(57)【要約】本発明は、フルマゼニルの可溶性錯体、その調製方法、前記錯体を含む医薬組成物、および、様々なタイプの過眠症、嗜眠状態、睡眠／催眠薬の投与と関係する残遺効果、アルコール中毒、または肝性脳症を緩和または中和するために、前記組成物を使用することを提供する。フルマゼニル錯体はフルマゼニル単独よりも可溶性が高いという意外な発見に本発明は部分的に基づく。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エチル８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレートまたはその塩と、錯化剤またはその誘導体との製薬学的に許容可能な錯体であって、前記錯化剤が、シクロデキストリンまたはメグルミン以外である錯体。
【請求項２】
前記錯化剤が芳香族錯化剤である、請求項１に記載の製薬学的に許容可能な錯体
【請求項３】
前記錯化剤が、ニコチンアミド、ニコチン酸、ニコチネート、安息香酸、ベンゾエート、ヒドロキシ安息香酸、ヒドロキシベンゾエート、サルチル酸、サリチレート、ゲンチジン酸、ゲンチジセート、エタノールアミド、トルイル酸（オルト、メタ、またはパラ）、トルエート（オルト、メタ、またはパラ）、アミノ安息香酸、アミノベンゾエート、アントラニル酸、アントラニレート、ブチルモノグリコールサルフェート、およびレゾルシノールからなる群から選択される、請求項１に記載の製薬学的に許容可能な錯体。
【請求項４】
前記錯化剤が、ニコチンアミド、ニコチン酸、ニコチン酸ナトリウム、ニコチン酸カリウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、ヒドロキシ安息香酸、ナトリウムヒドロキシベンゾエート、カリウムヒドロキシベンゾエート、サルチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸カリウム、ゲンチジン酸、ゲンチジン酸ナトリウム、ゲンチジン酸カリウム、エタノールアミド、トルイル酸ナトリウム、トルイル酸、トルイル酸カリウム、アミノ安息香酸、ナトリウムアミノベンゾエート、カリウムアミノベンゾエート、アントラニル酸、アントラニル酸ナトリウム、アントラニル酸カリウム、ナトリウムブチルモノグリコールサルフェート、カリウムブチルモノグリコールサルフェート、およびレゾルシノールからなる群から選択される、請求項３に記載の製薬学的に許容可能な錯体。
【請求項５】
前記錯化剤が、ニコチンアミド、ニコチン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ナトリウムヒドロキシベンゾエート、サリチル酸ナトリウム、ゲンチジン酸ナトリウム、ゲンチジン酸エタノールアミド、トルイル酸ナトリウム、ナトリウムアミノベンゾエート、アントラニル酸ナトリウム、ナトリウムブチルモノグリコールサルフェート、およびレゾルシノールからなる群から選択される、請求項３に記載の製薬学的に許容可能な錯体。
【請求項６】
前記錯化剤がニコチンアミドまたはその誘導体である、請求項３に記載の製薬学的に許容可能な錯体。
【請求項７】
前記錯化剤：フルマゼニルの比が１：１〜２：１の範囲である、請求項４に記載の製薬学的に許容可能な錯体。
【請求項８】
フルマゼニルニコチンアミド錯体である、請求項４に記載の製薬学的に許容可能な錯体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のフルマゼニル錯体と、製薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
丸剤、錠剤、ロゼンジ、コーティング錠、顆粒剤、カプセル剤、硬または軟ゼラチンカプセル、水溶液、アルコール溶液、油性溶液、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、パステル剤、坐剤、注射液または輸液、軟膏剤、チンキ剤、クリーム、ローション剤、散剤、スプレー、経皮吸収型製剤、点鼻スプレー、エーロゾル混合物、ミクロカプセル、インプラント、ロッド、および硬膏剤からなる群から選択した形状である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
即時放出型、遅延放出型、パルス放出型、連続放出型、および反復放出型からなる群から選択した形状である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
フルマゼニルの濃度が約０．４〜２％（ｗ／ｗ）の範囲内である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
フルマゼニルの濃度が約０．５〜１．８％（ｗ／ｗ）の範囲内である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
アルコール、グリコール、およびこれらの組み合わせから選択した可溶化剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記可溶化剤が、アルコールとグリコールとの組み合わせを含み、このアルコール：グリコールの比が少なくとも１．５：１である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記アルコール：グリコールの比が１．５：１〜５：１の範囲である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記可溶化剤が、アルコールとグリコールとの組み合わせを含み、前記可溶化剤の濃度が少なくとも４０％である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記可溶化剤の濃度が４０％〜６０％の範囲である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
緩衝剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
透過促進剤、界面活性剤、およびシクロデキストリンからなる群から選択した少なくとも１つの作用剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ベンジルアルコール、プロピルパラベン、メチルパラベン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択した保存剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記透過促進剤がメントールである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記緩衝剤が、クエン酸緩衝液、塩化ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記界面活性剤が塩化ベンザルコニウムである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
疾患または障害を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、請求項１〜８のいずれか一項に記載のフルマゼニル錯体、または、請求項９〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記疾患または障害が、過度の眠気、アルコール中毒、および肝性脳症からなる群から選択される方法。
【請求項２６】
前記過度の眠気が、過眠症、嗜眠状態、睡眠薬の過剰摂取、アルコール中毒、睡眠薬によって誘発される鎮静および感覚脱失、睡眠薬嗜癖、興奮薬嗜癖、アルツハイマー病、不安、統合失調症、睡眠薬のリバウンド効果、睡眠薬によって誘発されるバランス障害、またはこれらのいずれかの組み合わせと関係する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
アルコール中毒の作用を逆転させること、アルコール中毒の作用を軽減すること、アルコール中毒の作用を緩和すること、またはアルコール摂取後の動作性を向上させることのうちのいずれか１つ以上によって、アルコール中毒と関係する過度の眠気を治療する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
アルコール中毒の治療が、アルコール中毒の作用を逆転させるか、アルコール中毒の作用を軽減するか、アルコール中毒の作用を緩和するか、またはアルコール摂取後の動作性を向上させる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記フルマゼニル錯体、または前記フルマゼニル錯体を含む医薬組成物を、経口、口腔、舌下、経皮、経粘膜、鼻腔内、静脈内、腹腔内、筋内、皮下、および髄腔内からなる群から選択した経路によって投与する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
覚醒促進剤を併用投与することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記覚醒促進剤が、モダフィニル、アルモダフィニル、アドラフィニル、メチルフェニデート、ネファゾドン、ナトリウムオキシベート、フェンテルミン、ペモリン、アドレナリン、メチルキサンチン、テオブロミン、カフェイン、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記睡眠薬が、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピンモジュレーター、ベンゾジアゼピン類似体、非ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、メラトニン受容体アゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、抗ヒスタミン薬、および薬草製品からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記睡眠薬が鎮静／催眠薬である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記睡眠薬がベンゾジアゼピン鎮静／催眠薬である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記ベンゾジアゼピンが、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロナゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、ジアゼパム、エスタゾラム、エチゾラム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、ロラゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オランザピン、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記睡眠薬が非ベンゾジアゼピン鎮静／催眠薬である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記非ベンゾジアゼピンが、アジピプロン、アゴメラチン、アルモレキサント、ブロチゾラム、ジフェンヒドラミン、ジバプロン、ドキセピン、エプリバンセリン、コハク酸ドキシラミン、エスゾピクロン、インジプロン、オシナプロン、パゴクロン、パジナクロン、プルバンセリン、スプロクロン、スリクロン、Ｌ−トリプトファン、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン、メラトニン、メラトニン受容体アゴニスト、ムラミルジペプチド、ラメルテオン、ウリジン、ボリナンセリン、ザレプロン、ゾルピデム、イミダゾピリジン催眠薬ゾルピデム、ＡＰＤ１２５、ＡＣＰ−１０３、ＰＤ２００−３９０、ＨＹ１０２７５、ＧＷ６４９８６３、およびＥＶＴ−２０１からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記過度の眠気を治療する工程が、治療または診断的処置後のベンゾジアゼピン誘発性鎮静および感覚脱失を逆転させることを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のフルマゼニル錯体、または請求項９〜２４のいずれかに記載の医薬組成物を、過度の眠気、アルコール中毒、および肝性脳症からなる群から選択した疾患の治療のために使用すること。
【請求項４０】
作用剤のＧＡＢＡ受容体への結合と関係する疾患または障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項１〜８に記載のフルマゼニル錯体から選択した活性成分を含む医薬組成物、または請求項９〜２４のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項４１】
作用剤のＧＡＢＡ受容体への結合によって生じる効果を逆転させる工程を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記作用剤がベンゾジアゼピンまたは非ベンゾジアゼピンであり、それらのＧＡＢＡ受容体への結合により鎮静が生じる、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルマゼニルの可溶性錯体、その調製法、この錯体を含む医薬組成物、ならびに、様々なタイプの過眠症、嗜眠状態、睡眠／催眠薬、鎮静剤の投与に関連する残遺効果、アルコール中毒、および肝性脳症を緩和または中和するために、前記組成物を使用することを提供する。
【背景技術】
【０００２】
フルマゼニル（化学名：エチル８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレート）は、Ｒｏ１５−１７８８、Ａｎｅｘａｔｅ（商標）、Ｌａｎｅｘａｔ（商標）、Ｍａｚｉｃｏｎ（商標）、およびＲｏｍａｚｉｃｏｎ（商標）としても知られているが、米国特許第４，３１６，８３９号で初めて開示された。フルマゼニルは、ベンゾジアゼピンの特異的結合部位であるＧＡＢＡＡ／ベンゾジアゼピン受容体錯体に対する高い親和性を有するイミダゾベンゾジアゼピンである。フルマゼニルは、ベンゾジアゼピンの競合阻害剤であるので、治療または診断的処置後のベンゾジアゼピン誘発性鎮静および感覚脱失を逆転させるのに使用される（例えば国際公開第ＷＯ２００９／１１４７４０号）。フルマゼニルは、イミダゾピリジン催眠薬ゾルピデム（例えばＰａｔａｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．，１９９４，５６（４）：４３０−６）のような非ベンゾジアゼピン薬の効果を逆転させることも知られている。フルマゼニルは、興奮薬（メタンフェタミン）嗜癖を治療するために、ヒドロキシジンおよびガバペンチンと併用される。（Ｂｏｎｄ  ＡＪ，１９９８，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，９（１）：４１−５７）。フルマゼニルは、肝性脳症の治療にも有効である（Ａｌｓ−Ｎｉｅｌｓｅｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００４，Ｉｓｓｕｅ  ２．Ａｒｔ．Ｎｏ．：ＣＤ００２７９８．ＤＯＩ：１０．１００２／１４６５１８５８．ＣＤ００２７９８．ｐｕｂ２）。上記の治療効果は、液状製剤のフルマゼニルの静脈内投与によって達成された。
