(57)【要約】本発明は、炎症性皮膚疾患または増殖性皮膚疾患の治療または予防のための解糖阻害剤、タンパク質糖化阻害剤、抗ウイルス剤、およびインスリン受容体およびIGF-1受容体の下方制御剤として有用であることができる化合物および方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量の構造式I：
【化１】
2014505058.tif 000091
の化合物またはその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、皮膚疾患の治療方法
[式中、
XはOおよびSからなる群から選択され；
R1、R2、R3およびR6は独立して水素、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、-OC(O)アルキル、OCO2アルキル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、N-スルホンアミド、N-アミドおよびカーバメートからなる群から選択され、いずれも適宜置換されていてもよく；
R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、-OC(O)アルキル、OCO2アルキル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、N-スルホンアミド、N-アミド、カーバメート、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、-N(R7)OR8、-ON(R9)2、-N(R10)N(R11)2からなる群から選択され、いずれも適宜置換されていてもよく、あるいはR4およびR5は一緒になって=N-OR12および=N-N(R13)2からなる群から選択され；
R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13はそれぞれ独立して水素およびアルキルからなる群から選択され、該アルキルは適宜置換されていてもよい]。
【請求項２】
皮膚疾患が炎症性皮膚疾患または増殖性皮膚疾患である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
化合物が構造式II
【化２】
2014505058.tif 000092
またはその塩である、請求項２記載の方法
[式中、
R14、R15、R16およびR17は独立して水素、COCH3、COCH2CH3およびCOCH2CH2CH3からなる群から選択され；
R4およびR5は独立して水素、Cl、Br、I、18Fおよび19Fからなる群から選択される]。
【請求項４】
R4およびR5が独立して水素、18Fおよび19Fからなる群から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
R14、R15、R16およびR17が独立して水素およびCOCH3からなる群から選択される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
化合物が構造式IIIまたは構造式IV
【化３】
2014505058.tif 000093
【化４】
2014505058.tif 000094
またはその塩である、請求項２記載の方法
[式中、
R14、R15、R16およびR17は独立して水素、COCH3、COCH2CH3およびCOCH2CH2CH3からなる群から選択され；
R4およびR5は独立してアルキル、低級アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アルケニル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキリデン、アルキニル、アミド、カルバモイル、アシルアミノ、カーバメート、O-カルバミル、N-カルバミル、カルボニル、カルボキシ、カルボキシレート、エステル、エーテル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドラジニル、ヒドロキシアルキル、イソシアネート、イソチオシアネート、メルカプチル、ニトロ、オキシ、NH2、NR18R19およびNHCOR20からなる群から選択され；
R18およびR19は水素、アルキル、低級アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、アルケニル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキリデン、アルキニル、アミド、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドラジニルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
R20は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキリデン、アルキニル、アミド、カルバモイル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択される]。
【請求項７】
R14、R15、R16およびR17が水素である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
化合物が構造式V
【化５】
2014505058.tif 000095
またはその塩である、請求項２記載の方法
[式中、R14、R15、R16およびR17は独立して水素、COCH3、COCH2CH3およびCOCH2CH2CH3からなる群から選択される]。
【請求項９】
炎症性皮膚疾患または増殖性皮膚疾患が乾癬、プラーク乾癬、尋常性乾癬、限局性膿疱性乾癬、膿疱（pustule）乾癬、アロポー限局性連続性肢端皮膚炎、膿疱性掌乾癬、膿疱性足底乾癬、汎発性膿疱性乾癬、ツンブッシュ（von Zumbuch）全身性膿疱性乾癬、稗粒腫乾癬、アロポー汎発性連続性皮膚炎、疱疹状膿痂疹皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥脱性皮膚炎、鬱滞性皮膚炎、口囲皮膚炎、座瘡、酒さ、腫れ物、吹き出物、天疱瘡、蜂巣炎、グロヴァー病、汗腺膿瘍、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、鼻瘤、偽性毛嚢炎毛瘡、炎症反応、薬疹、紅斑、多形性紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、湿疹、乾燥症、テロシス（terosis）、魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖症、角化症、掻痒、新生児頭部皮膚炎、鱗屑、初期皮膚線条、皮膚病、熱傷、皮膚過敏反応（ツタウルシおよび有毒オークなど）、褥瘡性潰瘍、褥瘡、糖尿病性潰瘍、表皮水疱症、湿疹様皮膚炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性浮腫、脈管炎、真皮好酸球増多症、白斑、円形脱毛症、皮膚がん、皮膚T細胞性リンパ腫、基底細胞がん、結節性基底細胞がん、嚢胞性基底細胞がん、瘢痕性基底細胞がん、浸潤性基底細胞がん、小結節性基底細胞がん、表在性基底細胞がん、色素性基底細胞がん、ヤコビ（Jacobi）潰瘍、ピンカス（Pinkus）線維上皮腫、ポリープ状基底細胞がん、細孔様基底細胞がん、異常基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、腺様扁平上皮細胞がん、明細胞扁平上皮細胞がん、紡錘細胞扁平上皮細胞がん、印環細胞扁平上皮細胞がん、類基底扁平上皮細胞がん、いぼ状がん、ケラトアカントーマ、ボーエン病、マルジョラン潰瘍、黒色腫、悪性黒子、悪性黒子型黒色腫、表在拡大型黒色腫、末端性黒子性黒色腫、粘膜黒色腫、結節性黒色腫、ポリープ状黒色腫、線維形成性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、軟部組織黒色腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞がん、カポジ肉腫、紡錘細胞腫瘍、皮脂腺がん、小球性付属器がん、ページェット病、非定型線維黄色腫、平滑筋肉腫、血管肉腫およびメルケル細胞がんからなる群から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
さらに細胞分化剤、抗増殖剤、ミトコンドリア阻害剤、局所ステロイド、免疫抑制化合物、JAK2阻害剤、JAK3阻害剤、STAT3阻害剤、STAT5阻害剤、HIP-1a阻害剤、副甲状腺ホルモン関連タンパク（PTHrP）アゴニスト、細胞接着遮断薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗菌剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、分裂抑制剤、チロシンキナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、がん免疫療法モノクローナル抗体、抗腫瘍抗生物質製剤、抗がん剤、自食作用誘発剤、抗乾癬薬およびD-マンノースからなる群から選択される別の治療剤を投与することを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項１１】
実施例1〜83からなる群から選択される治療的有効量の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、皮膚疾患の治療方法。
【請求項１２】
皮膚疾患が炎症性皮膚疾患または増殖性皮膚疾患である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
炎症性皮膚疾患または増殖性皮膚疾患が乾癬、プラーク乾癬、尋常性乾癬、限局性膿疱性乾癬、膿疱（pustule）乾癬、アロポー限局性連続性肢端皮膚炎、膿疱性掌乾癬、膿疱性足底乾癬、汎発性膿疱性乾癬、ツンブッシュ（von Zumbuch）全身性膿疱性乾癬、稗粒腫乾癬、アロポー汎発性連続性皮膚炎、疱疹状膿痂疹皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥脱性皮膚炎、鬱滞性皮膚炎、口囲皮膚炎、座瘡、酒さ、腫れ物、吹き出物、天疱瘡、蜂巣炎、グロヴァー病、汗腺膿瘍、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、鼻瘤、偽性毛嚢炎毛瘡、炎症反応、薬疹、紅斑、多形性紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、湿疹、乾燥症、テロシス（terosis）、魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖症、角化症、掻痒、新生児頭部皮膚炎、鱗屑、初期皮膚線条、皮膚病、熱傷、皮膚過敏反応（ツタウルシおよび有毒オークなど）、褥瘡性潰瘍、褥瘡、糖尿病性潰瘍、表皮水疱症、湿疹様皮膚炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性浮腫、脈管炎、真皮好酸球増多症、白斑、円形脱毛症、皮膚がん、皮膚T細胞性リンパ腫、基底細胞がん、結節性基底細胞がん、嚢胞性基底細胞がん、瘢痕性基底細胞がん、浸潤性基底細胞がん、小結節性基底細胞がん、表在性基底細胞がん、色素性基底細胞がん、ヤコビ（Jacobi）潰瘍、ピンカス（Pinkus）線維上皮腫、ポリープ状基底細胞がん、細孔様基底細胞がん、異常基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、腺様扁平上皮細胞がん、明細胞扁平上皮細胞がん、紡錘細胞扁平上皮細胞がん、印環細胞扁平上皮細胞がん、類基底扁平上皮細胞がん、いぼ状がん、ケラトアカントーマ、ボーエン病、マルジョラン潰瘍、黒色腫、悪性黒子、悪性黒子型黒色腫、表在拡大型黒色腫、末端性黒子性黒色腫、粘膜黒色腫、結節性黒色腫、ポリープ状黒色腫、線維形成性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、軟部組織黒色腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞がん、カポジ肉腫、紡錘細胞腫瘍、皮脂腺がん、小球性付属器がん、ページェット病、非定型線維黄色腫、平滑筋肉腫、血管肉腫およびメルケル細胞がんからなる群から選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
さらに細胞分化剤、抗増殖剤、ミトコンドリア阻害剤、局所ステロイド、免疫抑制化合物、JAK2阻害剤、JAK3阻害剤、STAT3阻害剤、STAT5阻害剤、HIP-1a阻害剤、副甲状腺ホルモン関連タンパク(PTHrP)アゴニスト、細胞接着遮断薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗菌剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、分裂抑制剤、チロシンキナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、がん免疫療法モノクローナル抗体、抗腫瘍抗生物質製剤、抗がん剤、自食作用誘発剤、抗乾癬薬およびD-マンノースからなる群から選択される別の治療剤を投与することを特徴とする、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
化合物が構造式：
【化６】
2014505058.tif 000096
である、請求項２記載の方法。
【請求項１６】
炎症性皮膚疾患または増殖性皮膚疾患が乾癬、プラーク乾癬、尋常性乾癬、限局性膿疱性乾癬、膿疱（pustule）乾癬、アロポー限局性連続性肢端皮膚炎、膿疱性掌乾癬、膿疱性足底乾癬、汎発性膿疱性乾癬、ツンブッシュ（von Zumbuch）全身性膿疱性乾癬、稗粒腫乾癬、アロポー汎発性連続性皮膚炎、疱疹状膿痂疹皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥脱性皮膚炎、鬱滞性皮膚炎、口囲皮膚炎、座瘡、酒さ、腫れ物、吹き出物、天疱瘡、蜂巣炎、グロヴァー病、汗腺膿瘍、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、鼻瘤、偽性毛嚢炎毛瘡、炎症反応、薬疹、紅斑、多形性紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、湿疹、乾燥症、テロシス（terosis）、魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖症、角化症、掻痒、新生児頭部皮膚炎、鱗屑、初期皮膚線条、皮膚病、熱傷、皮膚過敏反応（ツタウルシおよび有毒オークなど)、褥瘡性潰瘍、褥瘡、糖尿病性潰瘍、表皮水疱症、湿疹様皮膚炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性浮腫、脈管炎、真皮好酸球増多症、白斑、円形脱毛症、皮膚がん、皮膚T細胞性リンパ腫、基底細胞がん、結節性基底細胞がん、嚢胞性基底細胞がん、瘢痕性基底細胞がん、浸潤性基底細胞がん、小結節性基底細胞がん、表在性基底細胞がん、色素性基底細胞がん、ヤコビ（Jacobi）潰瘍、ピンカス（Pinkus）線維上皮腫、ポリープ状基底細胞がん、細孔様基底細胞がん、異常基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、腺様扁平上皮細胞がん、明細胞扁平上皮細胞がん、紡錘細胞扁平上皮細胞がん、印環細胞扁平上皮細胞がん、類基底扁平上皮細胞がん、いぼ状がん、ケラトアカントーマ、ボーエン病、マルジョラン潰瘍、黒色腫、悪性黒子、悪性黒子型黒色腫、表在拡大型黒色腫、末端性黒子性黒色腫、粘膜黒色腫、結節性黒色腫、ポリープ状黒色腫、線維形成性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、軟部組織黒色腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞がん、カポジ肉腫、紡錘細胞腫瘍、皮脂腺がん、小球性付属器がん、ページェット病、非定型線維黄色腫、平滑筋肉腫、血管肉腫およびメルケル細胞がんからなる群から選択される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
さらに細胞分化剤、抗増殖剤、ミトコンドリア阻害剤、局所ステロイド、免疫抑制化合物、JAK2阻害剤、JAK3阻害剤、STAT3阻害剤、STAT5阻害剤、HIP-1a阻害剤、副甲状腺ホルモン関連タンパク(PTHrP)アゴニスト、細胞接着遮断薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗菌剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、分裂抑制剤、チロシンキナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、がん免疫療法モノクローナル抗体、抗腫瘍抗生物質製剤、抗がん剤、自食作用誘発剤、抗乾癬薬およびD-マンノースからなる群から選択される別の治療剤を投与することを特徴とする、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
構造式I
【化７】
2014505058.tif 000097
で示される化合物またはその塩とともに、医薬的に許容される担体を含む、皮膚疾患の治療用局所医薬組成物
[式中、XはOおよびSからなる群から選択され；
R1、R2、R3およびR6は独立して水素、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、-OC(O)アルキル、OCO2アルキル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、N-スルホンアミド、N-アミドおよびカーバメートからなる群から選択され、いずれも適宜置換されていてもよく；
R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、-OC(O)アルキル、OCO2アルキル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、N-スルホンアミド、N-アミド、カーバメート、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、-N(R7)OR8、-ON(R9)2、-N(R10)N(R11)2からなる群から選択され、いずれも適宜置換されていてもよく、あるいはR4およびR5は一緒になって=N-OR12および=N-N(R13)2からなる群から選択され；
R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13はそれぞれ独立して水素およびアルキルからなる群から選択され、該アルキルは適宜置換されていてもよい]。
【請求項１９】
組成物がゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏またはペーストである、請求項１６記載の局所医薬組成物。
【請求項２０】
化合物が構造式II
【化８】
2014505058.tif 000098
またはその塩である、請求項１９記載の局所医薬組成物
[式中、R14、R15、R16およびR17は独立して水素、COCH3、COCH2CH3およびCOCH2CH2CH3からなる群から選択され；
R4およびR5は独立して水素、Cl、Br、I、18Fおよび19Fからなる群から選択される]。
【請求項２１】
R4およびR5が独立して水素、18Fおよび19Fからなる群から選択される、請求項２０記載の局所医薬組成物。
【請求項２２】
R14、R15、R16およびR17が独立して水素およびCOCH3からなる群から選択される、請求項２１記載の局所医薬組成物。
【請求項２３】
化合物が構造式IIIおよびIV
【化９】
2014505058.tif 000099
【化１０】
2014505058.tif 000100
またはその塩である、請求項１９記載の局所医薬組成物
[式中、R14、R15、R16およびR17は独立して水素、COCH3、COCH2CH3およびCOCH2CH2CH3からなる群から選択され；
R4およびR5は独立してアルキル、低級アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アルケニル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキリデン、アルキニル、アミド、カルバモイル、アシルアミノ、カーバメート、O-カルバミル、N-カルバミル、カルボニル、カルボキシ、カルボキシレート、エステル、エーテル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドラジニル、ヒドロキシアルキル、イソシアネート、イソチオシアネート、メルカプチル、ニトロ、オキシ、NH2、NR18R19およびNHCOR20からなる群から選択され；
