(57)【要約】エスモロールのＳ−異性体を含んでなる医薬組成物の治療的有効量をそれを必要とする対象に投与するステップを含む、治療に付随する血圧低下を最小化および／または制御しながら、頻脈を治療する方法。一実施形態において、対象において頻脈を治療する方法が提供され、この方法は（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物の治療的有効量を前記対象に投与するステップを含んでなり、前記医薬組成物が（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を実質的に含まず、前記対象が付随する血圧低下が制御される頻脈の治療を必要とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において頻脈を治療する方法であって、前記方法が（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物の治療的有効量を前記対象に投与するステップを含んでなり、前記医薬組成物が（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を実質的に含まず、前記対象が付随する血圧低下が制御される頻脈の治療を必要とする、方法。
【請求項２】
それを必要とする対象において頻脈を治療する方法であって、前記方法が（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物の治療的有効量を前記対象に投与するステップを含んでなり、前記医薬組成物が（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能な塩を実質的に含まず、前記治療的有効量が０．３μｍｏｌ／ｋｇ／分以上の血圧低下制御量で投与される、方法。
【請求項３】
前記治療的有効量が、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の血圧低下制御量を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の血圧低下制御量が、３７．５ｎｍｏｌ／ｋｇ／分以上、７５ｎｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．１５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．３μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．４５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．６μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．７５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．９０μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．０５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．１２５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．２０μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．３５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．８μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、２．１μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、２．４μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、２．７μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、および／または３．０μｍｏｌ／ｋｇ／分以上である、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナート塩酸塩を含んでなる医薬組成物の治療的当量濃度が、前記対象に恐らく血圧低下を引き起こす、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
２５μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、５０μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、１００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、２００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、３００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、４００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、５００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、６００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、７００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、７５０μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、８００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、９００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、１０００μｇ／ｋｇ／分以上、１２００μｇ／ｋｇ／分以上、１４００μｇ／ｋｇ／分以上、１６００μｇ／ｋｇ／分以上、１８００μｇ／ｋｇ／分以上、および／または２０００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロールに相当する用量が指示される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記患者が、血圧低下に対する感受性によって特徴付けられる病状を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記血圧低下感受性によって特徴付けられる病状が、アルドステロン欠乏症、ウリック症候群、ビサー症候群、オールグローブ症候群、テトラヒドロビオプテリン欠乏症、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ欠乏症、モノアミンオキシダーゼ欠乏症、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ欠乏症、ビアッジオーニ症候群、メンケス症候群、家族性自律神経失調症、遺伝性感覚運動ニューロパチー、家族性アミロイド症、家族性オリーブ橋小脳萎縮症、僧帽弁逸脱（ｍｉｔｒａｌ  ｖａｌｖｅ  ｐｒｏｌａｐｓｅｄ）症候群、遺伝性肥満細胞活性化障害、バーター症候群、起立性低血圧、家族性起立性低血圧障害、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、および血液量減少からなる群より選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記患者が、ＡＤＲＢ２遺伝子に多形性を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記多形性が、Ｇｌｙ１６Ａｒｇ（ｒｓ１０４２７１３；配列番号１）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が６５歳以上である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者がアジア系である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が中国系である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が、脊髄麻酔下での処置を受けている、またはここ３６時間前以内に脊髄麻酔を投与されていた、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が、全身麻酔下での処置を受けている、またはここ３６時間以内に全身麻酔を投与されていた、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、前記組成物中のメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の総量を基準にして、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、および／または０．５重量％未満の（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
付随する血圧低下が制御される頻脈治療を必要とする対象において、頻脈を治療するための組成物であって、前記組成物が、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の治療的有効量を含んでなり、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を実質的に含まない、組成物。
【請求項１８】
（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の血圧低下制御量を含んでなる、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を３７．５ｎｍｏｌ／ｋｇ／分以上、７５ｎｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．１５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．３μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．４５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．６μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．７５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．９０μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．０５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．１２５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．２０μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．３５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．８μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、２．１μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、２．４μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、２．７μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、および／または３．０μｍｏｌ／ｋｇ／分以上の速度で投与するための請求項１７または１８に記載の組成物。
【請求項２０】
（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナート塩酸塩を含んでなる医薬組成物の治療的当量濃度が、前記対象に恐らく血圧低下を引き起こす、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
２５μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、５０μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、１００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、２００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、３００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、４００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、５００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、６００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、７００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、７５０μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、８００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、９００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、１０００μｇ／ｋｇ／分以上、１２００μｇ／ｋｇ／分以上、１４００μｇ／ｋｇ／分以上、１６００μｇ／ｋｇ／分以上、１８００μｇ／ｋｇ／分以上、および／または２０００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロールに相当する用量を投与するための請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
血圧低下を起こしやすい患者の治療で使用するための請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
アルドステロン欠乏症、ウリック症候群、ビサー症候群、オールグローブ症候群、テトラヒドロビオプテリン欠乏症、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ欠乏症、モノアミンオキシダーゼ欠乏症、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ欠乏症、ビアッジオーニ症候群、メンケス症候群、家族性自律神経失調症、遺伝性感覚運動ニューロパチー、家族性アミロイド症、家族性オリーブ橋小脳萎縮症、僧帽弁逸脱（ｍｉｔｒａｌ  ｖａｌｖｅ  ｐｒｏｌａｐｓｅｄ）症候群、遺伝性肥満細胞活性化障害、バーター症候群、起立性低血圧、家族性起立性低血圧障害、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、および血液量減少の１つまたは複数を有する患者において、頻脈治療で使用するための請求項２２の組成物。
【請求項２４】
前記ＡＤＲＢ２遺伝子に多形性を有する患者において、頻脈治療で使用するための請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記多形性がＧｌｙ１６Ａｒｇ（ｒｓ１０４２７１３；配列番号１）である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
６５歳以上の患者において、頻脈治療で使用するための請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
アジア系である患者において、頻脈治療で使用するための請求項１７〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