【０００３】
フルマゼニルの液状製剤（Ｒｏｍａｚｉｃｏｎ（登録商標））は現在、ベンゾジアゼピンの鎮静効果を逆転させるものとして認められている。フルマゼニルの限られた溶解性により、液状製剤Ｒｏｍａｚｉｃｏｎ（登録商標）は、０．０１％しかフルマゼニルを含まない。水溶性の低さは、薬物吸収性およびバイオアベイラビリティの低さと相関する場合が多く、医薬組成物で投与できる薬の量を制限する。
【０００４】
溶解性を高めるために、不溶性化合物との錯体形成用のハイドロトロープ（ニコチンアミドなど）を用いることが知られている（例えば米国特許第６，０８７，３５３号）。
【０００５】
可溶性が高く、それにより、高濃度フルマゼニル製剤の調製に適するフルマゼニル誘導体の調合という、満たされていないニーズが依然として存在する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、フルマゼニルと錯化剤とを含む製薬学的に許容可能なフルマゼニル錯体に関する。本発明のフルマゼニル錯体は可溶性が高く、フルマゼニルの治療活性として知られている活性、すなわち、ＧＡＢＡの過剰活性化と関係する内因性過眠症、もしくは睡眠／催眠薬の投与と関係する外因性過眠症、例えば残遺過眠症を含むいずれかのタイプの過眠症および嗜眠状態を改善もしくは抑制する活性、アルコール中毒を改善もしくは抑制する活性、または、肝性脳症、もしくはＧＡＢＡ関連鎮静剤または催眠薬と関係するその他のいずれかの疾患もしくは障害を治療する活性を保持している。本発明のフルマゼニル錯体は、当該技術分野において現在知られているフルマゼニル組成物よりも、フルマゼニルの溶解性が有意に高いので、顕著な利点をもたらす。さらに、本発明のフルマゼニル錯体は、舌下投与のような自己投与に適する製剤の調製に有用であり、プロの介護士の関与と、医療機関に出向く必要性が回避される。
【０００７】
フルマゼニル錯体はフルマゼニル単独よりも可溶性が高いという意外な発見に本発明は部分的に基づく。したがって、これらの化合物は、フルマゼニルの高濃度医薬組成物の調製に適している。これにより、現在入手可能なものよりも高投与量のフルマゼニル（体積ベース）の投与が可能になる。典型的には、本発明のフルマゼニル錯体の形状におけるフルマゼニルの濃度は、約０．４〜２％の範囲内である。この濃度は、市販の製剤におけるフルマゼニルの濃度よりもかなり高い。実際、本発明の医薬組成物におけるフルマゼニルの濃度は、市販の製剤におけるフルマゼニルの濃度よりも二桁超高い。高濃度フルマゼニル組成物は、フルマゼニル溶液（例えばＲｏｍａｚｉｃｏｎ（登録商標））で認められる最大推奨１日量（３ｍｇ）を考えると、特に有用である。市販の溶液におけるフルマゼニルの濃度は０．０１％に過ぎないので、投与量３ｍｇには、３０ｍｌもの大量のフルマゼニル溶液の投与が必要である。本発明は、少ない量で投与できるので、患者のコンプライアンスを向上できる高濃度製剤を提供することによって、この欠点を克服する。フルマゼニルの高濃度製剤の投与によって、より多くの送達経路、具体的には、舌下投与経路、粘膜下投与経路、筋内投与経路、経皮投与経路、またはいずれかの非経口投与経路を採用できるようにもなる。
【０００８】
本発明の製剤の舌下投与が特に有益である。舌下経路は、投与しやすさとは別に、初回肝臓代謝を迂回し、フルマゼニルの吸収が即時であることによって、治療に対する素早い応答を達成できる。
【０００９】
本発明の製剤は高濃度であるが、安定的であり、保管中も沈殿を起こさない。本発明の製剤は、その安定性によって、長期間の保管に適するものになっている。
【００１０】
第１の態様によれば、本発明は、エチル８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレート（フルマゼニル）またはその塩と、錯化剤またはその誘導体（ただし、錯化剤はシクロデキストリンまたはメグルミン以外である）との錯体を提供する。
【００１１】
別の態様によれば、本発明は、エチル８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレート（フルマゼニル）またはその塩と、芳香族スタッキング錯化剤との錯体を提供する。
【００１２】
別の実施形態によれば、スタッキング錯化剤は、安息香酸、ベンゾエート、ヒドロキシ安息香酸、ヒドロキシベンゾエート、サルチル酸、サリチレート、ニコチンアミド、ニコチン酸、ニコチネート、ゲンチジン酸、ゲンチジセート、エタノールアミド、トルイル酸（オルト、メタ、またはパラ）、トルエート（オルト、メタ、またはパラ）、アミノ安息香酸、アミノベンゾエート、アントラニル酸、アントラニレート、ブチルモノグリコールサルフェート、およびレゾルシノールからなる群から選択する。
【００１３】
さらに別の実施形態によれば、スタッキング錯化剤は、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、ヒドロキシ安息香酸、ナトリウムヒドロキシベンゾエート、カリウムヒドロキシベンゾエート、サルチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸カリウム、ニコチンアミド、ニコチン酸、ニコチン酸ナトリウム、ニコチン酸カリウム、ゲンチジン酸、ゲンチジン酸ナトリウム、ゲンチジン酸カリウム、エタノールアミド、トルイル酸ナトリウム、トルイル酸、トルイル酸カリウム、アミノ安息香酸、ナトリウムアミノベンゾエート、カリウムアミノベンゾエート、アントラニル酸、アントラニル酸ナトリウム、アントラニル酸カリウム、ナトリウムブチルモノグリコールサルフェート、カリウムブチルモノグリコールサルフェート、およびレゾルシノールからなる群から選択する。
【００１４】
さらに別の実施形態によれば、スタッキング錯化剤は、安息香酸ナトリウム、ナトリウムヒドロキシベンゾエート、サリチル酸ナトリウム、ニコチンアミド、ニコチン酸ナトリウム、ゲンチジン酸ナトリウム、ゲンチジン酸エタノールアミド、トルイル酸ナトリウム、ナトリウムアミノベンゾエート、アントラニル酸ナトリウム、ナトリウムブチルモノグリコールサルフェート、およびレゾルシノールからなる群から選択する。
【００１５】
本発明のフルマゼニル錯体の錯化剤は、シクロデキストリン以外の、当該技術分野において既知のいずれの錯化剤であってもよいことに留意されたい。しかしながら、本発明は、本発明のフルマゼニル錯体と、追加の賦形剤としてのシクロデキストリンとを含む組成物を企図している。
【００１６】
１つの実施形態によれば、錯化剤は、ニコチンアミドまたはその誘導体である。さらに別の実施形態によれば、ニコチンアミド誘導体は、２−アミノ−ニコチンアミド誘導体、５−フェニル−ニコチンアミド誘導体、および６−置換ニコチンアミド誘導体からなる群から選択する。
【００１７】
さらに別の実施形態によれば、錯化剤：フルマゼニルの比は１：１〜２：１の範囲である。
【００１８】
別の態様によれば、本発明は、フルマゼニルニコチンアミドスタッキング錯体を提供する。
【００１９】
さらに別の態様によれば、本発明は、フルマゼニル錯体と製薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
さらに別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、丸剤、錠剤、ロゼンジ、コーティング錠、顆粒剤、カプセル剤、硬または軟ゼラチンカプセル、水溶液、アルコール溶液、油性溶液、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、パステル剤、坐剤、注射液または輸液、軟膏剤、チンキ剤、クリーム、ローション剤、散剤、スプレー、経皮吸収型製剤、点鼻スプレー、口腔スプレー、エーロゾル混合物、ミクロカプセル、インプラント、ロッド、および硬膏剤からなる群から選択した形状である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表している。
【００２１】
さらに別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、即時放出型、遅延放出型、パルス放出型、連続放出型、および反復放出型からなる群から選択した形状である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表している。
【００２２】
さらに別の実施形態によれば、本発明の組成物は、固形の剤型である。さらに別の実施形態によれば、本発明の組成物は経口投与に適している。
【００２３】
さらに別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物におけるフルマゼニル濃度は、約０．４〜２％（ｗ／ｗ）の範囲内である。さらに別の実施形態によれば、フルマゼニルの濃度は約０．５〜１．８％（ｗ／ｗ）の範囲内である。特定の実施形態によれば、フルマゼニルの濃度は約０．６〜１．５％（ｗ／ｗ）の範囲内である。
【００２４】
さらに別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、活性成分としてのフルマゼニル錯体と、アルコール、グリコール、およびこれらの組み合わせから選択した可溶化剤とを含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表している。
【００２５】
さらに別の実施形態によれば、可溶化剤は、アルコールとグリコールとの組み合わせを含み、アルコール：グリコール比は少なくとも１．５：１である。さらに別の実施形態によれば、アルコール：グリコール比は１．５：１〜５：１の範囲である。
【００２６】
さらに別の実施形態によれば、可溶化剤は、アルコールとグリコールとの組み合わせを含み、この可溶化剤の濃度は少なくとも４０％である。さらに別の実施形態によれば、可溶化剤は、アルコールとグリコールとの組み合わせを含み、この可溶化剤の濃度は４０％〜６０％の範囲である。さらに別の実施形態によれば、可溶化剤はエタノールとプロピレングリコールを含む。
【００２７】
さらに別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は緩衝剤をさらに含む。
【００２８】
さらに別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、透過促進剤、界面活性剤、および包接錯化剤としてのシクロデキストリンからなる群から選択した少なくとも１つの作用剤をさらに含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表している。
【００２９】
さらに別の実施形態によれば、シクロデキストリンはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）でる。シクロデキストリンは、ｐＨが約３〜約６の緩衝液中に調合するのが好ましい。１つの特定的な実施形態では、シクロデキストリン（例えばＨＰＣＤ）は、ｐＨが約４のクエン酸緩衝液中に調合する。
【００３０】
さらに別の実施形態によれば、保存剤を、ベンジルアルコール、プロピルパラベン、メチルパラベン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択する。１つの実施形態では、保存剤はベンジルアルコールである。別の実施形態では、保存剤は、プロピルパラベンとメチルパラベンとの組み合わせである。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表している。
【００３１】
さらに別の実施形態によれば、透過促進剤はメントールである。
【００３２】
さらに別の実施形態によれば、緩衝剤は、クエン酸緩衝液、塩化ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群から選択する。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表している。
【００３３】
さらに別の実施形態によれば、界面活性剤は陽イオン界面活性剤である。さらに別の実施形態によれば、界面活性剤は塩化ベンザルコニウムである。
【００３４】
さらに別の態様によれば、本発明は、作用剤のＧＡＢＡ受容体への結合と関係する疾患または障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、活性成分としてのフルマゼニル錯体と、少なくとも１つの製薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００３５】
１つの実施形態によれば、作用剤のＧＡＢＡ受容体への結合と関係する疾患または障害の治療は、作用剤のＧＡＢＡ受容体への結合によって生じる効果を逆転させることを含む。
【００３６】
別の実施形態によれば、上記の作用剤は、ＧＡＢＡ受容体への結合によって鎮静をもたらすベンゾジアゼピンまたは非ベンゾジアゼピンである。
【００３７】
さらに別の態様によれば、本発明は、疾患または障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、活性成分としてのフルマゼニル錯体と、少なくとも１つの製薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を投与することを含み、疾患または障害が、過度の眠気、アルコール中毒、および肝性脳症からなる群から選択される方法を提供する。
【００３８】
さらに別の態様によれば、本発明は、過度の眠気を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、活性成分としてのフルマゼニル錯体と、少なくとも１つの製薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００３９】
１つの実施形態によれば、過度の眠気は、過眠症と関係する過度の眠気、嗜眠状態と関係する過度の眠気、睡眠薬の過剰摂取と関係する症状、睡眠薬によって誘発される鎮静および感覚脱失と関係する過度の眠気、睡眠薬嗜癖と関係する過度の眠気、興奮薬嗜癖と関係する過度の眠気、アルツハイマー病、不安、統合失調症、具体的には、過度の眠気と関係する統合失調症、睡眠薬のリバウンド効果、睡眠薬によって誘発されるバランス障害、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択する。
【００４０】
