(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2014505088.tif 000076〔式中、置換基は明細書に定義したとおりである。〕の化合物およびその塩類；特にｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在疾患または状態に関連して、ヒトまたは動物身体の処置に使用するための式(Ｉ)の化合物；このような疾患の処置のための医薬の製造における式(Ｉ)の化合物の使用；場合により組み合わせパートナーの存在下に式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物および式(Ｉ)の化合物の製造方法に関する。
2014505088.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2014505088.tif 000072
〔式中、
ＱはＯ、ＮＨまたはＮ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、
Ａはｉまたはii
【化２】
2014505088.tif 000073
から選択される基であり、ここで、
Ｒ６は水素、重水素、ＯＨ、メチルまたはハロであり；
Ｒ７は水素、重水素、ハロまたは(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいか；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一体となってシクロプロピルを形成し、ここで、該シクロプロピルは場合によりメチルで置換されていてよく；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１は水素、ＮＨ２または(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルは場合によりＯＨ、ＮＨ３およびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２は
・水素、
・(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(ここで、該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルは場合によりハロ、ヒドロキシおよびメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)または
・−(Ｃ０−Ｃ２)アルキル(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素およびハロから選択され；
Ｒ５は
・−(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−ヘテロシクリル１、
・−(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、
・−ＮＲ８Ｒ９または
・１個以上のＯＨまたは−Ｎ((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)２で置換されている(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリル１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含む４、５員、６員、７員または８員の飽和、不飽和または一部不飽和の単環式または二環式基であり、ここで、環Ｓ原子の総数は１を越えず、環Ｏ原子の総数は１を越えず、ここで、ヘテロシクリルは場合により−ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)２および−ＮＨ２から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ８は水素または(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであり、
Ｒ９は(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたはヘテロシクリル２であり、ここで、ヘテロシクリル２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員飽和または一部不飽和単環式基であり、場合により−ＯＨまたは(Ｃ１−Ｃ３)アルキルで置換されていてよい。〕
の化合物または薬学的に許容される塩；
ただし、本化合物は(Ｅ)−１−{３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−(２−ヒドロキシ−エチル)−オキシムではない。
【請求項２】
Ｒ５が
・−(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−ヘテロシクリル１、
・−(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは
・１個以上のＯＨで置換されている(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリル１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含む４、５員、６員、７員または８員の飽和、不飽和または一部不飽和の単環式または二環式基であり、ここで、環Ｓ原子の総数は１を越えず、環Ｏ原子の総数は１を越えず、ここでｈ、ヘテロシクリル１は、場合により−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)２、−ＣＯＮＨ２および(Ｃ１−Ｃ３)アルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
。
【請求項３】
Ｑが−Ｏ−であり、Ｒ１がメチルである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が水素、シクロプロピルメチル−、エチル、メチルまたは２−ヒドロキシエチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が水素である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａが
【化３】
2014505088.tif 000074
であり、ここで、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素またはメチルであるかまたは
Ｒ６およびＲ７がそれらが結合している炭素と一体となってシクロプロピルを形成する、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ６およびＲ７がいずれも水素である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａが−Ｓ−である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４が独立して水素およびフルオロから選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５が−ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８が水素またはメチルであり、Ｒ９がシクロヘキシルまたは場合によりメチルで置換されていてよいヘテロシクリル２である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５が−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９がピペリジン−４−イルまたはテトラヒドロピラン−４−イルであり、両者とも場合によりメチルで置換されていてよい、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ５が−(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−ヘテロシクリル１または−(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクリル１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員、６員、７員または８員の飽和、不飽和または一部不飽和の単環式または二環式基であり、ここで、環Ｓ原子の総数は１を越えず、環Ｏ原子の総数は１を越えず、ここで、ヘテロシクリル１は場合により１個または２個の(Ｃ１−Ｃ３)アルキル基または１個の−Ｎ((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)２、−ＮＨ２または−ＯＨ基で置換されていてよい、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ５が−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ヘテロシクリル１または−(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクリル１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員、６員、７員または８員の飽和、不飽和または一部不飽和の単環式または二環式基であり、ここで、環Ｓ原子の総数は１を越えず、環Ｏ原子の総数は１を越えず、ここで、ヘテロシクリル１は場合により１個または２個の(Ｃ１−Ｃ３)アルキル基または１個の−Ｎ((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)２、−ＮＨ２または−ＯＨ基で置換されている、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５が−(Ｃ０−Ｃ１)アルキル−ヘテロシクリル１または−(Ｃ０−Ｃ１)アルキル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルであり、ここで、
ヘテロシクリル１がテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルおよびチアゼパニルから選択され、ここで、ヘテロシクリル１は場合により１個または２個のメチル基または１個の−Ｎ((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)２、−ＮＨ２または−ＯＨ基で置換されていてよい、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ５が−(Ｃ０−Ｃ１)アルキル−ヘテロシクリル１であり、ヘテロシクリル１が３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、キヌクリジン−１−イル、２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、Ｈ−イソキサゾール−２−イル、オキサゾール−３−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾール−２−イル、チアゾール−３−イル、ピリジン−１−イル、ピリダジン−１−イル、ピリミジン−１−イル、ピラジン−１−イル、ジヒドロ−ピロール−１−イル、アゼパン−１−イル、ジアゼパン−１−イル、オキサゼパン−３−イルおよびチアゼパン−３−イルから選択され、ここで、ヘテロシクリル１は場合により１個または２個のメチル基または１個の−Ｎ((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)２、−ＮＨ２または−ＯＨ基で置換されていてよい、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ５が−ＣＨ２−ヘテロシクリル１である、請求項１１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ヘテロシクリル１が４−メチル−ピペラジン−１−イルではない、請求項１１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ５がモルホリン−４−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、モルホリン−４−イル、３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、(１Ｓ,４Ｓ)−５−メチル−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルおよび４−ヒドロキシピペリジン−１−イルから選択される、請求項１および１１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
ＱがＯまたはＮＨであり、
Ａがｉまたはii’
【化４】
2014505088.tif 000075
から選択される基であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素またはメチルであるか；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一体となってシクロプロピルを形成し；
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２が
・水素、
・(Ｃ１−Ｃ２)アルキル(ここで、該(Ｃ１−Ｃ２)アルキルは場合によりヒドロキシで置換されていてよい)または
・−ＣＨ２−シクロ(Ｃ３−Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が独立して水素およびフルオロから選択され；
Ｒ５が
・ヘテロシクリル１、
・−ＣＨ２−ヘテロシクリル１、
・−(Ｃ０−Ｃ１)アルキル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、
・−ＮＲ８Ｒ９または
・１個以上のＯＨまたは−Ｎ((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)２で置換されている(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであり、
ここで、
ヘテロシクリル１はモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、イソキサゾール−４−イル、２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルまたはピロリジン−１−イルであり、ここで、ヘテロシクリル１は場合により１個または２個のメチル基または１個の−Ｎ(ＣＨ３)２または１個の−ＯＨ基で置換されていてよく、
Ｒ８が水素または(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであり、
Ｒ９が(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたはヘテロシクリル２であり、ここで、ヘテロシクリル２はピペリジン−４−イルまたはテトラヒドロピラン−４−イルであり、場合によりメチルで置換されていてよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｑが−Ｏ−であり、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ａが−ＣＨ２−または−Ｓ−であり、
Ｒ３およびＲ４が独立して水素およびフルオロから選択され、
Ｒ５が−(Ｃ０−Ｃ１)アルキル−ヘテロシクリル１であり、ここで、ヘテロシクリル１はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプチルおよびピロリジニルから選択され、ここで、ヘテロシクリル１は場合により１個または２個のメチル基または１個の−Ｎ(ＣＨ３)２または１個の−ＯＨ基で置換されていてよい、
請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
１番  １−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２番  (Ｅ)−１−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンＯ−エチル−オキシム
３番  (Ｅ)−１−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンＯ−メチル−オキシム
４番  (Ｅ)−１−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンＯ−シクロプロピルメチル−オキシム
５番  (Ｅ)−１−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エチリデン]−ヒドラジン
６番  (Ｅ)−１−{３−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−メチル−オキシム
７番  (Ｅ)−１−{３−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−シクロプロピルメチル−オキシム
８番  (Ｅ)−１−{３−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−エチル−オキシム
９番  (Ｅ)−１−{３−[１−(３−(モルホリン−４−イル−メチル)キノリン−６−イル)−エチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−シクロプロピルメチル−オキシム
１０番  (Ｅ)−１−[３−(３−(モルホリン−４−イル)キノリン−６−イルスルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンオキシム
１１番  (Ｅ)−１−[３−((５,７−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンオキシム
１２番  (Ｅ)−１−(３−((３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１３番  (Ｅ)−１−(３−((３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１４番  (Ｅ)−１−(３−((３−(４−メチルピペラジン−１−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１５番  (Ｅ)−１−(３−((３−モルホリン−４−イル−メチル−キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１６番  (Ｅ)−１−(３−((３−(４−メチルピペラジン−１−イル−メチル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１７番  (Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロ−３−((モルホリン−４−イル)−メチル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１８番  (Ｅ)−１−(３−((３−(ピペリジン−１−イルメチル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１９番  (Ｅ)−１−(３−((３−((１Ｓ,４Ｓ)−５−メチル−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２０番  (Ｅ)−１−(３−((３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２１番  (Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２２番  (Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２３番  (Ｅ)−１−(３−((３−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２４番  (Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロ−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)キノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２５番  (Ｅ)−１−(３−((３−シクロヘキシル−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
２６番  (Ｅ)−１−(３−((３−シクロヘキシル−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム、
２７番  (Ｅ)−１−(３−({１−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)キノリン−６−イル]−シクロプロピル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム、
２８番  (Ｅ)−１−(３−((３−(４−メチルピペラジン−１−イル)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２９番  (Ｅ)−１−(３−((３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
３０番  (Ｅ)−１−(３−((３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
３１番  (Ｅ)−１−(３−((３−((モルホリン−４−イル)−メチル)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
３２番  (Ｅ)−１−(３−((３−((ジエチルアミノ)メチル)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム、
３３番  (Ｅ)−１−(３−((３−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシムおよび
３４番  (Ｅ)−１−{３−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンオキシム。
【請求項２２】
医薬において使用するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
１種以上のｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在疾患の処置において使用するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
増殖性疾患または炎症状態の処置において使用するための、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
請求項１〜２１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤および場合により１種以上のさらなる治療剤を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
１種以上のさらなる治療活性剤と組み合わせた、請求項１〜２１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
１種以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
処置を必要とする対象に有効量の式(Ｉ)の請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ｃ−Ｍｅｔ関連障害または状態の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式(Ｉ)の二環式化合物およびその塩類、特に増殖性疾患に関連して、ヒトまたは動物を処置するための該化合物の使用、該化合物を含む医薬組成物、式(Ｉ)の化合物を含む組み合わせ剤および該化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ここではｃ−Ｍｅｔと呼ぶ肝細胞増殖因子受容体は、多様な悪性腫瘍における過発現および／または遺伝子改変が示されている受容体チロシンキナーゼであり、特に、遺伝子増幅および多くのｃ−Ｍｅｔ変異が多様な固形腫瘍で見られる(例えばＷＯ２００７／１２６７９９参照)。さらに、受容体チロシンキナーゼｃ−Ｍｅｔは胚形成および組織再生を伴う遊走、侵襲および形態形成の過程に関与する。Ｃ−Ｍｅｔはまた転移過程にも関与する。ｃ−Ｍｅｔが腫瘍病因に荷担していることを示すいくつかの証拠がある。ｃ−Ｍｅｔにおける機能獲得型生殖系列変異は遺伝性乳頭状腎細胞癌(ＰＲＣＣ)の発症と関連する。ｃ−Ｍｅｔの増幅または変異は、散発性形態のＰＲＣＣ、頭頚部扁平上皮細胞癌、胃癌、膵癌および肺癌でも報告されている。このような変化は腫瘍をｃ−Ｍｅｔに非依存性とさせることおよび／または他の標的化治療に対する耐性を付与することが選択した数例で示されている。ｃ−Ｍｅｔのレベル上昇が、その唯一のリガンドＨＧＦ／ＳＦと共に、多数の臨床的に関連する腫瘍において高頻度で観察されている。発現増加と疾患進行、転移および患者死亡率の相関が膀胱癌、乳癌、扁平上皮細胞癌および胃癌ならびに平滑筋肉腫および神経膠芽腫を含む数種の癌で報告されている。
【０００３】
ＷＯ２００８／００８５３９は、ＨＧＦ介在疾患の処置に有用なある種の縮合ヘテロ環式誘導体を開示する。ＷＯ２００７／０７５５６７、ＷＯ２００８／０５１８０５およびＷＯ２００８／０５１８０８は、ＨＧＦ介在疾患の処置に有用なある種のトリアゾロピリダジン誘導体を開示する。さらに、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６２０５７およびＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６１６０９も、ｃ−Ｍｅｔ介在障害の処置に有用なオキシム基またはヒドラゾン基を含むある種の置換トリアゾロピリダジン誘導体を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、ｃ−Ｍｅｔを調節する、特に阻害するさらなる化合物を提供することである。本発明により、ここに記載する式(Ｉ)の化合物がｃ−Ｍｅｔの阻害剤であり、多くの治療応用を有することが判明した。例えば、式(Ｉ)の化合物はｃ−Ｍｅｔ活性に依存する疾患、特に固形腫瘍またはそこからの転移の処置への使用に適する。ｃ−Ｍｅｔ阻害を介して、本発明の化合物はまた抗炎症剤として、例えば感染が原因の炎症状態の処置のための有用性もある。
【０００５】
好ましくは、本発明の化合物は代謝的に安定であり、非毒性であり、ほとんど副作用がない。さらに、好ましい本発明の化合物は、安定であり、非吸湿性であり、かつ製剤が容易な物理形態で存在する。本発明の一つの面は、先行技術の化合物または他の類似化合物の活性と少なくとも同等の、良いまたは優れた活性を有する式(Ｉ)の化合物に関する。本発明の他の面は、良好なキナーゼ選択性を有する式(Ｉ)の化合物に関する。特に、好ましい化合物はｃ−Ｍｅｔ受容体に高い親和性を示し、機能的アンタゴニスト活性を示し、他方、他のキナーゼ受容体または有害作用と関連することが知られている標的にほとんど親和性を示さない。本発明の一つの面において、好ましい化合物は、ヒトＰＤＥ３に対して、関連誘導体と比較して低いアンタゴニスト活性を示す。好ましい本発明の化合物は好ましい薬物動態学的特性、例えば良好な生体接触性および／または溶解性および特に良好な代謝安定性を有しおよび／または好ましくない薬理学的特性を有する代謝物を形成しない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は式(Ｉ)
【化１】
2014505088.tif 000003
〔式中
ＱはＯ、ＮＨまたはＮ(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルであり、
Ａはｉまたはii
【化２】
2014505088.tif 000004
から選択される基であり、
ここで、
Ｒ６は水素、重水素、ＯＨ、メチルまたはハロであり；
Ｒ７は水素、重水素、ハロまたは(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいか；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一体となってシクロプロピルを形成し、ここで、該シクロプロピルは場合によりメチルで置換されていてよく；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１は水素、ＮＨ２または(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルは場合によりＯＨ、ＮＨ３およびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２は
・水素、
・(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(ここで、該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルは場合によりハロ、ヒドロキシおよびメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)または
・−(Ｃ０−Ｃ２)アルキル(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨおよびハロから選択され；
Ｒ５は
・−(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−ヘテロシクリル１、
・−(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、
・−ＮＲ８Ｒ９または
・１個以上のＯＨ[すなわち１個、２個または３個のＯＨ]または−Ｎ((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)２で置換されている(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであり、
ここで、Ｒ８は水素または(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであり、
Ｒ９は(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたはヘテロシクリル２である。〕
の化合物または薬学的に許容される塩に関する；
ただし、本化合物は(Ｅ)−１−{３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−(２−ヒドロキシ−エチル)−オキシムではない。
【０００７】
一つの態様において、本発明は、
ＱがＯ、ＮＨまたはＮ(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルであり、
Ａがｉまたはii
【化３】
2014505088.tif 000005
から選択される基であり、ここで、
Ｒ６が水素、重水素、ＯＨ、メチルまたはハロであり；
Ｒ７が水素、重水素、ハロまたは(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいか；
またはＲ６およびＲ７が、それらが結合している炭素と一体となってシクロプロピルを形成し、ここで、該シクロプロピルは場合によりメチルで置換されていてよく；
ｎが０、１または２であり；
Ｒ１が水素、ＮＨ２または(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルは場合によりＯＨ、ＮＨ３およびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２が
・水素、
・(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(ここで、該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルは場合によりハロ、ヒドロキシおよびメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)または
・−(Ｃ０−Ｃ２)アルキル(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が独立してＨおよびハロから選択され；
Ｒ５が
・−(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−ヘテロシクリル１、
・−(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは
・１個以上のＯＨ[すなわち１個、２個または３個のＯＨ]で置換されている(Ｃ１−Ｃ３)アルキルである、
式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩に関する；
ただし、本化合物は(Ｅ)−１−{３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−(２−ヒドロキシ−エチル)−オキシムではない。
【０００８】
以下の一般的定義は、特記されない限り、本明細書で適応すべきである：
特に断らない限り、用語“本発明の化合物”または“本発明の化合物群”または“本願発明の化合物”または“本願発明の化合物群”は、式(Ｉ)のおよびその下位式の化合物、そのプロドラッグ、化合物および／またはプロドラッグの塩類、化合物、塩類および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和物、ならびに全ての立体異性体(ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識された化合物(重水素置換を含む)、ならびに固有に形成される部分(例えば、多形、溶媒和物および／または水和物)を意味する。
【０００９】
ここで使用する用語“含む”、“包含する”および“含有する”は、ここではその開放された、非限定的意味で使用する。
【００１０】
複数表現(例えば化合物群、塩類)が使用されているとき、これは単数表現も含む(例えば一つの化合物、一つの塩)。“化合物”は、(例えば医薬製剤における)１個を越える式(Ｉ)の化合物(またはその塩)の存在を除外しない。
