(57)【要約】  本発明は、化（１′）の二環式化合物およびその塩に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、Ｐｉｍ−１および／またはＰｉｍ−２の阻害剤あるいは調節剤、および／またはＰｉｍ−３タンパク質キナーゼ活性もしくは酵素機能に関する。なおもさらなる実施形態では、本発明は、本明細書に開示される化合物を備える医薬組成物と、Ｐｉｍキナーゼ関連条件および疾患、好ましくは、癌の防止ならびに治療におけるその使用に関する。2014500277.tif 000204
2014500277.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１ａの化合物およびその薬学的に容認可能な塩であって、
【化１】
2014500277.tif 000189
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
Ｒは、置換または非置換アリール、置換または非置換５員ヘテロシクリル、置換または非置換６員ヘテロシクリル、置換または非置換９員ヘテロシクリル、置換または非置換１０員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルケニル、ハロ、１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラニル］、アルコキシカルボニル、ＨＯＯＣ−、アルキルカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、ベンジルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールアミノ、アルケニル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、あるいはアミノであり、
Ｒ１は、置換または非置換５員ヘテロシクリル、置換または非置換６員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換９−１０員ヘテロシクリルであり、ならびに
Ｒｇは、ＨまたはＦであり、
Ｒは、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルではないことを条件とし、さらに、Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒが、３−ピリジルである時、Ｒ１は、４−ピリジルではないことを条件とし、さらに、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒは、２，６−ジメチル−３，５−ジシアノ−ジヒドロピリジルではないことを条件とし、さらに、Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒ１は、２−（４−モルホリニル−４−フェニルアミノ）−４−ピリミジルではないことを条件とし、さらに、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒは、２−（３−フリル）−（５−フェニル−２−アミノプロポキシ）−３−ピリジルではないことを条件とし、さらに、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒ１が、４−ピリジルまたは３−ピリジルあるいは３−キノリニルである時、Ｒは、トリアゾリルまたはテトラゾリルではないことを条件とし、さらに、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒは、７，９−ジシアノ−［１，３，４，８−テトラヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イルではないことを条件とし；ならびにさらに、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃであり、Ｒｇが、Ｈであり、Ｒ１が、２−イソプロポキシピリジン−５−イルである時、Ｒは、３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルではないことを条件とする、
化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項２】
Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、ＣＨであり、Ｘ３は、Ｃであり、かつＲｇは、Ｈである、請求項１に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項３】
Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＨであり、Ｘ３は、Ｃであり、かつＲｇは、Ｈである、請求項１に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項４】
Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであり、かつＲｇは、Ｈである、請求項１に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１は、
【化２】
2014500277.tif 000190
Ｒ１Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−アミノ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−（アルキル）アミノ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−Ｓ−、置換または非置換フェニルアミノ、あるいは９−１０員窒素含有ヘテロシクリルであり、
Ｒ１Ｂは、Ｈ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシであり、
Ｒ１Ｃは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−アミノであり、
Ｒ１Ｅは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−アミノ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−（アルキル）アミノ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリルオキシ、あるいはアルキルアミノであり、
Ｒ１Ｆは、Ｈ、あるいは置換または非置換６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１Ｇは、Ｈ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシであり、
Ｒ１Ｊは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−アミノ、あるいは置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−（アルキル）アミノ、あるいは置換または非置換５−６員ヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノ、あるいは置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−Ｓ−、あるいは置換または非置換フェニルまたは９−１０員窒素含有ヘテロシクリルであり、
Ｒ１Ｈは、Ｈ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシであり、
Ｒ１Ｍは、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリルオキシ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換５−６員ヘテロシクリルアミノであり、
Ｒ１Ｎは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３−アルコキシであり、ならびに
Ｒ１Ｐは置換または非置換フェニルアミノ、低級アルキルアミノ、置換または非置換５員窒素含有ヘテロシクリル、置換または非置換５員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、あるいは置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリルである、
請求項１に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項６】
Ｒは、ハロ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ２−Ｃ３−アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４ジアルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、ベンジルアミノカルボニル、置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４ハロアルケニル、ニトロ、あるいはアミノである、請求項１に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項７】
Ｒは、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、メチルカルボニル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、２，６−ジフルオロフェニルアミノ、アミノカルボニル、エチルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ＨＯＯＣ−、フェニルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、ブロモ、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−２−プロピル、イソプロピル、１−メチルシクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロプ−２−イル、プロプ−１−エン−２−イル、３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル、またはシクロプロピルエテニルである、請求項１に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項８】
Ｒは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換フェニル、あるいは置換または非置換５員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換６員ヘテロアリール、あるいは置換または非置換９員ヘテロアリール、あるいは置換または非置換１０員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項９】
Ｒは、置換または非置換フェニル、置換または非置換ピロリジニル、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換ピラニル、置換または非置換５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、置換または非置換３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、置換または非置換テトラヒドロ−ピラニル、置換または非置換モルホリニル、置換または非置換イミダゾリジニル、置換または非置換シクロプロピル、置換または非置換シクロブチル、置換または非置換シクロペンチル、置換または非置換チアゾリル、置換または非置換ピラゾリル、置換または非置換イミダゾリル、置換または非置換オキサゾリル、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換ピリダジニル、置換または非置換ピリミジニル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換インダゾリル、置換または非置換キノキサリニル、置換または非置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、置換または非置換２，３−ジヒドロ−インドリル、置換または非置換ベンゾチアゾリル、置換または非置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、置換または非置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、置換または非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、置換または非置換１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、置換または非置換イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、置換または非置換［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、置換または非置換１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］イル、置換または非置換２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、あるいは置換または非置換キノリルである、請求項１に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項１０】
Ｒは、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−フルオロフェニル、３−アミノカルボニル−６−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−イソプロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−フェニルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−３−ジエチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ジエチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ジメチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ベンジルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ブチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−プロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−エチルアミノカルボニルフェニル、３−シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、３−シクロプロピルアミノカルボニル−６−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−シクロヘキシルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル、２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、３、５−ジメトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−アミノフェニル、３−アミノ−２−メチルフェニル、３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、２−シアノ−６−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−６−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、２−フルオロ−４−メチルスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メチルスルホニルフェニル、２−フルオロ−４−メチルスルホニルアミノ−フェニル、４−アミノスルホニル−２−フルオロフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−アミノ−４−モルホリノフェニル、３−アミノ−６−トリフルオロメトキシフェニル、４−アミノ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ４−メチルカルボニルアミノ−フェニル、エチニルフェニル、（１−クロロビニル）ベンゼン、２−メチルフェニル、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ヒドロキシ−３−ピリジル、２−アミノ−４−ピリジル、３−アミノ−５−ピリジル、３−アミノ−２−ピリジル、２−アミノ−６−フルオロ−５−ピリジル、４−シアノ−３−ピリジル、２−シアノ−３−ピリジル、２−シクロプロピル−６−ピリジル、４−シクロプロピル−２−ピリジル、２−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル、５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジル、３−クロロ−６−フルオロ−５−ピリジル、２−メトキシ−６−ピリジル、２−メトキシ−４−ピリジル、３−メトキシ−５−ピリジル、２，３−ジメトキシ−５−ピリジル、３−イソプロポキシ−５−ピリジル、２−イソプロポキシ−４−ピリジル、２−イソプロポキシ−６−ピリジル、２−イソプロポキシ−５−クロロ−６−ピリジル、２−エトキシ−６−ピリジル、２−フルオロ−６−ピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、４−フルオロ−３−ピリジル、２，４−ジフルオロ−３−ピリジル、３−フルオロ−２−ピリジル、３−フルオロ−４−ピリジル、３−フルオロ−５−ピリジル、３−メチル−２−ピリジル、２−トリフルオロメチル−６−ピリジル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、３−クロロ−２−ピリジル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル−６−ピリジル、４−シクロプロピルアミノカルボニル−２−ピリジル、３−シクロプロピルアミノカルボニル−５−ピリジル、３−クロロ−６−オキソ−ピリド−４−イル、４−イソプロピル−２−ピリミジニル、ピリミジン−５−イル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−ヒドロキシピリミジン−４−イル、２−メトキシピリミジン−４−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−６−イル、２−シクロプロピルピリミジン−６−イル、２−（４−モルホリニル）−ピリミジン−４−イル、４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−ピリミジン−２−イル、２−アミノ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−イル、４−シクロプロピルアミノピリミジン−２−イル、４−イソブチルピリミジン−２−イル、４−シクロプロピルピリミジン−２−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、４−オキソ−ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−イソプロポキシピリミジン−４−イル、３−ピラジニル、２−アミノピラジン−６−イル、２−シクロプロピル−６−ピラジニル、２−シクロプロピルアミノ−６−ピラジニル、２−イソプロポキシ−６−ピラジニル、３−ピリダジニル、４−アミノ−ピリダジン−６−イル、
３−キノリル、２−ヒドロキシ−３−キノリル、２−クロロ−３−キノリル、７−メトキシ−４−キノリル、７−フルオロ−４−キノリル、７−シアノ−４−キノリル、７−トリフルオロメトキシ−４−キノリル、２−メトキシ−３−キノリル、１−メチル−２−オキソ−キノリン−４−イル、１−メチル−２−オキソ−イソキノリン−６−イル、６−キノキサリニル、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、３−トリフルオロメチル−５−インダゾリル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−５−イル、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−６−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−イル、１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−４−イルおよび２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、
１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、１−メチル−５−イミダゾリル、２−オキサゾリル、
４−ピラニル、３−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−４−ピラニル、テトラヒドロ−３−ピラニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−３−イル、１−ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、３−メチル−モルホリン−４−イル、２−メチル−モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルである、請求項１に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１Ａは、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピペリジン−３−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、３−アゼチジニルアミノ、シクロプロピルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、３−ピリジルオキシ、３−アゼチジニルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、４−フルオロ−ピペリジン−３−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−５−イルオキシ、３−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、３−メチル−ピペリジン−５−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ、４−エチル−ピペリジン−３−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、４，４−ジメチル−ピペリジン−３−イルオキシ、３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、１，２，３，６−テトラヒドロ−３−ピリジニルオキシ、６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ、５−アザスピロ［２．５］オクタ−８−イルオキシ、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−５−イルオキシ、（（３Ｓ）−４−メチリデン−３−ピペリジニル）オキシ、ピペリジン−３−イルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、シクロプロピル、３−ピリジル、５−インダゾリル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１−ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジニル、４−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−モルホリニル、３−ピラゾリル、３−アゼチジニル、１−ピペラジニル、または１−ピペリジニルであり、Ｒ１Ｅは、４−アミノピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−４−イルオキシまたはピペリジン−３−イルであり、Ｒ１Ｇは、Ｈ、ヒドロキシまたはメトキシであり、Ｒ１Ｈは、Ｈ、ヒドロキシまたはメトキシであり、Ｒ１Ｊは、４−アミノピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノまたはピペリジン−３−イルであり、Ｒ１Ｍは、ブチル、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソプロポキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、４−フルオロ−ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イルオキシ、４−アミノピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノまたは３−メチルピペリジン−５−イルアミノであり、Ｒ１Ｎは、Ｈまたはメトキシ、ならびに、Ｒ１Ｐは、フェニルアミノ、イソプロピルアミノ、３−アミノピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、またはピロリジン−１−イルである、請求項１に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項１２】
式２′の化合物およびその薬学的に容認可能な塩であって、
【化３】
2014500277.tif 000191
Ｒｚは、置換または非置換５員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換６員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換９員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換１０員ヘテロシクリルであり、
Ｒは、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換７−アザインドリル、置換または非置換１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジル、置換または非置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル、置換または非置換ベンゾモルホリニル、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換ピリダジニル、置換または非置換ピリミジニル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換チアゾリル、置換または非置換ピラゾリル、あるいは置換または非置換オキサゾリルであり、
Ｒが、３−ピリジルである時、Ｒｚは、４−ピリジルではないことを条件とする、
化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項１３】
Ｒｚは、置換または非置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換ピリミジニル、置換または非置換オキソ−ピリミジニル、あるいは置換または非置換インダゾリルである、請求項１２に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項１４】
Ｒｚは、置換または非置換チアゾール−４−イル、あるいは置換または非置換オキサジアゾール−２−イルである、請求項１２に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項１５】
Ｒは、置換または非置換フェニルである、請求項１２に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項１６】
Ｒは、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換ピリダジニル、置換または非置換ピリミジニル、あるいは置換または非置換ピリジル、請求項１２に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項１７】
Ｒｚは、２−（１−イミダゾリル）チアゾール−４−イル、２−（２−オキソ−ピリド−１−イル）チアゾール−４−イル、５−イソプロピルアミノ−オキサジアゾール−２−イル、５−フェニルアミノ−オキサジアゾール−２−イル、５−（３−アミノピペリジン−１−イル）オキサジアゾール−２−イル、５−（４−アミノピペリジン−１−イル）オキサジアゾール−２−イル、５−（ピペリジン−３−イルアミノ）オキサジアゾール−２−イル、５−（ピロリジン−３−イルアミノ）オキサジアゾール−２−イル、５−ピロリジン−１−イル−オキサジアゾール−２−イル、
ピラジン−２−イル、２−ジメチルアミノピラジン−６−イル、２−（シクロヘキシルアミノ）ピラジン−６−イル、２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピラジン−６−イル、２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピラジン−６−イル、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピラジン−６−イル、２−（２−オキソピペラジン−４−イルアミノ）ピラジン−６−イル、２−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−６−イル、２−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）ピラジン−６−イル、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−６−イル、２−イソプロピルアミノピラジン−６−イル、２−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−６−イル、２−（モルホリン−４−イル）ピラジン−６−イル、２−メトキシ−ピラジン−６−イル、２−メトキシ−ピラジン−５−イル、２−イソプロポキシ−ピラジン−６−イル、２−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−６−イル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−６−イル、２−シクロプロピルピラジン−６−イル、
２−（モルホリン−４−イル）ピリド−６−イル、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ピリド−６−イル、２−（ピラゾール−１−イル）ピリド−６−イル、３−フルオロ−６−ピリジル、２−アミノ−６−ピリジル、２−アミノ−４−ピリジル、４−アミノ−２−ピリジル、２−アミノ−３−クロロピリド−５−イル、４−メチル−２−ピリジル、３−メチル−６−ピリジル、２−イソプロポキシ−ピリド−６−イル、
４−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル、４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−６−メトキシピリミジン−２−イル、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−メトキシピリミジン−６−イル、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−オキシピリミジン−６−イル、４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル、４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル、４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル、４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−６−ヒドロキシピリミジン−２−イル、２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル、２−（モルホリン−４−イル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル、２−（モルホリン−４−イル）−４−ヒドロキシピリミジン−６−イル、２−（モルホリン−４−イル）−４−メトキシピリミジン−６−イル、４−（モルホリン−４−イル）−６−メトキシピリミジン−２−イル、２−（ピペリジン−３−イルオキシ）−６−メトキシピリミジン−４−イル、２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−６−メトキシピリミジン−４−イル、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−メトキシピリミジン−６−イル、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−ヒドロキシピリミジン−６−イル、４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−ヒドロキシピリミジン−２−イル、４−シクロプロピルピリミジン−２−イル、６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソピリミジン−４−イル、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−オキソピリミジン−６−イル、２−イソプロピルアミノ−４−オキソピリミジン−６−イル、４−イソプロピルアミノ−２−オキソピリミジン−６−イル、２−ジメチルアミノ−４−オキソピリミジン−６−イル、４−ジメチルアミノ−６−オキソピリミジン−２−イル、または
６−インダゾリルである、請求項１２に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項１８】
Ｒは、フェニル、２−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−シアノフェニル、４−フルオロ−３−シアノフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノ−５，６−ジメトキシフェニル、３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−シアノ−５−メトキシ−６−プロポキシフェニル、３−シアノ−６−イソプロポキシ５−メトキシフェニル、２−シアノ−５−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−イソブチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル、２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル、３−カルボキシフェニル、２−シアノフェニル、４−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、４−（シクロプロピルカルボニルアミノ）フェニル、３−（シクロブチルアミノカルボニル）−６−メチルフェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェニル、３−（エチルアミノカルボニル）−６−メチルフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、４−アミノ−３−トリフルオロメトキシフェニル、ベンゾジオキソリル、３−（ピラゾール−３−イル）フェニル、３−テトラゾール−５−イルフェニル、３−イソオキサゾール−５−イルフェニル、３−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル、３−（１−シアノシクロブチル）フェニル、または４−（モルホリン−４−イル）フェニルである、請求項１２に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項１９】
Ｒｚは、
置換または非置換５員窒素含有ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリルで置換されたチアゾール−４−イルである、
フェニルアミノ、低級アルキルアミノ、５員窒素含有ヘテロシクリル、置換または非置換５員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、あるいは置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリルで置換されたオキサジアゾール−２−イル、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級シクロアルキルアミノ、置換または非置換５員窒素含有ヘテロシクリル、置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、置換または非置換５員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されたピラジン−２−イル、
置換または非置換５員窒素含有ヘテロシクリル、置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、フルオロで置換されたピリド−２−イル、
アミノで置換されたピリド−４−イル、
置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、あるいは置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリルアミノで置換されたピリミジン−２−イルである、
置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、あるいは置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリルアミノで非置換または置換された２−オキソ−ピリミジン−４−イル、もしくは
置換または非置換インダゾリルであり、
前記置換５員窒素含有ヘテロシクリル、または置換６員窒素含有ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、メチル、フルオロ、＝ＣＨ２から選択される、１つ以上の置換基で置換される、請求項１２に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項２０】
Ｒは、オキサゾリル、１−シクロプロピル−３−ピラゾリル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、または１−イソプロピルピラゾール−４−イルである、請求項１２に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項２１】
Ｒは、ＣＯ２Ｈ、またはメトキシカルボニルである、請求項１２に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項２２】
Ｒは、２−（イソプロポキシ）−ピラジン−６−イル、２−シクロペンチルオキシピラジン−６−イル、２−シクロプロピルピラジン−６−イル、２−シクロプロピルアミノピラジン−６−イル、２−ジメチルアミノ−ピラジン−５−イル、２−イソプロポキシピラジン−６−イル、２−（ピラゾール−１−イル）ピラジン−５−イル、２−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−６−イル、２−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−５−イル、
３−クロロピリド−５−イル、３−クロロピリド−４−イル、３−シクロプロピルアミノピリド−５−イル、３−フルオロ−６−メトキシピリド−４−イル、２−メトキシピリド−３−イル、２−メトキシピリド−５−イル、２−シクロペンチルオキシ−ピリド−６−イル、２−シクロブチルオキシ−ピリド−６−イル、２−シクロプロピルメトキシ−ピリド−５−イル、２−（ピペラジン−１−イル）ピリド−６−イル、２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−ピリジル、２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）ピリド−６−イル、２−（３−メチルピラゾール−１−イル）ピリド−６−イル、３−（ピロリジン−２−イル）ピリド−５−イル、２−シアノピリド−３−イル、２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−ピリド−５−イル、２−（４−アミノフェニルオキシ）ピリド−３−イル、２−（モルホリン−４−イル）ピリド−３−イル、
４−ジヒドロキシピリミジン−５−イル、４−シクロプロピルピリミジン−２−イルである、
請求項１２に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項２３】
Ｒは、２，２−ジメチルシクロプロピルである、請求項１２に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項２４】
Ｒは、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−５−イル、７−アザインドール−５−イル、４−メチルベンゾモルホリン−７−イル、または１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリド−６−イルである、請求項１２に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項２５】
式３′の化合物およびその薬学的に容認可能な塩であって、
【化４】
2014500277.tif 000192
Ｒｇは、ＨまたはＦであり、
Ｒｙは、
【化５】
2014500277.tif 000193
Ｒは、置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０−アリール、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル、置換または非置換９−１０員ヘテロシクリル、１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−４−イル、ハロ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ２−Ｃ３−アルケニル、ハロ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４ジアルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、ベンジルアミノカルボニル、置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４ハロアルケニル、あるいはアミノであり、Ｒｙが、２−（４−アミノ−１−ピペリジル）−６−ピラジニルである時、Ｒは、２−メトキシピリジルではないことを条件とし、
Ｒ１Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−アミノ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−（アルキル）アミノ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−Ｓ−、あるいは置換または非置換フェニルアミノあるいは９−１０員窒素含有ヘテロシクリルであり、
Ｒ１Ｃは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−アミノであり、
Ｒ１Ｅは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−アミノ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−（アルキル）アミノ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリルオキシ、あるいはアルキルアミノであり、
Ｒ１Ｆは、Ｈ、あるいは置換または非置換６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１Ｇは、Ｈ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシであり、
Ｒ１Ｈは、Ｈ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシであり、
Ｒ１Ｊは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−アミノ、あるいは置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−（アルキル）アミノ、あるいは置換または非置換５−６員ヘテロシクリルオキシあるいはアルキルアミノ、あるいは置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−Ｓ−、あるいは置換または非置換フェニルまたは９−１０員窒素含有ヘテロシクリルであり、
Ｒ１Ｍは、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリルオキシ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換５−６員ヘテロシクリルアミノであり、
Ｒは、２，６−ジメチル−３，５−ジシアノ−ジヒドロピリジルではないことを条件とする、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項２６】
Ｒ１Ａは、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピペリジン−３−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、３−アゼチジニルアミノ、シクロプロピルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、３−ピリジルオキシ、３−アゼチジニルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、４−フルオロ−ピペリジン−３−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−５−イルオキシ、３−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、３−メチル−ピペリジン−５−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ、４−エチル−ピペリジン−３−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、４，４−ジメチル−ピペリジン−３−イルオキシ、３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、１，２，３，６−テトラヒドロ−３−ピリジニルオキシ、６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ、５−アザスピロ［２．５］オクタ−８−イルオキシ、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−５−イルオキシ、（（３Ｓ）−４−メチリデン−３−ピペリジニル）オキシ、ピペリジン−３−イルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、シクロプロピル、３−ピリジル、５−インダゾリル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１−ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジニル、４−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−モルホリニル、３−ピラゾリル、３−アゼチジニル、１−ピペラジニル、または１−ピペリジニルであり；Ｒ１Ｅは、４−アミノピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−４−イルオキシまたはピペリジン−３−イルであり；Ｒ１Ｇは、Ｈ、ヒドロキシまたはメトキシであり；Ｒ１Ｈは、Ｈ、ヒドロキシまたはメトキシであり；Ｒ１Ｊは、４−アミノピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノまたはピペリジン−３−イルであり；およびＲ１Ｍは、ブチル、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソプロポキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、４−フルオロ−ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イルオキシ、４−アミノピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノまたは３−メチルピペリジン−５−イルアミノである、
請求項２５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項２７】
Ｒは、置換または非置換窒素含有−６員ヘテロアリール、あるいは置換または非置換フェニルである、請求項２５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項２８】
Ｒは、フルオロ、クロロ、ニトロ、アミノ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、１−ヒドロキシエチル、エチニル、１−クロロビニル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、モルホリニル、アミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルから選択される１つ以上の置換基で置換または非置換されるフェニルである、
請求項２５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項２９】
Ｒは、ピリジル、またはピリミジニル、またはピラジニル、またはピリダジニルであり、Ｒは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、メトキシ、イソプロポキシ、エトキシ、メチル、イソプロピル、イソブチルトリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、４−シクロプロピルアミノカルボニル、オキソ、モルホリニル、３−メチルモルホリニル、シクロプロピルアミノ、またはシクロペンチルアミノから選択される１つ以上の置換基で置換または非置換される、請求項２５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項３０】
Ｒは、キノリル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラニル］、または２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルであり、Ｒは、ヒドロキシ、シアノ、クロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、メチル、オキソ、トリフルオロメチルまたは２−アミノピリミジン−４−イルから選択される１つ以上の置換基で置換または非置換される、請求項２５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項３１】
Ｒは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはイミダゾリジニルであり、Ｒは、メチルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で置換または非置換される、請求項２５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項３２】
Ｒは、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、メチルカルボニル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、２，６−ジフルオロフェニルアミノ、アミノカルボニル、エチルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ＨＯＯＣ−、フェニルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、ブロモ、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−２−プロピル、イソプロピル、１−メチルシクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロプ−２−イル、プロプ−１−エン−２−イル、３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イルまたはシクロプロピルエテニルである、請求項２５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項３３】
Ｒは、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−フルオロフェニル、３−アミノカルボニル−６−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−イソプロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−フェニルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−３−ジエチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ジエチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ジメチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ベンジルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ブチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−プロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−エチルアミノカルボニルフェニル、３−シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、３−シクロプロピルアミノカルボニル−６−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−シクロヘキシルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル、２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、３、５−ジメトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−アミノフェニル、３−アミノ−２−メチルフェニル、３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、２−シアノ−６−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−６−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、２−フルオロ−４−メチルスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メチルスルホニルフェニル、２−フルオロ−４−メチルスルホニルアミノ−フェニル、４−アミノスルホニル−２−フルオロフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−アミノ−４−モルホリノフェニル、３−アミノ−６−トリフルオロメトキシフェニル、４−アミノ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ４−メチルカルボニルアミノ−フェニル、エチニルフェニル、（１−クロロビニル）ベンゼン、２−メチルフェニル、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ヒドロキシ−３−ピリジル、２−アミノ−４−ピリジル、３−アミノ−５−ピリジル、３−アミノ−２−ピリジル、２−シクロプロピル−６−ピリジル、４−シクロプロピル−２−ピリジル、２−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル、５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジル、３−クロロ−６−フルオロ−５−ピリジル、２−メトキシ−６−ピリジル、２−メトキシ−４−ピリジル、３−メトキシ−５−ピリジル、２，３−ジメトキシ−５−ピリジル、３−イソプロポキシ−５−ピリジル、２−イソプロポキシ−４−ピリジル、２−イソプロポキシ−６−ピリジル、２−イソプロポキシ−５−クロロ−６−ピリジル、２−エトキシ−６−ピリジル、２−フルオロ−６−ピリジル、３−フルオロ−２−ピリジル、３−フルオロ−５−ピリジル、３−メチル−２−ピリジル、２−トリフルオロメチル−６−ピリジル、３−クロロ−２−ピリジル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル−６−ピリジル、４−シクロプロピルアミノカルボニル−２−ピリジル、３−シクロプロピルアミノカルボニル−５−ピリジル、３−クロロ−６−オキソ−ピリド−４−イル、４−イソプロピル−２−ピリミジニル、ピリミジン−５−イル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−ヒドロキシピリミジン−４−イル、２−メトキシピリミジン−４−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−６−イル、２−シクロプロピルピリミジン−６−イル、２−（４−モルホリニル）−ピリミジン−４−イル、２−アミノ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−イル、４−シクロプロピルピリミジン−２−イル、４−オキソ−ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−イソプロポキシピリミジン−４−イル、３−ピラジニル、２−シクロプロピル−６−ピラジニル、２−シクロプロピルアミノ−６−ピラジニル、２−イソプロポキシ−６−ピラジニル、３−ピリダジニル、４−アミノ−ピリダジン−６−イル、
３−キノリル、２−ヒドロキシ−３−キノリル、２−クロロ−３−キノリル、７−メトキシ−４−キノリル、７−フルオロ−４−キノリル、７−シアノ−４−キノリル、７−トリフルオロメトキシ−４−キノリル、２−メトキシ−３−キノリル、１−メチル−２−オキソ−キノリン−４−イル、１−メチル−２−オキソ−イソキノリン−６−イル、６−キノキサリニル、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、３−トリフルオロメチル−５−インダゾリル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−５−イル、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−６−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−イル、１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−４−イルおよび２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、
１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、
４−ピラニル、３−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−４−ピラニル、テトラヒドロ−３−ピラニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−３−イル、１−ピペリジニル、
メトキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、エチルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニル、ＨＯＯＣ−、フェニルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、ブロモ、またはシクロプロピルエテニルである、請求項２５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項３４】
Ｒ１Ｅは、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、イソプロピルアミノ、４−アミノ−ピペリジン−１−イル、メチルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、４−アミノピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イルオキシまたはピペリジン−３−イルであり、Ｒ１Ｇは、Ｈ、ヒドロキシ、またはメトキシである、請求項２５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項３５】
Ｒ１Ａは、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピペリジン−３−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、３−アゼチジニルアミノ、シクロプロピルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、３−ピリジルオキシ、３−アゼチジニルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、４−フルオロ−ピペリジン−３−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−５−イルオキシ、３−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、３−メチル−ピペリジン−５−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ、４−エチル−ピペリジン−３−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、４，４−ジメチル−ピペリジン−３−イルオキシ、３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、１，２，３，６−テトラヒドロ−３−ピリジニルオキシ、６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ、５−アザスピロ［２．５］オクタ−８−イルオキシ、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−５−イルオキシ、（（３Ｓ）−４−メチリデン−３−ピペリジニル）オキシ、ピペリジン−３−イルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、シクロプロピル、３−ピリジル、５−インダゾリル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１−ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジニル、４−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−モルホリニル、３−ピラゾリル、３−アゼチジニル、１−ピペラジニル、または１−ピペリジニルである、請求項２５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項３６】
Ｒ１Ｆは、４−アミノ−ピペリジン−１−イルである、請求項２５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項３７】
Ｒｙは、
【化６】
2014500277.tif 000194
である、請求項２５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項３８】
Ｒ１Ｃは、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピペリジン−３−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、３−アゼチジニルアミノ、３−ピリジル、１−ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジニル、４−アミノピペリジニル、３−アミノピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−モルホリニル、３−ピラゾリル、３−アゼチジニル、１−ピペラジニル、または１−ピペリジニルである、請求項２５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項３９】
Ｒは、非置換または置換５員ヘテロアリールである、請求項２５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項４０】
Ｒは、非置換または置換チアゾリル、非置換または置換イミダゾリル、非置換または置換オキサゾリルまたは非置換または置換ピラゾリルである、請求項２５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項４１】
Ｒは、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルであり、Ｒは、メチル、イソプロピル、２−メチルピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で置換または非置換される、請求項２５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項４２】
Ｒｙは、
【化７】
2014500277.tif 000195
である、請求項２０に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項４３】
、Ｒｙは、
【化８】
2014500277.tif 000196
であり、Ｒ１Ｃは、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシまたは４−アミノピペリジン−１−イルである、請求項２５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項４４】
Ｒｙは、
【化９】
2014500277.tif 000197
であり、Ｒ１Ｍは、ブチル、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソプロポキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、４−フルオロ−ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イルオキシ、４−アミノピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノまたは３−メチルピペリジン−５−イルアミノである、請求項２５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項４５】
式４′の化合物およびその薬学的に容認可能な塩であって、
【化１０】
2014500277.tif 000198
Ｒｘは、
【化１１】
2014500277.tif 000199
2014500277.tif 000200
Ｒは、置換または非置換フェニル、あるいは置換または非置換５員ヘテロアリール、置換または非置換６員ヘテロアリール、またはハロであり、
Ｒ１Ａは、Ｈ、メトキシ、置換または非置換６員ヘテロシクリル−アミノ、あるいは置換または非置換６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１Ｂは、Ｈまたはメトキシであり、
Ｒ１Ｃは、Ｈ、メトキシ、置換または非置換６員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換６員ヘテロシクリル−アミノであり、
Ｒ１Ｍは、Ｈ、メトキシ、あるいは置換または非置換６員ヘテロシクリルであり、ならびに
Ｒ１Ｎは、Ｈまたはメトキシである、
化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項４６】
Ｒは、置換または非置換フェニルである、請求項４５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項４７】
Ｒは、２−フルオロフェニル、または２，６−ジフルオロフェニルである、請求項４５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項４８】
Ｒｘは、
【化１２】
2014500277.tif 000201
である、請求項４５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項４９】
Ｒ１Ａは、Ｈ、メトキシ、ピペリド−３−イルアミノまたは４−アミノ−ピペリジルであり；Ｒ１Ｂは、Ｈまたはメトキシである、請求項４５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項５０】
Ｒｘは、
【化１３】
2014500277.tif 000202
である、請求項４５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項５１】
Ｒ１Ｃは、ピペリド−３−イルアミノまたは４−アミノ−ピペリジルである、請求項４５に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項５２】
５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（４−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ピラジンアミン、
Ｎ−シクロプロピル−６−（３−（６−メトキシ−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ピラジンアミン、
５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ピペリジニル）オキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ピペリジニル）オキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ピペリジニル）オキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ピペリジニル）オキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
６−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−ピラジンアミン、
６−（３−（６−（２−フルオロエトキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ピラジンアミン、
１−（６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−４−ピペリジニル−２−ピラジンアミン、
６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（（３Ｒ）−３−ピペリジニル）−２−ピラジンアミン、
（４−（３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）メタノール、
１−メチルエチル３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルアミノ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート、
１−（６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
５−（４−（４−モルホリニル）フェニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
３−（６−（（８Ｒ）−５−アザスピロ［２．５］オクタ−８−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
５−（１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
５−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
３，５−ビス（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
１−（６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、
３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール、
３−（６−（（４Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール、
５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（４−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ピラジンアミン、
Ｎ−シクロプロピル−６−（３−（６−メトキシ−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ピラジンアミン、
５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ピペリジニル）オキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ピペリジニル）オキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ピペリジニル）オキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ピペリジニル）オキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
６−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−ピラジンアミン、
６−（３−（６−（２−フルオロエトキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ピラジンアミン、
１−（６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−４−ピペリジニル−２−ピラジンアミン、
６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（（３Ｒ）−３−ピペリジニル）−２−ピラジンアミン、
（４−（３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）メタノール、
１−メチルエチル３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルアミノ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート、
Ｎ−シクロプロピル−６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジンアミン、
５−（４−（４−モルホリニル）フェニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
３−（６−（（８Ｒ）−５−アザスピロ［２．５］オクタ−８−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
メチル３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート、
５−（１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
５−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
１−（６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、
３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール、
３−（６−（（４Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール、
３−（６−（（８Ｒ）−５−アザスピロ［２．５］オクタ−８−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、３，５−ビス（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、および
３−（６−（（８Ｓ）−５−アザスピロ［２．５］オクタ−８−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
から選択される、請求項１に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【請求項５３】
ＰＩＭキナーゼ活性の調節によって、病状を治療するための方法であって、有効量の請求項１から５２のいずれかに記載の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを備える、方法。
【請求項５４】
治療上有効量の請求項１から５２のいずれか１項に記載の化合物、または立体異性体、互変異性体、あるいはその薬学的に容認可能な塩とともに、薬学的に容認可能な担体を備える、組成物。
【請求項５５】
患者におけるＰｉｍキナーゼ活性を阻害するための方法であって、薬理学的に有効量の請求項１から５２のいずれか１項に記載の化合物を備える組成物を前記患者に投与することを備える、方法。
【請求項５６】
患者における癌性病変を治療するための方法であって、ある量の請求項１から５２のいずれか１項に記載の化合物を備える組成物を前記患者に投与することを備える、方法。
【請求項５７】
治療薬として使用するための請求項１から５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
癌の治療のための薬剤の製造において使用するための請求項１から５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
癌は、頭頚部癌または前立腺癌である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
癌は、血液系腫瘍である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
癌は、多発性骨髄腫または非ホジキンリンパ腫、あるいはＡＭＬである、請求項５６に記載の方法。
【請求項６２】
式１の化合物およびその薬学的に容認可能な塩であって、    
【化１４】
2014500277.tif 000203
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
Ｒは、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換５員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換６員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換９員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換１０員ヘテロシクリルまたはシクロアルキルアルケニルまたはハロ、または１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラニル］またはアルコキシカルボニル、またはＨＯＯＣ−、またはアルキルカルボニルアミノ、またはフェニルアミノカルボニル、またはアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはフェニルカルボニルアミノ、またはベンジルアミノカルボニル、またはニトロ、あるいはアミノであり、
Ｒ１は、置換または非置換５員ヘテロシクリル、置換または非置換６員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換９員ヘテロシクリルであり、
Ｒｇは、ＨまたはＦであり、
Ｒは、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルではないことを条件とし、さらに、Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒが、３−ピリジルである時、Ｒ１は、４−ピリジルではないであることを条件とし、さらに、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒは、２，６−ジメチル−３，５−ジシアノ−ジヒドロピリジルではないことを条件とし、さらに、Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒ１は、２−（４−モルホリニル−４−フェニルアミノ）−４−ピリミジルではないことを条件とし、さらに、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒは、２−（３−フリル）−（５−フェニル−２−アミノプロポキシ）−３−ピリジルではないことを条件とし、さらに、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒ１が、４−ピリジルまたは３−ピリジルまたは３−キノリニルである時、Ｒは、トリアゾリルまたはテトラゾリルではないことを条件とし、さらに、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒは、７，９−ジシアノ−［１，３，４，８−テトラヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イルではないことを条件とする、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐｉｍ阻害剤である二環式化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、およびそのような化合物を調製するためのプロセスに関する。また、癌および同等物等のＰｉｍの阻害によって治療可能な障害または疾患を治療するための方法も、本明細書に提供される。
【背景技術】
【０００２】
血液系腫瘍および固形癌の病因ならびに療法におけるＰｉｍセリン／トレオニンキナーゼの役割は、医学界の関心を集めている。Ｐｉｍタンパク質は、構成的に活性であって、血液系由来の多くのヒトの癌の亜集合に過剰発現される。Ｐｉｍキナーゼはまた、それらが過剰発現または突然変位される、ＤＬＢＣＬ、ＭＭ、およびＡＭＬ等の血液系腫瘍における、形質転換および薬物抵抗の態様を調整する。Ｐｉｍ−１またはＰｉｍ−２の異所性発現は、リンパ腫および前立腺癌のマウスモデルにおいて、腫瘍発達を助長する。Ｐｉｍ−１レベルの上昇は、ＤＬＢＣＬおよび外套細胞リンパ腫における予後不良と相関する。Ｐｉｍは、いくつかの固形腫瘍（前立腺癌および頭頚部癌）においてある役割を果たす。一方、Ｐｉｍ−１およびＰｉｍ−２のレベル上昇は、多くの場合、血液系腫瘍および前立腺癌において認められ、Ｐｉｍ−３発現の増加は、異なる固形腫瘍において観察された。Ｐｉｍキナーゼは、構成的に活性であって、その活性は、いくつかの細胞周期調整剤およびアポトーシス媒介物質を含む、増加する数の共通ならびにイソ型に特異的基質の調節を通して、生体外および生体内腫瘍細胞成長ならびに生存を支持する。Ｐｉｍ−２はそうではないが、Ｐｉｍ−１は、ケモカイン受容体表面発現を調整することによって、正常および悪性造血細胞のホーミングおよび移動を媒介する。ＲＮＡ干渉または優性阻害作用突然変異によるノックダウン実験は、Ｐｉｍキナーゼが、形質転換した表現型の維持のために重要であって、したがって、潜在的療法的標的であることを示唆した。
【０００３】
腫瘍の成長を阻害し、癌を治療し、細胞周期停止を調節し、および／またはＰｉｍ−１、Ｐｉｍ−２、あるいはＰｉｍ−３等の分子を阻害する、化合物と、そのような化合物を含有する医薬製剤および薬剤の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、Ｐｉｍ媒介疾患、例えば、癌等の疾患の治療に有用な二環式化合物の新しい種類を備える。故に、本発明はまた、本化合物を備える医薬組成物と、方本発明の化合物および組成物を使用して、血液系腫瘍および固形腫瘍、例えば、前立腺癌ならびに頭頚部癌の治療等、Ｐｉｍ媒介疾患および他の病気の治療のための方法と、本発明の化合物の調製のために有用な中間体およびプロセスを備える。
【０００５】
本発明の化合物は、以下の一般構造に表され、
【化１】
2014500277.tif 000003
【０００６】
化合物およびその薬学的に容認可能な塩であって、式中、Ｘ１であり、Ｘ２であり、Ｘ３であり、Ｒであり、Ｒ１であり、かつＲｇは、以下に定義される。
【０００７】
前述の内容は、本発明のある種の態様を要約するものにすぎず、本発明を多少なりとも限定するものとして意図または解釈されるべきではない。本明細書で引用される全ての特許、特許出願、および他の公開は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の一態様は、化（Ｉ）の一般構造を有する化合物に関し、
（Ｉ）；
【化２】
2014500277.tif 000004
【０００９】
式中、Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
【００１０】
式中、Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
【００１１】
式中、Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
【００１２】
式中、Ｒは、随意に、置換アリール、または随意に、置換５員ヘテロシクリル、または随意に、置換６員ヘテロシクリル、または随意に、置換９員ヘテロシクリル、または随意に、置換１０員ヘテロシクリルまたはシクロアルキルアルケニルまたはハロ、または１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラニル］またはアルコキシカルボニル、またはＨＯＯＣ−、またはアルキルカルボニルアミノ、またはフェニルアミノカルボニル、またはアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはフェニルカルボニルアミノ、またはベンジルアミノカルボニル、またはニトロ、あるいはアミノであり、Ｒは、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルではないことを条件とし、
【００１３】
式中、Ｒ１は、随意に、置換５員ヘテロシクリル、随意に、置換６員ヘテロシクリル、または随意に、置換９員ヘテロシクリルであり、
【００１４】
Ｒｇは、ＨまたはＦである、
【００１５】
およびその薬学的に容認可能な塩であって、
【００１６】
Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒが、３−ピリジルである時、Ｒ１は、４−ピリジルではないことを条件とし、さらに、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒは、２，６−ジメチル−３，５−ジシアノ−ジヒドロピリジルではないことを条件とし、さらに、Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒ１は、２−（４−モルホリニル−４−フェニルアミノ）−４−ピリミジルではないことを条件とし、さらに、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒは、２−（３−フリル）−（５−フェニル−２−アミノプロポキシ）−３−ピリジルではないことを条件とし、さらに、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒ１は、４−ピリジルまたは３−ピリジルあるいは３−キノリニルである時、Ｒは、トリアゾリルまたはテトラゾリルではないことを条件とし、さらに、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒは、７，９−ジシアノ−［１，３，４，８−テトラヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イルではないことを条件とする、化合物。
【００１７】
別の実施形態では、式中、Ｘ１は、ＣＨであり、式中、Ｘ２は、ＣＨであり、式中、Ｘ３は、Ｃであり、かつ式中、Ｒｇは、Ｈである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００１８】
別の実施形態では、基Ｘ１は、Ｎであり、式中、Ｘ２は、ＣＨであり、式中、Ｘ３は、Ｃであり、かつ式中、Ｒｇは、Ｈである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００１９】
別の実施形態では、基Ｘ１は、ＣＨであり、式中、Ｘ２は、Ｎであり、式中、Ｘ３は、Ｃであり、かつ式中、Ｒｇは、Ｈである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００２０】
別の実施形態では、基Ｒ１は、
【化３】
2014500277.tif 000005
【００２１】
式中、Ｒ１Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、随意に、置換５−６員ヘテロシクリル、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−アミノ、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−（アルキル）アミノ、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノ、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−Ｓ−、または随意に、置換フェニルアミノまたは９−１０員窒素含有ヘテロシクリルであり、
【００２２】
式中、Ｒ１Ｂは、ＨヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシであり、
【００２３】
式中、Ｒ１Ｃは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、随意に、置換５−６員ヘテロシクリル、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−アミノであり、
【００２４】
式中、Ｒ１Ｅは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、随意に、置換５−６員ヘテロシクリル、随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−アミノ、随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−（アルキル）アミノ、随意に、置換５−６員ヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノであり、
【００２５】
式中、Ｒ１Ｆは、Ｈ、または随意に、置換６員ヘテロシクリルであり、
【００２６】
式中、Ｒ１Ｇは、Ｈ、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ３−アルコキシであり、
【００２７】
式中、Ｒ１Ｊは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、随意に、置換５−６員ヘテロシクリル、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−アミノ、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−（アルキル）アミノ、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノ、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−Ｓ−、または随意に、置換フェニルまたは９−１０員窒素含有ヘテロシクリルであり、
【００２８】
式中、Ｒ１Ｈは、Ｈ、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ３−アルコキシである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００２９】
別の実施形態では、基Ｒは、ハロ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ２−Ｃ３−アルケニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、ベンジルアミノカルボニル、ニトロ、あるいはアミノである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００３０】
別の実施形態では、基Ｒは、ブロモ、シクロプロピルエテニル、メトキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、エチルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニル、ＨＯＯＣ−、フェニルアミノカルボニル、またはベンジルアミノカルボニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００３１】
別の実施形態では、Ｒは、随意に、置換フェニル、または随意に、置換５員ヘテロシクリル、または随意に、置換６員ヘテロアリール、または随意に、置換９員ヘテロアリール、または随意に、置換１０員ヘテロアリールである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００３２】
別の実施形態では、Ｒは、随意に、置換フェニル、随意に、置換ピロリジニル、随意に、置換ピペリジニル、随意に、置換チアゾリル、随意に、置換ピラゾリル、随意に、置換ピラジニル、随意に、置換ピリダジニル、随意に、置換ピリミジニル、随意に、置換ピリジル、随意に、置換インダゾリル、または随意に、置換キノリルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００３３】
別の実施形態では、Ｒは、２−オキソ−１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピペリジニル、チアゾール−２−イル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、２−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−ピラジニル、２−アミノピラジン−５−イル、２−アミノピラジン−６−イル、２−（イソプロポキシ）−ピラジン−６−イル、３−メトキシピラジン−６−イル、２−シクロプロピル−ピラジン−６−イル、３−ピリダジニル、４−アミノ−６−ピリダジニル、３−アミノ−６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、３−シクロプロピルアミノピリド−５−イル、２−アミノピリド−５−イル、２−メトキシ−３−キノリルまたは２−オキソピリド−４−イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００３４】
別の実施形態では、Ｒ１Ａは、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピペリジン−３−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、３−アゼチジニルアミノ、３−アゼチジニルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、４−フルオロ−ピペリジン−３−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−５−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピペリジン−３−イルチオ、（（３Ｓ）−４−メチリデン−３−ピペリジニル）オキシ、３−ピリジル、５−インダゾリル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１−ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジニル、４−アミノピペリジニル、３−アミノピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−モルホリニル、３−ピラゾリル、３−アゼチジニル、１−ピペラジニルまたは１−ピペリジニルであり、Ｒ１Ｂは、Ｈ、ヒドロキシまたはメトキシであり、Ｒ１Ｃは、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピペリジン−３−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、３−アゼチジニルアミノ、３−ピリジル、１−ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジニル、４−アミノピペリジニル、３−アミノピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−モルホリニル、３−ピラゾリル、３−アゼチジニル、１−ピペラジニルまたは１−ピペリジニルであり、Ｒ１Ｅは、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、イソプロピルアミノ、４−アミノ−ピペリジン−１−イル、メチルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノまたはピペリジン−４−イルアミノであり、Ｒ１Ｆは、４−アミノ−ピペリジン−１−イルであり、Ｒ１Ｇは、Ｈ、ヒドロキシまたはメトキシであり、Ｒ１Ｈは、Ｈ、ヒドロキシまたはメトキシであり、かつＲ１Ｊは、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、イソプロピルアミノ、４−アミノ−ピペリジン−１−イル、メチルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、またはピペリジン−４−イルアミノである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００３５】
本発明の別の態様は、化（２）の一般構造を有する化合物に関し、
【化４】
2014500277.tif 000006
【００３６】
式中、Ｒｚは、随意に、置換５員ヘテロアリール、または随意に、置換６員ヘテロアリール、または随意に、置換９員ヘテロシクリル、または随意に、置換１０員ヘテロシクリルであり、
【００３７】
式中、Ｒは、随意に、置換２−フルオロフェニル、随意に、置換ピラジニル、随意に、置換ピリダジニル、随意に、置換ピリミジニル、随意に、置換ピリジル、または随意に、置換チアゾリルである、
【００３８】
化合物およびその薬学的に容認可能な塩であって、
【００３９】
Ｒが、３−ピリジルである時、Ｒｚは、４−ピリジルではないことを条件とする、化合物。
【００４０】
別の実施形態では、基Ｒｚは、随意に、置換チアゾリル、随意に、置換ピラジニル、随意に、置換ピリジル、随意に、置換ピリミジニル、または随意に、置換インダゾリルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００４１】
別の実施形態では、Ｒｚは、随意に、置換チアゾール−４−イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００４２】
別の実施形態では、Ｒは、随意に、置換２−フルオロフェニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００４３】
別の実施形態では、Ｒは、随意に、置換ピラジニル、随意に、置換ピリダジニル、随意に、置換ピリミジニル、または随意に、置換ピリジルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００４４】
別の実施形態では、Ｒｚは、２−（１−イミダゾリル）チアゾール−４−イル、２−（２−オキソ−ピリド−１−イル）チアゾール−４−イル、２−ジメチルアミノピラジン−６−イル、２−（シクロヘキシルアミノ）ピラジン−６−イル、２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピラジン−６−イル、２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピラジン−６−イル、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピラジン−６−イル、２−（２−オキソピペラジン−４−イルアミノ）ピラジン−６−イル、２−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）ピラジン−６−イル、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−６−イル、２−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−６−イル、２−（モルホリン−４−イル）ピラジン−６−イル、２−メトキシ−ピラジン−６−イル、２−メトキシ−ピラジン−５−イル、２−イソプロポキシ−ピラジン−６−イル、２−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−６−イル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−６−イル、２−（モルホリン−４−イル）ピリド−６−イル、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ピリド−６−イル、２−（ピラゾール−１−イル）ピリド−６−イル、３−フルオロ−６−ピリジル、２−アミノ−６−ピリジル、２−アミノ−４−ピリジル、４−アミノ−２−ピリジル、２−アミノ−３−クロロピリド−５−イル、４−メチル−２−ピリジル、３−メチル−６−ピリジル、２−イソプロポキシ−ピリド−６−イル、４−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−メトキシピリミジン−６−イル、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−オキシピリミジン−６−イル、４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル、４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル、４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル、または６−インダゾリルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００４５】
