(57)【要約】本発明は、ピルフェニドン及び／又は他の薬剤を用いた、肺線維症の治療方法に関する。本発明は、例えば、（ａ）（ｉ）約９０％以下の予測された努力肺活量の割合（％ＦＶＣ）、又は（ｉｉ）約０．８０以上の努力肺活量（ＦＶＣ）に対する一秒間の努力呼気容量（ＦＥＶ１）比、又はその両方を示す患者を選択すること、及び、（ｂ）治療有効量のピルフェニドンを投与することを含む、肺線維症、任意にＩＰＦを治療する方法を含む。本発明はまた、（ｉ）約９０％以下の予測された努力肺活量の割合（％ＦＶＣ）、又は（ｉｉ）約０．８０以上の努力肺活量（ＦＶＣ）に対する一秒間の努力呼気容量（ＦＥＶ１）比、又はその両方を示す患者における、肺線維症、任意にＩＰＦの治療で使用するためのピルフェニドンを含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）（ｉ）約９０％以下の予測された努力肺活量の割合（％ＦＶＣ）、又は（ｉｉ）約０．８０以上の努力肺活量（ＦＶＣ）に対する一秒間の努力呼気容量（ＦＥＶ１）比、又はその両方を示す患者を選択すること、及び、
（ｂ）治療有効量のピルフェニドンを投与することを含む、肺線維症、任意にＩＰＦを治療する方法。
【請求項２】
（ｉ）約９０％以下の予測された努力肺活量の割合（％ＦＶＣ）、又は（ｉｉ）約０．８０以上の努力肺活量（ＦＶＣ）に対する一秒間の努力呼気容量（ＦＥＶ１）比、又はその両方を示す患者における、肺線維症、任意にＩＰＦの治療で使用するためのピルフェニドン。
【請求項３】
ｉ）約９０％以下の予測された努力肺活量の割合（％ＦＶＣ）、又は（ｉｉ）約０．８０以上の努力肺活量（ＦＶＣ）に対する一秒間の努力呼気容量（ＦＥＶ１）比、又はその両方を示す患者における、肺線維症、任意にＩＰＦの治療のための薬剤の調製におけるピルフェニドンの治療。
【請求項４】
（ａ）（ｉ）約９０％以下の予測された努力肺活量の割合（％ＦＶＣ）、又は（ｉｉ）約０．８０以上の努力肺活量（ＦＶＣ）に対する一秒間の努力呼気容量（ＦＥＶ１）比、又はその両方を示す患者を選択すること、及び、
（ｂ）治療有効量の薬剤を投与することを含む、肺線維症、任意にＩＰＦを治療する方法であって、
前記薬剤が、ステロイド、細胞毒性剤、バルドキソロン、ＬＰＡ拮抗剤、Ｔｏｒｉｓｅｌ（テムシロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ペンタキシン又は血清アミロイドＰ、ＭＥＫ阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＰＡＩ−１阻害剤、形質転換成長因子−ベータ（ＴＧＦ−β）活性を低減する薬剤、レルデリムマブ、メテリムマブ、一つ以上のＴＧＦ−βイソ型を標的とする抗体、ＴＧＦ−β受容体キナーゼＴＧＦＢＲ１及びＴＧＦＢＲ２の阻害剤、受容体後シグナル伝達経路の調節剤、ケモカイン受容体シグナル伝達の調節剤、エンドセリン受容体拮抗剤、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）の活性を低減する薬剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の活性を低減する薬剤；ＥＧＦ受容体を標的とする抗体；ＥＧＦ受容体キナーゼの阻害剤、受容体後シグナル伝達経路の調節剤；血小板由来の成長因子（ＰＤＧＦ）の活性を低減する薬剤；ＰＤＧＦ中和抗体；ＰＤＧＦ受容体（ＰＧＤＦＲ）を標的とする抗体；ＰＤＧＦＲキナーゼ活性の阻害剤；受容体後シグナル伝達経路の阻害剤；血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の活性を低減する薬剤；ＶＥＧＦ−中和抗体；ＶＥＧＦ受容体１（ＶＥＧＦＲ１、Ｆｌｔ−１）及びＶＥＧＦ受容体２（ＶＥＧＦＲ２、ＫＤＲ）を標的とする抗体；  ＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性の阻害剤；複数の受容体キナーゼの阻害剤；インテグリン機能を妨げる薬剤；インテグリン標的抗体；ＩＬ−４の線維化活性を妨害する薬剤；ＩＬ−１３の線維化活性を妨害する薬剤；ＩＬ−４又はＩＬ−１３への中和抗体、ＩＬ−４受容体又はＩＬ−１３受容体又はその両方を標的とする抗体；ＩＬ−１３の全て又は一部及び特にシュードモナスエンドトキシンである毒性を含むキメラタンパク質；上皮間葉転換を妨害する薬剤；ｍＴｏｒの阻害剤；銅のレベルを低減する薬剤：酸化的ストレスを低減する薬剤；インターフェロンγを低減する薬剤；ＰＤＥ４阻害剤；ＰＤＥ５阻害剤；アラキドン酸経路のモディファイア；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；組織リモデリングや線維症を低減する剤；プロリルヒドラーゼ阻害剤；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−γ拮抗剤、又はこれらの組合せから選択される、
方法。
【請求項５】
前記薬剤が、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、バルドキソロン、ＡＭ１５２、テムシロリムス、ＰＴＸ−２、ＰＲＭ−１５１；ＡＲＲＹ−１６２；ＡＲＲＹ−３００；ティプラキシチニン；ＧＣ−１００８；レルデリムマブ；ＣＡＴ―１５２；トラビオ；メテリムマブ；ＣＡＴ−１９２；ＬＹ−２１５７２９９；ＡＣＵ−ＨＴＲ−０２８；ＡＬＫ５；アムブリセンタン；アボセンタン；ボセンタン；クラゾセンタン；ダルセンタン；ＢＱ−１５３；ＦＲ−１３９３１７、Ｌ−７４４４５３；マシセンタン；ＰＤ−１４５０６５；ＰＤ−１５６２５２；ＰＤ１６３６１０；ＰＳ−４３３５４０；Ｓ−０１３９；シタキセンタンナトリウム；ＴＢＣ−３７１１；ジボセンタン；ＦＧ−３０１９；ＭＭＰＩ−１２；ＰＵＰ−１；チガポチドトリフルテート；エルロチニブ；ゲヒチニブ；ＢＭＳ−６９０５１４；セツキシマブ；イマチニブメシレート；アキシチニブ；ビバシズマブ；ＢＩＢＦ−１１２０、ＣＤＰ−７９１、ＣＴ−３２２、ＩＭＣ−１８Ｆ１、ＰＴＣ−２９９、ラムシルマブ；ＢＩＢＦ−１１２０；ＳＴＸ−１００；ＩＭＧＭ−３８８；ＡＥＲ−００１、ＡＭＧ−３１７、ＡＰＧ−２０１、ｓＩＬ−４Ｒα；アンルキンズマブ、ＣＡＴ−３５４、シントレデキンベスドトックス、ＭＫ−６１０５、ＱＡＸ−５７６、ＳＢ−３１３、ＳＬ−１０２；ＡＰ−２３５７３；ラパマイシン；テトラチオモリブデート；Ｎ−アセチルシステイン；ロフルミラスト；ミロデナフィル、ＰＦ−４４８０６８２、シルデナフィルシトレート、ＳＬｘ−２１０１、タダラフィル、ウデナフィル、ＵＫ−３６９００３、バルデナフィル、ザプリナスト；ジレウトン、１０１６５４８、ＣＧ−００８９、ＦＧ−２２１６、ＦＧ−４４９７、ＦＧ−５６１５、ＦＧ−６５１３、フィブロスタチンＡ、ルフィロニル、Ｐ−１８９４Ｂ、サフィロニル；ピオグリタゾン；ロジグリタゾン又はそれらの組合せ、から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（ａ）（ｉ）約９０％以下の予測された努力肺活量の割合（％ＦＶＣ）、又は（ｉｉ）約０．８０以上の努力肺活量（ＦＶＣ）に対する一秒間の努力呼気容量（ＦＥＶ１）比、又はその両方を示す患者を選択すること、及び、
（ｂ）治療有効量の薬剤を投与することを含む、肺線維症、任意にＩＰＦを治療する方法であって、
前記薬剤が、ＢＧ−１２、ケモカイン活性調節剤、リジン１オキシダーゼ阻害剤、ＮＯＸ４阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤；阻害剤又はＷｎｔ−βカテニンシグナル伝達剤；ＪＮＫ阻害剤；ＩＬ−４／ＩＬ−３抗体／可溶性受容体；ＬＰＡ１／ＬＰＡ３拮抗剤；ＰＧ  Ｄ２拮抗剤、ピルフェニドン類似体、重水素化ピルフェニドン、窒素酸化物、ビタミンＥ及びペントキシフィリンの組み合わせ、ＰＸＳ２５、デサチニブ、ＰＩ３Ｋ／ｍＴｏｒ二重阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、５−ＨＴ２Ａ／Ｂ受容体拮抗剤；テロメラーゼ活性剤；ケモカイン活性の調節剤；抗αｖβ６インテグリン剤、ペントラキシン又はそれらの組合せ、である、方法。
【請求項７】
（ａ）（ｉ）約９０％以下の予測された努力肺活量の割合（％ＦＶＣ）、又は（ｉｉ）約０．８０以上の努力肺活量（ＦＶＣ）に対する一秒間の努力呼気容量（ＦＥＶ１）比、又はその両方を示す患者を選択すること、及び、
（ｂ）治療有効量の薬剤を投与することを含む、肺線維症、任意にＩＰＦを治療する方法であって、
前記薬剤が、ＬＰＡ１受容体拮抗剤である、方法。
【請求項８】
前記ＬＰＡ１受容体拮抗剤が、
【化１−１】
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である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記％ＦＶＣが約５０％〜約９０％の範囲である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法、ピルフェニドン又は使用。
【請求項１０】
前記患者が、少なくとも６ヶ月間、且つ、必要に応じて４８ヶ月未満の間、肺線維症、任意にＩＰＦと診断されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法、ピルフェニドン又は使用。
【請求項１１】
前記患者が、約３０％〜約９０％の範囲の肺拡散容量（％ＤＬｃｏ）を示す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法、ピルフェニドン又は使用。
【請求項１２】
前記ピルフェニドンが、少なくとも約１８００ｍｇの総日用量で投与される、請求項１〜３及び９〜１１のいずれか一項に記載の方法、ピルフェニドン又は使用。
【請求項１３】
前記ピルフェニドンが、少なくとも約２４０３ｍｇの総日用量で投与される、請求項１２に記載の方法、ピルフェニドン又は使用。
【請求項１４】
前記ピルフェニドンが、食事とともに、前記患者へ一日に三回投与される、請求項１〜３及び９〜１３のいずれか一項に記載の方法、ピルフェニドン又は使用。
【請求項１５】
前記ピルフェニドンが、重水素化ピルフェニドンを含む、請求項１〜３及び９〜１４のいずれか一項に記載の方法、ピルフェニドン又は使用。
【請求項１６】
ピルフェニドンを投与することを更に含む、請求項４〜６及び９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ピルフェニドンが重水素化ピルフェニドンを含む、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
