(57)【要約】  本発明は薬理学上活性なリン酸モノ-(1-{4-[(S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニル}-4-メトキシメチル-ピペリジン-4-イル) エステルの調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(A)
【化１】
2014500247.tif 000015
のリン酸モノ-(1-{4-[(S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニル}-4-メトキシメチル-ピペリジン-4-イル) エステルの調製方法であって、
その方法が
a)式(1)の中間体を式(3)の中間体に変換する工程
【化２】
2014500247.tif 000016
b)式(3)の中間体を式(5)の中間体に変換する工程
【化３】
2014500247.tif 000017
c)式(5)の中間体を構造 (6)の中間体に変換する工程
【化４】
2014500247.tif 000018
d)式(6)の中間体を式(10)の中間体に変換する工程
【化５】
2014500247.tif 000019
e)式(10)の中間体を式(11)の中間体に変換する工程
【化６】
2014500247.tif 000020
f)式(11)の中間体を式(A)の化合物又はその医薬上許される塩に変換する工程
【化７】
2014500247.tif 000021
を含むことを特徴とする前記方法。
【請求項２】
オキシラニル化試薬及びアルコキシドを使用して式(1)の中間体を式(3)の化合物に変換し、必要により式(2)
【化８】
2014500247.tif 000022
の中間体化合物を単離する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式(3)の中間体を溶媒中で還元剤及びベンジルクロロホルメート溶液で処理することにより式(3)の中間体を式(5)の中間体に変換し、必要により式(4)
【化９】
2014500247.tif 000023
の中間体化合物を単離する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
式(5)の中間体を塩基の存在下でR-(-)-グリシジルブチレートで処理することにより式(5)の中間体を式(6)の中間体に変換する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
式(6)の中間体を有機溶媒の存在下でアセトアミド、トリフェニルホスフィン及びアゾ化合物の混合物で処理することにより式(6)の中間体を式(10)の中間体に変換する、請求項１記載の方法。
【請求項６】
式(6)の中間体を式(8)の中間体に変換し、必要により式(7)の化合物を単離し、更に式(8)の中間体を式(10)の化合物に変換し、必要により式(9)の化合物を単離することを含む方法により式(6)の中間体を式(10)の中間体に変換する、請求項１記載の方法。
【化１０】
2014500247.tif 000024
【請求項７】
式(8)の中間体を有機溶媒中でヒドラジン水和物で処理することにより式(8)の中間体を式(10)の化合物に変換する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
式(10)の化合物を好適なカップリング試薬の存在下でホスホリル化試薬で処理することにより式(10)の化合物を式(11)の化合物に変換する、請求項１記載の方法。
【請求項９】
式(11)の化合物及び20% の水酸化パラジウムを含む触媒を溶媒中で処理することにより、式(11)の中間体を式(A)の化合物又はその医薬上許される塩に変換する、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
6-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン;
1-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メトキシメチル-ピペリジン-4-オール;
[3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル;
(5R)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-5-ヒドロキシメチル-オキサゾリジン-2-オン;
(5R)-メタンスルホン酸 3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル;
(5R)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-5-アジドメチル-オキサゾリジン-2-オン
からなる群から選ばれた化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬理学上活性なリン酸モノ-(1-{4-[(S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニル}-4-メトキシメチル-ピペリジン-4-イル) エステルの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキサゾリジノンは合成坑菌剤の新規化学クラスに相当する。リネゾリドは臨床上使用されるこのクラスの最初の員に相当する。オキサゾリジノンはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、バンコマイシン耐性エンテロコッカス(VRE) 及びβ-ラクタム耐性肺炎レンサ球菌(PRSP)を含む重要なグラム陽性ヒト及び家畜の病原体に対し活性を示す。オキサゾリジノンはまたグラム陰性好気細菌、グラム陽性嫌気細菌及びグラム陰性嫌気細菌に対し活性を示す (Diekema D J ら著, Lancet 2001; 358: 1975-82)。
種々のオキサゾリジノン及びそれらの調製方法が文献に開示されている。国際特許出願(PCT) 公開WO 1995/25106 は置換ピペリジノフェニルオキサゾリジノンを開示しており、またWO 1996/13502 は多置換アゼチジニル又はピロリジニル部分を有するフェニルオキサゾリジノンを開示している。米国特許出願2004/0063954、国際特許出願(PCT) 公開WO 2004/007489及びWO 2004/007488は抗菌使用のためのピペリジニルフェニルオキサゾリジノンを開示している。ピロリジニル／ピペリジニルフェニルオキサゾリジノン抗菌剤がまたKim H Y ら著, Bioorg. & Med. Chem. Lett., (2003), 13:2227-2230に記載されている。国際特許出願(PCT) 公開WO 1996/35691 はスピロ環式及び二環式のジアジニル及びカルバジニルオキサゾリジノン誘導体を開示している。ジアゼペノフェニルオキサゾリジノン誘導体が国際特許出願(PCT) 公開WO 1999/24428 に開示されている。国際特許出願(PCT) 公開WO 2002/06278 は置換アミノピペリジノフェニルオキサゾリジノン誘導体を開示している。