別の実施形態によれば、過度の眠気は、アルコール中毒によるものである。
【００４１】
さらに別の実施形態によれば、興奮薬はメタンフェタミンである。さらに別の実施形態によれば、興奮薬嗜癖と関係する過度の眠気の治療は、フルマゼニル錯体、または、フルマゼニル錯体を含む医薬組成物をヒドロキシジンおよびガバペンチンと併せて投与することをさらに含む。
【００４２】
さらに別の実施形態によれば、睡眠薬は、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピンモジュレーター、ベンゾジアゼピン類似体、非ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、メラトニン受容体アゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、抗ヒスタミン薬、および薬草製品からなる群から選択する。
【００４３】
さらに別の実施形態によれば、睡眠薬は鎮静／催眠薬である。
【００４４】
さらに別の実施形態によれば、睡眠薬はベンゾジアゼピン鎮静／催眠薬である。さらに別の実施形態によれば、ベンゾジアゼピン睡眠薬は、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロナゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、ジアゼパム、エスタゾラム、エチゾラム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、ロラゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オランザピン、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムからなる群から選択する。
【００４５】
さらに別の実施形態によれば、過度の眠気の治療は、治療または診断的処置後のベンゾジアゼピン誘発性鎮静および感覚脱失を逆転させることを含む。
【００４６】
さらに別の実施形態によれば、睡眠薬は非ベンゾジアゼピン鎮静／催眠薬である。さらに別の実施形態によれば、非ベンゾジアゼピン睡眠薬は、アジピプロン（ＮＧ−２−７３）、アゴメラチン、アルモレキサント（ＡＣＴ−０７８５７３）、ブロチゾラム、ジフェンヒドラミン、ジバプロン、ドキセピン、エプリバンセリン（ＳＲ４６３４９）、コハク酸ドキシラミン、エスゾピクロン、インジプロン、オシナプロン、パゴクロン、パジナクロン、プルバンセリン（ＥＭＤ２８１０１４）、スプロクロン、スリクロン、Ｌ−トリプトファン、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン、メラトニン、メラトニン受容体アゴニスト（ＶＥＣ−１６２およびＰＤ−６７３５など）、ムラミルジペプチド、ラメルテオン、睡眠促進物質、ウリジン、ボリナンセリン（Ｍ−１００９０７）、ザレプロン、ゾルピデム、イミダゾピリジン催眠薬ゾルピデム、ＡＰＤ１２５、ＡＣＰ−１０３、ＰＤ２００−３９０、ＨＹ１０２７５、ＧＷ６４９８６３、ならびにＥＶＴ−２０１からなる群から選択する。
【００４７】
さらに別の態様によれば、本発明は、アルコール中毒を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、本発明のフルマゼニル錯体と、少なくとも１つの製薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００４８】
１つの別の実施形態によれば、アルコール中毒による過度の眠気は、アルコール中毒の作用を逆転させること、アルコール中毒の作用を軽減すること、アルコール中毒の作用を緩和すること、および／または、アルコール摂取後の動作性を向上させることのうちのいずれか１つ以上によって治療する。
【００４９】
さらに別の態様によれば、本発明は、肝性脳症を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、本発明のフルマゼニル錯体、または本発明のフルマゼニル錯体を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
別の実施形態によれば、投与経路は、経口、口腔、舌下、経皮、経粘膜、鼻腔内、静脈内（ｉ．ｖ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、筋内（ｉ．ｍ．）、皮下（ｓ．ｃ．）、または髄腔内（ｉ．ｔ．）からなる群から選択する。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表している。
【００５１】
さらに別の実施形態によれば、本発明の方法は、フルマゼニル錯体を含む医薬組成物を、覚醒促進剤と順次または逐次に併用投与することをさらに含む。さらに別の実施形態によれば、覚醒促進剤は、モダフィニル、アルモダフィニル、アドラフィニル、メチルフェニデート、ネファゾドン、ナトリウムオキシベート、フェンテルミン、ペモリン、アドレナリン、メチルキサンチン、テオブロミン、カフェイン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択する。
【００５２】
さらに別の態様によれば、本発明は、過度の眠気または肝性脳症を治療するためのフルマゼニル錯体であって、フルマゼニルと錯化剤とを含むフルマゼニル錯体（ただし、錯化剤はシクロデキストリンまたはメグルミン以外である）を提供する。
【００５３】
さらに別の態様によれば、本発明は、過度の眠気または肝性脳症を治療するためのフルマゼニル錯体であって、フルマゼニルと、ニコチンアミド誘導体のような芳香族錯化剤とを含むフルマゼニル錯体を提供する。
【００５４】
さらに別の態様によれば、本発明は、活性成分としてのフルマゼニル錯体を含む医薬組成物であって、過度の眠気または肝性脳症を治療するための医薬組成物を提供する。
【００５５】
本発明のその他の目的、特徴、および利点は、下記の説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】フルマゼニル塩酸塩の概略図である。
【図２】０．６ｍｇ／ｍｌニコチンアミド希釈剤溶液のクロマトグラムを示す図である。
【図３】４０μｇ／ｍｌフルマゼニル希釈剤溶液のクロマトグラムを示す図である。
【図４】フルマゼニルニコチンアミド錯体希釈剤溶液のクロマトグラムを示す図である。
【図５】ジアゼパム誘発性鎮静−催眠効果の逆転に関する試験におけるラット（ｌＦ−処置済み、２Ｆ−プラセボ）の体重分布を示す図である。
【図６】処置後のラット（ｌＦ−処置済み、２Ｆ−プラセボ）の睡眠時間を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
本発明は、フルマゼニルと対イオンとを含む製薬学的に許容可能なフルマゼニル塩に関する。加えて、本発明は、フルマゼニルとともに、芳香族錯化剤のようなスタッキング錯化剤を含む製薬学的に許容可能なフルマゼニル錯体であって、この錯化剤がメグルミンおよびシクロデキストリン以外であるフルマゼニル錯体を提供する。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「製薬学的に許容可能な塩」とは、開示されている化合物の誘導体であって、親化合物が、その酸性または塩基性塩を生成させることによって変性されている誘導体を指す。製薬学的に許容可能な塩の例としては、アミンのような塩基性残基の無機または有機酸塩などが挙げられるが、これらに限らない。製薬学的に許容可能な塩としては、例えば、鉱酸（例えばＨＣｌ）およびニコチン酸のような無機または有機酸から形成された、親化合物の常用の無毒性塩が挙げられる。常用の無毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸由来のもの、および、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サルチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から調製した塩が挙げられる。
【００５９】
特定的な実施形態によれば、本発明の塩はフルマゼニルの酸付加塩である。いくつかの実施形態によれば、本発明の塩は、酸付加塩フルマゼニルＨＣｌ以外の、フルマゼニルの酸付加塩である。
【００６０】
酸付加塩は、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、および安息香酸のような製薬学的に許容可能な酸の溶液と混合することによって形成してよい。
【００６１】
「酸塩」および「酸付加塩」という用語は同義語であり、プロトン酸、ジプロトン酸、またはポリプロトン酸の部分中和によって形成される種類の塩を指す。ジプロトン酸またはポリプロトン酸では、親酸が部分的に中和されるだけなので、置換可能なプロトンが１つ以上残存する。酸塩化合物は、酸または塩基のいずれかとしての役割を果たすことができ、好適な強酸の付加によりプロトンを回復させ、好適な強塩基の付加によりプロトンを除去することになる。酸塩の溶液のｐＨは、該当する平衡定数と、いずれかの付加的な塩基または酸の量に左右されることになる。
【００６２】
いくつかの実施形態によれば、本発明のフルマゼニル錯体は、フルマゼニルと錯化剤とを含み、この錯化剤は、シクロデキストリンまたはメグルミン以外のハイドロトロープ、好ましくは芳香族スタッキング錯化剤であるのが好ましい。
【００６３】
「ハイドロトロープ」という用語は、本明細書で使用する場合、疎水性（脂肪親和性）およびその他の分子と関係する水構造を開放できる化合物を指す。これらの化合物は、水難溶性物質の水溶性を高める目的で用いてもよい。ハイドロトロープの非限定例としては、安息香酸ナトリウム、ナトリウムヒドロキシベンゾエート、サリチル酸ナトリウム、ニコチンアミド、ニコチン酸ナトリウム、尿素、ゲンチジン酸ナトリウム、ゲンチジン酸エタノールアミド、トルイル酸ナトリウム、ナトリウムアミノベンゾエート、アントラニル酸ナトリウム、ナトリウムブチルモノグリコールサルフェート、レゾルシノールなどが挙げられる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表している。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「スタッキング錯化剤」という用語は、錯体を形成する化合物の上下に積み重ねられた錯化剤平面層からなる層化構造を形成させる錯化剤を指す。このメカニズムは、フルマゼニルのように、比較的平面な構造を有する不溶性分子の錯化に特に適している。スタッキング錯化剤も、比較的平面な構造を有するのが好ましい。好ましいスタッキング錯化剤としては、ニコチンアミドおよびニコチンアミド誘導体が挙げられる。
【００６５】
「ニコチンアミド誘導体」という用語は、本明細書で使用する場合、非錯化フルマゼニルの溶解性と比べて溶解性が向上した錯体をフルマゼニルと形成できるいずれのニコチンアミド誘導体も含むよう意図されている。許容可能なニコチンアミド誘導体としては、米国特許第７，０５６，９３４号および同第７，１５３，８７０号、国際公開第ＷＯ２００８／０７１６６５号、Ｋｕｒａｍｏｃｈｉａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１３（１２），２００５，４０２２−４０３６、ならびに、Ｆｏｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ．，１９９９，２６（６）：６８１−６のうちのいずれか１つ以上に開示されているニコチンアミド誘導体などが挙げられるが、これらに限らない。ニコチンアミド誘導体のさらなる非限定例としては、２−アミノ−ニコチンアミド誘導体、５−フェニル−ニコチンアミド誘導体、および６−置換ニコチンアミド誘導体が挙げられる。
【００６６】
錯体形成（本質的に非共有結合性である）は、適切な比率の溶媒由来組成物とハイドロトロープ、またはこれらの混合物を好適な液体ビヒクル（水性、有機、またはこの両方の組み合わせであってよい）中で混合することによって行ってよい。錯化を促すために、または、分散能力の補助のために、界面活性剤、ポリオール、二糖類のような追加の賦形剤を加えてもよい。得られた錯体は、当該技術分野において既知のいずれかのプロセス（共沈および乾燥、液体ビヒクルの蒸発、噴霧乾燥、凍結乾燥など）によって、乾燥粉末として単離してよい。所望に応じて、当該技術分野において既知のいずれかの標準的な技法によって、粒径を減少させてよい。得られたハイドロトロープ錯体は、そのまま用いても、必要に応じて、様々な他の製剤またはビヒクルに化合してもよい。
【００６７】
特定的な実施形態では、本発明のフルマゼニルスタッキング錯体はフルマゼニルニコチンアミド錯体である。ニコチンアミド（ナイアシンアミドおよびニコチン酸アミドとしても知られる）はニコチン酸（ビタミンＢ３／ナイアシン）のアミドであり、３−ピリジンカルボキシアミド、ニコチン酸アミド、およびビタミンＰＰとしても知られる。
【００６８】
ニコチンアミドは、ここ数年にわたり、高投与量で様々な治療用途のために投与されてきた。規制目的上では、ニコチンアミドは、薬（新薬および新療法に通常要求される正式の安全性評価を必要とするカテゴリー）というよりも食品添加物として分類されている。全体として、後述のように、ニコチンアミドは安全とみなされている。ニコチンアミドの治療指数は広いが、非常に高投与量（すなわち大量投与）で、動物およびヒトにおいて可逆肝毒性が報告されている。糖尿病予防のために用いられる投与量では、肝酵素の軽微な異常がまれに生じ得る。動物実験による催奇形性のエビデンスはなく、ヒトにおける腫瘍原性のエビデンスもない。ラットでは成長阻害が見られたが、子の成長には影響はない。加えて、ニコチンアミドに起因する軽微な程度のインスリン抵抗性が報告されている。高投与量、すなわち３グラム／日超のニコチンアミドは、成人投与量における毒性から、薬としてみなすべきであり、非監視使用は認めないようにすべきである。
【００６９】
本発明のスタッキング錯体におけるフルマゼニル：ニコチンアミドの比は、１：１〜１：２の範囲内である。特定の実施形態では、本発明の錯体におけるフルマゼニル：ニコチンアミドの比は約１：１．５である。この比は、フルマゼニルの溶解性を向上させて、約１％のフルマゼニルを含む製剤であって、優れた溶解性を有する製剤が得られるようにする。このような製剤におけるニコチンアミドの量は約１．５％である。したがって、例えば、３ｍｇ（フルマゼニルにおいて認めれられるおおよそ最大１日量である）のフルマゼニルを含む医薬組成物は、４．５ｍｇのニコチンアミドに相当する。４．５ｍｇのニコチンアミドの量は、３グラムの約６７０分の１である（３グラムは高投与量とみなされており、ニコチンアミドにおいては、潜在的に有毒である）。
【００７０】
