(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）：2014515385.tif 000098          （Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項にて定義したとおりである］の置換アミノイミダゾピリダジン化合物に、該化合物を製造する方法に、ならびに１０の該化合物を含む医薬組成物および組合せ品に、および疾患、特に過剰増殖性障害および／または血管形成障害の処置または予防のための医薬組成物を製造するための該化合物の、単独試薬としての使用、もしくは他の有効成分と組合せにおける使用に、関する。
2014515385.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物： 
【化１】
2014515385.tif 000088
（Ｉ）
ここで、
Ａは、以下から選択される基を表し：
【化２】
2014515385.tif 000089
［ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；および、
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す］
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、１以上のＲ基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’基；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であって、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルは、以下から選択される置換基で場合により１回以上置換された基を表す：
−ハロ、または−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；
Ｒ３は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
Ｒ４は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
Ｒは以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す： 
Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−；
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物。
【請求項２】
以下である、請求項１に記載の化合物：
Ａは、以下から選択される基を表し：
【化３】
2014515385.tif 000090
ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、１以上のＲ基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’基；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であって、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルは、以下から選択される置換基で場合により１回以上置換された基を表す：
−ハロ、または−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；
Ｒ３は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−基；
Ｒ４は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
Ｒは以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す：
Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−；
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物。
【請求項３】
以下である、請求項１または２に記載の化合物：
Ａは、以下から選択される基を表し：
【化４】
2014515385.tif 000091
ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；および、
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、１以上のＲ基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’基；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であって、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルは、以下から選択される置換基で場合により１回以上置換された基を表す：
−ハロ、または−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；
Ｒ３は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−基；
Ｒ４は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基；
Ｒは以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す： 
Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−；
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物。
【請求項４】
以下である、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の化合物：
Ａは、以下から選択される基を表し：
【化５】
2014515385.tif 000092
ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、１以上のＲ基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’基；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であって、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルは、以下から選択される置換基で場合により１回以上置換された基を表す：
−ハロ、または−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；
Ｒ３は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−基；
Ｒ４は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基；
Ｒは以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す：
Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−；
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物。
【請求項５】
以下である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物：
Ａは、以下から選択される基を表し：
【化６】
2014515385.tif 000093
ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
ハロゲン原子、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、１以上の置換基Ｒで置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’基；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基を表す；
Ｒ３は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−基；
Ｒ４は以下から選択される置換基を表す： 
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはアリール−基；
Ｒは以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−基；
Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル−基である；
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物。
【請求項６】
以下からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物：
２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−エチルエタノールアミン；
Ｎ−（２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］オキシ｝エチル）プロパン−１−アミン；
３−［（１Ｒ）−１−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］オキシ｝−２−（メチルアミノ）エチル］フェノール；
４−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−ブチルブタン−１−アミン；
２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］オキシ｝−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オール；
３−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
３−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
２−（１−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］オキシ｝シクロペンチル）−Ｎ−メチルエタンアミン；
３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛［３−（４−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝エチル］フェノール；
２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝−１−フェニルエタノール；
２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝−１−（ピリジン−３−イル）エタノール；
（−）−２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝−１−フェニルエタノール；
（＋）−２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝−１−フェニルエタノール；
１−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝プロパン−２−オール；
１−｛［３−（４−メトキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝プロパン−２−オール；
２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（シクロプロピル）アミノ｝−１−フェニルエタノール；
２−｛［３−（４−メトキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝プロパン−１−オール；
２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（シクロプロピル）アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）エタノール；
２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝プロパン−１−オール；
２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（イソブチル）アミノ｝−１−フェニルエタノール；
２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（イソプロピル）アミノ｝−１−フェニルエタノール；
２−｛［３−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝−１−フェニルエタノール；
２−｛［３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝−１−フェニルエタノール；
２−｛［３−（４−メトキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝−１−フェニルエタノール；  および
２−｛［３−（４−エトキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝−１−フェニルエタノール。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
一般式（Ｖ）の中間体化合物：
【化７】
2014515385.tif 000094
（Ｖ）
［式中、Ａ、Ｒ３およびＲ４は、請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、および、Ｘはハロゲン原子などの脱離基、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはペルフルオロアルキルスルホン酸基、例えばトリフルオロメチルスルホン酸基、ノナフルオロブチルスルホン酸基などを表す］
を、一般式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】
2014515385.tif 000095
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］
と反応させ、それにより、一般式（Ｉ）の化合物：
【化９】
2014515385.tif 000096
（Ｉ）
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］
を得ることを可能にする工程を含む、方法。
【請求項８】
疾患の処置または予防に使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその医薬上許容される塩、またはその混合物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬上許容される塩、またはその混合物、および医薬上許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物から選択される１以上の第一の有効成分、および
化学療法抗癌剤から選択される１以上の第二の有効成分、を含む医薬組合せ品。
【請求項１１】
疾患の予防または処置のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬上許容される塩、またはその混合物の使用。
【請求項１２】
疾患の予防または処置用医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬上許容される塩、その混合物の使用。
【請求項１３】
疾患が、抑制されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞炎症反応に関する疾患であり、特に、前記抑制されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞炎症反応がＭＫＮＫ−１経路により媒介され、より具体的には、前記抑制されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞炎症反応に関する疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍および他の婦人の腫瘍（gynaecological tumour）、腎腫瘍、膀胱腫瘍および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫および／またはその転移である、請求項８、１１または１２に記載の使用。
【請求項１４】
一般式（Ｖ）の化合物：
【化１０】
2014515385.tif 000097
（Ｖ）
［式中、Ａ、Ｒ３およびＲ４は、請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、および、Ｘは、ハロゲン原子などの脱離基、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、またはペルフルオロアルキルスルホン酸基、例えばトリフルオロメチルスルホン酸基、ノナフルオロブチルスルホン酸基などを表す］。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、請求項１４に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書中で記載および定義される一般式（Ｉ）の置換アミノイミダゾピリダジン化合物に、該化合物を製造する方法に、該化合物を含む医薬組成物および組合せ品に、疾患の処置または予防のための医薬組成物を製造するための該化合物の使用に、ならびに該化合物の製造に有用な中間体化合物に、関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、ＭＫＮＫ１キナーゼ（ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ（MAP Kinase interacting Kinase）、Ｍｎｋ１としても知られる）およびＭＫＮＫ２キナーゼ（ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ、Ｍｎｋ２としても知られる）を阻害する化合物に関する。ヒトＭＫＮＫは、可変スプライシングによって、２つの遺伝子（遺伝子記号：ＭＫＮＫ１およびＭＫＮＫ２）によりコードされる４つのタンパク質からなる群を含む。そのｂ型は、Ｃ末端に位置するＭＡＰキナーゼ結合ドメインを欠いている。ＭＫＮＫ１とＭＫＮＫ２の触媒ドメインは非常に似ており、サブドメインＶＩＩに独特のＤＦＤ（Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ）モチーフを含み、それは他のプロテインキナーゼでは通常ＤＦＧ（Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ）であり、これは、ＡＴＰ結合ドメインを変えることを示唆する［Jauch et al., Structure 13, 1559-1568, 2005 およびJauch et al., EMBO J25, 4020-4032, 2006）。ＭＫＮＫ１ａは、ＥＲＫおよびｐ３８ＭＡＰキナーゼに結合し、ＪＮＫ１でなく、それらによってのみ活性化される。ＭＫＮＫ２ａは、ＥＲＫにだけ結合し、ＥＲＫにより活性化される。ＭＫＮＫ１ｂはいずれの条件下でも低い活性を有し、ＭＫＮＫ２ｂはＥＲＫまたはｐ３８ＭＡＰキナーゼから独立した基礎活性（basal activity）を有する［Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008］。
【０００３】
ＭＫＮＫが、真核生物翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）、ヘテロ核ＲＮＡ−結合タンパク質Ａ１（ｈｎＲＮＰ  Ａ１）、ポリピリミジントラクト結合タンパク質関連スプライシング因子（polypyrimidine-tract binding protein-associated splicing factor：ＰＳＦ）、細胞質ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）およびＳｐｒｏｕｔｙ２（ｈＳＰＲＹ２）をリン酸化することが示された［Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008］。
【０００４】
ｅＩＦ４Ｅは、ＫＯマウス研究で示されたように、多くの癌で増幅され、もっぱらＭＫＮＫタンパク質によりリン酸化される癌遺伝子である［Konicek et al., Cell Cycle 7：16, 2466-2471, 2008； Ueda et al., Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004］。ｅＩＦ４Ｅは、細胞ｍＲＮＡの翻訳を可能にするにあたって中軸となる役割を有する。ｅＩＦ４Ｅは、細胞ｍＲＮＡの５’端の７−メチルグアノシンキャップに結合し、ｅＩＦ４ＧおよびｅＩＦ４Ａも含有するｅＩＦ４Ｆ複合体の一部として、細胞ｍＲＮＡをリボソームに運ぶ。キャップ化ｍＲＮＡのすべてが翻訳のためにｅＩＦ４Ｅを要求するにもかかわらず、ｍＲＮＡプールが翻訳に関して高められたｅＩＦ４Ｅ活性に依存することは稀なことである。これらのいわゆる「ウィークｍＲＮＡ」は、それらの長く複雑な５’ＵＴＲ領域のため、通常あまり効果的に翻訳されず、そして、それらは悪性腫瘍のすべての態様で重要な役割を果たすタンパク質、例えばＶＥＧＦ、ＦＧＦ−２、ｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１、サーバイビン、ＢＣＬ−２、ＭＣＬ−１、ＭＭＰ−９、ヘパラナーゼなどをコードする。ｅＩＦ４Ｅの発現および機能は、多発性ヒト癌で高められ、疾病進行に直接関係する［Konicek et al., Cell Cycle 7：16, 2466-2471, 2008］。
【０００５】
ＭＫＮＫ１およびＭＫＮＫ２は、ｅＩＦ４ＥをＳｅｒ２０９でリン酸化することが知られている唯一のキナーゼである。全体的な翻訳速度は、ｅＩＦ４Ｅリン酸化によって影響されないが、ｅＩＦ４Ｅリン酸化が、「ウィークｍＲＮＡ」のより効果的な翻訳を可能にするポリゾーム形成（すなわち、単一のｍＲＮＡに対する複数のリボソーム）に寄与することが示唆されている［Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008］。あるいは、ＭＫＮＫタンパク質によるｅＩＦ４Ｅのリン酸化は、４８Ｓ複合体が開始コードンの位置を突き止めるために「ウィークｍＲＮＡ」上を移動できるように、その５’キャップからのｅＩＦ４Ｅ放出を容易にするのかもしれない［Blagden SP and Willis AE, Nat Rev Clin Oncol. 8(5)：280-91, 2011］。したがって、増大したｅＩＦ４Ｅリン酸化は、非小細胞肺がん患者では予後不良が予見される［Yoshizawa et al., Clin Cancer Res. 16(1)：240-8, 2010］。マウス胚線維芽細胞における構成的に活性なＭＫＮＫ１（キナーゼ・デッド（kinase-dead）ＭＫＮＫ１ではない）の過剰発現が腫瘍形成を促進するため、さらなるデータが発癌におけるＭＫＮＫ１の機能的役割を示している［Chrestensen C. A. et al., Genes Cells 12, 1133-1140, 2007］。さらに、ＭＫＮＫタンパク質の増加したリン酸化および活性は、乳がんにおけるＨＥＲ２の過剰発現と相関する［Chrestensen, C. A. et al., J. Biol. Chem. 282, 4243-4252, 2007］。キナーゼ・デッドではないが、構成的に活性なＭＫＮＫ１も、マウスに腫瘍を生じさせるＥμ−Ｍｙｃトランスジェニック造血幹細胞を用いるモデルにおいて腫瘍成長を促進した。Ｓ２０９Ｄ突然変異を有するｅＩＦ４Ｅを分析した場合と類似の結果が達成された。Ｓ２０９Ｄ突然変異はＭＫＮＫ１リン酸化部位でのリン酸化を模倣する。対照的に、ｅＩＦ４Ｅのリン酸化不可能な形態は腫瘍成長を減弱させた［Wendel HG, et al., Genes Dev. 21(24)：3232-7, 2007］。ｅＩＦ４Ｅリン酸化を阻害する選択的ＭＫＮＫ阻害剤は、アポトーシスを誘導し、インビトロでの癌細胞の増殖および軟寒天成長（soft agar growth）を抑制する。この阻害剤は体重に影響を及ぼすことなく、実験Ｂ１６黒色腫転移性肺腫瘍の増殖および皮下ＨＣＴ１１６結腸癌異種移植腫瘍の成長を抑制する［Konicek et al., Cancer Res. 71(5)：1849-57, 2011］。要約すれば、ＭＫＮＫタンパク質活性を通じたｅＩＦ４Ｅリン酸化は、また、細胞増殖および生存を促進することができ、悪性形質転換に不可欠なものである。ＭＫＮＫ活性の抑制は、扱い易い癌治療アプローチを提供しうる。
【０００６】
国際公開第２００７／０２５５４０  Ａ２号 (Bayer Schering Pharma AG) は、キナーゼ阻害剤、具体的にはＰＫＣ  （プロテインキナーゼＣ）阻害剤、特にＰＫＣシータ阻害剤としての、置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンに関する。
【０００７】
国際公開第２００７／０２５０９０  Ａ２号 (Kalypsis, Inc.) は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）／細胞外シグナル制御プロテインキナーゼ（Ｅｒｋ）キナーゼ（「ＭＥＫ」と略記される）の阻害剤として有用な複素環式化合物に関する。特に、国際公開第２００７／０２５０９０  Ａ２号は、とりわけイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンに関する。
【０００８】
国際公開第２００７／０１３６７３  Ａ１号 (Astellas Pharma Inc.) は、リンパ球プロテインチロシンキナーゼ（「ＬＣＫ」と略記される）の阻害剤としての縮合複素環式化合物に関する。特に、国際公開第２００７／０１３６７３  Ａ１号は、とりわけ、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンに関する。
【０００９】
国際公開第２００７／１４７６４６  Ａ１号 (Bayer Schering Pharma AG) は、キナーゼ阻害剤、具体的にはＰＫＣ（プロテインキナーゼＣ）阻害剤、特にＰＫＣシータ阻害剤としてのオキソ置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンに関する。
【００１０】
国際公開第２００８／０２５８２２  Ａ１号 (Cellzome (UK) Ltd.) は、キナーゼ阻害剤としてのジアゾロジアジン（diazolodiazine）誘導体に関する。特に、国際公開第２００８／０２５８２２  Ａ１号は、とりわけ、キナーゼ阻害剤、具体的には誘導性Ｔ細胞キナーゼ（「Ｉｔｋ」と略記される）としてのイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンに関する。
【００１１】
国際公開第２００８／０３０５７９  Ａ２号 (Biogen Idec MA Inc.) は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体関連キナーゼ（「ＩＲＡＫ」と略記される）のモジュレーターに関する。特に、国際公開第２００８／０３０５７９  Ａ２号は、とりわけ、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンに関する。
【００１２】
国際公開第２００８／０５８１２６  Ａ２号 (Supergen, Inc.) は、とりわけ、プロテインキナーゼ阻害剤、特にＰＩＭキナーゼ阻害剤としてのイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体に関する。
【００１３】
国際公開第２００９／０６０１９７  Ａ１号 (Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas (CNIO)) は、プロテインキナーゼ阻害剤、例えばＰＩＭファミリーキナーゼとしてのイミダゾピリダジンに関する。
【００１４】
米国特許第４，４０８，０４７号 (Merck & Co., Inc.,) は、とりわけ、ベータ−アドレナリン遮断活性を有する３−アミノ−２−ＯＲ−プロポキシ置換基を有するイミダゾピリダジンに関する。
【００１５】
国際公開第０３／０１８０２０  Ａ１号 (Takeda Chemical Industries, Ltd.) は、とりわけ、イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジンである化合物を含有する、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼに対する阻害剤に関する。
【００１６】
国際公開第２００８／０５２７３４  Ａ１号 (Novartis AG) は、抗炎症薬としての複素環式化合物に関する。特に、該化合物は、とりわけ、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンである。該化合物は、ＡＬＫ−５および／またはＡＬＫ−４受容体により媒介される疾患を処置するのに有用であり、ＰＩ３Ｋ受容体、ＪＡＫ−２受容体およびＴＲＫ受容体により媒介される疾患を処置するのにも有用である。
【００１７】
国際公開第２００８／０７２６８２  Ａ１号 (Daiichi Sankyo Company, Limited) は、ＴＮＦ−アルファ産生を阻害する作用を有し、炎症疾患および／または自己免疫疾患の疾病モデルで効果を奏するイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体に関する。
【００１８】
国際公開第２００８／０７９８８０  Ａ１号 (Alcon Research, Ltd.) は、緑内障および高眼圧症の処置のためのＲｈｏ−キナーゼ阻害剤としての６−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン類似体に関する。
【００１９】
国際公開第２００９／０９１３７４  Ａ２号 (Amgen Inc.)は、縮合複素環式誘導体に関する。選ばれた化合物は、疾病、例えば肝細胞増殖因子（「ＨＧＦ」）疾病の予防および処置に効果的である。
【００２０】
J. Med. Chem., 2005, 48, 7604-7614の、論文タイトル「Structural Basis of Inhibitor Specificity of the Protooncogene Proviral Insertion Site in Moloney Murine Leukemia Virus (PIM-1) kinase」は、とわりけ、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを論文中に記載の研究に用いた阻害剤構造として開示する。
【００２１】
J. Med. Chem., 2010, 53, 6618-6628の、論文タイトル「Discovery of Mitogen-Activated Protein Kinase-Interacting Kinase 1 inhibitors by a Comprehensive Fragment-Oriented Virtual Screening Approach」は、とりわけ、表１において、いくつかの具体的なイミダゾ［1,2-b]ピリダジンを、ＭＫＮＫ１阻害剤として特定した化合物として開示する。
【００２２】
Cancer Res March 1, 2011, 71, 1849-1857の、論文タイトル「Therapeutic inhibition of MAP kinase interacting kinase blocks eukaryotic initiation factor 4E phosphorylation and suppresses outgrowth of experimental lung mestastases」は、とりわけ、既知の抗真菌薬（antigfungal agent）セルコスポリンアミドがＭＫＮＫ１の阻害剤であることを開示する。
【００２３】
しかしながら、上記の技術水準は、本明細書中で特定された本発明の一般式（Ｉ）の特定の置換アミノイミダゾピリダジン化合物、すなわち、以下を有するイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル部分：
―その３位に、場合により以下から選択される置換される置換基：
【化１】
2014515385.tif 000003
［式中、＊は、該基と分子の残部との結合点を示す］；および
−その６位に、第三級窒素原子であって、該窒素原子が、
−１つ以上の−ＯＨ基で置換された、および場合により本明細書中で定義された１つ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を有する；および
−本明細書中で定義された１つ以上の置換基で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を有する；
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を、本明細書中で記載され及び定義されるように、記載していない。そして、本明細書中、以降では「本発明の化合物」またはその薬理活性として言及する。
【００２４】
これが本発明の基礎を構成し、今や、本発明の化合物が驚くべき有利な特徴を有することが見出された。
【００２５】
具体的には、本発明の化合物は、ＭＫＮＫ−１キナーゼを効果的に阻害することが驚くべきことに見出され、したがって、該化合物は、抑制されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞炎症反応に関する疾患、あるいは抑制されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞炎症反応に付随する疾患で、特に抑制されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞炎症反応がＭＫＮＫ−１キナーゼにより媒介され、例えば、血液腫瘍（haematological tumour）、固形腫瘍、および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍および他の婦人の腫瘍、腎腫瘍、膀胱腫瘍および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはその転移の処置または予防に用いられ得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２６】
（発明の詳しい説明）
第一の態様に関して、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2014515385.tif 000004
（Ｉ）
ここで、
Ａは、以下から選択される基を表し：
【化３】
2014515385.tif 000005
［ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す］
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、１以上のＲ基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’基；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基は以下から選択される置換基で場合により１回以上置換されていてよい基を表す：
−ハロ、または−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；
Ｒ３は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
Ｒ４は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
Ｒは以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す：
Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−；
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を包含する。
【００２７】
第一の態様の実施形態に関して、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物であって、
Ａは、以下から選択される基を表し：
【化４】
2014515385.tif 000006
［ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す］
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、１以上のＲ基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’基；
Ｒ２は、以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す：
−ハロ、または−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基：
Ｒ３は以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
Ｒ４は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
Ｒは以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す：
Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−；
である化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を包含する。
【００２８】
本明細書中で言及する用語は、好ましくは以下の意味を有する：
【００２９】
用語「ハロゲン原子」または「ハロ（haloもしくはHalo）−」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解される。
【００３０】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和、１価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルまたは１，２−ジメチルブチル基、またはその異性体を好ましくは意味すると理解される。特に、該基は、１個、２個、３個または４個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ４アルキル」）、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基、より具体的には１個、２個または３個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ３アルキル」）、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピル基を有する。
【００３１】
用語「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、好ましくは、直鎖または分枝鎖の飽和、１価の炭化水素基であって、用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は以上で定義されたものであり、その１個以上の水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子で置換され、すなわち、あるハロゲン原子が他の原子から独立しているものを意味すると理解される。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００３２】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、好ましくは、式−Ｏアルキルの直鎖または分枝鎖の飽和、１価の炭化水素基であって、用語「アルキル」は以上で定義されたものであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、またはｎ−ヘキソキシ基、またはその異性体を意味するものと理解される。
【００３３】
用語「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、好ましくは、直鎖または分枝鎖の飽和、１価の以上で定義したＣ１−Ｃ６アルコキシ基であって、その１個以上の水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基を意味すると理解される。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基は、例えば−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００３４】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、好ましくは、直鎖または分枝鎖の飽和、１価の以上で定義したアルキル基であって、その１個以上の水素原子が同じ又は異なる以上で定義したＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されており、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル（propyloxyalkyl）、イソプロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソブトキシアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシアルキル、ｓｅｃ−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル（pentyloxyalkyl）、イソペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル（hexyloxyalkyl）基、ここで、用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は以上で定義されたものであり、あるいはそれらの異性体を意味するものと理解される。
【００３５】
