(57)【要約】  本発明は、単独で、または酵素補充療法と組み合わせて、リソソーム蓄積症などの代謝性疾患の治療に有用な、および癌の治療に有用なグルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）の阻害剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式によって表される化合物、
【化１】
2014517808.tif 000019
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ［式中：
ｎは、１、２または３であり；
ｍは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
ｔは、０、１または２であり；
ｙは、１または２であり；
ｚは、０、１または２であり；
Ｅは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＮＯ2、ＮＣＮ、ＮＲ、ＮＯＲまたはＮＳＯ2Ｒであり；
Ｘ1は、ｍが１である場合はＣＲ1であり、またはｍが０である場合はＮであり；
Ｘ2は、Ｏ、−ＮＨ、−ＣＨ2−、ＳＯ2、ＮＨ−ＳＯ2；ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは−ＮＲ2であり；
Ｘ3は、Ｏ、−ＮＨ、−ＣＨ2−、ＣＯ、−ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＳＯ2ＮＨ、−ＣＯ−ＮＨ−または−ＮＲ3であり；
Ｘ4は、ＣＲ4Ｒ5、ＣＨ2ＣＲ4Ｒ5またはＣＨ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＲ4Ｒ5であり；
Ｘ5は、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＲ4Ｒ5；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニルオキシであり；
Ｒは、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に、−Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（場合により、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、ハロ（Ｃ6〜Ｃ12）アリールおよびハロ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される）であり、または場合により、Ｘ2が−ＮＲ2であり、Ｘ3が−ＮＲ3である場合、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、ハロ（Ｃ6〜Ｃ12）アリールおよびハロ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される非芳香族複素環式環を形成することができ；
Ｒ4およびＲ5は、独立に、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環もしくはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；
Ｒ6は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）アリールオ
キシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（場合により、１〜４個のハロまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルによって置換される）であり；
Ａ1は、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（場合により、ハロ、１〜３個のハロによって場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−ＯＨ、１〜３個のハロによって場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルおよび（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される）であり；
Ａ2は、Ｈ、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（場合により、ハロ、１〜３個のハロによって場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレニル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、Ｏ（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、１〜３個のハロによって場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ；（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される）であり；
ただし、ｎ＋ｔ＋ｙ＋ｚの合計は、６以下であり；
ただし、ｐが０である場合；Ｘ2はＮＨ−ＳＯ2であり、Ｘ3はＮＨであり；
ただし、ｎが１であり；ｔが０であり；ｙが１であり；ｚが１であり；Ｘ2はＮＨであり；ＥはＯであり；Ｘ3はＮＨであり；Ａ2はＨであり、Ｘ5は直接結合である場合；Ａ1は、非置換フェニル、ハロフェニルまたはイソプロペニルフェニルではなく；
ただし、ｎが１であり；ｔが０であり；ｙが１であり；ｚが１であり；Ｘ2がＯであり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり、Ｘ5が直接結合であり；Ａ2がＨであり、Ｒ4がＨである場合、Ｒ5はシクロヘキシルではなく；
ただし、ｎが１であり；ｔが０であり；ｙが１であり；ｚが１であり；Ｘ2がＮＨであり；ＥがＯであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、共に水素であり；Ａ2がＨであり、Ｘ5が直接結合である場合；Ａ1は非置換フェニルではない］。
【請求項２】
ｎが１であり；ｔが０であり；ｙが１であり、ｚが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１であり；ｔが１であり；ｙが１であり、ｚが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが２であり；ｔが０であり；ｙが１であり、ｚが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが２であり；ｔが１であり；ｙが１であり、ｚが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが３であり；ｔが０であり；ｙが１であり、ｚが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１であり；ｔが２であり；ｙが１であり、ｚが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１であり；ｔが０であり；ｙが１であり、ｚが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１であり；ｔが１であり；ｙが１であり、ｚが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが２であり；ｔが０であり；ｙが１であり、ｚが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが２であり；ｔが１であり；ｙが１であり、ｚが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが３であり；ｔが０であり；ｙが１であり、ｚが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが１であり；ｔが２であり；ｙが１であり、ｚが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが１であり；ｔが１であり；ｙが２であり、ｚが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが２であり；ｔが０であり；ｙが２であり、ｚが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ｍが１であり、Ｘ1がＣＲ1である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ｍが０であり、Ｘ1がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり、Ｘ3がＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり、Ｘ3がＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり、Ｘ3がＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり、Ｘ3がＣＨ2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり、Ｘ3がＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ1がＮＨであり、Ｘ3がＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり、Ｘ3がＣＯ−ＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ｍが１であり；ｐが０であり；Ｘ2がＮＨ−ＳＯ2であり、Ｘ3がＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ4およびＲ5が、それぞれ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環もしくはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ4およびＲ5が、それぞれメチルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環を形成する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル環を形成する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ａ1がチオフェン、チアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピミリジン、ピリダジン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾールまたはベンゾイソオキサゾールである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａ1がピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピペリジン−３−オニル、クロマニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、１，４−ジオキサニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル  ２−アザスピロ［４．４］ノナニル、７−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナニル、７−アザビシクロ［２．２．２］ヘプタニルまたはオクタヒドロ−１Ｈ−インドリルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ａ1がベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａ1が、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンまたは２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ6がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｘ5が直接結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｘ5がＣＲ4Ｒ5である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ4およびＲ5が、それぞれメチルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環を形成する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル環を形成する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４５】
Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ａ2がピリジンである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
Ａ2がピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピペリジン−３−オニル、クロマニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、１，４−ジオキサニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル  ２−アザスピロ［４．４］ノナニル、７−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナニル、７−アザビシクロ［２．２．２］ヘプタニルまたはオクタヒドロ−１Ｈ−インドリルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ａ2がベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
Ａ2が、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンまたは２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ1が、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、
スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６３】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６４】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６５】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６６】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素
またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６７】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６８】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６９】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７０】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７１】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７２】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７３】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、
直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７４】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７５】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７６】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７７】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７８】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７９】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８０】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８１】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８２】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８３】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８４】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８５】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８６】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８７】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８８】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８９】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９０】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９１】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９２】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９３】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９４】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９５】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９６】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９７】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９８】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９９】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１００】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０１】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０２】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０３】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０４】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０５】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０６】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０７】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０８】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０９】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１０】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１１】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１２】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１３】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１４】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１５】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであ
り；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１６】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１７】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１８】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１９】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２０】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２１】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２２】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨ
であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２３】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２４】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２５】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２６】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２７】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２８】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２９】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨで
あり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３０】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３１】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３２】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３３】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３４】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３５】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３６】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３７】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３８】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３９】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４０】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４１】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４２】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、Ｏま
たはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４３】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４４】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４５】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４６】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４７】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４８】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４９】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨで
あり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５０】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５１】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５２】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５３】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５４】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５５】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５６】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５７】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５８】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５９】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６０】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６１】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６２】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６３】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６４】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６５】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６６】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６７】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６８】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６９】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を
