカゲルがあげられる。好適なチキソトロープ剤の例は、例えば、米国特許第：４，７２０，５１３号明細書または同第４，５１０，２７３号明細書に開示されており、その開示は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０２０４】
本発明のメチレンマロナート含有組成物には、場合により、特に本発明の工業用組成物の場合に好ましい耐衝撃性を付与するために少なくとも１種類の天然または合成ゴムを含めてもよい。好適なゴムは当業者に知られている。かかるゴムとしては、限定されないが、ジエン、スチレン、アクリロニトリルおよびこの混合物があげられる。好適なゴムの例は、例えば、米国特許第４，３１３，８６５号明細書および同第４，５６０，７２３号明細書（その開示は、その全体が本明細書に組み込まれる。）に開示されている。
【０２０５】
また、本発明のメチレンマロナート含有組成物には、場合により、耐衝撃性を付与するため、および／または構造強度を付与するため、もしくは形状または形態をもたらすために、天然または合成ゴム以外の１種類以上の他の強化剤（例えば、繊維強化材）を含めてもよい。かかる薬剤の例は当該技術分野でよく知られている。好適な繊維強化材の例としては、ＰＧＡ微小繊維、コラーゲン微小繊維、セルロース系微小繊維およびオレフィン系微小繊維があげられる。また、該組成物には、着色剤、例えば、染料（例えば、中性）、顔料および顔料染料を含めてもよい。好適な着色剤の例としては、６−ヒドロキシ−５−［（４−スルホフェニル）アキソ］−２−ナフタレン−スルホン酸（ＦＤ＋Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６）；９−（ｏ−カルボキシフェノイル）−６−ヒドロキシ−２，４，５，７−テトラヨード−３Ｈ−キサンテン−３−オン一水和物（ＦＤ＋Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３）；および２−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−スルホ−２Ｈ−インドル−２−イリデン）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸（ＦＤ＋Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２）があげられ、ここで、好適な着色剤は、該モノマーを不安定化させないものであるのがよい。
【０２０６】
本発明のメチレンマロナート含有組成物には、場合により、少なくとも１種類の増粘剤を含めてもよい。好適な増粘剤としては、例えば、ポリシアノアクリラート、ポリ乳酸、ポリ−１，４−ジオキサ−２−オン、ポリオキサラート、ポリグリコール酸、乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリカプロラクトン、乳酸−カプロラクトンコポリマー、ポリ−３−ヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアクリル酸アルキル、アクリル酸アルキルと酢酸ビニルのコポリマー、ポリメタクリル酸アルキルおよびメタクリル酸アルキルとブタジエンのコポリマーがあげられる。メタクリル酸アルキルおよびアクリル酸アルキルの例は、ポリ（メタクリル酸２−エチルヘキシル）およびポリ（アクリル酸２−エチルヘキシル）、また、ポリ（メタクリル酸ブチル）およびポリ（アクリル酸ブチル）、また、種々のアクリラートモノマーおよびメタクリラートモノマーのコポリマー、例えば、ポリ（メタクリル酸ブチル−コ−アクリル酸メチル）である。
【０２０７】
本発明のメチレンマロナート含有組成物から形成される接着剤の粘着凝集強度を改善するため、二官能性モノマー架橋剤を本発明のモノマー組成物に添加してもよい。かかる架橋剤は既知である。Ｏｖｅｒｈｕｌｔｓによる米国特許第３，９４０，３６２（これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。）には、かかる架橋剤が開示されている。
【０２０８】
本発明で想定される他の組成物および添加剤、例えば、さらなる安定剤、促進剤、可塑剤、充填剤、乳濁剤、禁止剤、チキソトロピー付与剤、染料、蛍光マーカー、熱分解低減剤、接着促進剤、耐熱性付与剤およびこの組合せなど、この一例は、米国特許第５，６２４，６６９号明細書；同第５，５８２，８３４号明細書；同第５，５７５，９９７号明細書；同第５，５１４，３７１号明細書；同第５，５１４，３７２号明細書；同第５，３１２，８６４号明細書および同第５，２５９，８３５号明細書（これらすべての開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。）に例示されている。
【０２０９】
該組成物がモノマーベース組成物（例えば、インク、接着剤、コーティング、シーラントもしくは反応型成形品）であるか、またはポリマーベース組成物（例えば、繊維、フィルム、シート、医療用ポリマー、複合ポリマーおよび界面活性剤）であるかに応じて、当業者は、必要以上に実験を行うことなく、上記の型の添加剤および成分の適切な量、レベルおよびこの組合せを有する組成物および／または生成物を配合する知識および技能を有するであろう。
【０２１０】
上記の開示は、本発明を一般的に説明したものである。より完全な理解は、以下の具体的な実施例を参照することにより得られ得よう。実施例は、例示の目的で示したものにすぎず、本発明の範囲を限定することを意図したものでない。
【実施例】
【０２１１】
本明細書に記載した構造、材料、組成および方法は、本発明の代表例であることを意図し、本発明の範囲は、実施例の範囲に限定されないことは理解されよう。当業者には、本発明が、開示した構造、材料、組成および方法に対する変形を伴って実施され得ることが認識されよう。かかる変形は本発明の範囲に含まれるとみなす。
【０２１２】
以下の実施例に本開示において記載した方法の種々の例示的な実施形態の実例を示す。
【０２１３】
解析方法
本発明のモノマーの構造は、以下の手順の１つ以上を用いて確認した。
【０２１４】
ＮＭＲ
常套的な１次元ＮＭＲ分光法を、４００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ（登録商標）分光器または４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ（登録商標）分光器のいずれかで行った。試料は重水素化溶媒に溶解させた。化学シフトは、ｐｐｍ目盛で記録し、適切な溶媒シグナル、例えば、１Ｈスペクトルについて、ＤＭＳＯ−ｄ６は２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮは１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤは３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２は５．３２ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３は７．２６ｐｐｍを参照とした。