別の実施形態では、Ｒは、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、または２−（イソプロポキシ）−ピラジン−６−イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００４６】
別の実施形態では、Ｒは、２，６−ジフルオロフェニル、または２−クロロ−６−フルオロフェニルである、化合物および薬学的に容認可能なその塩。
【００４７】
別の実施形態では、Ｒは、２−（イソプロポキシ）−ピラジン−６−イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００４８】
別の実施形態では、Ｒｚは、
【００４９】
５員窒素含有ヘテロアリールまたは６員窒素含有ヘテロアリール、で置換されたチアゾール−４−イル、
【００５０】
ジアルキルアミノ、置換または非置換５員窒素含有ヘテロシクリル、置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、６員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、６員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、５員窒素含有ヘテロシクリルアミノで置換されたピラジン−２−イル、
【００５１】
５員窒素含有ヘテロシクリル、６員窒素含有ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、フルオロで置換されたピリド−２−イル、
【００５２】
アミノで置換されたピリド−４−イル、
【００５３】
６員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、または６員窒素含有ヘテロシクリルアミノで置換されたピリミジン−２−イル、あるいは
【００５４】
インダゾリルであり、
【００５５】
式中、置換５員窒素含有ヘテロシクリル、または置換６員窒素含有ヘテロシクリルは、アミノ、オキソ、メチル、フルオロ、＝ＣＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換される、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００５６】
本発明の別の態様は、化（３）の一般構造を有する化合物に関し、
【化５】
2014500277.tif 000007
【００５７】
式中、Ｒｙは、
【化６】
2014500277.tif 000008
【００５８】
式中、Ｒは、随意に、置換Ｃ６−Ｃ１０−アリール、随意に、置換５−６員ヘテロシクリル、随意に、置換９−１０員ヘテロシクリル、１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−４−イル、ハロ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ２−Ｃ３−アルケニル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、ニトロ、ベンジルアミノカルボニルまたはアミノであり、Ｒｙが、２−（４−アミノ−１−ピペリジル）−６−ピラジニルである時、Ｒは、２−メトキシピリジルではないことを条件とし、
【００５９】
式中、Ｒ１Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、随意に、置換５−６員ヘテロシクリル、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−アミノ、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−（アルキル）アミノ、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノ、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−Ｓ−、または随意に、置換フェニルアミノまたは９−１０員窒素含有ヘテロシクリルであり、
【００６０】
式中、Ｒ１Ｃは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、随意に、置換５−６員ヘテロシクリル、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−アミノであり、
【００６１】
式中、Ｒ１Ｅは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、随意に、置換５−６員ヘテロシクリル、随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−アミノ、随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−（アルキル）アミノ、随意に、置換５−６員ヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノであり、
【００６２】
式中、Ｒ１Ｆは、Ｈ、または随意に、置換６員ヘテロシクリルであり、
【００６３】
式中、Ｒ１Ｇは、Ｈ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシであり、
【００６４】
式中、Ｒ１Ｈは、Ｈ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシであり、
【００６５】
式中、Ｒ１Ｊは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、随意に、置換５−６員ヘテロシクリル、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−アミノ、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−（アルキル）アミノ、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノ、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−Ｓ−、または随意に、置換フェニルまたは９−１０員窒素含有ヘテロシクリルである、
【００６６】
化合物およびその薬学的に容認可能な塩であって、
【００６７】
Ｒは、２，６−ジメチル−３，５−ジシアノ−ジヒドロピリジルではないことを条件とする、化合物。
【００６８】
別の実施形態では、Ｒは、随意に、置換窒素含有−６員ヘテロアリール、または随意に、置換フェニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００６９】
別の実施形態では、Ｒは、ピリジル、またはピリミジニル、またはピラジニル、またはピリダジニルであり、式中、Ｒは、随意に、ヒドロキシ、アミノ、シクロプロピル、フルオロ、メトキシ、クロロ、イソプロポキシ、エトキシ、メチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、４−シクロプロピルアミノカルボニル、オキソ、イソプロピル、モルホリニル、またはシクロペンチルアミノから選択される１つ以上の置換基で置換される、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００７０】
別の実施形態では、Ｒは、キノリル、またはイソキノリニル、またはキノキサリニル、またはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、または２，３−ジヒドロ−インドリル、またはインダゾリルまたはベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、または１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、またはイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、または［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、または１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］または２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルであり、式中、Ｒは、随意に、ヒドロキシ、シアノ、クロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、メチル、オキソ、トリフルオロメチルまたは２−アミノピリミジン−４−イルから選択される１つ以上の置換基で置換される、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００７１】
別の実施形態では、Ｒは、ピラン、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびイミダゾリジニルであり、式中、Ｒは、随意に、メチル、またはオキソから選択される１つ以上の置換基で置換される、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００７２】
別の実施形態では、基Ｒは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ２−Ｃ３−アルケニルまたはブロモである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００７３】
別の実施形態では、基Ｒは、シクロプロピルエテニル、ブロモ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、ニトロ、ベンジルアミノカルボニルまたはアミノである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００７４】
別の実施形態では、基Ｒは、シクロプロピルエテニル、ブロモ、メトキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、エチルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニル、ＨＯＯＣ−、フェニルアミノカルボニル、またはベンジルアミノカルボニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００７５】
別の実施形態では、Ｒは、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−ニトロフェニル、２−フルオロ−５−イソプロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−フェニルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−３−ジエチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ジエチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ジメチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ベンジルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ブチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−プロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−エチルアミノカルボニルフェニル、３−シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、３−シクロプロピルアミノカルボニル−６−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−シクロヘキシルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル、２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、３、５−ジメトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−アミノフェニル、３−アミノ−２−メチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−アミノ−４−モルホリノフェニル、３−アミノ−６−トリフルオロメトキシフェニル、
【００７６】
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ヒドロキシ−３−ピリジル、２−アミノ−４−ピリジル、３−アミノ−５−ピリジル、３−アミノ−２−ピリジル、２−シクロプロピル−６−ピリジル、４−シクロプロピル−２−ピリジル、２−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル、５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジル、３−クロロ−６−フルオロ−５−ピリジル、２−メトキシ−６−ピリジル、２−メトキシ−４−ピリジル、３−メトキシ−５−ピリジル、２，３−ジメトキシ−５−ピリジル、３−イソプロポキシ−５−ピリジル、２−イソプロポキシ−４−ピリジル、２−イソプロポキシ−６−ピリジル、２−イソプロポキシ−５−クロロ−６−ピリジル、２−エトキシ−６−ピリジル、２−フルオロ−６−ピリジル、３−フルオロ−２−ピリジル、３−フルオロ−５−ピリジル、３−メチル−２−ピリジル、２−トリフルオロメチル−６−ピリジル、３−クロロ−２−ピリジル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル−６−ピリジル、４−シクロプロピルアミノカルボニル−２−ピリジル、３−シクロプロピルアミノカルボニル−５−ピリジル、３−クロロ−６−オキソ−ピリド−４−イル、４−イソプロピル−２−ピリミジニル、ピリミジン−５−イル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−ヒドロキシピリミジン−４−イル、２−メトキシピリミジン−４−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−６−イル、２−シクロプロピルピリミジン−６−イル、２−（４−モルホリニル）−ピリミジン−４−イル、２−アミノ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−イル、４−シクロプロピルピリミジン−２−イル、４−オキソ−ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−イソプロポキシピリミジン−４−イル、３−ピラジニル、２−シクロプロピル−６−ピラジニル、２−シクロプロピルアミノ−６−ピラジニル、２−イソプロポキシ−６−ピラジニル、３−ピリダジニル、４−アミノ−ピリダジン−６−イル、
【００７７】
３−キノリル、２−ヒドロキシ−３−キノリル、２−クロロ−３−キノリル、７−メトキシ−４−キノリル、７−フルオロ−４−キノリル、７−シアノ−４−キノリル、７−トリフルオロメトキシ−４−キノリル、２−メトキシ−３−キノリル、１−メチル−２−オキソ−キノリン−４−イル、１−メチル−２−オキソ−イソキノリン−６−イル、６−キノキサリニル、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、３−トリフルオロメチル−５−インダゾリル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−５−イル、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−６−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−イル、１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−４−イルおよび２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、
【００７８】
１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、
【００７９】
４−ピラン、３−ピラン、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−４−ピラン、テトラヒドロ−３−ピラン、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−３−イル、１−ピペリジニル、
【００８０】
アミノ、−ＣＯＯＨ、メトキシカルボニル、ニトロ、ブロモ、エチルカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、ベンジルアミノカルボニルまたはシクロプロピルエテニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００８１】
別の実施形態では、Ｒ１Ｅは、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、イソプロピルアミノ、４−アミノ−ピペリジン−１−イル、メチルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、またはピペリジン−４−イルアミノであり、式中、Ｒ１Ｇは、Ｈ、ヒドロキシ、またはメトキシである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００８２】
別の実施形態では、Ｒ１Ａは、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピペリジン−３−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、３−アゼチジニルアミノ、３−アゼチジニルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、４−フルオロ−ピペリジン−３−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−５−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピペリジン−３−イルチオ、（（３Ｓ）−４−メチリデン−３−ピペリジニル）オキシ、３−ピリジル、５−インダゾリル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１−ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジニル、４−アミノピペリジニル、３−アミノピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−モルホリニル、３−ピラゾリル、３−アゼチジニル、１−ピペラジニル、または１−ピペリジニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００８３】
別の実施形態では、Ｒｙは、
【化７】
2014500277.tif 000009
である、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００８４】
別の実施形態では、Ｒ１Ｃは、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピペリジン−３−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、３−アゼチジニルアミノ、３−ピリジル、１−ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジニル、４−アミノピペリジニル、３−アミノピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−モルホリニル、３−ピラゾリル、３−アゼチジニル、１−ピペラジニル、または１−ピペリジニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００８５】
別の実施形態では、Ｒは、５員ヘテロアリールである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００８６】
別の実施形態では、Ｒは、非置換または置換チアゾリルあるいは非置換または置換ピラゾリルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００８７】
別の実施形態では、Ｒｙは、
【化８】
2014500277.tif 000010
である、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００８８】
別の実施形態では、Ｒｙは、
【化９】
2014500277.tif 000011
であり、式中、Ｒ１Ｃは、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシまたは４−アミノピペリジン−１−イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００８９】
本発明の別の態様は、の化（４）一般構造を有する化合物に関し、
【化１０】
2014500277.tif 000012
【００９０】
式中、Ｒｘは、
【化１１】
2014500277.tif 000013
【００９１】
式中、Ｒは、随意に、置換フェニル、または随意に、置換５員ヘテロアリール、または随意に、置換６員ヘテロアリール、またはハロであり、
【００９２】
式中、Ｒ１Ａは、Ｈ、メトキシ、６員ヘテロシクリル−アミノ、または随意に、置換６員ヘテロシクリルであり、
【００９３】
式中、Ｒ１Ｂは、Ｈまたはメトキシであり、かつ
【００９４】
式中、Ｒ１Ｃは、Ｈ、メトキシ、随意に、置換６員ヘテロシクリル、または随意に、置換６員ヘテロシクリル−アミノである、
【００９５】
化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００９６】
別の実施形態では、基Ｒは、置換または非置換フェニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００９７】
別の実施形態では、基Ｒは、２−フルオロフェニル、または２，６−ジフルオロフェニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００９８】
別の実施形態では、基Ｒｘは、
【化１２】
2014500277.tif 000014
である、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【００９９】
別の実施形態では、Ｒｘは、
【化１３】
2014500277.tif 000015
である、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１００】
別の実施形態では、Ｒ１Ｃは、ピペリド−３−イルアミノまたは４−アミノ−ピペリジルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１０１】
別の実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｈ、メトキシ、ピペリド−３−イルアミノまたは４−アミノ−ピペリジルであり、式中、Ｒ１Ｂは、Ｈまたはメトキシである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１０２】
本発明の別の態様は、化１ａの一般構造を有する化合物に関し、
【化１４】
2014500277.tif 000016
【０１０３】
式中、Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
【０１０４】
式中、Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
【０１０５】
式中、Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
【０１０６】
式中、Ｒは、置換または非置換アリール、置換または非置換５員ヘテロシクリル、置換または非置換６員ヘテロシクリル、置換または非置換９員ヘテロシクリル、置換または非置換１０員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルケニル、ハロ、１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラニル］、アルコキシカルボニル、ＨＯＯＣ−、アルキルカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、ベンジルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールアミノ、アルケニル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、あるいはアミノであり、
【０１０７】
式中、Ｒ１は、随意に、置換５員ヘテロシクリル、随意に、置換６員ヘテロシクリル、または随意に、置換９−１０員ヘテロシクリルであり、
【０１０８】
Ｒｇは、ＨまたはＦである、
【０１０９】
化合物およびその薬学的に容認可能な塩であって、
【０１１０】
Ｒは、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルではないことを条件とし、さらに、Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒが、３−ピリジルである時、Ｒ１は、４−ピリジルではないことを条件とし、さらに、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒは、２，６−ジメチル−３，５−ジシアノ−ジヒドロピリジルではないことを条件とし、さらに、Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒ１は、２−（４−モルホリニル−４−フェニルアミノ）−４−ピリミジルではないことを条件とし、さらに、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒは、２−（３−フリル）−（５−フェニル−２−アミノプロポキシ）−３−ピリジルではないことを条件とし、さらに、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒ１が、４−ピリジルまたは３−ピリジルあるいは３−キノリニルである時、Ｒは、トリアゾリルまたはテトラゾリルではないことを条件とし、さらに、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３は、Ｃである時、Ｒは、７，９−ジシアノ−［１，３，４，８−テトラヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イルではないことを条件とし、かつさらに、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｃである時、Ｒは、３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルではないことを条件とし、Ｒｇは、Ｈであって、Ｒ１は、２−イソプロポキシピリジン−５−イルである、化合物。
【０１１１】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、式中、Ｘ２は、ＣＨであり、式中、Ｘ３は、Ｃであり、かつ式中、Ｒｇは、Ｈである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１１２】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、式中、Ｘ２は、ＣＨであり、式中、Ｘ３は、Ｃであり、かつ式中、Ｒｇは、Ｈである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１１３】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、式中、Ｘ２は、Ｎであり、式中、Ｘ３は、Ｃであり、かつ式中、Ｒｇは、Ｈである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１１４】
別の実施形態では、Ｒ１は、
【化１５】
2014500277.tif 000017
【０１１５】
式中、Ｒ１Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、随意に、置換５−６員ヘテロシクリル、随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−アミノ、随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−（アルキル）アミノ、随意に、置換５−６員ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−Ｓ−、随意に、置換フェニルアミノまたは９−１０員窒素含有ヘテロシクリルであり、
【０１１６】
式中、Ｒ１Ｂは、Ｈ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシであり、
【０１１７】
式中、Ｒ１Ｃは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、随意に、置換５−６員ヘテロシクリル、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−アミノであり、
【０１１８】
式中、Ｒ１Ｅは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、随意に、置換５−６員ヘテロシクリル、随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−アミノ、随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−（アルキル）アミノ、随意に、置換５−６員ヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノであり、
【０１１９】
式中、Ｒ１Ｆは、Ｈ、または随意に、置換６員ヘテロシクリルであり、
【０１２０】
式中、Ｒ１Ｇは、Ｈ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシであり、
【０１２１】
式中、Ｒ１Ｊは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、随意に、置換５−６員ヘテロシクリル、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−アミノ、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−（アルキル）アミノ、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノ、または随意に、置換５−６員ヘテロシクリル−Ｓ−、または随意に、置換フェニルまたは９−１０員窒素含有ヘテロシクリルであり、
【０１２２】
式中、Ｒ１Ｈは、Ｈ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシであり、
【０１２３】
式中、Ｒ１Ｍは、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリルオキシ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換５−６員ヘテロシクリルアミノであり、
【０１２４】
式中、Ｒ１Ｎは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３−アルコキシであり、
【０１２５】
式中、Ｒ１Ｐ置換または非置換フェニルアミノ、低級アルキルアミノ、置換または非置換５員窒素含有ヘテロシクリル、置換または非置換５員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、あるいは置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリルである、
【０１２６】
化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１２７】
別の実施形態では、Ｒは、ハロ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ２−Ｃ３−アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４ジアルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、ベンジルアミノカルボニル、置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４ハロアルケニル、ニトロ、あるいはアミノである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１２８】
別の実施形態では、Ｒは、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、メチルカルボニル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、２，６−ジフルオロフェニルアミノ、アミノカルボニル、エチルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ＨＯＯＣ−、フェニルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、ブロモ、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−２−プロピル、イソプロピル、１−メチルシクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロプ−２−イル、プロプ−１−エン−２−イル、３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イルまたはシクロプロピルエテニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１２９】
別の実施形態では、Ｒは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換フェニル、あるいは置換または非置換５員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換６員ヘテロアリール、あるいは置換または非置換９員ヘテロアリール、あるいは置換または非置換１０員ヘテロアリールである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１３０】
別の実施形態では、Ｒは、置換または非置換フェニル、置換または非置換ピロリジニル、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換ピラニル、置換または非置換５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、置換または非置換３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、置換または非置換テトラヒドロ−ピラニル、置換または非置換モルホリニル、置換または非置換イミダゾリジニル、置換または非置換シクロプロピル、置換または非置換シクロブチル、置換または非置換シクロペンチル、置換または非置換チアゾリル、置換または非置換ピラゾリル、置換または非置換イミダゾリル、置換または非置換オキサゾリル、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換ピリダジニル、置換または非置換ピリミジニル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換インダゾリル、置換または非置換キノキサリニル、置換または非置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、置換または非置換２，３−ジヒドロ−インドリル、置換または非置換ベンゾチアゾリル、置換または非置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、置換または非置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、置換または非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、置換または非置換１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、置換または非置換イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、置換または非置換［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、置換または非置換１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］イル、置換または非置換２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、あるいは置換または非置換キノリルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１３１】
別の実施形態では、Ｒは、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−フルオロフェニル、３−アミノカルボニル−６−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−イソプロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−フェニルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−３−ジエチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ジエチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ジメチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ベンジルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ブチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−プロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−エチルアミノカルボニルフェニル、３−シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、３−シクロプロピルアミノカルボニル−６−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−シクロヘキシルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル、２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、３、５−ジメトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−アミノフェニル、３−アミノ−２−メチルフェニル、３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、２−シアノ−６−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−６−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、２−フルオロ−４−メチルスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メチルスルホニルフェニル、２−フルオロ−４−メチルスルホニルアミノ−フェニル、４−アミノスルホニル−２−フルオロフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−アミノ−４−モルホリノフェニル、３−アミノ−６−トリフルオロメトキシフェニル、４−アミノ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ４−メチルカルボニルアミノ−フェニル、エチニルフェニル、（１−クロロビニル）ベンゼン、２−メチルフェニル、
【０１３２】
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ヒドロキシ−３−ピリジル、２−アミノ−４−ピリジル、３−アミノ−５−ピリジル、３−アミノ−２−ピリジル、２−アミノ−６−フルオロ−５−ピリジル、４−シアノ−３−ピリジル、２−シアノ−３−ピリジル、２−シクロプロピル−６−ピリジル、４−シクロプロピル−２−ピリジル、２−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル、５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジル、３−クロロ−６−フルオロ−５−ピリジル、２−メトキシ−６−ピリジル、２−メトキシ−４−ピリジル、３−メトキシ−５−ピリジル、２，３−ジメトキシ−５−ピリジル、３−イソプロポキシ−５−ピリジル、２−イソプロポキシ−４−ピリジル、２−イソプロポキシ−６−ピリジル、２−イソプロポキシ−５−クロロ−６−ピリジル、２−エトキシ−６−ピリジル、２−フルオロ−６−ピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、４−フルオロ−３−ピリジル、２，４−ジフルオロ−３−ピリジル、３−フルオロ−２−ピリジル、３−フルオロ−４−ピリジル、３−フルオロ−５−ピリジル、３−メチル−２−ピリジル、２−トリフルオロメチル−６−ピリジル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、３−クロロ−２−ピリジル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル−６−ピリジル、４−シクロプロピルアミノカルボニル−２−ピリジル、３−シクロプロピルアミノカルボニル−５−ピリジル、３−クロロ−６−オキソ−ピリド−４−イル、４−イソプロピル−２−ピリミジニル、ピリミジン−５−イル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−ヒドロキシピリミジン−４−イル、２−メトキシピリミジン−４−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−６−イル、２−シクロプロピルピリミジン−６−イル、２−（４−モルホリニル）−ピリミジン−４−イル、４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−ピリミジン−２−イル、２−アミノ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−イル、４−シクロプロピルアミノピリミジン−２−イル、４−イソブチルピリミジン−２−イル、４−シクロプロピルピリミジン−２−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、４−オキソ−ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−イソプロポキシピリミジン−４−イル、３−ピラジニル、２−アミノピラジン−６−イル、２−シクロプロピル−６−ピラジニル、２−シクロプロピルアミノ−６−ピラジニル、２−イソプロポキシ−６−ピラジニル、３−ピリダジニル、４−アミノ−ピリダジン−６−イル、
【０１３３】
３−キノリル、２−ヒドロキシ−３−キノリル、２−クロロ−３−キノリル、７−メトキシ−４−キノリル、７−フルオロ−４−キノリル、７−シアノ−４−キノリル、７−トリフルオロメトキシ−４−キノリル、２−メトキシ−３−キノリル、１−メチル−２−オキソ−キノリン−４−イル、１−メチル−２−オキソ−イソキノリン−６−イル、６−キノキサリニル、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、３−トリフルオロメチル−５−インダゾリル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−５−イル、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−６−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−イル、１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−４−イルおよび２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、
【０１３４】
１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、１−メチル−５−イミダゾリル、２−オキサゾリル、
【０１３５】
４−ピラニル、３−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−４−ピラニル、テトラヒドロ−３−ピラニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−３−イル、１−ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、３−メチル−モルホリン−４−イル、２−メチル−モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１３６】
別の実施形態では、Ｒ１Ａは、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピペリジン−３−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、３−アゼチジニルアミノ、シクロプロピルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、３−ピリジルオキシ、３−アゼチジニルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、４−フルオロ−ピペリジン−３−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−５−イルオキシ、３−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、３−メチル−ピペリジン−５−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ、４−エチル−ピペリジン−３−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、４，４−ジメチル−ピペリジン−３−イルオキシ、３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、１，２，３，６−テトラヒドロ−３−ピリジニルオキシ、６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ、５−アザスピロ［２．５］オクタ−８−イルオキシ、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−５−イルオキシ、（（３Ｓ）−４−メチリデン−３−ピペリジニル）オキシ、ピペリジン−３−イルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、シクロプロピル、３−ピリジル、５−インダゾリル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１−ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジニル、４−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−モルホリニル、３−ピラゾリル、３−アゼチジニル、１−ピペラジニル、または１−ピペリジニルであり、Ｒ１Ｅは、４−アミノピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−４−イルオキシまたはピペリジン−３−イルであり、Ｒ１Ｇは、Ｈ、ヒドロキシまたはメトキシであり、Ｒ１Ｈは、Ｈ、ヒドロキシまたはメトキシであり、Ｒ１Ｊは、４−アミノピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノまたはピペリジン−３−イルであり、Ｒ１Ｍは、ブチル、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソプロポキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、４−フルオロ−ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イルオキシ、４−アミノピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノまたは３−メチルピペリジン−５−イルアミノであり、式中、Ｒ１Ｎは、Ｈまたはメトキシであり、かつ式中、Ｒ１Ｐフェニルアミノ、イソプロピルアミノ、３−アミノピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、またはピロリジン−１−イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１３７】
本発明の別の態様は、化２′の一般構造を有する化合物に関し、
【化１６】
2014500277.tif 000018
【０１３８】
Ｒｚは、置換または非置換５員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換６員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換９員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換１０員ヘテロシクリルであり、
【０１３９】
式中、Ｒは、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換７−アザインドリル、置換または非置換１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジル、置換または非置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル、置換または非置換ベンゾモルホリニル、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換ピリダジニル、置換または非置換ピリミジニル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換チアゾリル、置換または非置換ピラゾリル、あるいは置換または非置換オキサゾリルである、
【０１４０】
化合物およびその薬学的に容認可能な塩であって、
【０１４１】
Ｒが、３−ピリジルである時、Ｒｚは、４−ピリジルではないことを条件とする、化合物。
【０１４２】
別の実施形態では、Ｒｚは、置換または非置換チアゾリル、オキサジアゾリルであり、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換ピリミジニル、置換または非置換オキソ−ピリミジニル、あるいは置換または非置換インダゾリルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１４３】
別の実施形態では、Ｒｚは、置換または非置換チアゾール−４−イル、あるいは置換または非置換オキサジアゾール−２−イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１４４】
別の実施形態では、Ｒは、置換または非置換フェニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１４５】
別の実施形態では、Ｒは、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換ピリダジニル、置換または非置換ピリミジニル、あるいは置換または非置換ピリジルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１４６】
別の実施形態では、Ｒｚは、２−（１−イミダゾリル）チアゾール−４−イル、２−（２−オキソ−ピリド−１−イル）チアゾール−４−イル、５−イソプロピルアミノ−オキサジアゾール−２−イル、５−フェニルアミノ−オキサジアゾール−２−イル、５−（３−アミノピペリジン−１−イル）オキサジアゾール−２−イル、５−（４−アミノピペリジン−１−イル）オキサジアゾール−２−イル、５−（ピペリジン−３−イルアミノ）オキサジアゾール−２−イル、５−（ピロリジン−３−イルアミノ）オキサジアゾール−２−イル、５−ピロリジン−１−イル−オキサジアゾール−２−イル、
【０１４７】
ピラジン−２−イル、２−ジメチルアミノピラジン−６−イル、２−（シクロヘキシルアミノ）ピラジン−６−イル、２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピラジン−６−イル、２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピラジン−６−イル、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピラジン−６−イル、２−（２−オキソピペラジン−４−イルアミノ）ピラジン−６−イル、２−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−６−イル、２−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）ピラジン−６−イル、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−６−イル、２−イソプロピルアミノピラジン−６−イル、２−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−６−イル、２−（モルホリン−４−イル）ピラジン−６−イル、２−メトキシ−ピラジン−６−イル、２−メトキシ−ピラジン−５−イル、２−イソプロポキシ−ピラジン−６−イル、２−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−６−イル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−６−イル、２−シクロプロピルピラジン−６−イル、
【０１４８】
２−（モルホリン−４−イル）ピリド−６−イル、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ピリド−６−イル、２−（ピラゾール−１−イル）ピリド−６−イル、３−フルオロ−６−ピリジル、２−アミノ−６−ピリジル、２−アミノ−４−ピリジル、４−アミノ−２−ピリジル、２−アミノ−３−クロロピリド−５−イル、４−メチル−２−ピリジル、３−メチル−６−ピリジル、２−イソプロポキシ−ピリド−６−イル、
【０１４９】
４−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル、４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−６−メトキシピリミジン−２−イル、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−メトキシピリミジン−６−イル、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−オキシピリミジン−６−イル、４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル、４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル、４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル、４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−６−ヒドロキシピリミジン−２−イル、２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル、２−（モルホリン−４−イル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル、２−（モルホリン−４−イル）−４−ヒドロキシピリミジン−６−イル、２−（モルホリン−４−イル）−４−メトキシピリミジン−６−イル、４−（モルホリン−４−イル）−６−メトキシピリミジン−２−イル、２−（ピペリジン−３−イルオキシ）−６−メトキシピリミジン−４−イル、２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−６−メトキシピリミジン−４−イル、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−メトキシピリミジン−６−イル、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−ヒドロキシピリミジン−６−イル、４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−ヒドロキシピリミジン−２−イル、４−シクロプロピルピリミジン−２−イル、６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソピリミジン−４−イル、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−オキソピリミジン−６−イル、２−イソプロピルアミノ−４−オキソピリミジン−６−イル、４−イソプロピルアミノ−２−オキソピリミジン−６−イル、２−ジメチルアミノ−４−オキソピリミジン−６−イル、４−ジメチルアミノ−６−オキソピリミジン−２−イル、または
【０１５０】
６−インダゾリルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１５１】
別の実施形態では、Ｒは、フェニル、２−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−シアノフェニル、４−フルオロ−３−シアノフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノ−５，６−ジメトキシフェニル、３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−シアノ−５−メトキシ−６−プロポキシフェニル、３−シアノ−６−イソプロポキシ５−メトキシフェニル、２−シアノ−５−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−イソブチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル、２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル、３−カルボキシフェニル、２−シアノフェニル、４−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、４−（シクロプロピルカルボニルアミノ）フェニル、３−（シクロブチルアミノカルボニル）−６−メチルフェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェニル、３−（エチルアミノカルボニル）−６−メチルフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、４−アミノ−３−トリフルオロメトキシフェニル、ベンゾジオキソリル、３−（ピラゾール−３−イル）フェニル、３−テトラゾール−５−イルフェニル、３−イソオキサゾール−５−イルフェニル、３−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル、３−（１−シアノシクロブチル）フェニル、または４−（モルホリン−４−イル）フェニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１５２】
別の実施形態では、Ｒｚは、
【０１５３】
置換または非置換５員窒素含有ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリルで置換されたチアゾール−４−イル、
【０１５４】
フェニルアミノ、低級アルキルアミノ、５員窒素含有ヘテロシクリル、置換または非置換５員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、あるいは置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリルで置換されたオキサジアゾール−２−イル、
【０１５５】
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級シクロアルキルアミノ、置換または非置換５員窒素含有ヘテロシクリル、置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、置換または非置換５員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されたピラジン−２−イル、
【０１５６】
置換または非置換５員窒素含有ヘテロシクリル、置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、フルオロで置換されたピリド−２−イル、
【０１５７】
アミノで置換されたピリド−４−イル、
【０１５８】
置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、あるいは置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリルアミノで置換されたピリミジン−２−イル、
【０１５９】
置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、あるいは置換または非置換６員窒素含有ヘテロシクリルアミノで非置換または置換された２−オキソ−ピリミジン−４−イル、もしくは
【０１６０】
置換または非置換インダゾリルであり、
【０１６１】
式中、置換５員窒素含有ヘテロシクリル、または置換６員窒素含有ヘテロシクリルは、アミノ、オキソ、メチル、フルオロ、＝ＣＨ２、から選択される１つ以上の置換基で置換される、およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１６２】
別の実施形態では、Ｒは、オキサゾリル、１−シクロプロピル−３−ピラゾリル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、または１−イソプロピルピラゾール−４−イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１６３】
別の実施形態では、Ｒは、ＣＯ２Ｈ、またはメトキシカルボニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１６４】
別の実施形態では、Ｒは、２−（イソプロポキシ）−ピラジン−６−イル、２−シクロペンチルオキシピラジン−６−イル、２−シクロプロピルピラジン−６−イル、２−シクロプロピルアミノピラジン−６−イル、２−ジメチルアミノ−ピラジン−５−イル、２−イソプロポキシピラジン−６−イル、２−（ピラゾール−１−イル）ピラジン−５−イル、２−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−６−イル、２−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−５−イル、
【０１６５】
３−クロロピリド−５−イル、３−クロロピリド−４−イル、３−シクロプロピルアミノピリド−５−イル、３−フルオロ−６−メトキシピリド−４−イル、２−メトキシピリド−３−イル、２−メトキシピリド−５−イル、２−シクロペンチルオキシ−ピリド−６−イル、２−シクロブチルオキシ−ピリド−６−イル、２−シクロプロピルメトキシ−ピリド−５−イル、２−（ピペラジン−１−イル）ピリド−６−イル、２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−ピリジル、２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）ピリド−６−イル、２−（３−メチルピラゾール−１−イル）ピリド−６−イル、３−（ピロリジン−２−イル）ピリド−５−イル、２−シアノピリド−３−イル、２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−ピリド−５−イル、２−（４−アミノフェニルオキシ）ピリド−３−イル、２−（モルホリン−４−イル）ピリド−３−イル、
【０１６６】
４−ジヒドロキシピリミジン−５−イル、４−シクロプロピルピリミジン−２−イルである、
【０１６７】
化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１６８】
別の実施形態では、Ｒは、２，２−ジメチルシクロプロピルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１６９】
別の実施形態では、Ｒは、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−５−イル、７−アザインドール−５−イル、４−メチルベンゾモルホリン−７−イル、または１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリド−６−イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１７０】
本発明の別の態様は、化３′の一般構造を有する化合物に関し、
【化１７】
2014500277.tif 000019
【０１７１】
式中、Ｒｇは、ＨまたはＦであり、
【０１７２】
式中、Ｒｙは、
【化１８】
2014500277.tif 000020
【０１７３】
式中、Ｒは、置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０−アリール、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル、置換または非置換９−１０員ヘテロシクリル、１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−４−イル、ハロ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ２−Ｃ３−アルケニル、ハロ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４ジアルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、ベンジルアミノカルボニル、置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４ハロアルケニルまたはアミノであり、Ｒｙが、２−（４−アミノ−１−ピペリジル）−６−ピラジニルである時、Ｒは、２−メトキシピリジルではないことを条件とし、
【０１７４】
式中、Ｒ１Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−アミノ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−（アルキル）アミノ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−Ｓ−、あるいは置換または非置換フェニルアミノまたは９−１０員窒素含有ヘテロシクリルであり、
【０１７５】
式中、Ｒ１Ｃは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−アミノであり、
【０１７６】
式中、Ｒ１Ｅは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−アミノ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−（アルキル）アミノ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノであり、
【０１７７】
式中、Ｒ１Ｆは、Ｈ、あるいは置換または非置換６員ヘテロシクリルであり、
【０１７８】
式中、Ｒ１Ｇは、Ｈ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシであり、
【０１７９】
式中、Ｒ１Ｈは、Ｈ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシであり、
【０１８０】
式中、Ｒ１Ｊは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−アミノ、あるいは置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−（アルキル）アミノ、あるいは置換または非置換５−６員ヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノ、あるいは置換または非置換５−６員ヘテロシクリル−Ｓ−、あるいは置換または非置換フェニルまたは９−１０員窒素含有ヘテロシクリルであり、
【０１８１】
式中、Ｒ１Ｍは、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリルオキシ、置換または非置換５−６員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換５−６員ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌａｍ）である、
【０１８２】
化合物およびその薬学的に容認可能な塩であって、Ｒは、２，６−ジメチル−３，５−ジシアノ−ジヒドロピリジルではないことを条件とする、化合物。
【０１８３】
別の実施形態では、Ｒ１Ａは、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピペリジン−３−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、３−アゼチジニルアミノ、シクロプロピルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、３−ピリジルオキシ、３−アゼチジニルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、４−フルオロ−ピペリジン−３−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−５−イルオキシ、３−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、３−メチル−ピペリジン−５−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ、４−エチル−ピペリジン−３−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、４，４−ジメチル−ピペリジン−３−イルオキシ、３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、１，２，３，６−テトラヒドロ−３−ピリジニルオキシ、６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ、５−アザスピロ［２．５］オクタ−８−イルオキシ、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−５−イルオキシ、（（３Ｓ）−４−メチリデン−３−ピペリジニル）オキシ、ピペリジン−３−イルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、シクロプロピル、３−ピリジル、５−インダゾリル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１−ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジニル、４−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−モルホリニル、３−ピラゾリル、３−アゼチジニル、１−ピペラジニル、または１−ピペリジニルであり、Ｒ１Ｅは、４−アミノピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−４−イルオキシまたはピペリジン−３−イルであり、Ｒ１Ｇは、Ｈ、ヒドロキシまたはメトキシであり、Ｒ１Ｈは、Ｈ、ヒドロキシまたはメトキシであり、Ｒ１Ｊは、４−アミノピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノまたはピペリジン−３−イルであり、かつＲ１Ｍは、ブチル、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソプロポキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、４−フルオロ−ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イルオキシ、４−アミノピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノまたは３−メチルピペリジン−５−イルアミノである、
【０１８４】
化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１８５】
別の実施形態では、Ｒは、置換または非置換窒素含有−６員ヘテロアリール、あるいは置換または非置換フェニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１８６】
別の実施形態では、Ｒは、フルオロ、クロロ、ニトロ、アミノ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、１−ヒドロキシエチル、エチニル、１−クロロビニル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、モルホリニル、アミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルから選択される１つ以上の置換基で置換または非置換されるフェニルである、
【０１８７】
化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１８８】
別の実施形態では、Ｒは、ピリジル、またはピリミジニル、またはピラジニル、またはピリダジニルであり、式中、Ｒは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、メトキシ、イソプロポキシ、エトキシ、メチル、イソプロピル、イソブチルトリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、４−シクロプロピルアミノカルボニル、オキソ、モルホリニル、３−メチルモルホリニル、シクロプロピルアミノまたはシクロペンチルアミノから選択される１つ以上の置換基で置換または非置換される、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１８９】
別の実施形態では、Ｒは、Ｒは、キノリル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラニル］または２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルであり、式中、Ｒは、ヒドロキシ、シアノ、クロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、メチル、オキソ、トリフルオロメチルまたは２−アミノピリミジン−４−イルから選択される１つ以上の置換基で置換または非置換される、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１９０】
別の実施形態では、Ｒは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはイミダゾリジニルであり、式中、Ｒは、メチル、またはオキソから選択される１つ以上の置換基で置換または非置換される、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１９１】
別の実施形態では、Ｒは、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、メチルカルボニル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、２，６−ジフルオロフェニルアミノ、アミノカルボニル、エチルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ＨＯＯＣ−、フェニルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、ブロモ、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−２−プロピル、イソプロピル、１−メチルシクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロプ−２−イル、プロプ−１−エン−２−イル、３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イルまたはシクロプロピルエテニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１９２】
別の実施形態では、Ｒは、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−フルオロフェニル、３−アミノカルボニル−６−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−イソプロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−フェニルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−３−ジエチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ジエチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ジメチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ベンジルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ブチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−プロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−エチルアミノカルボニルフェニル、３−シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、３−シクロプロピルアミノカルボニル−６−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−シクロヘキシルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル、２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、３、５−ジメトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−アミノフェニル、３−アミノ−２−メチルフェニル、３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、２−シアノ−６−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−６−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、２−フルオロ−４−メチルスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メチルスルホニルフェニル、２−フルオロ−４−メチルスルホニルアミノ−フェニル、４−アミノスルホニル−２−フルオロフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−アミノ−４−モルホリノフェニル、３−アミノ−６−トリフルオロメトキシフェニル、４−アミノ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ４−メチルカルボニルアミノ−フェニル、エチニルフェニル、（１−クロロビニル）ベンゼン、２−メチルフェニル、
【０１９３】
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ヒドロキシ−３−ピリジル、２−アミノ−４−ピリジル、３−アミノ−５−ピリジル、３−アミノ−２−ピリジル、２−シクロプロピル−６−ピリジル、４−シクロプロピル−２−ピリジル、２−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル、５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジル、３−クロロ−６−フルオロ−５−ピリジル、２−メトキシ−６−ピリジル、２−メトキシ−４−ピリジル、３−メトキシ−５−ピリジル、２，３−ジメトキシ−５−ピリジル、３−イソプロポキシ−５−ピリジル、２−イソプロポキシ−４−ピリジル、２−イソプロポキシ−６−ピリジル、２−イソプロポキシ−５−クロロ−６−ピリジル、２−エトキシ−６−ピリジル、２−フルオロ−６−ピリジル、３−フルオロ−２−ピリジル、３−フルオロ−５−ピリジル、３−メチル−２−ピリジル、２−トリフルオロメチル−６−ピリジル、３−クロロ−２−ピリジル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル−６−ピリジル、４−シクロプロピルアミノカルボニル−２−ピリジル、３−シクロプロピルアミノカルボニル−５−ピリジル、３−クロロ−６−オキソ−ピリド−４−イル、４−イソプロピル−２−ピリミジニル、ピリミジン−５−イル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−ヒドロキシピリミジン−４−イル、２−メトキシピリミジン−４−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−６−イル、２−シクロプロピルピリミジン−６−イル、２−（４−モルホリニル）−ピリミジン−４−イル、２−アミノ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−イル、４−シクロプロピルピリミジン−２−イル、４−オキソ−ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−イソプロポキシピリミジン−４−イル、３−ピラジニル、２−シクロプロピル−６−ピラジニル、２−シクロプロピルアミノ−６−ピラジニル、２−イソプロポキシ−６−ピラジニル、３−ピリダジニル、４−アミノ−ピリダジン−６−イル、
【０１９４】
３−キノリル、２−ヒドロキシ−３−キノリル、２−クロロ−３−キノリル、７−メトキシ−４−キノリル、７−フルオロ−４−キノリル、７−シアノ−４−キノリル、７−トリフルオロメトキシ−４−キノリル、２−メトキシ−３−キノリル、１−メチル−２−オキソ−キノリン−４−イル、１−メチル−２−オキソ−イソキノリン−６−イル、６−キノキサリニル、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、３−トリフルオロメチル−５−インダゾリル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−５−イル、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−６−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−イル、１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−４−イルおよび２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、
【０１９５】
１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、
【０１９６】
４−ピラニル、３−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−４−ピラニル、テトラヒドロ−３−ピラニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−３−イル、１−ピペリジニル、
【０１９７】
メトキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、エチルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニル、ＨＯＯＣ−、フェニルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、ブロモ、またはシクロプロピルエテニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１９８】
別の実施形態では、Ｒ１Ｅは、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、イソプロピルアミノ、４−アミノ−ピペリジン−１−イル、メチルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、４−アミノピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イルオキシまたはピペリジン−３−イルであり、式中、Ｒ１Ｇは、Ｈ、ヒドロキシ、またはメトキシである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０１９９】
別の実施形態では、Ｒ１Ａは、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピペリジン−３−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、３−アゼチジニルアミノ、シクロプロピルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、３−ピリジルオキシ、３−アゼチジニルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、４−フルオロ−ピペリジン−３−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロ−ピペリジン−５−イルオキシ、３−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、３−メチル−ピペリジン−５−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ、４−エチル−ピペリジン−３−イルオキシ、４−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ、４，４−ジメチル−ピペリジン−３−イルオキシ、３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、１，２，３，６−テトラヒドロ−３−ピリジニルオキシ、６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ、５−アザスピロ［２．５］オクタ−８−イルオキシ、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−５−イルオキシ、（（３Ｓ）−４−メチリデン−３−ピペリジニル）オキシ、ピペリジン−３−イルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、シクロプロピル、３−ピリジル、５−インダゾリル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１−ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジニル、４−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−モルホリニル、３−ピラゾリル、３−アゼチジニル、１−ピペラジニル、または１−ピペリジニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０２００】
別の実施形態では、Ｒ１Ｆは、４−アミノ−ピペリジン−１−イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０２０１】
別の実施形態では、Ｒｙは、
【化１９】
2014500277.tif 000021
である、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０２０２】
別の実施形態では、Ｒ１Ｃは、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピペリジン−３−イル−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、３−アゼチジニルアミノ、３−ピリジル、１−ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジニル、４−アミノピペリジニル、３−アミノピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−モルホリニル、３−ピラゾリル、３−アゼチジニル、１−ピペラジニル、または１−ピペリジニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０２０３】
別の実施形態では、Ｒは、非置換または置換５員ヘテロアリールである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０２０４】
別の実施形態では、Ｒは、非置換または置換チアゾリル、非置換または置換イミダゾリル、非置換または置換オキサゾリルまたは非置換または置換ピラゾリルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０２０５】
別の実施形態では、Ｒは、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリル、であり、式中、Ｒは、メチル、イソプロピル、２−メチルピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で置換または非置換される、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０２０６】
別の実施形態では、Ｒｙは、
【化２０】
2014500277.tif 000022
である、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０２０７】
別の実施形態では、Ｒｙは、
【化２１】
2014500277.tif 000023
であり、式中、Ｒ１Ｃは、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシまたは４−アミノピペリジン−１−イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０２０８】
別の実施形態では、Ｒｙは、
【化２２】
2014500277.tif 000024
であり、式中、Ｒ１Ｍは、ブチル、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソプロポキシ、３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ、４−フルオロ−ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イルオキシ、４−アミノピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノまたは３−メチルピペリジン−５−イルアミノである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０２０９】
本発明の別の態様は、化４′の一般構造を有する化合物に関し、
【化２３】
2014500277.tif 000025
【０２１０】
式中、Ｒｘは、
【化２４】
2014500277.tif 000026
【０２１１】
式中、Ｒは、置換または非置換フェニル、あるいは置換または非置換５員ヘテロアリール、あるいは置換または非置換６員ヘテロアリール、またはハロであり、
【０２１２】
式中、Ｒ１Ａは、Ｈ、メトキシ、置換または非置換６員ヘテロシクリル−アミノ、あるいは置換または非置換６員ヘテロシクリルであり、
【０２１３】
式中、Ｒ１Ｂは、Ｈまたはメトキシであり、
【０２１４】
式中、Ｒ１Ｃは、Ｈ、メトキシ、置換または非置換６員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換６員ヘテロシクリル−アミノであり、
【０２１５】
式中、Ｒ１Ｍは、Ｈ、メトキシ、あるいは置換または非置換６員ヘテロシクリルであり、かつ
【０２１６】
式中、Ｒ１Ｎは、Ｈまたはメトキシである、
【０２１７】
化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０２１８】
別の実施形態では、基Ｒは、置換または非置換フェニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０２１９】
別の実施形態では、基Ｒは、２−フルオロフェニル、または２，６−ジフルオロフェニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０２２０】
別の実施形態では、基Ｒｘは、
【化２５】
2014500277.tif 000027
である、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０２２１】
別の実施形態では、Ｒｘは、
【化２６】
2014500277.tif 000028
である、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０２２２】
別の実施形態では、Ｒ１Ｃは、ピペリド−３−イルアミノまたは４−アミノ−ピペリジルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０２２３】
別の実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｈ、メトキシ、ピペリド−３−イルアミノまたは４−アミノ−ピペリジルであり、式中、Ｒ１Ｂは、Ｈまたはメトキシおよびその薬学的に容認可能な塩。
【０２２４】
別の実施形態では、Ｒｘは、
【化２７】
2014500277.tif 000029
である、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０２２５】
別の実施形態では、Ｒ１Ｎは、Ｈまたはメトキシである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０２２６】
別の実施形態では、Ｒｘは、
【化２８】
2014500277.tif 000030
である、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。
【０２２７】
別の実施形態では、Ｒ１Ｍは、Ｈ、メトキシまたは４−アミノ−ピペリジルである、化合物および薬学的に容認可能なその塩。
【０２２８】
化１中の特定の着目する特異的化合物群は、
１−（５−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミン、
５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリジン−３−アミン、
１−（５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミン、
１−（６−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩、
１−（６−（５−（２−メトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン、
３−（３−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンゾアミド、
１−（６−（５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン、
１−（６−（５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン、
１−（６−（５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン、
１−（６−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン、
１−（３−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（６−（５−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン、
（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−イオド−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール、
１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−アミン、
（Ｒ）−６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン、
６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（トランス−４−フルオロピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｒ）−４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン、
３，５−ビス（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール、
１−（４−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン、
１−（５−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−アミン、
１−（５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミン、
３−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−ベンジル−４−フルオロベンゾアミド、
３−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロベンゾアミド、
３−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−ブチル−４−フルオロベンゾアミド、
３−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フルオロ−Ｎ−プロピルベンゾアミド、
３−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾアミド、
１−（６−（５−（２−フルオロ−５−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
３−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−エチル−４−フルオロベンゾアミド、
３−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンゾアミド、
３−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フルオロ−Ｎ−フェニルベンゾアミド、
３−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−フルオロベンゾアミド、
３−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−フルオロベンゾアミド、
１−（６−（５−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
６−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−１（２Ｈ）−イソキノリノン、
４−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
５−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−（６−（５−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
３−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−キノリノール、
１−（６−（５−（３−キノリニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（６−キノキサリニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
２−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
１−（６−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
３−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
１−（６−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（６−エトキシ−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
３−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ピリジノール、
１−（６−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
２−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェノール、
５−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−ピリジンアミン、
４−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−クロロ−２（１Ｈ）−ピリジノン、
１−（６−（５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
３−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェノール、
１−（６−（５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（３，５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（５−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ピペリジノン、