【００１１】
“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。本発明の特定の態様において、ハロはフルオロまたはクロロである。一つの態様において、ハロはフルオロである。
【００１２】
１個を越える炭素原子を有する基または部分を含むあらゆる非環状炭素は直鎖または分枝鎖である。
【００１３】
“アルキル”は直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。例えば、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルはメチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピルおよびｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００１４】
用語“シクロアルキル”は、３個、４個、５個、６個、７個または８個の環炭素原子、一つの態様において３個から最大６個まで(６個を含む)の環炭素原子を有する飽和または不飽和の単環式炭化水素基を意味する。例示的単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００１５】
用語“ヘテロシクリル１”は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含む４員、５員、６員、７員または８員の飽和、不飽和または一部不飽和の単環式または二環式基を意味し、ここで、環Ｓ原子の総数は１を越えず、環Ｏ原子の総数は１を越えない。ヘテロシクリル１は場合により−ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)２および−ＮＨ２から独立して選択される１個または２個の置換基でまたは一つの態様において(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび−ＯＨで置換されていてよい。ヘテロシクリル１の具体例は、１,２,３−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１−オキサ−２,３−ジアゾリル、１−オキサ−２,４−ジアゾリル、１−オキサ−２,５−ジアゾリル、１−オキサ−３,４−ジアゾリル、１−チア−２,３−ジアゾリル、１−チア−２,４−ジアゾリル、１−チア−２,５−ジアゾリル、１−チア−３,４−ジアゾリル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルおよびチアゼパニルを含むがこれらに限定されない。全てのこれらのヘテロシクリル１基は場合により−ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)２および−ＮＨ２、好ましくは(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１個または２個の置換基で、特に１個または２個のメチル基または−ＯＨ基で置換されていてよい。一つの態様において全てのこれらのヘテロシクリル１基は場合により(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−ＯＨおよび−Ｎ(ＣＨ３)２、特に１個または２個のメチル基または１個のジメチルアミノまたは１個の−ＯＨ基で置換されていてよい。
【００１６】
一つの態様において、用語“ヘテロシクリル１”は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員、６員、７員または８員の飽和、不飽和または一部不飽和の単環式または二環式基を意味し、ここで、環Ｓ原子の総数は１を越えず、環Ｏ原子の総数は１を越えない。ヘテロシクリル１は場合により−ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)２および−ＮＨ２から独立して選択される１個または２個の置換基、一つの態様において１個または２個の(Ｃ１−Ｃ３)アルキル基または１個の−ＯＨ基で置換されていてよい。ヘテロシクリル１の例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルおよびチアゼパニルを含むが、これらに限定されない。全てのこれらのヘテロシクリル１基は、場合により−ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)２および−ＮＨ２から独立して選択される１個または２個の置換基で、一つの態様において(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−ＯＨおよび−Ｎ((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)２で、特に１個または２個のメチル基または−ＯＨ基で置換されていてよい。一つの態様において全てのこれらのヘテロシクリル１基は、場合により(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−ＯＨおよび−Ｎ(ＣＨ３)２、特に１個または２個のメチル基または１個のジメチルアミノまたは１個の−ＯＨ基で置換されていてよい。
【００１７】
一つの態様においてヘテロシクリル１はテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、キヌクリジニル、２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルおよびチアゼパニルを含む。全てのこれらのヘテロシクリル１基は、場合により−ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)２および−ＮＨ２から独立して選択される１個または２個の置換基、一つの態様において(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−ＯＨおよび−Ｎ((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)２、特に１個または２個のメチル基または−ＯＨ基で置換されていてよい。一つの態様において全てのこれらのヘテロシクリル１基は場合により(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−ＯＨおよび−Ｎ(ＣＨ３)２、特に１個または２個のメチル基または１個のジメチルアミノまたは１個の−ＯＨ基で置換されていてよい。
【００１８】
他の態様において、ヘテロシクリル１は３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、キヌクリジン−１−イル、２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、Ｈ−イソキサゾール−２−イル、オキサゾール−３−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾール−２−イル、チアゾール−３−イル、ピリジン−１−イル、ピリダジン−１−イル、ピリミジン−１−イル、ピラジン−１−イル、ジヒドロ−ピロール−１−イル、アゼパン−１−イル、ジアゼパン−１−イル、オキサゼパン−３−イルおよびチアゼパン−３−イルを含む。全てのこれらのヘテロシクリル１基は、場合により−ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)２および−ＮＨ２から独立して選択される１個または２個の置換基、一つの態様において(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−ＯＨおよび−Ｎ((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)２、１個または２個のメチル基または−ＯＨ基で置換されていてよい。一つの態様において、全てのこれらのヘテロシクリル１基は場合により(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−ＯＨおよび−Ｎ(ＣＨ３)２、特に１個または２個のメチル基または１個のジメチルアミノまたは１個の−ＯＨ基で置換されていてよい。一つの態様において、ヘテロシクリル１はピペラジン−１−イル以外の前記基を含む。
【００１９】
さらなる態様において、用語ヘテロシクリル１はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリルおよび２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプチルを意味し、いずれも場合により１個または２個のメチル基または１個の−Ｎ(ＣＨ３)２で置換されていてよい。特に用語ヘテロシクリル１はモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾール−４−イル、イソキサゾール−４−イルまたは２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルを意味し、いずれも場合により１個または２個のメチル基または１個の−Ｎ(ＣＨ３)２で置換されていてよい。
【００２０】
さらなる態様において、用語ヘテロシクリル１はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリルおよび２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプチルを意味し、いずれも場合により１個または２個のメチル基または−ＯＨ基で置換されていてよい。特に用語ヘテロシクリル１はモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピラゾール−４−イル、イソキサゾール−４−イルおよび２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルを意味し、いずれも場合により１個または２個のメチル基または−ＯＨ基で置換されていてよい。
【００２１】
さらなる態様において、用語ヘテロシクリル１はモルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、(１Ｓ,４Ｓ)−５−メチル−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルまたは４−ヒドロキシピペリジン−１−イルを意味する。
【００２２】
さらなる態様において、用語ヘテロシクリル１はモルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、(１Ｓ,４Ｓ)−５−メチル−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルおよび４−ヒドロキシピペリジン−１−イルを意味する。
【００２３】
用語“ヘテロシクリル２”は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む、５員または６員の飽和または一部不飽和の単環式基を意味する。ヘテロシクリル２は場合により−ＯＨまたは(Ｃ１−Ｃ３)アルキルで置換されていてよい。ヘテロシクリル２の具体例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニルおよびジヒドロ−１Ｈ−ピロリルを含むが、これらに限定されない。一つの態様において、ヘテロシクリル２はピペリジニルおよびテトラヒドロピラニル、特にピペリジン−４−イルおよびテトラヒドロピラン−４−イルを含む。全てのこれらのヘテロシクリル２基は場合により１個または２個のメチル基で置換されていてよい。
【００２４】
さらなる態様において、用語ヘテロシクリル２は１−メチルピペリジン−４−イルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを含む。
【００２５】
本発明の一つの態様において、Ａはｉまたはii’
【化４】
2014505088.tif 000006
である。
【００２６】
本発明の一つの態様において、Ａはｉ
【化５】
2014505088.tif 000007
である。
【００２７】
本発明の他の態様において、Ｑは−Ｏ−である。この態様において、本発明の化合物は式(Ｉａ)
【化６】
2014505088.tif 000008
のものである。
本発明の一つの態様において、Ｒ１はメチルである。
【００２８】
本発明の他の態様において、Ｒ２は水素または(Ｃ１−Ｃ２)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ２)アルキルは、場合によりハロおよびヒドロキシまたは−(Ｃ０−Ｃ１)アルキル(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２９】
本発明の一つの態様において、Ｒ２は水素、シクロプロピルメチル−、エチル、メチルまたは２−ヒドロキシエチルであり、一つの態様においてＲ２は水素である。
【００３０】
本発明の一つの態様において、Ｒ３およびＲ４は独立して水素およびフルオロから選択され、一つの態様において、Ｒ３およびＲ４はいずれも水素であるかまたはＲ３およびＲ４はいずれもハロゲン、特にフルオロである。
【００３１】
本発明の一つの態様において、Ｒ５は−(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−ヘテロシクリル１、−(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは１個以上のＯＨ[すなわち１個、２個または３個のＯＨ]または−Ｎ((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)２で置換されている(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであるかまたはＲ５は−ＮＲ８Ｒ９である。
【００３２】
本発明のさらなる態様において、Ｒ５は−(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−ヘテロシクリル１または−(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルである。
【００３３】
他の態様において、Ｒ５は−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ヘテロシクリル１または−(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルである。
【００３４】
別の態様において、Ｒ５は−(Ｃ０−Ｃ１)アルキル−ヘテロシクリル１または−(Ｃ０−Ｃ１)アルキル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルである。
【００３５】
本発明の特定の態様において、Ｒ５は−ＣＨ２−ヘテロシクリル１または−(Ｃ０−Ｃ１)アルキル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、特に−ＣＨ２−ヘテロシクリル１である。
【００３６】
Ｒ５の上記定義の全てにおいて、−(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−ヘテロシクリル１、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ヘテロシクリル１、−(Ｃ０−Ｃ１)アルキル−ヘテロシクリル１または−ＣＨ２−ヘテロシクリル１における用語ヘテロシクリル１は、ヘテロシクリル１について前記した意味のいずれかを有し得る。
【００３７】
一つの態様において、Ｒ５は−(Ｃ０−Ｃ１)アルキル−ヘテロシクリル１または−(Ｃ０−Ｃ１)アルキル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクリル１はテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルおよびチアゼパニルから選択され、ここで、ヘテロシクリル１は場合により１個または２個のメチル基または１個の−Ｎ((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)２、−ＮＨ２または−ＯＨ基で置換されていてよい。
【００３８】
本発明の特定の態様において、Ｒ５はモルホリン−４−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、モルホリン−４−イル、３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、(１Ｓ,４Ｓ)−５−メチル−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルおよび４−ヒドロキシピペリジン−１−イルである。
【００３９】
具体的態様において、Ｒ５はモルホリン−４−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、モルホリン−４−イル、３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、(１Ｓ,４Ｓ)−５−メチル−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルおよび４−ヒドロキシピペリジン−１−イルである。
【００４０】
別の態様において、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８は水素または(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであり、Ｒ９は(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたはここで定義するヘテロシクリル２である。
【００４１】
その一つの態様において、Ｒ８は水素またはメチル、特に水素であり、Ｒ９はシクロヘキシルまたは場合によりメチルで置換されていてよいヘテロシクリル２、特にヘテロシクリル２である。その一つの態様において、ヘテロシクリル２はピペリジン−４−イルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである。
【００４２】
特定の態様において、Ｒ５はテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ−または１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ−である。
【００４３】
本発明の他の態様において、Ｒ６は水素、重水素、ＯＨまたはハロ、特に水素、重水素またはハロであり、他の態様において、Ｒ６は水素である。
【００４４】
本発明の他の態様において、Ｒ７は水素、重水素、ハロまたはメチルであり、ここで、該メチルは場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。本発明の他の態様において、Ｒ７は水素、重水素、ハロまたはメチル。一つの態様において、Ｒ７は水素またはメチル、特に水素である。
【００４５】
本発明のさらなる態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一体となってシクロプロピルを形成し、ここで、該シクロプロピルは場合によりメチルで置換されていてよい。一つの態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一体となってシクロプロピルを形成する。
本発明の一つの態様において、Ｒ６およびＲ７はいずれも水素である。
【００４６】
Ａがｉであり、Ｒ６およびＲ７がいずれも水素ではない態様において、式(Ｉ)の化合物はＡに不斉炭素原子を含み得る。本発明の範囲内に含まれるのは、Ａの(Ｒ)または(Ｓ)エナンチオマーまたはそれらの混合物を含む、式(Ｉ)の化合物である。本発明の他の態様において、Ａｉの(Ｓ)エナンチオマーまたは(Ｓ)エナンチオマーを主成分として含む混合物を含む、式(Ｉ)の化合物が提供される。
【化７】
2014505088.tif 000009
本発明の他の態様において、ｎは０である。
【００４７】
さらなる態様において、本発明は式(Ｉ)
【化８】
2014505088.tif 000010
〔式中、
ＱはＯまたはＮＨであり、
Ａはｉまたはii’
【化９】
2014505088.tif 000011
から選択される基であり、
ここで、
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素またはメチルであるか；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一体となってシクロプロピルを形成し；
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２は
・水素、
・(Ｃ１−Ｃ２)アルキル(ここで、該(Ｃ１−Ｃ２)アルキルは場合によりヒドロキシで置換されていてよい)または
・−ＣＨ２−シクロ(Ｃ３−Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素およびフルオロから選択され；
Ｒ５は
・ヘテロシクリル１、
・−ＣＨ２−ヘテロシクリル１、
・−(Ｃ０−Ｃ１)アルキル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、
・−ＮＲ８Ｒ９または
・１個以上のＯＨ[すなわち１個、２個または３個のＯＨ]または−Ｎ((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)２で置換されている(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであり、
ここで、
ヘテロシクリル１はモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、イソキサゾール−４−イル、２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルまたはピロリジン−１−イルであり、ここで、ヘテロシクリル１は場合により個または２個のメチル基または１個の−ＮＨ２[または１個の−Ｎ(ＣＨ３)２]または１個の−ＯＨ基で置換されていてよく、
Ｒ８は水素または(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであり、
Ｒ９は(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたはヘテロシクリル２であり、ここで、ヘテロシクリル２は、場合によりメチルで置換されていてよいピペリジン−４−イルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである。〕
の化合物または薬学的に許容される塩を提供する；
ただし、本化合物は(Ｅ)−１−{３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−(２−ヒドロキシ−エチル)−オキシムではない。
【００４８】
その一つの態様において、Ｒ５は
・ヘテロシクリル１、
・−ＣＨ２−ヘテロシクリル１、
・−(Ｃ０−Ｃ１)アルキル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、
・−１個以上のＯＨ[すなわち１個、２個または３個のＯＨ]で置換されている(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであり、
ここで、
ヘテロシクリル１はモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、イソキサゾール−４−イル、２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルまたはピロリジン−１−イルであり、ここで、ヘテロシクリル１は場合により１個または２個のメチル基または１個の−ＮＨ２[または１個の−Ｎ(ＣＨ３)２]または１個の−ＯＨ基で置換されていてよい。
【００４９】
他の態様において、
Ｑが−Ｏ−であり、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ａが−ＣＨ２−または−Ｓ−であり、
Ｒ３およびＲ４が独立して水素およびフルオロから選択され、
Ｒ５が−(Ｃ０−Ｃ１)アルキル−ヘテロシクリル１であり、ここで、ヘテロシクリル１はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプチルおよびピロリジニルから選択され、ここで、ヘテロシクリル１は場合により１個または２個のメチル基または１個の−ＮＨ２[または１個の−Ｎ(ＣＨ３)２]または１個の−ＯＨ基で置換されていてよい、
式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩が提供される；
ただし、本化合物は(Ｅ)−１−{３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−(２−ヒドロキシ−エチル)−オキシムではない。
【００５０】
その一つの態様において、Ｒ５は−(Ｃ０−Ｃ１)アルキル−ヘテロシクリル１であり、ここで、ヘテロシクリル１はモルホリニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプチルおよびピロリジニルから選択され、ここで、ヘテロシクリル１は場合により１個または２個のメチル基または１個の−ＮＨ２[または１個の−Ｎ(ＣＨ３)２]または１個の−ＯＨ基で置換されていてよい。
【００５１】
その別の態様において、Ｒ５は−ＣＨ２−ヘテロシクリル１であり、ここで、ヘテロシクリル１はモルホリニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプチルおよびピロリジニルから選択され、ここで、ヘテロシクリル１は場合により１個または２個のメチル基または１個の−ＮＨ２[または１個の−Ｎ(ＣＨ３)２]または１個の−ＯＨ基で置換されていてよい。
【００５２】
その別の態様において、Ｒ５は−ＣＨ２−ヘテロシクリル１であり、ここで、ヘテロシクリル１はモルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、(１Ｓ,４Ｓ)−５−メチル−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルおよび３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、特にモルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イルおよびピペリジン−１−イルから選択される。
【００５３】
そのさらなる態様において、Ｒ５はモルホリン−４−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、モルホリン−４−イル、３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、(１Ｓ,４Ｓ)−５−メチル−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルおよび３−アミノ−ピロリジン−１−イルから選択される。
【００５４】
そのさらなる態様において、Ｒ５はモルホリン−４−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、モルホリン−４−イル、３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、(１Ｓ,４Ｓ)−５−メチル−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルおよび３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルから選択される。
【００５５】
本発明の種々の態様をここに記載する。各態様において特定した特性を他に特定した態様と組み合わせて、さらなる態様を提供することは認識されよう。
【００５６】
特定の態様において、本発明は、下記実施例の章に挙げられる１個以上の個々の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００５７】
他の態様において、本発明は、次の化合物から選択される式(Ｉ)の化合物を提供する：
１番  １−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２番  (Ｅ)−１−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンＯ−エチル−オキシム
３番  (Ｅ)−１−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンＯ−メチル−オキシム
４番  (Ｅ)−１−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンＯ−シクロプロピルメチル−オキシム
５番  (Ｅ)−１−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エチリデン]−ヒドラジン
６番  (Ｅ)−１−{３−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−メチル−オキシム
７番  (Ｅ)−１−{３−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−シクロプロピルメチル−オキシム
８番  (Ｅ)−１−{３−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−エチル−オキシム
９番  (Ｅ)−１−{３−[１−(３−(モルホリン−４−イル−メチル)キノリン−６−イル)−エチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−シクロプロピルメチル−オキシム
１０番  (Ｅ)−１−[３−(３−(モルホリン−４−イル)キノリン−６−イルスルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンオキシム
１１番  (Ｅ)−１−[３−((５,７−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンオキシム
１２番  (Ｅ)−１−(３−((３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１３番  (Ｅ)−１−(３−((３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１４番  (Ｅ)−１−(３−((３−(４−メチルピペラジン−１−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１５番  (Ｅ)−１−(３−((３−モルホリン−４−イル−メチル−キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１６番  (Ｅ)−１−(３−((３−(４−メチルピペラジン−１−イル−メチル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１７番  (Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロ−３−((モルホリン−４−イル)−メチル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１８番  (Ｅ)−１−(３−((３−(ピペリジン−１−イルメチル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１９番  (Ｅ)−１−(３−((３−((１Ｓ,４Ｓ)−５−メチル−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２０番  (Ｅ)−１−(３−((３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２１番  (Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２２番  (Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２３番  (Ｅ)−１−(３−((３−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２４番  (Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロ−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)キノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２５番  (Ｅ)−１−(３−((３−シクロヘキシル−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
２６番  (Ｅ)−１−(３−((３−シクロヘキシル−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２７番  (Ｅ)−１−(３−({１−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)キノリン−６−イル]−シクロプロピル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２８番  (Ｅ)−１−(３−((３−(４−メチルピペラジン−１−イル)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２９番  (Ｅ)−１−(３−((３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
３０番  (Ｅ)−１−(３−((３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
３１番  (Ｅ)−１−(３−((３−((モルホリン−４−イル)−メチル)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
３２番  (Ｅ)−１−(３−((３−((ジエチルアミノ)メチル)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム、