【０２１５】
ＧＣ／ＭＳ
電子衝撃質量分析スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）は、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５８９０  Ｇａｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈを備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９７０質量分析計を用いて取得した。イオン源は２７０℃に維持した。
【０２１６】
略号および頭文字
当業者である有機化学者によって使用される略号の包括的リストは、Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）ｏｒ  ｔｈｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに示されている。前記リストに含まれた略号、および当業者である有機化学者によって使用されるすべての略号は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の解釈上、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６−８７に従って特定されるものである。
【０２１７】
より具体的には、本開示全体を通して以下の略号を用いている場合、以下の意味を有する：
ａｔｍ  大気
ｂｒ  ｓ  ｂｒｏａｄ一重項
Ｃ  セ氏
ｄ  二重項
ｄｄ  二重項の二重項
ＭＭ  メチレンマロナート
ＨＱ  ヒドロキノン
ＧＣ−ＭＳ  ガスクロマトグラフ質量分析
ｇ  グラム
ｈ  時間  
１Ｈ  ＮＭＲプロトン核磁気共鳴
Ｊ  結合定数（ＮＭＲ分光法）
Ｌ  リットル
Ｍ  ｍｏｌ  Ｌ−１（モル濃度）
ｍ  多重項
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｍｉｎ  分間
ｍＬ  ミリリットル
ｍＭ  マイクロモル
ｍｏｌ  モル
ＭＳ  質量スペクトル、質量分析
ｍ／ｚ  質量電荷比
Ｎ  当量Ｌ−１（規定）
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ｐＨ  水素イオン濃度の負の対数
ｑ  四重項
ｒｔ  室温
ｓ  一重項
ｔ  三重項
【０２１８】
［実施例１］
非酸性溶媒を塩基性触媒とともに使用し、マロン酸ジエチルを滴下する
１．  ２リットル容３つ口丸底フラスコ（冷却器を備えている。）内で、３０ｇのパラホルムアルデヒド（１ｍｏｌ）、５ｇの酢酸カリウムおよび５ｇの酢酸銅（ＩＩ）を４０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と混合した。
【０２１９】
２．  この混合物を攪拌し、６５℃で４０分間加熱した。滴下漏斗から、次いで８０ｇ（０．５ｍｏｌ）のマロン酸ジエチル（ＤＥＭ）を反応混合物に滴下した。
【０２２０】
３．  ＤＥＭの添加終了時（約１時間）、反応混合物を６５℃で２時間さらに攪拌した。
【０２２１】
４．  次いで反応混合物を室温まで冷却し、５ｇの硫酸をフラスコ内に、攪拌しながら添加した。
【０２２２】
５．  次いで析出物を濾過によって除去し、濾液を収集した。収集した濾液に、０．０８ｇ（１０００ｐｐｍ）のヒドロキノン（ＨＱ）と０．０８ｇの硫酸（１０００ｐｐｍ）を添加した。
【０２２３】
６．  次いで濾液を減圧蒸留した。メチレンマロン酸ジエチルを、５５から７０℃で約１．５ｍｍＨｇの真空にて粗製モノマーとして収集した。
【０２２４】
７．  この粗製モノマー（１０００ｐｐｍのＨＱおよび１０００ｐｐｍの硫酸を含む。）を、さらに、ステンレス鋼製充填カラムを用いて減圧真空下で分別蒸留した。５５℃で１．１ｍｍＨｇの真空にて純粋なモノマーを収集した。
【０２２５】
８．  このモノマーを、１０００ｐｐｍのＨＱと１０から５０ｐｐｍのクロロジフルオロ酢酸を用いて安定化させた。
【０２２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２，１４５，１２７，９９，５５。
【０２２７】
［実施例２］
非酸性溶媒を塩基性触媒とともに使用し、すべての試薬をすべて同時に添加する
１．  ２リットル容３つ口丸底フラスコ（冷却器を備えている。）内で、３０ｇのパラホルムアルデヒド（１ｍｏｌ）、８０ｇ（０．５ｍｏｌ）のマロン酸ジエチル（ＤＥＭ）、５ｇの酢酸カリウムおよび５ｇの酢酸銅（ＩＩ）を４０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と混合した。
【０２２８】
２．  この混合物を攪拌し、６５℃で３時間加熱した。
【０２２９】
３．  次いで反応混合物を室温まで冷却し、５ｇの硫酸をフラスコ内に、攪拌しながら添加した。
【０２３０】
４．  次いで析出物を濾過によって除去し、濾液を収集した。収集した濾液に、０．０８ｇ（１０００ｐｐｍ）のヒドロキノン（ＨＱ）と０．０８ｇの硫酸（１０００ｐｐｍ）を添加した。
【０２３１】
５．  次いで濾液を減圧蒸留した。メチレンマロン酸ジエチルを、５５から７０℃で約１．５ｍｍＨｇの真空にて粗製モノマーとして収集した。
【０２３２】
６．  この粗製モノマー（１０００ｐｐｍのＨＱおよび１０００ｐｐｍの硫酸を含む。）を、さらに、ステンレス鋼製充填カラムを用いて減圧真空下で分別蒸留した。５５℃で１．１ｍｍＨｇの真空にて純粋なモノマーを収集した。
【０２３３】
７．  このモノマーを、１０００ｐｐｍのＨＱと１０から５０ｐｐｍのクロロジフルオロ酢酸を用いて安定化させた。
【０２３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２，１４５，１２７，９９，５５。
【０２３５】
［実施例３］
非酸性溶媒を塩基性触媒とともに使用。パラホルムアルデヒドを反応混合物に添加。
【０２３６】
１．  ３つ口丸底フラスコ（内部に磁気攪拌バーを有する。）を、まず乾燥させて無水状態にし、温度計とディーン・スターク装置（冷却器に接続）を取り付けた。
【０２３７】
