(57)【要約】  本明細書中では、メディシナルケミストリーの分野における化合物、組成物、及び方法が提供される。本明細書中で提供される化合物及び組成物は、ｐ５３とＭＤＭ２の相互作用のアンタゴニストとして機能するスピロ−オキシインドール、及びがん及び他の疾患の処置のための治療剤としてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＸＩＩ：
【化１】
2014500870.tif 000190
［式中、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され；
Ｒ2は、アラルキル及び下記：
【化２】
2014500870.tif 000191
（式中、
Ｒ25a、Ｒ25b、Ｒ25c、Ｒ25d、及びＲ25eは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される）
から成る群より選択され；
Ｒ3は、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ8アルキル、及び場合により置換されていることもあるアリールから成る群より選択され；
Ｒ4は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
Ｒ5は、下記：
【化３】
2014500870.tif 000192
（式中、
Ｒ14は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択される）
から成る群より選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ’から成る群より選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ’’から成る群より選択され；
Ｒ’は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ’’は、水素、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキル、及び−ＣＯＣＨ3から成る群より選択される］
を有し、１つ又はそれより多い他の立体異性体を実質的に含まない化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ2は、下記：
【化４】
2014500870.tif 000193
であり；
Ｒ3は、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ5は、下記：
【化５】
2014500870.tif 000194
から成る群より選択され；そして
Ｒ’’は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択される、請求項１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ4が水素である、請求項２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＸがＮＨである、請求項２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＹがＮＨである、請求項２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ3が、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3である、請求項２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ5が、下記：
【化６】
2014500870.tif 000195
から成る群より選択される、請求項２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ1aは、水素であり；
Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され；
Ｒ3は、Ｃ4−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、下記：
【化７】
2014500870.tif 000196
から成る群より選択され；そして
Ｘ及びＹは、ＮＨである、請求項２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ5が、下記：
【化８】
2014500870.tif 000197
から成る群より選択される、請求項７又は８に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式ＸＸＸＶ：
【化９】
2014500870.tif 000198
［式中、
Ｒ1b及びＲ1cは、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され；
Ｒ3は、Ｃ4−Ｃ8アルキルであり；そして
Ｒ25a、Ｒ25b、及びＲ25cは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される］
を有し、１つ又はそれより多い他の立体異性体を実質的に含まない化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
下記：
【化１０】
2014500870.tif 000199
【化１１】
2014500870.tif 000200
から成る群より選択され、１つ又はそれより多い他の立体異性体を実質的に含まない、請求項２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
下記：
【化１２】
2014500870.tif 000201
から成る群より選択され、１つ又はそれより多い他の立体異性体を実質的に含まない、請求項１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
下記：
【化１３】
2014500870.tif 000202
から成る群より選択され、１つ又はそれより多い他の立体異性体を実質的に含まない化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
下記：
【化１４】
2014500870.tif 000203
の構造を有し、１つ又はそれより多い他の立体異性体を実質的に含まない化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
下記：
【化１５】
2014500870.tif 000204
の構造を有し、１つ又はそれより多い他の立体異性体を実質的に含まない化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
化合物が実質的に純粋な立体異性体である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
化合物が純粋な立体異性体である、請求項１６に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１９】
過剰増殖性疾患の処置における使用のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２０】
患者が過剰増殖性疾患に罹患している患者を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を患者に投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項２１】
治療的に有効な量の請求項１８に記載の医薬組成物を患者に投与することを含んでなる、患者を処置する方法であって、患者が過剰増殖性疾患に罹患している、上記方法。
【請求項２２】
過剰増殖性疾患の処置における使用のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
過剰増殖性疾患を処置する薬剤の製造のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
過剰増殖性疾患ががんである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
過剰増殖性疾患ががんである、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２６】
過剰増殖性疾患ががんである、請求項２２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
過剰増殖性疾患ががんである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２８】
がんが、メラノーマ、肺がん、肉腫、結腸がん、前立腺がん、絨毛がん、乳がん、網膜芽細胞腫、胃がん、急性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病から成る群より選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
がんが、メラノーマ、肺がん、肉腫、結腸がん、前立腺がん、絨毛がん、乳がん、網膜芽細胞腫、胃がん、急性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病から成る群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
がんが、メラノーマ、肺がん、肉腫、結腸がん、前立腺がん、絨毛がん、乳がん、網膜芽細胞腫、胃がん、急性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病から成る群より選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
がんが、メラノーマ、肺がん、肉腫、結腸がん、前立腺がん、絨毛がん、乳がん、網膜芽細胞腫、胃がん、急性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病から成る群より選択される、請求項２７に記載の使用。
【請求項３２】
がんが、脂肪肉腫及びメラノーマから成る群より選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
がんが、脂肪肉腫及びメラノーマから成る群より選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
がんが、脂肪肉腫及びメラノーマから成る群より選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
がんが、脂肪肉腫及びメラノーマから成る群より選択される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３６】
がんの細胞が機能的ｐ５３を発現する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
患者に１つ又はそれより多い抗がん剤を投与することを更に含んでなる、請求項２５に記載の方法。
【請求項３８】
抗がん剤が化学療法剤である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
抗がん剤が放射線治療である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
請求項２５に記載の方法であって、化合物、若しくはその製薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を患者にパルス投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法であって、化合物、若しくはその製薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を、１週に１日、２週ごとに１日、３週ごとに１日、又は４週ごとに１日、患者に投与する、上記方法。
【請求項４２】
がんに罹患しており、そして抗がん剤で処置されている患者を処置する方法であって、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を患者に投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項４３】
がんに罹患しており、そして抗がん剤で処置されている患者を処置する方法であって、請求項１８に記載の医薬組成物を患者に投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項４４】
患者が、粘膜炎、口内炎、口内乾燥症、脱毛症、及び胃腸障害から成る群より選択される抗がん剤処置の副作用を経験している、請求項４２又は４３に記載の方法。
【請求項４５】
がんの細胞が機能的ｐ５３を発現する、請求項４２又は４３に記載の方法。
【請求項４６】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、及びがんに罹患している患者に化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与するための説明書を含んでなる、キット。
【請求項４７】
請求項１８に記載の医薬組成物、及びがんに罹患している患者に該医薬組成物を投与するための説明書を含んでなる、キット。
【請求項４８】
がんが、メラノーマ、肺がん、肉腫、結腸がん、前立腺がん、絨毛がん、乳がん、網膜芽細胞腫、胃がん、急性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病から成る群より選択される、請求項４６又は４７に記載のキット。
【請求項４９】
１つ又はそれより多い抗がん剤を更に含んでなる、請求項４６又は４７に記載のキット。
【請求項５０】
請求項４６又は４７に記載のキットであって、説明書が、化合物、又はその製薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を、１つ又はそれより多い抗がん剤と一緒に共投与することを指示する、上記キット。
【請求項５１】
請求項４６又は４７に記載のキットであって、説明書が、化合物、又はその製薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を、患者にパルス投与することを指示する、上記キット。
【請求項５２】
式ＸＸＸＶＩＩ：
【化１６】
2014500870.tif 000205
を有する化合物を製造する方法であって、
その方法が、
式ＸＸＸＶＩ：
【化１７】
2014500870.tif 000206
［双方の式において、
Ｒ32は、−ＯＲ33、及び−ＮＲ34aＲ34bから成る群より選択され；
Ｒ33は、水素、アルキル、及びアラルキルから成る群より選択され；
Ｒ34aは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ34bは、水素及びアルキルから成る群より選択され；
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され；
Ｒ2は、アラルキル及び下記：
【化１８】
2014500870.tif 000207
（Ｒ25a、Ｒ25b、Ｒ25c、Ｒ25d、及びＲ25eは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される）
から成る群より選択され；そして
Ｒ3は、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ8アルキル、及び場合により置換されていることもあるアリールから成る群より選択される］
を有する化合物を、式ＸＸＸＶＩＩを有する化合物に異性化せしめることを含んでなる、上記方法。
【請求項５３】
溶媒が、アセトニトリル、メタノール、酢酸エチル、及び水、又はそれらの混合物から成る群より選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
異性化が、７未満のｐＨにおいて行なわれる、請求項５２又は５３に記載の方法。
【請求項５５】
異性化が、ｐＨ７において行なわれる、請求項５２又は５３に記載の方法。
【請求項５６】
異性化が、７より大きいｐＨにおいて行なわれる、請求項５２又は５３に記載の方法。
【請求項５７】
異性化が、トリフルオロ酢酸及び酢酸から成る群より選択される酸の存在下で行なわれる、請求項５２〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
異性化が、ＮａＨＣＯ3の存在下で行われる、請求項５２、５３、又は５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
異性化が、約２０℃〜約１００℃の温度で行なわれる、請求項５２〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ32が、−ＯＲ33である、請求項５２〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ32が、−ＮＲ34aＲ34bである、請求項５２〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ34bが、水素であり、そしてＲ34aが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ34aが、下記：
【化１９】
2014500870.tif 000208
から成る群より選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
式ＸＸＸＶＩＩの化合物が、実質的に純粋な立体異性体として単離される、請求項５２〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
式ＸＸＸＶＩＩを有する化合物が、純粋な立体異性体として単離される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ32は−ＮＲ34aＲ34bであり；
Ｒ34aは、下記：
【化２０】
2014500870.tif 000209
であり；
Ｒ33bは、水素であり；
Ｒ2は、下記：
【化２１】
2014500870.tif 000210
であり；そして
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ8アルキルである、
請求項５２〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
式ＸＸＸＶＩを有する化合物を実質的に含まない式ＸＸＸＶＩＩを有する化合物を単離することを更に含んでなる、請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
背景
攻撃的ながん細胞表現型は、細胞内シグナル伝達経路の調節解除をもたらす種々の遺伝的及びエピジェネティックな変化の結果である（非特許文献１）。がん細胞は通例、アポトーシスプログラムを実行せず、そして正常なアポトーシス機構の欠陥のために適切なアポトーシスが行われないことはがんの顕著な特徴であると見なされる（非特許文献２）。正常なアポトーシス機構の欠陥のためにがん細胞がアポトーシスプログラムを実行できないことはしばしば、化学療法、放射線、又は免疫療法誘導アポトーシスに対する抵抗性が増加することと関連する。アポトーシスの欠陥に基づく現在の処置プロトコルに対する種々の起源のヒトがんの原発性又は後天性の抵抗性は、現在のがん治療における重大な問題である（非特許文献２；３）。従って、がん患者の生存及びクオリティオブライフを改善するための新しい分子標的特異的抗がん治療を設計及び開発することに向けた現在及び将来の取り組みは、アポトーシスに対するがん細胞抵抗性を特に標的にするストラティジーを含んでいる必要がある。
【０００２】
ｐ５３腫瘍抑制因子は、細胞周期の進行、老化（senescence）、及びアポトーシスを制御する際に中心的な役割を果たす（非特許文献４；５）。ＭＤＭ２及びｐ５３は、自己調節性フィードバックループ（auto-regulatory feed-back loop）の一部である（非特許文献６）。ＭＤＭ２は、ｐ５３によって転写的に活性化され、そしてＭＤＭ２は、少なくとも３つのメカニズムによってｐ５３活性を阻害する（非特許文献６）。第一に、ＭＤＭ２タンパク質はｐ５３トランス活性化ドメインに直接結合し、その結果ｐ５３媒介トランス活性化を阻害する。第二に、ＭＤＭ２タンパク質は核外輸送シグナル配列を含み、そしてｐ５３に結合すると、ｐ５３の核外輸送を誘導し、ｐ５３が標的ＤＮＡに結合することを防止する。第三に、ＭＤＭ２タンパク質はＥ３ユビキチンリガーゼであり、ｐ５３に結合すると、ｐ５３分解を促進することができる。
【０００３】
ＭＤＭ２の高親和性ペプチドベースの阻害剤は、過去において成功裡にデザインされてきたが（非特許文献７）、こうした阻害剤は、それらが細胞透過性及びインビボにおけるバイオアベイラビリティが劣っているので、適切な治療分子ではない。製薬業界による集中的な取り組みにも関わらず、ハイスループットスクリーニングストラティジーでは、強力な、非ペプチド小分子阻害剤を特定する際に成功例は非常に限定されてきた。従って、ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用の非ペプチド性、薬物様小分子阻害剤についてのニーズが存在する。
【０００４】
ｐ５３とＭＤＭ２の相互作用の構造ベースは、Ｘ線結晶学によって確立されている（非特許文献８)。
【０００５】
ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用のスピロ−オキシインドールベースアンタゴニストは、特許文献１及び２に記載されている。
【０００６】
皮膚がん又はメラノーマは、一般に見られる種類のがんである。メラノーマはがん症例の総数のほんの一部に相当するとしても、多くのがん死の原因になっている。米国がん協会によって提供された統計によれば、他の種類の多くのがんと対照的に米国におけるメラノーマの新たな症例の数は依然として増加している。
【０００７】
多くのがんの場合と同様に、早期にメラノーマを診断することが不可欠である。約７０％のメラノーマは、“表在拡大型（superficial spreading）”であり、それらは表在性、水平増殖期を経て、その後、垂直性に増殖し、下層組織を浸潤し、はるかにより重篤な状態を生じることを意味する。不幸なことに、約２０％の皮膚黒色腫（メラノーマ）では、速やかに垂直増殖期が開始され、このことによってこうした腫瘍が非常に危険である理由が明らかとなる。ステージ１のメラノーマの５年生存率は、大変良好である。しかしながら、がんが最初は局部的に、その後より遠隔性に進行し、浸潤すると、この生存率は急速に減少する。ステージ２の疾患の生存率は、４０〜８０％にすぎず、ステージ３では１０〜７０％であり、そしてステージ４では、特に肺及び脳への処置不可能な遠隔転移のため、ほとんどと言っていいほど５年以内（＜５〜１０％が５年を超えて生存する）に死がもたらされる。
【０００８】
メラノーマは、局所的浸潤性及び最終的には転移性メラノーマへの異型及び異形成の前がん状態の中間段階を介して、色素産生皮膚細胞であるメラノサイトの悪性変換に由来する。多数の遺伝子が関与しており、そうしたプロセスの一因を担っている。通例、死を引き起こす転移性メラノーマは、従来から行われている治療に対して極めて抵抗性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第７，７５９，３８３ Ｂ２号
【特許文献２】米国特許第７，７３７，１７４ Ｂ２号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ponder, Nature 411:336 (2001)
【非特許文献２】Lowe et al., Carcinogenesis 21:485 (2000)
【非特許文献３】Nicholson, Nature 407:810 (2000)
【非特許文献４】Vogelstein et al., Nature 408:307 (2000)
【非特許文献５】Goberdhan, Cancer Cell 7:505 (2005)
【非特許文献６】Wu et al., Genes Dev. 7:1126 (1993)
【非特許文献７】Garcia-Echeverria et al., Med. Chem. 43:3205 (2000)
【非特許文献８】Kussie et al., Science 274:948 (1996)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概略
この開示では、ヒト及び動物を、ｐ５３及びｐ５３関連タンパク質（例えば、ｐ６３、ｐ７３）の機能を増加させる治療的に有効な量の薬物（複数を含む）（例えば、小分子）に曝露すると、ｐ５３発現細胞の増殖を抑制することが意図されている。ある実施態様では、本明細書において提供される化合物は、ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質と、ＭＤＭ２又はＭＤＭ２関連タンパク質（例えば、ＭＤＭＸ）との間の相互作用を阻害する。ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質と、ＭＤＭ２又はＭＤＭ２関連タンパク質との間の相互作用を阻害すると、細胞の増殖が抑制される。例えば、ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質と、ＭＤＭ２又はＭＤＭ２関連タンパク質との間の相互作用を阻害させることによって、がん細胞若しくは支持細胞を抑制し、そして／又は集団としてのこうした細胞をがん治療薬又は放射線治療の細胞死誘導活性に対して感受性を向上させることができる。ある実施態様では、本明細書において提供される阻害剤は、通常はｐ５３の分解を促進するｐ５３−ＭＤＭ２相互作用を妨害することによってｐ５３の半減期を延長する。本明細書において提供される化合物は、アポトーシスプログラムを実行することに対して感受性のあるがん細胞若しくは支持細胞の比率が、がん治療薬又は放射線治療単独のみを用いて処置した動物における対応する細胞の比率と比較してより大きくなるように、単剤療法としてがん細胞における老化、細胞増殖抑制、アポトーシス及び／又は細胞周期停止を誘導するために投与される場合に、あるいは他の細胞死を誘導するか、又は細胞周期を破綻させるがん治療薬若しくは放射線治療のような更なる作用因子（薬剤）との時間的関係において投与される場合（併用治療）に、多くのがんのタイプの処置のためのアンメットニーズを満たす。
【００１２】
ある実施態様では、本明細書において提供される治療的に有効な量の１つ又は複数の化合物と、抗がん剤を用いて動物（ヒトを含む）を処置することによって、本化合物又は抗がん剤／放射線だけを用いて処置したものと比較して、そうした動物においてより高い抗腫瘍活性及び臨床的利益がもたらされる。換言すれば、本明細書において提供される化合物はｐ５３又はｐ５３関連タンパク質を発現する細胞のアポトーシス閾値を低下させうるので、抗がん剤／放射線のアポトーシス誘導活性に応答してアポトーシスプログラムを成功裡に実行する細胞の比率は、本明細書において提供される１つ又は複数の化合物と組み合わせて使用される場合に増加するであろう。あるいは、本明細書において提供される化合物を、より低い用量、それ故、より毒性が少なく、かつより許容される用量の抗がん剤及び／又は放射線の投与を可能にするために使用して、抗がん剤／放射線単独での従来から使用されている用量と同じ腫瘍応答／臨床的利益をもたらすことができる。承認された抗がん剤及び放射線処置についての用量はすべて、公知であるので、本明細書において提供される本発明の化合物、組成物及び方法は、１つ又は複数の承認された抗がん剤及び／又は放射線処置と共に使用することができる。また、本明細書において提供される化合物は、少なくとも一部分では、ｐ５３及びｐ５３関連タンパク質のアポトーシス促進及び／又は細胞周期阻害活性を刺激することにより作用しうるので、がん細胞及び支持細胞の治療的に有効な量の本化合物への曝露は、抗がん剤又は放射線治療に応答して細胞にアポトーシスプログラムを実行させる試みと一致するように時間的に関連付けることができる。従って、ある実施態様では、他の公知の抗がん剤と組み合わせた本明細書において提供される化合物又は組成物の投与は、特に有効な治療行為を提供する。
【００１３】
他の実施態様では、本明細書において提供されるｐ５３又はｐ５３関連タンパク質とＭＤＭ２及びＭＤＭ２関連タンパク質との間の相互作用の阻害剤は、正常な（例えば、非過剰増殖性の）細胞を、おそらく正常細胞の細胞周期停止を誘導する阻害剤の能力によって、ある種の化学療法剤及び放射線の毒性作用から保護しうる。例えば、本明細書において提供される阻害剤は、変異、欠失、又はそうでなければ非機能的若しくは低機能的なｐ５３（及び／又は変異、欠失、若しくはそうでなければ非機能的若しくは低機能的なｐ５３関連タンパク質）を含むがん細胞に対しては効果を有していないか又は少ない効果しか有さずに、野生型又は機能的ｐ５３（及び／又は野生型若しくは機能的ｐ５３関連タンパク質）を含む細胞において細胞周期停止を引き起こしうる。この特異な保護作用は、本明細書において提供される阻害剤と組み合わせて投与される場合には、こうした処置の毒性副作用を増加させることなく、より高い用量又はより長い処置の化学療法剤又は処置の使用を可能にすることによって、がんのより有効な処置を可能にしうる。
【００１４】
出願人らは、本明細書において提供されるあるスピロ−オキシインドールが、薬様特性の予期せぬ組み合わせを示すということを見出した。予期せぬ組み合わせには、例えば、インビトロでの有効性、インビボでの有効性、インビトロでの肝ミクロソーム安定性、望ましい吸収、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）特性のうち２つ又はそれより多くが含まれる。例えば、本明細書において提供されるあるスピロ−オキシインドールについては、例えば、インビトロでの肝ミクロソーム安定性及び／又はインビボでの薬物動態によって測定して、代謝的分解に対してより抵抗性であり、そして／又はｐ５３−ＭＤＭ２相互作用の公知のアンタゴニストと比較してインビボ有効性の改善が示される。
【００１５】
出願人らはまた、代謝的に切断可能な基は、親分子の水溶性を増加させるのに使用することができることを見出した。従って、いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるスピロ−オキシインドールは、親分子と比較して改善された水溶性を有する有用なプロドラッグである。
【００１６】
ある実施態様では、本明細書において提供される化合物は、式Ｉ〜ＸＸＸＶ（下記“化合物（Compounds）”の項参照）を有するスピロ−オキシインドール、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。ある実施態様では、本明細書において提供される化合物は、ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質と、ＭＤＭ２又はＭＤＭ２関連タンパク質との間の相互作用を阻害する。
【００１７】
ある実施態様では、本明細書において提供される化合物は、代謝的に切断可能な基を含む。具体的には、ある実施態様では、本明細書において提供される化合物は、代謝的に切断可能な基を結合させるために使用することができるヒドロキシシクロアルキル側鎖のヒドロキシ基を含む。適切な代謝的に切断可能な基には、アミノ酸エステル又はリン酸エステルが含まれるが、それらに限定されない。
【００１８】
ある実施態様では、本明細書において提供される化合物は、機能的ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質を含む細胞における老化、細胞周期停止及び／又はアポトーシスを誘導するために使用することができる。また、本明細書においては、老化、アポトーシス及び／又は細胞周期停止のインデューサーなどの更なる作用因子に対して細胞を感作させるため、本明細書において提供される化合物を使用する方法が提供される。本明細書において提供される化合物はまた、化学療法剤を用いる処置の前に細胞周期停止の誘導を通して正常細胞の化学防御を可能にするために使用することができる。一実施態様では、正常細胞を化学療法剤又は処置に対して抵抗性にする方法は、細胞を、本明細書において提供される１つ又は複数の化合物と接触させることを含んでなる。一実施態様では、過剰増殖性疾患を有する動物の正常細胞を、化学療法剤又は処置の有害な副作用から保護する方法は、本明細書において提供される化合物を動物に投与することを含んでなる。本明細書中では、正常細胞への化学療法剤の投与によって引き起こされる障害、副作用、又は状態を処置、寛解、又は予防する方法であって、本明細書において提供される化合物を、化学療法を受けている動物に投与することを含んでなる、前記方法が提供される。化学療法によって引き起こされるこうした障害及び状態の例には、粘膜炎、口内炎、口腔乾燥症、胃腸障害、及び脱毛症が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書において提供される化合物は、アポトーシス細胞死の誘導に対して応答性であるものなどの障害、例えば、がんなどの過剰増殖性疾患を含む、アポトーシスの調節不全によって特徴付けられる障害の処置、寛解、又は予防のために有用である。ある実施態様では、これらの化合物は、がん治療に対する抵抗性によって特徴付けられるがん（例えば、化学療法抵抗性、放射線抵抗性、ホルモン抵抗性などであるそうしたがん細胞）を処置、寛解、又は予防するために使用することができる。他の実施態様では、これらの化合物は、機能的ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質の発現によって特徴付けられる過剰増殖性疾患を処置するために使用することができる。他の実施態様では、本明細書において提供される化合物は、こうした細胞における正常（例えば、非過剰増殖性）細胞を化学療法剤、及び細胞周期停止の誘導による処置の有害な副作用から保護するために使用することができる。
【００２０】
一実施態様では、医薬組成物が提供される。医薬組成物は、１つ又は複数の、本明細書において提供される化合物と製薬学的に許容される担体を含むことができる。
【００２１】
一実施態様では、キットが提供される。キットは、１つ又は複数の本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、及び動物に化合物を投与するための説明書を含むことができる。このキットは、場合により、他の治療薬剤、例えば、抗がん剤、又はアポトーシス調節剤を含むことができる。
【００２２】
一実施態様では、患者における過剰増殖疾患、例えば、がんを処置し、予防し、又は寛解する方法であって、治療的に有効な量の１つ又は複数の、本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを患者にパルス投与することを含んでなる、前記方法が提供される。
【００２３】
一実施態様では、患者における過剰増殖疾患、例えば、がんを処置し、予防し、又は寛解する方法は、治療的に有効な量の１つ又は複数の、本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを、１つ又は複数の追加の治療剤、例えば、抗がん剤と組み合わせて患者にパルス投与することを含んでなる。
【００２４】
一実施態様では、１つ又は複数の、本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、及び過剰増殖疾患に罹患している患者に化合物（複数を含む）をパルス投与によって投与するための説明書を含んでなるキットが提供される。このキットは、場合により、１つ又は複数の追加の治療剤、例えば、抗がん剤を含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる単離後のＭＩ−５１９−６４の逆相ＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２】アセトニトリル／水を用いて１２時間処理後のＭＩ−５１９−６４の逆相ＨＰＬＣクロマトグラムである。３つの異性体が存在する。ＭＩ−５１９−６４及びＭＩ−５１９−６４０１は、それぞれ、３０．５７８分、及び３１．７８７分でのＲＰ−ＨＰＬＣピークに対応する。２９．１６２分において溶離する異性体は、ＭＩ−５１９−６４０２と呼ばれる。
【図３】アセトニトリル／水で３日間処理後のＭＩ−５１９−６４の逆相ＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図４】蛍光−偏光結合アッセイ（fluorescence-polarization binding assay）を用いて決定された、ヒトＭＤＭ２タンパク質に対するＭＩ−５１９−６４、ＭＩ−５１９−６４０１、及びＭＩ−５１９−６４０２の結合親和性を示す線グラフである。この実験で使用されたそれぞれの異性体の純度（ＲＰ−ＨＰＬＣによって決定した）は、次の通りである：ＭＩ−５１９−６４０２：９０％（ＭＩ−５１９−６４が１０％含まれる）；ＭＩ−５１９−６４：９３％（ＭＩ−５１９−６４が３％、そしてＭＩ−５１９−６４０１が４％含まれる）；そしてＭＩ−５１９−６４０１：＞９９％。ＭＩ−５１９−６４０２、ＭＩ−５１９−６４、及びＭＩ−５１９−６４０１のｌｏｇ ＩＣ50値は、それぞれ、２．０３０ｎＭ、１．５９８ｎＭ、及び０．８３５４ｎＭである。
【図５】蛍光−偏光結合アッセイを用いて決定された、ヒトＭＤＭ２タンパク質に対するＭＩ−７７３（ＴＦＡ塩）、ＭＩ−７７３０１（ＴＦＡ塩）、ＭＩ−７７３０１（遊離アミン）、及びＭＩ−７７３０２（ＴＦＡ塩）の結合親和性を示す線グラフである。
【図６】ＴＦＡ（０．１％）を含む水／メタノール＝１：１、ｐＨ ２．１中、様々な時点でのＭＩ−７７３（ＴＦＡ塩）の安定性を示す線グラフである。ピーク１に該当する化合物は、ＭＩ−７７３０２である。ピーク３に該当する化合物は、ＭＩ−７７３である。ピーク４に該当する化合物は、ＭＩ−７７３０１である。
【図７】ＴＦＡ（０．１％）を含む水／メタノール＝１：１、ｐＨ ２．１中、様々な時点でのＭＩ−７７３０１（ＴＦＡ塩）の安定性を示す線グラフである。ピーク１に該当する化合物は、ＭＩ−７７３０２である。ピーク３に該当する化合物は、ＭＩ−７７３である。ピーク４に該当する化合物は、ＭＩ−７７３０１である。
【図８】ＪＳＡ−１（骨肉腫）細胞株における、ＭＩ−７７３及びＭＩ−７７３０１によって誘発されたｐ５３活性化及びアポトーシスのウェスタンブロット解析を示す図である。
【図９】ＳＪＳＡ−１細胞株における、ＭＩ−５１９−６４及びＭＩ−５１９−６４０１によって誘発されたｐ５３活性化及びアポトーシスのウェスタンブロット解析を示す図である。
【図１０】ＳＪＳＡ−１細胞株における、ＭＩ−７７３及びＭＩ−７７３０１によって誘発されたアポトーシスを示す棒グラフである。
【図１１】ＳＪＳＡ−１細胞株における、ＭＩ−５１９−６４及びＭＩ−５１９−６４０１によって誘発された細胞死を示す棒グラフである。
【図１２】ＲＳ４；１１（ヒト急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）細胞株における、ＭＩ−５１９−６４及びＭＩ−５１９−６４０１によって誘発された細胞死を示す棒グラフである。
【図１３】マウスのＳＪＳＡ−１腫瘍におけるＭＩ−５１９−６４及びＭＩ−５１９−６４０１によって誘発されたｐ５３のインビボ活性化及びＰＡＲＰ切断のウェスタンブロット解析を示す図である。
【図１４】マウスのＲＳ４；１１腫瘍におけるＭＩ−５１９−６４及びＭＩ−５１９−６４０１によって誘発されたｐ５３のインビボ活性化及びＰＡＲＰ切断のウェスタンブロット解析を示す図である。
【図１５】マウスのＳＪＳＡ−１腫瘍におけるＭＩ−７７３及びＭＩ−７７３０１によって誘発されたｐ５３のインビボ活性化及びＰＡＲＰ切断のウェスタンブロット解析を示す図である。
【図１６】ＲＳ４；１１細胞株における、ＭＩ−７７３及びＭＩ−７７３０１によって誘発されたｐ５３活性化及びアポトーシスの３つのウェスタンブロット解析を示す図である。
【図１７】マウスのＳＪＳＡ−１骨肉腫異種移植モデルにおけるＭＩ−５１９−６４、ＭＩ−５１９−６４０１、ＭＩ−７７３、及びＭＩ−７７３０１のインビボ抗腫瘍活性を示す線グラフである。
【図１８】マウスにＭＩ−５１９−６４、ＭＩ−５１９−６４０１、ＭＩ−７７３、及びＭＩ−７７３０１を投与後の、動物の体重を示す線グラフである。
【図１９】マウスの２２Ｒｖ１ヒト前立腺異種移植モデルにおけるＭＩ−５１９−６４０１及びＭＩ−７７３０１のインビボ抗腫瘍活性を示す線グラフである。
【図２０】マウスのＳＪＳＡ−１骨肉腫異種移植モデルにおけるＭＩ−７７３０１のインビボ抗腫瘍活性を示す線グラフである（化合物Ｂ＝ＭＩ−７７３０１；処置スケジュール＝ＱＤ１１）。
【図２１】マウスにＭＩ−７７３０１を投与後の、動物の体重を示す線グラフである（化合物Ｂ＝ＭＩ−７７３０１）。
【図２２】マウスのＳＪＳＡ−１骨肉腫異種移植モデルにおけるインビボ抗腫瘍活性を示す線グラフである（化合物Ｂ＝ＭＩ−７７３０１）。
【図２３】マウスのＳＪＳＡ−１骨肉腫異種移植モデルにおけるＭＩ−７７３０１のインビボ抗腫瘍活性を示す線グラフである（化合物Ｂ＝ＭＩ−７７３０１）。
【図２４】メラノーマ細胞株におけるＭＩ−７７３０１の細胞増殖抑制活性を示す線グラフである。
【図２５】ＳＫ−Ｍｅｌ−１０３（ヒトメラノーマ）細胞における、ＭＩ−７７３０１によって誘発されるｐ５３活性化のウェスタンブロット解析を示す図である。
【図２６】ＵＡＣＣ−６２（野生型（ｗｔ）ｐ５３メラノーマ）及びＳＫ−Ｍｅｌ−１９（ヒトメラノーマ）細胞における、ＭＩ−７７３０１によって誘発されるｐ５３活性化のウェスタンブロット解析を示す図である。
【図２７】ＵＡＣＣ−６２細胞株における、ＭＩ−７７３０１によって誘発されるアポトーシスを示す棒グラフである。
【図２８】マウスのＳＫ−Ｍｅｌ−１０３メラノーマ異種移植における、ＭＩ−７７３００１によって誘発されるｐ５３のインビボ活性化のウェスタンブロット解析を示す図である。
【図２９】マウスのＳＫ−Ｍｅｌ−１０３メラノーマ異種移植モデルにおけるＭＩ−７７３０１のインビボ抗腫瘍活性を示す線グラフである。
【図３０】実質的に純粋なＣＢ０６１−異性体Ｂの逆相ＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図３１】マウスのＨＣＴ−１１６ヒト結腸直腸腫瘍異種移植モデルにおけるＭＩ−７７３０１のインビボ抗腫瘍活性を示す線グラフである。
【図３２】マウスのＬＮＣＡＰヒト前立腺腫瘍異種移植モデルにおけるＭＩ−７７３０１のインビボ抗腫瘍活性を示す線グラフである。
【図３３】マウスのＲＳ４；１１ヒト急性リンパ芽球性白血病異種移植モデルにおけるＭＩ−７７３０１のインビボ抗腫瘍活性を示す線グラフである。
【図３４】ＭＩ−７７３０１（上部）、ＭＩ−７７３（中央部）、及びＭＩ−７７３０２（下部）を示す、一連の３つの13Ｃ ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトグラムである。
【図３５】実質的に純粋なＭＩ−７７３の逆相ＨＰＬＣクロマトグラム（溶離剤：ＭｅＯＨ／水（ＴＦＡ（０．１％）を含む）である。
【図３６】実質的に純粋なＭＩ−７７３０１の逆相ＨＰＬＣクロマトグラム（溶離剤：ＭｅＯＨ／水（ＴＦＡ（０．１％）を含む））である。
【図３７】ＴＥＡ（０．１％）を含む水／メタノール＝１：１、ｐＨ １０．８中、様々な時点でのＭＩ−７７３（ＴＦＡ塩）の安定性を示す線グラフである。ピーク３に該当する化合物は、ＭＩ−７７３である。ピーク４に該当する化合物は、ＭＩ−７７３０１である。
【図３８】水／メタノール＝１：１、ｐＨ ３．９中、様々な時点でのＭＩ−７７３（ＴＦＡ塩）の安定性を示す線グラフである。ピーク３に該当する化合物は、ＭＩ−７７３である。ピーク４に該当する化合物は、ＭＩ−７７３０１である。
【図３９】実質的に純粋なＣ０２７の逆相ＨＰＬＣクロマトグラムである（溶離剤：アセトニトリル／Ｈ2Ｏ（ＴＦＡ（０．１％）を含む））。
【図４０】実質的に純粋なＣ０２７０１の逆相ＨＰＬＣクロマトグラムである（溶離剤：アセトニトリル／Ｈ2Ｏ（ＴＦＡ（０．１％）を含む））。
【図４１】実質的に他の立体異性体を含まないＣ０２９の逆相ＨＰＬＣクロマトグラムである（溶離剤：アセトニトリル／Ｈ2Ｏ（ＴＦＡ（０．１％）を含む））。
【図４２】実質的に純粋なＣ０２９０１の逆相ＨＰＬＣクロマトグラムである（溶離剤：アセトニトリル／Ｈ2Ｏ（ＴＦＡ（０．１％）を含む））。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の詳細な説明
本明細書においては、ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質と、ＭＤＭ２又はＭＤＭ２関連タンパク質との間の相互作用を阻害する化合物が提供される。ＭＤＭ２又はＭＤＭ２関連タンパク質の、ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質に対するマイナスの作用を阻害することによって、こうした化合物は、アポトーシス及び／又は細胞周期停止のインデューサーに対して細胞を感作させる。ある実施態様では、本明細書において提供される化合物は、アポトーシス及び／又は細胞周期停止を誘導する。それゆえ、本明細書ではまた、細胞をアポトーシス及び／又は細胞周期停止のインデューサーに対して感作させる方法、並びに細胞でのアポトーシス及び／又は細胞周期停止を誘導する方法が提供される。ある実施態様では、この方法は、１つ又は複数の本明細書において提供される化合物を、単独で、あるいは別の薬剤（複数を含む）、例えば、アポトーシスのインデューサー又は細胞周期ディスラプター（disrupter）と組み合わせて、細胞に接触させることを含んでなる。
【００２７】
また、本明細書中では、患者の障害、一例を挙げれば、過剰増殖性疾患、例えば、がんを処置し、寛解し、又は予防する方法であって、１つ又は複数の、本明細書において提供される化合物と、別の薬剤（複数を含む）、例えば、アポトーシスのインデューサーとを患者に投与することを含んでなる、前記方法が提供される。こうした障害には、アポトーシスの調節不全によって特徴付けられる障害、及び機能的ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質を発現する細胞の増殖によって特徴付けられる障害が含まれる。他の実施態様では、化学療法剤及び処置に起源する有害な副作用から動物における正常（例えば、非過剰増殖性）細胞を保護する方法が提供される。この方法は、１つ又は複数の本明細書において提供される化合物を動物に投与することを含んでなる。また、本明細書では、患者の過剰増殖性疾患、例えば、がんを処置し、予防し、又は寛解する方法であって、治療的に有効な量の、１つ又は複数の本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを患者に、パルス投与レジメンによって投与することを含んでなる、前記方法が提供される。
【００２８】
また、本明細書では、患者の過剰増殖性疾患、例えば、がんを処置し、予防し、又は寛解する方法であって、治療的に有効な量の、１つ又は複数の本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを、１つ又は複数の別の治療薬、例えば、抗がん剤と組み合わせて、患者にパルス投与レジメンによって投与することを含んでなる、前記方法が提供される。
【００２９】
また、本明細書では、１つ又は複数の本明細書において提供される化合物と、過剰増殖性疾患に罹患している患者にパルス投与によって化合物（複数を含む）を投与するための説明書を含んでなるキットが提供される。このキットは、場合により１つ又は複数の別の治療薬、例えば、抗がん剤を含むことができる。
【００３０】
定義
本明細書中で使用される際には、用語“パルス投与（pulsatile administration（律動的投与））”、“パルス投与（pulsatile dose administration）”又は“パルス投与（pulsatile dosing）”とは、１つ又は複数の本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを患者に断続的（すなわち、連続的ではない）に投与することを指す。この開示において有用であるパルス投与レジメンは、治療的に有効な量の本明細書において提供される化合物（複数を含む）、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを、それを必要とする患者に提供する任意の非連続的投与レジメンを包含する。パルス投与レジメンは、連続的投与レジメンにおいて使用される場合と比較して、同等であるか、より低いか、又はより高い用量の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを使用することができる。本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、パルス投与レジメンのもとで単剤として投与されてもよいし、それともパルス投与レジメンのもとで１つ又は複数の別の抗がん剤（その場合、別の抗がん剤は連続的に、又はパルスレジメンのいずれかで投与される）と組み合わせて投与されてもよい。化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが患者に投与される予定である日に、投与を１回又は分割投与、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い回数行うことができる。一実施態様では、本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、投与される予定である日に、１日１回（ＱＤ）、又は１日２回（ＢＩＤ）投与される。一実施態様では、提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、パルス投与レジメンに従って、患者に経口投与される。一実施態様では、本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、パルス投与レジメンに従って患者に静脈内投与される。
【００３１】
薬物投与の治療的有用性は、患者が体験する有害事象の数及び重篤度によって差し引かれうる。本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグのパルス投与は、連続的な毎日の投与と比較して、臨床的有効性の維持又は増強と一体となって臨床的有害事象の数及び／又は重篤度の減少をもたらしうる。本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグのパルス投与の臨床的利益は、他の治療剤の患者への投与と組み合わせるとより顕著でありうる。
【００３２】
一実施態様では、本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、２日のうち１日（例えば、１日目、３日目、５日目、７日目、９日目などに投与が行なわれる）、３日のうち１日（例えば、１日目、４日目、７日目、１０日目などに投与が行なわれる）、４日のうち１日、５日のうち１日、６日のうち１日、７日のうち１日、８日のうち１日、９日のうち１日、１０日のうち１日、２週間のうち１日、３週間のうち１日、４週間のうち１日、５週間又はそれより長期間のうち１日ほどの頻度で患者に投与される。パルス投与レジメンは、１週間、２週間、３週間又は４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月又は４ヶ月、１年、２年、３年又は４年、あるいはそれより長く継続することができる。
【００３３】
別の実施態様では、本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、週に１日患者に投与される。例えば、式Ｉ〜ＸＸＸＶの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、１日、患者に投与すると、その後６日間は連日、化合物を投与しない。別の実施態様では、式Ｉ〜ＸＸＸＶを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、２週間ごとに１日、患者に投与される。別の実施態様では、式Ｉ〜ＸＸＸＶを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、３週間ごとに１日、患者に投与される。別の実施態様では、式Ｉ〜ＸＸＸＶを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、４週間ごとに１日、患者に投与される。
【００３４】
別の実施態様では、本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを、少なくとも２日連続、例えば、少なくとも、３日、４日、５日、６日、又は７日連続して、患者に投与し、その後は、少なくとも１日、少なくとも２日連続、少なくとも３日連続、少なくとも４日連続、少なくとも５日連続、少なくとも６日連続、少なくとも７日連続、少なくとも８日連続、少なくとも９日連続、少なくとも１０日連続、少なくとも１１日連続、少なくとも１２日連続、少なくとも１３日連続、少なくとも２週間連続、少なくとも３週間連続、少なくとも４週間連続、又はそれより長期間連続して、本明細書において開示された化合物を患者に投与しない。
【００３５】
一実施態様では，本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグと、１つ又は複数の抗がん剤が抗がん剤処置サイクルの１日目に患者に投与される。典型的には、処置サイクルの長さは、式Ｉ〜ＸＸＸＶを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグと組み合わせて、患者に投与する予定の１つ又は複数の抗がん剤の承認された投与プロトコル（複数を含む）に合せて決定される。一実施態様では、処置サイクルは、約１４日、約２１日、又は約２８日である。特定の実施態様では、処置サイクルは２１日である。一実施態様では、処置サイクルは、１回又は複数回繰り返され、例えば、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２５回、３０回、３５回、４０回、４５回、５０回、５５回、６０回、６５回、７０回、７５回、８０回、８５回、９０回、９５回、１００回、又はそれ以上の回数繰り返される。
【００３６】
別の実施態様では、本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、処置サイクルの１日目、１日目と２日目、又は１日目、２日目と３日目に患者に投与され、そして、１つ又は複数の抗がん剤は、抗がん剤の推奨されている投与スケジュールに合せて処置サイクルの１日目にスタートして投与される。一実施態様では、この抗がん剤は、化学療法剤である。別の実施態様では、この抗がん剤は、放射線治療である。
【００３７】
別の実施態様では、本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、２つ又はそれより多いパルス投与スケジュールの組み合わせの逐次使用（sequential use）によって投与される。この組み合わせは、同じパルス投与スケジュールを含んでいてもよいし、それとも異なるパルス投与スケジュールを含んでいてもよい。２つ又はそれよい多いパルス投与レジメンの組み合わせの逐次使用は、治療的応答を達成し、又は維持するのに必要である多数回（例えば、１〜約５０回、例えば、１〜約２０回、例えば、約１〜１０回）繰り返すことができる。繰り返す毎に、任意の別の治療剤は、先の繰り返し期間中に使用された治療剤と同じであっても、あるいは異なっていてもよい。
【００３８】
別の実施態様では、本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、１回のパルス投与スケジュール及び／又は２回若しくはそれより多いパルス投与スケジュール、引き続いて待機期間の逐次組み合わせに応じて投与される。本明細書において使用される際には、用語“待機期間（waiting period）”とは、本明細書において開示される化合物を患者に投与しない投与スケジュールの間の期間を指す。この待機期間は、１日、２日、３日、４日、５日又は６日、１週間、２週間又は３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月又は４ヶ月、１年、２年、３年又は４年、あるいはそれより長期間でありうる。ある実施態様では、この待機期間は、１〜３０日、例えば、７日、１４日、２１日又は３０日、例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日又は３０日でありうる。待機期間の後、同じか、又は異なるパルス投与スケジュール及び／又は本明細書において開示された化合物の１回又は複数回のパルス投与スケジュールの逐次組み合わせを再開することができる。パルス投与／待機期間レジメンは、治療的応答を達成し、又は維持するのに必要である多数回（例えば、１〜約５０回、例えば、１〜約２０回、例えば、約１〜約１０回）繰り返すことができる。繰り返す毎に、任意の別の治療剤は、先の繰り返し期間中に使用された治療剤と同じであっても、あるいは異なっていてもよい。
【００３９】
本明細書中で使用される際には、用語“抗がん剤（anticancer agent）”とは、がんなど（例えば、哺乳動物において、例えばヒトにおいて）の過剰増殖性疾患を処置する際に使用される、あらゆる、治療剤（例えば、化学療法化合物及び／又は分子治療化合物）、アンチセンス治療、放射線治療、又は外科的介入を指す。
【００４０】
本明細書中で使用される際には、用語“プロドラッグ（prodrug）”とは、標的生理学系内で活性薬物を放出するか、又はプロドラッグを活性薬物に変換する（例えば、酵素的に、生理学的に、機械的に、電磁的に）ための生体内変化（例えば、自発的又は酵素的のいずれか）を必要とする、親“薬物（drug）”分子の薬理学的に不活性な誘導体を指す。プロドラッグは、安定性、水溶性、毒性、特異性の欠如、又は限定されたバイオアベイラビリティに関連する問題を解消するように設計される。典型的なプロドラッグには、活性薬物分子自体及び化学的マスキング基（例えば、薬物の活性を可逆的に抑制する基）が含まれる。いくつかのプロドラッグは、代謝的条件下で切断可能な基を有する、化合物の変形形態又は誘導体である。プロドラッグは、当技術分野で公知の方法、例えば、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, 特に第５章: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 特に309〜396頁; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, 特にVol. 1及び 172〜178頁及び949〜982頁; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; and Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche (ed.), Elsevier, 1987に記載されている方法を使用して、親化合物から容易に調製することができる。
【００４１】
典型的なプロドラッグは、インビボ又はインビトロで、それらが生理学的条件下で加溶媒分解を受けるか、又は酵素的分解若しくは他の生化学的変換（例えば、リン酸化、水素化、脱水素化、グリコシル化）を受けると、薬学的に活性になる。プロドラッグではしばしば、哺乳類有機体において水溶性、組織適合性、又は遅延放出という利点が提供される。（例えば、Bundgaard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); 及び Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992）を参照されたい）。通例のプロドラッグには、親の酸と適切なアルコール（例えば、低級アルカノール）との反応により製造されたエステル、又は親のアルコールと適切なカルボン酸（例えば、アミノ酸）との反応により製造されたエステルのような酸誘導体類、親酸化合物をアミンと反応させることによって製造されるアミド類、アシル化塩基誘導体を形成するように反応する塩基性基類（例えば、低級アルキルアミド）、あるいはリン含有誘導体、例えば、ホスフェート、ホスホネート、及びホスホロアミデートエステル（環状のホスフェート、ホスホネート及びホスホロアミデートを含む）（例えばＵＳ ２００７／０２４９５６４ Ａ１を参照されたい）が挙げられる。
【００４２】
本明細書中で使用される際には、用語“代謝的に切断可能な基（metabolically cleavable group）”とは、代謝プロセスにより親分子から切断されえ、そして水素で置換されうる基を指す。代謝的に切断可能な基を含有する特定の化合物がプロドラッグでありえ、すなわち、それらは薬理学的に不活性である。代謝的に切断可能な基を含有する他の特定の化合物は、ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用のアンタゴニストでありうる。こうした場合、これらの化合物は親分子より高いか、より低いか又は同等の活性を有しうる。代謝的に切断可能な基の例としては、スキーム１に説明されているような、アミノ酸から誘導されるもの（例えば、ＵＳ２００６／０２４１０１７ Ａ１；ＵＳ２００６／０２８７２４４ Ａ１；及びＷＯ ２００５／０４６５７５ Ａ２を参照されたい）又はリン含有化合物（例えば、Ｕ．Ｓ．２００７／０２４９５６４ Ａ１を参照されたい）が挙げられる。
【化１】
2014500870.tif 000002
【００４３】
本明細書中で使用される際には、用語“製薬学的に許容される塩（pharmaceutically acceptable salt）”とは、標的動物（例えば、哺乳動物）又はヒトにおいて生理的に許容される、本明細書において提供される化合物の任意の塩（例えば、酸又は塩基との反応により得られる）を指す。本明細書において提供される化合物の塩は、無機又は有機の酸及び塩基から誘導することができる。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられるがこれらに限定されない。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は製薬学的に許容されないが、本明細書において提供される化合物及びそれらの製薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造において使用することができる。
【００４４】