形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７０】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７１】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７２】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７３】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７４】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７５】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７６】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７７】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７８】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７９】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８０】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８１】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８２】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８３】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８４】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８５】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８６】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８７】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８８】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８９】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９０】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９１】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９２】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９３】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９４】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９５】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９６】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９７】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９８】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９９】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２００】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０１】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０２】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０３】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０４】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０５】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０６】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０７】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０８】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０９】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１０】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１１】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１２】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１３】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１４】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１５】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１６】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１７】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１８】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１９】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２０】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２１】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２２】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２３】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２４】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２５】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２６】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２７】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２８】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２９】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３０】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３１】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を
形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３２】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３３】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３４】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３５】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３６】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３７】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３８】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３９】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４０】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４１】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４２】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４３】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４４】
ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４５】
Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４６】
Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４７】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ：
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（２，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）プロパン−２−イル］カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛２−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバメート；
１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル｛１−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］シクロプロピル｝カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛１−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛１−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［１−（４’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）シクロプロピル］カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［３−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキセタン−３−イル］カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛１−［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］シクロプロピル｝カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［３−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン−３−イル］カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］プロパン−２−イル｝カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛２−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−４−イル］プロパン−２−イル｝カルバメート；
１−（３−エチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピル］尿素；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ’−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピル］エタンジアミド；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル（１−｛４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］フェニル｝シクロプロピル）カルバメート；
１−（４−メチル−１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−３−［１−（５−フェニルピリジン−２−イル）シクロプロピル］尿素；
１−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピル］−１−メチル−３−（３−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）尿素；
１−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピル］−１−メチル−３−（３−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）尿素；
１−｛２−［４’−（２−メトキシエトキシ）ビフェニル−４−イル］プロパン−２−イル｝−３−（３−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）尿素；
２−（１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−Ｎ−［１−（５−フェニルピリジン−２−イル）シクロプロピル］アセトアミド；
３−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−メチル−Ｎ−（４−メチル−１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）ブタンアミド；
Ｎ−［２−（ビフェニル−４−イル）プロパン−２−イル］−Ｎ’−（３−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）硫酸ジアミド；
Ｎ−［２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン−２−イル］−Ｎ’−（３−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）硫酸ジアミド；
１−（３−ブチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−２−イル｝尿素；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルブタ−３−イン−２−イル］カルバメート；
１−（３−ブチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルブタ−３−イン−２−イル］尿素；
Ｎ−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキサミド；
１−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）−３−（３−メチル−１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル）尿素；
１−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−メチル−１−アザビシクロ［４．２．２］デカン−４−イル）尿素；
１−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）−３−（３−メチル−１−アザビシクロ［４．２．２］デカン−３−イル）尿素；および
１−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）−３−（５−メチル−１−アザビシクロ［４．２．２］デカン−５−イル）尿素。
【請求項２４８】
グルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）によって媒介される疾患もしくは障害、またはＧＣＳが関与している疾患もしくは障害を治療を必要としている対象において治療するための医薬組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を対象に投与する工程を含む上記医薬組成物。
【請求項２４９】
グルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）によって媒介される疾患もしくは障害、またはＧＣＳが関与している疾患もしくは障害を治療を必要としている対象において治療するための方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を対象に投与する工程を含む上記方法。
【請求項２５０】
疾患または障害が、癌である、請求項２４９に記載の方法。
【請求項２５１】
疾患または障害が、代謝障害である、請求項２４９に記載の方法。
【請求項２５２】
疾患または障害が、神経障害性疾患である、請求項２４９に記載の方法。
【請求項２５３】
神経障害性疾患が、アルツハイマー病である、請求項２５２に記載の方法。
【請求項２５４】
神経障害性疾患が、パーキンソン病である、請求項２５２に記載の方法。
【請求項２５５】
細胞におけるグルコシルセラミド合成酵素触媒活性の低減をインビトロで誘導するための方法であって、細胞を有効量の請求項１に記載の化合物と接触させる工程を含む上記方法。
【請求項２５６】
以下の構造式によって表される、請求項１に記載の化合物、
【化２】
2014517808.tif 000020
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２５７】
以下の構造式によって表される、請求項１に記載の化合物、
【化３】
2014517808.tif 000021
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２５８】
有効量の請求項１に記載の化合物を対象に投与する工程を含む、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象を治療する方法。
【請求項２５９】
リソソーム蓄積症が、スフィンゴ糖脂質経路の欠陥から生じる、請求項２５８に記載の方法。
【請求項２６０】
リソソーム蓄積症が、ゴーシェ、ファブリ、ＧM1−ガングリオシドーシス、ＧM2活性化因子欠損、テイ−サックスおよびサンドホッフからなる群から選択される、請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６１】
リソソーム蓄積症が、ファブリーである、請求項２６０に記載の方法。
【請求項２６２】
治療有効量のリソソーム酵素を対象に投与する工程をさらに含む、請求項２５８に記載の方法。
【請求項２６３】
リソソーム酵素が、グルコセレブロシダーゼ、アルファ−ガラクトシダーゼＡ、ヘキソサミニダーゼＡ、ヘキソサミニダーゼＢおよびＧM1−ガングリオシド−β−ガラクトシダーゼからなる群から選択される、請求項２６２に記載の方法。
【請求項２６４】
リソソーム酵素が、アルファ−ガラクトシダーゼＡである、請求項２６２に記載の方法。
【請求項２６５】
治療前に、対象が高レベルのリソソーム基質を有している、請求項２６２に記載の方法。
【請求項２６６】
請求項２６５に記載の方法であって、その治療を受けている対象が、リソソーム酵素または化合物のいずれか単独による治療を受けた対象よりも、尿および血漿中のリソソーム基質の総量が低下する、上記方法。
【請求項２６７】
基質が、グロボトリアオシルセラミドおよびリゾ−グロボトリアオシルセラミド、ならびにその組合せからなる群から選択される、請求項２６６に記載の方法。
【請求項２６８】
化合物が、以下の構造式によって表され、
【化４】
2014517808.tif 000022
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項２５８に記載の方法。
【請求項２６９】
化合物が、以下の構造式によって表され、
【化５】
2014517808.tif 000023
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項２５８に記載の方法。
【請求項２７０】
リソソーム蓄積症を有すると診断された対象のグルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）活性を低減させる方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を単独で、または酵素補充療法との組み合わせ療法として患者に投与する工程を含む上記方法。
【請求項２７１】
リソソーム蓄積症を有すると診断された対象のＧＣＳから導出された物質の蓄積を低減する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を単独で、または酵素補充療法との併用療法として患者に投与する工程を含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、癌および代謝性疾患の治療分野に関する。より具体的には、本発明は、単独でまたは酵素補充療法と組み合わせて、リソソーム蓄積症などの代謝性疾患の治療に有用な、および癌の治療に有用な、グルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）は、グルコシルセラミドベースのスフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）の生合成において最初のグリコシル化工程を触媒する、すなわちグルコースをＵＤＰ−グルコース（ＵＤＰ−Ｇｌｃ）からセラミドに移動させて、グルコシルセラミドを形成するという極めて重要な移動を介する、極めて重要な酵素である（図１参照）。ＧＣＳは、シス／中間ゴルジに局在化するＩＩＩ型内在性膜貫通タンパク質である。スフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）は、細胞間相互反応、シグナル伝達および細胞内輸送を含む多くの細胞膜事象の動力に不可欠であると考えられている。ＧＳＬ構造の合成は、胚発生およびある組織の分化に必須であることが既に示されている（非特許文献１）。セラミドは、スフィンゴ脂質の代謝において中心的な役割を果たしており、ＧＣＳ活性の下方制御は、スフィンゴ脂質パターンに対して顕著な効果を有し、スフィンゴ糖脂質の発現を低減することが示されている。スフィンゴ脂質（ＳＬ）は、生理的ならびに病理学的な心血管状態において、バイオモジュレーターの役割を有する。特に、スフィンゴ脂質およびそれらの調整酵素は、新生仔ラットの心臓における慢性低酸素症に対する適応応答において役割を果たすと思われている（非特許文献２参照）。
【０００３】
ＧＣＳ阻害剤は、様々な疾患の治療に提案されている（例えば、特許文献１参照）。このような治療には、糖脂質蓄積疾患（例えば、テイサックス、サンドホッフ、ＧＭ２活性化因子欠損、ＧＭ１ガングリオシドーシスおよびファブリー病）、糖脂質蓄積に関連する疾患（例えば、ゴーシェ病；ＧＣＳ阻害剤であるミグルスタット（ザベスカ）は、ゴーシェ病Ｉ型の患者の療法に承認されている。非特許文献３参照）、糖尿病性腎症などの腎肥大または過形成を引き起こす疾患；高血糖症または高インスリン血症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）を引き起こす疾患；糖脂質合成に異常が生じる癌、細胞表面の糖脂質を受容体として使用する生物によって引き起こされる伝染病、グルコシルセラミドの合成が必須または重要である伝染病、グルコシルセラミドの合成が必須または重要である疾患、過度の糖脂質合成が生じる疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、多発性嚢胞腎疾患および腎肥大）、神経細胞障害、神経細胞傷害、マクロファージの動員および活性化に関連する炎症性疾患または障害（例えば、関節リウマチ、クローン病、喘息および敗血症）、ならびに糖尿病および肥満（特許文献２参照）の治療が含まれる。
【０００４】
特に、ＧＣＳの過剰発現は、多剤耐性に関与し、セラミド誘発性のアポトーシスを撹乱することが示されている。例えば、非特許文献４は、セラミドが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞のアポトーシスを誘発し、Ｐ−糖タンパク質（ｐ−ｇｐ）が、セラミド誘発性アポトーシスに対する抵抗性を付与し、セラミド−グルコシルセラミド経路の調節が、ＴＦ−１細胞におけるこの抵抗性に著しく貢献することを示している。したがって、ＧＣＳ阻害剤は、罹患細胞のアポトーシスを誘発することによって、増殖性障害を治療するのに有用になり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００５０６８４２６号
【特許文献２】国際公開第２００６０５３０４３号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｙａｍａｓｈｉｔａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９９、９６（１６）、９１４２〜９１４７頁参照
【非特許文献２】Ｅｌ  Ａｌｗａｎｉｔら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ＆Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ２００５、７８（１〜４）、２４９〜２６３頁
【非特許文献３】Ｔｒｅｉｂｅｒら、Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ  ２００７、３７（３）、２９８〜３１４頁
【非特許文献４】Ｔｕｒｚａｎｓｋｉら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００５、３３（１）、６２〜７２頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下の構造式によって表される化合物、
【化１】
2014517808.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ［式中：
ｎは、１、２または３であり；
ｍは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
ｔは、０、１または２であり；
ｙは、１または２であり；
ｚは、０、１または２であり；
Ｅは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＮＯ2、ＮＣＮ、ＮＲ、ＮＯＲまたはＮＳＯ2Ｒであり；
Ｘ1は、ｍが１である場合はＣＲ1であり、またはｍが０である場合はＮであり；
Ｘ2は、Ｏ、−ＮＨ、−ＣＨ2−、ＳＯ2、ＮＨ−ＳＯ2；ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは−ＮＲ2であり；
Ｘ3は、Ｏ、−ＮＨ、−ＣＨ2−、ＣＯ、−ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＳＯ2ＮＨ、−ＣＯ−ＮＨ−または−ＮＲ3であり；
Ｘ4は、ＣＲ4Ｒ5、ＣＨ2ＣＲ4Ｒ5またはＣＨ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＲ4Ｒ5であり；
Ｘ5は、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＲ4Ｒ5；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニルオキシであり；
Ｒは、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に、−Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（場合により、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、ハロ（Ｃ6〜Ｃ12）アリールおよびハロ（Ｃ
2〜Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される）であり、または場合により、Ｘ2が−ＮＲ2であり、Ｘ3が−ＮＲ3である場合、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、ハロ（Ｃ6〜Ｃ12）アリールおよびハロ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される非芳香族複素環式環を形成することができ；
Ｒ4およびＲ5は、独立に、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環もしくはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；
Ｒ6は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（場合により、１〜４個のハロまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルによって置換される）であり；
Ａ1は、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（場合により、ハロ、１〜３個のハロによって場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−ＯＨ、１〜３個のハロによって場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルおよび（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される）であり；
Ａ2は、Ｈ、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（場合により、ハロ、１〜３個のハロによって場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレニル（ａｌｋｙｌｅｎｙｌ）、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、Ｏ（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、１〜３個のハロによって場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ；（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される）であり；
ただし、ｎ＋ｔ＋ｙ＋ｚの合計は、６以下であり；
ただし、ｐが０である場合；Ｘ2はＮＨ−ＳＯ2であり、Ｘ3はＮＨであり；
ただし、ｎが１であり；ｔが０であり；ｙが１であり；ｚが１であり；Ｘ2はＮＨであり；ＥはＯであり；Ｘ3はＮＨであり；Ａ2はＨであり、Ｘ5は直接結合である場合；Ａ1は、非置換フェニル、ハロフェニルまたはイソプロペニルフェニルではなく；
ただし、ｎが１であり；ｔが０であり；ｙが１であり；ｚが１であり；Ｘ2がＯであり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり、Ｘ5が直接結合であり；Ａ2がＨであり、Ｒ4がＨである場合、Ｒ5はシクロヘキシルではなく；
ただし、ｎが１であり；ｔが０であり；ｙが１であり；ｚが１であり；Ｘ2がＮＨであり；ＥがＯであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、共に水素であり；Ａ2がＨであり、Ｘ5が直接結合である場合；Ａ1は非置換フェニルではない］について言及する。本発明の特定の態様は、酵素補充療法（ＥＲＴ）および小分子療法（ＳＭＴ）を含む併用療法の一部として先の化合物を患者に投与して、リソソーム蓄積症と診断された患者の基質の蓄積量を低減し、かつ／または基質の蓄積を阻害することを含む。
【０００８】
本発明はさらに、ｎが１であり；ｔが０であり；ｙが１であり、ｚが１である、式Ｉの化合物に関する。
【０００９】
本発明はさらに、ｎが１であり；ｔが１であり；ｙが１であり、ｚが１である、式Ｉの化合物に関する。
【００１０】
本発明はさらに、ｎが２であり；ｔが０であり；ｙが１であり、ｚが１である、式Ｉの化合物に関する。
【００１１】
本発明はさらに、ｎが２であり；ｔが１であり；ｙが１であり、ｚが１である、式Ｉの化合物に関する。
【００１２】
本発明はさらに、ｎが３であり；ｔが０であり；ｙが１であり、ｚが１である、式Ｉの化合物に関する。
【００１３】
本発明はさらに、ｎが１であり；ｔが２であり；ｙが１であり、ｚが１である、式Ｉの化合物に関する。
【００１４】
本発明はさらに、ｎが１であり；ｔが０であり；ｙが１であり、ｚが０である、式Ｉの化合物に関する。
【００１５】
本発明はさらに、ｎが１であり；ｔが１であり；ｙが１であり、ｚが０である、式Ｉの化合物に関する。
【００１６】
本発明はさらに、ｎが２であり；ｔが０であり；ｙが１であり、ｚが０である、式Ｉの化合物に関する。
【００１７】
本発明はさらに、ｎが２であり；ｔが１であり；ｙが１であり、ｚが０である、式Ｉの化合物に関する。
【００１８】
本発明はさらに、ｎが３であり；ｔが０であり；ｙが１であり、ｚが０である、式Ｉの化合物に関する。
【００１９】
本発明はさらに、ｎが１であり；ｔが２であり；ｙが１であり、ｚが０である、式Ｉの化合物に関する。
【００２０】
本発明はさらに、ｎが１であり；ｔが１であり；ｙが２であり、ｚが０である、式Ｉの化合物に関する。
【００２１】
本発明はさらに、ｎが２であり；ｔが０であり；ｙが２であり、ｚが０である、式Ｉの化合物に関する。
【００２２】
本発明はさらに、ｍが１であり、Ｘ1がＣＲ1である、式Ｉの化合物に関する。
【００２３】
本発明はさらに、ｍが０であり、Ｘ1がＮである、式Ｉの化合物に関する。
【００２４】
本発明はさらに、ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり、Ｘ3がＮＨである、式Ｉの化合物に関する。
【００２５】
本発明はさらに、ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり、Ｘ3がＮＨである、式Ｉの化合物に関する。
【００２６】
本発明はさらに、ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり、Ｘ3がＮＨである、式Ｉの化合物に関する。
【００２７】
本発明はさらに、ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり、Ｘ3がＣＨ2である、式Ｉの化合物に関する。
【００２８】
本発明はさらに、ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり、Ｘ3がＮＨである、式Ｉの化合物に関する。
【００２９】
本発明はさらに、ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ1がＮＨであり、Ｘ3がＮＨである、式Ｉの化合物に関する。
【００３０】
本発明はさらに、ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり、Ｘ3がＣＯ−ＮＨである、式Ｉの化合物に関する。
【００３１】
本発明はさらに、ｍが１であり；ｐが０であり；Ｘ2がＮＨ−ＳＯ2であり、Ｘ3がＮＨである、式Ｉの化合物に関する。
【００３２】