R18およびR19は水素、アルキル、低級アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、アルケニル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキリデン、アルキニル、アミド、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドラジニルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
R20は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキリデン、アルキニル、アミド、カルバモイル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択される]。
【請求項２４】
R14、R15、R16およびR17は水素である、請求項２３記載の局所医薬組成物。
【請求項２５】
化合物が構造式V
【化１１】
2014505058.tif 000101
またはその塩である、請求項１９記載の局所医薬組成物
[式中、R14、R15、R16およびR17は独立して水素、COCH3、COCH2CH3およびCOCH2CH2CH3からなる群から選択される]。
【請求項２６】
さらに細胞分化剤、抗増殖剤、ミトコンドリア阻害剤、局所ステロイド、免疫抑制化合物、JAK2阻害剤、JAK3阻害剤、STAT3阻害剤、STAT5阻害剤、HIP-1a阻害剤、副甲状腺ホルモン関連タンパク(PTHrP)アゴニスト、細胞接着遮断薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗菌剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、分裂抑制剤、チロシンキナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、がん免疫療法モノクローナル抗体、抗腫瘍抗生物質製剤、抗がん剤、自食作用誘発剤、抗乾癬薬およびD-マンノースからなる群から選択される別の治療剤を含む、請求項１９記載の局所医薬組成物。
【請求項２７】
実施例1〜83からなる群から選択される化合物とともに医薬的に許容される担体を含む、皮膚疾患の治療用局所医薬組成物。
【請求項２８】
組成物がゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏またはペーストである、請求項２７記載の局所医薬組成物。
【請求項２９】
構造式：
【化１２】
2014505058.tif 000102
を有する化合物とともに医薬的に許容される担体を含む、皮膚疾患の治療用局所医薬組成物。
【請求項３０】
組成物がゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏またはペーストである、請求項２９記載の局所医薬組成物。
【請求項３１】
さらに細胞分化剤、抗増殖剤、ミトコンドリア阻害剤、局所ステロイド、免疫抑制化合物、JAK2阻害剤、JAK3阻害剤、STAT3阻害剤、STAT5阻害剤、HIP-1a阻害剤、副甲状腺ホルモン関連タンパク(PTHrP)アゴニスト、細胞接着遮断薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗菌剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、分裂抑制剤、チロシンキナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、がん免疫療法モノクローナル抗体、抗腫瘍抗生物質製剤、抗がん剤、自食作用誘発剤、抗乾癬薬およびD-マンノースからなる群から選択される別の治療剤を含む、請求項２９記載の局所医薬組成物。
【請求項３２】
皮膚疾患の予防または治療のための医薬の製造に用いる構造式I
【化１３】
2014505058.tif 000103
で示される化合物またはその塩
[式中、XはOおよびSからなる群から選択され；
R1、R2、R3およびR6は独立して水素、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、-OC(O)アルキル、OCO2アルキル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、N-スルホンアミド、N-アミドおよびカーバメートからなる群から選択され、いずれも適宜置換されていてもよく；
R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、-OC(O)アルキル、OCO2アルキル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、N-スルホンアミド、N-アミド、カーバメート、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、-N(R7)OR8、-ON(R9)2、-N(R10)N(R11)2からなる群から選択され、いずれも適宜置換されていてもよく、あるいはR4およびR5は一緒になって=N-OR12および=N-N(R13)2からなる群から選択され；
R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13はそれぞれ独立して水素およびアルキルからなる群から選択され、該アルキルは適宜置換されていてもよい]。
【請求項３３】
皮膚疾患が炎症性皮膚疾患または増殖性皮膚疾患である、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
化合物が構造式II
【化１４】
2014505058.tif 000104
またはその塩である、請求項３３記載の化合物
[式中、R14、R15、R16およびR17は独立して水素、COCH3、COCH2CH3およびCOCH2CH2CH3からなる群から選択され；
R4およびR5は独立して水素、Cl、Br、I、18Fおよび19Fからなる群から選択される]。
【請求項３５】
R4およびR5が独立して水素、18Fおよび19Fからなる群から選択される、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
R14、R15、R16およびR17が独立して水素およびCOCH3からなる群から選択される、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
化合物が構造式IIIまたは構造式IV
【化１５】
2014505058.tif 000105
【化１６】
2014505058.tif 000106
またはその塩である、請求項３３記載の化合物
[式中、R14、R15、R16およびR17は独立して水素、COCH3、COCH2CH3およびCOCH2CH2CH3からなる群から選択され；
R4およびR5は独立してアルキル、低級アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アルケニル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキリデン、アルキニル、アミド、カルバモイル、アシルアミノ、カーバメート、O-カルバミル、N-カルバミル、カルボニル、カルボキシ、カルボキシレート、エステル、エーテル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドラジニル、ヒドロキシアルキル、イソシアネート、イソチオシアネート、メルカプチル、ニトロ、オキシ、NH2、NR18R19およびNHCOR20からなる群から選択され；
R18およびR19は水素、アルキル、低級アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、アルケニル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキリデン、アルキニル、アミド、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドラジニルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
R20は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキリデン、アルキニル、アミド、カルバモイル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択される]。
【請求項３８】
R14、R15、R16およびR17が水素である、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
化合物が構造式V
【化１７】
2014505058.tif 000107
またはその塩である、請求項３３記載の化合物
[式中、R14、R15、R16およびR17は独立して水素、COCH3、COCH2CH3およびCOCH2CH2CH3からなる群から選択される]。
【請求項４０】
炎症性皮膚疾患または増殖性皮膚疾患が乾癬、プラーク乾癬、尋常性乾癬、限局性膿疱性乾癬、膿疱（pustule）乾癬、アロポー限局性連続性肢端皮膚炎、膿疱性掌乾癬、膿疱性足底乾癬、汎発性膿疱性乾癬、ツンブッシュ（von Zumbuch）全身性膿疱性乾癬、稗粒腫乾癬、アロポー汎発性連続性皮膚炎、疱疹状膿痂疹皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥脱性皮膚炎、鬱滞性皮膚炎、口囲皮膚炎、座瘡、酒さ、腫れ物、吹き出物、天疱瘡、蜂巣炎、グロヴァー病、汗腺膿瘍、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、鼻瘤、偽性毛嚢炎毛瘡、炎症反応、薬疹、紅斑、多形性紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、湿疹、乾燥症、テロシス（terosis）、魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖症、角化症、掻痒、新生児頭部皮膚炎、鱗屑、初期皮膚線条、皮膚病、熱傷、皮膚過敏反応（ツタウルシおよび有毒オークなど)、褥瘡性潰瘍、褥瘡、糖尿病性潰瘍、表皮水疱症、湿疹様皮膚炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性浮腫、脈管炎、真皮好酸球増多症、白斑、円形脱毛症、皮膚がん、皮膚T細胞性リンパ腫、基底細胞がん、結節性基底細胞がん、嚢胞性基底細胞がん、瘢痕性基底細胞がん、浸潤性基底細胞がん、小結節性基底細胞がん、表在性基底細胞がん、色素性基底細胞がん、ヤコビ（Jacobi）潰瘍、ピンカス（Pinkus）線維上皮腫、ポリープ状基底細胞がん、細孔様基底細胞がん、異常基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、腺様扁平上皮細胞がん、明細胞扁平上皮細胞がん、紡錘細胞扁平上皮細胞がん、印環細胞扁平上皮細胞がん、類基底扁平上皮細胞がん、いぼ状がん、ケラトアカントーマ、ボーエン病、マルジョラン潰瘍、黒色腫、悪性黒子、悪性黒子型黒色腫、表在拡大型黒色腫、末端性黒子性黒色腫、粘膜黒色腫、結節性黒色腫、ポリープ状黒色腫、線維形成性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、軟部組織黒色腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞がん、カポジ肉腫、紡錘細胞腫瘍、皮脂腺がん、小球性付属器がん、ページェット病、非定型線維黄色腫、平滑筋肉腫、血管肉腫およびメルケル細胞がんからなる群から選択される、請求項３３記載の化合物。
【請求項４１】
実施例1〜83からなる群から選択される皮膚疾患の予防または治療のための医薬の製造に用いる化合物。
【請求項４２】
皮膚疾患が炎症性皮膚疾患または増殖性皮膚疾患である、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
化合物が構造式：
【化１８】
2014505058.tif 000108
で示される、皮膚疾患の予防または治療のための医薬の製造に用いる化合物。
【請求項４４】
皮膚疾患が炎症性皮膚疾患または増殖性皮膚疾患である、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
炎症性皮膚疾患または増殖性皮膚疾患が乾癬、プラーク乾癬、尋常性乾癬、限局性膿疱性乾癬、膿疱（pustule）乾癬、アロポー限局性連続性肢端皮膚炎、膿疱性掌乾癬、膿疱性足底乾癬、汎発性膿疱性乾癬、ツンブッシュ（von Zumbuch）全身性膿疱性乾癬、稗粒腫乾癬、アロポー汎発性連続性皮膚炎、疱疹状膿痂疹皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥脱性皮膚炎、鬱滞性皮膚炎、口囲皮膚炎、座瘡、酒さ、腫れ物、吹き出物、天疱瘡、蜂巣炎、グロヴァー病、汗腺膿瘍、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、鼻瘤、偽性毛嚢炎毛瘡、炎症反応、薬疹、紅斑、多形性紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、湿疹、乾燥症、テロシス（terosis）、魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖症、角化症、掻痒、新生児頭部皮膚炎、鱗屑、初期皮膚線条、皮膚病、熱傷、皮膚過敏反応（ツタウルシおよび有毒オークなど)、褥瘡性潰瘍、褥瘡、糖尿病性潰瘍、表皮水疱症、湿疹様皮膚炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性浮腫、脈管炎、真皮好酸球増多症、白斑、円形脱毛症、皮膚がん、皮膚T細胞性リンパ腫、基底細胞がん、結節性基底細胞がん、嚢胞性基底細胞がん、瘢痕性基底細胞がん、浸潤性基底細胞がん、小結節性基底細胞がん、表在性基底細胞がん、色素性基底細胞がん、ヤコビ（Jacobi）潰瘍、ピンカス（Pinkus）線維上皮腫、ポリープ状基底細胞がん、細孔様基底細胞がん、異常基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、腺様扁平上皮細胞がん、明細胞扁平上皮細胞がん、紡錘細胞扁平上皮細胞がん、印環細胞扁平上皮細胞がん、類基底扁平上皮細胞がん、いぼ状がん、ケラトアカントーマ、ボーエン病、マルジョラン潰瘍、黒色腫、悪性黒子、悪性黒子型黒色腫、表在拡大型黒色腫、末端性黒子性黒色腫、粘膜黒色腫、結節性黒色腫、ポリープ状黒色腫、線維形成性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、軟部組織黒色腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞がん、カポジ肉腫、紡錘細胞腫瘍、皮脂腺がん、小球性付属器がん、ページェット病、非定型線維黄色腫、平滑筋肉腫、血管肉腫およびメルケル細胞がんからなる群から選択される、請求項４４記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１１年１月１１日に出願された米国仮出願番号61/431,731に基づく優先権の利益を主張するものであり、当該出願の開示はそのまま本明細書に参照により組み込まれる。
【０００２】
本明細書は新規単糖ベース化合物および組成物およびその疾患の治療用医薬としての用途を開示する。ヒトまたは動物対象における解糖の阻害、タンパク質糖化の阻害、抗ウイルス活性、およびインスリン受容体およびIGF-1受容体の下方制御の方法もまた、乾癬、プラーク乾癬、尋常性乾癬、限局性膿疱性乾癬、膿疱（pustule）乾癬、アロポー限局性連続性肢端皮膚炎、膿疱性掌乾癬、膿疱性足底乾癬、汎発性膿疱性乾癬、ツンブッシュ（von Zumbuch）全身性膿疱性乾癬、稗粒腫乾癬、アロポー汎発性連続性皮膚炎、疱疹状膿痂疹皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥脱性皮膚炎、鬱滞性皮膚炎、口囲皮膚炎、座瘡、酒さ、腫れ物、吹き出物、天疱瘡、蜂巣炎、グロヴァー病、汗腺膿瘍、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、鼻瘤、偽性毛嚢炎毛瘡、炎症反応、薬疹、紅斑、多形性紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、湿疹、乾燥症、テロシス（terosis）、魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖症、角化症、掻痒、新生児頭部皮膚炎、鱗屑、初期皮膚線条、皮膚病、熱傷、皮膚過敏反応（ツタウルシおよび有毒オークなど）、褥瘡性潰瘍、褥瘡、糖尿病性潰瘍、表皮水疱症、湿疹様皮膚炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性浮腫、脈管炎、真皮好酸球増多症、白斑、円形脱毛症、皮膚がん、皮膚T細胞性リンパ腫、基底細胞がん、結節性基底細胞がん、嚢胞性基底細胞がん、瘢痕性基底細胞がん、浸潤性基底細胞がん、小結節性基底細胞がん、表在性基底細胞がん、色素性基底細胞がん、ヤコビ（Jacobi）潰瘍、ピンカス（Pinkus）線維上皮腫、ポリープ状基底細胞がん、細孔様基底細胞がん、異常基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、腺様扁平上皮細胞がん、明細胞扁平上皮細胞がん、紡錘細胞扁平上皮細胞がん、印環細胞扁平上皮細胞がん、類基底扁平上皮細胞がん、いぼ状がん、ケラトアカントーマ、ボーエン病、マルジョラン潰瘍、黒色腫、悪性黒子、悪性黒子型黒色腫、表在拡大型黒色腫、末端性黒子性黒色腫、粘膜黒色腫、結節性黒色腫、ポリープ状黒色腫、線維形成性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、軟部組織黒色腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞がん、カポジ肉腫、紡錘細胞腫瘍、皮脂腺がん、小球性付属器がん、ページェット病、非定型線維黄色腫、平滑筋肉腫、血管肉腫およびメルケル細胞がんなどの炎症性皮膚疾患または増殖性皮膚疾患の治療のために提供される。
【背景技術】
【０００３】
真核生物の細胞は細胞過程を行うためにエネルギーを必要とする。そのようなエネルギーは主に、アデノシン5'-トリホスフェート（「ATP」）のリン酸結合に蓄えられる。真核生物においてエネルギーを生成する経路としては：(1)解糖；(2)クレブス回路（TCA回路またはクエン酸回路とも称する）；および(3)酸化的リン酸化が挙げられる。合成すべきATPについて、炭水化物はまず単糖（例えばグルコース）に加水分解され、脂質は脂肪酸およびグリセロールに加水分解される。同様に、タンパク質はアミノ酸に加水分解される。次いで、これら加水分解された分子の化学結合におけるエネルギーは放出され、細胞により利用されて多くの異化経路を通してATP分子を形成する。
【０００４】
解糖への依存はヘキソキナーゼ、ホスホフルクトキナーゼおよびピルビン酸キナーゼの活性において一致した有意な増大だけでなく、がんの疾患増殖とも関連している。低酸素症はいくつかの固形がんに見られ、血管新生、分化的腫瘍増殖、悪性転換、転移および治療耐性と関連している。
【０００５】
好気性解糖は、腫瘍細胞において見られるグルコース輸送体および糖分解酵素の発現の増大を通じていくつかのがん遺伝子により増強されることが多い。
【０００６】
具体的には、グルコースは単純な糖または単糖であり、動物のエネルギーの主な源である。グルコースは糖尿病に罹患した者を除き、ヒトの血液において約0.1%（通常60〜110 mg／dl）の正常濃度を有するヒト代謝における重要な糖である。主なエネルギー源として、グルコースは消化を要しない。
【０００７】
グルコースの酸化は、細胞により必要とされるエネルギーを供給する一連の複雑な生化学反応に寄与する。体内にて酸化（代謝）される場合、グルコースは二酸化炭素、水およびいくつかの窒素化合物を生成する。グルコース酸化からのエネルギーはADPをアデノシン5'-トリホスフェート（「ATP」）に変換するのに用いられ、これは細胞内エネルギー伝達の「分子通貨」として知られている多機能ヌクレオチドである。
【０００８】
細胞呼吸中にエネルギー源として生成された細胞内ATPは異なる酵素、および生合成反応、運動性および細胞分裂などの細胞過程により消費される。シグナル伝達経路について、ATPはそれによりキナーゼがタンパク質および脂質をリン酸化し、アデニル酸シクラーゼが環状AMPを生成する基質である。
【０００９】
ATPは水中で加水分解する傾向にある不安定な分子である。従って、ATPおよびADPは化学平衡に達した場合、ほとんどすべてのATPはADPに変換される。細胞は、ATP濃度がADP濃度よりも１０００倍高い、平衡から１０桁の点でATPをADPに維持する。この平衡からの置換は細胞中のATPの加水分解が多くのエネルギーを放出することを意味する。Nicholls D.G. & Ferguson SJ. (2002) Bioenergetics Academic Press 3rd Ed. 細胞内のATP濃度は典型的に1-10 mMである。Beis I., & Newsholme E.A. (1975) Biochem J 152,23-32.