オキサゾリジノンの種々のその他の調製方法が米国特許第7,087,784 号、同第6,740,754 号、同第4,948,801 号、同第3,654,298 号、同第5,837,870 号、カナダ特許第681,830 号、J. Med. Chem., 32, 1673 (1989), Tetrahedron, 45, 1323 (1989)、J. Med. Chem., 33, 2569 (1990)、Tetrahedron Letters, 37, 7937-40 (1996) 及びOrganic Process Research and Development, 11, 739-741(2007) に報告されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明はリン酸モノ-(1-{4-[(S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニル}-4-メトキシメチル-ピペリジン-4-イル) エステルの調製方法を提供し、これは便利であり、かつ工業上適用可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は下記の式(A)のリン酸モノ-(1-{4-[(S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニル}-4-メトキシメチル-ピペリジン-4-イル) エステルの新規調製方法を提供する。
【化１】
2014500247.tif 000002
【０００５】
その他の局面は以下の記載に示され、一部その記載から明らかであり、又は本発明の実施により知られるかもしれない。本発明の一つ以上の実施態様が以下の記載に示される。本発明のその他の特徴、目的及び利点がその記載及び特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明は下記の式(A)のリン酸モノ-(1-{4-[(S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニル}-4-メトキシメチル-ピペリジン-4-イル) エステルの調製方法及びその方法に使用される種々の中間体を提供する。
【化２】
2014500247.tif 000003
【０００７】
構造(A) を有する化合物の調製方法が提供される。
式(1)の中間体を生成するための出発物質は当業界で知られている方法、例えば、米国特許第5,668,286 号、米国特許公開第2004/0063954号及び同第2005/0143421号のいずれかにより、又は合成有機化学の当業者に公知であるような操作により調製し得る。
下記の略号が本明細書に使用される：N,N-ジメチルホルムアミドについてDMF 、ジメチルスルホキシドについてDMSO、テトラヒドロフランについてTHF 、アセトニトリルについてACN 、無水酢酸についてAc2O、リチウムジイソプロピルアミンについてLDA 、ジメチルアセトアミドについてDMAc、ベンジルクロロホルメートについてCBZ-Cl、n-ブチルリチウムについてn-BuLi、薄層クロマトグラフィーについてTLC 、室温についてRT、融点についてMP及び分子式についてMF。
本発明はスキーム１に示される式(A)の化合物の調製方法を提供し、これは下記の工程を含む。
【０００８】
オキシラニル化試薬、例えば、トリメチルオキソスルホニウムヨージド又はトリメチルオキソスルホニウムクロリドを塩基、例えば、水素化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、LDA 、又はn-ブチルリチウムの存在下で溶媒、例えば、DMSO、DMF 、THF 、ACN 又はこれらの混合物中で-10 ℃から+100℃までの範囲の温度で使用して式(1)の中間体を式(2)のエポキシド中間体に変換する。次いでその中間体 (2)をメタノールの如きアルコール溶媒中でアルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド又は塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウム tert-ブトキシドもしくはカリウム tert-ブトキシドのような好適な試薬で処理して式(3)の中間体を得る。式(3)の中間体中のニトロ基を種々の溶媒、例えば、メタノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル中で室温から還流までの範囲の温度で触媒量の還元剤、例えば、10 % Pd/C 、酸化白金、もしくはラネーニッケル、又はジチオン酸ナトリウムで還元して、式(4)の相当するアミノ中間体化合物を得る。そのアミノ中間体を塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又はアンモニア及びクロロホルム又はジクロロメタンのような溶媒の存在下でベンジルクロロホルメートで更に処理して、式(5)の中間体を得る。式(5)の中間体を塩基、例えば、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムtert-ブトキシド、ナトリウムアミド及び水素化ナトリウムの存在下でTHF 、DMF 又はDMSOのような乾燥溶媒を使用して-78 ℃から+75 ℃までの範囲の温度でR-(-)-グリシジルブチレートで処理して式(6)の中間体を得る。式(6)の中間体を塩基、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在下で溶媒、例えば、クロロホルム又はジクロロメタンを使用してメタンスルホニルクロリドで処理して式(7)の中間体を得る。中間体(7) を溶媒、例えば、DMSO、DMF もしくは水性DMF 又はDMAc中でナトリウムアジドで処理することにより式(7)の中間体を式(8)の中間体に変換する。また、中間体(6) をDBU の如き塩基の存在下でTHF の如き溶媒を使用してジフェニルホスホリルアジドで処理して式(8a)（式中、Ｔはアジドである）の中間体を得る。中間体(7) をフタルアミド塩、例えば、カリウムフタルアミドで処理することにより、又は式(7)の中間体をジホルミルアミドで処理することにより式(8b)又は(8c)の中間体化合物を得る。