(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、Ｒ1およびＲ2は、水素原子あるいは直鎖、分枝鎖および／または環状Ｃ1〜Ｃ6アルキル基から独立に選択され、但し、Ｒ1およびＲ2の両方が水素ではない）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与するステップを含む、それを必要とする対象の少なくとも１つの疾患または状態を処置または予防する方法が開示される。このような疾患または状態は、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、例えば、アテローム性動脈硬化；メタボリックシンドローム／インスリン抵抗性；ならびに／または高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）、ＬＤＬコレステロール上昇、総コレステロール上昇、Ａｐｏ  Ｂ上昇および低ＨＤＬコレステロールなどの脂質異常症状態に関連し得る。本開示はさらに、アテローム性動脈硬化発症を低減する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も開示される。【化１】2014505017.tif 000027
2014505017.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的有効量の式（Ｉ）
【化１】
2014505017.tif 000022
（式中、Ｒ1およびＲ2は、水素原子あるいは直鎖、分枝鎖および／または環状Ｃ1〜Ｃ6アルキル基から独立に選択され、但し、Ｒ1およびＲ2の両方が水素ではない）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象の少なくとも１つの疾患または状態を処置または予防する方法。
【請求項２】
前記化合物がエナンチオマー、ジアステレオマーまたはこれらの混合物の形態で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ2が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物がＲ体で存在する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物がＳ体で存在する、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物がラセミ体で存在する、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ1が水素であり、Ｒ2がエチルであり、前記式が
【化２】
2014505017.tif 000023
である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が式
【化３】
2014505017.tif 000024
により表されるＳおよび／またはＲ体で存在する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つの疾患または状態がアテローム性動脈硬化、末梢インスリン抵抗性、糖尿病状態または脂質異常症状態から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの疾患または状態がアテローム性動脈硬化である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
総血液コレステロール濃度が低下する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
アテローム性動脈硬化病変の発生率を低下させる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの疾患または状態が末梢インスリン抵抗性または糖尿病状態から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記糖尿病状態が２型糖尿病である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの疾患または状態が脂質異常症状態または脂質異常症である、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記脂質異常症状態が混合型脂質異常症である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
トリグリセリド濃度が低下する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）濃度が上昇する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）の前記化合物の薬学的有効量が、１用量当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が１日１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が経口投与用の医薬組成物として製剤化される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記医薬組成物がゼラチンカプセル剤または錠剤の形態である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記医薬組成物が少なくとも１つの結合剤、添加剤、希釈剤またはこれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記医薬組成物が抗酸化剤をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗酸化剤がトコフェロールまたはＢＨＡである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
薬学的有効量の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸
【化４】
2014505017.tif 000025
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象のアテローム性動脈硬化の発症を低減する方法。
【請求項２８】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸の薬学的有効量が、１用量当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸が１日１回投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
それを必要とする対象の少なくとも１つの疾患または状態を処置または予防するための、薬学的有効量の式（Ｉ）
【化５】
2014505017.tif 000026
（式中、Ｒ1およびＲ2は、水素原子あるいは直鎖、分枝鎖および／または環状Ｃ1〜Ｃ6アルキル基から独立に選択され、但し、Ｒ1およびＲ2の両方が水素ではない）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用。
【請求項３１】
前記少なくとも１つの疾患または状態がアテローム性動脈硬化、末梢インスリン抵抗性、糖尿病状態または脂質異常症状態から選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記少なくとも１つの疾患または状態がアテローム性動脈硬化である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
総血液コレステロール濃度が低下する、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
アテローム性動脈硬化病変の発生率が低下する、請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
