(57)【要約】  本発明は、4-クロロベンズアルデヒドオキシム、4-ブロモベンズアルデヒドオキシム又は4-ヨードベンズアルデヒドオキシム及びこれらのオキシムから調製されるフェニル置換イソオキサゾリン化合物を製造するための方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2014500865.tif 000023
(式中、
各R1は、F、Cl、CN、NO2、SF5、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-ハロシクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル、C3〜C8-ハロシクロアルキル-C1〜C4-アルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C4-アルコキシ-C1〜C4-アルキル、C3〜C8-シクロアルコキシ、フェニル並びに環員としてN、O、S、NO、SO及びSO2から選択される1、2又は3個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を有する3員、4員、5員、6員又は7員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和のヘテロ環式環(ここで、フェニル又はヘテロ環式環は、F、Cl、CN、NO2、SF5、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-ハロシクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル、C3〜C8-ハロシクロアルキル-C1〜C4-アルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ及びC1〜C4-アルコキシ-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を有していてよい)から独立して選択され;
X1は、Br及びIから選択され、R1がClでも、1個以上の置換基F又はClを有しているフェニルでも1個以上の置換基F又はClを有しているヘテロ環式環でもない場合に、Clであってもよく;
nは、1又は2である)のオキシム化合物を製造するための方法であって、
下記のステップ:
(i)式II
【化２】
2014500865.tif 000024
(式中、R1、n及びX1は、上で定義されている通りである)のアニリン化合物を、酸性媒質中で亜硝酸塩と反応させてジアゾニウム塩にするステップと;
(ii)ステップ(i)において得られるジアゾニウム塩を、銅塩の存在下でホルムオキシムCH2=N-OHと反応させるステップであり、5を超えるpHにおいて行われるステップとを含む方法。
【請求項２】
式III
【化３】
2014500865.tif 000025
(式中、
R1、n及びX1は、請求項1で定義されている通りであり;
各R2は、F、Cl、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF5、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-ハロシクロアルキル、-OR4、-Si(R5)2R6、1、2、3、4又は5個の基R7により置換されていてよいフェニル、並びに環員としてN、O、S、NO、SO及びSO2から選択される1、2又は3個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を含有する3員、4員、5員、6員又は7員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和のヘテロ環式環(ここで、ヘテロ環式環は、1個以上の基R7により置換されていてよい)から独立して選択され;
R3は、H、F、Cl又はCF3から選択され;
R4は、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル、1、2、3、4又は5個の基R7により置換されていてよいフェニル、並びに環員としてN、O、S、NO、SO及びSO2から選択される1、2又は3個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を含有する3員、4員、5員、6員又は7員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和のヘテロ環式環(ここで、ヘテロ環式環は、1個以上の基R7により置換されていてよい)からなる群から選択され;
R5、R6は、互いに独立して且つ出現毎に独立して、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C1〜C4-アルコキシ-C1〜C4-アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され;
各R7は、F、Cl、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF5及び部分的又は完全にハロゲン化されていてよいC1〜C10-アルキルからなる群から独立して選択され;
mは、0、1、2又は3である)のイソオキサゾリン化合物を製造するための方法であって、
下記のステップ:
(i)式II
【化４】
2014500865.tif 000026
(式中、R1、n及びX1は、請求項1で定義されている通りである)のアニリン化合物を、酸性媒質中で亜硝酸塩と反応させてジアゾニウム塩にするステップと;
(ii)ステップ(i)において得られるジアゾニウム塩を、銅塩の存在下でホルムオキシムCH2=N-OHと反応させるステップであり、5を超えるpHにおいて行われるステップとを含む方法。
【請求項３】
式IV
【化５】
2014500865.tif 000027
(式中、
R1、n及びX1は、請求項1で定義されている通りであり、R2、R3及びmは、請求項2で定義されている通りであり;
R8は、H、1、2、3又は4個の置換基R10を有していてよいC1〜C6-アルキル、及びZ-Aから選択され、
式中、
Zは、化学結合、CH2、CH2CH2又はC=Oであり;
Aは、
【化６】
2014500865.tif 000028
2014500865.tif 000029
からなる群から選択され、
式中、変数Aの式中の「#」は、Zとの接続点を示し;
各R10は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF5、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ-C1〜C6-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-ハロシクロアルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-ハロアルケニル、C2〜C6-アルキニル、C2〜C6-ハロアルキニル、-Si(R17)2R18、-OR11、-OSO2R11、-SR11、-S(O)mR11、-S(O)nN(R12)R13、-N(R12)R13、-C(=O)N(R12)R13、-C(=S)N(R12)R13、-C(=O)OR11、1、2、3、4又は5個の基R14により置換されていてよいフェニル、並びに環員としてN、O、S、NO、SO及びSO2から選択される1、2又は3個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を含有する3員、4員、5員、6員又は7員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和のヘテロ環式環(ここで、ヘテロ環式環は、1個以上の基R14により置換されていてよい)からなる群から独立して選択され;
又は、2個のジェミナルに結合している基R10は、一緒に、=CR15R16、=S(O)mR11、=S(O)mN(R12)R13、=NR12、=NOR11及び=NNR12から選択される基を形成し;
又は、2個の基R10は、それらが結合している炭素原子と一緒に、環員としてN、O、S、NO、SO及びSO2から選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子群を含有する3員、4員、5員、6員、7員若しくは8員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環式又はヘテロ環式の環を形成し;
式中、
R11は、水素、シアノ、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル、C3〜C8-シクロアルキル(式中、四つの最後に記述されている基は、置換されていないか、部分的又は完全にハロゲン化されていてよく、且つ/又は、式中、1又は2個のCH2基は、CO基により置き換えられていてよく;且つ/又はC1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-ハロアルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-ハロアルキルスルフィニル、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-ハロアルキルスルホニル、C1〜C6-アルコキシカルボニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシから選択される1又は2個の基を有していてよく;
フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシは、置換されていないか、部分的又は完全にハロゲン化されているか、且つ/又はC1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ及びC1〜C6-アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2又は3個の置換基を有していることが可能である)からなる群から選択され;
R12、R13は、互いから独立して、水素、シアノ、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル、C3〜C8-シクロアルキル(式中、四つの最後に記述されている基は、置換されていないか、部分的又は完全にハロゲン化されていてよく、且つ/又は、式中、1又は2個のCH2基は、CO基により置き換えられていてよく;且つ/又はC1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-ハロアルキルチオ、C1〜C6-アルコキシカルボニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシから選択される1又は2個の基を有していてよく、フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシは、置換されていないか、部分的又は完全にハロゲン化されているか、且つ/又はC1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ及びC1〜C6-アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2又は3個の置換基を有していることが可能である)からなる群から選択され;
又は、R12及びR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環員としてN、O及びSから選択される1若しくは2個のさらなるヘテロ原子を含有していてよい3員、4員、5員、6員又は7員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和のヘテロ環式環(ここで、ヘテロ環式環は、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1、2、3又は4個の置換基を有していてよい)を形成し;
各R14は、出現毎に独立して且つ互いから独立して、水素、シアノ、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル及びC3〜C8-シクロアルキル(ここで、四つの最後に記述されている基は、置換されていないか、部分的又は完全にハロゲン化されていてよく、且つ/又は1又は2個のCH2基は、CO基により置き換えられていてよく、且つ/又はC1〜C4-アルコキシ、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-ハロアルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-ハロアルキルスルフィニル、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-ハロアルキルスルホニル、C1〜C6-アルコキシカルボニルトリメチルシリル、トリエチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシから選択される1又は2個の基を有していてよく、
フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシは、置換されていないか、部分的又は完全にハロゲン化されているか、且つ/又はC1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ及びC1〜C6-アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2又は3個の置換基を有していることが可能である)からなる群から選択され;
又は、2個の基R14は、一緒に、基=C(C1〜C4-アルキル)2、=N(C1〜C6-アルキル)、=NO(C1〜C6-アルキル);又は=Oを形成し;
又は、同じ窒素原子と結合している2個の基R14は、この窒素原子と一緒に、環員としてN、O及びSから選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を含有していてよい3員、4員、5員、6員又は7員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の環(ここで、ヘテロ環式環は、ハロゲン原子、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1又は2個の置換基を有していてよい)を形成し;
R15、R16は、互いから独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF5、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル及びC3〜C8-シクロアルキル(ここで、四つの最後に記述されている基は、置換されていないか、部分的若しくは完全にハロゲン化、且つ/又は酸素化されていてよく、且つ/又はC1〜C4-アルキル;C1〜C4-ハロアルキル;C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-ハロアルキルチオ、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、-OH、-SH、フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシから選択される1又は2個の基を有していてよく、
フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシは、置換されていないか、部分的又は完全にハロゲン化されており、且つ/又はC1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ;(C1〜C6-アルコキシ)カルボニル、(C1〜C6-アルキル)アミノ、ジ-(C1〜C6-アルキル)アミノからなる群から選択される1、2又は3個の置換基を有していることが可能である)からなる群から選択され;
又は、R15及びR16は、一緒に、基=C(C1〜C4-アルキル)2、=N(C1〜C6-アルキル)、=NO(C1〜C6-アルキル)、又は=Oを形成し;
R17、R18は、互いに独立して、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C1〜C4-アルコキシ-C1〜C4-アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され;
R9は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、C(=O)CH3及びC(=O)OCH3から選択される)のイソオキサゾリン化合物を製造するための方法であって、
下記のステップ:
(i)式II
【化７】
2014500865.tif 000030
(式中、R1、n及びX1は、請求項1で定義されている通りである)のアニリン化合物を、酸性媒質中で亜硝酸塩と反応させてジアゾニウム塩にするステップと;
(ii)ステップ(i)において得られるジアゾニウム塩を、銅塩の存在下でホルムオキシムCH2=N-OHと反応させるステップであり、5を超えるpHにおいて行われるステップとを含む方法。
【請求項４】
ステップ(ii)が、少なくとも5.1のpHにおいて行われる、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
ステップ(ii)が、5.1〜14、好ましくは、5.1〜10、より好ましくは、5.5〜7のpHにおいて行われる、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
ステップ(ii)が、Cu(I)塩の存在下で行われる、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
Cu(I)塩が、Cu(II)塩及び還元剤の存在下でステップ(ii)を行うことによりインサイチュで生成される、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
還元剤が、亜硫酸塩、亜ジチオン酸塩、チオ硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、ヒドロキシメタンスルフィン酸塩、SnCl2、Zn及びヒドラジンから選択される、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
ステップ(ii)において、ジアゾニウム塩が、ホルムオキシム、銅塩及び、銅塩がCu(II)塩であれば、さらに還元剤を含有する溶液に添加される、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
ジアゾニウム塩が、ホルムオキシム、銅塩及び、銅塩がCu(II)塩であれば、さらに還元剤を含有する溶液に添加される前に-10〜+15℃まで冷却される、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
ホルムオキシム、銅塩及び、銅塩がCu(II)塩であれば、さらに還元剤を含有する溶液が、ジアゾニウム塩が添加される前に、5を超える、好ましくは、5.1〜14、より好ましくは、5.1〜10、さらにより好ましくは、5.5〜7のpHに調整される、請求項9又は10のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
ステップ(ii)の反応の過程で、pHが、連続的又は定期的に制御され、必要であれば、5を超える、好ましくは、5.1〜14、より好ましくは、5.1〜10、さらにより好ましくは、5.5〜7のpHに調整される、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
pHの調整が、緩衝剤を含む系を使用することにより行われる、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
pHの調整が、酢酸塩、好ましくは、酢酸ナトリウムを含む少なくとも一つの塩基を使用することにより行われる、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ(ii)において使用されるホルムオキシムが、ホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド源をヒドロキシルアミン又はその酸付加塩と反応させることによりステップ(ii)の前に調製される、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
式IIのアニリン化合物が、亜硝酸塩と反応させる前に、酸性水溶液中で再結晶される、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
下記のステップ:
(iii-1)式Iの化合物を、式V
【化８】
2014500865.tif 000031
(式中、R2、R3及びmは、請求項2で定義されている通りである)の化合物と、ハロゲン化剤及び塩基の存在下で反応させて、式IIIの化合物を得るステップ;又は
(iii-2a)式Iの化合物をハロゲン化剤と反応させて、式(VI)
【化９】
2014500865.tif 000032
(式中、R1、n及びX1は、請求項1で定義されている通りであり、X2は、ハロゲン原子である)の化合物を得るステップ;及び
(iii-2b)ステップ(iii-2a)において得られる式VIの化合物を、式V
【化１０】
2014500865.tif 000033
(式中、R2、R3及びmは、請求項2で定義されている通りである)の化合物と、塩基の存在下で反応させて、式IIIの化合物を得るステップをさらに含む、請求項2〜16のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
下記のステップ:
(iii-1)式Iの化合物を、式V
【化１１】
2014500865.tif 000034
(式中、R2、R3及びmは、請求項2で定義されている通りである)の化合物と、ハロゲン化剤及び塩基の存在下で反応させて、式IIIの化合物を得るステップ;又は
(iii-2a)式Iの化合物をハロゲン化剤と反応させて、式(VI)
【化１２】
2014500865.tif 000035
(式中、R1、n及びX1は、請求項1で定義されている通りであり、X2は、ハロゲン原子である)の化合物を得るステップ;及び
(iii-2b)ステップ(iii-2a)において得られる式VIの化合物を、式V
【化１３】
2014500865.tif 000036
(式中、R2、R3及びmは、請求項2で定義されている通りである)の化合物と、塩基の存在下で反応させて、式IIIの化合物を得るステップ;及び
(iv)ステップ(iii-1)又は(iii-2b)において得られる式IIIの化合物を、パラジウム触媒の存在下でCO及びアミン又は式NHR8R9(ここで、R8及びR9は、請求項3で定義されている通りである)と反応させて、式IVの化合物を得るステップをさらに含む、請求項3〜16のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
ステップ(iii-1)又は(iii-2a)において使用されるハロゲン化剤が、塩素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、SbCl5、PCl5、P(O)Cl3、PCl3、S(O)2Cl2(塩化スルフリル)、S(O)Cl2(塩化チオニル)、N-クロロスクシンイミド、臭素、N-ブロモスクシンイミド及びN-ヨードスクシンイミドから選択され、好ましくは、N-クロロスクシンイミドである、請求項17又は18のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
式Vの化合物が、式VII
【化１４】
2014500865.tif 000037
(式中、R2、R3及びmは、請求項2で定義されている通りである)の化合物をメチレン化剤と反応させることにより得られる、請求項17から19のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
メチレン化剤が、ジメチルチタノセン、ジフェニルメチルホスフィンオキシド、ジメトキシメチルホスフィンスルフィド、ペンタメチルホスホン酸ジアミド、ジメチルスルホキシド、(トリアルキルスタンニル)(トリメチルシリル)メタン、トリメチルシリル(フェニルチオ)メタン、四塩化チタン及びジヨードメタン又はジブロモメタン、ジクロロチタノセン及びトリメチルアルミニウム、メチレントリフェニルホスフィン、ヨウ化トリメチルスルホニウム、ジクロロ(シクロペンタジエニル)ジルコニウム及びジヨードメタン又はジブロモメタンメタンホスホン酸ジメチル、塩化メタンスルホニル、(クロロメチル)トリメチルシラン、ジアゾメチルトリメチルシラン、Nysted試薬並びに上のメチレン化剤の前駆体から選択される、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
