(57)【要約】  本発明はとりわけ、ダイヤフラム弁を含んでなる器具に関し、該ダイヤフラム弁のダイヤフラムが、少なくとも部分的に可撓性断面形状を有する、実質的に剛性材料から作られるダイヤフラム弁を含んでなる器具に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダイヤフラム弁を含んでなる器具（１０、２０００）であって、ここで、該ダイヤフラム弁のダイヤフラム（２７００、２７５０）は、可撓性断面形状（２７３０）を少なくとも部分的に有する、実質的に剛性材料から作られる、上記器具。
【請求項２】
前記可撓性断面形状（２７３０）は、前記ダイヤフラム（２７００、２７５０）の断面二次モーメントを減少させるように構成される、請求項１に記載の器具（１０、２０００）。
【請求項３】
前記の実質的に剛性材料の厚みは少なくとも前記可撓性断面形状（２７３０）で変わる、請求項１又は２に記載の器具（１０、２０００）。
【請求項４】
前記可撓性断面形状（２７３０）は少なくとも部分的に波状である、請求項１〜３のいずれかに記載の器具（１０、２０００）。
【請求項５】
前記の少なくとも部分的に波状可撓性断面形状（２７３０）は、少なくとも１つのスルー（２７７０）及び／又は１つのピーク（２７４０）を含む、請求項４に記載の器具（１０、２０００）。
【請求項６】
前記ダイヤフラム（２７００、２７５０）は実質的に凸形状である、請求項１〜５のいずれかに記載の器具（１０、２０００）。
【請求項７】
前記ダイヤフラム（２７００、２７５０）は回転対称性である、請求項１〜６のいずれかに記載の器具（１０、２０００）。
【請求項８】
前記可撓性断面形状（２７３０）は前記ダイヤフラム（２７００、２７５０）のリム（２７２０）と該ダイヤフラム（２７００、２７５０）の中心（２７１０、２７６０）の間に配置される、請求項７に記載の器具（１０、２０００）。
【請求項９】
上記ダイヤフラム（２７００、２７５０）の外径は１ｃｍ以下である、請求項１〜９のいずれかに記載の器具（１０、２０００）。
【請求項１０】
前記の実質的剛性材料のヤング率は１００Ｎ／ｍｍ2以上である、請求項１〜９のいずれかに記載の器具（１０、２０００）。
【請求項１１】
前記の実質的剛性材料は半結晶性熱可塑性プラスチック及び非晶質熱可塑性プラスチックの１つである、請求項１〜１０のいずれかに記載の器具（１０、２０００）。
【請求項１２】
前記の実質的剛性材料は低密度ポリエチレン及びポリテトラフルオロエチレンの１つである、請求項１〜１１のいずれかに記載の器具（１０、２０００）。
【請求項１３】
前記ダイヤフラム弁は、流体圧力閾値が該ダイヤフラム弁にかけられる場合、流体流を可能にするように構成される、請求項１〜１２のいずれかに記載の器具（１０、２０００）。
【請求項１４】
請求項１３に記載の器具（１０、２０００）であって、ここで、該器具は薬剤（９２、１０２）を排出するように構成された医療デバイスであるか、又は該器具は薬剤（９２、１０２）を排出するように構成された医療デバイス（１０）に取り付け可能な投薬インターフェース（２０００）であり、そしてここで、前記ダイヤフラム弁は、該医療デバイス（１０）のリザーバ（９０、１００）及び用量ディスペンサ（４００）中に含有される薬剤（９２、１０２）の流体連通を制御するように構成される、上記器具（１０、２０００）。
【請求項１５】
前記器具（１０、２０００）は少なくとも２つの前記ダイヤフラム弁を含み、そして該医療デバイス（１０）はそれぞれ２つの前記リザーバ（９０、１００）を含む、請求項１４に記載の器具（１０、２０００）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、少なくとも２つの薬物作用物質を別々のリザーバから送達する医療デバイスに関する。そのような薬物作用物質は第１及び第２の薬剤を含んでよい。医療デバイスは使用者によって自動的に又は手動で薬物を送達するための用量設定機構を含む。
【背景技術】
【０００２】
薬物作用物質は２つ又はそれ以上の複数用量のリザーバ、容器、又はパッケージ中に含まれてよく、各々は独立の（単一薬物化合物）又はプレミックス（共製剤化複数薬物化合物）薬物作用物質を含有する。
【０００３】
ある病状は１つ又はそれ以上の異なる薬剤を用いた処置を必要とする。幾つかの薬物化合物は、最適治療用量を送達するために互いと特定の関係で送達される必要がある。本特許出願は、併用療法が望ましいが、しかし限定されるものではなく、安定性、不充分な治療成績及び毒性などの理由で単一製剤では可能ではない場合に特に有利である。
【０００４】
例えば、ある場合には、ＧＬＰ−１又はＧＬＰ−１アナログなどのグルカゴン様ペプチド−１（第２の薬剤とも呼ばれ得る）と併せて、長時間作用型インスリン（第１及び一次薬剤とも呼ばれ得る）で糖尿病患者を処置することは、有利といえる。
【０００５】
従って、使用者が薬物送達デバイスの複雑な物理的操作で行うことなしに、簡単な単一注射又は送達工程で２つ又はそれ以上の薬剤の送達デバイスを提供する必要性がある。提案薬物送達デバイスは、２つ又はそれ以上の活性薬物作用物質のための別々の保存容器又はカートリッジ保持器を備える。これらの活性薬物作用物質は次いでただ組み合わせて及び／又は単一送達手順中に患者に送達される。これらの活性作用物質は併用用量で一緒に投与され得て、又は別にこれらの活性作用物質は交互に順次組み合わせ得る。
【０００６】
薬物送達デバイスはまた薬剤の量を変える機会を可能にする。例えば、１つの流体量は、注射器具の特性を変えること（例えば、使用者可変用量を設定しデバイスの「固定」用量を変えること）により変更されることができる。第２の薬剤量は、異なる容量及び／又は濃度の第２の活性作用物質を含有する各バリアントで、種々の二次薬物を含有するパッケージを製作することにより変えられることができる。
【０００７】
薬物送達デバイスは単一投薬インターフェースを有してよい。このインターフェースは、少なくとも１つの薬物作用物質を含有する薬剤の一次リザーバ及び二次リザーバと流体連通のために構成され得る。この薬物投薬インターフェースは、２つ又はそれ以上の薬剤がシステムを出てそして患者に送達されることができるタイプの出口であり得る。
【０００８】
不連続単位として又は混合単位としての化合物の組み合わせが、両頭ニードルアセンブリを介して体内に送達されることができる。これは使用者の観点から、標準ニードルアセンブリを使用する現在市販の注射器具に十分に適合するように実現され得る、組み合わせ薬物注射システムを提供し得る。１つの可能な送達手順は下記の工程を含み得る：
１．投薬インターフェースを電気機械的注射器具の遠位端に取り付ける。投薬
インターフェースは第１及び第２の近位針を含む。第１及び第２の針は、それぞれ一次化合物を含有する第１のリザーバ及び二次化合物を含有する第２のリザーバを穿孔する。
２．両頭ニードルアセンブリのような用量ディスペンサを投薬インターフェースの遠位端に取り付ける。このように、ニードルアセンブリの近位端は一次化合物及び二次化合物の両方と流体連通する。
３．所望の用量の一次化合物を、例えばグラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）を介して注射器具からダイヤルアップ／セットする。
４．使用者が一次化合物の用量を設定した後、マイクロプロセッサ制御コントロールユニットは二次化合物の用量を測定又は算定し得て、そして好ましくは既保存治療用量プロファイルに基づきこの第２の用量を測定又は算定し得る。それが次いで使用者によって注射され得る薬剤のこの計算された組み合わせである。治療用量プロファイルは使用者が選択可能であり得る。
５．場合により、第２の用量が算定された後、デバイスはアームド条件下に置かれ得る。そのようなアームド（armed）条件下では、これは「ＯＫ」ボタンを制御パネルに押圧し及び／又は保持することによって実現され得る。この条件は、デバイスが組み合わせ用量を投薬するのに使用されることができる前に、事前に定義された期間より大きく備え得る。
６．次いで使用者は、用量ディスペンサ（例えば、両頭ニードルアセンブリ）の遠位端を所望の注射部位に挿入又は適用し得る。一次化合物及び二次化合物（及び潜在的に第３の薬剤）の組み合わせの用量は、注射使用者インターフェースを始動することによって投与される。
【０００９】
両方の薬剤は、１つの注射針又は用量ディスペンサを介して及び１つの注射工程で送達され得る。これは、２つの別々の注射剤を投与するのと比べて使用者工程の低減の観点で使用者に便宜をもたらす。
【００１０】
第１及び第２のリザーバ中に含有されるそれぞれ第１及び第２の薬剤の交差汚染及び逆流を阻止するために、投薬インターフェースはバルブ配置、好ましくは小型バルブ配置を含んでよい。