中国系である患者において、頻脈治療で使用するための請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
脊髄麻酔下での処置を受けている、またはここ３６時間内に脊髄麻酔を投与されていた患者において、頻脈治療で使用するための請求項１７〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
全身麻酔下での処置を受けている、またはここ３６時間内に全身麻酔を投与されていた患者において、頻脈治療で使用するための請求項１７〜２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物中のメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の総量を基準にして、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、および／または０．５重量％未満の（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含有する、請求項１７〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を実質的に含まず、頻脈治療用であり、付随する血圧低下の制御もまた提供する、薬剤の製造における、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の使用。
【請求項３３】
前記薬剤が、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の血圧低下制御量を含んでなる、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記薬剤が、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を３７．５ｎｍｏｌ／ｋｇ／分以上、７５ｎｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．１５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．３μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．４５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．６μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．７５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．９０μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．０５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．１２５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．２０μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．３５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．８μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、２．１μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、２．４μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、２．７μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、および／または３．０μｍｏｌ／ｋｇ／分以上の速度で投与するためのものである、請求項３２または請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナート塩酸塩を含んでなる医薬組成物の治療的当量濃度が、前記対象に恐らく血圧低下を引き起こす、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３６】
前記薬剤が、２５μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、５０μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、１００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、２００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、３００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、４００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、５００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、６００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、７００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、７５０μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、８００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、９００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、１０００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、１２００μｇ／ｋｇ／分以上、１４００μｇ／ｋｇ／分以上、１６００μｇ／ｋｇ／分以上、１８００μｇ／ｋｇ／分以上、および／または２０００μｇ／ｋｇ／分以上に相当する用量を投与するためのものである、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記薬剤が、血圧低下を起こしやすい患者を治療するためのものである、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３８】
前記薬剤が、アルドステロン欠乏症、ウリック症候群、ビサー症候群、オールグローブ症候群、テトラヒドロビオプテリン欠乏症、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ欠乏症、モノアミンオキシダーゼ欠乏症、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ欠乏症、ビアッジオーニ症候群、メンケス症候群、家族性自律神経失調症、遺伝性感覚運動ニューロパチー、家族性アミロイド症、家族性オリーブ橋小脳萎縮症、僧帽弁逸脱（ｍｉｔｒａｌ  ｖａｌｖｅ  ｐｒｏｌａｐｓｅｄ）症候群、遺伝性肥満細胞活性化障害、バーター症候群、起立性低血圧、家族性起立性低血圧障害、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、および血液量減少の１つまたは複数を有する患者において、頻脈治療で使用するためのものである、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記薬剤が、前記ＡＤＲＢ２遺伝子に多形性を有する患者において、頻脈を治療するためのものである、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
前記多形性が、Ｇｌｙ１６Ａｒｇ（ｒｓ１０４２７１３；配列番号１）である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記薬剤が、６５歳以上の患者において頻脈を治療するためのものである、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４２】
前記薬剤が、アジア系である患者において頻脈を治療するためのものである、請求項３２〜４１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
前記薬剤が、中国系である患者において頻脈を治療するためのものである、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記薬剤が、脊髄麻酔下での処置を受けている、またはここ３６時間内に脊髄麻酔を投与されていた患者において、頻脈を治療するためのものである、請求項３２〜４３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４５】
前記薬剤が、全身麻酔下での処置を受けている、またはここ３６時間内に全身麻酔を投与されていた患者において、頻脈を治療するためのものである、請求項３２〜４４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４６】
前記薬剤が、前記組成物中のメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の総量を基準にして、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、および／または０．５重量％未満の（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含有する、請求項３２〜４５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
前記対象において心拍数を制御する方法であって、前記方法が（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物の治療的有効量を前記対象に投与するステップを含んでなり、前記医薬組成物が（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を実質的に含まず、前記対象が付随する血圧低下が制御される心拍数制御を必要とする、方法。
【請求項４８】
それを必要とする対象において心拍数を制御する方法であって、前記方法が（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物の治療的有効量を前記対象に投与するステップを含んでなり、前記医薬組成物が（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能な塩を実質的に含まず、前記治療的有効量が０．３μｍｏｌ／ｋｇ／分以上の血圧低下制御量で投与される、方法。
【請求項４９】
前記治療的有効量が、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の血圧低下制御量を含んでなる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の血圧低下制御量が、３７．５ｎｍｏｌ／ｋｇ／分以上、７５ｎｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．１５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．３μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．４５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．６μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．７５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．９０μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．０５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．１２５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．２０μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．３５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．８μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、２．１μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、２．４μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、２．７μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、および／または３．０μｍｏｌ／ｋｇ／分以上である、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナート塩酸塩を含んでなる医薬組成物の治療的当量濃度が、前記対象に恐らく血圧低下を引き起こす、請求項４７〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
２５μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、５０μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、１００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、２００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、３００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、４００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、５００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、６００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、７００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、７５０μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、８００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、９００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、１０００μｇ／ｋｇ／分以上、１２００μｇ／ｋｇ／分以上、１４００μｇ／ｋｇ／分以上、１６００μｇ／ｋｇ／分以上、１８００μｇ／ｋｇ／分、および／または２０００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロールに相当する用量が指示される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記患者が、血圧低下感受性によって特徴付けられる病状を有する、請求項４７〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記血圧低下感受性によって特徴付けられる病状が、アルドステロン欠乏症、ウリック症候群、ビサー症候群、オールグローブ症候群、テトラヒドロビオプテリン欠乏症、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ欠乏症、モノアミンオキシダーゼ欠乏症、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ欠乏症、ビアッジオーニ症候群、メンケス症候群、家族性自律神経失調症、遺伝性感覚運動ニューロパチー、家族性アミロイド症、家族性オリーブ橋小脳萎縮症、僧帽弁逸脱（ｍｉｔｒａｌ  ｖａｌｖｅ  ｐｒｏｌａｐｓｅｄ）症候群、遺伝性肥満細胞活性化障害、バーター症候群、起立性低血圧、家族性起立性低血圧障害、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、および血液量減少からなる群より選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