【００１０】
ATPは単純な糖（例えばグルコース）、複雑な糖（炭水化物）、脂質およびタンパク質を用いた酸化還元反応により生成される。合成すべきATPについて、炭水化物はグルコースなどの単純な糖に加水分解されるか、または脂肪（トリグリセリド）は加水分解されて脂肪酸およびグリセロールを与える。同様に、タンパク質は加水分解されてアミノ酸を与える。細胞呼吸はこれら加水分解された分子を二酸化炭素に酸化してATPを生成する過程である。例えばATPの３６分子までグルコースの単純な分子から生成することができる。Lodish, H. et al (2004) Molecular Cell Biology, 5th Ed. New York: WH Freeman.真核生物にてエネルギーを生成する三つの主な経路は：解糖、クレブス回路（クエン酸回路としても知られている）および酸化的リン酸化である。
【００１１】
生物体についての主なエネルギー源はグルコースである。グルコースが破壊される際に、グルコース分子の化学結合エネルギーが放出され、細胞により利用されてATP分子を形成することができる。それによりこれが起こる過程はいくつかの段階からなる。最初は解糖（glycolysis）と呼ばれ（接頭辞「glyco」はグルコースを意味し、「lysis」は分裂を意味する）、グルコース分子がピルビン酸と呼ばれる二つの小さな分子に分解される。さらに以下に議論するように、次の段階は嫌気性および好気性で異なる。
【００１２】
解糖において、グルコースおよびグリセロールは解糖経路によりピルビン酸塩に代謝される。ほとんどの生物において、解糖はサイトゾル中にて起こる。この過程中、二つのATP分子が生成される。NADHの二つの分子もまた生成され、これらは電子伝達鎖によりさらに酸化され、さらなるATP分子の生成をもたらす。
【００１３】
解糖はグルコース分子からエネルギーが放出される最初の段階である。多くの酵素により細胞質にて起こる。好気性および嫌気性生物の両方が最初にグルコースをピルビン酸塩に分解するために解糖を用いる。しかし、この段階の後、好気性生物は酸素を活用してさらなるエネルギーを得る。
【００１４】
解糖は、グルコースの二つのピルビン酸小分子への分解を含み、各ピルビン酸は三つの炭素原子またはグルコース分子の炭素の半分を有する。特筆すべきことに、解糖が起こるためには、二つのATP分子が必要である。最初のATP分子は次いでグルコース分子と結合してグルコースリン酸塩を形成するリン酸基を放出する。次いで、第二ATP分子はフルクトース二リン酸塩と呼ばれる分子を形成するリン酸塩基に寄与する。フルクトース二リン酸塩分子はリン酸グリセルアルデヒド「PGAL」の二つの分子に分解される。次いで、各PGAL分子は補酵素NAD+（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）に電子を放出し、ADPにリン酸基およびエネルギーを放出する。
【００１５】
結果として、二つのNAD+分子はNADHになり、ADPの四つの分子はATPになる。さらに、PGALの二つの分子は次にピルビン酸の分子になり、これはC3H4O3の分子式を有する。本質的に、解糖は開始することができる前に二つのATP分子の「調査」を要する。四つのATP分子が反応の生成物として形成されるため、二つのATP分子が正味の量としてある。
【００１６】
好気性生物におけるこの時点にて、ピルビン酸（ピルビン酸塩）はさらなるエネルギーを得るためにさらなる過程を受ける。しかし、これらの過程は好気性生物が活用する過程：クレブス回路および電子伝達鎖よりも有意に効率的でない。解糖は細胞質にて起こり、グルコース（および他の単糖）を二つのピルビン酸塩分子に分解する多くの酵素触媒工程を含む。
【００１７】
代わりに、該経路は計二つのATP分子の生成をもたらす。解糖経路から生成されたピルビン酸塩分子はサイトゾルからミトコンドリアに入る。次いで該分子はクレブス回路への参入に際しアセチル補酵素A（アセチル-CoA）に変換される。クレブス回路はアセチル補酵素Aがオキサロ酢酸と結合してクエン酸を形成することからなる。形成されたクエン酸塩は次いで一連の酵素触媒工程を通じて分解され、さらなるATP分子を生成する。
【００１８】
ATPを生成することに加えて、解糖およびクレブス回路における異化過程はまた、NADHおよびFADH2などの還元補酵素の形態にて蓄えられることになる電子を生成する。これらの補酵素は酸化的リン酸化に関与し、その電子がミトコンドリア膜を通って電子伝達鎖を通過する。この過程中、NADHおよびFADH2からのプロトンはミトコンドリア膜間部分に入る。結果的に、電子伝達鎖は膜間部分内でプロトン勾配の形成をもたらす。最終的に、プロトンは膜間部分からさらなるATP分子の合成を触媒する特異的なプロトンチャネルを通してミトコンドリアマトリクスに流れる。
【００１９】
正常な細胞と同様に、がん細胞はまた、代謝経路を活用してATPを生成する。しかし、Otto Warburgによる古典的観察によれば、高増殖性腫瘍は、酸素正常状態または適切な量の酸素が存在しても、酸化的リン酸化またはクレブス回路よりも細胞内エネルギー生成のための解糖を活用する（酸化的解糖または「Warburg効果」ともいう）ことが示される。Energy Boost: The Warburg Effect Returns in a New Theory of Cancer, Journal ofthe National Cancer Institute, Vol. 96, No. 24, December 15, 2004 at 1806。好気性解糖による低酸素症誘導ファクター1活性化は発がんにおけるWarburg効果に関与する, J. Bio. Chern. Vol. 277, No. 26, 23111 (2002)。そのような条件下、腫瘍細胞はグルコース輸送体および糖分解酵素の両方の発現を上方調整し、そして好気性環境における正常細胞と比較して、グルコース（そのアナログ体だけでなく）の摂取の増大に有利である。この腫瘍適応反応は悪性神経膠腫にも当てはまるようだ。
【００２０】
悪性腫瘍の進行を併発する他の広く行き渡った変化は、PI-3KJ AKT経路の活性化（典型的にはPTEN欠乏によりまたはEGFRなどの成長因子活性を通して）である。この生存経路は、血管新生を引き起こす刺激を含む多くの適応変化、アポトーシスの阻害、および解糖の活性化を促進しグルコース摂取を増大する代謝シフトを活性化する。さらに、解糖経路を上方制御する悪性表現型はまた、c-Myc、HIF-1aおよびSTAT-3により誘発され、これらはすべて高度悪性転換に関与する。
【００２１】
上記悪性転換は分化成長パターンを表示する。つまり、悪性腫瘍はさまざまな程度の酸素正常状態の主に低酸素および混合領域にて増殖しうる。相対的低酸素領域は、腫瘍の浸潤性成分内のいくつかの相対的低酸素領域だけでなく、これと関連する壊死の領域を有することが多い腫瘍塊を急速に成長させる中心にて見ることができる。従って、これらの相対的低酸素領域のいくつかは、より遅い速度にて循環する細胞を持っており、それゆえ多くの化学療法剤により耐性であってもよい。
【００２２】
多くの高度腫瘍は、本来、従来療法に耐性である。例えば高度悪性腫瘍は高血管新生である。特にほとんどの高度悪性腫瘍は大量の血管内皮増殖因子（VEGF）を発現する。AVASTIN（登録商標）、VEGFに対するヒト化モノクローナル抗体は、高度神経膠腫に罹患した感謝を治療するためのイリノテカンと組み合わせて用いられている。結果は60%を超える治療患者において非常に高い反応割合を示す（Society of Neuro-Oncology, 2005）。しかし、この高い反応割合はこの点にて改善された６ヶ月進行フリー生存または全生存に翻訳されていない。さらに、AVASTIN（登録商標）で処置された多くの患者は、「腫瘍回避」を示す著しく悪化した非対称浸潤性腫瘍疾患進行または成長表現型の主に低酸素パターンへのシフトを示した(Conrad, C.A., et al., 2008 submitted)。
【００２３】
さらに、多くのがんは従来の療法に本質的に耐性であり、有意な治療的挑戦を示す。治療に耐性のある腫瘍の発症に加えて、悪性腫瘍の治療における別の問題は、疾患により影響を受けない正常組織への治療の毒性である。多くの化学療法は、それらの細胞が正常か悪性かにかかわらず急速に分化する細胞を殺すことを標的とする。しかし、大規模な細胞死およびがん治療の関連する副作用は、腫瘍の成長制御経路が無効になりうる場合、腫瘍抑制に必要でないことがある。例えば、一つのアプローチは、療法感作の使用、つまり腫瘍細胞にて特異的に重大な過程を標的する薬物と組み合わせて標準的治療を低用量で行い、他の薬物の効果を増大することである。
【００２４】
従って、解糖経路は多くの腫瘍細胞の選択的阻害の潜在的標的となった。解糖の阻害は、好気性条件における正常細胞は他の経路（例えばクレブス回路および酸化的リン酸化）を通してエネルギーを生成することによりそのような阻害を免れることができるため、そのような腫瘍細胞にとって選択的である。対照的に、解糖が解糖腫瘍細胞にて遮断される場合、腫瘍細胞は上記経路を活用することができないため死滅する。
【００２５】
しかし、現在の解糖阻害は現在のがん治療の種々の挑戦にアプローチする。例えば、多くのそのような治療は、腫瘍細胞の低酸素環境に特異的でない。より重要なことに、現在の治療は解糖の選択的阻害剤ではない。むしろ、そのような治療はまた、D-マンノースなどの単糖がタンパク質と連結したオリゴ糖の一部を形成し、糖タンパク質を形成するグリコシル化などの正常細胞機能に不可欠な他の経路を標的することもできる。他の機能の中で、糖タンパク質は細胞膜の構造的完全性を維持するのに不可欠である。従って、グリコシル化との干渉は、疾患の治療における有益な効果をもたらしうる臨床結果を有することができる。
【００２６】
解糖の阻害に加えて、本明細書に記載の化合物は、タンパク質糖化の阻害剤、抗ウイルス剤、およびインスリン受容体およびIGF-1受容体の下方制御剤として機能することもできる（Kang and Hwang, 2-デオキシグルコース：低グルコース模倣剤でない抗がんおよび抗ウイルス治療 Life Sciences 2006, 78, 1392-1399）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
新規な化合物および医薬組成物を、該化合物を合成する方法、および該化合物を投与することにより患者における炎症性皮膚疾患および増殖性皮膚疾患を治療する方法を含む、該化合物の使用方法とともに見出し、該化合物のうちいくつかは解糖を阻害し、タンパク質糖化を阻害し、抗ウイルス活性を有し、インスリン受容体およびIGF-1レセプターを下方制御することが分かった。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明のいくつかの態様において、化合物は構造式Iまたはその塩である
【化１】
2014505058.tif 000002
[式中、
XはOおよびSからなる群から選択され；
R1、R2、R3およびR6は独立して水素、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、-OC(O)アルキル、OCO2アルキル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、N-スルホンアミド、N-アミドおよびカーバメートからなる群から選択され、いずれも適宜置換されていてもよく；
R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、-OC(O)アルキル、OCO2アルキル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、N-スルホンアミド、N-アミド、カーバメート、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、-N(R7)OR8、-ON(R9)2、-N(R10)N(R11)2からなる群から選択され、いずれも適宜置換されていてもよく、あるいはR4およびR5は一緒になって=N-OR12および=N-N(R13)2からなる群から選択され；
R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13はそれぞれ独立して水素およびアルキルからなる群から選択され、該アルキルは適宜置換されていてもよい]。
【００２９】
本明細書に開示されるいくつかの化合物は、有用な解糖阻害活性、タンパク質糖化阻害活性、抗ウイルス活性、およびインスリン受容体およびIGF-1受容体下方制御活性を有していてもよく、解糖、グリコシル化、ウイルス感染、インスリン受容体またはIGF-1受容体が活性な役割を果たす疾患または病態の治療または予防に用いることができる。従って、広範な側面において、いくつかの態様はまた、本明細書に開示される１以上の化合物を医薬的に許容される担体とともに含む医薬組成物ならびに該化合物および組成物を製造し、使用する方法も提供する。いくつかの態様は、解糖を阻害し、タンパク質糖化を阻害し、ウイルス活性を抑制し、インスリン受容体およびIGF-1受容体発現を下方制御する方法を提供する。他の態様は、治療的有効量の本発明の化合物または組成物を治療を必要とする患者に投与することを含む、該患者における炎症性皮膚疾患または増殖性皮膚疾患を治療する方法を提供する。炎症性皮膚疾患または増殖性皮膚疾患の治療のための医薬の製造に用いる本明細書記載のいくつかの化合物の使用も提供する。
【００３０】
いくつかの態様にて、化合物が構造式II：
【化２】
2014505058.tif 000003
またはその塩である：
[式中、
R14、R15、R16およびR17は独立して水素、COCH3、COCH2CH3およびCOCH2CH2CH3からなる群から選択され；
R4およびR5は独立して水素、Cl、Br、I、18Fおよび19Fからなる群から選択される。]。
【００３１】
さらなる態様にて、R4およびR5は独立して水素、18Fおよび19Fからなる群から選択される。
【００３２】
さらなる態様にて、R14、R15、R16およびR17は独立して水素およびCOCH3からなる群から選択される。
【００３３】
いくつかの態様にて、化合物は構造式IIIまたは構造式IV：
【化３】
2014505058.tif 000004
【化４】
2014505058.tif 000005
またはその塩である：
[式中、
R14、R15、R16およびR17は独立して水素、COCH3、COCH2CH3およびCOCH2CH2CH3からなる群から選択され；
R4およびR5は独立してアルキル、低級アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アルケニル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキリデン、アルキニル、アミド、カルバモイル、アシルアミノ、カーバメート、O-カルバミル、N-カルバミル、カルボニル、カルボキシ、カルボキシレート、エステル、エーテル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドラジニル、ヒドロキシアルキル、イソシアネート、イソチオシアネート、メルカプチル、ニトロ、オキシ、NH2、NR18R19およびNHCOR20からなる群から選択され；
R18およびR19は水素、アルキル、低級アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、アルケニル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキリデン、アルキニル、アミド、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドラジニルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
R20は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキリデン、アルキニル、アミド、カルバモイル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択される]。
【００３４】
さらなる態様にて、R14、R15、R16およびR17は水素である。
【００３５】
いくつかの態様にて、化合物は構造式V：
【化５】
2014505058.tif 000006
またはその塩である：
[式中、R14、R15、R16およびR17は独立して水素、COCH3、COCH2CH3およびCOCH2CH2CH3からなる群から選択される]。
【００３６】
いくつかの態様にて、化合物は実施例1〜83からなる群から選択される。
【００３７】
いくつかの態様にて、化合物は以下の構造式を有する：
【化６】
2014505058.tif 000007
【００３８】
いくつかの態様にて、皮膚疾患は炎症性皮膚疾患または増殖性皮膚疾患である。
【００３９】
いくつかの態様にて、炎症性皮膚疾患または増殖性皮膚疾患は乾癬、プラーク乾癬、尋常性乾癬、限局性膿疱性乾癬、膿疱（pustule）乾癬、アロポー限局性連続性肢端皮膚炎、膿疱性掌乾癬、膿疱性足底乾癬、汎発性膿疱性乾癬、ツンブッシュ（von Zumbuch）全身性膿疱性乾癬、稗粒腫乾癬、アロポー汎発性連続性皮膚炎、疱疹状膿痂疹皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥脱性皮膚炎、鬱滞性皮膚炎、口囲皮膚炎、座瘡、酒さ、腫れ物、吹き出物、天疱瘡、蜂巣炎、グロヴァー病、汗腺膿瘍、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、鼻瘤、偽性毛嚢炎毛瘡、炎症反応、薬疹、紅斑、多形性紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、湿疹、乾燥症、テロシス（terosis）、魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖症、角化症、掻痒、新生児頭部皮膚炎、鱗屑、初期皮膚線条、皮膚病、熱傷、皮膚過敏反応（ツタウルシおよび有毒オークなど）、褥瘡性潰瘍、褥瘡、糖尿病性潰瘍、表皮水疱症、湿疹様皮膚炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性浮腫、脈管炎、真皮好酸球増多症、白斑、円形脱毛症、皮膚がん、皮膚T細胞性リンパ腫、基底細胞がん、結節性基底細胞がん、嚢胞性基底細胞がん、瘢痕性基底細胞がん、浸潤性基底細胞がん、小結節性基底細胞がん、表在性基底細胞がん、色素性基底細胞がん、ヤコビ（Jacobi）潰瘍、ピンカス（Pinkus）線維上皮腫、ポリープ状基底細胞がん、細孔様基底細胞がん、異常基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、腺様扁平上皮細胞がん、明細胞扁平上皮細胞がん、紡錘細胞扁平上皮細胞がん、印環細胞扁平上皮細胞がん、類基底扁平上皮細胞がん、いぼ状がん、ケラトアカントーマ、ボーエン病、マルジョラン潰瘍、黒色腫、悪性黒子、悪性黒子型黒色腫、表在拡大型黒色腫、末端性黒子性黒色腫、粘膜黒色腫、結節性黒色腫、ポリープ状黒色腫、線維形成性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、軟部組織黒色腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞がん、カポジ肉腫、紡錘細胞腫瘍、皮脂腺がん、小球性付属器がん、ページェット病、非定型線維黄色腫、平滑筋肉腫、血管肉腫およびメルケル細胞がんからなる群から選択される。
【００４０】