２．  次いで、反応溶媒である４０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）をこのＲＢＦに移す。８０ｍＬのマロン酸ジエチル（ＤＥＭ）（０．５モル）、３ｇのＣｕ（ＯＡｃ）２一水和物（０．０１５モル）、３ｇの酢酸カリウムをすべて、この反応媒体に逐次添加した。
【０２３８】
３．  反応混合物の初期の色は青（ｂｌｕｌｉｓｈ）緑であった。次いで、反応混合物をセ氏６５度まで３０分間加熱した。
【０２３９】
４．  加熱後、１５ｇのパラホルムアルデヒドを１５分間にわたって添加した。パラホルムアルデヒドの添加後、反応混合物中でＮ２ガスを起泡させ、反応混合物から水分を除去した。
【０２４０】
５．  水分の除去は、大規模の場合では全反応速度が劇的に低下するため非常に重要であった。
【０２４１】
６．  反応の進行を、１時間後にアリコートを採取してＧＣ／ＭＳを使用することによりモニタリングした。未反応ＤＥＭに対して、通常１０から１５ｇのさらなるパラホルムアルデヒドを、ＤＥＭが９０から９５％変換するように添加した。パラホルムアルデヒドの添加後、反応媒体の青緑色が徐々に薄く変化するのが観察された。
【０２４２】
７．  ５．５時間の反応後に加熱を止め、冷却されたら、約３ｇのＨ２ＳＯ４を反応混合物に添加し、塩基性触媒ならびに酢酸カリウムを中和した。
【０２４３】
８．  反応混合物の非常に薄い青色は、中和が最適な状態を示す。中和後、塩を濾別した。
【０２４４】
９．  次いで濾液を真空下で回転濃縮機にセットし、トルエン／酢酸溶媒をエバポレーションした。酢酸の除去は、酢酸の存在によって１００万分の１単位の量のモノマーの硬化時間が増えること、ならびに金属含有基板の腐食が始まることがあり得るため重要である。
【０２４５】
１０．  その後、収集した濾液に、０．２５ｇ（１０００ｐｐｍ）のヒドロキノン（ＨＱ）と０．２５ｇの硫酸（１０００ｐｐｍ）を添加した。
【０２４６】
１１．  １回目の蒸留：次いで濾液を減圧蒸留し、酢酸を除去した。メチレンマロン酸ジエチルを、５５から７０℃で約１．５ｍｍＨｇの真空にて粗製モノマーとして収集した。
【０２４７】
１２．  ２回目の蒸留：粗製モノマー（１０００ｐｐｍのＨＱおよび１０００ｐｐｍの硫酸を含む。）を、さらに、ステンレス鋼製充填カラムを用いて減圧真空下で分別蒸留した。５５℃で１．１ｍｍＨｇの真空にて純粋なモノマーを収集した。このモノマーを、１０００ｐｐｍのＨＱと１０から５０ｐｐｍのクロロジフルオロ酢酸を用いて安定化させた。
【０２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２，１４５，１２７，９９，５５。
【０２４９】
［実施例４］
無溶媒で塩基性触媒を使用。
【０２５０】
１．  熱電対、メカニカルスターラーおよび窒素ブランケットを備えた３つ口丸底フラスコに、１２０ｇ（０．７５モル）のマロン酸ジエチル（ＤＥＭ）を仕込む。
【０２５１】
２．  攪拌しながら、４５ｇ（１．５モル）のパラホルムアルデヒドを添加した。また、触媒系は、１ｇ（０．７３ｍｏｌ％）の酢酸銅（ＩＩ）と２ｇ（２．７ｍｏｌ％）の酢酸カリウム（ＤＥＭに対して最後に添加した。）からなるものとする。
【０２５２】
３．  反応混合物を約６０℃までゆっくり加熱した（このとき、１１０から１１５Ｃまでの発熱が起こる。）。
【０２５３】
４．  得られた反応混合物の温度を８５℃で３０分間維持した。
【０２５４】
５．  次いで、反応混合物をシリカプラグに通して濾過して触媒を除去し、濾液を収集した。
【０２５５】
６．  濾液を硫酸とヒドロキノンによって安定化させた。
【０２５６】
７．  ７．次いで濾液を減圧蒸留した。メチレンマロン酸ジエチルを、５５から７０℃で約１．５ｍｍＨｇの真空にて粗製モノマーとして収集した。
【０２５７】
８．  この粗製モノマー（１０００ｐｐｍのＨＱおよび１０００ｐｐｍの硫酸を含む。）を、さらに、ステンレス鋼製充填カラムを用いて減圧真空下で分別蒸留した。５５℃で１．１ｍｍＨｇの真空にて純粋なモノマーを収集した。
【０２５８】
９．  このモノマーを、１０００ｐｐｍのＨＱと１０から５０ｐｐｍのクロロジフルオロ酢酸を用いて安定化させた。
【０２５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２，１４５，１２７，９９，５５。
【０２６０】
［実施例５］
非酸性溶媒を酸性触媒とともに使用し、マロン酸ジエチルを滴下する。
【０２６１】
１．  ２リットル容３つ口丸底フラスコ（冷却器を備えている。）内で、３０ｇのパラホルムアルデヒド（１ｍｏｌ）および７ｇの塩化亜鉛を４０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と混合した。
【０２６２】
２．  この混合物を攪拌し、６５℃で４０分間加熱した。滴下漏斗から、次いで８０ｇ（０．５ｍｏｌ）のマロン酸ジエチル（ＤＥＭ）を反応混合物に滴下した。
【０２６３】
３．  ＤＥＭの添加終了時（約１時間）、反応混合物を６５℃で２時間さらに攪拌した。
【０２６４】
４．  次いで反応混合物を室温まで冷却し、７ｇの硫酸をフラスコ内に、攪拌しながら添加した。
【０２６５】
５．  次いで析出物を濾過によって除去し、濾液を収集した。収集した濾液に、０．０８ｇ（１０００ｐｐｍ）のヒドロキノン（ＨＱ）と０．０８ｇの硫酸（１０００ｐｐｍ）を添加した。
【０２６６】
６．  次いで濾液を減圧蒸留した。メチレンマロン酸ジエチルを、５５から７０℃で約１．５ｍｍＨｇの真空にて粗製モノマーとして収集した。
【０２６７】
７．  この粗製モノマー（１０００ｐｐｍのＨＱおよび１０００ｐｐｍの硫酸を含む。）を、さらに、ステンレス鋼製充填カラムを用いて減圧真空下で分別蒸留した。５５℃で１．１ｍｍＨｇの真空にて純粋なモノマーを収集した。
【０２６８】
８．  このモノマーを、１０００ｐｐｍのＨＱと１０から５０ｐｐｍのクロロジフルオロ酢酸を用いて安定化させた。
【０２６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２，１４５，１２７，９９，５５。
【０２７０】
［実施例６］
非酸性溶媒を酸性触媒とともに使用。試薬をすべて同時に添加。
【０２７１】
１．  ２リットル容３つ口丸底フラスコ（冷却器を備えている。）内で、８０ｇ（０．５ｍｏｌ）のマロン酸ジエチル（ＤＥＭ）、３０ｇのパラホルムアルデヒド（１ｍｏｌ）および７ｇの塩化亜鉛を４０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と混合した。
【０２７２】
２．  この混合物を攪拌し、６５℃で３時間加熱した。
【０２７３】
３．  次いで反応混合物を室温まで冷却し、７ｇの硫酸をフラスコ内に、攪拌しながら添加した。