塩基の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア、及び式ＮＷ4+［式中、ＷはＣ1-4アルキルである］の化合物などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
塩の例としては：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンホラート（camphorate）、カンファースルホナート、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタノエート（flucoheptanoate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシラート、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチナート（pectinate）、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トシラート、ウンデカン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。塩の他の例としては、例えば、Ｎａ+、ＮＨ4+、及びＮＷ4+（式中、ＷはＣ1-4アルキル基である）などの適切なカチオンと混合される本明細書において提供される化合物のアニオンが挙げられる。治療用途の場合には、本明細書において提供される化合物の塩は、製薬学的に許容されるものとして意図されている。しかしながら、製薬学的に許容されない酸及び塩基の塩もまた、例えば、製薬学的に許容される化合物の製造又は精製の際に用途を見出すことができる。
【００４６】
本明細書中で使用される際には、用語“溶媒和物（solvate）”とは、本明細書において提供される化合物と、有機又は無機の１つ又は複数の溶媒分子との物理的会合を指す。この物理的会合はしばしば、水素結合を含む。ある例では、例えば、１つ又は複数の溶媒和物分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれているときには、溶媒和物を単離することができる。“溶媒和物（solvate）”は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の双方を包含する。例となる溶媒和物としては、水和物、エタノール付加物、及びメタノール付加物が挙げられる。
【００４７】
本明細書中で使用される際には、用語“一価の製薬学的に許容されるカチオン（monovalent pharmaceutically acceptable cation）”とは、限定されないが、アルカリ金属イオン、例えば、Ｎａ+及びＫ+などの無機カチオン、並びに、限定されないが、アンモニウム及び置換アンモニウムイオン、例えば、ＮＨ4+、ＮＨＭｅ3+、ＮＨ2Ｍｅ2+、ＮＨＭｅ3+及びＮＭｅ4+などの有機カチオンを指す。
【００４８】
本明細書中で使用される際には、用語“二価の製薬学的に許容されるカチオン（divalent pharmaceutically acceptable cation）”とは、限定されないが、アルカリ土類金属カチオン、例えばＣａ2+及びＭｇ2+などの無機カチオンを指す。
【００４９】
一価及び二価の製薬学的に許容されるカチオンの例は、例えば、Berge et al. J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1997）中で考察されている。
【００５０】
本明細書中で使用される際には、“治療的に有効な量（therapeutically effective amount）”とは、障害の１つ又は複数の症状の改善をもたらし、あるいは障害の進行を防止し、あるいは障害の退縮を引き起こすのに十分な、治療剤（本明細書において提供される化合物、医薬組成物、及び物質組成（compositions of matter）を含む）の量を指す。例えば、がんの処置については、一実施態様では、治療的に有効な量は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも１００％だけ、腫瘍増殖の速度を減少させ、腫瘍塊を減少させ、転移の数を減少させ、腫瘍進行までの時間を増加させ、腫瘍細胞アポトーシスを増加させ、あるいは生存期間を増加させる、治療剤の量を意味しうる。
【００５１】
本明細書中で使用される際には、用語“感作させる（sensitize）”及び“感作すること（sensitizing）”とは、第１の治療剤（例えば、本明細書において提供される化合物）の投与によって、第２の治療剤の生物学的作用（例えば、細胞分裂、細胞増殖、増殖（proliferation）、浸潤、血管形成、ネクローシス（necrosis）、又はアポトーシスを含む（これらに限定されない）細胞機能の１つの局面の促進又は遅延）に対して、動物又は動物の中の細胞をより感受性に、又はより応答性にすることを指す。標的細胞に対する第１の薬剤による感作作用は、第１の薬剤を投与する場合及び投与しない場合での第２の薬剤の投与によって観察される意図される生物学的作用（例えば、細胞増殖、増殖、浸潤、血管形成、又はアポトーシスを含む（これらに限定されない）細胞機能の１つの局面の促進または遅延）の差異として測定することができる。感作された細胞の応答は、第１の薬剤が存在しない場合の応答よりも、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも約３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、少なくとも約４５０％、あるいは少なくとも約５００％増加しうる。
【００５２】
本明細書中で使用される際には、用語“アポトーシスの調節不全（dysregulation of apoptosis）”とは、アポトーシスを介して細胞が細胞死を受ける能力（例えば、素因）のあらゆる異常を指す。アポトーシスの調節不全は、種々の状態と関連するか、又は種々の状態により誘導され、その非限定的な例としては、自己免疫障害（例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、対宿主性移植片病、重症筋無力症、又はシェーグレン症候群）、慢性炎症状態（例えば、乾癬、喘息又はクローン病）、過剰増殖性障害（例えば、腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、又はＴ細胞リンパ腫）、ウイルス感染症（例えば、ヘルペス、パピローマ、又はＨＩＶ）、及び変形性関節症及びアテローム性動脈硬化症などの他の状態が挙げられる。調節不全がウイルス感染に誘導されるか、又はウイルス感染に関連する場合、調節不全が起こるか、あるいは観察される時点で、ウイルス感染が検出可能であっても、それとも検出可能でなくてもよいということに留意すべきである。すなわち、ウイルス誘導性調節不全は、ウイルス感染症の症状が消失した後でさえ起こりうる。
【００５３】
本明細書中で使用される際には、用語“機能的ｐ５３（functional p53）”とは、正常レベル、高レベル若しくは低レベルで発現された野生型ｐ５３、及び野生型ｐ５３の活性の少なくとも約５％、例えば、野生型の活性の少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、又はそれより多くを保持しているｐ５３の変異体（mutant）又はアレル変異体（allelic variants）を指す。
【００５４】
本明細書中で使用される際には、用語“ｐ５３関連タンパク質（p53-related protein）”とは、ｐ５３と少なくとも２５％の配列相同性を有し、腫瘍抑制活性を有し、そしてＭＤＭ２又はＭＤＭ２関連タンパク質との相互作用によって阻害されるタンパク質を指す。ｐ５３関連タンパク質の例としては、ｐ６３及びｐ７３が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５５】
本明細書中で使用される際には、用語“ＭＤＭ２関連タンパク質（MDM2-related protein）”とは、ＭＤＭ２と少なくとも２５％の配列相同性を有し、そしてｐ５３又はｐ５３関連タンパク質と相互作用して、かつこれを阻害するタンパク質を指す。ＭＤＭ２関連タンパク質の例としては、ＭＤＭＸ及びＭＤＭ４が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
本明細書中で使用される際には、用語“老化（senescence）”とは、それにより非がん性２倍体細胞が分裂する能力を失い、そして部分的にテロメア機能不全又は短縮により特徴づけられる現象を指す。
【００５７】
本明細書中で使用される際には、用語“過剰増殖性疾患（hyperproliferative disease）”とは、動物において増殖している細胞の集団の局在化が正常増殖の通常の制限によって支配されないあらゆる状態を指す。過剰増殖性障害の例としては、腫瘍、新生物、リンパ腫、白血病等が挙げられる。新生物は、それが浸潤又は転移を受けない場合は良性と言われ、そしてそれがこれらのいずれかを受ける場合には悪性と言われる。“転移性（metastatic）”細胞とは、その細胞が隣接する身体構造に浸潤しうることを意味する。過形成は、構造又は機能における有意な変化を伴うことなく、組織又は器官における細胞数の増加が関与する細胞増殖の形態である。化生は、ある種類の十分に分化した細胞が、別の種類の分化した細胞に取って代わる制御された細胞増殖の形態である。
【００５８】
活性化したリンパ系細胞の病的増殖はしばしば、自己免疫障害又は慢性炎症性状態をもたらす。本明細書中で使用される際には、用語“自己免疫障害（autoimmune disorder）”とは、生物体が、生物体自身の分子、細胞又は組織を認識する抗体又は免疫細胞を産生するあらゆる状態を指す。自己免疫障害の非限定的な例としては、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、バージャー病又はＩｇＡ腎症、セリアックスプルー、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚筋炎、繊維筋痛症、対宿主性移植片病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、突発性血小板減少性紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、白斑などが挙げられる。
【００５９】
本明細書中で使用される際には、用語“新生物疾患（neoplastic disease）”とは、良性（非がん性）又は悪性（がん性）のいずれかである細胞のあらゆる異常増殖を指す。
【００６０】
本明細書中で使用される際には、用語“メラノーマ（悪性黒色腫：melanoma）”とは、メラノサイト中で勃発するがんのあらゆる形態を指す。メラノーマには、次のサブタイプが含まれるが、これらに限定はされない：悪性黒子、悪性黒子型メラノーマ、表在拡大型メラノーマ（superficial spreading melanoma）、末端黒子型メラノーマ、粘膜メラノーマ（mucosal melanoma）、結節型メラノーマ、ポリープ様メラノーマ（polypoid melanoma）、線維形成性メラノーマ、メラニン欠乏性メラノーマ、軟組織メラノーマ（soft-tissue melanoma）、及び転移性メラノーマ。本明細書中で使用される際には、メラノーマはまた、転移性メラノーマを含む。
【００６１】
本明細書中で使用される際には、用語“正常細胞（normal cell）”とは、異常な増殖又は分裂を受けていない細胞を指す。正常細胞は非がん性であり、そしていずれの過剰増殖性疾患又は障害の一部ではない。
【００６２】
本明細書中で使用される際には、用語“抗腫瘍薬（anti-neoplastic agent）”とは、標的とされる（例えば、悪性の）新生物の増殖、成長又は伝播を遅延させるあらゆる化合物を指す。
【００６３】
本明細書中で使用される際には、用語“予防する（prevent）”、“予防すること（preventing）”及び“予防（prevention）”とは、動物における病的細胞（例えば、過剰増殖性細胞又は新生物細胞）の発生の減少を指す。予防には、例えば、対象において病的細胞が全く存在しない、完全である場合がありうる。予防はまた、本明細書において提供される１つ又は複数の化合物で処置しない場合に発生したであろうものと比較して対象における病的細胞の発生がより少ないような、部分的であってもよい。
【００６４】
用語“ａ”及び“ａｎ”は、１つ又は複数を意味する。
【００６５】
本明細書中で使用される際には、用語“アポトーシス調節剤（apoptosis-modulating agents）”とは、アポトーシスの調節（例えば、抑制、減少、増加、促進）に関与する薬剤を指す。アポトーシス調節剤の例としては、例えば、Ｆａｓ／ＣＤ９５、ＴＲＡＭＰ、ＴＮＦ ＲＩ、ＤＲ１、ＤＲ２、ＤＲ３、ＤＲ４、ＤＲ５、ＤＲ６、ＦＡＤＤ、及びＲＩＰなどのデスドメインを含むタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。アポトーシス調節剤の他の例としては、ＴＮＦα、Ｆａｓリガンド、Ｆａｓ／ＣＤ９５及び他のＴＮＦファミリー受容体に対する抗体、ＴＲＡＩＬ（Ａｐｏ２リガンド又はＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬとも呼ばれている）、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１又はＴＲＡＩＬ−Ｒ２に対する抗体、Ｂｃｌ−２、ｐ５３、ＢＡＸ、ＢＡＤ、Ａｋｔ、ＣＡＤ、ＰＩ３キナーゼ、ＰＰ１、及びカスパーゼタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。調節剤は、ＴＮＦファミリー受容体のアゴニスト及びアンタゴニスト並びにＴＮＦファミリーリガンドを広範囲に含む。アポトーシス調節剤は、可溶性であっても、それとも膜結合性（例えば、リガンド又は受容体）であってもよい。アポトーシス調節剤には、アポトーシスのインデューサーであるもの、例えば、ＴＮＦ若しくはＴＮＦ関連リガンド、特に、ＴＲＡＭＰリガンド、Ｆａｓ／ＣＤ９５リガンド、ＴＮＦＲ−１リガンド、又はＴＲＡＩＬが含まれる。
【００６６】
用語“製薬学的に許容される担体（pharmaceutically acceptable carrier）”又は“製造薬学的に許容されるビヒクル（pharmaceutically acceptable vehicle）”は、任意の標準的な製薬用担体、溶媒、界面活性剤、又はビヒクルを包含する。適切な製薬学的に許容されるビヒクルとしては、水性ビヒクル及び非水性ビヒクルが挙げられる。標準的な製薬用担体及びそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995中に記載されている。
【００６７】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“アルキル（alkyl）”とは、１〜１８個の炭素又は指定された数の炭素を有する（例えば、Ｃ1−Ｃ18は１〜１８個の炭素を意味する）直鎖状又は分岐状鎖の飽和脂肪族炭化水素を指す。一実施態様では、アルキルは、Ｃ1−Ｃ10アルキルである。別の実施態様では、アルキルはＣ4−Ｃ8アルキルである。別の実施態様では、アルキルはＣ1−Ｃ6アルキルである。別の実施態様では、アルキルはＣ1−Ｃ4アルキルである。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、ｎ−オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
【００６８】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“場合により置換されていることもあるアルキル（optionally substituted alkyl）”とは、上記に定義されているアルキルが、非置換であるか、あるいは、ヒドロキシ（すなわち、−ＯＨ）、ニトロ（すなわち、−ＮＯ2）、シアノ（すなわち、−ＣＮ）、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、場合により置換されていることもあるヘテロシクロ（heterocyclo）、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、又はスルホンアミドから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基で置換されているかの、どちらかであることを意味する。一実施態様では、場合により置換されていることもあるアルキルは、２つの置換基で置換されている。別の実施態様では、場合により置換されていることもあるアルキルは１つの置換基で置換されている。別の実施態様では、置換基はヒドロキシル（すなわち、ヒドロキシアルキル）、場合により置換されていることもあるシクロアルキル（すなわち、（シクロアルキル）アルキル）、又はアミノ（すなわち、アミノアルキル）から選択される。例示的な、場合により置換されていることもあるアルキル基としては、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。
【００６９】
本明細書中で使用される際には、用語“アルキレニル（alkylenyl）”とは、それ単独で又は別の基の一部で、１、２、３、４つ又はそれより多くの連結されたメチレン基を含む二価のアルキルラジカルを指す。例示的なアルキレニル基としては−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−などが挙げられる。
【００７０】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“場合により置換されていることもあるアルキレニル（optionally substituted alkylenyl）”とは、上記に定義されたアルキレニルが、非置換であるか、あるいは、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールからなる群より、独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基で置換されているかの、どちらかを意味する。一実施態様では、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキルは、メチルである。一実施態様では、場合により置換されていることもあるアリールは、１つ又は２つのハロ基で、場合により置換されていることもあるフェニルである。例示的な、場合により置換されていることもあるアルキレニル基としては、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（Ｐｈ）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）−などが挙げられる。
【００７１】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“ハロアルキル（haloalkyl）”とは、１つ〜６つのハロ置換基を有する、上記に定義されたアルキルを指す。一実施態様では、ハロアルキルは、１つ、２つ又は３つのハロ置換基を有する。例示的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆなどが挙げられる。
【００７２】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“ヒドロキシアルキル（hydroxyalkyl）”とは、１つのヒドロキシ置換基を有する上記に定義されたアルキルを指す。例示的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。
【００７３】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“ジヒドロキシアルキル（dihydroxyalkyl）”とは、２つのヒドロキシル置換基を有する上記に定義されたアルキルを指す。例示的なジヒドロキシアルキル基としては、それらの立体異性体を含めて、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＣＨ3（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＣＨ3（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨなどが挙げられる。
【００７４】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“ヒドロキシシクロアルキル（hydroxycycloalkyl）”とは、少なくとも１つ、例えば、１つ又は２つのヒドロキシ置換基を有する以下に定義された、場合により置換されていることもあるシクロアルキルを指す。例示的なヒドロキシシクロアルキル基としては、それらの立体異性体を含めて下記に示すものなどが含まれる：
【化２】
2014500870.tif 000003
【００７５】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“場合により置換されていることもある（シクロアルキル）アルキル（optionally substituted(cycloalkyl)alkyl）”とは、場合により置換されていることもあるシクロアルキル（以下に定義される）置換基を有する、上記に定義された場合により置換されていることもあるアルキルを指す。例示的な、場合により置換されていることもある（シクロアルキル）アルキル基としては、その立体異性体を含めて以下に示すものなどが含まれる：
【化３】
2014500870.tif 000004
【００７６】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“アラルキル（aralkyl）”とは、１つ、２つ又は３つの、場合により置換されていることもあるアリール置換基を有する上記に定義された、場合により置換されていることもあるアルキルを指す。一実施態様では、アラルキルは、２つの、場合により置換されていることもあるアリール置換基を有する。別の実施態様では、アラルキルは、１つの、場合により置換されていることもあるアリール置換基を有する。別の実施態様では、アラルキルはアリール（Ｃ1−Ｃ4アルキル）である。別の実施態様では、アリール（Ｃ1−Ｃ4アルキル）は、２つの、場合により置換されていることもあるアリール置換基を有する。別の実施態様では、アリール（Ｃ1−Ｃ4アルキル）は、１つの、場合により置換されていることもあるアリール置換基を有する。例示的なアラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェニルエチル、（４−フルオロフェニル）エチル、フェニルプロピル、ジフェニルメチル（すなわち、Ｐｈ2ＣＨ−）、ジフェニルエチル（Ｐｈ2ＣＨＣＨ2−）などが挙げられる。
【００７７】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“シクロアルキル（cycloalkyl）”とは、３〜１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル）か、又は指定された数の炭素を有する１つ〜３つの環を含有する飽和及び部分的に不飽和（１つ又は２つの二重結合を含む）の環状炭化水素基を指す。一実施態様では、シクロアルキルは、１つの環を有する。別の実施態様では、シクロアルキルは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルである。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチルなどが挙げられる。
【００７８】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“場合により置換されていることもあるシクロアルキル（optionally substituted cycloalkyl）”とは、上記に定義されたシクロアルキルが、非置換であるか、あるいは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、場合により置換されていることもあるアルキニル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、場合により置換されていることもあるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド若しくはスルホンアミドから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基で置換されているかの、どちらかであることを意味する。用語“場合により置換されていることもあるシクロアルキル（optionally substituted cycloalkyl）”はまた、上記に定義されたシクロアルキルが、場合により置換されていることもあるアリールと縮合していてもよいことを意味する。例示的な、場合により置換されていることもあるシクロアルキル基としては、以下のものなどが含まれる：
【化４】
2014500870.tif 000005
【００７９】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“アルケニル（alkenyl）”とは、１つ、２つ又は３つの炭素−炭素二重結合を含む上記に定義されたアルキル基を指す。一実施態様では、アルケニルは、１つの炭素−炭素二重結合を有する。例示的なアルケニル基としては、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3などが挙げられる。
【００８０】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“場合により置換されていることもあるアルケニル（optionally substituted alkenyl）”とは、上記に定義されたアルケニルが、非置換であるか、あるいは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、場合により置換されていることもあるアルキニル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、場合により置換されていることもあるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、又はスルホンアミドから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基で置換されているかの、どちらかであることを意味する。例示的な、場合により置換されていることもあるアルケニル基としては、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＰｈなどが挙げられる。
【００８１】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“シクロアルケニル（cycloalkenyl）”とは、１つ、２つ又は３つの炭素−炭素二重結合を含有する上記で定義されたシクロアルキル基を指す。一実施態様では、シクロアルケニルは１つの炭素−炭素二重結合を有する。例示的なシクロアルケニル基としては、シクロペンテン、シクロヘキセンなどが挙げられる。
【００８２】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“場合により置換されていることもあるシクロアルケニル（optionally substituted cycloalkenyl）”とは、上記に定義されたシクロアルケニルが、非置換であるか、あるいは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、場合により置換されていることもあるアルキニル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、場合により置換されていることもあるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、又はスルホンアミドから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基で置換されているかの、どちらかであることを意味する。
【００８３】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“アルキニル（alkynyl）”とは、１つ〜３つの炭素−炭素三重結合を含有する上記に定義されたアルキル基を指す。一実施態様では、アルキニルは、１つの炭素−炭素三重結合を有する。例示的なアルキニル基としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、及び−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ3が挙げられる。
【００８４】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“場合により置換されていることもあるアルキニル（optionally substituted alkynyl）”とは、上記に定義されたアルキニルが、非置換であるか、あるいは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、場合により置換されていることもあるアルキニル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、場合により置換されていることもあるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、又はスルホンアミドより独立して選択される、１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されているかの、どちらかであることを意味する。例示的な、場合により置換されていることもあるアルケニル基としては、−Ｃ≡ＣＰｈ、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＰｈなどが挙げられる。
【００８５】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“アリール（aryl）”とは、６〜１４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ6−Ｃ14アリール）単環式及び二環式の芳香族環系、例えば、フェニル（Ｐｈと略される）、１−ナフチル及び２−ナフチルなどを指す。
【００８６】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“場合により置換されていることもあるアリール（optionally substituted aryl）”とは、上記に定義されたアリールが、非置換であるか、あるいは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、場合により置換されていることもあるアルキニル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、場合により置換されていることもあるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、又はスルホンアミドから独立して選択される、１つ〜５つの置換基で置換されているかの、どちらかであることを意味する。一実施態様では、場合により置換されていることもあるアリールは、場合により置換されていることもあるフェニルである。一実施態様では、場合により置換されていることもあるフェニルは、４つの置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されていることもあるフェニルは、３つの置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されていることもあるフェニルは、２つの置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されていることもあるフェニルは、１つの置換基を有する。例示的な置換アリール基としては、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル（2-methyl, 3-methoxyphenyl）、２−エチル、３−メトキシフェニル（2-ethyl, 3-methoxyphenyl）、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル及び３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル（3,5-di-methylphenyl and 3,5-dimethoxy, 4-methylphenyl）、２−フルオロ−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルなどが挙げられる。用語「場合により置換されていることもあるアリール」は、場合により置換されていることもあるシクロアルキルと縮合している、及び場合により置換されていることもあるヘテロシクロ環と縮合している基を含むことが意図されている。例としては、以下のものなどが含まれる：
【化５】
2014500870.tif 000006
【００８７】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“ヘテロアリール（heteroaryl）”とは、５〜１４個の炭素原子（すなわち、Ｃ5−Ｃ14ヘテロアリール）、かつ酸素、窒素及び硫黄から成る群より独立して選択される、１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を有する単環式及び二環式の芳香族環系を指す。一実施態様では、ヘテロアリールは、３個のヘテロ原子を有する。一実施態様では、ヘテロアリールは、２個のヘテロ原子を有する。一実施態様では、ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する。例示的なヘテロアリール基としては、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾチアゾリル（2-benzthiazolyl）、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、５−インドリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、２−キノリル、３−キノリル、６−キノリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は可能なＮ−オキシドを含むことが意図されている。例示的なＮ−オキシドとしては、ピリジル Ｎ−オキシド（pyridyl N-oxide）などが挙げられる。
【００８８】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“場合により置換されていることもあるヘテロアリール（optionally substituted heteroaryl）”とは、上記に定義されたヘテロアリールが、非置換であるか、あるいは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、場合により置換されていることもあるアルキニル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、場合により置換されていることもあるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、又はスルホンアミドより独立して選択される、１つ〜４つの置換基、通例、１つ又は２つの置換基で置換されているかの、どちらかであることを意味する。一実施態様では、場合により置換されていることもあるヘテロアリールは、１つの置換基を有する。別の実施態様では、置換基は、場合により置換されていることもあるアリール、アラルキル、又は場合により置換されていることもあるアルキルである。別の実施態様では、置換基は、場合により置換されていることもあるフェニルである。利用可能である任意の炭素原子あるいは任意の窒素原子が置換されうる。例示的な場合により置換されていることもあるヘテロアリール基としては、以下のものなどが含まれる：
【化６】
2014500870.tif 000007
【００８９】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“ヘテロシクロ（heterocyclo）”とは、２〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ2−Ｃ12ヘテロシクロ）、かつ１又は２個の酸素、硫黄又は窒素原子を有する１つ〜３つの環を含む飽和及び部分的に不飽和（１つ又は２つの二重結合を含有する）の環式基を指す。ヘテロシクロは、場合により炭素又は窒素原子を介してその分子のうちの残りの部分に連結されていてもよい。例示的なヘテロシクロ基としては、以下のものなどが含まれる：
【化７】
2014500870.tif 000008
【００９０】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“場合により置換されていることもあるヘテロシクロ（optionally substituted heterocyclo）”とは、上記に定義されたヘテロシクロが、非置換であるか、あるいは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、場合により置換されていることもあるアルキニル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、場合により置換されていることもあるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯＲc、−ＳＯ2Ｒd、−Ｎ（Ｒe）ＣＯＲf、−Ｎ（Ｒe）ＳＯ2Ｒg、又は−Ｎ（Ｒe）Ｃ＝Ｎ（Ｒh）−アミノ［上記において、Ｒcは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールであり；Ｒdは、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールであり；Ｒeは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールであり；Ｒfは水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールであり；Ｒgは、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールであり；そしてＲhは、水素、−ＣＮ、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールである］より独立して選択される、１つ〜４つの置換基で置換されているかの、どちらかであることを意味する。置換は、任意の利用可能な炭素原子又は窒素原子で起こりうる。例示的な置換されているヘテロシクロ基としては、以下などが含まれる。
【化８】
2014500870.tif 000009
場合により置換されていていることもあるヘテロシクロは、アリール基と縮合し、上記に述べられているような場合により置換されていることもあるアリールが提供されうる。
【００９１】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“アルコキシ（alkoxy）”とは、末端の酸素原子に結合した、ハロアルキル、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、又は場合により置換されていることもあるアルキニルを指す。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2などが挙げられる。
【００９２】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“アリールオキシ（aryloxy）”とは、末端の酸素原子に結合した、場合により置換されていることもあるアリールを指す。例示的なアリールオキシ基としてはフェノキシなどが挙げられる。
【００９３】
本明細書中で使用される際には、用語“アラルキルオキシ（aralkyloxy）”とは、それ単独で又は別の基の一部で、末端の酸素原子に結合したアラルキルを指す。例示的なアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシなどが挙げられる。
【００９４】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“アルキルチオ（alkylthio）”とは、末端の硫黄原子に結合した、ハロアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、又は場合により置換されていることもあるアルキニルを指す。例示的なアルキル基としては−ＳＣＨ3などが挙げられる。
【００９５】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“ハロ（halo）”又は“ハロゲン（halogen）”とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。一実施態様では、ハロは、フルオロ又はクロロである。
【００９６】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“アミノ（amino）”とは、式−ＮＲaＲb［式中、Ｒa及びＲbは、独立して、水素、ハロアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるヘテロシクロ、場合により置換されていることもあるアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールであり；あるいは、Ｒa及びＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある４員〜７員のヘテロシクロを形成する］のラジカルを指す。例示的なアミノ基としては、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｈ）ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ2Ｐｈなどが挙げられる。
【００９７】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“カルボキサミド（carboxamido）”とは、式−ＣＯ−アミノのラジカルを指す。例示的なカルボキサミド基としては、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ3、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈ、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨＰｈ2などが挙げられる。
【００９８】
本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語“スルホンアミド（sulfonamido）”とは、式−ＳＯ2−アミノのラジカルを指す。例示的なスルホンアミド基としては、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、−ＳＯ2Ｎ（Ｈ）Ｐｈなどが挙げられる。
【００９９】
本明細書中で使用される際には、用語“約（about）”は、記載されている数±１０％を含む。すなわち、“約１０（about 10）”は、９〜１１を意味する。
【０１００】
この開示のある種の化合物は、立体異性体、すなわち、光学異性体及び配座異性体（すなわち、コンフォーマー）を含む、原子の空間的配置のみが異なる異性体として存在しうる。本開示は、すべての立体異性体を含み、該立体異性体には、
個々の純粋な立体異性体調製物（preparations）及び、それぞれを多く含む調製物としてどちらも、そしてこうした立体異性体のラセミ混合物、及び当業者に周知である方法に従って分離することができる個々のジアステレオマー及びエナンチオマーとしてどちらも含まれる。
【０１０１】
本明細書中で使用される際には、用語“実質的に含まない（substantially free of）”とは、当技術分野の当業者によってルーチン的に使用されている従来から行なわれている分析方法を用いて確立しているように、化合物が約２５％未満の他の立体異性体（例えば、ジアステレオマー及び／又はエナンチオマー）が含んでいることを意味する。ある実施態様では、他の立体異性体の量は、約２４％未満、約２３％未満、約２２％未満、約２１％未満、約２０％未満、約１９％未満、約１８％未満、約１７％未満、約１６％未満、約１５％未満、約１４％未満、約１３％未満、約１２％未満、約１１％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、又は約０．５％未満である。
【０１０２】
約９５％以上（例えば、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、又は約９９％以上）の所望の立体異性体を含む立体異性体に富む化合物（stereoisomerically enriched compounds）は、本明細書中では、“実質的に純粋な（substantially pure）”又は“実質的に純粋な立体異性体（substantially pure stereoisomers）”と呼ばれる。
【０１０３】
約９９％以上の所望の立体異性体を含む立体異性体に富む化合物は、本明細書中では、“純粋な（pure）”又は“純粋な立体異性体（pure stereoisomers）”と呼ばれる。あらゆる立体異性体に富む化合物の純度は、従来から使用されている分析方法、例えば、順相ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣ、及び1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲを用いて決定することができる。
【０１０４】
化合物
ある実施態様では、式Ｉ：
【化９】
2014500870.tif 000010
《式中：
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、場合により置換されていることもあるシクロアルケニル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、カルボキサミド、及びスルホンアミドから成る群より選択され；
Ｒ2は、場合により置換されていることもあるアリール、アラルキル、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ3は、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもある（シクロアルキル）アルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、場合により置換されていることもあるシクロアルケニル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ4は、水素、及び場合により置換されていることもあるアルキルから成る群より選択され；
【０１０５】
Ｒ5は、下記：
【化１０】
2014500870.tif 000011
［式中：
Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ、独立して、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
Ｒ7は、水素、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ8a及びＲ8bは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；又は
Ｒ8a及びＲ8bは、それらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されていることもある３員〜８員のシクロアルキルを形成し；
Ｗ1は、−ＯＲ9a、及び−ＮＲ9bＲ9cから成る群より選択され；
Ｒ9aは、水素であり；
Ｒ9bは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、−ＳＯ2Ｒ9d、及び−ＣＯＮＲ9eＲ9fから成る群より選択され；
Ｒ9cは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され；又は
Ｒ9b及びＲ9cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある４員〜８員のヘテロシクロ（heterocyclo）を形成し；
Ｒ9dは、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ9e及びＲ9fは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；又は
Ｒ9e及びＲ9fは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある４員〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｗ2は、−ＯＲ10、及び−ＮＲ11aＲ11bから成る群より選択され；
但し、Ｗ1が、−ＯＲ9aであり、そしてＷ2が−ＯＲ10である場合には、Ｒ7、Ｒ8a、及びＲ8bのうちの少なくとも１つは水素以外であることを条件とするものとし；
【０１０６】
Ｒ10は、水素であり；又は
Ｒ9a及びＲ10のうちの一方は、水素であり、そして他方は、代謝的に切断可能な基であり；
Ｒ11aは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、−ＳＯ2Ｒ11c、及び−ＣＯＮＲ11dＲ11eから成る群より選択され；
Ｒ11bは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され；又は
Ｒ11a及びＲ11bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある４員〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ11cは、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ11d及びＲ11eは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；又は
Ｒ11d及びＲ11eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある４員〜８員のヘテロシクロを形成し；
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c及びＲ12dは、それぞれ、独立して、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
Ｒ13は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
Ｒ14は、水素、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｚは、−ＯＲ15及び−ＮＲ16aＲ16bから成る群より選択され；又は
Ｚ及びＲ14は、一緒になって、カルボニル、すなわち、Ｃ＝Ｏ基を形成し；
Ｒ15は、水素、及び代謝的に切断可能な基から成る群より選択され；
Ｒ16aは、−ＳＯ2Ｒ16c、及び−ＣＯＮＲ16dＲ16eから成る群より選択され；
Ｒ16bは、水素、及び場合により置換されていることもあるアルキルから成る群より選択され；
Ｒ16cは、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ16d及びＲ16eは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され；又は
Ｒ16d及びＲ16eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員〜８員のヘテロシクロを形成し；
ｏは、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
【０１０７】
Ｒ17a、Ｒ17b、Ｒ17c及びＲ17dは、それぞれ、独立して、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
Ｒ18は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
Ｒ19は、水素、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ20は、水素、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ21a及びＲ21bは、それぞれ、水素であり；又は
Ｒ21a及びＲ21bのうちの一方は、水素であり、そして他方は、代謝的に切断可能な基であり；
ｑは、０、１、２、又は３であり；
ｒは、１、２、又は３であり；
Ｒ22a、Ｒ22b、Ｒ22c、及びＲ22dは、それぞれ、独立して、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
Ｒ23は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
Ｒ24は、−ＳＯ2Ｒ24a、及び−ＣＯＮＲ24bＲ24cから成る群より選択され；
Ｒ24aは、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ24b及びＲ24cは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され；又は
Ｒ24b及びＲ24cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員〜８員のヘテロシクロを形成し；
ｓ及びｔは、それぞれ、独立して、１、２、又は３であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ’から成る群より選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ’’から成る群より選択され；
Ｒ’は、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、アラルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ’’は、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、及び−ＣＯＲ31から成る群より選択され；
Ｒ31は、水素、及び場合により置換されていることもあるアルキルから成る群より選択される］
から成る群より選択され：
そして
【化１１】
2014500870.tif 000012
は、単結合又は二重結合を表す》
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１０８】
ある実施態様では、式Ｉの化合物の場合、
【化１２】
2014500870.tif 000013
は、単結合を表す。
【０１０９】
ある実施態様では、式Ｉの化合物は、立体異性体の混合物、例えば、ジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ混合物である。別のそうした実施態様では、この化合物はジアステレオマーの混合物である。別のそうした実施態様では、この化合物はエナンチオマーの混合物である。特定の実施態様では、この化合物は、単一のエナンチオマーである。
【０１１０】
ある実施態様では、Ｒ5は、Ｒ５−１及びＲ５−２から成る群より選択される。特定の
実施態様では、Ｒ5はＲ５−２であり、そしてＺは−ＯＨである。特定の実施態様では、Ｒ5はＲ５−２Ａであり、そしてＺはＯＨである。
【０１１１】
ある実施態様では、式Ｉａ：
【化１３】
2014500870.tif 000014
［式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、及びＹは、式Ｉの場合に上記に記載されている意味を有する］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１１２】
ある実施態様では、式Ｉｂ：
【化１４】
2014500870.tif 000015
［式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、及びＹは、式Ｉの場合に上記に記載されている意味を有する］
の化合物、又はその互変異性体、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１１３】
ある実施態様では、式ＩＩ〜ＸＶＩＩ：
【化１５】
2014500870.tif 000016
［式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、及びＹは、式Ｉの場合に上記に記載されている意味を有する］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１１４】
ある実施態様では、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、及びＹが、式Ｉに関して上記に記載されている意味を有する式ＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１１５】
ある実施態様では、式ＩＩの化合物は、１つ又は複数の他の立体異性体、すなわち、式ＩＩＩ〜ＸＶＩＩの化合物を実質的に含まない。ある実施態様では、式ＩＩの化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式ＩＩの化合物は、純粋な立体異性体である。
【０１１６】
ある実施態様では、式ＸＩＩＩの化合物は、１つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない。ある実施態様では、式ＸＩＩＩの化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式ＸＩＩＩの化合物は、純粋な立体異性体である。
【０１１７】
ある実施態様では、式ＸＩＶの化合物は、１つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない。ある実施態様では、式ＸＩＶの化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式ＸＩＶの化合物は、純粋な立体異性体である。
【０１１８】
ある実施態様では、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、及びＹが、式Ｉに関して上記に記載されている意味を有する式ＶＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１１９】
ある実施態様では、式ＶＩの化合物は、１つ又は複数の他の立体異性体、すなわち、式ＩＩ〜Ｖ及びＶＩＩ〜ＸＶＩＩの化合物を実質的に含まない。ある実施態様では、式ＶＩの化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式ＶＩの化合物は、純粋な立体異性体である。
【０１２０】
ある実施態様では、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、及びＹが、式Ｉに関して上記に記載されている意味を有する式Ｘの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１２１】
ある実施態様では、式Ｘの化合物は、１つ又は複数の他の立体異性体、すなわち、式ＩＩ〜ＩＸ及びＸＩ〜ＸＶＩＩの化合物を実質的に含まない。ある実施態様では、式Ｘの化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式Ｘの化合物は、純粋な立体異性体である。
【０１２２】
ある実施態様では、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、及びＹが、式Ｉに関して上記に記載されている意味を有する式ＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１２３】
ある実施態様では、式ＸＩＩの化合物は、１つ又は複数の他の立体異性体、すなわち、式ＩＩ〜ＸＩ及びＸＩＩＩ〜ＸＶＩＩの化合物を実質的に含まない。ある実施態様では、式ＸＩＩの化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式ＸＩＩの化合物は、純粋な立体異性体である。
【０１２４】
ある実施態様では、式ＸＩＩの化合物は、式ＩＩ〜ＸＩ及びＸＩＩＩ〜ＸＶＩＩの化合物と比較して予想外に、より効果が強力である。例えば、本明細書中で示されているように、式ＸＩＩの化合物は、ＭＤＭ２に対して式ＩＩ〜ＸＩ及びＸＩＩＩ〜ＸＶＩＩの化合物と比較してより低いＩＣ50値を有する。ある実施態様では、蛍光偏光ベースＭＤＭ２結合アッセイにおいて、式ＩＩの化合物と比較して、式ＸＩＩの化合物は、約２倍以上、例えば、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約２５倍、約３０倍、約３５倍、約４０倍、約４５倍、約５０倍、又はそれ以上、より効果が強力である。ある実施態様では、式ＸＩＩの化合物は、マウスでの異種移植片腫瘍モデル及び／又は他のインビボ有効性モデルにおいて、式ＩＩ〜ＸＩ及びＸＩＩＩ〜ＸＶＩＩの化合物と比較して予想外により有効である。
【０１２５】
ある実施態様では、式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記の式において、下記のそれぞれに該当する、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される：
ａ）Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される；
ｂ）Ｒ1a及びＲ1dは、水素であり；Ｒ1bは、水素、及びフルオロから成る群より選択され；そしてＲ1cは、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される；
ｃ）Ｒ2は、場合により置換されていることもあるフェニルである；
