(57)【要約】  むちゃ食いまたは強迫性摂食を減少させるための組成物、使用、キットおよび方法が、本明細書に記載されている。方法は、ブプロピオンまたはその薬学的に許容される塩のある投与量、およびナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩のある投与量の効果的な組合せを投与するステップを含み得る。方法は、過体重または肥満である患者を特定するステップと、ブプロピオンおよびナルトレキソンの効果的な組合せを患者に提供するステップとを含み得る。方法は、むちゃ食いまたは強迫性摂食事象の数を減少させるステップを含み得る。方法は、むちゃ食いまたは強迫性摂食事象の重症度を減少させるステップを含み得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
むちゃ食いまたは強迫性摂食を治療する方法であって、
むちゃ食い障害もしくは強迫性摂食障害に罹患している、またはそのリスクを有する患者を特定するステップと、
ブプロピオンまたはその薬学的に許容される塩、およびナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記患者に投与するステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記患者に前記治療有効量を連日投与するよう指示するステップ
をさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記患者がむちゃ食い障害に罹患している、またはそのリスクを有する、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が強迫性摂食障害に罹患している、またはそのリスクを有する、請求項1または2に記載の方法。
【請求項５】
前記患者のボディマス指数が25kg/m2以上である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記患者のボディマス指数が27kg/m2以上である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記患者のボディマス指数が30kg/m2以上である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記患者のボディマス指数が25kg/m2未満である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が大うつ病性障害に罹患していない、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者を大うつ病性障害に罹患していると特定するステップをさらに含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が双極性障害に罹患していない、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
前記治療有効量を少なくとも1日1回投与する、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療有効量を少なくとも4、8、12、16、24、28または56週の期間投与する、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩を、ブプロピオンまたはその薬学的に許容される塩と同時に投与する、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩およびブプロピオンまたはその薬学的に許容される塩を含む単一経口剤形を前記患者に投与する、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が4mg〜50mg/日であり、ブプロピオンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が30mg〜500mg/日である、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が4mg〜32mg/日である、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ブプロピオンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が90mg〜360mg/日である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ブプロピオンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が360mg/日である、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が32mg/日である、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ブプロピオンが徐放性製剤を含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ナルトレキソンが徐放性製剤を含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記患者が女性である、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
むちゃ食い障害または強迫性摂食障害の症状または評価項目が、少なくとも5%減少する、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
減少する症状または評価項目が、むちゃ食いまたは強迫性摂食事象の強度である、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
減少する症状または評価項目が、むちゃ食いまたは強迫性摂食事象の頻度である、請求項24に記載の方法。
【請求項２７】
減少する症状または評価項目が、むちゃ食いまたは強迫性摂食事象の数である、請求項24に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者のむちゃ食いまたは強迫性摂食が、治療の開始前に、および治療を開始した後に少なくとも1回、むちゃ食い評価スケールを用いて測定される、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
治療の開始前のむちゃ食い評価スケールの値が、治療後に少なくとも10減少する、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
むちゃ食い評価スケールの値が、治療後に17未満に減少する、請求項28に記載の方法。
【請求項３１】
前記患者を、むちゃ食い評価スケールのチェックリストの適用によって、むちゃ食い障害または強迫性摂食障害に罹患している、またはそのリスクを有する患者であると特定する、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
むちゃ食いまたは強迫性摂食を治療する方法であって、
むちゃ食い評価スケールのチェックリストの適用によって、むちゃ食いもしくは強迫性摂食に罹患している、またはそれに罹患するリスクを有する、ボディマス指数(BMI)27kg/m2以上の患者を特定するステップと、
徐放性ナルトレキソン16mgおよび徐放性ブプロピオン180mgを1日2回、4週を超える治療期間にわたって前記患者に投与するステップと
を含む方法。
【請求項３３】
請求項1から32のいずれか一項に記載されている通りむちゃ食いまたは強迫性摂食を治療するための医薬の調製における、ブプロピオンまたはその薬学的に許容される塩およびナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３４】
