(57)【要約】  本実施形態は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩのプロドラッグ化合物を提供する。本開示物はまた、組成物、およびその使用方法も提供し、ここで組成物は、活性薬剤の制御放出をもたらす式Ｉ〜式ＸＶＩＩのプロドラッグ化合物を含んでなる。この組成物は、場合により、プロドラッグからの活性薬剤の制御放出を仲介する酵素と相互作用してプロドラッグの酵素切断を減弱させるトリプシンインヒビターを提供し得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって：
【化１】
2014518546.tif 000146
式中
Ｘは、ケトン含有活性薬剤の残基（ここで前記ケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性活性薬剤の残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有活性薬剤の残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介して前記アミド含有活性薬剤に結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択され；
前記Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、前記Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；および前記Ａ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、
化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式ＩＩの化合物であって：
【化２】
2014518546.tif 000147
式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基（ここで前記ケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性オピオイドの残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有オピオイドの残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介して前記アミド含有オピオイドに結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択され；
前記Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、前記Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；および前記Ａ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、
化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式ＩＩＩａの化合物であって：
【化３】
2014518546.tif 000148
式中
Ｘはケトン含有活性薬剤の残基を表し、ここで前記ケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
前記Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、前記Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；および前記Ａ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、
化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式Ｖａの化合物であって：
【化４】
2014518546.tif 000149
式中
Ｘはケトン含有活性薬剤の残基を表し、ここで前記ケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
前記Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、前記Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；および前記Ａ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖であり；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、
化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式ＶＩａの化合物であって：
【化５】
2014518546.tif 000150
式中
Ｘはケトン含有活性薬剤の残基を表し、ここで前記ケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
前記Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、前記Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；および前記Ａ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、ＧＩ酵素切断可能部分である−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表し；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、
化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｘが、アセチルモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、メサドン、ナロキソン、ナルトレキソン、Ｎ−メチルナロキソン、Ｎ−メチルナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタモルホンから選択される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、ヒドロコドンおよびオキシコドンから選択される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、Ｌ−バリン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモリジン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−アルギニンミミック、Ｌ−アルギニンホモログ、Ｌ−アルギニントランケート、酸化状態が変化するＬ−アルギニン、Ｌ−リジンミミック、Ｌ−リジンホモログ、Ｌ−リジントランケート、および酸化状態が変化するＬ−リジンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、およびＬ−バリンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、アルギニン、リジン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖である、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモリジン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−アルギニンミミック、Ｌ−アルギニンホモログ、Ｌ−アルギニントランケート、酸化状態が変化するＬ−アルギニン、Ｌ−リジンミミック、Ｌ−リジンホモログ、Ｌ−リジントランケート、および酸化状態が変化するＬ−リジンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモリジン、およびＬ−オルニチンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２））または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ５が結合する炭素原子の配置はＬ−アミノ酸における配置に対応する、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、およびＬ−バリンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５に直接隣接するＲ６が−Ｈまたは−ＣＨ３を表し、Ｒ６が結合する炭素原子の配置がＬ−アミノ酸における配置に対応する、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり、かつｂが１である、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；Ｒ６が、Ｌ−アラニンおよびグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；かつｂが１である、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；Ｒ６がグリシンの側鎖であり；かつｂが１である、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；Ｒ６がＬ−アラニンの側鎖であり；かつｂが１である、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５がＬ−アルギニンの側鎖であり；Ｒ６がグリシンの側鎖であり；かつｂが１である、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５がＬ−アルギニンの側鎖であり；Ｒ６がＬ−アラニンの側鎖であり；かつｂが１である、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＶＩＩａの化合物であって：
【化６】
2014518546.tif 000151
式中
Ｘはフェノール性活性薬剤の残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
前記Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、前記Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；および前記Ａ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、
化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
式ＩＸａの化合物であって：
【化７】
2014518546.tif 000152
式中
Ｘはフェノール性活性薬剤の残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
前記Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、前記Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；および前記Ａ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖であり；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、
化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
式Ｘａの化合物であって：
【化８】
2014518546.tif 000153
式中
Ｘはフェノール性活性薬剤の残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
前記Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、前記Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；および前記Ａ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、ＧＩ酵素切断可能部分である−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表し；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、
化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
Ｘが、ブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、ジプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロモルホン、レボルファノール、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、Ｎ−メチルジプレノルフィン、Ｎ−メチルナロキソン、Ｎ−メチルナルトレキソン、オリパビン、オキシモルホン、ブトルファノール、デゾシン、ケトベミドン、メプタジノール、ｏ−デスメチルトラマドール、ペンタゾシン、フェナゾシン、およびタペンタドールから選択される、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘが、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシモルホン、およびタペンタドールから選択される、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５が、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、Ｌ−バリン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモリジン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−アルギニンミミック、Ｌ−アルギニンホモログ、Ｌ−アルギニントランケート、酸化状態が変化するＬ−アルギニン、Ｌ−リジンミミック、Ｌ−リジンホモログ、Ｌ−リジントランケート、および酸化状態が変化するＬ−リジンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５が、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、およびＬ−バリンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５が、アルギニン、リジン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖である、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモリジン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−アルギニンミミック、Ｌ−アルギニンホモログ、Ｌ−アルギニントランケート、酸化状態が変化するＬ−アルギニン、Ｌ−リジンミミック、Ｌ−リジンホモログ、Ｌ−リジントランケート、および酸化状態が変化するＬ−リジンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモリジン、およびＬ−オルニチンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２））または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ５が結合する炭素原子の配置はＬ−アミノ酸における配置に対応する、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ６が、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、およびＬ−バリンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５に直接隣接するＲ６が−Ｈまたは−ＣＨ３を表し、Ｒ６が結合する炭素原子の配置はＬ−アミノ酸における配置に対応する、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり、かつｂが１である、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；Ｒ６が、Ｌ−アラニンおよびグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；かつｂが１である、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；Ｒ６がグリシンの側鎖であり；かつｂが１である、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；Ｒ６がＬ−アラニンの側鎖であり、かつｂが１である、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ５がＬ−アルギニンの側鎖であり；Ｒ６がグリシンの側鎖であり；かつｂが１である、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ５がＬ−アルギニンの側鎖であり；Ｒ６がＬ−アラニンの側鎖であり；かつｂが１である、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項４１】
式ＸＩａの化合物であって：
【化９】
2014518546.tif 000154
式中
Ｘはアミド含有活性薬剤の残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドと結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
前記Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、前記Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；および前記Ａ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、
化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４２】
式ＸＩＩａの化合物であって：
【化１０】
2014518546.tif 000155
式中
Ｘはアミド含有活性薬剤の残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドと結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
前記Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、前記Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；および前記Ａ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖であり；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、
化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４３】
式ＸＩＩＩａの化合物であって：
【化１１】
2014518546.tif 000156
式中
Ｘはアミド含有活性薬剤の残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドと結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
前記Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、前記Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；および前記Ａ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、ＧＩ酵素切断可能部分である−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表し；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、
化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４４】
Ｘが、アルフェンタニル、カーフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、ロペラミド、オーメフェンタニル、レミフェンタニル、およびスフェンタニルから選択される、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ５が、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、Ｌ−バリン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモリジン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−アルギニンミミック、Ｌ−アルギニンホモログ、Ｌ−アルギニントランケート、酸化状態が変化するＬ−アルギニン、Ｌ−リジンミミック、Ｌ−リジンホモログ、Ｌ−リジントランケート、および酸化状態が変化するＬ−リジンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ５が、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、およびＬ−バリンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ５が、アルギニン、リジン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖である、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモリジン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−アルギニンミミック、Ｌ−アルギニンホモログ、Ｌ−アルギニントランケート、酸化状態が変化するＬ−アルギニン、Ｌ−リジンミミック、Ｌ−リジンホモログ、Ｌ−リジントランケート、および酸化状態が変化するＬ−リジンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモリジン、およびＬ−オルニチンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２））または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ５が結合する炭素原子の配置はＬ−アミノ酸における配置に対応する、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ６が、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、およびＬ−バリンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ５に直接隣接するＲ６が−Ｈまたは−ＣＨ３を表し、Ｒ６が結合する炭素原子の配置はＬ−アミノ酸における配置に対応する、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり、かつｂが１である、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；Ｒ６が、Ｌ−アラニンおよびグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；かつｂが１である、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；Ｒ６がグリシンの側鎖であり；かつｂが１である、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；Ｒ６がＬ−アラニンの側鎖であり；かつｂが１である、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ５がＬ−アルギニンの側鎖であり；Ｒ６がグリシンの側鎖であり；かつｂが１である、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ５がＬ−アルギニンの側鎖であり；Ｒ６がＬ−アラニンの側鎖であり；かつｂが１である、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項５９】
式ＸＩＶの化合物であって：
【化１２】
2014518546.tif 000157
式中
Ｘはアセトアミノフェンを表し、ここでアセトアミノフェンのフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換されるか；あるいは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアセトアミノフェンのアミド基の酸素を介してアセトアミノフェンに結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
前記Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、前記Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；および前記Ａ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、
化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６０】
Ｒ５が、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、Ｌ−バリン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモリジン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−アルギニンミミック、Ｌ−アルギニンホモログ、Ｌ−アルギニントランケート、酸化状態が変化するＬ−アルギニン、Ｌ−リジンミミック、Ｌ−リジンホモログ、Ｌ−リジントランケート、および酸化状態が変化するＬ−リジンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ５が、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、およびＬ−バリンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ５が、アルギニン、リジン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモリジン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−アルギニンミミック、Ｌ−アルギニンホモログ、Ｌ−アルギニントランケート、酸化状態が変化するＬ−アルギニン、Ｌ−リジンミミック、Ｌ−リジンホモログ、Ｌ−リジントランケート、および酸化状態が変化するＬ−リジンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモリジン、およびＬ−オルニチンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２））または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ５が結合する炭素原子の配置はＬ−アミノ酸における配置に対応する、請求項６０または６１に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ６が、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、およびＬ−バリンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ５に直接隣接するＲ６が−Ｈまたは−ＣＨ３を表し、Ｒ６が結合する炭素原子の配置はＬ−アミノ酸における配置に対応する、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり、かつｂが１である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；Ｒ６が、Ｌ−アラニンおよびグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；かつｂが１である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；Ｒ６がグリシンの側鎖であり；かつｂが１である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；Ｒ６がＬ−アラニンの側鎖であり；かつｂが１である、請求項６０または６１に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ５がＬ−アルギニンの側鎖であり；Ｒ６がグリシンの側鎖であり；かつｂが１である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ５がＬ−アルギニンの側鎖であり；Ｒ６がＬ−アラニンの側鎖であり；かつｂが１である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項７４】
式ＸＶａの化合物であって：
【化１３】
2014518546.tif 000158
式中
Ｘは、ケトン含有活性薬剤の残基（ここで前記ケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性活性薬剤の残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有活性薬剤の残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択され；
Ａ１、Ａ２、Ａ４、およびＡ５は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され；
Ａ３は炭素または窒素であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、
化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項７５】
式ＸＶＩａの化合物であって：
【化１４】
2014518546.tif 000159
式中
Ｘは、ケトン含有活性薬剤の残基（ここで前記ケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性活性薬剤の残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有活性薬剤の残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択され；
Ａ１、Ａ２、Ａ４、およびＡ５は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され；
Ａ３は炭素または窒素であり；
Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖であり；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、
化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項７６】
式ＸＶＩＩａの化合物であって：
【化１５】
2014518546.tif 000160
式中
Ｘは、ケトン含有活性薬剤の残基（ここで前記ケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性活性薬剤の残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有活性薬剤の残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択され；
Ａ１、Ａ２、Ａ４、およびＡ５は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され；
Ａ３は炭素または窒素であり；
Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、ＧＩ酵素切断可能部分である−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表し；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、
化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項７７】
Ａ１、Ａ２、Ａ４、およびＡ５が炭素である、請求項７４〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ａ３が炭素である、請求項７４〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ａ３が窒素である、請求項７４〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ５が、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、Ｌ−バリン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモリジン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−アルギニンミミック、Ｌ−アルギニンホモログ、Ｌ−アルギニントランケート、酸化状態が変化するＬ−アルギニン、Ｌ−リジンミミック、Ｌ−リジンホモログ、Ｌ−リジントランケート、および酸化状態が変化するＬ−リジンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ５が、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、およびＬ−バリンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ５が、アルギニン、リジン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖である、請求項７５または７６に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモリジン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−アルギニンミミック、Ｌ−アルギニンホモログ、Ｌ−アルギニントランケート、酸化状態が変化するＬ−アルギニン、Ｌ−リジンミミック、Ｌ−リジンホモログ、Ｌ−リジントランケート、および酸化状態が変化するＬ−リジンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項７５または７６に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモリジン、およびＬ−オルニチンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２））または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ５が結合する炭素原子の配置はＬ−アミノ酸における配置に対応する、請求項７５または７６に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ６が、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、およびＬ−バリンから独立して選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である、請求項７５または７６に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ５に直接隣接するＲ６が−Ｈまたは−ＣＨ３を表し、Ｒ６が結合する炭素原子の配置はＬ−アミノ酸における配置に対応する、請求項７５または７６に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり、かつｂが１である、請求項７５または７６に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；Ｒ６が、Ｌ−アラニンおよびグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；かつｂが１である、請求項７５または７６に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；Ｒ６がグリシンの側鎖であり；かつｂが１である、請求項７５または７６に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ５が、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；Ｒ６がＬ−アラニンの側鎖であり；かつｂが１である、請求項７５または７６に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ５がＬ−アルギニンの側鎖であり；Ｒ６がグリシンの側鎖であり；かつｂが１である、請求項７５または７６に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ５がＬ−アルギニンの側鎖であり；Ｒ６がＬ−アラニンの側鎖であり；かつｂが１である、請求項７５または７６に記載の化合物。
【請求項９４】
Ａ環が複素環式５または６員環である、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ａ環が複素環式５員環であり、かつａが２である、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ａ環が複素環式６員環であり、かつａが１である、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９７】
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択される、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９８】
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択される、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ１およびＲ２が水素である、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１００】
同じ炭素上のＲ１およびＲ２がアルキルである、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０１】
同じ炭素上のＲ１およびＲ２がメチルである、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０２】
隣接するＲ１およびＲ１が双方ともアルキルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２が双方とも水素である、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０３】
隣接するＲ１およびＲ１が双方ともメチルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２が双方とも水素である、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ１およびＲ２のうち一方がカルボキシルである、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ１およびＲ２のうち一方がアミノである、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ１およびＲ２のうち一方がアミノアシルである、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｙがカルボキシルである、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｙがアミノである、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｙがアミノアシルである、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１０】
ｃが０または１である、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１１】
ｃが０である、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１２】
ｃが１である、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ３が水素またはアルキルである、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ５が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択される、請求項１〜３、２２、４１、５９、および７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１５】
ｂが０〜５０の数である、請求項１〜３、２２、４１、５９、および７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１６】
ｂが０または１である、請求項１〜３、２２、４１、５９、および７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ７が水素、アシル、または置換アシルである、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒ７が、水素、アセチル、ベンゾイル、マロニル、ピペロニルおよびスクシニルから選択される、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｒ７がアセチルまたはマロニルである、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２０】
以下の式：
【化１６】
2014518546.tif 000161
の化合物。
【請求項１２１】
請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物；および
薬学的に許容できる担体
を含んでなる組成物。
【請求項１２２】
必要がある患者において疼痛を治療する方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物の有効量または請求項１２１に記載の組成物の有効量を投与する工程を含んでなる方法。
【請求項１２３】
必要がある患者において疼痛を予防する方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物の有効量または請求項１２１に記載の組成物の有効量を投与する工程を含んでなる方法。
【請求項１２４】
医学療法において使用される、請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物または有効量の請求項１２１に記載の組成物。
【請求項１２５】
疼痛を患う、または疼痛を患うリスクがある患者の治療方法において使用される、請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物または有効量の請求項１２１に記載の組成物。
【請求項１２６】
疼痛を患う、または疼痛を患うリスクがある患者を治療するための、請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物または有効量の請求項１２１に記載の組成物の使用。
【請求項１２７】
疼痛を患う、または疼痛を患うリスクがある患者の治療用医薬品を調製するための、請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１２１に記載の組成物の使用。
【請求項１２８】
トリプシンインヒビター；
請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物；および
薬学的に許容できる担体
を含んでなる組成物。
【請求項１２９】
前記トリプシンインヒビターがダイズに由来する、請求項１２８に記載の組成物。
【請求項１３０】
前記トリプシンインヒビターがアルギニンミミックまたはリジンミミックである、請求項１２８に記載の組成物。
【請求項１３１】
前記アルギニンミミックまたはリジンミミックが合成化合物である、請求項１３０に記載の組成物。
【請求項１３２】
前記トリプシンインヒビターが化合物１０９である、請求項１２８に記載の組成物。
【請求項１３３】
活性薬剤プロドラッグを含有する組成物の薬物乱用の可能性を低減する方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物をトリプシンインヒビターと組み合わせる工程を含んでなり、前記トリプシンインヒビターが、トリプシンを添加することによって前記活性薬剤プロドラッグから前記活性薬剤を放出させる使用者の能力を低減する、方法。
【請求項１３４】
必要がある患者において疼痛を治療する方法であって、請求項１２８〜１３２のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与する工程を含んでなる方法。
【請求項１３５】
必要がある患者において疼痛を予防する方法であって、請求項１２８〜１３２のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与する工程を含んでなる方法。
【請求項１３６】
医学療法において使用される、請求項１２８〜１３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３７】
疼痛を患う、または疼痛を患うリスクがある患者の治療方法において使用される、請求項１２８〜１３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３８】
疼痛を患う、または疼痛を患うリスクがある患者を治療するための、請求項１２８〜１３２のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１３９】
疼痛を患う、または疼痛を患うリスクがある患者の治療用医薬品を調製するための、請求項１２８〜１３２のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１４０】
ＧＩ酵素切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合した活性薬剤を含んでなる活性薬剤プロドラッグであって、ＧＩ酵素による前記ＧＩ酵素切断可能部分の切断が前記活性薬剤の放出を仲介し；式Ｉ：
【化１７】
2014518546.tif 000162
（式中
Ｘは、ケトン含有活性薬剤の残基（ここで前記ケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性活性薬剤の残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有活性薬剤の残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介して前記アミド含有活性薬剤に結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択され；
前記Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される）の活性薬剤プロドラッグ；またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である活性薬剤プロドラッグと、
前記組成物の摂取後に前記活性薬剤プロドラッグからの前記活性薬剤の酵素制御放出を仲介する前記ＧＩ酵素と相互作用するＧＩ酵素インヒビターと
を含んでなる組成物。
【請求項１４１】
前記ＧＩ酵素がトリプシンであり、前記ＧＩ酵素切断可能部分がトリプシン切断可能部分であり、前記ＧＩ酵素インヒビターがトリプシンインヒビターである、請求項１４０に記載の組成物。
【請求項１４２】
請求項１４０または１４１に記載の組成物を含んでなる用量単位であって、
前記活性薬剤プロドラッグおよび前記インヒビターが、前記用量単位中に、摂取後に予め選択された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすのに有効な量で存在する、用量単位。
【請求項１４３】
前記予め選択されたＰＫプロファイルが、インヒビターの非存在下で等価投薬量の活性薬剤プロドラッグを摂取した後に放出される活性薬剤のＰＫパラメータ値より低い少なくとも１つのＰＫパラメータ値を含んでなる、請求項１４２に記載の用量単位。
【請求項１４４】
前記予め選択されたＰＫプロファイルが、等価投薬量の活性薬剤薬物を摂取した後に放出されるオピオイドのＰＫパラメータ値より低い少なくとも１つのＰＫパラメータ値を含んでなる、請求項１４２に記載の用量単位。
【請求項１４５】
前記ＰＫパラメータ値が、活性薬剤Ｃｍａｘ値、活性薬剤曝露値、および（１／活性薬剤Ｔｍａｘ）値から選択される、請求項１４２に記載の用量単位。
【請求項１４６】
少なくとも２用量単位を摂取した後に予め選択されたＰＫプロファイルをもたらす、請求項１４２に記載の用量単位。
【請求項１４７】
前記予め選択されたＰＫプロファイルが、インヒビターの非存在下で等価投薬量の活性薬剤プロドラッグを摂取した後のＰＫプロファイルと比べて改変される、請求項１４６に記載の用量単位。
【請求項１４８】
前記予め選択されたＰＫプロファイルが、等価投薬量の活性薬剤薬物を摂取した後のＰＫプロファイルと比べて改変される、請求項１４６に記載の用量単位。
【請求項１４９】
漸増数の前記用量単位の摂取により線形性のＰＫプロファイルがもたらされることを提供する、請求項１４６に記載の用量単位。
【請求項１５０】
漸増数の前記用量単位の摂取により非線形性のＰＫプロファイルがもたらされることを提供する、請求項１４６に記載の用量単位。
【請求項１５１】
前記ＰＫパラメータ値が、活性薬剤Ｃｍａｘ値、（１／活性薬剤Ｔｍａｘ）値、および活性薬剤曝露値から選択される、請求項１４６に記載の用量単位。
【請求項１５２】
請求項１４０または１４１に記載の組成物または請求項１４２〜１５１のいずれか一項に記載の用量単位を、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる、患者の治療方法。
【請求項１５３】
用量単位の作製方法であって、
用量単位中に：
ＧＩ酵素により切断可能なプロモイエティに共有結合した活性薬剤を含んでなる活性薬剤プロドラッグであって、前記ＧＩ酵素による前記プロモイエティの切断が、前記活性薬剤プロドラッグからの前記活性薬剤の放出を仲介し；
式Ｉ：
【化１８】
2014518546.tif 000163
（式中
Ｘは、ケトン含有活性薬剤の残基（ここで前記ケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性活性薬剤の残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有活性薬剤の残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介して前記アミド含有活性薬剤に結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択され；
前記Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される）の活性薬剤プロドラッグ；またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である活性薬剤プロドラッグと、
前記活性薬剤プロドラッグからの前記活性薬剤の酵素制御放出を仲介する前記ＧＩ酵素と相互作用するＧＩ酵素インヒビターと
を組み合わせる工程を含んでなり、
前記活性薬剤プロドラッグおよび前記ＧＩ酵素インヒビターが、前記用量単位中に、患者が複数の用量単位を摂取しても比例した活性薬剤放出をもたらさないように前記活性薬剤プロドラッグからの前記活性薬剤の放出を減弱させるのに有効な量で存在する、方法。
【請求項１５４】
前記薬物放出が、インヒビターの非存在下での等価投薬量のプロドラッグによる薬物放出と比較して低下する、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
用量単位に製剤化するのに好適な活性薬剤プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを同定する方法であって、
活性薬剤プロドラッグ、ＧＩ酵素インヒビター、およびＧＩ酵素を反応混合物中に組み合わせる工程であって、前記活性薬剤プロドラッグが、ＧＩ酵素切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合した活性薬剤を含んでなり、前記ＧＩ酵素による前記ＧＩ酵素切断可能部分の切断が前記活性薬剤の放出を仲介し、
前記活性薬剤プロドラッグが、式Ｉ：
【化１９】
2014518546.tif 000164
（式中
Ｘは、ケトン含有活性薬剤の残基（ここで前記ケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性活性薬剤の残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有活性薬剤の残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介して前記アミド含有活性薬剤に結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択され；
前記Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される）の活性薬剤プロドラッグ；またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、工程と、
活性薬剤プロドラッグ変換を検出する工程と、
を含んでなる方法において、前記ＧＩ酵素インヒビターの非存在下での活性薬剤プロドラッグ変換と比較したときの前記ＧＩ酵素インヒビターの存在下での活性薬剤プロドラッグ変換の減少が、前記活性薬剤プロドラッグおよび前記ＧＩ酵素インヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、方法。
【請求項１５６】
用量単位に製剤化するのに好適な活性薬剤プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを同定する方法であって、
活性薬剤プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを動物に投与する工程であって、前記活性薬剤プロドラッグが、ＧＩ酵素切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合した活性薬剤を含んでなり、前記ＧＩ酵素による前記ＧＩ酵素切断可能部分の切断が前記活性薬剤の放出を仲介し；
前記活性薬剤プロドラッグが、式Ｉ：
【化２０】
2014518546.tif 000165
（式中
Ｘは、ケトン含有活性薬剤の残基（ここで前記ケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性活性薬剤の残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有活性薬剤の残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介して前記アミド含有活性薬剤に結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択され；
前記Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される）の活性薬剤プロドラッグ：またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、工程と、
活性薬剤プロドラッグ変換を検出する工程と
を含んでなる方法において、前記ＧＩ酵素インヒビターの非存在下での活性薬剤変換と比較したときの前記ＧＩ酵素インヒビターの存在下での活性薬剤変換の減少が、前記活性薬剤プロドラッグおよび前記ＧＩ酵素インヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、方法。
【請求項１５７】
前記投与する工程が、選択された一定用量の活性薬剤プロドラッグと同時投与される漸増用量のインヒビターを前記動物に投与することを含んでなる、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５８】
前記検出する工程が、予め選択された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすインヒビターの用量および活性薬剤プロドラッグの用量の同定を促進する、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
インビボアッセイを含んでなる、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１６０】
エキソビボアッセイを含んでなる、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１６１】
用量単位に製剤化するのに好適な活性薬剤プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを同定する方法であって、
活性薬剤プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを動物組織に投与する工程であって、前記活性薬剤プロドラッグが、ＧＩ酵素切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合した活性薬剤を含んでなり、前記ＧＩ酵素による前記ＧＩ酵素切断可能部分の切断が前記活性薬剤の放出を仲介し；
前記活性薬剤プロドラッグが、式Ｉ：
【化２１】
2014518546.tif 000166
（式中