ｄ）Ｒ3は、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもある（シクロアルキル）アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択される；
ｅ）Ｒ4は、水素である；
ｆ）Ｘは、ＮＨである；
ｇ）Ｘは、Ｏである；
ｈ）Ｘは、Ｓである；
ｉ）Ｙは、Ｏである；
ｊ）Ｙは、Ｓである；
ｋ）Ｙは、ＮＨである；又は
ｌ）Ｘ及びＹは、ＮＨである；
又は、その任意の組み合わせ。
【０１２６】
ある実施態様では、Ｒ5は、Ｒ５−１であり；Ｒ6a及びＲ6bは、水素であり；Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ8a及びＲ8bは、水素であり；Ｗは、−ＯＲ10であり、Ｒ9及びＲ10は、水素であり；そしてｎは、２である、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１２７】
ある実施態様では、Ｒ5は、Ｒ５−１であり；Ｒ6a及びＲ6bは、水素であり；Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ8a及びＲ8bは、水素であり；Ｗは、ＮＲ11aＲ11bであり、Ｒ9は、水素であり；そしてｎは、２である、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１２８】
ある実施態様では、Ｒ5は、Ｒ５−１であり；Ｒ6a及びＲ6bは、水素であり；Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ8a及びＲ8bは、水素であり；Ｗは、−ＯＲ10であり、Ｒ9及びＲ10のうちの一方は、水素であり、そして他方は、代謝的に切断可能な基であり；そしてｎは、２である、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１２９】
ある実施態様では、Ｒ5は、Ｒ５−２であり；Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、及びＲ12dは、それぞれ、水素であり；Ｒ13は、水素であり；Ｚは、−ＯＲ15であり、そしてＲ15は、水素であり；ｏは、１又は２であり；そしてｐは、１又は２である、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１３０】
ある実施態様では、Ｒ5は、Ｒ５−２であり；Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、そしてＲ12dは、それぞれ、水素であり；Ｒ13は、水素であり；Ｚは、−ＮＲ16aＲ16bであり；ｏは、１又は２であり；そしてｐは、１又は２である、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１３１】
ある実施態様では、Ｒ5は、Ｒ５−２であり；Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、及びＲ12dは、それぞれ、水素であり；Ｒ13は、水素であり；Ｚは、−ＯＲ15であり、そしてＲ15は、代謝的に切断可能な基であり；ｏは、１又は２であり；そしてｐは、１又は２である、式ＩＩ
、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１３２】
ある実施態様では、Ｒ5は、Ｒ５−３であり；Ｒ17a、Ｒ17b、Ｒ17c、及びＲ17dは、それぞれ、水素であり；Ｒ18、Ｒ19、及びＲ20は、水素であり；Ｒ21a及びＲ21bは、水素であり；そしてｑ及びｒは、１である、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１３３】
ある実施態様では、Ｒ5は、Ｒ５−３であり；Ｒ17a、Ｒ17b、Ｒ17c、及びＲ17dは、それぞれ、水素であり；Ｒ18、Ｒ19、及びＲ20は、水素であり；Ｒ21a及びＲ21bのうちの一方は、水素であり、そして他方は代謝的に切断可能な基であり；そしてｑ及びｒは、１である、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１３４】
ある実施態様では、Ｒ5は、Ｒ５−２Ａである、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１３５】
ある実施態様では、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において、Ｒ2は、アラルキル、及び場合により置換されていることもあるアリールから成る群より選択され、
前記の場合により置換されていることもあるアリールは、下記の式Ｒ２−１：
【化１６】
2014500870.tif 000017
を有し、そしてＲ25a、Ｒ25b、Ｒ25c、Ｒ25d、及びＲ25eは、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択される、上記の式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。特定の実施態様では、Ｒ25aは、水素及びフルオロから成る群より選択され；Ｒ25bは、クロロであり；Ｒ25cは、水素、及びフルオロから成る群より選択され；そしてＲ25d及びＲ25eは、水素である。
【０１３６】
ある実施態様では、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において、Ｒ5は、立体異性体、例えば、そのエナンチオマーを含む下記：
【化１７】
2014500870.tif 000018
［式中：
Ｒ7は、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ9a及びＲ10は、それぞれ、水素であり；又は
Ｒ9a及びＲ10のうちの一方は、水素であり、そして他方は、代謝的に切断可能な基であり、；
Ｒ9bは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、−ＳＯ2Ｒ9d、及び−ＣＯＮＲ9eＲ9fから成る群より選択され；
Ｒ9cは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され；又は
Ｒ9b及びＲ9cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある４員〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ9dは、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ9e及びＲ9fは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；又は
Ｒ9e及びＲ9fは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある４員〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ11aは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、−ＳＯ2Ｒ11c、及び−ＣＯＮＲ11dＲ11eから成る群より選択され；
Ｒ11bは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され；又は
Ｒ11a及びＲ11bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある４員〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ11cは、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ11d及びＲ11eは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；又は
Ｒ11d及びＲ11eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある４員〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ14は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ15は、水素、又は代謝的に切断可能な基であり；
Ｒ16aは、−ＳＯ2Ｒ16c、及び−ＣＯＮＲ16dＲ16eから成る群より選択され；
Ｒ16bは、水素、及び場合により置換されていることもあるアルキルから成る群より選択され；
Ｒ16cは、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ16d及びＲ16eは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され；又は
Ｒ16d及びＲ16eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ19は、水素、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ20は、水素、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ21a及びＲ21bは、それぞれ、水素であり；又は
Ｒ21a及びＲ21bのうちの一方は、水素であり、そして他方は代謝的に切断可能な基であり；
Ｒ24は、−ＳＯ2Ｒ24a、及び−ＣＯＮＲ24bＲ24cから成る群より選択され；
Ｒ24aは、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択される；そして
Ｒ24b及びＲ24cは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され、又は
Ｒ24b及びＲ24cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員〜８員のヘテロシクロを形成する］
から成る群より選択される、前記の式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１３７】
ある実施態様では、Ｒ5は、Ｒ５−５、Ｒ５−６、Ｒ５−１０、Ｒ５−１１、Ｒ５−１２、Ｒ５−１３、及びＲ５−１４から成る群より選択される。
【０１３８】
ある実施態様では、Ｒ5は、Ｒ５−１０及びＲ５−１２から成る群より選択され、そしてＲ14は、水素又はメチルであり、そしてＲ15は、水素である。
【０１３９】
ある実施態様では、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において、Ｒ5が下記：
【化１８】
2014500870.tif 000019
［式中：
Ｒ7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択され；そして
Ｒ8a及びＲ8bは、それぞれ、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択される］
から成る群より選択される、前記の式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１４０】
ある実施態様では、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において、Ｒ5が下記：
【化１９】
2014500870.tif 000020
［式中：
Ｒ7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択され；
Ｒ8a及びＲ8bは、それぞれ、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択され；
Ｒ9dは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択され；そして
Ｒ11cは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択される］
から成る群より選択される、前記の式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１４１】
ある実施態様では、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において、Ｒ5が下記：
【化２０】
2014500870.tif 000021
［式中：
Ｒ7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択され；
Ｒ8a及びＲ8bは、それぞれ、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択され；
Ｒ9eは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択され；そして
Ｒ11dは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択される］
から成る群より選択される、前記の式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１４２】
ある実施態様では、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において、Ｒ5が下記：
【化２１】
2014500870.tif 000022
［式中：
Ｒ14は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択され；そして
Ｒ19及びＲ20は、それぞれ、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択される］
から成る群より選択される、前記の式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１４３】
ある実施態様では、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において、Ｒ5が下記：
【化２２】
2014500870.tif 000023
［式中：
Ｒ14は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択され；そして
Ｒ16cは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択される］
から成る群より選択される、前記の式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１４４】
ある実施態様では、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において、Ｒ5が下記：
【化２３】
2014500870.tif 000024
［式中：
Ｒ14は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択され；そして
Ｒ16dは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択される］
から成る群より選択される、前記の式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１４５】
ある実施態様では、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において、Ｒ5が下記：
【化２４】
2014500870.tif 000025
である、前記の式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１４６】
別の実施態様では、式ＸＶＩＩＩａ：
【化２５】
2014500870.tif 000026
《式中：
Ｒ1b及びＲ1cは、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され；
Ｒ3は、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもある（シクロアルキル）アルキル、及び場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ26a、Ｒ26b、及びＲ26cは、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され；そして
【０１４７】
Ｒ27は、下記：
【化２６】
2014500870.tif 000027
［式中：
Ｒ7は、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｗ2は、−ＯＲ10及び−ＮＲ11aＲ11bから成る群より選択され；
Ｒ9a及びＲ10は、それぞれ、水素であり；又は
Ｒ9a及びＲ10のうちの一方は、水素であり、そして他方は、代謝的に切断可能な基であり；
Ｒ11aは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、−ＳＯ2Ｒ11c、及び−ＣＯＮＲ11dＲ11eから成る群より選択され；
Ｒ11bは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され；又は
Ｒ11a及びＲ11bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある４員〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ11cは、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ11d及びＲ11eは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；又は
Ｒ11d及びＲ11eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある４員〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ14は、水素、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｚは、−ＯＲ15、及び−ＮＲ16aＲ16bから成る群より選択され；
Ｒ15は、水素、及び代謝的に切断可能な基から成る群より選択され；
Ｒ16aは、−ＳＯ2Ｒ16c、及び−ＣＯＮＲ16dＲ16eから成る群より選択され；
Ｒ16bは、水素、及び場合により置換されていることもあるアルキルから成る群より選択され；
Ｒ16cは、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ16d及びＲ16eは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され；又は
Ｒ16d及びＲ16eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ19は、水素、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ20は、水素、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ21a及びＲ21bは、それぞれ、水素であり；又は
Ｒ21a及びＲ21bのうちの一方は、水素であり、そして他方は、代謝的に切断可能な基である］
から成る群より選択される》
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１４８】
別の実施態様では、式ＸＶＩＩＩｂ：
【化２７】
2014500870.tif 000028
［式中、Ｒ1b、Ｒ1b、Ｒ3、Ｒ26a、Ｒ26b、Ｒ26c、及びＲ27は、式ＸＶＩＩＩａの場合に上記に記載された通りの意味を有する］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１４９】
別の実施態様では、式ＸＶＩＩＩｃ：
【化２８】
2014500870.tif 000029
［式中、Ｒ1b、Ｒ1b、Ｒ3、Ｒ26a、Ｒ26b、Ｒ26c、及びＲ27は、式ＸＶＩＩＩａの場合に上記に記載された通りの意味を有する］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１５０】
ある実施態様では、Ｒ27は、Ｒ２７−２、Ｒ２７−３、Ｒ２７−５、Ｒ２７−６、Ｒ２７−８、Ｒ２７−９、Ｒ２７−１１、Ｒ２７−１２、Ｒ２７−１４、Ｒ２７−１５、Ｒ２７−１６、Ｒ２７−１７、Ｒ２７−１９、Ｒ２７−２０、Ｒ２７−２１、Ｒ２７−２２、Ｒ２７−２４、Ｒ２７−２５、Ｒ２７−２７、Ｒ２７−２９、Ｒ２７−３０、Ｒ２７−３１、及びＲ２７−３２から成る群より選択される。ある実施態様では、Ｒ27は、Ｒ２７−２、Ｒ２７−３、Ｒ２７−５、及びＲ２７−６、Ｒ２７−８、Ｒ２７−９、Ｒ２７−１４、Ｒ２７−１５、Ｒ２７−１６、及びＲ２７−１７から成る群より選択される。ある実施態様では、Ｒ27は、ヒドロキシシクロアルキル基である。
【０１５１】
ある実施態様では、Ｒ9aは、水素であり；Ｗ2は、ＯＨであり；Ｚは、ＯＨであり；Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピル、又はシクロプロピルであり；Ｒ14、Ｒ19、及びＲ20は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピル、又はシクロプロピルであり；そしてＲ21a及びＲ21bは、それぞれ、水素である。
【０１５２】
ある実施態様では、Ｒ9aは、水素であり、Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、又はシクロプロピルであり；Ｗ2は、−ＮＨＲ11aであり；Ｒ11aは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピル、又はシクロプロピルであり；Ｒ14は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、又は
イソプロピル、又はシクロプロピルであり；Ｚは、−ＮＨＳＯ2Ｒ16c、又は−ＮＨＣＯＮＨＲ16dであり；そしてＲ16c及びＲ16dは、それぞれ、独立して、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキル（例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピル、又はシクロプロピル）である。
【０１５３】
ある実施態様では、式ＸＩＸ〜ＸＸＸＩＶ：
【化２９】
2014500870.tif 000030
［式中、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ3、Ｒ26a、Ｒ26b、Ｒ26c、及びＲ27は、式ＸＶＩＩＩａに関して上記に記載された通りの意味を有する］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１５４】
ある実施態様では、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ3、Ｒ26a、Ｒ26b、Ｒ26c、及びＲ27が、式ＸＶＩＩＩａに関して上記に記載されている意味を有する式ＸＩＸの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１５５】
ある実施態様では、式ＸＩＸの化合物は、１つ又は複数の他の立体異性体、すなわち、式ＸＸ〜ＸＸＸＩＶの化合物を実質的に含まない。ある実施態様では、式ＸＩＸの化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式ＸＩＸの化合物は、純粋な立体異性体である。
【０１５６】
ある実施態様では、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ3、Ｒ26a、Ｒ26b、Ｒ26c、及びＲ27が、式ＸＶＩＩＩａに関して上記に記載されている意味を有する、式ＸＸＩＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１５７】
ある実施態様では、式ＸＸＩＩＩの化合物は、１つ又は複数の他の立体異性体、すなわち、式ＸＩＸ〜ＸＸＩＩ及びＸＸＩＶ〜ＸＸＸＩＶの化合物を実質的に含まない。ある実施態様では、式ＸＸＩＩＩの化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式ＸＸＩＩＩの化合物は、純粋な立体異性体である。
【０１５８】
ある実施態様では、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ3、Ｒ26a、Ｒ26b、Ｒ26c、及びＲ27が、式ＸＶＩＩＩａに関して上記に記載されている意味を有する、式ＸＸＶＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１５９】
ある実施態様では、式ＸＸＶＩＩの化合物は、１つ又は複数の他の立体異性体、すなわち、式ＸＩＸ〜ＸＸＶＩ及びＸＸＶＩＩＩ〜ＸＸＸＩＶの化合物を実質的に含まない。ある実施態様では、式ＸＸＶＩＩの化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式ＸＸＶＩＩの化合物は、純粋な立体異性体である。
【０１６０】
ある実施態様では、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ3、Ｒ26a、Ｒ26b、Ｒ26c、及びＲ27が、式ＸＶＩＩＩａに関して上記に記載されている意味を有する、式ＸＸＩＸの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１６１】
ある実施態様では、式ＸＸＩＸの化合物は、１つ又は複数の他の立体異性体、すなわち、式ＸＩＸ〜ＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＸ〜ＸＸＩＶの化合物を実質的に含まない。ある実施態様では、式ＸＸＩＸの化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式ＸＸＩＸの化合物は、純粋な立体異性体である。
【０１６２】
ある実施態様では、式ＸＩＸ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＶＩＩ、及びＸＸＩＸの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において、Ｒ27が、下記：
【化３０】
2014500870.tif 000031
［式中：
Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ9a及びＲ10は、水素であり；又は
Ｒ9a及びＲ10のうちの一方は、水素であり、そして他方は、代謝的に切断可能な基であり；
Ｒ11a及びＲ11bは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され；又は
Ｒ11a及びＲ11bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある４員〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ14は、水素、及びＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択され；
Ｒ15は、水素、又は代謝的に切断可能な基であり；そして
Ｒ16aは、−ＳＯ2Ｒ16c及び−ＣＯＮＲ16dＲ16eから成る群より選択され；
Ｒ16cは、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキル又はシクロプロピルから成る群より選択され；
Ｒ16d及びＲ16eは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキル又はシクロプロピルから成る群より選択され；又は
Ｒ16d及びＲ16eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員〜８員のヘテロシクロを形成する］
から成る群より選択される、前記の式ＸＩＸ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＶＩＩ、及びＸＸＩＸの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１６３】
ある実施態様では、式ＸＩＸ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＶＩＩ、及びＸＸＩＸ化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において、Ｒ27が、下記：
【化３１】
2014500870.tif 000032
［式中：
Ｒ7は、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｗ2は、−ＯＲ10及び−ＮＲ11aＲ11bから成る群より選択され；
Ｒ9a及びＲ10は、それぞれ、水素であり；又は
Ｒ9a及びＲ10のうちの一方は、水素であり、そして他方は、代謝的に切断可能な基であり；
Ｒ11aは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、−ＳＯ2Ｒ11c、及び−ＣＯＮＲ11dＲ11eから成る群より選択され；
Ｒ11bは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され；又は
Ｒ11a及びＲ11bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある４員〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ11cは、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ11d及びＲ11eは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され；又は
Ｒ11d及びＲ11eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある４員〜８員のヘテロシクロを形成する］
から成る群より選択される、前記の式ＸＩＸ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＶＩＩ、及びＸＸＩＸの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１６４】
ある実施態様では、式ＸＩＸ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＶＩＩ、及びＸＸＩＸの化合物であって、上記式において、Ｒ27が、下記：
【化３２】
2014500870.tif 000033
から成る群より選択される、前記の式ＸＩＸ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＶＩＩ、及びＸＸＩＸの化合物が提供される。
【０１６５】
ある実施態様では、式ＸＩＸ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＶＩＩ、及びＸＸＩＸの化合物であって、上記式において、Ｒ27が、下記：
【化３３】
2014500870.tif 000034
［式中、Ｒ11a及びＲ11bは、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されていることもある５員又は６員のヘテロシクロを形成する］
から成る群より選択される、前記の式ＸＩＸ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＶＩＩ、及びＸＸＩＸの化合物が提供される。
【０１６６】
ある実施態様では、式ＸＩＸ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＶＩＩ、及びＸＸＩＸの化合物であって、上記式において、Ｒ27が、下記：
【化３４】
2014500870.tif 000035
［式中：
Ｒ14は、水素及びＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ15は、代謝的に切断可能な基である］
から成る群より選択される、前記の式ＸＩＸ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＶＩＩ、及びＸＸＩＸの化合物が提供される。
【０１６７】
ある実施態様では、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＶＩＩ、及びＸＸＩＸの化合物であって、上式において、Ｒ15が、下記：
【化３５】
2014500870.tif 000036
［式中：
Ｒ28a及びＲ28bは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、及びアラルキルから成る群より選択され；
Ｒ29a及びＲ29bは、それぞれ、水素、及び場合により置換されていることもあるアルキルから成る群より選択され；
ｖは、１、２、３、又は４であり；そして
Ｒ30a及びＲ30bは、それぞれ、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び一価の製薬学的に許容されるカチオンから成る群より選択され；又は、一緒になって、Ｒ30a及びＲ30bは、二価の製薬学的に許容されるカチオン若しくは場合により置換されていることもあるアルキレニルを表す］
から成る群より選択される代謝的に切断可能な基である、前記の式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＶＩＩ、及びＸＸＩＸの化合物が提供される。
【０１６８】
ある実施態様では、Ｒ15は、天然又は非天然アミノ酸の残基である。他の実施態様では、Ｒ15は、グリシン、イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リシン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、バリン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、及びヒスチジンの残基である。
【０１６９】
ある実施態様では、Ｒ3がＣ1−Ｃ10アルキルである、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＶＩＩ、及びＸＸＩＸの化合物が提供される。
【０１７０】
ある実施態様では、Ｒ3が、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）2ＣＨ3、及び−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2から成る群より選択される、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＶＩＩ、及びＸＸＩＸの化合物が提供される。ある実施態様では、Ｒ3は、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3である。
【０１７１】
ある実施態様では、Ｒ3が、場合により置換されていることもあるアリールである、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＶＩＩ、及びＸＸＩＸの化合物が提供される。
【０１７２】
ある実施態様では、Ｒ3が、場合により置換されていることもあるフェニルである、式ＩＩ、ＶＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＶＩＩ、及びＸＸＩＸの化合物が提供される。
【０１７３】
ある実施態様では、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ26a、Ｒ26b、及びＲ26cが、それぞれ、独立して、水素、及びハロゲン（例えば、クロロ又はフルオロ）から成る群より選択される、式ＸＩＸ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＶＩＩ、及びＸＸＩＸの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１７４】
ある実施態様では、式ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において：
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され；
Ｒ2は、アラルキル及び下記：
【化３６】
2014500870.tif 000037
［式中：
Ｒ25a、Ｒ25b、Ｒ25c、Ｒ25d、及びＲ25eは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される］
から成る群より選択され、
Ｒ3は、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ8アルキル、及び場合により置換されていることもあるアリールから成る群より選択され；
Ｒ4は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
【０１７５】
Ｒ5は、下記：
【化３７】
2014500870.tif 000038
［式中：
Ｒ14は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択される］
から成る群より選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ’から成る群より選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ’’から成る群より選択され；
Ｒ’は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ’’は、水素、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキル、及び−ＣＯＣＨ3から成る群より選択され、
前記化合物は、１つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない、
前記の式ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１７６】
ある実施態様では、Ｒ4は、水素である。ある実施態様では、Ｘは、ＮＨである。ある実施態様では、Ｙは、ＮＨである。ある実施態様では、Ｒ3は、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3である。ある実施態様では、Ｒ5は、下記：
【化３８】
2014500870.tif 000039
から成る群より選択される。
【０１７７】
ある実施態様では、式ＸＩＩを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において：
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロか
ら成る群より選択され；
Ｒ2は、ベンジル及び下記：
【化３９】
2014500870.tif 000040
［式中：
Ｒ25a、Ｒ25b、Ｒ25c、Ｒ25d、及びＲ25eは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される］から成る群より選択され；
Ｒ3は、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ8アルキル及びフェニルから成る群より選択され；
Ｒ4は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
【０１７８】
Ｒ5は、下記：
【化４０】
2014500870.tif 000041
［式中：
Ｒ14は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択される］
から成る群より選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ’から成る群より選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ’’から成る群より選択され；
Ｒ’は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ’’は、水素、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキル、及び−ＣＯＣＨ3から成る群より選択され、
前記化合物は、１つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない、
前記の式ＸＩＩを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１７９】
ある実施態様では、Ｒ4は、水素である。ある実施態様では、Ｘは、ＮＨである。ある実施態様では、Ｙは、ＮＨである。ある実施態様では、Ｒ3は、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3である。ある実施態様では、Ｒ5は、下記：
【化４１】
2014500870.tif 000042
から成る群より選択される。
【０１８０】
ある実施態様では、式ＸＩＩを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において：
Ｒ1aは、水素であり；
Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され；
Ｒ2は、下記：
【化４２】
2014500870.tif 000043
［式中：
Ｒ25a、Ｒ25b、Ｒ25c、Ｒ25d、及びＲ25eは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される］であり；
Ｒ3は、Ｃ4−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ4は、水素であり；
【０１８１】
Ｒ5は、下記：
【化４３】
2014500870.tif 000044
から成る群より選択され：そして
Ｘ及びＹは、ＮＨであり、
前記化合物は、１つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない、
前記の式ＸＩＩを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１８２】
ある実施態様では、Ｒ5は、下記：
【化４４】
2014500870.tif 000045
から成る群より選択される。
【０１８３】
ある実施態様では、式ＸＸＸＶ：
【化４５】
2014500870.tif 000046
を有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において：
Ｒ1b及びＲ1cは、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され；
Ｒ3は、Ｃ4−Ｃ8アルキルであり；そして
Ｒ25a、Ｒ25b、及びＲ25cは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される、
前記の式ＸＸＸＶを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１８４】
ある実施態様では、式ＸＸＸＶを有する化合物は、１つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない。ある実施態様では、式ＸＸＸＶを有する化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式ＸＸＸＶを有する化合物は、純粋な立体異性体である。
【０１８５】
ある実施態様では、下記：
【化４６】
2014500870.tif 000047
の構造を有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供される。
【０１８６】
ある実施態様では、下記：
【化４７】
2014500870.tif 000048
の構造を有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供される。
【０１８７】
ある実施態様では、下記：
【化４８】
2014500870.tif 000049
の構造を有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供される。
【０１８８】
ある実施態様では、下記：
【化４９】
2014500870.tif 000050
の構造を有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供される。
【０１８９】
ある実施態様では、下記：
【化５０】
2014500870.tif 000051
の構造を有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供される。
【０１９０】
ある実施態様では、下記：
【化５１】
2014500870.tif 000052
の構造を有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供される。
【０１９１】
ある実施態様では、下記：
【化５２】
2014500870.tif 000053
の構造を有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供される。
【０１９２】
ある実施態様では、下記：
【化５３】
2014500870.tif 000054
の構造を有する化合物であって、該化合物は１つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない、前記化合物、又はその製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供される。
【０１９３】
ある実施態様では、下記：
【化５４】
2014500870.tif 000055
の構造を有する化合物であって、該化合物は１つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない、前記化合物、又はその製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供される。
【０１９４】
ある実施態様では、下記：
【化５５】
2014500870.tif 000056
の構造を有する化合物であって、該化合物は実質的に純粋な立体異性体である、前記化合物、又はその製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供される。
【０１９５】
ある実施態様では、下記：
【化５６】
2014500870.tif 000057
の構造を有する化合物であって、該化合物は純粋な立体異性体である、前記化合物、又はその製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供される。
【０１９６】
ある実施態様では、式ＸＸＸＶＩＩ：
【化５７】
2014500870.tif 000058
を有する化合物を製造する方法であって、上記式において、
Ｒ32は、−ＯＲ33、及び−ＮＲ34aＲ34bから成る群より選択され；
Ｒ33は、水素、アルキル、及びアラルキルから成る群より選択され；
Ｒ34aは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ34bは、水素、及びアルキルから成る群より選択され；
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され；
【０１９７】
Ｒ2は、アラルキル及び下記：
【化５８】
2014500870.tif 000059
［Ｒ25a、Ｒ25b、Ｒ25c、Ｒ25d、及びＲ25eは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される］
から成る群より選択され：そして
Ｒ3は、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ8アルキル、及び場合により置換されていることもあるアリールから成る群より選択される、前記式ＸＸＸＶＩＩを有する化合物を製造する方法が提供される。
【０１９８】
一実施態様では、式ＸＸＸＶＩＩを有する化合物を製造する方法は、
式ＸＸＸＶＩ：
【化５９】
2014500870.tif 000060
を有する化合物を、
【０１９９】
式ＸＸＸＶＩＩ：
【化６０】
2014500870.tif 000061
［式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ32は、式ＸＸＸＶＩＩに関して上記に記載されている意味を有する］
を有する化合物に異性化せしめることを含んでなる。
【０２００】
一実施態様では、式ＸＸＸＶＩＩを有する化合物を製造する方法は、
式ＸＸＸＶＩ：
【化６１】
2014500870.tif 000062
［式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ32は、式ＸＸＸＶＩＩに関して上記に記載されている意味を有する］
を有する化合物を、溶媒又は溶媒の混合物中に溶解することを含んでなる。
【０２０１】
一実施態様では、式ＸＸＸＶＩＩを有する化合物を製造する方法は、
ａ）式ＸＸＸＶＩ：
【化６２】
2014500870.tif 000063
の化合物を、溶媒又は溶媒の混合物中に溶解することと；及び
ｂ）式ＸＸＸＶＩを有する化合物を、式ＸＸＸＶＩＩを有する化合物に異性化せしめることを含んでなる（上式において、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ32は、式ＸＸＸＶＩＩに関して上記に記載されている意味を有する）。
【０２０２】
一実施態様では、式ＸＸＸＶＩＩ：
【化６３】
2014500870.tif 000064
を有する化合物を製造する方法は、
【０２０３】
ａ）式ＸＸＸＶＩ：
【化６４】
2014500870.tif 000065
を有する化合物を、式ＸＸＸＶＩＩを有する化合物に異性化せしめることと；及び
ｂ）式ＸＸＸＶＩを有する化合物、及び他の１つ又は複数の立体異性体を実質的に含まない式ＸＸＸＶＩＩを有する化合物を単離することを含んでなる（上式において、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ32は、式ＸＸＸＶＩＩに関して上記に記載されている意味を有する）。
【０２０４】
一実施態様では、式ＸＸＸＶＩＩ：
【化６５】
2014500870.tif 000066
を有する化合物を製造する方法は、
【０２０５】
ａ）式ＸＸＸＶＩ：
【化６６】
2014500870.tif 000067
を有する化合物を、溶媒又は溶媒混合物中に溶解することと；
ｂ）式ＸＸＸＶＩを有する化合物を、式ＸＸＸＶＩＩを有する化合物に異性化せしめることと；及び
ｃ）式ＸＸＸＶＩを有する化合物、１つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない式ＸＸＸＶＩＩを有する化合物を単離することを含んでなる（上式において、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ32は、式ＸＸＸＶＩＩに関して上記に記載されている意味を有する）。
【０２０６】
一実施態様では、この溶媒は、アセトニトリル、メタノール、酢酸エチル、及び水、又はその混合物から成る群より選択される。
【０２０７】
一実施態様では、この異性化は、７未満のｐＨで、例えば、約６、約５、約４、約３、約２、又は約１のｐＨで行なわれる。一実施態様では、この異性化は、約７のｐＨで行なわれる。一実施態様では、この異性化は、７を超えるｐＨ、例えば、約８、約９、約１０、約１１、約１２、又は約１３のｐＨで行なわれる。
【０２０８】
一実施態様では、この異性化は、酸、例えば、トリフルオロ酢酸又は酢酸の存在下で行なわれる。
【０２０９】
一実施態様では、この異性化は、塩基、例えば、ＮａＨＣＯ3の存在下で行なわれる。
【０２１０】
一実施態様では、この異性化は、約２０℃〜約１００℃の温度で、例えば、約２５℃〜約７０℃の温度で、例えば、約４５℃〜約６５℃の温度で行なわれる。一実施態様では、この異性化は、約室温、例えば、約２５℃で行なわれる。一実施態様では、この異性化は、室温を超えて、例えば、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、又は約１００℃で行なわれる。
【０２１１】
一実施態様では、この異性化は、約０．５時間〜約２週間の期間にわたって、例えば、約１時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、又は約１週間にわたって行なわれる。異性化を生じさせるのに必要な時間は、式ＸＸＸＶＩの化学構造、溶媒（複数を含む）、温度、及び／又はｐＨを含む種々のファクターに依存しうる。
【０２１２】
一実施態様では、Ｒ32は、−ＯＲ33である。
【０２１３】
一実施態様では、Ｒ32は、−ＮＲ34aＲ34bである。
【０２１４】
一実施態様では、Ｒ34bは、水素であり、そしてＲ34aは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択される。
【０２１５】
一実施態様では、Ｒ34bは、水素であり、そしてＲ34aは、下記：
【化６７】
2014500870.tif 000068
から成る群より選択される。
【０２１６】
一実施態様では、式ＸＸＸＶＩＩを有する化合物は、実質的に純粋な立体異性体として単離される。一実施態様では、式ＸＸＸＶＩＩを有する化合物は、純粋な立体異性体として単離される。
【０２１７】
一実施態様では、
Ｒ32は、−ＮＲ34aＲ34bであり；
Ｒ34aは、下記：
【化６８】
2014500870.tif 000069
であり；
【０２１８】
Ｒ34bは、水素であり；
Ｒ2は、下記：
【化６９】
2014500870.tif 000070
であり、そして
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ8アルキルである。
【０２１９】
一実施態様では、ＭＩ−７７３をＭＩ−７７３０１に異性化せしめることを含んでなるＭＩ−７７３０１を製造する方法が提供される。
【０２２０】
一実施態様では、
ａ）ＭＩ−７７３をＭＩ−７７３０１に異性化せしめることと；及び
ｂ）１つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まないＭＩ−７７３０１を単離することを含んでなる、ＭＩ−７７３０１を製造する方法が提供される。
【０２２１】
一実施態様では、
ａ）ＭＩ−７７３を、溶媒又は溶媒の混合物中に溶解することと；
ｂ）ＭＩ−７７３をＭＩ−７７３０１に異性化せしめることと；及び
ｃ）１つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まないＭＩ−７７３０１を単離することを含んでなる、ＭＩ−７７３０１を製造する方法が提供される。
【０２２２】
本明細書において提供される化合物及び方法は、本明細書において提供される化合物が製造されうる方法を説明する以下の合成スキームと関連してよりよく理解されるであろう。出発物質は商業的供給源から得ることができるか、又は当技術分野の当業者に知られている十分に確立された文献の方法により製造することができる。上記に定義された化合物が、以下に示される合成において適切な試薬及び薬剤を置き換えることにより合成することができるということは当技術分野の当業者に容易に理解されるところである。
【０２２３】
ＹがＮＨである式Ｉａの化合物は、スキーム２及び３に記載されるように合成することができる。
【化７０】
2014500870.tif 000071
【０２２４】
式Ｉａの化合物を、当技術分野で周知のキラル分割方法、例えば、キラルカラムクロマトグラフィーによって分離して式ＩＩ〜ＸＶＩＩの化合物を得ることができる。キラル分割において使用するための適切なキラルカラムとしては、例えば、Daicel CHIRALCEL（登録商標） OD-H,Daicel CHIRAKPAK（登録商標） AD-H及びRegis Technologies ULMOキラルカラムが挙げられる。他のキラル分割方法も可能である。式ＩＩ〜ＸＶＩＩの化合物はまた、不斉合成方法により製造することができる。例えば、ＹがＮＨである式ＩＩの化合物は、今までに記載されているように不斉１，３−双極子付加環化をキーステップとして用いることによって合成することができる（スキーム４）（米国特許第７，７５９，３８３ Ｂ２号及び米国特許第７，７３７，１７４ Ｂ２号、並びにDing et al., J. Am. Chem. Soc. 127:10130-10131 (2005）参照）。
【化７１】
2014500870.tif 000072
試薬及び条件：ａ）ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＣＮ，ＫＦ−Ａｌ2Ｏ3，マイクロ波，又はメタノール，ピペリジン還流；ｂ）４Åモレキュラーシーブ，トルエン、７０℃；ｃ）ＨＮＲ4Ｒ5，室温；ｄ）Ｐｂ（ＯＡｃ）4，ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ（１：１），０℃、又は硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（ＣＡＮ），ＣＨ3ＣＮ，Ｋ2ＣＯ3，室温
【０２２５】
簡潔に述べれば、化合物ＡをアルデヒドＢと反応させてＣを生じさせる。化合物ＣをアルデヒドＥ及び化合物Ｄと反応させて、Ｆ（Ｒ’’がアラルキルである式Ｉの化合物）を得る。ＦをＰｂ（ＯＡｃ）4又はＣＡＮで処理して、ＹがＮＨである式ＩＩの化合物を生じさせる。
【０２２６】
式ＸＩＩの化合物を式ＩＩの化合物を異性化することによって製造することができる。理論に束縛されるものではないが、式ＩＩを有する化合物を、式ＸＩＩを有する化合物（及び式ＶＩを有する化合物を含めて、他の異性体）に異性化するには、スキーム５中に示されているイミン中間体の形成を伴いうる。式ＸＩＩの化合物は、異性化する可能性は低く、すなわち、そうした化合物は、式ＩＩの化合物と比較して化学的により安定でありうる。
【化７２】
2014500870.tif 000073
【０２２７】
方法
ある実施態様では、本明細書において提供される化合物は、細胞周期停止及び／又はアポトーシスを誘導し、そしてまた細胞周期停止及び／又はアポトーシスの誘導を単独で、又は更なるアポトーシス誘導シグナルに応答して増強する。それ故、このような誘導刺激に対して抵抗性である細胞を含めて、こうした化合物が細胞周期停止及び／又はアポトーシスの誘導に対して細胞を感作させるということが意図されている。ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質とＭＤＭ２又はＭＤＭ２関連タンパク質との間の相互作用を阻害することによって、本明細書において提供される化合物は、アポトーシスの誘導により処置、寛解、又は予防されうるあらゆる障害においてアポトーシスを誘導するのに使用することができる。一実施態様では、そうした阻害剤は、機能的ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質を含む細胞においてアポトーシスを誘導するのに使用することができる。
【０２２８】
別の実施態様では、この開示は、本明細書において提供される化合物を１つ又は複数の別のアポトーシス調節剤と組み合わせて用いてアポトーシスを調節することに関する。アポトーシス調節剤の例としては、Ｆａｓ／ＣＤ９５、ＴＲＡＭＰ、ＴＮＦ ＲＩ、ＤＲ１、ＤＲ２、ＤＲ３、ＤＲ４、ＤＲ５、ＤＲ６、ＦＡＤＤ、ＲＩＰ、ＴＮＦα、Ｆａｓリガンド、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１又はＴＲＡＩＬ−Ｒ２に対する抗体、Ｂｃｌ−２、ｐ５３、ＢＡＸ、ＢＡＤ、Ａｋｔ、ＣＡＤ、ＰＩ３キナーゼ、ＰＰ１、及びカスパーゼタンパク質が挙げられるが、それらに限定されない。アポトーシスの開始、決定及び分解期に関与する他の薬剤も含まれる。アポトーシス調節剤の例としては、その活性、存在又は濃度の変化が対象におけるアポトーシスを調節することができる薬剤が含まれる。アポトーシス調節剤には、ＴＮＦ又はＴＮＦ関連リガンド、特に、ＴＲＡＭＰリガンド、Ｆａｓ／ＣＤ９５リガンド、ＴＮＦＲ−１リガンド、又はＴＲＡＩＬなどのアポトーシスのインデューサーであるものが含まれる。
【０２２９】
ある実施態様では、本明細書において提供される化合物、組成物及び方法（パルス投与することを含んでなる方法を含む）は、動物（例えば、ヒト及び飼育動物を含む（これに限定されない）哺乳動物患者）における疾患細胞、組織、器官又は病的状態及び／若しくは疾患状態を処置するために使用される。この点で、種々の疾患及び病変が、この方法及び組成物を使用して処置又は予防するのに適している。こうした疾患及び状態の非限定的な例示的なリストには、乳がん（breast cancer）、前立腺がん（prostate cancer）、リンパ腫、皮膚がん、膵臓がん（pancreatic cancer）、結腸がん（colon cancer）、メラノーマ、悪性黒色腫（malignant melanoma）、卵巣がん（ovarian cancer）、脳がん（brain cancer）、原発性脳腫瘍、頭頸部がん（head-neck cancer）、神経膠腫、神経繆芽腫、肝臓がん、膀胱がん（bladder cancer）、非小細胞肺がん、頭部又は頸部のがん（head or neck carcinoma）、乳がん（breast carcinoma）、卵巣がん（ovarian carcinoma）、肺がん、小細胞肺がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣がん、膀胱がん（bladder carcinoma）、膵臓がん（pancreatic carcinoma）、胃がん、結腸がん（colon carcinoma）、前立腺がん（prostatic carcinoma）、尿生殖器がん、甲状腺がん、食道がん、骨髄腫、多発性骨髄腫、副腎がん、腎細胞がん、子宮内膜がん、副腎皮質がん、悪性膵インスリノーマ（malignant pancreatic insulinoma）、悪性カルチノイドがん（malignant carcinoid carcinoma）、絨毛がん、菌状息肉腫（mycosis fungoides）、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（Ｂ−ＣＬＬを含む）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、毛様細胞性白血病、神経芽細胞腫、肉腫、例えば、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、及び横紋筋肉腫、カポジ肉腫、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、軟部組織肉腫、例えば、脂肪腫、及び悪性神経鞘腫、骨原性肉腫、原発性マクログロブリン血症、並びに網膜芽細胞腫など、Ｔ及びＢ細胞媒介性自己免疫疾患；炎症性疾患；感染症；過剰増殖性疾患；ＡＩＤＳ；変性病態（degenerative conditions）、血管疾患などが含まれるが、これらに限定されない。ある実施態様では、処置されるがん細胞は転移性である。他の実施態様では、処置されるがん細胞は他の抗がん剤に対して抵抗性である。
