(57)【要約】  医薬活性剤、特にジエチルスチルベストロール及び医薬的に許容可能なその塩を、患者に送達するための、生分解可能な水溶性フィルムの形態の経口製剤であって、患者の口腔内に挿入して投与される製剤、並びに、医薬活性剤を患者の口腔内に挿入することにより、粘膜を通じた前記薬剤の選択的取り込みによって、胃腸管を回避しながら医薬活性剤を投与する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の医薬活性剤と、ＨＬＢが約８〜約１６の吸収促進剤とを含む水溶性マトリックスを含む医薬組成物であって、医薬活性剤が、ジエチルスチルベストロール及び医薬的に許容可能なジエチルスチルベストロールの塩からなる群より選択される、医薬組成物。
【請求項２】
口腔内で約０．２５分〜約１５分で溶解する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ジエチルスチルベストロールが約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの量で存在する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬活性剤が、患者の前立腺又は乳癌を治療するための剤であり、前立腺又は乳癌を治療するのに有効な量で存在する、請求項１〜３の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記マトリックスが、１種の吸収促進剤、又は、複数種の吸収促進剤の組み合わせを、マトリックスの重量に対して約０．１重量％〜約２０重量％の合計量で含有する、請求項１〜４の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
吸収促進剤が、１又は２以上のショ糖脂肪酸エステルを含み、その組み合わせのＨＬＢが約８〜約１６である、請求項１〜５の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ショ糖脂肪酸エステルが、モノマー含量が約２０％〜約８０％のショ糖脂肪酸エステルである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ショ糖脂肪酸エステルが、Ｃ１２〜Ｃ２０の飽和脂肪酸とショ糖とのエステルである、請求項６又は７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ショ糖脂肪酸エステルが、ステアリン酸スクロース、パルミチン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、ベヘン酸スクロース、オレイン酸スクロース、及びエルカ酸スクロースからなる群より選択される、請求項６又は７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ショ糖脂肪酸エステルが、ステアリン酸スクロースである、請求項６〜９の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
更に非イオン性界面活性剤を含み、非イオン性界面活性剤とショ糖脂肪酸エステルとの組み合わせのＨＬＢが約８〜約１７である、請求項１〜１０の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート及びソルビタン脂肪酸エステルのうち少なくとも１種又は２種以上である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ポリソルベートが、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン及びポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートからなる群より選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ソルビタン脂肪酸エステルが、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート及びソルビタンモノオレエートからなる群より選択される、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
グリセロール、ジンジャー油、シネオール及びテルペンからなる群より選択される第二の吸収促進剤を更に含む、請求項１〜１４の何れか一項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
プルラン及びポリビニルピロリドンとアルギン酸ポリマー（polymeric alginate）とのポリマー混合物から選択されるフィルム形成剤を更に含む、請求項１〜１５の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
フィルム形成剤がプルランである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ポリマー混合物におけるポリビニルピロリドンのアルギン酸ポリマーに対する比率が、約５：１〜約１：３である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ポリマー混合物が、何れもポリマー混合物の重量を基準として、約５％〜約９５重量のポリビニルピロリドンと、約５％〜約９５重量％のアルギン酸ポリマーとを含む、請求項１６又は１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
マトリックスがフィルムである、請求項１〜１９の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ポリビニルピロリドンとアルギン酸ポリマーとのポリマー混合物を更に含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
フィルムが口腔内で約０．２５分〜約５分で溶解する、請求項２０又は２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
フィルムの厚さが約０．０１ｍｍ〜約５ｍｍである、請求項２０〜２２の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
フィルムの表面積が０．２５ｃｍ２〜２０ｃｍ２であり、重さが約１ｍｇ〜約２００ｍｇである、請求項２０〜２３の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
フィルムの表面積が１ｃｍ２〜１０ｃｍ２であり、重さが約１０ｍｇ〜約２００ｍｇである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
フィルムが１又は２以上の吸収促進剤を、フィルムに対して約０．１重量％〜約２０重量％含む、請求項２０〜２５の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
フィルムが吸収促進剤を、フィルムに対して約1重量％〜約10重量％含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
マトリックスが錠剤である、請求項１〜１９の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
錠剤が口腔内で約０．２５分〜約１５分で溶解する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
錠剤が吸収促進剤を、錠剤に対し約０．１重量％〜約２０重量％含む、請求項２８又は２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
マトリックスが液体である、請求項１〜１９の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記液体が吸収促進剤を、前記液体に対し約０．１重量％〜約１０重量％含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