１−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２−イミダゾリジノン、
Ｎ−（６−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
２−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−ピリジンアミン、
１−（６−（５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
５−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ〜４〜−シクロペンチル−２，４−ピリミジンジアミン、
５−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ピリミジンアミン、
１−（６−（５−（２−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
４−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ピリジンアミン、
１−（６−（５−（７−メトキシ−４−キノリニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
６−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−ピリダジンアミン、
１−（６−（５−（３−アミノ−４−（４−モルホリニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（５−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（７−フルオロ−４−キノリニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
１−（６−（５−（７−（トリフルオロメトキシ）−４−キノリニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
４−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−キノリンカルボニトリル、
４−（６−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ピリミジンアミン、
５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−（３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾアミド、
５−（５−クロロ−２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（５−（１−メチルエトキシ）−３−ピリジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール、
４−フルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−３−（３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾアミド、
４−メチル−７−（３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、
５−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（４−シクロプロピル−２−ピリミジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−クロロ−４−（３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
４−メチル−７−（３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、
５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾアミド、
５−（２−フルオロフェニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−フェニル−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−ブロモ−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（６−シクロプロピル−２−ピリジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
６−（３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−（３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾアミド、
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（４−シクロプロピル−２−ピリジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（２−（１−メチルエトキシ）−４−ピリジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピリジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
６−（３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
５−（３−（１−メチルエトキシ）フェニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（（Ｅ）−２−シクロプロピルエテニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（３−ピリダジニル）−１Ｈ−インダゾール、
３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール、
３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（２−メトキシ−４−ピリミジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（２−（１−メチルエトキシ）−４−ピリミジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
４−（３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ピリミジノール、
３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール、
Ｎ−シクロプロピル−２−（３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−（３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ピラジンアミン、
Ｎ−シクロプロピル−５−（３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
（３Ｒ）−１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−３−ピロリジンアミン、
（３Ｓ）−１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−３−ピペリジノール、
６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（（３Ｓ）−３−ピペリジニル）−２−ピラジンアミン、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（１−ピペラジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（（３Ｓ）−３−ピペリジニル）−２−ピラジンアミン、
６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（（３Ｒ）−３−ピペリジニル）−２−ピラジンアミン、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（４−モルホリニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（１−ピロリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
３−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−ピラジニル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール、
６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−４−ピペリジニル−２−ピラジンアミン、
１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジノール，
６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）−２−ピラジンアミン、
（３Ｓ）−１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−３−ピロリジノール、
Ｎ−３−アゼチジニル−６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジンアミン、
６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）−２−ピラジンアミン、
６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピペリジニル−２−ピラジンアミン、
６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−２−ピラジンアミン、
６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−エチル−２−ピラジンアミン、
６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピラジンアミン、
６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ピラジンアミン、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジンアミン、
６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−フェニル−２−ピラジンアミン、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（４−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（３−ピロリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（（３Ｓ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール、
４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（（３Ｒ）−３−ピペリジニル）−２−ピリミジンアミン、
４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン、
４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ピリミジンアミン、
１−（４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピリミジニル）−４−ピペリジンアミン、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−３−ピペリジニル）オキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジニル）オキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−３−ピペリジニル）オキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−３−ピペリジニル）オキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−３−ピペリジニル）オキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（（（３Ｓ）−４−メチリデン−３−ピペリジニル）オキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール、
１−（６−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−５−アミン、
Ｎ−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）プロパンアミド、
３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
メチル３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート、
３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド、
３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド、
３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド、
３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−Ｎ−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド、
１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−アミン、
１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン、
（Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール、
（Ｒ）−２−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−６−（５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン、
（Ｒ）−５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−（６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）、
１−（６−（５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）、
４−（５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピリジンアミン、
（３Ｓ）−１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピラジニル）−３−ピペリジンアミン、
Ｎ−シクロヘキシル−６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピラジンアミン、
（３Ｒ）−１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピラジニル）−３−ピペリジンアミン、
４−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピラジニル）−２−ピペラジノン、
６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−４−ピペリジニル−２−ピラジンアミン、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（４−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（（３Ｒ）−３−ピペリジニル）−２−ピラジンアミン、
６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（（３Ｒ）−３−ピロリジニル）−２−ピラジンアミン、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（４−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール、
２−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−４−ピペリジニル−４−ピリミジンアミン、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−ピペリジニルオキシ）−２−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール、
（３Ｒ）−１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピラジニル）−３−ピロリジンアミン、
５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（（３Ｓ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−３−（４−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インドール、
６−（５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピリジンアミン、
２−（５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ピリジンアミン、
５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−３−（５−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インドール、
５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−３−（６−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−インドール、
６−（５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール、
３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−３−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−インドール、
３−（６−メトキシ−２−ピラジニル）−５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−３−（６−（４−モルホリニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−３−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピリジニル）−１Ｈ−インドール、
１−（４−（５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
１−（６−（５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピリジニル）−２−ピロリジノン、または
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピラジンアミン、
である、化合物および薬学的に容認可能なその誘導体と、
その薬学的に容認可能な塩とから成る。
【０２２９】
本発明の別の態様は、
５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（４−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ピラジンアミン、
Ｎ−シクロプロピル−６−（３−（６−メトキシ−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ピラジンアミン、
５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ピペリジニル）オキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ピペリジニル）オキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ピペリジニル）オキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ピペリジニル）オキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
６−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−ピラジンアミン、
６−（３−（６−（２−フルオロエトキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ピラジンアミン、
１−（６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−４−ピペリジニル−２−ピラジンアミン、
６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（（３Ｒ）−３−ピペリジニル）−２−ピラジンアミン、
（４−（３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）メタノール、
１−メチルエチル３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルアミノ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート、
１−（６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
５−（４−（４−モルホリニル）フェニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
３−（６−（（８Ｒ）−５−アザスピロ［２．５］オクタ−８−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
５−（１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
５−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
３，５−ビス（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
１−（６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、
３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール、
３−（６−（（４Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール、
５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（４−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ピラジンアミン、
Ｎ−シクロプロピル−６−（３−（６−メトキシ−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ピラジンアミン、
５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ピペリジニル）オキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ピペリジニル）オキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ピペリジニル）オキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ピペリジニル）オキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
６−（３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−ピラジンアミン、
６−（３−（６−（２−フルオロエトキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ピラジンアミン、
１−（６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−４−ピペリジニル−２−ピラジンアミン、
６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（（３Ｒ）−３−ピペリジニル）−２−ピラジンアミン、
（４−（３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）メタノール、
１−メチルエチル３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルアミノ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート、
Ｎ−シクロプロピル−６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジンアミン、
５−（４−（４−モルホリニル）フェニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
３−（６−（（８Ｒ）−５−アザスピロ［２．５］オクタ−８−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
メチル３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート、
５−（１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
５−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール、
１−（６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピラジニル）−４−ピペリジンアミン、
３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、
３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール、
３−（６−（（４Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール、
３−（６−（（８Ｒ）−５−アザスピロ［２．５］オクタ−８−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、３，５−ビス（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、および
３−（６−（（８Ｓ）−５−アザスピロ［２．５］オクタ−８−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
である、化１および１′中の特定の着目する特異的化合物群と、
その薬学的に容認可能な塩と、
を含む。
【０２３０】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学組成物に関する。
【０２３１】
本発明の別の態様は、薬剤としての上の実施形態のいずれかに従った化合物の使用に関する。
【０２３２】
本発明の別の態様は、癌の治療のための薬剤の製造における、上の実施形態のいずれかに従った化合物の使用に関する。
【０２３３】
本発明の化合物は、概して、複数の不斉中心を有し得、典型的にラセミ混合物の形態で示される。本発明は、ラセミ混合物、部分的なラセミ混合物、ならびに別個の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することを意図する。
【０２３４】
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体的に標識化された本発明の化合物を含み、ここで１つ以上の原子は、同一の原子番号であるが、本質的に優勢である原子質量または質量番号とは異なる原子質量または質量番号を有する原子によって置換される。
【０２３５】
本発明の化合物への組み込みに好適な同位体の例としては、２Ｈおよび３Ｈ等の水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃ等の炭素、３８Ｃｌ等の塩素、１８Ｆ等のフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等のヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎ等の窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏ等の酸素、３２Ｐ等のリン、ならびに３５Ｓ等の硫黄が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２３６】
ある種の同位体的に標識化された本発明の化合物、例えば、放射性同位体を組み込む化合物は、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮して、この目的に特に有用である。
【０２３７】
重水素、すなわち、２Ｈ等のより重い同位体での置換は、より大きい代替的安定性からもたらされるある種の治療的利点、例えば、体内での半減期の延長または必要用量の低減を提供し得、故に幾つかの状況で好まれ得る。
【０２３８】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎ等の陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占領を試験するために、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。
【０２３９】
同位体的に標識化された本発明の化合物は、当業者に既知の従来の技術によって、または従来採用されていた標識化されていない試薬の代わりに、適切な同位体的に標識化された試薬を用いて、添付の実施例および調製で説明されるプロセスに類似したプロセスによって、概して、調製され得る。
【０２４０】
本発明に従った薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体的に置換され得る溶媒和物、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【０２４１】
本発明の特定の実施形態は、下の実施例で例示される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、複合体、溶媒和物、多形、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、およびそれらの他の誘導体を含む。特に指示がない限り、次の定義は、明細書および特許請求の範囲で見出される用語に適用される：
【０２４２】
用語「Ｈ」は、単一水素原子を示す。本ラジカルは、例えば、酸素原子に付着され、ヒドロキシルラジカルを形成し得る。
【０２４３】
用語「アルキル」が、単独または「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」等の他の用語内のいずれかにおいて、使用される時、１個から約１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐ラジカルを包含する。より好ましいアルキルラジカルは、１個から約６個の炭素原子を有する、「低級アルキル」ラジカルである。そのようなラジカルの実施例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、および同等物が挙げられる。さらにより好ましいのは、１個または２個の炭素原子を有する、低級アルキルラジカルである。用語「アルキレニル」は、メチレニルおよびエチレニル等の架橋二価アルキルラジカルを包含する。
【０２４４】
用語「アルケニル」は、２個から約１２個の炭素原子の少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐ラジカルを包含する。より好ましいアルケニルラジカルは、２個から約６個の炭素原子を有する、「低級アルケニル」ラジカルである。最も好ましい低級アルケニルラジカルは、２個から約４個の炭素原子を有する、ラジカルである。アルケニルラジカルの実施例として、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル、および４−メチルブテニルが挙げられる。用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、「シス」および「トランス」配座、または代替として、「Ｅ」および「Ｚ」配座を有する、ラジカルを包含する。
【０２４５】
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子等のハロゲンを意味する。
【０２４６】
用語「ハロアルキル」は、アルキル炭素原子のうちの任意の１つ以上が、上記に定義されるようなハロで置換される、ラジカルを包含する。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびペルハロアルキルを含む、ポリハロアルキルラジカルが、包含される。モノハロアルキルラジカルは、例えば、ラジカル中に、イオド、ブロモ、クロロ、またはフルオロ原子のいずれかを有し得る。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、同一のハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせのうちの２つ以上を有し得る。「低級ハロアルキル」は、１−６個の炭素原子を有する、ラジカルを包含する。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する、低級ハロアルキルラジカルである。ハロアルキルラジカルの実施例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが挙げられる。「ペルフルオロアルキル」は、全水素原子がフルオロ原子で置換されたアルキルラジカルを意味する。実施例として、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【０２４７】
用語「ハロアルケニル」は、アルケニル炭素原子のうちの任意の１つ以上が、上記に定義されるようなハロで置換されたラジカルを包含する。具体的には、モノハロアルケニル、ジハロアルケニル、およびペルハロアルケニルを含む、ポリハロアルケニルラジカルが包含される。「低級ハロアルケニル」は、２−６個の炭素原子を有する、ラジカルを包含する。さらにより好ましいのは、２個から３個の炭素原子を有する、低級ハロアルケニルラジカルである。ハロアルケニルラジカルの実施例として、トリフルオロプロペニルが挙げられる。
【０２４８】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１個から約１０個の炭素原子を有し、そのうちの任意の１個が、１つ以上のヒドロキシルラジカルで置換され得る、直鎖または分岐アルキルラジカルを包含する。より好ましいヒドロキシアルキルラジカルは、１個から６個の炭素原子および１つ以上のヒドロキシルラジカルを有する、「低級ヒドロキシアルキル」ラジカルである。そのようなラジカルの実施例として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、およびヒドロキシヘキシルが挙げられる。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する、低級ヒドロキシアルキルラジカルである。
【０２４９】
用語「シアノアルキル」は、１個から約１０個の炭素原子を有し、そのうちの任意の１個が、１つ以上のシアノラジカルで置換され得る、直鎖または分岐アルキルラジカルを包含する。より好ましいヒドロキシアルキルラジカルは、１個から６個の炭素原子および１個のシアノラジカルを有する、「低級シアノアルキル」ラジカルである。そのようなラジカルの実施例として、シアノメチルが挙げられる。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する、低級シアノアルキルラジカルである。
【０２５０】
用語「アルコキシ」は、それぞれ、１個から約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する、直鎖または分岐オキシ含有ラジカルを包含する。より好ましいアルコキシラジカルは、１個から６個の炭素原子を有する、「低級アルコキシ」ラジカルである。そのようなラジカルの実施例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する、低級アルコキシラジカルである。アルコキシラジカルはさらに、フルオロ、クロロ、またはブロモ等の１つ以上のハロ原子で置換され、「ハロアルコキシ」ラジカルを提供し得る。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する、低級ハロアルコキシラジカルである。そのようなラジカルの実施例として、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシが挙げられる。
【０２５１】
用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせて、１個のまたは２個の環を含有し、そのような環が、融合様式において、ともに付着され得る、炭素環芳香族系を意味する。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、およびインダニル等の芳香族ラジカルを包含する。より好ましいアリールは、フェニルである。「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、および低級アルキルアミノ等の１個から３個の置換基を有し得る。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
【０２５２】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和、部分的飽和、および不飽和ヘテロ原子含有環状ラジカルを包含し、ヘテロ原子は、窒素、硫黄、および酸素から選択され得る。−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−、または−Ｓ−Ｓ−部分を含有する環は、含まない。「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ等の１個から３個の置換基を有し得る。
【０２５３】
飽和複素環ラジカルの実施例として、１個から４個の窒素原子を含有する飽和３〜６員複素単環基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］、１個から２個の酸素原子および１個から３個の窒素原子を含有する飽和３〜６員複素単環基［例えば、モルホリニル］、１個から２個の硫黄原子および１個から３個の窒素原子を含有する飽和３〜６員複素単環基［例えば、チアゾリジニル］が挙げられる。部分的飽和ヘテロシクリルラジカルの実施例として、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、およびジヒドロチアゾリルが挙げられる。
【０２５４】
「ヘテロアリール」ラジカルとも称される、不飽和複素環ラジカルの実施例として、１個から４個の窒素原子を含有する、不飽和５〜６員単環基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］、酸素原子を含有する不飽和５〜６員複素単環基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリル等、硫黄原子を含有する不飽和５〜６員複素単環基、例えば、２−チエニル、３−チエニル等、１個から２個の酸素原子および１個から３個の窒素原子を含有する不飽和５〜６員複素単環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］、１個から２個の硫黄原子および１個から３個の窒素原子を含有する、不飽和５〜６員複素単環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が挙げられる。
【０２５５】
本用語はまた、複素環ラジカルが、アリールラジカルと融合／縮合される、ラジカル、１個から５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］、１個から２個の酸素原子および１個から３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］、１個から２個の硫黄原子および１個から３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］、ならびに１個から２個の酸素または硫黄原子を含有する飽和、部分的不飽和、および不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびジヒドロベンゾフリル］を包含する。好ましい複素環ラジカルとして、５〜１０員融合または非融合ラジカルが挙げられる。ヘテロアリールラジカルのより好ましい実施例として、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、およびピラジニルが挙げられる。他の好ましいヘテロアリールラジカルは、硫黄、窒素、および酸素から選択される、１個または２個のヘテロ原子を含有し、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、およびピラジニルから選択される、５〜６員ヘテロアリールである。
【０２５６】
非窒素含有ヘテロアリールの特定の実施例として、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、および同等物が挙げられる。
【０２５７】
部分的飽和および飽和ヘテロシクリルの特定の実施例として、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリル、および同等物が挙げられる。
【０２５８】
「複素環」は、少なくとも１個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個の他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲において見出される複素環の例は、次の：
【化２９】
2014500277.tif 000031
を含むが、これらに限定されない。
【０２５９】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、単独でまたは「カルボキシアルキル」等の他の用語とともに使用されるかどうかにかかわらず、−ＣＯ２Ｈを示す。
【０２６０】
用語「カルボニル」は、単独でまたは「アミノカルボニル」等の他の用語とともに使用されるかどうかにかかわらず、−（Ｃ＝Ｏ）−を示す。
【０２６１】
用語「アルキルカルボニル」は、アルキル基で置換されたカルボニルラジカルを示す。
【０２６２】
用語「アルコキシカルボニル」は、アルコキシ置換カルボニルを含有する、エステル基を示す。
【０２６３】
用語「アミノカルボニル」は、化−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を示す。
【０２６４】
用語「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」は、独立して、それぞれ、１個または２個のアルキルラジカルで置換されたアミノカルボニルラジカルを示す。より好ましいのは、アミノカルボニルラジカルに付着された前述のような低級アルキルラジカルを有する、「低級アルキルアミノカルボニル」である。
【０２６５】
用語「Ｎ−アリールアミノカルボニル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」は、それぞれ、１個のアリールラジカル、または１個のアルキルおよび１個のアリールラジカルで置換されたアミノカルボニルラジカルを示す。より好ましいのは、フェニルアミノカルボニルおよび置換フェニルアミノカルボニルである。
【０２６６】
用語「シクロアルキルアルケニル」は、シクロアルキル置換アルケニルラジカルを包含する。より好ましいシクロアルキルアルケニルラジカルは、２個から４個の炭素原子のアルケニル部分および５または６員シクロアルキルラジカルを有する、「５または６員シクロアルキルアルケニル」ラジカルである。さらにより好ましいのは、２個から３個の炭素原子のアルキル部分を有する、低級シクロアルキルアルケニルラジカルである。実施例として、シクロヘキシルエテニル等のラジカルが挙げられる。
【０２６７】
用語「ヘテロシクリルアルキレニル」は、複素環置換アルキルラジカルを包含する。より好ましいヘテロシクリルアルキレニルラジカルは、１個から６個の炭素原子のアルキル部分および５または６員ヘテロアリールラジカルを有する、「５または６員ヘテロアリールアルキレニル」ラジカルである。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子のアルキル部分を有する、低級ヘテロアリールアルキレニルラジカルである。実施例として、ピリジルメチルおよびチエニルメチル等のラジカルが挙げられる。
【０２６８】
用語「アラルキル」は、アリール置換アルキルラジカルを包含する。好ましいアラルキルラジカルは、１個から６個の炭素原子を有するアルキルラジカルに付着されたアリールラジカルを有する、「低級アラルキル」ラジカルである。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有するアルキル部分に付着された「フェニルアルキレニル」である。そのようなラジカルの実施例として、ベンジル、ジフェニルメチル、およびフェニルエチルが挙げられる。アラルキル中のアリールは、加えて、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル（ｈａｌｋｏａｌｋｙｌ）、およびハロアルコキシで置換され得る。
【０２６９】
用語「アルキルアミノ」は、アミノ基が、それぞれ、１個のアルキルラジカルおよび２個の独立アルキルラジカルで置換される、「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。より好ましいアルキルアミノラジカルは、窒素原子に付着された１個から６個の炭素原子の１個または２個のアルキルラジカルを有する、「低級アルキルアミノ」ラジカルである。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する、低級アルキルアミノラジカルである。好適なアルキルアミノラジカルは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎーエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎージエチルアミノ、および同等物等のモノまたはジアルキルアミノであってもよい。
【０２７０】
用語「アリールアミノ」は、Ｎ−フェニルアミノ等の１個または２個のアリールラジカルで置換されている、アミノ基を示す。アリールアミノラジカルはさらに、ラジカルのアリール環部分において置換され得る。
【０２７１】
用語「シクロアルキルアミノ」は、Ｎ−シクロヘキシルアミノ等の１個または２個のシクロアルキルラジカルで置換されいる、アミノ基を示す。シクロアルキルアミノラジカルはさらに、ラジカルのシクロアルキル環部分において置換され得る。
【０２７２】
用語「ヘテロアリールアミノ」は、Ｎ−チエニルアミノ等の１個または２個のヘテロアリールラジカルで置換されている、アミノ基を示す。「ヘテロアリールアミノ」ラジカルはさらに、ラジカルのヘテロアリール環部分において置換され得る。
【０２７３】
用語「ヘテロアリールアミノ」は、Ｎ−チエニルアミノ等の１個または２個のヘテロアリールラジカルで置換されている、アミノ基を示す。「ヘテロアリールアミノ」ラジカルはさらに、ラジカルのヘテロアリール環部分において置換され得る。
【０２７４】
用語「アラルキルアミノ」は、１個または２個のアラルキルラジカルで置換されている、アミノ基を示す。より好ましいのは、Ｎ−ベンジルアミノ等のフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノラジカルである。アラルキルアミノラジカルはさらに、アリール環部分において置換され得る。
【０２７５】
用語「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」および「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」は、それぞれ、アミノ基に対して、１個のアラルキルおよび１個のアルキルラジカル、または１個のアリールおよび１個のアルキルラジカルで置換されている、アミノ基を示す。
【０２７６】
用語「アルキルカルボニルアミノ」は、独立して、それぞれ、アルキルカルボニルラジカルで置換されたアミノラジカルを示す。より好ましいのは、カルボニルアミノラジカルに付着された前述のような低級アルキルラジカルを有する、「低級アルキルカルボニルアミノ」である。
【０２７７】
用語「アリールカルボニルアミノ」は、独立して、それぞれ、アリールカルボニルラジカルで置換されたアミノラジカルを示す。より好ましいのは、「フェニルカルボニルアミノ」である。
【０２７８】
用語「アラルキルカルボニルアミノ」は、独立して、それぞれ、アラルキルカルボニルラジカルで置換されたアミノラジカルを示す。より好ましいのは、カルボニルアミノラジカルに付着された前述のような低級アルキルラジカルを有する、「低級アラルキルカルボニルアミノ」である。より好ましいのは、ベンジルカルボニルアミノラジカルである。
【０２７９】
用語「アミノアルキル」は、１個から約１０個の炭素原子を有し、そのうちの任意の１個が、１つ以上のアミノラジカルで置換され得る、直鎖または分岐アルキルラジカルを包含する。より好ましいアミノアルキルラジカルは、１個から６個の炭素原子および１個以上のアミノラジカルを有する、「低級アミノアルキル」ラジカルである。そのようなラジカルの実施例として、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、およびアミノヘキシルが挙げられる。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する、低級アミノアルキルラジカルである。
【０２８０】
用語「アルキルアミノアルキル」は、アルキルアミノラジカルで置換されたアルキルラジカルを包含する。より好ましいアルキルアミノアルキルラジカルは、１個から６個の炭素原子のアルキルラジカルを有する、「低級アルキルアミノアルキル」ラジカルである。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子のアルキルラジカルを有する、低級アルキルアミノアルキルラジカルである。好適なアルキルアミノアルキルラジカルは、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎージエチルアミノメチル、および同等物等、モノまたはジアルキル置換され得る。
【０２８１】
用語「カルボキシアルキル」は、１個から約１０個の炭素原子を有し、そのうちの任意の１個が、１つ以上のカルボキシラジカルで置換され得る、直鎖または分岐アルキルラジカルを包含する。より好ましいカルボキシアルキルラジカルは、１個から６個の炭素原子および１個のカルボキシラジカルを有する、「低級カルボキシアルキル」ラジカルである。そのようなラジカルの実施例として、カルボキシメチル、カルボキシプロピル、および同等物が挙げられる。さらにより好ましいのは、１個から３個のＣＨ２基を有する、低級カルボキシアルキルラジカルである。
【０２８２】
用語「アリールオキシ」は、随意に、酸素原子に付着される、上記に定義されるような置換アリールラジカルを包含する。そのようなラジカルの実施例として、フェノキシが挙げられる。
【０２８３】
用語「アラルコキシ」は、酸素原子を通して、他のラジカルに付着される、オキシ含有アラルキルラジカルを包含する。より好ましいアラルコキシラジカルは、随意に、前述のような低級アルコキシラジカルに付着された置換フェニルラジカルを有する、「低級アラルコキシ」ラジカルである。
【０２８４】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、随意に、酸素原子に付着された上記に定義されるような置換ヘテロアリールラジカルを包含する。
【０２８５】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、随意に、酸素原子に付着された上記に定義されるような置換ヘテロシクリルラジカルを包含する。
【０２８６】
用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、酸素原子を通して、他のラジカルに付着される、オキシ含有ヘテロアリールアルキルラジカルを包含する。より好ましいヘテロアリールアルコキシラジカルは、随意に、前述のような低級アルコキシラジカルに付着された置換ヘテロアリールラジカルを有する、「低級ヘテロアリールアルコキシ」ラジカルである。
【０２８７】
用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環基を含む。好ましいシクロアルキル基として、Ｃ３−Ｃ６環が挙げられる。より好ましい化合物として、シクロペンチル、シクロプロピル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【０２８８】
「ベンゾ基」は、単独でまたは組み合わせて、二価ラジカルＣ４Ｈ４＝を意味し、そのうちの１つの表現は、近接して別の環に付着されると、ベンゼン様環（例えば、テトラヒドロナフチレン、インドール、および同等物である）を形成する、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０２８９】
用語「オキソ」は、基＝Ｏ（カルボニルにおけるように）を表す。
【０２９０】
「薬学的に許容される塩」は、従来の手段によって調製された塩を意味し、当業者に周知である。「薬理学的に許容される塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を含むが、これらに限定されない、無機酸および有機酸の塩基性塩を含む。本発明の化合物がカルボキシ基等の酸性官能基を含む場合、カルボキシ基の適切な薬学的に許容される陽イオン対は当業者に周知であり、アルカリ陽イオン、アルカリ土類陽イオン、アンモニウム陽イオン、第４級アンモニウム陽イオン等を含む。「薬理学的に許容される塩」のさらなる例については、下およびＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照されたい。
【０２９１】
「飽和の、部分的に飽和の、または不飽和の」は、水素で飽和されている置換基、水素で全く飽和されていない置換基、および水素で部分的に飽和されている置換基を含む。
【０２９２】
「脱離基」は、概して、アミン、チオール、またはアルコール求核試薬等の求核試薬によって容易に置換可能な基に言及する。かかる脱離基は、当技術分野で周知である。かかる脱離基の例としては、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ‐ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフラート、トシル酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい脱離基は、適切な場合には、本明細書に示されている。
【０２９３】
「保護基」は、概して、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等の選択された反応基を、求核、求電子、酸化、還元等の進行中の望ましくない反応から保護するために使用される、当技術分野で周知の基に言及する。好ましい保護基は、適切な場合には、本明細書に示されている。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等が挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例としては、（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等で任意に置換され得る）ベンジル、オルト−メチルベンジル、トリチル、およびベンズヒドリル、ならびにホスホニウム塩およびアンモニウム塩等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニル等が挙げられる。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキル基（好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する。）の例としては、シクロヘキセニルメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等が含まれる。保護基の混合物は、同一のアミノ基を保護するために使用され得、例えば第一級アミノ基はアラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方によって保護され得る。アミノ保護基は、それらが結合された窒素とともに、複素環を形成し、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル等を形成することもでき、この場合、これらの複素環基は、隣接するアリールおよびシクロアルキル環をさらに含み得る。加えて、複素環基は、ニトロフタルイミジル等、一置換、二置換または三置換されてもよい。アミノ基は、酸化等の望ましくない反応に対し、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の付加塩の形成によって保護されてもよい。アミノ保護基の多くはまた、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのにも好適である。例えば、アラルキル基である。アルキル基も、ｔｅｒｔ−ブチル等、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのに好適な基である。
【０２９４】
シリル保護基は、１個以上のアルキル、アリール、およびアラルキル基で任意に置換されたケイ素原子である。好適なシリル保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタン、およびジフェニルメチルシリルが含まれるが、これらに限定されない。アミノ基のシリル化は、モノ−またはジ−シリルアミノ基を提供する。アルコール化合物のシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体をもたらし得る。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、不連続の反応ステップとしてまたはアルコール基との反応中にインサイツでのいずれかにおいて、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬での処理によって容易に遂行される。好適なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリルまたはこれらのイミダゾールもしくはＤＭＦとの組み合わせ生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去の方法は、当業者に周知である。これらのアミン誘導体の、対応するアミノ酸、アミノ酸アミド、またはアミノ酸エステルからの調製方法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学の技術分野の当業者に周知である。
【０２９５】
保護基は、分子の残部に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当技術分野で周知であり、酸加水分解、水素化分解等を含む。好ましい方法は、アルコール、酢酸等またはそれらの混合物等の好適な溶媒系中で、パラジウム炭素を利用する水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去等の、保護基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレン等の好適な溶媒系中で、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸を利用して除去され得る。得られたアミノ塩は、容易に中和されて遊離アミンを産出することができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル等のカルボキシ保護基は、当業者に周知である加水分解および水素化分解条件下で除去され得る。
【０２９６】
本発明の化合物は、環状および非環状アミジン、ならびにグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基等の互変異性形態で存在し得る基を含有し得ることに留意すべきであり、それらは例えば、次の例で例示され、
【化３０】
2014500277.tif 000032
本明細書においては１つの形態が命名され、記載され、表示されおよび／または特許請求されているが、すべての互変異性形態は、かかる命名、記載、表示および／または特許請求の範囲に本質的に含まれることが意図されている。
【０２９７】
本発明の化合物のプロドラッグも、本発明によって企図されている。プロドラッグは、患者へのプロドラッグの投与後、加水分解、代謝等の体内生理作用によって化学修飾されて本発明の化合物になる活性化合物または不活性化合物である。プロドラッグを作製することおよび使用することに関与する適合性および技術は、当業者に周知である。エステル類を含むプロドラッグの一般的考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等、種々のエステル類が挙げられる。アミン類は、遊離薬物およびホルムアルデヒドを体内で放出するエステラーゼによって開裂されたアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９，０５１（ＳｌｏａｎａｎｄＬｉｔｔｌｅ、１９８１年１１月４日）は、マンニッヒ系ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの調製および使用を開示している。
【０２９８】
本明細書および特許請求の範囲は、「…および…から選択された」および「は、…または…である」という言い回しを使用する種の列挙（時にマーカッシュグループと称される）を含有する。この言い回しが本出願において使用される場合、特に指示しない限り、このグループ全体、またはそのあらゆる単一メンバー、またはそのあらゆるサブグループを含むことが意図されている。この言い回しの使用は、簡略化目的にすぎず、個々の要素またはサブグループの必要に応じた除去を限定することを多少なりとも意図されていない。
【０２９９】
実用性および使用方法
本発明の態様は、細胞中のＰｉｍキナーゼ活性を阻害するための方法であって、細胞を有効量の化１−４の化合物と接触させることを備える、方法である。
【０３００】
本発明の別の態様は、Ｐｉｍキナーゼ活性の調節によって、病状を治療するための方法であって、有効量の化１−４の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを備える、方法を提供する。
【０３０１】
本発明の別の実施形態は、患者における癌性病変を治療するための方法であって、患者内のＰｉｍキナーゼ活性を阻害するために有効な量の化１−４の化合物を備える、組成物を患者に投与することを備える、方法を提供する。
【０３０２】
本発明の別の実施形態は、患者における癌性病変を治療するための方法であって、癌は、前立腺、頭頚部、またはリンパ腫であって、患者内のＰｉｍキナーゼ活性を阻害するために有効な量の化１−４の化合物を備える、組成物を患者に投与することを備える、方法を提供する。
【０３０３】
本発明の別の態様は、癌の治療のための薬剤の製造において、化Ｉ−４の化合物のうちの任意の１つの使用を提供する。
【０３０４】
投与および薬学的組成物
概して、本発明の化合物は、類似の有用性を果たす薬剤にとって一般に認められる投与様式のいずれかにより、治療的有効量で投与され得る。本発明の化合物の実際量、すなわち、活性成分の実際量は、治療されるべき疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力、投与経路および投与形態、ならびに他の要因等の多数の要因に依存する。
【０３０５】
式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、１日当たり約０．１〜１０００ｍｇの範囲とすることができる。
【０３０６】
概して、本発明の化合物を、次の経路のうちのいずれか１つにより、薬学的組成物として投与することができる：経口投与、全身投与（例えば、経皮的投与、経鼻的投与、または坐薬による投与）、または非経口投与（例えば、筋肉内投与、静脈内投与、または皮下投与）。好ましい投与方法は、簡便な１日の投与計画を使用する経口投与であり、苦痛の程度に従って調節され得る。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固形、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、またはあらゆる他の適切な組成物の形態をとることができる。
【０３０７】
製剤の選択は、薬剤投与の様式（例えば、経口投与については、錠剤、丸薬、またはカプセル形態の製剤が好まれる。）および薬剤物質の生物学的利用能等の種々の要因に依存する。近年、特に乏しい生物学的利用能を示す薬剤のために、その表面積の増加、すなわち粒径の減少により、生物学的利用能を増加させることができる原理に基づく、薬学的製剤が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が巨大分子の架橋マトリックスに支持された、１０〜１，０００ｎｍの範囲のサイズの粒子を有する薬学的製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、薬剤物質が表面改質剤の存在下でナノ粒子（平均粒子サイズ４００ｎｍ）に微粉砕され、次いで、非常に高い生物学的利用能を示す薬学的製剤をもたらすように液体媒体中に分散された医薬製剤の製造を記載している。
【０３０８】
組成物は、概して、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた本発明の化合物からなる。許容される賦形剤は、無毒性の援助投与であり、かつ本発明の化合物の治療的利益に不都合な影響を及ぼさない。かかる賦形剤は、あらゆる固形、液体、半固形、またはエアロゾル組成物の場合、当業者が概して入手可能な気体賦形剤であってもよい。
【０３０９】
固形薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等が含まれる。液体および半固形賦形剤には、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油由来、動物由来、植物由来、または合成由来の油が含まれ、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等の種々の油から選択されてもよい。好ましい液体担体、特に注射溶液に好ましい液体担体には、水、生理食塩水、含水デキストロース、およびグリコールが含まれる。
【０３１０】
本発明の化合物をエアロゾル形態で分散するために、圧縮ガスを使用してもよい。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。
【０３１１】
他の好適な薬学的賦形剤、およびこれらの製剤はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈ  ｅｄ．，１９９５）に記載されている。
【０３１２】
製剤中の化合物のレベルは、当業者によって採用される全範囲内で変動し得る。典型的には、製剤は、重量パーセント（ｗｔ％）を基礎として、総製剤に基づいて、本発明の化合物の約０．０１−９９．９９重量％を含有し、残部は、１つ以上の好適な医薬賦形剤である。好ましくは、化合物は、約１−８０重量％のレベルで存在する。
【０３１３】
組み合わせ
本発明の化合物は、単独活性医薬品として投与することができるが、それらはまた、１つ以上の本発明の化合物または他の剤と組み合わせて使用することができる。組み合わせとして投与される時、治療薬は、同時に、または連続して、異なる時間に投与される、別個の組成物として製剤化することができる、あるいは治療薬は、単一組成物として与えられることができる。
【０３１４】
語句「同時療法」（または、「組み合わせ療法」）は、本発明の化合物および別の医薬品の使用を定義する際、薬物の組み合わせの有益な効果を提供するであろう計画における、連続様式での各剤の投与を包含することが意図され、かつ固定比のこれらの活性剤を有する単一カプセルにおいて、または各剤に対して複数の別個のカプセルにおいて等、実質的に同時様式において、これらの剤の同時投与を包含するようにも意図される。
【０３１５】
具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法あるいは細胞増殖抑制剤または細胞毒性薬等による、異常増殖の防止もしくは治療における、当業者に公知の付加的療法と併用されてもよい。
【０３１６】
固定用量として製剤化される場合、そのような組み合わせ生成物は、許容される投薬範囲内で本発明の化合物を採用する。化Ｉの化合物はまた、組み合わせ製剤が、不適切である時、連続して、公知の抗癌剤または細胞毒性薬とともに投与されてもよい。本発明は、投与の順序に限定されず、本発明の化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒性薬の投与に先立って、それと同時に、またはその後に、投与されてもよい。
【０３１７】
現在、原発腫瘍の標準的治療は、外科的切除の後に、放射線またはＩＶ投与による化学療法のいずれかが続く。典型的化学療法計画は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、または微小管毒のいずれかから成る。使用される化学療法用量は、最大耐量を僅かに下回るものであって、したがって、用量制限毒性として、典型的には、吐き気、嘔吐、下痢、毛髪喪失、好中球減少症、および同等物が挙げられる。
【０３１８】
組み合わせ薬物化学療法によって、異常増殖の治療のために選択されるであろう、臨床評価および臨床前開発において、商業用使用に利用可能な数多くの抗新生物薬剤が存在する。そのような抗新生物薬剤は、いくつかの主要分類、すなわち、抗生物質型剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型剤、およびその他の剤の分類に分けられる。
【０３１９】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る、第１の抗新生物薬剤群は、代謝拮抗型／チミジレートシンターゼ阻害剤抗新生物薬剤から成る。好適な代謝拮抗抗新生物薬剤は、限定されないが、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチホリン酸、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン複合体、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、吉富ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２′−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキセート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化学ＰＬ−ＡＣ、武田ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬ＵＦＴ、およびウリシチンから成る群から選択され得る。
【０３２０】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る、抗新生物薬剤の第２の群は、アルキル化型抗新生物薬剤から成る。好適なアルキル化型抗新生物薬剤は、限定されないが、塩野義２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、湧永ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、住友ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞増殖抑制剤、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン、ＵｎｉｍｅｄＧ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン、およびトリメラモールから成る群から選択され得る。
【０３２１】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る、抗新生物薬剤の第３の群は、抗生物質型抗新生物薬剤から成る。好適な抗生物質型抗新生物薬剤は、限定されないが、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ−３、日本曹達アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシン−Ａ、ビスカベリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、塩野義ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノゲン、エルサミシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａｌｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、藤沢ＦＫ−９７３、ホストリエシン、藤沢ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリホージン、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオネクチン、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリンダマイシンＡ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウェンマイシン、住友ＳＭ−５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、武田ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、ソラジン、トリクロザリンＡ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２４、およびゾルビシンから成る群から選択され得る。
【０３２２】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る、第４の抗新生物薬剤は、チューブリン相互作用薬剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、およびホルモン剤を含む、抗新生物薬剤のその他の群から成り、限定されないが、α−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、杏林ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンジオスタット、アンキノマイシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒボロン−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェナー、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール、キュラダーム、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマーＤＭ−３４１、東洋ファルマーＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン、酢酸エリプチニウム、ツムラＥＰＭＴＣ、エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、藤沢ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクアダフニン、中外ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ  ＧＲ−６３１７８、グリホランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ  ＨＯ−２２１、ホモハリングトニン、ヒドロキシウレア、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、大塚Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ロイコレグリン、イオニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）  ＭＡＰ、マリシン、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロア��ニン、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクトレオチド、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、ＩｎｖｉｔｒｏｎプロテアーゼネクシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ  ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、サントリーＳＵＮ０２３７、サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、帝人ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ  ＫｏｄａｋＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、帝人ＴＴ−８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノリド、および山之内ＹＭ−５３４から成る群から選択される。
【０３２３】
代替として、本化合物はまた、エースマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビン、オクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、ストロンチウム−８９クロリド、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、サイマルファシン、サイロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリックス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジクオン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（日本薬品開発）、ＨＥＲ−２およびＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（田辺）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダール等の他の抗新生物薬剤との同時療法において使用され得る。
【０３２４】
代替として、本化合物はまた、ＣＤＫ阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、Ｐｉ３ｋ阻害剤、およびＡｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤を含む、他のキナーゼ阻害剤等、他の剤との同時療法において使用され得る。
【０３２５】
合成方法
本発明の化合物は、方式１−１４の以下の手順に従って、調製されることができ、置換基は、注記されない限り、上記化１−４に対して定義されるように構成されるようなものである。
【化３１】
2014500277.tif 000033
【０３２６】
置換複素環化合物は、方式１に記載の方法に従って、調製することができる。任意の不安定ヘテロ原子（式中、Ｐは、保護基である）の保護は、ＴＨＦ中のｐ−ＴＳＡ存在下における、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとの反応物を介したＴＨＰ等の公知の保護基の化学的性質によって達成することができる。ＤＭＦ中にヨウ化銅（Ｉ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４を伴う、置換（アルキルスズ）化合物（例えば、Ｍｅ３Ｓｎ−Ｒ１）との結合は、初期置換を提供する。ＨＣｌ等による脱保護後の鈴木結合は、所望の化合物を提供する。
【化３２】
2014500277.tif 000034
【０３２７】
本発明の化合物は、以下の一般方法によって調製することができる。ＤＭＦ中にヨウ化銅（Ｉ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４を伴う置換（アルキルスズ）化合物との結合は、初期置換を提供する（式中、Ｑは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、または９員ヘテロアリール等のクロロ置換環である）。Ｒ１における置換は、標準的芳香族置換の化学的性質を使用して達成することができる。例えば、クロロ置換芳香族環のアミノ化は、ジシクロヘキシル（２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ＲｕＰｈｏｓプレ触媒、基剤、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドによる処理によって提供されることができ、ＴＨＦ等の好適な溶媒中の第２級アミンは、所望の化合物を提供する。第１級アミンに関しては、ｐ−ジオキサン等の好適な溶媒中におけるアミンＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒、基剤、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィンによる処理が、所望の化合物を提供する。
【化３３】
2014500277.tif 000035
【０３２８】
本発明の化合物は、以下の一般方法によって調製することができる。１，４−ジオキサン等の無水溶媒中のビス（ピナコラト）ジボロン、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｘｐｈｏｓ、およびＫＯＡｃによるブロモ化合物の処理は、ボロン酸エステル中間体を提供する。アリールハロゲン化物またはヘテロアリールハロゲン化物との鈴木結合は、所望の化合物を提供する。
【化３４】
2014500277.tif 000036
【０３２９】
インダゾールは、以下の一般方法によって調製することができる。約室温における温度での、トルエン等の溶媒中における、ブロモ置換環出発材料の４−フルオロ−３−ホルミルフェニルボロン酸等のボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）等のパラジウム触媒との結合は、Ｒ置換ベンズアルデヒドを提供する。ホルミル誘導体のインダゾールへの変換は、５０℃を上回る、好ましくは、１００℃を上回る、より好ましくは、約１２０℃の温度における、ヒドラジン水和物による処理等によって達成される。Ｉ２の塩基性溶液による処理等によるヨウ素化は（好ましくは、基剤は、約室温の温度におけるＮａＯＨである）、３−イオドインダゾールを提供する。ＴＨＦ中におけるｐ−ＴＳＡの存在下での３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとの反応物を介したＴＨＰ等による不安定窒素の保護は、保護インダゾールを提供する。
【化３５】
2014500277.tif 000037
【０３３０】
置換インダゾールの調製は、以下の一般方法によって調製することができる。ＤＭＦ中にＣｕＩおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム触媒を伴う、３−イオドピラゾールの置換（アルキルスズ）化合物との結合は、初期置換（式中、Ｑは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、または９員ヘテロアリール等のクロロ置換環）を提供する。Ｒ１における置換は、標準的芳香族置換の化学的性質を使用して達成することができる。例えば、クロロ置換芳香族環のアミノ化は、ジシクロヘキシル（２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ＲｕＰｈｏｓプレ触媒、基剤、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドによる処理によって提供されることができ、ＴＨＦ等の好適な溶媒中の第２級アミンは、所望の化合物を提供する。第１級アミンに関しては、ｐ−ジオキサン等の好適な溶媒中におけるアミンＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒、基剤、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィンによる処理が、保護化合物を提供する。ＨＣｌ等による脱保護は、所望の化合物を提供する。代替として、ＤＭＦ中にＣｕＩおよびそのようなＰｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム触媒を伴う、３−イオド−ピラゾールのＲ１−置換（アルキルスズ）化合物との結合は、保護インダゾールを提供する。ＨＣｌ等による脱保護は、所望の化合物を提供する。
【化３６】
2014500277.tif 000038
【０３３１】
置換ピラジンスズ化合物（式中、Ａは、エーテル、アミン、芳香族環である）の調製は、以下の一般方法によって調製することができる。例えば、ＤＭＦ等の溶媒中の２，６−ジクロロピラジン、アミン、炭酸カリウム等の基剤の混合物は、約室温の温度に到達し、Ａ−置換ピラジンを提供する。室温未満の温度、好ましくは、約０℃での、ＴＨＦ等の溶媒中における水素化トリ−ｎ−ブチルスズおよびＬＤＡの置換ピラジンへの添加は、所望のスズ化合物を提供する。
【化３７】
2014500277.tif 000039
【０３３２】
保護インドールは、以下の方法によって調製することができる。５０℃を上回る、好ましくは、約１００℃を上回る、より好ましくは、約１２５℃の温度における、トルエン等の溶媒中に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等のパラジウム触媒、および基剤、例えば、Ｎａ２ＣＯ３を伴う、ＲＸ（式中、Ｘは、ブロモ）によるボロン酸エステルの処理は、所望の中間体を提供する。前述（方式４）のようなヨウ素化およびＴｓＣｌ等による保護、ならびにＮａＨ等の基剤は、所望の保護３−イオドインドール（Ｐ＝トシル）を提供する。
【化３８】
2014500277.tif 000040
【０３３３】
置換インドールの調製は、以下の方法によって調製することができる。保護３−ブロモインドールは、約室温の温度での、ＤＭＦ等の溶媒中における基剤、例えば、カリウム水酸化物およびＮＢＳの添加等の臭素化によって、調製することができる。ＮａＨ等の基剤およびＴｓＣｌの処理は、保護インドール（Ｐ＝トシル）を提供する。方式３に説明されるようなボロン酸誘導体への変換およびハロアリール化合物（式中、Ｘは、クロロ）との結合後の脱保護は所望のインドール、を提供する。
【化３９】
2014500277.tif 000041
【０３３４】
置換インドールの調製は、以下の方法によって調製することができる。ＣｕＩおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム触媒を伴う、ＤＭＦ等の溶媒中におけるトリブチルスタニル化合物等のＲ１置換トリアルキルスズ化合物は、所望の保護Ｒ１置換インドールを提供する。反応は、室温を上回る温度、好ましくは、約５０℃を上回る温度、より好ましくは、約８０℃に維持される。代替として、Ｑ−置換トリブチルスタニル−化合物は、類似の化学的性質を使用して組み込まれることができる（式中、Ｑは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、または９員ヘテロアリール等のクロロ置換環である）。クロロ基における置換は、方式５に説明される方法を使用して達成することができる。脱保護は、本発明の所望の化合物を提供する。
【化４０】
2014500277.tif 000042
【０３３５】
本発明の化合物は、以下の一般方法によって調製することができる。置換複素環化合物は、方式１に記載の方法に従って、調製することができる。ＴＨＦ中のｐ−トルエンスルホン酸の存在下における、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとの反応物を介したＴＨＰ等の任意の不安定窒素原子の保護は、保護ハロ置換インダゾールを提供する。代替として、当技術分野において公知の他のアミノ保護基が、使用することができる。ＤＭＦ中にヨウ化銅（Ｉ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４を伴う、置換（アルキルスズ）化合物との結合は、３位におけるピラジン置換を提供する（式中、Ａは、エーテル、アミン、芳香族、または環）。ＨＣｌ等による脱保護後の鈴木結合は、所望の化合物を提供する。
【０３３６】
本発明の化合物は、代替一般方法によって調製することができる。ＤＭＦ中にＣｕＩおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４を伴う置換（アルキルスズ）化合物との結合は、初期置換を提供する。ピラジン環（式中、Ａは、エーテル、アミン、芳香族、または環）における置換は、標準的芳香族置換の化学的性質を使用して達成することができる。例えば、クロロ置換芳香族環のアミノ化は、ジシクロヘキシル（２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ＲｕＰｈｏｓプレ触媒、基剤、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドによる処理によって提供されることができ、ＴＨＦ等の好適な溶媒中の第２級アミンは、所望の化合物を提供する。第１級アミンに関しては、ｐ−ジオキサン等の好適な溶媒中におけるアミンＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒、基剤、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィンによる処理は、所望の化合物を提供する。
【０３３７】
本発明の化合物は、以下の代替一般方法によって調製することができる。５−ブロモ−３−ピラジン化合物の１，４−ジオキサン等の無水溶媒中のビス（ピナコラト）ジボロン、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｘｐｈｏｓ、およびＫＯＡｃによる処理は、５−ボロン酸エステル中間体を提供する。鈴木結合後の脱保護は、所望の化合物を提供する。
【化４１】
2014500277.tif 000043
【０３３８】
本発明のインダゾールは、以下の一般方法によって調製することができる。約室温の温度でのトルエン等の溶媒中における、ブロモフェニル出発材料の４−フルオロ−３−ホルミルフェニルボロン酸等のボロン酸ならびに炭酸ナトリウムおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）等のパラジウム触媒との結合は、ホルミル置換ビフェニルを産生する。ホルミル誘導体のインダゾールへの環化は、５０℃を上回る、好ましくは、１００℃を上回る、より好ましくは、約１２０℃の温度において、ヒドラジン水和物による処理によって達成される。ヨウ素の塩基性溶液による処理等によるヨウ素化は（好ましくは、基剤は、約室温の温度におけるナトリウム水酸化物）、３−イオド−インダゾールを提供する。ＴＨＦ中のｐ−トルエンスルホン酸の存在下における３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとの反応物を介した不安定窒素の保護は（例えば、Ｐは、ＴＨＰである）、保護インダゾールを提供する。ＤＭＦ中にＣｕＩおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４を伴う、置換（アルキルスズ）化合物との結合は、初期置換を提供する。代替として、Ｒ１（式中、Ｒ１は、置換ピラジン）における置換は、標準的芳香族置換の化学的性質を使用して、達成することができる。例えば、クロロ置換ピラジン環のアミノ化は、ジシクロヘキシル（２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ＲｕＰｈｏｓプレ触媒、基剤、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドによる処理によって提供されることができ、ＴＨＦ等の好適な溶媒中の第２級アミンは、所望の化合物を提供する。第１級アミンに関しては、ｐ−ジオキサン等の好適な溶媒中におけるアミンＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒、基剤、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィンによる処理が、保護化合物を提供する。酸、好ましくは、ＨＣｌによる処理等による脱保護は、所望の化合物を提供する。
【化４２】
2014500277.tif 000044
【０３３９】
本発明の化合物は、以下の一般方法によって調製することができる。ＤＭＦ中にＣｕＩおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム触媒を伴う、３−イオドインダゾールの置換（アルキルスズ）ピリミジンとの結合は、初期３−ピリミジニルインダゾールを提供する。Ｒ１における置換は、標準的芳香族置換の化学的性質を使用して達成することができる。例えば、クロロ置換ピリミジンのアミノ化は、ジシクロヘキシル（２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ＲｕＰｈｏｓプレ触媒、基剤、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドによる処理によって提供されることができ、ＴＨＦ等の好適な溶媒中の第２級アミンは、所望の化合物を提供する。第１級アミンに関しては、ｐ−ジオキサン等の好適な溶媒中におけるアミンＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒、基剤、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィンによる処理が、所望の保護化合物を提供する。酸、好ましくは、ＨＣｌ等による脱保護は、所望の化合物を提供する。
【化４３】
2014500277.tif 000045
【０３４０】
置換インドール（式中、Ｒ１Ａは、前述のようなものである）の調製、以下の方法によって調製することができる。ＣｕＩおよびパラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を伴う、ＤＭＦ等の溶媒中におけるトリブチルスタニル−２−クロロピラジンによる方式７からの３−イオドインドールの処理は、２−クロロピラジン置換インドールを提供する。反応は、室温を上回る温度、好ましくは、約５０℃を上回る温度、より好ましくは、約８０℃に維持される。代替として、置換ピラジニルトリブチルスタニル−化合物は、類似の化学的性質を使用して、組み込まれることができる。クロロ基は、方式５に説明される化学的性質を使用して置き換えられることができる。脱保護は、本発明の所望の化合物を提供する。
【化４４】
2014500277.tif 000046
【０３４１】
３−置換ピラジニル−５−ジフルオロフェニルインドールの調製は、以下の方法によって調製することができる。保護３−ブロモインドールは、約室温の温度での、ＤＭＦ等の極性非プロトン溶媒中における、基剤、例えば、カリウム水酸化物、およびＮＢＳの添加等による、５−（２，６−ジフルオロフェニル）インドールの臭素化によって調製することができる。基剤、例えば、ＮａＨ、およびＴｓＣｌによる処理等によるＮ１窒素の保護は、トシル保護インドールを提供する。３−ブロモ−インドールの対応するボロン酸誘導体への変換は、方式８に説明されるように進められる。置換ピラジンとの結合（方式１３）は、所望のインドールを提供する。
【０３４２】
方式１−１４に定義される出発化合物はまた、必要に応じて、保護形態において、および／または塩形成基が存在し、塩形態における反応が可能であることを条件とし、塩の形態において、官能基とともに提示されてもよい。そのように所望される場合、化１−４のある化合物は、化１−４の別の化合物またはそのＮ−酸化物に変換することができる；化１−４の化合物は、塩に変換することができる；化１−４の化合物の塩は、遊離化合物または別の塩に変換することができる；および／または化１−４の異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離することができる。
【０３４３】
Ｎ−酸化物は、約０℃〜室温等の約−１０〜３５℃の温度で、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、化１−４の化合物を水素過酸化物または過酸、例えば、３−クロロペルオキシ−安息香酸と反応させることによって、公知の様式において、達成することができる。
【０３４４】
１つ以上の他の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトが、反応に関与すべきではないため、化１−４の化合物あるいは化１−４の化合物の合成において保護される、もしくは保護される必要がある場合、これらは、通常、ペプチド化合物、およびまた、セファロスポリン類およびペニシリン類、ならびに核酸誘導体および糖類等の合成において使用されるような基である。
【０３４５】
保護基は、前駆体中に既に存在していてもよく、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似反応等、望ましくない二次反応から官能基を保護するはずである。保護基の特性は、容易に、すなわち、望ましくない二次反応物を伴わずに、典型的には、加溶媒分解、還元、光分解によって、または、例えば、生理学的条件に類似する条件下における酵素活性によっても、除去につながることと、最終生成物中に存在しないことである。専門家は、どの保護基が、前述および後述の反応と好適であるかを把握している、または容易に確立できる。
【０３４６】
そのような保護基によるそのような官能基の保護、保護基自体、およびその除去反応は、例えば、Ｊ．  Ｆ．  Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ，  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３、  ｉｎ  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、  ｉｎ  “Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；  Ｖｏｌｕｍｅ  ３  （ｅｄｉｔｏｒｓ：  Ｅ．  Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、ｉｎ  “Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”  （Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），  Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｖｏｌｕｍｅ  １５／１，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４，  ｉｎ  Ｈ．−Ｄ．  Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，  “Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，  Ｐｅｐｔｉｄｅ，  Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”  （Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，  ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  ｐｒｏｔｅｉｎｓ），  Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，  ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２、および  ｉｎ  Ｊｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，  “Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：  Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ”  （Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：  ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４等の標準的参考研究において説明されている。
【０３４７】
所望に応じて実施される付加的プロセスステップでは、反応に関与すべきではない出発化合物の官能基は、非保護形態で存在してもよく、または、例えば、「保護基」に関して前述の保護基のうちの１つ以上によって、保護されてもよい。保護基は、次いで、全体的または部分的に、本明細書に説明される方法のうちの１つに従って除去される。
【０３４８】
塩形成基を伴う、化１−４の化合物の塩は、それ自体は、公知の様式で調製され得る。化１−４の化合物の酸付加塩は、したがって、酸または好適な陰イオン交換試薬による処理によって、得られ得る。２個の酸分子（例えば、化１−４の化合物のジハロゲニド）を伴う塩はまた、化合物あたり１個の酸分子を伴う塩（例えば、モノハロゲニド）に変換され得る。これは、融解物へと加熱することによって、または、例えば、上昇した温度、例えば、約１３０℃〜約１７０℃で、高度の真空下で固体として加熱することによって行われ得、化１−４の化合物の分子あたり、酸の１個の分子が放出される。
【０３４９】
塩は、通常、例えば、好適な塩基性剤、例えば、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、または水酸化アルカリ金属で、典型的には、炭酸カリウムあるいは水酸化ナトリウムで処理することによって、遊離化合物へと変換することができる。
【０３５０】