【０２３０】
ある実施態様では、パルス投与を含んでなる方法を含む、本明細書において提供される、化合物、組成物、及び方法は、患者のメラノーマ、肺がん、肉腫、結腸がん、前立腺がん、絨毛がん、乳がん、網膜芽細胞腫、胃がん、急性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病から成る群より選択されるがんを処置し、寛解し、又は予防するために使用される。
【０２３１】
ある実施態様では、パルス投与を含んでなる方法を含む、本明細書において提供される、化合物、組成物、及び方法は、患者のメラノーマを処置し、寛解し、又は予防するために使用される。
【０２３２】
ある実施態様では、本明細書において提供される化合物、組成物、及び方法（パルス投与を含んでなる方法を含む）は、患者の脂肪肉腫を処置し、寛解し、又は予防するために使用される。
【０２３３】
ある実施態様では、パルス投与を含んでなる方法を含む、本明細書において提供される化合物、組成物、及び方法は、機能的又は野生型ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質を発現するがんを処置するために使用される。ある実施態様では、本明細書において提供される化合物、組成物及び方法は、上昇したレベルのＭＤＭ２又はＭＤＭ２関連タンパク質を発現するがんを処置するために使用される。
【０２３４】
ある実施態様では、パルス投与を含んでなる方法を含む、本明細書において提供される方法、化合物、及び組成物は、例えば、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、骨肉腫、及び横紋筋肉腫を含む肉腫に罹患している患者を処置するために使用することができる。ある実施態様では、パルス投与を含んでなる方法を含む、本明細書において提供される方法、化合物、及び組成物は、例えば、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、脂肪腫、及び悪性神経鞘腫を含む軟部組織腫瘍に罹患している患者を処置するために使用することができる。ある実施態様では、パルス投与を含んでなる方法を含む、本明細書において提供される方法、化合物、及び組成物は、肺がん、乳がん、肝臓がん又は結腸がんに罹患している患者を処置するために使用することができる。ある実施態様では、パルス投与を含んでなる方法を含む、本明細書において提供される方法、化合物、及び組成物は、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病及び急性骨髄性白血病に罹患している患者を処置するために使用することができる。
【０２３５】
ある実施態様では、本明細書において提供される、化合物、組成物及び方法を用いる処置に適した感染症としては、ウイルス、細菌、真菌（fungi）、マイコプラスマ、プリオンなどにより引き起こされる感染症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３６】
ある実施態様では、パルス投与を含んでなる方法を含む、有効な量の本明細書において提供される化合物又は組成物と共に、少なくとも１つの追加の治療剤（化学療法抗新生物薬、アポトーシス調節剤、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、及び抗炎症剤を含むが、これらに限定されない）、及び／又は治療技術（例えば、外科的介入、及び／又は放射線治療）を投与し・施すための方法が提供される。特定の実施態様では、追加の治療剤（複数を含む）は抗がん剤である。
【０２３７】
パルス投与を含んでなる方法を含む、本明細書において提供される方法において使用するいくつかの適切な治療剤又は抗がん剤が意図されている。実際には、本明細書において提供される方法には、多数の治療剤、例えば：アポトーシスを誘導する薬剤；ポリヌクレオチド（例えば、アンチセンス、リボザイム、ｓｉＲＮＡ）；ポリペプチド（例えば、酵素及び抗体）；生物学的模倣薬（例えば、ゴシポール又はＢＨ３模倣薬）；ＢａｘなどのＢｃｌ−２ファミリータンパク質と結合する（例えば、オリゴマー形成するか、又は複合体形成する）薬剤；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗物質；ホルモン；白金化合物；モノクローナル又はポリクローナル抗体（例えば、抗がん剤、トキシン、ディフェンシンとコンジュゲートした抗体）、トキシン；放射性核種；生物反応修飾物質（例えば、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−α）及びインターロイキン（例えば、ＩＬ−２））；養子免疫療法剤；造血成長因子；腫瘍細胞分化を誘導する薬剤（例えば、オールトランスレチノイン酸）；遺伝子治療剤（例えば、アンチセンス治療剤及びヌクレオチド）；腫瘍ワクチン；血管新生抑制剤；プロテオソーム阻害剤：ＮＦ−κＢモジュレーター；抗ＣＤＫ化合物；ＨＤＡＣ阻害剤などの投与が含まれうるが、これらに限定されない。開示される化合物との共投与に適した、化学療法化合物及び抗がん治療（薬）などの治療剤の他の多数の例は、当技術分野の当業者に公知である。
【０２３８】
ある実施態様では、抗がん剤はアポトーシスを誘導又は刺激する薬剤を含んでなる。アポトーシスを誘導又は刺激する薬剤には、例えば、ＤＮＡと相互作用するか、あるいはＤＮＡを修飾する薬剤が含まれ、例えば、ＤＮＡにインターカレーションすること、ＤＮＡに架橋結合すること、ＤＮＡのアルキル化を行なうこと、あるいは、ＤＮＡを損傷させること、又はＤＮＡを化学的に修飾することによる。アポトーシスを誘導する薬剤（因子）としては、下記があげられるが、それらに限定されない：放射線（例えば、Ｘ線、ガンマ線、ＵＶ）；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）関連因子（例えば、ＴＮＦファミリー受容体タンパク質、ＴＮＦファミリーリガンド、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、又はＴＲＡＩＬ−Ｒ２に対する抗体）；キナーゼ阻害剤（例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤）。更なる抗がん剤としては下記が挙げられる：血管成長因子受容体（ＶＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、及びＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ））；アンチセンス分子；抗体（例えば、ハーセプチン（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、リツキサン（ＲＩＴＵＸＡＮ）、ゼヴァリン（ＺＥＶＡＬＩＮ）、及びアバスチン（ＡＶＡＳＴＩＮ））；抗エストロゲン薬（例えば、ラロキシフェン及びタモキシフェン）；抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、ア
ミノグルテチミド（aminoglutethamide）、ケトコナゾール、及びコルチコステロイド）；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤（例えば、セレコキシブ、メロキシカム、ＮＳ−３９８、及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））；抗炎症薬（例えば、ブタゾリジン、デカドロン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ）、デルタゾン（ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ）、デキサメタゾン、デキサメタゾンインテンソール（dexamethasone intensol）、デキソン（ＤＥＸＯＮＥ）、ヘキサドロール（ＨＥＸＡＤＲＯＬ）、ヒドロキシクロロキン、メチコルテン（ＭＥＴＩＣＯＲＴＥＮ）、オラデキソン（ＯＲＡＤＥＸＯＮ）、オラソン（ＯＲＡＳＯＮＥ）、オキシフェンブタゾン、ペディアプレド（ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ）、フェニルブタゾン、プラキニル（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレロン（ＰＲＥＬＯＮＥ）、及びタンデリル（ＴＡＮＤＥＡＲＩＬ））；並びにがん化学療法剤（例えば、イリノテカン（カンプトサール（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ））、ＣＰＴ−１１、フルダラビン（フルダラ（ＦＬＵＤＡＲＡ））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、デキサメタゾン、ミトキサントロン、マイロターグ（ＭＹＬＯＴＡＲＧ）、ＶＰ−１６、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、５−ＦＵ、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ボルテゾミブ、ゲフィチニブ、ベバシズマブ、タキソテール（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）又はタキソール（ＴＡＸＯＬ））；細胞間シグナル伝達分子；セラミド及びサイトカイン；スタウロスポリンなど。
【０２３９】
更に他の実施態様では、パルス投与を含んでなる方法を含む、本明細書において提供される組成物及び方法は、１つ又は複数の本明細書において提供される化合物、並びにアルキル化剤、代謝拮抗剤、及び天然産物（例えば、ハーブ及び他の植物並びに／又は動物由来の化合物）から選択される少なくとも１つの抗過剰増殖性又は抗新生物薬を含む。
【０２４０】
この発明の組成物及び方法における使用に適したアルキル化剤としては、以下が挙げられるが、それらには限定されない：１）ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）；及びクロラムブシル）；２）エチレンイミン類及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）；３）アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）；４）ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）；及びストレプトゾシン（ストレプトゾトシン））；及び５）トリアゼン（例えば、ダカルバジン（ＤＴＩＣ；ジメチルトリアゼノイミダゾールカルボキサミド）。
【０２４１】
ある実施態様では、この発明の組成物及び方法における使用に適した代謝拮抗剤としては、以下が挙げられるが、それらに限定されない：１）葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート（アメトプテリン））；２）ピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル（５−フルオロウラシル；５−ＦＵ）、フロクスウリジン（フルオロデオキシウリジン；ＦｕｄＲ）、及びシタラビン（シトシンアラビノシド））；及び３）プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン（６−メルカプトプリン；６−ＭＰ）、チオグアニン（６−チオグアニン；ＴＧ）、及びペントスタチン（２’−デオキシコホルマイシン））。
【０２４２】
なお更なる実施態様では、この開示の組成物及び方法における使用に適した化学療法薬としては、以下が挙げられるが、それらに限定されない：１）ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチン）；２）エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）；３）抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン（ダウノマイシン；ルビドマイシン）、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、及びマイトマイシン（マイトマイシンＣ））；４）酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）；５）生体応答修飾物質（biological response modifiers）（例えば、インターフェロン−アルファ）；６）白金配位錯体（例えば、シスプラチン（ｃｉｓ−ＤＤＰ）及びカルボプラチン）；７）アントラセンジオン類（例えば、ミトキサントロン）；８）置換尿素（例えば、ヒドロキシウレア）；９）メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン（Ｎ−メチルヒドラジン；ＭＩＨ））；１０）副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ）及びアミノグルテチミド）；１１）副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）；１２）プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、及び酢酸メゲストロール）；１３）エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール及びエチニルエストラジオール）；１４）抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）；１５）アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン及びフルオキシメステロン）；１６）抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド）：及び１７）性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログ（例えば、ロイプロリド）。
【０２４３】
がん治療の状況で日常的に使用されるあらゆる腫瘍退縮性薬については、この開示の組成物及び方法においても使用が見出される。例えば、米国食品医薬品局（U.S.Food and Drug Administration）は、米国内で使用が承認された腫瘍退縮性薬の処方集を保持している。U.S.F.D.A.の国際的な対応する機関は同様の処方集を保持している。表１によって、米国における使用が承認された例示的な抗新生物薬のリストが提供されている。当技術分野の当業者であれば、米国で承認された化学療法剤すべてに関して必要とされる“製品ラベル（product labels）”は、例示的な薬剤の場合の、承認された適応症、投薬情報、毒性データなどを記載しているということを理解するであろう。
【０２４４】
【表１】
2014500870.tif 000074
【０２４５】
【表２】
2014500870.tif 000075
【０２４６】
【表３】
2014500870.tif 000076
【０２４７】
【表４】
2014500870.tif 000077
【０２４８】
【表５】
2014500870.tif 000078
【０２４９】
【表６】
2014500870.tif 000079
【０２５０】
【表７】
2014500870.tif 000080
【０２５１】
【表８】
2014500870.tif 000081
【０２５２】
【表９】
2014500870.tif 000082
【０２５３】
【表１０】
2014500870.tif 000083
【０２５４】
抗がん剤には、抗がん活性を有することが確認されている化合物が更に含まれる。例としては、３−ＡＰ、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセタート、１７ＡＡＧ、８５２Ａ、ＡＢＩ−００７、ＡＢＲ−２１７６２０、ＡＢＴ−７５１、ＡＤＩ−ＰＥＧ ２０、ＡＥ−９４１、ＡＧ−０１３７３６、ＡＧＲＯ１００、アラノシン、ＡＭＧ ７０６、抗体Ｇ２５０、アンチネオプラストン、ＡＰ２３５７３、アパジコン（apaziquone）、ＡＰＣ８０１５、アチプリモド、ＡＴＮ−１６１、アトラセンテン、アザシチジン、ＢＢ−１０９０１、ＢＣＸ−１７７７、ベバシズマブ、ＢＧ００００１、ビカルタミド、ＢＭＳ ２４７５５０、ボルテゾミブ、ブリオスタチン−１、ブセレリン、カルシトリオール、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＢ−２９１４、セフィキシム、セツキシマブ、ＣＧ００７０、シレンジタイド（cilengitide）、クロファラビン、コンブレタスタチンＡ４ホスフェート、ＣＰ−６７５，２０６、ＣＰ−７２４，７１４、ＣｐＧ ７９０９、クルクミン、デシタビン、ＤＥＮＳＰＭ、ドキセルカルシフェロール、Ｅ７０７０、Ｅ７３８９、エクチナサイジン７４３（ecteinascidin 714）、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＫＢ−５６９、エンザスタウリン、エルロチニブ、エキシスリンド、フェンレチニド、フラボピリドール、フルダラビン、フルタミド、ホテムスチン、ＦＲ９０１２２８、Ｇ１７ＤＴ、ガリキシマブ、ゲフィチニブ、ゲニステイン（genistein）、グルフォスファミド（glufosfamide）、ＧＴＩ−２０４０、ヒストレリン、ＨＫＩ−２７２、ホモハリントニン（homoharringtonine）、ＨＳＰＰＣ−９６、ｈｕ１４．１８−インターロイキン−２融合タンパク質、ＨｕＭａｘ−ＣＤ４、イロプロスト、イミキモド、インフリキシマブ、インターロイキン−１２、ＩＰＩ−５０４、イロフルベン、イクサベピロン（ixabepilone）、ラパチニブ、レナリドミド（lenalidomide）、レスタウルチニブ（lestaurtinib）、ロイプロリド、ＬＭＢ−９イムノトキシン、ロナファルニブ（lonafarnib）、ルニリキシマブ（luniliximab）、マフォスファミド（mafosfamide）、ＭＢ０７１３３、ＭＤＸ−０１０、ＭＬＮ２７０４、モノクローナル抗体 ３Ｆ８、モノクローナル抗体 Ｊ５９１、モテクサフィン（motexafin）、ＭＳ−２７５、ＭＶＡ−ＭＵＣ１−ＩＬ２、ニルタミド、ニトロカンプトテシン、ノラトレキセド二塩酸塩（nolatrexed dihydrochloride）、ノルバデックス（nolvadex）、ＮＳ−９、Ｏ６−ベンジルグアニン、オブリメルセンナトリウム（oblimersen sodium）、ＯＮＹＸ−０１５、オレゴボマブ、ＯＳＩ−７７４、パニツムマブ（panitumumab）、パラプラチン、ＰＤ−０３２５９０１、ペメトレキセド（pemetrexed）、ＰＨＹ９０６、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ピクサントロン（pixantrone）、ＰＳ−３４１、ＰＳＣ ８３３、ＰＸＤ１０１、ピラゾロアクリジン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＤ００１、ランピルナーゼ（ranpirnase）、レベッカマイシン（rebeccamycin）アナログ、ｒｈｕアンギオスタチン（rhuAngiostatin）タンパク質、ｒｈｕＭａｂ ２Ｃ４、ロシグリタゾン、ルビテカン（rubitecan）、Ｓ−１、Ｓ−８１８４、サトラプラチン（satraplatin）、ＳＢ−、１５９９２（SB-, 15992）、ＳＧＮ−００１０、ＳＧＮ−４０、ソラフェニブ、ＳＲ３１７４７Ａ、ＳＴ���５７１、ＳＵ０１１２４８、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（suberoylanilide hydroxamic acid）、スラミン、タラボスタット（talabostat）、タラムパネル（talampanel）、タリキダル（tariquidar）、テムシロリムス、ＴＧＦａ−ＰＥ３８ イムノトキシン、サリドマイド、チマルファシン、ティピファルニブ（tipifarnib）、チラパザミン、ＴＬＫ２８６、トラベクテジン、トリメトレキサートグルクロナート（trimetrexate glucuronate）、ＴｒｏＶａｘ、ＵＣＮ−１、バルプロ酸、ビンフルニン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ、ボロシキシマブ（volociximab）、ボリノスタット（vorinostat）、ＶＸ−６８０、ＺＤ１８３９、ＺＤ６４７４、ジロイトン（zileuton）、及びゾスキダル三塩酸塩（zosuquidar trihydrochloride）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５５】
抗がん剤及び他の治療剤のより詳細な説明については、当技術分野の当業者であれば、Physician's Desk Reference、並びにGoodman及びGilmanによる“Pharmaceutical Basis of Therapeutics”tenth edition，Eds. Hardman et al., 2002を含めて、これらに限定されない多数の指示マニュアルを参照する。
【０２５６】
ある実施態様において、本明細書において提供される方法（パルス投与を含んでなる方法を含む）は、１つ又は複数の本明細書において提供される化合物を放射線治療と共に投与することを含む。本明細書において提供される方法は、動物に治療線量の放射線を送達するのに使用する型、量又は送達及び投与システムによって限定されない。例えば、動物は、光子照射療法、粒子線放射療法、他の種類の放射線治療、及びそれらの組み合わせを受けることができる。ある実施態様では、放射線は線形加速器を使用して動物に送達される。更に他の実施態様では、放射線はガンマナイフを使用して送達される。
【０２５７】
放射線源は、動物の外部であっても、それとも内部に存在させてもよい。外部放射線療法は最も一般的であり、そして高エネルギー放射線ビームを、例えば、線形加速器を使用して、皮膚を介して腫瘍部位に向けることが必要である。放射線ビームは腫瘍部位に局在化されるが、正常であり、健康である組織の曝露を避けることはほとんど不可能である。しかしながら、外部放射線は通常、動物により十分に許容される。内部放射線療法は、放射線放出源、例えば、ビーズ、ワイヤー、ペレット、カプセル、粒子などを、がん細胞を特異的に標的とする送達システムの使用（例えば、がん細胞結合リガンドと結合させた粒子の使用）を含む、体内の腫瘍部位、又は腫瘍部位の近傍に移植することが必要である。こうしたインプラントは処置後に除去することができ、又は体内に不活性のまま残すことができる。内部放射線療法の型としては、近接照射療法、組織内照射、腔内照射、放射免疫療法などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５８】
動物は、場合により放射線増感剤（例えば、メトロニダゾール、ミソニダゾール、動脈内Ｂｕｄｒ、静脈内ヨードデオキシウリジン（ＩｕｄＲ）、ニトロイミダゾール、５−置換−４−ニトロイミダゾール、２Ｈ−イソインドールジオン、［［（２−ブロモエチル）−アミノ］メチル］−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール、ニトロアニリン誘導体、ＤＮＡ親和性低酸素選択的サイトトキシン（DNA-affinic hypoxia selective cytotoxins）、ハロゲン化ＤＮＡリガンド、１，２，４ベンゾトリアジンオキシド、２−ニトロイミダゾール誘導体、フッ素含有ニトロアゾール誘導体、ベンズアミド、ニコチンアミド、アクリジン−インターカレーター（acridine-intercalator）、５−チオトレトラゾール（thiotretrazole）誘導体、３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール、４，５−ジニトロイミダゾール誘導体、ヒドロキシル化テキサフィリン（hydroxylated texaphrins）、シスプラチン、マイトマイシン、チリパザミン（tiripazamine）、ニトロソウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、フルオロウラシル、ブレオマイシン、ビンクリスチン、カルボプラチン、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、ビンデシン、エトポシド、パクリタキセル、熱（高体温療法）など）、放射線防護剤（例えば、システアミン、アミノアルキルジヒドロジェンホスホロチオエート（aminoalkyl dihydrogen phosphorothioates）、アミホスチン（ＷＲ ２７２１）、ＩＬ−１、ＩＬ−６など）を摂取してもよい。放射線増感剤は腫瘍細胞の死滅を増強する。放射線防護剤は、健常組織を放射線の有害な作用から防護する。
【０２５９】
許容できない負の副作用がなく、放射線量が動物によって許容される限り、任意の型の放射線を動物に照射することができる。放射線療法の適した型としては、例えば、イオン化（電磁）放射線療法（例えば、Ｘ線又はγ線）、又は粒子ビーム放射線療法（例えば、高線形エネルギー放射線）が挙げられる。イオン化放射線は、イオン化、すなわち、電子の獲得又は損失を引き起こすのに十分なエネルギーを有する粒子又は光子を含む放射線として規定される（例えば、引用によって全体として本明細書中に組み入れられるＵ．Ｓ．５，７７０，５８１に記載されている）。放射線の作用は、臨床医により少なくとも部分的に制御することができる。一実施態様では、放射線量は標的細胞曝露を最大とし、毒性を減少させるために、分割される。
【０２６０】
一実施態様では、動物に照射した放射線の総線量は、約．０１グレイ（Ｇｙ）〜約１００Ｇｙである。別の実施態様では、約１０Ｇｙ〜約６５Ｇｙ（例えば、約１５Ｇｙ、２０Ｇｙ、２５Ｇｙ、３０Ｇｙ、３５Ｇｙ、４０Ｇｙ、４５Ｇｙ、５０Ｇｙ、５５Ｇｙ、又は６０Ｇｙ）が処置過程にわたり照射される。ある実施態様では、１日の過程にわたり全放射線量を照射することができるが、総線量を分割し、数日にわたり照射することが理想的である。望ましくは、放射線療法は、少なくとも約３日間の間に、例えば、少なくとも５日、７日、１０日、１４日、１７日、２１日、２５日、２８日、３２日、３５日、３８日、４２日、４６日、５２又は５６日（約１〜８週）間の過程にわたり施される。従って、放射線の１日の線量は、およそ１〜５Ｇｙ（例えば、約１Ｇｙ、１．５Ｇｙ、１．８Ｇｙ、２Ｇｙ、２．５Ｇｙ、２．８Ｇｙ、３Ｇｙ、３．２Ｇｙ、３．５Ｇｙ、３．８Ｇｙ、４Ｇｙ、４．２Ｇｙ、又は４．５Ｇｙ）、あるいは１〜２Ｇｙ（例えば、１．５〜２Ｇｙ）を含むことになる。１日の放射線量は標的細胞の破壊を誘導するのに十分であるべきである。一実施態様では、一定期間に及ぶ場合には、放射線は毎日照射せず、これにより動物が休息を取り、そして治療の効果の実現が可能となる。例えば、放射線は、処置の週ごとに、５日間連続して照射されるが、２日間は照射されないのが望ましく、これにより、１週間につき２日間の休憩が可能となる。しかしながら、動物の反応性及びいずれかの可能性のある副作用によっては、放射線を１日／週、２日／週、３日／週、４日／週、５日／週、６日／週、又は全７日／週、照射してもよい。放射線療法は治療期間中のいずれの時点でも開始することができる。一実施態様では、放射線は治療期間の１週目又は２週目に開始し、治療期間の残存継続期間の間に照射する。例えば、固形腫瘍を処置するためには、例えば、６週より成る治療期間の１〜６週目又は２〜６週目に、放射線を照射する。あるいは、放射線は、５週より成る治療期間の１〜５週目又は２〜５週目に、照射する。しかしながら、こうした例示的な放射線療法実施スケジュールは、本明細書において提供される方法を限定する意図ではない。
【０２６１】
抗菌治療剤もまた、本明細書において提供される化合物と組み合わせて治療剤として使用することができる。微生物の機能を死滅させ、抑制し、又はそうでなければ減弱することができる任意の薬剤、並びにこうした活性を有すると企図された任意の薬剤を使用することができる。抗菌剤としては、単独又は組み合わせて使用される、天然及び合成の抗生物質、抗体、阻害タンパク質（例えば、デフェンシン（defensins））、アンチセンス核酸、膜破壊剤などが挙げられるがこれらに限定されない。実際には、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤などを含むが、これらに限定されない任意の種類の抗生物質を使用することができる。
【０２６２】
本明細書において提供される方法のうちのある実施態様では、１つ又は複数の本明細書において提供される化合物及び１つ又は複数の治療剤又は抗がん剤が、１つ又は複数の下記条件下で動物に投与される：異なる周期性で、異なる継続期間で、異なる濃度で、異なる投与経路によってなど。ある実施態様では、化合物は、治療剤又は抗がん剤の前に、例えば、治療剤又は抗がん剤の投与の、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、１０時間、１２時間、又は１８時間前に、１日、２日、３日、４日、５日、又は６日前に、あるいは１週、２週、３週、又は４週前に投与される。ある実施態様では、化合物は、治療剤又は抗がん剤の後に、例えば、抗がん剤の投与の０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、１０時間、１２時間、又は１８時間後に、１日、２日、３日、４日、５日、又は６日後に、あるいは１週、２週、３週、又は４週後に投与される。ある実施態様では、化合物、及び治療剤又は抗がん剤を同時に、しかしながら異なるスケジュールで投与し、例えば、化合物を毎日投与するが、一方、治療剤又は抗がん剤は、週に１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回又は４週ごとに１回投与する。他の実施態様では、化合物を週に１回投与するが、一方、治療剤又は抗がん剤を毎日、週に１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回投与する。
【０２６３】
ある実施態様では、本明細書において提供される組成物は、その意図した目的を達成するために有効である量で１つ又は複数の本明細書において提供される化合物を含んでなる。それぞれの場合でニーズは変化するが、各成分の有効な量の最適な範囲を決定することは、当技術分野のスキルの範囲内である。通例、化合物は哺乳動物、例えば、ヒトに、１日あたり、アポトーシスの誘導に応答する障害を処置する哺乳動物の体重あたり、０．００２５〜５０ｍｇ／ｋｇの用量で、又はその製薬学的に許容される塩の等価な量で経口投与することができる。一実施態様では、こうした障害を処置、寛解、又は予防するために、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇを経口投与する。筋内注射の場合には、用量は一般的に経口用量の約２分の１である。例えば、適切な筋内用量は、約０．００２５〜約２５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇであろう。
【０２６４】
単位経口用量は、化合物を約０．０１〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．１〜約１００ｍｇを含むことができる。単位用量は、一日に１回又は複数回、化合物又はその溶媒和物を、それぞれ、約０．１〜約１０ｍｇ、適切には約０．２５〜５０ｍｇ含む１つ又は複数の錠剤又はカプセル剤として投与することができる。
【０２６５】
局所製剤では、化合物は、担体１グラムあたり約０．０１〜１００ｍｇの濃度で存在することができる。一実施態様では、化合物は、約０．０７〜１．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．１〜０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、そして一実施態様では、約０．４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【０２６６】
化合物を元のままの化学物質として投与することのほかに、本明細書において提供される化合物は、医薬製剤又は医薬組成物の一部として投与することができる。ある実施態様では、医薬製剤又は医薬組成物は、１つ又は複数の製薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は補助剤を含むことができる。ある実施態様では、１つ又は複数の担体、賦形剤及び補助剤によって、薬学的に使用することができる製剤又は組成物に化合物を処理することが容易になる。製剤、特に経口又は局所的に投与することができ、そして１つの投与型のために使用することができる製剤、例えば、錠剤、糖剤、遅延放出ロゼンジ及びカプセル剤、口内洗浄剤及び洗口剤、ゲル、懸濁液、ヘアリンス、ヘアジェル、シャンプー、そしてまた坐剤などの直腸投与することができる製剤、並びに静脈内注入、注射、局所又は経口投与用に適切な溶液は、１つ又は複数の担体、賦形剤、及び／又は補助剤と一緒に、約０．０１〜９９パーセント、一実施態様では、約０．２５〜７５パーセントの活性化合物（複数を含む）を含む。
【０２６７】
本明細書において提供される医薬組成物は、本明細書において提供される化合物の有益な効果を受けうる任意の患者に投与することができる。こうした患者の中で第一は哺乳動物、例えば、ヒトであるが、本明細書において提供される方法及び組成物はそのように限定されるように意図してはいない。他の患者としては、飼育動物（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコなど）が挙げられる。
【０２６８】
本化合物及びその医薬組成物は、それらの意図した目的を達成する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、経皮、口腔内、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内又は局所の経路によるものでありうる。あるいは、又は同時に、投与は経口経路によるものでありうる。投与される投薬量は、レシピエントの年齢、健康及び体重、もしあれば同時処置の種類、処置頻度、及び所望の効果の性質に依存する。
【０２６９】
本明細書において提供される医薬製剤は、従来から行なわれている、混合、造粒、糖衣錠製造、溶解、又は凍結乾燥のプロセスにより製造される。従って、経口用の医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と混合し、所望により、得られた混合物を粉砕し、そして所望又は必要である場合には、適切な補助剤を加えた後に、顆粒混合物を処理して錠剤又は糖衣錠コアを得ることによって調達することができる。
【０２７０】
適切な賦形剤は、特に、糖類、例えば、乳糖又は蔗糖、マンニトール又はソルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウムのようなフィラー（fillers）、並びに、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプンを使用するデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドンのような結合剤である。所望であれば、上記に言及したデンプン類、そしてまたカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）のような崩壊剤を加えることができる。補助剤は、適切な流動性調節剤及び滑沢剤でありうる。適切な補助剤としては、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸若しくはその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコールが挙げられる。糖衣剤コアは、所望であれば、胃液に対して耐性のある適切なコーティングが施される。この目的では、濃縮糖液を使用することができ、これは場合によりアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含むことができる。胃液に耐性のコーティングを生成するには、アセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートなどの適切なセルロース調製物の溶液が使用される。染料又は色素を、例えば、識別のため、又は活性化合物の用量の組み合わせを特徴付けるために錠剤又は糖衣剤コーティングに加えてもよい。
【０２７１】
経口的に使用することができる他の医薬製剤としては、ゼラチンから作られた押し込み型カプセル剤、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作られた密封された軟カプセル剤が挙げられる。押し込み型カプセル剤は、乳糖などのフィラー、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、並びに場合により安定剤と混合されうる顆粒の形態の活性化合物を含有することができる。軟カプセル剤では、活性化合物は、一実施態様では、脂肪油又は流動パラフィンなどの適切な液体に溶解又は懸濁させる。これに加えて、安定剤を添加してもよい。
【０２７２】
経直腸的に使用することができる可能な医薬製剤としては、例えば、坐剤が挙げられ、これは１つ又は複数の活性化合物と坐剤基剤との組み合わせから成る。適切な坐剤基剤は、例えば、天然若しくは合成のトリグリセリド、又はパラフィン炭化水素である。これに加えて、活性化合物と基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸カプセル剤を使用することも可能である。可能な基剤材料としては、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、又はパラフィン炭化水素が挙げられる。
【０２７３】
非経口投与用に適した製剤としては、水溶性形態、例えば水溶性塩及びアルカリの水溶液の活性化合物の水溶液が挙げられる。これに加えて、適切な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液を投与してもよい。適切な親油性溶媒又はビヒクルとしては、脂肪油、例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル又はトリグリセリド又はポリエチレングリコール−４００が挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘性を増加させる物質を含んでいてもよく、該物質は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／又はデキストランを含む。所望により、懸濁液はまた、安定剤を含むことができる。
【０２７４】
本明細書において提供される局所組成物は、一実施態様では、適切な担体を選択することによって、オイル、クリーム剤、ローション剤、軟膏などとして製剤化される。適切な担体としては、植物油又は鉱油、白色ワセリン（白色ソフトパラフィン）、分枝鎖脂質又は油脂、動物性脂肪及び高分子量アルコール（Ｃ12を超える）が挙げられる。担体は、活性成分が溶解可能なものでありうる。乳化剤、安定剤、保湿剤及び抗酸化剤が含まれていてもよく、そして所望であれば、色又は芳香を付与する薬剤が含まれていてもよい。これに加えて、経皮透過増強剤をこうした局所製剤において使用することができる。このような増強剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号及び同第４，４４４，７６２号中に見出すことができる。
【０２７５】
軟膏は、アーモンド油などの植物油中に溶解した活性成分の溶液を、温かいソフトパラフィンと混合し、そしてその混合物を放冷させることにより製剤化することができる。こうした軟膏の典型的な例は、約３０質量％（重量）のアーモンド油及び約７０質量％（重量）の白色ソフトパラフィンを含むものである。ローション剤は、活性成分を、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどの適切な高分子量アルコール中に溶解することによって好都合に製造することができる。
【０２７６】
一実施態様では、この開示は、過剰増殖性疾患、例えば、がんに罹患している患者を処置する方法であって、その方法は、本明細書において提供される１つ又は複数の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、あるいは組成物を患者にパルス投与することを含んでなる、前記方法に関する。
【０２７７】
次の例は、本明細書において提供される化合物、組成物、及び方法を例示しているものであって、これに限定されることはない。臨床治療において通例見られ、そして当技術分野の当業者にとって自明である様々な条件及びパラメーターの他の適切な改変例及び適合例は、本明細書において提供される方法、化合物、及び組成物の精神及び範囲内にある。
【０２７８】
ある局面では、次の実施態様が提供される：
【０２７９】
実施態様Ｉ：患者におけるがんを処置し、予防し、又は寛解する方法であって、その方法が、治療的に有効な量の式ＸＩＩ：
【化７３】
2014500870.tif 000084
《式中：
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され；
【０２８０】
Ｒ2は、下記：
【化７４】
2014500870.tif 000085
［式中：
Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、及びＲ6eは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される］であり；
Ｒ3は、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ4は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
【０２８１】
Ｒ5は、下記：
【化７５】
2014500870.tif 000086
［式中：
Ｒ7は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択される］から成る群より選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ’から成る群より選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ’’から成る群より選択され；
Ｒ’は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ’’は、水素及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択される》
を有する化合物（ここで、この化合物は、１つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない）、又はその製薬学的に許容される塩を患者にパルス投与することを含んでなる、前記方法。
【０２８２】
実施態様ＩＩ：Ｒ4が水素である、実施態様Ｉの化合物、又はその製薬学的に許容される塩である、実施態様Ｉの方法。
【０２８３】
実施態様ＩＩＩ：ＸがＮＨである、実施態様Ｉの化合物、又はその製薬学的に許容される塩である、実施態様Ｉの方法。
【０２８４】
実施態様ＩＶ：ＹがＮＨである、実施態様Ｉの化合物、又はその製薬学的に許容される塩である、実施態様Ｉの方法。
【０２８５】
実施態様Ｖ：Ｒ3が−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3である、実施態様Ｉの化合物、又はその製薬学的に許容される塩である、実施態様Ｉの方法。
【０２８６】
実施態様ＶＩ：Ｒ5が、下記：
【化７６】
2014500870.tif 000087
から成る群より選択される、実施態様Ｉの化合物、又はその製薬学的に許容される塩である、実施態様Ｉの方法。
【０２８７】
実施態様ＶＩＩ：
Ｒ1aは、水素であり；
Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され；
Ｒ3は、Ｃ4−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、下記：
【化７７】
2014500870.tif 000088
から成る群より選択され；そして
Ｘ及びＹは、ＮＨである、
実施態様Ｉの化合物、又はその製薬学的に許容される塩である、実施態様Ｉの方法。
【０２８８】
実施態様ＶＩＩＩ：
Ｒ5は、下記：
【化７８】
2014500870.tif 000089
から成る群より選択される、実施態様ＶＩ又はＶＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩である、実施態様ＶＩ又はＶＩＩの方法。
【０２８９】
実施態様ＩＸ：式ＸＩＩの化合物が、下記：
【化７９】
2014500870.tif 000090
【０２９０】
【化８０】
2014500870.tif 000091
から成る群より選択される、実施態様Ｉの化合物、又はその製薬学的に許容される塩である、実施態様Ｉの方法。
【０２９１】
実施態様Ｘ：式ＸＩＩの化合物が、下記：
【化８１】
2014500870.tif 000092
である、実施態様Ｉの化合物、又はその製薬学的に許容される塩である、実施態様Ｉの方法。
【０２９２】
実施態様ＸＩ：式ＸＩＩの化合物が、下記：
【化８２】
2014500870.tif 000093
である、実施態様Ｉの化合物、又はその製薬学的に許容される塩である、実施態様Ｉの方法。
【０２９３】
実施態様ＸＩＩ：化合物が実質的に他の立体異性体を含まない、実施態様ＩＸ〜ＸＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩である、実施態様ＩＸ〜ＸＩのいずれか１つの実施態様の方法。
【０２９４】
実施態様ＸＩＩＩ：化合物が実質的に純粋な立体異性体である、実施態様ＸＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩である、実施態様ＸＩＩの方法。
【０２９５】
実施態様ＸＩＶ：化合物が、１週間に１日、２週ごとに１日、３週ごとに１日、又は４週ごとに１日、患者に投与される、実施態様Ｉ〜ＸＩＩＩのいずれか１つの方法。
【０２９６】
実施態様ＸＶ：過剰増殖性疾患の細胞が機能的ｐ５３を発現する、実施態様Ｉ〜ＸＩＶのいずれか１つの方法。
【０２９７】
実施態様ＸＶＩ：過剰増殖性疾患ががんである、実施態様Ｉ〜ＸＶのいずれか１つの方法。
【０２９８】
実施態様ＸＶＩＩ：１つ又は複数の抗がん剤を患者に投与することを更に含んでなる、実施態様ＸＶＩの方法。
【０２９９】
実施態様ＸＶＩＩＩ：抗がん剤が化学療法剤である、実施態様ＸＶＩＩの方法。
【０３００】
実施態様ＸＩＸ：抗がん剤が放射線治療である、実施態様ＸＶＩＩＩの方法。
【０３０１】
実施態様ＸＸ：式ＸＩＩ：
【化８３】
2014500870.tif 000094
《式中、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され；
【０３０２】
Ｒ2は、下記：
【化８４】
2014500870.tif 000095
［式中；
Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、及びＲ6eは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される］であり、
Ｒ3は、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ4は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
【０３０３】
Ｒ5は、下記：
【化８５】
2014500870.tif 000096
［式中：
Ｒ7は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択される］
から成る群より選択され：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ’から成る群より選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ’’から成る群より選択され；
Ｒ’は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ’’は、水素及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択される》
を有する化合物であって、該化合物は１つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない、前記化合物、又はその製薬学的に許容される塩
及び
過剰増殖性疾患に罹患している患者に前記化合物をパルス投与するための説明書を含んでなる、キット。
【０３０４】
実施態様ＸＸＩ：過剰増殖性疾患ががんである、実施態様ＸＸのキット。
【０３０５】
実施態様ＸＸＩＩ：１つ又は複数の抗がん剤を更に含んでなる、実施態様ＸＸＩのキット。
【０３０６】
実施態様ＸＸＩＩＩ：説明書が当該化合物を、１つ又は複数の抗がん剤と一緒に共投与することを指示している、実施態様ＸＸＩＩのキット。
【０３０７】
ある局面では、本明細書中で下記の特定の実施態様が提供される：
【０３０８】
実施態様ＸＸＩＶ：患者におけるメラノーマを処置し、寛解し、又は予防する方法であって、治療的に有効な量の式ＸＩＩ：
【化８６】
2014500870.tif 000097
《式中、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され；
【０３０９】
Ｒ2は、下記：
【化８７】
2014500870.tif 000098
［式中；
Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、及びＲ6eは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される］であり、
Ｒ3は、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ4は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
【０３１０】
Ｒ5は、下記：
【化８８】
2014500870.tif 000099
［式中：
Ｒ7は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択される］
から成る群より選択され：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ’から成る群より選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ’’から成る群より選択され；
Ｒ’は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ’’は、水素及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択される》
を有する化合物（ここで、この化合物は１つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない）、又はその製薬学的に許容される塩を患者に投与することを含んでなる、前記方法。
【０３１１】
実施態様ＸＸＶ：１つ又は複数の追加の抗がん剤を患者に投与することを更に含んでなる、実施態様ＸＸＩＶの方法。
【０３１２】
実施態様ＸＸＶＩ：抗がん剤が化学療法剤である、実施態様ＸＸＶの方法。
【０３１３】
実施態様ＸＸＶＩＩ：抗がん剤が放射線治療である、実施態様ＸＸＶＩの方法。
【０３１４】
実施態様ＸＸＶＩＩＩ：メラノーマが従来のがん治療に対する抵抗性によって特徴付けられる、実施態様ＸＸＩＶ〜ＸＸＶＩＩのいずれか１つの方法。
【０３１５】
実施態様ＸＸＩＸ：メラノーマが野生型ｐ５３タンパク質を発現する、実施態様ＸＸＩＶ〜ＸＸＶＩＩＩのいずれか１つの方法。
【０３１６】
実施態様ＸＸＸ：式ＸＩＩの化合物が、下記：
【化８９】
2014500870.tif 000100
又はその製薬学的に許容される塩である、実施態様ＸＸＩＶ〜ＸＸＩＸのいずれか１つの方法。
【０３１７】
実施態様ＸＸＸＩ：式ＸＩＩ：
【化９０】
2014500870.tif 000101
《式中、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され；
【０３１８】
Ｒ2は、下記：
【化９１】
2014500870.tif 000102
［式中；
Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、及びＲ6eは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される］であり、
Ｒ3は、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ4は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
【０３１９】
Ｒ5は、下記：
【化９２】
2014500870.tif 000103
［式中：
Ｒ7は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択される］
から成る群より選択され：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ’から成る群より選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ’’から成る群より選択され；
Ｒ’は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ’’は、水素及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択される》
を有する化合物であって、該化合物は１つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない、前記化合物、又はその製薬学的に許容される塩
及び
メラノーマに罹患している患者に前記化合物を投与するための説明書を含んでなる、キット。
【０３２０】
実施態様ＸＸＸＩＩ：１つ又は複数の追加の抗がん剤を更に含んでなる、実施態様ＸＸＸＩのキット。
【０３２１】
実施態様ＸＸＸＩＩＩ：説明書が当該化合物を、追加の抗がん剤と一緒に共投与することを指示している、実施態様ＸＸＸＩのキット。
【０３２２】
ある局面では、本明細書中で下記の特定の実施態様が提供される：
【０３２３】
実施態様ＸＸＸＩＶ：式ＸＩＩ：
【化９３】
2014500870.tif 000104
《式中、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され；
【０３２４】
Ｒ2は、下記：
【化９４】
2014500870.tif 000105
［式中；
Ｒ25a、Ｒ25b、Ｒ25c、Ｒ25d、及びＲ25eは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される］であり、
Ｒ3は、場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ4は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
【０３２５】
Ｒ5は、下記：
【化９５】
2014500870.tif 000106
［式中：
Ｒ14は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択される］
から成る群より選択され：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ’から成る群より選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ’’から成る群より選択され；
Ｒ’は、水素、及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ’’は、水素及び場合により置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルから成る群より選択される》
を有する化合物であって、該化合物は１つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない、前記化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【０３２６】
実施態様ＸＸＸＶ：Ｒ4が水素である実施態様ＸＸＸＩＶの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【０３２７】
実施態様ＸＸＸＶＩ：ＸがＮＨである実施態様ＸＸＸＩＶの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【０３２８】
実施態様ＸＸＸＶＩＩ：ＹがＮＨである実施態様ＸＸＸＩＶの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【０３２９】
実施態様ＸＸＸＶＩＩＩ：Ｒ3が−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3である実施態様ＸＸＸＩＶの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【０３３０】
実施態様ＸＸＸＩＸ：Ｒ5が下記：
【化９６】
2014500870.tif 000107
から成る群より選択される、実施態様ＸＸＸＩＶの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【０３３１】
実施態様ＸＬ：
Ｒ1aは、水素であり；
Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され；
Ｒ3は、Ｃ4−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、下記：
【化９７】
2014500870.tif 000108
から成る群より選択され：そして
Ｘ及びＹはＮＨである、
実施態様ＸＸＸＶＩＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【０３３２】
実施態様ＸＬＩ：
Ｒ5が下記：
【化９８】
2014500870.tif 000109
から成る群より選択される、実施態様ＸＸＸＩＸ又はＸＬの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【０３３３】
実施態様ＸＬＩＩ：
下記：
【化９９】
2014500870.tif 000110
【０３３４】
【化１００】
2014500870.tif 000111
から成る群より選択される実施態様ＸＸＸＩＶの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【０３３５】
実施態様ＸＬＩＩＩ：下記：
【化１０１】
2014500870.tif 000112
の構造を有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【０３３６】
実施態様ＸＬＩＶ：下記：
【化１０２】
2014500870.tif 000113
の構造を有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【０３３７】
実施態様ＸＬＶ：化合物が実質的に他の立体異性体を含まない、実施態様ＸＬＩＩ〜ＸＬＩＶのいずれか１つの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【０３３８】
実施態様ＸＬＶＩ：化合物が実質的に純粋な立体異性体である、実施態様ＸＬＶの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【０３３９】
実施態様ＸＬＶＩＩ：実施態様ＸＸＸＩＶ〜ＸＬＶＩのいずれか１つの化合物と、製薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【０３４０】
実施態様ＸＬＶＩＩＩ：患者が過剰増殖性疾患に罹患している、患者を処置する方法であって、実施態様ＸＸＸＩＶ〜ＸＬＶＩのいずれか１つの治療的に有効な量の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を患者に投与することを含んでなる、前記方法。
【０３４１】
実施態様ＸＬＩＸ：患者が過剰増殖性疾患に罹患している、患者を処置する方法であって、実施態様ＸＬＶＩＩの治療的に有効な量の医薬組成物を患者に投与することを含んでなる、前記方法。
【０３４２】
実施態様Ｌ：過剰増殖性疾患ががんである、実施態様ＸＬＶＩＩＩ又はＸＬＩＸの方法。
【０３４３】
実施態様ＬＩ：過剰増殖性疾患の細胞が機能的ｐ５３を発現する、実施態様ＸＬＶＩＩＩ又はＸＬＩＸの方法。
【０３４４】
実施態様ＬＩＩ：１つ又は複数の抗がん剤を患者に更に投与することを含んでなる、実施態様Ｌの方法。
【０３４５】
実施態様ＬＩＩＩ：抗がん剤が化学療法剤である、実施態様ＬＩＩの方法。
【０３４６】
実施態様ＬＩＶ：抗がん剤が放射線治療である、実施態様ＬＩＩの方法。
【０３４７】
実施態様ＬＶ：患者が、過剰増殖性障害に罹患しており、そして抗がん剤で処置されている、患者を処置する方法であって、実施態様ＸＸＸＩＶ〜ＸＬＶＩのいずれか１つの化合物、又はその製薬学的に許容される塩を患者に投与することを含んでなる、前記方法。
【０３４８】