２０１１年５月２５日に出願された米国仮出願番号第６１／４８９，９３６号明細書、２０１１年５月２６日に出願された米国特許出願第６１／４９０，０５７号明細書、２０１１年８月１２日に出願された米国特許出願第６１／５２３，０４７号明細書、及び２０１１年８月１８日に出願された米国特許出願第６１／５２４，９６１号明細書の利益を主張し、それぞれの開示はその全体が参照によって組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、ピルフェニドンを投与する改善された方法及び、選択された患者集団を含む抗線維化療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ピルフェニドンは、その化学名が５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）―ピリドンである、１８５．２３ダルトンの分子量を有する小分子である。ピルフェニドンは、抗線維化特性を有し、様々な線維化症状に苦しむ患者への治療上の利点について検討されてきた。これは、Ｐｉｒｅｓｐａ（登録商標）という商品名で、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療のために日本で承認されている。これは、Ｅｓｂｒｉｅｔ（登録商標）という商品名で、ＩＰＦの治療のために欧州で承認されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概要
本明細書中に開示する本発明は、ピルフェニドンがより大きな程度の相対的利益を提供する、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する患者集団の識別に基づく。
【０００５】
いくつかの態様において、本発明は、肺線維症の患者（例えば、ＩＰＦの患者）へピルフェニドン治療を投与する方法を提供し、前記患者は、以下の基準の一つ以上を有することで、選択されるか、又は、診断されるか、又は識別される：（１）努力肺活量（ＦＶＣ）に対する一秒間の努力呼気容量（ＦＥＶ１）の比率又は、ＦＥＶ１／ＦＶＣが、０．８０よりも大きい、（２）予測したＦＶＣの割合（％ＦＶＣ）が、例えば５０％〜９０％（両端点を含む）の範囲などの９０％以下である、及び（３）ＩＰＦの診断からの時間が少なくとも６ヶ月、最大４８ヶ月である。用語「選択する」「診断する」及び「識別する」は、患者に対して同義的に使用される。
【０００６】
本発明の関連する態様は、本明細書に記載する選択された患者集団における肺線維症の治療に用いるためのピルフェニドンを提供する。同様に、更に関連する本明細書の態様は、本明細書に記載の選択された患者集団における肺線維症の治療のための薬剤の製造におけるピルフェニドンの使用を提供する。治療方法について本明細書に記載される任意の態様又は実施形態又は実施例は、肺線維症の治療において用いるためのピルフェニドン、又は、肺線維症の治療のための薬剤の調製におけるピルフェニドンの使用を提供する、本発明の態様に適用されることを理解されている。
【０００７】
追加の又は別の態様において、本発明は、肺線維症の患者（例えば、ＩＰＦの患者）へ、薬剤を投与するための方法を提供し、前記患者は、以下の基準の一つ以上を有することで、選択されるか、又は診断されるか、又は識別される：（１）努力肺活量（ＦＶＣ）に対する一秒間の努力呼気容量（ＦＥＶ１）の比率又は、ＦＥＶ１／ＦＶＣが、０．８０よりも大きい、（２）予測したＦＶＣの割合（％）が、例えば５０％〜９０％（両端点を含む）の範囲などの９０％以下である、及び（３）ＩＰＦの診断からの時間が少なくとも６ヶ月、最大４８ヶ月であり、前記薬剤は、ステロイド（プレドニゾロンを含むがそれに限定されない）、細胞毒性の薬剤（アザチオプリン及びシクロホスファミドを含むがそれらに限定されない）、バルドキソロン、ＬＰＡ拮抗剤（ＡＭ１５２を含むがそれに限定されない）；トリセル（テムシロリムス）；ＰＩ３Ｋ阻害剤；ペントラキシン（ペントラキシン−２（ＰＴＸ−２又はＰＲＭ−１５１）を含むがそれらに限定されない）；ＭＥＫ阻害剤（ＡＲＲＹ−１６２及びＡＲＲＹ−３００を含むがそれらに限定されない）；ｐ３８阻害剤；ＰＡＩ−１阻害剤（チプラクスチニンを含むがそれに限定されない）；形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）（ＧＣ−１００８（ジェンザイム／  ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ社）などのパンＴＧＦ−β中和抗体を含むがそれらに限定されない）；レルデリムマブ（ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＡＴ−１５２、Ｇａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ社）などの抗−ＴＧＦ−β２抗体；ＬＹ−２１５７２９９（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ社）などの小分子ＴＧＦ−βＲ１阻害剤；一つ以上のＴＧＦ−βイソ型、ＴＧＦ−β受容体キナーゼＴＧＦＢＲ１（ＡＬＫ５）及びＴＧＦＢＲ２の阻害剤、及び、ポスト−受容体シグナル伝達経路の調節剤を標的とする抗体を含む、ＡＣＵ−ＨＴＲ−０２８（Ｏｐｋｏ  Ｈｅａｌｔｈ社）；受容体後のシグナル伝達経路の調節剤；ケモカイン受容体シグナル伝達の調節剤；エンドセリン受容体Ａ及びＢの両方及び、選択的にエンドセリン受容体Ａ（アンブリセンタン、アボセンタン、ボセンタン、クラゾセンタン、ダルセンタン、ＢＱ−１５３、ＦＲ−１３９３１７、Ｌ−７４４４５３、マシセンタン、ＰＤ−１４５０６５、ＰＤ−１５６２５２、ＰＤ１６３６１０、ＰＳ−４３３５４０、Ｓ−０１３９、シタキセンタンナトリウム、ＴＢＣ−３７１１、ジボセンタンを含むがそれらに限定されない）、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）（ＦＧ−３０１９、ＦｉｂｒｏＧｅｎ社を含むがそれに限定されない）の活性を低減し、また、ＦＧ−３０１９などのＣＴＧＦ−中和抗体を含む薬剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤（ＭＭＰＩ−１２、ＰＵＰ−１及びチガポチドトリフルテート（ｔｉｇａｐｏｔｉｄｅ  ｔｒｉｆｌｕｔａｔｅ）及び、ドキシサイクリン、マリマスタット、及びシペマスタットを含むがそれらに限定されない）；エルロチニブ、ゲヒチニブ、ＢＭＳ−６９０５１４、セツキシマブ、ＥＧＦ受容体を標的とする抗体、ＥＧＦ受容体キナーゼの阻害剤、及び受容体後のシグナル伝達経路の調節剤を含むがそれらに限定されない上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）の活性を提言する薬剤；血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）の活性を低減し、また、ＰＤＧＦ中和抗体、ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）を標的とする抗体、ＰＤＧＦＲキナーゼ活性阻害剤、及び、受容体後シグナル伝達経路を含む、剤（メシル酸イマチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）を含むがそれに限定されない）；血管内上皮増殖因子（ＶＥＧＦ）（アキシチニブ、ベバシズマブ、ＢＩＢＦ−１１２０、ＣＤＰ−７９１、ＣＴ−３２２、ＩＭＣ−１８Ｆ１、ＰＴＣ−２９９及びラムシルマブを含むがそれらに限定されない）の活性を低減し、また、ＶＥＧＦ−中和抗体、ＶＥＧＦ受容体１（ＶＥＧＦＲ１、Ｆｌｔ−１）及びＶＥＧＦ受容体２（ＶＥＧＦＲ２，ＫＤＲ）を標的とする抗体、可溶性形態のＶＥＧＦＲ１（ｓＦｌｔ）及び、ＶＥＧＦを中和するその誘導体、及びＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性の阻害剤を含む、薬剤；血管内皮増殖因子、線維芽細胞成長因子、及び血小板由来の成長因子についての受容体キナーゼを阻害するＢＩＢＦ−１１２０などの複数の受容体キナーゼの阻害剤；インテグリン機能を妨げ（ＳＴＸ−１００及びＩＭＧＮ−３８８を含むがそれらに限定されない）、また、インテグリン標的抗体を含む薬剤；ＩＬ−４（ＡＥＲ−００１、ＡＭＧ−３１７、ＡＰＧ−２０１及びｓＩＬ−４Ｒαを含むがそれらに限定されない）及びＩＬ−１３（ＡＥＲ−００１、ＡＭＧ−３１７、アンルキンズマブ、ＣＡＴ−３５４、シントレデキンベスドトックス、ＭＫ−６１０５、ＱＡＸ−５７６、ＳＢ−３１３、ＳＬ−１０２及びＴＮＸ−６５０を含むがそれらに限定されない）の線維活性を妨げ、また、中和抗体をサイトカイン、ＩＬ−４受容体又はＩＬ−１３受容体を標的とする抗体、ＩＬ−４及びＩＬ−１３の両方を結合し中和することが報告されている可溶形態のＩＬ−４受容体又はその誘導体、ＩＬ−１３の全て又は一部及び特にシュードモナスエンドトキシンである毒素を含むキメラタンパク質、ＪＡＫ−ＳＴＡＴキナーゼ経路を介するシグナル伝達へ中和する抗体を含む薬剤；ｍＴｏｒ（ＡＰ−２３５７３又はラパマイシンを含むがそれらに限定されない）の阻害剤を含む上皮間葉転換を妨げる薬剤；テトラチオモリブダート等の銅の濃度を低減させる薬剤；Ｎ−アセチルシスティンおよびテトラチオモリブダートを含む酸化ストレスを低減させる薬剤；インターフェロンγから選択される。また、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）（ロフルミラストを含むがそれに限定されない）の阻害剤；ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）（ミロデナフィル、ＰＦ−４４８０６８２、シルデナフィルシトレート、ＳＬｘ−２１０１、タダラフィル、ウデナフィル、ＵＫ−３６９００３、バルデナフィル、及びザプリナストを含むがそれらに限定されない）の阻害剤；又は、シクロオキシゲナーゼ及び５−リポキセゲナーゼ阻害剤（ジレウトンを含むがそれに限定されない）を含む、アラキドン酸経路のモディファイアなどである薬剤も、企図されている。更に、プロリルヒドラーゼ阻害剤（１０１６５４８、ＣＧ−００８９、ＦＧ−２２１６、ＦＧ−４４９７、ＦＧ−５６１５、ＦＧ−６５１３、フィブロスタチンＡ（Ｔａｋｅｄａ）、ルフィロニル、Ｐ−１８９４Ｂ及びサフィロニルを含むがそれに限定されない）及び、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ拮抗剤（ピオグリタゾン及びロシグリタゾンを含むがそれらに限定されない）を含む、組織リモデリングや線維症を低減する化合物も企図されている。開示された方法は、直接的に上記に開示された薬剤及び／又は、ＢＧ−１２、ケモカイン活性調節剤（ＣＮＴＯ８８８、ＣＣＬ２を標的とする抗体を含むがそれらに限定されない）、リジン１オキシダーゼ阻害剤（ＡＢ００２４／ＧＳ−６６２４、ヒトリシルオキシダーゼ様２を標的とする抗体を含むがそれらに限定されない）、ＮＯＸ４阻害剤（選択性ＮＯＸ１／４阻害剤であるＧＫＴ１３７８３１を含むがそれらに限定されない）、アンジオテンシン拮抗剤（ロサルタンを含むがそれに限定されない）;阻害剤又はＷｎｔ−βカテニンシグナル伝達剤（ＩＣＧ−００１を含むがそれに限定されない）；ＪＮＫ阻害剤（ＣＣ９３０を含むがそれに限定されない）；ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体／可溶性受容体（ＳＡＲ１５６５９７を含むがそれに限定されない）、及び重水素化ピルフェニドン（例えば、国際公開ＷＯ０９／０３５５９８号明細書に記載され、ピルフェドン中における水素原子を置換する、１〜１４個の重水素原子を有する）から選択された剤を投与することを含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１Ａ〜１Ｄは、患者を％ＦＶＣ（図１Ａ）、％ＤＬｃｏ（図１Ｂ）、ＩＰＦ診断からの時間（図１Ｃ）及びＦＥＶ１／ＦＶＣ比（図１Ｄ）に従って分離した場合の、異なる薬剤であるＩＰＦの８２６人の患者における有効性への影響に対して不活性であるインターフェロンγ−１ｂを含む臨床試験からのＦＶＣ進行の分析を示す。