患者の前立腺又は乳癌を治療する方法であって、経口単位剤形を水溶性マトリックスの形態で、患者口腔の口腔粘膜に投与することを含み、ここでマトリックスが、ジエチルスチルベストロール及び医薬的に許容可能なジエチルスチルベストロールの塩からなる群より選択される薬剤を、マトリックスに分散した状態で含み、前記薬剤は前記マトリックス内に、前記前立腺又は乳癌の治療に有効な量で存在し、前記マトリックスが、ＨＬＢが約８〜１６の１又は２以上のショ糖脂肪酸エステルから構成される、方法。
【請求項３４】
ポリビニルピロリドンとアルギン酸ポリマーとのポリマー混合物を更に含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ポリマー混合物におけるポリビニルピロリドンのアルギン酸ポリマーに対する比率が、約５：１〜約１：３である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ポリマー混合物が、何れもポリマー混合物の重量を基準として、約５％〜約９５重量％のポリビニルピロリドンと、約５％〜約９５重量％のアルギン酸ポリマーとを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
ジエチルスチルベストロール及び医薬的に許容可能なジエチルスチルベストロールの塩が約０．１〜約５ｍｇの量で存在する、請求項３３〜３６の何れか一項に記載の方法。
【請求項３８】
マトリックスが患者の舌下に投与される、請求項３３〜３７の何れか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記マトリックスが患者の口腔の頬内組織に挿入される、請求項３３〜３７の何れか一項に記載の方法。
【請求項４０】
ショ糖脂肪酸エステルのモノマー含量が約２０％〜約８０％である、請求項３３〜３９の何れか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ショ糖脂肪酸エステルが、ステアリン酸スクロース、パルミチン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、ベヘン酸スクロース、オレイン酸スクロース及びエルカ酸スクロースからなる群より選択される、請求項３３〜４０の何れか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ショ糖脂肪酸エステルが、フィルムの重量を基準として、約１％〜約２０％の量で存在する、請求項３３〜４１の何れか一項に記載の方法。
【請求項４３】
非イオン性界面活性剤を更に含み、非イオン性界面活性剤とショ糖脂肪酸エステルとの組み合わせのＨＬＢが約８〜約１７である、請求項３３〜４２の何れか一項に記載の方法。
【請求項４４】
グリセロール、トゥイーン（tween）、スパン（span）、ジンジャー油、シネオール及びテルペンからなる群より選択される第二の吸収促進剤を更に含む、請求項３３〜４３の何れか一項に記載の方法。
【請求項４５】
マトリックスがフィルムである、請求項３３〜４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項４６】
マトリックスが錠剤である、請求項３３〜４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項４７】
マトリックスが液体である、請求項３３〜４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項４８】
フィルム形成剤としてプルランを更に含む、請求項３３〜４７の何れか一項に記載の方法。
【請求項４９】
活性剤が約０．２５分〜約１５分の期間に亘って放出される、請求項３３〜４８の何れか一項に記載の方法。
【請求項５０】
活性剤が約０．５分〜約１０分の期間に亘って放出される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
患者の前立腺又は乳癌を治療するために使用される、ジエチルスチルベストロール及び医薬的に許容可能なジエチルスチルベストロールの塩の使用であって、経口単位剤形を水溶性マトリックスの形態で、患者口腔の口腔粘膜に投与することを含み、ここでマトリックスが、ジエチルスチルベストロール及び医薬的に許容可能なジエチルスチルベストロールの塩を、マトリックスに分散された状態で含み、ジエチルスチルベストロール及び医薬的に許容可能なジエチルスチルベストロールの塩が、前記マトリックス内に、前記前立腺又は乳癌の治療に有効な量で存在し、前記マトリックスが、ＨＬＢが約８〜１６の１又は２以上のショ糖脂肪酸エステルから構成される、使用。
【請求項５２】
ポリビニルピロリドンとアルギン酸ポリマーとのポリマー混合物を更に含む、請求項５１に記載の化合物の使用。
【請求項５３】
ポリマー混合物におけるポリビニルピロリドンのアルギン酸ポリマーに対する比率が、約５：１〜約１：３である、請求項５２に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
ポリマー混合物が、何れもポリマー混合物の重量を基準として、約５％〜約９５重量％のポリビニルピロリドンと、約５％〜約９５重量％のアルギン酸ポリマーとを含む、請求項５２に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
ジエチルスチルベストロール及び医薬的に許容可能なジエチルスチルベストロールの塩が、約０．１〜約５ｍｇの量で存在する、請求項５１〜５４の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５６】
前記マトリックスが患者の舌下に投与される、請求項５１〜５５の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５７】
前記マトリックスが患者口腔の頬内組織に挿入される、請求項５１〜５５の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５８】
ショ糖脂肪酸エステルのモノマー含量が約２０％〜約８０％である、請求項５１〜５７の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５９】
ショ糖脂肪酸エステルが、ステアリン酸スクロース、パルミチン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、ベヘン酸スクロース、オレイン酸スクロース及びエルカ酸スクロースからなる群より選択される、請求項５１〜５８の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６０】
吸収促進剤が、フィルムの重量を基準として、約１％〜約２０％存在する、請求項５１〜５９の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６１】
非イオン性界面活性剤を更に含み、非イオン性界面活性剤とショ糖脂肪酸エステルとの組み合わせのＨＬＢが約８〜約１７である、請求項５１〜６０の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６２】
グリセロール、トゥイーン（tween）、スパン（span）、ジンジャー油、シネオール及びテルペンからなる群より選択される第二の吸収促進剤を更に含む、請求項５１〜６１の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６３】
マトリックスがフィルムである、請求項５１〜６２の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６４】
マトリックスが錠剤である、請求項５１〜６２の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６５】
マトリックスが液体である、請求項５１〜６２の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６６】
フィルム形成剤としてプルランを更に含む、請求項５１〜６５の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６７】
