(57)【要約】  油相及び水性相を有するエマルションを含み、前記油相が少なくとも一種の麻酔化合物と少なくとも一種のアドレナリン受容体作動薬との共融混合物であって、その成分の低減された分解速度及び／または改善された安定性を有して、皮膚反応を低減または緩和またはさらに消滅させる組成物並びにその使用方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
油相及び水性相を有するエマルションを含み、前記油相が少なくとも一種の麻酔化合物及び少なくとも一種のアドレナリン受容体作動薬を含み、その成分の低減された分解速度及び／または改善された安定性を有する、皮膚反応を緩和減少またはさらに消滅させるための組成物。
【請求項２】
前記油相が、少なくとも一種の麻酔化合物と少なくとも一種のアドレナリン受容体作動薬との共融混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記麻酔化合物が、少なくとも一種の局所麻酔薬である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記麻酔化合物が、それ自体少なくとも二種の局所麻酔薬の共融混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記麻酔薬が、リドカイン、テトラカイン、プリロカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、ブタカイン、シクロメチカイン、ヘキシルカイン、プロパラカイン、及びロピバカインからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記麻酔薬が、好ましくは、リドカインとテトラカインとの混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記麻酔薬が、好ましくは、リドカインとテトラカインとの共融混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記麻酔薬が、この組成物の少なくとも５質量％を占める、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記麻酔薬が、この組成物の少なくとも１０質量％を占める、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記麻酔薬が、この組成物の少なくとも１４質量％を占める、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記アドレナリン受容体作動薬が、アドレナリン受容体作動薬α−１またはα−２である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記アドレナリン受容体作動薬が、ブリモニジン、クロニジン、アポクロニジン、シネフリン、オクトドリン、バソプレッシン及び類似体、オルニプレッシン、ミドドリン、フェニレフリン、キシロメタゾリン、オキシメタゾリン、ノルエピネフリン、及びメトキサミンからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記アドレナリン受容体作動薬が、ブリモニジンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記アドレナリン受容体作動薬、好ましくはブリモニジンが、この組成物の0.01乃至5質量％を占める、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記アドレナリン受容体作動薬、好ましくはブリモニジンが、この組成物の0.02乃至1質量％を占める、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記アドレナリン受容体作動薬、好ましくはブリモニジンが、この組成物の0.05乃至0.5質量％を占める、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記エマルションが、周囲温度にて実質的に非流動性且つ粘着性となるように増粘されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
pH調整剤、着色剤、透過促進剤、またはこれらの組合せを更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
乳化剤、ゲル化剤、または増粘剤である少なくとも一種の化合物を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記エマルションが、ゲル化されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ゲル化エマルションが、約30℃以上に加熱された場合には迅速に融解するかまたは顕著に軟化する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ゲル化エマルションが、約30℃に加熱された場合には、融解せず、顕著に軟化もしない、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