Ｘは、ケトン含有活性薬剤の残基（ここで前記ケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性活性薬剤の残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有活性薬剤の残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介して前記アミド含有活性薬剤に結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択され；
前記Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される）の活性薬剤プロドラッグ；またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、工程と、
活性薬剤プロドラッグ変換を検出する工程と
を含んでなる方法において、前記ＧＩ酵素インヒビターの非存在下での活性薬剤プロドラッグ変換と比較したときの前記ＧＩ酵素インヒビターの存在下での活性薬剤プロドラッグ変換の減少が、前記活性薬剤プロドラッグおよび前記ＧＩ酵素インヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、本明細書によって全体として参照により援用される２０１１年３月９日に出願された米国仮特許出願第６１／４５１，０１９号明細書および２０１２年１月５日に出願された米国仮特許出願第６１／５８３，５２３号明細書の利益を主張する。
【０００２】
多くの薬物は、誤用、乱用、または過量服用され易い。従って、このような薬物の使用および入手手段を制限する必要がある。薬物の入手手段を制限すると投与費用が高額になり、また投薬のために来院できない患者が治療を受けられないことにつながり得る。例えば、急性痛を患う患者が、入院しない限り薬物による治療を受けられないことになり得る。さらに、使用の制限は多くの場合に効果がなく、疾病率が高まって社会的に有害な影響が生じ得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本開示物は、活性薬剤の制御放出を提供する活性薬剤プロドラッグに関する。かかるプロドラッグは、プロモイエティに共有結合した活性薬剤を含んでなる。プロモイエティは、酵素切断可能部分と環化可能なスペーサー脱離基とを含んでなり、従って活性薬剤プロドラッグは、酵素切断と続く分子内環化によって活性薬剤の制御放出を提供する。活性薬剤の酵素仲介性放出は、対応するプロドラッグの経口投与時に胃腸管内で起こることができる。従って、本開示物のプロドラッグは、摂取時に活性薬剤の効率的な送達を提供する。
【０００４】
本開示物はまた、本実施形態の活性薬剤プロドラッグを含んでなる組成物、例えば医薬組成物も提供する。かかる組成物は、場合により、プロドラッグからの活性薬剤の制御放出を仲介する酵素と相互作用してプロドラッグの酵素切断を減弱させるインヒビターを提供し得る。本開示物は、トリプシンなどの胃腸（ＧＩ）酵素である酵素を提供する。また、使用方法、例えば、本実施形態の活性薬剤プロドラッグを使用して患者に活性薬剤の制御放出を提供する方法も提供する。
【０００５】
本実施形態は、式Ｉ
【化１】
2014518546.tif 000002
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である活性薬剤プロドラッグを含み、
式中
Ｘは、ケトン含有活性薬剤の残基（ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性活性薬剤の残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有活性薬剤の残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤に結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０００６】
本実施形態は、式ＩＩ：
【化２】
2014518546.tif 000003
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であるオピオイドプロドラッグを含み、
式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基（ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性オピオイドの残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有オピオイドの残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０００７】
特定の実施形態は、ケトン含有活性薬剤の制御放出を提供する。より詳細には、本実施形態は、活性薬剤の制御放出を提供するケトン含有活性薬剤のプロドラッグに関する。このプロドラッグは、ケトン含有活性薬剤のエノール酸素原子を介してプロモイエティに共有結合したケトン含有活性薬剤を含んでなる。プロモイエティは、酵素切断可能部分と環化可能なスペーサー脱離基とを含んでなり、従ってケトン修飾活性薬剤プロドラッグは、酵素切断と続く分子内環化によって活性薬剤の制御放出を提供する。本開示物のケトン修飾活性薬剤プロドラッグは、摂取時に活性薬剤の効率的な送達を提供する。本開示物はまた、本実施形態のケトン修飾活性薬剤プロドラッグを含んでなる組成物、例えば医薬組成物も提供する。また、使用方法、例えば、本実施形態のケトン修飾活性薬剤プロドラッグを使用して患者にケトン含有活性薬剤の制御放出を提供する方法も提供される。
【０００８】
本実施形態は、式ＩＩＩａ：
【化３】
2014518546.tif 000004
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であるケトン修飾活性薬剤プロドラッグを含み、
式中
Ｘはケトン含有活性薬剤の残基を表し、ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０００９】
特定の実施形態は、フェノール性活性薬剤の制御放出を提供する。より詳細には、本実施形態は、活性薬剤の制御放出を提供するフェノール性活性薬剤のプロドラッグに関する。このプロドラッグは、フェノール性活性薬剤のフェノール酸素原子を介してプロモイエティに共有結合したフェノール性活性薬剤を含んでなる。プロモイエティは、酵素切断可能部分と環化可能なスペーサー脱離基とを含んでなり、従ってフェノール性活性薬剤プロドラッグは、酵素切断と続く分子内環化によって活性薬剤の制御放出を提供する。本開示物のフェノール性活性薬剤プロドラッグは、摂取時に活性薬剤の効率的な送達を提供する。本開示物はまた、本実施形態のフェノール性活性薬剤プロドラッグを含んでなる組成物、例えば医薬組成物も提供する。また、使用方法、例えば、本実施形態のフェノール性活性薬剤プロドラッグを使用して患者にフェノール性活性薬剤の制御放出を提供する方法も提供される。
【００１０】
本実施形態は、式ＶＩＩａ：
【化４】
2014518546.tif 000005
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であるフェノール性活性薬剤プロドラッグを含み、
式中
Ｘはフェノール性活性薬剤の残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【００１１】
特定の実施形態は、アミド含有活性薬剤の制御放出を提供する。より詳細には、本実施形態は、活性薬剤の制御放出を提供するアミド含有活性薬剤のプロドラッグに関する。このプロドラッグは、アミド含有活性薬剤のアミドエノール部分のエノール酸素原子を介するか、あるいはイミン互変異性体の酸素を介してプロモイエティに共有結合したアミド含有活性薬剤を含んでなる。プロモイエティは、酵素切断可能部分と環化可能なスペーサー脱離基とを含んでなり、従ってアミド修飾活性薬剤プロドラッグは、酵素切断と続く分子内環化によって活性薬剤の制御放出を提供する。本開示物のアミド修飾活性薬剤プロドラッグは、摂取時に活性薬剤の効率的な送達を提供する。本開示物はまた、本実施形態のアミド修飾活性薬剤プロドラッグを含んでなる組成物、例えば医薬組成物も提供する。また、使用方法、例えば、本実施形態のアミド修飾活性薬剤プロドラッグを使用して患者にアミド含有活性薬剤の制御放出を提供する方法も提供される。
【００１２】
本実施形態は、式ＸＩａ：
【化５】
2014518546.tif 000006
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であるアミド含有活性薬剤プロドラッグを含み、
式中
Ｘはアミド含有活性薬剤の残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤に結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【００１３】
特定の実施形態は、アセトアミノフェンの制御放出を提供する。より詳細には、本実施形態は、アセトアミノフェンの制御放出を提供するアセトアミノフェンのプロドラッグに関する。このプロドラッグは、アセトアミノフェンのフェノール酸素原子を介するか、またはアセトアミノフェンのアミド基の酸素を介してプロモイエティに共有結合したアセトアミノフェンを含んでなる。プロモイエティは、酵素切断可能部分と環化可能なスペーサー脱離基とを含んでなり、従ってアセトアミノフェンプロドラッグは、酵素切断と続く分子内環化によってアセトアミノフェンの制御放出を提供する。本開示物のアセトアミノフェンプロドラッグは、摂取時にアセトアミノフェンの効率的な送達を提供する。本開示物はまた、本実施形態のアセトアミノフェンプロドラッグを含んでなる組成物、例えば医薬組成物も提供する。また、使用方法、例えば、本実施形態のアセトアミノフェンプロドラッグを使用して患者にアセトアミノフェンの制御放出を提供する方法も提供される。
【００１４】
本実施形態は、式ＸＩＶ：
【化６】
2014518546.tif 000007
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であるアセトアミノフェンプロドラッグを含み、
式中
Ｘはアセトアミノフェンを表し、ここでアセトアミノフェンのフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換されるか；あるいは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアセトアミノフェンのアミド基の酸素を介してアセトアミノフェンに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】一定用量のプロドラッグについてのＧＩ酵素インヒビター（「インヒビター」、Ｘ軸）のレベル上昇がＰＫパラメータ（例えば、薬物Ｃｍａｘ）（Ｙ軸）に及ぼす影響を表す概略図である。インヒビターのプロドラッグＰＫパラメータに対する影響は、検出不能から中程度、完全阻害（即ち、検出可能な薬物の放出がない）までの範囲をとり得る。
【図２】時間（Ｘ軸）の経過に伴う血漿中薬物濃度（Ｙ軸）の概略図を提供する。パネルＡは、プロドラッグをＧＩ酵素インヒビターと共に摂取した後の薬物動態（ＰＫ）プロファイル（破線）の概略図であり、ここでその薬物Ｃｍａｘは、インヒビターを伴わないプロドラッグの場合（実線）と比べて改変されている。パネルＢは、プロドラッグをインヒビターと共に摂取した後のＰＫプロファイル（破線）の概略図であり、ここでその薬物Ｃｍａｘおよび薬物Ｔｍａｘは、インヒビターを伴わないプロドラッグの場合（実線）と比べて改変されている。パネルＣは、プロドラッグをインヒビターと共に摂取した後のＰＫプロファイル（破線）の概略図であり、ここで薬物Ｔｍａｘは、インヒビターを伴わないプロドラッグの場合（実線）と比べて改変されている。
【図３】本開示物の用量単位（Ｘ軸）の複数を投与することにより生じ得る異なる濃度−用量ＰＫプロファイルを表す概略図を提供する。異なるＰＫプロファイル（本明細書では代表的なＰＫパラメータである薬物Ｃｍａｘ（Ｙ軸）について例証されるとおり）は、単一の用量単位に含まれるプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターの相対量を調整することによるか、またはその用量単位で異なるプロドラッグもしくはインヒビターを使用することにより提供され得る。
【図４】本実施形態のいくつかのケトン修飾活性薬剤プロドラッグをラットにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【図５Ａ】本実施形態のいくつかのケトン修飾活性薬剤プロドラッグをイヌにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【図５Ｂ】本実施形態のケトン修飾活性薬剤プロドラッグ化合物ＫＣ−１７、オキシコドンプロドラッグ化合物ＫＣ−３、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）錠、またはオキシコドンＨＣｌをイヌにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【図６Ａ】漸増用量のケトン修飾活性薬剤プロドラッグ化合物ＫＣ−１２をラットにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【図６Ｂ】漸増用量のケトン修飾活性薬剤プロドラッグ化合物ＫＣ−１７をラットにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【図７Ａ】ケトン修飾活性薬剤プロドラッグ化合物ＫＣ−１２を漸増量のトリプシンインヒビター化合物１０９との同時投与でラットにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【図７Ｂ−Ｃ】２つの用量のケトン修飾活性薬剤プロドラッグ化合物ＫＣ−１７を、各々漸増量のトリプシンインヒビター化合物１０９との同時投与でラットにＰＯ投与した後の、オキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【図８】同時投与用量のトリプシンインヒビター化合物１０９の非存在下または存在下でフェノール性活性薬剤プロドラッグ化合物ＴＰ−５をラットにＰＯ投与した後のタペンタドール放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【図９】漸増用量のケトン修飾活性薬剤プロドラッグ化合物ＫＣ−３１をラットにＰＯ投与した後のヒドロコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【図１０】ヒドロコドンをラットにＰＯ投与した後、およびヒドロコドンプロドラッグ化合物ＫＣ−３２、化合物ＫＣ−３５、化合物ＫＣ−３６、および化合物ＫＣ−３７をラットにＰＯ投与した後のヒドロコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【図１１】ヒドロコドンをラットにＰＯ投与した後、およびヒドロコドンプロドラッグ化合物ＫＣ−３８および化合物ＫＣ−３９をラットにＰＯ投与した後のヒドロコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【図１２】ヒドロコドンをラットにＰＯ投与した後、およびヒドロコドンプロドラッグ化合物ＫＣ−４０、化合物ＫＣ−４７、および化合物ＫＣ−５０をラットにＰＯ投与した後のヒドロコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【図１３Ａ】プロドラッグ化合物ＫＣ−４０を漸増量のトリプシンインヒビター化合物１０９の同時投与を伴いラットにＰＯ投与した後のヒドロコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【図１３Ｂ】プロドラッグ化合物ＫＣ−４０を漸増量のトリプシンインヒビター化合物１０９の同時投与を伴いラットにＰＯ投与した後のヒドロコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を、正規化したヒドロコドン用量から予想されるヒドロコドン値と比較する。
【図１３Ｃ】プロドラッグ化合物ＫＣ−５０を漸増量のトリプシンインヒビター化合物１０９の同時投与を伴いラットにＰＯ投与した後のヒドロコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【図１３Ｄ】プロドラッグ化合物ＫＣ−５０を漸増量のトリプシンインヒビター化合物１０９の同時投与を伴いラットにＰＯ投与した後のヒドロコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を、正規化したヒドロコドン用量から予想されるヒドロコドン値と比較する。
【図１４Ａ】ヒドロコドンをイヌにＰＯ投与した後、および漸増量のプロドラッグ化合物ＫＣ−４０をイヌにＰＯ投与した後のヒドロコドンの経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【図１４Ｂ−Ｄ】各々、プロドラッグ化合物ＫＣ−４０とトリプシンインヒビター化合物１０９とを含むそれぞれ１、４または１０用量単位をイヌにＰＯ投与した後のヒドロコドンの経時的な平均血漿中濃度を、それぞれ、１用量等価量のヒドロコドンをイヌにＰＯ投与した後のヒドロコドンの血漿中濃度または４もしくは１０用量等価量のヒドロコドンについての予測濃度と比較する。
【図１５Ａ】ヒドロコドンをイヌにＰＯ投与した後、および漸増量のプロドラッグ化合物ＫＣ−５０をイヌにＰＯ投与した後のヒドロコドンの経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【図１５Ｂ−Ｃ】ヒドロコドンをイヌにＰＯ投与した後のヒドロコドンの経時的な平均血漿中濃度を、トリプシンインヒビター化合物１０９と共にまたはそれ無しに示される用量のプロドラッグ化合物ＫＣ−５０をイヌにＰＯ投与した後のヒドロコドンの経時的な血漿中濃度と比較する。
【図１６】オキシコドンプロドラッグ化合物ＫＣ−５５またはオキシコドンをラットにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【図１７Ａ】プロドラッグ化合物ＫＣ−５５を単独でまたはトリプシンインヒビター化合物１０９との同時投与で経口投与したラットについてのオキシコドン曝露結果を提供する。
【図１７Ｂ】プロドラッグ化合物ＫＣ−５５を単独でまたはトリプシンインヒビター化合物１０９との同時投与で経口投与したラットについてのオキシコドン曝露結果を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
他で示さない限り、以下の用語は以下の意味を有する。任意の定義されていない用語は、それらの認識された意味を有する。
【００１７】
「アルキル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、親のアルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される飽和の分枝鎖または直鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基として、メチル；エチル、プロパン−１−イルまたはプロパン−２−イルなどのプロピル類；およびブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イルまたは２−メチル−プロパン−２−イルなどのブチル類が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を含んでなる。他の実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を含んでなる。なお他の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、例えば、１〜４個の炭素原子を含んでなる。
【００１８】
「アルカニル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、アルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される飽和の分枝鎖、直鎖または環式のアルキルラジカルを指す。典型的なアルカニル基として、メタニル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなどのプロパニル類；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなどのブタニル類などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
「アルキレン」は、一般的には１〜４０個の炭素原子、より一般的には１〜１０個の炭素原子およびさらにより一般的には１〜６個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基により例示される。
【００２０】
「アルケニル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、アルケンの単一の炭素原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分枝鎖、直鎖または環式のアルキルラジカルを指す。基は、二重結合についてシス配座またはトランス配座のいずれで存在してもよい。典型的なアルケニル基として、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イルなどのプロペニル類；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどのブテニル類など；およびその他が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
「アルキニル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、アルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分枝鎖、直鎖または環式のアルキルラジカルを指す。典型的なアルキニル基として、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなどのプロピニル類；ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのブチニルなど；およびその他が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
「アシル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０を指し、ここで、Ｒ３０は、本明細書に定義するように、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびその置換バージョンである。代表的な例として、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、ピペロニル、スクシニル、およびマロニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「アシルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル基、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）複素環基、および−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換複素環基を指し、式中、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義するとおりである。
【００２４】
「アミノ」は−ＮＨ２基を指す。
【００２５】
「置換アミノ」は−ＮＲＲ基を指し、式中、各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ただし少なくとも１つのＲは水素でないものとする。
【００２６】
「アミノアシル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２を指し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群から選択され、そしてここで、Ｒ２１およびＲ２２は、場合により、それに対する窒素結合と共に接続されて、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し、そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環は、本明細書において定義されるとおりである。
【００２７】
「アルコキシ」は、それ自体、または別の置換基の一部として、ラジカル−ＯＲ３１を指し、ここで、Ｒ３１は、本明細書において定義するアルキルまたはシクロアルキル基を表す。代表的な例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「アルコキシカルボニル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１を指し、ここで、Ｒ３１は、本明細書において定義するアルキルまたはシクロアルキル基を表す。代表的な例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
「アリール」は、それ自体、または別の置換基の一部として、芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される一価の芳香族炭化水素ラジカルを指す。典型的なアリール基として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン（ｈｅｘａｌｅｎｅ）、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子を含んでなる。特定の実施形態では、アリール基は、６〜１２個の炭素原子を含んでなる。アリール基の例には、フェニルおよびナフチルがある。
【００３０】
「アリールアルキル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的に、末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子のうちの１つが、アリール基によって置き換えられる非環式アルキルラジカルを指す。典型的なアリールアルキル基として、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定のアルキル部分が意図される場合、命名法アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルが用いられる。特定の実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ７−Ｃ３０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ１０）であり、アリール部分は（Ｃ６−Ｃ２０）である。特定の実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ７−Ｃ２０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ８）であり、アリール部分は（Ｃ６−Ｃ１２）である。
【００３１】
「アリールアリール」は、それ自体、または別の置換基の一部として、２個以上の同じまたは同じでない芳香環系が互いに単結合によって連結される環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される一価の炭化水素基を指し、ここでそのような直接的な環連結の数は、関与する芳香環系の数より１つ少ない。典型的なアリールアリール基として、ビフェニル、トリフェニル、フェニル−ナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、ビナフチル、ビフェニル−ナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）などが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアリール基中の炭素原子の数が指定されるとき、その数は各芳香環を含んでなる炭素原子を指す。例えば、（Ｃ５−Ｃ１４）アリールアリールは、各芳香環が５〜１４個の炭素を含んでなるアリールアリール基、例えば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、フェニルナプチル（ｐｈｅｎｙｌｎａｐｔｈｙｌ）などである。特定の実施形態では、アリールアリール基の各芳香環系は独立して（Ｃ５−Ｃ１４）芳香族である。特定の実施形態では、アリールアリール基の各芳香環系は独立して（Ｃ５−Ｃ１０）芳香族である。特定の実施形態では、各芳香環系は同じであり、例えば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、トリナフチルなどである。
【００３２】
「カルボキシル」、「カルボキシ」または「カルボキシレート」は、−ＣＯ２Ｈまたはその塩を指す。
【００３３】
「シアノ」または「ニトリル」は、−ＣＮ基を指す。
【００３４】
「シクロアルキル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、飽和または不飽和環式アルキルラジカルを指す。特定の飽和レベルが意図される場合、命名法「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」が用いられる。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、シクロアルキル基は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【００３５】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、１個以上の炭素原子（および任意の会合した水素原子）が、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられる飽和または不飽和環式アルキルラジカルを指す。炭素原子を置き換えるための典型的なヘテロ原子として、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の飽和レベルが意図される場合、命名法「ヘテロシクロアルカニル」または「ヘテロシクロアルケニル」が用いられる。典型的なヘテロシクロアルキル基としては、エポキシド類、アジリン類、チイラン類、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
「ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、それぞれ、１個以上の炭素原子（および任意の会合した水素原子）が、独立して、同じまたは異なるヘテロ芳香族基で置き換えられるアルキル基、アルカニル基、アルケニル基およびアルキニル基を指す。これらの基に含まれ得る典型的なヘテロ原子基として、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ３７Ｒ３８−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３９Ｒ４０、−ＰＲ４１−、−Ｐ（Ｏ）２−、−ＰＯＲ４２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｓ−（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳｎＲ４３Ｒ４４−などが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、それ自体、または別の置換基の一部として、ヘテロ芳香環系の単一の原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される一価のヘテロ芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基として、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、ベンゾジオキソールなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜２０員環ヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０員環ヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから誘導されるものである。
【００３８】
「ヘテロアリールアルキル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的に、末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子のうちの１つが、ヘテロアリール基によって置き換えられる非環式アルキルラジカルを指す。特定のアルキル部分が意図される場合、命名法ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロアリールアルキニルが用いられる。特定の実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、６〜３０員環ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、１〜１０員環であり、そしてヘテロアリール部分は、５〜２０員環ヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、６〜２０員環ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、１〜８員環であり、そしてヘテロアリール部分は、５〜１２員環ヘテロアリールである。
【００３９】
「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」、および「ヘテロシクリル」は、単環、または、融合環系、架橋環系およびスピロ環系を含み、かつ１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１５個の環原子を有する複数の縮合環を有する飽和基または不飽和基を指す。これらのヘテロ原子は窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択され、ここで融合環系においては、環の１つ以上はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよく、ただし結合点は非芳香環を介するものとする。特定の実施形態では、複素環基の窒素原子および／または硫黄原子は場合により酸化していて、Ｎ−酸化物、−Ｓ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−部分を提供する。
【００４０】
「芳香環系」は、それ自体、または別の置換基の一部として、共役π電子系を有する非飽和の環式または多環式環系を指す。具体的には、環のうちの１つ以上が芳香族性であり、そして環のうちの１つ以上が、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレンなどの飽和または不飽和である縮合環系が、「芳香環系」の定義内に含まれる。典型的な芳香環系として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン（ｈｅｘａｌｅｎｅ）、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
「ヘテロ芳香環系」は、それ自体、または別の置換基の一部として、１個以上の炭素原子（および任意の会合した水素原子）が、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられる芳香環系を指す。炭素原子を置き換えるための典型的なヘテロ原子として、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。具体的には、環のうちの１つ以上が芳香族性であり、そして環のうちの１つ以上が、例えば、アルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどの飽和または不飽和である縮合環系が、「親のヘテロ芳香環系」の定義内に含まれる。典型的なヘテロ芳香環系として、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「置換された」は、１個以上の水素原子が、独立して、同じまたは異なる置換基で置き換えられる基を指す。典型的な置換として、アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、−Ｍ、−Ｒ６０、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ６０、−ＳＲ６０、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ６０Ｒ６１、＝ＮＲ６０、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６０）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６０）（ＯＲ６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ６０、−ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、−ＮＲ６２Ｃ（Ｓ）ＮＲ６０Ｒ６１、−ＮＲ６２Ｃ（ＮＲ６３）ＮＲ６０Ｒ６１および−Ｃ（ＮＲ６２）ＮＲ６０Ｒ６１が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｍはハロゲンであり；Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは場合により、Ｒ６０およびＲ６１は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；およびＲ６４およびＲ６５は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは場合により、Ｒ６４およびＲ６５は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。特定の実施形態では、置換基として、−Ｍ、−Ｒ６０、＝Ｏ、−ＯＲ６０、−ＳＲ６０、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ６０Ｒ６１、＝ＮＲ６０、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６０）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６０）（ＯＲ６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１が挙げられる。特定の実施形態では、置換基として、−Ｍ、−Ｒ６０、＝Ｏ、−ＯＲ６０、−ＳＲ６０、−ＮＲ６０Ｒ６１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６０）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６０）（ＯＲ６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−が挙げられる。特定の実施形態では、置換基として、−Ｍ、−Ｒ６０、＝Ｏ、−ＯＲ６０、−ＳＲ６０、−ＮＲ６０Ｒ６１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６０）（ＯＲ６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−が挙げられ、ここで、Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は上記に定義されるとおりである。例えば、置換基は、メチレンジオキシ置換基か、またはハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基および（１−４Ｃ）アルコキシ基から選択される１個、２個、もしくは３個の置換基を有し得る。
【００４３】
上記に定義される置換基のいずれにおいても、置換基がそれ自体に対するさらなる置換基を有することによって定義されることで得られるポリマー（例えば、置換アリール基を置換基として有する置換アリールであって、その置換アリール基自体が置換アリール基で置換されており、その置換アリール基もさらに置換アリール基によって置換されているなど）は、本明細書に包含されないものと意図されることが理解される。そのような場合、かかる置換の最大数は３である。例えば、置換アリール基の連続的な置換は、置換アリール−（置換アリール）−置換アリールまでに限られる。
【００４４】
１つ以上の置換基を含む本明細書に開示される任意の基に関して、当然ながら、そのような基は、立体的に実際的でないおよび／または合成的に実行不可能ないかなる置換または置換パターンも含まないことが理解される。加えて、本化合物には、それらの化合物の置換によって生じる全ての立体化学異性体が含まれる。
【００４５】
特に指示がない限り、本明細書に明示的に定義されない置換基の命名法は、官能基の末端部の後に結合点に向かって隣接する官能基を続けるように命名することにより得られる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００４６】
本明細書において使用する「用量単位」は、ＧＩ酵素切断可能なプロドラッグ（例えば、トリプシン切断可能なプロドラッグ）とＧＩ酵素インヒビター（例えば、トリプシンインヒビター）との組み合わせを指す。「単一用量単位」は、ＧＩ酵素切断可能なプロドラッグ（例えば、トリプシン切断可能なプロドラッグ）とＧＩ酵素インヒビター（例えば、トリプシンインヒビター）との組み合わせの単一の単位であり、ここで単一用量単位は薬物の治療有効量（即ち、治療効果を生じるのに十分な量の薬物、例えば、それぞれの薬物の治療ウィンドウ、即ち治療域の範囲内の用量）を提供する。「複数用量単位（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓｅ  ｕｎｉｔｓ）」または「複数の用量単位（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ａ  ｄｏｓｅ  ｕｎｉｔ）」またはある「複数の用量単位（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｏｆ  ａ  ｄｏｓｅ  ｕｎｉｔ）」は、少なくとも２つの単一用量単位を指す。
【００４７】
「胃腸酵素」または「ＧＩ酵素」は、口から肛門に至る解剖学的部位を包含する胃腸（ＧＩ）管にある酵素を指す。トリプシンはＧＩ酵素の例である。
【００４８】
「胃腸酵素切断可能部分」または「ＧＩ酵素切断可能部分」は、ＧＩ酵素による切断を受け易い部位を含んでなる基を指す。例えば、「トリプシン切断可能部分」は、トリプシンによる切断を受け易い部位を含んでなる基を指す。
【００４９】
「胃腸酵素インヒビター」または「ＧＩ酵素インヒビター」は、胃腸酵素の基質に対する作用を阻害することが可能な任意の因子を指す。この用語はまた、胃腸酵素インヒビターの塩も包含する。例えば、「トリプシンインヒビター」は、トリプシンの基質に対する作用を阻害することが可能な任意の因子を指す。
【００５０】
「患者」には、ヒト、また他の哺乳動物、例えば、家畜、動物園の動物、および伴侶動物、例えばネコ、イヌ、またはウマが含まれる。
【００５１】
「医薬組成物」は少なくとも１つの化合物を指し、さらに、それと共に化合物が患者に投与される薬学的に許容できるキャリアを含んでなってもよい。
【００５２】
「薬学的に許容できる担体」は、それと共に、またはその中にあって化合物が投与される希釈剤、補助剤、賦形剤またはビヒクルを指す。
【００５３】
「薬学的に許容できる塩」は、化合物の所望される薬理活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩として：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸によって形成されるか；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸によって形成される酸付加塩；または（２）化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合する場合に形成される塩が挙げられる。
【００５４】
「薬力学的（ＰＤ）プロファイル」は、患者（または対象または使用者）における薬物の効力のプロファイルを指し、これはＰＤパラメータによって特徴付けられる。「ＰＤパラメータ」には、「薬物Ｅｍａｘ」（最大薬物効力）」、「薬物ＥＣ５０」（Ｅｍａｘの５０％における薬物の濃度）および副作用が含まれる。
【００５５】
「ＰＫパラメータ」は、血中または血漿中の薬物濃度の尺度、例えば：１）「薬物Ｃｍａｘ」、血中または血漿中で達成される薬物の最大濃度；２）「薬物Ｔｍａｘ」、摂取後Ｃｍａｘに達するまでに経過する時間；および３）「薬物曝露」、選択された時間にわたり血中または血漿中に存在する薬物の総濃度（これは、選択された時間（ｔ）にわたる薬物放出の時間経過の曲線下面積（ＡＵＣ）を使用して計測することができる）を指す。１つ以上のＰＫパラメータを改変すると、改変されたＰＫプロファイルが提供される。
【００５６】
「ＰＫプロファイル」は、血中または血漿中の薬物濃度のプロファイルを指す。このプロファイルは、経時的な薬物濃度の関係（即ち「濃度−時間ＰＫプロファイル」）または薬物濃度と摂取した用量数との関係（即ち「濃度−用量ＰＫプロファイル」）であってよい。ＰＫプロファイルはＰＫパラメータによって特徴付けられる。
【００５７】
「予防する」または「予防」または「予防法」は、疼痛などの病態の発生リスクを低減することを指す。
【００５８】
「プロドラッグ」は、活性薬剤を放出するために体内での転換を必要とする活性薬剤の誘導体を指す。特定の実施形態では、転換は酵素転換である。特定の実施形態では、転換は環化転換である。特定の実施形態では、転換は、酵素転換と環化転換との組み合わせである。プロドラッグは、必ずではないが、多くの場合に活性薬剤に変換されるまで薬理学的に不活性である。
【００５９】
「プロモイエティ」は、活性薬剤中の官能基を遮蔽するために使用する場合、活性薬剤をプロドラッグに変換する保護基の形態を指す。典型的には、プロモイエティは、生体内で酵素的または非酵素的手段により切断される１つ以上の結合を介して薬物に結合し得る。
【００６０】
本明細書において使用する「溶媒和物」は、溶質、例えばプロドラッグまたはその薬学的に許容できる塩の１つ以上の分子と、溶媒の１つ以上の分子とによって形成される複合体または凝集物を指す。このような溶媒和物は、典型的に、実質的に一定のモル比の溶質と溶媒とを有する結晶性固体である。代表的な溶媒として、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【００６１】
「治療有効量」は、疼痛などの状態を予防または治療するために患者に投与されたとき、そのような治療を達成するのに十分な化合物（例えばプロドラッグ）の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、状態およびその重症度ならびに患者の年齢、体重等に応じて異なり得る。
【００６２】
疼痛などの任意の病態を「治療する」または「治療」は、特定の実施形態において、病態を改善すること（即ち、病態の発達を阻止または低減すること）を指す。特定の実施形態では、「治療する」または「治療」は、患者によって認識され得ない少なくとも１つの物理パラメータを改善することを指す。特定の実施形態では、「治療する」または「治療」は、物理的に（例えば、認識可能な徴候の安定化）、生理学的（例えば、物理パラメータの安定化）、またはその両方のいずれかで病態を阻害することを指す。特定の実施形態では、「治療する」または「治療」は、病態の発生を遅延させることを指す。
【００６３】
詳細な説明
本発明についてさらに詳細に説明する前に、本発明は、記載された特定の実施形態に限定されるものではなく、当然のことながら多様であり得ることは理解されたい。また、本明細書において使用する用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とするものであって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、特定の実施形態に限定されることを意図していないことも理解されたい。
【００６４】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別段文脈が明示しない限り、複数の指示対象も含むことが留意されなければならない。特許請求の範囲は、任意の随意的要素を除外するために起案され得ることもさらに留意される。従って、この記述は、特許請求の範囲の要素の列挙と関連して、「単に」、「唯一の」などのような排他的用語を使用するため、または「消極的な」限定を使用するための前提として働くように意図される。
【００６５】
本明細書において使用する用語「ａ」実体または「ａｎ」実体は、その実体の１つ以上を指すことを理解すべきである。例えば、化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、１つ以上（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ）の化合物を指す。従って、用語「ａ」、「ａｎ」、「１つ以上（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ）」および「少なくとも１つ（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）」は、同義的に使用することができる。同様に、用語「含んでなる」、「含む」および「有する」も、同義的に使用することができる。
【００６６】
本明細書において考察する刊行物は、本出願の出願日前に開示されたもののみ提供している。本明細書には、先行本発明に基づいて、本発明がそのような刊行物に先行する権利を有さないものと承認するように解釈されるものは含まれていない。さらに、提供した公開日は、実際の公開日とは異なることもあるため、独立して確認する必要があり得る。
【００６７】
別段定義しない限り、本明細書において使用するすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当該技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または等価なあらゆる方法および材料は、本発明の実践または試験にも使用することができるが、ここで、好適な方法および材料について説明する。本明細書において言及するすべての刊行物は、引用する刊行物に関連する方法および／または材料を開示および説明するために、本明細書において参考として援用される。
【００６８】
別段留意する場合を除いて、本実施形態の方法および教示内容は、一般的に、当該技術分野において周知の従来の方法に従って、ならびに本明細書を通して引用および考察した様々な一般的および特定の参考文献において記載のとおりに、実施される。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２００２，ｐｐ．３６０−３６１，１０８４−１０８５；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１を参照のこと。
【００６９】
主題化合物を命名するために本明細書において使用する命名法を、本明細書の実施例に例示する。場合により、この命名法は、一般的に、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ，Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆ．）を使用して誘導した。
【００７０】
明確にするため個別の実施形態との関連において説明される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態に組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔にするため単一の実施形態との関連において説明される本発明の様々な特徴が、個別に、または任意の好適な部分的組み合わせで提供されてもよい。可変基により表現される化学基に関する実施形態のあらゆる組み合わせが、本発明に具体的に包含され、および一つ一つの組み合わせが安定な化合物（即ち、分離し、特性決定し、および生物活性について試験することができる化合物）である化合物を包含する限りにおいて、かかる組み合わせがまさに個々にかつ明示的に開示されたものとして本明細書に開示される。加えて、かかる可変基を説明する実施形態に列挙される化学基のあらゆる部分的な組み合わせもまた、具体的に本発明に包含され、および化学基の一つ一つのかかる部分的な組み合わせがまさに個々にかつ明示的に本明細書に開示されたものとして本明細書に開示される。
【００７１】
一般的合成手順
開示される化合物の合成に有用な一般に公知の化学合成スキームおよび条件を提供する一般的な参考文献が多く利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；またはＶｏｇｅｌ，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照のこと）。
【００７２】
本明細書に記載されるとおりの化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフ手段を含め、当該技術分野において公知の手段のいずれかにより精製することができる。順相および逆相ならびにイオン性樹脂を含む任意の好適な固定相を使用することができる。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７９；およびＴｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄ  Ｅ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６９を参照のこと。
【００７３】
本開示物の化合物の調製方法のいずれかの間、対象の分子のいずれかにおける感受性または反応性の基を保護することが必要となる、および／または望ましいことがあり得る。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２００６などの標準的な著書に説明されるとおりの従来の保護基を用いて達成することができる。保護基は、好都合な後続の段階で当該技術分野により公知の方法を用いて取り除くことができる。
【００７４】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含んでもよく、従って、二重結合異性体（即ち、幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在してもよい。従って、立体異性的に純粋な（例えば、幾何学的に純粋、エナンチオマー的に純粋またはジアステレオマー的に純粋な）形態を含む化合物のすべての可能なエナンチオマーおよび立体異性体ならびにエナンチオマーおよび立体異性混合物が、本明細書における化合物の説明に含まれる。エナンチオマーおよび立体異性混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの成分のエナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。化合物はまた、エノール型、ケト型およびそれらの混合物を含むいくつかの互変異性型で存在してもよい。従って、本明細書において示す化学的構造は、例示される化合物のすべての可能な互変異性体型を包含する。
【００７５】
記載される化合物はまた、同位体標識化合物を含み、ここで１個以上の原子は、天然において従来見出される原子質量とは異なる原子質量を有する。本明細書に開示される化合物に組み入れられ得る同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏなどが挙げられるが、これらに限定されない。化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在してもよい。一般に、化合物は水和または溶媒和されていてもよい。特定の化合物は複数の結晶質形態または非晶質形態で存在してもよい。一般に、すべての物理形態は、本明細書で考慮される使用について等価であり、本開示物の範囲内にあることが意図される。
【００７６】
例示的実施形態
ここで様々な実施形態を詳細に参照する。本発明はこれらの実施形態に限定されないことは理解されるであろう。むしろ、認められる特許請求の範囲の趣旨および範囲に含まれ得るとおりの代替例、変形例、および均等物を網羅することが意図される。
【００７７】
本開示物は、活性薬剤の投与後に活性化される制御放出を患者に提供する方法を提供し、この方法は、対応する化合物を患者に投与する工程を含んでなり、この化合物においては、酵素切断可能部分で保護された求核性窒素を有するスペーサー脱離基である置換基を活性薬剤が有し、スペーサー脱離基の配置は、切断可能部分が酵素切断されると求核性窒素が環状尿素を形成し、スペーサー脱離基から化合物が遊離して活性薬剤の制御放出を患者に提供することが可能であるような配置である。
【００７８】
対応する化合物（本開示物に従うプロドラッグ）は、化合物の放出を惹起するのに酵素切断を必要とするため、かつ活性薬剤の放出速度が酵素切断の速度および環化の速度の双方に依存するため、活性薬剤の投与後に活性化される制御放出を提供する。このプロドラッグは、それが不適切に投与されても過剰に高い血漿中活性薬剤濃度を提供しないように構成され、酵素切断と、それに続く制御された環化による以外には、容易には分解されず、活性薬物を提供することができない。
【００７９】
酵素切断可能部分を切断することが可能な酵素は、プロテアーゼとも称されるペプチダーゼであってもよい−酵素切断可能部分はアミド（例えばペプチド：−ＮＨＣＯ−）結合を介して求核性窒素に連結される。一部の実施形態では、酵素は消化酵素、例えばタンパク質の消化酵素である。
【００８０】
アミド結合を介して求核性窒素に連結される酵素切断可能部分は、例えば、アミノ酸またはペプチドの残基、アミノ酸またはペプチドの残基の変異体、アミノ酸またはペプチドの残基の誘導体、またはアミノ酸変異体またはペプチド変異体の残基の誘導体であってもよい。以下で考察するとおり、アミノ酸変異体とは、プロテアーゼが天然に存在するＬ−アミノ酸を加水分解する能力と同様の方法でプロテアーゼによって加水分解可能な２０個の天然に存在する共通Ｌ−アミノ酸のいずれか以外のアミノ酸を指す。誘導体とは、修飾、部分置換、同族体化、トランケーション、または酸化状態の変化によって別の物質から改変されている物質を指す。例えばアミノ酸のＮ−アシル誘導体は、アミノ酸の誘導体の例である。