式(8a)の中間体を触媒、例えば、5%パラジウム／カーボン、10% パラジウム／カーボン、20% 水酸化パラジウム／カーボン、白金／カーボン又はラネーニッケルを使用して水素源、例えば、水素ガスの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合物中で式(9)のアミノ中間体に変換する。また、式(8a)の中間体をテトラヒドロフランの如き溶媒中で試薬ホウ水素化ナトリウム-塩化コバルトを使用することにより、又は好適な溶媒中でトリフェニルホスフィン続いて水で処理し、遊離アミンを単離することによりアミノ化合物に還元し得る。式(9)のアミノ化合物を塩基、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在下で有機溶媒、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル中で無水酢酸の如き好適な試薬で更に処理して、式(10)の相当するアセトアミド中間体を得る。式(10)のアセトアミド中間体���テトラゾール等のような好適なカップリング試薬の存在下で三塩化リンのような好適なホスホリル化試薬又はジベンジル-N,N,ジイソプロピルホスホルアミジトのようなホスホルアミジトで更にホスホリル化して式(11)の中間体を得る。5 -10% Pd/C を用いてメタノール、酢酸エチル、アセトン等のような好適な溶媒中で脱ベンジル化を行なうことにより中間体(11)を式(A)の化合物に更に変換する。
【０００９】
【化３】
2014500247.tif 000004
【００１０】
式中、Ｔはアジド、又はフタルイミドもしくはジホルミルアミノである。
本発明の実施態様において、式(3)の化合物の新規調製方法が提供され、これは下記の工程を含む。
中間体 (1) をジメチルスルホキシド、メタノールのようなアルコール溶媒、塩基、例えば、水酸化カリウム又はナトリウムメトキシド及びオキシラニル化試薬、例えば、トリメチルスルホキソニウムヨージドの既に撹拌され（30分間）、冷却された（10℃-15 ℃）の溶液混合物に少しずつ添加し、続いて室温で更に24時間撹拌することにより式(1)の中間体を式(3)の中間体に直接変換する（この場合、エポキシド中間体、即ち、6-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ [2.5]オクタンの開環が起こる）。
【００１１】
【化４】
2014500247.tif 000005
【００１２】
本発明の実施態様において、式(5)の化合物の新規調製方法が提供され、これは下記の工程を含む。
メタノール水溶液のような水性アルコール中の(3) の溶液を還元剤、例えば、亜ジチオン酸ナトリウムとともに6-10時間にわたって80℃で加熱し（この場合、中間体 1-(4-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-メトキシメチル-ピペリジン-4-オールを含む反応混合物が生成される）、メタノールを真空下で65℃以下で回収し、水性残渣をクロロホルムで抽出し、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させることにより式(3)の中間体を式(5)の中間体に変換する。このクロロホルム抽出液を塩基、例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムカリウム等とともにベンジルクロロホルメート溶液（トルエン中50％）とともに15℃-20 ℃で2-4 時間撹拌して式(5)の中間体を得る。また、中間体(3) を酢酸エチルのような溶媒中で、2.1kg/cm2（30psi）で、25-80 ℃の温度で、3-6 時間にわたって10% Pd-Cで水素化し得る。触媒を濾過し、濾液をベンジルクロロホルメート溶液（トルエン中50％）、塩基、例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等とともに15℃-20 ℃で2-4 時間撹拌して式(5)の中間体を得る。
【００１３】
【化５】
2014500247.tif 000006
【００１４】
本発明の更に別の実施態様は式(6)の化合物の調製方法を提供することであり、これは下記の工程を含む。
THF 、DMF 又はDMSOのような乾燥溶媒を使用する塩基、例えば、n-BuLi、リチウムジイソプロピルアミン、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムtertブトキシド、ナトリウムアミド及び水素化ナトリウムの混合物（混合物は既に40℃で１時間撹拌されていた）中の式(5)の中間体の溶液をR-(-)-グリシジルブチレートとともに40℃で5-6 時間撹拌することにより式(5)の中間体を構造(6) の中間体に変換する。
【００１５】
【化６】
2014500247.tif 000007
【００１６】
本発明の更に別の実施態様は下記の工程を含む式(10)の化合物の調製方法を提供することである。
溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を使用するアセトアミド、トリフェニルホスフィン、アゾ化合物、例えば、ジエチルジアゾカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等の混合物中の式(6)の中間体の溶液を室温で10-20 時間撹拌することにより式(6)の中間体を式(10)の中間体に変換する。
【００１７】
【化７】
2014500247.tif 000008
【００１８】
また、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を使用するフタルイミド、トリフェニルホスフィン、アゾ化合物、例えば、ジエチルジアゾカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等の混合物中の式(6)の中間体の溶液を室温で5-15時間撹拌することにより式(6)の中間体を式(8)の中間体に変換し得る。
【化８】
2014500247.tif 000009
【００１９】
また、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジ-イソプロピルエーテル等を使用してジフェニルホスホリルアジドを含む式(6)の中間体の溶液をDBU とともに室温で5-15時間撹拌することにより式(6)の中間体を式(8)の中間体に変換する。
【化９】
2014500247.tif 000010
【００２０】