用語「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、好ましくは、直鎖または分枝鎖の飽和、１価の以上で定義されたＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、その１個以上の水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルを意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、例えば、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００３６】
用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、好ましくは、１以上の二重結合を含み、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子、特に２個または３個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ３アルケニル」）を有する直鎖または分枝鎖の１価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、該アルケニル基が１以上の二重結合を含む場合、次いで、該二重結合は互いに分離しているか、または互いに共役していると理解される。そのようなアルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（Ｅ）−２−メチルビニル、（Ｚ）−２−メチルビニル、ホモアリル、（Ｅ）−ブト−２−エニル、（Ｚ）−ブト−２−エニル、（Ｅ）−ブト−１−エニル、（Ｚ）−ブト−１−エニル、ペント−４−エニル、（Ｅ）−ペント−３−エニル、（Ｚ）−ペント−３−エニル、（Ｅ）−ペント−２−エニル、（Ｚ）−ペント−２−エニル、（Ｅ）−ペント−１−エニル、（Ｚ）−ペント−１−エニル、ヘキサ−５−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−４−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−４−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−３−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−３−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−２−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−２−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−１−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−１−エニル、イソプロペニル、２−メチルプロポ−２−エニル、１−メチルプロポ−２−エニル、２−メチルプロポ−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルプロポ−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルプロポ−１−エニル、３−メチルブト−３−エニル、２−メチルブト−３−エニル、１−メチルブト−３−エニル、３−メチルブト−２−エニル、（Ｅ）−２−メチルブト−２−エニル、（Ｚ）−２−メチルブト−２−エニル、（Ｅ）−１−メチルブト−２−エニル、（Ｚ）−１−メチルブト−２−エニル、（Ｅ）−３−メチルブト−１−エニル、（Ｚ）−３−メチルブト−１−エニル、（Ｅ）−２−メチルブト−１−エニル、（Ｚ）−２−メチルブト−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルブト−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルブト−１−エニル、１，１−ジメチルプロポ−２−エニル、１−エチルプロポ−１−エニル、１−プロピルビニル、１−イソプロピルビニル、４−メチルペント−４−エニル、３−メチルペント−４−エニル、２−メチルペント−４−エニル、１−メチルペント−４−エニル、４−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−３−メチルペント−３−エニル、（Ｚ）−３−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−２−メチルペント−３−エニル、（Ｚ）−２−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−１−メチルペント−３−エニル、（Ｚ）−１−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−４−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−４−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−３−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−３−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−２−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−２−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−１−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−１−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−４−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−４−メチルペント−１−エニル、（Ｅ）−３−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−３−メチルペント−１−エニル、（Ｅ）−２−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−２−メチルペント−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルペント−１−エニル、３−エチルブト−３−エニル、２−エチルブト−３−エニル、１−エチルブト−３−エニル、（Ｅ）−３−エチルブト−２−エニル、（Ｚ）−３−エチルブト−２−エニル、（Ｅ）−２−エチルブト−２−エニル、（Ｚ）−２−エチルブト−２−エニル、（Ｅ）−１−エチルブト−２−エニル、（Ｚ）−１−エチルブト−２−エニル、（Ｅ）−３−エチルブト−１−エニル、（Ｚ）−３−エチルブト−１−エニル、２−エチルブト−１−エニル、（Ｅ）−１−エチルブト−１−エニル、（Ｚ）−１−エチルブト−１−エニル、２−プロピルプロポ−２−エニル、１−プロピルプロポ−２−エニル、２−イソプロピルプロポ−２−エニル、１−イソプロピルプロポ−２−エニル、（Ｅ）−２−プロピルプロポ−１−エニル、（Ｚ）−２−プロピルプロポ−１−エニル、（Ｅ）−１−プロピルプロポ−１−エニル、（Ｚ）−１−プロピルプロポ−１−エニル、（Ｅ）−２−イソプロピルプロポ−１−エニル、（Ｚ）−２−イソプロピルプロポ−１−エニル、（Ｅ）−１−イソプロピルプロポ−１−エニル、（Ｚ）−１−イソプロピルプロポ−１−エニル、（Ｅ）−３，３−ジメチルプロポ−１−エニル、（Ｚ）−３，３−ジメチルプロポ−１−エニル、１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ヘキサ−１，５−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。特に、該基は、ビニルまたはアリルである。
【００３７】
用語「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、好ましくは、１以上の三重結合を含み、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の１価炭化水素基、特に２個または３個の炭素原子を含む該１価の炭化水素基（「Ｃ２−Ｃ３アルキニル」）を意味すると理解される。該Ｃ２−Ｃ６アルキニル基は、例えば、エチニル、プロポ−１−イニル、プロポ−２−イニル、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、ペント−１−イニル、ペント−２−イニル、ペント−３−イニル、ペント−４−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニル、１−メチルプロポ−２−イニル、２−メチルブト−３−イニル、１−メチルブト−３−イニル、１−メチルブト−２−イニル、３−メチルブト−１−イニル、１−エチルプロポ−２−イニル、３−メチルペント−４−イニル、２−メチルペント−４−イニル、１−メチルペント−４−イニル、２−メチルペント−３−イニル、１−メチルペント−３−イニル、４−メチルペント−２−イニル、１−メチルペント−２−イニル、４−メチルペント−１−イニル、３−メチルペント−１−イニル、２−エチルブト−３−イニル、１−エチルブト−３−イニル、１−エチルブト−２−イニル、１−プロピルプロポ−２−イニル、１−イソプロピルプロポ−２−イニル、２，２−ジメチルブト−３−イニル、１，１−ジメチルブト−３−イニル、１，１−ジメチルブト−２−イニル、または３，３−ジメチルブト−１−イニル基である。特に、該アルキニル基は、エチニル、プロポ−１−イニル、またはプロポ−２−イニルである。
【００３８】
用語「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を含有する直鎖で１価の単環式または二環式炭化水素環（「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」）を意味するものと理解される。該Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシル、または二環式炭化水素環、例えばペルヒドロペンタレニレンまたはデカリン環である。
【００３９】
用語「Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル」は、好ましくは、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子、および１つ、２つ、３つ、または４つの二重結合を、該シクロアルケニル環の大きさが許容される場合、共役して又は共役せずに含む、１価の単環式または二環式炭化水素環を意味するものと理解される。該Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル、または二環式炭化水素、例えば：
【化５】
2014515385.tif 000007
である。
【００４０】
用語「３〜１０員のヘテロシクロアルキル」は、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子、およびＣ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲａから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する基を含む、飽和１価の単環式または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、ここで、Ｒａは水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表し；該ヘテロシクロアルキル基は、その炭素原子、または存在する場合には窒素原子のいずれかを介して該分子の残部と結合することが可能である。
【００４１】
特に、該３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、２個、３個、４個または５個の炭素原子、および１個以上の上記ヘテロ原子を含有する基を含んでよく（「３〜６員のヘテロシクロアルキル」）、より具体的には該ヘテロシクロアルキルは、４個または５個の炭素原子、および１個以上の上記ヘテロ原子を含有する基を含んでよい（「５〜６員のヘテロシクロアルキル」）。
【００４２】
特に、限定するものではないが、該ヘテロシクロアルキルは、４員環、例えば、アゼチジニルまたはオキセタニルであり、または５員環、例えばテトラヒドロフラニル、ジオキソリニル（dioxolinyl）、ピロリジニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、または５員環、例えばテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはトリチアニル（trithianyl）、または７員環、例えばジアゼパニル環であってよい。場合により、該ヘテロシクロアルキルはベンゾ縮合（benzo fused）であってよい。
【００４３】
該ヘテロシクロアルキルは、二環式、例えば、これらに限定するものではないが、５，５−員環、例えばヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル環、または５，６−員二環式環、例えばヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル環であってよい。
【００４４】
上記したように、上記窒素原子含有環は、部分的に不飽和であってよく、すなわち、それは１つ以上の二重結合を含んでいてよく、例えば、これらに限定するものではないが、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、４Ｈ−［１，３，４］チアジアジニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、または４Ｈ−［１，４］チアジニル環、例えば、それはベンゾ縮合、例えば、これらに限定するものではないが、ジヒドロイソキノリニル環であってよい。
【００４５】
用語「４〜１０員ヘテロシクロアルケニル」は、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子、およびＣ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲａから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する基を含む不飽和１価の単環式または２環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、ここで、Ｒａは水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−基を表し；該ヘテロシクロアルケニル基は、その炭素原子、または存在する場合には窒素原子のいずれかを介して該分子の残部と結合することが可能である。該ヘテロシクロアルケニルの例としては、１つ以上の二重結合を含んでよく、例えば４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、３Ｈ−ジアジリニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、［１，３］ジオキソールｙｌ、４Ｈ−［１，３，４］チアジアジニル、２，５−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロチオフェニル、２，３−ジヒドロチオフェニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、または４Ｈ−［１，４］チアジニル基であってよく、またはそれはベンゾ縮合（benzo fused）であってよい。
【００４６】
用語「アリール」は、好ましくは、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の炭素原子を有する１価の芳香族または部分的に芳香族の単環式または二環式または三環式炭化水素環（「Ｃ６−Ｃ１４アリール」基）、特に６個の炭素原子を有する環（「Ｃ６アリール」基）、例えばフェニル基；もしくはビフェニル基、または、９個の炭素原子を有する環（「Ｃ９アリール」基）、例えばインダニル基もしくはインデニル基、または１０個の炭素原子を有する環（「Ｃ１０アリール」基）、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチルもしくはナフチル基、または１３個の炭素原子を有する環（「Ｃ１３−アリール」基）、例えばフルオレニル基、または１４個の炭素原子を有する環（「Ｃ１４アリール」基）、例えばアントラニル（anthranyl）基、を意味するものと理解される。
【００４７】
用語「ヘテロアリール」は、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の環原子を有し、同じ又は異なっていてもよい少なくとも１個のヘテロ原子を含む１価の単環式、二環式または三環式芳香環系（「５〜１４員ヘテロアリール」基）を意味するものと理解されるべきであり、特に、５個または６個または９個または１０個の原子を含む該環系であり、該ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄であってよく、加えて、各場合に、ベンゾ縮合（benzocondensed）であってよい。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−４Ｈ−ピラゾリルなど、およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびそのベンゾ誘導体、例えばキノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；またはアゾシニル（azocinyl）、インドリジニル、プリニルなど、およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル（phenothiazinyl）、フェノキサジニル（phenoxazinyl）、キサンテニル（xanthenyl）、またはオキセピニルなどから選択される。
【００４８】
概して、特に明記しない限り、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基（heteroarylenic radical）は、可能なその異性体のすべてを含み、例えばその位置異性体を含む。かくして、非制限的ないくつかの例示について、用語ピリジニルまたはピリジニレンは、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イレン、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イレン、ピリジン−４−イルおよびピリジン−４−イレン；または用語チエニルまたはチエニレン（thienylene）は、チエン−２−イル、チエン−２−イレン、チエン−３−イルおよびチエン−３−イレンを含む。
【００４９】
用語「Ｃ１−Ｃ６」は、本明細書を通じて用いられるように、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」、または「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」の定義の文脈で用いられるように、有限数である１〜６個の炭素原子、すなわち１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ１−Ｃ６」は、それに含まれる部分的な範囲、例えばＣ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５；特に、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６：より具体的にはＣ１−Ｃ４；場合により、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」または「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」、より具体的にはＣ１−Ｃ２とも解されることは理解される。
【００５０】
同様に、本明細書中で用いられるように、用語「Ｃ２−Ｃ６」は、本明細書を通じて用いられるように、例えば「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」および「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」の定義の文脈で用いられるように、有限数である２〜６個の炭素原子、すなわち、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味するものと理解される。該用語「Ｃ２−Ｃ６」は、それに含まれる部分的な範囲、例えばＣ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５；特に、Ｃ２−Ｃ３と解されることは理解される。
【００５１】
さらに、本明細書で用いられるように、用語「Ｃ３−Ｃ６」は、本明細書を通じて用いられるように、例えば「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」の定義の文脈で用いられるように、有限数である３〜６個の炭素原子、すなわち、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解される。該用語「Ｃ３−Ｃ６」は、それに含まれる部分的な範囲、例えば、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６；特にＣ３−Ｃ６と解されることは理解される。
【００５２】
用語「置換された（substituted）」は、指定の原子に対する１以上の水素が所定の基からの選択により置換されることを意味し、ただし、既存の状況下での指定の原子の通常の価数を超えず、そして、該置換が安定な化合物を結果的にもたらすことを条件とする。置換基および／または変数の組合せは、該組合せが結果的に安定な化合物をもたらす場合、許される。
【００５３】
用語「場合により置換されてもよい(optionally substituted)」は、特定の基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【００５４】
環系置換基（ring system substituent）は、例えば芳香族または非芳香族環系上の利用可能な水素を置き換える、該環に結合した置換基を意味する。
【００５５】
本明細書で用いられるように、用語「１つ以上（one or more）」は、本発明の一般式の化合物の置換基の定義では、「１、２、３、４または５、特に１、２、３または４以上、具体的には１、２または３、より具体的には１または２」を意味すると理解される。
【００５６】
本発明は、また、本発明の化合物のすべての適切な同位体変異（isotopic variation）を含む。本発明の化合物の同位体変異は、少なくとも１個の原子が同じ原子数を有するが原子量が自然界で通常または主として見出される原子質量と異なる原子により置き換えられたものと定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉと１３１Ｉをそれぞれ含む。本発明の化合物の特定の同位体変異、例えば、１個以上の放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃが組み込まれたものが、薬物および／または基質の組織内分布研究に有用である。トリチウム標識および炭素１４、すなわち１４Ｃの同位元素は、それらの調製および検出可能の容易さのために特に好ましい。さらに、同位体、例えば重水素による置換は、より高い代謝安定性、例えば増加したインビボ半減期または減少した必要用量の結果得られる特定の治療上の利点をもたらし、それ故に、いくつかの状況で好ましいであろう。本発明の化合物の同位体変異は、一般に、当業者に既知の一般的な手順、例えば適切な試薬の適当な同位体変異を用いる例示方法または後述の実施例に記載の製造方法により製造することができる。
【００５７】
用語  化合物（compounds）、塩（salts）、多形体（polymorphs）、水和物（hydrates）、溶媒和物（solvates）およびその類似の用語の複数形が本明細書中で用いられる場合、それは単数の化合物（compound）、塩（salt）、多形体（polymorph）、異性体（isomer）、水和物（hydrate）、溶媒和物（solvate）またはその類似の用語の単数形も意味すると解される。
【００５８】
「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物から有用な程度の純度までの単離を、および有効な治療薬の製剤化を耐えるのに十分に強い化合物を意味する。
【００５９】
本発明の化合物は、所望の様々な置換基の位置および性質に応じて、１つ以上の非対称中心を含みうる。不斉炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置で存在してよく、結果的に、単一の非対称中心の場合はラセミ混合物となり、複数の非対称中心の場合にはジアステレオマー混合物となる。特定の例において、非対象は、また、所定の結合、例えば特定の化合物の２つの置換された芳香環を隣接させる中心結合について束縛回転のために存在し得る。
【００６０】
本発明の化合物は、非対称な硫黄原子、例えば以下の構造の非対称スルホキシドまたはスルホキシミン基を含んでもよい：
【化６】
2014515385.tif 000008
ここで、＊は、該分子の残部と結合し得る原子を示す。
【００６１】
環上の置換基は、シスまたはトランス形のいずれで存在してもよい。そのような立体配置のすべて（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【００６２】
好ましい化合物は、より望ましい生物活性を奏する化合物である。分離された純粋な又は部分的に精製された、本発明の化合物の異性体および立体異性体またはラセミ混合物またはジアステレオマー混合物もまた本発明の範囲内に含まれ得る。そのような物質の精製および分離は、当分野で公知の標準的な技術により行われ得る。
【００６３】
光学異性体は、通常の方法に従ったラセミ混合物の分割により、例えば光学活性酸または塩を使用したジアステレオ異性体塩の形成または共有結合ジアステレオマーの形成により、得ることができる。適当な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸（toluoyltartaric acid）およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物を、それらの物理的および／または化学的差異に基づき、当分野で公知の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶により、個々のジアステレオマーに分離することができる。光学活性の塩基または酸を、次いで、分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の分離のための別の方法は、通常の誘導体化を伴うか又は伴わない、場合によりエナンチオマーの分離を最大にするために選択されたキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用を含む。適切なキラルＨＰＬＣカラムは、Daicelにより製造され、とりわけ例えばＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪがあるが、従前のようにすべて選択可能である。誘導体化を伴う又は伴わない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物は、光学活性の出発物質を利用するキラル合成によって同様に得ることができる。
【００６４】
異なるタイプの異性体を互いに制限するために、IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)が参照される。
【００６５】
本発明は、本発明の化合物の可能なすべての立体異性体を、単一の立体異性体として、または該立体異性体のいずれかの任意の割合の混合物として、含む。本発明の化合物の単一の立体異性、例えば単一のエナンチオマー（（Ｒ）または（Ｓ））または単一のジアステレオマーの単離は、いずれかの適切な当分野の方法の水準、例えばクロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどにより達成することができる。
【００６６】
さらに、本発明の化合物は、互変異性体として存在し得る。例えばヘテロアリール基としてピラゾール部分などを含む本発明の化合物のいずれかは、１Ｈ  互変異性体、または２Ｈ  互変異性体、さらに該２つの互変異性体のいずれかの量での混合物、あるいは例えばトリアゾール部分は、１Ｈ  互変異性体、２Ｈ  互変異性体、または４Ｈ  互変異性体、さらに該１Ｈ、２Ｈおよび４Ｈ  互変異性体、すなわち下記構造のいずれかの量での混合物として存在してもよい：
【化７】
2014515385.tif 000009
【００６７】
本発明は、本発明の化合物のすべての可能な互変異性体を、単一の互変異性体として、または該互変異性体のいずれかの任意の割合の混合物として、含む。
【００６８】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されていると定義されるＮオキシドとして存在してもよい。本発明は、そのような可能なＮ−オキシドのすべてを含む。
【００６９】
本発明は、本明細書中で開示した化合物の有用な形態、例えば代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に医薬上許容される塩および共沈物に関する。
【００７０】
本発明の化合物は、例えば該化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む、水和物として、または溶媒和物として存在してもよい。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論の溶媒和物、例えば水和物の場合、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、そのような全ての水和物または溶媒和物を含む。
【００７１】
さらに、本発明の化合物は、遊離形、例えば遊離塩基として、または遊離酸として、もしくは双極性イオンとして存在してもよく、あるいは、塩の形態で存在してもよい。該塩は、いずれの塩であってもよく、有機もしくは無機付加塩のいずれであってもよく、特に、医薬で習慣的に用いられるいずれかの医薬上許容される有機もしくは無機付加塩であってよい。
【００７２】
用語「医薬上許容される塩」は、本発明の化合物の比較的無毒な無機酸または有機酸付加塩を意味する。例えば、S. M. Berge, et al. 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照のこと。
【００７３】
本発明の化合物の適切な医薬上許容される塩は、例えば、鎖または環に窒素原子を有する本発明の化合物の、十分に塩基性である酸付加塩であってもよく、該酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸（bisulfuric）、リン酸または硝酸などとの酸付加塩、あるいは有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸（digluconic）、３-ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモン酸、ペクチン酸、一過硫酸、３-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、２-ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２-ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸（glucoheptanoic）、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸（hemisulfuric）、またはチオシアン酸などとの酸付加塩であってもよい。
【００７４】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の適切な医薬上許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容されるカチオンを与える有機性塩基、例えば、Ｎ-メチル-グルカミン、ジメチル-グルカミン、エチル-グルカミン、リシン、ジシクロヘキシルアミン、１,６-ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール（serinol）、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソバーク塩基（sovak-base）、１-アミノ-２,３,４-ブタントリオールとの塩である。加えて、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル；および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物（strearyl chloride）、臭化物およびヨウ化物、アラルキルハロゲン化物、例えばベンジルおよびフェネチル臭化物および他のもので四級化されてもよい。
【００７５】
当業者は、特許請求される化合物の酸付加塩は、多くの既知方法のいずれかにより、本化合物と適当な無機酸または有機酸との反応によって製造され得るとさらに認識するであろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、様々な既知方法により本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって製造される。
【００７６】
本発明は、単一の塩として、又は該塩の任意の割合のいずれかの混合物として、本発明の化合物の可能なすべての塩を含む。
【００７７】
本明細書中で用いられるように、用語「インビボで加水分解可能なエステル」は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステル、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解され、親の酸またはアルコールを生成する医薬上許容されるエステルを意味するものと理解される。カルボキシについての適切な医薬上許容されるエステルは、例えば、アルキル、シクロアルキルおよび場合により置換されたフェニルアルキル、特にベンジルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチル；およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、本発明の化合物中の任意のカルボキシ基で形成されてもよい。
【００７８】
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、無機エステル、例えばリン酸塩エステルおよび［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテル、ならびに、インビボ加水分解でのエステル分解の結果として親ヒドロキシ基を与える関連化合物を含む。［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシについてのインビボで加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボネートエステルを与えるための）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎアルキルカルバモイル（カルバメートを与えるための）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。本発明はそのようなエステルのすべてを包含する。
【００７９】
さらに、本発明は、本発明の化合物の可能なすべての結晶形または多形体を、単一の多形体として、または１種以上の多形体の任意の割合の混合物として、含む。
【００８０】
第一の態様の第二の実施形態に関して、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物であって、
Ａが、以下から選択される基を表し：
【化８】
2014515385.tif 000010
ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、１以上のＲ基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’基；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であって、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルは、以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により選択された基を表す：
−ハロ、または−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；
Ｒ３は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−基；
Ｒ４は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
Ｒは以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す：
Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−；
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を包含する。
【００８１】
第一の態様の第二の実施形態の変形に関して、本発明は、上記一般式（Ｉ）の化合物であって、
Ａが、以下から選択される基を表し：
【化９】
2014515385.tif 000011
ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、１以上のＲ基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’基；
Ｒ２は、以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を表す：
−ハロ、または−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；
Ｒ３は以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基；
Ｒ４は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
Ｒは以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す：
Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−；
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を包含する。
【００８２】
第一の態様の第三の実施形態に関して、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物であって、
Ａが、以下から選択される基を表し：
【化１０】
2014515385.tif 000012
ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、１以上のＲ基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’基；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であって、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルは、以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されている基を表す：
−ハロ、または−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基；
Ｒ３は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−基；
Ｒ４は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基；
Ｒは以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す：
Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−；
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を包含する。
【００８３】
第一の態様の第三の実施形態の変形に関して、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物であって、
Ａが、以下から選択される基を表し：
【化１１】
2014515385.tif 000013
ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、１以上のＲ基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’基；
Ｒ２は、以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す：
−ハロ、または−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；
Ｈを表す；
Ｒ３は以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基；
Ｒ４は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基；
Ｒは以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す：
Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−；
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を包含する。
【００８４】
第一の態様の第四の実施形態に関して、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物であって、
Ａが、以下から選択される基を表し：
【化１２】
2014515385.tif 000014
ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、１以上のＲ基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’基；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であって、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルは、以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換された基を表す：
−ハロまたは−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；
Ｒ３は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−基；
Ｒ４は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基；
Ｒは以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す：
Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−；
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を包含する。
【００８５】
第一の態様の第四の実施形態の変形に関して、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物であって、
Ａが、以下から選択される基を表し：
【化１３】
2014515385.tif 000015
ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、１以上のＲ基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’基；
Ｒ２は、以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す：
−ハロ、または−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；
Ｒ３は以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−基；
Ｒ４は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基；
Ｒは以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す：
Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−；
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を包含する。
【００８６】
第一の態様の第四の実施形態の変形に関して、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物であって、
Ａが、以下から選択される基を表し：
【化１４】
2014515385.tif 000016
ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、１以上のＲ基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’基；
Ｒ２は、以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す：
−ハロ、または−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；
Ｒ３は以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−基；
Ｒ４は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基；
Ｒは以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す：
Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−；
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を包含する。
【００８７】
第一の態様の第五の実施形態に関して、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物であって、
Ａが、以下から選択される基を表し：
【化１５】
2014515385.tif 000017
ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
ハロゲン原子、Ｃ３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、１個以上の置換基Ｒで置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’基；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基を表す；
Ｒ３は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；
Ｒ４は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、またはアリール−基；
Ｒは以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−基；
Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す；
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を包含する。
【００８８】
第一の態様の第五の実施形態の変形に関して、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物であって、
Ａが、以下から選択される基を表し：
【化１６】
2014515385.tif 000018
ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
ハロゲン原子、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、１個以上の置換基Ｒで置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’基；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルを表す；
Ｒ３は以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−基；
Ｒ４は以下から選択される置換基を表す：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル−またはアリール−基；
Ｒは以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；
Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す；
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を包含する。
【００８９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ａが、以下から選択される基を表し：
【化１７】
2014515385.tif 000019
ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
化合物に関する。
【００９０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル基を表す、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、１以上のＲ基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’基；
化合物に関する。
【００９１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
化合物に関する。
【００９２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
化合物に関する。
【００９３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ４が以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
化合物に関する。
【００９４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒが以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基；
化合物に関する。
【００９５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す：
Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−；
化合物に関する。
【００９６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−基；
化合物に関する。
【００９７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−基；
化合物に関する。
【００９８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ４が以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−；
化合物に関する。
【００９９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、１以上のＲ基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’基；
化合物に関する。
【０１００】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、１以上のＲ基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’基；
化合物に関する。
【０１０１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは以下から選択される基を表す：
【化１８】
2014515385.tif 000020
ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；
および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
化合物に関する。
【０１０２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは以下から選択される基を表す：
【化１９】
2014515385.tif 000021
ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；
および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
化合物に関する。
【０１０３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
ハロゲン原子、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、１以上のＲ基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’基；
化合物に関する。
【０１０４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基を表す、
ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル−またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル−は、以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
−ハロ、または−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；
化合物に関する。
【０１０５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２は、以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基を表す：
−ハロ、または−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；
化合物に関する。
【０１０６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２は、以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基を表す：
−ハロ；
化合物に関する。
【０１０７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル−基を表す；
化合物に関する。
【０１０８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す；
化合物に関する。
【０１０９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−基；
化合物に関する。
【０１１０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−基；
化合物に関する。
【０１１１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ４が以下から選択される置換基を表す：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、アリール−基；
化合物に関する。
【０１１２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒが以下から選択される置換基を表す：
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−基；
化合物に関する。
【０１１３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル−基を表す；
化合物に関する。
【０１１４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは以下から選択される基を表す：
【化２０】
2014515385.tif 000022
ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；
および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−基；
化合物に関する。
【０１１５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、以下の基を表す：
【化２１】
2014515385.tif 000023
ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；
および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−基；
化合物に関する。
【０１１６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、以下の基を表す：
【化２２】
2014515385.tif 000024
ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；
および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−基；
化合物に関する。
【０１１７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、以下の基を表す：
【化２３】
2014515385.tif 000025
ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；
および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−基；
化合物に関する。
【０１１８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、以下の基を表す：
【化２４】
2014515385.tif 000026
ここで、１以上のＲ３置換基は、互いに独立して、Ａ基のいずれかの位置に存在する；
および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−基；
化合物に関する。
【０１１９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは以下から選択される基を表す：
【化２５】
2014515385.tif 000027
ここで、１つのＲ３置換基はＡ基のいずれかの位置に存在する；
および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−基；
化合物に関する。
【０１２０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、以下の基を表す；
【化２６】
2014515385.tif 000028
ここで、１つのＲ３置換基はＡ基のいずれかの位置に存在する；
および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−基；
化合物に関する。
【０１２１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、以下の基を表す：
【化２７】
2014515385.tif 000029
ここで、１つのＲ３置換基はＡ基のいずれかの位置に存在する；
および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−基；
化合物に関する。
【０１２２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、以下の基を表す：
【化２８】
2014515385.tif 000030
ここで、１つのＲ３置換基はＡ基のいずれかの位置に存在する；
および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−基；
化合物に関する。
【０１２３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、以下の基を表す：
【化２９】
2014515385.tif 000031
ここで、１つのＲ３置換基はＡ基のいずれかの位置に存在する；
および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−基；
化合物に関する。
【０１２４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは以下から選択される基を表す：
【化３０】
2014515385.tif 000032
ここで、１つのＲ３置換基はＡ基のいずれかの位置に存在する；
および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−基；
化合物に関する。
【０１２５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、以下の基を表す：
【化３１】
2014515385.tif 000033
ここで、１つのＲ３置換基はＡ基のいずれかの位置に存在する；
および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−基；
化合物に関する。
【０１２６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、以下の基を表す：
【化３２】
2014515385.tif 000034
ここで、１つのＲ３置換基はＡ基のいずれかの位置に存在する；
および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−基；
化合物に関する。
【０１２７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、以下の基を表す：
【化３３】
2014515385.tif 000035
ここで、１つのＲ３置換基はＡ基のいずれかの位置に存在する；
および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−基；
化合物に関する。
【０１２８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、以下の基を表す：
【化３４】
2014515385.tif 000036
ここで、１つのＲ３置換基はＡ基のいずれかの位置に存在する；
および
＊は、該基と分子の残部との結合点を示す；
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−基；
化合物に関する。
【０１２９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−、３〜１０員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、１以上のＲ基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ’’、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−基；
化合物に関する。
【０１３０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’；
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、もしくはその混合物に関する。
【０１３１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
アリール−、１以上のＲ基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−基；
化合物に関する。
【０１３２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
アリール基、１以上のＲ置換基で置換されたアリール基；
化合物に関する。
【０１３３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
アリール−基；
化合物に関する。
【０１３４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
１以上のＲ置換基で置換されたアリール基；
化合物に関する。
【０１３５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
該基は、１以上の−ＯＨ基で置換され、そして以下から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される：
ヘテロアリール−基；
化合物に関する。
【０１３６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−基；
化合物に関する。
【０１３７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ３は水素原子を表す、化合物に関する。
【０１３８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ３が以下から選択される置換基を表す：
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−基；
化合物に関する。
【０１３９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ４は、水素原子である置換基を表す、化合物に関する。
【０１４０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒはハロゲン原子である置換基を表す、化合物に関する。
【０１４１】
上記態様のさらなる実施形態において、上記実施形態のいずれかに係る式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、もしくはその混合物に関する。
【０１４２】
本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物に関する本発明の実施形態または態様のいずれかの範囲内にある部分的な組み合わせに関することは理解される。
【０１４３】
より具体的には、本発明は、後述する本明細書の実施例の項で開示する一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１４４】
他の態様に関して、本発明は、本発明の化合物の製造方法に関し、該方法は、本願明細書の実験の項で記載するような工程を含む。
【０１４５】
さらなる態様に関して、本発明は、一般式（Ｉ）に関する本発明の化合物の製造に、特に、本明細書中に記載の方法に有用な中間体化合物を包含する。特に、本発明は、一般式（Ｖ）の化合物を包含する：
【化３５】
2014515385.tif 000037
（Ｖ）
［ここで、Ａ、Ｒ３およびＲ４は、上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｘは、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、またはペルフルオロアルキルスルホン酸基、例えばトリフルオロメチルスルホン酸基、ノナフルオロブチルスルホン酸基などを表す］。
【０１４６】
さらなる他の態様に関して、本発明は、以上で定義した一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、一般式（Ｖ）の中間体化合物の使用を包含する：
【化３６】
2014515385.tif 000038
（Ｖ）
［ここで、Ａ、Ｒ３およびＲ４は、上記の一般式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｘは、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、またはペルフルオロアルキルスルホン酸基、例えばトリフルオロメチルスルホン酸基、ノナフルオロブチルスルホン酸基などを表す］。
【０１４７】
（実験の項）
以下の表に、この項および実施例の項で用いる略語を列記する。
【化３７】
2014515385.tif 000039
【０１４８】
スキーム１および下記する手順は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物への一般的な合成経路を例示するものであって、限定することを意図するものではない。したがって、スキーム１およびスキーム２で例示される変換の順序は限定を意図するものでないことは、当業者には明らかである。加えて、いずれかの置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＡの相互変換は、例示された変換の前後で実施できる。これらの改変は、例えば、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の交換、還元または酸化、ハロゲン化、メタレーション、置換または当業者に既知の他の反応であってよい。これらの変換は、さらなる置換基の相互変換を可能にする官能基性を導入するものを含む。適当な保護基およびそれらの導入および開裂は、当業者には周知である（例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照のこと）。具体的な例示を以下に記載する。さらに、２以上の連続する工程を、詳細な確認（work-up）を該工程間で行うことなく、実施すること、例えば当業者には周知である「ワンポット」反応が可能である。
スキーム１：
【化３８】
2014515385.tif 000040
【０１４９】
化合物の製造は、以下のように実施されてもよい：
Ａ１）  ３−アミノ−６−ハロピラジンを、６−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン  ＩＩに変換する、
Ａ２）  工程Ａ１の産物を、３−ハロ−６−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン  ＩＩＩに変換する、
Ａ３）  工程Ａ２の産物を、化合物ＮＨＲ１Ｒ２と反応させて、一般式ＶＩの化合物に変換する、
Ａ４）  工程Ａ３の産物を、一般式（Ｉ）の化合物に変換する、
または
Ｂ１）  ３−アミノ−６−ハロピラジンを、６−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン  ＩＩに変換する、
Ｂ２）  工程Ｂ１の産物を、３−ハロ−６−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン  ＩＩＩに変換する、
Ｂ３）  工程Ｂ２の産物を、一般式Ｖの化合物に変換する、
Ｂ４）  工程Ｂ３の産物を、一般式Ｉの化合物に変換する、
または
Ｃ１）  ３−アミノ−６−ハロピラジンを、６−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン  ＩＩに変換する、
Ｃ２）  工程Ｃ１の産物を、化合物ＮＨＲ１Ｒ２と反応させて、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−（Ｒ１）−（Ｒ２）−アミンＩＶに変換する、
Ｃ３）  工程Ｃ２の産物を、一般式ＶＩの化合物に変換する、
Ｃ４）  工程Ｃ３の産物を、一般式Ｉの化合物に変換する。
【０１５０】
該反応は、以下のように実施されてもよい：
Ａ１）  ３−アミノ−６−ハロピラジンを、クロロアセトアルデヒドと反応させ、６−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを得る、
Ａ２）  工程Ａ１の産物を、Ｎ−ブロモコハク酸イミドと反応させ、３−ブロモ−６−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを得る、
Ａ３）  工程Ａ２の産物を、ブッフバルト・ハートウィッグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ）交差カップリング反応における化合物ＮＨＲ１Ｒ２との反応により、（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−（Ｒ１）−（Ｒ２）−アミンに変換する、
Ａ４）  工程Ａ３の産物を、例えば場合によりＡ基およびＢで置換されていてよいボロン酸またはスタンナンと反応させ、一般式Ｉの化合物を得る、
または
Ｂ１）  ３−アミノ−６−ハロピラジンを、クロロアセトアルデヒドと反応させ、６−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを得る、
Ｂ２）  工程Ｂ１の産物を、Ｎ−ブロモコハク酸イミドと反応させ、３−ブロモ−６−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを得る、
Ｂ３）  工程Ｂ２の産物を、例えば場合によりＡ基およびＢで置換されていてよいボロン酸と反応させ、化合物Ｖを得る、
Ｂ４）  工程Ｂ３の産物を、ブッフバルト・ハートウィッグ交差カップリング反応において化合物ＮＨＲ１Ｒ２と反応させることにより、一般式Ｉの化合物に変換する、
または
Ｃ１）  ３−アミノ−６−ハロピラジンを、クロロアセトアルデヒドと反応させ、６−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを得る、
Ｃ２）  工程Ｃ１の産物を、ブッフバルト・ハートウィッグ交差カップリング反応において化合物ＮＨＲ１Ｒ２と反応させることにより、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−（Ｒ１）−（Ｒ２）−アミンに変換する、
Ｃ３）  工程Ｃ２の産物を、Ｎ−ブロモコハク酸イミドと反応させ、（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−（Ｒ１）−（Ｒ２）−アミンを得る、
Ｃ４）  工程Ｃ３の産物を、例えば場合によりＡ基およびＢで置換されていてよいボロン酸と反応させ、一般式Ｉの化合物を得る。
【０１５１】
本発明の化合物は、合成経路Ａ１−Ａ４により特に好ましくは製造される。
【０１５２】
側鎖（side groups）を保護するために、該合成経路は保護基を使用して製造することもできる。そのような保護基の技術は、例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999から当業者には既知である。
【０１５３】
工程Ａ１、Ｂ１およいＣ１は、例えばクロロアセトアルデヒドと、６０〜１３０℃で、特に１００〜１３０℃で、溶媒としてのｎ−ブタの−ル中で、１時間〜１０日間の間、特に３日〜６日の期間中、例えば加熱することによって実施し得る。
【０１５４】
アミノ化（それぞれ工程Ａ３、Ｂ４およびＣ２）は、例えば適当なアミンと９０〜１８０℃、特に９０℃で、例えば１時間〜７２時間、特に１時間〜１６時間の期間、加熱することによって実施することができる。この加熱は、通常の加熱手段によって、又は適切な装置によるマイクロ波照射の手段によって行うことができる。補助塩基（auxiliary base）、例えば炭酸カリウムまたはトリエチルアミンの使用は、常に必要ではない。溶媒、例えばアセトニトリル、エタノール、ｎ−ブタノールまたはＮＭＰの使用は常に必要ではない。該アミノ化には、例えばいわゆるブッフバルト・ハートウィッグ交差カップリング反応を用いることが可能である。該ブッフバルト・ハートウィッグ交差カップリング反応は、例えば、文献D. Zim, S.L. Buchwald, Org. Lett., 5：2413-2415 (2003) またはS. Urgaonkar, M. Nagarajan, J.G. Verkade, J. Org. Chem., 68：452-459 (2003) のずれかに従って実施できる。
【０１５５】
３−ブロモ中間体を得るための反応（工程Ａ２，Ｂ２およびＣ３）は、前駆体化合物をクロロホルムに導入し、そして、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを−５〜３０℃で、特に０℃〜１０℃で加え、続いて、１時間〜２日、特に５〜１５時間、０〜３０℃で、特に１５〜２５℃で反応させることによって実施できる。しかしながら、本発明の３−ハロ中間体を製造するための別の合成経路も、有機合成分野の当業者には既知である。
【０１５６】
工程Ａ４、Ｂ３およびＣ４は、例えば前駆化合物をジメトキシエタンに導入し、そして、ボロン酸を、パラジウム（０）供給源、例えばビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、配位子、例えばトリ−ｏ−トリルホスフィン、および塩基、例えば重炭酸ナトリウムの存在下で加え、そして、還流下で５〜４０時間、特に１０〜２０時間加熱することによって実施できる。
【０１５７】
出発物質の製造は記載しないが、それらは公知であり、本明細書中に記載の既知化合物または方法に類して製造できる。
【０１５８】
異性体混合物は、該異性体が互いに平衡でない限り、通常の方法、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは塩形成により、該異性体に、例えばエナンチオマー、ジアステレオマーまたはＥ／Ｚ異性体に分画できる。
【０１５９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の合成
一般式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは、一般式（Ｉ）で示したとおりの意味を有する）は、スキーム１で示した手順に従って合成できる。スキーム１は、該合成の種々の工程におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡの変化（variation）を可能にする主な経路を例示する。しかしながら、有機合成分野の当業者の一般的な知識に従い、標的化合物を合成するための他の経路も用いることができる。
【０１６０】
実施形態に関して、本発明は、以上で定義した一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法にも関し、該方法は、一般式（Ｖ）の中間体化合物：
【化３９】
2014515385.tif 000041
（Ｖ）
［ここで、Ａ、Ｒ３およびＲ４は、上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、そして、Ｘは脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、またはペルフルオロアルキルスルホン酸基、例えばトリフルオロメチルスルホン酸基、ノナフルオロブチルスルホン酸基などを表す］
を、一般式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４０】
2014515385.tif 000042
（ＩＩＩ）
［ここで、Ｒ１およびＲ２は、上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］
と反応させ、それによって、一般式（Ｉ）の化合物：
【化４１】
2014515385.tif 000043
（Ｉ）
［ここで、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は以上で定義したとおりである］
を得る工程を含む。
【０１６１】
一般的な部分
化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０１を用いて付した。凍結乾燥は、Ｃｈｒｉｓｔ  Ｇａｍｍａ  １−２０  Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｒにて行った。ＮＭＰの蒸発は、Ｚｉｒｂｕｓ  ＺＴ−６遠心式真空乾燥機にて実施した。
【０１６２】
ＨＰＬＣ方法：
方法１：
装置： Waters Acquity UPLCMS ZQ4000；カラム： Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm；溶出液A： 水 ＋ 0.05% ギ酸, 溶出液B： アセトニトリル ＋ 0.05% ギ酸 勾配： 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B； 流速 0.8mL/分； 温度： 60 ℃； 注入量： 2 μL； DAD スキャン： 210-400 nm； ELSD 
【０１６３】
方法２：
装置： Waters Acquity UPLCMS SQD 3001； カラム： Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm； 溶出液A： 水 ＋ 0.1% ギ酸, 溶出液B： アセトニトリル, 勾配： 0-1.6 分1-99% B, 1.6-2.0分 99% B； 流速 0.8mL/分； 温度： 60℃； 注入量： 2 μL； DAD スキャン： 210-400 nm； ELSD
【０１６４】
方法３：
MS装置： Waters ZQ； HPLC装置： Waters UPLC  Acquity； カラム：  Acquity BEH C18 (Waters),  50mm x 2.1mm, 1.7μm； 溶出液A： 水 ＋0,1% ギ酸, 溶出液B： アセトニトリル (Lichrosolv Merck)； 勾配： 0.0分 99% A-1.6分 1% A-1.8分 1%A - 1.81分 99% A - 2.0分 99 % A； 温度： 60℃； 流速： 0.8mL/分； UV-Detection PDA 210-400nm
【０１６５】
方法４
装置： Waters Acquity UPLC-MS SQD; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm 50x2.1 mm; 溶出液A: 水 + 0.1vol% ギ酸(99%), 溶出液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流速0.8mL/分; 温度: 60℃; 注入量: 2μL; DADスキャン: 210-400nm; ELSD
【０１６６】
中間体
中間体１
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化４２】
2014515385.tif 000044
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンは、ＤＥ１０２００６０２９４４７に記載のように合成した。
【０１６７】
中間体２
３−（１−ベンゾフラ−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化４３】
2014515385.tif 000045
13.9g (59.8mmol)の3-ブロモ-6-クロロ-イミダゾ［1,2-b]ピリダジンを、508mLの1,4-ジオキサン中に懸濁した。10,1g(62.8mmol)の2-ベンゾフラニルボロン酸、2.76g(2.29mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム-(0) および19.0g(179mmol) の炭酸ナトリウムを加えた。得られた混合物を、１００℃で２４時間加熱した。
【０１６８】
400mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。得られた混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した。合した有機層を、塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させた。該溶媒の蒸発後、得られた固形物質を40mLのジクロロメタンとメタノール (8：2)の混合液中に温浸（digested）し、濾過し、そして、減圧下で乾燥させ、固形物質として5.42g(44%) の標記化合物を生成した。
１Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)： δ[ppm]= 7.23 - 7.40 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.33 - 8.40 (m, 2H).