実施態様ＬＶＩ：患者が、粘膜炎、口内炎、口内乾燥症、脱毛症、及び胃腸障害から成る群より選択される、抗がん剤処置の副作用を受けている、実施態様ＬＶの方法。
【０３４９】
実施態様ＬＶＩＩ：過剰増殖性障害の細胞が機能的ｐ５３を発現する、実施態様ＬＶＩの方法。
【０３５０】
実施態様ＬＶＩＩＩ：実施態様ＸＸＸＩＶ〜ＸＬＶＩのいずれか１つの化合物、及び過剰増殖性疾患に罹患している患者に該化合物を投与するための説明書を含んでなる、キット。
【０３５１】
実施態様ＬＩＸ：過剰増殖性疾患ががんである、実施態様ＬＶＩＩＩのキット。
【０３５２】
実施態様ＬＸ：１つ又は複数の抗がん剤を更に含んでなる、実施態様ＬＩＸのキット。
【０３５３】
実施態様ＬＸＩ：説明書が、化合物を１つ又は複数の抗がん剤と一緒に共投与することを指示している、実施態様ＬＸのキット。
【実施例】
【０３５４】
実施例１
化合物の分析データ
一般的情報
ＮＭＲスペクトルは、BRUKER AVANCE 250、BRUKER AVANCE 300、BRUKER AVANCE DRX-400、又はBRUKER AVANCE DPX 500、あるいは同種の機器によって記録した。特段指示しないかぎり、本明細書中で報告されるＮＭＲの化学シフトはすべて、デルタ（δ）スケールによって示されている。
【０３５５】
液体クロマトグラフィー−マススペクトル（“ＬＣ−ＭＳ”と表される）分析は、方法Ａ、方法Ｂ、又は方法Ｃを用いて行なわれた：
【０３５６】
方法Ａ：WATERS UPLC-SQD機器；イオン化：ポジティブモード及び／又はネガティブモードでのエレクトロスプレー（ＥＳ＋／−）；クロマトグラフィー条件：カラム：ACQUITY BEH C18 １．７μｍ−２．１×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸） Ｂ：ＣＨ3ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：５０℃；流速：１ｍｌ／分；グラジエント（２分）：Ｂ ５〜５０％（０．８分）；１．２分：Ｂ １００％；１．８５分：Ｂ １００％；１．９５：Ｂ ５％；保持時間＝ｔR（分）。
【０３５７】
方法Ｂ：WATERS ZQ機器；イオン化：ポジティブモード及び／又はネガティブモードでのエレクトロスプレー（ＥＳ＋／−）；クロマトグラフィー条件：カラム：XBridge C18 ２．５μｍ−３×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸） Ｂ：ＣＨ3ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：７０℃；流速：０．９ｍｌ／分；グラジエント（７分）：Ｂ ５〜１００％（５．３分）；５．５分：Ｂ １００％；６．３分：Ｂ ５％；保持時間＝ｔR（分）。
【０３５８】
方法Ｃ：WATERS UPLC-SQD機器；イオン化：ポジティブモード及び／又はネガティブモードでのエレクトロスプレー（ＥＳ＋／−）；クロマトグラフィー条件：カラム：ACQUITY BEH C18 １．７μｍ−２．１×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸） Ｂ：ＣＨ3ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：５０℃；流速：０．８ｍｌ／分；グラジエント（２．５分）：Ｂ ５〜１００％（１．８分）；２．４分：Ｂ １００％；２．４５分：Ｂ １００％；Ｂ １００〜５％（０．０５分）；保持時間＝ｔR（分）。
【０３５９】
純度分析は、SunFire（商標）C18 ５μｍ ４．６×１５０ｍｍカラムを使用し、流速１ｍＬ／分で、逆相ＨＰＬＣを用いて次の条件下にて行なわれた：条件Ｉ：グラジエント 溶媒Ａ（０．１％ＴＦＡ（水中）） ９０％及び溶媒Ｂ（０．１％ＴＦＡ（メタノール中）） １０％→溶媒Ａ ５％及び溶媒Ｂ ９５％（８５分）；そして条件ＩＩ：グラジエント 溶媒Ａ（０．１％ＴＦＡ（水中）） ８０％及び溶媒Ｂ（０．１％ＴＦＡ（アセトニトリル中）） ２０％→溶媒Ａ ５０％及び溶媒Ｂ ５０％（３０分）。
【０３６０】
低分解能ＥＳＩ質量スペクトル分析は、Thermo-Scientific LCQ Fleetマススペクトロメーター又は同種の機器によって行なわれた。
【０３６１】
この実施例中で提供される化合物の化学名は、ADCLABS version 12.0で決定された。
【０３６２】
【化１０３】
2014500870.tif 000114
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 7.50-7.36 (m, 1H), 7.24-7.10 (m, 2H), 6.88-6.76 (m, 3H), 5.12 (d, J = 10.17 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 10.17 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 6.83, 2.09 Hz, 1H), 3.98-3.83 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.36-2.22 (m, 1H), 2.10-1.96
(m, 2H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.80 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): 108.1, 166.0, 145.4, 136.9, 127.9, 126.1 (t, JC-F = 5.6 Hz), 125.4, 123.4 118.8 (d, JC-F = 17.3 Hz), 112.0, 67.4, 64.5, 63.7, 61.6, 49.5, 45.6, 45.5, 42.4, 38.5, 30.9, 29.5, 27.6;
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ28Ｈ3335ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５３２．２１７９，実測値：５３２．４２。
【０３６３】
【化１０４】
2014500870.tif 000115
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 8.84 (d, J =6.80 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.80 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.11 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.81, 7.80 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 10.13, 6.63 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 10.37 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 10.37 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.37 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 7.32, 2.66 Hz, 1H), 3.95-3.75 (m, 1H), 2.46-2.22 (m, 2H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 1H), 1.34-1.28 (m, 1), 1.29 (s, 3H), 0.81 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): 180.2, 169.2, 132.2, 128.7 (d, JC-F = 2.2 Hz), 126.5 (d, JC-F = 4.6 Hz), 124.7 (dd, JC-F = 33.5, 19.2 Hz), 122.6 (d, JC-F = 18.1 Hz), 101.5 (d, JC-F = 23.0 Hz), 67.4, 64.4, 63.5, 61.9, 49.8, 45.6, 45.5, 42.4, 38.6, 30.9, 29.5, 27.6;
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ28Ｈ3235ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５５０．２０８４
，実測値：５５０．３３。
【０３６４】
【化１０５】
2014500870.tif 000116
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 7.68-7.54 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 1H), 7.22-7.12 (m, 1H), 6.90-6.76 (m, 1H), 6.70-6.60 (m, 1H), 6.56-6.42 (m, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.49 (d, J = 10.03 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 71.9, 2.39 Hz, 1H), 4.00-3.82 (m, 1H),
2.50-2.21 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.79 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): 180.6, 165.1 (d, JC-F = 246.7 Hz), 166.1, 157.7 (d, JC-F = 247.9 Hz), 145.6 (d, JC-F = 12.0 Hz), 132.0, 128.6, 128.2 (d, JC-F = 10.2 Hz), 126.3 (d, JC-F = 4.5 Hz), 125.0 (d, JC-F = 14.0 Hz), 122.4 (d, JC-F = 18.4Hz), 122.3, 109.8 (d, JC-F = 23.2 Hz), 99.9 (d, JC-F = 27.8 Hz), 67.4, 64.5, 63.5, 61.5, 49.2, 45.6, 45.5, 42.3, 38.4, 30.9, 29.5, 27.5;ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ28Ｈ3335ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５３２．２１７９，実測値：５３２．４２。
【０３６５】
【化１０６】
2014500870.tif 000117
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 7.28-7.10 (m, 5H), 6.92-6.84 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 5.40-5.20 (m, 1H), 5.08 (d, J = 10.96 Hz, 1H), 4.40-4.20 (m, 1H), 3.90-3.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.57 (dd, J = 15.3, 3.71 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.79 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): 180.0, 165.9, 144.7, 136.7, 136.6, 135.8, 131.3, 130.1, 129.8, 128.1, 128.1, 126.8, 123.5, 112.0, 67.4, 64.3, 64.0, 62.2, 57.2, 45.7, 45.6, 42.7, 38.3, 31.0, 29.6, 27.5;
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ28Ｈ3435Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５３０．１９７７，実測値：５３０．５０。
【０３６６】
【化１０７】
2014500870.tif 000118
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 7.40-7.00 (m, 5H), 6.80-6.40 (m, 1H), 5.60-5.00 (m, 2H), 4.60-4.20 (m, 1H), 4.00-3.80 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.83 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): 180.0, 165.8, 160.0-145.0 (m, 2 × Csp2-F), 136.5, 135.9, 131.4, 130.0, 129.9, 128.0, 124.1 (d, JC-F = 6.3 Hz), 119.1, 116.7 (d, JC-F = 20.4 Hz), 101.4 (d, JC-F = 23.0 Hz), 67.4, 64.2, 63.8, 62.5, 57.4, 45.6, 45.5, 42.7, 38.3, 31.0, 29.5, 27.5;
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ28Ｈ3335ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５３２．２１７９，実測値：５３２．４２。
【０３６７】
【化１０８】
2014500870.tif 000119
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 7.50-7.30 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.90-6.70 (m, 3H), 5.00-4.70 (m, 1H), 4.36 (d, J = 9.76 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 1H), 1.94 (dd, J = 14.98, 7.30 Hz, 1H), 1.80-1.00 (m, 8H), 1.16 (s, 3H), 0.90-0.70 (m, 1H), 0.80 (s, 9H);
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ30Ｈ3735Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５７６．２１９６，実測値：５７６．５８。
【０３６８】
【化１０９】
2014500870.tif 000120
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 7.50-7.30 (m, 2H), 7.25-7.10 (m, 1H), 6.85-6.70 (m, 3H), 5.00-4.70 (m, 1H), 4.32 (d, J = 9.69 Hz, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.75-1.20 (m, 7H), 1.13 (s, 3H), 0.95-0.75 (m, 1H), 0.81 (s, 9H);
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ30Ｈ3735Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５７６．２１９６，実測値：５７６．５８。
【０３６９】
【化１１０】
2014500870.tif 000121
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 7.36-7.25 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 2H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 2.4, 7.4 Hz, 1H), 3.74-3.56 (m, 1H), 3.56-3.40 (m, 1H), 2.05-1.78 (m, 5H), 1.75-1.59 (m, 1H), 1.43-1.04 (m, 5H), 0.81 (s, 9H);
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ29Ｈ35ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ3に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）+：５４６．２３必要，実測値：５４６．５８；
ＨＰＬＣ（条件Ｉ）ｔR＝５０．４５分（純度９５．４％）。
【０３７０】
【化１１１】
2014500870.tif 000122
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 2.8, 7.5 Hz, 1H), 3.77-3.55 (m, 1H), 3.55-3.42 (m, 1H), 2.09-1.71 (m, 4H), 1.70-1.56 (m, 1H), 1.45-1.02 (m, 5H), 0.82 (s, 9H);
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ29Ｈ34Ｃｌ2Ｆ2Ｎ3Ｏ3に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）+：５８０．１９必要，実測値：５８０．６７；
ＨＰＬＣ（条件Ｉ）ｔR＝５５．０１分（純度８８．１％）。
【０３７１】
【化１１２】
2014500870.tif 000123
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.22 (t,
J = 8.0 Hz, 1H), 6.85-6.68 (m, 2H), 4.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 3.74-3.57 (m, 1H), 3.55-3.39 (m, 1H), 2.04-1.77 (m, 4H), 1.74-1.59 (m, 1H), 1.44-1.04 (m, 5H), 0.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 0.82 (s, 9H);
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ29Ｈ34ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）+：５６４．２２必要，実測値：５６４．５８；
ＨＰＬＣ（条件Ｉ）ｔR＝５１．７６分（純度８６．９％）。
【０３７２】
【化１１３】
2014500870.tif 000124
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.22 (t,
J = 8.0 Hz, 1H), 6.85-6.68 (m, 2H), 4.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 3.74-3.57 (m, 1H), 3.55-3.39 (m, 1H), 2.04-1.77 (m, 4H), 1.74-1.59 (m, 1H), 1.44-1.04 (m, 5H), 0.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 0.82 (s, 9H);
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ29Ｈ35ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ3に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）+：５４６．２３必要，実測値：５４６．５８；
ＨＰＬＣ（条件Ｉ）ｔR＝４９．２０分（純度９９．４％）。
【０３７３】
【化１１４】
2014500870.tif 000125
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 8.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41-7.11 (m, 4H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.44 (J = 8.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.74-3.53 (m, 1H), 3.53-3.37 (m, 1H), 2.08-1.83 (m, 3H), 1.83-1.69 (m, 1H), 1.61-1.44 (m, 1H), 1.44-1.08 (m, 4H), 1.07-0.72 (m, 1H), 0.88 (s, 9H);
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ29Ｈ36Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）+：５４４．２１必要，実測値：５４４．６７；
ＨＰＬＣ（条件Ｉ）ｔR＝５１．４１分（純度９３．０％）。
【０３７４】
【化１１５】
2014500870.tif 000126
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4/DMSO-d6): 10.15 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22
(s, 1H), 7.17-7.00 (m, 3H), 6.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H),
4.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.73-3.49 (m, 2H), 3.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.10-1.84 (m, 4H), 1.52-1.11 (m, 5H), 0.87 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4/DMSO-d6): 177.1, 172.4, 153.6 (d, JC-F = 242.7 Hz), 138.7, 138.5 (d, JC-F = 2.4 Hz), 133.2, 129.0, 127.544, 127.541 (d, JC-F = 6.7 Hz), 126.8, 126.5, 119.7 (d, JC-F = 19.2 Hz), 111.3, 110.4 (d, JC-F = 24.1 Hz), 68.4, 66.6, 65.7, 64.0, 58.6, 46.8, 42.2, 33.26, 33.20, 30.4, 30.2, 29.7, 29.5;
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ29Ｈ35Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）+：５６２．２０必要，実測値：５６２．６７；
ＨＰＬＣ（条件Ｉ）ｔR＝５５．０８分（純度９６．１％）；ＨＰＬＣ（条件ＩＩ）ｔR＝２１．４４分（純度９２．７％）。
【０３７５】
【化１１６】
2014500870.tif 000127
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 7.47 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.18 (t,
J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 6.70
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 2.5, 7.6 Hz, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 7.6, 15.3 Hz, 1H), 1.24 (dd, J = 2.5, 15.3 Hz, 1H), 0.92-0.62 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.56-0.30 (m, 2H);
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ26Ｈ29Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）+：５０４．１６必要，実測値：５０４．５８；
ＨＰＬＣ（条件Ｉ）ｔR＝５３．９９分（純度９４．４％）。
【０３７６】
【化１１７】
2014500870.tif 000128
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.45-7.34 (m, 1H), 7.26-7.12 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 1H), 6.90 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.08, 1.80 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 3.96 (五重線, J = 8.13 Hz, 1H), 2.51-2.07 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 14.20, 9.91 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.20-0.80 (m, 1H), 0.88 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD): 181.3, 172.9 (d, JC-F = 266.9 Hz), 168.6, 162.7, 145.3, 135.8, 131.7, 130.7 (d, JC-F = 38.6 Hz), 126.2 (d, JC-F = 4.5 Hz), 126.1, 123.6, 122.9, 122.7, 111.4, 78.4, 67.7, 63.4, 46.0, 45.8, 44.3, 38.0, 31.4, 30.2, 27.6;
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ28Ｈ3135Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５４６．１７２７，実測値：５４６．５０。
【０３７７】
【化１１８】
2014500870.tif 000129
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.50-7.40 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.85 (d, J = 1.40 Hz, 1H), 6.84-6.72 (m, 2H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.45 (d, J = 10.10 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.61 Hz, 1H), 3.90 (五重線, J = 8.07 Hz, 1H), 2.50-2.25 (m, 2H), 2.10-1.82 (m, 3H), 1.81-1.31 (m, 8H), 1.30 (s, 3H), 1.10-0.91 (m, 1H), 0.91-0.81 (m 1H);
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ29Ｈ3335Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５６０．１８８３，実測値：５６０．５０。
【０３７８】
【化１１９】
2014500870.tif 000130
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.45-7.31 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 2H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.45 (d, J = 10.33 Hz, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.10-1.05 (m, 17 H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.95-0.80 (m, 1H);
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ30Ｈ3535Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５７４．２０４０，実測値：５７４．５８。
【０３７９】
【化１２０】
2014500870.tif 000131
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.80-7.72 (m, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 6.87 (d, J = 1.81
Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.16, 1.81 Hz, 1H), 6.52-6.40 (m, 1H), 4.96-4.80 (m, 1H), 4.62 (d, J = 8.69 Hz, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.40-1.00 (m, 5H), 0.95-0.85 (m, 1H), 0.80 (s, 9H);
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ29Ｈ3535Ｃｌ3Ｎ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５７８．１７４４，実測値：５７８．７５。
【０３８０】
Ｃ０２７０１−ＴＦＡ塩
（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１２１】
2014500870.tif 000132
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 8.82 (d, J = 6.83Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.80-6.75 (m, 1H), 5.40-5.10 (m, 1H), 4.61 (d, J = 11.39 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 7.66 Hz, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.05-1.80 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.20-1.08 (m, 1H), 0.86 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): 177.8, 167.0, 160.0-148.0 (m, 2 × Csp2-F), 145.2, 137.2, 126.8, 126.5-126.0 (m), 125.0, 124.1, 123.5, 122.1 (d, JC-F = 9.74 Hz), 119.1 (d, JC-F = 17.1 Hz), 112.1, 67.3, 64.5, 64.2, 62.6, 48.5, 45.6, 45.5, 43.3, 38.3, 31.0, 29.5, 27.5;
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ28Ｈ3335ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５３２．２１７９，実測値：５３２．５０。
【０３８１】
ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝０．８６；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ ５３２；［Ｍ−Ｈ］-：ｍ／ｚ
５３０（方法Ａ）。
【０３８２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): 0.80 (s, 9H); 1.01 (d ブロード, J=15.2 Hz, 1H);
1.20 (s, 3H); 1.60 (m, 1H); 1.85-1.98 (m, 2H); 2.08 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 3.72
(m, 1H); 4.49 (m, 2H);  5.30 (d, J=12.1 Hz, 1H); 6.78 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.16 (dd, J=2.0 及び 8.3 Hz, 1H); 7.23 (m, 1H); 7.42 (m, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.74 (d, J=8.3 Hz, 1H)。
【０３８３】
Ｃ０２９０１−ＴＦＡ塩
（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１２２】
2014500870.tif 000133
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 7.80-7.65 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.80-6.65 (m, 1H), 5.50-5.10 (m, 1H), 4.60 (d, J = 11.39 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.20-1.05 (m, 1H), 0.87 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): 177.8, 167.0, 160.0-145.0 (m, 3× Csp2-F), 132.6, 128.6, 126.6, 122.5 (d, JC-F = 18.9 Hz), 121.3 (d, JC-F = 13.0 Hz), 118.8, 115.4 (d, JC-F = 21.7 Hz), 115.1, 101.8 (d, JC-F = 23.3 Hz), 67.3, 64.6, 64.3, 62.5, 48.7, 45.6, 45.5, 43.4, 38.3, 31.0, 29.5, 27.5;
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ28Ｈ3235ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５５０．２０８４，実測値：５５０．３３。
【０３８４】
ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝０．８７；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ ５５０；［Ｍ−Ｈ］-：ｍ／ｚ
５４８（方法Ａ）。
【０３８５】
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6 + TFA): 0.80 (s, 9H); 1.01 (d, J=15.2 Hz, 1H); 1.20 (s,
3H); 1.62 (m, 1H); 1.85-1.98 (m, 2H); 2.08 (m, 1H); 2.26 (m, 1H); 3.73 (m, 1H);
4.52 (m, 2H);  5.28 (d, J=12.1 Hz, 1H); 6.79 (dd, J=6.7 及び 10.1 Hz, 1H); 7.25
(t, J=7.8 Hz, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.60 (m, 1H); 8.08 (m, 1H)。
【０３８６】
Ｃ０３００１−ＴＦＡ塩
（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１２３】
2014500870.tif 000134
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 7.70 (d, J = 7.30 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.88 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 11.35 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.37 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 3.95 -3.80 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.25-1.05 (m, 1H), 0.89 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): 177.3, 166.7, 157.6 (d, JC-F = 249.5 Hz), 155.7 (d, JC-F = 243.5 Hz), 140.4 (d, JC-F = 2.8 Hz), 132.5, 128.4, 126.4 (d, JC-F = 4.9 Hz), 125.0 (d, JC-F = 7.4 Hz), 123.4 (d, JC-F = 19.5 Hz), 122.3 (d, JC-F = 18.9 Hz), 121.0 (d, JC-F = 13.0 Hz), 114.5 (d, JC-F = 25.1 Hz), 104.8, 67.1, 64.6, 64.2, 62.4, 47.3, 45.4, 45.3, 43.2, 38.2, 30.8, 29.2, 27.3;
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ28Ｈ3235Ｃｌ2Ｆ2Ｎ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５６６．１７８９，実測値：５６６．５０。
【０３８７】
ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝０．９３；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ ５６６（方法Ａ）。
【０３８８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): 0.81 (s, 9H); 1.02 (d ブロード, J=15.2 Hz, 1H);
1.20 (s, 3H); 1.62 (m, 1H); 1.87-1.99 (m, 2H); 2.09 (m, 1H); 2.27 (m, 1H); 3.75
(m, 1H); 4.55 (m, 2H);  5.30 (d, J=12.1 Hz, 1H); 6.89 (d, J=6.3 Hz, 1H); 7.25 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.61 (m, 1H); 8.04 (d, J=8.9 Hz, 1H)。
【０３８９】
Ｃ０３１−ＴＦＡ塩
ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝０．８４；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ ５３２；［Ｍ−Ｈ］-：ｍ／ｚ
５３０（方法Ａ）。
【０３９０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): 0.83 (s, 9 H); 1.11 (d ブロード, J=15.2 Hz, 1H); 1.22 (s, 3H); 1.83 (m, 1H); 2.00-2.36 (m, 4H); 3.82 (m, 1H); 4.20 (dd, J=2.9 及び 7.7 Hz, 1H);  4.36 (d, J=10.5 Hz, 1H); 5.00 (d, J=10.5 Hz, 1H); 6.53-6.74 (m, 2H); 6.94 (dd, J=5.6 及び 8.8 Hz, 1 H); 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1 H); 7.41 (t, J=8.0 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=8.0 Hz, 1 H)。
【０３９１】
Ｃ０３４０１−ＴＦＡ塩
（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１２４】
2014500870.tif 000135
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 7.58 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.30-7.10 (m, 4H), 7.02 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.54 Hz, 1H), 5.40-5.20 (m, 1H), 4.44 (d, J = 7.09 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.25 Hz, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.05-1.85 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.20-1.10 (m,1H), 0.86 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): 177.8, 167.3, 145.3, 137.1, 135.8, 134.4, 131.4, 130.4, 129.5, 128.3, 126.3, 124.2, 124.1, 112.2, 67.3, 64.9, 64.2, 62.8, 57.2, 45.7, 45.6, 43.4, 38.3, 31.0, 29.5, 27.5;
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ28Ｈ3435Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５３０．１９７７，実測値：５３０．５８。
【０３９２】
ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝０．８４；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ ５３０；［Ｍ−Ｈ］-：ｍ／ｚ
５２８（方法Ａ）。
【０３９３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): 0.80 (s, 9H); 1.02 (d ブロード, J=15.5 Hz, 1H);
1.20 (s, 3H); 1.68 (m, 1H); 1.82-2.00 (m, 2H); 2.09 (m, 1H); 2.27 (m, 1H); 3.73
(m, 1H); 4.07 (d, J=11.9 Hz, 1H); 4.32 (dd, J=2.2 及び 8.4 Hz, 1H);  5.29 (d, J=11.9 Hz, 1H); 6.74 (d, J=2.0 Hz, 1H); 6.98 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.15-7.35 (m, 4H); 7.78 (t, J=8.3 Hz, 1H)。
【０３９４】
Ｃ０３７０１−ＴＦＡ塩
（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１２５】
2014500870.tif 000136
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 9.00-8.80 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 7.40-7.20 (m, 3H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.89 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 11.34 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 11.28 Hz, 1H), 4.00-3.80 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.20-1.90 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.30-1.15 (m, 1H), 0.91 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): 178.8, 168.2, 157.3 (d, JC-F = 255.8 Hz), 142.1 (d, JC-F = 2.6 Hz), 137.1, 135.5, 132.8, 131.7, 130.7, 129.6, 127.2 (d, JC-F = 7.2 Hz), 124.7 (d, JC-F = 19.3 Hz), 115.5 (d, JC-F = 24.9 Hz), 114.8, 68.6, 66.6, 65.3, 64.0, 58.2, 47.0, 46.8, 44.7, 39.5, 32.2, 30.8, 28.8; ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ28Ｈ3335Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５４８．１８８３，実測値：５４８．４２。
【０３９５】
ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝０．８７；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ ５４８；［Ｍ−Ｈ］-：ｍ／ｚ
５４６（方法Ａ）。
【０３９６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.70-2.23 (m, 18 H); 3.68-5.10 (m, 4 H); 6.78-8.03 (m, 6 H)。
【０３９７】
Ｃ０４８０１−ＴＦＡ塩
（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１２６】
2014500870.tif 000137
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 9.00-8.80 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 7.50-7.35 (m, 1H), 7.30-7.10 (m, 2H), 6.88 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 11.32 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 11.33 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 4.00-3.80 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.16 (d, J = 15.34 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): 177.5, 166.9, 160-145 (m, 2 × Csp2-F), 155.9 (d, JC-F = 243.4 Hz), 140.7 (d, JC-F = 2.69 Hz, 1H), 126.5-126.1 (m), 125.6 (d, JC-F = 7.6 Hz), 125.0 (d, JC-F = 3.4 Hz), 123.6 (d, JC-F = 19.5 Hz), 122.0 (d, JC-F = 9.8 Hz), 119.1 (d, JC-F =17.1 Hz), 114.7 (d, JC-F = 25.0 Hz), 113.4, 67.3, 64.7, 64.3, 62.5, 48.2, 45.6, 45.6, 43.4, 38.3, 31.0, 29.5, 27.5;
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ28Ｈ3235ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５５０．２０８４，実測値：５５０．４２。
【０３９８】
ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝０．８９；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ ５５０；［Ｍ−Ｈ］-：ｍ／ｚ
５４８（方法Ａ）。
【０３９９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): 0.81 (s, 9H); 1.02 (d ブロード, J=15.5 Hz, 1H);
1.20 (s, 3H); 1.62 (m, 1 H); 1.87-1.98 (m, 2H); 2.09 (m, 1H); 2.26 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 4.56 (m, 2H);  5.29 (d, J=12.4 Hz, 1H); 6.89 (d, J=6.2 Hz, 1H); 7.20-7.49 (m, 3H); 8.06 (d, J=9.3 Hz, 1H)。
【０４００】
ＭＩ−７１０２０１−ＴＦＡ塩
（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１２７】
2014500870.tif 000138
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 1H), 7.27-7.07 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 5.11 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.71-3.52 (m, 1H), 3.52-3.37 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 7.4, 14.5 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.86-1.70 (m, 2H), 1.58 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.43-1.18 (m, 4H), 1.12 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 0.88 (s, 9H);
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ29Ｈ35ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ3に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）+：５４６．２３必要，実測値：５４６．５８；
ＨＰＬＣ（条件Ｉ）ｔR＝５２．１５分（純度９８．８％）。
【０４０１】
ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝０．８４；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ ５４６；［Ｍ−Ｈ］-：ｍ／ｚ
５４４（方法Ａ）。
【０４０２】
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6):異性体の混合物: 0.80 (s, 9H); 0.84-1.30 (m, 5H); 1.41-1.87 (m, 5H); 3.43-3.54 (m, 2H); 4.03 (m ブロード, 1H); 4.36 (d ブロード, J=10.3
Hz, 2H); 4.83 (m ブロード, 1H); 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.10 (dd, J=2.0 及び 8.3 Hz, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.97 (m ブロード, 1H); 10.56 (m ブロード, 1H)。
【０４０３】
ＭＩ−７１０４０１−ＴＦＡ塩
（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１２８】
2014500870.tif 000139
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 7.67 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 6.6, 10.1 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.40-4.21 (m, 1H), 3.74-3.56 (m, 1H), 3.56-3.40 (m, 1H), 2.08-1.87 (m, 2H), 1.87-1.68 (m, 2H), 1.68-1.53 (m, 1H), 1.45-1.18 (m, 3H), 1.17-0.97 (m, 2H), 0.89 (s, 9H);
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ29Ｈ34ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）+：５６４．２２必要，実測値：５６４．５８；
ＨＰＬＣ（条件Ｉ）ｔR＝５２．１５分（純度９８．８％）。
【０４０４】
ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝０．８４；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ ５６４；［Ｍ−Ｈ］-：ｍ／ｚ
５６２（方法Ａ）。
【０４０５】
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6 + TFA): 0.81 (s, 9H); 0.81-1.98 (m, 10H); 3.35 (m, 1H);
3.52 (m, 1H); 4.53 (d, J=12.2 Hz, 1H); 4.59 (dd, J=2.3 及び 8.7 Hz, 1H); 5.33 (d, J=12.2 Hz, 1H); 6.78 (dd, J=6.8 及び 10.3 Hz, 1H); 7.21 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.66 (m, 1H); 8.00 (m, 1H)。
【０４０６】
ＭＩ−７１０５０１−ＴＦＡ塩
（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１２９】
2014500870.tif 000140
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 7.66-7.53 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 1H), 7.22-7.09 (m, 1H), 6.93-6.79 (m, 1H), 6.59-6.51 (m, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 4.63-4.48 (m, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 2.41-2.20 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.71-1.47 (m, 3H), 1.19-1.07 (m, 1H), 0.88 (s, 9H);
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ29Ｈ34ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）+：５４６．２３必要，実測値：５４６．５８；
ＨＰＬＣ（条件Ｉ）ｔR＝５２．０５分（純度９８．８％）；ＨＰＬＣ（条件ＩＩ）ｔR＝１９．２６分（純度１００％）。
【０４０７】
ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝０．８０；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ ５４６；［Ｍ−Ｈ］-：ｍ／ｚ
５４４（方法Ａ）。
【０４０８】
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6 + TFA): 0.81 (s, 9 H); 0.81-1.99 (m, 10H); 3.35 (m, 1H); 3.52 (m, 1H); 4.47 (d, J=12.0 Hz, 1H); 4.53 (d ブロード, J=8.3 Hz, 1 H);  5.37 (d, J=12.0 Hz, 1 H); 6.58 (dd, J=2.6 及び 9.1 Hz, 1H); 6.91 (m, 1H); 7.21 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.62-7.72 (m, 2H)。
【０４０９】
ＭＩ−７１０６０１−ＴＦＡ塩
（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１３０】
2014500870.tif 000141
ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝０．８２；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ ５４４；［Ｍ−Ｈ］-：ｍ／ｚ
５４２（方法Ａ）。
【０４１０】
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6 + TFA): 0.80 (s, 9H); 0.83-1.96 (m, 10H); 3.34 (m, 1H);
3.50 (m, 1H); 4.02 (d, J=12.1 Hz, 1H); 4.48 (d ブロード, J=8.5 Hz, 1H);  5.32 (d, J=12.1 Hz, 1H); 6.75 (dd, J=1.9 及び 8.3 Hz, 1H); 6.98 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.18-7.32 (m, 4 H); 7.74 (d, J=8.3 Hz, 1H)。
【０４１１】
ＭＩ−７１０８０１
（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
【化１３１】
2014500870.tif 000142
ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝０．８５；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ ５６２；［Ｍ−Ｈ］-：ｍ／ｚ
５６０（方法Ａ）。
【０４１２】
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): 0.78 (m, 1H); 0.81 (s, 9H); 1.08-1.33 (m, 5H); 1.70-1.90 (m, 4H); 3.25 (m, 1H); 3.35-3.58 (m, 3H); 3.92 (d, J=9.2 Hz, 1H); 4.43 (t, J=9.2 Hz, 1H); 4.49 (d, J=4.8 Hz, 1H); 6.79 (d, J=6.4 Hz, 1H); 6.92 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.09-7.21 (m, 3H); 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.83 (d, J=9.3 Hz, 1H); 10.38 (s ブロード, 1H)。
【０４１３】
ＭＩ−７１０９０１−ＴＦＡ塩
（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸シクロプロピルアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１３２】