活性剤が約０．２５分〜約１５分の期間に亘って放出される、請求項５１〜６６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６８】
活性剤が約０．５分〜約１０分の期間に亘って放出される、請求項６７に記載の化合物の使用。
【請求項６９】
患者の前立腺又は乳癌を治療するための薬剤の製造における、ジエチルスチルベストロール及び医薬的に許容可能なジエチルスチルベストロールの塩の使用であって、経口単位剤形を水溶性マトリックスの形態で、患者口腔の口腔粘膜に投与することを含み、ここでマトリックスが、ジエチルスチルベストロール及び医薬的に許容可能なジエチルスチルベストロールの塩を、マトリックスに分散された状態で含み、ジエチルスチルベストロール及び医薬的に許容可能なジエチルスチルベストロールの塩が、前記マトリックス内に、前記前立腺又は乳癌の治療に有効な量で存在し、前記マトリックスが、ＨＬＢが約８〜１６の１又は２以上のショ糖脂肪酸エステルから構成される、使用。
【請求項７０】
ポリビニルピロリドンとアルギン酸ポリマーとのポリマー混合物を更に含む、請求項６９に記載の使用。
【請求項７１】
ポリマー混合物におけるポリビニルピロリドンのアルギン酸ポリマーに対する比率が、約５：１〜約１：３である、請求項７０に記載の使用。
【請求項７２】
ポリマー混合物が、何れもポリマー混合物の重量を基準として、約５％〜約９５重量％のポリビニルピロリドンと、約５％〜約９５重量％のアルギン酸ポリマーとを含む、請求項７０に記載の使用。
【請求項７３】
ジエチルスチルベストロール及び医薬的に許容可能なジエチルスチルベストロールの塩が、約０．１〜約５ｍｇの量で存在する、請求項６９〜７２の何れか一項に記載の使用。
【請求項７４】
前記マトリックスが患者の舌下に投与される、請求項６９〜７３の何れか一項に記載の使用。
【請求項７５】
前記マトリックスが患者口腔の頬内組織に挿入される、請求項６９〜７３の何れか一項に記載の使用。
【請求項７６】
ショ糖脂肪酸エステルのモノマー含量が約２０％〜約８０％である、請求項６９〜７５の何れか一項に記載の使用。
【請求項７７】
ショ糖脂肪酸エステルが、ステアリン酸スクロース、パルミチン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、ベヘン酸スクロース、オレイン酸スクロース及びエルカ酸スクロースからなる群より選択される、請求項６９〜７６の何れか一項に記載の使用。
【請求項７８】
吸収促進剤が、フィルムの重量を基準として、約１％〜約２０％の量で存在する、請求項６９〜７７の何れか一項に記載の使用。
【請求項７９】
非イオン性界面活性剤を更に含み、非イオン性界面活性剤とショ糖脂肪酸エステルとの組み合わせのＨＬＢが、約８〜約１７である、請求項６９〜７８の何れか一項に記載の使用。
【請求項８０】
グリセロール、トゥイーン（tween）、スパン（span）、ジンジャー油、シネオール及びテルペンからなる群より選択される第二の吸収促進剤を更に含む、請求項６９〜７９の何れか一項に記載の使用。
【請求項８１】
マトリックスがフィルムである、請求項６９〜８０の何れか一項に記載の使用。
【請求項８２】
マトリックスが錠剤である、請求項６９〜８０の何れか一項に記載の使用。
【請求項８３】
マトリックスが液体である、請求項６９〜８０の何れか一項に記載の使用。
【請求項８４】
フィルム形成剤としてプルランを更に含む、請求項６９〜８３の何れか一項に記載の使用。
【請求項８５】
活性剤が約０．２５分〜約１５分の期間に亘って放出される、請求項６９〜８４の何れか一項に記載の使用。
【請求項８６】
活性剤が約０．５分〜約１０分の期間に亘って放出される、請求項８５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粘膜組織による選択的吸着のための口腔挿入用経口製剤、特に早期の作用発現が望ましく、肝臓での初回通過作用は望ましくない薬剤の投与に関する。特に本発明は、抗前立腺癌及び抗乳癌剤であるジエチルスチルベストロールの医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌は、世界の男性における新規の癌症例の原因の第２位、世界の男性における癌による死因の第６位である。米国では現在、２００万人以上の男性が前立腺癌に罹患しており、当該疾患による２００８年の死者は約３００００人に上ると推定される。
【０００３】
ジエチルスチルベストロール（diethylstilbestrol：ＤＥＳ）は、合成非ステロイド系エストロゲン（女性ホルモン）であり、アンドロゲン依存性及びアンドロゲン非依存性双方の前立腺癌の治療に用いられている。ＤＥＳは、１９４１年に転移性前立腺癌の治療に有効として認められた初めての薬物であり、ロンドンでDoddsにより初めて合成された。ＤＥＳは安価に製造できるにもかかわらず、その生物学的特性は、天然の高価なエストロゲンと類似している。
【０００４】
経口ジエチルスチルベストロールは、前立腺癌治療用の活性製剤であり、去勢血清テストステロンレベルを誘発する。研究によれば、ＤＥＳにより、睾丸摘出や黄体形成ホルモン放出ホルモン（luteinizing hormone-releasing hormone：ＬＨＲＨ）と比べて、進行前立腺癌患者の生存率を改善することが実証された。これは、骨粗鬆症を低減し、複合転移（bond metastases）の発生を遅延することにより、骨に対して好ましい作用を及ぼすためである。前立腺癌の経口ＤＥＳ治療には、過度の心臓血管系の副作用（心臓麻痺、発作、及び血栓症）が伴う。ＤＥＳによる心臓血管系の副作用は、肝臓におけるＤＥＳの代謝と関連があると考えられている。エストロゲンを経口投与すると、腸及び肝臓で初回通過作用を受ける結果、肝臓のホルモン濃度が上昇し、フィブリノゲン等の凝固タンパク質の合成が促進されてしまう。
【０００５】
ジエチルスチルトロール（ＤＥＳ）は、アンドロゲン依存性（ＡＤＰＣａ）及びアンドロゲン非依存性癌（ＡｌＰＣａ）双方の治療に有効である。前立腺癌の経口ＤＥＳ治療は、過度の心臓血管系の副作用（心臓麻痺、発作、及び血栓症）が伴う。ＤＥＳの心臓血管系の副作用は、肝臓におけるＤＥＳの代謝と関連があると考えられている。エストロゲンを経口投与すると、腸及び肝臓で初回通過作用を受ける結果、肝臓のホルモン濃度が上昇し、フィブリノゲン等の凝固タンパク質の合成が促進されてしまう。
【０００６】
Beerによる米国特許出願公開公報第２０１０／００１６４４５号は、前立腺癌を治療する方法であって、治療有効量のジエチルスチルベステロール（ＤＥＳ）又は医薬的に許容可能なその塩又はその複合体を、対象に経皮投与することを含む方法を開示する。米国特許出願公開公報第２００３／０１４７９３６号は、脂質担体との融合、或いは、マイクロカプセル又はシラスティック（商標）カプセルへの封入により製剤化された、アンドロゲン抑制薬の前立腺植込剤による、早期の低又は中リスクの前立腺癌の初期ホルモン治療のための方法及び製品を開示する。斯かる前立腺埋込剤によれば、その内容物を前立腺に対して、生分解や拡散により、長期間に亘って安定に徐放することができる。これらの方法は、低レベルのＤＥＳを長期間かけて送達するように設計されている。本発明の製剤及び治療方法は、有害な副作用を回避しつつ、高い治療レベルのＤＥＳを迅速に送達する。
【０００７】
ジエチルスチルトロール（ＤＥＳ）は、アンドロゲン依存性（ＡＤＰＣａ）及びアンドロゲン非依存性癌（ＡｌＰＣａ）双方の治療に有効である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、経口粘膜組織を介して医薬活性剤を患者に選択的且つ能動的に送達及び輸送する手段として、口腔挿入用の固体、フィルム、又は液体の経口製剤に組み込み可能な水溶性マトリックスを発見した。この水溶性マトリックス系は、医薬活性剤を能動的且つ迅速に、口腔内粘膜を介して体内に送達する。この系は、ＤＥＳの送達に理想的に適合している。
【０００９】