【００１１】
ダイヤフラム弁は、とりわけ低い開口圧力閾値を有し、背圧に抗して有効に開口及び密閉するとき最小流動抵抗を与えることから、好ましくはダイヤフラム弁はこのバルブ配置で使用される。例えば、そのような投薬インターフェースでは、医療デバイス及び／又は用量ディスペンサへの流体連結部の漏出を阻止するように、ダイヤフラム弁の開口圧力閾値は好ましくは低いことである。
【００１２】
更に、ダイヤフラム弁は非常に小型に設計されることができる。
【００１３】
これらのダイヤフラム弁のダイヤフラムは、熱可塑性エラストマ又は液体シリコーンゴムのようなゴム様弾性材料などの軟質材料(例えば密閉ビード)から作られる。その中で、必要な可撓性を備えるダイヤフラムを得るために、可塑剤が軟質材料中に含有される。例えば、この可撓性は、とりわけ低い開口圧力閾値を有するダイヤフラム弁を備えるために必要であり得て、背圧に抗して有効に開口及び密閉するとき最小流動抵抗を与える。しかしながら、軟質材料及び、特に熱可塑性エラストマ又は液体シリコーンゴムのような可塑剤を含有する軟質材料は生体適合性の点で問題がある。例えば、射出成形性軟質材料中に含有される可塑剤は生体適合性の点で特に問題がある。
【００１４】
ダイヤフラムは少なくとも部分的に薬剤と（恒久的に）接触し得ることから、それらは好ましくは生体適合性材料から作られる。例えば、ダイヤフラム中に含有される可塑剤は薬剤を汚染し得る。
【００１５】
従って、本発明はとりわけ、投薬インターフェースのバルブ配置で使用されるダイヤフラム弁のようなダイヤフラム弁に対して生体適合性ダイヤフラムを備えるという技術的な問題に直面する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明によれば、器具はダイヤフラム弁を含み、ここでダイヤフラム弁のダイヤフラムは実質的剛性材料から作られ、少なくとも部分的に可撓性断面形状を有する。
【００１７】
器具は、輸液用器具又は注射器具、例えばインスリン注射ペンのような薬物作用物質（例えば薬剤の用量）を排出するように構成される医療デバイスなどの薬物送達デバイスであってよい。注射器具は医療関係者によるか又は患者自身によって使用され得る。例として、１型及び２型糖尿病は、インスリン用量の注射により、例えば１日１回又は数回患者自身によって処置され得る。
【００１８】
例えば、器具は、それぞれ第１及び第２の薬剤を含んでなる別々のリザーバから少なくとも２つの薬物作用物質を排出するように構成される医療デバイスであるが、しかしそれに限定されるものではない。あるいは、医療デバイスは、例えば出願人のSolostarインスリン注射ペンのように、単一リザーバから薬物作用物質を排出するように構成される従来型の医療デバイスである。
【００１９】
あるいは、器具は薬物送達デバイスのような医療デバイスに取り付け可能な使い捨て部材であってよい。例えば、器具は薬物作用物質を排出するように構成される医療デバイスに取り付け可能な投薬インターフェースである。投薬インターフェースは、少なくとも１つの薬剤を含有する医療デバイスの少なくとも１つのリザーバと流体連通するように構成され得る。たとえば、投薬インターフェースは、少なくとも１つの薬剤が医療デバイスから出ることを可能にするタイプの出口である。
【００２０】
ダイヤフラム弁はバルブボディ及びダイヤフラムを含んでよい。バルブボディはバルブチャンバ並びにバルブチャンバの入口及び出口ポートを含んでよい。例えば、入口ポートはバルブチャンバの側壁に配置される。入口ポートは、医療デバイスのリザーバのような流体を含有するリザーバと流体連通し得る。バルブチャンバの出口ポートはバルブチャンバの凸状突出部に配置され得て、ここで凸状突出部はバルブチャンバへと伸長し得る。出口ポートは投薬インターフェースの出口と流体連通し得る。例えば、入口及び／又は出口ポートは、それぞれ穿孔針の端面、液体溝の出発点、セプタムなどの１つである。
【００２１】
ダイヤフラムは、ダイヤフラムが入口ポートと出口ポート間に流体シールを備えるようにバルブチャンバに配置され得る。例えば、ダイヤフラムの中心の突出部は凸状突出部の中心に位置付けられるバルブキャビティに配置され、そしてダイヤフラムはバルブチャンバの入口ポートをバルブチャンバの出口ポートから分離する。そのような配置では、ダイヤフラムは入口ポートと出口ポート間に流体シールを備え、ダイヤフラム弁は閉鎖される。
【００２２】
例えば、ダイヤフラムが凸状突出部へ挿入され（例えば凸状突出部をプルオーバーし）そしてそれに沿って存在する場合、ダイヤフラム弁は少なくとも部分的に出口ポートをカバーせずそして入口ポートと出口ポート間に流体シールを備えないように、ダイヤフラムへ向けられた凸状突出部の表面積は凸状突出部へ向けられたダイヤフラムの表面積以上であり得て、ダイヤフラム弁は開口されそしてダイヤフラムは入口ポートから出口ポートへの流体流を可能にする。
【００２３】
例として、バルブチャンバは少なくとも部分的に円形凹部及びカバーから形成され得る。入口ポートはこの円形凹部に配置され；そして出口ポート及び凸状突出部は例えばこのカバーに配置され得る。ダイヤフラム又はダイヤフラムのリム（rim）は例えば、弁が閉鎖されるように、ダイヤフラムが入口ポートと出口ポート間に流体シールを備えるように、凹部の円形セットバック上に存在する。例えば、カバーの凸状突出部のバルブキャビティは、バルブチャンバにおいてダイヤフラムの中心を少なくとも部分的に固定し得て、ダイヤフラムが初期にバルブチャンバにおいてプレストレスト状態になるように、例えばそれはダイヤフラム又はダイヤフラムのリムを凹部の円形セットバック上で押圧する。
【００２４】
（流体）圧力がバルブチャンバの入口ポートに向けられてダイヤフラムの表面にかけられる場合、ダイヤフラムはプレストレスト状態から更によりストレスト状態（下記においてストレスト状態と呼ばれる）に変わり得て、あるいはダイヤフラムは非ストレスト状態からストレスト状態に変わり得て；そして、開口圧力閾値が耐えられる場合、ダイヤフラムは反転しそして凸状突出部に沿って存在する。（流体）圧力は入口ポートと流体連通している流体リザーバ中で圧力を増加させることによって増加され得る。ストレスト状態では、ダイヤフラムはそれ故に入口ポートから出口ポートへの流体流を可能にし得る。開口圧力閾値は、５０ミリバール、１００ミリバール、１５０ミリバールなどの約２５ミリバール〜２００ミリバールに有利に対応し得る。
【００２５】
しかしながら、（流体）圧力が閉鎖圧閾値以下に下がる場合、ダイヤフラムは初期形状に戻り得て、そしてそれ故入口ポートから出口ポートへの流体流を不能にする。バルブチャンバの出口ポートに向けられてダイヤフラムの表面にかけられる背圧は、例えばダイヤフラムの初期状態への戻りを増幅させ得る。
【００２６】
開口圧力閾値はダイヤフラムの剛性に関連し得る。剛性は応力による(弾性)変形に抵抗するダイヤフラムの物理的性質に関連すると考えられ得る。
【００２７】
閉鎖圧閾値は、本発明に応じたダイヤフラムの弾性反力及び／又はダイヤフラムの弾性に関連し得る。弾性は、それを(弾性的)に変形させた応力が部分的に除かれた後、初期形状に戻るダイヤフラムの物理的性質に関連すると考えられ得る。
【００２８】
閉鎖圧閾値は開口圧力閾値に等してよい。
【００２９】
本発明によれば、ダイヤフラムは実質的剛性材料から作られる。軟質材料は通常実質的剛性材料又は剛性材料よりも劣る生体適合性を有する。特に、軟質材料はそれがしばしば柔軟剤を含有することから、生体適合性を下げる可能性がより高い。
【００３０】
例えば、ダイヤフラムは、可塑剤を含まないか若しくはほんのわずか又は生体適合性可塑剤だけを含有する、プラスチックなどの実質的剛性そして生体適合性材料から作られる。特に、ダイヤフラムは、可塑剤を含まないか若しくはわずか又は生体適合性可塑剤だけを含有する射出成形可能材料から作られる。例として、実質的剛性材料は、半結晶性熱可塑性プラスチック、結晶性熱可塑性プラスチック及び非晶質熱可塑性プラスチックの１つである。
【００３１】
実質的剛性材料の使用は、とりわけダイヤフラムの生体適合性を向上させるのに有利である。
【００３２】
しかしながら、例えばゴム様弾性材料のような軟質材料から作られた類似形状のダイヤフラムと比較して、実質的剛性材料から作られたダイヤフラムの弾性は減少し得る。例えば、実質的剛性材料の弾性限界は軟質材料の弾性限界よりも小さい。これは、応力に応じて実質的剛性材料から作られたダイヤフラムの形状の破砕又は非可逆性変化を引き起こす可能性がある。
【００３３】
