(57)【要約】  本発明は、Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（Ｉ）及びその医薬として許容され得る塩を製造するための新規方法に関し、式（ＩＩ）（式中、Ａは式（ＩＩ）の化合物と酸付加塩を形成する一または二塩基酸であり、Ａが二塩基酸であるならばｎは１であり、Ａが一塩基酸であるならばｎは１または２である）の（５−アミノ−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝メタノンの塩を不均一反応において、必要に応じて相間移動触媒の存在下でメシル化試薬と反応させる。本発明は、式（ＩＩ）の化合物の新規な塩、その製造方法、及びドロネダロンの製造におけるその使用にも関する。2014514291.tif 000023
2014514291.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（Ｉ）
【化１】
2014514291.tif 000016
及びその医薬として許容され得る塩の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2014514291.tif 000017
（式中、
Ａは式（ＩＩ）の化合物と酸付加塩を形成する一または二塩基酸であり、
Ａが二塩基酸ならばｎは１であり、
Ａが一塩基酸ならばｎは１または２である）
の（５−アミノ−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝メタノンの塩を不均一反応において、必要に応じて相間移動触媒の存在下でメシル化試薬と反応させることを特徴とする方法。
【請求項２】
酸Ａを塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び硫酸の群から選択することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）の（５−アミノ−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝メタノンの塩は不溶性であり、その塩基形態及び酸Ａは可溶性である溶媒を適用することを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
溶媒を芳香族化合物、ハロゲン化芳香族化合物、ハロゲン化アルケンまたはシクロアルカン、エーテル及びケトン、及びその混合物の群から選択する請求項３に記載の方法。
【請求項５】
溶媒をトルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール、ジクロロエタン、ヘプタン、２−メチルシクロヘキサン、ジブチルエーテル、メチルエチルケトン及びその混合物の群から選択することを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
メシル化剤は無水メタンスルホン酸またはメタンスルホニルハロゲン化物であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
反応を相間移動触媒の存在下で実施することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）
【化３】
2014514291.tif 000018
（式中、
Ａは式（ＩＩ）の化合物と酸付加塩を形成する一または二塩基酸であり、
Ａが二塩基酸ならばｎは１であり、
Ａが一塩基酸ならばｎは１または２であり、
ただし、Ａはシュウ酸とは異なる）
の（５−アミノ−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝メタノンの塩。
【請求項９】
Ａは塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び硫酸の群から選択される請求項８に記載の塩。
【請求項１０】
Ａは塩化水素であり、ｎは２である請求項８に記載の塩。
【請求項１１】
式（ＩＩ）
【化４】
2014514291.tif 000019
（式中、
Ａは式（ＩＩ）の化合物と酸付加塩を形成する一または二塩基酸であり、
Ａが二塩基酸ならばｎは１であり、
Ａが一塩基酸ならばｎは１または２であり、
ただし、Ａはシュウ酸とは異なる）
の化合物の塩の製造方法であって、式（ＩＩＩ）
【化５】
2014514291.tif 000020
の化合物のニトロ基を溶媒中、酸Ａの存在下で水素化することを特徴とする方法。
【請求項１２】
酸Ａを塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び硫酸の群から選択することを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
水素化プロセスを溶媒中、ＰｄまたはＰｔ触媒の存在下で実施することを特徴とする請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
溶媒をＣ１−４アルコール、酢酸エチル及びシクロヘキサンの群から選択する請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＩ）