前立腺癌の多くはその増殖に、男性ホルモンであるテストステロンの供給が必要である。テストステロンは精巣及び副腎により産生される。スチルボエストロールは体内のテストステロンのレベルを低下させる。その作用は、体内を循環する性ホルモンが多過ぎると、脳に信じさせることにより発揮される。斯かる作用が生じると、テストステロンの産生は停止される。こうしてテストステロンのレベルが低下することで、癌細胞の増殖が減速し、癌のサイズの縮小が生じる場合もある。
【００１０】
前立腺癌の経口ＤＥＳ治療は、過剰な心臓血管系の副作用（心臓麻痺、発作、及び血栓症）と関連している。ＤＥＳによる心臓血管系の副作用は、肝臓におけるＤＥＳ代謝に関連があると考えられている。エストロゲンを経口投与すると、腸及び肝臓で初回通過作用を受ける結果、肝臓のホルモン濃度が上昇し、フィブリノゲン等の凝固タンパク質の合成が促進されてしまう。
【００１１】
フィブリノゲンは肝臓で合成される３４０ｋＤの糖タンパク質であり、血栓を形成して出血部位を固定することにより出血を停止する。フィブリノゲンは血漿内を濃度２〜４ｇ／Ｌで循環しており、その半減期は４日間である。フィブリノゲンの主な生理学的役割は血液凝固である。凝固カスケードの最終段階で、フィブリノゲンはトロンビンによってフィブリンに転換され、フィブリン塊を形成する。この転換の第一段階は、トロンビンによるフィブリノゲンα及びβ鎖からのフィブリノペプチドＡ及びＢの切断である。ここで形成される残存分子をフィブリンモノマーという。フィブリンモノマーが自発的に重合するにつれて、緩やかなフィブリンの塊が生じる。硬い不溶性のフィブリンゲルの形成は、（別の凝固因子である）因子XIIIａのグルタミン転移酵素活性によるポリマーの架橋に依存する。凝固の線維素溶解に対する比率が低い一部の患者では、フィブリノゲンのレベルが正常よりも高く、実際に出血がなくても血餅の形成が促進される場合がある。
【００１２】
心臓血管系の副作用を認識したことで、肝代謝を迂回するＤＥＳの製剤及び送達経路の開発を行った。一態様によれば、ＤＥＳを頬内経路により、ＤＥＳの経口溶解性フィルム（ＯＤＦ−ＤＥＳ）を用いて送達する。頬内経路により肝臓を迂回すれば、ＤＥＳによる心臓血管系副作用を低減し、生体利用能（bioavailability）を向上できる可能性がある。
【００１３】
本発明の経口投薬マトリックスは、これらの医薬活性剤を、ＧＩ系を迂回しつつ、口腔内粘膜を介して選択的に輸送する。これにより、ＧＩへの刺激作用や、ＧＩ管内での活性剤の不活性化を回避する。ＧＩが不活性化されなければ、治療効果を発揮するのに必要な活性剤はより少なくて済む。更に、本発明の経口投薬マトリックスは、医薬活性剤を迅速に放出し、患者の血流に迅速に輸送する。活性剤の口腔内粘膜を介した選択的輸送は、組み合わせの親水性親油性バランス（hydrophilic lipophilic balance：ＨＬＢ）が約８〜約１６である１又は２以上のショ糖の脂肪酸エステルを活性剤と混合し、マトリックスを形成することにより促進される。ショ糖の脂肪酸エステルは活性な吸収促進剤である。本発明の経口投薬マトリックスによれば、医薬活性剤であるＤＥＳの生体利用能及び送達を改善し、患者に対する治療効果を迅速に発揮させることが可能となる。
【００１４】
経口投薬マトリックス、医薬活性剤、及びショ糖の脂肪酸エステルに加えて、追加の成分を加えることにより、フィルム、粉末や顆粒等の即時放出固体、錠剤、或いは液体等、治療有効量の医薬活性剤ＤＥＳを含む任意の製剤を調製することができる。この経口投薬マトリックスを錠剤、フィルム、他の固体製剤、又は他の固体投薬単位に組み入れる場合には、経口投薬マトリックスは更に、ポリビニルピロリドンとアルギン酸ポリマーとのポリマー混合物を含んでいてもよい。この固体製剤は、口腔内への挿入に適したサイズとする。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、ＯＤＦ及びＤＥＳの経口溶液を投与したスプラーグドーリー（Sprague-Dawley）ラットにおける、フィブリノゲン（ＦＢＮ）及びＤＥＳの血漿濃度のグラフである（ｎ＝４）。
【図２】図２は、ＯＤＦ−ＤＥＳを投与したスプラーグドーリーラットにおける、ＦＢＮ及びＤＥＳの血漿濃度のグラフである（ｎ＝４）。
【図３】図３は、ＤＥＳの経口溶液を投与したスプラーグドーリーラットにおける、ＦＢＮ及びＤＥＳの血漿濃度のグラフである（ｎ＝４）。
【図４】図４は、ＯＤＦ及びＤＥＳの経口溶液を投与したスプラーグドーリーラットにおける、ＦＢＮ及びＤＥＳの血漿濃度のグラフである(n=4)。
【図５】図５は、ＯＤＦ−ＤＥＳを投与したスプラーグドーリーラットにおける、ＦＢＮ及びＤＥＳの血漿濃度のグラフである（ｎ＝４）。
【図６】図６は、ＤＥＳの経口溶液を投与したスプラーグドーリーラットにおける、ＦＢＮ及びＤＥＳの血漿濃度のグラフである（ｎ＝４）。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明によれば、口腔内に存在する粘膜を通じた選択的吸収により、ＤＥＳを患者に投与するための新たな送達マトリックスが提供される。吸収とは薬物の血流への移動である。本発明は、フィルムや錠剤、更には液体製剤等の、新たな経口製剤に組み込むことが可能なマトリックスを構成する。経口製剤（oral dosage）という語には、これらに限定されるものではないが、経口崩壊性錠剤、ペースト、ゲル、液体、エマルション、フィルム、ロリポップ、ロゼンジ、頬内及び歯肉パッチ、顆粒、及び粉末製剤が含まれる。製剤（dosage form）又は投薬単位（dosage unit）という語は、医薬活性剤ＤＥＳと、組み合わせのＨＬＢが約８〜約１６、好ましくは約９〜約１６の１又は２以上のショ糖の脂肪酸エステルとを含むマトリックスに、追加の成分を混合して、患者の口腔に挿入するための錠剤、ペースト、ゲル、液体、エマルション、フィルム、ロリポップ、ロゼンジ、頬内及び歯肉パッチ、顆粒、及び粉末等の剤形としたものを意味する。製剤は水溶性であることが好ましい。製剤には有効量のＤＥＳが分散されてなる。ＤＥＳは水には殆ど溶解せず、エタノール、クロロホルム、ジエチルエーテル、アセトン、ジオキサン、酢酸エチル、メチルアルコール、植物油、アルカリ性水酸化物水溶液等には溶解性を示す。本発明のＤＥＳは、医薬的に許容可能なＤＥＳ塩の形態であってもよい。斯かる塩の限定されない例としては、モノ及びジナトリウム、モノ及びジカリウム モノ及びジリン酸、並びにモノグルクロニドの塩が挙げられる。本明細書において薬剤（pharmaceutical agent）という語は、ＤＥＳ及び医薬的に許容可能なその塩を指す。
【００１７】
製剤は任意により、ポリビニルピロリドンとアルギン酸ポリマーとのポリマー混合物を含んでいてもよい。製剤が固体である場合、口腔内への挿入に適したサイズとなるよう成形してもよい。好ましい固体製剤はフィルム（ＯＤＦ）及び錠剤（ＯＤＴ）である。口腔への挿入は、舌下又は頬内挿入により行うことが好ましい。これにより薬剤を、患者の口腔内粘膜を通じて選択的に、患者に対して送達することが可能となる。こうして、ＧＩ系を迂回し、フィブリノゲンの過形成や、心臓麻痺、発作、及び血栓症等の関連する心臓血管系の副作用を生じすることなく、ＤＥＳを活性投与することが可能となる。
【００１８】
ある例によれば、製剤を舌上に配置し、舌上で吸収させてもよい。本発明の製剤は、ＤＥＳを患者に対して迅速に、且つ活性状態で輸送する、担体デバイスとして機能する。また、液体製剤を舌下に配置し、舌下で吸収させることも好ましい。液体中にＤＥＳ及びショ糖の脂肪酸エステルが存在すれば、それだけでその液体は製剤となる。
【００１９】
本発明は、アンドロゲン依存性及びアンドロゲン非依存性の前立腺癌を治療する方法にも関する。ジエチルスチルベストロールは乳癌の治療にも用いられる。乳癌治療の場合、一投与当たり約０．１ｍｇ〜約１５ｍｇのＤＥＳを一日三回投与する。別の態様によれば、一投与当たり約０．１〜約０．５ｍｇのＤＥＳを一日一回〜三回投与する。前立腺癌治療の場合、一投与当たり約０．１ｍｇ〜約１５ｍｇのＤＥＳを一日一回〜三回投与する。好ましい態様によれば、約０．５ｍｇ〜約１５ｍｇを一日一回〜三回投与する。別の態様によれば、一投与当たり約０．１ｍｇ〜約５ｍｇを一日一回〜三回投与する。ＤＥＳはＤＥＳそのものでもく、医薬的に許容可能なＤＥＳ塩の形態でもよい。
【００２０】
