(57)【要約】本発明は、癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症を処置するために有用な、化合物、医薬組成物及び方法に関する。本発明は、Ｎａｍｐｔの活性を阻害し、したがって、癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症の処置に使用できる化学化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
Ｊ−Ｋ−Ｌ−Ｅ−Ｑ−Ｐ
式Ｉ
による構造を有する化合物、並びにこの製薬上許容される塩及び溶媒和物であって、式中、
Ｊは、アルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、ハロアルキル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、スルフィニル、炭素環、スピロ結合（すなわち、Ｊの２つの隣接する原子がＫの１つの原子に結合）炭素環、シクロアルキル、スピロ結合シクロアルキル、シクロアルケニル、スピロ結合シクロアルケニル、複素環、スピロ結合複素環、ヘテロシクロノイル、アリール、スピロ結合アリール、ヘテロアリール、スピロ結合ヘテロアリール、カルボシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、又はアリールアルキニルから選択され、ここにおいて上記の任意の基が、所望により少なくとも１か所、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、又はトリハロメチルスルホンアミドで置換され、ここにおいて上記の所望の任意の基は、それ自体が所望により置換されており、
Ｋは、所望により更に置換された、５員のヘテロアリール又は複素環であり、
Ｌは、（ｉ）所望により置換されたフェニル又は所望により置換された５員若しくは６員のヘテロアリール環、（ｉｉ）所望により置換された５員又は６員のシクロアルキル、（ｉｉｉ）所望により置換されたアルキル、（ｉｖ）所望により置換されたアルケニル、あるいは（ｖ）所望により置換されたアルキニルのいずれかであり、
Ｅは、（ｉ）−Ｃ０〜２アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｎ（Ｈ）−、又は（ｉｉ）−Ｍ−Ｃ（＝Ｘ’）−Ｎ（Ｈ）−のいずれかであり、式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮ−Ｃ≡Ｎであり、Ｍは所望により置換されたエテニレン又は所望により置換されたエチレンであり、Ｘ’はＯ又はＳであり、
Ｑは、所望により存在し、存在する場合は所望により置換されたエチレン又は所望により置換されたメチレンであり、
Ｐは、所望により置換されたピリジニル環であり、
ただし条件として、Ｌが所望により置換されたアルキルの場合は、Ｋは所望により置換された５員の二環式ヘテロアリール又は二環式複素環であり（すなわち、Ｋは、第２の環に縮合した５員のヘテロアリール又は複素環を含み、ここにおいてＪ及びＬへの結合は前記５員のヘテロアリール又は複素環を介している）、
ただし条件として、Ｅが−Ｍ−Ｃ（＝Ｘ’）−Ｎ（Ｈ）−の場合は、Ｋはキサンチンではなく、更に
ただし条件として、Ｅが−Ｃ０〜２アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｎ（Ｈ）−の場合は、Ｋが所望により置換された５員の二環式ヘテロアリール又は二環式複素環であるか（すなわち、Ｋは、第２の環に縮合した５員のヘテロアリール又は複素環を含み、ここにおいてＪ及びＬへの結合は前記５員のヘテロアリール又は複素環を介している）、又はＪはスピロ結合部分（すなわち、Ｊの２つの隣接する原子がＫの１つの原子に結合）（例えば、スピロ結合炭素環、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環、スピロ結合アリール、及びスピロ結合ヘテロアリール）であり、
ただし条件として、この化合物は以下のものではない：
尿素、Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ’−［２−［４−（５−メチル−３−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｃ］イミダゾル−２（３Ｈ）−イル）−１−ピペリジニル］−２−オキソ−１−フェニルエチル］−、
尿素、Ｎ−［２−（３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）エチル］−Ｎ’−３−ピリジニル−、
尿素、Ｎ−［２−（３’−シアノ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）エチル］−Ｎ’−３−ピリジニル−、
２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド、ヘキサヒドロ−６−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−８−［［１−メチル−３−［４−［［［［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−１Ｈ−インドル−７−イル］メチル］−４，７−ジオキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−２−（２−プロペン−１−イル）−、（６Ｓ，９ａＳ）−、又は
２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド、ヘキサヒドロ−６−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−８−［［３−［４−［［［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−インドル−７−イル］メチル］−４，７−ジオキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−２−（２−プロペン−１−イル）−（６Ｓ，９ａＳ）−、化合物、並びにこの製薬上許容される塩及び溶媒和物。
【請求項２】
Ｌが、フェニル、チエニル（チオフェニル）、フリル（フラニル）、ピロリル（２Ｈ−ピロリルを含むがこれに限定されない）、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フラザニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、チオピラニル、シリニル、ホスフィニル、アルシニニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、又はテトラジニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌがシクロヘキシル又はシクロペンチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑがメチレン又はエチレンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｐが３−ピリジニル又は４−ピリジニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、式ＩＩ：
【化１０２】
2014518223.tif 000102
の構造を有する化合物、並びにこの製薬上許容される塩及び溶媒和物であり、式中、
Ｊ及びＫはそれぞれ、式Ｉで定義された通りであり、
Ｓ、Ｔ、及びＵは、それぞれ独立に炭素又は窒素であり、ただしＳ、Ｔ、又はＵのうちいずれかが窒素の場合、該窒素には置換基はなく、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ３は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、
Ｅは、（ｉ）−Ｃ０〜２アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｎ（Ｈ）−、又は（ｉｉ）−Ｍ−Ｃ（＝Ｘ’）−Ｎ（Ｈ）−のいずれかであり、式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮ−Ｃ≡Ｎであり、Ｍは所望により置換されたエテニレン又は所望により置換されたエチレンであり、Ｘ’はＯ又はＳであり、
ｑは、０、１、又は２であり、ここにおいてｑ部分の任意のメチレン基は所望により独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルで置換されており、
Ｒ６は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、
ただし条件として、Ｅが−Ｍ−Ｃ（＝Ｘ’）−Ｎ（Ｈ）−の場合は、Ｋはキサンチンではなく、更に
ただし条件として、Ｅが−Ｃ０〜２アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｎ（Ｈ）−の場合は、Ｋが所望により置換された５員の二環式ヘテロアリール又は二環式複素環であるか（すなわち、Ｋは、第２の環に縮合した５員のヘテロアリール又は複素環を含み、ここにおいてＪ及びＬへの結合は前記５員のヘテロアリール又は複素環を介している）、又はＪはスピロ結合部分（すなわち、Ｊの２つの隣接する原子がＫの１つの原子に結合）（例えば、スピロ結合炭素環、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環、スピロ結合アリール、及びスピロ結合ヘテロアリール）であり、
ただし条件として、この化合物は以下のものではない：
２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド、ヘキサヒドロ−６−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−８−［［３−［４−［［［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−インドル−７−イル］メチル］−４，７−ジオキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−２−（２−プロペン−１−イル）−、（６Ｓ，９ａＳ）−、
ベンゼンプロパンアミド、４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−、
ペンタンアミド、５−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−メチル−３−ピリジニル）メチル］−２−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］メチレン］−、（２Ｅ）−、又は
ペンタンアミド、５−クロロ−２−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］メチレン］−Ｎ−［［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］メチル］−、（２Ｅ）−、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｅが、−Ｍ−Ｃ（＝Ｘ’）−Ｎ（Ｈ）−である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ’が硫黄である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ’が酸素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｅが、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｎ（Ｈ）−である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが酸素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが硫黄である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＮ−Ｃ≡Ｎである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｊが窒素原子を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｊが、
【化１０３】
2014518223.tif 000103
から選択され、式中、ｔは０、１、２、３、又は４であり、ＤはＮ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｈ）２、又はＳであり、並びにＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロ、又はＣ１〜６アルキルであり、あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらの間の結合窒素と合わせて第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロを形成し、ここにおいて前記第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロは所望により、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、又は第２  Ｃ３〜６ヘテロシクロで置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｊが、
【化１０４】
2014518223.tif 000104
から選択され、式中、ｔは０、１、２、３、又は４であり、ＤはＮ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｈ）２、又はＳであり、並びにＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、所望により置換されたモルホリン、所望により置換されたピペラジン、所望により置換されたアゼチジン、所望により置換されたピロリジン、又は所望により置換されたピペリジンであり、あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらの間の結合窒素と合わせて、モルホリン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンから選択される第１環を形成し、ここにおいて前記第１環は所望により、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、又は、所望により置換されたモルホリン、所望により置換されたピペラジン、所望により置換されたアゼチジン、所望により置換されたピロリジン、若しくは所望により置換されたピペリジンから選択される第２環で置換されている、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｊが、
【化１０５】
2014518223.tif 000105
から選択され、式中、ｔは０、１、２、３、又は４であり、並びにＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、所望により置換されたモルホリン、所望により置換されたピペラジン、所望により置換されたアゼチジン、所望により置換されたピロリジン、又は所望により置換されたピペリジンであり、あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらの間の結合窒素と合わせて、モルホリン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジンから選択される第１環を形成し、ここにおいて前記第１環は所望により、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、又は、所望により置換されたモルホリン、所望により置換されたピペラジン、所望により置換されたアゼチジン、所望により置換されたピロリジン、若しくは所望により置換されたピペリジンから選択される第２環で置換されている、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｊが、スピロ結合炭素環、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環、スピロ結合アリール、又はスピロ結合ヘテロアリールから選択され、ここにおいて上記の任意の基は所望により、少なくとも１か所、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、メルカプト、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、シクロアルキルカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−アミドアルキル、Ｎ−アミド、アミノチオ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、又は下記：
【化１０６】
2014518223.tif 000106
で置換され、式中、ｔは０、１、２、３、又は４であり、ｔ領域の任意のメチレン基は所望により１か所以上がＣ１〜３アルキルで置換され、ＤはＮ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｈ）２、又はＳであり、並びにＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロ、又はＣ１〜６アルキルであり、あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらの間の結合窒素と合わせて第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロを形成し、ここにおいて前記第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロは所望により、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、又は第２  Ｃ３〜６ヘテロシクロで置換されている、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｊが、スピロ結合複素環であり、前記複素環のヘテロ原子位置が所望により、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、メルカプト、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、シクロアルキルカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−アミドアルキル、Ｎ−アミド、アミノチオ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、又は下記：
【化１０７】
2014518223.tif 000107
のいずれかで置換され、式中、ｔは０、１、２、３、又は４であり、ｔ領域の任意のメチレン基は所望により１か所以上がＣ１〜３アルキルで置換され、ＤはＯ、Ｃ（Ｈ）２、又はＳであり、並びにＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロ、又はＣ１〜６アルキルであり、あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらの間の結合窒素と合わせて第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロを形成し、ここにおいて前記第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロは所望により、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、又は第２  Ｃ３〜６ヘテロシクロで置換されている、請求項１〜１３及び１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｊは、Ｋの環炭素と合わせて
【化１０８】
2014518223.tif 000108
を形成し、式中、Ｒａは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル、Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルカノイル、所望により置換されたＣ３〜６複素環、所望により置換されたＣ３〜６炭素環、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロノイル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール、ニトロ、シアノ、所望により置換された所望により置換されたＣ１〜５アルコキシ、所望により置換された所望により置換されたＣ−アミド、所望により置換されたエステル、所望により置換されたＮ−アミド、トリハロメチル、所望により置換されたＣ−カルボキシ、所望により置換されたＯ−カルボキシ、所望により置換されたスルホンアミド、所望により置換されたアミノ、所望により置換されたアミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたスルホニル、又は所望により置換されたスルフィニルから選択される、請求項１〜１３、１８、及び１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｋが、所望により置換された５員の単環ヘテロアリール環であり、例えば、チエニル（チオフェニル）、フリル（フラニル）、ピロリル（２Ｈ−ピロリルを含むがこれに限定されない）、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、及びフラザニルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｋが、所望により置換された５員の二環ヘテロアリール環（すなわち、Ｋは第２環に縮合した５員のヘテロアリール環を含み、ここにおいてＪ及びＬへの結合は５員のヘテロアリール環を介している）であり、例えば、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチオフェニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イソキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、イソキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、チアゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルが挙げられるが、これに限定されない）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イソキサゾロ［２，３−ａ］ピリジニル、イソチアゾロ［２，３−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジニル、チアゾロ［３，４−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリジニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソキサゾル−３−イル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、２−オキシインドリル、及び２−オキソベンズイミダゾリルが挙げられる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、式ＩＩＩ：
【化１０９】
2014518223.tif 000109
による構造を有する化合物、並びにこの製薬上許容される塩及び溶媒和物であり、式中、
Ｒ１は水素を置換し、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル、Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルカノイル、Ｃ３〜６複素環、Ｃ３〜６炭素環、Ｃ３〜６ヘテロシクロノイル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、エステル、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、ここにおいて上記の任意のものがそれぞれ所望により、１か所以上がハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル、Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルカノイル、所望により置換されたＣ３〜６複素環、所望により置換されたＣ３〜６炭素環、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロノイル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール、ニトロ、シアノ、所望により置換された所望により置換されたＣ１〜５アルコキシ、所望により置換された所望により置換されたＣ−アミド、所望により置換されたエステル、所望により置換されたＮ−アミド、トリハロメチル、所望により置換されたＣ−カルボキシ、所望により置換されたＯ−カルボキシ、所望により置換されたスルホンアミド、所望により置換されたアミノ、所望により置換されたアミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたスルホニル、及び所望により置換されたスルフィニルで置換されており、
Ｒ１１は所望により存在し、存在する場合には、水素を置換し、Ｒ１と合わせてスピロ結合複素環を形成し（すなわち、Ｒ１及びＲ１１は両方とも同じ環炭素原子に結合している）、前記複素環のヘテロ原子位置が所望により、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、メルカプト、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、シクロアルキルカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−アミドアルキル、Ｎ−アミド、アミノチオ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、又はスルホニルで置換されており、
Ａは所望により存在し、存在する場合は、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ２は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、ただし条件として、Ｒ２は、Ａが存在する場合にのみ存在し、
Ｗ、Ｙ、及びＺはそれぞれ独立に炭素又は窒素であり、ただし、ＹとＺの少なくとも１つが窒素であるが、両方とも窒素であることはなく、
Ｓ、Ｔ、Ｕ、及びＶはそれぞれ独立に炭素又は窒素であり、ただし、Ｓ、Ｔ、Ｕ、又はＶのうちいずれかが窒素の場合、該窒素には置換基はなく、
Ｒ３は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、
Ｅ’は、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−又は
【化１１０】
2014518223.tif 000110
のいずれかであり、式中、Ｒ４はヒドロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルであり、Ｒ５は、ヒドロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ≡Ｎ、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルであり、
ｑは、０、１、又は２であり、ここにおいてｑ部分のメチレン基は所望により独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルで置換されており、
Ｒ６は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、
ただし条件として、Ｅ’が−Ｃ０〜２アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−の場合には、Ａが存在し、
ただし条件として、前記化合物は以下のものではない：
ベンゼンプロパンアミド、４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−、
ただし条件として、Ｅが−Ｍ−Ｃ（＝Ｘ’）−Ｎ（Ｈ）−の場合は、Ｋはキサンチンではない、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｅ’が、
【化１１１】
2014518223.tif 000111
であり、式中、Ｒ４は、ヒドロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルであり、Ｒ５は、ヒドロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ≡Ｎ、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｅ’が、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｓ、Ｔ、Ｕ、及びＶのうち少なくとも１つが窒素である、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｓ、Ｔ、及びＵ、及びＶのうち少なくとも２つが窒素である、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｓのみが窒素である、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｔのみが窒素である、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｕのみが窒素である、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｖのみが窒素である、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｔ及びＶが窒素である、請求項２３〜２５及び２７のうちいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｓ及びＵが窒素である、請求項２３〜２５及び２７のうちいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｓ、Ｔ、Ｕ、及びＶが全て炭素である、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１がＺの置換基である、請求項２３〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１がＷの置換基である、請求項２３〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａが存在し、かつシクロアルキル環である、請求項２３〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ａが存在し、かつ複素環である、請求項２３〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ａが存在し、かつアリール環である、請求項２３〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａが存在し、かつヘテロアリール環である、請求項２３〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａが存在し、かつシクロペンチル環である、請求項２３〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ａが存在し、かつシクロヘキシル環である、請求項２３〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ａが存在し、かつシクロへプチル環である、請求項２３〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ａが存在し、かつ２−ピリジン環、３−ピリジン環、又は４−ピリジン環である、請求項２３〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ａが存在し、かつピリミジン環である、請求項２３〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ａが存在し、かつピラジン環である、請求項２３〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ａが存在し、かつピリダジン環である、請求項２３〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ａが存在しない、請求項２３〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
「＝  ＝」が二重結合である、請求項２３〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
「＝  ＝」が一重結合である、請求項２３〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物が、式ＩＶ：
【化１１２】
2014518223.tif 000112
の構造を有する化合物、並びにこの製薬上許容される塩及び溶媒和物であり、式中、
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル、Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルカノイル、Ｃ３〜６複素環、Ｃ３〜６炭素環、Ｃ３〜６ヘテロシクロノイル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、エステル、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、ここにおいて上記の任意のものがそれぞれ所望により、１か所以上がハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル、Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルカノイル、所望により置換されたＣ３〜６複素環、所望により置換されたＣ３〜６炭素環、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロノイル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール、ニトロ、シアノ、所望により置換された所望により置換されたＣ１〜５アルコキシ、所望により置換された所望により置換されたＣ−アミド、所望により置換されたエステル、所望により置換されたＮ−アミド、トリハロメチル、所望により置換されたＣ−カルボキシ、所望により置換されたＯ−カルボキシ、所望により置換されたスルホンアミド、所望により置換されたアミノ、所望により置換されたアミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたスルホニル、及び所望により置換されたスルフィニルで置換されており、
Ｒ１１は所望により存在し、存在する場合には、水素を置換し、Ｒ１と合わせてスピロ結合複素環を形成し（すなわち、Ｒ１及びＲ１１は両方とも同じ環炭素原子に結合している）、前記複素環のヘテロ原子位置が所望により、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、メルカプト、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、シクロアルキルカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−アミドアルキル、Ｎ−アミド、アミノチオ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、又はスルホニルで置換されており、
Ｒ２は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、
Ｗ、Ｙ、及びＺはそれぞれ独立に炭素又は窒素であり、ただし、ＹとＺの少なくとも１つが窒素であるが両方とも窒素であることはなく、
Ｒ３は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、
Ｅ”は、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−又は
【化１１３】
2014518223.tif 000113
のいずれかであり、式中、Ｒ４は、ヒドロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルであり、Ｒ５は、ヒドロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ≡Ｎ、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルであり、
ｑは、０、１、又は２であり、ここにおいてｑ部分の任意のメチレン基は所望により独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルで置換されており、
Ｒ６は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択される、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｗ、Ｙ、及びＺを含む環が、芳香族である、請求項２３〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｗ、Ｙ、及びＺを含む環が、脂環式である、請求項２３〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｗ、Ｙ、及びＺを含む環が、一重結合のみを含む、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
前記化合物が、式ＩＶａ：
【化１１４】
2014518223.tif 000114
の構造を有する化合物、並びにこの製薬上許容される塩及び溶媒和物であり、式中、
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル、Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルカノイル、Ｃ３〜６複素環、Ｃ３〜６炭素環、Ｃ３〜６ヘテロシクロノイル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、エステル、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、ここにおいて上記の任意のものがそれぞれ所望により、１か所以上がハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル、Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルカノイル、所望により置換されたＣ３〜６複素環、所望により置換されたＣ３〜６炭素環、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロノイル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール、ニトロ、シアノ、所望により置換された所望により置換されたＣ１〜５アルコキシ、所望により置換された所望により置換されたＣ−アミド、所望により置換されたエステル、所望により置換されたＮ−アミド、トリハロメチル、所望により置換されたＣ−カルボキシ、所望により置換されたＯ−カルボキシ、所望により置換されたスルホンアミド、所望により置換されたアミノ、所望により置換されたアミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたスルホニル、又は所望により置換されたスルフィニルで置換されており、
Ｒ１１は所望により存在し、存在する場合には、水素を置換し、Ｒ１と合わせてスピロ結合複素環を形成し（すなわち、Ｒ１及びＲ１１は両方とも同じ環炭素原子に結合している）、前記複素環のヘテロ原子位置が所望により、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、メルカプト、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、シクロアルキルカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−アミドアルキル、Ｎ−アミド、アミノチオ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、又はスルホニルで置換されており、
Ｒ２は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、
Ｗは、炭素又は窒素であり、
Ｒ３は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、
Ｅ”は、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−又は
【化１１５】
2014518223.tif 000115
のいずれかであり、式中、Ｒ４は、ヒドロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルであり、Ｒ５は、ヒドロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ≡Ｎ、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルであり、
ｑは、１又は２であり、ここにおいてｑ部分のメチレン基は所望により独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルであり、
Ｒ６は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択される。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、Ｗを含む環は芳香性である。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、Ｗを含む環は脂環性である。そのような実施形態のいくつかにおいて、Ｗを含む環は一重結合のみを含む、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
前記化合物が、式ＩＶｂ：
【化１１６】
2014518223.tif 000116
の構造を有する化合物、並びにこの製薬上許容される塩及び溶媒和物であり、式中、
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル、Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルカノイル、Ｃ３〜６複素環、Ｃ３〜６炭素環、Ｃ３〜６ヘテロシクロノイル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、エステル、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、ここにおいて上記の任意のものがそれぞれ所望により、１か所以上がハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル、Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルカノイル、所望により置換されたＣ３〜６複素環、所望により置換されたＣ３〜６炭素環、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロノイル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール、ニトロ、シアノ、所望により置換された所望により置換されたＣ１〜５アルコキシ、所望により置換された所望により置換されたＣ−アミド、所望により置換されたエステル、所望により置換されたＮ−アミド、トリハロメチル、所望により置換されたＣ−カルボキシ、所望により置換されたＯ−カルボキシ、所望により置換されたスルホンアミド、所望により置換されたアミノ、所望により置換されたアミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたスルホニル、及び所望により置換されたスルフィニルで置換されており、
Ｒ２は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、
Ｗは、炭素又は窒素であり、
Ｒ３は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、
Ｅ”は、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−又は
【化１１７】
2014518223.tif 000117
のいずれかであり、式中、Ｒ４は、ヒドロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルであり、Ｒ５は、ヒドロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ≡Ｎ、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルであり、
ｑは、１又は２であり、ここにおいてｑ部分の任意のメチレン基は所望により独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルであり、
Ｒ６は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択される、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｅ”が、
【化１１８】
2014518223.tif 000118
である、請求項５１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｅ”が、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である、請求項５１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１が、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノ、アミノアルキル、又はアルキルチオから選択され、それぞれが、ヘテロシクロ、シクロアルキル、又はアミノで更に置換されたものである、請求項２３〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１が、
【化１１９】
2014518223.tif 000119
から選択され、式中、ｔは０、１、２、３、又は４であり、ＤはＮ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｈ）２、又はＳであり、並びにＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロ、又はＣ１〜６アルキルであり、あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらの間の結合窒素と合わせて第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロを形成し、ここにおいて前記第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロは所望により、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、又は第２  Ｃ３〜６ヘテロシクロで置換されている、請求項２３〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１が、
【化１２０】
2014518223.tif 000120
から選択され、式中、ｔは０、１、２、３、又は４であり、ＤはＮ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｈ）２、又はＳであり、並びにＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、所望により置換されたモルホリン、所望により置換されたピペラジン、所望により置換されたアゼチジン、所望により置換されたピロリジン、又は所望により置換されたピペリジンであり、あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらの間の結合窒素と合わせて、モルホリン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンから選択される第１環を形成し、ここにおいて前記第１環は所望により、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、又は、所望により置換されたモルホリン、所望により置換されたピペラジン、所望により置換されたアゼチジン、所望により置換されたピロリジン、若しくは所望により置換されたピペリジンから選択される第２環で置換されている、請求項２３〜５８及び６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１が、
【化１２１】
2014518223.tif 000121
であり、式中、ｔは０、１、２、３、又は４であり、並びにＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、所望により置換されたモルホリン、所望により置換されたピペラジン、所望により置換されたアゼチジン、所望により置換されたピロリジン、又は所望により置換されたピペリジンであり、あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらの間の結合窒素と合わせて、モルホリン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジンから選択される第１環を形成し、ここにおいて前記第１環は所望により、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、又は、所望により置換されたモルホリン、所望により置換されたピペラジン、所望により置換されたアゼチジン、所望により置換されたピロリジン、若しくは所望により置換されたピペリジンから選択される第２環で置換されている、請求項２３〜５８、６０、及び６１のうちいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１及びＲ１１が合わせて、スピロ結合炭素環、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環、スピロ結合アリール、及びスピロ結合ヘテロアリールを形成し、ここにおいて、上記の任意の基は所望により、少なくとも１か所、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、メルカプト、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、シクロアルキルカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−アミドアルキル、Ｎ−アミド、アミノチオ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、又は下記：
【化１２２】
2014518223.tif 000122
で置換され、式中、ｔは０、１、２、３、又は４であり、ｔ領域の任意のメチレン基は所望により１か所以上がＣ１〜３アルキルで置換され、ＤはＮ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｈ）２、又はＳであり、並びにＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロ、又はＣ１〜６アルキルであり、あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらの間の結合窒素と合わせて第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロを形成し、ここにおいて前記第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロは所望により、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、又は第２  Ｃ３〜６ヘテロシクロで置換されている、請求項２３〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１及びＲ１１が合わせて、スピロ結合複素環を形成し、前記複素環のヘテロ原子位置は所望により、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、メルカプト、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、シクロアルキルカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−アミドアルキル、Ｎ−アミド、アミノチオ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、又は下記：
【化１２３】
2014518223.tif 000123