2014500870.tif 000143
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21-7.08 (m, 2H), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.78-2.58 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 8.4, 15.4 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.78-0.60 (m, 2H), 0.47-0.16 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): 177.9, 169.5, 157.8 (d, JC-F = 249.4 Hz), 145.2, 137.2, 132.6, 128.7, 126.8 (d, JC-F = 1.6 Hz), 126.6 (d, JC-F = 4.9 Hz), 124.2, 123.6, 122.5 (d, JC-F = 18.8 Hz), 121.8 (d, JC-F = 13.1 Hz), 64.7, 64.4, 62.9, 43.5, 31.0, 29.6, 23.9, 6.7, 6.5;
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ26Ｈ29Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）+：５０４．１６必要，実測値：５０４．５８；
ＨＰＬＣ（条件Ｉ）ｔR＝５８．２２分（純度９９．６％）。
【０４１４】
ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝０．９８；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ ５０４；［Ｍ−Ｈ］-：ｍ／ｚ
５０２（方法Ａ）。
【０４１５】
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6 + TFA): 0.15 (m, 1H); 0.35 (m, 1H); 0.54-0.70 (m, 2H); 0.81 (s, 9H);1.01 (d, J=15.2 Hz, 1H); 1.91 (dd, J=8.4 及び 15.2 Hz, 1H); 2.66 (m, 1H); 4.52 (m, 2H); 5.27 (d, J=12.0 Hz, 1H);  6.79 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.18 (dd, J=2.0 及び 8.3 Hz, 1H); 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.59 (m, 1H); 7.74 (d, J=8.3 Hz, 1H)。
【０４１６】
Ｃ０８３０１−ＴＦＡ塩
【化１３３】
2014500870.tif 000144
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 7.64-7.54 (m, 1H), 7.20-7.46 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.28-7.14 (m, 2H), 5.26 (d, J = 11.34 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.43 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 8.28, 1.59 Hz, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.40-1.84 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.17 (dd, J = 15.40, 1.5 Hz, 1H), 0.88 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): 177.4, 166.9, 157.8 (d, JC-F = 249.9 Hz), 144.3 (d, JC-F = 248.0 Hz), 132.8, 132.5 (d, JC-F = 12.3 Hz), 128.6, 126.7 (d, JC-F = 4.87 Hz), 126.3 (d, JC-F = 3.32 Hz), 125.6, 123.9 (d, JC-F = 14.3 Hz), 122.6 (d, JC-F = 18.9 Hz), 122.1, 121.3 (d, JC-F = 13.1 Hz), 67.2, 64.7, 64.5, 62.6, 48.9, 45.6, 45.5, 43.4, 38.3, 31.0, 29.5, 27.5;
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ28Ｈ3235Ｃｌ2Ｆ2Ｎ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５６６．１８，実測値：５６６．５０。
【０４１７】
Ｃ０８６０１−ＴＦＡ塩
【化１３４】
2014500870.tif 000145
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 8.83 (d, J = 6.98 Hz, 1H), 7.54-7.38 (m, 2H), 7.30-7.14 (m, 3H), 5.26 (d, J =11.37 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 11.37 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 8.35, 1.27 Hz, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.08-1.86 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.18 (d, J = 14.37 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): 177.4, 166.9, 133.9, 132.4, 130.1, 126.35 (dd, JC-F = 9.43, 2.72 Hz), 125.5, 125.0 (d, JC-F = 3.72 Hz), 124.0 (d, JC-F = 14.4 Hz), 122.1 (d, JC-F = 3.13 Hz), 121.9 (d, JC-F = 9.77 Hz), 119.3 (d, JC-F = 17.1 Hz), 119.9, 115.1, 67.3, 64.8, 64.7, 64.5, 62.6, 45.6, 45.5, 43.4, 38.4, 31.0, 29.5, 27.5;
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ28Ｈ3235ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５５０．２０，実測値：５５０．３５。
【０４１８】
Ｃ０９１０１−ＴＦＡ塩
【化１３５】
2014500870.tif 000146
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 8.43 (d, J = 7.73 Hz, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.31 Hz, 1H), 7.24-7.10 (m, 2H), 6.82 (d, J = 1.43 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 12.22 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.38 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 7.73 Hz, 1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 1.93 (dd, J = 15.41, 8.26 Hz, 1H), 1.80-1.10 (m, 9H), 1.16 (s, 3H), 0.89 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): 177.6, 166.6, 157.7 (d, JC-F = 249.6 Hz), 144.9, 137.0, 132.4, 128.6, 126.5, 126.4 (d, JC-F = 4.9 Hz), 124.0, 123.3, 122.3 (d, JC-F = 19.2 Hz), 121.3 (d, JC-F = 13.0 Hz), 118.7, 114.9, 112.0, 68.7, 64.4, 64.0, 62.8, 50.2, 48.9, 43.2, 37.9, 37.8, 30.9, 30.8, 29.4, 28.5, 28.3;
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ30Ｈ3735Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５７６．２１，実測値：５７６．５８。
【０４１９】
Ｃ０９６０１−ＴＦＡ塩
【化１３６】
2014500870.tif 000147
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 8.84 (d, J = 6.87 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.10 Hz, 1H),
7.19 (dd, J = 8.10, 1.79 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 8.42, 1.87 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (d, J = 9.62, 1.30 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.69 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 11.25 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 8.21, 1.56 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.25 Hz, 1H), 4.00-3.82 (m, 1H), 2.50-2.36 (m,1H), 2.36-2.22 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H) 1.91 (dd, J = 15.44, 8.30 Hz, 1H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.16 (dd, J = 15.44, 1.47 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): 177.7, 167.0, 164.0 (d, JC-F = 249.6 Hz), 145.3, 137.3, 136.6 (d, JC-F = 20.6 H), 136.6, 126.4, 126.1 (d, JC-F = 2.91 Hz), 124.3, 123.8, 117.9 (d, JC-F = 25.0 Hz), 115.4 (d, J = 23.0 Hz), 112.3, 67.3, 64.8, 64.3, 62.7, 56.7, 45.7, 45.6, 43.3, 38.4, 31.0, 29.6, 27.6;
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ28Ｈ3335Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５４８．１８，実測値：５４８．６７。
【０４２０】
Ｃ０９７０１−ＴＦＡ塩
【化１３７】
2014500870.tif 000148
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 8.21 (d, J = 6.81 Hz, 1H), 7.68-7.54 (m, 2H), 7.39 (td, J = 7.60, 1.36 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.97, 1.92 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.66 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 11.51 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.84 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 3.86-3.70 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.65-1.05 (m, 8H), 1.04 (s, 3H), 0.87 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): 177.8, 167.2, 145.1, 137.2, 132.7, 128.8, 126.7 (d, JC-F = 3.6 Hz), 126.6, 124.2, 123.4, 122.6 (d, JC-F = 18.7 Hz), 121.7 (d, JC-F = 12.5 Hz), 112.1, 69.7, 64.6, 64.2, 62.9, 49.2, 43.4, 36.8, 36.4, 31.0, 29.5, 28.3, 28.3;
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ30Ｈ3735Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５７６．２１，実測値：５７６．６７。
【０４２１】
Ｃ１１７０１−ＴＦＡ塩
【化１３８】
2014500870.tif 000149
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 8.83 (d, J = 6.61 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 6.06, 2.50 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.09, 1.76 Hz, 1H), 7.00-6.82 (m, 1H), 1.72 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 11.21 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.21 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.23, 1.66 Hz, 1H), 3.98-3.80 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 15.38, 8.24 Hz, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.14 (dd, J = 15.38, 1.45 Hz, 1H), 0.89 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): 177.9, 167.1, 161.1 (d, JC-F = 243.6 Hz), 145.2, 137.3, 136.9, 132.1 (d, JC-F = 9.0 Hz), 131.2 (d, JC-F = 3.60 Hz), 130.0 (d, JC-F = 2.22 Hz), 127.0, 123.8 (d, JC-F = 57.7 Hz), 121.6 (d, JC-F = 14.8 Hz), 118.5 (d, JC-F = 25.4 Hz), 112.1, 67.4, 64.5, 64.4, 62.7, 48.4, 45.7, 45.5, 43.3, 38.4, 31.0, 29.6, 27.6;
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ28Ｈ3335Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５４８．１９，実測値：５４８．６７。
【０４２２】
Ｃ２９７０１−ＴＦＡ塩
【化１３９】
2014500870.tif 000150
1H NMR (MeOH-d4): 7.66 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 6.87 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.60, 1.47 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.17, 1.89 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 11.92 Hz, 1H), 4.68-4.58 (m, 2H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 1H ), 2.26-2.10 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.15 Hz, 1H), 1.33-1.25 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.81 (s, 3H);
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ30Ｈ37Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝５７６．２２，実測値：５７６．９２。
【０４２３】
Ｃ３０２０１−ＴＦＡ塩
【化１４０】
2014500870.tif 000151
1H NMR (MeOH-d4): 7.68 (dd, J = 8.16, 1.47 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.09 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 7.30, 1.29 Hz, 1H), 7.20-7.08 (m, 2H), 6.79 (d, J = 1.79 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 11.56 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 11.56 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 3.96 Hz, 1H), 3.94-3.78 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.50-2.36 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 10.67, 9.23 Hz, 1H), 1.40-1.25 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.75 (s, 9H);
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ29Ｈ35Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝５６２．２０，実測値：５６２．５８。
【０４２４】
実施例２
蛍光偏光ＭＤＭ２結合アッセイ
ＭＤＭ２阻害剤の結合親和性を、組み換えヒトＨｉｓタグ付きＭＤＭ２タンパク質（残基１〜１１８）及び蛍光タグ付きのｐ５３ベースのペプチドを使用し、最適化し、かつ高感度で定量的な蛍光偏光ベース（ＦＰベース）の結合アッセイを用いて決定した。
【０４２５】
蛍光プローブの設計は、これまでに報告された高親和性ｐ５３ベースのペプチド模倣化合物（５−ＦＡＭ−βＡｌａ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ａｉｂ−ｐＴｙｒ−（６−Ｃｌ−ＬＴｒｐ）−Ｇｌｕ−Ａｃ３ｃ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号１））（Garcia-Echeverria et al., J. Med. Chem. 43: 3205-3208 (2000））を基盤としたものであった。このタグ付きペプチドをＰＭＤＭ６−Ｆと呼ぶ。ＰＭＤＭ６−Ｆの組み換えＭＤＭ２タンパク質とのＫｄ値を飽和曲線から決定した。ＭＤＭ２タンパク質を、Dynex ９６ウェル黒色丸底プレート中に階段的に二重希釈し、そしてＰＭＤＭ６−Ｆペプチドを１ｎＭの濃度で加えた。アッセイは、下記のバッファー：１００ｍＭ リン酸カリウム，ｐＨ７．５；１００μｇ／ｍＬ ウシガンマグロブリン；０．０２％ アジ化ナトリウム，０．０１％ Triton X-100）中で行い、そして偏光値をインキュベーションの３時間後にULTRA READER（Tecan U.S. Inc., Research Triangle Park, NC）を使用して測定した。ＩＣ50値を、非線形回帰を用い、ｍＰ値をＳ字形用量応答曲線（可変勾配）でフィッティングすることにより得て、１．４０ｎＭ±０．２５であると決定した。Ｋｄ値を等式：Ｋd値＝ＩＣ50−Ｌ０／２を使用して算出した。Ｌ０は、蛍光リガンドの総濃度である；Ｌ０／２は、この蛍光リガンドの総濃度を２で割ったものである。ＰＭＤＭ６−Ｆは、最終濃度１ｎＭで使用したので、Ｌ０／２は０．５ｎＭであった。
【０４２６】
用量依存的競合結合実験を、ＤＭＳＯ中で試験化合物を階段希釈して行った。試験化合物の５μＬのサンプル及びプレインキュベートしたＭＤＭ２タンパク質（１０ｎＭ）及びＰＭＤＭ６−Ｆペプチド（１ｎＭ）［アッセイバッファー（１００ｍＭ リン酸カリウム，ｐＨ７．５；１００μｇ／ｍＬ ウシガンマグロブリン；０．０２％ アジ化ナトリウム，０．０１％ Triton X-100）中］を、Dynex ９６ウェル黒色丸底プレートに加えて、最終容量を１２５μＬとした。それぞれのアッセイの場合、コントロールには、ＭＤＭ２タンパク質及びＰＭＤＭ６−Ｆ（０％阻害に相当）、ＰＭＤＭ６−Ｆペプチドのみ（１００％阻害に相当）を含めた。偏光値をインキュベーションの３時間後に測定した。ＩＣ50値、すなわち、結合したペプチドの５０％が置き換えられる阻害剤の濃度を、プロットから非線形最小二乗分析を用いて決定した。カーブフィッティングを、GRAPHPAD PRISMソフトウェア（GraphPad Software, Inc., San Diego, CA）を用いて行った。
【０４２７】
別の方法では、マイクロフルオロ２ ９６ウェル（Microfluor 2 96-well）の、黒色丸底プレート（Thermo Scientific）中で、インフィニットＭ−１００プレートリーダー（Infinite M-1000 plate reader）（Tecan U.S., Research Triangle Park, NC）を用いて、蛍光偏光値を測定した。飽和試験では、１ｎＭのＰＭＤＭ６−Ｆ及び漸増濃度のタンパク質を、各ウェルに加え、アッセイバッファー（０．０１％ Triton X-100及び４％ ＤＭＳＯを加えた、１００ｍＭ リン酸カリウム，ｐＨ ７．５，１００μｇ／ｍｌ ウシγ−グロブリン、０．０２％ アジ化ナトリウム（Invitrogen））中、１２５μｌの最終容量にした。プレートを室温で３０分間、穏やかに振とうさせながら、混合し、インキュベートして、平衡状態を確保した。ミリ偏光単位（ｍＰ）での偏光値が、４８５ｎｍの励起波長及び５３０ｎｍの発光波長で測定された。次いで、平衡解離定数（Ｋd）を、Graphpad Prism 5.0ソフトウェア（Graphpad Software, San Diego, CA）を用いて、Ｓ字形用量依存的ＦＰ増加をタンパク質濃度の関数としてフィッティングすることにより算出した。
【０４２８】
試験化合物のＫi値を用量依存的競合結合試験で決定した。ＤＭＳＯ中、５μｌの種々の濃度の試験化合物、及び固定濃度を有する１２０μｌのプレインキュベートタンパク質／蛍光プローブ複合体の混合物［アッセイバッファー（０．０１％ Triton X-100を加えた、１００ｍＭ リン酸カリウム，ｐＨ ７．５，１００μｇ／ｍｌ ウシγ−グロブリン，０．０２％ アジ化ナトリウム）中］を、アッセイプレートに加え、そして穏やかに振とうしながら３０分間室温でインキュベートした。競合アッセイにおけるタンパク質及び蛍光プローブの最終濃度は、それぞれ、１０ｎＭ及び１ｎＭであり、そして最終ＤＭＳＯ濃度は４％であった。タンパク質／蛍光プローブ複合体のみを含むネガティブコントロール（０％阻害に相当）、そして結合していない蛍光プローブのみを含むポジティブコントロール（１００％阻害に相当）を各アッセイプレートに含めた。ＦＰ値を上記の記載と同様に測定した。ＩＣ50値をGraphpad Prism 5.0ソフトウェア（Graphpad Software, San Diego, CA）を用いて、Ｓ字形用量依存的ＦＰ減少を全化合物の濃度の関数として非線形回帰フィッティングによって決定した。試験化合物のＭＤＭ２タンパク質に対するＫi値を、測定したＩＣ50値、蛍光プローブのタンパク質に対するＫd値、及び競合アッセイにおけるタンパク質及び蛍光プローブの濃度を用いて算出した（Nikolovska-Coleska  et al., Anal. Biochem. 332:261-73 (2004））。
【０４２９】
表２Ａ中で遊離の塩基として示されている化合物は、遊離塩基、又はＣＦ3ＣＯ2Ｈ（ＴＦＡ）塩又はＨＣｌ塩のいずれかとして試験された。通例、化合物の遊離塩基と塩形態の間では、同等のアッセイ応答が予想される（例えば、ＭＩ−７７３０１（遊離塩基）及びＭＩ−７７３０１（ＴＦＡ塩）を参照されたい）。
【０４３０】
結合媒体（Biding Media）における種々の異性体の結合キネティクス
化合物の新たに調製されたＤＭＳＯストック溶液のアリコートを、ＦＰ結合アッセイバッファー中に希釈し、化合物異性化が行なわれる化合物インキュベーション水溶液を調製した。インキュベーション溶液中の最終化合物濃度は、２５μＭであり、そして５％ＤＭＳＯを存在させ、可溶性を増強した。このような溶液を試験の初めから最後まで室温において保存した。化合物溶液の８０μＬのアリコートを、種々の時点でアッセイプレート中、２０μＬの新たに調製したＭＤＭ２／ＰＭＤＭ６−Ｆ混合物と混和した。タンパク質、蛍光プローブ、及びＤＭＳＯの最終濃度は、上記に述べられている競合アッセイにおけるそれと同じである。ネガティブ及びポジティブコントロールも、各アッセイプレートに含めた。穏やかに振とうしながら、室温での１５分のインキュベーションの後、ｍＰ値を測定し、そしてＩＣ50値を上記に述べられているように決定した（表２Ｂ）。測定前に必要なプレート調製及びインキュベーション時間によって、下記に提示されるＩＣ50値はすべて、表示したインキュベーションタイムの２０分後に実際に得られた値であることが留意されるべきである。
【０４３１】
実施例３
蛍光偏光ＭＤＭ２結合アッセイ
ＭＤＭ２阻害剤の結合親和性は、所望により、組み換えヒトＭＤＭ２タンパク質（残基５〜１０９）及びＰＭＤＭ６−Ｆを使用し、蛍光偏光ベース（ＦＰベース）結合アッセイを用いて下記のように決定された：
【０４３２】
ＭＤＭ２タンパク質を、コースター９６ウェル、黒色、ノンバインディングサーフェイス製品番号３６８６プレート（non binding surface reference 3686 plate）中、１．８のステップで階段希釈し、そしてＰＭＤＭ６−Ｆペプチドを５ｎＭの濃度で加えた。このアッセイはバッファー（１００ｍＭ リン酸カリウム，ｐＨ ７．５；１００μｇ／ｍＬ ウシガンマグロブリン，０．０１％ Triton X-100）中で行なわれ、そして異方性値（anisotropy values）をフュージョンリーダー（Fusion reader）（Packard）を用いて平衡状態で測定した。結合リガンドの比率 ＦSBを以下の等式を用いて算出した。
ＦSB＝（Ａｏｂｓ−ＡＦ）／［（Ａｂ−Ａｏｂｓ）Ｑ＋Ａｏｂｓ−ＡＦ］（ref）［Ａｏｂｓ＝観察された異方性であり、Ａｂ＝すべてのｐ５３が結合したときの異方性であり、ＡＦ＝ｐ５３が結合しない、遊離の（free）ときの異方性であり、Ｑ＝比率、結合の蛍光強度／非結合（遊離）の蛍光強度（Fluorescence intensity Bound /fluorescence intensity Free）である］（Biochemistry 43:16056-16066 (2004））。ＫＤは蛍光偏光に適用されるラングミュア式を用いて決定され、１．８ｎＭとなった。
【０４３３】
用量依存的、競合結合試験をＤＭＳＯ中、試験化合物を階段希釈して行なった。
試験化合物の５μＬサンプル、並びにＰＭＤＭ６−Ｆペプチド（５ｎＭ）及びＭＤＭ２タンパク質（６又は８ｎＭ）［アッセイバッファー（１００ｍＭ リン酸カリウム，ｐＨ ７．５；１００μｇ／ｍＬ ウシガンマグロブリン，０．０１％ Triton X-100）中］をコースター９６ウェル、黒色、ノンバインディングサーフェイス製品番号３６８６中に加え、最終容量を１２５μＬとした。各アッセイの場合、コントロールには、ＭＤＭ２タンパク質及びＰＭＤＭ６−Ｆ（０％阻害に相当）、ＰＭＤＭ６−Ｆペプチドのみ（１００％阻害に相当）を含めた。偏光値を平衡状態で測定した。ＩＣ50値、すなわち、結合ペプチドの５０％が置き換えられる阻害濃度を、プロットから４パラメーターロジスティックモデル（4-parameter logistic model）を用いて決定した（Ratkowsky and Reedy, Biometrics 42(3):575-82 (1986）。Xlfitソフトウェアにおいてマルクァルトアルゴリズム（Marquardt algorithm）を用い、非線形回帰によって適合が得られた（表３）。
【０４３４】
【表１１】
2014500870.tif 000152
【０４３５】
実施例４
細胞増殖アッセイ
同質遺伝子型ＨＣＴ−１１６結腸がん細胞株は、Bert Vogelstein教授（Johns Hopkins, Baltimore, MD）からの寛大な寄贈品であり、これを、１０％ＦＢＳを含有するマッコイ５Ａ（McCoy's 5A）培地中に維持した。他の細胞株はすべて、ＡＴＣＣ（Manassas, VA）から得られ、そしてこれを、１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中に維持した。
【０４３６】
細胞を９６ウェル平底細胞培養プレートに２〜３×１０3細胞／ウェルの密度で播種し、化合物と共に４日間インキュベートした。試験化合物の漸増濃度で処理した後の細胞増殖抑制の比率を、ＷＳＴ−８（２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム一ナトリウム塩（Dojindo Molecular Technologies Inc., Gaithersburg, Maryland）により決定した。ＷＳＴ−８を最終濃度１０％で各ウェルに加え、次いでプレートを３７℃で２〜３時間インキュベートした。サンプルの吸光度を４５０ｎｍでTECAN ULTRAリーダーを使用して測定した。細胞増殖を５０％抑制した化合物の濃度（ＩＣ50）を、GraphPad Prismソフトウェア（GraphPad Software, La Jolla, CA 92037, USA）を用い、未処理の細胞における吸光度と化合物で処理した細胞における吸光度を比較することによって算出した。このアッセイの結果を表２Ａ及び２Ｃに提示した。このアッセイ中で使用される条件のもとで、式ＩＩを有する化合物が、式ＸＩＩを有する化合物及び他の異性体に異性化することが可能である（例えば、ＭＩ−７７３は、ＭＩ−７７３０１に異性化し；ＭＩ−５１９−６４は、ＭＩ−５１９−６４０１に異性化する）。種々のメラノーマ細胞株（Fernandez, Y., et al., Cancer Res. 65:6294-6304及びその中に引用されている参照文献）におけるＭＩ−７７３０１の場合のこのアッセイの結果を図２４に提示した。
【０４３７】
実施例５
細胞死アッセイ
細胞死アッセイを、トリパンブルー染色を使用して行った。細胞を指摘化合物の存在下及び非存在下で処理した。浮遊している細胞及び付着している細胞の双方をトリパンブルーで染色した。青色に染色された細胞又は形態学的に不健全な細胞を死細胞として記録した。少なくとも１００の細胞を３つの別個の領域のそれぞれにおいて顕微鏡下でカウントした。図１１及び図１２に示した如く、本明細書において提供されるＭＤＭ２阻害剤は、ＳＪＳＡ−１及びＲＳ４；野生型ｐ５３を有する１１がん細胞において細胞死を誘導した。
【０４３８】
【表１２】
2014500870.tif 000153
【０４３９】
【表１３】
2014500870.tif 000154
【０４４０】
【表１４】
2014500870.tif 000155
【０４４１】
【表１５】
2014500870.tif 000156
【０４４２】
【表１６】
2014500870.tif 000157
【０４４３】
【表１７】
2014500870.tif 000158
【０４４４】
【表１８】
2014500870.tif 000159
【０４４５】
【表１９】
2014500870.tif 000160
【０４４６】
【表２０】
2014500870.tif 000161
【０４４７】
【表２１】
2014500870.tif 000162
【０４４８】
【表２２】
2014500870.tif 000163
【０４４９】
【表２３】
2014500870.tif 000164
【０４５０】
【表２４】
2014500870.tif 000165
【０４５１】
【表２５】
2014500870.tif 000166
【０４５２】
【表２６】
2014500870.tif 000167
【０４５３】
実施例６
ウェスタンブロット法
ウェスタンブロット解析の場合には、細胞を氷冷ＲＩＰＡバッファー：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ ｍＭ ＥＤＴＡ、１ ｍＭ ＥＧＴＡ、１％ デオキシコール酸ナトリウム、２．５ｍＭ ピロリン酸ナトリウム、１ｍＭ ｂ−グリセロホスフェート、１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム（sodium orthovanadate）及び１μｇ／ｍｌ ロイペプチン中に溶解した。全細胞溶解物中のタンパク質を、以下の抗体を使用してウェスタンブロット解析により検出した：抗ｐ５３（クローンＤＯ−１）、抗ＭＤＭ２（クローンＳＭＰ−１４）、抗ｐ２１（クローンＳＸ１１８）、抗−β−アクチン（クローンＡＣ−４０）及びグリセルアルデヒド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ；ＨＲＰコンジュゲート）。図８、９、および１３〜１６に示されるように、本明細書において提供されるＭＤＭ２阻害剤はこのアッセイにおいて活性であった。
【０４５４】
アポトーシスの生化学的マーカーとしてＰＡＲＰ切断が使用された。アポトーシスの間、カスパーゼは、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を切断する。この試験で使用されるウサギ抗ＰＡＲＰ（Cell Signaling カタログ # 9542）は、全長ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）（１１６ｋＤ）及びＰＡＲＰの大きな切断断片（８９ｋＤ）の切断を検出する。全体で２×１０6の付着細胞をＭＩ−７７３０１の存在下又は非存在下で処理し、そして３７℃で１９時間インキュベートした。細胞を０．０５％ トリプシン−ＥＤＴＡ（Invitrogen）を用いて回収し、ＰＢＳ中で洗浄し、そしてプロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche）で補充したＲＩＰＡバッファー（Sigma）を用いて氷上で１５分間溶解した。浄化した細胞溶解物を、溶解細胞を１３０００×ｇにおいて４℃で１５分間遠心分離することによって得た。細胞溶解物中のタンパク質を商業上入手可能なバイオ・ラッドプロテインアッセイ色素を用いて推定した。全体で２５μｇのタンパク質を４〜２０％ ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上にローディングし、電気泳動し、そして４０Ｖで３時間、ＰＶＤＦメンブレンに転写した。メンブレンを、５％ドライミルク（Bio-Rad）を含む、ＴＢＳＴ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ，０．５Ｍ ＮａＣｌ，０．１％ ツイーン−２０，ｐＨ ７．５）で、室温で１時間ブロッキングした。５％ドライミルクを含むＴＢＳＴ中に希釈した一次抗体を４℃の低温室中で終夜、オービタルシェーカーを用いてメンブレンにアプライした。メンブレンをＴＢＳＴ中で洗浄し、室温で１時間、抗ウサギ二次抗体（イムノピュア（Immunopure）・ヤギ抗ウサギ抗体，Thermo Scientific）、又は抗マウス抗体（ピアス（Pierce）・ヤギ抗マウス抗体，Thermo Scientific）と共にＴＢＳＴ中に１：２０００に希釈してインキュベートした。メンブレンをＴＢＳＴ中で洗浄し、そしてスーパーシグナルウェストピコ試薬（SuperSignal West Pico reagent）（Thermo Scientific）を用いて展開した。ＨＲＰ（Santa Cruz）にコンジュゲートしたグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）抗体を、タンパク質のローディング制御として用いた。ＭＩ−７７３０１のウェスタンブロット解析は、図２５、２６、及び２８に提供されている。
【０４５５】
実施例７
ＳＪＳＡ−１及び２２Ｒｖ１異種移植モデルを用いるインビボ有効性試験
トリプシン（０．０５％）−ＥＤＴＡ（０．５３ｍＭ）（GIBCO（商標）、Invitrogen Corp.）を用いてＳＪＳＡ−１（骨肉腫）腫瘍細胞を回収し、増殖培地を加え、そして細胞を氷上に置いた。細胞サンプルを１：１でトリパンブルー（GIBCO（商標）、Invitrogen Corp.）と混合し、そして血球計によってカウントし、生存／死細胞の数を決定した。細胞を１Ｘ ＰＢＳ（GIBCO（商標）、Invitrogen Corp.）で１回洗浄し、そしてＰＢＳ中に再懸濁した。マトリゲル注入の場合、ＰＢＳでの洗浄後に、細胞をＰＢＳとマトリゲル（BD Biosciences, Invitrogen Corp.）１：１の氷冷混合物中に再懸濁し、最終マトリゲルタンパク質濃度を５ｍｇ／ｍｌとした。ＳＪＳＡ−１腫瘍を、マトリゲルを含む０．１ｍｌ中５×１０6細胞でC.B-17 SCIDマウスに接種した。細胞を、２７ゲージニードルを用いて各マウスの横腹部に皮下注入した。
【０４５６】
マウスで増殖する腫瘍のサイズを、カリパスを用いて２次元で測定した。腫瘍体積（ｍｍ3）＝（Ａ×Ｂ2）／２［上式で、Ａ及びＢは、それぞれ、腫瘍の長さ及び幅（ｍｍ）である］。処置の間、腫瘍体積及び体重を週に３回測定した。処置を停止した後、腫瘍体積（図１７、２０、２２及び２３）及び体重（図１８及び２１）を週に少なくとも１回測定した。マウスを更に６０日間、腫瘍増殖及び毒性の更なる観察のために飼育した。図２２中で示したように、ＭＩ−７７３０１（ＱＤ１処置）の２００ｍｇ／ｋｇ単回投与によって、連続的な投与レジメン（ＱＤ７処置）に相当する有効性が示された。
【０４５７】
処置開始前に、その時点で腫瘍への血管供給が達成されている、腫瘍を体積６０〜１４０ｍｍ3に増殖させた。許容されるサイズ範囲内の腫瘍を有するマウスを、無作為に試験化合物のための８匹のマウスの処置群と、コントロール群のための１０匹のマウス群に割り付けた。試験化合物を、２〜３週間１日あたり１回、経口投与した。コントロール群は、ビヒクルのみ（１０％ ＰＥＧ４００：３％ クレモホール（Cremophor）：８７％ ＰＢＳ）が与えられた。本明細書において提供される化合物のインビボ投与のための他の適切なビヒクルには、９８％ ＰＥＧ２００：２％ ポリソルベート８０；９８％ ＰＥＧ２００：２％ ＴＰＧＳ；及び０．５％ ポリソルベート８０：０．６％ メチルセルロース：９８．９％ 水が含まれるが、これらに限定されない。
【０４５８】
同様のプロトコルを用いて、ＭＩ−５１９−６４０１及びＭＩ−７７３０１の抗腫瘍活性をマウスの２２Ｒｖ１前立腺がんモデルで評価し（図１９）、そしてＭＩ−７７３０１の抗腫瘍活性をＨＣＴ−１１６ヒト結腸直腸腫瘍モデル（図３１）、ＬＮＣＡＰヒト前立腺腫瘍モデル（図３２）、及びＲＳ４；１１ヒトＡＬＬモデル（図３３）で評価した。
【０４５９】
実施例８
ＭＩ−５１９−６４及びＭＩ−５１９−６５の合成
工程１：ベンジル ３−オキソシクロブタンカルボキシラート（２）
スキーム６Ａに言及すれば、ＢｎＢｒを、１５０ｍＬのアセトニトリル中の化合物１及びＫ2ＣＯ3の混合物に加えた。この混合物を、室温で２４時間にわたって撹拌し、そして固形物をろ過した。溶媒を除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２を得た。
【０４６０】
工程２：ベンジル ３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタンカルボキシラート（３及び４）
ＴＨＦ中のＭｅＭｇＣｌを、ジエチルエーテル中の化合物２の溶液に−７８℃で滴下し、そしてこの混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣモニタリングによって出発物質の消失を示された後、この反応を、ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えることによってクエンチした。水相を酢酸エチルで３回抽出し、そして有機相を集め、これをブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。固形物をろ過し、そして溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物３及び４（ＴＬＣ分析に基づいて５：１）を得た。
【０４６１】
工程３：ベンジル ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルシクロブタンカルボキシラート（５及び６）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物３及び４の混合物に、イミダゾール及びＴＢＳＣｌを加え、そしてこの結果生じた混合物を８０℃で３０時間撹拌した。室温に冷却した後、水を加え、そして水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を集め、これをブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。固形物をろ過し、そして溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物５及び６を得た。
【０４６２】
工程４：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルシクロブタンカルボン酸（７及び８）
イソプロパノール中の化合物５及び６の混合物に、Ｐｄ／Ｃを加えた。この結果生じた混合物を１気圧（1 atm）の水素下で１時間撹拌した。ＴＬＣによって出発物質の消失が示され、そして固形物をろ過した。溶媒を除去して化合物７及び８を得た。
【０４６３】
工程５：ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルシクロブチルカルバマート（９及び１０）
アセトン中の化合物７及び８及びＥｔ3Ｎの０℃の撹拌溶液に、ＣｌＣＯＯＥｔを滴下した。この結果生じた混合物を０℃で３０分間撹拌した。水中のＮａＮ3の溶液を加え、そしてこの結果生じた混合物を０℃で、更に２０分間撹拌した。水を加え、そして水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を集め、これをブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去し、そして残留物をトルエンに溶解した。ベンジルアルコール及びＮａＨＣＯ3を加えた。この結果生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒をすべて除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して２つの異性体９及び１０を５：１の比で得た。
【０４６４】
工程６：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルシクロブタンアミン（１１）
イソプロパノール中のメジャー異性体（major isomer）９及びＮａＨＣＯ3の混合物にＰｄ／Ｃを加え、そしてこの結果生じた混合物を１気圧の水素下で１時間撹拌した。固形物をろ過し、そして溶媒を除去して化合物１１を得た。
【０４６５】
工程７：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルシクロブタンアミン（１２）
イソプロパノール中のマイナー異性体（minor isomer）１０及びＮａＨＣＯ3のの混合物にＰｄ／Ｃを加え、そして得られた混合物を１気圧の水素下で１時間撹拌した。固形物をろ過し、そして溶媒を除去して化合物１２を得た。
【０４６６】
【化１４１】
2014500870.tif 000168
【０４６７】
【化１４２】
2014500870.tif 000169
【０４６８】
工程８：ＭＩ−５１９−６４
スキーム６Ｂについて言及すれば、ＴＨＦ中の化合物１１の溶液に化合物１３を加え、その結果生じた溶液を終夜撹拌した。溶媒を除去し、そしてこのようにして得られた残留物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：１）中に溶解した。ＣＡＮを加え、この反応混合物を３０分間撹拌した。水を加え、そして水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集め、これを乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１４を得た。化合物１４をメタノールに溶解し、水中に溶解した１２Ｍ ＨＣｌを加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製してＭＩ−５１９−６４をＴＦＡ塩として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.54-7.52 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1
H), 6.88-6.75 (m, 3H), 5.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 2.42-2.11 (m, 2H), 2.10-1.87 (m, 3H), 1.32-1.24
(m, 4H), 0.82 (s, 9H);
MS (ESI) m/z 548 [M+H]+。
【０４６９】
工程９：ＭＩ−５１９−６５
ＴＨＦ中の化合物１２の溶液に化合物１３を加え、その結果生じた溶液を終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：１）中に溶解した。ＣＡＮを加え、そして反応混合物を３０分間撹拌した。水を加え、そして水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集め、これを乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１５を得た。化合物１５をメタノール中に溶解し、水中に溶解した１２Ｍ ＨＣｌを加え、そして反応混合物を１時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製してＭＩ−５１９−６５をＴＦＡ塩として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.50 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 4.91-4.88 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 2H), 4.10-4.06 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.07-1.87 (m, 3H), 1.25-1.21 (m, 4H), 0.82 (s, 9H);
MS (ESI) m/z 548 [M+H]+。
【０４７０】
実施例９
ＭＩ−５１９−６４０１の合成
【化１４３】
2014500870.tif 000170
【０４７１】
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製したＭＩ−５１９−６４（１００ｍｇ）を、マグネティック撹拌子を備えた５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。アセトニトリル（２０ｍＬ）を加え、化合物を完全に溶解し、そして脱イオン水（７〜１０ｍＬ）を加えた。次いでＮａＨＣＯ3飽和水溶液（約０．５ｍＬ）を加え、ｐＨ値を７〜８に調整した。この溶液を室温で少なくとも１２時間撹拌させた。ＴＦＡ（０．１ｍＬ）及び追加の１０ｍＬの脱イオン水をこの溶液に加え、そしてこの溶液を、溶離剤としてアセトニトリル及び水を用いて、迅速にセミ分取用ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、ＭＩ−５１９−６４０１がＴＦＡ塩として生じた。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 7.62-7.53 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.80-6.85 (m, 1H), 5.11 (d, J = 11.07 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.11 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 7.39 Hz, 1H), 4.00-3.80 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.20-1.05 (m, 1H), 0.88 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): 177.8, 168.0, 157.6 (d, JC-F = 249 Hz), 144.9, 136.8, 132.2, 128.5, 126.5, 126.3 (d, JC-F = 4.76), 123.9, 123.7, 122.3 (d, JC-F = 18.97 Hz), 122.0 (d, JC-F = 13.1 Hz), 111.8, 67.1, 64.6, 64.5, 62.9, 49.0, 45.5, 45.4, 43.3, 38.0, 30.8, 29.5, 27.3;
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ28Ｈ3335Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５４８．１８８３，実測値：５４８．２５。
【０４７２】
分析ＲＰ−ＨＰＬＣスペクトルが、図１〜３に提示されている。図３に言及すれば、ＭＩ−５１９−６４０１は、３１．７８７分におけるＲＰ−ＨＰＬＣピークに対応する。
【０４７３】
これに変わる手順では、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製したＭＩ−５１９−６４（１００ｍｇ）を、マグネティック撹拌子を備えた５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。メタノール（２０ｍＬ）を加え、化合物を完全に溶解し、そして脱イオン水（１０〜２０ｍＬ）を加えた。次いでＮａＨＣＯ3飽和水溶液（約０．５ｍＬ）を加え、ｐＨ値を７〜８に調整した。この溶液を室温で少なくとも１２時間撹拌させた。ＴＦＡ（０．１ｍＬ）及び追加の１０ｍＬの脱イオン水をこの溶液に加え、そしてこの溶液を、溶離剤としてアセトニトリル及び水を用いて、迅速にセミ分取用ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、ＭＩ−５１９−６４０１がＴＦＡ塩として生じた。
【０４７４】
実施例１のＣ０２７０１、Ｃ０２９０１、Ｃ０３００１、Ｃ０３４０１、Ｃ０３７０１、Ｃ０３８０１、Ｃ０４８０１、Ｃ０８３０１、Ｃ０８６０１、及びＣ１１７０１を、ＭＩ−５１９−６４０１を製造するために使用される手順と同様な手順を用いて製造した。
【０４７５】
実施例１０
ＭＩ−７７３の合成
【化１４４】
2014500870.tif 000171
【０４７６】
工程１
メタノール（５０ｍＬ）中のオキシインドール１（４．１９ｇ，２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルデヒド２（３．９６ｇ，２５ｍｍｏｌ）及びピペリジン（２．４５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、そして黄色の沈殿物を回収し、メタノール、ヘキサン、及びエチルエーテルで順に洗浄し、そして乾燥すると、化合物３（６．２５ｇ，収率８１％）が生じた。
【０４７７】
工程２
トルエン（７５ｍｌ）中の化合物３（６．２５ｇ，２１ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物４（５．４３ｇ，２１ｍｍｏｌ）、化合物５（２．１５ｇ，２１ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（４ｇ）を加えた。この反応混合物を終夜、還流・加熱し、そしてろ過した。ろ液を蒸発させ、そしてこの残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜５：１）によって精製すると、化合物６（８．７８ｇ，収率６５％）が生じた。
【０４７８】
工程３
５ｍＬのＴＨＦ中の化合物６（９６５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びアミン７（３４６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２日間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。この残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１：１〜１：４）によって精製すると、化合物８（８１９ｍｇ，収率７２％）が生じた。
【０４７９】
工程４
ＣＨ3ＣＮ（８ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（４ｍｌ）及びアセトン（４ｍｌ）中の化合物８（８００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却した溶液に、ＣＡＮ（セリウムアンモニウム）（１．１５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質がすべて消失したとき（約５分）、１００ｍｇのＮａＨＣＯ3粉末を加え、そしてこの反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロリド／メタノール／トリエチルアミン＝２００：１：１〜２００：１０：１）によって精製すると、（２’Ｒ，３Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド（ＭＩ−７７３）が生じた（４０２ｍｇ，収率６８％，純度（ＨＰＬＣ）：＞９５％（図３５））。ＭＩ−７７３の絶対立体化学配置をＸ線解析によって決定した。
【０４８０】
ＭＩ−７７３をＤＣＭ中に溶解し、ＴＦＡを加え、そして溶媒を蒸発によって除去した。この残留物を、更に、溶離剤として溶媒Ａ（０．１％ ＴＦＡ（水中））及び溶媒Ｂ（０．１％ ＴＦＡ（メタノール中））（グラジエント：４５％溶媒Ａ及び５５％溶媒Ｂ→３０％溶媒Ａ及び７０％溶媒Ｂ（３０分））を用いる、Ｃ１８逆相セミ分取用ＨＰＬＣカラムによってクロマトグラフィーによって精製すると、ＭＩ−７７３がＴＦＡ塩として生じた。
ＭＩ−７７３（ＴＦＡ塩）のＮＭＲ：
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.47 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.80 (s, 2H), 4.39 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.72-3.53 (m, 1H), 3.53-3.85 (m, 2H), 2.10-1.75 (m, 4H), 1.62
(d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.45-1.05 (m, 5H), 0.78 (s, 9H)。
【０４８１】
ＭＩ−７７３（ＴＦＡ塩）の安定性：
ＭＩ−７７３（ＴＦＡ塩）を、以下の水／メタノール混合物中に溶解した：
１）水／メタノール＝１：１（０．１％ ＴＦＡを含む）、ｐＨ ２．１；
２）水／メタノール＝１：１（０．１％ ＴＦＡを含む）、ｐＨ １０．８；又は
３）水／メタノール＝１：１、ｐＨ ３．９。
この溶液を室温で放置した。純度を、０、１２時間、２４時間、４８時間、及び７２時間の時点でＣ１８逆相分析ＨＰＬＣカラムを用いて試験した。この結果によると、ＭＩ−７７３（ピーク３に該当）の、ＭＩ−７７３０２（ピーク１に該当）、ＭＩ−７７３０１（ピーク４に該当）及び同じ分子量を有する別の化合物（ピーク２に該当）への変換が示された（図６、３７、及び３８）。４℃で保管した同一のサンプル溶液の純度もまた、０及び３６時間の時点で試験した。この結果によれば、４℃で同じ程度のＭＩ−７７３のゆっくりとした変換が示された。
【０４８２】
実施例１１
ＭＩ−７７３０１の合成
【化１４５】
2014500870.tif 000172
【０４８３】
ＭＩ−７７３（ＴＦＡ塩として）を、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１（ｖ／ｖ）比率）中に溶解し、そして室温で１〜４日間放置した。この溶液を、溶離剤として溶媒Ａ（０．１％
ＴＦＡ（水中））及び溶媒Ｂ（０．１％ ＴＦＡ（メタノール中））（グラジエント：４５％溶媒Ａ及び５５％溶媒Ｂ→３０％溶媒Ａ及び７０％溶媒Ｂ（３０分））を用いる、Ｃ１８逆相セミ分取用ＨＰＬＣカラムによってクロマトグラフィーによって精製した。ＭＩ−７７３０１をＴＦＡ塩として単離した。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 6.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.50-3.75 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 1H), 1.82-2.00 (m, 3H), 1.76 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.05-1.42 (m, 4H), 0.88-1.00 (m, 1H), 0.88 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): 177.7, 166.9, 157.6 (d, JC-F = 248.0 Hz), 145.0, 137.0, 132.4, 128.6, 126.6, 126.4 (d, JC-F = 4.9), 124.0, 123.4, 122.3 (d, JC-F = 18.8 Hz), 121.5 (d, JC-F = 12.8 Hz), 111.9, 69.9, 64.4, 64.0, 62.8, 49.7, 34.3, 34.2, 30.9, 30.82, 30.77, 29.4;
ＥＳＩ−ＭＳ Ｃ29Ｈ35Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）+：５６２．２０必要，実測値：５６２．３３；
［α］Ｄ25＝−２７．２°（ｃ＝０．００５ｇ／ｍＬ（ＭｅＯＨ中））；純度（ＨＰＬＣ）：＞９５％（図３６参照）。
【０４８４】
別の手順では、ＭＩ−７７３（７７ｍｇ）を、１５ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（ｖ／ｖ＝１：１）中に溶解した。３日後、形成された針状結晶を回収し、冷却ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（ｖ／ｖ＝１：１）で洗浄し、そして真空中で乾燥すると、ＭＩ−７７３０１が遊離アミン（２０ｍｇ；純度＞９５％（ＨＰＬＣによって決定された）として生じた。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 7.49-7.55 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.50-6.71 (m, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.57-3.69 (m, 1H), 3.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.46-3.57 (m, 1H), 1.83-2.07 (m, 3H), 1.68-1.80 (m, 1H), 1.54 (dd, J = 9.0, 14.3 Hz, 1H), 1.12-1.45 (m, 5H), 0.80 (s, 9H)。