【００８１】
ある場合には、酵素切断可能部分は、アミノ酸もしくはペプチドの（α）Ｎ−アシル誘導体またはアミノ酸変異体もしくはペプチド変異体の（α）Ｎ−アシル誘導体であってもよい。
【００８２】
ペプチドは、例えば最大約１００アミノ酸残基を含み得る。各アミノ酸は、有利には、Ｌ−アミノ酸などの天然に存在するアミノ酸であり得る。天然に存在するアミノ酸の例は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンである。従って、酵素切断可能部分の例として、以上に列挙するＬ−アミノ酸およびそのＮ−アシル誘導体、ならびに以上に列挙するＬ−アミノ酸の少なくとも２つから形成されるペプチドおよびそのＮ−アシル誘導体の残基が挙げられる。さらなる例として、アミノ酸変異体およびそのＮ−アシル誘導体、ならびに上記に列挙するＬ−アミノ酸および／またはその変異体の少なくとも２個から形成されるペプチドおよびそのＮ−アシル誘導体の残基が挙げられる。また、かかるアミノ酸またはアミノ酸変異体およびそのペプチドの誘導体も包含される。
【００８３】
本実施形態は、酵素切断可能部分で保護された求核性窒素を有するスペーサー脱離基である置換基を含むプロドラッグを提供する。切断可能部分が酵素切断されると、求核性窒素は環状尿素を形成することが可能である。スペーサー基の環化の代表的なスキームを以下に示し、式中Ｘは活性薬剤である。
【化７】
2014518546.tif 000008
【００８４】
環状尿素の環化速度は、スペーサー基内への複素環の組み込みにより調整することができる。特定の実施形態では、スペーサー基内に複素環を組み込むと、縮合環環状尿素が形成され、環化反応が加速する。
【００８５】
活性薬剤が放出されるときに形成される環状の基は、好都合には薬学的に許容可能できるものであり、特に薬学的に許容できる環状尿素である。環状尿素は概して極めて安定しており、毒性が低いことは理解されるであろう。
【００８６】
一態様によれば、本実施形態は、ＧＩ酵素切断可能な活性薬剤プロドラッグと、任意選択のＧＩ酵素インヒビターとを含んでなる医薬組成物を含む。活性薬剤プロドラッグおよび酵素インヒビターの例を以下に記載する。
【００８７】
活性薬剤プロドラッグ
「活性薬剤」は、薬理作用を及ぼす化学物質を指す。活性薬剤の例として、誤用、乱用、または過量服用され易い活性薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性薬剤の特定の例として、オピオイド、ＮＳＡＩＤｓ、他の鎮痛薬、ＧＡＢＡ作動薬、ＧＡＢＡ拮抗薬、および精神刺激薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
本開示物は、活性薬剤の酵素制御放出を提供するプロドラッグを提供する。本開示物は、薬物上の任意の好適な構造部分を介して活性薬剤に結合するプロモイエティを提供し、この構造部分は反応基を有する。活性薬剤上の反応基の例として、ケトン、フェノール、およびアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
式Ｉ
本開示物の化合物は、以下に示す式Ｉの化合物を含む。本開示物の組成物もまた、以下に示す式Ｉの化合物を含む。本開示物の医薬組成物および方法もまた、式Ｉの化合物を企図する。
【００９０】
本実施形態は、式Ｉ：
【化８】
2014518546.tif 000009
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘは、ケトン含有活性薬剤の残基（ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性活性薬剤の残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有活性薬剤の残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤に結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【００９１】
オピオイドプロドラッグ
「オピオイド」は、オピオイド受容体において相互作用することによりその薬理作用を及ぼす化学物質を指す。オピオイドは、天然産物、合成化合物または半合成化合物であってよい。特定の実施形態では、オピオイドは、芳香族基および脂肪族アミン基を構造上異なる方法でオピオイド受容体に提示するファルマコフォアを有する化合物である。例えば、Ｆｏｙｅ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｔ．Ｌ．Ｌｅｍｋｅ  ａｎｄ  Ｄ．Ａ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００８、特にＣｈａｐｔｅｒ  ２４，６５３〜６７８頁を参照のこと。
【００９２】
本開示物は、オピオイドの制御放出を提供するオピオイドプロドラッグを提供する。本開示物は、オピオイド上の任意の構造部分を介してオピオイドに結合するプロモイエティを提供し、この構造部分は反応基を有する。オピオイド上の反応基の例として、ケトン、フェノール、およびアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
本明細書に記載される官能性の少なくとも一部を有するオピオイドが開発されるであろうことが考えられる；そのようなオピオイドは、本開示物の範囲の一部として包含される。
【００９４】
式ＩＩ
本開示物の化合物は、以下に示す式ＩＩの化合物を含む。本開示物の組成物もまた、以下に示す式ＩＩの化合物を含む。本開示物の医薬組成物および方法もまた、式ＩＩの化合物を企図する。
【００９５】
本実施形態は、式ＩＩ：
【化９】
2014518546.tif 000010
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基（ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性オピオイドの残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有オピオイドの残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【００９６】
式ＩＩにおいて、Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基（ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性オピオイドの残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有オピオイドの残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択することができる。
【００９７】
ある場合において、Ｘはケトン含有オピオイドであり、ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される。
【００９８】
ある場合において、Ｘはケトン含有オピオイドであり、ここでオピオイドは、アセチルモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、メサドン、ナロキソン、ナルトレキソン、Ｎ−メチルナロキソン、Ｎ−メチルナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタモルホンから選択される。
【００９９】
ある場合において、Ｘはフェノール性オピオイドの残基であり、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される。
【０１００】
ある場合において、Ｘはフェノール性オピオイドであり、ここでオピオイドは、ブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、ジプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロモルホン、レボルファノール、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、Ｎ−メチルジプレノルフィン、Ｎ−メチルナロキソン、Ｎ−メチルナルトレキソン、オリパビン、オキシモルホン、ブトルファノール、デゾシン、ケトベミドン、メプタジノール、ｏ−デスメチルトラマドール、ペンタゾシン、フェナゾシン、およびタペンタドールから選択される。
【０１０１】
ある場合において、Ｘはアミド含有オピオイドの残基であり、ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される。
【０１０２】
ある場合において、Ｘはアミド含有オピオイドであり、ここでオピオイドは、アルフェンタニル、カーフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、ロペラミド、オーメフェンタニル（ｏｌｍｅｆｅｎｔａｎｙｌ）、レミフェンタニル、およびスフェンタニルから選択される。
【０１０３】
ケトン修飾活性薬剤プロドラッグ
本開示物は、ケトン含有活性薬剤の制御放出を提供するケトン修飾活性薬剤プロドラッグを提供する。ケトン修飾活性薬剤プロドラッグにおいては、プロモイエティが、ケトン部分のエノール酸素原子を介してケトン含有活性薬剤に結合する。ケトン修飾活性薬剤プロドラッグにおいて、ケトン含有活性薬剤のエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、プロモイエティとの共有結合により置換される。
【０１０４】
本明細書に開示されるとおり、酵素切断可能なケトン修飾活性薬剤プロドラッグは、酵素切断可能部分、即ち酵素による切断を受け易い部位を有する部分を含んでなるプロモイエティを含んでなるケトン修飾活性薬剤プロドラッグである。一実施形態において、切断可能部分は、ＧＩ酵素切断可能部分、例えばトリプシン切断可能部分である。このプロドラッグは、酵素切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有活性薬剤を含んでなり、ここで酵素による酵素切断可能部分の切断が、薬物の放出を仲介する。
【０１０５】
式ＩＩＩ〜式ＶＩ
本開示物の化合物は、以下に示す式ＩＩＩ〜式ＶＩの化合物を含む。本開示物の組成物もまた、以下に示す式ＩＩＩ〜式ＶＩの化合物を含む。本開示物の医薬組成物および方法もまた、式ＩＩＩ〜式ＶＩの化合物を企図する。式番号に対する参照は、「ａ」および「ｂ」の両バージョンの式番号の化合物を含むことが意図される。
【０１０６】
本実施形態は、式ＩＩＩａ：
【化１０】
2014518546.tif 000011
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘはケトン含有活性薬剤の残基を表し、ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１０７】
本実施形態は、式ＩＩＩｂ：
【化１１】
2014518546.tif 000012
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１０８】
本実施形態は、式ＩＶ：
【化１２】
2014518546.tif 000013
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｒａは、水素またはヒドロキシルであり；
Ｒｂは、水素またはアルキルであり；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１０９】
本実施形態は、式Ｖａ：
【化１３】
2014518546.tif 000014
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘはケトン含有活性薬剤の残基を表し、ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖であり；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１１０】
本実施形態は、式Ｖｂ：
【化１４】
2014518546.tif 000015
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖であり；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１１１】
本実施形態は、式ＶＩａ：
【化１５】
2014518546.tif 000016
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘはケトン含有活性薬剤の残基を表し、ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、ＧＩ酵素切断可能部分である−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表し；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１１２】
本実施形態は、式ＶＩｂ：
【化１６】
2014518546.tif 000017
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、ＧＩ酵素切断可能部分である−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表し；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１１３】
式ＩＩＩおよび式Ｖ〜式ＶＩにおいて、Ｘは、ケトン含有活性薬剤またはケトン含有オピオイドの残基であってもよい。
【０１１４】
特定の実施形態では、ケトン含有活性薬剤はケトン含有オピオイドである。「ケトン含有オピオイド」は、ケトン基を含有するオピオイドの一部を指す。本明細書で使用されるとき、ケトン含有オピオイドは、エノール化可能なケトン基を含有するオピオイドである。ケトン含有オピオイドは、芳香族基および脂肪族アミン基を構造上異なる方法でオピオイド受容体に提示するファルマコフォアを有する化合物である。例えば、Ｆｏｙｅ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｔ．Ｌ．Ｌｅｍｋｅ  ａｎｄ  Ｄ．Ａ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００８、特にＣｈａｐｔｅｒ  ２４，６５３〜６７８頁を参照のこと。
【０１１５】
例えば、ケトン含有オピオイドとして、アセチルモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、メサドン、ナロキソン、ナルトレキソン、Ｎ−メチルナロキソン、Ｎ−メチルナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタモルホンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
特定の実施形態では、ケトン含有オピオイドは、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、またはオキシモルホンである。
【０１１７】
特定の実施形態では、ケトン含有オピオイドは、ナロキソン、ナルトレキソン、Ｎ−メチルナロキソン、またはＮ−メチルナルトレキソンである。
【０１１８】
特定の実施形態では、ケトン含有オピオイドはヒドロコドンまたはオキシコドンである。特定の実施形態では、ケトン含有オピオイドはヒドロコドンである。特定の実施形態では、ケトン含有オピオイドはオキシコドンである。
【０１１９】
本明細書に記載される官能性の少なくとも一部を有するオピオイドが開発されるであろうことが考えられる；そのようなオピオイドは、本開示物の範囲の一部として包含される。
【０１２０】
式ＩＶにおいて、Ｒａは水素またはヒドロキシルである。ある場合において、Ｒａは水素である。他の場合には、Ｒａはヒドロキシルである。
【０１２１】
式ＩＶにおいて、Ｒｂは水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒｂは水素である。他の場合には、Ｒｂはアルキルである。
【０１２２】
目的の特定の化合物、およびその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体には、
Ｎ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｒ−（ピペリジン−２−メチルアミン）−Ｌ−アルギニン−グリシン−マロネート（化合物ＫＣ−１７）：
【化１７】
2014518546.tif 000018
；
Ｎ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン−Ｌ−アルギニン−マロネート（化合物ＫＣ−１２）：
【化１８】
2014518546.tif 000019
；
Ｎ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン−Ｌ−アルギニン−Ｌ−アラニン−アセテート（化合物ＫＣ−１３）：
【化１９】
2014518546.tif 000020
；
Ｎ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン−Ｌ−アルギニン−グリシン−アセテート（化合物ＫＣ−１４）：
【化２０】
2014518546.tif 000021
；
Ｎ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン−Ｌ−アルギニン−Ｌ−アラニン−マロネート（化合物ＫＣ−１５）：
【化２１】
2014518546.tif 000022
；
Ｎ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン−Ｌ−アルギニン−グリシン−マロネート（化合物ＫＣ−１６）：
【化２２】
2014518546.tif 000023
；および
Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｒ−（ピペリジン−２−メチルアミン）−Ｌ−アルギニン−グリシン−マロネート（化合物ＫＣ−３１）：
【化２３】
2014518546.tif 000024
が含まれる。
【０１２３】
目的の特定の化合物、およびその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体には、
【化２４】
2014518546.tif 000025
【化２５】
2014518546.tif 000026
【化２６】
2014518546.tif 000027
【化２７】
2014518546.tif 000028
【化２８】
2014518546.tif 000029
【化２９】
2014518546.tif 000030
が含まれる。
【０１２４】
フェノール性活性薬剤プロドラッグ
本開示物は、フェノール性活性薬剤の制御放出を提供するフェノール性活性薬剤プロドラッグを提供する。フェノール性活性薬剤プロドラッグにおいては、プロモイエティがフェノール酸素原子を介してフェノール性活性薬剤に結合する。フェノール性活性薬剤プロドラッグにおいて、フェノール性活性薬剤のフェノール基の酸素原子は、プロモイエティとの共有結合により置換される。
【０１２５】
本明細書に開示されるとおり、酵素切断可能なフェノール性活性薬剤プロドラッグは、酵素切断可能部分、即ち酵素による切断を受け易い部位を有する部分を含んでなるプロモイエティを含んでなるフェノール性活性薬剤プロドラッグである。一実施形態において、切断可能部分は、ＧＩ酵素切断可能部分、例えばトリプシン切断可能部分である。このようなプロドラッグは、酵素切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したフェノール性活性薬剤を含んでなり、ここで酵素による酵素切断可能部分の切断が、薬物の放出を仲介する。
【０１２６】
式ＶＩＩ〜式Ｘ
本開示物の化合物は、以下に示す式ＶＩＩ〜式Ｘの化合物を含む。本開示物の組成物もまた、以下に示す式ＶＩＩ〜式Ｘの化合物を含む。本開示物の医薬組成物および方法もまた、式ＶＩＩ〜式Ｘの化合物を企図する。式番号に対する参照は、「ａ」および「ｂ」の両バージョンの式番号の化合物を含むことが意図される。
【０１２７】
本実施形態は、式ＶＩＩａ：
【化３０】
2014518546.tif 000031
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘはフェノール性活性薬剤の残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１２８】
本実施形態は、式ＶＩＩｂ：
【化３１】
2014518546.tif 000032
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１２９】
本実施形態は、式ＶＩＩＩ：
【化３２】
2014518546.tif 000033
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｒａは、水素またはヒドロキシルであり；
Ｒｂは、水素またはアルキルであり；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１３０】
本実施形態は、式ＩＸａ：
【化３３】
2014518546.tif 000034
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘはフェノール性活性薬剤の残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖であり；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１３１】
本実施形態は、式ＩＸｂ：
【化３４】
2014518546.tif 000035
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖であり；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１３２】
本実施形態は、式Ｘａ：
【化３５】
2014518546.tif 000036
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘはフェノール性活性薬剤の残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、ＧＩ酵素切断可能部分である−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表し；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１３３】
本実施形態は、式Ｘｂ：
【化３６】
2014518546.tif 000037
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、ＧＩ酵素切断可能部分である−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表し；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１３４】
式ＶＩＩおよび式ＩＸ〜式Ｘにおいて、Ｘは、フェノール性活性薬剤またはフェノール性オピオイドの残基であってもよい。
【０１３５】
特定の実施形態では、フェノール性活性薬剤はフェノール性オピオイドである。「フェノール性オピオイド」は、フェノール基を含有するオピオイドの一部を指す。フェノール性オピオイドは、芳香族基および脂肪族アミン基を構造上異なる方法でオピオイド受容体に提示するファルマコフォアを有する化合物である。例えば、Ｆｏｙｅ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｔ．Ｌ．Ｌｅｍｋｅ  ａｎｄ  Ｄ．Ａ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００８、特にＣｈａｐｔｅｒ  ２４，６５３〜６７８頁を参照のこと。
【０１３６】
例えば、以下のオピオイドが、プロモイエティとの結合点となり得るフェノール基を含有する：ブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、ジプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロモルホン、レボルファノール、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、Ｎ−メチルジプレノルフィン、Ｎ−メチルナロキソン、Ｎ−メチルナルトレキソン、オリパビン、オキシモルホン、ブトルファノール、デゾシン、ケトベミドン、メプタジノール、ｏ−デスメチルトラマドール、ペンタゾシン、フェナゾシン、およびタペンタドール。
【０１３７】
特定の実施形態では、フェノール性オピオイドは、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシモルホン、またはタペンタドールである。
【０１３８】
特定の実施形態では、フェノール性オピオイドは、ナロキソン、ナルトレキソン、Ｎ−メチルナロキソン、またはＮ−メチルナルトレキソンである。特定の実施形態では、フェノール性オピオイドはジプレノルフィンまたはＮ−メチルジプレノルフィンである。
【０１３９】
特定の実施形態では、フェノール性オピオイドはヒドロモルホンである。特定の実施形態では、フェノール性オピオイドはモルヒネである。特定の実施形態では、フェノール性オピオイドはオキシモルホンである。特定の実施形態では、フェノール性オピオイドはタペンタドールである。
【０１４０】
本明細書に記載される官能性の少なくとも一部を有するオピオイドが開発されるであろうことが考えられる；そのようなオピオイドは、本開示物の範囲の一部として包含される。
【０１４１】
式ＶＩＩＩにおいて、Ｒａは水素またはヒドロキシルであってもよい。ある場合において、Ｒａは水素である。他の場合には、Ｒａはヒドロキシルである。
【０１４２】
式ＶＩＩＩにおいて、Ｒｂは水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒｂは水素である。他の場合には、Ｒｂはアルキルである。
【０１４３】
目的の特定の化合物、およびその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体には、
Ｎ−（タペンタドール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン−Ｌ−アルギニン−マロネート（化合物ＴＰ−５）：
【化３７】
2014518546.tif 000038
が含まれる。
【０１４４】
アミド修飾活性薬剤プロドラッグ
本開示物は、アミド含有活性薬剤の制御放出を提供するアミド修飾活性薬剤プロドラッグを提供する。以下に示すとおり、アミド修飾活性薬剤プロドラッグにおいては、プロモイエティが、アミドエノール部分のエノール酸素原子を介するか、あるいはイミン互変異性体の酸素を介してアミド含有活性薬剤に結合する。アミド修飾活性薬剤プロドラッグでは、アミド含有活性薬剤のアミドエノールまたはイミン互変異性体の対応するエノール基の水素原子が、プロモイエティとの共有結合により置換される。特定の実施形態では、アミド含有活性薬剤のアミドエノールまたはイミン互変異性体の対応するエノール基の水素原子に置き換わるプロモイエティは、結合点としてアシル基を含有する。
【化３８】
2014518546.tif 000039
【０１４５】
本明細書に開示されるとおり、酵素切断可能なアミド修飾活性薬剤プロドラッグは、酵素切断可能部分、即ち酵素による切断を受け易い部位を有する部分を含んでなるプロモイエティを含んでなるアミド修飾活性薬剤プロドラッグである。活性薬剤の放出は、アミド含有活性薬剤からのプロモイエティの酵素切断により仲介される。一実施形態において、切断可能部分はＧＩ酵素切断可能部分、例えばトリプシン切断可能部分である。
【０１４６】
式ＸＩ〜式ＸＩＩＩ
本開示物の化合物は、以下に示す式ＸＩ〜式ＸＩＩＩの化合物を含む。本開示物の組成物もまた、以下に示す式ＸＩ〜式ＸＩＩＩの化合物を含む。本開示物の医薬組成物および方法もまた、式ＸＩ〜式ＸＩＩＩの化合物を企図する。式番号に対する参照は、「ａ」および「ｂ」の両バージョンの式番号の化合物を含むことが意図される。
【０１４７】
本実施形態は、式ＸＩａ：
【化３９】
2014518546.tif 000040
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘはアミド含有活性薬剤の残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤に結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１４８】
本実施形態は、式ＸＩｂ：
【化４０】
2014518546.tif 000041
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘはアミド含有オピオイドの残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤に結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１４９】
本実施形態は、式ＸＩＩａ：
【化４１】
2014518546.tif 000042
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘはアミド含有活性薬剤の残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤に結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖であり；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１５０】
本実施形態は、式ＸＩＩｂ：
【化４２】
2014518546.tif 000043
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘはアミド含有オピオイドの残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤に結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖であり；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１５１】
本実施形態は、式ＸＩＩＩａ：
【化４３】
2014518546.tif 000044
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘはアミド含有活性薬剤の残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤に結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、ＧＩ酵素切断可能部分である−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表し；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１５２】
本実施形態は、式ＸＩＩＩｂ：
【化４４】
2014518546.tif 000045
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘはアミド含有オピオイドの残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤に結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、ＧＩ酵素切断可能部分である−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表し；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１５３】
式ＸＩ〜式ＸＩＩＩにおいて、Ｘは、アミド含有活性薬剤の残基であってもよく、アミド含有活性薬剤はアミド基の酸素を介して結合し、ここでアミド基は、アミド含有オピオイドのアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され、アミド含有活性薬剤はアミド基の酸素を介して結合し、ここでアミド基は、アミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される。
【０１５４】
特定の実施形態では、アミド含有活性薬剤はアミド含有オピオイドである。「アミド含有オピオイド」は、アミド基を含有するオピオイドの一部を指す。本明細書で使用されるとき、アミド含有オピオイドは、エノール化可能なアミド基を含有するオピオイドである。アミド含有オピオイドは、芳香族基および脂肪族アミン基を構造上異なる方法でオピオイド受容体に提示するファルマコフォアを有する化合物である。例えば、Ｆｏｙｅ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｔ．Ｌ．Ｌｅｍｋｅ  ａｎｄ  Ｄ．Ａ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００８、特にＣｈａｐｔｅｒ  ２４，６５３〜６７８頁を参照のこと。
【０１５５】
例えば、以下のオピオイドが、プロモイエティとの結合点になり得るアミド基を含有する：アルフェンタニル、カーフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、ロペラミド、オーメフェンタニル（ｏｌｍｅｆｅｎｔａｎｙｌ）、レミフェンタニル、およびスフェンタニル。
【０１５６】
本明細書に記載される官能性の少なくとも一部を有するオピオイドが開発されるであろうことが考えられる；そのようなオピオイドは、本開示物の範囲の一部として包含される。
【０１５７】
アセトアミノフェンプロドラッグ
「アセトアミノフェン」（即ち、パラ−アセチルアミノフェノール、パラセタモール、またはＡＰＡＰ）は、ＣＯＸ−２などのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を阻害することによりその薬理作用を及ぼす化学物質を指す。アセトアミノフェンは、合成化合物または半合成化合物であってよい。特定の実施形態では、アセトアミノフェンは、ＣＯＸ（例えば、ＣＯＸ−２）を阻害し、かつ鎮痛および解熱効果を有するファルマコフォアを有する化合物である。例えば、Ｆｏｙｅ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｔ．Ｌ．Ｌｅｍｋｅ  ａｎｄ  Ｄ．Ａ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００８、特にＣｈａｐｔｅｒ  ３６，９５９〜９６５頁を参照のこと。
【０１５８】
本開示物は、アセトアミノフェンプロドラッグを提供し、ここでアセトアミノフェンは、場合により置換されたアセトアミノフェン構造：
【化４５】
2014518546.tif 000046
を有する。
【０１５９】
本開示物は、アセトアミノフェンの制御放出を提供するアセトアミノフェンプロドラッグを提供する。アセトアミノフェンプロドラッグにおいては、プロモイエティがアセトアミノフェンに対し、フェノール酸素原子を介して結合するか（この場合アセトアミノフェンのフェノール性ヒドロキシル基の水素原子はプロモイエティとの共有結合に置き換えられる）、あるいはアセトアミノフェンのアミド基の酸素を介して結合する（この場合アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）。
【０１６０】
本明細書に記載される官能性の少なくとも一部を有するアセトアミノフェンが開発されるであろうことが考えられる；そのようなアセトアミノフェンは、本開示物の範囲の一部として包含される。
【０１６１】
式ＸＩＶ
本開示物の化合物は、以下に示す式ＸＩＶの化合物を含む。本開示物の組成物もまた、以下に示す式ＸＩＶの化合物を含む。本開示物の医薬組成物および方法もまた、式ＸＩＶの化合物を企図する。
【０１６２】
本実施形態は、式ＸＩＶ：
【化４６】
2014518546.tif 000047
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘはアセトアミノフェンを表し、ここでアセトアミノフェンのフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換されるか；あるいは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアセトアミノフェンのアミド基の酸素を介してアセトアミノフェンに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１６３】
式ＸＩＶにおいて、Ｘはアセトアミノフェンを表し、ここでアセトアミノフェンのフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換されるか；あるいは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアセトアミノフェンのアミド基の酸素を介してアセトアミノフェンに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される。
【０１６４】
ある場合において、Ｘはアセトアミノフェンを表し、ここでアセトアミノフェンのフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される。
【０１６５】
ある場合において、Ｘはアセトアミノフェンを表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアセトアミノフェンのアミド基の酸素を介してアセトアミノフェンに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される。ある場合において、Ｘはアセトアミノフェンを表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアセトアミノフェンのアミド基の酸素を介してアセトアミノフェンに結合し、アミド基はアミドエノールに変換される。ある場合において、Ｘはアセトアミノフェンを表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアセトアミノフェンのアミド基の酸素を介してアセトアミノフェンに結合し、アミド基はイミン互変異性体に変換される。
【０１６６】
特定のＡ環を有する化合物
式ＸＶ〜式ＸＶＩＩ
本開示物の化合物は、以下に示す式ＸＶ〜式ＸＶＩＩの化合物を含む。本開示物の組成物もまた、以下に示す式ＸＶ〜式ＸＶＩＩの化合物を含む。本開示物の医薬組成物および方法もまた、式ＸＶ〜式ＸＶＩＩの化合物を企図する。
【０１６７】
本実施形態は、式ＸＶａ：
【化４７】
2014518546.tif 000048
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘは、ケトン含有活性薬剤の残基（ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性活性薬剤の残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有活性薬剤の残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択され；
Ａ１、Ａ２、Ａ４、およびＡ５は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され；
Ａ３は炭素または窒素であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１６８】
本実施形態は、式ＸＶｂ：
【化４８】
2014518546.tif 000049
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基（ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性オピオイドの残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有オピオイドの残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択され；
Ａ１、Ａ２、Ａ４、およびＡ５は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され；
Ａ３は炭素または窒素であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１６９】
本実施形態は、式ＸＶＩａ：
【化４９】
2014518546.tif 000050
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘは、ケトン含有活性薬剤の残基（ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性活性薬剤の残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有活性薬剤の残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択され；
Ａ１、Ａ２、Ａ４、およびＡ５は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され；
Ａ３は炭素または窒素であり；
Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖であり；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１７０】
本実施形態は、式ＸＶＩｂ：
【化５０】
2014518546.tif 000051
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基（ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性オピオイドの残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有オピオイドの残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択され；
Ａ１、Ａ２、Ａ４、およびＡ５は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され；
Ａ３は炭素または窒素であり；
Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖であり；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１７１】
本実施形態は、式ＸＶＩＩａ：
【化５１】
2014518546.tif 000052
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘは、ケトン含有活性薬剤の残基（ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性活性薬剤の残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有活性薬剤の残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択され；
Ａ１、Ａ２、Ａ４、およびＡ５は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され；
Ａ３は炭素または窒素であり；
Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、ＧＩ酵素切断可能部分である−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表し；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１７２】
本実施形態は、式ＸＶＩＩ：
【化５２】
2014518546.tif 000053
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基（ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性オピオイドの残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有オピオイドの残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択され；
Ａ１、Ａ２、Ａ４、およびＡ５は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され；
Ａ３は炭素または窒素であり；
Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、ＧＩ酵素切断可能部分である−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表し；
ｂは０〜１００の数であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
【０１７３】
式ＸＶ〜式ＸＶＩＩにおいて、Ｘは、ケトン含有活性薬剤またはオピオイドの残基（ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性活性薬剤またはオピオイドの残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有活性薬剤またはオピオイドの残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドと結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択することができる。
【０１７４】
ある場合において、Ｘはケトン含有オピオイドであり、ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される。
【０１７５】
ある場合において、Ｘはケトン含有オピオイドであり、ここでオピオイドは、アセチルモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、メサドン、ナロキソン、ナルトレキソン、Ｎ−メチルナロキソン、Ｎ−メチルナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタモルホンから選択される。
【０１７６】
ある場合において、Ｘはフェノール性オピオイドの残基であり、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される。
【０１７７】
ある場合において、Ｘはフェノール性オピオイドであり、ここでオピオイドは、ブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、ジプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロモルホン、レボルファノール、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、Ｎ−メチルジプレノルフィン、Ｎ−メチルナロキソン、Ｎ−メチルナルトレキソン、オリパビン、オキシモルホン、ブトルファノール、デゾシン、ケトベミドン、メプタジノール、ｏ−デスメチルトラマドール、ペンタゾシン、フェナゾシン、およびタペンタドールから選択される。
【０１７８】
ある場合において、Ｘはアミド含有オピオイドの残基であり、ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドと結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される。
【０１７９】
ある場合において、Ｘはアミド含有オピオイドであり、ここでオピオイドは、アルフェンタニル、カーフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、ロペラミド、オーメフェンタニル（ｏｌｍｅｆｅｎｔａｎｙｌ）、レミフェンタニル、およびスフェンタニルから選択される。
【０１８０】
式ＸＶ〜式ＸＶＩＩにおいて、Ａ１、Ａ２、Ａ４、およびＡ５は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される。ある場合において、Ａ１、Ａ２、Ａ４、およびＡ５は、炭素および窒素から独立して選択される。ある場合において、Ａ１、Ａ２、Ａ４、およびＡ５は、炭素および酸素から独立して選択される。ある場合において、Ａ１、Ａ２、Ａ４、およびＡ５は、炭素および硫黄から独立して選択される。ある場合において、Ａ１、Ａ２、Ａ４、およびＡ５は炭素である。
【０１８１】
式ＸＶ〜式ＸＶＩＩにおいて、Ａ３は炭素または窒素である。ある場合において、Ａ３は炭素である。ある場合において、Ａ３は窒素である。
【０１８２】
ある場合において、−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７はＡ１に結合する。ある場合において、−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７はＡ２に結合する。ある場合において、−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７はＡ４に結合する。ある場合において、−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７はＡ５に結合する。
【０１８３】
式Ｉ〜式ＸＶＩＩの特定の実施形態
式Ｉ〜式ＸＩＶにおいて、Ａ環は複素環式５〜１２員環であってもよい。
【０１８４】
ある場合において、Ａ環は複素環式５〜１１員環である。ある場合において、Ａ環は複素環式５〜１０員環である。ある場合において、Ａ環は複素環式５〜９員環である。ある場合において、Ａ環は複素環式５〜８員環である。ある場合において、Ａ環は複素環式５〜７員環である。ある場合において、Ａ環は複素環式５または６員環である。ある場合において、Ａ環は複素環式５員環である。
【０１８５】
ある場合において、Ａ環は複素環式６〜１２員環である。ある場合において、Ａ環は複素環式６〜１１員環である。ある場合において、Ａ環は複素環式６〜１０員環である。ある場合において、Ａ環は複素環式６〜９員環である。ある場合において、Ａ環は複素環式６〜８員環である。ある場合において、Ａ環は複素環式６または７員環である。ある場合において、Ａ環は複素環式６員環である。ある場合において、Ａ環は複素環式７員環である。ある場合において、Ａ環は複素環式８員環である。
【０１８６】
式Ｉ〜式ＸＶＩＩにおいて、ｃは０〜３の数であってもよい。ある場合において、ｃは０である。ある場合において、ｃは１である。ある場合において、ｃは２である。ある場合において、ｃは３である。
【０１８７】
式Ｉ〜式ＸＶＩＩにおいて、各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択される。
【０１８８】
式Ｉ〜式ＸＶＩＩにおいて、Ｙはカルボキシルまたはアミノであってもよい。ある場合において、Ｙはカルボキシルである。ある場合において、Ｙはアミノである。
【０１８９】
ある場合において、Ｙはアルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｙはアルキルである。ある場合において、Ｙは置換アルキルである。ある場合において、Ｙはアルケニルまたは置換アルケニルである。ある場合において、Ｙはアルケニルである。ある場合において、Ｙは置換アルケニルである。ある場合において、Ｙはアルキニルまたは置換アルキニルである。ある場合において、Ｙはアルキニルである。ある場合において、Ｙは置換アルキニルである。ある場合において、Ｙはアリールまたは置換アリールである。ある場合において、Ｙはアリールである。ある場合において、Ｙは置換アリールである。
【０１９０】
ある場合において、Ｙはアシルまたは置換アシルである。ある場合において、Ｙはアシルである。ある場合において、Ｙは置換アシルである。ある場合において、Ｙはカルボキシルである。ある場合において、Ｙはアルコキシカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。ある場合において、Ｙはアルコキシカルボニルである。ある場合において、Ｙは置換アルコキシカルボニルである。ある場合において、Ｙはアミノアシルまたは置換アミノアシルである。ある場合において、Ｙはアミノアシルである。ある場合において、Ｙは置換アミノアシルである。ある場合において、Ｙはアミノまたは置換アミノである。ある場合において、Ｙはアミノである。ある場合において、Ｙは置換アミノである。ある場合において、Ｙはアシルアミノまたは置換アシルアミノである。ある場合において、Ｙはアシルアミノである。ある場合において、Ｙは置換アシルアミノである。ある場合において、Ｙはシアノである。
【０１９１】
ある場合において、Ｙは置換アルキルである。ある場合において、Ｙは、カルボン酸などのカルボン酸基で置換されているアルキル基、アルコキシカルボニルまたはアミノアシルである。ある場合において、Ｙは、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり、式中、ｑは１〜１０の整数である。ある場合において、Ｙはアミノアシルである。ある場合において、Ｙは、アミノ基で置換されているアルキル基、置換アミノ、またはアシルアミノである。
【０１９２】
ある場合において、Ｙはアミノアシルまたは置換アミノアシルである。
【０１９３】
ある場合において、Ｙは、フェニレンジアミンを含んでなるアミノアシルである。ある場合において、Ｙは
【化５３】
2014518546.tif 000054
であり；式中、各Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから独立して選択され、かつＲ１１はアルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１０の少なくとも一方はアシルである。ある場合において、Ｒ１０の少なくとも一方はアルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１０の少なくとも一方は水素である。ある場合において、Ｒ１０の両方が水素である。
【０１９４】
ある場合において、Ｙは
【化５４】
2014518546.tif 000055
であり；式中、Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。ある場合において、Ｒ１０はアシルである。ある場合において、Ｒ１０はアルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１０は水素である。
【０１９５】
ある場合において、Ｙは
【化５５】
2014518546.tif 000056
であり；式中、各Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、かつｂは１〜５の数である。ある場合において、Ｙは、
【化５６】
2014518546.tif 000057
であり；式中、各Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。ある場合において、Ｙは
【化５７】
2014518546.tif 000058
であり；式中、Ｒ１０ａはアルキルであり、かつ各Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。
【０１９６】
ある場合において、Ｙは
【化５８】
2014518546.tif 000059
であり；式中、Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、かつｂは１〜５の数である。ある場合において、Ｙは
【化５９】
2014518546.tif 000060
であり；式中、Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。
【０１９７】
ある場合において、Ｙはアミノアシル基、例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり、式中、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから独立して選択される。ある場合において、Ｙはアミノアシル基、例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり、式中、Ｒ１０ａはアルキルであり、かつＲ１０ｂは置換アルキルである。ある場合において、Ｙはアミノアシル基、例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり、式中、Ｒ１０ａはアルキルであり、かつＲ１０ｂは、カルボン酸で置換されているアルキルまたはアルコキシカルボニルである。ある場合において、Ｙはアミノアシル基、例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり、式中、Ｒ１０ａはメチルであり、かつＲ１０ｂは、カルボン酸で置換されているアルキルまたはアルコキシカルボニルである。
【０１９８】
ある場合において、Ｙはカルボキシルである。
【０１９９】
ある場合において、Ｙはアシルまたは置換アシルである。
【０２００】
ある場合において、Ｙはアルコキシカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。
【０２０１】
ある場合において、Ｙはアミノまたは置換アミノである。
【０２０２】
ある場合において、Ｙはアシルアミノまたは置換アシルアミノである。
【０２０３】
式Ｉ〜式ＸＶＩＩにおいて、ａは１〜８の整数であってもよい。ある場合において、ａは１である。ある場合において、ａは２である。ある場合において、ａは３である。ある場合において、ａは４である。ある場合において、ａは５である。ある場合において、ａは６である。ある場合において、ａは７である。ある場合において、ａは８である。
【０２０４】
式Ｉ〜式ＸＶＩＩにおいて、各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択される。
【０２０５】