前記少なくとも１つの疾患または状態が末梢インスリン抵抗性または糖尿病状態から選択される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３６】
前記糖尿病状態が２型糖尿病である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記少なくとも１つの疾患または状態が脂質異常症状態または脂質異常症である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３８】
前記脂質異常症状態が混合型脂質異常症である、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
トリグリセリド濃度が低下する、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）濃度が上昇する、請求項３８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０１０年１１月５日出願の米国仮出願第６１／４１０，４４５号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、薬学的有効量の式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
2014505017.tif 000003
（式中、Ｒ1およびＲ2は、水素原子あるいは直鎖、分枝鎖および／または環状Ｃ1〜Ｃ6アルキル基から独立に選択され、但し、Ｒ1およびＲ2の両方が水素ではない）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象の少なくとも１つの疾患または状態を処置する方法に関する。このような疾患および／または状態は、例えば、心血管機能、免疫機能および／またはインスリン作用に関連し得る。本開示はまた、アテローム性動脈硬化を処置する、ならびにその発症を低減するおよび／またはその発症の進行を遅らせる方法を提供する。
【背景技術】
【０００４】
ω３脂肪酸を含む食餌性多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）は、血漿脂質濃度、心血管および免疫機能、インスリン作用、ニューロンの発達、ならびに視覚機能の調節などの正常な健康状態および慢性疾患に影響する多様な生理学的過程に影響を与える。
【０００５】
ω３脂肪酸、例えば、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸（ＥＰＡ）および（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、血漿脂質濃度、心血管および免疫機能、インスリン作用、ならびにニューロンの発達、ならびに視覚機能を調節する。ω３脂肪酸は、心血管疾患の危険因子、例えば、高血圧および高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）ならびに凝固第ＶＩＩ因子リン脂質複合体活性に対して有益な効果を有することが示されている。ω３脂肪酸はまた、血清トリグリセリドを低下させ、血清ＨＤＬコレステロールを上昇させ、収縮期および拡張期の血圧ならびに／または脈拍数を低下させ、血液凝固第ＶＩＩ因子−リン脂質複合体の活性を低下させることも示されている。
【０００６】
ヒトでは、コレステロールおよびトリグリセリドは、血流中のリポタンパク質複合体の一部であり、超遠心分離により高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）分画に分離することができる。コレステロールおよびトリグリセリドは肝臓で合成され、ＶＬＤＬに組み込まれ、血漿中に放出される。異常に高い血液コレステロールおよび／または脂質値を特徴とする状態には、高コレステロール血症、高脂血症（高リポタンパク血症）、ＨＴＧおよび混合型脂質異常症が含まれる。高濃度の総コレステロール（総−Ｃ）、ＬＤＬ−Ｃおよびアポリポタンパク質Ｂ１００（ＬＤＬおよびＶＬＤＬの膜複合体）は、ヒト冠動脈心疾患（ＣＨＤ）を促進する可能性がある。実際、ＮＣＥＰ  ＡＴＰ  ＩＩＩ（国立コレステロール教育プログラム成人治療委員会ＩＩＩ）報告書は、ＣＨＤの一次予防における一次治療目標として非ＨＤＬコレステロール低下を明示している。
【０００７】
ＨＤＬ−Ｃおよびその輸送複合体、アポリポタンパク質Ａの濃度の低下はまた、ＣＨＤの発症とも関連する。ヒトの心血管罹患率および死亡率は、総−ＣおよびＬＤＬ−Ｃの濃度と相関し、ＨＤＬ−Ｃの濃度と逆相関する。
【０００８】
高ＬＤＬ／非ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）および低ＨＤＬコレステロールなどの因子は、代謝起源の脂質および非脂質（例えば、高血圧）危険因子の集合を表すメタボリックシンドロームの特徴である。メタボリックシンドロームは、インスリンの正常な作用が損なわれるインスリン抵抗性と呼ばれる全身性代謝障害と密接に関連している。
ＮＣＥＰ  ＡＴＰ  ＩＩＩ（国立コレステロール教育プログラム成人治療委員会ＩＩＩ）は、ＣＨＤの一次予防の二次標的として、ＨＴＧおよび非ＨＤＬコレステロールを低下させることなどのメタボリックシンドロームに関連する脂質および非脂質因子を処置することを推奨している。
【発明の概要】
【０００９】
長鎖ω３脂肪酸、ＥＰＡおよびＤＨＡは、ＨＴＧの処置において確立しており、高血圧および血栓形成促進状態などのＣＨＤに関連する他の危険因子に対して有益な効果を有する。しかしながら、ＬＤＬなどの他の心血管危険因子に対する生物学的効果が限られているために、これらの生物学的効果を改善する必要がある。いくつかの研究グループは、これらの生物学的効果に影響を及ぼすω３脂肪酸の化学修飾を研究した。例えば、Ｒｏｓｓｍｅｉｓｌ他（Ｏｂｅｓｉｔｙ、２００９年１月１５日）；Ｆｌｏｃｋ他（Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ、５３：４３６、１９９９）；Ｐｉｔｔ他（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１２４０〜４２、１９９７）を参照されたい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示は、一般的に、薬学的有効量の式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
2014505017.tif 000004
（式中、Ｒ1およびＲ2は、水素原子あるいは直鎖、分枝鎖および／または環状Ｃ1〜Ｃ6アルキル基から独立に選択され、但し、Ｒ1およびＲ2の両方が水素ではない）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象の少なくとも１つの疾患または状態を処置または予防する方法に関する。
【００１２】
少なくとも１つの実施形態では、少なくとも１つの疾患または状態は、アテローム性動脈硬化、末梢インスリン抵抗性、糖尿病状態または脂質異常症状態から選択される。
【００１３】
本開示はまた、薬学的有効量の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸
【００１４】
【化３】
2014505017.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象のアテローム性動脈硬化の発症を低減する方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本開示による化合物Ａ（０．３ｍｍｏｌ／ｋｇ）またはＯｍａｃｏｒ（商標）（３．３ｍｍｏｌ／ｋｇ）の投与後のＡＰＯＥ*３Ｌｅｉｄｅｎマウスにおける、コレステロールおよびトリグリセリド濃度を示すグラフである。
【図２】本開示による化合物Ａまたはフェノフィブラートの投与後のＡＰＯＥ*３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰマウスにおける、コレステロールおよびトリグリセリド濃度を示すグラフである。