更に、例えばゴム様弾性材料のような軟質材料から作られた類似形状のダイヤフラムと比較して、実質的剛性材料から作られたダイヤフラムの剛性は増加し得る。例えば、実質的剛性材料のヤング率は軟質材料のヤング率よりも大きい。従って、開口圧力閾値(即ちダイヤフラムを反転させるのに必要な開口圧力閾値)もまた増加し得る。
【００３４】
本発明によれば、ダイヤフラムは可撓性断面形状を有する。例えば、ダイヤフラムの基本凸形状（例えばカップ形状又はボウル形状）又は基本ディスク形状は、可撓性断面形状によって妨害され得る。例えば、可撓性断面形状は、ダイヤフラムのリムとダイヤフラムの中心間に配置され得る。
【００３５】
ダイヤフラムの可撓性断面形状は、例えば連続した凸形状ダイヤフラム（例えばカップ形状又はボウル形状ダイヤフラム）又はディスク形状ダイヤフラム(即ち可撓性断面形状のないダイヤフラム)など、同じ材料から作られた同じ基本形状を有するそして同じ厚みを有するダイヤフラムと比較して、ダイヤフラムの剛性を減少させるように構成され得る。これはとりわけ開口圧力閾値を低下させるのに有利である。特に、これは低い開口圧力閾値の実質的剛性材料から作られたダイヤフラムの使用を可能にするのに有利である。
【００３６】
典型的には、凸形状ダイヤフラムは、同じ材料から作られそして凸形状ダイヤフラムと同じ厚みを有するディスク形状ダイヤフラムよりも少なくとも部分的により剛性であり得る。例えば、剛性材料から作られた凸形状ダイヤフラムは、ディスク形状ダイヤフラム、例えば可撓性断面形状を有するディスク形状ダイヤフラムと比べて、望ましくなく剛性である。
【００３７】
可撓性断面形状は、例えば連続した凸形状又はディスク形状ダイヤフラム (即ち可撓性断面形状のないダイヤフラム)など、同じ材料から作られたそして同じ厚みを有する従来のダイヤフラムと比べて、ダイヤフラムの弾性を増加させるように構成され得る。これは、応力に応じてダイヤフラムの形状の破砕又は非可逆性変化を阻止するのにとりわけ有利である。特に、これは実質的剛性材料から作られたダイヤフラムの使用を可能にするのに有利である。
【発明の効果】
【００３８】
下記において、上記の器具に適用できると考えられている、本発明の機能及び実施態様（更なる機能を示す）が記載され得る。これらの単独の機能／実施態様は例示的そして非限定的であり、そしてそれぞれ上記の器具の他の開示機能／実施態様と独立に組み合わせ可能と考えられる。いずれにせよ、これらの機能／実施態様はまた、互いとそして上記の器具とすべての可能な組み合わせで考えられ得る。
【００３９】
本発明の実施態様によれば、可撓性断面形状はダイヤフラムの断面二次モーメントを減少させるように構成される。例えば、実質的剛性材料の厚みは、ダイヤフラムの剛性が減少するように可撓性断面形状に沿って低下される。この実施態様はとりわけ開口圧力閾値を低下させるのに有利である。
【００４０】
本発明の実施態様によれば、実質的剛性材料の厚みは少なくとも可撓性断面形状で変動する。上記のように、この実施態様はとりわけダイヤフラムの断面二次モーメントを減少させるのに有利である。
【００４１】
代わりに又は加えて。実質的剛性材料の密度は少なくとも可撓性断面形状で変動し得る。例えば、密度はダイヤフラムの剛性が減少するように低下される。この実施態様はとりわけ開口圧力閾値を低下させるのに有利である。
【００４２】
本発明の実施態様によれば、可撓性断面形状は少なくとも部分的に波状である。波状可撓性断面形状はダイヤフラムの剛性を減少させ得る。波状可撓性断面形状はダイヤフラムの弾性を増加させ得る。この実施態様は開口圧力閾値を低下させ、及び／又は応力に応じてダイヤフラムの形状の破砕又は非可逆性変化を阻止するのにとりわけ有利である。
【００４３】
代わりに又は加えて。可撓性断面形状は少なくとも部分的に「Ｚ−形状」である。断面の「Ｚ−形状」は例えばダイヤフラムの表面平面中に配置される。「Ｚ−形状」は表面平面へ曲げられ得る（例えば４５°、９０°又は１８０°）。
【００４４】
本発明の実施態様によれば、少なくとも部分的に波状可撓性断面形状は、少なくとも１つのスルー及び／又は１つのピークを含む。例えば、ピーク及び／又はスルーの数及び／又はその大きさは、ダイヤフラムの剛性及び／又は弾性に対応し得る。波状可撓性断面形状は、少なくとも２つのスルー及び／又は少なくとも２つのピークなど、１つ又はそれ以上のスルー及び／又は１つ又はそれ以上のピークを含んでよい。
【００４５】
上記のように、この実施態様は開口圧力閾値を低下させ、及び／又は応力に応じてダイヤフラムの形状の破砕又は非可逆性変化を阻止するのにとりわけ有利である。
【００４６】
本発明の実施態様によれば、ダイヤフラムは実質的に凸形状である。例えば、凸状突出部に沿って存在する初期に実質的に凸形状ダイヤフラムの反転は、同じ材料から作られそして同じ厚みを有するディスク形状ダイヤフラムの反転よりもより強い。従って、実質的に凸形状ダイヤフラムの反転に応じた弾性反力はより高く、そして閉鎖圧閾値は低下される。この実施態様はとりわけダイヤフラムの閉鎖圧閾値を減少させるのに有利である。
【００４７】
更に、実質的に凸形状ダイヤフラムは、例えば実質的にディスク形状ダイヤフラムと比較して。背圧(即ち出口に向けられたダイヤフラムの表面にかけられた圧力)に抗してより効果的に密閉し得る。
【００４８】
本発明の実施態様によれば、ダイヤフラムは回転対称性である。この実施態様は、ダイヤフラムの対称性挙動、例えば応力に応じた対称性反転を可能にするのにとりわけ有利である。
【００４９】
本発明の実施態様によれば、可撓性断面形状はダイヤフラムのリムとダイヤフラムの中心間に配置される。例えば、ダイヤフラムが閉鎖される場合、ダイヤフラムのリムは、入口ポートと出口ポート間に効果的な流体シールを備えるため及び／又は背圧に抗して効果的に密閉するために、バルブチャンバの円形ノッチと係合し又は円形セットバック上に存在し得る。
【００５０】
本発明の実施態様によれば、ダイヤフラムの外径は１ｃｍに等しいか又は未満である。特に、外径は５ｍｍに等しいか又は未満であってよい(例えば４ｍｍ又は３ｍｍ)。この実施態様は、小型ダイヤフラム弁を備えるため、そして弁及び／又は器具の目減り量を最小化するためにとりわけ有利である。
【００５１】
本発明の実施態様によれば、実質的剛性材料のヤング率は１００Ｎ／ｍｍ2以上である。特に、実質的剛性材料のヤング率は、２００Ｎ／ｍｍ2又は３００Ｎ／ｍｍ2又は１０００Ｎ／ｍｍ2以上である。この実施態様は、可塑剤なし又はほんの少し含有するプラスチックなどの実質的剛性で生体適合性材料からダイヤフラムを作ることを可能にするのにとりわけ有利である。
【００５２】
本発明の実施態様によれば、実質的剛性材料は半結晶性熱可塑性プラスチック及び非晶質熱可塑性プラスチックの１つである。例えば、半結晶性熱可塑性プラスチック及び非晶質熱可塑性プラスチックは、実質的剛性で生体適合性材料である。例えば、半結晶性熱可塑性プラスチックは通常３００Ｎ／ｍｍ2以上のヤング率を有する。例えば、非晶質熱可塑性プラスチックは通常１０００Ｎ／ｍｍ2以上のヤング率を有する。上記のように、この実施態様は、生体適合性材料からダイヤフラムを作るのにとりわけ有利である。
【００５３】
本発明の実施態様によれば、実質的剛性材料は低密度ポリエチレン及びポリテトラフルオロエチレンの１つである。例えば、低密度ポリエチレン及びポリテトラフルオロエチレンは生体適合性である。低密度ポリエチレン及びポリテトラフルオロエチレンは射出成形性であり得る。この実施態様は、生体適合性材料からダイヤフラムを作るのに、そしてダイヤフラムの費用効率が高い製造を可能にするのにとりわけ有利である。
【００５４】
本発明の実施態様によれば、流体圧力閾値がダイヤフラム弁にかけられる場合、ダイヤフラム弁は流体流を可能にするように構成される。
【００５５】
上記のように、流体圧力がバルブチャンバの入口部分に向けられたダイヤフラムの表面にかけられる場合、ダイヤフラムはプレストレスト状態からストレスト状態に変わり得る；そして開口圧力閾値が耐えられる場合、ダイヤフラムは反転しそしてダイヤフラムは凸状突出部に沿って存在する。このストレスト状態では、ダイヤフラムは従って入口ポートから出口ポートへの流体流を可能にし得る。しかしながら、(流体)圧力が閉鎖圧閾値以下に下がる場合、ダイヤフラムは初期形状に戻り得てそして入口ポートから出口ポートへの流体流を不能にする。
【００５６】
この実施態様は、別々のアクチュエアータが削除されることができるように、流体圧力をダイヤフラムにかけることによりダイヤフラム弁の制御を可能にするのにとりわけ有利である。
【００５７】