【化６】
2014514291.tif 000021
（式中、
Ａは式（ＩＩ）の化合物と酸付加塩を形成する一または二塩基酸であり、
Ａが二塩基酸ならばｎは１であり、
Ａが一塩基酸ならばｎは１または２である）
の（５−アミノ−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝メタノンの塩のＮ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（Ｉ）
【化７】
2014514291.tif 000022
及びその医薬として許容され得る塩を製造するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドロネダロン及びその医薬として許容され得る塩を製造するための新規方法、この方法において使用される新規な中間体化合物、及びその製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドロネダロンは不整脈の治療のための公知薬物であり、Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミドの化学名を有している［以下の式（Ｉ）も参照されたい］。以下のように、ドロネダロンを製造するために幾つかの公知方法がある：
ＥＰ  ０４７１６０９には、ドロネダロンを製造するための次のスキームが開示されている。
【０００３】
【化１】
2014514291.tif 000003
2014514291.tif 000004
上記した特許明細書は幾つかの新規な中間体化合物も開示している。
【０００４】
ＷＯ  ０２／４８０７８には、ドロネダロンを製造するための次のスキームが開示されている。
【０００５】
【化２】
2014514291.tif 000005
この方法の新規性は、フリーデルクラフツ反応を第１ステップに採用したことに基づいている。第１ステップのベンゾイルクロリド化合物の製造のために使用される方法及び中間体化合物もこの文献に開示されている。上記方法の更なるステップはＥＰ  ０４７１６０９［方法Ａ］に開示されている合成ルートの最終ステップと同一であるが、特許請求の範囲にはドロネダロンまでの全合成ルートが特許請求されている。
【０００６】
ＷＯ  ０２／４８１３２（Ｓａｎｏｆｉ）には、次の反応ルート［方法Ｃ］が開示されている。この方法は所謂超集中的ルートである。その第１ステップでは、５−アミノ−２−ブチル−ベンゾフラン
【０００７】
【化３】
2014514291.tif 000006
をメシル化し、得られた（ＨＣ１塩形態の）２−ブチル−５−メタンスルヘンアミド−ベンゾフランを次ステップにおいて次のように更に反応させる。
【０００８】
【化４】
2014514291.tif 000007
この方法では、反応ステップの順序が変更されており、還元及びメタンスルホニル化ステップを手順の始めに実施する。ドロネダロンを製造するための反応ルート以外に、出発物質の２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフラン及びその製造も特許請求されている。
【０００９】
上述した手順の中で、第１の手順［方法Ａ］が所謂線形合成である。この手順では、ドロネダロンの各種部分が出発化合物上で段階的に構築される。製造コストを上昇させる、より複雑で高価な分子が適用される化学基の段階的構築を実施しているので、この方法は経済的ではない。更に、この方法は、工業的実現可能性がより複雑となるメトキシ基の開裂反応において塩化アルミニウムを使用しているので、複雑で危険な反応ステップを含む。
【００１０】
ＷＯ  ０２／４８０７８（方法Ｂ）には、より簡潔な合成ルートが開示されており、この方法はより経済的となるが、その最後の反応ステップはアミノ基のメタンスルホニル化反応をまだ含んでいた。この反応ステップ（ＷＯ  ０２／４８０７８の実施例６に記載されている方法を参照されたい）は複雑であり、たった６１．６％の低収率しか与えない。クロマトグラフカラム精製を用いて精製した後に純粋な生成物を得ることができる。ビス−メタンスルホニル化生成物の分離が難しいので、この方法は必要である。
【００１１】
ＷＯ  ０２／４８１３２に開示されている方法（方法Ｃ）は、反応ステップの数を考慮するとより簡潔であり、より経済的である。残念ながら、最終反応ステップでは、かなり不純なドロネダロンＨＣｌ（塩酸塩）が形成される。これは、フリーデルクラフツ反応においてジブチルアミノ基が存在している明白な結果である。実施例３及び４によれば、粗なドロネダロン塩酸塩が９０％の収率で製造され、更に精製すると最終的に粗なドロネダロン塩基が８６％の収率で製造される。この塩基をイソプロパノール中に溶解した塩化水素ガスと反応させると、純粋なドロネダロン塩酸塩が生ずる。この反応ステップの収率は記載されていない。実施例５によれば、粗なドロネダロン塩酸塩が９０％の収率で製造され、これを水で洗浄し、イソプロパノール中に溶解した塩化水素ガスと反応させると、ここでもドロネダロン塩酸塩が生じる。この生成物の品質は不明である。しかしながら、フリーデルクラフツ反応において使用される成分も、生じた生成物及び副生成物も水溶性であり、水での洗浄ステップにより無機塩は除去されるものの精製はできない。
