(57)【要約】 式(I）の化合物、その塩、そのプロドラッグ、その代謝物、前記化合物を含む医薬組成物、およびRaf、VEGFR、PDGFR、FLT-3およびc-Kitのような複数のキナーゼを介する疾患を治療するための、前記化合物および組成物の使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I）の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物又は分割された立体異性体。
【化１−１】
2014505052.tif 000019
式中、 
YはO、S、S(O)、S(O)2又はNR4であり；
Lは-NR4-X-、-X-NR4-、-NR4-X-NR4-、-NR4-、O、Sであり；
Xは-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-又は
【化１−２】
2014505052.tif 000020
であり；
ZおよびZ'はそれぞれ独立にN又はCRaであり；
各Raは独立に、水素、ハロゲン、１または２以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり；
R1およびR2はそれぞれ独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ又はハロゲンであり；
R3は水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、置換C1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル又はアミノカルボニルであり；
各R4は独立に水素又はアルキルであり；
環Aはアリール又はヘテロアリールであり；および
mおよびnはそれぞれ独立に0、1、2又は3である。
【請求項２】
YがO、S又はNR4である、請求項1に記載の化合物。 
【請求項３】
YがO又はSである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
ZおよびZ'がそれぞれCHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R1およびR2がそれぞれ独立にアルキル又はハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
R1およびR2がそれぞれ独立にハロゲンである、請求項5に記載の化合物。 
【請求項７】
R1およびR2がそれぞれ独立にF、Cl又はBrである、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R3が水素、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシルエステル又はアミノカルボニルである、請求項1に記載の化合物。 
【請求項９】
R3がアミノカルボニルである、請求項8に記載の化合物。 
【請求項１０】
R3がメチルアミノカルボニルである、請求項9に記載の化合物。 
【請求項１１】
mおよびnはそれぞれ独立に0又は1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が式（II）のものであり、YおよびWはそれぞれ独立にO又はSである、請求項1に記載の化合物。
【化２】
2014505052.tif 000021
【請求項１３】
化合物が式（III）のものであり、R1およびR2はそれぞれ独立にハロゲンであり、R5は水素又は置換アルキルである、請求項12に記載の化合物。
【化３】
2014505052.tif 000022
【請求項１４】
化合物が式（IV）のものであり、YはO又はSである、請求項1に記載の化合物。
【化４】
2014505052.tif 000023
【請求項１５】
化合物が式（V）のものであり、R1およびR2がそれぞれ独立に水素又はハロゲンであり、R5は水素、アルキル又は置換アルキルである、請求項14に記載の化合物。 
【化５】
2014505052.tif 000024
【請求項１６】
化合物が、 
N-メチル-4-[4-({[3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-ピリジン-2-カルボキサミド；
4-[3-フルオロ-4-({[3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[4-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[4-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[2-クロロ-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[2-クロロ-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[2-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[2-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
N-メチル-4-[4-({[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-ピリジン-2-カルボキサミド；
4-[3-フルオロ-4-({[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[4-ブロモ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[4-ブロモ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、ｐ−トルエンスルホナート；
4-[4-({[4-ブロモ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[4-ブロモ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、ｐ−トルエンスルホナート；
4-[4-({[4-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、ｐ−トルエンスルホナート；
4-[4-({[4-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、ｐ−トルエンスルホナート；又は
4-[4-({[2-クロロ-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、ｐ−トルエンスルホナートである、 
請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸(トシル酸塩)、1-ナフタレンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸又はマンデル酸の薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 
【請求項１８】
請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物と、生理学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。 
【請求項１９】
治療有効量の請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、プロテインキナーゼを介する哺乳動物の疾患を予防又は治療する方法。
【請求項２０】
プロテインキナーゼが、VEGFR-2、PDGFR、Rafキナーゼ又はFLT3、或いはc-Kitである、請求項19に記載の方法。 
【請求項２１】
疾患が、脳癌、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、皮膚癌、副腎癌、子宮頚癌、リンパ腫、膵臓癌又は甲状腺癌、或いはそれらの合併症である、請求項19に記載の方法。 
【請求項２２】
さらに哺乳動物に抗癌剤を追加投与することを含む、請求項19に記載の方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、2011年1月6日出願の米国出願No.61/457,123に基づく優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
Raf/MEK/ER経路は、細胞の生存、成長、増殖および腫瘍化に対して重要なものである。例えばNanxin Liら, Current Opinion in Investigational Drugs. Vol. 8, No. 6 (2007): 452-456を参照する。Rafキナーゼは、A-Raf、B-RafおよびC-Rafという三つのアイソフォームで存在する。研究によれば、三つのアイソフォームのうち、B-Rafは主要なMEK活性化因子として機能する。B-Rafはヒトの癌において最もよく変異する遺伝子の一つである。B-Rafキナーゼは、前臨床ターゲットバリデーション、疫学およびドラッガビリティに基づく抗癌療法にとって優れた標的を示す。 
【０００３】
血管形成および成長の過程である血管新生は、腫瘍病理的に重要なものとして認識され、抗癌療法に適切な標的であるVEGFは、血漿タンパクへの微血管透過性の増加による正常血管新生および腫瘍血管新生(例えばD.J. Hicklinら, J. Clin. Oncol. (2005) 23(5): 1011-1027を参照)、内皮細胞の分化と遊走の誘導(例えばH.F. Dvorakら, Am. J. Pathol, (1995) 146(5):1029-1039, 3; N. Ferraraら, Endocr. Rev. (1997) 18(1): 4-25を参照)、アポトーシスからの保護による内皮細胞の生存の促進(例えばL.E. Benjaminら, J. Clin. Invest. (1999) 103(2): 159-165; R.K. Jainら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1998) 95(18): 10820-10825を参照)および内皮細胞老化の若返り(例えばY. Watanabeら, Oncogene (1997) 14(17):2025-2032を参照)に関する主要なメディエータである。VEGFは、内皮細胞表面における受容体（VEGF受容体1、2および3）との相互作用によってその生物学的作用を発現する。VEGFとその受容体の細胞外ドメインとの結合により、細胞内受容体チロシンキナーゼの２量体化と自己リン酸化が発生し、多くの下流タンパク質が活性化される。腫瘍血管新生に関する他のタンパク質は血小板由来成長因子(PDGF)である。PDGFタンパクの受容体は周皮細胞、平滑筋細胞および毛細管内皮細胞において発現される。PDGFは、受容体とそれらの血管支持細胞の会合によってその生物学的作用を発現し、内皮細胞の運動とアポトーシスを含む腫瘍血管新生に関する過程に影響を与える(例えばC.H. Heldinら, Biochim. Biophys. Acta (1998) 1378(1):F79-F113を参照)。 
【０００４】
小分子の多標的キナーゼ阻害剤は抗癌療法のために開発されたものである。B-Raf、VRGFおよびPDGFを含む複数のキナーゼを標的とするあるウレア誘導体は、抗癌療法のために開発された(例えばWO2000042012を参照)。他の化学型の阻害剤も、例えばUS 2006/0189627、US 2006/0281751、US 2007/0049603、WO 2007/002325、WO 2007/002433およびWO2009/111279に開示された。
【０００５】
ペンタフルオロスルファニル基は有機化学において相対的に新規な基であって、既存の承認薬のいずれかにおいても発見されていない。本発明は、B-Raf、VRGFおよびPDGFを含むキナーゼを標的とする多標的キナーゼ阻害剤としての、一類の新規なペンタフルオロスルホラン置換ウレア誘導体に関する。それらの新規な多標的キナーゼ阻害剤は、既知の阻害剤と異なるユニークな細胞毒性プロフィールも示す。従って、本発明の化合物は、癌のような過剰増殖性疾患の治療に有用である。本発明は、本発明にかかる化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物にも関する。
【発明の概要】
【０００６】
一つの面において、本発明は、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物又は分割された立体異性体を提供する。
【化１−１】
2014505052.tif 000002
【０００７】
式（I）中、 
YはO、S、S(O)、S(O)2又はNR4であり；
Lは-NR4-X-、-X-NR4-、-NR4-X-NR4-、-NR4-、O、Sであり；
Xは-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-又は
【化１−２】
2014505052.tif 000003
であり；
ZおよびZ'はそれぞれ独立にN又はCRaであり；
各Raはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり；
R1およびR2はそれぞれ独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ又はハロゲンであり；
R3は水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、置換C1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル又はアミノカルボニルであり；
各R4はそれぞれ独立に水素又はアルキルであり；
環Aはアリール又はヘテロアリールであり；および
mおよびnはそれぞれ独立に0、1、2又は3である。
【０００８】
いくつかの態様において、YはO、S又はNR4である。
いくつかの態様において、YはO又はSである。
いくつかの態様において、ZおよびZ'はそれぞれCHである。
いくつかの態様において、R1およびR2はそれぞれ独立にアルキル又はハロゲンである。
【０００９】
いくつかの態様において、R1およびR2はそれぞれ独立にハロゲン（例えばF、Cl又はBr）である。 
いくつかの態様において、R3は水素、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシルエステル又はアミノカルボニルである。 
いくつかの態様において、R3はアミノカルボニル（例えばメチルアミノカルボニル）である。
