(57)【要約】  治療的有効量の活性医薬成分（例えばアロマターゼ阻害剤またはリスペリドン）を対象に長期間（例えば、１ヶ月または１年）全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することによる、エストロゲン関連疾患または精神障害の治療等の治療方法。当該薬剤送達組成物は、活性医薬成分および場合により収着促進剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形（例えば、１つ以上のペレット）を含むリザーバを形成する速度制御賦形剤（例えば、エラストマーポリマー）を含んでもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のアロマターゼ阻害剤を対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む：
エストロゲン関連疾患を治療する方法。
【請求項２】
薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれる少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含む、請求項１に記載のエストロゲン関連疾患を治療する方法。
【請求項３】
治療的有効量の少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤は擬ゼロ次速度で送達される、請求項２に記載のエストロゲン関連疾患を治療する方法。
【請求項４】
ポリマーは熱可塑性エラストマーである、請求項１に記載のエストロゲン関連疾患を治療する方法。
【請求項５】
熱可塑性エラストマーは、ポリウレタン系ポリマー、ポリエーテル系ポリマー、ポリシリコーン系ポリマー、ポリカーボネート系ポリマー、またはそれらの組み合わせを含む、請求項４に記載のエストロゲン関連疾患を治療する方法。
【請求項６】
少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤は、約０．０５ｍｍ〜約０．５ｍｍの平均厚を有する壁を形成する、請求項３に記載のエストロゲン関連疾患を治療する方法。
【請求項７】
ポリマーはポリエーテル系ポリウレタンを含む、請求項１に記載のエストロゲン関連疾患を治療する方法。
【請求項８】
ポリマーは、ポリ（テトラメチレンオキシド）および重合４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン（Ｈ１２ＭＤＩ）および１，４−ブタンジオールを含む脂肪族ポリエーテル系ポリウレタンを含む、請求項１に記載のエストロゲン関連疾患を治療する方法。
【請求項９】
賦形剤はインビボで実質的に浸食可能でなく実質的に分解可能でもない、請求項１に記載のエストロゲン関連疾患を治療する方法。
【請求項１０】
薬剤送達組成物は、治療的有効量でアロマターゼ阻害剤を放出するのにインビボでの賦形剤の浸食または分解を必要としない、請求項１に記載のエストロゲン関連疾患を治療する方法。
【請求項１１】
エストロゲン関連疾患は、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、または小児または青年における低身長である、請求項１０に記載のエストロゲン関連疾患を治療する方法。
【請求項１２】
治療的有効量のアロマターゼ阻害剤を約１００〜約１０，０００マイクログラム／日の目標範囲で対象に送達する、請求項１１に記載のエストロゲン関連疾患を治療する方法。
【請求項１３】
期間が少なくとも３ヶ月である、請求項１１に記載のエストロゲン関連疾患を治療する方法。
【請求項１４】
少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ならびにそれらの組み合わせおよび医薬的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１２に記載のエストロゲン関連疾患を治療する方法。
【請求項１５】
少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のアナストロゾールを擬ゼロ次速度で対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む、エストロゲン受容体疾患を治療する方法であって、
リザーバベースの薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含み、そして
少なくとも１つの離散性固形剤形は、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のアナストロゾールまたはその医薬的に有効な塩および当該少なくとも１つの離散性固形剤形に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤を含む：
エストロゲン受容体疾患を治療する方法。
【請求項１６】
少なくとも１つの収着促進剤は、約２〜１２重量％で存在する、請求項１５に記載のエストロゲン受容体疾患を治療する方法。
【請求項１７】
エストロゲン受容体疾患は、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、および小児または青年における低身長の少なくとも１つを含む、請求項１５に記載のエストロゲン受容体疾患を治療する方法。
【請求項１８】
少なくとも１つの収着促進剤はクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１５に記載のエストロゲン受容体疾患を治療する方法。
【請求項１９】
少なくとも１ヶ月の期間、擬ゼロ次溶出速度で対象に提供するために、少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの組成物から、治療的有効量のアロマターゼ阻害剤を対象に放出することを含む：
アロマターゼ阻害剤を対象に全身送達する方法。
【請求項２０】
ポリマー製の速度制御賦形剤は円筒形状である、請求項１９に記載のアロマターゼ阻害剤を対象に全身送達する方法。
【請求項２１】
リザーバを形成するエラストマーポリマーを含む薬剤溶出速度制御賦形剤を含む薬剤送達組成物であって、
当該リザーバは、少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含する：
薬剤送達組成物。
【請求項２２】
少なくとも１つの離散性固形剤形は実質的に球状である、請求項２１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項２３】
薬剤溶出速度制御賦形剤は円筒形状である、請求項２１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項２４】
少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタンならびにそれらの組み合わせおよび医薬的に許容される塩からなる群より選択される、請求項２１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項２５】
少なくとも１つの離散性固形剤形は、少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤および少なくとも１つの収着促進剤を含む、請求項２１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項２６】
少なくとも１つの収着促進剤は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム誘導体、コンドロイチン硫酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２５に記載の薬剤送達組成物。
【請求項２７】
少なくとも１つの離散性固形剤形は、
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のアナストロゾールまたはその医薬的に許容される塩；
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤：を含む、
請求項２１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項２８】