請求項1から32のいずれか一項に記載のむちゃ食いまたは強迫性摂食の治療のための医薬組成物であって、ブプロピオンまたはその薬学的に許容される塩およびナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、好ましくは体重減少療法の治療を受けている患者における、むちゃ食いまたは強迫性摂食を減少させるための組成物、キット、使用、および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満はボディマス指数(「BMI」)の観点から定義されている。BMIは、体重(kg)/[身長(m)]2として計算される。米国疾病管理予防センター(U.S．Centers for Disease Control and Prevention;「CDC」)および世界保健機関(World Health Organization;「WHO」)のガイドラインによると、20歳を超える成人において、BMIは以下のカテゴリーの1つに該当する:18.5kg/m2未満は低体重と考えられ、18.5〜24.9kg/m2正常と考えられ、25.0〜29.9kg/m2は過体重と考えられ、30.0kg/m2以上は肥満と考えられる(World Health Organization、Physical status: The use and interpretation of anthropometry、Geneva、Switzerland: World Health Organization、1995年、WHO Technical Report Series)。
【０００３】
摂食障害には、異常な食習慣により特徴付けられ得る状態が含まれる。異常な食習慣には、身体的および/または情緒的健康の障害となる不十分または過剰な食物摂取が含まれ得る。このような摂食障害としては、例えば、むちゃ食い障害、神経性過食症または神経性食欲不振症が挙げられる。摂食障害の多くは女性と関連付けられるが、摂食障害は特定の性に限ったものではない。
【０００４】
他の摂食障害と同様に、むちゃ食い障害は特定の性に限ったものではない。それにも関わらず、女性の間では男性の約2倍よくみられるものとなっている。さらには、むちゃ食い障害は、すべての民族文化的および人種的集団においてみられる。むちゃ食い障害は1959年、精神医学者および研究者であるAlbert Stunkardによって、「夜食症候群」(Night Eating Syndrome;NES)として初めて記述された。しかし、「むちゃ食い障害」とは、いつ行動が生じるかに関わらず、むちゃ食い型の食行動を表す。むちゃ食い行動が発現し始めた時点ですでに過体重となっていない場合、その人はむちゃ食いにより過体重または肥満となる可能性がある。
【０００５】
むちゃ食い障害は、肥満女性によくみられる(罹患率20%超)。むちゃ食い障害である肥満女性は、むちゃ食い障害ではない肥満女性よりも高い不安、うつ病、自覚ストレスならびに情動的および外発的摂食スコアを示す。情動的摂食および自覚ストレスのレベルが高いことを利用して、むちゃ食い障害を予測することが可能である(Pinaquyら、Obesity Research、2003年)。むちゃ食い障害とは異なるが、神経性過食症も抑うつ症状およびうつ病の罹患率増加と一般に関連付けられる。
【０００６】
情動的摂食(必ずしもむちゃ食い障害ではない)の頻度の高さも、ベースラインのBMIの高さと関連付けられてきた。さらには、情動的摂食の初期の高レベルからの減少を経験する対象は、高レベルの情動的摂食を継続して報告する対象と比べて、より大きい体重減少を経験することが認められている(Blairら、Appetite、1990年)。
【０００７】
うつ病はまた、情動的摂食および肥満の双方と結びつけられている。例えば、非定型うつ病は、炭水化物渇望および体重増加と関連付けられることが多い。糖尿病予防プログラム(the Diabetes Prevention Program)においては、BMIの高さもネガティブな感情状態と関連付けられた。例えば、BMIの高さは、ダイエット時の剥奪感、怒り、または動揺と相関することが分かった(Delahantyら、Diabetes Care、2002年)。
【０００８】
うつ病は、典型的には大うつ病性障害(例えば、単極性大うつ病)、気分変調性障害(例えば、気分変調症)、および双極性障害(例えば、躁うつ病)と診断される。このようなうつ病の主要カテゴリーにはいくつかのサブタイプが存在する。例えば、非定型うつ病は、うつ病の3つの主要型すべてのサブタイプである。非定型うつ病は、ポジティブな事象を提示されると明るい気分になる能力により特徴付けられる。うつ病または精神的障害のどのタイプの診断も、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第4版(DSM-IV)に基づくことが可能である(American Psychiatric Association、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第4版(DSM-IV)、Washington、D.C.、American Psychiatric Press、1994年)。大うつ病性障害は、抑うつ気分、低活力および低意欲、不眠症、ならびに無価値感および絶望感と関連付けられる。気分変調性障害は、大うつ病性障害と類似した、しかしそれよりも重症度の低い症状を伴う、うつ病のより軽度な形態と考えられる。双極性障害は、躁病とうつ病の間の気分の極端な揺れ動きにより特徴付けられ、躁病には多幸感、誇大的態度、活力増加、睡眠の必要性の低下、速い発話およびリスクテーキングが伴う。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第2007/0281021号
【特許文献２】米国特許第7,375,111号
【特許文献３】米国特許第7,462,626号
【特許文献４】米国特許出願公開第2008-01 10792号
【特許文献５】米国特許出願公開第2008-01 13026号
【特許文献６】米国特許出願公開第2007/0117827号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】World Health Organization、Physical status: The use and interpretation of anthropometry、Geneva、Switzerland: World Health Organization、1995年、WHO Technical Report Series
【非特許文献２】Pinaquyら、Obesity Research、2003年
【非特許文献３】Blairら、Appetite、1990年
【非特許文献４】Delahantyら、Diabetes Care、2002年
【非特許文献５】American Psychiatric Association、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第4版(DSM-IV)、Washington、D.C.、American Psychiatric Press、1994年
【非特許文献６】Gormallyら、The assessment of binge eating severity among obese persons、Addict Behav.、1982年; 7(1)、47〜55頁
【非特許文献７】Finglら、1975年、「The Pharmacological Basis of Therapeutics」、Ch. 1、1頁
【非特許文献８】「Remington's Pharmaceutical Sciences」、Mack Publishing Co.、Easton、PA、第18版、1990年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一実施形態は、むちゃ食いまたは強迫性摂食を治療する方法であって、むちゃ食い障害もしくは強迫性摂食障害に罹患している、またはそのリスクを有する患者を特定するステップと、ブプロピオンまたはその薬学的に許容される塩、およびナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与するステップとを含む方法を包含する。いくつかの実施形態では、方法は、患者に治療有効量を連日投与するよう指示するステップをさらに含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、患者はむちゃ食い障害に罹患している、またはそのリスクを有する。いくつかの実施形態では、患者は強迫性摂食障害に罹患している、またはそのリスクを有する。いくつかの実施形態では、患者のボディマス指数は25kg/m2以上である。いくつかの実施形態では、患者のボディマス指数は27kg/m2以上である。いくつかの実施形態では、患者のボディマス指数は30kg/m2以上である。いくつかの実施形態では、患者のボディマス指数は25kg/m2未満である。いくつかの実施形態では、患者は大うつ病性障害に罹患していない。