のいずれかで置換され、式中、ｔは０、１、２、３、又は４であり、ｔ領域の任意のメチレン基は所望により１か所以上がＣ１〜３アルキルで置換され、ＤはＯ、Ｃ（Ｈ）２、又はＳであり、並びにＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロ、又はＣ１〜６アルキルであり、あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらの間の結合窒素と合わせて第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロを形成し、ここにおいて前記第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロは所望により、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、又は第２  Ｃ３〜６ヘテロシクロで置換されている、請求項２３〜５５及び６３、並びに該当する場合は請求項５７又は５８、のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１及びＲ１１は、同じ環炭素と合わせて
【化１２４】
2014518223.tif 000124
を形成し、式中、Ｒａは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル、Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルカノイル、所望により置換されたＣ３〜６複素環、所望により置換されたＣ３〜６炭素環、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロノイル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール、ニトロ、シアノ、所望により置換された所望により置換されたＣ１〜５アルコキシ、所望により置換された所望により置換されたＣ−アミド、所望により置換されたエステル、所望により置換されたＮ−アミド、トリハロメチル、所望により置換されたＣ−カルボキシ、所望により置換されたＯ−カルボキシ、所望により置換されたスルホンアミド、所望により置換されたアミノ、所望により置換されたアミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたスルホニル、又は所望により置換されたスルフィニルから選択される、請求項２３〜５５、６３、６４、並びに該当する場合は請求項５７又は５８、のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ２が存在しないか、又は１か所、２か所、３か所、若しくは４か所に存在する、請求項２３〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ２が存在しないか、又はフルオロ、メチル、若しくはトリフルオロメチルである、請求項２３〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ２が存在しない、請求項２３〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｗが炭素である、請求項２３〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｗが窒素である、請求項２３〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ３が存在しないか、又は１か所、２か所、３か所、若しくは４か所に存在する、請求項２３〜７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ３が存在しないか、又はフルオロ、クロロ、メチル、若しくはトリフルオロメチルである、請求項２３〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ３が存在しない、請求項２３〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ４が存在する場合、ヒドロ又はヒドロキシルである、請求項６〜７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ４が存在する場合、ヒドロである、請求項６〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ５が存在する場合、ヒドロ、フルオロ、又はヒドロキシルである、請求項６〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ５が存在する場合、ヒドロである、請求項６〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
ｑが１である、請求項６〜７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
ｑが２である、請求項６〜７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
ｑ領域の任意のメチレン基が所望によりフルオロ又はメチルで置換されている、請求項６〜７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
ｑ領域の任意のメチレン基が全て完全に飽和している、請求項６〜８０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ６が存在しないか、又は１か所、２か所、３か所、若しくは４か所に存在する、請求項６〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ６が、ハロ、メチル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシル、又はメルカプトである、請求項６〜８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ６が存在しないか、又は３−ピリジニル環の４位置でＮＨ２である、請求項６〜８３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ６が存在せず、ｑが１である、請求項６〜８４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ６が存在せず、ｑが１であり、並びにｑのメチレン基が完全に飽和している、請求項６〜８５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ６が存在せず、ｑが１であり、ｑのメチレン基が完全に飽和しており、並びにＲ３が存在しない、請求項２３〜８６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ６が存在せず、ｑが１であり、ｑのメチレン基が完全に飽和しており、並びにＲ２とＲ３が存在しない、請求項２３〜８７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ６が存在せず、ｑが１であり、ｑのメチレン基が完全に飽和しており、Ｒ２とＲ３が存在せず、並びにＷが炭素である、請求項２３〜８８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ６が存在せず、ｑが１であり、ｑのメチレン基が完全に飽和しており、Ｒ２とＲ３が存在せず、並びにＷが窒素である、請求項２３〜８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９１】
表１〜９の任意のものから選択される化合物。
【請求項９２】
請求項１〜９１のいずれか一項に記載の化合物、及び製薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項９３】
癌の処置方法であって、請求項１〜９１のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項９２に記載の医薬組成物の、治療的有効量を、そのような処置を必要としている患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項９４】
ＰＡＲＰ活性薬の治療的有効量を前記患者に投与する工程を更に含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記ＰＡＲＰ活性薬が、請求項１〜９１のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項９２に記載の医薬組成物より前、後、若しくは同時に投与される、請求項９３又は９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記癌の細胞が、機能的相同組換え（ＨＲ）系を有する、請求項９３〜９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
非ＤＮＡ損傷剤の治療的有効量を前記患者に投与する工程を更に含み、前記非ＤＮＡ損傷剤はＰＡＲＰ活性薬ではなく、かつ請求項１〜９１のいずれか一項に記載の化合物でも請求項９２に記載の医薬組成物でもない、請求項９３〜９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
ＰＡＲＰ阻害剤の治療的有効量を前記患者に投与する工程を更に含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９９】
前記癌が、機能的相同組換え（ＨＲ）系を有さない、請求項９３又は９８に記載の方法。
【請求項１００】
ＤＮＡ損傷剤の治療的有効量を前記患者に投与する工程を更に含み、前記ＤＮＡ損傷剤は、ＰＡＲＰ阻害剤以外のものである、請求項９３及び９７〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
チミジル酸シンターゼ阻害剤の治療的有効量を前記患者に投与する工程を更に含む、請求項９３〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記癌の細胞が、低レベルのＮａｐｒｔ１発現を呈している、請求項９３〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
ニコチン酸、又はインビボでニコチン酸を形成することができる化合物を、前記患者に投与する工程を更に含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記化合物又は前記医薬組成物が、前記化合物又は前記医薬組成物の単独療法で決定された最大許容投与量を超える用量で投与される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記癌が、低レベルのＮａｍｐｔを発現する、請求項９３〜１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
請求項１〜９１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９２に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与する工程を含む、ヒト患者における癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症を処置する方法。
【請求項１０７】
請求項１〜９１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９２に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与する工程を含む、ヒト患者における癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症の１つ以上の症状の、発症を遅延させる、又は重症度を低減する、方法。
【請求項１０８】
ヒト治療に有用な薬剤製造のための、請求項１〜９１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１０９】
前記治療が、そのような処置を必要としているヒト患者における、癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症の処置のための治療を含む、請求項１０８に記載の使用。
【請求項１１０】
前記治療が、そのような処置を必要としているヒト患者における、癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症の発症を遅らせ、又は症状を低減するための治療を含む、請求項１０８に記載の使用。
【請求項１１１】
薬剤として使用するための、請求項１〜９１のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１１２】
癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症の処置に使用するための、請求項１〜９１のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１１３】
癌の処置に使用するための、請求項１１２に記載の組成物。
【請求項１１４】
請求項１〜９１のいずれか一項に記載の化合物をヒト細胞に接触させる工程を含む、ヒト細胞中のＮａｍｐｔ活性を阻害する方法。
【請求項１１５】
前記細胞が、ヒト患者の体内にある、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
一般合成方法Ａ又は一般合成方法Ｂの工程に従うことを含む、化合物の作製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概ね医薬品化学分野に関する。具体的には、本発明はニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｎａｍｐｔ）を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、これらの化合物、これらの化合物を含む医薬組成物の製造方法、及びこれらの化合物により疾患を治療するための方法を提供し、特に、Ｎａｍｐｔの阻害に好ましく応答する、癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症を処置するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｎａｍｐｔ、別名ビスファチン及びプレＢ細胞コロニー促進因子１（ＰＢＥＦ））は、ニコチンアミド（ＮａＭ）と５−ホスホリボシル−１−ピロホスフェートとの縮合を触媒してニコチンアミドモノヌクレオチドを生じる。これは、細胞がニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を生成するのに使用する１つの生合成経路における最初かつ律速的な工程である。
【０００３】
ＮＡＤ＋は数多くの重要な細胞機能を有する。古典的には、代謝経路の主要補酵素としての役割を果たし、この経路で、酸化形態（ＮＡＤ＋）と還元形態（ＮＡＤＨ）との間を連続的に循環している。最近では、ＮＡＤ＋は、ゲノム完全性維持、ストレス反応、及びＣａ２＋シグナリングに関与していることが示されており、これらそれぞれにおいて、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、サーチュイン、及びｃＡＤＰリボースシンターゼを含む酵素によって消費される。（非特許文献１でのレビュー。）
【０００４】
酸化還元反応における必須補酵素であるＮＡＤ＋は、解糖系及びクエン酸回路に必要であり、電子伝達系で生成された高エネルギー電子を受け取り、ＮＡＤＨとなって、この電子を電子伝達系に渡す。高エネルギー電子のＮＡＤＨ介在供給が、酸化的リン酸化を支える推進力であり、このプロセスによって、有酸素細胞においてＡＴＰの大半が生成される。したがって、細胞内で利用できるＮＡＤ＋を十分なレベルで保持することは、細胞内の適切なＡＴＰレベルを維持するのに必須である。Ｎａｍｐｔ阻害による細胞ＮＡＤ＋レベルの低下は、最終的に、ＡＴＰの消耗をもたらし、最終的に細胞死をもたらし得ることが予測できる。
上記の観点から、Ｎａｍｐｔの阻害剤が癌処置のための化学療法薬として開発が進められていることはおそらく驚くに値しない。実際、癌処置の臨床試験中であるＮａｍｐｔ阻害剤が現在２つある（Ｈｏｌｅｎ，Ｋ．ら、Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ，ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＦＫ８６６，ａ  ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ．２６，４５〜５１（２００８）、Ｈｏｖｓｔａｄｉｕｓ，Ｐ．ら、Ａ  Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＣＨＳ  ８２８  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．８，２８４３〜２８５０（２００２）、Ｒａｖａｕｄ，Ａ．ら、Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｓｔｕｄｙ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｏｆ  ＣＨＳ−８２８，ａ  ｇｕａｎｉｄｉｎｏ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ，ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｏｒａｌｌｙ  ａｓ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｄｏｓｅ  ｅｖｅｒｙ  ３  ｗｅｅｋｓ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｕｒｓ：ａｎ  ＥＣＳＧ／ＥＯＲＴＣ  ｓｔｕｄｙ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．４１，７０２〜７０７（２００５）、及びｖｏｎ  Ｈｅｉｄｅｍａｎ，Ａ．ら、Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ＮＡＤ  ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ＣＨＳ  ８２８  ａｎｄ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｄａｔａ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００９）Ｓｅｐｔ．３０［印刷前にオンライン公開］）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｂｅｌｅｎｋｙ，Ｐ．ら、ＮＡＤ＋  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．３２，１２〜１９（２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、Ｎａｍｐｔを阻害する化合物に対する明らかなニーズが存在し、これは癌の処置に使用できるだけでなく、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症の処置にも使用できる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、Ｎａｍｐｔの活性を阻害する化学化合物を提供する。これらの化合物は、癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症の処置に使用できる。
【０００８】
具体的には、本発明は式Ｉの化合物：
Ｊ−Ｋ−Ｌ−Ｅ−Ｑ−Ｐ
式Ｉ
並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物を提供し、ここにおいてＪ、Ｋ、Ｌ、Ｅ、Ｑ、及びＰは本明細書で下記に定義される通りである。
【０００９】
加えて、本発明は式ＩＩの化合物：
【００１０】
【化１】
2014518223.tif 000002
並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物を提供し、ここにおいてＪ、Ｋ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、ｎ、ｑ、Ｒ３及びＲ６は本明細書で下記に定義される通りである。
【００１１】
加えて、本発明は式ＩＩＩの化合物：
【００１２】
【化２】
2014518223.tif 000003
並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物を提供し、ここにおいてＡ、Ｅ’、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は本明細書で下記に定義される通りである。
【００１３】
加えて、本発明は式ＩＶの化合物：
【００１４】
【化３】
2014518223.tif 000004
並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物を提供し、ここにおいてＥ”、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ１１は本明細書で下記に定義される通りである。
【００１５】
加えて、本発明は式ＩＶａの化合物：
【００１６】
【化４】
2014518223.tif 000005
並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物を提供し、ここにおいてＥ”、Ｗ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ１１は本明細書で下記に定義される通りである。
【００１７】
加えて、本発明は式ＩＶｂの化合物：
【００１８】
【化５】
2014518223.tif 000006
並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物を提供し、ここにおいてＥ”、Ｗ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６は本明細書で下記に定義される通りである。
【００１９】
上述のように、本発明は、Ｎａｍｐｔの活性を阻害し、したがって、癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症の処置に使用できる化学化合物を提供する。よって、関連する一態様において、本発明は更に、本発明の１つ以上の化合物の治療有効量を、そのような処置を必要としている患者に投与することにより、癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症の処置のための方法を提供する。
【００２０】
また、特に癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症を処置するのに有効な薬剤の製造のための、本発明の化合物の使用も提供される。更に、本発明は、本発明の１つ以上の化合物及び１つ以上の製薬上許容される賦形剤を有する医薬組成物も提供する。更に、本発明の医薬組成物を、そのような処置を必要としている患者に投与することにより、癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症の処置のための方法も包含される。
【００２１】
加えて、本発明は更に、癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、２型糖尿病、肥満、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症に伴う症状の発症を処置する又は遅延させるための方法を提供する。これらの方法は、癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、２型糖尿病、肥満、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症を有する個人又は発症するリスクのある個人に対し、本発明の１つ以上の化合物の有効量を、好ましくは医薬組成物又は薬剤の形態で、投与する工程を含む。
【００２２】
本発明の化合物は、併用療法に使用することができる。よって、併用療法の方法は更に、癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、２型糖尿病、肥満、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、虚血、並びにびこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症に伴う症状の発症を処置又は遅延するために提供される。そのような方法は、それを必要としている患者に対し、本発明の１つ以上の化合物と、抗癌療法、抗炎症療法、抗関節リウマチ療法、抗２型糖尿病療法、抗肥満療法、抗Ｔ細胞介在性自己免疫疾患療法、又は抗虚血療法のうち少なくとも１つとを、一緒に又は別々に投与することを含む。
【００２３】
本発明の実施形態の前述及びその他の利点と特徴、並びにこれらが達成される様式は、好ましい代表的な実施形態を例証する添付の実施例と共に、本発明の以下の「発明を実施するための形態」を考慮することで、より容易に明らかとなろう。
【００２４】
別段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されている意味と同一の意味を有する。本明細書に記載されているものと同様又は同等の方法及び材料を本発明を実施又は試験するために使用することが可能であるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。記載が矛盾する場合には、用語の定義を含め本明細書が優先するものとする。加えて、材料、方法、及び実施例は、例示目的に限るものであり、限定することを意図したものではない。
【００２５】
本発明の他の機能及び利点は、以下の「発明を実施するための形態」及び「特許請求の範囲」から、当業者には明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
１．定義
本明細書で使用されるとき、それ自体又は別の基の一部として用いられる用語「アルキル」とは、他に記載のない限り、１〜２０個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素直鎖基又は分枝鎖基を指す（本明細書で記載されるとき、「１〜２０」などの数値範囲は、その所与の範囲内にある各整数を指し、例えば、「１〜２０個の炭素原子」とは、そのアルキル基が１個、２個、又は３個、又はそれ以上で合計最高２０個までの炭素原子を含み得ることを意味する）。アルキル基は、無置換形態、又は１つ以上の置換基で置換された形態（ハロゲン置換基（例えばペルクロロ）の場合を除き、一般に１〜３個の置換基が存在し得る）であり得る。例えば、Ｃ１〜６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖脂肪族基又は分枝脂肪族基を指し（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル等）、これは所望により置換され得る。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【００２８】
本明細書で使用される用語「アルキレン」とは、１〜２０個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素直鎖基又は分枝鎖基で、２つの接続点を有するもの（すなわち「二価の」鎖）を意味する。例えば、「エチレン」は基−ＣＨ２−ＣＨ２−を表わし、「メチレン」は基−ＣＨ２−を表わす。アルキレン鎖基はまた、複数のメチレン基として考えることもできる。例えば、エチレンは２つのメチレン基を含む。アルキレン基はまた、無置換形態、又は１つ以上の置換基で置換された形態であり得る。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、それ自体又は別の基の一部として用いられる用語「アルケニル」とは、２〜１０個（鎖長が他に指定のない限り）の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の二価のラジカルであり、鎖の中の２つの炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を含むものを意味する。アルケニル基はまた、無置換形態、又は１つ以上の置換基で置換された形態（ハロゲン置換基（例えばペルクロロ又はペルフルオロアルキル）の場合を除き、一般に１〜３個の置換基）であり得る。例えば、Ｃ２〜６アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖ラジカルで、鎖の中の２つの炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を有するものを指す（例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル及び２−ブテニルであって、これらは所望により置換され得る）。
【００３０】
本明細書で使用される用語「アルケニレン」は、２つの接続点を有するアルケニル基を意味する。例えば、「エテニレン」は、基−ＣＨ＝ＣＨ−を表わす。アルケニレン基はまた、無置換形態、又は１つ以上の置換基で置換された形態であり得る。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、それ自体又は別の基の一部として用いられる用語「アルキニル」とは、２〜１０個（鎖長が他に指定のない限り）の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のラジカルであり、鎖の中の２つの炭素原子間に少なくとも１つの三重結合を含むものを意味する。アルキニル基は、無置換形態、又は１つ以上の置換基で置換された形態（ハロゲン置換基（例えばペルクロロ又はペルフルオロアルキル）の場合を除き、一般に１〜３個の置換基）であり得る。例えば、Ｃ２〜６アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖ラジカルで、所望により置換され得、かつ鎖の中の２つの炭素原子間に少なくとも１つの三重結合を有するものを指す（例えば、エチニル、１−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル及び２−ブチニル）。
【００３２】
本明細書で使用される用語「アルキニレン」とは、２つの接続点を有するアルキニルを意味する。例えば、「エチニレン」は、基−Ｃ≡Ｃ−を表わす。アルキニレン基はまた、無置換形態、又は１つ以上の置換基で置換された形態であり得る。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、それ自体又は別の基の一部として用いられる用語「炭素環」とは、シクロアルキル及び非芳香性の部分的に飽和した炭素環基（例えばシクロアルケニル及びシクロアルキニル）を意味する。炭素環は、結果として得られる化合物が、本発明の実施形態における使用に十分に安定かつ好適である限り、無置換形態、又は１つ以上の置換基で置換された形態であり得る。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、それ自体又は別の基の一部として用いられる用語「シクロアルキル」とは、完全に飽和した３員〜８員の環状炭化水素環（すなわち、アルキルの環状形態）で、単独（「単環式シクロアルキル」）、又は別のシクロアルキル、シクロアルキニル、シクロアルケニル、複素環、アリール若しくはヘテロアリール環に縮合したもの（すなわち、これらの他の環と、隣接する一対の炭素原子を共有している）（「多環式シクロアルキル」）を指す。よって、シクロアルキルは、単環式環、二環式環、又はらせん状環として存在し得る。シクロアルキルがＣｘシクロアルキルと呼ばれるとき、これは、完全に飽和した環状炭素環（これは別の環に縮合していてもいなくてもよい）がｘ個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。シクロアルキルがある化学単位の置換基として記述されているとき、そのシクロアルキル部分はその化学単位に、そのシクロアルキルの完全飽和環状炭化水素環内の単一の炭素原子を介して結合していることを意味する。一方、シクロアルキル上の置換基は、シクロアルキルの任意の炭素原子に結合し得る。シクロアルキル基は、結果として得られる化合物が、本発明の実施形態における使用に十分に安定かつ好適である限り、無置換、又は１つ以上の置換基で置換された状態であり得る。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、それ自体又は別の基の一部として用いられる用語「シクロアルケニル」とは、その中に二重結合を有する３員〜８員の、非芳香性の部分的飽和環状炭化水素環（すなわち、アルケニルの環状形態）で、単独（「単環式シクロアルケニル」）、又は別のシクロアルキル、シクロアルキニル、シクロアルケニル、複素環、アリール若しくはヘテロアリール環に縮合したもの（すなわち、これらの他の環と、隣接する一対の炭素原子を共有している）（「多環式シクロアルケニル」）を指す。よって、シクロアルケニルは、単環式環、二環式環、多環式環、又はらせん状環として存在し得る。シクロアルケニルがＣｘシクロアルケニルと呼ばれるとき、これは、非芳香性の部分的飽和炭化水素環（これは他の環に縮合していてもいなくてもよい）がｘ個の炭素原子を有するシクロアルケニルを意味する。シクロアルケニルがある化学単位の置換基として記述されているとき、そのシクロアルキル部分はその化学単位に、そのシクロアルケニルの非芳香性の部分的飽和環（その中に二重結合がある）内の一炭素原子を介して結合していることを意味する。一方、シクロアルケニル上の置換基は、シクロアルケニルの任意の炭素原子に結合し得る。シクロアルケニル基は、無置換形態、又は１つ以上の置換基で置換された形態であり得る。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、それ自体又は別の基の一部として用いられる用語「複素環」（又は「ヘテロシクリル」又は「複素環式」又は「ヘテロシクロ」）とは、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子とから形成される、飽和又は部分的に飽和した３〜７員の非芳香性環を意味し、ここにおいて窒素及び硫黄ヘテロ原子は所望により酸化することができ、また窒素は所望により四級化することができる（「単環式複素環」）。用語「複素環」はまた、別の単環式シクロアルキル、シクロアルキニル、シクロアルケニル、複素環、アリール又はヘテロアリール環に縮合した上述の非芳香性ヘテロ原子含有環を有する基（すなわち、これらの他の環と、隣接する一対の原子を共有している）（「多環式複素環」）も包含する。よって、複素環は、単環式環、二環式環、多環式環、又はらせん状環として存在し得る。複素環がある化学単位の置換基として記述されているとき、その複素環部分はその化学単位に、その複素環の飽和又は部分的飽和環内の一原子を介して結合していることを意味する。一方、複素環上の置換基は、複素環の任意の好適な原子に結合し得る。「飽和複素環」において、上述の非芳香性ヘテロ原子含有環は完全に飽和しており、一方、「部分的飽和複素環」は、縮合している他の環に関係なく、非芳香性ヘテロ原子含有環内に１つ以上の二重結合又は三重結合を含む。複素環は、結果として得られる化合物が、本発明の実施形態における使用に十分に安定かつ好適である限り、無置換形態、又は１つ以上の置換基で置換された形態であり得る。
【００３７】
飽和又は部分的飽和複素環基のいくつかの例としては、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、イソクロマニル、クロマニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトロノイル及びテトラモイル基が挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、それ自体又は別の基の一部として用いられる用語「アリール」とは、環内に最高７個の炭素原子を備えた全炭素芳香環を意味する（「単環アリール」）。単環式芳香環に加え、用語「アリール」は、別のシクロアルキル、シクロアルキニル、シクロアルケニル、複素環、アリール又はヘテロアリール環に縮合した上述の全炭素芳香環を有する基（すなわち、これらの他の環と、隣接する一対の炭素原子を共有している）（「多環式アリール」）も包含する。アリールがＣｘアリールと呼ばれるとき、これは、全炭素芳香環（これは別の環に縮合していてもいなくてもよい）がｘ個の炭素原子を有するアリールを意味する。アリールがある化学単位の置換基として記述されているとき、そのアリール部分はその化学単位に、そのアリールの全炭素芳香環内の一原子を介して結合していることを意味する。一方、アリール上の置換基は、アリールの任意の好適な原子に結合し得る。アリールの例としては、フェニル、ナフタレニル及びアントラセニルが挙げられるがこれらに限定されない。アリールは、結果として得られる化合物が、本発明の実施形態における使用に十分に安定かつ好適である限り、無置換形態、又は１つ以上の置換基で置換された形態であり得る。
【００３９】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」とは、酸素、窒素若しくは硫黄、又はこれらの組み合わせである、環中の１、２、３又は４個のヘテロ環原子を備えた、最高７個の環原子を有する、安定した芳香環を指す（「単環式ヘテロアリール」）。単環式ヘテロ芳香環に加え、用語「ヘテロアリール」は、別のシクロアルキル、シクロアルキニル、シクロアルケニル、複素環、アリール又はヘテロアリール環に縮合した上述の単環式ヘテロ芳香環を有する基（すなわち、これらの他の環と、隣接する一対の原子を共有している）（「多環式ヘテロアリール」）も包含する。ヘテロアリールがある化学単位の置換基として記述されているとき、そのヘテロアリール部分はその化学単位に、そのヘテロアリールのヘテロ芳香環内の一原子を介して結合していることを意味する。一方、ヘテロアリール上の置換基は、ヘテロアリールの任意の好適な原子に結合し得る。ヘテロアリールは、結果として得られる化合物が、本発明の実施形態における使用に十分に安定かつ好適である限り、無置換形態、又は１つ以上の置換基で置換された形態であり得る。
【００４０】
有用なヘテロアリール基には、チエニル（チオフェニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル（フラニル）、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチイニル、ピロリル（２Ｈ−ピロリルを含むがこれに限定されない）、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル（ピリジニル）（２−ピリジル、３−ピリジル、及び４−ピリジルを含むがこれらに限定されない）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルジニル、ナフチリジニル、キノザリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル（ａｃｒｉｎｄｉｎｙｌ）、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−アミノイソクマリン、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルを含むがこれに限定されない）、１，２−ベンゾイソキサゾル−３−イル、ベンズイミダゾリル、２−オキシインドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）及び２−オキソベンズイミダゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基が環内に窒素原子を含む場合、その窒素原子はＮ−オキシドの形態（例えば、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド及びピリミジニルＮ−オキシド）であり得る。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨード置換基を指す。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロ」は、結合した水素原子（−Ｈ基）を指す。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜１２アルキル）を指す。低級アルコキシは、−Ｏ−（低級アルキル）基を指す。
【００４５】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキニルオキシ」は、−Ｏ−（Ｃ２〜１２アルキニル）を指す。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を指す。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクロキシ」は、−Ｏ−複素環基を指す。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、用語「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を指す。アリールオキシ基の例としては、フェノキシ及び４−メチルフェノキシが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４９】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリール基を指す。
【００５０】
用語「アリールアルコキシ」及び「ヘテロアリールアルコキシ」は、本明細書において、それぞれアリール基とヘテロアリール基で置換されたアルコキシ基を意味するよう使用される。アリールアルコキシ基の例としては、ベンジルオキシ及びフェネチルオキシが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５１】
本明細書で使用されるとき、用語「メルカプト」又は「チオール」基は、−ＳＨ基を指す。
【００５２】
用語「アルキルチオ」基は、−Ｓ−アルキル基を指す。
【００５３】
用語「アリールチオ」基は、−Ｓ−アリール基を指す。
【００５４】
用語「アリールアルキル」は、本明細書において、上記で定義されているアリール基によって置換された上記定義のアルキル基を意味するよう使用される。アリールアルキル基の例としては、ベンジル、フェネチル及びナフチルメチル等が挙げられる。アリールアルキル基は、結果として得られる化合物が、本発明の実施形態における使用に十分に安定かつ好適である限り、無置換、又は１つ以上の置換基で置換された状態であり得る。
【００５５】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書において、任意のヘテロアリール基で置換された、上記定義のアルキル基を意味するよう使用される。ヘテロアリールアルキル基は、結果として得られる化合物が、本発明の実施形態における使用に十分に安定かつ好適である限り、無置換、又は１つ以上の置換基で置換された状態であり得る。
【００５６】
用語「ヘテロアリールアルケニル」は、本明細書において、上記定義の任意のヘテロアリール基で置換された、上記定義の任意のアルケニル基を意味するよう使用される。
【００５７】
用語「アリールアルキニル」は、本明細書において、上記定義の任意のアリール基で置換された、上記定義の任意のアルキニル基を意味するよう使用される。
【００５８】
用語「ヘテロアリールアルケニル」は、本明細書において、上記定義の任意のヘテロアリール基で置換された、上記定義の任意のアルケニル基を意味するよう使用される。
【００５９】
用語「アリールアルコキシ」は、本明細書において、上記定義のアリール基で置換されたアルコキシ基を意味するよう使用される。
【００６０】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、本明細書において、上記定義の任意のヘテロアリール基で置換された、上記定義の任意のアルコキシ基を意味するよう使用される。
【００６１】
「ハロアルキル」は、１つ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子で置換されたアルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、クロロメチル、クロロフルオロメチル及びトリクロロメチル基が挙げられる。
【００６２】
本明細書で使用されるとき、用語「カルボニル」基は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”基を指し、式中Ｒ”は、本明細書で定義されるヒドロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）及び複素環（環炭素を介して結合）からなる群から選択される。
【００６３】
本明細書で使用されるとき、用語「アルデヒド」基は、式中Ｒ”がヒドロであるカルボニル基を指す。
【００６４】
本明細書で使用されるとき、用語「シクロケトン」は、環を形成する炭素原子の１つに二重結合した酸素があるシクロアルキル基を指し、すなわち、環炭素原子の１つが−Ｃ（＝Ｏ）基であるものを指す。
【００６５】
本明細書で使用されるとき、用語「チオカルボニル」基は、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ”基を指し、式中Ｒ”は本明細書で定義される通りである。
【００６６】
「アルカノイル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基を指す。
【００６７】
用語「ヘテロシクロノイル」基は、アルカノイル基のアルキル鎖に連結したヘテロシクロ基を指す。
【００６８】
用語「アセチル」基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３基を指す。
【００６９】
「アルキルチオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）−アルキル基を指す。
【００７０】
用語「シクロケトン」は、環を形成する炭素原子の１つに二重結合した酸素がある炭素環基又は複素環基を指し、すなわち、環炭素原子の１つが−Ｃ（＝Ｏ）基であるものを指す。
【００７１】
用語「Ｏ−カルボキシ」基は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”基を指し、式中Ｒ”は本明細書で定義される通りである。
【００７２】
用語「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”基を指し、式中Ｒ”は本明細書で定義される通りである。
【００７３】
本明細書で使用されるとき、用語「カルボン酸」は、Ｒ”がヒドロであるＣ−カルボキシ基を指す。換言すれば、用語「カルボン酸」は−ＣＯＯＨを指す。
【００７４】
本明細書で使用されるとき、用語「エステル」は、本明細書で定義されるＣ−カルボキシ基で、式中Ｒ”は上記定義の通りであるが、ただしヒドロではない（例えばメチル、エチル、又は低級アルキルである）ものである。
【００７５】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ−カルボキシ塩」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−  Ｍ＋基を指し、式中Ｍ＋は、リチウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、バリウム、鉄、亜鉛、及び四級アンモニウムからなる群から選択される。
【００７６】
用語「カルボキシアルキル」は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”を指す（すなわち、Ｃ１〜６アルキル基が主要構造に結合しており、式中アルキル基は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”で置換されており、ここにおいてＲ”は本明細書で定義される通りである）。カルボキシアルキルの例としては、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４ＣＯＯＨ、及び−（ＣＨ２）５ＣＯＯＨが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７７】
「カルボキシアルケニル」は、−アルケニレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”を指し、式中Ｒ”は本明細書で定義される通りである。
【００７８】
用語「カルボキシアルキル塩」は、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｍ＋を指し、式中Ｍ＋は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、鉄、亜鉛、及び四級アンモニウムからなる群から選択され、ｒは１〜６である。
【００７９】
用語「カルボキシアルコキシ」は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲ”を指し、式中ｒは１〜６であり、Ｒ”は本明細書で定義される通りである。
【００８０】
「Ｃｘカルボキシアルカノイル」は、カルボン酸又はカルボキシアルキル基で置換されたアルキル基又はシクロアルキルアルキル基に結合したカルボニル基（−（Ｏ＝）Ｃ−）を意味し、式中、炭素原子の合計数はｘ（２以上の整数）である。
【００８１】
「Ｃｘカルボキシアルケノイル」は、カルボン酸又はカルボキシアルキル基又はカルボキシアルケニル基で置換されたアルケニル基又はアルキル基又はシクロアルキルアルキル基に結合したカルボニル基（−（Ｏ＝）Ｃ−）を意味し、式中、少なくとも１つの二重結合（−ＣＨ＝ＣＨ−）が存在し、炭素原子の合計数はｘ（２以上の整数）である。
【００８２】
「カルボキシアルコキシアルカノイル」は、Ｒ”ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−を指し、Ｒ”は本明細書で定義される通りである。
【００８３】
「アミノ」は、−ＮＲｘＲｙ基を指し、ここでＲｘ及びＲｙは本明細書で定義される通りである。
【００８４】
「アルキルアミノ」は、Ｃ１〜６アルキル基の置換基を備えたアミノ基を意味する。
【００８５】
「アミノアルキル」は、分子の主要構造に結合したアルキル基で、アルキル基がアミノ置換基を有しているものを意味する。
【００８６】
「四級アンモニウム」は、−＋Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）基を指し、式中Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは本明細書で定義される通りである。
【００８７】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００８８】
用語「Ｏ−カルバミル」は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）基を指し、ここでＲｘ及びＲｙは本明細書で定義される通りである。
【００８９】
用語「Ｎ−カルバミル」は、Ｒｙ  ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−基を指し、ここでＲｘ及びＲｙは本明細書で定義される通りである。
【００９０】
用語「Ｏ−チオカルバミル」は、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）基を指し、ここでＲｘ及びＲｙは本明細書で定義される通りである。
【００９１】
用語「Ｎ−チオカルバミル」は、ＲｘＯＣ（＝Ｓ）ＮＲｙ−基を指し、ここでＲｘ及びＲｙは本明細書で定義される通りである。
【００９２】
「Ｃ−アミド」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）基を指し、ここでＲｘ及びＲｙは本明細書で定義される通りである。
【００９３】
「Ｎ−アミド」は、ＲｘＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）−基を指し、ここでＲｘ及びＲｙは本明細書で定義される通りである。
【００９４】
「アミノチオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）基を指し、ここでＲｘ及びＲｙは本明細書で定義される通りである。
【００９５】
「ヒドロキシアミノカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）（ＯＨ）基を指し、ここでＲｘは本明細書で定義される通りである。
【００９６】
「アルコキシアミノカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）（アルコキシ）基を指し、ここでＲｘは本明細書で定義される通りである。
【００９７】
用語「シアノ」及び「シアニル」は、−Ｃ≡Ｎ基を指す。
【００９８】
用語「ニトリル」基は、本明細書で使用されるとき、−Ｃ≡Ｎ置換基を指す。
【００９９】
用語「シアナト」は、−ＣＮＯ基を指す。
【０１００】
用語「イソシアナト」は、−ＮＣＯ基を指す。
【０１０１】
用語「チオシアナト」は、−ＣＮＳ基を指す。
【０１０２】
用語「イソチオシアナト」は、−ＮＣＳ基を指す。
【０１０３】
用語「オキソ」は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
【０１０４】
用語「スルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ”基を指し、式中Ｒ”は本明細書で定義される通りである。
【０１０５】
用語「スルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”基を指し、式中Ｒ”は本明細書で定義される通りである。
【０１０６】