３３番  (Ｅ)−１−(３−((３−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシムおよび
３４番  (Ｅ)−１−{３−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンオキシム。
【００５８】
特に、本発明は、化合物番号１〜２７番から選択される式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５９】
さらなる態様において、本発明は、次のものから選択される式(Ｉ)の化合物を提供する：
１番  １−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２番  (Ｅ)−１−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンＯ−メチル−オキシム
３番  (Ｅ)−１−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンＯ−メチル−オキシム
４番  (Ｅ)−１−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンＯ−シクロプロピルメチル−オキシム
５番  (Ｅ)−１−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エチリデン]−ヒドラジン
６番  (Ｅ)−１−{３−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−メチル−オキシム
７番  (Ｅ)−１−{３−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−シクロプロピルメチル−オキシム
８番  (Ｅ)−１−{３−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−エチル−オキシム
９番  (Ｅ)−１−{３−[１−(３−(モルホリン−４−イル−メチル)キノリン−６−イル)−エチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−シクロプロピルメチル−オキシム
１０番  (Ｅ)−１−[３−(３−(モルホリン−４−イル)キノリン−６−イルスルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンオキシム
１１番  (Ｅ)−１−[３−((５,７−ジフルオロ−３−(モルホリン−４−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンオキシム
１２番  (Ｅ)−１−(３−((３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１３番  (Ｅ)−１−(３−((３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１４番  (Ｅ)−１−(３−((３−モルホリン−４−イル−メチル−キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１５番  (Ｅ)−１−(３−((３−(４−メチルピペラジン−１−イル−メチル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１６番  (Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロ−３−((モルホリン−４−イル)−メチル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１７番  (Ｅ)−１−(３−((３−(ピペリジン−１−イルメチル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１８番  (Ｅ)−１−(３−((３−((１Ｓ,４Ｓ)−５−メチル−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１９番  (Ｅ)−１−(３−((３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２０番  (Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２１番  (Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２２番  (Ｅ)−１−(３−((３−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２３番  (Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロ−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)キノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２４番  (Ｅ)−１−(３−((３−シクロヘキシル−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシムおよび
２５番  (Ｅ)−１−(３−((３−シクロヘキシル−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム。
【００６０】
他の態様において、本発明は、次のものから成る群から選択される化合物に関する：
１番  １−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２番  １−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンＯ−エチル−オキシム
３番  １−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンＯ−メチル−オキシム
４番  １−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンＯ−シクロプロピルメチル−オキシム
５番  １−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エチリデン]−ヒドラジン
６番  １−{３−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−メチル−オキシム
７番  １−{３−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−シクロプロピルメチル−オキシム
８番  １−{３−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−エチル−オキシム
９番  １−{３−[１−(３−(モルホリン−４−イル−メチル)キノリン−６−イル)−エチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−シクロプロピルメチル−オキシム
１０番  １−[３−(３−(モルホリン−４−イル)キノリン−６−イルスルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンオキシム
１１番  １−[３−((５,７−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンオキシム
１２番  １−(３−((３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１３番  １−(３−((３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１４番  １−(３−((３−(４−メチルピペラジン−１−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１５番  １−(３−((３−モルホリン−４−イル−メチル−キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１６番  １−(３−((３−(４−メチルピペラジン−１−イル−メチル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１７番  １−(３−((５,７−ジフルオロ−３−((モルホリン−４−イル)−メチル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１８番  １−(３−((３−(ピペリジン−１−イルメチル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
１９番  １−(３−((３−(５−メチル−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２０番  １−(３−((３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２１番  １−(３−(１−(５,７−ジフルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２２番  １−(３−((５,７−ジフルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２３番  １−(３−((３−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２４番  １−(３−(１−(５,７−ジフルオロ−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)キノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２５番  １−(３−((３−シクロヘキシル−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
２６番  １−(３−((３−シクロヘキシル−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム、
２７番  １−(３−({１−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)キノリン−６−イル]−シクロプロピル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム、
２８番  １−(３−((３−(４−メチルピペラジン−１−イル)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
２９番  １−(３−((３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
３０番  １−(３−((３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
３１番  １−(３−((３−((モルホリン−４−イル)−メチル)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
３２番  １−(３−((３−((ジエチルアミノ)メチル)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム、
３３番  １−(３−((３−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシムおよび
３４番  １−{３−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンオキシム。
【００６１】
ここで使用される用語“異性体”は同じ分子式を持っているが、原子の配列および配置において異なる、異なる化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物に存在できる種々の立体異性配置のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ることは当然である。用語“キラル”は、それらの鏡像パートナーと重なり合わせ得ない特性を有する分子を意味し、一方用語“アキラル”は、それらの鏡像パートナーと重なり合わせ得る分子を意味する。それ故に、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマー対の１：１混合物が“ラセミ”混合物である。本用語は、適当であるとき、ラセミ混合物を言うために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド−プレログＲ−Ｓシステムにより指定される。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)と指定できる。ある種のここに記載する化合物は１個以上の不斉中心または軸を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。
【００６２】
出発物質と方法の選択によって、化合物は、可能な異性体の一つの形態でまたはその混合物として、例えば、純粋な光学異性体または異性体混合物として、例えば、不斉炭素原子の数によってラセミ化合物およびジアステレオ異性体混合物として存在できる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含む、全ての可能なそのような異性体を包含することを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル材を使用して製造してよく、または慣用の方法を使用して分割してよい。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全互変異性形態もまた包含することを意図する。
【００６３】
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ここに定義するＡ基(ｉ)内に存在し得る不斉炭素原子についてのように、ラセミ体またはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ，Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。一つの態様において、ここに定義する不斉Ａ基(ｉ)について、上記の量で(Ｓ)エナンチオマーが過剰である。
【００６４】
不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在する。一つの態様において、本発明のヒドラゾン類はｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態を有する。
【００６５】
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
【００６６】
得られる異性体のあらゆる混合物は、構成要素の物理的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分割できる。
【００６７】
最終産物または中間体の得られるあらゆるラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物をキラル吸着材を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる
【００６８】
ここに使用する用語“塩”または“塩類”は、本発明の化合物の酸付加または塩基付加塩を意味する。“塩類”は特に”薬学的に許容可能な塩類”を含む。用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないではない、塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類する基の存在により、酸および／または塩基塩類を形成できる。
【００６９】
薬学的に許容される酸付加塩は無機酸および有機酸と形成でき、例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ハイドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ハイドロクロライド、クロルテオフィリナート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ハイドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／水素リン酸塩／二水素リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００７０】
塩類を誘導できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
【００７１】
塩類を誘導できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
【００７２】
薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。塩類を誘導できる無機塩基類は、例えば、アンモニウム塩類および元素周期表のＩ〜XII列の金属を含む。ある態様において、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する。特に適切な塩類はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。
【００７３】
塩類を誘導できる有機塩基類は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。ある種の有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００７４】
本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物から、塩基性または酸性基から、慣用の方法により合成できる。一般的に、そのような塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることにより、または遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。このような反応は、典型的に水中または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水媒体の使用が、実際的であるとき、望ましい。追加の適切な塩類のリストは、例えば“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００７５】
ここに記載する何らかの式はまた化合物の非標識形態ならびに同位体標識された形態を示すことも意図する。同位体標識した化合物は、１個以上の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている以外、ここに記載した式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、ここで定義する種々の同位体標識された化合物、例えば放射性同位体、例えば３Ｈおよび１４Ｃまたは非放射性同位体、例えば２Ｈおよび１３Ｃが存在するものを含む。このような同位体標識された化合物は代謝試験(１４Ｃで)、反応動態試験(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、薬物または基質組織分布アッセイおよび患者の放射活性措置における検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。
【００７６】
同位体標識した式(Ｉ)の化合物は、一般的に当業者に既知の慣用法に従い、または、下の実施例および製造に記載した方法に準じ、同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に変えて使用することにより製造できる。
【００７７】
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少または治療指数の改善を提供し得る。この状況での重水素は、式(Ｉ)の化合物の置換基と見なされると解釈すべきである。このような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化指数により定義し得る。ここで使用する用語“同位体富化指数”は、特定の同位体の同位体量と天然量の比である。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、このような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
【００７８】
本発明の化合物において、特定の同位体が指定されていないあらゆる原子は、その原子のあらゆる安定な同位体を表すことを意図する。特記しない限り、ある位置が特に“Ｈ”または“水素”と指定されているとき、その位置はその天然量の同位体組成で水素を有すると理解される。従って、本発明の化合物において、特に重水素(Ｄ)と指定したあらゆる原子は、例えば、上記範囲の重水素を表すことを意図する。
【００７９】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物から、既知共結晶形成法により製造できる。このような方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中での式(Ｉ)の化合物と共結晶形成剤の結晶化条件下での接触とそれにより形成された共結晶の単離を含む。適当な共結晶形成剤はＷＯ２００４／０７８１６３に開示されたものを含む。それ故に、本発明はさらに式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
【００８０】
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができまたはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。発明の化合物は本質的にまたは設計により薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成し得る。したがって、本発明は、溶媒和されたおよび溶媒和されていない両方の形態を包含する。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物(その薬学的に許容される塩類を含む)と１個以上の溶媒分子の分子複合体を意味する。このような溶媒分子は受容者に無害であることが知られている、医薬分野で一般的に使用されるもの、例えば、水、エタノールなどを含む。用語“水和物”は、溶媒分子が水であるときの複合体を意味する。
【００８１】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化用溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
【００８２】
本発明の化合物は、その塩類、水和物および溶媒和物を含み、固有にまたは設計により多形を形成する。
【００８３】
それ故に、本発明の化合物は、ここに定義した式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩類、多形、溶媒和物および異性体(光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む)および同位体標識された式Ｉの化合物、ならびにそれらの混合物を含む。
【００８４】
独立して、集合的に、または任意の組み合わせもしくは下位の組み合わせで選択される具体的な態様において、本発明は、置換基がここに定義したとおりである、遊離塩基形態または酸付加塩形態の式(Ｉ)の化合物に関する。
【００８５】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者には既知のとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素、そのような物質およびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 - 1329参照)。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００８６】
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質の減少または阻害または症状の軽減、状態の軽減、疾患進行の遅延または疾患の予防などを誘発するであろう本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)ｃ−Ｍｅｔが仲介するまたは(ii)ｃ−Ｍｅｔ活性が関与するまたは(iii)ｃ−Ｍｅｔ活性(正常または異常)により特徴付けられる状態、障害または疾患を少なくとも一部軽減、阻止または予防および／または改善する；または(２)ｃ−Ｍｅｔの活性を減少または阻害する；または(３)ｃ−Ｍｅｔの発現を減少または阻害する本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または媒体に適用したとき、ｃ−Ｍｅｔの活性を少なくとも部分的に減少または阻害する；または少なくともｃ−Ｍｅｔの発現を少なくとも部分的に減少または阻害する本発明の化合物の量を意味する。
【００８７】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。典型的に動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト、男女)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに別の態様において、対象はヒトである
【００８８】
ここで使用する用語”阻害”、“阻害し”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【００８９】
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”、“処置し”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)またはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。
【００９０】
ここで使用する対象は、そのような処置から生物学的、医学的またはクオリティ・オブ・ライフの点で利益を受けるならば、“処置を必要とする”。
【００９１】
ここで使用する単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲において使用する)で使用する類似の表現は、本明細書で特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。
【００９２】
ここで使用する“疾患”は障害または状態を含む。
【００９３】
“Ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患”は、特にタンパク質チロシンキナーゼ阻害、特にｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害に、利益が得られるような方法(例えば１種以上の症状改善、疾患の発症遅延、疾患の一時的または完全な治癒)で応答するような障害である。これらの障害は、増殖性疾患、例えば腫瘍疾患、特に固形腫瘍およびそれ由来の転移、例えば遺伝性乳頭状腎細胞癌(ＰＲＣＣ)、ＰＲＣＣの散発性形態、頭頚部癌、扁平上皮細胞癌、胃癌、膵癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、平滑筋肉腫、神経膠芽腫、黒色腫、肺胞軟部肉腫を含む。これらの障害は、さらに、炎症状態、例えば感染が原因の炎症状態を含む。
【００９４】
“組み合わせ剤”は、一つの投与単位形態に固定された組み合わせ剤または式(Ｉ)の化合物および組み合わせパートナー(例えば下に説明する他の薬剤、“治療剤”または“併用剤”とも呼ぶ)を独立して同時にまたは別々に、特に、組み合わせパートナーが協調的な、例えば相乗効果を示すことを可能にする間隔で投与し得る組み合わせ投与のためのキット・オブ・パーツを意味する。ここで使用する用語“併用投与”または“組み合わせ投与”などは、選択した組み合わせパートナーを、処置を必要とする一対象(例えば患者)に投与することを包含することを意図し、これらの複数薬剤を必ずしも同一投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。ここで使用する用語“医薬組み合わせ剤”は、１種を越える活性成分の混合または組み合わせに由来する製品を意味し、複数活性成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせ剤の両者を含む。
【００９５】
用語“固定された組み合わせ剤”は、複数活性成分、例えば式(Ｉ)の化合物および組み合わせパートナーの両者を、一つの物または投与量の形態で同時に患者に投与することを意味する。用語“固定されていない組み合わせ剤”は、複数活性成分、例えば式(Ｉ)の化合物および組み合わせパートナーを、両者とも別々の物として、患者に同時に、一緒にまたは特定の時間制限なしに逐次的に投与することを意味し、ここで、このような投与は２個の化合物の治療有効量を患者体内に提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種またはそれを越える活性成分の投与にも適用される。
【００９６】
遊離形態または塩形態の式Ｉの化合は、価値ある薬理学的特性、例えば、ここに記載するインビトロおよびインビボで示されるようなｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害特性を示し、故に、治療に適応される。
【００９７】
本発明の他の態様において、本発明の化合物を投与することによる、ｃ−Ｍｅｔ関連障害または状態の処置方法が提供される。処置すべき障害または状態は好ましくは増殖性疾患、例えば癌または炎症状態である。式(Ｉ)の化合物は、さらに、ｃ−Ｍｅｔ関連状態と関連する疾患の処置にも有用である。
【００９８】
Ａ：増殖性疾患：式(Ｉ)の化合物は、次の増殖性疾患の１種以上の処置に特に有用である：
式(Ｉ)の化合物は癌の処置に有用であり、ここで、癌は脳の癌、胃癌、生殖器の癌、泌尿器の癌、前立腺癌、膀胱癌(表在性および筋肉侵襲性)、乳癌、頚部癌、結腸癌、結腸直腸癌、神経膠腫(神経膠芽腫、未分化星状細胞腫、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫を含む)、食道癌、胃癌、消化器癌、肝臓癌、肝細胞癌(ＨＣＣ)(小児ＨＣＣを含む)、頭頚部癌(頭頚部扁平上皮癌、鼻咽頭癌)、ハースル細胞癌、上皮性癌、皮膚癌、黒色腫(悪性黒色腫を含む)、中皮腫、リンパ腫、骨髄腫(多発性骨髄腫を含む)、白血病、肺癌(非小細胞性肺癌(全組織学的サブタイプ、腺癌、扁平上皮細胞癌、気管支肺胞癌、大細胞癌および腺扁平上皮混合型を含む)、小細胞肺癌を含む)、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌(乳頭状腎細胞癌を含むが、これに限定されない)、腸管の癌、腎細胞癌(遺伝性および散発性乳頭状腎細胞癌、Ｉ型およびII型および腎明細胞癌を含む)；肉腫、特に骨肉腫、明細胞肉腫および軟組織肉腫(肺胞および胚性横紋筋肉腫、肺胞軟部肉腫を含む)；甲状腺癌(乳頭および他のサブタイプ)から成る群から選択される。
【００９９】
式(Ｉ)の化合物は癌の処置に有用であり、ここで、癌は胃、結腸、肝臓、生殖器、泌尿器、黒色腫または前立腺の癌である。特定の態様において、癌は肝臓または食道の癌である。
【０１００】
式(Ｉ)の化合物は、転移、例えば肝臓への転移を含む結腸癌および非小細胞肺癌の処置に有用である。
【０１０１】
式(Ｉ)の化合物は遺伝性乳頭状腎癌(Schmidt, L. et al. Nat. Genet. 16, 68-73, 1997)および変異(Jeffers and Vande Woude. Oncogene 18, 5120-5125, 1999；およびその中で引用されている文献)または染色体再編(例えばＴＰＲ−ＭＥＴ；Cooper et al. Nature 311, 29-33, 1984; Park. et al. Cell 45, 895-904, 1986)によりｃ−ＭＥＴが過発現しているかまたは構成的に活性されている他の増殖性疾患の処置にも使用し得る。
【０１０２】
式(Ｉ)の化合物は、さらに、ここに記載されているかまたは当分野で知られている他の癌および状態の処置に有用である。
【０１０３】
Ｂ：炎症状態：式(Ｉ)の化合物は、１種以上の炎症状態の処置に特に適する。
さらなる態様において、炎症状態は感染が原因である。一つの態様において、処置方法は病原体感染の阻止のためである。特定の態様において、感染は細菌感染、例えば、リステリア感染である。例えば、Shen et al. Cell 103:501-10, (2000)参照、それにより、細菌表面タンパク質が受容体細胞外ドメインとの結合を介してｃ−Ｍｅｔキナーゼを活性化し、それにより同族リガンドＨＧＦ／ＳＦの作用を模倣する。
【０１０４】
式(Ｉ)の化合物は、さらに、ここに記載されているかまたは当分野で知られた別の炎症性障害および状態の処置に有用である。
【０１０５】
Ｃ：組み合わせ治療：ある態様において、上記方法のいずれもさらに化学療法剤の投与を含む。
【０１０６】
関連態様において、化学療法剤は抗癌剤である。具体的組み合わせ剤を本明細書全体に記載する。
【０１０７】
さらなる関連態様において、上記方法のいずれもさらに経路特異的阻害剤の投与を含む。経路特異的阻害剤は化学療法剤であっても、例えば抗体のような生物学的製剤であってもよい。経路特異的阻害剤は、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ−２、Ｈｅｒ−３、ＶＥＧＦＲ、Ｒｏｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＰＩ−３Ｋ、ｍＴＯＲ、Ｒａｆの阻害剤を含むが、これらに限定されない。
【０１０８】
上記方法についてのさらなる関連態様において、対象への投与に続き、これらの方法はさらに癌の改善または進行もしくは転移の遅延の観察を含み得る。
【０１０９】
故に、一つの態様において、本発明は、処置を必要とする対象に有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、ｃ−Ｍｅｔ関連障害または状態の処置方法に関する。
【０１１０】
さらなる態様において、本発明は、特に、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在疾患の１種以上の処置のための、医薬として使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１１１】