【図２】図２Ａ〜図２Ｂは、研究１及び研究２からの、ピルフェニドン治療群対プラセボ治療群におけるＦＶＣの平均変化の再分析を示す。図２Ａは、元のＩｎｔｅｎｔｉｏｎ−Ｔｏ−Ｔｒｅａｔ基準を用いて選択した患者集団についての結果を示す。図２Ｂは、実施例２に記載した新規の基準を用いて選択した患者についての結果を示す。
【図３】図３Ａ〜３Ｂは、研究１（図３Ａ）及び研究２（図３Ｂ）へ分離した、図２Ｂからのデータを示す。
【図４】図４Ａ〜４Ｂは、研究１及び研究２からの、ピルフェニドン治療群対プラセボ治療群における、６分間の歩行距離（６ＭＷＤ）の平均変化におけるデータの再分析を示す。図４Ａは、元のＩｎｔｅｎｔｉｏｎ−Ｔｏ−Ｔｒｅａｔ基準を用いて選択した患者集団についての結果を示す。図４Ｂは、実施例２に記載した新規の基準を用いて選択した患者についての結果を示す。
【図５】図５Ａ〜５Ｂは、研究１（図５Ａ）及び研究２（図５Ｂ）へ分離した、図４Ｂからのデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
ＩＰＦ患者におけるピルフェニドンの使用に関する先行する特許出願は、国際公開ＷＯ−２００７／０６４７３８号明細書、国際公開ＷＯ−２００７／０３８３１５号明細書、国際公開ＷＯ−２００８／０７７０６８号明細書、国際公開ＷＯ−２０１０／０５６２９４号明細書、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８９３５号明細書、及びＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８９４３号明細書を含み、それぞれは、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
【００１０】
本発明は、一般的に、ピルフェニドン治療を必要とする患者へのピルフェニドンの投与の、改善された使用及び方法、及び、ピルフェニドン薬剤の調製又はパッケージング、容器、パッケージ、及びキットに関する。任意の態様又は実施形態において、患者は、突発性肺線維症（ＩＰＦ）などの肺線維症を有し得、薬剤は、肺線維症又はＩＰＦの治療のためのものである。
【００１１】
年間にわたって、ＦＶＣの低下及び病気の進行を経験する可能性が高くなる、ＩＰＦ患者の選択された群を、識別した。ＦＶＣなどの呼吸器のパラメータのより大きな減少率によって表されるように、より高い進行率は、ピルフェニドン治療効果のより高い相対振幅と相関している。
【００１２】
実施例において記載されたデータは、基準を満たさない患者と比較すると、以下の基準を用いたＩＰＦ患者が、ベースラインからの％ＦＶＣ変化又は、特定の時点での１０％以上の％ＦＶＣ低下を有する患者の割合により測定されるように、より大幅なＦＶＣ低下を経験することを示している。実施例は、以下の基準の患者はまた、基準を満たさない患者と比較すると、ＦＶＣ低下の程度の軽減へ影響する、より大きな観察されたピルフェニドン治療効果を示した。
（ａ）％ＦＶＣ  ５０％〜９０％
（ｂ）ＦＥＶ１／ＦＶＣ比＞０．８０
（ｃ）ＩＰＦ診断からの時間＞０．５年、且つ＜４８ヶ月
【００１３】
本発明は、（ａ）（ｉ）約９０％以下の予測される努力肺活量の割合（％ＦＶＣ）、又は、（ｉｉ）約０．８０以上の努力肺活量（ＦＶＣ）に対する一秒間の努力呼気容量（ＦＥＶ１）又はその両方を示す患者を選択すること、及び、（ｂ）治療有効量のピルフェニドンを投与することを含む、肺線維症、任意にＩＰＦを治療する方法を提供する。
【００１４】
関連する態様において、本発明は、（ｉ）約９０％以下の予測される努力肺活量（％ＦＶＣ）の割合、又は、（ｉｉ）約０．８０以上の努力肺活量（ＦＶＣ）に対する一秒間の努力呼気容量（ＦＥＶ１）又はその両方を示す患者の肺線維症の治療において使用するための、ピルフェニドンを提供する。
【００１５】
更なる関連する態様において、本発明は、（ｉ）約９０％以下の予測される努力肺活量の割合（％ＦＶＣ）、又は、（ｉｉ）約０．８０以上の努力肺活量（ＦＶＣ）に対する一秒間の努力呼気容量（ＦＥＶ１）又はその両方を示す患者の肺線維症の治療のための薬剤の調製における、ピルフェニドンの使用を提供する。
【００１６】
必要に応じて、いくつかの又は任意のこれらの実施形態において、％ＦＶＣは約５０％〜約９０％の範囲である。いくつかの又は任意の実施形態において、患者は、少なくとも６ヶ月、必要に応じて４８ヶ月未満の間、肺線維症、任意にＩＰＦと診断されている。いくつかの又は任意の実施形態において、必要に応じて、患者はまた、約９０％以下、例えば、３０％〜９０％、又は３０％〜６０％（両端点を含む）の肺拡散能力の割合（％ＤＬｃｏ）を示すように選択される。いくつかの実施形態において、ＦＥＶ１／ＦＶＣ比は、０．９より大きい。いくつかの又は任意の実施形態において、％ＦＶＣは、８０％、７０％又は６０％未満である。いくつかの又は任意の実施形態において、％ＤＬｃｏは、９０％、８０％、７０％、６０％又は５０％未満又は４０％未満である。ほとんどの場合において、患者は、高分解能ＣＴ（ＨＲＣＴ）スキャンによりＩＰＦであると診断され、必要に応じて外科的肺生検により確認されている。
【００１７】
開示された選択された患者集団へ開示された方法により投与された薬剤
【００１８】
本明細書に記載された使用により、選択された患者集団へ投与された薬剤は、ステロイド（プレドニゾロンを含むがそれに限定されない）、細胞毒性剤（アザビオプリン及びシクロホスファミドを含むがそれらに限定されない）、バルドキソロン、例えばＬＰＡ１（ＡＭ１５２を含むがそれに限定されない）などのＬＰＡ拮抗剤、Ｔｏｒｉｓｅｌ（テムシロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ペンタキシン（ペンタキシン−２（ＰＴＸ−２又はＰＲＭ−１５１）を含むがそれらに限定されない）、ＭＥＫ阻害剤（ＡＲＲＹ−１６２及びＡＲＲＹ−３００を含むがそれらに限定されない）、ｐ３８阻害剤、ＰＡＩ−１阻害剤（Ｔｉｐｌａｘｔｉｎｉｎを含むがそれに限定されない）、形質転換成長因子−ベータ（ＴＧＦ−β）（ＧＣ−１００８（Ｇｅｎｚｙｍｅ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ社）などの、パンＴＧＦ−β中和抗体を含むがそれに限定されない）、レルデリムマブ（ＣＡＴ−１５２；Ｔｒａｂｉｏ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ）などの抗−ＴＧＦ−β２ｍＡｂ、メテリムマブ（ＣＡＴ−１９２、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ）などの抗−ＴＧＦ−β１抗体、ＬＹ−２１５７２９９（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）などの小分子ＴＧＦ−βＲ１阻害剤、一つ以上のＴＧＦ−βイソ型を標的とする抗体を含むＡＣＵ−ＨＴＲ−０２８（Ｏｐｋｏ  Ｈｅａｌｔｈ社）、ＴＧＦ−β受容体キナーゼＴＧＦＢＲ１（ＡＬＫ５）及びＴＧＦＢＲ２の阻害剤、及び、受容体後シグナル伝達経路の調節剤、ケモカイン受容体シグナル伝達の調節剤、エンドセリン受容体Ａ及びＢの両方を標的とし、エンドセリン受容体Ａ（アボセンタン、ボセンタン、クラゾセンタン、ダルセンタン、ＢＱ−１５３；ＦＲ−１３９３１７、Ｌ−７４４４５３、マシセンタン、ＰＤ−１４５０６５、ＰＤ−１５６２５２、ＰＤ１６３６１０、ＰＳ−４３３５４０、Ｓ−０１３９、シタキセンタンナトリウム、ＴＢＣ−３７１１、ジボセンタンを含むがそれらに限定されない）を選択的に標的とするエンドセリン受容体拮抗剤；結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）（ＦＧ−３０１９、ＦｉｂｒｏＧｅｎ社）を含むがそれに限定されない）の活性を低減し、ＦＧ−３０１９などの他のＣＴＧＦ−中和抗体を含む、薬剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤（ＭＭＰＩ−１２、ＰＵＰ−１及びチガポチドトリフルテート及び、ドキシシクリン、マリマスタット、及びシペマスタットを含むがそれらに限定されない）；エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＢＭＳ−６９０５１４、セツキシマブ、ＥＧＦ受容体を標的とする抗体、ＥＧＦ受容体キナーゼの阻害剤、及び受容体後シグナル伝達経路の調節剤を含む上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の活性を低減する薬剤；血小板由来の成長因子（ＰＤＧＦ）（イマチニブメシレート（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を含むがそれに限定されない）の活性を低減し、また、ＰＤＧＦ中和抗体、ＰＤＧＦ受容体（ＰＧＤＦＲ）を標的とする抗体、ＰＤＧＦＲキナーゼ活性の阻害剤及び、受容体シグナル伝達経路を含む剤；血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）（アキシチニブ、ビバシズマブ、ＢＩＢＦ−１１２０、ＣＤＰ−７９１、ＣＴ−３２２、ＩＭＣ−１８Ｆ１、ＰＴＣ−２９９及びラムシルマブを含むがそれらに限定されない）の活性を��減し、また、ＶＥＧＦ−中和抗体、ＶＥＧＦ受容体１（ＶＥＧＦＲ１、Ｆｌｔ−１）及びＶＥＧＦ受容体２（ＶＥＧＦＲ２、ＫＤＲ）を標的とする抗体、可溶性形態のＶＥＧＦＲ１（ｓＦｌｔ）及び、ＶＥＧＦを中和するそれらの誘導体及び、ＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性の阻害剤を含む剤；血管内皮成長因子、線維芽細胞成長因子、及び血小板由来の成長因子についての受容体キナーゼを阻害するＢＩＢＦ−１１２０などの複数の受容体キナーゼの阻害剤；インテグリン機能を阻害し（ＳＴＸ−１００及びＩＭＧＮ−３８８を含むがそれらに限定されない）、また、インテグリン標的とする抗体を含む薬剤；ＩＬ−４（ＡＥＲ−００１、ＡＭＧ−３１７、ＡＰＧ−２０１、およびｓＩＬ−４Ｒαを含むがそれらに限定されない）およびＩＬ−３（ＡＥＲ−００１、ＡＭＧ−３１７、アンルキンズマブ、ＣＡＴ−３５４、シントレデキンベスドトックス、ＭＫ−６１０５、ＱＡＸ−５７６、ＳＢ−３１３、ＳＬ−１０２及びＴＮＸ−６５０を含むがそれらに限定されない）の線維化促進活性に干渉する薬剤、また、いずれかのサイトカインに対する中和抗体、ＩＬ−４受容体又はＩＬ−１３受容体、可溶性形態のＩＬ-４受容体又は、ＩＬ−４及びＩＬ−１３の両方と結合し中和することが報告されているその誘導体、ＩＬ−１３の全て又は一部及び特にシュードモナスエンドトキシンである毒性を含むキメラタンパク質（ＪＡＫ−ＳＴＡＴキナーゼ経路を介したシグナル伝達）を標的とする抗体を含む、薬剤；ｍＴｏｒ（ＡＰ−２３５７３又はラパマイシンを含むがそれらに限定されない）を含む上皮間葉転換を妨害する薬剤；テトラチオモリブデートなどの銅のレベルを低減する薬剤：Ｎ−アセチルシステイン及びテトラチオモリブデートを含む酸化的ストレスを低減する薬剤；及びインターフェロンγの内の一つ以上であり得る。