メチレン化剤が、メチレントリフェニルホスフィンである、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
メチレントリフェニルホスフィンが、インサイチュで又は化合物VIIのメチレン化剤との反応が行われる直前にヨウ化トリフェニルメチルホスフィニウム、臭化トリフェニルメチルホスフィニウム又は塩化トリフェニルメチルホスフィニウムから調製される、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
式VIIの化合物が、化合物VIII
【化１５】
2014500865.tif 000038
(式中、
R2及びmは、請求項2で定義されている通りであり;
X3は、Cl、Br又はIである)を、カルボン酸誘導体R3CF2-C(O)Ra(式中、
R3は、請求項2で定義されている通りであり
Raは、OH、OC(O)CF3、ハロゲン、C1〜C6-アルコキシ、N(CH3)2、N(C2H5)2、N(OCH3)CH3、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルであり、ここで、最後の三つの基は、それらの窒素原子を介して結合している)、及びマグネシウム又は別のグリニャール試薬と反応させることにより調製される、請求項20〜23のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
nが、1である場合に、R1が、化合物I、II、III及びVI中の基X1に対してオルト位で又は化合物IV中のカルボキサミド基C(O)NR8R9に対してオルト位で結合している、請求項1〜24のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
R1が、CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、Cl、Br、I、CN、NO2、SF5、OCH3、OCF3及びOCHF2から選択される、請求項1〜25のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
nが、1である、請求項1〜26のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
R2が、F、Cl、CN及びCF3から選択される、請求項1〜27のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
mが、1、2又は3、好ましくは、2又は3である、請求項1〜28のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
式Vの化合物が、式V.1
【化１６】
2014500865.tif 000039
(式中、R2a、R2b及びR2cは、水素であるかR2について請求項2又は28で与えられている意味のうちの一つを有する)の化合物である、請求項1〜29のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
R2aが、H、F、Cl及びCF3から選択され;
R2bが、H、F、Cl及びCNから選択され;
R2cが、H、F、Cl及びCF3から選択される、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
R3が、H、F、Cl及びCF3から選択される、請求項1〜31のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、4-クロロベンズアルデヒドオキシム、4-ブロモベンズアルデヒドオキシム又は4-ヨードベンズアルデヒドオキシム及びこれらのオキシムから調製されるフェニル置換イソオキサゾリン化合物を製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
それらの殺有害生物活性（pesticidal activity）のために、置換イソオキサゾリンは、特に、殺有害生物剤（pesticide）として、及びそのような活性成分の前駆体として大変興味深い。それらの合成については、いくつかの有機金属ステップを含む一連の方法が利用可能である。しかしながら、有機金属による方法では、いくつかの不利な点により苦しめられる。例えば、それらの魅力は、特に、パラジウム触媒反応の場合には高いコスト、ニッケルの場合のような環境適合性の欠如、並びに、特に、コバルト化合物及び鉄化合物での触媒の場合には低い成熟度により低減される。
【０００３】
したがって、より高い安全性、軽減された環境影響及び軽減された製造コストなどの、従来技術プロセスと比較して改良された特徴を有するそのような置換イソオキサゾリン化合物を調製するさらなる方法を提供することが継続して必要である。
【０００４】
欧州特許出願公開第1932836号は、フェニル置換イソオキサゾリン又はヘタリール置換イソオキサゾリン及びそれらを製造するための方法に関する。イソオキサゾリン環は、ハロゲン化ベンズアルデヒドオキシムをスチレン化合物と反応させる閉環反応において生成される(スキーム6)。オキシムは、ヒドロキシルアミンとの反応により対応するベンズアルデヒドから調製され(スキーム2)、ベンズアルデヒドは、ギ酸などのヒドリド源、及びパラジウムなどの遷移金属触媒の存在下でのCOとのCO挿入反応においてこれを反応させることによりブロモベンゼン、ヨードベンゼン又はスルホニルオキシベンゼンから調製される(スキーム7)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】欧州特許出願公開第1932836号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
4-クロロベンズアルデヒドオキシム、4-ブロモベンズアルデヒドオキシム又は4-ヨードベンズアルデヒドオキシム及びそのような4-クロロベンズアルデヒドオキシム、4-ブロモベンズアルデヒドオキシム又は4-ヨードベンズアルデヒドオキシムから調製されるフェニル置換イソオキサゾリンを製造するための容易に実行可能なプロセスを提供することが本発明の目的であった。このプロセスは、加えて、安価に実行可能であり、高価な有機金属試薬の、特に、遷移金属触媒の使用を避けるか減らすべきである。
【０００７】
本目的は、以下に詳細に記載されるプロセスにより達成される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式I
【化１】
2014500865.tif 000002
【０００９】
(式中、
各R1は、F、Cl、CN、NO2、SF5、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-ハロシクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル、C3〜C8-ハロシクロアルキル-C1〜C4-アルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C4-アルコキシ-C1〜C4-アルキル、C3〜C8-シクロアルコキシ、フェニル並びに環員としてN、O、S、NO、SO及びSO2から選択される1、2又は3個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を有する3員、4員、5員、6員又は7員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和のヘテロ環式環(ここで、フェニル又はヘテロ環式環は、F、Cl、CN、NO2、SF5、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-ハロシクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル、C3〜C8-ハロシクロアルキル-C1〜C4-アルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ及びC1〜C4-アルコキシ-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を有していてよい)から独立して選択され;
X1は、Br及びIから選択され、R1がClでも、1個以上の置換基F又はClを有しているフェニルでも1個以上の置換基F又はClを有しているヘテロ環式環でもない場合に、Clであってもよく;
nは、1又は2である)のオキシム化合物を製造するための方法であって、
下記のステップ:
(i)式II
【化２】
2014500865.tif 000003
【００１０】
(式中、R1、n及びX1は、上で定義されている通りである)のアニリン化合物を、酸性媒質中で亜硝酸塩と反応させてジアゾニウム塩にするステップと;
(ii)ステップ(i)において得られるジアゾニウム塩を、銅塩の存在下でホルムオキシムCH2=N-OHと反応させるステップであり、5を超えるpHにおいて行われるステップとを含む方法を提供する。
【００１１】
この方法は、以下、方法Aと呼ばれる。
【００１２】
本発明は、式III
【化３】
2014500865.tif 000004
【００１３】
(式中、
R1、n及びX1は、上で定義されている通りであり;
各R2は、F、Cl、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF5、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-ハロシクロアルキル、-OR4、-Si(R5)2R6、1、2、3、4又は5個の基R7により置換されていてよいフェニル、並びに環員としてN、O、S、NO、SO及びSO2から選択される1、2又は3個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を含有する3員、4員、5員、6員又は7員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和のヘテロ環式環(ここで、ヘテロ環式環は、1個以上の基R7により置換されていてよい)から独立して選択され;
R3は、H、F、Cl又はCF3から選択され;
R4は、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル、1、2、3、4又は5個の基R7により置換されていてよいフェニル、並びに環員としてN、O、S、NO、SO及びSO2から選択される1、2又は3個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を含有する3員、4員、5員、6員又は7員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和のヘテロ環式環(ここで、ヘテロ環式環は、1個以上の基R7により置換されていてよい)からなる群から選択され;
R5、R6は、互いに独立して且つ出現毎に独立して、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C1〜C4-アルコキシ-C1〜C4-アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され;
各R7は、F、Cl、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF5及び部分的又は完全にハロゲン化されていてよいC1〜C10-アルキルからなる群から独立して選択され;
mは、0、1、2又は3である)のイソオキサゾリン化合物を製造するための方法であって、
下記のステップ:
(i)式II
【化４】
2014500865.tif 000005
【００１４】
(式中、R1、n及びX1は、上で定義されている通りである)のアニリン化合物を、酸性媒質中で亜硝酸塩と反応させてジアゾニウム塩にするステップと;
(ii)ステップ(i)において得られるジアゾニウム塩を、銅塩の存在下でホルムオキシムCH2=N-OHと反応させるステップであり、5を超えるpHにおいて行われるステップとを含む方法にも関する。
【００１５】
この方法は、以下、方法Bと呼ばれる。
【００１６】
本発明は、さらに、式IV
【化５】
2014500865.tif 000006
【００１７】
(式中、
R1、R2、R3、X1、n及びmは、上で定義されている通りであり;
R8は、H、1、2、3又は4個の置換基R10を有していてよいC1〜C6-アルキル、及びZ-Aから選択され、
式中、
Zは、化学結合、CH2、CH2CH2又はC=Oであり;
Aは、
【化６】
2014500865.tif 000007
【００１８】
からなる群から選択され、
式中、変数Aの式中の「#」は、Zとの接続点を示し;
各R10は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF5、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ-C1〜C6-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-ハロシクロアルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-ハロアルケニル、C2〜C6-アルキニル、C2〜C6-ハロアルキニル、-Si(R17)2R18、-OR11、-OSO2R11、-SR11、-S(O)mR11、-S(O)nN(R12)R13、-N(R12)R13、-C(=O)N(R12)R13、-C(=S)N(R12)R13、-C(=O)OR11、1、2、3、4又は5個の基R14により置換されていてよいフェニル、並びに環員としてN、O、S、NO、SO及びSO2から選択される1、2又は3個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を含有する3員、4員、5員、6員又は7員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和のヘテロ環式環(ここで、ヘテロ環式環は、1個以上の基R14により置換されていてよい)からなる群から独立して選択され;
又は、2個のジェミナルに結合している基R10は、一緒に、=CR15R16、=S(O)mR11、=S(O)mN(R12)R13、=NR12、=NOR11及び=NNR12から選択される基を形成し;
又は、2個の基R10は、それらが結合している炭素原子と一緒に、環員としてN、O、S、NO、SO及びSO2から選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子群を含有する3員、4員、5員、6員、7員若しくは8員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環式又はヘテロ環式の環を形成し;
式中、
R11は、水素、シアノ、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル、C3〜C8-シクロアルキル(式中、四つの最後に記述されている基は、置換されていないか、部分的又は完全にハロゲン化されていてよく、且つ/又は、式中、1又は2個のCH2基は、CO基により置き換えられていてよく;且つ/又はC1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-ハロアルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-ハロアルキルスルフィニル、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-ハロアルキルスルホニル、C1〜C6-アルコキシカルボニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシから選択される1又は2個の基を有していてよく、
フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシは、置換されていないか、部分的又は完全にハロゲン化されているか、且つ/又はC1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ及びC1〜C6-アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2又は3個の置換基を有していることが可能である)からなる群から選択され;
R12、R13は、互いから独立して、水素、シアノ、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル、C3〜C8-シクロアルキル(式中、四つの最後に記述されている基は、置換されていないか、部分的又は完全にハロゲン化されていてよく、且つ/又は、式中、1又は2個のCH2基は、CO基により置き換えられていてよく;且つ/又はC1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-ハロアルキルチオ、C1〜C6-アルコキシカルボニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシから選択される1又は2個の基を有していてよく、フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシは、置換されていないか、部分的又は完全にハロゲン化されているか、且つ/又はC1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ及びC1〜C6-アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2又は3個の置換基を有していることが可能である)からなる群から選択され;
又は、R12及びR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環員としてN、O及びSから選択される1若しくは2個のさらなるヘテロ原子を含有していてよい3員、4員、5員、6員又は7員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和のヘテロ環式環(ここで、ヘテロ環式環は、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1、2、3又は4個の置換基を有していてよい)を形成し;
各R14は、出現毎に独立して且つ互いから独立して、水素、シアノ、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル及びC3〜C8-シクロアルキル(ここで、四つの最後に記述されている基は、置換されていないか、部分的又は完全にハロゲン化されていてよく、且つ/又は1又は2個のCH2基は、CO基により置き換えられていてよく、且つ/又はC1〜C4-アルコキシ、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-ハロアルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-ハロアルキルスルフィニル、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-ハロアルキルスルホニル、C1〜C6-アルコキシカルボニルトリメチルシリル、トリエチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシから選択される1又は2個の基を有していてよく、
フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシは、置換されていないか、部分的又は完全にハロゲン化されているか、且つ/又はC1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ及びC1〜C6-アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2又は3個の置換基を有していることが可能である)からなる群から選択され;
又は、2個の基R14は、一緒に、基=C(C1〜C4-アルキル)2、=N(C1〜C6-アルキル)、=NO(C1〜C6-アルキル);又は=Oを形成し;
又は、同じ窒素原子と結合している2個の基R14は、この窒素原子と一緒に、環員としてN、O及びSから選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を含有していてよい3員、4員、5員、6員又は7員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の環(ここで、ヘテロ環式環は、ハロゲン、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1又は2個の置換基を有していてよい)を形成し;
R15、R16は、互いから独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF5、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル及びC3〜C8-シクロアルキル(ここで、四つの最後に記述されている基は、置換されていないか、部分的若しくは完全にハロゲン化、且つ/又は酸素化されていてよく、且つ/又はC1〜C4-アルキル;C1〜C4-ハロアルキル;C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-ハロアルキルチオ、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、-OH、-SH、フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシから選択される1又は2個の基を有していてよく、フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシは、置換されていないか、部分的又は完全にハロゲン化されており、且つ/又はC1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ;(C1〜C6-アルコキシ)カルボニル、(C1〜C6-アルキル)アミノ、ジ-(C1〜C6-アルキル)アミノからなる群から選択される1、2又は3個の置換基を有していることが可能である)からなる群から選択され;
又は、R15及びR16は、一緒に、基=C(C1〜C4-アルキル)2、=N(C1〜C6-アルキル)、=NO(C1〜C6-アルキル)、又は=Oを形成し;
R17、R18は、互いに独立して、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C1〜C4-アルコキシ- C1〜C4-アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され;
R9は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、C(=O)CH3及びC(=O)OCH3から選択される)のイソオキサゾリン化合物を調製するための方法であって、
下記のステップ:
(i)式II
【化７】
2014500865.tif 000008
【００１９】
(式中、R1、n及びX1は、上で定義されている通りである)のアニリン化合物を、酸性媒質中で亜硝酸塩と反応させてジアゾニウム塩にするステップと;
(ii)ステップ(i)において得られるジアゾニウム塩を、銅塩の存在下でホルムオキシムCH2=N-OHと反応させるステップであり、5を超えるpHにおいて行われるステップとを含む方法に関する。
【００２０】
この方法は、以下、方法Cと呼ばれる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
上の変数の定義に記述されている有機部分は、用語ハロゲンのように、個々の群メンバーの個々の列挙のための集合用語である。接頭語Cn〜Cmは、各場合に、群における可能な炭素原子数を示す。
【００２２】
用語ハロゲンは、他に規定されていなければ、各場合に、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素、特に、フッ素、塩素又は臭素を意味する。
【００２３】
本明細書及びアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルなどのアルキル部分で使用されているような「C1〜C10-アルキル」という用語は、1〜2個(「C1〜C2-アルキル」)、1〜4個(「C1〜C4-アルキル」)、1〜6個(「C1〜C6-アルキル」)、1〜8個(「C1〜C8-アルキル」)又は1〜10個(「C1〜C10-アルキル」)の炭素原子を有する飽和の直鎖状又は分岐状の炭化水素基を指す。C1〜C2-アルキルは、メチル又はエチルである。C1〜C4-アルキルは、加えて、プロピル、イソプロピル、ブチル、1-メチルプロピル(sec-ブチル)、2-メチルプロピル(イソブチル)又は1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)である。C1〜C6-アルキルは、加えて、例えば、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、又は1-エチル-2-メチルプロピルでもある。C1〜C8-アルキルは、加えて、例えば、ヘプチル、オクチル、2-エチルヘキシル及びそれらの位置異性体でもある。C1〜C10-アルキルは、加えて、例えば、ノニル、デシル及びそれらの位置異性体でもある。