用語「スルホンアミド」は、−（Ｒｘ）Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”基を指し、ここでＲ”及びＲｘは本明細書で定義される通りである。
【０１０７】
「アミノスルホニル」は、（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−を意味し、ここでＲｘ及びＲｙは本明細書で定義される通りである。
【０１０８】
「アミノスルホニルオキシ」は、（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−基を意味し、ここでＲｘ及びＲｙは本明細書で定義される通りである。
【０１０９】
「スルホンアミドカルボニル」は、Ｒ”−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、ここでＲ”及びＲｘは本明細書で定義される通りである。
【０１１０】
「アルカノイルアミノスルホニル」は、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ）−Ｓ（＝Ｏ）２−基を指し、ここでＲｘは本明細書で定義される通りである。
【０１１１】
用語「トリハロメチルスルホニル」は、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−基を指し、ここでＸはハロである。
【０１１２】
用語「トリハロメチルスルホンアミド」は、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）−基を指し、ここでＸはハロであり、Ｒｘは本明細書で定義される通りである。
【０１１３】
Ｒ”は、ヒドロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、これらのそれぞれが所望により置換されている。
【０１１４】
Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、ヒドロ及び所望により置換されたアルキルからなる群から独立に選択される。
【０１１５】
用語「メチレンジオキシ」は、−ＯＣＨ２Ｏ−基を指し、これらの酸素原子は、隣接する環炭素原子に結合している。
【０１１６】
用語「エチレンジオキシ」は、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−基を指し、これらの酸素原子は、隣接する環炭素原子に結合している。
【０１１７】
化学構造式中の記号「＝  ＝」は、「二重」結合又は「一重」結合のいずれかであり得る結合を指し、これらの用語は当該技術分野において使用されている。
【０１１８】
本明細書で使用されるとき、「所望により置換された」とは、置換されているか又は無置換であることを意味する。
【０１１９】
他に具体的に記載がない限り、又は結合記号（ダッシュ、二重ダッシュ、又は三重ダッシュ）によって示されていない限り、記述されている基に対する接続点は、いちばん右に記述されている基にある。よって、例えば、ヒドロキシアルキル基は、アルキル基を介して主要構造に結合しており、ヒドロキシル基はアルキル基上の置換基である。
【０１２０】
２．治療用化合物
本発明は、Ｎａｍｐｔの活性を選択的に阻害する化学化合物を提供する。これらの化合物は、癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴う合併症の処置に使用できる。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【０１２２】
Ｊ−Ｋ−Ｌ−Ｅ−Ｑ−Ｐ
式Ｉ
並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物を提供し、式中、
Ｊは、アルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、ハロアルキル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、スルフィニル、炭素環、スピロ結合（すなわち、Ｊの２つの隣接する原子がＫの１つの原子に結合）炭素環、シクロアルキル、スピロ結合シクロアルキル、シクロアルケニル、スピロ結合シクロアルケニル、複素環、スピロ結合複素環、ヘテロシクロノイル、アリール、スピロ結合アリール、ヘテロアリール、スピロ結合ヘテロアリール、カルボシクロアルキル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、又はアリールアルキニルから選択され、ここにおいて上記の基のうちの任意の基が、所望により少なくとも１回、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、又はトリハロメチルスルホンアミドで置換され、上記の所望による任意の置換基は、それ自体が所望により置換されており、
Ｋは、所望により更に置換された、５員のヘテロアリール又は複素環であり、
Ｌは、（ｉ）所望により置換されたフェニル又は所望により置換された５員若しくは６員のヘテロアリール環、（ｉｉ）所望により置換された５員若しくは６員のシクロアルキル、（ｉｉｉ）所望により置換されたアルキル、（ｉｖ）所望により置換されたアルケニル、又は（ｖ）所望により置換されたアルキニルのいずれかであり、
Ｅは、（ｉ）−Ｃ０〜２アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｎ（Ｈ）−、又は（ｉｉ）−Ｍ−Ｃ（＝Ｘ’）−Ｎ（Ｈ）−のいずれかであり、式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮ−Ｃ≡Ｎであり、Ｍは所望により置換されたエテニレン又は所望により置換されたエチレンであり、Ｘ’はＯ又はＳであり、
Ｑは、所望により存在し、存在する場合は、所望により置換されたエチレン又は所望により置換されたメチレンであり、
Ｐは、所望により置換されたピリジニル環であり、
ただし条件として、Ｌが所望により置換されたアルキルの場合は、Ｋは所望により置換された５員の二環式ヘテロアリール又は二環式複素環であり（すなわち、Ｋは、第２の環に縮合した５員のヘテロアリール又は複素環を含み、ここにおいてＪ及びＬへの結合はその５員のヘテロアリール又は複素環を介している）、
ただし条件として、Ｅが−Ｍ−Ｃ（＝Ｘ’）−Ｎ（Ｈ）−の場合は、Ｋはキサンチンではなく、更に
ただし条件として、Ｅが−Ｃ０〜２アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｎ（Ｈ）−の場合は、Ｋが所望により置換された５員の二環式ヘテロアリール又は二環式複素環である（すなわち、Ｋは、第２の環に縮合した５員のヘテロアリール又は複素環を含み、ここにおいてＪ及びＬへの結合はその５員のヘテロアリール又は複素環を介している）か、又はＪはスピロ結合部分（すなわち、Ｊの２つの隣接する原子がＫの１つの原子に結合）（例えば、スピロ結合炭素環、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環、スピロ結合アリール、及びスピロ結合ヘテロアリール）であり、
ただし条件として、この化合物は以下のものではない：
尿素、Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ’−［２−［４−（５−メチル−３−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｃ］イミダゾル−２（３Ｈ）−イル）−１−ピペリジニル］−２−オキソ−１−フェニルエチル］−、
尿素、Ｎ−［２−（３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）エチル］−Ｎ’−３−ピリジニル−、
尿素、Ｎ−［２−（３’−シアノ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）エチル］−Ｎ’−３−ピリジニル−、
２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド、ヘキサヒドロ−６−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−８−［［１−メチル−３−［４−［［［［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−１Ｈ−インドル−７−イル］メチル］−４，７−ジオキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−２−（２−プロペン−１−イル）−、（６Ｓ，９ａＳ）−、又は
２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド、ヘキサヒドロ−６−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−８−［［３−［４−［［［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−インドル−７−イル］メチル］−４，７−ジオキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−２−（２−プロペン−１−イル）−（６Ｓ，９ａＳ）−。
【０１２３】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、フェニル、チエニル（チオフェニル）、フリル（フラニル）、ピロリル（２Ｈ−ピロリルを含むがこれに限定されない）、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フラザニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、チオピラニル、シリニル、ホスフィニル（ｐｈｏｓｐｈｉｎｉｎｙｌ）、アルシニニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、又はテトラジニルから選択される。
【０１２４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｌはシクロヘキシル又はシクロペンチルから選択される。
【０１２５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｑはメチレン又はエチレンである。そのような実施形態のいくつかにおいて、そのメチレン又はエチレンは、１か所以上がＣ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルで置換されている。他の実施形態において、そのメチレン又はエチレンは無置換である。
【０１２６】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｐは３−ピリジニルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｐは４−ピリジニルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｐは置換されていないか、又は１か所、２か所、３か所、若しくは４か所置換されている。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｐの任意の置換基は、ハロ（例えばフルオロ）、メチル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシル、又はメルカプトである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｐは無置換の３−ピリジニルであるか、又は４位置をＮＨ２で置換された３−ピリジニルである。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物：
【０１２８】
【化７】
2014518223.tif 000007
並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物を提供し、式中、
Ｊ及びＫはそれぞれ、式Ｉで定義された通りであり、
Ｓ、Ｔ、及びＵは、それぞれ独立に炭素又は窒素であり、ただしＳ、Ｔ、又はＵのうちいずれかが窒素の場合、その窒素には置換基はなく、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ３は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、
Ｅは、（ｉ）−Ｃ０〜２アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｎ（Ｈ）−、又は（ｉｉ）−Ｍ−Ｃ（＝Ｘ’）−Ｎ（Ｈ）−のいずれかであり、式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮ−Ｃ≡Ｎであり、Ｍは所望により置換されたエテニレン又は所望により置換されたエチレンであり、Ｘ’はＯ又はＳであり、
ｑは、０、１、又は２であり、ここにおいてｑ部分の任意のメチレン基は所望により独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルで置換されており、
Ｒ６は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、
ただし条件として、Ｅが−Ｍ−Ｃ（＝Ｘ’）−Ｎ（Ｈ）−の場合は、Ｋはキサンチンではなく、更に
ただし条件として、Ｅが−Ｃ０〜２アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｎ（Ｈ）−の場合は、Ｋが所望により置換された５員の二環式ヘテロアリール又は二環式複素環である（すなわち、Ｋは、第２の環に縮合した５員のヘテロアリール又は複素環を含み、ここにおいてＪ及びＬへの結合はその５員のヘテロアリール又は複素環を介している）か、又はＪはスピロ結合部分（すなわち、Ｊの２つの隣接する原子がＫの１つの原子に結合）（例えば、スピロ結合炭素環、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環、スピロ結合アリール、及びスピロ結合ヘテロアリール）であり、
ただし条件として、この化合物は以下のものではない：
２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド、ヘキサヒドロ−６−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−８−［［３−［４−［［［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−インドル−７−イル］メチル］−４，７−ジオキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−２−（２−プロペン−１−イル）−、（６Ｓ，９ａＳ）−、
ベンゼンプロパンアミド、４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−、
ペンタンアミド、５−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−メチル−３−ピリジニル）メチル］−２−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］メチレン］−、（２Ｅ）−、又は
ペンタンアミド、５−クロロ−２−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］メチレン］−Ｎ−［［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］メチル］−、（２Ｅ）−。
【０１２９】
式Ｉ及びＩＩのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｅは−Ｍ−Ｃ（＝Ｘ’）−Ｎ（Ｈ）−である。そのような実施形態のいくつかにおいて、Ｍは、無置換エテニレンを含む、所望により置換されたエテニレンである。そのような実施形態の他のものにおいて、Ｍは、無置換エチレンを含む、所望により置換されたエチレンである。そのような実施形態のいくつかにおいて、Ｘ’は酸素である。そのような実施形態の他のものにおいて、Ｘ’は硫黄である。
【０１３０】
式Ｉ及びＩＩのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｍのエテニレン基又はエチレン基は、１か所以上がヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ≡Ｎ、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルで置換されている。
【０１３１】
式Ｉ及びＩＩのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｅは、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｎ（Ｈ）−である。そのような実施形態のいくつかにおいて、Ｅは−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｎ（Ｈ）−である。そのような実施形態のいくつかにおいて、Ｘは酸素である。そのような実施形態の他のものにおいて、Ｘは硫黄である。そのような実施形態の更に他のものにおいて、ＸはＮ−Ｃ≡Ｎである。
【０１３２】
式Ｉ及びＩＩのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｊは窒素原子を含む。
【０１３３】
式Ｉ及びＩＩのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｊは、
【０１３４】
【化８】
2014518223.tif 000008
から選択され、式中、ｔは０、１、２、３、又は４であり、ＤはＮ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｈ）２、又はＳであり、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロ、又はＣ１〜６アルキルであり、あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらの間の結合窒素と合わせて第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロを形成し、ここにおいて第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロは所望により、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、又は第２  Ｃ３〜６ヘテロシクロで置換されている。
【０１３５】
式Ｉ及びＩＩのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｊは、
【０１３６】
【化９】
2014518223.tif 000009
から選択され、式中、ｔは０、１、２、３、又は４であり、ＤはＮ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｈ）２、又はＳであり、並びにＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、所望により置換されたモルホリン、所望により置換されたピペラジン、所望により置換されたアゼチジン、所望により置換されたピロリジン、又は所望により置換されたピペリジンであり、あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらの間の結合窒素と合わせて、モルホリン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンから選択される第１環を形成し、ここにおいて第１環は所望により、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、又は、所望により置換されたモルホリン、所望により置換されたピペラジン、所望により置換されたアゼチジン、所望により置換されたピロリジン、若しくは所望により置換されたピペリジンから選択される第２環で置換されている。
【０１３７】
式Ｉ及びＩＩのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｊは、
【０１３８】
【化１０】
2014518223.tif 000010
から選択され、式中、ｔは０、１、２、３、又は４であり、並びにＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、所望により置換されたモルホリン、所望により置換されたピペラジン、所望により置換されたアゼチジン、所望により置換されたピロリジン、又は所望により置換されたピペリジンであり、あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらの間の結合窒素と合わせて、モルホリン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジンから選択される第１環を形成し、ここにおいて第１環は所望により、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、又は、所望により置換されたモルホリン、所望により置換されたピペラジン、所望により置換されたアゼチジン、所望により置換されたピロリジン、若しくは所望により置換されたピペリジンから選択される第２環で置換されている。
【０１３９】
式Ｉ及びＩＩのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｊは、スピロ結合炭素環、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環、スピロ結合アリール、又はスピロ結合ヘテロアリールから選択され、ここにおいて前記の任意の基は所望により、少なくとも１か所、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、メルカプト、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、シクロアルキルカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−アミドアルキル、Ｎ−アミド、アミノチオ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、又は下記：
【０１４０】
【化１１】
2014518223.tif 000011
で置換され、式中、ｔは０、１、２、３、又は４であり、ｔ領域の任意のメチレン基は所望によりＣ１〜３アルキルで１回以上置換され、ＤはＮ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｈ）２、又はＳであり、並びにＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロ、又はＣ１〜６アルキルであり、あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらの間の結合窒素と合わせて第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロを形成し、ここにおいて第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロは所望により、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、又は第２  Ｃ３〜６ヘテロシクロで置換されている。
【０１４１】
式Ｉ及びＩＩのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｊは、スピロ結合複素環であり、その複素環のヘテロ原子位置が所望により、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、メルカプト、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、シクロアルキルカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−アミドアルキル、Ｎ−アミド、アミノチオ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、又は下記：
【０１４２】
【化１２】
2014518223.tif 000012
のいずれかで置換され、式中、ｔは０、１、２、３、又は４であり、ｔ領域の任意のメチレン基は所望によりＣ１〜３アルキルで１回以上置換され、ＤはＯ、Ｃ（Ｈ）２、又はＳであり、並びにＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロ、又はＣ１〜６アルキルであり、あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらの間の結合窒素と合わせて第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロを形成し、ここにおいて第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロは所望により、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、又は第２  Ｃ３〜６ヘテロシクロで置換されている。
【０１４３】
式Ｉ及びＩＩのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｊは、Ｋの環炭素と合わせて
【０１４４】
【化１３】
2014518223.tif 000013
を形成し、式中、Ｒａは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル（ｈａｏｌａｌｋｙｌ）、Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルカノイル、所望により置換されたＣ３〜６複素環、所望により置換されたＣ３〜６炭素環、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロノイル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール、ニトロ、シアノ、所望により置換された所望により置換されたＣ１〜５アルコキシ、所望により置換された所望により置換されたＣ−アミド、所望により置換されたエステル、所望により置換されたＮ−アミド、トリハロメチル、所望により置換されたＣ−カルボキシ、所望により置換されたＯ−カルボキシ、所望により置換されたスルホンアミド、所望により置換されたアミノ、所望により置換されたアミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたスルホニル、又は所望により置換されたスルフィニルから選択される。
【０１４５】
式Ｉ及びＩＩのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｋは、所望により置換された５員の単環式ヘテロアリール環であり、例えば、チエニル（チオフェニル）、フリル（フラニル）、ピロリル（２Ｈ−ピロリルを含むがこれに限定されない）、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、及びフラザニルである。
【０１４６】
式Ｉ及びＩＩのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｋは、所望により置換された５員の二環ヘテロアリール環（すなわち、Ｋは第２環に縮合した５員のヘテロアリール環を含み、ここにおいてＪ及びＬへの結合は５員のヘテロアリール環を介している）であり、例えば、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチオフェニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イソキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、イソキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、チアゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルが挙げられ、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イソキサゾロ［２，３−ａ］ピリジニル、イソチアゾロ［２，３−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジニル、チアゾロ［３，４−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリジニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソキサゾル−３−イル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、２−オキシインドリル、及び２−オキソベンズイミダゾリルが含まれるがこれらに限定されない。
【０１４７】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｓ、Ｔ、及びＵのうち少なくとも１つが窒素である。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｓ、Ｔ、及びＵのうち少なくとも２つが窒素である。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｓのみが窒素である。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｔのみが窒素である。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｕのみが窒素である。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｓ及びＵが窒素である。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｓ、Ｔ、及びＵが全て炭素である。
【０１４８】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０である。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、ｎは１である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【０１５０】
【化１４】
2014518223.tif 000014
並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物を提供し、式中、
Ｒ１は水素を置換し、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル（ｈａｏｌａｌｋｙｌ）、Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルカノイル、Ｃ３〜６複素環、Ｃ３〜６炭素環、Ｃ３〜６ヘテロシクロノイル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、エステル、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、ここにおいて上記の任意のものがそれぞれ所望により、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル（ｈａｏｌａｌｋｙｌ）、Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルカノイル、所望により置換されたＣ３〜６複素環、所望により置換されたＣ３〜６炭素環、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロノイル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール、ニトロ、シアノ、所望により置換された所望により置換されたＣ１〜５アルコキシ、所望により置換された所望により置換されたＣ−アミド、所望により置換されたエステル、所望により置換されたＮ−アミド、トリハロメチル、所望により置換されたＣ−カルボキシ、所望により置換されたＯ−カルボキシ、所望により置換されたスルホンアミド、所望により置換されたアミノ、所望により置換されたアミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたスルホニル、及び所望により置換されたスルフィニルで１回以上置換されており、
Ｒ１１は所望により存在し、存在する場合には、水素を置換し、Ｒ１と合わせてスピロ結合複素環を形成し（すなわち、Ｒ１及びＲ１１は両方とも同じ環炭素原子に結合している）、その複素環のヘテロ原子位置が所望により、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、メルカプト、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、シクロアルキルカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−アミドアルキル、Ｎ−アミド、アミノチオ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、又はスルホニルで置換されており、
Ａは所望により存在し、存在する場合は、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ２は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、ただし条件として、Ｒ２は、Ａが存在する場合にのみ存在し、
Ｗ、Ｙ、及びＺはそれぞれ独立に炭素又は窒素であり、ただし、ＹとＺの少なくとも１つが窒素であるが、両方とも窒素であることはなく、
Ｓ、Ｔ、Ｕ、及びＶはそれぞれ独立に炭素又は窒素であり、ただし、Ｓ、Ｔ、Ｕ、又はＶのうちいずれかが窒素の場合、その窒素には置換基はなく、
Ｒ３は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、
Ｅ’は、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−又は
【０１５１】
【化１５】
2014518223.tif 000015
のいずれかであり、式中、Ｒ４は、ヒドロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルであり、Ｒ５は、ヒドロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ≡Ｎ、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルであり、
ｑは、０、１、又は２であり、ここにおいてｑ部分の任意のメチレン基は所望により独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルで置換されており、
Ｒ６は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、
ただし条件として、Ｅ’が−Ｃ０〜２アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−の場合には、Ａが存在し、
ただし条件として、この化合物は以下のものではなく：
ベンゼンプロパンアミド、４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−、かつ
ただし条件として、Ｅが−Ｍ−Ｃ（＝Ｘ’）−Ｎ（Ｈ）−の場合は、Ｋはキサンチンではない。
【０１５２】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｓ、Ｔ、Ｕ、及びＶのうち少なくとも１つが窒素である。式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｓ、Ｔ、Ｕ、及びＶのうち少なくとも２つが窒素である。式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｓのみが窒素である。式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｔのみが窒素である。式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｕのみが窒素である。式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｖのみが窒素である。式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｔ及びＶが窒素である。式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｓ及びＵが窒素である。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｓ、Ｔ、Ｕ、及びＶが全て炭素である。
【０１５３】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｅ’は
【０１５４】
【化１６】
2014518223.tif 000016
であり、式中、Ｒ４は、ヒドロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルであり、Ｒ５は、ヒドロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ≡Ｎ、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルである。そのような実施形態のいくつかにおいて、「＝  ＝」は二重結合であり、また他の実施形態において「＝  ＝」は一重結合である。
【０１５５】
式Ｉ及びＩＩのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｅ’は、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。そのような実施形態のいくつかにおいて、Ｅ’は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。
【０１５６】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はＺの置換基である。式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はＷの置換基である。
【０１５７】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ａが存在し、これはシクロアルキル環である。
【０１５８】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ａが存在し、これは複素環である。
【０１５９】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ａが存在し、これはアリール環である。
【０１６０】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ａが存在し、これはヘテロアリール環である。
【０１６１】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ａが存在し、これはシクロペンチル環である。
【０１６２】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ａが存在し、これはシクロヘキシル環である。
【０１６３】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ａが存在し、これはシクロヘプチル環である。
【０１６４】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ａが存在し、これはピリジン環（例えば２−ピリジン環、３−ピリジン環、又は４−ピリジン環）である。
【０１６５】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ａが存在し、これはピリミジン環である。
【０１６６】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ａが存在し、これはピラジン環である。
【０１６７】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ａが存在し、これはピリダジン環である。
【０１６８】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ａは存在しない。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物：
【０１７０】
【化１７】
2014518223.tif 000017
並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物を提供し、式中、
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル（ｈａｏｌａｌｋｙｌ）、Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルカノイル、Ｃ３〜６複素環、Ｃ３〜６炭素環、Ｃ３〜６ヘテロシクロノイル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、エステル、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、ここにおいて上記の任意のものがそれぞれ所望により、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル（ｈａｏｌａｌｋｙｌ）、Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルカノイル、所望により置換されたＣ３〜６複素環、所望により置換されたＣ３〜６炭素環、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロノイル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール、ニトロ、シアノ、所望により置換された所望により置換されたＣ１〜５アルコキシ、所望により置換された所望により置換されたＣ−アミド、所望により置換されたエステル、所望により置換されたＮ−アミド、トリハロメチル、所望により置換されたＣ−カルボキシ、所望により置換されたＯ−カルボキシ、所望により置換されたスルホンアミド、所望により置換されたアミノ、所望により置換されたアミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたスルホニル、又は所望により置換されたスルフィニルで１回以上置換されており、
Ｒ１１は所望により存在し、存在する場合には、水素を置換し、Ｒ１と合わせてスピロ結合複素環を形成し（すなわち、Ｒ１及びＲ１１は両方とも同じ環炭素原子に結合している）、その複素環のヘテロ原子位置が所望により、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、メルカプト、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、シクロアルキルカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−アミドアルキル、Ｎ−アミド、アミノチオ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、又はスルホニルで置換されており、
Ｒ２は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、
Ｗ、Ｙ、及びＺはそれぞれ独立に炭素又は窒素であり、ただし、ＹとＺの少なくとも１つが窒素であるが両方とも窒素であることはなく、
Ｒ３は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、
Ｅ”は、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−又は
【０１７１】
【化１８】
2014518223.tif 000018
のいずれかであり、式中、Ｒ４は、ヒドロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルであり、Ｒ５は、ヒドロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ≡Ｎ、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルであり、
ｑは、０、１、又は２であり、ここにおいてｑ部分の任意のメチレン基は所望により独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルで置換されており、
Ｒ６は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択される。
【０１７２】
式ＩＩＩ及びＩＶそれぞれの化合物におけるいくつかの実施形態において、Ｗ、Ｙ、及びＺを含む環は芳香性である。
【０１７３】
式ＩＩＩ及びＩＶそれぞれの化合物におけるいくつかの実施形態において、Ｗ、Ｙ、及びＺを含む環は脂環性である。そのような実施形態のいくつかにおいて、Ｗ、Ｙ、及びＺを含む環は一重結合のみを含む。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＶａの化合物：
【０１７５】
【化１９】
2014518223.tif 000019
並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物を提供し、式中、
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル（ｈａｏｌａｌｋｙｌ）、Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルカノイル、Ｃ３〜６複素環、Ｃ３〜６炭素環、Ｃ３〜６ヘテロシクロノイル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、エステル、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、ここにおいて上記の任意のものがそれぞれ所望により、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル（ｈａｏｌａｌｋｙｌ）、Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルカノイル、所望により置換されたＣ３〜６複素環、所望により置換されたＣ３〜６炭素環、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロノイル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール、ニトロ、シアノ、所望により置換された所望により置換されたＣ１〜５アルコキシ、所望により置換された所望により置換されたＣ−アミド、所望により置換されたエステル、所望により置換されたＮ−アミド、トリハロメチル、所望により置換されたＣ−カルボキシ、所望により置換されたＯ−カルボキシ、所望により置換されたスルホンアミド、所望により置換されたアミノ、所望により置換されたアミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたスルホニル、又は所望により置換されたスルフィニルで１回以上置換されており、
Ｒ１１は所望により存在し、存在する場合には、水素を置換し、Ｒ１と合わせてスピロ結合複素環を形成し（すなわち、Ｒ１及びＲ１１は両方とも同じ環炭素原子に結合している）、その複素環のヘテロ原子位置が所望により、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、メルカプト、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、シクロアルキルカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−アミドアルキル、Ｎ−アミド、アミノチオ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、又はスルホニルで置換されており、
Ｒ２は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、
Ｗは炭素又は窒素であり、
Ｒ３は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、
Ｅ”は、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−又は
【０１７６】
【化２０】
2014518223.tif 000020
のいずれかであり、式中、Ｒ４は、ヒドロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルであり、Ｒ５は、ヒドロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ≡Ｎ、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルであり、
ｑは１又は２であり、ここにおいてｑ部分の任意のメチレン基は所望により独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルで置換されており、
Ｒ６は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択される。
【０１７７】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、Ｗを含む環は芳香性である。
【０１７８】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、Ｗを含む環は脂環性である。そのような実施形態のいくつかにおいて、Ｗを含む環は一重結合のみを含む。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＶｂの化合物：
【０１８０】
【化２１】
2014518223.tif 000021
並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物を提供し、式中、
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル（ｈａｏｌａｌｋｙｌ）、Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルカノイル、Ｃ３〜６複素環、Ｃ３〜６炭素環、Ｃ３〜６ヘテロシクロノイル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、エステル、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、ここにおいて上記の任意のものがそれぞれ所望により、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル（ｈａｏｌａｌｋｙｌ）、Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルカノイル、所望により置換されたＣ３〜６複素環、所望により置換されたＣ３〜６炭素環、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロノイル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール、ニトロ、シアノ、所望により置換された所望により置換されたＣ１〜５アルコキシ、所望により置換された所望により置換されたＣ−アミド、所望により置換されたエステル、所望により置換されたＮ−アミド、トリハロメチル、所望により置換されたＣ−カルボキシ、所望により置換されたＯ−カルボキシ、所望により置換されたスルホンアミド、所望により置換されたアミノ、所望により置換されたアミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたスルホニル、又は所望により置換されたスルフィニルで１回以上置換されており、
Ｒ２は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、
Ｗは炭素又は窒素であり、
Ｒ３は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択され、
Ｅ”は、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−又は
【０１８１】
【化２２】
2014518223.tif 000022
のいずれかであり、式中、Ｒ４は、ヒドロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルであり、Ｒ５は、ヒドロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ≡Ｎ、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルであり、
ｑは１又は２であり、ここにおいてｑ部分の任意のメチレン基は所望により独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ３若しくはＣ４シクロアルキルで置換されており、
Ｒ６は所望により存在し、存在する場合には、１個、２個、３個、又は４個の水素を置換し、そのそれぞれが独立に、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、又はスルフィニルから選択される。
【０１８２】
式ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｅ”は
【０１８３】
【化２３】
2014518223.tif 000023
である。
【０１８４】
式ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｅ”は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。