式(8)の中間体の溶液を溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等中でヒドラジン水和物とともに室温で4-8 時間撹拌することにより式(8)の中間体を式(10)の中間体に変換する。その溶媒を蒸発させて残渣を得、これを3%炭酸ナトリウムで処理し、ハロゲン化溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等で抽出する。有機層を乾燥させ、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、アンモニア、水酸化アンモニウム等の存在下でアセチル化剤、例えば、無水酢酸、塩化アセチル等とともに室温で4-8 時間撹拌する。
【００２１】
【化１０】
2014500247.tif 000011
【００２２】
本発明の更に別の実施態様は下記の工程を含む式(10)の中間体の調製方法を提供することである。
式(7)の中間体を溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等中でナトリウムジホルミルアミドとともに75-125℃の温度で10-20 時間撹拌することにより式(7)の中間体を式(10)の中間体に変換する。この反応混合物に、濃HCl の如き酸、水及び溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等の混合物を添加し、反応混合物を60-90 ℃の温度で更に4-8 時間撹拌する。その混合物を減圧で60-75 ℃で濃縮する。得られる混合物を水、塩基、例えば、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化アンモニウム等及びアセチル化剤、例えば、無水酢酸及び塩化アセチルの混合物とともに25-45 ℃で3-6 時間にわたって更に撹拌する。
【００２３】
【化１１】
2014500247.tif 000012
【００２４】
本発明の更に別の実施態様は下記の工程を含む式(A)の化合物の調製方法を提供することである。
式(10)の中間体を好適なホスホリル化試薬、例えば、三塩化リン又はジベンジル-N,N,ジイソプロピルホスホルアミジトのようなホスホルアミジトとともに、活性化剤、例えば、テトラゾール、トリメチルシリルクロリド、ピリジニウム塩酸塩、ピリジニウムトリフルオロ酢酸塩、4,5-ジシアノイミダゾール、ピリジニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩、ピリジニウム酢酸塩、ピリジニウムクロロ酢酸塩、ピリジニウムジクロロ酢酸塩、ポリビニルピリジニウム塩酸塩、2-アミノ-4,6-ジメチルピリミジニウムトリフルオロ酢酸塩、イミダゾリウム塩酸塩、イミダゾリウムトリフルオロ酢酸塩、アニリン塩酸塩、p-アニシジントリフルオロ酢酸塩、o-トルイジン塩酸塩、p-トルイジン塩酸塩又はフェナントレントリフルオロ酢酸塩の存在下で、溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等中で2-6 時間撹拌することにより式(10)の中間体を式(11)の中間体に変換する。得られる混合物を冷却し、ジクロロメタン中の酸化剤、例えば、過酸化水素 (30%, 50%又は90%)、尿素過酸化水素、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、ヨードベンゼンジアセテート、m-クロロ過安息香酸又はこれらの混合物の溶液を添加する。2-6 時間後、溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにかける。
【００２５】
【化１２】
2014500247.tif 000013
【００２６】
本発明の更に別の実施態様は下記の工程を含む式(A)の化合物の調製方法を提供することである。
溶媒、例えば、ジクロロメタン／水性メタノールの混合物中の式(11)の化合物及び触媒、例えば、20% 水酸化パラジウムの懸濁液を4-8 時間撹拌することにより式(11)の中間体を式(A)の化合物又はその医薬上許される塩に変換する。
【００２７】
【化１３】
2014500247.tif 000014
【００２８】
本発明の特別な中間体化合物として、下記の化合物が挙げられる：
6-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン;
1-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メトキシメチル-ピペリジン-4-オール;
[3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル;
(5R)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-5-ヒドロキシメチル-オキサゾリジン-2-オン;
(5R)-メタンスルホン酸 3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル;
(5R)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-5-アジドメチル-オキサゾリジン-2-オン; 及び
(5S)- N-{3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-アセトアミド。
或る種の変更及び均等物が当業者に明らかであり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【実施例】
【００２９】
中間体-1: 1-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-ピペリジン-4-オンの調製
クロロホルム (9.3 L) を20 Lの反応集成装置に仕込み、4-ピペリドン塩酸塩 (1.17 Kg, 7.62モル) 続いてトリエチルアミン (2.14 Kg, 2.95 L, 21.1モル) を撹拌下で添加した。30分の撹拌後、3,4,5-トリフルオロニトロベンゼン (1.5 Kg, 8.47 モル) をその混合物に一度に添加し、内容物を８時間にわたって65-70 ℃に加熱した。反応の完結後に、クロロホルムを真空で除去してシロップ状の物質を得た。この段階で、水 (10 L) をその物質に添加し、クロロホルムが完全に除去されるまで、クロロホルム回収を真空下で65℃以下で続けた。スラリーを室温に冷却し、濾過した。固体生成物を水 (3 L)続いてヘキサン (2 L)で洗浄した。生成物を真空オーブン中で70℃以下で乾燥させて生成物を黄色の固体として得た。1.88 Kg ; 収率  97%
M.P.: 130-132 ℃; MS: 257(M+1); M.F.: C11H10F2N2O3.