LCMS (方法1)： Rt=1.35分； MS (ESIpos) m/z=270 [M＋H]＋.
【０１６９】
中間体３  
６−クロロ−３−（４−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化４４】
2014515385.tif 000046
6-クロロ-3-(4-メトキシ-1-ベンゾフラン-2−イル)イミダゾ［1,2-b]ピリダジンを、中間体２と同様に、1.68g(7.22mmol)の中間体1から出発して製造し、43%の固形物質を生成した。
１Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６), δ[ppm]= 3.96 (3H), 6.85-6.91 (1H), 7.25-7.38 (2H), 7.52-7.59 (2H), 8.37-8.43 (2H). 
LCMS (方法1)： Rt=1.31分； MS (ESIpos) m/z=300 [M＋H]＋.
【０１７０】
中間体４
６−クロロ−３−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化４５】
2014515385.tif 000047
６−クロロ−３−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを、中間体２と同様に、1.74g(7.5mmol) の中間体1から出発して製造し、45% の固形物質を生成した。
１Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６), δ[ppm]= 3.81 (3H), 6.91-6.99 (1H), 7.33 (1H), 7.50-7.60 (3H), 8.35-8.42 (2H). 
LCMS (方法1)： Rt=1.29分； MS (ESIpos) m/z=300 [M＋H]＋.
【０１７１】
中間体５
６−クロロ−３−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化４６】
2014515385.tif 000048
６−クロロ−３−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを、中間体２と同様に、1.68g(7.2mmol)の中間体1から出発して製造し、53%の固形物質を生成した。
１Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６), δ[ppm]= 3.84 (3H), 6.95 (1H), 7.29 (1H), 7.51 (1H), 7.55 (1H), 7.66 (1H), 8.31 (1H), 8.38 (1H).
LCMS (方法1)： Rt=1.30分； MS (ESIpos) m/z=300 [M＋H]＋.
【０１７２】
中間体６  
６−クロロ−３−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化４７】
2014515385.tif 000049
６−クロロ−３−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを、中間体２と同様に、174mg(0.75mmol) の中間体1から出発して製造し、24% の固形物質を生成した。
１Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６), δ[ppm]= 3.84 (3H), 6.95 (1H), 7.29 (1H), 7.51 (1H), 7.55 (1H), 7.66 (1H), 8.31 (1H), 8.38 (1H).
LCMS (方法1)： Rt=1.30分； MS (ESIpos) m/z=300 [M＋H]＋.
【０１７３】
中間体７
６−クロロ−３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化４８】
2014515385.tif 000050
乾燥THF(30mL) 中の500mg(3.38mmol)の7-メトキシ-1-ベンゾフラン混合物を、-78℃にまで冷却した。ヘキサン中の1.6 Mのn-ブチルリチウム溶液3.2mL(5mmol)を加え、結果的に得られた混合物を-78℃で１時間撹拌した。1.37mL(5mmol) の塩化トリブチルスズを加えた。その反応物を室温で一晩撹拌した。
【０１７４】
メタノールを慎重に加え、該溶媒を蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1.3 gの対応する2-スタンニルベンゾフラン粗生成物を生成し、それをさらなる精製を行わずに用いた。
【０１７５】
不活性雰囲気にて、506mg(2.2mmol) の中間体1、1g(2.3mmol) の粗生成物2-スタンニルベンゾフラン、41mg(0.22mmol) のヨウ化銅（Ｉ） および76mg(0.11mmol) ビス（トリフェニルホスフィン) パラジウム(II)塩化物塩を、18mLのTHF中、密閉した圧力管にて85℃で一晩撹拌した。該溶媒を蒸発させ、得られた固形物をメタノールに温浸し、濾過した。固形残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、282mg(39%) の標記化合物を固形物質として生成した。
1H-NMR（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ[ppm]= 3.99 (3H), 7.02 (1H), 7.23 (1H), 7.35 (1H), 7.55 (1H), 7.62 (1H), 8.37-8.43 (6H). 
LCMS (方法1)： Rt=1.29分； MS (ESIpos) m/z=300 [M＋H]＋.
【０１７６】
中間体８  
６−クロロ−３−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化４９】
2014515385.tif 000051
６−クロロ−３−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを、中間体６と同様に、1.14g(4.92mmol) の中間体1から出発して製造し、51% の固形物質を生成した。
LCMS (方法2)： Rt=0.85分； MS (ESIpos) m/z=271 [M＋H]＋.
【０１７７】
中間体９  
６−クロロ−３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化５０】
2014515385.tif 000052
６−クロロ−３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを、中間体６と同様に、314mg(1.35mmol) の中間体1から出発して製造し、62% の固形物質を生成した。
LCMS (方法2)： Rt=0.60分； MS (ESIpos) m/z=271 [M＋H]＋.
【０１７８】
中間体１０
６−クロロ−３−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化５１】
2014515385.tif 000053
６−クロロ−３−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを、中間体６と同様に、513mg(2.21mmol)の中間体1から出発して製造し、固形物質を生成した。
LCMS (方法2)： Rt=1.34分； MS (ESIpos) m/z=288 [M＋H]＋.
【０１７９】
中間体１１
６−クロロ−３−（３−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化５２】
2014515385.tif 000054
６−クロロ−３−（３−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを、中間体６と同様に、219mg(0.94mmol) の中間体1から出発して製造し、62%の固形物質を生成した。
LCMS (方法2)： Rt=1.38分； MS (ESIpos) m/z=304 [M＋H]＋.
【０１８０】
中間体１２
６−クロロ−３−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化５３】
2014515385.tif 000055
6-クロロ-3-(4-フルオロ-1-ベンゾフラン-2−イル)イミダゾ［1,2-b]ピリダジンを、中間体６と同様に、262mg(1.13mmol) の中間体1から出発して、粗生成物として用いた固形物質500mgを生成した。
LCMS (方法2)： Rt=1.37分； MS (ESIpos) m/z=288 [M＋H]＋. 
【０１８１】
中間体１３  
３−ブロモ−６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化５４】
2014515385.tif 000056
工程１：  33mLのエタノール中の10g(61.4mmol)の3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン懸濁液に、33.3mL(6750mmol) のアンモニア水溶液 (26% v/v)を加えた。この混合物をオートクレーヴにて１２０℃／２０ｂａｒで一晩加熱した。室温にまで冷却した後、該溶媒を蒸発させ、粗物質12gを得て、それを工程２に直接用いた。
【０１８２】
工程２：  工程１からの粗物質を、n-ブタノールに懸濁した。10.3mL(87mmol) の55%クロロアセトアルデヒド水溶液を加えた。該混合物を、還流温度まで１２時間加熱した。室温にまで冷却した後、形成された沈殿物を濾過し、減圧下にて乾燥させ、約25%の望ましい位置異性体6-クロロ-7-メチルイミダゾ［1,2-b]ピリダジンが混入した7.2gの望ましくない位置異性体 6-クロロ-8-メチルイミダゾ［1,2-b]ピリダジンを得た。
【０１８３】
9.8gの望ましい位置異性体6-クロロ-7-メチルイミダゾ［1,2-b]ピリダジンを、母液から単離し、該溶媒の蒸発後に得て、主な混入物としてその他の位置異性体を含み、純度８８％であった。この物質を、さらなる精製を行うことなく工程３に用いた。
【０１８４】
工程３：  望ましい位置異性体を含有する工程３からの物質を、60mLの酢酸に溶解した。3.54mL(68.7mmol)の臭素をゆっくり滴加した。結果的に得られた懸濁液を１．５時間室温で撹拌した。その懸濁物を濾過し、酢酸とメチル- tert−ブチルエーテルを用いて洗浄した。6.81gの固形物質が得られた。
【０１８５】
0.5gのこの物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、90mgの標記化合物を固形物質として得た(３工程による収率8.4%； 粗生成物全体についての最終的なＨＰＬＣ精製からの収率と類似すると仮定して、工程３から利用可能な粗物質に基づいて算出した）。
１Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６), δ[ppm]= 2.42 (3H), 7.89 (1H), 8.21 (1H). 
LCMS (方法2)： Rt=1.00分； MS (ESIpos) m/z=247 [M＋H]＋.
【０１８６】
中間体１４
３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化５５】
2014515385.tif 000057
３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを、中間体２と同様に、４００ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）  の中間体１３から出発して製造し、４６０ｍｇの固形物質を生成し、それをさらなる精製を行わずに用いた。
LCMS (方法2)： Rt=1.41分； MS (ESIpos) m/z=284 [M＋H]＋. 
【０１８７】
中間体１５
３−ブロモ−６−クロロ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化５６】
2014515385.tif 000058
６−クロロ−５−フェニルピリダジン−３−アミン（国際公開第２００７／０３８３１４号）から出発して、標記化合物を、中間体１３と同様に、クロロアセトアルデヒド（工程２）に換えてクロロアセトアルデヒドジエチルアセタールを用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６), δ[ppm]= 7.48-7.61 (5H), 8.04 (1H), 8.30 (1H). 
LCMS (方法2)： Rt=1.24分； MS (ESIpos) m/z=308 [M＋H]＋.
【０１８８】
中間体１６
３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−クロロ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化５７】
2014515385.tif 000059
３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−クロロ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを、中間体２と同様に、５００ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の中間体１５から出発して、４３５ｍｇの固形物質を生成し、それをさらなる精製を行わずに用いた。
LCMS (方法2)： Rt=1.58分； MS (ESIpos) m/z=345 [M＋H]＋.
【０１８９】
中間体１７
６−クロロ−３−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化５８】
2014515385.tif 000060
乾燥THF (45mL)中のフロ［2,3-c]-ピリジン (918mg, 7.7mmol)混合物を、−７８℃にまで冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液 (4.6mL, c=2.5 M, 11.6mmol)を加え、結果的に得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。塩化トリブチルスズ (3.1mL, 11.6mmol)を−７８℃で加えた。冷却浴槽を取り外し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
【０１９０】
メタノールを加え、溶媒を蒸発させた。アミノフェーズ（aminophase）シリカゲルクロマトグラフィーにより1.9 gの2-(トリブチルスタンニル)フロ［2,3-c]ピリジン粗生成物を得て、それをさらなる精製を行うことなく用いた。
【０１９１】
THF (20mL)中の2-(トリブチルスタンニル)フロ［2,3-c]ピリジン粗生成物 (1.9 g)の攪拌した溶液に、不活性雰囲気にて、中間体１(676mg, 2.9mmol)、銅(I)ヨウ化物(55mg, 0.29mmol)、ビス（トリフェニルホスフィン)パラジウム（II)クロライド (102mg, 0.145mmol)およびトリフェニルホスフィン (38mg, 0.145mmol)を加えた。その混合物を還流温度に２時間で加熱した。
【０１９２】
その溶媒を真空にて除去した。その残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物に溶解し、アミノフェーズ・シリカゲル・カラムに通じて濾過し、該溶媒を真空にて除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、343mgの標記化合物を得て、それをさらなる精製を行うことなく用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ (300 MHz, クロロホルム−ｄ): δ[ppm]= 7.24 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.95 (s, 1H).
LCMS (方法2): Rt=0.63分; MS (ESIpos) m/z=271 [M+H]+.
【０１９３】
中間体１８
４−エトキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン
【化５９】
2014515385.tif 000061
THF (15mL) 中のエタノール(1.1mL)の攪拌した溶液に、水酸化ナトリウム (油中60%w/w； 551mg)を０℃で加え、その混合物を０℃で３０分間攪拌した。4-クロロフロ［3,2-c]ピリジン (1.0 g)を加え、混合物を８０℃で１時間攪拌した。さらに、エタノール(1.5mL)および水酸化ナトリウム (油中60%w/w; 551mg)を室温で加え、混合物を８０℃で１時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルとヘキサンの混合物(3:1)を用いて抽出した。その有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、該溶媒を真空にて除去し、1.3gの標記化合物を粗生成物として得て、それを精製を行うことなく次の工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ (300 MHz, クロロホルム−ｄ), δ[ppm]= 1.46 (3H), 4.52 (2H), 6.84 (1H), 7.07 (1H), 7.55 (1H), 7.98 (1H).
LCMS (方法2): Rt=1.03分; MS (ESIpos) m/z=164 [M+H]+.
【０１９４】
中間体１９
６−クロロ−３−（４−エトキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化６０】
2014515385.tif 000062
乾燥THF (90mL) 中の4-エトキシフロ［3,2-c]ピリジン (6.1mg, 約67% w/w)の混合物を−７８℃に冷却した。ヘキサン中のn-ブチルリチウム溶液(22.4mL, c=2.5 M)を加え、結果的に得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。塩化トリブチルスズ(19.2mL)を−７８℃で加えた。冷却浴槽を取り外し、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。メタノール (10mL)を加え、該溶媒を蒸発させた。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。その溶液を、シリカゲルカラムを通じて濾過し、その溶媒を真空にて除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、10.3 gの4-エトキシ-2-(トリブチルスタンニル)フロ［3,2-c]ピリジン粗生成物を得て、それをさらなる精製を行わずに用いた。
【０１９５】
THF (85mL)中の4-エトキシ-2-(トリブチルスタンニル)フロ［3,2-c]ピリジン (10.3 g) 粗生成物の攪拌した溶液に、不活性雰囲気にて、中間体１(3.31 g)、銅(I)ヨウ化物(271mg)、ビス（トリフェニルホスフィン) パラジウム（II)クロライド (510mg) およびトリフェニルホスフィン (187mg)を加えた。その混合物を還流温度に５時間で加熱した。ジクロロメタンおよびヘキサンの混合物 (100:1)を加え、その混合物を、セライトを通じて濾過し、その溶媒を真空にて除去した。その残渣を温エタノールで粉砕し、4.7 gの標記化合物を得て、それをさらなる精製を行わずに用いた。
LCMS (方法2): Rt=1.36分; MS (ESIpos) m/z=315 [M+H]+.
【０１９６】
実施例
実施例１、方法Ａ
２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−エチルエタノールアミン
【化６１】
2014515385.tif 000063
１ｍＬの１−ブタノール中の４０．５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の３−（１−ベンゾフラ−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよび１５ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン混合物に、０．３ｍＬのＮＭＰ中の２２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の２−（エチルアミノ）エタノールを加えた。その混合物を１２０℃で８時間攪拌した。０．２ｍＬのＮＭＰ中の１８ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の２−（エチルアミノ）エタノールを加え、１２０℃での攪拌を８時間継続した。再度、０．２ｍＬのＮＭＰ中の１８ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の２−（エチルアミノ）エタノールを加え、１２０℃での攪拌を８時間継続した。
【０１９７】
結果的に得られた混合物を蒸発濃縮し、容量約１ｍＬとした。ＤＭＳＯを加えて、結果的に、総容量２ｍＬとした。結果的に得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、５．５ｍｇ（１１％）の標記化合物を固形物質として得た。
LC-MS (方法3): Rt=0.98分; MS (ESIpos) m/z=323 [M+H]+.
【０１９８】
表１の実施例は、方法Ａと同様にして調製した。
表１
【表１−１】
2014515385.tif 000064
【表１−２】
2014515385.tif 000065
【０１９９】
実施例１０  方法Ｂ
２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝−１−フェニルエタノール
【化６２】
2014515385.tif 000066
０〜５℃で、112mg(0.74mmol)の2-(メチルアミノ)-1-フェニルエタノールを、5mLの無水DMF中の29.7mg(0.74mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中60%)に加えた。氷浴槽上で15分の攪拌後に、100mg(0.37mmol)の3-(1-ベンゾフラ-2−イル)-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンを加えた。氷浴槽を取り外し、それを室温で２時間攪拌した。この反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。その残留物をＨＰＬＣにより精製し、28.2mg(20%)の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (600 MHz ,DMSO-d6), δ[ppm]= 3.22 (3H), 3.68-3.76 (1H), 3.76-3.87 (1H), 4.94-5.03 (1H), 5.51-5.63 (1H), 7.15-7.21 (1H), 7.26-7.40 (5H), 7.44-7.49 (2H), 7.56-7.60 (1H), 7.61-7.69 (2H), 7.88-7.96 (1H), 8.01 (1H). 