【００２４】
「部分的又は完全にハロゲン化されているC1〜C10-アルキル」としても表現される本明細書で使用されているような「C1〜C10-ハロアルキル」という用語は、(上に記述されているような)1〜2個(「C1〜C2-ハロアルキル」)、1〜4個(「C1〜C4-ハロアルキル」)、1〜6個(「C1〜C6-ハロアルキル」)、1〜8個(「C1〜C8-ハロアルキル」)又は1〜10個(「C1〜C10-ハロアルキル」)の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル基(ここで、これらの基における水素原子の一部又はすべては、フッ素及び塩素から選択されるハロゲン原子により置き換えられている):特に、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルロエチル、2-クロロ-2,2,-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルなどのC1〜C2-ハロアルキル又は1,1,1-トリフルオロプロパ-2-イルを指す。
【００２５】
「ハロメチル」とは、水素原子のうちの1、2又は3個が、フッ素及び塩素から選択されるハロゲン原子により置き換えられているメチルである。例は、クロロメチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチルなどである。
【００２６】
本明細書及びアルケニルオキシなどのアルケニル部分で使用されているような「C2〜C10-アルケニル」という用語は、2〜4個(「C2〜C4-アルケニル」)、2〜6個(「C2〜C6-アルケニル」)、2〜8個(「C2〜C8-アルケニル」)、3〜8個(「C3〜C8-アルケニル」)、2〜10個(「C2〜C10-アルケニル」)又は3〜10個(「C3〜C10-アルケニル」)の炭素原子及び任意の位置に二重結合を有する一不飽和の直鎖状又は分岐状の炭化水素基、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチルエテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル又は2-メチル-2-プロペニルなどのC2〜C4-アルケニル; エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチルエテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル、1-エチル-2-メチル-2-プロペニルなどのC2〜C6-アルケニル、又はC2〜C6-アルケニルについて記述されている基並びに、加えて、1-ヘプテニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、1-オクテニル、2-オクテニル、3-オクテニル、4-オクテニル、1-ノネニル、2-ノネニル、3-ノネニル、4-ノネニル、1-デセニル、2-デセニル、3-デセニル、4-デセニル、5-デセニル及びそれらの位置異性体などのC2〜C10-アルケニルを指す。
【００２７】
「部分的又は完全にハロゲン化されているC1〜C10-アルケニル」としても表現される本明細書で使用されているような「C2〜C10-ハロアルケニル」という用語、及びハロアルケニル、ハロアルケニルカルボニルなどのハロアルケニル部分は、(上に記述されているような)2〜4個(「C2〜C4-ハロアルケニル」)、2〜6個(「C2〜C6-ハロアルケニル」)、2〜8個(「C2〜C8-ハロアルケニル」)又は2〜10個(「C2〜C10-ハロアルケニル」)の炭素原子及び任意の位置に二重結合を有する不飽和の直鎖状又は分岐状の炭化水素基(ここで、これらの基における水素原子の一部又はすべては、フッ素及び塩素から選択されるハロゲン原子により置き換えられている)、例えば、クロロビニル、クロロアリルなどを指す。
【００２８】
本明細書で使用されているような「C2〜C10-アルキニル」という用語及びアルキニルオキシ、アルキニルカルボニルなどにおけるアルキニル部分は、2〜4個(「C2〜C4-アルキニル」)、2〜6個(「C2〜C6-アルキニル」)、2〜8個(「C2〜C8-アルキニル」)、3〜8個(「C3〜C8-アルキニル」)、2〜10個(「C2〜C10-アルキニル」)又は3〜10個(「C3〜C10-アルキニル」)の炭素原子及び任意の位置に1又は2個の三重結合を有する直鎖状又は分岐状の炭化水素基、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニルなどのC2〜C4-アルキニル、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-メチル-2-ブチニル、1-メチル-3-ブチニル、2-メチル-3-ブチニル、3-メチル-1-ブチニル、1,1-ジメチル-2-プロピニル、1-エチル-2-プロピニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-メチル-2-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニル、1-メチル-4-ペンチニル、2-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-4-ペンチニル、3-メチル-1-ペンチニル、3-メチル-4-ペンチニル、4-メチル-1-ペンチニル、4-メチル-2-ペンチニル、1,1-ジメチル-2-ブチニル、1,1-ジメチル-3-ブチニル、1,2-ジメチル-3-ブチニル、2,2-ジメチル-3-ブチニル、3,3-ジメチル-1-ブチニル、1-エチル-2-ブチニル、1-エチル-3-ブチニル、2-エチル-3-ブチニル、1-エチル-1-メチル-2-プロピニルなどのC2〜C6-アルキニルを指す。
【００２９】
「部分的又は完全にハロゲン化されているC1〜C10-アルキニル」としても表現される本明細書で使用されているような「C2〜C10-ハロアルキニル」という用語、及びハロアルキニルオキシ、ハロアルキニルカルボニルなどにおけるハロアルキニル部分は、(上に記述されているような)2〜4個(「C2〜C4-ハロアルキニル」)、3〜4個(「C3〜C4-ハロアルキニル」)、2〜6個(「C2〜C6-ハロアルキニル」)、3〜6個(「C3〜C6-ハロアルキニル」)、2〜8個(「C2〜C8-ハロアルキニル」)、3〜8個(「C3〜C8-ハロアルキニル」)、2〜10個(「C2〜C10-ハロアルキニル」)又は3〜10個(「C3〜C10-ハロアルキニル」)の炭素原子及び任意の位置に1又は2個の三重結合を有する不飽和の直鎖状又は分岐状の炭化水素基(ここで、これらの基における水素原子の一部又はすべては、フッ素及び塩素から選択されるハロゲン原子により置き換えられている)を指す。
【００３０】
本明細書で使用されているような「C3〜C8-シクロアルキル」という用語は、3〜8個、特に、3〜6個の炭素原子を有する単環式若しくは二環式若しくは多環式の飽和炭化水素基を指す(「C3〜C6-シクロアルキル」)。3〜6個の炭素原子を有する単環式基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。3〜8個の炭素原子を有する単環式基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。7又は8個の炭素原子を有する二環式基の例は、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル及びビシクロ[3.2.1]オクチルを含む。
【００３１】
「部分的又は完全にハロゲン化されているC3〜C8-シクロアルキル」としても表現される本明細書で使用されているような「C3〜C8-ハロシクロアルキル」という用語、及びハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルキルカルボニルなどにおけるハロシクロアルキル部分は、水素原子の一部又はすべてが、フッ素及び塩素から選択されるハロゲン原子により置き換えられている(上に記述されているような)3〜8個(「C3〜C8-ハロシクロアルキル」)又は、好ましくは、3〜6個(「C3〜C6-ハロシクロアルキル」)の炭素環員を有する単環式若しくは二環式若しくは多環式の飽和炭化水素基を指す。
【００３２】
「C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル」という用語は、上で定義されているようなC1〜C4-アルキル基を介して分子の残部と結合している上で定義されているようなC3〜C8-シクロアルキル基を指す。例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピルなどである。
【００３３】
「C3〜C8-ハロシクロアルキル-C1〜C4-アルキル」という用語は、上で定義されているようなC1〜C4-アルキル基を介して分子の残部と結合している上で定義されているようなC3〜C8-ハロシクロアルキル基を指す。
【００３４】
「C1〜C2-アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C2-アルキル基である。「C1〜C4-アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C4-アルキル基である。「C1〜C6-アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C6-アルキル基である。「C1〜C10-アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C10-アルキル基である。C1〜C2-アルコキシは、メトキシ又はエトキシである。C1〜C4-アルコキシは、加えて、例えば、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ(イソプロポキシ)、ブトキシ、1-メチルプロポキシ(sec-ブトキシ)、2-メチルプロポキシ(イソブトキシ)又は1,1-ジメチルエトキシ(tert-ブトキシ)である。C1〜C6-アルコキシは、加えて、例えば、ペントキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、3-メチルブトキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、2,2-ジメチルプロポキシ、1-エチルプロポキシ、ヘキソキシ、1-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、4-メチルペントキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ、3,3-ジメチルブトキシ、1-エチルブトキシ、2-エチルブトキシ、1,1,2-トリメチルプロポキシ、1,2,2,-トリメチルプロポキシ、1-エチル-1-メチルプロポキシ又は1-エチル-2-メチルプロポキシである。C1〜C8-アルコキシは、加えて、例えば、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、2-エチルヘキシルオキシ及びそれらの位置異性体である。C1〜C10-アルコキシは、加えて、例えば、ノニルオキシ、デシルオキシ及びそれらの位置異性体である。
【００３５】
「C1〜C2-ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C2-ハロアルキル基である。「C1〜C4-ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C4-ハロアルキル基である。「C1〜C6-ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C6-ハロアルキル基である。「C1〜C10-ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C10-ハロアルキル基である。C1〜C2-ハロアルコキシは、例えば、OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2Cl、OCHCl2、OCCl3、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-クロロ-2-フルオロエトキシ、2-クロロ-2,2-ジフルオロエトキシ、2,2-ジクロロ-2-フルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ又はOC2F5である。C1〜C4-ハロアルコキシは、加えて、例えば、2-フルオロプロポキシ、3-フルオロプロポキシ、2,2-ジフルオロプロポキシ、2,3-ジフルオロプロポキシ、2-クロロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、2,3-ジクロロプロポキシ、3,3,3-トリフルオロプロポキシ、3,3,3-トリクロロプロポキシ、OCH2-C2F5、OCF2-C2F5、1-(CH2F)-2-フルオロエトキシ、1-(CH2Cl)-2-クロロエトキシ、4-フルオロブトキシ、4-クロロブトキシ、又はノナフルオロブトキシである。C1〜C6-ハロアルコキシは、加えて、例えば、5-フルオロペントキシ、5-クロロペントキシ、ウンデカフルオロペントキシ、6-フルオロヘキソキシ、6-クロロヘキソキシ、又はドデカフルオロヘキソキシである。
【００３６】
「C1〜C2-アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C2-アルキル基である。「C1〜C4-アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C4-アルキル基である。「C1〜C6-アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C6-アルキル基である。「C1〜C10-アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C10-アルキル基である。C1〜C2-アルキルチオは、メチルチオ又はエチルチオである。C1〜C4-アルキルチオは、加えて、例えば、n-プロピルチオ、1-メチルエチルチオ(イソプロピルチオ)、ブチルチオ、1-メチルプロピルチオ(sec-ブチルチオ)、2-メチルプロピルチオ(イソブチルチオ)又は1,1-ジメチルエチルチオ(tert-ブチルチオ)である。C1〜C6-アルキルチオは、加えて、例えば、ペンチルチオ、1-メチルブチルチオ、2-メチルブチルチオ、3-メチルブチルチオ、1,1-ジメチルプロピルチオ、1,2-ジメチルプロピルチオ、2,2-ジメチルプロピルチオ、1-エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、1-メチルペンチルチオ、2-メチルペンチルチオ、3-メチルペンチルチオ、4-メチルペンチルチオ、1,1-ジメチルブチルチオ、1,2-ジメチルブチルチオ、1,3-ジメチルブチルチオ、2,2-ジメチルブチルチオ、2,3-ジメチルブチルチオ、3,3-ジメチルブチルチオ、1-エチルブチルチオ、2-エチルブチルチオ、1,1,2-トリメチルプロピルチオ、1,2,2-トリメチルプロピルチオ、1-エチル-1-メチルプロピルチオ又は1-エチル-2-メチルプロピルチオである。C1〜C8-アルキルチオは、加えて、例えば、ヘプチルチオ、オクチルチオ、2-エチルヘキシルチオ及びそれらの位置異性体である。C1〜C10-アルキルチオは、加えて、例えば、ノニルチオ、デシルチオ及びそれらの位置異性体である。
【００３７】
「C1〜C2-ハロアルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C2-ハロアルキル基である。「C1〜C4-ハロアルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C4-ハロアルキル基である。「C1〜C6-ハロアルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C6-ハロアルキル基である。「C1〜C10-ハロアルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C10-ハロアルキル基である。C1〜C2-ハロアルキルチオは、例えば、SCH2F、SCHF2、SCF3、SCH2Cl、SCHCl2、SCCl3、クロロフルオロメチルチオ、ジクロロフルオロメチルチオ、クロロジフルオロメチルチオ、2-フルオロエチルチオ、2-クロロエチルチオ、22,2-ジフルオロエチルチオ、2,2,2-トリフルオロエチルチオ、2-クロロ-2-フルオロエチルチオ、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチルチオ、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチルチオ、2,2,2-トリクロロエチルチオ又はSC2F5である。C1〜C4-ハロアルキルチオは、加えて、例えば、2-フルオロプロピルチオ、3-フルオロプロピルチオ、2,2-ジフルオロプロピルチオ、2,3-ジフルオロプロピルチオ、2-クロロプロピルチオ、3-クロロプロピルチオ、2,3-ジクロロプロピルチオ、3,3,3-トリフルオロプロピルチオ、3,3,3-トリクロロプロピルチオ、SCH2-C2F5、SCF2-C2F5、1-(CH2F)-2-フルオロエチルチオ、1-(CH2Cl)-2-クロロエチルチオ、4-フルオロブチルチオ、4-クロロブチルチオ、又はノナフルオロブチルチオである。C1〜C6-ハロアルキルチオは、加えて、例えば、5-フルオロペンチルチオ、5-クロロペンチルチオ、ウンデカフルオロペンチルチオ、6-フルオロヘキシルチオ、6-クロロヘキシルチオ、又はドデカフルオロヘキシルチオである。
【００３８】
「C1〜C2-アルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C2-アルキル基である。「C1〜C4-アルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C4-アルキル基である。「C1〜C6-アルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C6-アルキル基である。「C1〜C10-アルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C10-アルキル基である。C1〜C2-アルキルスルフィニルは、メチルスルフィニル又はエチルスルフィニルである。C1〜C4-アルキルスルフィニルは、加えて、例えば、n-プロピルスルフィニル、1-メチルエチルスルフィニル(イソプロピルスルフィニル)、ブチルスルフィニル、1-メチルプロピルスルフィニル(sec-ブチルスルフィニル)、2-メチルプロピルスルフィニル(イソブチルスルフィニル)又は1,1-ジメチルエチルスルフィニル(tert-ブチルスルフィニル)。C1〜C6-アルキルスルフィニルは、加えて、例えば、ペンチルスルフィニル、1-メチルブチルスルフィニル、2-メチルブチルスルフィニル、3-メチルブチルスルフィニル、1,1-ジメチルプロピルスルフィニル、1,2-ジメチルプロピルスルフィニル、2,2-ジメチルプロピルスルフィニル、1-エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、1-メチルペンチルスルフィニル、2-メチルペンチルスルフィニル、3-メチルペンチルスルフィニル、4-メチルペンチルスルフィニル、1,1-ジメチルブチルスルフィニル、1,2-ジメチルブチルスルフィニル、1,3-ジメチルブチルスルフィニル、2,2-ジメチルブチルスルフィニル、2,3-ジメチルブチルスルフィニル、3,3-ジメチルブチルスルフィニル、1-エチルブチルスルフィニル、2-エチルブチルスルフィニル、1,1,2-トリメチルプロピルスルフィニル、1,2,2-トリメチルプロピルスルフィニル、1-エチル-1-メチルプロピルスルフィニル又は1-エチル-2-メチルプロピルスルフィニルである。C1〜C8-アルキルスルフィニルは、加えて、例えば、ヘプチルスルフィニル、オクチルスルフィニル、2-エチルヘキシルスルフィニル及びそれらの位置異性体である。C1〜C10-アルキルスルフィニルは、加えて、例えば、ノニルスルフィニル、デシルスルフィニル及びそれらの位置異性体である。
【００３９】
「C1〜C2-ハロアルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C2-ハロアルキル基である。「C1〜C4-ハロアルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C4-ハロアルキル基である。「C1〜C6-ハロアルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C6-ハロアルキル基である。「C1〜C10-ハロアルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C10-ハロアルキル基である。C1〜C2-ハロアルキルスルフィニルは、例えば、S(O)CH2F、S(O)CHF2、S(O)CF3、S(O)CH2Cl、S(O)CHCl2、S(O)CCl3、クロロフルオロメチルスルフィニル、ジクロロフルオロメチルスルフィニル、クロロジフルオロメチルスルフィニル、2-フルオロエチルスルフィニル、2-クロロエチルスルフィニル、2,2-ジフルオロエチルスルフィニル、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル、2-クロロ-2-フルオロエチルスルフィニル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチルスルフィニル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチルスルフィニル、2,2,2-トリクロロエチルスルフィニル又はS(O)C2F5。C1〜C4-ハロアルキルスルフィニルは、加えて、例えば、2-フルオロプロピルスルフィニル、3-フルオロプロピルスルフィニル、2,2-ジフルオロプロピルスルフィニル、2,3-ジフルオロプロピルスルフィニル、2-クロロプロピルスルフィニル、3-クロロプロピルスルフィニル、2,3-ジクロロプロピルスルフィニル、3,3,3-トリフルオロプロピルスルフィニル、3,3,3-トリクロロプロピルスルフィニル、S(O)CH2-C2F5、S(O)CF2-C2F5、1-(CH2F)-2-フルオロエチルスルフィニル、1-(CH2Cl)-2-クロロエチルスルフィニル、4-フルオロブチルスルフィニル、4-クロロブチルスルフィニル、又はノナフルオロブチルスルフィニルである。C1〜C6-ハロアルキルスルフィニルは、加えて、例えば、5-フルオロペンチルスルフィニル、5-クロロペンチルスルフィニル、ウンデカフルオロペンチルスルフィニル、6-フルオロヘキシルスルフィニル、6-クロロヘキシルスルフィニル、又はドデカフルオロヘキシルスルフィニルである。
【００４０】
「C1〜C2-アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)2]基を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C2-アルキル基である。「C1〜C4-アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)2]基を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C4-アルキル基である。「C1〜C6-アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)2]基を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C6-アルキル基である。「C1〜C10-アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)2]基を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C10-アルキル基である。C1〜C2-アルキルスルホニルは、メチルスルホニル又はエチルスルホニルである。C1〜C4-アルキルスルホニルは、加えて、例えば、n-プロピルスルホニル、1-メチルエチルスルホニル(イソプロピルスルホニル)、ブチルスルホニル、1-メチルプロピルスルホニル(sec-ブチルスルホニル)、２-メチルプロピルスルホニル(イソブチルスルホニル)又は1,1-ジメチルエチルスルホニル(tert-ブチルスルホニル)である。C1〜C6-アルキルスルホニルは、加えて、例えば、ペンチルスルホニル、1-メチルブチルスルホニル、2-メチルブチルスルホニル、3-メチルブチルスルホニル、1,1-ジメチルプロピルスルホニル、1,2-ジメチルプロピルスルホニル、2,2-ジメチルプロピルスルホニル、1-エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、1-メチルペンチルスルホニル、2-メチルペンチルスルホニル、3-メチルペンチルスルホニル、4-メチルペンチルスルホニル、1,1-ジメチルブチルスルホニル、1,2-ジメチルブチルスルホニル、1,3-ジメチルブチルスルホニル、2,2-ジメチルブチルスルホニル、2,3-ジメチルブチルスルホニル、3,3-ジメチルブチルスルホニル、1-エチルブチルスルホニル、2-エチルブチルスルホニル、1,1,2-トリメチルプロピルスルホニル、1,2,2-トリメチルプロピルスルホニル、1-エチル-1-メチルプロピルスルホニル又は1-エチル-2-メチルプロピルスルホニルである。C1〜C8-アルキルスルホニルは、加えて、例えば、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、2-エチルヘキシルスルホニル及びそれらの位置異性体である。C1〜C10-アルキルスルホニルは、加えて、例えば、ノニルスルホニル、デシルスルホニル及びそれらの位置異性体である。