【０１８５】
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノ、アミノアルキル、又はアルキルチオから選択され、これらはそれぞれ更に、ヘテロシクロ、シクロアルキル、又はアミノで置換されている。
【０１８６】
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、次のもの：
【０１８７】
【化２４】
2014518223.tif 000024
から選択され、式中、ｔは０、１、２、３、又は４であり、ＤはＮ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｈ）２、又はＳであり、並びにＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロ、又はＣ１〜６アルキルであり、あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらの間の結合窒素と合わせて第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロを形成し、ここにおいて第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロは所望により、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、又は第２  Ｃ３〜６ヘテロシクロで置換されている。
【０１８８】
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、次のもの：
【０１８９】
【化２５】
2014518223.tif 000025
から選択され、式中、ｔは０、１、２、３、又は４であり、ＤはＮ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｈ）２、又はＳであり、並びにＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、所望により置換されたモルホリン、所望により置換されたピペラジン、所望により置換されたアゼチジン、所望により置換されたピロリジン、又は所望により置換されたピペリジンであり、あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらの間の結合窒素と合わせて、モルホリン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンから選択される第１環を形成し、ここにおいて第１環は所望により、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、又は、所望により置換されたモルホリン、所望により置換されたピペラジン、所望により置換されたアゼチジン、所望により置換されたピロリジン、若しくは所望により置換されたピペリジンから選択される第２環で置換されている。
【０１９０】
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は：
【０１９１】
【化２６】
2014518223.tif 000026
であり、式中、ｔは０、１、２、３、又は４であり、並びにＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、所望により置換されたモルホリン、所望により置換されたピペラジン、所望により置換されたアゼチジン、所望により置換されたピロリジン、又は所望により置換されたピペリジンであり、あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらの間の結合窒素と合わせて、モルホリン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジンから選択される第１環を形成し、ここにおいて第１環は所望により、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、又は、所望により置換されたモルホリン、所望により置換されたピペラジン、所望により置換されたアゼチジン、所望により置換されたピロリジン、若しくは所望により置換されたピペリジンから選択される第２環で置換されている。
【０１９２】
式ＩＩＩ、ＩＶ、及びＩＶａのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ１１は合わせて、スピロ結合炭素環、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環、スピロ結合アリール、及びスピロ結合ヘテロアリールを形成し、ここにおいて上記の任意の基は所望により、少なくとも１か所、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、メルカプト、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、シクロアルキルカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−アミドアルキル、Ｎ−アミド、アミノチオ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、又は下記：
【０１９３】
【化２７】
2014518223.tif 000027
で置換され、式中、ｔは０、１、２、３、又は４であり、ｔ領域の任意のメチレン基は所望によりＣ１〜３アルキルで１回以上置換され、ＤはＮ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｈ）２、又はＳであり、並びにＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロ、又はＣ１〜６アルキルであり、あるいは、Ｒａ及びＲｂ、それらの間の結合窒素と合わせて第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロを形成し、ここにおいて第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロは所望により、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、又は第２  Ｃ３〜６ヘテロシクロで置換されている。
【０１９４】
式ＩＩＩ、ＩＶ、及びＩＶａのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ１１は合わせてスピロ結合複素環を形成し、この複素環のヘテロ原子位置が所望により、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、メルカプト、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、シクロアルキルカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−アミドアルキル、Ｎ−アミド、アミノチオ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、又は下記：
【０１９５】
【化２８】
2014518223.tif 000028
のいずれかで置換され、式中、ｔは０、１、２、３、又は４であり、ｔ領域の任意のメチレン基は所望によりＣ１〜３アルキルで１回以上置換され、ＤはＯ、Ｃ（Ｈ）２、又はＳであり、並びにＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロ、又はＣ１〜６アルキルであり、あるいは、Ｒａ及びＲｂ、それらの間の結合窒素と合わせて第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロを形成し、ここにおいて第１  Ｃ３〜６ヘテロシクロは所望により、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、又は第２  Ｃ３〜６ヘテロシクロで置換されている。
【０１９６】
式ＩＩＩ、ＩＶ、及びＩＶａのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ１１は、同じ環炭素と合わせて
【０１９７】
【化２９】
2014518223.tif 000029
を形成し、式中、Ｒａはハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル（ｈａｏｌａｌｋｙｌ）、Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルカノイル、所望により置換されたＣ３〜６複素環、所望により置換されたＣ３〜６炭素環、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロノイル、所望により置換されたＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール、ニトロ、シアノ、所望により置換された所望により置換されたＣ１〜５アルコキシ、所望により置換された所望により置換されたＣ−アミド、所望により置換されたエステル、所望により置換されたＮ−アミド、トリハロメチル、所望により置換されたＣ−カルボキシ、所望により置換されたＯ−カルボキシ、所望により置換されたスルホンアミド、所望により置換されたアミノ、所望により置換されたアミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたスルホニル、又は所望により置換されたスルフィニルから選択される。
【０１９８】
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は存在しないか、又は１か所、２か所、３か所、又は４か所に存在する。そのような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２は存在しないか、又はフルオロ、メチル、又はトリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｙｌ）である。そのような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２は存在しない。
【０１９９】
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｗは炭素である。
【０２００】
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｗは窒素である。
【０２０１】
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は存在しないか、又は１か所、２か所、３か所、又は４か所に存在する。そのような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ３は存在しないか、又はフルオロ、クロロ、メチル、又はトリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｙｌ）である。そのような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ３は存在しない。
【０２０２】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、存在する場合、Ｒ４はヒドロ又はヒドロキシルである。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、存在する場合、Ｒ４はヒドロである。
【０２０３】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、存在する場合、Ｒ５はヒドロ、フルオロ、又はヒドロキシルである。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、存在する場合、Ｒ５はヒドロである。
【０２０４】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、ｑは１である。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、ｑは２である。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、ｑ領域の任意のメチレン基は所望によりフルオロ又はメチルで置換されている。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、ｑ領域の任意のメチレン基は全て完全に飽和している。
【０２０５】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は存在しないか、又は１か所、２か所、３か所、又は４か所に存在する。そのような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ６は、ハロ（例えば、フルオロ）、メチル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシル、又はメルカプトである。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は存在しないか、又は３−ピリジニル環の４位置にあるＮＨ２である。
【０２０６】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は存在せず、ｑは１である。
【０２０７】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は存在せず、ｑは１であり、並びにｑのメチレン基は完全に飽和している。
【０２０８】
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は存在せず、ｑは１であり、ｑのメチレン基は完全に飽和しており、並びにＲ３は存在しない。
【０２０９】
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は存在せず、ｑは１であり、ｑのメチレン基は完全に飽和しており、並びにＲ２及びＲ３は存在しない。
【０２１０】
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は存在せず、ｑは１であり、ｑのメチレン基は完全に飽和しており、Ｒ２及びＲ３は存在せず、並びにＷは炭素である。
【０２１１】
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂのそれぞれの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は存在せず、ｑは１であり、ｑのメチレン基は完全に飽和しており、Ｒ２及びＲ３は存在せず、並びにＷは窒素である。
【０２１２】
本発明の化合物には、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、並びに前述のこれらの立体異性体の任意のものが含まれる。本発明の化合物には、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物の、製薬上許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−酸化物形態、四級アミン、及び溶媒和物も含まれる。
【０２１３】
治療用途のため、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物の塩は、その対イオンが製薬上許容されるような、特定の塩である。ただし、製薬上許容されない酸及び塩基の塩も、例えば、製薬上許容される化合物の調製又は生成における用途が見出され得る。全ての塩が、製薬上許容されるか否かを問わず、本発明の範囲内である。
【０２１４】
本明細書で記述される製薬上許容される付加塩とは、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物が形成することができる、治療的に活性な非毒性酸付加塩形態を含むものとする。この塩は、塩基形態を、適切な酸で処理することによって便利に得ることができ、そのような適切な酸には例えば、無機酸（ハロゲン水素酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸、及び同様物）、硫酸、硝酸、リン酸、及び同様物）、又は有機酸（例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸、及び同様の酸）が挙げられる。逆に、塩形態は、アルカリで処理することによって、遊離塩基形態に変換することができる。
【０２１５】
酸性プロトンを含む、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物は、適切な有機塩基及び無機塩基で処理することにより、治療的活性の非毒性金属又はアミン付加塩形態に変換することができる。適切な塩基塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩及び同様物）、有機塩基との塩（例えば、一級、二級、及び三級の脂肪性及び芳香族性アミン（例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン塩））、並びに、アミノ酸（例えばアルギニン、リジン、及び同様物）との塩が含まれる。逆に、塩形態は、酸で処理することによって、遊離酸形態に変換することができる。
【０２１６】
用語「付加塩」はまた、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物が、形成することが可能な、水和物及び溶媒付加物形態をも含む。そのような形態の例としては、例えば水和物、アルコール和物、及び同様物がある。
【０２１７】
本明細書に使用される用語「四級アミン」とは、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物が形成することができる四級アンモニウム塩で、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物のうち１つの塩基性窒素と、適切な四級化剤（例えば、所望により置換されたハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリール、又はハロゲン化アリールアルキル（例えばヨウ化メチル又はヨウ化ベンジル））との間の反応により形成されるものである。良好な遊離基を備えたその他の反応物質も使用することができ、例えば、アルキルトリフルオロメタンスルホン酸塩、アルキルメタンスルホン酸塩、及びアルキルｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。四級アミンは、正電荷窒素を有する。製薬上許容される対イオンには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロ酢酸塩、及び酢酸塩が挙げられる。選択された対イオンは、イオン交換樹脂を用いて導入することができる。
【０２１８】
すべての塩を含む、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物の製薬上許容される塩には、当該技術分野において既知の、無機酸とのアルカリ塩、及び／又は有機酸との塩が、例として挙げられる。加えて、製薬上許容される塩には、無機塩基の酸塩、並びに有機塩基の酸塩が含まれる。これらの水和物、溶媒和物、及び同様物も、本発明に包含される。更に、Ｎ−酸化物化合物も、本発明に包含される。
【０２１９】
本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、及びそのＮ−酸化物、付加塩、四級アミン及び立体異性体形態の一部は、１つ以上のキラリティ中心を含み得、立体異性体形態として存在し得ることが理解されよう。
【０２２０】
本明細書で使用される前述の用語「立体異性体形態」は、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、及びそのＮ−酸化物、付加塩、四級アミン又は生理学的機能誘導体が所有し得る、全ての可能な立体異性体形態を定義する。他に記述又は支持がない限り、化合物の化学的表記は、全ての可能な立体異性体形態の混合物を示し、この混合物は、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、及びそのＮ−酸化物、塩、溶媒和物又は四級アミン及び立体異性体形態の基本的分子構造の全てのジアステレオマー及びエナンチオマー、並びに個々の異性体形態それぞれを含み、他の異性体を実質的に含まず、すなわち、伴う他の異性体が１０％未満、好ましくは５％未満、とりわけ２％未満、最も好ましくは１％未満である。具体的に、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−配置を有し得る。二価の環状（部分的）飽和ラジカル上の置換基は、シス配置又はトランス配置のいずれかを取り得る。二重結合を包含する化合物は、その二重結合位置でＥ−立体異性又はＺ−立体異性を有し得る。本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物の立体異性体形態は、本発明の範囲内に完全に包含されるものとする。
【０２２１】
「Ｎ−酸化物」は、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩を含むものとし、ここにおいて１つ又は複数の窒素原子が酸化されて、いわゆるＮ−酸化物となっている。
【０２２２】
本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はそれらの製薬上許容される塩のいくつかは、それらの互変異性体でも存在し得る。このような形態は、上記式中に明示的に示されていなくとも、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【０２２３】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、後述の実施例（すなわち「細胞毒性アッセイ」）に記述される細胞毒性アッセイにおいて測定される際、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するよう提供される。
【０２２４】
本発明の全ての化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はそれらの製薬上許容される塩）において、任意の結合水素原子に関する言及は、同じ位置に結合した重水素原子も包含し得る。水素原子の重水素原子置換は、当該技術分野の既存技術である。例えば、米国特許第５，１４９，８２０号及び同第７，３１７，０３９号（これらは参照によりその全文が本明細書に組み込まれる）を参照のこと。そのような重水素化は場合により、水素化された同等物と機能的に区別できない化合物を生じるが、時に、非重水素化形態に比べてその特性に有益な変化を有する化合物を生じる。例えば、特定の場合において、特定の結合水素原子を重水素原子で置換することにより、その非重水素化化合物よりも重水素化合物の異化作用を遅くし、これによって、重水素化化合物が、その化合物を投与された個人の体内においてより長い半減期を呈する。これは、水素化化合物の異化作用がシトクロムＰ４５０系により媒介されるときは特にそうである。Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９９）７７：７９〜８８（これは参照によりその全文が本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
【０２２５】
３．医薬組成物及び配合物
加えて、本発明は、例えば本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩、及び製薬上許容される賦形剤などの、本発明の化合物の１つを含む薬剤又は医薬組成物として使用するための組成物を提供する。そのような実施形態のいくつかにおいて、その薬剤又は医薬組成物は、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物のうち少なくとも１つの、治療的又は予防的有効量を含む。
【０２２６】
そのような実施形態のいくつかにおいて、その組成物又は医薬組成物は、癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症の処置に使用するためのものである。そのような実施形態のいくつかにおいて、その組成物又は医薬組成物は、癌の処置に使用するためのものである。
【０２２７】
典型的に、本発明の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）の１つは、総体重に対して１日当たり約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの量で有効であり得る。活性成分は一度に投与することができ、又は、少ない用量を複数回に分けて所定の時間間隔をおいて投与することができる。各投与の好適な用量単位は、例えば、約１μｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約５μｇ〜約１０００ｍｇであり得る。そのような他の抗癌剤化合物の多くについての薬理学及び毒性学は当該技術分野において既知である。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ、及びＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪを参照のこと。当該技術分野において使用されるそのような化合物の治療的有効量及び好適な単位用量範囲を、本発明の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）に適用することができる。
【０２２８】
上述の用量範囲は単に例示目的であり、本発明の範囲を制限するためのものではないことが理解されよう。本発明の個々の化合物（例えば本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）の治療的有効量は、当業者に明らかなように、使用される化合物の活性、患者の体内において使用される化合物の安定性、緩和対象である病状の重さ、処置を受ける患者の総体重、投与経路、その化合物の体内での吸収、分配、及び分泌の容易さ、処置を受ける患者の年齢及び感受性、並びに同様物を含むがこれらに限定されない要素によって変化し得る。投与量は、様々な要素が経時的に変化するのに合わせて調節することができる。
【０２２９】
この医薬組成物において、本発明の化合物（例えば本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物）は、上述のように、任意の製薬上許容される塩形態であり得る。
【０２３０】
経口投与では、本発明の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）は、製薬上許容される賦形剤又は担体（例えば、全て当該技術分野で既知の全ての結合剤、潤滑剤、崩壊剤、及び甘味料又は着香料）を含む配合物に組み入れることができる。この配合物は、封入ゼラチンカプセル又は圧縮錠剤の形態で、経口投与することができる。カプセル及び錠剤は、任意の従来技術で調製することができる。カプセル及び錠剤は、当該技術分野において既知の様々なコーティングでコーティングすることにより、カプセル及び錠剤の香り、味、色、及び形状を改変することができる。加えて、例えば脂肪油などの液体担体も、カプセル内に含めることができる。
【０２３１】
好適な経口配合物は、溶液、懸濁液、シロップ、チューインガム、ウェハー、エリキシル、及び同様物の形態であってもよい。望ましい場合は、特定の形態の香り、味、色、及び形状のための従来剤も含めることができる。
【０２３２】
本発明の化合物（例えば本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）は、使用前に溶液又は懸濁液形態に転換可能な溶液若しくは懸濁液の形態、又は凍結乾燥形態で非経口投与することもできる。そのような配合物において、例えば滅菌水及び生理食塩緩衝液などの希釈剤又は製薬上許容される担体を使用することができる。その他の従来の溶媒、ｐＨ緩衝液、安定剤、抗菌剤、界面活性剤、及び酸化防止剤が、全て含まれ得る。非経口投与配合剤は、例えばバイアル及びアンプルなどの、任意の従来の容器に保存することができる。
【０２３３】
局所投与経路としては、皮膚、鼻、口、粘膜、直腸、膣、又は眼が挙げられる。局所投与のために、本発明の化合物（例えば本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）は、ローション、クリーム、軟膏、ジェル、パウダー、ペースト、スプレー、懸濁液、ドロップ及びエアロゾルに配合することができる。よって、１つ以上の増粘剤、湿潤剤、及び安定剤を配合物中に含めることができる。局所投与の特別な一形態が、経皮パッチによる送達である。本発明の化合物（例えば本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）と共に使用できる経皮パッチを調製する方法は、例えば、Ｂｒｏｗｎ，ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３９：２２１〜２２９（１９８８）に開示されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３４】
本発明の化合物（例えば本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）の持続放出のための皮下移植も、好適な投与経路であり得る。これは、任意の好適な配合物内にある本発明の１つ以上の化合物（例えば本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）を、皮下腔（例えば前腹壁の下）に埋め込むための外科的手順を伴う。例えば、Ｗｉｌｓｏｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈ．４５：２４２〜２４７（１９８４）を参照のこと。本発明の化合物（例えば本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）の持続放出のための担体として、ヒドロゲルを使用することができる。ヒドロゲルは当該技術分野において一般的に既知である。これらは典型的に、高分子量の生体適合性ポリマーを架橋させて網状構造にしたものであり、水中で膨潤して、ゲル様の材料を形成する。好ましくは、ヒドロゲルは生分解性又は生体吸収性である。例えば、Ｐｈｉｌｌｉｐｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，７３：１７１８〜１７２０（１９８４）を参照のこと。
【０２３５】
本発明の化合物（例えば本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）は、水溶性、非免疫原性、非ペプチド性の高分子量ポリマーに抱合させて、ポリマー抱合物を形成することもできる。例えば、本発明の１つ以上の化合物（例えば本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）は、ポリエチレングリコールに共有結合で結合して、抱合物を形成する。典型的に、そのような抱合物は、改善された溶解度、安定性、並びに低減された毒性と免疫原性を呈する。よって、患者に投与したときに、その抱合物内にある本発明の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）は、体内での半減期がより長くなり、より高い有効性を呈することができる。一般に、Ｂｕｒｎｈａｍ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．，１５：２１０〜２１８（１９９４）を参照のこと。タンパク質補充療法及びその他の治療用途のために、ＰＥＧ化したタンパク質が現在利用されている。例えば、ＰＥＧ化したインターフェロン（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（登録商標））は、Ｂ型肝炎の処置に臨床的に利用されている。ＰＥＧ化したアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡＧＥＮ（登録商標））は、重症複合型免疫不全疾患（ＳＣＩＤＳ）の処置に使用されている。ＰＥＧ化したＬ−アスパラギナーゼ（ＯＮＣＡＰＳＰＡＲ（登録商標））は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の治療に使用されている。
【０２３６】
ポリマーと、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）との間の共有結合、及び／又はポリマー自体との間の共有結合は、生理学的条件下で、加水分解により分解可能であることが好ましい。そのような抱合物は、体内で、本発明の化合物（例えば本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）を容易に放出することができる。本発明の化合物（例えば本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）の制御放出は、また、本発明の化合物の１つ以上の化合物を、当該技術分野において一般的に既知であるマイクロカプセル、ナノカプセル、又はヒドロゲル内に組み込むことにより、達成することができる。
【０２３７】
リポソームも、本発明の化合物（例えば本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）のための担体として使用することができる。リポソームとは、例えばコレステロール、リン脂質、脂肪酸、及びこれらの誘導体などの様々な脂質からなるミセルである。様々な修飾脂質も使用することができる。リポソームは、本発明の化合物の毒性を低減し、安定性を向上させることができる。活性成分を内部に包含するリポソーム性懸濁液を調製するための方法は、当該技術分野において一般的に既知であり、よって、本発明の化合物と共に使用することができる。例えば、米国特許第４，５２２，８１１号、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６）を参照のこと。
【０２３８】
４．治療方法
本発明は、Ｎａｍｐｔ阻害剤での治療に対して好ましく応答する、疾患及び障害を処置するための治療方法を提供する。したがって、本発明は、癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症を処置するための方法を提供する。これらの治療方法には、そのような処置を必要としている患者（ヒト又はその他の動物）を、本発明の１つ以上の化合物（例えば本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）の治療的有効量、又は、本発明の１つ以上の化合物の治療的有効量を含む医薬組成物で、処置する工程が含まれる。
【０２３９】
加えて、本発明は、ヒトの治療に有用な薬剤の製造のために、本発明の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物の治療的有効量を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２４０】
そのような実施形態のいくつかにおいて、この治療は、ヒト患者における、癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症の処置のための治療を含む。
【０２４１】
そのような実施形態のいくつかにおいて、この治療は、ヒト患者における、癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症の、症状の発症を遅延するか、又は症状を軽減するための方法を提供する。
【０２４２】
本発明は更に、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）の治療的有効量、又は、本発明の１つ以上の化合物の治療的有効量を含む医薬組成物で、分離した細胞を処置する工程をも含む。
【０２４３】
本明細書で使用されるとき、「．．．を．．．化合物で処置する」という表現は、本発明の１つ以上の化合物（例えば本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物を、分離細胞又は動物に対して直接投与するか、あるいは、細胞内又は動物内で、本発明の１つ以上の化合物の存在又は形成を引き起こす別の薬剤を、分離細胞又は動物に対して投与することを意味する。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物（例えば本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１の化合物、又はその製薬上許容される塩）に細胞を接触させることを含む、ヒト細胞中でのＮａｍｐｔ活性を阻害する方法を提供する。そのような実施形態のいくつかにおいて、細胞は、ヒト患者の身体と共にある。
【０２４５】
好ましくは、本発明の方法は、インビトロの細胞に対し、又は温血動物（具体的には哺乳類、更に具体的にはヒト）に対し、本発明の１つ以上の化合物（例えば本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）の有効量を含む医薬組成物、あるいは、細胞内又は動物の細胞内で本発明の１つ以上の化合物を存在させるか若しくは形成させることができるその他の薬剤を、投与する工程を含む。
【０２４６】
当業者には理解されるように、本発明の１つ以上の化合物（例えば本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）は、一用量を一度に投与することができ、又は、少ない用量を複数回に分けて所定の時間間隔をおいて投与することができる。各投与の好適な容量単位は、１日の有効量及びその化合物の薬物動態に基づいて決定することができる。
【０２４７】
ａ．癌の処置：
特定の実施形態において、本発明は、癌処置の方法を提供し、これには、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物の、治療的有効量を、そのような処置が必要な患者に投与する工程が含まれる。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、この患者はヒト患者である。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、この方法は、そのような処置が必要な患者を特定する工程を含む。癌を有する患者は、当該技術分野において既知の従来の診断技法によって特定することができ、また国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１１／２６７５２号（２０１１年３月１日出願、この全体が参照により本明細書に組み込まれる）で検討されている方法によっても特定することができる。
【０２５０】
前述のように、ＮａｍｐｔはＮａＭからのＮＡＤ＋生成における最初の律速段階を触媒し、ＮＡＤ＋は、解糖系、クエン酸回路、及び酸化的リン酸化による細胞ＡＴＰの生成に必須である。これらのメカニズム及びその他により、Ｎａｍｐｔ阻害による細胞内ＮＡＤ＋レベルの低下は、細胞ＡＴＰの消耗をもたらし、最終的には細胞死をもたらす。腫瘍細胞は正常細胞に比べて、エネルギー需要がより大きく、解糖系に対する依存が大きいため、ＮＡＤ＋及びＡＴＰ損失に対してより感受性が高いと考えられている。「ワールブルク効果」（Ｗａｒｂｕｒｇ，Ｏ．Ｏｎ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １２４，２６９〜２７０（１９５６））として知られるように、酸素の利用可能性にかかわらず、幅広いスペクトルの癌細胞が、酸化的リン酸化に比べ、解糖増大を呈する。この、酸化的リン酸化から解糖系依存への移行は、ミトコンドリア損傷及び／若しくは腫瘍の低酸素ミクロ環境によるもの（Ｈｓｕ，Ｐ．Ｐ  ａｎｄ  Ｓａｂａｔｉｎｉ，Ｄ．Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｗａｒｂｕｒｇ  ａｎｄ  ｂｅｙｏｎｄ．Ｃｅｌｌ  １３４，７０３〜７０７（２００８）でのレビュー）、並びに／又は癌遺伝子及び／若しくは腫瘍抑制による細胞再プログラムによるもの（Ｌｅｖｉｎｅ，Ａ．Ｊ．ａｎｄ  Ｐｕｚｉｏ−Ｋｕｔｅｒ  Ａ．Ｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．３３０，１３４０〜１３４４（２０１０）でのレビュー）と考えられている。腫瘍細胞内のエネルギーレベルの消耗に関して、Ｎａｍｐｔ阻害剤は他の解糖系酵素の阻害剤の類似体であり得、このうちいくつかについて癌の前臨床的試験及び臨床試験が行われている（Ｐｅｌｉｃａｎｏ  Ｈ．ら、Ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２５，４６３３〜４６４６（２００６）でのレビュー）。
【０２５１】
エネルギー需要の増大に加え、腫瘍細胞は、ＮＡＤ＋損失の影響を受けやすい。これは、ＤＮＡ損傷とゲノムの不安定さに対応して、ＮＡＤ＋の回転率が高くなるためである。このモデルによれば、アルキル化剤、電離放射線、及び酸化的ストレスに対応して、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）が、ポリ（ＡＤＰリボース）を生成してＤＮＡを修復する際に、ＮＡＤ＋を消費する（Ｇａｌｌｉ  Ｍ．ら、Ｔｈｅ  ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ：ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７０，８〜１１（２０１０）でのレビュー）。実際、Ｎａｍｐｔ発現の低減、又はＮａｍｐｔ活性の阻害のいずれかによりこのＮＡＤ＋損失分を補充することができないため、細胞はＰＡＲＰ活性化に対して感作される（Ｒｏｎｇｖａｕｘら、Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ／ｐｒｅ−Ｂ  ｃｅｌｌ  ｃｏｌｏｎｙ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ／ｖｉｓｆａｔｉｎ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｇｅｎｏｔｏｘｉｃ  ｓｔｒｅｓｓ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８１，４６８５〜４６９５（２００８））。
【０２５２】
癌細胞の代謝需要増大（Ｌｕｏら、Ｃｅｌｌ．１３６（５）：８２３〜３７（２００９）。Ｃｅｌｌ．，２００９  Ａｕｇ  ２１；１３８（４）：８０７にて訂正）は、癌細胞がＡＴＰの細胞内プールを維持するため、十分なレベルのＮＡＤ＋を必要としているはずであることを示唆している。この必要条件、及びＮＡＤ＋合成においてＮａｍｐｔの果たす重要な役割は、更に、癌細胞にとって適切なＮａｍｐｔ活性が必須であることを示唆している。この仮説と整合して、結腸癌（Ｈｕｆｔｏｎら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４６３（１〜２）：７７〜８２（１９９９），Ｖａｎ  Ｂｅｉｊｎｕｍら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．１０１（２）：１１８〜２７（２００２））、卵巣癌（Ｓｈａｃｋｅｌｆｏｒｄら、Ｉｎｔ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．３（５）：５２２〜５２７（２０１０））、前立腺癌（Ｗａｎｇら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３０：９０７〜９２１（２０１１））及び多型膠芽腫（Ｒｅｄｄｙら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．７（５）：６６３〜８（２００８））におけるＮａｍｐｔの過剰発現が報告されており、他の複数の癌において遺伝子コード化Ｎａｍｐｔの増幅が示唆されている。免疫組織化学分析により、乳癌、肺癌、悪性リンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、及び精巣癌のバイオプシーの２０％超に、Ｎａｍｐｔの強い発現が生じていることが示唆されている（ｗｗｗ．ｐｒｏｔｅｉｎａｔｌａｓ．ｏｒｇ）。酸化還元反応における補助因子としてＮＡＤ＋が果たす役割に加え、ＮＡＤ＋はまた、モノ及びポリ−ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼ（ＰＡＲＰ）、クラスＩＩＩヒストンデアセチラーゼ（サーチュイン）及びＡＤＰリボースシクラーゼの基質ともなる。ＰＡＲＰは、細胞ＮＡＤ＋の主要な消費者であると見られ（Ｐａｉｎｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０２（２）：５５１〜３（１９８２））、また、口腔癌（Ｄａｓ，Ｂ．Ｒ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．７３（１）：２９〜３４（１９９３））、肝細胞癌（Ｓｈｉｏｂａｒａら、Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１６（３）：３３８〜４４（２００１），Ｎｏｍｕｒａら、Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１５（５）：５２９〜３５（２０００））、直腸癌（Ｙａｌｃｉｎｔｅｐｅら、Ｂｒａｚ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．３８（３）：３６１〜５（２００５）；Ｅｐｕｂ  ２００５，Ｍａｒ  ８．）、及び白血病と卵巣癌（Ｓｉｎｇｈ  Ｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．５８（１〜２）：１３１〜５（１９９１））において、ポリＡＤＰ−リボシル化活性増大のエビデンスが存在する。癌におけるＡＤＰ−リボシル化の増大は、ＤＮＡ修復（Ｄｕｒｋａｃｚら、Ｎａｔｕｒｅ．２８３（５７４７）：５９３〜６（１９８０）；ｄｅＭｕｒｃｉａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４（１４）：７３０３〜７（１９９７），Ｓｉｍｂｕｌａｎ−Ｒｏｓｅｎｔｈａｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９６（２３）：１３１９１〜６（１９９９））、並びに、ゲノム不安定性とその結果としての点突然変異の蓄積、欠失、染色体の再配列と異数性に対抗して、ゲノム完全性を維持するための必要性（Ｈａｒｔｗｅｌｌ  ａｎｄ  Ｋａｓｔａｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２６６（５１９２）：１８２１〜８（１９９４））における、ＰＡＲＰの役割を反映している可能性がある。ＰＡＲＰ−１はそれ自体、乳癌において過剰発現しており、その発現はゲノム不安定性と逆相関関係にあることが報告されている（Ｂｉｅｃｈｉら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２（７）：１１６３〜７（１９９６））。
【０２５３】
更に、Ｎａｍｐｔ転写は、結腸癌（ｖａｎ  Ｂｅｉｊｎｕｍ  ＪＲら、Ｔａｒｇｅｔ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ｕｓｉｎｇ  ｐｅｐｔｉｄｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｈａｇｅ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｆｉｖｅ  ｇｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．１０１，１１８〜１２７（２００２）；ａｎｄ  Ｈｕｆｔｏｎ  ＳＥら、Ａ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｕｓｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｕｂｔｒａｃｔｉｖｅ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４６３，７７〜８２（１９９９））及び膠芽腫癌（Ｒｅｄｄｙ  ＰＳら、ＰＢＥＦ１／ＮＡｍＰＲＴａｓｅ／Ｖｉｓｆａｔｉｎ：ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ／ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｓｅｒｕｍ  ｍａｒｋｅｒ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｖａｌｕｅ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．７，６６３〜６６８（２００８））においてアップレギュレーションされていることが知られており、Ｎａｍｐｔ遺伝子は他の癌においても増幅されている可能性がある。
【０２５４】
しかしながら、理論に束縛されるものではないが、低レベルのＮａｍｐｔ酵素を発現する癌は、高レベルのＮａｍｐｔ酵素を発現する癌よりも、Ｎａｍｐｔ阻害剤での処置に対する感受性がより高い可能性がある。国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１１／２６７５２号（２０１１年３月１日出願、この全体が参照により本明細書に組み込まれる）では、とりわけ、Ｎａｍｐｔ発現が、殺腫瘍性及びＮＡＤ消耗の効力と逆相関関係にあり得、かつ基底ＮＡＤレベルと直接相関関係にあり得ることが開示されている。したがって、本発明は、低レベルのＮａｍｐｔ発現を呈する癌を最初に特定することを包含した、癌処置の方法を含む。この方法は更に、低レベルのＮａｍｐｔ発現を呈する癌を有する患者に対し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、若しくは表１の化合物、又はその製薬上許容される塩の治療的有効量を、投与する工程を含む。
【０２５５】
上記を考慮して、Ｎａｍｐｔ活性の阻害は、幅広い範囲の癌の処置に有効であり得ると考えられる。この主張に対する支持は、下記の「実施例」の項、及び国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１１／２６７５２号（２０１１年３月１日出願、この全体が参照により本明細書に組み込まれる）に見出すことができる。
【０２５６】
よって、一実施形態において、本発明は、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を、患者に対して投与する工程を含む、直腸癌の処置方法を提供する。
【０２５７】
よって、一実施形態において、本発明は、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を、患者に対して投与する工程を含む、前立腺癌の処置方法を提供する。
【０２５８】
よって、一実施形態において、本発明は、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を、患者に対して投与する工程を含む、乳癌の処置方法を提供する。
【０２５９】
よって、一実施形態において、本発明は、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を、患者に対して投与する工程を含む、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置方法を提供する。
【０２６０】
よって、一実施形態において、本発明は、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を、患者に対して投与する工程を含む、肉腫癌の処置方法を提供する。
【０２６１】
よって、一実施形態において、本発明は、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を、患者に対して投与する工程を含む、膵臓癌の処置方法を提供する。
【０２６２】
よって、一実施形態において、本発明は、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を、患者に対して投与する工程を含む、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の処置方法を提供する。
【０２６３】
よって、一実施形態において、本発明は、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を、患者に対して投与する工程を含む、胃癌の処置方法を提供する。
【０２６４】
よって、一実施形態において、本発明は、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を、患者に対して投与する工程を含む、骨髄腫癌の処置方法を提供する。
【０２６５】
よって、一実施形態において、本発明は、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を、患者に対して投与する工程を含む、卵巣癌の処置方法を提供する。
【０２６６】
よって、一実施形態において、本発明は、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を、患者に対して投与する工程を含む、リンパ腫癌の処置方法を提供する。
【０２６７】
よって、一実施形態において、本発明は、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を、患者に対して投与する工程を含む、神経膠腫癌の処置方法を提供する。
【０２６８】