【０２７４】
４．  次いで析出物を濾過によって除去し、濾液を収集した。０．０８ｇ（１０００ｐｐｍ）のヒドロキノン（ＨＱ）と０．０８ｇの硫酸（１０００ｐｐｍ）を添加し、濾液を収集した。
【０２７５】
５．  次いで濾液を減圧蒸留した。メチレンマロン酸ジエチルを、５５から７０℃で約１．５ｍｍＨｇの真空にて粗製モノマーとして収集した。
【０２７６】
６．  この粗製モノマー（１０００ｐｐｍのＨＱおよび１０００ｐｐｍの硫酸を含む。）を、さらに、ステンレス鋼製充填カラムを用いて減圧真空下で分別蒸留した。５５℃で１．１ｍｍＨｇの真空にて純粋なモノマーを収集した。
【０２７７】
７．  このモノマーを、１０００ｐｐｍのＨＱと１０から５０ｐｐｍのクロロジフルオロ酢酸を用いて安定化させた。
【０２７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２，１４５，１２７，９９，５５。
【０２７９】
［実施例７］
非酸性溶媒を酸性触媒とともに使用。パラホルムアルデヒドを反応混合物に添加。
【０２８０】
３つ口ＲＢＦ（内部に磁気攪拌バーを有する。）を、まず乾燥させて無水状態にし、温度計とディーン・スターク装置（冷却器に接続）を取り付けた。
【０２８１】
１．  ４０ｍＬのＴＨＦ、８０ｍＬのマロン酸ジエチル（ＤＥＭ）（０．５モル）および３．４ｇのＺｎＣｌ２（０．０２５モル）を３つ口ＲＢＦ内に入れた。
【０２８２】
２．  反応混合物の初期の色は乳白色であった。次いで、反応混合物をセ氏６５度まで３０分間加熱した。
【０２８３】
３．  加熱後、１５ｇのパラホルムアルデヒドを１５分間にわたって添加した。パラホルムアルデヒドの添加後、反応混合物中でＮ２ガスを起泡させ、反応混合物から水分を除去した。
【０２８４】
４．  水分の除去は、大規模の場合では全反応速度が劇的に低下するため非常に重要であった。
【０２８５】
５．  反応の進行を、１時間後にアリコートを採取してＧＣ／ＭＳを使用することによりモニタリングした。未反応ＤＥＭに対して、通常５から１０ｇのさらなるパラホルムアルデヒドを、ＤＥＭが９０から９５％変換するように添加した。
【０２８６】
６．  ５．５時間の反応後に加熱を止め、冷却されたら、約３ｇのＨ２ＳＯ４を反応混合物に添加し、塩基性触媒ならびに酢酸カリウムを中和した。
【０２８７】
７．  透明な反応混合物は、中和が最適な状態を示す。中和後、塩を濾別した。
【０２８８】
８．  次いで濾液を真空下で回転濃縮機にセットし、トルエン／酢酸溶媒をエバポレーションした。酢酸の除去は、たとえＧＣで９８から９９％の純度が示されていても酢酸の存在によってモノマーの硬化時間が増えることがあり得るため重要であった。
【０２８９】
９．  その後、収集した濾液に、０．２５ｇ（１０００ｐｐｍ）のヒドロキノン（ＨＱ）と０．２５ｇの硫酸（１０００ｐｐｍ）を添加した。
【０２９０】
１０．  １回目の蒸留：次いで濾液を減圧蒸留し、酢酸を除去した。メチレンマロン酸ジエチルを、５５から７０℃で約１．５ｍｍＨｇの真空にて粗製モノマーとして収集した。
【０２９１】
１１．  ２回目の蒸留：粗製モノマー（１０００ｐｐｍのＨＱおよび１０００ｐｐｍの硫酸を含む。）を、さらに、ステンレス鋼製充填カラムを用いて減圧真空下で分別蒸留した。５５℃で１．１ｍｍＨｇの真空にて純粋なモノマーを収集した。このモノマーを、１０００ｐｐｍのＨＱと１０から５０ｐｐｍのクロロジフルオロ酢酸を用いて安定化させた。
【０２９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２，１４５，１２７，９９，５５。
【０２９３】
［実施例８］
無溶媒で酸性触媒を使用。試薬をすべて同時に添加。
【０２９４】
１．  ２リットル容３つ口丸底フラスコ（冷却器を備えている。）内で、８０ｇ（０．５ｍｏｌ）のマロン酸ジエチル（ＤＥＭ）、３０ｇのパラホルムアルデヒド（１ｍｏｌ）および７ｇの塩化亜鉛を一緒に混合した。
【０２９５】
２．  この混合物を攪拌し、６５℃で１時間加熱した。
【０２９６】
３．  次いで反応混合物を室温まで冷却し、７ｇの硫酸をフラスコ内に、攪拌しながら添加した。
【０２９７】
４．  次いで析出物を濾過によって除去し、濾液を収集した。収集した濾液に、０．０８ｇ（１０００ｐｐｍ）のヒドロキノン（ＨＱ）と０．０８ｇの硫酸（１０００ｐｐｍ）を添加した。
【０２９８】
５．  次いで濾液を減圧蒸留した。メチレンマロン酸ジエチルを、５５から７０℃で約１．５ｍｍＨｇの真空にて粗製モノマーとして収集した。
【０２９９】
６．  この粗製モノマー（１０００ｐｐｍのＨＱおよび１０００ｐｐｍの硫酸を含む。）を、さらに、ステンレス鋼製充填カラムを用いて減圧真空下で分別蒸留した。５５℃で１．１ｍｍＨｇの真空にて純粋なモノマーを収集した。
【０３００】
７．  このモノマーを、１０００ｐｐｍのＨＱと１０から５０ｐｐｍのクロロジフルオロ酢酸を用いて安定化させた。
【０３０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２，１４５，１２７，９９，５５。
【０３０２】
［実施例９］
無溶媒で酸性触媒を使用。パラホルムアルデヒドを反応混合物に添加。
【０３０３】
３つ口ＲＢＦ（内部に磁気攪拌バーを有する。）を、まず乾燥させて無水状態にし、温度計とディーン・スターク装置（冷却器に接続）を取り付けた。
【０３０４】
１．  ８０ｍＬのマロン酸ジエチル（ＤＥＭ）（０．５モル）および３．４ｇのＺｎＣｌ２（０．０２５モル）を３つ口ＲＢＦ内に入れた。
【０３０５】
２．  反応混合物の初期の色は乳白色であった。次いで、反応混合物を６５℃まで３０分間加熱した。
【０３０６】
３．加熱後、１５ｇのパラホルムアルデヒドを１５分間にわたって添加した。パラホルムアルデヒドの添加後、反応混合物中でＮ２ガスを起泡させ、反応混合物から水分を除去した。
【０３０７】
４．  水分の除去は、大規模の場合では全反応速度が劇的に低下するため非常に重要であった。
【０３０８】
５．  反応の進行を、１時間後にアリコートを採取してＧＣ／ＭＳを使用することによりモニタリングした。未反応ＤＥＭに対して、通常５から１０ｇのさらなるパラホルムアルデヒドを、ＤＥＭが９０から９５％変換するように添加した。
【０３０９】
６．  ５．５時間の反応後に加熱を止め、冷却されたら、約３ｇのＨ２ＳＯ４を反応混合物に添加し、塩基性触媒ならびに酢酸カリウムを中和した。
【０３１０】
７．  透明な反応混合物は、中和が最適な状態を示す。中和後、塩を濾別した。
【０３１１】
８．  次いで濾液を真空下で回転濃縮機にセットし、トルエン／酢酸溶媒をエバポレーションした。酢酸の除去は、たとえＧＣで９８から９９％の純度が示されていても酢酸の存在によってモノマーの硬化時間が増えることがあり得るため重要であった。