ニコチンアミドは、その限られた毒性によって、他の錯化剤よりも有益なものになっている。例えば、別の錯化剤ファミリーであるシクロデキストリンは、含有させると、難溶性化合物の溶解性を向上させるものの、比較的低い濃度で毒性を有することが分かっている。ただし、各種シクロデキストリン誘導体の細胞毒性は有意に異なる。
【００７１】
例えば、難溶性薬の可溶化パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））の量は、シクロデキストリン濃度とともに増加する。しかしながら、本研究で試験を行ったいくつかのシクロデキストリンは、マウスにおいて、体重１ｋｇ当たり２ｇ（１０ｇ／ｋｇでパクリタキセルを投与するのに必要なシクロデキストリンの量）の最大耐量で毒性を有することが明らかとなった。さらに高い投与量でパクリタキセルを投与可能にするその他のシクロデキストリンの薬の最大耐量は、２５ｍｇ／ｋｇであった。
【００７２】
本発明のフルマゼニル−ニコチンアミド錯体による別の利点は、長い貯蔵期間である。下に例示されているように、本発明のフルマゼニル錯体は、室温、さらには室温よりも高い温度における数日、数週間、および１カ月の保管中、非常に優れた安定性を有する。
【００７３】
いずれの理論またはメカニズムに束縛されるものではないが、シクロデキストリンおよびニコチンアミドが、異なる錯化メカニズムによって溶解性を向上させることは注目に値する。疎水性（「ゲスト」）種を有するニコチンアミド錯体は、ニコチンアミドとゲスト種の積み重ね体から作られている（１つ以上のニコチンアミド「シート」が疎水性種層の上下に積み重ねられている）ことが示されてきている。明らかに、積み重ね体の形成は、錯体の構成要素の３Ｄ構造に左右される。ニコチンアミドは実質的に平面であるが、積み重ねた錯体の形成のためには、一般に、疎水性ゲスト種も平面であることが必要とされる。シクロデキストリンによる錯体の形成は、包接によって行う。シクロデキストリンは、疎水性の内部コアと親水性の外部コアを有する空孔を形成し、この空孔が疎水性種を捕捉する。得られる錯体は、物理的および化学的特性の変化、主に水溶性の点での変化を示す。シクロデキストリンは、水和した外面を有する比較的大きい分子であり（約１０００〜１５００超の範囲の分子量）、通常の条件下では、シクロデキストリン分子は、辛うじて生体膜を透過するにすぎない。
【００７４】
本発明はさらに、製薬学的に活性な成分および製薬学的に許容可能な担体としてフルマゼニル塩または錯体を含む医薬組成物を提供する。
【００７５】
本発明による医薬組成物は、１つ以上の製薬学的に許容可能な担体と活性成分（単一または複数）を含むのが好ましい。「担体」という用語は、治療物質とともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。本発明の医薬組成物中の担体は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン（ポリビドンもしくはポビドン）、トラガカントゴム、ゼラチン、デンプン、乳糖、もしくは乳糖一水和物のような結合剤、アルギン酸、トウモロコシデンプンなどのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはラウリル硫酸ナトリウムのような滑剤もしくは界面活性剤、コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤、ショ糖もしくはサッカリンのような甘味剤、および／または、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料のような矯味矯臭剤を含んでもよい。担体のさらなる例としては、生理的食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物油、イソプロピルミリステートなどが挙げられるが、これらに限らない。局所投与用では、本発明の化合物は、軟膏剤またはクリームの形状で調合できる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表している。
【００７６】
担体（単一または複数）は、組成物の他の成分と適合性を有する意味で、「許容可能」でなければならないとともに、その服用者にとって有害であってはならない。
【００７７】
本発明のフルマゼニル塩または錯体を活性成分として含む医薬組成物は、シクロデキストリン、少なくとも１つの可溶化剤、少なくとも１つの透過促進剤、および少なくとも１つの保存剤をさらに含んでもよい。この医薬組成物は、矯味矯臭剤などのような追加の賦形剤をさらに含んでもよい。
【００７８】
可溶化剤は、直鎖または分岐構造のモノまたはポリアルコール（例えば炭素数１〜８のアルコール）のような極性溶媒であるのが好ましい。非限定例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、ネオペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−ヘキサノール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、１−オクタノール、これらのいずれかのうちのいずれかの幾何異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーが挙げられる。その他の好適な極性溶媒としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、および、分子量４００〜１０００のこれらのポリマーのようなグリコール類が挙げられる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表している。１つの特定的な実施形態では、可溶化剤は、エタノールとプロピレングリコールとの組み合わせである。
【００７９】
好ましい可溶化剤としては、アルコール、グリコール、およびこれらの組み合わせが挙げられる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表している。
【００８０】
いくつかの実施形態によれば、本発明の組成物中の可溶化剤は、アルコールとグリコールとの組み合わせであって、アルコール：グリコール比が少なくとも１．５：１、または１．５：１〜５：１の範囲である組み合わせを含む。可溶化剤は、アルコールとグリコールとの組み合わせの形状であるのが好ましく、本発明の医薬組成物の総重量の少なくとも４０％、または４０％〜６０％の範囲であってよい。
【００８１】
「シクロデキストリン」という表現は、本明細書で使用する場合、α−、β−、もしくはγ−シクロデキストリン、またはこれらの誘導体を意味する。本発明の製剤で用いる好適なシクロデキストリン誘導体としては、上に列挙したシクロデキストリン、例えばα−、β−、およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル誘導体、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンのようなスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、無作為メチル化β−シクロデキストリンのようなアルキル化シクロデキストリン、ならびに、グルコシルおよびマルトシルβ−シクロデキストリンのような様々な分岐シクロデキストリンが挙げられるが、これらに限らない。その他のシクロデキストリンは、米国特許公開第２００４／０１８６０７５号に開示されており、その内容は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００８２】
現時点で好ましい実施形態の１つでは、シクロデキストリンはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）である。シクロデキストリンは、ｐＨが約３〜約６の緩衝液中に調合するのが好ましい。１つの特定的な実施形態では、シクロデキストリン（例えばＨＰＣＤ）は、ｐＨが約４のクエン酸緩衝液中に調合する。
【００８３】
本発明の製剤のシクロデキストリン構成成分は、本発明の製剤ベースで、約１０％〜約９５％（ｗ／ｗ）、例えば約３０％〜約８０％、約３０％〜約７５％、または約６０％の量で存在してよい。シクロデキストリンは、疎水性の薬分子を溶液中に保持し、それらを生体膜、例えば皮膚、粘膜、または眼の角膜の表面に送達し、生体膜の表面から生体膜内に分配することによって、真の担体として機能すると認識される。比較的脂肪親和性の膜は、親水性のシクロデキストリン分子に対する親和性が低いので、水性の膜外部、例えば、水性ビヒクル系、サルビア、または涙液中に留まる。アルコールおよび脂肪酸のような従来の透過促進剤は、生物的バリアの脂質層を壊す。一方、シクロデキストリンは、生物的バリアの表面において、薬物のアベイラビリティを高めることによって、透過促進剤としての機能を果たすことができる。
【００８４】
経口投与に適する治療用製剤、例えば錠剤および丸剤は、任意により１つ以上の副成分とともに圧縮または成形することによって得てよい。圧縮錠剤は、構成物質（単一または複数）を混合し、この混合物を好適な装置で圧縮して、好適なサイズの錠剤にすることによって調製してよい。混合の前に、ファンキノンを結合剤、滑剤、不活性希釈剤、および／または崩壊剤と混合してもよいとともに、さらに任意により存在させる構成物質を希釈剤、滑剤、および／または界面活性剤と混合してもよい。錠剤は、コーティングしてもしなくてもよい。非コーティング錠には、割線を入れてもよい。コーティング錠は、糖、シェラック、フィルム、またはその他の腸溶性コーティング剤でコーティングしてよい。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表している。
【００８５】
非経口投与に適する治療用製剤としては、活性成分の滅菌溶液または懸濁剤が挙げられる。水性または油性担体を用いてよい。このような製材用担体は、石油、動物、植物、または合成起源のものなどを含む、水および油のような滅菌液体（落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油など）であることができる。非経口投与用の製剤としては、フルマゼニルと、任意により、その活性成分を溶解させる製薬学的に許容可能な担体、例えばカルボキシメチルセルロースおよびラウリルサルフェートの水溶液に溶解させることによって再構成されるさらなる活性成分とを含む凍結乾燥粉末も挙げられる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表している。
【００８６】
本発明の医薬組成物がカプセル剤である場合、その組成物は、脂肪油、例えばカカオ脂のような液体担体を含んでよい。
【００８７】
追加の好適な製剤用賦形剤としては、デンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。これらの組成物は、溶液、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持効性製剤などの形状をとることができる。これらの組成物は、トリグリセリドのような従来型の結合剤および担体とともに、坐剤として調合することができる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表している。
【００８８】
本発明の製剤は、メントールのような透過促進剤をさらに含んでもよい。本発明の製剤で用いてよいその他の透過促進剤としては、陰イオン界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム）、陽イオン界面活性剤（例えばパルミトイルＤＬカルニチンクロリド、セチルピリジニウムクロリド）、非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン９−ラウリルエーテル、グリセリルモノラウレート、ポリオキシアルキレン、ポリオキシエチレン２０セチルエーテル）、脂質（例えばオレイン酸）、胆汁酸塩（例えばグリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム）、キトサンもしくはキトサン誘導体、リナロール、カルバクロール、チモール、シトラール、またはｔ−アネトール、および関連する化合物が挙げられるが、これらに限らない。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表している。
【００８９】
本発明の製剤は任意により、少なくとも１つの保存剤をさらに含む。いずれかの好適な保存剤が、本発明における製剤に存在してよい。この保存剤は、いずれの製薬学的に許容可能な保存剤、例えばメチル４−ヒドロキシベンゾエート（メチルパラベン）、エチル４−ヒドロキシベンゾエート（エチルパラベン）、プロピル４−ヒドロキシベンゾエート（プロピルパラベン）、ベンジルアルコール、ソルビン酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸、およびこれらのいずれかの組み合わせであってもよい。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表している。
【００９０】
本発明の製剤は任意により、矯味矯臭剤を、組成物全体に対して０．０５〜１０重量パーセントの量でさらに含む。１つの実施形態では、矯味矯臭剤は、組成物全体に対して０．１〜２．５重量パーセントの量で存在する。矯味矯臭剤は、ペパーミントの合成または天然油、スペアミントの油、かんきつ油、果実香料、甘味剤（糖、アスパルテーム、サッカリン、ステビアなど）。およびこれらの混合物からなる群から選択するのが好ましい。メントールも矯味矯臭剤としての機能を果たすことができる。
【００９１】
さらに別の実施形態では、本発明の治療用化合物は、放出制御系で送達することができる。「放出制御」という用語は、本明細書においては、活性成分の放出を時限的に行うか、または、長期間にわたり所望の治療レベルを保持するのに十分な速度に調節する医薬剤形を指すものとして用いられる。活性成分の医薬剤形からの放出が、その剤形の投与直後に行われずに、投与後抑えられるか、または遅延されるように、放出は、「持効的」であるか、「遅延放出型」であることができる。
【００９２】
１つの実施形態では、ポンプを用いてもよい。別の実施形態では、ポリマー材料を用いることができる。さらに別の実施形態では、放出制御系を治療標的、すなわち中枢神経系に近接させて配置でき、それにより、全身用量の一部のみしか必要としなくなる。その他の放出制御系は、例えば、膨潤性ポリマーを含む放出制御薬送達デバイスに関する米国特許第５，１２０，５４８号で論じられている。米国特許第５，０７３，５４３号にも、ガングリオシドリポソームビヒクルに取り込まれる栄養素を含む放出制御製剤が記載されている。米国特許第５，６３９，４７６号は、疎水性アクリルポリマーの水分散液由来のコーティングを有する安定的な固形放出制御製剤を開示している。生分解性微粒子も、放出制御製剤で用いられるものとして知られている。米国特許第５，７３３，５６６号には、駆虫性組成物を放出するポリマー微粒子の使用が記載されている。