【図３】本開示による化合物Ａまたはフェノフィブラートの投与後のＡＰＯＥ*３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰマウスにおける、ＨＤＬ濃度を示すグラフである。
【図４】本開示による化合物Ａ、フェノフィブラートまたは陰性対照の投与後のＡＰＯＥ*３Ｌｅｉｄｅｎ  ＣＥＴＰマウスにおける、総コレステロール濃度を示すグラフである。
【図５】本開示による化合物Ａ、フェノフィブラートまたは陰性対照の投与後のＡＰＯＥ*３Ｌｅｉｄｅｎ  ＣＥＴＰマウスにおける、ＨＤＬ濃度を示すグラフである。
【図６】本開示による化合物Ａ、フェノフィブラートまたは陰性対照の投与後のＡＰＯＥ*３Ｌｅｉｄｅｎ  ＣＥＴＰマウスにおける、罹患している病変面積を示すグラフである。
【図７】本開示による化合物Ａ、フェノフィブラートまたは対照の投与後のＡＰＯＥ*３Ｌｅｉｄｅｎ  ＣＥＴＰマウスにおける、罹患していない面積を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本開示の特定の態様を以下にさらに詳細に記載する。本出願に使用し、本明細書に明らかにする用語および定義は、本開示内での意味を表すことを意図している。
【００１７】
単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、文脈上そうでないと指示しない限り、複数の指示対象を含む。
【００１８】
用語「およそ」および「約」とは、言及した数または値とほぼ同じであることを意味する。本明細書で使用する場合、用語「およそ」および「約」は一般的に、特定された量、頻度または値の±５％を包含するものと理解すべきである。
【００１９】
用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物に役立ち得る任意の治療的適用を含む。ヒトおよび動物の処置の両方が本開示の範囲内である。処置は、既存の状態に反応性であっても、予防的な、すなわち、予防用であってもよい。
【００２０】
本明細書で使用する用語「投与する」、「投与」および「投与すること」とは、（１）健康の専門家もしくはその委任代理人によりまたはその指示の下で、本開示による化合物もしくは組成物を提供する、与える、投薬するおよび／または処方すること、ならびに（２）ヒト患者もしくは本人またはヒト以外の哺乳動物が、本開示による化合物もしくは組成物を注入する、服用するまたは消費することを指す。
【００２１】
用語「薬学的有効量」とは、所望の薬理学的および／または治療効果を達成するために十分な量、すなわち、意図した目的に有効な、開示されている化合物の量を意味する。個々の対象／患者のニーズは異なり得るが、開示されている化合物の有効量の最適範囲の決定は、当業者の技能の範囲内である。一般的に、本開示の化合物により疾患および／または状態を処置するための投与計画は、対象／患者の種類、年齢、体重、性別、食餌および／または健康状態などの種々の因子に従って決定され得る。
【００２２】
用語「医薬組成物」とは、医学的用途に適した任意の形態の、本開示による化合物を意味する。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはこれらの混合物を含む種々の立体異性体で存在し得る。本発明が式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体およびその混合物を包含することが理解される。したがって、ジアステレオマー、ラセミ体および／またはエナンチオマーとして存在する式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内である。
【００２４】
本開示は、薬学的有効量の式（Ｉ）
【００２５】
【化４】
2014505017.tif 000006
（式中、Ｒ1およびＲ2は、水素原子あるいは直鎖、分枝鎖および／または環状Ｃ1〜Ｃ6アルキル基から独立に選択され、但し、Ｒ1およびＲ2の両方が水素ではない）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象の少なくとも１つの疾患または状態を処置または予防する方法を含む。
【００２６】
少なくとも１つの実施形態では、Ｒ1およびＲ2は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルから選択される。
【００２７】
少なくとも１つの実施形態では、化合物はエナンチオマー（ＲもしくはＳ）、ジアステレオマーまたはこれらの混合物などの種々の立体異性体で存在する。
【００２８】
少なくとも１つの実施形態では、化合物はラセミ体で存在する。
【００２９】
式（Ｉ）による化合物が少なくとも１個の不斉中心を有する対イオンの塩または少なくとも１個の不斉中心を有するアルコールのエステルである場合、この化合物は複数の立体中心を有し得る。このような場合、本開示の化合物はジアステレオマーとして存在し得る。したがって、少なくとも１つの実施形態では、本開示の化合物は少なくとも１つのジアステレオマーとして存在する。
【００３０】
少なくとも１つの実施形態では、本開示の化合物は２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸
【００３１】
【化５】
2014505017.tif 000007
である。
【００３２】
少なくとも１つの実施形態では、少なくとも１つの疾患または状態は、アテローム性動脈硬化、末梢インスリン抵抗性、糖尿病状態または脂質異常症状態から選択される。
【００３３】
少なくとも１つの実施形態では、血液コレステロール濃度が低下し、トリグリセリドが低下し、ＨＤＬが上昇し、かつ／またはアテローム性動脈硬化病変の発生率が低下する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、２０１０年５月７日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ１０／００１２５１号に記載されているようにして、および以下の実施例１〜１１に従って、調製することができる。実施例１〜１１は例示的なものであり、当業者ならば、式（Ｉ）の範囲内の他の化合物に到達するためのこれらの一般的な方法の適用の仕方がわかるであろう。本開示の化合物は、薬学的に許容される塩またはエステルの形態であり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、リン脂質、トリグリセリド、１，２−ジグリセリド、１，３−ジグリセリド、１−モノグリセリドまたは２−モノグリセリドなどのエステルの形態であり得る。
【００３５】
本開示に適した塩には、それだけに限らないが、ＮＨ4+；Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ2+もしくはＣａ2+などの金属イオン；ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム、（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−アンモニウム、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アンモニウム、プロトン化アミノピリジン（例えば、ピリジン−２−アンモニウム）などのプロトン化第一級アミン；ジエチルアンモニウム、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサン−１−アンモニウム、Ｎ−エチルナフタレン−１−アンモニウムなどのプロトン化第二級アミン、４−メチルモルホリン−４−イウムなどのプロトン化第三級アミン、およびアミノ（（４−アミノ−４−カルボキシブチル）アミノ）メタンイミニウムなどのプロトン化グアニジン、または１Ｈ−イミダゾール−３−イウムなどのプロトン化複素環の塩が含まれる。適当な塩の他の例には、エタン−１，２−ジアンモニウムまたはピペラジン−１，４−ジイウムなどの二プロトン化ジアミンの塩が含まれる。本開示による他の塩は、プロトン化キトサン