本明細書に説明される全プロセスステップは、大気圧下でまたは閉鎖された容器中で、必要に応じて、減圧下において、および／または不活性雰囲気、例えば、アルゴンあるいは窒素下での、低下した温度、正常な温度、もしくは上昇した温度、例えば、約−１００℃〜約１９０℃、好ましくは、約−８０℃〜約１５０℃、例えば、約−８０℃〜約６０℃において、室温において、約−２０℃〜約４０℃において、または使用される溶媒の沸点における、反応および／または反応物質のタイプに応じて、公知の反応条件下で、好ましくは、具体的に記載されている条件下で、使用される試薬に対して不活性であり、これを溶解することができる溶媒あるいは希釈剤の不存在下で、もしくは通常は存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換剤、典型的には、例えば、Ｈ＋形態の陽イオン交換剤の不存在下あるいは存在下において実施することができる。
【０３５１】
全出発化合物および遷移体が、塩形成基を含有する場合、塩は、これらの中に存在し得る。塩は、このような化合物の反応中にも存在され得るが、反応が、それによって、妨害されないことを条件とする。
【０３５２】
ある場合において、典型的には、水素化プロセスにおいて、立体選択的反応物を達成することが可能であり、例えば、個々の異性体をより容易に回収することが可能となる。
【０３５３】
問題の反応に好適である、これらを選択可能な溶媒には、プロセスの説明に別様に記載されない限り、例えば、水、エステル、典型的には、低級アルキル−低級アルカノアート（ａｌｋａｎｏａｔｅ）、例えば、酢酸エチル、エーテル、典型的には、脂肪族エーテル、例えば、ジエチルエーテル、または環状エーテル、例えば、ＴＨＦ、液状芳香族炭化水素、典型的には、ベンゼンまたはトルエン、アルコール、典型的には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたは１−プロパノール、２−プロパノール、ニトリル、典型的には、ＣＨ３ＣＮ、ハロゲン化炭化水素、典型的には、ＤＣＭ、酸アミド、典型的には、ＤＭＦ、塩基、典型的には、複素環式窒素塩基、例えば、ピリジン、カルボン酸、典型的には、低級アルカンカルボン酸、例えば、ＡｃＯＨ、カルボン酸無水物、典型的には、低級アルカン酸無水物、例えば、酢酸無水物、環状、直鎖、または分岐鎖炭化水素、典型的には、シクロヘキサン、ヘキサンあるいはイソペンタン、もしくはこれらの溶媒の混合物、例えば、水溶液が含まれる。そのような溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィにおける処理において使用され得る。
【０３５４】
本発明は、遷移体として任意の段階で取得可能な化合物から出発し、失われたステップを実施し、または任意の段階でプロセスを中止し、または反応条件下で出発材料を形成し、または反応誘導体あるいは塩の形態で出発材料を使用し、または本発明によるプロセスによって取得可能な化合物を生成し、化合物を現場で加工するプロセスの形態にも関する。好ましい実施形態では、好ましいものとして前述の化合物へと至る出発材料から開始する。
【０３５５】
その塩を含む、化１−４の化合物はまた、水和物の形態においても取得可能であり、またはその結晶は、例えば、結晶化のために使用される溶媒を含むことができる（溶媒和物として存在）。
【０３５６】
新しい出発材料および／または中間体ならびにその調製のためのプロセスも、同様に、本発明の主題である。好ましい実施形態では、そのような出発材料が使用され、反応条件は、好ましい化合物が得られるように選択される。
【０３５７】
本発明の出発材料は公知であるか、商業的に利用可能であるか、または当技術分野において公知の方法と同様にあるいはそれに従って、合成することができる。
【０３５８】
出発材料の調製において、反応に関係しない既存の官能基は、必要であれば保護すべきである。好ましい保護基、それらの導入およびそれらの除去は前述のとおりであるか、または実施例に記載されている。
【０３５９】
すべての残りの出発材料は公知であり、公知のプロセスに従って調製できるか、または商業的に入手可能であり、特に、これらは、実施例に説明されるプロセスを使用して調製することができる。
【０３６０】
本発明の化合物は、概して、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態でならびにそのラセミ混合物または非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、従来のプロセスに従ったラセミ混合物の分解によって得られ、例えば、光学的に活性な酸または塩基での処理によるジアステレオ異性体塩の形成によって得られる。適切な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸があり、次いで、結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離、続いて、これらの塩からの光学的に活性な塩基の遊離が行われる。光学異性体の分離のための異なるプロセスは、鏡像異性体の分離を最大化するために最適に選択されたキラルクロマトグラフィカラムの使用を含む。さらに他の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアン酸塩と反応させることによる、共有結合性のジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィ、蒸留、結晶化、または昇華等の従来の手段によって分離され得、次いで、加水分解されて鏡像異性的に純粋な化合物を送達することができる。本発明の光学的に活性な化合物は、同様に、活性な出発原料を使用することによって得られる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態であってよい。
【０３６１】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、スカレミック混合物、単一鏡像体、個々のジアステレオマー、ならびにジアステレオマー混合物として生じる。これらの化合物の全てのそのような異性体形態は、本発明内に明示的に含まれる。
【０３６２】
本化合物はまた、シスまたはトランスあるいはＥまたはＺ−二重結合異性体形態において生じ得る。そのような化合物の全てのそのような異性体形態は、本発明内に明示的に含まれる。本明細書に説明される化合物の全結晶は、本発明内に明示的に含まれる。
【０３６３】
環部分（例えば、フェニル、チエニル等）における置換基は、特異的原子に付着され得、それによって、その原子に固定されることが意図され得る、または特異的原子に付着されないように牽引され得、それによって、Ｈ（水素）以外の原子によって既に置換されていない任意の利用可能な原子に付着することができるが意図される。
【０３６４】
本発明の化合物は、別の環系に付着される複素環系を含有してもよい。そのような複素環系は、環系内の炭素原子またはヘテロ原子を通して付着され得る。
【０３６５】
代替として、本明細書に記載される化学式のいずれかの化合物は、本明細書に記載されるプロセスのいずれかに従って合成され得る。本明細書に記載されるプロセスでは、ステップは、代替順番で実施されてもよく、かつ必要に応じて、付加的保護／脱保護ステップが先行する、またはその後に続いてもよい。プロセスはさらに、不活性溶媒、基剤（例えば、ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３、および同等物）等の付加的試薬、触媒、および前述の塩の形態を含む、適切な反応条件の使用を備えてもよい。中間体は、精製の有無にかかわらず、現場で単離または搬送され得る。精製方法は、当技術分野において公知であって、例えば、結晶化、クロマトグラフィ（液相およびガス相、疑似移動床（「ＳＭＢ」））、抽出、蒸留、倍散、逆相ＨＰＬＣ、および同等物を含む。温度、持続時間、圧力、および雰囲気（不活性ガス、外気）等の反応条件は、当技術分野において公知であって、必要に応じて、反応に対して調節されてもよい。
【０３６６】
当業者によって理解され得るように、前述の合成方式は、本願に説明および請求される化合物が合成され得る、全手段の包括的リストを備えることを意図するものではない。さらなる方法が、当業者に明白となるであろう。加えて、前述の種々の合成ステップは、所望の化合物を得るために、代替順序または順番で実施されてもよい。本明細書に説明される阻害剤化合物を合成する際に有用である合成の化学的形質転換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当技術分野において公知であって、例えば、Ｒ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  （１９８９）；  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ．  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９９）；  Ｌ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ′ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９４）；  Ａ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．  Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．  （２００１）；  Ｍ．  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，  Ａ．  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ：  Ｔｈｅ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  １９８４；  Ｊ．  Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ：  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−  ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  １９９７；  およびＬ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  ｅｄ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９５）に説明されるようなものを含む。
【０３６７】
本発明の化合物は、適切な機能性を付与し、選択的生物学的特性を向上させることによって調節され得る。そのような調節は、当技術分野において公知であって、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）中への生物学的浸透を増加させ、経口可用性を増加させ、溶解度を増加させて、注入による投与を可能にし、代謝を改変し、排泄率を改変することが挙げられる。
【０３６８】
以下の実施例は、化１−４の化合物の調製の方法の詳細な説明を含有する。これらの詳細な説明は、本範囲内にあって、本発明の一部を形成する、前述で説明された一般合成手順を例示する役割を果たす。これらの詳細な説明は、例証的目的のためだけに提示され、本発明の範囲の制限として意図されない。
【０３６９】
実験
別様に注記されない限り、全材料は、商業用供給者から入手され、さらなる精製を伴わずに使用された。別様に示されない限り、全部分は、重量単位であって、温度は、℃単位である。全マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）製Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）で行われた。全化合物は、その支援構造と一貫したＮＭＲスペクトルを示した。融点は、Ｂｕｃｈｉ装置上で判定され、補正されていない。ＭＳデータは、エレクトロスプレーイオン化技法によって判定された。全実施例は、高性能液体クロマトグラフィによって判定されるように構成されするに、９０％を超える純度まで精製された。別様に記載されない限り、反応は、室温で実行された。
【０３７０】
分析法：
【０３７１】
別様に示されない限り、ＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６ｘ１５０ｍｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｍｏｄｅｌ  １１００システムによって、３０℃で約１．５０ｍＬ／分の流量で実施した。（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，  ＣＡ）。移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を５％から１００％ＡＣＮまで１１分間の勾配で使用した。勾配に続いて、５％ＡＣＮに２分間戻し、約２．５分間再平衡にした（フラッシュ）。
【０３７２】
ＬＣ−ＭＳ法：
【０３７３】
別様に示されない限り、試料は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＸＤＢ−Ｃ８（３．５μ）逆相カラム（４．６×７５ｍｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔモデル−１１００ＬＣ−ＭＳＤシステムに３０℃で流した。流速を約０．７５ｍＬ／分から約１．０ｍＬ／分の範囲で一定にした。移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯ２ＨまたはＴＦＡ）と溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＨＣＯ２ＨまたはＴＦＡ）の混合物を１０％から９０％溶媒Ｂまで５分間の勾配で使用した。勾配に続いて、１０％溶媒Ｂに０．５〜９分間戻し、カラムを１０％溶媒Ｂで２．５分間再平衡にした（フラッシュ）。
【０３７４】
分取ＨＰＬＣ法：
【０３７５】
指示された場合、本発明の化合物は、以下の２つのプロトコルのうちの１つを使用するＧｉｌｓｏｎ（Ｇｉｌｓｏｎ，  Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，  ＷＩ）またはＳｈｉｍａｄｚｕ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，  ＭＤ）ワークステーションを利用して逆相ＨＰＬＣを介して精製された：（Ａ）５０ｍＬ／分で５０×１００ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ，  Ｅｘｔｅｒｒａ，  Ｃ１８、５μ）（Ｗａｔｅｒｓ，  Ｍｉｌｆｏｒｄ，  ＭＡ）を使用。使用した移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ炭酸アンモニウム、ｐＨ約１０、濃縮されたＮＨ４ＯＨで調節）および溶媒Ｂ（８５：１５ＡＣＮ／水、１０ｍＭ炭酸アンモニウム、ｐＨ約１０、濃縮されたＮＨ４ＯＨで調節）の混合物であった。各精製実行は、４０％から１００％までの溶媒Ｂの≧１０分勾配と、その後の１００％溶媒Ｂの５分流量を利用した。勾配を、その後、４０％溶媒Ｂに２分戻した；あるいは（Ｂ）水２０×５０ｍｍカラムを２０ｍＬ／分またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １００×３０ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，  Ｔｏｒｒａｎｃｅ，  ＣＡ）を使用。使用された移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）の混合物で、５％から１００％までの溶媒Ｂの勾配に関して≧１０分の時間で用いた。勾配を、その後、５％ＡＣＮに２分戻している。
【０３７６】
質量スペクトル（ＭＳ）
【０３７７】
別様に示されない限り、出発材料、中間体、および／または例示的化合物に関する質量スペクトルデータはすべて、質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告され、イオン化様式（正または負）によって、（Ｍ＋Ｈ＋）または（Ｍ−Ｈ−）分子イオンを有する。報告される分子イオンは、エレクトロスプレー検出方法により得た。臭素および同等物等のような同位体原子を有する化合物は、当業者に理解されるような検出同位体パターンに従って報告される。
【０３７８】
以下の略語が、本明細書で使用され得る。
2014500277.tif 000047
2014500277.tif 000048
2014500277.tif 000049
【０３７９】
実施例１：１−（６−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン
【化４５】
2014500277.tif 000050
【０３８０】
化合物１ａ：５−ブロモ−３−イオド−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０３８１】
ＴＨＦ（１５Ｌ）中、５−ブロモ−３−イオド−１Ｈ−インダゾール（８００ｇ、２．５０ｍｏｌ、１当量）およびＴＳＡ一水和物（１０５ｇ、０．５５ｍｏｌ、０．２２当量）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７９１ｍＬ、８．７０ｍｏｌ、３．５当量）を添加した。反応混合物を、７０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、５−ブロモ−３−イオド−１Ｈ−インダゾールが消耗されたことを示した。反応物を室温まで冷却し、水性飽和ＮａＨＣＯ３で急冷した。相分離後、水性層をＥｔＯＡｃ（４Ｌ×２）で抽出した。組み合わされた有機物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を熱ヘキサン（２Ｌ）中に溶解させた。室温まで冷却後、黄色固体が沈殿した。これを濾過によって収集し、６００ｇ（＞９６％純度）の１ａを得た。母液をカラムクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０／１）で溶出し、１ａ（１６０ｇ、＞９８％純度）を得た。本ステップにおける総収率は、７５％である。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０８．８（Ｍ＋１）
【０３８２】
化合物１ｂ：２−クロロ−６−（トリブチルスタニル）ピラジンの調製
【０３８３】
２２Ｌ三つ口フラスコに無水ＴＨＦ（４Ｌ）を装填し、−４０℃まで冷却し、それに、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中、１１００ｍＬ、２．７５ｍｏｌ、３．１５当量）を添加後、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４６７ｍＬ、２．７５ｍｏｌ、３．１５当量）をゆっくりと添加し、内部温度を−４０℃を下回るように維持した。反応混合物を０℃まで加温し、２０分間、撹拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。無水ＴＨＦ（２Ｌ）中、２−クロロピラジン（１００ｇ、０．８７ｍｏｌ、１．０当量）および塩化トリ−ｎ−ブチルスズ（２８４ｇ、０．８７ｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、前述の反応混合物にゆっくりと添加し、内部温度を−７３℃を下回るように維持した。反応混合物を、次いで、３時間、撹拌した（温度は、−７８℃から−４０℃にゆっくりと上昇させた）。次いで、濃縮されたＨＣｌ、ＥｔＯＨ、およびＴＨＦ（１：４：５、合計４５００ｍＬ）の溶液を使用して、−４０℃で加水分解を行った。反応混合物を室温まで加温し、水性飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、減圧下で濃縮させた。残留物をＤＣＭ（４Ｌ）と水（４Ｌ）に分割した。相分離後、水性層をＤＣＭ（３ＬＸ２）で抽出した。組み合わされた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。同様に、それぞれ、１００ｇ規模（０．８７ｍｏｌ）の他の２つのバッチも行った。これらの３つのバッチの組み合わされた有機抽出物を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１００％→０％ヘキサン）によって精製し、ＬＣ−ＭＳ分析によって、＞９８％純度を伴う淡黄色油として、３９２ｇ（３７％収率）の化合物１ｂを得た。
【０３８４】
化合物１ｃ：５−ブロモ−３−（６−クロロピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０３８５】
化合物１ａ（２７８ｇ、０．６８ｍｏｌ、１．０当量）、化合物１ｂ（３５８ｇ、０．８９ｍｏｌ、１．３当量）、およびＣｕＩ（１４．３ｇ、０．０７５ｍｏｌ、０．１１当量）の混合物を、Ｎ２下、無水ＤＭＦ（２Ｌ）中に溶解させた。反応混合物を、１５分間、脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７９ｇ、０．０６８ｍｏｌ、０．１当量）をそれに添加した。混合物を、さらに１５分間、脱気した。反応混合物を１００℃まで加熱し、一晩、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、黄色固体として、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％ＤＣＭ→１００％ＤＣＭ→ＤＣＭ中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ＬＣ−ＭＳによって、＞９６％純度を伴う、淡黄色固体として、６５ｇの化合物１ｃを得た。同様に、別のバッチも、３０ｇ規模（０．０７４ｍｏｌ）で行い、精製後、１２ｇの化合物１ｃを得た。これらの２つのバッチの母液を組み合わせ、減圧下で濃縮した。粗材料をＤＣＭ（２Ｌ）中に溶解させ、水（１Ｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィによって精製し、１ＨＮＭＲによって、約８５％純度を伴う、１００ｇの化合物１ｃを得た（不純物は、トリフェニルホスフィン酸化物残留物）。本材料はさらに、ＥｔＯＡｃによる倍散を使用して精製され、ＬＣ−ＭＳによって、＞９６％純度を伴う、７９ｇの化合物１ｃを得た。１５６ｇの化合物１ｃが、これらの２つのバッチから得られた（５１％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３９３．０（Ｍ＋１）、３９５．０（Ｍ＋３）
【０３８６】
化合物１ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（トリメチルスタニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩の調製
【０３８７】
ＤＭＦ（９００ｍＬ）中、２，６−ジクロロピラジン（２２３．５ｇ、１．５ｍｏｌ、１．０当量）、４−Ｎ−ｂｏｃ−アミノピペリジン（３００ｇ、１．５ｍｏｌ、１．０当量）、およびＫ２ＣＯ３（２２８ｇ、１．６５ｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液を、２０時間、８５℃まで加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（トリメチルスタニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩が、主要生成物として形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（３Ｌ）中に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水（１Ｌ×２）およびヘキサン（１Ｌ×２）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（２５２ｇ、＞９８％純度）を５４％収率において得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３９３．０（Ｍ＋１）。無水トルエン（２Ｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（２４５ｇ、０．７５ｍｏｌ、１．０当量）、ヘキサメチルジチン（４９２ｇ、１．５ｍｏｌ、２．０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８７ｇ、０．０７５ｍｏｌ、０．１当量）の懸濁液を、３０分間、Ｎ２で脱気し、２４時間、１１０℃まで加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は、約５０％変換を示し、さらなる反応物を示さなかった。反応混合物を室温まで冷却し、水（２Ｌ）で急冷し、よく撹拌した。セリットパッドを通した濾過および相分離後、水性層が、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出された。組み合わされた有機物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（２０／１）で溶出し、標題化合物１ｄ（１５０ｇ、＞９６％純度）を４５％収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４４３．２（Ｍ＋１）
【０３８８】
化合物１ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩の調製
【０３８９】
経路Ａ：無水ＤＭＦ（２Ｌ）中、１ｄ（１５０ｇ、０．３４ｍｏｌ、１．０当量）、１ａ（１３８ｇ、０．３４ｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３９．３ｇ、０．０３４ｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｕ（Ｉ）Ｉ（６．５ｇ、０．０３４ｍｏｌ、０．１当量）の懸濁液を、３０分間、Ｎ２で脱気し、４時間、９０℃まで加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は、１ｄが消耗され、１ｅが主要生成物として形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｌ）で希釈した。相分離後、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機物を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（２０／１）で溶出し、１２５ｇの標題化合物１ｅ（＞９７％純度）を６２％収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５５７．２、５５９．２（Ｍ＋１、Ｍ＋３）。
【０３９０】
経路Ｂ：ＤＭＦ（５４．２ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（６−クロロピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール１ｃ（８．５３９５ｇ、２１．６９ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−ｂｏｃ−アミノ）−ピペリジン（６．５２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、および炭酸セシウム（３．４７ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）の混合物を撹拌し、一晩、９０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルの栓に吸収させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジ（ＫＰ−Ｓｉｌ３４０ｇ）を通して、クロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中、１０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配によって溶出し、標題化合物１ｅ（３．９９ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、３３．０％収率）を得た。
【０３９１】
化合物１：１−（６−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩の調製
【０３９２】
ＩＰＡ（１２ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩１ｅ（０．３３８ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ、５−６Ｎを含有するガラスシンチレーションバイアルを、４時間、５０℃で激しく撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物を乾燥するまで濃縮し、さらなる精製を伴わずに、次のステップで使用される黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋１）。
【０３９３】
実施例２：１−（６−（５−（２−メトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン
【化４６】
2014500277.tif 000051
【０３９４】
５ｍＬ円錐形バイアルに、２−メトキシキノリン−３−イルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、８９ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、２８５ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡｍＰｈｏｓ）（２３．８０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、および１−（６−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（実施例１）（１５０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を添加し、密閉し、排気し、Ｎ２３Ｘで逆充填した。ジオキサン（２．８ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０分間、マイクロ波照射によって、１５０℃で加熱した。反応混合物を濾過した後、粗反応混合物を濃縮し、シリカゲル（溶出液：ＤＣＭ中、０から４％ＭｅＯＨ（２Ｍ  ＮＨ３を伴う））上で精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋１）。
【０３９５】
実施例３：３−（３−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンゾアミド
【化４７】
2014500277.tif 000052
【０３９６】
５ｍＬ円錐形マイクロ波バイアルに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１−（６−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（実施例１）（７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−フルオロフェニルボロン酸（４６．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、キャップし、脱気し、アルゴン（３ｘ）で逆充填した。ジオキサン（１．９ｍＬ）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水性溶液（０．２ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１６時間、８０℃で撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、その後、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、０．１％ＮＨ４ＯＨを伴う水および０．１％ＮＨ４ＯＨを伴うＡＣＮを使用する分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  １１０Ａ  ５μｍ、２１ｘ１００ｍｍ）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋１）。
【０３９７】
実施例４：１−（６−（５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン
【化４８】
2014500277.tif 000053
【０３９８】
５ｍＬ円錐形マイクロ波バイアルに、リン酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、１２９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ＡｍＰｈｏｓ（１７．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（化合物１ｅ、１３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、および２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、４５．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、密閉し、排気し、Ｎ２３Ｘで逆充填した。ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、３０分間、マイクロ波照射によって、１５０℃で加熱した。反応混合物を濾過した後、粗反応混合物を減圧下で濃縮した。濃茶色残留物をＤＭＳＯで溶解し、濾過し、ＨＰＬＣ（２０分にわたって、水中５％０．１％ＴＦＡからＡＣＮ中９５％０．１％ＴＦＡ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（７８．１ｍｇ、５３．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６０３（Ｍ＋１）。ＩＰＡ中５Ｎ  ＨＣｌ（２５．９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（７８．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．３ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）の混合物を、撹拌しながら、３０分間、８０℃で加熱した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、黄色固体まで濃縮した。前述の固体をＤＣＭ：ＭｅＯＨの１：１混合物で撹拌し、Ｓｉ−プロピルスルホン酸の事前洗浄されたカラム（１０ｍＬ  ＭｅＯＨ）（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、カタログ＃Ｒ５１２３０Ｂ）に付した。化合物を３０ｍＬのＭｅＯＨ（２Ｍ  ＮＨ３を伴う）で放離し、黄色油として、標題化合物生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋１）。
【０３９９】
実施例５：１−（６−（５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン
【化４９】
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【０４００】
５ｍＬ円錐形マイクロ波バイアル中に、ＣｕＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ、２６．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、３５１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１４．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、３．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−イソプロポキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン（Ｃｏｍｂｉ−Ｐｈｏｓ、１４２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（化合物１ｅ、１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、排気し、Ｎ２３Ｘで逆充填した。ＤＭＦ（２．７ｍＬ）を添加し、反応混合物を、１６時間、８０℃で撹拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（２５分にわたって、５から８０％０．１％ＴＦＡ：水：０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ）によって精製した。分画を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、クロロホルム中２０％ＩＰＡで抽出した。組み合わされた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、黄褐色油まで減圧下で濃縮した。油を、ＩＰＡ中６Ｎ  ＨＣｌを添加し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解させ、その後、２時間、８０℃で撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、その後、ＭｅＯＨで再可溶化し、Ｓｉ−プロピルスルホン酸のＭｅＯＨ洗浄栓を通過させた。化合物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中２Ｍ  ＮＨ３で放離し、濃黄褐色固体として、１−（６−（５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋１）。
【０４０１】
実施例６：１−（６−（５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン
【化５０】
2014500277.tif 000055
【０４０２】
化合物６ａ：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製
【０４０３】
ＬＤＡ、２．０Ｍ（１５．６３ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、アルゴン下、−７８℃まで事前に冷却されたＴＨＦ（３５ｍｌ）に添加した。混合物を、５分間、撹拌し、その後、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加した。本混合物を、１．５時間、−７８℃で撹拌し、次いで、エチル２，２，２−トリフルオロアセテート（５．６５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。冷却浴を除去し、混合物を、１時間、撹拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、赤色油を得た。油をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解させ、ヒドラジン（１．７８ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。本混合物を、２時間、逆流で撹拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、次いで、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮させ、ＤＣＭで沈殿された油を得た。固体を収集し、濾過物を濃縮し、再び、ＤＣＭ中に懸濁させた。固体を収集し、今度は、濾過物を濃縮し、油を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ（０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４．４ｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：＝２６６．１（Ｍ＋１）。５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１５８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１８１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、および酢酸カリウム（２３３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物にキャップし、脱気し、アルゴン（３ｘ）で逆充填した。ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、反応物を１００℃で加熱した。２２時間後、反応混合物を２３℃まで冷却し、セリットを通して濾過した。５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの粗反応混合物を乾燥するまで濃縮し、次のステップに進めた。
【０４０４】
化合物６：１−（６−（５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミンの調製
【０４０５】
ジオキサン（３ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（化合物１ｅ）（１５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、粗５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン６ａ（１７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、および水性Ｎａ２ＣＯ３、２．０Ｍ（０．２７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液にキャップし、脱気し、アルゴンで逆充填した。反応物を、４５分間、マイクロ波中で１２０℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）および塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：０．５−３．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（９４ｍｇ、５２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６６４．３（Ｍ＋１）。ジオキサン（３ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（８７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ、３６．５−３８．０％（０．１１ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃で加熱した。３時間後、反応混合物を２３℃まで冷却し、濃縮した。残留物（ＨＣｌ塩として）を、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ−プロピルスルホン酸イオン交換カラム（カタログ＃Ｒ５１２３０Ｂ）を使用して、純化した。化合物をＭｅＯＨ中に希釈し、樹脂のパッドに添加した（湿潤され、１０ｍＬ  ＭｅＯＨでフラッシュした）。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でフラッシュし、次いで、生成物を、ＭｅＯＨ溶液（５０ｍｌ）中２．０Ｍ  ＮＨ３を使用して、「放離」した。最終濾過物を濃縮し、１−（６−（５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４８０．２（Ｍ＋１）。
【０４０６】
実施例７：１−（６−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン
【化５１】
2014500277.tif 000056
【０４０７】
ガラスマイクロ波反応容器に、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（０．２００ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（０．０７２ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１０ｇ、１．９８１ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）、およびトランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を装填した。ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加し、反応混合物をアルゴン下、密閉し、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、１５分間、１４０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ／水に分割した。水性層が、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出され、組み合わされた有機層をシリカゲル上に蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（Ｉｓｃｏ、（４０ｇｒａｍ））によって精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０：１→１：４９）中２Ｍ  ＮＨ３で溶出し、黄色非晶質固体として、１１９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−（３−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５７３．２（Ｍ＋１）。ＩＰＡ（５．００ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）中に、ＨＣｌ、５−６Ｎ中ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−（３−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（０．１１９ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液を、２．５時間、８０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾過し、ＩＰＡで洗浄した。材料をＤＭＳＯ中に溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ１０μ  Ｃ１８  １１０Ａ  ＡＸＩＡ、１００×５０ｍｍカラム）によって精製し、０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ  ＡＣＮ（９：１→１：９）による溶出した。所望の生成物を含有する分画を組み合わせ、真空で濃縮させた。残留物をＭｅＯＨ中に溶解させ、ＳＣＸ  ＩＩカートリッジ上に搭載し、ＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で溶出し、黄色晶質固体として、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３８９．１（Ｍ＋１）。
【０４０８】
実施例８：１−（３−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン
【化５２】
2014500277.tif 000057
【０４０９】
ガラスマイクロ波反応容器にｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（０．２００ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０４４ｍＬ、０．５４６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０２２ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を装填した。容器にキャップし、アルゴン（３ｘ）で排気／パージした。ジオキサン（２ｍＬ）および２−ピロリジノン（０．０５０ｍＬ、０．６５８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応混合物を、５４時間、１１０℃で熱的に加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＩＰＡ中ＨＣｌ、５−６Ｎ（１０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）で処理し、３時間、８０℃で加熱した。混合物を水で処理し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  １０μ  Ｃ１８  １１０Ａ  ＡＸＩＡ、１００ｘ５０ｍｍカラム）によって精製し、０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ  ＡＣＮ（９：１→１：９）で溶出した。所望の生成物を含有する分画を組み合わせ、真空で濃縮させた。残留物をＭｅＯＨ中に溶解させ、ＳＣＸ  ＩＩカートリッジ上に搭載し、ＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で溶出し、黄色晶質固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３７８．２（Ｍ＋１）。
【０４１０】
【化５３】
2014500277.tif 000058
【０４１１】
化合物９ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩の調製
【０４１２】
無水１，４−ジオキサン（１．５Ｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩１ｅ（１１５ｇ、０．２１ｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７８．６ｇ、０．３１ｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９．６ｇ、０．０１１ｍｏｌ、０．０５当量）、Ｘｐｈｏｓ（１２．２ｇ、０．０２２ｍｏｌ、０．１当量）、およびＫＯＡｃ（６１．８ｇ、０．６３ｍｏｌ、３当量）の混合物を、１５分間、Ｎ２で脱気し、１８時間、１００℃まで加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は、約５０％変換を示した。反応混合物を、１ｅが消耗されるまで、さらに１４時間、１００ｏＣで撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）および水（１Ｌ）で希釈し、セリットパッドを通して濾過した。相分離後、有機層を水および塩水で洗浄し、上で乾燥させ無水ＭｇＳＯ４、および減圧下で濃縮した。残留物を熱ＭＴＢＥ中に溶解させた。室温まで冷却させながら、黄色固体を形成し、濾過によって除去した。母液を複数のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（２０／１）で溶出し、不純物（非紫外線活性）を含有する粗中間体９ａ（５０ｇ）を得たが、クロマトグラフィ分離による除去は困難であった。さらに本材料のさらなる精製によって、黄色固体として、９ａ（２７．５ｇ、約９０％純度）を２２％収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６０５．４（Ｍ＋１）。
【０４１３】
化合物９ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩の調製
【０４１４】
ガラスマイクロ波反応容器に、ｐ−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、２ｍＬ）、リン酸カリウム（４７．４μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＡ−Ｐｈｏｓ（８．１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（１６６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２，６−ジメトキシピリミジン（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、ＡＳＤＩ）を装填した。反応混合物を撹拌し、マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、３０分間、１０５℃で加熱し、次いで、混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物９ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６１７（Ｍ＋１）
【０４１５】
化合物９：１−（６−（５−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミンの調製
【０４１６】
ガラスマイクロ波反応容器にＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（１４１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、２０分間、８５℃で加熱した。溶媒を、次いで、除去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、固体として、１−（６−（５−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋１）。
【０４１７】
実施例１０：５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール
【化５４】
2014500277.tif 000059
【０４１８】
化合物１０ａ：Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレートの調製
【０４１９】
ＮａＨ（鉱油中６０％、０．０８１ｇ、２．０３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．２４５ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ、Ａｓｔａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）の溶液に０℃で添加した。混合物を、１５分間、撹拌し、次いで、５−ブロモ−３−（６−クロロピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール１ｃ（０．４００ｇ、１．０１６ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｃｏｒｅ）を添加し、不均一混合物を室温まで加温した。室温で６０分後、氷を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルの栓上に吸収させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ事前充填シリカゲルカラム（１２ｇ）を通して、クロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、淡黄色発泡体として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート（０．５６２ｇ、１．００６ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５５８．０、５６０．０（Ｍ＋１）。
【０４２０】
化合物１０ｂ：Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（６−（５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレートの調製
【０４２１】
ガラスマイクロ波反応容器に、ジオキサン（０．７ｍＬ）および水（０．１７５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート（０．１００ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−３−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（０．０８４ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０．０５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．０９５ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、２０分間、１２０℃で加熱した。層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ事前充填シリカゲルカラム（１２ｇ）を通して、シリカゲルの栓上に吸収させ、クロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、茶色油として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（６−（５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート（０．０６２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、５９．０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５８７．２（Ｍ＋１）。
【０４２２】
化合物１０：５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０４２３】
１ｍｌのＭｅＯＨおよび１ｍＬのＤＣＭ中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（６−（５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート（０．０６２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ｉ−ＰｒＯＨ中５Ｍ、２．１１４ｍＬ、１０．５７ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ）の混合物を、３０分間、逆流で加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の１／１混合物とスラリー状にされた黄緑色固体に濃縮し、Ｓｉ−プロピルスルホン酸の事前洗浄された（５ｍＬ  ＭｅＯＨ）（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、カタログ＃Ｒ５１２３０Ｂ）に付した。カラムをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。化合物をＭｅＯＨ中１５ｍＬの２Ｍ  ＮＨ３で放離し、黄色がかった白色発泡体として、５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０３．１（Ｍ＋１）。
【０４２４】
実施例１１：（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化５５】
2014500277.tif 000060
【０４２５】
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート１０ａ（２７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（９７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ＃ＢＢ−３８１８）、第三リン酸カリウム（３０８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ＃Ｐ５６２９−２５Ｇ、ロット＃０６９Ｋ０１１０）、ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１３．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）（Ｓｔｒｅｍ、カタログ＃１５−１１４９、バッチ＃Ａ０１８３０７８）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）（Ｓｔｒｅｍ、カタログ＃４６−３０００、ロット＃Ａ８７６１０８９）を１０ｍＬガラスマイクロ波バイアル中に計量した。バイアルをアルゴンでパージし、固体をジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）で処理し、バイアルを密閉した。内容物を、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、３０分間、１１５℃で加熱した。反応混合物を２ｍＬの水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、淡黄色固体として、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６０９．２（Ｍ＋１）。材料を精製せずに使用した。ＴＨＦ（２．２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２．２ｍＬ）中（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＰＡ中ＨＣｌ、５−６Ｎ（０．８ｍＬ、２６．４０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、１時間、６５℃の油浴中で加熱した。粗反応を、５ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させた黄色固体となるまで濃縮し、［水中０．１％ＴＦＡ］中１０−９０％［ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ］の勾配を使用して、逆相ＨＰＬＣ上で精製した。所望の分画を収集し、濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、黄色がかった白色晶質固体として、（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２５．１（Ｍ＋１）。
【０４２６】
実施例１２：５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール
【化５６】
2014500277.tif 000061
【０４２７】
化合物１２ａ：Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（６−（５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレートの調製
【０４２８】
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＣｕＣｌ（０．０３５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４６７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０２０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート１０ａ（０．２００ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．０２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および２−イソプロポキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン（０．１８９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ）を添加した。フラスコを密閉し、真空下、排気し、Ｎ２で逆充填した。ＤＭＦ（２．７ｍＬ）を添加し、反応混合物を、１８時間、８０℃で撹拌した。反応物を、０．４５Ｍフィルタを通して、濾過し、次いで、水中で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルの栓上に吸収させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ事前充填シリカゲルカラム（１２ｇ）を通して、クロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、淡黄色油として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（６−（５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート（０．１３０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、５９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６１６．２（Ｍ＋１）。
【０４２９】
化合物１２：５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０４３０】
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（６−（５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート（０．１３０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＩＰＡ中５Ｍ、４．２ｍＬ、２１．１１ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ）を添加した。混合物を、３０分間、８０℃で加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の１／１混合物でスラリー状にされた黄色固体となるまで濃縮し、Ｓｉ−プロピルスルホン酸の事前洗浄された（５ｍＬ  ＭｅＯＨ）（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、カタログ＃Ｒ５１２３０Ｂ）に付した。カラムをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。化合物をＭｅＯＨ中１５ｍＬの２Ｍ  ＮＨ３で放離し、桃色固体として、５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４３２．２（Ｍ＋１）。
【０４３１】
実施例１３：５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール
【化５７】
2014500277.tif 000062
【０４３２】
化合物１３ａ：Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレートの調製
【０４３３】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート１０ａ（７．１４ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．８７ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム二塩化物（１．０４４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（６．２７ｇ、６３．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間、９０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。濃化油がＥｔＯＡｃおよび水中に取り込まれ、セリットを通して濾過した。層を分離し、水性層が、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出された。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルの栓上に吸収させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ事前充填シリカゲルカラム（３３０ｇ）を通して、クロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、淡黄色固体として、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．９７ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６０６．２（Ｍ＋１）。
【０４３４】
化合物１３ｂ：Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレートの調製
【０４３５】
ガラスマイクロ波反応容器に（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３１５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を装填した。管を密閉し、真空下、排気し、Ｎ２（ｇ）で逆充填した。ジオキサン（１．８ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５．４３ｍＬ、１０．８６ｍｍｏｌ）中、２−ブロモ−６−シクロプロピルピラジン（０．５６２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を撹拌し、２時間、１００℃で加熱した。室温まで冷却後、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルの栓上に吸収させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ事前充填シリカゲルカラム（８０ｇ）を通して、クロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中０％から４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、黄色発泡体として、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９１０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５９８．２（Ｍ＋１）。
【０４３６】
化合物１３：５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０４３７】
１５ｍＬのＭｅＯＨ中、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９１０ｇ、１．５２２ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ中ＨＣｌ、５−６Ｎ（３０．４ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間、８０℃で加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）の１／１混合物でスラリー状にされた黄色固体となるまで濃縮し、Ｓｉ−プロピルスルホン酸の事前洗浄された（４５ｍＬ  ＭｅＯＨ）（１２ｇ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、カタログ＃Ｒ５１２３０Ｂ）に付した。カラムをＭｅＯＨ（３５ｍＬ）で洗浄した。化合物をＭｅＯＨ中３５ｍＬの２Ｍ  ＮＨ３で放離し、９４％純度の４５０ｍｇの材料を得た。前述の材料をＥｔＯＡＣ中に懸濁し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、淡黄色固体として、純粋な（Ｒ）−５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３−（６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１４．１（Ｍ＋１）。
【０４３８】
実施例１４：５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−イオド−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化５８】
2014500277.tif 000063
【０４３９】
化合物１４ａ：２′，４，６′−トリフルオロビフェニル−３−ルバルデヒドの調製
【０４４０】
トルエン（１４３２ｍＬ）中２−ブロモ−１，３−ジフルオロベンゼン（１００ｇ、４７７．４６ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−ホルミルフェニルボロン酸（９６．２ｇ、５７２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ）（４７７．４６ｍＬ、９５４．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７．７９８ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８時間、１００℃で撹拌し、室温まで冷却した。水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濃縮し、シリカ（１００−２００メッシュ）および０−５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して、カラムによって精製し、２′，４，６′−トリフルオロビフェニル−３−ルバルデヒド（５４．３ｇ、４９．４％収率）を得た。
【０４４１】
化合物１４ｂ：５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０４４２】
２′，４，６′−トリフルオロビフェニル−３−ルバルデヒド（１６０ｇ、６９５．０１ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物（８００ｍＬ）中に取り込み、８時間、１２０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濃縮し、シリカ（１００−２００メッシュ）および０−１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して、カラムによって精製し、５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール（４０．８ｇ、２５．４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２３１．１（Ｍ＋１）。
【０４４３】
化合物１４ｃ：５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−イオド−１Ｈ−インダゾールの調製
【０４４４】
ＤＭＦ（４４１．１ｍＬ）中５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール（４０．８ｇ、１７６．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１４．８ｇ、２４６．６９ｍｍｏｌ）およびＩ２（９８．５ｇ、３８８．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、６時間、室温で撹拌した。水を反応質量添加し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濃縮し、シリカ（１００−２００メッシュ）および０−１５ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して、カラムによって精製し、５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−イオド−１Ｈ−インダゾール（４５．５ｇ、７２．４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３５７．１（Ｍ＋１）。
【０４４５】
化合物１４：５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−イオド−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０４４６】
ＴＨＦ（３８３．２ｍＬ）中５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−イオド−１Ｈ−インダゾール（４５．５ｇ、１２７．７６ｍｍｏｌ）およびＴＳＡ（４．８６ｇ、２５．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２３．８ｍＬ、２５５．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、８時間、７０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０−５％ＥｔＯＡｃを伴う（１００−２００メッシュ）シリカを使用して、カラムによって精製し、５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−イオド−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４２．９５ｇ、７８．２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４４１．１（Ｍ＋１）。
【０４４７】
実施例１５：１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン
【化５９】
2014500277.tif 000064
【０４４８】
化合物１５ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸塩の調製
【０４４９】
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中２，６−ジクロロピラジン（１．００ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸塩（１．７４７ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．４０５ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間、室温で撹拌した。反応混合物に、氷を添加し、白色沈殿物を形成した。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、一晩乾燥させ、白色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸塩（１．７５ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋１）。
【０４５０】
化合物１５ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（トリブチルスタニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸塩の調製
【０４５１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（１．６８６ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中１．８Ｍ溶液、３．５５ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）滴下添加した。反応混合物を、１５分間、０℃で撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸塩（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２時間、０℃に維持し、次いで、１０％ＫＦ溶液で急冷した。混合物をＤＣＭで抽出し、組み合わされた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１０−２５％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（トリブチルスタニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸塩（４００ｍｇ、２２．１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５６９（Ｍ＋１）。
【０４５２】
化合物１５ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸塩の調製
【０４５３】
ＤＭＦ（９．１ｍＬ）中５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−イオド−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（トリブチルスタニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸塩（５２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間、Ｎ２でパージし、ＣｕＩ（２２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２時間、８０℃で加熱し、室温まで冷却した。反応混合物に、水を添加し、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、一晩乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィ（０−１０％ＭｅＯＨおよびＤＣＭで溶出）によって精製し、標題化合物（３５０ｍｇ、６６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５９１（Ｍ＋１）。
【０４５４】
化合物１５：１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−アミンの調製
【０４５５】
Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸塩（３５０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌ（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を、一晩、８０℃で加熱し、室温まで冷却した。得られた混合物を水で希釈し、Ｋ２ＣＯ３で中和した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡ（１：１０）の混合物を、一晩、乾燥させ、１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋１）。
【０４５６】
実施例１６：（Ｒ）−６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン
【化６０】
2014500277.tif 000065
【０４５７】
化合物１６ａ：３−（６−クロロピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０４５８】
ガラスマイクロ波反応容器に、ＤＭＦ（９ｍＬ）中５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−イオド−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール１４（１．００ｇ、２．２７２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−（トリブチルスタニル）ピラジン１ｂ（１．３７５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３１ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７．７０μＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ＢｉｏｔａｇｅＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、１時間、１０５℃で加熱した。得られた混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０−１５％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、黄色固体として、３−（６−クロロピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．９５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２７．０（Ｍ＋１）。
【０４５９】
化合物１６：（Ｒ）−６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−アミンの調製
【０４６０】
ガラスマイクロ波反応容器に、ｐ−ジオキサン（２．５ｍＬ）中３−（６−クロロピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２５０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−１−ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（１４９μＬ、０．８７９ｍｍｏｌ、ＣＮＨ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）後クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２′−４′−６′−トリ−ｉ−プロピル−１，１′−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒）（２３．３９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４３μＬ、１．１７１ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（１５．７２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を撹拌し、油浴中で、２時間、８５℃で加熱し、次いで、溶媒を除去した。残留物を（１％ＭｅＯＨを伴うＤＣＭ中５−３０％ＥｔＯＡｃで溶出）シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、８３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋１）。
【０４６１】
ＤＣＭ中（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、２時間、室温で撹拌し、次いで、ＴＦＡを除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、橙色固体として、（Ｒ）−６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７１（１Ｈ、ｓ）、８．４７（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４１−７．５５（２Ｈ、ｍ）、７．１８−７．３１（３Ｈ、ｍ）、４．２２−４．３６（１Ｈ、ｍ）、２．８８−３．０５（２Ｈ、ｍ）、２．６１−２．８２（２Ｈ、ｍ）、１．９７−２．１２（１Ｈ、ｍ）、１．５７−１．７３（１Ｈ、ｍ）。
【０４６２】
実施例１７：６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン
【化６１】
2014500277.tif 000066
【０４６３】
ガラスマイクロ波バイアルに、３−（６−クロロピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．２００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ、６．５７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジプロポキシ−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（６．５７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（１０．２８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４４ｍＬ、１．１７４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを真空下に置き、アルゴンでフラッシュした。ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１２１ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、ＣＮＨ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）およびＴＨＦ（１．５６５ｍＬ）を添加し、反応混合物を、一晩、８５℃で撹拌し、反応物を室温まで冷却した。粗生成物をシリカゲルの栓上に吸収させ、Ｂｉｏｔａｇｅ事前充填シリカゲルカラム（４０Ｓ）を通して、クロマトグラフィ法で分離し、ヘキサン中１０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した。所望のｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得、次いで、ＩＰＡ中５−６Ｍ  ＨＣｌで処理した。反応混合物を、１時間、８０℃で加熱し、次いで、乾燥するまで濃縮させた。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉカラム、４ミクロン、ＭＡＸ−ＲＰ、８０Å、１５０×３０ＭＭ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、１５分にわたる勾配１５％から１００％を使用して、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ＋１）。
【０４６４】
実施例１８：非ラセミ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（トランス−４−フルオロピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール、鏡像体
【化６２】
2014500277.tif 000067
の調製化合物１８ａ：ラセミトランス−ベンジル４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【０４６５】
ラセミベンジル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）（ＡＭＲＩ、Ｓｙｒａｃｕｓｅ、ＮＹＥ０００１７Ｌｏｔ  ＩＮ−ＧＢＧ−Ａ−００９Ｂ）およびトリエチルアミントリハイドロフルオリド（０．６９９ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を、密閉された管内で組み合わせ、一晩、１００℃まで加熱した。反応物を冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割した。水性層を３回ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、水で１回、飽和水性ＮａＣｌで１回洗浄し、有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。材料をＤＣＭで処理し、１５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇカラム）によって精製し、ラセミトランス−ベンジル４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．６１２ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、５６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋１）。
【０４６６】
化合物１８：非ラセミ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（トランス−４−フルオロピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール、鏡像体１の調製
【０４６７】
２ｍＬ  ＮＭＰ中ラセミトランス−ベンジル４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．３０９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、鉱油（０．０４９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）中ＮａＨ６０％を添加した。気泡が観察された。浴を除去した。５分後、３−（６−クロロピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．２００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を添加し、紫色スラリーを密閉し、１０分間、１２０℃油浴中に置いた。反応物は、濃茶色溶液となった。反応をさらに１０分加熱し、反応物を冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割した。水性層を３回ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を水で２回、飽和水性ＮａＣｌで１回洗浄し、有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。材料をＤＣＭで処理し、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇカラム）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、黄色油（０．３６６ｇ）を得た。材料を、１０％パラジウム炭素（５０％水湿潤）（０．４９９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２．５ｍＬ  ＭｅＯＨ、および２．５ｍＬ  ＴＨＦで処理し、水素ガスのバルーン下、急撹拌した。１．５時間後、反応物をＮ２でフラッシュし、セリットを通して濾過し、ＤＣＭで漱いだ。濾過物を真空で濃縮させ、橙色発泡体を得、これを、２ｍＬ  ＴＨＦおよび２ｍＬ  ５Ｎ水性ＨＣｌで処理し、密閉し、４時間、７０℃まで加熱した。さらに２ｍＬ  ５Ｎ水性ＨＣｌを添加し、２時間、加熱を継続した。反応物を氷上に注ぎ、塩基性となるまで、１０Ｎ  ＮａＯＨで処理した。水性層を３回ＤＣＭで抽出した。組み合わされた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料をＤＣＭで処理し、ＤＣＭ中０−１００％９０／１０ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して、シリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇカラム）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、淡黄色固体として、ラセミ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（トランス−４−フルオロピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．０８１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋１）。非ラセミ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（トランス−４−フルオロピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール、鏡像体１は、ＳＦＣクロマトグラフィによって、以下の条件下、得られた：ラセミ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（トランス−４−フルオロピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを１３ｍＬ  ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（１：１）中に溶解させ、超臨界流体クロマトグラフィのためのＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤＨ（２１ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ）上に注入した。溶出液：添加剤として３０％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ  ＮＨ３）を伴う超臨界流体ＣＯ２。総流量６５ｍＬ／分。カラム温度４０℃、出口圧力１００バール。ＵＶ２３８ｎｍ、１ｍｌ注入。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋１）。
【０４６８】
実施例１９：非ラセミ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（トランス−４−フルオロピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール、鏡像体２
【０４６９】
標題化合物を、ラセミ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（トランス−４−フルオロピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを使用して、化合物１８に関する手順に従って調製した。
【０４７０】
実施例２０：（Ｒ）−４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【化６３】
2014500277.tif 000068
【０４７１】
化合物２０ａ：２−クロロ−４−（トリブチルスタニル）ピリミジンの調製
【０４７２】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＬＤＡ（１００ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、−２０℃で、ＳｎＢｕ３Ｈ（５０ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）滴下添加し、１５分間、撹拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、少しずつ、２，４−ジクロロピリミジン（２０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、一定に撹拌しながら、５時間、−７８℃で撹拌した。冷却浴を除去し、反応混合物を、３０分以内に、０℃まで加温した。得られた混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで化合物を抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ（１％ＥｔＯＡｃ：９９％ｎ−ヘキサン）によって精製し、淡黄色シロップとして、４−クロロ−２−トリブチルスタンナニル−ピリミジン（１３ｇ、２４％収率）と、淡黄色シロップとして、２−クロロ−４−トリブチルスタンナニル−ピリミジン２０ａ（３ｇ、５．５％収率）を得た。
【０４７３】
化合物２０ｂ：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０４７４】
ＤＭＦ中の溶液に、５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−イオド−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール１４（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−トリブチルスタンナニル−ピリミジン２０ａ（０．２７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、１５分間、Ｎ２を気泡注入し、ＣｕＩ（０．０５２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２時間、９０℃で加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を水で急冷し、沈殿物を形成した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させ、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、５−１０％ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶出し、標題化合物（０．１ｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２７．０（Ｍ＋１）。
【０４７５】
化合物２０：（Ｒ）−４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンの調製
【０４７６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．２８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＨ（０．０５６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間、撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２時間、室温で撹拌した。反応混合物を、氷冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗化合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、５−１５％ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶出し、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５９１．１（Ｍ＋１）。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ−ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、１６時間、室温で撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＡＧ／ＰＰ／Ｃ１８−１５／０２１カラムを使用し、勾配Ａ：水中５％ＴＦＥ＋０．０１％ＴＦＡ；Ｂ：ＡＣＮで溶出）によって精製した。標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０７．２（Ｍ＋１）。
【０４７７】
実施例２１：１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−アミン
【化６４】
2014500277.tif 000069
【０４７８】
化合物２１ａ：５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドールの調製
