(57)【要約】  本発明は、医療デバイスから排出される正確な用量に対する不確かさを低減し、同時に均一な、しかし制御された少なくとも２つの流体の混合をもたらし、一方、単純な生産を維持すべきであるという技術的問題に取り組む。この技術的問題は、第１の弁と、第２の弁と、第１の弁前アレージと、第２の弁前アレージと、第１の端部および第２の端部を有する弁後アレージと、針とを備える医療デバイスによって解決される。第１の弁前アレージは、第１の弁によって弁後アレージに連結され、第２の弁前アレージは、第２の弁によって弁後アレージに連結される。第１の流体を第１の弁前アレージから弁後アレージに案内可能であり、第２の流体を第２の弁前アレージから弁後アレージに案内可能である。前記針の第１の端部が弁後アレージ内に挿入され、弁後アレージは、弁後アレージと針の間で流れ反転があるように設計される。【選択図】図１３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の弁（２６２、３０８、５０８）と、
第２の弁（２６８、３１０、５１０）と、
第１の弁前アレージ（２６４、３０４、５０４）と、
第２の弁前アレージ（２６６、３０６、５０６）と、
第１の端部（２８１、３１６、５１６）および第２の端部（２８２、３１８、５１８）を有する弁後アレージ（２８０、３１２、５１２）と、
針（４０６）と、
を備え、
該第１の弁前アレージ（２６４、３０４、５０４）は、該第１の弁（２６２、３０８、５０８）によって該弁後アレージ（２８０、３１２、５１２）に連結され、
該第２の弁前アレージ（２６６、３０６、５０６）は、該第２の弁（２６８、３１０、５１０）によって該弁後アレージ（２８０、３１２、５１２）に連結され
第１の流体（９２）を第１の弁前アレージ（２６４、３０４、５０４）から弁後アレージ（２８０、３１２、５１２）に案内可能であり、
第２の流体（１０２）を第２の弁前アレージ（２６６、３０６、５０６）から弁後アレージ（２８０、３１２、５１２）に案内可能であり、
上記針（４０６）の第１の端部（４０７）が該弁後アレージ（２８０、３１２、５１２）内に挿入され、
該弁後アレージ（２８０、３１２、５１２）は、該弁後アレージ（２８０、３１２、５１２）と該針（４０６）の間で流れ反転があるように設計される医療デバイス。
【請求項２】
第１のリザーバ（９０）と第２のリザーバ（１００）とをさらに備え、該第１のリザーバ（９０）は、前記第１の弁前アレージ（２６４、３０４、５０４）に連結され、該第２のリザーバ（１００）は、前記第２の弁前アレージ（２６６、３０６、５０６）に連結される、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項３】
前記針（４０６）の第１の端部（４０７）は、前記弁後アレージ（２８０、３１２、５１２）の第２の端部（２８２、３１８、５１８）で該弁後アレージ（２８０、３１２、５１２）内に挿入される、請求項１または２に記載の医療デバイス。
【請求項４】
前記針（４０６）の前記第１の端部（４０７）は、前記弁後アレージ（２８０、３１２、５１２）の実質的に中央にある、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医療デバイス。
【請求項５】
第１の流体（９２）および／または第２の流体（１０２）は、実質的に接線方向で弁後アレージ（２８０、３１２、５１２）に入る、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医療デバイス。
【請求項６】
前記第１の弁前アレージ（２６４、３０４、５０４）および前記第２の弁前アレージ（２６６、３０６、５０６）は内側本体（２６０、３２０）によって提供され、前記第１の弁（２６２、３０８、５０８）および前記第２の弁（２６８、３１０、５１０）は、医療デバイス（１０、２００、３００、５００）の外側本体（３２２）に隣接した第１の弾性部材（３０８）および第２の弾性部材（３１０）によって提供される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医療デバイス。
【請求項７】
前記弁後アレージ（２８０、３１２、５１２）は、前記流体（９２、１０２）が該弁後アレージ（２８０、３１２、５１２）の第２の端部（２８２、３１８、５１８）で弁後アレージ（２８０、３１２、５１２）に入るように構成される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医療デバイス。
【請求項８】
前記第１の弁（２６２、３０８、５０８）および前記第２の弁（２６８、３１０、５１０）は、弁後アレージ（２８０、３１２、５１２）の第１の端部（２８１、３１６、５１６）に位置する弁によって提供される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医療デバイス。
【請求項９】
前記第１の弁（２６２、３０８、５０８）は、前記第１の弁前アレージ（２６４、３０４、５０４）内の前記流体（９２）の圧力によって制御されるように構成され、そして／または前記第２の弁（２６８、３１０、５１０）は、前記第２の弁前アレージ（２６６、３０６、５０６）内の前記流体（１０２）の圧力によって制御されるように構成される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医療デバイス。
【請求項１０】
第１の弁（２６２、３０８、５０８）および／または第２の弁（２６８、３１０、５１０）は、少なくとも部分的に、ＴＰＥ、ＰＴＦＥ、シリコーン、およびＥＰＤＭの群から選択される１つまたはそれ以上の材料製である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医療デバイス。
【請求項１１】
薬物送達システム（１０）である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医療デバイス。
【請求項１２】
前記第１の弁（２６２、３０８、５０８）と、前記第２の弁（２６８、３１０、５１０）と、前記第１の弁前アレージ（２６４、３０４、５０４）と、前記第２の弁前アレージ（２６６、３０６、５０６）と、前記第１の端部（２８１、３１６、５１６）および前記第２の端部（２８２、３１８、５１８）を有する前記弁後アレージ（２８０、３１２、５１２）とを備える投薬インターフェース（２００、３００、５００）をさらに備える、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、別個のリザーバから少なくとも２つの薬物を送達するための医療デバイスに関する。このような薬物は、第１および第２の薬剤を含むことができる。医療デバイスは、自動的に、またはユーザにより手動で薬物を送達するための用量設定機構を備える。
【０００２】
医療デバイスは、注射器、例えば、手持ち式注射器、特にペン型注射器で、１つまたはそれ以上の多用量カートリッジから医薬品を注射することにより投与を行う種類の注射器であり得る。特に、本発明は、ユーザが用量を設定することのできる、このような注射器に関する。
【背景技術】
【０００３】
薬物を、２つまたはそれ以上の多用量リザーバ、コンテナまたはパッケージに含むことができ、これらは各々が独立した薬物（単一の薬物化合物）または予混合された（共処方された複数の薬物化合物）薬物を含む。
【０００４】
ある病気の状態には、１つまたはそれ以上の異なる薬剤を使用する治療が必要である。一部の薬物化合物は、最適な治療用量を送達するために、互いに特定の関係で送達される必要がある。本特許出願が特に有利となるのは、併用療法が望ましく、しかし限定されないが、安定性、治療効果の低下、毒性等の理由で単一処方では不可能な場合である。
【０００５】
例えば、場合によって、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アナログ（第２の薬物または二次薬剤と呼ぶこともできる）等のグルカゴン様ペプチド−１を伴う長時間作用型インスリン（第１の薬剤または一次薬剤と呼ぶこともできる）による糖尿病の治療に有利となり得る。