エラストマーポリマーは実質的に非多孔性である、請求項２１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項２９】
エラストマーポリマーは、ポリエーテル、ポリカーボネート、またはポリシリコーン由来の軟質セグメントを含む、請求項２１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項３０】
軟質セグメントは、ポリ（テトラメチレンオキシド）（ＰＴＭＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）、ポリ（ヘキサメチレンオキシド）、およびそれらの組合せからなる群より選択されるアルキレンオキシドポリマーに由来する、請求項２９に記載の薬剤送達組成物。
【請求項３１】
エラストマーポリマーは、ポリウレタンまたはポリアミド由来の硬質セグメントを含む、請求項２７に記載の薬剤送達組成物。
【請求項３２】
硬質セグメントは、ナイロン、ナイロン誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項３３】
薬剤送達組成物中の各成分は、エストロゲン関連疾患の治療に有効な量で提供される、請求項２１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項３４】
エストロゲン関連疾患は、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、あるいは小児または青年における低身長である、請求項３３に記載の薬剤送達組成物。
【請求項３５】
ポリマー製の速度制御賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含むエラストマーリザーバインプラントを含む皮下送達システムであって、
当該少なくとも１つの離散性固形剤形は少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を含み、
当該皮下送達システムは、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のアロマターゼ阻害剤を、擬ゼロ次速度で対象にもたらすのに適切な溶出速度でアロマターゼ阻害剤を放出させる：
皮下送達システム。
【請求項３６】
少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの薬剤送達組成物；および
リザーバベースの薬剤送達組成物を皮膚下に挿入するためのインプランター：を含む、
薬剤送達組成物を皮下配置するためのキット。
【請求項３７】
少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量の活性医薬成分を、擬ゼロ次速度で対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む、
移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法であって、
当該薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含み、当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩を含み、
当該ポリマーは、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含み、そして
当該軟質および硬質セグメントの相対的含有量は、活性医薬成分の１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度をもたらす：
移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法。
【請求項３８】
活性医薬成分の１日平均溶出速度は、薬剤送達組成物中における収着促進剤の量に正比例して変動する、請求項３７に記載の移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法。
【請求項３９】
薬剤送達組成物は、少なくとも１ヶ月の期間、活性医薬成分を治療的有効量かつ目標範囲内の擬ゼロ次で放出させるため、活性医薬成分の溶出速度を調節するのに有効な量の少なくとも１つの収着促進剤を含み、ここで当該収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例する、請求項３７に記載の移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法。
【請求項４０】
少なくとも１つの収着促進剤は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム誘導体、コンドロイチン硫酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３８に記載の移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法。
【請求項４１】
少なくとも１つの収着促進剤は、約２〜１２重量％で存在する、請求項３８に記載の移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法。
【請求項４２】
軟質および硬質セグメントの相対的含有量は、当該軟質および硬質セグメント両者の分子量に比例する、請求項３７に記載の移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法。
【請求項４３】
ポリマーは、ポリウレタン系ポリマー、ポリエーテル系ポリマー、ポリシリコーン系ポリマー、ポリカーボネート系ポリマー、またはそれらの組み合わせを含むエラストマーポリマーである、請求項３７に記載の移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法。
【請求項４４】
ポリマーは、ポリエーテル−ブロック−ポリアミドポリマーを含む、請求項３７に記載の移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法。
【請求項４５】
軟質セグメントは、ポリエーテル、ポリカーボネート、またはポリシリコーンに由来する、請求項３７に記載の移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法。
【請求項４６】
軟質セグメントは、ポリ（テトラメチレンオキシド）（ＰＴＭＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）、ポリ（ヘキサメチレンオキシド）、およびそれらの組合せからなる群より選択されるアルキレンオキシドポリマーに由来する、請求項３７に記載の移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法。
【請求項４７】
硬質セグメントは、ポリウレタンまたはポリアミドに由来する、請求項３７に記載の移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法。
【請求項４８】
硬質セグメントは、ナイロン、ナイロン誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３７に記載の移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法。
【請求項４９】
少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤は、約０．０５ｍｍ〜約０．５ｍｍの平均厚を有する壁を形成する、請求項３７に記載の移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法。
【請求項５０】
賦形剤は実質的に水に不溶性である、請求項３７に記載の移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法。
【請求項５１】
賦形剤はインビボで実質的に浸食可能でなく実質的に分解可能でもない、請求項３７に記載の移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法。