いくつかの態様にて、本発明化合物は、細胞分化剤、抗増殖剤、ミトコンドリア阻害剤、局所ステロイド、免疫抑制化合物、JAK2阻害剤、JAK3阻害剤、STAT3阻害剤、STAT5阻害剤、HIP-1a阻害剤、副甲状腺ホルモン関連タンパク（PTHrP）アゴニスト、細胞接着遮断薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗菌剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、分裂抑制剤、チロシンキナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、がん免疫療法モノクローナル抗体、抗腫瘍抗生物質製剤、抗がん剤、自食作用誘発剤、抗乾癬薬およびD-マンノースからなる群から選択される別の治療剤と投与する。
【００４１】
いくつかの態様にて、皮膚疾患の治療用局所医薬組成物が本明細書に開示される。
【００４２】
いくつかの態様にて、局所医薬組成物はゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏またはペーストである。
【００４３】
いくつかの態様にて、局所医薬組成物は、本発明化合物を、細胞分化剤、抗増殖剤、ミトコンドリア阻害剤、局所ステロイド、免疫抑制化合物、JAK2阻害剤、JAK3阻害剤、STAT3阻害剤、STAT5阻害剤、HIP-1a阻害剤、副甲状腺ホルモン関連タンパク（PTHrP）アゴニスト、細胞接着遮断薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗菌剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、分裂抑制剤、チロシンキナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、がん免疫療法モノクローナル抗体、抗腫瘍抗生物質製剤、抗がん剤、自食作用誘発剤、抗乾癬薬およびD-マンノースからなる群から選択される別の治療剤とともに含む。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本明細書にて用いられるように、以下の用語は示した意味を有する。
【００４５】
値の範囲が開示されている場合であって、「n1...〜n2」または「n1...とn2の間」なる表記が用いられており、n1およびn2が数字である場合、特に明記されていなければ、この表記はその数字自体およびその範囲を含むものである。この範囲は整数または間で連続であり、最後の値を含んでもよい。例として、「2〜6の炭素」の範囲は、炭素は整数単位であるので２，３，４，５および６の炭素を含むものである。例として、範囲「1〜3μM（マイクロモーラー）」は1μM、3μMおよび間の有意な桁の任意の数のすべて（例えば1.255μM、2.1μM、2.9999μMなど）を含むものであることと比較される。
【００４６】
本明細書にて用語「約」は誤差の範囲で可変な値を意味するように改変される数値に適させるものである。特定の誤差の範囲がない場合、データのチャートまたは表に与えられる平均値に対する標準偏差が引用され、用語「約」は有意な桁を考慮して、その桁に端数を切り上げたり、切り捨てたりすることにより含まれる引用された値および範囲も含む範囲を意味すると理解されるべきである。
【００４７】
本明細書にて用語「アシル」は、それのみでまたは組み合わせて、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環または任意の他の部分に結合したカルボニルを意味し、該カルボニルに結合した原子は炭素である。「アセチル」基は-C(O)CH3基を意味する。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基はカルボニル基を通して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。そのような基の例としては、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイルおよびアロイルが挙げられる。
【００４８】
本明細書にて用語「アルケニル」は、それのみでまたは組み合わせて、１以上の二重結合を有し、2〜20の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。いくつかの態様にて、該アルケニルは2〜6の炭素原子を含む。用語「アルケニレン」はエテニレン[(-CH=CH-)、(-C::C-)]などの２以上の位置にて結合した炭素−炭素二重結合系を意味する。適切なアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、2-メチルプロペニル、1,4-ブタジエニルなどが挙げられる。特に明記されなければ、用語「アルケニル」は「アルケニレン」基を含んでもよい。
【００４９】
本明細書にて用語「アルコキシ」は、それのみでまたは組み合わせて、アルキルエーテル基を意味し、用語アルキルは以下に定義されるとおりである。適切なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等が挙げられる。
【００５０】
本明細書にて用語「アルキル」は、それのみでまたは組み合わせて、1〜20の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。いくつかの態様にて、アルキルは1〜10の炭素原子を含む。さらなる態様にて、アルキルは1〜6の炭素原子を含む。アルキル基は本明細書にて定義されるように適宜置換されていてもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、ノイル（noyl）などが挙げられる。本明細書にて用語「アルキレン」は、それのみでまたは組み合わせて、メチレン（-CH2-）などの２以上の位置にて結合した直鎖または分枝鎖飽和炭化水素に由来する飽和脂肪族基を意味する。特に明記されなければ、用語「アルキル」は「アルキレン」基を含んでもよい。
【００５１】
本明細書にて用語「アルキルアミノ」は、それのみでまたは組み合わせて、アミノ基を通して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。適切なアルキルアミノ基は、例えばN-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-エチルメチルアミノなどの基を形成してモノまたはジアルキル化されていてもよい。
【００５２】
本明細書にて用語「アルキリデン」は、それのみでまたは組み合わせて、炭素−炭素二重結合の一つの炭素原子がアルケニル基が結合した部分に属するアルケニル基を意味する。
【００５３】
本明細書にて用語「アルキルチオ」は、それのみでまたは組み合わせて、用語アルキルが上記定義されるとおりであり、硫黄が単一または二重に酸化されていてもよい、アルキルチオエーテル（R-S-）基を意味する。適切なアルキルチオエーテル基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。
【００５４】
本明細書にて用語「アルキニル」は、それのみでまたは組み合わせて、１以上の三重結合を有し、2〜20の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。いくつかの態様にて、該アルキニルは2〜6の炭素原子を含む。さらなる態様にて、該アルキニルは2〜4の炭素原子を含む。用語「アルキニレン」は、エチニレン（-C:::C-、-C≡C-）などの２つの位置にて結合した炭素−炭素三重結合を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ペンチン-1-イル、3-メチルブチン-1-イル、ヘキシン-2-イルなどが挙げられる。特に明記されなければ、用語「アルキニル」としては、「アルキニレン」基を含んでもよい。
【００５５】
本明細書にて用語「アミド」および「カルバモイル」は、それのみでまたは組み合わせて、カルボニル基を通して親分子部分に結合した以下に記載のようなアミノ基またはその逆を意味する。本明細書にて用語「C-アミド」は、それのみでまたは組み合わせて、-C(O)N(RR')基（ここに、RおよびR'は本明細書または特に列挙された指定の「R」基により定義されるとおりである）を意味する。本明細書にて用語「N-アミド」は、それのみでまたは組み合わせて、RC(O)N(R')-基（ここに、RおよびR'は本明細書または特に列挙された指定の「R」基により定義されるとおりである）を意味する。本明細書にて用語「アシルアミノ」は、それのみでまたは組み合わせて、アミノ基を通して親部分に結合したアシル基を含む。「アシルアミノ」基の例はアセチルアミノ(CH3C(O)NH-)である。
【００５６】
本明細書にて用語「アミノ」は、それのみでまたは組み合わせて、-NRR'（ここに、RおよびR'は独立して水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、いずれもそれ自体適宜置換されていてもよい）を意味する。さらに、RおよびR'は一緒になって、適宜置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【００５７】
本明細書にて用語「アリール」は、それのみでまたは組み合わせて、１，２または３つの環を含む環状炭素芳香族系を意味し、該多環系は一緒に縮合されている。用語「アリール」はフェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントリルなどの芳香族基を含む。
【００５８】
本明細書にて用語「アリールアルケニル」または「アラルケニル」は、それのみでまたは組み合わせて、アルケニル基を通して親分子部分に結合したアリール基を意味する。
【００５９】
本明細書にて用語「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」は、それのみでまたは組み合わせて、アルコキシ基を通して親分子部分に結合したアリール基を意味する。
【００６０】
本明細書にて用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、それのみでまたは組み合わせて、アルキル基を通して親分子部分に結合したアリール基を意味する。
【００６１】
本明細書にて用語「アリールアルキニル」または「アラルキニル」は、それのみでまたは組み合わせて、アルキニル基を通して親分子部分に結合したアリール基を意味する。
【００６２】
本明細書にて用語「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」は、それのみでまたは組み合わせて、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、3-フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、4-フェニルブチリル、(2-ナフチル)アセチル、4-クロロヒドロシンナモイルなどのアリール置換アルカンカルボン酸に由来するアシル基を意味する。
【００６３】
本明細書にて用語アリールオキシは、それのみでまたは組み合わせて、オキシを通して親分子部分に結合したアリール基を意味する。
【００６４】
本明細書にて用語「ベンゾ」および「ベンズ」は、それのみでまたは組み合わせて、ベンゼンに由来する二価基C6H4=を意味する。例としては、ベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールが挙げられる。
【００６５】
本明細書にて用語「カーバメート」は、それのみでまたは組み合わせて、窒素または酸末端のいずれかから親分子部分に結合してもよいカルバミン酸（-NHCOO-）のエステルを意味し、本明細書に定義されるとおり適宜置換されていてもよい。
【００６６】
本明細書にて用語「O-カルバミル」は、それのみでまたは組み合わせて、-OC(O)NRR'基（ここに、RおよびR'が本明細書に定義されるとおりである）を意味する。
【００６７】
本明細書にて用語「N-カルバミル」は、それのみでまたは組み合わせて、ROC(O)NR'基（ここに、RおよびR'が本明細書に定義されるとおりである）を意味する。
【００６８】
本明細書にて用語「カルボニル」は、それのみではホルミル[-C(O)H]を含み、組み合わせて-C(O)-基である。
【００６９】
本明細書にて用語「カルボキシル」または「カルボキシ」は、-C(O)OHまたはカルボン酸塩であるような対応する「カルボキシレート」アニオンを意味する。「O-カルボキシ」基は、RC(O)O-基（ここに、Rは本明細書に定義されるとおりである）を意味する。「C-カルボキシ」基は-C(O)OR基（ここに、Rは本明細書に定義されるとおりである）を意味する。
【００７０】
本明細書にて用語「シアノ」は、それのみでまたは組み合わせて、-CNを意味する。
【００７１】
本明細書にて用語「シクロアルキル」または「炭素環」は、それのみでまたは組み合わせて、各環状部分が3〜12の炭素原子環構成原子を含み、適宜本明細書に定義されるように適宜置換されていてもよいベンゾ縮合環であってもよい、飽和または部分飽和単環性、二環性または三環性アルキル基を意味する。いくつかの態様にて、該シクロアルキルは5〜7の炭素原子を含む。該シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書にて「二環性」および「三環性」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの縮合環系ならびに多環性（多中心）飽和または部分不飽和型の両方を含むものである。異性体の後半型は一般に、ビシクロ[1,1,1]ペンタン、ショウノウ、アダマンタンおよびビシクロ[3,2,1]オクタンにより例示される。
【００７２】
本明細書にて用語「エステル」は、それのみでまたは組み合わせて、炭素原子にて連結した二つの部分を架橋するカルボキシ基を意味する。
【００７３】
本明細書にて用語「エーテル」は、それのみでまたは組み合わせて、炭素原子にて連結した二つの部分を架橋するオキシ基を意味する。
【００７４】
本明細書にて用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それのみでまたは組み合わせて、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００７５】
本明細書にて用語「ハロアルコキシ」は、それのみでまたは組み合わせて、酸素原子を通して親分子部分に結合したハロアルキル基を意味する。
【００７６】
本明細書にて用語「ハロアルキル」は、それのみでまたは組み合わせて、１以上の水素がハロゲンで置き換えられている上記定義される意味を有するアルキル基を意味する。具体的には、包含されるものはモノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は、一例として該基中にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有してもよい。ジハロおよびポリハロアルキル基は２以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有していてもよい。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２以上の位置にて結合したハロアルキル基を意味する。例としてはフルオロメチレン（-CFH-）、ジフルオロメチレン（-CF2-）、クロロメチレン（-CHCl-）などが挙げられる。
【００７７】
本明細書にて用語「ヘテロアルキル」は、それのみでまたは組み合わせて、完全に飽和または１〜３の不飽和を含む、規定数の炭素原子およびO、NおよびSからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子からなり、窒素および硫黄原子が適宜酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が適宜四級化されていてもよい、安定な直鎖または分枝鎖または環状炭化水素基またはその組合せを意味する。ヘテロ原子O、NおよびSをヘテロアルキル基の内部の任意の位置に置いてもよい。２つのヘテロ原子まで連続であってよく、例えは-CH2-NH-OCH3などであってもよい。
【００７８】
本明細書にて用語「ヘテロアリール」は、それのみでまたは組み合わせて、O、SおよびNからなる群から選択される少なくとも一つの原子を含む、少なくとも一つの縮合環が芳香族である、3〜15員の不飽和ヘテロ単環性環または縮合単環性、二環性もしくは三環性環系を意味する。いくつかの態様にて、該ヘテロアリールは5〜7の炭素原子を含む。用語含む（embrace）はまた、ヘテロ環式環がアリール環と縮合し、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合し、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合し、またはヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合する、縮合多環式基を含むことを意味する。ヘテロアリール基の例しては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが挙げられる。三環性ヘテロ環式基の例としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【００７９】
本明細書にて用語「ヘテロシクロアルキル」および同義にて「ヘテロ環」は、それのみでまたは組み合わせて、少なくとも一つのヘテロ原子を環構成原子として含む飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環性、二環性または三環性ヘテロ環基を意味し、ここに、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される。いくつかの態様にて、該ヘテロシクロアルキルは1〜4のヘテロ原子を環構成原子として含む。さらなる態様にて、該ヘテロシクロアルキルは1〜2のヘテロ原子を環構成原子として含む。いくつかの態様にて、該ヘテロシクロアルキルは3〜8の環構成原子を各環に含む。さらなる態様にて、該ヘテロシクロアルキルは3〜7の環構成原子を各環に含む。さらなる態様にて、該ヘテロシクロアルキルは5〜6の環構成原子を各環に含む。「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロ環」は、スルホン、スルホキシド、第四級窒素環構成原子のN-オキシド、および炭素環縮合およびベンゾ縮合環系を含むものであり；さらに、両者はまた、ヘテロ環が本明細書に定義されるアリール基またはさらなるヘテロ環基に縮合する系を含む。ヘテロ環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。ヘテロ環基は特に禁止されなければ適宜置換されていてもよい。
【００８０】
本明細書にて用語「ヒドラジニル」は、それのみでまたは組み合わせて、単結合、すなわち-N-N-により結合された二つのアミノ基を意味する。
【００８１】
本明細書にて用語「ヒドロキシ」は、それのみでまたは組み合わせて、-OHを意味する。
【００８２】
本明細書にて用語「ヒドロキシアルキル」は、それのみでまたは組み合わせて、アルキル基を通して親分子部分に結合したヒドロキシ基を意味する。
【００８３】
本明細書にて用語「イミノ」は、それのみでまたは組み合わせて、=N-を意味する。
【００８４】
本明細書にて用語「イミノヒドロキシ」は、それのみでまたは組み合わせて、=N(OH)および=N-O-を意味する。
【００８５】
用語「主鎖にて」は、本明細書に開示される式のいずれか一つの化合物に基が結合する点にて開始される炭素原子の最長の接触したまたは接した鎖を意味する。
【００８６】
用語「イソシアネート」は-NCO基を意味する。
【００８７】
用語「イソチオシアネート」は-NCS基を意味する。