本発明の実施態様によれば、器具は薬剤を排出するように構成される医療デバイスであり、又は器具は薬剤を排出するように構成される医療デバイスに取り付け可能な投薬インターフェースであり、ここでダイヤフラム弁は、医療デバイスのリザーバ及び用量ディスペンサ中に含有される薬剤の流体連通を制御するように構成される。例えば、用量ディスペンサは投薬インターフェース又は医療デバイスに取り付け可能なニードルアセンブリである。
【００５８】
本発明の実施態様によれば、器具は少なくとも２つのダイヤフラム弁を含み、そして医療デバイスはそれぞれ少なくとも２つのリザーバを含む。
【００５９】
本発明の種々態様のこれら並びに他の利点は、添付図面を適切に参照して下記の詳細な説明を読むことにより当業者に明らかになるものである：
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】取り外されたデバイスのエンドキャップを備えた図１ａ及び１ｂに図示された送達デバイスの透視図を図示する。
【図２】カートリッジを示す送達デバイス遠位端の透視図を図示する。
【図３】開放位置に１つのカートリッジ保持器を備えた図１に図示されるカートリッジホルダの透視図を図示する。
【図４】図１に図示される送達デバイスの遠位端に取り外し可能に取り付けられ得る投薬インターフェース及び用量ディスペンサを図示する。
【図５】図１に図示される送達デバイスの遠位端に取り付けられた図４に図示される投薬インターフェース及び用量ディスペンサを図示する。
【図６】送達デバイスの遠位端に取り付けられ得る用量ディスペンサの１つの配置を図示する。
【図７】図４に図示される投薬インターフェースの透視図を図示する。
【図８】図４に図示される投薬インターフェースの別の透視図を図示する。
【図９】図４に図示される投薬インターフェースの断面図を図示する。
【図１０】図４に図示される投薬インターフェースの分解図を図示する。
【図１１】図１に図示されるデバイスのような、薬物送達デバイス上に取り付けられた投薬インターフェース及び用量ディスペンサの断面図を図示する。
【図１２】投薬インターフェースの他の実施態様の断面図を図示する。
【図１３】図１２に図示される投薬インターフェースの他の実施態様の分解図を図示する。
【図１４】図１２に図示される投薬インターフェースの他の実施態様のマニホールドを図示する。
【図１５】図１２に図示される投薬インターフェース、及び図１に図示されるデバイスのような、薬物送達デバイス上に取り付けられた用量ディスペンサの他の実施態様の断面図を図示する。
【図１６】ａ及びｂは、波状可撓性断面形状を有する実質的にディスク形状ダイヤフラムを図示する。
【図１７】連続的ディスク形状ダイヤフラムを図示する。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
図１に図示される薬物送達デバイスは、近位端１６から遠位端１５まで伸びる本体１４を含む。遠位端１５には、取り外し可能なエンドキャップ又はカバー１８が備えられる。このエンドキャップ１８及び本体１４の遠位端１５は、一度カバー１８が本体１４の遠位端１５上へ摺動すると、キャップと本体外面２０間のこの摩擦フィットがカバーの不注意な本体脱落を阻止するように、スナップフィット及びフォームフィット連結をもたらすように一体となって動く。
【００６２】
本体１４は、マイクロプロセッサ制御ユニット、電気機械動力伝達、及び少なくとも２つの薬剤リザーバを含有する。エンドキャップ又はカバー１８がデバイス１０から取り外されるとき（図１に図示）、投薬インターフェース２００は本体１４の遠位端１５に取り付けられ、そして用量ディスペンサ(例えば、ニードルアセンブリ)はインターフェースに取り付けられる。薬物送達デバイス１０は、第２の薬剤（二次薬物化合物）の算定用量及び第１の薬剤（一次薬物化合物）の可変用量を、両頭ニードルアセンブリのようなニードルアセンブリを通して投与するのに使用されることができる。
【００６３】
制御パネル領域６０は本体１４の近位端の近くに備えられる。好ましくは、この制御パネル領域６０は、併用用量を設定及び注射する使用者によって操作されることができる、複数のヒトインターフェースエレメントと併せたデジタルディスプレイ８０を含む。この配置では、制御パネル領域は、記号「ＯＫ」で指定された第１の用量設定ボタン６２、第２の用量設定ボタン６４及び第３のボタン６６を含む。加えて、本体の最近位端に沿って、注射ボタン７４もまた備えられる（図１の透視図では見えない）。
【００６４】
カートリッジホルダ４０は本体１４に取り外し可能に取り付けられることができ、そして少なくとも２つのカートリッジ保持器５０及び５２を含有してよい。各保持器は、ガラスカートリッジのような１つの薬剤リザーバを含有するように構成される。好ましくは、各カートリッジは異なる薬剤を含有する。
【００６５】
また、カートリッジホルダ４０の遠位端において、図１に図示されるように薬物送達デバイスは投薬インターフェース２００を含む。図４に関連して記載されるように、１つの配置では、この投薬インターフェース２００は、カートリッジハウジング４０の遠位端４２に取り外し可能に取り付けられる主外側ボディ２１２を含む。図１に示されるように、投薬インターフェース２００の遠位端２１４は好ましくはニードルハブ（hub）２１６を含む。従来のペン型注射針アセンブリのような用量ディスペンサが薬物送達デバイス１０に取り外し可能に取り付けられるように、このニードルハブ２１６は構成され得る。
【００６６】
一度デバイスが作動されると、図１に示されるデジタルディスプレイ８０は点灯しそして使用者にあるデバイス情報、好ましくはカートリッジホルダ４０内に含有される薬剤に関連する情報を提供する。例えば、使用者に一次薬剤（薬物Ａ）及び二次薬剤（薬物Ｂ）の両方に関連するある情報が提供される。
【００６７】
図３に示されるように、第１及び第２のカートリッジ保持器５０、５２はヒンジ付きカートリッジ保持器を含む。これらのヒンジ付き保持器は使用者がカートリッジへアクセスすることを可能にする。図３は、開放位置に第１のヒンジ付きカートリッジ保持器５０を備えた図１に図示されるカートリッジホルダ４０の透視図を図示する。図３は、第１の保持器５０を開けることによってそしてそれにより第１のカートリッジ９０にアクセスできることによって、使用者がどのように第１のカートリッジ９０にアクセスし得るかを図示した。
【００６８】
図１を検討するとき上記のように、投薬インターフェース２００はカートリッジホルダ４０の遠位端に結合される。図４はカートリッジホルダ４０の遠位端と結合していない投薬インターフェース２００の平面図を図示する。インターフェース２００で使用され得る用量ディスペンサ又はニードルアセンブリもまた図示され、そして保護外側キャップ４２０中に備えられる。
【００６９】
図５では、図４に図示される投薬インターフェース２００はカートリッジホルダ４０に結合されて示される。投薬インターフェース２００とカートリッジホルダ４０間の軸方向取り付け手段は、スナップロック、スナップフィット、スナップリング、キースロット、及びそのような連結部の組み合わせを含み、当業者にとっていずれの公知軸方向取り付け手段であってよい。投薬インターフェースとカートリッジホルダ間の連結又は取り付けもまた、コネクタ、止め具、スプライン、リブ（rib）、溝、ピップ（pip）、クリップなどの更なる機能（示されず）、及び特定のハブが適合薬物送達デバイスにだけ取り付け可能であることを確実にする同様の設計機能を含有してよい。そのような更なる機能は、非適合注射器具への非適切二次カットリッジの挿入を阻止し得る。
【００７０】
図５はまた、インターフェース２００のニードルハブ上へねじ込まれ得る投薬インターフェース２００の遠位端に結合されたニードルアセンブリ４００及び保護カバー４２０を図示する。図６は、図５で投薬インターフェース２００に取り付けられた両頭ニードルアセンブリ４０２の交差断面図を図示する。
【００７１】
図６に図示されるニードルアセンブリ４００は両頭ニードル４０６及びハブ４０１を含む。両頭ニードル又はカニューレ４０６はニードルハブ４０１に固定して取り付けられる。このニードルハブ４０１は、その外周に沿って円周に合わせたスリーブ４０３を有する、円形ディスク形状エレメントを含む。このハブ部材４０１の内壁に沿って、ねじ山４０４が備えられる。このねじ山４０４は、１つの好ましい配置では、ニードルハブ４０１が遠位ハブに沿って対応する外側ねじを備える投薬インターフェース２００上へねじ込まれることを可能にする。ハブエレメント４０１の中心部分には突出部４０２が備えられる。この突出部４０２はスリーブ部材の反対方向でハブから突起する。両頭ニードル４０６は突出部４０２及びニードルハブ４０１を通して中心に取り付けられる。この両頭ニードル４０６は、両頭ニードルの第１又は遠位穿孔端４０５が注射部位（例えば、使用者の皮膚）を穿孔する注射部分を形成するように取り付けられる。