さらなる態様において、本発明は、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在疾患の１種以上の処置のための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１１２】
さらなる態様において、本発明は、処置を必要とする温血動物に、特に疾患に対する有効量で式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と投与することを含む、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患または障害の処置方法に関する。
【０１１３】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物を活性成分として、少なくとも１種の医薬担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物に関する。
【０１１４】
さらなる態様において、本発明は、(ａ)有効量の式(Ｉ)の化合物および／または薬学的に許容されるその塩類および／またはその薬学的に活性な代謝物；および(ｂ)１種以上の薬学的に許容される添加物および／または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【０１１５】
さらなる態様において、本発明は、疾患の処置に有効な量の上に記載する式(Ｉ)の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体(＝担体物質)を含む、ヒトを含む温血動物の疾患、例えば固形または液性腫瘍の処置のための医薬組成物に関する。
【０１１６】
本発明の他の態様において、ここに定義する式(Ｉ)の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩または水和物またはその溶媒和物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤および場合により１種以上のさらなる治療剤を含む、医薬製剤(組成物)が提供される。
【０１１７】
他の面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経腸適用および直腸投与などのような特定の投与経路のために製剤することができる。さらに、本発明の医薬組成物は固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤または坐薬を含むが、これらに限定されない)または液体形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むが、これらに限定されない)に成形できる。医薬組成物は慣用製薬操作、例えば滅菌に付してよく、慣用の希釈剤、滑沢剤または緩衝剤ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含み得る。
【０１１８】
典型的には、医薬組成物は、活性成分を
ａ)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール)、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／または(ポリエチレングリコール)；錠剤についてはまた
ｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウム(カルボキシメチルセルロース)および／または(ポリビニルピロリドン)；所望により
ｄ)崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、発泡性混合物；および／または
ｅ)吸着剤、着色剤、風味剤および甘味剤
と共に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１１９】
錠剤は当分野で知られた方法に従いフィルムコーティングされても、腸溶性コーティングされてもよい。
【０１２０】
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップまたはエリキシルの形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は医薬組成物の製造の分野で既知の任意の方法に従い製造し、そのような組成物は、薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種以上の薬物を含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と共に含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないかまたは胃腸管での消化および吸収を遅延し、それにより長期間にわたる持続作用を提供するための既知方法でコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたは二ステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用い得る。経口使用用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤としてまたは有効成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供され得る。
【０１２１】
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質も含み得る。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む
【０１２２】
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御され、かつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
【０１２３】
例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。このような局所送達システムは、例えば、皮膚癌の処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のための、経皮適用に特に適する。それ故に、それらは特に当分野で既知の、化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
【０１２４】
ここで使用する局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関連し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達される。
【０１２５】
本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
【０１２６】
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造および貯蔵し得る。したがって、無水組成物を、適当な製剤キットに入れることができるように、水への暴露を阻止する既知物質を使用して包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック類、単位投与量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０１２７】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物の分解速度を減速させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。ここで“安定化剤”と呼ぶそのような薬剤は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【０１２８】
本発明の医薬組成物または組み合わせ剤は、約５０〜７０kgの対象のための約１〜１０００mgの活性成分(複数も可)の単位投与量であってよく、または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの活性成分の単位投与量であってよい。治療有効量の化合物、その医薬組成物または組み合わせ剤は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度、投与経路、患者の腎機能および肝機能および用いる特定の化合物による。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患の予防、処置または進行遅延に必要な各活性成分の有効量を容易に決定できる。毒性なく効果を生じる範囲内の薬物濃度を達成するための最適精度は、標的部位における薬物利用能の動態に基づくレジメンを必要とする。これは薬物の分布、平衡化および排泄の考慮を含む。
【０１２９】
体重約７０kgの温血動物、例えばヒトに投与すべき式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与量は、好ましくは約３mg〜約５ｇ、より好ましくは約１０mg〜約１.５ｇ／ヒト／日であり、好ましくは１〜３回量に分割し、それは等分割用量であり得る。通常小児には成人量の半量を投与する。
【０１３０】
上記投与特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはその摘出臓器、組織および調製物を使用して証明可能である。本発明の化合物はインビトロで溶液、例えば、水溶液の形態で、またインビボで経腸的、非経腸的、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。投与量は、インビトロで約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。治療有効量は、インビボ投与経路によって、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
【０１３１】
本発明の化合物を、１種以上の他の治療剤と同時にまたはその前にもしくは後に投与してよい。本発明の化合物を、別々に同一または異なる投与経路で、または他剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与してよい。
【０１３２】
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を組み合わせ製剤として含む、治療における同時の、別々のまたは逐次的使用のための製品を提供する。一つの態様において、治療はｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼが介在する疾患または状態の処置である。組み合わせ製剤として提供される製品は式(Ｉ)の化合物および他の治療剤(複数も可)を、同じ医薬組成物中にまたは式(Ｉ)の化合物および他の治療剤(複数も可)を別々の形態で含む、キットの形態の組成物を含む。
【０１３３】
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および他の治療剤(複数も可)を含む医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は上に記載する薬学的に許容される添加物を含み得る。
【０１３４】
一つの態様において、本発明は、２個以上の別個の医薬組成物を含み、その少なくとも１個が式(Ｉ)の化合物を含むキットを提供する。一つの態様において、該キットは、当該組成物を別々に保持する手段、例えば、容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットを含む。このようなキットの例は、典型的に錠剤、カプセル剤などの包装に使用されている、ブリスターパックである。
【０１３５】
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経腸投与で投与するために、異なる投与間隔で別の組成物を投与するためにまたは個々の組成物を相互に用量決定するために使用し得る。コンプライアンスを補助するために、本発明のキットは、典型的に投与指示書を含む。
【０１３６】
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤を、同一または別個の製造者が製造および／または製剤してよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は：(ｉ)組合せ製品が医師に配送される前に(例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)投与直前に、医師自身によって(または医師の指導の下に)；(iii)患者自身によって、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続的投与の際に、組合せ治療に使用されてもよい。
【０１３７】
式(Ｉ)の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に腫瘍治療のために化学療法剤、放射線療法、免疫療法剤、外科的処置、またはこれらの組合せと組み合わせて投与できる。長期治療は、上に記載する他の治療戦略の状況におけるアジュバントであるのと等しく可能である。他の可能な処置は、腫瘍緩解後の患者の状態の維持ための治療、または例えばリスクのある患者における化学的予防治療でもある。
【０１３８】
それ故に、式(Ｉ)の化合物は他の抗増殖性化合物と組み合わせて使用し得る。かかる抗増殖性化合物は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的し／低下させる化合物；抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート類；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の処置に使用する化合物；Ｆｌｔ−３；Ｈｓｐ９０阻害剤の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物；カイネシンスピンドルタンパク質阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；ロイコボリン；ＥＤＧ結合剤；抗白血病化合物；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；血管新生抑制ステロイド；コルチコステロイド；他の化学療法化合物(下に定義)；光感作性化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１３９】
さらに、これとは別にまたはこれに加えて、それらは手術、電離放射線、光線力学的治療、例えばコルチコステロイド、ホルモン剤を伴うインプラントを含む他の腫瘍処置方法と組み合わせて使用してよく、またはそれらは放射線増感剤として使用してよい。
【０１４０】
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンからそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語はステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINで例えば市販されている形態で投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONで例えば市販されている形態で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMAで例えば市販されている形態で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXで例えば市販されている形態で投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラまたはFEMARで例えば市販されている形態で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENで例えば市販されている形態で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置に特に有用である。
【０１４１】
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXで例えば市販されている形態で投与できる。塩酸ラロキシフェンは、例えば、商品名EVISTAで例えば市販されている形態で投与できる。フルベストラントはＵＳ４,６５９,５１６に記載のとおりに製剤でき、または、例えば、商品名FASLODEXで例えば市販されている形態で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置に特に有用である。
【０１４２】
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的作用を阻害できる全ての物質に関し、例えばＵＳ４,６３６,５０５に記載のとおりに製剤できるビカルタミド(CASODEX)を含むが、これに限定されない。
【０１４３】
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に開示され、例えば、商品名ZOLADEXで例えば市販されている形態で投与できる。アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に開示のとおりに製剤できる。
【０１４４】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシン(camptothecian)およびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子状カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARで例えば市販されている形態で投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINで例えば市販されている形態で投与できる。
【０１４５】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン系、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン系ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSで例えば市販されている形態で投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLで例えば市販されている形態で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンで例えば市販されている形態で投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINで例えば市販されている形態で投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSで例えば市販されている形態で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONで例えば市販されている形態で投与できる。
【０１４６】
ここで使用する用語“微小管活性化化合物”はタキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライド類、コルヒチン(cochicine)およびエポチロン類およびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない微小管安定化化合物、微小管脱安定化化合物および微小管重合化阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば、商品名タキソールで例えば市販されている形態で投与できる。ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテールで例えば市販されている形態で投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商品名VINBLASTIN R.P.で例えば市販されている形態で投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商品名FARMISTINで例えば市販されている形態で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に開示のとおり得ることができる。また包含されるのは、ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示されているエポチロン誘導体である。特に好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１４７】
ここで使用する用語“アルキル化化合物”は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはグリアデル)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINで例えば市販されている形態で投与できる。イホスファミドは、例えば、商品名HOLOXANで例えば市販されている形態で投与できる。
【０１４８】
ここで使用する用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。これはＷＯ０２／２２５７７に開示される化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩を含む。さらに特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)を含む。ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えば酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)は、ヒストンデアセチラーゼとして既知の酵素の活性を阻害する。具体的ＨＤＡＣ阻害剤は、MS275、SAHA、FK228(以前はFR901228)、トリコスタチンＡおよびＵＳ６,５５２,０６５に開示の化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩およびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル){２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、特に乳酸塩を含む。
【０１４９】
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むがこれらに限定されない。カペシタビンは、例えば、商品名XELODAで例えば市販されている形態で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、商品名GEMZARで例えば市販されている形態で投与できる。
【０１５０】
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATで例えば市販されている形態で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINで例えば市販されている形態で投与できる。
【０１５１】
ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的し／低下させる化合物”；または“タンパク質または脂質ホスファターゼ活性”；または“さらなる抗血管形成化合物”は、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、
ａ)血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｂ)線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物；
ｃ)インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、特にＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に開示の化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインまたはその増殖因子を標的とする抗体；
ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、またはエフリンキナーゼファミリー阻害剤；
ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物；
ｆ)Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物；
ｇ)Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ)Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ類−(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｉ)ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、その遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ)および変異体の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ(AMN107)；PD180970；AG957；NSC680410；ParkeDavisのPD173955；またはダサチニブ(BMS-354825)
ｊ)タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびセリン／スレオニンキナーゼ類のＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、およびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、特にＵＳ５,０９３,３３０に開示のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えばUCN-01、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；RO 318220およびRO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；イソキノリン(isochinoline)化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に開示の化合物；FTIs；PD184352またはQAN697(Ｐ１３Ｋ阻害剤)またはAT7519(ＣＤＫ阻害剤)；
【０１５２】
ｋ)タンパク質チロシンキナーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばタンパク質チロシンキナーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物はメシル酸イマチニブ(GLEEVEC)またはチロホスチンを含む。チロホスチンは、好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリル(malonirile)または二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、より具体的には、チロホスチンA23/RG-50810；AG 99；チロホスチンAG 213；チロホスチンAG 1748；チロホスチンAG 490；チロホスチンB44；チロホスチンB44(＋)エナンチオマー；チロホスチンAG 555；AG 494；チロホスチンAG 556、AG957およびアダフォスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル；NSC 680410、アダフォスチン)からなる群から選択される任意の化合物；
ｌ)受容体チロシンキナーゼ類の上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)およびその変異体の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害する、またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特にＷＯ９７／０２２６６(例えば実施例３９の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、特に、ＷＯ９６／３０３４７(例えばCP 358774として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ZD 1839)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ZM105180)に一般的におよび具体的に開示の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(HerceptinＴＭ)、セツキシマブ(ErbituxＴＭ)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、およびＷＯ０３／０１３５４１に開示の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体；
ｍ)ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、特にｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするまたはＨＧＦに結合する抗体；および
ｎ)Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物。
【０１５３】
さらなる抗血管形成化合物は、その活性について、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害とは無関係の他の機構を有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびTNP-470を含む。
【０１５４】
用語“タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物”は、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはCDC25の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０１５５】
用語“細胞分化過程を誘発する化合物”は、例えばレチノイン酸、α−  γ−またはδ−トコフェロールまたはα−  γ−またはδ−トコトリエノールを含むが、これらに限定されない。
【０１５６】
ここで使用する用語“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
【０１５７】
ここで使用する用語“ビスホスホネート類”は、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名DIDRONELで例えば市販されている形態で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOSで例えば市販されている形態で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELIDで例えば市販されている形態で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIAＴＭで例えば市販されている形態で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAXで例えば市販されている形態で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANATで例えば市販されている形態で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ACTONELで例えば市販されている形態で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ZOMETAで例えば市販されている形態で投与できる。
【０１５８】
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanＴＭ)、CCI-779およびABT578に関する。
【０１５９】
ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、硫酸ヘパリンの分解を標的し、低下させ、または阻害する化合物に関する。本用語は、PI-88を含むがこれに限定されない。
【０１６０】
ここで使用する用語“生物学的応答修飾剤”は、リンホカインまたはインターフェロン類、例えばインターフェロンγに関する。
【０１６１】
ここで使用するＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓのような“Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤”なる用語は、Ｒａｓの発癌性活性を標的師、低下し、または阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばL-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)に関する。
【０１６２】
ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【０１６３】
ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物に関する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【０１６４】
ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物に関する。プロテアソームの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物は、例えばBortezomid(ベルケイドＴＭ)およびMLN 341を含む。