ガラスマイクロ波反応容器に、トルエン／Ｈ２Ｏ（４：１、１５ｍＬ）中１−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼン（１．１４５ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）および５−インドールボロン酸ピナコールエステル（１．５０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）後、ジクロロ（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン））パラジウム（ｉｉ）錯体とともに、ＤＣＭ（０．２５２ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．６４５ｍＬ、１５．４３ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，Ｉｎｃ．，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、４時間、１２５℃で加熱し、次いで、混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１０−１５％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、淡黄色油として、５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール（１．０６ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、７４．９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋１）。
【０４７９】
化合物２１ｂ：５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−イオド−１Ｈ−インドールの調製
【０４８０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール（１．０６ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（０．２６２ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）後、ＫＯＨ（０．３１７ｍＬ、１１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１時間、室温で撹拌し、次いで、亜硫酸水素ナトリウムとの氷／水混合物中に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出し、組み合わされた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３５５．０（Ｍ＋１）。
【０４８１】
化合物２１ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−イオド−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
【０４８２】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−イオド−１Ｈ−インドール（１．４６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、カリウムｔ−ブトキシド（０．４８４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）後、二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（０．９２４ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温し、３０分間、撹拌した。反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（３×５０ｍＬ）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０−１５％ＤＣＭで溶出）で精製し、固体として、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−イオド−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．２３ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、６５．７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋１）。
【０４８３】
化合物２１：１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−アミンの調製
【０４８４】
ガラスマイクロ波反応容器に、ＤＭＦ（６ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−イオド−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（トリブチルスタニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸塩（４３６ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，Ｉｎｃ．，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、３０分間、１００℃で加熱した。混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６０６（Ｍ＋１）。ＤＣＭ（６ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４６６ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加し、反応物を、３時間、室温で撹拌し、次いで、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭで希釈し、２回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、淡茶色固体として、１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋１）。
【０４８５】
実施例２２：１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン
【化６５】
2014500277.tif 000070
【０４８６】
化合物２２ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
【０４８７】
ガラスマイクロ波反応容器に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中２−クロロ−６−（トリブチルスタニル）ピラジン（１７７ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−イオド−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）後、ＣｕＩ（１８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，Ｉｎｃ．，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、４０分間、１００℃で加熱し、次いで、混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０−５％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、白色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６８．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、３５．０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋１）。
【０４８８】
化合物２２：１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミンの調製
【０４８９】
ガラスマイクロ波反応容器に、ＮＭＰ（０．６ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）および４−ｂｏｃ−アミノ−１−ピペリジン（３４．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）後、Ｅｔ３Ｎ（０．０４７ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を撹拌し、油浴中で、１６時間、１５０℃で加熱し、次いで、混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を、２時間、室温で撹拌し、溶媒を除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、茶色固体として、１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋１）。
【０４９０】
実施例２３：（Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化６６】
2014500277.tif 000071
【０４９１】
化合物２３ａ：３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドールの調製
【０４９２】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＫＯＨ（０．９８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．５５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間、撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドールを得た。
【０４９３】
化合物２３ｂ：３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−インドールの調製
【０４９４】
ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中粗３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール（１４ｇ、０．０４ｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（鉱油中に６０％懸濁）（３当量）およびｐ−ＴｓＣｌ（１３ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８時間、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。次いで、氷冷水を反応混合物に添加した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ６０−１２０メッシュ、ヘキサン中４％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し標題化合物（８．６ｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４６２、４６４（Ｍ＋１）。
【０４９５】
化合物２３ｃ：５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドールの調製
【０４９６】
ガラスマイクロ波反応容器に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（２．５０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２．７５ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）後、酢酸カリウム（１．３３ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム二塩化物（０．２２１ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ＢｉｏｔａｇｅＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、４５分間、１１０℃で加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５１０（Ｍ＋１）。本材料は、さらなる精製を伴わずに、次のステップで使用された。
【０４９７】
化合物２３ｄ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０４９８】
５００−ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＮａＨ（１．０８０ｍＬ、２４．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を、１５分間、０℃で撹拌した。２，６−ジクロロピラジン（１．８５１ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで加温し、２時間、撹拌した。反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗標題化合物を得た。本材料は、さらなる精製を伴わずに、次のステップで使用された。
【０４９９】
化合物２３ｅ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０５００】
ガラスマイクロ波反応容器に、ｐ−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、１６ｍＬ）中５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（２．７５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６９４ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）後、Ａ−Ｐｈｏｓ（０．１９１ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２．９２ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，Ｉｎｃ．，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、８０分間、１１０℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１０−２０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、固体として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．１５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６６１（Ｍ＋１）。
【０５０１】
化合物２３：（Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの調製
【０５０２】
ガラスマイクロ波反応容器に、ｐ−ジオキサン（１２ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１．５１３ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ＢｉｏｔａｇｅＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、１時間、１００℃で加熱し、次いで、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０５０３】
ガラスマイクロ波反応容器に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）／ＴＦＡ（４ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．９１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，Ｉｎｃ．，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、１５分間、８０℃で加熱し、次いで、溶媒を除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールを得た。
【０５０４】
実施例２４：（Ｒ）−２−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
【化６７】
2014500277.tif 000072
【０５０５】
化合物２４ａ：４−クロロ−２−（トリブチルスタニル）ピリミジンの調製
【０５０６】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＬＤＡ（１００ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、−２０℃で、Ｂｕ３ＳｎＨ（５０ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、１５分間、撹拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、少しずつ、２、４−ジクロロピリミジン（２０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、一定に撹拌しながら、５時間、アルゴン雰囲気下、−７８℃で撹拌した。冷却浴を除去し、反応混合物を、３０分以内に、０℃まで加温した。得られた混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで化合物を抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ（１％ＥｔＯＡｃ：９９％ｎ−ヘキサン）によって精製し、淡黄色シロップとして、２−クロロ−４−トリブチルスタンナニル−ピリミジン２０ａ（３ｇ、５．５％収率）と、淡黄色シロップとして、４−クロロ−２−トリブチルスタンナニル−ピリミジン２４ａ（１３ｇ、２４％収率）を得た。化合物２４ａ：ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０５．３（Ｍ＋１）。
【０５０７】
化合物２４ｂ：３−（４−クロロピリミジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−インドールの調製
【０５０８】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−イオド−１−トシル−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−トリブチルスタンナニル−ピリミジン（２．３８ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、１５分間、Ｎ２を気泡注入し、ＣｕＩ（０．８９８ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２６ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間、８０℃で加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を水で急冷し、沈殿物を形成した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させ、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出し、標題化合物（０．５０ｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４９６．０（Ｍ＋１）。
【０５０９】
化合物２４ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０５１０】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中３−（４−クロロピリミジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（４０４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間、１１０℃で加熱した。得られた混合物を２時間、室温まで冷却した。反応混合物を氷冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗化合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、標題化合物（５００ｍｇ、７５％）となるまで５−１５％ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶出した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６６０（Ｍ＋１）。
【０５１１】
化合物２４：（Ｒ）−２−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミンの調製
【０５１２】
ジオキサン（１０ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）の溶液を水性１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で処理し、２時間、１００℃で加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、氷冷水で急冷した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、氷冷水で洗浄し、乾燥させ、純粋（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、９２％）を得た。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をエタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を、１６時間、室温で撹拌し、次いで、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、これを、ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨを使用して、再結晶化によって精製し、（Ｒ）−２−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋１）。
【０５１３】
実施例２５：（Ｒ）−６−（５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン
【化６８】
2014500277.tif 000073
【０５１４】
化合物２５ａ：２−クロロ−６−イソプロポキシピラジンの調製
【０５１５】
５００ｍＬのＴＨＦ中ＩＰＡ（５０．０ｇ、０．３６９ｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ２雰囲気下、６０％ＮａＨ（２７．０ｇ、０．６７１ｍｏｌ）をゆっくり添加し、２０分間、室温で撹拌した。次いで、室温で、反応混合物を、２，６−ジクロロピラジン（５０ｇ、０．３３６ｍｏｌ）でゆっくり処理し、１時間、室温で撹拌した。得られた混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、淡茶色液体として、粗２−クロロ−６−イソプロポキシピラジン（５３ｇ）を得た。本材料は、精製を伴わずに、さらなるステップで使用された。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１７３（Ｍ＋１）。
【０５１６】
化合物２５ｂ：５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの調製
【０５１７】
トルエン（４５０ｍＬ）／水（１５０ｍＬ）中５−インドールボロン酸エステル（５７ｇ、０．２３４ｍｏｌ）、２−クロロ−６−イソプロポキシピラジン（４９ｇ、０．２８１ｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６２．１ｇ、０．５８６ｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＤＣＭ錯体の混合物を、８時間、逆流で加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、氷水を添加した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗化合物を得た。本粗化合物を、ＥｔＯＡｃおよびｎ−ヘキサンを使用して、カラムを通して精製し、淡茶色固体として、標題化合物（３４ｇ、５６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５４．１（Ｍ＋１）。
【０５１８】
化合物２５ｃ：３−イオド−５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの調製
【０５１９】
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中５−（６−イソプロポキシ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（３２ｇ、０．１２６ｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１７．８ｇ、０．３１６ｍｏｌ）を添加し、次いで、１５分間、室温で撹拌した。Ｉ２（３５．３ｇ、０．１３９ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、さらに１時間、室温で撹拌した。次いで、反応混合物を氷水中に注ぎ、過剰量のＩ２をチオ硫酸ナトリウムで急冷した。得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、乾燥させ、淡茶色固体として、粗３−イオド−５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（４９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７９．９（Ｍ＋１）。本材料は、精製を伴わずに、さらなるステップで使用された。
【０５２０】
の調製化合物２５ｄ：３−イオド−５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール
【０５２１】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中３−イオド−５−（６−イソプロポキシ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２０ｇ，０．０５３ｍｏｌ）の溶液に、０ｏＣで、ＮａＨ（６．５ｇ、０．１５８ｍｏｌ）をゆっくり添加し、次いで、１５分間、撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１５．１０ｇ、０．０７９ｍｏｌ）を、反応混合物にゆっくりと添加し、１時間、撹拌した。得られた混合物を、撹拌しながら、氷中に注ぎ、沈殿物を形成した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃおよびｎ−ヘキサンで溶出し、淡茶色固体として、所望の３−イオド−５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（１５．５ｇ、５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３３．６（Ｍ＋１）。
【０５２２】
化合物２５ｅ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（トリブチルスタニル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０５２３】
ＤＭＦ（７６ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．５３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２２ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間、撹拌した。２−６−ジクロロピラジン（１．１４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を、一晩、１００ｏＣで撹拌した。得られた反応混合物を氷冷水で急冷し、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過によって収集し、氷冷水で洗浄し、乾燥させ、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋１）。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中水素化トリブチルスズ（１．３９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０ｏＣで、ＬＤＡ（１．８Ｍであり、０．５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間、同一の温度で撹拌した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ）を、０ｏＣで添加し、反応混合物を、さらに３時間、室温で撹拌した。得られた混合物を１０％ＫＦ水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、塩基性アルミナを使用して、カラムクロマトグラフィによって精製し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、純粋（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（トリブチルスタニル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５６９．２（Ｍ＋１）。
【０５２４】
化合物２５ｆ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０５２５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中３−イオド−５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（０．４ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（トリブチルスタニル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５１ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を、１５分間、アルゴンでパージし、ＣｕＩ（２２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２時間、１００℃で加熱し、室温まで冷却した。反応混合物に、水を添加し、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、一晩、乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（６−イソプロポキシ−ピラジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６８４（Ｍ＋１）。
【０５２６】
化合物２５：（Ｒ）−６−（５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−アミンの調製
【０５２７】
１−４−ジオキサン（３．６ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（６−イソプロポキシ−ピラジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５０ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（３．６ｍＬ）を添加し、２時間、１００℃で加熱した。反応混合物を氷冷水で急冷し、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過によって収集し、氷冷水で洗浄し、乾燥させ、純粋（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５３０．０（Ｍ＋１）。ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（５．０ｍＬ）で処理し、３時間、室温で撹拌した。反応混合物を水で急冷し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。粗固体を、アセトン中で再結晶化させ、（Ｒ）−６−（５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４３０．０（Ｍ＋１）。
【０５２８】
実施例２６：（Ｒ）−５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−（６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【化６９】
2014500277.tif 000074
【０５２９】
化合物２６ａ：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの調製
【０５３０】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中５−ブロモインドール（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（９７．２ｇ、０．３８ｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２４．９ｇ、１．２８ｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体（２．８ｇ、０．００４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２〜３回、脱気し、アルゴン雰囲気を維持することによって、１６時間、９０ｏＣで加熱した。反応混合物を室温まで加温した。得られた混合物に水を添加し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を分離し、水性層が、再び、Ｅｔ２Ｏで抽出された。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、半固体混合物を得、これを、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン（比率５０：５０）を使用して、カラムクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を得た（２５ｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４４．１（Ｍ＋１）。
【０５３１】
化合物２６ｂ：５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドールの調製
【０５３２】
本標題化合物は、２−ブロモ−１−クロロ−３−フルオロベンゼン（３９．５ｇ、０．１９ｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（３７．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を使用して、化合物２５ｂと同様に調製された。標題化合物（２３．１ｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４６．０（Ｍ＋１）。
【０５３３】
化合物２６ｃ：５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−イオド−１Ｈ−インドールの調製
【０５３４】
本標題化合物は、５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール（１５ｇ、０．０６ｍｏｌ）およびＩ２（１７．１ｇ、０．１５ｍｏｌ）を使用して、化合物２５ｃと同様に調製され、粗標題化合物（２３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７０．８（Ｍ＋１）。
【０５３５】
化合物２６ｄ：５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−イオド−１−トシル−１Ｈ−インドールの調製
【０５３６】
本標題化合物は、５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−イオド−１Ｈ−インドール（２３ｇ、０．０７ｍｏｌ）および塩化トシル（１７．７ｇ、０．０９ｍｏｌ）を使用して、化合物２５ｄと同様に調製され、標題化合物（１７．２ｇ、４６％）を得た。
【０５３７】
化合物２６ｅ：５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−（６−クロロピラジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドールの調製
【０５３８】
アルゴンを、２分間、９ｍＬ  ＤＭＦ中ＣｕＩ（０．０３６ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリブチルスタニル）ピラジン（１．１５１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−イオド−１−トシル−１Ｈ−インドール（１．００ｇ、１．９０２ｍｍｏｌ）のスラリーを通して、気泡注入した。反応物を密閉し、２時間、１０５℃まで加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分割した。有機層を１回塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。材料をＤＣＭで処理し、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇカラム）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、淡黄色固体として、５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−（６−クロロピラジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（０．８８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、９１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５１２（Ｍ＋１）。
【０５３９】
化合物２６ｆ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０５４０】
２ｍＬ  ＤＭＦ中に、鉱油（０．０４７ｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）中ＮａＨ６０％のスラリーに、０℃で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．２３６ｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温した。１０分後、固体５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−（６−クロロピラジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（０．２００ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物は、濃茶色となった。３０分後、反応物を密閉し、一晩、８０℃まで加熱した。さらに鉱油（０．０４７ｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）中ＮａＨ６０％および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．２３６ｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密閉し、１時間、１２０℃まで加熱した。反応物を冷却し、氷、水、およびＥｔＯＡｃで処理し、水性層を１Ｎ水性ＨＣｌで酸化させた。水性層を２回ＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わされた有機物を１回水で、１回塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。材料をＤＣＭで処理し、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇカラム）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、淡黄色油として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０７７ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、３７．７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋１）。
【０５４１】
化合物２６：（Ｒ）−５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−（６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）の調製
【０５４２】
１．５ｍＬＤＣＭ中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０７７ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１７０ｍＬ、２．２０８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物を真空で濃縮させ、ＤＭＳＯ中に取り込み、０．１％ＴＦＡを伴う、１０−１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏを使用して、ＲＰＨＰＬＣによって精製した；生成物含有分画を組み合わせ、真空で濃縮させ、橙色固体として、（Ｒ）−５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−（６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋１）。
【０５４３】
実施例２７：１−（６−（５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【化７０】
2014500277.tif 000075
【０５４４】
化合物２７ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩の調製
【０５４５】
密閉された管内において、２ｍＬＤＭＳＯ中５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−（６−クロロピラジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（Ｒｅｆ、０．２００ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．、０．３１３ｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）のスラリーを１３０℃まで加熱した。固体は、溶解し、反応物は、黄色溶液となった。１時間後、反応物が、ＬＣＭＳによって完成した。反応物を冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割した。有機層を水で１回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をＭｅＯＨ中に懸濁し、濾過し、１回、１ｍＬ  ＭｅＯＨで漱いだ。固体を収集し、真空で乾燥させ、淡黄色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（０．１８６ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、７０．５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６７６（Ｍ＋１）。
【０５４６】
化合物２７ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩の調製
【０５４７】
２ｍＬ  ＭｅＯＨ中ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（０．１８６ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＭｅＯＨ（０．１２６ｍＬ、０．５５０ｍｍｏｌ）中ナトリウムメチラート２５重量％を添加した。２ｍＬ  ＴＨＦを添加した。混濁混合物を密閉し、急撹拌した。１時間後、さらにＭｅＯＨ（０．１２６ｍＬ、０．５５０ｍｍｏｌ）中ナトリウムメチラート２５重量％を添加した。反応物は、透明な橙色溶液となった。２時間後、反応物を、Ｎ２流下、濃縮し、固体を飽和水性ＮＨ４ＣｌとＤＣＭとに分割した。１ｍＬ１ＮＨＣｌを添加し、水性層を酸化させた。水性層を、３回、ＤＣＭで抽出し、組み合わされた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。材料をＤＣＭ／ＭｅＯＨで処理し、１．５ｇシリカゲル上に吸収させ、乾燥させ、２０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇカラム）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、橙色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（０．１０４ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、７２．４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５２２（Ｍ＋１）。
【０５４８】
化合物２７：１−（６−（５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）の調製
【０５４９】
２ｍＬＤＣＭおよびＴＦＡ（０．１５３ｍＬ、１．９９２ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（０．１０４ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間、撹拌した。さらにＴＦＡ（０．１５３ｍＬ、１．９９２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後、反応物を濃縮し、材料をＥｔ２Ｏ中に懸濁させ、固体を得た。固体を濾過によって収集し、一晩、真空で乾燥させ、黄色固体として、１−（６−（５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋１）。
【０５５０】
実施例２８：４−（５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピリジンアミン
【化７１】
2014500277.tif 000076
【０５５１】
３−イオド−５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（．０６０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３９、０．１７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．０７２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５ｍｇ、６μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、およびジオキサン／水（２／１、１．５ｍＬ）の溶液を、マイクロ波中で、１０分間、１２５ｏＣで加熱した。溶液を冷却し、水性層を除去し、有機層を分取ＨＰＬＣ（６６−９５％ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。得られた生成物をジオキサン（１ｍＬ）中に溶解させ、１ＭＮａＯＨ（０．２ｍＬ）を添加し、混合物をマイクロ波中で、１０分間、１３０ｏＣで加熱した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（１０−９０％ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製し、４−（５−（６−（１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピリジンアミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋１）。
【０５５２】
実施例２９：３，５−ビス（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化７２】
2014500277.tif 000077
【０５５３】
化合物２９ａ：３，５−ビス（５−メトキシピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０５５４】
ガラスマイクロ波反応容器に、５−ブロモ−３−イオド−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．４１９ｇ、１．０２９ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−３−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（０．９２４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸カリウム（１．１２４ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１４ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を装填した。トルエン（１０ｍＬ）を添加し、アルゴン下、反応混合物を密閉し、一晩、１００℃で加熱した。反応混合物をさらに、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、２０分間、１４０℃で加熱した。反応混合物をＤＣＭ／水に分割し、水性層をＤＣＭ（３回）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、シリカゲル上に蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（Ｉｓｃｏ、（４０グラム））によって精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０：１→３：９７）中２Ｍ  ＮＨ３で溶出し、黄色油を得、次のステップに進められた。
【０５５５】
化合物２９：３，５−ビス（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０５５６】
ＩＰＡ（１０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）中３，５−ビス（５−メトキシピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．４２９ｇ、１．０２９ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ、５−６Ｎの混合物を、２．５時間、５０℃で加熱した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。材料を５Ｎ  ＮａＯＨで塩基化し、ＭｅＯＨで希釈した。溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ１０μＣ１８１１０Ａ  ＡＸＩＡ、１００×５０ｍｍカラム）によって精製し、０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ  ＡＣＮ（９：１→１：９）で溶出した。所望の生成物を含有する分画を組み合わせ、真空で濃縮させ、白色晶質固体を得た。ｍ／ｚ：３３３．２（Ｍ＋１）。
【０５５７】
実施例３０：１−（４−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン
【化７３】
2014500277.tif 000078
【０５５８】
化合物３０ａ：５−ブロモ−３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０５５９】
ガラスマイクロ波反応容器に、５−ブロモ−３−イオド−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．０４ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５５５ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１３０ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）、および２−（メチルチオ）−４−（トリブチルスタニル）ピリミジン（２．２３ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を装填した。ＤＭＦ（６ｍＬ）を添加し、反応混合物を、アルゴン下、密閉し、６．５時間、１００℃で熱的に加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨ中に溶解させ、シリカゲル上に蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（Ｉｓｃｏ、（８０グラム））によって精製し、２Ｍ  ＮＨ３ＭｅＯＨ中：ＤＣＭ（０：１→１：１９）で溶出し、８５５ｍｇの黄褐色非晶質固体を得た。ｍ／ｚ：４０５．０［Ｍ＋１］。
【０５６０】
化合物３０ｂ：５−ブロモ−３−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０５６１】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中５−ブロモ−３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．８５５ｇ、２．１０９ｍｍｏｌ）室温スラリーに、オキソン一過硫酸化合物（６．４６ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応物を、一晩、撹拌した。反応混合物を約５０％体積まで濃縮し、水で希釈した。スラリーを５Ｎ  ＮａＯＨで中和し、固体を濾過し、水およびＭｅＯＨで連続的に洗浄し、真空で乾燥させ、７９５ｍｇの淡黄色非晶質固体を得た。ｍ／ｚ：４３７．９、４３９．０［Ｍ＋１］。
【０５６２】
化合物３０ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩の調製
【０５６３】
ガラスマイクロ波反応容器に、５−ブロモ−３−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．７９５ｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）、４−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（０．６６５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）、および炭酸セシウム（１．１４７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を装填した。ＤＭＦ（４ｍＬ）を添加し、反応混合物を、アルゴン下、密閉し、一晩、９０℃で加熱した。反応混合物をＤＣＭ／塩水に分割し、水性層をＤＣＭ（３回）で抽出した。組み合わされた有機層をシリカゲル上に蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（Ｉｓｃｏ（８０グラム））によって精製し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１→１：３）で溶出し、３６０ｍｇ（３５％）の白色非晶質固体を得た。ｍ／ｚ：５５７．０［Ｍ＋１］。
【０５６４】
化合物３０：１−（４−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−アミンの調製
【０５６５】
ガラスマイクロ波反応容器に、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（０．３０５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、３−メトキシピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．２３２ｇ、０．９８７ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３５６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、およびトランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５６ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を装填した。水（２ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を、アルゴン下、密閉し、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，Ｉｎｃ．，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、２０分間、１４５℃で加熱した。反応混合物をＤＣＭ／塩水に分割し、水性層をＤＣＭ（３回）で抽出した。組み合わされた有機層をシリカゲル上に蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（Ｉｓｃｏ、（４０グラム））によって精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０：１→１：３９）中２Ｍ  ＮＨ３で溶出し、白色非晶質固体を得た。材料を、ＩＰＡ中ＨＣｌ、５−６Ｎ（１０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）の存在下、５時間、５０℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を、真空で除去した。残留物をＤＭＳＯ中に溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  １０μ  Ｃ１８  １１０Ａ  ＡＸＩＡ、１００×５０ｍｍカラム）によって精製し、０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ  ＡＣＮ（９：１→１：９）で溶出した。所望の生成物を含有する分画を組み合わせ、真空で濃縮させ、黄色がかった白色非晶質固体を得た。ｍ／ｚ：４０２．２［Ｍ＋１］。
【０５６６】
実施例３１：１−（５−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−アミン
【化７４】
2014500277.tif 000079
【０５６７】
化合物３１ａ：５−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−クロロチアゾールの調製
【０５６８】
標題化合物は、５−ブロモ−３−イオド−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．５６ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリブチルスタニル）チアゾール（２．９５５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ）、ＣｕＩ（０．１２ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７４ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を使用して、化合物３０ａと同様に調製された。フラッシュクロマトグラフィ（Ｉｓｃｏ、（１２０グラム））によって精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０：１→１：９９）中２Ｍ  ＮＨ３で溶出し、２．１２ｇ（８５％）の白色非晶質固体を得た。ｍ／ｚ：３９７．８、３９９．８［Ｍ＋１］。
【０５６９】
化合物３１ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩の調製
【０５７０】
標題化合物は、５−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−クロロチアゾールｅ（１．００ｇ、２．５０８ｍｍｏｌ）、４−ｂｏｃ−アミノピペリジン（０．９２７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）、および炭酸セシウム（１．６７ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を使用して、化合物３０ｃと同様に調製された。フラッシュクロマトグラフィ（Ｉｓｃｏ、（１２０グラム））によって精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０：１→１：３９）中２Ｍ  ＮＨ３で溶出し、黄色非晶質固体を得た。ｍ／ｚ：５６２．１、５６４．０［Ｍ＋１］。
【０５７１】
化合物３１：１−（５−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−アミンＴＦＡ塩の調製
【０５７２】
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（０．４００ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）、３−メトキシピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．２６２ｇ、１．１１４ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．４１２ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、およびトランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５２ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を使用して、化合物３０と同様に調製された。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  １０μ  Ｃ１８  １１０Ａ  ＡＸＩＡ、１００×５０ｍｍカラム）によって精製し、０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡＣＨ３ＣＮ（９：１→１：９）で溶出した。所望の生成物を含有する分画を組み合わせ、真空で濃縮させ、淡黄色非晶質固体を得た。ｍ／ｚ：４０７．１［Ｍ＋１］。
【０５７３】
実施例３２：１−（５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミン
【化７５】
2014500277.tif 000080
【０５７４】
化合物３２ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩の調製
【０５７５】
３−ブロモ−５−イオドピリジン（６００ｍｇ、２．１１３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、４−（ｎ−ｂｏｃ−アミノ）−ピペリジン（４６６ｍｇ、２．３２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＣｕＩ（４０．３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭酸セシウム（１３７７ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）の混合物にキャップし、脱気し、アルゴン（３回）で逆充填した。ジオキサン（２ｍＬ）および２−イソブチリルシクロヘキサノン（０．１４１ｍＬ、０．８４５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応物を、７０℃で撹拌した。４３時間後、反応混合物を２３℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：１５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（１９８ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３５６．０（Ｍ＋１）、３５８．０（Ｍ＋３）。
【０５７６】
化合物３２ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩の調製
【０５７７】
ジオキサン（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（１０９ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９３ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、酢酸カリウム（１２０ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびジクロロ１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（２４．９９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）の懸濁液にキャップし、脱気し、アルゴン（３回）で逆充填した。反応物を１００℃で加熱した。２１時間後、反応物を２３℃まで冷却し、セリットを通して濾過した。濾過物を濃縮し、濃茶色固体として、粗生成物を得た。ＬＣＭＳは、３２２においてピークを示し、これは、所望の生成物ボロン酸（Ｍ＋＝３２１）に対応した。Ｍ＋Ｈ＝２７８で共溶出されたのは、脱臭素化Ｓ．Ｍである。粗ボロン酸混合物が、鈴木反応に進められた。
【０５７８】
の調製化合物３２ｃ：６−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−ニトロピリジン
【０５７９】
ジオキサン（６０ｍＬ）（３０分間、アルゴンで脱気）およびＮａ２ＣＯ３、２．０Ｍ（２０．７４ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）中２−ブロモ−６−メチル−５−ニトロピリジン（３ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ、ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、２，６−ジフルオロベンゼンボロン酸（４．３７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭとの錯体）（０．５６４ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）の懸濁液を、Ｎ２下、１００℃まで加熱した。３時間後、２，６−ジフルオロベンゼンボロン酸（４．３７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）をさらに添加した。合計７時間後、２，６−ジフルオロベンゼンボロン酸（２．１８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をさらに添加した。合計９時間後、反応混合物を２３℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で希釈し、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：５−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、６−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−ニトロピリジン（１．９３１ｇ、５６％）を得た。
【０５８０】
化合物３２ｄ：５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製
【０５８１】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中６−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−ニトロピリジン（１．９２９ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ，ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．３３１ｍＬ、１０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、Ｎ２下、１２５℃まで加熱した。３時間後、反応物を２３℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮させ、紫色固体を得、さらなる操作を伴わずに、次のステップに進められた。エタノール（４０．０ｍＬ）および酢酸（４０ｍＬ）中その固体の懸濁液を鉄粉−３２５メッシュ（４．３１ｇ、７７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。反応物を、Ｎ２下、９０℃まで加熱した。２時間後、反応物を２３℃まで冷却し、セリットを通して濾過し、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：０．５−３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．２７１ｇ、７２％）を得た。
【０５８２】
化合物３２ｅ：５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−イオド−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製
【０５８３】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（７００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液をｎ−イオドスクシンイミド（７５３ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）で処理した。反応物を、Ｎ２下、２３℃で撹拌した。３０分後、溶液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈し、塩水（１７５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：１５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−イオド−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２５５ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３５６．９（Ｍ＋１）。
【０５８４】
化合物３２ｆ：５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−イオド−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製
【０５８５】
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−イオド−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（６５７ｍｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）の溶液を、４−トルエンスルホニルクロリド（３８７ｍｇ、２．０２９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および固体ＮａＯＨ（８９ｍｇ、２．２１４ｍｍｏｌ、ＶＷＲ）で処理した。反応物を、Ｎ２下、２３℃で撹拌した。４５分後、溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−イオド−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを得た。
【０５８６】
化合物３２ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩の調製
【０５８７】
トルエン（１ｍＬ）およびエタノール（１．０００ｍＬ）中５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−イオド−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（９２ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、粗ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（１２７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０．８３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）の溶液をＮａ２ＣＯ３、２．０Ｍ（０．１８０ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器にキャップし、脱気し、アルゴンで逆充填し、反応物を１００℃まで加熱した。２０時間後、溶液を２３℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：３０−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（８５ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６６０．４（Ｍ＋１）。
【０５８８】
化合物３２：１−（５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミンの調製
【０５８９】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（７９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、８８％純粋）の溶液をＮａＯＨ５Ｍ（０．０４８ｍＬ、０．２３９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を逆流（浴温度８０℃）まで加熱した。１時間後、ＮａＯＨ５Ｍ（０．４５ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、８．０ｅｑｕｉｖ）をさらに添加した。２３時間後、溶液を２３℃まで冷却し、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：１−７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（３１ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５０６．２（Ｍ＋１）。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（３１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＩＰＡ中ＨＣｌ、５−６ｎ（０．１２３ｍＬ、０．６１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、Ｎ２下、５０℃まで加熱した。２時間後、反応物を２３℃まで冷却し、生成物（ＨＣｌ塩として）を、ＳｉｌｉｃｙｃｌｅＳｉ−プロピルスルホン酸イオン交換カラム（カタログ＃Ｒ５１２３０Ｂ）を使用して、純化した。化合物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ中でスラリー状にし、樹脂のパッド（湿潤され、１０ｍＬ  ＭｅＯＨでフラッシュ）に添加された。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でフラッシュされ、次いで、生成物をＭｅＯＨ溶液（５０ｍｌ）中２．０ＭＮＨ３を使用して、「放離」した。最終濾過物を濃縮し、１−（５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０６．３（Ｍ＋１）。
【０５９０】
実施例３３：５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリジン−３−アミン
【化７６】
2014500277.tif 000081
【０５９１】
化合物３３ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０５９２】
３−ブロモ−５−イオドピリジン（５００ｍｇ、１．７６１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３８８ｍｇ、１．９３７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ）、ＣｕＩ（３３．５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、および炭酸セシウム（１１４８ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）の混合物にキャップし、脱気し、アルゴン（３回）で逆充填した。ジオキサン（２ｍＬ）および２−イソブチリルシクロヘキサノン（０．１１８ｍＬ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５５℃まで加熱した。１６時間後、温度を７０℃まで上昇させた。６０時間後、７０℃における反応混合物を２３℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィによって（溶出液：２５−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７５ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３５６．１（Ｍ＋１）、３５８．１（Ｍ＋３）。
【０５９３】
化合物３３ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０５９４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジクロロ１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（２２．９２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、および酢酸カリウム（１１０ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物にキャップし、脱気し、アルゴン（３回）で逆充填した。ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、反応物を１００℃まで加熱した。１５時間後、反応物を２３℃まで冷却し、セリットを通して濾過した。濾過物を濃縮し、濃茶色固体として、粗ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６５％ＨＰＬＣ純度）を得た。粗ボロン酸混合物は、鈴木反応に進められた。
【０５９５】
化合物３３ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０５９６】
トルエン（１．０００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）中５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−イオド−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（７３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）および粗ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１３ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮａ２ＣＯ３、２．０Ｍ（０．１４３ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６．５３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）で処理した。反応混合物を脱気し、アルゴンで逆充填し、Ｎ２下、１００℃まで加熱した。１５時間後、反応物を２３℃まで冷却し、セリットを通して濾過し、シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：０．５−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｒｆ＝１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０．５、所望の生成物）（３３ｍｇ、３５％）とともに、副産物ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｒｆ＝１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０．２、脱アシル生成物）（３１ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６６０．３（Ｍ＋１）
【０５９７】
化合物３３ｃ：５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリジン−３−アミンの調製
【０５９８】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＯＨ１０Ｎ（０．０５０ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、８０℃で逆流するように加熱した。４時間後、溶液を２３℃まで冷却し、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：１−６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５０６．３（Ｍ＋１）ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液をＩＰＡ中ＨＣｌ、５−６Ｎ（０．０８３ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５０℃まで加熱した。１時間後、反応物を２３℃まで冷却し、生成物（ＨＣｌ塩として）を、ＳｉｌｉｃｙｃｌｅＳｉ−プロピルスルホン酸イオン交換カラム（カタログ＃Ｒ５１２３０Ｂ）を使用して、純化した。化合物をＭｅＯＨ中に希釈し、樹脂のパッド（湿潤され、１０ｍＬ  ＭｅＯＨでフラッシュされる）に添加した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でフラッシュされ、次いで、生成物を、ＭｅＯＨ溶液（５０ｍｌ）中２．０ＭＮＨ３を使用して、「放離」した。最終濾過物を濃縮し、５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリジン−３−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０６．２（Ｍ＋１）。
【０５９９】
【化７７】
2014500277.tif 000082
【０６００】
化合物３４ａ：５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製
【０６０１】
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、２−フルオロフェニルボロン酸（２７５ｍｇ、１．９６６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびジクロロ１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（８０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）の混合物にキャップし、脱気し、アルゴン（３回）で逆充填した。トルエン（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、およびＮａ２ＣＯ３、２．０Ｍ（０．９８３ｍＬ、１．９６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、マイクロ波中で、４５分間、１２０℃まで加熱した。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：１−４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２１３．１（Ｍ＋１）。
【０６０２】
化合物３４ｂ：５−（２−フルオロフェニル）−３−イオド−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製
【０６０３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１９９ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）の溶液をｎ−イオドスクシンイミド（２３２ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）で処理した。反応物を、Ｎ２下、２３℃で撹拌した。４５分後、溶液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：１５−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、５−（２−フルオロフェニル）−３−イオド−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２３１ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３３９．１（Ｍ＋１）。
【０６０４】
化合物３４ｃ：５−（２−フルオロフェニル）−３−イオド−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製
【０６０５】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中５−（２−フルオロフェニル）−３−イオド−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２２７ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴｓＣｌ（１４１ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）および固体ＮａＯＨ（３２．２ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、ＶＷＲ）で処理した。反応物を、Ｎ２下、２３℃で撹拌した。４５分後、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：１０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、５−（２−フルオロフェニル）−３−イオド−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２３８ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４９３．０（Ｍ＋１）。
【０６０６】
化合物３４ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（５−（２−フルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩の調製
【０６０７】
トルエン（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）中５−（２−フルオロフェニル）−３−イオド−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１５５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（２２２ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６．４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、およびＮａ２ＣＯ３、２．０Ｍ（０．３１５ｍＬ、０．６３０ｍｍｏｌ）の懸濁液にキャップし、脱気し、アルゴンで逆充填した。反応物を１００℃まで加熱した。１８時間後、反応物を２３℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：０−４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（５−（２−フルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（１３４ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６４２．４（Ｍ＋１）。
【０６０８】
化合物３４：１−（５−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミンの調製
【０６０９】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（５−（２−フルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（１２５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＯＨ１０Ｎ（０．１９５ｍＬ、１．９４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を８０℃で逆流するように加熱した。４時間後、溶液を２３℃まで冷却し、真空で濃縮させた、シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：１−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（６９ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４８８．２（Ｍ＋１）。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（６４ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ、３６．５−３８．０％（０．１０９ｍＬ、１．３１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５０℃まで加熱した。２時間３０分後、反応物を２３℃まで冷却し、濃縮した。残留物（ＨＣｌ塩として）を、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ−プロピルスルホン酸イオン交換カラム（カタログ＃Ｒ５１２３０Ｂ）を使用して、純化した。化合物をＭｅＯＨ中に希釈し、樹脂のパッド（湿潤され、１０ｍＬ  ＭｅＯＨでフラッシュされた）に添加した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でフラッシュされ、次いで、生成物を、ＭｅＯＨ溶液（５０ｍｌ）中２．０ＭＮＨ３を使用して「放離」した。最終濾過物を濃縮し、１−（５−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３８８．３（Ｍ＋１）。
【０６１０】
実施例３５：１−（５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミン
【化７８】
2014500277.tif 000083
【０６１１】
化合物３５ａ：３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０６１２】
ＤＭＦ（１３ｍｌ）中５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール（１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（４８８ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．１５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、２時間、室温で撹拌した。水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍｌ）。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濃縮し、シリカ（１００−２００メッシュ）および０−１５ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して、カラムによって精製し、３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール（６００ｍｇ、４５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３０６．９（Ｍ−１）。
【０６１３】
化合物３５ｂ：３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０６１４】
ＴＨＦ（７７６ｍｌ）中３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール（３０．０ｇ、９７．０５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３．７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１８．２ｍｌ、１９４．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、８時間、７０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍｌ）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０−５％ＥｔＯＡｃを伴う（１００−２００メッシュ）シリカを使用して、カラムによって精製し、３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１８．５ｇ、４８．４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３９３．１（Ｍ＋１）。
【０６１５】
化合物３５ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩の調製
【０６１６】
ジオキサン（３ｍＬ）中３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（９０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（１１５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３、２．０Ｍ（０．２２９ｍＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）、およびジクロロ１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（１８．６９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）の混合物にキャップし、脱気し、アルゴンで逆充填した。反応物を、マイクロ波中で、４５分間、１３５℃まで加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：０−３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（１２０ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５９０．３（Ｍ＋１）。
【０６１７】
化合物３５：１−（５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミンの調製
【０６１８】
ジオキサン（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（１２０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の溶液を、濃縮されたＨＣｌ（０．１１３ｍＬ、２．０３５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を８５℃まで加熱した。１時間後、反応物を２３℃まで冷却し、濃縮した。残留物（ＨＣｌ塩として）を、ＳｉｌｉｃｙｃｌｅＳｉ−プロピルスルホン酸イオン交換カラム（カタログ＃Ｒ５１２３０Ｂ）を使用して、純化した。化合物をＭｅＯＨ中に希釈し、樹脂のパッド（湿潤され、１０ｍＬ  ＭｅＯＨでフラッシュされた）に添加した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でフラッシュされ、次いで、生成物を、ＭｅＯＨ溶液（５０ｍｌ）中２．０ＭＮＨ３を使用して、「放離」した。最終濾過物を濃縮し、１−（５−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０６．２（Ｍ＋１）。
【０６１９】
表１に示される実施例３６−２３０の化合物は、前述に示される例示的方法に従って作製された。化合物実施例は、ＩＳＩＳソフトウェアと関連付けられるようなＡＣＤ命名規則に従って命名された。質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化方法によって測定されるように、正イオンであるＭ＋１を記録した。
【表１】
2014500277.tif 000084
2014500277.tif 000085
2014500277.tif 000086
2014500277.tif 000087
2014500277.tif 000088
2014500277.tif 000089
2014500277.tif 000090
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2014500277.tif 000093
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2014500277.tif 000096
2014500277.tif 000097
2014500277.tif 000098
【０６２０】
実施例２３１：Ｒ）−３−（６−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール
【化７９】
2014500277.tif 000099
【０６２１】
化合物２３１ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０６２２】
窒素下、氷水浴中で、５００ｍＬ丸底フラスコ中に６０ｍＬ  ＮＭＰ中ＮａＨ（鉱油中６０％）（１．９８１ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のスラリーに、ラセミｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１０．３９ｇ、４５．７ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１、６６、２４８７および第ＷＯ２０１０００６９３８号に従って、２ステップにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレートから調製された）を約３０分かけて、１ｇを５回および５．４ｇを１回に分けて添加した。反応物を、１５分間、室温まで加温し、次いで、氷／水浴中で再冷却した。５−ブロモ−３−（６−クロロピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１５．０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌後、反応物を氷／水浴中で冷却し、氷を慎重に添加した。反応物を水とＥｔＯＡｃとに分割した。層を分離し、水性層を、１回、ＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わされた有機層を水で１回、飽和ＮａＣｌで１回、洗浄し、有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。材料をＤＣＭで処理し、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィ（２４０ｇカラム）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、２０．８ｇの淡黄色固体を得た。本材料を分取ＳＦＣクロマトグラフィ（Ｃｏｌｕｍｎ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）によって精製した；移動相：７８：２２（Ａ：Ｂ）Ａ：液体ＣＯ２Ｂ：メタノール（４０ｍＭＮＨ３）；流速：７５ｍＬ／分；炉温度：４０℃；入口圧力：１００バール；約２０ｍｇ／注入；２３０ｎｍ）。これらの条件下、最初の２つの溶出化合物は、ピペリジン−アルコキシドに単一構成（Ｒ）を伴う、テトラヒドロピラニル保護基のＣ１におけるエピマーの混合物であって、第３の溶出ピークは、ピペリジン−アルコキシドに単一構成（Ｓ）を伴う、テトラヒドロピラニル保護基のＣ１におけるエピマーの混合物であった。最初の２つの溶出ピークを組み合わせ、真空で濃縮させ、白色固体として、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（８．３ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ、３７％収率）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５８４（Ｍ＋１）。
【０６２３】
化合物２３１ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０６２４】