本発明はさらに、Ｒ4およびＲ5が、それぞれ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環もしくはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
【００３３】
本発明はさらに、Ｒ4およびＲ5が、それぞれメチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００３４】
本発明はさらに、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
【００３５】
本発明はさらに、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
【００３６】
本発明はさらに、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
【００３７】
本発明はさらに、Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００３８】
本発明はさらに、Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００３９】
本発明はさらに、Ａ1が、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピミリジン、ピリダジン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾールまたはベンゾイソオキサゾールである、式Ｉの化合物に関する。
【００４０】
本発明はさらに、Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【００４１】
本発明はさらに、Ａ1が、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピペリジン−３−オニル、クロマニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、１，４−ジオキサニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル２−アザスピロ［４．４］ノナニル、７−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナニル、７−アザビシクロ［２．２．２］ヘプタニルまたはオクタヒドロ−１Ｈ−インドリルである、式Ｉの化合物に関する。
【００４２】
本発明はさらに、Ａ1がベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【００４３】
本発明はさらに、Ａ1が２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、または２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールである、式Ｉの化合物に関する。
【００４４】
本発明はさらに、Ｒ6がＨである、式Ｉの化合物に関する。
【００４５】
本発明はさらに、Ｘ5が直接結合である、式Ｉの化合物に関する。
【００４６】
本発明はさらに、Ｘ5がＣＲ4Ｒ5である、式Ｉの化合物に関する。
【００４７】
本発明はさらに、Ｒ4およびＲ5が、それぞれメチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００４８】
本発明はさらに、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
【００４９】
本発明はさらに、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
【００５０】
本発明はさらに、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
【００５１】
本発明はさらに、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
本発明はさらに、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
本発明はさらに、Ａ2がピリジンである、式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
本発明はさらに、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【００５５】
本発明はさらに、Ａ2が、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピペリジン−３−オニル、クロマニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、１，４−ジオキサニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル  ２−アザスピロ［４．４］ノナニル、７−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナニル、７−アザビシクロ［２．２．２］ヘプタニルまたはオクタヒドロ−１Ｈ−インドリルである、式Ｉの化合物に関する。
【００５６】
本発明はさらに、Ａ2がベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【００５７】
本発明はさらに、Ｒ1が水素またはメチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００５８】
本発明は、さらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００５９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００６０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００６１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００６２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００６３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）へテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００６４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００６５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００６６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００６７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００６８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００６９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００７０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００７１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００７２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００７３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００７４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００７５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）へテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００７６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００７７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００７８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００７９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００８０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００８１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００８２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００８３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００８４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００８５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００８６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００８７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００８８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリ
ールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００８９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００９０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００９１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００９２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００９３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００９４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００９５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００９６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００９７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００９８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００９９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１００】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１０１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１０２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１０３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１０４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１０５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１０６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１０７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１０８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１０９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１１０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１１１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１１２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１１３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１１４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１１５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉ
の化合物に関する。
【０１１６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１１７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１１８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１１９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１２０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１２１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１２２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１２３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１２４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１２５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１２６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１２７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１２８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１２９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１３０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１３１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１３２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１３３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１３４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１３５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１３６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１３７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１３８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１３９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１４０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１４１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１４２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１４３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１４４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１４５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１４６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１４７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１４８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１４９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１５０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１５１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１５２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１５３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１５４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１５５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１５６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１５７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１５８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１５９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１６０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１６１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１６２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１６３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１６４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１６５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１６６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１６７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１６８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１６９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１７０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１７１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１７２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１７３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１７４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１７５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１７６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１７７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１７８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１７９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１８０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１８１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１８２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１８３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１８４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１８５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１８６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１８７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１８８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１８９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１９０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１９１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１９２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１９３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１９４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１９５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１９６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１９７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１９８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１９９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２００】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２０１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２０２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキ
ルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２０３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２０４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２０５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２０６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２０７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２０８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２０９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルで
あり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２１０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２１１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２１２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２１３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２１４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２１５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２１６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している
炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２１７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２１８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２１９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２２０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２２１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２２２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２２３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２２４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２２５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２２６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２２７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２２８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２２９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２３０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２３１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２３２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２３３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２３４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２３５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２３６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と
一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２３７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２３８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２３９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２４０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２４１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２４２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２４３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２４４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２４５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２４６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２４７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２４８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２４９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２５０】
本発明はさらに、Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２５１】
本発明はさらに、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２５２】
本発明はさらに、以下からなる群から選択される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグに関する：
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（２，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）プロパン−２−イル］カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛２−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバメート；
１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル｛１−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］シクロプロピル｝カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛１−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛１−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［１−（４’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）シクロプロピル］カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［３−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキセタン−３−イル］カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛１−［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］シクロプロピル｝カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［３−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン−３−イル］カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］プロパン−２−イル｝カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛２−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−４−イル］プロパン−２−イル｝カルバメート；