ある場合において、Ｒ１は水素である。ある場合において、Ｒ１はアルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１はアルキルである。ある場合において、Ｒ１は置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある場合において、Ｒ１はアルケニルである。ある場合において、Ｒ１は置換アルケニルである。ある場合において、Ｒ１はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある場合において、Ｒ１はアルキニルである。ある場合において、Ｒ１は置換アルキニルである。ある場合において、Ｒ１はアリールまたは置換アリールである。ある場合において、Ｒ１はアリールである。ある場合において、Ｒ１は置換アリールである。ある場合において、Ｒ１はアシルまたは置換アシルである。ある場合において、Ｒ１はアシルである。ある場合において、Ｒ１は置換アシルである。ある場合において、Ｒ１はカルボキシルである。ある場合において、Ｒ１はアルコキシカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。ある場合において、Ｒ１はアルコキシカルボニルである。ある場合において、Ｒ１は置換アルコキシカルボニルである。ある場合において、Ｒ１はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。ある場合において、Ｒ１はアミノアシルである。ある場合において、Ｒ１は置換アミノアシルである。ある場合において、Ｒ１はアミノまたは置換アミノである。ある場合において、Ｒ１はアミノである。ある場合において、Ｒ１は置換アミノである。ある場合において、Ｒ１はアシルアミノまたは置換アシルアミノである。ある場合において、Ｒ１はアシルアミノである。ある場合において、Ｒ１は置換アシルアミノである。ある場合において、Ｒ１はシアノである。
【０２０６】
式Ｉ〜式ＸＶＩＩにおいて、各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択される。
【０２０７】
ある場合において、Ｒ２は水素である。ある場合において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ２はアルキルである。ある場合において、Ｒ２は置換アルキルである。ある場合において、Ｒ２はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある場合において、Ｒ２はアルケニルである。ある場合において、Ｒ２は置換アルケニルである。ある場合において、Ｒ２はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある場合において、Ｒ２はアルキニルである。ある場合において、Ｒ２は置換アルキニルである。ある場合において、Ｒ２はアリールまたは置換アリールである。ある場合において、Ｒ２はアリールである。ある場合において、Ｒ２は置換アリールである。ある場合において、Ｒ２はアシルまたは置換アシルである。ある場合において、Ｒ２はアシルである。ある場合において、Ｒ２は置換アシルである。ある場合において、Ｒ２はカルボキシルである。ある場合において、Ｒ２はアルコキシカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。ある場合において、Ｒ２はアルコキシカルボニルである。ある場合において、Ｒ２は置換アルコキシカルボニルである。ある場合において、Ｒ２はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。ある場合において、Ｒ２はアミノアシルである。ある場合において、Ｒ２は置換アミノアシルである。ある場合において、Ｒ２はアミノまたは置換アミノである。ある場合において、Ｒ２はアミノである。ある場合において、Ｒ２は置換アミノである。ある場合において、Ｒ２はアシルアミノまたは置換アシルアミノである。ある場合において、Ｒ２はアシルアミノである。ある場合において、Ｒ２は置換アシルアミノである。ある場合において、Ｒ２はシアノである。
【０２０８】
ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方は水素である。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方はアルキルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方は置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方はアリールまたは置換アリールである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方はアシルまたは置換アシルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方はカルボキシルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方はアルコキシカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方はアミノまたは置換アミノである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方はアシルアミノまたは置換アシルアミノである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方はシアノである。
【０２０９】
ある場合において、Ｒ１およびＲ２は水素である。ある場合において、同じ炭素上のＲ１およびＲ２は双方ともアルキルである。ある場合において、同じ炭素上のＲ１およびＲ２はメチルである。ある場合において、同じ炭素上のＲ１およびＲ２はエチルである。
【０２１０】
ある場合において、隣接するＲ１およびＲ１は双方ともアルキルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２は双方とも水素である。ある場合において、隣接するＲ１およびＲ１は双方ともエチルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２は双方とも水素である。ある場合において、隣接するＲ１およびＲ１は双方ともメチルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２は双方とも水素である。
【０２１１】
ある場合に、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ａ−の鎖において、すべての炭素が置換されるとは限らない。ある場合に、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ａ−の鎖には、メチルまたはエチルなどの異なるアルキル置換基の組み合わせがある。
【０２１２】
ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方または両方は、置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方または両方は、カルボン酸などのカルボン酸基で置換されているアルキル基、アルコキシカルボニルまたはアミノアシルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方または両方は、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり、式中ｑは１〜１０の整数である。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方または両方は、アミノアシルである。
【０２１３】
式Ｉ〜式ＸＶＩＩにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基を形成することができる。それ故、ある場合において、同じ炭素上のＲ１およびＲ２はスピロ環を形成する。ある場合において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、置換シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、置換シクロアルキル基を形成することができる。
【０２１４】
ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方はアミノアシルである。
【０２１５】
ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方は、フェニレンジアミンを含んでなるアミノアシルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方または両方は、
【化６０】
2014518546.tif 000061
であり；式中、各Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから独立して選択され、かつＲ１１はアルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１０の少なくとも一方はアシルである。ある場合において、Ｒ１０の少なくとも一方はアルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１０の少なくとも一方は水素である。ある場合において、Ｒ１０の両方が水素である。
【０２１６】
ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方は、
【化６１】
2014518546.tif 000062
であり；式中、Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。ある場合において、Ｒ１０はアシルである。ある場合において、Ｒ１０はアルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１０は水素である。
【０２１７】
ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方は、
【化６２】
2014518546.tif 000063
であり；式中、各Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、かつｂは１〜５の数である。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方は、
【化６３】
2014518546.tif 000064
であり；式中、各Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方は、
【化６４】
2014518546.tif 000065
であり；式中、Ｒ１０ａはアルキルであり、かつ各Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。
【０２１８】
ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方は、
【化６５】
2014518546.tif 000066
であり；式中、Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、かつｂは１〜５の数である。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方は、
【化６６】
2014518546.tif 000067
であり；式中、Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。
【０２１９】
ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方は、アミノアシル基、例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり、式中、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから独立して選択される。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方は、アミノアシル基、例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり、式中、Ｒ１０ａはアルキルであり、かつＲ１０ｂは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方は、アミノアシル基、例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり、式中、Ｒ１０ａはアルキルであり、かつＲ１０ｂは、カルボン酸で置換されているアルキルまたはアルコキシカルボニルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方は、アミノアシル基、例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり、式中、Ｒ１０ａはメチルであり、かつＲ１０ｂは、カルボン酸で置換されているアルキルまたはアルコキシカルボニルである。
【０２２０】
ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方は、カルボキシルである。
【０２２１】
ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方は、アシルまたは置換アシルである。
【０２２２】
ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方は、アルコキシカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。
【０２２３】
ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方は、アミノまたは置換アミノである。
【０２２４】
ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方は、アシルアミノまたは置換アシルアミノである。
【０２２５】
ある場合において、Ｒ１またはＲ２は、分子内環化速度を調節することができる。Ｒ１またはＲ２は、Ｒ１およびＲ２が双方とも水素である場合の対応する分子と比較したとき、分子内環化速度を速めることができる。ある場合において、Ｒ１またはＲ２は電子求引基または電子供与基を含んでなる。ある場合において、Ｒ１またはＲ２は電子求引基を含んでなる。ある場合において、Ｒ１またはＲ２は電子供与基を含んでなる。
【０２２６】
電子求引置換基として機能することが可能な原子および基は、有機化学の分野で周知されている。それらには、電気陰性原子および電気陰性原子を含む基が含まれる。このような基は、電子密度を誘導的に求引することによってβ位の求核性窒素の塩基性度またはプロトン化状態を低下させる働きをする。このような基はまた、アルキレン鎖に沿った他の位置に位置することもできる。例として、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子）、アシル基（例えば、アルカノイル基、アロイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアミノカルボニル基（カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルまたはアリールアミノカルボニル基など））、オキソ（＝Ｏ）置換基、ニトリル基、ニトロ基、エーテル基（例えばアルコキシ基）およびオルト位、パラ位またはオルト位およびパラ位の双方に置換基を有するフェニル基（各置換基は、ハロゲン原子、フルオロアルキル基（トリフルオロメチルなど）、ニトロ基、シアノ基およびカルボキシル基から独立して選択される）が挙げられる。電子求引置換基の各々は、これらから独立して選択することができる。
【０２２７】
ある場合において、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ａ−は、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ（Ｆ２）ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−；−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５）−；および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−（式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立して、水素または（１〜６Ｃ）アルキルを表し、かつＲ２４およびＲ２５は、各々独立して、（１〜６Ｃ）アルキルを表す）から選択される。
【０２２８】
式Ｉ〜式ＸＩＶにおいて、ａが１であるとき、Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；およびＡ環が複素環式５員環であるとき、ａは２〜８の整数である。
【０２２９】
ある場合において、ａが１であるとき、Ａ環は複素環式６〜１１員環である。ある場合において、ａが１であるとき、Ａ環は複素環式６〜１０員環である。ある場合において、ａが１であるとき、Ａ環は複素環式６〜９員環である。ある場合において、ａが１であるとき、Ａ環は複素環式６〜８員環である。ある場合において、ａが１であるとき、Ａ環は複素環式６〜７員環である。ある場合において、ａが１であるとき、Ａ環は複素環式６員環である。
【０２３０】
ある場合において、Ａ環が複素環式５員環であるとき、ａは２〜７の整数である。ある場合において、Ａ環が複素環式５員環であるとき、ａは２〜６の整数である。ある場合において、Ａ環が複素環式５員環であるとき、ａは２〜５の整数である。ある場合において、Ａ環が複素環式５員環であるとき、ａは２〜４の整数である。ある場合において、Ａ環が複素環式５員環であるとき、ａは２〜３の整数である。ある場合において、Ａ環が複素環式５員環であるとき、ａは２である。
【０２３１】
ある場合において、Ａ環は複素環式７員環または８員環であり、かつａは１または２である。ある場合において、Ａ環は複素環式７員環であり、かつａは１である。ある場合において、Ａ環は複素環式７員環であり、かつａは２である。ある場合において、Ａ環は複素環式８員環であり、かつａは１である。ある場合において、Ａ環は複素環式８員環であり、かつａは２である。
【０２３２】
ある場合において、化合物のある群は、式Ｉ〜式ＸＩＶの化合物であり、ここでＡ環は５員環であり、かつａは２である。化合物のある群は、式Ｉ〜式ＸＩＶの化合物であり、ここでＡ環は６員環であり、かつａは１である。
【０２３３】
式Ｉ〜式ＸＶＩＩにおいて、各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであってもよい。
【０２３４】
ある場合において、少なくとも１つのＲ３は水素である。ある場合において、少なくとも１つのＲ３はアルキルである。ある場合において、少なくとも１つのＲ３は置換アルキルである。ある場合において、少なくとも１つのＲ３はアリールである。ある場合において、少なくとも１つのＲ３は置換アリールである。
【０２３５】
ある場合において、Ｒ３の各々は、水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒ３の全てが水素である。ある場合において、Ｒ３の全てがアルキルである。ある場合において、Ｃ−Ｒ５に隣接するＮ−Ｒ３のＲ３は水素またはアルキルである。ある場合において、Ｃ−Ｒ５に隣接するＮ−Ｒ３のＲ３は水素である。ある場合において、Ｃ−Ｒ５に隣接するＮ−Ｒ３のＲ３はアルキルである。
【０２３６】
式Ｉ〜式ＩＶ、式ＶＩＩ〜式ＶＩＩＩ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、および式ＸＶにおいて、Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択することができる。
【０２３７】
ある場合において、式Ｉ〜式ＩＶ、式ＶＩＩ〜式ＶＩＩＩ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、および式ＸＶにおいて、Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択される。ある場合において、Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択される。ある場合において、Ｒ５は水素である。ある場合において、Ｒ５はアルキルである。ある場合において、Ｒ５は置換アルキルである。ある場合において、Ｒ５はアリールアルキルまたは置換アリールアルキルである。ある場合において、Ｒ５はヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【０２３８】
ある場合において、式Ｉ〜式ＩＶ、式ＶＩＩ〜式ＶＩＩＩ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、および式ＸＶにおいて、Ｒ５は、アミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体である。
【０２３９】
式Ｖ、式ＩＸ、式ＸＩＩ、および式ＸＶＩにおいて、Ｒ５は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であってもよい。
【０２４０】
ある場合において、Ｒ５は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンから選択されるアミノ酸の側鎖であってもよい。
【０２４１】
ある場合において、Ｒ５は、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、Ｌ−バリン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモリジン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−アルギニンミミック、Ｌ−アルギニンホモログ、Ｌ−アルギニントランケート、酸化状態が変化するＬ−アルギニン、Ｌ−リジンミミック、Ｌ−リジンホモログ、Ｌ−リジントランケート、および酸化状態が変化するＬ−リジンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である。
【０２４２】
ある場合において、Ｒ５は、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、およびＬ−バリンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である。
【０２４３】
ある場合において、Ｒ５は、アルギニン、リジン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖である。アルギニンミミックおよびリジンミミックの例としては、アリールグアニジン、アリールアミジン（置換ベンズアミジン）、ベンジルアミンおよび（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタンアミン、シトルリン、ホモシトルリンおよびこれらの誘導体が挙げられる。ある場合において、Ｒ５は、アルギニン、リジン、ホモアルギニン、ホモリジン、およびオルニチンから選択されるアミノ酸の側鎖である。ある場合において、Ｒ５は、アルギニンまたはリジンから選択されるアミノ酸の側鎖である。ある場合において、Ｒ５はアルギニンの側鎖である。ある場合において、Ｒ５はリジンの側鎖である。
【０２４４】
ある場合において、Ｒ５は、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモリジン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−アルギニンミミック、Ｌ−アルギニンホモログ、Ｌ−アルギニントランケート、酸化状態が変化するＬ−アルギニン、Ｌ−リジンミミック、Ｌ−リジンホモログ、Ｌ−リジントランケート、および酸化状態が変化するＬ−リジンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である。ある場合において、Ｒ５は、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモリジン、およびＬ−オルニチンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である。ある場合において、Ｒ５は、Ｌ−アルギニンまたはＬ−リジンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である。ある場合において、Ｒ５はＬ−アルギニンの側鎖である。ある場合において、Ｒ５はＬ−リジンの側鎖である。
【０２４５】
ある場合において、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２））または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ５が結合する炭素原子の配置はＬ−アミノ酸における配置に対応する。
【０２４６】
式ＶＩ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ、および式ＸＶＩＩにおいて、Ｒ５は、ＧＩ酵素切断可能部分、例えばトリプシン切断可能部分である−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体であってもよい。ＧＩ酵素切断可能部分は、ＧＩ酵素によって切断可能な構造部分である。トリプシン切断可能部分は、トリプシンによって切断可能な構造部分である。ある場合において、ＧＩ酵素切断可能部分は、ＧＩ酵素の活性部位に適合することができ、かつプロドラッグを切断可能な結合で切断されるように配向させることが可能な荷電部分を含んでなる。ある場合において、トリプシン切断可能部分は、トリプシンの活性部位に適合することができ、かつプロドラッグを切断可能な結合で切断されるように配向させることが可能な荷電部分を含んでなる。例えば、ＧＩ酵素切断可能部分、例えばトリプシン切断可能部分の荷電部分は、生理学的ｐＨで荷電部分として存在する塩基性部分であってもよい。アミノ酸またはアミノ酸変異体の誘導体は、修飾、部分置換、同族体化、トランケーション、または酸化状態の変化により別の物質から変化しているが、ＧＩ酵素により切断される能力は維持している物質を指す。
【０２４７】
例えば、トリプシン切断可能部分を形成するため、Ｒ５は、リジン（Ｌ−リジンなど）、アルギニン（Ｌ−アルギニンなど）、ホモリジン、ホモアルギニン、およびオルニチンの側鎖を含むことができるが、これらに限定されない。Ｒ５の他の値は、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン（例えば代謝物）、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジン（例えば、代謝物）の側鎖を含むが、これらに限定されない。アルギニンミミックおよびリジンミミックの例として、アリールグアニジン、アリールアミジン（置換ベンズアミジン）、ベンジルアミン、（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタンアミン、シトルリン、ホモシトルリンおよびこれらの誘導体が挙げられる。
【０２４８】
ある場合において、Ｒ５は、ＧＩ酵素切断可能部分、例えばトリプシン切断可能部分である−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−をもたらすアミノ酸の側鎖である。ある場合において、Ｒ５は、ＧＩ酵素切断可能部分、例えばトリプシン切断可能部分である−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−をもたらすアミノ酸変異体の側鎖である。ある場合において、Ｒ５は、ＧＩ酵素切断可能部分、例えばトリプシン切断可能部分である−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−をもたらすアミノ酸の側鎖の誘導体である。ある場合において、Ｒ５は、ＧＩ酵素切断可能部分、例えばトリプシン切断可能部分である−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−をもたらすアミノ酸変異体の側鎖の誘導体である。
【０２４９】
ある場合において、Ｒ５は、アルギニン、リジン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖である。ある場合において、Ｒ５は、アルギニン、リジン、ホモアルギニン、ホモリジン、およびオルニチンから選択されるアミノ酸の側鎖である。ある場合において、Ｒ５は、アルギニンまたはリジンから選択されるアミノ酸の側鎖である。ある場合において、Ｒ５はアルギニンの側鎖である。ある場合において、Ｒ５はリジンの側鎖である。
【０２５０】
ある場合において、Ｒ５は、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモリジン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−アルギニンミミック、Ｌ−アルギニンホモログ、Ｌ−アルギニントランケート、酸化状態が変化するＬ−アルギニン、Ｌ−リジンミミック、Ｌ−リジンホモログ、Ｌ−リジントランケート、および酸化状態が変化するＬ−リジンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である。ある場合において、Ｒ５は、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモリジン、およびＬ−オルニチンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である。ある場合において、Ｒ５は、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である。ある場合において、Ｒ５はＬ−アルギニンの側鎖である。ある場合において、Ｒ５はＬ−リジンの側鎖である。
【０２５１】
ある場合において、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２））または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ５が結合する炭素原子の配置はＬ−アミノ酸における配置に対応する。
【０２５２】
式Ｉ〜式ＸＶＩＩにおいて、ｂは０〜１００の数である。ある場合において、ｂは、０〜５０である。ある場合において、ｂは、０〜９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０である。ある場合において、ｂは１００である。ある場合において、ｂは７５である。ある場合において、ｂは５０である。ある場合において、ｂは２５である。ある場合において、ｂは２０である。ある場合において、ｂは１５である。ある場合において、ｂは１０である。ある場合において、ｂは９である。ある場合において、ｂは８である。ある場合において、ｂは７である。ある場合において、ｂは６である。ある場合において、ｂは５である。ある場合において、ｂは４である。ある場合において、ｂは３である。ある場合において、ｂは２である。ある場合において、ｂは１である。ある場合において、ｂは０である。ある場合において、ｂは０または１である。ある場合において、ｂは０または１または２である。
【０２５３】
式Ｉ〜式ＩＶ、式ＶＩＩ〜式ＶＩＩＩ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、および式ＸＶにおいて、各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択することができる。
【０２５４】
ある場合において、式Ｉ〜式ＩＶ、式ＶＩＩ〜式ＶＩＩＩ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、および式ＸＶ、各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択される。ある場合において、Ｒ６は水素である。ある場合において、Ｒ６はアルキルである。ある場合において、Ｒ６は置換アルキルである。ある場合において、Ｒ６はアリールアルキルまたは置換アリールアルキルである。ある場合において、Ｒ６はヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【０２５５】
ある場合において、式Ｉ〜式ＩＶ、式ＶＩＩ〜式ＶＩＩＩ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、および式ＸＶ、Ｒ６は、アミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体である。ある場合において、Ｒ６はアミノ酸の側鎖である。ある場合において、Ｒ６はアミノ酸変異体の側鎖である。ある場合において、Ｒ６はアミノ酸の側鎖の誘導体である。ある場合において、Ｒ６はアミノ酸変異体の側鎖の誘導体である。
【０２５６】
式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＶＩ、および式ＸＶＩにおいて、各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖である。
【０２５７】
ある場合において、Ｒ６は、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、およびＬ−バリンから選択されるＬ−アミノ酸の側鎖である。
【０２５８】
ある場合において、Ｒ５に直接隣接するＲ６は−Ｈまたは−ＣＨ３を表し、Ｒ６が結合する炭素原子の配置はＬ−アミノ酸における配置に対応する。ある場合において、Ｒ５に直接隣接するＲ６は−Ｈを表す。ある場合において、Ｒ５に直接隣接するＲ６は−ＣＨ３を表し、Ｒ６が結合する炭素原子の配置はＬ−アミノ酸における配置に対応する。
【０２５９】
ある場合において、Ｒ５に直接隣接するＲ６は、Ｌ−アラニンおよびグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖である。ある場合において、Ｒ５に直接隣接するＲ６はＬ−アラニンの側鎖である。ある場合において、Ｒ５に直接隣接するＲ６はグリシンの側鎖である。
【０２６０】
式Ｉ〜式ＸＶＩＩにおいて、Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択することができる。
【０２６１】
ある場合において、Ｒ７は水素、アルキル、アシル、または置換アシルである。ある場合において、Ｒ７は水素、アシル、または置換アシルである。ある場合において、Ｒ７は水素である。ある場合において、Ｒ７はアルキルである。ある場合において、Ｒ７はアシルまたは置換アシルである。ある場合において、Ｒ７はアシルである。ある場合において、Ｒ７は置換アシルである。ある場合において、Ｒ７は、アセチル、ベンゾイル、マロニル、ピペロニルまたはスクシニルであってもよい。ある場合において、Ｒ７はアセチルであってもよい。ある場合において、Ｒ７はマロニルであってもよい。
【０２６２】
ある場合において、化合物のある群は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５は、アルギニンおよびリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり、かつｂは１である。ある場合において、化合物のある群は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５は、アルギニンおよびリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；Ｒ６は、アラニンおよびグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；かつｂは１である。ある場合において、化合物のある群は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５は、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり、かつｂは１である。ある場合において、化合物のある群は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５は、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；Ｒ６は、Ｌ−アラニンおよびグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；かつｂは１である。ある場合において、化合物のある群は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５はＬ−アルギニンの側鎖であり；Ｒ６は、Ｌ−アラニンおよびグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；かつｂは１である。ある場合において、化合物のある群は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５はＬ−リジンの側鎖であり；Ｒ６は、Ｌ−アラニンおよびグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；かつｂは１である。
【０２６３】
ある場合において、化合物のある群は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物であり、式中、Ｒ６はグリシンの側鎖であり、かつｂは１である。ある場合において、化合物のある群は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５は、アルギニンおよびリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；Ｒ６はグリシンの側鎖であり；かつｂは１である。ある場合において、化合物のある群は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５は、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；Ｒ６はグリシンの側鎖であり；かつｂは１である。
【０２６４】
ある場合において、化合物のある群は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物であり、式中、Ｒ６はアラニンの側鎖であり、かつｂは１である。ある場合において、化合物のある群は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物であり、式中、Ｒ６はＬ−アラニンの側鎖であり、かつｂは１である。ある場合において、化合物のある群は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５は、アルギニンおよびリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；Ｒ６はアラニンの側鎖であり；かつｂは１である。ある場合において、化合物のある群は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５は、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；Ｒ６はＬ−アラニンの側鎖であり；かつｂは１である。
【０２６５】
ある場合において、化合物のある群は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５はＬ−アルギニンの側鎖であり；Ｒ６はＬ−アラニンの側鎖であり；かつｂは１である。ある場合において、化合物のある群は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５はＬ−アルギニンの側鎖であり；Ｒ６はグリシンの側鎖であり；かつｂは１である。ある場合において、化合物のある群は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５はＬ−リジンの側鎖であり；Ｒ６はＬ−アラニンの側鎖であり；かつｂは１である。ある場合において、化合物のある群は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５はＬ−リジンの側鎖であり；Ｒ６はグリシンの側鎖であり；かつｂは１である。
【０２６６】
プロドラッグ中に存在するアミノ酸
「アミノ酸」はポリペプチドの構成要素を意味する。本明細書で使用されるとき、「アミノ酸」には、２０個の一般的な天然に存在するＬ−アミノ酸および全てのアミノ酸バリアントが含まれる。特定の実施形態では、アミノ酸は胃腸酵素にとって切断可能な物質である。
【０２６７】
「天然に存在するアミノ酸」は、２０個の一般的な天然に存在するＬ−アミノ酸、即ち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンを意味する。
【０２６８】
「アミノ酸バリアント」は、２０個の一般的な天然に存在するＬ−アミノ酸のいずれでもない、天然に存在するＬ−アミノ酸を加水分解するプロテアーゼの能力と同様の方法でプロテアーゼにより加水分解可能であるアミノ酸を意味する。従ってアミノ酸バリアントには、２０個の天然に存在するアミノ酸以外のアミノ酸またはアミノ酸の類似体が含まれる。アミノ酸バリアントには合成アミノ酸が含まれる。
【０２６９】
本実施形態はまた、アミノ酸およびアミノ酸変異体の誘導体も含む。アミノ酸またはアミノ酸変異体の誘導体は、修飾、部分置換、同族体化、トランケーション、または酸化状態の変化により別の物質から変化しているが、ＧＩ酵素により切断される能力は維持している物質を指す。
【０２７０】
アミノ酸バリアントの特定の例としては：
２−アミノインダン−２−カルボン酸、２−アミノイソ酪酸、４−アミノ−フェニルアラニン、５−ヒドロキシリジン、ビフェニルアラニン、シトルリン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ジエチルグリシン、ジプロピルグリシン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ホモフェニルアラニン、ホモプロリン、ホモセリン、ホモチロシン、ヒドロキシプロリン、ランチオニン、ナフチルアラニン、ノルロイシン、オルニチン、フェニルアラニン（４−フルオロ）、フェニルアラニン（４−ニトロ）、フェニルグリシン、ピペコリン酸、ｔｅｒｔ−ブチルアラニン、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、α−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、２，３−ジアミノプロプリオン酸（ｄｉａｍｉｎｏｐｒｏｐｒｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェニルアラニン（２，３，４，５，６ペンタフルオロ）、アミノヘキサン酸およびこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０２７１】
アミノ酸バリアントの特定の例は、Ｎ−メチルアミノ酸を含むが、これに限定されない。例えば、Ｎ−メチル−アラニン、Ｎ−メチルアスパラギン酸、Ｎ−メチル−グルタミン酸、Ｎ−メチル−グリシン（サルコシン）が、Ｎ−メチルアミノ酸である。
【０２７２】
アミノ酸バリアントの特定の例は、デヒドロアラニン、エチオニン、ハイプシン、ランチオニン、ピロリシン、α−アミノイソ酪酸、セレノメチオニンおよびこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０２７３】
アミノ酸バリアントの特定の例は、（３，２−アミノ安息香酸、２−アミノメチル安息香酸、２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸、２−アミノ−３−メトキシ安息香酸、２−アミノ−３−ウレイドプロピオン酸、３−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−アミノメチル安息香酸、４−ニトロアントラニル酸、５−アセトアミド−２−アミノ安息香酸、ブタン酸（ＨＭＢ）、グルタチオン、ホモシステイン、スタチン、タウリン、β−アラニン、２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）、（３，４）−ジアミノ安息香酸、（３，５）−ジアミノ安息香酸およびこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０２７４】
アミノ酸バリアントの特定の例は、（２アミノエチル）システイン、２−アミノ−３−エチオキシブタン酸（ｅｔｈｙｏｘｙｂｕｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ブチオニン、シスタチオン、システイン酸、エチオニン、エトキシテオリン（ｅｔｈｏｘｙｔｈｅｏｒｉｎｅ）、メチルセリン、Ｎ−ε−ε−ジメチル−リジン、Ｎ−ω−ニトロ−アルギニン、サッカロピン、そのイソセリン誘導体、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない
【０２７５】
アミノ酸バリアントの特定の例は、ｌ−カルニチン、セレノシステイン、ｌ−サルコシン、ｌ−リシノール、安息香酸、クエン酸、コリン、ＥＤＴＡまたはコハク酸およびこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０２７６】
アミノ酸バリアントの特定の例はアミノアルコールである。アミノアルコールの例は、アラニノール、インダノ（ｉｎｄａｎｏ）、ノルエフェドリン、アスパラギノール、アスパルチモール（ａｓｐａｒｔｉｍｏｌ）、グルタモール、ロイシノール、メチオニノール、フェニルアラニノール、プロリノール、トリプトファノール、バリノール、イソロイシノール、アルギニノール、セリノール、チロシノール、トレオニノール、システイノール、リシノール、ヒスチジノールおよびこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０２７７】
式Ｉ〜式ＸＶＩＩの一般的合成手順
本明細書に開示される化合物の代表的な合成スキームを以下に示す。式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物は、本開示の方法を用いることにより合成することができる。
【０２７８】
代表的な合成スキーム
化合物Ｓ１−１０４の代表的な合成をスキーム１に示す。スキーム１において、Ｘ、Ａ環、Ｙ、およびｃは、本明細書に定義される。ＰＧ１はアミノ保護基である。
【化６７】
2014518546.tif 000068
【０２７９】
スキーム１において、化合物Ｓ１−１０２は活性薬剤であり、この活性薬剤は、−Ｃ（Ｏ）−ＬＧに結合する官能基を含んでなる。化合物Ｓ１−１０２を形成するため、活性薬剤Ｘは、ケトン、フェノールのアルコール、またはアミドなどの、試薬と反応して−Ｃ（Ｏ）−ＬＧとの結合を形成する官能基を含んでなる。
【０２８０】
引き続きスキーム１を参照すると、化合物Ｓ１−１０２のＬＧは脱離基である。ある場合において、Ｘがエノール酸素を介して結合するとき、ＬＧは、４−ニトロフェノレートなどの脱離基である。
【０２８１】
引き続きスキーム１を参照すると、化合物Ｓ１−１０２は化合物Ｓ１−１０３と反応して化合物Ｓ１−１０４を形成する。スキーム１において、化合物Ｓ１−１０３は市販の出発物質である。あるいは、化合物Ｓ１−１０３は、市販の出発物質および／または従来の合成方法により調製された出発物質を使用して、様々な異なる合成経路を経て合成することができる。
【０２８２】
化合物Ｓ１−２０３の代表的な合成をスキーム２に示す。スキーム２において、Ａ環、Ｙ、ｃ、およびＲ５は、本明細書に定義される。ＰＧ１およびＰＧ２はアミノ保護基である。
【化６８】
2014518546.tif 000069
【０２８３】
スキーム２では、保護基ＰＧ１が化合物Ｓ１−１０４から除去されて化合物Ｓ１−２０１が形成される。アミノ基を除去する条件は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに見出すことができる。ＰＧ１がＢｏｃ基である場合、保護基は、塩酸またはトリフルオロ酢酸による処理など、酸性条件で除去することができる。
【０２８４】
スキーム２を参照すると、化合物Ｓ１−２０１を化合物Ｓ１−２０２と反応させることにより、ペプチドカップリング反応で化合物Ｓ１−２０３が形成される。特定の実施形態では、Ｒ５はアミノ酸の側鎖であり、場合により保護されている。アミノ酸の側鎖の保護基は当業者に公知であり、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに見出すことができる。ある場合において、アルギニンの側鎖の保護基は、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン（Ｐｂｆ）などのスルホニル型保護基である。他の保護基としては、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン（Ｐｍｃ）および１，２−ジメチルインドール−３−スルホニル（ＭＩＳ）が挙げられる。
【０２８５】
ペプチドカップリング反応は、典型的には従来のペプチドカップリング試薬を用い、典型的にはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などのトリアルキルアミンの存在下で、従来のカップリング反応条件に基づき行われる。使用に好適なカップリング試薬として、例えば、エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などのカルボジイミド類、およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの他の周知されているカップリング試薬が挙げられる。場合により、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの周知のカップリング促進剤がこの反応に用いられてもよい。典型的には、このカップリング反応は、約０℃〜約６０℃の範囲の温度で約１〜約７２時間にわたりＴＨＦまたはＤＭＦなどの不活性希釈剤中で行われる。ある場合には、ＨＡＴＵの存在下で化合物Ｓ１−２０１を化合物Ｓ１−２０２と反応させて化合物Ｓ１−２０３が形成される。
【０２８６】
化合物Ｓ１−３０３の代表的な合成をスキーム３に示す。スキーム３において、Ｒａ、Ａ環、Ｙ、ｃ、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に定義される。ＰＧ２はアミノ保護基である。
【化６９】
2014518546.tif 000070
【０２８７】
スキーム３では、保護基ＰＧ２が化合物Ｓ１−２０３から除去されて化合物Ｓ１−３０１が形成される。アミノ基を除去する条件は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに見出すことができる。ＰＧ２がＢｏｃ基である場合、保護基は、塩酸またはトリフルオロ酢酸による処理など、酸性条件で除去することができる。
【０２８８】
スキーム３を参照すると、化合物Ｓ１−３０１を化合物Ｓ１−３０２と反応させることにより、ペプチドカップリング反応で化合物Ｓ１−３０３が形成される。ペプチドカップリング反応は、典型的には従来のペプチドカップリング試薬を用い、典型的にはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などのトリアルキルアミンの存在下で、従来のカップリング反応条件に基づき行われる。使用に好適なカップリング試薬として、例えば、エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などのカルボジイミド類、およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの他の周知されているカップリング試薬が挙げられる。場合により、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの周知のカップリング促進剤がこの反応に用いられてもよい。典型的には、このカップリング反応は、約０℃〜約６０℃の範囲の温度で約１〜約７２時間にわたりＴＨＦまたはＤＭＦなどの不活性希釈剤中で行われる。ある場合には、ＨＡＴＵの存在下で化合物Ｓ１−３０１を化合物Ｓ１−３０２と反応させて化合物Ｓ１−３０３が形成される。
【０２８９】
スキーム３においてある場合に、化合物Ｓ１−３０１は、アミノ基の保護基としてのＲ７を有する化合物Ｓ１−３０２と反応させる。このような場合、この保護基は除去することができ、Ｎ−誘導体基としてのＲ７基を結合させることができる。他の保護基を除去するための条件は、その保護基のアイデンティティに依存し、当業者には公知である。それらの条件はまた、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓにも見出すことができる。例えば、マロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応によってマロニル基を結合させることができる。マロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いた反応は、対称無水物、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）などの活性化試薬を用いて促進することができる。別の例において、アセチル基などのアルカノイル基は、アルカノイル無水物またはアルカノイルハロゲン化物との反応によって結合させることができる。
【０２９０】
さらなるアミノ酸を、本明細書において考察されるとおりの標準的なペプチドカップリング反応を介して化合物に付加することができる。Ｒ５またはＲ６部分に存在する保護基などの他の保護基が用いられた場合には、他の保護基の除去が実施され得る。他の保護基を除去するための条件は、その保護基のアイデンティティに依存し、当業者には公知である。それらの条件はまた、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓにも見出すことができる。
【０２９１】
さらなる代表的な合成スキーム
化合物Ｓ２−１０４の代表的な合成をスキーム４に示す。スキーム４において、Ｒａ、Ａ環、Ｙ、およびｃは、本明細書に定義される。ＰＧ１はアミノ保護基である。本明細書のスキームは、式Ｉ〜式ＸＶＩＩのＸについてモルフィナン構造を示すが、式Ｉ〜式ＸＶＩＩに適用できる活性薬剤としてのＸの全範囲が企図される。
【化７０】
2014518546.tif 000071
【０２９２】
スキーム１において、化合物Ｓ２−１００は市販の出発物質である。あるいは、化合物Ｓ２−１００は、半合成的に天然の材料に由来するか、または市販の出発物質および／または従来の合成方法により調製された出発物質を使用して、様々な異なる合成経路を経て合成することができる。
【０２９３】
引き続きスキーム４を参照すると、化合物Ｓ２−１００がエノール化される。ケトンのエノール化は、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）などの強塩基との反応により実施することができる。次に化合物Ｓ２−１００のエノラートを化合物Ｓ２−１０１などの活性化薬剤と反応させることにより、中間化合物Ｓ２−１０２が形成される。好適な活性化薬剤としては、クロロホルメートなどの炭酸塩形成試薬が挙げられる。スキーム４において、活性化薬剤の化合物Ｓ２−１０１は４−ニトロフェニルクロロホルメートである。化合物Ｓ２−１０３との反応前に他の好適な活性化薬剤を使用することができる。
【０２９４】
引き続きスキーム４を参照すると、化合物Ｓ２−１０２を化合物Ｓ２−１０３と反応させることにより、化合物Ｓ２−１０４が形成される。スキーム４において、化合物Ｓ２−１０３は市販の出発物質である。あるいは、化合物Ｓ２−１０３は、市販の出発物質および／または従来の合成方法により調製された出発物質を使用して、様々な異なる合成経路を経て合成することができる。
【０２９５】
化合物Ｓ２−２０３の代表的な合成をスキーム５に示す。スキーム５において、Ｒａ、Ａ環、Ｙ、ｃ、およびＲ５は、本明細書に定義される。ＰＧ１およびＰＧ２はアミノ保護基である。
【化７１】
2014518546.tif 000072
【０２９６】
スキーム５では、保護基ＰＧ１が化合物Ｓ２−１０４から除去されて化合物Ｓ２−２０１が形成される。アミノ基を除去する条件は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに見出すことができる。ＰＧ１がＢｏｃ基である場合、保護基は、塩酸またはトリフルオロ酢酸による処理など、酸性条件で除去することができる。
【０２９７】
スキーム５を参照すると、化合物Ｓ２−２０１を化合物Ｓ２−２０２と反応させることにより、ペプチドカップリング反応で化合物Ｓ２−２０３が形成される。特定の実施形態では、Ｒ５はアミノ酸の側鎖であり、場合により保護されている。アミノ酸の側鎖の保護基は当業者に公知であり、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに見出すことができる。ある場合において、アルギニンの側鎖の保護基は、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン（Ｐｂｆ）などのスルホニル型保護基である。他の保護基としては、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン（Ｐｍｃ）および１，２−ジメチルインドール−３−スルホニル（ＭＩＳ）が挙げられる。
【０２９８】
ペプチドカップリング反応は、典型的には従来のペプチドカップリング試薬を用い、典型的にはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などのトリアルキルアミンの存在下で、従来のカップリング反応条件に基づき行われる。使用に好適なカップリング試薬として、例えば、エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などのカルボジイミド類、およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの他の周知されているカップリング試薬が挙げられる。場合により、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの周知のカップリング促進剤がこの反応に用いられてもよい。典型的には、このカップリング反応は、約０℃〜約６０℃の範囲の温度で約１〜約７２時間にわたりＴＨＦまたはＤＭＦなどの不活性希釈剤中で行われる。ある場合には、ＨＡＴＵの存在下で化合物Ｓ２−２０１を化合物Ｓ２−２０２と反応させることにより化合物Ｓ２−２０３が形成される。
【０２９９】
化合物Ｓ２−３０３の代表的な合成をスキーム６に示す。スキーム６において、Ｒａ、Ａ環、Ｙ、ｃ、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に定義される。ＰＧ２はアミノ保護基である。
【化７２】
2014518546.tif 000073
【０３００】
スキーム６では、保護基ＰＧ２が化合物Ｓ２−２０３から除去されて化合物Ｓ２−３０１が形成される。アミノ基を除去する条件は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに見出すことができる。ＰＧ２がＢｏｃ基である場合、保護基は、塩酸またはトリフルオロ酢酸による処理など、酸性条件で除去することができる。
【０３０１】