７５ｍＬねじ込み圧力容器をアルゴンでフラッシュし、攪拌子によって、ビス（４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンアミン）−パラジウム二塩化物（０．０６１ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１．００ｇ、１．７１１ｍｍｏｌ）を装填した。ＴＨＦ（Ｒｉｅｋｅｍｅｔａｌｓ）（５．１３ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）中（２，６−ジフルオロフェニル）臭化亜鉛（ＩＩ）０．５Ｍを添加し、反応物を密閉し、スラリーを７０℃まで加熱した。約１０分後、透明溶液を得た。３時間後、反応物を冷却し、ＬＣＭＳによって完成を判断した。反応物を、水（１０．２３ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）（１０％水性ＥＤＴＡ−Ｈ）およびＤＣＭ中二酢酸２，２′−（２−（（カルボキシルアトメチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルアザンジイル）ナトリウム水和物１０重量％で処理した。付加的２−３ｍＬの１０％ＥＤＴＡ−Ｈ溶液を添加し、乳濁液を分解した。層を分離し、水性層を、３回、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。材料をＤＣＭで処理し、シリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇカラム）によって精製し、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物含有分画を濃縮し、淡黄色発泡体として、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１．１０ｇ、１．７８１ｍｍｏｌ、任意量）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６１８（Ｍ＋１）
【０６２５】
化合物２３１：（Ｒ）−３−（６−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール＊１．５ＴＦＡの調製
【０６２６】
（８ｍＬＤＣＭ中４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（０．９８３ｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．６８ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６時間後、橙色反応物を、一晩、冷凍庫に置き、翌朝、加温し、３時間、室温で撹拌した。反応物を真空で濃縮させ、次いで、ＤＭＳＯ（６ｍＬ合計）中に取り込み、濾過し、０．１％ＴＦＡを伴う、２０−７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏを使用して、ＲＰＨＰＬＣによって精製した；生成物含有分画を組み合わせ、真空で濃縮させ、黄色固体として、（Ｒ）−３−（６−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール＊１．５ＴＦＡ（０．５３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、５５％収率）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋１）。
【０６２７】
実施例２３２：１−（６−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン
【化８０】
2014500277.tif 000100
【０６２８】
化合物２３２ａ：３−イオド−５−ニトロ−１Ｈ−インドールの調製
【０６２９】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中５−ニトロ−１Ｈ−インドール（５ｇ、３０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（５ｇ、９２．５８ｍｍｏｌ）後、さらにＩ２（１５．７ｇ、６１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２時間、室温で撹拌し、次いで、１０％水性重硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、乾燥させ、淡黄色固体として、標題化合物（８．０ｇ．９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２８６．９（Ｍ−１）
【０６３０】
化合物２３２ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−イオド−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
【０６３１】
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中３−イオド−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（７．５ｇ、２６．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（５．８ｇ、５２．０８ｍｍｏｌ）後、さらに二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（１１．５ｇ、５２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２時間、室温で撹拌し、次いで、氷水（２００ｍＬ）を添加した。ＴＨＦを蒸発させ、得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、乾燥させ、白色固体として、標題化合物（８．５ｇ、８４％）を得た。
【０６３２】
化合物２３２ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
【０６３３】
ＤＭＦ（４．８ｍＬ）中３−イオド−５−ニトロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（トリブチルスタニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩１ｄ（７００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、５分間、アルゴンガスでパージし、ＣｕＩ（３５２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（１７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、５分間、アルゴンガスでパージし、窒素雰囲気下、１時間、９０℃で撹拌した。反応混合物を、次いで、水中に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって収集した。濾過物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を濃縮し、前述の沈殿物と組み合わせ、粗生成物を得た。精製は、カラムクロマトグラフィによって行い、白色固体として、標題化合物（２００ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５３９．３（Ｍ＋１）。
【０６３４】
化合物２３２：１−（６−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−アミンの調製
【０６３５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、３ＮＭｅＯＨ−ＨＣｌ（３．５ｍＬ）を添加し、次いで、一晩、６０ｏＣで加熱した。反応混合物を水で急冷し、Ｋ２ＣＯ３で中和した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、粗化合物を得た。本粗化合物をエタノール中で再結晶化し、淡黄色固体として、標題化合物（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３３９．１（Ｍ＋１）。
【０６３６】
実施例２３３および２３４：３−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（２３３）およびＮ−（３−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオンアミド（２３４）
【化８１】
2014500277.tif 000101
【０６３７】
化合物２３３ａ：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
【０６３８】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（３０ｍｇ）を添加し、次いで、５分間、５０℃で加熱した。ヒドラジン水和物（０．２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、さらに１０分間、同一の温度で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セリットを通して、ラネーＮｉを濾過した。濾過物を濃縮し、淡茶色固体として、標題化合物（１６０ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５０９．３（Ｍ＋１）。
【０６３９】
化合物２３３ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−５−プロピオンアミド−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
【０６４０】
ＤＣＭ（７ｍＬ）中塩化プロピオニル（５２．５ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を、３時間、室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１４ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色がかった白色固体として、標題化合物（１５０ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５６５．２（Ｍ＋１）。
【０６４１】
化合物２３３：３−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミンの調製
【０６４２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−５−プロピオンアミド−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および３ＮＭｅＯＨ−ＨＣｌ（３ｍＬ）の混合物を、一晩、６０℃で撹拌した。反応混合物を水で急冷し、Ｋ２ＣＯ３で中和した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢＣ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８５μｍ  ２１．２＊１５０ｍｍ；流速：１５．０ｍＬ／分；移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ。Ｂ：ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ（１：１）；勾配：％Ｂ、１０％から５０％）によって精製し、標題化合物（２５ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３０９．１（Ｍ＋１）。
【０６４３】
化合物２３４：Ｎ−（３−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオンアミドの調製
【０６４４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−５−プロピオンアミド−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、１２時間、室温で撹拌した。反応混合物を水で急冷し、Ｋ２ＣＯ３で中和した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢＣ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８５μｍ  ２１．２＊１５０ｍｍ；流速：１５．０ｍＬ／分；移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ。Ｂ：ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ（１：１）；勾配：％Ｂ、１０％から５０％）によって精製し、Ｎ−（３−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオンアミド（２３４）（５０ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１３．２（Ｍ＋１）。
【０６４５】
実施例２３５：Ｎ−（３−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾアミド
【０６４６】
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２３３ａ）（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２３４と同様に調製され、標題化合物（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１３．２（Ｍ＋１）。
【０６４７】
実施例２３６：メチル３−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
【化８２】
2014500277.tif 000102
【０６４８】
化合物２３６ａ：３−イオド−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の調製
【０６４９】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（５ｇ、３１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（５ｇ、９３．１５ｍｍｏｌ）およびＩ２（１５．７ｇ、６２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２時間、室温で撹拌し、１０％水性重硫酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、乾燥させ、茶色固体として、標題化合物（８．０ｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２８５．９（Ｍ−１）。
【０６５０】
化合物２３６ｂ：メチル３−イオド−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートの調製
【０６５１】
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中３−イオド−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（８．０ｇ、２７．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４．２ｇ、３０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、５分間、６０ｏＣで加熱した。亜硫酸ジメチル（３．５ｇ、２７．６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１時間、８０ｏＣで撹拌した。反応混合物に、次いで、氷冷水を添加し、ＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ）で抽出した。有機層Ｎａ２ＳＯ４を上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗固体をｎ−ペンタンで洗浄し、白色固体として、標題化合物（８．０ｇ、９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２９９．９（Ｍ−１）。
【０６５２】
化合物２３６ｃ：１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル３−イオド−１Ｈ−インドール−１，５−ジカルボキシレートの調製
【０６５３】
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中メチル３−イオド−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（８ｇ、２６．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６ｇ、５３．１５ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（１１．６ｍｌ、５３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１時間、８０ｏＣで撹拌し、次いで、氷冷水を添加した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、乾燥させ、白色固体として、標題化合物（７．０ｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２９９．９．
【０６５４】
化合物２３６ｄ：１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル３−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１，５−ジカルボキシレートの調製
【０６５５】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル３−イオド−１Ｈ−インドール−１，５−ジカルボキシレート（６ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（トリブチルスタニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（１ｄ）（１０．２ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ）の混合物を５分間、アルゴンガスでパージし、ＣｕＩ（４．２７ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（１．７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、再び、５分間、アルゴンガスでパージした。反応混合物を、窒素雰囲気下、１時間、９０℃で撹拌した。反応混合物を、次いで、水中に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって収集した。濾過物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を濃縮し、前述の沈殿物と組み合わさせ、粗生成物を得た。精製は、カラムクロマトグラフィによって行い、茶色固体として、標題化合物（２．５ｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５５２．２（Ｍ＋１）。
【０６５６】
化合物２３６：メチル３−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートの調製
【０６５７】
クロロホルム（３．０ｍＬ）中１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル３−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１，５−ジカルボキシレート（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、１２時間、５０℃で加熱した。ＴＦＡの除去後、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、茶色固体として、標題化合物（９０ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３５２．１（Ｍ＋１）。
【０６５８】
実施例２３７：３−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【０６５９】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中メチル３−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（２３６）（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を、２４時間、６０℃で加熱し、０℃まで冷却した。１ＮＨＣｌ溶液を混合物添加し、ｐＨ７を達成した。得られた混合物を、２時間、室温で撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、乾燥させ、標題化合物（３０ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３３７．９（Ｍ＋１）。
【０６６０】
実施例２３８：３−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【化８３】
2014500277.tif 000103
【０６６１】
化合物２３８ａ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−イオド−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の調製
【０６６２】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中３−イオド−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）後、さらに二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（４．５６ｍｌ、２０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、氷水（３０ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、乾燥させ、白色固体として、標題化合物（３ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３８５．８（Ｍ−１）。
【０６６３】
化合物２３８ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル５−カルバモイル−３−イオド−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
【０６６４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−イオド−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７４１ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ−ＮＨ３錯体（８２５ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３時間、室温で撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色がかった白色固体として、標題化合物（５５０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８６．９（Ｍ＋１）。
【０６６５】
化合物２３８ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−５−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
【０６６６】
ＤＭＦ（４．６ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル５−カルバモイル−３−イオド−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（トリブチルスタニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（１ｄ）（８０７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間、アルゴンガスでパージし、ＣｕＩ（４０５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（１７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、再び、５分間、アルゴンガスでパージした。反応混合物を、窒素雰囲気下、１時間、９０℃で撹拌した。反応混合物を、次いで、水中に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって収集した。濾過物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を濃縮し、前述の沈殿物と組み合わせ、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィによって精製し、茶色固体として、標題化合物（２００ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５３７．０（Ｍ＋１）。
【０６６７】
化合物２３８：３−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの調製
【０６６８】
クロロホルム中ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−５−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＴＦＡを添加した。反応混合物を、１２時間、５０℃で加熱した。ＴＦＡの除去後、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、茶色固体として、標題化合物（２５ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３３７．１（Ｍ＋１）。
【０６６９】
実施例２３９：３−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【０６７０】
標題化合物は、３ステップにおいて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−イオド−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−アミン（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２３８と同様に調製され、標題化合物（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３７９．０（Ｍ＋１）。
【０６７１】
実施例２４０：３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【０６７２】
標題化合物は、３ステップにおいて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−イオド−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１．５０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）およびフェニルメタンアミン（４９６ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２３８と同様に調製され、標題化合物（１８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２７．１（Ｍ＋１）。
【０６７３】
実施例２４１：３−（６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−ピラジニル）−Ｎ−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【０６７４】
標題化合物は、３ステップにおいて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−イオド−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１．５０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）およびアニリン（４２２ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２３８と同様に調製され、標題化合物（９９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１３．１（Ｍ＋１）。
【０６７５】
実施例２４２：Ｎ−シクロプロピル−４−（３−（６−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ピリミジンアミン
【化８４】
2014500277.tif 000104
【０６７６】
化合物２４２ａ：（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０６７７】
ガラスマイクロ波反応容器に、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（１９２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を装填した。管を密閉し、真空下、排気し、３回、Ｎ２で逆充填した。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．４８ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５ｍＬ）を添加した。反応物を撹拌し、３時間、１００℃で加熱した。室温まで冷却後、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中０−６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、淡黄色固体として、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５９２．１（Ｍ＋１）。
【０６７８】
化合物２４２ｂ：（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０６７９】
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７２ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．１２ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の混合物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＢｉｏｔａｇｅＡＢ，Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で、３０分間、１２０℃で加熱し、さらに１時間、１４０℃で加熱した。１ＭＨＣｌ（水溶液）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、透明油として、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６１３．３（Ｍ＋１）。
【０６８０】
化合物２４２：（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３−（６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミンの調製
【０６８１】
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＩＰＡ中５−６Ｍ、３．８ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間、８０℃で加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の１／１の混合物でスラリー状にされた黄色固体となるまで濃縮し、Ｓｉ−プロピルスルホン酸の事前洗浄された（５ｍＬ  ＭｅＯＨ）（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、カタログ＃Ｒ５１２３０Ｂ）に付した。カラムをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。化合物を、ＭｅＯＨ中１０ｍＬの２Ｍ  ＮＨ３で放離し、黄色固体として、標題化合物（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２９．２（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６−８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５−５．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．７６（ｍ、２Ｈ）、０．６７−０．７６（ｍ、２Ｈ）、０．４５−０．５９（ｍ、２Ｈ）。
【０６８２】
実施例２４３：６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（（３Ｒ）−３−ピペリジニル）−２−ピラジンアミン
【化８５】
2014500277.tif 000105
【０６８３】
化合物２４３ａ：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０６８４】
Ｉ２（２６９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）後、粉末化されたＫＯＨ（１１１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＭＦ中５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で一晩添加した。混合物を５ｍＬの１０％ＮａＨＳＯ３（水溶液）添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、橙色固体として、５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３−イオド−１Ｈ−インダゾール（１９２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３６２．９（Ｍ＋１）。
【０６８５】
化合物２４３ｂ：５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０６８６】
反応容器に、２−ブロモ−６−シクロプロピルピラジン（１．２７ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｐｈｏｓ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ
Ｉｎｃ．）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を装填した。管を密閉した。ジオキサン（１８ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（８．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）中５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．３０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を撹拌し、一晩、１００℃で加熱した。室温まで冷却後、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、黄色がかった白色固体として、５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５７５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、４６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２３７．２（Ｍ＋１）。
【０６８７】
化合物２４３ｃ：５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３−イオド−１Ｈ−インダゾールの調製
【０６８８】
Ｉ２（２６９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）後、粉末化されたＫＯＨ（１１１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＭＦ中５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で一晩添加した。混合物を５ｍＬの１０％ＮａＨＳＯ３（水溶液）添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、橙色固体として、５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３−イオド−１Ｈ−インダゾール（１９２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３６２．９（Ｍ＋１）。
【０６８９】
化合物２４３ｄ：５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３−イオド−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０６９０】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３−イオド−１Ｈ−インダゾール（１９２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピラン（９６μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の混合物を逆流で一晩加熱した（９時間）。室温まで冷却後、混合物を約１ｍＬまで濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、淡黄色発泡体として、５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３−イオド−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、５９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４４７．０（Ｍ＋１）。
【０６９１】
化合物２４３ｅ：３−（６−クロロピラジン−２−イル）−５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０６９２】
ガラスマイクロ波反応容器に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３−イオド−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリブチルスタニル）ピラジン（１９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を装填した。アルゴンを、混合物を通して、５分間、気泡注入した。管を密閉し、混合物を２時間、１０５℃まで加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびセリットを通して濾過した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、淡黄色固体として、３−（６−クロロピラジン−２−イル）−５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４３３．０（Ｍ＋１）。
【０６９３】
化合物２４３ｆ：（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０６９４】
ガラスマイクロ波反応容器に、３−（６−クロロピラジン−２−イル）−５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピル−４，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｂｒｅｔｔ−Ｐｈｏｓ）（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２′−４′−６′−トリ−１，１′−ビフェニル］２−（２−アミノ−エチル）Ｐｈ］Ｐｄ（ＩＩ）（Ｂｒｅｔｔ−Ｐｈｏｓプレ触媒）（１８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（８９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を装填した。容器を密閉し、真空下、排気し、Ｎ２（３回）で逆充填した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１３９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、ＣＮＨ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）およびジオキサン（１．８ｍＬ）を添加し、混合物を、５時間、８５℃まで加熱した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、橙色油として、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５９７．４（Ｍ＋１）。
【０６９５】
化合物２４３：６−（５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（（３Ｒ）−３−ピペリジニル）−２−ピラジンアミンの調製
【０６９６】
４ｍＬのＭｅＯＨ中（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＩＰＡ中５−６Ｍ、６．００ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、９０分間、８０℃で加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）の１／１の混合物でスラリー状にされた黄色固体となるまで濃縮し、Ｓｉ−プロピルスルホン酸の事前洗浄された（４５ｍＬ  ＭｅＯＨ）（１２ｇ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、カタログ＃Ｒ５１２３０Ｂ）に付した。カラムをＭｅＯＨ（３５ｍＬ）で洗浄した。化合物を、ＭｅＯＨ中３５ｍＬの２Ｍ  ＮＨ３で放離し、１２０ｍｇの粗材料を得、これをＨＰＬＣ（１５分かけて、０．１％ＴＦＡを伴うＨ２Ｏ中５−１００％ＭｅＣＮ）によって精製し、淡黄色固体として、標題化合物（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、４５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１３．１（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１５（ｓ、２Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．０５−１．１６（ｍ、４Ｈ）。
【０６９７】
実施例２４４：３，５−ビス（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール
【化８６】
2014500277.tif 000106
【０６９８】
化合物２４４ａ：３，５−ビス（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０６９９】
マイクロ波管に、３−（６−クロロピラジン−２−イル）−５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｅｘ．２４３ｅ、１１１ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリ−ｉ−プロピル−１，１′−ビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を装填し、管を密閉した。管を真空下排気し、Ｎ２（３回）で逆充填した。ＴＨＦ（１．７ｍＬ）を添加し、混合物を氷水浴中で冷却した。シクロプロピル臭化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．６２ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、混合物を室温まで加温し、２時間、撹拌した。混合物を濾過し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、２４ｍｇの３，５−ビス（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを得た。カラムをＣＨ２Ｃｌ２中２−１０％ＭｅＯＨで溶出し、５０ｍｇの３，５−ビス（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを得た。２つの部分を組み合わせ、黄色発泡体として、３，５−ビス（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（７４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４３９．２（Ｍ＋１）。
【０７００】
化合物２４４：３，５−ビス（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０７０１】
５ｍＬのＭｅＯＨ中３，５−ビス（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（７４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＩＰＡ中５−６Ｍ、３．４ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液を、９０分間、８０℃で加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）の１／１の混合物でスラリー状にされた黄色固体となるまで濃縮し、Ｓｉ−プロピルスルホン酸の事前洗浄された（４５ｍＬ  ＭｅＯＨ）（１２ｇ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、カタログ＃Ｒ５１２３０Ｂ）に付した。カラムをＭｅＯＨ（３５ｍＬ）で洗浄した。化合物を、ＭｅＯＨ中３５ｍＬの２Ｍ  ＮＨ３で放離した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中０−７５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した、白色固体として、標題化合物（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、３３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３５５．１（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０９−９．１６（ｍ、２Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝１６．６３Ｈｚ、２Ｈ）、８．１５（ｄｔ、Ｊ＝８．８０、０．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．１６−１．２６（ｍ、６Ｈ）、１．０９−１．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０７０２】
実施例２４５：３，５−ビス（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドール
【化８７】
2014500277.tif 000107
【０７０３】
化合物２４５ａ：５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの調製
【０７０４】
反応容器に、インドール−５−ボロン酸（６７４ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、２−ブロモ−６−シクロプロピルピラジン（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−ＰｈｏｓＣａｔａｌｙｓｔｓＩｎｃ．）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を装填した。管を密閉した。ジオキサン（１４ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（６．２８ｍＬ、１２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を撹拌し、７時間、１００℃で加熱した。室温まで冷却後、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、白色固体として、５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（７５０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２３６．１（Ｍ＋１）。
【０７０５】
化合物２４５ｂ：５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３−イオド−１Ｈ−インドールの調製
【０７０６】
Ｉ２（１．６２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）後、粉末化されたＫＯＨ（０．６７１ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）を、７ｍＬのＤＭＦ中５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（７５０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で一晩添加した。混合物を３０ｍＬの１０％ＮａＨＳＯ３（水溶液）に添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、橙色固体として、５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３−イオド−１Ｈ−インドール（２８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３６２．０（Ｍ＋１）。
【０７０７】
化合物２４５ｃ：５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３−イオド−１−トシル−１Ｈ−インドールの調製
【０７０８】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中ＮａＨ（鉱油中６０％）（３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３−イオド−１Ｈ−インドール（２８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を、１０分間、０℃で撹拌し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで加温した。１時間後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固体として、５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３−イオド−１−トシル−１Ｈ−インドール（３９４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５１６．０（Ｍ＋１）。
【０７０９】
化合物２４５ｄ：５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドールの調製
【０７１０】
４ｍＬのＤＭＦ中５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３−イオド−１−トシル−１Ｈ−インドール（３８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４７５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（２９４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、９０℃で加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびセリットを通して濾過した。層を分離し、水性層ＥｔＯＡｃをで抽出した（２回）。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、黄褐色固体として、５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（３５４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５１６．１（Ｍ＋１）。
【０７１１】
化合物２４５ｅ：３，５−ビス（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドールの調製
【０７１２】
ガラスマイクロ波反応容器に、５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（１７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−シクロプロピルピラジン（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−ＰｈｏｓＣａｔａｌｙｓｉｓＩｎｃ．）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３付加物（１０ｍｇ、１０．０μｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリ−ｉ−プロピル−１，１′−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２１３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を装填した。管を密閉した。管を真空下、排気し、Ｎ２で逆充填した（３回）。ジオキサン（１．９ｍＬ）および水（０．１８ｍＬ）を添加した。反応物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，Ｉｎｃ．，  Ｕｐｓｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、２０分間、１３０℃で加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、赤色油として、３，５−ビス（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、４３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５０８．１（Ｍ＋１）。
【０７１３】
化合物２４５：３，５−ビス（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インドールの調製
【０７１４】
ガラスマイクロ波反応容器に、ジオキサン（１．５ｍＬ）中３，５−ビス（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１ＭＮａＯＨ（水溶液、０．７１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を装填した。反応物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｓｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、２０分間、１２０℃で加熱した。飽和ＮａＣｌ（水溶液）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中０−７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、淡黄色固体として、標題化合物（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３５４．１（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．９０（ｓ、１Ｈ）、９．０７−９．１４（ｍ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、２Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、２．２２−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．０６−１．２６（ｍ、８Ｈ）。
【０７１５】
実施例２４６：５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（３−ピリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール
【化８８】
2014500277.tif 000108
【０７１６】
化合物２４６ａ：５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０７１７】
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中３−ヒドロキシピリジン（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％）（２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。不均一混合物を、１０分間、０℃で撹拌し、３−（６−クロロピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｅｘ．１６ａ、１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し一晩、撹拌した。混合物を、次いで、６時間、６０℃で加熱した。氷を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）およびＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中０−７５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した、白色固体として、５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４８６．０（Ｍ＋１）。
【０７１８】
化合物２４６：５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（３−ピリジニルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０７１９】
４ｍＬのＭｅＯＨ中５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＩＰＡ中５−６Ｍ、３．０ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０分間、８０℃で加熱した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）をゆっくり添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固体として、標題化合物（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０２．０（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．７７（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝４．３０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．２２、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．４１、４．６９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０７２０】
実施例２４７：３−（３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゾアミド
【化８９】
2014500277.tif 000109
【０７２１】
化合物２４７ａ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０７２２】
ガラスマイクロ波反応容器に、ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニルボロン酸（８１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を装填した。反応物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｓｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、２０分間、１２０℃で加熱した。層を分離し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中０−７５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、透明無色油として、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６６５．３（Ｍ＋１）。
【０７２３】
化合物２４７：３−（３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゾアミドの調製
【０７２４】
４ｍＬのＭｅＯＨ中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＩＰＡ中５−６Ｍ、３．２ｍＬ、１６．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、９０分間、８０℃で加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、濃縮した。黄色残留物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを伴う溶液中においた。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加し、層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨで抽出した（２回）。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２中０−１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出し、淡黄色固体として、標題化合物（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４８１．２（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３２−８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．７３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝３．１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１２．８１、４．０１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．７８（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝１３．１１Ｈｚ、１Ｈ）、０．４９−０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．３７−０．４７（ｍ、３Ｈ）、０．２５−０．３３（ｍ、１Ｈ）、０．０９−０．２１（ｍ、２Ｈ）。
【０７２５】
実施例２４８：ラセミシス−１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−３，４−ピペリジンジオール−１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３，４−ジオール
【化９０】
2014500277.tif 000110
【０７２６】
化合物２４８ａ：５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０７２７】
２ｍＬ  ＮＭＰ中３−（６−クロロピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．５００ｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）および５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．４６１ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ、８３％収率）のスラリーを密閉し、１２０℃まで加熱した。反応物は、橙色／茶色溶液となった。１時間後、反応物が、完成した。反応物を水とＥｔＯＡｃとに分割した。有機層を、１回水で、飽和水性ＮａＣｌで１回洗浄し、有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。材料をＤＣＭで処理し、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製した。所望の分画を濃縮し、黄色固体として、５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．４６１ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋１）。
【０７２８】
化合物２４８ｂ：ラセミシス−１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３，４−ジオールの調製
【０７２９】
３ｍＬアセトンおよび１ｍＬ水中５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．２２５ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０８３ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）の明黄色スラリーに、水中四酸化オスミウム４％溶液（ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１５１ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密閉し、週末にかけて急撹拌した。異種反応物に、ＮＭＯ（ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０８３ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）および水中四酸化オスミウム４％溶液（ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１５１ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を再び注ぎ、３６時間、急撹拌した。異種反応に、ＮＭＯ（ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０８３ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）および水中四酸化オスミウム４％溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１５１ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を再び注ぎ、４８時間、急撹拌した。反応物を、２ｍＬ飽和水性ＮａＨＳＯ３で処理し、水とＤＣＭとに分割した。水性層を、４回、ＤＣＭで抽出し、組み合わされた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。材料をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで処理し、２ｇシリカゲル上に吸収させ、次いで、ＤＣＭ中０−７５％９０／１０ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して、シリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇカラム）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、黄色固体として、ラセミシス−１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３，４−ジオール（０．１０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、４１．５％収率）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５０８（Ｍ＋１）。
【０７３０】
化合物２４８：ラセミシス−１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−３，４−ピペリジンジオール−１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３，４−ジオールの調製
【０７３１】
ＩＰＡ（ａｃｒｏｓｏｒｇａｎｉｃｓ）中に、３ｍＬ５−６ＮＨＣｌ中ラセミシス−１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３，４−ジオール（０．１００ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のスラリーを密閉し、スラリーを７０℃まで加熱した。１．５時間後、反応物を冷却し、真空で濃縮させた。本材料をＤＭＳＯ中に溶解させ、０．１％ＴＦＡを伴う１５−７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏを使用して、ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＲＰＨＰＬＣによって精製した；生成物含有分画を真空で濃縮させた。材料を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとに分割し、水溶液層を、３回、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させ、黄色がかった白色固体として、標題化合物（０．０２４ｇ、２９％収率）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋１）。
【０７３２】
実施例２４９および２５０：Ｎｏｎラセミシス−１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−３，４−ピペリジンジオール−１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３，４−ジオール、鏡像体１および２
【０７３３】
ラセミシス−１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−３，４−ピペリジンジオール−１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３，４−ジオールの一部を、キラルＳＦＣによって光学分割した：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤＨ（２１×２５０ｍｍ、５ｕｍ）、超臨界流体２０ｍＭＮＨ３を伴う、ＣＯ２＋２７％ＥｔＯＨ、カラム温度は、４０℃、出口圧力は、１００バールであった。非ラセミシス−１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ピラジニル）−３，４−ピペリジンジオール−１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３，４−ジオール、鏡像体１および２を得た。
【０７３４】
実施例２５１：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【化９１】
2014500277.tif 000111
【０７３５】
化合物２５１ａ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（５−（フェニルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０７３６】
アニリン（０．０１９ｍｌ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロポキシ−３，６−ジメトキシ−［１，１′−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ）（５．００ｍｇ、８．５５μｍｏｌ）、ｂｒｅｔｔｐｈｏｓプレ触媒（７．２４ｍｇ、８．５５μｍｏｌ）、および（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を、０．３７ｍＬ  ＴＨＦ中、アルゴン下、組み合わせた。ＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、１．０ｍ溶液（０．３７６ｍｌ、０．３７６ｍｍｏｌ）を添加した。暗赤色溶液を密閉し、５時間、７０℃浴中で加熱した。反応物を冷却し、飽和水性ＮＨ４ＣｌとＤＣＭとに分割した。水性層を、３回、ＤＣＭで抽出した、組み合わされた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。材料をＤＣＭで処理し、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィ（２５ｇカラム）によって精製した。生成物含有分画を組み合わせ、濃縮し、粘着性茶色油として、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（５−（フェニルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（０．０６１ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、５９．８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５９７（Ｍ＋１）。
【０７３７】
化合物２５１：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）の調製
【０７３８】
１．５ｍＬＤＣＭ中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（５−（フェニルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（０．０６１ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２３６ｍｌ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は、暗赤色となり、２時間、撹拌した。さらにＴＦＡ（０．２３６ｍｌ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、Ｎ２流下、反応物を濃縮し、１ｍＬ５−６ＭＨＣｌ／ＩＰＡ（ａｃｒｏｓ  ｏｒｇａｎｉｃｓ）を添加し、反応物を、１時間、撹拌した。反応物を１ｍＬ  ＤＭＳＯで処理し、濾過し、０．１％ＴＦＡを伴う１０−８０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏを使用して、ＲＰＨＰＬＣによって精製した；生成物含有分画を真空で濃縮させた、橙色固体として、標題化合物（０．０１９ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、２９．０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋１）。
【０７３９】
実施例２５２：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化９２】
2014500277.tif 000112
【０７４０】
化合物２５２ａ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０７４１】
ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（０．２５０ｍＬ）の混合物中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１５８ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；８４ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；１９．１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１７２ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波によって、５分間、１５０℃で加熱した。得られた混合物を、３時間、１００℃で加熱した。混合物を、続いて、シリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５分、２５４ｎｍ）で精製し、淡黄色油として、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１５８ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０６（１Ｈ、ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｓ）、８．２１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、５．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．５７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．３１−４．４０（１Ｈ、ｍ）、４．１９−４．２９（１Ｈ、ｍ）、４．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、３．７５−３．８７（１Ｈ、ｍ）、３．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．６０−２．７４（１Ｈ、ｍ）、２．４３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．２５（１Ｈ、ｍ、Ｊ＝９．０、４．１Ｈｚ）、２．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、１．７６−１．９１（２Ｈ、ｍ）、１．７４（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．１３（９Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、０．７８−０．８８（２Ｈ、ｍ）、０．６２−０．７３（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５８６．４（Ｍ＋１）。
【０７４２】
化合物２５２：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【０７４３】
ＨＣｌ（ＩＰＡ中５．０Ｍ；６．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１５８ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下、１６時間、２５℃で撹拌した。反応物を室温まで冷却し、真空で濃縮させた。残留物がＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中に取り込まれ、ｒｐＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）、３５ｍＬ／分、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、１５分、２５４ｎｍ）によって精製し、淡黄色固体として、３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（１０４．７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．８２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、９．０１（１Ｈ、ｓ）、８．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．５Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．８５（１Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、３．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．３２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、３．１１（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、２．３８−２．４８（１Ｈ、ｍ）、０．７８−０．８６（１Ｈ、ｍ）、０．５８−０．６５（２Ｈ、ｍ）、０．４８−０．５８（２Ｈ、ｍ）。１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−７４．５１（３Ｆ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０２．２（Ｍ＋１）。
【０７４４】
実施例２５３：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール
【化９３】
2014500277.tif 000113
【０７４５】
化合物２５３ａ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（プロプ−１−エン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０７４６】
ＩＰＡ（４．０ｍＬ）中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２０１．３ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｉｎｃ．，  Ｌｏｇａｎ，  ＵＴ；６１．１ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，  Ｇｅｅｌ，  Ｂｅｌｇｉｕｍ；１４．２８ｍｇ、１７．４８μｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０４８ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、２時間、９０℃で撹拌した。さらにイソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（２０．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１時間、９０℃で撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、連続して、水（２×９０ｍＬ）および塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。クロマトグラフィ精製（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５分、２５４ｎｍ）によって、無色油として、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（プロプ−１−エン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１７５．４ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０５（１Ｈ、ｓ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．６３−７．６８（１Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６２（１Ｈ、ｍ）、５．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ、ｓ）、５．１４（１Ｈ、ｓ）、４．６３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．４７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．７３−３．８４（１Ｈ、ｍ）、３．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、２．９０−３．０５（１Ｈ、ｍ）、２．５６−２．７２（１Ｈ、ｍ）、２．４５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、２．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、２．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、１．７５−１．８７（３Ｈ、ｍ）、１．１１（９Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、０．８６（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、０．７２（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５４６．３（Ｍ＋１）。
【０７４７】
化合物２５３：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０７４８】
トリエチルシラン（０．０８７ｍＬ、０．５４３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、連続して、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（プロプ−１−エン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１４１．２ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を、３０分間、２５℃で撹拌した。さらにトリエチルシラン（０．０４４ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、５分間、２５℃で撹拌し、混合物を真空で濃縮させた。残留物を、トルエン（２×１ｍＬ）からの濃縮によって共沸して乾燥させ、ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中に取り込み、ｒｐＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）、３５ｍＬ／分、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、１５分、２５４ｎｍ）によって精製し、を提供する黄色固体として、３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（８３．５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、６８％収率）を得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．５１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．９８（１Ｈ、ｓ）、８．９１−８．９６（１Ｈ、ｍ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ、ｓ）、８．０４−８．０９（１Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．８５−４．９１（１Ｈ、ｍ）、３．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、３．４０−３．５１（１Ｈ、ｍ）、３．３０−３．３９（１Ｈ、ｍ）、３．１１−３．２２（１Ｈ、ｍ）、３．０３−３．１１（１Ｈ、ｍ）、２．４０−２．４７（１Ｈ、ｍ）、１．３０（３Ｈ、ｓ）、１．２８（３Ｈ、ｓ）、１．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、０．８３−０．９０（１Ｈ、ｍ）、０．６２−０．７３（２Ｈ、ｍ）、０．５２−０．６１（１Ｈ、ｍ）。１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−７４．２８（３Ｆ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３６４．３（Ｍ＋１）。
【０７４９】
実施例２５４：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
【化９４】
2014500277.tif 000114
【０７５０】
化合物２５４ａ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０７５１】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）および水（０．０２０ｍＬ）の混合物中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１２４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；３２．４ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；９．７１ｍｇ、１０．６１μｍｏｌ）、およびＸＰｈｏｓ（Ｓｔｒｅｍ、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ；１０．１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、１９時間、１００℃で加熱した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５分、２５４ｎｍ）で精製し、黄色がかった白色固体として、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１０２．８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、９１％収率）を得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０４（１Ｈ、ｓ）、８．７４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．２５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．６４（１Ｈ、ｓ）、５．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．３５−４．４４（１Ｈ、ｍ）、４．２１−４．３３（１Ｈ、ｍ）、３．９０−４．１０（２Ｈ、ｍ）、３．７３−３．８５（２Ｈ、ｍ）、３．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、２．５３−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．４５（１Ｈ、ｍ）、２．０９−２．３０（２Ｈ、ｍ）、１．６８−１．９０（４Ｈ、ｍ）、１．１４（９Ｈ、ｂｒ．ｓ．）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５３１．３（Ｍ＋１）。
【０７５２】
化合物２５４：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリルの調製
【０７５３】
トリエチルシラン（０．０７５ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、連続して、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（９９．４ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液にを添加し、得られた溶液を、２．５時間、２５℃で撹拌した。混合物を真空で濃縮させ、残留物をＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中に取り込ませ、ｒｐＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）、３５ｍＬ／分、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、１５分、２５４ｎｍ）によって精製し、白色固体として、３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート（６３．２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、７３％収率）を得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０１（１Ｈ、ｓ）、８．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ、ｓ）、８．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．４Ｈｚ）、５．００（１Ｈ、ｓ）、３．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．４７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、３．１０−３．２２（１Ｈ、ｍ）、２．３７−２．４７（１Ｈ、ｍ）、１．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、０．７８−０．９０（２Ｈ、ｍ）、０．６１−０．６９（１Ｈ、ｍ）、０．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．２Ｈｚ）。１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−７３．６７（３Ｆ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３４７．１（Ｍ＋１）。
【０７５４】
実施例２５５：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化９５】
2014500277.tif 000115
【０７５５】
化合物２５５ａ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０７５６】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１４７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ，  Ｉｎｃ．，  Ｗａｋｅ  Ｆｏｒｅｓｔ，  ＮＣ；０．０９９ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４．５３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下、２．５時間、１００℃で加熱した。反応物を室温まで冷却し、シリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２０分、２５４ｎｍ）で精製し、黄色−橙色発泡体として、粗（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２７０．３ｍｇ；ＰＰｈ３およびＤＭＦで不純にした）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５８６．２（Ｍ＋１）。本材料を、さらなる精製を伴わずに、後続ステップで使用した。
【０７５７】
化合物２５５：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０７５８】
ＨＣｌ中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１４７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の溶液（ＩＰＡ中５．０Ｍ；３．０ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、２時間、５０℃で撹拌した。反応物を室温まで冷却し、真空で濃縮させた。残留物をＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中に取り込ませ、ｒｐＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）、３５ｍＬ／分、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、１５分、２５４ｎｍ）によって精製し、淡黄色固体として、３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（９２．０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、７１％収率）を得た（最初に得られた黄色油をＥｔ２Ｏと倍散後）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．９３（１Ｈ、ｓ）、９．１６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、９．０２（１Ｈ、ｓ）、８．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．５Ｈｚ）、４．８５（１Ｈ、ｓ）、３．８４−３．８６（３Ｈ、ｍ）、３．８４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、３．２８−３．３６（２Ｈ、ｍ）、２．９７−３．１０（１Ｈ、ｍ）、２．３９−２．４６（１Ｈ、ｍ）、１．１３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、０．７８−０．８６（１Ｈ、ｍ）、０．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−７３．９４（３Ｆ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０２．４（Ｍ＋１）。
【０７５９】
実施例２５６：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（１−メチルエテニル）−１Ｈ−インダゾール
【化９６】
2014500277.tif 000116
【０７６０】
化合物２５６ａ：（Ｒ）−３−（６−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール二塩酸塩の調製
【０７６１】
ＨＣｌ中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（３１４．５ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の溶液（ＩＰＡ中５．０Ｍ；３．０ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、１時間、８０℃で撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）で希釈し、真空濾過した。収集された固体をＣＨ３ＣＮ（２×２ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、黄色固体として、（Ｒ）−３−（６−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール二塩酸塩（２５６ａ２０５．２ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４００．１／４０２．１（Ｍ＋１）。
【０７６２】
化合物２５６：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（１−メチルエテニル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０７６３】
ＩＰＡ（２．０ｍＬ）中（Ｒ）−３−（６−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール二塩酸塩（８０．２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｉｎｃ．，  Ｌｏｇａｎ，  ＵＴ；３２．６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，  Ｇｅｅｌ，  Ｂｅｌｇｉｕｍ；６．９２ｍｇ、８．４７μｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０７６ｍＬ、０．５４２ｍｍｏｌ）の橙色懸濁液を、アルゴン下、３時間、９０℃で撹拌した。さらにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６．９２ｍｇ、８．４７μｍｏｌ）およびイソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（３２．６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、３時間、９０℃で加熱した。さらにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６．９２ｍｇ、８．４７μｍｏｌ）およびイソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（３２．６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１．５時間、９０℃で撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．０７６ｍＬ、０．５４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、アルゴン下、１８時間、９０℃で撹拌した。さらにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６．９２ｍｇ、８．４７μｍｏｌ）およびイソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（３２．６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２４時間、９０℃で撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、セリットを通して濾過した。濾過物を真空で濃縮させ、残留物をＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中に取り込ませ、ｒｐＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）、３５ｍＬ／分、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、１５分、２５４ｎｍ）によって精製し、黄色固体として、３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（１−メチルエテニル）−１Ｈ−インダゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（３１．１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、３９％収率）を得た（最初に得られた油をＥｔ２Ｏで倍散後）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体の約４：１の混合物；報告される主要回転異性体からのピークのみ）δｐｐｍ１３．６４（１Ｈ、ｓ）、８．９９（１Ｈ、ｓ）、８．９６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．５９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．３１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．３Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｓ）、５．５１（１Ｈ、ｓ）、５．１６（１Ｈ、ｓ）、４．８６（１Ｈ、ｓ）、３．７４−３．８５（１Ｈ、ｍ）、３．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．３３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．０７−３．１９（１Ｈ、ｍ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、１．８９−１．９４（１Ｈ、ｍ）、１．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、０．７９−０．８９（１Ｈ、ｍ）、０．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．６Ｈｚ）、０．��２−０．６１（１Ｈ、ｍ）。１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−７３．６２（３Ｆ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３６２．３（Ｍ＋１）。