また、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）（ロフルミラストを含むがそれに限定されない）の阻害剤；ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）（ミロデナフィル、ＰＦ−４４８０６８２、シルデナフィルシトレート、ＳＬｘ−２１０１、タダラフィル、ウデナフィル、ＵＫ−３６９００３、バルデナフィル、及びザプリナストを含むがそれらに限定されない）の阻害剤；又は、シクロオキシゲナーゼ及び５−リポキセゲナーゼ阻害剤（ジレウトンを含むがそれに限定されない）を含む、アラキドン酸経路のモディファイアなどである薬剤も、企図されている。更に、プロリルヒドラーゼ阻害剤（１０１６５４８、ＣＧ−００８９、ＦＧ−２２１６、ＦＧ−４４９７、ＦＧ−５６１５、ＦＧ−６５１３、フィブロスタチンＡ（Ｔａｋｅｄａ）、ルフィロニル、Ｐ−１８９４Ｂ及びサフィロニルを含むがそれに限定されない）及び、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−γ拮抗剤（ピオグリタゾン及びロシグリタゾンを含むがそれらに限定されない）を含む、組織リモデリングや線維症を低減する化合物も企図されている。薬剤はまた、ＢＧ−１２、ケモカイン活性調節剤（ＣＮＴＯ８８８、ＣＣＬ２を標的とする抗体を含むがそれらに限定されない）、リジン１オキシダーゼ阻害剤（ＡＢ００２４／ＧＳ−６６２４、ヒトリシルオキシダーゼ様２を標的とする抗体を含むがそれらに限定されない）、ＮＯＸ４阻害剤（ＧＫＴ１３７８３１、選択性ＮＯＸ１／４阻害剤を含むがそれらに限定されない）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤（ロサルタンを含むがそれに限定されない）、ＬＰＡ１／ＬＰＡ３拮抗剤（ＳＡＲ−１００８４２を含むがそれに限定されない）及び重水素化ピルフェニドン（例えば、国際公開ＷＯ０９／０３５５９８号明細書に記載され、ピルフェドン中における水素原子を置換する、１〜１４個の重水素原子を有する）から選択された剤を投与することを含むことができる。
【００１９】
ＬＰＡ１受容体アン作動薬について例えば、薬剤は、
【化１】
2014518880.tif 000003
又は、
（４’−｛３−メチル−４−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１）；（４’−｛３−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−ゲニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物２）；（４’−｛４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−作戦（化合物３）；（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エオトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビデニル−４−イル）−酢酸（化合物４）；（４’−｛４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物５）；（４’−｛４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビデニル−４−イル）−酢酸（化合物６）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物７）、（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物８）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（化合物９）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−２−イル）−酢酸（化合物１０）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１１）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１２）；３−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１３）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−６−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１４）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１５）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸メチルエステル（化合物１６）；２−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（化合物１７）；２−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１８）；２−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物１９）；２−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物２０）；４−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酪酸（化合物２１）；４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−３−カルボン酸（化合物２２）；（４’−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物２３）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物２４）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物２５）；２−（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物２６）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物２７）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物２８）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物２９）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物３０）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物３１）；（４’−｛４−［１−（２，６−ジクロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３２）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物３３）；（４’−｛４−［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３４）；（４’−｛４−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３５）；（４’−｛４−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物３６）；｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物３７）；（４’−｛４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３８）；（４’−｛４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３９）；（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビデニル−４−イル）−酢酸（化合物４０）；（４’−｛４−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物４１）；（４’−｛４−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物４２）；（４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物４３）；４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物４４）；｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−２−イル｝−酢酸（化合物４５）；｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｏ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