【請求項５２】
薬剤送達組成物は、治療的有効量の活性医薬成分を放出するのにインビボでの賦形剤の浸食または分解を必要としない、請求項３７に記載の移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法。
【請求項５３】
活性医薬成分は、アナストロゾール、エキセメスタン、デュタステリド、オキシブチニン、レトロゾール、セレギリン、トルテロジン酒石酸塩、バレニクリン、リバスチグミン、アセナピン、アリピプラゾール、ロチゴチン、葉酸、バルデナフィル、フィンゴリモド、ラキニモド、リスペリドン、パリペリドン、ニセルゴリン、グアンファシン、およびそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選択される、請求項３７に記載の移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法。
【請求項５４】
医薬的に許容される塩は、ＨＣｌ、酒石酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、およびパルミチン酸塩からなる群より選択される、請求項５３に記載の移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法。
【請求項５５】
少なくとも１つの離散性固形剤形は、実質的に球状のペレットを含む、請求項３７に記載の移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法。
【請求項５６】
リザーバを形成する速度制御賦形剤を含む薬剤送達組成物であって、
当該リザーバは、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含み、
当該速度制御賦形剤は、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含み、当該硬質および軟質セグメントは、活性医薬成分の１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度を得るためポリマーの硬質および軟質セグメントの相対的含有量に基づき選択され、そして
当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、少なくとも１ヶ月の期間、活性医薬成分を治療的有効量かつ目標範囲内の擬ゼロ次で放出させるため、活性医薬成分の１日平均溶出速度を調整するのに有効な量の少なくとも１つの収着促進剤を含み、ここで収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例する：
薬剤送達組成物。
【請求項５７】
速度制御賦形剤は円筒形状である、請求項５６に記載の薬剤送達組成物。
【請求項５８】
少なくとも１つの収着促進剤は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム誘導体、コンドロイチン硫酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５６に記載の薬剤送達組成物。
【請求項５９】
少なくとも１つの離散性固形剤形は、
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％の活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩；
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤：からなる、
請求項５６に記載の薬剤送達組成物。
【請求項６０】
少なくとも１つの収着促進剤は、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約２〜１２重量％で存在する、請求項５６に記載の薬剤送達組成物。
【請求項６１】
エラストマーリザーバインプラント、速度制御賦形剤、およびリザーバを含む、
活性医薬成分を擬ゼロ次で放出するための皮下送達システムであって、
当該エラストマーリザーバインプラントは、リザーバを形成する速度制御賦形剤を含み、
当該速度制御賦形剤は、活性医薬成分の１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度をもたらす相対的含有量の硬質セグメントおよび軟質セグメントを有する実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含み、
当該リザーバは、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１ヶ月の期間、擬ゼロ次の目標範囲内で治療的有効量の活性医薬成分を放出させるために活性医薬成分の溶出速度を調節するのに有効な量の少なくとも１つの収着促進剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含み、ここで収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例する：
活性医薬成分を擬ゼロ次で放出するための皮下送達システム。
【請求項６２】
少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成する速度制御賦形剤を含むリザーバベースの薬剤送達組成物を含む、
薬剤送達組成物を皮下配置するためのキットであって、
当該速度制御賦形剤は、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含み、
当該ポリマーの軟質および硬質セグメントの相対的含有量は、活性医薬成分の１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度を得るために選択され、当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１ヶ月の期間、活性医薬成分を治療的有効量かつ目標範囲内の擬ゼロ次で放出させるため、活性医薬成分の溶出速度を調整するのに有効な量の少なくとも１つの収着促進剤を含み、ここで収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例し；そして
当該リザーバベースの薬剤送達組成物を皮膚下に挿入するためのインプランターを含む：
薬剤送達組成物を皮下配置するためのキット。
【請求項６３】
活性医薬成分の１日平均溶出速度の目標範囲内で溶出速度を調節するために、ポリマーの硬質および軟質セグメントの相対的含有量に基づいて、リザーバを形成するための硬質および軟質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含む速度制御賦形剤を選択し；そして
少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量の活性医薬成分の溶出速度を擬ゼロ次で調節するために、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの収着促進剤を選択して調合することを含み、ここで収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例する：
移植可能な薬剤送達組成物の選択方法。
【請求項６４】
活性医薬成分の溶出速度を１日平均溶出速度の目標範囲内にするため、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを、当該ポリマーの軟質および硬質セグメントの相対的含有量および分子量に基づき選択し；
当該エラストマーポリマーから中空管を形成し；
少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量の活性医薬成分の溶出速度を擬ゼロ次速度にするために、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの収着促進剤を選択して調合し、ここで収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例し；
活性医薬成分および少なくとも１つの収着促進剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を、当該管中に充填し；そして