【００１３】
いくつかの実施形態では、方法は、患者を大うつ病性障害に罹患していると特定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、患者は双極性障害に罹患していない。
【００１４】
いくつかの実施形態では、治療有効量を少なくとも1日1回投与する。いくつかの実施形態では、治療有効量を少なくとも4、8、12、16、24、28または56週の期間投与する。いくつかの実施形態では、ナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩を、ブプロピオンまたはその薬学的に許容される塩と同時に投与する。いくつかの実施形態では、ナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩およびブプロピオンまたはその薬学的に許容される塩を含む単一経口剤形を患者に投与する。いくつかの実施形態では、ナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量は4mg〜50mg/日であり、ブプロピオンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量は30mg〜500mg/日である。いくつかの実施形態では、ナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量は4mg〜32mg/日である。いくつかの実施形態では、ブプロピオンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量は90mg〜360mg/日である。いくつかの実施形態では、ブプロピオンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量は360mg/日である。いくつかの実施形態では、ナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量は32mg/日である。いくつかの実施形態では、ブプロピオンは徐放性製剤を含む。いくつかの実施形態では、ナルトレキソンは徐放性製剤を含む。いくつかの実施形態では、患者は女性である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、むちゃ食い障害または強迫性摂食障害の症状または評価項目は、少なくとも5%減少する。いくつかの実施形態では、減少する症状または評価項目は、むちゃ食いまたは強迫性摂食事象の強度である。いくつかの実施形態では、減少する症状または評価項目は、むちゃ食いまたは強迫性摂食事象の頻度である。いくつかの実施形態では、減少する症状または評価項目は、むちゃ食いまたは強迫性摂食事象の数である。いくつかの実施形態では、患者のむちゃ食いまたは強迫性摂食は、治療の開始前に、および治療を開始した後に少なくとも1回、むちゃ食い評価スケール(Binge Eating Scale)を用いて測定される。いくつかの実施形態では、治療開始前のむちゃ食い評価スケールは、治療後に少なくとも10減少する。いくつかの実施形態では、むちゃ食い評価スケールは、治療後に17未満に減少する。いくつかの実施形態では、患者を、むちゃ食い評価スケールのチェックリストの適用によって、むちゃ食い障害もしくは強迫性摂食障害に罹患している、またはそのリスクを有する患者であると特定する。
【００１６】
本発明の一実施形態は、むちゃ食いまたは強迫性摂食を治療する方法であって、むちゃ食い評価スケールのチェックリストの適用によって、むちゃ食いもしくは強迫性摂食に罹患している、またはそれに罹患するリスクを有する、ボディマス指数(BMI)27kg/m2以上の患者を特定するステップと、徐放性ナルトレキソン16mgおよび徐放性ブプロピオン180mgを1日2回、4週を超える治療期間にわたって患者に投与するステップとを含む方法を包含する。
【００１７】
本発明の一実施形態は、本明細書で開示の任意の実施形態において記載されている通りむちゃ食いまたは強迫性摂食を治療するための医薬の調製における、ブプロピオンまたはその薬学的に許容される塩およびナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩の使用を包含する。
【００１８】
本発明の一実施形態は、本明細書で開示の任意の実施形態において記載されている通りのむちゃ食いまたは強迫性摂食の治療のための医薬組成物であって、ブプロピオンまたはその薬学的に許容される塩およびナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を包含する。
【００１９】
本発明の一実施形態は、本明細書で開示の任意の実施形態において記載されている通りのむちゃ食いまたは強迫性摂食の治療のためのキットであって、ブプロピオンまたはその薬学的に許容される塩およびナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含むキットを包含する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
一般に、むちゃ食い障害を有する人は、食物消費量に対するコントロールを働かせることが周期的に不可能となることにより特徴付けられる。このコントロールの欠如によって、正常な人が同じ時間内に食べる量よりもはるかに多い、尋常ではない大量の食物を一度に食べることになる。むちゃ食い障害に罹患している人は、むちゃ食いエピソード時においては、正常な摂食時よりもはるかに速く食べる場合が多い。このような人は、消費した食物量のために身体的に不快になり吐き気を催すまで食べることがある。むちゃ食い障害に罹患している人は、例えば肥満の突然発症を含めた、急速な体重増加を経験し得る。
【００２１】
消費する食物量は、その人が空腹ではない場合においてさえ多いことがしばしばある。空腹ではなかったとしても、その人が抑うつ状態または退屈となったとき、むちゃ食いエピソードが生じる場合がある。むちゃ食いの人は、むちゃ食いエピソード時には1人で食べて、見つかることを避けようとするか、あるいはその障害を隠そうとすることがある。しかし、むちゃ食いの人は、正常な摂食エピソード時においてさえ、食物に関する困惑感のために1人で食べることがある。むちゃ食いエピソードの後、その人は嫌悪感、抑うつ感または罪悪感を経験することがある。
【００２２】
むちゃ食いの症状は単なる食物渇望ではなく、食物渇望の減少それ自体はむちゃ食いの減少ではない。食物渇望は、特定の食物を消費したいという強い欲求であり、一般的な空腹とは対照的である。いくつかの食物、例えば、米国では、アイスクリーム、チョコレート、およびミートローフなどは、社会的および文化的に「コンフォートフード」であると考えられている。一時的な悲しみまたはうつ病に罹患している個人は、コンフォートフードを渇望し、自己の不幸の原因からの一時的な休息を求めることがある。女性が正常な月経周期または妊娠時における体内でのホルモン変化のために、特定の食物を渇望することもまた定説となっている。食物渇望は、構成的なダイエット計画後の人々によくみられる場合があり、このような食物渇望を克服するのは困難である可能性がある。正常な食物渇望は、体内でのいくつかの栄養素の欠乏によって引き起こされる可能性があることを示唆した研究者も存在する。例えば、鉄欠乏に罹患している個人はガリガリした食物(crunchy food)を渇望し、低血糖の個人はパスタまたはパンを渇望し、ビタミンAが欠乏した人はレバーを渇望する可能性がある。対照的に、むちゃ食い障害を有する人は、摂取する特定の食物には関係なく、食物消費量に対するコントロールを働かせることが周期的に不可能になる。さらには、人が空腹となったときに生じる食物渇望とは異なり、むちゃ食いの人は空腹になることなく大量の食物を消費しようとする。