物４６）；２−（４’−｛４’−［（Ｒ，Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物４７）；２−（４’−｛４−［（Ｒ，Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物４８）；（３’−クロロ−４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物４９）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酪酸（化合物５０）；（２’−クロロ−４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物５１）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物５２）；４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物５３）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３，５−ジブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物５６）；｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物５７）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物５８）；｛４’−［３−メチル−４−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物５９）；［５−（４’−シアノメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（化合物６１）；［５−（４’−シアノメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物６２）；｛３−メチル−５−［４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物６３）；｛３−メチル−５−［４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−ク
ロロ−フェニル）−エチルエステル（化合物６４）；［５−（４’−カーバムイミドイルメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物６５）；｛５−［４’−（２−アセチルアミノ−２−イミノ−エチル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物６６）；及び、２−（２−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−アセチルアミノ）−エタンスルホン酸、の内の一つ以上であり得る。
【００２０】
特に、ＬＰＡ１受容体拮抗剤は、国際公開ＷＯ２０１１／０４１４６２号明細書に開示の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の内の任意の一つの構造；国際公開ＷＯ２０１０／６８７７５号明細書に開示の式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の内の任意の一つの構造；米国特許出願公開第２０１０／３１１７９９号明細書に開示の式（Ｉ）の構造；国際公開ＷＯ２０１０／１４１７６１号明細書に開示の式（Ｉ）の構造；国際公開ＷＯ２０１０／１４１７６８号明細書に開示の式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（ＩＶ）の内の任意の一つの構造；米国特許出願公開第２０１０／１５２２５７号明細書に開示の式（Ｉ）の構造；国際公開ＷＯ１０／７７８８２号明細書に開示の式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の内の任意の一つの構造；国際公開ＷＯ  １０／７７８８３号明細書に開示の式（Ｉ）の構造；米国特許出願公開第２０１１／００８２１６４号明細書に開示の式（Ｉ）の構造；国際公開ＷＯ１１／０４１４６１に開示の式（Ｉ）及び（ＩＩ）の内の任意の一つの構造；米国特許出願公開第２０１１／００８２１８１号明細書に開示の化合物１〜７９又は式（Ｉ）の内の任意の一つの構造；国際公開ＷＯ２０１１／０４１６９４号明細書に開示の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩ）の内の任意の一つの構造；国際公開ＷＯ  １１／０４１７２９号明細書に開示の式（Ｉ）の構造；国際公開ＷＯ１１／０１７３５０に開示の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の内の任意の一つの構造を有することができ、それぞれは、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。これらの及び関連するＬＰＡ１受容体アントゴニスト及び、それらの合成方法を、一般的に、以下の特許出版物：国際公開ＷＯ２０１０／６８７７５号明細書；米国特許出願公開第２０１０／３１１７９９号明細書；国際公開ＷＯ２０１０／１４１７６１号明細書；国際公開第ＷＯ２０１０／１４１７６８号明細書；米国特許出願公開第２０１０／１５２２５７号明細書；国際公開ＷＯ２０１０／７７８８３号明細書；国際公開ＷＯ２０１０／７７８８２号明細書；米国特許出願公開第２０１１／８２１６４号明細書；国際公開ＷＯ２０１１／４１４６１号明細書；国際公開ＷＯ２０１１／４１４６２号明細書；米国特許出願公開第２０１１／８２１８１号明細書；国際公開ＷＯ２０１１／４１６９４号明細書；国際公開ＷＯ２０１１／４１７２９号明細書；国際公開ＷＯ２０１１／１７３５０号明細書中に開示し、それぞれは、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
【００２１】
企図されている更なるＬＰＡ１受容体拮抗剤は、米国特許第６，９６４，９７５号明細書及び米国特許出願公開第２００３／１１４５０５号に開示の、式（１）、（２）及び（５）の化合物、特に、化合物１０１〜１６９の化合物を含み、それぞれは、その全体が参照により本明細書中に組み込まれている。この一群からの特定の化合物は、
【化２】
2014518880.tif 000004
である。
【００２２】
企図されている更に別のＬＰＡ受容体拮抗剤は、米国特許第７，５１７，９９６号明細書に開示の化合物、特に、式（Ｉ）の構造を有する化合物を含み、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
【００２３】
企図されている更に別のＬＰＡ受容体拮抗剤は、米国特許第７，２８８，５５８号明細書に開示の化合物、特に、式（Ｉ）の構造を有する化合物を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００２４】
また、企図されているのは、米国特許出願公開第２０１１／００９８３０２号明細書に開示の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の内の任意の一つの構造を有する化合物、又は、米国特許出願公開第２０１１／００９８３５２号明細書に開示の式（Ｉ）の構造を有する化合物などの、ＰＧ  Ｄ２調節剤である薬剤である。
【００２５】
また、以下の薬剤又は薬剤のクラスも企図している：窒素酸化物（例えば、吸入した窒素酸化物）、ビタミンＥ及びペントキシフィリンの組合せ（Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社の例えば、ＰＴＬ−２０２）、ＰＸＳ２５、デサチニブ（複数のキナーゼ阻害剤）、ＰＩ３Ｋ／ｍＴｏｒ  二重阻害剤（例えば、ＢＡＹ８０６９４６、ＸＬ７６５、ＧＤＣ０９８０、ＧＳＫ２１２６４５８、ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＰＦ０４６９１５０２、ＰＫ１５８７、及び／又はＳＦ１１２６）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＸＬ１４７、ＧＤＣ０９４１、ＢＫＭ１２０、ＰＸ８６６、ＺＳＴＫ４７４、ＢＹＬ７１９（ＰＩ３Ｋα）、ＡＭＧ３１９（ＰＩ３Ｋδ）、ＣＡＬ１０１（ＰＩ３Ｋδ）、及び／又は、ＧＤＣ００３２）、５−ＨＴ２Ａ／Ｂ受容体拮抗剤（例えばテルグリド）、テロメラーゼ活性化剤、ケモカイン活性の調節剤（例えば、低減剤）（例えば、ＣＮＴＯ８８８、ＣＣＬ２を標的とする抗体）、リジン１オキシダーゼ阻害剤（例えば、ＡＢ００２４／ＧＳ−６６２４、ヒトリシルオキシダーゼ様２を標的とする、ヒト型化ｍＡｂ）、ＮＯＸ４阻害剤（例えば、ＧＫＴ１３７８３１、選択的Ｎｏｘ１／４阻害剤）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤（例えば、ロサルタン）、抗αｖβ６インテグリン剤、及びペントラキシン（例えば、血清アミロイドＰ、ＰＴＸ−２又はＰＲＭ−１５１）。
【００２６】
また、国際公開ＷＯ１０／０８５８０５号明細書に開示の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の内の任意の一つの構造を有する化合物などのピルフェニドン類似体である薬剤も企図し、その開示は、参照により全体が本明細書中に組み込まれる。国際公開ＷＯ  １０／０８５８０５号明細書に開示のピルフェニドン類似体化合物の合成は、更に、米国特許出願公開第２００７／００４９６２４号明細書（ＷＯ０５／００４７２５６号明細書の米国国内段階）、国際公開第ＷＯ０３／０６８２３０号明細書、ＷＯ０８／００３１４１号明細書、ＷＯ０８／１５７７８６号明細書又は、米国特許第５，９６２，４７８号明細書；米国特許第６，３００，３４９号明細書；米国特許第６，０９０，８２２号明細書；米国特許第６，１１４，３５３号明細書；米国特許第４０，１５５号明細書；米国特許第６，９５６，０４４号明細書；又は米国特許第５，３１０，５６２号明細書中に更に記載されており、それぞれは、その全体が、参照により本明細書中に組み込まれる。
【００２７】
国際公開ＷＯ  １０／０８５８０５号明細書に開示されたピルフェニドン類似体は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の構造を有し：
【化３】
2014518880.tif 000005