【００４１】
「C1〜C2-ハロアルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)2]基を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C2-ハロアルキル基である。「C1〜C4-ハロアルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)2]基を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C4-ハロアルキル基である。「C1〜C6-ハロアルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)2]基を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C6-ハロアルキル基である。「C1〜C10-ハロアルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)2]基を介して接続している、上で定義されているようなC1〜C10-ハロアルキル基である。C1〜C2-ハロアルキルスルホニルは、例えば、S(O)2CH2F、S(O)2CHF2、S(O)2CF3、S(O)2CH2Cl、S(O)2CHCl2、S(O)2CCl3、クロロフルオロメチルスルホニル、ジクロロフルオロメチルスルホニル、クロロジフルオロメチルスルホニル、2-フルオロエチルスルホニル、2-クロロエチルスルホニル、2,2-ジフルオロエチルスルホニル、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル、2-クロロ-2-フルオロエチルスルホニル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチルスルホニル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチルスルホニル、2,2,2-トリクロロエチルスルホニル又はS(O)2C2F5である。C1〜C4-ハロアルキルスルホニルは、加えて、例えば、2-フルオロプロピルスルホニル、3-フルオロプロピルスルホニル、2,2-ジフルオロプロピルスルホニル、2,3-ジフルオロプロピルスルホニル、2-クロロプロピルスルホニル、3-クロロプロピルスルホニル、2,3-ジクロロプロピルスルホニル、3,3,3-トリフルオロプロピルスルホニル、3,3,3-トリクロロプロピルスルホニル、S(O)2CH2-C2F5、S(O)2CF2-C2F5、1-(CH2F)-2-フルオロエチルスルホニル、1-(CH2Cl)-2-クロロエチルスルホニル、4-フルオロブチルスルホニル、4-クロロブチルスルホニル、又はノナフルオロブチルスルホニルである。C1〜C6-ハロアルキルスルホニルは、加えて、例えば、5-フルオロペンチルスルホニル、5-クロロペンチルスルホニル、ウンデカフルオロペンチルスルホニル、6-フルオロヘキシルスルホニル、6-クロロヘキシルスルホニル、又はドデカフルオロヘキシルスルホニルである。
【００４２】
本明細書で使用されているような「環員として、N、O、S、NO、SO及びSO2から選択される1、2又は3個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を含有する3員、4員、5員、6員又は7員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和のヘテロ環式環」という用語は、単環式基を指し、単環式基は、飽和、部分不飽和又は完全不飽和(具体的には、芳香族)である。ヘテロ環式基は、炭素環員を介して又は窒素環員を介して分子の残部と接続していてよい。
【００４３】
3員、4員、5員、6員又は7員の飽和ヘテロシクリルの例は、オキシラニル、アジリジニル、オキセチジニル(oxetidinyl)(トリメチレンオキシドの基)、チエチジニル(thietidinyl)(トリメチレンスルフィドの基)、アゼチジニル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラン-2-イル、1,3-ジオキソラン-4-イル、2-テトラヒドロチエニル、3-テトラヒドロチエニル、1,3-チオラン-2-イル、1,3-ジチオラン-4-イル、1-チア-3-オキソラン-2-イル、1-チア-3-オキソラン-4-イル、1-チア-3-オキソラン-5-イル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、5-ピラゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、2-オキサゾリジニル、4-オキサゾリジニル、5-オキサゾリジニル、3-イソオキサゾリジニル、4-イソオキサゾリジニル、5-イソオキサゾリジニル、2-チアゾリジニル、4-チアゾリジニル、5-チアゾリジニル、3-イソチアゾリジニル、4-イソチアゾリジニル、5-イソチアゾリジニル、1,2,4-オキサジアゾリジン-3-イル、1,2,4-オキサジアゾリジン-5-イル、1,2,4-チアジアゾリジン-3-イル、1,2,4-チアジアゾリジン-5-イル、1,2,4-トリアゾリジン-3-イル、1,3,4-オキサジアゾリジン-2-イル、1,3,4-チアジアゾリジン-2-イル、1,3,4-トリアゾリジン-2-イル、2-テトラヒドロピラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、1,3-ジオキサン-2-イル、1,3-ジオキサン-4-イル、1,3-ジオキサン-5-イル、1,4-ジオキサン-2-イル、2-チアニル、3-チアニル、4-チアニル、1,3-ジチアン-2-イル、1,3-ジチアン-4-イル、1,3-ジチアン-5-イル、1,4-ジチアン-2-イル、1-オキサ-3-チアン-2-イル、1-オキサ-3-チアン-4-イル、1-オキサ-3-チアン-5-イル、1-オキサ-3-チアン-6-イル、1-オキサ-4-チアン-2-イル、1-オキサ-4-チアン-3-イル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、3-ヘキサヒドロピリダジニル、4-ヘキサヒドロピリダジニル、2-ヘキサヒドロピリミジニル、4-ヘキサヒドロピリミジニル、5-ヘキサヒドロピリミジニル、2-ピペラジニル、1,3,5-ヘキサヒドロトリアジン-2-イル及び1,2,4-ヘキサヒドロトリアジン-3-イル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、2-チオモルホリニル、3-チオモルホリニル、1-オキソチオモルホリン-2-イル、1-オキソチオモルホリン-3-イル、1,1-ジオキソチオモルホリン-2-イル、1,1-ジオキソチオモルホリン-3-イル、ヘキサヒドロアゼピン-1-、-2-、-3-又は-4-イル、ヘキサヒドロオキセピニル、ヘキサヒドロ-1,3-ジアゼピニル、ヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピニル、ヘキサヒドロ-1,3-オキサゼピニル、ヘキサヒドロ-1,4-オキサゼピニル、ヘキサヒドロ-1,3-ジオキセピニル、ヘキサヒドロ-1,4-ジオキセピニルなどを包含する。
【００４４】
3員、4員、5員、6員又は7員の部分不飽和ヘテロシクリルの例は、2,3-ジヒドロフル-2-イル、2,3-ジヒドロフル-3-イル、2,4-ジヒドロフル-2-イル、2,4-ジヒドロフル-3-イル、2,3-ジヒドロチエン-2-イル、2,3-ジヒドロチエン-3-イル、2,4-ジヒドロチエン-2-イル、2,4-ジヒドロチエン-3-イル、2-ピロリン-2-イル、2-ピロリン-3-イル、3-ピロリン-2-イル、3-ピロリン-3-イル、2-イソオキサゾリン-3-イル、3-イソオキサゾリン-3-イル、4-イソオキサゾリン-3-イル、2-イソオキサゾリン-4-イル、3-イソオキサゾリン-4-イル、4-イソオキサゾリン-4-イル、2-イソオキサゾリン-5-イル、3-イソオキサゾリン-5-イル、4-イソオキサゾリン-5-イル、2-イソチアゾリン-3-イル、3-イソチアゾリン-3-イル、4-イソチアゾリン-3-イル、2-イソチアゾリン-4-イル、3-イソチアゾリン-4-イル、4-イソチアゾリン-4-イル、2-イソチアゾリン-5-イル、3-イソチアゾリン-5-イル、4-イソチアゾリン-5-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-1-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-2-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-3-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-4-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-5-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-1-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-3-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-4-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-5-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-1-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-3-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-4-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-5-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-2-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-3-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-4-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-5-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-2-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-3-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-4-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-5-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-2-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-3-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-4-イル、2-、3-、4-、5-又は6-ジ-又はテトラヒドロピリジニル、3-ジ-又はテトラヒドロピリダジニル、4-ジ-又はテトラヒドロピリダジニル、2-ジ-又はテトラヒドロピリミジニル、4-ジ-又はテトラヒドロピリミジニル、5-ジ-又はテトラヒドロピリミジニル、ジ-又はテトラヒドロピラジニル、1,3,5-ジ-又はテトラヒドロトリアジン-2-イル、1,2,4-ジ-又はテトラヒドロトリアジン-3-イル、2,3,4,5-テトラヒドロ[1H]アゼピン-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-又は-7-イル、3,4,5,6-テトラヒドロ[2H]アゼピン-2-、-3-、-4-、-5-、-6-又は-7-イル、2,3,4,7-テトラヒドロ[1H]アゼピン-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-又は-7-イル、2,3,6,7-テトラヒドロ[1H]アゼピン-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-又は-7-イル、テトラヒドロオキセピニル、2,3,4,5-テトラヒドロ[1H]オキセピン-2-、-3-、-4-、-5-、-6-又は-7-イル、2,3,4,7-テトラヒドロ[1H]オキセピン-2-、-3-、-4-、-5-、-6-又は-7-イル、2,3,6,7-テトラヒドロ[1H]オキセピン-2-、-3-、-4-、-5-、-6-又は-7-イルなどのテトラヒドロオキセピニル、テトラヒドロ-1,3-ジアゼピニル、テトラヒドロ-1,4-ジアゼピニル、テトラヒドロ-1,3-オキサゼピニル、テトラヒドロ-1,4-オキサゼピニル、テトラヒドロ-1,3-ジオキセピニル及びテトラヒドロ-1,4-ジオキセピニルを包含する。
【００４５】
3員、4員、5員、6員又は7員の芳香族ヘテロシクリルは、5員又は6員の芳香族ヘテロシクリル(ヘタリール)である。例は、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1,3,4-トリアゾール-2-イル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル及び2-ピラジニルである。
【００４６】
アリールは、フェニル、トリル又はナフチル、具体的には、フェニルである。
【００４７】
C1〜C4-アルキレンは、1〜4個の炭素原子を有する二価の分岐状の、又は、好ましくは、非分岐状の飽和脂肪族鎖、例えば、CH2、CH2CH2、-CH(CH3)-、CH2CH2CH2、CH(CH3)CH2、CH2CH(CH3)、CH2CH2CH2CH2である。
【００４８】
C2〜C7-アルキレンは、2〜7個の炭素原子を有する二価の分岐状の、又は、好ましくは、非分岐状の飽和脂肪族鎖、例えば、CH2CH2、-CH(CH3)-、CH2CH2CH2、CH(CH3)CH2、CH2CH(CH3)、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、及びCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2である。
【００４９】
本発明による方法の好ましい実施形態に関して、特に、異なる反応物及び生成物の基の、並びに本発明による方法の反応条件の、好ましい実施形態に関して以下になされる言及は、単独か又は、より詳細には、互いとの任意の考え得る組合せで適用される。好ましい実施形態に関する言及は、それらが重なり合う限り且つ他に規定されていなければ、本発明の方法A、B及びCに適用される。
【００５０】
本明細書に記載されている反応は、そのような反応にとって慣用の反応槽中で行われ、反応は、連続的、半連続的又はバッチ式に構成可能である。
【００５１】
5を超えるpHにおいてステップ(ii)を行うことは、ステップ(ii)が、より低いpH、すなわち、高くても5、例えば、4又は3において行われる方法を上回るいくつかの利点を有することが判明した。例えば、5を超えるpHにおいて得られる生成物は、結晶性であり、反応混合物から容易に単離することができ、一方、より低いpHは、タール様生成物につながり、それらの単離及び精製は、極めて複雑である。他方、オキシム生成物の単離及び精製は、さもないと続く反応が進まないか不十分な収率でのみ進むために不可欠である。
【００５２】
好ましくは、ステップ(ii)は、少なくとも5.1、例えば、5.1〜14、好ましくは、5.1〜10、例えば、5.1〜8又は5.1〜7のpHにおいて;より好ましくは、少なくとも5.2、例えば、5.2〜14、好ましくは、5.2〜10、例えば、5.2〜8又は5.2〜7のpHにおいて;さらにより好ましくは、少なくとも5.3、例えば、5.3〜14、好ましくは、5.3〜10、例えば、5.3〜8又は5.3〜7のpHにおいて;特に、少なくとも5.5、例えば、5.5〜14、好ましくは、5.5〜10、例えば、5.5〜8又は5.5〜7のpHにおいて行われる。
【００５３】
この目的のために、ホルムオキシムは、好ましくは、溶液の形態で使用され、この溶液は、ステップ(ii)においてジアゾニウム塩と反応させる前に、好ましくは、5を超えるpHに、好ましくは、少なくとも5.1、例えば、5.1〜14、好ましくは、5.1〜10、例えば、5.1〜8又は5.1〜7のpHに;より好ましくは、少なくとも5.2、例えば、5.2〜14、好ましくは、5.2〜10、例えば、5.2〜8又は5.2〜7のpHに;さらにより好ましくは、少なくとも5.3、例えば、5.3〜14、好ましくは、5.3〜10、例えば、5.3〜8又は5.3〜7のpHに;特に、少なくとも5.5、例えば、5.5〜14、好ましくは、5.5〜10、例えば、5.5〜8又は5.5〜7のpHに調整される。
【００５４】
述べられているように、ホルムオキシムは、好ましくは、溶液の形態で使用される。適当な溶媒は、水、水性酸性溶液、メタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールなどのC1〜C3-アルコール、エチレングリコール及びジエチレングリコールなどのグリコール、並びにそれらの混合物などの極性プロトン性溶媒である。好ましくは、水又は水性酸性溶液が使用される。
【００５５】
ジアゾニウム塩も、好ましくは、溶液の形態で使用される。溶液は、好ましくは、ステップ(i)において得られる反応混合物であり、好ましくは、さらなる後処理も反応生成物の単離も精製もなしに使用される(したがって、典型的且つ好ましい溶媒については、ステップ(i)の以下の説明を参照)。この溶液のpHは、重要ではないため、この溶液は、ステップ(ii)においてホルムオキシムと反応させる前に5を超えるpHに調整されてもされなくてもよい。実際的理由のために、ホルムオキシムとの反応前に5を超えるpHに調整されないことが多いが、ステップ(i)において得られるままで、すなわち、一般的に5以下のpHを有するままでステップ(ii)の反応中に導入されてよい。
【００５６】
好ましい実施形態において、pHは、例えば、統合pHメーターにより又はサンプルを定期的に採取してpHを決定することにより、ステップ(ii)の間に連続的に又は定期的に5を超えるように制御され、必要であれば、望ましいpHに調整される。
【００５７】
ホルムオキシム(溶液)の又はステップ(ii)の反応混合物の又は-場合により-ジアゾニウム塩(溶液)のpHの調整は、出発pHに応じて行われる。ホルムオキシム(溶液)の又はステップ(ii)の反応混合物の又はジアゾニウム塩(溶液)の出発pHが、例えば、一般的にそうであるように酸性であれば、適当な塩基が、望ましいpHが達成されるまで添加される。出発pHが、塩基性であれば、適当な酸が、望ましいpHが達成されるまで添加される。pHが、ステップ(ii)の反応の過程で酸性(すなわち、5以下)になれば、適当な塩基が、望ましいpHが達成されるまで添加され、逆に、pHが、ステップ(ii)の反応の過程で望まれるよりも塩基性になれば、適当な酸が、望ましいpHが達成されるまで添加される。
【００５８】
適当な塩基は、反応媒質に可溶であるすべての塩基である。これは、好ましくは、極性プロトン性であるため、極性プロトン性溶媒に可溶である塩基が好ましい。例は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの炭酸塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウムなどのリン酸塩、リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウム又はリン酸水素カリウムなどのリン酸水素塩、ナトリウムメトキシド若しくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウムエトキシド又はナトリウムtert-ブタノレート若しくはカリウムtert-ブタノレートなどのアルコキシド、ギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム若しくはギ酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム若しくは酢酸カリウム又はプロピオン酸リチウム、プロピオン酸ナトリウム若しくはプロピオン酸カリウムなどのカルボン酸塩、アンモニア及びジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン又はトリエチルアミンなどのアミンを包含する。これらの塩基の中で、上の炭酸塩、上の炭酸水素塩、上のリン酸塩、上のリン酸水素塩、及び上のカルボン酸塩などの、より弱い塩基又は緩衝系を形成して望ましいpHを安定化することができる少なくとも一つのより弱い塩基を含む異なる塩基の組合せを使用することが好ましい。具体的には、酢酸ナトリウムが使用される。しかしながら、出発pHが、極めて酸性であれば、上の水酸化物又はアルコキシド、特に、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどのより強い塩基を使用してpHを5近くに持ってゆき、上に列挙したより弱い塩基のうちの一つ、特に、酢酸ナトリウムでpHの微調整をするか、より強い塩基とより弱い塩基の混合物、例えば、水酸化ナトリウムと酢酸ナトリウムの混合物を使用することが好ましい。
【００５９】
適当な酸は、反応媒質に可溶であるすべての酸である。これは、好ましくは、極性プロトン性であるため、極性プロトン性溶媒に可溶である酸が好ましい。例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、硫酸水素塩、リン酸又はリン酸二水素塩などの鉱酸、ギ酸又は酢酸などのカルボン酸、及び塩化アンモニウム又は臭化アンモニウムなどのアンモニウム塩を包含する。これらの酸の中で、リン酸二水素塩、上のカルボン酸及び上のアンモニウム塩などの、より弱い酸又は緩衝系を形成して望ましいpHを安定化することができる少なくとも一つのより弱い酸を含む異なる酸の組合せを使用することが好ましい。しかしながら、出発pHが、極めて塩基性であれば、上の鉱酸などのより強い酸を使用してpHを望ましいpH近くに持ってゆき、次いで、上に列挙したより弱い酸のうちの一つでpHの微調整をするか、より強い酸とより弱い酸の混合物を使用することが好ましい。
【００６０】
ジアゾニウム塩は、酸性媒質中で調製される(以下を参照)。したがって、ジアゾニウム塩溶液のpHの調製が望まれれば、これは、一般的に、適当な塩基、例えば、上に列挙した適当な又は好ましい塩基のうちの一つを添加することにより行われる。具体的には、一般に、ジアゾニウム塩は、強い酸性媒質中で調製されるため、上に列挙したより強い酸のうちの一つで先ずpHを調整し、次いで、より弱い塩基のうちの一つで微調整をするか、より強い塩基とより弱い塩基の混合物、例えば、水酸化ナトリウムと酢酸ナトリウムの混合物を使用することが好ましい。しかしながら、すでに説明されているように、ジアゾニウム塩溶液のpHを調整することは必要ではない。
【００６１】
ホルムオキシムは、好ましくは、その市販形態では使用されないが、ホルムアルデヒド源を、ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンの酸付加塩と反応させることにより調製される(以下を参照)。この反応も、一般的に、酸性媒質中で行われるため、ホルムオキシム溶液のpHの調製も、一般的に、適当な塩基、例えば、上に列挙した適当な又は好ましい塩基のうちの一つを添加することにより行われる。