【０１６５】
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“ＭＭＰ”阻害剤)は、コラーゲンペプチド摸倣性および非ペプチド摸倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド摸倣性阻害剤、バチマスタットおよびその経口生体利用可能アナログであるマリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551)  BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含むが、これらに限定されない。
【０１６６】
ここで使用する用語“血液学的悪性腫瘍の処置に使用する化合物”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫を標的し、低下し、または阻害するキナーゼ化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１６７】
用語“ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物”は、特にＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばPKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
【０１６８】
ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的し、低下し、または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介して、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を標的し、低下し、または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的し、低下し、または阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤；Conforma TherapeuticsのIPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；Novartisのテモゾロミド(TEMODAL(登録商標))、AUY922である。
【０１６９】
ここで使用する用語“抗増殖性抗体“は、トラスツマブ(HerceptinＴＭ)、トラスツマブ-DM1、アービタックス、ベバシズマブ(AvastinＴＭ)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、PRO64553(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体により、例えば完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成された多特異的抗体、および所望の生物学的活性を示す限り抗体フラグメントを意味する。
【０１７０】
用語“抗白血病化合物”は、例えば、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体であるAra-C、ピリミジンアナログを含む。また包含されるのは、ヒポキサンチン、６−メルカプトプリン(６−ＭＰ)およびリン酸フルダラビンのプリンアナログである。急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式(Ｉ)の化合物を標準白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用される処置と組み合わせて使用できる。特に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬物、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412と組み合わせて投与できる。
【０１７１】
ここで使用する“ソマトスタチン受容体アンタゴニスト”は、ソマトスタチン受容体を標的し、処置し、または阻害する化合物、例えばオクトレオチド、およびSOM230を意味する。
【０１７２】
“腫瘍細胞傷害法”は、電離放射線のような方法を意味する。上におよび下に記載する用語“電離放射線”は、電磁波(例えばＸ線およびガンマ線)または粒子(例えばアルファおよびベータ粒子)のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線療法を含むが、これに限定されずに提供され、当分野で既知である。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)参照。
【０１７３】
ここで使用する用語“ＥＤＧ結合剤”は、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤群、例えばフィンゴリモド(FTY720)に関する。
【０１７４】
用語“カイネシンスピンドルタンパク質阻害剤”は同分野で既知であり、GlaxoSmithKlineのSB715992またはSB743921、CombinatoRxのペンタミジン／クロルプロマジンを含む。
【０１７５】
用語“ＭＥＫ阻害剤”は同分野で既知であり、Array PioPharmaのARRY142886、AstraZenecaのAZD6244、PfizerのPD181461、ロイコボリンを含む。
【０１７６】
用語“リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤”は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド(ara-C)、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン(特にＡＬＬに対してara-Cとの組合せ)および／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを含むが、これらに限定されない。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、例えばNandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)に記載のPL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7またはPL-8である。
【０１７７】
ここで使用する用語“Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤”は、ＵＳ５,４６１,０７６に開示されている化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１７８】
また包含されるのは、特にＷＯ９８／３５９５８(例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩)またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に開示の化合物、タンパク質またはＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)；Yuan et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)；Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)；およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に開示のもの；O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)により記載のアンジオスタチン；O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)により記載のエンドスタチン；アントラニル酸アミド類；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばrhuMAbおよびRHUFab、ＶＥＧＦアプタマー、例えばMacugon；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧ１抗体、Angiozyme(RPI 4610)およびベバシズマブ(AvastinＴＭ)である。
【０１７９】
ここで使用する“光線力学的治療”は、癌を処置するために、光感作性化合物として知られるある化学物質を使用する治療に関する。光線力学的治療の例は、例えばVISUDYNEおよびポルフィマーナトリウムのような化合物での処置を含む。
【０１８０】
ここで使用する“血管新生抑制ステロイド”は、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール(11-α-epihydrocotisol)、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメサゾンのような、血管形成を遮断または阻止する化合物に関する。
【０１８１】
ここで使用する“コルチコステロイド”は、特にインプラントの形態の例えばフルオシノロン、デキサメサゾンのような化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１８２】
“他の化学療法化合物”は、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカイン類またはインターフェロン類；アンチセンスオリゴヌクレオチド類またはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または雑多な化合物もしくは他の未知の作用機序を有する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１８３】
式(Ｉ)の化合物はまた、抗炎症性医薬原体；抗ヒスタミン医薬原体；気管支拡張性医薬原体、ＮＳＡＩＤ；ケモカイン受容体のアンタゴニストからなる群から選択される１種以上のさらなる医薬原体と組み合わせても使用し得る。
【０１８４】
本発明の化合物は、特に炎症性疾患、例えば上に記載のものの処置において、かかるさらなる医薬原体と組み合わせて使用するための共治療化合物として、例えばかかる薬物の治療活性の増強剤としてまたはかかる薬物の必要投与量または副作用の可能性を減らす手段としても有用である。本発明の化合物は、かかる他の医薬原体と固定された医薬組成物で混合してよく、または別々に(すなわち他の医薬原体の前に、同時にまたは後に)投与してよい。従って、本発明は、式(Ｉ)の化合物と、抗炎症性医薬原体；抗ヒスタミン医薬原体；気管支拡張性医薬原体、ＮＳＡＩＤ、ケモカイン受容体のアンタゴニストからなる群から選択される１種以上のさらに医薬原体を含み；該式(Ｉ)の化合物および該医薬原体が同じまたは異なる医薬組成物にある、組合せを含む。
【０１８５】
適当な抗炎症性薬物はステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclamethasone)、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０３／０４８１８１、ＷＯ０３／０６２２５９、ＷＯ０３／０６４４４５、ＷＯ０３／０７２５９２に記載のステロイド、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０４／００５２２９に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばLY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247およびＵＳ５４５１７００に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(田辺)、KW-4490(協和発酵工業)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に開示のもの；Ａ２ｂアンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばア��ブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、および特に、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、および引用により本明細書に包含させるＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)、好ましくはその実施例の化合物、特に式
【化１０】
2014505088.tif 000012
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)、およびまたＷＯ０４／０３３４１２の化合物を含む。
【０１８６】
適当な気管支拡張性薬物は、抗コリンまたは抗ムスカリン化合物、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩類およびCHF 4226(Chiesi)、およびグリコピロレートだけでなく、またＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ３７１４３５７、ＷＯ０３／３３４９５およびＷＯ０４／０１８４２２に記載のものも含む。
【０１８７】
適当なケモカイン受容体は、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストSC-351125、SCH-55700およびSCH-D、武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(TAK-770)、およびＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストを含む。
【０１８８】
適当な抗ヒスタミン医薬原体は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(loratidine)、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)ならびにＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１および特開２００４−１０７２９９に開示のものを含む。
【０１８９】
組み合わせる可能性のある治療剤は、特に１種以上の抗増殖性、細胞増殖抑制または細胞毒性化合物、例えばポリアミン生合成の阻害剤、タンパク質キナーゼ、特にセリン／スレオニンタンパク質キナーゼ、例えばタンパク質キナーゼＣ、またはチロシンタンパク質キナーゼ、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えばIressa(登録商標)、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、例えばPTK787またはAvastin(登録商標)、リガンドＶＥＧＦ、またはＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する抗体、例えばSTI571(Glivec(登録商標))、PI3K(例えばNovartisのBEZ235)およびｍＴｏＲ阻害剤、例えばラパマイシン、RAD001、サイトカイン、負の増殖制御剤、例えばＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−β、アロマターゼ阻害剤、例えばレトロゾール(フェマーラ(登録商標))またはアナストロゾール、ＳＨ２ドメインとリン酸化タンパク質の相互作用の阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、例えばパクリタキセルまたはエポチロン、アルキル化剤、抗増殖性代謝拮抗剤、例えばゲムシタビンまたはカペシタビン、プラチン化合物、例えばカルボプラチンまたはシスプラチン、ビスホスホネート類、例えばAREDIA(登録商標)またはZOMETA(登録商標)、および、例えばＨＥＲ２に対する、モノクローナル抗体、例えばトラスツマブからなる群から選択される１種または数種の薬物である。
【０１９０】
コード番号、一般名または商品名により同定している活性剤の構造は、標準的概論“The Merck Index”の現版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は引用により本明細書に包含させる。
【０１９１】
式(Ｉ)の化合物と組み合わせて使用できる上記化合物は、文献に記載のとおり、例えば上に引用した文献に記載のとおり、製造および投与できる。
【０１９２】
従って、本発明は、医薬が上に例示した他の治療剤との投与のために製造されている、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼが介在する疾患または状態の処置のための式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。本発明はまた式(Ｉ)の化合物と共に投与する、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼが介在する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用も提供する。
【０１９３】
本発明はまたｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼが介在する疾患または状態の処置方法に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物を他の治療剤との投与のために製造する。
【０１９４】
本発明はまたｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼが介在する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤を式(Ｉ)の化合物との投与のために製造する。本発明はまたｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼが介在する疾患または状態の処置方法に塩湯するための式(Ｉ)の化合物を提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物を他の治療剤と投与する。本発明はまたｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼが介在する疾患または状態の処置方法私用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤を式(Ｉ)の化合物と投与する。
【０１９５】
故に、本発明は、さらなる態様において、同時のまたは逐次的投与のための治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物および第二治療活性剤を含む組み合わせ剤、特に医薬組成物に関する。さらなる治療剤は、好ましくは抗癌剤、抗炎症剤から成る群から選択される。
【０１９６】
本発明はさらにｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼが介在する疾患または障害、特に増殖性障害または疾患、特に癌の処置方法に関し、該方法は(ａ)式(Ｉ)の化合物；および(ｂ)１種以上の薬学的活性剤を含む薬剤の組み合わせの有効量を、処置を必要とする対象、特にヒトに投与することを含む。
【０１９７】
本発明はさらにｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼが介在する疾患または障害、特に増殖性障害または疾患、特に癌の処置のための、(ａ)式(Ｉ)の化合物；および(ｂ)１種以上の薬学的活性剤を含む薬剤の組み合わせの使用に関する。
【０１９８】
本発明はさらにｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼが介在する疾患または障害、特に増殖性障害または疾患、特に癌の処置用医薬の製造のための、(ａ)式(Ｉ)の化合物；および(ｂ)１種以上の薬学的活性剤を含む薬剤の組み合わせの使用に関する。
【０１９９】
本発明はさらに(ａ)式(Ｉ)の化合物および(ｂ)薬学的活性剤；および(ｃ)薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関し、ここで、少なくとも１種の薬学的活性剤が抗癌治療である。
【０２００】
本発明はさらに：
(ａ)式(Ｉ)の化合物；および(ｂ)同時の、一緒の、別々のまたは逐次使用のための薬学的活性剤の医薬製剤
を含む商業的包装物または商品に関し、ここで、少なくとも１種の薬学的活性剤が抗癌治療である。
【０２０１】
本発明はまたｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼが介在する疾患または状態の処置のための式(Ｉ)の化合物の使用を提供し、ここで、患者は予め(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている。本発明はまたｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼが介在する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用を提供し、ここで、患者は予め(例えば２４時間以内に)式(Ｉ)の化合物で処置されている。
【０２０２】
ここに記載する全ての方法は、特に断らない限りまたは文脈上明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここに提供する全ての例示、または例示的用語(例えば“のような”)の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図しており、別途請求されている本発明の範囲を限定するものではない。
【０２０３】
本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物およびその中間体の製造方法を提供する。式(Ｉ)の化合物は、過去には当該新規化合物の製造に使用されたことがなく、それ故に新規製造方法を形成するが、それ自体は既知である方法により製造され得る。スキームは、式(Ｉ)の化合物を得るための合成法の一般的概念を提供する。ここに記載する全ての方法は、本明細書で特にことわらない限りまたは文脈上明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順番で実施してよい。ここに提供する全ての例示、または例示的用語(例えば“のような”)の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図するもので、別途請求されている本発明の範囲を限定するものでなはい。
【０２０４】
それ故に、本発明は、さらなる面において、ここに開示する少なくともひとつの反応工程およびその中間体を含む、式(Ｉ)の化合物の製造工程(製造方法)に関する。
【０２０５】
本発明の化合物は既知の化学反応および手順を使用して製造し得る。しかしながら、式(Ｉ)の化合物の合成を助ける目的で、下に提供した実施例を説明する実験の部分における具体的詳細と共に一般的製造方法を記載する。
【０２０６】
これらの方法の全ての可変基は、特に定義されない限り、一般的記載において記載したとおりである。
【０２０７】
請求した任意の官能基を有する本発明のすべての化合物が、下に掲げるそれぞれの方法によってかならずしも製造できないこともあることが認識されるべきである。それぞれの方法の範囲内で、選択可能な置換基は、保護基または反応に関与しない置換基として作用し得るものであって、反応材上にまたは中間体上に存在し得る。当業者に周知の方法を使用して、本発明の化合物を提供する合成スキームの過程において、これらの置換基を導入し、または除去する。
【０２０８】
典型的に、式(Ｉ)の化合物は下に提供するスキームに従い製造できる。
スキーム１は(II)から出発する好ましい式(Ｉ)の化合物を得るための合成法の詳細を提供する。
【化１１】
2014505088.tif 000013
Ｚ１はＣｌ、ＢｒおよびＩからまたはＣＯＯＨおよびＣＯＯＭｅから選択される。
Ｚ１の性質によって、工程ａで行う反応は異なり得る。
【０２０９】
スキーム２は、(IIIＢ)または(IVＢ)から出発し、(IIＢ)を経る好ましい式(ＩＢ)の化合物を得るための合成法の詳細を提供する。
【化１２】
2014505088.tif 000014
Ｚ１はＣｌ、ＢｒおよびＩから選択される。
【０２１０】
スキーム３は、(VIＣ)から出発し、(ＶＢ)を経る好ましい式(ＩＢ)の化合物を得るための別の合成法の詳細を提供する。
【化１３】
2014505088.tif 000015
Ｚ１はＣＯＯＨおよびＣＯＯＭｅから選択される。
【０２１１】
スキーム４は、(ＶＣ)から出発し、(IIＣ)を経る好ましい式(ＩＣ)の化合物を得るための合成法の詳細を提供する。
【化１４】
2014505088.tif 000016
Ｚ１は独立してＣＯＯＨおよびＣＯＯＭｅから選択される。
Ｚ２は独立してＣｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＴｆから選択される。
【０２１２】
当業者に知られた方法を使用して−Ｓ−リンカーを酸化することにより、ＳＯ／ＳＯ２リンカーを形成する。
【０２１３】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間生成物を出発物質として使用して残りの工程を行い、または出発物質をインサイチュで当該反応条件下で形成させ、または反応材をその塩または光学的に純粋な物質として使用する、本方法のあらゆる変法を含む。
【０２１４】
本発明の化合物および中間体を、当業者に一般的に知られた方法により相互に変換こともできる。
【０２１５】
次の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定するものではない。実施例中、温度は摂氏で示す。特に断らない限り、反応は室温(ｒｔ)で行う。さらに、特に断らない限り、分析および分取ＨＰＬＣの条件は次のとおりである：
方法Ａ：
流速は１.２mL／分のメタノールおよび水(０.５％酢酸含有)
０〜２.０分：１０％〜９０％のメタノール
２.０〜３.０分：９０％のメタノール
カラム：Sepax製GP C18  ３μm  ４.６×３０mm。
オーブン温度：３０℃
【０２１６】
方法Ｂ
流速は１.５mL／分のメタノールおよび水(０.５％ギ酸含有)
０〜２.０分：１０％〜９０％のメタノール
２.０〜３.０分  ９０％のメタノール
カラム：Sepax製GP C18  ３μm  ４.６×３０mm。
オーブン温度：３０℃
【０２１７】
方法Ｃ
ＳＦＣ設備：Thar SFC Prep 80
流速は４５ｇ／分のメタノール／ＣＯ２  ７５／２５
カラム：Chiralpak AD-H、２.０×２５cm
波長：ＵＶ  ２５４nm
オーブン温度：３５℃
【０２１８】
次の実施例において、下に示す略語を使用する：
【表１】
2014505088.tif 000017
【表２】
2014505088.tif 000018
【０２１９】
中間体の合成：
中間体Ａ
３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−酢酸エチルエステル
【化１５】
2014505088.tif 000019
メチル２−(３−ブロモキノリン−６−イル)アセテート(８００mg、２.８６mmol)、１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(７１３mg、３.４３mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３３０mg、０.２８６mmol)およびＮａ２ＣＯ３水溶液(２Ｍ、２mL)のＤＭＥ(５mL)中の混合物をアルゴンで約５分間バブリングし、密閉し、マイクロ波下に１２０℃で４５分間加熱した。反応混合物を水で希釈した。水相をＤＣＭ：ｉ−ＰｒＯＨ(ｖ／ｖ＝３：１)で３回抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(７％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(１.３ｇ、８９％)。LCMS (方法A):[M+H]+ = 296, tR = 2.20 min
【０２２０】
中間体Ａ１
２−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−プロピオン酸エチルエステル
【化１６】
2014505088.tif 000020
エチル２−(３−ブロモキノリン−６−イル)プロパノエート(１０ｇ、３２.４mmol)、１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(７.４３ｇ、３５.７mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３.７５ｇ、３.２４mmol)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、１０mL)の混合物をアルゴンで１０分間バブリングした。混合物を６時間加熱還流した。水で希釈し、水相をＤＣＭ：ｉ−ＰｒＯＨ(３：１)で３回抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をクロマトグラフィー(７％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(９.５ｇ、収率９５％)。LCMS (方法A):[M+H]+ = 310, tR = 2.28 min
【０２２１】
中間体Ｂ
メチル２−(３−(モルホリン−４−イル−メチル)キノリン−６−イル)アセテート
【化１７】
2014505088.tif 000021
メチル２−(３−ブロモキノリン−６−イル)アセテート(５６０mg、２.０mmol)およびカリウムトリフルオロ(モルホリン−４−イル−メチル)ボレート(４１８mg、２.０１９mmol)のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(ｖ／ｖ、４／１、８mL)溶液にアルゴンを３分間通気し、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１３.３４mg、０.０６mmol)、Xphos(５７.２mg、０.１２mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(４２６mg、４.４３mmol)を逐次添加した。混合物をさらに０.５分間アルゴンで通気した。反応混合物を８０℃で１８時間、アルゴン下に撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)で精製して、３２０mg(５３％)の表題化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.74 (sb, 9H), 2.53 (sb, 4H). LCMS (方法A):[MH]+ = 301, tR = 1.017 min
【０２２２】
中間体Ｂ１、Ｂ２およびＢ３
[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−キノリン−６−イル]−酢酸メチルエステル(Ｂ１)
(５,７−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イルメチル−キノリン−６−イル)−酢酸メチルエステル(Ｂ２)
(３−ピペリジン−１−イルメチル−キノリン−６−イル)−酢酸メチルエステル(Ｂ３)
【化１８】
2014505088.tif 000022
中間体Ｂ１、Ｂ２およびＢ３を中間体Ｂについて記載したものと同じ方法を使用して製造した。
【０２２３】
中間体Ｃ
２−(３−((１Ｓ,４Ｓ)−５−メチル−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)キノリン−６−イル)酢酸メチルエステル
【化１９】
2014505088.tif 000023
メチル２−(３−ブロモキノリン−６−イル)アセテート(１.１２ｇ、４.０mmol)および(１Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボキシレート(１.１８９ｇ、６.０mmol)のトルエン(１５mL)溶液にアルゴンを３分間通気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(３６６mg、０.４mmol)、Xantphos(４６３mg、０.８mmol)およびｔ−ＢｕＯＮａ(５７６mg、６.０mmol)を逐次添加した。混合物をさらに０.５分間アルゴンで通気した。反応混合物を１１５℃で２時間、アルゴン下に撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をメタノール(２０mL)で希釈し、ＳＯＣｌ２(２mL)を滴下し、反応混合物をｒｔで一夜撹拌した。溶媒メタノールを除去し、残渣を水に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製の生成物をギ酸(１０mL)およびホルムアルデヒド(３７％水溶液、１mL)に溶解し、反応混合物を１時間還流下に撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を水に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(２０％メタノールのジクロロメタン溶液)で精製して、３６８mg(３０％)の表題化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.50 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.56-3.41 (m, 2H), 3.06 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.11 (d, 1H), 2.00 (d, 1H). LCMS (方法A):[MH]+ = 312, tR = 1.218 min
【０２２４】
中間体Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４