式中、Ａは、Ｎ又はＣＲ２であり；ＢはＮ又はＣＲ４であり；ＥはＮ又はＣＸ４であり；ＧはＮ又はＣＸ３であり；ＪはＮ又はＣＸ２であり；ＫはＮ又はＣＸ１であり；破線は単結合又は二重結合であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０重水素化アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０カルボキシ、置換Ｃ１〜Ｃ１０カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロニド、ＣＯ−単糖類、ＣＯ−オリゴ糖類、及びＣＯ−多糖類からなる群から選択され；Ｘ６及びＸ７は、独立して、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルエニルアリール、アルキレニルヘテロアリール、アルキレニルヘテロシクロアルキル、アルキレニルシクロアルキルから成る群から選択されるか、又は、Ｘ６及びＸ７はともに、必要に応じて置換された５又は６員複素環を形成し；Ａｒはピリジニル又はフェニルであり；ＺはＯ又はＳである。いくつかの実施形態において、ＡはＮ又はＣＲ２であり；ＢはＮ又はＣＲ４であり；ＥはＮ、Ｎ＋Ｘ４又はＣＸ４であり；ＧはＮ、Ｎ＋Ｘ３又はＣＸ３であり；ＪはＮ、Ｎ＋Ｘ２又はＣＸ２であり；ＫはＮ、Ｎ＋Ｘ１又はＣＸ１であり；破線は単結合又は二重結合であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、独立して、Ｈ、重水素、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０重水素化アルキル、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０チオアルキル、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアミド、必要に応じて置換されたスルホニル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたスルホンアミド、必要に応じて置換されたスルホキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＯ２Ｈ２、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシアルキル、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０カルボキシ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロニド、ＣＯ−単糖類、ＣＯ−オリゴ糖類、及びＣＯ−多糖類から成る群から選択され；Ｘ６及びＸ７は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルキレニルアリール、必要に応じて置換されたアルキレニルヘテロアリール、必要に応じて置換されたアルキレニルヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニルシクロアルキルから成る群から選択されるか、又は、Ｘ６及びＸ７は、ともに、必要に応じて置換された５又は６員複素環を形成し；且つ、Ａｒは必要に応じて置換されたピリジニル又は、必要に応じて置換されたフェニルであり；且つ、ＺはＯ又はＳである。
【００２８】
本明細書において開示された方法において投与されたピルフェニドンは、重水素化することができる。ピルフェニドンを、ピルフェニドンの形態、単重水素化された形態の混合物、又は、重水素化された形態（単数又は複数）及び非重水素化されたピルフェニドンの混合物とすることができる。企図した重水素化ピルフェニドンは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の重水素化原子を含む。ピルフェニドンのフェニル環は、１、２、３、４又は５個の重水素化原子を用いて、重水素化することができる。更に又は代替的に、ピルフェニドンのメチルを、１、２又は３個の重水素化原子を用いて重水素化することができる。更に又は代替的に、ピリドン環水素を、１、２、３又は４個の重水素化原子を用いて重水素化することができる。複数の異なる重水素化ピルフェニドン形態及び、様々な重水素化ピルフェニドン形態の合成方法は、国際公開ＷＯ  ０９／０３５５９８号明細書中に開示され、その開示は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
【００２９】
一つ以上の前述の薬剤の組合せもまた、企図されている。
【００３０】
本明細書において使用される用語「治療的有効量」は、識別された疾患又は状態を治療、回復又は予防する、又は、検出可能な治療上、予防的投与的、又は抑制効果を示すのに、十分な化合物の量を指す。効果は、例えば、臨床状態の改善又は阻害効果により検出することができる。被験者のための正確な効果的な量は、被験者の体重、大きさ及び健康；状態の性質及び程度；並びに、投与のために選択された治療法又は治療法の組合せに依存する。薬剤が、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）又は、外国の医薬品庁の相当機関により承認された場合、「治療有効量」は、必要に応じて、識別された疾患又は状態の治療のための、ＦＤＡ又はその相当機関により承認された用量を指す。
【００３１】
任意の態様又は実施形態において、投与されるピルフェニドンの治療的に有効量は、必要に応じて、食事とともに一日に三回に分けて投与する、少なくとも一日に約１８００ｍｇ、又は、少なくとも一日に約２４００ｍｇ若しくは２４０３ｍｇの日総投与量であり得る。実施形態の任意の態様において、日総投与量は、一日に約１２００〜約４０００ｍｇ、又は、一日に約１６００〜約３６００ｍｇであり得る。本発明の任意の態様において、日投与量は、一日に三回に分けて、又は一日に二回に分けて投与してもよく、又は、代替的に、一日に一回単回投与する。本発明の任意の態様において、ピルフェニドンを、食事とともに投与することができる。例えば、一日に２４００ｍｇ又は２４０３ｍｇのピルフェニドンの日投与量を、以下のように投与することができる：食事とともに、一日に三回８０１ｍｇ摂取する。
【００３２】
ピルフェニドンを、一日に約５０〜約２４００ｍｇの総量で投与することができる。容量を、一日にわたって、二回投与又は三回投与へ分けることができる。開示された方法のために企図した治療の、特定の日総投与量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６７ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５３４ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６８ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３３５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８６９ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１３６ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３５０ｍｇ、及び、約２４００ｍｇを含む。
【００３３】
ピルフェニドンの投与量を、ｍｇ／ｋｇで測定された用量として、交互に投与することができる。開示した治療の企図したｍｇ／ｋｇ用量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇを含む。ｍｇ／ｋｇの用量の特定の範囲は、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ又は、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇを含む。
【００３４】
本明細書に開示した任意の基準はまた、突発性又は通常の間質性肺炎、自己免疫性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症、喘息に続発する線維症、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、肺がんに続発する線維症、移植片対宿主反応性線維症、インフルエンザウイルスを含むウイルス性疾患に続発する線維症、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を含むが限定されない、一般的に、肺線維症に罹患する患者へも用いることができる。
【００３５】
別の態様において、必要に応じて容器に入れられた、ピルフェニドンを含むパッケージ及びキット、添付文書、パッケージラベル、指示書、又は、本明細書に記載の患者選択のための任意の基準を含む他のラベルを提供する。添付文書、パッケージラベル、指示書及び他のラベルは、更に、例えば、少なくとも一日に約１８００ｍｇで、又は、一日に約２４００ｍｇ又は約２４０３ｍｇの投与量などで、ピルフェニドンを投与することによる、ＩＰＦを治療するための指示を、更に含み得る。
【００３６】
関連する態様において、本発明は、任意の前述の情報又は提言事項を含む、添付文書又はパッケージラベル又は指示とともに、（必要に応じて容器中へ）ピルフェニドンをパッケージングすることを含む、ピルフェニドン薬剤の調製又はパッケージング方法を提供する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意のキットを、病院、医師又は患者へ提供すること、販売すること、又は送達することを含む、ＩＰＦを治療する方法を開示する。
【００３８】
本発明は、本発明の例示的な実施形態を詳述する、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。それらは、しかしながら、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。開示を通した全ての引用は、参照によりここに明示的に組み込まれる。
【実施例】
【００３９】
実施例１
顕著なＦＶＣ低下の予測因子
【００４０】
研究１及び研究２において本明細書中で参照した、二つの多国籍の、無作為化された、二重盲検の、プラセボを対照としたフェイズ３試験を、肺機能に軽度から中程度の障害を有する患者における、ピルフェニドンの安全性及び効果を評価するために、設計し実行した。両方の試験には、北アメリカ、ヨーロッパ及びオーストラリアにおいて患者を登録し、全７７９人の患者の訳７５％は、北アメリカで登録した。
【００４１】
研究１は、合計３４４人の患者が登録した。患者は、２４０３ｍｇのピルフェニドンのプラセボの総日用量又はプラセボを受け取るために、１：１に無作為化した。研究２は、合計４３５人の患者が登録し、患者をそれぞれ２４０３ｍｇのピルフェニドンの総日用量、又は、プラセボ、又は、１１９７ｍｇのピルフェニドンの総日用量を受け取るために、２：２：１に無作為化した。ピルフェニドンの総日用量を、一日に三回、用量を三等分して投与した。