【００８８】
用語「原子の直鎖」は独立して炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される原子の最長直鎖を意味する。
【００８９】
本明細書にて用語「低級」は、特に定義されなければ、それのみでまたは組み合わせて、1〜6の炭素原子を含むことを意味する。
【００９０】
本明細書にて用語「低級アリール」は、それのみでまたは組み合わせて、提示されるように適宜置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを意味する。
【００９１】
本明細書にて用語「低級ヘテロアリール」は、それのみでまたは組み合わせて、1）１〜４の該構成原子がO、SおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子であってもよい５または６の環構成原子を含む、単環性ヘテロアリール、または2）各縮合環がO、SおよびNからなる群から選択される１〜４のヘテロ原子を含む５または６の環構成原子を含む、二環性ヘテロアリールのいずれかを意味する。
【００９２】
本明細書にて用語「低級シクロアルキル」は、それのみでまたは組み合わせて、３〜６の環構成原子を有する単環性シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００９３】
本明細書にて用語「低級ヘテロシクロアルキル」は、それのみでまたは組み合わせて、１〜４がO、SおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子であってもよい３〜６の環構成原子を有する単環性ヘテロシクロアルキルを意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であってもよい。
【００９４】
本明細書にて用語「低級アミノ」は、それのみでまたは組み合わせて、RおよびR'が独立して水素、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルからなる群から選択され、いずれも適宜置換されていてもよい、-NRR'を意味する。さらに、低級アミノ基のRおよびR'は一緒になって、５または６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、適宜置換されていてもよい。
【００９５】
本明細書にて用語「メルカプチル」は、それのみでまたは組み合わせて、Rが本明細書に定義されるとおりであるRS-基を意味する。
【００９６】
本明細書にて用語「ニトロ」は、それのみでまたは組み合わせて、-NO2を意味する。
【００９７】
本明細書にて用語「オキシ」または「オキサ」は、それのみでまたは組み合わせて、-O-を意味する。
【００９８】
本明細書にて用語「オキソ」は、それのみでまたは組み合わせて、=Oを意味する。
【００９９】
用語「ペルハロアルコキシ」は、すべての水素原子がハロゲン原子に置き換えられているアルコキシ基を意味する。
【０１００】
本明細書にて用語「ペルハロアルキル」は、それのみでまたは組み合わせて、すべての水素原子がハロゲン原子に置き換えられているアルキル基を意味する。
【０１０１】
本明細書にて用語「スルホネート」、「スルホン酸」および「スルホン（sulfonic）」は、それのみでまたは組み合わせて、-SO3H基を意味し、そのスルホン酸としてのアニオンは塩形態にて用いられる。
【０１０２】
本明細書にて用語「スルファニル」は、それのみでまたは組み合わせて、-S-を意味する。
【０１０３】
本明細書にて用語「スルフィニル」は、それのみでまたは組み合わせて、-S(O)-を意味する。
【０１０４】
本明細書にて用語「スルホニル」は、それのみでまたは組み合わせて、-S(O)2-を意味する。
【０１０５】
用語「N-スルホンアミド」は、本明細書に定義されるRおよびR'を有するRS(=O)2NR'-基を意味する。
【０１０６】
用語「S-スルホンアミド」は、本明細書に定義されるRおよびR'を有する-S(=O)2NRR'基を意味する。
【０１０７】
本明細書にて用語「チア」および「チオ」は、それのみでまたは組み合わせて、-S-基または酸素が硫黄で置き換えられているエーテルを意味する。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニルおよびスルホニルはチアおよびチオの定義に含まれる。
【０１０８】
本明細書にて用語「チオール」は、それのみでまたは組み合わせて、-SH基を意味する。
【０１０９】
本明細書にて用語「チオカルボニル」は、それのみである場合はチオホルミル-C(S)Hを含み、組合せにて-C(S)-基である。
【０１１０】
用語「N-チオカルバミル」は、RおよびR'が本明細書に定義されるとおりである、ROC(S)NR'-基を意味する。
【０１１１】
用語「O-チオカルバミル」は、RおよびR'が本明細書に定義されるとおりである、-OC(S)NRR'基を意味する。
【０１１２】
用語「チオシアネート」は、-CNS基を意味する。
【０１１３】
用語「トリハロメタンスルホンアミド」は、Xがハロゲンであり、Rが本明細書に定義されるとおりである、X3CS(O)2NR-基を意味する。
【０１１４】
用語「トリハロメタンスルホニル」は、Xがハロゲンである、X3CS(O)2-基を意味する。
【０１１５】
用語「トリハロメトキシ」は、Xがハロゲンである、X3CO-基を意味する。
【０１１６】
本明細書にて用語「トリ置換シリル」は、それのみでまたは組み合わせて、その三つの自由原子価にて本明細書にて置換アミノの定義中でリストされている基で置換されているケイ素基を意味する。例としては、トリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが挙げられる。
【０１１７】
本明細書における任意の定義は、他の任意の定義と組み合わせて、複合構造基を記載することができる。慣習により、そのような任意の定義のけん引要素は親部分に結合するものである。例えば複合基アルキルアミドは、アミド基を通して親分子に結合したアルキル基を意味し、用語アルコキシアルキルはアルキル基を通して親分子に結合したアルコキシ基を意味する。
【０１１８】
基が「なし」と定義されている場合、該基が存在しないことを意味する。
【０１１９】
用語「適宜置換されていてもよい」は、先行基が置換されていてもよく、または置換されていなくてもよいことを意味する。置換されている場合、「適宜置換されていてもよい」基の置換基としては、限定されるものではないが、それのみでまたは組み合わせて、独立して以下の基から選択される１以上の置換基または特定の基の指定セットを挙げることができる：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、トリ置換シリル、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カーバメートおよび低級尿素。二つの置換基は一緒になって、０〜３のヘテロ原子からなる縮合５，６または７員炭素環またはヘテロ環、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成してもよい。適宜置換されていてもよい基は非置換（例えば-CH2CH3）、完全置換（例えば-CF2CF3）、モノ置換（例えば-CH2CH2F）または完全置換とモノ置換の任意のレベルにて置換（例えば-CH2CF3）されていてもよい。置換基が置換について制限されないで引用されている場合、置換形態および非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換されている」として制限されている場合、置換形態が具体的に意図されている。さらに、特定部分への任意の置換基の異なるセットを必要に応じて定義することができる：このような場合、任意の置換は、「で置換されていてもよい」なる用語の直前に定義されることが多い。
【０１２０】
用語Rまたは用語R'は、それのみでおよび数の指定なく表され、特に定義されなければ、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される部分を意味し、いずれも適宜置換されていてもよい。そのようなRおよびR'基は、本明細書に定義されるように適宜置換されていてもよいものと理解すべきである。R基が数の指定があろうとなかろうと、R、R'およびRn（ここに、n=(1、2、3、...n)である）などのすべてのR基、すべての置換基およびすべての用語は基からの選択の観点から他のすべてのものと独立しているものと理解すべきである。任意の改変、置換基または用語（例えばアリール、ヘテロ環、Rなど）が式または包括的構造中にて１回より多く出現する場合、その定義はそれぞれ他のすべての場合における定義と独立である。当業者は、さらにいくつかの基が親分子に結合していてもよく、記載されているようにいずれかの末端からの一連の要素中の位置を占めていてもよいことを認識する。従って、例のみとして、-C(O)N(R)-などの非対称基は炭素または窒素のいずれかにて親分子に結合していてもよい。
【０１２１】
不斉中心は本明細書に開示される化合物にて存在する。これらの中心はキラル炭素原子の回りの置換基の立体に応じて、「R」または「S」の記号により示す。本発明は、ジアステレオマー、鏡像異性体およびエピマー体並びにd-異性体およびl-異性体、およびその混合物などのすべての立体化学異性体を含むものと理解されるべきである。化合物の個別の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発物質から合成的に製造することができ、または鏡像異性体生成物の混合物の製造、次いでジアステレオマー混合物への変換などの分離、次いで再結晶化、クロマトグラフィー法、キラルカラムクロマトグラフィーによる鏡像異性体の直接的分離、または当分野にて知られている任意の他の適当な方法などの分離により製造することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販であるか、または当分野にて既知の技術により製造または分解することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は幾何異性体として存在してもよい。本発明は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（E）およびツザメン（Z）異性体並びにその適当な混合物を含む。さらに、化合物は互変異性体として存在してもよい；すべての互変異性体は本発明により提供される。さらに、本明細書に開示されている化合物は、非溶媒和形態並びに水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒との溶媒和形態にて存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であると考えられる。
【０１２２】
用語「結合」は、二つの原子間、または該結合により接合される原子がより大きな構造の一部であると考えられる場合における二つの部分間の共有結合を意味する。結合は特に明記されていなければ、単一、二重または三重であってもよい。分子の図中の二つの原子間の点線は、さらなる結合がその位置に存在してもよいか、または存在しなくてもよいことを示す。
【０１２３】
本明細書にて用語「疾患」は、正常な機能を損ない、典型的に特徴的な兆候および症状により明示され、ヒトまたは動物に起こって生命の期間または質を低下させる、ヒトまたは動物の体またはその一部の以上な状態を反映するという点で、用語「障害」、「症候群」および「病態」（医学的病態としての）と一般的に同義であり、相互交換して用いられる。
【０１２４】
用語「併用療法」は、本開示に記載される治療的病態または障害を治療するための２以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は規定の割合の有効成分を含む単一カプセルまたは各有効成分について複数の別々のカプセルなどの実質的に同時の方法でこれらの治療剤を同時投与することを含む。さらに、そのような投与はまた、連続的方法における各タイプの治療剤の使用も含む。いずれかの場合、治療計画は本明細書に記載の病態または障害を治療するために薬物の組合せの有益な効果を提供する。
【０１２５】
本明細書にて「解糖阻害剤」は、以下に一般的に記載されるアッセイ名にて測定されるように、約100μM以下、典型的には約50μM以下の解糖系活性または抗がん活性に関するIC50を示す化合物を意味する。「IC50」は解糖の活性を最大レベルの半分まで軽減する阻害剤の濃度である。本明細書に開示されるいくつかの化合物を見出し、解糖に対する阻害を示している。本明細書に記載される解糖アッセイにて測定されるように、いくつかの態様にて、化合物は約10μM以下の解糖に関するIC50を示し；さらなる態様にて、化合物は約5μM以下の解糖に関するIC50を示し；さらなる態様にて、化合物は約1μM以下の解糖に関するIC50を示し；さらなる態様にて、化合物は約200 nM以下の解糖に関するIC50を示す。
【０１２６】
用語「治療的有効」は、疾患または障害の治療にて用いられ、または臨床終点にて効果のある有効成分の量を条件づけるものである。
【０１２７】
用語「治療的に許容される」は、過度の毒性、刺激およびアレルギー反応を伴わないで患者の組織との接触に適しており、合理的有益性／危険性にふさわしく、その目的とする用途に有効である、化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態など）を意味する。
【０１２８】
本明細書にて、患者の「治療」についての参照は予防を含むものである。治療はまた、事実上先手を取るものであってもよく、すなわち疾患の予防を含んでもよい。疾患の予防は疾患からの完全な保護、例えば病原体による感染の場合に関与してもよく、または疾患の進行の予防に関与してもよい。例えば、疾患の予防は任意のレベルにおける疾患に関する任意の効果の完全な差し押さえを意味しなくてもよいが、代わりに臨床的に有意なまたは検出可能なレベルへの疾患の症状の予防を意味してもよい。疾患の予防はまた、疾患のより後の段階への疾患の進行の予防を意味してもよい。
【０１２９】
用語「患者」は一般に、用語「対象」と同義であり、ヒトを含むすべてのほ乳類を含む。患者の例としては、ヒト、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタおよびウサギなどの家畜、およびイヌ、ネコ、ウサギおよびウマなどのペットが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【０１３０】
用語「プロドラッグ」は、インビボにてより活性なものとなる化合物を意味する。本明細書に開示されるいくつかの化合物はまた、Drug and Prodrug Metabolism：Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)におけるHydrolysisに記載されているようなプロドラッグとして存在してもよい。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下、容易に化学変化を受けて該化合物を提供する該化合物の構造的に改変された形態である。さらに、プロドラッグは生体外環境にて化学的または生化学的方法により該化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは適切な酵素または化学試薬とともに経皮パッチ貯留層中に置いた場合、化合物にゆっくりと変換することができる。プロドラッグは、いくつかの状況にて、該化合物または親ドラッグよりも投与しやすいため有用であることが多い。例えば、それらは経口投与により生物学的に利用可能である一方、親ドラッグはそうでないことがある。プロドラッグはまた、親ドラッグよりも医薬組成物にて可溶性が改善されていてもよい。広範なプロドラッグ誘導体はプロドラッグの加水分解開裂または酸化的活性化に依存するものとして当分野にて知られている。プロドラッグの例は、限定されないが、エステルとして投与される化合物であるが（「プロドラッグ」）、次いで活性体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される。さらなる例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０１３１】
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容される塩として存在することができる。本発明は、酸付加塩などの塩の形態にて上記化合物を含む。適切な塩は、有機および無機酸と形成されるものを含む。適切な酸付加塩は通常医薬的に許容される。しかし、医薬的に許容されない塩の塩は問題の化合物の製造および精製に有用であってもよい。塩基付加塩もまた形成されてもよく、医薬的に許容される。塩の製造および選択のより完全な議論はPharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich.  Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002)を参照のこと。
【０１３２】
本明細書にて用語「治療的に許容される塩」は、本明細書に定義されている水溶性または油溶性または分散性および治療的に許容される本明細書に開示される化合物の塩または両性イオン形態である。塩は化合物の最終単離および精製中または別に遊離塩基の形態における適当な化合物を適切な酸と反応させることにより製造することができる。代表的な酸付加塩としては、アセテート、アジピン酸塩、アルギン酸塩、L-アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホネート（ベシレート）、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホネート、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、集荷水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホネート（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、DL-マンデル酸塩、メシチレンスルホネート、メタンスルホネート、ナフチレンスルホネート、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホネート、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロプリオネート（3-phenylproprionate）、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホネート、酒石酸塩、L-酒石酸塩、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ-トルエンスルホネート（p-トシレート）およびウンデカノエートが挙げられる。また、本明細書に開示される化合物における塩基性基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチル  クロリド、ブロミドおよびヨージド；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル  スルフェート；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステリル  クロリド、ブロミドおよびヨージド；およびベンジルおよびフェネチルエチル  ブロミドで四級化することができる。治療的に許容される付加塩を形成するために用いることができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。塩はまた、化合物をアルカリ金属またはアルカリ土類イオンで配位させることにより形成することもできる。従って、本発明は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩などを包含する。
【０１３３】
塩基性付加塩は、化合物の最終単離および精製中に、カルボキシ基を金属カチオンの塩酸塩、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの適切な塩基またはアンモニアもしくは有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることにより製造することができる。治療的に許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムなどの無毒性第四級アミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミンおよびN,N'-ジベンジルエチレンジアミンが挙げられる。塩基性付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが挙げられる。
【０１３４】
化合物の塩は遊離塩基の形態における適当な化合物を適当な酸と反応させることにより製造することができる。
【０１３５】
対象発明化合物が生の化学薬品として投与することができる場合、それらを医薬製剤として提示することも可能である。従って、本明細書にて、本明細書に開示される１以上のいくつかの化合物またはその１以上の医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、アミドまたは溶媒和物をその１以上の医薬的に許容される担体、適宜１以上の他の治療成分とともに含む医薬製剤を提供する。担体は、製剤の他の成分と両立可能であって、その受容者に有害でないという意味において「許容され」なければならない。適切な製剤は選択された投与経路によって決まる。既知の技術、担体および賦形剤のいずれかを当分野にて適切かつ理解されるものとして用いることができる；例えばRemington's Pharmaceutical Sciences。本明細書に開示される医薬組成物は、当分野にて知られる任意の方法、例えば従来の混合、溶解、粒化、ドラジェ化、粉末化、乳化、カプセル化、エントラップ化または圧縮工程により製造することができる。
【０１３６】
最も適切な経路は例えば受容者の病態および障害に応じることがあるが、製剤としては、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内および髄内など）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸および局所（真皮、口腔、舌下および眼球内など）投与に適したものが挙げられる。製剤は単位投与形態にて都合よく提供することができ、薬学分野にてよく知られている任意の方法により製造することができる。典型的には、これらの方法は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは溶媒和物（「有効成分」）を１以上の補助成分からなる担体と関連させて持ち込む工程を含む。一般に、製剤は、有効成分を液体担体または細分化した固体担体またはその両方と均一かつ密接に関連させて持ち込み、次いで必要に応じて生成物を所望の製剤に形成することにより製造する。
【０１３７】
経口投与に適した本明細書に開示される化合物の製剤は、規定量の有効成分をそれぞれ含むカプセル、カシェまたは錠剤などの別々の単位として；散剤または顆粒剤として；水溶液または非水性液体中の溶液剤または懸濁剤として；または；水溶液中油型乳剤または油液中水乳剤として製造することができる。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供してもよい。
【０１３８】
経口的に用いられうる医薬製剤としては、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル並びにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた軟密封カプセルが挙げられる。錠剤は、適宜１以上の補助成分と圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、適切な機械にて有効成分を粉末または顆粒などの自由に流動する形態に圧縮し、適宜結合剤、不活性希釈剤または滑沢剤、界面活性剤もしくは分散剤と混合することにより製造することができる。成形された錠剤は、適切な機械にて不活性液体希釈剤で湿らせて粉末化合物の混合物に成形することにより製造することができる。錠剤は適宜コーティングまたはスコアすることができ、その中の有効成分の遅延または制御放出を提供するように製剤化することができる。経口投与のための全製剤はそのような投与に適した投与形態であるべきである。押し込み型カプセルは有効成分をラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、適宜安定化剤と混合して含むことができる。軟カプセルにて、有効化合物は、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁することができる。さらに、安定化剤を加えてもよい。ドラジェコアは適切なコーティングとともに提供される。この目的について、濃縮糖溶液を用いることができ、適宜アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または混合溶媒を含んでもよい。異なる有効化合物用量の組合せを同定または特徴づけるために、染料または顔料を錠剤またはドラジェコーティングに加えてもよい。
【０１３９】
化合物は、注射、例えばボーラス注射または持続注入により非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、添加防腐剤とともに単位投与形態、例えばアンプルまたはマルチ用量容器にて提供してもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中懸濁液、溶液または乳液の形態を採ってもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの形成剤（formulatory agents）を含んでもよい。製剤は例えば密封アンプルおよびバイアルなどの単位用量または複数用量容器にて提示することができ、使用直前に、例えば生理食塩水または滅菌ピロゲン・フリー水などの滅菌液体担体の添加のみを必要とする粉末形態またはフリーズ・ドライ（凍結乾燥）条件にて貯蔵することができる。即席の注射溶液および懸濁液は先に記載のような滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造することができる。
【０１４０】
非経口投与用製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および対象の受容者の血液と等張の製剤を与える溶質を含んでもよい、有効化合物の水性および非水性（油性）滅菌注射溶液；および懸濁剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ごま油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁粘度を増大させる物質を含んでもよい。場合により、懸濁液はまた、高濃度溶液の製造が可能な化合物の可溶性を増大する適切な安定化剤または物質を含んでもよい。
【０１４１】
先に記載の製剤に加えて、化合物は貯蔵製剤として製剤化してもよい。そのような長期間作用する製剤は注入（例えば皮下または筋肉内)または筋肉内注射により投与することができる。従って、例えば、化合物は適切なポリマーまたは疎水性物質（例えば許容される油中乳剤として）またはイオン交換樹脂とともに、または難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として製剤化することができる。
【０１４２】
口腔または舌下投与のために、組成物は従来どおり製剤化される錠剤、ロゼンジ、トローチまたはゲルの形態を取ることができる。そのような組成物はサッカロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの風味づけされた基礎原料中に有効成分を含んでもよい。
【０１４３】
化合物はまた、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤ベースを含む坐剤または停留浣腸などの直腸組成物に製剤化することもできる。
【０１４４】
本明細書に開示されたいくつかの化合物は、局所的に投与されてもよく、つまり非全身投与によってもよい。これは、本明細書に開示される化合物が有意に血流に入らないような該化合物の表皮または口腔への外的適用および該化合物の耳、眼および鼻への滴下を含む。これに対し、全身投与は経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。
【０１４５】
局所投与に適切な製剤としては、ゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏またはペーストなどの炎症および増殖の部位に肌を通して浸透するのに適切な液体または半液体製剤、および眼、耳または鼻への投与に適切な点滴剤が挙げられる。局所投与のための有効成分は、例えば製剤の0.001%〜10% w/w（重量）を含むことができる。いくつかの態様にて、有効成分は10% w/wと同程度の量を含んでもよい。他の態様において、5% w/w未満を含んでもよい。いくつかの態様にて、有効成分は2% w/w〜5% w/wを含んでもよい。他の態様において、製剤の0.1%〜1% w/wを含んでもよい。
【０１４６】
局所または経皮投与のためのゲルは、一般に揮発性溶媒、非揮発性溶媒および水の混合物を含んでもよい。いくつかの態様にて、緩衝溶媒系の揮発性溶媒成分は低級(C1-C6)アルキルアルコール、低級アルキルグリコールおよび低級グリコールポリマーを含んでもよい。さらなる態様にて、揮発性溶媒はエタノールである。揮発性溶媒成分は浸透促進剤として作用するものと考えられる一方、蒸発すると肌に冷却効果も生成する。緩衝溶媒系の非揮発性溶媒部は低級アルキレングリコールおよび低級グリコールポリマーから選択される。いくつかの態様にて、プロピレングリコールを用いる。非揮発性溶媒は揮発性溶媒の蒸発を遅らせ、緩衝溶媒系の蒸気圧を軽減する。揮発性溶媒と同様に、この非揮発性溶媒成分の量は用いられる医薬化合物または薬物により決定される。非揮発性溶媒が系中にほとんどない場合、医薬化合物は揮発性溶媒の蒸発により結晶化することがある一方、過剰量は溶媒混合物からの薬物の放出が少ないため生物学的利用可能性の不足を引き起こすことがある。緩衝溶媒系の緩衝成分は当分野にて通常用いられる任意の緩衝液から選択することができ；いくつかの態様にて、水を用いる。成分の通常の割合は約20%の非揮発性溶媒、約40%の揮発性溶媒および約40%の水である。局所組成物に添加することができるいくつかの任意の成分がある。これらとしては、キレート剤およびゲル化剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切なゲル化剤としては、半合成セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）および合成ポリマー、および化粧品剤などを挙げることができるが、これらに限定されない。
【０１４７】
ローションとしては、肌または眼への適用に適したものが挙げられる。眼のローションは適宜殺菌剤を含んでもよい滅菌性水溶液を含んでもよく、滴下製剤と同様の方法により製造することができる。肌への適用のためのローションまたは塗布薬はまた、アルコールまたはアセトンなどの肌を急速に乾燥し、冷却する薬剤、および／またはグリセロールまたはヒマシ油もしくは落花生油などのオイルなどの保湿剤を挙げることもできる。
【０１４８】
クリーム、軟膏またはペーストは外用のための有効成分の半固体製剤である。これらは細かく分割されたまたは粉末状の形態である有効成分をそれのみでまたは水性または非水性液体中の溶液または懸濁液中で、適切な装置を用いて、脂肪性または非脂肪性ベースとともに混合することにより製造してもよい。ベースは硬、軟または液体パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属せっけんなどの炭化水素；粘液；アーモンド油、コーン油、落花生油、カストール油またはオリーブ油などの天然起源のオイル；羊毛脂またはその誘導体またはステリック酸（steric）またはオレイン酸などの脂肪酸をプロピレングリコールまたはマクロゲルなどのアルコールと一緒に含んでもよい。製剤はソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体などのアニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤などの任意の適切な界面活性剤を含んでもよい。天然ゴム、セルロース誘導体またはケイ素（silicaceous）シリカなどの無機物質などの懸濁剤およびラノリンなどの他の成分も含んでもよい。
【０１４９】
点滴剤は、滅菌性の水性または油性の溶液または懸濁液を含んでもよく、有効成分を適切な殺菌剤および／または抗真菌剤および／または任意の他の適切な保存剤、およびいくつかの態様にて界面活性剤を含む適切な水溶液に溶解することにより製造することができる。次いで得られた溶液は濾過により澄まし、適切な容器に移し、次いで封をして半時間98-100℃にてオートクレーブまたは維持することにより滅菌してもよい。あるいは、溶液を濾過により滅菌して無菌技術により容器に移してもよい。点滴剤中に含むのに適切な殺菌剤および抗真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（0.002%）、塩化ベンザルコニウム（0.01%）および酢酸クロルヘキシジン（0.01%）である。油性溶液の調製に適した溶媒としては、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
【０１５０】
口内局所投与用、例えば口腔または舌下用の製剤としては、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどのフレーバー・ベース中に有効成分を含むロゼンジ、およびゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどのベース中に有効成分を含むトローチが挙げられる。
【０１５１】
吸入による投与について、化合物は便宜上、吹入器、噴霧器 加圧パックまたはエアロゾルスプレーを送達する他の都合の良い方法から送達することができる。加圧パックはジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン, ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスなどの適切な推進剤を含んでもよい。加圧エアロゾルの場合、投与形態は定量を送達するためのバルブを提供することにより測定することができる。あるいは、吸入または吹入による投与について、本発明化合物は乾燥粉末組成物、例えば化合物粉末混合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースの形態を採ってもよい。粉末組成物は吸入器または吹入器を用いて粉末を投与することができる、単位投与形態、例えばカプセル、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスター・パック形態にて提供することができる。
【０１５２】
好ましい単位投与形態は、有効成分の、以下に記載の有効量またはその適当なフラクションを含むものである。
【０１５３】
特に上記の成分に加えて、上記製剤は、問題の製剤のタイプを考慮して当分野にて用いられる他の物質を含むことができ、例えば経口投与に適したものとしては香味剤を挙げることができることが理解されるべきである。
【０１５４】
化合物は0.1〜500 mg/kg／日の用量にて経口または注射により投与することができる。ヒト成人について用量範囲は一般に5 mg〜2 g／日である。個別単位にて提供される錠剤または他の提示形態は、便宜上、該用量またはその複数回として例えば5 mg〜500 mg、通常約10 mg〜200 mgを含む単位にて有効である１以上の化合物を含んでもよい。
【０１５５】
単一投与形態を生成するキャリア物質と混合することができる有効成分の量は、治療されるホストおよび投与の特定形態に依存する。
【０１５６】
化合物は種々の形態、例えば経口、局所または注射により投与することができる。患者に投与される化合物の正確な量は、担当医の責任である。任意の特定の患者のための具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物組合せ、治療されるべき正確な障害、および治療されるべき適用または病態の重篤度などの種々の因子による。また、投与の経路は病態およびその重篤度に応じて変化することがある。
【０１５７】
いくつかの場合において、別の治療剤と組み合わせて、本明細書に記載の少なくとも一つの化合物（またはその医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ）を投与することが適していてもよい。例示のみにて、本明細書の化合物の一つを受けて患者が経験した副作用の一つが高血圧である場合、最初の治療剤と組み合わせて降圧剤を投与することが適していてもよい。または、例示のみにて、本明細書に記載の化合物の一つの治療的効果は、アジュバントの投与により増強することができる（すなわち、アジュバンそれのみで最小限の治療的効果を意味するが、別の治療剤と組み合わせても。あるいは、例示のみをもって、患者により経験された利益は、本明細書の化合物の一つを治療的利益を有する別の治療剤（治療投与も含む）と投与することにより増大することができる。例示のみによって、本明細書の化合物の一つの投与を含む糖尿病の治療において、治療的利益の増大は、患者に別の糖尿病用治療剤を提供することによってももたらさせれうる。いずれにせよ、治療される疾患、障害または病態にかかわらず、患者により経験される全体的な利益は単なる二つの治療剤の相加であってもよく、または患者は相乗効果を経験してもよい。
【０１５８】
可能な併用療法の具体的かつ非限定的例としては、いくつかの本発明化合物と、細胞分化剤、抗増殖剤、ミトコンドリア阻害剤、局所ステロイド、免疫抑制化合物、JAK2阻害剤、JAK3阻害剤、STAT3阻害剤、STAT5阻害剤、HIP-1a阻害剤、副甲状腺ホルモン関連タンパク（PTHrP）アゴニスト、細胞接着遮断薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗菌剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、分裂抑制剤、チロシンキナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、がん免疫療法モノクローナル抗体、抗腫瘍抗生物質製剤、抗がん剤、自食作用誘発剤、抗乾癬薬、D-マンノースおよびその組合せとの使用が挙げられる。
【０１５９】
いくつかの態様にて、細胞分化剤としては、限定されないが、レチノイン酸、レチノール、レチナール、イソトレチノイン、アリトレチノイン、エトレチナート、アシトレチン、タザロテン、ベキサロテン、アダパレン、ビタミンD、アルファカルシドール（1-ヒドロキシコレカルシフェロール）、カルシトリオール（1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール）、コレカルシフェロール（ビタミンD3）、ジヒドロタキステロール（DHT）およびエルゴカルシフェロール（ビタミンD2）、ホルボールエステルおよび12-O-テトラデカノイルホルボール-13-アセテートが挙げられる。