LC-MS (方法2): Rt=1.17分; MS (ESIpos) m/z=385 [M+H]+.
【０２００】
実施例１１
２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝−１−（ピリジン−３−イル）エタノール
【化６３】
2014515385.tif 000067
０〜５℃で、334mg(1.48mmol)の2-(メチルアミノ)-1-(ピリジン-3−イル)エタノールジヒドロクロライドを、10mLの無水DMF中の178mg(4.45mmol)の水酸化ナトリウム(油中60%)に加えた。氷浴槽上で５分の攪拌後に、200mg(0.74mmol)の3-(1-ベンゾフラ-2−イル)-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンを加えた。氷浴槽を取り外し、それを室温で１．５時間攪拌した。この反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで４回抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。その残留物をDMFで粉砕し、不溶性の物質を濾過して、62.7mg(22%)の生成物を得た。その濾液をHPLCにより精製し、59mg(20%)の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (400 MHz ,DMSO-d6), δ[ppm]= 3.19 (3H), 3.72-3.86 (2H), 5.00-5.07 (1H), 5.69-5.74 (1H), 7.13-7.19 (1H), 7.23-7.38 (3H), 7.51-7.56 (1H), 7.58-7.63 (1H), 7.63-7.68 (1H), 7.82-7.87 (1H), 7.87-7.91 (1H), 7.98 (1H), 8.44-8.49 (1H), 8.61-8.65 (1H). 
LC-MS (方法2): Rt=0.81分; MS (ESIpos) m/z=386 [M+H]+. 
【０２０１】
実施例１２
（−）−２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝−１−フェニルエタノール
【化６４】
2014515385.tif 000068
０〜５℃で、224mg(1.48mmol)の2-(メチルアミノ)-1-フェニルエタノールを、10mLの無水DMF中の59.3mg(1.48mmol)の水酸化ナトリウム(油中60%)に加えた。１５分の攪拌後に、200mg(0.74mmol)の3-(1-ベンゾフラ-2−イル)-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンを加えた。氷浴槽を取り外し、室温で２時間攪拌した。その反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで４回抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。 その残留物をＨＰＬＣにより精製し、99mg(34%)の生成物を得た。
LC-MS (方法2): Rt=1.17分; MS (ESIpos) m/z=385 [M+H]+. 
【０２０２】
そのエナンチオマーはキラルＨＰＬＣ(Chiralpak IA 5μm, 250x30mm, ヘキサン/エタノール 90:10+0.1vol% ジエチルアミン, 40mL/分)により分離した。
ピーク1: 44mg(15%), α=-72.1゜(1.00; DMSO) 
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）,δ[ppm]= 3.17 (3H), 3.62-3.81 (2H), 4.91-5.00 (1H), 5.56 (1H), 7.14 (1H), 7.22-7.38 (5H), 7.40-7.47 (2H), 7.54 (1H), 7.61 (2H), 7.89 (1H), 7.97 (1H). 
【０２０３】
実施例１３
（＋）−２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝−１−フェニルエタノール
【化６５】
2014515385.tif 000069
０〜５℃で、224mg(1.48mmol)の2-(メチルアミノ)-1-フェニルエタノールを、10mLの無水DMF中の59.3mg(1.48mmol)の水酸化ナトリウム(油中60%)に加えた。１５分の攪拌後に、200mg(0.74mmol)の3-(1-ベンゾフラ-2−イル)-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンを加えた。氷浴槽を取り外し、それを室温で２時間攪拌した。その反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで４回抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。 その残留物をＨＰＬＣにより精製し、99mg(34%)の生成物を得た。
LC-MS (方法2): Rt=1.17分; MS (ESIpos) m/z=385 [M+H]+. 
【０２０４】
そのエナンチオマーはキラルＨＰＬＣ(Chiralpak IA 5μm, 250x30mm, ヘキサン/エタノール 90:10+0.1vol% ジエチルアミン, 40mL/分)により分離した。
ピーク2: 45mg(16%), α=+58.0゜(1.00; DMSO) 
１Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６), δ[ppm]= 3.17 (3H), 3.62-3.82 (2H), 4.92-5.00 (1H), 5.54-5.58 (1H), 7.11-7.18 (1H), 7.22-7.37 (5H), 7.40-7.47 (2H), 7.52-7.56 (1H), 7.58-7.65 (2H), 7.86-7.92 (1H), 7.94-8.01 (1H). 
【０２０５】
実施例１４  
１−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝プロパン−２−オール
【化６６】
2014515385.tif 000070
０〜５℃で、132mg(1.48mmol)の1-(メチルアミノ)プロパン-2−オールを、7.5mLの無水DMF中の59.3mg(1.48mmol)の水酸化ナトリウム(油中60%)に加えた。５分の攪拌後に、200mg(0.74mmol)の3-(1-ベンゾフラ-2−イル)-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンを加えた。氷浴槽を取り外し、それを室温で２時間攪拌した。その反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで４回抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。 その残留物をＨＰＬＣにより精製し、88mg(37%)の生成物を得た。
1H-NMR（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ[ppm]= 1.12 (3H), 3.21 (3H), 3.39-3.48 (1H), 3.49-3.58 (1H), 3.95-4.06 (1H), 4.76-4.84 (1H), 7.13-7.19 (1H), 7.21-7.33 (2H), 7.54 (1H), 7.57-7.62 (1H), 7.64-7.70 (1H), 7.85-7.92 (1H), 7.96 (1H). 
LC-MS (方法4): Rt=0.96分; MS (ESIpos) m/z=323 [M+H]+. 
【０２０６】
実施例１５
１−｛［３−（４−メトキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝プロパン−２−オール  
【化６７】
2014515385.tif 000071
4.0mLのブタン-1−オール中の100mg(0.33mmol)の6−クロロ−3-(4-メトキシフロ［3,2-c]ピリジン-2−イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンおよび118.6mg(1.33mmol)の1-(メチルアミノ)プロパン-2−オールを１５０℃で４８時間攪拌した。その溶媒を除去した。その残留物をＨＰＬＣにより精製し、15mg(13%)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６), δ[ppm]= 1.11-1.16 (3H), 3.20 (3H), 3.33-3.43 (1H), 3.54-3.64 (1H), 3.95-4.08 (4H), 4.75-4.80 (1H), 7.15-7.21 (1H), 7.31-7.36 (1H), 7.44-7.47 (1H), 7.88-7.93 (1H), 7.96-7.98 (1H), 7.99-8.03 (1H). 
LC-MS (方法2): Rt=0.86分; MS (ESIpos) m/z=354 [M+H]+. 
【０２０７】
実施例１６
２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（シクロプロピル）アミノ｝−１−フェニルエタノール
【化６８】
2014515385.tif 000072
０〜５℃で、237.7mg(1.11mmol)の2-(シクロプロピルアミノ)-1-フェニルエタノールヒドロクロライド(1:1)を、7.5mLの無水DMF中の89mg(2.23mmol)の水酸化ナトリウム(油中60%)に加えた。５分の攪拌後に、150mg(0.56mmol)の3-(1-ベンゾフラ-2−イル)-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンを加えた。氷浴槽を取り外し、それを室温で１．５時間攪拌した。
【０２０８】
その反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで４回抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。その残留物をDMF/DMSOで粉砕し、固形物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そしてメタノールで２回洗浄し、真空にて乾燥させて、80mg(35%)の生成物を得た。そのDMF/DMSO濾液を、HPLCにより精製し、さらに23mg(10%)の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （６００ＭＨ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ[ppm]= 0.59-0.67 (1H), 0.81-0.88 (1H), 0.92-0.98 (2H), 2.82-2.87 (1H), 3.74-3.79 (1H), 3.90-3.96 (1H), 5.13-5.18 (1H), 5.50-5.53 (1H), 7.27-7.37 (5H), 7.42-7.46 (3H), 7.57-7.61 (1H), 7.63 (1H), 7.64-7.66 (1H), 8.03 (1H), 8.06 (1H). 
LC-MS (方法2): Rt=1.32分; MS (ESIpos) m/z=411 [M+H]+. 
【０２０９】
実施例１７
２−｛［３−（４−メトキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝プロパン−１−オール
【化６９】
2014515385.tif 000073
4.0mLのブタン-1−オール中の100mg(0.33mmol)の6−クロロ−3-(4-メトキシフロ［3,2-c]ピリジン-2−イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンおよび118.6mg(1.33mmol)の2-(メチルアミノ)プロパン-1−オールを、１５０℃で４８時間攪拌した。その溶媒を除去した。その残留物をＨＰＬＣにより精製し、22mg(18%)の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （６００ＭＨ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ[ppm]= 1.19-1.23 (3H), 3.04 (3H), 3.51-3.55 (1H), 3.59-3.64 (1H), 4.06 (3H), 4.36-4.43 (1H), 4.79-4.83 (1H), 7.26-7.30 (1H), 7.37-7.41 (1H), 7.49-7.51 (1H), 7.93-7.97 (1H), 8.01-8.03 (1H), 8.05-8.07 (1H). 
LC-MS (方法2): Rt=0.85分; MS (ESIpos) m/z=354 [M+H]+. 
【０２１０】
実施例１８  
２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（シクロプロピル）アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）エタノール
【化７０】
2014515385.tif 000074
０〜５℃で、289mg(1.48mmol)の2-(シクロプロピルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)エタノールを、7.5mLの無水DMF中の59.3mg(1.48mmol)の水酸化ナトリウム(油中60%)に加えた。５分の攪拌後に、200mg(0.74mmol)の3-(1-ベンゾフラ-2−イル)-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンを加えた。氷浴槽を取り外し、それを室温で３時間攪拌した。
【０２１１】
その反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで４回抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。その残留物をDMFで粉砕し、固形物を濾過し、メタノールで洗浄した。該DMF濾液をHPLCにより精製し、82mg(26%)の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６), δ[ppm]= 0.49-0.64 (1H), 0.73-0.97 (3H), 2.72-2.81 (1H), 3.69-3.79 (1H), 3.81-3.90 (1H), 5.06-5.16 (1H), 5.53-5.59 (1H), 7.11 (2H), 7.29 (2H), 7.36-7.45 (3H), 7.53-7.64 (3H), 7.95-8.05 (2H). 
LC-MS (方法2): Rt=1.30分; MS (ESIpos) m/z=429 [M+H]+. 
【０２１２】
実施例１９
２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝プロパン−１−オール
【化７１】
2014515385.tif 000075
０〜５℃で、132.2mg(1.48mmol)の2-(メチルアミノ)プロパン-1−オールを、7.5mLの無水DMF中の59.3mg(1.48mmol)の水酸化ナトリウム(油中60%)に加えた。５分の攪拌後に、200mg(0.74mmol)の3-(1-ベンゾフラ-2−イル)-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンを加えた。氷浴槽を取り外し、それを室温で１．５時間攪拌した。
【０２１３】
その反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで４回抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。 その残留物をＨＰＬＣにより精製し、15.5mg(6%)の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (400 MHz ,DMSO-d6), δ[ppm]= 1.20 (3H), 3.03 (3H), 3.48-3.55 (1H), 3.57-3.65 (1H), 4.37-4.46 (1H), 4.76-4.81 (1H), 7.21-7.34 (3H), 7.57 (1H), 7.60-7.64 (1H), 7.70-7.74 (1H), 7.92 (1H), 7.99 (1H). 
LC-MS (方法2): Rt=0.99分; MS (ESIpos) m/z=323 [M+H]+. 
【０２１４】
実施例２０
２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（イソブチル）アミノ｝−１−フェニルエタノール  
【化７２】
2014515385.tif 000076
０〜５℃で、215mg(1.11mmol)の2-(イソブチルアミノ)-1-フェニルエタノールを、7.5mLの無水DMF中の44.5mg(1.11mmol)の水酸化ナトリウム(油中60%)に加えた。５分の攪拌後に、150mg(0.56mmol)の3-(1-ベンゾフラ-2−イル)-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンを加えた。氷浴槽を取り外し、それを室温で１．５時間攪拌した。
【０２１５】
その反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで４回抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。 その残留物をＨＰＬＣにより精製し、5.7mg(2%)の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (300 MHz, クロロホルム−ｄ), δ[ppm]= 0.99 (6H), 2.07-2.23 (1H), 3.36-3.52 (2H), 3.77-3.88 (1H), 4.02-4.11 (1H), 5.28-5.36 (1H), 6.74-6.80 (1H), 7.23-7.47 (5H, and the クロロホルム signal), 7.49-7.59 (5H), 7.68-7.74 (1H), 8.08 (1H).
LC-MS (方法2): Rt=1.37分; MS (ESIpos) m/z=427 [M+H]+. 
【０２１６】
実施例２１  
２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（イソプロピル）アミノ｝−１−フェニルエタノール  
【化７３】
2014515385.tif 000077
０〜５℃で、199mg(1.11mmol)の2-(イソプロピルアミノ)-1-フェニルエタノールを、7.5mLの無水DMF中の44.5mg(1.11mmol)の水酸化ナトリウム(油中60%)に加えた。１５分の攪拌後に、150mg(0.56mmol)の3-(1-ベンゾフラ-2−イル)-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンを加えた。氷浴槽を取り外し、それを室温で３時間攪拌した。
【０２１７】
その反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで４回抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。 その残留物をＨＰＬＣにより精製し、33mg(14%)の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），(400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm]= 1.14 (3H), 1.33 (3H), 3.55-3.68 (2H), 4.45-4.57 (1H), 4.98-5.05 (1H), 5.53-5.57 (1H), 7.26-7.39 (6H), 7.45 (2H), 7.56-7.66 (3H), 7.91-7.97 (1H), 8.02 (1H).
LC-MS (方法2): Rt=1.33分; MS (ESIpos) m/z=413 [M+H]+.
【０２１８】
実施例２２  
２−｛［３−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝−１−フェニルエタノール
【化７４】
2014515385.tif 000078
1-ブタノール(2mL)中の6−クロロ−3-(フロ［2,3-c]ピリジン-2−イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(70mg)の攪拌した溶液に、2-(メチルアミノ)-1-フェニルエタノール (94mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL)を加え、その混合物をマイクロ波にて１８０℃に１４時間かけて加熱した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより固形物を得て、それをジクロロメタンで粉砕し、37mgの標記化合物を得た。
1H-NMR（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ[ppm]= 3.17 (3H), 3.64-3.80 (2H), 4.94 (1H), 5.57 (1H), 7.20 (1H), 7.23-7.28 (1H), 7.33 (2H), 7.40-7.46 (2H), 7.57 (1H), 7.64 (1H), 7.92 (1H), 8.08 (1H), 8.38 (1H), 8.92 (1H).
LCMS (方法2): Rt=0.74分; MS (ESIpos) m/z=386 [M+H]+.
【０２１９】
実施例２３  
２−｛［３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝−１−フェニルエタノール
【化７５】
2014515385.tif 000079
1-ブタノール (4mL)中の6−クロロ−3-(フロ［3,2-c]ピリジン-2−イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(100mg) の攪拌した溶液に、2-(メチルアミノ)-1-フェニルエタノール(190mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.27mL)を加え、その混合物をマイクロ波にて１８０℃に１４時間かけて加熱した。
シリカゲルクロマトグラフィー、続いて分取逆相ＨＰＬＣにより、固形物を得て、それをジクロロメタンで粉砕して、26mgの標記化合物をギ酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６, 検出したシグナル), δ[ppm]= 3.18 (3H), 3.63-3.84 (2H), 4.94 (1H), 5.55 (1H), 7.17 (1H), 7.21-7.36 (3H), 7.38-7.47 (2H), 7.59 (1H), 7.68 (1H), 7.90 (1H), 8.01 (1H), 8.11 (1H), 8.44 (1H), 8.82-9.01 (1H). 
LCMS (方法2): Rt=0.71分; MS (ESIpos) m/z=386 [M+H]+.
【０２２０】
実施例２４
２−｛［３−（４−メトキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝−１−フェニルエタノール
【化７６】
2014515385.tif 000080
1-ブタノール(7.5mL)中の6−クロロ−3-(4-メトキシフロ［3,2-c]ピリジン-2−イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(110mg)の攪拌した懸濁液に、2-(メチルアミノ)-1-フェニルエタノール(110mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL)を加え、その混合物をマイクロ波にて180℃に１２時間かけて加熱した。
その溶媒を真空にて除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより固形物が得られ、それをエタノールで粉砕し、10mgの標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６), δ[ppm]= 3.18 (3H), 3.59-3.82 (2H), 4.01 (3H), 4.90-5.02 (1H), 5.51 (1H), 7.16 (1H), 7.20-7.37 (4H), 7.40-7.48 (3H), 7.89 (1H), 7.98 (1H), 8.02 (1H).
LCMS (方法2): Rt=1.09分; MS (ESIpos) m/z=416 [M+H]+.
【０２２１】
実施例２５
２−｛［３−（４−エトキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（メチル）アミノ｝−１−フェニルエタノール
【化７７】
2014515385.tif 000081
トルエン(5mL)およびNMP(0.2mL)中の6−クロロ−3-(4-エトキシフロ［3,2-c]ピリジン-2−イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(100mg)の攪拌した懸濁液に、2-(メチルアミノ)-1-フェニルエタノール (72mg)、キサントホス(55mg)、(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン-パラジウム(3:2)(0.29g)および粉末NaOtBu(92mg)を加えた。そのフラスコを、アルゴンを用いてガスを抜いて、充填（backfill）した。混合物を１３０℃で２時間加熱した。
溶媒を真空にて除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより固形物を得て、それをエーテルで粉砕して、40mgの標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６), δ[ppm]= 1.35 (3H), 3.17 (3H), 3.66-3.75 (2H), 4.50 (2H), 4.89-4.99 (1H), 5.51 (1H), 7.16 (1H), 7.19-7.35 (4H), 7.38-7.47 (3H), 7.89 (1H), 7.95-8.03 (2H).
LCMS (方法2): Rt=1.15分; MS (ESIpos) m/z=430 [M+H]+.
【０２２２】
参照化合物
実施例Ｒ１、方法Ｃ
Ｎ−ベンジル−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
（国際公開第２００７／０１３６７３号の実施例１０２）
【化７８】
2014515385.tif 000082
70mg(0.26mmol、純度80%)の3-(1-ベンゾフラ-2−イル)-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン、42mg(0.39mmol)のベンジルアミン、4.8mg(0.005mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム、6.5mg(0.01mmol)の(Rac)-BINAPおよび50mg(0.52mmol)のNaOtBuを、2mLのDMF中、１００℃まで一晩加熱した。
その溶媒を蒸発させた。その残留物を、酢酸エチルと水の混合液に取った。その水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を蒸発させ、得られた粗生成物をＨＰＬＣにより生成し、31mg(39%)の標記化合物を固形物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ 300 MHz, クロロホルム-d, δ[ppm]=4.64 (2H), 4.85-4.95 (1H), 6.59 (1H), 7.30-7.49 (4H), 7.75 (1H), 7.90 (2H), 7.97 (1H), 8.60 (2H). 
LC-MS (方法1): Rt=0.64分; MS (ESIpos) m/z=302 [M+H]+.