１−（３−エチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピル］尿素；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ’−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピル］エタンジアミド；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル（１−｛４［（４，４ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］フェニル｝シクロプロピル）カルバメート；
１−（４−メチル−１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−３−［１−（５−フェニルピリジン−２−イル）シクロプロピル］尿素；
１−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピル］−１−メチル−３−（３−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）尿素；
１−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピル］−１−メチル−３−（３−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）尿素；
１−｛２−［４’−（２−メトキシエトキシ）ビフェニル−４−イル］プロパン−２−イル｝−３−（３−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）尿素；
２−（１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−Ｎ−［１−（５−フェニルピリジン−２−イル）シクロプロピル］アセトアミド；
３−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−メチル−Ｎ−（４−メチル−１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）ブタンアミド；
Ｎ−［２−（ビフェニル−４−イル）プロパン−２−イル］−Ｎ’−（３−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）硫酸ジアミド；
Ｎ−［２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン−２−イル］−Ｎ’−（３−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）硫酸ジアミド；
１−（３−ブチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−２−イル｝尿素；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルブタ−３−イン−２−イル］カルバメート；
１−（３−ブチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルブタ−３−イン−２−イル］尿素；
Ｎ−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキサミド；
１−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）−３−（３−メチル−１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル）尿素；
１−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−メチル−１−アザビシクロ［４．２．２］デカン−４−イル）尿素；
１−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）−３−（３−メチル−１−アザビシクロ［４．２．２］デカン−３−イル）尿素；および
１−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）−３−（５−メチル−１−アザビシクロ［４．２．２］デカン−５−イル）尿素。
【０２５３】
本発明はさらに、グルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）によって媒介される疾患もしくは障害、またはＧＣＳが関与している疾患もしくは障害をそのような治療を必要としている対象において治療するための医薬組成物であって、有効量の式Ｉの化合物を対象に投与する工程を含む医薬組成物に関する。
【０２５４】
本発明はさらに、グルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）によって媒介される疾患もしくは障害、またはＧＣＳが関与している疾患もしくは障害をそのような治療を必要としている対象において治療するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物を対象に投与する工程を含む方法に関する。
【０２５５】
本発明はさらに、癌などの疾患または障害を治療するための方法に関する。
【０２５６】
本発明はさらに、代謝障害などの疾患または障害を治療するための方法に関する。
【０２５７】
本発明はさらに、神経障害性疾患などの疾患または障害を治療する方法に関する。
【０２５８】
本発明はさらに、神経障害性疾患が、アルツハイマー病である方法に関する。
【０２５９】
本発明はさらに、神経障害性疾患が、パーキンソン病である方法に関する。
【０２６０】
本発明はさらに、細胞におけるグルコシルセラミド合成酵素触媒活性の低減をインビトロで誘発するための方法であって、細胞を有効量の式Ｉの化合物と接触させる工程を含む方法に関する。
【０２６１】
本発明はさらに、以下の構造式によって表される式Ｉの化合物、
【化２】
2014517808.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグに関する。
【０２６２】
本発明はさらに、以下の構造式によって表される式Ｉの化合物、
【化３】
2014517808.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグに関する。
【０２６３】
本発明はさらに、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象を治療する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を対象に投与する工程を含む上記方法に関し、特定の実施形態では、該化合物は、以下の構造式によって表され、
【化４】
2014517808.tif 000005
【０２６４】
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグであり、または
【化５】
2014517808.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである。
【０２６５】
本発明の特定の実施形態では、リソソーム蓄積症は、スフィンゴ糖脂質経路の欠陥から生じる。
【０２６６】
本発明の特定の実施形態では、リソソーム蓄積症は、ゴーシェ、ファブリー、ＧM1−ガングリオシドーシス、ＧM2活性化因子欠損、テイ−サックスまたはサンドホッフである。
【０２６７】
本発明はさらに、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象を治療する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を対象に投与し、治療有効量のリソソーム酵素を対象に投与する工程を含む上記方法に関する。
【０２６８】
本発明の特定の実施形態では、リソソーム酵素は、グルコセレブロシダーゼ、アルファ−ガラクトシダーゼＡ、ヘキソサミニダーゼＡ、ヘキソサミニダーゼＢまたはＧM1−ガングリオシド−β−ガラクトシダーゼである。
【０２６９】
本発明の特定の実施形態では、対象は、治療前に高レベルのリソソーム基質を有しているが、治療を受けると、リソソーム酵素または化合物のいずれか単独による治療を受けた対象よりも、尿および血漿中のリソソーム基質の総量が低下する。
【０２７０】
本発明の特定の実施形態では、基質は、グロボトリアオシルセラミドまたはリゾ−グロボトリアオシルセラミド、およびその組合せである。
【０２７１】
本発明はさらに、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象のグルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）活性を低減する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を単独で、または酵素補充療法との併用療法として患者に投与する工程を含む方法に関する。
【０２７２】
本発明はさらに、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象のＧＣＳから導出された物質の蓄積を低減する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を単独で、または酵素補充療法との併用療法として患者に投与する工程を含む方法に関する。
【０２７３】
本発明は、酵素補充療法の投与と、小分子療法の投与を交互に行うことを含む、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象を治療するための併用療法を提供する。
【０２７４】
本発明は、酵素補充療法の投与と、小分子療法の投与を同時に行うことを含む、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象を治療するための併用療法を提供する。
【０２７５】
本発明の様々な併用療法では、小分子療法の投与は、酵素補充療法の投与の前、それと同時、またはその後に行うことができることを理解されよう。同様に、酵素補充療法の投与は、小分子療法の投与の前、それと同時、またはその後に行うことができる。
【０２７６】
定義
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、結果として生じる任意の実質的に望ましくない生物学的作用（複数可）なしに投与することができる本発明で開示の化合物、または該化合物が含有され得る医薬組成物の任意の他の成分との、結果として生じる任意の有害な相互作用（複数可）なしに投与することができる本発明で開示の化合物の、薬学的に許容される酸付加塩または薬学的に許容される塩基付加塩のいずれかを意味する。
【０２７７】
本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、活性薬物を放出するために生物内で自然発生的または酵素的な生体内変換を必要とする、親薬物分子の薬理学的誘導体を意味する。例えば、プロドラッグは、特定の代謝条件下で開裂することができる基を有する式Ｉの化合物の異形または誘導体であり、その基が開裂すると式Ｉの化合物になる。次に、このようなプロドラッグは、生理的条件下で加溶媒分解を受けるか、または酵素分解を受けると、生体内で薬学的に活性になる。本明細書では、プロドラッグ化合物は、生物内で活性な薬物を放出するのに必要な生体内変換工程の数、および前駆体タイプの形態に存在する官能基の数に応じて、シングル、ダブル、トリプル等と呼ぶことができる。プロドラッグ形態は、しばしば、哺乳動物において、可溶性、組織適合性または遅延放出の利点をもたらす（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、７〜９頁、２１〜２４頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５およびＳｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ、３５２〜４０１頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．、１９９２参照）。当技術分野で一般に公知のプロドラッグには、例えば、親である酸と適切なアルコールの反応によって製造されたエステル、親である酸化合物とアミンの反応によって製造されたアミド、反応してアシル化塩基誘導体を形成する塩基性の基などの、周知の酸誘導体が含まれる。当然のことながら、生体利用能を強化するために、他のプロドラッグ誘導体を、本明細書に開示されている他の特徴と組み合わせることもできる。したがって当業者は、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する本発明で開示の化合物のいくつかが、プロドラッグに変換され得ることを理解されよう。プロドラッグには、アミノ酸残基を有する化合物、または本発明で開示の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシもしくはカルボン酸基に、ペプチド結合を介して共有結合により接合している２つ以上（例えば、２つ、３つまたは４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が含まれる。アミノ酸残基には、一般に３文字で指定される２０種類の天然に存在するアミノ酸が含まれ、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデスモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。プロドラッグには、本明細書に開示の先の置換基のいずれかに共有結合によって結合しているカーボネート、カルバメート、アミドまたはアルキルエステル部分を有する化合物も含まれる。
【０２７８】
本明細書で使用される場合、用語「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」は、１〜６個の炭素原子と、対応する数の水素原子から本質的になる飽和直鎖または分岐フリーラジカルを意味する。例示的な（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等が含まれる。当然のことながら、本開示の利益を考慮すると、当業者には他の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基も容易に明らかになろう。
【０２７９】
本明細書で使用される場合、用語「（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子と、対応する数の水素原子から本質的になる、少なくとも１つの環を形成する非芳香族飽和フリーラジカルを意味する。したがって、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基は、単環式または多環式であり得る。このような多環式シクロアルキル基の個々の環は、共有結合性の置換基に加えて、異なる結合性、例えば縮合した架橋スピロ等を有することができる。例示的な（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル（ｎｏｒｂｏｒｎａｎｙｌ）、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、オクタヒドロ−ペンタレニル、スピロ［４．５］デカニル、シクロブチルで置換されているシクロプロピル、シクロペンチルで置換されているシクロブチル、シクロプロピルで置換されているシクロヘキシル等が含まれる。当然のことながら、本開示の利益を考慮すると、当業者には他の（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基も容易に明らかになろう。
【０２８０】
本明細書で使用される場合、用語「（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環を形成する３〜１０個の原子（すなわち、環原子）を有する非芳香族フリーラジカルを意味し、ここで環原子の２〜９個は炭素であり、残りの環原子（複数可）（すなわち、ヘテロ環原子（複数可））は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される。したがって、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式であり得る。このような多環式ヘテロシクロアルキル基の個々の環は、共有結合性の置換基に加えて、異なる結合性、例えば縮合した架橋スピロ等を有することができる。例示的な（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル基には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピペリジン−３−オニル、クロマニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、１，４−ジオキサニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル２−アザスピロ［４．４］ノナニル、７−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナニル、７−アザビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル等が含まれる。一般に（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル基は、典型的に、炭素原子または窒素原子を介して主構造に付着している。当然のことながら、本開示の利益を考慮すると、当業者には他の（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル基も容易に明らかになろう。
【０２８１】
本明細書で使用される場合、用語「（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環を形成する５〜１０個の原子（すなわち、環原子）を有する芳香族フリーラジカルを意味し、ここで環原子の２〜９個は炭素であり、残りの環原子（複数可）（すなわち、ヘテロ環原子（複数可））は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される。したがって、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール基は、単環式または多環式であり得る。このような多環式ヘテロアリール基の個々の環は、共有結合性の置換基に加えて、異なる結合性、例えば縮合等を有することができる。例示的な（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール基には、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニル等が含まれる。一般に（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール基は、典型的に、炭素原子を介して主構造に付着しているが、特定の他の原子、例えばヘテロ環原子が主構造に付着し得る場合を、当業者は理解されよう。当然のことながら、本開示の利益を考慮すると、当業者には他の（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール基も容易に明らかになろう。
【０２８２】
本明細書で使用される場合、用語「（Ｃ6〜Ｃ10）アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味する。
【０２８３】
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【０２８４】
本明細書で使用される場合、用語「アミノ」は、窒素原子および１〜２個の水素原子を有するフリーラジカルを意味する。したがって、用語アミノは、一般に第一級および第二級アミンを指す。それに関連して、第三級アミンは、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、一般式ＲＲ’Ｎ−によって表される（ここで、ＲおよびＲ’は、同じでも異なっていてもよい炭素ラジカルである）。それにもかかわらず、用語「アミノ」は、一般に、ここでは第一級、第二級または第三級アミンを説明するために使用することができ、本開示でこの用語が使用される状況を考慮して、当業者は容易に用語の識別を確定することができよう。
【０２８５】
本明細書で使用される場合、用語「併用療法」は、交代、交互および／または同時の治療スケジュールにおいて、２つ以上の治療プラットフォーム（例えば、酵素補充療法および小分子療法）によって患者を治療することを意味する。治療スケジュールの例には、それに限定されるものではないが：（１）酵素補充療法、次に小分子療法；（２）小分子療法、次に酵素補充療法；（３）小分子療法と同時の酵素補充療法、ならびに（４）先の任意の組合せが含まれ得る。併用療法は、所与の対象における所与の蓄積症の臨床経過により、必要に応じて時間的に重複した治療プラットフォームを提供することができる。
【０２８６】
本明細書で使用される場合、用語「酵素補充療法」または「ＥＲＴ」は、体外で生成された天然のまたは組換え型の酵素を、それを必要としている患者に投与することを意味する。リソソーム蓄積症の場合、例えば、患者には、基質代謝に関与する酵素の欠損もしくは欠陥に起因し、または適切な酵素機能に必要な酵素活性化因子の欠損に起因して、リソソームに有害なレベルの基質が蓄積する（すなわち、物質が貯蔵される）。罹患した組織に蓄積した基質のレベルを低減（すなわち減量）するために、患者には、酵素補充療法が提供される。表１は、リソソーム蓄積症の一覧を示し、それぞれの疾患について対応する酵素欠損および蓄積する基質を識別するものである。リソソーム蓄積症を治療するための酵素補充療法は、当技術分野で公知である。本発明の併用療法によれば、表１に識別されたリソソーム酵素を酵素補充療法で使用して、それぞれのリソソーム蓄積症と診断された患者における対応する基質のレベルを低減することができる。
【０２８７】
本明細書で使用される場合、酵素または小分子の「有効量」は、本発明の併用療法において対象に送達される場合、リソソーム蓄積症の臨床経過を改善するのに十分な量であり、ここで臨床的な改善は、当業者に周知の定義された様々なパラメータのいずれかによって測定される。
【０２８８】
略語
ＡＣＮは、アセトニトリルを指す。
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを指す。
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを指す。
ＥｔＯＨは、エタノールを指す。
ヒューニッヒ塩基は、ジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＰＥＡ」）を指す。
ＭｅＯＨは、メタノールを指す。
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムを指す。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを指す。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を指す。
【０２８９】
本明細書に開示の化合物のさらなる特徴および利点は、以下の特定の実施形態の詳細な説明から明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【０２９０】
【図１】Ｇｂ３およびｌｙｓｏ−Ｇｂ３の潜在的合成のための代謝経路を表す図である。立証されている合成経路を黒色矢印で示し、立証されていない（潜在的）経路を灰色矢印で示す。
【図２Ａ】（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメートの化学構造を示す図である。
【図２Ｂ】キヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメートの化学構造を示す図である。
【図３】３００ｍｇ／ｋｇ／日の（１Ｒ，２Ｒ）−オクタン酸［２−（２’，３’−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６’−イル）−２−ヒドロキシ−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチル］−アミド−Ｌ−酒石酸塩（「ＧＺ６３８」）または６０ｍｇ／ｋｇ／日の（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（Ｓ）−２−ヒドロキシコハク酸塩（「ＧＺ４５２」）で治療した月齢１２カ月のファブリーマウスの腎臓（Ａ）および心臓（Ｂ）におけるＧｂ３濃度を示す図である。
【図４Ａ】月齢３カ月、８カ月および１２カ月で６０ｍｇ／ｋｇ／日のＧＺ４５２による治療を開始したファブリーマウスを示す研究の時系列の図である。示した通り、周期的に採血、採尿、熱板および活動チャンバーのアッセイを実施した。
【図４Ｂ】月齢３カ月または８カ月で６０ｍｇ／ｋｇ／日のＧＺ４５２による治療を開始したファブリーマウスの尿（Ａ）および血漿（Ｂ）におけるＧｂ３濃度を示す図である。薬物治療（Ｒｘ）を２カ月または４カ月間行った。
【図５】未処理の（ＵＮＴ）、または６０ｍｇ／ｋｇ／日のＧＺ４５２で４カ月間治療した（ＳＲＴ）月齢１２カ月のファブリーマウスの腎組織におけるＧｂ３（Ａ）およびｌｙｓｏ−Ｇｂ３（Ｂ）濃度を示す図である。
【図６Ａ】アルファ−ガラクトシダーゼＡ（２カ月ごとに１ｍｇ／ｋｇ）、または６０ｍｇ／ｋｇ／日のＧＺ４５２、またはその２種類の治療の組合せにより、月齢３カ月で治療を開始したファブリーマウスを示す研究の時系列の図である。示した通り、周期的に採血、採尿および熱板のアッセイを実施した。
【図６Ｂ】アルファ−ガラクトシダーゼＡ単独（ＥＲＴ）、ＧＺ４５２単独（ＳＲＴ）またはその２種類の組合せ（Ｅ＋Ｓ）で２カ月間治療した月齢５カ月のファブリーマウスの血漿（Ａ＆Ｃ）および尿（Ｂ＆Ｄ）のＧｂ３（Ａ＆Ｃ）およびｌｙｓｏ−Ｇｂ３（Ｃ＆Ｄ）濃度を示す図である。
【図７】ファブリーマウスの血漿、尿および腎臓から単離したＧｂ３のＮ−連結アシル鎖アイソフォームの分析を示す図である。
【図８】アルファ−ガラクトシダーゼＡ（ＥＲＴ）、ＧＺ４５２（ＳＲＴ）またはその２種類の組合せ（Ｅ＋Ｓ）で７カ月間治療した後の、月齢１０カ月のファブリーマウスの熱刺激（５５℃の熱板）に対する潜時（応答時間）を、未処理マウス（ＵＮＴ）および野生型マウス（ＷＴ）と比較して示す図である。
【図９】新生仔Ｋ１４マウスの脳において、グルコシルセラミド（ＧｌｕＣｅｒ）およびグルコシルスフィンゴシン（ＧｌｕＳｐｈ）が著しく増大していることを示す図である。グルコシルセラミドおよびガラクトシルセラミドの質量分析は、（Ａ）ＧｌｕＣｅｒが、Ｋ１４マウス（ゴーシェ病２型としても公知の新生仔ゴーシェ病の動物モデル）において、出生後最初の２週間にわたりＷＴマウスと比較して１０倍増大していたこと、（Ｂ）ＧａｌＣｅｒレベルが、Ｋ１４およびＷＴマウスの両方で経時的に類似していたこと、（Ｃ）ＧｌｕＳｐｈレベルが、Ｋ１４マウスにおいて、出生後最初の２週間にわたり同齢のＷＴマウスより１０倍以上高く；ＷＴ動物のＧｌｕＳｐｈレベルが、検出レベル未満であったこと（＜０．３ｎｇ／ｍｇ）、（Ｄ）Ｋ１４マウスとＷＴマウスの脳重量には、出生後最初の２週間にわたり著しい差異がなかったことを示している。データ点は、Ｎ＝４の平均値およびエラーバーによるＳＥＭを表す。
【図１０】キヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（「ＧＺ１６１」）を全身投与すると、Ｋ１４マウス脳のＧｌｕＣｅｒおよびＧｌｕＳｐｈレベルが低下することを示す図である。Ｋ１４マウスおよびＷＴマウスを、Ｐ４で開始してビヒクルまたは５ｍｇ／ｋｇのＧＺ１６１により毎日（ＩＰ）治療し、脳を、ＧｌｕＣｅｒおよびＧｌｕＳｐｈについてＰ１０で分析した。ＧＺ１６１で治療した動物は、このとき無症候性であった。ＧＺ１６１による治療では、Ｋ１４において（Ａ）ＧｌｕＣｅｒレベルが約７０％低減し、（Ｂ）ＧｌｕＳｐｈレベルが約６０％低減した。両方のスフィンゴ糖脂質の治療後のレベルは、それらのＷＴ同腹仔と比較して著しく高いままであり、その遺伝子型を、死後のＤＮＡ分析によって確認した。*ｐ＜０．０５。Ｎ＝４／群。
【図１１】ＧＺ１６１を全身投与すると、Ｋ１４マウス脳の至るところでＣＤ６８染色が低下することを示す図である。（上パネル）出生後４日目（Ｐ４）でビヒクルまたはＧＺ１６１による毎日（ＩＰ）の治療を開始したＫ１４マウス、ならびにＷＴマウスの海馬、視床、脳幹および小脳における、Ｐ１０での代表的な免疫組織化学的ＣＤ６８染色を示す。（下パネル）ＧＺ１６１による全身治療によって、すべての脳領域においてＣＤ６８＋細胞が著しく低下することを示す、先に示した群の染色の定量化を示す。嗅球および前頭皮質などの他の構造でも、類似の低下が観測された（データ示さず）。**ｐ＜０．０１。Ｎ＝４／群。
【図１２】ＧＺ１６１を全身投与すると、Ｋ１４マウスのある脳領域においてＦ４／８０染色が低減することを示す図である。（上パネル）Ｐ４でビヒクルまたはＧＺ１６１による毎日（ＩＰ）の治療を開始したＫ１４マウス、ならびにＷＴマウスの海馬、視床、脳幹および小脳における、Ｐ１０での代表的な免疫組織化学的Ｆ４／８０染色を示す。（下パネル）ＧＺ１６１による全身治療によって、視床および脳幹においてＦ４／８０＋細胞が著しく低下することを示す、先に示した群の染色の定量化を示す。嗅球および前頭皮質などの他の構造でも、類似の低下が観測され；両方の構造において、統計的有意差が観測された（データ示さず）。*ｐ＜０．０５。Ｎ＝４／群。
【図１３】ＧＺ１６１を全身投与すると、Ｋ１４マウスのグリオーシスが低減することを示す図である。（上パネル）Ｐ４でビヒクルまたはＧＺ１６１による毎日（ＩＰ）の治療を開始したＫ１４マウス、ならびにＷＴマウスの海馬、視床、脳幹および小脳における、Ｐ１０での代表的な免疫組織化学的ＧＦＡＰ染色を示す。（下パネル）ＧＺ１６１による全身治療によって、海馬および小脳においてＧＦＡＰ＋細胞が著しく低下することを示す、先に示した群の染色の定量化を示す；両方の構造において、統計的有意差が観測された（データ示さず）。
【図１４】ＧＺ１６１を全身投与すると、Ｋ１４マウスの生存期間の中央値が延長することを示す図である。Ｋ１４マウスに、Ｐ４で開始してビヒクルもしくはＧＺ１６１を（ＩＰ）毎日注射し、またはＰ１、２、３でｒｈＧＣを３回脳室内（ＩＣＶ）注射する治療と、Ｐ４でＧＺ１６１による毎日（ＩＰ）の注射を開始する治療とを組み合わせて投与した。ビヒクルで処置したマウスは、１５日間の生存期間の中央値を有しており（Ｎ＝２５）；ＧＺ１６１で治療したマウスは、１８日間の生存期間の中央値を有しており（Ｎ＝１２；ビヒクル処置したマウスと比較してｐ＜０．０００１）；ＧＺ１６１およびｒｈＧＣを併用投与したマウスは、２６日間の生存期間の中央値を有していた（Ｎ＝１３）。
【図１５】ＧＺ１６１は血液／胎盤関門を通過すると思われることを示す図である。妊娠ＷＴマウスにＧＺ１６１を全身投与（食餌中２０ｍｇ／ｋｇ／日）すると、出生時（Ｐ０）のマウスの全脳ホモジネートにおけるＧｌｕＣｅｒ負荷が低下する。Ｎ＝７；ｐ＜０．０００１。
【図１６】Ｋ１４マウスをＧＺ１６１によって子宮内治療しても、生存時間に対する効果が最小限であることを示す図である。Ｐ４でビヒクルによる毎日（ＩＰ）の処置を開始したＫ１４マウスは、１４日間の生存期間の中央値を有していた（Ｎ＝１３）。妊娠Ｋ１４マウスにＧＺ１６１を全身投与（食餌中２０ｍｇ／ｋｇ／日）し、次にＰ０で新生仔にＧＺ１６１（５ｍｇ／ｋｇ）による毎日の全身（ＩＰ）投与を開始すると、生存期間は１９日間に延長し（Ｎ＝１３）、Ｐ４で５ｍｇ／ｋｇのＧＺ１６１による毎日の全身（ＩＰ）治療を開始した新生仔と類似の結果が得られた（Ｎ＝１２）。