この製剤を患者の口腔内に挿入することにより、患者の経口粘膜組織を通じた選択的吸収によって薬剤が送達される。本発明の別の態様によれば、製剤を舌上に配置する。本発明の別の態様によれば、液体マトリックスを患者の口腔内に配置し、活性剤が吸収されるまで維持する。吸収は約０．５分〜約１５分、好ましくは約１分〜約１０分、更に好ましくは１分〜約５分かけて行われる。液体製剤を患者の口腔、特に舌下に配置するのが好ましい。液体製剤の投与は、好適な噴霧デバイスにより口腔内に噴霧して行ってもよく、点眼装置、ピペット等のデバイスにより口腔内に配置して行ってもよい。
【００２１】
投与器具は当業界で周知である。フィルム、錠剤、又は液体での投薬は、毎日１、２回の頻度で行うことが好ましい。投薬量は、患者の年齢、症状の重症度、及び具体的な活性剤の種類等に応じて異なる。
【００２２】
本発明の一態様によれば、製剤は、マトリックス及びポリビニルピロリドンとアルギン酸ポリマーとのポリマー混合物を含む水溶性フィルムである。フィルムは、何れもフィルムの重量を基準とした重量比で、約５％〜約９５重量％のポリビニルピロリドンと、約５％〜約９５％のアルギン酸ポリマーとを含むことが好ましい。このフィルムは、何れも混合物の乾燥重量を基準とした重量比で、約５％〜約９５重量％のポリビニルピロリドンと、約５％〜約９５％のアルギン酸塩とを含む混合水溶液から形成することが好ましい。アルギン酸塩は、従来公知の医薬的に許容可能な塩であれば任意であるが、アルカリ土類金属塩であることが好ましく、より好ましくはアルギン酸ナトリウムである。このフィルムを形成するのに使用されるポリビニルピロリドン及びアルギン酸ポリマーは、何れも水溶性である。混合水溶液の形成には、十分量の水を用いてポリビニルピロリドン及びアルギン酸塩を溶解させる。
【００２３】
フィルムの形成に使用されるポリビニルピロリドンの分子量は約１×１０３〜約１×１０８ダルトンであり、アルギン酸ポリマーの分子量は約１×１０３〜約１×１０７ダルトン、１重量％水溶液で測定した場合の粘度は約４００ｃｐｓ〜約９００ｃｐｓである。
【００２４】
本発明の好ましい態様によれば、製剤は、マトリックス及びプルランを含む水溶性フィルムである。プルランの分子量は通常約５，０００〜約５，０００，０００ダルトンであり、好ましくはプルランの分子量は約１０，０００〜約８００，０００ダルトンである。
【００２５】
フィルム状の経口固体投薬単位の表面積は通常約０．２５ｃｍ２〜約２０ｃｍ２、重さは約１ｍｇ〜約２００ｍｇである。好ましくは表面積が約１ｃｍ２〜約１０ｃｍ２、重さは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇである。乾燥フィルムの厚さは約０．０１ｍｍ〜約５ｍｍの間、好ましくは約０．０５ｍｍ〜約２．５ｍｍの間である。フィルムが口腔内で溶解する速度は約０．２５分〜約１５分、好ましくは約０．５分〜約１０分である。医薬組成物が錠剤の場合、口腔内に配置されると約０．２５分〜約１５分で溶解する。
【００２６】
医薬組成物がフィルムの場合、前記フィルムは１又は２以上の吸収促進剤を、フィルム重量に対し約０．１重量％〜約１５重量％の比率で含むことが好ましい。より好ましくは、前記フィルムは吸収促進剤を、フィルム重量に対し約１重量％〜約１０重量％の比率で含む。
【００２７】
医薬組成物が錠剤の場合、前記錠剤は吸収促進剤を、錠剤重量に対して約０．１重量％〜約２０重量％の比率で含むことが好ましい。より好ましくは、前記錠剤は吸収促進剤を、錠剤重量に対し約１重量％〜約１５重量％の比率で含むことが好ましい。
【００２８】
医薬組成物が液体の場合、前記液体は吸収促進剤を、液体重量に対して約０．１重量％〜約１０重量％の比率で含むことが好ましい。
【００２９】
制御放出経口固体製剤、フィルム又は錠剤において、ポリマー混合物におけるポリビニルピロリドンのアルギン酸ポリマーに対する比率は、約５：１〜約１：３である。ポリビニルピロリドンのアルギン酸ポリマーに対する比率を種々異なる値から選択することで、、フィルムの溶解時間を制御することができる。
【００３０】
追加のポリマーを放出制御剤としてマトリックスに組み込んでもよい。適切な追加のポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポリエチレングリコール、並びに同様のポリマーを含む群から選択される。好ましくはヒドロキシエチルセルロースを用いて、フィルムの疎水性を低下させると共に、頬内及び舌下投与における溶解時間を２５分超に延長することもできる。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、フィルムの疎水性を低下させると同時に、溶解時間を１〜５分の範囲に短縮することもできる。
【００３１】
単位剤形は、医薬的に許容可能な既知の添加剤、香味剤、界面活性剤、着色剤、色素、増粘剤、及びアジュバントを含んでいてもよい。限定されない色素の例としては、二酸化チタンが挙げられ、限定されない増粘剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。グリセロールやソルビトール等の従来公知の可塑剤が、最高〜約４０％の濃度で存在していてもよい。放出制御添加剤、具体例としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を加えてもよい。従来の香味料、例えばペパーミント油、糖、又は他の天然及び人工の甘味料、並びに天然及び人工の香味料が、本発明の同形態の組成物に含まれていてもよい。これらの添加剤、香味剤、甘味料、可塑剤、界面活性剤、及びアジュバントを、フィルム形成に使用される水溶液に添加又は混合することにより、フィルム内に組み込んでもよい。これらの剤は通常、約０．１％〜約２０％の比率で存在する。制御放出マトリックスは、１又は２以上の吸収促進剤を含んでいてもよい。これらは、フィルムや錠剤等の投薬単位に対する重量比で、通常約０．１％〜約２０％、好ましくは約１％〜約２０％の範囲で存在する。
【００３２】
単位剤形が更に非イオン性界面活性剤を含む場合、非イオン性界面活性剤とショ糖脂肪酸エステルとの組み合わせのＨＬＢは約８〜約１７である。
【００３３】
本発明の固体経口単位剤形は、任意の所望の医薬活性剤を輸送するのに使用することができる。本明細書において「有効量」（effective amount）という語は、患者に所望の生物学的又は医学的応答を生じさせる薬物又は薬剤の量を指す。本発明によれば、投与する薬剤の種類、並びに医師が患者に対して期待する生物学的又は医学的応答の種類に応じて、有効量も変わることになる。通常は、他の単位剤形で従来投与されていた医薬活性剤の量を、本発明の単位剤形の投与にも用いることができる。投与経路の違いによる吸収の差異を考慮して、医薬活性剤の用量を調整してもよい。本明細書において「選択的」（selective）という語は、投与された薬剤の大部分が、胃腸管ではなく口腔の粘膜を通じて吸収されることを意味する。
【００３４】
本発明の経口単位剤形に使用される薬剤はＤＥＳであることが好ましい。本発明の製剤に存在する薬剤の量は、前立腺癌及び乳癌の治療に有効な量とすべきである。
【００３５】
本発明の単位経口投薬は、医薬的に許容可能な粘膜透過又は浸透促進剤を含む。斯かる医薬的に許容可能な粘膜透過又は浸透促進剤は、フィルム又は錠剤の形成に使用される水溶液に添加又は混合することにより、フィルム又は錠剤に組み込まれる。斯かる医薬的に許容可能な粘膜透過又は浸透促進剤は、製剤に対する合計重量比として、約０．５％〜約２０％、好ましくは約１％〜約２０％、より好ましくは約１％〜約１０％、及び最も好ましくは約２％〜約１０％の比率で存在する。好ましい医薬的に許容可能な粘膜透過又は浸透促進剤は、ショ糖のエステル、特に飽和ショ糖のＣ１２〜Ｃ２０脂肪酸エステルから選択される。１又は２以上のショ糖の脂肪酸エステルが、フィルム、経口崩壊性錠剤、液体、噴霧剤、ペースト、ゲル、経口フィルム、ロリポップ、ロゼンジ、頬内及び歯肉パッチ等のマトリックスに含まれる場合、ショ糖の脂肪酸エステルの組み合わせのＨＬＢは約８〜約１６、好ましくは約９〜約１６、最も好ましくは約９．５〜約１６である。好ましいショ糖の脂肪酸エステルは、ステアリン酸スクロース、パルミチン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、ベヘン酸スクロース、オレイン酸スクロース、及びエルカ酸スクロースからなる群より選択される。表２に、ショ糖の脂肪酸エステルのＨＬＢ値及びモノエステル含量を示す。