本明細書で使用されるとき、用語「癌」は、当該技術分野において従来の意味を有する。癌には、異常な細胞増殖によって特徴付けられる、動物又は人体の任意の状態を含む。処置対象となる癌は、異常細胞の制御されない成長及び広がりによって特徴付けられる一群の疾患を含む。本発明の化合物は、様々な標準癌モデルにおいて有効であることが示されており、よって、幅広い範囲の癌の処置において有用性を有すると考えられる。ただし、本発明の好ましい方法には、Ｎａｍｐｔ阻害剤での処置に対して好ましく反応することが見出されている癌の処置を含む。更に、「癌の処置」は、癌として診断されているがまだ無症候性の癌であるものを含め、癌のいくつかの段階のうち任意の段階である患者の処置を包含するものとして理解すべきである。
【０２６９】
本発明の方法によって処置することができる具体的な癌は、Ｎａｍｐｔ阻害剤での処置に好ましく反応する癌である。そのような癌には、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、軟組織肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原発性脳腫瘍、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵島細胞腺腫、悪性カルチノイド腫瘍、絨毛腫瘍、菌状息肉腫、頭部又は頸部癌、骨原性肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性多血症、本態性血小板増多症、副腎皮質癌、皮膚癌、及び前立腺癌が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２７０】
ＮＡＤ＋は、いくつかのＮａｍｐｔ非依存性経路によっても生成でき、これには次のものが挙げられる：（１）キヌレニン経路を介したＬ−トリプトファンからの新生合成、（２）Ｐｒｅｉｓｓ−Ｈａｎｄｌｅｒ経路を介して、ニコチン酸（ＮＡ）から生成、及び（３）ニコチンアミド／ニコチン酸リボシドキナーゼを介して、ニコチンアミドリボシド又はニコチン酸リボシドから生成（Ｋｈａｎ，Ｊ．Ａ．ら、Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｓ  ａｎ  ａｔｔｒａｃｔｉｖｅ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ．１１（５）：６９５〜７０５（２００７）によりレビュー）。ただし、これらの様々なＮＡＤ＋合成経路は一般に組織特異性である。新生経路は肝臓、脳、及び免疫細胞に存在し、Ｐｒｉｅｓｓ−Ｈａｎｄｌｅｒ経路は主に肝臓、腎臓、及び心臓において活性であり、またニコチンアミドリボシドキナーゼ経路のＮｒｋ２は、脳、心臓、及び骨格筋において発現している（Ｂｏｇａｎ，Ｋ．Ｌ．ａｎｄ  Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｃ．Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ，ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ，ａｎｄ  ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ｒｉｂｏｓｉｄｅ：ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＡＤ＋  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｖｉｔａｍｉｎｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．２８：１１５〜３０（２００８）及びＴｅｍｐｅｌ，Ｗ．ら、Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ｒｉｂｏｓｉｄｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｒｅｖｅａｌ  ｎｅｗ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｔｏ  ＮＡＤ＋．ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ．５（１０）：ｅ２６３（２００７））。
【０２７１】
これらのＮＡＤ＋合成の代替経路のうち、Ｐｒｅｉｓｓ−Ｈａｎｄｌｅｒ経路がおそらく癌細胞にとって最も重要である。この経路の最初でかつ律速段階である、ニコチン酸（ＮＡ）からニコチン酸モノヌクレオチド（ＮＡＭＮ）への変換は、酵素Ｎａｐｒｔ１によって触媒される。
【０２７２】
理論に束縛されるものではないが、したがって、患者を層別化し、かつ本発明の化合物の治療範囲を可能性として拡大するための１つの方法は、Ｎａｐｒｔ１発現が低減又は欠落している癌を有する患者を特定することであると考えられる。そのような癌は理論的には、Ｎａｍｐｔ阻害剤で処置した場合に、この代替経路を介して細胞ＮＡＤ＋を補充する能力が低くなり得る。ゆえに、これらは本発明の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１の化合物、又はその製薬上許容される塩）による処置に対してより高い感受性を有するはずである。
【０２７３】
したがって、本発明は、低レベルのＮａｐｒｔ発現を呈する癌を有する患者を最初に特定することを包含した、癌処置の方法を含む。これらの方法は更に、低レベルのＮａｐｒｔ１発現を呈する癌を有する患者に対し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、若しくは表１の化合物、又はその製薬上許容される塩の治療的有効量を、投与する工程を含む。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、低レベルのＮａｐｒｔ１発現を呈する癌を有する患者を特定する工程には、患者の癌細胞内のＮａｐｒｔ１タンパク質発現レベルを測定することが含まれる。そのような実施形態のいくつかにおいて、Ｎａｐｒｔ１タンパク質発現レベルを測定する工程は、ウエスタンブロット及び／又は酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）による。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、低レベルのＮａｐｒｔ１発現を呈する癌を有する患者を特定する工程には、患者の癌細胞内のＮａｐｒｔ１タンパク質をコード化するｍＲＮＡ転写物の発現レベルを測定することが含まれる。そのような実施形態のいくつかにおいて、Ｎａｐｒｔ１タンパク質をコード化するｍＲＮＡ転写物の発現レベルを測定する工程は、ノーザンブロット及び／又は定量ＲＴ−ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＴ）による。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、低レベルのＮａｐｒｔ１発現を呈する癌を有する患者を特定する工程には、更に、そのような癌が、患者の癌細胞内でＮａｍｐｔ酵素が低レベルを呈しているかどうかを判定することが含まれる。
【０２７７】
国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１１／２６７５２号（２０１１年３月１日出願、この全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、Ｎａｍｐｔ阻害剤で処理し、かつ免疫ブロット方及び定量ＲＴ−ＰＣＲＮａｐｒｔ１発現によって、ＮＡレスキューとＮａｐｒｔ発現に関してスクリーニングされた細胞株は、脳癌、肺癌、リンパ腫、骨髄腫、及び骨肉腫おいて最低であったことを開示している。更に、ＮＡレスキューに対して抵抗性であることが報告されている膠芽腫及び肉腫細胞は、Ｎａｐｒｔ１発現が低減していることが見出されている（Ｗａｔｓｏｎら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９（２１）：５８７２〜８８（２００９））。
【０２７８】
よって、一実施形態において、本発明は、脳癌（例えば膠芽腫）を処置する方法を提供し、これには、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を、そのような処置を必要としている患者に対して投与する工程を含む。
【０２７９】
よって、一実施形態において、本発明は、肺癌を処置する方法を提供し、これには、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を、そのような処置を必要としている患者に対して投与する工程を含む。
【０２８０】
よって、一実施形態において、本発明は、骨肉腫を処置する方法を提供し、これには、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩、）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を、そのような処置を必要としている患者に対して投与する工程を含む。
【０２８１】
これらの、Ｎａｐｒｔ１発現が低減又は欠落している癌は、本発明の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１の化合物、又はその製薬上許容される塩）を含む医薬組成物での処置に、より影響を受けやすいはずである。そのような癌を有する患者へのニコチン酸（「ＮＡ」）の同時投与は、Ｎａｍｐｔ阻害に伴う他の組織における毒性を防止することが可能である。この現象は、当該技術分野において「ＮＡレスキュー」と呼ばれる。ＮＡレスキューが可能な細胞及び／又は癌は、更に、本明細書において、「ＮＡレスキュー表現型を呈する」と呼ばれる。国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１１／２６７５２号（２０１１年３月１日出願、この全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、Ｎａｐｒｔ１発現レベルが、ＮＡによるＮａｍｐｔ阻害剤誘発細胞毒性からレスキューされる細胞株の能力と相関関係にあることを示した研究結果を開示している。
【０２８２】
したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で開示される癌処置の方法は更に、患者に対し、本発明の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１の化合物、又はその製薬上許容される塩）を投与する工程に加え、ニコチン酸、又はインビボでニコチン酸を形成できる化合物を投与する工程を含む。そのような実施形態のいくつかにおいて、本発明の化合物は、本発明の特定の化合物について単独療法で決定される最大許容用量を上回る用量で、投与することが可能になる。
【０２８３】
そのような実施形態のいくつかにおいて、ＮＡの投与には、本発明の１つ以上の化合物を投与する前にＮＡを投与すること、本発明の１つ以上の化合物の投与と共にＮＡを同時投与すること、又は最初に本発明の１つ以上の化合物で患者を処置し、次いでＮＡを投与することが含まれ得る。
【０２８４】
ｂ．全身性又は慢性炎症の処置
内臓脂肪組織のＮａｍｐｔ発現は、前炎症性遺伝子ＣＤ６８及びＴＮＦαの発現と相関関係にあることが見出されている（Ｃｈａｎｇら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．５９（１）：９３〜９（２０１０））。いくつかの研究により、Ｎａｍｐｔ発現に対応して、反応性酸素種及びＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性の増加が記述されている（Ｏｉｔａら、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．（２００９）；Ｒｏｍａｃｈｏら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．５２（１１）：２４５５〜６３（２００９））。Ｎａｍｐｔ血清レベルは、炎症性腸疾患の患者において増加しており、疾患活性と相関関係にあることが見出されている（Ｍｏｓｃｈｅｎら、Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．（２００９））。ある研究では、炎症におけるＮａｍｐｔに関する具体的なメカニズムをも提案している：高レベルのＮａｍｐｔは、細胞ＮＡＤ＋レベルを増加させ、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼＳｉｒＴ６を介してＴＮＦの転写後アップレギュレーションを引き起こす（Ｖａｎ  Ｇｏｏｌら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１５（２）：２０６〜１０（２００９））。更に、Ｎａｍｐｔの阻害により、炎症性サイトカインＩＬ−６及びＴＮＦ−αのレベルが低下する（Ｂｕｓｓｏら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２１；３（５）：ｅ２２６７（２００８））。別の一研究において、Ｎａｍｐｔ阻害は、Ｔリンパ球におけるＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γの生成を妨げることが見出されている（Ｂｒｕｚｚｏｎｅら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．；４（１１）：ｅ７８９７（２００９））。
【０２８５】
上記を考慮し、Ｎａｍｐｔ活性の阻害は、幅広い原因による全身性又は慢性炎症の処置に有効であり得ると考えられる。したがって、本発明は、本発明の１つ以上の化合物の治療的有効量を、そのような処置を必要としている患者に対して投与することにより、全身性又は慢性炎症を処置する方法を提供する。
【０２８６】
ｃ．関節リウマチの処置
Ｎａｍｐｔレベルは、関節炎のマウスモデルにおいて増加し、これらのマウスをＮａｍｐｔ阻害剤で処置すると、関節炎の症状が低減する（Ｂｕｓｓｏら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２１；３（５）：ｅ２２６７（２００８））。また、Ｎａｍｐｔ阻害剤は、基質であるＮＡＤに対するＰＡＲＰの依存性を介して、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の活性を低下させる可能性があるため、Ｎａｍｐｔ阻害剤は、単独又はＰＡＲＰ阻害剤と併用することにより、ＰＡＲＰ阻害剤により処置可能な任意の病気に対して有効であり得る。この点に関して、ＰＡＲＰ阻害剤は関節炎モデルにおいて有効性が示されている（Ｋｒｏｇｅｒら、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２０（２）：２０３〜２１５（１９９６））。
【０２８７】
上記を考慮して、Ｎａｍｐｔ活性の阻害は、ＲＡの処置に有効であり得ると考えられる。したがって、本発明は、本発明の１つ以上の化合物の治療的有効量を、単独又はＰＡＲＰ阻害剤と併用して、そのような処置を必要としている患者に対して投与することにより、ＲＡを処置する方法を提供する。
【０２８８】
ｄ．肥満及び糖尿病の処置
Ｎａｍｐｔは、ビスファチンとも呼ばれ、インスリン模倣薬として作用する内臓脂肪中に見出されるアディポカインとして記述されている（Ｆｕｋｕｈａｒａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０７：４２６〜３０（２００７））。この論文は最終的に撤回され、他のグループはＮａｍｐｔがインスリン受容体に結合することを確認するのに失敗している。にもかかわらず、多くの後続論文が、Ｎａｍｐｔ発現と肥満及び／又は糖尿病との相関関係について引き続き報告している。その中の１つで、Ｎａｍｐｔ発現と循環Ｎａｍｐｔレベルの増加が、肥満患者に見られている（Ｃａｔａｌａｎら、Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．（２０１０））が、ただし、別の研究では、その相関関係は２型糖尿病のある肥満患者にのみ固有であることが見出されている（Ｌａｕｄｅｓら、Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．（２０１０））。更に別の研究では、ＢＭＩ及び体脂肪量とＮａｍｐｔ血漿レベルとの間に相関関係があるが、Ｎａｍｐｔの脳脊髄液レベルとは逆相関関係にあることを報告している（Ｈａｌｌｓｃｈｍｉｄら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ．５８（３）：６３７〜４０（２００９））。肥満手術の後、顕著に体重喪失した患者は、肝臓内のＮａｍｐｔ  ｍＲＮＡレベルが減少していることが示されている（Ｍｏｓｃｈｅｎら、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．５１（４）：７６５〜７７（２００９））。最後に、重度の肥満と相関関係のあるＮａｍｐｔにおいて、稀な一塩基多型が特定されている（Ｂｌａｋｅｍｏｒｅら、Ｏｂｅｓｉｔｙ  １７（８）：１５４９〜５３（２００９））。これらの報告とは対照的に、Ｎａｍｐｔレベルはラット肥満モデルにおいては変化していない（Ｍｅｒｃａｄｅｒら、Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．４０（７）：４６７〜７２（２００８））。更に、Ｎａｍｐｔ循環レベルはＨＤＬコレステロールと相関関係、またトリグリセリドと逆の相関関係があり（Ｗａｎｇら、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．４５４（６）：９７１〜６（２００７））、肥満におけるＮａｍｐｔの関与について反証している。最後に、Ｎａｍｐｔはベータ細胞によるインスリン分泌の正調節因子であることが示されている（Ｒｅｖｏｌｌｏら、Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．６（５）：３６３〜７５（２００７））。この効果は、Ｎａｍｐｔの酵素活性を必要とすると見られ、ＮａＭＮの外因性付加による細胞培養モデルで模倣することができる。
【０２８９】
Ｎａｍｐｔ阻害剤は、基質であるＮＡＤに対するＰＡＲＰの依存性を介して、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の活性を低下させる可能性があるため、Ｎａｍｐｔ阻害剤は、単独又はＰＡＲＰ阻害剤と併用することにより、ＰＡＲＰ阻害剤により処置可能な任意の病気に対して有効であり得る。この点に関して、ＰＡＲＰ阻害剤は、１型糖尿病モデルにおいて有効性が示されている（Ｄｒｅｌら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２００９  Ｄｅｃ；１５０（１２）：５２７３〜８３．Ｅｐｕｂ  ２００９  Ｏｃｔ  ２３）。
【０２９０】
上記を考慮して、記述した対照的結果はあるけれども、Ｎａｍｐｔ活性の阻害は、肥満及び糖尿病、並びにこれら及びその他の代謝疾患及び障害に伴うその他の合併症の処置において、有効であり得ると考えられる。したがって、本発明は、本発明の１つ以上の化合物の治療的有効量を、そのような処置を必要としている患者に対して投与することにより、肥満及び糖尿病、並びにこれら及びその他の代謝疾患及び障害に伴うその他の合併症を処置する方法を提供する。
【０２９１】
ｅ．Ｔ細胞介在性自己免疫疾患の処置
Ｎａｍｐｔ発現は、活性化したＴ細胞でアップレギュレーションされることが示されており（Ｒｏｎｇａｖａｕｘら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８１（７）：４６８５〜９５（２００８））、第Ｉ相臨床試験で、Ｎａｍｐｔ阻害剤で処置した患者においてリンパ球減少が報告されている（ｖｏｎ  Ｈｅｉｄｅｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００９）でのレビュー）。加えて、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）のマウスモデルにおいて、Ｎａｍｐｔ阻害は臨床的疾患スコアと脊髄の脱髄を低減させた（Ｂｒｕｚｚｏｎｅら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．４（１１）：ｅ７８９７（２００９））。
【０２９２】
上記を考慮して、Ｎａｍｐｔ活性の阻害は、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、並びに疾患及び障害に伴うその他の合併症の処置において、有効であり得ると考えられる。したがって、本発明は、本発明の１つ以上の化合物の治療的有効量を、そのような処置を必要としている患者に対して投与することにより、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、並びにこれらの疾患及び障害に伴うその他の合併症を処置する方法を提供する。
【０２９３】
ｆ．虚血の処置
Ｎａｍｐｔ阻害剤は、基質であるＮＡＤに対するＰＡＲＰの依存性を介して、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の活性を低下させる可能性があるため、Ｎａｍｐｔ阻害剤は、単独又はＰＡＲＰ阻害剤と併用することにより、ＰＡＲＰ阻害剤により処置可能な任意の病気に対して有効であり得る。ＰＡＲＰ阻害剤ＦＲ２４７３０４は、脳虚血のインビトロ及びインビボモデルにおいて、神経損傷を低減することが示されている（Ｉｗａｓｈｉｔａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１０（２）：４２５〜３６（２００４）．Ｅｐｕｂ  ２００４  Ａｐｒ  ９）。同様に、ＰＡＲＰ阻害剤は、眼虚血症候群（Ｍｅｓｔｅｒら、Ｎｅｕｒｏｔｏｘ．Ｒｅｓ．１６（１）：６８〜７６（２００９）Ｅｐｕｂ  ２００９  Ａｐｒ  ９）又は虚血再循環（Ｃｒａｗｆｏｒｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ．２０１０  Ｆｅｂ  ２．［印刷前にオンライン公開］）を含む慢性循環不全による神経変性疾患の臨床的管理に有効であり得ることが示唆されている。
【０２９４】
上記を考慮して、Ｎａｍｐｔ活性の阻害は、虚血、及びこの状態に伴うその他の合併症の処置において、有効であり得ると考えられる。したがって、本発明は、本発明の１つ以上の化合物の治療的有効量を、単独又はＰＡＲＰ阻害剤と併用して、そのような処置を必要としている患者に対して投与することにより、虚血、及びこの状態に伴うその他の合併症を処置する方法を提供する。
【０２９５】
５．併用療法
加えて、本発明は、癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症を処置するための併用療法のための方法を提供し、これは、そのような処置を必要としている患者を、癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症の処置において有効であることが示されている１つ以上の他の化合物の治療的有効量と共に、本発明の１つ以上の化合物の治療的有効量で処置することによって行われる。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、本発明は、１つ以上の他の抗癌療法と合わせて、本発明の１つの化合物で、そのような処置を必要としている患者（ヒト又は別の動物のいずれか）を処置することによる、癌処置のための併用療法のための方法を提供する。そのような他の抗癌療法には、従来の化学療法剤、標的薬、放射線療法、手術、ホルモン療法、免疫アジュバント等が挙げられる。併用療法において、本発明の１つの化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１の化合物、又はその製薬上許容される塩）の１つを、１つ以上の他の抗癌療法とは別々に投与することができ、また一緒に投与することができる。
【０２９７】
具体的には、Ｎａｍｐｔ阻害は、様々な化学療法薬又は細胞毒性薬の効果に対して細胞を感作させることが示されている。具体的には、Ｎａｍｐｔ阻害は、アミロライド、ミトマイシンＣ、Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（ＭＮＮＧ）、メルファラン、ダウノルビシン、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、及びエトポシドに対して細胞を感作させることが示されている（Ｅｋｅｌｕｎｄ，Ｓ．ら、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４８：１９６〜２０４（２００２）；Ｒｏｎｇｖａｕｘ，Ａ．ら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １８１（７）：４６８５〜９５（２００８）；Ｍａｒｔｉｎｓｓｏｎ，Ｐ．ら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １３７：５６８〜７３（２００２）；Ｐｏｇｒｅｂｎｉａｋ，Ａ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １１（８）：３１３〜２１（２００６））。また乳酸デヒドロゲナーゼＡ阻害剤、プロスタグランジンＨ２シンターゼ２（ＰＧＨＳ−２）阻害剤を、Ｎａｍｐｔ阻害剤と併用することが、有効な癌処置になり得ると考えられている。理論に束縛されるものではないが、Ｎａｍｐｔ阻害は、細胞に対して明らかな毒性とはならない曝露用量及び時間で、ＮＡＤ＋の細胞レベルの低下を引き起こし得る。理論に束縛されるものではないが、致死量より少ないＮＡＤ＋低下により、細胞が他の細胞毒性薬に対して（特に、ＤＮＡ修復酵素ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を活性化させる化合物に対して）敏感になると考えられる。これは、ＰＡＲＰが基質としてＮＡＤ＋を必要とし、その酵素反応中にＮＡＤ＋を消費するからである。
【０２９８】
したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、患者に対し、本発明の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１の化合物、又はその製薬上許容される塩）を投与する工程に加え、ＰＡＲＰ活性薬の治療的有効量を投与する工程を更に含む、本明細書に開示されている癌処置の方法を提示する。
【０２９９】
加えて、そのような実施形態のいくつかにおいて、癌細胞は機能的相同組換え（ＨＲ）系を有する。また、そのような実施形態のいくつかにおいて、この方法は更に、機能的ＨＲ系を有する癌細胞を特定する工程を含む。そのような特定を実施する方法は当該技術分野において既知である。更に、ＰＡＲＰ活性薬に加え、いくつかの実施形態において、本明細書で開示される癌処置方法は更に、非ＤＮＡ損傷剤の治療的有効量を患者に投与する工程を含み、ここにおいてこの非ＤＮＡ損傷剤はＰＡＲＰ活性薬ではなく、かつ本発明の化合物でもない。例えば、癌がＤＮＡ損傷を修復するための機能的ＨＲ系を有する場合、有効性に関してＤＮＡ損傷に依存しない付加的化学療法剤を投与することができる。ＤＮＡを損傷しない（ｔｈｅ  ｄｏ  ｎｏｔ）化学療法剤は、当該技術分野において既知である。
【０３００】
ＰＡＲＰ酵素を活性化することが可能な場合がある治療薬には、アルキル化剤（メチルメタンスルホネート（ＭＭＳ）、Ｎ−メチル−Ｎ’ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（ＭＮＮＧ）、ニトロソウレア（Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素（ＭＮＵ）、ストレプトゾトシン、カルムスチン、ロムスチン）、ナイトロジェンマスタード（メルファラン、シクロホスファミド、ウラムスチン、イフォスファミド、クロラムブシル、メクロレタミン）、アルキルスルホネート（ブスルファン）、プラチン（シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、四硝酸トリプラチン）、非古典的ＤＮＡアルキル化剤（テモゾロミド、ダカルバジン、ミトゾラミド、プロカルバジン、アルトレタミン））、放射線（Ｘ線、ガンマ線、荷電粒子、ＵＶ、全身放射線治療又は標的放射線治療）、及びその他のＤＮＡ損傷剤として例えば、トポイソメラーゼ阻害剤（カンプトテシン、β−ラパコン、イリノテカン、エトプシド）、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ミトキサントロン）、反応性酸素生成剤（メナジオン、過酸化亜硝酸）、及び代謝拮抗薬（５−ＦＵ、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｅｔｒｅｘｅｄ）、ペメトレキセド、プララトレキセート、メトトレキセート、ゲムシタビン、チオグアニン、フルダラビン、アザチオプリン、シトシンアラビノシド、メルカプトプリン、ペントスタチン、クラドリビン、葉酸、フロクスウリジン）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３０１】
更に、酵素チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）を直接的又は間接的に阻害する化合物で処理した腫瘍又は腫瘍細胞株は、Ｎａｍｐｔ阻害剤（例えば本発明の化合物）に対してより影響を受けやすい可能性があると考えられる。
【０３０２】
したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、そのような処置を必要としている患者に対し、本発明の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１の化合物、又はその製薬上許容される塩）を投与する工程に加え、チミジル酸シンターゼ阻害剤の治療的有効量を投与する工程を更に含む、本明細書に開示されている癌処置の方法を提示する。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、チミジル酸シンターゼ阻害剤は、チミジル酸シンターゼを直接的又は間接的に阻害する。チミジル酸シンターゼ阻害剤には、５−ＦＵ、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、及びその他の、過去数十年間にわたって開発されてきたＴＳ阻害剤が挙げられる。
【０３０４】
更に、異所性ウラシルのＤＮＡへの取込みを促進する薬剤も、投与を受けた被検体を、Ｎａｍｐｔ阻害剤（例えば本発明の化合物）に対してより影響を受けやすくする可能性があると考えられる。あらゆるチミジル酸シンターゼ（ＴＳ）が、ウラシルのＤＮＡへの取込みを起こし得る。その他の薬剤、例えばジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害剤（例えばメトトレキセート）も、ウラシルをＤＮＡに異所的に取り込ませることが示されている。
【０３０５】
したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、そのような処置を必要としている患者に対し、本発明の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１の化合物、又はその製薬上許容される塩）を投与する工程に加え、異所性ウラシルのＤＮＡへの取込みを促進する薬剤の治療的有効量を投与する工程を更に含む、本明細書に開示されている癌処置の方法を提示する。
【０３０６】
上記を考慮して、本発明のいくつかの実施形態は、本発明の１つ以上の化合物と共力効果的に作用することが見出されている第２の化学療法剤と共に、本発明の化合物を使用することを含み、これは例えば、ＰＡＲＰを活性化させ、ＤＮＡ損傷を誘発し、ＴＳを阻害し、及び／又はＤＮＡへの異所性ウラシル取込みを促進し、あるいはプロテアソーム若しくは特定のキナーゼを阻害するような、化合物又は処置である。
【０３０７】
そのような実施形態の特定のものにおいて、第２化学療法剤は、少なくとも、メチルメタンスルホネート（ＭＭＳ）、メクロレタミン、ストレプトゾトシン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ラルチトレキセド、メトトレキセート、ボルテゾミブ、ＰＩ−１０３、及びダサチニブから選択される。
【０３０８】
ＢＲＣＡ腫瘍抑制因子の機能を失った細胞において、ＨＲ機能は低下しており、これらの細胞はＰＡＲＰ阻害剤によって死滅する（Ａｓｈｗｏｒｔｈ  Ａ．（２００８）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２６（２２）：３７８５〜９０）。国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１１／２６７５２号（２０１１年３月１日出願、この全体が参照により本明細書に組み込まれる）では、Ｎａｍｐｔ阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤オラパリブとが細胞死をもたらす際に共力していることを開示している。この結果は、本発明の化合物のうち１つにＰＡＲＰ阻害剤を加えた薬剤併用は、正常細胞においては拮抗的であり得るが、機能的ＨＲ系を持たない細胞（例えばＢＲＣＡ腫瘍抑制機能を失っている細胞）中では共力的であり得ることを示唆しており、特に有望である。
【０３０９】
腫瘍形成におけるその他のＨＲ欠損経路（ＢＲＣＡ配列突然変異以外のもの）も、ＰＡＲＰ阻害プラスＮａｍｐｔ阻害剤の併用治療に対して感受性をもたらす可能性がある。このようなその他の突然変異には、「ＢＲＣＡｎｅｓｓ」表現型をもたらすものであり、卵巣癌について報告されているように、ＢＲＣＡ１促進因子メチル化とＢＲＣＡ阻害剤（例えばタンパク質ＥＭＳＹ）のアップレギュレーションが挙げられる（Ｂａｓｔ  Ｒ．Ｃ．ａｎｄ  Ｍｉｌｌｓ  Ｇ．Ｂ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２８（２２）：３５４５〜８（２０１０））。更なる研究では、腫瘍抑制遺伝子であるホスファターゼ・テンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）（様々な癌においてしばしば突然変異している遺伝子）の突然変異は、ＨＲ機能を低下させ、ＰＡＲＰ阻害剤に対して細胞を感作させていることが示されている（Ｍｅｎｄｅｓ−Ｐｅｒｅｉｒａ  Ａ．Ｍ．ら、ＥＭＢＯ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：３１５〜３２２（２００９））。ＰＡＲＰ阻害剤感受性のＢＲＣＡｎｅｓｓモデルに関する更なるエビデンスを提供するものとして、ＲＮＡ干渉を用いた細胞生物学的研究において、１２種の異なる遺伝子のうちいずれの突然変異も、ＰＡＲＰ阻害剤に対して細胞を感作させたＨＲにとって機能的に重要であることが示されている（ＭｃＣａｂｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６６（１６）：８１０９〜１５（２００６））。最後に、最近の論文では、事実上全て固形の腫瘍の中央に見られるような低酸素条件下における細胞は、ＰＡＲＰ阻害剤により選択的に死滅されることが示されている（Ｃｈａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７０（２）：８０４５〜５４（２０１０））。
【０３１０】
したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、そのような処置を必要としている患者に対し、本発明の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１の化合物、又はその製薬上許容される塩）を投与する工程に加え、ＰＡＲＰ阻害剤の治療的有効量を投与する工程を更に含む、本明細書に開示されている癌処置の方法を提示する。
【０３１１】
そのような実施形態のいくつかにおいて、癌細胞は機能的相同組換え（ＨＲ）系を有さない。そのような実施形態のいくつかにおいて、この癌処置方法は更に、機能的ＨＲ系を有さない癌細胞を特定する工程を含む。そのような特定を実施する方法は当該技術分野において既知である。
【０３１２】
そのような実施形態のいくつかにおいて、このＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ＡＧ０１４６９９／ＰＦ−０１３６７３３８、ＩＮＯ−１００１、ＡＢＴ−８８８、イニパリブ、ＢＳＩ−４１０、ＣＥＰ−９７２２、ＭＫ４８２７、又はＥ７０１６である。
【０３１３】
そのような実施形態のいくつかにおいて、この方法は更に、そのような処置を必要としている患者に対し、ＤＮＡ損傷剤の治療的有効量を投与する工程を更に含み、ここにおいてこのＤＮＡ損傷剤は、ＰＡＲＰ阻害剤以外のものである。ＤＮＡ損傷剤は当該技術分野において既知であり、トポイソメラーゼ阻害剤（カンポテシン、β−ラパコン、イリノテカン、エトポシド）、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ミトキサントロン）、反応性酸素性性剤（メナジオン、過酸化亜硝酸）、及び代謝拮抗薬（５−ＦＵ、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｅｔｒｅｘｅｄ）、ペメトレキセド、プララトレキセート、メトトレキセート、ゲムシタビン、チオグアニン、フルダラビン、アザチオプリン、シトシンアラビノシド、メルカプトプリン、ペントスタチン、クラドリビン、葉酸、フロクスウリジン）が挙げられる。
【０３１４】
本発明の化合物と併用投与することができる活性薬剤の他の具体的な例は、免疫アジュバントＬ−１−メチルトリプトファン（Ｌ−１ＭＴ）である。Ｌ−１ＭＴと別のＮａｍｐｔ阻害剤ＡＰＯ８６６（ＦＫ８６６又はＷＫ１７５としても知られる）との併用投与研究において、この併用は、正常な免疫能のマウスにおけるネズミの胃腫瘍及び膀胱腫瘍の腫瘍成長に対して追加的な阻害効果を提供することが示されている（Ｙａｎｇら、Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２３５：８６９〜７６（２０１０））。
【０３１５】
よって、一実施形態において、本発明は、そのような処置を必要としている患者に対し、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を投与する工程と、テモゾロミドの治療的有効量を投与する工程とを含む、癌処置の方法を提供する。
【０３１６】
よって、一実施形態において、本発明は、そのような処置を必要としている患者に対し、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を投与する工程と、４ＨＣの治療的有効量を投与する工程とを含む、癌処置の方法を提供する。
【０３１７】
よって、一実施形態において、本発明は、そのような処置を必要としている患者に対し、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を投与する工程と、５−ＦＵの治療的有効量を投与する工程とを含む、癌処置の方法を提供する。
【０３１８】
よって、一実施形態において、本発明は、そのような処置を必要としている患者に対し、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を投与する工程と、Ｌ−１ＭＴの治療的有効量を投与する工程とを含む、癌処置の方法を提供する。
【０３１９】
よって、一実施形態において、本発明は、そのような処置を必要としている患者に対し、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を投与する工程と、メチルメタンスルホネート（ＭＭＳ）の治療的有効量を投与する工程とを含む、癌処置の方法を提供する。
【０３２０】
よって、一実施形態において、本発明は、そのような処置を必要としている患者に対し、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を投与する工程と、メクロレタミンの治療的有効量を投与する工程とを含む、癌処置の方法を提供する。
【０３２１】
よって、一実施形態において、本発明は、そのような処置を必要としている患者に対し、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を投与する工程と、ストレプトゾトシンの治療的有効量を投与する工程とを含む、癌処置の方法を提供する。
【０３２２】
よって、一実施形態において、本発明は、そのような処置を必要としている患者に対し、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を投与する工程と、ラルチトレキセドの治療的有効量を投与する工程とを含む、癌処置の方法を提供する。
【０３２３】
よって、一実施形態において、本発明は、そのような処置を必要としている患者に対し、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を投与する工程と、メトトレキセートの治療的有効量を投与する工程とを含む、癌処置の方法を提供する。
【０３２４】
よって、一実施形態において、本発明は、そのような処置を必要としている患者に対し、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を投与する工程と、ボルテゾミブの治療的有効量を投与する工程とを含む、癌処置の方法を提供する。
【０３２５】
よって、一実施形態において、本発明は、そのような処置を必要としている患者に対し、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を投与する工程と、ＰＩ−１０３の治療的有効量を投与する工程とを含む、癌処置の方法を提供する。
【０３２６】
よって、一実施形態において、本発明は、そのような処置を必要としている患者に対し、本発明の１つ以上の化合物（例えば、本明細書に記述される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに表１〜９の化合物、又はその製薬上許容される塩）、又は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、の治療的有効量を投与する工程と、ダサチニブの治療的有効量を投与する工程とを含む、癌処置の方法を提供する。
【０３２７】
併用療法の場合において、１つ以上の他の治療的有効化合物の治療的有効量は、別個の医薬組成物中で投与することができ、あるいは、本発明の化合物の１つを含む本発明の同じ医薬組成物内に含めることができる。本発明の１つ以上の化合物は、癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症の処置に有効であることが示されている１つ以上の他の化合物と共に、同じ配合物又は剤形中で、同じ配合物中において一緒に投与することができる。ゆえに、本発明は更に、本発明の１つ以上の化合物の有効量と、癌、全身性又は慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、虚血、並びにこれらの疾患及び障害を伴うその他の合併症の処置に有効であることが示されている少なくとも１つの他の化合物の有効量とを含む、併用療法のための医薬組成物又は薬剤を提供する。
【０３２８】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物の効果に干渉せず、又は悪影響をもたらさない限りにおいて、処置を受ける患者における同じ症状を共力的に処置又は予防する、あるいは別の疾患又は症状に対して有効な、別の活性薬剤と併用して投与することもできる。そのような他の活性薬剤には、抗炎症薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗真菌薬、抗血栓薬、心臓血管薬、コレステロール降下薬、抗癌剤、高血圧薬、免疫アジュバント、及び同様物が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３２９】
６．本発明の化合物の作製方法
加えて、本発明は、本発明の化合物の作製方法を提供する。本発明の化合物、及びその合成に使用される中間生成物の、作製方法の実施形態は、下記の一般合成方法Ａ及び一般合成方法Ｂに提供されている。本発明の化合物のいくつかの具体的な作製方法は、合成方法Ａ〜Ｚ及び１〜２に記述されている。一般合成方法Ａ及び合成方法Ａ〜Ｚは、尿素部分（すなわち−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−）を含む本発明の特定の化合物を作製する方法を記述する。一般合成方法Ｂ並びに合成方法１及び２は、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−部分を含む本発明の特定の化合物を作製する方法を記述する。尿素部分又は−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−部分の形成に具体的に関係しない部分については、その一般合成方法又は合成方法の部分は、そのような部分のいずれかを含む化合物を作製するのに使用することができることが理解されよう。
【０３３０】
一般合成方法Ａ
【０３３１】
【化３０】
2014518223.tif 000030
【０３３２】
例えば、本発明の化合物は、適切に置換されたエステル（Ａ）、例えば市販のエステル又は酸から出発して調製することができる。酸を使用する場合は、通常の酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、など）を触媒エステル化条件下、室温又は温熱条件（６０〜８０℃）でアルコール溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）に入れ、対応するエステル（Ａ）に転換することができる。エステル（Ａ）は、室温又は温熱条件（４０〜６０℃）で１〜４時間、溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）中の塩基（例えば水素化ナトリウム又は炭酸セシウム）を用い、適切な置換ハロアレーン（Ｂ）中で、ハロゲン（例えば、フッ素又は塩素）の求核置換反応（ｉ）によって、中間体（Ｃ）に転換することができる。中間体（Ｃ）のニトロ基又はシアノ基は、溶媒中（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、酢酸、ＨＣｌなど）で適切な還元剤（例えば、１０％  Ｐｄ／Ｃ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｎなど）を用いて還元し（ｉｉ）、アニリン又はアルキルアミノ誘導体（Ｄ）にすることができる。この中間体（Ｄ）を、０℃〜室温で４〜８時間、溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、ピリジンなど）中でカップリング試薬（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン、ＣＤＩなど）と共に適切なヘテロアリールアミン又はヘテロアリールアルキルアミンを用いることにより、望ましい尿素誘導体（Ｅ）に転換することができる（ｉｉｉ）。最後に、尿素誘導体（Ｅ）中のエステルを、溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）中で塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウムなど）を用いて加水分解し、酸（図示なし）にすることができる。結果として得られた酸（図示なし）は、室温で８〜１６時間、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦなど）中で試薬（例えば、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴなど）を用い、既存のカップリング条件を用いて、適切なアミンとカップリングさせ（ｉｖ）、Ｒ１を形成することができる。
【０３３３】
本発明の化合物を作製する方法の特定の実施形態方法、及びその合成に使用される中間体については、下記の一般合成方法Ｂに記述される。
【０３３４】
一般合成方法Ｂ
【０３３５】
【化３１】
2014518223.tif 000031
【０３３６】
例えば、本発明の化合物の多くは、市販されている、例えばアリール又はヘテロアリールなどの５員又は６員の芳香族基の適切な置換アルデヒド（ｉ）から出発して調製することができる。アルデヒド（ｉ）は、標準ホルナー−エモンズ反応条件を採用し、例えばエチルホスホノアセテートなどの試薬、及び塩基（例えば水酸化リチウム又は水素化ナトリウム）と、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥなど）中で反応させることにより、あるいは、ウィッティヒ反応条件を使用し、室温又は還流条件で、溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦなど）中において、試薬（例えば、（２−メトキシ−２−オキソエチレデン）トリフェニルホスホラン）と反応させることにより、α，β−不飽和エステル誘導体（ｉｉ）に転換することができる。α，β−不飽和エステル誘導体（ｉｉ）は、標準ブッフバルト条件を採用し、１００〜１１０℃で、溶媒（例えば、ＤＭＦ、トルエンなど）中、リガンド（例えば、ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルジアミンなど）共にパラジウム又は銅触媒のいずれかを用いて、中間体（ｉｉｉ）とカップリングさせ、中間体（ｉｖ）を得ることができる。中間体（ｉｉｉ）は、所望により置換された単環式又は二環式ヘテロアリールであり、市販されている。中間体（ｉｖ）は、室温又は４０〜８０℃のいずれかで３〜７時間、溶媒（例えば、メタノール、ＴＨＦなど）中で、アルカリ加水分解条件及び塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムの水溶液など）を用いて加水分解し、酸誘導体（ｖ）を提供することができる。この酸誘導体（ｖ）は、室温において、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡなど）中、標準カップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ、ＨＯＢＴなど）を採用して、適切なアミン（請求項に記載）とカップリングさせることができる。
【０３３７】
合成方法Ａ：
【０３３８】
【化３２】
2014518223.tif 000032
【０３３９】
メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（Ｉ）：１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２．４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、０．２０ｍＬ  Ｈ２ＳＯ４と共に１００ｍＬメタノールに溶かし、８０℃まで１６時間加熱した。ロータリーエバポレーターでメタノールを除去し、結果として得られた残留物を１００ｍＬ  ＥｔＯＡｃに溶かした。この有機溶液を水で洗い、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濃縮して、生成物を得た（２．３７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、９０．１％）。生成物をＧＣ／ＭＳで同定した。
【０３４０】
メチル−１−（４−ニトロフェニル）インダゾール−３−カルボキシラート（ＩＩ）：メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（４．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ  ＤＭＦに溶かし、０℃に冷却した。ＮａＨ（０．８２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で３０分間撹拌した。１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（３．８４ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を更に３時間、室温で撹拌した。１００ｍＬ  Ｈ２Ｏで沈殿させた後、濾過により生成物を分離した（２．４３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、３６％）。生成物をＬＣ／ＭＳで同定した。
【０３４１】
メチル−１−（４−アミノフェニル）インダゾール−３−カルボキシラート（ＩＩＩ）：メチル−１−（４−ニトロフェニル）インダゾール−３−カルボキシラート（２．４３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬ  ＥｔＯＡｃ、２５０ｍＬ  ＭｅＯＨ、及び２．０ｍＬ  ＣＨ３ＣＯ２Ｈに溶かした。この溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、バルーン圧力Ｈ２下に１６時間置いた。最初、出発物質の全てが溶けているわけではなかったが、この反応の過程で溶液となったことを記す。セライト濾過によりＰｄ／Ｃを除去し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。反応残留物をＥｔＯＡｃで集め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濃縮して、生成物を得た（１．７６ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、８０．６％）。生成物をＬＣ／ＭＳで同定した。
【０３４２】