【００７２】
同様に、ニードルアセンブリ４００の第２又は近位穿孔端４０６は、それがスリーブ４０３によって同心円に囲まれるように、円形ディスクの反対側から突出する。１つのニードルアセンブリ配置では、第２又は近位穿孔端４０６は、このスリーブがある程度バックスリーブの尖端を保護できるように、スリーブ４０３よりも短くてよい。図４及び５で図示されるニードルカバーキャップ４２０は、ハブ４０１の外面４０３の周りにフォームフィットを備える。
【００７３】
これで図４〜１１を参照して、このインターフェース２００の１つの好ましい配置は、これで論じられ得る。この１つの好ましい配置では、このインターフェース２００は：
ａ．   主外側ボディ２１０、
ｂ．   第１の内側ボディ２２０、
ｃ．   第２の内側ボディ２３０、
ｄ．   第１の穿孔針２４０、
ｅ．   第２の穿孔針２５０、
ｆ．   バルブシール２６０、及び
ｇ．   セプタム２７０
を含む。
【００７４】
主外側ボディ２１０は、本体近位端２１２及び本体遠位端２１４を含む。外側ボディ２１０の近位端２１２において、投薬インターフェース２００がカートリッジホルダ４０の遠位端に取り付けられることが可能なように、連結部材は構成される。好ましくは、投薬インターフェース２００がカートリッジホルダ４０に取り外し可能に連結されることが可能なように、連結部材は構成される。１つの好ましいインターフェース配置では、インターフェース２００の近位端は、少なくとも１つの凹部を有する上方伸長壁２１８で構成される。例えば、図８から見られるように、上方伸長壁２１８は少なくとも第１の凹部２１７及び第２の凹部２１９を含む。
【００７５】
好ましくは、第１及び第２の凹部２１７、２１９は、薬物送達デバイス１０のカートリッジハウジング４０の遠位端の近くに位置される外側突出部材と協動するように、この主外側ボディ壁内に位置付けられる。カートリッジハウジングのこの外側突出部材４８は図４及び５に見られ得る。第２の類似突出部材はカートリッジハウジングの反対側に備えられる。そのように、インターフェース２００がカートリッジハウジング４０の遠位端を越えて軸方向に摺動されるとき、外側突出部材は、妨害フィット、フォームフィット、又はスナップロックを形成するように第１及び第２の凹部２１７、２１９と協動し得る。あるいは、及び当業者には当然のことながら、投薬インターフェース及びカートリッジハウジング４０が軸方向に結合されることを可能にするその他の同様の連結機構は、同様に使用され得る。
【００７６】
主外側ボディ２１０及びカートリッジホルダ４０の遠位端は、カートリッジハウジングの遠位端上へ軸方向に摺動し得る軸方向に係合するスナップロック又はスナップフィットを形成するように作用する。１つのその他の配置では、不注意な投薬インターフェース交差使用を阻止するように、投薬インターフェース２００はコード化機能を備えられ得る。即ち、１つ又はそれ以上の投薬インターフェースの不注意な交差使用を阻止するように、ハブの内側ボディは幾何学的に構成され得る。
【００７７】
取り付けハブは、投薬インターフェース２００の主外側ボディ２１０の遠位端に備えられる。そのような取り付けハブは、ニードルアセンブリに解除可能に連結されるように構成されることができる。ほんの１つの実施例として。この連結手段２１６は、図６に示されるニードルアセンブリ４００のようなニードルアセンブリのニードルハブの内壁面に沿って備えられるメスねじを係合する、雄ねじを含んでよい。スナップロック、ねじ山を通して解除されるスナップロック、バヨネット、フォームフィット、又は他の同様の連結配置など、代わりの解除可能なコネクタもまた提供され得る。
【００７８】
投薬インターフェース２００は更に第１の内側ボディ２２０を含む。この内側ボディのある詳細は図８〜１１に図示される。好ましくは、この第１の内側ボディ２２０は主外側ボディ２１０の伸長壁２１８の内面２１５に結合される。より好ましくは、この第１の内側ボディ２２０は、リブ及び溝フォームフィット配置によって外側ボディ２１０の内面に結合される。例えば、図９に見られるように、主外側ボディ２１０の伸長壁２１８は第１のリブ２１３ａ及び第２のリブ２１３ｂが備えられる。この第１のリブ２１３ａはまた図１０に図示される。これらのリブ２１３ａ及び２１３ｂは外側ボディ２１０の壁２１８の内面２１５に沿って位置付けられ、そして第１の内側ボディ２２０の協動溝２２４ａ及び２２４ｂとフォームフィット又はスナップロック係合を作り出す。好ましい配置では、これらの協動溝２２４ａ及び２２４ｂは第１の内側ボディ２２０の外面２２２に沿って備えられる。
【００７９】
また、図８〜１０に見られるように、第１の内側ボディ２２０の近位端近くの近位面２２６は、近位穿孔端部分２４４を含んでなる少なくとも第１の近位に位置付けられる穿孔針２４０で構成され得る。同様に、第１の内側ボディ２２０は、近位穿孔端部分２５４を含んでなる第２の近位に位置付けられる穿孔針２５０で構成される。第１及び第２の針２４０、２５０の両方は、第１の内側ボディ２２０の近位面２２６に剛性に取り付けられる。
【００８０】
好ましくは、投薬インターフェース２００は更にバルブ配置を含む。第１及び第２のリザーバにそれぞれ含有される第１及び第２の薬剤の交差汚染を阻止するために、そのようなバルブ配置が構築され得る。好ましいバルブ配置はまた、第１及び第２の薬剤の逆流及び交差汚染を阻止するために構成され得る。
【００８１】
１つの好ましいシステムでは、投薬インターフェース２００はバルブシール２６０の形態でバルブ配置を含む。そのようなバルブシール２６０は、保持チャンバ２８０を形成するために、第２の内側ボディ２３０によって画成されるキャビティ２３１内に備えられ得る。好ましくは、キャビティ２３１は第２の内側ボディ２３０の上面に沿って存在する。このバルブシールは第１の流体溝２６４及び第２の流体溝２６６の両方を画成する上面を含む。例えば、図９は、第１の内側ボディ２２０と第２の内側ボディ２３０間で密閉される、バルブシール２６０の位置を図示する。注射工程中、このシール弁２６０は、第１の経路の一次薬剤が第２の経路の二次薬剤への移動するのを阻止するのに資するもので、一方でまた第２の経路の二次薬剤が第１の経路の一次薬剤への移動するのを阻止する。好ましくは、シール弁２６０は、第１の逆止弁２６２及び第２の逆止弁２６８を含む。そのように、第１の逆止弁２６２は、第１の流体経路２６４、例えばシール弁２６０の溝に沿った流体移動がこの経路２６４へ戻ることを阻止する。同様に、第２の逆止弁２６８は、第２の流体経路２６６に沿った流体移動がこの経路２６６へ戻ることを阻止する。
【００８２】
合わせて、第１及び第２の溝２６４、２６６は、次に出力流体経路又は保持チャンバ２８０を備えるように、それぞれ第１及び第２の逆止弁２６２、２６８に向いて集合する。この保持チャンバ２８０は、第２の内部ボディの遠位端、穿孔可能セプタム２７０に沿った第１及び第２の逆止弁２６２、２６８の両方によって画成された内側チャンバによって画成される。図示されるように、この穿孔可能セプタム２７０は、第２の内側ボディ２３０の遠位端部分と主外側ボディ２１０のニードルハブによって画成される内面間に位置付けられる。
【００８３】
保持チャンバ２８０はインターフェース２００の出口ポートで終了する。この出口ポート２８０は、好ましくはインターフェース２００のニードルハブの中心に位置し、そして静止位置において穿孔可能シール２７０を維持するのを補助する。そのように、両頭ニードルアセンブリがインターフェースのニードルハブ（図６に図示される両頭針など）に取り付けられるとき、出力経路は両方の薬剤が取り付けニードルアセンブリと流体連通することを可能にする。
【００８４】
ハブインターフェース２００は更に第２の内側ボディ２３０を含む。図９から見られるように、この第２の内側ボディ２３０は、凹部を画成する上面を有し、そしてバルブシール２６０はこの凹部内に位置付けられる。それ故、インターフェース２００が図９に示されるように組み立てられるとき、第２の内側ボディ２３０は外側ボディ２１０の遠位端と第１の内側ボディ２２０間に位置付けられ得る。合せて、第２の内側ボディ２３０及び主外側ボディはセプタム２７０を定位置に保持する。内側ボディ２３０の遠位端はまた、バルブシールの第１の溝２６４及び第２の溝２６６と流体連通するように構成されることができるキャビティ又は保持チャンバを形成し得る。
【００８５】
薬物送達デバイスの遠位端を越えての主外側ボディ２１０の軸方向摺動により、投薬インターフェース２００を多目的デバイスに取り付ける。このように、第１のカートリッジの一次薬剤及び第２のカートリッジの二次薬剤により、それぞれ第１の針２４０と第２の針２５０間で流体連通が作り出され得る。