【００３６】
【表１】
2014506914.tif 000002
【００３７】
界面活性剤の親水性親油性バランス（hydrophilic lipophilic balance：ＨＬＢ）は、分子の異なる領域の値を計算して決定される、親水性又は親油性の程度の指標であり、W. C. Griffin "Classification of Surface-Active Agents by 'HLB,'" Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1 (1949):311、及び、W. C. Griffin "Calculation of ＨＬＢ Values of Non-Ionic Surfactants," Journal of the Society of Cosmetic Chemists 5 (1954):259 に記載されている通りである。これまで提案された他の方法としては、特に J.T. Davies "A quantitative kinetic theory of Emulsion type, I. Physical chemistry of the emulsifying agent," Gas/Liquid and Liquid/Liquid Interface. Proceedings of the International Congress of Surface Activity (1957):426-438 に記載のものが挙げられる。これら３報の文献は何れも引用により本明細書に組み込まれる。
【００３８】
ＨＬＢ値の異なる複数の成分の組み合わせＨＬＢは、以下の式で求められる。
【数１】
2014506914.tif 000003
式中、Ｈｉは、個々の成分のＨＬＢ値であり、Ａｉは、個々の成分の量である。
【００３９】
好ましい態様のマトリックスは、更に非イオン性界面活性剤を含んでいてもよい。好ましい非イオン性界面活性剤としては、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステルのうち１又は２以上が挙げられる。
【００４０】
本発明で有用なポリソルベートは、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン モノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、及びポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートからなる群より選択される。
【００４１】
本発明で有用なソルビタン脂肪酸エステルは、ソルビタンモノラウレート、ソルビタン モノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、及びソルビタンモノオレエートからなる群より選択される。
【００４２】
本発明のマトリックスは更に、グリセロール、ジンジャー油、シネオール、及びテルペンからなる群より選択される、第二の吸収促進剤を含んでいてもよい。好ましいテルピンとしては、リモネン、シメン、ピネン、フェランドレン等が挙げられる。
【００４３】
また、本発明の経口製剤は、味覚マスキング剤を含んでいてもよい。味覚マスキング剤としては、例えば甘味料、香味料及びブロッキング剤等が挙げられる。
【００４４】
本発明の経口単位剤形は、マトリックス、ポリビニルピロリドン及びアルギン酸ポリマーの水溶液を形成することにより製造される。フィルムを調製する場合には、ポリビニルピロリドン及びアルギン酸ナトリウムを含む水溶液を、医薬活性成分、可塑剤、界面活性剤、及び医薬的に許容可能な添加剤、香味剤、アジュバントと混合する。次に、この混合物を、被膜鋳造機を用いて被膜形成及び略乾燥することにより、フィルムに鋳造する。これらの機器を用いた従来の任意のフィルム鋳造法を用いて、フィルムの製造を行うことができる。ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、医薬活性成分、可塑剤、並びに望ましい医薬的に許容可能な特定の添加剤、香味剤、アジュバントを含む混合水溶液を、ポリエステルフィルム等の離型ライナー上に被膜する。この目的には、任意の従来の離型ライナーを用いることができる。一般に、離型ライナーにはシリコーン表面が設けられ、乾燥後のフィルムの離型が容易となっている。ポリビニルピロリドン及びアルギン酸ポリマーのポリマー混合物を含む水溶液を離型ライナー表面上に被膜形成した後、被膜を有する離型ライナーを被膜溶液の乾燥温度に加熱し、ポリビニルピロリドン及びアルギン酸のポリマーフィルムに医薬活性剤が分散された、好ましくは均一分散されたフィルムを形成する。略乾燥は、所望のフィルムの厚さに応じて、約６０〜８０℃以上の温度で生じる。乾燥時間は１０分から４時間の範囲である。ポリビニルピロリドン及びアルギン酸ナトリウムのポリマーフィルムの乾燥及び形成は、従来の手法で実施することができる。フィルムの乾燥後、フィルムを標準的なサイズに打ち抜き、離型ライナーから取り外して、経口単位剤形を製造する。一般的に経口用途の場合、フィルム状の剤型は、表面積が約０．２５ｃｍ２〜約２０ｃｍ２で重さが約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約１ｃｍ２〜約１０ｃｍ２で重さが約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、厚さが約０．１ｍｍ〜約５ｍｍである。
【００４５】
経口崩壊性錠剤を調製する場合、ショ糖の脂肪酸エステルをイソプロピルアルコール等の溶媒に、約６０℃の昇温下で溶解させる。斯かる溶液に、香味剤や非イオン性界面活性剤等の特定のアジュバントを加え、溶液Ａを形成する。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）やアルギン酸塩等の放出制御剤を錠剤に含有させる場合には、これらを水に溶解させることにより調製を行う。充填剤及びマンニトールやショ糖等の甘味料を混練し、粉末Ｂを調製する。流動床造粒機を用いて、粉末Ｂに溶液Ａ、及び任意により、ＰＶＰ：アルギン酸溶液を噴霧する。混合物を完全に乾燥させた後、２０メッシュの篩にかけ、或いは同様のプロセスにより造粒する。造粒されたＰＶＰに、医薬活性剤、好ましくはトリプタンと、追加の乾燥成分、例えば追加のポリマー、甘味料、潤滑剤等を、６０メッシュの篩にかけて同様の粒子サイズとしたものと混合し、錠剤化のための最終造粒物を調製する。続いて、医薬分野で周知の手法により、適切なサイズ及び形状の錠剤を調製する。口腔内で迅速に溶解する錠剤の形成法は本分野で周知である。斯かる錠剤は、例えば米国特許第７，４３１，９４２号、第５，４６４，６３２号、及び第５，０２６５６０号に記載されている。これらは引用により本明細書に組み込まれる。
【００４６】
液体製剤は、活性剤及び吸収促進剤を水に溶解させることにより調製される。この液体製剤には、有効量の医薬活性剤が分散されてなる。この液体製剤は更に、１又は２以上のショ糖の脂肪酸エステルを、組み合わせＨＬＢが約８〜約１６、好ましくは約９〜約１６、より好ましくは約９．５〜約１６の吸収促進剤として含む。従来の香味剤、例えばペパーミント油、天然及び人工香味料、糖、他の天然及び人工の甘味料等が、同じ形態の本発明の組成物に含まれていてもよい。これらの添加剤、香味剤、可塑剤、及びアジュバントを、上記の水溶液に添加又は混合することにより、液体製剤に組み込んでもよい。これらの成分を溶液とする上で、少量のアルコールを加えることが好ましい場合もある。一般的に、これらの剤は約０．１％〜約２０％の比率で存在することが好ましい。香味剤（fravorant）は、他の成分に香味を付与し、或いは溶質の性質を改変し、甘味、酸味、刺激等を増加させる成分をいう。欧州及び豪州で認められている定義によれば、食材に用いられ、本発明でも有用な香味料としては、３種類のものが挙げられる。
【００４７】