【００９３】
活性成分の放出制御は、様々な誘発因子、例えばｐＨ、温度、酵素、水、またはその他の生理的条件もしくは化合物によって刺激されてもよい。
【００９４】
「組成物」、「製剤」、および「剤形」という用語は、本明細書においては、１つ以上の薬理学的に活性な薬物と、１つ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体とを含む調合調製物を包含するものとして同義的に用いられる。組成物、製剤、および剤形は、所望の治療応答を得られるように、考えうるあらゆる投与経路で投与するものとして設計できる。用いられている用語は、患者に調剤および投与される製品の物理的形態を指すこともある（例えばカプセル剤またはパッチ）。この代わりに、またはこれに加えて、用いられている用語は、薬の投与方法、送達方法、または放出方法のいずれかを指すこともある（例えば経皮用遅延放出製剤）。
【００９５】
本発明の化合物は、食塩水および５％ブドウ糖のような水溶性溶媒、または、植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、およびプロピレングリコールのような不水溶性溶媒に溶解、懸濁、または乳化させることによって、注射剤中に調合してもよい。本発明の製剤は、溶解剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、および保存剤のようないずれかの常用の添加剤を含んでよい。
【００９６】
さらに別の態様によれば、本発明は、作用剤のＧＡＢＡ受容体への結合と関係する疾患または障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、フルマゼニル塩およびフルマゼニル錯体から選択した活性成分と、少なくとも１つの製薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。すなわち、本発明の医薬組成物は、ＧＡＢＡ関連鎮静剤／催眠薬の解毒薬として用いることが意図されている。
【００９７】
上記の疾患または障害は、過度の眠気であり、上記の作用剤はベンゾジアゼピンまたは非ベンゾジアゼピンであり、効果は鎮静であるのが好ましい。
【００９８】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、患者の疾患、障害、または状態の症状を実質的に改善、軽減、緩和、および予防することを包含する。
【００９９】
本明細書で使用する場合、「投与」という用語は、化合物が目的の機能を果たす能力に影響を及ぼさないいずれかの手段によって、医薬化合物を患者に送達することを指す。
【０１００】
「睡眠薬」という用語は、本明細書においては、睡眠を誘発および／または保持する目的で用いる医薬剤、具体的には、催眠薬／鎮静剤として分類される処方睡眠薬を指すものとして用いる。睡眠薬は、鎮静剤／催眠薬、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピンモジュレーター、ベンゾジアゼピン類似体、非ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、メラトニン受容体アゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、抗ヒスタミン薬、および薬草製品であってよい。
【０１０１】
好適なベンゾジアゼピン睡眠薬としては、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロナゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、ジアゼパム、エスタゾラム、エチゾラム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、ロラゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オランザピン、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムが挙げられる。
【０１０２】
好適な非ベンゾジアゼピン睡眠薬としては、アジピプロン、アゴメラチン、アルモレキサント、ブロチゾラム、ジフェンヒドラミン、ジバプロン、ドキセピン、エプリバンセリン、コハク酸ドキシラミン、エスゾピクロン、インジプロン、オシナプロン、パゴクロン、パジナクロン、プルバンセリン（ＥＭＤ２８１０１４）、スプロクロン、スリクロン、Ｌ−トリプトファン、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン、メラトニン、メラトニン受容体アゴニスト、ムラミルジペプチド、ラメルテオン、ウリジン、ボリナンセリン、ザレプロン、ゾルピデム、イミダゾピリジン催眠薬ゾルピデム、ＡＰＤ１２５、ＡＣＰ−１０３、ＰＤ２００−３９０、ＨＹ１０２７５、ＧＷ６４９８６３、およびＥＶＴ−２０１が挙げられる。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、医薬化合物の所望の効果をもたらすのに十分である、医薬化合物の量を指す。
【０１０４】
１つの実施形態によれば、過度の眠気は、過眠症と関係する過度の眠気、嗜眠状態と関係する過度の眠気、睡眠薬の過剰摂取と関係する症状、アルコール中毒と関係する過度の眠気、睡眠薬によって誘発される鎮静および感覚脱失と関係する過度の眠気、睡眠薬嗜癖と関係する過度の眠気、興奮薬嗜癖と関係する過度の眠気、睡眠薬のリバウンド効果、睡眠薬によって誘発されるバランス障害、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択する。
【０１０５】
特定の実施形態によれば、過度の眠気の治療は、治療または診断的処置後のベンゾジアゼピン誘発性鎮静および感覚脱失を逆転させることを含む。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、「過眠症」という用語は、連日の昼間性睡眠エピソード、過剰な昼寝、異常に長い睡眠間隔、非回復性睡眠の認識、および睡眠から覚醒状態への移行しにくさのうちの１つ以上によって特徴付けられる、過度の眠気の慢性または再発性発作を指す。過眠症は、交替勤務者の睡眠障害、ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸症候群、レム行動障害、仰臥位夜間性呼吸困難、不穏下肢症候群、夜行性活動障害、クライネ−レビン症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、不安、統合失調症（特に過度の眠気と関係する統合失調症）、過度の眠気、過眠症、特発性過眠症、再発性過眠症、エンドゼピン関連再発性昏迷、およびアンフェタミン耐性過眠症のうちの１つ以上であってよい。
【０１０７】
さらに別の実施形態によれば、過度の眠気はアルコール中毒によるものである。
【０１０８】
さらに別の態様によれば、本発明の方法は、アルコール中毒の治療に関する。
【０１０９】
「アルコール中毒」という用語は、行動障害に至る、アルコール（例えばエタノール）の過剰摂取を意味する。個人のアルコール耐性を超えるアルコール量を摂取するとともに、行動的または身体的異常を発現している人は、アルコール中毒に罹患していると言われる。換言すると、その人の精神的および身体的能力が低下した状態である。
【０１１０】
この点では、アルコールという用語は、多くの食材、特に一般的には大麦、ホップ、およびブドウの発酵によって生成される特定のタイプのアルコールであるエタノールの一般名を指すことに留意されたい。メタノール（ガラスクリーナーでよく見られる）、イソプロピルアルコール（消毒用アルコール）、およびエチレングリコール（自動車の不凍液）のような一般に入手可能な他のタイプのアルコールは、少量であっても、飲み込むと非常に有毒である。エタノールは、脳の様々な区域に対するその抑うつ効果により中毒をもたらし、酔えば酔うほど、精神的および身体的能力の低下を漸進的に生じさせる。アルコール中毒および／またはアルコール摂取後の動作性の低下の症状としては、正常な社会生活機能の脱抑制（例えば、過剰に話す状態）、記憶喪失、錯乱、見当識障害、非協調運動、進行性嗜眠、昏睡、または最終的に死に至ることが挙げられる。
【０１１１】
１つの別の実施形態によれば、アルコール中毒による過度の眠気の治療は、アルコール中毒の作用を逆転させること、アルコール中毒の作用を軽減すること、アルコール中毒の作用を緩和すること、およびアルコール摂取後の動作性を向上させることからなる群から選択する。
【０１１２】
さらに別の態様によれば、本発明の方法は、肝性脳症をフルマゼニル製剤によって治療することに関する。
【０１１３】
本発明の方法は、肝性脳症の改良型治療法を提供する。第１に、本発明の医薬組成物は、経口、舌下、または経皮投与に適している。第２に、本発明の医薬組成物は、約０．４〜２％というかなり高い濃度のフルマゼニルを含む。この濃度は、現時点で知られている市販のフルマゼニル製剤中のフルマゼニルの濃度よりも２桁高い。これにより、本発明の医薬組成物および方法は、有益な患者コンプライアンスを提供する。加えて、本発明は、魅力的なフルマゼニル送達経路（例えば粘膜下および経皮経路）を提供し、それによって、医療機関に出向く必要性を回避する。
【０１１４】
いずれの理論またはメカニズムに束縛されるものではないが、本発明の塩および錯体の粘膜下または舌下または経皮経路による投与は、（肝臓による）初回通過効果を迂回する。おそらく、このメカニズムによって、上記の疾患および障害（催眠薬の残遺効果、鎮静、肝性脳症など）の治療において、重大な利点が得られる。肝性脳症とは、急性または慢性肝不全を併発することのある複合神経精神症候群を指す。肝性脳症は、軽微で容易には識別できない、脳機能の変化兆候、顕性的な精神および／または神経症状から、深い昏睡に至る広範な神経精神症状を含む精神状態の変化によって特徴付けられる。したがって、治療効果および治療成果を推定する方法は、非常に様々である。大半の肝性脳症は、自発性または医原性門脈シャントと関係することの多い肝硬変を有する患者が発症する。肝性脳症は一般に、可逆性代謝性脳障害とみなされる。従来から、肝性脳症は、肝臓によって代謝されなかった毒性産物の蓄積に続発するものとみなされてきている。例えば、血液脳関門の透過性の変化、神経伝達物質のバランス異常、脳代謝の変化、内因性ベンゾジアゼピン様化合物のγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）／ベンゾジアゼピンの量の増大といった様々な仮説が提案されている。ＧＡＢＡは、哺乳類における主要な抑制性神経伝達物であり、ＧＡＢＡ／ベンゾジアゼピン錯体と称される「超分子錯体」（ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートの結合部位も有する）上の受容体に結合ことによって作用する。ＧＡＢＡ／ベンゾジアゼピン錯体に結合することによって、ベンゾジアゼピンが、神経阻害を通じて鎮静をもたらす。肝不全により、ＧＡＢＡ／ベンゾジアゼピン錯体に結合する物質が蓄積され、その結果、昏睡に進行し得る神経阻害が生じることが提示されてきている。したがって、ベンゾジアゼピン受容体アンタゴニストのフルマゼニルは、肝性脳症の治療において、内因性ベンゾジアゼピンの蓄積に関連する神経精神症状を逆転させるのではないかという期待の下で評価が行われてきた。
【０１１５】
上で詳述したように、Ａｌｓ−Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（前掲文献）は、フルマゼニルの利用を開示しており、肝性脳症を治療するために、２０ｍｌの食塩溶液（０．００５％）中のフルマゼニル１ｍｇを３〜５分かけて静脈内注射によって投与した。フルマゼニルは、肝硬変を有する患者の肝性脳症の短期的改善に対する有意な有益効果と、非常に良好な予後を有していたが、回復または生存に対しては有意な効果は有さなかったことをＡｌｓ−Ｎｉｅｌｓｅｎは報告している。
【０１１６】
本発明の方法は、不眠症の治療法と併用でき、睡眠薬の投与と関係する残遺催眠効果を除去または軽減する働きをすることができる。本発明は、多種多様な睡眠薬によって誘発される過度の眠気を中和するのに有効である。このような睡眠薬としては、催眠薬／鎮静剤として分類されるベンゾジアゼピンおよび非ベンゾジアゼピン薬、さらには、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、メラトニン受容体アゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）として分類されるものを含むその他の処方および非処方睡眠薬、ならびに、抗ヒスタミン薬、メラトニン、および特定の薬草製品のようなその他の睡眠誘発剤が挙げられる。特定の睡眠薬は、上記のカテゴリーの１つ超に分類できることを特に理解されたい。
【０１１７】
別の実施形態によれば、投与経路は、経口、口腔、舌下、経皮、経粘膜、鼻腔内、静脈内（ｉ．ｖ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、筋内（ｉ．ｍ．）、皮下（ｓ．ｃ．）、または髄腔内（ｉ．ｔ）からなる群から選択する。
【０１１８】
口腔投与では、バッカル錠または舌下錠剤を用いてよい。これらの錠剤は典型的には、小さく平らかつ軟らかく、頬側（すなわち口腔前庭）に配置するように設計されているか、または、舌下に配置するように設計されており、全身的な効果をもたらすように、頬粘膜を通じて直接吸収されるようになっている。口腔投与に適するその他の剤形は、例えば、歯肉または舌の上に投与する経口フィルムである。
【０１１９】
舌下スプレーも、全身的な効果をもたらすように、スプレーの形状で舌下粘膜に送達するためのバッカル製剤であり、典型的には、舌または唇の下の粘膜表面に届くように設計された噴霧装置内に入っている。
【０１２０】
本発明の組成物を経皮送達する際には、本発明の組成物は、パッチの形状で提供してもよい。経皮送達の主なアプローチとしては、例えばＲｉｚｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｆｏｒｍｕｌ．，２００９，３（２）：１０５−２４に記載されているような、化学的透過促進剤や、超音波、イオン導入、エレクトロポレーション、磁気泳動、および顕微針のような物理的促進手段や、小胞や、リポソーム、ニオソーム、トランスファーソーム、マイクロエマルジョン、または固体脂質ナノ粒子封入系のような微粒子系の使用が挙げられる。
【０１２１】