【００３０】
中間体 3: 1-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メトキシメチル-ピペリジン-4-オールの調製
方法 A:
中間体-2: 6-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタンの調製: (段階-I)
アセトニトリル (7L)中のトリメチルスルホキソニウムヨージド (1.504kg, 6.836 モル) の溶液を０〜５℃に冷却し、アルゴン雰囲気下で、カリウム tert-ブトキシド (0.736kg, 6.552 モル) を0.5 時間にわたって少しずつ添加した。得られる溶液を同温度で２時間撹拌した。この溶液に1-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-ピペリジン-4-オン ( 1.4kg, 5.46 モル) を１時間の期間にわたって少しずつ添加し、その間に温度を5-10℃に維持した。得られる混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧で可能な最小量まで蒸発させ、その間に温度を10℃以下に維持した。残渣を水( 18L)に注ぎ、そのpHを希薄な酢酸で中性に調節した。得られるスラリーを良く撹拌し、分離した固体を吸引濾過した。濾液が酢酸を含まなくなるまで固体を新しい水で洗浄した。固体を減圧で６時間にわたって80℃で乾燥させて生成物を淡黄色の固体として得た。1.264kg, 収率85%
M.P.: 96-97 ℃; MS: M+1: 271; M.F.: C12H12F2N2O3,
【００３１】
中間体-3: 1-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メトキシメチル-ピペリジン-4-オールの調製: (段階-II)
室温のメタノール (3L)中のナトリウムメトキシド (236g, 4.35 モル) の溶液に6-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ [2.5]オクタン (964g, 3.57モル) を少しずつ添加し、その反応混合物を室温で26時間撹拌した。酢酸 (265g, 4.44モル) を徐々に添加してその溶液のpHを中和した。得られる混合物を冷却水(18L)に注ぎ、１時間撹拌した。分離した固体を吸引濾過した。濾液が酢酸を含まなくなるまで固体を追加の水で洗浄した。固体を10時間にわたって室温で減圧で乾燥させて生成物を淡黄色の固体として得た。973g, 収率,90%
M.P.: 84-86oC; MS: 303 (M+1); M.F.: C13H16F2N2O4
【００３２】
方法 B: 
ジメチルスルホキシド (DMSO, 100 ml) 及びメタノール (500 ml) を1Lのガラス反応集成装置に仕込んだ。水酸化カリウム (59.2g, 0.898 モル) 続いてトリメチルスルホキソニウムヨージド (94.5 g, 0.43 モル) をその集成装置に仕込み、内容物を30分間撹拌し、次いで10℃-15 ℃に冷却した。その冷却した内容物に1-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-ピペリジン-4-オン (100 g, 0.39モル) を少しずつ添加した。その添加後に、温度を室温に上昇させ、内容物を更に24時間撹拌した (エポキシド中間体、即ち、6-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタンの開環が起こる) 。
［中間体の物理データ: M.P.:96-97℃, MS: 271(M+1); M.F.: C12H12F2N2O3］
その反応の完結後に、内容物を氷−水 (水600 ml中の砕いた氷600g) に徐々に注いだ。沈澱した固体生成物を濾過し、水:メタノール, 2:1 (100 ml X 2) で洗浄した。その湿った生成物を次の工程に使用した。
M.P.: 84-86℃; MS: 303 (M+1);.M.F.: C13H16F2N2O4,: 
【００３３】
中間体 -5: [3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステルの調製
方法 A:中間体 4の調製:  ( 段階-I)
水 (1.19 L) 及びメタノール (595 ml) 続いて1-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メトキシメチル-ピペリジン-4-オール (85 g, 0.281 モル) を3Lのガラス反応集成装置に仕込み、内容物を撹拌した。亜ジチオン酸ナトリウム(288 g, 1.407モル) を一度に添加し、その反応混合物を８時間にわたって80℃に加熱した。反応の完結 (TLC)後に、メタノールを真空で65℃以下で回収した。その回収後に、水性残渣をクロロホルム (400 ml X 3) で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物 (中間体 1-(4-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-メトキシメチル-ピペリジン-4-オールを含む) を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次の工程 (カルバメート生成) で使用した。
【００３４】
中間体-5の調製: (段階-II):
上記クロロホルム抽出物を3Lのガラス反応集成装置に仕込んだ。重炭酸ナトリウム (70 g, 0.843 モル) をその抽出物に添加し、内容物を15℃-20 ℃に冷却した。ベンジルクロロホルメート溶液 (トルエン中50%, 48 g, 96 ml, 0.281 モル) を上記混合物に撹拌下で徐々に添加した。その添加の完結後に、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その反応の完結 (TLC)後に、内容物をブフナー集成装置で濾過し、固体ケーキをクロロホルム (85 ml X 2)で洗浄した。合わせた濾液を真空で50℃以下で蒸発させて黄色の油状物質を得、これを撹拌下でヘキサン (850 ml) に徐々に注いで沈澱を得た。沈澱した生成物を濾過し、ヘキサン (100 ml X 2) で洗浄した。生成物を真空オーブン中で65℃以下で乾燥させて褐色の生成物60.2 gを得た (収率 = 工程-I生産量を基準として38%) 。
M.P.: 138-140oC; MS: 407(M+1); M.F.: C21H24F2N2O4.:. 