【００２３】
むちゃ食い症状は、摂食障害の神経性過食症にみられることが多い。神経性過食症は、再発性のむちゃ食い、およびそれに続く代償行動により特徴付けられる摂食障害である。このような代償行動としては、しばしば、例えば、自己誘発性嘔吐(defensive vomiting)(パージング)、絶食、過剰な運動、または緩下薬、浣腸剤もしくは利尿薬の使用が挙げられる。むちゃ食い障害および神経性過食症の公式な診断基準は、神経性過食症については最低3か月の期間、むちゃ食い障害については最低6か月にわたって、対象が少なくとも週2回むちゃ食いをするという点で類似している。しかし過食症の場合と異なり、むちゃ食い障害の人々は、むちゃ食いの後にパージング、絶食、または激しい運動にふけることはない。また、過食症の人は、典型的には正常体重であるか、低体重だが以前は過体重であったか、またはわずかに過体重であるに過ぎない。対して、むちゃ食い障害の人は過体重または肥満である確率が高くなっている。
【００２４】
むちゃ食い障害は、強迫性過食と同様の症状を持つ場合がある。強迫性過食(または食物嗜癖)は、食物との強迫観念的(obsessive)/強迫的(compulsive)な関係により特徴付けられる。強迫性過食障害に罹患している人は、コントロールのない摂食またはむちゃ食いの頻繁なエピソードにふけり、快適に満足が得られる点を超えて食物を消費することが多い。むちゃ食い障害と同様に、このむちゃ食いに続いて、罪悪感および抑うつ感が起こる場合がある。強迫性過食の人も、空腹ではない場合に食べる可能性がある。過食症の人と異なり、強迫性過食の人は自己のむちゃ食い行動を絶食、緩下薬の使用または嘔吐などのパージング行動によって代償しようと試みることはない。しかし、過食症またはむちゃ食い障害の人と異なり、強迫性過食の人は、食物のことに取りつかれる。この強迫観念(obsession)は、過剰な量の時間と思考を食物に捧げて費やすことにおいて実証され得る。強迫観念は、1人で食べることを秘密に計画すること、または空想することも含み得る。しかし、むちゃ食い障害と同様に、強迫性過食は体重増加および肥満につながり得る。強迫性過食の人には過体重または肥満の傾向があるが、正常または平均的体重の人も冒される可能性がある。したがって、強迫性過食障害に罹患している人とは対照的に、むちゃ食い障害に罹患している人は、しかしながら過剰に食べようとする強迫行為(compulsion)を有しておらず、食物について空想することに大量の時間を費やすことはない。それどころか、むちゃ食い障害の人々のなかには、食物について非常にネガティブな感情を持つ人も存在する。
【００２５】
米国では約400万人がむちゃ食い障害に冒されている。正常体重の人がむちゃ食い障害を有する場合もあるが、むちゃ食い障害に罹患している人の大部分は過体重かまたは肥満である。軽度肥満の人の約10%〜約15%は、むちゃ食い障害にも罹患する。しかし、むちゃ食い障害は重度肥満の人に比較的よくみられる。
【００２６】
むちゃ食いは、患者によって多くの多様な発現の仕方をし得るため、むちゃ食いの重症度を評価することを目的として、むちゃ食い評価スケール(「BES」)が開発された。BESは、むちゃ食い重症度のさまざまなレベルを評価するようデザインされた、16項目の自己報告チェックリストである。Gormallyら、The assessment of binge eating severity among obese persons、Addict Behav.、1982年; 7(1)、47〜55頁。BESは、行動的な発現(例えば、大量の食物を食べる)、ならびにむちゃ食いにまつわる認識および感じ方(例えば、食べるのを止められないことの自責または恐れ)の両方を記載している。Gormally、要約。質問は全般的に、むちゃ食いの頻度、むちゃ食い時に食べた食物の量、およびむちゃ食いにまつわる感情を測定することを目的としている。BESの結果は、むちゃ食いの頻度、むちゃ食い時に食べた食物の量、およびむちゃ食いにまつわる感情を注視している訓練された観察者の意見と強く相関していたことが、研究によって示された。Gormally、50〜51頁。したがって、BESはむちゃ食い重症度を測定するための信頼できるツールである。
【００２７】
他の摂食障害と同様に、障害がより深い心理的な問題の表れであり得るという点において、むちゃ食い障害は「表現性障害(expressive disorder)」である。
【００２８】
むちゃ食い障害またはむちゃ食いエピソードの原因および合併症
むちゃ食い障害の原因は不明である。むちゃ食い障害を有する人には、いくつか共通の特徴が存在し得る。例えば、むちゃ食い障害に罹患したことがあるすべての人々の約半数は、うつ病にも罹患したことがある。それにもかかわらず、幸福感、怒り、悲しみまたは退屈などの他の感情が、むちゃ食いエピソードのトリガーポイントとして作用し得る。むちゃ食い障害に罹患している人々のなかには、むちゃ食い事象は気分に関係なく生じると主張する人も存在する。
【００２９】
むちゃ食い障害は、体型が定期的に公共の画面に映される(またはかつてそうであった)競泳者または体操選手などの競技アスリートの間で比較的よくみられる場合があることも、研究によって示唆される。このようなスポーツのアスリートのなかには、自分の体を否定的にチームメイトと比べる人も存在する。
【００３０】
むちゃ食い障害は、他の肥満リスクと無関係な遺伝的要因と結びつけられる場合もある。さらには、むちゃ食い障害との精神科併存症(psychiatric comorbidity)の発生率は比較的高くなっている。
【００３１】
ダイエットとむちゃ食いが関係するかについても、不確かである。むちゃ食い障害のすべての人々の約半数は、ダイエットを開始する前にむちゃ食いエピソードを有していたことを示す研究もある。さらには、むちゃ食い障害に罹患している人々にとって、ダイエットは困難であるか、有害でさえある場合もある。過体重ではない人々は、食事を抜くこと、1日あたり十分なカロリーを摂取しないこと、あるいは炭水化物または脂肪など特定の種類の食物を避けることによって、むちゃ食いを悪化させる可能性がある。過体重または肥満である人々は、体重減少プログラムに留まるのが困難であると気づく。そのような人々は代謝が遅くなっているために、他の人々より体重の減少が少なく、体重が再度増加するのが速い可能性がある。うつ病など追加の精神障害がある人々には、さらに過酷な時間となる可能性がある。したがって、ダイエットの前にむちゃ食い障害を治療するのが有益であることが多い。
【００３２】
むちゃ食いエピソードの後で、個人は非常に動揺することが多く、抑うつ状態となる可能性がある。人々には時折、過剰に食べる傾向があるが、むちゃ食いの一貫した習慣は体重増加および肥満につながり得る。体重増加の結果として、問題のある健康的帰結が生じ得る。また、人々は適切な栄養の欠如のために病気になる場合がある。むちゃ食いエピソードには、脂肪、糖および/または塩分が高いが、ビタミンおよびミネラル分が低い食物が含まれることが多い。むちゃ食いをする個人、特に肥満である人々は、2型糖尿病、高い血圧(高血圧)、高い血中コレステロール濃度(高コレステロール血症)、胆嚢疾患、心疾患、および特定の種類の癌のリスクも有する可能性がある。
【００３３】
むちゃ食い障害のコントロール
むちゃ食い障害の人々の多くは、成功しないことが多いが、自分でそれをコントロールしようと努力したことがある。なかには、仕事、学校、または社会的活動に行かずにむちゃ食いをする人々も存在する。むちゃ食いをする人々は、肥満であろうがなかろうが、恥ずかしいと感じて問題を隠そうとすることがある。他の摂食障害と同様に、むちゃ食い障害に罹患する人々は、それを隠すことがとても上手くなり、そのため親友および家族でさえその人のむちゃ食いに気づかない場合がある。
【００３４】