天然香味成分：植物又は動物原料から物理的、微生物的、又は酵素的プロセスにより得られる香味成分。天然の状態で用いてもよく、ヒトによる消費に適した形態に処理して用いてもよいが、天然同等又は人工香味成分を含んでいてはならない。
【００４８】
天然同等（nature-identical）香味成分：合成や化学プロセスでの分離により得られる香味成分であって、ヒトによる消費を意図した、天然に存在する香味成分と化学的に同等である成分。人工香味成分を含んでいてはならない。
【００４９】
人工香味成分：天然物と同等ではない、ヒトによる消費を意図した香味成分。処理されたか否かによらない。
【００５０】
以下、実施例を挙げて、本発明の態様をより詳細に説明する。
【実施例】
【００５１】
実施例１
１ｍｇのＤＥＳ ＯＤＦの製造
【００５２】
【表２】
2014506914.tif 000004
【００５３】
【表３】
2014506914.tif 000005
【００５４】
【表４】
2014506914.tif 000006
【００５５】
ＤＥＳ ＯＤＦ製造のための調製手順
ストック溶液
１．２０％プルラン溶液（１００グラム）の調製
２０ｇのプルランを８０ｇの精製水に溶解させてよく混合。
【００５６】
２．中間製剤（１０グラム）の調製（各成分含量は表３最終列参照）
２０ｍｌのガラスバイアルに、ショ糖脂肪酸エステルD1811、グリセリン、アルコール、トゥイーン（tween）８０、スパン（span）８０、チェリー香味料、スペアミント油、ペパーミント油、及びメントールを秤量して投入。ボルテックスで約l分間混合後、バイアルを６０℃の湯浴で加熱し、ショ糖エステルを溶解。
【００５７】
被膜溶液の調製（作業用製剤２０ｇ、各成分含量は表４最終列参照）
１．ガラスビーカーにジエチルスチルベストロールを投入、次いで１７．９６ｇの２０％プルランストック溶液を追加、６０℃でよく混合。
２．混合物にＴｉ０２及びPEG1500を追加。６０℃でよく混合。
３．混合物にスクラロース及びソルビトールを追加。６０℃でよく混合。
４．混合物に１．３８ｇのNAL1826INT中間ストック溶液６０℃でよく混合。６０℃でよく混合。
５．混合後の溶液（被膜溶液）をよく脱気。
【００５８】
フィルム製造手順
１．Mathisコーター／ドライヤーのコーディングフレーム上にＰＥＴ離型ライナーのシートを設置。
２．脱気済みの被膜溶液をＰＥＴ離型ライナー上に慎重に注ぐ。ナイフを使用して離型ライナー上のフィルムを厚さ約６５０〜７５０μｍに成形。得られた離型ライナー上のフィルムを８０℃で２５分間乾燥。
３．乾燥フィルムから各２ｃｍ×２ｃｍサイズのストリップを切り出し。各ストリップの目標重量は５０ｍｇで、１．０グラムのジエチルスチルベストロールを含む。
【００５９】
薬物動態パラメーター
スプラーグドーリーラットにおける経口溶液及び経口溶解性フィルム（ＯＤＦ）ＤＥＳの比較ＰＫを調べるためのプロトコール 
何れの試験もヒューストン大学の動物実験用プロトコールに従って実施した。動物はその受領後に動物室に７日間順応させてから実験操作に供した。
【００６０】
使用した試験計画は並行計画であった。動物をＡ及びＢという二つのグループに分けた。グループＡのラットにはＤＥＳの懸濁液を経口で強制投与し、グループＢのラットにはＯＤＦ−ＤＥＳを頬内腔から投与した。頸静脈に挿入したカニューレを通じて血液サンプルを採集した。
【００６１】
手順
Ａ）ＤＥＳの経口懸濁液の調製及び投与
カプセルのＤＥＳ粉末を経口懸濁用ヒビクル（ＰＣＣＡから購入）に分散させることにより、濃度１ｍｇ／ｍｌのＤＥＳ経口懸濁液を調製した。混合物をボルテックス及び超音波処理し、粉末を均一に分散させた。続いて、各動物をケタミン/キシラジン/アセプロマジンで軽く麻酔した上で、懸濁液１ｍｌを経口強制投与した。投与後０．５、１、２、４、８、１２、２４、及び３０時間の時点で、各０．２５ｍｌの血液サンプルをヘパリン化試験管に採集した。血液サンプルを即時に１３，０００ｒｐｍで遠心分離し、透明な上清（血漿）を採取して、分析まで−８０℃で保存した。
【００６２】
Ｂ）ＯＤＦ−ＤＥＳの調製及び投与
１ｍｇのＤＥＳを含むＯＤＦ−ＤＥＳフィルムを各々２つのピースに切断した。ラットを軽麻酔した上で、両ピースをそれぞれ各頬内腔に慎重に挿入した。０．２５、０．５、１、２、、８、１２、２４、及び３０時間の時点で、血液サンプルをヘパリン化試験管に採集した。サンプルを即時に遠心分離し、血漿を採取して−８０℃で保存した。
【００６３】
Ｃ）サンプルの調製及び分析
血漿サンプルに対して酢酸エチルを１：５の比率で用いてＤＥＳを抽出した。１００μｌの血漿をバイアルに入れ、５００μｌの酢酸エチルと１０μｌの５μΜダイゼイン（内部標準）を加えた。混合物をボルテックス及び遠心分離し、透明な上清を空気乾燥し、１００μｌの５０％アセトニトリルで再構成した。再構成した混合物を、バリデートされたＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイにより分析した。
【００６４】
Ｄ）データ分析
データはWinNonlinソフトウェアを用いて分析した。
【００６５】
経口懸濁液の投与
カプセルのＤＥＳ粉末を経口懸濁用ヒビクル（ＰＣＣＡから購入）に分散させることにより、濃度１ｍｇ／ｍｌのＤＥＳ経口懸濁液を調製した。任意の市販の懸濁用ヒビクルを使用できる。製剤例は、米国薬局方２００５度版の２ｌ８、３４７、３７６、４０８〜４１３、及び、２００６年度版米国薬局方２９〜国民医薬品集２４（２００６年度）の１３９５、２７３１〜２７３５、３２６３、３４５６に記載されている。混合物を粉末粒子が視認できなくなるまでボルテックス及び超音波処理した。その後、各動物（ｎ＝４）をケタミン／キシラジン／アセプロマジンで軽麻酔した上で、１ｍｌの懸濁液を経口強制投与した。投与後０．５、１、２、４、８、１２、２４、及び３０時間の時点で、尾静脈から各０．２５ｍｌの血液サンプルをヘパリン化試験管に採集した。血液サンプルを即時に１３，０００ｒｐｍで遠心分離し、透明な上清（血漿）を採取して、分析まで−８０℃で保存した。
【００６６】
実験計画
ＤＥＳ及びフィブリノゲンの血漿レベルは、バリデートされたＬＣ／ＭＳ−ＭＳ生物分析法で決定した。
【００６７】
血漿中のＤＥＳのアッセイは、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ機器を用いて確立した。酢酸エチルを抽出溶媒として用い、イソフラボンの一種であるダイゼインを内部標準として用いた。0.39〜100ng/mlの範囲でアッセイの線形性を確立した。アッセイの真度及び精度は品質管理サンプル（各ｎ＝６）を用いて決定した。アッセイのバリデーションは、ＦＤＡによる生物分析法のバリデーションのガイダンスに従って行った。
【００６８】
機器
アッセイはAP3200 Qtrapトリプル四重極質量分析装置を用いて確立した。主ＭＳ／ＭＳパラメーターは以下のように設定した。カーテンガス、窒素、３０ｐｓｉ；ガス１、窒素、８０ｐｓｉ；ガス２、窒素、４０ｐｓｉ；イオン源温度、５００℃；イオン噴霧源電圧、−４５００ｋＶ。ＤＥＳ及び内部標準について観測された遷移はそれぞれｍ／ｚ２６６．９〜ｍ／ｚ２３７及びｍ／ｚ２５３．０〜ｍ／ｚ１３２．０であった。ＬＣはAgilent Technologies 1200シリーズであり、分離はAgilent Eclipse XDB-C18カラム（５μ、４．６×１５０ｍｍ）を用いて、温度を４０℃に維持して実施した。勾配移動相は：２．５ｍＭ 酢酸アンモニウム、ｐＨ７．６（Ａ）及び１００％アセトニトリル（Ｂ）を用い、３５％Ｂ（０〜１分）、３５〜９５％Ｂ（１〜５分）、９５％Ｂ（５〜６分）、及び３５％Ｂ（７〜８分）とした。流速及び注入量はそれぞれ１ｍｌ／分及び５０μｌとした。
【００６９】
化合物及び試薬
ＤＥＳとしては純度９９％超のものを使用した。他の試薬は何れも分析グレードのものを使用した。脱イオン水は研究室内でMilli-Q UV Plus精製系を用いて取得した。ブランクの血漿はテキサス医療センター（テキサス州ヒューストン）の方法メソディスト（Methodist）病院から寄託を受けて用いた。
【００７０】
ストック溶液及び標準