【０３１２】
９．  その後、収集した濾液に、０．２５ｇ（１０００ｐｐｍ）のヒドロキノン（ＨＱ）と０．２５ｇの硫酸（１０００ｐｐｍ）を添加した。
【０３１３】
１０  １回目の蒸留：次いで濾液を減圧蒸留し、酢酸を除去した。メチレンマロン酸ジエチルを、５５から７０℃で約１．５ｍｍＨｇの真空にて粗製モノマーとして収集した。
【０３１４】
１１．  ２回目の蒸留：粗製モノマー（１０００ｐｐｍのＨＱおよび１０００ｐｐｍの硫酸を含む。）を、さらに、ステンレス鋼製充填カラムを用いて減圧真空下で分別蒸留した。５５℃で１．１ｍｍＨｇの真空にて純粋なモノマーを収集した。このモノマーを、１０００ｐｐｍのＨＱと１０から５０ｐｐｍのクロロジフルオロ酢酸を用いて安定化させた。
【０３１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２，１４５，１２７，９９，５５。
【０３１６】
［実施例１０］
メチレンマロナートの合成のための一般的な手順
２リットル容３つ口丸底フラスコ（冷却器、熱電対および滴下漏斗を備えている。）内で、３０ｇのパラホルムアルデヒド（１ｍｏｌ）、５ｇの酢酸カリウムおよび５ｇの酢酸銅（ＩＩ）を２００ｍｌの酢酸と混合した。この混合物を攪拌し、８５℃で４０分間加熱した。滴下漏斗から、次いで、８０ｇ（０．５ｍｏｌ）のマロン酸ジエチル（ＤＥＭ）を反応混合物に滴下した。ＤＥＭの添加終了時（約１時間）、反応混合物をさらに８５℃で２時間攪拌した。
【０３１７】
次いで反応混合物を室温まで冷却し、５ｇの硫酸をフラスコ内に、攪拌しながら添加した。次いで析出物を濾過によって除去し、濾液を収集した。０．２５ｇ（１０００ｐｐｍ）のヒドロキノン（ＨＱ）と０．２５ｇの硫酸（１０００ｐｐｍ）を添加し、濾液を収集した。
【０３１８】
モノマーの精製
１回目の蒸留：次いで濾液を減圧蒸留し、酢酸を除去した。メチレンマロン酸ジエチルを、５５から７０℃で約１．５ｍｍＨｇの真空にて粗製モノマーとして収集した。
【０３１９】
２回目の蒸留：粗製モノマー（１０００ｐｐｍのＨＱおよび１０００ｐｐｍの硫酸を含む。）を、さらに、ステンレス鋼製充填カラムを用いて減圧真空下で分別蒸留した。５５℃で１．１ｍｍＨｇの真空にて純粋なモノマーを収集した。このモノマーを、１０００ｐｐｍのＨＱと１０ｐｐｍのクロロジフルオロ酢酸を用いて安定化させた。
【０３２０】
【表１】
2014508713.tif 000012
【０３２１】
［実施例１１］
非酸性溶媒を塩基性触媒とともに使用し、マロン酸ジエチルを滴下する
１．  ２リットル容３つ口丸底フラスコ（冷却器を備えている。）内で、３０ｇのパラホルムアルデヒド（１ｍｏｌ）、５ｇの酢酸カリウムおよび５ｇの酢酸銅（ＩＩ）を４０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と混合した。
【０３２２】
２．  この混合物を攪拌し、６５℃で４０分間加熱した。滴下漏斗から、次いで８０ｇ（０．５ｍｏｌ）のマロン酸ジエチル（ＤＥＭ）を反応混合物に滴下した。
【０３２３】
３．  ＤＥＭの添加終了時（約１時間）、反応混合物を６５℃で２時間さらに攪拌した。
【０３２４】
４．  次いで反応混合物を室温まで冷却し、５ｇの硫酸をフラスコ内に、攪拌しながら添加した。
【０３２５】
５．  次いで析出物を濾過によって除去し、濾液を収集した。収集した濾液に、０．０８ｇ（１０００ｐｐｍ）のヒドロキノン（ＨＱ）と０．０８ｇの硫酸（１０００ｐｐｍ）を添加した。
【０３２６】
６．  次いで濾液を減圧蒸留した。メチレンマロン酸ジエチルを、５５から７０℃で約１．５ｍｍＨｇの真空にて粗製モノマーとして収集した。
【０３２７】
７．  この粗製モノマー（１０００ｐｐｍのＨＱおよび１０００ｐｐｍの硫酸を含む。）を、さらに、ステンレス鋼製充填カラムを用いて減圧真空下で分別蒸留した。５５℃で１．１ｍｍＨｇの真空にて純粋なモノマーを収集した。
【０３２８】
８．  このモノマーを、１０００ｐｐｍのＨＱと１０から５０ｐｐｍのクロロジフルオロ酢酸を用いて安定化させた。
【０３２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２，１４５，１２７，９９，５５。
【０３３０】
［実施例１２］
非酸性溶媒を塩基性触媒とともに使用し、すべての試薬をすべて同時に添加する
１．  ２リットル容３つ口丸底フラスコ（冷却器を備えている。）内で、３０ｇのパラホルムアルデヒド（１ｍｏｌ）、８０ｇ（０．５ｍｏｌ）のマロン酸ジエチル（ＤＥＭ）、５ｇの酢酸カリウムおよび５ｇの酢酸銅（ＩＩ）を４０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と混合した。
【０３３１】
２．  この混合物を攪拌し、６５℃で３時間加熱した。
【０３３２】
３．  次いで反応混合物を室温まで冷却し、５ｇの硫酸をフラスコ内に、攪拌しながら添加した。
【０３３３】
４．  次いで析出物を濾過によって除去し、濾液を収集した。収集した濾液に、０．０８ｇ（１０００ｐｐｍ）のヒドロキノン（ＨＱ）と０．０８ｇの硫酸（１０００ｐｐｍ）を添加した。
【０３３４】
５．  次いで濾液を減圧蒸留した。メチレンマロン酸ジエチルを、５５から７０℃で約１．５ｍｍＨｇの真空にて粗製モノマーとして収集した。
【０３３５】
６．  この粗製モノマー（１０００ｐｐｍのＨＱおよび１０００ｐｐｍの硫酸を含む。）を、さらに、ステンレス鋼製充填カラムを用いて減圧真空下で分別蒸留した。５５℃で１．１ｍｍＨｇの真空にて純粋なモノマーを収集した。
【０３３６】
７．  このモノマーを、１０００ｐｐｍのＨＱと１０から５０ｐｐｍのクロロジフルオロ酢酸を用いて安定化させた。
【０３３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２，１４５，１２７，９９，５５。
【０３３８】
［実施例１３］
非酸性溶媒を塩基性触媒とともに使用。パラホルムアルデヒドを反応混合物に添加。
【０３３９】
１．  ３つ口丸底フラスコ（内部に磁気攪拌バーを有する。）を、まず乾燥させて無水状態にし、温度計とディーン・スターク装置（冷却器に接続）を取り付けた。
【０３４０】
２．  次いで、反応溶媒である４０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）をこのＲＢＦに移す。８０ｍＬのマロン酸ジエチル（ＤＥＭ）（０．５モル）、３ｇのＣｕ（ＯＡｃ）２一水和物（０．０１５モル）、３ｇの酢酸カリウムをすべて、この反応媒体に逐次添加した。
【０３４１】
３．  反応混合物の初期の色は青緑であった。次いで、反応混合物をセ氏６５度まで３０分間加熱した。