ａ．油相及び水性相を有し、前記油相が少なくとも一種の麻酔化合物と少なくとも一種のアドレナリン受容体作動薬との共融混合物であるエマルション、及び
ｂ．ポリビニルアルコール、
を含み、その成分の低減された分解速度及び／または改善された安定性を有する、皮膚反応を緩和減少またはさらに消滅させるための組成物。
【請求項２４】
前記油相が、少なくとも一種の麻酔化合物と少なくとも一種のアドレナリン受容体作動薬との共融混合物である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記麻酔化合物が、少なくとも一種の局所麻酔薬である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記麻酔化合物が、それ自体少なくとも二種の局所麻酔薬の共融混合物である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
前記麻酔薬が、リドカイン、テトラカイン、プリロカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、ブタカイン、シクロメチカイン、ヘキシルカイン、プロパラカイン、及びロピバカインからなる群より選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
前記麻酔薬が、好ましくは、リドカインとテトラカインとの混合物である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２９】
前記麻酔薬が、好ましくは、リドカインとテトラカインとの共融混合物である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３０】
前記麻酔薬が、この組成物の少なくとも５質量％を占める、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３１】
前記麻酔薬が、この組成物の少なくとも２６０質量％を占める、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３２】
前記麻酔薬が、この組成物の少なくとも２６４質量％を占める、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３３】
前記アドレナリン受容体作動薬が、アドレナリン受容体作動薬α−１またはα−２である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３４】
前記アドレナリン受容体作動薬が、ブリモニジン、クロニジン、アポクロニジン、シネフィリン、オクトドリン、バソプレッシン及び類似体、オルニプレッシン、ミドドリン、フェニレフリン、キシロメタゾリン、オキシメタゾリン、ノルエピネフリン、及びメトキサミンからなる群より選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記アドレナリン受容体作動薬が、ブリモニジンである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３６】
前記アドレナリン受容体作動薬、好ましくはブリモニジンが、この組成物の0.01乃至5質量％を占める、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３７】
前記アドレナリン受容体作動薬、好ましくはブリモニジンが、この組成物の0.02乃至1質量％を占める、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３８】
前記アドレナリン受容体作動薬、好ましくはブリモニジンが、この組成物の0.05乃至0.5質量％を占める、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３９】
少なくとも一種のフィラーまたは少なくとも一種の毒素、例えばボツリヌス毒素を更に含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４０】
前記フィラーが、ポリアクリルアミドゲル、ポリメチルメタクリレート（PMMA）粒子、シリコーン、ヒアルロン酸、コラーゲン、アルギネート、デキストラン、エラスチン、またはポリウレタンゲルからなる群より選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４１】
前記フィラーが、ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩または誘導体である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４２】