むちゃ食い障害の症状を治療または改善するために、いくつかの異なる方法が用いられてきた。例えば、認知行動療法では食事の記録をつけ、不健康な食習慣を変える方法を人に教えることを試みる。誘惑的な、あるいはその反対に困難な状況において、食行動を変える方法も教える場合がある。対人関係心理療法では、友人および家族との関係を吟味し、問題のある関係に変化を起こすよう人に教えることを試みる。過体重または肥満である人に対しては、体重減少プログラムと、その人のむちゃ食いエピソードを誘発している心理的な問題の根幹を指摘するカウンセリングとを併用して用いる場合がある。他の方法としては、1つまたは複数の薬剤の投与を挙げることができる。これらおよび他の方法を単独または併用で用いて、むちゃ食い障害に罹患している人の症状を効果的に治療または改善することが可能である。
【００３５】
本出願の開示は、むちゃ食い障害の症状を治療または改善するための医薬製剤の投与を対象とする。好適な実施形態では、医薬製剤はブプロピオンまたはその薬学的に許容される塩、およびナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む。
【００３６】
ある実施形態では、患者は過体重または肥満である。いくつかの実施形態では、患者は25kg/m2以上のボディマス指数を有する。本実施形態の別の態様では、患者は27kg/m2以上のボディマス指数を有する。本実施形態のさらなる態様では、患者は30kg/m2以上のボディマス指数を有する。ある実施形態では、患者は女性である。
【００３７】
論じたように、むちゃ食い障害に罹患する患者は、大うつ病性障害にも罹患している可能性がある。ある実施形態では、患者は大うつ病性障害と診断されている。いくつかの実施形態では、患者は、モントゴメリー/アスベルグうつ病評価スケール(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)を用いて、大うつ病性障害に罹患していると診断されている。いくつかの実施形態では、患者は、抑うつ症状尺度(Inventory of Depressive Symptomatology)を用いて、大うつ病性障害に罹患していると診断されている。いくつかの実施形態では、患者は双極性障害に罹患していない。
【００３８】
いくつかの実施形態では、ナルトレキソンおよびブプロピオンを、むちゃ食いを治療するために、それぞれ1日1回投与する。いくつかの実施形態では、ナルトレキソンおよびブプロピオンを等用量にそれぞれ分割し、1日1回より多く投与する。いくつかの実施形態では、ナルトレキソンおよびブプロピオンを不均等な用量にそれぞれ分割し、1日1回より多く投与する。いくつかの実施形態では、ナルトレキソンおよびブプロピオンを異なる投与数に分割し、1日あたり異なる回数で投与する。このような実施形態の1つでは、ナルトレキソンまたはブプロピオンの一方の用量を分割するが、もう一方の用量は分割しない。
【００３９】
いくつかの実施形態では、ナルトレキソンおよびブプロピオンの一方または双方を1日1、2、3、または4回以上投与する。いくつかの実施形態では、ナルトレキソンおよびブプロピオンの一方または双方を、放出制御製剤にて投与する。いずれかまたは双方の化合物を1日1回未満、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、もしくは14日毎に1回、または1もしくは2週毎に1回、あるいは前記値のいずれか2つにより定義される範囲に1回で投与することができる。
【００４０】
本明細書に記載されているナルトレキソンおよびブプロピオンの組合せのための正確な処方、投与の経路、および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択できる(例えば、Finglら、1975年、「The Pharmacological Basis of Therapeutics」、Ch. 1、1頁を参照されたい)。いくつかの実施形態では、ナルトレキソンおよびブプロピオンの1日用量は同じであり、いくつかの実施形態では、1日用量は異なる。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ナルトレキソンの1日用量は(約)4mg〜50mg、または4mg〜32mg、または8mg〜32mg、または8mg〜16mgである。いくつかの実施形態では、1日用量は、ナルトレキソン(約)4mg、8mg、12mg、16mg、32mg、もしくは48mg、または前記値のいずれか2つにより定義される範囲である。いくつかの実施形態では、1日用量を単一経口剤形にて投与する。特定の投与量の選択は、患者の体重を基準にしてもよい。特定の投与量の選択は、別の同時投与化合物の特性、投与量、および/または投与スケジュールを基準にしてもよい。しかし、いくつかの実施形態では、これらの範囲外の投与量の使用が必要な場合もある。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ブプロピオンの1日用量は(約)30mg〜500mg、または30mg〜360mg、または90mg〜360mgである。いくつかの実施形態では、1日用量は、ブプロピオン(約)30mg、90mg、180mg、360mg、もしくは450mg、または前記値のいずれか2つにより定義される範囲である。いくつかの実施形態では、1日用量を単一経口剤形にて投与する。特定の投与量の選択は、患者の体重を基準にしてもよい。特定の投与量の選択は、別の同時投与化合物の特性、投与量および/または投与スケジュールを基準にしてもよい。しかし、いくつかの実施形態では、これらの範囲外の投与量の使用が必要な場合もある。
【００４３】
ナルトレキソンおよびブプロピオンの一方または双方を、放出制御または徐放性(SR)製剤にて1日1回未満投与するいくつかの実施形態では、本明細書に記載されている1日用量とほぼ同じ1日用量を患者が投与されるように用量を選択する。
【００４４】
いくつかの実施形態では、ナルトレキソンまたはブプロピオンの少なくとも一方を、治療期間を通して一貫した1日投与量で投与する。いくつかの実施形態では、ナルトレキソンまたはブプロピオンの少なくとも一方を、治療期間中1日投与量を変えながら投与する。これらの実施形態のいくつかでは、1日投与量は、時間とともに増量する1日投与量を含む。これらの実施形態のいくつかでは、1日投与量は、時間とともに減量する1日投与量を含む。いくつかの実施形態では、投与量は、1週目は徐放性ナルトレキソン8mgおよび徐放性ブプロピオン90mg連日投与、2週目は徐放性ナルトレキソン16mgおよび徐放性ブプロピオン180mg連日投与、3週目は徐放性ナルトレキソン24mgおよび徐放性ブプロピオン270mg連日投与ならびに4週目は徐放性ナルトレキソン32mgおよび徐放性ブプロピオン360mg連日投与を含む。いくつかの実施形態では、投与量は、1週目は徐放性ナルトレキソン8mgおよび徐放性ブプロピオン90mgを含む単一錠剤1錠連日投与、2週目は単一錠剤2錠連日投与、3週目に単一錠剤3錠連日投与ならびに4週目に単一錠剤4錠連日投与を含む。
【００４５】
いくつかの実施形態では、ナルトレキソンおよびブプロピオンを別々に投与する。いくつかの実施形態では、ナルトレキソンおよびブプロピオンを、ナルトレキソンおよびブプロピオンを含む単一の医薬組成物にて投与する。いくつかの実施形態では、ナルトレキソンまたはブプロピオンの少なくとも一方が、徐放性または放出制御製剤中にある。例えば、ナルトレキソンの徐放形態は、ナルトレキソンおよびブプロピオンの徐放形態、それらを適切な剤形に作製および製剤化する方法、ならびにそれらを投与する方法を説明する目的を含むが、これらに限らないあらゆる目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2007/0281021号に記載されている。いくつかの実施形態では、ナルトレキソンまたはブプロピオンの少なくとも一方を、生理学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤、またはそれらの組合せとともに投与する。ナルトレキソン/ブプロピオンの組合せ、それらの処方、およびそれらを投与する方法の非限定的な例は、ナルトレキソンおよびブプロピオンの組合せ、それらを適切な剤形に作製および製剤化する方法、ならびにそれらを投与する方法を説明する目的を含むが、これらに限らないあらゆる目的のために、いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,375,111号および第7,462,626号に開示されている。