スキーム６を参照すると、化合物Ｓ２−３０１を化合物Ｓ２−３０２と反応させることにより、ペプチドカップリング反応で化合物Ｓ２−３０３が形成される。ペプチドカップリング反応は、典型的には従来のペプチドカップリング試薬を用い、典型的にはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などのトリアルキルアミンの存在下で、従来のカップリング反応条件に基づき行われる。使用に好適なカップリング試薬として、例えば、エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などのカルボジイミド類、およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの他の周知されているカップリング試薬が挙げられる。場合により、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの周知のカップリング促進剤がこの反応に用いられてもよい。典型的には、このカップリング反応は、約０℃〜約６０℃の範囲の温度で約１〜約７２時間にわたりＴＨＦまたはＤＭＦなどの不活性希釈剤中で行われる。ある場合には、ＨＡＴＵの存在下で化合物Ｓ２−３０１を化合物Ｓ２−３０２と反応させることにより化合物Ｓ２−３０３が形成される。
【０３０２】
スキーム６においてある場合に、化合物Ｓ２−３０１は、アミノ基の保護基としてのＲ７を有する化合物Ｓ２−３０２と反応させる。このような場合、この保護基は除去することができ、Ｎ−誘導体基としてのＲ７基を結合させることができる。他の保護基を除去するための条件は、その保護基のアイデンティティに依存し、当業者には公知である。それらの条件はまた、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓにも見出すことができる。例えば、マロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応によってマロニル基を結合させることができる。マロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いた反応は、対称無水物、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）などの活性化試薬を用いて促進することができる。別の例において、アセチル基などのアルカノイル基は、アルカノイル無水物またはアルカノイルハロゲン化物との反応によって結合させることができる。
【０３０３】
さらなるアミノ酸を、本明細書において考察されるとおりの標準的なペプチドカップリング反応を介して化合物に付加することができる。Ｒ５またはＲ６部分に存在する保護基などの他の保護基が用いられた場合には、他の保護基の除去が実施され得る。他の保護基を除去するための条件は、その保護基のアイデンティティに依存し、当業者には公知である。それらの条件はまた、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓにも見出すことができる。
【０３０４】
さらなる代表的な合成スキーム
化合物Ｓ−４０４の代表的な合成をスキーム７に示す。スキーム７において、Ａ環、Ｙ、ｃ、およびＲ５は、本明細書に定義される。ＰＧ１およびＰＧ２はアミノ保護基である。本明細書のスキームは、Ｒ１およびＲ２を水素、およびａを１として示すが、式Ｉ〜式ＸＶＩＩに適用可能なあらゆる範囲のＲ１、Ｒ２、およびａが企図される。
【化７３】
2014518546.tif 000074
【０３０５】
スキーム７において、化合物Ｓ−４０１は市販の出発物質である。あるいは、化合物Ｓ−４０１は、半合成的に天然の材料に由来するか、または市販の出発物質および／または従来の合成方法により調製された出発物質を使用して、様々な異なる合成経路を経て合成することができる。
【０３０６】
引き続きスキーム７を参照すると、保護基ＰＧ１が化合物Ｓ−４０１から除去されて化合物Ｓ−４０２が形成される。アミノ基を除去する条件は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに見出すことができる。ＰＧ１がＢｏｃ基である場合、保護基は、塩酸またはトリフルオロ酢酸による処理など、酸性条件で除去することができる。
【０３０７】
引き続きスキーム７を参照すると、化合物Ｓ−４０２を化合物Ｓ−４０３と反応させることにより、ペプチドカップリング反応で化合物Ｓ−４０４が形成される。特定の実施形態では、Ｒ５はアミノ酸の側鎖であり、場合により保護されている。アミノ酸の側鎖の保護基は当業者に公知であり、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに見出すことができる。ある場合において、アルギニンの側鎖の保護基は、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン（Ｐｂｆ）などのスルホニル型保護基である。他の保護基としては、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン（Ｐｍｃ）および１，２−ジメチルインドール−３−スルホニル（ＭＩＳ）が挙げられる。
【０３０８】
ペプチドカップリング反応は、典型的には従来のペプチドカップリング試薬を用い、典型的にはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などのトリアルキルアミンの存在下で、従来のカップリング反応条件に基づき行われる。使用に好適なカップリング試薬として、例えば、エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などのカルボジイミド類、およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの他の周知されているカップリング試薬が挙げられる。場合により、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの周知のカップリング促進剤がこの反応に用いられてもよい。典型的には、このカップリング反応は、約０℃〜約６０℃の範囲の温度で約１〜約７２時間にわたりＴＨＦまたはＤＭＦなどの不活性希釈剤中で行われる。ある場合には、ＨＡＴＵの存在下で化合物Ｓ−４０２を化合物Ｓ−４０３と反応させることにより化合物Ｓ−４０４が形成される。
【０３０９】
化合物Ｓ−５０３の代表的な合成をスキーム５に示す。スキーム８において、Ａ環、Ｙ、ｃ、およびＲ５は、本明細書に定義される。ＰＧ２はアミノ保護基である。
【化７４】
2014518546.tif 000075
【０３１０】
スキーム８では、化合物Ｓ−５０１を化合物Ｓ−５０２などの活性化薬剤と反応させる。好適な活性化薬剤として、クロロホルメートなどの炭酸塩形成試薬が挙げられる。スキーム８において、活性化薬剤の化合物Ｓ−５０２は４−ニトロフェニルクロロホルメートである。化合物Ｓ−４０４との反応前に他の好適な活性化薬剤を使用することができる。
【０３１１】
引き続きスキーム８を参照すると、活性化された化合物Ｓ−５０１を化合物Ｓ−４０４と反応させることにより化合物Ｓ−５０３が形成される。スキーム８において、化合物Ｓ−５０１は市販の出発物質である。あるいは、化合物Ｓ−５０１は、市販の出発物質および／または従来の合成方法により調製された出発物質を使用して、様々な異なる合成経路を経て合成することができる。
【０３１２】
【化７５】
2014518546.tif 000076
さらなるアミノ酸を、本明細書において考察されるとおりの標準的なペプチドカップリング反応を介して化合物に付加することができる。例えば、標準的なペプチドカップリング反応によって保護基ＰＧ２を除去し、かつアミノ酸を付加することにより、さらなるアミノ酸を化合物Ｓ−５０３に付加することができる。さらなるアミノ酸はまた、化合物Ｓ−５０１との反応前に、標準的なペプチドカップリング反応によって保護基ＰＧ２を除去し、かつアミノ酸を付加することにより、化合物Ｓ−４０４に付加することもできる。
【０３１３】
スキーム９では、化合物Ｓ−５０３は、Ｎ−誘導体基としてＲ７を有する化合物Ｓ−６０１に変換される。保護基を除去するための条件は、その保護基のアイデンティティに依存し、当業者には公知である。それらの条件はまた、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓにも見出すことができる。ある場合において、例えば、マロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応によってマロニル基を結合させることができる。マロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いた反応は、対称無水物、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）などの活性化試薬を用いて促進することができる。別の例において、アセチル基などのアルカノイル基は、アルカノイル無水物またはアルカノイルハロゲン化物との反応によって結合させることができる。
【０３１４】
Ｒ５またはＲ６部分に存在する保護基などの他の保護基が用いられた場合には、他の保護基の除去が実施され得る。他の保護基を除去するための条件は、その保護基のアイデンティティに依存し、当業者には公知である。それらの条件はまた、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓにも見出すことができる。
【０３１５】
酵素インヒビター
オピオイドプロドラッグの酵素的に切断可能な部分を切断することが可能な酵素は、プロテアーゼとも称されるペプチダーゼであってもよい。特定の実施形態では、この酵素は、胃腸（ＧＩ）管に位置する酵素、即ち胃腸酵素、またはＧＩ酵素である。この酵素は消化酵素、例えば、胃、腸、膵臓もしくは刷子縁の酵素またはＧＩ微生物叢の酵素、例えばペプチド加水分解に関与するものなどであってもよい。例として、ペプシンＡまたはペプシンＢなどのペプシン；トリプシン；キモトリプシン；エラスターゼ；カルボキシペプチダーゼＡまたはカルボキシペプチダーゼＢなどのカルボキシペプチダーゼ；アミノペプチダーゼ（アミノペプチダーゼＮまたはアミノペプチダーゼＡなど；エンドペプチターゼ；エキソペプチダーゼ；ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶなどのジペプチジルアミノペプチダーゼ；ジペプチダーゼ；トリペプチダーゼ；またはエンテロペプチダーゼが挙げられる。特定の実施形態では、酵素は、ＧＩ刷子縁上またはその中にある細胞質プロテアーゼである。特定の実施形態では、酵素はトリプシンである。従って、特定の実施形態では、対応する組成物は患者に経口投与される。
【０３１６】
本開示物は、ＧＩ酵素インヒビターを含んでなる組成物を提供する。かかるインヒビターは、本明細書に開示されるＧＩ酵素のいずれかの少なくとも１つを阻害することができる。ＧＩ酵素インヒビターの例は、トリプシンインヒビターなどのプロテアーゼインヒビターである。
【０３１７】
本明細書で使用されるとき、用語「ＧＩ酵素インヒビター」は、ＧＩ酵素の基質に対する作用を阻害することが可能な任意の因子を指す。ＧＩ酵素を阻害する因子の能力は、当該技術分野において周知のアッセイを用いて測定することができる。
【０３１８】
特定の実施形態では、酵素切断可能部分を切断することが可能なＧＩ酵素はプロテアーゼであってもよい。本開示物は、プロテアーゼのインヒビターを提供する。
【０３１９】
プロテアーゼはエキソペプチダーゼまたはエンドペプチターゼとして分類することができる。エキソペプチダーゼの例として、アミノペプチダーゼおよびカルボキシペプチダーゼ（Ａ、Ｂ、またはＹ）が挙げられる。エンドペプチターゼの例として、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、ペプシン、およびパパインが挙げられる。本開示物は、エキソペプチダーゼおよびエンドペプチターゼのインヒビターを提供する。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、酵素はタンパク質の消化酵素である。本開示物は、消化酵素のインヒビターを提供する。胃相にはペプシンなどの胃酵素が関与する。腸相には、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼＡ、およびカルボキシペプチダーゼＢなどの小腸十二指腸の酵素が関与する。腸刷子縁相には、アミノペプチダーゼＮ、アミノペプチダーゼＡ、エンドペプチターゼ、ジペプチダーゼ、ジペプチジルアミノペプチダーゼ、およびジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶなどの小腸刷子縁の酵素が関与する。腸細胞内相には、ジペプチダーゼ（即ちイミノペプチダーゼ）およびアミノペプチダーゼなどの細胞内ペプチダーゼが関与する。
【０３２１】
特定の実施形態では、開示される組成物中の酵素インヒビターはペプチダーゼインヒビターまたはプロテアーゼインヒビターである。特定の実施形態では、この酵素は、ペプチド加水分解に関与するものなど、胃、膵臓または刷子縁の酵素などの消化酵素である。例として、ペプシン、トリプシン、キモトリプシン、コリパーゼ、エラスターゼ、アミノペプチダーゼＮ、アミノペプチダーゼＡ、ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ、トリペプチダーゼまたはエンテロペプチダーゼが挙げられる。
【０３２２】
プロテアーゼは、天然に存在するペプチドまたはタンパク質インヒビターによるか、または小分子の天然に存在するまたは合成のインヒビターにより阻害され得る。プロテアーゼインヒビターであるタンパク質またはペプチドインヒビターの例は、ヒト血漿由来のα１−アンチトリプシン、アプロチニン、ダイズ由来のトリプシンインヒビター（ＳＢＴＩ）、ダイズ由来のボーマン・バークインヒビター（ＢＢＳＩ）、卵白由来のトリプシンインヒビター（オボムコイド）、クロモスタチン、およびジャガイモ由来のカルボキシペプチダーゼインヒビターを含むが、これらに限定されない。プロテアーゼインヒビターである小分子不可逆インヒビターの例は、ＴＰＣＫ（１−クロロ−３−トシルアミド−４−フェニル−２−ブタノン）、ＴＬＣＫ（１−クロロ−３−トシルアミド−７−アミノ−２−ヘプトン）、およびＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）を含むが、これらに限定されない。プロテアーゼインヒビターである小分子不可逆インヒビターの例は、ベンズアミジン、アピキサバン、カモスタット、３，４−ジクロロイソクマリン、ε−アミノカプロン酸（ａｍｉｎｏｃａｐｒｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アマスタチン、リシアナ二酸（ｌｙｓｉａｎａｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ）、１，１０−フェナントロリン、システアミン、およびベスタチンを含むが、これらに限定されない。小分子インヒビターの他の例は、化合物１０１、化合物１０２、化合物１０３、化合物１０４、化合物１０５、化合物１０６、化合物１０７、化合物１０８、化合物１０９および化合物１１０である。
【０３２３】
以下の表は、胃腸（ＧＩ）プロテアーゼの例、それらの対応する基質の例、および対応するインヒビターの例を示す。
【０３２４】
【表１】
2014518546.tif 000077
【０３２５】
トリプシンインヒビター
本明細書で使用する用語「トリプシンインヒビター」は、トリプシンの基質に対する作用を阻害することが可能な任意の因子を指す。用語「トリプシンインヒビター」はまた、トリプシンインヒビターの塩も包含する。トリプシンを阻害する因子の能力は、当該技術分野において周知のアッセイを用いて測定することができる。例えば、典型的なアッセイでは、１単位が、１ベンゾイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル単位（ＢＡＥＥ−Ｕ）だけトリプシン活性を低減するインヒビターの量に対応する。１ＢＡＥＥ−Ｕは、ｐＨ７．６および２５℃における２５３ｎｍの吸光度を１分間あたり０．００１だけ増加させる酵素の量である。例えば、Ｋ．Ｏｚａｗａ，Ｍ．Ｌａｓｋｏｗｓｋｉ，１９６６，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４１，３９５５およびＹ．Ｂｉｒｋ，１９７６，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．４５，７００を参照のこと。ある場合において、トリプシンインヒビターは、Ｓ１ポケットおよびＳ３／４ポケットなどのトリプシンの活性部位と相互作用することができる。Ｓ１ポケットはアスパラギン酸残基を有し、この残基は正に帯電した部分に対して親和性を有する。Ｓ３／４ポケットは疎水性ポケットである。本開示物は、特異的トリプシンインヒビターおよび非特異的セリンプロテアーゼインヒビターを提供する。
【０３２６】
当該技術分野において公知のトリプシンインヒビターは、トリプシンに特異的なインヒビターならびにトリプシンおよびその他のキモトリプシンなどのプロテアーゼを阻害するインヒビターの双方とも、多く存在する。本開示物は、タンパク質、ペプチド、および小分子であるトリプシンインヒビターを提供する。本開示物は、不可逆的インヒビターまたは可逆的インヒビターであるトリプシンインヒビターを提供する。本開示物は、競合的インヒビター、非競合的インヒビター、または不競合的インヒビターであるトリプシンインヒビターを提供する。本開示物は、天然、合成または半合成トリプシンインヒビターを提供する。
【０３２７】
トリプシンインヒビターは様々な動物または植物供給源から誘導することができる：例えば、ダイズ、トウモロコシ、ライマメおよび他のマメ、カボチャ、ヒマワリ、ウシならびに他の動物の膵臓および肺、ニワトリおよびシチメンチョウの卵白、ダイズベースの調製粉乳、および哺乳動物の血液。トリプシンインヒビターはまた微生物起源であってもよい：例えば、アンチパイン；例えば、Ｈ．Ｕｍｅｚａｗａ，１９７６，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．４５，６７８を参照のこと。
【０３２８】
一実施形態において、トリプシンインヒビターはダイズから誘導される。ダイズ（Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘ）から誘導されるトリプシンインヒビターは容易に入手可能であり、ヒトの食用として安全であると考えられる。これには、トリプシンを阻害するＳＢＴＩ、ならびにトリプシンおよびキモトリプシンを阻害するＢｏｗｍａｎ−Ｂｉｒｋインヒビターが含まれるが、それらに限定されない。このようなトリプシンインヒビターは、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから入手可能である。
【０３２９】
トリプシンインヒビターは、天然化合物または合成化合物のいずれかの、アルギニンミミックまたはリジンミミックであり得る。特定の実施形態では、トリプシンインヒビターはアルギニンミミックまたはリジンミミックであり、ここでアルギニンミミックまたはリジンミミックは合成化合物である。本明細書で使用されるとき、アルギニンミミックまたはリジンミミックとは、トリプシンのＰ１ポケットに対する結合能および／またはトリプシン活性部位機能の阻害能を有する化合物を含み得る。アルギニンまたはリジンミミックは切断可能な部分であっても、または切断不可能な部分であってもよい。
【０３３０】
アルギニンミミックおよび／またはリジンミミックであるトリプシンインヒビターの例として、アリールグアニジン、ベンズアミジン、３，４−ジクロロイソクマリン、ジイソプロピルフルオロホスフェート、メシル酸ガベキサート、およびフェニルメタンスルホニルフルオリド、またはその置換型もしくは類似体が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは、クロロケトン部分、アルデヒド部分、またはエポキシド部分などの共有結合的に修飾可能な基を含んでなる。トリプシンインヒビターの他の例は、アプロチニン、カモスタットおよびペンタミジンである。
【０３３１】
トリプシンインヒビターの他の例は、以下の式の化合物を含み：
【化７６】
2014518546.tif 000078
式中：
Ｑ１は、−Ｏ−Ｑ４または−Ｑ４−ＣＯＯＨから選択され、ここでＱ４はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｑ２は、ＮまたはＣＨであり；かつ
Ｑ３は、アリールまたは置換アリールである。
【０３３２】
特定のトリプシンインヒビターは、以下の式の化合物を含み：
【化７７】
2014518546.tif 000079
式中：
Ｑ５は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−Ｑ６−Ｑ７−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ５であって、ここで、
Ｑ６は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨであり；
Ｑ７は−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６Ｈ５であり；Ｑ
８はＮＨであり；ｎ
は、０〜２の数であり；ｏ
は、０または１であり；
ｐは、１〜３の整数であり；かつ
ｒは、１〜３の整数である。
【０３３３】
トリプシンインヒビターの別の例は、以下の式の化合物を含み：
【化７８】
2014518546.tif 000080
式中：
Ｑ５は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−Ｑ６−Ｑ７−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ５であって、ここで
Ｑ６は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨであり；
Ｑ７は−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６Ｈ５であり；かつ
ｐは、１〜３の整数であり；かつ
ｒは、１〜３の整数である。
【０３３４】
特定のトリプシンインヒビターは以下を含む：
【０３３５】
【表２】
2014518546.tif 000081
【０３３６】
【表３】
2014518546.tif 000082
【０３３７】
化合物１０１、化合物１０２、化合物１０３、化合物１０４、化合物１０５、化合物１０７、および化合物１０８を調製する方法の説明は、本明細書によって全体として参照により援用される２０１０年４月２２日に公開された国際公開第２０１０／０４５５９９Ａ１号パンフレットに提供されている。化合物１０６、化合物１０９、および化合物１１０は、市販品を入手することができる（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）。
【０３３８】
特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは、ＳＢＴＩ、ＢＢＳＩ、化合物１０１、化合物１０６、化合物１０８、化合物１０９、または化合物１１０である。特定の実施形態では、トリプシンインヒビターはカモスタットである。
【０３３９】
特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは式Ｔ−Ｉ：
【化７９】
2014518546.tif 000083
の化合物であって、式中、
Ａは、以下の式の群を表し：
【化８０】
2014518546.tif 000084
Ｒｔ９およびＲｔ１０は、各々が独立して水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、Ｒｔ８は、以下の式から選択される群を表し：
【化８１】
2014518546.tif 000085
式中、Ｒｔ１１、Ｒｔ１２およびＲｔ１３は、各々が独立して、
（１）水素原子、
（２）フェニル基、
（３）フェニル基により置換されたＣ１−４アルキル基、
（４）Ｃ１−１０アルキル基、
（５）Ｃ１−１０アルコキシル基、
（６）１〜３個の二重結合を有するＣ２−１０アルケニル基、
（７）１〜２個の三重結合を有するＣ２−１０アルキニル基、
（８）式：Ｒｔ１５−Ｃ（Ｏ）ＸＲｔ１６の群、
式中、Ｒｔ１５は単結合またはＣ１−８アルキレン基を表し、
Ｘは酸素原子またはＮＨ基を表し、かつ
Ｒｔ１６は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基またはフェニル基により置換されたＣ１−４アルキル基を表す、または
（９）Ｃ３−７シクロアルキル基；
を表し、
構造
【化８２】
2014518546.tif 000086
は、１〜２個の窒素原子または酸素原子を含む４〜７員単環式へテロ環を表し、
Ｒｔ１４は、水素原子、フェニル基により置換されたＣ１−４アルキル基または式：ＣＯＯＲｔ１７の群を表し、式中Ｒｔ１７は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはフェニル基により置換されたＣ１−４アルキル基を表し；
ただし、Ｒｔ１１、Ｒｔ１２およびＲｔ１３が同時に水素原子を表すことはない、化合物
またはその非毒性の塩、酸付加塩もしくは水和物である。
【０３４０】
特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは、以下から選択される化合物である：
【化８３】
2014518546.tif 000087
【０３４１】
特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは、式Ｔ−ＩＩ：
【化８４】
2014518546.tif 000088
の化合物であり、式中、
ＸはＮＨであり；
Ｎは０または１であり；かつ
Ｒｔ１は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノアシル、グアニジン、アミジノ、カルバミド、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、シアノおよび−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒｎ１Ｒｎ２から選択され、ここで各ｍは独立して０〜２であり；かつ；Ｒｎ１およびＲｎ２は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される。
【０３４２】
特定の実施形態では、式Ｔ−ＩＩにおいてＲｔ１は、グアニジノまたはアミジノである。
【０３４３】
特定の実施形態では、式Ｔ−ＩＩにおいてＲｔ１は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒｎ１Ｒｎ２であり、ここでｍは１であり、かつＲｎ１およびＲｎ２はメチルである。
【０３４４】
特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは式Ｔ−ＩＩＩ：
【化８５】
2014518546.tif 000089
の化合物であり、式中、
ＸはＮＨであり；
ｎは０または１であり；Ｌ
ｔ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−；−ＯＣＨ２−Ａｒｔ２−ＣＨ２Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｔ３−；および−ＮＲｔ３−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒｔ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、および置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ａｒｔ１およびＡｒｔ２は、独立して置換または非置換アリール基であり；
ｍは１〜３の数であり；かつ
Ｒｔ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノアシル、グアニジン、アミジノ、カルバミド、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、シアノおよび−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒｎ１Ｒｎ２から選択され、ここで各ｍは、独立して０〜２であり；かつＲｎ１およびＲｎ２は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される。
【０３４５】
特定の実施形態では、式Ｔ−ＩＩＩにおいて、Ｒｔ２はグアニジノまたはアミジノである。
【０３４６】
特定の実施形態では、式Ｔ−ＩＩＩにおいて、Ｒｔ２は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒｎ１Ｒｎ２であり、ここでｍは１であり、かつＲｎ１およびＲｎ２はメチルである。
【０３４７】
特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは、式Ｔ−ＩＶ：
【化８６】
2014518546.tif 000090
の化合物であり、式中、
各ＸはＮＨであり；
各ｎは、独立して、０または１であり；Ｌ
ｔ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−；−ＯＣＨ２−Ａｒｔ２−ＣＨ２Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｔ３−；および−ＮＲｔ３−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒｔ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、および置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ａｒｔ１およびＡｒｔ２は、独立して、置換または非置換アリール基であり；かつ
ｍは１〜３の数である。
【０３４８】
特定の実施形態では、式Ｔ−ＩＶにおいて、Ａｒｔ１またはＡｒｔ２はフェニルである。
【０３４９】
特定の実施形態では、式Ｔ−ＩＶにおいて、Ａｒｔ１またはＡｒｔ２はナフチルである。
【０３５０】
特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは化合物１０９である。
【０３５１】
特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは
【化８７】
2014518546.tif 000091
である。
【０３５２】
特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは化合物１１０またはそのビス−アリールアミジンバリアントである；例えば、Ｊ．Ｄ．Ｇｅｒａｔｚ，Ｍ．Ｃ．−Ｆ．Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｒ．Ｒ．Ｔｉｄｗｅｌｌ（１９７６）  Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９，６３４−６３９を参照のこと。
【０３５３】
本実施形態による医薬組成物が１つ以上の他のトリプシンインヒビターをさらに含んでなり得ることは理解されるであろう。
【０３５４】
本発明はまた、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、もしくはバリンのアミノ酸またはそのアミノ酸バリアントを含んでなる本明細書に開示されるプロドラッグと組み合わせて使用することができるタンパク質同化に関わる他の酵素のインヒビターも含むことは理解されるべきである。
【０３５５】
プロドラッグとトリプシンインヒビターとの組み合わせ
上記に開示されるとおり、本開示物は医薬組成物、およびその使用方法も提供し、ここで本医薬組成物は、活性薬剤の制御放出を提供する活性薬剤プロドラッグと、プロドラッグからの活性薬剤の制御放出を仲介するトリプシンと相互作用してプロドラッグの酵素切断を減弱させるトリプシンインヒビターとを含んでなる。
【０３５６】
本実施形態は、トリプシンインヒビターおよび一般式Ｉ〜ＸＩＶの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。本実施形態は、トリプシンインヒビターおよび一般式ＸＶ〜ＸＶＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０３５７】
本実施形態は、式Ｔ−Ｉ〜式Ｔ−ＩＶの化合物および一般式Ｉ〜ＸＩＶの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。本実施形態は、式Ｔ−Ｉ〜式Ｔ−ＩＶの化合物および一般式ＸＶ〜ＸＶＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。本実施形態は、化合物１０９および一般式Ｉ〜ＸＩＶの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。本実施形態は、化合物１０９および一般式ＸＶ〜ＸＶＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０３５８】
特定の実施形態は、以下の表に示す、式Ｉの化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供する。特定の実施形態は、以下の表に示す、式ＩＩの化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供する。特定の実施形態は、以下の表に示す、式ＩＩＩ〜式ＶＩの化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供する。特定の実施形態は、以下の表に示す、式ＶＩＩ〜式Ｘの化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供する。特定の実施形態は、以下の表に示す、式ＸＩ〜式ＸＩＩＩの化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供する。特定の実施形態は、以下の表に示す、式ＸＩＶの化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供する。特定の実施形態は、以下の表に示す、式ＸＶ〜式ＸＶＩＩの化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供する。特定の実施形態は、以下の表に示す、式ＸＩＶの化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供する。
【０３５９】
【表４】
2014518546.tif 000092
【０３６０】
活性薬剤プロドラッグと他の薬物との組み合わせ
本開示物は、医薬組成物中に含まれる本実施形態の活性薬剤プロドラッグとさらなるプロドラッグまたは薬物とを提供する。
【０３６１】
例えば、かかるプロドラッグまたは薬物は、さらなる鎮痛、例えば相乗効果、または他の利益を提供し得る。例として、オピオイド、オピオイドプロドラッグ、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）および他の鎮痛薬が挙げられる。一実施形態では、各々鎮痛域下用量である２つ以上のオピオイド作動プロドラッグおよび／または薬物（例えば、モルヒネプロドラッグまたは薬物と本実施形態のオキシコドンプロドラッグ）を組み合わせて相乗効果を提供することにより、低い副作用で有効な鎮痛をもたらし得る。一実施形態において、オピオイド作動プロドラッグまたは薬物が、オピオイド拮抗プロドラッグまたは薬物と組み合わされ得る。他の例として、鎮痛以外に、または鎮痛に加えて利益を有する薬物またはプロドラッグが挙げられる。本実施形態は、オピオイドプロドラッグとアセトアミノフェンとを含んでなり、かつ任意選択的に酵素インヒビターを含んでなる医薬組成物を提供する。また、その薬学的に許容できる塩も含まれる。
【０３６２】
特定の実施形態では、酵素インヒビターは、ＳＢＴＩ、ＢＢＳＩ、化合物１０１、化合物１０６、化合物１０８、化合物１０９、および化合物１１０から選択される。特定の実施形態では、酵素インヒビターがカモスタットである。
【０３６３】
特定の実施形態では、医薬組成物は、活性薬剤と、非オピオイド薬物と、少なくとも１つのオピオイドまたはオピオイドプロドラッグとを含んでなり得る。
【０３６４】
医薬組成物および使用方法
本開示物は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物を含んでなる組成物、例えば医薬組成物を提供する。本実施形態に従うような医薬組成物は、薬学的に許容できるキャリアをさらに含んでなり得る。組成物は、例えば、錠剤、カプセル、薄フィルム、粉末、懸濁液、溶液、シロップ、分散液またはエマルジョンとして経口（バッカルおよび舌下を含む）投与に適切な形態で簡便に製剤化される。組成物は、製剤における従来の成分、例えば、１つ以上のキャリア、結合剤、潤滑剤、賦形剤（例えば、制御放出の特徴を付与するため）、ｐＨ調整剤、甘味剤、充填剤、着色剤またはさらなる活性薬剤を含有することができる。
【０３６５】
患者は、ヒトであっても、また他の哺乳動物、例えば、家畜、動物園の動物、ならびにネコ、イヌまたはウマなどの伴侶動物であってもよい。
【０３６６】
別の態様において、本実施形態は、疼痛の治療に使用される本明細書に記載のとおりの医薬組成物を提供する。本実施形態に係る医薬組成物は、例えば、疼痛を患う、または疼痛を患うリスクがある患者の治療において有用である。従って、本開示物は、対象において疼痛を治療または予防する方法を提供し、この方法は、本開示物の組成物を対象に投与する工程を含む。本開示物は、治療もしくは予防において使用される、または医薬品として使用される本開示物の組成物を提供する。本開示物はまた、医薬品を製造するための、特に疼痛の治療用または予防用医薬品を製造するための本開示物の組成物の使用も提供する。
【０３６７】
本開示物の組成物は、限定はされないが、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、急性外傷痛、関節炎痛、骨関節炎痛、関節リウマチ痛、筋肉骨格痛、口腔外科術後痛、歯痛、筋筋膜痛、癌性疼痛、内臓痛、糖尿病性疼痛、筋肉痛、ヘルペス後神経痛、慢性骨盤痛、子宮内膜症痛、骨盤内炎症性疼痛および分娩関連疼痛を含む疼痛の治療または予防において使用することができる。急性痛として、急性外傷痛または術後痛が挙げられるが、これらに限定はされない。慢性痛として、神経因性疼痛、関節炎痛、骨関節炎痛、関節リウマチ痛、筋肉骨格痛、歯痛、筋筋膜痛、癌性疼痛、糖尿病性疼痛、内臓痛、筋肉痛、ヘルペス後神経痛、慢性骨盤痛、子宮内膜症痛、骨盤内炎症性疼痛および背痛が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０３６８】
本開示物は、疼痛の治療における式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物の使用を提供する。本開示物は、疼痛の予防における式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物の使用を提供する。
【０３６９】
本開示物は、疼痛の治療用医薬品の製造における式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物の使用を提供する。本開示物は、疼痛の予防用医薬品の製造における式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物の使用を提供する。
【０３７０】
別の態様において、本実施形態は、必要がある患者において疼痛を治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に記載されるとおりの医薬組成物の有効量をかかる患者に投与する工程を含んでなる。別の態様において、本実施形態は、必要がある患者において疼痛を予防する方法を提供し、この方法は、本明細書に記載されるとおりの医薬組成物の有効量をかかる患者に投与する工程を含んでなる。
【０３７１】
本明細書に開示される組成物が患者に投与されて有効となる（即ち、疼痛の治療または予防に有効であるのに十分な活性薬剤の血中濃度を提供する）ための量は、特定の組成物のバイオアベイラビリティ、特定の組成物の消化管における酵素活性化に対する感受性、ならびに患者の人種、年齢、体重、性別および状態、投与方法および処方医師の判断などの他の要因に依存し得る。組成物がトリプシンインヒビターも含んでなる場合、本明細書に開示される組成物が患者に投与される量はまた、組成物中に存在するトリプシンインヒビターの量および効力にも依存し得る。一般に、用量は、活性薬剤プロドラッグが体重１キログラムあたり０．０１ミリグラム〜１キログラムあたり２０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）のプロドラッグの範囲となる用量であってよい。例えば、活性薬剤プロドラッグは、０．０２ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重または０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重または０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の遊離活性薬剤を投与するのと等価な用量で投与することができる。一実施形態において、組成物は、血中で達成される活性薬剤のレベルが０．５ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌの範囲であるような用量で投与することができる。一実施形態において、組成物は、血中で達成される活性薬剤のレベルが０．５ｎｇ／ｍｌ〜２０ｎｇ／ｍｌの範囲であるような用量で投与することができる。一実施形態において、組成物は、血中で達成される活性薬剤のレベルが０．５ｎｇ／ｍｌ〜１０ｎｇ／ｍｌの範囲であるような用量で投与することができる。
【０３７２】
上記に開示されるとおり、本開示物はまた、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの活性薬剤プロドラッグとトリプシンインヒビターとを含んでなる医薬組成物も提供する。この活性薬剤プロドラッグは、切断されると活性薬剤の放出を促進するトリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティを含んでなる。
【０３７３】
本開示物は、疼痛の治療における式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物とトリプシンインヒビターとの使用を提供する。本開示物は、疼痛の予防における式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物とトリプシンインヒビターとの使用を提供する。
【０３７４】
本開示物は、疼痛の治療用医薬品の製造における式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物とトリプシンインヒビターとの使用を提供する。本開示物は、疼痛の予防用医薬品の製造における式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物とトリプシンインヒビターとの使用を提供する。
【０３７５】
別の態様において、本実施形態は、必要がある患者において疼痛を治療する方法を提供し、この方法は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物とトリプシンインヒビターとを含んでなる医薬組成物の有効量をかかる患者に投与する工程を含んでなる。別の態様において、本実施形態は、必要がある患者において疼痛を予防する方法を提供し、この方法は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの化合物とトリプシンインヒビターとを含んでなる医薬組成物の有効量をかかる患者に投与する工程を含んでなる。
【０３７６】
このような医薬組成物において、トリプシンインヒビターが患者に投与されて有効となる（即ち、本明細書に開示される化合物を単独投与すると活性薬剤の過剰な曝露がもたらされるであろう場合に活性薬剤の放出を減弱させる）ための量は、特定のプロドラッグの有効用量および特定のインヒビターの効力、ならびに患者の人種、年齢、体重、性別および状態、投与方法および処方医師の判断などの他の要因に依存し得る。一般に、インヒビターの用量は、本明細書に開示されるプロドラッグ１ｍｇあたり０．０５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲であり得る。特定の実施形態では、インヒビターの用量は、本明細書に開示されるプロドラッグ１ｍｇあたり０．００１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲であり得る。一実施形態において、インヒビターの用量は、本明細書に開示されるプロドラッグ１マイクロモルあたり０．０１ナノモル〜１００マイクロモルの範囲であり得る。
【０３７７】
所望の薬物動態特性を有するプロドラッグとＧＩ酵素インヒビターとの用量単位の代表的な実施形態
本実施形態は、（ａ）ＧＩ酵素切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合した活性薬剤を含んでなる式Ｉ〜式ＸＶＩＩの活性薬剤プロドラッグであって、ＧＩ酵素によるＧＩ酵素切断可能部分の切断が活性薬剤の放出を仲介する、活性薬剤プロドラッグと（ｂ）組成物の摂取後にプロドラッグからの活性薬剤の酵素制御放出を仲介するＧＩ酵素と相互作用するＧＩ酵素インヒビターとを含んでなる組成物を含む。一実施形態において、ＧＩ酵素はトリプシンであり、ＧＩ酵素切断可能部分はトリプシン切断可能部分であり、およびＧＩ酵素インヒビターはトリプシンインヒビターである。
【０３７８】
本実施形態は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの活性薬剤プロドラッグとＧＩ酵素インヒビターとを含んでなる組成物、例えば医薬組成物を含んでなる用量単位を含み、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの活性薬剤プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターは、摂取後に予め選択された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすのに有効な量で用量単位中に存在する。さらなる実施形態において、予め選択されたＰＫプロファイルは、インヒビターの非存在下で等価投薬量の式Ｉ〜式ＸＶＩＩの活性薬剤プロドラッグを摂取した後に放出される活性薬剤のＰＫパラメータ値より低い少なくとも１つのＰＫパラメータ値を含んでなる。さらなる実施形態において、ＰＫパラメータ値は、活性薬剤Ｃｍａｘ値、活性薬剤曝露値、および（１／活性薬剤Ｔｍａｘ）値から選択される。
【０３７９】
特定の実施形態では、用量単位は、少なくとも２用量単位を摂取した後に予め選択されたＰＫプロファイルをもたらす。関連する実施形態において、かかる用量単位の予め選択されたＰＫプロファイルは、インヒビターなしに等価投薬量の式Ｉ〜式ＸＶＩＩの活性薬剤プロドラッグを摂取した後のＰＫプロファイルと比べて改変される。関連する実施形態において、かかる用量単位は、漸増数の用量単位の摂取により線形性のＰＫプロファイルがもたらされることを提供する。関連する実施形態において、かかる用量単位は、漸増数の用量単位の摂取により非線形性のＰＫプロファイルがもたらされることを提供する。関連する実施形態において、かかる用量単位のＰＫプロファイルのＰＫパラメータ値は、活性薬剤Ｃｍａｘ値、（１／活性薬剤Ｔｍａｘ）値、および活性薬剤曝露値から選択される。
【０３８０】
本実施形態は、患者を治療する方法を含み、この方法は、本明細書に記載される式Ｉ〜式ＸＶＩＩの活性薬剤プロドラッグとＧＩ酵素インヒビターとを含んでなる組成物、例えば医薬組成物、または用量単位のいずれかを、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる。本実施形態は、治療法の副作用を低減する方法を含み、この方法は、本明細書に記載されるそのような組成物、例えば医薬組成物、または用量単位のいずれかを、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる。本実施形態は、臨床医により処方された治療法に関する患者コンプライアンスを向上させる方法を含み、この方法は、本明細書に記載されるそのような組成物、例えば医薬組成物、または用量単位のいずれかの投与を、それを必要とする患者に指示する工程を含んでなる。この実施形態は、インヒビターを伴うプロドラッグと比較したときの、インヒビターを伴わず薬物を使用するおよび／またはプロドラッグを使用する処方の治療法に関する患者コンプライアンスと比較して、処方された治療法に関する患者コンプライアンスの向上をもたらすことができる。
【０３８１】
本実施形態は、活性薬剤の偶発的過量服用のリスクを低減する方法を含み、この方法は、本明細書に記載されるそのような組成物、例えば医薬組成物、または用量単位のいずれかの投与を、それを必要とする患者に指示する工程を含んでなる。
【０３８２】
本実施形態は、用量単位を作製する方法を含み、この方法は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの活性薬剤プロドラッグとＧＩ酵素インヒビターとを用量単位に組み合わせる工程を含み、ここで、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの活性薬剤プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターは、式Ｉ〜式ＸＶの活性薬剤プロドラッグからの活性薬剤の放出を減弱させるのに有効な量で用量単位中に存在する。
【０３８３】
本実施形態は、複数用量単位の式Ｉ〜式ＸＶＩＩの活性薬剤プロドラッグの誤用または乱用を防止する方法を含み、この方法は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの活性薬剤プロドラッグとＧＩ酵素インヒビターとを用量単位に組み合わせる工程を含み、ここで、式Ｉ〜式ＸＶＩＩの活性薬剤プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターは、患者が複数の用量単位を摂取しても比例した活性薬剤放出をもたらさないように式Ｉ〜式ＸＶＩＩの活性薬剤プロドラッグからの活性薬剤の放出を減弱させるのに有効な量で用量単位中に存在する。さらなる実施形態において、薬物の放出は、インヒビターの非存在下での等価投薬量のプロドラッグによる薬物の放出と比較して減少する。
【０３８４】
一実施形態は、用量単位に製剤化するのに好適なＧＩ酵素インヒビターおよび式Ｉ〜式ＸＶＩＩのプロドラッグを同定する方法である。この方法は、例えば、インビトロアッセイ、インビボアッセイ、またはエキソビボアッセイとして実施することができる。一実施形態において、ＧＩ酵素インヒビターはトリプシンインヒビターである。
【０３８５】
本実施形態は、用量単位に製剤化するのに好適なＧＩ酵素インヒビターおよび式Ｉ〜式ＸＶＩＩのプロドラッグを同定する方法を含み、この方法は、式Ｉ〜式ＸＶＩＩのプロドラッグと、ＧＩ酵素インヒビターと、ＧＩ酵素とを反応混合物に組み合わせる工程と、プロドラッグ変換を検出する工程とを含み、ここでＧＩ酵素インヒビターの非存在下でのプロドラッグ変換と比較したときのＧＩ酵素インヒビターの存在下でのプロドラッグ変換の減少は、そのＧＩ酵素インヒビターおよび式Ｉ〜式ＸＶＩＩのプロドラッグが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す。
【０３８６】
本実施形態は、用量単位に製剤化するのに好適なＧＩ酵素インヒビターおよび式Ｉ〜式ＸＶＩＩのプロドラッグを同定する方法を含み、この方法は、ＧＩ酵素インヒビターおよび式Ｉ〜式ＸＶＩＩのプロドラッグを動物に投与する工程と、プロドラッグ変換を検出する工程とを含み、ここでＧＩ酵素インヒビターの非存在下での活性薬剤変換と比較したときのＧＩ酵素インヒビターの存在下での活性薬剤変換の減少は、そのＧＩ酵素インヒビターおよび式Ｉ〜式ＸＶＩＩのプロドラッグが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す。特定の実施形態では、投与する工程は、選択された一定用量のプロドラッグと同時投与する漸増用量のインヒビターを動物に投与することを含んでなる。プロドラッグ変換を検出する工程は、予め選択された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすインヒビターの用量およびプロドラッグの用量の同定を促進し得る。そのような方法は、例えば、インビボアッセイまたはエキソビボアッセイとして実施することができる。
【０３８７】
本実施形態は、用量単位に製剤化するのに好適なＧＩ酵素インヒビターおよび式Ｉ〜式ＸＶＩＩのプロドラッグを同定する方法を含み、この方法は、ＧＩ酵素インヒビターおよび式Ｉ〜式ＸＶＩＩのプロドラッグを動物組織に投与する工程と、プロドラッグ変換を検出する工程とを含み、ここでＧＩ酵素インヒビターの非存在下でのプロドラッグ変換と比較したときのＧＩ酵素インヒビターの存在下でのプロドラッグ変換の減少は、そのＧＩ酵素インヒビターおよび式Ｉ〜式ＸＶＩＩのプロドラッグが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す。
【０３８８】
所望の薬物動態プロファイルを有するプロドラッグおよびインヒビターの用量単位
本開示物は、所望の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを提供することができるプロドラッグおよびインヒビターの用量単位を提供する。用量単位は、本明細書に開示されるとおりの基準ＰＫプロファイルと比較して改変されたＰＫプロファイルを提供することができる。改変ＰＫプロファイルが改変された薬力学的（ＰＤ）プロファイルをもたらし得ることは理解されるであろう。そのような用量単位の複数の摂取もまた、所望のＰＫプロファイルを提供し得る。
【０３８９】
特に具体的に明記されない限り、本明細書で使用される「用量単位」は、ＧＩ酵素切断可能なプロドラッグ（例えば、トリプシン切断可能なプロドラッグ）とＧＩ酵素インヒビター（例えば、トリプシンインヒビター）との組み合わせを指す。「単一用量単位」は、ＧＩ酵素切断可能なプロドラッグ（例えば、トリプシン切断可能なプロドラッグ）とＧＩ酵素インヒビター（例えば、トリプシンインヒビター）との組み合わせの単一の単位であり、ここで単一用量単位は薬物の治療有効量（即ち、治療効果を生じさせるのに十分な量の薬物、例えば、それぞれの薬物の治療ウィンドウ、即ち治療域の範囲内の用量）を提供する。「複数用量単位（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓｅ  ｕｎｉｔｓ）」または「複数の用量単位（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ａ  ｄｏｓｅ  ｕｎｉｔ）」またはある「複数の用量単位（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｏｆ  ａ  ｄｏｓｅ  ｕｎｉｔ）」は、少なくとも２つの単一用量単位を指す。
【０３９０】
本明細書で使用されるとき、「ＰＫプロファイル」は、血中または血漿中における薬物濃度のプロファイルを指す。そのようなプロファイルは、時間に対する薬物濃度の関係（即ち、「濃度−時間ＰＫプロファイル」）または薬物濃度の摂取用量数に対する関係（即ち、「濃度−用量ＰＫプロファイル」）であり得る。ＰＫプロファイルはＰＫパラメータにより特徴付けられる。
【０３９１】
本明細書で使用されるとき、「ＰＫパラメータ」は、血中または血漿中における薬物濃度の尺度を指し、例えば：１）「薬物Ｃｍａｘ」、血中または血漿中で達成される薬物の最高濃度；２）「薬物Ｔｍａｘ」、摂取後Ｃｍａｘに達するまでの経過時間；および３）「薬物曝露量」、特定の期間にわたり血中または血漿中に存在する薬物の総濃度（これは特定の期間（ｔ）にわたる薬物放出の経時変化の曲線下面積（ＡＵＣ）を使用して計測することができる）である。１つ以上のＰＫパラメータを改変することにより改変されたＰＫプロファイルがもたらされる。
【０３９２】
本開示物の用量単位の特徴を説明するため、ＰＫプロファイルを定義する「ＰＫパラメータ値」は、薬物Ｃｍａｘ（例えば、活性薬剤Ｃｍａｘ）、全薬物曝露量（例えば、曲線下面積）（例えば、活性薬剤曝露量）および１／（薬物Ｔｍａｘ）（１／Ｔｍａｘの低下が基準Ｔｍａｘに対するＴｍａｘの遅延を示すように）（例えば、１／活性薬剤Ｔｍａｘ）を含む。従って基準ＰＫパラメータ値に対するＰＫパラメータ値の低下は、例えば、薬物Ｃｍａｘの低下、薬物曝露量の低下、および／またはＴｍａｘの遅延を示し得る。
【０３９３】
本開示物の用量単位は、改変ＰＫプロファイル、例えば、インヒビターの非存在下で（即ち、インヒビターなしで）所与の用量のプロドラッグを投与することにより達成されるものと異なるＰＫプロファイルを提供するように適合され得る。例えば用量単位は、同じ量だがインヒビターが存在しない場合のプロドラッグ用量の摂取と比較して、薬物Ｃｍａｘの低下、薬物Ｔｍａｘの遅延および／または薬物曝露量の低下のうちの少なくとも１つをもたらし得る。このような改変は、用量単位にインヒビターを含めることによるものである。
【０３９４】
本明細書で使用されるとき、「薬力学的（ＰＤ）プロファイル」は、患者（または対象または使用者）における薬物の効力のプロファイルを指し、これはＰＤパラメータにより特徴付けられる。「ＰＤパラメータ」には、「薬物Ｅｍａｘ」（最大薬物効力）、「薬物ＥＣ５０」（Ｅｍａｘの５０％での薬物濃度）、および副作用が含まれる。
【０３９５】
図１は、一定用量のプロドラッグについての、インヒビター濃度の増加がＰＫパラメータ薬物Ｃｍａｘに対して及ぼす影響の例を示す概略図である。低濃度のインヒビターでは、薬物Ｃｍａｘ（Ｙ軸）のインヒビター濃度（Ｘ軸）に対するプロットのプラトー部分により示されるとおり、薬物放出に対する検出可能な影響はないこともある。インヒビター濃度が上昇すると、プロドラッグからの薬物放出が減弱される濃度に達して薬物Ｃｍａｘが低下し、または抑制される。従って、本開示物の用量単位についてのインヒビターのプロドラッグＰＫパラメータに対する影響は、検出不能から中程度、完全阻害（即ち、検出可能な薬物の放出がない）までの範囲をとり得る。
【０３９６】
用量単位は、単一用量の摂取後に所望のＰＫプロファイル（例えば、濃度−時間ＰＫプロファイル）をもたらすように適合され得る。用量単位は、複数用量単位（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４またはそれ以上の用量単位）の摂取後に所望のＰＫプロファイル（例えば、濃度−用量ＰＫプロファイル）を提供するように適合され得る。
【０３９７】
改変ＰＫプロファイルを提供する用量単位