【００１２】
この方法には別の欠点がある。すなわち、５−アミノ−２−ブチル−ベンゾフランのメシル化反応においてジメシル化副生成物が形成される。結晶化により精製を実施すると、収率は７８．５％となる。
【００１３】
ＥＰ  ０  ４７１  ６０９（方法Ａ）の実施例３から、ドロネダロンの製造におけるアミノ基のメタンスルホニ化反応をジクロロメタン溶媒中、酸結合剤としてのトリエチルアミンの存在下で、メタンスルホニル化試薬としてメタンスルホニルクロリドを用いて実施することは公知である。この反応は、適用される温度が記載されていないので室温で実施することが好ましい。反応時間は２０時間である。粗なドロネダロンの収率は１００％であるが、純粋なドロネダロンは粗な物質から６１．６％の収率でしか製造され得ない。別の実施例では、粗なドロネダロンの精製をヘキサンを用いて実施している。この精製ステップの収率は５６．５％である。得られた純粋なドロネダロンの純度は９６．１％（ＨＰＬＣ）である。
【００１４】
ＥＰ  ０  ４７１  ６０９（方法Ａ）の実施例３５には、２−ｎ−ブチル−５−アミノ−ベンゾフランのメタンスルホニル化反応が開示されている。溶媒は四塩化炭素であり、トリエチルアミンを塩基として使用し、メタンスルホニルクロリドをメタンスルホニル化試薬として３当量の量で使用している。６時間反応させた後、２−（ビス−メタンスルホンアミド）−２−ｎ−ブチル−ベンゾフラン［３］を分離している。
【００１５】
これらの２つの実験からアミノ基の選択的モノメタンスルホニル化が難しいことは一目瞭然であり、先に挙げた実施例３によれば未反応のアミノ化合物の他にビス−メタンスルホニル化化合物（２）も存在している。これは、粗なドロネダロンの精製の中程度の収率及び（得られた物質を医薬用に直接使用することができない）９６．１％（ＨＰＬＣ）の比較的低い純度のためである。
【００１６】
本発明の目的は、公知の市販されている物質から出発し、簡潔で環境適合性試薬及び溶媒を適用して、生成物の高い全収率及び良好な収率を与える式（Ｉ）のドロネダロンを製造するための新規方法を提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】欧州特許第０４７１６０９号明細書
【特許文献２】国際公開第２００２／４８０７８号
【特許文献３】国際公開第２００２／４８１３２号
【発明の概要】
【００１８】
本発明の主たる態様は、Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（ドロネダロン）（Ｉ）
【００１９】
【化５】
2014514291.tif 000008
及びその医薬として許容され得る塩を製造するための新規方法であり、式（ＩＩ）
【００２０】
【化６】
2014514291.tif 000009
（式中、
Ａは式（ＩＩ）の化合物と酸付加塩を形成する一または二塩基酸であり、
Ａが二塩基酸ならばｎは１であり、
Ａが一塩基酸ならばｎは１または２である）
の（５−アミノ−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝メタノンの塩を不均一反応において、必要に応じて相間移動触媒の存在下でメシル化試薬と反応させる。
【００２１】
得られた塩を分離し、必要に応じてその塩から遊離塩基形態を解放し、必要に応じて得られた遊離化合物を別の塩に変換させる。
【００２２】
医薬として許容され得る塩を製造するために適用可能な酸は、一般式（Ｉ）の化合物と酸付加塩を形成する無機または有機酸であり得る。酸付加塩を形成し得る酸の例は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ホウ酸、酪酸、クエン酸、フマル酸、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、マレイン酸、硝酸、サリチル酸、酒石酸、硫酸（硫酸または硫酸水素アニオンを形成する）、スルホン酸（例えば、明細書中に記載されているもの）、コハク酸、トルエンスルホン酸等である。ハロゲン化水素塩が典型的であり、特に塩酸塩である。
【００２３】
ここで、一般式（Ｉ）の化合物のメシレート基のアミド部分（分子の「左側」を見られたい）上で塩形成が強塩基、例えばアルカリ水酸化物により、典型的には水酸化ナトリウムにより実施され得ることを述べる。しかしながら、これらの塩は実際上それほど重要でないが、これらも特許請求されている方法により製造され得る塩の範囲内である。すなわち、フレーズ「塩」は、酸付加塩及び塩基により形成される塩（塩基性塩）の両方を包含する。
【００２４】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）
【００２５】
【化７】
2014514291.tif 000010
（式中、
Ａは式（ＩＩ）の化合物と酸付加塩を形成する一または二塩基酸であり、
Ａが二塩基酸ならばｎは１であり、
Ａが一塩基酸ならばｎは１または２であり、
ただし、Ａはシュウ酸とは異なる）
の（５−アミノ−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝メタノンの新規な中間体塩に関する。
【００２６】
更なる態様は、式（ＩＩ）