ＭＩ−７７３０１の絶対立体化学配置をＸ線解析によって決定した。
【０４８５】
ＭＩ−７７３０１（ＴＦＡ塩）の安定性：
ＭＩ−７７３０１（ＴＦＡ塩）を、水／メタノール混合物（水／メタノール＝１：１（０．１％ ＴＦＡを含む））中に溶解した。この溶液を室温で放置した。純度を、０、１２時間、４８時間、及び７２時間の時点でＣ１８逆相分析ＨＰＬＣカラムを用いて試験した。この結果によると、ＭＩ−７７３０１（ピーク４に該当）の、ＭＩ−７７３０２（ピーク１に該当）及び同じ分子量を有する２つの他の化合物（ピーク２、及び３に該当）へのゆっくりとした変換が示された（図７）。ＭＩ−７７３０２の絶対立体化学をＸ線解析によって決定した。
【０４８６】
実施例１のＭＩ−７１０２０１、ＭＩ−７１０４０１、ＭＩ−７１０５０１、ＭＩ−７１０６０１、ＭＩ−７１０８０１、及びＭＩ−７１０９０１を、ＭＩ−７７３０１を製造するために使用される手順と同様な手順を用いて製造した。
【０４８７】
ＭＩ−７７３０１（上部）、ＭＩ−７７３（中央部）、及びＭＩ−７７３０２（下部）の13Ｃ ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトロスコピー（４００ＭＨｚ）が、図３４に提示されている。化学シフトの相違が、カルボニル領域（１７０−１８５ｐｐｍ）中に観察される。
【０４８８】
別の手順では、ＭＩ−７７３０１は、スキーム９Ａ中に述べられている通り製造された。
【化１４６】
2014500870.tif 000173
【０４８９】
実施例１２
（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド；及び
（２’Ｒ，３Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド：の合成
【化１４７】
2014500870.tif 000174
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジフェニルモルホリン−２−オンを、J. Org. Chem. 2005, 70, 6653に従って、製造した。融点：１３９℃（コフラー法）；ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝０．９６；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ ２５４（方法Ｃ）。
【０４９０】
（３Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ，６’Ｓ，８’Ｒ，８ａ’Ｓ）−６−クロロ−８’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６’−ネオペンチル−３’，４’−ジフェニル ３’，４’，８’，８ａ’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，７’−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン］−１’，２（６’Ｈ）−ジオン
【０４９１】
アルゴン下で、トルエン中の４９６ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジリデン）インドリン−２−オンの懸濁液に、４０８ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジフェニルモルホリン−２−オン及び２１３μＬ（１．６１ｍｍｏｌ）の３，３−ジメチル−ブチルアルデヒドを加えた。この反応混合物を還流温度で６時間、加熱し、更にこれを室温に冷却し、そして減圧下で濃縮・乾燥した。この残留物を、７０ｇのシリカカートリッジ（１５〜４０μｍ シリカゲル；溶出溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル ９０／１０ｖ／ｖ；流速：５０ｍＬ／分）によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。０．５８ｇの（３Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ，６’Ｓ，８’Ｒ，８ａ’Ｓ）−６−クロロ−８’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６’−ネオペンチル−３’，４’−ジフェニル ３’，４’，８’，８ａ’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，７’−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン］−１’，２（６’Ｈ）−ジオンをアモルファスの黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝１．８１；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ ６４３；［Ｍ−Ｈ］-：ｍ／ｚ
６４１（WATERS UPLC-SQD機器；イオン化：ポジティブモード及び／又はネガティブモードでのエレクトロスプレー（ＥＳ＋／−）；クロマトグラフィー条件：カラム：ACQUITY BEH C18 １．７μｍ−２．１×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ3ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：５０℃；流速：０．８ｍｌ／分；グラジエント（２．５分）：５〜１００％ Ｂ（１．８分）；２．４分：１００ ％Ｂ；２．４５分：１００％ Ｂ；１００〜５％ Ｂ（０．０５分）；保持時間＝ｔR（分）；本明細書中では“方法Ｃ（Method C）”と称する）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.39 (s, 9H); 1.30 (dd, J=4.0 及び 15.2 Hz, 1H); 1.93
(dd, J=6.3 及び 15.2 Hz, 1H); 3.49 (dd, J=4.0 及び 6.3 Hz, 1H); 4.47 (d, J=11.2
Hz, 1H); 5.04 (d, J=4.2 Hz, 1H); 5.08 (d, J=11.2 Hz, 1H); 6.53 (d, J=8.1 Hz, 1H); 6.66-6.76 (m, 3H); 6.96 (m, 2H); 7.10-7.26 (m, 9H); 7.34 (t ブロード, J=7.9 Hz, 1H); 7.62 (t ブロード, J=7.9 Hz, 1H); 10.71 (s ブロード, 1H)。
【０４９２】
（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１’−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド
アルゴン下で、２ｍＬのテトラヒドロフラン中の１１２ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）のトランス−４−アミノシクロヘキサノールの混合物に、８ｍＬのテトラヒドロフラン中の０．５７ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ，６’Ｓ，８’Ｒ，８ａ’Ｓ）−６−クロロ−８’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６’−ネオペンチル−３’，４’−ジフェニル ３’，４’，８’，８ａ’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，７’−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン］−１’，２（６’Ｈ）−ジオンを加えた。この結果生じた混合物を６０℃で１７時間加熱し、そしてこれに、１３６μＬ（０．９７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、そして加熱を続行した。
【０４９３】
２４時間後、１３．６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のトランス−４−アミノシクロヘキサノール及び２．５ｍＬのテトラヒドロフランを加えた。４１時間後、この反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮・乾燥した。この残留物を２０ｍＬの酢酸エチル及び６ｍＬの水の混合物で希釈し、そしてデカントした。水相を６ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮・乾燥した。この残留物を７０ｇのシリカカートリッジ（１５〜４０μｍ シリカゲル；溶出溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル ５０／５０（ｖ／ｖ）、引き続いて４０／６０（ｖ／ｖ）；流速：５０ｍＬ／分）によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。０．５５ｇの（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１’−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミドが白色メレンゲ状物質として得られた。
融点：１９０℃（コフラー法）；
ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝１．５６；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ ７５８；［Ｍ−Ｈ］-：ｍ／ｚ
７５６（方法Ｃ）；
1H NMR (400 MHz , DMSO-d6): 0.51 (s, 9H); 0.62 (d, J=15.2 Hz, 1H); 0.81 (m, 1H);
1.02-1.35 (m, 4H); 1.60 (m, 1H); 1.79 (m, 2H); 2.36 (dd, J=9.3 及び 15.2 Hz, 1H); 3.24-3.34 (m 一部分隠れている（partially hidden）, 2H); 3.48 (m, 1H); 3.69 (d, J=10.9 Hz, 1H); 3.94 (d, J=7.9 Hz, 1H); 4.13 (d, J=10.9 Hz, 1H); 4.45 (d, J=4.4 Hz, 1H); 5.05 (dd, J=4.4 及び 7.9 Hz, 1H); 5.14 (d, J=4.4 Hz, 1H); 6.18 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.50 (d, J=2.0 Hz, 1H); 6.59 (t ブロード, J=7.9 Hz, 1H); 6.67 (dd, J=2.0 及び 8.2 Hz, 1H); 6,73 (t ブロード, J=7.9 Hz, 1H); 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.24 (t ブロード, J=7.9 Hz, 1H); 7.28 (t, J=7.8 Hz, 2H); 7.35 (m, 2H); 7.39-7.45 (m, 3H); 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.57 (d, J=7.8 Hz, 2H); 10.32 (s ブロード, 1H)。
【０４９４】
（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド
１０ｍＬのエタノール中の５４２ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１’−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミドの混合物を０℃に冷却し、そして９８９ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）の硝酸セリウムアンモニウムをスパーテルによってゆっくり１５分の間に加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、更に、これを４ｍＬのトルエン、２ｍＬのエタノール、５ｍＬの飽和ブライン及び３ｍＬの酢酸エチルで処理し、そしてデカントした。有機相を分離し、そして水相を２×５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、これを３ｍＬの５％炭酸ナトリウムで洗浄した。デカンテーションの後、水相を水で希釈し、そして１０ｍＬの酢酸エチルで再度抽出した。有機相を集め、これを２ｍＬの１１％二亜硫酸ナトリウム及び２ｍＬの飽和ブラインで順に洗浄した。次いでこれを硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮・乾燥した。２２２ｍｇの残留物を４０ｇのシリカカートリッジ（１５μｍ シリカゲル；溶出溶媒：ジクロロメタン／アセトン ７５／２５（ｖ／ｖ）、引き続いて６５／３５ｖ／ｖ；流速：３０ｍＬ／分）によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。０．１８３ｇのオフホワイトメレンゲが得られ、これをジイソプロピルオキシド中に２回で加え、そして減圧下、２５℃で乾燥した。１５７ｍｇの（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミドが白色アモルファス固体として得られた。
融点：１７６℃（コフラー法）；
ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝１．１３（９１％）及び１．０３（９％）；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ ５６２；［Ｍ−Ｈ］-：ｍ／ｚ５６０（方法Ｃ）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.76 (s, 9H); 0.85 (dd, J=1.8 及び 14.3 Hz, 1 H); 0.97-1.28 (m, 4H); 1.38-1.50 (m, 2 H); 1.67 (m, 1H); 1.80 (m, 2 H); 2.56 (t, J=12.1 Hz, 1H); 3.23-3.38 (m 一部分隠れている, 2H); 3.45 (m, 1 H); 3.93 (d, J=9.6 Hz, 1H); 4.22 (dd, J=9.6 及び 12.1 Hz, 1H); 4.46 (d, J=4.4 Hz, 1H); 6.62 (d, J=8.1 Hz, 1H); 6.70-6.75 (m, 2H); 7.13 (t ブロード, J=7.9 Hz, 1H); 7.31 (t ブロード, J=7.9 Hz, 1H); 7.64 (t ブロード, J=7.9 Hz, 1H); 7.92 (d, J=7.7 Hz, 1H); 10.51 (s ブロード, 1H)。
【０４９５】
（２’Ｒ，３Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド
粗化合物（２０６ｍｇ）の残りを１０ｍＬの酢酸エチル中に溶解し、撹拌し、４１μＬ（０．０７ｍｍｏｌ）の氷酢酸で処理し、そしてこの反応混合物を６０℃で３時間加熱し、そしてこれを室温に冷却し、１６時間撹拌した。次いで５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム及び３ｍＬの水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、更に減圧下で濃縮・乾燥した。この残留物を３０ｇのシリカカートリッジ（１５〜４０μｍ シリカゲル；溶出溶媒：ジクロロメタン／アセトン ７５／２５ｖ／ｖ；流速：２０ｍＬ／分）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。単離した生成物をジイソプロピルオキシド中に２回で加えた。固形物をろ過し、減圧下、２５℃で乾燥した。１０６ｍｇの（２’Ｒ，３Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミドが、ピンク色のアモルファス固体として得られた。
融点：１９３℃（コフラー法）；
ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝１．０３；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ ５６２；［Ｍ−Ｈ］-：ｍ／ｚ
５６０（方法Ｃ）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.72 (dd, J=1.5 及び 14.2 Hz, 1H); 0.80 (s, 9 H); 1.08-1.30 (m, 5H); 1.68-1.91 (m, 4H); 3.28-3.49 (m, 3H); 3.58 (m, 1H); 4.29 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.39 (t, J=9.0 Hz, 1H); 4.50 (d, J=4.4 Hz, 1H); 6.68 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.05 (dd, J=2.0 及び 8.1 Hz, 1H); 7.12 (t ブロード, J=7.9 Hz, 1H); 7.34 (t ブロード, J=7.9 Hz, 1H); 7.48-7.57 (m, 2H); 7.72 (d, J=8.1 Hz, 1H); 10.40 (s ブロード, 1H);
αD＝＋１８．４°＋／−０．９（ｃ＝１．５２５ｍｇ／０．５ｍＬ ＭｅＯＨ）。
【０４９６】
実施例１３
（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−１’−アセチル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの合成
【化１４８】
2014500870.tif 000175
【０４９７】
酢酸 ４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−１，１’−ジアセチル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル エステル（Acetic acid 4-[[(2’S,3’R,4’S,5’R)-1,1’-diacetyl-6-chloro-4’-(3-chloro-2-fluoro-phenyl)-2’-(2,2-dimethyl-propyl)-2-oxo-1,2-dihydro-spiro[indole-3,3’-pyrrolidine]-5’-carbonyl]-amino]-cyclohexyl ester）
アルゴン下で、５．０ｍＬのピリジン中の２８１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの溶液に、１７８μＬ（２．５０ｍｍｏｌ）のアセチルクロリドを加えた。この結果生じた混合物を室温で４日間撹拌し、更にこれを水及び酢酸エチルの混合物中に注いだ。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を集め、これをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮・乾燥した。この残留物を５０ｇのシリカカートリッジ（１５〜４０μｍ シリカゲル；溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール ９８／２（ｖ／ｖ）；流速：４０ｍＬ／分）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、引き続いて３０ｇのシリカカートリッジ（１５〜４０μｍ シリカゲル；溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール ９８／２ｖ／ｖ；流速：２０ｍＬ／分）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって２回目の精製を行なった。１２３ｍｇの酢酸 ４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−１，１’−ジアセチル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル エステルが白色粉末として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝１．１９；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ ６８８；［Ｍ−Ｈ］-：ｍ／ｚ
６８６（方法Ａ）。
【０４９８】
（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−１’−アセチル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
アルゴン下、１０．０ｍＬのメタノール中の１１７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の酢酸 ４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−１，１’−ジアセチル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル エステルの溶液に１０ｍＬ（８１ｍｍｏｌ）の飽和炭酸カリウム溶液を加えた。この結果生じた混合物を室温で１時間撹拌し、更に、減圧下でメタノールを蒸発させた。残存する水相を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を集め、これを２０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮・乾燥した。９２ｍｇの（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−１’−アセチル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドが白色粉末として得られた。
融点：２２０℃（コフラー法）；
ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝０．９７；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ ６０４；［Ｍ−Ｈ］-：ｍ／ｚ
６０２（方法Ａ）；
1H NMR (60℃, クロロホルム-d, 400 MHz): 0.68 (s, 9H); 0.75-2.62 (m 一部分隠れている, 14H);  3.51 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 4.28 (m ブロード, 1H); 4.48 (dd, J=3.4 及び 5.9 Hz, 1H); 4.98 (d, J=10.3 Hz, 1H); 6.65 (d, J=1.5 Hz, 1H); 6.99 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.05-7.48 (m, 5 H)。
【０４９９】
実施例１４
（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミドの合成
【化１４９】
2014500870.tif 000176
【０５００】
（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−１’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニル−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド
１２．０ｍＬのテトラヒドロフラン中の０．２８ｇ（１．７１ｍｍｏｌ）の４−アミノメチル−シクロヘキサノール・塩酸塩の溶液に、０．４６ｍＬ（３．２６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。この結果生じた混合物を室温で３０分間撹拌し、そしてスパーテルによって徐々に、下記：
【化１５０】
2014500870.tif 000177
１ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて２ｍＬのテトラヒドロフランを加えた。この反応混合物を、還流温度で７時間加熱し、次いで室温で２．５日間撹拌し、更にこれを１０ｍＬの水及び１５ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集め、これを硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮・乾燥した。この残留物を７０ｇのシリカカートリッジ（１５〜４０μｍ シリカゲル；溶出溶媒：ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール９８／２ｖ／ｖ；流速：５０ｍＬ／分）を用いる、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。０．４０ｇの（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−１’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニル−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミドが白色固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝１．１６；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ ７７２；［Ｍ−Ｈ］-：ｍ／ｚ
７７０（方法Ａ）；
1H NMR (クロロホルム-d, 400 MHz): 0.74 (s ラージ（large）, 9H); 0.83 (m, 2H); 1.13 (m, 2H); 1.20 (m, 1H); 1.25 (d, J=15.6 Hz, 1H);1.35 (d, J=4.9 Hz, 1H); 1.42 (m, 1H); 1.55 (m 一部分隠されている, 1H); 1.84-2.00 (m, 2H); 2.29 (d, J=2.9 Hz, 1H); 2.67 (dd, J=9.3 及び 15.6 Hz, 1H); 2.86 (m, 1H); 3.38 (m, 1H); 3.48 (m, 2H); 4.11 (m, 2H); 4.36 (d, J=8.3 Hz, 1H); 5.20 (dd, J=2.9 及び 8.3 Hz, 1H); 5.64 (d, J=8.1 Hz, 1H); 6.28 (m, 1H); 6.44 (t, J=7.8 Hz, 1H); 6.53 (d, J=2.2 Hz, 1H); 6.62 (dd, J=2.2 及び 8.1 Hz, 1H); 6.67 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.09 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.30-7.45 (m, 5 H); 7.54-7.67 (m, 5H）。
【０５０１】
（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド
５０ｍＬの三頸フラスコ中に、０．７０ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−１’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニル−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド、７．０ｍＬのアセトニトリル、３．５ｍＬの蒸留水、及び３．５ｍＬのアセトンを順に入れた。この結果生じた混合物を撹拌し、更に０℃に冷却し、そして０．９９ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）の硝酸セリウムアンモニウムを少しずつ加えた。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、そしてこれに８９ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを加え、撹拌を５分間継続した。この混合物を６０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そしてデカントした。有機相を分離し、そして水相を１０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を集め、これを２０ｍＬの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮・乾燥した。この残留物を３０ｇのシリカカートリッジ（１５〜４０μｍ シリカゲル；溶出溶媒：ジクロロメタン；流速：３０ｍＬ／分）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、引き続いて１５ｇのシリカカートリッジ（１５〜４０μｍ シリカゲル；溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール／２８％アンモニア ９７／２／１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：３０ｍＬ／分）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにる２回目の精製を行なった。８７ｍｇの（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミドが白色固体として得られた。
融点：１９２℃（コフラー法）；
ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝０．８４；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ ５７６；［Ｍ−Ｈ］-：ｍ／ｚ
５７４（方法Ａ）；
1H NMR (クロロホルム-d, 400 MHz):異性体の混合物: 0.90 (s, 9H); 0.99-2.09 (m 一部分隠れている, 11H); 3.05-3.27 (m, 2H); 3.59 (m, 2H); 4.39 (d, J=8.8 Hz, 1H); 4.59 (m, 1H); 6.76 (s ラージ（large）, 1H); 6.99 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.06-7.56 (m, 6H); 7.82 (t ブロード, J=6.1 Hz, 1H)。
【０５０２】
実施例１５
（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−１’−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの合成
【化１５１】
2014500870.tif 000178
アルゴン下、１８．０ｍＬのアセトニトリル中の０．５０ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの懸濁液に、０．８９ｍＬ（０．９７ｍｍｏｌ）のホルムアルデヒド（３６．５％溶液（水中））、引き続いて６５ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。この結果生じた溶液を室温で２時間撹拌し、更にこれを５０ｍＬの酢酸エチルに注いだ。水相を分離し、そして有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。後者の水相を酢酸エチルで再抽出した。有機抽出物を集め、これをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮・乾燥した。この残留物（０．５２ｇ）を、Kromasil C18カラム（１１００ｇ バッチ４６８０，１０μｍ，７．６５×３５ｃｍ）、溶出溶媒：アセトニトリル／水 ４０／６０（ｖ／ｖ）＋０．１％トリフルオロ酢酸；流速：２５０ｍＬ／分を用いるキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製した。回収した溶液を炭酸水素ナトリウムでｐＨ８になるまで処理し、次いで２００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を集め、これを１００ｍＬの水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮・乾燥した。次にこの残留物を減圧下で１６時間、デシケーター内で乾燥した。０．１７ｇの（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−１’−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドが白色固体として得られた。
融点：１８８°Ｃ（コフラー法）；
ＬＣ−ＭＳ：ｔR（分）＝０．８５〜０．９７（異性体の混合物）；［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ
５７６；［Ｍ−Ｈ］-：ｍ／ｚ ５７４（方法Ａ）；
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): 0.73 (d, J=15.6 Hz, 1H); 0.79 (s, 9H); 1.15-1.48 (m, 4H); 1.85-2.12 (m, 5H); 2.75 (s, 3H); 3.60-3.77 (m, 3H); 4.17 (d, J=9.8 Hz, 1H); 4.33 (d ブロード, J=9.8 Hz, 1H); 6.69 (d, J=1.5 Hz, 1H); 6.99 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.05 (dd, J=1.5 及び 8.3 Hz, 1H); 7.10-7.25 (m, 3H); 7.37 (m ブロード, 1H); 7.56 (t, J=7.8 Hz, 1H)。
【０５０３】
同様な方法を使用して、Ｃ２９７０１及びＣ３０２０１を製造した。
【０５０４】
実施例１６
異性化検討
一般的情報
湿気及び／又は空気に敏感な成分を含む試験は、窒素雰囲気下にてオーブンで乾燥したガラス製品中で行なわれた。市販の溶媒及び試薬を、更に精製することなく使用した。但し、下記は例外である：ＴＨＦは、ナトリウムワイヤーから新たに蒸留した。
【０５０５】
TM chemicals, Incに起源するシリカゲル（タイプＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーが行なわれた。カラムには通例、使用前にスラリーとして詰め、ヘキサンで平衡化した。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Merck 60 F254プレコートシリカゲルプレート（厚さ ０．２ｍｍ）を用いて行なわれた。溶出して、プレートはＵＶ照射を用いて可視化した。更なる可視化は、過マンガン酸カリウムの塩基溶液、あるいはリンモリブデン酸の酸溶液で着色し、引き続いてヒーティングガンで加熱することによって可能であった。
【０５０６】
化合物は、溶出剤として溶媒Ａ（水，０．１％ＴＦＡ）及び溶媒Ｂ（ＣＨ3ＣＮ，０．１％ＴＦＡ又はＭｅＯＨ，０．１％ＴＦＡ）を使用し、Waters Delta 600機器を用いて流速１０ｍＬ／分で、Waters Sunfire C18逆相セミ分取用ＨＰＬＣカラム（１９ｍｍ×１５０ｍｍ）を用いてＨＰＬＣによって精製された。分析用逆相ＨＰＬＣは、Waters 2795セパレーションモジュール（Separation module）を用いて処理された。
【０５０７】
プロトン核磁気共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）及びカーボン核磁気共鳴（13Ｃ ＮＭＲ）スペクトロスコピーは、Bruker Advance 300 ＮＭＲスペクトロメーターを用いて行なわれた。1Ｈ
ＮＭＲスペクトルの化学シフトは、ＳｉＭｅ4（δ ０．０）からの、あるいはクロロホルム−ｄ（δ＝７．２６，一重線）、メタノール−ｄ4（δ＝３．３１，五重線（quintuplet））及びＤＭＳＯ−ｄ6（δ＝２．５０，五重線）のシグナルに対しての百万分率（ppm）ダウンフィールドとして、δ単位として記録される。多重度については、以下のように示される：ｓ（一重線）；ｄ（二重線）；ｔ（三重線）；ｑ（四重線）；ｄｄ（二重線の二重線）；ｄｄｄ（二重線の二重線の二重線）；ｄｔ（三重線の二重線）；ｍ（多重線）など。所定の共鳴に対するプロトンの数は、ｎＨによって示される。結合定数は、Ｈｚ単位のＪ値として記録される。カーボン核磁気共鳴スペクトル（13Ｃ ＮＭＲ）は、ＳｉＭｅ4（δ ０．０）からの、あるいはクロロホルム−ｄ（δ＝７７．２３，三重線）、ＭｅＯＨ−ｄ4（δ＝４９．２０，七重線（septuplet））及びＤＭＳＯ−ｄ6（δ＝３９．５２，七重線）のシグナルに対しての百万分率（ppm）ダウンフィールドとして、δ単位として記録される。
【０５０８】
低分解能ＥＳＩマススペクトル分析が、サーモサイアンティフィックＬＣＱ Ｆｌｅｅｔマススペクトロメーター（Thermo-Scientific LCQ Fleet mass spectrometer）を用いて行われた。
【０５０９】
化合物１〜１０を、異性体の混合物として、以前に記載されている方法を用いてスキーム１０及び表４に従って製造した（例えば、Ding, K. et al., J. Am. Chem. Soc. 127：10130-10131 (2005)；Ding, K. et al., J. Med. Chem. 49：3432-3435 (2006)；Yu, S. et al., J. Med. Chem. 52:7970-7973 (2009)；Shangary, S., Proc. Natl. Acad. Sci. 105:3933-3938 (2008)；US 7,759,383参照）。異性体Ａは、ほとんどの場合、ＣＡＮ酸化の後、主たる異性体であると確認された。出願人は、ＣＡＮ酸化から得られる異性体の混合物を溶媒又は溶媒の混合物中に溶解し、そしてこの反応混合物を種々の条件下にてしばらくの間成熟させると、主たる異性体としての異性体Ｂを有する異性体の混合物が提供されることを見出した。ある場合には、異性体Ｃ及びＤが純粋な、あるいは実質的に純粋な形態で単離された。同様に、化合物１１及び１２をスキーム１１及び表５に従って製造した。
【０５１０】
この検討で使用される異性化の手順は、次の通りである：ＣＡＮ酸化から得られた、およそ３０ｍｇの生成物（フラッシュカラムクロマトグラフィーによってプレ精製した）を、マグネティック撹拌子を備えた丸底フラスコ中に入れた。アセトニトリル（２．４ｍＬ）を加え、生成物を溶解した。アセトニトリル溶液に、およそ８のｐＨが生じるように、水（２．０ｍＬ）及び０．５ｍＬのＮａＨＣＯ3（飽和）溶液を加えた。この反応混合物をおよそ３日間室温で撹拌したままにした。異性体のパーセンテージを、分析用ＨＰＬＣを用いて決定した。更なる精製を、移動相としてＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡ）及び水（０．１％ＴＦＡ）を用いるセミ分取、又は分取逆相ＨＰＬＣによって行った。
【０５１１】
異性体Ａの異性体Ｂへの異性化はまた、酸性条件下にて［例えば、ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ、ＣＦ3ＣＯ2Ｈ（ｐＨ＜１）、室温、３日；酢酸エチル、酢酸、６０℃、３時間］、あるいは中性条件下にて［例えば、ＭｅＯＨ又はＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ］行うことができる。
【０５１２】
【化１５２】
2014500870.tif 000179
【０５１３】
【表２７】
2014500870.tif 000180
【０５１４】
【化１５３】
2014500870.tif 000181
【０５１５】
【表２８】
2014500870.tif 000182
【０５１６】
分析データ
化合物１−異性体Ａ（ＴＦＡ塩）：ＥＳＩ：Ｃ25Ｈ3035Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４７４．１７，実測値：４７４．５０。
【０５１７】
化合物１−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩）：ＥＳＩ：Ｃ25Ｈ3035Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４７４．１７，実測値：４７４．６８。
【０５１８】
化合物１−異性体Ｄ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.72 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.20-7.12
(m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.79 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 10.87 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 6.54, 4.52 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 10.85 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.70 (dd, J = 15.24, 6.67 Hz, 1H), 1.20 (dd, J = 15.26, 4.43 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H);
ＥＳＩ：Ｃ25Ｈ3035Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４７４．１７，実測値：４７４．５０
【０５１９】
化合物２−異性体Ａ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.28-7.16 (m, 3H), 7.16-7.06 (m, 1H), 6.92-6.82 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 1H), 4.92 (d, J =10.23, 4.20-4.10 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.99 (s, J = 15.32, 6.75 Hz, 1H), 1.47 (dd, J = 15.54, 3.49 Hz, 1H), 0.80 (s, 9H);
ＥＳＩ：Ｃ24Ｈ2835Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４６０．１６，実測値：４６０．５２。
【０５２０】
化合物２−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.63 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.30-7.14 (m, 4H), 7.12-7.00
(m, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 5.29 (d, J = 11.24 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.68 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 11.22 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.92 (dd, J = 15.40, 8.39 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 16.85 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H); 13C (75 MHz, CD3OD): 177.78, 168.54, 145.38, 137.07, 135.77, 134.60, 131.40, 130.29, 129.48, 128.29, 126.32, 124.24, 124.16, 112.18, 65.11, 64.18, 62.85, 56.95, 43.42, 30.97, 29.66, 26.98;
ＥＳＩ：Ｃ24Ｈ2835Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４６０．１６，実測値：４６０．４８。
【０５２１】
化合物２−異性体Ｄ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.57 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.24-7.08 (m, 3H), 7.04-6.98
(m, 1H), 6.92 (d, J = 7.62 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.78 Hz, 1H), 5.02 (d, J =  12.47 Hz, 1H),  4.42 (dd, J = 7.06, 4.40 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.47 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.74 (dd, J = 15.35, 7.14 Hz, 1H), 1.17 (dd, J = 15.37, 4.38 Hz, 1H), 0.88 (s, 9H); 13C (75 MHz, CD3OD): 176.72, 167.32, 144.88, 137.13, 135.62, 133.98, 131.17, 130.24, 129.73, 128.41, 127.88, 123.91, 123.53, 112.57, 65.42, 64.33, 62.97, 59.03, 44.86, 31.01, 29.57, 27.03;
ＥＳＩ：Ｃ24Ｈ2835Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４６０．１６，実測値：４６０．５０。
【０５２２】
化合物３−異性体Ａ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.80-7.70 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 8.15, 1.75 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.06 (dd, J = 15.42, 7.72 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 15.37 Hz, 1H), 0.89 (s, 9H); 13C (75 MHz, CD3OD): 180.07, 166.93, 157.51 (d, JC-F
= 243.98 Hz), 145.59, 137.11, 132.54, 128.77, 127.66, 126.74 (d, JC-F = 4.55 Hz), 125.89 (d, JC-F =13.40 Hz), 123.68, 122.85 (d, JC-F = 10.19 Hz), 123.10 (d, JC-F = 18.37 Hz), 112.07, 63.03, 62.05, 61.76, 42.09, 37.70, 36.89, 30.77, 29.34;ＥＳＩ：Ｃ25Ｈ2935Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４９２．１６，実測値：４９２．４４。
【０５２３】
化合物３−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.68-7.57 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 2H), 6.84-6.77 (m 1H), 5.68 (d, J = 10.24 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 10.24 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 8.20, 1.70 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.89 (dd, J =  15.48, 8.26 Hz, 1H), 1.14 (dd, J = 15.48, 1.67 Hz, 1H), 0.89 (s, 9H); 13C (75 MHz, CD3OD): 177.96, 168.37, 152.99 (d, JC-F = 253.32 Hz), 145.26, 137.39, 132.82, 128.82, 126.95, 126.70 (d, JC-F = 4.79 Hz), 124.28, 122.09 (d, JC-F = 13.13 Hz), 118.90, 115.11, 112.24, 64.69, 59.97, 42.64, 37.96, 37.03, 31.03, 29.62;
ＥＳＩ：Ｃ25Ｈ2935Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４９２．１６，実測値：４９２．４６。
【０５２４】
化合物３−異性体Ｃ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD) (TFA塩): 7.63 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 7.52-7.38 (m, 2H), 7.24-7.12(m, 2H), 6.83 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 11.16 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 11.31 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.66 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.91 (dd, J = 15.39, 5.80 Hz, 1H), 1.71 (dd, J = 15.24, 5.43 Hz, 1H), 0.84 (s, 9H);
ＥＳＩ：Ｃ25Ｈ2935Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４９２．１６，実測値：４９４．２０。
【０５２５】
化合物３−異性体Ｄ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD) (TFA塩): 7.60 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.22-7.12 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.16, 1.87 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.80 (d, J = 1.87 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 9.80 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 9.84 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 6.69, 4.15 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.68 (dd, J = 15.41, 6.81 Hz, 1H), 1.42 (dd, J = 15.41, 4.26 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H);
ＥＳＩ：Ｃ25Ｈ2935Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４９２．１６，実測値：４９２．２８。
【０５２６】
化合物４−異性体Ａ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.66-7.54 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82-6.72 (m, 2H), 5.21 (d, J = 10.00 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 9.93 Hz, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.07 (dd, J = 15.35, 7.35 Hz, 1H), 1.8 (d, J = 14.57 Hz, 1H), 0.80 (s, 9H); 13C (75 MHz, CD3OD): 180.31, 167.24, 157.81 (d, JC-F = 247.78 Hz), 145.44, 136.94, 132.11, 128.66, 127.94, 126.47 (d, JC-F = 4.45 Hz), 125.29, 125.01 (d, JC-F = 13.96 Hz), 123.37, 122.64 (d, JC-F = 18.03 Hz), 122.04, 64.35, 63.69, 61.74, 49.51, 42.34, 30.92, 29.55, 27.10;
ＥＳＩ：Ｃ24Ｈ2735Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４７８．１５，実測値：４７８．９２。
【０５２７】
化合物４−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.65-7.55 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 1H), 5.26 (d, J = 11.15 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 11.19 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.87 (dd, J = 15.19, 8.58 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 15.21 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H); 13C (75 MHz, CD3OD): 177.75, 168.20, 159.53 (d, JC-F = 248.25 Hz), 145.22, 137.24, 132.59, 128.58, 126.63 (d, JC-F = 5.25 Hz), 124.16, 123.43, 126.66, 122.59 (d, JC-F = 4.05 Hz), 121.54 (d, JC-F = 12.75 Hz), 112.13, 64.49, 64.40, 62.73, 55.34, 43.33, 31.01, 29.58, 27.06;
ＥＳＩ：Ｃ24Ｈ2735Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４７８．１５，実測値：４７８．２５。
【０５２８】
化合物４−異性体Ｃ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.62 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.22 (dd,
J = 8.13, 1.89 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.85 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 12.32, 1H), 4.35 (d, J = 12.32 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.87 (dd, J = 5.44, 2.53 Hz, 2H), 0.77 (s, 9H);
ＥＳＩ：Ｃ24Ｈ2735Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４７８．１５，実測値：４７８．５２。
【０５２９】
化合物４−異性体Ｄ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.53 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.11 (dd,
J = 8.08, 1.88 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.85 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 11.95 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.87 Hz, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.72 (d, J = 15.36, 7.30 Hz, 1H), 1.16 (dd, J = 15.37, 4.09 Hz, 1H), 0.89 (s, 9H);
ＥＳＩ：Ｃ24Ｈ2735Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４７８．１５，実測値：４７８．３８。
【０５３０】
化合物５−異性体Ａ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.63-7.53 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.23-7.13 (m, 1H), 6.87 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 6.86-6.74 (m, 2H), 5.19 (d, J = 10.22 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 10.22 Hz,1H), 4.25 (dd, J = 7.35, 2.71 Hz, 1H), 3.56-3.43 (m, 1H), 3.42-3.30 (m, 4H), 2.07 (dd, J = 15.43, 7.44 Hz,1H), 1.72-1.58 (m, 1H), 1.56-1.40 (m, 1H), 1.30 (dd, J = 15.43, 2.62 Hz, 1H), 0.80 (s, 9H); 13C (75 MHz, CD3OD): 180.26, 166.78, 157.81 (d, JC-F = 247.93 Hz), 145.43, 136.90, 132.16, 128.82, 127.96, 126.48 (d, JC-F = 4.49 Hz), 125.43, 124.94 (d, JC-F = 14.00 Hz), 123.37, 122.63 (d, JC-F = 18.23 Hz), 112.00, 71.01, 67.25, 64.38, 63.80, 61.69, 50.06, 42.36, 38.30, 33.80, 30.94, 29.55;
ＥＳＩ：Ｃ27Ｈ3335Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ4に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝５５２．１８，実測値：５５２．９２。
【０５３１】
化合物５−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.60 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.12 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.57 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 8.33, 1.29 Hz, 1H), 3.45-3.25 (m, 5H), 1.90 (dd, J = 15.46, 8.38 Hz, 1H), 1.64-1.48 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 1H), 1.14 (dd, J = 15.46, 1.34 Hz, 1H), 0.87 (s, 9H); 13C (75 MHz, CD3OD): 177.77, 167.67, 157.90 (d, JC-F = 251.2 Hz), 145.21, 137.26, 132.67, 128.64, 126.89 (d, JC-F = 1.88 Hz), 126.65 (d, JC-F = 4.89 Hz), 124.17, 123.43, 122.60 (d, JC-F = 19.0 Hz), 121.52 (d, JC-F = 13.0 Hz), 112.14, 79.99, 67.25, 64.45, 62.873, 48.8, 43.39, 38.26, 33.78, 31.02, 29.57;
ＥＳＩ：Ｃ27Ｈ3335Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ4に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝５５２．１８，実測値：５５２．４２。