【００１０】
いくつかの態様において、mおよびnはそれぞれ独立に0又は1である。
いくつかの態様において、本発明にかかる化合物は式（II）のもので、YおよびWはそれぞれ独立にO又はSである。
【化２】
2014505052.tif 000004
【００１１】
いくつかの態様において、本発明にかかる化合物は式（III）のもので、R1およびR2はそれぞれ独立にハロゲンであり、R5は水素又は置換アルキルである。
【化３】
2014505052.tif 000005
【００１２】
いくつかの態様において、本発明にかかる化合物は式（IV）のもので、YはO又はSである。
【化４】
2014505052.tif 000006
【００１３】
いくつかの態様において、本発明にかかる化合物は式（V）のもので、R1およびR2はそれぞれ独立に水素又はハロゲンであり、R5は水素、アルキル又は置換アルキルである。
【化５】
2014505052.tif 000007
【００１４】
いくつかの態様において、本発明にかかる化合物は 
N-メチル-4-[4-({[3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-ピリジン-2-カルボキサミド；
4-[3-フルオロ-4-({[3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[4-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[4-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[2-クロロ-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
【００１５】
4-[4-({[2-クロロ-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[2-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[2-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
N-メチル-4-[4-({[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-ピリジン-2-カルボキサミド；
4-[3-フルオロ-4-({[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
【００１６】
4-[4-({[4-ブロモ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[4-ブロモ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、ｐ−トルエンスルホナート；
4-[4-({[4-ブロモ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[4-ブロモ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、ｐ−トルエンスルホナート；
【００１７】
4-[4-({[4-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、ｐ−トルエンスルホナート；
4-[4-({[4-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、ｐ−トルエンスルホナート；および
4-[4-({[2-クロロ-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、ｐ−トルエンスルホナートである。
【００１８】
いくつかの態様において、本発明にかかる化合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸(トシル酸塩)、1-ナフタレンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸又はマンデル酸の薬学的に許容される塩である。
本発明のもう一つの面において、本発明にかかる化合物と、生理学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物を提供する。 
【００１９】
本発明のさらなる一つの面において、治療有効量の本発明にかかる化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、プロテインキナーゼを介する哺乳動物の疾患を予防又は治療する方法を提供する。プロテインキナーゼの例としては、VEGFR-2、PDGFR、Rafキナーゼ又はFLT3、およびc-Kitが挙げられる。相関の疾患の例としては、脳癌、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、皮膚癌、副腎癌、子宮頚癌、リンパ腫、膵臓癌又は甲状腺癌、或いはそれらの合併症が挙げられる。意外なことに、フェニル基におけるペンタフルオロスルファニル置換基を有する(それは類縁体ソラフェニブ（Sorefenib）（登録商標）又はレゴラフェニブ（Regorafenib）（登録商標）との主要な相違点)本発明にかかる化合物は、癌のような多くの疾患に関与するキナーゼの阻害に、少なくとも類似であるが、通常はより優れた効果を有するので、そのような疾患の治療にはより効果的である。 
【００２０】
いくつかの態様において、上記方法は、さらに哺乳動物に抗癌剤を追加投与することを含む。追加投与する抗癌剤の例としては、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン薬(ここでは特に前立腺癌)又はゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼI阻害剤又はトポイソメラーゼII阻害剤、微小管作用剤、アルキル化剤、抗腫瘍代謝拮抗剤又は白金化合物、タンパク質又は脂質キナーゼ活性或いはタンパク質又は脂質ホスファターゼ活性を標的とする/低下させる化合物、さらなる抗血管新生化合物又は細胞分化過程を誘導する化合物、ブラジキニンI受容体又はアンギオテンシンII拮抗剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、エベロリムスのようなラパマイシン誘導体(mTOR阻害剤)、ヘパラナーゼ阻害剤(ヘパラン硫酸の分解を防止)、例えばPI 88、生体応答調節剤、好ましくはリンホカイン又はインターフェロン、例えばインターフェロンif、ユビキチン阻害剤又は抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤(例えばオバトクラックス又はナビトクラックス)、Ras発癌性アイソフォームの阻害剤、例えばH-Ras、K-Ras又はN-Ras、又はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばL-744、832又はDK8G557、テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えばベンガミド又はその誘導体、又はプロテアソーム阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、PKB経路の阻害剤、Raf/MEK ER経路の阻害剤が挙げられる。
【００２１】
追加投与する抗癌剤のさらなる例としては、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロランブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン 、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エトポシド、5-フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、アミノグルテチミド、L-アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5-アザシチジン クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2',2'-ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリトロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5-フルオロデオキシウリジン、5-フルオロデオキシウリジンモノフォスフェート、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、N-ホスホノアセチル-L-アスパラギン酸(PALA)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、およびビノレルビン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、カペシタビン、エポチロン、トシツモマブ、トラベデクチン、およびテモゾロミド、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ、イレッサ、タルセバ、イコチニブ、クリゾチニブ、NVP-TAE684、カネルチニブ、ラパチニブ、CP-724,714、マシチニブ、ネラチニブ、ペリチニブ、グリベック、バタラニブ、スニチニブ、バンデタニブ、アキシチニブ、CP-547,632、CP-673,451、ベムラフェニブ、ドビチニブ、タンヅチニブ、セディラニブ、PD-325901、セルメチニブ、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド(SAHA)、LAQ-824、パノビノスタット、エンチノスタット、ロミデプシン、ボルテゾミブおよびテムシロリムスが挙げられる。
【００２２】
本発明はさらに、一種又は多種の本発明にかかる化合物の、前記一種又は多種のプロテインキナーゼを介する疾患の治療又は予防のための医薬品を調製するための使用も含む。このような疾患の例としては、上記のものが挙げられる。必ずしも必要ではないが、調製された医薬品は、以上で説明・例示された一種又は多種の抗癌剤を含んでもよい。
【００２３】
発明の詳細な記載
本発明において、説明は、本発明にかかる化合物、組成物および方法の異なる実施形態に関するものである。説明された異なる態様は、異なる実例の提供を図るものだけであり、変更可能な要素に対する説明として解釈されるべきではない。ここで提供される異なる態様の説明は範囲の重複であってもよいと注意されるべきである。ここで検討される態様は説明的なものだけであり、本発明の範囲はそれにより限定されるものではない。
【００２４】
ここで用いられるように、用語の「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族炭化水素基を表す。該用語は、例えばメチル[例えばCH3-]、エチル[例えばCH3CH2-]、n-プロピル[例えばCH3CH2CH2-]、イソプロピル[例えば(CH3)2CH-]、n-ブチル[例えばCH3CH2CH2CH2-]、イソブチル[例えば(CH3)2CHCH2-]、sec-ブチル[例えば(CH3)(CH3CH2)CH-]、t-ブチル[例えば(CH3)3C-]、n-ペンチル[例えばCH3CH2CH2CH2CH2-]およびネオペンチル[例えば(CH3)3CCH2-]のような直鎖および分枝の炭化水素基を含む。 
【００２５】
ここで用いられるように、用語の「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシ、カルボキシエステル、(カルボキシエステル)アミノ、(カルボキシエステル)オキシ、シアノ、シアネート、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキリデン、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選ばれる置換基を１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個有するアルキル基を表し、前記置換基は前述のように定義される。
【００２６】
ここで用いられるように、用語の「アルキリデン」又は「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族炭化水素基を表す。アルキリデンおよびアルキレン基は、分枝および直鎖の炭化水素基を含む。 
【００２７】
ここで用いられるように、用語の「置換アルキリデン」又は「置換アルキレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシ、カルボキシエステル、(カルボキシエステル)アミノ、(カルボキシエステル)オキシ、シアノ、シアネート、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、オキソ、チオン、スピロシクロアルキリデン、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選ばれる置換基を1〜5個、好ましくは1〜3個、より好ましくは1〜2個有するアルキル基を表し、前記置換基は前述のように定義される。 
【００２８】
ここで用いられるように、用語の「アルコキシ」は、-O-アルキル基を表し、アルキルは前述のように定義される。アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシおよびn-ペントキシを含む。
【００２９】
ここで用いられるように、用語の「置換アルコキシ」は、-O-（置換アルキル）基を表し、置換アルキルは前述のように定義される。 
ここで用いられるように、用語の「アシル」は、H-C(O)-、アルキル-C(O)-、置換アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、置換アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、置換アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、置換シクロアルキル-C(O)-、シクロアルケニル-C(O)-、置換シクロアルケニル-C(O)-、アリール-C(O)-、置換アリール-C(O)-、置換ヒドラジノ-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、置換ヘテロアリール-C(O)-、複素環-C(O)-および置換複素環-C(O)-を表し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は前述のように定義される。アシルは、「アセチル」基CH3C(O)-を含む。