【００２７】
【化８】
2014514291.tif 000011
（式中、
Ａは式（ＩＩ）の化合物と酸付加塩を形成する一または二塩基酸であり、
Ａが二塩基酸ならばｎは１であり、
Ａが一塩基酸ならばｎは１または２であり、
ただし、Ａはシュウ酸とは異なる）
の化合物の新規な塩の製造方法に関し、式（ＩＩＩ）
【００２８】
【化９】
2014514291.tif 000012
の化合物のニトロ基を溶媒中、酸Ａの存在下で水素化する。
【００２９】
更なる態様は、式（ＩＩ）
【００３０】
【化１０】
2014514291.tif 000013
（式中、
Ａは式（ＩＩ）の化合物と酸付加塩を形成する一または二塩基酸であり、
Ａが二塩基酸ならばｎは１であり、
Ａが一塩基酸ならばｎは１または２である）
の（５−アミノ−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝メタノンの塩のＮ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（Ｉ）
【００３１】
【化１１】
2014514291.tif 000014
及びその医薬として許容され得る塩を製造するための使用である。この使用において、前記の式（ＩＩ）の化合物を不均一反応において、必要に応じて相間移動触媒の存在下でメシル化試薬と反応させることによりメシル化する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明は、上の式（ＩＩ）の化合物の新規な塩から出発してメシル化反応を実施するための新規方法を提供する。この方法は簡単で、実際的である。メシル化反応において生じた酸を結合させるために別のアミンを使用する必要がない。更に、式（ＩＩ）の化合物の新規な塩を使用することにより、無視できる程度（＜０．１％）のビスメシル化生成物しか形成されず、よってビスメシル化生成物を除去するために材料を消費する精製が不要となる。上の式（ＩＩ）の化合物の塩は、式（ＩＩ）の塩基を１または２当量の所望の酸と混合することにより簡単に製造され得る。
【００３３】
式（ＩＩ）の出発アミン塩基はＥＰ  ０４７１６０９から公知である。式（ＩＩ）の化合物を精製するために適用され得る式（ＩＩ）の化合物のシュウ酸塩もＥＰ  ０４７１６０９の実施例２から公知である。他の塩は従来技術から公知でない。しかしながら、本発明の方法においてシュウ酸塩を使用しても適度な収率及び純度しか達成され得ない（すなわち、有利な実施形態でない）。
【００３４】
我々は次の理論に束縛されないが、我々は、反応の不均一性がメシル化反応の選択性（モノメシル化生成物の製造に対する選択性）において重要な役割を発揮すると考えている。この方法では、式（ＩＩ）の化合物の塩形態は適用される不活性溶媒（溶媒混合物でもよい）中に可溶性でないが、塩基形態及び解離した酸（酸Ａ）は適用される不活性溶媒中に可溶性である（メシル化化合物も溶解する）。我々は、モノメシル化化合物を形成後、塩形成はジ−Ｎ−アルキル化アミノ基（分子の「右側」を見られたい）で起こり、形成された塩は不活性溶媒を残し、ジメシル化生成物の形成を妨げると考えている。この理論は、モノメシル化に対する知見された驚くべき選択性についての説明を与える。
【００３５】
フレーズ「不溶性」または「溶解しない」は、化学分野で適用される一般的意味を有している。すなわち、最小溶解度が理論上明らかに除外され得ないので、非常に乏しい溶解度（溶液の０．１重量％、０．０１重量％または０．００１重量％未満しか物質から構成され得ない）を指す。フレーズ「可溶性」及び「溶解し得る」は、非常に高い溶解度（溶液の０．１重量％以上、例えば１重量％が物質から構成され得る）を指す。
【００３６】
適用可能な酸は、一般式（ＩＩ）の化合物と酸付加塩を形成する無機または有機酸であり得る。酸Ａの例は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ホウ酸、酪酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、硝酸、サリチル酸、酒石酸、硫酸（硫酸または硫酸水素アニオンを形成する）、スルホン酸（例えば、本明細書中に挙げられているもの）、コハク酸、トルエンスルホン酸等である。ハロゲン化水素塩、特に塩酸塩が典型的である。更に、メタンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩も実際的である。
【００３７】
反応は、典型的には５０〜１４０℃、例えば６５〜１００℃の温度で、典型的には大気圧下で実施する。
【００３８】
反応の不均一性は、該反応に適用される溶媒を適切に選択することにより確保され得る。式（ＩＩ）の（５−アミノ−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝メタノンの塩は不溶性であるが、その塩基形態及び酸Ａは可溶性である溶媒を適用しなければならない。そうでなければ、溶媒は不活性でなければならない。すなわち、溶媒は方法において適用される試薬と反応してはならない。
【００３９】