【図１７】ＧＺ４５２、ＧＺ１６１およびＧＺ６３８で治療した月齢１２カ月の雄性および雌性ファブリーマウスの腎組織におけるＧｂ３レベルを示す図である。月齢約８カ月で治療を開始し、以下の：６０ｍｇ／ｋｇ／日のＧＺ４５２、１２０ｍｇ／ｋｇ／日のＧＺ４５２、２０ｍｇ／ｋｇ／日のＧＺ１６１、３００ｍｇ／ｋｇ／日のＧＺ６３８で４カ月間治療したマウスと、ＷＴおよびＵＮＴ対照を示す。
【発明を実施するための形態】
【０２９１】
ここで、本開示の具体的な実施形態を、製造例およびスキームを参照して記載するが、このような実施形態はほんの一例であり、本開示の原則の適用を表し得る多くの可能な具体的な実施形態のうち、ほんの小数を単に例示するものであることを理解されたい。本開示の利益を考慮すると、当業者には、様々な変更形態および改変形態が明らかになり、これらは添付の特許請求の範囲においてさらに定義される通り、本開示の精神および範囲に含まれるとみなされる。
【０２９２】
別段定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の技術者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。実施または試験において、他の化合物または方法を使用することもできるが、ここで特定の好ましい方法を、以下の製造例およびスキームの状況において記載する。
【０２９３】
【化６】
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【０２９４】
【化７】
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【０２９５】
【化８】
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【０２９６】
【化９】
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【０２９７】
【化１０】
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【０２９８】
【化１１】
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【０２９９】
【化１２】
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【０３００】
【化１３】
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【０３０１】
製造物Ａの反応１では、式Ａ−７の化合物を、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、還元剤、好ましくは水素化リチウムアルミニウムで還元することによって、対応する式Ａ−１の化合物（ＸはＯＨである）に変換する。反応物を、０℃〜室温で約１５分間〜約２時間、好ましくは約３０分間撹拌する。あるいは、式Ａ−７の化合物を、水素約１気圧の下で、触媒、好ましくは白金酸化物およびメタノールまたはエタノールなどの極性溶媒が存在する状態で、２時間〜６時間、好ましくは４時間かけて還元することによって、対応する式Ａ−１の化合物（ＸはＯＨである）に変換する。あるいは、式Ａ−７の化合物を、エタノール、メタノール、イソプロパノール、好ましくはイソプロパノールなどの極性溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムと反応させることによって、対応する式Ａ−１の化合物（ＸはＮＨである）に変換する。反応混合物を、５０〜８０℃の温度で２時間〜７時間、好ましくは３時間撹拌する。その後、先の通り形成された化合物を、エタノール、メタノール、プロパノール、好ましくはｎ−プロパノールなどの極性プロトン性溶媒中、還元剤、好ましくは金属ナトリウムを用いて式Ａ−１の化合物に変換する。反応物を、５０〜８０℃、好ましくは溶媒の還流温度で終夜撹拌する。
【０３０２】
製造物Ａの反応２では、Ｒ１−臭化マグネシウムのエーテル溶液を、Ａ−７のエーテルなどの非プロトン性溶媒溶液に、約−６０℃〜約−９０℃、好ましくは約−７８℃の温度で約１時間〜約４時間、好ましくは約２時間かけて添加することによって、式Ａ−７の化合物を、対応する式Ａ−５の化合物（Ｒ１、ｎおよびｚは、先に定義の通りである）に変換する。あるいは、式Ａ−７の化合物をＲ１−リチウムと反応させて、式Ａ−５の化合物を得ることもできる。
【０３０３】
製造物Ａの反応３では、式Ａ−５の化合物を、アセトニトリルが存在する状態で強酸、好ましくは硫酸で処理することによって、対応する式Ａ−４の化合物（Ｒ１、ｎおよびｚは、先に定義の通りである）に変換する。反応物を終夜室温で撹拌する。
【０３０４】
製造物Ａの反応４では、式Ａ−４の化合物を、酸、好ましくは塩酸で処理することによって、対応する式Ａ−３の化合物（Ｒ１、ｎおよびｚは、先に定義の通りである）に変換する。反応物を、１８時間〜７２時間、好ましくは２４時間かけて還流状態で撹拌し、水酸化ナトリウムなどの無機塩基水溶液で処理することによってｐＨ＝８の塩基性にする。
【０３０５】
製造物Ａの反応５では、式Ａ−７の化合物を、トリフェニルホスホニウムイリドと反応させることによって、対応する式Ａ−６の化合物（Ｒ１、ｎおよびｚは、先に定義の通りである）に変換して、対応する式Ａ−６のアルケン化合物を得る。反応物を終夜室温で撹拌する。
【０３０６】
製造物Ａの反応６では、式Ａ−６の化合物を、水素約１気圧の下で、触媒、好ましくは炭素上パラジウム、およびメタノール、エタノールまたは酢酸エチルなどの極性溶媒が存在する状態で還元することによって、対応する式Ａ−３の化合物（Ｒ１、ｎおよびｚは、先に定義の通りである）に変換する。反応物を、室温で約２時間〜約２４時間、好ましくは約１８時間撹拌する。その後、こうして形成された化合物を、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水などの溶媒混合物中、塩基、好ましくは水酸化リチウムで処理して、Ａ−３の化合物を得る。反応物を終夜室温で撹拌する。
【０３０７】
製造物Ｂの反応１では、式Ｂ−２の化合物を、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、還元剤、好ましくは水素化リチウムアルミニウムで還元することによって、対応する式Ｂ−１の化合物に変換する。反応物を、０℃〜室温で約１５分間〜約２時間、好ましくは約３０分間撹拌する。
【０３０８】
製造物Ｃの反応１では、Ｃ−４の化合物を、触媒、好ましくは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−二塩化物および炭酸カリウムが存在する状態で、ボロン酸と反応させることによって、対応する式Ｃ−３の化合物（Ｘは、臭素または塩素である）に変換する。反応物を、ジメトキシエタンおよび水の混合物中、約１３０℃〜約１７０℃、好ましくは約１５０℃の温度で約１５分間〜約１時間、好ましくは約３０分間かけてマイクロ波処理する。あるいは、ジオキサンなどの溶媒を使用して反応を実施し、反応物を、１００℃で従来通り加熱しながら終夜撹拌することができる。
【０３０９】
製造物Ｃの反応２では、臭化エチルマグネシウムを、エーテル中Ｃ−３およびチタンイソプロポキシドの混合物に滴下添加することによって、Ｃ−３の化合物を、対応する式Ｃ−１の化合物（ｆは、１〜８であり、Ａ１、Ｘ５およびＡ２は、先に定義の通りである）に変換する。反応物を、約−５０℃〜約−９０℃、好ましくは約−７０℃の温度で撹拌する。得られた反応混合物を、約２０℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃に温め、さらに約３０分間〜約２時間、好ましくは約１時間撹拌する。次に、ボロントリフルオリドジエチルエーテルを、この混合物に約２０℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃の温度で滴下添加する。
【０３１０】
製造物Ｃの反応３では、まず、塩化セリウム（ＩＩＩ）の、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｆｕｒａｎ）などの非プロトン性溶媒懸濁液を、室温で約３０分間〜約２時間、好ましくは約１時間撹拌することによって、Ｃ−３の化合物を、対応する式Ｃ−２の化合物（Ａ１、Ｘ５およびＡ２は、先に定義の通りである）に変換する。得られた懸濁液を、約−６０℃〜約−９０℃、好ましくは約−７８℃の温度に冷却し、有機リチウム剤、好ましくはメチルリチウムのエーテル溶液を添加する。生じる有機セリウム錯体を、約３０分間〜約２時間、好ましくは約１時間かけて形成させた後、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、Ｃ−３を添加する。次に、得られた反応混合物を室温に温め、約１６時間〜約２０時間、好ましくは約１８時間撹拌する。
【０３１１】
製造物Ｄの反応１では、Ｄ−５の化合物（Ｒは、ＣＯ２ＥｔまたはＣＮであり、Ｘは、臭素または塩素である）を、１，２−ジブロモエタンなどのジハロゲン化アルキルと反応させることによって、対応する式Ｄ−３の化合物に変換する。その後、こうして形成された化合物を、テトラヒドロフラン、メタノール、グリコールおよび水などの溶媒混合物中、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどの無機塩基で処理して、Ｄ−３の化合物（ｆは、１〜８である）を得る。反応物を２５℃〜１３０℃の温度で終夜撹拌する。あるいは、対応する式Ｄ−３の化合物（Ｘは、Ｘ５−Ａ２である）を形成するためには、まずＤ−５を、製造物Ｃの反応１で先に論じた手順に従って反応させなければならない。
【０３１２】
製造物Ｄの反応２では、Ｄ−３の化合物を、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンおよびジフェニルホスホリルアジドなどの塩基と反応させることによって、対応する式Ｄ−１の化合物に変換する。反応物を、８０℃〜１１０℃、好ましくは１１０℃の温度にして、１５分間〜１時間、好ましくは３０分間加熱した。次に、こうして形成された中間体を、６０〜１１０℃、好ましくは９０℃において、終夜かけてｔｅｒｔ−ブチルアルコールで処理する。その後、こうして形成されたカルバメートを、酸性媒体が存在する状態で、好ましくはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を使用して、室温で３０分間〜５時間、好ましくは２時間かけて処理することによって、対応する式Ｄ−１の化合物（ｆは、１〜８である）に変換する。
【０３１３】
製造物Ｄの反応３では、Ｄ−５の化合物（Ｒは、ＣＯ２ＥｔまたはＣＮであり、Ｘは、臭素または塩素である）を、Ｍｅｌなどのハロゲン化アルキルと反応させることによって、対応する式Ｄ−４の化合物に変換する。その後、こうして形成された化合物を、テトラヒドロフラン、メタノール、グリコールおよび水などの溶媒混合物中、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどの無機塩基で処理して、Ｄ−４の化合物を得る。反応物を２５℃〜１３０℃の温度で終夜撹拌する。あるいは、対応する式Ｄ−４の化合物（Ｘは、Ｘ５−Ａ２である）を形成するためには、まずＤ−５を、製造物Ｃの反応１で先に論じた手順に従って反応させなければならない。
【０３１４】
製造物Ｄの反応４では、Ｄ−４の化合物を、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンおよびジフェニルホスホリルアジドなどの塩基と反応させることによって、対応する式Ｄ−２の化合物に変換する。反応物を、８０℃〜１１０℃、好ましくは１１０℃の温度にして、１５分間〜１時間、好ましくは３０分間加熱した。次に、こうして形成された中間体を、６０〜１１０℃、好ましくは９０℃で終夜かけてｔｅｒｔ−ブチルアルコールで処理する。その後、こうして形成されたカルバメートを、酸性媒体が存在する状態で、好ましくはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を使用して、室温で３０分間〜５時間、好ましくは２時間かけて処理することによって、対応する式Ｄ−１の化合物に変換する。
【０３１５】
製造物Ｅの反応１では、式Ｅ−２の化合物（Ｘは、臭化物または塩化物である）を、エーテル中臭化メチルマグネシウムと、約−６０℃〜約−９０℃、好ましくは約−７８℃の温度で約３０分間〜約３時間、好ましくは約２時間反応させることによって、対応する式Ｅ−１の化合物に変換する。あるいは、対応する式Ｅ−１の化合物（Ｘは、Ｘ５−Ａ２である）を形成するためには、まずＥ−２を、製造物Ｃの反応１で先に論じた手順に従って反応させなければならない。
【０３１６】
製造物Ｅの反応２では、式Ｅ−１の化合物を、クロロアセトニトリルが存在する状態で、強酸、好ましくは硫酸で処理することによって、対応するＤ−２の化合物に変換する。反応物を終夜室温で撹拌する。その後、こうして形成された化合物を、エタノールなどの極性プロトン性溶媒中、チオ尿素で、８０℃において終夜処理して、対応する式Ｄ−２の化合物を形成する。あるいは、Ｅ−１を、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、ナトリウムアジドおよびトリフルオロ酢酸で、−１０℃〜室温、好ましくは０℃の温度で処理する。こうして形成された化合物を、テトラヒドロフランおよび水の溶液中、トリフェニルホスフィンが存在する状態で還元して、対応する式Ｄ−２の化合物を形成する。反応物を、２５〜８０℃の温度、好ましくは室温で２時間〜２４時間、好ましくは１８時間撹拌する。
【０３１７】
スキーム１の反応１では、トリホスゲンを、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、Ｃ−１またはＣ−２およびトリエチルアミンの懸濁液に添加することによって、式Ａ−１またはＡ−２の化合物を、それぞれ対応する式ＩＩの化合物（ｆは、１〜８である）または式ＩＩＩの化合物に変換する。反応物を、室温で約５分間〜約２０分間、好ましくは約１５分間撹拌し、少量のエーテルを添加する。生成されたトリエチルアンモニウム塩を濾別する。別個に、水素化ナトリウムを、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、０℃または室温でＡ−１またはＡ−２（Ｘは、ＯＨまたはＮＨである）の懸濁液に添加する。反応物を、室温で約５分間〜約２０分間、好ましくは約１５分間撹拌し、先の通り形成されたイソシアネートのテトラヒドロフラン／エーテル溶液を滴下添加する。あるいは、製造物Ｄの反応４で先に論じた手順に記載の通り、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンおよびジフェニルホスホリルアジドなどの塩基が存在する状態で、Ｄ３またはＤ４の化合物を、Ａ−１およびＡ−２と反応させることによって、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を形成することができる。
【０３１８】
スキーム２の反応１では、トリホスゲンを、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの非プロトン性溶媒中、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｄ−１またはＤ−２およびトリエチルアミンの懸濁液に添加することによって、式Ａ−１、Ａ−２またはＢ−１の化合物を、それぞれ対応する式ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物（ｆは、１〜８である）に変換する。反応物を、室温で約５分間〜約２０分間、好ましくは約１５分間撹拌し、少量のエーテルを添加した。その後、Ａ−１またはＡ−２（Ｘは、ＮＨである）を、先の通り形成されたイソシアネート溶液に添加し、反応物を、２５〜１００℃の温度、好ましくは室温で約２時間〜２４時間、好ましくは１８時間撹拌する。
【０３１９】
スキーム３の反応１では、式Ａ−３の化合物を、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよび１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールまたは２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩などのカルボジイミドカップリング剤を使用するペプチドカップリングによって、Ｃ１、Ｃ−２、Ｄ−１またはＤ−２と反応させることによって、それぞれ対応する式ＶＩＩＩの化合物（ｆは、１〜８である）および式ＩＸの化合物に変換する。反応物を終夜室温で撹拌する。
【０３２０】
ここで、本開示の具体的な実施形態を、製造例およびスキームを参照して記載するが、このような実施形態はほんの一例であり、本開示の原則の適用を表し得る多くの可能な具体的な実施形態のうち、ほんの小数を単に例示するものであることを理解されたい。本開示の利益を考慮すると、当業者には、様々な変更形態および改変形態が明らかになり、これらは添付の特許請求の範囲においてさらに定義される通り、本開示の精神および範囲に含まれるとみなされる。
【０３２１】
別段定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の技術者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。実施または試験において、他の化合物または方法を使用することもできるが、ここで、特定の好ましい方法を以下の製造例およびスキームの状況において記載する。
【０３２２】
本開示の化合物のあらゆる薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物および溶媒和物も、本開示の範囲に含まれる。
【０３２３】
塩基性の性質である本開示の化合物は、一般に、様々な無機および／または有機酸と多種多様な異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物およびヒトへの投与に一般に薬学的に許容されるものであるが、実際には、最初に化合物を薬学的に許容されない塩として反応混合物から単離し、次にアルカリ試薬を用いる処理によって、単にその塩を遊離塩基化合物に変換し、その後、遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。塩基化合物の酸付加塩は、従来技術を使用し、例えば、塩基化合物を、実質的に当量の選択された無機または有機酸により、水性溶媒媒体中または例えばメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で処理することによって容易に製造することができる。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が得られる。
【０３２４】
塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造するために使用できる酸は、非毒性の酸付加塩を形成することができるもの、すなわち薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または過クエン酸塩（ａｃｉｄ  ｃｉｔｒａｔｅ）、酒石酸塩または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩である。
【０３２５】
酸性の性質である、例えばＣＯＯＨまたはテトラゾール部分を含有する本開示の化合物は、一般に様々な無機および／または有機塩基と多種多様な異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物およびヒトへの投与に一般に薬学的に許容されるものであるが、実際には、最初に化合物を薬学的に許容されない塩として反応混合物から単離し、次に酸性試薬を用いる処理によって、単にその塩を遊離酸化合物に変換し、その後、遊離酸を薬学的に許容される塩基付加塩に変換することがしばしば望ましい。これらの塩基付加塩は、従来技術を使用し、例えば、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容されるカチオンを含有する水溶液で処理し、次に、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾燥させることによって容易に製造することができる。あるいは、塩基付加塩は、酸性化合物の低級アルカノール溶液と、所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次に得られた溶液を前述と同じ方法で蒸発乾燥させることによって製造することもできる。いずれにしても、反応を確実に終了させ、所望の固体塩を最大の生成収率で得るために、好ましくは化学量論的な量の試薬が用いられる。
【０３２６】
塩基化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を製造するために使用できる塩基は、非毒性の塩基付加塩を形成することができるもの、すなわち薬理学的に許容されるカチオン、例えば、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）、アルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）を含有する塩、アンモニウムまたは他の水溶性アミン付加塩、例えば、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）、低級アルカノールアンモニウム、および有機アミンの他のこのような塩基である。
【０３２７】
同位体標識化合物も、本開示の範囲に含まれる。本明細書で使用される場合、「同位体標識化合物」は、１つまたはそれ以上の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている、それぞれ本明細書に記載の本開示の化合物、ならびに医薬品用のその塩およびプロドラッグを指す。本開示の化合物に組み入れることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが含まれる。
【０３２８】
本開示の化合物を同位体標識することによって、該化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用になり得る。トリチウム（3Ｈ）および炭素−１４（14Ｃ）標識化合物は、その製造を容易にし、検出可能にするのに特に好ましい。さらに、重水素（2Ｈ）などのより重い同位体による置換は、代謝安定性が高くなることによるいくつかの治療上の利点をもたらし、例えば、生体内半減期を延長し、または必要な投薬量を低減することができ、したがってある環境において好ましい場合がある。本開示の同位体標識化合物、ならびに医薬品用のその塩およびプロドラッグは、当技術分野で公知の任意の手段によって製造することができる。
【０３２９】
本開示の化合物の立体異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えば、ＲおよびＳ鏡像異性体）、ならびにこのような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および他の混合物は、本開示の範囲に含まれる。
【０３３０】
本開示の化合物、塩、プロドラッグ、水和物および溶媒和物は、エノールおよびイミン形態、ならびにケトおよびエナミン形態、ならびに幾何異性体、ならびにその混合物を含むいくつかの互変異性体の形態で存在することができる。互変異性体は、溶液中、互変異性体の一組の混合物として存在する。固体形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体が記載され得る場合でも、すべての互変異性体が本開示の範囲に含まれる。
【０３３１】
アトロプ異性体も、本開示の範囲に含まれる。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離することができる化合物を指す。
【０３３２】
本開示はまた、少なくとも１つの本開示の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容される担体は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄｉｔ．１９８５）に記載されているものを含む、当技術分野で公知の任意の担体であってよい。本開示の化合物の医薬組成物は、例えば、少なくとも１つの本開示の化合物を薬学的に許容される担体と混合することを含む、当技術分野で公知の従来の手段によって製造することができる。
【０３３３】
本開示の医薬組成物は、動物にもヒトにも使用することができる。したがって、本開示の化合物は、経口、頬側、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、局所、直腸もしくは鼻腔内投与のための医薬組成物として、または吸入もしくは吹送法による投与に適した形態に製剤化することができる。
【０３３４】
本開示の化合物は、当業者に周知の方法に従って、持続送達のために製剤化することもできる。このような製剤の例は、米国特許第３，１１９，７４２号、米国特許第３，４９２，３９７号、米国特許第３，５３８，２１４号、米国特許第４，０６０，５９８号および米国特許第４，１７３，６２６号に見出すことができる。
【０３３５】
経口投与では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤（複数可）、例えば結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；および／または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いる従来の手段によって製造された、例えば錠剤またはカプセル剤の形態であってよい。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与用の液体製造物は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態であってよく、または使用前に水もしくは他の適切な媒体を用いて構成するための乾燥生成物として提示することもできる。このような液体製造物は、薬学的に許容される添加剤（複数可）、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性媒体（例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および／または保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）を用いる従来の手段によって製造することができる。
【０３３６】
頬側投与では、組成物は、従来の方式で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態であってよい。
【０３３７】
本開示の化合物は、従来のカテーテル技術または注入の使用を含む、注射による非経口投与のために製剤化することができる。注射用の製剤は、例えば、添加される保存剤と共にアンプルまたは多用量容器に入れて、単位剤形で提示することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態であってよく、当業者に認識される懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。あるいは活性成分は、使用前に適切な媒体、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いて再構成するための粉末形態であってもよい。
【０３３８】
局所投与では、本開示の化合物は、軟膏またはクリームとして製剤化することができる。
【０３３９】
本開示の化合物はまた、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物として製剤化することができる。
【０３４０】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本開示の化合物は、好都合には、患者が圧搾するかもしくはポンプで注入するポンプスプレー容器から、溶液もしくは懸濁液の形態で送達することができ、または適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適切なガスを使用して、加圧容器もしくは噴霧器から提示されるエアロゾルスプレーとして送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって、決定することができる。加圧容器または噴霧器は、本開示の化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。吸入器または散布器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造される）は、本開示の化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末ミックスを含有して製剤化することができる。
【０３４１】
ＴＰＯに関係する病状の治療または予防のために平均的な成人に提案される、経口、非経口または頬側投与のための本開示の化合物の用量は、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇである。特定の実施形態では、提案される用量は、単位用量当たり活性成分が約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇである。提案される用量に関係なく、化合物の投与は、例えば１日１〜４回行うことができる。
【０３４２】
平均的な成人における前述の状態を治療または予防するためのエアロゾル製剤は、好ましくは、エアロゾルのそれぞれ計量された用量または「ひと吹き」が、本開示の化合物を約２０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２０ｍｇ〜約１０００ｍｇ含有するように準備される。エアロゾルによる全体的な１日用量は、約１００ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲である。特定の実施形態では、エアロゾルによる全体的な１日用量は、一般に約１００ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲である。投与は、１日数回、例えば２回、３回、４回または８回行い、例えば各回１つ、２つまたは３つの用量を与えることができる。
【０３４３】
平均的な成人における前述の状態を治療または予防するためのエアロゾル複合製剤は、好ましくは、エアロゾルのそれぞれ計量された用量または「ひと吹き」が、本開示の化合物を含む組合せを約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ含有するように準備される。特定の実施形態では、エアロゾルのそれぞれ計量された用量または「ひと吹き」は、本開示の化合物を含む組合せを約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ含有する。特定の実施形態では、エアロゾルのそれぞれ計量された用量または「ひと吹き」は、本開示の化合物を含む組合せを約１ｍｇ〜約１０ｍｇ含有する。投与は、１日数回、例えば２回、３回、４回または８回行い、例えば各回１つ、２つまたは３つの用量を与えることができる。
【０３４４】
少なくとも１つの本開示の化合物のプロドラッグの医薬組成物、および少なくとも１つの本開示の化合物のプロドラッグを投与する工程を含む治療方法または予防方法も、本開示の範囲に含まれる。
【０３４５】
グルコシルセラミド合成酵素アッセイ
酵素アッセイでは、グルコシルセラミド合成酵素活性の供給源としてミクロソームを使用する。蛍光性セラミド基質を、アルブミンとの複合体として膜結合酵素に送達する。反応後に、セラミドとグルコシルセラミドを分離し、蛍光検出を用いる逆相ＨＰＬＣによって定量化する。
【０３４６】
手順
Ａ３７５ヒト黒色腫細胞からのミクロソームの製造：
細胞懸濁液を、氷上で超音波処理して細胞溶解を完了させた後、４℃で１０分間、１０，０００ｇで遠心分離することによって沈殿させた。
上清を、４℃で１時間、１００，０００ｇで再度遠心分離することによって除去した。
ペレットを、溶解バッファーに再懸濁させ、等分し、−８０℃で保存した。
【０３４７】
グルコシルセラミド合成酵素アッセイ
基質およびミクロソームを１：１で組み合わせ、プレートシェーカー上で十分に混合し、プレートを封止し、暗室内で室温において１時間インキュベートした。
反応プレート中、その反応物を停止液で停止させ、分析プレートに移した；
【０３４８】
ＲＰ−ＨＰＬＣ分析