前記患者が前記ＡＤＲＢ２遺伝子に多形性を有する、請求項４７〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記多形性が、Ｇｌｙ１６Ａｒｇ（ｒｓ１０４２７１３；配列番号１）である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記患者が６５歳以上である、請求項４７〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記患者がアジア系である、請求項４７〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
患者が中国系である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記患者が、脊髄麻酔下での処置を受けている、またはここ３６時間内に脊髄麻酔を投与されていた、請求項４７〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記患者が、全身麻酔下での処置を受けている、またはここ３６時間内に全身麻酔を投与されていた、請求項４７〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記医薬組成物が、前記組成物中のメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の総量を基準にして、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、および／または０．５重量％未満の（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含有する、請求項４７〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
付随する血圧低下が制御される心拍数制御を必要とする対象において、心拍数を制御するための組成物であって、前記組成物が、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の治療的有効量を含んでなり、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を実質的に含まない、組成物。
【請求項６４】
（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の血圧低下制御量を含んでなる、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を３７．５ｎｍｏｌ／ｋｇ／分以上、７５ｎｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．１５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．３μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．４５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．６μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．７５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．９０μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．０５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．１２５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．２０μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．３５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．８μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、２．１μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、２．４μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、２．７μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、および／または３．０μｍｏｌ／ｋｇ／分以上の速度で投与するための請求項６３または６４に記載の組成物。
【請求項６６】
（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナート塩酸塩を含んでなる医薬組成物の治療的当量濃度が、前記対象に恐らく血圧低下を引き起こす、請求項６３〜６５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６７】
２５μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、５０μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、１００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、２００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、３００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、４００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、５００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、６００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、７００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、７５０μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、８００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、９００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、１０００μｇ／ｋｇ／分以上、１２００μｇ／ｋｇ／分以上、１４００μｇ／ｋｇ／分以上、１６００μｇ／ｋｇ／分以上、１８００μｇ／ｋｇ／分以上、および／または２０００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロールに相当する用量を投与するための請求項６６に記載の組成物。
【請求項６８】
血圧低下を起こしやすい患者の治療で使用するための請求項６３〜６７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６９】
アルドステロン欠乏症、ウリック症候群、ビサー症候群、オールグローブ症候群、テトラヒドロビオプテリン欠乏症、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ欠乏症、モノアミンオキシダーゼ欠乏症、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ欠乏症、ビアッジオーニ症候群、メンケス症候群、家族性自律神経失調症、遺伝性感覚運動ニューロパチー、家族性アミロイド症、家族性オリーブ橋小脳萎縮症、僧帽弁逸脱（ｍｉｔｒａｌ  ｖａｌｖｅ  ｐｒｏｌａｐｓｅｄ）症候群、遺伝性肥満細胞活性化障害、バーター症候群、起立性低血圧、家族性起立性低血圧障害、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、および血液量減少の１つまたは複数を有する患者において、心拍数制御で使用するための請求項６８の組成物。
【請求項７０】
前記ＡＤＲＢ２遺伝子に多形性を有する患者において、心拍数制御で使用するための請求項６３〜６９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７１】
前記多形性がＧｌｙ１６Ａｒｇ（ｒｓ１０４２７１３；配列番号１）である、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
６５歳以上の患者において、心拍数制御で使用するための請求項６３〜７１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７３】
アジア系である患者において、心拍数制御で使用するための請求項６３〜７２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７４】
中国系である患者において、心拍数制御で使用するための請求項７３に記載の組成物。
【請求項７５】
脊髄麻酔下での処置を受けている、またはここ３６時間内に脊髄麻酔を投与されていた患者における、心拍数制御で使用するための請求項６３〜７４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７６】
全身麻酔下での処置を受けている、またはここ３６時間内に全身麻酔を投与されていた患者における、心拍数制御で使用するための請求項６３〜７５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７７】
前記組成物中のメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の総量を基準にして、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、および／または０．５重量％未満の（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含有する、請求項６３〜７６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７８】
（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を実質的に含まず、心拍数制御用であり、付随する血圧低下の制御もまた提供する、薬剤の製造における、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の使用。
【請求項７９】
前記薬剤が、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の血圧低下制御量を含んでなる、請求項７８に記載の使用。
【請求項８０】
前記薬剤が、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を３７．５ｎｍｏｌ／ｋｇ／分以上、７５ｎｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．１５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．３μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．４５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．６μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．７５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、０．９０μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．０５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．１２５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．２０μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．３５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、１．８μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、２．１μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、２．４μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、２．７μｍｏｌ／ｋｇ／分以上、および／または３．０μｍｏｌ／ｋｇ／分以上の速度で投与するためのものである、請求項７８または請求項７９に記載の使用。
【請求項８１】
（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナート塩酸塩を含んでなる医薬組成物の治療的当量濃度が、前記対象に恐らく血圧低下を引き起こす、請求項７８〜８０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８２】
前記薬剤が、２５μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、５０μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、１００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、２００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、３００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、４００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、５００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、６００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、７００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、７５０μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、８００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、９００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、１０００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロール、１２００μｇ／ｋｇ／分以上、１４００μｇ／ｋｇ／分以上、１６００μｇ／ｋｇ／分以上、１８００μｇ／ｋｇ／分以上、および／または２０００μｇ／ｋｇ／分以上に相当する用量を投与するためのものである、請求項８１に記載の使用。
【請求項８３】
前記薬剤が、血圧低下を起こしやすい患者を治療するためのものである、請求項７８〜８２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８４】