【０１６０】
いくつかの態様にて、ミトコンドリア阻害剤としては、限定されないが、アントラリン、ジトラノール、クリサロビンおよびコールタールが挙げられる。
【０１６１】
いくつかの態様にて、局所ステロイドとしては、限定されないが、プロピオン酸クロベタゾール、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、フルオシノニド、二酢酸ジフロラゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ハルシノニド、デソキシメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フルランドレノリド、トリアムシノロン・アセトニド、フルオシノロン・アセトニド、ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルバート、デソニドおよびジプロピオン酸アルクロメタゾンが挙げられる。
【０１６２】
いくつかの態様にて、免疫抑制化合物としては、限定されないが、フィンゴリモド、シクロスポリンA、アザチオプリン、デキサメタゾン、タクロリムス、シロリムス、ピメクロリムス、ミコフェノール酸塩、エベロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、抗胸腺細胞グロブリン、抗リンパ球グロブリン、CTLA4IgG、D-ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキセート、ミノサイクリン、スルファサラジン、シクロホスファミド、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、アナキンラ、リツキシマブおよびアバタセプトが挙げられる。
【０１６３】
いくつかの態様にて、JAK2阻害剤としては、限定されないが、INCBI8424が挙げられる。
【０１６４】
いくつかの態様にて、JAK3阻害剤としては、限定されないが、CP-690,550が挙げられる。
【０１６５】
いくつかの態様にて、STAT3阻害剤としては、限定されないが、WP1066、WP1193、WP1130およびWP1220/MOL4239が挙げられる。
【０１６６】
いくつかの態様にて、STAT5阻害剤としては、限定されないが、WP1220/MOL4239が挙げられる。
【０１６７】
いくつかの態様にて、副甲状腺ホルモン関連タンパク（PTHrP）アゴニストとしては、限定されないが、PTH(l-34)が挙げられる。
【０１６８】
いくつかの態様にて、細胞接着遮断薬としては、限定されないが、ビモシアモーゼが挙げられる。
【０１６９】
いくつかの態様にて、非ステロイド性抗炎症剤としては、限定されないが、アセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、コリンマグネシウムサリチル酸、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラック、エトリコキシブ（etoracoxib）、ファイスラミン、フェンブフェン（fenbuten）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メロキシカム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスライド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸サリチル（salicyl salicylate）、スリンダク、スルフィンプラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸およびトルメチンが挙げられる。
【０１７０】
いくつかの態様にて、抗菌剤としては、限定されないが、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズトレオナム、アズロシリン、バシトラシン、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフジニル、セフジトリン（cefditorin）、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、シラスチン（cilastin）、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、ダルフォプリスタン（dalfopristan）、デメクロシクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エナフロキサシン（enafloxacin）、エルテペネム（ertepenem）、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、ハービマイシン（herbimicin）、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マフェニド、モキシフロキサシン、メロペネム、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、ムピロジン（mupirozin）、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ペニシリン、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンB、プロントシル（prontocil）、ピラジナミド、キヌプリスチン（quinupristine）、リファンピン、レタパムリン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、テイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、トリメトプリム、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシンおよびバンコマイシンが挙げられる。
【０１７１】
いくつかの態様にて、アルキル化剤としては、限定されないが、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、BBR3464、ブスルファン、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロミド、チオTEPAおよびウラムスチンが挙げられる。
【０１７２】
いくつかの態様にて、代謝拮抗剤としては、限定されないが、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセート、ラルチトレキセート、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、チオグアニン、シタラビン、フルオロウラシル、フロクスリジン、テガフール、カルモフール、カペシタビンおよびゲムシタビンが挙げられる。
【０１７３】
いくつかの態様にて、分裂抑制剤としては、限定されないが、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンが挙げられる。
【０１７４】
いくつかの態様にて、チロシンキナーゼ阻害剤としては、限定されないが、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブが挙げられる。
【０１７５】
いくつかの態様にて、トポイソメラーゼ阻害剤としては、限定されないが、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、カンプトテシン、トポテカンおよびイリノテカンが挙げられる。
【０１７６】
いくつかの態様にて、がん免疫療法モノクローナル抗体としては、限定されないが、リツキシマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、トシツモマブおよびトラスツズマブが挙げられる。
【０１７７】
いくつかの態様にて、抗腫瘍抗生物質製剤としては、限定されないが、アントラサイクリン、ミトラマイシン、フルダラビン、ゲムセトビン（gemcetobine）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、プリカマイシンおよびヒドロキシ尿素が挙げられる。
【０１７８】
いくつかの態様にて、抗がん剤としては、限定されないが、アムサクリン、アスパラギナーゼ、アルトレタミン、ヒドロキシカルバミド、ロニダミン、ペントスタチン、ミルテホシン、マソプロコール、エストラムスチン、トレチノイン、ミトグアゾン、トポテカン、チアゾフリン、イリノテカン、アリトレチノイン、ミトタン、ペガスパルガス（pegaspargase）、ベキサロテン、三酸化ヒ素、イマチニブ、デニロイキンジフチトクス、ボルテゾミブ、セレコキシブおよびアナグレリドが挙げられる。
【０１７９】
いくつかの態様にて、自食作用誘発剤としては、限定されないが、ラパマイシン、コンカナバリンA、eEF-2キナーゼ阻害剤およびSAHAが挙げられる。
【０１８０】
いくつかの態様にて、抗乾癬薬としては、限定されないが、AEB071、AIN457、U0267、BIRT 2584、SRT2104、ILV-095、PH-10、テトラチオモリブデート、ASP015K、VB-201、RWJ-445380、ボツリヌス毒素、CF101、CNTO 1275、CTA018、ILV-094、LY2439821、BT061、AMG 827、PTH (1-34)、QRX-101、CNTO 1959、CTLA4Ig、AMG 139およびMK-0873が挙げられる。
【０１８１】
いずれの場合でも、複数の治療剤（本明細書に開示される化合物の少なくとも一つ）を任意の順序にて投与することができ、または同時であってもよい。同時投与の場合、複数の治療剤は単一、単位形態または複数形態（例示のみにて、単一丸剤または二つの分かれた丸剤として）にて提供することができる。治療剤のうち一つは複数用量にて与えてもよく、またはいずれも複数用量として与えてよい。同時でない場合、複数投与間のタイミングは数分から４週間の範囲の任意の期間であってよい。
【０１８２】
従って、別の態様において、いくつかの態様は治療を必要とするヒトまたは動物対象における炎症性皮膚疾患または増殖性皮膚疾患を治療する方法であって、該対象に本明細書に開示される対象における疾患の軽減または予防に有効な量の化合物を当分野にて知られる該疾患の別のもう一つの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法を提供する。関連する態様において、いくつかの態様は本明細書に開示される少なくとも一つの化合物を炎症性皮膚疾患または増殖性皮膚疾患の１以上のさらなる治療剤と組み合わせた治療組成物を提供する。
【０１８３】
本明細書において開示される化合物、組成物および方法により治療される具体的な疾患としては、限定されないが、炎症性皮膚疾患、増殖性皮膚疾患、乾癬、プラーク乾癬、尋常性乾癬、限局性膿疱性乾癬、膿疱（pustule）乾癬、アロポー限局性連続性肢端皮膚炎、膿疱性掌乾癬、膿疱性足底乾癬、汎発性膿疱性乾癬、ツンブッシュ（von Zumbuch）全身性膿疱性乾癬、稗粒腫乾癬、アロポー汎発性連続性皮膚炎、疱疹状膿痂疹皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥脱性皮膚炎、鬱滞性皮膚炎、口囲皮膚炎、座瘡、酒さ、腫れ物、吹き出物、天疱瘡、蜂巣炎、グロヴァー病、汗腺膿瘍、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、鼻瘤、偽性毛嚢炎毛瘡、炎症反応、薬疹、紅斑、多形性紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、湿疹、乾燥症、テロシス（terosis）、魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖症、角化症、掻痒、新生児頭部皮膚炎、鱗屑、初期皮膚線条、皮膚病、熱傷、皮膚過敏反応（ツタウルシおよび有毒オークなど）、褥瘡性潰瘍、褥瘡、糖尿病性潰瘍、表皮水疱症、湿疹様皮膚炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性浮腫、脈管炎、真皮好酸球増多症、白斑、円形脱毛症、皮膚がん、皮膚T細胞性リンパ腫、基底細胞がん、結節性基底細胞がん、嚢胞性基底細胞がん、瘢痕性基底細胞がん、浸潤性基底細胞がん、小結節性基底細胞がん、表在性基底細胞がん、色素性基底細胞がん、ヤコビ（Jacobi）潰瘍、ピンカス（Pinkus）線維上皮腫、ポリープ状基底細胞がん、細孔様基底細胞がん、異常基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、腺様扁平上皮細胞がん、明細胞扁平上皮細胞がん、紡錘細胞扁平上皮細胞がん、印環細胞扁平上皮細胞がん、類基底扁平上皮細胞がん、いぼ状がん、ケラトアカントーマ、ボーエン病、マルジョラン潰瘍、黒色腫、悪性黒子、悪性黒子型黒色腫、表在拡大型黒色腫、末端性黒子性黒色腫、粘膜黒色腫、結節性黒色腫、ポリープ状黒色腫、線維形成性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、軟部組織黒色腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞がん、カポジ肉腫、紡錘細胞腫瘍、皮脂腺がん、小球性付属器がん、ページェット病、非定型線維黄色腫、平滑筋肉腫、血管肉腫およびメルケル細胞がんが挙げられる。
【０１８４】
ヒト治療に有用であることに加えて、本明細書に開示されるいくつかの化合物および製剤はまた、ほ乳類、齧歯類などのコンパニオン・アニマル、珍しい動物および家畜の獣医学治療にも有用であることもできる。より好ましい動物としては、ウマ、イヌおよびネコが挙げられる。
一般的な化合物の製造合成方法
【０１８５】
本明細書に開示される化合物はWO 2010005799（段落[0086]-[0145]）；WO 2009108926（段落[0173]-[0185])；WO 2008131024（段落[0067]-[0072])；US 20100152121（段落[0067]-[0083])；US 7,160,865（11-13欄）およびUS 6,979,675（28-29欄）に記載の手順により合成することができ、これらの開示はそのまま本明細書に記載されているかのようにそのまま組み込まれる。
【実施例】
【０１８６】
本発明を以下の実施例によりさらに説明する。
実施例1
(4R,5S,6R)-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルアセテート
【化７】
2014505058.tif 000008
実施例2
(4R,5S,6R)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4-ジイルジアセテート
【化８】
2014505058.tif 000009
実施例3
((2R,3S,4R)-6-アセトキシ-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチルアセテート
【化９】
2014505058.tif 000010
実施例4
((2R,3S,4R)-3-アセトキシ-4,6-ジヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチルアセテート
【化１０】
2014505058.tif 000011
実施例5
((2R,3S,4R)-4-アセトキシ-3,6-ジヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチルアセテート
【化１１】
2014505058.tif 000012
実施例6
((2R,3S,4R)-3,4,6-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチルアセテート
【化１２】
2014505058.tif 000013
実施例7
(2R,3S,4R)-4,6-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート
【化１３】
2014505058.tif 000014
実施例8
(4R,5S,6R)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,5-ジイルジアセテート
【化１４】
2014505058.tif 000015
実施例9
(2R,3S,4R)-6-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルジアセテート
【化１５】
2014505058.tif 000016
実施例10
(4R,5S,6R)-6-(アセトキシメチル)-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2,4-ジイルジアセテート
【化１６】
2014505058.tif 000017
実施例11
(4R,5S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテート
【化１７】
2014505058.tif 000018
実施例12
(4R,5S,6R)-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテート
【化１８】
2014505058.tif 000019
実施例13
(4S,5S,6R)-3,3-ジフルオロ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
(2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノ-ヘキソピラノース (DFG))
【化１９】
2014505058.tif 000020
実施例14
(3R,4S,5S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-3-ヨードテトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
(2-デオキシ-2-ヨード-D-グルコース)
【化２０】
2014505058.tif 000021
実施例15
(3S,4S,5S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-3-ヨードテトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
(2-デオキシ-2-ヨード-D-マンノース)
【化２１】
2014505058.tif 000022
実施例16
(3R,4S,5R,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-3-ヨードテトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
(2-デオキシ-2-ヨード-D-ガラクトース)
【化２２】
2014505058.tif 000023
実施例17
(3S,4S,5R,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-3-ヨードテトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
(2-デオキシ-2-ヨード-D-タロース)
【化２３】
2014505058.tif 000024
実施例18