【０００６】
したがって、単回の注射または送達ステップにおいて２つまたはそれ以上の薬剤を送達するためのデバイスであって、薬物送達デバイスの複雑な物理的操作をせずにユーザが容易に実行することのできるデバイスを提供する必要がある。提案された薬物送達デバイスは、２つまたはそれ以上の活性薬物のための別個の貯蔵コンテナまたはカートリッジ・リテーナを提供する。これらの活性薬物は、単回の送達手順中にのみ組み合わされ、かつ／または患者に送達される。これらの活性薬物を共に組合せ用量で投与することができ、あるいはこれらの活性薬物を次々に連続して組み合わせることができる。
【０００７】
また、薬物送達デバイスは、薬剤の量を変化させる機会を考慮する。例えば、注射デバイスの特性を変化させる（例えば、ユーザ可変用量を設定する、またはデバイスの「一定」用量を変化させる）ことにより、１つの流体量を変化させることができる。各変異が異なる体積および／または濃度の第２の活性薬物を含むパッケージを有する種々の二次薬物を製造することにより、第２の薬剤量を変化させることができる。
【０００８】
薬物送達デバイスは単一の投薬インターフェースを有することができる。このインターフェースは、少なくとも１つの薬物を含む薬剤の一次リザーバおよび二次リザーバと流体連通するように構成され得る。薬物投薬インターフェースは、２つまたはそれ以上の薬剤をシステムから流出させて患者に送達することのできる出口タイプのものとすることができる。
【０００９】
別個のリザーバからの化合物の組合せを、両頭ニードル・アセンブリを介して身体に送達することができる。これにより、ユーザの観点から、標準ニードル・アセンブリを使用する現在使用可能な注射デバイスに厳密に適合するように薬物送達を達成する、組合せ薬物注射システムが提供される。１つの考えられる送達手順は、以下のステップを含み得る。
【００１０】
１．投薬インターフェースを電気機械注射デバイスの遠位端に取り付ける。投薬インターフェースは、第１および第２の近位針を備える。第１および第２の針は、一次化合物を含む第１のリザーバと二次化合物を含む第２のリザーバとをそれぞれ穿刺する。
【００１１】
２．両頭ニードル・アセンブリ等の用量ディスペンサを、投薬インターフェースの遠位端に取り付ける。このようにして、ニードル・アセンブリの近位端が、一次化合物および二次化合物の両方に流体連通する。
【００１２】
３．注射デバイスからの一次化合物の所望の用量を、例えば、グラフィカル・ユーザインターフェース（ＧＵＩ）を介してダイヤル／設定する。
【００１３】
４．ユーザが一次化合物の用量を設定した後、マイクロプロセッサが制御する制御ユニットが、二次化合物の用量を判定または計算することができ、好ましくは、この第２の用量を予め記憶された治療用量プロファイルに基づいて判定または計算することができる。この計算された薬剤の組合せが、その後ユーザにより注射される。治療用量プロファイルは、ユーザが選択可能である。あるいは、ユーザが二次化合物の所望の用量をダイヤルまたは設定することができる。
【００１４】
５．場合により、第２の用量が設定された後、デバイスを作動状態に配置することができる。場合による作動状態は、コントロール・パネルの「ＯＫ」または「作動」ボタンを押圧および／または保持することにより達成することができる。所定の時間、作動状態にすることができ、この間にデバイスを使用して組合せ用量を投薬することができる。
【００１５】
６．その後、ユーザは、用量ディスペンサ（例えば両頭ニードル・アセンブリ）の遠位端を所望の注射部位に挿入し、または当てる。注射ユーザ・インターフェース（例えば、注射ボタン）を起動することにより、一次化合物および二次化合物（および場合によっては第３の薬剤）の組合せ用量が投与される。
【００１６】
１つの注射針または用量ディスペンサを介して１つの注射ステップで、両方の薬剤を送達することができる。これは、２つの別個の注射を投与するのに比べてユーザのステップが減るという点で、ユーザに便利な利点をもたらす。
【００１７】
単一のデバイスを使用すること、特に単一の注射針を使用し通常２つのステップを単一のステップに減らすことは、使用される２つの薬物の制御されない混合という問題を生み出す。
【００１８】
治療の成功にとって、２つの異なる薬物をきわめて特定の容量で患者に送達することが常に必要である。２つの薬物は共通の注射針を共用するので、２つの薬物が組合せ用量で投与される場合、２つの異なる薬物を医療デバイスの何らかの点で混合することが必要である。リザーバと注射部位の間で薬物が通過する必要があるかなり大きな容積と長い経路により、薬剤の制御不能な混合はしばしば回避することができず、投与される正確な用量に対する不確かさを生み出す。
【００１９】
２つの薬物が次々に順次投与される場合、やはり投与される正確な用量、特に第２の薬物の正確な用量に対して不確かさがある。その理由は、薬物送達デバイス内の流体チャネルが、当然ながら少なくとも部分的に第１の薬物の残りの部分で充填されており、再び２つの薬剤の制御されない混合に通じるからである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、ｅｄ．２００８、Ｃｈａｐｔｅｒ  ５０
【非特許文献２】「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７．ｅｄ．  Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｅｄ．）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５
【非特許文献３】Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明は、医療デバイスから排出される正確な用量に対する不確かさを低減し、また２つ以上の薬剤の相互汚染の危険性を低減するという技術的問題に取り組む。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
この技術的問題は、第１の弁と、第２の弁と、第１の弁前アレージと、第２の弁前アレージと、第１の端部および第２の端部を有する弁後アレージと、針とを備える医療デバイスによって解決される。第１の弁前アレージは、第１の弁によって弁後アレージに連結され、第２の弁前アレージは、第２の弁によって弁後アレージに連結される。第１の流体を第１の弁前アレージから弁後アレージに案内可能であり、第２の流体を第２の弁前アレージから弁後アレージに案内可能である。針の第１の端部が弁後アレージ内に挿入され、弁後アレージは、弁後アレージと針の間に流れ反転があるように設計される。
【００２３】
少なくとも２つの流体のそれぞれについて２つの別々の弁を設けることにより、流体は、それら自体の弁前アレージ内で分離されたまま保たれる。これにより、異なる流体が混ざり合うことができる領域が弁後アレージに制限される。このようにして、異なる流体、特に薬物のはるかに正確な、制御された、予測可能な混合物を医療デバイスから排出することができることが判明した。当然ながら、弁前アレージは、それぞれの弁を越えたそれらの連結部から共通の弁後アレージまでを除いて、互いに直接連結していない。
【００２４】
また、各流体ごとの２つの別々の弁は、第１の流体が第２の弁前アレージ内に押されるのを、さらには、例えば第２の流体用のリザーバ内に押し戻されるのを防止し、逆も同様である。
【００２５】
流体が医療デバイスから次々に排出される場合、本発明の医療デバイスは、共通の流体通路が弁後アレージに縮小されるので、正確な用量に対する不確かさを改善する。これは、共通の流体通路内に残る第１の流体の量が効果的に削減され、したがって第２の用量のより良好な制御をもたらす。
【００２６】
一方、弁後アレージの容積は、両薬剤が十分に混ざり合うことができる領域をもたらすのに依然として十分なものであり、その結果、流体が共に排出される場合、流体の均一な混合がもたらされる。
【００２７】