【０５３２】
化合物５−異性体Ｃ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.37 (s, ブロード, NH), 7.62 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.50-7.34 (m, 2H), 7.36-7.10 (m, 2H), 6.83 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 12.09 Hz, 1H), 4.24-4.14 (m, 1H), 3.50-3.10 (m, 5H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.44-1.26 (m, 1H), 0.80 (s, 9H);
ＥＳＩ：Ｃ27Ｈ3335Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ4に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝５５２．１８，実測値：５５２．４２。
【０５３３】
化合物５−異性体Ｄ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.49 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 1H), 7.11 (dd,
J = 8.09, 1.89 Hz, 1H), 7.06-6.96 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.80 (d, J = 1.88
Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11.57 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 11.57 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.56-3.40 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 4H), 1.70-1.40 (m, 3H), 1.10 (dd, J = 14.59, 3.06 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H);
ＥＳＩ：Ｃ27Ｈ3335Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ4に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝５５２．１８，実測値：５５２．４０。
【０５３４】
化合物６−異性体Ａ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.59 (t, J = 6.93 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 7.55, 0.97 Hz,
1H), 7.22 (t, J = 7.90 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.79 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.14, 1.79 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 4.50 (d, J =
8.19 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 7.63, 2.23 Hz, 1H), 4.10-3.80 (m, 4H), 3.75-3.45 (m, 4H), 3.40-3.00 (m, 4H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.19 (dd, J = 15.32, 2.23 Hz, 1H), 0.81 (s, 9H); 13C (75 MHz, CD3OD): 180.28, 168.91, 157.75 (d, JC-F = 248.38 Hz), 145.50, 137.13, 132.29, 128.63, 127.67, 126.63 (d, JC-F = 4.50 Hz), 125.74 (d, JC-F = 13.69 Hz), 124.72, 123.44, 122.83 (d, JC-F = 18.25 Hz), 112.20, 65.16, 64.25, 63.84, 62.22, 58.01, 53.84, 50.05, 42.39, 35.72, 30.95, 29.52;
ＥＳＩ：Ｃ29Ｈ3635Ｃｌ2ＦＮ4Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝５７７．２１，実測値：５７７．４８。
【０５３５】
化合物６−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.66-7.48 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 11.48 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.48 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 7.59 Hz, 1H), 4.00-3.70 (m, 4H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.40-3.10 (m, 4H), 1.97 (dd, J = 15.40, 8.62 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 15.40 Hz, 1H), 0.88 (s, 9H); 13C (75 MHz, CD3OD): 177.73, 169.20, 145.19, 137.15, 132.54, 128.69, 126.84, 126.64 (d, JC-F = 4.80 Hz), 124.11, 123.72, 122.57 (d, JC-F = 13.19 Hz), 121.77 (d, JC-F = 13.19 Hz), 112.06, 65.08, 64.59, 64.32, 62.69, 57.41, 53.70, 48.47, 43.55, 35.61, 31.06, 29.56;
ＥＳＩ：Ｃ29Ｈ3635Ｃｌ2ＦＮ4Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝５７７．２１，実測値：５７７．４８。
【０５３６】
化合物７−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.54-7.44 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.14-7.00 (m, 2H), 6.70 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 11.36 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 11.36 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 8.23, 1.85 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 15.46, 8.31 Hz, 1H), 1.06 (dd, J = 15.46, 1.90 Hz, 1H), 0.78 (s, 9H);
ＥＳＩ：Ｃ23Ｈ2535Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４６４．１３，実測値：４６４．６０。
【０５３７】
化合物７−異性体Ｄ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.64 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.28-7.12
(m, 2H), 6.83 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 12.33 Hz, 1H),  4.36 (d, J = 12.33 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 1.93-1.86 (m, 2H), 0.80 (s, 9H);
ＥＳＩ：Ｃ23Ｈ2535Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４６４．１３，実測値：４６４．４２。
【０５３８】
化合物８−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.66 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 7.35-7.12 (m, 4H), 6.86 (d, J = 6.02 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 10.03 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 8.20, 1.79 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 10.03 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.91 (dd, J = 15.46, 8.20 Hz, 1H) 1.17 (dd, J = 15.46, 1.82 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H); 13C (75 MHz, CD3OD):177.80, 168.54, 156.04 (d, JC-F = 243.74 Hz), 141.04, 136.12, 135.16, 131.81, 130.66, 129.73, 128.52, 125.50 (d, JC-F =7.37 Hz), 123.70 (d, JC-F = 19.58 Hz), 114.43 (d, JC-F =25.50 Hz), 113.62, 65.81, 64.45, 60.58, 57.31, 42.59, 38.04, 37.00, 31.04, 29.63;
ＥＳＩ：Ｃ25Ｈ2935Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４９２．１６，実測値：４９２．５０。
【０５３９】
化合物８−異性体Ｄ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD):  7.73 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.89 (d, J = 6.12 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 10.56 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 6.56, 4.48 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 10.62 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.69 (dd, J = 15.35, 6.58 Hz, 1H), 1.21 (dd, J = 15.35, 4.37 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H);
ＥＳＩ：Ｃ25Ｈ2935Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４９２．１６，実測値：４９２．６２。
【０５４０】
化合物９−異性体Ａ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.25-7.20 (m, 3H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.85 (d, J = 6.00
Hz, 1H), 5.13 (d, J = 11.10 Hz, 1H), 4.30-4.10 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.02 (dd,
J = 15.30, 7.20 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 15.30, 3.90 Hz, 1H), 0.79 (s, 9H);
ＥＳＩ：Ｃ24Ｈ2735Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４７８．１５，実測値：４７８．４６。
【０５４１】
化合物９−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.68 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.32-7.16 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.01 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 11.21 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 8.23, 1.76 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 11.21 Hz, 1H), 2.71 (S, 3H), 1.90 (dd, J = 15.46, 8.23 Hz, 1H), 1.17 (dd, J = 15.48, 1.75 Hz, 1H), 0.89 (s, 9H)。
【０５４２】
13C (75 MHz, CD3OD):  177.57, 168.31, 159.98 (d, JC-F = 244.73 Hz), 140.90, 135.98, 134.31, 131.59, 130.56, 129.45, 128.47, 125.84 (d, JC-F = 7.48 Hz), 123.61 (d, JC-F = 19.45 Hz), 114.33 (d, JC-F = 25.29 Hz), 113.57, 65.62, 64.15, 62.93, 57.04, 63.42, 31.01, 29.60, 27.02;
ＥＳＩ：Ｃ24Ｈ2735Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４７８．１５，実測値：４７８．４６。
【０５４３】
化合物９−異性体Ｃ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.66 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 1.70 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.66 Hz, 1H), 6.89 (,J = 6.13 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.73 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 12.36 Hz,1H), 2.70 (s, 3H), 1.90-1.84 (m, 2H), 0.83 (s, 9H);
ＥＳＩ：Ｃ24Ｈ2735Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４７８．１５，実測値：４７８．５８。
【０５４４】
化合物９−異性体Ｄ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD):  7.51 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 2H), 7.08 (s,
1H), 7.25 (d, J = 7.13 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.13 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.25 H
z, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.09 (d, J = 11.25 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.44 (dd, J
= 15.26, 7.62 Hz, 1H), 1.08 (dd, J = 15.26, 3.19 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H);
ＥＳＩ：Ｃ24Ｈ2735Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４７８．１５，実測値：４７８．５６。
【０５４５】
化合物１０−異性体Ａ（ＴＦＡ塩）（ＭＩ−２１９−ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.32-7.22 (m, 3H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.74
Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.08 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.79 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 10.79 Hz, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.50-3.20 (m, 5H), 2.03 (dd, J = 15.35, 6.56 Hz, 1H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 1H), 0.84 (s, 9H); 13C (75 MHz, CD3OD): 179.64, 166.47, 140.40 (d, JP-C = 2.94 Hz), 136.54, 136.06, 131.64, 130.16, 130.02, 128.14, 127.27 (d, JP-C = 40.14 Hz), 123.05 (d, JP-C = 19.44 Hz), 115.94 (d, JP-C = 25.54 Hz), 113.09, 70.91, 67.24, 64.19, 64.10, 62.73, 57.52, 42.66, 38.14, 33.85, 30.99, 29.57;
ＥＳＩ：Ｃ27Ｈ3335Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ4に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝５５２．１８，実測値：５５２．７５；
ＨＰＬＣ純度＝８２％。
【０５４６】
化合物１０−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩）（ＭＩ−２１９０１−ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.68 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.32-7.17 (m, 3H), 7.12-7.02
(m, 1H), 6.85 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 11.28 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 8.41, 1.91 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.28 Hz, 1H), 3.50-3.20 (m, 5H), 1.90 (dd, J = 15.18, 8.62 Hz, 1H), 1.65-1.47 (m, 1H), 1.47-1.33 (m,1H), 1.18 (d, J = 15.18 Hz,1H), 0.89 (s, 9H); 13C (75 MHz, CD3OD): 177.56, 167.81, 155.99 (d, JP-C = 243.27 Hz), 140.87, 135.98, 134.28, 131.63, 130.60, 129.51, 128.60, 125.82 (d, JP-C = 7.39 Hz), 123.58 (d, JP-C = 19.68 Hz), 114.30 (d, JP-C = 25.32 Hz), 113.55, 70.86, 67.23, 65.53, 64.16, 63.07, 57.35, 43.43, 38.15, 33.78, 31.01, 29.57;
ＥＳＩ：Ｃ27Ｈ3335Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ4に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝５５２．１８，実測値：５５２．３８；
ＨＰＬＣ 純度＝９５％。
【０５４７】
化合物１０−異性体Ｄ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.60-7.53 (m, 1H), 7.30-7.10 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.84 (d, J = 6.13 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 12.25 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 7.22, 4.31 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.27 Hz, 1H), 3.50-3.20 (m, 5H), 1.68 (dd, J = 15.29, 7.23 Hz, 1H), 1.62-1.48 (m, 1H), 1.48-1.32 (m, 1H), 1.17 (dd, J = 15.29, 4.16 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H);
ＥＳＩ：Ｃ27Ｈ3335Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ4に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝５５２．１８，実測値：５５２．４０。
【０５４８】
化合物１１−異性体Ａ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.50-7.40 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 1H), 6.91 (d, J = 1.81
Hz, 1H), 6.78(dd, J = 8.13, 1.87 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 5.30 (d, J
= 8.52 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 4.40-4.20 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 7.47, 2.43 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 15.32, 7.53 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 1.19 (dd, J = 15.32, 2.55 Hz, 1H), 0.81 (s, 9H); 13C (75 MHz, CD3Cl, 注：遊離アミン): 181.33, 171.91, 156.54 (d, JC-F = 248.02 Hz), 142.85, 134.15, 129.91, 128.37 (d, JC-F = 14.61 Hz), 127.19 (d, JC-F = 3.19 Hz), 125.94, 124.94, 124.63 (d, JC-F = 4.50 Hz), 122.10, 121.69 (d, JC-F = 18.50 Hz), 110.72, 67.16, 65.70, 63.19, 61.74, 51.17, 43.45, 30.33, 29.97, 14.32;
ＥＳＩ：Ｃ25Ｈ2835Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４９３．１５，実測値：４９３．４４。
【０５４９】
化合物１１−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.59 (d, J = 7.41 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.40-7.32
(m, 1H), 7.17-7.07 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 12.25 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 12.25 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 8.50, 1.50 Hz, 1H), 4.25 (dq, J = 10.77, 7.12 Hz, 1H), 4.13 (dq, J = 10.77, 7.12 Hz, 1H), 1.93 (dd, J = 15.39, 8.67 Hz, 1H), 1.34 (dd, J = 15.39, 1.57 Hz, 1H), 1.10 (t, J =7.12 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H);
ＥＳＩ：Ｃ25Ｈ2835Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４９３．１５，実測値：４９３．４４。
【０５５０】
化合物１２−異性体Ａ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.56-7.46 (m, 1H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 6.91 (d, J = 1.61 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.10, 1.50 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 7.47, 2.13 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 15.36, 7.50 Hz, 1H), 1.16 (dd, J = 15.36, 2.24 Hz, 1H), 0.81 (s, 9H);
ＥＳＩ：Ｃ23Ｈ2435Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４６５．１１，実測値：４６５．４２。
【０５５１】
化合物１２−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.58-7.42 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.14-7.02 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.43 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.97 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 15.08, 9.31 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 15.31 Hz, 1H), 0.85 (s, 9H);
ＥＳＩ：Ｃ23Ｈ2435Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４６５．１１，実測値：４６５．３８。
【０５５２】
化合物１２−異性体Ｄ（ＴＦＡ塩）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.49 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.13 (dd,
J = 8.10, 1.85 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.96-6.86 (m, 1H), 6.78 (d, J = 1.80
Hz, 1H), 5.32 (d, J = 12.69 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 12.69 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 7.27, 3.88 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 15.44, 7.64 Hz, 1H), 1.13 (dd, J = 15.44, 3.76
Hz, 1H), 0.90 (s, 9H);
ＥＳＩ：Ｃ23Ｈ2435Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝４６５．１１，実測値：４６５．５４。
【０５５３】
実施例１７
ＣＢ０６１−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩）の合成
【化１５４】
2014500870.tif 000183
【０５５４】
ＣＢ０６１は、実施例１６中に述べられている方法を用い、スキーム１２に従って製造され、酸化後、Ａ：Ｂ：（Ｃ＋Ｄ）異性体比率が１５：６７：１８であるもの、異性化後、Ａ：Ｂ：（Ｃ＋Ｄ）異性体比率が２：７４：２４であるもの、そしてクロマトグラフィー後、実質的に純粋なＣＢ０６１−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩として）が得られた（図３０）。
【０５５５】
ＣＢ０６１−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩）の分析データ：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.66 (d, J = 8.45 Hz, 1H), 7.30-7.16 (m, 3H), 7.10-7.03
(m, 1H), 6.85 (d, J = 5.98 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 11.37 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 8.31, 1.68 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 11.37 Hz, 1H), 3.70-3.50 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 2.00-1.84 (m, 3H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.40-1.12 (m, 4H),
1.08-0.90 (m, 1H), 0.88 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD):  177.42, 166.80, 155.82 (d, JC-F = 243.61 Hz), 140.67 (d, JC-F = 2.77 Hz), 135.73, 134.18, 131.36, 130.33, 129.44, 128.37, 125.77 (d, JC-F = 7.38 Hz), 123.38 (d, JC-F = 19.54 Hz), 114.06 (d, JC-F = 25.18 Hz), 113.39, 69.97, 65.12, 64.06, 62.94, 57.41, 49.88, 43.37, 34.38, 34.29, 30.98, 30.82, 29.39;
ＥＳＩ：Ｃ29Ｈ35Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝５６２．２０，実測値：５６２．３６。
ＣＢ０６１−異性体Ｂの絶対立体化学は単結晶Ｘ線構造解析によって決定した。
【０５５６】
実施例１８
ＣＢ０８７−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩）の合成
【化１５５】
2014500870.tif 000184
【０５５７】
ＣＢ０８７は、実施例１６中に述べられている方法を用い、スキーム１３に従って製造され、酸化後、（Ａ＋Ｃ＋Ｄ）：Ｂ異性体比率が６５：３５であるもの、異性化後、（Ａ＋Ｃ＋Ｄ）：Ｂ異性体比率が１８：８２（ＴＦＡの存在下、アセトニトリル−水中）であるもの、そしてクロマトグラフィー後、実質的に純粋なＣＢ０８７−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩として）が得られた。この試験では、中間体Ａは、異性体の８５：１５混合物（1Ｈ ＮＭＲ分析に基づく）として単離された。この混合物を酸化工程において用いた。主たるメジャー異性体は、1Ｈ ＮＭＲ及びＥＳＩによって特徴付けられた。また、ＭｅＯＨ中又はＭｅＯＨ−水中、ｐＨ８、室温で３日後では、異性化はほとんど観察されなかった。
【０５５８】
化合物Ａのメジャー異性体の分析データ：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.40 (s, 6H), 7.10 (s, 9H), 7.20 (t, J = 7.12 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 7.86 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.44 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 7.02 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 4.67 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 4.45 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.15-3.90 (m, 3H), 3.70-3.55 (m, 1H), 2.30-2.00 (m, 4H), 1.60-1.30 (m, 4H); 13C (75 MHz, CD3OD): 179.68, 175.39, 155.86 (d, JC-P =247.63 Hz), 142.81, 134.49, 134.21, 132.34, 132.09, 129.46, 129.28 (d, JC-P = 12.91 Hz), 128.45, 128.09, 127.78, 127.16, 126.90, 126.67, 125.20, 124.90, 124.08 (d, JC-P = 3.27 Hz), 121.32 (d, JC-P = 8.18 Hz), 121.17, 110.01, 76.10, 75.35, 69.39, 67.82, 66.89, 61.60, 49.60, 48.14, 33.60, 33.48, 30.12, 29.82;
ＥＳＩ：Ｃ44Ｈ41Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ4に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝７６４．２５，実測値：７
６４．２６。
【０５５９】
ＣＢ０８７−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩）の分析データ：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.34 (d, J = 7.70 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.02 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.61 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.22 (d, J = 7.90 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.17, 1.85 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.74 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.34 (d,  J = 10.97 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 3.78-3.60 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.42-1.20 (m, 3H), 1.02 (qd, J = 12.68, 3.30 Hz, 1H); 13C (75 MHz, CD3OD): 177.29, 167.33, 154.20 (d, JC-F = 284.04 Hz), 144.70, 136.97, 132.50, 131.26, 130.24, 130.03, 128.83, 128.70, 126.61, 126.54, 123.98, 122.91, 122.35 (d, JC-F = 18.95 Hz), 121.70 (d, JC-F = 12.66 Hz), 111.78, 70.44, 69.95, 64.89, 62.47, 49.98, 49.87, 34.33, 34.28, 30.91, 30.80;
ＥＳＩ：Ｃ30Ｈ29Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝５６８．１６，実測値：５６８．５４。
【０５６０】
実施例１９
ＣＢ０８３−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩）の合成
【化１５６】
2014500870.tif 000185
【０５６１】
ＣＢ０８３は、実施例１６中に述べられている方法を用い、スキーム１４に従って製造され、酸化後、（Ａ＋Ｃ＋Ｄ）：Ｂの異性体比率が４１：５９であるもの、異性化後、（Ａ＋Ｃ＋Ｄ）：Ｂの異性体比率が１０：９０（ＴＦＡの存在下、アセトニトリル−水中）であるもの、そしてクロマトグラフィー後、実質的に純粋なＣＢ０８３−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩として）が得られた。この試験では、中間体Ａは、異性体の８４：１６混合物として単離され、そしてメジャー異性体は、酸化工程において用いられた。また、ＭｅＯＨ中又はＭｅＯＨ−水中、ｐＨ８、室温で３日後では、異性化はほどんど観察されなかった。
【０５６２】
化合物Ａのメジャー異性体の分析データ：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.42 (d, J = 7.49 Hz, NH, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.25-7.10 (m, 9H), 7.20-6.98 (m, 3H), 6.94 (dd, J = 8.06, 1.88 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 6.63-6.55 (m, 2H), 6.53 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 5.70 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.97 (d, J = 5.70 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 3.70-3.55 (m, 2H),  3.25-3.10 (m, 1H),  2.64 (dd, J = 14.03, 6.91 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 13.97, 9.24 Hz, 1H), 2.15-1.90 (m, 4H), 1.55-1.30 (m, 4H); 13C (75 MHz, CD3OD): 181.03, 176.38, 144.79, 144.55, 139.09, 138.54, 135.17, 134.94, 133.16, 130.13, 130.07,  129.77, 129.26, 129.11, 129.03, 128.95, 128.80, 128.18, 127.66, 127.35, 122.68, 111.27, 79.40, 76.05, 72.19, 70.6, 70.56, 62.05, 53.09, 49.63, 37.84, 34.88, 34.77, 31.34, 31.07;
ＥＳＩ：Ｃ45Ｈ45ＣｌＮ3Ｏ4に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝７２６．３１，実測値：７２６．４４。
【０５６３】
ＣＢ０８３−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩）の分析データ：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.28 (s, NH, 1H), 8.51 (d, J = 6.67 Hz, NH, 1H), 7.59 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.25-7.00 (m, 9H), 6.60-6.50 (m, 3H), 4.82 (s, 1H), 4.42 (d, J = 9.65 Hz, 1H), 3.64-3.50 (m, 1H), 3.46-3.32 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 13.83, 4.77 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 13.83, 10.20 Hz, 1H), 1.90-1.66 (m, 4H), 1.38-1.10 (m, 4H); 13C (75 MHz, DMSO-d6): 178.36, 166.47, 143.95, 136.55, 133.32, 131.90, 128.69, 128.46, 128.09, 127.88, 127.18, 126.83, 126.52, 123.21, 120.72, 109.97, 70.38, 67.78, 63.18, 62.17, 52.83, 47.76, 34.54, 33.57, 29.82, 29.78;
ＥＳＩ：Ｃ31Ｈ33ＣｌＮ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝５３０．２２，実測値：５３０．４０。
【０５６４】
実施例２０
ＣＢ０８４−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩）の合成
ＣＢ０８４は、実施例１６中に述べられている方法を用い、スキーム１５に従って製造され、酸化後、Ａ：Ｂ：（Ｃ＋Ｄ）の異性体比率が９７：１：２であるもの、異性化後、Ａ：Ｂ：（Ｃ＋Ｄ）の異性体比率が４６：５２：２（ＴＦＡの存在下アセトニトリル−水中、３日後）であるもの、異性化後、Ａ：Ｂ：（Ｃ＋Ｄ）の異性体比率が９：４９：４２（アセトニトリル−水中、ｐＨ８、３日後）であるもの、そしてクロマトグラフィー後、実質的に純粋なＣＢ０８４−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩として）が得られた。
【０５６５】
ＣＢ０８４−異性体Ａ（遊離アミン）の分析データ：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.02 (s, NH, 1H), 7.86 (d, J = 7.60 Hz, NH, 1H), 7.31 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 6.97 (s, 3H), 6.54 (s, 1H), 6.46 (d, J = 3.65 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 4.08 Hz, NH, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 4H), 1.34 (dd, J = 13.86, 10.33 Hz, 1H), 1.30-1.05 (m, 4H), 0.90-0.70 (m, 1H), 0.71 (s, 9H); 13C (75 MHz, DMSO-d6): 180.50, 169.86, 143.83, 138.61, 131.88, 129.53, 127.91, 127.64, 125.83, 125.55, 120.61, 108.90, 68.15, 68.08, 68.03, 61.27, 55.94, 47.20, 43.56, 34.36, 33.83, 33.77, 30.30, 30.02, 29.80, 29.67;
ＥＳＩ：Ｃ30Ｈ3935ＣｌＮ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝５２４．２７，実測値：５２４．５５。
【０５６６】
【化１５７】
2014500870.tif 000186
【０５６７】
ＣＢ０８４−異性体Ｂ（ＴＦＡ塩）の分析データ：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.54 (d, J = 7.42 Hz, NH, 1H), 7.48 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.20-7.08 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.67 (d, J = 6.94 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 11.08 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 7.91, 1.68 Hz, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 14.10, 6.05 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 14.10, 10.21 Hz, 1H), 2.10-1.80 (m, 4H), 1.49 (dd, J = 15.58, 8.30 Hz, 1H), 1.45-1.20 (m, 4H), 1.00-0.80 (m, 1H), 0.87 (s, 9H); 13C (75 MHz, DMSO-d6): 175.40, 144.42, 136.34, 133.82, 128.42, 127.93, 127.02, 126.60, 123.34, 121.24, 110.53, 67.72, 63.74, 63.35, 61.30, 51.75, 47.89, 42.56, 33.47, 33.44, 32.92, 29.78, 29.66, 29.52, 28.85;
ＥＳＩ：Ｃ30Ｈ3935ＣｌＮ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝５２４．２７，実測値：５２４．４４。
【０５６８】
実施例２１
Ｃ１４４の合成
【化１５８】
2014500870.tif 000187
【０５６９】
Ｃ１４４を、上記に述べられている方法を用いて製造した。Ｃ１４４の絶対立体化学は単結晶Ｘ線構造解析によって決定した。
【０５７０】
Ｃ１４４の分析データ：
1H NMR (300 MHz, CD3Cl): 7.70-7.40 (m, 5H), 7.50-7.00 (m, 9H), 7.00-6.80 (m, 5H), 6.80-6.60 (m, 2H), 6.43 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 5.79 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 6.91 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 14.79, 6.31 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.91 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 14.79, 5.41 Hz, 1H),  4.13 (d, J = 11.24 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.24 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 15.40, 9.46 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 15.40 Hz, 1H), 0.76 (s, 9H); 13C (75 MHz, CD3Cl): 178.42, 173.63, 142.12, 139.27, 137.97, 134.54, 133.23, 132.49, 131.78, 129.21, 128.88, 128.74, 128.48, 128.21, 127.92, 127.86, 127.77, 127.52, 127.29, 124.63, 122.27, 109.35, 75.06, 72.14, 70.40, 66.08, 60.65, 60.51, 43.62, 43.56, 30.11, 29.91;
ＥＳＩ：Ｃ44Ｈ46Ｎ3Ｏ3に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝６６４．３５，実測値：６６４．３６。
【０５７１】
実施例２２
ＭＩ−７７３０１の細胞活性
種々の腫瘍細胞株におけるＭＩ−７７３００１の活性が表６に提示されている。細胞毒性濃度は、細胞毒性指数（cytotoxic index）に対応する細胞死が観察される最初の濃度である。細胞毒性は、９６時間の時点（ＣＣＦ−ＳＴＴＧ１の場合は、例外的に１９２時間の時点）でトリパンブルー色素排除試験法によって数量化した（中程度（medium）２０〜５０％の細胞死、そして強い（high） ＞５０％の細胞死）。増殖阻害（anti-proliferative）ＩＣ50を、ＡＴＰアッセイによって決定した。
【０５７２】
【表２９】
2014500870.tif 000188
【０５７３】
【表３０】
2014500870.tif 000189
【０５７４】
実施例２３
２２Ｒｖ１細胞株に対する細胞増殖阻害及び細胞毒性作用
ＭＩ−５１９−６４０１及びＭＩ−７７３０１の前立腺がん細胞株２２Ｒｖ１（The DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH，レフェレンスDSMZ ACC438に起源する）に対するそれらの細胞増殖阻害及び細胞毒性作用の有無を評価した。増殖阻害アッセイの場合には、細胞を９６ウェルフォーマットで９６時間、ＭＩ−５１９−６４０１又はＭＩ−７７３０１の存在下でインキュベートした。細胞播種条件をこのアッセイフォーマットにおいて有意な細胞増殖を得るように適合させた。増殖阻害アッセイはCelltiter-Glo Luminescent kit（Promega）を用いて行なった。ＩＣ50値（増殖阻害パーセンテージが試験化合物の最大阻害作用の半分に相当する濃度）を算出すると、双方の化合物の場合、この前立腺がん細胞株において１００ｎＭ〜５００ｎＭの範囲であった。
【０５７５】
細胞毒性アッセイの場合には、細胞を６ウェルフォーマットにおいて９６時間、ＭＩ−５１９−６４０１又はＭＩ−７７３０１と共にインキュベートした。細胞播種条件をこのアッセイフォーマットにおいて有意な細胞増殖を得るように適合させた。細胞毒性作用を、トリパンブルー染色を用いて測定した。浮遊細胞及び付着細胞の双方ともトリパンブルーで染色された。数量化を、細胞濃度及び生存細胞のパーセンテージの双方が決定されるＶｉ−ＣＥＬＬ生死細胞判定アナライザー（Vi-CELL（登録商標）Cell Viability Analyzer）（Beckmann-Coulter）によって行なった。双方の化合物の場合、ＩＣ90濃度（増殖阻害パーセンテージが試験化合物の最大阻害作用の９０パーセントに相当する濃度）に近い濃度で、未処理細胞と比較して生存細胞のパーセンテージは有意に減少し、そして２２Ｒｖ１細胞株においては、せいぜい５０〜７０％であった。
【０５７６】
実施例２４
アポトーシスアッセイ
アポトーシスを、製造業者の説明書を改変して、アネキシン−Ｖ−ＦＬＵＯＳ／プロピジウムヨージド染色キット（Annexin-V-FLUOS/propidium iodide staining kit）（Roche
Applied Science）を用いて決定した。初期段階のアポトーシス細胞では、アネキシンＶ蛍光染色によって検出することができるホスファチジルセリンの細胞膜の内部から外部表面への移動を示す。プロピジウムヨージド（ＰＩ）染色によって、後期段階のアポトーシス細胞又はネクローシス細胞が決定される。合計０．２５×１０6細胞を、６ウェル組織培養で終夜プレーティングした。翌日、付着細胞をＭＩ−７７３０１の存在下、又は不存在下で処理し、そして２．５日間、３７℃でインキュベートした。細胞を、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ（Invitrogen）を用い、浮遊及び付着細胞集団をプールすることによって回収し、そしてＰＢＳで洗浄した。次に、細胞を、インキュベーションバッファー中で、室温で１０分間、暗所で、アネキシン−Ｖ−ＦＬＵＯＳ及びＰＩで染色した。染色の場合には、アネキシン−Ｖ−ＦＬＵＯＳ及びＰＩの各０．５μｌ（説明書マニュアル中で言及されている、各２μｌに代えて）を用いる改変がなされた。こうした改変は、このアッセイ、特に蛍光アッセイにおけるバックグランドノイズを減少させることが見出された。細胞を取得し、そしてフローサイトメーターで分析した。アネキシンＶ＋／ＰＩ−細胞を初期アポトーシス細胞として、そしてアネキシンＶ＋／ＰＩ＋細胞を後期アポトーシス細胞としてスコアリングした。このアッセイの結果については、図２７に提示されている。
【０５７７】
実施例２５
マウスのＳＫ−Ｍｅｌ−１０３異種移植モデルにおけるインビボ有効性
薬剤調製
ＭＩ−７７３０１を、１０％ ＰＥＧ４００（ポリエチレングリコール，分子量４００，Sigma #P3265）、３％クレモホールＥＬ（Sigma #C5135）及び８７％ １Ｘ ＰＢＳ（GIBCO（商標），Invitrogen Corp.）中に所望の濃度で溶解した（それぞれの日に新たに調製され、１時間以内に経口投与された）。薬剤溶液のｐＨを、使用前に確認し、ＰＯ（強制経口投与）の場合にはｐＨ ３．０〜９．０、ＩＶ（静脈内）投与の場合には、ｐＨ ４．５〜９．０であることが必要であった。溶液のｐＨは、必要な場合は、０．５Ｎ ＮａＯＨで調整した。
【０５７８】
細胞培養
ヒトメラノーマ細胞ＳＫ−ＭＥＬ−１０３を、１０％ ＦＢＳ及びペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＨｙＱ（登録商標）ＲＰＭＩ−１６４０培地（２．０５ｍＭ Ｌ−グルタミンを含む、滅菌ろ過された０．１μＭ Hyclone（登録商標）, QB Perbio）中、３７℃、９５％空気、５％炭酸ガスで維持し、週に２回通気させた。
【０５７９】
異種移植腫瘍細胞注入
異種移植のための腫瘍細胞を、トリプシン（０．０５％）−ＥＤＴＡ（０．５３ｍＭ）（GIBCO（商標）, Invitrogen Corp.）で回収し、増殖培地を加え、細胞を氷上に置いた。細胞サンプルをトリパンブルー（GIBCO（商標）, Invitrogen Corp.）と１：１に混合し、そして血球計によってカウントして、生存／死細胞の数を決定した。細胞を１Ｘ ＰＢＳ（GIBCO（商標）, Invitrogen Corp.）で１回洗浄し、そしてＰＢＳ中に再懸濁した。０．１ｍｌ中の細胞を、２７ゲージニードルを用いて各マウスの横腹部に皮下注入（s.c.）した。マトリゲル注射の場合、ＰＢＳでの洗浄後に、細胞をＰＢＳとマトリゲル（BD Biosciences, Invitrogen Corp.）１：１の氷冷混合物中に再懸濁し、最終マトリゲルタンパク質濃度を５ｍｇ／ｍｌとした。ＳＫ−Ｍｅｌ−１０３腫瘍を、マトリゲルを含む０．１ｍｌ中５×１０6細胞でＳＣＩＤマウス（ＵＭ育種系（UM breeding strain）：236 C.B-17 SCID, Charles River）に接種した。処置は腫瘍注入の４〜５日後に開始した。
【０５８０】
異種移植腫瘍増殖及び体重モニタリング
マウスで増殖する腫瘍のサイズを、カリパスを用いて２次元で測定した。腫瘍体積（ｍｍ3）＝（Ａ×Ｂ2）／２［上式で、Ａ及びＢは、それぞれ、腫瘍の長さ及び幅（ｍｍ）である］。処置の間、腫瘍体積及び体重を週に３回測定した。処置を停止した後、腫瘍体積及び体重を週に少なくとも１回測定し、マウスを更に６０日間、腫瘍増殖及び毒性の更なる観察のために飼育した。
【０５８１】
毒性及びエンドポイントの評価
腫瘍は、動物の全体重の１０％を超えることはなかった。動物が２つ又はそれより多い腫瘍を持っている場合でも、すべての腫瘍の全重量は、動物の全体重の１０％を超えることはなかった。試験期間の最後の時点で、あるいは腫瘍サイズが全体重の１０％に接近した場合に、動物を安楽死させた。深刻な病的状態、あるいは体重の２０％を超える重量の喪失を示した動物は安楽死させた。
【０５８２】
このアッセイにおいて１００ｍｇ／ｋｇ ＰＯでのＭＩ−７７３０１の有効性は図２９中に提示されている。
【０５８３】
これまで本明細書において提供される方法、化合物、及び組成物を十分に説明してきたが、本明細書において提供される方法、化合物、及び組成物又はそのあらゆる実施態様の範囲に影響することなく、条件、配合組成及び他のパラメーターの広範かつ等価の範囲内で同一のことを行うことができるということは当技術分野の当業者に理解されるであろう。本明細書中で引用される、すべての特許、特許出願及び刊行物は、それらの全体が本明細書中の引用によって完全に組み入れられる。
【図１】
2014500870.tif 000211
【図２】
2014500870.tif 000212
【図３】
2014500870.tif 000213
【図４】
2014500870.tif 000214
【図５】
2014500870.tif 000215
【図６】
2014500870.tif 000216
【図７】
2014500870.tif 000217
【図８】
2014500870.tif 000218
【図９】
2014500870.tif 000219
【図１０】
2014500870.tif 000220
【図１１】
2014500870.tif 000221
【図１２】
2014500870.tif 000222
【図１３】
2014500870.tif 000223
【図１４】
2014500870.tif 000224
【図１５】
2014500870.tif 000225
【図１６】
2014500870.tif 000226
【図１７】
2014500870.tif 000227
【図１８】
2014500870.tif 000228
【図１９】
2014500870.tif 000229
【図２０】
2014500870.tif 000230
【図２１】
2014500870.tif 000231
【図２２】
2014500870.tif 000232
【図２３】
2014500870.tif 000233
【図２４】
2014500870.tif 000234
【図２５】
2014500870.tif 000235
【図２６】
2014500870.tif 000236
【図２７】
2014500870.tif 000237
【図２８】
2014500870.tif 000238
【図２９】
2014500870.tif 000239
【図３０】
2014500870.tif 000240
【図３１】
2014500870.tif 000241
【図３２】
2014500870.tif 000242
【図３３】
2014500870.tif 000243
【図３４】
2014500870.tif 000244
【図３５】
2014500870.tif 000245
【図３６】
2014500870.tif 000246
【図３７】
2014500870.tif 000247
【図３８】
2014500870.tif 000248
【図３９】
2014500870.tif 000249
【図４０】
2014500870.tif 000250
【図４１】
2014500870.tif 000251
【図４２】
2014500870.tif 000252
【配列表】
2014500870000001.app
【国際調査報告】
2014500870.tif 000253
2014500870.tif 000254
2014500870.tif 000255