１つの実施形態では、溶媒は芳香族化合物、ハロゲン化芳香族化合物、ハロゲン化アルケンまたはシクロアルカン、エーテル及びケトン、及びその混合物の群から選択される。典型的には、溶媒はトルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール、ジクロロエタン、ヘプタン、２−メチルシクロヘキサン、ジブチルエーテル、メチルエチルケトン及びその混合物の群から選択される。
【００４０】
方法では、メシル化試薬を適用しなければならない。該試薬は、ＣＨ３ＳＯ２−基を一般式（ＩＩ）の化合物の遊離アミノ基［一般式（ＩＩ）の「左側」を見られたい］に挿入するために使用され得る試薬であり得る。無水メタンスルホン酸またはメタンスルホニルハロゲン化物、例えばメタンスルホニルクロリドを使用することが有利である。  
【００４１】
本発明の方法の不均一性に関して、相間移動触媒を適用することが有利である。このフレーズは当業者に自明であり、塩基形態の式（ＩＩ）の化合物を適用した不活性溶媒中に溶解させ得る物質が包含される。相間移動触媒は、典型的には第４級アンモニウム塩、例えば塩化第４級アンモニウムである。
【００４２】
式（ＩＩ）の化合物の塩は公知手順により製造され得る。典型的には、式（ＩＩ）の（５−アミノ−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝メタノンを１または２当量の酸Ａ（典型的には、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸であり、例えば塩化水素である）と反応させる。反応は通常の不活性溶媒（または、溶媒混合物）中で実施され、得られた塩を分離する（必要に応じて、更に公知の精製方法により精製してもよい）。
【００４３】
本発明の別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の塩は、式（ＩＩＩ）
【００４４】
【化１２】
2014514291.tif 000015
の化合物のニトロ基を１または２当量の酸Ａ（上を参照されたい）の存在下で還元する（水素化する）ことにより製造され得る。得られた生成物は更に精製することなくメシル化ステップで使用され得る。
【００４５】
上の還元は、通常水素化方法で適用される溶媒（典型的には、Ｃ１−４アルコール（例えば、メタノール及びエタノール）、酢酸エチル、シクロヘキサン）中、通常水素化のために使用されている一般的な触媒（例えば、ＰｄまたはＰｔ触媒、特にニトロ基を水素化するために使用されるもの、例えばＰｄ／Ｃ）の存在下で実施される水素化方法である。
【００４６】
従って、ドロネダロン（Ｉ）及びその医薬として許容され得る塩は、式（ＩＩＩ）の化合物を溶媒（または、溶媒混合物）中、酸Ａ（上を参照されたい、典型的には塩化水素、臭化水素またはメタンスルホン酸）の存在下で水素化し、反応完了後、触媒を濾別し、溶媒を除去し、式（ＩＩ）の残留塩を別の溶媒中で（上で検討した）メシル化試薬と反応させ、得られた式（Ｉ）のドロネダロンの塩を分離し、必要に応じて塩基形態の式（Ｉ）のドロネダロンを解放し、必要に応じて、その別の塩を形成する方法により製造され得る。
【実施例】
【００４７】
［実施例１］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（Ｉ）
（５−アミノ−２−ブチル）−１−ベンゾフラン−３−イル）［４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］フェニル］メタノン二塩酸塩（１ｇ）及び塩化テトラブチルアンモニウム（０．１２ｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に添加する。撹拌しながら８０〜９０℃に加熱し、この温度でメタンスルホニルクロリド（０．４１ｇ）を３０分間で添加する。混合物を８０〜９０℃で５時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加する。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。
収量：１．０７ｇ（９９．５％）。
【００４８】
この生成物を次のようにシュウ酸塩を形成することにより精製する：残渣にメチルエチルケトン（４ｍｌ）を添加し、混合物を７０℃に加熱する。この溶液にメチルエチルケトン（２．５ｍｌ）中に溶解したシュウ酸（０．２２ｇ）を７０℃で添加する。６時間で２０℃まで冷却した後、混合物を１０℃で１時間撹拌し、濾過する。得られたシュウ酸塩に水（３．５ｍｌ）、ジクロロメタン（５ｍｌ）及び炭酸カリウム（０．５９ｇ）を添加する。３０分間撹拌した後、分離したシュウ酸カリウムを濾過し、ジクロロメタン（３ｍｌ）で洗浄し、溶媒を蒸発させる。
精製した生成物の質量：０．９８ｇ（９２％）。
得られた標記生成物の純度：９９．８％（ＨＰＬＣ）。
【００４９】
Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８−０．９ｐｐｍ（ｍ，９Ｈ）；１．２−１．５ｐｐ（ｍ，１０Ｈ）；１．６７ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；１．８７ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；２．３８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）；２．５７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；２．８１ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．９１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；４．１５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．０９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．２４ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【００５０】
［実施例２］
実施例１に従う方法を実施し、ただしトルエンの代わりにクロロベンゼンを使用する。
【００５１】
実施例１に従ってそのシュウ酸塩を介して精製した後の生成物の収率：９４．６％。純度（ＨＰＬＣ）：９９．７％。
【００５２】
［実施例３］
実施例１に従う方法を実施し、ただし塩化テトラブチルアンモニウムの代わりに０．０４ｇの塩化テトラメチルアンモニウムを使用する。
【００５３】
実施例１に従ってそのシュウ酸塩を介して精製した後の生成物の収率：９５．１％。純度（ＨＰＬＣ）：９９．６％。
【００５４】
［実施例４］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（Ｉ）
（５−アミノ−２−ブチル）−１−ベンゾフラン−３−イル）［４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］フェニル］メタノン（０．９ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解する。メタンスルホン酸（０．３７ｇ）を５分間で添加し、混合物を５分間する。溶媒を蒸発させる。ヘプタン（１０ｍｌ）と混合した残留塩に塩化トリエチルベンジルアンモニウム（０．１１ｇ）を添加し、混合物を８０〜９０℃に加熱する。この温度で、無水メタンスルホン酸（０．６２ｇ）を５分間で添加し、この温度で混合物を更に５時間撹拌する。室温まで冷却した後、酢酸エチル（１５ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウム（５％）（１ｍｌ）を添加する。有機層を水（５ｍｌ）で洗浄し、蒸発させる。
収量：０．９８ｇ（９４．８％）。この生成物を実施例１に従ってそのシュウ酸塩を介して精製する（収量：９０．６％）。得られた標記生成物の純度（ＨＰＬＣ）：９９．８％。
【００５５】
［実施例５］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（Ｉ）
（５−アミノ−２−ブチル）−１−ベンゾフラン−３−イル）［４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］フェニル］メタノン（４．８ｇ）を無水エタノール（１５ｍｌ）中に溶解し、３７％  塩酸（０．９ｍｌ）を１０分間で添加する。溶液を５０℃で３０分間撹拌し、減圧下で完全に蒸発させる。残留物質：５．１ｇ（９９％）の（５−アミノ−２−ブチル）−１−ベンゾフラン−３−イル）［４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］フェニル］メタノン一塩酸塩。
【００５６】
この塩に塩化テトラブチルアンモニウム（０．５ｇ）及びトルエン（５０ｍｌ）を添加し、８０〜９０℃に加熱する。この温度で、メタンスルホニルクロリド（１．９ｇ）を３０分間で添加する。この混合物を８０〜９０℃で５時間加熱し、室温まで冷却する。酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、相を分離する。水性層を酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。
収量：５．４ｇ（９９％）。この生成物を実施例１に従ってそのシュウ酸塩を介して精製する（収率：８７％）。得られた標記生成物の純度（ＨＰＬＣ）：９９．７％。
この生成物は実施例１において製造した化合物と同一である。
【００５７】
［実施例６］
（５−アミノ−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）［４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］フェニル］メタノン二塩酸塩（ＩＩ）
（５−アミノ−２−ブチル）−１−ベンゾフラン−３−イル）［４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］フェニル］メタノン（４．８ｇ）を無水エタノール（１５ｍｌ）中に溶解し、３７％  塩酸（１．８ｍｌ）を１０分間で添加する。溶液を５０℃で３０分間撹拌し、減圧下で完全に蒸発させる。冷却で残留泡状物は固化する。
Ｍｐ．：８１．５−８２．１℃。
収量：５．５ｇ（９９％）。純度（ＨＰＬＣ）：９９．８％。