(３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル)−酢酸メチルエステル(Ｃ１)
[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−キノリン−６−イル]−酢酸メチルエステル(Ｃ２)
１−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−キノリン−６−イル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(Ｃ３)
[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−キノリン−６−イル]−酢酸メチルエステル(Ｃ４)
【化２０】
2014505088.tif 000024
中間体Ｃ１〜Ｃ４を中間体Ｃについて記載したものと同じ方法を使用して製造した。
【０２２５】
中間体Ｄ
メチル２−(３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)キノリン−６−イル)アセテート
【化２１】
2014505088.tif 000025
メチル２−(３−ブロモキノリン−６−イル)アセテート(２.２８ｇ、８.１４mmol)および４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン(２.６３ｇ、１２.２１mmol)のトルエン(５０mL)溶液にアルゴンを３分間通気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(７４５mg、０.８１４mmol)、Xantphos(９４２mg、１.６２８mmol)およびｔ−ＢｕＯＮａ(１.５６４ｇ、１６.２８mmol)を逐次添加した。さらに０.５分間この混合物にアルゴンを通気した。反応混合物を１１５℃で２時間、アルゴン下に撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をメタノール(２０mL)で希釈し、ＳＯＣｌ２(３mL)を滴下し、反応混合物をｒｔで一夜撹拌した。溶媒メタノールを除去し、残渣を水に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、２９０mg(１２％)の表題化合物を得た。LCMS (方法A):[MH]+ = 301, tR = 1.676 min
【０２２６】
中間体Ｅ
メチル２−(５,７−ジフルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)プロパノエート
【化２２】
2014505088.tif 000026
メチル２−(３−ブロモ−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)プロパノエート(Ｅ.ｉ)
２−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−プロピオン酸メチルエステル(３８０mg、１.５１mmol)の四塩化炭素(６mL)溶液に臭素(０.１７mL、３.３０mmol)をｒｔで添加した。帯赤色反応混合物を還流するまで加熱し、ｒｔに冷却した。ピリジン(０.３mL、３.７１mmol)を添加し、反応混合物を１時間還流下に加熱した。ＬＣＭＳはほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物をｒｔに冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、２９１mg(５８％収率)の表題化合物を白色固体として得た。LCMS (方法A):[MH]+ = 331, tR = 2.61 min
【０２２７】
メチル２−(５,７−ジフルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)プロパノエート(中間体Ｅ)
１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(８４１mg、４.０４mmol)、メチル２−(３−ブロモ−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)プロパノエート(８９０mg、２.７０mmol)および炭酸ナトリウム(５７１mg、５.３９mmol)のジオキサン(４０mL)中の混合物に水(３.５mL)を添加し、混合物をアルゴンで１０分間バブリングした。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２(２２０mg、０.２７０mmol)を添加し、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、塩水で順に洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、２１８mgの表題化合物を淡黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 4.29 (q, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.63 (d, 3H). LCMS (方法A):[MH]+ = 332, tR = 2.28 min
【０２２８】
中間体Ｅ１
メチル２−(５,７−ジフルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)アセテート
【化２３】
2014505088.tif 000027
中間体Ｅ１を、メチル２−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)アセテート(３８０mg、１.６０２mmol)から出発して、中間体Ｅに関して記載した方法と同様にして、２９１mgのメチル２−(３−ブロモ−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)アセテート(Ｅ１.ｉ)を白色固体として得た。LCMS (方法A):[MH]+ = 331, tR = 2.61 min。１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(２４７mg、１.１８６mmol)、Ｅ１.ｉ(２５０mg、０.７９１mmol)および炭酸ナトリウム(１６８mg、１.５８２mmol)の混合物を反応させて、２１８mgの表題化合物Ｅ１を淡黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). LCMS (方法A):[MH]+ = 318, tR = 2.31 min
【０２２９】
中間体Ｆ
メチル２−(３−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)アセテート
【化２４】
2014505088.tif 000028
１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(３１８mg、１.４２４mmol)、メチル２−(３−ブロモ−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)アセテート(Ｅ１.ｉ)(３００mg、０.９４９mmol)および炭酸ナトリウム(２０１mg、１.８９８mmol)のジオキサン(１５mL)中の混合物を水(１.５mL)に添加し、混合物をアルゴンで３分間バブリングした。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２(７８mg、０.０９５mmol)を添加した。反応バイアルを密閉し、１００℃で５時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、塩水で順に洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、２４４mgの表題化合物を灰色固体として得た。１H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.87 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). LCMS (方法A):[MH]+ = 333, tR = 2.44 min
【０２３０】
中間体Ｇ
メチル２−(３−シクロヘキシル−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)アセテート
【化２５】
2014505088.tif 000029
３頚フラスコ中、無水ＺｎＣｌ２(１.６８ｇ、１２.３４mmol)を乾燥脱気ＮＭＰ(２.０mL)に１００℃(油浴)で加熱しながらＮ２下に溶解させ、得られた溶液をｒｔに冷却した。頚の一つを蒸留装置に接続した。上記溶液にシクロヘキシルマグネシウム(Ｅｔ２Ｏ中２.０Ｍ)をシリンジを用いて添加した。反応は発熱性であり、Ｅｔ２Ｏを蒸発させた。添加完了後、粘性混合物をｒｔで５分間撹拌し、温度を１００℃に上げて、Ｅｔ２Ｏを完全に蒸発させて、撹拌不可能な固体を得た。Ｒｔに冷却後、メチル２−(３−ブロモ−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)アセテート(Ｅ１.ｉ)(１.３ｇ、４.１１mmol)およびテトラキスパラジウム(４７５mg、０.４１１mmol)、ＮＭＰ(３mL)を添加し、混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、酢酸エチル(２０mL)およびＮａＨＣＯ３水溶液(１０mL)に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、３８５mg(２９％)の表題化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.87 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.79 (t, 1H), 2.05-1.94 (m, 4H), 1.60-1.44 (m, 4H), 1.38-1.27 (m, 2H). LCMS (方法A):[MH]+ = 320, tR = 2.769 min
【０２３１】
中間体Ｉ
メチル３−メルカプト−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−カルボキシレート
【化２６】
2014505088.tif 000030
メチル４−ヒドラジニルベンゾエート(３ｇ、１７.８４mmol)のＤＭＦ(２０ml)溶液に１,１’−チオカルボニルジイミダゾール(３.１８ｇ、１７.８４mmol)を添加した。反応混合物を７時間、７０℃で撹拌し、高圧ポンプ下に半量のＤＭＦ溶媒が蒸発するまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)で希釈した。得られた混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーカラム(バイオタージ)で０〜５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製してメチル３−メルカプト−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−カルボキシレート(３.４１ｇ、１６.２４mmol、９１％収率)を黄色粉末として得た。LCMS (方法B):[MH]+ = 211, tR = 1.42 min
【０２３２】
中間体Ｊ
６−(ベンジルオキシ)−３−ブロモキノリン
【化２７】
2014505088.tif 000031
キノリン−６−イルアセテート(Ｊ.ｉ)
キノリン−６−オール(４.５ｇ、３１.０mmol)およびピリジン(３.０１ml、３７.２mmol)のＤＣＭ(５０ml)溶液に塩化アセチル(２.６５ml、３７.２mmol)を０℃で添加した。混合物をｒｔで８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、混合物をＤＣＭ(３０ml)で３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物Ｊ.ｉ(５.０ｇ、６８.９％収率)を得て、それを直接次工程で使用した。LCMS (方法B):[MH]+ = 188, tR = 1.64 min
【０２３３】
３−ブロモキノリン−６−イルアセテート(Ｊ.ii)
Ｊ.ｉ(５ｇ、２６.７mmol)およびピリジン(６.４８ml、８０mmol)のＣＣｌ４(１００ml)溶液にＢｒ２(４.１３ml、８０mmol)を０℃で添加した。得られた褐色懸濁液を９０℃で３時間加熱した。ｒｔに冷却後、混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＨｅｘ／ＥＡ(１００％〜９０％)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物Ｊ.iiを白色固体として得た(３.２ｇ、４０.５％収率)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 2.34 (s, 3H). LCMS (方法B):[MH]+ = 267, tR = 2.29 min
【０２３４】
３−ブロモキノリン−６−オール(Ｊ.iii)
Ｊ.ii(１ｇ、３.７６mmol)およびＫ２ＣＯ３(１.０４ｇ、７.５２mmol)のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(５mL／３mL)溶液をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、粗製の固体を得て、それをさらに水で洗浄することにより精製し、真空下で乾燥させて、表題化合物Ｊ.iiiを白色固体として得た(７６０mg、収率８６％)。LCMS (方法B):[M+H]+ = 224, tR = 2.29 min
【０２３５】
６−(ベンジルオキシ)−３−ブロモキノリン(中間体Ｊ)
Ｊ.iii(７６０mg、３.３９mmol)、臭化ベンジル(０.４４mL、３.７３mmol)およびＫ２ＣＯ３(５６３mg、４.０７mmol)のアセトン(２０mL)溶液をｒｔで一夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製の生成物をクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(９７０mg、収率８９％)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.49-7.34 (m, 6H), 7.08 (d, 1H), 5.20 (s, 2H). LCMS (方法B):[M+H]+ = 314, tR = 2.91 min
【０２３６】
中間体Ｑ１
(Ｓ)−３−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)キノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化２８】
2014505088.tif 000032
(Ｓ)−１−(６−(ベンジルオキシ)キノリン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン(Ｑ１.ｉ)
中間体Ｊ(４５０mg、１.４３mmol)、(Ｓ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン(１９６mg、１.７２mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(６５.６mg、０.０７２mmol)、Xantphos(８３mg、０.１４３mmol)およびＫＯｔＢｕ(２４１mg、２.１５mmol)のトルエン(４.５mL)中の混合物をアルゴンで２０分間バブリングした。得られた混合物を１１０℃で一夜加熱した。溶液をｒｔに冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(４３５mg、収率８３％)。LCMS (方法B):[M+H]+ = 348, tR = 1.72 min
【０２３７】
(Ｓ)−３−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)キノリン−６−オール(Ｑ１.ii)
Ｑ１.ｉ(４３５mg、１.４３mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ(１３３mg、０.１２５mmol)を添加した。混合物を水素雰囲気下一夜反応させた。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た(２８０mg、収率７８％)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.68 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 6.90-6.87 (m, 3H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 7H), 1.85-1.80 (m, 1H)
【０２３８】
(Ｓ)−３−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)キノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体Ｑ１)
Ｑ１.ii(２８０mg、０.９７９mmol)およびピリジン(０.２mL、２.４５mmol)のＤＣＭ(５mL)懸濁液に、Ｔｆ２Ｏ(０.１５mL、１.９６mmol)を氷浴下に滴下した。反応物をｒｔで一夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(１３０mg、収率４６％)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.66 (t, 1H), 3.59 (t, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.90 (broad, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.93-1.83 (m, 1H). LCMS (方法B):[M+H]+ = 390, tR = 2.75 min
【０２３９】
中間体Ｑ２
３−((ジエチルアミノ)メチル)キノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化２９】
2014505088.tif 000033
Ｎ−((６−(ベンジルオキシ)キノリン−３−イル)メチル)−Ｎ−エチルｅｔｈａｎアミン(Ｑ２.ｉ)
中間体Ｊ(２.２７ｇ、７.２５mmol)、カリウムトリフルオロ[(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)メチル]ボレート(１.４ｇ、７.２５mmol)、ジブロモビス(トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン)ジパラジウム(Ｉ)(３３２mg、０.３６mmol)および炭酸セシウム(２.８４ｇ、８.７０mmol)のジオキサン(３０mL)／Ｈ２Ｏ(３mL)中の混合物をアルゴンで２０分間バブリングした。得られた混合物を８０℃で３時間加熱撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、水を添加し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーカラム(５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(１.３７ｇ、収率５９％)。LCMS (方法A):[M+H]+ = 321, tR = 5.21 min
【０２４０】
３−((ジエチルアミノ)メチル)キノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体Ｑ２)
Ｑ２.ｉ(１.３７ｇ、４.２８mmol)のＭｅＯＨ(２５mL)溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ(４５０mg、０.４２mmol)を添加した。混合物を水素雰囲気下に一夜撹拌し、濾過し、減圧下濃縮し、真空で乾燥させて、キノリンアミンを黄色固体として得た(５３０mg、収率５０％)。LCMS (方法A):[M+H]+ = 321, tR = 0.93 min。得られた(３−((ジエチルアミノ)メチル)キノリン−６−オール(５３０mg、２.３８mmol)およびピリジン(０.７７mL、９.５５mmol)のＤＣＭ(２５mL)懸濁液にＴｆ２Ｏ(０.８１mL、４.７８mmol)を氷浴下に滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーカラム(５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出)で精製して、表題化合物Ｑ２を黄色固体として得た(５１０mg、収率４９％)。LCMS (方法A):[M+H]+ = 363, tR = 1.71 min
【０２４１】
中間体Ｑ３〜Ｑ７
３−(モルホリン−４−イル)−キノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート(Ｑ３)
３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−キノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート(Ｑ４)
３−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−キノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート(Ｑ５)
３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−キノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート(Ｑ６)
３−(モルホリン−４−イルメチル)−キノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート(Ｑ７)
【化３０】
2014505088.tif 000034
中間体Ｑ３〜Ｑ７を、中間体Ｊから、Ｑ１またはＱ２に記載のものと同じ方法を使用して製造した。
【０２４２】
実施例化合物の合成
実施例１(方法１Ａ)
(Ｅ)−１−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
【化３１】
2014505088.tif 000035
２−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−プロピオン酸ヒドラジド(１.１)
２−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−プロピオン酸エチルエステル(中間体Ａ１、２.８ｇ、９.０５mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)懸濁液にヒドラジン水和物(２mL、６４.３mmol)を添加し、混合物を約５時間加熱還流した。溶液をｒｔに冷却し、溶媒を減圧下に除去して、白色沈殿を得た。それを少量のＭｅＯＨで洗浄して、表題化合物１.１を白色固体として得た(２.２ｇ、収率８３％)。LCMS (方法A):[M+H]+ = 296, tR = 1.49 min
【０２４３】
６−[１−(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン(１.２)
(１.１)(２.４ｇ、８.１３mmol)および３,６−ジクロロ−ピリダジン(１.８１６ｇ、１２.１９mmol)のｎ−ＢｕＯＨ(２５mL)懸濁液をマイクロ波バイアルに密閉し、１４０℃で約２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出)で精製して、表題化合物１.２を黄色固体として得た(１.８ｇ、収率５７％)。LCMS (方法A):[M+H]+ = 390, tR = 2.09 min
【０２４４】
１−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノン(１.３)
(１.２)(４００mg、１.０２６mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(７２０mg、１.０２６mmol)のジオキサン(１０mL)中の混合物をアルゴンで約２０分間バブリングし、トリブチル−(１−エトキシ−ビニル)−スタンナンを添加し、さらに３分間バブリングした。得られた混合物を９０℃で一夜加熱した。溶液をｒｔに冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、ＨＣｌ(３Ｎ)で一夜処理した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、ケトン１.３を黄色固体として得た(８０mg、収率１８％)。LCMS (方法A):[M+H]+ = 398, tR = 1.95 min
【０２４５】
(Ｅ)−１−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム(実施例１)
(１.３)(３０mg、０.０７５mmol)およびヒドロキシルアミン(２６.２mg、０.３７７mmol)のＭｅＯＨ(３mL)中の混合物にＨＣｌ(１Ｎ)を滴下した。それをｒｔで一夜撹拌した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を褐色固体として得た(１５mg、４８％)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.5 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (dd, 2H), 5.03 (q ,1H), 3.89 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.91 (d, 3H). LCMS (方法A):[M+H]+ = 413, tR = 2.16 min
【０２４６】
実施例２
(Ｅ)−１−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンＯ−エチル−オキシム
【化３２】
2014505088.tif 000036
表題化合物を、実施例１の合成について記載した方法と同様にして、ヒドロキシルアミンに代えて相当量のＯ−エチルヒドロキシルアミンを使用して製造した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.23 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.26 (t, 3H). LCMS (方法A):[M+H]+ = 441, tR = 2.49 min
【０２４７】
実施例３
(Ｅ)−１−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンＯ−メチル−オキシム
【化３３】
2014505088.tif 000037
表題化合物を、実施例１の合成について記載した方法と同様にして、ヒドロキシルアミンに代えて相当量のＯ−メチルヒドロキシルアミンを使用して製造した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 5.4 (q, 1H), 4.60 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).. LCMS (方法A):[M+H]+ = 427, tR = 2.36 min。キラル分割(方法Ｃ)により、エナンチオマー的に純粋な化合物実施例３−(Ｓ)および実施例３−(Ｒ)を得た。
【０２４８】
実施例４
(Ｅ)−１−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンＯ−シクロプロピルメチル−オキシム
【化３４】
2014505088.tif 000038
４.１(８２mg、０.３７７mmol)およびヒドラジン水和物(５.８７μl、０.１８９mmol)のＭｅＯＨ(３mL)中の混合物を約３時間加熱還流した。それを濾過し、濾液を１−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノン(実施例１の化合物１.３、３０mg、０.０７５mmol)および少量のＨＣｌ(１Ｍ)と合わせた。得られた溶液をｒｔで一夜撹拌した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(１３mg、収率３７％)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 5.04 (q, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.16 (m ,1H), 0.52 (m, 2H), 0.30 (m, 2H). LCMS (方法A):[M+H]+ = 467, tR = 2.55 min。キラル分割(方法Ｃ)によりエナンチオマー的に純粋な化合物実施例４−(Ｓ)および実施例４−(Ｒ)を得た。
【０２４９】
実施例５
(Ｅ)−１−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エチリデン]−ヒドラジン
【化３５】
2014505088.tif 000039
１−(３−{１−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−エチル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノン(実施例１の化合物１.３、１６４mg、０.７５５mmol)およびヒドラジン水和物(０.０１２mL、０.３７７mmol)のＭｅＯＨ(３mL)中の混合物をｒｔで一夜撹拌した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(６mg、収率１９％)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (s, 2H), 5.00 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).LCMS (方法A):[M+H]+ = 412, tR = 1.89 min
【０２５０】
実施例６(方法１Ａ)
(Ｅ)−１−{３−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−メチル−オキシム
【化３６】
2014505088.tif 000040
[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−酢酸ヒドラジド(６.１)
３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル]−酢酸エチルエステル(中間体Ａ、６.８ｇ、２４.１７mmol)のＭｅＯＨ(３０mL)溶液にヒドラジン水和物(２.６８mL、７２.５mmol)を添加した。それを一夜加熱還流した。溶液をｒｔに冷却した。表題化合物６.１を白色固体として回収した(６ｇ、８８％)。LCMS (方法A):[M+H]+ = 282, tR = 2.20 min
【０２５１】
６−(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン(６.２)
６.１(１.６ｇ、５.７１mmol)および３,６−ジクロロ−ピリダジン(１.２８ｇ、８.５６mmol)のｎ−ＢｕＯＨ(２５mL)懸濁液をマイクロ波バイアルに密閉し、１４０℃で約２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(１.８ｇ、収率５７％)。LCMS (方法A):[M+H]+ = 376.1, tR = 2.06 min
【０２５２】
１−{３−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノン(６.３)
６.２(１.６ｇ、４.２６mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(４４８mg、０.６４mmol)のジオキサン(２０mL)中の混合物をアルゴンで約２０分間バブリングし、トリブチル−(１−エトキシ−ビニル)−スタンナン(２.５４mL、８.５２mmol)を添加し、それをさらに３分間アルゴンでバブリングした。得られた混合物を９０℃で一夜加熱した。溶液をｒｔに冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、ＨＣｌ(３Ｎ)で一夜処理した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、ケトン６.３を黄色固体として得た(１.０ｇ、収率６０％)。LCMS (方法A):[M+H]+ = 384, tR = 1.91 min
【０２５３】
１−{３−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−メチル−オキシム(実施例６)
６.３(６０mg、０.０７８mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液にＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(６.５３mg、０.０７８mmol)および１滴の１Ｎ  ＨＣｌを添加した。溶液をｒｔで一夜撹拌した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(１２mg、収率３７％)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.13 (s, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). LCMS (方法A):[M+H]+ = 413, tR = 2.29 min
【０２５４】
実施例７
(Ｅ)−１−{３−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−シクロプロピルメチル−オキシム
【化３７】
2014505088.tif 000041