メチル−１−［４−（３−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）フェニル］インダゾール−３−カルボキシラート（ＩＶ）：メチル−１−（４−アミノフェニル）インダゾール−３−カルボキシラート（１．７６ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を、３３ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、氷浴で０℃に冷却した。ジホスゲン（７８２ｍｇ、０．４７６ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下で加え、次に同様にしてトリエチルアミン（７９９ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）を加えた。この反応物を０℃で３０分間撹拌した。３−ピリジルメタンアミン（１．４２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ）をシリンジから滴下で加え、次に同様にしてトリエチルアミン（７９９ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）を加えた。この反応物を、室温に戻しながら、３時間撹拌した。この溶液を、水、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、及び食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濃縮して、生成物を得た（２．５２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、９５％）。生成物をＬＣＭＳで同定した。
【０３４３】
１−［４−（３−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）フェニル］インダゾール−３−カルボン酸（Ｖ）：メチル１−［４−（３−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）フェニル］インダゾール−３−カルボキシラート（２．５２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）に溶かした。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７８９ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で１２時間加熱した。この反応混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させて乾かし、残留物を３０ｍＬ  Ｈ２Ｏで集め、５Ｎ  ＨＣｌで中和した。この生成物を濾過により分離し、減圧乾燥して生成物を得た（１．７９ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、７３．６％）。生成物をＬＣ／ＭＳで同定した。
【０３４４】
１−［４−（３−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）インダゾール−３−カルボキサミド（化合物７）：１−［４−（３−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）フェニル］インダゾール−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、２−ピロリジン−１−イルエタンアミン（２６．６ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、２９．０μＬ）及びＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に合わせて入れ、室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物をセライト上に付着させ、減圧乾燥した。精製は、ＭＰＬＣで（ｍｙ  ＭＰＬＣ）行った［１３ｇ  Ｃ−１８：２０→４０％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ］。生成物はＨ１  ＮＭＲにより同定された：δ９．６４（ｂｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｔ，５．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，８．１４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６４（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｔ，７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，５．３０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，５．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，２Ｈ）。質量分析法により構造が確認された。質量計算値４８３．２３８３、質量実測値４８３．２４０５。
【０３４５】
合成方法Ｂ
【０３４６】
【化３３】
2014518223.tif 000033
【０３４７】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−インドル−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（ＶＩ）：インドール（１．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＫＯＨ（１．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた５０ｍＬ  ＭｅＯＨに合わせて入れ、６０℃まで１８時間加熱した。溶媒を除去した後、反応残留物をＭＰＬＣで精製した［４０ｇシリカ：０→４８→５２％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］。生成物を５２％  ＭｅＯＨで溶出させた。移動相を除去して生成物を得た（１．８２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、６１％）。生成物をＬＣ／ＭＳで同定した。
【０３４８】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［１−（４−ニトロフェニル）インドル−３−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（ＶＩＩ）：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−インドル−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（１．８２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１．０３ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．９７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ  ＤＭＦ中に合わせて入れ、４０℃まで１８時間加熱した。この反応混合物を２００ｍＬの水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×７５ｍＬ）。合わせた有機抽出物から溶媒を除去し、残留物をＭＰＬＣで精製した［４０ｇシリカ：０→３０％  ＥｔＯＡＣ／ヘキサン］。移動相を除去し、生成物を得た（１．４４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、５６％）。生成物をＬＣ／ＭＳで同定した。
【０３４９】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［１−（４−アミノフェニル）インドル−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（ＶＩＩＩ）：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［１−（４−ニトロフェニル）インドル−３−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（１．４４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ  ＭｅＯＨ及び５０ｍＬ  ＥｔＯＡｃに溶かした。この溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（約３００ｍｇ）を加え、２０７ｋＰａ（３０ｐｓｉ）のＨ２下でパール振盪器（Ｐａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒ）上に１６時間置いた。セライト濾過によりＰｄ／Ｃを除去し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。反応残留物をＥｔＯＡｃで集め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濃縮した。この反応残留物をＭＰＬＣで精製し［４０ｇシリカ：０→５０％  ＥｔＯＡＣ／ヘキサン］、生成物を得た（１．０４ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、７７％）。生成物をＬＣ／ＭＳで同定した。
【０３５０】
１−［４−［３−（４−ピペリジル）インドル−１−イル］フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（化合物２９）：この化合物は、１−［４−（３−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）インダゾール−３−カルボキサミドを上記方法Ａで調製したのと同様にして調製された。尿素の形成の後、ＢＯＣ基をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２中で除去し、ＭＰＬＣにより精製した［１３ｇ  Ｃ−１８：５→３５％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ］。生成物はＨ１  ＮＭＲで同定された：δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｓ，２Ｈ），８．６７（ｂｓ，１Ｈ），８．５５−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，８．６３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｄ，５．８１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄ，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｄ，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ）。質量分析法により構造が確認された。質量計算値４２６．２２８８４、質量実測値４２６．２３４１４。
【０３５１】
合成方法Ｃ：
【０３５２】
【化３４】
2014518223.tif 000034
【０３５３】
メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（Ｉ）：１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２．４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、０．２０ｍＬ  Ｈ２ＳＯ４と共に１００ｍＬメタノールに溶かし、８０℃まで１６時間加熱した。ロータリーエバポレーターでメタノールを除去し、結果として得られた残留物を１００ｍＬ  ＥｔＯＡｃに溶かした。この有機溶液を水で洗い、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濃縮して、生成物を得た（２．３７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、９０．１％）。生成物をＧＣ／ＭＳで同定した。
【０３５４】
メチル−１−（４−ニトロフェニル）インダゾール−３−カルボキシラート（ＩＩ）：メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（Ｉ）（４．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ  ＤＭＦに溶かし、０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％、０．８２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で３０分間撹拌した。１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（３．８４ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を更に３時間、室温で撹拌した。１００ｍＬ  Ｈ２Ｏで沈殿させた後、濾過により生成物を分離した（２．４３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、３６％）。生成物をＬＣ／ＭＳで同定した。
【０３５５】
メチル−１−（４−アミノフェニル）インダゾール−３−カルボキシラート（ＩＩＩ）：メチル１−（４−ニトロフェニル）インダゾール−３−カルボキシラート（ＩＩ）（２．４３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬ  ＥｔＯＡｃ、２５０ｍＬ  ＭｅＯＨ、及び２．０ｍＬ  ＣＨ３ＣＯ２Ｈに溶かした。この溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、バルーン圧力Ｈ２下に１６時間置いた。最初、出発物質の全てが溶けているわけではなかったが、この反応の過程で溶液となったことを記す。セライト濾過によりＰｄ／Ｃを除去し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。反応残留物をＥｔＯＡｃで集め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濃縮して、生成物を得た（１．７６ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、８０．６％）。生成物をＬＣ／ＭＳで同定した。
【０３５６】
メチル−１−［４−（３−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）フェニル］インダゾール−３−カルボキシラート（ＩＶ）：メチル１−（４−アミノフェニル）インダゾール−３−カルボキシラート（ＩＩＩ）（１．７６ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を、３３ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、氷浴で０℃に冷却した。ジホスゲン（７８２ｍｇ、０．４７６ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下で加え、次に同様にしてトリエチルアミン（７９９ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）を加えた。この反応物を０℃で３０分間撹拌した。３−ピリジルメタンアミン（１．４２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ）をシリンジから滴下で加え、次に同様にしてトリエチルアミン（７９９ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）を加えた。この反応物を、室温に戻しながら、３時間撹拌した。この溶液を、水、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、及び食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濃縮して、生成物を得た（２．５２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、９５％）。生成物をＬＣＭＳで同定した。
【０３５７】
１−［４−（３−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）フェニル］インダゾール−３−カルボン酸（Ｖ）：メチル−１−［４−（３−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）フェニル］インダゾール−３−カルボキシラート（ＩＶ）（２．５２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）に溶かした。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７８９ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で１２時間加熱した。この反応混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させて乾かし、残留物を３０ｍＬ  Ｈ２Ｏで集め、５Ｎ  ＨＣｌで中和した。この生成物を濾過により分離し、減圧乾燥して生成物を得た（１．７９ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、７３．６％）。生成物をＬＣ／ＭＳで同定した。
【０３５８】
１−［４−（３−アミノインダゾル−１−イル）フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（４４）：１−［４−（３−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）フェニル］インダゾール−３−カルボン酸（Ｖ）（３８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中懸濁液に、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）に溶かしたトリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）溶液、次にＤＭＦ（１．８ｍＬ）に溶かしたジフェニルホスホリルアジド（４１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応を室温で２．５時間攪拌した。水（１．０ｍＬ）を加え、この反応物を１００℃まで１時間加熱した。生成物を沈殿として濾過し、減圧乾燥した。生成物をＬＣ／ＭＳ及びＨ１−ＮＭＲで同定した。
【０３５９】
合成方法Ｄ：
【０３６０】
【化３５】
2014518223.tif 000035
【０３６１】
１−（３−ピリジルメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素（ＶＩ）：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、４７ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、氷浴で０℃に冷却した。ジホスゲン（１．０８ｇ、０．６６ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下で加え、次に同様にしてトリエチルアミン（１．１１ｇ、１．８５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で３０分間撹拌した。３−ピリジルメタンアミン（１．９７ｇ、１．８５ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下で加え、次に同様にしてトリエチルアミン（１．１１ｇ、１．８５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温に戻しながら、３時間撹拌した。この溶液を、水、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、及び食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、を入れて乾燥させ、濃縮して、生成物を得た（２．８６ｇ、８．１ｍｍｏｌ、８９％）。生成物をＬＣＭＳで同定した。
【０３６２】
３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（ＶＩＩ）：インダゾール（１．０ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に合わせて入れ、０℃に冷却した。ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かしたＩ２（２．７０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下で加え、次に室温で１８時間撹拌した。次にこの反応物を、１０ｍＬの水にチオ硫酸ナトリウム（２．０ｇ）とＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ）とを入れた溶液に注いだ。白色の沈殿が形成され、これを室温で１．５時間撹拌した。この生成物を濾過により分離し、ＬＣＭＳで同定して生成物を得た（１．８７ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、９１％）。
【０３６３】
３−ヨード−１−［２−（１−ピペリジル）エチル］インダゾール（ＶＩＩＩ）：３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（ＶＩＩ）（４８８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％、１６８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を反応物に加え、２０分間撹拌した。１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（３８６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を一度に加え、この反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を４０ｍＬの水に注ぎ、生成物を濾過と減圧乾燥により分離した。この生成物をＬＣＭＳで同定し、６３７ｍｇ（８９％）を得た。
【０３６４】
１−［４−［１−［２−（１−ピペリジル）エチル］インダゾル−３−イル］フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（７５）：１−（３−ピリジルメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素（ＶＩ）（３５４ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、３−ヨード−１−［２−（１−ピペリジル）エチル］インダゾール（ＶＩＩＩ）（１７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８５．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（６．０ｍＬ）、エタノール（１．２ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３（１．２ｍＬ）に合わせて入れた。この反応混合物を脱気し、１００℃まで１８時間加熱した。この反応残留物をＭＰＬＣで精製し［１３ｇ  Ｃ−１８：１５→５０→９５％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ］生成物を得た（１．０４ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、７７％）。生成物をＬＣ／ＭＳで同定した。
【０３６５】
合成方法Ｅ：
【０３６６】
【化３６】
2014518223.tif 000036
【０３６７】
４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）クロロヘキサノン（ＩＸ）：３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（５００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（６０４ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（４９９ｍｇ、０．７４２ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に合わせて入れた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０４ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ及び食塩水で洗った。この有機相にＮａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濃縮し、残留物を５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶かし、室温で３時間撹拌した。この水性反応混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させた。溶媒除去により所望の生成物を得て、これをＧＣ／ＭＳで同定し、更なる精製なしに使用した。
【０３６８】
３−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）クロロヘキセン−１−イル］−１Ｈ−インドール（Ｘ）：４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサノン（ＩＸ）（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びインドール（１５５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６．６ｍＬ）中ＫＯＨ（１４７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）溶液と合わせ、密封試験管中で６０℃まで１８時間加熱した。この反応混合物をシリカ上に付着させ、ＭＰＬＣで精製して［１２ｇシリカ：０→６０％酢酸エチル／ヘキサン］、生成物を得た（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２２％）。生成物をＬＣ／ＭＳで同定した。
【０３６９】
３−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）クロロヘキセン−１−イル］−１−（４−ニトロフェニル）インドール（ＸＩ）：３−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）クロロヘキセン−１−イル］−１Ｈ−インドール（Ｘ）（１００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（５３．９ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を、２．０ｍＬ  ＤＭＦに合わせて入れ、６０℃まで１８時間加熱した。この反応混合物を２００ｍＬの水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×７５ｍＬ）。合わせた有機抽出物から溶媒を除去し、残留物をＭＰＬＣで精製した［１２ｇシリカ：０ホールド５分→３０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２］。移動相を除去し、生成物を得た（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、９９％）。生成物をＬＣ／ＭＳで同定した。
【０３７０】
４−［３−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］インドル−１−イル］アニリン（ＸＩＩ）：３−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）クロロヘキセン−１−イル］−１−（４−ニトロフェニル）インドール（ＸＩ）（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ  ＭｅＯＨに溶かした。この溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（約３０ｍｇ）を加え、２７６ｋＰａ（４０ｐｓｉ）のＨ２下でパール振盪器（Ｐａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒ）上に１８時間置いた。セライト濾過によりＰｄ／Ｃを除去し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。反応残留物をＥｔＯＡｃで集め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濃縮した。ニトロとアルケンの両方を、使用条件下で還元した。この反応残留物をＭＰＬＣで精製し［４０ｇシリカ：０→２３→２８→４０％  ＥｔＯＡＣ／ヘキサン］、生成物を得た（２０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１５％）。生成物はＨ１−ＮＭＲによりシス異性体として同定され、質量がＬＣ／ＭＳにより確認された。少量のトランス異性体が分離されたが、以降の反応には使用しなかった。
【０３７１】
１−［４−［３−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］インドル−１−イル］フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（９４）：４−［３−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］インドル−１−イル］アニリン（ＸＩＩ）（２０．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、氷浴で０℃に冷却した。ジホスゲン（６．２ｍｇ、０．０１１ｍＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下で加え、次に同様にしてトリエチルアミン（６．３ｍｇ、０．００９ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で３０分間撹拌した。３−ピリジルメタンアミン（１１．２ｍｇ、０．０１１ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌをシリンジから滴下で加え、次に同様にしてトリエチルアミン（６．３ｍｇ、０．００９ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温に戻しながら、３時間撹拌した。この溶液を、水、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、及び食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濃縮した。残留物をセライト上に付着させ、ＭＰＬＣで精製して［１３ｇ  Ｃ１８：５→５５％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ］、生成物を得た（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、４５％）。生成物はＬＣＭＳで同定され、Ｈ１−ＮＭＲで確認された。
【０３７２】
合成方法Ｆ：
【０３７３】
【化３７】
2014518223.tif 000037
【０３７４】
２−クロロベンゾイルクロリド（ＸＩＩＩ）：２−クロロ安息香酸（１．０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（７９２ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）をトルエン（７．５ｍＬ）中に合わせて入れ、１８時間加熱還流させた。減圧下で、トルエン及び過剰の塩化チオニルを反応混合物から除去した。この反応残留物を減圧下で乾燥させ、更なる精製なしに使用した。生成物同定がＧＣ／ＭＳにより確認された。
【０３７５】
２−クロロ−Ｎ’−（ｐ−トリルスルホニル）ベンゾヒドラジド（ＸＩＶ）：２−クロロベンゾイルクロリド（ＸＩＩＩ）（１．１０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１．１９ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）に合わせて入れ、７５℃まで１８時間加熱した。結果として得られた白色沈殿を濾過し、トルエンですすぎ、減圧乾燥した。生成物（２．０７ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、１００％）がＬＣ／ＭＳにより同定された。
【０３７６】
（１Ｚ）−２−クロロ−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）ベンゾヒドラゾノイルクロリド（ＸＶ）：２−クロロ−Ｎ’−（ｐ−トリルスルホニル）ベンゾヒドラジド（ＸＩＶ）（１．０４ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（４．３３ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、２．６４ｍＬ）と合わせ、希釈しないまま７５℃で１．５時間加熱した。反応物を６０℃に冷却し、更に追加の（ＸＩＶ）（１．０４ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を７５℃に戻して２時間加熱した。この反応物にヘキサン（５０ｍＬ）を加えて反応を止めた。結果として得られた白色沈殿を濾過により分離し、減圧乾燥して、生成物を得た（１．８３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、８４％）。
【０３７７】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（Ｚ）−Ｃ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニルアミノ）カルボンイミドイル］ピペラジン−１−カルボキシラート（ＸＶＩ）：ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−カルボキシラート（４３５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３．７ｍＬ）中溶液に、（１Ｚ）−２−クロロ−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）ベンゾヒドラゾノイルクロリド（ＸＶ）（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３．７ｍＬ）中溶液を滴下で加えた。結果として得られた溶液を室温で４０分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（２４２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の一部を加え、この反応物を４０℃まで３時間加熱した。この反応物に２０ｍＬの氷／水混合物を加えて反応を止めた。結果として得られた沈殿を濾過により分離し、減圧乾燥して、生成物をオフホワイトの固体として得た（５７６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１００％）。生成物同定がＬＣ／ＭＳにより確認された。
【０３７８】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−インダゾル−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（ＸＶＩＩ）：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（Ｚ）−Ｃ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニルアミノ）カルボンイミドイル］ピペラジン−１−カルボキシラート（ＸＶＩ）（５７６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（０）（６３．５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１６１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８．４ｍＬ）に合わせて入れ、１時間還流加熱した。この反応物を室温まで冷まし、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えて反応を止めた。生成物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させた。溶媒除去により、トシル基保護された生成物を得た。トシル化生成物をメタノール（５０ｍＬ）及び１０Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、６時間還流加熱した。減圧下でメタノールを除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２０及び食塩水で洗い、次にＮａ２ＳＯ４を入れて乾燥させた。溶媒除去により、生成物を得た（１３１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、３７％）。生成物同定がＬＣ／ＭＳにより確認された。
【０３７９】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［１−（４−ニトロフェニル）インダゾル−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（ＸＶＩＩＩ）：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−インダゾル−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（ＸＶＩＩ）（１３１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（６６．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、２．０ｍＬ  ＤＭＦに合わせて入れ、６０℃まで１８時間加熱した。この反応混合物を１００ｍＬの水に注ぎ、結果として得られた沈殿を濾過により分離した。生成物をＬＣ／ＭＳにより同定し、更なる精製なしに使用した。
【０３８０】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［１−（４−アミノフェニル）インダゾル−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（ＸＩＸ）：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［１−（４−ニトロフェニル）インダゾル−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（ＸＶＩＩＩ）（上記反応の残留物）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ（約５０ｍｇ）を加え、反応物をＨ２バルーン下に置き、磁気撹拌子を入れて１８時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトパッドで濾過して除去し、メタノールを減圧下で除去した。反応残留物をシリカゲル上に付着させ、ＭＰＬＣで精製した［１２ｇシリカ：０→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］。溶媒除去により生成物を得た（９３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、前の２工程で５５％）。生成物同定がＬＣ／ＭＳにより確認された。
【０３８１】
１−［４−（３−ピペラジン−１−イルインダゾル−１−イル）フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（９８）：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［１−（４−アミノフェニル）インダゾル−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（ＸＩＸ）（９３．０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、１．０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、氷浴で０℃に冷却した。ジホスゲン（２７．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０１７ｍＬ）をシリンジから滴下で加え、次に同様にしてトリエチルアミン（２８．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．０３９ｍＬ）を加えた。この反応物を０℃で３０分間撹拌した。３−ピリジルメタンアミン（５０．１ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、０．０４８ｍＬ）をシリンジから滴下で加え、次に同様にしてトリエチルアミン（２８．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．０３９ｍＬ  ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温に戻しながら、３時間撹拌した。反応残留物をセライト上に付着させ、ＭＰＬＣで精製して［１３ｇ  Ｃ１８：５→９５％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ］、ＢＯＣ基保護された生成物を得た。ＢＯＣ基保護された生成物を１Ｎ  ＨＣｌに溶かし、室温で１８時間置いた。脱保護した生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層をセライトに付着させ、ＭＰＬＣで精製した［１３ｇ  Ｃ１８：１５→２５％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ］。生成物（２７．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、２６．９％）はＬＣ／ＭＳにより同定され、Ｈ１−ＮＭＲにより確認された。
【０３８２】
合成方法Ｇ：
【０３８３】
【化３８】
2014518223.tif 000038
【０３８４】
１−［４−［３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］インドル−１−イル］フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（１２９）：１−［４−［３−（４−ピペリジル）インドル−１−イル］フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（８０．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（２７．８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３７７ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ、０．０５２ｍＬ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に合わせて入れ、５０℃まで１８時間加熱した。この反応混合物をセライト上に付着させ、ＭＰＬＣで精製した［４．３ｇ  Ｃ−１８：５→２５％アセトニトリル／水、０．１％  ＴＦＡ］。生成物（８５．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、７８％）はＬＣ／ＭＳにより同定され、Ｈ１−ＮＭＲにより確認された。
【０３８５】
合成方法Ｈ：
【０３８６】
【化３９】
2014518223.tif 000039
【０３８７】
３−ヨード−１−（４−ニトロフェニル）インダゾール（ＸＸ）：３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（ＶＩＩ）（１．４６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を１２ｍＬ  ＤＭＦに溶かし、０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％、０．４８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で３０分間撹拌した。１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（０．８９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を更に２時間、室温で撹拌した。５０ｍＬ  Ｈ２Ｏで沈殿させた後、濾過により生成物を分離し、生成物を得た（定量的収率は推定）。生成物をＬＣ／ＭＳで同定し、更なる精製なしに使用した。
【０３８８】
４−（３−ヨードインダゾル−１−イル）アニリン（ＸＸＩ）：３−ヨード−１−（４−ニトロフェニル）インダゾール（ＸＸ）（推定６．０ｍｍｏｌ）をメタノール（３５ｍＬ）及び氷酢酸（３５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。Ｚｎダスト（１．９５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗った。この有機層にＮａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濃縮して、生成物を得た（１．７０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、２工程で８４％）。
【０３８９】
１−［４−（３−ヨードインダゾル−１−イル）フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（ＸＸＩＩ）：４−（３−ヨードインダゾル−１−イル）アニリン（ＸＸＩ）（１．７０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）に溶かし、氷浴で０℃に冷却した。ジホスゲン（５９９ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、０．３６５ｍＬ）をシリンジから滴下で加え、次に同様にしてトリエチルアミン（６１２ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ、０．８４３ｍＬ）を加えた。この反応物を０℃で３０分間撹拌した。３−ピリジルメタンアミン（７０８ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ、０．６６７ｍＬ）をシリンジから滴下で加え、次に同様にしてトリエチルアミン（６１２ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ、０．８４３ｍＬ）を加えた。この反応物を、室温に戻しながら、２時間撹拌した。反応残留物をシリカゲル上に付着させ、ＭＰＬＣで精製した［１２ｇシリカ：０→１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２］。溶媒除去により生成物を得て（２．０７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、８０．２％）、これはＬＣ／ＭＳにより同定された。
【０３９０】
１−［４−［３−（３−モルホリノプロプ−１−イニル）インダゾル−１−イル］フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（４２）：１−［４−（３−ヨードインダゾル−１−イル）フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（ＸＸＩＩ）（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び４−プロプ−２−イニルモルホリン（９６．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＣｕＩ（２．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６３６ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、０．８７６ｍＬ）と共に、ＤＭＦ（３．１ｍＬ）に合わせて入れた。反応物にＮ２を通してバブリングすることによってこの反応混合物を２分間脱気し、５０℃で１８時間加熱した。この反応混合物をシリカゲル上に付着させ、ＭＰＬＣで精製した［１２ｇシリカ：０→２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２］。分画を含む生成物を合わせ、セライト上に付着させ、ＭＰＬＣで精製した［１３ｇ  Ｃ１８：５→６５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ］。生成物（５８．９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、２０％）はＬＣ／ＭＳにより同定され、Ｈ１−ＮＭＲにより確認された。
【０３９１】
合成方法Ｉ：
【０３９２】
【化４０】
2014518223.tif 000040
【０３９３】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−インドル−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（ＸＸＩＩＩ）：インドール（３．５１ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（７．１６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬ  ＭｅＯＨ中ＫＯＨ（３．３６ｇ、６０ｍｍｏｌ）溶液と合わせ、１８時間還流加熱した。溶媒を除去した後、反応残留物をＭＰＬＣで精製した［４０ｇシリカ：０→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］。移動相を除去して生成物を得た（３．８７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、３６％）。生成物をＬＣ／ＭＳで同定した。
【０３９４】
１−（４−ニトロフェニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）インドール（ＸＸＩＶ）：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−インドル−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（ＸＸＩＩＩ）（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ  ＤＭＦに溶かし、０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％、１６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で３０分間撹拌した。１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（２９８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を更に２時間、室温で撹拌した。５０ｍＬ  Ｈ２Ｏで沈殿させた後、濾過により生成物を分離し、ＢＯＣ基保護された生成物を得た。ＢＯＣ基保護された生成物を５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２及び１．０ｍＬ  ＴＦＡで集め、室温で１時間インキュベーションした。減圧下で反応物から溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで集めた。有機溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濃縮して生成物を得た（５９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、９２％）。生成物をＬＣ／ＭＳで同定し、更なる精製なしに使用した。
【０３９５】
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−［１−（４−ニトロフェニル）インドル−３−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン（ＸＸＶ）：１−（４−ニトロフェニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）インドール（ＸＸＩＶ）（１５０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７２．０ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ、０．１００ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）に合わせて入れた。無水トリフルオロ酢酸（９０．２ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、０．０６０ｍＬ）を加え、室温で７２時間撹拌した（これより短い時間でおそらく十分である）。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濃縮して、生成物を得た（定量的収率は推定）。生成物をＬＣ／ＭＳにより同定し、更なる精製なしに使用した。