経皮送達に適する透過促進剤としては例えば、飽和および不飽和脂肪酸およびそのエステル、アルコール、モノグリセリド、ジエタノールアミン、リノレン酸のようなＮ，Ｎ−ジメチルアミン、リノレニルアルコール、オレイン酸、オレイルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、パルミチン酸、パルミチルアルコール、ミリスチン酸、ミリスチルアルコール、１−ドデカノール、２−ドデカノール、ラウリン酸、デカノール、カプリン酸、オクタノール、カプリル酸、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、カプリル酸エチル、イソプロピルミリステート、ヘキサメチレンラウラミド、ヘキサメチレンパルミテート、カプリルアルコール、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、サルチル酸およびその誘導体、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、１−置換アザシクロアルカン−２−オン、プロピレングリコール、ポリエチレン、ならびにグリコールモノラウレートが挙げられる。フルマゼニルとの適合性と経皮透過増強活性を有するいずれかの化合物を選択してよい。
【０１２２】
フルマゼニルの経皮送達用のクリームは典型的には、ゲル化剤、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、およびポリビニルアルコールを含む。
【０１２３】
本明細書に記載されている方法の効能は、例えば、行動的および生理的特性の直接観察、自己申告、ならびに／または、様々な周知の電気生理学的方法およびパフォーマンススキル法によって評価してよい。このようは方法としては例えば、脳波（ＥＥＧ）活性振幅および周波数パターンを調べる方法、筋電活性を調べる方法、および、測定期間中において、哺乳動物が覚醒しているか、または、覚醒状態の行動的もしくは生理的特徴を示している時間の長さを調べる方法が挙げられる。
【０１２４】
覚醒状態、覚醒度、および動作性に関する客観的試験および主観的試験としては例えば、Ｅｐｗｏｒｔｈ  Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ（Ｊｏｈｎｓ  ＭＷ（１９９１）Ｓｌｅｅｐ  １４（６）：５４０−５）およびＳｔａｎｆｏｒｄ  Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ（Ｈｏｄｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ（１９７２）Ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ９：１５０）が挙げられる。
【０１２５】
本明細書に開示されている方法を用いる前後に、被検者の覚醒／嗜眠レベルをモニタリングまたは評価するのに用いる追加の方法では、例えば米国特許第５，６８９，２４１号、同第５，６８２，１４４号、および同第５，５７０，６９８号に開示されているように、覚醒度／嗜眠状態と相関すると考えられている眼位置または閉眼を測定するための様々な装置を用いてよい。
【０１２６】
本発明によるフルマゼニル組成物は、その他の製薬学的に活性な化合物の投与と併用してもよい。加えて、本発明による医薬組成物は、その他の製薬学的に活性な化合物を含んでもよい。
【０１２７】
いくつかの実施形態によれば、本発明の方法は、本発明のフルマゼニル塩またはフルマゼニル錯体を含む医薬組成物を覚醒促進剤と順次または逐次に併用投与することをさらに含む。いくつかの実施形態によれば、この覚醒促進剤は、モダフィニル、アルモダフィニル、アドラフィニル、メチルフェニデート、ネファゾドン、ナトリウムオキシベート、フェンテルミン、ペモリン、アドレナリン、メチルキサンチン、テオブロミン、カフェイン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択する。
【０１２８】
本発明は、本発明の医薬組成物の成分のうちの１つ以上が入った１つ以上の容器を含む医薬パックまたはキットも提供する。任意により、このような容器（単一または複数）には、医薬または生物学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府機関により定められた形式で、政府機関からヒトへの投与用としての製造、使用、または販売が認められた旨を示す注記を載せることができる。
【０１２９】
下記の実施例は、本発明の特定の実施形態をさらに詳しく例示する目的で示されている。しかしながら、実施例は、いかなる場合も、本発明の広範な範囲を限定するものとみなすべきではない。当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書に開示されている原理の変形形態および修正形態の数多くを容易に考案することができる。
【実施例】
【０１３０】
実施例１．フルマゼニル１％のフルマゼニル塩および錯体の製剤
フルマゼニル塩またはフルマゼニル錯体の形状の１％フルマゼニル製剤が下記の表に示されている。すべての製剤の外観について評価を行い、透明な溶液のみ、すなわち、沈殿物（「ｐｐｔ」）またはわずかな沈殿物（「ｓｌ−ｐｐｔ」）または多少の粒子（「ｐａｒｔ」）が形成されない透明な溶液のみ、ｐＨについて試験した。
【０１３１】
まず、錯化剤としてのニコチンアミドとメグルミンとを含む組成物が透明な溶液となった。１２時間後、メグルミンを含む製剤において、沈殿物が形成された。１２時間後においては、４．５％のニコチンアミドを含む製剤番号２の方が、１．５％のニコチンアミドを含む製剤番号１よりも沈殿物（表では「ｐｐｔ」として示されている）が少なかった（表１）。この結果により、本発明の概念を実現させるためには、必須ではないが、高いニコチンアミド濃度が好ましい場合があることが示されている。舌下投与用の製剤の適切なｐＨ値は４．０〜９．０である。ニコチンアミド含有製剤のｐＨ値は、この要件を満たしている（ｐＨ＝５．０±０．２）。
【表１】
2014511382.tif 000002
【表２】
2014511382.tif 000003
【表３】
2014511382.tif 000004
【表４】
2014511382.tif 000005
【０１３２】
実施例２．フルマゼニル（１．２および１．５％（ｗ／ｗ））ニコチンアミド錯体の製剤
１．２〜１．５％（ｗ／ｗ）のフルマゼニルを含む製剤であって、ニコチンアミドとのフルマゼニル錯体の形状である製剤を調製した。これらの製剤は下記の表５に示されている。
【表５】
2014511382.tif 000006
【０１３３】
実施例３．フルマゼニルニコチンアミド錯体およびメントールの製剤
製剤１６Ｂ（上記の表６）をベースとする、１．２％（ｗ／ｗ）のフルマゼニルを含む製剤をメントールとともに調製した。この製剤は下記の表に示されている。
【表６】
2014511382.tif 000007
【０１３４】
これらの結果は、メントールの非存在下で得られた結果（上記の表４〜５参照）と同様であり、本発明の概念、特にフルマゼニル塩または錯体の溶解性の向上を実現させるためには、メントールは必ずしも必要ではないことを示している。
【０１３５】
実施例４．ニコチンアミド存在下におけるフルマゼニルのＨＰＬＣ解析
フルマゼニル錯体（１％（１０ｍｇ／ｇ）または１．２％（１２ｍｇ／ｇ）のフルマゼニルと１．５％のニコチンアミド）を含む溶液中のフルマゼニルの存在をＨＰＬＣによって測定する条件を定めた。
試験化合物の詳細は以下のとおりであった。
１．フルマゼニル［Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３］、３０３．２９ｇ／モル（Ｃｈｅｍａｇｉｓ製、純度：９９．３％）
２．ナイアシンアミドＵＳＰ（ニコチンアミド）［Ｃ６Ｈ６Ｎ２０］、１２２．１２ｇ／モル（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ製、純度：９９．５％）
【０１３６】
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）溶剤は、ＨＰＬＣグレードの水、メタノール、アセトニトリル、酢酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、および氷酢酸であった。解析は、Ｇ．Ｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製カラムＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３Ｖ（５ｍｍ、２５０×４．６ｍｍ、Ｃ．Ｎ．５０２０−０１８０２）およびプレカラムＰｈｅｎｏｍｅｘ  Ｃ１８（５ｍｍ）を用いて行った。
【０１３７】
移動相Ａでは、１３ｍＭの酢酸アンモニウム緩衝液水溶液（ｐＨを酢酸で４．４０に調節）を用い、移動相Ｂではアセトニトリルを用いた。解析は、カラム温度３０℃±５℃、オートサンプラー温度１０℃±５℃、注入量２０ｍｌ、ＰＤＡ検出波長２１０〜３３０ｎｍ、サンプリングレート２、分離能１．２、およびモニター波長２４７ｎｍで行った。得られた溶離液は下記の表に示されている。
【表７】
2014511382.tif 000008
【０１３８】
製剤１６（表４、１％フルマゼニル）、製剤１６Ｂ（表５、１．２％フルマゼニル）、およびメントールを含む製剤１６Ｂ（表６、１．２％フルマゼニル）の液状製剤のサンプルを調製した。フルマゼニルとニコチンアミドの乾燥化合物を希釈剤（アセトニトリル／水／酢酸、２０／８０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ））と混合することによって、フルマゼニル溶液とニコチンアミド溶液を作製した。
【０１３９】
ニコチンアミド溶液を注入し、ニコチンアミドを保持時間（ＲＴ）３．２分で溶出した。フルマゼニルの保持時間は約９．４分であるので、ニコチンアミドとフルマゼニルとの間で良好な分離能が得られた。代表的なクロマトグラムが図２〜４に示されている。
【０１４０】
１点校正を用いて、フルマゼニル溶液のアッセイ値を定めた。フルマゼニル標準溶液４０μｇ／ｍｌを５回注入した。フルマゼニルサンプル溶液を３連で調製し、１度に注入した。サンプル中のフルマゼニルのアッセイ値（％）は、下記の式に従って算出した。
【数１】
2014511382.tif 000009
−Ｗｓｔｄは、標準フルマゼニルの重量（単位：ｍｇ）である。
−Ｐは、標準フルマゼニルの純度（９９．３％）である。
−Ｄｓｔｄは、検量線用溶液の希釈係数（５００）である。
−Ｄｓｍｐは、サンプル溶液の希釈量（単位：ｍｌ）（１００ｍｌ）である。
−Ｗｓｍｐは、サンプル中のサンプル溶液の重量（単位：ｍｇ）である。
−Ｄｏｓｅは、溶液中のフルマゼニルの理論量（％）である。
−Ａｓｔｄは、フルマゼニル検量線用溶液の最初の５回注入時のフルマゼニルの平均ピーク面積である。
−Ａｓｍｐは、サンプル中のフルマゼニルの平均ピーク面積である。
アッセイ値の結果は下記の表に概略が示されている。
【表８】
2014511382.tif 000010
【０１４１】
この結果により、試験条件下では、ニコチンアミドシグナルのフルマゼニルシグナルへの干渉は見られないことが示されている。したがって、上記のＨＰＬＣパラメーターは、本発明のフルマゼニルニコチンアミド錯体を含む製剤中のフルマゼニルの含有量を評価するのに適している。
【０１４２】
実施例５．フルマゼニルのＨＣｌ酸付加塩
フルマゼニルと塩酸からなる塩化フルマゼニル塩を調製した（図１）。塩化フルマゼニル塩の溶解性の向上によって、フルマゼニルを０．６６％の濃度で含む組成物の調合が可能になった。この組成物におけるフルマゼニルの濃度は、市販品のＲｏｍａｚｉｃｏｎ（登録商標）（Ｒｏｍａｚｉｃｏｎ（登録商標）は０．０１％のフルマゼニルを含む）におけるフルマゼニルの濃度よりも、約１桁高かった。
【０１４３】
実施例６．安定性解析
フルマゼニル−ニコチンアミド製剤の短期的安定性（ＳＴＳ）を２つのフルマゼニル溶液（表９）で試験した。
【表９】
2014511382.tif 000011
【０１４４】
上記の製剤を５ｍｌのガラスバイアルに入れ、テフロン（登録商標）栓で蓋をし、アルミシールでクリンプした。バイアルを安定チャンバーで２５℃および４０℃にて保管した。２週間、１カ月、および３カ月という安定性評価時点において安定性を評価した。各安定性評価時点において、サンプルのｐＨ、外観、およびフルマゼニルアッセイ値について試験した。
【０１４５】
結果の概要は下記の表１０に示されている。フルマゼニルアッセイ値は９０〜１１０％の範囲内で、２５℃および４０℃で３カ月間保管しても変化しなかった。製剤のｐＨは、いずれの温度下でも、実験期間（３カ月）にわたり５．１３〜５．３９の範囲にとどまっていた。さらに、溶液は、安定チャンバー内で保管中、全期間にわたって、試験した保管条件において、透明のままであった。したがって、この結果によって、上記のフルマゼニル−ナイアシンアミド製剤が安定的であり、長期間の貯蔵に適していることが明白に示されている。
【０１４６】
【表１０】
2014511382.tif 000012
【０１４７】
実施例７．犬による毒性試験
本発明のフルマゼニル製剤の毒性試験を犬で行う。ビヒクル（コントロール）、低投与量、中投与量、および高投与量という４つの製剤を下記の試験設計に従って試験する。
【表１１】
2014511382.tif 000013
【０１４８】
フルマゼニルを１日１回、舌下投与する。投与量を舌下にスプレーし、えん下前に少なくとも５分間、舌下に保持させる。
【０１４９】
いずれの犬も、投与前に一晩（約１２時間）、投与後に少なくとも２時間、絶食させる。犬は１日２回観察し、週に１度、綿密な診察を行う。週に１度の診察には、体重および食料摂取の評価が含まれる。実験開始前に、犬は、スタッフの獣医による身体検査を受ける。
【０１５０】
いずれの犬も、試験前、終了時、および回復時に眼科的評価を行う。加えて、試験前、１日目の投与前および投与後、最終剖検前の投与前および投与後、ならびに回復剖検前に心電図を取る。
【０１５１】
試験前のイヌ、最終剖検前および回復剖検前の全生存検体に対して、臨床病態検査（血液検査、凝固検査、臨床化学的検査、および尿検査）を行う。試験は下記の表１２に列挙されている。
【０１５２】
１日目および２８日目の６時点に各検体から採取した血液サンプルで、血液トキシコキネティクス試験を行う。剖検後、実験の最後に、副腎、脳、心臓、腎臓、肝臓、肺、卵巣および卵管、下垂体、前立腺、唾液腺、脾臓、甲状腺および副甲状腺、胸腺、精巣、ならびに子宮の重量を測定する。すべての雄の実験動物において、スライド作製／顕微鏡による病態観察用の標準的組織一式を採取する（約７０）。回復検体の標的器官は肉眼的病変を含む。標的器官の完全なリストは下記の表１３に示されている。トキシコキネティクスのモデリングでは、標準的なパラメーター、例えばＡＵＣ、ｔ１／２、Ｔｍａｘ、およびＣｍａｘを評価する。データは、標準的な統計的解析法によって解析する。
【表１２】
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【表１３】