【０２２３】
表２中の参照化合物は、方法Ｃと同様にして調製した。
表２
【表２−１】
2014515385.tif 000083
【表２−２】
2014515385.tif 000084
【０２２４】
表３で示す参照化合物は、方法Ａと同様にして調製した。表３に記載の保持時間は、ＬＣＭＳ  方法２を用いた得られた。
表３
【表３】
2014515385.tif 000085
【０２２５】
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、当業者には既知のいずれかの方法によって、本明細書に記載のいずれかの塩に変換することができる。同様に、本発明の式（Ｉ）の化合物の塩はいずれも、当業者には既知のいずれかの方法によって、その遊離形の化合物に変換することができる。
【０２２６】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明は、１以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物にも関する。これらの組成物は、その必要のある患者への投与により所望の薬理効果を達成するために利用され得る。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患の処置の必要のあるヒトを含む哺乳動物である。従って、本発明は、医薬上許容される担体および医薬上有効量の本発明の化合物またはその塩よりなる、医薬組成物を含む。医薬上許容される担体は、好ましくは、該担体に起因するいずれかの副作用が有効成分の有益な効果を損なわないように、該有効成分の有効な活性と一致する濃度で、患者に対して比較的無毒で且つ害のない担体である。化合物の医薬上有効量は、好ましくは、処置される特定の状態に対して結果を生じ又は影響を与える量である。本発明の化合物は、当該分野で周知の医薬上許容される担体と共に、いずれかの有効な通常の投薬単位形、例えば即時放出（immediate release）、持続放出および徐放製剤を用いて、経口、非経口、局所、経鼻、眼科的、経眼、舌下、直腸、経膣および他の経路にて投与され得る。
【０２２７】
経口投与のために、該化合物は、固形製剤または液状製剤、例えばカプセル剤、ピル、錠剤、トローチ、ロゼンジ、メルト剤（melt）、粉剤、液剤、懸濁剤またはエマルションに製剤化することができ、医薬組成物の製造に関する当業者に既知の方法に従って調製することができる。固形の単位剤形は、例えば界面活性剤、潤滑剤、および不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウムおよびコーンスターチを含有する一般的な硬質または軟質ゼラチンカプセルタイプであってよい。
【０２２８】
他の実施態様において、本発明の化合物は、通常の錠剤基剤、例えばラクトース、スクロースおよびコーンスターチを、結合剤、例えばアカシア、コーンスターチまたはゼラチン、投与後に該錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図した崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーゴム、トラガカントゴム、アカシア、錠剤顆粒の流動を改善すること及び錠剤材料が錠剤ダイとパンチの表面に付着するのを防止することを意図した潤滑材、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の審美的品質を高めること及び錠剤を患者により許容されるものとすることが意図された染料、着色剤および香味料（flavouring agent）、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油、チェリー香味と組み合せて打錠されてもよい。経口の液剤形における使用に適切な賦形剤は、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールを含み、医薬上許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤の添加を含んでも含まなくてもよい。様々な他の材料が、コーティング剤として、あるいは、投与単位の物理的形態を変更するために存在してよい。例えば、錠剤、ピルまたはカプセル剤は、セラック、糖または両方でコーティングされてよい。
【０２２９】
分散可能な粉剤および顆粒剤は、水性懸濁剤の調製に適している。それらは、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種上の防腐剤を含む混合物中の有効成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記したもので例示される。さらなる賦形剤は、例えば、上記の甘味料、香味料および着色剤が存在してもよい。
【０２３０】
本発明の医薬組成物はまた、水中油エマルションの形であってもよい。該油相は、流動パラフィンなどの植物油または植物油の混合物であってよい。適切な乳化剤は、（１）アカシアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然ゴム、（２）大豆レシチンなどの天然リン脂質、（３）脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンオレイン酸モノエステル、（４）該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。該エマルションは、甘味剤および香味料を含んでもよい。
【０２３１】
油性懸濁剤は、有効成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ココナツ油などに、または鉱物油、例えば流動パラフィンに懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えばミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどを含んでよい。該懸濁剤は、１種以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなど；１種以上の着色剤；１種以上の香味料；および１種以上の甘味料、例えばスクロースまたはサッカリンを含んでよい。
【０２３２】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース等と共に製剤化してよい。そのような製剤はまた、保護剤および防腐剤、例えばメチルおよびプロピルパラベン、ならびに香味料および着色剤を含んでよい。
【０２３３】
本発明の化合物はまた、非経口で、すなわち、皮下、静注、眼内、滑膜内、筋肉内または腹腔内に、無菌の液体または液体混合物であってよい医薬上の担体と共に、好ましくは生理学的に許容される希釈剤、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース（aqueous dextrose）および関連する糖液、アルコール、例えばタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール、グリコール類、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロール、ケタール類、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、ポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリド中の化合物の注射可能調剤として、さらなる医薬上許容される界面活性剤、例えば石鹸もしくは洗剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カルボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤及びその他の医薬上のアジュバントを伴って又は伴わずに、投与することができる。
【０２３４】
本発明の非経口製剤に使用できる油の例としては、鉱油、動物油、植物油または合成油、例えば落花生油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱物油である。適切な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸を含む。適切な脂肪酸エステル類は、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルがある。適切な石鹸は、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩を含み、適切な洗剤は、陽イオン洗剤、例えばジメチルジアルキルハロゲン化アンモニウム、アルキルピリジニウムハライドおよびアルキルアミンアセテート；陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホン酸、アルキル、オレフィン、エーテルおよび硫酸モノグリセリドおよびスルホスクシネート；非イオン洗剤、例えば脂肪アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類、およびポリ（オキシエチレンオキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシドコポリマー類；および両性洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩、ならびに混合物を含む。
【０２３５】
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約０.５重量％〜約２５重量％の有効成分を含有しうる。防腐剤および緩衝剤も有利に使用できる。注射部位における刺激を最小限にする又は無くすためには、該組成物は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７の非イオン界面活性剤を含有しうる。そのような製剤中の界面活性剤の量は、約５重量％〜約１５重量％の範囲が好ましい。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一成分であってもよく、または所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物であってもよい。
【０２３６】
非経口製剤に使用される界面活性剤の例示としては、一群のポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えばソルビタンオレイン酸モノエステル、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成されるエチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加物（high molecular weight adduct）である。
【０２３７】
医薬組成物は、無菌の注射可能水性懸濁液の形であってよい。そのような懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；分散剤または湿潤剤（天然のホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい）を使用して、既知方法に従い製剤化し得る。
【０２３８】
注射可能な滅菌調剤は、非経口上許容される無毒な希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液であってもよい。用いられ得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液および等張グルコース溶液である。加えて、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒質（suspending media）として通常使用される。この目的に関して、いずれかの混合不揮発性油、例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリドを用いてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に用いてもよい。
【０２３９】
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与用の坐剤の形で投与してもよい。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内では融解して薬物を放出し得る適切な非刺激性の賦形剤と薬物とを混合することで調製することができる。そのような材料は、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０２４０】
本発明の方法において用いられる別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いられる。そのような経皮パッチは、制御量での本発明の化合物の連続または不連続の注入を提供するために用いることができる。医薬剤を送達するための経皮パッチの構成および使用は、当該分野で周知である（例えば、１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号を参照のこと。この文献は引用により本明細書に組み込まれる）。そのようなパッチは、医薬物質の連続的な、拍動性の、またはオンデマンドの送達のために構成され得る。
【０２４１】
非経口投与用の放出制御製剤は、当該分野で公知のリポソーム、重合体マイクロスフェアおよび重合体ゲル製剤を含む。
【０２４２】
機械的な送達装置を介して、該医薬組成物を患者に導入することが望ましい又は必要な場合がある。医薬品送達のための機械的な送達装置の構成および使用は当該分野で周知である。例えば、薬物を脳に直接投与するための直接的な技術は、通常、血液脳関門を迂回するための、薬物送達カテーテルの患者の脳室系への設置を含む。そのような埋め込み可能な送達系の１つは、身体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために用いられるものであるが、1９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
【０２４３】
本発明の組成物はまた、所望により又は必要に応じて、一般に担体または希釈剤と称される、通常の他の医薬上許容される配合成分を含有してもよい。適当な剤形のそのような組成物を製造する従来の方法を利用することができる。そのような成分および手順は、次の文献に記載されているものを含み、各文献は、引用により本明細書に組み込まれる：Powell, M.F. et al., 「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」 PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G 「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1」 PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; およびNema, S. et al., 「Excipients and Their Use in Injectable Products」 PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。
【０２４４】
その意図する投与経路用の組成物を製剤化するために、必要に応じて使用できる一般的に使用される医薬成分は、以下のものを含む：
酸性化剤（例としては、限定するものではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含む）；
アルカリ化剤（例としては、限定するものではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを含む）；
吸着剤（例としては、限定するものではないが、粉末セルロースおよび活性炭を含む）；
エアロゾル噴射剤（例としては、限定するものではないが、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３を含む）；
空気置換剤（air displacement agent）（例としては、限定するものではないが、窒素およびアルゴンを含む）；
抗真菌性防腐剤（例としては、限定するものではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含む）；
抗菌性防腐剤（例としては、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールを含む）；
抗酸化剤（例としては、限定するものではないが、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む）；
結合剤（例としては、限定するものではないが、ブロックポリマー、天然ゴムおよび合成ゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリシロキサン類およびスチレン−ブタジエン共重合体類を含む）；
緩衝化剤（例としては、限定するものではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物を含む）；
【０２４５】
担体試薬（例としては、限定するものではないが、アカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱物油、落花生油、ゴマ油、静菌性の塩化ナトリウム注射液、および静菌性の注射用水を含む）；
キレート剤（例としては、限定するものではないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸を含む）；
着色剤（例としては、限定するものではないが、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．３、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．２０、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．５、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．８、カラメルおよび赤色酸化第二鉄を含む）；
清澄剤（例としては、限定するものではないが、ベントナイトを含む）；
乳化剤（例としては、限定するものではないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン５０を含む）；
カプセル化剤（例としては、限定するものではないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースを含む）；
調味料（flavourant）（例としては、限定するものではないが、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油、およびバニリンを含む）；
湿潤剤（例としては、限定するものではないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを含む）；
研和剤（例としては、限定するものではないが、鉱物油およびグリセリンを含む）；
油（例としては、限定するものではないが、落花生油、鉱物油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油を含む）；
【０２４６】
軟膏基剤（例としては、限定するものではないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性流動ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏、およびローズ水軟膏を含む）；
透過促進剤（経皮送達）（例としては、限定するものではないが、モノヒドロキシアルコールまたはポリヒドロキシアルコール、１価もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪酸エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類および尿素類を含む）；
可塑剤（例としては、限定するものではないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールを含む）；
溶媒（例としては、限定するものではないが、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水、および灌注（irrigation）用滅菌水を含む）；
硬化剤（例としては、限定するものではないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、ミクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白ろうおよび黄ろうを含む）；
坐剤基剤（例としては、限定するものではないが、カカオ脂およびポリエチレングリコール類（混合物）を含む）；
界面活性剤（例としては、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オキストキシノール（oxtoxynol）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンを含む）；
懸濁化剤（例としては、限定するものではないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントゴムおよびビーゴム（veegum）を含む）；
【０２４７】
甘味剤（例としては、限定するものではないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースを含む）；
錠剤付着防止剤（tablet anti-adherent）（例としては、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを含む）；
錠剤結合剤（tablet binder）（例としては、限定するものではないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性の糖（compressible sugar）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、無架橋ポリビニルピロリドン、およびアルファー化デンプンを含む）；
錠剤およびカプセル剤の希釈剤（例としては、限定するものではないが、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンを含む）；
錠剤コーティング剤（例としては、限定するものではないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、およびセラックを含む）；
直接圧縮錠剤賦形剤（例としては、限定するものではないが、第二リン酸カルシウムを含む）；
錠剤崩壊剤（例としては、限定するものではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリン（polacrillin）カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンを含む）；
【０２４８】
錠剤流動促進剤（例としては、限定するものではないが、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクを含む）；
錠剤滑剤（例としては、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛を含む）；
錠剤／カプセル剤不透明剤（opaquant）（例としては、限定するものではないが、二酸化チタンを含む）；
錠剤光沢剤（polishing agent）（例としては、限定するものではないが、カルナウバワックスおよび白ロウを含む）；
増稠剤（例としては、限定するものではないが、ミツロウ、セチルアルコールおよびパラフィンを含む）；
等張化剤（例としては、限定するものではないが、デキストロースおよび塩化ナトリウムを含む）；
増粘剤（viscosity increasing agent）（例としては、限定するものではないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントゴムを含む）；および
湿潤剤（例としては、限定するものではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレン酸ソルビトール、およびステアリン酸ポリオキシエチレンを含む）。
【０２４９】
本発明にかかる医薬組成物を以下に例示する：
滅菌ＩＶ溶液：  本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、無菌の注射用水を用いて作製され、必要に応じてそのｐＨは調整されてよい。この溶液は、１〜２ｍｇ／ｍＬへと無菌５％デキストロースを用いて投与用に希釈され、そして約６０分間かけて静脈内注入（IV infusion）として投与される。
【０２５０】
ＩＶ投与用の凍結乾燥粉末剤：  滅菌調剤は、（ｉ）本発明の所望の化合物、凍結乾燥粉末として１００〜１０００ｍｇ、（ｉｉ）  クエン酸ナトリウム、３２〜３２７ｍｇ／ｍＬ、および（ｉｉｉ）  デキストラン４０、３００〜３０００ｍｇを用いて製造できる。この製剤は、無菌の注射可能な生理食塩水またはデキストロース５％溶液を用いて、濃度１０〜２０ｍｇ／ｍＬに再構成し、更に生理食塩水またはデキストロース５％にて０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬへと希釈し、そして静脈内ボーラス（IV bolus）または静脈内注入のいずれかで１５〜６０分かけて投与する。
【０２５１】
筋肉内懸濁剤：  以下の液剤または懸濁剤を、筋肉内注射用に調製できる：
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール。
【０２５２】
ハードシェルカプセル剤：  多数の単位カプセル剤は、標準的な２片の硬ゼラチン（hard galantine）カプセルのそれぞれに、１００ｍｇの粉末有効成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することで調製される。
【０２５３】
軟ゼラチンカプセル：  大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化性油中の有効成分混合物を調製し、容量移送式ポンプを利用して融解ゼラチンに注入し、１００ｍｇの有効成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成させる。このカプセル剤を洗浄し、乾燥させる。該有効成分を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解して、水混和性医薬混合物を製造できる。
【０２５４】
錠剤：  多数の錠剤は、その投薬単位が１００ｍｇの有効成分、０.２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロース、１１ｍｇのデンプンおよび９８.８ｍｇのラクトースとなるように、通常の手順に製造される。適切な水性および非水性のコーティングは、嗜好性を高めるため、エレガンスおよび安定性を改善するため、又は吸収を遅らせるために、適用してよい。
【０２５５】
即時放出型錠剤／カプセル剤：  これらは通常の及び新規な工程で製造される固形の経口投与形態である。該単位は、医薬の即時の溶解と放出のために、水を用いずに経口服用される。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含有する液体中で混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相（solid state）抽出法により、固形の錠剤またはカプレットに凝固する。該薬物化合物を、粘弾性および熱弾性の糖類およびポリマー類または発泡性成分と一緒に圧縮し、水を必要としない即時放出を意図した多孔質性マトリクスを生成しうる。
【０２５６】
併用療法
本発明の化合物を、単独の医薬品として、または、組合せが許容できない副作用をもたらさない１種以上の他の医薬品と組み合わせて投与できる。本発明は、そのような組合せにも関する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖剤または他の適応症試薬など、並びにそれらの合剤および組合せ物と組合せてもよい。他の適応症試薬は、限定するものではないが、抗血管形成剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ＤＮＡインターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物質、または抗ホルモンを含む。
【０２５７】
用語「（化学療法剤）抗癌剤」は、限定するものではないが、１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン（arglabin）、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＡＹ１０００３９４、ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ１１９）、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、フォリン酸カルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ（crisantaspase）、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダーベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、ジブロスピジウム（dibrospidium）クロライド、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウム・アセテート、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン（eptaplatin）、エリブリン 、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エクセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスティム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、ガリウム硝酸塩、ガニレリックス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム（glutoxim）、ゴセレリン、ヒスタミン二塩化水素化物、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモッド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミゾール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテフォシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、ＰＥＧ−エポエチン・ベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチン・ベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム（poliglusam）、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドＫ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニマスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチン、シプリューセル（sipuleucel）−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロマイド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム９０ガラス・ミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンを含む。
【０２５８】