【００３６】
【化６】
2014505017.tif 000008
を含み得る。
【００３７】
本開示は、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象の少なくとも１つの疾患または状態を処置および／または予防する方法を提供する。対象は、ヒトであってもヒト以外の哺乳動物であってもよい。本開示の化合物は、医薬組成物などの薬剤として投与され得る。
【００３８】
本開示の組成物は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と、任意選択により少なくとも１つの非活性（ｎｏｎ−ａｃｔｉｖｅ）医薬成分、すなわち、添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）とを含むことができる。非活性成分は、有効成分が安全、簡便および／または使用にとって許容できるように、有効成分を可溶化する、懸濁させる、濃化する、希釈する、乳化する、安定化する、保存する、保護する、着色する、香味付けする、および／または適用可能かつ効果的な製剤に形づくることができる。添加剤の例としては、それだけに限らないが、溶媒、担体、希釈剤、結合剤、充填剤、甘味剤、芳香剤、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、抗酸化剤、増量剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ−ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、滑沢剤、着色剤、分散剤および保存剤が挙げられる。添加剤は、２種以上の役割もしくは機能を有することができる、または２種以上のグループに分類することができる；分類は説明的なものに過ぎず、限定的であることを意図していない。例えば、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの添加剤は、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、エタノール、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースおよび硬質脂肪などの脂肪性物質、またはこれらの適当な混合物から選択され得る。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される抗酸化剤、例えば、トコフェロールおよび３−ＢＨＡとを含む。
【００３９】
本開示の組成物は、経口投与形態、例えば、錠剤または軟ゼラチンカプセル剤もしくは硬ゼラチンカプセル剤に製剤化され得る。剤形は、球形、卵形、楕円形、立方体形、規則的形状および／または不規則形状などの経口投与に適した任意の形状であってよい。当技術分野で既知の従来の製剤化技術を使用して、本開示による化合物を製剤化することができる。いくつかの実施形態では、組成物はゼラチンカプセル剤または錠剤の形態であり得る。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の適当な１日投与量は、約５ｍｇ〜約３ｇに及び得る。例えば、いくつかの実施形態では、１日量は、約５ｍｇ〜約１ｇ、約１０ｍｇ〜約１ｇ、約１０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある。少なくとも１つの実施形態では、１日量は約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある。化合物は、例えば、１日当たり１回、２回または３回投与され得る。少なくとも１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１用量当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の量で投与される。少なくとも１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１日当たり１回投与される。
【００４１】
本明細書に開示する式（Ｉ）の化合物は、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）に関連する少なくとも１つの疾患、状態もしくは危険因子を処置および／または予防するために投与され得る。例えば、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの疾患または状態は、アテローム性動脈硬化；末梢インスリン抵抗性および／または２型糖尿病などの糖尿病状態；高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）、総コレステロール上昇、非ＨＤＬコレステロール上昇、ＬＤＬコレステロール上昇、ＡｐｏＢ上昇、低ＨＤＬコレステロール、一次性高コレステロール血症（ヘテロ接合性家族性および非家族性）、混合型脂質異常症（Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ  ＩＩａ型およびＩＩｂ型）、一次性異常βリポタンパク血症（Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ  ＩＩＩ型）などの脂質異常症状態；メタボリックシンドローム；肥満または過体重状態；ならびに非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などの脂肪性肝疾患から選択される。
【００４２】
少なくとも１つの実施形態では、少なくとも１つの疾患または状態はアテローム性動脈硬化である。例えば、本開示はさらに、アテローム性動脈硬化発症の進行を低減するおよび／または遅らせる方法を包含する。本開示の方法は、例えば、それを必要とする対象の血漿インスリン、血糖および血清トリグリセリドの少なくとも１つを低減させることができる。本開示はまた、それを必要とする対象のトリグリセリド濃度上昇、ＶＬＤＬ／ＬＤＬコレステロール濃度上昇および低ＨＤＬコレステロール濃度の少なくとも１つを処置および／または予防する方法を提供する。
【００４３】
本発明者らは、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸などの式（Ｉ）の化合物が著しく優れた医薬活性を有することを見出した。本開示の式（Ｉ）の化合物は、ＥＰＡおよびＤＨＡなどの天然のω３脂肪酸に比べて改善した生物活性を示すことができる。
例えば、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、筋障害、胆石および消化不良などのフィブラートに関連する副作用なしで、他のコレステロール低下医薬品、例えば、フェノフィブラートに匹敵するまたはこれよりも高い生物活性を示すことができる。
（実施例）
【００４４】
本開示は、以下の非限定的実施例によりさらに記載され、ここでは当業者に既知の標準的技術およびこれらの実施例に記載されているものと類似の技術を必要に応じて使用することができる。当業者は本明細書に提供する開示と矛盾しない追加の実施形態を想起することが理解される。
【００４５】
特に述べない限り、反応は室温で、典型的には１８〜２５℃の間の範囲で、無水条件下でＨＰＬＣ等級の溶媒を用いて行った。蒸発は真空中で回転蒸発により行った。カラムクロマトグラフィーはシリカゲルでフラッシュ法により行った。核磁気共鳴（ＮＭＲ）シフト値は、以下の通り記載するピーク多重度によりＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ  ２００または３００装置で記録した：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｄｄ、ダブルダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｐ、ペンテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード。質量スペクトルは陽イオン化および陰イオン化モードを切り替えるＧ１９５６Ａ質量分析計（エレクトロスプレー、３０００Ｖ）で記録した。報告する収率は例示的なものであり、達成可能な最大収率を必ずしも表していない。