【００３０】
ここで用いられるように、用語の「アシルアミノ」は、-NRC(O)アルキル、-NRC(O)置換アルキル、-NRC(O)シクロアルキル、-NRC(O)置換シクロアルキル、-NRC(O)シクロアルケニル、-NRC(O)置換シクロアルケニル、-NRC(O)アルケニル、-NRC(O)置換アルケニル、-NRC(O)アルキニル、-NRC(O)置換アルキニル、-NRC(O)アリール、-NRC(O)置換アリール、-NRC(O)ヘテロアリール、-NRC(O)置換ヘテロアリール、-NRC(O)複素環および-NRC(O)置換複素環を表し、ここで、Rは水素又はアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は前述のように定義される。 
【００３１】
ここで用いられるように、用語の「アシルオキシ」は、アルキル-C(O)O-、置換アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、置換アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、置換アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、置換アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、置換シクロアルキル-C(O)O-、シクロアルケニル-C(O)O-、置換シクロアルケニル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-、置換ヘテロアリール-C(O)O-、複素環-C(O)O-および置換複素環-C(O)O-を表し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは前述のように定義される。 
ここで用いられるように、用語の「アミノ」は-NH2基を表す。
【００３２】
ここで用いられるように、用語の「置換アミノ」は-NR'R"基を表し、ここで、R'およびR"は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-シクロアルケニル、-SO2-置換シクロアルケニル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-複素環および-SO2-置換複素環からなる群から選ばれ、R'およびR"は窒素と結合して、複素環又は置換複素環を形成してもよく、ただし、R'およびR"はいずれも水素ではなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは前述のように定義される。R'が水素でR"がアルキルである場合、置換アミノ基はアルキルアミノを表すことがある。R'およびR"がアルキルである場合、置換アミノ基はジアルキルアミノを表すことがある。モノ置換アミノと記載する場合は、R'およびR"のうちのいずれか一方が水素であることを意味する。ジ置換アミノと記載する場合は、R'およびR"はいずれも水素ではないことを意味する。 
【００３３】
ここで用いられるように、用語の「ヒドロキシアミノ」は-NHOH基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「アルコキシアミノ」は、-NHO-アルキル基を表し、アルキルは前述のように定義される。
【００３４】
ここで用いられるように、用語の「アミノカルボニル」は-C(O)NR'R"基を表し、ここで、R'およびR"は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアシルアミノからなる群から選ばれ、およびここで、R"およびR"は窒素と結合して、複素環又は置換複素環を形成してもよく、およびここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は前述のように定義される。 
【００３５】
ここで用いられるように、用語の「アミノチオカルボニル」は-C(S)NR'R"基を表し、ここで、R'およびR"は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、およびここで、R'およびR"は窒素と結合して、複素環又は置換複素環を形成してもよく、およびここで、、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は前述のように定義される。 
【００３６】
ここで用いられるように、用語の「アミノカルボニルアミノ」は-NRC(O)NR'R"基を表し、ここで、Rは水素又はアルキルで、R'およびR"は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、およびここで、R'およびR"は窒素と結合して、複素環又は置換複素環を形成してもよく、およびここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は前述のように定義される。 
【００３７】
ここで用いられるように、用語の「アミノチオカルボニルアミノ」は-NRC(S)NR'R"基を表し、ここで、Rは水素又はアルキルで、R'およびR"は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、およびここで、R'およびR"は窒素と結合して、複素環又は置換複素環を形成してもよく、およびここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は前述のように定義される。
【００３８】
ここで用いられるように、用語の「アミノカルボニルオキシ」は-OC(O)NR'R"基を表し、ここで、R'およびR"は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、およびここで、R'およびR"は窒素と結合して、複素環又は置換複素環を形成してもよく、およびここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は前述のように定義される。
【００３９】
ここで用いられるように、用語の「アミノスルホニル」は-SO2NR'R"基を表し、ここで、R'およびR"は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、およびここで、R'およびR"は窒素と結合して、複素環又は置換複素環を形成してもよく、およびここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は前述のように定義される。 
【００４０】
ここで用いられるように、用語の「アミノスルホニルオキシ」は-OSO2NR'R"基を表し、ここで、R'およびR"は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、およびここで、R'およびR"は窒素と結合して、複素環又は置換複素環を形成してもよく、およびここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は前述のように定義される。 
【００４１】
ここで用いられるように、用語の「アミノスルホニルアミノ」は-NR-SO2NR'R"基を表し、ここで、Rは水素又はアルキルで、R'およびR"は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、およびここで、R'およびR"は窒素と結合して、複素環又は置換複素環を形成してもよく、およびここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は前述のように定義される。
【００４２】
ここで用いられるように、用語の「アミジノ」は-C(=NR)NR'R"基を表し、ここで、R、R'およびR"は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、およびここで、R'およびR"は窒素と結合して、複素環又は置換複素環を形成してもよく、およびここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は前述のように定義される。 
【００４３】
ここで用いられるように、用語の「アリール」又は「Ar」は、単環(例えばフェニル)又は多縮環(例えばナフチル又はアントリル)を有する炭素原子数6〜14の一価の芳香族炭素環基を表し、縮合された環は芳香族でなくてもよいが(例えば2-ベンゾオキサゾリノン、2H-l,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン-7-イルなど)、ただし、結合の部位は芳香族炭素原子である。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルを含む。
【００４４】
ここで用いられるように、用語の「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシ、カルボキシエステル、(カルボキシエステル)アミノ、(カルボキシエステル)オキシ、シアノ、シアネート、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、-SF5、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選ばれる1〜5個、好ましくは1〜3個、より好ましくは1〜2個の置換基で置換されたアリール基を表し、前記置換基は前述のように定義される。 
【００４５】
ここで用いられるように、用語の「アリールオキシ」は-O-アリール基を表し、ここで、アリールは前述のように定義され、例えばフェノキシおよびナフトキシを含む。 
ここで用いられるように、用語の「置換アリールオキシ」は、-O-（置換アリール）基を表し、置換アリールは前述のように定義される。 
ここで用いられるように、用語の「アリールチオ」は、-S-アリール基を表し、アリールは前述のように定義される。
【００４６】
ここで用いられるように、用語の「置換アリールチオ」は、-S-（置換アリール）基を表し、置換アリールは前述のように定義される。 
ここで用いられるように、用語の「アルケニル」は、2〜6（例えば2〜4）個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1（例えば1〜2）個のビニル不飽和部位(>C=C<)を有するアルケニル基を表す。このような基としては、ビニル、アリルおよびブト-3-エニルが挙げられる。 
【００４７】
ここで用いられるように、用語の「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシ、カルボキシエステル、(カルボキシエステル)アミノ、(カルボキシエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選ばれる置換基を1〜3個、好ましくは1〜2個有するアルケニル基を表し、前記置換基は前述のように定義され、ただし、ヒドロキシ又はチオール置換基はいずれも、ビニル（不飽和）炭素原子に結合していない。 
【００４８】
ここで用いられるように、用語の「アルキニル」は、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜3個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1個、好ましくは1〜2個のアセチレン不飽和部位(-C=C-)を有する炭化水素基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシ、カルボキシエステル、(カルボキシエステル)アミノ、(カルボキシエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選ばれる置換基を1〜3個、好ましくは1〜2個有するアルキニル基を表し、前記置換基は前述のように定義され、ただし、ヒドロキシ又はチオール置換基はいずれも、アセチレン炭素原子に結合していない。 
【００４９】
ここで用いられるように、用語の「アジド」は-N3基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「ヒドラジノ」は-NHNH2基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「置換ヒドラジノ」は-NRNR'R"基を表し、ここで、R、R'およびR"は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-シクロアルケニル、-SO2-置換シクロアルケニル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-複素環および-SO2-置換複素環からなる群から選ばれ、R'およびR"は窒素と結合して、複素環又は置換複素環を形成してもよく、ただし、R'およびR"はいずれも水素ではなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは前述のように定義される。 
【００５０】
ここで用いられるように、用語の「シアノ」又は「カルボニトリル」は-CN基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「シアネート」は-OCN基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「カルボニル」は、-C(=O)-と同等の二価の-C(O)-基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「カルボキシル」又は「カルボキシ」は-COOH基又はその塩を表す。
【００５１】
ここで用いられるように、用語の「カルボキシルエステル」又は「カルボキシエステル」は、-C(O)O-アルキル、-C(O)O-置換アルキル、-C(O)O-アルケニル、-C(O)O-置換アルケニル、-C(O)O-アルキニル、-C(O)O-置換アルキニル、-C(O)O-アリール、-C(O)O-置換アリール、-C(O)O-シクロアルキル、-C(O)O-置換シクロアルキル、-C(O)O-シクロアルケニル、-C(O)O-置換シクロアルケニル、-C(O)O-ヘテロアリール、-C(O)O-置換ヘテロアリール、-C(O)O-複素環および-C(O)O-置換複素環を表し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは前述のように定義される。 
【００５２】