方法 B: :中間体 4の調製:  ( 段階-I): 酢酸エチル(10L)中の1-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メトキシメチル-ピペリジン-4-オール (973g, 3.22 モル) の溶液に10% Pd-C(250g, 50% 湿潤) を添加し、得られる混合物を2.1kg/cm2（30psi） の圧力で45-55 ℃で３時間にわたって水素化した。触媒を濾過し、残渣を追加の酢酸エチル ( 200ml) で洗浄した。合わせた濾液を次の反応（カルバメート生成）のためにそのまま使用した。
【００３５】
中間体 -5の調製: (段階-II):
上記濾液に重炭酸ナトリウム (406g, 4.83モル) を添加し、その混合物を40-45 ℃に温めた。この混合物にトルエン中のベンジルクロロホルメートの50% 溶液 (1.373L, 4.025 モル) を１時間の期間にわたって滴下して添加した。得られる混合物を１時間撹拌し、不溶性物質を濾過した。残渣を酢酸エチル300ml で洗浄した。濾液を合わせ、溶媒を減圧で55℃以下で蒸発させた。残渣を冷却し、それをヘキサン (10L)で希釈した。得られるスラリーを良く撹拌し、分離した固体を吸引濾過した。残渣を追加のヘキサン(2L)で洗浄した。固体を室温で10時間乾燥させて、生成物を暗褐色の固体として得た。1200g, 収率, 96%
M.P.: 138-140 ℃; MS:  407( M+1);  M.F.: C21H24F2N2O.
【００３６】
中間体 -6: (5R)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-5-ヒドロキシメチル-オキサゾリジン-2-オンの調製
40℃の乾燥テトラヒドロフラン(THF) (2 L)中の [3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル (100g, 0.237 モル) の混合物にヘキサン中のn-BuLi (1.6M, 45.5 g, 455 ml, 0.711 モル) を窒素雰囲気下で滴下して添加した。内容物を40℃で１時間撹拌し、R-(-)-グリシジルブチレート (68.25 g, 0.474モル) を徐々に添加した。R-(-)-グリシジルブチレートの添加後、その反応混合物を反応の完結 (TLC)まで40℃で5-6 時間撹拌した。反応の完結後に、メタノール (66 ml)中のナトリウムメトキシド (2 g)の溶液、続いて水 (8 ml) をその内容物に添加し、内容物を更に0.5 時間撹拌した。水 (1 L)をその溶液に添加し、内容物を酢酸エチル (1 L)で抽出した。水層を更に酢酸エチル (3 X 500 ml) で抽出した。合わせた有機層を真空で蒸発させて濃厚な残渣を得た。tert-ブチルメチルエーテル (1 L) を残渣に添加し、内容物を約１時間撹拌して固体生成物を得、これを濾過し、tert-ブチルメチルエーテル (2 X 100 ml) で洗浄した。生成物を真空で60℃以下で乾燥させて生成物を46.5 gの暗褐色の化合物として得た。46.5g ,収率  51%
M.P.: 117-119℃; MS: 373(M+1); M.F.: C17H22F2N2O5..
【００３７】
中間体 -7: (5R)-メタンスルホン酸 3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステルの調製
ジクロロメタン(0.3 L) 中の(5R)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-5-ヒドロキシメチル-オキサゾリジン-2-オン (45 g, 0.121 モル) の混合物にトリエチルアミン (24.5 g, 34 ml, 0.242 モル) を撹拌しながら添加した。メタンスルホニルクロリド (18 g, 12.2 ml, 0.157 モル) を１時間の期間にわたって10℃-20 ℃で上記溶液に添加し、その反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応の完結 (TLC)後に、内容物を真空で40℃で蒸発させて油状残渣を得た。水 (450 ml) を残渣に添加し、痕跡量のジクロロメタンを真空で除去した。こうして得られた固体生成物を濾過し、水 (2 X 50 ml)で洗浄し、真空で70℃で乾燥させて褐色の化合物50.6 gを得た。収率 = 93%; M.P.:106-108 ℃; MS: 451(M+1); M.F.: C18H24F2N2O7S.