【実施例１】
【００４６】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【００４７】
【化７】
2014505017.tif 000009
【００４８】
テトラブチルアンモニウムクロリド（０．５５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を窒素下において周囲温度で、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（３．５０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍＬ）中溶液に添加した。水酸化ナトリウムの水溶液（５０％（ｗ／ｗ）、１１．７ｍＬ）を室温で激しい攪拌下で添加し、続いて２−ブロモ酪酸ｔ−ブチル（５．４１ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、追加の２−ブロモ酪酸ｔ−ブチルを１．５時間後（２．７０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、３．５時間後（２．７０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および４．５時間後（２．７０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）に添加し、合計で１２時間攪拌した。室温に冷却後、氷水（２５ｍＬ）を添加し、得られた２つの相を分離した。有機相をＮａＯＨ（５％）および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過および濃縮した。溶離剤として、極性が次第に増加するヘプタンおよび酢酸エチルの混合物（１００：０→９５：５）を用いて、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画の濃縮により、表題化合物１．８７ｇ（３６％収率）が油として得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８５〜１．１０（ｍ，６Ｈ）、１．３５〜１．５４（ｍ，１１Ｈ）、１．５３〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．９６〜２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．７０〜３．０２（ｍ，８Ｈ）、３．３１（ｄｔ，１Ｈ）、３．５１〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、５．１０〜５．５８（ｍ，１０Ｈ）。
【実施例２】
【００４９】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（化合物Ａ）の調製
【００５０】
【化８】
2014505017.tif 000010
【００５１】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．６ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水を添加し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ4）、濾過および濃縮した。溶離剤として、極性が次第に増加するヘプタン、酢酸エチルおよびギ酸の混合物（９０：１０：１→８０：２０：１）を用いて、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーに供した。適当な分画の濃縮により、表題化合物１２．１ｇ（７１％収率）が油として得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９０〜１．００（ｍ，６Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，１Ｈ）、５．３０〜５．５０（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３７３．２［Ｍ−Ｈ］-。
【実施例３】
【００５２】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オンおよび（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オンの調製
【００５３】
【化９】
2014505017.tif 000011
【００５４】
ＤＭＡＰ（１．１０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１．９０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃に保持されている、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３．２０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中混合物に添加した。得られた混合物を０℃で２０分間攪拌した。（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１．５０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混濁混合物を周囲温度で５日間攪拌した。混合物を減圧下で濾過および濃縮して２種のジアステレオマーの混合物として所望の生成物を含む粗製生成物を得た。溶離剤としてヘプタン中１５％酢酸エチルを用いて、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２種のジアステレオマーを分離し、適当な分画を濃縮した。（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オンが最初に溶出し、油として１．１ｇ（４０％収率）得られた。（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オンは、油として０．９５ｇ（３４％収率）得られた。
【００５５】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｅ１）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９０（ｄ，３Ｈ）、１．００（ｔ，３Ｈ）、１．０７（ｔ，３Ｈ）、１．４５〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．８５〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｍ，８Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、４．８５〜４．９２（ｍ，２Ｈ）、５．３０〜５．４５（ｍ，１０Ｈ）、５．７５（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ）。
【００５６】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｅ２）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９８（ｄ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ）、１．４０〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．８０〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｍ，８Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、４．７９（五重線，１Ｈ）、４．９７（ｄｄ，１Ｈ）、５．３０〜５．４５（ｍ，１０Ｈ）、５．７１（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ）。