さらなる医薬品は、アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（alfaferone）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（aloprim）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト（anzmet）、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン（cerubidine）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム（DaunoXome）、デカドロン、リン酸デカドロン（decadron phosphate）、デレストロゲン（delestrogen）、デニロイキンジフチトクス、デポ・メドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック（elitek）、エレンス（ellence）、イメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポジェン（epogen）、エプタプラチン（eptaplatin）、エルガミソール（ergamisol）、エストレース（estrace）、エストラジオール、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、エチヨル（ethyol）、エチドロン酸、エトポホス（etopophos）、エトポシド、ファドロゾール、フェアストン（farston）、フィルグラスティム、フィナステリド、フィルグラスチム（fligrastim）、フロキシウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（5-FU）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、ホステアビン（fosteabine）、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンＨＣｌ、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エイトロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２Ａ、インターフェロンアルファ−２Ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、ラパチニブ、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、レボフォリン酸（levofolinic acid）カルシウム塩、レボスロイド（levothroid）、レボキシル（levoxyl）、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス（metvix）、ミルテフォシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（Modrenal）、マイオセット（Myocet）、ネダプラチン、ニューラスタ（neulasta）、ニューメガ（neumega）、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、オラプレド（orapred）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド（pediapred）、ペグアスパラガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンＨＣｌ、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニマスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、ＲＤＥＡ１１９、レビフ、レニウム−１８６エチドロン酸、リツキシマブ、ロフェロン（roferon）−Ａ、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチン、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルホス酸（sparfosic acid）、幹細胞療法、ストレプトゾシン、ストロンチウム−８９クロライド、スニチニブ、シンスロイド（synthroid）、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン（tastolactone）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロマイド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（testred）、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレクサール（trexall）、トリメチルメラミン、トリメトレキセート、トリプトレリンアセテート、トリプトレリンパモ酸塩、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン（virulizin）、ジネカルド（zinecard）、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン（zofran）、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック（affinitak）、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール（crisnatol）、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イキサベピロン、キーホールリンペットヘモシニアン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、ライブラ（libra）、ロナファルニブ、ミプロキシフェン（miproxifene）、ミノドロン酸、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン（nemorubicin）、ネオバスタット（neovastat）、ノラトレキシド、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム（osidem）、パクリタキセル・ポリグルタミン酸、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−シスレチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タ��セバ、タクサオプレキシン、サイモシン・アルファ１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル（valspodar）、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸、またはそれらの組み合わせであってよい。
【０２５９】
本組成物に添加し得る任意の抗過剰増殖剤は、限定するものではないが、Merck Index 第11版（1996）の「the cancer chemotherapy drug regimens」（引用により本明細書の一部とされる）に列記される化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（colaspase）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エポチロン、エポチロン誘導体、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンを含む。
【０２６０】
本発明の組成物と共に使用するのに適した他の抗過剰増殖剤には、限定するものではないが、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (第９版）、Molinoffら編、McGraw-Hill 刊行、1225-1287頁（1996）（引用により本明細書の一部とされる）の「the treatment of neoplastic diseases」で使用されるものと認められる化合物、例えば、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン・クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンを含む。
【０２６１】
本発明の組成物と共に使用するのに適した他の抗過剰増殖剤は、限定するものではないが、他の抗癌剤、例えば、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンを含む。
【０２６２】
本発明の化合物は、タンパク質治療剤と組合せて投与されてもよい。癌または他の血管形成疾患の処理に適した及び本発明の組成物と共に使用するのに適した該タンパク質治療剤は、限定するものではないが、インターフェロン（例えばインターフェロン−アルファ、−ベータまたは−ガンマ）、超アゴニスト（supraagonistic）モノクローナル抗体、ツェビンゲン（Tuebingen）、ＴＲＰ−１タンパクワクチン、コロストリニン（Colostrinin）、抗ＦＡＰ抗体、ＹＨ−１６、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、サイモシンアルファ１、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファベート（mecasermin rinfabate）、オプレルベキン、ナタリズマブ、ｒｈＭＢＬ、ＭＦＥ−ＣＰ１＋ＺＤ−２７６７−Ｐ、ＡＢＴ−８２８、ＥｒｂＢ２特異イムノトキシン、ＳＧＮ−３５、ＭＴ−１０３、リンファベート（rinfabate）、ＡＳ−１４０２、Ｂ４３−ゲニステイン、Ｌ−１９ベースの放射免疫療法、ＡＣ−９３０１、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＴ−３２２、ｒｈＣＣ１０、ｒ（ｍ）ＣＲＰ、ＭＯＲＡｂ−００９、アビスクミン（aviscumine）、ＭＤＸ−１３０７Ｈｅｒ−２ワクチン、ＡＰＣ−８０２４、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ、ｒｈＨ１．３、ＩＧＮ−３１１、エンドスタチン、ボロシキシマブ、ＰＲＯ−１７６２、レクサツムマブ、ＳＧＮ−４０、ペルツズマブ、ＥＭＤ−２７３０６３、Ｌ１９−ＩＬ−２融合タンパク質、ＰＲＸ−３２１、ＣＮＴＯ−３２８、ＭＤＸ−２１４、チガポチド（tigapotide）、ＣＡＴ−３８８８、ラベツズマブ、アルファ粒子放出放射性同位体連結型（alpha-particle-emitting radioisotope-llinked）リンツズマブ、ＥＭ−１４２１、ＨｙｐｅｒＡｃｕｔｅワクチン、ツコツズマブ（tucotuzumab）セルモロイキン、ガリキシマブ、ＨＰＶ−１６−Ｅ７、Ｊａｖｅｌｉｎ−前立腺がん、Ｊａｖｅｌｉｎ−メラノーマ、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＥＧＦワクチン、ＣＹＴ−００４−ＭｅｌＱｂＧ１０、ＷＴ１ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキンベスドトキシ（cintredekin besudotox）、ＷＸ−Ｇ２５０、アルブフェロン、アフリバーセプト、デノスマブ、ワクチン、ＣＴＰ−３７、エフングマブ（efungumab）または１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ−１／Ｂを含む。タンパク質治療剤として有用なモノクローナル抗体は、限定するものではないが、ムロモナブ（muromonab）−ＣＤ３、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲンツズマブ（gentuzumab）、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベビシツマブ（bevicizumab）、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブとインフリキシマブを含む。
【０２６３】
本発明の化合物は、生物学的治療剤、例えば抗体（例えばアバスチン、リツキサン、アービタックス、ハーセプチン）または組み換えタンパク質と組合せてもよい。
【０２６４】
本発明の化合物は、血管形成阻害剤、例えばアバスチン、アキシチニブ、ＤＡＳＴ、レセチン（recentin）、ソラフェニブまたはスニチニブと組合せてもよい。プロテアソーム阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤、あるいは抗ホルモンまたはステロイド代謝酵素阻害物質との組合せも可能である。
【０２６５】
一般的に、本発明の化合物または組成物との組合せにおける、細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤の使用は、以下を与え得る：
（１）いずれかの試薬を単独で投与するのと比較して、腫瘍の成長を低減させるのにより良好な効力を奏するか、または、腫瘍を除去しさえする、
（２）より少量の投与される化学療法剤の投与を可能にする、
（３）単剤の化学療法およびある種の併用療法で観察されるよりも少ない有害な薬理的合併症で、患者に良好に耐容される化学療法剤治療を可能にする、
（４）哺乳動物、特にヒトにおいて、より幅広い範囲の様々な癌タイプの処置を可能にする、
（５）処置される患者間で、より高い応答率を可能にする、
（６）処置される患者間で、標準的な化学療法の処置と比較してより長い生存時間を可能にする、
（７）腫瘍の進行により長時間をもたらす、および／または、
（８）他の癌作用物質（cancer agent）の組合せが、拮抗作用を奏する既知の例と比較して、単独で使用される薬剤の効能および許容性と少なくとも同程度に良好な効能および許容性の結果を与える。
【０２６６】
細胞を放射線に増感する方法
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は、細胞を放射線に増感させるために用いられ得る。すなわち、本発明の化合物で細胞を処理し、該細胞を放射線処理することで、該細胞を、本発明の化合物によるいずの処理もしていない細胞よりも、ＤＮＡ損傷および細胞死に対してより影響され易くする。１つの実施形態において、細胞は、少なくとも１つの本発明の化合物により処理される。
【０２６７】
従って、本発明はまた、細胞の殺傷方法を提供し、ここで該細胞は、従来の放射線療法と組み合せて、１または複数の本発明の化合物が投与される。
【０２６８】
本発明はまた、細胞を細胞死に対してより影響され易くする方法を提供し、ここで前記細胞は、細胞死を引き起こすか又は誘発するための細胞の処理前に、１または複数の本発明の化合物で処理される。ある実施形態においては、細胞を１または複数の本発明の化合物で処理した後、該細胞を、正常細胞の機能を阻害すること又は細胞を殺傷することを目的として、ＤＮＡ損傷を引き起こすために少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの方法もしくはその組合せで処理する。
【０２６９】
１つの実施形態において、細胞を少なくとも１つのＤＮＡ損傷剤で処理することで細胞を殺傷する。すなわち、細胞を細胞死に増感させるために、細胞を１または複数の本発明の化合物で処理した後、該細胞を、細胞を殺傷するための少なくとも１つのＤＮＡ損傷剤で処理する。本発明に有用なＤＮＡ損傷剤は、限定するものではないが、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、イオン化放射線（Ｘ線、紫外線）、発癌性物質および変異誘発物質を含む。
【０２７０】
他の実施形態において、ＤＮＡ損傷を引き起こす又は誘発する少なくとも１つの方法で細胞を処理することで、細胞を殺傷する。そのような方法は、限定するものではないが、細胞シグナル化経路が活性化される場合に結果的にＤＮＡ損傷をもたらす経路の活性化、細胞シグナル化経路が阻害される場合に結果的にＤＮＡ損傷をもたらす経路の阻害、および細胞において結果的にＤＮＡ損傷をもたらす生化学的変化の誘発を含む。非制限的な例によれば、細胞におけるＤＮＡ修復経路が阻害され、それにより、ＤＮＡ損傷の修復を妨げて、結果的に細胞におけるＤＮＡ損傷の異常蓄積をもたらし得る。
【０２７１】
本発明の態様において、本発明の化合物は、細胞におけるＤＮＡ損傷に関する放射線照射または他の誘発の前に、細胞に投与される。本発明の他の態様において、本発明の化合物は、細胞におけるＤＮＡ損傷に関する放射線照射または他の誘発と同時に、細胞に投与される。本発明のさらなる他の態様において、本発明の化合物は、ＤＮＡ損傷に関する放射線照射または他の誘発が始まった直後に、細胞に投与される。
【０２７２】
他の態様において、細胞はインビトロで存在する。他の実施形態に置いて、細胞はインビボで存在する。
【０２７３】
上記したとおり、本発明の化合物は、驚くべきことにＭＫＮＫ−１を効果的に阻害することが見出され、したがって、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞炎症応答に関する疾患、あるいは制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答に付随する疾患で、特に、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答がＭＫＮＫ−１により媒介され、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍および他の婦人の腫瘍、腎腫瘍、膀胱腫瘍および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはその転移の処置または予防に使用され得る。
【０２７４】
したがって、他の態様によれば、本発明は、上記疾患の処置または予防に使用するための、本明細書に記載し定義した一般式(Ｉ)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ-オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその医薬上許容される塩、またはそれらの混合物を包含する。
【０２７５】
したがって、本発明の他の特定の態様は、疾患の予防または処置のための、上記した一般式(Ｉ)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその医薬上許容される塩、またはそれらの混合物の使用である。
【０２７６】
したがって、本発明の他の特定の態様は、疾患の処置または予防のための医薬組成物を製造するための、上記した一般式(Ｉ)の化合物の使用である。
【０２７７】
前の２つのパラグラフに示した疾患は、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞炎症性応答に関する疾患、あるいは制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答に付随する疾患で、特に、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答がＭＫＮＫ−１により媒介され、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍、および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍および他の婦人の腫瘍、腎腫瘍、膀胱腫瘍および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはその転移である。
【０２７８】
用語「不適切な」は、本発明の文脈の範囲内で、特に本明細書で使用されるように「不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答」の文脈において、好ましくは、正常未満もしくは正常を超える応答、および該疾患の病理に付随するか、関与するか、または結果的に該疾患の病理となる応答を意味すると理解されるべきである。
【０２７９】
好ましくは、使用は、疾患の処置または予防における使用であって、該疾患は血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。
【０２８０】
過剰増殖性障害を処置する方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖性障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂を阻害、阻止、低減、減少などのために、および／またはアポトーシスをもたらすために利用できる。この方法は、その必要のある哺乳動物、例えばヒトに、該障害を処置するのに有効な量の本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む。過剰増殖性障害は、限定するものではないが、乾癬、ケロイド、および皮膚に影響を及ぼす他の過形成、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化器、泌尿器、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠隔転移を含む。これらの障害は、リンパ腫、肉腫および白血病も含む。
【０２８１】
乳癌の例は、限定するものではないが、浸潤性腺管がん、浸潤性小葉がん、非浸潤性乳管がん、および上皮内小葉がんを含む。
【０２８２】
呼吸器の癌の例は、限定するものではないが、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を含む。
【０２８３】
脳腫瘍の例は、限定するものではないが、脳幹および視床下部（hypophtalmic）のグリオーマ、小脳および大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体の腫瘍を含む。
【０２８４】
雄性生殖器の腫瘍は、限定するものではないが、前立腺および精巣の癌を含む。雌性生殖器の腫瘍は、限定するものではないが、子宮内膜、子宮頸、卵巣、膣および外陰部の癌、ならびに子宮の肉腫を含む。
【０２８５】
消化器の腫瘍は、限定するものではないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌を含む。
【０２８６】
尿路の腫瘍は、限定するものではないが、膀胱、ペニス、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎細胞がんを含む。
【０２８７】
眼の癌は、限定するものではないが、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫を含む。
【０２８８】
肝臓がんの例は、限定するものではないが、肝細胞癌（線維層状変異（fibrolamellar variant）の有無に関係なく肝細胞癌腫）、胆管癌（肝臓内胆管癌腫）および肝細胞癌・胆管細胞癌の混合型を含む。
【０２８９】
皮膚がんは、限定するものではないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非メラノーマ皮膚がんを含む。
【０２９０】
頭頸部癌は、限定するものではないが、喉頭がん、下咽頭がん、鼻咽頭がん、口咽頭がん、口唇の癌および口腔癌および扁平上皮細胞を含む。リンパ腫は、限定するものではないが、ＡＩＤＳ関連のリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫を含む。
【０２９１】
肉腫は、限定するものではないが、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含む。
【０２９２】
白血病は、限定するものではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリーセル白血病を含む。
【０２９３】
これらの障害は、ヒトでは十分にキャラクタライズされているが、他の動物にも同様の病因により存在し、本発明の医薬組成物の投与により処置できる。
【０２９４】
用語「処置する」または「処置」は、本明細書を通じて述べられるように、一般的に用いられ、疾患または障害、例えば癌腫などの状態などに対抗すること、緩和すること、低減すること、軽減すること、改善することを目的とした、対象の管理またはケアである。
【０２９５】
キナーゼ障害を処置する方法
本発明はまた、異常な分裂促進物質細胞外キナーゼ活性と関連した障害、例えば、限定するものではないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心臓肥大、糖尿病、アルツハイマー疾患、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶反応の症状、敗血性ショックまたは喘息を処置する方法を提供する。
【０２９６】
有効量の本発明の化合物は、上記の背景技術の項目で言及した疾患（例えば癌）を含むそのような障害を処置するのに用いることができる。それでもなお、そのような癌および他の疾患は、キナーゼと該障害との作用機序および／またはその関係に関わらず、本発明の化合物を用いて処置でできる。
【０２９７】
用語「異常なキナーゼ活性」または「異常なチロシンキナーゼ活性」は、キナーゼをコードする遺伝子またはそれがコードするポリペプチドの何らかの異常な発現または活性を含む。そのような異常な活性の例は、限定するものではないが、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；恒常的活性もしくは過活性なキナーゼ活性を与える突然変異；遺伝子変異、欠失、置換、付加などを含む。
【０２９８】
本発明はまた、キナーゼ活性、特に分裂促進物質細胞外キナーゼのキナーゼ活性を阻害する方法を提供し、該方法は有効量の本発明の化合物、例えばその塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えばエステル）およびそのジアステレオマーを投与することを含む。キナーゼ活性は、細胞（例えばインビトロ）において、または処置の必要のある哺乳類対象、特にヒト患者のその細胞において阻害されてよい。
【０２９９】
血管形成障害を処置する方法
本発明はまた、過剰および／または異常な血管形成に関連する障害および疾患を処置する方法を提供する。
【０３００】
血管形成の不適切で異所性の発現は、生物にとって有害であり得る。多くの病的状態は、異質な血管の増殖に関連している。これらは、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟網膜症［Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638］、加齢性網膜黄斑部変性［AMD; Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855を参照のこと］、血管形成緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、人工血管再狭窄などを含む。さらに、腫瘍における新たな血液およびリンパ管の成長は、制御不能の細胞（renegade cells）に逃避経路を与え、がんの転移および拡散の結果を助長する。従って、本発明の化合物は、前記の血管形成障害を、例えば、血管形成を抑制および／または低減することにより；血管形成に関与する内皮細胞増殖または他のタイプを、抑制、ブロック、低減、減少などすることにより、並びに、そのような細胞タイプの細胞死またはアポトーシスを引き起こすことにより処置および／または予防するのに利用できる。
【０３０１】
用量および投与
過剰増殖性障害および血管形成障害の処置に有用な化合物を評価するために既知の標準的な実験室技術に基づいて、以上で特定した哺乳動物における状態の処置の決定のための標準的な毒性試験および標準的な薬理アッセイにより、そして、これらの結果を該状態を処置するのに使用される既知の医薬による結果と比較することで、本発明の化合物の有効な投与量は、所望の適応症それぞれの処置について容易に決定できる。これらの状態のうち、１つの状態の処置について投与されるべき有効成分の量は、用いられる具体的な化合物および投薬単位、投与様式、処置期間、処置される患者の年齢および性別、並びに、処置される状態の性質および程度などの考慮すべき事項によって大きく変動し得る。
【０３０２】
投与される有効成分の総量は、一般的に、１日あたり約０.００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは１日あたり約０.０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり得る。臨床的に有用な投薬スケジュールは、１日１回〜３回の投薬ないし４週ごとに１回の投薬の範囲であり得る。加えて、患者が一定期間の間に投薬を受けない「休薬期間」は、薬理効果と耐性の全体的なバランスに対して有益であり得る。投薬量単位は、約０.５ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含有してよく、１日１回以上または１日１回未満で投与され得る。注射、例えば静注、筋内注射、皮下注射および非経口注射による、ならびに点滴技術の使用による投与に関する平均の１日投薬量は、好ましくは０.０１〜２００ｍｇ／総体重ｋｇであり得る。平均の１日直腸投薬レジメンは、好ましくは０.０１〜２００ｍｇ／総体重ｋｇであり得る。平均の１日膣投薬量レジメンは、好ましくは０.０１〜２００ｍｇ／総体重ｋｇであり得る。平均の１日局所投薬量レジメンは、好ましくは１日１回〜４回投与される０.１〜２００ｍｇであろう。経皮濃度は、好ましくは０.０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要とされる濃度であり得る。平均の１日吸入投薬量レジメンは、好ましくは０.０１〜１００ｍｇ／総体重ｋｇであり得る。
【０３０３】
もちろん、各患者の具体的な開始および継続投薬量レジメンは、担当の診断医によって決定される状態の性質および重篤度、用いられる具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物の排出速度、薬物の組合せなどによって変動し得る。所望の処置様式および本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステルまたは組成物の投薬回数は、当業者であれば通常の処置試験を使用して確認され得る。
【０３０４】
好ましくは、該方法の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。
【０３０５】
本発明の化合物は、特に、治療および予防に、即ち腫瘍増殖および転移の予防に、特に腫瘍増殖の予備的処置の有無にかかわらず全ての兆候およびステージの固形腫瘍に使用できる。
【０３０６】
特定の薬理学的または医薬的特性について試験する方法は、当業者には周知である。
【０３０７】
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を例証するためのものであり、本発明は記載の実施例に限定されない。
【０３０８】
生物学的アッセイ：
実施例は、選択した生物学的アッセイにおいて１回以上試験された。２回以上試験した場合、データは平均値か中央値のいずれかで記録され、ここで、
・平均値は、算術平均とも称され、試験回数で除算して得られた値の和を表し、および、
・中央値は、値を昇順または降順で並べた場合に数値群の中央の数値を表す。データセット中の数値の数が奇数の場合、中央値は中央の値である。データセット中の数値の数が偶数の場合、中央値は２つの中央の値の算術平均である。
【０３０９】
実施例は１回以上合成された。２回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは１以上の合成バッチの試験により得られたデータセットを利用して算出された平均値または中央値を表す。
【０３１０】
ＭＫＮＫ１キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＭＫＮＫ１阻害活性は、以下の段落で記載するように、ＭＫＮＫ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量化した。
【０３１１】
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞で発現され、そしてグルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーにより精製された、グルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ、Ｎ末端）とヒト全長ＭＫＮＫ１（受入番号ＢＡＡ１９８８５．１のアミノ酸１−４２４およびＴ３４４Ｄ）との組換え融合タンパク質を、Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（製品番号０２−１４５）から購入し、酵素として用いた。そのキナーゼ反応の基質として、例えばＢｉｏｓｙｎｔａｎ社（Berlin-Buch, Germany）から購入できるビオチン化ペプチド  ビオチン−Ａｈｘ−ＩＫＫＲＫＬＴＲＲＫＳＬＫＧ（アミド型のＣ末端）を用いた。
【０３１２】
このアッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色の低容量３８４ウェル・マイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）にピペットで移し、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５ｍＭの塩化マグネシウム、１．０ｍＭのジチオトレイトール、０．００５％（ｖ／ｖ）のノニデット（Nonidet）−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＭＫＮＫ１溶液２μＬを加え、該混合液を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、該キナーゼ反応は、アッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）および基質（０．１μＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は０．０６μＭである）溶液３μＬの添加により開始させ、結果的に得られた混合液を２２℃で４５分の反応時間インキュベートした。ＭＫＮＫ１濃度は、酵素ロットの活性に応じて調整し、線形範囲内のアッセイとなるように適宜選択し、典型的な濃度は０．０５μｇ／ｍｌであった。該反応は、水性ＥＤＴＡ溶液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５中の１００ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（５ｎＭのストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Cisbio Bioassays, Codolet, France］およびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ［＃４４９２１Ｇ］の１ｎＭの抗リボソームタンパク質Ｓ６（ｐＳｅｒ２３６）抗体および１ｎＭのＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４ラベル化ＰｒｏｔｅｉｎＧ［Perkin-Elmer, 製品番号ＡＤ００７１］）溶液５μＬの添加により停止させた。
【０３１３】
結果的に得られた混合液を、２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化されたビオチン化ペプチドと検出試薬との複合体を形成させた。続いて、リン酸化された基質の量をＥｕキレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。したがって、３５０ｎｍでの励起後に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＴＲ−ＦＲＥＴ読取機、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で計測した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化された基質の量の測定値とした。そのデータを標準化した（阻害剤を含まない酵素反応＝０％阻害、酵素を除いた他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲で１１種の濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液レベルで１：３．４の連続希釈によってアッセイ前に別個に調製した希釈系列）で各濃度につき２回の値にて、同じマイクロタイタープレート上で試験し、そして、ＩＣ５０値を４パラメーターフィッティングにより算出した。
【０３１４】
表４：  ＭＫＮＫ１  ＩＣ５０
【表４】
2014515385.tif 000086