【０３９６】
４−［３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］インドル−１−イル］アニリン（ＸＸＶＩＩ）：２，２，２−トリフルオロ−１−［４−［１−（４−ニトロフェニル）インドル−３−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン（ＸＸＶ）（ＸＸＶから０．３５８ｍｍｏｌと推定）をＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶かした。ＴＨＦ（１．０Ｍ、３５ｍｍｏｌ）中のＢＨ３を加えた。反応物を放置して室温にし、次に１８時間還流加熱した。この反応物にＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を加えて反応を止め、室温まで冷まし、蒸発させて乾燥させた。残留物（主にＸＸＶＩ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で集め、１０％Ｐｄ／Ｃ（約５０ｍｇ）を加えた。この反応物を、３４５ｋＰａ（５０ｐ．ｓ．ｉ．）のＨ２ガスでパール振盪器（Ｐａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒ）上に７２時間置いた（これより短い時間でおそらく十分である）。セライトベッドで濾過することによってＰｄ／Ｃを除去した。溶媒を除去し、残留物をＭＰＬＣで精製した［１２ｇシリカ：０→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］。精製により生成物を得た（６７．７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、５１％）。
【０３９７】
１−（３−ピリジルメチル）−３−［４−［３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］インドル−１−イル］フェニル］尿素（８２）：化合物８２は、４−［３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］インドル−１−イル］アニリン（ＸＸＶＩＩ）を出発物質として使用し、前述と同様にして調製された。
【０３９８】
合成方法Ｊ：
【０３９９】
【化４１】
2014518223.tif 000041
【０４００】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（ＸＸＶＩＩＩ）：ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート（１．７３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ｐ−トリルスルホニルクロリド（２．３９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃に置いて１８時間インキュベーションした。ピリジン・ＨＣｌを濾過により除去し、残ったピリジンを減圧下で除去した。残留物をＭＰＬＣで精製した［４０ｇシリカ：０→５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］。溶媒除去により生成物を得た（２．２７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、６９％）。生成物同定がＧＣ／ＭＳにより確認された。
【０４０１】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−ヨードインダゾル−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（ＸＸＩＸ）：３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（ＶＩＩ）（４８８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％、３９３ｍｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を反応物に加え、２０分間撹拌した。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（ＸＸＶＩＩＩ）（２．４４ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を４０ｍＬの水に注ぎ、生成物を濾過と減圧乾燥により分離した。この沈殿をＭＰＬＣで精製し［８０ｇシリカ：０→２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］、次にアセトニトリル／クロロホルムで再結晶させた。この生成物（１．８０ｇ、４．５ｍｍｏｌ、６１％）をＬＣＭＳで同定した。
【０４０２】
１−［４−［１−（アゼチジン−３−イル）インダゾル−３−イル］フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（９１）：化合物９１は、前述と同様にし、次にＢＯＣ基をＴＦＡで除去することによって調製された。
【０４０３】
合成方法Ｋ：
【０４０４】
【化４２】
2014518223.tif 000042
【０４０５】
３−（１−シクロペンチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−１−（４−ニトロフェニル）インドール（ＸＸＸ）：１−（４−ニトロフェニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）インドール（ＸＸＩＶ）（１００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）及びシクロペンタン（５２．６ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に合わせて入れた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６６ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ及び食塩水で洗った。この有機相にＮａ２ＳＯ４を入れて乾燥させた。溶媒除去により所望の生成物を得て、これをＧＣ／ＭＳで同定し、更なる精製なしに使用した。
【０４０６】
４−［３−（１−シクロペンチル−４−ピペリジル）インドル−１−イル］アニリン（ＸＸＸＩ）：３−（１−シクロペンチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−１−（４−ニトロフェニル）インドール（ＸＸＸ）（推定０．３１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（０．２０ｍＬ）と共に、メタノール（３０ｍＬ）に溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ（約５０ｍｇ）を加え、反応物を３４５ｋＰａ（５０ｐ．ｓ．ｉ．）のＨ２ガス下でパール振盪器（Ｐａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒ）に１８時間置いた。Ｐｄ／Ｃをセライトパッドで濾過して除去し、メタノールを減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルと１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。有機層を水及び食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させた。溶媒除去により生成物を得た（７５．０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、２工程で６７％）。
【０４０７】
１−［４−［３−（１−シクロペンチル−４−ピペリジル）インドル−１−イル］フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（１１０）：化合物１１０は、４−［３−（１−シクロペンチル−４−ピペリジル）インドル−１−イル］アニリン（ＸＸＸＩ）を出発物質として使用し、前述と同様にして調製された。
【０４０８】
合成方法Ｌ：
【０４０９】
【化４３】
2014518223.tif 000043
【０４１０】
１−（１−シクロペンチルアゼチジン−３−イル）−３−ヨード−インダゾール（ＸＸＸＩＩＩ）：ＸＸＸＩＩＩは、ＴＦＡでＢＯＣ基を脱保護してＸＸＸＩＩを得て、ＸＸＸの調製で行ったように還元的アミン化を実施することによって調製された。
【０４１１】
１−［４−［１−（１−シクロペンチルアゼチジン−３−イル）インダゾル−３−イル］フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（３３）：化合物３３は、合成方法Ｂで前述したのと同様に調製された。
【０４１２】
合成方法Ｍ−１：
【０４１３】
【化４４】
2014518223.tif 000044
【０４１４】
試薬及び条件：（ａ）ＰＰｈ３、ＣＢｒ４、ＴＨＦ、０℃〜室温；（ｂ）ＮａＨ、Ｂｕ４ＮＩ、ＤＭＦ、０℃〜室温；（ｃ）ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）ジホスゲン、ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２、−１０℃；３−ピリジルメタンアミン、室温；（ｅ）ＬｉＯＨ一水和物、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、６０℃、１０時間；（ｆ）１−シクロヘキシルピペラジン、ＨＡＴＵ、ヒューニッヒ塩基、ＤＭＦ、室温、１０時間。
【０４１５】
工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（５−ブロモペンチル）カルバメート
５−ブロモペンタン−１−オール（３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＣＢｒ４（７．３４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（５．９６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、追加のＣＢｒ４（２．５５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２．１７ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの混合物を室温で１４時間撹拌し、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、濾過して、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗った。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ヘキサン、２０〜１００％）、標的生成物を得た（３．２ｇ、８１％）。
【０４１６】
工程ｂ：エチル−１−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチル］インドール−３−カルボキシラート
エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１．００ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＮａＨ（２７５ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で０．５時間撹拌した後、Ｂｕ４ＮＩ（１．９５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（５−ブロモペンチル）カルバメート（２．３９ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１００％）、生成物を得た（１．８１ｇ、８７％）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３９７．３。
【０４１７】
工程ｃ：エチル−１−（５−アミノペンチル）インドール−３−カルボキシラート
エチル−１−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチル］インドール−３−カルボキシラート（１．８１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（２２ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを加えた。室温で６時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥＡで粉砕し、濾過し、乾燥させて、ＨＣｌ塩として生成物を得た（１．４ｇ、９３％）。
【０４１８】
工程ｄ：エチル−１−［５−（３−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）ペンチル］インドール−３−カルボキシラート
ジホスゲン（１６３ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、エチル−１−（５−アミノペンチル）インドール−３−カルボキシラート（７００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（９４２ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中溶液を−１０〜−２０℃で加え、この混合物を同じ温度で０．５時間撹拌してから、３−ピリジルメタンアミン（４５８ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（３７６ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて反応を止め、食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１〜８％）、標的生成物を得た（７４１ｍｇ、８１％）。
【０４１９】
工程ｅ：１−［５−（３−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）ペンチル］インドール−３−カルボン酸
エチル−１−［５−（３−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）ペンチル］インドール−３−カルボキシラート（７４１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（３０４ｍｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を６０℃で約１０時間加熱した。完了後、この混合物を濃縮し、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗った。この水性層を、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ約６に酸性化し、結果として得られた沈殿を濾過し、水で洗い、空気乾燥させて、生成物を得た（５８５ｍｇ、８５％）。
【０４２０】
工程ｆ：１−［５−［３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボニル）インドル−１−イル］ペンチル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（１１６）
１−［５−（３−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）ペンチル］インドール−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、ヒューニッヒ塩基（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で５分間撹拌してから、１−シクロ（ｃｙｃｌｃｏ）ヘキシルピペリジン（３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１０％）、生成物を得た（５０ｍｇ、４５％）。
【０４２１】
合成方法Ｍ−２：
【０４２２】
【化４５】
2014518223.tif 000045
【０４２３】
試薬及び条件：（ａ）ペンチン−４−イン−１−オール、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＣｕＩ、ＮＥｔ３、室温、１０時間；（ｂ）ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、ＤＭＦ、室温、１０時間；（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルスルホニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート、ＮａＨ、ＤＭＦ、９５℃；（ｄ）ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）、ＴＨＦ、室温；（ｅ）ＭｓＣｌ、ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；（ｆ）ＮａＮ３、ＤＭＦ、室温；（ｇ）ＰＰｈ３、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温；（ｈ）１，１’−カルボニルジイミダゾール、３−アミノメチルピリジン、ＴＨＦ、室温；（ｉ）ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｊ）１−ブロモ−２−フルオロエタン、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、６５℃；（ｋ）ＡｃＯＨ、ＨＡＴＵ、ヒューニッヒ塩基、ＤＭＦ。
【０４２４】
工程ａ〜ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル−［５−（１Ｈ−インドル−３−イル）ペント−４−インオキシ］−ジメチル−シラン。３−ヨード−１Ｈ−インドール（１．３５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及びペンチン−４−イン−１−オール（６２０μＬ、６．６７ｍｍｏｌ）のＮＥｔ３（１８ｍＬ）中混合物に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。１０時間撹拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜８０％）、５−（１Ｈ−インドル−３−イル）ペント−４−イン−１−オール（１７０ｍｇ）を得た。この生成物のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（１．１２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（４６３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１０時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜５０％）、標題化合物を得た（６５０ｍｇ）。
【０４２５】
工程ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−［５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシペント−１−イニル］インドル−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート。ｔｅｒｔ−ブチル−［５−（１Ｈ−インドル−３−イル）ペント−４−インオキシ］−ジメチルシラン（６５０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液を、０℃で、ＮａＨ（１０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏ、油中６０％）により処理し、この混合物を室温で２０分間撹拌した後、追加のｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルスルホニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート（６９５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９５℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳにより、出発物質の約４０％が転換されたことが示された。この混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて反応を止め、食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を上記の条件でもう一度実施し、次に進んだ。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜５０％）、標題化合物を得た（６９０ｍｇ）。
【０４２６】
工程ｄ〜ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（５−アミノペント−１−イニル）インドル−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−［５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシペント−１−イニル］インドル−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート。ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−［５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシペント−１−イニル］インドル−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（６９０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、ＴＢＡＦ（１．３９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２上で）、勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜５０％）を使用）、遊離アルコールを得た（２８２ｍｇ）。このアルコール（２６６ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、ＮＥｔ３（２９０μＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、次にＭｓＣｌ（７０μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水及び食塩水で洗い、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗生成物は、更なる精製は行わずに、次の工程で使用した。粗生成物のメシラート（約０．６９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、ＮａＮ３（１３６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。１０時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗い、食塩水で洗い、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、０〜５０％）、対応するアジドを得た（１８７ｍｇ）。このアジド（１８７ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（１４４ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００μＬ、０．９２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。完了後、この混合物を減圧下で濃縮し、この粗アミンを更なる精製なしに次の工程に使用した。
【０４２７】
工程ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−［５−（３−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）ペント−１−イニル］インドル−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート。１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１２ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、３−アミノメチルピリジン（７０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（５−アミノペント−１−イニル）インドル−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（粗生成物、約０．４６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。完了後、この混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水及び食塩水で洗い、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０〜１０％）標題化合物を得た（１６２ｍｇ）。
【０４２８】
工程ｉ：１−［５−オキソ−５−［１−（４−ピペリジル）インドル−３−イル］ペンチル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素。ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−［５−（３−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）ペント−１−イニル］インドル−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１６０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、０℃で４Ｍ  ＨＣｌ（１．２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を滴下で加えて処理した。この混合物を室温で６時間撹拌した後、溶媒を別の容器に移し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）で粉砕した。この固体を濾過により回収し、ＥＡ及びヘキサンで洗い、空気乾燥させて、標題化合物を得た（１６４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４３４．３。
【０４２９】
工程ｊ：１−［５−［１−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］インドル−３−イル］−５−オキソ−ペンチル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素。１−［５−オキソ−５−［１−（４−ピペリジル）インドル−３−イル］ペンチル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）混合物を、６５℃で１０時間加熱した。冷ました後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１５％）標題化合物を得た（２５ｍｇ）。
【０４３０】
工程ｋ：１−［５−［１−（１−アセチル−４−ピペリジル）インドル−３−イル］−５−オキソ−ペンチル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素。酢酸（６．８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、ヒューニッヒ塩基（２５μＬ）を加えた。５分間撹拌した後、１−［５−オキソ−５−［１−（４−ピペリジル）インドル−３−イル］ペンチル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、この混合物を一晩撹拌した。完了後、この混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１０％）標題化合物を得た（３５ｍｇ）。
【０４３１】
合成方法Ｍ−３
【０４３２】
【化４６】
2014518223.tif 000046
【０４３３】
試薬及び条件：（ａ）５−クロロペンタノイルクロリド、ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；（ｂ）ＮａＣＮ、ＤＭＦ、６０℃；（ｃ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、還流；（ｄ）１，１’−カルボニルジイミダゾール、３−アミノメチルピリジン、ＴＨＦ、室温；（ｅ）２，４−ジクロロピリミジン、ＮａＨ、ＤＭＦ、９５℃；（ｆ）ＮａＢＨ３ＣＮ、ＡｃＯＨ、室温；（ｇ）ｔ−ブチル−３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラート、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ、ＡｃＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｈ）ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｉ）１−ブロモ−２−フルオロエタン、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、６５℃；（ｊ）シクロペンタノン、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ。
【０４３４】
工程ａ〜ｂ：６−（１Ｈ−インドル−３−イル）−６−オキソ−ヘキサンニトリル。ＡｌＣｌ３（１１．３８ｇ、８５．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中懸濁液に、０℃でゆっくりと５−クロロペンタノイルクロリド（１１．０３ｍＬ、８５．３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、インドール（１０．０ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）を分割して加え、この混合物を更に１時間撹拌した。この混合物を、ｃ−ＨＣｌ（６３ｍＬ）と冷水（１８０ｍＬ）との混合物に注いだ。沈殿を濾過により回収し、空気乾燥させて、５−クロロ−１−（１Ｈ−インドル−３−イル）ペンタン−１−オン（１４ｇ）を得た。５−クロロ−１−（１Ｈ−インドル−３−イル）ペンタン−１−オン（３．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）中溶液に、ＮａＣＮ（１．８７ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１０時間加熱した後、この混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。沈殿した固体を濾過により回収し、８０：２０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗い、乾燥させて、標題化合物を得た（１．５ｇ）。
【０４３５】
工程ｃ：６−（１Ｈ−インドル−３−イル）ヘキサン−１−アミン。６−（１Ｈ−インドル−３−イル）−６−オキソ−ヘキサンニトリル（１．５０ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＬＡＨ（１．００ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、１０分間撹拌し、６時間還流加熱した。０℃に冷却した後、この混合物にＨ２Ｏ（１ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）を加えて反応を止め、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈した。一晩撹拌した後、この混合物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗い、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（１．３ｇ）。
【０４３６】
工程ｄ：１−［６−（１Ｈ−インドル−３−イル）ヘキシル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素。１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０８ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、３−アミノメチルピリジン（６７５μＬ、６．６３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、６−（１Ｈ−インドル−３−イル）ヘキサン−１−アミン（粗生成物、約６．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中溶液を加え、この混合物を２時間撹拌した。完了後、この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０〜１０％）、標題化合物を得た（２．０ｇ）。
【０４３７】
工程ｅ：１−［６−［１−（４−クロロピリミジン−２−イル）インドル−３−イル］ヘキシル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素。１−［６−（１Ｈ−インドル−３−イル）ヘキシル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、ＮａＨ（１８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間撹拌した後、２，４−ジクロロピリミジン（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で１０時間加熱した。完了後、この混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応を止めた。生成物部分をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＥＡ、０〜１０％）、少量生成物として位置異性体（３ｍｇ）と共に、標題化合物を得た（３４ｍｇ）。
【０４３８】
工程ｆ：１−（６−インドリン−３−イルヘキシル）−３−（３−ピリジルメチル）尿素。１−［６−（１Ｈ−インドル−３−イル）ヘキシル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（２００ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液に、１０℃で、ＮａＢＨ３ＣＮ（７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を分割して加えた。室温で一晩撹拌した後、この混合物を水で希釈し、１０Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした。生成物部分をＣＨ２Ｃｌ２、で抽出し、水及び食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０〜１０％）標題化合物を得た（１００ｍｇ）。
【０４３９】
工程ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル−３−［３−［６−（３−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）ヘキシル］インドリン−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート。１−（６−インドリン−３−イルヘキシル）−３−（３−ピリジルメチル）尿素（２２４ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、ｔ−ブチル−３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９７ｍｇ、１．３９９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３６μＬ）を加え、この混合物を１０時間撹拌した。完了後、この混合物に水を加えて反応を止め、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１０％）、標題化合物を得た（１９５ｍｇ）。
【０４４０】
工程ｈ：１−［６−［１−（アゼチジン−３−イル）インドリン−３−イル］ヘキシル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素。ｔｅｒｔ−ブチル−３−［３−［６−（３−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）ヘキシル］インドリン−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１７０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ（１．７ｍＬ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を別の容器に移し、半固形物をＥＡで洗い、次にヘキサンで洗い、乾燥させて、標題化合物を得た（１６０ｍｇ）。
【０４４１】
工程ｉ：１−［６−［１−［１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル］インドリン−３−イル］ヘキシル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素。１−［６−［１−（アゼチジン−３−イル）インドリン−３−イル］ヘキシル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（粗生成物１３０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中混合物を、６５℃で一晩加熱した。室温まで冷ました後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１０％）標題化合物を得た（３５ｍｇ）。
【０４４２】
工程ｊ：１−［６−［１−（１−シクロペンチルアゼチジン−３−イル）インドリン−３−イル］ヘキシル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素。１−［６−［１−（アゼチジン−３−イル）インドリン−３−イル］ヘキシル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（粗生成物、約０．１８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液を、ＮＥｔ３（５４μＬ）で処理し、次いでシクロペンタノン（１９μＬ）及びＡｃＯＨ（２２μＬ）で処理した。混合物を２０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を更に１０時間撹拌した。完了後、この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１０％）標題化合物を得た（４２ｍｇ）。
【０４４３】
合成方法Ｎ：
【０４４４】
【化４７】
2014518223.tif 000047
【０４４５】
試薬及び条件：（ａ）１−シクロ（ｃｙｃｌｃｏ）ヘキシルピペリジン、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＮＥｔ３、ＤＭＦ、室温、１０時間；（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ、室温、１０時間；（ｂ）ＤＤＱ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２時間；（ｃ）ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２時間；（ｄ））ジホスゲン、ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２、−１０℃；３−ピリジルメタンアミン、室温。
【０４４６】
工程ａ：（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−インドリン−３−イル−メタノン
インドリン−３−カルボン酸（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、１−シクロ（ｃｙｃｌｃｏ）ヘキシルピペリジン（１．１３ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１．２９ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３１ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（１．２９ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を加え、次にＮＥｔ３（９３９μＬ）を加えた。１０時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１０％）生成物を得た（１．１４ｇ、５８％）。
【０４４７】
工程ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボニル）インドリン−１−イル］シクロヘキシル］カルバメート
（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−インドリン−３−イル−メタノン（５７３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（４６９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及び酢酸（２２０μＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８１５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物をゆっくりと室温まで温め、１０時間撹拌した。この条件下での反応により、約１：１のトランス異性体とシス異性体との混合物が得られた。完了後、この混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡ、０〜３％）、トランス異性体（１００ｍｇ）、シス異性体（１２０ｍｇ）、及びトランス／シスの混合物（２３８ｍｇ）を得た。
【０４４８】
工程ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−［３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボニル）インドル−１−イル］シクロヘキシル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−［３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボニル）インドリン−１−イル］シクロヘキシル］カルバメート（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＤＤＱ（５５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０〜５％）、生成物を得た（８５ｍｇ、８８％）。
【０４４９】
工程ｄ：［１−（４−アミノシクロヘキシル）インドル−３−イル］−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−［３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボニル）インドル−１−イル］シクロヘキシル］カルバメート（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮し、この粗生成物を次の工程で使用した。
【０４５０】
工程ｅ：１−［ｔｒａｎｓ−４−［３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボニル）インドル−１−イル］シクロヘキシル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（３７）
この生成物（２０ｍｇ、２３％）は、［１−（４−アミノシクロヘキシル）インドル−３−イル］−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）メタノン（０．１６ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、一般合成方法Ａ（工程ｅ）で示す方法と同様にして得られた。
【０４５１】
化合物（１−（ｃｉｓ−４−｛３−［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドル−１−イル｝シクロヘキシル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素）３４は、上述と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［ｃｉｓ−４−［３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボニル）インドリン−１−イル］シクロヘキシル］カルバメートを用いて合成された。
【０４５２】
合成方法Ｏ：
【０４５３】
【化４８】
2014518223.tif 000048
【０４５４】
試薬及び条件：（ａ）２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、１００℃、１０時間；（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−メチルスルホニルオキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、８０℃、１０時間；（ｃ）ＮａＯ−ｔＢｕ、ジオキサン、８０℃、２時間；次に、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン；（ｄ）Ｆｅ、ＦｅＳＯ４、ＭｅＯＨ、飽和ＮＨ４Ｃｌ；（ｅ）ジホスゲン、ＮＥｔ３、０℃、次に３−ピリジルメタンアミン、ＮＥｔ３、室温；（ｆ）ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０４５５】
工程ａ：１−（ベンゼンスルホニル）−３−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）インドール
１−（ベンゼンスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール（３．１０ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（９９１ｍｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２．８６ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、ジオキサン（１５ｍＬ）と水（７ｍＬ）を入れた。１００℃で１０時間撹拌した後、この混合物を室温まで冷まし、ＥＡで希釈し、食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で乾燥させた。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、ＥＡ／ヘキサン、０〜８０％）、生成物を得た（１．３４ｇ、７４％）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．１。
【０４５６】
工程ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−［２−［１−（ベンゼンスルホニル）インドル−３−イル］イミダゾル−１−イル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
１−（ベンゼンスルホニル）−３−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）インドール（３００ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−メチルスルホニルオキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５７０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３８５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中混合物を、８０℃で１０時間加熱した。濃縮後、残留物をＥＡで希釈し、水及び食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより（ＳｉＯ２、ＥＡ／ヘキサン、３０〜１００％）、生成物を得た（１４５ｍｇ、２９％）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５３４．４。
【０４５７】
工程ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−［２−［１−（４−ニトロフェニル）インドル−３−イル］イミダゾル−１−イル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−［２−［１−（ベンゼンスルホニル）インドル−３−イル］イミダゾル−１−イル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１４５ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．７ｍＬ）中溶液に、ＮａＯ−ｔＢｕ（１０４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で２時間加熱した。脱保護完了後、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で２〜３時間撹拌した。完了後、この混合物を室温まで冷まし、ＥＡで希釈し、食塩水で洗い、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０〜１００％）、生成物を得た（１２７ｍｇ、９１％）。
【０４５８】
工程ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−［２−［１−（４−アミノフェニル）インドル−３−イル］イミダゾル−１−イル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−［２−［１−（４−ニトロフェニル）インドル−３−イル］イミダゾル−１−イル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１５６ｍｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）中溶液に、鉄（１０５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び硫酸鉄（３１ｍｇ）を加えた。この混合物を８０℃で２時間加熱し、室温まで冷まし、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗った。合わせた濾液を減圧下で濃縮した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮して、生成物を得た（１３０ｍｇ）。これは、更なる精製なしに次の工程に使用した。
【０４５９】
工程ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−［２−［１−［４−（３−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）フェニル］インドル−３−イル］イミダゾル−１−イル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
この生成物（１００ｍｇ、４９％）は、一般合成方法Ａ（工程ｅ）に示すのと同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−［２−［１−（４−アミノフェニル）インドル−３−イル］イミダゾル−１−イル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１３０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を出発物質として使用することにより得られた。
【０４６０】
工程ｆ：−［４−［３−［１−［２−（４−ピペリジル）エチル］イミダゾル−２−イル］インドル−１−イル］フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（６０）
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−［２−［１−［４−（３−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）フェニル］インドル−３−イル］イミダゾル−１−イル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を、４Ｍ  ＨＣｌ（７３０μＬ、２．９０ｍｍｏｌ）で処理した。２時間撹拌した後、この混合物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗い、減圧下で乾燥させて、生成物をＨＣｌ塩として得た（１００ｍｇ）。