前記薬剤が、アルドステロン欠乏症、ウリック症候群、ビサー症候群、オールグローブ症候群、テトラヒドロビオプテリン欠乏症、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ欠乏症、モノアミンオキシダーゼ欠乏症、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ欠乏症、ビアッジオーニ症候群、メンケス症候群、家族性自律神経失調症、遺伝性感覚運動ニューロパチー、家族性アミロイド症、家族性オリーブ橋小脳萎縮症、僧帽弁逸脱（ｍｉｔｒａｌ  ｖａｌｖｅ  ｐｒｏｌａｐｓｅｄ）症候群、遺伝性肥満細胞活性化障害、バーター症候群、起立性低血圧、家族性起立性低血圧障害、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、および血液量減少の１つまたは複数を有する患者において、心拍数制御で使用するためのものである、請求項８３に記載の使用。
【請求項８５】
前記薬剤が、前記ＡＤＲＢ２遺伝子に多形性を有する患者において、頻脈を治療するためのものである、請求項７８〜８４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８６】
前記多形性が、Ｇｌｙ１６Ａｒｇ（ｒｓ１０４２７１３；配列番号１）である、請求項８５に記載の使用。
【請求項８７】
前記薬剤が、６５歳以上の患者において心拍数を制御するためのものである、請求項７８〜８６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８８】
前記薬剤が、アジア系である患者において心拍数を制御するためのものである、請求項７８〜８７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８９】
前記薬剤が、中国系である患者において心拍数を制御するためのものである、請求項８８に記載の使用。
【請求項９０】
前記薬剤が、脊髄麻酔下での処置を受けている、またはここ３６時間内に脊髄麻酔を投与されていた患者において、心拍数制御するためのものである、請求項７８〜８９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９１】
前記薬剤が、全身麻酔下での処置を受けている、またはここ３６時間内に全身麻酔を投与されていた患者において、心拍数を制御するためのものである、請求項７８〜９０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９２】
前記薬剤が、前記組成物中のメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の総量を基準にして、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、および／または０．５重量％未満の（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含有する、請求項７８〜９１のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本明細書は、その開示全体を参照によって本明細書に援用する、２０１１年１月２７日に出願された、米国仮特許出願第６１／４３６，９９２号明細書の米国特許法１１９条（ｅ）の下における優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、それに付随する血圧低下を最小化しおよび／または制御しながら、頻脈を治療しおよび／または心拍数を制御する方法に関し、同方法は、エスモロールのＳ−異性体を含んでなる医薬組成物の治療的有効量を投与するステップを含んでなる。
【背景技術】
【０００３】
塩酸エスモロール（メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナート塩酸塩）は、Ｓ−およびＲ−異性体の５０：５０ラセミ混合物である。塩酸エスモロールは、上室性頻脈、術中頻脈、および術後頻脈をはじめとする頻脈、および高血圧などの心臓の障害を治療するために使用される即効性β遮断薬である。目下利用できるβ遮断薬のほとんどは、作用開始が比較的遅い。しかし例えば心筋梗塞の際中、または直後などの救命状況では、心臓発作中に、心拍数を迅速に低下させおよび／または整脈性を改善することが望ましいことが多い。従来のβ遮断薬は、このような治療に用い得るが、それらの比較的遅い作用開始は、例えば患者が危機的状態にある場合などに、臨床医が効果的かつ迅速に用量設定するのを妨げ得る。塩酸エスモロールは作用開始が比較的早いため、フィードバックが即時であり、したがって有利に、患者の応答次第で投与が迅速に調節され得る。
【０００４】
塩酸エスモロールは、迅速に加水分解され得るエステル官能基を含有することで、従来のβ遮断化合物と異なる。塩酸エスモロールは、エステル基の存在のために生体内における持続時間が短く、短時間作用薬による心拍数の迅速な制御が望ましい、周術期、術後、またはその他の緊急状況にある、上室性頻脈（すなわち心房性細動または心房粗動）患者における、心拍数の迅速制御に特効がある。塩酸エスモロールはまた、麻酔誘導および気管挿管中、外科手術中、麻酔からの覚醒時、および術後期間中に発生する、頻脈および高血圧の治療に対しても特効がある。塩酸エスモロールは、典型的に輸液によって投与される。
【０００５】
塩酸エスモロールの短所は、それを投与されたかなりの数の患者において、血圧低下の発生を伴うことである。血圧低下は、エスモロール治療に付随する、一般に発生する有害事象として、添付文書に列挙される。Ｅｓｍｏｌｏｌ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ  １０  ｍＬバイアルの添付文書  （Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を参照されたい；非特許文献１もまた参照されたい。事実上、塩酸エスモロールで治療された２０〜５０％の患者が、臨床試験で血圧低下を経験した。Ｅｓｍｏｌｏｌ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ  １０  ｍＬバイアルの添付文書を参照されたい。血圧低下はあらゆる用量で生じ得るが、用量依存性であるので、２００μｇ／ｋｇ／分を超える塩酸エスモロール用量は、一般に推奨されない（同文献）。血圧低下は、脳および重要臓器の酸素奪取を引き起こし、究極的にショックをもたらし得る。血圧低下はまた、目眩および失神を引き起こし得る。目下、血圧低下は、エスモロールが投与される患者において、薬剤輸液速度を注意深く設定することで、通常制御される。治療前血圧が低い患者を綿密にモニターすることは、特に重要である。血圧低下が生じるかもしれない懸念のために、および／または実際の血圧低下発生のために、所望されるより高い輸液速度は、ストレスを受けている患者の心拍数を低下させるのに、使用できないことが多い。その結果、塩酸エスモロール投与は、所望されるより高い輸液速度を利用する場合よりも、その所望の治療効果を達成するのにより長時間がかかることが多い。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｙｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＣＣ，（１９８４）３：３９４−９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
前述したことを考慮すると、塩酸エスモロール投与においてかなり頻繁に起きる厄介な血圧低下を最小化しながら、塩酸エスモロールの有効なβ遮断効果を保つことが有利であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、塩酸エスモロールのラセミ混合物投与に付随することが多い血圧低下を最小化するために、エスモロールのＳ−異性体を含んでなる医薬組成物を投与することで、心臓の病状（例えば頻脈および高血圧）を治療する方法、および／または心拍数を制御する方法を提供する。
【０００９】
一態様では、本発明は、対象において頻脈を治療する方法を提供し、方法は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物の治療的有効量を対象に投与するステップを含んでなり、医薬組成物は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を実質的に含まず、対象は付随する血圧低下の制御を伴う頻脈治療を必要とする。
【００１０】
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象において頻脈を治療する方法を提供し、方法は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物の治療的有効量を対象に投与するステップを含んでなり、医薬組成物は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能な塩を実質的に含まず、治療的有効量は血圧低下制御量で投与される。
【００１１】
別の態様では、本発明は、対象において心拍数を制御する方法を提供し、方法は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物の治療的有効量を対象に投与するステップを含んでなり、医薬組成物は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を実質的に含まず、対象は付随する血圧低下の制御を伴う心拍数制御を必要とする。
【００１２】
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象において心拍数を制御する方法を提供し、方法は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物の治療的有効量を対象に投与するステップを含んでなり、医薬組成物は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能な塩を実質的に含まず、治療的有効量は血圧低下制御量で投与される。
【００１３】
その他の本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明および請求項から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、ヒト患者における、塩酸エスモロール注射に付随する、可能な降圧応答を予測するための動物モデルを図示する。
【図２】図２Ａ−２Ｃは、エスモロールのＳ−異性体を含んでなる医薬組成物と比較した、エスモロールのラセミ混合物を含んでなる医薬組成物投与の効果を評価する実験結果を図示する。「ＲＳ」はエスモロールのラセミ混合物を示し、「Ｓ」はエスモロールのＳ−異性体を示す。
【図３】図３Ａ−３Ｃは、エスモロールのＳ−異性体を含んでなる医薬組成物と比較した、エスモロールのラセミ混合物を含んでなる医薬組成物投与の効果を評価する実験結果を図示する。
【図４】図４Ａ−４Ｃは、エスモロールのＳ−異性体を含んでなる医薬組成物と比較した、エスモロールのラセミ混合物を含んでなる医薬組成物投与の効果を評価する実験結果を図示する。
【図５】図５Ａ−５Ｃは、エスモロールのＳ−異性体を含んでなる医薬組成物と比較した、エスモロールのラセミ混合物を含んでなる医薬組成物投与の効果を評価する実験結果を図示する。
【図６−１】図６Ａ−６Ｂは、図２〜５のＳ−異性体製剤で観察された血圧低下の減衰が、ラセミ製剤と比較して、Ｓ−異性体調合物の有効性（すなわちイソプロテレノール誘発性頻脈の制御能力）を低下させるかどうかを評価する実験結果を図示する。
【図６−２】図６Ｃは、図２〜５のＳ−異性体製剤で観察された血圧低下の減衰が、ラセミ製剤と比較して、Ｓ−異性体調合物の有効性（すなわちイソプロテレノール誘発性頻脈の制御能力）を低下させるかどうかを評価する実験結果を図示する。
【図７】図７Ａ−７Ｂは、エスモロールのＲ−異性体を含んでなる医薬組成物およびエスモロールのＳ−異性体を含んでなる医薬組成物と比較した、エスモロールのラセミ混合物を含んでなる医薬組成物の投与効果を評価する実験結果を図示する。
【図８】図８Ａ−８Ｂは、エスモロールのＲ−異性体を含んでなる医薬組成物およびエスモロールのＳ−異性体を含んでなる医薬組成物と比較した、エスモロールのラセミ混合物を含んでなる医薬組成物の投与効果を評価する実験結果を示図示する。
【図９】図９Ａ−９Ｂは、エスモロールのＲ−異性体を含んでなる医薬組成物およびエスモロールのＳ−異性体を含んでなる医薬組成物と比較した、エスモロールのラセミ混合物を含んでなる医薬組成物の投与効果を評価する実験結果を図示する。
【図１０】図１０は、エスモロールのＲ−異性体を含んでなる医薬組成物およびエスモロールのＳ−異性体を含んでなる医薬組成物と比較した、エスモロールのラセミ混合物を含んでなる医薬組成物の投与後の降圧応答を比較する実験結果を図示する。示される結果は、特定の輸液開始直前から特定の輸液終了までの平均動脈圧の休止ベースライン状態からの百分率変化の平均値である。
【図１１】図１１は、１つの医薬組成物の投与から別の医薬組成物への投与に即座に移行した際の、平均動脈圧の変化を比較する実験の結果を図示する。示される結果は、第１の輸液終了から第２の輸液終了までの平均動脈圧の百分率変化の平均値である。
【図１２】図１２Ａ−１２Ｂは、イソプロテレノール挑戦に続く、エスモロールのＳ−異性体を含んでなる医薬組成物と比較した、イソプロテレノール挑戦に続く、エスモロールのラセミ混合物を含んでなる医薬組成物の投与効果を評価する実験の結果を図示する。
【図１３】図１３は、ヒトと比較した、イヌにおける上記実験からのエスモロールのラセミ混合物を含む医薬組成物投与の収縮期血圧に対する効果を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書で開示される本発明は、エスモロールのＳ−異性体を含んでなる医薬組成物を投与することで、エスモロールのラセミ混合物を含んでなる医薬組成物の投与に付随することが多い血圧低下を同時に最小化および／または制御しながら、心臓の病状（例えば頻脈および高血圧）を治療し、および／または心拍数を制御する改善された方法を提供する。本発明者らは、エスモロールのＳ−異性体、好ましくは塩酸エスモロールのＳ−異性体を含んでなる医薬組成物の治療的有効量を投与することが、ラセミ混合物の投与、特にエスモロールのＳ−異性体の治療的当量に相当するラセミ混合物量の投与と比較して、実質的に同様の心拍数制御を実証し、顕著により軽度の血圧低下を引き起こすことを意外にもそして驚くことに見出した。血圧低下を誘発する傾向の低下の結果として、エスモロールのＳ−異性体の治療的薬剤濃度または輸液速度は、ラセミ混合物より安全に投与されてもよい。さらにエスモロールラセミ混合物による血圧低下を起こしやすい患者は、血圧低下を最小化しおよび／または制御しながら、エスモロールのＳ−異性体で治療されてもよい。したがって本発明は、有利には、ラセミ混合物を含んでなる組成物が投与される先行技術の方法よりも高い治療的用量のエスモロールのＳ−異性体が利用できるようにしながら、有利には、エスモロールのＳ−異性体を含んでなる組成物を与えられる患者における血圧低下進行を有益に最小化しおよび／または制御することで、顕著により高い安全性を与える。したがって本発明は、薬剤の注意深い用量設定と、治療前血圧が低い患者の密接なモニタリングとに対する必要性を最小化しながら、臨床医が有利には、患者が経験する頻脈および／または高血圧を診療できるようにし、または患者の心拍数をより容易に制御できるようにする。
【００１６】
一態様では、本発明は、対象において頻脈を治療する方法を提供し、方法は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物の治療的有効量を対象に投与するステップを含んでなり、医薬組成物は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を実質的に含まず、対象は付随する血圧低下の制御を伴う頻脈治療を必要とする。
【００１７】
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象において頻脈を治療する方法を提供し、方法は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物の治療的有効量を対象に投与するステップを含んでなり、医薬組成物は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能な塩を実質的に含まず、治療的有効量は血圧低下制御量で投与される。
【００１８】