ここで用いられるように、用語の「(カルボキシエステル)アミノ」は、-NR-C(O)O-アルキル、-NR-C(O)O-置換アルキル、-NR-C(O)O-アルケニル、-NR-C(O)O-置換アルケニル、-NR-C(O)O-アルキニル、-NR-C(O)O-置換アルキニル、-NR-C(O)O-アリール、-NR-C(O)O-置換アリール、-NR-C(O)O-シクロアルキル、-NR-C(O)O-置換シクロアルキル、-NR-C(O)O-シクロアルケニル、-NR-C(O)O-置換シクロアルケニル、-NR-C(O)O-ヘテロアリール、-NR-C(O)O-置換ヘテロアリール、-NR-C(O)O-複素環および-NR-C(O)O-置換複素環を表し、Rはアルキル又は水素であり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは前述のように定義される。 
【００５３】
ここで用いられるように、用語の「(カルボキシルエステル)オキシ」は、-O-C(O)O-アルキル、-O-C(O)O-置換アルキル、-O-C(O)O-アルケニル、-O-C(O)O-置換アルケニル、-O-C(O)O-アルキニル、-O-C(O)O-置換アルキニル、-O-C(O)O-アリール、-O-C(O)O-置換アリール、-O-C(O)O-シクロアルキル、-O-C(O)O-置換シクロアルキル、-O-C(O)O-シクロアルケニル、-O-C(O)O-置換シクロアルケニル、-O-C(O)O-ヘテロアリール、-O-C(O)O-置換ヘテロアリール、-O-C(O)O-複素環および-O-C(O)O-置換複素環を表し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは前述のように定義される。
【００５４】
ここで用いられるように、用語の「シクロアルキル」は、単環或いは縮合、橋かけおよびスピロ環系を含む多環を有する炭素原子数３〜１０個の環状アルキル基を表す。縮合環系において、一つ以上の環はシクロアルキル、複素環、アリール又はヘテロアリールであってもよいが、ただし、結合の部位はシクロアルキル環を介する。適切なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられる。 
【００５５】
ここで用いられるように、用語の「シクロアルケニル」は、単環又は多環を有し、かつ少なくとも１個の>C=C<環状不飽和部位、好ましくは１〜２個の>C=C<環状不飽和部位を有する炭素原子数4〜10個の非芳香族環状アルキル基を表す。 
【００５６】
ここで用いられるように、用語の「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」はそれぞれ、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシ、カルボキシエステル、(カルボキシエステル)アミノ、(カルボキシエステル)オキシ、シアノ、シアネート、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選ばれる1〜5個、好ましくは1〜3個の置換基を有するシクロアルキル基およびシクロアルケニル基を表し、前記置換基は前述のように定義される。
【００５７】
ここで用いられるように、用語の「シクロアルキルオキシ」は-O-シクロアルキル基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「置換シクロアルキルオキシ」は-O-(置換シクロアルキル)基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「シクロアルキルチオ」は-S-シクロアルキル基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「置換シクロアルキルチオ」は-S-(置換シクロアルキル)基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「シクロアルケニルオキシ」は-O-シクロアルケニル基を表す。
【００５８】
ここで用いられるように、用語の「置換シクロアルケニルオキシ」は-O-(置換シクロアルケニル)基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「シクロアルケニルチオ」は-S-シクロアルケニル基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「置換シクロアルケニルチオ」は-S-(置換シクロアルケニル)基を表す。「グアニジノ」は-NHC(=NH)NH2基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「置換グアニジノ」は-NRC(=NR)N(R)2基を表し、各Rはそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、そして、共通のグアニジノの窒素原子に結合する２個のR基は窒素と結合して、複素環又は置換複素環を形成してもよく、ただし、少なくとも１個のRは水素ではなく、前記置換基は前述のように定義される。 
【００５９】
ここで用いられるように、用語の「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。 
ここで用いられるように、用語の「ハロアルキル」は、１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲンで置換されたアルキル基を表す。
ここで用いられるように、用語の「ハロアルコキシ」は、１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲンで置換されたアルコキシ基を表す。  
ここで用いられるように、用語の「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は-OH基を表す。 
【００６０】
ここで用いられるように、用語の「ヘテロアリール」は、環中において１〜１０個の炭素原子と１〜４個の酸素、窒素、硫黄からなる群から選ばれるヘテロ原子を有する芳香族基を表す。このようなヘテロアリールは、単環(例えばピリジニル又はフリル)又は多縮環(例えばインドリジニル又はベンゾチエニル)を有してもよく、縮合された環は芳香族でなくてもよい及び／或いはヘテロ原子を含有してもよいが、ただし、結合の部位は芳香族ヘテロアリール基の原子を介する。一つの態様において、ヘテロアリール基の窒素及び／或いは硫黄環原子は酸化されて、N-オキシド(N~O)、スルフィニル又はスルホニル部分として提供されてもよい。ヘテロアリールとしては、好ましくはピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフラニルを含む。
【００６１】
ここで用いられるように、用語の「置換ヘテロアリール」は、置換アリールにおいて定義される置換基と同様なものからなる群から選ばれる１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基で置換されたヘテロアリール基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「ヘテロアリールオキシ」は-O-ヘテロアリール基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「置換ヘテロアリールオキシ」は-O-(置換ヘテロアリール)基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「ヘテロアリールチオ」は-S-ヘテロアリール基を表す。 
【００６２】
ここで用いられるように、用語の「置換ヘテロアリールチオ」は-S-(置換ヘテロアリール)基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「複素環」、「複素環基」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、単環或いは縮合、橋かけおよびスピロシクリル環系を含む多環を有し、且つ環中において１〜１０個の炭素原子と１〜４個の窒素、硫黄、酸素からなる群から選ばれるヘテロ原子を有する飽和、部分飽和又は不飽和の基（非芳香族）を表し、縮合環系において、一つ以上の環はシクロアルキル、複素環、アリール又はヘテロアリールであってもよいが、ただし、結合の部位は非芳香族環を介する。一つの態様において、複素環基の窒素及び／或いは硫黄原子は酸化されて、N-オキシド、スルフィニルおよびスルホニル部分として提供されてもよい。
【００６３】
ここで用いられるように、用語の「置換複素環」、「置換ヘテロシクロアルキル」又は「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルにおいて定義される置換基と同様な１〜５（例えば１〜３）個の置換基で置換されたヘテロシクリル基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「ヘテロシクリルオキシ」は-O-ヘテロシクリル基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「置換ヘテロシクリルオキシ」は-O-(置換ヘテロシクリル)基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「ヘテロシクリルチオ」は-S-ヘテロシクリル基を表す。 
【００６４】
ここで用いられるように、用語の「置換ヘテロシクリルチオ」は-S-(置換ヘテロシクリル)基を表す。複素環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b ]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b ]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル(チアモルホリニルともいう)、1,1-ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジンおよびテトラヒドロフラニルが挙げられるが、それらに限定されない。 
【００６５】
ここで用いられるように、用語の「ニトロ」は-NO2基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「オキソ」は(=O)原子を表す。 
ここで用いられるように、用語の「オキシド」は、１個以上のヘテロ原子による酸化から得られるものを表す。例としては、N-オキシド、スルホキシドおよびスルホンが挙げられる。 
ここで用いられるように、用語の「スピロシクリル」は、例として以下の構造のスピロ単位(環の唯一の共通原子である一つの原子からなる単位)を含有するシクロアルキル又はヘテロシクリル環を有する、炭素原子数３〜１０の二価の環状基を表す。
【化６】
2014505052.tif 000008
【００６６】
ここで用いられるように、用語の「スピロシクロアルキル」又は「スピロシクロアルキリデン」は、スピロシクリルで説明されたスピロ単位を含有するシクロアルキル環を有する二価の環状基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「スルホニル」は二価基の-SO2-を表す。 
ここで用いられるように、用語の「置換スルホニル」は、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-シクロアルケニル、-SO2-置換シクロアルケニル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-複素環、-SO2-置換複素環を表し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は前述のように定義される。置換スルホニルとしては、例えばメチル-SO2-、フェニル-SO2-および4-メチルフェニル-SO2-を含む。
【００６７】
ここで用いられるように、用語の「スルホニルオキシ」は、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アルケニル、-OSO2-置換アルケニル、-OSO2-シクロアルキル、-OSO2-置換シクロアルキル、-OSO2-シクロアルケニル、-OSO2-置換シクロアルケニル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-ヘテロアリール、-OSO2-置換ヘテロアリール、-OSO2-複素環、-OSO2-置換複素環を表し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は前述のように定義される。 
【００６８】
ここで用いられるように、用語の「チオアシル」は、R-C(S)-、アルキル-C(S)-、置換アルキル-C(S)-、アルケニル-C(S)-、置換アルケニル-C(S)-、アルキニル-C(S)-、置換アルキニル-C(S)-、シクロアルキル-C(S)-、置換シクロアルキル-C(S)-、シクロアルケニル-C(S)-、置換シクロアルケニル-C(S)-、アリール-C(S)-、置換アリール-C(S)-、ヘテロアリール-C(S)-、置換ヘテロアリール-C(S)-、複素環-C(S)-および置換複素環-C(S)-を表し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は前述のように定義される。
【００６９】
ここで用いられるように、用語の「チオール」は-SH基を表す。
ここで用いられるように、用語の「アルキルチオ」は、-S-アルキル基を表し、アルキルは前述のように定義される。 
ここで用いられるように、用語の「置換アルキルチオ」は、-S-（置換アルキル）基を表し、置換アルキルは前述のように定義される。 
ここで用いられるように、用語の「チオカルボニル」は、-C(=S)-と同等の二価の-C(S)-基を表す。 
ここで用いられるように、用語の「チオン」は(=S)原子を表す。 
ここで用いられるように、用語の「チオシアネート」は-SCN基を表す。
【００７０】
ここで用いられるように、用語の「溶媒和物」又は「溶媒和化合物」は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒に結合する化合物又はその塩を表す。好ましい溶媒は揮発性で、無毒性で、及び／或いはヒトへの痕跡量の投与に適切である。適切な溶媒和物は水も含む。
ここで用いられるように、用語の「立体異性体」は、一つ以上の立体中心のキラリティーで異なっている化合物を表す。立体異性体はエナンチオマーとジアステレオマーを含む。