【００６２】
ステップ(ii)の方法は、ザンドマイヤー反応に相当するため、この反応タイプに適している反応条件を適用することができる(例えば、Organikum、第22版、Wiley-VCH、639頁以下参照)が、ただし、pHは、5を超える。
【００６３】
ステップ(ii)における反応は、好ましくは、銅(I)塩の存在下で行われる。これは、市販のCu(I)塩であるか又はCu(II)塩の還元により事前に調製されるCu(I)塩であるか、インサイチュ（in situ）で調製される。この後者の場合に、ステップ(ii)は、好ましくは、Cu(II)塩及び還元剤の存在下で行われる。
【００６４】
適当なCu(I)塩(市販されているか又は事前に調製される)及びCu(II)塩(インサイチュで還元されることになる)は、好ましくは、ステップ(ii)において使用される溶媒系に十分な溶解度を有する塩である(以下を参照)。好ましい溶媒系は、水性であるため、CuCl、Cu2SO4、CuNO3、CuCl2、CuSO4、Cu(NO3)2などの十分な水溶性を有するCu(I)塩又はCu(II)塩を使用することが好ましい。好ましくは、Cu(I)硫酸塩又はCu(II)硫酸塩が使用される。
【００６５】
Cu(I)塩が、Cu(II)の還元によりインサイチュで調製されるならば、ステップ(ii)の反応も、還元剤の存在下で行われる。原則として、所与の反応条件下でCu(II)カチオンをCu(I)カチオンへ変換するための十分な還元力を有するが他の反応物を還元せず、有利には、使用される溶媒系に十分な溶解度を有するすべての還元剤を使用することができる。適当な還元剤は、例えば、亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸カリウムなどの亜硫酸塩、亜ジチオン酸ナトリウム又は亜ジチオン酸カリウムなどの亜ジチオン酸塩、チオ硫酸ナトリウム又はチオ硫酸カリウムなどのチオ硫酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウムなどのメタ重亜硫酸塩、ヒドロキシメタンスルフィン酸ナトリウム(Rongalit(登録商標))又はヒドロキシメタンスルフィン酸カリウムなどのヒドロキシメタンスルフィン酸塩、SnCl2、Zn及びヒドラジンである。具体的には、亜硫酸塩が使用され、非常に具体的には、亜硫酸ナトリウムが使用される。
【００６６】
ステップ(ii)の好ましい実施形態において、ジアゾニウム塩は、好ましくは、溶液の形態で、ホルムオキシムを含有する溶液に添加される。より好ましくは、ジアゾニウム塩は、好ましくは、溶液の形態で、ホルムオキシム、銅塩及び、銅塩がCu(II)塩であれば、さらに、還元剤を含有する溶液に添加される。
【００６７】
さらにより好ましくは、ジアゾニウム塩は、好ましくは、溶液の形態で、5を超えるpH、好ましくは、少なくとも5.1、例えば、5.1〜14、好ましくは、5.1〜10、例えば、5.1〜8又は5.1〜7のpH;より好ましくは、少なくとも5.2、例えば、5.2〜14、好ましくは、5.2〜10、例えば、5.2〜8又は5.2〜7のpH;さらにより好ましくは、少なくとも5.3、例えば、5.3〜14、好ましくは、5.3〜10、例えば、5.3〜8又は5.3〜7のpH;特に、少なくとも5.5、例えば、5.5〜14、好ましくは、5.5〜10、例えば、5.5〜8又は5.5〜7のpHを有し、ホルムオキシム、銅塩及び、銅塩がCu(II)塩であれば、さらに、還元剤を含有する溶液に添加される。ホルムオキシム、銅塩及び、銅塩がCu(II)塩であれば、さらに、還元剤を含有する溶液のpHの調整が、銅塩及び、必要であれば、還元剤の添加の前か後で行われたかどうかは重要ではない。
【００６８】
ジアゾニウム塩(溶液)の添加は、好ましくは、逐次的に、すなわち、一度にではなく、連続的に又は少しずつ行われる。ジアゾニウム塩溶液が、添加される前に5を超えるpHに調整されなかったならば、添加の過程で反応混合物のpHを制御及び調整することが必要になることがある。pHの調整は、ジアゾニウム塩溶液が、極めて酸性でなければ且つ/又は十分に強力な緩衝系が、ホルムオキシム溶液のpHを調整するために使用されていれば、必要ではないことがある。
【００６９】
好ましくは、ジアゾニウム塩は、好ましくは、溶液の形態で使用され、やはり、好ましくは、溶液の、より好ましくは、銅塩及び、銅塩がCu(II)塩であれば、さらに還元剤を含有する溶液の形態で使用されるホルムオキシムと反応させる前に、-10〜+15℃まで、好ましくは、-5〜+10℃まで、より好ましくは、-5〜+5℃まで冷却される(より低い値は、溶液の凝固点により制限される)。
【００７０】
ホルムオキシム溶液の温度は、あまり重要ではない。典型的には、-10から+30℃まで、好ましくは、0から20℃まで、より好ましくは、5から15℃までの範囲であり、より低い値は、溶液の凝固点により制限される。
【００７１】
ステップ(ii)の反応温度は、一般的に、-10から+30℃まで、好ましくは、0から20℃まで、より好ましくは、5から15℃までに保たれる。原則として、反応温度は、所与の反応圧力における反応混合物の沸点と同じ高さであってよいが、好ましくは、窒素形成の制御を可能にするために示されるより低い値に保たれる(以下を参照)。
【００７２】
反応圧力は、一般的に、重要ではなく、0.9から2バールまで、好ましくは、0.9から1.5バールまで、特に、0.9から1.1バールまでの範囲であってよい。
【００７３】
ステップ(ii)における反応は、発生期の窒素（nascent nitrogen）を起源とする強めのガス発生及び発泡を伴う。したがって、反応物の添加、例えば、ホルムオキシム溶液へのジアゾニウム塩(溶液)の添加は、好ましくは、ガス発生を制御することができるような速度で行われる。さらに、反応槽は、好ましくは、発生する窒素を速く除去することができるように選択される。
【００７４】
ホルムオキシムは、好ましくは、ステップ(i)において使用されるアニリン化合物IIの1mol当たり、0.9から2molまで、好ましくは、0.9から1.2molまで、特に、0.95から1.1molまでのモル比で用いられる。
【００７５】
銅塩は、好ましくは、ステップ(i)において使用されるアニリン化合物IIの1mol当たり、0.001から1molまで、より好ましくは、0.001から0.2molまで、特に、0.01から0.1molまでの量で用いられる。
【００７６】
還元剤は、好ましくは、使用されるCu(II)塩の量に対して少なくとも等モル量で使用される。この場合の「等モルの」とは、還元剤がCu(II)カチオンへ移すことができる電子の数を指す。例えば、亜硫酸塩1mol(硫黄原子は、Cu(II)を還元する場合に、酸化状態+IVから酸化状態+VIへ移行する)は、電子2モルを移す。したがって、この場合に、亜硫酸塩は、好ましくは、Cu(II)塩の1mol当たり少なくとも0.5molの量で使用される。より好ましくは、還元剤は、使用されるCu(II)塩の1mol当たり1から5mol当量まで、特に、1から2mol当量までの量で使用される。ここで再び、mol当量とは、還元剤がCu(II)カチオンへ移すことができる電子の数を指す(例えば、亜硫酸塩0.5molは、電子1mol当量に相当するため、より好ましくは、亜硫酸塩0.5〜2.5mol、特に、0.5〜1molが、Cu(II)塩の1mol当たりに使用される)。
【００７７】
ステップ(ii)の反応は、一般的に、混合又は撹拌下で行われる。反応は、少なくとも窒素の発生が止むまで行われる。
【００７８】
ステップ(ii)において形成されるオキシム化合物は、慣用の方法により、例えば、適当な有機溶媒での反応混合物の抽出及びこの溶媒の除去により、又は、溶媒が、生成物が可溶ではない反応媒質(例えば、水溶液)として使用された場合には、沈殿した生成物から水相をデカントすることにより、及び望ましくない構成成分からこれを遊離することにより、例えば、生成物が可溶ではない溶媒での粉砕（trituration）により、反応混合物から単離される。
【００７９】
抽出目的に適している溶媒は、水と本質的に不混和性であり、化合物Iに対する十分な溶媒和力を有する。例は、アルカン、例えば、ペンタン、ヘキサン若しくはヘプタンなどの脂肪族炭化水素、シクロアルカン、例えば、シクロペンタン若しくはシクロヘキサンなどの脂環式炭化水素、塩化メチレン若しくはクロロホルムなどのハロゲン化アルカン、ベンゼン、トルエン、キシレン若しくはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル若しくはメチル-イソブチルエーテルなどの開鎖エーテル、又は酢酸エチル若しくはプロピオン酸エチルなどのエステルである。
【００８０】
粉砕目的に適している溶媒は、極性の、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノールなどのアルカノール、アセトンなどの低級ケトン、酢酸などの低級カルボン酸、又は水若しくは酸性水溶液などの水性系である。
【００８１】
単離した生成物は、例えば、結晶化により又はクロマトグラフィーによりさらに精製することができる。しかしながら、高い頻度で、生成物は、さらなる精製ステップを必要としない純度ですでに得られている。
【００８２】
上ですでに示されているように、ホルムオキシムは、好ましくは、市販の形態で使用されず、反応ステップ(ii)において使用される直前に調製される。その調製は、好ましくは、ホルムアルデヒド源を、ヒドロキシルアミン又はその酸付加塩と反応させることにより行われる。
【００８３】
適当なホルムアルデヒド源は、例えば、ガス状のホルムアルデヒド、ホルマリン、パラホルムアルデヒド又はトリオキサンである。実際的理由のため、パラホルムアルデヒドが、好ましくは、使用される。
【００８４】
ホルムアルデヒド源(ホルムアルデヒドとして計算される)及びヒドロキシルアミン又はその酸付加塩は、0.5:1から1:5まで、好ましくは、0.8:1から1:1.2まで、より好ましくは、0.9:1から1:1.1までのモル比で、特に、おおよそ等モル量で反応させる。
【００８５】
反応は、一般的に、ホルムオキシムがステップ(ii)において使用されることになる溶媒中で、すなわち、一般的に、水、水性酸性溶液、メタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールなどのC1〜C3-アルコール、エチレングリコール及びジエチレングリコールなどのグリコール、又はそれらの混合物などの極性プロトン性溶媒中で行われる。好ましくは、水又は水性酸性溶液が使用される。
【００８６】
反応は、好ましくは、酸性条件下で行われる。適当な酸は、ステップ(ii)について上に列挙されているものに対応する。ヒドロキシルアミンが、その酸付加塩の形態で使用されるならば、反応媒質の酸性度は、一般に十分であるため、さらなる酸を使用することは必要ではない。
【００８７】
反応温度は、重要ではなく、反応混合物の凝固点から沸点までの範囲であってよい。好ましくは、高温において、例えば、30℃から反応混合物の沸点までにおいて行われる。
【００８８】
反応混合物は、好ましくは、後処理されないが、ステップ(ii)において使用され、すなわち、ホルムオキシムは単離されない。しかしながら、事前に、上ですでに説明されているように、5を超える望ましいpHに溶液を調整することが好ましい。
【００８９】
ホルムオキシムは、好ましくは、反応ステップ(ii)において使用される直前に調製される。「直前に」とは、絶対的値ではなく、製造される量、保管条件などのようないくつかの要因に左右されるため、数分から数日又は数週間にさえ及ぶことがある。各場合に、できる限り高い反応性を確保するように製造される。
【００９０】
下記の式
【化８】
2014500865.tif 000009
【００９１】
(式中、Y-は、このステップにおいて使用される酸のアニオンに一般的に由来する対アニオン(当量)である)のジアゾニウム塩をもたらすステップ(i)は、慣用のジアゾ化反応に相当するため、この反応タイプに適している反応条件を適用することができる(例えば、Organikum、第22版、Wiley-VCH、630頁以下参照)。
【００９２】
アニリン化合物IIは、酸性媒質中で亜硝酸塩と反応させる。あるいは、亜硝酸を使用することができるが、第一の変形形態が好ましい。
【００９３】
適当な亜硝酸塩は、反応媒質に可溶なすべての塩である。これは、好ましくは、水性であるため(以下を参照)、好ましくは、亜硝酸リチウム、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸カリウムなどの水溶性亜硝酸塩が使用される。具体的には、亜硝酸ナトリウムが使用される。
【００９４】
酸性媒質は、一般的に、酸性水溶液である。適当な酸は、水に可溶であり、求核試薬としてステップ(ii)においてホルムオキシムと競合しないアニオンを有するすべての酸である。さらに、それらは、本質的に、酸化力も還元力も有するべきでない。好ましい酸は、塩酸、硫酸又はリン酸である。具体的には、塩酸が使用される。
【００９５】
酸は、一般的に、アニリン化合物IIに対して少なくとも等モル量で使用される。この場合の「等モル量」とは、酸当量、すなわち、酸が送達することができるプロトンの数を指す。例えば、硫酸の場合の「等モル量」とは、アニリン化合物II1mol当たり硫酸0.5molを意味する(硫酸0.5molは、プロトン1molを送達することができる)。好ましくは、1.1〜5、より好ましくは、1.2〜4酸当量が、アニリン化合物IIの1mol当たりに使用される。
【００９６】
典型的には、アニリンIIは、水に溶かされ、酸は、好ましくは、温度が、好ましくは、50℃を超えないように冷却下で添加される。次いで、亜硝酸塩は、好ましくは、水に溶かされて添加される。添加の間に、反応温度は、好ましくは、-10から+10℃まで、より好ましくは、-5から+5℃まで、特に、0から+5℃までに保たれ、より低い値は、反応混合物の凝固点により制限される。
【００９７】
好ましい実施形態において、アニリン化合物IIは、亜硝酸塩と反応させる前に、酸性水溶液中で再結晶される。例えば、アニリンIIは、溶液の沸点まで水性HCl溶液中で加熱され、次いで、冷却される。形成される沈殿物は、細かな結晶性であり、例えば、市販のアニリン化合物IIと比較してジアゾ化反応において増強された反応性を有する。
【００９８】
アニリン化合物II及び亜硝酸塩は、好ましくは、0.5:1から1:5まで、より好ましくは、0.8:1から1:1.2まで、さらにより好ましくは、0.9:1から1:1.1までのモル比で、特に、おおよそ等モル量で使用される。
【００９９】
望まれるならば、添加の終わりに、遊離亜硝酸の存在を、例えば、ヨウ素デンプン紙試験でチェックすることができる。反応は、一般に、ヨウ素デンプン紙が、少なくとも5分にわたってその色を変えないならば終結したと見なされる。望まれるならば、過剰の亜硝酸は、スルファミド酸の添加により除去されてよい。
【０１００】
ステップ(i)において得られるジアゾニウム塩は、一般に、反応混合物から単離されない。代わりに、ステップ(i)において得られる反応混合物は、場合により、ホルムオキシムと反応させる前の少なくとも5を超える望ましいpHへの上に記載されているpHの調整と共に、ステップ(ii)においてそれ自体として使用される。
【０１０１】
アニリン化合物IIは、市販されているか又は芳香族化合物
【化９】
2014500865.tif 000010
【０１０２】
(式中、R1は、X1のパラ位にはない)のニトロ化、及び続くニトロ基の還元などの標準的方法により調製することができる。
【０１０３】
あるいは、それらは、下記の式
【化１０】
2014500865.tif 000011
【０１０４】
(式中、R1は、アミノ基のパラ位にはない)のアニリン化合物のp-ハロゲン化により調製することができる。
【０１０５】
方法B及びCは、下記のさらなるステップ(ステップ(i)及び(ii)に続く):
(iii-1)式Iの化合物を、式V
【化１１】
2014500865.tif 000012
【０１０６】
(式中、R2、R3及びmは、上で定義されている通りである)の化合物と、ハロゲン化剤及び塩基の存在下で反応させて、式IIIの化合物を得るステップと;
(iii-2a)式Iの化合物をハロゲン化剤と反応させて、式(VI)
【化１２】
2014500865.tif 000013
【０１０７】
(式中、R1、n及びX1は、請求項1で定義されている通りであり、X2は、ハロゲン原子である)の化合物を得るステップと;
(iii-2b)ステップ(iii-2a)において得られる式VIの化合物を、式V
【化１３】
2014500865.tif 000014
【０１０８】
(式中、R2、R3及びmは、請求項2で定義されている通りである)の化合物と、塩基の存在下で反応させて、式IIIの化合物を得るステップとを好ましくは含む。
【０１０９】
ステップ(iii)の閉環反応は、原則的に、例えば、国際公開第2007/079162号及び国際公開第2008/145740号から知られている。
【０１１０】
変形形態(iii-1)において、ハロゲン化は、インサイチュで起こり、得られるハロゲン化化合物I(=化合物VI)を、塩基の存在によって、閉環反応においてスチレンVと直接反応させてイソオキサゾリン化合物IIIにする。
【０１１１】
変形形態(iii-2)において、オキシム化合物Iは、先ずハロゲン化され、そのとき初めて、ハロゲン化オキシムVIを、塩基の存在下で単離の有無にかかわらず化合物Vとさらに反応させてイソオキサゾリン化合物IIIにする。
【０１１２】
両変形形態について、ステップ(iii-1)又は(iii-2a)のためのハロゲン化剤は、好ましくは、塩素、次亜塩素酸、次亜塩素酸ナトリウムなどの次亜塩素酸塩;SbCl5、PCl5、P(O)Cl3、PCl3、S(O)2Cl2(塩化スルフリル)、S(O)Cl2(塩化チオニル)、N-クロロスクシンイミド、臭素、N-ブロモスクシンイミド及びN-ヨードスクシンイミドから、より好ましくは、塩素、次亜塩素酸、次亜塩素酸ナトリウムなどの次亜塩素酸塩;N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド及びN-ヨードスクシンイミドから選択される。
【０１１３】
変形形態1については(すなわち、ステップ(iii-1)については)、より好ましいハロゲン化剤は、塩素、次亜塩素酸、次亜塩素酸ナトリウムなどの次亜塩素酸塩;N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド及びN-ヨードスクシンイミドから、特に、塩素、次亜塩素酸ナトリウム及びN-クロロスクシンイミドから選択される。具体的には、N-クロロスクシンイミドが使用される。
【０１１４】
変形形態2については(すなわち、ステップ(iii-2a)については)、より好ましいハロゲン化剤は、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド及びN-ヨードスクシンイミドから選択される。具体的には、N-クロロスクシンイミドが使用される。
【０１１５】
ステップ(iii-1)又は(iii-2b)における使用に適している塩基は、有機又は無機であってよい。例は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの炭酸塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウムなどのリン酸塩、リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウム又はリン酸水素カリウムなどのリン酸水素塩、ナトリウムメトキシド若しくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウムエトキシド又はナトリウムtert-ブタノレート若しくはカリウムtert-ブタノレートなどのアルコキシド、ギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム若しくはギ酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム若しくは酢酸カリウム又はプロピオン酸リチウム、プロピオン酸ナトリウム若しくはプロピオン酸カリウムなどのカルボン酸塩、アンモニア及びジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ジプロピルアミン、トリプロピルアイメ(tripropylaime)、ジイソプロピルエチルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどのアミンである。塩基の選択は、あまり重要ではない。塩基は、一般に、ステップ(iii-1)又は(iii-2b)において使用される溶媒系に可溶であるように選択される。
【０１１６】
ステップ(iii)のための溶媒は、好ましくは、極性である。極性プロトン性溶媒の例は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール又はtert-ブタノールなどのC1〜C4-アルカノール、エチレングリコール又はジエチレングリコールなどのグリコール、酢酸などのカルボン酸、及びそれらの混合物である。極性非プロトン性溶媒の例は、テトラヒドロフラン又はジオキサンなどの環式エーテル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド又はN-メチルピロリドンなどの環式又は脂環式アミド、アセトニトリル又はプロピオニトリルなどの低級ニトリル、アセトン又はエチルメチルケトンなどの低級ケトン、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド、及びそれらの混合物である。上の極性非プロトン性溶媒が好ましい。
【０１１７】
ハロゲン化剤は、好ましくは、化合物Iの1mol当たり0.9から10molまで、より好ましくは、0.9から5molまで、特に、0.95から2molまでのモル比で用いられる。
【０１１８】
化合物I及びVのモル比は、好ましくは、1:2から2:1まで、より好ましくは、0.8:1.2から1.2:0.8まで、特に、0.9:1.1から1.1:0.9までの範囲である。
【０１１９】
塩基は、ステップ(iii)の過程で形成される酸HX(X=ハロゲン化剤に応じてCl、Br又はI)を中和することができるように化合物Iに対して少なくとも等モル量で使用される。好ましくは、塩基は、化合物Iの1mol当たり1から10molまで、より好ましくは、1から5molまで、特に、1から2molまでの量で使用される。
【０１２０】
変形形態1(ステップ(iii-1))において、先ず化合物Iをハロゲン化剤と反応させ、そのとき初めて、化合物V及び塩基を添加することが好ましい。ハロゲン化及び閉環反応は、-20から反応混合物の沸点までの温度において行うことができる。ハロゲン化が、高温、すなわち、室温を超えて行われれば、且つ、閉環反応が、より低い温度において行われることになれば、例えば、-20〜+20℃まで又は-10〜+10℃まで、化合物V及び塩基が添加される前に反応混合物を冷却することが好ましい。塩基及び化合物Vの添加順序は、重要ではない。しかしながら、先ず化合物Vを、次いで、塩基を添加することが好ましい。
【０１２１】
変形形態2(ステップiii-2a及び-2b)において、ハロゲン化ステップ(iii-2a)は、変形形態1について上に記載されているように行うことができる。得られるハロゲン化オキシムVIは、単離し、望まれれば、精製することができる。単離は、例えば、先ず、反応混合物に水又は水溶液を添加し、次いで、非極性有機溶媒で化合物VIを抽出することにより行うことができる。適当な溶媒は、化合物Iの抽出のために上に列挙されているものである。
【０１２２】
反応ステップ(iii-2b)は、例えば、単離され、場合により精製された化合物VIを含有する溶液へスチレンV及び塩基を添加することによるか又は化合物V及び塩基を含有する溶液/懸濁液へ化合物VIを添加することにより行うことができる。
【０１２３】
ステップ(iii)における反応圧力は、重要ではない。一般的に、反応は、周囲圧力において行われる。塩素がハロゲン化剤として使用される場合にのみ、高圧において、例えば、1.1〜5バールにおいて又は1.2〜2バールにおいてステップ(iii-1)又は(iii-2a)を行うことが有用であるかもしれない。
【０１２４】
ステップ(iii)において得られる反応混合物の後処理は、慣用の様式で行うことができる。
【０１２５】
ステップ(iii-1)、(iii-2a)又は(iii-2b)において得られる反応混合物は、一般的に、例えば、反応混合物を水又は水溶液と接触させることにより、水性後処理を受ける。ステップ(iii-1)又は(iii-2b)の場合に、例えば、酸性水溶液を使用することにより反応混合物を中和することが有利であることがある。生成物(化合物VI又はIII)は、抽出方法を介して、例えば、非極性有機溶媒で水性混合物を抽出し、次いで、分離された非極性相から有機溶媒を除去することにより単離することができる。適当な非極性溶媒は、例えば、化合物Iの抽出について上に列挙されているものである。さらなる精製は、例えば、結晶化により又はクロマトグラフィーにより行うことができる。しかしながら、高い頻度で、生成物は、さらなる精製ステップを必要としない純度ですでに得られている。