密封された円筒状のリザーバベースの薬剤送達生成物を形成するために、管の両端を密封すること：を含む、
移植可能な薬剤送達組成物の製造方法。
【請求項６５】
少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を、擬ゼロ次速度で対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む、
精神障害の症状を治療する方法であって、
当該薬剤送達組成物は、脂肪族ポリエーテル系ポリウレタンまたはポリエーテルアミドを含む賦形剤により囲まれるリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩および少なくとも１つの収着促進剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含み、
当該リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩の１日平均溶出速度は、薬剤送達組成物中における収着促進剤の量に正比例して変動する：
精神障害の症状を治療する方法。
【請求項６６】
精神障害は、統合失調症、双極性障害、または自閉症である、請求項６５に記載の精神障害の症状を治療する方法。
【請求項６７】
治療的有効量のリスペリドンは、少なくとも１つの他の活性医薬成分と併せて送達される、請求項６６に記載の精神障害の症状を治療する方法。
【請求項６８】
少なくとも１つの他の活性医薬成分は、リチウムまたはバルプロ酸を含む、請求項６７に記載の精神障害の症状を治療する方法。
【請求項６９】
賦形剤は、ポリ（テトラメチレンオキシド）および重合４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン（Ｈ１２ＭＤＩ）および１，４−ブタンジオールを含む脂肪族ポリエーテル系ポリウレタンを含む、請求項６５に記載の精神障害の症状を治療する方法。
【請求項７０】
少なくとも１つの収着促進剤は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム誘導体、コンドロイチン硫酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項６５に記載の精神障害の症状を治療する方法。
【請求項７１】
少なくとも１つの収着促進剤は、薬剤送達組成物の総重量に対し３０重量％未満の量で存在する、請求項６５に記載の精神障害の症状を治療する方法。
【請求項７２】
少なくとも１つの収着促進剤は約２〜１２重量％で存在する、請求項７１に記載の精神障害の症状を治療する方法。
【請求項７３】
治療的有効量のリスペリドンは、約１０００マイクログラム／日〜約６０００マイクログラム／日の目標範囲で対象に送達される、請求項６５に記載の精神障害の症状を治療する方法。
【請求項７４】
期間は少なくとも２ヶ月である、請求項６５に記載の精神障害の症状を治療する方法。
【請求項７５】
賦形剤は、ポリ（テトラメチレンオキシド）（ＰＴＭＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）、ポリ（ヘキサメチレンオキシド）、またはそれらの組み合わせ由来の軟質セグメントを含む、請求項６５に記載の精神障害の症状を治療する方法。
【請求項７６】
ポリマーは、ポリウレタンまたはポリアミド由来の硬質セグメントを含む、請求項６５に記載の精神障害の症状を治療する方法。
【請求項７７】
ポリマーは、約０．０５ｍｍ〜約０．５ｍｍの平均厚を有する壁を形成する、請求項６５に記載の精神障害の症状を治療する方法。
【請求項７８】
少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のリスペリドンを、擬ゼロ次速度で対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む、
精神障害の症状を治療する方法であって、
当該薬剤送達組成物は、ポリ（テトラメチレンオキシド）および重合４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン（Ｈ１２ＭＤＩ）および１，４−ブタンジオールを含む脂肪族ポリエーテル系ポリウレタンにより囲まれるリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む、少なくとも１つの離散性固形剤形を含み、そして
当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤を含み、
当該リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩の１日平均溶出速度は、薬剤送達組成物中における収着促進剤の量に正比例して変動する：
精神障害の症状を治療する方法。
【請求項７９】
少なくとも１つの収着促進剤は、クロスカルメロースナトリウムを含む、請求項７８に記載の精神障害の症状を治療する方法。
【請求項８０】
少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のリスペリドンを、擬ゼロ次速度で対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む、
精神障害の症状を治療する方法であって、
当該薬剤送達組成物は、ポリエーテルアミドにより囲まれるリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含み、そして
当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤を含む：
精神障害の症状を治療する方法。
【請求項８１】
ポリエーテルアミドは、ポリテトラメチレンオキシド（ＰＴＭＯ）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、またはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）およびポリアミド硬質セグメントを含むポリエーテル軟質セグメントを含む、請求項８０に記載の精神障害の症状を治療する方法。
【請求項８２】
リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１ヶ月の期間、擬ゼロ次溶出速度で対象に提供するための少なくとも１つの収着促進剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの組成物から、治療的有効量のリスペリドンを放出することを含む、
治療的有効量のリスペリドンを対象に送達する方法であって、
当該ポリマー製の速度制御賦形剤は、ポリエーテルアミドからなる：
治療的有効量のリスペリドンを対象に送達する方法。
【請求項８３】
ポリマー製の速度制御賦形剤は円筒形状である、請求項８２に記載の治療的有効量のリスペリドンを送達する方法。
【請求項８４】
リザーバを形成するポリ（テトラメチレンオキシド）および重合４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン（Ｈ１２ＭＤＩ）および１，４−ブタンジオールを含む脂肪族ポリエーテル系ポリウレタンからなる薬剤溶出速度制御賦形剤を含む、リスペリドン組成物であって、
当該リザーバは、少なくとも１つの離散性固形剤形を含み、当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩；
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤：
を含み、
ここで当該リスペリドン組成物は、約１０００マイクログラム／日〜約６０００マイクログラム／日の目標範囲で治療的有効量のリスペリドンを対象に送達する：
リスペリドン組成物。
【請求項８５】
薬剤溶出速度制御賦形剤は円筒形状である、請求項８４に記載のリスペリドン組成物。
【請求項８６】
少なくとも１つの離散性固形剤形は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩、少なくとも１つの収着促進剤、および少なくとも１つの潤滑剤からなる、請求項８４に記載のリスペリドン組成物。