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【０１５３】
実施例８．ラットにおけるジアゼパム誘発性鎮静−催眠効果の逆転
フルマゼニルニコチンアミド製剤Ａ（表１５）がジアゼパム誘発性鎮静−催眠状態の逆転に及ぼす効果をＳＤラットモデルで調べた。この試験のエンドポイントは、各グループのラット（雌、８〜９週齢、ｎ＝８）の睡眠時間を割り出すことによって設定した。実験は２つのグループ（１グループにつき４匹のラット）で行った。
【表１４】
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【０１５４】
馴化（５日）後、サイズ２４Ｇの針を用いて、２０ｍｇ／ｋｇのベンゾジアゼピンジアゼパム（Ａｓｓｉｖａｌ（登録商標））を約１５秒にわたり静脈内注射することによって、鎮静−催眠効果を誘発させた。ラットが十分に鎮静されなかった場合には、さらに５ｍｇ／ｋｇを注射投与した。誘発日を「１日目」とする。
【０１５５】
ラットが、２回目のジアゼパム注射から約５分後、立ち直り反射を行わなかったら、舌下経路を介して、試験アイテム（製剤Ａまたはプラセボ）を約２分間隔で２回投与した。
【０１５６】
プラセボ溶液の構成成分は表１５に列挙されている。
【表１５】
2014511382.tif 000017
【０１５７】
睡眠時間の測定は、以下のように行った。ジアゼパム注射後、標準的な床敷ケージに、ラットをあおむけに寝かせた。試験ラットが立ち直り反射を行えなくなったら、睡眠時間を測定した。この反射は、ラットが３０秒以内に２回立ち直りを行えないこととして定義される。試験アイテムの１回目の投与後に時刻を記録し、動物が起きたら再び時刻を記録した。試験アイテムの１回目の投与から、ラットが立ち直り反射を回復させた時間までの経過時間として、睡眠時間を割り出した。試験全体を記録した（ＶＣＲ）。
【０１５８】
罹患および死亡の兆候を１日２回観察した。１匹がジアゼパム投与直後に死亡した。個別の体重測定を１日目の誘発前に行った（表１６および図５参照）。試験の最後に、過剰ＣＯ２の吸入によって、すべてのラットを安楽死させた。
【表１６】
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【０１５９】
表１７に示されているように、薬物処置後の睡眠時間は明らかに短縮した。ばらつきが大きいのは、２つのグループ中の動物の数が少ないからである。
【表１７】
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【０１６０】
実施例９．臨床実験プロトコール
１．ＰＫプロトコール
第１の目的は、市販のＩＶ用フルマゼニル製剤を対照として用いて、舌下（ＳＬ）用製剤Ａの単回投与における絶対バイオアベイラビリティを割り出すことである。第２の目的は、フェーズ２および３試験の投与量の選択を助けるため、ならびに、フルマゼニル製剤の安全性および耐性を評価するために、２つの投与レベルのＳＬ用製剤Ａの濃度経時変化を特徴付けることである。
【０１６１】
実験設計には、下記の実験群に基づく、未投薬の１８歳以上の健康な被検者１５人によるマスキングおよび登録、非盲検、無作為化、３方向クロスオーバー試験が含まれる。
１．ＳＬ用製剤Ａ  １００μｌ（１．１ｍｇ）、Ｎ＝５
２．ＳＬ用製剤Ａ  ２００μｌ（２．２ｍｇ）、Ｎ＝５
３．ＩＶ用フルマゼニル（Ｒｏｍａｚｉｃｏｎ（登録商標））（０．２ｍｇ）、Ｎ＝５
【０１６２】
試験条件は、食物および流体摂取の点で、可能な限り標準化する。このタイプの試験は介入的である。第２の成果測定は、製剤Ａ（１．１ｍｇおよび２．２ｍｇ）の安全性および耐性を調べるものであり、安全性のエンドポイントとしては、有害イベントのモニタリング、生命徴候、身体検査、臨床検査、およびＥＣＧが挙げられる。
【０１６３】
フルマゼニル濃度に関して血液および血清検査を行う時期は、０、１０分、３０分、６０分、９０分、２時間、４時間、６時間、および２４時間である。解析のためのＰＫパラメーターはＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｃｍｉｎ、Ｔｍｉｎ、ＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−ｔ、およびＴ１／２である。
【０１６４】
２．フェーズ２Ｂ試験：ＳＬ用フルマゼニルの投与量範囲の調査
この試験は、不眠症患者におけるＧＡＢＡ関連（ベンゾジアゼピン（ＢＮＺ）および非ＢＮＺ）催眠薬の残遺効果の逆転という適応のための舌下用製剤Ａの投与量範囲、効能、および安全性を調べるフェーズ２Ｂである。残遺鎮静効果は、ベンゾジアゼピン（ＢＮＺ）および非ＢＮＺ催眠薬に関連するものである。この試験では、プラセボとの比較において、様々な投与量の製剤Ａを評価する。製剤Ａは、１１ｍｇ／ｍｌのフルマゼニルを含む舌下（ＳＬ）用スプレー製剤として提供する。
【０１６５】
短期的安全性および耐性データを精神運動／認知的および行動的効果とともにモニタリングする。この試験の論理的根拠は、上記の適応のための重要な効能試験フェーズ３を支持するものである。
【０１６６】
投与量は、バイオアベイラビリティ試験結果を参照して決定する。試験には、１８歳以上の不眠症患者（男性および女性）の２つのグループ、グループＡ（ｎ＝６０）およびグループＢ（ｎ＝６０）が含まれる。各グループを投与量１（ｎ＝２０）と投与量２（ｎ＝２０）、およびプラセボ（ｎ＝２０）に分ける。いずれのグループの被検者（ｎ＝２０）も、ＢＮＺ（グループＡ）または非ＢＮＺ（グループＢ）の鎮静残遺効果の逆転における、製剤ＡのＳＬスプレー投与の安全性および効能について試験する。
【０１６７】
各治療群において、治療に対する応答を評価する。良好な応答（ＧＲ）はＲ＊２５％であり、すなわち、製剤Ａ処置患者の効能パラメーターは、プラセボ／ベースラインよりも、２５％改善するものである。治療に対する非常に良好な応答（ＶＧＲ）はＲ＊３５％である。
【０１６８】
第２の目的は、ＳＬ用ＣＲＬＳ００３を単回投与した場合の作用時間を評価すること、および、製剤Ａを７日間、１日１回投与した場合の安全性を評価することである。試験設計は、無作為化二重盲検用量設定プラセボコントロール試験である。
【０１６９】
下記の調査を行う。
ａ）身体検査、臨床検査、生命徴候
ｂ）患者ルーチンあたりの、ＢＮＺ（試験Ａ）／非ＢＮＺ（試験Ｂ）によって誘発される睡眠
ｃ）すべての患者に対して終夜睡眠ポリグラフィー検査を行う
ｄ）患者は午前６時に起床させる。
ｅ）ベースライン−起床時に、数字記号置換試験（ＤＳＳＴ）を行う。
ｆ）無作為に、患者を１．１ｍｇもしくは２．２ｍｇの製剤Ａ、またはプラセボで処置する。
ｇ）ＳＬ用製剤Ａまたはプラセボ投与から１０分、６０分、および１２０分の時点に、ＤＳＳＴ、単語即時再生試験（ｉＷＲＴ）、ビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）、および気分プロフィール検査（ＰＯＭＳ）を行う。
ｈ）患者は、一週間を通じて家で起床時に、毎日の催眠薬および製剤Ａ／プラセボ（盲検）を用いて、自己処置を行う。患者は質問に答え、睡眠および動作性ログを書く。
ｉ）７日目の夜に、患者は診療所に出向いて終夜睡眠ポリグラフィー検査を受け、前回の受診時と同じ評価を行う。
ｊ）終了から１週間後、被検者は安全性モニタリングのために受診する。
【０１７０】
被検者は、下記の試験対象患者基準のすべてを満たしている。
ｉ．各被検者は、試験開始前に、同意説明文書の内容を理解し、その書類に自らの意思で署名する。
ｉｉ．スクリーニング時点で１８歳以上の男性または女性。妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング通院時に妊娠検査が陰性であり、試験期間全体にわたり、信頼できる方法（例えば、経口避妊薬、子宮内器具、避妊薬注射（持続放出型ゲスターゲン）、皮下埋め込み、腟内リング、または経皮パッチ）で避妊しなければならない。
ｉｉｉ．ボディマス指数１８．５ｋｇ／ｍ２以上、３２ｋｇ／ｍ２未満
ｉｖ．少なくとも２カ月、ＢＮＺ（グループＡ）または非ＢＮＺ（グループＢ）による治療を定期的に受けており、朝の残遺症状を報告する慢性不眠症患者
ｖ．各被検者は、病歴、身体検査、およびＥＣＧによって判定した場合に健康である。
ｖｉ．違法薬物、アルコール（エタノール）、興奮薬のいずれの使用についても陰性である。
【０１７１】
除外基準は以下のとおりである。
１．スクリーニングの１カ月前に催眠薬および避妊薬以外の薬を服用した。
２．過去２カ月以内に催眠薬を変更した。
３．不眠症以外のいずれかの睡眠関連病訴がある。
４．てんかん歴およびまたは抗けいれん薬服用歴がある。
５．過剰カフェイン摂取（１日当たり５００ｍｇ以上）。
６．妊娠中または授乳中である。
７．スクリーニング通院よりも１カ月前以内の夜勤交替勤務経験がある。
８．臨床的に関連のあるＥＣＧ異常がある。
９．スクリーニング通院の３年前以内のアルコールまたは薬物乱用歴がある。
１０．スクリーニングの１カ月前以内に認知行動療法（ＣＢＴ）を受け始めた。
１１．試験治療と同クラスの薬物、または試験薬物製剤のいずれかの賦形剤に対する既知の過敏症がある。
１２．スクリーニングの１カ月前以内に別の治験薬による治療を受けた。
１３．重度の頭部損傷歴がある。
【０１７２】
試験には、下記の通院が含まれる。
通院１−スクリーニング通院：いずれかのスクリーニング手順の開始前に、署名および日付入りの同意説明文書を各参加被検者から回収する。スクリーニング通院は、少なくとも治療受診の１４日前までに行う。スクリーニングを行う被検者には、３桁のスクリーニング番号を割り当てる。スクリーニング通院中、試験対象患者基準／除外基準の見直し、病歴調査および人口統計学的データ、過去の投薬の記録、神経学的評価、生命徴候、身長、および体重測定を含む身体検査の実施、妊娠検査、１２誘導心電図検査を行う。
【０１７３】
通院２および３−スリープラボでの治療：製剤Ａ投与前に、被検者に対して、舌下および口内検査、生命徴候の測定、有害イベントおよび併用薬の調査、血中ベースライン検査を含む全身の検査を行う。被検者が適格であると判断されたら、被検者には無作為番号が付され、睡眠誘発ステージに進める。このステージでは、被検者は、下記のような睡眠／催眠薬を服用する。
試験Ａ：ＢＮＺ（患者が定期的に用いるものと同じ薬物および投与量）
検査Ｂ：非ＢＮＺ（患者が定期的に用いるものと同じ薬物および投与量）
【０１７４】
被検者は、終夜睡眠ポリグラフィー検査で午前６まで睡眠を取る。起床したら、ＤＳＳＴを行い、試験薬（０．１／０．２ｍｌの製剤Ａまたはプラセボ）を（無作為および盲検で）投与する（時間０）。その後、製剤Ａの投与から１０分、６０分、および１２０分の時点で、被検者の精神運動動作性および行動的課題、ならびに生命徴候について試験する。動作性課題の終了後、安全性測定を行う（舌下および口腔検査、神経学的評価、生命徴候の測定、ＡＥの調査、および血液検査を含む全身の検査）。
【０１７５】
参加者は医師から解放され、催眠薬投与から１０時間後までは運転を禁止される。試験通院２から７日目に、通院３を行い、通院２と同じ手順を適用する。
【０１７６】
在宅試験では、患者は、継続して催眠薬を服用するとともに、起床時に製剤Ａを服用する。患者は、毎日、睡眠−覚醒−動作性ログも付ける。通院においては、いずれかの試験通院の前日の午後２：００以降のカフェイン摂取、各通院日の前日以降、および３日連続のアルコールまたはグレープフルーツ（ジュースを含む）の摂取、通院の前日の昼寝という禁止事項が適用される。試験中、スクリーニング通院の少なくとも１カ月前に開始され、試験治療の最後の投与から２４時間後まで安定したものであれば、いずれの食事または非薬理化学的活動も許可される。
【０１７７】
フォローアップ通院−被検者は、治療終了から７日目に安全性測定のために受診し、血液検査を含む検査を受けるとともに、副作用（ＡＥ）を報告する。
【０１７８】
スケジュール外通院−試験を通じて、被検者のＡＥをモニタリングする。「中度または「重度」と定義されるいずれかのＡＥが報告されたら、被検者は、必要に応じて、安全性測定のために受診するように指示される。解決されるまで、ＡＥの原因をモニタリングする。
【０１７９】
試験期間：被検者は、この試験に、１週間の治療および１週間のフォローアップという期間で参加する。中間解析を行う（３０人の患者の試験後）。標準的な統計方法を用いて、結果を解析し（例えば、スチューデントｔ検定およびＡＮＯＶＡに基づく平均値および標準偏差）、その際、ｐ＜０．０５によって有意性を定める。
【０１８０】
３．フェーズ３  重要な効能試験
この試験は、不眠症治療に用いられる催眠薬による翌日の残遺鎮静効果を逆転させるためのＳＬ用製剤の二重盲検評価である。不眠症患者におけるＳＬ用製剤Ａの安全性、および催眠薬の翌日の残遺効果を逆転させる有効性の評価を目的とする。この試験は、精神運動／認知および行動的機能とともに、短期的安全性および耐性データを収集するよう設計されている。この試験は介入タイプの試験である。適応、薬物、および治療は、フェーズ２Ｂ試験で試験したものと同様である。
【０１８１】
サンプルには、フルマゼニルまたはプラセボ（比率１：１）に無作為化し、ＢＮＺまたは非ＢＮＺによって層別化した３００人の被検者（治療グループ当たり１５０人）が含まれる。各治療群について、治療に対する応答を評価する。良好な応答（ＧＲ）はＲ＊２５％である。第２の目的には、６週間毎日投与したプラセボとの比較におけるＳＬ用製剤Ａの安全性が含まれる。試験設計は、無作為化二重盲検プラセボコントロール試験である。
【０１８２】
全被検者において、ＳＬ用製剤Ａの安全性およびＢＮＺまたは非ＢＮＺの鎮静効果を逆転させるための効能を評価し、下記の例外を除き、フェーズ２Ｂ試験で用いたものと同じルーチンを適用する。
ａ）患者は、３週間の間、起床時に、毎日催眠薬および製剤Ａ／プラセボ（盲検）を用いて、自己処置を行う。
ｂ）第３週目の最終日±３晩までに、および最後の晩（治験開始から６週間後）に、患者は診療所に出向いて終夜睡眠ポリグラフィー検査を受け、上記と同じ手順および試験を繰り返す。
ｃ）最後の治療から２週間後、患者は安全性モニタリングおよびＡＥ調査を受ける。
【０１８３】
試験に参加する資格のある被検者は、上記の試験対象患者基準および除外基準のすべての要件を満たしている人である。試験には、上記と同じタイプの通院が含まれるとともに、４回目のスリープラボ通院も加えられる。
【０１８４】
４．フェーズ３  グレード２以上の間欠性肝性脳症（ＨＥ）の治療における製剤Ａの評価のための二重盲検プラセボコントロール試験
この試験の目的は、舌下用フルマゼニル（製剤Ａ）投与後の間欠性ＨＥ患者の心理スコア／クオリティオブライフの改善を評価することである。これは介入タイプの試験である。適応は、間欠性ＨＥ患者における認知機能障害症状の軽減である。治験薬は、１．１２ｍｇ／ｍｌのフルマゼニルを含む製剤Ａの舌下スプレーである。グレード２以上の間欠性ＨＥからの回復時間は、Ｃｏｎｎスコアのグレード２未満への低下、またはアステリクシスの減少として定義する。この試験の第２の目的は以下のとおりである。