【０１２６】
好ましい実施形態において、ステップ(iii)において使用されるスチレン化合物Vは、式VII
【化１４】
2014500865.tif 000015
【０１２７】
(式中、R2、R3及びmは、上で定義されている通りである)の化合物を、メチレン化剤と反応させることにより得られる。
【０１２８】
この反応は、ウィッティッヒ反応又はウィッティッヒ類似反応の反応条件下で行うことができる。式VIIの化合物などの電子不足アリールケトンのオレフィン化反応は、例えば、Naderら、J. Org. Chem. 1994年、59巻、2898〜2901頁により記載されている。
【０１２９】
適当なメチレン化剤は、カルボニル基をオレフィン基に変換するための知られているすべての薬剤である。
【０１３０】
好ましくは、メチレン化剤は、ジメチルチタノセン(ペタシス試薬)、ジフェニルメチルホスフィンオキシド、ジメトキシメチルホスフィンスルフィド、ペンタメチルホスホン酸ジアミド、ジメチルスルホキシド、(トリアルキルスタンニル)(トリメチルシリル)メタン、トリメチルシリル(フェニルチオ)メタン、四塩化チタン及びジヨードメタン又はジブロモメタンと組み合わせたZn(Lombardo試薬)、ジクロロチタノセン及びトリメチルアルミニウム(テッベ試薬を調製するため)、メチレントリフェニルホスフィン(ウィッティッヒ試薬)、ヨウ化トリメチルスルホニウム、ジクロロ(シクロペンタジエニル)ジルコニウム及びジヨードメタン又はジブロモメタン、メタンホスホン酸ジメチル、塩化メタンスルホニル、(クロロメチル)トリメチルシラン、ジアゾメチルトリメチルシラン、Nysted試薬並びに上のメチレン化剤の前駆体から選択される。
【０１３１】
具体的なメチレン化剤の選択は、とりわけ、残基R2の電子的及び立体的な性質並びにカルボニル基に対するその位置によって異なる。
【０１３２】
より好ましくは、メチレン化剤は、メチレン化剤の前駆体からインサイチュで又はオレフィン化反応を行う直前に得られる。好ましくは、前駆体は、ヨウ化トリフェニルメチルホスフィニウム、臭化トリフェニルメチルホスフィニウム及び塩化トリフェニルメチルホスフィニウムであり、これらのハロゲン化ホスフィニウムは、好ましくは、新たに粉末化された形態で使用される。得られるメチレン化剤は、メチレントリフェニルホスフィンである。前駆体として特に好ましいのは、臭化トリフェニルメチルホスフィニウム及び塩化トリフェニルメチルホスフィニウムである。前駆体は、好ましくは、塩基の添加により活性化される。
【０１３３】
メチレン化剤の前駆体を活性化するための塩基は、好ましくは、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド又はカリウムtert-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、メチルリチウム、ブチルリチウム又はフェニルリチウムなどの有機リチウム試薬、リチウムアミド又はナトリウムアミドから選択される。好ましくは、アルカリ金属アルコキシドが使用される。これらの中で、カリウムメトキシド及びナトリウムメトキシドが好ましい。
【０１３４】
メチレン化剤は、好ましくは、化合物VIIの1mol当たり、1から1.5まで、より好ましくは、1.02から1.2molまでのモル比で用いられる。
【０１３５】
前駆体を活性化するための塩基も、好ましくは、化合物VIIの1mol当たり、1から1.5mol、より好ましくは、1.02から1.2molまでのモル比で用いられる。
【０１３６】
反応への試薬の添加の順序は、これが、単離収率に対しての影響を有することが判明したため、比較的重要である。
【０１３７】
好ましい実施形態において、メチレン化剤の前駆体が使用されるならば、且つ、前駆体が、ホスホニウム塩であれば、前駆体、式VIIのケトン及び溶媒は、反応槽に一緒に入れられ、塩基の溶液は、続いて、この混合物に添加される。あるいは、塩基は、固体形態でも添加することができる。
【０１３８】
スチレンVへのケトンVIIのメチレン化剤との反応は、一般的に、-78から110℃までの温度において行われる。一般に、上限温度は、反応が大気圧下で行われる場合、反応混合物の沸点により制限される。好ましくは、温度は、-20℃から100℃まで、より好ましくは、0℃から80℃まで、特に、20℃から70℃までの範囲である。
【０１３９】
反応圧力は、重要ではない。反応圧力は、好ましくは、0.9から2バールまで、特に好ましくは、0.9から1.5バールまで、特に、0.9から1.1バールまでの範囲である。
【０１４０】
式VIIの化合物のメチレン化剤との反応は、好ましくは、適当な溶媒中で行われる。好ましい溶媒は、非プロトン性の、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン及びデカンなどの脂肪族炭化水素、シクロペンタン又はシクロヘキサンなどの脂環式炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン又はtert-ブチルベンゼンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル(MTBE)、メチルイソブチルエーテル(MIBE)、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、メチルTHF又はジオキサン(1,3-又は、好ましくは、1,4-ジオキサン)などの環式又は非環式のエーテル、アセトニトリル又はプロピオニトリルなどの脂肪族ニトリル、及び上に記述されている溶媒の混合物である。好ましくは、溶媒は、標準的な乾燥方法により得ることができる無水形態で使用される。
【０１４１】
これらの中で、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン若しくはtert-ブチルベンゼンなどの芳香族炭化水素、又はジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、メチルイソブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、メチルTHF若しくはジオキサンなどの環式若しくは非環式のエーテルが好ましい。特に好ましいのは、ジエチルエーテル及びTHFである。
【０１４２】
反応混合物の後処理及び式Vの化合物の単離は、慣用の様式で、例えば、溶媒を除去することにより、例えば、蒸留により、水性若しくは抽出の後処理により、又はこれらの方策の組合せにより行うことができる。
【０１４３】
例えば、反応の終了後、溶媒は、留去されてよく、且つ/又は非極性溶媒を添加して望ましい生成物を溶かし、一般的に、非極性溶媒に難溶性又はさらには不溶性であるメチレン化剤の変換生成物を沈殿させる(好ましくは使用されるメチレントリフェニルホスフィン又はそのトリフェニルホスフィンハロゲン化物前駆体の場合に、変換生成物は、トリフェニルホスフィンオキシドである)。後者は、再利用目的のために濾別することができる。加えて、メチレン化剤の前駆体の一部とそれらの活性化剤の反応から、例えば、ホスホニウム前駆体と塩基の反応から生じる無機塩も沈殿させる。それらの水溶性塩は、メチレン化剤の変換生成物、例えば、トリフェニルホスフィンオキシド沈殿物から容易に洗い落とすことができる。
【０１４４】
適当な非極性溶媒は、例えば、ペンタン、ヘキサン又はヘプタンなどの脂肪族炭化水素、シクロペンタン又はシクロヘキサンなどの脂環式炭化水素、ベンゼン、トルエン又はキシレンなどの芳香族炭化水素、及びジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、MTBE又はMIBEなどの開鎖エーテルである。
【０１４５】
水性後処理は、例えば、反応混合物を、水又は水溶液と接触させることにより行うことができる。必要であれば、このようにして得られる水含有反応混合物を中和する。式Vのスチレン化合物は、例えば、上に列挙されている非極性溶媒などの有機溶媒での抽出と、続く有機溶媒の除去により単離することができる。適切であれば、特に、水混和性溶媒が反応のために使用された場合、例えば、蒸留により、抽出に先立って溶媒の少なくとも一部を除去することが有利であることがある。
【０１４６】
Vのさらなる精製は、例えば、結晶化により又はクロマトグラフィーにより行うことができる。しかしながら、高い頻度で、生成物は、さらなる精製ステップを必要としない純度ですでに得られている。
【０１４７】
あるいは、スチレン化合物Vは、非極性溶媒の沸点が、生成物の沸点よりも高い場合、非極性溶媒から蒸留することができる。より低い沸点の非極性溶媒の場合、溶媒を蒸発させなければならない。次いで、生成物を、底部生成物から留去することができる。
【０１４８】
ウィッティッヒオレフィン化反応又はウィッティッヒ類似オレフィン化反応において使用されるケト化合物VIIは、例えば、化合物VIII
【化１５】
2014500865.tif 000016
【０１４９】
(式中、
X3は、Cl、Br又はIである)の、カルボン酸誘導体R3CF2-C(O)Ra(式中、Raは、OH、OC(O)CF3、ハロゲン、C1〜C6-アルコキシ、N(CH3)2、N(C2H5)2、N(OCH3)CH3、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルであり、式中、最後の三つの基は、それらの窒素原子を介して結合している)、及びマグネシウム又は別のグリニャール試薬とのグリニャール反応又はグリニャール類似反応を介して調製することができる。
【０１５０】
マグネシウムは、削り屑又は粉末の形態で使用することができる。マグネシウムは、ヨウ素、臭素、ジブロモエタン又はモノブロモエタンのような試薬により活性化することができる。反応に適しているグリニャール試薬は、アルキルマグネシウムハロゲン化物、例えば、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、ヨウ化エチルマグネシウム、塩化プロピルマグネシウム、臭化プロピルマグネシウム、ヨウ化プロピルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、ヨウ化イソプロピルマグネシウム、塩化ブチルマグネシウム、臭化ブチルマグネシウム、ヨウ化ブチルマグネシウム、塩化sec-ブチルマグネシウム、臭化sec-ブチルマグネシウム、ヨウ化sec-ブチルマグネシウム、塩化tert-ブチルマグネシウム、臭化tert-ブチルマグネシウム、ヨウ化tert-ブチルマグネシウム、塩化イソブチルマグネシウム、臭化イソブチルマグネシウム及びヨウ化イソブチルマグネシウムである。
【０１５１】
反応は、好ましくは、マグネシウム、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化プロピルマグネシウム、臭化プロピルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化ブチルマグネシウム、臭化ブチルマグネシウム、塩化sec-ブチルマグネシウム、臭化sec-ブチルマグネシウム、塩化tert-ブチルマグネシウム、臭化tert-ブチルマグネシウム、塩化イソブチルマグネシウム又は臭化イソブチルマグネシウムで行われる。
【０１５２】
反応は、より好ましくは、マグネシウム、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化tert-ブチルマグネシウム又は臭化tert-ブチルマグネシウムで行われる。
【０１５３】
化合物VIII中のX3は、好ましくは、Cl又はBrである。
【０１５４】
カルボン酸誘導体R3CF2-C(O)Raは、ジフルオロ酢酸誘導体及びトリフルオロ酢酸誘導体から選択される。反応に適している誘導体は、ジフルオロアセチル及びトリフルオロアセチルの塩化物、臭化物及びフッ化物並びにジフルオロ酢酸及びトリフルオロ酢酸のアルキルエステル(式中、ジフルオロ酢酸及びトリフルオロ酢酸のアルキルエステルは、ジフルオロ酢酸及びトリフルオロ酢酸のメチルエステル又はエチルエステルであってよい)、さらには、ジフルオロ酢酸及びトリフルオロ酢酸の無水物並びにジフルオロアセトアミド及びトリフルオロアセトアミド、特に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド、ジブチルアミド、モルホリンアミド、ピペラジンアミド及びピペリジンアミドである。
【０１５５】
これらの中で、ジフルオロアセチル及びトリフルオロアセチルの塩化物、臭化物及びフッ化物(Ra=Cl、Br又はF)並びにジフルオロ酢酸及びトリフルオロ酢酸のアルキルエステル(Ra=C1〜C6-アルコキシ)が好ましく、ジフルオロ酢酸及びトリフルオロ酢酸のメチルエステル及びエチルエステル(Ra=OCH3又はOCH2CH3)が好ましい。
【０１５６】
式VIIの化合物への式VIIIの化合物のマグネシウム又はグリニャール試薬及び求電子試薬R3CF2-C(O)Raとのグリニャール反応は、好ましくは、-78から110℃までの温度において行われる。一般に、上限温度は、所与の反応圧力下で使用される溶媒の沸点により制限される。反応の第一ステップ(グリニャール反応)は、好ましくは、-30から110℃までの温度において行われる。第二ステップ(求電子試薬付加)は、好ましくは、-78℃から50℃までの温度において行われる。
【０１５７】
式VIIIの化合物のマグネシウム又はグリニャール試薬との反応(第一ステップ)において、圧力は、好ましくは、0.9から2バールまでの範囲であり、特に好ましくは、0.9から1.5バールまでの範囲であり、特に、0.9から1.1バールまでの範囲である。
【０１５８】
第一ステップの化合物の求電子試薬との反応(第2ステップ)において、圧力は、好ましくは、0.9から200バールまでの範囲であり、特に好ましくは、0.9から100バールまでの範囲であり、特に、0.9から50バールまでの範囲である。
【０１５９】
マグネシウム又はグリニャール試薬は、好ましくは、化合物VIIIの1mol当たり0.9から2molまで、より好ましくは、0.9から1.2molまで、特に、0.95から1.1molまでのモル比で使用される。
【０１６０】
求電子試薬は、好ましくは、化合物VIIIの1mol当たり0.9から5molまで、より好ましくは、0.9から2molまで、特に、0.95から1.5molまでのモル比で用いられる。
【０１６１】
化合物VIIIのマグネシウム又はグリニャール試薬及び求電子試薬との反応は、有機溶媒中で行うことができる。反応に適している有機溶媒は、非プロトン性の極性溶媒及び非極性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、tert-ブチルベンゼンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル(MTBE)、メチルイソブチルエーテル(MIBE)、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)若しくはジオキサン(1,3-又は1,4-ジオキサン、1,4-ジオキサンが好ましい)などの環式若しくは非環式のエーテル又は上に記述されている溶媒の混合物である。
【０１６２】
式VIIの化合物のマグネシウム又はグリニャール試薬及び求電子試薬R3CF2-C(O)Raとの反応において得られる反応混合物は、一般的に、水性後処理を受け、すなわち、得られる反応混合物は、水又は水性の酸と接触させる。このようにして得られる水含有反応混合物の酸性化後、式VIIの化合物は、一般的に、有機溶媒での抽出及び続く有機溶媒の除去により単離することができる。適切であれば、特に、水混和性溶媒が反応のために使用される場合、例えば、蒸留により、抽出に先立って溶媒の少なくとも一部を除去することが有利であることがある。
【０１６３】
さらなる精製は、例えば、結晶化により又はクロマトグラフィーにより行うことができる。しかしながら、高い頻度で、生成物は、さらなる精製ステップを必要としない純度ですでに得られている。
【０１６４】
式VIIIの化合物は、市販されているか又は標準的方法により製造することができる。
【０１６５】
方法Cは、好ましくは、下記のさらなる反応ステップ(iv)(ステップ(iii)に続く):
(iv)ステップ(iii-1)又は(iii-2b)において得られる式IIIの化合物を、パラジウム触媒の存在下でCO及びアミン又は式NHR8R9(式中、R8及びR9は、上で定義されている通りである)と反応させて、式IVの化合物を得るステップを含む。
【０１６６】
式IVの化合物への式IIIの化合物の一酸化炭素及びアミンとの反応は、好ましくは、-20から140℃までの温度において行われる。一般に、上限温度は、反応が大気圧下で行われる場合、問題となっている溶媒の沸点により制限される。
【０１６７】
反応圧力は、好ましくは、0.9から100バールまでの範囲であり、特に好ましくは、0.9から50バールまでの範囲であり、特に、0.9から20バールまでの範囲である。
【０１６８】
アミンNHR8R9は、好ましくは、化合物IIIの1mol当たり0.8から5molまで、より好ましくは、0.9から2molまで、特に、0.95から1.5molまでのモル比で用いられる。
【０１６９】
反応は、適当なPd触媒の存在下で行われる。
【０１７０】
式IIIの化合物のCO及びアミンとの反応に適しているパラジウム触媒は、パラジウムが、0又は2の酸化状態を有するパラジウム含有化合物である。
【０１７１】
0の酸化状態を有するパラジウム含有化合物の例は、パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)、パラジウム(0)テトラキス(ジフェニルメチルホスフィン)若しくはパラジウム(0)-ビス(DIPHOS)などパラジウム(0)配位子錯体、又は、適切であれば、担持されていてよい金属パラジウムである。金属パラジウムは、好ましくは、活性炭、アルミナ、硫酸バリウム、炭酸バリウム又は炭酸カルシウムなどの不活性支持体に塗布される。金属パラジウムの存在下での反応は、好ましくは、適当な錯体配位子の存在下で行われる。
【０１７２】
2の酸化状態を有するパラジウム含有化合物の例は、パラジウム(II)アセチルアセトネート、又は式PdX2L2(式中、Xは、ハロゲンであり、Lは、一価配位子、特に、以下に示されている式(A)又は(B)の配位子である)の化合物などのパラジウム(II)配位子錯体、さらに、例えば、酢酸パラジウム又は塩化パラジウムなどのパラジウム(II)塩、好ましくは、塩化パラジウムである。
【０１７３】
パラジウム(II)塩が使用されるならば、反応は、好ましくは、適当な錯体配位子、特に、以下に示されている式(A)及び(B)の錯体配位子の存在下で行われる。
【０１７４】
パラジウム触媒は、完成したパラジウム錯体の形態で又は、反応条件下で、適当な配位子と一緒に触媒活性の化合物をプレ触媒として形成するパラジウム化合物として用いられてよい。
【０１７５】
式IIIの化合物のCO及びアミンとの反応に適している錯体配位子は、例えば、以下に示されている式(A)及び(B)
【化１６】
2014500865.tif 000017
【０１７６】
(式中、RP1〜RP7は、互いに独立して、C1〜C6-アルキル、C5〜C8-シクロアルキル、アダマンチル、アリール-C1〜C2-アルキル又は、好ましくは、フェロセニル又はC1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシにより場合により置換されていてよいアリールであり、Wは、置換されていないか場合により置換されている、好ましくは、2〜5個の炭素原子を有する直鎖状の二価炭化水素基であり、ここで、二価炭化水素基は、その部分について、置換されていないかさらなる置換基を有していてよい単環式若しくは二環式の環の一部であってよい)の単座又は二座のホスフィンである。
【０１７７】
式(A)及び(B)の化合物中のAは、特に、C1〜C4-アルキレン、C0〜C1-アルキレンフェロセニル、1,1'-ビフェニル-2,2'-ジイル又は1,1'-ビナフチル-2,2'-ジイルであり、ここで、四つの最後に記述されている基は、C1〜C4-アルキル又はC1〜C4-アルコキシにより場合により置換されていてよく、ここで、C1〜C4-アルキレンは、加えて、C3〜C7-シクロアルキル、アリール、及びベンジルからなる群から選択される1個以上の置換基を有していてよい。この文脈において、アリールは、ナフチル又は場合により置換されているフェニルである。アリールは、好ましくは、フェニル又はトリル、特に好ましくは、フェニルである。C0〜C1-アルキレンフェロセニルは、特に、フェロセンジイル(ここで、2個のリン原子は、各場合に、フェロセンの一つのシクロペンタジエンと接続している)であり、又はメチレンフェロセニル(ここで、リン原子のうちの1個は、シクロペンタジエンとメチレン基を介して接続しており、第2のリン原子は、同じシクロペンタジエンと接続しており、メチレン基は、C1〜C4-アルキルから選択される1又は2個のさらなる置換基を場合により有していてよい)である。
【０１７８】
式IIIの化合物をCO及びアミンと反応させるためのプロセスにおいて使用される錯体配位子は、好ましくは、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン(DCPP)、JosiPhosタイプのフェロセニル含有ホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)又は2,2-ジメチル-1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンなどの二座ホスフィン、特に好ましくは、DPPFである。
【０１７９】
触媒は、好ましくは、化合物IIIの1mol当たり0.00001molから0.1molまで、より好ましくは、0.0001molから0.05molまでのモル比で用いられる。
【０１８０】
反応は、好ましくは、適当な塩基の存在下で行われる。
【０１８１】
適当な塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素リチウム、リン酸カリウム又はリン酸ナトリウムなどの無機塩基、並びに第三級アミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエタノールアミン又はN-メチルピペリジンなどの十分な塩基性度を示すが求核性度を示さないある種の有機塩基、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、ピコリン(2-メチルピリジン(α-ピコリン)、3-メチルピリジン(β-ピコリン)、4-メチルピリジン(γ-ピコリン))、ルチジン(2,3-ジメチルピリジン(2,3-ルチジン)、2,4-ジメチルピリジン(2,4-ルチジン)、2,5-ジメチルピリジン(2,5-ルチジン)、2,6-ジメチルピリジン(2,6-ルチジン)、3,4-ジメチルピリジン(3,4-ルチジン)、3,5-ジメチルピリジン(3,5-ルチジン))、又はコリジン(2,3,4-トリメチルピリジン(2,3,4-コリジン)、2,3,5-トリメチルピリジン(2,3,5-コリジン)、2,3,6-トリメチルピリジン(2,3,6-コリジン)、2,4,5-トリメチルピリジン(2,4,5-コリジン)、2,4,6-トリメチルピリジン(2,4,6-コリジン)、3,4,5-トリメチルピリジン(3,4,5-コリジン))などの塩基性芳香族N-ヘテロ環、及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)又は1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)などの二環式非求核性アミンである。無機塩基の中で、炭酸カリウム又はリン酸カリウムを使用することが好ましい。有機塩基の中で、第三級アミン、ピリジン及びDBUが好ましい。
【０１８２】
好ましくは、塩基は、本質的に無水であるべきである。このことは、通常の手段により、例えば、好ましくは、真空下で無機塩基又は固体有機塩基を加熱することにより、又は無水水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化カルシウム又はナトリウム上で液体有機塩基を蒸留することにより達成することができる。
【０１８３】
塩基は、好ましくは、化合物IIIの1mol当たり0.5から100molまで、より好ましくは、0.9から10molまで、特に、0.95から5molまでのモル比で用いられる。
【０１８４】
無機塩基は、好ましくは、使用される式IIIのイソオキサゾリン化合物の量を基準として、少なくとも1、特に好ましくは、1〜4、特に、約2モル当量の量で用いられる。
【０１８５】
有機塩基は、好ましくは、使用される式IIIのイソオキサゾリン化合物の量を基準として、0.1から4まで、好ましくは、0.2から0.7モル当量までの量で用いられる。
【０１８６】