【００８６】
図１１は、投薬インターフェース２００が図１に図示される薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０の遠位端４２上へ取り付けられた後の、投薬インターフェース２００を図示する。両頭ニードル４００はまたこのインターフェースの遠位端に取り付けられる。カートリッジホルダ４０は、第１の薬剤を含有する第１のカートリッジ及び第２の薬剤を含有する第２のカートリッジを有して図示される。
【００８７】
インターフェース２００が先ずカートリッジホルダ４０の遠位端を越えて取り付けられるとき、第１の穿孔針２４０の近位穿孔端２４４は第１のカートリッジ９０のセプタムを穿孔し、そしてそれにより第１のカートリッジ９０の一次薬剤９２と流体連通して存在する。第１の穿孔針２４０の遠位端はまた、バルブシール２６０によって画成される第１の流体経路溝２６４と流体連通し得る。
【００８８】
同様に、第２の穿孔針２５０の近位穿孔端２５４は第２のカートリッジ１００のセプタムを穿孔し、そしてそれにより第２のカートリッジ１００の二次薬剤１０２と流体連通して存在する。この第２の穿孔針２５０の遠位端はまた、バルブシール２６０によって画成される第２の流体経路溝２６６と流体連通し得る。
【００８９】
図１１は、薬物送達デバイス１０の本体１４の遠位端１５に結合されるそのような投薬インターフェース２００の好ましい配置を図示する。好ましくは、そのような投薬インターフェース２００は、薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０に取り外し可能に結合される。
【００９０】
図１１に図示されるように、投薬インターフェース２００はカートリッジハウジング４０の遠位端に結合される。このカートリッジホルダ４０は、一次薬剤９２を含有する第１のカートリッジ９０及び二次薬剤１０２を含有する第２のカートリッジ１００を含有して図示される。一度カートリッジハウジング４０に結合されると、投薬インターフェース２００は、第１及び第２のカートリッジ９０、１００から共通の保持チャンバ２８０までの流体連通経路を備えるための機構を本質的にもたらす。この保持チャンバ２８０は、用量ディスペンサと流体連通して図示される。ここでは、図示されるように、この用量ディスペンサは両頭ニードルアセンブリ４００を含む。図示されるように、両頭ニードルアセンブリの近位端はチャンバ２８０と流体連通する。
【００９１】
１つの好ましい配置では、投薬インターフェースは、それがただ１つの方向で本体に結合し、つまりそれがただワンウェイラウンド嵌め合わされるように構成される。図１１で図示されるように、一度投薬インターフェース２００がカートリッジホルダ４０に取り付けられると、一次針２４０は第１のカートリッジ９０の一次薬剤９２と流体連通のためだけに使用され得て、そしてインターフェース２００は、一次針２４０がこれで二次カートリッジ１００の二次薬剤１０２と流体連通のために使用され得るように、ホルダ４０に再取り付けされるのを阻止され得る。そのようなワンウェイラウンド連結機構は、２つの薬剤９２及び１０２間の潜在的交差汚染を低減させるのに資するといえる。
【００９２】
図１２〜１５は、図７〜１１に図示される投薬インターフェース２００の実施態様に代わる投薬インターフェース２０００の実施態様を図示する。図１２〜１５では、図７〜１１と同じ参照記号が同じ部材に使用される。更に、この時点で、それは主として図７〜１１に図示される投薬インターフェース２００の実施態様の上記説明において主に参照され、そして基本的にその差がただ記載される。
【００９３】
投薬インターフェース２００と投薬インターフェース２０００との１つの例示的な差は外形である。特に、投薬インターフェース２０００は、上記のように軸方向取り付け手段により薬物送達デバイスに取り付け可能であり、そして薬物送達デバイスに少なく部分的に挿入可能である。例えば、一度投薬インターフェース２０００が薬物送達デバイスの遠位端に取り付けられると、薬物送達デバイスの本体の遠位端は投薬インターフェース２０００の部分をカバーする。
【００９４】
これでより詳細に論じられるように、１つの好ましい配置では、図１２〜１４に図示される投薬インターフェース２０００は：
ａ．   主外側ボディ２１００；
ｂ．   内側ボディ２２００；
ｃ．   マニホールド２３００；
ｄ．   第１の穿孔針２４０；
ｅ．   第２の穿孔針２５０；
ｆ．   ロックアウトばね２６００；
ｇ．   第１のダイヤフラム弁(例えばダイヤフラム２７００)；
ｈ.    第２のダイヤフラム弁(例えばダイヤフラム２７５０)；及び
i.     外側セプタム２７０
を含む。
【００９５】
図１４に図示されるように、マニホールド２３００は、その上面２３０４に沿って備えられる第１のバルブキャビティ２３６６及び第２のバルブキャビティ２３７２を含む。これらのキャビティ２３６６、２３７２は実質的に円形であってよい。第１のバルブキャビティ２３６６は、第１のダイヤフラム２７００の円形突出部２７１０を受けるための形状となっている。同様に、第２のバルブキャビティ２３７２は、第２のダイヤフラム２７５０の円形突出部２７６０を受けるための形状となっている。
【００９６】
例えば、図１３に図示される分解図では、第１のダイヤフラム２７００及び第２のダイヤフラム２７５０の別の透視図が提供される。これらの分解図から見られるように、第１のダイヤフラム２７００は実質的にディスク形状で、そしてこのディスク形状の中心近くに円形突出部２７１０を含む。同様に、第２のダイヤフラム２７５０は実質的にディスク形状で、そしてこのディスク形状の中心近くに円形突出部２７６０を含む。
【００９７】
図１４で提供されるマニホールド２３００の透視図に戻って、好ましくは、第１のバルブキャビティ２３６６は、マニホールド２３００の上面２３０４に沿って位置する第１の凸状突出部２３８０の中心に位置付けられる。そのような配置では、第１のダイヤフラム２７００の円形突出部２７１０が第１のバルブキャビティ２３６６内に密閉されるとき、ダイヤフラム２７００は、内側ボディ２０００によって画成される第１の円形凹部又はリザーバ２０５０とマニホールド２３００の表面２３０４に沿って備えられる流体溝配置２３１８間に流体シールを備える。例えば、ダイヤフラムのリムは、ダイヤフラムがプレストレスト状態になるように、リザーバ２０５０のセットバック２０５２上で押圧され得る。
【００９８】
しかしながら、流体圧力が第１のダイヤフラム２７００にかけられる場合（例えば、用量プライミング又は用量注射工程中）、第１のダイヤフラム２７００はプレストレスト状態から尚更なる（ストレスト状態と呼ばれるより少ない）ストレスト状態に変わる可能性がある。例えば、流体圧力閾値が耐えられる場合、第１のダイヤフラムはプレストレスト状態からストレスト状態に変わり得る。ストレスト状態では、流体圧力は、第１のダイヤフラムの表面が反転するように、第１のダイヤフラム２７００の自然ディスク形状を反転させ、そしてそれにより第１の凸状突出部２３８０の上面に沿って存在し得る。このストレスト状態では、第１のダイヤフラム２７００は、流体が内部ボディ２０００の第１のリザーバ及びマニホールド２３００の流体溝配置２３１８から流れることを可能にする。それ故、この配置は第１のダイヤフラム弁である。
【００９９】
同様に、第２のバルブキャビティ２３７２はまた、第２のディスク形状ダイヤフラム２７５０の円形突出部２７６０を受けるための形状である。その上、この第２のバルブキャビティ２３７２はまた、第２の凸状突出部２３９０の先端近くに位置付けられる。第２のダイヤフラム弁は、流体圧力がかけられるとき第１のダイヤフラム弁と同じように動作する。
【０１００】
図１５は、投薬インターフェース２０００が、図１に図示される薬物送達デバイス１０のような薬物送達デバイスのカートリッジホルダ４０の遠位端上へ取り付けられた後の、投薬インターフェース２０００を図示する。図示されるように、ニードルアセンブリ４００は、投薬インターフェース２０００の遠位端に取り付けられる。流体流はこれで図１５に対して説明され得る。
【０１０１】
図１５に図示されるように、投薬インターフェース２０００はカートリッジホルダ４０の遠位端に結合される。このカートリッジホルダ４０は、一次薬剤９２を含有する第１のカートリッジ９０及び二次薬剤１０２を含有する第２のカートリッジ１００を含有して図示される。一度カートリッジホルダ４０に結合されると、投薬インターフェース２０００は、第１及び第２のカートリッジ９０、１００から内側ボディ２２００によって画成される保持チャンバ２８０まで流体連通経路を備えるための機構を本質的にもたらす。この保持チャンバ２８０は、ニードルアセンブリ４００（即ち両頭ニードルアセンブリ４００）と流体連通して図示される。図示されるように、両頭ニードルアセンブリ４００の近位針は保持チャンバ２８０と流体連通する。