ＭｅＯＨ中ＤＥＳｌｍｇ／ｍｌのストック溶液を調製し、−２０℃で保存した。このストック溶液を５０％アセトニトリルで１０μ／ｍｌに希釈し、更に血漿で１００ｎｇ／ｍｌに希釈して、作業用溶液とした。作業溶液を連続希釈することにより、較正用標準及び品質管理（Quality Control：ＱＣ）サンプルを調製した。比率２５／７５のＤＭＳＯ／ＭｅＯＨで調製した１０ｍＭダイゼインのストック溶液を、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨで１００μΜに希釈し、更に５０％アセトニトリルで希釈して、５０μΜの作業溶液とした。ＤＥＳの作業溶液は−８０℃で保存し、ダイゼイン作業溶液は−２０℃で保存した。
【００７１】
フィブリノゲンのレベルは、血漿サンプル用AssayMax Ratフィブリノゲン（ＦＢＧ）ＥＬＩＳＡキットを用いて分析した。このキットにはプロトコール指示書が付属する。同等のアッセイキットであれば任意のものを使用できる。本発明者等は同プロトコールを使用し、血漿サンプルを混合希釈剤で２回希釈することにより、最終的にｌ：２０００の希釈物を調製した。概略は以下の通り。
【００７２】
１）全試薬を使用前に室温に馴化した。アッセイは室温（２０〜３０℃）で実施した。
【００７３】
２）１ウェル当たり２５μｌの標準又はサンプルを加え、次いですぐに２５μｌのビオチン化ＦＢＧを各ウェルに（標準又はサンプル上に）加えた。ウェルを密閉シールで被覆し、２時間インキュベートした。最終サンプルの添加終了時にタイマーを開始した。
【００７４】
３）各ウェルを２００μｌの洗浄用緩衝剤（キットに添付）で５回洗浄した。プレートを反転させて内容物を除去し、吸収性紙タオル上で４〜５回叩いて、各工程の液体を完全に除去した。
【００７５】
４）５０μｌのストレプトアビジン−ペルオキシダーゼコンジュゲート（キットに添付）を各ウェルに加え、３０分間インキュベートした。
【００７６】
５）再度、各ウェルを２００μｌの上記洗浄用緩衝剤で５回洗浄した。
【００７７】
６）５０μｌの色原体基質（キットに添付）を各ウェルに加え、約１０分間、或いは最適な式濃度が得られるまでインキュベートした。
【００７８】
７）５０μｌの停止溶液（キット添付）を各ウェルに加えた。色は青から黄に変化した。
【００７９】
８）即時にマイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍの吸光度を測定した。
【００８０】
データ分析
各標準及び各サンプルについて３度測定を行い、平均値を算出した。
【００８１】
標準曲線はプロット４パラメーターグラフを用い、標準濃度をｘ軸とし、対応する４５０ｎｍの平均吸光度をｙ軸として作成した。最良適合線は、対数×対数又は４パラメーターロジスティック曲線適合を用いた回帰分析により決定した。
【００８２】
標準曲線から未知サンプル濃度を決定し、得られた値に希釈係数を乗算した。
【００８３】
結果；
表５〜８において、
C1、C2、C3、C4は、異なる動物に由来する血漿濃度を表す。何れの動物もスプラーグドーリーラットである。
ＯＤＦはフィルム製剤である。
ＤＥＳはジエチルスチルベストロールである。
ＦＢＮはフィブリノゲンである。
時間は時間（hour）単位で測定した。
濃度は１ミリリットル当たりのナノグラム数（ｎｇ／ｍｌ）で測定した。
【００８４】
【表５】
2014506914.tif 000007
【００８５】
表５は、１ｍｇのＤＥＳを含むＯＤＦの投与から最長３０時間後のＤＥＳの血漿濃度を示す。
【００８６】
【表６】
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【００８７】
表６は、１ｍｇのＤＥＳを含むＯＤＦの投与から最長３０時間後のＦＢＮの血漿濃度を示す。
【００８８】
【表７】
2014506914.tif 000009
【００８９】
表７は、１ｍｇのＤＥＳを含む経口懸濁液の投与から最長３０時間後のＤＥＳの血漿濃度を示す。
【００９０】
【表８】
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【００９１】
表８は、１ｍｇのＤＥＳを含む経口懸濁液の投与から最長３０時間後のＦＢＮの血漿濃度を示す。
【００９２】
本発明の有効性を表５〜８及び図１〜６により立証する。図１〜６は、表３〜６に示す平均の血漿レベルのデータをグラフに示したものである。図１及び４は、ＯＤＦ製剤によるＤＥＳの血漿レベルが、同量（１ｍｇ）のＤＥＳの経口懸濁液と比べて高いことを示している。表５及び７は数値データを示す。図１及び４は、ＯＤＦ製剤及び経口懸濁液により産生されるフィブリノゲンの量が、おおむね同僚であることも示している。これらのデータは、ＯＤＦ製剤によれば、フィブリノゲンの産生による副作用リスクの増大を伴うことなく、遥かに高い血漿レベルのＤＥＳを達成できることを示している。
【００９３】
図２及び３はそれぞれ、ＯＤＦ製剤及び経口懸濁液製剤における、ＤＥＳ血漿レベルとフィブリノゲン血漿レベルとの相対的な関係を示している。
【００９４】
図５及び６は、表に示すデータを棒グラフ形式で表したものである。図５及び６は、各時点での平均値をプロットすると共に、各時点における動物の結果を示すものである。図５及び６において、左側の棒グラフは、各時点のフィブリノゲン濃度を示し、右側の棒グラフは、各時点のＤＥＳ濃度を示す。
【００９５】
図４において、左側の棒グラフは、ＯＤＦ製剤による各時点でのフィブリノゲン濃度を示し、左から２番目の棒グラフは、ＯＤＦ製剤による各時点でのＤＥＳ濃度を示す。左から３番目の棒グラフは、経口懸濁液製剤による各時点でのフィブリノゲン濃度を示し、左から４番目の棒グラフは、経口懸濁液製剤による各時点でのＤＥＳ濃度を示す。
【００９６】
以上、詳細に説明を行ったが、これらの記載は本発明の範囲を限定するものと解してはならず、単に現時点での本発明の好ましい態様の一部を例示するものと解すべきである。その範囲内において、他の種々の態様及び変形が可能である。例えば、アンドロゲン抑制性の天然及び合成ステロイド系、並びに関連する化学ホルモン製剤を、前立腺に直接埋め込む代わりに、皮下又は筋肉内の埋込剤として、前立腺癌の治療、特に予後良好の早期前立腺癌に対する一次ホルモン治療を、手術や放射線治療に代わる代替治療として、また、ホルモン不応性進行性前立腺癌の治療として用いることができる。
【００９７】
このように、本発明の範囲は、実施例ではなく、添付の特許請求の範囲及びその均等物により定めるべきである。
【００９８】
本明細書で議論したように、単位剤形は例えば０．０１〜９９％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有する。液体製剤の場合、投薬単位は例えば０．０１〜５０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有する。
【００９９】
錠剤やカプセル等の固体経口組成物は、例えば１〜９９％（ｗ／ｗ）の活性成分含有経口投薬マトリックスを含有し、ここで吸収促進剤は、製剤の総重量の０．１〜２０％を占め、更に０〜９９％（ｗ／ｗ）の希釈剤又は充填剤、０〜２０％（ｗ／ｗ）の崩壊剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の潤滑剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の流動助剤、０〜５０％（ｗ／ｗ）の造粒剤又は結合剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、及び、０〜５％（ｗ／ｗ）の色素を含む。制御放出錠剤は更に、０〜９０％（ｗ／ｗ）の放出制御用ポリマーを含んでいてもよい。
【０１００】
液体経口投薬製剤は、１〜５０％（ｗ／ｗ）の活性成分含有経口投薬マトリックスを含有し、ここで吸収促進剤は製剤総重量の０．１〜２０％を占め、更に５０％（ｗ／ｗ）〜９９％（ｗ／ｗ）の液体担体又はビヒクル（例えば水等の溶媒）、０〜２０％（ｗ／ｗ）の１又は２以上の他の賦形剤、例えば緩衝剤、抗酸化剤、懸濁安定化剤、等張化剤、及び保存料等を含む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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