【００４２】
算入基準は：（ａ）４０〜８０歳の年齢；（ｂ）３ヶ月以上の存続期間のＩＰＦの臨床症状（運動性呼吸困難）；（ｃ）無作為化の４８ヶ月以内のＩＰＦ診断；（ｄ）通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）の確信できる線診断Ｘ線診断を示すＨＲＣＴ、外科的肺生検が、確実な、または可能性のあるＵＩＰを示す場合、可能性のあるＵＩＰのＨＲＣＴ基準で十分である；（ｅ）年齢が＜５０歳である場合、（行う場合には）経気管支生検又は気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を用いる、無作為化の４８ヶ月以内の明確な又は予測されるＵＩＰを示す、外科的に開くか又はビデオ補助胸腔鏡手術（ＶＡＴＳ）の肺生検；（ｆ）年齢が≧５０歳である場合、少なくとも以下の特徴の内の一つを有し、無作為化の４８ヶ月以内にサポートされる他の診断が無いこと：１）明確に又は予測されるＵＩＰを示す、外科的に開くか又はＶＡＴＳ肺生検；２）別の診断を示さない、経気管支生検；３）別の診断を示さないＢＡＬ。外科的肺生検又はＨＲＣＴスキャンが曖昧である場合、断面又はＨＲＣＴ画像を、セカンドオピニオンのために審査員が評価した。
【００４３】
除外基準は：気管支拡張薬を投与した後のＦＥＶ１／ＦＶＣ＜０．７、気管支拡張薬反応、ＲＶ＞１２０％、肺線維症を引き起こすことが知られている顕著な環境曝露の履歴、及び、膠原病又は、間質性肺疾患（ＩＬＤ）の既知の説明を含む。
【００４４】
両試験の登録を、２００６年の４月下旬におけるプログラムへの第一の患者のランダム化後、１３ヶ月未満の間に完了した。生存し、肺移植を受けていない二つの研究における全ての患者の内の９７％は、７２週間の研究訪問を完了した。
【００４５】
両試験の主要評価項目は、ノンパラメトリックランクＡＮＣＯＶＡ解析を用いて、治療の７２週間後、百分率での予測した努力肺活量（ＦＶＣ）を評価した。研究の間に監視した、事前に指定された二次的エンドポイントは、以下を含んでいた：（ａ）急性ＩＰＦ罹患、ＩＰＦ関連死、肺移植又は呼吸器系入院の内のいずれかが最初に生じるまでの時間として画定される、ＩＰＦが悪化する時間；（ｂ）以下の内のいずれか（患者のベースラインと比較して）が最初に生じるまでの時間として画定される、無増悪生存期間：（１）予測されたＦＶＣ割合（％）での１０％の絶対的な減少、又は、（２）予測されたＨｂ−修正されたＤＬ（ＣＯ）の１５％の絶対的な減少、又は、（３）死（ＦＶＣ又はＤＬ（ＣＯ）の場合、低下は、少なくとも６週間間隔を開けて、二回の連続した訪問で確認しなければならない）；（ｃ）予測されるＦＶＣの割合（％）の、ベースラインから７２週の絶対的変化の分類上評価；（ｄ）カリフォルニア大学サンディエゴによる息切れについてのアンケート（ＵＣＳＤ  ＳＱＢＱ）により測定された、呼吸困難のベースラインから７２週の変化；（ｅ）予測されるＨｂ−修正ＤＬ（ＣＯ）パーセントの、ベースラインから７２週の変化；（ｆ）６分間の歩行試験の間に観察された、パルス酸素濃度計（ＳｐＯ２）測定値による、最も悪い酸素飽和度の、ベースラインから７２週の変化；（ｇ）６分間の歩行試験（６ＭＷＴ）において歩いた距離の、ベースラインから７２週の変化。
【００４６】
研究が完了した後、７２週でより大幅にＦＶＣが低下したデータ識別予測因子の回顧的多変量モデル及び、ピルフェニドン治療との統計的な相互作用を有する変数（即ち、ピルフェニドン治療効果の大きさは、これらの変数の異なるレベルにおいて異なっている）。より大幅なＦＶＣ低下及びｐ−値を有する、この選択された患者集団を識別する変数を、以下の表１に示す。
【表１】
2014518880.tif 000006
【００４７】
８２６人の患者を含む事前の試験において、肺機能に軽度から中程度の機能障害を有するＩＰＦ患者における、アクティミューン（登録商標）の安全性及び効果を評価するために設計された、２００３〜２００７年に行われた、無作為化、二重盲検、プラセボ対照フェイズ３研究の一部として、ＦＶＣの進行についてのデータを収集した。このデータはまた、より大幅なＦＶＣ低下の予測因子を回顧的に分析した。これらの分析は、本試験としてプラセボ及び活性（即ち、アクティミューン）治療群の両方に基づき、他は、アクティミューンがこれらの結果への影響を有していないことを実証した。分析結果を、図１Ａ〜１Ｄに示す。％ＦＶＣ（図１Ａ）、％ＤＬｃｏ（図１Ｂ）、ＩＰＦ診断からの時間（図１Ｃ）及びＦＥＶ１／ＦＶＣ比（図１Ｄ）のそれぞれによる患者の選択は、ベースラインからより大幅なＦＶＣ低下を示したそれぞれの患者を生成した。
【００４８】
ＦＶＣ低下の予測因子は、８２６人の患者の本研究、研究１、研究２、並びに、研究１及び研究２についてのプールした集団にわたって、一般的に一貫性があった。
【００４９】
実施例２
選択された基準を用いた、患者集団におけるピルフェドン治療効果
【００５０】
実施例１における研究１及び研究２からのデータの回顧的分析は、より大幅なＦＶＣ低下を有する患者集団はまた、より大幅な観察されたピルフェニドン治療効果を示すことを示した。独立したエンドポイントに渡る、ピルフェニドン治療効果の一貫性の増強及び研究は、これらの観察が少なくとも方向的に正確であることを強く示す。
【００５１】
研究１及び研究２からのデータを再分析し、元のＩｎｔｅｎｔｉｏｎ  Ｔｏ  Ｔｒｅａｔ（ＩＩＴ）基準の代わりに、以下の新たな基準に従って患者を選択した：
（ａ）％ＦＶＣ  ５０％〜９０％
（ｂ）ＦＥＶ１／ＦＶＣ比  ＞  ０．８０
（ｃ）ＩＰＦ診断からの時間＞０．５年  且つ  ＜４８ヶ月
【００５２】
ＩＴＴ基準を用いて選択した元の患者集団について、研究１及び研究２からのピルフェニドン治療群対プラセボ治療群におけるＦＶＣの平均変化を、図２Ａに示す。患者集団を、上記の新しい基準を用いて代わりに選択する場合の、患者についてのピルフェドン治療群対プラセボ治療群におけるＦＶＣの平均変化を、図２Ｂに示す。もとのＩＴＴ基準についての同じデータを、図２Ａに示す。ピルフェニドン治療群及びプラセボ治療群の両方における患者は、ベースラインからの平均％ＦＶＣにおいて、低下を示した。元のＩＴＴ基準を用いる場合、ピルフェニドン治療群及びプラセボ治療群の間の、ベースラインからの％ＦＶＣの平均変化の差は、ｐ＜０．００１で、４８週で３．３％の絶対差であり（４１．６％の相対差に変換される）、ｐ＝０．００５で、７２週では２．５％の絶対差であった（２２．８％の相対差に変換される）。新しい基準を用いる場合、ピルフェニドン治療群及びプラセボ治療群の間のベースラインからの％ＦＶＣの平均変化の差は、ｐ＜０．００１で、４８週で６．１％であり（６３．３％の相対差に変換される）、ｐ＜０．００１で、７２週で７．９％の絶対差であった（５７．０％の相対差に変換される）。
【００５３】
図２Ｂからのデータを、更に、研究１（図３Ａ）及び研究２（図３Ｂ）へ分けた。
【００５４】
ＩＴＴ基準を用いて選択した元の患者集団について、研究１及び研究２からの、ピルフェニドン治療群対プラセボ治療群における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）の平均変化を、図４Ａに示す。患者集団を、上記の新しい基準を用いて代わりに選択し、その患者についてのピルフェニドン治療群対プラセボ治療群における６ＭＷＤの平均変化を、図４Ｂに示す。ピルフェニドン治療群及びプラセボ治療群の両方における患者は、ベースラインからの平均６ＭＷＤの低下を体験した。
【００５５】
図４Ｂからのデータを更に、研究１（図５Ａ）及び研究２（図５Ｂ）へ分けた。
【００５６】
４８週での様々な二次的エンドポイントのデータを、患者集団を選択するために上記の新しい基準を用いて、再分析した。新しい基準又は元のＩｎｔｅｎｔｉｏｎ  Ｔｏ  Ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）基準
患者集団を選択するために使用する場合の、ともにプールされた研究１及び研究２からの、ピルフェニドン治療群対プラセボ治療群についてのエンドポイントにおける相対差を、以下の表２に示す。
【表２】
2014518880.tif 000007
【００５７】
様々な実施形態及び実施例の観点から本発明を説明してきたが、変化形及び改良形が、当業者に想到されることを理解すべきである。
【００５８】
本発明の実施形態の実施例は以下を含む：
１．（ａ）（ｉ）約９０％以下の予測された努力肺活量の割合（％ＦＶＣ）、又は（ｉｉ）約０．８０以上の努力肺活量（ＦＶＣ）に対する一秒間の努力呼気容量（ＦＥＶ１）比、又はその両方を示す患者を選択すること、及び、（ｂ）治療有効量のピルフェニドンを投与することを含む、肺線維症、任意にＩＰＦを治療する方法。
２．（ｉ）約９０％以下の予測された努力肺活量の割合（％ＦＶＣ）、又は（ｉｉ）約０．８０以上の努力肺活量（ＦＶＣ）に対する一秒間の努力呼気容量（ＦＥＶ１）比、又はその両方を示す患者における、肺線維症の治療使用するためのピルフェニドン。
３．（ｉ）約９０％以下の予測された努力肺活量の割合（％ＦＶＣ）、又は（ｉｉ）約０．８０以上の努力肺活量（ＦＶＣ）に対する一秒間の努力呼気容量（ＦＥＶ１）比、又はその両方を示す患者の肺線維症の治療のための薬剤の調製における、ピルフェニドンの使用。
４．％ＦＶＣが約５０％〜約９０％の範囲である、実施例１〜３及び１０のいずれかの方法、ピルフェニドン又は使用。
５．患者が、少なくとも６ヶ月間、および必要に応じて４８ヶ月未満の間、肺線維症、および任意でＩＰＦの診断を受けている、実施例１〜４及び１０のいずれかの方法、ピルフェニドン又は使用。
６．患者が、約３０％〜約９０％の範囲の肺拡散容量（％ＤＬｃｏ）を示す、実施例１〜５及び１０のいずれかの方法、ピルフェニドン又は使用。
７．ピルフェニドンが、少なくとも約１８００ｍｇの総日用量で投与される、実施例１〜６のいずれかの方法、ピルフェニドン又は使用。
８．ピルフェニドンが、少なくとも約２４０３ｍｇの総日用量で投与される、実施例１〜７のいずれかの方法、ピルフェニドン又は使用。
９．ピルフェニドンが、食事とともに一日に三回患者へ投与される、実施例１〜８のいずれかの方法、ピルフェニドン又は使用。
９Ａ．ピルフェニドンが、本明細書に記載の重水素化ピルフェニドンを含む、実施例１〜９のいずれかの方法、ピルフェニドン又は使用。
１０．（ａ）（ｉ）約９０％以下の予測された努力肺活量の割合（％ＦＶＣ）、又は（ｉｉ）約０．８０以上の努力肺活量（ＦＶＣ）に対する一秒間の努力呼気容量（ＦＥＶ１）比、又はその両方を示す患者を選択すること、及び、（ｂ）治療有効量の薬剤を投与することを含む、肺線維症、任意にＩＰＦを治療する方法であって、