【０１０２】
第１の穿孔針２４０の近位穿孔端２４４は第１のカートリッジ９０のセプタムを穿孔し、そしてそれにより第１のカートリッジ９０の一次薬剤９２と流体連通して存在する。第１の穿孔針２４０の遠位端はまた、内部ボディ２０００によって画成される第１のリザーバ２０５０と流体連通し得る。
【０１０３】
同様に、第２の穿孔針２５０の近位穿孔端２５４は第２のカートリッジ１００の二次薬剤１０２と流体連通して存在する。第２の穿孔針２５０の遠位端はまた、内部ボディ２０００によって画成される第２のリザーバ２０５４と流体連通し得る。
【０１０４】
例えば、圧力が第１のカートリッジ９０及び第２のカートリッジ１００に蓄積すると、流体圧力は第１及び第２の穿孔針２４０、２５０の両方に蓄積し得る。そのように、圧力は第１及び第２のリザーバ２０５０、２０５４の両方に蓄積され得て、そしてこの流体圧力は第１及び第２のダイヤフラム２７００、２７５０を反転し得る。例えば、流体圧力閾値は第１及び第２のダイヤフラム弁を反転するのに耐えられる必要がある。
【０１０５】
第１のダイヤフラム２７００のこの反転は、第１の薬剤９２が今反転した第１のダイヤフラム２７００の周りで第１のリザーバ２０５０から流出すること、そして次いで流体溝２３１８の出発点２３２１へ流入することを可能にし得る。同様に、第２のダイヤフラム２７５０のこの反転は、第２の薬剤１０２が今反転した第２のダイヤフラム２７５０の周りで第２のリザーバ１００から流出すること、そして次いで流体溝２３１８の出発点２３２５へ流入することを可能にし得る。この連続圧力下に、薬剤は次いで内部ボディ２０００の保持チャンバ２８０に流入し得る。代わりに又は加えて、薬剤は次いで投薬インターフェース２０００の出口２９０から流出し得る。第１及び第２の薬剤は、薬剤が出力流体経路又は保持チャンバ２８０中に混合するように、同時に投与され得る。あるいは、薬剤は順々に投与され得る。例えば、第１の薬剤９２が先ず投与され得て、そして第２の薬剤は第１の薬剤の投与が完了した後に投与され得る。このように、薬剤はデバイス中では混合されず、又はほんの少しだけ混合される。
【０１０６】
図１６ａ〜ｂは第１及び第２のダイヤフラム２７００、２７５０を図示する。図示されるように、ダイヤフラム２７００、２７５０は実質的にディスク形状である。あるいは、ダイヤフラムは実質的に凸形状であってよい。それはダイヤフラム２７００、２７５０の中心にリム２７２０及び円形突出部２７１０、２７６０を含む。プレストレスト状態では、ダイヤフラム２７００、２７５０のリム２７２０は、例えばリザーバ２０５０、２０５４のセットバック２０５２、２０５６上に存在する。
【０１０７】
ダイヤフラム２７００、２７５０は波状可撓性断面形状２７３０を含む。この波状可撓性断面形状２７３０はダイヤフラム２７００、２７５０のディスク形状を妨害し、そして１つ又はそれ以上のピーク２７４０及び１つ又はそれ以上のスルー２７７０を含む。ピーク２７４０はディスク形状の上面平面２７８０の外側（即ち上方）に配置され、そしてスルー２７７０はディスク形状の下面平面２７９０の外側（即ち下方）に配置される。図１６の実例実施態様では、可撓性断面形状２７３０の材料の厚みはディスク形状の材料の厚みに等しい。
【０１０８】
波状可撓性断面形状２７３０は、連続ディスク形状ダイヤフラムと比べて、ダイヤフラム２７００、２７５０の剛性を減少させる。従って、開放圧力閾値が例えば事前に定義されている場合、波状可撓性断面形状２７３０は、それから連続ディスク形状ダイヤフラム(例えば図１７)が作られようとしている材料よりもより剛性である(生体適合性)材料から、ダイヤフラム２７００、２７５０を作ることを可能にする。ピーク及びスルーの数は、ダイヤフラムの厚み、直径及び／又は材料の剛性によって決まり得る。例えば、材料が剛性である場合、多数(例えば３つより多い) ピーク及びスルーが、高い可撓性のダイヤフラム２７００、２７５０を備えるのに使用される。実例実施態様では、ダイヤフラム２７００、２７５０は、図１６ａ及び１６ｂに示されるように２つのピーク及び２つのスルーを含む。
【０１０９】
図１７は、連続ディスク形状ダイヤフラム２７００’、２７５０’を図示する。それはダイヤフラム２７００’、２７５０’の中心にリム２７２０’及び円形突出部２７６０’を含む。ディスク形状の下部及び上面２７８０’、２７９０’は連続的に形成される。
【０１１０】
本明細書で使用される用語「薬物」又は「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的活性化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで１つの実施態様では、薬学的活性化合物は１５００Ｄａまでの分子量を有し、及び／又はペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体又はそのフラグメント、ホルモン若しくはオリゴヌクレオチド、又は上記の薬学的活性化合物の混合物であり、
ここで更なる実施態様では、薬学的活性化合物は、糖尿病又は糖尿病性網膜症などの糖尿病との合併症、深部静脈又は肺血栓塞栓症などの血栓塞栓障害、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、アンギナ、心筋梗塞、癌、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症及び又は関節リウマチの処置及び／又は予防に有用であり、
ここで更なる実施態様では、薬学的活性化合物は、糖尿病又は糖尿病性網膜症などの糖尿病との合併症の処置及び／又は予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで更なる実施態様では、薬学的活性化合物は、少なくとも１つのヒトインスリン又はヒトインスリンアナログ若しくは誘導体、グリカゴン用ペプチド（ＧＬＰ−１）又はそのアナログ若しくは誘導体、又はエキセンジン−３若しくはエキセンジン−４又はエキセンジン−３若しくはエキセンジン−４のアナログ若しくは誘導体を含む。
【０１１１】
インスリンアナログは、例えば、Ｇｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；ヒトインスリンであり、ここでＢ２８位におけるプロリンは、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ又はＡｌａで置換され、そして、ここでＢ２９位において、Ｌｙｓは、Ｐｒｏで置換されてもよく；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン及びＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【０１１２】
インスリン誘導体は、例えば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、及びＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【０１１３】
エキセンジン−４は、例えば、エキセンジン−４（１−３９）、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ2配置のペプチドを意味する。
【０１１４】
エキセンジン−４誘導体は、例えば、以下の化合物リスト：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；又は
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ2は、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端と連結してもよく；
【０１１５】
又は以下の配置のエキセンジン−４誘導体
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８  エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５，ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
又は前述のいずれかのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物；
から選択される。
【０１１６】