【０７６４】
実施例２５７：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（１−（トリフルオロメチル）エテニル）−１Ｈ−インダゾール
【化９７】
2014500277.tif 000117
【０７６５】
ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．２００ｍＬ）の混合物中（Ｒ）−３−（６−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール二塩酸塩（実施例２５６ａ（ステップ１）であり、１０４．７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、４，４，６−トリメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボリナン（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｉｎｃ．，  Ｌｏｇａｎ，  ＵＴ；０．１３８ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｘｐｈｏｓ；Ｓｔｒｅｍ，  Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，  ＭＡ；１０．５５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；１０．１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２３５ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン下、１６時間、９５℃で撹拌した。さらにＸＰｈｏｓ（１０．５５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０．１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および４，４，６−トリメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボリナン（０．０６９ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、アルゴンで散布し、２時間、９５℃で加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、セリットを通して濾過した。濾過物を真空で濃縮させ、残留物をＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中に取り込ませ、ｒｐＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）、３５ｍＬ／分、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、１５分、２５４ｎｍ）によって精製し、黄色固体として、３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（１−（トリフルオロメチル）エテニル）−１Ｈ−インダゾールトリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（３５．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２１％収率）を得た（最初に得られた油をＥｔ２Ｏで倍散後）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ９．０６（１Ｈ、ｓ）、８．４３−８．４９（１Ｈ、ｍ）、８．２８−８．３５（１Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．９、１．１Ｈｚ）、６．０９（１Ｈ、ｓ）、６．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、４．９２−４．９８（１Ｈ、ｍ）、３．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．５０（２Ｈ、ｓ）、２．７１（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１４．１、４．２Ｈｚ）、１．１６−１．２８（２Ｈ、ｍ）、０．８４−０．９１（１Ｈ、ｍ）、０．７１−０．８１（２Ｈ、ｍ）、０．６３−０．６９（１Ｈ、ｍ）。１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ−６５．１５（３Ｆ、ｓ）、−７７．２６（９Ｆ、ｂｒ．ｓ．）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１６．１（Ｍ＋１）。
【０７６６】
実施例２５８：ラセミ３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール
【化９８】
2014500277.tif 000118
【０７６７】
化合物２５８ａ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０７６８】
ジオキサン（７．０ｍＬ）および水（０．７００ｍＬ）の混合物中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（４６９．５ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、４，４，６−トリメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）１，３，２−ジオキサボリナン（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ；０．２５０ｍＬ、１．２０５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｘｐｈｏｓ；Ｓｔｒｅｍ、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ；３８．３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（８５３ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の茶色の溶液を、アルゴン下、１．５時間、９５℃で撹拌した。反応物を室温まで冷却し、シリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５分、２５４ｎｍ）で精製し、白色発泡体として、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（４３８．７ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ、９１％収率）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６００．３（Ｍ＋１）。
【０７６９】
化合物２５８ｂ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０７７０】
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；１０％ｗ／ｗ；１７．７５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気下で循環させ（１ａｔｍ；３×排気／再充填サイクル）、１６時間、２５℃で撹拌した。混合物をセリットを通して濾過し（ＴＨＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、転移を定量化した）、濾過物を真空で濃縮させ、白色発泡体として、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１００％収率；Ｃ１におけるエピマーの混合物）を得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０３（１Ｈ、ｓ）、８．３９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．２０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．６４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．４１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．２８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．５７（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．９５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．５７−２．７１（１Ｈ、ｍ）、２．４９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．１７−２．２５（１Ｈ、ｍ）、２．１３（１Ｈ、ｂｒ。ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．７１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．５８（３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．０、３．１Ｈｚ）、１．１２（９Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、０．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、０．７０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、０．５６−０．６２（１Ｈ、ｍ）、０．５４（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）。１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−７１．４４（３Ｆ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６０２．３（Ｍ＋１）。
【０７７１】
化合物２５８：ラセミ３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【０７７２】
ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ；Ｃ１におけるエピマーの混合物）の溶液に添加し、得られた溶液を、２時間、２５℃で撹拌した。混合物を真空で濃縮させ、残留物をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中に取り込ませ、ｒｐＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）、３５ｍＬ／分、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、１５分、２５４ｎｍ）によって精製し、淡黄色固体として、ラセミ３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（５２．５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、５９％収率；Ｃ１におけるエピマーの混合物）を得た（ヘキサン中最初に得られた油の倍散後）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ９．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．２８−８．４０（２Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１９．４Ｈｚ）、３．８６−３．９８（１Ｈ、ｍ）、３．７７−３．８５（１Ｈ、ｍ）、３．５９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、３．９、１．９Ｈｚ）、３．４９−３．５６（１Ｈ、ｍ）、３．３０−３．３９（１Ｈ、ｍ）、２．６９−２．７９（１Ｈ、ｍ）、１．６２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、０．９０−１．０２（１Ｈ、ｍ）、０．７４−０．８６（２Ｈ、ｍ）、０．６５−０．７２（１Ｈ、ｍ）。１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ−７２．６１（３Ｆ、ｄｄ、Ｊ＝１９．１、９．５Ｈｚ）、−７７．１６（３Ｆ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１８．２（Ｍ＋１）。
【０７７３】
実施例２５９および２６０：非ラセミ３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール、鏡像体１および２．
【０７７４】
超臨界流体クロマトグラフィ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７０％液体ＣＯ２／３０％ＩＰＡ（＋２０ｍＭアンモニア）、５０ｍＬ／分）による３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール２，２，２−トリフルオロアセテートのＣ１エピマーの分離によって、別個に、白色固体として、非ラセミ３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール、鏡像体１（２５９）；溶出された第１の化合物）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ８．９５（１Ｈ、ｓ）、８．３８−８．４４（１Ｈ、ｍ）、８．２４（１Ｈ、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．６９−３．８４（１Ｈ、ｍ）、３．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．１５−３．２０（１Ｈ、ｍ）、３．１０−３．１５（１Ｈ、ｍ）、２．９１（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１２．４、２．９Ｈｚ）、２．３６−２．４９（１Ｈ、ｍ）、１．６０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、０．６８−０．７５（１Ｈ、ｍ）、０．６２−０．６８（１Ｈ、ｍ）、０．５６−０．６２（１Ｈ、ｍ）、０．４５−０．５３（１Ｈ、ｍ）。１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ−７２．７９（３Ｆ、ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１８．２（Ｍ＋１）と、白色固体として、非ラセミ３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール、鏡像体２（２６０）；溶出された第２の化合物）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ８．９７（１Ｈ、ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．７２−３．８６（１Ｈ、ｍ）、３．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．７、２．２Ｈｚ）、３．１５−３．２０（１Ｈ、ｍ）、３．１２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．９２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１２．２、２．５Ｈｚ）、２．３３−２．４７（１Ｈ、ｍ）、１．６２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、０．７２−０．８０（１Ｈ、ｍ）、０．６４−０．７０（１Ｈ、ｍ）、０．５６−０．６３（１Ｈ、ｍ）、０．４５−０．５４（１Ｈ、ｍ）。１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ−７２．８３（３Ｆ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１８．２（Ｍ＋１）を得た。
【０７７５】
実施例２６１：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−インダゾール
【化９９】
2014500277.tif 000119
【０７７６】
化合物２６１ａ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０７７７】
ジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中約０．２５Ｍ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＡＬ−１８０、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯに従って調製された）；１．０ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（４１．８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．５６５ｍｇ、６．９７μｍｏｌ）の溶液に、０℃で、添加（滴下）し、得られた溶液を、３０分間、０℃で撹拌した。さらにジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中約０．２５Ｍ；２．０ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、３０分間、０℃で撹拌した。さらにパラジウム（ＩＩ）（４．５４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中約０．２５Ｍ；２×２．０ｍＬ、２×０．５００ｍｍｏｌ）を、連続して、添加し、反応物を、５分間、０℃で撹拌した。さらにジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中約０．２５Ｍ；２．０ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、５分間、０℃で撹拌した。ＨＯＡｃ（０．１６０ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、過剰ジアゾメタンを急冷し、得られた混合物を、１２時間、２５℃で撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５分、２５４ｎｍ）で精製し、無色油として、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２５．２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、５９％収率）を得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０３（１Ｈ、ｓ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）、８．２１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．６３（１Ｈ、ｓ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．２４−４．３６（１Ｈ、ｍ）、４．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．７１−３．８４（１Ｈ、ｍ）、３．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、２．８８−３．０３（１Ｈ、ｍ）、２．５６−２．７１（１Ｈ、ｍ）、２．４２−２．５５（１Ｈ、ｍ）、２．１７−２．２９（１Ｈ、ｍ）、２．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．６５−１．８８（５Ｈ、ｍ）、１．３７−１．５５（９Ｈ、ｍ）、０．８１−０．９２（２Ｈ、ｍ）、０．７２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、０．４８−０．６３（４Ｈ、ｍ）。１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−７０．２６（３Ｆ、ｂｒ．ｓ．）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６１４．３（Ｍ＋１）。
【０７７８】
化合物２６１：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０７７９】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２５．２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を、２時間、２５℃で撹拌した。混合物を真空で濃縮させ、残留物をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中に取り込ませ、ｒｐＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）、３５ｍＬ／分、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、１５分、２５４ｎｍ）によって精製し、黄色発泡体として、３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−インダゾールトリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１２．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、３８％収率）を得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．０４（１Ｈ、ｓ）、８．４２−８．４６（１Ｈ、ｍ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）、７．６０−７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．５５−７．５９（１Ｈ、ｍ）、５．０７（１Ｈ、ｓ）、３．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、３．５７（１Ｈ、ｍ、Ｊ＝１３．３、１．０Ｈｚ）、３．４７−３．５４（１Ｈ、ｍ）、３．３４−３．３９（１Ｈ、ｍ）、２．７２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１３．９、４．５Ｈｚ）、１．４５−１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．２２−１．２７（１Ｈ、ｍ）、１．１７−１．２２（２Ｈ、ｍ）、０．９９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８．９、５．６Ｈｚ）、０．７７−０．８５（２Ｈ、ｍ）、０．６７−０．７３（１Ｈ、ｍ）。１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ−７１．４１（３Ｆ、ｓ）、−７７．４５（９Ｆ、ｂｒ．ｓ．）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４３０．１（Ｍ＋１）。
【０７８０】
実施例２６２：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インダゾール
【化１００】
2014500277.tif 000120
【０７８１】
化合物２６２ａ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（プロプ−１−エン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０７８２】
ＩＰＡ（８．０ｍＬ）中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｉｎｃ．，  Ｌｏｇａｎ，  ＵＴ；１５２ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，  Ｇｅｅｌ，  Ｂｅｌｇｉｕｍ；３４．９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１１９ｍＬ、０．８５５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、１時間、９０℃で撹拌した。さらにイソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（７６ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、得られた混合物を、アルゴン下、１時間、９０℃で撹拌した。反応物を、続いて、室温まで冷却し、シリカゲル上に濃縮した。クロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５分、２５４ｎｍ）で精製し、白色発泡体として、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（プロプ−１−エン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（４１１．１ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５４６．３（Ｍ＋１）。
【０７８３】
化合物２６２ｂ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（１−メチルシクロプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０７８４】
ジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中約０．２５Ｍ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＡＬ−１８０、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯに従って調製された）；２．０ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（プロプ−１−エン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１１０．４ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．５４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、滴下添加し、得られた溶液を、３０分間、０℃で撹拌した。さらにジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中約０．２５Ｍ；２．０ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、３０分間、０℃で撹拌した。ＨＯＡｃ（０．０６９ｍＬ、１．２１４ｍｍｏｌ）を添加し、過剰ジアゾメタンを急冷し、得られた混合物を、１２時間、２５℃で撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５分、２５４ｎｍ）で精製し、無色油として、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（１−メチルシクロプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（９６．３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０４（１Ｈ、ｓ）、８．２８（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、３．７０−３．８４（１Ｈ、ｍ）、３．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、２．９７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、２．５７−２．７３（１Ｈ、ｍ）、２．４１−２．５４（１Ｈ、ｍ）、２．１６−２．２８（１Ｈ、ｍ）、２．０７−２．１５（１Ｈ、ｍ）、１．６３−１．８６（３Ｈ、ｍ）、１．４７（４Ｈ、ｓ）、１．１２（９Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、０．８５−０．９３（２Ｈ、ｍ）、０．８０（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、０．７３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、０．６２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、０．５６（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５６０．３（Ｍ＋１）。
【０７８５】
化合物２６２：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インダゾール２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【０７８６】
ＴＦＡ（１．７ｍＬ、２２．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（１−メチルシクロプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（９６．３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を、２時間、２５℃で撹拌した。混合物を真空で濃縮させ、残留物をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中に取り込ませ、ｒｐＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）、３５ｍＬ／分、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、１５分、２５４ｎｍ）によって精製し、黄色固体として、３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インダゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（６４．６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ９．０２（１Ｈ、ｓ）、８．２６−８．３３（１Ｈ、ｍ）、８．１７−８．２２（１Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．５Ｈｚ）、５．０９（１Ｈ、ｓ）、３．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、３．４７−３．５５（１Ｈ、ｍ）、３．３３−３．３９（１Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７７（１Ｈ、ｍ）、１．４９（３Ｈ、ｓ）、１．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、１．０１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．７、５．１Ｈｚ）、０．９０−０．９５（２Ｈ、ｍ）、０．８２−０．９０（３Ｈ、ｍ）、０．７５−０．８１（１Ｈ、ｍ）、０．６４−０．７３（１Ｈ、ｍ）。１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ−７７．４８（３Ｆ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３７６．３（Ｍ＋１）。
【０７８７】
実施例２６３：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール２，２，２−トリフルオロアセテート塩
【化１０１】
2014500277.tif 000121
【０７８８】
２６３ａ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０７８９】
ジオキサン（４０４４μＬ）および水（４０４μＬ）中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４０ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２８３ｍｇ、１．３３４ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（３１．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中で、１０分間、１５０℃で加熱した。粗生成物を、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを伴う、自動フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）を介して、精製し、無色油として、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５８８．２（Ｍ＋１）。
【０７９０】
２６３：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【０７９１】
ＩＰＡ（７９９７μＬ、４０．０ｍｍｏｌ）中に、ＨＣｌ中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（４７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間、１００℃で撹拌し、その後、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（約２０ｍｇ／ｍｌ）中に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＬＣ（プロトコルＡ）上に注入（３×１．０００ｍｌ）し、その後、純粋分画を組み合わせ、回転蒸発を介して濃縮し、暗琥珀色油として、（Ｒ）−３−（６−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（１８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、４３．５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０４．３（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ０．６７−０．７４（ｍ、１Ｈ）０．７９（ｄｑｕｉｎ、Ｊ＝９．４８、４．７７、４．７７、４．７７、４．７７Ｈｚ、２Ｈ）０．９５−１．０４（ｍ、１Ｈ）１．１７−１．３０（ｍ、１Ｈ）１．３７（ｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、１Ｈ）２．６４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．６８−２．８０（ｍ、１Ｈ）３．５２（ｄ、Ｊ＝１１．７４Ｈｚ、１Ｈ）３．５７−３．６７（ｍ、１Ｈ）３．８９（ｄ、Ｊ＝１３．１１Ｈｚ、１Ｈ）４．０３（ｔ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）４．３９（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、２Ｈ）５．０７（ｓ、１Ｈ）６．２７（ｓ、１Ｈ）７．５５−７．６３（ｍ、１Ｈ）７．６３−７．７２（ｍ、１Ｈ）８．３０（ｄ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、２Ｈ）９．０３（ｓ、１Ｈ）。
【０７９２】
実施例２６４：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１０２】
2014500277.tif 000122
【０７９３】
化合物２６４ａ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０７９４】
パラジウム炭素、１０％（３５．１ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を、ポータブル水素反応器中で、室温で、（ＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）中４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１９４ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した；反応物を、４５ｐｓｉのＨ２下、１．５時間、撹拌した。混合物を、セリットのパッドを通して濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、琥珀色油として、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５９０．４（Ｍ＋１）。
【０７９５】
の調製化合物２６４：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール２，２，２−トリフルオロアセテート
【０７９６】
ＩＰＡ（３０．５ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）中に、塩化水素中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間、８０℃で撹拌した。粗生成物を濃縮し、ＭｅＯＨ中（約２０ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、（５×１．０００ｍｌ）Ｓｈｉｍａｄｚｕ（プロトコルＢ）分取ＬＣ上に注入し、その後、純粋分画を組み合わせ、回転蒸発を介して濃縮し、３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（４５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、２８．４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０６．２（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ０．５９−０．７２（ｍ、１Ｈ）０．７５−０．８９（ｍ、２Ｈ）０．９６−１．０５（ｍ、１Ｈ）１．２３（ｄ、Ｊ＝１４．６７Ｈｚ、１Ｈ）１．７５−１．９４（ｍ、４Ｈ）２．７２（ｔｄ、Ｊ＝１３．８９、３．７２Ｈｚ、１Ｈ）２．９１−３．０４（ｍ、１Ｈ）３．３３−３．３５（ｍ、１Ｈ）３．５２（ｄ、Ｊ＝１２．３２Ｈｚ、１Ｈ）３．５９−３．７０（ｍ、３Ｈ）３．８９（ｄ、Ｊ＝１３．３０Ｈｚ、１Ｈ）４．１２（ｄｄ、Ｊ＝１１．０５、３．０３Ｈｚ、２Ｈ）５．０９（ｓ、１Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．１３（ｓ、１Ｈ）８．２９（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、１Ｈ）。
【０７９７】
実施例２６５：メチル３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレートビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【化１０３】
2014500277.tif 000123
【０７９８】
化合物２６５ａ：メチル３−（６−（（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレートの調製
【０７９９】
（ＭｅＯＨ（２５６６μＬ）中４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２０．９６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（７６ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｓｙｍｙｘ／Ａｒｇｏｎａｕｔ反応器中に、１６時間、９０℃で、ＣＯ（７０ｐｓｉ）下に置いたところ、ｌｃｍｓを介して、明らかな変換が観察された。粗生成物を、１００％ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを伴う、自動フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）を介して精製し、無色油として、メチル３−（６−（（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５６４．２（Ｍ＋１）。
【０８００】
化合物２６５：メチル３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレートビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）の調製
【０８０１】
ジオキサン（５３２３μＬ、２１．２９ｍｍｏｌ）中に、ＨＣｌ中メチル３−（６−（（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間、８０℃で撹拌したところ、黄色固体が破砕された。粗生成物を濃縮し、ＭｅＯＨ中（約２０ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ分取ＬＣ（プロトコルＢ）上に注入（３×１．０００ｍｌ）し、その後、純粋分画を組み合わせ、回転蒸発を介して濃縮し、黄色固体として、メチル３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレートビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）ビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（７７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、５９．５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３８０．３（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．７０（ｓ、２Ｈ）０．８４（ｑ、Ｊ＝９．１３Ｈｚ、２Ｈ）１．３５（ｄ、Ｊ＝１３．８９Ｈｚ、１Ｈ）２．６４（ｔ、Ｊ＝１１．６４Ｈｚ、１Ｈ）３．４１（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）３．６３（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）３．６８−３．７８（ｍ、１Ｈ）３．８９（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｄ、Ｊ＝１１．９３Ｈｚ、１Ｈ）４．５９（ｓ、１Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｓ、１Ｈ）８．１１（ｓ、１Ｈ）８．４５（ｓ、１Ｈ）９．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）９．６０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０８０２】
実施例２６６：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（２−エチニルフェニル）−１Ｈ−インダゾールビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【化１０４】
2014500277.tif 000124
【０８０３】
２６６ａ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０８０４】
ジオキサン（２７２０μＬ）中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１５９ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、トリメチル（（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチニル）シラン（１２３ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（１９．２６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４０８μＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中で、１０分間、１６０℃で加熱した。粗生成物を、１００％ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを伴う、自動フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）を介して精製し、黄色がかった油として、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、５９．７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６７８．２（Ｍ＋１）。
【０８０５】
２６６ｂ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（２−エチニルフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０８０６】
ＭｅＯＨ（１６２３μＬ）中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間、室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、分液漏斗に添加し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、その後、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、黄色がかった油として、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（２−エチニルフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６０６．２（Ｍ＋１）。
【０８０７】
２６６：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（２−エチニルフェニル）−１Ｈ−インダゾールビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）の調製
【０８０８】
ＩＰＡ（１．３２Ｅ＋０４μＬ、６６．０ｍｍｏｌ）中に、ＨＣｌ中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（２−エチニルフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間、８０℃で撹拌した。粗生成物を濃縮し、ＭｅＯＨ（約２０ｍｇ／ｍｌ）中に溶解し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ分取ＬＣ（プロトコルＢ）上に注入（２×１．０００ｍｌ）し、その後、純粋分画を組み合わせ、回転蒸発を介して濃縮し、不純生成物を得た；これらは、再び、実行され、３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（２−エチニルフェニル）−１Ｈ−インダゾールビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１．５６ｍｇ、２．４０２μｍｏｌ、１．８１８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２２．３（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ０．６１−０．７０（ｍ、２Ｈ）０．７１−０．７６（ｍ、１Ｈ）０．９２−０．９７（ｍ、１Ｈ）１．１８（ｄ、Ｊ＝１４．０８Ｈｚ、１Ｈ）２．７０（ｄ、Ｊ＝１６．０４Ｈｚ、１Ｈ）３．２１−３．３０（ｍ、１Ｈ）３．３７−３．４９（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、１Ｈ）３．８３（ｄ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）５．１２（ｓ、１Ｈ）７．３８−７．４３（ｍ、１Ｈ）７．５３（ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ、２Ｈ）７．６４−７．７２（ｍ、３Ｈ）８．３０（ｓ、１Ｈ）８．６３（ｓ、１Ｈ）９．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０８０９】
実施例２６７：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（２−（１−クロロエテニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾールビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【化１０５】
2014500277.tif 000125
【０８１０】
ＩＰＡ（１．３２Ｅ＋０４μＬ、６６．０ｍｍｏｌ）中に、ＨＣｌ中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（２−エチニルフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間、８０℃で撹拌した。粗生成物を濃縮し、ＭｅＯＨ（約２０ｍｇ／ｍｌ）中に溶解し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ分取ＬＣ（プロトコルＢ）上に注入（２×１．０００ｍｌ）し、その後、純粋分画を組み合わせ、回転蒸発を介して濃縮し、不純生成物を得た；これらは、再び、実行され、３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（２−（１−クロロエテニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾールビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（２４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、２６．５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４５８．１（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ０．４８−０．６５（ｍ、３Ｈ）０．９２−０．９７（ｍ、１Ｈ）１．１５（ｄ、Ｊ＝１４．６７Ｈｚ、１Ｈ）２．６１−２．７０（ｍ、１Ｈ）３．２０−３．２８（ｍ、１Ｈ）３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１３．４０、１．６６Ｈｚ、１Ｈ）３．４７（ｄ、Ｊ＝１２．３２Ｈｚ、１Ｈ）３．７８（ｄ、Ｊ＝１２．７２Ｈｚ、１Ｈ）５．０３（ｓ、１Ｈ）５．２５（ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ、１Ｈ）５．４５（ｄ、Ｊ＝１．５７Ｈｚ、１Ｈ）７．４２−７．４８（ｍ、２Ｈ）７．４９−７．５８（ｍ、３Ｈ）７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、０．５９Ｈｚ、１Ｈ）８．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．９６、０．９８Ｈｚ、２Ｈ）９．０４（ｓ、１Ｈ）。
【０８１１】
実施例２６８：１−（３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノン２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１０６】
2014500277.tif 000126
【０８１２】
化合物２６８ａ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０８１３】
ＤＭＦ（９９０６μＬ）中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（５７９ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３７．７ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（７０．１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５３０μＬ、２．９７ｍｍｏｌ）、およびエチニルトリメチルシラン（２０８μＬ、１．４８６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中で、１５分間、１６０℃で加熱した。粗生成物をシリカ上に吸収させ、１００％ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを伴う、自動フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）を介して精製し、（黄色発泡体として、４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（５９６ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６０２．３（Ｍ＋１）。
【０８１４】
化合物２６８：１−（３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノン２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【０８１５】
ＤＣＭ（８４７μＬ）およびＴＦＡ（３２６μＬ、４．２４ｍｍｏｌ）中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（５１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間、室温で撹拌した。粗生成物を濃縮し、ＭｅＯＨ（約２０ｍｇ／ｍｌ）中に溶解し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ分取ＬＣ（プロトコルＢ）上に注入（２×１．０００ｍｌ）し、その後、純粋分画を組み合わせ、回転蒸発を介して濃縮し黄色固体として、、１−（３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ｅｔｈａｎｏｎｅ（１ｍｇ、２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３６４．２（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ０．６６−０．７１（ｍ、１Ｈ）０．７６−０．８２（ｍ、１Ｈ）０．９４−１．０２（ｍ、２Ｈ）１．２５−１．３２（ｍ、１Ｈ）２．６５−２．７９（ｍ、１Ｈ）２．７５（ｓ、３Ｈ）３．３７−３．４１（ｍ、１Ｈ）３．４８−３．５８（ｍ、１Ｈ）３．７１（ｄ、Ｊ＝１３．３０Ｈｚ、１Ｈ）３．９６（ｄ、Ｊ＝１３．５０Ｈｚ、１Ｈ）５．１４（ｓ、１Ｈ）７．７２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、１．４７Ｈｚ、１Ｈ）８．３７（ｓ、１Ｈ）９．０９（ｓ、１Ｈ）９．１１（ｓ、１Ｈ）。
【０８１６】
実施例２６９：（３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１０７】
2014500277.tif 000127
【０８１７】
化合物２６９ａ：（３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトニトリルの調製
【０８１８】
（ＤＭＦ（１５７１μＬ）中４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（４５９ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３６．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、フッ化亜鉛（ＩＩ）（４８．７ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、および２−（トリメチルシリル）アセトニトリル（１２９μＬ、０．９４２ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間、９０℃まで加熱した。混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、分液漏斗に添加し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×７５ｍｌ）で洗浄し、その後、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得、これは、さらなる精製を伴わずに、次のステップで使用された。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４４５．２（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）。
【０８１９】
化合物２６９：（３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトニトリル２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【０８２０】
ＩＰＡ（４５９μＬ、２．２９５ｍｍｏｌ）中に、ＨＣｌ中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（シアノメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間、８０℃まで加熱した。粗生成物を濃縮し、ＤＭＳＯ（約２０ｍｇ／ｍｌ）中に溶解し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ分取ＬＣ（プロトコルＢ）上に注入（２×１．０００ｍｌ）し、その後、純粋分画を組み合わせ、回転蒸発を介して濃縮し、黄色固体として、（３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート（３ｍｇ、６．３２μｍｏｌ、１３．７８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３６１．２（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ０．６１−０．７１（ｍ、２Ｈ）０．８４−０．９０（ｍ、１Ｈ）１．０４−１．１０（ｍ、１Ｈ）１．２０（ｄ、Ｊ＝１４．４８Ｈｚ、１Ｈ）２．６７−２．７７（ｍ、１Ｈ）３．２２−３．３０（ｍ、１Ｈ）３．４９（ｄ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、１Ｈ）３．７１（ｄ、Ｊ＝１３．３０Ｈｚ、１Ｈ）３．９３（ｄ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）４．１４（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、２Ｈ）５．０８（ｓ、１Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．３０（ｓ、１Ｈ）８．５０（ｓ、１Ｈ）９．０６（ｓ、１Ｈ）。
【０８２１】
実施例２７０：２−（３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール塩酸塩
【化１０８】
2014500277.tif 000128
【０８２２】
２７０ａ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０８２３】
ジオキサン（３５７６μＬ）中に、Ｅｔ２Ｏ（１０７３μＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２０９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（１２．６６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、および（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）塩化亜鉛（ＩＩ）の溶液を、パージされたＮ２流下、８０℃まで加熱した；反応物を、１６時間、８０℃で撹拌した。粗生成物をシリカ上に吸収させ、１００％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを伴う、自動フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）を介して精製し、黄色油として、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１３７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、６１．８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６２０．３（Ｍ＋１）。
【０８２４】
２７０ｂ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０８２５】
ＴＨＦ（１８１μＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）中水素化アルミニウムリチウムを、ＴＨＦ（９０４μＬ）中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した；反応物を、１時間、撹拌した。粗生成物をＥｔＯＡｃで急冷し、シリカ上に吸収させ、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを伴う、自動フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）を介して精製し、淡黄色油として、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５５０．２（Ｍ＋１）。
【０８２６】
２７０：２−（３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール塩酸塩の調製
【０８２７】
ＴＦＡ（２．８０μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３６４μＬ）中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、１時間、４０℃で添加したところ、（Ｒ）−２−（３−（６−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル２，２，２−トリフルオロアセテート（Ｍ＋１：４６２）およびアルコール（Ｍ＋１：３６６）が、ｌｃｍｓを介して観察された；混合物を濃縮し、ＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解し、その後、数滴のＮａＯＨ（１０Ｎ）を添加した。粗生成物を濃縮し、ＤＭＳＯ（約２０ｍｇ／ｍｌ）中に溶解し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ分取ＬＣ（プロトコルＢ）上に注入（２×１．０００ｍｌ）し、その後、純粋分画を組み合わせ、回転蒸発を介して濃縮し、アルコールおよびエステルの混合物を得た。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、分液漏斗に添加し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２×２０ｍｌ）で洗浄し、その後、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、純粋アルコールを得た；これをＭｅＯＨ中に溶解し、その後、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、０．５ｍｌ）を室温で添加した；回転蒸発によって、黄色固体として、２−（３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール塩酸塩（８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、５４．７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３６６．０（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ０．６３−０．７０（ｍ、１Ｈ）０．７４−０．８１（ｍ、１Ｈ）０．９０−０．９７（ｍ、１Ｈ）０．９７−１．０５（ｍ、１Ｈ）１．２６（ｄ、Ｊ＝１４．６７Ｈｚ、１Ｈ）２．７１（ｔｄ、Ｊ＝１３．６９、３．９１Ｈｚ、１Ｈ）３．０２（ｔ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、２Ｈ）３．３８（ｓ、１Ｈ）３．４９−３．５７（ｍ、１Ｈ）３．６７−３．７２（ｍ、２Ｈ）３．８６−３．９２（ｍ、３Ｈ）５．１５（ｓ、１Ｈ）７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．２２（ｓ、１Ｈ）８．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）９．０５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０８２８】
実施例２７１：ラセミ２−（３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−プロパノール
【化１０９】
2014500277.tif 000129
【０８２９】
の調製２７１ａ：（Ｒ）−イソプロピル２−（３−（６−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセテート
ＩＰＡ（９０３６μｌ、４５．２ｍｍｏｌ）中に、塩化水素中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間、８０℃で撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、分液漏斗に添加し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２×７５ｍｌ）で洗浄し、その後、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、（Ｒ）−イソプロピル２−（３−（６−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセテート（１８０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、９５％収率）を得、そのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２２．１（Ｍ＋１）。
【０８３０】
２７１ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）−５−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
【０８３１】
二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（２１５μｌ、０．９４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４２７１μｌ）中（Ｒ）−イソプロピル２−（３−（６−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセテート（１８０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７９μｌ、１．２８１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１０．４３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した：１時間撹拌後、出発材料が消耗されたことが観察された。粗生成物をシリカ上に吸収させ、１００％ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを伴う、自動フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）を介して精製し、黄色油として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）−５−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１５．０７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６２２．０（Ｍ＋１）。
【０８３２】
２７１ｃ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（５−（１−イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０８３３】
鉱油中ＮａＨ（７．７２ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６４３μｌ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）−５−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した；これを、１５分間、撹拌し、その後、イオドメタン（１２．０４μｌ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、０℃であった；混合物を室温まで加温し、１．５時間、撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、分液漏斗に添加し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２×７５ｍｌ）で洗浄し、その後、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカ上に吸収させ、１００％ＤＣＭから４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを伴う、自動フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）を介して精製し、黄色油として、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（５−（１−イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５５０．０（Ｍ＋１）。
【０８３４】
２７１ｄ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０８３５】
Ｅｔ２Ｏ（１０９μｌ、０．１０９ｍｍｏｌ）中水素化アルミニウムリチウム、１．０Ｍ溶液を、ＴＨＦ（５４６μｌ）中（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（５−（１−イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１時間、０℃で添加した。反応物をＥｔＯＡｃで急冷し、ＮＨ４Ｃｌで倍散し、その後、それを濾過し、濃縮し、黄色油として、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、６６．８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４９４．０（Ｍ＋１）。
【０８３６】
２７１：ラセミ２−（３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−プロパノールの調製
【０８３７】
ＴＦＡ（４１．６ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間、撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（約２０ｍｇ／ｍｌ）中に溶解し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ分取ＬＣ（プロトコルＢ）上に注入（１×１．０００ｍｌ）し、その後、純粋分画を回転蒸発を介して濃縮し、不純生成物を得た。分取ＴＬＣプレートに、粗混合物を搭載し、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中で２回実行した；プレートを掻爬し、ＭｅＯＨで抽出し、濾過し、濃度回転蒸発を介して、ベージュ色固体として、２−（３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−プロパノール（７．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、５３．０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３９４．０（Ｍ＋１）。
【０８３８】
実施例２７２：ラセミ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（３−ピペリジニルメチル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾールｄｉトリフルオロアセテート
【化１１０】
2014500277.tif 000130
【０８３９】
化合物２７２ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチレンピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０８４０】
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（１５．２２ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の懸濁液を、室温で撹拌し、その後、カリウムｔ−ブトキシド（４．２２ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を一気に添加した。得られた明黄色溶液を、室温で３０分間、撹拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）を添加し、３時間、撹拌した。それを氷水中に注ぎ、混合物をＤＣＭ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出し、その後、組み合わされた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィ（溶出液：０ｔｏ１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、透明油として、生成物（１．９３ｇ、６５％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．７０−４．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．３０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）
【０８４１】
化合物２７２：５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（３−ピペリジニルメチル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾールジトリフルオロアセテートの調製
【０８４２】
ＴＨＦ中０．５Ｍ９−ＢＢＮ（２８１１μＬ、１．４０６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（２７７ｍｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉された管中で、Ｎ２下、１時間、７０℃で撹拌し、その後、注射器を介して、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２．９６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ）、Ｋ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、１．８７４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、および３−（６−クロロピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４００ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）の混合物に溶液を添加し、Ｎ２下、混合物を密閉した。反応物を、４時間、６５℃まで加熱した。粗材料を減圧下で濃縮し、その後、６ＮＨＣｌ／ＩＰＡを添加し、１時間、７０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物分画をＧｅｎｅｖａｃ中で一晩乾燥させ、黄色−橙色固体として、生成物（１７４ｍｇ、５８．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０６．２（Ｍ＋１）
【０８４３】
実施例２７３および２７４：非ラセミ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（３−ピペリジニルメチル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール、鏡像体１および２．
【０８４４】
標題化合物は、ラセミ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（３−ピペリジニルメチル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾールを使用して、化合物１８に関する手順に従って調製された。
【０８４５】
実施例２７５：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール
【化１１１】
2014500277.tif 000131
【０８４６】
化合物２７５ａ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【０８４７】
ジオキサン（７．９７ｍＬ）中Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（１．３０５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、および（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１．１６４ｇ、１．９９１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、４時間、１０５℃で固定撹拌した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、その後、シリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィ（溶出液：０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。得られた油は、次のステップで使用された。
【０８４８】
化合物２７５：３−（６−（（４Ｒ）−６−アザスピロ［２５］オクタ−４−イルオキシ）−２−ピラジニル）−５−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−１Ｈ−インダゾール二塩酸塩の調製
【０８４９】
ＤＭＦ（２９９２μＬ）中ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２１．００ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ）、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、および２−ブロモ−６−シクロプロピルピラジン（１１９ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の混合物を、密閉された管中で、１６時間、９０℃で固定撹拌した。反応物を冷却し、黄色残留物まで減圧下で濃縮し、それをＤＣＭ中に取り込ませ、カラムクロマトグラフィ（溶出液：０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。生成物分画を組み合わせ、濃縮し、その後、ＩＰＡ中５ＮＨＣｌを添加し、２時間、６０℃で撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮し、黄色固体として、生成物（２ステップにわたって３７ｍｇ、２４．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４４０．０（Ｍ＋１）
【０８５０】
実施例２７６：１−（４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１１２】
2014500277.tif 000132
【０８５１】
化合物２７６ａおよび２７６ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩およびｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−６−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩の調製
【０８５２】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中２，４−ジクロロ−６−メトキシピリミジン（５．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（５．６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．７４ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、６時間、室温で撹拌した。反応物を水で急冷し、懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩２７６ａ（６．０ｇ、７３％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３４２．８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ５．９７（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、４．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、２．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）と、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−６−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩２７６ｂ（１．０ｇ、１２％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３４３．１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ５．７０（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．９６−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３−１．３９（ｍ、２Ｈ）を得た。
【０８５３】
化合物２７６ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−メトキシ−６−（トリメチルスタニル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩の調製
【０８５４】
ジオキサン（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩（２．０ｇ、５．８４７ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジチン（２．８６ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３８ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、５分間、アルゴンガスで脱気した。反応物を、一晩、９０ｏＣで加熱し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を塩基性アルミナクロマトグラフィ（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−メトキシ−６−（トリメチルスタニル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩（８００ｍｇ、２９．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４７２．７（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ６．１８（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）１．３０−１．４０（ｍ、１１Ｈ）、０．２７（ｓ、９Ｈ）。
【０８５５】
化合物２７６ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩の調製
【０８５６】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−イオド−１−トシル−１Ｈ−インドール（０．１０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−メトキシ−６−（トリメチルスタニル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンガスを、１５分間、気泡注入した。反応物を、１時間、９０ｏＣで加熱し、次いで、水で急冷した。懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を塩基性アルミナクロマトグラフィ（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩（６０ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６９０．２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１０−８．２０（ｍ、３Ｈ）、７．４２−７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、３Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０８５７】
化合物２７６ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩の調製
【０８５８】
ジオキサン（０．８ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩（６０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、７ＭＮａＯＨ（１ｍＬ）水溶液を添加し、混合物を、６時間、９０ｏＣで加熱した。反応物を水で急冷し、懸濁液を濾過した。得られた固体を水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を塩基性アルミナクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩（２５ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．２６（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）６．４９（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．９７−３．０５（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０８５９】
化合物２７６：１−（４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−アミンの調製
【０８６０】
ジオキサン（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩（０．１ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、混合物を、一晩、９０ｏＣで加熱した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を塩基性アルミナカラムクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３中１％ＭｅＯＨ中に溶出）で精製し、１−（４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（２０ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４３６．１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１１．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、４．７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．０（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．３８−１．４０（ｍ、２Ｈ）。
【０８６１】
実施例２７７：２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１１３】
2014500277.tif 000133
【０８６２】
ＨＯＡｃ（１．８７ｍＬ）中に、３３％ＨＢｒ中ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩（０．１ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液を、１４時間、９０ｏＣで加熱した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を酸−塩基処理で精製し、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１５ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２２．１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１１．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、３Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６−３．０５（ｍ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、１Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３−１．３０（ｍ、２Ｈ）。
【０８６３】
実施例２７８：（Ｒ）−４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【化１１４】
2014500277.tif 000134
【０８６４】
化合物２７８ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−６−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０８６５】
標題化合物は、２，４−ジクロロ−６−メトキシピリミジンおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、化合物２７６ａに関する手順に従って調製された。
【０８６６】
化合物２７８ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０８６７】
ＤＭＥ（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（６００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−６−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４８３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３７２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンガスを、１５分間、気泡注入した。前述の混合物を、８時間、９０ｏＣで加熱した。反応物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、６２．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６９０．２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．２６−７．４６（ｍ、６Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１０−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．２５−１．６０（ｍ、１５Ｈ）。
【０８６８】
化合物２７８ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製ジオキサン（７ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）の溶液に、７Ｍ水溶液ＮａＯＨ（７ｍＬ）を添加し、混合物を、６時間、９０ｏＣで加熱した。反応物を水で急冷し、懸濁液を濾過した。得られた固体を水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５３６．０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．９９−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、４．０９−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．３３−３．７３（ｍ、４Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）、１．６３−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、０．８６−０．９０（ｍ、１Ｈ）。
【０８６９】
化合物２７８：（Ｒ）−４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンの調製
【０８７０】
ジオキサン（２ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を添加し、混合物を、一晩、９０ｏＣで加熱した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃで洗浄し、（Ｒ）−４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（２２ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４３６．１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ：１１．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２２（ｍ、３Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、３．８０−３．８３（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．８９−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２４（ｍ、２Ｈ）。
【０８７１】
実施例２７９：（Ｒ）−６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１１５】
2014500277.tif 000135
【０８７２】
ＨＯＡｃ（３ｍＬ）中に、３３％ＨＢｒ中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の溶液を、１４時間、９０ｏＣで加熱した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃで洗浄し、（Ｒ）−６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３０ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２２．１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１１．７８（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ、３Ｈ）、６．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．５０−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．１８−１．２２（ｍ、３Ｈ）。
【０８７３】
実施例２８０：１−（５−（５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１１６】
2014500277.tif 000136
【０８７４】
化合物２８０ａ：５−（６−イソプロポキシ−ピラジン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製
【０８７５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中３−イオド−５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（０．５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、５−１０分間、アルゴンガスでパージした。前述の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（２６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、再び、５−１０分間、アルゴンでパージした。ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を溶液に添加後、さらに酢酸ギ酸無水物（０．５ｍＬ）を滴下した。反応物を、アルゴン雰囲気下、５時間、９０ｏＣで加熱した。反応物を室温まで冷却し、氷水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とに分割した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬｘ２）で抽出した。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を３０％ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）中に取り込み、ＤＣＭ（５ｍＬｘ２）で洗浄した。水性層を氷水で冷却し、ｐＨを濃縮されたＨＣｌで中性に調節し、黄色がかった白色沈殿物を得た。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させ、黄色がかった白色固体として、５−（６−イソプロポキシ−ピラジン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４５２．０（Ｍ＋１）。
【０８７６】
化合物２８０ｂ：５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製
【０８７７】