【実施例４】
【００５７】
（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（化合物Ｂ）の調製
【００５８】
【化１０】
2014505017.tif 000012
【００５９】
過酸化水素（水中３５％、０．７５ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．１８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃に保持されている、（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１．１０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。１０％Ｎａ2ＳＯ3（水溶液）（３０ｍＬ）を添加し、２Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨを約２に調整し、混合物をヘプタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過および濃縮した。溶離剤として、極性が次第に増加するヘプタンおよび酢酸エチルの混合物（９８：８→１：１）を用いて、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーに供した。適当な分画の濃縮により、表題化合物０．４８ｇ（６０％収率）が油として得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９０〜１．００（ｍ，６Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，１Ｈ）、５．３５〜５．４５（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３７３．３［Ｍ−Ｈ］-；［□］D＋３７o（ｃ＝０．１０４，エタノール）。
【実施例５】
【００６０】
（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（化合物Ｃ）の調製
【００６１】
【化１１】
2014505017.tif 000013
【００６２】
過酸化水素（水中３５％、０．６５ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．１５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃に保持されている、（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（０．９５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。１０％Ｎａ2ＳＯ3（水溶液）（３０ｍＬ）を添加し、２Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨを約２に調整し、混合物をヘプタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過および濃縮した。溶離剤として、極性が次第に増加するヘプタンおよび酢酸エチルの混合物（９８：８→５０：５０）を用いて、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーに供した。適当な分画の濃縮により、表題化合物０．１９ｇ（２９％収率）が油として得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９０〜１．００（ｍ，６Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，１Ｈ）、５．３５〜５．４５（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３７３．３［Ｍ−Ｈ］-；［□］D−３１o（ｃ＝０．０８８，エタノール）。
【実施例６】
【００６３】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【００６４】
【化１２】
2014505017.tif 000014
【００６５】
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．２４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および□−ブロモプロピオン酸ｔ−ブチル（３．６２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（３６ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。水酸化ナトリウムの水溶液（５０％、８ｍＬ）を激しい攪拌下でゆっくり添加し、得られた混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。水を添加し、混合物をエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過および濃縮した。溶離剤としてヘプタン中２％酢酸エチルを用いて、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画の濃縮により、表題化合物１．４０ｇ（９０％収率）が油として得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．４１（ｄ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．４８〜１．６６（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｍ，８Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｑ，１Ｈ）、５．３２〜５．４４（ｍ，１０Ｈ）。
【実施例７】
【００６６】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）プロパン酸の調製
【００６７】
【化１３】
2014505017.tif 000015
【００６８】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、窒素下に保持されている、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）プロパン酸塩（１．４０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。溶離剤として、極性が次第に増加するヘプタン、酢酸エチルおよびギ酸の混合物（９５：５：０．２５→８０：２０：１）を用いて、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーに供した。適当な分画の濃縮により、わずかに不純な生成物０．６７ｇが得られた。この物質をヘプタン（１５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）で３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過および濃縮して、表題化合物０．５０ｇ（４１％収率）を油として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．４０〜１．４８（ｍ，５Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．６０（ｍ，８Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｑ，１Ｈ）、５．３１〜５．４７（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３５９．２［Ｍ−Ｈ］-。