追加的態様では、本発明は、対象において心拍数を制御する方法を提供し、方法は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物の治療的有効量を対象に投与するステップを含んでなり、医薬組成物は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を実質的に含まず、対象は付随する血圧低下の制御を伴う心拍数の制御を必要とする。
【００１９】
さらに別の態様では、本発明は、それを必要とする対象において心拍数を制御する方法を提供し、方法は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物の治療的有効量を対象に投与するステップを含んでなり、医薬組成物は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能な塩を実質的に含まず、治療的有効量は血圧低下制御量で投与される。
【００２０】
本発明の方法によって治療し得る心臓の病状および／または障害としては、エスモロールによる治療から恩恵を被ることが知られている、あらゆる心臓の病状が挙げられる。このような心臓の病状としては、頻脈（例えば上室性頻脈、術中および術後頻脈）および高血圧（例えば術中および術後高血圧）が挙げられるが、これに限定されるものではない。さらに対象が前述の心臓の病状の１つを有するかどうかに関わらず、臨床的に望ましい場合は、本発明の方法を使用して、患者の心拍数もまた制御し得る。
【００２１】
本明細書の用法では、「（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシを含んでなる医薬組成物］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩」、および「エスモロールのＳ−異性体を含んでなる医薬組成物」という用語は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を実質的に含まない医薬組成物を指す。「（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートを実質的に含まない」という用語は、組成物中に、メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の総量を基準にして、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、および／または０．５重量％未満の（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含有する組成物を指す。好ましくは「（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートを実質的に含まない」組成物は、メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の総量を基準にして、組成物中に、例えば３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、および／または０．５重量％未満など、５重量％以下の（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含有する。全エスモロール含有量は、標準ＨＰＬＣカラムまたは当該技術分野で公知の同様の分析法を使用して測定し得る。所与の組成物中のエスモロールのＳ−異性体およびエスモロールのＲ−異性体のそれぞれの相対含量は、キラルＨＰＬＣ法または当該技術分野で公知の同様の分析法を使用して測定し得る。例えばＴａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，５９：１５９−１６６（２００４）を参照されたい。
【００２２】
一態様では、「治療的有効量」は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含んでなる、頻脈および／または高血圧を制御するのに十分な医薬組成物量を指す。したがって頻脈を制御するのに十分な量としては、頻脈および／または高血圧を緩和しおよび／または改善するのに十分な量が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２３】
別の態様では、「治療的有効量」は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含んでなる、心拍数を制御するのに十分な医薬組成物量を指す。したがって心拍数を制御するのに十分な量としては、心拍数増大を制御しおよび／または低下させるのに十分な量が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２４】
本開示の全ての態様において、治療的有効量は、下で定義されるような血圧低下制御量であり得る。
【００２５】
「血圧低下制御量」という用語は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含んでなり、エスモロールのラセミ混合物を含んでなるエスモロールのラセミ混合物の投与に付随することが多い血圧低下を最小化しながら、組成物に治療的な恩恵（例えば頻脈および／または高血圧の制御および／または心拍数制御）を提供する、医薬組成物の量を指す。したがって血圧低下制御量は、特に２０〜５０％のヒトで血圧低下を誘発することが示されているラセミ混合物の投与と比較して、対象に血圧低下を引き起こさないあらゆる治療的有効量であり得る。Ｅｓｍｏｌｏｌ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ  １０  ｍＬバイアルの添付文書を参照されたい。したがって様々な態様では、血圧低下制御量は、約２５μｇ／ｋｇ／分以上の塩酸エスモロールのラセミ混合物に相当する、３７．５ｎｍｏｌ／ｋｇ／分以上のエスモロールのＳ−異性体（すなわち約１２．５μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのＳ−異性体）、約５０μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのラセミ混合物に相当する、７５ｎｍｏｌ／ｋｇ／分以上のエスモロールのＳ−異性体（例えば約２５μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのＳ−異性体）、および／または約１００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのラセミ混合物に相当する、０．１５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上のエスモロールのＳ−異性体（例えば約５０μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのＳ−異性体）である。さらに２００μｇ／ｋｇ／分のラセミ塩酸エスモロールの用量は、通常推奨されないために（塩酸エスモロール添付文書を参照されたい）、一態様では、エスモロールのＳ−異性体または薬学的に許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物の血圧低下制御量は、約２００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのラセミ混合物に相当する、０．３μｍｏｌ／ｋｇ／分以上のエスモロールのＳ−異性体（例えば約１００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのＳ−異性体）の投与を指し得る。本態様に従ったエスモロールのＳ−異性体を含んでなる医薬組成物のその他の例示的な低血圧制御量としては、約３００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのラセミ混合物に相当する、０．４５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上のエスモロールのＳ−異性体（例えば約１５０μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのＳ−異性体）、約４００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのラセミ混合物に相当する０．６μｍｏｌ／ｋｇ／分以上のエスモロールのＳ−異性体（例えば約２００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのＳ−異性体）、約５００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのラセミ混合物に相当する０．７５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上のエスモロールのＳ−異性体（例えば、約２５０μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのＳ−異性体）、約６００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのラセミ混合物に相当する、０．９０μｍｏｌ／ｋｇ／分以上のエスモロールのＳ−異性体（例えば約３００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのＳ−異性体）、約７００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのラセミ混合物に相当する１．０５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上のエスモロールのＳ−異性体（例えば約３５０μｇ／ｋｇ／分の塩基エスモロールのＳ−異性体）、約７５０μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのラセミ混合物に相当する１．１２５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上のエスモロールのＳ−異性体（例えば約３７５μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのＳ−異性体）、約８００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのラセミ混合物に相当する、１．２０μｍｏｌ／ｋｇ／分以上のエスモロールのＳ−異性体（例えば約４００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのＳ−異性体）、約９００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのラセミ混合物に相当する、１．３５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上のエスモロールのＳ−異性体（例えば約４５０μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのＳ−異性体）、１．５μｍｏｌ／ｋｇ／分以上のエスモロールのＳ−異性体（例えば約５００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのＳ−異性体）に相当する約１０００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのラセミ混合物、約１２００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのラセミ混合物に相当する、１．８μｍｏｌ／ｋｇ／分以上のエスモロールのＳ−異性体（例えば約６００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのＳ−異性体）、約１４００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのラセミ混合物に相当する、２．１μｍｏｌ／ｋｇ／分以上のエスモロールのＳ−異性体（例えば約７００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのＳ−異性体）、約１６００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのラセミ混合物に相当する、２．４μｍｏｌ／ｋｇ／分以上のエスモロールのＳ−異性体（例えば約８００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのＳ−異性体を含んでなる医薬組成物）、約１８００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのラセミ混合物に相当する２．７μｍｏｌ／ｋｇ／分以上のエスモロールのＳ−異性体（例えば約９００μｇ／ｋｇ／分の塩基性エスモロールのＳ−異性体）、および／または約２０００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのラセミ混合物に相当する、３．０μｍｏｌ／ｋｇ／分以上のエスモロールのＳ−異性体（例えば約１０００μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのＳ−異性体）が挙げられるが、これに限定されるものではない。例えばＳ−異性体または薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物の血圧低下制御量は、３７．５ｎｍｏｌ／ｋｇ／分〜３．０μｍｏｌ／ｋｇ／分、３７．５ｎｍｏｌ／ｋｇ／分〜１．５μｍｏｌ／ｋｇ／分、３７．５ｎｍｏｌ／ｋｇ／分〜０．７５μｍｏｌ／ｋｇ／分、７５ｎｍｏｌ／ｋｇ／分〜３．０μｍｏｌ／ｋｇ／分、７５ｎｍｏｌ／ｋｇ／分〜１．５μｍｏｌ／ｋｇ／分、７５ｎｍｏｌ／ｋｇ／分〜０．７５μｍｏｌ／ｋｇ／分、０．１５μｍｏｌ／ｋｇ／分〜３．０μｍｏｌ／ｋｇ／分、０．１５μｍｏｌ／ｋｇ／分〜１．５μｍｏｌ／ｋｇ／分、０．１５μｍｏｌ／ｋｇ／分〜０．７５μｍｏｌ／ｋｇ／分、０．３μｍｏｌ／ｋｇ／分〜１．５μｍｏｌ／ｋｇ／分、０．４５μｍｏｌ／ｋｇ／分〜１．５μｍｏｌ／ｋｇ／分、０．６μｍｏｌ／ｋｇ／分〜１．５μｍｏｌ／ｋｇ／分、０．７５μｍｏｌ／ｋｇ／分〜１．５μｍｏｌ／ｋｇ／分、０．９０μｍｏｌ／ｋｇ／分〜１．５μｍｏｌ／ｋｇ／分、１．０５μｍｏｌ／ｋｇ／分〜１．５μｍｏｌ／ｋｇ／分、および／または１．２０μｍｏｌ／ｋｇ／分〜１．５μｍｏｌ／ｋｇ／分の量で投与し得る。
【００２６】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、エスモロールの生物学的有効性および特性を保ち、生物学的にまたはその他の点で有害でない塩を指す。このような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸などの無機酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸（ｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸を用いて形成し得る。全ての開示される実施形態において、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートの薬学的に許容可能な塩は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナート塩酸塩であり得る。
【００２７】
一態様では、「それを必要とする対象」（すなわち頻脈および／または高血圧の治療を必要とする）という用語は、頻脈および／または高血圧を制御するβ遮断薬の投与から恩恵を被る個人と定義される。
【００２８】
別の態様では、という用語は、「それを必要とする対象」（すなわち心拍数制御を必要とする）は、心拍数増大を制御するβ遮断薬の投与から恩恵を被る個人と定義される。
【００２９】
「付随する血圧低下が制御される頻脈治療を必要とする」という用語は、頻脈および／または高血圧を制御するβ遮断薬の投与から利益を受け、投与量に付随する血圧低下を起こしやすい個人を指す。
【００３０】
「付随する血圧低下が制御される心拍数制御を必要とする」という用語は、β遮断薬の投与から利益を受け、投与量に付随する血圧低下を起こしやすい、心拍数が増大している個人を指す。