(4R,5S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
(2-デオキシ-D-グルコース)
【化２４】
2014505058.tif 000025
実施例19
(3S,4S,5S,6R)-3-フルオロ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
(2-デオキシ-2-フルオロ-D-マンノース)
【化２５】
2014505058.tif 000026
実施例20
(3R,4S,5S,6R)-3-フルオロ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
(2-デオキシ-2-フルオロ-D-グルコース)
【化２６】
2014505058.tif 000027
実施例21
(3R,4S,5S,6R)-3-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
(2-デオキシ-2-クロロ-D-グルコース)
【化２７】
2014505058.tif 000028
実施例22
(3S,4S,5S,6R)-3-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
(2-デオキシ-2-クロロ-D-マンノース)
【化２８】
2014505058.tif 000029
実施例23
(3R,4S,5S,6R)-3-ブロモ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
(2-デオキシ-2-ブロモ-D-グルコース)
【化２９】
2014505058.tif 000030
実施例24
(3S,4S,5S,6R)-3-ブロモ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
(2-デオキシ-2-ブロモ-D-マンノース)
【化３０】
2014505058.tif 000031
実施例25
(3R,4S,5S,6R)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4,5-テトラオール
(6-デオキシ-D-グルコース)
【化３１】
2014505058.tif 000032
実施例26
(3R,4S,5S,6S)-6-(フルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4,5-テトラオール
(6-デオキシ-6-フルオロ-D-グルコース)
【化３２】
2014505058.tif 000033
実施例27
(3R,4S,5S,6R)-6-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4,5-テトラオール
(6-O-メチル-D-グルコース)
【化３３】
2014505058.tif 000034
実施例28
(3R,4S,5S,6R)-2-フルオロ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
(D-グルコシルフルオリド)
【化３４】
2014505058.tif 000035
実施例29
(2R,3S,4R,5S)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
(1-デオキシ-D-グルコース)
【化３５】
2014505058.tif 000036
実施例30
(3R,4R,5S,6R)-5-フルオロ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4-トリオール
(4-フルオロ-D-グルコース)
【化３６】
2014505058.tif 000037
実施例31
(3R,4S,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4-トリオール
(4-デオキシ-D-グルコース)
【化３７】
2014505058.tif 000038
実施例32
(3S,4S,5R,6R)-4-フルオロ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,5-トリオール
(3-フルオロ-D-グルコース)
【化３８】
2014505058.tif 000039
実施例33
(3R,5S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,5-トリオール
(3-デオキシ-D-グルコース)
【化３９】
2014505058.tif 000040
実施例34
(3R,4S,5S,6S)-6-(メルカプトメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4,5-テトラオール
(6-チオ-D-グルコース)
【化４０】
2014505058.tif 000041
実施例35
(3R,4S,5S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2,3,4,5-テトラオール
(5-チオ-D-グルコース)
【化４１】
2014505058.tif 000042
実施例36
((2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-テトラヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル ペンタノエート
【化４２】
2014505058.tif 000043
実施例37
((2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-テトラヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル テトラデカノエート
【化４３】
2014505058.tif 000044
実施例38
((2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-テトラヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル パルミテート
【化４４】
2014505058.tif 000045
実施例39
(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-トリヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル ペンタノエート
【化４５】
2014505058.tif 000046
実施例40
(2S,3S,4S,5R)-トリデシル4,5,6-トリヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
【化４６】
2014505058.tif 000047
実施例41
(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-トリヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル パルミテート
【化４７】
2014505058.tif 000048
実施例42
(3R,4S,5R,6R)-2,3,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル ペンタノエート
【化４８】
2014505058.tif 000049
実施例43
(3R,4S,5R,6R)-2,3,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル テトラデカノエート
【化４９】
2014505058.tif 000050
実施例44
(3R,4S,5R,6R)-2,3,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル パルミテート
【化５０】
2014505058.tif 000051
実施例45
(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル ペンタノエート
【化５１】
2014505058.tif 000052
実施例46
(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル テトラデカノエート
【化５２】
2014505058.tif 000053
実施例47
(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル パルミテート
【化５３】
2014505058.tif 000054
実施例48
(3R,4R,5S,6R)-3-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
(2-グルコサミン)
【化５４】
2014505058.tif 000055
実施例49
(3R,4R,5R,6R)-3-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
(2-ガラクトサミン)
【化５５】
2014505058.tif 000056
実施例50
(3S,4R,5S,6R)-3-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
(2-マンノサミン)
【化５６】
2014505058.tif 000057
実施例51
(3S,4S,5S,6R)-3-フルオロ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
(2-デオキシ-2-フルオロ-D-マンノース)
【化５７】
2014505058.tif 000058
実施例52
(4R,5R,6R)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
(2-デオキシ-D-ガラクトース)
【化５８】
2014505058.tif 000059
実施例53
(3R,4S,5R,6R)-3-フルオロ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
(2-デオキシ-2-フルオロ-D-ガラクトース)
【化５９】
2014505058.tif 000060
実施例54
N-((3R,4R,5S,6R)-2,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンスルホンアミド
【化６０】
2014505058.tif 000061
実施例55
N-((3S,4R,5S,6R)-2,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンスルホンアミド
【化６１】
2014505058.tif 000062
実施例56
(3R,4R,5S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
【化６２】
2014505058.tif 000063
実施例57
(3R,4R,5S,6R)-3-(フルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
【化６３】
2014505058.tif 000064
実施例58
(3R,4R,5S,6R)-3-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
【化６４】
2014505058.tif 000065
実施例59
(3R,4R,5S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
【化６５】
2014505058.tif 000066
実施例60
(3S,4R,5S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
【化６６】
2014505058.tif 000067
実施例61
(3S,4R,5S,6R)-3-(フルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
【化６７】
2014505058.tif 000068
実施例62
(3S,4R,5S,6R)-3-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
【化６８】
2014505058.tif 000069
実施例63
(3S,4R,5S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
【化６９】
2014505058.tif 000070
実施例64
(3S,4S,5S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4,5-テトラオール
【化７０】
2014505058.tif 000071
実施例65
(3S,4S,5S,6R)-3-(フルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4,5-テトラオール
【化７１】
2014505058.tif 000072
実施例66
(3S,4S,5S,6R)-3-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4,5-テトラオール
【化７２】
2014505058.tif 000073
実施例67
(3S,4S,5S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4,5-テトラオール
【化７３】
2014505058.tif 000074
実施例68
(3R,4S,5S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4,5-テトラオール
【化７４】
2014505058.tif 000075
実施例69
(3R,4S,5S,6R)-3-(フルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4,5-テトラオール
【化７５】
2014505058.tif 000076
実施例70
(3R,4S,5S,6R)-3-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4,5-テトラオール
【化７６】
2014505058.tif 000077
実施例71
(3R,4S,5S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4,5-テトラオール
【化７７】
2014505058.tif 000078
実施例72
N-((3R,4R,5S,6R)-2,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセタミド
【化７８】
2014505058.tif 000079
実施例73
(3R,4S,5S,6R)-3-(アミノオキシ)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
【化７９】
2014505058.tif 000080
実施例74
(3S,4S,5S,6R)-3-(アミノオキシ)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
【化８０】
2014505058.tif 000081
実施例75
(3R,4R,5S,6R)-3-(ヒドロキシアミノ)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
【化８１】
2014505058.tif 000082
実施例76
(3S,4R,5S,6R)-3-(ヒドロキシアミノ)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
【化８２】
2014505058.tif 000083
実施例77
(3R,4R,5S,6R)-3-ヒドラジニル-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
【化８３】
2014505058.tif 000084
実施例78
(3S,4R,5S,6R)-3-ヒドラジニル-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
【化８４】
2014505058.tif 000085
実施例79
(3R,4S,5S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-3-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
【化８５】
2014505058.tif 000086
実施例80
(3S,4S,5S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-3-メルカプトテトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
【化８６】
2014505058.tif 000087
実施例81
(4R,5S,6R)-3-ヒドラゾノ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール
【化８７】
2014505058.tif 000088
実施例82
(4R,5S,6R)-2,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)ジヒドロ-2H-ピラン-3(4H)-オン オキシム
【化８８】
2014505058.tif 000089
実施例83
【化８９】
2014505058.tif 000090
抗がん活性および抗増殖活性
【０１８７】
本明細書に開示される種々の化合物の抗がん活性および抗増殖活性は、WO 2009143078（21-24頁）；WO 2009108926（段落[0193]-[0197]）；WO 2008131024（段落[0075]-[0088]）；およびWO 2007101148（21-37頁）に開示されており、これらの開示はそのまま本明細書に記載されているかのように、そのまま本明細書に組み込まれる。
生体内分布および2-DGへのインビボ変換
【０１８８】
種々の生物基質（血漿および種々の組織）における本発明化合物の濃度および／または2-DGの遊離を定量することができる分析手法（LC/MS）を開発した。
【０１８９】
CD-1マウスを治療群に分けて、本明細書に開示される化合物を投与する。動物の個別群を用量投与後0.25、0.5、1、2、4および8時間にて犠牲にする。各動物から血漿、肌および他の組織を収穫し、LC/MSによる分析する。
インビボヒトA375黒色腫アッセイ
【０１９０】
本明細書に開示される化合物は、ヌードマウスにて増殖したヒトA375メラノーマ腫瘍の腫瘍サイズを軽減する能力について試験することができる。例えばWO 2005058829（34-35頁）、US 7,745,468（25欄14行〜31欄44行）を参照のこと、これらの開示はそのまま本明細書に記載されているかのように、そのまま本明細書に組み込まれる。
ヒト乾癬研究
【０１９１】
本明細書に開示される化合物は、ヒトにおける乾癬損傷を軽減および／または溶解する能力について試験することができる。例えばUS 20080167277（3頁）およびWO 2008083389（9頁）を参照のこと、これらの開示はそのまま本明細書に記載されているかのように、そのまま本明細書に組み込まれる。
【産業上の利用可能性】
【０１９２】
前記記載から、当業者は本発明の本質的特徴を容易に確かめることができ、その精神および範囲から逸脱せずに本発明の種々の変形および改変を造り、これを種々の用途および状態に適応することができる。
【国際調査報告】
2014505058.tif 000109
2014505058.tif 000110
2014505058.tif 000111
2014505058.tif 000112