他の実施形態によれば、医療デバイスは、第１のリザーバと第２のリザーバとをさらに備え、第１のリザーバは、第１の弁前アレージに連結され、第２のリザーバは、第２の弁前アレージに連結される。これらのリザーバは、第１および第２の流体のための別々の貯蔵容器を提供する。これは、共に貯蔵されてはならない、または既製の混合物である薬物に特に有用である。このようにして、流体、特に薬物は、例えば混合物が医療デバイスから排出される、かつ／または注射部位で注射される直前に、弁後アレージ内で初めて混ざり合う。
【００２８】
リザーバは、それぞれの弁前アレージに取外し可能に取り付けられることが好ましい。この連結は、好ましくは金属、例えば鋼製である針またはカニューレによって特に実現することができる。これは、前記アレージおよび弁を含む医療デバイスの部分とは異なる頻度でリザーバが交換されることがあることを反映する。
【００２９】
第１および第２の弁前アレージは、それぞれのリザーバと一定に流体連通することができる。弁は、医療デバイスが使用されていない間、流体が弁後アレージに入るのを防止する。
【００３０】
医療デバイスの他の実施形態によれば、針の第１の端部が弁後アレージの第２の端部で弁後アレージ内に挿入される。これは、どちらかの流体または両流体の混合物を注射部位に案内することを容易に可能にする。複雑な流体システムによるさらなる案内は必要とされず、リザーバから注射部位、特に弁後アレージから注射部位への流体システム全体が最小限に抑えられる。これにより、流体が通過する必要容積がさらに削減され、用量の精度が改善される。針は、例えば生体適合材料を提供するために、またユーザの皮膚内に流体を直接注射することができるように、金属、特に鋼製であることが好ましい。
【００３１】
そのような針は、特に両頭針とすることができ、この針を医療デバイスに取り付けることができ、交換可能な注射針を提供する。
【００３２】
針の第１の端部が弁後アレージの実質的に中央にあるとき、さらに好ましい。一方、これは、針の第１の端部で弁後アレージを損傷する危険性を低減する。
【００３３】
一方、これは流れ反転をもたらし、したがって流れの効率をさらに改善する。流体は、例えばその第１の端部またはその第２の端部で弁後アレージに入り、流体は、針を通って、弁後アレージの中央内もしくはその付近、または弁後アレージの反対側端部で、もしくはその付近で弁後アレージを出る。この構成により、流体が方向を変え、したがって流体の混合が良好になり、流出が改善される。この効果は、流体が弁後アレージにその第２の端部で入るとき特に明瞭である。その理由は、弁後アレージへの進入中または弁後アレージからの脱出中、流体の流れ方向が逆平行であるからである。
【００３４】
医療デバイスの他の実施形態によれば、第１の流体および／または第２の流体は、実質的に接線方向で弁後アレージに入る。これは、弁後アレージが例えば実質的に円筒形状を有する場合、第１の流体および／または第２の流体が、その湾曲した表面領域に対して接線方向で弁後アレージに入ることを意味する。このようにして、特に効果的な流体の混合を達成することができる。
【００３５】
本発明によれば、弁後アレージは、弁後アレージと針の間に流れ反転があるように設計される。この効果は、針の第１の端部が弁後アレージの中央内もしくはその付近、または弁後アレージの第１の端部に、もしくはその付近に位置する場合、流体が弁後アレージの第２の端部で入る弁後アレージを提供することによって特に達成することができる。これは、流体が実質的に弁後アレージの第２の端部から第１の端部に向かって弁後アレージに流入し、実質的に弁後アレージの第１の端部から弁後アレージの第２の端部の方向に針の第１の端部を通って弁後アレージを出るという効果をもたらす。したがって、流体の逆平行の上向きおよび下向きの移動が、この場合、流れ反転を、したがって効果的な流体の混合をもたらす。
【００３６】
同じ効果が、流体が例えば弁後アレージの第１の端部で弁後アレージに入る場合にも達成される。その理由は、流体の少なくとも一部が弁後アレージの第２の端部に到達することになり、流体は、弁後アレージの第１の端部に向かって流れなければならなくなり、弁後アレージの中央に到達し、針の第１の端部を通って出るからである。したがって、流れ反転が弁後アレージ内で達成され、特に効果的な流体の混合を達成することができる。
【００３７】
医療デバイスの他の実施形態によれば、第１の弁前アレージおよび第２の弁前アレージが内側本体によって提供され、第１の弁および第２の弁が、医療デバイスの外側本体に隣接してそれぞれ第１および第２の弾性部材によって提供されるとき有利である。
【００３８】
これは、医療デバイスの生産を容易にする。弁は、外側本体と内側本体の間に設けられ、その結果、この構成では、例えばダイヤフラム弁について言えば独立型の部品は必要でない。第１および第２の弾性部材は、それぞれの弁前アレージと弁後アレージの間の流体連結を封止する。
【００３９】
好ましくは、弾性部材は可撓性部分を有し、その結果、可撓性部分は自由に動くことができ、弁は、弁前アレージ内のそれぞれの流体の圧力に応じて開かれ、閉じられる。圧力が第１の弁前アレージ内で十分に高い場合、可撓性部分が離れるように押され、第１の弁を開き、第１の弁前アレージと弁後アレージの間に流体連結を確立することが好ましい。第２の弁も同じように機能することができる。しかし、例えば機械的な機構によって弁が自動的に作動されることも可能である。
【００４０】
好ましくは、弁は、弁が一方向弁であり、弁後アレージからの背圧で弁を開くことはできない。
【００４１】
そのようないわゆる「スリーブ弁」は、例えば円形のダイヤフラム弁によって容易に実装することができる。
【００４２】
弾性部材は、医療デバイスの外側本体と一体で設計されてもよい。
【００４３】
流体が弁後アレージの第２の端部で弁後アレージに入るように弁後アレージが構成されるときが好ましい。それぞれの弁を弁後アレージの第２の端部と連結する流体チャネルによって弁後アレージの第２の端部に、流体を案内することができる。このようにして、流体のより均一な混合および流体の効率的な案内を、流体システムの最小の長さで達成することができる。その理由は、流体を弁後アレージの第１の端部に再び案内する必要がないからである。これは、排出される正確な用量に対する不確かさの低減をさらに促進し、一方、同時に均一な、しかし制御された混合がもたらされる。
【００４４】
医療デバイスの他の実施形態によれば、第１の弁および第２の弁は、弁後アレージの第１の端部に位置する弁によって提供される。この構成は、弁前アレージまたはリザーバから弁後アレージまたは注射部位への最小のチャネル長をもたらす。これは、医療デバイスから排出される正確な用量に対する不確かさをさらに低減し、同時に均一な、しかし制御された２つの流体の混合をもたらす。
【００４５】
これらの弁は、標準的なアンブレラ弁またはダイヤフラム弁として設計することができるが、好ましくは、いわゆる「くちばし弁（ｂｅａｋ  ｖａｌｖｅ）」として設計されてもよい。そのようなくちばし弁は、尖った形状の開口またはスリットの形態の開口を有する実質的に漏斗形である。閉じた状態では、この開口に隣接する弾性材料は、開口が閉じられるように予め応力が与えられる。流体の圧力により弾性材料をわきへ押しやることができ、その結果、くちばし弁が開く。
【００４６】
第１の弁が第１の弁前アレージ内の流体の圧力によって制御されるように構成され、および／または第２の弁が第２の弁前アレージ内の流体の圧力によって制御されるように構成されるとき、特に好ましい。これは、例えば機械的なアクチュエータ等による弁の外部制御が必要でないので、医療デバイス内への弁の非常に単純かつコストに敏感な実装を実現する。
【００４７】
第１の弁および／または第２の弁が、少なくとも部分的に、ＴＰＥ、ＰＴＦＥ、シリコーン、およびＥＰＤＭの群から選択される１つまたはそれ以上の材料製であるとき、特に好ましい。これらの材料は、例えば滅菌のための要件である高い生体適合性を示し、同時に弁前アレージと弁後アレージの間に十分な封止機能をもたらすので、特に適している。
【００４８】
熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）からの弁は、成形することができ、所望の材料特性を達成するためにコンパウンディングが少ししか、または全く必要ないので、生産するのが特に容易である。
【００４９】
ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）は、非常に低い摩擦係数を示し、医療デバイスの流体特性を最適化する。さらに、ＰＴＦＥは材料クリープを受け、これは弁およびシールに使用されたとき有利となり得る。その理由は、弁またはシールがある量だけクリープし、したがって対応する反対の表面に合致し、耐密な封止を確立することができるからである。
【００５０】
シリコーンは医療設備で容易に試験され、良好な生体適合性と組み合わされた良好な封止特性をもたらす。
【００５１】
エチレンプロピレンジエンモノマーゴム（ＥＰＤＭ）製の弁は、湿気およびオゾンに対する高い抵抗性をもたらす。さらに、ＥＰＤＭは、高い化学安定性および高い弾性を有し、封止応用例に優れた特性をもたらす。
【００５２】
特に医療デバイスは、薬物送達システムである。薬物送達システムについては特に、排出される正確な用量に対する不確かさを低減し、同時に均一な、しかし制御された排出流体の混合をもたらすことがこの上なく重要である。
【００５３】
医療デバイスが、第１の弁と、第２の弁と、第１の弁前アレージと、第２の弁前アレージと、第１の端部および前記第２の端部を有する弁後アレージとを備える投薬インターフェースをさらに備える場合、特に有利である。したがって、投薬インターフェースは、医療デバイスの残りの部分、特に第１および第２のリザーバを含むカートリッジから独立して交換する、または置き換えることができる。
【００５４】
添付図面を適宜参照しながら以下の詳細な説明を読むことにより、本発明の種々の態様のこれらおよびその他の利点が当業者に明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】デバイスのエンドキャップを取り外した、送達デバイスの斜視図である。
【図２】カートリッジを示す送達デバイスの遠位端の斜視図である。
【図３】１つのカートリッジ・リテーナが開放位置にある、図１または２に示す送達デバイスの斜視図である。
【図４】図１に示す送達デバイスの遠位端に着脱可能に取り付けることのできる投薬インターフェースおよび用量ディスペンサを示す図である。
【図５】図１に示す送達デバイスの遠位端に取り付けられた、図４の投薬インターフェースおよび用量ディスペンサを示す図である。
【図６】送達デバイスの遠位端に取り付けることのできるニードル・アセンブリを示す図である。
【図７】図４に示す投薬インターフェースの斜視図である。
【図８】図４に示す投薬インターフェースの別の斜視図である。
【図９】図４に示す投薬インターフェースの横断面図で本発明の例示的な実施形態を示す図である。
【図１０】図４に示す投薬インターフェースの分解図である。
【図１１】図１に示すデバイス等の薬物送達デバイスに取り付けられた投薬インターフェースおよびニードル・アセンブリの横断面図である。
【図１２】本発明による別の例示的な実施形態を横断面図で示す図である。
【図１３】本発明による別の例示的な実施形態を横断面図で示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
図１に示す薬物送達デバイスは、近位端１６から遠位端１５へ延びる本体１４を備える。遠位端１５に、着脱可能なエンドキャップまたはカバー１８が設けられる。このエンドキャップ１８および本体１４の遠位端１５が共に作用して、スナップ嵌めまたはフォーム・フィット連結を提供し、カバー１８が本体１４の遠位端１５上に摺動すると、キャップと本体外面２０との間のこの摩擦嵌めにより、カバーが本体から誤って落下するのを防止するようにする。
【００５７】
本体１４は、マイクロプロセッサ制御ユニット、電気機械駆動トレイン、および少なくとも２つの薬剤リザーバを含む。エンドキャップまたはカバー１８がデバイス１０から取り外される（図１に示すように）と、投薬インターフェース２００が本体１４の遠位端１５に取り付けられ、用量ディスペンサ（例えば、ニードル・アセンブリ）がインターフェースに取り付けられる。薬物送達デバイス１０を使用して、第２の薬剤（二次薬物化合物）の計算された用量と、第１の薬剤（一次薬物化合物）の可変用量とを、両頭ニードル・アセンブリ等の単一ニードル・アセンブリを通して投与することができる。
【００５８】
駆動トレインは、第１および第２の薬剤の用量を放出するために、各カートリッジの栓にそれぞれ圧力を及ぼすことができる。例えば、ピストン・ロッドは、カートリッジの栓を、薬剤の単回用量分の所定の量だけ前方に押すことができる。カートリッジが空のときは、ピストン・ロッドが本体１４内に完全に後退されて、空のカートリッジを取り外して新しいカートリッジを挿入することができるようになっている。
【００５９】
コントロール・パネル領域６０が本体１４の近位端近くに設けられる。好ましくは、このコントロール・パネル領域６０は、ユーザが操作して組合せ用量を設定し注射することのできる、複数のヒト・インターフェース要素を伴うデジタル・ディスプレイ８０を備える。この構成では、コントロール・パネル領域が、第１の用量設定ボタン６２、第２の用量設定ボタン６４、および「ＯＫ」の記号で指定された第３のボタン６６を備える。加えて、本体の最も近位端に沿って、注射ボタン７４も設けられる（図１の斜視図では見えない）。
【００６０】
カートリッジ・ホルダ４０を本体１４に着脱可能に取り付けることができ、少なくとも２つのカートリッジ・リテーナ５０、５２を含むことができる。各リテーナは、ガラス・カートリッジ等の１つの薬剤リザーバを含むように構成される。好ましくは、各カートリッジが異なる薬剤を含む。
【００６１】
加えて、カートリッジ・ホルダ４０の遠位端で、図１に示す薬物送達デバイスが投薬インターフェース２００を備える。図４に関連して説明するように、一構成では、この投薬インターフェース２００が、カートリッジ・ハウジング４０の遠位端４２に着脱可能に取り付けられた外側本体２１２を備える。図１に見られるように、投薬インターフェース２００の遠位端２１４は、好ましくはニードル・ハブ２１６を備える。このニードル・ハブ２１６は、従来のペン型注射ニードル・アセンブリ等の用量ディスペンサを、薬物送達デバイス１０に着脱可能に取り付けることができるように構成され得る。
【００６２】
デバイスをオンにすると、図１に示すデジタル・ディスプレイ８０が点灯され、あるデバイス情報、好ましくはカートリッジ・ホルダ４０内に含まれる薬剤に関連する情報をユーザに提供する。例えば、一次薬剤（薬物Ａ）および二次薬剤（薬物Ｂ）の両方に関連するある情報をユーザに提供する。
【００６３】
図３に示すように、第１および第２のカートリッジ・リテーナ５０、５２を、ヒンジ留めカートリッジ・リテーナとすることができる。これらのヒンジ留めリテーナにより、カートリッジにユーザの手が届くようになる。図３は、第１のヒンジ留めカートリッジ・リテーナ５０が開放位置にある、図１に示すカートリッジ・ホルダ４０の斜視図である。図３は、第１のリテーナ５０を広げて第１のカートリッジ９０に手が届くようにすることにより、ユーザが第１のカートリッジ９０に手を届かせる方法を示す。
【００６４】
図１の説明時に前述したように、投薬インターフェース２００はカートリッジ・ホルダ４０の遠位端に結合される。図４は、カートリッジ・ホルダ４０の遠位端に連結されていない投薬インターフェース２００の平坦図である。インターフェース２００と共に使用可能な用量ディスペンサまたはニードル・アセンブリ４００も示され、保護外側キャップ４２０内に設けられる。
【００６５】
図５では、図４に示す投薬インターフェース２００がカートリッジ・ホルダ４０に結合されて示される。投薬インターフェース２００とカートリッジ・ホルダ４０との間の軸方向取付け手段は、当業者に公知のいかなる軸方向取付け手段であってもよく、スナップ・ロック、スナップ嵌め、スナップ・リング、キー・スロット、およびこのような連結の組合せを含む。また、投薬インターフェースとカートリッジ・ホルダとの間の連結または取付けは、コネクタ、止め、スプライン、リブ、溝、ピップ、クリップ、および同様の設計機能等の、適合する薬物送達デバイスのみに特定のハブを確実に取り付け可能な追加の機能（図示せず）を含むことができる。このような追加の機能により、適切でない二次カートリッジが、適合しない注射デバイスに挿入されることを防止する。