前記フィラーが、薬学的に許容されるヒアルロン酸のナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４３】
前記エマルションが、周囲温度にて実質的に非流動性且つ粘着性となるように増粘されている、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４４】
pH調整剤、着色剤、透過促進剤、またはこれらの組合せを更に含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４５】
乳化剤、ゲル化剤、または増粘剤である少なくとも一種の化合物を更に含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４６】
前記エマルションが、ゲル化されている、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４７】
前記ゲル化エマルションが、約30℃以上に加熱された場合には迅速に融解するかまたは顕著に軟化する、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記ゲル化エマルションが、約30℃に加熱された場合には、融解せず、顕著に軟化もしない、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４９】
油相及び水性相を有するエマルションを含み、前記油相が少なくとも一種の麻酔化合物及び少なくとも一種のアドレナリン受容体作動薬を含む、請求項１から４８のいずれか一項に記載の組成物を、これを必要とする個人に適用する、皮膚反応を緩和減少またはさらに消滅させる方法。
【請求項５０】
前記皮膚反応が麻酔処置によるものである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記麻酔処置が、注入またはレーザーリサーフェシングである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
皮膚反応が、打撲傷、出血、斑状出血、紅斑、浮腫、発赤、壊死、潰瘍、腫張、及び／または炎症、及び／または激痛、斑状出血を含む血管壁破損または血管損傷、炎症誘発に即効作用を有する血液成分の漏出からなる群より選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
少なくとも一種のフィラーまたは少なくとも一種の毒素、例えばボツリヌス毒素の注入による、皮膚反応を緩和減少またはさらに消滅させるための方法。
【請求項５４】
前記組成物が、少なくとも一種のフィラーまたは少なくとも一種の毒素、例えばボツリヌス毒素の注入の前に適用される、皮膚反応を緩和減少またはさらに消滅させるための、請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚科学分野のものである。
本発明は、油相及び水性相を有するエマルションを含み、前記油相が少なくとも一種の麻酔化合物と少なくとも一種のアドレナリン受容体作動薬との共融混合物であって、その成分の低減された分解速度及び／または改善された安定性を有して、皮膚反応を低減または緩和、さらにまたは消滅させることの可能な組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚へのあらゆる攻撃が皮膚反応をもたらし、こうした反応に見舞われた人にとっては少なくとも不快であり、しばしば苦痛を伴うことが周知である。これは特に、美容外科の分野において言えることである。表面的打撲傷及び、度合いは減るが出血は、皮膚フィラー及びボツリヌス毒素の注入及びレーザーリサーフェシングを含む多くの美容処置の、稀ではない（平均で約３回に１回報告されている）結果である。
【０００３】
より顕著な打撲傷が、脂肪吸引、豊胸もしくは胸のたるみを取る手術、フェイスリフト、及び腹部整形手術等の外科処置の際に起こる。
【０００４】
特にフィラーの、皮下または皮内注入による、斑状出血を含む血管壁破損または血管損傷、打撲傷、炎症誘発に即効作用を有する血液成分の漏出、発赤、及び浮腫を伴う二次的即時反応の管理が、とりわけ興味深い。
【０００５】
打撲傷及び出血、並びに発赤及び紅斑は、一般的に大問題とは見なされないが、ほとんどの医師が、手術前に患者に警告することによってその可能性があることを心構えさせる。とりわけ、医師は、手術前後のアスピリンまたは他の抗凝血薬の使用に対してしばしば警告を発しており、手術直後にはアイスパックを大量に使用すると共に、治癒を促進する薬草であるアルニカを非常に一般的に推奨する。この種の欠点によって、とりわけ美容処置を、思いとどまる患者がいてもよい。とりわけ打撲傷／出血の結果に関して、医師は、患者にとって最も重大な懸念の一つは「故障時間」の長さであり、打撲傷が生じた場合は、患者は仕事及び社会的活動に戻るよりも家にいることを好む旨を報告している。
【０００６】