ここで用いられるように、用語の「互変異性体」は、例えばエノール-ケトやイミン-エナミン互変異性体のような、プロトンの位置で異なっている互いに変換可能な化合物、或いは例えばピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールのような、環の-NH-部位および環の=N-部位の両方に結合する環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性型で異なっている互いに変換可能な化合物を表す。
【００７１】
「プロドラッグ」は、対象に投与されるとき、本態様の化合物或いはその活性代謝物又は残基を直接に又は非直接に提供できる、本態様の化合物のあらゆる誘導体を表す。特に好ましい誘導体とプロドラッグは、本態様の化合物が対象に投与されるとき、その化合物の生物学的利用能を向上させる(例えば経口投与化合物を血液に吸収されやすくする)もの、或いは生体コンパートメント（例えば脳又はリンパ系）への親化合物の輸送を親種に比べて強化させるものである。プロドラッグは、本発明にかかる化合物のエステル型を含む。エステルプロドラッグの例としては、ホーメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルサクシネート誘導体が挙げられる。プロドラッグの概略は、いずれも参照により本明細書に組み込まれる、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987で提供されている。 
【００７２】
ここで用いられるように、用語の「薬学的に許容される塩」は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムのような本分野でよく知られる各種の有機又は無機の対イオンから誘導されるものであって、分子が塩基性部を含有する場合は例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、アセテート、マレイン酸塩およびシュウ酸塩のような有機又は無機の酸との塩であって、本発明にかかる化合物の薬学的に許容される塩を表す。該用語はさらに、化合物の立体異性体、互変異性体、エステルおよびプロドラッグの薬学的に許容される塩も含む。
【００７３】
一つの態様は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)および式(V)の化合物、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステルおよびプロドラッグ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、ならびに相応の組成物と方法に関する。 
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)および式(V)のものも含む本発明にかかる化合物又はその塩は、組成物としてもよい。好ましい態様において、前記組成物は医薬組成物である。
【００７４】
本発明の別の側面は、治療有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)および式(V)の化合物又はその薬学的に許容される塩で、疾患を治療又は予防する方法に関する。このような疾患は、結腸、乳、胃、卵巣の癌又はほかの細胞増殖性疾患が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７５】
ここで用いられるように、用語の「細胞増殖性疾患」は、細胞の無規制及び／或いは非正常の成長により、癌性又は非癌性の望まれていない状況や疾患の進行が引き起こされてしまうという状況を表す。なお、細胞増殖性疾患は、例えば関節リウマチのような非癌性の症状；炎症；自己免疫疾患；リンパ増殖性症状；先端巨大症；リウマチ性脊椎炎；骨関節炎；痛風、他のリウマチ症状；敗血症；敗血症性ショック；内毒素ショック；グラム陰性菌敗血症；毒素性ショック症候群；喘息；成人性呼吸促迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；膵線維症；肝線維症；急性および慢性の腎臓疾患；過敏性腸症候群；発熱；再狭窄；大脳マラリア；卒中および虚血性障害；神経障害；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性および慢性の疼痛；アレルギー性鼻炎；アレルギー結膜炎；慢性心不全；急性冠症候群；悪液質；マラリア；らい病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋変性、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；脱出椎間板症候群もしくは脱出椎間円板症候群；大理石骨病；血栓症；再狭窄；珪肺症；肺型サルコイド症；例えば骨粗鬆症のような骨吸収障害；移植片対宿主反応；多発性硬化症；狼瘡；線維筋痛症；AIDSおよび例えば帯状疱疹、単純ヘルペスウイルスI又はII、インフルエンザウイルスおよびサイトメガロウイルスのような他のウイルス感染症；および糖尿病を含む。他の面において、細胞増殖性疾患は前癌又は前癌状態を含む。他の面において、細胞増殖性疾患は癌を含む。治療される各種の癌としては、原発腫瘍部位から離間する他の組織や器官における転移病巣も含む乳癌、肺癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、肝細胞癌、脳癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、血液腫瘍およびリンパ系腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。治療される癌としては、肉腫、癌腫および腺癌が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７６】
一つの側面において、「前癌細胞」又は「前癌性の細胞」とは、前癌又は前癌状態の細胞増殖性疾患を示している細胞である。他の面において、「癌細胞」又は「癌性の細胞」とは、癌の細胞増殖性疾患を示している細胞である。再現性のある検出方法はいずれも、癌細胞や前癌性の細胞の同定に用いることができる。好ましい面において、癌細胞や前癌性の細胞は、組織試料(例えば生検試料)の組織学的なタイピングや分類によって同定される。他の面において、癌細胞や前癌性の細胞は、適切な分子マーカーを使用することで同定される。 
好ましい態様における化合物は、唯一の活性薬物品として投与することができるし、癌の治療に用いられる一種又は多種の他の薬剤と併用することもできる。好ましい態様における化合物はさらに、既知の治療薬および抗癌剤と併用することもでき、ここで開示された化合物と他の抗癌剤や化学療法薬の併用は、好ましい態様の範囲に入る。このような薬剤の例は、 Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに記載される。
【００７７】
本分野の当業者なら、薬物の特性および相応の癌に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを判明することができる。このような抗癌剤としては、エストロゲン受容体調節薬、アンドロゲン受容体調節薬、レチノイド受容体調節薬、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖薬、プレニル化タンパク質転移酵素阻害剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤および他の血管新生阻害薬、細胞増殖・生存信号伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤および細胞周期チェックポイントの阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい態様における化合物は、放射線治療と併用する場合にも有用である。 
【００７８】
従って、一つの態様において、前記化合物はさらに、例えばエストロゲン受容体調節薬、アンドロゲン受容体調節薬、レチノイド受容体調節薬、細胞毒性薬、抗増殖薬、プレニル化タンパク質転移酵素阻害剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害薬および他の血管新生阻害薬のような既知の抗癌剤と併用される。
【００７９】
通常、好ましい態様における化合物は、治療有効量で、類似の薬効を奏する薬剤に許容される投与形態にて投与される。好ましい態様における化合物（例えば活性成分）の実際の量は、例えば治療する疾患の重篤度、対象の年齢および相関の健康度、使用する化合物の効力、投与の経路および形態ならびに他の要素などの複数の要素によって決定するものである。薬物は１日に１回以上、好ましくは１日１回か２回投与する。それらの要素は全て、主治医の技能範囲内にある。 
【００８０】
好ましい態様における化合物の有効量は、通常、癌のような疾患を有効に治療するのに、或いはその症状を緩和するのに十分な量であればよい。 
キャリア材と組み合わせて単回投与形態を製造できる活性成分の量は、治療される宿主および投与の特別な形態により変化する。しかし、特定の患者に対する特定の投与量レベルは、適用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、飲食、投与時間、投与経路、排出率、薬物組合せおよび治療されている特定の疾患の重篤度などの複数の要素によるものであることは、理解されるべきである。既定の状況下の治療有効量は、通常の実験によって容易に決定でき、主治医の技能と判断の範囲内にある。
【００８１】
好ましい態様でいえば、治療有効量は通常、１回又は複数回に分けて宿主に投与される１日間の総投与量であり、例えば約0.001〜約1000 mg/kg体重/日、より好ましくは約1.0〜約30 mg/kg体重/日の量であってもよい。投与単位組成物は、１日間の量に達するように、前記投与量の約数になる量を含有してもよい。
【００８２】
組成の選択は、例えば薬物投与の形態や原薬の生物学的利用能などの複数の要素によるものである。通常、好ましい態様における化合物は、医薬組成物として、経口、全身（例えば経皮、鼻内又は坐剤で）又は非経口(例えば筋内、静脈内又は皮下)投与いずれかの経路で投与することができる。好ましい投与形態は、苦しみの度合いによって調製できる便利な毎日投与レジメンを適用する経口投与である。化合物の剤型は、錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉末、徐放化製剤、溶液、懸濁剤、エリキシル、エアゾール又は他の適切な組成物とすることができる。好ましい態様における化合物の他の好ましい形態投与は、吸入である。これは、治療薬を直接に呼吸系に輸送する有効な方法である(例えば米国特許5,607,915号を参照)。 
【００８３】
適切な薬学的に許容されるキャリア又は賦形剤としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル-B-シクロデキストリン、ポリビニル ピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂のような処理剤および薬物輸送調整剤や増強剤、ならびにそれらの二種以上の組み合わせが挙げられる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物由来又は合成の各種の油からなる群から選ばれる。好ましい液体キャリア、特に注射用溶液にとって好ましい液体キャリアとしては、水、食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが挙げられる。他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、参照により本明細書に組み込まれる「Remington's Pharmaceutical Sciences」 Mack Pub. Co., New Jersey (1991)に記載される。 
【００８４】
ここで用いられるように、用語の「薬学的に許容される塩」は、式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)の化合物と無毒性の酸又はアルカリ土類金属との塩を表す。このような塩は、式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)の化合物の最終の分離や精製において現場で調製すること、或いはその塩基性又は酸性部をそれぞれ、適切な有機又は無機の酸又は塩基と反応させて調製することができる。代表的な塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、グルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられるが、それらに限定されない。また、塩基性の窒素含有基は、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルのようなハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖ハライド；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アラルキルおよび他のものによって四級化されることができる。これにより、水又は油に溶解又は分散できる製品が得られる。
【００８５】
薬学的に許容される酸付加塩の形成に用いられる酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸や、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が挙げられる。塩基付加塩は、式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)の化合物の最終の分離や精製において現場で調製すること、或いはそのカルボン酸部を、例えば薬学的に許容される金属カチオンの塩酸塩、炭酸塩又は重炭酸塩或いはアンモニアや有機第一級、第二級又は第三級アミンのような適切な塩基と反応させて調製することができる。薬学的に許容される塩としては、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩のようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンのような無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられるが、それらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンのようなものが挙げられる。 
【００８６】