１、４−ジオキサン（５ｍＬ）中５−（６−イソプロポキシ−ピラジン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）水溶液を室温で添加し、反応物を、１時間、９０ｏＣで加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（２ｘ３ｍＬ）で洗浄した。水性層を１ＮＨＣｌ（４ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させ、茶色固体として、５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３５ｍｇ、１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２９８．１（Ｍ＋１）。
【０８７８】
化合物２８０ｃ：メチル５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートの調製
【０８７９】
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中５−（６−イソプロポキシ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（８．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．５０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（２．５０ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を、３時間、８０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷水（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とに分割した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、黄色がかった白色固体として、メチル５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（６．５ｇ、７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３１１．９（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍであり、８．７０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９−５．４３（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０８８０】
化合物２８０ｄ：５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボヒドラジドの調製
【０８８１】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中メチル５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヒドラジン水和物（３０ｍＬ）を添加し、反応物を、４８時間、逆流で加熱した。反応物を室温まで冷却し、白色沈殿物を形成した。懸濁液を濾過し、乾燥させ、白色固体として、５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボヒドラジド（９．０ｇ、９０．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；１１．７１（ｓ、１Ｈ）、９．２（ｓ、１Ｈ）、８．８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０８８２】
化合物２８０ｅ：５−（５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製
【０８８３】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）中５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボヒドラジド（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中トリホスゲン（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物を、２時間、室温で撹拌し、次いで、溶液を真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨで溶出）で精製し、白色固体として、５−（５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３３８．０（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．３２（ｓ、１Ｈ）、１２．１（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．００−８．１７（ｍ、３Ｈ）、７．６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８−５．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０８８４】
化合物２８０ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩の調製
【０８８５】
無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中５−（５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｈ２Ｏ（１２５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（０．２９５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応物を、５分間、撹拌し、ＢＯＰ（３６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、１２時間、室温でさらに撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。固体を石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃで倍散し、固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩（８０ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５２０．３（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ：１２．０１（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０−５．４６（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ１Ｈ）、１．８４（ｓ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、１７Ｈ）。
【０８８６】
化合物２８０：１−（５−（５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−アミンの調製
【０８８７】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、反応物を、４時間、室温で撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過物をＥｔ２Ｏで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３ｍＬ）中で抽出した。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃで倍散し、固体として、１−（５−（５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−アミン（２０ｍｇ、３１．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２０．３（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９６−８．１３（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．１３−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３−１．５０（ｓ、８Ｈ）。
【０８８８】
実施例２８１：５−（５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１１７】
2014500277.tif 000137
【０８８９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（０．０８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０ｏＣで、６０％水素化ナトリウム（鉱油中）（０．０４０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、２時間、室温で撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、白色固体として、５−（５−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３８０．０（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ８．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ），８．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ），７．７８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ），５．５１−５．５７（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．４９（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０８９０】
実施例２８２：（Ｒ）−６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１１８】
2014500277.tif 000138
【０８９１】
化合物２８２ａ：４−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチルスルホニル−ピリミジンの調製
【０８９２】
ＤＭＦ（７５０ｍＬ）中４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（７５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、ｐ−メトキシベンジルアルコール（５８．３８ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１２．３ｇ、１５３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１２時間、６０ｏＣで撹拌し、次いで、室温まで冷却した。水（５００ｍＬ）を混合物に添加し、得られた懸濁液を濾過した。固体を乾燥し、ヘキサンで倍散し、白色固体として、４−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチルスルホニル−ピリミジン（７５ｇ、６６．４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２９７．０（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３０−７．３７（ｍ、３Ｈ）、６．８９−６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。
【０８９３】
化合物２８２ｂ：４−クロロ−２−メタンスルホニル−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリミジンの調製
【０８９４】
ＤＣＭ（７５０ｍＬ）中４−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチルスルホニル−ピリミジン（７５ｇ、２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（１３０ｇ、７６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、２時間、室温で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で急冷した。混合物をＤＣＭで抽出し、組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中１２％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、白色固体として、４−クロロ−２−メタンスルホニル−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリミジン（７５ｇ、９０．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３５０．９（Ｍ＋Ｎａ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ０−ｄ６）：δｐｐｍ７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）。
【０８９５】
化合物２８２ｃ：２−メタンスルホニル−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−トリメチルスタンナニル−ピリミジンの調製
【０８９６】
密閉された管に、１，４ジオキサン（１００ｍＬ）中４−クロロ−２−メタンスルホニル−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリミジン（１０ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．７ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、およびヘキサメチルジチン（１４．９７ｇ、４５．７３ｍｍｏｌ）を装填した。反応物を、１２時間、１１０ｏＣで撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を中性アルミナクロマトグラフィ（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、無色油として、２−メタンスルホニル−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−トリメチルスタンナニル−ピリミジン（６．１３ｇ、４３．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４５８．９（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．４２（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２Ｈｚ、２Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、０．３８（ｓ、９Ｈ）
【０８９７】
化合物２８２ｄ：５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０８９８】
ガラスマイクロ波反応容器に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−イオド−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３４７ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）および４−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−６−（トリメチルスタニル）ピリミジン（３６０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３１ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を装填した。反応物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＢｉｏｔａｇｅＡＢ，Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で、３０分間、１００℃で加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１０−３０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、黄色固体として、５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４２２ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６０６．５（Ｍ＋１）。
【０８９９】
化合物２８２ｅ：（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０９００】
ガラスマイクロ波反応容器に、ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（６−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１９８ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を装填した。反応物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＢｉｏｔａｇｅＡＢ，Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で、２時間、１２５℃で加熱した。混合物を水で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥させ、１１５ｍｇの粗生成物を得、これは、さらなる精製を伴わずに、次のステップで使用された。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：７２７．１（Ｍ＋１）。
【０９０１】
化合物２８２：（Ｒ）−６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０９０２】
ガラスマイクロ波反応容器に、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）を装填した。反応物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＢｉｏｔａｇｅＡＢ，Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で、２０分間、１２０℃で加熱した。次いで、溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを伴う水中１０−５０％ＡＣＮ）で精製し、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−オール（５４．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、６４．１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．６５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．５９−８．７１（１Ｈ、ｍ）、８．４１−８．５６（２Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｓ）、７．４１−７．５５（２Ｈ、ｍ）、７．１７−７．３２（２Ｈ、ｍ）、６．８７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、６．４０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．１８（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．０１−３．１６（２Ｈ、ｍ）、２．８７（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、２．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、１．７０−１．８４（１Ｈ、ｍ）、１．３８−１．６５（２Ｈ、ｍ）。
【０９０３】
実施例２８３：ラセミ６−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（（トランス−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロアセテート
【化１１９】
2014500277.tif 000139
【０９０４】
化合物２８３ａ：５−ブロモ−３−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０９０５】
ガラスマイクロ波反応容器に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中５−ブロモ−３−イオド−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．８２ｇ、２．０１５ｍｍｏｌ）および４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルスルホニル）−６−（トリメチルスタニル）ピリミジン（１．０１３ｇ、２．２１６ｍｍｏｌ）後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１６ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．０１７ｍｌ、０．５０４ｍｍｏｌ）を装填した。反応物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、３０分間、９０℃で加熱した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、セリットの栓を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾過物を水（２５ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、白色発泡体として、５−ブロモ−３−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５０８ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ、４４．０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５７３／５７５（１：１）（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．６７−１．８６（ｍ、３Ｈ）２．０６−２．２６（ｍ、２Ｈ）２．４９−２．６４（ｍ、１Ｈ）３．４８（ｓ、３Ｈ）３．７２−３．８０（ｍ、１Ｈ）３．８２（ｓ、３Ｈ）３．９１−４．０１（ｍ、１Ｈ）５．５２（ｓ、２Ｈ）５．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．４１、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）６．９３（ｍ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）７．４５（ｍ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）７．５１−７．６０（ｍ、２Ｈ）７．７０（ｓ、１Ｈ）８．６８−８．７４（ｍ、１Ｈ）。
【０９０６】
の調製化合物２８３ｂ：ラセミベンジル３−（（４−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−２−イル）オキシ）−（トランス）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０９０７】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ベンジルトランス−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ラセミ）（０．４８６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（０．１２６ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で３０分間、撹拌した。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中５−ブロモ−３−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を前述の混合物に滴下添加し、反応物を、２時間、撹拌した。反応物を氷冷水（１０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中３５％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、黄色がかった白色固体として、ベンジル３−（（４−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−２−イル）オキシ）−（トランス）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（ラセミ）（１ｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：７４５．７（Ｍ＋１）。
【０９０８】
化合物２８３ｃ：ラセミベンジル３−（（４−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−２−イル）オキシ）−（トランス）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０９０９】
２０ｍＬの密閉された管に、ジオキサン（１０６９μｌ）／水（２１４μｌ）中ベンジル３−（（４−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−２−イル）オキシ）−（トランス）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（ラセミ）（０．４ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３４１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡｍＰｈｏｓ）（３７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、および（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（１２１ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）の混合物を装填した。反応物を、１２時間、１００℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応物を水（１０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を塩基性アルミナクロマトグラフィ（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、薄茶色固体として、ベンジル３−（（４−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（（４−トキシベンジル）オキシ）ピリミジン−２−イル）オキシ）−（トランス）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：７９６．２（Ｍ＋１）。
【０９１０】
化合物２８３：ラセミ６−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（（トランス−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロアセテートの調製
【０９１１】
ガラスマイクロ波反応容器に、ベンジル３−（（４−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（（４−トキシベンジル）オキシ）ピリミジン−２−イル）オキシ）−（トランス）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を装填した。反応物を撹拌し、マイクロ波反応器中で、３０分間、１００℃で加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを伴う水中２０−１００％ＭｅＣＮで溶出）で精製し、黄色がかった白色固体として、６−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（（トランス−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロアセテート（ラセミ）（３０ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４５８．３（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１３．８１（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｂｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６２−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２Ｈｚ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４、１．６Ｈｚ）、５．６４（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、３．４１−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．０５（ｍ、１Ｈ）。
【０９１２】
実施例２８４：３−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
【化１２０】
2014500277.tif 000140
【０９１３】
化合物２８４ａ：メチル３−イオド−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレートの調製
【０９１４】
５０ｍＬ丸底フラスコ中、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中３−イオド−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｏＣで、３、４−ジヒドロピラン（０．１１７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）後、さらにＰＴＳＡ（０．０３８ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、２時間、室温で撹拌し、水（２５ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をｎ−ペンタンで倍散し、黄色がかった白色固体として、３−イオド−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．１５ｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３０２．７（Ｍ−ＴＨＰ＋１）であり、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．２４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７、１．５Ｈｚ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、５．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６、２．７Ｈｚ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９６−４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．８４（ｍ、４Ｈ）。
【０９１５】
化合物２８４ｂ：３−イオド−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の調製
【０９１６】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（７０：３０）（５０ｍＬ）中メチル３−イオド−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（（５．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３．１０ｇ、１２９．０ｍｍｏｌ）を一気に添加し、反応物を、１２時間、室温で撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を水で希釈し、１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）で急冷し、黄色がかった白色沈殿物を得た。懸濁液を、１０分間、撹拌し、濾過し、乾燥させ、黄色がかった白色固体として、３−イオド−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（４．２ｇ、８７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０３−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．８４−７．８６（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．７、２．３Ｈｚ）、３．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、３．７４−３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．４１（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．５８（ｍ、２Ｈ）。
【０９１７】
化合物２８４ｃ：３−イオド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの調製
【０９１８】
ＴＨＦ：ＩＰＡ（７：３）（２５ｍＬ）中３−イオド−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２．５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（０．８ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）後、ＤＭＡＰ（３４１ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を一気に室温で添加した。反応物を、１２時間、室温で撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色がかった白色固体として、３−イオド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（２．０ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４００．１（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７、１．３Ｈｚ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．７、２．０Ｈｚ）、３．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、３．７２−３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、６Ｈ）、２．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．４、９．６Ｈｚ）、１．９７−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、２Ｈ）。
【０９１９】
化合物２８４ｄ：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの調製
【０９２０】
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中３−イオド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（３ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（トリブチルスタニル）ピリミジン（３．６ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＣｕＩ（１．７ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８６８．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンガスを、１５分間、気泡注入した。反応物を、１時間、１００ｏＣで加熱した。反応物を水で急冷し、黄色がかった白色沈殿物を得た。懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を中性アルミナカラムクロマトグラフィ（１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、黄色がかった白色固体として、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（３．０ｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３８６．２（Ｍ＋１）。
【０９２１】
化合物２８４ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（ジメチルカルバモイル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩の調製
【０９２２】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（０．３１１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、１２時間、１００ｏＣで撹拌した。反応物を（５ｍＬ）氷冷水で急冷し、黄色がかった白色沈殿物を得た。懸濁液を濾過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させ、黄色がかった白色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（ジメチルカルバモイル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩（０．４ｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５５０．３（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３５−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４、２．０Ｈｚ）、４．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．９０−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、１Ｈ）、３．１６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、３．０２（ｓ、６Ｈ）、２．０３−２．０６（ｍ、２Ｈ），１．８２−１．８６（ｍ、３Ｈ），１．６２（ｂｓ、２Ｈ）、１．２３（ｍ、１２Ｈ）。
【０９２３】
化合物２８４：３−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの調製
【０９２４】
ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（ジメチルカルバモイル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩（０．４ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、８ｍＬ）を添加し、反応物を、３時間、室温で撹拌し、混合物を水で急冷し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを伴う水中５−５０％ＭｅＣＮ）で精製し、黄色がかった白色固体として、３−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（１５０ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３６６．２（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：−δ１３．８８（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．９６（ｓ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、１．４Ｈｚ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．４１（ｂｓ、１Ｈ）、３．０９−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、６Ｈ）、２．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、１．４７−１．５８（ｍ、２Ｈ）。
【０９２５】
実施例２８５：６−（５−（（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１２１】
2014500277.tif 000141
【０９２６】
化合物２８５ａ：４−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミンの調製
【０９２７】
ガラスマイクロ波反応容器に、ＮＭＰ（１ｍｌ）中に、水（０．４ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）中５−ブロモ−３−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２０４ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン溶液を装填した。反応物を撹拌し、油浴中で、１０分間、９０℃で加熱した。混合物を水で希釈した。得られた白色沈殿物を濾過によって収集し、水、次いで、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させ、粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５３８／５４０（１：１）（Ｍ＋１）。
【０９２８】
化合物２８５ｂ：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンの調製
【０９２９】
ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロポキシ−３，６−ジメトキシ−［１，１′−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ）（４．８９ｍｇ、８．３６μｍｏｌ）、ｂｒｅｔｔｐｈｏｓプレ触媒（７．０８ｍｇ、８．３６μｍｏｌ）、４−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン（９０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、ＴＨＦ（０．３７ｍＬ）中で組み合わせた。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、３６８μｌ、０．３６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた暗赤色溶液を密閉し、４時間、７０℃で加熱した。反応物を室温まで冷却し、次いで、飽和ＮＨ４ＣｌとＣＨ２Ｃｌ２とに分割した。水性層を、３回、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、組み合わされた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、粘着性黄色油として、Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（４４．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、４５．４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５８７．２（Ｍ＋１）。
【０９３０】
化合物２８５：６−（５−（（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０９３１】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２６０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＦＡ、９９％（２．０ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）で処理し、２６時間、５０℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。水性層を、３回、ＤＣＭで抽出し、組み合わされた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（２Ｍ  ＮＨ３を伴うＤＣＭ中０−８％ＭｅＯＨで溶出）で精製し、黄色固体として、６−（５−（（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（８５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、５０．２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．９０（ｓ、６Ｈ）、６．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．０５−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、１０．８６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１３．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０９３２】
実施例２８６：５−（２−フルオロフェニル）−３−（５−メトキシピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化１２２】
2014500277.tif 000142
【０９３３】
化合物２８６ａ：５−（２−フルオロフェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製
【０９３４】
ガラスマイクロ波反応容器に、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中５−（２−フルオロフェニル）−３−イオド−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１５５ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．５９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５０．８μＬ、０．８１３ｍｍｏｌ）を装填した。反応物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｓｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、２時間、１００℃で加熱した。混合物を水で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥させ、粗化合物を得、これを、さらなる精製を伴わずに、次の反応で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４９２．８（Ｍ＋１）。
【０９３５】
化合物２８６ｂ：５−（２−フルオロフェニル）−３−（５−メトキシピリダジン−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製
【０９３６】
ガラスマイクロ波反応容器に、ｐ−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、１．５ｍＬ）中５−（２−フルオロフェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１０２ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−メトキシピリダジン（３０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）後、リン酸カリウム（８８ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ｉｉ）（７．３５ｍｇ、１０．３８μｍｏｌ）を装填した。反応物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｓｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、１時間、１０５℃で加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１０−３５％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、茶色固体として、５−（２−フルオロフェニル）−３−（５−メトキシピリダジン−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１６．２５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４７５．０（Ｍ＋１）。
【０９３７】
化合物２８６：５−（２−フルオロフェニル）−３−（５−メトキシピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製
【０９３８】
ガラスマイクロ波反応容器に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中５−（２−フルオロフェニル）−３−（５−メトキシピリダジン−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．３ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ、１Ｍ）を装填した。反応物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｓｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、２０分間、８５℃で加熱した。混合物を水で希釈し、ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（４：１）で抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出）で精製し、淡茶色固体として、５−（２−フルオロフェニル）−３−（５−メトキシピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（６．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、５５．６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３２１．０（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．０５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．８３（２Ｈ、ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ）、７．４３−７．５３（１Ｈ、ｍ）、７．３０−７．４２（２Ｈ、ｍ）、４．０１（３Ｈ、ｓ）
【０９３９】
実施例２８７：６−（５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１２３】
2014500277.tif 000143
【０９４０】
化合物２８７ａ：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
【０９４１】
ガラスマイクロ波反応容器に、ｐ−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、６ｍＬ）中４−クロロ−６−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（６００ｍｇ、１．８２５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（７７０ｍｇ、１．８２５ｍｍｏｌ）後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２０μＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を装填した。反応物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｓｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、３０分間、１００℃で加熱した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１０−２５％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、半固体として、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（６−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４４５ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ、４１．４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５８７．８（Ｍ＋１）。
【０９４２】
化合物２８７ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
【０９４３】
ガラスマイクロ波反応容器に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（６−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４３５ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２８２ｍｇ、１．１０９ｍｍｏｌ）後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１４５ｍｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）を装填した。反応物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｓｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、３０分間、１００℃で加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１５−２５％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、固体として、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、３８．３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６３６．０（Ｍ＋１）。
【０９４４】
化合物２８７ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
【０９４５】
ガラスマイクロ波反応容器に、ｐ−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−６−シクロプロピルピラジン（７０．５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ）後、リン酸カリウム（１００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）および１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル）塩化パラジウム（ｉｉ）（８．３６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を装填した。反応物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ＢｉｏｔａｇｅＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｓｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、２０分間、１００℃で加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中２０−６０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、固体として、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３−（６−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、２８．３％収率）：ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：６２８．０（Ｍ＋１）と、固体として、５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３−（６−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（２８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、２２．４９％収率）：ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５２８．０（Ｍ＋１）を得た。
【０９４６】
の調製化合物２８７ｄ：４−（５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−２−アミン
【０９４７】
ガラスマイクロ波反応容器に、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３−（６−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（２６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０．４ｍｌ、４．６６ｍｍｏｌ）を装填した。反応物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｓｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、１２０℃
で１時間、加熱された。混合物を水で希釈し、ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨで抽出した（４：１）。粗化合物を与えるために、組み合わされた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、さらなる精製を伴わずに、次のステップで使用された。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５０７．０（Ｍ＋１）。
【０９４８】
化合物２８７：６−（５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０９４９】
ガラスマイクロ波反応容器に、４−（５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−６−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリミジン−２−アミン（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を装填した。反応物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｓｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、２０分間、１２０℃で加熱し、次いで、溶媒を除去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを伴う水中１０−５０％ＡＣＮ）で精製し、ＴＦＡ塩として、６−（５−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３．０ｍｇ、７．７６μｍｏｌ、１５．７３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３８７．０（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．８２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．８２−９．０７（２Ｈ、ｍ）、８．４８（１Ｈ、ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．１０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．２０−４．３６（１Ｈ、ｍ）、２．１９−２．３１（１Ｈ、ｍ）、１．２７（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．０４−１．１４（４Ｈ、ｍ）
【０９５０】
実施例２８８：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−オール
【化１２４】
2014500277.tif 000144
【０９５１】
化合物２８８ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩の調製
【０９５２】
１００−ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（２．０ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および４−（ｎ−ｂｏｃ−アミノ）−ピペリジン（２．０５３ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）後、Ｅｔ３Ｎ（２．１３９ｍＬ、１５．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、５時間、室温で撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥させＭｇＳＯ４、濾過し、濃縮し、白色固体として、粗ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（３．８０ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３５９．０（Ｍ＋１）。
【０９５３】
化合物２８８ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩の調製
【０９５４】
１５０−ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（２．０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（４．１２ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、４時間、室温で撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（２．１７ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３９１．０（Ｍ＋１）。
【０９５５】
化合物２８８ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリメチル−スタニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩の調製
【０９５６】
ガラスマイクロ波反応容器に、ｐ−ジオキサン（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（６００ｍｇ、１．５３５ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジチン（４７７μＬ、２．３０２ｍｍｏｌ）後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を装填した。反応物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｓｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、１時間、１００℃で加熱し、次いで、溶媒を除去した。残留物を中性アルミナクロマトグラフィ（ヘキサン中２０−３５％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、白色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリメチルスタニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（２５１ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ、３１．５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５２０．８（Ｍ＋１）。
【０９５７】
化合物２８８ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−（２−フルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩の調製
【０９５８】
ガラスマイクロ波反応容器に、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中５−（２−フルオロフェニル）−３−イオド−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（メチルスルホニル）−６−（トリメチルスタニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（１０５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．７４ｍｇ、１０．１６μｍｏｌ）およびＣｕＩ（７．８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を装填した。反応物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｓｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）中で、１時間、１００℃で加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中２０−８０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、黄色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−（２−フルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（８６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、５８．７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：７２１．０（Ｍ＋１）。
【０９５９】
化合物２８８：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−オールの調製
【０９６０】
ガラスマイクロ波反応容器に、ｐ−ジオキサン（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−（２−フルオロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（１００ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．３ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を装填した。反応物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，  Ｉｎｃ．，  Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で、１時間、１００℃で加熱した。混合物をＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（４：１）で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（２００μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１５分間、撹拌し、次いで、溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（３０分以中に水中５−３０％ＡＣＮで溶出）で精製し、ＴＦＡ塩として、４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−オール（３６．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、６４．２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０５．０（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．５１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８５−８．０５（４Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．９Ｈｚ）、７．４６−７．６１（２Ｈ、ｍ）、７．３２−７．４４（２Ｈ、ｍ）、４．１９−４．５５（２Ｈ、ｍ）、３．３７−３．５２（２Ｈ、ｍ）、３．１０−３．３３（２Ｈ、ｍ）、２．０４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、１．４７−１．６８（２Ｈ、ｍ）。
【０９６１】
【化１２５】
2014500277.tif 000145
【０９６２】
化合物２８９ａ：ラセミベンジルトランス−４−フルオロ−３−（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０９６３】
密閉された管に、トルエン（２ｍＬ）中（ベンジル３−（（４−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−２−イル）オキシ）−（トランス）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（ラセミ）（１００ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０）（７ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジチン（４５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を装填した。反応物を、１２時間、１１０℃で撹拌し、次いで、溶媒を真空で除去した。残留物を中性アルミナクロマトグラフィで精製し、透明油として、ベンジルトランス−４−フルオロ−３−（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（ラセミ）（１０ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：８３１．７（Ｍ＋１）。
【０９６４】
化合物２８９ｂ：ラセミベンジルトランス−４−フルオロ−３−（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０９６５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−ブロモチアゾール（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびベンジルｔａｎｓ−４−フルオロ−３−（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（ラセミ）（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１５分間、アルゴンで気泡注入した。前述の混合物に、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンガスを、さらに１５分間、気泡注入した。反応物を、２時間、１００℃で加熱した。反応物を水で急冷し、懸濁液を濾過した。固体を乾燥し、次いで、塩基性アルミナクロマトグラフィ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、薄茶色固体として、ベンジルトランス−４−フルオロ−３−（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（ラセミ）（２０ｍｇ、１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：７５０．８（Ｍ＋１）。
【０９６６】
化合物２８９：ラセミ２−（（トランス−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−６−（５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロアセテートの調製
【０９６７】
ガラスマイクロ波反応容器に、ベンジルトランス−４−フルオロ−３−（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（ラセミ）（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を装填した。反応物を撹拌し、マイクロ波反応器中で、３０分間、１００℃で加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを伴う水中２０−１００％ＭｅＣＮ）で精製し、黄色がかった白色固体として、２−（（トランス−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−６−（５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロアセテート（ラセミ）（２０ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１２．８（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９０（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｂｒｓ、３Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．７５−７．７９（ｍ、２Ｈ）、５．６３（ｓ、１Ｈ）、５．０５−５．２０（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．３０（ｍ、３Ｈ）。
【０９６８】
表２に示される実施例２９０−５６９の化合物は、前述の例示的方法に従って作製された。化合物実施例は、ＩＳＩＳソフトウェアと関連付けられるようなＡＣＤ命名規則に従って命名された。質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化方法によって測定されるように、正イオンであるＭ＋１を記録した。
【表２】
2014500277.tif 000146
2014500277.tif 000147
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【０９６９】
生物学的活性
Ｐｉｍ−１およびＰｉｍ−２
【０９７０】
クローニングおよび発現：
【０９７１】
Ｐｉｍ−１（ＭＧＣＩＤ３９１３５５２）またはＰｉｍ−２（ＩＭＡＧＥＩＤ５０９２９３５）をコードするヒト完全長ｃＤＮＡを、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）から購入した。これらのｃＤＮＡは、ＰＣＲ反応における鋳型として使用され、ＰＩＭの完全長ＤＮＡクローンを生成した。Ｐｉｍ−１に対するオリゴヌクレオチドＰＣＲプライマーは、５′−ＴＧＧＣＴＧＡＴＣＡＡＴＧＣＴＣＴＴＧＴＣＣＡＡＡＡＴＣ−３′および５′−ＡＴＴＡＧＡＡＴＴＣＴＡＴＴＴＧＣＴＧＧＧＣＣＣＣＧＧＣ−３′であった。 Ｐｉｍ−２に対するオリゴヌクレオチドＰＣＲプライマーは、５′−ＴＧＣＡＧＧＡＴＣＣＡＴＧＴＴＧＡＣＣＡＡＧＣＣＴＣＴＡＣ−３′および５′−ＡＣＧＴＧＡＡＴＴＣＴＡＴＣＣＣＴＧＴＧＡＣＡＴＧＧＣＣ−３′であった。ＰＣＲ生成物は、Ｐｉｍ−１に関しては、ＢｃｌＩおよびＥｃｏＲＩで消化され、Ｐｉｍ−２に関しては、ＢａｍＨＩおよびＥｃｏＲＩで消化され、ＢａｍＨＩおよびＥｃｏＲＩで切断された修飾バキュロウイルス移入ベクター（ｐＦａｓｔＢａｃ１）中に連結された。細菌発現に関しては、Ｐｉｍ−１またはＰｉｍ−２をコードする同一の切断されたＰＣＲ生成物が、ＢａｍＨＩおよびＥｃｏＲＩで切断された修飾Ｅ．ｃｏｌｉ発現ベクトルｐＥＴ２８（ａ）中に連結された。アミノ末端ヘキサヒスチジンタグに続いて、トロンビン切断部位が、分子生物学の標準的方法を使用して、ベクトルに前もって付加された。 Ｐｉｍ−１またはＰｉｍ−２を発現する組み換えバキュロウイルスは、標準的方法（Ｆａｓｔｂａｃマニュアル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）））を使用して作製された。Ｓｆ９細胞の感染は、２４−４８時間、５を上回る感染多重度で行われた。細胞を遠心分離および−８０ Ｃにおける冷凍によって集菌した。Ｅ．ｃｏｌｉ発現に関して、ｐＥＴ２８−Ｈｉｓ６−Ｔｈ−Ｐｉｍ−１またはｐＥＴ２８−Ｈｉｓ６−Ｔｈ−Ｐｉｍ−２を担持する細胞を単一コロニーから採取し、一晩、ＬＢ培地で成長させた。一晩培養したものを使用して、５００ｍＬ培地を伴う２リットルフラスコに植菌した。これを一晩成長させ、Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ発酵装置内の１５−２０リットルのＴｅｒｒｉｆｉｃＢｒｏｔｈに植菌するために使用した。Ｅ．ｃｏｌｉを３７℃で、ＯＤ６００＞１．６まで成長させた。温度を１８℃まで低下させ、一晩、０．５ｍＭＩＰＴＧによって発現を誘発した。細胞を遠心分離および−８０ Ｃにおける冷凍によって集菌した。
【０９７２】
精製
冷凍細胞パレットを、均質になるまで、１Ｌ／２００ｇ細胞の比率において、凍結溶解緩衝液（０．０５ＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、０．２５ＭＮａＣｌ、０．０１Ｍ２−メルカプトエタノール、１０％（ｗ／ｖ）グリセロール、０．５％（ｖ／ｖ）プロテアーゼ阻害剤カクテル（ＳｉｇｍａＰ−８３４０）中で撹拌することによって解凍した。解凍した懸濁液１０，０００ＰＳＩでマイクロフルダイザーに付し、細胞を分裂させ、全溶解液を、５０，０００ｘｇで、９０分間、４℃の遠心分離によって、浄化した。イミダゾールを浄化された溶解液が最終濃度２．５ｍＭとなるように添加し、溶解液を１０ｍＬのＴａｌｏｎ樹脂（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）と混合し、スラリーを、一晩、４℃でゆっくりと揺動させた。スラリーを１，０００×ｇで、５分間、、遠心分離にかけ、上清を掬い、樹脂を、４０ｍＬの溶解洗浄緩衝液（０．７５ＭＮａＣｌにおける溶解緩衝液）中に懸濁させた。本ステップを３回繰り返し、樹脂を２．５ｃｍガラスカラムに移した。１０個のカラム体積の洗浄緩衝液（０．０５ＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、０．１ＭＮａＣｌ、０．０１Ｍ２−メルカプトエタノール、１０％（ｗ／ｖ）グリセロール）の後、１０個のカラム体積の溶出緩衝液（０．０５ＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、０．２５ＭＮａＣｌ、０．０１Ｍ２−メルカプトエタノール、１０％（ｗ／ｖ）グリセロール、０．１Ｍイミダゾール）に付した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析し目的とするタンパク質を含有するものを貯留させ、濃縮した。濃縮したタンパク質を、０．０２５Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．１ＭＮａＣｌ、０．０１Ｍ２−メルカプトエタノール、１０％（ｗ／ｖ）グリセロールで平衡化されたＡｍｅｒｓｈａｍＳｕｐｅｒｄｅｘ７５（ＸＫ２６／６０）カラムに付した。単量体であることを示す、滞留時間に溶出されたタンパク質および分画を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析した。目的とする単量体タンパク質を含有する分画を貯留し、約２ｍｇ／ｍＬまで濃縮し、−８０℃で保管した。
【０９７３】
Ｐｉｍ−３
【０９７４】
Ｐｉｍ−３は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（ＵＫ）から購入した。
【０９７５】
Ｐｉｍ酵素アッセイ
Ｐｉｍ活性の判定のためのアッセイは、セリン１１２残留物（Ｓ１１２）におけるリン酸化ビオチン化−ＢＡＤペプチドの形成に基づき、ＨＴＲＦ（登録商標）（均一時間分解蛍光）技術を採用し、９６ウェルプレート形式中の生成物を検出する。完全長組み換えＰｉｍ−１、Ｐｉｍ−２、またはＰｉｍ−３タンパク質によるビオチン化−ＢＡＤ（Ｓ１１２）ペプチドのリン酸化をストレプトアビジン：アロフィコシアニン（ＡＰＣ）複合体で検出し、ユウロピウム（Ｅｕ）標識抗体が、リン酸化−ＢＡＤ（Ｓ１１２）に対して作られた。高エネルギーレーザ光（３３７ｎｍ）によるＥｕの励起は、ＡＰＣ分子へのエネルギーの転移につながり、６６５ｎｍにおける放出をもたらす。蛍光は、反応物中に存在するリン酸化ＢＡＤペプチドの量に正比例する。
【０９７６】
化合物は、３倍の階段希釈を行うことによって、ＤＭＳＯ中で調製され、１ｕＭの高用量を有する１０箇所の用量曲線を得た。参照化合物が、そのプレートを検証するために、各アッセイプレート上に含まれた。すなわち、各アッセイ実行の１つのプレート上に、２つの付加的参照化合物が含まれた。
【０９７７】
最終緩衝液条件は、以下の通りであった：６０ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、０．０５％ＢＳＡ、２ｍＭＤＴＴ。インキュベーションを、室温で（２２℃）、Ｐｉｍ−１に対しては２時間、Ｐｉｍ−３に対しては１時間３０分、Ｐｉｍ−２に対しては４５分間、行った。反応を３ｍＭＥＤＴＡの添加によって停止させ、蛍光をＨＴＲＦ（登録商標）Ｒｕｂｙｓｔａｒマイクロプレートリーダによって測定した。プレート毎に、制御（ＰＯＣ）値の割合が、各ウェルに対して計算された。ＩＣ５０ＩＰの値は、標準的４−パラメータ論理モデルを使用して推定された。
【０９７８】
Ｐｉｍ細胞アッセイ
アッセイで使用された細胞株は、Ｕ２ＯＳヒト骨肉腫株中にＰｉｍ−１またはＰｉｍ−２のいずれかの安定形質移入によって生成した。人工Ｕ２ＯＳ細胞株中のＰｉｍ活性の判定のためのアッセイは、総ＢＡＤタンパク質レベルに対して正規化されたリン−ＢＡＤのレベルを測定する。これは、以下のように実施された。
【０９７９】
付着細胞は、非酵素細胞解離溶液（Ｓｉｇｍａ＃Ｃ５９１４）を使用してフラスコから解離した。細胞は、次いで、１００ｕＬの完全成長培地中初期密度４０，０００細胞／ウェルの９６ウェルプレートに並べられた（ＭｃＣｏｙ’ｓ５Ａ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１６６００−０８２、１０％ＦＢＳ−Ｇｉｂｃｏ＃１００９９−１４１、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ／Ｇ４１８ａｔ５００ｕｇ／ｍＬ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１０１３１−０２７）。細胞は、次いで、一晩、３７℃、５％ＣＯ２で、培養された。
【０９８０】
化合物は、最初に、３倍の段階希釈を行うことによって、ＤＭＳＯ中で希釈され、３１．６ｕＭの高用量を有する１０カ所の用量曲線を得た。試験化合物の１０カ所の用量曲線に加え、ＤＭＳＯも単独で高対照として実行された。
【０９８１】
本ＤＭＳＯ中の希釈物は、次いで、再び、細胞成長培地中に希釈された。成長培地中に希釈された化合物のアリコート（１２ｕＬ）は、次いで、細胞を含有する９６ウェルプレートの適切なウェルに移され、最終ＤＭＳＯ濃度０．３％をもたらした。細胞プレートは、次いで、２９分間、３７℃、５％ＣＯ２で、化合物と培養された。
【０９８２】
２９分の培養後、細胞プレートは、化合物含有培地が除去され、１５０ｕＬのＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１４０４０）で洗浄した。洗浄後、細胞プレートは、氷上に置かれ、５０ｕＬの氷冷完全溶解緩衝液（ＭＳＤ  ｋｉｔ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ，  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｔａｂｌｅｔｓ−  Ｒｏｃｈｅ  ＃０４  ６９３  １１６  ００１）が与えられた。溶解緩衝液を含有する細胞プレートは、次いで、直ちに−７０℃に保管された。
【０９８３】
これらの調製された溶解液は、次いで、製造業者のプロトコル（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，  カタログ＃Ｋ１５１０３Ｃ−３＆＃Ｋ１５１０３Ｄ−３）に従って、リンおよび総ＢＡＤに関してアッセイされた。プレートは、ＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００上で読み取られ、結果は、アッセイプロトコルに従って計算された。
【０９８４】
【表３】
2014500277.tif 000173
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【表４】
2014500277.tif 000180
2014500277.tif 000181
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【０９８５】
本発明の化合物は、従来の薬学的に容認可能な担体、アジュバンド、および溶媒を含有する投薬単位製剤において、経口的、非経口的、吸入スプレーによって、直腸的、または局所的に投与されてもよい。
【０９８６】
本明細書の疾患および障害の治療は、予防治療の必要性があると考えられる、対象（すなわち、動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくは、ヒト）への本発明の化合物、その薬学的塩、またはいずれかの医薬組成物の予防的投与を含むものと意図される。
【０９８７】
本発明の化合物および／または本発明の組成物を用いた、疾患、癌、および／または高血糖症のために、これらの化合物を使用するための投薬計画は、疾患のタイプ、年齢、体重、性別、患者の病状、病状の重症度、投与の経路、および採用される特定の化合物を含む、種々の容易に基づく。したがって、投与計画は、大いに異なり得るが、標準の方法を用いて規定通りに決定することができる。１日当たり体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇの慣例の用量レベル、好ましくは約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇが本明細書に開示される全ての使用方法に有用である。
【０９８８】
本発明の薬学的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者への投与のための薬剤を生成するために、従来の薬学の方法に従ってプロセスされ得る。
【０９８９】
経口投与について、薬学的組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体の形態であってもよい。薬学的組成物は、好ましくは所定量の活性成分を含有する用量単位の形態で作製される。例えば、これらは約１〜２０００ｍｇの活性成分の量、好ましくは約１〜５００ｍｇ、より好ましくは約５〜１５０ｍｇの活性成分の量を含有してもよい。ヒトまたは他の哺乳動物のための好適な１日用量は、患者の病態および他の要因に依存して大いに異なり得るが、再び、規定の方法を用いて決定され得る。
【０９９０】
活性成分はまた、生理食塩水、デキストロース、または水を含む好適な担体を備える組成物として、注射によって投与されてもよい。１日の非経口投与計画は、総体重の約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、およびより好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇであろう。
【０９９１】
滅菌注射用の水性または油性懸濁液等の注射用調製物は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いて、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。採用され得る許容される賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌、固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から採用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる無菌性の固定油が採用され得る。加えて、脂肪酸等のオレイン酸は、注射用物質の調製において用途を見出す。
【０９９２】
薬物の経腸投与のための坐剤は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解し、薬物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコール等の好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得る。
【０９９３】
本発明の化合物の活性成分の好適な局所用量は、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、１日当たり１回〜４回、好ましくは１回または２回投与される。局所投与について、活性成分は、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１％〜２重量％を含み得るが、活性成分は製剤の最大１０％ｗ／ｗ、但し好ましくは５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは０．１％〜１％を含み得る。
【０９９４】
製剤に好適な局所投与は、浸透皮膚を通すのに好適な液体または半液体調製物（例えば、塗布剤、ローション、軟膏、クリーム、またはペースト）、および眼、耳、または鼻への投与に好適な滴剤を含む。
【０９９５】
投与について、本発明の化合物は、通常、指示される投与経路に適切な１つ以上のアジュバントと組み合わせられる。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リンおよび硫酸のナトリウム塩ならびにカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジン、および／またはポリビニルアルコールと混和され得、従来の投与のために錠剤化またはカプセル化される。代替的に、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、および／または種々の緩衝剤に溶解させられ得る。他のアジュバントおよび投与様式は、薬学分野で周知である。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を、単独でもしくはワックスと共に含み得るか、または当技術分野で周知の他の物質を含み得る。
【０９９６】
薬学的組成物は、固体形態（顆粒、粉末、または坐剤を含む）でまたは液体形態（例えば、溶液、懸濁液、または乳濁掖）で作製され得る。薬学的組成物は、滅菌等の従来の薬学的工程に供されてもよく、および／または防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の従来のアジュバントを含有してもよい。
【０９９７】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を含み得る。かかる固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混和され得る。かかる剤形は、通常の実務と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質を含んでもよく、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を含んでもよい。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。錠剤および丸薬は、腸溶コーティングでさらに調製され得る。
【０９９８】
経口投与のための液体剤形は、水等の当技術分野において一般に使用される不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容される乳濁掖、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含み得る。かかる組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤等のアジュバントを含んでもよい。
【０９９９】
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態でならびにそのラセミ混合物または非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、従来のプロセスに従ったラセミ混合物の分解によって得られ、例えば、光学的に活性な酸または塩基での処理によるジアステレオ異性体塩の形成によって得られる。適切な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸があり、次いで結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離、続いてこれらの塩からの光学的に活性な塩基の遊離が行われる。光学異性体の分離のための異なるプロセスは、鏡像異性体の分離を最大化するために最適に選択されたキラルクロマトグラフィカラムの使用を含む。さらに他の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアン酸塩と反応させることによる、共有結合性のジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィ、蒸留、結晶化、または昇華等の従来の手段によって分離され得、次いで加水分解されて鏡像異性的に純粋な化合物を送達することができる。本発明の光学的に活性な化合物は、同様に、活性な出発原料を使用することによって得られる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態であってよい。
【１０００】
同様に、本発明の化合物は、異性体として存在し得、すなわち、同じ分子式であるが、その中の原子が互いに対して異なって配列されている化合物として存在し得る。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常好ましくは、左から右へ読まれるこれらの基の各々の定義において指示されているように、分子中に配列および挿入される。しかしながら、ある場合において、当業者は、これらの置換基が分子中の他の原子に対して逆の配座にされている本発明の化合物を調製することが可能であることを理解するであろう。すなわち、挿入される置換基は、分子中に逆配座で挿入されることを除き、上述のものと同じであってよい。当業者は、本発明の化合物のこれらの異性体形態が、本発明の範囲中に包含されるものとして解釈されるべきであることを理解するであろう。
【１００１】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用され得る。この塩は、次のものを含むが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、二グルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物等の低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル等の硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物等の長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル等のハロゲン化アラルキル等のような薬剤により第四級化されてもよい。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物がそれによって得られる。
【１００２】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いられ得る酸の例としては、ＨＣｌ酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。他の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または有機塩基との塩が挙げられる。
【１００３】
本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ形態を含む、カルボン酸含有基またはヒドロキシル含有基の薬学的に許容されるエステルもまた本発明の範囲に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えば、血中レベルの上昇を引き起こすことができ、化合物の対応する非エステル化形態の有効性を延長することができるものである。プロドラッグ形態は、投与される際は活性型の分子ではないが、代謝、例えば、酵素的または加水分解的開裂等の何らかの体内活性または生体内変換後、治療的に活性になるものである。エステル類を含むプロドラッグの一般的考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等、種々のエステル類が挙げられる。アミン類は、遊離薬物およびホルムアルデヒドを体内で放出するエステラーゼによって開裂されたアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（ＢｕｎｄｇａａｒｄＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９，０５１（Ｓｌｏａｎａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ、１９８１年１１月４日）は、マンニッヒ系ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの調製、および使用を開示している。本発明の化合物のエステルは、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、およびブチルエステルを含み得、ならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間に形成された他の好適なエステルを含み得る。代謝的に不安定なエステルは、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル；α−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシ）エチル等の基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ−プロポキシエチル等；５−メチル−２−オキソ−１，３，ジオキソレン−４−イルメチル等の２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル等；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチル等；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えばα−アセトキシエチルを含み得る。
【１００４】
さらに、本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の一般的な溶媒から結晶化できる結晶質固体として存在し得る。したがって、本発明の化合物の結晶形態は、親化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の多形体、溶媒和物および／または水和物として存在し得る。かかる同様の形態の全てが、本発明の範囲に入るものとして解釈されるべきである。
【１００５】
本発明の化合物が、単独の活性薬剤として投与され得る一方で、それらはまた、本発明の１つ以上の化合物または他の薬剤と組み合わせて使用されることもできる。組み合わせとして投与される場合、治療剤は同時にもしくは異なる時間に与えられる別個の組成物として製剤化され得るか、または治療剤は単一の組成物として与えられ得る。
【１００６】
前述は、本発明の例示にすぎず、本発明を開示される化合物に限定するようには意図されていない。当業者にとって明らかである変形および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および本質中に入ることを意図されている。
【１００７】
前述の記載から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に把握することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の用途および条件に適合させるために、本発明の種々の変更および調節を為すことができる。
【配列表】
2014500277000001.app
【国際調査報告】
2014500277.tif 000205
2014500277.tif 000206
2014500277.tif 000207
2014500277.tif 000208
2014500277.tif 000209
2014500277.tif 000210
2014500277.tif 000211