【００３１】
本明細書の用法では、「頻脈」という用語は、典型的に１５歳以上のヒトにおける、安静時心拍数が１分あたり１００を超える異常に速い心拍を指す。「上室性頻脈」は、心房起源のこのような異常に速い心拍を指す。
【００３２】
本明細書の用法では、「血圧低下」という用語は、異常に低い血圧を指す。当業者には理解されるように、「血圧低下」として特徴付けられる血圧は、個人毎に変動してもよい。しかし血圧低下は、一般に９０ｍｍＨｇ未満の収縮期圧および／または５０ｍｍＨｇ未満の拡張期圧と定義される。
【００３３】
本明細書の用法では、「高血圧」という用語は、異常に高い血圧を指す。当業者には理解されるように、「高血圧」として特徴付けられる血圧は、個人毎に変動してもよい。しかし高血圧は、一般に１４０ｍｍＨｇを超える収縮期圧および／または９０ｍｍＨｇを超える拡張期圧と定義される。
【００３４】
本明細書の用法では、「心拍数増大」という用語は、個人の標準的安静期脈拍よりも１分あたり２０拍高い心拍数を指し、より典型的には標準的安静期脈拍よりも１分あたり２５拍高い心拍数を指し、および／または標準的安静期脈拍よりも１分あたり３０拍高い心拍数を指す。このような心拍数増大は、本明細書で定義される頻脈でなくてもよいが、頻脈もまた、前述の心拍数上昇の定義に包含される。
【００３５】
β遮断薬は、ＲＳラセミ混合物として製造され商品化されることが多い一方で、Ｓ−異性体が概して全てのβ遮断活性に関与する。Ｍｅｈｖａｒ  ａｎｄ  Ｂｒｏｃｋｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，４（２）：１８５−２００（２００１）を参照されたい。前述の内容と一致して、エスモロールのＳ−異性体は、βアドレナリン作動性遮断剤として、当量のラセミ混合物よりも２倍強力なことが実証されている。国際公開第８８／０１６１４号パンフレットを参照されたい。したがって本明細書の用法では、「治療的当量（ｅｑｕｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｍｏｕｎｔ）」または「治療的当量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナート塩酸塩のラセミ混合物の所与の量と同一の治療的β遮断の恩恵を提供する、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の量を指す。一般に、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の治療的当量は、メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナート塩酸塩のラセミ混合物の半量である。換言すれば、３００μｇ／ｋｇ／分の速度でラセミ混合物が投与される場合、エスモロールのＳ−異性体の治療的当量は１５０μｇ／ｋｇ／分である。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、患者への非経口投与に適する。経口投与に適する経路としては、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、関節内、およびクモ膜下腔内が挙げられる。例えばボーラス投与、静脈輸液、またはボーラス投与／静脈輸液の組み合わせの形態で、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物を投与してもよい。本発明のすぐ使用できる製剤は、好ましくは静脈輸液によって投与される。
【００３７】
（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物は、典型的に、輸液に適する無菌のすぐ使用できる組成物の形態である。すぐ使用できる提供形態は、輸液に先だって、濃縮された少量の非経口製剤を輸液希釈剤で希釈する不都合を回避し、ならびに取り扱いおよび希釈中の微生物学的汚染リスクと、あらゆる潜在的計算または希釈誤差を排除する。本明細書の用法では、「すぐ使用できる」製剤または組成物は、患者への投与前に希釈する必要がない（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物と定義される。同様に、「非経口注入に適する」とは、ｐＨおよびモル浸透圧濃度が、輸液による患者への投与に適した生理学的または生理学的レベル近くに調節されている、製剤または組成物に言及する。このような製剤または組成物は、プロピレングリコールおよびエタノールを本質的に含まない。代案の実施形態では、エスモロールのＳ−異性体を含んでなる医薬組成物は、投与に先だって希釈しなくてはならない濃縮製剤の形態である。
【００３８】
頻脈を治療する場合、塩酸エスモロールのＳ−異性体を含んでなる医薬組成物の投与量は、典型的に、指標として心拍数を使用して用量設定される。概して塩酸エスモロールのＳ−異性体の投与量は、１２．５μｇ／ｋｇ／分〜１０００μｇ／ｋｇ／分、１２．５μｇ／ｋｇ／分〜５００μｇ／ｋｇ／分、１２．５μｇ／ｋｇ／分〜４００μｇ／ｋｇ／分、１２．５μｇ／ｋｇ／分〜３００μｇ／ｋｇ／分、１２．５μｇ／ｋｇ／分〜２００μｇ／ｋｇ／分、および／または１２．５μｇ／ｋｇ／分〜１００μｇ／ｋｇ／分である。例えば上室性頻脈を治療するための代表的投与プロトコルは、心拍数の応答性に関する指標を得るための、１分間にわたり注入される２５０μｇの塩酸エスモロールのＳ−異性体／ｋｇ体重（μｇ／ｋｇ）の初期負荷用量と、それに続く４分間にわたる２５μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのＳ−異性体の維持輸液を含んでもよい。例えば１２．５μｇ／ｋｇ／分などの塩酸エスモロールのＳ−異性体のより低い初期維持用量、または例えば３７．５μｇ／ｋｇ／分、５０μｇ／ｋｇ／分、６２．５μｇ／ｋｇ／分、７５μｇ／ｋｇ／分、８７．５μｇ／ｋｇ／分など、または１００μｇ／ｋｇ／分にさえ至る塩酸エスモロールのＳ−異性体のより高い初期維持用量を使用してもよい。本発明に従ったエスモロールのＳ−異性体を含んでなる組成物のための用量計算では、投与されたエスモロールは１００％Ｓ−異性体からなると想定される。場合によっては、４分間の初期維持輸液後、所望の心室応答が達成されたかどうかに応じて、１分間にわたり注入される２５０μｇ／ｋｇの塩酸エスモロールのＳ−異性体の負荷用量を繰り返し、追加的な維持輸液がそれに続き、２５μｇ／ｋｇ／分で継続してもよく、またはさらに４分間５０μｇ／ｋｇ／分まで段階的に増大してもよい。適切な治療効果がこの時点で観察されなければ、２５０μｇ／ｋｇの塩酸エスモロールのＳ−異性体の第３の負荷量を１分間にわたり繰り返し、塩酸エスモロールのＳ−異性体追加的な維持輸液がそれに続き、それは元の２５μｇ／ｋｇ／分で継続してもよく、または４分間にわたる５０μｇ／ｋｇ／分または７５μｇ／ｋｇ／分のいずれかに増大してもよい。維持輸液は、最高４８時間まで最高１００μｇ／ｋｇ／分で継続して、所望の治療効果を達成してもよい。上室性頻脈患者において、適切な心拍数制御と安定臨床状態を達成した後、プロプラノロール、ジゴキシン、またはベラパミルなどの代案の抗不整脈薬への移行を遂行してもよい。当業者には理解されるように、エスモロールのＳ−異性体は、エスモロールのラセミ混合物の投与に付随することが多い血圧低下を最小化するので、重症の頻脈を迅速に制御する必要からより高い用量が指示される場合、塩酸エスモロールのＳ−異性体の負荷量は、２５０μｇ／ｋｇよりも高くあり得る。したがって塩酸エスモロールのＳ異性体負荷量は、３００μｇ／ｋｇ／分以上、３５０μｇ／ｋｇ／分以上、４００μｇ／ｋｇ／分以上、４５０μｇ／ｋｇ／分以上、５００μｇ／ｋｇ／分以上、５５０μｇ／ｋｇ／分以上、６００μｇ／ｋｇ／分以上、６５０μｇ／ｋｇ／分以上、７００μｇ／ｋｇ／分以上、７５０μｇ／ｋｇ／分以上、８００μｇ／ｋｇ／分以上、８５０μｇ／ｋｇ／分以上、���００μｇ／ｋｇ／分以上、９５０μｇ／ｋｇ／分以上、および／または１０００μｇ／ｋｇ／分以上であり得る。塩酸塩以外の薬学的に許容可能なエスモロールの塩が投与される場合、上の範囲のモル当量を投与し得る。
【００３９】
例えば急性術中頻脈および／または急性術中高血圧を治療する場合など、臨床状況において即時応答／制御が所望される場合、代表的投与プロトコルは、３０秒間にわたるおよそ５００μｇ／ｋｇの塩酸エスモロールのＳ−異性体のボーラス投与と、必要ならばそれに続けて７５μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのＳ−異性体の輸液を投与するステップを含む。必要に応じて輸液速度を最高１５０μｇ／ｋｇ／分の塩酸エスモロールのＳ−異性体まで調節して、所望の心拍数および／または血圧を維持（または達成）し得る。この場合もやはり、塩酸塩以外の薬学的に許容可能なエスモロールの塩が投与される場合、上の範囲のモル当量を投与し得る。
【００４０】
他方、例えば治療術後頻脈および／または術後高血圧など、漸進的応答／制御が許容できる場合は、上室性頻脈を治療するための代表的投与プロトコルを使用してもよい。さらに臨床医は、上室性頻脈を治療するための代表的投与プロトコルもまた使用して、心拍数上昇（すなわち先に記載されたような患者の正常な安静期脈拍と比較した上昇）を有する患者の心拍数を成功裏に制御してもよい。
【００４１】
本発明の治療方法は、人間医学および獣医学の分野において有用であることが理解されるであろう。したがって治療される対象または個人は、例えば哺乳類、好ましくはヒトなどの動物であってもよい。
【００４２】
本発明に従った（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物の包装に適する容器としては、バイアル、シリンジ、バッグ、ボトル、およびアンプル提供形態をはじめとするが、これに限定されるものではない、当該技術分野で公知の多数の密封容器が挙げられる。容器は、ガラスまたはポリマー材料から組み立てられてもよい。すぐ使用できる製剤が、典型的にバイアル、シリンジ、バッグ、およびボトル内に包装されるのに対し、濃縮製剤は、典型的にアンプル内に包装される。
【００４３】
本発明に従った医薬組成物は、少量非経口（ＳＶＰ）および大量非経口（ＬＶＰ）投薬形態で調製され得る。投薬形態は、あらゆる適切な容器内に包装され得る。適切な容器としては、例えば１ｍＬ〜５００ｍＬの範囲にわたるサイズのガラスバイアル、ポリマーバイアル、アンプル、シリンジ、およびバッグが挙げられる。ＳＶＰ溶液は、典型的に１〜１００ｍＬの提供形態で、アンプルおよびバイアルに充填される。これに加えてＳＶＰのための容器として、シリンジを使用して「充填済みシリンジ」として販売し得る。ＬＶＰの提供形態は、バッグまたはボトル内に含有させ得る。すぐ使用できるＬＶＰの好ましい提供形態は、ポリマーバッグである。
【００４４】
ポリマーバッグなどのポリマー容器は、好ましくは可撓性であり、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）を含有し得て、またはそれを含まない。好ましい容器は、米国特許第５，８４９，８４３号明細書および米国特許第５，９９８，０１９号明細書で開示されるもののように、ＰＶＣを含まない。ポリマー容器は、二次包装システムとしての防湿層付きでさらに提供されて、貯蔵中の水分損失を防止し、製剤安定性をさらに確実にし得る。好ましい防湿層は、アルミニウムパウチ外装である。
【００４５】
医薬組成物のｐＨは、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の安定性に影響を及ぼし得る。ｐＨは、３．５〜６．５、好ましくは４．５〜５．５、より好ましくは５．０であるべきである。ｐＨは、当該技術分野で公知のように、例えば水酸化ナトリウムまたは塩酸の添加によって調節し得る。
【００４６】
エスモロールのＳ−異性体または薬学的に許容可能なその塩は、典型的に、０．３ｍＭ〜３．０Ｍの範囲にわたる濃度（すなわち約０．１〜１０００ｍｇ／ｍＬのＳ−異性体塩酸エスモロールに相当する）で、本発明に従った医薬組成物中に存在する。すぐ使用できる製剤は、概して、０．３ｍＭ〜３００ｍＭ（すなわち約０．１〜１００ｍｇ／ｍＬのＳ−異性体塩酸エスモロールに相当する）、３〜１５０ｍＭ（すなわち約１〜５０ｍｇ／ｍＬのＳ−異性体塩酸エスモロールに相当する）、および／または３〜７５ｍＭ（すなわち約１〜２５ｍｇ／ｍＬのＳ−異性体塩酸エスモロールに相当する）のＳ−異性体エスモロールまたは薬学的に許容可能なその塩を含有する。濃縮製剤は、３００〜１５００ｍＭ（すなわち約１００〜５００ｍｇ／ｍＬのＳ−異性体塩酸エスモロールに相当する）、例えば、３００〜７５０ｍＭ（すなわち約１００〜２５０ｍｇ／ｍＬのＳ−異性体塩酸エスモロールに相当する）のＳ−異性体エスモロールまたは薬学的に許容可能なその塩を含有してもよい。
【００４７】
適切な緩衝剤は当該技術分野で公知であり、典型的に、０．０１〜２Ｍの範囲にわたる濃度で、本発明に従った医薬組成物中に存在する。すぐ使用できる製剤は、典型的に、例えば０．０２〜０．１Ｍなど、０．０１〜０．５Ｍの緩衝剤濃度を有する。濃縮製剤は、典型的に０．５〜２Ｍの緩衝剤濃度を有する。例示的な緩衝剤としては、酢酸、グルタミン酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、乳酸、グルコン酸塩、リン酸、およびグリシン緩衝剤が挙げられるが、これに限定されるものではない。好ましい緩衝剤は、酢酸ナトリウムと氷酢酸の組み合わせを含んでなる。
【００４８】
本発明の医薬組成物は、典型的に水性である。このような水性医薬組成物は、薬学的に許容可能な共溶媒をさらに含み、エスモロールのＳ−異性体または学的に許容可能なその塩の可溶化を助けてもよい。代案としては、本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容可能な溶媒を含んでなる、溶媒ベースであってもよい。薬学的に許容可能な溶媒（および共溶媒）の例としては、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００４９】
適切な浸透圧調節剤は、当該技術分野で公知であり、典型的に、１〜５００Ｍの範囲にわたる濃度で、本発明に従った医薬組成物中に存在する。例示的な浸透圧調節剤としては、塩化ナトリウム、デキストロース、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、乳酸ナトリウム、リンゲル液、および乳酸加リンゲル液が挙げられるが、これに限定されるものではない。好ましい浸透圧調節剤としては、塩化ナトリウムおよび／またはデキストロースが挙げられる。すぐ使用できる製剤は、例えば３〜６０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムまたは３〜１０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムなどの１〜１００ｍｇ／ｍＬの浸透圧調節剤を含有してもよい。希釈が意図される濃縮製剤は、１〜５００ｍｇ／ｍＬまたは５０〜５００ｍｇ／ｍＬの浸透圧調節剤を含有してもよい。
【００５０】
本発明の医薬組成物を容器内に充填し、それらを引き続いて加工する手順は、当該技術分野で公知である。これらの手順は、医療で必要とされることが多い無菌医薬品製品を製造するために、慣習的に利用される。このような加工技術は、好ましくは、医薬組成物の調製および／または包装に続いて、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物中に存在してもよい、あらゆる微生物を破壊または排除する滅菌処理を使用する。例えば最終滅菌を使用して、医薬組成物を含有する最終密封包装内の全ての生存する微生物を破壊し得る。高圧蒸気滅菌が一般に使用されて、最終包装内の薬剤製品の最終加熱滅菌が達成される。
【００５１】
最終製品の最終滅菌を達成するための製薬産業における典型的な高圧蒸気滅菌サイクルは、１２１℃で１５分間である。本発明のエスモロールのＳ−異性体を含んでなる組成物は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容可能なその塩の実質的分解を引き起こすことなく、５〜４０分間の範囲にわたる時間、１１５℃〜１３０℃の範囲にわたる温度で高圧蒸気滅菌し得る。高圧蒸気滅菌は、好ましくは１０〜３６分間の範囲にわたる時間、１１９℃〜１２２℃の温度範囲で行われる。
【００５２】