【００６６】
また、図５は、インターフェース２００のニードル・ハブにねじ留め可能な、投薬インターフェース２００の遠位端に結合されたニードル・アセンブリ４００および保護カバー４２０を示す。図６は、図５の投薬インターフェース２００に取り付けられた両頭ニードル・アセンブリ４０２の横断面図である。
【００６７】
図６に示すニードル・アセンブリ４００は、両頭針４０６およびハブ４０１を備える。両頭針またはカニューレ４０６は、ニードル・ハブ４０１内に固定して取り付けられる。このニードル・ハブ４０１は、周方向に垂下するスリーブ４０３を周囲に沿って有する円板状要素を備える。このハブ部材４０１の内壁に沿って、ねじ山４０４が設けられる。このねじ山４０４により、ニードル・ハブ４０１を投薬インターフェース２００にねじ留めすることができ、１つの好ましい構成では、投薬インターフェース２００に、遠位ハブに沿った対応する外側ねじ山が設けられる。ハブ要素４０１の中心部に、突起４０２が設けられる。この突起４０２は、ハブからスリーブ部材の反対方向に突出する。両頭針４０６は、突起４０２およびニードル・ハブ４０１を通して中心に取り付けられる。この両頭針４０６は、両頭針の第１の、または遠位穿刺端４０５が注射部位（例えば、ユーザの皮膚）を穿刺するための注射部分を形成する。
【００６８】
同様に、ニードル・アセンブリ４００の第２の、または近位穿刺端４０６が、円板の反対側から突出して、スリーブ４０３により同心に囲まれる。１つのニードル・アセンブリ構成では、第２の、または近位穿刺端４０６をスリーブ４０３よりも短くして、このスリーブがバックスリーブの先端をある程度保護するようにしてもよい。図４および５に示す針カバー・キャップ４２０は、ハブ４０１の外面４０３周りにフォーム・フィットされる。
【００６９】
次に図４〜１１を参照して、このインターフェース２００の１つの好ましい構成について説明する。この１つの好ましい構成では、このインターフェース２００が、
ａ．外側本体２１０、
ｂ．第１の内側本体２２０、
ｃ．第２の内側本体２３０、
ｄ．第１の穿刺針２４０、
ｅ．第２の穿刺針２５０、
ｆ．弁シール２６０、および
ｇ．セプタム２７０を備える。
【００７０】
外側本体２１０は、本体近位端２１２と本体遠位端２１４とを有する。外側本体２１０の近位端２１２で、投薬インターフェース２００をカートリッジ・ホルダ４０の遠位端に取り付けることができるように、連結部材が構成される。好ましくは、投薬インターフェース２００をカートリッジ・ホルダ４０に着脱可能に連結することができるように、連結部材が構成される。１つの好ましいインターフェース構成では、インターフェース２００の近位端は、少なくとも１つの凹部を有する上方に延びる壁２１８により構成される。例えば、図８に見られるように、上方に延びる壁２１８は、少なくとも第１の凹部２１７および第２の凹部２１９を有する。
【００７１】
好ましくは、第１および第２の凹部２１７、２１９が、外側本体壁内に位置決めされて、薬物送達デバイス１０のカートリッジ・ハウジング４０の遠位端近くに位置決めされた外側突出部材と協働するようになっている。例えば、このカートリッジ・ハウジングの外側突出部材４８は、図４および５に見られる。第２の同様の突出部材がカートリッジ・ハウジングの反対側に設けられる。このように、インターフェース２００がカートリッジ・ハウジング４０の遠位端上を軸方向に摺動すると、外側突出部材が第１および第２の凹部２１７、２１９と協働して締まり嵌め、フォーム・フィット、またはスナップ・ロックを形成する。あるいは、当業者が理解するように、投薬インターフェースおよびカートリッジ・ハウジング４０を軸方向に結合可能な他の同様の連結機構を使用することもできる。
【００７２】
外側本体２１０およびカートリッジ・ホルダ４０の遠位端は、カートリッジ・ハウジングの遠位端上に軸方向に摺動可能なスナップ・ロックまたはスナップ嵌め構成に、軸方向に係合するように作用する。１つの代替構成では、投薬インターフェース２００にコーディング機能が設けられて、不注意による投薬インターフェースの相互使用を防止する。すなわち、１つまたはそれ以上の投薬インターフェースの不注意による相互使用を防止するように、ハブの内側本体を幾何学的に構成することができる。
【００７３】
取付ハブは、投薬インターフェース２００の外側本体２１０の遠位端に設けられる。このような取付ハブを、ニードル・アセンブリに解除可能に連結されるように構成することができる。一例として、この連結手段２１６は外側ねじ山を有することができ、この外側ねじ山は、図６に示すニードル・アセンブリ４００等のニードル・アセンブリのニードル・ハブの内壁面に沿って設けられた内側ねじ山に係合する。スナップ・ロック、ねじ山を通して解除されるスナップ・ロック、バヨネット・ロック、フォーム・フィット、または他の同様の連結構成等の、代わりの解除可能なコネクタを設けてもよい。
【００７４】
投薬インターフェース２００は、第１の内側本体２２０をさらに備える。この内側本体のある詳細が、図８〜１１に示される。好ましくは、この第１の内側本体２２０が、外側本体２１０の延長壁２１８の内面２１５に結合される。より好ましくは、この第１の内側本体２２０が、リブおよび溝フォーム・フィット構成により、外側本体２１０の内面に結合される。例えば、図９に見られるように、外側本体２１０の延長壁２１８に第１のリブ２１３ａおよび第２のリブ２１３ｂが設けられる。この第１のリブ２１３ａは、図１０にも示される。これらのリブ２１３ａ、２１３ｂは、外側本体２１０の壁２１８の内面２１５に沿って位置決めされ、第１の内側本体２２０の協働溝２２４ａ、２２４ｂとのフォーム・フィットまたはスナップ・ロック係合を生じさせる。好ましい構成では、これらの協働溝２２４ａ、２２４ｂが、第１の内側本体２２０の外面２２２に沿って設けられる。
【００７５】
加えて、図８〜１０に見られるように、第１の内側本体２２０の近位端近くの近位面２２６を、近位穿刺端部２４４を有する少なくとも第１の近位に位置決めされた穿刺針２４０により構成することができる。同様に、第１の内側本体２２０は、近位穿刺端部２５４を有する第２の近位に位置決めされた穿刺針２５０により構成される。第１および第２の針２４０、２５０は共に、第１の内側本体２２０の近位面２２６に堅固に取り付けられる。
【００７６】
好ましくは、この投薬インターフェース２００は、弁構成をさらに備える。この弁構成を、第１および第２のリザーバにそれぞれ含まれる第１および第２の薬剤の相互汚染を防止するように構成することができる。さらに、この弁構成は、第１および第２の薬剤の逆流および相互汚染を防止するように構成することもできる。
【００７７】
１つの好ましいシステムでは、投薬インターフェース２００が、弁シール２６０の形状の弁構成を備える。このような弁シール２６０を、第２の内側本体２３０により画成されたキャビティ２３１内に、保持チャンバ２８０を形成するように設けることができる。好ましくは、キャビティ２３１は、第２の内側本体２３０の上面に沿って位置する。この弁シールは、第１の流体溝または第１の弁前アレージ２６４および第２の流体溝または第２の弁前アレージ２６６を画成する上面を有する。例えば、図９は、第１の内側本体２２０と第２の内側本体２３０との間に着座された弁シール２６０の位置を示す。注射ステップ中に、このシール弁２６０は、第１の通路内の一次薬剤が第２の通路内の二次薬剤に拡散することを防止すると共に、第２の通路内の二次薬剤が第１の通路内の一次薬剤に拡散することを防止するのに役立つ。このシール弁２６０は、第１の逆流防止弁２６２および第２の逆流防止弁２６８を備える。このように、第１の逆流防止弁２６２は、第１の流体通路または第１の弁前アレージ２６４、例えばシール弁２６０の溝に沿って移送される流体が、この通路または弁前アレージ２６４内に戻ることを防止する。同様に、第２の逆流防止弁または第２の弁前アレージ２６８は、第２の流体通路または第２の弁前アレージ２６６に沿って移送される流体がこの通路または弁前アレージ２６６に戻ることを防止する。