【実施例８】
【００６９】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【００７０】
【化１４】
2014505017.tif 000016
【００７１】
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（０．８３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．２４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および□−ブロモイソ酪酸ｔ−ブチル（３．５０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。水酸化ナトリウムの水溶液（５０％、５ｍＬ）を室温で、激しい攪拌下でゆっくり添加した。得られた混合物を６０℃に加熱し、６時間攪拌した。混合物を冷却し、水を添加し、エーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過および濃縮した。溶離剤としてヘプタン中５〜１０％酢酸エチルの勾配を用いて、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画の濃縮により、表題化合物０．６０ｇ（４４％収率）が油として得られた。ＭＳ（エレクトロスプレー）：４５３．３［Ｍ＋Ｎａ］+。
【実施例９】
【００７２】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）−２−メチルプロパン酸の調製
【００７３】
【化１５】
2014505017.tif 000017
【００７４】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を窒素下で２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。水を添加し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過および濃縮した。溶離剤としてヘプタン、酢酸エチルおよびギ酸の混合液（８０：２０：１）を用いて、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画を濃縮し、溶離剤としてヘプタン中酢酸エチルおよびギ酸（９５：５）の混合液の５〜１０％の勾配を用いて、残渣（１３５ｍｇ）をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製した。適当な分画の濃縮により、わずかに不純な生成物８０ｍｇが得られた。この物質をヘプタン（５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過および濃縮して、表題化合物４０ｍｇ（８％収率）を油として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，４Ｈ）、２．８１〜２．８８（ｍ，８Ｈ）、３．４６（ｔ，２Ｈ）、５．２９〜５．４４（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３７３．３［Ｍ−Ｈ］-。
【実施例１０】
【００７５】
２−エチル−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【００７６】
【化１６】
2014505017.tif 000018
【００７７】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、窒素下で−７０℃に保持されている、リチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）（２．０Ｍ、７５０μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に３０分間にわたって滴加した。反応混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化エチル（３１２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を１時間周囲温度に加温した。反応混合物を周囲温度で１７時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ヘプタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（５０ｍＬ）、０．２５Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過および濃縮した。溶離剤として、極性が次第に増加するヘプタンおよび酢酸エチルの混合物（１００：０→９５：５）を用いて、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画の濃縮により、表題化合物３４３ｍｇ（６７％収率）が油として得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８４（ｔ，６Ｈ）、０．９９（ｔｄ，３Ｈ）、１．３５〜１．５５（ｍ，１１Ｈ）、１．５４〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．９９〜２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．７４〜２．９９（ｍ，８Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、５．２３〜５．５２（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：４０１．３［Ｍ−１］-。
【実施例１１】
【００７８】
２−エチル−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸の調製
【００７９】
【化１７】
2014505017.tif 000019
【００８０】
ギ酸（５ｍＬ）および２−エチル−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４．５時間、窒素下で激しく攪拌した。ギ酸を真空中で除去した。溶離剤として、極性が次第に増加するヘプタンおよび酢酸エチルの混合物（１００：０→８０：２０）を用いて、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画の濃縮により、表題化合物１６３ｍｇ（７４％収率）が油として得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｔ，６Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．３６〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｄｄ，２Ｈ）、１．７３〜１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｔｔ，４Ｈ）、２．７０〜３．０１（ｍ，８Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、５．２０〜５．５６（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（エレクトロスプレー）：４８１．４［Ｍ＋Ｎａ］+。
【実施例１２】
【００８１】
インビトロにおけるＰＰＡＲ活性化の評価
化合物（Ａ）〜（Ｃ）および陽性対照を６種の異なる濃度で二重反復で試験した。
【００８２】
【化１８】
2014505017.tif 000020
【００８３】
陽性対照は、ＧＷ７６４７（ＰＰＡＲ□）、ＧＷ５０１５１６（ＰＰＡＲ□）およびロシグリタゾン（ＰＰＡＲ□）とした。対照の効力を１００％に設定した。
【００８４】