本明細書におけるナルトレキソン/ブプロピオンの組合せの使用または投与に対する言及は、別々の投与、単一剤形での投与、塩、プロドラッグおよび/もしくは代謝物の形態での投与、ならびに/または徐放形態での投与を含むが、これらに限らない、本明細書で開示または言及するすべての投与様式を含むものと理解されよう。本出願の化合物の製剤化および投与のための技術は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる「Remington's Pharmaceutical Sciences」、Mack Publishing Co.、Easton、PA、第18版、1990年において見出すことが可能である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、ナルトレキソンをブプロピオンの前に投与する。いくつかの実施形態では、ナルトレキソンをブプロピオンの後に投与する。いくつかの実施形態では、ナルトレキソンおよびブプロピオンを同時投与する。本明細書での使用において、同時投与は、単一剤形、または同時もしくはほぼ同時に投与される別々の剤形での投与を包含する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ナルトレキソンおよびブプロピオンの投与を、(約)4、12、16、20、24、36、48、もしくは52週の期間、または前記値のいずれか2つにより定義される範囲にわたって継続する。いくつかの実施形態では、ナルトレキソンおよびブプロピオンの投与を、むちゃ食いの症状の減少が(約)1、2、3、4、5、6、7、8、9、10週以上の期間、または前記値のいずれか2つにより定義される範囲にわたって安定するまで継続する。いくつかの実施形態では、ナルトレキソンおよびブプロピオンの投与を、むちゃ食いの緩和が(約)1、2、3、4、5、6、7、8、9、10週以上の期間、または前記値のいずれか2つにより定義される範囲にわたって安定するまで継続する。いくつかの実施形態では、ナルトレキソンおよびブプロピオンの投与を、個人がむちゃ食いのための治療をもはや必要としなくなるまで継続する。
【００４８】
本明細書に記載されている組成物は、所望の場合、有効成分の一方または双方を含有する1つまたは複数の単位剤形を含むことが可能な包装またはディスペンサー器具中に供してもよい。包装は、例えば、ブリスター包装など、金属またはプラスチック箔を含んでもよい。包装またはディスペンサー器具には、投与のための指示を添えてもよい。包装またはディスペンサーにはまた、医薬品の製造、使用、または販売を規制している行政当局の規定の形態において容器に関する注意事項を添えてもよく、この注意事項はヒト投与用薬剤の形の当局による承認を反映したものである。このような注意事項は、例えば、処方薬として米国食品医薬品局(U.S．Food and Drug Administration)により承認されたラベル、または承認された製品添付文書でもよい。製品添付文書には、例えば、有害事象、投与量、投与スケジュールおよび有効性に関する情報を含み得る。適合性のある医薬担体中に処方された、本開示の化合物を含む組成物を調製し、適切な容器に入れ、適応の状態の治療用にラベルをしてもよい。包装およびディスペンサーならびに経口剤形の非限定的な例は、ナルトレキソンおよびブプロピオンの組合せ、それらを適切な剤形に作製および製剤化する方法、それらを包装および分注する方法、ならびにそれらを投与する方法を説明する目的を含むが、これらに限らないあらゆる目的のために、これによりいずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2008-0110792号および第2008-0113026号に開示されている。
【００４９】
指示および/または情報は、適切な媒体もしくは基材(例えば、情報を印刷した1枚もしくは複数枚の紙片)に印刷した情報、コンピュータ可読媒体(例えば、情報を記録したディスケット、CDなど)、またはインターネットを介してアクセス可能なウェブサイトアドレスなどを含む、さまざまな形態で存在してよい。印刷情報は、例えば、薬剤製品に関するラベルや、薬剤製品の容器上に提供してもよく、薬剤製品とともにパッケージに入れてもよく、または薬剤製品とは別々に患者に供与してもよく、あるいは患者が独立して情報を入手できる形で提供してもよい(例えば、ウェブサイト)。印刷情報はまた、患者の治療に関わる医療介護者に提供してもよい。
【００５０】
本明細書に記載されている医薬組成物を使用して、患者は、プラセボ使用と比較または治療を開始する前と比較した場合に、むちゃ食いの症状の低減または減少を示す可能性がある。いくつかの実施形態では、患者はむちゃ食いまたは強迫性摂食事象の減少または重症度低下を示す。
【００５１】
患者の経過は、むちゃ食いまたは強迫性摂食の症状の測定が可能な任意の方法によりモニタリングしてよい。一実施形態では、患者の経過は食事コントロールスケールを用いてモニタリングしてよい。ある実施形態では、食事コントロールスケールは、むちゃ食い評価スケール(BES)である。ある実施形態では、治療前と比較した際、患者は治療中または治療後のBES値の減少を示すことがある。ある実施形態では、患者は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、12、13、14日以上、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24週以上、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12か月以上の治療の後、または前記値のいずれか2つにより定義される範囲の後、BESスコアの有意な変化を示すことがある。いくつかの実施形態では、治療中または治療後のある時点において、むちゃ食いの中等度の重症度レベル(17以上)未満にBESスコアが減少する。
【００５２】
本明細書で開示の任意の実施形態において、治療期間の始めにBESスコアを求めることによって、各患者または対象におけるむちゃ食いまたは強迫性摂食の重症度を測定してもよい。治療期間中の他のさまざまな時点においてBESを適用する。各患者または対象についてのそれぞれのBESの結果を、1つまたは複数の以前または以後のBESスコアと比較することが可能である。いくつかの実施形態では、治療の結果として、対象におけるむちゃ食いまたは強迫性摂食の重症度が有意に減少する。いくつかの実施形態では、治療の結果として、むちゃ食いまたは強迫性摂食事象の頻度またはむちゃ食いまたは強迫性摂食事象の重症度が減少する。いくつかの実施形態では、開始時または以前のBESスコアに対して測定したBESスコアの減少は、(約)(少なくとも)1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、もしくは60%、または前記値のいずれかにより定義される範囲である。いくつかの実施形態では、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15または16の質問のBESスコアが有意に減少する。いくつかの実施形態では、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15または16の質問に関する開始時または以前のBESスコアに対して測定した同数の質問に関するBESスコアの減少は、(約)(少なくとも)1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、または60%である。いくつかの実施形態では、BESスコア測定値は重度から中等度に減少する。いくつかの実施形態では、BESスコア測定値は重度から軽度に減少する。いくつかの実施形態では、BESスコア測定値は中等度から軽度に減少する。いくつかの実施形態では、BESスコア測定値は中等度の重症度レベル(17以上)未満に減少する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、むちゃ食いまたは強迫性摂食を治療するための、徐放性ナルトレキソンおよび徐放性ブプロピオンの投与試験を行う。いくつかの実施形態では、試験対象の1つめのグループには、徐放性ナルトレキソンの経口剤形および徐放性ブプロピオンの経口剤形を与える。試験対象の2つめのグループには、プラセボを与える。1つめのグループの各対象および2つめのグループの各対象に、治療期間の間のさまざまな時点においてBESを適用する。治療期間の経過の少なくとも一部において、むちゃ食いまたは強迫性摂食の評価項目が、2つめのグループの対象と比較して、1つめのグループの対象で減少することが認められる。言い換えれば、治療期間の経過とともに、2つめのグループの対象と比較して、1つめのグループの対象の方でむちゃ食いもしくは強迫性摂食事象の頻度が減少、またはむちゃ食いまたは強迫性摂食の各事象の重症度が減少する。