代案としては、本発明に従った無菌医薬組成物は、無菌処理技術を使用して調製されてもよい。加熱滅菌に耐えない薬剤製品の調製には、無菌充填が通常使用されるが、その中では全成分が無菌である。無菌性は、無菌材料および制御作業環境を使用して維持される。全ての容器および装置は、充填に先だって、好ましくは加熱滅菌によって滅菌される。次に容器（例えばバイアル、アンプル、バッグ、ボトル、またはシリンジ）が無菌条件下で充填される。
【００５３】
上で説明したように、本発明の方法は、β遮断を必要として、血圧低下を起こしやすい患者の治療に、特に適する。したがって開示される方法による治療には、血圧低下易発性患者が特に適する。血圧低下を起こしやすい患者に、本発明に従ったＳ−エスモロールを含んでなる組成物を投与することで、エスモロールのラセミ混合物投与に続いて起きることが多い血圧低下を最小化しながら、患者はエスモロールのβ遮断の恩恵を被る。β遮断薬による治療から恩恵を被る心臓の病状としては、頻脈（例えば上室性頻脈、術中および術後頻脈）および高血圧（例えば術中および術後高血圧）が挙げられるが、これに限定されるものではない。さらに患者が前述の心臓の病状の１つを有するかどうかに関わらず、臨床的に望ましい場合は、本発明の方法を使用して、患者の心拍数増大もまた制御し得る。β遮断を必要とする対象が血圧低下を起こしやすくする病状は、下述される本発明の方法にとって特に適当である。
【００５４】
様々な実施形態において、本発明の方法に従って治療される対象は、β遮断を必要として血圧低下を起こしやすい。対象は、比較的高い治療用量のラセミ塩酸エスモロールの投与（例えば２００μｇ／ｋｇ／分〜１０００μｇ／ｋｇ／分の量のラセミ塩酸エスモロールなど、例えば２００μｇ／ｋｇ／分以上、２５０μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ混合物、３００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ混合物、４００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ混合物、５００μｇ／ｋｇ／分以上、７５０μｇ／ｋｇ／分以上、および／または１０００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ塩酸エスモロールを含んでなる医薬組成物の輸液速度）が指示される状況、高齢、遺伝的異常、血液量減少、および糖尿病および前糖尿病状態をはじめとするが、これに限定されるものではない、多様な理由によって血圧低下を起こしやすい。頻脈治療のためのラセミエスモロールの好ましい用量は、当該技術分野で周知であるので、エスモロールのＳ−異性体を含んでなる組成物の適切な用量は、標準法により容易に判定されてもよい。
【００５５】
例えばエスモロールのラセミ混合物の比較的高い輸液速度（例えば２００μｇ／ｋｇ／分以上の量のラセミ混合物、２５０μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ混合物、３００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ混合物、４００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ混合物、５００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ混合物、７５０μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ混合物、および／または１０００μｇ／ｋｇ／分以上のラセミ混合物）が指示されてヒトに投与される場合、このような対象は特に血圧低下を起こしやすい。したがって様々な実施形態で、本発明の方法に従って治療される対象は、例えば０．３μｍｏｌ／ｋｇ／分〜１．５μｍｏｌ／ｋｇ／分の量などの、例えば０．３μｍｏｌ／ｋｇ／分（例えば１００μｇ／ｋｇ／分のＳ−異性体塩酸エスモロール）以上、０．４５μｍｏｌ／ｋｇ／分（例えば１５０μｇ／ｋｇ／分のＳ−異性体塩酸エスモロール）以上、０．７５μｍｏｌ／ｋｇ／分（例えば２５０μｇ／ｋｇ／分のＳ−異性体塩酸エスモロール）以上、１．１２５μｍｏｌ／ｋｇ／分（例えば３７５μｇ／ｋｇ／分のＳ−異性体塩酸エスモロール）以上、および／または１．５μｍｏｌ／ｋｇ／分（例えば５００μｇ／ｋｇ／分のＳ−異性体塩酸エスモロール）以上のエスモロールのＳ−異性体または薬学的に許容可能な塩などの比較的高い治療用量の塩酸エスモロールのＳ−異性体の輸液速度を与えられ得て、Ｓ−異性体塩酸エスモロールの治療的当量と比較して、（輸液速度に対応する）塩酸エスモロールのラセミ混合物の対応する用量の投与に付随することが多い降圧効果を最小化しながら、より大きなより即時の治療効果が達成される。
【００５６】
さらに高齢の患者は、血圧低下を起こしやすいことが知られている。したがって様々な実施形態で、治療を必要とする患者はβ遮断を必要とし、６５歳以上である。
【００５７】
起立性低血圧を患っている患者もまた、エスモロールを与られた結果として、血圧低下を起こしやすい。起立性低血圧は、患者が概して背臥位から概して立位に動くと、付随する血圧低下を経験する状態と定義される。したがって別の実施形態では、本発明の方法による治療を必要とする患者は、β遮断を必要とし、起立性低血圧を発症しており、または発症しやすい。さらに起立性低血圧の発症は、６５歳以上の成人でより頻繁に現れる。Ｂｅｎｖｅｎｕｔｏ  ａｎｄ  Ｋｒａｋｏｆｆ，Ａｍ  Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ（２０１０）を参照されたい。したがっていくつかの実施形態では、本発明の方法による治療を必要とする患者は６５歳以上であり、起立性低血圧発症の病歴がある。
【００５８】
糖尿病がある患者は起立性低血圧のリスクがより高く、したがって血圧低下を起こしやすい。Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，３２：１，６９−７４（２００９）を参照されたい。いくつかの実施形態では、本発明の方法による治療を必要とする患者は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病を患っており、または個人の血糖レベルは上昇しているが、糖尿病を有する個人程ではない状態である「前糖尿病」を有すると見なされる。グルコースレベルは、通常、空腹時血糖値試験（ＦＰＧ）または経口耐糖試験（ＯＧＴＴ）を使用して測定されるが、その他の試験もまた使用してもよい。ＦＰＧ試験では、１００〜１２５ｍｇ／デシリットル（ｍｇ／ｄＬ）の空腹時血糖値は前糖尿病の徴候であり、１２６ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血糖レベルは糖尿病の徴候である。ＯＧＴＴ試験では、グルコースに富む飲料を飲んだ２時間後に、個人の血糖値が測定される。１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬの２時間血糖レベルは前糖尿病の徴候であり、２００ｍｇ／ｄＬ以上の２時間血糖値は糖尿病の徴候である。
【００５９】
家族性起立性低血圧障害を患っている患者もまた、エスモロールを与られた結果として、血圧低下を起こしやすい。家族性起立性低血圧障害は、起立時の浮遊感によって特徴付けられ、それは失神、動悸、および足関節の青紫変色に悪化することもあり、収縮期血圧の著しい低下、拡張期圧増大、および頻脈に付随して起こり、それらは全て背臥位で消散する。ＤｅＳｔｅｆａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＪＨＧ，６３：５，１４２５−１４３０（１９９８）を参照されたい。いくつかの実施形態では本発明の方法による治療を必要とする患者は、家族性起立性低血圧障害を患っている。
【００６０】
アルドステロン欠乏症（例えばウリック症候群またはビサー症候群）、オールグローブ症候群、テトラヒドロビオプテリン（ｔｅｔｒａｈｙｒｄｏｂｉｏｐｔｅｒｉｎ）欠乏症、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ欠乏症、モノアミンオキシダーゼ欠乏症、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ欠乏症、ビアッジオーニ症候群、メンケス症候群（トリコジストロフィー）、家族性自律神経失調症（ライリー・デイ症候群）、遺伝性感覚運動ニューロパチー、家族性アミロイド症（アンドレイド症候群）、家族性オリーブ橋小脳萎縮症、僧帽弁逸脱（ｍｉｔｒａｌ  ｖａｌｖｅｐｒｏｌａｐｓｅｄ）症候群、遺伝性肥満細胞活性化障害、およびバーター症候群をはじめとするが、これに限定されるものではない遺伝的異常が、血圧低下を生じる感受性と関連があることが示されている。Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，３（１）：１３−２４（１９９４）を参照されたい。したがって様々な実施形態では、本発明の方法による治療を必要とする患者は、アルドステロン欠乏症（例えばウリック症候群またはビサー症候群）、オールグローブ症候群、テトラヒドロビオプテリン（ｔｅｔｒａｈｙｒｄｏｂｉｏｐｔｅｒｉｎ）欠乏症、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ欠乏症、モノアミンオキシダーゼ欠乏症、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ欠乏症、ビアッジオーニ症候群、メンケス症候群（トリコジストロフィー）、家族性自律神経失調症（ライリー・デイ症候群）、遺伝性感覚運動ニューロパチー、家族性アミロイド症（アンドレイド症候群）、家族性オリーブ橋小脳萎縮症、僧帽弁逸脱（ｍｉｔｒａｌ  ｖａｌｖｅｐｒｏｌａｐｓｅｄ）症候群、遺伝性肥満細胞活性化障害、およびバーター症候群からなる群から選択される１つまたは複数の障害を患っている。
【００６１】
さらに血圧低下は、全身麻酔誘導後の一般的出来事である。Ｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ，１０１：３，６２２−６２８（２００５）を参照されたい。したがっていくつかの実施形態では、本発明の方法による治療を必要とする患者は、β遮断を必要として、全身麻酔下の処置を受け、またはここ３６時間内に全身麻酔を投与されていた。同様に、血圧低下は、脊髄麻酔の最も頻度の高い副作用の１つである。Ｈａｒｔｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ＆  Ａｎａｌｇｅｓｉａ，９４：６，１５２１−１５２９（２００２）を参照されたい。いくつかの実施形態では、本発明の方法による治療を必要とする患者は、β遮断を必要として、脊髄麻酔下の処置を受け、またはここ３６時間内に脊髄麻酔を投与されていた。
【００６２】
脊髄ブロックを伴う外科手術を受ける、心臓血管合併症のリスクがある患者を保護する作用物質としてのビソプロロール（β遮断薬）の可能性を分析する研究では、研究者らは血圧低下の前兆としてのＡＤＲＢ２遺伝子の多形性を同定した。Ｚａｕｇｇ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１０７：３３−４４（２００７）を参照されたい。Ｚａｕｇｇ  ｅｔ  ａｌ．は、Ｇｌｙ１６Ａｒｇ多形性（ｒｅｆＳＮＰ  ＩＤ：ｒｓ１０４２７１３；配列番号１）のある個人が、ビソプロロール投与に続いて血圧低下を経験する可能性が高いことを見出した。したがっていくつかの実施形態では、本発明の方法による治療を必要とする患者は、β遮断を必要とし、ＡＤＲＢ２  Ｇｌｙ１６Ａｒｇ多形性を保有する。
【００６３】
さらにアジア系である患者は、エスモロール誘発血圧低下をより起こしやすいことが知られている。Ｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＣＣ２３：３０２−６（１９９４）を参照されたい。製造会社の推奨する５００μｇ／ｋｇ体重／分の負荷輸液を使用して、Ｋｏ  ｅｔ  ａｌ．は、この用量を投与された全ての患者が、急性血圧低下を経験したことを発見した（同文献３０３ページ）。負荷量および維持用量の低下によってのみ、研究者らは血圧低下を引き起こすことなく、上室性頻拍性不整脈（ｔａｃｈａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）を制御できた（同文献３０２ページ）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の方法による治療を必要とする患者は、β遮断を必要し、アジア系であり、例えば患者は中国系であり得る。
【実施例】
【００６４】
以下の実施例は例証目的で提供され、本発明の範囲をどのようにも制限するものではない。
【００６５】
表１は、続く研究で用いられたエスモロール組成物の特性を列挙する。「バッチ番号」は、塩酸エスモロールの意図される濃度を指す。「実際のエスモロール濃度」は、下に示されるように、製剤調製時（「動物試験前」）または動物試験の後（「動物試験後」）に非キラルＨＰＬＣ法によって測定された、各特定の製剤中の塩酸エスモロールの実際の濃度を指す。キラルＨＰＬＣ法を使用して、組成物中のＳ異性体とＲ異性体の比率を判定した。動物試験前に測定された実際のエスモロール濃度を使用して、動物投与量を判定した。動物試験前と動物試験後値の濃度の不一致が小さいことは、組成物の安定性を実証する。各製剤のｐＨは、動物試験前および動物試験後に測定された。浸透圧は、動物試験後に測定された。
【００６６】
【表１】
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【００６７】
実施例１
血圧低下に対するエスモロール鏡像異性体の貢献度を分析するモデル系の確立
ヒト患者における塩酸エスモロール注射の血圧低下能力を予測するために、麻酔された雑種犬を利用するモデル系を確立した。１匹のイヌには、６００μｇ／ｋｇ／分の負荷量でラセミ塩酸エスモロールを含有する製剤を３分間にわたり投与し、３００μｇ／ｋｇ／分の１０分間にわたる維持輸液がそれに続き（６００ＲＳ／３００ＲＳと称される）、休薬期間（図１）がそれに続いた。本図および後続の図では、様々な薬剤の輸液の長さが、時間軸に平行なコード化された横線によって示される。２０００μｇ／ｋｇ／分を３分間にわたり投与し、１０００μｇ／ｋｇ／分の１０分間にわたる維持輸液がそれに続き（２０００ＲＳ／１０００ＲＳと称される）、次に４００μｇ／ｋｇ／分を３分間にわたり投与し、２００μｇ／ｋｇ／分の１０分間にわたる維持輸液がそれに続き（４００ＲＳ／２００ＲＳと称される）このプロトコルを繰り返した。実験全体を通じて、平均動脈圧および心拍数をモニターした。塩酸エスモロールのラセミ製剤投与に応えて、平均動脈圧に明白な用量依存性低下があり、用量依存性反射性頻拍がそれに付随して起きた。エスモロール投与が常態では心拍数を低下させることが予期される一方、５００μｇ／ｋｇ／分以上のエスモロール用量での血圧低下に続発する同様の反射頻脈が、ヒトで報告されている。Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．３８：５７９−８５（１９８５）を参照されたい。
【００６８】
ヒトはラセミ塩酸エスモロール処置に応えて、同様に血圧低下（または降圧応答）を示すことが知られているので、これらのデータは、雑種犬が、異なる塩酸エスモロール製剤の血圧低下能力をある程度評価するための妥当な種であることを示唆する。本明細書に記載される実験でイヌに投与された用量は、典型的な臨床用量よりも高かったが、バックグラウンドノイズを超えて効果レベルを十分に増大させることで、再現性を増大させ、１００％に近いイヌに急性血圧低下を誘発するために、本用量が投与された。さらにヒトにおけるエスモロール投与と比較して、イヌモデルは実験誤差内で、平均動脈圧−対−輸液速度の同一の依存性を再現する。したがってイヌにおいてこれらの比較的より高い用量レベルで得られた結論は、ヒトにおけるより低い用量での悪影響の最小化に妥当である。
【００６９】
実施例２
エスモロールのＳ−異性体を含んでなる組成物は、ラセミ調合物と比較して、血圧低下能力の低下を実証する