注入またはレーザーサーフェシングまたは外科処置、特に皮膚の外科処置、あるいは創面切除（慢性腫瘍表面、瘡蓋及び死亡組織のある表面（すなわち火傷の回復）の時折の創面切除）等の美容処置が、打撲傷、出血、斑状出血、紅斑、浮腫、発赤、壊死、潰瘍、腫張、及び／または炎症、及び／または激痛等の皮膚反応を伴う可能性のあることも周知である。
【０００７】
苦痛を伴う医療処置、例えば、注入、挿管、皮膚移植、生検、簡単な表面的手術等の前に、非侵襲的に皮膚を麻酔することが望ましい。
【０００８】
一般的な鎮痛薬、静脈内麻薬性鎮痛薬、注入による局所的神経ブロック、及び硬膜外麻酔を、麻酔処置、例えば、注入、またはレーザーサーフェシング、または手術、例えば皮膚の手術、または創面切除、打撲傷、出血、斑状出血、紅斑、浮腫、壊死、潰瘍、腫張、及び／または炎症、及び／または激痛、例えば、苦痛を伴う医療処置、例えば注入、挿管、皮膚移植、生検、簡単な表面的手術等によって誘発されるもの等の皮膚反応に関連する苦痛の制御のために使用してよい。
【０００９】
しかしながら、一般的な鎮痛薬、局所的神経ブロック、硬膜外または静脈内麻酔の送達には、典型的には、特別に訓練された医療従事者及び／または投与のための特別な医療装置を要する。
【００１０】
こうした操作はまた、患者を甚大な危険性に曝すと共に、介護者に甚大な負担をかける。
【００１１】
活性薬剤のほとんどが溶解している鎮痛製剤を、角質層を欠いた皮膚上に適用することは、薬剤の危険なほど迅速な吸収及び効果の短期持続をもたらしうる。人体表面及び表面下の組織を非侵襲的に麻酔するかまたは鎮痛作用を提供するための、従来技術による製剤に使用される局所鎮痛剤には、著しい制限がかかる。一般的に使用されている局所麻酔剤、例えば、リドカインは、比較的に制限された浸透を示し、比較的短時間に亘って鎮痛効果を維持する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】カナダ特許第2326690号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Subtypes of functional a and a2- adrenoceptors" JR Docherty; European Journal of Pharmacology 361 (1998) 1 -15
【非特許文献２】J. P. Heible and R. R. Ruffolo Therapeutic Applications of Agents Interacting with a-Adrenoceptors, p. 180-206 in Progress in Basic and Clinical Pharmacology Vol. 8, P. Lomax and E. S. Vesell Ed., Karger, 1991
【非特許文献３】BERGE ET AL., 66 J. PHARM. Sci. 1-19（1977）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
皮膚へのあらゆる将来の治療介入における不快感及び／または苦痛を予防するために皮膚を麻酔すると同時に、こうした治療介入により生じるあらゆる不都合な皮膚反応、例えば前述のもの、特に、打撲傷、出血、紅斑、または浮腫を予防または治療するために皮膚を整えることができる、製剤及び非侵襲的且つ簡便な方法の開発は、特に興味深い。こうした治療介入に続く全ての反応を緩和または低減、さらにまたは消滅させることのできる作用剤と麻酔剤とを、迅速かつ同時に経皮送達することのできる組成物であって、容易に除去されるという特徴を有する組成物を開発することも有利であろう。
【００１５】
したがって、製剤が、人体表面に適用される前に固形とはいえない、例えば、ペースト、ゲル、軟膏、クリーム、または溶液の形態であって、その後、適用中にこの製剤が所定の機構によって一貫した（coherent）固化ゲルに変質して、除去を促進することのできる方法を開発することが有利であろう。
【００１６】
本明細書中における以下の「固形とはいえない相」とは、特記のない限り、固形ゲルほど固くも一貫してもいない形態を表す。こうした「固形とはいえない」物質の例には、練り歯磨き、クリーム、軟膏等が含まれる。これらの「固形とはいえない」物質に共通する一つの特性は、かかる物質が強度の一貫性をもたない、換言すれば、かかる物質が液体または高度粘性流体であるということである。実際的な用語では、「固形とはいえない」物質は、一貫性を持った全体として掴んで持ち上げることのできない物質である。
【００１７】
本願発明は、こうした組成物の提供を意図している。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
出願人は、ここに、油相及び水性相を有するエマルションを含む組成物が、特に前記油相が少なくとも一種の麻酔化合物と少なくとも一種のアドレナリン受容体作動薬との共融混合物である場合に、安定になり、その成分の低減された分解速度及び／または改善された安定性を示し、更に皮膚反応を緩和減少またはさらに消滅させることができることを示した。
【００１９】