【００５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．７８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．８１，２．１７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ）；４．２１ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．０７Ｈｚ，２Ｈ）；３．１７−３．２５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；３．０１−３．０９ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；２．８０ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，２Ｈ）；２．１７−２．２５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；１．６２−１．７ｌｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）；１．３３ｐｐｍ（ｓｘｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，４Ｈ）；１．２２ｐｐｍ（ｓｘｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），０．９１ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，６Ｈ）；０．７９ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，３Ｈ）。
分子量：［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値＝２４０．１６５７Ｄａ；［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値＝２４０．１６７６Ｄａ。
【００５９】
［実施例７］
（５−アミノ−２−ブチル）−１−ベンゾフラン−３−イル）［４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］フェニル］メタノン二塩酸塩（ＩＩ）
（２−ｎ−ブチル−５−ニトロ−１−ベンゾフラン−３−イル）［４−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］フェニル］メタノン（ＩＩＩ）（５．０８ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．３ｇ）を添加する。撹拌しながら、塩酸（３７％）（１．８ｍｌ）を混合物に添加し、５０℃に加熱し、１０バールのＨ２圧下に置く。４時間反応させた後、混合物を室温まで冷却し、触媒を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。
収量：５．５ｇ（９９％）。生成物の純度（ＨＰＬＣ）：９７．６％。
この生成物は実施例６において製造した化合物と同一である。
【００６０】
［実施例８］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（Ｉ）
（２−ｎ−ブチル−５−ニトロ−１−ベンゾフラン−３−イル）［４−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］フェニル］メタノン（ＩＩＩ）（５．０８ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．３ｇ）及び塩酸（３７％）（１．８ｍｌ）を添加する。撹拌しながら、混合物を５０℃に加熱し、１０バールのＨ２圧下に置く。５０℃で４時間反応させた後、混合物を室温まで冷却し、触媒を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留塩にトルエン（５０ｍｌ）及び塩化テトラメチルアンモニウム（４．８ｇ）を添加し、混合物を８０〜９０℃に加熱する。この温度でメタンスルホニルクロリド（２．２５ｇ）を３０分間で添加し、この温度で混合物を６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、酢酸イソプロピル（６０ｍｌ）及び水性５％  炭酸水素ナトリウム（２５ｍｌ）を添加し、１０分間撹拌する。相を分離する。有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶媒を蒸発させる。
収量：５．５ｇ（９９．１％）。生成物を実施例１に従ってそのシュウ酸塩により精製する（収率：９４％）。得られた標記生成物の純度：９９．７％（ＨＰＬＣ）。
この生成物は実施例１において製造した化合物と同一である。
【国際調査報告】
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2014514291.tif 000025
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