ここで用いられるように、用語の「薬学的に許容されるエステル」は、生体内で加水分解するものであって、ヒト体内において分解して親化合物又はその塩を放出しやすいエステルを表す。適切なエステル基は、例えば薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から誘導されるものが挙げられ、ここで、各アルキル又はアルケニル部の炭素原子数は６を超えないことが望ましい。特定のエステルの例としては、ホーメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルサクシネートが挙げられる。
【００８７】
ここで用いられる用語の「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、好ましい態様における化合物のプロドラッグであって、信頼できる医学的判断の範囲内において、異常な毒性、放射性、アレルギー反応のようなものを発生せずにヒトや低等動物の組織との接触に好適に使用でき、そして理想的なベネフィットリスク比を有し、所定の用途に有効であるものを表し、さらに可能な場合は態様における化合物の双性イオン型も表す。用語の「プロドラッグ」は、例えば血液中で加水分解することで、生体内で迅速に前記式の親化合物に変換する化合物を表す。その概略は、いずれも参照により本明細書に組み込まれる、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987で提供されている。
【００８８】
式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)の化合物或いはそれらの互変異性体、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグを含む好ましい態様における化合物は、ヒトや動物の身体や細胞において生体内で代謝を介して代謝物を製造できることは、当業者にとって明らかである。ここで用いられる用語の「代謝物」は、対象に対する親化合物の投与後で製造されるいずれかの誘導体の式を表す。誘導体は、例えば酸化、還元、加水分解又は結合のような対象内での各種の生化学的転換によって、親化合物から製造することができ、例えば酸化物や脱メチル化誘導体が挙げられる。態様における化合物の代謝物は、本分野で通常の技術を用いて同定することができ、例えばG. Bertoliniら, J Med. Chem. (1997) 40:2011-2016; D. Shanら, J Pharm. Sci. (1997) 86(7):765-767; K. Bagshawe, Drug Dev. Res. (1995) 34:220-230; N. Bodor, Advances in Drug Res. (1984) 13:224-331; H. Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985);およびI.K. Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al, eds., Harwood Academic Publishers, 1991)を参照する。式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)の化合物或いはそれらの互変異性体、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグの代謝物である単一の化合物は、好ましい態様に含まれることは、理解されるべきである。 
【００８９】
好ましい態様における化合物は、経口、非経口、舌下、エーロゾルスプレーや吸入スプレー、直腸内、或いは必要により汎用の無毒性の薬学的に許容されるキャリア、補助剤およびビヒクルを含有する投与単位製剤で局所で投与することができる。汎用の投与は、例えば経皮パッチやイオン導入器のような経皮投与の適用も含む。ここで用いられる用語の非経口は、皮下注射、静脈内注射、髄腔内注射、筋肉内注射、間質内注射又は点滴投与技術を含む、 
例えば無菌注射用液や油性懸液のような注射用製品は、本分野で公知のものにしたがって、適切な分散剤、湿潤剤や懸濁剤を使用して作成することができる。また、無菌注射用製品は、例えば1,3-プロパンジオールの溶液のような無菌で非経口用に適切な希釈剤や溶媒による無菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。適切なビヒクルおよび溶媒のうち、適用できるのは水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の混合油は、溶媒又は懸濁媒体として用いられることが多い。そのため、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む無刺激な混合油はいずれも適用できる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用液の調製に有用である。 
【００９０】
薬物の直腸内投与用の坐剤は、薬物を、例えばカカオ脂やポリエチレングリコールのような常温では固形で直腸内温度では液形である適切な非放射性賦形剤と混合することで調製することができ、これで、薬物は直腸内で溶融して放出される。
【００９１】
経口投与用の固体剤型は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および細粒を含む。このような固体剤型において、活性化合物は、例えばスクロース、ラクトース又は澱粉のような不活性希釈剤の少なくとも一種と配合することができる。このような剤型はさらに、常法により、不活性希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、を含有してもよい。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤型は緩衝剤を含有してもよい。また、錠剤および丸剤は、腸溶コーティングで調製することができる。 
【００９２】
経口投与用の液体剤型は、例えば水のような本分野で汎用の薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。このような組成物はさらに、例えば湿潤剤、乳化懸濁剤、シクロデキストリンと甘味剤、矯味剤および芳香剤のような補助剤を含有してもよい。 
【００９３】
好ましい態様における化合物は、リポソームとして投与することができる。本分野で公知のように、リポソームは通常、リン脂質又は他の脂質物質から誘導される。リポソームは水系媒体に分散されたモノ又はマルチラメラ抱水性液晶(mono- or multi-lamellar hydrated liquid crystals) によって形成されている。リポソーム形成ようの無毒性で、生理学的に許容され、代謝可能な脂質はいずれも適用できる。リポソーム形態の組成物は、好ましい態様における化合物以外に、安定化剤、保存剤、賦形剤のようなものも含有することができる。脂質としては、自然又は合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）であることが好ましい。リポソームの形成方法は本分野で公知なものであり、例えばPrescott, ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq (1976)を参照する。
【００９４】
圧縮ガスは、好ましい態様における化合物を分散させてエアゾールにすることに適用できる。この目的に適切な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の適切な薬学用の賦形剤およびそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin著(Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)に記載される。
【００９５】
吸入により輸送するためには、化合物は、液形溶液、懸濁液、エーロゾル噴射剤又は乾燥粉末として調製し、そして適切な投与用分散剤に担持することができる。医薬用の吸入装置は、噴霧吸入器、定量吸入器(MDI)および乾燥粉末吸入器(DPI)という複数のタイプがある。噴霧吸入器によれば、高速の気流が作成され、それで治療剤（液形に調製された）はミストとしてスプレーされ、患者の呼吸管に担ぎ込まれる。MDIは典型的に、圧縮ガスでパッケージされた製剤である。作動により、装置は圧縮ガスにより定量の治療剤を放出するので、所定量の薬剤を投与する信頼的な方法が与えられる。DPIによれば、治療剤はフリーな流動粉末として分散され、装置にて呼吸する過程において患者の呼吸気流へ分散される。フリーな流動粉末を得るためには、治療剤はラクトースのような賦形剤とともに調製される。所定量の薬剤はカプセルとして保存され、作動ごとに分散される。
【００９６】
最近、生物学的利用能は表面積の増加、例えば粒度の減少によって向上させることができるという原理に基づき、薬物、特に劣る生物学的利用能を示す薬物用の医薬製剤は発展した。例えば、米国特許4,107,288号には、活性物質が高分子架橋マトリックスに担持される、10〜1,000 nmの範囲内の粒度を有する医薬製剤が開示された。米国特許5,145,684号には、原薬が表面改質剤の存在したでナノ粒子（平均粒度が約400 nm）に粉砕され、そしれ液形媒体に分散されて、顕著に高い生物学的利用能を示す医薬製剤を与える医薬製剤の製造が開示された。 
【００９７】
本発明にかかる化合物の調製
スキーム１〜２は、中間体および態様における化合物の調製の通常の方法を示す。それらの化合物は、本分野で公知或いは市販の出発物質から調製できる。特定の化合物は、例示のためのものにすぎない。
【化７】
2014505052.tif 000009
【００９８】
スキーム１において、SF５-置換アニリンは、トリホスゲンおよび塩基による処理で、そのイソシアネート中間体に変換できる。そのイソシアネート中間体は、適切なアニリンと反応して、ウレア製品を形成することができる。 
【化８】
2014505052.tif 000010
【００９９】
スキーム２において、SF５-置換アニリンとクロロベンゾキサゾールのカップリングは、塩基による処理で行われる。中間体はさらに、塩基の存在下でクロロピリジンとカップリングして、本発明にかかる化合物を与えることができる。 
下記の実施例に参考して、ここで記載された方法又は本分野で公知の他の方法を用いて、本発明にかかる典型的な化合物が合成された。本発明は、例示された態様に限定されておらず、このような態様はすべて前記開示の範囲内に取り込まれることは、理解されるべきである。 
【０１００】
実施例１  N-メチル-4-[4-({[3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-ピリジン-2-カルボキサミド
3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)アニリン(0.9 g, 4 mmol)の乾燥トルエン70 mLの溶液をトリホスゲン0.81 gで処理してから、直ちにEt3N  0.66 mlで処理した。懸濁の懸濁液を７０℃で１時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物をヘキサン40 mLで希釈し、ろ過し、濃縮して、粗イソシアネートを得た。粗イソシアネートをCl2CH2CH2Cl2/トルエン(1 : 1)40 mLに溶解し、4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミド0.85 gで処理した。反応混合物を一晩攪拌して濃縮した。粗産物をシリカゲルで精製した。
【０１０１】
最高80% EtOAc/ヘキサンの勾配溶出クロマトグラフィーで所望の製品(l.3g)を得た。 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.20 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.45-7.62 (m, 5H), 7.40 (d, 1H), 7.13-7.20 (m, 3H), 2.80 (d, 3H).
【０１０２】
実施例２  4-[3-フルオロ-4-({[3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
実施例１に記載の工程と同様にして、3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)アニリンおよび4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミドから、白色固体として表題化合物を調製した。 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.51 (s, 1H), 8.82 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 2.80 (d, 3H). 
【０１０３】
実施例３  4-[4-({[4-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
ステップ１．4-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)アニリン
窒素下で室温でNCS (7.94g, 59.4 mmol)を3-ペンタフルオロアニリン(10.02g, 45.7 mmol)の無水ジクロロエタン(229 mL)溶液に加えた。５０℃で一晩攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、冷飽和Na2S03溶液200mLおよび半飽和NaHC03溶液lOOmLを順に加えた。二層に分離され、水層をジクロロメタンで抽出した(2 x 100mL)。合併した有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、Na2S04で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を10%〜20%のEtOAcのヘキサン溶液で勾配溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、以下の順で製品を得た。
【０１０４】
2-クロロ-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)アニリン、4.5g。 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.92 (s, 2H). 