したがって、本発明は、油相及び水性相を有するエマルションを含み、前記油相が少なくとも一種の麻酔化合物及び少なくとも一種のアドレナリン受容体作動薬を含み、その成分の低減された分解速度及び／または改善された安定性を有する、皮膚反応を緩和減少またはさらに消滅させるための組成物に関します。
【００２０】
本発明による好ましい実施態様においては、前記油相は、少なくとも一種の麻酔化合物と少なくとも一種のアドレナリン受容体作動薬との共融混合物であってよい。本発明によれば、共融組成物は、他のあらゆる組成物よりも低い温度で固化する化合物または化学元素の単一混合物である。この温度は、共融温度として既知である。
【００２１】
別の特段の実施態様では、本発明はまた、
ａ．油相及び水性相を有し、少なくとも一種の麻酔化合物及び少なくとも一種のアドレナリン受容体作動薬を含むエマルション、及び
ｂ．ポリビニルアルコール、
を含み、その成分の低減された分解速度及び／または改善された安定性を有する、皮膚反応を緩和減またはさらに消滅させるための組成物に関する。
【００２２】
本発明によるこの実施態様の特段の実施態様では、前記油相は、少なくとも一種の麻酔化合物と少なくとも一種のアドレナリン受容体作動薬との共融混合物であってよい。
【００２３】
ポリビニルアルコールは、製剤中の水の十分量が蒸発した後に、クリームを固体に変形させることのできるポリマーである。
【００２４】
本発明によれば、前記ポリビニルアルコールは、組成物中で、この組成物が固形とはいえない状態となるような初期濃度を有してよく、ここで、ポリビニルアルコールは、使用時に、この組成物を一貫性のある剥離性の固形状態に変形する。
【００２５】
本発明によれば、ポリビニルアルコールは、組成物中に、約１乃至約５質量％、好ましくは約２乃至約４質量％存在してよい。
【００２６】
本発明の実施態様に関わらず、前記麻酔化合物は、少なくとも一種の局所麻酔薬であるか、またはそれ自体が少なくとも二種の局所麻酔薬の共融混合物であり、有利には、リドカイン、テトラカイン、プリロカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、ブタカイン、シクロメチカイン、ヘキシルカイン、プロパラカイン、及びロピバカインからなる群より選択され、好ましくはリドカインとテトラカインとの混合物であり、更に好ましくはリドカインとテトラカインの共融混合物である。
【００２７】
本発明によれば、前記麻酔薬は、組成物の少なくとも５質量％、有利には１０質量％、好ましくは１４質量％を占めて良い。
【００２８】
本願発明による組成物の第二の成分は、アドレナリン受容体作動薬である。アドレナリン受容体作動薬は、アドレナリン受容体と結合してこれを活性化させることが既知である。アドレナリン受容体（またはアドレノセプター）は、カテコールアミン、特にノルアドレナリン（ノルエピネフリン）及びアドレナリン（エピネフリン）の標的である、代謝調節型Gタンパク質共役型受容体の一群である。ドーパミンはカテコールアミンであるが、その受容体は別のカテゴリーに含まれる。アドレナリン受容体には二種の主なグループ、α及びβが、いくつかのサブタイプを伴って存在する。
・α受容体には、サブタイプα１（Gq共役型受容体）及びα２（Gi共役型受容体）がある。フェニレフリンは、α受容体の選択的作動薬である。
・β受容体には、サブタイプβ１、β２、及びβ３がある。三種全てがGsタンパク質と共役しており（β２はGiにも結合しているが）[1]、これらはまたアデニル酸シクラーゼと共役している。然るに、作動薬結合によりセカンドメッセンジャーcAMPの細胞内濃度の上昇を引き起こす。cAMPの下流エフェクターには、cAMP依存性タンパク質キナーゼ（PKA）が含まれ、これはホルモンが結合した後の細胞内事象の幾つかを仲介する。イソプレナリンは、選択的作動薬である。
【００２９】
当業者には周知の通り、アドレナリン受容体はα及びβ受容体の両方を包含する。αアドレノレセプターの中で、α１及びα２受容体は１９７０年代に区別された。同時代に、α２受容体は、血管平滑筋に存在し、血管収縮反応を仲介することが見出された（"Subtypes of functional α1- and α2- adrenoceptors" JR Docherty; European Journal of Pharmacology 361 (1998) 1-15）。したがって、αアドレナリン作動性、有利にはα２アドレナリン作動性を示す分子は、末梢血管収縮活性を有する。
【００３０】
本発明の組成物中に使用される作動薬は、α及び／またはβ受容体を対象としてよい。しかしながら、それらの想定し得る副作用のために、βアドレナリン作動性を示す分子は、有利には除外される。本願のこれ以降においては、βアドレナリン受容体に親和性を有しない分子は、「αアドレナリン受容体作動薬」と呼称される。
【００３１】
α受容体の中では、前記作動薬はα１とα２との両方の受容体の作動薬であってよく、あるいはα１またはα２に特異的であってよい。好ましくは、選択される分子は、α１受容体に対してよりもα２受容体に対して、より大きな親和性を示し、本願のこれ以降においては一般的に「α２アドレナリン受容体作動薬」と呼称される。