表題化合物を、実施例６の合成について記載した方法と同様にして、６.３から、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンに代えて相当量のＯ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミンを使用して製造した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.13 (s, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.21 (m, 1H), 0.54 (m, 2H), 0.33 (m, 2H). LCMS (方法A):[M+H]+ = 453, tR = 2.50 min
【０２５５】
実施例８
(Ｅ)−１−{３−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−エチル−オキシム
【化３８】
2014505088.tif 000042
表題化合物を実施例６の合成について記載した方法と同様にして、６.３から、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンに代えて相当量のＯ−エチルヒドロキシルアミンを使用して製造した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.13 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.27 (1, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 4.29 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).LCMS (方法A):[M+H]+ = 427, tR = 2.40 min
【０２５６】
実施例９(方法２)
(Ｅ)−１−{３−[１−(３−モルホリン−４−イルメチル−キノリン−６−イル)−エチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−シクロプロピルメチル−オキシム
【化３９】
2014505088.tif 000043
６−[Ｎ’−(２−キノリン−６−イル−プロピオニル)−ヒドラジノ]−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル(９.１)
２−キノリン−６−イル−プロピオン酸(３.２ｇ、１５.９mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液にＤＩＰＥＡ(５.５５mL、３１.８mmol)、ＨＡＴＵ(６.６５ｇ、１７.４９mmol)および６−ヒドラジノ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル(２.６７ｇ、１５.９mmol)を添加した。混合物をｒｔで約１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨ(１Ｎ)で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(４.２ｇ、収率７５％)。LCMS (方法A):[M+H]+ = 408, tR = 2.00 min
【０２５７】
３−(１−キノリン−６−イル−エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−カルボン酸メチルエステル(９.２)
９.１(４.２ｇ、１１.９５mmol)のＨＯＡｃ(２５mL)懸濁液を密閉し、１００℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残渣をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥＡで２回抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(３.１ｇ、収率７８％)。LCMS (方法A):[M+H]+ = 334, tR = 1.75 min
【０２５８】
３−[１−(３−ブロモ−キノリン−６−イル)−エチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−カルボン酸メチルエステル(９.３)
９.２(２.５ｇ、７.５０mmol)のＣＣｌ４(２００mL)懸濁液にピリジン(１.２１mL、１５.０mmol)および臭素(０.５８mL、１１.２５mmol)を逐次的に添加した。懸濁液を２時間加熱還流した。懸濁液が冷める前に、シリカで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を褐色固体として得た(１.１ｇ、３５％)。LCMS (方法A):[M+H]+ = 412/414, tR = 2.36 min
【０２５９】
３−[１−(３−ブロモ−キノリン−６−イル)−エチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(９.４)
９.３(１.１ｇ、２.６７mmol)のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(１５mL、ｖ／ｖ＝５：１)溶液にＬｉＯＨ(０.１９２ｇ、３mmol)を添加した。混合物をｒｔで一夜撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン(０.２９３mL、２.６７mmol)およびＨＡＴＵ(１.０２ｇ、２.６７mmol)およびＮ,Ｏ,−ジメチルアミン塩酸塩(２６０mg、２.６７mmol)を添加した。混合物をｒｔで５時間撹拌した。水で反応停止させた。水相をＥＡで抽出し、合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た(７５０mg、収率６４％)。LCMS (方法A):[M+H]+ = 441/443, tR = 2.22 min
【０２６０】
１−{３−[１−(３−ブロモ−キノリン−６−イル)−エチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノン(９.５)
９.４(１５０mg、０.３４０mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液にメチルマグネシウムアイオダイド(１.３６０mL、４.０８mmol)を−７８℃で添加した。添加後、混合物を自然にｒｔまで暖め、この温度で約２.５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させた。ＴＨＦを減圧下に除去した。残渣をＥＡで３回抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮した。得られた固体(１００mg、収率７４％)をさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS (方法A):[M+H]+ = 396/398, tR = 2.37 min
【０２６１】
１−{３−[１−(３−ブロモ−キノリン−６−イル)−エチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−シクロプロピルメチル−オキシム(９.６)
９.５(１６０mg、０.４０４mmol)およびＯ−(シクロプロピルメチル)ヒドロキシルアミン(１１.３６mg、０.１３０mmol)のＭｅＯＨ(３mL)中の混合物に１滴の１Ｎ  ＨＣｌを添加し、得られた溶液をｒｔで一夜撹拌した。ＭｅＯＨを除去し、水で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを弱塩基性に調節した。水相をＤＣＭ：ＩＰＡ(ｖ／ｖ＝３：１)で３回抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を褐色固体として得た(１００mg、５３％)。LCMS (方法A):[M+H]+ = 465/467, tR = 2.81 min
【０２６２】
１−{３−[１−(３−モルホリン−４−イルメチル−キノリン−６−イル)−エチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−シクロプロピルメチル−オキシム(実施例９)
９.６(６０mg、０.１０３mmol)、カリウム(モルホリン−４−イル)メチルトリフルオロボレート(２１.３６mg、０.１０３mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１８.８９mg、０.０２１mmol)、XPhos(１９.６４mg、０.０４１mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(６７.２mg、０.２０６mmol)のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(１０：１)(４mL)中の混合物をアルゴンで約１０分間バブリングした。混合物を８０℃で２０時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(６mg、１１％)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm. 8.78 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 5.03 (q, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.56 (m, 4H), 2.37 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.93 (d, 3H), 1.18 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.31 (m, 2H). LCMS (方法A):[M+H]+ = 486, tR = 1.92 min
【０２６３】
実施例１０(方法３)
(Ｅ)−１−[３−(３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イルスルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンオキシム
【化４０】
2014505088.tif 000044
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−((３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−カルボキサミド(１０.１)
３−(モルホリン−４−イル)−キノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体Ｑ３、１００mg、０.２７６mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１４５ml、０.８２８mmol)、Xantphos(３５mg、０.０６１mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(２８mg、０.０３mmol)およびメチル３−メルカプト−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−カルボキシレート(中間体Ｉ、５８mg、０.２７６mmol)のＤＭＦ(１ml)中の混合物を、２分間、ｒｔでＮ２でバブリングすることにより脱気した。反応混合物を７０℃で３０分間撹拌した。ｒｔに冷却後、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(１０６mg、０.５５２mmol)、１−ヒドロオキシベンゾトリアゾール水和物(８５mg、０.５５２mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１４５μL、０.８２８mmol)およびＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン(５５mg、０.５５２mmol)を添加した。反応混合物をｒｔで１２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ)により精製して、表題化合物１０.１(２７mg、０.０６１mmol、２２.０％収率)を黄色固体として得た。LCMS (方法A):[MH]+ = 452, tR = 2.14 min
【０２６４】
１−(３−((３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(１０.２)
１０.１(２７mg、０.０６mmol、完全に純粋ではない)のＴＨＦ(１.０mL)溶液にメチルマグネシウムブロマイド(０.０４mL、０.１２mmol)溶液を、Ｎ２保護下、０℃で注意深く添加した。反応混合物を徐々にｒｔに暖め、４時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ)により精製して、表題化合物１０.２(１０mg、０.０２５mmol、４１％収率)を黄色固体として得た。LCMS (方法A):[MH]+ = 407, tR = 2.27 min
【０２６５】
(Ｅ)−１−[３−(３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イルスルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンオキシム(実施例１０)
１０.２(１０mg、０.０２５mmol)のＭｅＯＨ(１ml)溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(１.７１mg、０.０２５mmol)を添加した。反応混合物を５時間、６０℃で撹拌し、溶媒を蒸発させ、表題化合物を塩酸塩(１０.２mg、０.０２４mmol、９８％収率)として黄色固体として回収した。1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm12.3 (s, 1H), 8.94 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 3.77 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 2.03 (s, 3H). LCMS (方法A):[MH]+ = 422, tR = 2.36 min
【０２６６】
実施例１１(方法１Ｂ)
(Ｅ)−１−[３−(５,７−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンオキシム
【化４１】
2014505088.tif 000045
メチル２−(５,７−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル)アセテート(１１.１)
メチル２−(３−ブロモ−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)アセテート(Ｅ１.ｉ)(１.０ｇ、３.１６mmol)およびモルホリン(４６９mg、５.３８mmol)のトルエン(２０mL)溶液にアルゴンを３分間通気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２９０mg、０.３１６mmol)、ＢＩＮＡＰ(５９１mg、０.９４９mmol)およびｔ−ＢｕＯＮａ(４２６mg、４.４３mmol)を逐次添加した。混合物にさらに０.５分間アルゴンを通気した。反応混合物を１１０℃で５時間、アルゴン下に撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(３３％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、１９５mg(１９％)の表題化合物１１.１を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.81 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.95-3.93 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.33-3.31 (m, 4H). LCMS (方法A):[MH]+ = 323, tR = 2.37 min
【０２６７】
２−(５,７−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル)アセトヒドラジド(１１.２)
１１.１(１９５mg、０.６０５mmol)のメタノール(５mL)溶液にヒドラジン一水和物(１mL、２０mmol)を添加し、反応混合物を還流下で０.５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣(１１.２)をさらに精製することなく使用した。LCMS (方法A):[MH]+ = 323, tR = 1.742 min
【０２６８】
４−(６−((６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)メチル)−５,７−ジフルオロキノリン−３−イル)モルホリン(１１.３)
１１.２(１３０mg、０.４０３mmol)および３,６−ジクロロピリダジン(７２.１mg、０.４８４mmol)のブタン−１−オール(５mL)溶液を、１４０℃で、マイクロ波照射下に６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(１０％メタノールの酢酸エチル溶液)で精製して、１３２mg(７９％)の表題化合物１１.３を褐色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.80-3.79 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 4H). LCMS (方法A):[MH]+ = 417, tR = 2.387 min
【０２６９】
１−(３−((５,７−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(１１.４)
１１.３(１３０mg、０.３１２mmol)の１,４−ジオキサン(１０mL)溶液にアルゴンを３分間通気し、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(２２mg、０.０３１mmol)およびトリブチル−(１−エトキシ−ビニル)−スタンナン(２２５mg、０.６２４mmol)を逐次添加した。さらに混合物に０.５分間アルゴンを通気した。反応混合物を１１０℃で２時間、アルゴン下に撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、３Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。水を添加し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(１０％ＭｅＯＨの酢酸エチル溶液)で精製して、６０mg(４５％)の表題化合物１１.４を得た。LCMS (方法A):[MH]+ = 425, tR = 2.10 min
【０２７０】
(Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム(実施例１１)
１１.４(６０mg、０.１４１mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(２９.５mg、０.４２４mmol)のメタノール(５mL)およびＨＣｌ(１,４−ジオキサン中４Ｎ、０.１mL)中の溶液を４５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(１０％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液)で精製して、３３mg(５３％)の表題化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.30 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.80-3.78 (m, 4H), 3.30-3.29 (m, 4H), 2.16 (s, 3H). LCMS (方法A):[MH]+ = 440, tR = 2.25 min
【０２７１】
実施例１２
(Ｅ)−１−(３−((３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム
【化４２】
2014505088.tif 000046
(Ｅ)−１−(３−((３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム(実施例１２)
表題化合物を、１−{３−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノン(６.３)から、実施例１１の合成について記載した方法と同様に製造した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.27 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). LCMS (方法A):[MH]+ = 399, tR = 2.025 min
【０２７２】
実施例１３
(Ｅ)−１−(３−((３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム
【化４３】
2014505088.tif 000047
表題化合物を、実施例１１の合成について記載した方法と同様にして、(１１.１)に代えて中間体Ｃ１を使用して製造した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.29 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.78 (t, 4H), 3.24 (t, 4H), 2.21 (s, 3H). LCMS (方法A):[MH]+ = 404, tR = 2.026 min
【０２７３】
実施例１４
(Ｅ)−１−(３−((３−(４−メチルピペラジン−１−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム
【化４４】
2014505088.tif 000048
表題化合物を、実施例１１の合成について記載した方法と同様にして、対応量の中間体Ｃ１を(１１.１)の代わりに使用して製造した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.25 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.30 (s, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). LCMS (方法A):[MH]+ = 417, tR = 1.276 min
【０２７４】
実施例１５
(Ｅ)−１−(３−((３−(モルホリン−４−イル−メチル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム
【化４５】
2014505088.tif 000049
４−((６−((６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)メチル)キノリン−３−イル)メチル)モルホリン(１５.３)を、１１.２および１１.３の合成について記載した方法と同様にして、メチル２−(３−(モルホリン−４−イル−メチル)キノリン−６−イル)アセテート(中間体Ｂ)から製造した。LCMS (方法A):[MH]+ = 395, tR = 1.233 min
【０２７５】
１−(３−((３−(モルホリン−４−イル−メチル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(１５.４)を、１１.４の合成について記載した方法と同様にして、１５.３から製造した。LCMS (方法A):[MH]+ = 403, tR = 0.262 min
【０２７６】
(Ｅ)−１−(３−((３−(モルホリン−４−イル−メチル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム(実施例１５)を、実施例１１の合成について記載した方法と同様にして製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.44 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.83-3.74 (m, 6H), 2.55 (sb, 4H), 2.36 (s, 3H). LCMS (方法A):[MH]+ = 418, tR = 1.36 min
【０２７７】
実施例１６
(Ｅ)−１−(３−((３−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム
【化４６】
2014505088.tif 000050
表題化合物を、実施例１５の合成について記載した方法と同様にして、[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−キノリン−６−イル]−酢酸メチルエステル(中間体Ｂ１)から出発して製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.56 (sb, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83-7.74 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.58 (sb, 8H), 2.35 (s, 6H). LCMS (方法A):[MH]+ = 431, tR = 1.27 min
【０２７８】
実施例１７
(Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロ−３−(モルホリン−４−イル−メチル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム
【化４７】
2014505088.tif 000051
表題化合物を、実施例１５の合成について記載した方法と同様にして、(５,７−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イルメチル−キノリン−６−イル)−酢酸メチルエステル(中間体Ｂ２)から出発して製造した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.28 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.57 (sb, 4H), 2.40 (sb, 4H), 2.14 (s, 3H). LCMS (方法A):[MH]+ = 454, tR = 1.523 min
【０２７９】
実施例１８
(Ｅ)−１−(３−((３−(ピペリジン−１−イルメチル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム
【化４８】
2014505088.tif 000052
表題化合物を、実施例１５の合成について記載した方法と同様にして、(３−(ピペリジン−１−イルメチル)キノリン−６−イル)−酢酸メチルエステル(中間体Ｂ３)から出発して製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.82 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.90-7.79 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.48 (sb, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.63 (sb, 4H), 1.47 (s, 2H). LCMS (方法A):[MH]+ = 416, tR = 1.624 min
【０２８０】
実施例１９
(Ｅ)−１−(３−((３−((１Ｓ,４Ｓ)−５−メチル−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム
【化４９】
2014505088.tif 000053
表題化合物を、実施例１５の合成について記載したのと同じ方法を使用して、２−(３−((１Ｓ,４Ｓ)−５−メチル−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)キノリン−６−イル)酢酸メチルエステル(中間体Ｃ)から出発して製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.46 (s, 1H), 7.85 (t, 2H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.60-3.55 (m, 3H), 3.46-3.44 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 2H). LCMS (方法A):[MH]+ = 429, tR = 1.570 min
【０２８１】
実施例１５の方法を使用せずに、中間体化合物６−((６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)メチル)−３−((１Ｓ,４Ｓ)−５−メチル−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)キノリンを、２−(３−((１Ｓ,４Ｓ)−５−メチル−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)キノリン−６−イル)アセトヒドラジド(３２０mg、１.０２８mmol)および３,６−ジクロロピリダジン(３０６mg、２.０５５mmol)のブタン−１−オール(１０mL)溶液を、１８０℃でマイクロ波照射下に７時間撹拌することにより製造した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(２０％メタノールのジクロロメタン溶液)で精製して、２８４mg(６８％)の該化合物を得た(LCMS (方法A):[MH]+ = 406, tR = 1.828 min)。
【０２８２】
実施例２０
(Ｅ)−１−(３−((３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム
【化５０】
2014505088.tif 000054
表題化合物を、実施例１５の合成について記載した方法と同様にして、メチル２−(３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)キノリン−６−イル)アセテート(中間体Ｄ)から出発して製造した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.66-3.63 (m, 3H), 2.98 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 2H). LCMS (方法A):[MH]+ = 418, tR = 1.970 min
【０２８３】
実施例１５の方法を使用せずに、中間体化合物１−(６−((６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)メチル)キノリン−３−イル)ピペリジン−４−オールを、２−(３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)キノリン−６−イル)アセトヒドラジド(２９０mg、０.９６６mmol)および３,６−ジクロロピリダジン(２８８mg、１.９３１mmol)のブタン−１−オール(１０mL)溶液を、１８０℃でマイクロ波照射下に１時間撹拌することにより製造した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(１０％メタノールの酢酸エチル溶液)で精製して、２３０mg(６０％)の該化合物を得た。LCMS (方法A):[MH]+ = 395, tR = 1.879 min
【０２８４】
実施例２１−(Ｓ)および実施例２１−(Ｒ)
(Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム
【化５１】
2014505088.tif 000055
表題化合物を、実施例１の合成について記載した方法と同様にして、メチル２−(５,７−ジフルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)プロパノエート(中間体Ｅ)から出発して製造した。ラセミ混合物(Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム(実施例２１、９０mg、０.２０１mmol)の分取ＳＦＣ(方法Ｃ)によりエナンチオマーを得た。(Ｓ,Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム(２１、１０.１mg)のデータ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.22 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.46 (d, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.63-7.67 (m, 2H), 5.24 (q, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.02 (d, 3H), 1.86 (s, 3H). LCMS (方法A):[MH]+ = 449, tR= 2.32 min。(Ｒ,Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム(２１＊、１０.３mg)のデータ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.22 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.46 (d, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.63-7.67 (m, 2H), 5.24 (q, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.02 (d, 3H), 1.86 (s, 3H). LCMS (方法A):[MH]+ = 449, tR= 2.32 min