2-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)アニリン、3.6 g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.22 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.98 (s, 2H). 
4-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)アニリン、2.0 g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.29 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 5.83 (s, 2H). 
【０１０５】
ステップ２  4-[3-フルオロ-4-({[3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
実施例１に記載の工程と同様にして、4-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)アニリンおよび4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミドから、ベージュ色固体として表題化合物を調製した。 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.55-7.68 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.18(d, 2H), 7.15 (dd, 1H), 2.80 (d, 3H). 
【０１０６】
実施例４  4-[4-({[4-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
実施例１に記載の工程と同様にして、4-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)アニリンおよび4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミドから、白色固体として表題化合物を調製した。 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1H), 8,70 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.13 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 2.80 (d, 3H). 
【０１０７】
実施例5  4-[4-({[2-クロロ-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
実施例１に記載の工程と同様にしてから、2-クロロ-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)アニリンおよび4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミドから、ベージュ色固体として表題化合物を調製した。 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (s, IH), 8,78 (s, IH), 8.77 (m, IH), 8.70 (s, IH), 8.52 (d, IH), 7.75 (d, IH), 7.62 (d, 2H), 7.55 (dd, IH), 7.49 (s, IH), 7.20 (d, 2H), 7.15 (dd, IH), 2.80 (d, 3H). 
【０１０８】
実施例6  4-[4-({[2-クロロ-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
実施例１に記載の工程と同様にして、2-クロロ-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)アニリンおよび4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミドから、ベージュ色固体として表題化合物を調製した。 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, IH), 9.14 (s, IH), 8,85 (d, IH), 8.80 (m, IH), 8.53 (d, IH), 8.25 (t, IH), 7.74 (d, IH), 7.58 (dd, IH), 7.42 (d, IH), 7.36 (dd, IH), 7.20 (dd, IH), 7.08 (d, IH), 2.80 (d, 3H). 
【０１０９】
実施例7  4-[4-({[2-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
実施例１に記載の工程と同様にしてから、2-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)アニリンおよび4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミドから、白色固体として表題化合物を調製した。 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (s, IH), 8,78 (m, IH), 8.68 (s, IH), 8.52 (d, IH), 8.40 (d, IH), 7.80 (d, IH), 7.62 (d, 2H), 7.53-7.50 (m, IH), 7.48 (dd, IH), 7.20 (d, 2H), 7.15 (dd, IH), 2.78 (d, 3H). 
【０１１０】
実施例8  4-[4-({[2-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
実施例１に記載の工程と同様にして、2-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)アニリンおよび4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミドから、ベージュ色固体として表題化合物を調製した。 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (s, IH), 9.1 1 (s, IH), 8,85 (d, IH), 8.80 (m, IH), 8.52 (d,
IH), 8.37 (d, IH), 8.23 (t, IH), 7.30 (d, IH), 7.10 (t, IH), 7.42 (s, IH), 7.37 (dd, IH), 7.20 (dd,
IH), 7.10 (d, 1H), 2.80 (d, 3H). 
【０１１１】
実施例9  N-メチル-4-[4-({[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-ピリジン-2-カルボキサミド
実施例１に記載の工程と同様にしてから、4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)アニリンおよび4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミドから、白色固体として表題化合物を調製した。 
1H NMR (400 MHz, acetone-d6): δ 8.70 (s, IH), 8.45 (d, 2H), 8.30 (bs, IH), 7.80(d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.55 (s, IH), 7.18 (d, 2H), 7.06 (m, IH), 2.53 (s, 3H). 
【０１１２】
実施例10  4-[3-フルオロ-4-({[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
実施例１に記載の工程と同様にして、4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)アニリンおよび4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミドから、白色固体として表題化合物を調製した。 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.57 (s, IH), 8.80 (m, IH), 8.75 (s, IH), 8.53 (d, IH), 8.20 (t, IH), 7.82 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.42 (d, IH), 7.35 (dd, IH), 7.20 (dd, IH), 7.08 (dd, IH), 2.80 (d, 3H). 
【０１１３】
実施例11  4-[4-({[4-ブロモ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
ステップ１．4-ブロモ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)アニリン
NBS (12.02 g, 67.6 mmol)を一気に、攪拌下で500 mL丸底フラスコに氷浴中で窒素雰囲気下で3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)アニリン(13.46 g, 61.4 mmol)のDMF(123 ml)溶液に加えた。得られた混合物を室温下で４時間攪拌した。H20を添加することにより反応を開始させ、EtOAc (2 x 100 mL)で抽出した。合併した有機層をH20および食塩水で洗浄した。有機層をMgS04で乾燥し、ろ過し、蒸発した。残渣を120ｇカラムにおいて最高20% EtOAC/ヘキサンのEtOAcで勾配溶出するCombiFlash Rfシステムで精製し、所望の4-ブロモ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)アニリン(11 g, 36.9 mmol、収率60.1 %)を得た。 
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.47 ( d, 1 H), 7.15 ( d, 1 H), 6.64 (dd, 1 H), 3.91 (br S, 2 H). 
【０１１４】
ステップ2．1-ブロモ-4-イソシアネート-2-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンゼン
トリホスゲン(1.57 g, 5.3 mmol, 0.67 eq)をN2下で室温下で4-ブロモ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)アニリン(2.36 g, 7.92 mmol, 1.0 eq)のトルエン(70 mL)溶液に加えた。  注射器でトリエチルアミン(1.31 mL, 9.37 mmol, 1.2 eq)を滴下した。混合物を７２℃（油浴）で２時間攪拌した。TLC (ヘキサン/EtOAc=2/l, UV)により、出発物質が消耗された。混合物を室温まで冷却した。ヘキサン(100 mL)を加えた。沈殿をろ別し、ヘキサン(30 mL)で洗浄した。合併したろ液を真空蒸発にて７０℃で40 min濃縮し、褐色液体として粗1-ブロモ-4-イソシアネート-2-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンゼンを得て、精製せずに直ちに後の反応に供した。 
【０１１５】
ステップ３  4-[4-({[4-ブロモ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
上記で得られた粗1-ブロモ-4-イソシアネート-2-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンゼンをDCM (70 mL)に溶解させた。4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(1.54 g, 6.34 mmol, 0.8 eq)を室温下でN2下で加えた。混合物を室温下で30 min攪拌すると、固形物は多量沈殿した。DCM (30 mL)を加えて、得られた混合物を室温下で１８時間攪拌した。固形物をろ過し、DCM (50 mL)で洗浄し、高真空下で乾燥し、白色固体として表題化合物を2.6 g (収率72%)得た。 
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.78 (d, 1H), 8.50 (d, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.56 (m, 3 H), 7.38 (d, 1 H), 7.16 (m, 3 H), 2.78 (d, 3 H). 
【０１１６】
実施例12  4-[4-({[4-ブロモ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、ｐ−トルエンスルホナート
4-[4-({[4-ブロモ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(2.5 g, 4.4 mmol, 1.0 eq)をEtOH (乾燥、45 mL)に懸濁させた。透明な溶液が形成するまでヒートガンで加熱した。4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(1.0 g, 5.29 mmol, 1.2 eq)を一気に加えた。溶液を室温まで冷却した。固形物を沈殿させた。混合物を室温下で1.0時間攪拌し、真空下で濃縮し、残渣を得た。EtOAc (60 mL)を加えた。混合物を１６時間還流し、室温まで冷却した。固形物をろ過で収集し、EtOAc (30 mL)で洗浄し、高真空下で乾燥し、白色固体として表題化合物を3.24 g得た。 
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.43 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.91 (m, 1H), 8.54 (d, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.52 (m, 4 H), 7.17 (m, 5 H), 2.80 (d, 3 H), 2.29 (s, 3 H).
【０１１７】
実施例13  4-[4-({[4-ブロモ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
粗1-ブロモ-4-イソシアネート-2-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンゼンをDCM (70 mL)に溶解させた。4-(4-アミノ-3-フロオロフェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(1.75 g, 6.71 mmol, 0.8 eq)を室温下でN2下で加えた。混合物を室温下で30 min攪拌すると、固形物は多量沈殿した。DCM (30 mL)を加えて、得られた混合物を室温下で１８時間攪拌した。固形物をろ過で収集し、DCM (50 mL)で洗浄し、高真空下で乾燥し、白色固体として表題化合物を2.9 g得た。 
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.59 (s, 1 H), 8.77 (m, 2 H), 8.52 (d, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 2.79 (d, 3 H). 
【０１１８】
実施例14  4-[4-({[4-ブロモ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、ｐ−トルエンスルホナート
4-[4-({[4-ブロモ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(2, 0.86 mmol, 1.0 eq)をEtOH (乾燥、10 mL)に懸濁させた。透明な溶液が形成するまでヒートガンで加熱した。 
4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(197 mg, 1.03 mmol, 1.2 eq)を一気に加えた。溶液を室温まで冷却し、室温下で1.0時間攪拌し、真空下で濃縮し、残渣を得た。EtOAc (15 mL)を加えた。混合物を１６時間還流し、室温まで冷却した。固形物をろ過で収集し、EtOAc (10 mL)で洗浄し、高真空下で乾燥し、白色固体として表題化合物を645 mg得た。 
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (s, 1 H), 8.91 (m, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.14 (t, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.50 (m, 4 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.26 (dd, 1 H), 7.11 (m, 3 H), 2.81 (d, 3 H), 2.29 (s, 3 H). 