【０３４２】
４．  加熱後、１５ｇのパラホルムアルデヒドを１５分間にわたって添加した。パラホルムアルデヒドの添加後、反応混合物中でＮ２ガスを起泡させ、反応混合物から水分を除去した。
【０３４３】
５．  水分の除去は、大規模の場合では全反応速度が劇的に低下するため非常に重要であった。
【０３４４】
６．  反応の進行を、１時間後にアリコートを採取してＧＣ／ＭＳを使用することによりモニタリングした。未反応ＤＥＭに対して、通常１０から１５ｇのさらなるパラホルムアルデヒドを、ＤＥＭが９０から９５％変換するように添加した。パラホルムアルデヒドの添加後、反応媒体の青緑色が徐々に薄く変化するのが観察された。
【０３４５】
７．  ５．５時間の反応後に加熱を止め、冷却されたら、約３ｇのＨ２ＳＯ４を反応混合物に添加し、塩基性触媒ならびに酢酸カリウムを中和した。
【０３４６】
８  反応混合物の非常に薄い青色は、中和が最適な状態を示す。中和後、塩を濾別した。
【０３４７】
９．  次いで濾液を真空下で回転濃縮機にセットし、トルエン／酢酸溶媒をエバポレーションした。酢酸の除去は、酢酸の存在によって１００万分の１単位の量のモノマーの硬化時間が増えること、ならびに金属含有基板の腐食が始まることがあり得るため重要である。
【０３４８】
１０．  その後、０．２５ｇ（１０００ｐｐｍ）のヒドロキノン（ＨＱ）と０．２５ｇの硫酸（１０００ｐｐｍ）を添加し、濾液を収集した。
【０３４９】
１１．  １回目の蒸留：次いで濾液を減圧蒸留し、酢酸を除去した。メチレンマロン酸ジエチルを、５５から７０℃で約１．５ｍｍＨｇの真空にて粗製モノマーとして収集した。
【０３５０】
１２．  ２回目の蒸留：粗製モノマー（１０００ｐｐｍのＨＱおよび１０００ｐｐｍの硫酸を含む。）を、さらに、ステンレス鋼製充填カラムを用いて減圧真空下で分別蒸留した。５５℃で１．１ｍｍＨｇの真空にて純粋なモノマーを収集した。このモノマーを、１０００ｐｐｍのＨＱと１０から５０ｐｐｍのクロロジフルオロ酢酸を用いて安定化させた。
【０３５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２，１４５，１２７，９９，５５。
【０３５２】
［実施例１４］
非酸性溶媒を酸性触媒とともに使用し、マロン酸ジエチルを滴下する。
【０３５３】
１．  ２リットル容３つ口丸底フラスコ（冷却器を備えている。）内で、３０ｇのパラホルムアルデヒド（１ｍｏｌ）および７ｇの塩化亜鉛を４０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と混合した。
【０３５４】
２．  この混合物を攪拌し、６５℃で４０分間加熱した。滴下漏斗から、次いで８０ｇ（０．５ｍｏｌ）のマロン酸ジエチル（ＤＥＭ）を反応混合物に滴下した。
【０３５５】
３．  ＤＥＭの添加終了時（約１時間）、反応混合物を６５℃で２時間さらに攪拌した。
【０３５６】
４．  次いで反応混合物を室温まで冷却し、７ｇの硫酸をフラスコ内に、攪拌しながら添加した。
【０３５７】
５．  次いで析出物を濾過によって除去し、濾液を収集した。収集した濾液に、０．０８ｇ（１０００ｐｐｍ）のヒドロキノン（ＨＱ）と０．０８ｇの硫酸（１０００ｐｐｍ）を添加した。
【０３５８】
６．  次いで濾液を減圧蒸留した。メチレンマロン酸ジエチルを、５５から７０℃で約１．５ｍｍＨｇの真空にて粗製モノマーとして収集した。
【０３５９】
７．  この粗製モノマー（１０００ｐｐｍのＨＱおよび１０００ｐｐｍの硫酸を含む。）を、さらに、ステンレス鋼製充填カラムを用いて減圧真空下で分別蒸留した。５５℃で１．１ｍｍＨｇの真空にて純粋なモノマーを収集した。
【０３６０】
８．  このモノマーを、１０００ｐｐｍのＨＱと１０から５０ｐｐｍのクロロジフルオロ酢酸を用いて安定化させた。
【０３６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２，１４５，１２７，９９，５５。
【０３６２】
［実施例１５］
非酸性溶媒を酸性触媒とともに使用。試薬をすべて同時に添加。
【０３６３】
１．  ２リットル容３つ口丸底フラスコ（冷却器を備えている。）内で、８０ｇ（０．５ｍｏｌ）のマロン酸ジエチル（ＤＥＭ）、３０ｇのパラホルムアルデヒド（１ｍｏｌ）および７ｇの塩化亜鉛を４０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と混合した。
【０３６４】
２．  この混合物を攪拌し、６５℃で３時間加熱した。
【０３６５】
３．  次いで反応混合物を室温まで冷却し、７ｇの硫酸をフラスコ内に、攪拌しながら添加した。
【０３６６】
４．  次いで析出物を濾過によって除去し、濾液を収集した。収集した濾液に、０．０８ｇ（１０００ｐｐｍ）のヒドロキノン（ＨＱ）と０．０８ｇの硫酸（１０００ｐｐｍ）を添加した。
【０３６７】
５．  次いで濾液を減圧蒸留した。メチレンマロン酸ジエチルを、５５から７０℃で約１．５ｍｍＨｇの真空にて粗製モノマーとして収集した。
【０３６８】
６．  この粗製モノマー（１０００ｐｐｍのＨＱおよび１０００ｐｐｍの硫酸を含む。）を、さらに、ステンレス鋼製充填カラムを用いて減圧真空下で分別蒸留した。５５℃で１．１ｍｍＨｇの真空にて純粋なモノマーを収集した。
【０３６９】
７．  このモノマーを、１０００ｐｐｍのＨＱと１０から５０ｐｐｍのクロロジフルオロ酢酸を用いて安定化させた。
【０３７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２，１４５，１２７，９９，５５。
【０３７１】
［実施例１６］
非酸性溶媒を酸性触媒とともに使用。パラホルムアルデヒドを反応混合物に添加。
【０３７２】
３つ口ＲＢＦ（内部に磁気攪拌バーを有する。）を、まず乾燥させて無水状態にし、温度計とディーン・スターク装置（冷却器に接続）を取り付けた。
【０３７３】
１．  ４０ｍＬのＴＨＦ、８０ｍＬのマロン酸ジエチル（ＤＥＭ）（０．５モル）および３．４ｇのＺｎＣｌ２（０．０２５モル）を３つ口ＲＢＦ内に入れた。
【０３７４】
２．  反応混合物の初期の色は乳白色であった。次いで、反応混合物をセ氏６５度まで３０分間加熱した。
【０３７５】
３．  加熱後、１５ｇのパラホルムアルデヒドを１５分間にわたって添加した。パラホルムアルデヒドの添加後、反応混合物中でＮ２ガスを起泡させ、反応混合物から水分を除去した。
【０３７６】
４．  水分の除去は、大規模の場合では全反応速度が劇的に低下するため非常に重要であった。
【０３７７】
５．  反応の進行を、１時間後にアリコートを採取してＧＣ／ＭＳを使用することによりモニタリングした。未反応ＤＥＭに対して、通常５から１０ｇのさらなるパラホルムアルデヒドを、ＤＥＭが９０から９５％変換するように添加した。