用量単位におけるプロドラッグとインヒビターとの組み合わせは、単一用量の摂取後に所望の（または「予め選択された」）ＰＫプロファイル（例えば、濃度−時間ＰＫプロファイル）を提供することができる。そのような用量単位のＰＫプロファイルは、予め選択された薬物Ｃｍａｘ、予め選択された薬物Ｔｍａｘまたは予め選択された薬物曝露量のうちの１つ以上により特徴付けることができる。用量単位のＰＫプロファイルは、インヒビターの非存在下でプロドラッグの等価投薬量（即ち、インヒビターを欠いていることを除いては用量単位と同じである用量）により達成されるＰＫプロファイルと比較して改変されたものであり得る。
【０３９８】
改変ＰＫプロファイルは、基準ＰＫパラメータ値（例えば、インヒビターを含まないことを除き用量単位と等価なプロドラッグ投薬量を摂取した後のＰＫプロファイルのＰＫパラメータ値）と比べて低下したＰＫパラメータ値を有し得る。例えば用量単位は、薬物Ｃｍａｘの低下、薬物曝露量の低下、および／または薬物Ｔｍａｘの遅延をもたらすことができる。
【０３９９】
図２は、単一用量単位の改変濃度−時間ＰＫプロファイルの例を示す概略的なグラフを提示する。パネルＡは、インヒビターの非存在下または存在下におけるプロドラッグの摂取からある期間（Ｘ軸）経った後の血中または血漿中薬物濃度（Ｙ軸）の概略図である。パネルＡにおける上側の実線は、インヒビターなしでプロドラッグを摂取した後の薬物濃度の例を提供する。パネルＡにおける下側の破線は、同じ用量のプロドラッグをインヒビターと共に摂取した後の薬物濃度を表す。インヒビターをプロドラッグと共に摂取すると、インヒビターの非存在下で同量のプロドラッグを摂取して得られる薬物Ｃｍａｘと比べ、薬物Ｃｍａｘの低下がもたらされる。パネルＡはまた、プロドラッグをインヒビターと共に摂取した後の全薬物曝露量もまた、インヒビターを伴わない同量のプロドラッグの摂取と比べて低下することも示す。
【０４００】
図２のパネルＢは、改変濃度−時間ＰＫプロファイルを有する用量単位の別の例を提供する。パネルＡと同じく、上側の実線が、インヒビターなしにプロドラッグを摂取した後の経時的な血中または血漿中薬物濃度を表し、一方、下側の破線が、同量のプロドラッグをインヒビターと共に摂取した後の薬物濃度を表す。この例では、用量単位は、薬物Ｃｍａｘの低下、薬物曝露量の低下、および薬物Ｔｍａｘの遅延（即ち、インヒビターを伴わない同用量のプロドラッグの摂取と比べたときの（１／薬物Ｔｍａｘ）の低下）を有するＰＫプロファイルを提供する。
【０４０１】
図２のパネルＣは、改変濃度−時間ＰＫプロファイルを有する用量単位の別の例を提供する。パネルＡと同じく、実線が、インヒビターなしにプロドラッグを摂取した後の経時的な血中または血漿中薬物濃度を表し、一方、破線が、同量のプロドラッグをインヒビターと共に摂取した後の薬物濃度を表す。この例では、用量単位は、薬物Ｔｍａｘの遅延（即ち、インヒビターを伴わない同用量のプロドラッグの摂取と比べたときの（１／薬物Ｔｍａｘ）の低下）を有するＰＫプロファイルを提供する。
【０４０２】
改変されたＰＫプロファイル（例えば、薬物のＰＫプロファイルまたはインヒビターを伴わないプロドラッグのＰＫプロファイルと比較したときの薬物Ｃｍａｘの低下および／または薬物Ｔｍａｘの遅延）をもたらす用量単位は、患者の必要性に合わせた薬物用量の調整（例えば、特定の用量単位の選択および／または投薬レジメンの選択による）、副作用の低減、および／または患者コンプライアンスの向上（薬物またはインヒビターを伴わないプロドラッグに関連する副作用または患者コンプライアンスと比較したとき）に利用が見出される。本明細書で使用されるとき、「患者コンプライアンス」は、処方された用量を著しく上回ることも、または著しく下回ることもない用量の摂取を含め、患者が臨床医（例えば、医師）の指示に従うかどうかを指す。かかる用量単位はまた、患者による誤用、乱用または過量服用のリスクを、薬物またはインヒビターを伴わないプロドラッグに関連するそのようなリスクと比較して低減する。例えば、薬物Ｃｍａｘが低下した用量単位は、摂取に対する報酬が、同量の薬物、および／またはインヒビターを伴わない同量のプロドラッグの用量がもたらす報酬と比べて少ない。
【０４０３】
複数用量単位の摂取時に改変ＰＫプロファイルを提供する用量単位
本開示物の用量単位は、複数の用量単位（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、またはそれ以上の用量単位）を摂取した後に所望のＰＫプロファイル（例えば、濃度−時間ＰＫプロファイルまたは濃度−用量ＰＫプロファイル）をもたらすように適合され得る。濃度−用量ＰＫプロファイルは、選択されたＰＫパラメータと摂取される単一用量単位の数との間の関係を指す。このプロファイルは用量に比例して線形（線形性のＰＫプロファイル）または非線形（非線形性のＰＫプロファイル）であり得る。改変濃度−用量ＰＫプロファイルは、単一用量単位中に含まれるプロドラッグとインヒビターとの相対量を調整することにより、および／または異なるプロドラッグおよび／またはインヒビターを使用することにより、提供することができる。
【０４０４】
図３は、本開示物の用量単位（Ｘ軸）を複数摂取することにより提供され得る濃度−用量ＰＫプロファイル（薬物Ｃｍａｘにより例示される、Ｙ軸）の例の概略図を提供する。各プロファイルは、漸増用量の薬物単独によって提供される濃度−用量ＰＫプロファイルと比較することができ、ここでは１用量による血中または血漿中薬物量が、本開示物の１用量単位によって血中または血漿中に放出される薬物量と等価な治療有効量に相当する。このような「薬物単独」ＰＫプロファイルは、典型的には用量に比例し、４５度の正の直線の傾きを有する。また、本開示物の用量単位を複数摂取して得られる濃度−用量ＰＫプロファイルはまた、他の基準、例えばインヒビターなしでプロドラッグの漸増用量数を摂取することにより提供される濃度−用量ＰＫプロファイルと比較してもよいことも理解されるべきであり、ここでは、インヒビターの非存在下で単一用量のプロドラッグにより血中または血漿中に放出される薬物量が、本開示物の１用量単位によって血中または血漿中に放出される薬物量と等価な治療有効量に相当する。
【０４０５】
図２におけるプロドラッグおよびインヒビター濃度間の関係によって示されるとおり、用量単位はインヒビターを、摂取後の薬物放出に検出可能な影響を及ぼすことのない量で含むことができる。そのような用量単位の複数の摂取により、例えば漸増量のプロドラッグ単独の用量比例性ＰＫプロファイルと同様の、摂取される用量単位数とＰＫパラメータ値との間の関係が正の傾きの直線となるような濃度−用量ＰＫプロファイルを提供することができる。図３のパネルＡがそのようなプロファイルを示す。プロドラッグ単独のプロファイルと比較して、インビボでそのような薬物Ｃｍａｘの変化を検出不能な濃度−用量ＰＫプロファイルを提供する用量単位は、酵素切断可能なプロドラッグのそのそれぞれの酵素によるインビトロでの切断を低減または防止するのに十分なインヒビターを有する用量単位からのプロドラッグの酵素変換を妨げることに利用が見出され得る。
【０４０６】
図３のパネルＢは、摂取される用量単位数とＰＫパラメータ値との間の関係が正の傾きの直線となるような濃度−用量ＰＫプロファイルを表し、ここでこのプロファイルはパネルＡと比べて小さい傾きを呈する。この用量単位は、用量比例性を呈する基準ＰＫパラメータ値と比べて低下したＰＫパラメータ値（例えば、薬物Ｃｍａｘ）を有するプロファイルを提供する。
【０４０７】
複数の用量単位を摂取した後の濃度−用量ＰＫプロファイルは非線形性であってもよい。図３のパネルＣは、非線形性で二相性の濃度−用量ＰＫプロファイルを表す。この例では、二相性の濃度−用量ＰＫプロファイルは第１の相を含み、この相にわたっては濃度−用量ＰＫプロファイルは正の上昇を有し、次に第２の相を含み、この相にわたっては摂取される用量単位数とＰＫパラメータ値（例えば、薬物Ｃｍａｘ）との間の関係は比較的平坦（実質的に傾きがゼロの直線）である。このような用量単位について、例えば、薬物Ｃｍａｘは選択された用量単位数（例えば、２、３、または４用量単位）に対しては増加し得る。しかしながらそれ以上の用量単位を摂取しても、薬物Ｃｍａｘの大幅な上昇はもたらされない。
【０４０８】
図３のパネルＤは、非線形性で二相性の濃度−用量ＰＫプロファイルの別の例を表す。この例では、二相性の濃度−用量ＰＫプロファイルは、濃度−用量ＰＫプロファイルが正の上昇を有する第１の相と、摂取される用量単位数とＰＫパラメータ値（例えば、薬物Ｃｍａｘ）との間の関係が下降する第２の相とにより特徴付けられる。この濃度−用量ＰＫプロファイルを提供する用量単位は、選択された数の摂取用量単位（例えば、２、３、または４用量単位）に対しては薬物Ｃｍａｘの増加をもたらす。しかしながら、それ以上の用量単位を摂取しても、薬物Ｃｍａｘの大幅な上昇はもたらされず、むしろ薬物Ｃｍａｘの低下がもたらされる。
【０４０９】
図３のパネルＥは、摂取される用量単位数とＰＫパラメータ（例えば、薬物Ｃｍａｘ）との間の関係が、傾きがゼロの直線である濃度−用量ＰＫプロファイルを表す。このような用量単位は、複数の用量単位の摂取によっても薬物Ｃｍａｘの大幅な上昇または低下はもたらされない。
【０４１０】
図３のパネルＦは、摂取される用量単位数とＰＫパラメータ値（例えば、薬物Ｃｍａｘ）との間の関係が負の傾きの直線である濃度−用量ＰＫプロファイルを表す。従って摂取する用量単位数が増加するほど薬物Ｃｍａｘは低下する。
【０４１１】
複数の用量単位が摂取されたときに濃度−用量ＰＫプロファイルを提供する用量単位は、過量服用、誤用、または乱用のリスクを低減する一方で治療レベルの薬物放出を提供するように投薬レジメンを調整することに利用が見出される。このようなリスクの低減は、基準、例えば薬物単独またはプロドラッグ単独での投与と比較することができる。一実施形態では、比例性の濃度−用量ＰＫプロファイルを提供する薬物またはプロドラッグの投与と比較してリスクが低減される。濃度−用量ＰＫプロファイルを提供する用量単位は、処方投薬量を上回る用量単位を不注意に摂取することによる患者の過量服用のリスクを低減することができる。このような用量単位は、患者の誤用（例えば、セルフメディケーションによる）のリスクを低減することができる。このような用量単位は、複数用量単位を意図的に摂取することによる乱用を抑止することができる。例えば、二相性の濃度−用量ＰＫプロファイルをもたらす用量単位は、限られた数の摂取用量単位については薬物放出の増加を許容し得るが、その後さらなる用量単位を摂取しても、薬物放出の増加は実現されない。別の例において、傾きがゼロの濃度−用量ＰＫプロファイルをもたらす用量単位では、摂取される用量単位数にかかわらず同様の薬物放出プロファイルを維持することが可能となり得る。
【０４１２】
複数の用量単位の摂取は、例えば、選択された数（例えば、２、３、４またはそれ以上）の単一用量単位の摂取により、インヒビターの非存在下での同じ数の用量の摂取と比較してＰＫパラメータ値の低下がもたらされるように、インヒビターの非存在下で同じ用量の複数を（薬物単独として、あるいはプロドラッグとして）摂取する場合と比べてＰＫパラメータ値の調整を提供することができる。
【０４１３】
医薬組成物には、治療化合物がＧＩ管で分解されないよう保護を提供するインヒビターを有するものが含まれる。インヒビターを薬物（即ち、プロドラッグでない）と組み合わせることにより、薬物がＧＩ系で分解されないよう保護をもたらすことができる。この例では、インヒビターと薬物との組成物が、ＰＫパラメータを増加させることによって改変ＰＫプロファイルをもたらす。インヒビターはまた、ＧＩ酵素によって分解され易く、かつＧＩ管外に作用部位を有するプロドラッグと組み合わせてもよい。この組成物では、インヒビターは摂取されたプロドラッグを、それがＧＩ管外に分布して所望の作用部位で切断されるまでのＧＩ管内で保護する。
【０４１４】
用量単位中のプロドラッグとインヒビターとの相対量を確定するために用いられる方法
所望のＰＫプロファイル、例えば所望の濃度−時間ＰＫプロファイルおよび／または所望の濃度−用量ＰＫプロファイルをもたらす用量単位は、プロドラッグとインヒビターとを、患者が摂取した後に所望の薬物ＰＫプロファイルをもたらす薬物の放出を提供するのに有効な相対量で用量単位中に組み合わせることにより作製され得る。
【０４１５】
プロドラッグは、プロドラッグのＧＩ酵素仲介性の薬物放出能力を決定することにより、用量単位中での使用に好適なものとして選択することができる。これは、インビトロ、インビボまたはエキソビボで達成することができる。
【０４１６】
インビトロアッセイは、反応混合物中にプロドラッグをＧＩ酵素（例えば、トリプシン）と組み合わせることにより行われ得る。ＧＩ酵素はプロドラッグの切断を触媒するのに十分な量で反応混合物中に提供され得る。アッセイは好適な条件下で行われ、場合により、対象、例えばヒトのＧＩ管内に認められる条件を模倣する条件下であってもよい。「プロドラッグ変換」は、プロドラッグからの薬物の放出を指す。プロドラッグ変換は、プロドラッグ変換の生成物（例えば、放出された薬物）のレベルを検出することにより、および／またはＧＩ酵素の存在下で維持されるプロドラッグのレベルを検出することにより評価することができる。プロドラッグ変換はまた、プロドラッグ変換の生成物が生じる速度、またはプロドラッグが消失する速度を検出することによっても評価することができる。放出薬物の増加、またはプロドラッグの減少は、プロドラッグ変換が起こったことを示す。許容できる期間内にＧＩ酵素の存在下で許容できるレベルのプロドラッグ変換を呈するプロドラッグが、プロドラッグ変換を仲介することが示されているＧＩ酵素のインヒビターと組み合わせて用量単位中に使用するのに好適である。
【０４１７】
インビボアッセイは、プロドラッグを動物（例えば、ヒトまたは非ヒト動物、例えば、ラット、イヌ、ブタ等）に投与することにより、そのプロドラッグが用量単位中に使用するのに適切かどうかを評価することができる。この投与は経腸（例えば経口投与）であってもよい。プロドラッグ変換の検出は、例えばプロドラッグ変換の生成物（例えば、放出された薬物または放出された薬物の代謝物）を検出するか、または投与後の１つ以上の所望の時間点における動物の血中または血漿中のプロドラッグを検出することにより行うことができる。
【０４１８】
エキソビボアッセイ、例えば腸ループ（ｇｕｔ  ｌｏｏｐ）または逆腸ループ（ｉｎｖｅｒｔｅｄ  ｇｕｔ  ｌｏｏｐ）アッセイは、例えばプロドラッグを動物の腸の結紮部分に投与することにより、あるプロドラッグが用量単位中に使用するのに適切かどうかを評価することができる。プロドラッグ変換の検出は、例えば、プロドラッグ変換の生成物（例えば、放出された薬物または放出された薬物の代謝物）を検出するか、または投与後の１つ以上の所望の時間点における動物の結紮した腸ループ中のプロドラッグを検出することにより行うことができる。
【０４１９】
概してインヒビターは、例えば、それと共にインヒビターが同時投与されるプロドラッグからの薬物の放出を仲介する１つ以上のＧＩ酵素との相互作用における活性に基づき選択される。このようなアッセイは、酵素の存在下でプロドラッグと共に、またはプロドラッグなしで行われ得る。インヒビターはまた、ＧＩ系での半減期、効力、アビディティ、アフィニティ、分子の大きさおよび／または酵素阻害特性（例えば、酵素活性アッセイにおける阻害曲線の傾き度、阻害開始速度）などの特性に従い選択することができる。プロドラッグ−インヒビターの組み合わせに使用されるインヒビターは、インビトロ、インビボおよび／またはエキソビボアッセイを用いて選択することができる。
【０４２０】
一実施形態は、用量単位に製剤化するのに好適なプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを同定する方法であり、この方法は、プロドラッグ（例えば、活性薬剤プロドラッグ）と、ＧＩ酵素インヒビター（例えば、トリプシンインヒビター）と、ＧＩ酵素（例えば、トリプシン）とを反応混合物中に組み合わせる工程と、プロドラッグ変換を検出する工程とを含んでなる。このような組み合わせは、プロドラッグとインヒビターと酵素との間の相互作用について試験され、即ち、インヒビターがプロドラッグからの薬物の酵素制御放出を仲介する酵素とどのように相互作用するかを決定するために試験される。一実施形態において、ＧＩ酵素インヒビターの非存在下におけるプロドラッグ変換と比較したときのＧＩ酵素インヒビターの存在下におけるプロドラッグ変換の低下は、そのプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す。このような方法はインビトロアッセイであってもよい。
【０４２１】
一実施形態は、用量単位に製剤化するのに好適なプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを同定する方法であり、この方法は、プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを動物に投与する工程と、プロドラッグ変換を検出する工程とを含んでなる。一実施形態において、ＧＩ酵素インヒビターの非存在下におけるプロドラッグ変換と比較したときのＧＩ酵素インヒビターの存在下におけるプロドラッグ変換の低下は、そのプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す。このような方法はインビボアッセイであってもよい；例えば、プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターは経口投与され得る。このような方法はまたエキソビボアッセイであってもよい；例えば、プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターは経口投与されるか、または腸などの、少なくとも一時的に露出される組織に投与されてもよい。検出は、血中または血漿中またはそれぞれの組織において行われ得る。本明細書で使用される組織とは、組織それ自体を指し、また組織内の内容物を指すこともある。
【０４２２】
一実施形態は、用量単位に製剤化するのに好適なプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを同定する方法であり、この方法は、プロドラッグおよび胃腸（ＧＩ）酵素インヒビターを動物から取り出された動物組織に投与する工程と、プロドラッグ変換を検出する工程とを含んでなる。一実施形態において、ＧＩ酵素インヒビターの非存在下におけるプロドラッグ変換と比較したときのＧＩ酵素インヒビターの存在下におけるプロドラッグ変換の低下は、そのプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す。
【０４２３】
インビトロアッセイは、プロドラッグとインヒビターとＧＩ酵素とを反応混合物に組み合わせることにより行われ得る。ＧＩ酵素は、プロドラッグの切断を触媒するのに十分な量で反応混合物中に提供されてもよく、およびアッセイは好適な条件下で、場合により対象、例えばヒトのＧＩ管内に認められる条件を模倣する条件下で行われてもよい。プロドラッグ変換は、プロドラッグ変換の生成物（例えば、放出された薬物）のレベルを検出することにより、および／またはＧＩ酵素の存在下で維持されるプロドラッグのレベルを検出することにより評価することができる。プロドラッグ変換はまた、プロドラッグ変換の生成物が生じる速度、またはプロドラッグが消失する速度を検出することにより評価することもできる。インヒビターの非存在下におけるプロドラッグ変換のレベルと比較したときインヒビターの存在下での改変されたプロドラッグ変換は、そのインヒビターが、プロドラッグ変換を減弱させ、かつ用量単位中に使用するのに好適であることを示す。一定量のプロドラッグと漸増量のインヒビターとを有するか、または一定量のインヒビターと漸増量のプロドラッグとを有する反応混合物を使用して、プロドラッグ変換の所望の改変をもたらすプロドラッグとインヒビターとの相対量を同定することができる。
【０４２４】
インビボアッセイは、プロドラッグとインヒビターとを動物に同時投与することによりプロドラッグとインヒビターとの組み合わせを評価することができる。そのような同時投与は経腸であってもよい。「同時投与」は、プロドラッグとインヒビターとの別個の用量としての、または組み合わせた用量としての（即ち、同じ製剤中での）投与を指す。プロドラッグ変換の検出は、例えば、プロドラッグ変換の生成物（例えば、放出された薬物または薬物代謝物）を検出することによるか、または投与後の１つ以上の所望の時間点における動物の血中または血漿中のプロドラッグを検出することにより行うことができる。例えばインヒビターを伴わないプロドラッグと比較したときに所望のＰＫプロファイルをもたらすプロドラッグ変換レベルを提供するプロドラッグとインヒビターとの組み合わせを同定することができる。
【０４２５】
所望のＰＫプロファイルをもたらすプロドラッグとインヒビターとの相対量の組み合わせは、動物に一定量のプロドラッグと漸増量のインヒビターとを、または一定量のインヒビターと漸増量のプロドラッグとを投与することにより同定することができる。次に、１つ以上のＰＫパラメータ、例えば、薬物Ｃｍａｘ、薬物Ｔｍａｘ、および薬物曝露量を評価することができる。所望のＰＫプロファイルをもたらすプロドラッグとインヒビターとの相対量は、用量単位中に使用されるプロドラッグおよびインヒビターの量として同定される。プロドラッグとインヒビターとの組み合わせのＰＫプロファイルは、例えばインヒビターを伴わないプロドラッグと比べたときのＰＫパラメータ値の低下により特徴付けることができる。インヒビターを伴わずプロドラッグを投与した後の対応するＰＫパラメータ値と比べたインヒビター対プロドラッグの組み合わせのＰＫパラメータ値の低下（例えば、薬物Ｃｍａｘの低下、１／薬物Ｔｍａｘの低下（即ち、薬物Ｔｍａｘの遅延）または薬物曝露量の低下）は、所望のＰＫプロファイルを提供することのできるインヒビター対プロドラッグの組み合わせを示し得る。アッセイは、インヒビターとプロドラッグとの種々の相対量で行うことができる。
【０４２６】
インビボアッセイを使用して、複数（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４またはそれ以上）の用量単位を摂取した後に所望の濃度−用量ＰＫプロファイルをもたらす用量単位を提供するプロドラッグとインヒビターとの組み合わせを同定することができる。エキソビボアッセイは、プロドラッグおよびインヒビターを、結紮した腸の管腔内への注入による導入（例えば、腸ループ、または腸管ループアッセイ、または逆腸アッセイ（ｉｎｖｅｒｔｅｄ  ｇｕｔ  ａｓｓａｙ））によることを含め、腸などの、動物の組織および／またはその内容物に直接投与することにより行うことができる。エキソビボアッセイはまた、動物から組織および／またはその内容物を切除し、かかる組織および／または内容物にプロドラッグおよびインヒビターを導入することにより行うこともできる。
【０４２７】
例えば、単一用量単位に望ましいプロドラッグの用量（例えば、効果的な血漿中薬物レベルを提供する量）が選択される。次に、単一用量単位の複数であって、当該の複数とＰＫパラメータとの間の関係が試験されるべき複数が、選択される。例えば、濃度−用量ＰＫプロファイルが２、３、４、５、６、７、８、９または１０用量単位の摂取に対して設計される場合、当該の同じ用量単位数の摂取と等価なプロドラッグの量が決定される（「高用量」と称される）。用量単位の複数は、単一用量単位の摂取と比べて薬物Ｃｍａｘが改変される時点で摂取された丸薬数に基づき選択されてもよい。例えば、プロファイルが乱用の抑止をもたらすべき場合、複数としては例えば１０が選択され得る。インヒビターとプロドラッグとの異なる相対量を用いて様々な異なるインヒビター（例えば、インヒビターのパネルからの）を試験することができる。アッセイを用いることにより、治療上有効な単一用量単位を達成するのに好適なインヒビターとプロドラッグとの１つ以上の組み合わせを同定することができ、ここでかかる組み合わせは、複数の用量単位として摂取されるとき、同じ複数の薬物またはプロドラッグ単独での摂取と比較して改変されたＰＫパラメータを提供する（ここで薬物またはプロドラッグ単独のいずれかの単一用量は、単一用量単位により放出される量と同量の薬物を血中または血漿中に放出する）。
【０４２８】
次に漸増量のインヒビターが動物に対して高用量のプロドラッグと同時投与される。高用量のプロドラッグの摂取後に所望の薬物Ｃｍａｘを提供するインヒビターの用量レベルが同定され、得られるインヒビター対プロドラッグ比が決定される。
【０４２９】
次にプロドラッグとインヒビターとが、高用量のプロドラッグで所望の結果を提供したインヒビター対プロドラッグ比と等価な量で同時投与される。次に対象のＰＫパラメータ値（例えば、薬物Ｃｍａｘ）が評価される。単一用量単位等価量の摂取後に所望のＰＫパラメータ値が得られた場合、次に所望の濃度−用量ＰＫプロファイルをもたらす単一用量単位が同定される。例えば、ゼロ用量線形プロファイルが所望される場合、複数の数の単一用量単位を摂取した後にも単一用量単位摂取後の薬物Ｃｍａｘが著しく増加することはない。
【０４３０】
用量単位の製造、製剤化、および包装方法
本開示物の用量単位は、当該技術分野において利用可能な製造方法を用いて作製することができ、例えば、錠剤、カプセル、薄フィルム、粉末、懸濁液、溶液、シロップ、分散液またはエマルジョンとして経腸（経口、口腔および舌下を含む）投与に好適な様々な形態であり得る。用量単位は、医薬製剤における従来の成分、例えば１つ以上のキャリア、結合剤、潤滑剤、賦形剤（例えば、制御放出特性を付与するため）、ｐＨ調整剤、香味剤（例えば、甘味剤）、充填剤、着色剤またはさらなる活性薬剤を含有することができる。本開示物の用量単位は、望ましい場合には、胃酸からの保護を促進する腸溶性コーティングまたは他の１つ以上の成分を含むことができる。
【０４３１】
用量単位は任意の好適なサイズまたは形状であってよい。用量単位は、経腸投与に好適な任意の形状、例えば、楕円体、レンズ形、円形、矩形、円柱形などであってよい。
【０４３２】
乾燥用量単位として提供される用量単位は、約１マイクログラム〜約１グラムの全重量を有することができ、約５マイクログラム〜１．５グラム、約５０マイクログラム〜１グラム、約１００マイクログラム〜１グラム、５０マイクログラム〜７５０ミリグラムであることができ、約１マイクログラム〜２グラムであってもよい。
【０４３３】
用量単位は、成分を任意の相対量で含んでなることができる。例えば用量単位は、用量単位の全重量あたり約０．１重量％〜９９重量％の活性成分（即ち、プロドラッグおよびインヒビター）（単一用量単位の全重量あたり０．１％〜９９％のプロドラッグとインヒビターとを合わせた総重量）であってもよい。いくつかの実施形態において、用量単位は、用量単位の全重量あたり１０重量％〜５０重量％、２０重量％〜４０重量％、または約３０重量％の活性成分であってもよい。
【０４３４】
用量単位は、様々な異なる形態で提供されてもよく、場合により保存に好適な方法で提供されてもよい。例えば用量単位は、医薬組成物の収容に好適な容器内に配置することができる。容器は、例えば、瓶（例えば、キャップなどの密閉手段を備える）、ブリスターパック（例えばこれは、１つ以上の用量単位をブリスターごとに封入することを提供し得る）、バイアル、軟質包装材（例えば、封着式マイラー（Ｍｙｌａｒ）またはプラスチック袋）、アンプル（溶液状の単一用量単位用）、ドロッパー、薄フィルム、チューブなどであってもよい。
【０４３５】
容器はキャップ（例えば、スクリューキャップ）を含んでもよく、これは容器内に配置された用量単位にアクセスできるようにするための開口部に被せる形で容器に着脱可能に連結される。
【０４３６】
容器は開封明示要素および／または不正開封防止要素として機能し得るシールを備えてもよく、このシールは容器内に配置された用量単位にアクセスした時点で破損する。このようなシール要素は、例えば、容器内に配置された用量単位にアクセスした時点で壊れるか、または他の形で改変される易壊性要素であってもよい。そのような易壊性シール要素の例として、容器の開口部を覆って配置されたシールであって、容器内の用量単位にアクセスするには破損させる必要があるシール（例えばシールを剥がす、および／またはシールに穴を開けることにより）が挙げられる。易壊性シール要素の例として、容器の開口部を囲み、かつキャップと接続した状態で配置された易壊性リングであって、容器内の用量単位にアクセスするためキャップを開けたときに壊れるリングが挙げられる。
【０４３７】
乾燥および液体用量単位は、用量単位が投薬ごとに分注される期間にわたり用量単位の安定性を維持するように適合されたサイズおよび構成の容器（例えば、瓶またはパッケージ、例えば軟質バッグ）に入れることができる。例えば容器は、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００またはそれ以上の単一の乾燥または液体用量単位を収容するサイズおよび構成であってもよい。容器は密封することができるか、または再密封可能であり得る。容器はカートンに包装されてもよい（例えば、製造者から薬局または他の調剤所に出荷するため）。そのようなカートンは、箱、筒、または他の構成であってよく、任意の材料（例えば、厚紙、プラスチックなど）で作製され得る。包装システムおよび／またはそこに配置される容器は、１つ以上の添付ラベルを（例えば、ロット番号、用量単位の種類、製造者などの情報を提供するため）有し得る。
【０４３８】
容器は、例えば防湿層および／または遮光層を備えてもよく、それによりそこに収容される用量単位中の活性成分の安定性の維持が促進される。用量単位が乾燥用量単位である場合、容器は、容器内に配置された乾燥剤パックを含んでもよい。容器は単一用量単位または複数の用量単位を収容するように適合され得る。容器は、投与レジメンの管理を促進するロックアウト機構などの分注制御機構を含んでもよい。
【０４３９】
用量単位は固形または半固形の形態で提供されてもよく、および乾燥用量単位であってもよい。「乾燥用量単位」は、完全に液状の形態である以外の用量単位を指す。乾燥用量単位の例として、例えば、錠剤、カプセル（例えば、固形カプセル、液体を収容するカプセル）、薄フィルム、微粒子、顆粒、粉末などが挙げられる。用量単位は液体用量単位として提供されてもよく、ここで用量単位は、液状形態でプロドラッグとインヒビターとを含有する製剤の単一用量または複数用量として提供され得る。乾燥または液体用量単位の単一用量が密封容器内に配置され、場合により密封容器が、例えば処方された用量数を提供する包装システムに提供されてもよく、それにより用量単位の出荷が提供されるなどしてもよい。
【０４４０】
用量単位は、プロドラッグとインヒビターとが同じキャリアに、例えば同じマトリックス中に可溶化または懸濁されて存在するように製剤化されてもよい。あるいは、用量単位は２つ以上の部分から構成されてもよく、ここでプロドラッグとインヒビターとは同じ部分または異なる部分に提供されてもよく、および隣接する部分または隣接しない部分に提供されてもよい。
【０４４１】
用量単位は、それらが配置される容器に提供することができ、包装システムの一部として（場合により使用説明書付きで）提供されてもよい。例えば、異なる量のプロドラッグを含有する用量単位を別個の容器に提供することができ、それらの容器をより大きい容器に配置する（例えば、それにより出荷のため用量単位の保護を促進する）ことができる。例えば、本明細書に記載されるとおりの１つ以上の用量単位を別個の容器に提供することができ、ここでは異なる組成の用量単位が別個の容器に提供され、かつ別個の容器を分注用のパッケージの中に配置することができる。
【０４４２】
別の例において、用量単位は２チャンバ型ディスペンサーに提供されてもよく、ここで第１のチャンバがプロドラッグ製剤を収容し、かつ第２のチャンバがインヒビター製剤を収容する。このディスペンサーは、摂取前にプロドラッグ製剤とインヒビター製剤との混合をもたらすように適合され得る。例えば、ディスペンサーの２つのチャンバは取り外し可能な壁（例えば、易壊性の壁）により隔てられていてもよく、その壁が投与前に壊されるか、または取り外されることで２つのチャンバの製剤を混合することが可能となる。第１のチャンバおよび第２のチャンバは終端が、場合により共通のチャンバを介して、分注出口に至り得る。製剤は乾燥形態または液状形態、またはそれらの組み合わせで提供することができる。例えば、第１のチャンバの製剤が液体であってもよく、かつ第２のチャンバの製剤が乾燥体であってもよく、双方が乾燥体であってもよく、または双方が液体であってもよい。
【０４４３】
プロドラッグの制御放出、インヒビターの制御放出、またはプロドラッグとインヒビターとの双方の制御放出をもたらす用量単位が本開示によって企図され、ここで「制御放出」は、用量単位からのプロドラッグおよびインヒビターの一方または双方の、選択された期間にわたる、および／または予め選択された形での放出を指す。
【０４４４】
用量単位の使用方法
用量単位は、例えば本明細書に開示されるとおりのＰＫパラメータを抑制することによる、薬物を必要とする患者に対する薬物の副作用を低減し、および／または耐容性を向上する方法において利用が見出され、そのため有利である。従って本開示物は、薬物の投与に関連する副作用と比較したとき、および／またはインヒビターを伴わないプロドラッグの投与と比較したとき副作用の低減を提供するために、必要がある患者に本開示物の用量単位を投与することによる副作用の低減方法を提供する。本開示物はまた、薬物の投与と比較したとき、および／またはインヒビターを伴わないプロドラッグの投与と比較したとき耐容性の向上を提供するために、必要がある患者に本開示物の用量単位を投与するこによる薬物の耐容性の向上方法も提供する。
【０４４５】
用量単位は、臨床医により処方された治療法に対する患者の患者コンプライアンスを向上させる方法において利用が見出され、この方法には、薬物の投与が関わる治療法と比較したとき、および／またはインヒビターを伴わないプロドラッグの投与と比較したとき患者コンプライアンスの向上をもたらすために、本明細書に記載される用量単位の投与を、治療法を必要とする患者に指示する工程が含まれる。この方法は、臨床医により指定された治療法が処方どおりに行われる可能性を高めることに役立つ。
【０４４６】
用量単位は、患者コンプライアンスおよび臨床医の管理の亢進をもたらすことができる。例えば、複数（例えば、２以上、３以上、または４以上）の用量単位が摂取されるときのＰＫパラメータ（例えば、薬物Ｃｍａｘまたは薬物曝露量など）を制限することにより、より高用量の薬物を必要とする患者は臨床医の助力を求めざるを得ない。用量単位は、患者が容易に行うことのできる「セルフメディケーション」の程度の管理をもたらし得るとともに、さらには患者による用量の調整が許容範囲内の用量となることをもたらし得る。用量単位は、例えば、例えばＰＫパラメータの低下（例えば、薬物Ｃｍａｘの低下、薬物曝露量の低下）により定義されるとおりの、有効用量ながらＰＫプロファイルが改変された薬物の送達を治療期間にわたってもたらすことにより、副作用の低減をもたらし得る。
【０４４７】
用量単位は、同時に、または短期間で服用される複数用量の摂取に伴い起こり得る薬物の偶発的過量服用のリスクを低減する方法において利用が見出される。本開示物のこの方法は、薬物の偶発的過量服用のリスクと比較したとき、および／またはインヒビターを伴わないプロドラッグの偶発的過量服用のリスクと比較したとき、偶発的過量服用のリスクの低減をもたらし得る。この方法には、プロドラッグの変換により放出される薬物を必要とする患者に対し、本明細書に記載される投薬量の投与を指示する工程が含まれる。この方法は、意図的な、または意図的でない用量単位の誤用による偶発的過量服用を回避することに役立ち得る。
【０４４８】
本開示物は、薬物の誤用および乱用を低減し、ならびに例えば同時に摂取された、複数の薬物用量の摂取に伴い起こり得る過量服用のリスクを低減する方法を提供する。これらの方法には、概して、プロドラッグと、プロドラッグからの薬物の放出を仲介するＧＩ酵素のインヒビターとを用量単位中に組み合わせる工程が含まれ、ここでインヒビターは、例えば患者が複数の用量単位を摂取した後の、プロドラッグからの薬物の放出を減弱させるのに有効な量で用量単位中に存在する。これらの方法は、改変された濃度−用量ＰＫプロファイルをもたらす一方で、処方臨床医が指示したとおりの単一用量単位からの治療上有効なレベルを提供する。これらの方法は、特にプロドラッグの変換が麻薬または他の乱用薬物（例えば、活性薬剤）の放出をもたらす場合に、例えばプロドラッグの誤用および／または乱用に伴い起こり得るリスクの低減をもたらし得る。例えば、プロドラッグが乱用薬物の放出をもたらすとき、用量単位は乱用薬物の用量単位を複数摂取した後に生じ得る報酬の低減をもたらし得る。
【０４４９】
用量単位は、臨床医の薬物処方における柔軟性の亢進を提供し得る。例えば臨床医は、異なる用量強度を含む投薬レジメンを処方することができ、これには、プロドラッグの相対量が異なるか、インヒビターの量が異なるか、またはプロドラッグおよびインヒビターの双方の量が異なる２つ以上の異なる用量単位のプロドラッグおよびインヒビターが関わり得る。このような異なる強度の用量単位は、異なるＰＫパラメータ（例えば、本明細書に記載されるとおりの薬物曝露量、薬物Ｃｍａｘなど）に従う薬物の送達をもたらし得る。例えば、第１の用量単位が摂取後に第１の用量の薬物の送達をもたらすことができ、かつ第２の用量単位が摂取後に第２の用量の薬物の送達をもたらすことができる。これらの用量単位の第１のプロドラッグ用量と第２のプロドラッグ用量とは異なる強度であってよく、例えば第２の用量が第１の用量より高くてもよい。従って臨床医は、異なる強度の２用量単位以上、または３用量単位以上の一群を処方することができ、これは、例えば患者の疼痛治療の必要性に従い活性薬剤薬物の送達を増加させるため、セルフメディケーションの程度を促進する指示を伴い得る。
【０４５０】
プロドラッグからの活性薬剤のトリプシン仲介性放出による不正変換の防止
本開示物は、本明細書に開示される化合物とトリプシンインヒビターとを含んでなる組成物であって、薬物乱用の可能性を低減する組成物を提供する。トリプシンインヒビターは、使用者がインビトロで活性薬剤プロドラッグからの活性薬剤の放出を生じさせるためにトリプシンを適用することができないよう妨げ得る。例えば、乱用者が活性薬剤プロドラッグとトリプシンインヒビターとを含む本実施形態の組成物と共にトリプシンをインキュベートしようと試みた場合、トリプシンインヒビターがその添加されたトリプシンの作用を低減し得るため、乱用目的で活性薬剤を放出させようとする試みが妨げられ得る。
【実施例】
【０４５１】
以下の実施例は、当業者に、本実施形態をどのように作製し、そして使用するかについて完全な開示および説明を提供するように記載されており、本発明者らが自らの発明と考えている範囲を限定することを意図するものではなく、また下記の実験が、実施されるすべてまたは唯一の実験として表すことを意図するものでもない。使用する数字（例えば、量、温度など）に関して、正確性を確実にする努力は行ってきたが、いくつかの実験誤差および偏差は考慮されるべきである。別段示さない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度はセルシウス度であり、そして圧力は大気またはその付近におけるものである。標準的な略称を使用し得る。
【０４５２】
ケトン修飾オピオイドプロドラッグの合成
実施例１：オキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ）エチルカルバメート（化合物ＫＣ−１９）の合成
【化８８】
2014518546.tif 000093
【０４５３】
化合物Ａの調製
２−（アミノエチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロエテン（ＤＣＥ）（２０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（ＮＥｔ３）（１．４０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ２Ｏ）（１０．５ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を窒素（Ｎ２）下に室温で２時間、撹拌し、次いで、６０℃で１６時間、加熱した。次いで、反応混合物を濃縮した。残渣を、４／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８６％収率で化合物Ａ（３．４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）計算値：４０８．２、実測値（Ｍ＋Ｎａ＋）４３１．９。
【０４５４】
化合物Ｂの調製
化合物Ａ（１．３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をメタノール／ＥｔＯＡｃ（それぞれ１０ｍＬ／３ｍＬ）に溶解した。混合物を脱気し、Ｎ２で飽和させた。炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）（３３０ｍｇ、炭素上５％）を添加した。混合物をＰａｒｒハイドロジェネーターフラスコ（５０ｐｓｉ  Ｈ２）において４時間、振盪した。次いで、混合物をセリットパッドで濾過し、濾液を濃縮して、化合物Ｂ（１．０８ｇ、収量が定量値を超えた）を得た。化合物Ｂを、さらなる精製を伴わずに使用した。
【０４５５】
化合物Ｃの調製
化合物Ｂ（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．４ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に共に混合した。混合物を、予め０℃に冷却したホスゲン溶液（５．５ｍＬ、トルエン中０．５Ｍ）に添加した。反応混合物を０℃で１時間、撹拌し、続いてエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、そして濾紙で濾過した。濾液を濃縮し、そしてショートシリカゲルカラム（１０ｃｍ×３ｃｍ）に通過させ、３／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離した。画分を濃縮して、無色の固体として定量的収率でＮ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）Ｎ’−２−（クロロカルボニル（メチル）アミノ）エチルカルバメート（化合物Ｃ）（６１５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）計算値：３３６．１、実測値（Ｍ＋Ｎａ＋）３５９．８。
【０４５６】
オキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ）エチルカルバメート（化合物ＫＣ−１９）の合成
【化８９】
2014518546.tif 000094
オキシコドン遊離塩基（６．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を、乾燥脱気テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解し、そしてドライアイス／アセトン浴を使用して混合物を−１０℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）（１０３．０ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ、トルエン中０．５Ｍ）を、カニューレを用いて添加した。混合物をＮ２下に−５℃未満で３０分間、撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）Ｎ’−２−（クロロカルボニル（メチル）アミノ）エチルカルバメート（８．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）（化合物Ｃ）を、カニューレを用いて１５分間で添加した。混合物を−５℃で３０分間、撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中塩化カルバモイル（４．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のもう一つの分量を添加した。反応物を室温で２時間、撹拌した。重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ、飽和水溶液）を添加した。混合物を、その最初の容積の半分まで減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、そして層を分離した。有機相を水（３×２０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）でさらに洗浄し、次いで濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（勾配１００／１〜１００／１５）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の泡を５５％収率で得た（７．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）。この物質を、室温でＤＣＭ／トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２０ｍＬ／２０ｍＬ）の１：１混合物に溶解し、そして１時間、撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮して、濃厚な油としてオキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ）エチルカルバメート（化合物ＫＣ−１９）のＴＦＡ塩（７．３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、９９％純度）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）計算値：４１５．２、実測値（Ｍ＋Ｈ＋）４１６．５。
【０４５７】
実施例２：Ｎ−１−［２−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル−メチル−アミノ）−エチルアミン］−Ｌ−アルギニン−マロネート（化合物ＫＣ−３）［別名：Ｎ−｛（Ｓ）−４−グアニジノ−１−［２−（メチル−［（５Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−４，５ａ−エポキシ−６，７−ジデヒドロ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オキシ］カルボニル−アミノ）−エチルカルバモイル］−ブチル｝−マロネート］の合成
【化９０】
2014518546.tif 000095
【０４５８】
化合物Ｄの調製
ＡＣＮ（３５０ｍＬ）および水（７．８ｍＬ、４３６ｍｍｏｌ）の混合物中Ｎ−メチルエチレンジアミン（２７．０ｇ、３６４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸エチル（９６．６ｍＬ、８１２ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、撹拌しながら還流した。溶媒を真空内でエバポレートした。残渣を、ｉ−ＰｒＯＨ（３×１００ｍＬ）と共に再エバポレートし、続いて加熱−冷却によりＤＣＭ（５００ｍＬ）から結晶化させた。形成した結晶を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、そして真空内で乾燥して、白色の固体粉末として化合物Ｄ（８８．３ｇ、８５％）を提供した。
【０４５９】
化合物Ｅの調製
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中化合物Ｄ（８８．２ｇ、３１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５４．１ｍＬ、３１１ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、続いてＴＨＦ（１５０ｍＬ）中Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）スクシンイミド（７６．６ｇ、３０７ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で２０分間の期間、添加した。反応混合物の温度を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに３０分間継続した。次いで、溶媒をエバポレートし、そして得られた残渣をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に溶解した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をエバポレートして、黄色がかったオイルとして化合物Ｅを提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０５．１（Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３＋Ｈ、計算値：３０５．３）。化合物Ｅを、ＭｅＯＨ溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。
【０４６０】
化合物Ｆの調製
ＭｅＯＨ（１．２Ｌ）中化合物Ｄ（約３１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１２０ｍＬ）中ＬｉＯＨ（１４．９ｇ、６２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間、撹拌した。溶媒を最初の容積の７５％にまでエバポレートし、続いて水（４００ｍＬ）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をエーテル（３００ｍＬ）に溶解し、そして２ＮのＨＣｌ／エーテル（２００ｍＬ）で処置した。形成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色の固体として化合物Ｆの塩酸塩（６７．８ｇ、８９％）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２０９．０（Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ２＋Ｈ、計算値：２０９．３）。化合物Ｆを、ＤＭＦ溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。
【０４６１】
化合物のＧの調製
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（１６．０ｇ、約３０．４ｍｍｏｌ）、化合物Ｆ塩酸塩（８．２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６．９ｍＬ、９７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で冷却し、続いて、ＨＡＴＵ（１３．８ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で２０分間で添加した。反応混合物の温度を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに１時間、継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、そして水（３×２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして、黄色がかったオイルとして化合物Ｇ（２４．４ｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７１７．４（Ｃ３５Ｈ５２Ｎ６Ｏ８Ｓ＋Ｈ、計算値：７１７．９）。化合物Ｇを、ジオキサン溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。
【０４６２】
化合物Ｈの調製
化合物Ｇ（２４．４ｇ、約３０．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解し、そして周囲温度で１時間、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）で処置した。次いで、溶媒をエバポレートした。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁し、そして混合物をエバポレートした（手順を２回反復した）。次いで、残渣を減圧下で乾燥して、黄色がかった固体として化合物Ｈ（２１．１ｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６１７．５（Ｃ３０Ｈ４４Ｎ６Ｏ６Ｓ＋Ｈ、計算値：６１７．８）。化合物Ｈを、ＤＭＦ溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。
【０４６３】
化合物Ｉの調製
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中化合物Ｈ（２１．１ｇ、約３０．４ｍｍｏｌ）、マロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．９ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１６．２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４．９ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１時間、維持した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、そして水（５００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）、水（３×５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いでエバポレートして、黄色がかった無定形固体として化合物Ｉ（２４．５ｇ、９７％）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５９．６（Ｃ３７Ｈ５４Ｎ６Ｏ９Ｓ＋Ｈ、計算値：７５９．９）。化合物Ｉを、さらなる精製を伴わずに使用した。
【０４６４】
化合物Ｊの調製
化合物Ｉ（１２．３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、続いて、水（２ｍＬ）中Ｐｄ／Ｃ（５％ｗｔ、２．０ｇ）懸濁液を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間、水素化（Ｐａｒｒ装置、７０ｐｓｉ  Ｈ２）に供した。触媒を濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして、無色の無定形固体として化合物Ｊ（１０．０ｇ、９９％）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６２５．５（Ｃ２９Ｈ４８Ｎ６Ｏ７Ｓ＋Ｈ、計算値：６２５．８）。化合物Ｊを、さらなる精製を伴わずに使用した。
【０４６５】
オキシコドン遊離塩基の調製
塩酸オキシコドン（１０．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解し、そして５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートした。残渣を、一晩、減圧下で乾燥して、白色の固体としてオキシコドン遊離塩基（８．３ｇ、９３％）を提供した。
【０４６６】
化合物Ｋの調製
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中オキシコドン遊離塩基（６．６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃にまで冷却し、続いて、トルエン中ＫＨＭＤＳの０．５Ｍ溶液（４６．３ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中４−ニトロ−クロロギ酸フェニル（４．３ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃において滴下で２０分間の期間、添加した。反応物を−２０℃でさらに１時間、維持し、続いて、−２０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中化合物Ｊ（１０．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度にまで加温させ、そして一晩、撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、そしてエーテル（１Ｌ）で沈殿させた。形成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物Ｋ（１３．６ｇ、８７％）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９６６．９（Ｃ４８Ｈ６７Ｎ７Ｏ１２Ｓ＋Ｈ、計算値：９６６．２）。
【０４６７】
Ｎ−１−［２−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル−メチル−アミノ）−エチルアミン］−Ｌ−アルギニン−マロネート（化合物ＫＣ−３）の合成
化合物Ｋ（１３．６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を、５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（１００ｍＬ）混合物に溶解した。反応混合物を周囲温度で１時間、維持し、続いてエチルエーテル（１Ｌ）で希釈した。形成した沈殿物を濾過し、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物ＫＣ−３のＴＦＡ塩（１１．４ｇ、８１％）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６５８．６（Ｃ３１Ｈ４３Ｎ７Ｏ９＋Ｈ、計算値：６５８．７）。
【０４６８】
粗化合物ＫＣ−３のＴＦＡ塩（１１．４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をＨＰＬＣ精製に供した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−Ｐａｃｋ  ＹＭＣ−ＧＥＬ−ＯＤＳ  Ａ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（７５×５００ｍｍ）；流速：２５０ｍＬ／ｍｉｎ；注入容積５０ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；４分における０％Ｂでの均一濃度溶離、２０分における０％〜１０％Ｂでの勾配溶離、３０分における１０％Ｂでの均一濃度溶離、４１分における１０％Ｂ〜３０％Ｂでの勾配溶離；２５４ｎｍでの検出］。化合物ＫＣ−３を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。そのＴＦＡ対イオンを、０．１ＮのＨＣｌを使用した凍結乾燥によってＨＣｌ対イオンに置き換えて、白色の固体として化合物ＫＣ−３のＨＣｌ塩（４．２ｇ、４１％収率）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６５８．６（Ｃ３１Ｈ４３Ｎ７Ｏ９＋Ｈ、計算値：６５８．７）。
【０４６９】