【請求項８７】
少なくとも１つの離散性固形剤形は、
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し８５〜９５重量％のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩；
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し５〜２０重量％のクロスカルメロースナトリウム；および
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％のステアリン酸：からなる、
請求項８４に記載のリスペリドン組成物。
【請求項８８】
リスペリドン組成物の各構成成分は、統合失調症、双極性障害、または自閉症の治療に有効な量で提供される、請求項８４に記載のリスペリドン組成物。
【請求項８９】
脂肪族ポリエーテル系ポリウレタンまたはポリエーテルアミドからなる速度制御賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含むエラストマーリザーバインプラントを含む、
皮下送達システムであって、
当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩および少なくとも１つの収着促進剤を含み、
当該皮下送達システムは、少なくとも１ヶ月の期間、擬ゼロ次速度で治療的有効量のリスペリドンを対象に供給するのに適切な溶出速度でリスペリドンを放出させる：
皮下送達システム。
【請求項９０】
リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩および少なくとも１つの収着促進剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成する速度制御賦形剤を含むリザーバベースの薬剤送達組成物を含み、ここで当該速度制御賦形剤は脂肪族ポリエーテル系ポリウレタンまたはポリエーテルアミドからなり；そして
当該リザーバベースの薬剤送達組成物を皮膚下に挿入するためのインプランターを含む：
薬剤送達組成物を皮下配置するためのキット。
【請求項９１】
リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含む、移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物であって、
当該組成物は、対象に皮下投与したとき、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を少なくとも１ヶ月生じ、
トラフ活性部分血漿濃度は、少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度の約５０％以上である、
移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物。
【請求項９２】
トラフ活性部分血漿濃度は、少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度の約６０％以上である、請求項９１に記載の組成物。
【請求項９３】
トラフ活性部分血漿濃度は、２ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度の約６０％以上である、請求項９１に記載の組成物。
【請求項９４】
トラフ活性部分血漿濃度は、３ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度の約６０％以上である、請求項９１に記載の組成物。
【請求項９５】
トラフ活性部分血漿濃度は、少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度の約７０％以上である、請求項９１に記載の組成物。
【請求項９６】
リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤は、少なくとも１つの離散性固形剤形を含み、
当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩；
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤：を含む、
請求項９１に記載の組成物。
【請求項９７】
少なくとも１つの離散性固形剤形は、
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約８８重量％のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩；
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約１０重量％のクロスカルメロースナトリウム；および
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約２重量％のステアリン酸：を含む、
請求項９６に記載の組成物。
【請求項９８】
少なくとも１つの離散性固形剤形は、
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約８９．２５重量％のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩；
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約１０重量％のクロスカルメロースナトリウム；および
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約０．７５重量％のステアリン酸マグネシウム：を含む、
請求項９６に記載の組成物。
【請求項９９】
リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含む、移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物であって、
当該組成物は、対象に皮下投与したとき、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を少なくとも１ヶ月生じ、
少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量により達成されるトラフ活性部分血漿濃度の約１．５倍以下である：
移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物。
【請求項１００】
少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量により達成されるトラフ活性部分血漿濃度の約１．２５倍以下である、請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０１】
少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量により達成されるトラフ活性部分血漿濃度と実質的に同等である、請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０２】
リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含む、移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物であって、
当該組成物は、対象に皮下投与したとき、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を少なくとも１ヶ月生じ、
少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量により達成されるピーク活性部分血漿濃度の約５０％以下である：
移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物。
【請求項１０３】
少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量により達成されるピーク活性部分血漿濃度の４０％以下である、請求項１０２に記載の組成物。
【請求項１０４】
リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含む、移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物であって、
当該組成物は、対象に皮下投与したとき、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を少なくとも１ヶ月生じ、
少なくとも１ヶ月にわたるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分は、リスペリドンの１日１回の経口用量により達成されるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分の少なくとも２分の１である：
移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物。
【請求項１０５】
少なくとも１ヶ月にわたるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分は、リスペリドンの１日１回の経口用量により達成されるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分の少なくとも３分の１である、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１０６】
少なくとも１ヶ月にわたるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分は、リスペリドンの１日１回の経口用量により達成されるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分の少なくとも５分の１である、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１０７】
リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む、１つ以上の精神障害の症状を治療する方法であって、
当該組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、
当該組成物は、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を少なくとも１ヶ月生じ、
トラフ活性部分血漿濃度は、少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度の約５０％以上である：
１つ以上の精神障害の症状を治療する方法。
【請求項１０８】
リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む、１つ以上の精神障害の症状を治療する方法であって：
当該組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、
当該組成物は、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を少なくとも１ヶ月生じ、
少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量により達成されるトラフ活性部分血漿濃度の約１．５倍以下である：
１つ以上の精神障害の症状を治療する方法。
【請求項１０９】
リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む、１つ以上の精神障害の症状を治療する方法であって、
当該組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、
当該組成物は、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を少なくとも１ヶ月生じ、
少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量により達成されるピーク活性部分血漿濃度の約５０％以下である：
１つ以上の精神障害の症状を治療する方法。
【請求項１１０】
リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む、１つ以上の精神障害の症状を治療する方法であって、
当該組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、
当該組成物は、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を少なくとも１ヶ月生じ、
少なくとも１ヶ月にわたるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分は、リスペリドンの１日１回の経口用量により達成されるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分の少なくとも２分の１である：
１つ以上の精神障害の症状を治療する方法。
【請求項１１１】
少なくとも１ヶ月、対象に治療的に有効な全身性リスペリドン活性部分血漿濃度をもたらすことを含み、ここでトラフ活性部分血漿濃度は、少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度の約５０％以上である、
治療的有効量のリスペリドンを対象に皮下送達する方法。
【請求項１１２】
少なくとも１ヶ月、対象に治療的に有効な全身性リスペリドン活性部分血漿濃度をもたらすことを含み、ここで少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量を受けた後の対象におけるトラフ活性部分血漿濃度の約１．５倍以下である、
治療的有効量のリスペリドンを対象に皮下送達する方法。
【請求項１１３】
少なくとも１ヶ月、対象に治療的に有効な全身性リスペリドン活性部分血漿濃度をもたらすことを含み、ここで少なくとも１ヶ月にわたる対象におけるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量を受けた後の対象におけるピーク活性部分血漿濃度の約５０％以下である、
治療的有効量のリスペリドンを対象に皮下送達する方法。
【請求項１１４】
少なくとも１ヶ月、対象に治療的に有効な全身性リスペリドン活性部分血漿濃度をもたらすことを含み、ここで少なくとも１ヶ月にわたる対象におけるピーク対トラフ活性部分血漿濃度の差分は、リスペリドンの１日１回の経口用量を受けた後の対象におけるピーク対トラフ活性部分血漿濃度の差分の少なくとも２分の１である、
治療的有効量のリスペリドンを対象に皮下送達する方法。
【請求項１１５】
薬剤溶出インプラントを対象に皮下配置するためのキットであって、当該キットは、
少なくとも１つの薬剤溶出インプラント；および
少なくとも１つの薬剤溶出インプラントを対象に皮下配置するための少なくとも１つの挿入器具：を含み、
ここで当該少なくとも１つの薬剤溶出インプラントの各々は、リザーバを形成する速度制御賦形剤を含み、
当該リザーバは、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含み、
当該速度制御賦形剤は、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含み、当該硬質および軟質セグメントは、活性医薬成分の溶出速度を１日平均溶出速度の目標範囲内にするため当該ポリマーの硬質および軟質セグメントの相対的含有量に基づき選択され、そして
当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、少なくとも１ヶ月の期間、活性医薬成分を治療的有効量かつ目標範囲内の擬ゼロ次で放出させるため、活性医薬成分の１日平均溶出速度を調整するのに有効な量の少なくとも１つの収着促進剤を含み、ここで収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例する、
薬剤溶出インプラントを対象に皮下配置するためのキット。
【請求項１１６】
薬剤溶出インプラントを対象に皮下配置するための方法であって、当該方法は、
対象に切開部を形成し；
挿入器具のカニューレを当該切開部中に挿入する工程を含み、ここで当該カニューレは中空軸を含み、当該挿入器具は、