【０４６１】
合成方法Ｐ：
【０４６２】
【化４９】
2014518223.tif 000049
【０４６３】
試薬＆条件：（ｉ）モルホリン、未希釈、８０Ｃ；（ｉｉ）ＮａＨ、（１ｂ）、ＤＭＦ；（ｉｉｉ）Ｚｎ（ダスト）、酢酸；（ｉｖ）ジホスゲン、３−ピリジルメタンアミン、ＮＥｔ３、ＤＣＭ。
【０４６４】
４−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］モルホリン（１ｂ）：撹拌した固形３−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−インドール（１ａ）（１ｇ）に、モルホリン（未希釈）（２ｍＬ）を加え、８０Ｃで一晩加熱した。反応混合物の過剰なモルホリンを蒸発させ、得られた残留物をシリカゲル上で、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として使用してクロマトグラフィーを行い、所望の生成物（１ｂ）をオフホワイトの固形として得た。
【０４６５】
１−［４−［３−（２−モルホリノエチル）インドル−１−イル］フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（１００）：合成方法Ａの記述と同様の条件を使用し、中間生成物１ｂが、３工程で最終化合物１００に転換された。
【０４６６】
合成方法Ｑ：
【０４６７】
【化５０】
2014518223.tif 000050
【０４６８】
試薬＆条件：（ｉ）ＨＡＴＵ、Ｎ−メチルピペラジン、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＮａＨ、（１ｂ）、ＤＭＦ；（ｉｉｉ）Ｚｎ（ダスト）、酢酸；（ｉｖ）ジホスゲン、３−ピリジルメタンアミン、ＮＥｔ３、ＤＣＭ。
【０４６９】
２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン：酸（２ａ）（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し続けた。Ｎ−メチルピペラジン（５６０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、更に４時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去し、これにより得られた残留物を、シリカゲル上で、酢酸エチル及びヘキサンを溶離剤として使用して精製した。
【０４７０】
１−［４−［３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］インドル−１−イル］フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（１０１）：合成方法Ａに記述されたのと同様の条件を採用し、３つの工程で、中間体（２ｂ）が最終化合物１０１に転換された。
【０４７１】
合成方法Ｒ：
【０４７２】
【化５１】
2014518223.tif 000051
【０４７３】
試薬＆条件：（ｉ）蓚酸ジエチル、Ｋ＋ −ＯｔＢｕ、ＥｔＯＨ；（ｉｉ）４−ニトロフェニルヒドラジン；（ｉｉｉ）Ｚｎ（ダスト）、酢酸；（ｉｖ）ジホスゲン、３−ピリジルメタンアミン、ＮＥｔ３、ＤＣＭ；（ｖ）（ａ）４Ｎ  ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、６０Ｃ；（ｂ）ＨＡＴＵ、４−ピロリジン−１−イルピペリジン、ＤＭＦ。
【０４７４】
エチル−１−（４−ニトロフェニル）−５−フェニル−ピラゾール−４−カルボキシラート：国際公開第２００７０７９０８６号に報告されているのと同様の手順に従い調製された。アセトフェノン（１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）と蓚酸ジエチル（１．３ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた濃いスラリーを更に２時間撹拌し、４−ニトロフェニルヒドラジン（１．４ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を加え、次に酢酸（５４１ｍｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上で、酢酸エチル及びヘキサンを溶離剤として用いて精製した。
【０４７５】
１−［４−［５−フェニル−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−カルボニル）ピラゾル−１−イル］フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）尿素（１２２）：合成方法Ａに記述されたのと同様の条件を採用し、３つの工程で、中間体Ｘが最終化合物１２２に転換された。
【０４７６】
合成方法Ｓ：
【０４７７】
【化５２】
2014518223.tif 000052
【０４７８】
試薬：１）ＭｅＯＮＨ２．ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、室温；２）ＢｎＢｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温；３）Ｎ２Ｈ２．Ｈ２Ｏ、ＡｃＯＨ、８０℃  １時間；４）ＮａＨ、ｐ−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−ＮＯ２、ＤＭＦ；５）Ｚｎ、ＡｃＯＨ；６）ＣＣｌ３ＯＣＯＣｌ、３−アミノメチル−ピリジン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；７）ＮａＯＨ水溶液、ＭｅＯＨ、６０℃、３時間；８）ＨＡＴＵ、アミン、ｉＰｒ２ＥｔＮ、ＤＭＦ。
【０４７９】
工程１：２，４−ジオキソペンタノエート（３４．６９ｍｍｏｌ、５ｇ）、エタノール（ｅｔｈａｎｌｏｏｌ）（４５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０．８１ｍｍｏｌ、１．７ｇ）の水（２０ｍＬ）溶液を滴下で加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物をヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出させた。
【０４８０】
工程２：エチル（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノエート（１４．４５ｍｍｏｌ、２．５ｇ）、４−フルオロ−ベンジルブロミド（１４．４５ｍｍｏｌ、１．７１ｍＬ）、及びＫ２ＣＯ３（１７．３４ｍｍｏｌ、２．３９ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を、室温で一晩撹拌した。この混合物を希ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物をヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出させた。
【０４８１】
工程３：工程２の生成物（３．８ｍｍｏｌ、１ｇ）の酢酸（５ｍＬ）中混合物に、室温で、１ｍＬ酢酸中のヒドラジン一水和物（４．１ｍｍｏｌ、１３３ｍｇ）を加え、この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で蒸発させて生成物を得た。
【０４８２】
工程４：工程３で得たピラゾール生成物の混合物（４．３４ｍｍｏｌ、１ｇ）を、合成方法Ａで説明したのと同様の方法で、４−フルオロニトロベンゼン（４．３４ｍｍｏｌ、６１３ｍｇ）と反応させて、生成物を得た。
【０４８３】
工程５：酢酸中でＺｎダストを使用したニトロ還元。
【０４８４】
工程６：合成方法Ａで説明されている尿素形成。
【０４８５】
工程７：工程６の生成物（０．７４ｍｍｏｌ、３３７ｍｇ）、１０％  ＮａＯＨ水溶液（７．４ｍｍｏｌ、２９６ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、希ＨＣｌ溶液で中和し、減圧下で蒸発させて乾燥させ、粗生成物を得た。これを次の反応にそのまま使用した。
【０４８６】
工程８：工程７の生成物（０．４５ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．９ｍｍｏｌ、１５７μＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、室温で、ＨＡＴＵ（０．６８ｍｍｏｌ、２５８ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。この混合物にアミン（０．９ｍｍｏｌ、１５２ｍｇ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。次にこの混合物を蒸発させて乾燥させ、Ｃ−１８フラッシュカラムで精製した。
【０４８７】
方法Ｔ：
【０４８８】
【化５３】
2014518223.tif 000053
【０４８９】
試薬：１）ＮａＨ、ＢｎＢｒ、ＤＭＦ；２）ＴＦＡ、ＤＭＦ、６０℃、３時間；３）２０％  ＮａＯＨ−ＥｔＯＨ、還流、４時間；４）Ｍｅ３ＳＩＣＨＮ２、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ；５）Ｚｎ、ＡｃＯＨ；６）ＣＣｌ３ＯＣＯＣｌ、３−アミノメチル−ピリジン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；７）ＮａＯＨ水溶液、ＭｅＯＨ、６０℃  ３時間；８）ＨＡＴＵ、アミン、ｉＰｒ２ＥｔＮ、ＤＭＦ。
【０４９０】
工程１：６−ニトロ−１Ｈ−インドールのＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、０℃で、ＮａＨ（１８．５ｍｍｏｌ、４４４ｍｇ）を加え、１５分間撹拌した。この混合物に、臭化ベンジル（１３．５７ｍｍｏｌ、１．６１ｍＬ）を滴下で加え、４時間撹拌し続けた。この反応混合物を水で希釈し、１５分間撹拌し、固形生成物を濾過で回収した。
【０４９１】
工程２：工程１の生成物（３．９６ｍｍｏｌ、１ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１．６５ｍＬ）を加え、この混合物を６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で蒸発させて、生成物を得た。
【０４９２】
工程３：工程２の生成物（３．７３ｍｍｏｌ、１．３ｇ）の２０％  ＮａＯＨ−エタノール溶液中混合物を、４時間還流させた。この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、濃ＨＣｌで酸性にし、減圧下で蒸発させて乾燥させた。この残留物をＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて、生成物を得た。
【０４９３】
工程４：工程３の生成物（０．６７ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物に、室温で、Ｍｅ３ＳＩＣＨＮ２（１ｍＬ）を滴下で加え、この混合物を３時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させて乾燥させ、残留物をフラッシュカラム（ヘキサン中４０％  ＥｔＯＡｃ）で精製した。
【０４９４】
工程５：酢酸中でＺｎダストを使用したニトロ還元。
【０４９５】
工程６：合成方法Ａで説明されている尿素形成。
【０４９６】
工程７：合成方法Ｓで説明されているエステル加水分解。
【０４９７】
工程８：合成方法Ｓの説明の通り。
【０４９８】
合成方法Ｕ：
【０４９９】
【化５４】
2014518223.tif 000054
【０５００】
試薬：１）トルエン、還流、１４時間；２）ＮａＨ、ｐ−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−ＮＯ２、ＤＭＦ；３）Ｚｎ、ＡｃＯＨ；４）ＣＣｌ３ＯＣＯＣｌ、３−アミノメチル−ピリジン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；５）ＮａＯＨ水溶液、ＭｅＯＨ、６０℃  ３時間；６）ＨＡＴＵ、アミン、ｉＰｒ２ＥｔＮ、ＤＭＦ。
【０５０１】
工程１：窒素雰囲気下で、ｔｒａｎｓ−メチル−ニトロスチレン（１２．２５ｍｍｏｌ、２ｇ）及びエチルジアゾアセテート（１７．１６ｍｍｏｌ、１．８ｍＬ）のトルエン（３ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気かで、１４時間還流加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（１：１酢酸エチル：ヘキサン）。
【０５０２】
工程２〜６：例えば合成方法Ｓなどの上記の合成方法で説明されている通りに反応を実施した。
【０５０３】
合成方法Ｖ：
【０５０４】
【化５５】
2014518223.tif 000055
【０５０５】
試薬：１）ＤＥＡＤ、ＰＰｈ３、ＴＨＦ；２）Ｐｄ２（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ジオキサン−水（１：１）、９０℃；３）ＮａＨ、ｐ−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−ＮＯ２、ＤＭＦ；４）１０％  Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２；５）ＣＣｌ３ＯＣＯＣｌ、３−アミノメチル−ピリジン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ。
【０５０６】
工程１：２−ブロモ−フェノール（５．７８ｍｍｏｌ、１ｇ）、３−モルホリノプロパン−１−オール（５．７８ｍｍｏｌ、８３８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６．３５ｍｍｏｌ、１．６ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、０℃で、トルエン中ＤＥＡＤ  ４０％溶液（６．３５ｍｍｏｌ、１．１ｇ）を滴下で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル及びヘキサン混合物を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。しかしながら、化合物はトリフェニルホスフィンオキシドと共に溶出したため、この混合物をＴＦＡで処理し、蒸発させて乾燥させ、水ＡｃＮＣ混合物勾配を使用して逆相クロマトグラフィーで精製した。
【０５０７】
工程２：工程１のＴＦＡ塩としての生成物（３．６２ｍｍｏｌ、１．５ｇ）、対応するボランエステル（３．９８ｍｍｏｌ、７７３ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（１８．１１ｍｍｏｌ、１．９２ｇ）のジオキサン−水（１：１）（１０ｍＬ）中混合物を、窒素ガスでパージした。この混合物にＰｄ２（ＰＰｈ３）４（０．１８ｍｍｏｌ、２０９ｍｇ）を加え、この混合物を窒素ガスでパージし、９０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷まし、セライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、１：２０  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ混合物を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０５０８】
工程３〜５：合成方法Ａに説明されている通り反応を行った。
【０５０９】
合成方法Ｗ：
【０５１０】
【化５６】
2014518223.tif 000056
【０５１１】
試薬：１）Ｐｄ２（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ジオキサン−水（１：１）、９０℃；２）ＮａＯＨ水溶液、ＭｅＯＨ、６０℃、１６時間；３）ピリジン−３−スルホニルクロリド；４）１０％  Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２；５）ＣＣｌ３ＯＣＯＣｌ、３−アミノメチル−ピリジン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ。
【０５１２】
工程１〜５：前の実施例に説明されたのと同様にして反応を行った。
【０５１３】
合成方法Ｘ：
【０５１４】
【化５７】
2014518223.tif 000057
【０５１５】
試薬：１）ＴＦＡ、ＡｃＣＮ−Ｔｏｌ、ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；２）ＮａＨ、ｐ−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−ＮＯ２、ＤＭＦ；３）Ｚｎ、ＡｃＯＨ；４）ＣＣｌ３ＯＣＯＣｌ、３−アミノメチル−ピリジン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；５）１０％  Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２；６）ＲＣＯＯＨ、ＨＡＴＵ、ｉＰｒ２ＥｔＮ、ＤＭＦ（又は）ＲＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ。
【０５１６】
工程１：４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１３．３６ｍｍｏｌ、１．９３ｇ）、トリフルオロ酢酸（４０．０６ｍｍｏｌ、２．９７ｍＬ）の、アセトニトリル：トルエン（４９：１、２５ｍＬ）中混合物に、室温で、ベンジル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（１２．１４ｍｍｏｌ、３ｇ）のアセトニトリル：トルエン（４９：１、１０ｍＬ）中溶液を滴下で加えた。この反応混合物を３５℃で１６時間撹拌し、次いで５０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、３ｍＬ  ＭｅＯＨで希釈し、ＮａＢＨ４（１８．２１ｍｍｏｌ、６８８ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌し続けた。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物は、１：２ヘキサン：酢酸エチル溶媒混合物で溶出させた。
【０５１７】
工程２〜４：合成方法Ｓに説明されている通り反応を行った。
【０５１８】
工程５：工程４の生成物（０．３１ｍｍｏｌ、１７０ｍｇ）、１０％  Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）中混合物を、水素ガスバルーン雰囲気下で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトベッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗い、溶媒を蒸発させて生成物を得た。
【０５１９】
工程６：方法１：化合物７１：工程５の生成物（０．２５ｍｍｏｌ、１０６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６４ｍｍｏｌ、８９μＬ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、（Ｓ）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（０．３ｍｍｏｌ、３９μＬ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗い、飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相フラッシュカラムで精製した。
【０５２０】
工程６：方法２：化合物１１２：工程５の生成物（０．２６ｍｍｏｌ、１０９ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍｍｏｌ、９１μＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、室温で、ＨＡＴＵ（０．３９ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。この混合物にアミン（０．９ｍｍｏｌ、１５２ｍｇ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。次にこの混合物を蒸発させて乾燥させ、Ｃ−１８フラッシュカラムで精製した。
【０５２１】
合成方法Ｙ：
【０５２２】
【化５８】
2014518223.tif 000058
【０５２３】
試薬：１）（ＢＯＣ）２Ｏ、ＮａＨ、ＤＭＦ；２）１０％  Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２；３）Ｒ−Ｂｒ、ｉＰｒ２ＥｔＮ、ＤＭＦ（又は）Ｒ＝Ｏ、ＭｅＯＨ、ＮａＣＮＢＨ４；４）ＴＦＡ、ＤＣＭ；５）ＮａＨ、ｐ−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−ＮＯ２、ＤＭＦ；６）Ｚｎ、ＡｃＯＨ；７）ＣＣｌ３ＯＣＯＣｌ、３−アミノメチル−ピリジン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ。
【０５２４】
工程１：スピロインドール（３．３２ｍｍｏｌ、１．０７ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＮａＨ（４．９８ｍｍｏｌ、１１９ｍｇ）を加え、１０分間撹拌した。次にこの混合物に無水ｂｏｃ（４．３１ｍｍｏｌ、９４２ｍｇ）を加え、４時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（２回×５０ｍＬ）、その酢酸エチル層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０５２５】
工程２：ＣＢＺ−脱保護化。
【０５２６】
工程３：方法１：工程２の生成物（１．１４ｍｍｏｌ、３３０ｍｇ）、臭化イソプロピル（１．７１ｍｍｏｌ、１６１μＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３．４３ｍｍｏｌ、５９８μＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（２回×３０ｍＬ）、その酢酸エチル層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で蒸発させて、生成物を得た。
【０５２７】
工程３：方法２：工程２の生成物（１．９０ｍｍｏｌ、５５０ｍｇ）、シクロペンタノン（２．１０ｍｍｏｌ、１８５μＬ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に、室温で、ＮａＣＮＢＨ３（１．９０ｍｍｏｌ、１２０ｍｇ）を分割して加え、一晩撹拌した。この反応混合物を蒸発させて乾燥させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％  ＮａＯＨ水溶液水、及び食塩水で洗った。この酢酸エチル層にＮａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で蒸発させて、生成物を得た。
【０５２８】
工程４：工程３の生成物（１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０５２９】
工程５〜７：この反応は、例えば合成方法Ａで前述された通りに行われた。
【０５３０】
合成方法Ｚ：
【０５３１】
【化５９】
2014518223.tif 000059
【０５３２】
試薬：１）ＮａＨＣＯ３、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（５：２）、還流；２）３−モルホリノプロピルメタンスルホネート、ＣｓＣＯ３、ＤＭＦ；３）１０％  Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２；４）ＣＣｌ３ＯＣＯＣｌ、３−アミノメチル−ピリジン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ。
【０５３３】
工程１：３−メトキシベンズアミジン（ｍｅｔｈｏｘｙｌｂｅｚａｍｉｄｉｎｅ）（１０．７１ｍｍｏｌ、２ｇ）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ中溶液（５：２、１５ｍＬ）に、ＮａＨＣＯ３（４２．８６ｍｍｏｌ、３．６ｇ）を加え、この溶液を激しく還流させた。４−ニトロフェナシルブロミド（１０．７１ｍｍｏｌ、２．６１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下で加え、この溶液を２時間還流加熱した。この混合物を冷まし、ＴＨＦを減圧下で除去し、残留物をＤＣＭで希釈し、５分間撹拌し、セライトベッドで濾過し、ＤＣＭで洗った。合わせたＤＣＭを蒸発させて、生成物を得た。
【０５３４】
工程２：工程１の生成物（１．６９ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）、ＣｓＣＯ３（５．０８ｍｍｏｌ、１．６５ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、室温で、３−モルホリノプロピルメタンスルホネート（３．３８ｍｍｏｌ、７５５ｍｇ）を加え、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗い、食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０５３５】
工程３〜４：この反応は、例えば合成方法Ａで前述された通りに行われた。
【０５３６】
合成方法１
【０５３７】
【化６０】
2014518223.tif 000060
【０５３８】
一般に、本発明の多くの化合物は、合成方法１に類似の方法で合成することができる。合成方法１：試薬＆条件：（ｉ）モルホリン（未希釈）、８０℃；（ｉｉ）エチルホスホノアセテート、ＮａＨ、ＴＨＦ、ＲＴ；（ｉｉｉ）４−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］モルホリン、ＣｕＩ、ｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキシルジアミン、ＤＭＦ、１１０℃；（ｉｖ）１Ｎ  ＮａＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ；及び（ｖ）ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、３−ピリジルメタンアミン。
【０５３９】
４−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］モルホリン（１ｂ）：撹拌した固形３−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−インドール（１ａ）に、モルホリン（未希釈）（２ｍＬ）を加え、８０℃で一晩加熱した。反応混合物の過剰なモルホリンを蒸発させ、得られた残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として使用してクロマトグラフィーを行い、所望の生成物（１ｂ）をオフホワイトの固形として得た。
【０５４０】
エチル（Ｅ）−３−（４−ヨードフェニル）プロプ−２−エノエート（１ｄ）：水素化ナトリウム（５１７ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、室温で、トリエチルホスホノアセテート（２．９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間、又は溶液が透明になるまで撹拌した。４−ヨードベンズアルデヒド（１ｃ）（２ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液をこの反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２回×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥させた。溶媒を蒸発させることで油状の残留物を得た。これをシリカゲル上で、酢酸エチル及びヘキサンを溶離剤として使用してクロマトグラフィーを行い、オフホワイトの固体としてエチル（Ｅ）−３−（４−ヨードフェニル）プロプ−２−エノエート（１ｄ）を得た。
【０５４１】
エチル（Ｅ）−３−［４−［３−（２−モルホリノエチル）インドル−１−イル］フェニル］プロプ−２−エノエート（１ｅ）：４−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］モルホリン（４１１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｅ）−３−（４−ヨードフェニル）プロプ−２−エノエート（５３９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ヨウ化第一銅（３４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（７５５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、窒素を通した。Ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルジアミン（２２μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１１０℃で１２〜１６時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを使って溶媒を蒸発させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥させた。溶媒の蒸発後に得られた残留物を、シリカゲル上で、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として使用してクロマトグラフィーを行い、標題化合物を油として得た。
【０５４２】
（Ｅ）−３−［４−［３−（２−モルホリノエチル）インドル−１−イル］フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）プロプ−２−エンアミド（実施例化合物番号１５）：化合物（１ｅ）（１００ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、６０℃で３時間加熱した。反応溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、これにより得られた残留物を、水（０．１％  ＴＦＡ添加）及びＭｅＯＨ（０．１％  ＴＦＡ添加）を溶離剤として使用して、Ｃ−１８逆相ＩＳＣＯで精製した。純粋な分画を回収し、ロータリーエバポレーターで蒸発させて、所望の酸（１ｆ）を得た。この酸（７０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、ＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。３−ピリジルメタンアミン（４０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、更に４時間撹拌した。反応混合物の溶媒を蒸発させ、得られた残留物を、上述の酸の場合と同様にＣ−１８逆相ＩＳＣＯで精製して、所望の生成物（実施例化合物番号１５）をオフホワイトの固体として得た。
【０５４３】
合成方法２
【０５４４】
【化６１】
2014518223.tif 000061
【０５４５】
更に、本発明のその他の多くの化合物は、合成方法２に類似の方法で合成することができる。
【０５４６】
合成方法２：試薬＆条件：（ｉ）ＨＡＴＵ、４−ピロリジン−１−イルピペリジン、ＤＭＦ；（ｉｉ）１Ｈ−インダゾル−３−イル−（４−ピロリジン−１−イル−１−ピペリジル）メタノン、ＣｕＩ、ｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキシルジアミン、ＤＭＦ、１１０℃；（ｉｉｉ）（ａ）１Ｎ  ＮａＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ；（ｂ）ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、３−ピリジルメタンアミン。
【０５４７】
１Ｈ−インダゾル−３−イル−（４−ピロリジン−１−イル−１−ピペリジル）メタノン（２ｂ）：市販の酸（２ａ）（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．７４ｇｍ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。４−ピロリジン−１−イルピペリジン（７７２ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、更に４時間撹拌を続けた。ロータリーエバポレーターで反応混合物から溶媒を蒸発させ、これにより得られた残留物を、シリカゲル上で、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として使用してクロマトグラフィーを行い、所望の生成物（２ｂ）を粘性の油として得た。
【０５４８】
エチル（Ｅ）−３−［４−［３−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−カルボニル）インダゾル−１−イル］フェニル］プロプ−２−エノエート（２ｄ）：（２ｂ）及び（２ｃ）を使って、化合物（１ｅ）（合成方法１）のために記述された手順に従って調製した。
【０５４９】
（Ｅ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−［４−［３−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−カルボニル）インダゾル−１−イル］フェニル］プロプ−２−エンアミド（実施例化合物番号８）：合成方法１の実施例化合物番号８のために記述されたのと同様の条件を採用して化合物（２ｄ）を（２ｅ）に転換した。
【０５５０】
本発明の代表的な化合物を、表１、２、３、４、５、８、及び９に示す。表１は「Ａ」及び「Ｂ」に分かれているが、明細書全体で「表１」として記述される。表１Ａは、具体的な実施例化合物の構造、名称、及び合成方法を示す。化合物名は、Ｓｙｍｙｘ（登録商標）Ｄｒａｗバージョン３．３．ＮＥＴ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いてＩＵＰＡＣ名を生成した。表１Ｂは、特定の実施例化合物についての、高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）の保持時間、高分解能質量分析（「ＨＲＭＳ」）を用いて測定された分子量、及び、プロトン核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）を示す。表６及び７は、特定の実施例化合物に関するＩＵＰＡＣ名、ＨＰＬＣ保持時間、分子量、及びＮＭＲデータを示す。多くの場合、列記されている合成方法は、実際に使用される手順ではなく、特定の実施例化合物を製造するのに実際に使用されている手順に類似のものである。実施例化合物はそれぞれ、当該技術分野において周知の、市販の出発物質を用いて合成された。表３、４、５、及び９には、まだ作製されたことのない実施例化合物が挙げられている。
【０５５１】
表８については、実施例化合物番番号１６８は、合成方法２に従って作製された。実施例化合物番号１７５は、合成方法１に従って作製された。表８のその他の実施例化合物は、合成方法１及び２と同様にして作製された。
【０５５２】
実施例化合物
【０５５３】
【表１−１】
2014518223.tif 000062
【０５５４】
【表１−２】
2014518223.tif 000063
【０５５５】
【表１−３】
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【０５５６】
【表１−４】
2014518223.tif 000065
【０５５７】
【表１−５】
2014518223.tif 000066
【０５５８】
【表１−６】
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【０５５９】
【表２−１】
2014518223.tif 000068
【０５６０】
【表２−２】
2014518223.tif 000069
【０５６１】
【表２−３】
2014518223.tif 000070
【０５６２】
【表２−４】
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【０５６３】
【表３−１】
2014518223.tif 000072
【０５６４】
【表３−２】
2014518223.tif 000073
【０５６５】
【表３−３】
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【０５６６】
【表３−４】
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【０５６７】
【表３−５】
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【０５６８】
【表３−６】
2014518223.tif 000077
【０５６９】
【表３−７】
2014518223.tif 000078
【０５７０】
【表３−８】
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【０５７１】
【表３−９】
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【０５７２】
【表３−１０】
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【０５７３】
【表３−１１】
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【０５７４】
【表３−１２】
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【０５７５】
【表３−１３】
2014518223.tif 000084
【０５７６】
【表３−１４】
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【０５７７】
【表３−１５】
2014518223.tif 000086
【０５７８】
【表３−１６】
2014518223.tif 000087
【０５７９】
【表３−１７】
2014518223.tif 000088
【０５８０】
【表３−１８】
2014518223.tif 000089
【０５８１】
【表４】
2014518223.tif 000090
【０５８２】
【表５】
2014518223.tif 000091
【０５８３】
【表６】
2014518223.tif 000092
【０５８４】
【表７−１】
2014518223.tif 000093
【０５８５】
【表７−２】
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【０５８６】
【表８】
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【０５８７】
【表９−１】
2014518223.tif 000096
【０５８８】
【表９−２】
2014518223.tif 000097
【０５８９】
【表９−３】
2014518223.tif 000098
【０５９０】
【表９−４】
2014518223.tif 000099
【０５９１】
【表９−５】
2014518223.tif 000100
【０５９２】
【表１０】
2014518223.tif 000101
【０５９３】
生化学的及びぜ生物学的実施例
細胞毒性アッセイ
ＨＣＴ１１６細胞を９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｍｏｎｒｏｅ，ＮＣ）に播種し、一晩置いた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かした試験化合物を加え、薬物インキュベーションを７２時間行った。該当する場合は、ニコチン酸（ＮＡ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を水に溶かした１０００倍溶液を作製し、及び１倍ＮＡ（最終濃度１０μＭ）を試験化合物と当時に加えた。７２時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存性アッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）５０μＬを、２００μＬの細胞媒体中にある細胞に加えた。所定の（ｐｒｏｓｃｒｉｂｅｄ）インキュベーション時間経過後、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して発光を測定した。
【０５９４】
実施例化合物１〜２８がこのアッセイで試験された。これらの化合物の多くは、ＩＣ５０が１００ｎＭ未満のＨＣＴ１１６細胞毒性を呈した。例えば、化合物番号４はＩＣ５０約８ｎＭ、化合物番号６はＩＣ５０約１８ｎＭ、化合物番号１５はＩＣ５０約６０ｎＭ、及び化合物番号２７はＩＣ５０約４ｎＭを呈した。
【０５９５】
実施例化合物３０〜３３、３７〜４０、４２、４３、４５〜４７、４９、５０、５２〜５４、５６、５７、６１、６２、６４〜６７、６９〜７３、７５〜７８、８０、８２、８４〜８７、９０〜９５、９７〜１０５、１０７〜１１７、１１９、１２１、１２４、１２５、１２７、１２８、及び１３０がこのアッセイで試験され、ＨＣＴ１１６細胞毒性は、ＩＣ５０  １００ｎＭ未満を呈した。例えば、実施例化合物番号３３はＩＣ５０約１ｎＭ、実施例化合物番号４７はＩＣ５０  １００ｎＭ未満、実施例化合物番号６１はＩＣ５０  １ｎＭ未満、実施例化合物番号７８はＩＣ５０約１ｎＭ、実施例化合物番号１０９はＩＣ５０約１ｎＭ、また実施例化合物番号１１９はインビトロＩＣ５０約４ｎＭを呈した。
【０５９６】
実施例化合物３４、３６、４１、４４、４８、５１、５５、５８〜６０、６３、６８、７４、７９、８１、８３、８８、８９、９６、１０６、１２０、１２３、１２６、及び１２９がこのアッセイで試験され、ＨＣＴ１１６細胞毒性は、ＩＣ５０が１００ｎＭ以上を呈した。
【０５９７】
表８の実施例化合物のうち、実施例化合物番号１６４及び１８４〜１８６を除く全てが、このアッセイで試験された。化合物１６１〜１６３、１６５〜１７１、１７３〜１７５、１７７、及び１７９〜１８３について、ＨＣＴ１１６細胞毒性は、ＩＣ５０が１００ｎＭ未満であった。例えば、実施例化合物番号１６９はＩＣ５０約１０ｎＭ、及び実施例化合物番号１７５はＩＣ５０約７ｎＭを呈した。
【０５９８】
液体クロマトグラフィー−質量分析
下記のように、結合タンパク質が、ビーズをトリプシンで処理することによって消化された。最後の洗浄後、ビーズを等量のトリプシン消化液（５０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ  ８．０）、５％アセトニトリル、１ｍＭ塩化カルシウム）に再び懸濁させた。サンプルを５ｍＭ  ＤＴＴを用いて６５℃で１５分間還元し、１０ｍＭヨードアセトアミドを用いて暗所３０℃で３０分間アルキル化した。シークエンシンググレードの修飾トリプシン（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を加え、サンプルを３７℃で１．５時間消化した。
【０５９９】
Ｎａｍｐｔ活性アッセイ
５−ホスホリボシル−１−ピロホスフェート（ＰＲＰＰ）、ＡＴＰ、ＮａＭ、ＮａＭＮ、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、ＵＤＰ−グルコース及びジアホラーゼは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。ヒトＮＡＭＰＴ、ＮＭＮアデニリルトランスフェラーゼ（ＮＭＮＡＴ１）及びＵＤＰ−グルコースデヒドロゲナーゼ（ＵＧＤＨ）のエンコーディングＤＮＡは、それぞれ、研究所で改変されたＥ．Ｃｏｌｉ発現ベクターに挿入され、これにより発現タンパク質がＮ末端６ｘＨｉｓタグを保有した。Ｈｉｓタグが付けられたタンパク質は、０．２％  Ｌ−アラビノースと０．５ｍＭ  ＩＰＴＧで３０℃でインキュベーションした後、ＢＬ２１−ＡＩ  Ｅ．Ｃｏｌｉ発現株（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）に発現された。タンパク質はＮｉ−ＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，ＭＤ）で精製された。
【０６００】
Ｎａｍｐｔ触媒活性アッセイは、以前出版された、ＮＡＤＨを最終的検体として採用する結合酵素蛍光測定技法に基づいて構築された（Ｒｅｖｏｌｌｏ，Ｊ．Ｒ．ら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９，５０７５４〜５０７６３（２００４））。直接検出からＮＡＤＨのレザズリン／ジアホラーゼによる蛍光検出システムに切り替えたことにより、アッセイ感度の大きな改善が達成された（Ｇｕｉｌｂａｕｌｔ，Ｇ．Ｇ．，ａｎｄ  Ｋｒａｍｅｒ，Ｄ．Ｎ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．３７，１２１９〜１２２１（１９６５））。標準阻害分析は、リアルタイムモードで、９６ウェルのマイクロタイタープレート中、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．５、１％  ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（ｖ／ｖ）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＡＴＰ、３μＭ  ＮＡＭ、８μＭ  ＰＲＰＰ、５０ｐＭ  Ｎａｍｐｔ、並びに次の検出試薬：５ｎＭ  Ｎｍｎａｔ、２００ｎＭ  Ｕｇｄｈ、２００μＭ  ＵＤＰ−グルコース、０．０２Ｕ／ｍＬジアホラーゼ、及び０．２５μＭレザズリンを用いて実施された。室温で最長３時間サンプルをインキュベーションした後、励起波長５１０ｎｍ、発光波長５９０ｎｍで、Ｇｅｍｉｎｉ  ＸＳプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて、蛍光強度の定量を行った。本質的に上記と同様にして、ただしＮａｍｐｔの代わりに１μＭ  ＮａＭＮを用いることにより、偽陽性（例えば、検出酵素の阻害又は蛍光クエンチャー）を除くためのカウンターアッセイが実施された。触媒不活性Ｎａｍｐｔ−Ｄ３１３Ａ突然変異酵素の調製物が、アッセイ開発のための陰性対照として使用された。
【０６０１】
表１の化合物は全て、このアッセイを用いて試験された。例えば、実施例化合物番号１はインビトロＩＣ５０約１０ｎＭ、実施例化合物番号４はインビトロＩＣ５０約１ｎＭ、実施例化合物番号６はインビトロＩＣ５０約２ｎＭ、実施例化合物番号１５はインビトロＩＣ５０約１ｎＭ、実施例化合物番号２７はインビトロＩＣ５０約１ｎＭ、また実施例化合物番号２９はインビトロＩＣ５０約１ｎＭを呈した。
【０６０２】
表２の化合物は、実施例化合物３５、７１、及び１２２を除く全てが、このアッセイを用いて試験された。例えば、実施例化合物番号３３はインビトロＩＣ５０  １ｎＭ未満、実施例化合物番号４７はインビトロＩＣ５０  １ｎＭ未満、実施例化合物番号６１はインビトロＩＣ５０  １ｎＭ未満、実施例化合物番号７８はインビトロＩＣ５０約１ｎＭ、実施例化合物番号１０９はインビトロＩＣ５０約１ｎＭ、また実施例化合物番号１１９はインビトロＩＣ５０約２ｎＭを呈した。
【０６０３】
実施例化合物番号１４７〜１４８及び１５０〜１５６は、このアッセイでは試験されなかった。実施例化合物番号１４７、１４８、及び１５０〜１５２はそれぞれ、インビトロＩＣ５０  １ｎＭ未満を呈した。実施例化合物番号それぞれが、インビトロＩＣ５０約１０ｎＭ以下を呈した。
【０６０４】
表８の化合物のうち、実施例化合物番号１８４〜１８６を除く全てが、このアッセイを用いて試験された。例えば、実施例化合物番号１６９はインビトロＩＣ５０約３ｎＭ、実施例化合物番号１７５はインビトロＩＣ５０約１ｎＭを呈した。
【０６０５】
細胞溶解物中のＮＡＤ＋測定アッセイ
細胞中のＮＡＤ＋が、既存のプロトコル（Ｌｅｅ，Ｈ．Ｉ．ら、Ｅｘｐ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．４０，２４６〜２５３（２００８））を改変して測定された。ＰＩＫ３ＣＡ（Ｈ１０４７Ｒ）癌遺伝子が安定的に導入されたＭＣＦ−１０Ａ細胞を、超高密度（１００％交会）で９６ウェルプレートに播種し、一晩置いた。ＤＭＳＯに溶かした試験化合物を加え、薬物インキュベーションを２０〜２４時間行った。細胞は、ＰＢＳで洗い、２５μＬの０．５Ｍ過塩素酸（ＨＣｌＯ４）中でのインキュベーションとその後の４℃で１５分間激しく振盪することにより、回収した。酸性の細胞溶解物に、８μＬの２Ｍ  ＫＯＨ／０．２Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４を加えて中和した。溶解物の全量を遠心分離プレートに移し、卓上遠心分離器（４℃）で５分間、３０００ｒｐｍで作動させて、沈殿を除いた。溶解物を、ＮＡＤ＋とＡＴＰの両方について検定した。ＮＡＤ＋測定については、遠心分離プレートから得た１０μＬ溶解液を、コースター９６ハーフウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）に入った９０μＬ反応液に加えた。反応混合物の最終濃度は、１２０μＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．５、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、３５μＭ  ＵＤＰ−グルコース、５０ｎＭ  ＵＧＤＨ、０．５μＭレザズリン、及び０．１単位／ｍＬジアホラーゼであった。反応は室温で１時間進行させ、この後、蛍光をＧｅｍｉｎｉプレートリーダーで上述のように計測した。ＡＴＰ測定については、透明にした溶解物５μＬを、１９５μＬ  ＰＢＳに加えた。５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を加え、細胞毒性アッセイ方法の記述に従ってＡＴＰが測定された。
【０６０６】
ＰＡＲアッセイ
ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性を測定するため、画像による細胞アッセイが開発された。ＰＩＫ３ＣＡ（Ｈ１０４７Ｒ）癌遺伝子が安定的に導入されたＭＣＦ−１０Ａ細胞を、９６ウェルプレートに播種し、一晩置いた。ＤＭＳＯに溶かした試験化合物を加え、薬物インキュベーションを２０〜２４時間行った。これらの条件下で、Ｎａｍｐｔ阻害剤は毒性のエビデンスを示さなかった。翌朝、過酸化水素を細胞に加えて、最終濃度を５００μＭとした。過酸化水素処理の８分後、細胞を１００％、−２０℃のメタノールで固定した。再水和及びＰＢＳでの洗浄の後、細胞をブロッキング緩衝液（ＨＢＳＳ、１％  ＢＳＡ、０．１％  Ｔｗｅｅｎ２０）中でインキュべーションし、次に抗ＰＡＲマウスモノクローナル抗体（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ；ブロッキング緩衝液で１：２０００に希釈）で一晩染色した。細胞をＰＢＳで洗い、１：１０００の抗マウスＡｌｅｘａ４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、５μｇ／ｍＬ  Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、及び０．１μｇ／ｍＬ  ＨＣＳ  ＣｅｌｌＭａｓｋディープレッド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と共にインキュベーションした。細胞をＰＢＳで洗い、その後ブロッキング緩衝液中に保存した。
【０６０７】
画像は、Ｐａｔｈｗａｙ  ８５５装置（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）で、対物１０ｘを用いて撮影した。Ａｔｔｏｖｉｓｉｏｎソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ）を用いて、Ｈｏｅｃｈｓｔ信号を使用して核のセグメント化を行い、ウェル中のそれぞれの核のＰＡＲ信号をこれにより平均化して、信号値を生成した。抗ＰＡＲ一次抗体でインキュベーションされていないサンプルを用いて背景を差し引いた後、ウェル当たりのＰＡＲ強度をグラフ化した（Ｐｒｉｓｍ；ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．；Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）。
【０６０８】
本明細書に述べられている全ての出版物及び特許は、本発明に関わる当業者のレベルで叙述されている。全ての出版物、及び特許出願は、各個別の出版物、又は特許出願が、参考として援用すべく具体的かつ個別に記載されたかのように、同等に参照として援用される。出版物及び特許出願の単なる言及は、必ずしも、本出願の先行技術であることを認めるものではない。
【０６０９】
前述した本発明のいくつかの詳細を、明確さ及び理解を目的として説明及び例により説明してきたが、添付の請求項の範囲内で、所定の変更及び修正を実行し得ることが理解されよう。
【国際調査報告】
2014518223.tif 000125
2014518223.tif 000126