実施例３．Ｎ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン（化合物ＫＣ−１１）およびＮ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン−Ｌ−アルギニン−Ｌ−アラニン−アセテート（化合物ＫＣ−１３）の合成
【化９１】
2014518546.tif 000096
オキシコドン遊離塩基（Ｌ）の調製：
塩酸オキシコドン（２１．０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を水（２５０ｍＬ）に溶解した。この溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で（ｐＨ８〜９に）塩基性化し、そしてＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した；減圧下で溶媒を取り除き、白色固体として９８％収率で化合物Ｌ（１８．５ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３１６．１（Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ４＋Ｈ、計算値：３１６．２）。化合物Ｌを、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
【０４７０】
化合物Ｎの調製
−６０℃でＴＨＦ（２５０ｍＬ）中化合物Ｌ（１４．７１ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０３ｍＬ）中０．５Ｍ  ＫＨＭＤＳ溶液を滴下で添加した。−６０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中−６０℃の４−ニトロフェニルクロロホルメート（９．４１ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、この反応混合物を−６０℃で３０分間、撹拌し、続いて、本明細書では（Ｒ，Ｓ）−ピペリジン−２−イル−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとも称される、ピペリジン−２−イル−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を、部分量ずつ添加した。反応物を周囲温度にまで加温させ、次いで１８時間、撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を水（２×２５０ｍＬ）および塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。減圧下で溶媒を取り除き、粗化合物Ｎを得た。粗化合物Ｎを、１００％ＥｔＯＡｃを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。減圧下で溶媒を取り除き、白色固体として５０％収率で化合物Ｎ（６．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５６．１（Ｃ３０Ｈ４１Ｎ３Ｏ７＋Ｈ、計算値：５５５．３）。
【０４７１】
Ｎ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン）（ＫＣ−１１）の調製
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中化合物Ｎ（６．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素（１，４−ジオキサン、１００ｍＬ中４．０Ｍ溶液）で処理した。１時間後、ほとんどの１，４−ジオキサンを減圧下で取り除き、残り約２０ｍＬとした。この溶液に、Ｅｔ２Ｏ（約７５０ｍＬ）を添加した。次いで、生成物がＨＣｌ塩として沈殿した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色固体として９７％収率で化合物ＫＣ−１１（５．９６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５６．３（Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ５＋Ｈ、計算値：４５６．２）。化合物ＫＣ−１１を、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
【０４７２】
化合物Ｏの調製
約０℃でＤＭＦ（１００ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（５．９４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、化合物ＫＣ−１１（５．９５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８．２４ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４．２８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を部分量ずつ１０分間で添加した。反応混合物の温度を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに１時間、継続した。ＤＭＦを減圧下で取り除き、そして反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。減圧下で溶媒を取り除き、粗化合物Ｏを得た。この化合物を、ＣＨＣｌ３および０％から２０％のＭｅＯＨを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧下で溶媒を取り除き、泡状固体として２３％収率で化合物Ｏ（２．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９６４．８（Ｃ４９Ｈ６９Ｎ７Ｏ１１Ｓ＋Ｈ、計算値：９６４．５）。
【０４７３】
化合物Ｐの調製
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中化合物Ｏ（２．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素（１，４−ジオキサン、５０ｍＬ中４．０Ｍ溶液）で処理した。１時間後、約１０ｍＬが残るまで、ほとんどの１，４−ジオキサンを減圧下で取り除いた。この溶液に、Ｅｔ２Ｏ（約５００ｍＬ）を添加した。生成物はＨＣｌ塩として沈殿した。沈殿物を濾過して取り出し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色固体として５２％収率で化合物Ｐ（１．２５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８６４．６（Ｃ４４Ｈ６１Ｎ７Ｏ９Ｓ＋Ｈ、計算値：８６３．４）。化合物Ｐを、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
【０４７４】
化合物Ｑの調製
５℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（０．１３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、化合物Ｐ（０．６２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を部分量ずつ５分間で添加した。反応混合物の温度を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに１時間、継続した。ＤＭＦを減圧下で取り除いた。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。減圧下で溶媒を取り除き、オフホワイトの固体として粗化合物Ｑを得て、収量は定量値を超えた（０．６９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０３５．６（Ｃ５２Ｈ７４Ｎ８Ｏ１２Ｓ＋Ｈ、計算値：１０３５．５）。化合物Ｑを、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
【０４７５】
化合物Ｒの調製
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中化合物Ｑ（０．６９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素（１，４−ジオキサン、１０ｍＬ中４．０Ｍ溶液）で処理した。１時間後、約２ｍＬが残るまで、ほとんどの１，４−ジオキサンを減圧下で取り除いた。この溶液に、Ｅｔ２Ｏ（約１００ｍＬ）を添加した。生成物はＨＣｌ塩として沈殿した。沈殿物をエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として粗化合物Ｒを得て、収量は定量値を超えた（０．６７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９３５．８（Ｃ４７Ｈ６６Ｎ８Ｏ１０Ｓ＋Ｈ、計算値：９３５．５）。化合物Ｒを、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
【０４７６】
化合物Ｓの調製
ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中約０℃に冷却した化合物Ｒ（０．６７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）（０．０７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間、撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（２×１００ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。減圧下で溶媒を取り除き、オフホワイトの固体として粗化合物Ｓを得て、収量は定量値を超えた（０．６５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９７７．４（Ｃ４９Ｈ６８Ｎ８Ｏ１１Ｓ＋Ｈ、計算値：９７７．５）。化合物Ｓを、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
【０４７７】
Ｎ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン−Ｌ−アルギニン−Ｌ−アラニン−アセテート（化合物ＫＣ−１３）の調製
化合物Ｓ（０．６５ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１５ｍＬ）中５％ｍ−クレゾールで１時間、処理した。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加することにより、生成物を沈殿させた。沈殿物をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、粗化合物ＫＣ−１３を得た。この生成物を水（１５ｍＬ）に溶解し、そして溶液をＨＰＬＣ精製に供した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−Ｐａｃｋ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速：１００ｍＬ／分；注入量１５ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；５分における０％Ｂでの均一濃度溶離、２０分における０％〜２０％Ｂの勾配溶離、２０分における２０％Ｂでの均一濃度溶離、４０分における２０％Ｂ〜４５％Ｂの勾配溶離；２５４ｎｍでの検出］。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（約２ｍＬ）および０．１Ｎ  ＨＣｌ（約８ｍＬ）に溶解し、そして一晩、凍結乾燥して、白色固体として９０％収率で化合物ＫＣ−１３の塩酸塩（０．６５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、９３．１％純度）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７２５．８（Ｃ３６Ｈ５２Ｎ８Ｏ８＋Ｈ、計算値：７２５．４）。
【０４７８】
実施例４：Ｎ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピロリジン−２−メチルアミン（化合物ＫＣ−９）の合成
【化９２】
2014518546.tif 000097
化合物ＫＣ−９を、実施例３に記載されるＮ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン（化合物ＫＣ−１１）の調製方法に従い調製し、ただしピペリジン−２−イル−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにピロリジン−２−イル−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４４２．１（Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ５  ＋Ｈ、計算値：４４２．３）。
【０４７９】
実施例５：Ｎ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピロリジン−２−メチルアミン−Ｌ−アルギニン−マロネート（化合物ＫＣ−１０）の合成
【化９３】
2014518546.tif 000098
化合物ＫＣ−１０を、実施例３に記載されるＮ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン−Ｌ−アルギニン−Ｌ−アラニン−アセテート（化合物ＫＣ−１３）の調製方法に従い調製し、ただしピペリジン−２−イル−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにピロリジン−２−イル−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用し、Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨの代わりにマロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルを使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６８４．４（Ｃ３３Ｈ４５Ｎ７Ｏ９  ＋Ｈ、計算値：６８４．４）。
【０４８０】
実施例６：Ｎ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン−Ｌ−アルギニン−マロネート（化合物ＫＣ−１２）の合成
【化９４】
2014518546.tif 000099
化合物ＫＣ−１２を、実施例３に記載されるＮ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン−Ｌ−アルギニン−Ｌ−アラニン−アセテート（化合物ＫＣ−１３）の調製方法に従い調製し、ただしＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＨの代わりにマロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルを使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６９８．４（Ｃ３５Ｈ４７Ｎ７Ｏ９  ＋Ｈ、計算値：６９８．７）。
【０４８１】
実施例７：Ｎ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン−Ｌ−アルギニン−グリシン−アセテート（化合物ＫＣ−１４）の合成
【化９５】
2014518546.tif 000100
化合物ＫＣ−１４を、実施例３に記載されるＮ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン−Ｌ−アルギニン−Ｌ−アラニン−アセテート（化合物ＫＣ−１３）の調製方法に従い調製し、ただしＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７１１．３（Ｃ３５Ｈ５０Ｎ８Ｏ８  ＋Ｈ、計算値：７１１．４）。
【０４８２】
実施例８：Ｎ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン−Ｌ−アルギニン−Ｌ−アラニン−マロネート（化合物ＫＣ−１５）の合成
【化９６】
2014518546.tif 000101
化合物ＫＣ−１５を、実施例３に記載されるＮ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン−Ｌ−アルギニン−Ｌ−アラニン−アセテート（化合物ＫＣ−１３）の調製方法に従い調製し、ただし無水酢酸の代わりにマロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルを使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７６９．６（Ｃ３７Ｈ５２Ｎ８Ｏ１０  ＋Ｈ、計算値：７６９．４）。
【０４８３】
実施例９：Ｎ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン−Ｌ−アルギニン−グリシン−マロネート（化合物ＫＣ−１６）の合成
【化９７】
2014518546.tif 000102
化合物ＫＣ−１６を、実施例３に記載されるＮ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン−Ｌ−アルギニン−Ｌ−アラニン−アセテート（化合物ＫＣ−１３）の調製方法に従い調製し、ただしＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを使用し、無水酢酸の代わりにマロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルを使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５５．４（Ｃ３６Ｈ５０Ｎ８Ｏ１０  ＋Ｈ、計算値：７５５．４）。
【０４８４】
実施例１０：Ｎ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｒ−（ピペリジン−２−メチルアミン）−Ｌ−アルギニン−グリシン−マロネート（化合物ＫＣ−１７）の合成
【化９８】
2014518546.tif 000103
化合物ＫＣ−１７を、実施例３に記載されるＮ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン−Ｌ−アルギニン−Ｌ−アラニン−アセテート（化合物ＫＣ−１３）の調製方法に従い調製し、ただし（Ｒ，Ｓ）−ピペリジン−２−イル−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ）−ピペリジン−２−イル−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用し、Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを使用し、無水酢酸の代わりにマロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルを使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５５．５（Ｃ３６Ｈ５０Ｎ８Ｏ１０  ＋Ｈ、計算値：７５５．４）。
【０４８５】
実施例１１：Ｎ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｒ−（ピペリジン−２−メチルアミン）（化合物ＫＣ−１８）の合成
【化９９】
2014518546.tif 000104
化合物ＫＣ−１８を、実施例３に記載されるＮ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン（化合物ＫＣ−１１）の調製方法に従い調製し、ただし（Ｒ，Ｓ）−ピペリジン−２−イル−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ）−ピペリジン−２−イル−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５６．２（Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ８＋Ｈ、計算値：４５６．３）。
【０４８６】
実施例１２：Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｒ−（ピペリジン−２−メチルアミン）−Ｌ−アルギニン−グリシン−マロネート（化合物ＫＣ−３１）の合成
【化１００】
2014518546.tif 000105
化合物ＫＣ−３１を、実施例１０に記載されるＮ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｒ−（ピペリジン−２−メチルアミン）−Ｌ−アルギニン−グリシン−マロネート（化合物ＫＣ−１７）の調製方法に従い調製し、ただしオキシコドンの代わりにヒドロコドンを使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７３９．６（Ｃ３６Ｈ５０Ｎ８Ｏ９＋Ｈ  計算値：７３９．９）。
【０４８７】
実施例１３：Ｎ−（タペンタドール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン−Ｌ−アルギニン−マロネート（化合物ＴＰ−５）の合成
【化１０１】
2014518546.tif 000106
化合物Ｕの調製
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物Ｔ）（３．０ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン、２０ｍＬ中４．０Ｍ溶液）で１時間、処理した。溶媒を、残りの容積が約１０ｍＬになるまで減圧下で取り除き、その後、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過して取り出し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して、白色固体として定量的収率で粗化合物Ｕ（２．８７ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２４９．３（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４＋Ｈ、計算値：２４９．３）。化合物Ｕを、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
【０４８８】
化合物Ｖの調製
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（４．５４ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、化合物Ｕ（２．８７ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３．９ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に（氷浴中で）冷却し；ＨＡＴＵ（３．５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を部分量ずつ１５分間で添加した。反応混合物を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに２時間、継続した。次いで、ＤＭＦを減圧下で取り除き、そして残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を減圧下で取り除き、粗化合物Ｖを得て、これを、ＣＨＣｌ３およびＭｅＯＨを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、泡状固体として４５％収率で化合物Ｖ（２．９ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５７．６（Ｃ３８Ｈ５６Ｎ６Ｏ８Ｓ＋Ｈ、計算値：７５７．４）。
【０４８９】
化合物Ｗの調製
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中化合物Ｖ（２．７ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（活性炭担持５ｗｔ．％、０．６ｇ）で処理し、そして７０ｐｓｉで１時間、水素化に供した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを使用して濾過した。ＭｅＯＨを取り除き、泡状固体として９９％収率で化合物Ｗ（２．１９ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６２３．６（Ｃ３０Ｈ５０Ｎ６Ｏ６Ｓ＋Ｈ、計算値：６２３．４）。化合物Ｗを、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
【０４９０】
化合物Ｘの調製
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中タペンタドール塩酸塩（０．５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．３８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を３０分間、超音波処理した。この反応混合物に、５℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中化合物Ｗ（１．１８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を周囲温度にまで加温し、次いで、２時間、撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で取り除き、そして残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（２×５０ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した；溶媒を減圧下で取り除き、油として定量的収率で化合物Ｘ（１．７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８７０．８（Ｃ４５Ｈ７１Ｎ７Ｏ８Ｓ＋Ｈ、計算値：８７０．５）。化合物Ｘを、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
【０４９１】
化合物Ｙの調製
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中化合物Ｘ（１．７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン、１０ｍＬ中４．０Ｍ溶液）で３０分間、処理した。次いで、溶媒を、約５ｍＬの容積に達するまで取り除き、その後、Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、Ｅｔ２Ｏ（２×７５ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させて、粗化合物Ｙを得た。この粗化合物を水（１５ｍＬ）に溶解し、そして溶液をＨＰＬＣ精製に供した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−Ｐａｃｋ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速：１００ｍＬ／分；注入量１５ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；５分における０％Ｂでの均一濃度溶離、３０分における０％〜３０％Ｂの勾配溶離、２０分における３０％Ｂでの均一濃度溶離、４０分における３０％Ｂ〜５０％Ｂの勾配溶離；２５４ｎｍでの検出］。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（約２ｍＬ）および０．１Ｎ  ＨＣｌ（約８ｍＬ）に溶解し、一晩凍結乾燥して、泡状固体として５３％収率で化合物Ｙ（０．８４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７７０．４（Ｃ４０Ｈ６３Ｎ７Ｏ６Ｓ＋Ｈ、計算値：７７０．５）。
【０４９２】
化合物Ｚの調製
５℃でＤＭＦ（１５ｍＬ）中化合物Ｙ（０．７５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、マロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．４６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（０．３９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を部分量ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で１時間、撹拌した。ＤＭＦを減圧下で取り除き、そして残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（２×５０ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した；溶媒を取り除き、油として定量的収率で化合物Ｚ（１．２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９１２．８（Ｃ４７Ｈ７３Ｎ７Ｏ９Ｓ＋Ｈ、計算値：９１２．５）。化合物Ｚを、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
【０４９３】
Ｎ−（タペンタドール−カルボニル）ピペリジン−２−メチルアミン−Ｌ−アルギニン−マロネート（化合物ＴＰ−５）の調製
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中化合物Ｚ（１．２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、５％ｍ−クレゾールで１時間、処理した。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加することにより、生成物を沈殿させた。沈殿物をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた生成物を水（１５ｍＬ）に溶解し、そして溶液をＨＰＬＣ精製に供した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−Ｐａｃｋ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速：１００ｍＬ／分；注入量１５ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；３０分における０％〜２０％Ｂの勾配溶離、３０分における２０％Ｂでの均一濃度溶離、３５分における２０％Ｂ〜４５％Ｂの勾配溶離；２５４ｎｍでの検出］。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（約２ｍＬ）および０．１Ｎ  ＨＣｌ（約８ｍＬ）に溶解し、そして一晩凍結乾燥して、泡状固体として８８％収率で化合物ＴＰ−５（０．５６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、９５．０％純度）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６０４．５（Ｃ３０Ｈ４９Ｎ７Ｏ６＋Ｈ、計算値：６０４．４）。
【０４９４】
実施例１４：Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｒ−（ピペリジン−２−メチルアミン）−Ｌ−アルギニン−Ｌ−アラニン−マロネート（化合物ＫＣ−３５）の合成
【化１０２】
2014518546.tif 000107
化合物ＫＣ−３５を、実施例１０に記載されるＮ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｒ−（ピペリジン−２−メチルアミン）−Ｌ−アルギニン−グリシン−マロネート（化合物ＫＣ−１７）の調製方法に従い調製し、ただしＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＨを使用し、オキシコドンの代わりにヒドロコドンを使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５３．７（Ｃ３７Ｈ５２Ｎ８Ｏ９＋Ｈ  計算値：７５３．９）。
【０４９５】
実施例１５：Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｒ−（ピペリジン−２−メチルアミン）−Ｌ−アルギニン−グリシン−アセテート（化合物ＫＣ−３６）の合成
【化１０３】
2014518546.tif 000108
化合物ＫＣ−３６を、実施例１０に記載されるＮ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｒ−（ピペリジン−２−メチルアミン）−Ｌ−アルギニン−グリシン−マロネート（化合物ＫＣ−１７）の調製方法に従い調製し、ただしマロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに無水酢酸を使用し、オキシコドンの代わりにヒドロコドンを使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６９５．８（Ｃ３５Ｈ５０Ｎ８Ｏ７＋Ｈ  計算値：６９５．８）。
【０４９６】
実施例１６：Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｒ−（ピペリジン−２−メチルアミン）−Ｌ−アルギニン−Ｌ−アラニン−アセテート（化合物ＫＣ−３７）の合成
【化１０４】
2014518546.tif 000109
化合物ＫＣ−３７を、実施例１０に記載されるＮ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｒ−（ピペリジン−２−メチルアミン）−Ｌ−アルギニン−グリシン−マロネート（化合物ＫＣ−１７）の調製方法に従い調製し、ただしマロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに無水酢酸を使用し、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＨを使用し、オキシコドンの代わりにヒドロコドンを使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６９５．８（Ｃ３６Ｈ５２Ｎ８Ｏ７＋Ｈ  計算値：６９５．８）。
【０４９７】
実施例１７：Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｒ−（ピペリジン−２−メチルアミン）−Ｌ−アルギニン−アセテート（化合物ＫＣ−３８）の合成
【化１０５】
2014518546.tif 000110
化合物ＫＣ−３８を、実施例１０に記載されるＮ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｒ−（ピペリジン−２−メチルアミン）−Ｌ−アルギニン−グリシン−マロネート（化合物ＫＣ−１７）の調製方法に従い調製し、ただしＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを用いず、マロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに無水酢酸を使用し、オキシコドンの代わりにヒドロコドンを使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６３８．５（Ｃ３３Ｈ４７Ｎ７Ｏ６＋Ｈ  計算値：６３８．７）。
【０４９８】
実施例１８：Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｒ−（ピペリジン−２−メチルアミン）−Ｌ−アルギニン−マロネート（化合物ＫＣ−３９）の合成
【化１０６】
2014518546.tif 000111
化合物ＫＣ−３９を、実施例１０に記載されるＮ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｒ−（ピペリジン−２−メチルアミン）−Ｌ−アルギニン−グリシン−マロネート（化合物ＫＣ−１７）の調製方法に従い調製し、ただしＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを用いず、オキシコドンの代わりにヒドロコドンを使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６８２．７（Ｃ３４Ｈ４７Ｎ７Ｏ８＋Ｈ  計算値：６８２．８）。
【０４９９】
実施例１９：Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｎ−［エチル−（２−メチルアミノ）ピペラジン−４−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−グリシン−アセテート（化合物ＫＣ−４２）の合成
【化１０７】
2014518546.tif 000112
化合物ＫＣ−４２を、実施例１０に記載されるＮ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｒ−（ピペリジン−２−メチルアミン）−Ｌ−アルギニン−グリシン−マロネート（化合物ＫＣ−１７）の調製方法に従い調製し、ただしピペリジン−２−イル−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにエチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物ＣＣ、合成については実施例２０を参照）を用いて、マロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに無水酢酸を使用し、オキシコドンの代わりにヒドロコドンを使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７６８．７（Ｃ３７Ｈ５３Ｎ９Ｏ９＋Ｈ  計算値：７６８．９）。
【０５００】
実施例２０：エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物ＣＣ）の合成
【化１０８】
2014518546.tif 000113
ピラジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ＡＡ）の合成
イソプロパノール（５０ｍｌ）中２−アミノメチル−ピラジン（５．０ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロカーボネート（１２．０ｇ、５５．８４ｍｍｏｌ）を添加した；混合物を周囲温度で２時間、撹拌した。次に、溶媒をエバポレートし、そして残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、そしてシリカゲル精製（クロロホルム／メタノール勾配１００分で０−＞３０％）に供した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、エバポレートした。残渣を減圧下で乾燥して、無定形固体として定量的収率で化合物ＡＡ（１０．２２ｇ、９９％純度）を提供した。ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）実測値（Ｍ＋Ｈ＋）２１０．５（Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２＋Ｈ  計算値：２１０．３）。
【０５０１】
ピペラジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ＢＢ）の合成
化合物ＡＡ（１０．２２ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ）をメタノール（３５０ｍｌ）に溶解し、続いて１，１，２−トリクロロエタン（９．３９ｍｌ、１００．９１ｍｍｏｌ）、活性炭担持パラジウム（１０ｗｔ．％、４８８ｍｇ）および活性炭担持白金（１０ｗｔ．％、８９７ｍｇ）の水（２０ｍｌ）中懸濁液を添加した。混合物を、Ｐａｒｒ装置において周囲温度で３時間、水素（７０ｐｓｉ）に供した。次いで、反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッドで濾過して濾液を分離し、そしてエバポレートした。残渣をイソプロパノールに再懸濁し、そして再エバポレートした。得られた固形物を減圧下、周囲温度で一晩、乾燥して、オフホワイトの固体として定量的収率で化合物ＢＢの塩酸塩（１４．０５ｇ、９９％純度）を提供した。ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）実測値（Ｍ＋Ｈ＋）２１６．５（Ｃ１０Ｈ２１Ｎ３Ｏ２＋Ｈ  計算値：２１６．３）。所望の生成物を、さらなる精製を伴わずに直接使用した。
【０５０２】
エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物ＣＣ）の合成
ＥｔＯＨ（無水、２００ｍｌ）中化合物ＢＢ（７．００ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルピロカーボネート（３．３５ｍｌ、２２．７９ｍｍｏｌ）を部分量ずつ（３３０μｌ×１０）５分間で添加した。出発物質が完全に消費されるまで、反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。完了後、形成された沈殿物を濾過し、廃棄した。濾液を乾固するまでエバポレートし、次いで減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として９４％収率で化合物ＣＣの塩酸塩（６．７５ｇ、９９％純度）を提供した。ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）実測値（Ｍ＋Ｈ＋）２８８．２（Ｃ１３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４＋Ｈ  計算値：２８８．４）。
【０５０３】
実施例２１：Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｎ−［エチル−（２−メチルアミノ）ピペラジン−４−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−アセテート（化合物ＫＣ−４３）の合成
【化１０９】
2014518546.tif 000114
化合物ＫＣ−４３を、実施例１０に記載されるＮ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｒ−（ピペリジン−２−メチルアミン）−Ｌ−アルギニン−グリシン−マロネート（化合物ＫＣ−１７）の調製方法に従い調製し、ただしピペリジン−２−イル−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにエチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物ＣＣ、合成については実施例２０を参照）を使用し、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを用いず、マロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに無水酢酸を使用し、オキシコドンの代わりにヒドロコドンを使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７１１．７（Ｃ３５Ｈ５０Ｎ８Ｏ８＋Ｈ  計算値：７１１．８）。
【０５０４】
実施例２２：Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｎ−［エチル−（２−メチルアミノ）ピペラジン−４−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−マロネート（化合物ＫＣ−４４）の合成
【化１１０】
2014518546.tif 000115
化合物ＫＣ−４４を、実施例１０に記載されるＮ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｒ−（ピペリジン−２−メチルアミン）−Ｌ−アルギニン−グリシン−マロネート（化合物ＫＣ−１７）の調製方法に従い調製し、ただしピペリジン−２−イル−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにエチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物ＣＣ、合成については実施例２０を参照）を使用し、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを用いず、オキシコドンの代わりにヒドロコドンを使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５５．５（Ｃ３６Ｈ５０Ｎ８Ｏ１０＋Ｈ  計算値：７５５．８）。
【０５０５】
実施例２３：Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｎ−［エチル−（２−メチルアミノ）ピペラジン−４−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−グリシン−マロネート（化合物ＫＣ−４５）の合成
【化１１１】
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化合物ＫＣ−４５を、実施例１０に記載されるＮ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）−Ｒ−（ピペリジン−２−メチルアミン）−Ｌ−アルギニン−グリシン−マロネート（化合物ＫＣ−１７）の調製方法に従い調製し、ただしピペリジン−２−イル−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにエチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物ＣＣ、合成については実施例２０を参照）を使用し、オキシコドンの代わりにヒドロコドンを使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８１２．８（Ｃ３８Ｈ５３Ｎ９Ｏ１１＋Ｈ  計算値：８１２．９）。
【０５０６】
実施例２４：Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−（２−メチルアミノ）ピペリジン−４−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−グリシン−アセテート（化合物ＫＣ−４０）の合成
【化１１２】
2014518546.tif 000117
化合物ＤＤの調製
２−ブロモイソニコチン酸（２０．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、周囲温度でＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（３２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を一分量として添加し、続いてＭｅＩ（６．３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１５時間、撹拌し、続いて水（５００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。次いで、有機層を濾過し、濃縮して、８０％収率で白色固体として化合物ＤＤ（１７．４ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２１７．０（Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯ２＋Ｈ、計算値：２１６．１）。化合物ＤＤを、さらなる精製を伴わずに直接使用した。
【０５０７】
化合物ＥＥの調製
化合物ＤＤ（１７．４ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６０ｍＬ）に溶解し、続いてＺｎ（ＣＮ）２（５．７ｇ、４８．５３ｍｍｏｌ）を一分量として添加した。窒素を用いて混合物を脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．７ｇ）を添加した。混合物を再度脱気し、次いで、油浴（１２０℃）で加熱した。２．５時間後、反応物を周囲温度に冷却し、水（２００ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間、撹拌し、次いでフリットで濾過した。回収した固形物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥して、８４％収率で化合物ＥＥ（１１．０ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］１６３．２（Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ２＋Ｈ、計算値：１６２．１）。化合物ＥＥを、さらなる精製を伴わずに直接使用した。
【０５０８】
化合物ＦＦの調製
化合物ＥＥ（２０．０ｇ、１２３．４ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（５００ｍＬ）に溶解した。Ｂｏｃ２Ｏ（３７．７ｇ、１７２．８ｍｍｏｌ）、硫酸バリウム担持Ｐｄ／５％（６．０ｇ）およびＮＥｔ３（３５ｍＬ、２４６．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を、５５ｐｓｉで４時間、Ｐａｒｒ水添器において水素化した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、次いでｃｅｌｉｔｅパッドをＭｅＯＨ（３×８０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を１０％クエン酸（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。次に、混合物を濾過し、そして濃縮して、８６％収率で化合物ＦＦ（２８．０ｇ、１０６．８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２６７．４（Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４＋Ｈ、計算値：２６６．５）。化合物ＦＦを、さらなる精製を伴わずに直接使用した。
【０５０９】
化合物ＧＧの調製
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中化合物ＦＦ（１．５０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）、１０％Ｐｔ／Ｃ（２００ｍｇ）および１，１，２−トリクロロエタン（６３０ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を慎重に添加した。反応混合物を６５ｐｓｉで一晩、撹拌した。完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッド付きガラスフリットで濾過し、ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、約１０ｍＬの容積まで減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加した。得られた微細な白色の沈殿物を濾過し、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして高減圧下で乾燥した。得られたＨＣｌ塩を超音波処理しながら水（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、そして油性生成物を高減圧下で一晩、乾燥した。これにより、化合物ＧＧ（１．０８ｇ、７２．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２６７．２（Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４＋Ｈ、計算値：２６７．１）。保持時間［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速：１．５ｍＬ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；９．６分で５％Ｂ〜１００％Ｂの勾配溶離）：２．７９分。
【０５１０】
化合物ＨＨの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ヒドロコドン遊離塩基（１．９０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、次いで、ＫＨＭＤＳ（１２．７ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）の０．５Ｍトルエン溶液を、窒素下、５分間で滴下して添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．３５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、５分間で滴下して添加し、ドライアイス／アセトンで冷却した。完了後、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）中２Ｍ  ＨＣｌを、反応混合物に滴下して添加すると、微細な白色の沈殿物が生成された。沈殿物をガラスフリットで濾過し、そしてエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。固形物を高減圧下で一晩、乾燥し、次いで、５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（２００ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で、約１０ｍＬの容積まで濃縮した。この混合物に、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）中ＨＣｌの２Ｍ溶液を添加した。得られた微細な白色の沈殿物を濾過して取り出し、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして高減圧下で乾燥して、６６．１％収率で化合物ＨＨ（２．１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４６５．３（Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ７＋Ｈ、計算値：４６４．２）。保持時間［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速：１．５ｍＬ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；９．６分で５％Ｂ〜１００％Ｂの勾配溶離、検出２５４ｎｍ］：４．９４分。
【０５１１】
化合物ＩＩの調製
化合物ＧＧ（６．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）および化合物ＨＨ（１２．５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、そしてＤＩＥＡ（１５．３ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、全ての出発アミンＧＧが消費されるまで、４０℃で約４時間、撹拌した。反応の完了後、ＤＭＦをエバポレートし、得られた油性生成物をＤＣＭ（７００ｍＬ）に溶解した。次いで、混合物を５％リン酸ナトリウム（２×７００ｍＬ）、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）および塩水（７５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートした。油性生成物を高減圧下で一晩、乾燥して、９１．２％収率で化合物ＩＩ（１２．２ｇ、２０．１）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］５７８．６（Ｃ３２Ｈ４３Ｎ３Ｏ８＋Ｈ、計算値：５７８．７）。保持時間［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速：１．５ｍＬ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；９．６分で５％Ｂ〜１００％Ｂの勾配溶離、検出２５４ｎｍ）：４つの異性体として、５．９０分（Ａ１）、５．９４分（Ａ２）、６．４７分（Ｂ）、６．５８分（Ｃ）。
【０５１２】
化合物ＪＪ（主要な異性体）の調製
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中化合物ＩＩ（１２．２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液で処理した。１時間後、溶媒を、残りが約５０ｍＬになるまで減圧下で取り除いた。ジエチルエーテル（約５００ｍＬ）を反応混合物に添加すると、微細な白色の沈殿物が生成された。沈殿物を濾過して取り出し、エーテル（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物ＪＪのＨＣｌ塩を微細な白色固体として得た。この固形物を水（７０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、そして溶液をＨＰＬＣ精製に５ラン供した：［Ｎａｎｏｓｙｎ−Ｐａｃｋ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速：１００ｍＬ／分；注入量：４×５ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；６０分における５％〜３０％Ｂの勾配溶離；ＵＶ  ２５４ｎｍでの検出。主要な異性体を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた油性残渣を、イソプロパノール（３×１００ｍＬ）で共エバポレートした。油性生成物を、エーテル（２０ｍＬ）中２Ｍ  ＨＣｌおよびエーテル（４００ｍＬ）で処理すると、微細な白色の沈殿物が生成した。沈殿物を濾過して取り出し、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして高減圧下で乾燥して、６９．２％収率で化合物ＪＪの２つの主要な異性体を得た（８．１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］４９８．４（Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ６＋Ｈ、計算値：４９８．６）。保持時間［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速：１．５ｍＬ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；９．６分で５％Ｂ〜１００％Ｂの勾配溶離、検出２５４ｎｍ］：２つの異性体として：２．８１分（主要１）、２．９６分（主要２）。