【０３７８】
６．  ５．５時間の反応後に加熱を止め、冷却されたら、約３ｇのＨ２ＳＯ４を反応混合物に添加し、塩基性触媒ならびに酢酸カリウムを中和した。
【０３７９】
７．  透明な反応混合物は、中和が最適な状態を示す。中和後、塩を濾別した。
【０３８０】
８．  次いで濾液を真空下で回転濃縮機にセットし、トルエン／酢酸溶媒をエバポレーションした。酢酸の除去は、たとえＧＣで９８から９９％の純度が示されていても酢酸の存在によってモノマーの硬化時間が増えることがあり得るため重要であった。
【０３８１】
９．  その後、収集した濾液に、０．２５ｇ（１０００ｐｐｍ）のヒドロキノン（ＨＱ）と０．２５ｇの硫酸（１０００ｐｐｍ）を添加した。
【０３８２】
１０．  １回目の蒸留：次いで濾液を減圧蒸留し、酢酸を除去した。メチレンマロン酸ジエチルを、５５から７０℃で約１．５ｍｍＨｇの真空にて粗製モノマーとして収集した。
【０３８３】
１１．  ２回目の蒸留：粗製モノマー（１０００ｐｐｍのＨＱおよび１０００ｐｐｍの硫酸を含む。）を、さらに、ステンレス鋼製充填カラムを用いて減圧真空下で分別蒸留した。５５℃で１．１ｍｍＨｇの真空にて純粋なモノマーを収集した。このモノマーを、１０００ｐｐｍのＨＱと１０から５０ｐｐｍのクロロジフルオロ酢酸を用いて安定化させた。
【０３８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２，１４５，１２７，９９，５５。
【０３８５】
［実施例１７］
無溶媒で塩基性触媒を使用。
【０３８６】
１．  熱電対、メカニカルスターラーおよび窒素ブランケットを備えた３つ口丸底フラスコに、１２０ｇ（０．７５モル）のマロン酸ジエチル（ＤＥＭ）を仕込む。
【０３８７】
２．  攪拌しながら、４５ｇ（１．５モル）のパラホルムアルデヒドを添加した。また、触媒系は、１ｇ（０．７３ｍｏｌ％）の酢酸銅（ＩＩ）と２ｇ（２．７ｍｏｌ％）の酢酸カリウム（ＤＥＭに対して最後に添加した。）からなるものとする。
【０３８８】
３．  反応混合物を約６０℃までゆっくり加熱した（このとき、１１０から１１５Ｃまでの発熱が起こる。）。
【０３８９】
４．  得られた反応混合物の温度を８５℃で３０分間維持した。
【０３９０】
５．  次いで、反応混合物をシリカプラグに通して濾過して触媒を除去し、濾液を収集した。
【０３９１】
６．  濾液を硫酸とヒドロキノンによって安定化させた。
【０３９２】
７．  次いで濾液を減圧蒸留した。メチレンマロン酸ジエチルを、５５から７０℃で約１．５ｍｍＨｇの真空にて粗製モノマーとして収集した。
【０３９３】
８．  この粗製モノマー（１０００ｐｐｍのＨＱおよび１０００ｐｐｍの硫酸を含む。）を、さらに、ステンレス鋼製充填カラムを用いて減圧真空下で分別蒸留した。５５℃で１．１ｍｍＨｇの真空にて純粋なモノマーを収集した。
【０３９４】
９．  このモノマーを、１０００ｐｐｍのＨＱと１０から５０ｐｐｍのクロロジフルオロ酢酸を用いて安定化させた。
【０３９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２，１４５，１２７，９９，５５。
【０３９６】
［実施例１８］
無溶媒で酸性触媒を使用。試薬をすべて同時に添加。
【０３９７】
１．  ２リットル容３つ口丸底フラスコ（冷却器を備えている。）内で、８０ｇ（０．５ｍｏｌ）のマロン酸ジエチル（ＤＥＭ）、３０ｇのパラホルムアルデヒド（１ｍｏｌ）および７ｇの塩化亜鉛を一緒に混合した。
【０３９８】
２．  この混合物を攪拌し、６５℃で１時間加熱した。
【０３９９】
３．  次いで反応混合物を室温まで冷却し、７ｇの硫酸をフラスコ内に、攪拌しながら添加した。
【０４００】
４．  次いで析出物を濾過によって除去し、濾液を収集した。０．０８ｇ（１０００ｐｐｍ）のヒドロキノン（ＨＱ）と０．０８ｇの硫酸（１０００ｐｐｍ）を、収集した濾液に添加した。
【０４０１】
５．  次いで濾液を減圧蒸留した。メチレンマロン酸ジエチルを、５５から７０℃で約１．５ｍｍＨｇの真空にて粗製モノマーとして収集した。
【０４０２】
６．  この粗製モノマー（１０００ｐｐｍのＨＱおよび１０００ｐｐｍの硫酸を含む。）を、さらに、ステンレス鋼製充填カラムを用いて減圧真空下で分別蒸留した。５５℃で１．１ｍｍＨｇの真空にて純粋なモノマーを収集した。
【０４０３】
７．  このモノマーを、１０００ｐｐｍのＨＱと１０から５０ｐｐｍのクロロジフルオロ酢酸を用いて安定化させた。
【０４０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２，１４５，１２７，９９，５５。
【０４０５】
［実施例１９］
無溶媒で酸性触媒を使用。パラホルムアルデヒドを反応混合物に添加。
【０４０６】
３つ口ＲＢＦ（内部に磁気攪拌バーを有する。）を、まず乾燥させて無水状態にし、温度計とディーン・スターク装置（冷却器に接続）を取り付けた。
【０４０７】
１．  ８０ｍＬのマロン酸ジエチル（ＤＥＭ）（０．５モル）および３．４ｇのＺｎＣｌ２（０．０２５モル）を３つ口ＲＢＦ内に入れた。
【０４０８】
２．  反応混合物の初期の色は乳白色であった。次いで、反応混合物をセ氏６５度まで３０分間加熱した。
【０４０９】
３．  加熱後、１５ｇのパラホルムアルデヒドを１５分間にわたって添加した。パラホルムアルデヒドの添加後、反応混合物中でＮ２ガスを起泡させ、反応混合物から水分を除去した。
【０４１０】
４．  水分の除去は、大規模の場合では全反応速度が劇的に低下するため非常に重要であった。
【０４１１】
５．  反応の進行を、１時間後にアリコートを採取してＧＣ／ＭＳを使用することによりモニタリングした。未反応ＤＥＭに対して、通常５から１０ｇのさらなるパラホルムアルデヒドを、ＤＥＭが９０から９５％変換するように添加した。
【０４１２】
６．  ５．５時間の反応後に加熱を止め、冷却されたら、約３ｇのＨ２ＳＯ４を反応混合物に添加し、塩基性触媒ならびに酢酸カリウムを中和した。
【０４１３】
７．  透明な反応混合物は、中和が最適な状態を示す。中和後、塩を濾別した。
【０４１４】
８．  次いで濾液を真空下で回転濃縮機にセットし、トルエン／酢酸溶媒をエバポレーションした。酢酸の除去は、たとえＧＣで９８から９９％の純度が示されていても酢酸の存在によってモノマーの硬化時間が増えることがあり得るため重要であった。
【０４１５】
９．  その後、収集した濾液に、０．２５ｇ（１０００ｐｐｍ）のヒドロキノン（ＨＱ）と０．２５ｇの硫酸（１０００ｐｐｍ）を添加した。
【０４１６】
１０．  １回目の蒸留：次いで濾液を減圧蒸留し、酢酸を除去した。メチレンマロン酸ジエチルを、５５から７０℃で約１．５ｍｍＨｇの真空にて粗製モノマーとして収集した。