【００３８】
中間体 8a: (5R)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-5-アジドメチル-オキサゾリジン-2-オンの調製
方法  A:
アルゴン雰囲気下のテトラヒドロフラン(20 mL)中の(R)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン (2g, 5.3 ミリモル) の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド (1.63mL, 5.9 ミリモル) を添加した。その溶液を氷浴中で０℃に冷却した。1,8-ジアザビシクロ [5.4.0]ウンデカ-7-エン (DBU) (0.76mL, 4.9ミリモル)を15分間にわたって滴下して添加した。その反応液を同温度で１時間撹拌し、次いで室温に温め、16時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル (20 mL)、及び水 (20mL) で希釈した。水層の分離後に、有機層を水及び0.5Mクエン酸一水和物 (10 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧で蒸発させた。残渣をエーテルですり砕いて生成物を黄褐色の固体1.32g (62%) として得た。
M.P.: 106-108 ℃; M.S.- 398(M+1); M.F.- C17H21F2N5O4,
【００３９】
方法 B:
N,N-ジメチルホルムアミド (30 ml)中の(5R)-メタンスルホン酸 3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル (20 g, 0.044 モル, 湿潤) の溶液に、ナトリウムアジド (8.6 g, 0.133モル) を一度に添加した。その反応混合物を徐々に加熱し、温度を８時間にわたって70℃に維持した。その反応の完結 (TLC)後に、内容物を20-25 ℃に冷却し、冷却水 (300 ml) に徐々に注いだ。こうして得られた固体生成物を濾過し、水 (2 x 50 ml)で洗浄した。その湿潤生成物を乾燥させて暗褐色の化合物16.5g を得た（アジドであるので、それを乾燥中に熱に暴露しなかった）。収率  約93%
M.P.: 106-108 ℃; MS : 398(M+1); M.F.: C17H21F2N5O4;: 
【００４０】
中間体 8b: (5S)-N-2-{3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-フタルイミドの調製
方法 A:
(5R)-{3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-メタンスルホネート (10g, 0.022 モル) 、カリウムフタルイミド (12.2g, 0.066 モル) 及びDMF (50ml) の混合物を撹拌しながら、４時間にわたって90℃で加熱した。得られる混合物を室温に冷却し、氷-水混合物に注いだ。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、吸引下で乾燥させて生成物を白色の固体9.46g として85% の収率で得た。
M.P.: 154-156 ℃; MS: 502 (M+1); M.F. C25H25F2N3O6.
【００４１】
方法 B: 
テトラヒドロフラン(30 ml) にトリフェニルホスフィン (2.11g, 8 ミリモル) 及びジエチルジアゾカルボキシレート(1.62g, 8 ミリモル) を添加し、その溶液を室温で撹拌した。10分後に、フタルイミド (1.18g, 8 ミリモル) を添加し、更に10分間撹拌した後、 (R)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(ヒドロキシメチル) オキサゾリジン-2-オン (2g, 5.3 ミリモル) を添加し、更に撹拌を室温で続けた。８時間後、氷冷水 (4 ml) をその反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチル (2 x 20ml) により抽出した。その酢酸エチル抽出液を乾燥させ（硫酸ナトリウムで）、減圧で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけて生成物をオフホワイトの固体として得た。1.56g, 収率 58%
M.P.: 154-156℃; MS : 502 (M+1); M.F. C25H25F2N3O6.
【００４２】
下記の中間体を経由する中間体 10: (5S)- N-{3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-アセトアミドの調製
中間体 9:  5-アミノメチル-3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-オキサゾリジン-2-オン
方法  A: 
メタノール (100 ml)中の(5R)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-5-アジドメチル-オキサゾリジン-2-オン (10 g, 0.025 モル) の溶液に、塩化コバルト (0.6 g, 0.0025 モル) 続いてホウ水素化ナトリウム (0.95 g, 0.025 モル) を30分の期間にわたって少しずつ仕込んだ。その反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応の完結後に、内容物を真空で40℃以下で蒸発させて粘着性物質を得た。内容物を水 (100 ml) 及び酢酸エチル (50 ml)の混合物中で懸濁させ、15分間撹拌した。内容物をフィルター補助床により濾過し、その床を酢酸エチル (2 X 25 ml)で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチル (4 X 50 ml)で更に抽出した。合わせた有機層を1% HCl溶液 (100 ml) で洗浄した。水層を分離し、ジクロロメタン (4 X 50 ml)で洗浄した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することにより水層のpHを８に調節した。アミンスポットが最終有機抽出液中に見られなくなるまで、内容物を酢酸エチル (6 X 50 ml)で抽出した。合わせた有機層 (中間体 5-アミノメチル-3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-オキサゾリジン-2-オンを含む) を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
トリエチルアミン (3.3 g, 4.5 ml, 0.0327 モル) を上記有機層に添加し、塩化アセチル (2.17 g, 2 ml, 0.0277モル) を室温で１時間の期間にわたって徐々に添加した。その反応混合物を２時間撹拌し、反応の完結 (TLC)後に、内容物を水 (50 ml)で洗浄し、層を分離した。活性炭 (1 g)を有機層に添加し、内容物を15分間撹拌した。内容物をセライト床で濾過し、活性炭-セライト床を酢酸 (2 X 10 ml) で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させてスラリーを得、これをブフナー集成装置で濾過し、生成物を酢酸エチル (2 X 10 ml)で洗浄した。生成物を真空で70℃で乾燥させてオフホワイトの固体5 g を得た。収率 = 48% (アジドを基準とする) 。HPLC 純度約98%
M.P.: 178-179 ℃; MS : 414 (M+1);  M.F.: C19H25F2N3O5.
【００４３】
方法 B: 
酢酸エチル(1L)中の(5R)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-5-アジドメチル-オキサゾリジン-2-オン (50 g, 0.125 モル) の溶液に10% のPd-C 触媒 (50% 湿潤) 5gを仕込み、得られる混合物を2.1kg/cm2（30psi ）で50℃で３時間にわたって水素化した。得られる混合物を冷却し、セライト床で吸引濾過した。残渣を追加の酢酸エチル (200ml)で洗浄した。合わせた濾液を500ml の容積まで濃縮した。
上記酢酸エチル溶液にトリエチルアミン (19.1g, 0.189モル) 、及び無水酢酸 (16.1g, 1.58 モル) を数分で一度に添加した。その反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られる混合物を0-5 ℃に冷却し、0.5 時間撹拌し、吸引濾過した。残渣を冷酢酸エチル (100ml)で洗浄し、70℃で減圧で乾燥させて生成物をオフホワイトの固体43.5g として２工程で84% の収率で得た。 
HPLC純度約98%
M.P.: 178-179 ℃; MS : 414 (M+1);  M.F.: C19H25F2N3O5.