【００５４】
本開示を通して、例えばブプロピオンまたはナルトレキソンなど、名称により特定の化合物に言及する場合、本開示の範囲が名を挙げた化合物の薬学的に許容される塩、エステル、アミド、代謝物、またはプロドラッグを包含することが理解される。例えば、本明細書の任意の実施形態において、ナルトレキソンの活性代謝物、例えば、6-βナルトレキソールを、ナルトレキソンと併用で、またはナルトレキソンの代わりに用いることができる。本明細書の任意の実施形態において、ブプロピオンの活性代謝物、S,S-ヒドロキシブプロピオン(例えば、ラダファキシン)などを、ブプロピオンと併用で、またはブプロピオンの代わりに用いることができる。
【００５５】
本明細書での使用において、むちゃ食いを「緩和する」またはむちゃ食いの「緩和」は、むちゃ食いまたはむちゃ食いのための別の薬物療法の投与に関連する体重増加を予防すること、またはそのような体重増加の量を減少させることを含む。いくつかの実施形態では、緩和は、ナルトレキソンまたはブプロピオンの一方のみが投与されるまたはいずれも投与されない場合に典型的に経験される体重増加の量に対して測定される。いくつかの実施形態では、緩和は、むちゃ食い事象の数の減少に対して測定される。いくつかの実施形態では、緩和は、むちゃ食い事象の重症度の減少に対して測定される。
【００５６】
本明細書での使用において、体重減少の「促進」は、治療期間の少なくとも一部において、ベースラインの体重に対して体重減少を引き起こすことを含む。これは、最初はいくらか体重が増加するが治療の経過中に治療開始前のベースラインに対して体重が減少する個人、および治療期間の終わりまでに減少した体重の一部またはすべてが再度増加する個人を含む。好適な実施形態では、治療期間の終わりに、個人はベースラインに対して体重が減少する。好適な実施形態では、ナルトレキソンおよびブプロピオンを投与した患者における体重増加の緩和または体重減少の促進は、ナルトレキソンまたはブプロピオンのいずれも投与されないまたは一方のみが投与される場合に比べて大きくなる、より好ましくは、この2つの化合物を投与することの、少なくとも付加的な、または付加的よりも良い、または相乗的な効果が達成される。
【００５７】
用語「薬学的に許容される塩」とは、それが投与された生体に顕著な刺激を引き起こさず、その化合物の生物活性および性質を打ち消さない化合物の処方を指す。医薬塩は日常的な実験によって得ることができる。薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、ブプロピオン塩酸塩、ラダファキシン塩酸塩、ナルトレキソン塩酸塩、および6-βナルトレキソール塩酸塩が挙げられる。
【００５８】
「プロドラッグ」とは、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは状況によって、親薬物よりも投与が容易となる場合があるので、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば、経口投与によるバイオアベイラビリティの程度が親薬物よりも大きくなり得る。プロドラッグはまた、親薬物よりも改善した医薬組成物への溶解性を有する、向上した嗜好性を示す、または製剤化が容易である場合がある。適切なプロドラッグの非限定的な例としては、ナルトレキソン代謝物およびそのプロドラッグ、それらを適切な剤形に作製および製剤化する方法、ならびにそれらを投与する方法を説明する目的を含むが、これらに限らないあらゆる目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2007/0117827号に記載されているものが挙げられる。
【００５９】
以下の実施例は例示を目的としたものであり、本開示を制限するものではない。
【実施例１】
【００６０】
BMIが27kg/m2以上43kg/m2以下の対象におけるむちゃ食い最小化のための、徐放性ナルトレキソンおよび徐放性ブプロピオンの24週間試験を実施した。対象25名は年齢18〜65歳の間であり、大うつ病と診断されていたが、他の重篤な医学的または精神的疾患はなかった。Table 1(表1)に登録対象すべての大うつ病の既往歴の詳細を示す。Table 1(表1)での使用において、SD=標準偏差、a現在の大うつ病エピソードが対象にとって初回のものであった、b対象は複数の大うつ病エピソードを有していたが、合計数が不明である、およびc初回うつ病診断時の年齢、n=24である。
【００６１】
【表１】
2014508717.tif 000002
【００６２】
試験開始時において、すべての対象は目下のところ大うつ病エピソードを経験中であった。したがって、大うつ病エピソード1つを報告した対象は、目下のところ自身の初回大うつ病エピソードを経験中であった。大うつ病エピソードの数が不明な対象は、複数のエピソードを報告したが、その合計数が不明であった。
【００６３】
試験は24週まで実施した。最初の4週は用量漸増期間とみなし、続く20週は用量維持期間とみなす。1週目、対象は朝1錠(徐放性ナルトレキソン8mgおよび徐放性ブプロピオン90mg)を服用した。2週目、対象は朝1錠および夕方1錠を服用した。3週目は、対象は朝2錠および夕方1錠を服用した。4週目、対象は朝2錠および夕方2錠を服用した。1日2回の投与は、少なくとも8時間の間を開けることとした。用量漸増期間に続く20週の用量維持期間中は、対象は2錠を1日2回食事とともに服用した。また、対象は、試験スタッフとのミーティング、ダイエット指導、食事行動修正についてのアドバイスおよび運動の処方を含む補助的療法に参加した。
【００６４】
各対象は、ベースライン(Day 1)および第4、8、12、および24週(または早期中止時)にBESチェックリストへの記入を行った。むちゃ食い評価スケール(BES)は、むちゃ食い重症度のさまざまなレベルを評価するようデザインされた、16項目の自己報告チェックリストである。Gormallyら、The assessment of binge eating severity among obese persons、Addict Behav.、1982年; 7(1)、47〜55頁。対象は、チェックリストの各グループのすべての記載を読み、自分の食行動を最もよく表す記載のとなりに印をつけるよう指示を受けた。BES合計スコアは16項目の合計であり、範囲は0〜46である。17以上のBES合計スコアは、重症度の程度が少なくとも中等度であることを示す。
【００６５】
16項目のBESにより、試験中のむちゃ食いのさまざまなレベルを評価した。スクリーニング時において、登録対象25名中18名が、むちゃ食い障害の既往歴を有していた。ベースライン時において、最大の解析対象集団におけるBESスコア合計スコアの平均値は28.74、中央値は31.00であった。第12週(LOCF)において、BES合計スコアの平均値は13.95であり、ベースラインからの平均減少量は14.67であった。第24週(LOCF)において、BES合計スコアの平均値は12.57であり、ベースラインからの平均減少量は16.05であった。第12週および第24週(LOCF)におけるBESスコアの平均値はいずれも、ベースラインからむちゃ食いの中等度の重症度レベル(17以上)未満に減少していた。
【００６６】