【００７８】
第１および第２の溝または弁前アレージ２６４、２６６は共に、逆流防止弁２６２、２６８のそれぞれに向かって集束し、出力流体路または弁後アレージを保持チャンバ２８０の形態で提供する。この保持チャンバ２８０は、第２の内側本体の遠位端と、第１および第２の逆流防止弁２６２、２６８を伴う第１の端部２８１と、穿刺可能なセプタム２７０を伴う第２の端部２８２とにより画成された内側チャンバによって画成される。図示したように、この穿刺可能なセプタム２７０は、第２の内側本体２３０の遠位端部と外側本体２１０のニードル・ハブにより画成された内面との間に位置決めされる。
【００７９】
保持チャンバまたは弁後アレージ２８０は、インターフェース２００の出口ポートで終端する。この出口ポート２９０は、好ましくはインターフェース２００のニードル・ハブ内で中心に位置決めされ、穿刺可能なシール２７０を固定位置に維持するのを助ける。このように、両頭ニードル・アセンブリがインターフェースのニードル・ハブ（図６に示す両頭針等）に取り付けられると、出力流体路により、両方の薬剤を、取り付けられたニードル・アセンブリに流体連通させることができる。
【００８０】
ハブ・インターフェース２００は、第２の内側本体２３０をさらに備える。図９に見られるように、この第２の内側本体２３０は凹部を画成する上面を有し、弁シール２６０がこの凹部内に位置決めされる。したがって、インターフェース２００が図９に示すように組み立てられると、第２の内側本体２３０が、外側本体２１０の遠位端と第１の内側本体２２０との間に位置決めされる。第２の内側本体２３０および外側本体は共に、セプタム２７０を定位置に保持する。内側本体２３０の遠位端は、弁シールの第１の溝または第１の弁前アレージ２６４および第２の溝または第２の弁前アレージ２６６に流体連通するように構成可能なキャビティまたは保持チャンバを形成することもできる。
【００８１】
外側本体２１０を薬物送達デバイスの遠位端上に軸方向に摺動させることにより、投薬インターフェース２００を多目的デバイスに取り付ける。このようにして、第１のカートリッジの一次薬剤と第２のカートリッジの二次薬剤のそれぞれにより、第１の針２４０と第２の針２５０との間に流体連通を形成することができる。
【００８２】
図１１は、図１に示す薬物送達デバイス１０のカートリッジ・ホルダ４０の遠位端４２に取り付けられた後の投薬インターフェース２００を示す。両頭針４００もこのインターフェースの遠位端に取り付けられる。カートリッジ・ホルダ４０は、第１の薬剤を含む第１のカートリッジと第２の薬剤を含む第２のカートリッジとを有するものとして示される。
【００８３】
インターフェース２００がカートリッジ・ホルダ４０の遠位端上に最初に取り付けられると、第１の穿刺針２４０の近位穿刺端２４４が第１のカートリッジ９０のセプタムを穿刺することにより、第１のカートリッジ９０の一次薬剤９２と流体連通する。第１の穿刺針２４０の遠位端も、弁シール２６０により画成される第１の流体路溝２６４と流体連通する。
【００８４】
同様に、第２の穿刺針２５０の近位穿刺端２５４が第２のカートリッジ１００のセプタムを穿刺することにより、第２のカートリッジ１００の二次薬剤１０２と流体連通する。この第２の穿刺針２５０の遠位端は、弁シール２６０により画成された第２の流体路溝２６６と流体連通する。
【００８５】
図１１は、薬物送達デバイス１０の本体１４の遠位端１５に結合されるこのような投薬インターフェース２００の好ましい構成を示す。好ましくは、このような投薬インターフェース２００は、薬物送達デバイス１０のカートリッジ・ホルダ４０に着脱可能に結合される。
【００８６】
図１１に示すように、投薬インターフェース２００はカートリッジ・ハウジング４０の遠位端に結合される。このカートリッジ・ホルダ４０は、一次薬剤９２を含む第１のカートリッジ９０と二次薬剤１０２を含む第２のカートリッジ１００とを含むものとして示される。投薬インターフェース２００は、カートリッジ・ハウジング４０に結合されると、基本的に、第１および第２のカートリッジ９０、１００から共通の保持チャンバ２８０へ流体連通路を設けるための機構を提供する。この保持チャンバまたは弁後アレージ２８０は、用量ディスペンサと流体連通するものとして示される。ここでは、図示したように、この用量ディスペンサが両頭ニードル・アセンブリ４００を備える。図示したように、両頭ニードル・アセンブリの近位端はアレージ２８０と流体連通する。
【００８７】
１つの好ましい構成では、投薬インターフェースが、本体に１つの向きのみで取り付けられ、すなわち一方向のみに装着されるように構成される。図１１に示すように、投薬インターフェース２００がカートリッジ・ホルダ４０に取り付けられると、一次針２４０を第１のカートリッジ９０の一次薬剤９２と流体連通させるためのみに使用できるようになり、一次針２４０を第２のカートリッジ１００の二次薬剤１０２と流体連通させるために使用できるようにインターフェース２００がホルダ４０に再び取り付けられることが防止される。このような一方向の連結機構は、２つの薬剤９２、１０２間の相互汚染の可能性を低下させるのに役立ち得る。
【００８８】
代替の弁構成では、投薬インターフェースは、スリーブ弁構成を含む弁構成を備えることができる。例えば、図１２は、投薬インターフェース３００内で使用するための代替の弁構成の横断面図を示す。この構成では、投薬インターフェース３００は、スリーブ弁構成３０２を備える。
【００８９】
図示したように、投薬インターフェース３００は、第１の薬剤弁前アレージ３０４と、第２の薬剤弁前アレージ３０６とを備える。第１の薬剤弁前アレージ３０４は、第１の薬剤を含むカートリッジと第１の薬剤弁３０８との間にある第１の薬剤のアレージを含むことになる。同様に、第２の薬剤弁前アレージ３０６は、第２の薬剤を含むカートリッジと第２の薬剤弁３１０との間にある第２の薬剤のアレージを含むことになる。
【００９０】
３０８および３１０の領域内の場合のように、弾性部材の可撓性部分は、投薬インターフェース３００の外側ハウジングによって持ち上げられない。したがって、これらの可撓性部分は、自由に柔軟に動き、図９に示す弁構成と同様に、圧力／背圧によって駆動される。これらの可撓性部分は、弾性部材の残りの部分に連結され、この構成では、現況技術における他の解決策の独立型の部材を含まない。
【００９１】
弁後アレージ３１２は、投薬インターフェース３００の保持チャンバ３１４として設けられる。この構成では、薬物送達デバイス内に含まれる第１および第２のカートリッジは、共用の弁後アレージに連結するそれら自体の一方向弁を備える。両頭ニードル・アセンブリなどディスペンサが投薬インターフェースの遠位端に取り付けられた後で、共用の弁後アレージは、出口針として働くことになるこのディスペンサと流体連通することになる。
【００９２】
弁後アレージ３１２は、第１の端部３１６と、第２の端部３１８とを有する。この実施形態では、薬剤は、第２の端部３１８を通って弁後アレージ３１２に入る。両頭針４０６の端部を、同じ端部３１８を通して挿入することができる。
【００９３】
図１２からさらにわかるように、アレージは内側本体３２０によって提供され、一方、弁は、内側本体３２０と外側本体３２２の間で位置決めされる。ここで、薬物９２、１０２は、弁後アレージ３１２の第２の端部３１８で弁後アレージ３１２内に挿入されるように弁後アレージ３１２を越えて案内される。図１３に示す針４０６は、通常、弁後アレージ３１２にすでに挿入済みである。これは、薬物９２、１０２が実質的に弁後アレージ３１２の第２の端部３１８から第１の端部３１６に向かって弁後アレージ３１２に流入し、実質的に弁後アレージ３１２の第１の端部３１６から弁後アレージ３１２の第２の端部３１８の方向に針４０６の第１の端部４０５を通って弁後アレージ３１２を出るという効果をもたらす。したがって、流れ反転が弁後アレージ３１２内で達成され、薬物９２、１０２の特に効果的な流体の混合を達成することができる。