【０２８５】
実施例２２
(Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム
【化５２】
2014505088.tif 000056
表題化合物を、実施例１の合成について記載した方法と同様にして、メチル２−(５,７−ジフルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン−６−イル)アセテート(中間体Ｅ１)から出発して製造した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.37 (s br, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.68-7.76 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). LCMS (方法A):[MH]+ = 435, tR = 2.21 min
【０２８６】
実施例２３
(Ｅ)−１−(３−((３−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム
【化５３】
2014505088.tif 000057
表題化合物を、実施例１の合成について記載した方法と同様にして、メチル２−(３−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)アセテート(中間体Ｆ)から出発して製造した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.35 (s br, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.73-7.81 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). LCMS (方法A):[MH]+ = 450, tR = 2.47 min
【０２８７】
実施例２４、２４−(Ｒ)および２４−(Ｓ)
(Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロ−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)キノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム
【化５４】
2014505088.tif 000058
メチル３−(１−(３−ブロモ−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−カルボキシレート(２４.２)
中間体２４.１を、中間体９.２と同じ方法を使用して製造した。メチル３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−カルボキシレート(２４.１、７５０mg、２.０３１mmol  −  ５,７−ジフルオロ−２−キノリン−６−イル−プロピオン酸から出発して、実施例９における化合物９.２に準じて得た)のＣＣｌ４(２０mL)溶液に臭素(０.２１mL、４.０６mmol)をｒｔで添加し、反応混合物を加熱還流した。反応物をｒｔに冷却し、ピリジン(０.４１mL、５.０８mmol)を滴下した。反応物を２時間加熱還流した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、７００mgの表題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 5.34 (q, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.18 (d, 3H). LCMS (方法A):[MH]+ = 449, tR = 2.52 min
【０２８８】
３−(１−(３−ブロモ−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−カルボキサミド(２４.３)
(２４.２)(７００mg、１.０９mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液にＬｉＯＨ(１００mg、４.１８mmol)、水(２mL)を添加し、反応混合物をｒｔで一夜撹拌した。ＬＣＭＳによりほとんどの出発物質が消費されたことが示された。Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(２００mg、２.０５mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(０.２５mL、２.２７mmol)およびＨＡＴＵ(１.００ｇ、２.６３mmol)を逐次的に添加し、反応混合物をｒｔで５時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加し、反応混合物を塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー、続いてＨＰＬＣで精製して、４０４mgの表題化合物２４.３を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.26 (q, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.98 (d, 3H). LCMS (方法A):[MH]+ = 478, tR = 2.34 min
【０２８９】
３−(１−(３−アセチル−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−カルボキサミド(２４.４)
２４.３(１００mg、０.２１mmol)のジオキサン(１０mL)溶液をアルゴンで３分間バブリングし、トリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(１１４mg、０.３１４mmol)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１４.７mg、０.０２１mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＫＦ水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、さらに精製することなく使用した。粗製の残渣をメタノール(１０mL)で希釈し、３Ｎ  ＨＣｌ(２mL)を添加し、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物をＨＰＬＣで精製して、５０mgの表題化合物２４.４を黄色シロップ状物として得た。LCMS (方法A):[MH]+ = 441, tR = 2.03 min
【０２９０】
１−(３−(１−(５,７−ジフルオロ−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)キノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(２４.５)
２４.４(５０mg、０.１１４mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、メチルマグネシウムアイオダイド(ＴＨＦ中３Ｎ、０.３７８mL、１.１３５mmol)を−７８℃で添加し、反応混合物を１５分間撹拌し、反応混合物を自然に０℃まで暖めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、２８mgの表題化合物２４.５を黄色シロップ状物として得た。LCMS (方法A):[MH]+ = 412, tR = 2.22 min
【０２９１】
(Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロ−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)キノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム(実施例２４)
２４.５(５０mg、０.１２２mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(４０mg、０.５７６mmol)を添加し、反応混合物をｒｔで一夜撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ８〜９に調節し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、３０mgの表題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.22 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 5.24 (q, 1H), 2.02 (d, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.52 (s, 6H). LCMS (方法A):[MH]+ = 427, tR = 2.27 min
【０２９２】
方法Ｃを使用するプレパレーターＳＦＣによるラセミ混合物２４分割の分割により、２４Ｓ(Ｓ異性体)および２４Ｒ(Ｒ異性体)を得た。
【０２９３】
実施例２５
(Ｅ)−１−(３−((３−シクロヘキシル−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化５５】
2014505088.tif 000059
表題化合物を、実施例１５の合成について記載した方法と同様にして、メチル２−(３−シクロヘキシル−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)アセテート(中間体Ｇ)から出発して、ヒドロキシルアミンに代えて相当量のＯ−エチルヒドロキシルアミンを使用して製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.86 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.44-4.42 (m, 2H), 3.98-3.97 (m, 2H), 2.79 (t, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.01-1.93 (m, 5H), 1.55-1.43 (m, 5H). LCMS (方法A):[MH]+ = 481, tR = 2.673 min
【０２９４】
実施例２６
(Ｅ)−１−(３−((３−シクロヘキシル−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
【化５６】
2014505088.tif 000060
表題化合物を、実施例１５の合成について記載した方法と同様にして、メチル２−(３−シクロヘキシル−５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)アセテート(中間体Ｇ)から出発して製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.76 (t, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 5H), 1.54-1.43 (m, 5H). LCMS (方法A):[MH]+ = 437, tR = 2.748 min
【０２９５】
実施例２７
(Ｅ)−１−(３−({１−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)キノリン−６−イル]−シクロプロピル}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]−ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
【化５７】
2014505088.tif 000061
表題化合物を、実施例１５の合成について記載した方法と同様にして、１−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−キノリン−６−イル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(中間体Ｃ３)から出発して製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm11.95 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.89 (dd, 2H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.36 (sb, 4H), 2.77 (sb, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.64-1.62 (m, 2H). LCMS (方法A):[MH]+ = 443, tR = 1.740 min
【０２９６】
実施例２８
(Ｅ)−１−(３−((３−(４−メチルピペラジン−１−イル)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
【化５８】
2014505088.tif 000062
表題化合物を、実施例１０の合成について記載した方法と同様にして、３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−キノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体Ｑ４)およびメチル３−メルカプト−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−カルボキシレート(中間体Ｉ)から出発して製造した。1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.80 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.93 (m, 3H), 7.86 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). LCMS (方法B):[M+H]+ = 436, tR = 1.78 min
【０２９７】
実施例２９
(Ｅ)−１−(３−((３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
【化５９】
2014505088.tif 000063
表題化合物を、実施例１０の合成について記載した方法と同様にして、３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−キノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体Ｑ５)およびメチル３−メルカプト−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−カルボキシレート(中間体Ｉ)から出発して製造した。1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.07 (d, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 3.90 (m, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). LCMS (方法B):[M-H]- = 434, tR = 2.32 min
【０２９８】
実施例３０
(Ｅ)−１−(３−((３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
【化６０】
2014505088.tif 000064
表題化合物を、実施例１０の合成について記載した方法と同様にして、３−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−キノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体Ｑ６)およびメチル３−メルカプト−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−カルボキシレート(中間体Ｉ)から出発して製造した。1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm12.34 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.43 (s, 2H). LCMS (方法B):[M+H]+ = 437, tR = 2.39 min
【０２９９】
実施例３１
(Ｅ)−１−(３−((３−(モルホリン−４−イル−メチル)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−エタノンオキシム
【化６１】
2014505088.tif 000065
表題化合物を、実施例１０の合成について記載した方法と同様にして、３−(モルホリン−４−イルメチル)−キノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体Ｑ７)およびメチル３−メルカプト−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−カルボキシレート(中間体Ｉ)から出発して製造した。1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 9.04 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.93 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 2.11 (s, 3H). LCMS (方法B):[M+H]+ = 437, tR = 1.75 min
【０３００】
実施例３２
(Ｅ)−１−(３−((３−((ジエチルアミノ)メチル)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム
【化６２】
2014505088.tif 000066
表題化合物を、実施例１０の合成について記載した方法と同様にして、３−((ジエチルアミノ)メチル)キノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体Ｑ２)およびメチル３−メルカプト−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−カルボキシレート(中間体Ｉ)から出発して製造した。1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.01 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.42 (m, 6H). LCMS (方法B):[M+H]+ = 422, tR = 1.71 min
【０３０１】
実施例３３
(Ｅ)−１−(３−((３−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)キノリン−６−イル)スルファニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム
【化６３】
2014505088.tif 000067
表題化合物を、実施例１０の合成について記載した方法と同様にして、(Ｓ)−３−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)キノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体Ｑ１)およびメチル３−メルカプト−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−カルボキシレート(中間体Ｉ)から出発して製造した。LCMS (方法B):[M+H]+ = 449, tR = 1.79 min
【０３０２】
実施例３４
(Ｅ)−１−{３−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−キノリン−６−イルメチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンオキシム
【化６４】
2014505088.tif 000068
表題化合物を、実施例１５の合成について記載した方法と同様にして、[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−キノリン−６−イル]−酢酸メチルエステル(中間体Ｃ４)から出発して製造した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (dd, 2H), 1.93 (d, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.44 (dd, 2H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.88 (d, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.18 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 12.26 (s, 1H). LCMS (方法A):[M+H]+ = 418, tR = 2.03 min
【０３０３】
本発明の化合物の活性を、次のインビトロおよびインビボ法でアッセイできる。
１. Ｃ−Ｍｅｔ酵素アッセイ
例示した本発明の化合物を、次のとおり抗体ベースのキナーゼリン酸化アッセイでアッセイした。
【０３０４】
ＥＰＫ  ｃ−ＭＥＴプロファイリングアッセイ：
ｃ−ＭＥＴ受容体チロシンキナーゼ用のＥＰＫキナーゼアッセイを、酵素の細胞質ドメインを含む精製組換えＧＳＴ融合タンパク質を使用して開発した。ＧＳＴ−ｃ−ＭＥＴ(９６９−１３９０)は親和性クロマトグラフィーで精製した。
【０３０５】
キナーゼアッセイはLanthaScreenＴＭの技法に基づく。LanthaScreenTMは、種々の結合パートナー間の相互作用を測定するためにランタニドキレートを使用する時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(ＴＲ−ＦＲＥＴ)の検出法である。ＴＲ−ＦＲＥＴキナーゼアッセイにおいて、長寿命ランタニドドナー種を、適当なアクセプターフルオロフォアで標識されたキナーゼ反応のリン酸化生成物に特異的に結合する抗体とコンジュゲートさせる。この抗体介在相互作用がランタニドドナーとアクセプターを、共鳴エネルギー移動が起こることが可能であるほど近接にし、ＦＲＥＴシグナルの検出可能な増加を生じる。
【０３０６】
キナーゼ反応を３８４ウェルマイクロタイタープレートで、総反応容積１０.０５μLで行った。アッセイプレートを、“化合物希釈の調製”の下に記載する適当な試験濃度の０.０５μL／ウェルの試験化合物で調製した。５μLのＡＴＰ溶液と５μLの酵素−基質混合物(キナーゼと基質から成る)を合わせることにより反応を開始させた。キナーゼ反応中の最終濃度は２５mM  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１mM  ＤＴＴ、０.０２５％Ｔｗｅｅｎ２０、１０μM  オルトバナジン酸ナトリウム、０.２５％ＢＳＡ、０.５％ＤＭＳＯ、１０mM  ＭｇＣｌ２、３mM  ＭｎＣｌ２、２μM  ＡＴＰ、５０nM  フルオレセイン−ポリＥＡＹおよび０.３nM酵素であった。反応物を６０分間、室温でインキュベートし、５μLの停止緩衝液(５０mM  ＥＤＴＡ、０.０４％ＮＰ４０、２０mM  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ)の添加により停止させた。続いて５μLの検出混合物(５０mM  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、２mM  ＤＴＴ、０.０５％Ｔｗｅｅｎ２０、２０μM  オルトバナジン酸ナトリウム、１％ＢＳＡ、１nM  Ｔｂ−ＰＹ２０抗体)を停止させた反応物に添加した。４５分間、暗所で室温でインキュベーション後、プレートをPerkinelmer Envision蛍光リーダーで読んだ。酵素活性に対する化合物の作用を、全アッセイで線形回帰曲線から得て、通常一つの読み取りから決定した(終点測定)。結果を下記表１に要約する。
【０３０７】
これらの終点結果は、それ故、反復測定により約２倍高いまたは低い値を生じ得るために、活性範囲の指標としてのみ解釈すべきである。従って、“活性”な本発明の化合物は、この酵素アッセイで５０００nM未満、好ましくは１０００nM未満、より好ましくは２００nM未満、そして最も好ましくは１０nM未満のＩＣ５０を有する。
【表３】
2014505088.tif 000069
【０３０８】
以上のように、例示した本発明の化合物は、この酵素アッセイで２００nM以下のＩＣ５０値を有する。
【０３０９】
２. ＧＴＬ１６細胞生存能アッセイ：
ＧＴＬ１６細胞株は胃癌患者由来である。ＧＴＬ１６は、遺伝子増幅により高レベルのｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼを発現する。ＧＴＬ１６の増殖はｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性に高度に依存しており、故に、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤の細胞活性をモニターするための細胞ベースのアッセイとして使用する。
【０３１０】
ＧＴＬ１６細胞を、９６ウェルプレートで、１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリンおよびストレプトマイシン含有ＤＭＥＭ培地に、５０００細胞／ウェル／９０μLで播種し、一夜結合のために３７℃で５％ＣＯ２インキュベーター中でインキュベートした。化合物の１０倍連続希釈物を細胞に１０μL／ウェルとして添加した。最終アッセイ容積は１００μl／ウェルであった。アッセイプレートを、３７℃で５％ＣＯ２インキュベーター中、２４時間インキュベーションした。細胞の生存能を、CellTiter Glo(Cat# G7573 Promega)を、業者が示すプロトコールどおり使用して測定した。概説すれば、プレートを室温で１０分間冷却し、１００μlのCellTiter Glo試薬を各ウェルに添加した。プレートを１０分間振盪させた。化学発光法光単位を、Perkin ElmerのEnvisionで読んだ。すべての試験を３回反復した。ＩＣ５０をSpotfireソフトウェアを使用して計算した。
【０３１１】
結果を下記表２に要約する。本発明の“活性”な化合物は、この酵素アッセイで、５００nM未満、好ましくは１００nM未満、より好ましくは２０nM未満、そして最も好ましくは１０nM未満のＩＣ５０値を有する。
【表４】
2014505088.tif 000070
【０３１２】
例示した化合物の各々は、この酵素アッセイで５００nM以下のＩＣ５０値を有する。
【０３１３】
３. ｈＰＤＥ３アッセイ
ホスホジエステラーゼ−３(ＰＤＥ３)は環状ヌクレオチドセカンドメッセンジャーを制御するホスホジエステラーゼファミリーの一つである。ヒトＰＤＥ３はｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両者に高い親和性を有し、広範囲の組織および細胞型に分布している。ｈＰＤＥ３の阻害剤は変力性／血管拡張性、抗血栓性および抗炎症製薬剤として有用である可能性がある(Komas et al. 1996)。ＰＤＥ３を阻害する薬剤は、最初は心不全の処置のために研究されていたが、望ましくない不整脈性副作用を有する(Dart R.C., Medical Toxicology, Edition 3, page 708; Lippincott 2004)。
【０３１４】
この酵素に対する化合物の阻害能を測定するためのＰＤＥ３アッセイは当業者に周知である。例えば、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰレベルを、[Hansen, R.S. and Beavo, J.A., PNAS 1982; 79:2788-92]に記載のとおりトリチウム含有化合物３ＨｃＡＭＰおよび３ＨｃＧＭＰの使用により測定できる。多数の化合物から成る化合物プールをスクリーニングするために、[Bardelle, C. et al. (1999) Anal. Biochem. 275:148-155]に記載のとおりのマイクロタイタープレートベースのシンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)を適用できる。あるいは、組み換えタンパク質のホスホジエステラーゼ活性を、市販のＳＰＡキット(Amersham Pharmacia)を使用してアッセイできる。このようなＰＤＥ３のアッセイは、例えばKima et al(2004) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol 14(9):2099-2103内に記載された。ｃ−Ｍｅｔ阻害剤のＰＤＥ３阻害能を測定するための別のＰＤＥ３アッセイはＷＯ２０１０／１３８６７３において開示された。
【０３１５】
ヒト血小板からヒトＰＤＥ３を単離する可能な方法がIto et al(1996) Cell Signal. 1996 Dec; 8(8):575-81内に記載されている。
【０３１６】
ここで、式Ｉの化合物を、Amersham Pharmacia Biotechのホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)[３Ｈ]−アデノシン３’,５’−環状リン酸エステル([３Ｈ]ｃＡＭＰ)シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)に基づくアッセイにおいてヒトＰＤＥ３を阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイはヒト血小板ＰＤＥ３による[３Ｈ]ｃＡＭＰの[３Ｈ]５’−アデノシン一リン酸(５’−ＡＭＰ)への加水分解に基づく。[３Ｈ]５’−ＡＭＰは、特に硫酸亜鉛存在下でケイ酸イットリウムＳＰＡビーズに捕捉される。[３Ｈ]５’−ＡＭＰがビーズに結合したら、β−粒子が放出され、その近接により、ビーズ中のフルオロフォアを励起し、そして発光させる。遊離[３Ｈ]ｃＡＭＰは、未結合の放射活性の遊離がシンチラントから離れすぎているためにその後シンチラントを活性化させず、発光しない。
【０３１７】
材料
・OptiplateおよびTopSeal-S(Canberra Packard)
・ヒト血小板ＰＤＥ３(ヒト血小板から一部精製)  −  ヒト血小板ＰＤＥ３活性の滴定曲線を作成し、アッセイで必要なｈＰＤＥ３濃度を最適化した。
・ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズおよび[３Ｈ]ｃＡＭＰ(Amersham)
・Ｔｒｉｓ塩基、塩化マグネシウム、エチレンジアミン四酢酸(二ナトリウム塩)、ウシ血清アルブミンＢＳＡおよびｃＡＭＰ(Sigma)
【０３１８】
溶液および緩衝液：
・アッセイ緩衝液：
７.５６ｇのＴｒｉｓ塩基を約８００mLの蒸留水に溶解し、１Ｍ  塩酸でｐＨを７.５に調節した。１０.３mLの１Ｍ  塩化マグネシウムおよび４.２５mLの０.５Ｍ  ＥＤＴＡを添加した。溶液を蒸留水で１Ｌとし、４℃で貯蔵した。使用日に１８mLの上記溶液を取り、２mLの５mg／ml  ＢＳＡを底に添加した。
・酵素緩衝液：１０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１mM  ＥＤＴＡ
・ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ：１バイアルを２８mLの蒸留水中で再構成し、４℃で貯蔵した。
【０３１９】
アッセイ
アッセイを１００μL／ウェルのOptiplate(Canberra Packard)の最終容積で行った。
ＤＭＳＯ／蒸留水に溶解した１０μL量の試験化合物をOptiplateプレートのウェルに入れ、８０μLの‘アッセイ混合物’(５.５μLの[３Ｈ]ｃＡＭＰおよび８８μLの“コールド”ｃＡＭＰをアッセイ緩衝液を使用して８.８mLに希釈した)を添加した。１０μLのｈＰＤＥ３(５０μLのｈＰＤＥ３原液を酵素緩衝液を使用して２.５mLに５０倍希釈した)の添加により反応を開始させた。プレートを室温で３０分間インキュベートし、５０μLのケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ(室温に予め暖めた)を全ウェルに添加して反応を停止させた。プレートを室温で少なくとも１５分間インキュベートした。プレートを、業者の指示に従いTopSeal-Sで密閉し、Packard TopCountを使用して計数し、各ウェルは１分間計測した。
ＩＣ５０を非線形回帰により決定した。
【０３２０】
いくつかの例示的化合物の結果を下記表３に要約する。本発明の化合物は、この酵素アッセイで、好ましくは５００nMを越える、好ましくは１μMを越える、より好ましくは１０μMを越える、そして最も好ましくは３０μMを越えるＩＣ５０値を示す。
【表５】
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【０３２１】
以上のように、例示した化合物の各々は、この酵素アッセイで１μMを越えるＩＣ５０値を有する。
【０３２２】
ある種の好ましい本発明の化合物は、インビボで良好に曝露され、好ましい溶解性プロファイルを有する。バイオアベイラビリティ、薬物動態プロファイルおよび溶解性を測定するためのアッセイは当分野で周知である。
【０３２３】
ある種の好ましい本発明の化合物は、インビボで代謝物を生じ、それ自体好ましい溶解性プロファイルを有し、それによりインビボで望ましくない効果を回避するか削減する。
【０３２４】
好ましい本発明の化合物は代謝的に安定であり、生体内で望ましくない作用を有しない代謝物を生じる。例えば形成された代謝物は正常腎機能を阻害しないかまたはほとんど阻害しない。
【０３２５】
当業者は、日常的以上の実験によらずに、ここに記載する具体的態様および方法に対応する多くの均等物を認識し、または確認できる。このような均等物は、添付する特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図されている。
【国際調査報告】
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