反応に適している有機溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン又はtert-ブチルベンゼンなどの芳香族炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、酢酸エチル又はガンマブチロラクトンなどの環式若しくは非環式のエステル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル(MTBE)、イソブチルメチルエーテル又はエチレングリコールジメチルエーテル(DME)などの非環式エーテル、非プロトン性極性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン(THF)又はジオキサン(1,3-又は1,4-ジオキサン、1,4-ジオキサンが好ましい)などの環式エーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン又はテトラメチル尿素などの環式若しくは非環式のアミド、アセトニトリル又はプロピオニトリルなどの脂肪族ニトリル、アセトンなどの低級ケトン、又はDMSO、さらに上に記述されている溶媒の混合物若しくは上に記述されている溶媒と水の混合物である。
【０１８７】
しかしながら、反応は、好ましくは、非プロトン性溶媒中で、好ましくは、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル(MTBE)、イソブチルメチルエーテル(MIBE)、テトラヒドロフラン(THF)又はジオキサンなどの環式若しくは非環式のエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン又はテトラメチル尿素などの環式若しくは非環式のアミド、又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリルなどの脂肪族ニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン又はtert-ブチルベンゼンなどの芳香族炭化水素、さらに上に記述されている溶媒の混合物若しくは上に記述されている溶媒と水の混合物中で行われる。
【０１８８】
使用される溶媒は、好ましくは、本質的に無水であり、すなわち、溶媒は、1000ppm未満、特に、100ppm以下の含水量を有する。
【０１８９】
このことは、一般的に、通常の手段により、例えば、水素化カルシウム、ナトリウム、カリウム、モレキュラーシーブ（molar sieve）、五酸化リンなどの適当な乾燥剤上で溶媒を蒸留することにより達成される。
【０１９０】
式IIIの化合物のCO及びアミンとの反応において得られる反応混合物は、一般的に、水性後処理を受け、すなわち、水又は水溶液と接触させる。このようにして得られる水含有反応混合物の中和後、式IVの化合物は、一般的に、有機溶媒での抽出及び続く有機溶媒の除去により単離することができる。適切であれば、特に、水混和性溶媒が反応のために使用される場合、例えば、蒸留により、抽出に先立って溶媒の少なくとも一部を除去することが有利であることがある。
【０１９１】
さらなる精製は、例えば、結晶化により又はクロマトグラフィーにより行うことができる。しかしながら、高い頻度で、生成物は、さらなる精製ステップを必要としない純度ですでに得られている。
【０１９２】
上の化合物において(すなわち、化合物I、II、III、IV、VI及びステップ(i)において得られるジアゾニウム塩において)、nは、1又は2、具体的には、1である。
【０１９３】
nが、1であれば、R1は、好ましくは、化合物I、II、III、VI及びジアゾニウム塩中の基X1に対してオルト位で又は化合物IV中のカルボキサミド基C(O)NR8R9に対してオルト位で結合している。
【０１９４】
上の化合物(すなわち、化合物I、II、III、IV、VI及びジアゾニウム塩)中のR1は、好ましくは、F、Cl、CN、NO2、SF5、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ及びC1〜C4-アルコキシ-C1〜C4-アルキルから、より好ましくは、F、Cl、CN、NO2、SF5、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ及びC1〜C4-ハロアルコキシから、さらにより好ましくは、CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、Cl、CN、NO2、SF5、OCH3、OCF3及びOCHF2から、具体的には、CN、Cl、OCH3及びCH3から、特に具体的には、Cl、OCH3及びCH3から選択される。
【０１９５】
上の化合物中の(すなわち、化合物III、IV、V、VII及びVIII中の)mは、好ましくは、1、2又は3、より好ましくは、2又は3である。
【０１９６】
mが、1であれば、R2は、好ましくは、化合物III及びIV中のイソオキサゾリン環とのフェニル環の接続点の1位に対して、又は化合物V中の基-C(=CH2)CF2R3の1位に対して、又は化合物VII中の基-C(O)CF2R3の1位に対して、又は化合物VIII中のX3の1位に対して3位で結合している。
【０１９７】
mが、2であれば、二つの基R2は、好ましくは、化合物III及びIV中のイソオキサゾリン環とのフェニル環の接続点の1位に対して、又は化合物V中の基-C(=CH2)CF2R3の1位に対して、又は化合物VII中の基-C(O)CF2R3の1位に対して、又は化合物VIII中のX3の1位に対して3,5位で結合している。
【０１９８】
mが、3であれば、三つの基R2は、好ましくは、化合物III及びIV中のイソオキサゾリン環とのフェニル環の接続点の1位に対して、又は化合物V中の基-C(=CH2)CF2R3の1位に対して、又は化合物VII中の基-C(O)CF2R3の1位に対して、又は化合物VIII中のX3の1位に対して3,4,5位で結合している。
【０１９９】
上の化合物中の(すなわち、化合物III、IV、V、VII及びVIII中の)R2は、好ましくはF、Cl、シアノ、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ及びC1〜C6-ハロアルコキシから、より好ましくは、F、Cl、シアノ、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ及びC1〜C4-ハロアルコキシから、さらにより好ましくは、F、Cl、シアノ、C1〜C4-アルキル及びC1〜C4-ハロアルキルから、特に、F、Cl、CN及びCF3から、並びに、具体的には、Cl及びCF3から選択される。
【０２００】
特に、式Vの化合物は、式V.1
【化１７】
2014500865.tif 000018
【０２０１】
(ここで、R2a、R2b及びR2cは、水素であるか一般的意味のうちの一つ又は、特に、R2について上で与えられている好ましい意味のうちの一つを有する)の化合物である。
【０２０２】
したがって、化合物VII及びVIIIは、式VII.1及びVIII.1
【化１８】
2014500865.tif 000019
【０２０３】
の特定の実施形態化合物であり、
化合物III及びIVは、式III.1及びIV.1
【化１９】
2014500865.tif 000020
【０２０４】
(ここで、R2a、R2b及びR2cは、水素であるか一般的意味のうちの一つ又は、特に、R2について上で与えられている好ましい意味のうちの一つを有する)の特定の実施形態化合物である。
【０２０５】
上の化合物III.1、IV.1、V.1、VII.1及びVIII.1において、好ましくは、
R2aは、H、F、Cl及びCF3から選択され;
R2bは、H、F、Cl及びCNから選択され;
R2cは、H、F、Cl及びCF3から選択される。
【０２０６】
上の化合物(すなわち、化合物III、IV、V及びVII)中のR3は、好ましくは、H、F、Cl及びCF3から選択され、具体的には、Fである。
【０２０７】
次に、本発明は、下記の非限定的な実施例により例示される。
【実施例】
【０２０８】
化合物は、例えば、連結された高速液体クロマトグラフィー/質量分析法(HPLC/MS)により、1H-NMRにより且つ/又はそれらの融点により特徴付けることができる。
【０２０９】
分析用HPLCカラム:Merck KgaA、(Germany)製のRP-18カラムChromolith Speed ROD。溶離:40℃において5分の間に5:95から95:5までの比でアセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)/水+0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)。
【０２１０】
1H-NMR。シグナルは、テトラメチルシランに対する化学シフト(ppm)により、それらの多重度により、及びそれらの積分値(所与の水素原子の相対数)により特徴付けられる。下記の略語は、シグナルの多重度を特徴付けるために使用される: m=多重線、q=四重線、t=三重線、d=二重線及びs=一重線。
【表１】
2014500865.tif 000021
2014500865.tif 000022
【０２１１】
合成例
[実施例S.1]4-ブロモ-3-メチル-ベンズアルデヒドオキシムの合成
溶液番号1:
パラホルムアルデヒド(5.4g、180mmol)並びにヒドロキシルアミン塩酸塩(12.5g、180mmol)を、250mlの反応フラスコ中の水140mlに添加した。反応混合物を、澄明な溶液になるまで加熱した(90℃の浴温)。室温まで冷却した後、酢酸ナトリウム(40.8g、497mmol)を添加し、混合物を、10分にわたって還流状態まで再び加熱した。溶液のpHは、5.5であった。
【０２１２】
溶液番号2:
機械的撹拌機及び冷却器を取り付けた500mlの四つ口反応フラスコに、4-ブロモ-3-メチル-フェニルアミン(22.3g、120mmol)、水40ml及び砕氷80gを入れた。塩酸(45.6ml)並びに水20ml中の亜硝酸ナトリウム(8.3g、120mmol)の溶液を、反応混合物が+5℃の温度を超えないような速度で冷却(約-10℃)しながら滴下添加した。添加中は、反応物を、機械的撹拌機で激しく撹拌した。反応混合物を、同じ温度においてさらに15分にわたって撹拌させた後、酢酸ナトリウム(22g、268mmol)の溶液を添加すると、約4.10の最終pH値の溶液が得られた(pHガラス電極によりチェックした)。この第二の溶液を、5〜10℃においてさらに10〜15分にわたって撹拌した後、溶液番号1との反応において使用した(以下を参照)。
【０２１３】
溶液番号1を、冷却器及び機械的撹拌機を取り付けた四つ口の2リットル反応フラスコ中に移し、10〜15℃において水(220ml)中に硫酸銅五水和物(3.0g、12mmol)、亜硫酸ナトリウム(0.44g、3.5mmol)及び酢酸ナトリウム(132g、1610mmol)を含む溶液で処理した。溶液番号2を、ゆっくりと添加した。添加中に、反応混合物は泡立ち、添加速度を制限したが、激しく撹拌することにより最小限に抑えることができた。溶液番号2の添加を通して、pHをモニターし、5超を維持した。添加後、反応混合物を、ゆっくりと室温にさせ、撹拌を、約2時間にわたって続けた。反応の終わりに、得られた混合物のpHは、依然として5を超えていた。
【０２１４】
後処理:ジクロロメタン(約500ml)を、撹拌しながら添加した。相を分離させ、有機相を、塩酸(10%)及び水酸化ナトリウム溶液(10%)並びに水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を、真空中で蒸発させると、粗製の油状物が得られ、メタノール(約100ml)で粉砕した。沈殿する固体を濾別し、残部を、真空中で濃縮すると、放置により固体の、粘着しない、流動性の生成物(19.2g、75%収率)が得られた。
【０２１５】
HPLC-MS: 2.925分、M=213.8
1H-NMR(360MHz, DMSO):δ=2.35(s, 3H), 7.34(m, 1H), 7.60(m, 2H), 8.10(s, 1H), 11.33(s, 1H) ppm.
[実施例S.2]3,5-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン(表C.1の化合物例番号2)の合成
マグネシウム削り屑5.1g(0.209mol)に、60℃においてヘキサン中のDIBALの1モル溶液0.45gを添加した。15分後、3,5-ジクロロ-ブロモベンゼン(5.0g、0.022mol)及びTHF25mLを添加し、混合物を撹拌した。反応の開始後、3,5-ジクロロ-ブロモベンゼン45g(0.2mol)とTHF250mLの混合物を還流下で添加した。反応の終了後、混合物を、0℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸エチル31.1g(0.219mol)を添加した。2時間後、NH4Clの水溶液を添加し、混合物を、MTBEと水性NH4Cl溶液の間で分離した。有機層を分離し、溶媒を、真空中で除去した。(34.3gの褐色の油状物;ガスクロマトグラフィーによる純度70%;収率50%)
1H-NMR(360MHz, CDCl3):δ=7.7(s, 1H), 7.9(s, 2H) ppm.
記載されている方法により、異なる求電子試薬を使用した:
塩化トリフルオロアセチル:      収率: 36%
フッ化トリフルオロアセチル:    収率: 10%
トリフルオロ酢酸のN,O-ジメチルヒドロキシル-アミド:  収率: 26%。
【０２１６】
[実施例S.3]1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロメチル-ビニル)-ベンゼン(表C.1の化合物例番号3)の合成
THF中のヨウ化メチル-トリフェニルホスホニウムの懸濁液に、室温においてKOtBu(0.620g、5.54mmol)を添加した。30分後、実施例S.2からの3,5-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン(1.20g、4.94mmol)を添加し、混合物を、一夜にわたって撹拌した。混合物を、MTBEと水性NH4Cl溶液の間で分離した。有機層を分離し、溶媒を、真空中で除去した。シクロヘキサンでのSiO2上のカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物(0.73g、61%)が得られた。
【０２１７】
1H-NMR(360MHz, CDCl3):δ=5.82(s, 1H), 6.06(s, 1H), 7.32(s, 2H), 7.38(s, 1H) ppm.
[実施例S.4]1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロメチル-ビニル)-ベンゼン(表C.1の化合物例番号3)の合成
THF(650mL)中のヨウ化メチル-トリフェニルホスホニウム(161.7g、0.450mol)及び実施例S.2からの3,5-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン(100g、0.390mol)の懸濁液に、20分以内に20〜25℃においてTHF(280mL)中のKOtBu(55.4g、0.490mol)の溶液を添加した。室温において1.5時間後、混合物を、ヘプタンと水の間で分離した。有機層を、1%水性NaCl溶液で洗浄し、次いで、溶媒を、真空中で除去した。残渣を、n-ヘプタン中で粉砕し、シリカのプラグ上で濾過した。濾液を蒸発させると、油状物として表題化合物(69.00g、73%)が得られた(ガスクロマトグラフィーによる純度95%)。
【０２１８】
1H-NMR(360MHz, CDCl3):δ=5.82(s, 1H), 6.06(s, 1H), 7.32(s, 2H), 7.38(s, 1H) ppm.
[実施例S.4.1]1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロメチル-ビニル)-ベンゼン(表C.1の化合物例番号3)の合成
THF(9000mL)中の臭化メチル-トリフェニルホスホニウム(1637.4g、4.50mol)及び実施例S.2からの3,5-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン(941g、3.90mol)の懸濁液に、3時間以内に18〜19℃においてTHF(4500mL)中のKOtBu(554.7g、4.90mol)の溶液を添加した。室温において5時間後、溶媒7500mLを、48℃、400ミリバールにおいて減圧下で留去した。N-ヘプタン(5000mL)を、反応混合物に添加し、10℃まで冷却した。沈殿物を濾別し、濾過ケーキを、n-ヘプタン4000mLで洗浄した。濾液を蒸発させると、表題化合物が得られた。蒸留後、生成物(620.00g、66%)は、油状物として得られた(ガスクロマトグラフィーによる純度99%)。
【０２１９】
[実施例S.4.2]1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロメチル-ビニル)-ベンゼン(表C.1の化合物例番号3)の合成
THF(97mL)中の臭化メチル-トリフェニルホスホニウム(11.3g、0.03mol)及び3,5-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン(10g、(純度65%)0.026mol)の懸濁液に、15分以内に18〜20℃においてTHF(55mL)中のKOMe(2.49g、0.033mol)の懸濁液を添加した。室温において5時間後、溶媒76mLを、48℃、400ミリバールにおいて減圧下で留去した。N-ヘプタン100mLを、反応混合物に添加し、10℃まで冷却した。沈殿物を濾別し、濾過ケーキを、n-ヘプタン100mLで洗浄した。濾液を蒸発させると、油状物として表題化合物(10.8g、80%)が得られた(ガスクロマトグラフィーによる純度47%)。
【０２２０】
[実施例S.4.3]1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロメチル-ビニル)-ベンゼン(表C.1の化合物例番号3)の合成
THF(97mL)中の塩化メチル-トリフェニルホスホニウム(9.9g、0.03mol)及び3,5-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン(10.0g、純度65%、0.026mol)の懸濁液に、15分以内に18〜20℃においてTHF(55mL)中のKOMe(2.49g、0.033mol)の懸濁液を添加した。50℃において5時間後、溶媒76mLを、48℃、400ミリバールにおいて減圧下で留去した。N-ヘプタン100mLを、反応混合物に添加し、10℃まで冷却した。沈殿物を濾別し、濾過ケーキを、n-ヘプタン100mLで洗浄した。濾液を蒸発させると、油状物として表題化合物(10.2g、71%)が得られた(ガスクロマトグラフィーによる純度45%)。
【０２２１】
[実施例S.4.4]1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロメチル-ビニル)-ベンゼン(表C.1の化合物例番号3)の合成
THF(35mL)中の臭化メチル-トリフェニルホスホニウム(10.51g)及び3,5-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン(10.0g、純度65%)の懸濁液に、20℃においてTHF(35mL)中のNaOMe(1.73g)の懸濁液を添加した。室温において1.5時間及び50℃において30分後、反応は、ガスクロマトグラフィーによると終了していた。N-ヘプタン100mLを、反応混合物に添加し、10℃まで冷却した。沈殿物を濾別し、濾過ケーキを、n-ヘプタン100mLで洗浄した。濾液を蒸発させると、油状物として表題化合物(9.35g、74%)が得られた(ガスクロマトグラフィーによる純度51%)。
【０２２２】
1H-NMR(360MHz, CDCl3):δ=5.82(s, 1H), 6.06(s, 1H), 7.32(s, 2H), 7.38(s, 1H) ppm.
[実施例S.5]3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール(表C.1の化合物例番号4)の合成
DMF(40mL)中の実施例S.1からの4-ブロモ-3-メチル-ベンズアルデヒドオキシム(2.600g、12.15mmol)の溶液に、N-クロロスクシンイミド(1.700g、12.73mmol)を添加し、混合物を、1時間にわたって70℃(浴温)において加熱した。0℃まで冷却した後、DMF(8mL)中の1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロメチル-ビニル)-ベンゼン(2.900g、12.03mmol)の溶液と、続いて、トリエチルアミン(2.00g、2.75mL、19.8mmol)を添加した。この温度において1時間後、冷却浴を取り外し、混合物を、一夜にわたって撹拌した。混合物を、MTBEと水性NH4Cl溶液の間で分離した。有機層を分離し、溶媒を、真空中で除去した。ヘプタン/CH2Cl2でのSiO2上のカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物(2.95g、54%)が得られた。
【０２２３】
HPLC-MS(ロングメソッド): 4.248分、M=452.05
[実施例S.6]3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール(表C.1の化合物例番号4)の合成
DMF(50mL)中の実施例S.1からの4-ブロモ-3-メチル-ベンズアルデヒドオキシム(11.13g、52.00mmol)の溶液に、N-クロロスクシンイミド(7.29g、54.6mmol)を添加し、混合物を、1時間にわたって75℃(浴温)において加熱した。冷却した後、氷水を添加し、混合物を、MTBEで抽出した。合わせた有機層を、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、THF(50mL)に溶かし、THF(25mL)中の1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロ-メチル-ビニル)-ベンゼン(15.60g、51.78mmol)及びKHCO3(9.63g、96.2mmol)の懸濁液に添加した。得られた混合物を、20時間にわたって還流温度において加熱した。冷却した後、水を添加し、混合物を、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、溶媒を、真空中で除去した。ヘプタン/CH2Cl2でのSiO2上のカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物(20.00g、85%)が得られた。
【０２２４】
HPLC-MS(ロングメソッド): 4.248分、M=452.05
[実施例S.7]4-[5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-N-ピリジン-2-イルメチル-ベンズアミド(表C.1の化合物例番号5)の合成
3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール(1.02g、2.24mmol)、2-ピコリルアミン(369mg、3.41mmol)、Pd(dppf)Cl2(92mg、0.13mmol)トリエチルアミン(5.2mL、3.8g、37mmol)及びDMF(50mL)の混合物を、一酸化炭素でフラッシュし、26時間にわたって100℃においてCOの雰囲気下で撹拌した。溶媒を、真空中で除去し、残渣を、EtOAcに取り、濾過し、蒸発させた。残渣を、SiO2上でクロマトグラフにかけると、表題化合物(391mg、34%)が得られた。
【０２２５】
HPLC-MS: 3.414分、M=508.10
[実施例S.8]1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロメチル-ビニル)-ベンゼン(表C.1の化合物例番号3)の合成
THF(65mL)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(16.17g、25.27mmol)及び3,5-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン(10.0g、41.15mmol)の懸濁液に、20〜25℃においてTHF(28mL)中のKOtBu(5.54g、49.38mmol)を添加した。室温において1.5時間後、反応は、ガスクロマトグラフィーによると終了していた。混合物を、n-ヘプタンと水の間で分離した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を、真空中で除去した。冷却した後、混合物を、沈殿するトリフェニルホスフィンオキシドから濾過すると、表題化合物(8.78g、79%)が得られた。
【０２２６】
1H-NMR(360MHz, CDCl3):δ=5.82(s, 1H), 6.06(s, 1H), 7.32(s, 2H), 7.38(s, 1H) ppm.