【００３２】
好ましい実施態様では、前記アドレナリン受容体作動薬は、アドレナリン受容体作動薬α２であり、好ましくはブリモニジンである。
【００３３】
α２アドレノセプターの作動薬は、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、痙性、緑内障、下痢を含む多数の症状、およびアヘン剤禁断症状の抑制のために、治療的に使用されている（J. P. Heible and R. R. Ruffolo Therapeutic Applications of Agents Interacting with a-Adrenoceptors, p. 180-206 in Progress in Basic and Clinical Pharmacology Vol. 8, P. Lomax and E. S. Vesell Ed., Karger, 1991）。
【００３４】
アドレノセプター作動薬、例えばクロニジンは、主に経口的に使用されているが、パッチ製剤が知られている。α２作動薬は、患者の体幹及び末梢の両方において血管収縮を仲介することが既知である。特に、α２アドレノセプター作動薬は、低温またはストレスによる刺激に応答して、末梢動脈の血管収縮を引き起こすことが知られている。
【００３５】
多数の特許に、眼疾患及び眼病を治療するためのブリモニジンの使用が記載されている。カナダ特許第2326690号には、眼病を治療するための、眼における使用のみのための局所用眼科製剤の使用が記載されている。
【００３６】
既述の通り、本発明において最も好ましい化合物は、（5-ブロモ-キノキサリン-6-イル）-（4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル）-アミン（一般的に、ブリモニジンと呼称）及びその薬学的に許容される塩、特に酒石酸塩である。
【００３７】
α２アドレノセプター作動薬であることが知られ、且つ本発明の枠内で使用可能な他の化合物は、クロニジン及びアポクロニジンである。
【００３８】
より一般的には、αアドレノセプター作動薬である他の化合物は、シネフリン、オクトドリン、バソプレッシン及び類似体、オルニプレッシン、ミドドリン、フェニレフリン、キシロメタゾリン、オキシメタゾリン、ノルエピネフリン、メトキサミンである。
【００３９】
β受容体に対する親和性も有するが、所定の条件下で使用可能な化合物は、エピネフリン、エフェドリン、エチレフリンである。
【００４０】
むろん、これらの化合物全ての薬学的に許容される塩もまた包含される。
【００４１】
本発明によれば、「薬学的に許容される塩」なる語は、本明細書中で使用される通り、哺乳動物における局所的使用のために安全かつ有効であり、且つ所望の生物学的活性を有する、本発明の化合物の塩を意味する。薬学的に許容される塩には、本発明の化合物中に存在する酸性基または塩基性基の塩が含まれる。
【００４２】
薬学的に許容される酸の塩には、以下に限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、1,1’-メチレン-ビス-（2-ヒドロキシ-3-ナフトエート））塩が含まれる。本発明の所定の化合物は、種々のアミノ酸と共に薬学的に許容される塩を形成することができる。
【００４３】
適切な塩基の塩には、以下に限定されるものではないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、及びジエタノールアミンの塩が含まれる。薬学的に許容される塩の概説については、BERGE ET AL., 66 J. PHARM. Sci. 1-19（1977）を参照のこと。
【００４４】
本発明によれば、前記アドレナリン受容体作動薬、好ましくはブリモニジンは、前記組成物の0.01乃至5質量％、好ましくは0.02乃至1質量％、更に好ましくは、この組成物の0.05乃至0.5質量％を占める。
【００４５】
本発明によれば、前記エマルションは、周囲温度で実質的に非流動性および粘着性であるように増粘されていてよい。
【００４６】
本発明の別の実施形態においては、前記組成物は、pH調整剤、着色剤、透過促進剤、乳化剤、ゲル化剤、増粘剤、またはそれらの組み合わせである、少なくとも一種の化合物を更に含んでよい。好ましくは、前記組成物中で、前記エマルションがゲル化されている。これは、前記のゲル化エマルションが、約30℃以上に加熱された場合には迅速に融解するかまたは顕著に軟化し、約30℃に加熱された場合には、融解せず、顕著に軟化もしないことを意味する。
【００４７】
水の損失および保持の制御は、本発明の重要な部分である。製剤の水に溶解する薬物分子のみが効果的に皮膚に浸透することができると考えられる。
【００４８】
本発明によれば、水を十分長期間保持して、薬剤の十分量が妥当な時間内に皮膚中に送達されるようにせねばならない一方で、これと同時に、十分量の水を蒸発によって喪失させることにより、製剤は、麻酔効果が達成された後に容易に皮膚から剥離することが可能な軟質固体となる。