他の有効性評価項目は以下の通りであった:ウエスト周囲径の変化量、血清レプチンおよびグレリン濃度、唾液コルチゾール濃度、安全性および忍容性。有害事象およびバイタルサイン(例えば、収縮期および拡張期血圧ならびに脈拍数)を用いて、安全性および忍容性のモニタリングを行った。ウエスト周囲径の変化量および唾液コルチゾール濃度を除いて、副次的評価項目は概ね一貫した変化を示した。ウエスト周囲径および唾液コルチゾール濃度における治療効果の欠如は、サンプルサイズが小さいこと、またはこれら評価項目のばらつきが大きいことによる可能性がある。
【００６７】
Table 2(表2)に、ベースライン、12週、24週(LOCF)におけるBES合計スコア、ならびに12および24週におけるベースラインからの変化の詳細を示す。Table 2(表2)での使用において、BES=むちゃ食い評価スケール、CI=信頼区間、LOCF=最終評価スコア外挿法(last observation carried forward)、およびSD=標準偏差である。エンドポイントは、第12週、第24週、あるいは第12週または第24週の分析としてそれぞれ第12週または第24週より前の最終非欠測値である。T検定を計算して、ベースラインからの変化量がゼロから統計学的に有意であるかを評価し、95%CIを報告した。結果はLOCF法に基づいた。スケール項目スコアの20%未満が欠測の場合、非欠測スケール項目スコアの平均値を可能なスケール項目スコアの合計数で乗じることによって、スケール合計スコアを補完した。スケール項目スコアの20%以上が欠測の場合、スケール合計スコアを欠測とした。最大の解析対象集団には、治験薬を投与され、ベースラインの測定を受け、治験薬を投与されている間の少なくとも1つのベースライン後MADRS合計スコア測定を有する、すべての対象を含めた。
【００６８】
【表２】
2014508717.tif 000003
【００６９】
24週の期間において、16の質問の各々に対するBESの回答にいくつかの変化があった。BESの質問の各々に対する回答は、ナルトレキソンおよびブプロピオンの投与によって、用量漸増期間および用量維持期間の経過とともにむちゃ食いが緩和されたことを示した。
【実施例２】
【００７０】
むちゃ食いまたは強迫性摂食の治療のための徐放性ナルトレキソンおよび徐放性ブプロピオンの試験を行う。むちゃ食い評価スケール(「BES」)チェックリストまたは同等の診断評価項目(例えば、専門家による評価)に基づき、対象を、むちゃ食いまたは強迫性摂食を経験中であると特定する。むちゃ食いまたは強迫性摂食重症度は、個々の事象の重症度および/またはそのような事象の頻度によって測定する。対象は初期ボディマス指数(「BMI」)が30kg/m2以上であることも特定する。対象を人種または性別に基づいて制限はしない。
【００７１】
対象には、1週間は1日に徐放性ナルトレキソン8mgおよび徐放性ブプロピオン90mg、2週目は1日に徐放性ナルトレキソン16mgおよび徐放性ブプロピオン180mg、3週目は1日に徐放性ナルトレキソン24mgおよび徐放性ブプロピオン270mg、ならびに以後の試験の経過においては1日に徐放性ナルトレキソン32mgおよび徐放性ブプロピオン360mgの経口投与量を与える。
【００７２】
ベースラインのBESスコアまたはその同等物を治療の開始前に得、少なくとも1週間の治療の後に、少なくとももう1回得る。対象は、ベースラインおよび/または治療中の1つまたは複数の以前のBESスコアまたはその同等物と比べて、治療後のBESまたはその同等物により測定したむちゃ食いおよび/または強迫性摂食の1つまたは複数の評価項目において有意な減少を示している。
【実施例３】
【００７３】
別の試験において、対象を実施例2と同様の方法で特定する。対象を2つのグループに分ける。グループ1には、徐放性ナルトレキソンの経口投与および徐放性ブプロピオンの経口投与を、実施例2に記載したのと同じ方法で同じ治療期間にわたって与える。グループ2にはプラセボを、グループ1に与えた経口投与と同じ方法で与える。グループ1およびグループ2のいずれも、試験に同じ治療期間にわたって参加する。
【００７４】
ベースラインのBESスコアまたはその同等物を治療の開始前に得、少なくとも1週間の治療の後に、少なくとももう1回得る。ナルトレキソン/ブプロピオン治療を受けている対象は、ベースラインおよび/または治療中の1つまたは複数の以前のBESスコアまたはその同等物と比べて、ならびにベースラインおよび/または治療中の1つまたは複数の時点におけるプラセボ治療グループとの比較において、BESまたはその同等物により測定したむちゃ食いおよび/または強迫性摂食の1つまたは複数の評価項目において有意な減少を示している。
【実施例４】
【００７５】
別の試験において、実施例2に記載のようにBESチェックリストまたはその同等物に基づき、対象を、むちゃ食いまたは強迫性摂食を経験中であると特定する。対象は初期BMIが27kg/m2以上であり、糖尿病、脂質異常症、または高血圧などの1つまたは複数のリスク要因を有することも特定する。対象を人種または性別に基づいて制限はしない。対象には、徐放性ナルトレキソンの経口剤形および徐放性ブプロピオンの経口投与を、上記で実施例2に記載したのと同じ投与量、同じ方法で同じ治療期間にわたって与える。
【００７６】
ベースラインのBESスコアまたはその同等物を治療の開始前に得、少なくとも1週間の治療の後に、少なくとももう1回得る。対象は、ベースラインおよび/または治療中の1つまたは複数の以前のBESスコアまたはその同等物と比べて、治療後のBESまたはその同等物により測定したむちゃ食いおよび/または強迫性摂食の1つまたは複数の評価項目において有意な減少を示している。
【実施例５】
【００７７】
別の試験において、対象を実施例4と同様の方法で特定する。対象を2つのグループに分ける。グループ1には、徐放性ナルトレキソンの経口投与および徐放性ブプロピオンの経口投与を、実施例2に記載したのと同じ方法で同じ治療期間にわたって与える。グループ2にはプラセボを、グループ1で与えた経口投与と同じ治療期間、同じ方法の投与として与える。グループ1およびグループ2のいずれも、2つめの試験に同じ治療期間にわたって参加する。
【００７８】
ベースラインのBESスコアまたはその同等物を治療の開始前に得、少なくとも1週間の治療の後に、少なくとももう1回得る。ナルトレキソン/ブプロピオン治療を受けている対象は、ベースラインおよび/または治療中の1つまたは複数の以前のBESスコアまたはその同等物と比べて、ならびにベースラインおよび/または治療中の1つまたは複数の時点におけるプラセボ治療グループとの比較において、BESまたはその同等物により測定したむちゃ食いおよび/または強迫性摂食の1つまたは複数の評価項目において有意な減少を示している。
【実施例６】
【００７９】
別の試験において、実施例2に記載のようにBESチェックリストまたはその同等物に基づき、対象を、むちゃ食いまたは強迫性摂食を経験中であると特定する。対象は初期BMIが27kg/m2以上であることも特定する。対象を人種または性別に基づいて制限はしない。対象を2つのグループに分ける。グループ1には、うつ病またはうつ病関連障害に罹患している対象を含める。グループ2には、うつ病またはうつ病関連障害ではない対象を含める。グループ1およびグループ2の対象にはいずれも、徐放性ナルトレキソンの経口剤形および徐放性ブプロピオンの経口投与を、上記で実施例2に記載したのと同じ投与量、同じ方法で同じ治療期間にわたって与える。
【００８０】
ベースラインのBESスコアまたはその同等物を治療の開始前に得、少なくとも1週間の治療の後に、少なくとももう1回得る。グループ1およびグループ2の対象はいずれも、ベースラインおよび/または治療中の1つまたは複数の以前のBESスコアまたはその同等物と比べて、治療後のBESまたはその同等物により測定したむちゃ食いおよび/または強迫性摂食の1つまたは複数の評価項目において有意な減少を示している。
【００８１】
本開示の精神から逸脱することなく、多くの多様な修正形態をなし得ることが、当業者には理解されよう。したがって、本明細書に開示する実施形態および実施例は例示的なものに過ぎず、本開示の範囲を制限することを意図していないことを明確に理解するべきである。本明細書で言及されるあらゆる参照は、本明細書で議論する材料としてその全体が参照により組み込まれる。
【国際調査報告】
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