ホルモンは、例えば、ゴナドトロピン(フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン)、ソマトロピン (ソマトロピン)、デスモプレッシン、テルリプレッシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどのRote Liste、２００８年版、５０章に表示されている脳下垂体ホルモン又は視床下部ホルモン又は規制活性ペプチド及びそれらのアンタゴニストである。
【０１１７】
多糖類としては、例えば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、又は超低分子量ヘパリン若しくはその誘導体、又は硫酸化された、例えば、上記多糖類のポリ硫酸化形体、及び／又は、薬学的に許容可能なその塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容可能な塩の例としては、エノキサパリンナトリウム塩がある。
【０１１８】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても公知である球状血漿タンパク質（〜１５０ｋＤａ）である。それらはアミノ酸残基に付加された糖鎖を有することから、それらは糖タンパク質である。各抗体の基本的機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（ただ１つのＩｇ単位を含有する）であり；分泌抗体はまたＩｇＡのように２Ｉｇ単位による二量体、硬骨魚類ＩｇＭのように４Ｉｇ単位による四量体、又は哺乳類ＩｇＭのように５Ｉｇ単位による五量体であってよい。
【０１１９】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖；システイン残基間をジスルフィド結合によって連結される２つの同一重鎖及び２つの同一軽鎖から成る「Ｙ」形状分子である。各重鎖は約４４０のアミノ酸長であり；各軽鎖は約２２０のアミノ酸長である。重鎖及び軽鎖は各々それらの折り畳みを安定化する鎖内ジスルフィド結合を含有する。各鎖はＩｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０のアミノ酸を含有し、そしてそれらのサイズと機能により異なるカテゴリー（例えば、可変即ちＶ、及び定常即ちＣ）に分類される。それらは、２つのβシートが保存システインと他の荷電アミノ酸間の相互作用で結合される「サンドイッチ」形状を作り出す、折り畳まれた特徴的免疫グロブリンを有する。
【０１２０】
α、δ、ε、γ、及びμで表される５タイプの哺乳類Ｉｇ重鎖がある。存在する重鎖のタイプは抗体の同位体を定義し；これらの鎖はそれぞれＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ抗体中に見出される。
【０１２１】
相異なる重鎖はサイズ及び組成が異なる；α及びγは約４５０のアミノ酸及びδは約５００のアミノ酸を含有し、一方μ及びεは約５５０のアミノ酸を有する。各重鎖は２つの領域、定常領域（ＣＨ）及び可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種では、定常領域は同じ同位体のすべての抗体において本質的に同一であるが、しかし異なる同位体の抗体では異なる。重鎖γ、α及びδは３つのタンデムＩｇドメインから成る定常領域、及び更なる可撓性のためのヒンジ領域を有する；重鎖μ及びεは４つの免疫グロブリンドメインから成る定常領域を有する。重鎖の可変領域は異なるＢ細胞によって産生される抗体で異なるが、Ｂ細胞又はＢ細胞クローンによって産生されるすべての抗体で同じである。各重鎖の可変領域は約１１０のアミノ酸長であり、そして単一Ｉｇドメインから成る。
【０１２２】
哺乳類では、λ及びκで示される２つのタイプの免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続ドメイン；１つの定常ドメイン（ＣＬ）及び１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖の大体の長さは、２１１〜２１７アミノ酸である。各抗体は常に同一の２つの軽鎖を含有する；ただ１つのタイプの軽鎖κ又はλは哺乳類の抗体ごとに存在する。
【０１２３】
すべての抗体の一般構造は非常に類似しているが、所定抗体の固有の性質は上記に詳述するように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には可変ループ、３つの各軽鎖（ＶＬ）及び重（ＶＨ）鎖上の３つは、抗原の結合に、即ちその抗原特異性に関与する。これらのループは相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。両ＶＬ及びＶＨドメイン由来のＣＤＲは抗原結合部位に寄与することから、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖及び軽鎖の組み合わせであって、どちらか単独ではない。
【０１２４】
「抗体フラグメント」は上記で定義されるように少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含有し、本質的にそのフラグメントが由来する完全抗体と同じ機能及び特異性を示す。パパインによる限定タンパク質分解はＩｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。２つの同一のアミノ末端フラグメントは、各々１つの全体Ｌ鎖及び約半分のＨ鎖を含有し、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズは類似するがしかしそれらの鎖内ジスルフィド結合の両重鎖のカルボキシ末端の半分を含有する第３のフラグメントは、結晶化可能フラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは糖、補体結合、及びＦｃＲ結合部位を含有する。限定ペプシン消化は、両Ｆａｂ断片を含有する単一Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、及びＨ−Ｈ鎖内ジスルフィド結合を含むヒンジ領域を生成する。Ｆ（ａｂ’）２は抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合はＦａｂ’を得るために切断され得る。その上、重鎖及び軽鎖の可変領域は、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成するために合わせて融合されることができる。
【０１２５】
薬学的に許容可能な塩は、例えば、酸付加塩及び塩基性塩がある。酸付加塩としては、例えば、ＨＣｌ又はＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属、例えば、Ｎａ+、又は、Ｋ+、又は、Ｃａ2+から選択されるカチオン、又は、アンモニウムイオンＮ+（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）を有する塩であり、ここで、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に、水素；場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されるＣ６〜Ｃ１０アリール基、又は場合により置換されるＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基である。薬学的に許容される塩の更なる例は、“Remington's Pharmaceutical Sciences”17編、Alfonso R.Gennaro（編集），Mark Publishing社，Easton, Pa., U.S.A., 1985 及び Encyclopedia of Pharmaceutical
Technologyに記載されている。
【０１２６】
薬学的に許容可能な溶媒和物としては、例えば、水和物がある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６ａ】
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【図１６ｂ】
2014515944.tif 000019
【図１７】
2014515944.tif 000020
【国際調査報告】
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2014515944.tif 000022
2014515944.tif 000023