【００４９】
水保持性能は、Water Lock（登録商標）及びグリセロールによって提供することができる。Water Lock（登録商標）は、皮膚上での製剤の粘度の一因でもある。
【００５０】
グリセロールは可塑剤としても作用し、これによって、水の蒸発後には、製剤が剛性のものではなく、柔らかく柔軟性の固体となる。グリセロールには、水を保持する傾向もある。
【００５１】
Water Lock（登録商標）は、水を保持すると共に粘度を増大させるために使用され、その結果、製剤は、最小限の流動性を持つ。
【００５２】
皮膚上での製剤の粘度は、本発明の重要な要素である。皮膚上の製剤の層が薄すぎる場合は、この製剤は薬剤の十分量が送達される前に乾ききってしまう。前記層が厚すぎる場合は、皮膚と接触している部分がクリームとして残る一方で、空気にさらされた外部層は固化しうる。層の厚さは、所与の製剤および所与の治療的必要性に適した水分損失及びや水分保持の要件に対応するように調整されるべきである。例えば、より深い麻酔を達成するためには、製剤をより厚い層で使用すべきである。これは、層が厚いほど、皮膚と接触している製剤がより長期間に亘って水を保持することができ、このため薬剤をより長時間に亘って送達することができるためである。
【００５３】
例えば、局所麻酔薬を含む組成物については、最適な厚さは、特定の皮膚の麻酔にかかる時間の長さ及び周囲空気がどれほど乾燥しているかによって、およそ0.5乃至3mm、より好ましくは1乃至2mmであるべきである。
【００５４】
本発明の利点の一つは、皮膚を過度に洗浄もしくはクレンジングすることによって皮膚からクリームを除去する必要性を予め排除している点である。
【００５５】
皮膚を洗浄及びクレンジングすることは、余分な労力と時間を要する。これはまた、皮膚及び皮膚の機能低下した身体表面を刺激する恐れもある。本発明による水保持の制御は、薬剤の適切な送達を可能にする一方で、多大な時間を要する医薬製剤の除去の必要性を予め排除する。
【００５６】
薬剤を送達するためには、医薬製剤を、皮膚の所望の送達位置に適用してよい。医薬製剤は、実質的に一定の厚さを有する層として適用することができる。皮膚浸透のための媒体として水を使用する医薬製剤については、水の大部分が蒸発して、製剤が柔らかく剥離可能な固体となるまで、水の蒸発と共に薬剤は継続的に送達されうる。所望の麻酔効果が達成された時点で、固体ゲルは皮膚領域から剥離され、皮膚表面には実質的に何の汚れも残さない。前記皮膚領域は麻酔され、必要に応じて医療処置または治療に処することができる。最初に水に溶解させる必要なく皮膚に浸透し得る薬剤については、水が蒸発した後も、薬物送達は継続させることができる。
【００５７】
別の特定の実施形態において、本発明はまた、（油相及び水性相を有し、前記油相が少なくとも一種の麻酔化合物と少なくとも一種のアドレナリン受容体作動薬との共融混合物であって、ポリビニルアルコールの有無によらないエマルションを含み、）少なくとも一種の活性薬剤を更に含み、その成分の低減された分解速度及び／または改善された安定性を有し、既述の通り、皮膚反応を緩和減少またはさらに消滅させるための組成物に関する。
【００５８】
本発明によれば、前記活性薬剤は、抗ウイルス剤（例えばアシクロビル）；抗生物質（例えば、バシトラシン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ムピロシン、ネオマイシン、テトラサイクリン類）；抗真菌薬（例えば、アンホテリシンB、安息香酸、サリチル酸、ブトコナゾール、シクロピロクス、クリオキノール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、ハロプロジン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、ナイスタチン、オキシコナゾール、チオ硫酸ナトリウム、テルコナゾール、トリアセチン、ウンデシレン酸、及びウンデシレン酸塩）；他の防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、ヘキサクロロフェン、ヨウ素、マフェニド、メトロニダゾール、ニトロフラゾン、硫化セレン、スルファジアジン銀）；抗抗炎症剤（例えばコルチコステロイド）；抗掻痒剤；細胞刺激剤及び増殖剤（例えば、ざ瘡治療のためのトレチノイン）；エモリエント（例えば、ビタミンA、D）；壊死組織および皮膚潰瘍の治療のための、または創面切除に使用される作用剤（例えば、コラゲナーゼ、フィブリノリジン、デスオキシリボヌクレアーゼ、スティラインズ）；抗皮膚癌；抗角化剤（例えばフルオロウラシル）；創傷洗浄剤（例えばデキストラノマー）；育毛剤（例えばミノキシジル）；脱色剤（例えば、ハイドロキノン、モノベンゾン）、サンスクリーン及び化学サンスクリーン剤（例えば、アミノ安息香酸誘導体、例えば、アミノ安息香酸及びアントラニル酸メチル（methyl ambranilate）；ベンゾフェノン誘導体、例えば、ジオキシベンゾン及びオキシベンゾン；サリチル酸誘導体；桂皮酸誘導体；マレイン酸ジガロイル（gigalloyi moleate））；及び不透明な物理サンスクリーン剤（例えば、赤ワセリン、二酸化チタン、酸化亜鉛）；他の皮膚病薬及び医薬品、例えば乾癬治療薬（例えば、アントラリン、カルシポトリエン類）、創傷治癒を促進する薬剤、疣贅及び黒子の治療剤、潰瘍性皮膚表面の治療剤、新生児に使用される、パッチ形態で送達されることが必要な薬剤（パッチの接着剤は、新生児の皮膚にとっては過度に侵襲性でありうる）；粘膜に適用される薬剤（例えば、男性勃起不全を治療するためのアルプロスタジルおよび他の薬剤（陰茎の先端及び／または尿道内に適用）、並びに粘膜疣贅の治療剤（例えばイミキモド）から選択することができる。