【０３１５】
ＭＫＮＫ１キナーゼ高濃度ＡＴＰアッセイ
ＭＫＮＫ１と予めインキュベートした後の、本発明の化合物の高濃度ＡＴＰでのＭＫＮＫ１阻害活性を、以下の段落で記載するようにＴＲ−ＦＲＥＴベースのＭＫＮＫ１高濃度ＡＴＰアッセイを用いて定量化した。
【０３１６】
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞で発現され、そしてグルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーにより精製された、グルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ、Ｎ末端）とヒト全長ＭＫＮＫ１（受入番号ＢＡＡ１９８８５．１のアミノ酸１−４２４およびＴ３４４Ｄ）との組換え融合タンパク質を、Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（製品番号０２−１４５）から購入し、酵素として用いた。そのキナーゼ反応の基質として、例えばＢｉｏｓｙｎｔａｎ社（Berlin-Buch, Germany）から購入できるビオチン化ペプチド  ビオチン−Ａｈｘ−ＩＫＫＲＫＬＴＲＲＫＳＬＫＧ（アミド型のＣ末端）を用いた。
【０３１７】
このアッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色の低容量３８４ウェル・マイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）にピペットで移し、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５ｍＭの塩化マグネシウム、１．０ｍＭのジチオトレイトール、０．００５％（ｖ／ｖ）のノニデットＰ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＭＫＮＫ１溶液２μＬを加え、該混合液を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、該キナーゼ反応は、アッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、３．３ｍＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は２ｍＭである）および基質（０．１μＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は０．０６μＭである）溶液３μＬの添加により開始させ、結果的に得られた混合液を２２℃で３０分の反応時間インキュベートした。ＭＫＮＫ１濃度は、酵素ロットの活性に応じて調整し、線形範囲内のアッセイとなるように適宜選択し、典型的な濃度は０．０３μｇ／ｍｌであった。該反応は、水性ＥＤＴＡ溶液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５中の１００ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（５ｎＭのストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Cisbio Bioassays, Codolet, France］およびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ［＃４４９２１Ｇ］の１ｎＭの抗リボソームタンパク質Ｓ６（ｐＳｅｒ２３６）抗体および１ｎＭのＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４ラベル化ＰｒｏｔｅｉｎＧ［Perkin-Elmer, 製品番号ＡＤ００７１］）溶液５μＬの添加により停止させた。
【０３１８】
結果的に得られた混合液を、２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化されたビオチン化ペプチドと検出試薬との複合体を形成させた。続いて、リン酸化された基質の量をＥｕキレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。したがって、３５０ｎｍでの励起後に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＴＲ−ＦＲＥＴ読取機、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で計測した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化された基質の量の測定値とした。そのデータを標準化した（阻害剤を含まない酵素反応＝０％阻害、酵素を除いた他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲で１１種の濃度（例えば、２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液レベルで、アッセイ前に別個に調製した希釈系列、その正確な濃度は用いたピペッターにより変動し得る）で各濃度につき２回の値にて、同じマイクロタイタープレート上で試験し、そして、ＩＣ５０値を４パラメーターフィッティングにより算出した。
【０３１９】
表５：ＭＫＮＫ１  高濃度ＡＴＰＩＣ５０
【表５】
2014515385.tif 000087
【０３２０】
ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ阻害活性を、以下の段落で記載するようにＣＤＫ２／ＣｙｃＥ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量化した。
【０３２１】
昆虫細胞（Ｓｆ９）で発現され、そしてグルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーにより精製された、ＧＳＴとヒトＣＤＫ２との組換え融合タンパク質およびＧＳＴとヒトＣｙｃＥとの組換え融合タンパク質を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ（Freiburg, Germany）から購入した。そのキナーゼ反応の基質として、例えばＪＥＲＩＮＩペプチド・テクノロジー社（Berlin, Germany）から購入できるビオチン化ペプチド  ビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（アミド型のＣ末端）を用いた。
【０３２２】
このアッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色の低容量３８４ウェル・マイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）にピペットで移し、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ ｐＨ８．０、１０ｍＭの塩化マグネシウム、１．０ｍＭのジチオトレイトール、０．１ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）のノニデットＰ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ溶液２μＬを加え、該混合液を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、該キナーゼ反応は、アッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）および基質（１．２５μＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は０．７５μＭである）溶液３μＬの添加により開始させ、結果的に得られた混合液を２２℃で２５分の反応時間インキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ濃度は、酵素ロットの活性に応じて調整し、線形範囲内のアッセイとなるように適宜選択し、典型的な濃度は１３０ｎｇ／ｍＬであった。該反応は、水性ＥＤＴＡ溶液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中の１００ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭのストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Cisbio Bioassays, Codolet, France］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］の１ｎＭの抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体および１．２ｎＭのＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４ラベル化抗マウスＩｇＧ抗体［Perkin-Elmer, 製品番号ＡＤ００７７、代替物として、Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓのテルビウム−クリプタート・ラベル化抗マウスＩｇＧ抗体を用いてもよい］）溶液５μＬの添加により停止させた。
【０３２３】
結果的に得られた混合液を、２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化されたビオチン化ペプチドと検出試薬との複合体を形成させた。続いて、リン酸化された基質の量をＥｕキレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。したがって、３５０ｎｍでの励起後に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＴＲ−ＦＲＥＴ読取機、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で計測した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化された基質の量の測定値とした。そのデータを標準化した（阻害剤を含まない酵素反応＝０％阻害、酵素を除いた他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲で１１種の濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液レベルで１：３．４の連続希釈によってアッセイ前に別個に調製した希釈系列）で各濃度につき２回の値にて、同じマイクロタイタープレート上で試験し、そして、ＩＣ５０値を４パラメーターフィッティングにより算出した。
【０３２４】
ＰＤＧＦＲβキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＰＤＧＦＲβ阻害活性を、以下の段落で記載するようにＰＤＧＦＲβ  ＨＴＲＦアッセイを用いて定量化した。
【０３２５】
キナーゼとして、昆虫細胞（Ｓｆ９）で発現され、そしてグルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーにより精製された、Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ［Freiburg i.Brsg., Germany］から購入したヒトＰＤＧＦＲβのＣ末断片（アミノ酸５６１〜１１０６）を含むＧＳＴ−Ｈｉｓ融合タンパク質を用いた。そのキナーゼ反応の基質として、Ｃｉｓ  Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Marcoule, France）のビオチン化ポリ−Ｇｌｕ，Ｔｙｓ（４：１）コポリマー（＃６１ＧＴ０ＢＬＡ）を用いた。
【０３２６】
このアッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色の低容量３８４ウェル・マイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）にピペットで移し、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７．５、１０ｍＭの塩化マグネシウム、２．５ｍＭのジチオトレイトール、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００（Ｓｉｇｍａ）］中のＰＤＧＦＲβ溶液２μＬを加え、該混合液を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、該キナーゼ反応は、アッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）および基質（２．２７μｇ／ｍＬ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１．３６μｇ［〜３０ｎＭ］である）溶液３μＬの添加により開始させ、結果的に得られた混合液を２２℃で２５分の反応時間インキュベートした。該アッセイ中のＰＤＧＦＲβ濃度は、酵素ロットの活性に応じて調整し、線形範囲内のアッセイとなるように適宜選択し、典型的な酵素濃度は約１２５ｐｇ／μＬ（５μＬのアッセイ容量での終濃度）であった。該反応は、水性ＥＤＴＡ溶液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．５中の１００ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン）中のＨＴＲＦ検出試薬（２００ｎＭのストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ［Cis Biointernational］および１．４ｎＭのＰＴ６６−Ｅｕキレート、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒのユーロピウムキレート・ラベル化抗ホスホチロシン抗体［ＰＴ６６−Ｅｕキレートに代えて、Ｃｉｓ  ＢｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＰＴ６６−Ｔｂクリプタートを用いてもよい］）溶液５μＬの添加により停止させた。
【０３２７】
結果的に得られた混合液を、２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔおよびＰＴ６６−Ｅｕキレートに結合させた。続いて、リン酸化された基質の量をＰＴ６６−Ｅｕキレートからストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。したがって、３５０ｎｍでの励起後に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＨＴＲＦ読取機、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で計測した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化された基質の量の測定値とした。そのデータを標準化した（阻害剤を含まない酵素反応＝０％阻害、酵素を除いた他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲で１０種の濃度（２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭおよび１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液レベルで１：３の連続希釈によってアッセイ前に調製した希釈系列）で各濃度につき２回の値にて、同じマイクロタイタープレート上で試験し、そして、ＩＣ５０値を４パラメーターフィッティングにより算出した。
【０３２８】
Ｆｙｎキナーゼアッセイ
バキュロウイルス感染昆虫細胞で発現された（Invitrogenから購入した, Ｐ３０４２）、ヒトＴ−ＦｙｎのＣ末端Ｈｉｓ６タグ付ヒト組換えキナーゼドメインをキナーゼとして用いた。そのキナーゼ反応の基質として、例えばＢｉｏｓｙｎｔｈａｎ  ＧｍｂＨ社（Berlin-Buch, Germany）から購入できるビオチン化ペプチド  ビオチン−ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶ（アミド型のＣ末端）を用いた。
【０３２９】
このアッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色の低容量３８４ウェル・マイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）にピペットで移し、水性アッセイ緩衝液［２５ｍＭのトリス／ＨＣｌ ｐＨ７．２、２５ｍＭの塩化マグネシウム、２ｍＭのジチオトレイトール、０．１％（ｖ／ｖ）のウシ血清アルブミン、０．０３％のノニデットＰ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＴ−Ｆｙｎ溶液２μＬを加え、該混合液を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、該キナーゼ反応は、アッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）および基質（２μＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１．２μＭである）溶液３μＬの添加により開始させ、結果的に得られた混合液を２２℃で６０分の反応時間インキュベートした。Ｆｙｎ濃度は、酵素ロットの活性に応じて調整し、線形範囲内のアッセイとなるように適宜選択し、典型的な酵素濃度は約０．１３ｎＭであった。該反応は、水性ＥＤＴＡ溶液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中の１２５ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン）中のＨＴＲＦ検出試薬（０．２μＭのストレプトアビジン−ＸＬ［Cisbio Bioassays, Codolet, France）および０．６６ｎＭのＰＴ６６−Ｅｕキレート、Perkin Elmerのユーロピウムキレート・ラベル化抗ホスホチロシン抗体［ＰＴ６６−Ｅｕキレートに代えて、Ｃｉｓｂｉｏ  ＢｉｏａｓｓａｙｓのＰＴ６６−Ｔｂキレートを用いてもよい］）溶液５μＬの添加により停止させた。
【０３３０】
結果的に得られた混合液を、２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬおよびＰＴ６６−Ｅｕキレートに結合させた。続いて、リン酸化された基質の量をＰＴ６６−Ｅｕキレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。したがって、３５０ｎｍでの励起後に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＨＴＲＦ読取機、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で計測した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化された基質の量の測定値とした。そのデータを標準化した（阻害剤を含まない酵素反応＝０％阻害、酵素を除いた他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲で１０種の濃度（２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭおよび１ｎＭ、１００倍濃縮ストック溶液レベルで１：３の連続希釈によってアッセイ前に調製した希釈系列）で各濃度につき２回の値にて、同じマイクロタイタープレート上で試験し、そして、ＩＣ５０値を４パラメーターフィッティングにより算出した。
【０３３１】
Ｆｌｔ４キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＦｌｔ４阻害活性は、以下の段落で記載するように、Ｆｌｔ４  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量化した。
【０３３２】
キナーゼとして、昆虫細胞［ＳＦ９］で発現され、そして、親和性クロマトグラフィーにより精製された、Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ［Freiburg i.Brsg., Germany］から購入したヒトＦｌｔ４のＣ末端断片（アミノ酸７９９〜１２９８）を含むＧＳＴ−Ｈｉｓ融合タンパク質を用いた。このキナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチド  ビオチン−Ａｈｘ−ＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫＫＫ（アミド型のＣ末端、Biosyntan, Berlin-Buch, Germanyから購入した）を用いた。
【０３３３】
このアッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色の低容量３８４ウェル・マイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）にピペットで移し、水性アッセイ緩衝液［２５ｍＭのＨＥＰＥＳｐＨ７．５、１０ｍＭの塩化マグネシウム、２ｍＭのジチオトレイトール、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００（Ｓｉｇｍａ）、０．５ｍＭのＥＧＴＡおよび５ｍＭのβ−ホスホ−グリセロール］中のＦｌｔ４溶液２μＬを加え、該混合液を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、該キナーゼ反応は、アッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）および基質（１．６７μＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１μＭである）溶液３μＬの添加により開始させ、結果的に得られた混合液を２２℃で４５分の反応時間インキュベートした。このアッセイにおけるＦｌｔ４濃度は、酵素ロットの活性に応じて調整し、線形範囲内のアッセイとなるように適宜選択し、典型的な酵素濃度は約１２０ｐｇ／μＬ（５μＬのアッセイ容量中の終濃度）であった。該反応は、水性ＥＤＴＡ溶液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５中の５０ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン）中のＨＴＲＦ検出試薬（２００ｎＭのストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Cis Biointernational］および１ｎＭのＰＴ６６−Ｔｂクリプタート、Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ（Codolet, France）のテルビウム−クリプタート・ラベル化抗ホスホチロシン抗体）溶液５μＬの添加により停止させた。
【０３３４】
結果的に得られた混合液を、２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬ６６５およびＰＴ６６−Ｔｂクリプタートに結合させた。続いて、リン酸化された基質の量をＰＴ６６−Ｔｂクリプタートからストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動の測定により評価した。したがって、３５０ｎｍでの励起後に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＨＴＲＦ読取機、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で計測した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化された基質の量の測定値とした。そのデータを標準化した（阻害剤を含まない酵素反応＝０％阻害、酵素を除いた他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲で１０種の濃度（２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭおよび１ｎＭ、１００倍濃縮ストック溶液レベルで１：３の連続希釈によってアッセイ前に調製した希釈系列）で各濃度につき２回の値にて、同じマイクロタイタープレート上で試験し、そして、ＩＣ５０値を４パラメーターフィッティングにより算出した。
【０３３５】
ＴｒｋＡキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＴｒｋＡ阻害活性は、以下の段落で記載するように、ＴｒｋＡ  ＨＴＲＦアッセイを用いて定量化した。
【０３３６】
キナーゼとして、昆虫細胞［ＳＦ９］で発現され、そして、親和性クロマトグラフィーにより精製された、Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ［Freiburg i.Brsg., Germany］から購入したヒトＴｒｋＡのＣ末端断片（アミノ酸４４３〜７９６）を含むＧＳＴ−Ｈｉｓ融合タンパク質を用いた。このキナーゼ反応の基質として、Ｃｉｓ  Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Marcoule, France）のビオチン化ポリ−Ｇｌｕ，Ｔｙｒ（４：１）コポリマー（＃６１ＧＴ０ＢＬＡ）を用いた。
【０３３７】
このアッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色の低容量３８４ウェル・マイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）にピペットで移し、水性アッセイ緩衝液［８ｍＭのＭＯＰＳ／ＨＣｌ ｐＨ７．０、１０ｍＭの塩化マグネシウム、１ｍＭのジチオトレイトール、０．０１％（ｖ／ｖ）のＮＰ−４０（Ｓｉｇｍａ）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ］中のＴｒｋＡ溶液２μＬを加え、該混合液を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、該キナーゼ反応は、アッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）および基質（２．２７μｇ／ｍＬ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１．３６μｇ／ｍｇ［〜３０ｎＭ］である）溶液３μＬの添加により開始させ、結果的に得られた混合液を２２℃で６０分の反応時間インキュベートした。このアッセイにおけるＴｒｋＡ濃度は、酵素ロットの活性に応じて調整し、線形範囲内のアッセイとなるように適宜選択し、典型的な酵素濃度は約２０ｐｇ／μＬ（５μＬのアッセイ容量中の終濃度）の範囲内であった。該反応は、水性ＥＤＴＡ溶液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．５中の１００ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン）中のＨＴＲＦ検出試薬（３０ｎＭのストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Cis Biointernational］および１．４ｎＭのＰＴ６６−Ｅｕキレート、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒのユーロピウムキレート・ラベル化抗ホスホチロシン抗体［ＰＴ６６−Ｅｕキレートに代えて、Cis BiointernationalのＰＴ６６−Ｔｂクリプタートを用いてもよい］）溶液５μＬの添加により停止させた。
【０３３８】
結果的に得られた混合液を、２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬ６６５およびＰＴ６６−Ｅｕキレートに結合させた。続いて、リン酸化された基質の量をＰＴ６６−Ｅｕキレートからストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動の測定により評価した。したがって、３５０ｎｍでの励起後に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＨＴＲＦ読取機、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で計測した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化された基質の量の測定値とした。そのデータを標準化した（阻害剤を含まない酵素反応＝０％阻害、酵素を除いた他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲で１０種の濃度（２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭおよび１ｎＭ、１００倍濃縮ストック溶液レベルで１：３の連続希釈によってアッセイ前に調製した希釈系列）で各濃度につき２回の値にて、同じマイクロタイタープレート上で試験し、そして、ＩＣ５０値を４パラメーターフィッティングにより算出した。
【０３３９】
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  ｅＩＦ４Ｅ  Ｓｅｒ２０９リン酸化アッセイ
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  ｅＩＦ４Ｅ  Ｓｅｒ２０９リン酸化アッセイは、細胞溶解物中の内因性のｅＩＦ４Ｅのリン酸化を測定するために用いられる。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ技術は、細胞溶解物中のリン酸化タンパク質の検出を可能にする。このアッセイにおいて被検体（ｐ−ｅＩＦ４Ｅ  Ｓｅｒ２０９）の存在下でのみ形成されるサンドイッチ抗体複合体を、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎドナーとアクセプター・ビーズにより捕捉し、それらを近傍に位置させる。ドナー・ビーズの励起は、アクセプター・ビーズにおけるエネルギー移動のカスケードを誘発する一重線酸素分子の放出を引き起こし、結果的に、５２０〜６２０ｎｍの光を放射する。
【０３４０】
２０％ＦＣＳ刺激を用いたＡ５４９細胞におけるＳｕｒｅｆｉｒｅ  ＥＩＦ４ｅ  Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ
このアッセイのために、Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  ｐ−ｅＩＦ４Ｅ  Ｓｅｒ２０９  １０ＫアッセイキットおよびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＰｒｏｔｅｉｎＡキット（１０Ｋアッセイポイント用）の両方を用いた。
【０３４１】
初日に、５０．０００のＡ５４９細胞を、１ウェルあたり１００μＬの増殖培地（安定なグルタミン、１０％ＦＣＳを含むＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ’Ｆ１２）中、９６ウェルプレートに蒔き、３７℃でインキュベートした。細胞の付着後、培地を飢餓培地（starving medium）（ＤＭＥＭ、０．１％  ＦＣＳ、グルコースは含ない、グルタミンは含む、５ｇ／Ｌのマルトースが補充されている）に交換した。２日目に、試験化合物を、終濃度１％ＤＭＳＯを含む５０μＬの飢餓培地中に連続的に希釈し、試験した化合物の活性に応じて高濃度として１０μＭ〜低濃度として１０ｎＭの範囲の終濃度で、試験プレート中のＡ５４９細胞に加えた。処置した細胞を３７℃で２時間インキュベートした。３７μｌのＦＣＳを該ウェルに２０分間で加えた（＝ＦＣＳ終濃度２０％）。次いで、培地を取り除き、細胞を５０μＬの溶解緩衝液を加えることで溶解した。次に、プレートを、プレート撹拌機上で１０分間激しく撹拌した。１０分の溶解時間後に、４μＬの溶解物を３８４ウェルプレート（Proxiplate from Perkin Elmer）に移し、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアクセプター・ビーズを含む反応緩衝混合液を加えた反応緩衝液５μＬを加えた。プレートをＴｏｐＳｅａｌ−Ａ粘着性フィルムで密閉し、室温で２時間プレート撹拌機上にて穏やかに撹拌した。その後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎドナー・ビーズを含む希釈緩衝液２μＬを、やわらかな光のもとで加え、該プレオートをＴｏｐＳｅａｌ−Ａ粘着フィルムで再び密閉し、金属箔で覆った。室温で穏やかなさらなる撹拌のために、インキュベーションを行った。次いで、該プレートを、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプログラムを備えたＥｎＶｉｓｉｏｎ読取機（Perkin Elmer）にて測定した。各データポイント（化合物の希釈物）は３回測定した。
【０３４２】
ＩＣ５０値は、４パラメーターフィッティングによって決定した。
【０３４３】
当業者には、他のＭＫＮＫ−１キナーゼアッセイは適当な試薬を用いて同様にして実施得ることは認識するであろう。
【０３４４】
かくして、本発明の化合物は、１つ以上のＭＫＮK−１キナーゼを効果的に阻害し、したがって、抑制されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞炎症反応に関する疾患、特に、該抑制されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞炎症反応がＭＫＮＫ−１により媒介され、より具体的には、抑制されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞炎症反応に関する疾患が血液腫瘍（haemotological tumour）であり、該腫瘍およびまたはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍および他の婦人の腫瘍、腎腫瘍、膀胱腫瘍および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはその転移を処置または予防するのに適している。
【国際調査報告】
2014515385.tif 000099
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2014515385.tif 000101