実施例１の動物モデルは、エスモロールのＳ−異性体を含んでなる組成物と、エスモロールのラセミ混合物を含んでなる組成物とを複雑な生体系内で比較できるようにした。β遮断薬はＲＳラセミ混合物として製造され商品化されることが多い一方で、Ｓ−異性体が全てのβ遮断活性の原因である。Ｍｅｈｖａｒ  ａｎｄ  Ｂｒｏｃｋｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ  Ｓｃｉ，４８２：１８５−２００（２００１）を参照されたい。したがってエスモロールのＳ−異性体は、βアドレナリン作動性遮断剤として、同等量のラセミ混合物よりも約２倍強力である。国際公開第８８／０１６１４号パンフレットを参照されたい。前述したことを考慮して、本明細書に記載される実験は、エスモロールのＳ−異性体を含んでなる組成物と比較した、エスモロールのラセミ混合物を含んでなる組成物の投与を例証し、Ｓ−異性体の投与量は、ラセミ混合物の半量であった。Ｓ−異性体は、ラセミ混合物中に存在する全ての治療能力を実質的に有するので、Ｓ−異性体からなる半量の組成物は、所与の量のエスモロールのラセミ混合物を含んでなる組成物と等治療効果があると見なされた。換言すれば、６００μｇ／ｋｇ／分のラセミ体のエスモロールを含んでなる組成物が投与される場合、直接比較のために投与されるＳ−異性体を含んでなる組成物の等治療効果がある投与／輸液速度は、３００μｇ／ｋｇ／分であった。
【００７０】
最初の実験では、塩酸エスモロールのＳ−異性体を含んでなる組成物の血圧低下能力をラセミ製剤を含んでなる組成物と比較した。平均動脈圧、心拍出量、および全身血管抵抗を実験全体を通じてモニターした。血圧低下（すなわち心拍出量および全身血管抵抗の低下）の原因を理解するために、心拍出量および全身血管抵抗を評価した。
【００７１】
４匹のｌ雑種犬のそれぞれに、用量を増大させながら塩酸エスモロールを投与した（図２〜５）。２匹のイヌ（Ｄ０００２８およびＤＧ００２９）には、１５０μｇ／ｋｇ／分のＳ−異性体製剤を平均動脈圧が定常状態に達するまで与え、その時点で動物を３００μｇ／ｋｇ／分のラセミ製剤に即座に切り替えた（このプロトコルは図３ａおよび４ａで１５０Ｓ／３００ＲＳと称される）。定常状態に達したら輸液を停止し、休薬期間がそれに続いた。３００μｇ／ｋｇ／分のエスモロールのＳ−異性体と、それに続く６００μｇ／ｋｇ／分のエスモロールのラセミ混合物の投与を使用して、双方のイヌで同様のプロトコルを繰り返した（このプロトコルは、図３ｂおよび４ｂの３００Ｓ／６００ＲＳである）。最終プロトコルは１０００μｇ／ｋｇ／分のエスモロールのＳ−異性体の投与と、それに続く２０００μｇ／ｋｇ／分のエスモロールのラセミ混合物の投与と、それに続く１０００μｇ／ｋｇ／分のエスモロールのＳ−異性体を伴った（このプロトコルは、図３ｃおよび４ｃで１０００Ｓ／２０００ＲＳ／１０００Ｓと称される）。
【００７２】
Ｓ−異性体の前にエスモロールのラセミ混合物を投与したこと以外は、同様の一連のプロトコルを別の２匹のイヌ（ＤＧ００２７およびＤＧ００３０）で繰り返した。換言すれば、３００μｇ／ｋｇ／分のエスモロールのラセミ混合物を投与し、１５０μｇ／ｋｇ／分のエスモロールのＳ−異性体の投与がそれに続き（このプロトコルは図２ａおよび５ａで３００ＲＳ／１５０Ｓと称される）、６００μｇ／ｋｇ／分のエスモロールのラセミ混合物を投与し、３００μｇ／ｋｇ／分のエスモロールのＳ−異性体の投与がそれに続き（このプロトコルは図２ｂおよび５ｂで６００ＲＳ／３００Ｓと称される）、２０００μｇ／ｋｇ／分のエスモロールのラセミ混合物を投与し、１０００μｇ／ｋｇ／分のエスモロールのＳ−異性体、次に再度２０００μｇ／ｋｇ／分のエスモロールのラセミ混合物の投与がそれに続いた（このプロトコルは、図２ｃおよび５ｃで２０００ＲＳ／１０００Ｓ／２０００ＲＳと称される）］。
【００７３】
実施例１と同様に、ラセミ製剤は、それがＳ−異性体の投与前または後に投与されたかどうかにかかわらず、４匹のイヌ全てにおいて、平均動脈圧に用量依存性低下を引き起こした。高用量輸液プロトコルでは、２つの製剤間で平均動脈圧に明確な差があった。具体的には、Ｓ−異性体は、ラセミ製剤と比較して顕著により軽度の血圧低下を生じた。一般に、平均動血圧に対するＳ−異性体とラセミ製剤間の区別は、３００μｇ／ｋｇ／分のＳ−異性体と６００μｇ／ｋｇ／分のラセミ混合物が投与される、中間の輸液プロトコルにおいて明白であった（図２ｂおよび５ｂ；図３ｂおよび４ｂを参照されたい）。したがって区別は、ヒトにおけるほとんどの臨床的に妥当な輸液速度よりもおよそ２〜３倍だけ高いラセミ混合物用量（すなわち２００μｇ／ｋｇ／分のラセミ混合物）において、明白であった。２０００ＲＳ／１０００Ｓ／２０００ＲＳ投与プロトコル中には、１０００Ｓ段階で平均動脈圧が増大した（図２ｃを参照されたい）。これらのデータは、Ｒ−異性体がラセミ製剤の血圧低下能力に寄与することを示唆する。
【００７４】
実施例３
エスモロールのＳ−異性体を含んでなる組成物は、ラセミ製剤と比較して血圧低下がより軽度で同様の有効性を示す
本実験の目的は、実施例２で、Ｓ−異性体の投与に続いて（平均動脈圧終点による評価で）観察された血圧低下の減衰に、ラセミ製剤と比較した有効性（すなわちイソプロテレノール誘発頻脈を制御する能力）低下が付随するかどうかを判定することであった。
【００７５】
１匹のイヌにボーラス用量のイソプロテレノール（０．２５μｇ／ｋｇ）を投与して、ベースライン心拍数応答を確立した（図６ａ）。イソプロテレノールは、頻脈を誘発できる非選択的β１アドレナリン作動薬である。休薬期間後、９０μｇ／ｋｇ／分のラセミ製剤（ＲＳ）を１０分間にわたり投与して、即座にイソプロテレノール挑戦がそれに続いた。休薬期間後、４５μｇ／ｋｇ／分のＳ−異性体（Ｓ）を１０分間にわたり投与し、即座に別のイソプロテレノール投与がそれに続いた。１５０μｇ／ｋｇ／分のＳ−異性体とそれに続く３００μｇ／ｋｇ／分のラセミ製剤（図６ｂ）、次に２０００μｇ／ｋｇ／分のラセミ製剤とそれに続く１０００μｇ／ｋｇ／分のＳ−異性体（図６ｃ）を使用して、このプロトコルを繰り返した。実施例２と同様に、ラセミ製剤は、Ｓ−異性体と比較して、平均動脈圧により大きな用量依存性低下を引き起こした。
【００７６】
高輸液速度では、２つの製剤間で、平均動脈圧応答にかなり大きな差があった。具体的には、Ｓ−異性体は、ラセミ製剤と比較して顕著により軽度の血圧低下を生じた。エスモロール輸液速度が増大すると、イソプロテレノール挑戦に続いて、心拍数の用量依存性低下が観察された。エスモロール用量が増大すると、イソプロテレノールが相互作用する受容体数が低下することから、観察された心拍数の用量依存性低下が予期された。より重要なことには、Ｓ−異性体の治療的当量は、イソプロテレノール誘発頻脈の低下において、ラセミ製剤と同程度の有効性を一貫して実証した。合計するとこのデータは、Ｓ−異性体が非常に広範な輸液速度にわたり、ラセミ製剤と比較して、血圧低下（平均動脈圧終点）がより軽度で同様の有効性（心拍数終点）を示すことを示唆する。
【００７７】
実施例４
エスモロールのＳ−異性体は、ラセミおよびＲ−異性体製剤と比較して、顕著により軽度の血圧低下を生じる。
塩酸エスモロールのＲ−異性体のみの製剤の血圧低下能力を、Ｓ−異性体およびラセミ製剤と比較した。３匹の雑種犬のそれぞれに、ラテン方格法を使用して、それぞれ２つの輸液速度で３種の製剤全てを投与した（図７〜９）。例えば動物ＤＧ００２４には、３００μｇ／ｋｇ／分のラセミ製剤を１０分間にわたり与え、その時点で動物を１５０μｇ／ｋｇ／分のＳ−異性体製剤に即座に切り替え、１０分間の時点で動物を１５０μｇ／ｋｇ／分のＲ−異性体製剤に即座に切り替え、１０分間（このプロトコルは、図７ａで３００ＲＳ／１５０Ｓ／１５０Ｒと称される）で、休薬期間がそれに続いた。高輸液速度プロトコルを使用して、動物ＤＧ００２４でこのプロトコルを繰り返した（すなわち２０００μｇ／ｋｇ／分のラセミ製剤を１０分間、１０００μｇ／ｋｇ／分のＳ−異性体を１０分間、２０００μｇ／ｋｇ／分のラセミ製剤を１０分間；このプロトコルは、図７ｂで２０００ＲＳ／１０００Ｓ／１０００Ｒと称される）。動物ＤＧ００３２およびＤＧ００３３の処置順序とモニターされたパラメータを、図８ａおよび８ｂおよび図９ａおよび９ｂにそれぞれ示す。
【００７８】
低輸液速度では、３種の製剤間で観察された平均動脈圧の差はなかった。この所見は、輸液速度が、エスモロールのＳ−異性体でおよそ３００μｇ／ｋｇ／分、ラセミ混合物で６００μｇ／ｋｇ／分になるまで、Ｓ−異性体とラセミ製剤間の区別がイヌにおいて発現しないことを示す、実施例２からの所見と一致する。
【００７９】
高用量輸液速度では、Ｓ−異性体製剤に続いて、ラセミ製剤と比較して平均動脈圧に顕著な差があった。具体的には、Ｓ−異性体製剤輸液に続いて、ラセミ製剤と比較して平均動脈圧が改善された（または上昇した）。この所見もまた、上の実施例２で観察されたものと一致する。
【００８０】
図２〜５および７〜９の高用量輸液プロトコルからの個々の動物データを合わせて、図１０に提示する。輸液前（すなわち特定輸液開始直前の休止ベースライン状態）値からの平均動脈圧（ＭＡＰ）の変化は、次のように計算した百分率変化として示される。［（（輸液終了時の値−輸液開始時の値）／輸液開始時の値）＊１００］。これらのデータに基づいて、ベースラインから出発して、ＲＳラセミ混合物の投与がＭＡＰを４０％低下させたのに対し、Ｓ−異性体製剤の投与は１３％のみ低下させた。興味深いことに、Ｒ−異性体製剤の投与効果はこれらの値の中間であり、１９％の低下がもたらされる。Ｒ−異性体とＳ−異性体製剤の投与効果の合計は、実質的にＲＳ投与の効果と同等であり、これらの実験における１０００μｇ／ｋｇ／分のＲと１０００μｇ／ｋｇ／分のＳ、および２０００μｇ／ｋｇ／分のＲＳの薬剤の相対輸液速度に一致する。
【００８１】
異なる初期状態からの出発が、ＭＡＰに及ぼす効果を図１１に示す。したがってＲＳラセミ混合物が投与されている初期状態からの出発では、ＭＡＰはＳ−異性体投与時に実際には３４％増大し、それによってＳ−異性体製剤の投与が、ラセミ混合物の投与によって誘発される降圧効果からの回復を引き起こすことが実証される。他方、動物がＳ−異性体製剤を投与されている初期状態からの出発では、引き続くＲＳラセミ混合物製剤の投与はＭＡＰを３２％低下させ、これはＲＳからＳへの実験の逆方向とほぼ同等である。
【００８２】
Ｒ−異性体製剤の投与に続く心臓血管変化は、ラセミ製剤の投与に続くものと定性的に同一であった。これらのデータは、Ｒ−異性体が、平均動脈圧低下（すなわち血圧低下）をはじめとする、ラセミ製剤に続いて観察された心臓血管変化に寄与することを示す。総合すると、実施例１〜４からのデータは、実験的に心拍数が増大された場合、Ｒ−異性体が、明白な固有の心拍数低下能力なしに、ラセミ混合物の投与によって観察された血圧低下に顕著に寄与するようであることを示唆する。
【００８３】
実施例５
エスモロールのＳ−異性体を含んでなる組成物は、顕著により軽度の血圧低下を生じ、ラセミ混合物を含んでなる組成物と比較して同様の有効性を示す
本実験の目的は、より広範囲の用量を試験して実施例３よりも多い試験対象を使用することで、Ｓ−異性体の投与に続いて（平均動脈圧終点によって実証される）血圧低下の減衰に、ラセミ製剤と比較して実質的に等しい効能（すなわちイソプロテレノール誘発頻脈を制御する能力）が付随することを実証して、実施例３の結果を確認することであった。
【００８４】
実験プロトコルは、本質的に実施例３に記載されるように実施した。要約すると、それぞれのイヌにラセミエスモロール（ＲＳ）を指示用量で１０分間にわたり投与し、即座にイソプロテレノール挑戦がそれに続いた（０．２５μｇ／ｋｇのボーラス用量のイソプロテレノール）。休薬期間後、等治療効果用量のＳ−異性体（Ｓ）が１０分間にわたり投与されて、即座に別のイソプロテレノール挑戦がそれに続いた。このプロトコルを９０μｇ／ｋｇ／分のＲＳと４５μｇ／ｋｇ／分のＳ（イヌ５匹）、３００μｇ／ｋｇ／分のＲＳと１５０μｇ／ｋｇ／分のＳ（イヌ１匹）、６００μｇ／ｋｇ／分のＲＳと３００μｇ／ｋｇ／分のＳ（イヌ３匹）、１０００μｇ／ｋｇ／分のＲＳと５００μｇ／ｋｇ／分のＳ（イヌ４匹）、および２０００μｇ／ｋｇ／分のＲＳと１０００μｇ／ｋｇ／分のＳ（イヌ３匹）で実施した。
【００８５】
図１２Ａは、エスモロールのラセミ体またはＳ−異性体の輸液を与えられたイヌにおける、イソプロテレノール挑戦に続く、平均動脈圧と心拍数に対する影響を記載の輸液速度で比較する。全ての用量で、エスモロールのラセミ体の所与の用量とＳ−異性体の等治療効果用量とを比較すると（すなわちラセミ混合物の半量を含んでなるＳ−異性体の用量、例えば９０μｇ／ｋｇ／分のエスモロールのラセミ製剤と比較して４５μｇ／ｋｇ／分のＳ−異性体製剤）、心拍数の百分率低下は本質的に同一であったしたがってラセミ製剤の半分の用量で投与されるエスモロールのＳ−異性体製剤は、同等の治療効果（すなわち心拍数低下）を生じることができる。しかし平均動脈圧低下によって判定される降圧効果は、６００μｇ／ｋｇ／分のラセミエスモロールと３００μｇ／ｋｇ／分のＳ−異性体製剤を超える用量で、顕著に異なった。例えば１０００μｇ／ｋｇ／分のラセミエスモロール輸液速度での平均動脈圧の低下が約２０ｍｍＨｇであったのに対し、５００μｇ／ｋｇ／分のＳ−異性体の等治療効果用量での平均動脈圧低下は、約１０ｍｍＨｇであった。したがってラセミ混合物中のＲ異性体の存在は、ラセミエスモロールに付随する血圧低下に顕著に寄与する。特に、Ｓ−異性体の治療的当量は、イソプロテレノール誘発頻脈の低下において、ラセミ製剤と同程度の有効性を一貫して実証した（全ての用量にわたる）。
【００８６】
より低い用量範囲における、エスモロールのラセミ体とＳ−異性体間の血圧低下能力における真の差次的効果をより良く推定するために、イソプロテレノール挑戦実験の一部ではなかったが、その他の点では完全に同じように処理されたその他のイヌからのデータを図１２Ａからのデータセットと組み合わせて、図１２Ｂに示す。いかなる交絡変数をも回避するために、追加的なデータ点は、記載用量が最初に投与され、または記載用量に十分な洗い出し期間が先行したイヌからのみ得た。サンプルサイズの増大は、６００μｇ／ｋｇ／分のラセミエスモロール（イヌ７匹）と３００μｇ／ｋｇ／分のＳ−異性体（イヌ５匹）の投与比較において、平均動脈圧の統計的有意差を明らかにした。したがって図１２Ａにおいて、より低い用量で見られる平均動脈圧の有意な区別の欠如は、比較的より小さなサンプルサイズと、生物学的変動のためであると思われる。
【００８７】
これらのデータは、エスモロールのＳ−異性体の等治療効果用量が、非常に広範な輸液速度にわたり、それぞれの平均動脈圧変化で実証されるように、血圧低下が顕著により軽度で、エスモロールのラセミ体の相当する用量の全ての治療効果（すなわち心拍数低下）を達成し得ることを実証する。
【００８８】
実施例６
イヌモデルのヒトとの関連性
バックグラウンドノイズを超えて効果レベルを十分に増大させることで、再現性を増大させ、１００％に近いイヌに急性血圧低下を誘発するために、本明細書に記載される実験でイヌに投与されたエスモロール用量は、ヒトで使用される典型的な臨床用量よりも高くある必要があった。本明細書で雑種犬について得られた結果が、臨床的に妥当であることを確認するために、Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．によって塩酸エスモロールの無作為化対照臨床試験のメタ分析において得られた収縮期血圧結果中の最大加重平均差（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２０１１  Ｆｅｂ；１１２（２）：２６７−８１）に、本明細書で得られた実験結果からのデータを重ね合わせた。図１３に示されるように、これらのデータは、ヒト患者が、エスモロールのラセミ混合物の所与の用量で、イヌモデルの２倍を超える重症度の臨床血圧低下を経験したことを実証する。さらになおも、図１２Ａおよび１２Ｂは、ヒトにおいて臨床的に妥当なラセミ混合物の用量（すなわち３００μｇ／ｋｇ／分のラセミ混合物）で、イヌにおいて観察された有意な区別を実証する。（Ｓ−異性体製剤の等治療効果用量と比較して）エスモロールのラセミ混合物の所与の用量によって、ヒトによって経験される降圧効果の２倍を超える増大を考慮すると、これらのデータは、イヌで得られた結論が、ヒトにおいて臨床的に妥当なさらにより低い用量における、悪影響の最小化にとって、妥当であることを確認する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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