−カラム：ＭｅｒｃｕｒｙＭＳ（商標）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）交換式カートリッジ（Ｌｕｎａ  Ｃ8、３μｍ、２０×４ｍｍ）
−系：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００とＡｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズの蛍光検出器
−移動相：８１％メタノール、１９％水中、１％ギ酸、流速０．５ｍＬ／分、アイソクラティック溶出の実施時間、４分
−試料希釈剤：５０％イソプロパノール、５０％水（ｖ／ｖ）中、０．１ｍＭ  Ｃ8セラミド（吸着遮断剤）
−蛍光検出：λex＝４７０ｎｍ、λem＝５３０ｎｍ
−これらの条件下で、ＮＢＤ  Ｃ6  ＧｌｕＣｅｒは、保持時間が約１．７分であり、ＮＢＤ  Ｃ6  Ｃｅｒは約２．１分であった；ベースラインに対して明らかにピークが分離し、それらのピークをＨＰＬＣソフトウェアによって自動的に積分した。
−生成物への基質の変換率（％）を、阻害剤検査のための読取り値として使用して、希釈誤差または試料蒸発に起因する変動を回避した。
【０３４９】
例示した化合物のすべてが、レポーターアッセイにおいて５μＭ未満のＩＣ50値を有していた。
【０３５０】
実験
一般手順Ａ：トリホスゲンによるカルバメート／尿素の形成
アミン塩酸塩（１当量）およびトリエチルアミン（３〜４当量）のＴＨＦ懸濁液（濃度約０．２Ｍ）に、室温でトリホスゲン（０．３５当量）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、少量のエーテル（１〜２ｍＬ）を添加した。トリエチルアンモニウム塩を濾別して、澄んだイソシアネートのＴＨＦ／エーテル溶液を得た。
【０３５１】
アルコール（１．５当量）のＴＨＦ溶液（濃度約０．２Ｍ）に、室温でＮａＨ［６０％、油］（１．５当量）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、先の溶液（ＴＨＦ／エーテル中イソシアネート）を滴下添加した。
【０３５２】
標準の後処理により、反応をブラインでクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をコンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）で精製して、対応するカルバメートを得た。
【０３５３】
あるいは：アミン塩酸塩Ａ（１当量）およびトリエチルアミン（３〜４当量）のＴＨＦ懸濁液（濃度約０．２Ｍ）に、室温でトリホスゲン（０．３５当量）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、少量のエーテル（１〜２ｍＬ）を添加した。トリエチルアンモニウム塩を濾別して、澄んだイソシアネートのＴＨＦ／エーテル溶液を得た。
【０３５４】
アミンＢ（１当量）のＴＨＦ溶液（濃度約１．０Ｍ）に、室温で先の溶液（ＴＨＦ／エーテル中イソシアネート）を滴下添加した。反応物を１８時間撹拌し、濃縮した。粗製物質を、コンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）で精製して、対応する尿素を得た。
【０３５５】
一般手順Ｂ：有機セリウムによるアルキル化
ＣｅＣｌ3（４当量）のＴＨＦ懸濁液（濃度約０．２Ｍ）を、室温で１時間撹拌した。懸濁液を−７８℃に冷却し、ＭｅＬｉ／エーテル［１．６Ｍ］（４当量）を滴下添加した。１時間かけて有機セリウム錯体を形成させ、ニトリル（１当量）のＴＨＦ溶液（濃度２．０Ｍ）を滴下添加した。反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、水（約１ｍＬ）でクエンチした後、沈殿物が形成し、フラスコ底部に沈むまで、水酸化アンモニウムの５０％水溶液（約３ｍＬ）を添加した。混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮した。粗製物質をＨＣｌ／ジオキサン溶液［４．０Ｍ］で処理した。中間体であるアリールプロパン−２−アミン塩酸塩を、エーテル中で研和し、次の工程でそのまま使用した。あるいは、粗生成物である遊離塩基アミンを、コンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）で精製して、対応するアリールプロピルアミンを得た。
【０３５６】
一般手順Ｃ：カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）による尿素の形成
アミンＡ（１当量）およびＣＤＩ（１．３当量）のＴＨＦ溶液（濃度約０．１５Ｍ）を、還流状態で１時間撹拌した。アミンＢ（１．３当量）のＴＨＦ溶液を添加し、反応混合物をさらに１．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、エーテルで希釈した。所望の化合物が沈殿し、それを濾別した。粗製物質を、コンビフラッシュ（塩基性Ａｌ2Ｏ3カートリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ）または（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）で精製して、対応する尿素を得た。
【０３５７】
一般手順Ｄ：トリホスゲンによる尿素の形成
アミンＡ（１当量）およびトリエチルアミン（４当量）のＴＨＦ懸濁液（濃度約０．１５Ｍ）に、室温でトリホスゲン（０．３５当量）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、アミンＢ（１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＯＨ水溶液［１．０Ｍ］で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を、コンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）で精製して、対応する尿素を得た。
【０３５８】
一般手順Ｅ：鈴木カップリング
アリールハロゲン化物（１当量）のＤＭＥ／水混合物［４：１］中溶液（濃度約０．２Ｍ）に、ボロン酸（２当量）、パラジウム触媒（０．１〜０．２５当量）および炭酸ナトリウム（２当量）を添加した。反応混合物を１５０℃で２５分間マイクロ波処理した。セライトプラグを介して濾過し、濃縮した後、粗生成物をコンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）で精製して、対応するカップリング付加物を得た。
【０３５９】
あるいは：アリールハロゲン化物（１当量）のトルエン／水混合物［２０：１］中溶液（濃度約０．２Ｍ）に、ボロン酸（１．３〜２．５当量）、パラジウム触媒（０．０５〜０．１５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１５〜０．４５当量）およびリン酸カリウム（５当量）を添加した。反応混合物を、１５０℃で２５分間マイクロ波処理した。セライトプラグを介して濾過し、濃縮した後、粗生成物をコンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）で精製して、対応するカップリング付加物を得た。
【０３６０】
一般手順Ｆ：水素化
基質のメタノール、エタノールまたはＥｔＯＡｃ溶液（濃度約０．２Ｍ）に、パラジウム触媒（基質の２０％ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を、反応が完了するまで、Ｈ2１気圧の下で室温で撹拌した。反応物を、セライトプラグを介して濾過した後、クロロホルムで２回すすいだ。粗生成物を濃縮し、コンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）で精製して、水素化生成物を得た。あるいは、最終的な物質を、沈殿または再結晶化（ｒｅｃｒｉｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）によって精製した。
【０３６１】
一般手順Ｇ：シクロプロパン化
アリールニトリル（１当量）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）4（１．７当量）の混合物に、−７０℃で撹拌しながらＥｔＭｇＢｒ［エーテル中３．０Ｍ］（１．１当量）を滴下添加した。反応混合物を２５℃に温め、１時間撹拌した。先の混合物に、ＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ（３当量）を２５℃で滴下添加した。添加後、混合物をさらに２時間撹拌し、次にＨＣｌ水溶液［２Ｍ］でクエンチした。次に、ＮａＯＨ水溶液［２Ｍ］を添加することによって、得られた溶液を塩基性にした。有機物質をエチルエーテルで抽出した。有機層を混合し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：１０／１〜１／１で溶出）によって精製して、対応する１−アリール−シクロプロパンアミンを得た。
【０３６２】
一般手順Ｈ：原位置でのクルチウス転位を介するカップリング
酸（１当量）、トリエチルアミン（２．５当量）、ＤＰＰＡ（１．０当量）のトルエン中混合物（濃度約０．３Ｍ）を、３０分間還流させた。混合物を室温に冷却し、アルコール（１当量）を添加した。添加後、混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（１％のＴＥＡを含有するＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ
５：１）によって精製して、対応するカルバメートを得た。
【０３６３】
一般手順Ｉ：ＥＤＣＩを使用するアミドの形成
アミン（１当量）のＤＭＦまたはＴＨＦ溶液（濃度約０．３Ｍ）に、ＥＤＣＩ（１．２〜２．５当量）、ＨＯＢＴ（１．２〜２．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１．２〜２．５当量）およびトリエチルアミン（数滴）を添加した。反応混合物を撹拌し、酸（１．２当量）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣＭＳまたはコンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）によって精製した。
【０３６４】
製造物Ａ
中間体１
２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−アミン塩酸塩
メチル３−ブロモベンゾエート（１５．０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＭｅＭｇＢｒ／ジエチルエーテル溶液［３．０Ｍ］（５８ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。この溶液を、塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、有機物質をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、対応するアルコール（１４．９ｇ）を得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０３６５】
２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−オール（１７．２ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）のクロロアセトニトリル（１６０ｍＬ）溶液に、酢酸（１４ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ2ＳＯ4（１４ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。次に、反応物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＮａＯＨ［１．０Ｍ］水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、対応するクロロアセトアミド（２１．４ｇ）を得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０３６６】
Ｎ−（２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−２−クロロアセトアミド（２０．３ｇ）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液に、酢酸（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流状態で１８時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、沈殿物をセライトパッドで濾別した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をＮａＯＨ［１．０Ｍ］水溶液で処理し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、ＨＣｌ／ジオキサン溶液［４Ｍ］で処理した。中間体である２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−アミン塩酸塩を、エーテル中で研和し、次の工程でそのまま使用した（７．５０ｇ、４３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．６９（ｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０３６７】
製造物Ｂ
中間体２
２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン塩酸塩
５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（４．８５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（４５ｍＬ）溶液に、Ｈ2ＳＯ4（４．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、溶液を濃縮した。残留物をＮａＯＨ［１０％ｗ／ｖ］水溶液で処理し、有機物質をＣＨＣｌ3で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、対応するエステル（４．６９ｇ、９１％）を得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０３６８】
エステル中間体（４．６９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を、例の中間体１に報告した手順と同じ手順を使用して、中間体２に変換して、対応するアンモニウム塩（３．９４ｇ、全収率６７％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．６７〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０３６９】
中間体３
２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン塩酸塩
５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸を、例の中間体２に報告した手順と同じ手順を使用して、中間体３に変換して、対応するアンモニウム塩（２．７９ｇ、全収率４９％）を白色固体として得た。
【０３７０】
中間体４
２−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン
３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸を、例の中間体２に報告した手順と同じ手順を使用して、中間体４に変換して、対応するアミンを薄黄色の油として得た。
【０３７１】
中間体５
２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−アミン塩酸塩
一般手順Ｂを使用して、ブロモベンゾニトリル（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、対応する２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−アミンに変換し、褐色油として得た（１．２０ｇ、５１％）。
【０３７２】
製造物Ｃ
中間体６
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
撹拌した１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．２ｍＬ）溶液に、室温で水素化リチウムアルミニウム［２．０Ｍ／ＴＨＦ］（４．１ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を６時間加熱還流させた後、室温に冷却した。Ｈ2Ｏ２００μＬ、１５％ＮａＯＨ水溶液２００μＬおよびＨ2Ｏ６００μＬを段階的に添加することによって、反応をクエンチした。混合物を、セライトを介して濾過し、その後ＥｔＯＡｃで洗浄した。混合濾液を真空中で濃縮して生成物（０．８２ｇ、９０％）を得、それをさらなる精製なしに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．２８〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜２．９５（ｍ，８Ｈ）、１．８６〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．６９〜１．６４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３７３】
製造物Ｄ
中間体７
２−メチルキヌクリジン−３−オール
炭酸カリウム（１１．４ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン水和物（５．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ2Ｏ（１５．６ｍＬ）に溶解した。完全に溶解したら、ジクロロメタン（２０．４ｍＬ）を添加し、反応物を終夜室温で撹拌した。有機相を分離し、水相をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、さらなる精製なしに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ２．７９（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，１Ｈ）、３．１４〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．９９〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜１．９３（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【０３７４】
エタノール（３０ｍＬ）中、２−メチレンキヌクリジン−３−オン（３．５０ｇ）を、Ｈ2雰囲気において１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｗｔ％）上で還元させた。ＴＬＣによって終了したと判断されたら（約３日）、触媒を濾別し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物（２．８０ｇ、８０％）を得、それをさらなる精製なしに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ３．３７〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．２１〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．０９〜３．００（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．４６〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３７５】
１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中、２−メチルキヌクリジン−３−オン（０．５０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）に、室温で水素化リチウムアルミニウム［１．０Ｍ／ＴＨＦ］（４．１、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。Ｈ2Ｏ１１６μＬ、１５％ＮａＯＨ水溶液１１６μＬおよびＨ2Ｏ３４８μＬを段階的に添加することによって、反応をクエンチした。混合物を、セライトを介して濾過し、その後ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を真空中で除去して生成物（０．４８ｇ、９５％）を得、それをさらなる精製なしに、ジアステレオマーの２：１混合物として使用した。
【０３７６】
製造物Ｅ
中間体８
１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−オール
１，４−ジオキサン（２．８ｍＬ）中、１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−オン（０．２０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、０℃で水素化リチウムアルミニウム［１．０Ｍ／ＴＨＦ］（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間維持した。Ｈ2Ｏ４６μＬ、１５％ＮａＯＨ水溶液４６μＬおよびＨ2Ｏ１３８μＬを段階的に添加することによって、反応をクエンチした。混合物を、セライトを介して濾過し、その後ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を真空中で除去して生成物（０．１９ｇ、９６％）を得、それをさらなる精製なしに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．９０〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．９６〜２．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６〜２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．７１〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．２７（ｂｓ  ｓ，１Ｈ）、１．９８〜１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．７１〜１．５９（ｍ，３Ｈ）、１．５１〜１．３５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３７７】
製造物Ｆ
中間体９
１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オール
ナトリウムメトキシド（２．００ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍＬ）中混合物に、０℃でグリシンメチルエステル塩酸塩（４．７６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）およびイタコン酸ジメチル（５．００ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１６時間加熱還流させた後、室温に冷却した。固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を５Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、さらなる精製なしに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８２．０，１７．６Ｈｚ）、３．７４〜３．６４（ｍ，８Ｈ）、３．３２〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．７７〜２．６３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３７８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、メチル１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（３．４０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）に、０℃でボラン−ＴＨＦ［１．０Ｍ／ＴＨＦ］（３２．０ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流状態で１時間撹拌し、次に室温に冷却し、さらに１２時間撹拌した。飽和炭酸カリウム溶液（Ｈ2Ｏ  ２０ｍＬ中５．５２ｇ）を添加することによって反応をクエンチし、さらに１時間加熱還流させた後、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、５Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加することによって残留物を酸性にした。水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。次に、固体炭酸カリウムを添加することによって、水層のｐＨを塩基性にした。水層をジクロロメタン（５×３０ｍＬ）でさらに抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、さらなる精製なしに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝２４．０，１６．８Ｈｚ）、３．０６〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８７〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７１〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５６〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜２．０４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３７９】
還流させたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３２ｍＬ）溶液に、メチル１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下添加した。反応物を撹拌し、さらに３時間還流させた後、まず室温に冷却し、次に−１０℃に冷却した。次に、撹拌しながら酢酸（１．３ｍＬ）を添加した。トルエン層を５Ｎ  ＨＣｌ（４×５０ｍＬ）で抽出した。混合水層を１１０℃で８時間加熱した。次に、反応物を室温に冷却し、真空中で体積を半分にした。固体炭酸カリウムを添加することによって、反応混合物のｐＨを塩基性にした。水層をジクロロメタン（５×５０ｍＬ）で抽出し、混合有機層を真空中で濃縮した。粗生成物にエチルエーテルを添加した。固体を濾別して、所望の生成物（０．３０ｇ、２７％）を得、それをさらなる精製なしに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．０５〜２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，２Ｈ）、２．７２〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．７１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３８０】
エタノール（２〜３ｍＬ）中、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（０．３０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、Ｈ2雰囲気においてＰｔＯ2（５０ｗｔ％）上で還元させた。４時間撹拌した後、触媒を濾別し、濾過ケーキをエタノールで洗浄した。エタノールを真空中で除去して、所望の生成物（０．２９ｇ、９５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ４．３６〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９５〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．７２〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．４４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３８１】
製造物Ｇ
中間体１０
（Ｒ）−３−メチルキヌクリジン−３−アミンおよび（Ｓ）−３−メチルキヌクリジン−３−アミン
十分に撹拌したＭｅＬｉ［３．０Ｍ／ジエチルエーテル］（６７．０ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）溶液に、−７８℃でキヌクリジン−３−オン（１２．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を滴下添加した。得られた溶液を、−７８℃で１時間維持し、次に室温で１８時間維持した。水（６０ｍＬ）を０℃で滴下添加し、混合物を真空中で濃縮して残留物を得、それを中性酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、３−メチルキヌクリジン−３−オール（１０．０ｇ、７１％）を淡黄色固体として得た。撹拌したアセトニトリル（２５０ｍＬ）に、０℃で濃硫酸（１００ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた溶液を、３−メチルキヌクリジン−３−オール（９．１０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）中混合物に０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で６０時間撹拌し、次に氷浴で冷却し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０の塩基性にした。混合物を５：１（ｖ／ｖ）のＣＨＣｌ3／ｉ−ＰｒＯＨで抽出した。有機層を濃縮して残留物を得、それを２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、５：１（ｖ／ｖ）のＣＨＣｌ3／ｉ−ＰｒＯＨで洗浄した。次に、残りの水層を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、５：１（ｖ／ｖ）のＣＨＣｌ3／ｉ−ＰｒＯＨで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、所望の化合物９．５ｇ（８２％）を淡黄色油として得た。先の中間体の２種類の鏡像異性体を、キラルカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）系で互いに分離する。
【０３８２】
先のキラルであるアセトアミド中間体（９．５０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）溶液を、３日間還流させ、氷浴で冷却し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１の中性にした。混合物を５：１（ｖ／ｖ）のＣＨＣｌ3／ｉ−ＰｒＯＨで洗浄した。次に、水層を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、５：１（ｖ／ｖ）のＣＨＣｌ3／ｉ−ＰｒＯＨ）で抽出した。混合抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、所望のキラル化合物５．００ｇ（６９％）を淡黄色の半固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ２．７２〜２．３９（ｍ，６Ｈ）、２．０１〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．２３〜１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ６５．３、４８．３、４６．６、４６．４、３４．２、３０．０、２４．８、２２．８ｐｐｍ。純度：＞９９％（ＧＣ−ＭＳ）；保持時間６．６３分；（Ｍ）  １４０．１。