【０１１９】
実施例15  4-[4-({[4-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、ｐ−トルエンスルホナート
4-[4-({[4-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(2.0 g, 3.82 mmol, 1.0 eq)をEtOH (乾燥、45 mL)に懸濁させた。透明な溶液が形成するまでヒートガンで加熱した。4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(1.0 g, 5.29 mmol, 1.2 eq)を一気に加えた。溶液を室温まで冷却し、室温下で1時間攪拌し、真空下で濃縮し、残渣を得た。EtOAc (60 mL)を加えた。混合物を１６時間還流し、室温まで冷却した。固形物をろ過で収集し、EtOAc (30 mL)で洗浄し、高真空下で乾燥し、白色固体として表題化合物を2.65 g得た。 
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.43 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.93 (m, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.62 (m, 4 H), 7.51 (m, 3 H), 7.18 (m, 5 H), 2.80 (d, 3 H), 2.29 (s, 3 H). 
【０１２０】
実施例16  4-[4-({[4-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、ｐ−トルエンスルホナート
4-[4-({[4-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(2.06 g, 3.8 mmol, 1.0 eq)をEtOH (乾燥、45 mL)に懸濁させた。透明な溶液が形成するまでヒートガンで加熱した。 
4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(868 mg, 4.56 mmol, 1.2 eq)を一気に加えた。溶液を室温まで冷却し、室温下で1時間攪拌し、真空下で濃縮し、白色固体を得た。EtOAc (60 mL)を加えた。混合物を１６時間還流し、室温まで冷却した。固形物をろ過で収集し、EtOAc (30 mL)で洗浄し、高真空下で乾燥し、白色固体として表題化合物を2.66 g得た。 
1HNMR (300 MHz, DMSO- 6): δ 9.63 (s, 1 H), 8.88 (m, 1 H), 8.79 (m, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.14 (t, 1 H), 7.62 (m, 2 H), 7.48 (m, 3 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 2.80 (d, 3 H), 2.29 (s, 3 H). 
【０１２１】
実施例17  4-[4-({[2-クロロ-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、ｐ−トルエンスルホナート
4-[4-({[2-クロロ-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(1.7 g, 3.25 mmol, 1.0 eq)をEtOH (乾燥、50 mL)に懸濁させた。透明な溶液が形成するまでヒートガンで加熱した。4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(742 mg, 3.9 mmol, 1.2 eq)を一気に加えた。溶液を室温まで冷却し、室温下で1時間攪拌し、真空下で濃縮し、白色固体を得た。EtOAc (50 mL)を加えた。混合物を１６時間還流し、室温まで冷却した。固形物をろ過で収集し、EtOAc (25 mL)で洗浄し、高真空下で乾燥し、白色固体として表題化合物を2.13 g得た。 
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (s, 1 H), 8.92 (m, 1 H), 8.85 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.55 (m, 6 H), 7.23 (m, 3 H), 7.13 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 2.80 (d, 3 H), 2.28 (s, 3 H). 
【０１２２】
生物学的試験１．BRAF、FLT3およびKDR(VEGFR2)の生体外キナーゼ試験
本発明にかかる化合物の阻害活性は、InvitrogenのSelectScreen（登録商標）プロファイリングサービスで測定された。0.1 μΜの濃度での阻害百分率はまとめて表１に示す。
【表１】
2014505052.tif 000011
【０１２３】
生物学的試験２．トリパンブルー色素排除試験による細胞死検出 
薬物治療後、10 min、37℃でのトリプシン/EDTAによるトリプシン処理にて、細胞を収穫した。培養基材から培地へのアポトーシス細胞の剥がれがあったため、それらの細胞も1,200 rpmで5 minの培地の遠心分離にて収穫した。集合した細胞ペレットを再懸濁させ、トリパンブルー色素と混合した。トリパンブルー染色が完了した後、光学顕微鏡および血球計算板を用いて細胞をカウントした。青い色素を取り入れた細胞は、死亡したものとして採点された。無作為で選択した領域からの五百の細胞についてカウントし、死亡した細胞の数をカウントして、カウントした細胞の総数に対する百分率として表２〜８に示した。
【０１２４】
【表２】
2014505052.tif 000012
【０１２５】
【表３】
2014505052.tif 000013
【０１２６】
【表４】
2014505052.tif 000014
【０１２７】
【表５】
2014505052.tif 000015
【０１２８】
【表６】
2014505052.tif 000016
【０１２９】
【表７】
2014505052.tif 000017
【０１３０】
【表８】
2014505052.tif 000018
【０１３１】
生物学的試験３．マウスによる生体内毒性実験
本発明にかかる化合物および類縁体（ソラフェニブおよびレゴラフェニブ）でマウスに２４日間の治療を行って、本発明にかかる化合物の生体内毒性を測定した。各化合物は、２４日間連続で、20-25 mg/kg/日のレジメンでマウスに投与された。実験後、ソラフェニブ又はレゴラフェニブが投与されたマウスは60〜66%の死亡率を示したとき、受験の本発明にかかる化合物は実験において、0%〜70%の死亡率という同等或いは顕著に低い毒性を示した。 
【０１３２】
生物学的試験４．肺癌を有するSenograph SCIDマウスモデルによる生体内活性
本発明の実施例４と１０およびソラフェニブで、マウスにおける患者由来の原発性肺扁平上皮14531腫瘍に３０日間の治療を行った。コントロールに比べて、三種の化合物はいずれも、それぞれの動物群において、腫瘍体積の低減に有意な効果を示した。受験された本発明にかかる化合物は通常、マウスにおける腫瘍の体積の低減にさらに優れた効果を示す。
【０１３３】
生物学的試験５．肺癌を有するSenograph SCIDマウスモデルによる生体内活性
本発明の実施例４と１０およびソラフェニブで、マウスにおける患者由来の原発性肺扁平上皮14531腫瘍に３０日間の治療を行った。コントロールに比べて、三種の化合物はいずれも、それぞれの動物群において、腫瘍体積を低減させるという有意な効果を示した。受験された本発明にかかる化合物は通常、マウスにおける腫瘍の体積の低減にさらに優れた効果を示す。
【０１３４】
他の態様
発明を実施するための形態に基づいて本発明を説明するに際して、前記説明は例示を意図するものであって、本発明の範囲はそれに限定されておらず、下記請求の範囲で定義されることは、理解されるべきである。他の形態、改良および変更は下記請求の範囲に入る。前述の刊行物は全て、その内容全体を参考として本明細書に組み込む。 
【手続補正書】
【提出日】平成25年9月4日(2013.9.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I）の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物又は分割された立体異性体。
【化１】
2014505052.tif 000025
式中、 
YはO、S、S(O)、S(O)2又はNR4であり；
Lは-NR4-X-、-X-NR4-、-NR4-X-NR4-、-NR4-、O、Sであり；
Xは-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-又は
【化２】
2014505052.tif 000026
であり；
ZおよびZ'はそれぞれ独立にN又はCRaであり；
各Raは独立に、水素、ハロゲン、１または２以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり；
R1およびR2はそれぞれ独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ又はハロゲンであり；
R3は水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、置換C1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル又はアミノカルボニルであり；
各R4は独立に水素又はアルキルであり；
環Aはアリール又はヘテロアリールであり；および
mおよびnはそれぞれ独立に0、1、2又は3である。
【請求項２】
ZおよびZ'がそれぞれCHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1およびR2がそれぞれ独立にアルキル又はハロゲンである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R3が水素、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシルエステル又はアミノカルボニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 
【請求項５】
化合物が式（II）のものであり、YおよびWはそれぞれ独立にO又はSである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【化３】
2014505052.tif 000027
【請求項６】
化合物が式（IV）のものであり、YはO又はSである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【化４】
2014505052.tif 000028
【請求項７】
化合物が、 
N-メチル-4-[4-({[3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-ピリジン-2-カルボキサミド；
4-[3-フルオロ-4-({[3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[4-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[4-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[2-クロロ-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[2-クロロ-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[2-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[2-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
N-メチル-4-[4-({[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-ピリジン-2-カルボキサミド；
4-[3-フルオロ-4-({[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[4-ブロモ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[4-ブロモ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、ｐ−トルエンスルホナート；
4-[4-({[4-ブロモ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-[4-({[4-ブロモ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、ｐ−トルエンスルホナート；
4-[4-({[4-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、ｐ−トルエンスルホナート；
4-[4-({[4-クロロ-3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、ｐ−トルエンスルホナート；又は
4-[4-({[2-クロロ-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、ｐ−トルエンスルホナートである、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸(トシル酸塩)、1-ナフタレンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸又はマンデル酸の薬学的に許容される塩である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。 
【請求項９】
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物と、生理学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。 
【請求項１０】
治療有効量の請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を含む、プロテインキナーゼを介する哺乳動物の疾患の予防又は治療のための請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
プロテインキナーゼが、VEGFR-2、PDGFR、Rafキナーゼ又はFLT3、或いはc-Kitである、請求項10に記載の医薬組成物。 
【請求項１２】
疾患が、脳癌、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、皮膚癌、副腎癌、子宮頚癌、リンパ腫、膵臓癌又は甲状腺癌、或いはそれらの合併症である、請求項10または11に記載の医薬組成物。 
【国際調査報告】
2014505052.tif 000029
2014505052.tif 000030
2014505052.tif 000031