【００９４】
あるいは、投薬インターフェースは、くちばし弁構成を含む弁構成を備えてもよい。例えば、図１３は、投薬インターフェース５００内で使用するためのくちばし弁構成５０２の横断面図を示す。図示したように、投薬インターフェース５００は、第１の薬剤弁前アレージ５０４と、第２の薬剤弁前アレージ５０６とを備える。この構成では、薬物送達デバイス内に含まれる第１および第２のカートリッジは、別々のそれ自体の一方向弁を備える。例えば、１次薬剤を含む第１のカートリッジは、第１の一方向弁５０８を備えることになり、２次薬剤を含む第２のカートリッジは、第２の一方向弁５１０を含むことになる。この構成では、薬物送達デバイス内に含まれる第１および第２のカートリッジは、保持チャンバ５１４の形態にある共用の弁後アレージ５１２に連結するそれら自体の一方向弁を備える。両頭ニードル・アセンブリなどドーザが投薬インターフェースの遠位端に取り付けられた後で、共用の弁後アレージは、出口針として働くことになるこのディスペンサと流体連通することになる。
【００９５】
この場合には、薬物は、第１の端部５１６を通って弁後アレージ５１２に入る。図１３からさらにわかるように、針４０６の第１の端部４０７は、弁後アレージ５１２の実質的に中央で位置決めされる。したがって、薬物９２、１０２は、弁後アレージ５１２の第１の端部５１６で弁後アレージ５１２に入り、薬物９２、１０２の少なくとも一部は、弁後アレージ５１２の第２の端部５１８に到達することになるが、薬物９２、１０２は、針４０６の第１の端部４０５を通って出なければならず、したがって弁後アレージ５１２の第１の端部５１６に向かって再び流れなければならないことになり、弁後アレージ５１２の中央に到達する。したがって、流れ反転が弁後アレージ５１２内で達成され、薬物９２、１０２の特に効果的な流体の混合を達成することができる。
【００９６】
具体的には、図１２および図１３に示す弁３０８、３１０、５０８、５１０は、ＴＰＥ、ＰＴＦＥ、シリコーン、またはＥＰＤＭなどの材料製とすることができる。
【００９７】
本明細書で使用される「薬物」または「薬剤」という用語は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
一実施形態では、薬学的に活性な化合物が最大１５００Ｄａの分子量を有し、かつ／またはペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
さらなる実施形態では、薬学的に活性な化合物が、糖尿病もしくは糖尿病性網膜症等の糖尿病に関連する合併症、深部静脈もしくは肺血栓塞栓症等の血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、癌、黄斑変性症、炎症、花粉熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの治療および／または予防に有用であり、
さらなる実施形態では、薬学的に活性な化合物が、糖尿病または糖尿病性網膜症等の糖尿病に関連する合併症の治療および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
さらなる実施形態では、薬学的に活性な化合物が、少なくとも１つのヒトインスリンまたはヒトインスリンのアナログもしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはそのアナログもしくは誘導体、エキセンディン−３もしくはエキセンディン−４、またはエキセンディン−３もしくはエキセンディン−４のアナログもしくは誘導体を含む。
【００９８】
インスリン・アナログは、例えばＧｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；位置Ｂ２８
のプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ＶａｌもしくはＡｌａに置き換えられており、位置Ｂ２９でＬｙｓがＰｒｏに置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００９９】
インスリン誘導体は、例えばＢ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−Ｙ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−Ｙ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【０１００】
エキセンディン−４は、例えばエキセンディン−４（１−３９）、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２の配列のペプチドを意味する。
【０１０１】
エキセンディン−４誘導体は、例えば以下の化合物一覧から選択される：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，ｄｅｓ  Ｐｒｏ３７エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，ｄｅｓ  Ｐｒｏ３７エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）；または
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
（ここで、基Ｌｙｓ６−ＮＨ２はエキセンディン−４誘導体のＣ末端に結合していてもよい）；
【０１０２】
または配列
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓ  Ａｓｐ２８  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓ  Ａｓｐ２８  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓ  Ｍｅｔ（Ｏ）１４  Ａｓｐ２８  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓ  Ａｓｐ２８  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
のエキセンディン−４誘導体；
または上述のエキセンディン−４誘導体のいずれか１つの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【０１０３】
ホルモンは、例えば脳下垂体ホルモンもしくは視床下部ホルモン、または非特許文献１に列挙されるような調節活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニスト、例えばゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、リュープロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンである。
【０１０４】
多糖類は、例えばグルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリンもしくは超低分子量ヘパリンもしくはその誘導体、または上述の多糖類の硫酸化、例えばポリ硫酸化形態、および／またはその薬学的に許容し得る塩である。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容し得る塩の例はエノキサパリンナトリウムである。
【０１０５】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られる球形の血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。球形血漿タンパク質は、アミノ酸残基に加えられた糖鎖を有するため、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能ユニットは、免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇユニットのみを含む）であり、分泌型抗体は、ＩｇＡ等の２つのＩｇユニットを有する二量体、硬骨魚ＩｇＭ等の４つのＩｇユニットを有する四量体、または哺乳類ＩｇＭ等の５つのＩｇユニットを有する五量体である。