ハンドル部分；
当該ハンドル部分を通って当該カニューレの中空軸中に伸びるストップロッド；および
当該カニューレの中空軸に予備充填された少なくとも１つの薬剤溶出インプラント：を含み、そして
当該方法は、
当該ストップロッドを対象に対し固定した位置で保持し；そして
切開部からストップロッド上でカニューレを引き抜き、少なくとも１つの薬剤溶出インプラントを対象内に配置する工程：を含み、
ここで少なくとも１つの薬剤溶出インプラントの各々は、リザーバを形成する速度制御賦形剤を含み、
当該リザーバは、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含み、
ここで当該速度制御賦形剤は、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含み、当該硬質および軟質セグメントは、活性医薬成分の溶出速度を１日平均溶出速度の目標範囲内にするため当該ポリマーの硬質および軟質セグメントの相対的含有量に基づき選択され、そして
当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、少なくとも１ヶ月の期間、活性医薬成分を治療的有効量かつ目標範囲内の擬ゼロ次で放出させるため、活性医薬成分の１日平均溶出速度を調整するのに有効な量の少なくとも１つの収着促進剤を含み、ここで収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例する、
薬剤溶出インプラントを対象に皮下配置するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年８月８日に提出された米国特許出願第６１／６８０，８５６号及び２０１１年１０月２４日に提出された米国特許出願第６１／５５０，６５３号に対する優先権を主張し、それらの出願は、参照によりその全体が全ての目的のために本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、治療的有効量の薬剤を、例えば、擬ゼロ次速度で、長時間（例えば、少なくとも１ヶ月、１年、等）、送達するために、対象中に移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
薬剤組成物には、多くの異なる形態があり、そしていくつかの異なる経路、例えば経口、非経口、局部、静脈内、皮下、鼻腔内、等を介して患者に投与され得る。所望の活性および治療に依存して、異なる投与経路が好ましい場合もある。
【０００４】
疾患及び病状には長期間続き、何週間、何ヶ月、または何年もの治療を要するものがある。典型的には、従来の経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を摂る患者は、治療期間中１日あたり少なくとも１回の経口投与が必要な場合がある。例えば、患者は、１年以上の間、１日あたり２回の経口投与が必要な場合がある。長期間にわたり連続投与を必要とする治療における問題は、患者がしばしば服薬を遵守しない場合があるということである。換言すれば、患者は、飲み忘れ、治療が不要であるという思い込み、または非常に長い期間にわたり多くの薬剤を飲まなくてはならないのにうんざりすることがあるということである。従って、それらの服薬遵守の問題を軽減しながらも患者には効果的かつ効率的な治療を提供できる手当が必要である。
【０００５】
一例として、乳癌薬の服薬遵守が問題となっている。乳癌は、女性の生命を脅かす主要な癌であり、毎年新たに２０万の乳癌の症例が診断されている。米国では２５０万の乳癌歴を持つ女性が生存しており、その内の７５％はエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）およびプロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）であり、８８％は閉経後である。典型的な治療では、介入療法（例えば、化学療法／放射線／手術）を行い、そして適切な場合には続けて補助療法（例えば、一次治療と共にまたはその後に）を行う。介入治療の後、ほとんど全て（例えば、約９５％）のホルモン受容体陽性で閉経後の患者には、エストロゲンを抑制し再発を防ぐためにアロマターゼ阻害剤が処方される。近年では、閉経後の女性の間で選択される製品として、アロマターゼ阻害剤がタモキシフェンに取って代わった。Ａｓｔｒａ  ＺｅｎｅｃａのＡＲＩＭＩＤＥＸ（商標）アナストロゾール、ＮｏｖａｒｔｉｓのＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、およびＰｆｉｚｅｒのＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタンが、市場における主要な経口アロマターゼ阻害剤である。
【０００６】
しかしながら、研究では、経口アロマターゼ阻害剤による治療計画に従うはずの患者間に有意な治療疲労があることが示されている。研究では、例えば、５年間のアロマターゼ阻害剤による治療を指示された患者では、服薬遵守の低さ、順守性の低さ、および持続性の低さが記録されている。その全体が全ての目的のために本明細書に参照により援用される一の研究Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  Ｉｎｉｔｉａｌ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ａｍｏｎｇ  Ｗｏｍｅｎ  Ｗｉｔｈ  Ｅａｒｌｙ−Ｓｔａｇｅ  Ｂｒｅｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ２６，  Ｎｏ．  ４，  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １，  ２００８では、３６カ月間の連続的な有効性について調査した女性において、平均順守性は毎年減少し、１年目では７８％〜８６％の順守性であったのに３年目では６２％〜７９％の順守性となった。順守性とは、アナストロゾールまたは代替内分泌薬による治療の処方をしてもらった患者の初回のアナストロゾール処方後、３６０日中で服薬要件を満たした日数の割合と定義した。この研究では、一年目の間は早期乳癌の約４人に１人の女性がアジュバントアナストロゾール治療に対しほぼ適切に順守性であったが、時間の経過とともに順守性が低下することがわかった。
【０００７】
その全体が全ての目的のために本明細書に参照により援用される別の研究Ｅａｒｌｙ  Ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｎｏｎａｄｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  Ｈｏｒｍｏｎａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ａ  Ｃｏｈｏｒｔ  ｏｆ  ８，７６９  Ｅａｒｌｙ−Ｓｔａｇｅ  Ｂｒｅｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ，  Ｈｅｒｓｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ２６，Ｎｏ．２７，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０，２０１０では、４０歳未満の女性は、継続を中止するリスクが最も高いことがわかった。特に、両端の年齢範囲にある女性（すなわち、４０歳未満または７５歳超の女性）は特に非順守性になりやすい。順守性の障壁としては、例えば、医師と患者間のコミュニケーション不足、副作用の可能性についての心配、およびコスト等が挙げられる。
【０００８】