一過性トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞中に５ｘＧＡＬ４−部位駆動性フォチナス・ピラリス（Ｐｈｏｔｉｎｕｓ  ｐｙｒａｌｉｓ）ルシフェラーゼレポーターコンストラクトと共にＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメイン−ＰＰＡＲ−ＬＢＤ融合コンストラクトを含む哺乳動物１ハイブリッドアッセイ（Ｍ１Ｈ）を用いて、インビトロでアッセイを行った。化合物を添加する一晩前に細胞を４〜６時間トランスフェクトし、培養した。化合物インキュベーションは１６〜２０時間とした。実験精度を改善するために、構成的プロモーターにより駆動されるウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ  ｒｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）ルシフェラーゼを内部標準として含ませた。結果を表１に表す。
【００８５】
【表１】
2014505017.tif 000021
【実施例１３】
【００８６】
脂質異常症マウスモデル（ＡＰＯＥ*３Ｌｅｉｄｅｎトランスジェニックマウス）におけるインビボの脂質代謝への効果の評価
脂質異常症マウスモデルは、血漿リポタンパク質濃度、ならびにスタチンおよびフィブラートなどの抗高脂血症薬と栄養療法に対する応答性に関してヒトの状況を表すことが証明された。さらに、血漿コレステロールの濃度に応じて、ＡＰＯＥ*３Ｌｅｉｄｅｎマウスは、細胞構成ならびに形態学的および免疫組織学的特徴に関してヒトにおいて見られるものに似ている大動脈中のアテローム性動脈硬化病変を発症させる。
【００８７】
雌ＡＰＯＥ*３Ｌｅｉｄｅｎマウスに、半合成の西洋風食餌（ＷＴＤ、１５％カカオ脂、４０％スクロースおよび０．２５％コレステロール；全てｗ／ｗ）を摂取させた。この食餌で、血漿コレステロール濃度はおよそ１２〜１５ｍｍｏｌ／ｌの穏やかに上昇した濃度に到達した。４週間の導入期間後、マウスを血漿コレステロール、トリグリセリドおよび体重に対応したそれぞれ１０匹のマウスの群に細分した（ｔ＝０）。
【００８８】
試験物質を西洋風食餌への添加物（ａｄｍｉｘ）として経口投与した。化合物の混合を促進するため、ヒマワリ油を添加して１０ｍＬ／ｋｇの総油容積の食餌にした。上記実施例２の化合物（Ａ）を０．３ｍｍｏｌ／ｋｇ  体重／日で試験した。ω３酸エチルエステルの基準化合物（Ｏｍａｃｏｒ（商標）／Ｌｏｖａｚａ（商標））を３．３ｍｍｏｌ／ｋｇ  体重／日で試験した。ｔ＝０および４週間で、血液試料を４時間絶食後に採取して血漿コレステロールおよびトリグリセリドを測定した。結果を図１に示す。
【実施例１４】
【００８９】
脂質異常症マウスモデル（ＡＰＯＥ*３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウス）におけるインビボの脂質代謝への効果の評価
ＡＰＯＥ*３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウスは、ヒトコレステロールエステル輸送タンパク質をＡＰＯＥ*３Ｌｅｉｄｅｎトランスジェニックマウスに導入したモデルである。このモデルは、よりヒトに似たリポタンパク質プロファイルをもたらし、血漿ＨＤＬおよびトリグリセリド濃度への薬物の効果を試験するのによく適している。
【００９０】
雌ＡＰＯＥ*３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰマウスに、半合成の修正西洋風食餌（０．１５％コレステロールおよび１５％飽和脂肪、全てｗ／ｗ）を摂取させた。この食餌で、血漿コレステロール濃度は約１３〜１５ｍｍｏｌ／ｌの穏やかに上昇した濃度に、またトリグリセリド濃度はおよそ３ｍｍｏｌ／ｌに到達した。４週間の導入期間後、マウスを一次的に血漿コレステロール、トリグリセリドおよび体重にならびに二次的にＨＤＬ−コレステロールに対応したそれぞれ６匹のマウスの群に細分した（ｔ＝０）。
【００９１】
試験物質を西洋風食餌への添加物として経口投与した。ｔ＝０および４週間で、血液試料を４時間絶食後に採取して血漿コレステロール、ＨＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドを測定した。上記実施例２の化合物（Ａ）を０．１８ｍｍｏｌ／ｋｇ  体重／日で試験した。基準（フェノフィブラート）を１０ｍｇ／ｋｇ  体重／日で試験した。結果を図２および図３に示す。
【実施例１５】
【００９２】
マウスモデル（ＡＰＯＥ*３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウス）におけるインビボのアテローム性動脈硬化発症への効果の評価
ＡＰＯＥ*３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウスは、血漿リポタンパク質濃度ならびにその抗高脂血症薬（スタチン、フィブラート等のような）および栄養療法に対する応答性に関してヒトの状況を表すことが証明された。ＡＰＯＥ*３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰマウスは、細胞構成ならびに形態学的および免疫組織学的特徴に関してヒトにおいて見られるものに似ている大動脈中のアテローム性動脈硬化病変を発症させる。
【００９３】
雌ＡＰＯＥ*３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰマウスに、０．１５％コレステロールおよび１５％飽和脂肪を含む西洋風食餌（ＷＴＤ）を摂取させたところ、約１３〜１５ｍＭの血漿コレステロール濃度が得られた。ＷＴＤの３週間の導入期間後、マウスを、対照（処置無し）、上記実施例２の化合物Ａ、フェノフィブラートおよび低コレステロール食餌のそれぞれ１５匹の４つの群に細分した。これらの群を、４時間絶食後の体重、血漿総コレステロール（ＴＣ）、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）およびトリグリセリド（ＴＧ）に対応させた（ｔ＝０）。
【００９４】
試験物質を西洋風食餌への添加物として経口投与した。化合物の混合を促進するため、ヒマワリ油を添加して１０ｍＬ／ｋｇの総油容積の食餌にした。化合物（Ａ）を最初に０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ  体重／日で試験し、４週間で０．０４ｍｍｏｌ／ｋｇ  体重／日に減少させた。初期用量は、ＶＬＤＬ／ＬＤＬコレステロールを２５〜３０％低下させるのに必要な投与量を確立するための事前用量設定試験を元にした。フェノフィブラート用量は化合物Ａにより誘導されるＶＬＤＬ／ＬＤＬコレステロールの低下に対応させて、最初に１０ｍｇ／ｋｇ  体重／日とし、後で４．２ｍｇ／ｋｇ  体重／日に減少させた。
【００９５】
ｔ＝０およびｔ＝１７週間で、血液試料を４時間絶食後に採取して血漿コレステロールおよびトリグリセリドを測定した。大動脈根のアテローム性動脈硬化発症（総病変面積）を屠殺して測定した。
【００９６】
総コレステロール（ｍＭ）、ＨＤＬコレステロール（ｍＭ）、病変面積（μｍ2*１０００）および罹患していない区域（％）についての結果をそれぞれ図４、５、６および７に示す。
【００９７】
図４および図５に示すように、化合物Ａは、対照と比べて総コレステロールを有意に低下させ（ｐ＜０．００１）、ＨＤＬコレステロールを有意に上昇させた（ｐ＜０．００３）。化合物Ａはまた、対照と比べて有意に病変面積を低下させ（ｐ＜０．００３）、罹患していない区域を上昇させた（ｐ＜０．００３）（図６および図７）。
【００９８】
これらの結果は、化合物Ａが脂質プロファイルに有利に影響し、ＡＰＯＥ*３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウスにおけるアテローム性動脈硬化の発症を阻害することを示唆している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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