【０１０６】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖；システイン残基の間のジスルフィド結合により結合された２つの同一の重鎖および２つの同一の軽鎖から構成される「Ｙ」型分子である。各重鎖は、約４４０アミノ酸長であり；各軽鎖は、約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折畳み構造を安定化させる鎖間ジスルフィド結合を含む。各鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは、約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に応じて異なるカテゴリ（例えば、可変またはＶ、および定常またはＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインとその他の電荷アミノ酸との相互作用により共に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折畳み構造を有する。
【０１０７】
α、δ、ε、γおよびμで指定される５つのタイプの哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖のタイプは、抗体のアイソタイプを定義し；これらの鎖は、それぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見つけられる。
【０１０８】
異なる重鎖は、サイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を、δは約５００個のアミノ酸を含み、一方、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を含む。各重鎖は、２つの領域、定常領域（ＣＨ）および可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプの全ての抗体においては本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体においては異なる。重鎖γ、αおよびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインおよび追加の可撓性のためのヒンジ領域から構成された定常領域を有し；重鎖μおよびεは、４個の免疫グロブリンドメインから構成された定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞により生成された抗体において異なるが、単一のＢ細胞またはＢ細胞クローンにより生成された全ての抗体については同一である。各重鎖の可変領域は、約１１０個のアミノ酸長であり、単一のＩｇドメインより成る。
【０１０９】
哺乳類には、λおよびκで指定される２つのタイプの免疫グロブリン軽鎖が存在する。軽鎖は、２つの連続したドメイン：１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２つの軽鎖を有し、軽鎖κまたはλの内、哺乳類の各抗体につき１つのタイプのみ存在する。
【０１１０】
全ての抗体の一般的構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、詳細に前述したように、変動領域（Ｖ）により決定される。より詳細には、軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＶＨ）について３つの可変ループが、抗原への結合、すなわち、その抗原の特異性の原因となる。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）として呼ばれる。ＶＨおよびＶＬドメインからのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するため、最終の抗原特異性を決定するのは重鎖および軽鎖の組合せであり、それぞれの単体のみではない。
【０１１１】
「抗体フラグメント」は、上記で定義したように、少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、フラグメントが由来する完全抗体と本質的に同一の機能および特異性を示す。パパインによる限定されたタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。それぞれ１つの完全なＬ鎖およびＨ鎖の約半分を含む２つの同一アミノ末端フラグメントは、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両重鎖の半分のカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、補体結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定されたペプシンの消化は、Ｆａｂ片およびＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を有するヒンジ領域を含む単一Ｆ（ａｂ’）２フラグメントを生成する。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断され得る。さらに、重鎖と軽鎖の可変領域は、単一鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成するために共に融合可能である。
【０１１２】
薬学的に許容し得る塩は、例えば酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩は、例えばＨＣｌ塩またはＨＢｒ塩である。塩基性塩は、例えばアルカリまたはアルカリ金属から選択されるカチオン、例えばＮａ＋、もしくはＫ＋、もしくはＣａ２＋、またはアンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、（ここで、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立して：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６−アルケニル基、場合により置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０−ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容し得る塩のさらなる例は、非特許文献２および３に記載される。
【０１１３】
薬学的に許容し得る溶媒和物は例えば水和物である。
【図１】
2014515674.tif 000003
【図２】
2014515674.tif 000004
【図３】
2014515674.tif 000005
【図４】
2014515674.tif 000006
【図５】
2014515674.tif 000007
【図６】
2014515674.tif 000008
【図７】
2014515674.tif 000009
【図８】
2014515674.tif 000010
【図９】
2014515674.tif 000011
【図１０】
2014515674.tif 000012
【図１１】
2014515674.tif 000013
【図１２】
2014515674.tif 000014
【図１３】
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【国際調査報告】
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