【００５９】
本発明はまた、油相及び水性相を有するエマルションを含み、前記油相が少なくとも一種の麻酔化合物及び少なくとも一種のアドレナリン受容体作動薬を含む、本明細書中に既述の組成物を、これを必要とする個人に適用する、皮膚反応を緩和減少またはさらに消滅させるための方法に関する。
【００６０】
本発明による好ましい実施形態では、前記油相は、少なくとも一種の麻酔化合物と少なくとも一種のアドレナリン作動性受容体アゴニストとの共融混合物であってよい。
【００６１】
本発明によれば、前記皮膚反応は、例えば、打撲傷、出血、斑状出血、紅斑、浮腫、発赤、壊死、潰瘍、腫張、及び／または炎症、及び／または激痛、斑状出血を含む血管壁破損または血管損傷、炎症誘発に即効作用を有する血液成分の漏出からなる群より選択されるから選択してよい。
【００６２】
本発明の主な目的の一つであるが、唯一の目的ではないのは、好ましくは少なくとも一種のフィラーまたは毒素、例えばボツリヌス毒素の注入前に、皮膚反応を緩和減少またはさらに消滅させるための方法である。
【００６３】
フィラーは、一般的に定義され、本発明に従って、真皮組織を充填することができる生体材料として理解されなければならない。この意味では、ポリアクリルアミドゲル、ポリメチルメタクリレート（PMMA）粒子、またはシリコーンなどの同様の化合物を使用することができる。最も好ましい化合物は、吸収性分子、例えば、ヒアルロン酸、コラーゲン、アルギン酸塩、デキストラン、エラスチン、またはポリウレタンゲルである。したがって、有利には、フィラーは、ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩または誘導体であって、特にナトリウム塩またはカリウム塩である。ヒアルロン酸は、様々な形態：直鎖状または架橋した形態の塩、エステルまたはアミド等の誘導体の形態で用いることができる。特に、その分子量は典型的には500kDa乃至5000kDaであり、架橋度は応用に、とりわけ充填しようとする皺の深さに依存する。
【００６４】
本発明はまた、既述の通り、その成分の低減された分解速度及び／または改善された安定性を有する組成物を、これを必要とする個人に提供することによる、特に注入及びレーザーリサーフェシングを含む美的処置における、打撲傷及び、度合いは減るが出血を緩和減少またはさらに消滅させ、また皮膚反応を緩和減少またはさらに消滅させる方法に関する。
【００６５】
本発明の方法であるかに関わらず、本発明によれば、麻酔化合物およびアドレナリン受容体作動薬は、同時適用のために単一の組成物に処方される。
【００６６】
経皮薬物送達速度および用量は、主に薬物製剤と接触しうる身体表面の表面積寸法によって決定することができる。製剤により覆われる表面積を制御する性能を持たない薬物送達システムは、薬物送達の用量または速度の制御を困難にする。制御された方式での前記表面積の変更を許容しない薬物送達システムは、様々な状況に応じて用量及び速度を変更することを困難にする。
【００６７】
本発明は、製剤と接触する表面積を変化させ、且つ制御するための能力を提供する。固形とはいえない製剤として、適用後に固体に変形される製剤を提供することによって、本発明は、表面積の変更を可能にして様々な応用に適応するが、製剤の変形に際しては、この製剤に所望の表面を維持させることができる。いったん固化すると、薬剤は、流れ落ちて他の場所で吸収されることはなく、よって総用量及び送達速度を変化させることはない。使用者が、様々な表面積を有する多様なパッチから選択できること、及び固体に変形する医薬製剤でパッチを充填できることは、同様の利点をもたらす。
【００６８】
上記に加えて、以下の実施例は、特定の実施態様を例示すると共に、本発明の範囲を制限しないために提供される。
【実施例】
【００６９】
【表１】
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【００７０】
【表２】
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【００７１】
【表３】
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【国際調査報告】
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