【００４４】
方法 C:
エタノール(20ml)中の(S)-N-2-{3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-メトキシメチル-4-ヒドロキシピペリジン-1イル)フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-フタルイミド (2.77g, 0.0055 モル) の溶液にヒドラジン水和物 (0.554g, 0.011 モル) を添加し、得られる溶液を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣を3% 炭酸ナトリウム溶液中で懸濁させ、ジクロロメタン (40ml)で抽出した。ジクロロメタン層を乾燥させ、この溶液にトリエチルアミン (1.11g, 0.011 モル) 及び無水酢酸 (0.67g, 0.007モル) を添加し、その溶液を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を白色の固体1.94g として85% の収率で得た。
M.P.: 178-179 ℃; MS: 414 (M+1);  M.F.: C19H25F2N3O5.
【００４５】
方法 D:
DMF (5ml) 中の(5R)-{3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル)フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-メタンスルホネート (1gm, 4.4ミリモル) 及びナトリウムジホルミルアミド (2gms, 22ミリモル) の混合物を95℃で15時間撹拌した。次いで濃HCl (0.6ml)及び水 (0.6ml)の混合物並びにエタノール (8ml)を添加した。その溶液を75℃で５時間撹拌した。その混合物を減圧で60-75 ℃で濃縮した。水 (1ml)、アンモニア溶液 (0.5ml)及び無水酢酸 (1ml)を残渣に添加し、その混合物を70-75 ℃で4-5 時間撹拌した。その溶液を室温に冷却し、水 (5ml)で希釈し、分離した固体を濾過した。残渣を水 (4ml)で洗浄し、真空オーブン中で50℃で乾燥させて生成物をオフホワイトの固体0.37g として41% の収率で得た。
M.P.: 178-179 ℃; MS : 414 (M+1);  M.F.: C19H25F2N3O5.
【００４６】
方法 E:
テトラヒドロフラン (30 ml)にトリフェニルホスフィン (2.11g, 8 ミリモル) 及びジエチルジアゾカルボキシレート(1.62g, 8 ミリモル) を添加し、その溶液を室温で撹拌した。10分後、アセトアミド (0.475g, 8 ミリモル) を添加し、更に10分間撹拌した後、(R)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(ヒドロキシメチル) オキサゾリジン-2-オン (2g, 5.3 ミリモル) を添加し、撹拌を室温で更に続けた。16時間後、氷冷水 (4ml)をその反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチル (2 x 20ml) により抽出した。その酢酸エチル抽出液を乾燥させ（硫酸ナトリウムで）、減圧で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけて生成物をオフホワイトの固体として得た。0.50g, 収率 22%
M.P.: 178-179 ℃; MS: 414 (M+1);  M.F.: C19H25F2N3O5.
【００４７】
中間体 -11: (S)-N-{3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-メトキシメチル-4-ジ-O-ベンジルホスホリルオキシ-ピペリジン-1イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-アセトアミドの調製
ジクロロメタン(5 ml) 中の(S)-N-{3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-メトキシメチル-4-ヒドロキシピペリジン-1イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-アセトアミド (0.2 ミリモル) 及びテトラゾール (0.6 ミリモル) の溶液にジベンジル N,N,ジイソプロピルホスホルアミジト (0.4 ミリモル) を添加し、得られる混合物を４時間撹拌した。得られる溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン中の0.5M m-クロロ過安息香酸溶液0.6 ml を添加した。４時間後、溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけて生成物をオフホワイトの固体として75% の収率で得た。 
MS: 674 (M+1); M.F. C33H38F2N3O8P;
【００４８】
実施例A:  リン酸モノ-(1-{4-[(S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニル}-4-メトキシメチル-ピペリジン-4-イル) エステル
ジクロロメタン／水性メタノールの混合物20 ml 中の(S)-N-{3-[3,5-ジフルオロ-4-(4-メトキシメチル-4-ジ-O-ベンジルホスホリル-オキシピペリジン-1イル)フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-アセトアミド (0.15 ミリモル) 及び20 % 水酸化パラジウム (20 mg) の懸濁液を室温で６時間撹拌した。触媒を濾過し、残渣を減圧で蒸発させた。得られた残渣をアセトンですり砕いて白色の固体を生成物として70%の収率で得た。
MP. >140℃; MS : 494(M+1)  M.F.: C19H26F2N3O8P. 
本発明がその特別な実施態様に関して記載されたが、或る種の変更及び均等物が当業者に明らかであり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
2014500247.tif 000025
2014500247.tif 000026
2014500247.tif 000027