【０４１７】
１１．  ２回目の蒸留：粗製モノマー（１０００ｐｐｍのＨＱおよび１０００ｐｐｍの硫酸を含む。）を、さらに、ステンレス鋼製充填カラムを用いて減圧真空下で分別蒸留した。５５℃で１．１ｍｍＨｇの真空にて純粋なモノマーを収集した。このモノマーを、１０００ｐｐｍのＨＱと１０から５０ｐｐｍのクロロジフルオロ酢酸を用いて安定化させた。
【０４１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２，１４５，１２７，９９，５５。
【０４１９】
［実施例２０］
酢酸溶媒を塩基性触媒とともに使用。
【０４２０】
２リットル容３つ口丸底フラスコ（冷却器、熱電対および滴下漏斗を備えている。）内で、３０ｇのパラホルムアルデヒド（１ｍｏｌ）、５ｇの酢酸カリウムおよび５ｇの酢酸銅（ＩＩ）を２００ｍｌの酢酸と混合した。この混合物を攪拌し、８５℃で４０分間加熱した。滴下漏斗から、次いで、８０ｇ（０．５ｍｏｌ）のマロン酸ジエチル（ＤＥＭ）を反応混合物に滴下した。ＤＥＭの添加終了時（約１時間）、反応混合物を、さらに８５℃で２時間攪拌した。
【０４２１】
次いで反応混合物を室温まで冷却し、５ｇの硫酸をフラスコ内に、攪拌しながら添加した。次いで析出物を濾過によって除去し、濾液を収集した。０．２５ｇ（１０００ｐｐｍ）のヒドロキノン（ＨＱ）と０．２５ｇの硫酸（１０００ｐｐｍ）を添加し、濾液を収集した。
【０４２２】
モノマーの精製
１回目の蒸留：次いで濾液を減圧蒸留し、酢酸を除去した。メチレンマロン酸ジエチルを、５５から７０℃で約１．５ｍｍＨｇの真空にて粗製モノマーとして回収した。
【０４２３】
２回目の蒸留：粗製モノマー（１０００ｐｐｍのＨＱおよび１０００ｐｐｍの硫酸を含む。）を、さらに、ステンレス鋼製充填カラムを用いて減圧真空下で分別蒸留した。５５℃で１．１ｍｍＨｇの真空にて純粋なモノマーを収集した。このモノマーを、１０００ｐｐｍのＨＱと１０ｐｐｍのクロロジフルオロ酢酸を用いて安定化させた。
【０４２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２，１４５，１２７，９９，５５。
【０４２５】
［実施例２１］
酢酸溶媒を酸性触媒とともに使用。
【０４２６】
２リットル容３つ口丸底フラスコ（冷却器、熱電対および滴下漏斗を備えている。）内で、３０ｇのパラホルムアルデヒド（１ｍｏｌ）および６．８ｇの塩化亜鉛を２００ｍｌの酢酸と混合した。この混合物を攪拌し、８５℃で４０分間加熱した。滴下漏斗から、次いで、８０ｇ（０．５ｍｏｌ）のマロン酸ジエチル（ＤＥＭ）を反応混合物に滴下した。ＤＥＭの添加終了時（約１時間）、反応混合物を、さらに８５℃で２時間攪拌した。
【０４２７】
次いで反応混合物を室温まで冷却し、５ｇの硫酸をフラスコ内に、攪拌しながら添加した。次いで析出物を濾過によって除去し、濾液を収集した。０．２５ｇ（１０００ｐｐｍ）のヒドロキノン（ＨＱ）と０．２５ｇの硫酸（１０００ｐｐｍ）を添加し、濾液を収集した。
【０４２８】
モノマーの精製
１回目の蒸留：次いで濾液を減圧蒸留し、酢酸を除去した。メチレンマロン酸ジエチルを、５５から７０℃で約１．５ｍｍＨｇの真空にて粗製モノマーとして回収した。
【０４２９】
２回目の蒸留：粗製モノマー（１０００ｐｐｍのＨＱおよび１０００ｐｐｍの硫酸を含む。）を、さらに、ステンレス鋼製充填カラムを用いて減圧真空下で分別蒸留した。５５℃で１．１ｍｍＨｇの真空にて純粋なモノマーを収集した。このモノマーを、１０００ｐｐｍのＨＱと１０ｐｐｍのクロロジフルオロ酢酸を用いて安定化させた。
【０４３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２，１４５，１２７，９９，５５。
【０４３１】
このように、本発明の好ましい実施形態を詳細に記載したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく多くの自明の変形例が考えられ得るため、上記の段落で規定した発明は、上記の説明において示した具体的な詳細に限定されないことは理解されよう。
【０４３２】
参照参考文献
以下の文献が本明細書において引用または参照され得、これらは各々、参照により本明細書に組み込まれ、本発明の実施において使用され得る。
【０４３３】
かかる文献としては、以下の特許：２，３１３，５０１；２，３３０，０３３；３，１９７，３１８；３，２２１，７４５；３，５２３，０９７；３，５５７，１８５；３，７５８，５５０；３，９７５，４２２；４，０４９，６９８；４，０５６，５４３；４，１６０，８６４；４，９３１，５８４；５，１４２，０９８；５，５５０，１７２；６，１０６，８０７；６，２１１，２７３；６，２４５，９３３；６，４２０，４６８；６，４４０，４６１；６，５１２，０２３；６，６１０，０７８；６，６９９，９２８；６，７５０，２９８；および２００４／００７６６０１があげられ得る。
【０４３４】
また、かかる文献として、以下の非特許文献：
【０４３５】
【表２】
2014508713.tif 000013
2014508713.tif 000014
2014508713.tif 000015
もあげられ得る。
【図１】
2014508713.tif 000019
【図２】
2014508713.tif 000020
【図３】
2014508713.tif 000021
【図４】
2014508713.tif 000022
【図５】
2014508713.tif 000023
【図６】
2014508713.tif 000024
【図７】
2014508713.tif 000025
【図８】
2014508713.tif 000026
【図９】
2014508713.tif 000027
【図１０】
2014508713.tif 000028
【図１１】
2014508713.tif 000029
【図１２】
2014508713.tif 000030
【図１３】
2014508713.tif 000031
【図１４】
2014508713.tif 000032
【図１５】
2014508713.tif 000033
2014508713.tif 000034
【図１６】
2014508713.tif 000035
2014508713.tif 000036
【図１７】
2014508713.tif 000037
【図１８】
2014508713.tif 000038
【図１９】
2014508713.tif 000039
【図２０】
2014508713.tif 000040
【国際調査報告】
2014508713.tif 000041
2014508713.tif 000042
2014508713.tif 000043