薬剤が、ステロイド（プレドニゾロンを含むがそれに限定されない）、細胞毒性剤（アザビオプリン及びシクロホスファミドを含むがそれらに限定されない）、ＬＰＡ作動薬であるバルドキソロン、（ＡＭ１５２を含むがそれに限定されない）などの、Ｔｏｒｉｓｅｌ（テムシロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ペンタキシン又は血清アミロイドＰ（ペンタキシン−２（ＰＴＸ−２又はＰＲＭ−１５１）を含むがそれらに限定されない）、ＭＥＫ阻害剤（ＡＲＲＹ−１６２及びＡＲＲＹ−３００を含むがそれらに限定されない）、ｐ３８阻害剤、ＰＡＩ−１阻害剤（Ｔｉｐｌａｘｔｉｎｉｎを含むがそれに限定されない）、形質転換成長因子−ベータ（ＴＧＦ−β）（ＧＣ−１００８（Ｇｅｎｚｙｍｅ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ社）などの、パンＴＧＦ−β中和抗体を含むがそれに限定されない）、レルデリムマブ（ＣＡＴ−１５２；Ｔｒａｂｉｏ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ）、メテリムマブ（ＣＡＴ−１９２、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ）ＬＹ−２１５７２９９（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、一つ以上のＴＧＦ−βイソ型を標的とする抗体を含むＡＣＵ−ＨＴＲ−０２８（Ｏｐｋｏ  Ｈｅａｌｔｈ社）、ＴＧＦ−β受容体キナーゼＴＧＦＢＲ１（ＡＬＫ５）及びＴＧＦＢＲ２の阻害剤、及び、受容体後シグナル伝達経路の調節剤、ケモカイン受容体シグナル伝達の調節剤、エンドセリン受容体Ａ及びＢの両方を標的とし、エンドセリン受容体Ａ（アボセンタン、ボセンタン、クラゾセンタン、ダルセンタン、ＢＱ−１５３；ＦＲ−１３９３１７、Ｌ−７４４４５３、マシセンタン、ＰＤ−１４５０６５、ＰＤ−１５６２５２、ＰＤ１６３６１０、ＰＳ−４３３５４０、Ｓ−０１３９、シタキセンタンナトリウム、ＴＢＣ−３７１１、ジボセンタンを含むがそれらに限定されない）を選択的に標的とするエンドセリン受容体拮抗剤；結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）の活性を低減する薬剤（ＦＧ−３０１９、ＦｉｂｒｏＧｅｎ社）を含むがそれに限定されない）およびＣＴＧＦ−中和抗体を含む薬剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤（ＭＭＰＩ−１２、ＰＵＰ−１及びチガポチドトリフルテートを含むがそれらに限定されない）；エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＢＭＳ−６９０５１４、セツキシマブ、ＥＧＦ受容体を標的とする抗体、ＥＧＦ受容体キナーゼの阻害剤、及び受容体後シグナル伝達経路の調節剤の活性を低減する薬剤を含むがそれらに限定されない、上皮成長因子受容体の活性を低減する薬剤；血小板由来の成長因子（ＰＤＧＦ）（イマチニブメシレート（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）を含むがそれに限定されない）の活性を低減し、また、ＰＤＧＦ中和抗体、ＰＤＧＦ受容体（ＰＧＤＦＲ）を標的とする抗体、ＰＤＧＦＲキナーゼ活性の阻害剤及び、受容体シグナル伝達経路を含む薬剤；血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）（アキシチニブ、ビバシズマブ、ＢＩＢＦ−１１２０、ＣＤＰ−７９１、ＣＴ−３２２、ＩＭＣ−１８Ｆ１、ＰＴＣ−２９９及びラムシルマブを含むがそれらに限定されない）の活性を低減し、また、ＶＥＧＦ−中和抗体、ＶＥＧＦ受容体１（ＶＥＧＦＲ１、Ｆｌｔ−１）及びＶＥＧＦ受容体２（ＶＥＧＦＲ２、ＫＤＲ）を標的とする抗体、可溶性形態のＶＥＧＦＲ１（ｓＦｌ��）及び、ＶＥＧＦを中和するそれらの誘導体及び、ＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性の阻害剤を含む剤；血管内皮成長因子、線維芽細胞成長因子、及び血小板由来の成長因子についての受容体キナーゼを阻害するＢＩＢＦ−１１２０などの複数の受容体キナーゼの阻害剤；インテグリン機能を阻害し（ＳＴＸ−１００及びＩＭＧＮ−３８８を含むがそれらに限定されない）、また、インテグリンを標的とする抗体含む薬剤；ＩＬ−４（ＡＥＲ−００１、ＡＭＧ−３１７、ＡＰＧ−２０１およびｓＩＬ−４Ｒαを含むがそれらに限定されない）およびＩＬ−３（ＡＥＲ−００１、ＡＭＧ−３１７、アンルキンズマブ、ＣＡＴ−３５４、シントレデキンベスドトックス、ＭＫ−６１０５、ＱＡＸ−５７６、ＳＢ−３１３、ＳＬ−１０２及びＴＮＸ−６５０を含むがそれらに限定されない）の線維化活性に干渉する薬剤、また、いずれかのサイトカインに対する中和抗体、ＩＬ−４受容体又はＩＬ−１３受容体、可溶性形態のＩＬ４受容体又は、ＩＬ−４及びＩＬ−１３の両方と結合し中和することが報告されているその誘導体、ＩＬ−１３の全て又は一部及び特にシュードモナスエンドトキシンである毒性を含むキメラタンパク質（ＪＡＫ−ＳＴＡＴキナーゼ経路を介したシグナル伝達）を標的とする抗体を含む、薬剤；ｍＴｏｒ（ＡＰ−２３５７３又はラパマイシンを含むがそれらに限定されない）を含む上皮間葉転換を妨害する薬剤；テトラチオモリブデートなどの銅のレベルを低減する薬剤：Ｎ−アセチルシステイン及びテトラチオモリブデートを含む酸化的ストレスを低減する薬剤；及びインターフェロンγの内の一つ以上であり得る。また、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）（ロフルミラストを含むがそれに限定されない）の阻害剤；ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）（ミロデナフィル、ＰＦ−４４８０６８２、シルデナフィルシトレート、ＳＬｘ−２１０１、タダラフィル、ウデナフィル、ＵＫ−３６９００３、バルデナフィル、及びザプリナストを含むがそれらに限定されない）の阻害剤；又は、シクロオキシゲナーゼ及び５−リポキセゲナーゼ阻害剤（ジレウトンを含むがそれに限定されない）を含む、アラキドン酸経路のモディファイアなどである薬剤；プロリルヒドラーゼ阻害剤（１０１６５４８、ＣＧ−００８９、ＦＧ−２２１６、ＦＧ−４４９７、ＦＧ−５６１５、ＦＧ−６５１３、フィブロスタチンＡ（Ｔａｋｅｄａ）、ルフィロニル、Ｐ−１８９４Ｂ及びサフィロニルを含むがそれに限定されない）及び、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−γ拮抗剤（ピオグリタゾン及びロシグリタゾンを含むがそれらに限定されない）を含む結合組織リモデリング又は線維化を低減する化合物、及びそれらの組合せから選択される。
１０Ａ．  （ａ）（ｉ）約９０％以下の予測された努力肺活量の割合（％ＦＶＣ）、又は（ｉｉ）約０．８０以上の努力肺活量（ＦＶＣ）に対する一秒間の努力呼気容量（ＦＥＶ１）比、又はその両方を示す患者を選択すること、及び、（ｂ）治療有効量の薬剤を投与することを含む、肺線維症、任意にＩＰＦを治療する方法であって、
前記薬剤が、ＢＧ−１２、ケモカイン活性調節剤（ＣＮＴＯ８８８、ＣＣＬ２を標的とする抗体を含むがそれらに限定されない）、リジン１オキシダーゼ阻害剤（ＡＢ００２４／ＧＳ−６６２４、ヒトリシルオキシダーゼ様２を標的とする抗体を含むがそれらに限定されない）、ＮＯＸ４阻害剤（ＧＫＴ１３７８３１、選択性ＮＯＸ１／４阻害剤を含むがそれらに限定されない）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（ロサルタンを含むがそれに限定されない）、Ｗｎｔ−ベータカテニンシグナル伝達剤（ＩＣＧ−００１を含むがそれに限定されない）；ＪＮＫ阻害剤（ＣＣ９３０を含むがそれに限定されない）、ＬＰＡ１／ＬＰＡ３拮抗剤（ＳＡＲ−１００８４２を含むがそれに限定されない）；ＰＧ  Ｄ２拮抗剤、ピルフェニドン類似体、及び重水素化ピルフェニドン（例えば、国際公開ＷＯ０９／０３５５９８号明細書に記載され、ピルフェドン中における水素原子を置換する、１〜１４個の重水素原子を有する）、窒素酸化物（例えば、吸入した窒素酸化物）、ビタミンＥ及びペントキシフィリンの組合せ（Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社の例えば、ＰＴＬ−２０２）、ＰＸＳ２５、デサチニブ（複数のキナーゼ阻害剤）、ＰＩ３Ｋ／ｍＴｏｒ  二重阻害剤（例えば、ＢＡＹ８０６９４６、ＸＬ７６５、ＧＤＣ０９８０、ＧＳＫ２１２６４５８、ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＰＦ０４６９１５０２、ＰＫ１５８７、及び／又はＳＦ１１２６）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＸＬ１４７、ＧＤＣ０９４１、ＢＫＭ１２０、ＰＸ８６６、ＺＳＴＫ４７４、ＢＹＬ７１９（ＰＩ３Ｋα）、ＡＭＧ３１９（ＰＩ３Ｋδ）、ＣＡＬ１０１（ＰＩ３Ｋδ）、及び／又は、ＧＤＣ００３２）、５−ＨＴ２Ａ／Ｂ受容体拮抗剤（例えば、テルグリド）、テロメラーゼ活性化剤（例えばＴＡＴ１５３）、ケモカイン活性の調節剤（例えば、低減剤）（例えば、ＣＮＴＯ８８８、ＣＣＬ２を標的とする抗体）、リジン１オキシダーゼ阻害剤（例えば、ＡＢ００２４／ＧＳ−６６２４、ヒトリシルオキシダーゼ様２を標的とする、ヒト型化ｍＡｂ）、ＮＯＸ４阻害剤（例えば、ＧＫＴ１３７８３１、選択的Ｎｏｘ１／４阻害剤）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤（例えば、ロサルタン）、抗αｖβ６インテグリン剤、及びペントラキシン（例えば、血清アミロイドＰ、ＰＴＸ−２又はＰＲＭ−１５１）及びそれらの組合せから選択される。
１０Ｂ．（ａ）（ｉ）約９０％以下の予測された努力肺活量の割合（％ＦＶＣ）、又は（ｉｉ）約０．８０以上の努力肺活量（ＦＶＣ）に対する一秒間の努力呼気容量（ＦＥＶ１）比、又はその両方を示す患者を選択すること、及び、（ｂ）治療有効量の薬剤を投与することを含む、肺線維症、任意にＩＰＦを治療する方法であって、
前記薬剤が、本明細書に記載のＬＰＡ１受容体拮抗剤である、方法。
１１．ピルフェニドンを投与することを更に含む、実施例１０又は１０Ａ又は１０Ｂの方法。
１２．ピルフェニドンが、本明細書に記載の重水素化ピルフェニドンを含む、実施例１１の方法。
【図１】
2014518880.tif 000009
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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