【０３８３】
製造物Ｈ
中間体１１
２−（３−（４−フルオロフェニル）イソチアゾール−５−イル）プロパン−２−アミン
撹拌した４−フルオロベンズアミド（７０．００ｇ、５０３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（９００ｍＬ）懸濁液に、クロロカルボニルスルフェニルクロリド（８３．０ｍＬ、１．００ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で終夜加熱し、濃縮した。得られた黄褐色固体を塩化メチレン（２００ｍＬ）と研和し、吸引濾過によって収集し、追加の塩化メチレン（４×７０ｍＬ）ですすいだ。粗生成物を、シリカ（１００ｇ）上に含浸させ、シリカを充填した大型乾燥フィルター漏斗で、ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用してクロマトグラフにかけた。生成物である５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサチアゾール−２−オンを、オフホワイト色の固体として得た（５５．９８ｇ、５６％）。
【０３８４】
撹拌した５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサチアゾール−２−オン（４２．８０ｇ、２１７．１ｍｍｏｌ）のｏ−ジクロロベンゼン（６００ｍＬ）溶液に、エチルプロピオレート（６６．０ｍＬ、６５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３５℃で終夜加熱し、濃縮した。残留油を、フラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチル勾配を使用して精製して、エチル３−（４−フルオロフェニル）イソチアゾール−５−カルボキシレートを薄黄金色の固体として得た（１７．３５ｇ、３２％）。より極性の高いエチル３−（４−フルオロフェニル）イソチアゾール−４−カルボキシレート異性体（所望の生成物に対して約５７／４３比で生成された）を破棄した。
【０３８５】
撹拌し冷却した（０℃）エチル３−（４−フルオロフェニル）イソチアゾール−５−カルボキシレート（３８．５０ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（３．０Ｍ、１２８ｍＬ、３８４ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下添加した。０℃でさらに１．５時間冷却した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）をゆっくり添加することによって反応をクエンチし、濃縮した。残留物をＮＨ4Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた琥珀色のシロップを、フラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチル勾配を使用して精製して、２−（３−（４−フルオロフェニル）イソチアゾール−５−イル）プロパン−２−オールを軟性の黄金色固体として得た（２９．０２ｇ、８０％）。
【０３８６】
２−（３−（４−フルオロフェニル）イソチアゾール−５−イル）プロパン−２−オール（２９．００ｇ、１２２．２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（７５ｍＬ）に溶解した。混合物を簡単に冷却し（氷浴）、撹拌した。４時間後に反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）とＮａＨＣＯ3水溶液（３００ｍＬ）に分離した。有機層を、水層の逆抽出物（酢酸エチル、１×１００ｍＬ）と組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、５−（２−クロロプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）イソチアゾール生成物および３−（４−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソチアゾール脱離副生成物の混合物（約６３／３９比）を、濃い琥珀色の油として得た（２９．３７ｇ）。この物質を精製なしに次の反応で使用した。
【０３８７】
先の工程による生成物の撹拌したＤＭＳＯ（８０ｍＬ）溶液に、ナトリウムアジド（１４．８９ｇ、２２９．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で終夜加熱し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（６×４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、５−（２−アジドプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）イソチアゾールおよび３−（４−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソチアゾールの混合物（約５６／４４比）を濃い琥珀色の油として得た（２９．１０ｇ）。この物質を精製なしに次の反応で使用した
【０３８８】
先の工程による生成物を、炭素上１０％パラジウム（５０％水；７．５０ｇ）と組み合わせ、メタノール（３５０ｍＬ）に溶解した。撹拌懸濁液を、真空と窒素パージの間で３回循環させた。さらに蒸発させた後、反応物に水素ガス（バルーンリザーバー）を再度充填し、終夜撹拌した。反応を、セライトを介して濾過した。濾液を、メタノールによってセライトをすすいだものと組み合わせ、濃縮した。得られた濃い琥珀色の油を、フラッシュクロマトグラフィーによって塩化メチレン／メタノール勾配を使用して精製して、２−（３−（４−フルオロフェニル）イソチアゾール−５−イル）プロパン−２−アミンを粘性の琥珀色の油として得た（１４．２３ｇ、３つの工程にわたって４９％）。
【０３８９】
ＬＳＤの治療のために、いくつかの手法が使用され、または購入されるが、その大部分は、疾患管理にのみ使用するための酵素補充療法に集中している。ＬＳＤを治療するために、承認されている数々の酵素補充療法が市販されている（例えば、ポンペ病のためのＭｙｏｚｙｍｅ（登録商標）、ムコ多糖症Ｉ型のためのＡｌｄｕｒａｚｙｍｅ（登録商標）、ゴーシェ病のためのＣｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標）およびファブリー病のためのＦａｂｒａｚｙｍｅ（登録商標））。さらに、本発明者らは、ＬＳＤの管理にのみ使用するためのいくつかの小分子を同定した。本明細書に記載の本発明の治療方法は、以下に詳説する通り、様々なリソソーム蓄積症の管理に従事する医師に治療選択肢を提供する。
【０３９０】
本発明の特定の態様では、本発明の化合物は、リソソーム蓄積症（ＬＳＤ）などの代謝性疾患を治療するために、単独で、または酵素補充療法との併用療法として使用することができる。本発明の他の態様では、本発明の化合物は、ＬＳＤなどの代謝性疾患を有すると診断された対象のＧＣＳ活性を阻害または低減するために、単独で、または酵素補充療法との併用療法として使用することができる。本発明の他の態様では、本発明の化合物は、ＬＳＤなどの代謝性疾患を有すると診断された対象において貯蔵される物質（例えば、リソソーム基質）の蓄積を低減および／または阻害するために使用できる。先の態様のいくつかの実施形態では、ＬＳＤは、ゴーシェ（１型、２型または３型）、ファブリー、ＧM1−ガングリオシドーシスまたはＧM2−ガングリオシドーシス（例えば、ＧＭ２活性化因子欠損、テイ−サックスおよびサンドホッフ）である。表１は、数々のＬＳＤの一覧であり、本発明の先の態様においてＥＲＴとして使用できる対応する欠損酵素を識別するものである。
【０３９１】
他の状況では、脳内基質の低減が必要とされる状態にあり、したがってＥＲＴの全身投与では治療できない患者にＳＭＴを提供することが必要な場合がある。直接的な脳室内またはくも膜下腔内（ｉｎｔａｔｈｅｃａｌ）投与は、脳内の基質レベルを低減することができるが、ＥＲＴの全身投与は、ＥＲＴが血液脳関門（ＢＢＢ）を通過できないことにより、中枢神経系（ＣＮＳ）が関与するＬＳＤ患者には適しておらず、ＳＭＴは、ＣＮＳに残留酵素活性を有する患者に有益であると証明することができる。
【０３９２】
本発明によれば、ＳＭＴは、リソソーム蓄積症などの癌および／または代謝性疾患を治
療するために患者に提供される。ＳＭＴは、１つまたはそれ以上の小分子を含むことができる。ＳＭＴは、患者に本発明の化合物を投与する工程を含む。特定の実施形態では、化合物は、（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメートもしくはキヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート、またはその組合せである。
【０３９３】
特定の実施形態では、例えば、（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメートおよびキヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメートなどの本発明の化合物は、スフィンゴ糖脂質経路の欠陥から生じる実質的に任意の蓄積症（例えば、ゴーシェ（すなわち、１型、２型、３型）、ファブリー、ＧM1−ガングリオシドーシス、ＧM2−ガングリオシドーシス（例えば、ＧＭ２活性化因子欠損、テイ−サックスおよびサンドホッフ））を治療するために使用することができる。特に好ましい一実施形態では、（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグは、ファブリー病を有する患者におけるＧｂ３および／またはｌｙｓｏ−Ｇｂ３の蓄積を阻害および／または低減するために、単独で、または酵素補充療法との併用療法として使用される（実施例を参照）。好ましい一実施形態では、酵素補充療法は、アルファ−ガラクトシダーゼＡをファブリー患者に投与する工程を含む。実際、以下の実施例は、本発明のＧＣＳ阻害剤が、ファブリー病のマウスモデルにおけるＧｂ３およびｌｙｓｏ−Ｇｂ３蓄積を有効に低減することを実証しており、したがってファブリー病の治療に実行可能な手法として使用できることを支持している。さらに、実施例で提供される生体内の併用療法データは、併用治療手法が、付加的かつ相補的であり得ることを強く示唆している。
【０３９４】
特定の実施形態では、例えば、（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメートおよびキヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメートなどの本発明の化合物は、神経障害性ゴーシェ病を有すると診断された対象の脳におけるＧｌｕＣｅｒおよびＧｌｕＳｐｈレベルを低減するために、単独で、またはＥＲＴ（例えば、グルコセレブロシダーゼ投与）と組み合わせて使用することができる。
【０３９５】
本発明の併用療法の小分子療法成分のための投薬レジメンは、一般に臨床医によって決定され、治療を受ける特定の蓄積症および特定の罹患した個体の臨床状態に応じて、相当著しく変わると予測される。任意の蓄積症を治療するために、本発明の所与のＳＭＴに合わせて投薬レジメンを決定するための一般原則は、当業者に周知である。投薬レジメンのガイダンスは、この主題により当技術分野で周知の多くの参考文献のいずれかから得ることができる。さらなるガイダンスは、中でも本明細書に引用した特定の参考文献を再検討することによって得ることができる。特定の実施形態では、このような投薬量は、１日１〜５回の腹腔内、経口またはそれと同等の投与では、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約５ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ（例えば、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５，ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。このような投薬量は、１日１〜５回の経口、腹腔内またはそれと同等の投与では、約５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｇ／ｋｇ、好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇの範囲であり得る。一実施形態では、用量は、約１０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日（例えば、１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２２０ｍｇ／日、２３０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２６０ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、２８０ｍｇ／日、２９０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日）の範囲である。特に好ましい経口用量範囲は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇであり、該用量は１日２回投与される。本化合物の特定の経口用量範囲は、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約６００ｍｇ／ｋｇ／日である。本化合物の特定の経口用量範囲は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、１ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、３５ｍｇ／ｋｇ／日、４０ｍｇ／ｋｇ／日、４５ｍｇ／ｋｇ／日、５０ｍｇ／ｋｇ／日、５５ｍｇ／ｋｇ／日または６０ｍｇ／ｋｇ／日、６５ｍｇ／ｋｇ／日、７０ｍｇ／ｋｇ／日、７５ｍｇ／ｋｇ／日、８０ｍｇ／ｋｇ／日、８５ｍｇ／ｋｇ／日、９０ｍｇ／ｋｇ／日、９５ｍｇ／ｋｇ／日、１００ｍｇ／ｋｇ／日、１０５ｍｇ／ｋｇ／日、１１０ｍｇ／ｋｇ／日、１１５ｍｇ／ｋｇ／日または１２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０３９６】
特定の実施形態では、本発明は、リソソーム蓄積症の治療のために、本発明の化合物を使用するＳＭＴとＥＲＴ療法の併用療法に関する。一般的な疾患名、貯蔵される物質および対応する酵素欠損を含めて、本発明に従って治療することができる公知のリソソーム蓄積症の部分的な一覧を、表１に記載する（Ｋｏｌｏｄｎｙら、１９９８、同文献の表３８−４に出典）。
【０３９７】
【表１】
2014517808.tif 000015
【０３９８】
【表２】
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【０３９９】
【表３】
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【０４００】
【表４】
2014517808.tif 000018
【０４０１】
疾患状態および本発明の併用療法の有効性をモニタするために、当業者に公知の任意の方法を使用することができる。疾患状態の臨床的なモニタには、それに限定されるものではないが、臓器体積（例えば、肝臓、脾臓）、ヘモグロビン、赤血球数、ヘマトクリット、血小板減少症、悪液質（消耗）、および血漿キチナーゼレベル（例えば、キトトリオシダーゼ）が含まれ得る。キチナーゼファミリーの酵素であるキトトリオシダーゼは、リソソーム蓄積症を有する対象において高レベルのマクロファージによって産生されることが公知である（Ｇｕｏら、１９９５、Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１８、７１７〜７２２頁；ｄｅｎ  Ｔａｎｄｔら、１９９６、Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１９、３４４〜３５０頁；Ｄｏｄｅｌｓｏｎ  ｄｅ  Ｋｒｅｍｅｒら、１９９７、Ｍｅｄｉｃｉｎａ（Ｂｕｅｎｏｓ  Ａｉｒｅｓ）５７、６７７〜６８４頁；Ｃｚａｒｔｏｒｙｓｋａら、２０００、Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３、１４７〜１４９頁；Ｃｚａｒｔｏｒｙｓｋａら、１９９８、Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３１、４１７〜４２０頁；Ｍｉｓｔｒｙら、１９９７、Ｂａｉｌｌｉｅｒｅｓ  Ｃｌｉｎ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１０、８１７〜８３８頁；Ｙｏｕｎｇら、１９９７、Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．２０、５９５〜６０２頁；Ｈｏｌｌａｋら、１９９４、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３、１２８８〜１２９２頁参照）。キトトリオシダーゼは、ゴーシェ患者の治療に対する応答をモニタするために、好ましくは、アンギオテンシン変換酵素および非酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼと組み合わせて測定される。
【０４０２】
本発明の併用療法を投与するための方法および製剤には、当技術分野で周知のあらゆる方法および製剤が含まれる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９８０および次年度、第１６編および後編、Ａ．Ｏｓｌｏ  ｅｄｉｔｏｒ、Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、１９８７、２ｎｄ  ｒｅｖ．、Ｊｏｓｅｐｈ  Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ＆Ｖｉｎｃｅｎｔ  Ｈ．Ｌ．Ｌｅｅ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ＩＳＢＮ：０８２４７７５８８０；Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、１９９９、Ｅｄｉｔｈ  Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０４７１１４８２８８；米国特許第６，０６６，６２６号およびそれに引用されている参考文献を参照；また、以下の節に引用する参考文献を参照）。
【０４０３】
本発明に従って、以下の一般的な手法を、リソソーム蓄積症の治療における併用療法のために提供する。それぞれの一般的な手法は、臨床的な利益を最適化すると同時に、それぞれの療法を単独で使用することに関連する不利益を最小限に抑えるような方式で、酵素補充療法と小分子療法を組み合わせることを含む。
【０４０４】
本発明の一実施形態では、酵素補充療法（単独または小分子療法との組合せ）は、治療を開始するため（すなわち、対象を減量させるため）に投与され、小分子療法は、頻繁にＥＲＴを静脈内注射する必要なしに、安定な長期治療効果を達成し、維持するために、減量相の後に投与される。例えば、酵素補充療法は、週１回、２週間ごとに１回、または２カ月ごとに１回、数週間もしくは数カ月間、またはそれより長期にわたり（例えば、脾臓または肝臓などの関与するインジケーター臓器が、サイズの減少を示すまで）、静脈内投与することができる（例えば、１〜２時間かけて）。さらに、初期の減量治療のＥＲＴ相は、単独で、または小分子療法と組み合わせて実施することができる。小分子が経口投与と適合性があり、したがって頻繁な静脈内介入によってさらなる軽減をもたらす場合には、小分子治療成分が特に好ましい。
【０４０５】
必要に応じてＥＲＴおよびＳＭＴを交互に行うか、またはＳＭＴをＥＲＴで補うことによって、それぞれの強度を利用すると同時に、それぞれの療法を単独で使用する場合に関連する欠点に対処する戦略が提供される。ＥＲＴの利点は、減量および／またはより長期ケアのために使用されようとなかろうと、医師の決定を伝えるのに役立つはるかに広範な臨床経験になるということである。さらに対象は、例えば尿もしくは他の身体試料における生化学的代謝産物をモニタすることによって、または罹患した臓器体積を測定することによって、減量相中にＥＲＴで有効に用量設定され得る。しかしＥＲＴの不利益は、基質の一定の再蓄積に起因して必要とされるその投与頻度であり、典型的に週１回または週２回の静脈内注射が必要となる。小分子療法を使用して、患者における基質の蓄積量を低減し、または基質の蓄積を阻害することによって、ＥＲＴの投与頻度を低減することができる。例えば、週２回の酵素補充療法の投与レジメンは、「ＥＲＴの休み」（例えばＳＭＴを使用する）を提供することができ、その結果、頻繁な酵素注射による療法は必要なくなる。さらに、リソソーム蓄積症を併用療法で治療することによって、相補的な治療手法を提供することができる。実際、以下の実施例で実証される通り、ＳＭＴとＥＲＴの併用療法は、治療プラットフォームいずれか単独を上回る著しい改善を提供することができる。これらのデータは、ＳＭＴとＥＲＴを使用する併用療法が、付加的かつ相補的であり得ることを示唆している。一実施形態では、ＥＲＴは、減量戦略（すなわち、治療を開始するための）として使用することができ、その後または同時に、本発明の化合物を使用するＳＭＴで補うことができる。別の実施形態では、患者は、まず本発明の化合物を使用するＳＭＴで治療を受け、その後または同時にＥＲＴで補われる。他の実施形態では、ＳＭＴは、リソソーム蓄積症の患者におけるさらなる基質の蓄積（またはＥＲＴによる減量後に使用される場合には、基質の再蓄積）を阻害または低減するために使用され、場合により任意のさらなる基質の蓄積を低減するために、必要に応じてＥＲＴが提供される。一実施形態では、本発明は、酵素補充療法の投与と小分子療法の投与を交互に行う工程を含む、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象の治療のための併用療法を提供する。別の実施形態では、本発明は、酵素補充療法および小分子療法を同時に投与する工程を含む、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象の治療のための併用療法を提供する。本発明の様々な併用療法では、小分子療法の投与は、酵素補充療法の投与の前、それと同時、またはその後に実施できることを理解されよう。同様に、酵素補充療法の投与は、小分子療法の投与の前、それと同時、またはその後に実施することができる。
【０４０６】
本発明の実施形態のいずれかでは、リソソーム蓄積症は、ゴーシェ（１型、２型および３型）、ニーマン−ピック、ファーバー、ＧM1−ガングリオシドーシス、ＧM2−ガングリオシドーシス（例えば、ＧＭ２活性化因子欠損、テイ−サックスおよびサンドホッフ）、クラッベ、ハーラー−シャイエ（ＭＰＳ  Ｉ）、ハンター（ＭＰＳ  ＩＩ）、サンフィリポ（ＭＰＳ  ＩＩＩ）Ａ型、サンフィリポ（ＭＰＳ  ＩＩＩ）Ｂ型、サンフィリポ（ＭＰＳ  ＩＩＩ）Ｃ型、サンフィリポ（ＭＰＳ  ＩＩＩ）Ｄ型、モルキオ（ＭＰＳ  ＩＶ）Ａ型、モルキオ（ＭＰＳ  ＩＶ）Ｂ型、マロトー−ラミー（ＭＰＳ  ＶＩ）、スライ（ＭＰＳ  ＶＩＩ）、ムコスルファチドーシス、シアリドーシス、ムコリピドーシスＩＩ、ムコリピドーシスＩＩＩ、ムコリピドーシスＩＶ、ファブリー、シンドラー、ポンペ、シアル酸蓄積症、フコシドーシス、マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、ウォルマン、および神経セロイドリポフスチン症（ｌｉｐｏｆｕｃｓｉｎｏｓｅｓ）からなる群から選択される。
【０４０７】
さらに、ＥＲＴは、有効量の以下の酵素の少なくとも１つを提供する酵素；グルコセレブロシダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、セラミダーゼ、ＧM1−ガングリオシド−β−ガラクトシダーゼ、ヘキソサミニダーゼＡ、ヘキソサミニダーゼＢ、β−ガラクトセレブロシダーゼ、α−Ｌ−イズロニダーゼ、イズロネートスルファターゼ、ヘパラン−Ｎ−スルファターゼ、Ｎ−アセチル−α−グルコサミニダーゼ、アセチルＣｏＡ：α−グルコサミニドアセチル−トランスフェラーゼ、Ｎ−アセチル−α−グルコサミン−６−スルファターゼ、ガラクトサミン−６−スルファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、ガラクトサミン−４−スルファターゼ（アリールスルファターゼＢ）、β−グルクロニダーゼ、アリールスルファターゼＡ、アリールスルファターゼＣ、α−ノイラミニダーゼ、Ｎ−アセチル−グルコサミン−１−ホスフェートトランスフェラーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ、α−グルコシダーゼ、α−フコシダーゼ，α−マンノシダーゼ、アスパルチルグルコサミンアミダーゼ、酸性リパーゼ、パルミトイルタンパク質チオエステラーザ（ＣＬＮ−１）、ＰＰＴ１、ＴＰＰ１、ＣＬＮ３、ＣＬＮ５、ＣＬＮ６、ＣＬＮ８、ＮＰＣ１またはＮＰＣ２。
【０４０８】
本発明によれば、ＳＭＴおよび／またはＥＲＴは、以下の貯蔵物質；グルコセレブロシド、スフィンゴミエリン、セラミド、ＧM1−ガングリオシド、ＧM2−ガングリオシド、グロボシド、ガラクトシルセラミド、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、スルファチド、ムコ多糖、シアリルオリゴ糖、糖タンパク質、シアリルオリゴ糖、糖脂質、グロボトリアオシルセラミド、Ｏ−連結グリコペプチド、グリコーゲン、遊離シアル酸、フコ糖脂質、フコシルオリゴ糖、マンノシルオリゴ糖、アスパルチルグルコサミン、コレステリルエステル、トリグリセリド、オスミウム酸親和性の顆粒沈着−サポシンＡおよびＤ、ＡＴＰ合成酵素サブユニットｃ、ＮＰＣ１またはＮＰＣ２の少なくとも１つを低減する。
【０４０９】
本発明の特定の実施形態では、小分子療法は、対象に、有効量の（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメートを投与する工程を含む（図２Ａを参照）。他の実施形態では、小分子療法は、対象に、有効量のキヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメートを投与する工程を含む（図２Ｂを参照）。小分子療法は、対象に、１つまたはそれ以上の化合物を投与する工程を含むことができる。特定の実施形態では、化合物の少なくとも１つは、図２Ａおよび／または２Ｂに示されるものなどの本発明の化合物である。
【０４１０】
酵素補充療法は、望ましくない免疫応答を誘発する場合がある。したがって、本発明の併用療法の酵素補充療法の成分と一緒に、免疫抑制剤を使用することができる。このような薬剤は、小分子療法成分と共に使用することもできるが、ここではその介入が必要とされる可能性は一般に低い。当業者に公知の任意の免疫抑制剤を、本発明の併用療法と一緒に用いることができる。このような免疫抑制剤には、それに限定されるものではないが、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、およびエタネルセプトなどの抗ＴＮＦ剤が含まれる（例えば、Ｍｏｄｅｒ、２０００、Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ
Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．８４、２８０〜２８４頁；Ｎｅｖｉｎｓ、２０００、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１２、１４６〜１５０頁；Ｋｕｒｌｂｅｒｇら、２０００、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５１、２２４〜２３０頁；Ｉｄｅｇｕｃｈｉら、２０００、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ９５、２１７〜２２６頁；Ｐｏｔｔｅｒら、１９９９、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８７５、１５９〜１７４頁；Ｓｌａｖｉｋら、１９９９、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．１９、１〜２４頁；Ｇａｚｉｅｖら、１９９９、Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２５、６８９〜６９６頁；Ｈｅｎｒｙ、１９９９、Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．１３、２０９〜２２０頁；Ｇｕｍｍｅｒｔら、１９９９、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１０、１３６６〜１３８０頁；Ｑｉら、２０００、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ６９、１２７５〜１２８３頁参照）。抗ＩＬ２受容体（アルファ−サブユニット）抗体であるダクリズマブ（例えば、ゼナパックス（商標））は、移植患者において有効であることが既に実証されており、免疫抑制剤として使用することもできる（例えば、Ｗｉｓｅｍａｎら、１９９９、Ｄｒｕｇｓ  ５８、１０２９〜１０４２頁；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら、２０００、Ｎ．Ｅｎｇｌ  Ｊ．Ｍｅｄ．３４２、６１３〜６１９頁；Ｐｏｎｔｉｃｅｌｌｉら、１９９９、Ｄｒｕｇｓ  Ｒ．Ｄ．１、５５〜６０頁；Ｂｅｒａｒｄら、１９９９、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  １９、１１２７〜１１３７頁；Ｅｃｋｈｏｆｆら、２０００、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ６９、１８６７〜１８７２頁；Ｅｋｂｅｒｇら、２０００、Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｎｔ．１３、１５１〜１５９頁参照）。追加の免疫抑制剤には、それに限定されるものではないが、抗ＣＤ２（Ｂｒａｎｃｏら、１９９９、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ６８、１５８８〜１５９６頁；Ｐｒｚｅｐｉｏｒｋａら、１９９８、Ｂｌｏｏｄ  ９２、４０６６〜４０７１頁）、抗ＣＤ４（Ｍａｒｉｎｏｖａ−Ｍｕｔａｆｃｈｉｅｖａら、２０００、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．４３、６３８〜６４４頁；Ｆｉｓｈｗｉｌｄら、１９９９、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９２、１３８〜１５２頁）および抗ＣＤ４０リガンドが含まれる（Ｈｏｎｇら、２０００、Ｓｅｍｉｎ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０、１０８〜１２５頁；Ｃｈｉｒｍｕｌｅら、２０００、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７４、３３４５〜３３５２頁；Ｉｔｏら、２０００、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４、１２３０〜１２３５頁）。
【０４１１】