ａ）ＨＥ関連入院の期間および回数
ｂ）Ｃｏｎｎスコアのベースラインから上昇するまでの時間
ｃ）アステリクシスグレードのベースラインから上昇するまでの時間
ｄ）数字連結検査（ＮＣＴまたはライタン検査）
ｅ）音に対する連続反応時間（ＣＲＴ）
ｆ）立方体構図検査（ＢＤＴ）
ｇ）記号数字モダリティ検査（ＳＤＭＴ）
ｈ）Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＣＬＤＱ）における疲労自覚スコアのベースラインからの変化の平均
【０１８５】
試験設計は無作為化、プラセボコントロール、舌下用フルマゼニルの１日２回、３週間の二重盲検投与である。試験中、グレード２以上の間欠性ＨＥ患者のフルマゼニル療法に対する応答についてスクリーニングする。ベースライン評価には、下記に記載のルーチン検査に加えて、臨床的評価（身体的検査および血液検査）、ＥＥＧ、ベンゾジアゼピンの血漿アッセイ、およびＮＣＴが含まれる。
【０１８６】
身体的検査および血液検査には以下のものが含まれる。
ａ．受診ごとのアンモニア測定、体重測定、腎機能電解質検査
ｂ．ＥＥＧ
ｃ．下痢および腹部不快感に関する質問
ｄ．認知機能障害
ｅ．受診ごとの動作性記憶検査（例えばＮＣＴおよびライタン検査）
ｆ．クオリティオブライフの評価（ＨＥ関連入院）。Ｃｏｎｎスコアおよびアステリクシスの増大を文書化する。
【０１８７】
試験対象集団には、グレード２以上の間欠性ＨＥを有する１８歳以上の肝硬変男性および女性患者が含まれる。
【０１８８】
本試験への登録資格のある被検者が満たす試験対象患者基準は、下記のとおりである。
ａ）グレード２以上の間欠性ＨＥ
ｂ）フルマゼニル療法に対する応答性
ｃ）各被検者は、試験開始前に、同意説明文書の内容を理解し、その書類に自らの意思で署名する。
ｄ）スクリーニング時点で１８歳以上の男性または女性。
ｅ）妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング通院時に妊娠検査が陰性であり、試験期間全体にわたり、信頼できる方法（例えば、経口避妊薬、子宮内器具、避妊薬注射（持続放出型ゲスターゲン）、皮下埋め込み、腟内リング、または経皮パッチ）で避妊しなければならない。
【０１８９】
除外基準には、長期的なＢＮＺ療法およびてんかんが含まれる。
【０１９０】
安全性評価は、被検者が報告するか、調査者が観察するか、または、身体検査、口腔および舌下評価、神経学的評価、ならびに生命徴候によって評価する臨床的ＡＥについてのスクリーニング／ベースラインからの変化をベースとする。
【０１９１】
標準的な統計方法（例えば、スチューデントｔ検定およびＡＮＯＶＡに基づく平均値および標準偏差）を用いて結果を解析し、その際、ｐ＜０．０５によって有意性を定める。
【０１９２】
具体的な実施形態に関する上記の説明は、本発明の一般的性質を十分に教示しているので、第三者は、最新の知識を用いることにより、過度の実験なしに、かつ、本発明の一般的概念から逸脱することなく、具体的な実施形態を各種用途に合わせて、容易に修正および／または適合させることができる。したがって、このような適合および修正は、開示した実施形態の均等物の意味および範囲内であると理解すべきであり、またそのように意図されている。本明細書で用いた表現または用語は説明のためのものであり、限定のためのものではないことを理解されたい。各種の開示した機能を実施するための手段、材料、および工程は、本発明から逸脱しなければ、多様な代替形態を取ることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年10月21日(2013.10.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エチル８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレートまたはその塩と、錯化剤またはその誘導体との製薬学的に許容可能な錯体であって、前記錯化剤が、ニコチンアミド、ニコチン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ナトリウムヒドロキシベンゾエート、サリチル酸ナトリウム、ゲンチジン酸ナトリウム、ゲンチジン酸エタノールアミド、トルイル酸ナトリウム、ナトリウムアミノベンゾエート、アントラニル酸ナトリウム、ナトリウムブチルモノグリコールサルフェート、及びレゾルシノールからなる群から選択される錯体。
【請求項２】
前記錯化剤がニコチンアミドまたはその誘導体である、請求項１に記載の製薬学的に許容可能な錯体。
【請求項３】
前記錯化剤：フルマゼニルの比が１：１〜２：１の範囲である、請求項１に記載の製薬学的に許容可能な錯体。
【請求項４】
フルマゼニルニコチンアミド錯体である、請求項１に記載の製薬学的に許容可能な錯体。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のフルマゼニル錯体と、製薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項６】
丸剤、錠剤、ロゼンジ、コーティング錠、顆粒剤、カプセル剤、硬または軟ゼラチンカプセル、水溶液、アルコール溶液、油性溶液、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、パステル剤、坐剤、注射液または輸液、軟膏剤、チンキ剤、クリーム、ローション剤、散剤、スプレー、経皮吸収型製剤、点鼻スプレー、エーロゾル混合物、ミクロカプセル、インプラント、ロッド、および硬膏剤からなる群から選択した形状である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
即時放出型、遅延放出型、パルス放出型、連続放出型、および反復放出型からなる群から選択した形状である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
フルマゼニルの濃度が約０．４〜２％（ｗ／ｗ）の範囲内である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
フルマゼニルの濃度が約０．５〜１．８％（ｗ／ｗ）の範囲内である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
アルコール、グリコール、およびこれらの組み合わせから選択した可溶化剤をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記可溶化剤が、アルコールとグリコールとの組み合わせを含み、このアルコール：グリコールの比が少なくとも１．５：１である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記アルコール：グリコールの比が１．５：１〜５：１の範囲である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記可溶化剤が、アルコールとグリコールとの組み合わせを含み、前記可溶化剤の濃度が少なくとも４０％である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記可溶化剤の濃度が４０％〜６０％の範囲である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
緩衝剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
透過促進剤、界面活性剤、およびシクロデキストリンからなる群から選択した少なくとも１つの作用剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ベンジルアルコール、プロピルパラベン、メチルパラベン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択した保存剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記透過促進剤がメントールである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記緩衝剤が、クエン酸緩衝液、塩化ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記界面活性剤が塩化ベンザルコニウムである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
疾患または障害を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、請求項１〜４のいずれか一項に記載のフルマゼニル錯体、または、請求項５〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記疾患または障害が、過度の眠気、アルコール中毒、および肝性脳症からなる群から選択される方法。
【請求項２２】
前記過度の眠気が、過眠症、嗜眠状態、睡眠薬の過剰摂取、アルコール中毒、睡眠薬によって誘発される鎮静および感覚脱失、睡眠薬嗜癖、興奮薬嗜癖、アルツハイマー病、不安、統合失調症、睡眠薬のリバウンド効果、睡眠薬によって誘発されるバランス障害、またはこれらのいずれかの組み合わせと関係する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
アルコール中毒の作用を逆転させること、アルコール中毒の作用を軽減すること、アルコール中毒の作用を緩和すること、またはアルコール摂取後の動作性を向上させることのうちのいずれか１つ以上によって、アルコール中毒と関係する過度の眠気を治療する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
アルコール中毒の治療が、アルコール中毒の作用を逆転させるか、アルコール中毒の作用を軽減するか、アルコール中毒の作用を緩和するか、またはアルコール摂取後の動作性を向上させる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記フルマゼニル錯体、または前記フルマゼニル錯体を含む医薬組成物を、経口、口腔、舌下、経皮、経粘膜、鼻腔内、静脈内、腹腔内、筋内、皮下、および髄腔内からなる群から選択した経路によって投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
覚醒促進剤を併用投与することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記覚醒促進剤が、モダフィニル、アルモダフィニル、アドラフィニル、メチルフェニデート、ネファゾドン、ナトリウムオキシベート、フェンテルミン、ペモリン、アドレナリン、メチルキサンチン、テオブロミン、カフェイン、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記睡眠薬が、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピンモジュレーター、ベンゾジアゼピン類似体、非ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、メラトニン受容体アゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、抗ヒスタミン薬、および薬草製品からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記睡眠薬が鎮静／催眠薬である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記睡眠薬がベンゾジアゼピン鎮静／催眠薬である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記ベンゾジアゼピンが、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロナゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、ジアゼパム、エスタゾラム、エチゾラム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、ロラゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オランザピン、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記睡眠薬が非ベンゾジアゼピン鎮静／催眠薬である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記非ベンゾジアゼピンが、アジピプロン、アゴメラチン、アルモレキサント、ブロチゾラム、ジフェンヒドラミン、ジバプロン、ドキセピン、エプリバンセリン、コハク酸ドキシラミン、エスゾピクロン、インジプロン、オシナプロン、パゴクロン、パジナクロン、プルバンセリン、スプロクロン、スリクロン、Ｌ−トリプトファン、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン、メラトニン、メラトニン受容体アゴニスト、ムラミルジペプチド、ラメルテオン、ウリジン、ボリナンセリン、ザレプロン、ゾルピデム、イミダゾピリジン催眠薬ゾルピデム、ＡＰＤ１２５、ＡＣＰ−１０３、ＰＤ２００−３９０、ＨＹ１０２７５、ＧＷ６４９８６３、およびＥＶＴ−２０１からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記過度の眠気を治療する工程が、治療または診断的処置後のベンゾジアゼピン誘発性鎮静および感覚脱失を逆転させることを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のフルマゼニル錯体、または請求項５〜２０のいずれかに記載の医薬組成物を、過度の眠気、アルコール中毒、および肝性脳症からなる群から選択した疾患の治療のために使用すること。
【請求項３６】
作用剤のＧＡＢＡ受容体への結合と関係する疾患または障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項１〜４に記載のフルマゼニル錯体から選択した活性成分を含む医薬組成物、または請求項５〜２０のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項３７】
作用剤のＧＡＢＡ受容体への結合によって生じる効果を逆転させる工程を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記作用剤がベンゾジアゼピンまたは非ベンゾジアゼピンであり、それらのＧＡＢＡ受容体への結合により鎮静が生じる、請求項３６に記載の方法。
【国際調査報告】
2014511382.tif 000026
2014511382.tif 000027