【０５１３】
化合物ＫＫ（主要な異性体）の調製
５℃でＤＭＦ（２００ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（１８．９６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、化合物ＪＪ（１９．６ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３．３ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２４．０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を５分間で滴下して添加した。反応混合物の温度を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに１時間、継続した。反応の完了後、ＤＭＦを減圧下で取り除き、次いで、反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、２％Ｈ２ＳＯ４水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで５％リン酸ナトリウム（５００ｍＬ）および塩水（７５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。油性生成物を高減圧下で一晩、乾燥して、９７．２％収率で泡状固体として化合物ＫＫを得た。（３４．２ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）  ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］１００７．１（Ｃ５１Ｈ７１Ｎ７Ｏ１２Ｓ＋Ｈ、計算値：１００７．２）。保持時間［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速：１．５ｍＬ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；９．６分で５％Ｂ〜１００％Ｂの勾配溶離、検出２５４ｎｍ）：５．４３分。
【０５１４】
化合物ＬＬ（主要な異性体）の調製
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中化合物ＫＫ（３４．３ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中４．０Ｍ塩化水素溶液を添加した。１時間後、溶媒を約５０ｍＬまで減圧下でエバポレートし、そして反応混合物にジエチルエーテル（５００ｍＬ）を添加すると、微細な白色の沈殿物が生成した。沈殿物を濾過して取り出し、エーテル（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、微細な白色固体として８２．７％収率で化合物ＬＬのＨＣｌ塩（２３．９ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］９０６．６（Ｃ４６Ｈ６３Ｎ７Ｏ１０Ｓ＋Ｈ、計算値：９０６．１）。保持時間［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速：１．５ｍＬ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；９．６分で５％Ｂ〜１００％Ｂの勾配溶離、検出２５４ｎｍ］：４．４６分。
【０５１５】
化合物ＭＭ（主要な異性体）の調製
５℃でＤＭＦ（１００ｍＬ）中ＨＯ−Ｇｌｙ−ＮＡｃ（３．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、化合物ＬＬ（２３．４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（９．７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を５分間で滴下して添加した。反応混合物の温度を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに１時間、継続した。反応の完了後、ＤＭＦを高減圧下で取り除き、そして反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、２％Ｈ２ＳＯ４水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで５％リン酸ナトリウム（５００ｍＬ）および塩水（７５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートした。油性生成物を高減圧下で一晩、乾燥して、黄色油として９３．８％収率で化合物ＭＭ（２２．９ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］１００５．７（Ｃ５０Ｈ６８Ｎ８Ｏ１２Ｓ＋Ｈ、計算値：１００５．２）。保持時間［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速：１．５ｍＬ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；９．６分で５％Ｂ〜１００％Ｂの勾配溶離、検出２５４ｎｍ）：４．７５分。
【０５１６】
化合物ＮＮ（主要な異性体）の調製
５℃でメタノール（１２０ｎＬ）中化合物ＭＭ（２２．８ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５０ｍＬ）中ＬｉＯＨ（１．６ｇ、７０ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。反応混合物の温度を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに２時間、継続した。反応の完了後、反応混合物を、酢酸でｐＨ約４．０まで中和し、メタノールを減圧下でエバポレートした。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ精製に供した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−Ｐａｃｋ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速：１００ｍＬ／分；注入量：４×５ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；２０分における５％〜３０％Ｂの勾配溶離；１５分における均一濃度３０％Ｂ、２５分における３０％〜６５％；ＵＶ  ２５４ｎｍでの検出。純生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた油性残渣をトルエン（３×１００ｍＬ）と共エバポレートした。油性生成物を高減圧下で乾燥して、５４．９％収率で化合物ＮＮ（１２．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］９９１．７（Ｃ４９Ｈ６６Ｎ８Ｏ１２Ｓ＋Ｈ、計算値：９９１．５）。保持時間［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速：１．５ｍＬ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；９．６分で５％Ｂ〜１００％Ｂの勾配溶離、検出２５４ｎｍ］：４．５９分。
【０５１７】
Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−［（２−メチルアミノ）ピペリジン−４−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−グリシン−アセテート（化合物ＫＣ−４０、主要な異性体）の調製
化合物ＮＮ（７．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、１時間、撹拌した。次に、ＴＦＡを減圧下でエバポレートし、そして得られた油性残渣を酢酸／ＤＣＭ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ／エーテルで処理した。形成された白色沈殿物を濾過して取り出し、そしてエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。固形物を水（６０ｍＬ）に溶解し、そして分取ＨＰＬＣ精製に供した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−Ｐａｃｋ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速：１００ｍＬ／分；注入量：４×５ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；６０分における５％〜３０％Ｂの勾配溶離；ＵＶ  ２１０ｎｍでの検出。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた油性残渣をトルエン（３×１００ｍＬ）と共エバポレートした。油性生成物を高減圧下で乾燥して、固形物を得た。得られた固形物を０．１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解し、そして凍結乾燥して、６１．９％収率で化合物ＫＣ−４０（３．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］７３９．７（Ｃ３６Ｈ５０Ｎ８Ｏ９＋Ｈ、計算値：７３９．４）。保持時間［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速：１．５ｍＬ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；９．６分で５％Ｂ〜１００％Ｂの勾配溶離、検出２１０ｎｍ］：３．１１分。
【０５１８】
実施例２５：Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−［（２−メチルアミノ）ピペリジン−３−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−グリシン−アセテート（化合物ＫＣ−３２）
【化１１３】
2014518546.tif 000118
化合物ＫＣ−３２を、実施例２４に記載されるＮ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−（２−メチルアミノ）ピペリジン−３−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−グリシン−アセテート（化合物ＫＣ−４０）の調製方法に従い調製し、ただし２−ブロモイソニコチン酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ２−ｂｒｏｍｏｉｓｏｍｉｃｏｔｈｉｎａｔｅ）の代わりに６−ブロモニコチン酸メチルを使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７３９．９（Ｃ３６Ｈ５０Ｎ８Ｏ９＋Ｈ  計算値：７３９．８）。
【０５１９】
実施例２６：Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−［（２−メチルアミノ）−メチルピペリジン−４−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−グリシン−アセテート（化合物ＫＣ−４１）
【化１１４】
2014518546.tif 000119
化合物ＫＣ−４１を、実施例２４に記載されるＮ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−（２−メチルアミノ）ピペリジン−３−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−グリシン−アセテート（化合物ＫＣ−４０）の調製方法に従い調製し、ただしＬｉＯＨ（メチルエステル加水分解のため）は用いなかった。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５３．７（Ｃ３７Ｈ５２Ｎ８Ｏ９＋Ｈ  計算値：７５３．９）。
【０５２０】
実施例２７：Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−［（２−メチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド］−Ｌ−アルギニン−グリシン−アセテート（化合物ＫＣ−４６）
【化１１５】
2014518546.tif 000120
化合物ＫＣ−４６を、実施例２４に記載されるＮ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−（２−メチルアミノ）ピペリジン−３−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−グリシン−アセテート（化合物ＫＣ−４０）の調製方法に従い調製し、ただし標準的なＨＡＴＵカップリング手順を用いてＫＣ−４０とジメチルアミンとのアミド結合カップリングを実施した（代表例については化合物Ｏの合成を参照）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７６６．６（Ｃ３８Ｈ５５Ｎ９Ｏ８＋Ｈ  計算値：７６６．９）。
【０５２１】
実施例２８：Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−［（２−メチルアミノ）−ピペリジン−４−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−グリシン−マロネート（化合物ＫＣ−４７）
【化１１６】
2014518546.tif 000121
化合物ＫＣ−４７を、実施例２４に記載されるＮ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−（２−メチルアミノ）ピペリジン−３−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−グリシン−アセテート（化合物ＫＣ−４０）の調製方法に従い調製し、ただしＮＡｃ−Ｇｌｙ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを用い、続いてＢｏｃを除去し、そしてマロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルとカップリングした（これらの合成変換の代表例については、化合物ＫＣ−１３の合成の合成手順を参照）ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７８３．７（Ｃ３７Ｈ５０Ｎ８Ｏ１１＋Ｈ  計算値：７８３．８）。
【０５２２】
実施例２９：Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−［（２−メチルアミノ）−ピペリジン−４−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−マロネート（化合物ＫＣ−４８）
【化１１７】
2014518546.tif 000122
化合物ＫＣ−４８を、実施例２４に記載されるＮ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−（２−メチルアミノ）ピペリジン−３−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−グリシン−アセテート（化合物ＫＣ−４０）の調製方法に従い調製し、ただしＮＡｃ−Ｇｌｙ−ＯＨの代わりにマロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７２６．７（Ｃ３５Ｈ４７Ｎ７Ｏ１０＋Ｈ  計算値：７２６．８）。
【０５２３】
実施例３０：Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−［（２−メチルアミノ）−ピペリジン−４−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−アセテート（化合物ＫＣ−４９）
【化１１８】
2014518546.tif 000123
化合物ＫＣ−４９を、実施例２４に記載されるＮ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−（２−メチルアミノ）ピペリジン−３−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−グリシン−アセテート（化合物ＫＣ−４０）の調製方法に従い調製し、ただしＮＡｃ−Ｇｌｙ−ＯＨの代わりに無水酢酸を用いた（無水酢酸の使用の代表的な合成例については、化合物Ｓの調製を参照）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６８２．６（Ｃ３７Ｈ４７Ｎ７Ｏ８＋Ｈ  計算値：６８２．８）。
【０５２４】
実施例３１：Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−［（２−メチルアミノ）−ピペリジン−４−カルボキシレート］−Ｌ−リジン−グリシン−アセテート（化合物ＫＣ−５０）
【化１１９】
2014518546.tif 000124
化合物ＫＣ−５０を、実施例２４に記載されるＮ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−（２−メチルアミノ）ピペリジン−３−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−グリシン−アセテート（化合物ＫＣ−４０）の調製方法に従い調製し、ただしＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを用いた（Ｆｍｏｃ除去の例については、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓを参照）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７１１．７（Ｃ３６Ｈ５０Ｎ６Ｏ９＋Ｈ  計算値：７１１．８）。
【０５２５】
実施例３２：Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−［（２−メチルアミノ）−ピペリジン−４−カルボキシレート］−Ｌ−リジン−アセテート（化合物ＫＣ−５１）
【化１２０】
2014518546.tif 000125
化合物ＫＣ−５１を、実施例２４に記載されるＮ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−（２−メチルアミノ）ピペリジン−３−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−グリシン−アセテート（化合物ＫＣ−４０）の調製方法に従い調製し、ただしＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを用いた（Ｆｍｏｃの例についてはＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓを参照、また、無水酢酸の使用の代表的な合成例については化合物Ｓも参照）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７１１．７（Ｃ３４Ｈ４７Ｎ５Ｏ８＋Ｈ  計算値：７１１．８）。
【０５２６】
実施例３３：Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−［（２−メチルアミノ）−ピペリジン−４−カルボキシレート］−Ｌ−リジン−マロネート（化合物ＫＣ−５２）
【化１２１】
2014518546.tif 000126
化合物ＫＣ−５２を、実施例２４に記載されるＮ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−（２−メチルアミノ）ピペリジン−３−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−グリシン−アセテート（化合物ＫＣ−４０）の調製方法に従い調製し、ただしＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを用いて（Ｆｍｏｃ除去の例については、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓを参照）、ＮＡｃ−Ｇｌｙ−ＯＨの代わりにマロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６９８．５（Ｃ３５Ｈ４７Ｎ５Ｏ１０＋Ｈ  計算値：６９８．８）。
【０５２７】
実施例３４：Ｎ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−［（２−メチルアミノ）−ピペリジン−４−カルボキシレート］−Ｌ−リジン−グリシン−マロネート（化合物ＫＣ−５３）
【化１２２】
2014518546.tif 000127
化合物ＫＣ−５３を、実施例２４に記載されるＮ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−（２−メチルアミノ）ピペリジン−３−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−グリシン−アセテート（化合物ＫＣ−４０）の調製方法に従い調製し、ただしＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを用いて（Ｆｍｏｃ除去の例については、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓを参照）、ＮＡｃ−Ｇｌｙ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを用い、続いてＢｏｃを除去してマロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルをカップリングした（これらの合成変換の代表例については、化合物ＫＣ−１３の合成の合成手順を参照）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５５．５（Ｃ３７Ｈ５０Ｎ６Ｏ１１＋Ｈ  計算値：７５５．８．８）。
【０５２８】
実施例３５：Ｎ−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル）−［（２−メチルアミノ）−ピペリジン−４−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−グリシン−アセテート（化合物ＫＣ−５５）
【化１２３】
2014518546.tif 000128
化合物ＫＣ−５５を、実施例２４に記載されるＮ−（ヒドロコドン−６−エノール−カルボニル）−（２−メチルアミノ）ピペリジン−３−カルボキシレート］−Ｌ−アルギニン−グリシン−アセテート（化合物ＫＣ−４０）の調製方法に従い調製し、ただしヒドロコドンの代わりにオキシコドンを用いた。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５５．６（Ｃ３６Ｈ５０Ｎ８Ｏ１０＋Ｈ  計算値：７５５．８）。
【０５２９】
実施例３６：ラットへのケトン修飾オピオイドプロドラッグのＰＯ投与後の薬物動態
この実施例は、本実施形態のケトン修飾オピオイドプロドラッグをラットに経口（ＰＯ）投与したときの血漿中へのオピオイドの放出を実証する。
【０５３０】
化合物ＫＣ−９、化合物ＫＣ−１１、化合物ＫＣ−１２、化合物ＫＣ−１３、化合物ＫＣ−１４、化合物ＫＣ−１５、化合物ＫＣ−１６、化合物ＫＣ−１７（この各々は、本明細書の例に記載されるとおり調製することができる）またはオキシコドンの生理食塩水を、表１に示すとおりに、経口投与前に１６〜１８時間絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹、ただし化合物ＫＣ−１６群は３匹のラットからなった）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００マイクロリットル（μｌ）の血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。
【０５３１】
表１および図４は、示される化合物を投与したラットについてのオキシコドン曝露結果を提供する。表１の結果は、ラット群ごとに、（ａ）オキシコドン（ＯＣ）の最大血漿中濃度値（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物の投与後に最大オキシコドン濃度値に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）０〜２４ｈの曲線下面積値（ＡＵＣ）（平均±標準偏差）として報告する。
【０５３２】
【表５】
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【０５３３】
図４は、本実施形態のオキシコドンプロドラッグをラットにＰＯ投与したの後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【０５３４】
表１および図４の結果は、ラットに対する試験プロドラッグの各々の経口投与がオキシコドンの放出をもたらすことを示す。化合物ＫＣ−１１、化合物ＫＣ−１２、化合物ＫＣ−１３、化合物ＫＣ−１４、化合物ＫＣ−１５、化合物ＫＣ−１６、および化合物ＫＣ−１７は、化合物ＫＣ−９と比べてより多くのオキシコドン放出を生じさせる。
【０５３５】
実施例３７：イヌへのＰＯ投与後のケトン修飾オピオイドプロドラッグの薬物動態
この実施例は、本実施形態のケトン修飾オキシコドンプロドラッグをイヌに経口（ＰＯ）投与したときの血漿中へのオキシコドンの放出を実証する。この実施例はまた、そのような放出を、これらの実施形態のプロドラッグと異なり、その環化可能なスペーサー脱離基における複素環を欠いているオキシコドンプロドラッグである化合物ＫＣ−３と比較する。また、オキシコドンまたはＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）錠を投与したイヌにおけるオキシコドン血漿中濃度も比較する。
【０５３６】
純系雄の若齢／成犬ビーグルを一晩絶食させた。化合物ＫＣ−３、化合物ＫＣ−１２、化合物ＫＣ−１３、化合物ＫＣ−１４、化合物ＫＣ−１５、化合物ＫＣ−１６、化合物ＫＣ−１７（この各々は、本明細書の例に記載されるとおり調製することができる）または２ｍｇ／ｋｇオキシコドン（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｗｅｓｔ  Ｄｅｐｔｆｏｒｄ，ＮＪ，ＵＳＡ）の水中溶液を、表２に示すとおり、イヌ（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。別の一群の４匹のイヌに、２０ｍｇ  ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）（オキシコドンＨＣｌ）制御放出Ｃ−ＩＩ錠剤（ＮＤＣ  ５９０１１−４２０−１０、Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ，ＵＳＡ）を１錠投与した。錠剤用量後の約５ｍＬの水により、嚥下を促した。用量は、ほぼ等モル量を提供するように選択した。２４時間にわたり様々な時間点で各動物の頸静脈から血液を採取し、遠心し、０．８ｍＬの血漿を、８μＬのギ酸が入った新しいチューブに移した；サンプルをボルテックス撹拌し、次いで直ちにドライアイス中に置き、ＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。
【０５３７】
表２、図５Ａおよび図５Ｂは、示される化合物を投与したイヌについてのオキシコドン曝露結果を提供する。表２のオキシコドンＣｍａｘ値、Ｔｍａｘ値およびＡＵＣ値は、４匹のイヌ群ごとに、実施例３６に記載されるとおり報告する。
【０５３８】
【表６】
2014518546.tif 000130
【０５３９】
図５Ａは、化合物ＫＣ−１２、化合物ＫＣ−１３、化合物ＫＣ−１４、化合物ＫＣ−１５、化合物ＫＣ−１６、化合物ＫＣ−１７、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）錠またはオキシコドンをイヌにＰＯ投与した後のオキシコドンの経時的な平均血漿中濃度を比較する。図５Ｂは、化合物ＫＣ−１７、化合物ＫＣ−３、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）錠またはオキシコドンをイヌにＰＯ投与した後のオキシコドンの経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【０５４０】
表２、図５Ａ、および図５Ｂの結果は、イヌに経口投与した本実施形態のプロドラッグ化合物が、イヌ血漿中へのオキシコドンの効率的な放出をもたらすことを示す。これらの結果はまた、本実施形態の化合物が、エチレンジアミン環化可能スペーサー脱離基を有するオキシコドンプロドラッグである化合物ＫＣ−３と比べて、イヌ血漿中においてより高いオキシコドンＣｍａｘ値およびより速いオキシコドンＴｍａｘ値をもたらすことも実証する。
【０５４１】
実施例３８：ケトン修飾オピオイドプロドラッグの漸増量をラットにＰＯ投与した後のそのようなプロドラッグの薬物動態
この実施例は、本実施形態のケトン修飾オピオイドプロドラッグをラットに経口（ＰＯ）投与したときの血漿中へのオピオイドの放出を実証する。
【０５４２】
化合物ＫＣ−１２または化合物ＫＣ−１７（この各々は、本明細書の例に記載されるとおり調製することができる）の生理食塩水を、表３に示すとおりに、経口投与前に１６〜１８時間絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液試料を採取し、実施例３６に記載される方法と同じように処理し、分析した。
【０５４３】
【表７】
2014518546.tif 000131
【０５４４】
図６Ａは、化合物ＫＣ−１２の漸増用量をラットにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【０５４５】
図６Ｂは、化合物ＫＣ−１７の漸増用量をラットにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【０５４６】
表３、図６Ａ、および図６Ｂの結果は、オキシコドンの血漿中濃度が、ラットに投与された本実施形態のプロドラッグの用量に比例して増加することを示す。
【０５４７】
実施例３９：インビトロでのケトン修飾オピオイドプロドラッグのトリプシン仲介性プロドラッグ切断およびスペーサー脱離基環化速度
この実施例は、本実施形態のケトン修飾オピオイドプロドラッグを切断するトリプシンの能力を評価する。この実施例はまた、トリプシン切断可能部分を欠いているがそれぞれの環化可能なスペーサー脱離基に結合したオキシコドンは保持している化合物による環化およびオキシコドン放出速度も評価する。
【０５４８】
化合物ＫＣ−１０、化合物ＫＣ−１２、化合物ＫＣ−１３、化合物ＫＣ−１４、化合物ＫＣ−１５、化合物ＫＣ−１６、および化合物ＫＣ−１７（この各々は、本明細書の例に記載されるとおり調製することができる）を、各々、ウシ膵臓由来のトリプシン（カタログ番号Ｔ８００３、Ｉ型、約１０，０００ＢＡＥＥ単位／ｍｇタンパク質、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）と共にインキュベートした。具体的には、この反応には、０．７６１ｍＭのそれぞれのプロドラッグ、２２．５ｍＭ塩化カルシウム、４０〜１７２ｍＭトリスｐＨ８および種々の活性のトリプシン製剤を含有する０．２５％ＤＭＳＯが含まれた。反応は３７℃で２４時間実施した。特定の時間点でサンプルを採取し、アセトニトリル中０．５％ギ酸に移してトリプシン活性を停止させ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析まで−７０℃未満で貯蔵した。
【０５４９】
２０℃で５０ｍＭ  ｐＨ７．４リン酸緩衝液中の化合物ＫＣ−９、化合物ＫＣ−１１、および化合物ＫＣ−１８（２．１８ｍＭの初期濃度）の消失速度を追跡することにより、クロック環化放出速度（ｃｌｏｃｋ  ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｒａｔｅ）を計測した。
【０５５０】
表４は、トリプシンに対する試験プロドラッグの曝露結果を示す。結果は、トリプシンに曝露されたときのプロドラッグの半減期（即ち、プロドラッグトリプシン半減期）として時間単位で表し、オキシコドン形成速度として時間あたりＢＡＥＥ単位のトリプシンあたりのμモル単位（μｍｏｌ／ｈ／ＢＡＥＥ  Ｕ）で表す。表４はまた、化合物ＫＣ−９、化合物ＫＣ−１１、および化合物ＫＣ−１８の環化可能なスペーサー脱離基の環化速度も示す。結果は、化合物消失の半減期として表す。ジアステレオマーである化合物ＫＣ−１１については、２つのピーク（ＡおよびＢ）を分析した。
【０５５１】
【表８】
2014518546.tif 000132
【０５５２】
表４の結果は、本実施形態のプロドラッグがトリプシンによって切断され得ること、およびそれぞれのスペーサー脱離基が比較的速い速度で環化し得ることを示す。
【０５５３】
実施例４０：トリプシンインヒビターと同時投与されるケトン修飾オピオイドプロドラッグのラットへの経口投与
この実施例は、ケトン修飾オピオイドプロドラッグがトリプシンインヒビターと同時にラットに経口投与されたときの、本実施形態のケトン修飾オピオイドプロドラッグの血漿中へのオピオイド放出能力に影響を及ぼすトリプシンインヒビターの能力を実証する。
【０５５４】
プロドラッグ化合物ＫＣ−１２またはプロドラッグ化合物ＫＣ−１７（この各々は、本明細書の例に記載されるとおり調製することができる）の生理食塩水を、実施例３６の記載と同様の方法を用いて、それぞれ表５Ａおよび表５Ｂに示すとおり、ラットに対し、漸増濃度の化合物１０９（カタログ番号３０８１、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，ＭＯ，ＵＳＡまたはカタログ番号ＷＳ３８６６５、Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｒｍｅｌ，ＩＮ，ＵＳＡ）と同時投与した。サンプル採取および分析手順もまた、実施例３６に記載される手順と同様であった。
【０５５５】
表５Ａおよび図７Ａは、漸増量のトリプシンインヒビター化合物１０９との同時投与で５ｍｇ／ｋｇ（６．５μｍｏｌ／ｋｇ）の化合物ＫＣ−１２を投与したラットについてのオキシコドン曝露結果を提供する。表５ＡのオキシコドンＣｍａｘ値、Ｔｍａｘ値、およびＡＵＣ値は、４匹のラット群ごとに、実施例３６に記載されるとおり報告する。
【０５５６】
【表９】
2014518546.tif 000133
【０５５７】
表５Ｂ、図７Ｂおよび図７Ｃは、各々漸増量のトリプシンインヒビター化合物１０９との同時投与で５ｍｇ／ｋｇ（６μｍｏｌ／ｋｇ）用量または５０ｍｇ／ｋｇ（６０μｍｏｌ／ｋｇ）用量の化合物ＫＣ−１７を投与したラットについてのオキシコドン曝露結果を提供する。表５ＢのオキシコドンＣｍａｘ値、Ｔｍａｘ値、およびＡＵＣ値は、４匹のラット群ごとに、実施例３６に記載されるとおり報告する。
【０５５８】
【表１０】
2014518546.tif 000134
【０５５９】
図７Ａは、５ｍｇ／ｋｇ（６．５μｍｏｌ／ｋｇ）のプロドラッグ化合物ＫＣ−１２を漸増量のトリプシンインヒビター化合物１０９の同時投与を伴いラットにＰＯ投与した後の、オキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【０５６０】
図７Ｂおよび図７Ｃは、５ｍｇ／ｋｇ（６μｍｏｌ／ｋｇ）および５０ｍｇ／ｋｇ（６０μｍｏｌ／ｋｇ）用量のプロドラッグ化合物ＫＣ−１７を漸増量のトリプシンインヒビター化合物１０９の同時投与を伴いラットにＰＯ投与した後の、オキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【０５６１】
表５Ａ、表５Ｂ、図７Ａ、図７Ｂおよび図７Ｃの結果は、本実施形態のプロドラッグによるオキシコドン放出を減弱させる化合物１０９の能力を示す。
【０５６２】
実施例４１：インビトロでのフェノール性オピオイドプロドラッグからのオピオイドのトリプシン仲介性放出に対するトリプシン阻害効果
この実施例は、本実施形態のフェノール性オピオイドプロドラッグを切断するトリプシンの能力を実証する。この実施例はさらに、そのようなインビトロでのトリプシン仲介性放出に対する本実施形態のトリプシンインヒビターの効果を実証する。
【０５６３】
タペンタドールプロドラッグ化合物ＴＰ−５（本明細書の実施例に記載のとおり調製することができる）を、表６に示すとおり、化合物１０９（カタログ番号３０８１、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅまたはカタログ番号ＷＳ３８６６５、Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）の非存在下または存在下で、ウシ膵臓由来のトリプシン（カタログ番号Ｔ８００３、Ｉ型、約１０，０００ＢＡＥＥ単位／ｍｇタンパク質、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と共にインキュベートした。化合物１０９を反応混合物の一部とした場合、化合物ＴＰ−５は他のインキュベーション成分の５分後に添加した。他の反応、インキュベーション、サンプル処理および分析手順は、実施例３９に記載される手順と同様であった。
【０５６４】
表６は、トリプシンインヒビターの非存在下または存在下でのトリプシンに対する化合物ＴＰ−５の曝露結果を示す。結果は、トリプシンに曝露されたときのプロドラッグの半減期（即ち、プロドラッグトリプシン半減期）として時間単位で表し、タペンタドール（ＴＰ）形成速度としてμｍｏｌ／ｈ／ＢＡＥＥ  Ｕトリプシン単位で表す。
【０５６５】
【表１１】
2014518546.tif 000135
【０５６６】
表６の結果は、トリプシンが本実施形態のフェノール性オピオイドプロドラッグからのタペンタドール放出をもたらし得ること、および本実施形態のトリプシンインヒビターがそのような放出を減弱させ得ることを示す。
【０５６７】
実施例４２：トリプシンインヒビターと同時投与されるフェノール性オピオイドプロドラッグのラットへの経口投与
この実施例は、プロドラッグがラットに経口投与されたときの、本実施形態のフェノール性オピオイドプロドラッグの血漿中へのオピオイド放出能力に影響を及ぼす本実施形態のトリプシンインヒビターの能力を実証する。
【０５６８】
タペンタドールプロドラッグ化合物ＴＰ−５（本明細書の例に記載のとおり調製することができる）の生理食塩水を、表７に示すとおり、トリプシンインヒビター化合物１０９を伴いまたは伴わず、ラットに投与した。投与、血液採取および分析手順は、実施例４０に記載される手順と同様であった。
【０５６９】
表７および図８は、トリプシンインヒビター化合物１０９の非存在下または存在下で化合物ＴＰ−５を投与したラットについてのタペンタドール曝露結果を提供する。表７のタペンタドールＣｍａｘ値、Ｔｍａｘ値、およびＡＵＣ値は、４匹のラット群ごとに、実施例３６に記載されるとおり報告する。
【０５７０】
【表１２】
2014518546.tif 000136
【０５７１】
図８は、ラットにプロドラッグ化合物ＴＰ−５を、同時投与用量のトリプシンインヒビターと共にまたはそれ無しにＰＯ投与した後の、タペンタドール放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【０５７２】
表７および図８の結果は、ラットにおいてトリプシンインヒビター化合物１０９がプロドラッグ化合物ＴＰ−５のタペンタドール放出能力を減弱させることを示す。
【０５７３】
実施例４３：漸増用量のケトン修飾オピオイドプロドラッグをラットにＰＯ投与した後のそのようなプロドラッグの薬物動態
この実施例は、漸増用量の本実施形態のケトン修飾オピオイドプロドラッグをラットに経口（ＰＯ）投与したときの血漿中へのオピオイドの放出を実証する。
【０５７４】
表８に示すとおりに、滅菌水中の漸増用量の化合物ＫＣ−３１（本明細書の例に記載のとおり調製することができる）または滅菌水中のヒドロコドンを、経口投与前に１６〜１８時間絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液試料を採取し、実施例３６に記載される方法と同じように処理し、分析した。
【０５７５】
表８および図９は、化合物ＫＣ−３１またはヒドロコドンを投与したラットについてのヒドロコドン曝露結果を提供する。表８の結果は、ラット群ごとに、（ａ）ヒドロコドン（ＨＣ）の最大血漿中濃度値（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｂ）化合物の投与後に最大ヒドロコドン濃度値に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）として報告する。
【０５７６】
【表１３】
2014518546.tif 000137
【０５７７】
図９は、漸増用量の化合物ＫＣ−３１をラットにＰＯ投与した後のヒドロコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【０５７８】
表８および図９の結果は、ヒドロコドンの血漿中濃度が、ラットに投与された本実施形態のプロドラッグの用量に比例して増加することを示す。
【０５７９】
実施例４４：インビトロでのケトン修飾オピオイドプロドラッグのトリプシン仲介性プロドラッグ切断
この実施例は、本実施形態のケトン修飾オピオイドプロドラッグを切断するトリプシンの能力を評価する。
【０５８０】
化合物ＫＣ−３１、化合物ＫＣ−３２、化合物ＫＣ−３５、化合物ＫＣ−３６、化合物ＫＣ−３７、化合物ＫＣ−３８、化合物ＫＣ−３９、および化合物ＫＣ−４０（この各々は、本明細書の例に記載されるとおり調製することができる）を、各々、トリプシンと共にインキュベートし、サンプルを採取して、実施例３９に記載されるとおり分析した。
【０５８１】
表９は、トリプシンに対する試験プロドラッグの曝露結果を示す。結果は、トリプシンに曝露されたときのプロドラッグの半減期（即ち、プロドラッグトリプシン半減期）として時間単位で表し、およびヒドロコドン形成速度として時間あたりＢＡＥＥ単位のトリプシンあたりのμモル単位（μｍｏｌ／ｈ／ＢＡＥＥ  Ｕ）で表す。
【０５８２】
【表１４】
2014518546.tif 000138
【０５８３】
表９の結果は、本実施形態のプロドラッグがトリプシンによって切断され得ることを示す。
【０５８４】
実施例４５：ラットへのケトン修飾オピオイドプロドラッグのＰＯ投与後の薬物動態
この実施例は、本実施形態のケトン修飾オピオイドプロドラッグをラットに経口（ＰＯ）投与したときの血漿中へのオピオイドの放出を実証する。
【０５８５】
化合物ＫＣ−３２、化合物ＫＣ−３５、化合物ＫＣ−３６、化合物ＫＣ−３７、化合物ＫＣ−３８、化合物ＫＣ−３９、化合物ＫＣ−４０、化合物ＫＣ−４７および化合物ＫＣ−５０（この各々は、本明細書の例に記載されるとおり調製することができる）またはヒドロコドン（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）の水溶液を、表１０に示すとおり、実施例３６に記載される方法と同様の方法を用いてラットに投与した。サンプル採取および分析手順もまた、実施例３６に記載される手順と同様であった。
【０５８６】
表１０は、示される化合物を投与したラットについてのヒドロコドン曝露（即ち、プロドラッグからのヒドロコドン放出による）の結果を提供する。表１０の結果は、ラット群ごとに、（ａ）ヒドロコドン（ＨＣ）の最大血漿中濃度値（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｂ）化合物の投与後に最大ヒドロコドン濃度値に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）として報告する。
【０５８７】
【表１５】
2014518546.tif 000139
【０５８８】
図１０、図１１、および図１２は、本実施形態のヒドロコドンプロドラッグをラットにＰＯ投与した後のヒドロコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【０５８９】
表１０、図１０、図１１および図１２の結果は、試験プロドラッグの各々をラットに経口投与すると、ヒドロコドンの放出がもたらされることを示す。
【０５９０】
実施例４６：トリプシンインヒビターと同時投与されるケトン修飾オピオイドプロドラッグのラットへの経口投与
この実施例は、ケトン修飾オピオイドプロドラッグがトリプシンインヒビターと同時にラットに経口投与されたときの、本実施形態のケトン修飾オピオイドプロドラッグの血漿中へのオピオイド放出能力に影響を及ぼすトリプシンインヒビターの能力を実証する。
【０５９１】
実施例３６に記載される方法と同様の方法を用いて、ラットに対し、プロドラッグ化合物ＫＣ−４０またはプロドラッグ化合物ＫＣ−５０（この各々は、本明細書の例に記載されるとおり調製することができる）の水溶液を、それぞれ表１１Ａおよび表１１Ｂに示すとおり、漸増濃度の化合物１０９（カタログ番号３０８１、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，ＭＯ，ＵＳＡまたはカタログ番号ＷＳ３８６６５、Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｒｍｅｌ，ＩＮ，ＵＳＡ）と同時投与し、またはヒドロコドンを投与した。サンプル採取および分析手順もまた、実施例３６に記載される手順と同様であった。
【０５９２】
表１１Ａは、ヒドロコドンまたは漸増量のトリプシンインヒビター化合物１０９との同時投与での５ｍｇ／ｋｇ（６μｍｏｌ／ｋｇ）または５０ｍｇ／ｋｇ（６２μｍｏｌ／ｋｇ）用量の化合物ＫＣ−４０を投与したラットについてのヒドロコドン曝露結果を提供する。表１１ＡのヒドロコドンＣｍａｘ値およびＴｍａｘ値は、３匹または４匹のラット群ごとに、表１１Ａに示すとおり、および実施例３６に記載されるとおり報告する。
【０５９３】
【表１６】
2014518546.tif 000140
【０５９４】
図１３Ａは、５ｍｇ／ｋｇ（６μｍｏｌ／ｋｇ）用量のプロドラッグ化合物ＫＣ−４０を漸増量のトリプシンインヒビター化合物１０９の同時投与を伴いラットにＰＯ投与した後のヒドロコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。図１３Ｂは、５０ｍｇ／ｋｇ（６２μｍｏｌ／ｋｇ）用量のプロドラッグ化合物ＫＣ−４０を漸増量のトリプシンインヒビター化合物１０９の同時投与を伴いラットにＰＯ投与した後のヒドロコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を、１０ｍｇ／ｋｇヒドロコドンをラットにＰＯ投与した後のヒドロコドン放出の血漿中濃度に基づき２１．７ｍｇ／ｋｇ（６２μｍｏｌ／ｋｇ）のヒドロコドン用量から予想されるヒドロコドン値と比較する。
【０５９５】
表１１Ｂは、ヒドロコドンまたは各々漸増量のトリプシンインヒビター化合物１０９との同時投与で５ｍｇ／ｋｇ（６μｍｏｌ／ｋｇ）もしくは５０ｍｇ／ｋｇ（６４μｍｏｌ／ｋｇ）用量の化合物ＫＣ−５０を投与したラットについてのヒドロコドン曝露結果を提供する。表１１ＢのヒドロコドンＣｍａｘ値およびＴｍａｘ値は、４匹のラット群ごとに、実施例３６に記載されるとおり報告する。
【０５９６】
【表１７】
2014518546.tif 000141
【０５９７】
図１３Ｃは、５ｍｇ／ｋｇ（６μｍｏｌ／ｋｇ）用量のプロドラッグ化合物ＫＣ−５０を漸増量のトリプシンインヒビター化合物１０９の同時投与を伴いラットにＰＯ投与した後のヒドロコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。図１３Ｄは、５０ｍｇ／ｋｇ（６２μｍｏｌ／ｋｇ）用量のプロドラッグ化合物ＫＣ−５０を漸増量のトリプシンインヒビター化合物１０９の同時投与を伴いラットにＰＯ投与した後のヒドロコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を、１０ｍｇ／ｋｇヒドロコドンをラットにＰＯ投与した後のヒドロコドン放出の血漿中濃度に基づき２１．７ｍｇ／ｋｇ（６２μｍｏｌ／ｋｇ）のヒドロコドン用量から予想されるヒドロコドン値と比較する。
【０５９８】
表１１Ａ、表１１Ｂ、図１３Ａ、図１３Ｂ、図１３Ｃおよび図１３Ｄの結果は、本実施形態のプロドラッグによるヒドロコドンの放出を減弱させる化合物１０９の能力を示す。
【０５９９】
実施例４７：イヌへのＰＯ投与後のケトン修飾オピオイドプロドラッグの薬物動態およびトリプシンインヒビターの同時投与の効果
この実施例は、本実施形態のケトン修飾ヒドロコドンプロドラッグをイヌに経口（ＰＯ）投与したときの血漿中へのヒドロコドン放出を実証する。
【０６００】
この実施例はまた、漸増数の用量単位のケトン修飾ヒドロコドンプロドラッグおよびトリプシンインヒビターをイヌにＰＯ投与したときの血漿中へのヒドロコドン放出も実証する。
【０６０１】
純系雄若齢／成犬ビーグルを一晩絶食させた。それぞれ表１２および表１３に示すとおり、化合物ＫＣ−４０または化合物５０（この各々は、本明細書の例に記載されるとおり調製することができる）のいずれか、または０．１７ｍｇ／ｋｇのヒドロコドンの水溶液を、イヌ（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。この試験には、（ａ）表１２に示すとおりの漸増数の用量単位の化合物ＫＣ−４０および化合物１０９を投与されたイヌ、および（ｂ）表１３に示すとおりの、化合物ＫＣ−５０および漸増用量の化合物１０９を同時投与されたイヌも含めた。
【０６０２】
２４時間にわたり様々な時間点で各動物の頸静脈から血液を採取し、遠心し、０．８ｍＬの血漿を、８μＬのギ酸が入った新しいチューブに移した；サンプルをボルテックス撹拌し、次いで直ちにドライアイス中に置き、ＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。
【０６０３】
表１２は、ヒドロコドンまたは漸増用量のプロドラッグ化合物ＫＣ−４０のいずれかを投与したイヌについてのヒドロコドン（ＨＣ）曝露結果を提供する。表１２はまた、漸増数の用量単位のプロドラッグ化合物ＫＣ−４０およびトリプシンインヒビター化合物１０９（即ち、１、４または１０用量単位）をイヌにＰＯ投与したときのヒドロコドン（ＨＣ）曝露結果も提供する。表１２のヒドロコドンＣｍａｘ値およびＴｍａｘ値は、４匹のイヌ群ごとに、実施例３６に記載されるとおり報告する。
【０６０４】
【表１８】
2014518546.tif 000142
【０６０５】
表１３は、ヒドロコドンまたは漸増量のプロドラッグ化合物ＫＣ−５０のいずれかを投与したイヌについてのヒドロコドン（ＨＣ）曝露結果ならびに化合物ＫＣ−５０を漸増量のトリプシンインヒビター化合物１０９と同時投与したときの曝露結果を提供する。表１３のヒドロコドンＣｍａｘ値およびＴｍａｘ値は、４匹のイヌ群ごとに、実施例３６に記載されるとおり報告する。
【０６０６】
【表１９】
2014518546.tif 000143
【０６０７】
図１４Ａは、ヒドロコドンまたは漸増量の化合物ＫＣ−４０をイヌにＰＯ投与した後のヒドロコドンの経時的な平均血漿中濃度を比較する。図１４Ｂ、図１４Ｃおよび図１４Ｄは、各々、プロドラッグ化合物ＫＣ−４０とトリプシンインヒビター化合物１０９とを含んでなるそれぞれ１、４および１０用量単位をイヌにＰＯ投与した後のヒドロコドンの経時的な平均血漿中濃度を、それぞれ、１用量等価量のヒドロコドンをイヌにＰＯ投与した後のヒドロコドンの血漿中濃度または４もしくは１０用量等価量のヒドロコドンについての予測濃度と比較する。
【０６０８】
図１５Ａは、ヒドロコドンまたは漸増量の化合物ＫＣ−５０をイヌにＰＯ投与した後のヒドロコドンの経時的な平均血漿中濃度を比較する。図１５Ｂおよび図１５Ｃは、ヒドロコドンをイヌにＰＯ投与した後のヒドロコドンの経時的な平均血漿中濃度を、示される用量の化合物ＫＣ−５０をトリプシンインヒビター化合物１０９と共にまたはそれ無しにイヌにＰＯ投与した後のヒドロコドンの経時的な血漿中濃度と比較する。
【０６０９】
表１２、表１３、図１４Ａ〜図１４Ｄおよび図１５Ａ〜図１５Ｃの結果は、イヌに経口投与される本実施形態のプロドラッグ化合物が、イヌ血漿中へのヒドロコドンの効率的な放出をもたらすことを示す。この結果はまた、（ａ）等価投薬量の薬物の単独投与と比較してプロドラッグとトリプシンインヒビターとを含んでなる漸増数の用量単位により、ならびに（ｂ）等価投薬量の薬物の単独投与と比較して同時投与用量のプロドラッグおよび漸増量のトリプシンインヒビターにより、ヒドロコドンの放出が減弱し得ることも実証する。
【０６１０】
実施例４８：ラットへのケトン修飾オピオイドプロドラッグのＰＯ投与後の薬物動態
この実施例は、本実施形態のケトン修飾オピオイドプロドラッグ化合物ＫＣ−５５をラットに経口（ＰＯ）投与したときの血漿中へのオピオイドの放出を実証する。
【０６１１】
化合物ＫＣ−５５（本明細書の例に記載のとおり調製することができる）の水溶液またはオキシコドンの生理食塩水を、表１４に示すとおりに、経口投与前に１６〜１８時間絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、実施例３６に記載される方法と同様の方法を用いて回収した。サンプル採取および分析手順もまた、実施例３６に記載される手順と同様であった。
【０６１２】
表１４は、オキシコドンまたは化合物ＫＣ−５５を投与したラットについてのオキシコドン曝露結果を提供する。表１４の結果は、ラット群ごとに、（ａ）オキシコドン（ＯＣ）の最大血漿中濃度値（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、および（ｂ）化合物の投与後に最大オキシコドン濃度値に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）として報告する。
【０６１３】
【表２０】
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【０６１４】
図１６は、オキシコドンプロドラッグ化合物ＫＣ−５５またはオキシコドンをラットにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
【０６１５】
表１４および図１６の結果は、ラットへの化合物ＫＣ−５５の経口投与がオキシコドンの放出をもたらすことを示す。
【０６１６】
実施例４９：トリプシンインヒビターと同時投与されるケトン修飾オピオイドプロドラッグ化合物ＫＣ−５５のラットへの経口投与
この実施例は、プロドラッグをトリプシンインヒビターと同時にラットに経口投与したときの、ケトン修飾オピオイドプロドラッグ化合物ＫＣ−５５の血漿中へのオピオイド放出能力に影響を及ぼすトリプシンインヒビターの能力を実証する。
【０６１７】
プロドラッグ化合物ＫＣ−５５（本明細書の例に記載のとおり調製することができる）の水溶液、化合物ＫＣ−５５と化合物１０９（カタログ番号３０８１、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，ＭＯ，ＵＳＡまたはカタログ番号ＷＳ３８６６５、Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｒｍｅｌ，ＩＮ，ＵＳＡ）とを含んでなる漸増数の用量単位の水溶液、またはオキシコドンの生理食塩水を、表１５に示すとおり、実施例３６に記載される方法と同様の方法を用いてラットに経口投与した。サンプル採取および分析手順もまた、実施例３６に記載される手順と同様であった。
【０６１８】
表１５は、オキシコドン、化合物ＫＣ−５５、または化合物ＫＣ−５５とトリプシンインヒビター化合物１０９とを含んでなる単一用量単位または６用量単位を投与したラットについてのオキシコドン曝露結果を提供する。表１５のオキシコドンＣｍａｘ値およびＴｍａｘ値は、４匹のラット群ごとに、実施例３６に記載されるとおり報告する。
【０６１９】
【表２１】
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【０６２０】
図１７Ａは、単独または０．５ｍｇ／ｋｇ（０．９μｍｏｌ／ｋｇ）のトリプシンインヒビター化合物１０９との同時投与での５ｍｇ／ｋｇ（６μｍｏｌ／ｋｇ）用量の化合物ＫＣ−５５を経口投与したラットについてのオキシコドン曝露結果を提供する。
【０６２１】
図１７Ｂは、単独または３ｍｇ／ｋｇ（５μｍｏｌ／ｋｇ）のトリプシンインヒビター化合物１０９との同時投与での３０ｍｇ／ｋｇ（３６μｍｏｌ／ｋｇ）用量の化合物ＫＣ−５５を経口投与したラットについてのオキシコドン曝露結果を提供する。
【０６２２】
表１５およびこれらの図の結果は、オキシコドンの放出が、等価投薬量の薬物単独の投与と比較して、プロドラッグとトリプシンインヒビターとを含んでなる漸増数の用量単位により減弱され得ることを実証する。
【０６２３】
本発明について、その特定の実施形態を参考にして説明してきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行ってもよく、かつ同等のものと置き換えてもよいことが、当業者によって理解されるべきである。加えて、本発明の対照、趣旨および範囲に特定の状況、材料、組成物、プロセス、処理工程または工程を適応するために、多くの改変がなされ得る。そのような改変は、本明細書に添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
【図１】
2014518546.tif 000167
【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７−１】
2014518546.tif 000174
【図７−２】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
2014518546.tif 000180
【図１３Ａ】
2014518546.tif 000181
【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【図１４−３】
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【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【国際調査報告】
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