当業者に公知の免疫抑制剤の任意の組合せを、本発明の併用療法と一緒に使用することができる。特定の実用性がある免疫抑制剤の組合せの１つは、タクロリムス（ＦＫ５０６）とシロリムス（ラパマイシン）とダクリズマブである（抗ＩＬ２受容体アルファ−サブユニット抗体）。この組合せは、ステロイドおよびシクロスポリンの代替として、肝臓を特異的に標的とする場合に有効であることが証明されている。さらに、この組合せによって上手く膵島細胞を移植できることが、現在示されている。Ｄｅｎｉｓｅ  Ｇｒａｄｙ、Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｔｉｍｅｓ、Ｓａｔｕｒｄａｙ、Ｍａｙ  ２７、２０００、Ａ１およびＡ１１頁参照。Ａ．Ｍ．Ｓｈａｐｉｒｏら、Ｊｕｌ．２７、２０００、「Ｉｓｌｅｔ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｓｅｖｅｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｔｙｐｅ  １  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ａ  Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ−Ｆｒｅｅ  Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｒｅｇｉｍｅｎ」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３、２３０〜２３８頁；Ｒｙａｎら、２００１、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０、７１０〜７１９頁も参照。当技術分野で公知の任意の方法による血漿分離交換法（Ｐｌａｓｍａｐｈｏｒｅｓｉｓ）を使用して、併用療法の様々な成分に対して生じ得る抗体を除去し、または枯渇させることもができる。
【０４１２】
本発明と併用される免疫状態のインジケーターには、それに限定されるものではないが、当業者に公知の抗体およびサイトカインのいずれか、例えばインターロイキン、ＣＳＦおよびインターフェロンが含まれる（一般に、Ｌｅｏｎａｒｄら、２０００、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０５、８７７〜８８８頁；Ｏｂｅｒｈｏｌｚｅｒら、２０００、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２８（４  Ｓｕｐｐｌ．）、Ｎ３〜Ｎ１２頁；Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎら、１９９８、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．９、１７５〜１８１頁参照）。例えば、補充酵素と特異的に免疫反応性がある抗体をモニタして、対象の免疫状態を決定することができる。２４余りの公知のインターロイキンの中でも、特に好ましい免疫状態のインジケーターは、ＩＬ−１アルファ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−８およびＩＬ−１０である。コロニー刺激因子（ＣＳＦ）の中でも、特に好ましい免疫状態のインジケーターは、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦおよびＭ−ＣＳＦである。インターフェロンの中でも、１つまたはそれ以上のアルファ、ベータまたはガンマインターフェロンが、免疫状態のインジケーターとして好ましい。
【０４１３】
以下の節では、８種類の特定のリソソーム蓄積症（すなわち、ゴーシェ（１型、２型および３型を含む）、ファブリー、ニーマン−ピックＢ、ハンター、モルキオ、マロトー−ラミー、ポンペおよびハーラー−シャイエ）のために使用できる様々な成分を提供する。その後の節では、本発明の併用療法の酵素補充療法および小分子療法成分に関するさらなる可能な開示を提示する。
【０４１４】
ゴーシェ
前述の通り、ゴーシェ病は、酵素グルコセレブロシダーゼ（ベータ−Ｄ−グルコシル−Ｎ−アシルスフィンゴシングルコヒドロラーゼ、ＥＣ３．２．１．４５）の欠損およびグルコセレブロシド（グルコシルセラミド）の蓄積によって引き起こされる。ゴーシェ病の治療のための本発明の併用療法の酵素補充療法成分のために、満足な投薬レジメンおよび治療に関する他の有用な情報を記載しているいくつかの参考文献が利用可能である（Ｍｏｒａｌｅｓ、１９９６、Ｇａｕｃｈｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ、Ｔｈｅ  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ３０、３８１〜３８８頁；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌら、１９９５、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｇａｕｃｈｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｇｌｕｃｏｃｅｒｅｂｒｏｓｉｄａｓｅ、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  ９６、６２９〜６３７頁；Ｂａｒｔｏｎら、１９９１、Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ−−Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｇｌｕｃｏｃｅｒｅｂｒｏｓｉｄａｓｅ  ｆｏｒ  Ｇａｕｃｈｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３２４、１４６４〜１４７０頁；Ｇｒａｂｏｗｓｋｉら、１９９５、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｔｙｐｅ  １  Ｇａｕｃｈｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｍａｎｎｏｓｅ−ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ  Ｇｌｕｃｏｃｅｒｅｂｒｏｓｉｄａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｎａｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｓｏｕｒｃｅｓ、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １２２、３３〜３９頁；Ｐａｓｔｏｒｅｓら、１９９３、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｇａｕｃｈｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｔｙｐｅ  １：Ｄｏｓａｇｅ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ３３  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｆｏｒ  ６  ｔｏ  ２４  Ｍｏｎｔｈｓ、Ｂｌｏｏｄ  ８２、４０８〜４１６頁）；およびＷｅｉｎｒｅｂら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．；１１３（２）：１１２〜９頁（２００２）参照。
【０４１５】
一実施形態では、１キログラム当たり２．５単位（Ｕ／ｋｇ）を週３回から６０Ｕ／ｋｇを２週間に１回までのＥＲＴ投薬レジメンが提供され、この場合、酵素は、静脈内注入によって１〜２時間かけて投与される。グルコセレブロシダーゼの１単位は、１分間で１マイクロモルの合成基質パラ−ニトロフェニル−ｐ−Ｄ−グルコピラノシドの加水分解を３７℃で触媒する酵素の量と定義される。別の実施形態では、１Ｕ／ｋｇを週３回から１２０Ｕ／ｋｇを２週間に１回までの投薬レジメンが提供される。さらに別の実施形態では、０．２５Ｕ／ｋｇを毎日または週３回から６００Ｕ／ｋｇを２週間〜６週間に１回までの投薬レジメンが提供される。
【０４１６】
１９９１年以来、Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからアルグルセラーゼ（Ｃｅｒｅｄａｓｅ（登録商標））が利用可能になっている。アルグルセラーゼは、胎盤由来のグルコセレブロシダーゼ改変型である。１９９４には、イミグルセラーゼ（Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標））も、Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから利用可能になった。イミグルセラーゼは、哺乳動物の細胞培養系（チャイニーズハムスター卵巣細胞）の組換え型ＤＮＡの発現に由来するグルコセレブロシダーゼ改変型である。イミグルセラーゼは、４つのＮ−連結グリコシル化部位を含有する４９７個のアミノ酸からなるモノマー性糖タンパク質である。イミグルセラーゼは、理論的に供給に制限がなく、胎盤由来のアルグルセラーゼ（ａｇｌｕｃｅｒａｓｅ）と比較して生物学的汚染物質の発生を低減するという利点を有する。これらの酵素は、それらのグリコシル化部位で修飾されるとマンノース残基が曝露されるが、この手法は、マンノース−６−リン酸受容体を介するリソソーム標的化を改善するものである。イミグルセラーゼは、４９５位の１つのアミノ酸が、アルギニンからヒスチジンに置き換えられていることにより、胎盤性グルコセレブロシダーゼとは異なっている。これらの生成物のいくつかの投薬レジメンは、有効であることが公知である（Ｍｏｒａｌｅｓ、１９９６、同文献；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌら、１９９５、同文献；Ｂａｒｔｏｎら、１９９１、同文献；Ｇｒａｂｏｗｓｋｉら、１９９５、同文献；Ｐａｓｔｏｒｅｓら、１９９３、同文献参照）。例えば、６０Ｕ／ｋｇを２週間に１回の投薬レジメンは、中程度から重症の疾患を有する対象において蟨誺髧ꪁ裥誛苣节臣覂臣芀臣貂苣꺁铧邈觧ꮁ雩鞁臣袅臣閼铧鞁臣芏胨螖賧誁苣뎁럦颻雦뢛臣膀뿨ꂊ臣閊雨것苣ꆃ菣誁苣뎁諦躸菦놠臣龁苣ꮁ胣뮌룥ꮁ苣ꎁ臣늖ꛨ閁苣讂臣趁臣芁苣芀볯薽뷯骽뷯趽뷯₅ꎼ뷯銽뷯辽뷯膽뷯覽뷯躽臣늭룦閁苣龁뇧붛觧놨곧閼볯銼볯隼볯颼볯颼迥誁苣뎁뇧붛觧놨곧閼볯閼볯馼볯颼볯銼迥节迥ꞅ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†觥낿臣骀苣膀苣벃苣Ꞃ韧꾁胣ꪃ苣붂菣ꂃ藩ꂴ苣ꮃ苣뮂菣隃菣랂菣벃苣袼볯ꎼ볯꺁곦趐臣覂铧颁苣芀苣벃苣Ꞃ韧袼볯讞볯꺁鳦节룤겈髧ꪁꇨ뺏黥ꞁ臣膀韧蚐臣내뛧薆髧뮳臣袂臣ꢪꃦ뮳臣邙껥閁苣膀ꗧ貵髩뎮韧뚊臣ꪁ臣芀볯膽뷯銽뷯躽뷯薽뷯膀뷯貽뷯莽뷯鎽뷯貽뷯薽뷯膽뷯覽뷯薽†뷯覽뷯覽뷯辽뷯覽뷯骼볯膽뷯莽뷯薽뷯ₒ蒽뷯鎽뷯膽뷯薽볯ꦼ뷯骼볯莽뷯覽뷯薽뷯ₒꎼ볯₲ꊼ볯膀볯貽뷯ₙ랼볯膀볯膽뷯貽뷯₅꒼胣薽뷯覽뷯辽뷯躼볯袽뷯₅궼뷯钽뷯芽뷯貽뷯莽†볯膽뷯覽뷯ₓ辽뷯₆ꦼ뷯袽뷯銽뷯钽뷯蒽†볯覽뷯薽뷯鎽뷯躼볯薽뷯ₗ림뷯銽뷯骼볯莽볯銽뷯鞽裢ꢼ뷯貽뷯躼볯隼볯閼胣鎼볯隼볯膠볯銼볯邼볯覼迥ꞅ胣銼黥誁苣뎁볯讞苣벃苣Ꞃ韧ꮁ듧蚈臣貂苣��麥뗧鲚껥Ꞁ苣벃苣Ꞃ韧袼뷯Ꞽ볯覼臣꾁胣낂菣뎂苣것菣궃苣肃菣벂볯Ꞽ볯覼臣ꂬ郦ꮁ苣ꎁ臣膀苣ꮃ苣랂菣뮂菣龃菣袼볯貽뷯ꎼ뷯銽볯Ꞽ볯銈볯覼臣袂臣낂菣뎂苣ꮃ苣閃苣뎃苣랂菣袼볯貽뷯뎼뷯袽볯貁蓨薆臣蒓ꧧ鞁胣麥뗧龩菨鲚껥貁铧颁苣芀볯讞苣벃苣Ꞃ韧꾁胣ꦗ駧鞁胣ꖀ胩ꮁ胩財臣膀蛥鎇臣袂臣궸黦麥뗧뮳臣誁臣ꚁ韧蚐臣莺꿧ꮁ迥뎁胣骀룥銼귦뺁臣ꮁ귦ꆺ臣讂臣ꢁ苣릉뻥ꢁ臣讂胣鲺胦Ꞁ뷯Ꞽ볯ꢁ臣ꚁ苣겅鿧꺁볯讞苣벃苣Ꞃ韧꾁胣颧胣ꪁ맥ꊽ臣몙韧鞁胣颧胣ꪁ蟩螗뫥誁苣뎁胩財胩ꚺ臣궸雩ꢡ迧讞臣芁苣芀볯辽뷯薽뷯銈볯貽뷯膽뷯覂胣뒼뷯薽†볯辽뷯銽뷯膽뷯₌辽뷯₆낼뷯蒽뷯膽뷯銽뷯莽뷯ₓ醼볯鎼볯銼볯鎼胣銼볯隼ꃩ袼볯邼볯鎼볯芀鳦醿臣讖駧ꞁ臣膀볯讞苣벃苣Ꞃ韧꺁볯醼볯貽뷯貽볯貽뷯貽菣Ꚃ苣ꊃ菣ꮃ볯ꖻ룤膀胣ꮼ볯钼菣Ꚃ苣趀볯貁铧邈臣貂臣誁苣鮼臣꺁菣Ꚃ苣ꊃ菣ꮃ臣膀菣袃臣뺖苦銂軥蚯臣趆迧鞁臣誁苣膀臩開ꓥ뾪胣몙뷤膀韧꺸苣몤臣膀苣骁臣醼볯ꖗ雩뺁臣龔귥龜雩꺁룤꺤胥貁鿧꺸臣ꚁ臣讂胣ꖼ뷯醽뷯覽뷯钽苣膀볯꺼볯뎼†볯邼볯骼볯鞼볯颼볯鲀볯鞼볯颼볯膠볯銼볯邼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†뷯Ꞽ볯꺁苦薀臣貐臣袂臣ꮁ胣蒁臣ꒁ臣꺁雧ꎂ菣Ꚃ苣ꊃ菣ꮃ臣膀볯ꎼ듦Ꞁ臣ꂬ郦ꮁ뗨ꂛ臣ꚁ胣뎄蛥ꮁꯩ蒁菣馃菣꺁볯貽뷯ꎼ뷯銽臣袂臣Ꞽ뷯閽볯邽뷯銂鳦鞁臣蒁苣芀볯覽뷯覂胣낼볯ꆼ볯₳馼볯骼볯閼볯鎼胣銼볯邼볯膠볯醼볯馼볯覼臣袂臣꺼뷯貽뷯鎽뷯躽胣ꪼ볯꺼뷯閽뷯辽뷯袽뷯趽†볯馼볯鞼볯馼胣鞼볯颼ꃩ袼볯馼볯銼볯芀胣ꮼ볯钼胣麃苣릂臣膀ꗧ貵髩뎮胦꺁ꇨ뺏黥銂ꓧ鞁臣誁苣膀臣貂臣膀ꗧ貵ꓥꞀ胣ꊂ苣袃菣낂菣ꪂ菣랂苣膀菣꾂菣낂菣ꊂꋥ隮胣ꪁ苣뎁臣릉껥꺁蓨颠鿥ꮁ臣醁苣颫臣것菣ꮃ臣Ꞽ뷯閽볯薽뷯誁苣뎁볯貽뷯뎼뷯袽臣ꦁ臣骤臣꺁韧蚐髧릉뻥銂胣銼黥뒂菣랂苣薗臣놅鳦鞁臣蒁苣芀볯躽뷯閽뷯鎽뷯覂볯銼볯邼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†뷯Ꞽ볯銂뷧ꎂ臣ꚁ臣讂苦薀臣ꢇ뫥蒚臣ꆮ郧꾁胣銼黥뺖苦꺁蟩螗뫥膀臣袂臣뺏鳥꺁駧閳臣股뛦뎄雩肖볯ꊼ볯ꊼ볯銂胩躁臣趁臣蒁臣ꢁ臣ꆸ雦貁軥ꂛ臣膀详鎽賥ꮁ臣ꎁ臣낛鯩ꪁ苣꺁臣ꪁ臣ꚁ臣讂胣麝뷯Ꞽ볯꺁迧ꢜ臣뮲駧꾁胣蒵迦袁黥銃菣낂菣뎂苣것菣궃苣肃菣벂볯ꒂ菣낂菣뮂菣벃苣鮼볯薽뷯薽뷯馽뷯薽볯蚕꣦覼볯銂鷩袄蛥膀臩鞁臣ꂬ郦떅듧銂ꏨ薅臣讂臣膀臣龁臣낂菣뎂苣ꮃ苣ꦃ菣覃郥邈��ꂴ飩뎮觥銂諦躸臣ꚁ鿥ꪳ볯Ꞽ볯銈볯覼铧邈苣鮸볥馁苣讁臣베臣ꚁ臣讂胣鞁臣鞁胣鎁苣覂臣겖觧꾁ꇨ늶蓨ꊖ雩銂胩躁臣骁胣鞁臣貁臣ꚁ뷯Ꞽ볯ꎂ胨ꮁ닦芙룤꺁裥誛苣节臣覂臣鎁臣꾁鳦薾臣貂臣蒁胣모駧肉臣誁臣讂迧ꢜ臣辰裥邭苣ꮃ苣랂菣뮂菣龃菣袐裦떅듧뮘껥ꒉ臣膀뷯Ꞽ볯꺁ꗧ貵髩뎮胦꺁ꇨ뺏黥ꮁ꿥ꚇ臣ꚁ臣讂迥붃胦貁뷤蒁胣銼黥뒂菣랂苣薗臣ꮼ볯钼菣Ꚃ苣ꊃ菣ꮃ臣誁臣讂鳦몙飦꺁賥袐觧ꞁ臣讂苣貃苣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣袼볯銈볯钼胢銈菣ꮃ苣궃裢뮼볯貼볯馀裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼믤许胣貀볯骽볯隼볯趀볯꺁ꧨꆾ臣袂臣ꚁ胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣뎄蛥Ꞽ뷯閽볯薽뷯誁苣뎁볯貽뷯뎼뷯袽苣龮髩ꮁ뷤鮸臣鞾苣鎁臣貁껥벨臣貂臣袼껥붖뻤醼볯銼胣醼볯閼迥ꞅ볯芀鳦몙飦꺁賥袐觧꾁臣龁胣뎄ꗧ貵韧蚐苣躽룦鞁胣鎁臣ꊃ菣ꮃ臣龔귥龜雩銂믥랕臣龁胣閁苣ꮁ胣떅듧꺁ꏨ薅臣辰裥邭臣袂苣몟돨躽룦꺁룤릖苣뾽铧馁苣蒵郥鮁臣讉돦꾁胣銼黥뒂菣랂苣薗臣龁苣꺁蓥貂臣芙돦ꢁ臣誂뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ菣ꆂ菣ꪃ菣㲼牢ਾ†韦ꮁ꣨覼臣骀苣膀菣ꆂ菣ꪃ菣薗臣膀菣붂苣벃菣떅듧ꊂ菣閃苣銈苣ꦃ苣袃苣肃菣벂볯꺁곦趐臣袂臣ꚁ볥趁뗨鎁臣貂苣芀臣꺁藩ꂴ臣ꂬ駩꾁胣ꊂ菣閃苣銈苣ꦃ苣袃苣ꮃ鳦꾫菩蚈苣覜臣讂苣閃苣뎃苣隳蓨ꪳ胣뮸臣낂菣鲃菣ꪃ苣ꪂ苣ꮃ苣ꦃ菣覃볯Ꞽ볯鎼臣龁臣Ꞽ뷯鎼볯꺁藥ꮺ닦肝苣节臣覂臣膀臣貂臣ꦁ臣꾁臣蒁臣鞁臣节苣ꦃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꦃ菣覃臣袂臣股뛦讞볯꺁苣閃苣뎃苣隳蓨ꪳ臣ꢅ뫨袲鷧銂苣龁苣馁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†雧ꎂ臣늀ꇨ銂菣讃苣鞁胣芁苣뮲駧颧볥讁苣ꖈ臣뮲駧颧볥ꮁ臣ꒁ裥誂鯦袁苣讁苣몱껥馁苣꺁臣膀臣辁臣讁臣ꊂ菣뮂苣貁裥ꢔ迥붃臣芁苣芀룤龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀뗧钹ꧨ首臣誁臣讂苣ꮃ菣ꆂ裢겂菣꾂菣랂菣벃苣ꆼ臣钯듦Ꞁ苣몱껥馁苣龁苣꺁苣莃苣ꒂ苣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣Ꞽ뷯鎼臣蒓ꧧ銂뇦骮臣讂臣膂臣ꊂ菣뮂苣銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀賥ꮸ臣膀뷤늶臣誁臣讂胣ꪁ苣뎁臣股껧꺁ꇨꆮ蛥꺚胣ꢑ髧내菨誁苣뎁맥醻귧내菨꺁菣붂苣벃菣ꮁ臣醁苣릂菣ꎂ菣뒂돧芄돨몟돨꺁닦肝臣ꒁ臣ꚁ苣莃苣ꒂ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뺖苦ꆮ郧꺁鳦ꢔ臣ꒂ菣뢂苣벃苣벃臣ꪁ苣鞾苣隻臣ꢇ뫥뒾胥ꮁ臣膀苣뎃菣꾂냥膀臣龁臣뾰룤꺁뗨股郧节臣辁臣芄돨辰郧��臣꺁藨龩菨鲚껥꺁믤꺁뻥馀胣誁苣뎁뗨股郧袲駩龀뫥꺁룤螘臣ꮐ臣貂苣芀臣龁胣Ʝꇨ膀ꇨ薸觩莿뫥꺁뷤许胣颫뿦ꚺ臣馃菣뾂裢袃菣뎃菣낂菣隃菣뎃胣誁苣뎁뛧뚊뗨股郧낕臣誸飦뺁臣꾁ꇨ辰鷦鶇鯩銂菣讃苣馁苣鎁臣貁臣趁苣芀껥鮚胣鎽ꗦ薀臣겅鿧꺁胣뺖苦꺁胩財苣ꊃ菣뾂臣讂臣膂臣뮻蓦꺁触閳苣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣袼룤겈臣膀볯薽뷯躽뷯莽뷯₋늼볯覂胣醼볯馼볯膀뷯貽뷯袽뷯銈볯膽뷯膽뷯钽뷯鎽뷯蒽뷯鎽뷯₅ꆼ†볯薽뷯覽뷯覽뷯躽뷯馽볯ꚼ뷯芽뷯馽†볯覽뷯薽뷯鎽뷯膀볯躽볯뒼뷯薽†볯薽뷯膽뷯辽뷯覽뷯₃膽뷯蒽†볯辽뷯薽뷯閽뷯膽뷯ₒꊼ뷯鎽뷯鎽†뷯蚽†볯躽뷯薽뷯覽뷯薽뷯₄꒼뷯鎽뷯膽뷯薽胣뎼뷯銽뷯隽뷯銽苣ꢷ胣궼뷯Ꞽ뷯膽뷯銈볯覽뷯貽胣꺼볯림볯膀곧鞼럧膀볯鞼볯醼胣銼볯颼볯膠볯芀ꗥ뺁臣蒁믤蚐菣벃苣벃臣膀菣ꆂ菣ꪃ菣薗臣ꆮ郧銂菣讃苣馁苣龁苣꺁雧鮗臣芁苣芀믤꺁ꗥ뺁臣蒁雦閳臣꾁胣鎽뛦뺁臣꾁铧鲤ꋨ鎨觧讁苣꺁藩ꂴ臣袂臣込臣龁臣몟돨꺁럧꾂菣ꊂ菣뎃苣銂룦骮臣讂臣ꢁ臣ꮐ臣貂苣芀菣ꆂ菣ꪃ菣薗臣誁臣讂藩ꂴꏨ薅駧閳臣붥臣鞁臣閊雨것苣ꆃ菣꾁胣醼韦誁臣ꮁ뷯躼뷯躼臣袂苣醼胣醼볯趽뷯込뷯螽臣芁苣芀볯ꖗ臣趁臣覂볯놀雩ꮁ볯麛臣龁臣銼胩鎖臣醼鯥꺁ꃩꚺ臣覽볯隽볯ꮁ苣誂볯躼볯鲀볯邼볯趽뷯込뷯螽臣閊雨것苣ꆃ菣銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ菣벃菣뎃裢钃菣꾂볯㲢牢ਾ†觥낿臣骀苣膀菣벃菣뎃裢钃菣꾂볯薗臣膀菣붂苣벃菣떅듧ꞁ臣讂藩Ꞁ苣閃苣뎃苣龃苣ꪃ菣벃苣꺁듦Ꞁ臣躽룤膀臣袂臣鲆蓨ꪳ胣뮸臣릂菣ꎂ菣뒂菣ꢂ菣뎃臣蒓ꧧꮁ苣ꎁ臣閼臣략臣閁苣讂胣膀臩馁臣趁ꏨ薅铧꺁藩Ꞁ苣閃苣뎃苣龃苣ꪃ菣벃苣꺁鳦릊臣閊雨辇臣膀볯ꖗ臣趁臣覂胩醼鯥膀볯놀雩ꮁ볯麛胣뺁臣꾁볯ꮂ鳦钁臣ꮁ볯麛臣뮠뫥ꞁ뷤趇볯讽뷯鎽臣誂듧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銼볯躼볯膀볯隼볯銼胣銼볯躼볯邽뷯趽胣钴뫥骼볯邼볯薼†볯낼볯ꎼ볯뎼볯銼볯邼뷯趽볯鮼뿤膌駦鎖볯躼볯隼裥鮼볯궼볯醼볯₉鎼볯鞼볯颼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ胣龮雦设볯閼胣㲕牢ਾ볯銈볯醼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ†룤겈触蚠볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣醼裢袼볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯銼볯ꪂ苣뾂裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯鎼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣閃苣讃菣鲃菣뎃藩袼볯颼볯颼뷯螽胣邼볯隼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣袃菣궂苣袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯覼臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯銼볯趽뷯膀볯醼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼듎†볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼胣鞼볯閼볯鲀볯躼볯邼볯趽볯颼볯覼胣钼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯鎼볯骽볯醼볯覼胣鎼볯鞼볯鲀볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼胣鎼볯醼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯鎼볯馼볯骽볯醼볯覼胣銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯钼볯邼볯骽볯醼볯覼胣醼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼胣邼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯邽뷯趽胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌱⼼畳��볯₣꺼볯늼볯醼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯캉₴醼볯鞼볯钼胣醼볯隼볯馼胣醼볯銼볯閼胣醼볯醼볯醼胣醼볯馼볯鞼胣醼볯馼볯醼胣醼볯鞼볯颼胣醼볯鞼볯钼胣醼볯隼볯鞼胣醼볯钼볯颼胣醼볯钼볯鞼胣閼볯躼볯膀볯閼볯醼胣鎼볯躼볯膀볯邼볯醼胣銼볯躼볯膀볯隼볯邼胣銼볯躼볯邽뷯趽胣钴뫥骼볯邼볯薼†볯낼볯ꎼ볯뎼볯銼볯邼뷯趽볯鮼뿤膌駦鎖볯躼볯颼裥鮼볯궼볯醼볯₉鎼볯钼볯邼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ胣龮雦设볯隼胣㲕牢ਾ볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯銼볯ꪂ苣뾂裢鎼裢ꒂ菣鮽볯銈볯鎼裢袼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ†룤겈触蚠볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣醼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ뷯銼裢뮼볯銈볯鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯钼볯㲘牢ਾ볯颼뷯螽胣邼볯醼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁냦뢅賥醃菣뢂苣ꂃ볯鎼볯趽뷯膀苧ꂴ룤銼볯鞽뷯薼볯ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧銂苣閃菣꾃苣袃觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯隼뷯螽胣鎼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯캉₴鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯蒽볯醼볯覼胣閼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼胣鎼볯閼볯鲀볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼胣銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯鎽볯閼볯覼胣銼볯醼볯鲀볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼胣醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼胣醼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯隼볯馼볯骽볯隼볯覼胣醼볯醼볯鲀볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼뷯邽뷯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰳猯灵ꎼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼듎†볯钼볯躼볯膀볯銼볯躼볯膀볯銼볯躼볯膀볯銼볯躼볯膀볯銼볯躼볯膀볯閼볯颼胣閼볯躼볯膀볯隼볯隼胣鎼볯躼볯膀볯閼볯隼胣銼볯躼볯膀볯钼볯鎼胣醼볯躼볯邽뷯趽胣钴뫥骼볯钼볯₅떼볯겼볯궼볯袼볯醼볯躽뷯覼볯鶿賦芙雩邼볯颼볯蚈볯袼볯讼볯覼†볯鎼볯躼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖钀껥붖뻤銼볯門戼㹲醼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銼裢袼볯銈菣궃菣閃苣讃菣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣ꆃ菣袃戼㹲 肸裨讉ꃩꆼ苣뾽铧鞁臣膀볯銈볯鎼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣��ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯銼볯邼볯螽胣鞼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣궂菣꾂菣뢂菣銈볯銈苣벃菣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯躼볯鎼뷯膀볯隼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼듎†볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼胣鞼볯钼볯鲀볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼胣鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼胣钼볯隼볯鲀볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼胣鎼볯閼볯鲀볯躼볯醼볯趽볯隼볯覼胣銼볯邼볯鲀볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼胣醼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯邼볯銼볯骽볯隼볯覼胣醼볯閼볯鲀볯躼볯鞼볯趽볯鎼볯覼뷯邽뷯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰳猯灵ꎼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼듎†볯閼볯躼볯膀볯閼볯躼볯膀볯閼볯躼볯膀볯钼볯躼볯膀볯鎼볯躼볯膀볯鎼볯躼볯膀볯銼볯躼볯膀볯銼볯躼볯膀볯銼볯閼胣鞼볯躼볯膀볯醼볯閼胣閼볯躼볯膀볯閼볯醼胣钼볯躼볯膀볯隼볯鞼胣鎼볯躼볯膀볯馼볯馼胣銼볯躼볯膀볯馼볯閼胣銼볯躼볯膀볯钼볯颼胣醼볯躼볯邽뷯趽胣钴뫥骼볯邼볯薼†볯낼볯ꎼ볯뎼볯銼볯邼뷯趽볯鮼뿤膌駦鎖볯躼볯馼裥鮼볯궼볯醼볯₉鎼볯颼볯颼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ胣龮雦设볯颼胣㲕牢ਾ볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯銼볯ꪂ苣뾂裢鎼裢ꒂ菣뮼볯銈볯鎼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ†룤겈触蚠볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣醼볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯銼볯ꪂ苣뾂裢鎼裢ꒂ菣뮼볯銈볯鎼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯钼볯鎼뷯螽胣邼볯醼볯醼뷯趽뷯貽볯膀苣꾂菣鞃菣钃菣鲃菣뎃藩袼볯钼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꊅ藩醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯銼볯趽뷯膀볯醼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼듎†볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼胣鞼볯钼볯鲀볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼胣鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼胣钼볯隼볯鲀볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼胣鎼볯閼볯鲀볯躼볯醼볯趽볯隼볯覼胣銼볯邼볯鲀볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼胣醼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯邼볯銼볯骽볯隼볯覼胣醼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯��躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯邽뷯趽胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌱⼼畳㹰볯₣꺼볯늼볯醼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯캉₴醼볯鞼볯銼胣醼볯钼볯銼胣醼볯颼볯隼胣醼볯颼볯钼胣醼볯閼볯邼胣醼볯鎼볯鞼胣醼볯銼볯颼胣醼볯銼볯醼胣醼볯邼볯邼胣鞼볯躼볯膀볯醼볯钼胣閼볯躼볯膀볯閼볯钼胣钼볯躼볯膀볯鞼볯鎼胣钼볯躼볯膀볯鎼볯醼胣鎼볯躼볯膀볯邼볯邼胣銼볯躼볯膀볯閼볯隼胣銼볯躼볯膀볯馼볯颼胣醼볯躼볯膀볯閼볯颼胣馼볯閼뷯邽뷯芀듧ꚺ볯馼볯薼†볯낼볯ꎼ볯뎼볯銼볯邼뷯趽볯鮼뿤膌駦鎖볯躼볯閼裥鮼볯궼볯醼볯₉鎼볯馼볯邼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ胣龮雦设볯馼胣㲕牢ਾ볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯銼볯ꪂ苣뾂裢鎼裢ꒂ菣뮼볯銈볯鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣ꆃ菣袃戼㹲 肸裨讉ꃩꖼ苣뾽铧鞁臣膀볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯銼볯ꪂ苣뾂裢鎼裢ꒂ菣뮼볯銈볯鎼戼㹲銈菣궃菣閃苣讃菣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯隼볯邼뷯螽胣醼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣閃苣讃菣鲃菣뎃藩袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁藩뢅菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯鞼볯趽뷯膀볯钼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼듎†볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼胣鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼胣鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼胣閼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼胣鎼볯鎼볯鲀볯躼볯馼볯趽볯隼볯覼胣醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼胣邼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯邽뷯趽胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌱⼼畳㹰볯₣꺼볯늼볯醼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯캉₴醼볯钼볯颼胣醼볯鞼볯颼胣醼볯醼볯隼胣醼볯馼볯邼胣醼볯馼볯邼胣醼볯颼볯隼胣醼볯鞼볯閼胣醼볯閼볯颼胣醼볯閼볯邼胣醼볯钼볯邼胣鞼볯躼볯膀볯醼볯鎼胣閼볯躼볯膀볯閼볯閼胣钼볯躼볯膀볯隼볯颼胣鎼볯躼볯膀볯邼볯銼胣鎼볯躼볯膀볯馼볯閼胣銼볯躼볯膀볯钼볯颼胣醼볯躼볯邽뷯趽胣钴뫥骼볯馼볯₅떼볯겼볯궼볯袼볯醼볯躽뷯覼볯鶿賦芙雩邼볯颼볯蚈볯袼볯讼볯覼†볯隼볯躼볯芀藥ꂴ裥邞볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰸猯扵꺼猼扵砠汭獮��㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺁꣨鞮胥뮃볯躼볯馼볯ꎼ볯ꎼ뷯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