[実施例S.9]3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール(表C.1の化合物例番号4)の合成
塩素ガスを、1時間にわたって酢酸エチル(30mL)中の4-ブロモ-3-メチル-ベンズアルデヒドオキシム(4.00g)の懸濁液に通して泡立てた。反応中の温度は、40℃まで上昇した。この後、窒素を、混合物に通して泡立て、残留塩素ガスを除去した。次いで、1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロ-メチル-ビニル)-ベンゼン(4.26g)を添加し、酢酸エチル(15mL)中のトリエチルアミン(6.9mL、5.0g)を滴下添加し、混合物を、一夜にわたって室温において撹拌した。その後、水性NaHCO3溶液(10%)を添加し、有機層を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、溶媒を、真空中で除去した。ヘプタン/CH2Cl2でのSiO2上のカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物(4.96g、65%)が得られた。
【０２２７】
HPLC-MS(ロングメソッド): 4.248分、M=452.05
[実施例S.10]3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール(表C.1の化合物例番号4)の合成
DMF(450mL)中の4-ブロモ-3-メチル-ベンズアルデヒドオキシム(97.00g、ガスクロマトグラフィーによる純度90%)の溶液に、N-クロロスクシンイミド(57.18g)を添加し、混合物を、1時間にわたって80℃(浴温)において加熱した。冷却した後、氷水を添加し、混合物を、MTBEで抽出した。合わせた有機層を、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、THF(300mL)に溶かし、THF(600mL)中の1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロ-メチル-ビニル)-ベンゼン(102.40g)及びKHCO3(75.52g)の懸濁液に添加した。得られた混合物を、20時間にわたって還流温度において加熱した。冷却した後、水を添加し、混合物を、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、2M HCl及び水で洗浄し、乾燥し、溶媒を、真空中で除去した。残渣を、冷ジイソプロピルエーテルで粉砕すると、固体として表題化合物(124.3g)が得られた。母液から、さらなる量の表題化合物(29.6g)が、濃縮及びn-ヘプタンでの沈殿後に集められた。全収量153.90g、83%。
【０２２８】
HPLC-MS(ロングメソッド):4.248分、M=452.05
[実施例S.11]1,3-ジクロロ-5-(1-ジフルオロメチル-ビニル)-ベンゼン(表C.1の化合物例番号22)の合成
THF(6.5mL)中の臭化メチル-トリフェニルホスホニウム(1.75g)及び3,5-ジクロロ-2,2-ジフルオロアセトフェノン(1.0g)の懸濁液に、20〜25℃においてTHF(2.8mL)中のKOtBu(0.60g)を添加した。室温において1.5時間後、反応は、ガスクロマトグラフィーによると終了していた。混合物を、n-ヘプタンと水の間で分離した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を、真空中で除去した。冷却した後、混合物を、n-ヘプタンに取り、シリカゲルのプラグ上で濾過した。溶媒の蒸発後、表題化合物(0.58g、58%)が、油状物として得られた(ガスクロマトグラフィーによる純度98.9%)。
【０２２９】
1H-NMR(360MHz, CDCl3):δ=5.76(m, 2H), 6.32(t, 1H), 7.38(m, 3H) ppm.
【手続補正書】
【提出日】平成24年9月28日(2012.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式III
【化１】
2014500865.tif 000040
(式中、
各R1は、F、Cl、CN、NO2、SF5、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-ハロシクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル、C3〜C8-ハロシクロアルキル-C1〜C4-アルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C4-アルコキシ-C1〜C4-アルキル、C3〜C8-シクロアルコキシ、フェニル並びに環員としてN、O、S、NO、SO及びSO2から選択される1、2又は3個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を有する3員、4員、5員、6員又は7員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和のヘテロ環式環(ここで、フェニル又はヘテロ環式環は、F、Cl、CN、NO2、SF5、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-ハロシクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル、C3〜C8-ハロシクロアルキル-C1〜C4-アルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ及びC1〜C4-アルコキシ-C1〜C4-アルキルから選択される1、2又は3個の置換基を有していてよい)から独立して選択され;
各R2は、F、Cl、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF5、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-ハロシクロアルキル、-OR4、-Si(R5)2R6、1、2、3、4又は5個の基R7により置換されていてよいフェニル、並びに環員としてN、O、S、NO、SO及びSO2から選択される1、2又は3個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を含有する3員、4員、5員、6員又は7員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和のヘテロ環式環(ここで、ヘテロ環式環は、1個以上の基R7により置換されていてよい)から独立して選択され;
R3は、H、F、Cl又はCF3から選択され;
R4は、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル、1、2、3、4又は5個の基R7により置換されていてよいフェニル、並びに環員としてN、O、S、NO、SO及びSO2から選択される1、2又は3個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を含有する3員、4員、5員、6員又は7員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和のヘテロ環式環(ここで、ヘテロ環式環は、1個以上の基R7により置換されていてよい)からなる群から選択され;
R5、R6は、互いに独立して且つ出現毎に独立して、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C1〜C4-アルコキシ-C1〜C4-アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され;
各R7は、F、Cl、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF5及び部分的又は完全にハロゲン化されていてよいC1〜C10-アルキルからなる群から独立して選択され;
X1は、Br及びIから選択され、R1がClでも、1個以上の置換基F又はClを有しているフェニルでも1個以上の置換基F又はClを有しているヘテロ環式環でもない場合に、Clであってもよく;
mは、0、1、2又は3であり；
nは、1又は2である)のイソオキサゾリン化合物を製造するための方法であって、
下記のステップ:
(i)式II
【化２】
2014500865.tif 000041
(式中、R1、n及びX1は、上記で定義されている通りである)のアニリン化合物を、酸性媒質中で亜硝酸塩と反応させてジアゾニウム塩にするステップと;
(ii)ステップ(i)において得られるジアゾニウム塩を、銅塩の存在下でホルムオキシムCH2=N-OHと反応させて、式I
【化３】
2014500865.tif 000042
のオキシム化合物を得るステップであり、5を超えるpHにおいて行われるステップと；
(iii-1)式Iの化合物を、式V
【化４】
2014500865.tif 000043
(式中、R2、R3及びmは、上記で定義されている通りである)の化合物と、ハロゲン化剤及び塩基の存在下で反応させて、式IIIの化合物を得るステップ;又は
(iii-2a)式Iの化合物をハロゲン化剤と反応させて、式(VI)
【化５】
2014500865.tif 000044
(式中、R1、n及びX1は、上記で定義されている通りであり、X2は、ハロゲン原子である)の化合物を得るステップ;及び
(iii-2b)ステップ(iii-2a)において得られる式VIの化合物を、式V
【化６】
2014500865.tif 000045
(式中、R2、R3及びmは、上記で定義されている通りである)の化合物と、塩基の存在下で反応させて、式IIIの化合物を得るステップとを含む方法。
【請求項２】
式IV
【化７】
2014500865.tif 000046
(式中、
R1、R2、R3、X1、m及びnは、請求項1で定義されている通りであり;
R8は、H、1、2、3又は4個の置換基R10を有していてよいC1〜C6-アルキル、及びZ-Aから選択され、
式中、
Zは、化学結合、CH2、CH2CH2又はC=Oであり;
Aは、
【化８】
2014500865.tif 000047
2014500865.tif 000048
からなる群から選択され、
式中、変数Aの式中の「#」は、Zとの接続点を示し;
各R10は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF5、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ-C1〜C6-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-ハロシクロアルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-ハロアルケニル、C2〜C6-アルキニル、C2〜C6-ハロアルキニル、-Si(R17)2R18、-OR11、-OSO2R11、-SR11、-S(O)mR11、-S(O)nN(R12)R13、-N(R12)R13、-C(=O)N(R12)R13、-C(=S)N(R12)R13、-C(=O)OR11、1、2、3、4又は5個の基R14により置換されていてよいフェニル、並びに環員としてN、O、S、NO、SO及びSO2から選択される1、2又は3個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を含有する3員、4員、5員、6員又は7員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和のヘテロ環式環(ここで、ヘテロ環式環は、1個以上の基R14により置換されていてよい)からなる群から独立して選択され;
又は、2個のジェミナルに結合している基R10は、一緒に、=CR15R16、=S(O)mR11、=S(O)mN(R12)R13、=NR12、=NOR11及び=NNR12から選択される基を形成し;
又は、2個の基R10は、それらが結合している炭素原子と一緒に、環員としてN、O、S、NO、SO及びSO2から選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子群を含有する3員、4員、5員、6員、7員若しくは8員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環式又はヘテロ環式の環を形成し;
式中、
R11は、水素、シアノ、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル、C3〜C8-シクロアルキル(式中、四つの最後に記述されている基は、置換されていないか、部分的又は完全にハロゲン化されていてよく、且つ/又は、式中、1又は2個のCH2基は、CO基により置き換えられていてよく;且つ/又はC1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-ハロアルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-ハロアルキルスルフィニル、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-ハロアルキルスルホニル、C1〜C6-アルコキシカルボニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシから選択される1又は2個の基を有していてよく;
フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシは、置換されていないか、部分的又は完全にハロゲン化されているか、且つ/又はC1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ及びC1〜C6-アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2又は3個の置換基を有していることが可能である)からなる群から選択され;
R12、R13は、互いから独立して、水素、シアノ、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル、C3〜C8-シクロアルキル(式中、四つの最後に記述されている基は、置換されていないか、部分的又は完全にハロゲン化されていてよく、且つ/又は、式中、1又は2個のCH2基は、CO基により置き換えられていてよく;且つ/又はC1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-ハロアルキルチオ、C1〜C6-アルコキシカルボニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシから選択される1又は2個の基を有していてよく、フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシは、置換されていないか、部分的又は完全にハロゲン化されているか、且つ/又はC1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ及びC1〜C6-アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2又は3個の置換基を有していることが可能である)からなる群から選択され;
又は、R12及びR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環員としてN、O及びSから選択される1若しくは2個のさらなるヘテロ原子を含有していてよい3員、4員、5員、6員又は7員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和のヘテロ環式環(ここで、ヘテロ環式環は、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1、2、3又は4個の置換基を有していてよい)を形成し;
各R14は、出現毎に独立して且つ互いから独立して、水素、シアノ、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル及びC3〜C8-シクロアルキル(ここで、四つの最後に記述されている基は、置換されていないか、部分的又は完全にハロゲン化されていてよく、且つ/又は1又は2個のCH2基は、CO基により置き換えられていてよく、且つ/又はC1〜C4-アルコキシ、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-ハロアルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-ハロアルキルスルフィニル、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-ハロアルキルスルホニル、C1〜C6-アルコキシカルボニルトリメチルシリル、トリエチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシから選択される1又は2個の基を有していてよく、
フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシは、置換されていないか、部分的又は完全にハロゲン化されているか、且つ/又はC1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ及びC1〜C6-アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2又は3個の置換基を有していることが可能である)からなる群から選択され;
又は、2個の基R14は、一緒に、基=C(C1〜C4-アルキル)2、=N(C1〜C6-アルキル)、=NO(C1〜C6-アルキル);又は=Oを形成し;
又は、同じ窒素原子と結合している2個の基R14は、この窒素原子と一緒に、環員としてN、O及びSから選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を含有していてよい3員、4員、5員、6員又は7員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の環(ここで、ヘテロ環式環は、ハロゲン原子、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ及びC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1又は2個の置換基を有していてよい)を形成し;
R15、R16は、互いから独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF5、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル及びC3〜C8-シクロアルキル(ここで、四つの最後に記述されている基は、置換されていないか、部分的若しくは完全にハロゲン化、且つ/又は酸素化されていてよく、且つ/又はC1〜C4-アルキル;C1〜C4-ハロアルキル;C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-ハロアルキルチオ、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、-OH、-SH、フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシから選択される1又は2個の基を有していてよく、
フェニル、ベンジル、ピリジル及びフェノキシは、置換されていないか、部分的又は完全にハロゲン化されており、且つ/又はC1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ;(C1〜C6-アルコキシ)カルボニル、(C1〜C6-アルキル)アミノ、ジ-(C1〜C6-アルキル)アミノからなる群から選択される1、2又は3個の置換基を有していることが可能である)からなる群から選択され;
又は、R15及びR16は、一緒に、基=C(C1〜C4-アルキル)2、=N(C1〜C6-アルキル)、=NO(C1〜C6-アルキル)、又は=Oを形成し;
R17、R18は、互いに独立して、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C1〜C4-アルコキシ-C1〜C4-アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され;
R9は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、C(=O)CH3及びC(=O)OCH3から選択される)のイソオキサゾリン化合物を製造するための方法であって、
下記のステップ:
(i)式II
【化９】
2014500865.tif 000049
(式中、R1、n及びX1は、請求項1で定義されている通りである)のアニリン化合物を、酸性媒質中で亜硝酸塩と反応させてジアゾニウム塩にするステップと;
(ii)ステップ(i)において得られるジアゾニウム塩を、銅塩の存在下でホルムオキシムCH2=N-OHと反応させて、式I
【化１０】
2014500865.tif 000050
のオキシム化合物を得るステップであり、5を超えるpHにおいて行われるステップと；
(iii-1)式Iの化合物を、式V
【化１１】
2014500865.tif 000051
(式中、R2、R3及びmは、請求項1で定義されている通りである)の化合物と、ハロゲン化剤及び塩基の存在下で反応させて、式III
【化１２】
2014500865.tif 000052
(式中、R1、R2、R3、m及びnは、請求項1で定義されている通りである)の化合物を得るステップ;又は
(iii-2a)式Iの化合物をハロゲン化剤と反応させて、式(VI)
【化１３】
2014500865.tif 000053
(式中、R1、n及びX1は、請求項1で定義されている通りであり、X2は、ハロゲン原子である)の化合物を得るステップ;及び
(iii-2b)ステップ(iii-2a)において得られる式VIの化合物を、式V
【化１４】
2014500865.tif 000054
(式中、R2、R3及びmは、請求項1で定義されている通りである)の化合物と、塩基の存在下で反応させて、式IIIの化合物を得るステップ；及び
(iv)ステップ(iii-1)又は(iii-2b)において得られる式IIIの化合物を、パラジウム触媒の存在下でCO及びアミン又は式NHR8R9(ここで、R8及びR9は、上記で定義されている通りである)と反応させて、式IVの化合物を得るステップを含む方法。
【請求項３】
ステップ(ii)が、少なくとも5.1のpHにおいて行われる、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
ステップ(ii)が、5.1〜14、好ましくは、5.1〜10、より好ましくは、5.5〜7のpHにおいて行われる、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
ステップ(ii)が、Cu(I)塩の存在下で行われる、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Cu(I)塩が、Cu(II)塩及び還元剤の存在下でステップ(ii)を行うことによりインサイチュで生成される、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
還元剤が、亜硫酸塩、亜ジチオン酸塩、チオ硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、ヒドロキシメタンスルフィン酸塩、SnCl2、Zn及びヒドラジンから選択される、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
ステップ(ii)において、ジアゾニウム塩が、ホルムオキシム、銅塩及び、銅塩がCu(II)塩であれば、さらに還元剤を含有する溶液に添加される、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
ジアゾニウム塩が、ホルムオキシム、銅塩及び、銅塩がCu(II)塩であれば、さらに還元剤を含有する溶液に添加される前に-10〜+15℃まで冷却される、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
ホルムオキシム、銅塩及び、銅塩がCu(II)塩であれば、さらに還元剤を含有する溶液が、ジアゾニウム塩が添加される前に、5を超える、好ましくは、5.1〜14、より好ましくは、5.1〜10、さらにより好ましくは、5.5〜7のpHに調整される、請求項8又は9のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ステップ(ii)の反応の過程で、pHが、連続的又は定期的に制御され、必要であれば、5を超える、好ましくは、5.1〜14、より好ましくは、5.1〜10、さらにより好ましくは、5.5〜7のpHに調整される、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
pHの調整が、緩衝剤を含む系を使用することにより行われる、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
pHの調整が、酢酸塩、好ましくは、酢酸ナトリウムを含む少なくとも一つの塩基を使用することにより行われる、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ(ii)において使用されるホルムオキシムが、ホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド源をヒドロキシルアミン又はその酸付加塩と反応させることによりステップ(ii)の前に調製される、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
式IIのアニリン化合物が、亜硝酸塩と反応させる前に、酸性水溶液中で再結晶される、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
ステップ(iii-1)又は(iii-2a)において使用されるハロゲン化剤が、塩素、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、SbCl5、PCl5、P(O)Cl3、PCl3、S(O)2Cl2(塩化スルフリル)、S(O)Cl2(塩化チオニル)、N-クロロスクシンイミド、臭素、N-ブロモスクシンイミド及びN-ヨードスクシンイミドから選択され、好ましくは、N-クロロスクシンイミドである、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
式Vの化合物が、式VII
【化１５】
2014500865.tif 000055
(式中、R2、R3及びmは、請求項2で定義されている通りである)の化合物をメチレン化剤と反応させることにより得られる、請求項1〜16のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
メチレン化剤が、ジメチルチタノセン、ジフェニルメチルホスフィンオキシド、ジメトキシメチルホスフィンスルフィド、ペンタメチルホスホン酸ジアミド、ジメチルスルホキシド、(トリアルキルスタンニル)(トリメチルシリル)メタン、トリメチルシリル(フェニルチオ)メタン、四塩化チタン及びジヨードメタン又はジブロモメタン、ジクロロチタノセン及びトリメチルアルミニウム、メチレントリフェニルホスフィン、ヨウ化トリメチルスルホニウム、ジクロロ(シクロペンタジエニル)ジルコニウム及びジヨードメタン又はジブロモメタンメタンホスホン酸ジメチル、塩化メタンスルホニル、(クロロメチル)トリメチルシラン、ジアゾメチルトリメチルシラン、Nysted試薬並びに上のメチレン化剤の前駆体から選択される、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
メチレン化剤が、メチレントリフェニルホスフィンである、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
メチレントリフェニルホスフィンが、インサイチュで又は化合物VIIのメチレン化剤との反応が行われる直前にヨウ化トリフェニルメチルホスフィニウム、臭化トリフェニルメチルホスフィニウム又は塩化トリフェニルメチルホスフィニウムから調製される、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
式VIIの化合物が、化合物VIII
【化１６】
2014500865.tif 000056
(式中、
R2及びmは、請求項1で定義されている通りであり;
X3は、Cl、Br又はIである)を、カルボン酸誘導体R3CF2-C(O)Ra(式中、
R3は、請求項1で定義されている通りであり
Raは、OH、OC(O)CF3、ハロゲン、C1〜C6-アルコキシ、N(CH3)2、N(C2H5)2、N(OCH3)CH3、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルであり、ここで、最後の三つの基は、それらの窒素原子を介して結合している)、及びマグネシウム又は別のグリニャール試薬と反応させることにより調製される、請求項17〜20のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
nが、1である場合に、R1が、化合物I、II、III及びVI中の基X1に対してオルト位で又は化合物IV中のカルボキサミド基C(O)NR8R9に対してオルト位で結合している、請求項1〜21のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
R1が、CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、Cl、Br、I、CN、NO2、SF5、OCH3、OCF3及びOCHF2から選択される、請求項1〜22のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
nが、1である、請求項1〜23のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
R2が、F、Cl、CN及びCF3から選択される、請求項1〜24のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
mが、1、2又は3、好ましくは、2又は3である、請求項1〜25のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
式Vの化合物が、式V.1
【化１７】
2014500865.tif 000057
(式中、R2a、R2b及びR2cは、水素であるかR2について請求項1又は25で与えられている意味のうちの一つを有する)の化合物である、請求項1〜26のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
R2aが、H、F、Cl及びCF3から選択され;
R2bが、H、F、Cl及びCNから選択され;
R2cが、H、F、Cl及びCF3から選択される、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
R3が、H、F、Cl及びCF3から選択される、請求項1〜28のいずれかに記載の方法。
【国際調査報告】
2014500865.tif 000058
2014500865.tif 000059
2014500865.tif 000060