第二の例として、統合失調症薬の服薬遵守も課題となっている。統合失調症は、男女の両者に等しく影響する複雑な精神障害である。統合失調症は、多くの場合、十代または早成人期に発症するが、その後の人生で発症することもある。いかなるタイプの統合失調症でも、発症すると友人および仕事を維持することが困難となり、また、不安、抑うつ、自殺願望、または行動上の問題を有する場合もある。統合失調症は、世界の先進国における障害要因のトップ１０にランクし、全世界で５１００万もの多くの者が統合失調症に苦しんでいる。統合失調症の治療法はないが、抗精神病薬および心理社会的治療を用いると治療成功率が高くなることがある。Ｊａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌのＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）リスペリドンは、市販されている経口抗精神病薬の一つである。しかし、統合失調症患者が苦しむ再発全体のうち４０％は彼らが処方薬を服用しなかったという服薬違反によるものと推定される。また、服用違反により患者が再発すると、より重症でかつより危険な精神病症状のぶり返しとなる可能性があり、そして服用違反をし続けると予後が悪化しその患者は治療薬に反応しにくくなる可能性がある。
【０００９】
従って、服薬違反が大きな問題である薬剤では特に、長期間にわたり治療的有効量の薬剤を提供する効果的な剤形の必要性が残る。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の態様は、治療的有効量の薬剤（例えば、アロマターゼ阻害剤またはリスペリドン）を対象に長期間（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）にわたり送達するために対象に移植することができるリザーバベースの薬剤送達組成物を含む。この治療的有効量の薬剤は、擬ゼロ次速度で送達してもよい。従って、本発明は、薬剤組成物、治療方法（例えば、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、小児または青年における低身長等のエストロゲン関連疾患、または統合失調症、双極性障害、自閉症等の精神障害の治療）、薬剤送達方法、皮下送達システム、およびこれらに関するキットを対象とする。
【００１１】
本発明の一実施形態によれば、エストロゲン関連疾患を治療する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のアロマターゼ阻害剤を対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれる少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含んでもよい。治療的有効量の少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤は擬ゼロ次速度で送達してもよい。
【００１２】
本発明の別の実施形態によれば、エストロゲン関連疾患を治療する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のアナストロゾールを擬ゼロ次速度で対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。リザーバベースの薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含み、そして少なくとも１つの離散性固形剤形は、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％（例えば、約８８重量％）のアナストロゾールまたはその医薬的に有効な塩および当該少なくとも１つの離散性固形剤形に対し１〜２５重量％（例えば、約１０重量％）の少なくとも１つの収着促進剤を含む。
【００１３】
本発明の別の実施形態によれば、アロマターゼ阻害剤を対象に全身送達する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、擬ゼロ次溶出速度で対象に提供するために、少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの組成物から、治療的有効量のアロマターゼ阻害剤を対象に放出することを含む。
【００１４】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達組成物は、リザーバを形成するエラストマーポリマーを含む薬剤溶出速度制御賦形剤を含み、そしてリザーバは少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含する。
【００１５】
本発明の別の実施形態によれば、皮下送達システムは、ポリマー製の速度制御賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含むエラストマーリザーバインプラントを含む。少なくとも１つの離散性固形剤形は、少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール）を含む。皮下送達システムは、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のアロマターゼ阻害剤を、擬ゼロ次速度で対象にもたらすのに適切な溶出速度でアロマターゼ阻害剤を放出させる。
【００１６】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達組成物を皮下配置するためのキットは、少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの薬剤送達組成物；およびリザーバベースの薬剤送達組成物を皮膚下に挿入するためのインプランター、ならびに場合により、薬剤送達組成物の移植および外植を実施するための説明書を含む。
【００１７】
本発明の別の実施形態によれば、移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量の活性医薬成分を、擬ゼロ次速度で対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含み、そして少なくとも１つの離散性固形剤形は、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩を含む。ポリマーは、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含み、そして軟質および硬質セグメントの相対的含有量は、活性医薬成分の１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度をもたらす。
【００１８】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達組成物は、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成する速度制御賦形剤を含む。速度制御賦形剤は、硬質および軟質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含み、当該硬質および軟質セグメントは、活性医薬成分の１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度を得るためポリマーの硬質および軟質セグメントの相対的含有量に基づき選択される。少なくとも１つの離散性固形剤形は、少なくとも１ヶ月の期間、活性医薬成分を治療的有効量かつ目標範囲内の擬ゼロ次で放出させるため、活性医薬成分の１日平均溶出速度を調整するのに有効な量の少なくとも１つの収着促進剤を含む。収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例する。
【００１９】
本発明の別の実施形態によれば、精神障害の症状を治療する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を、擬ゼロ次速度で対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含み、ここで、薬剤送達組成物は、脂肪族ポリエーテル系ポリウレタンまたはポリエーテルアミドを含む賦形剤により囲まれるリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩および少なくとも１つの収着促進剤を含む、少なくとも１つの離散性固形剤形を含む。リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩の１日平均溶出速度は、薬剤送達組成物中における収着促進剤の量に正比例して変動する。
【００２０】
本発明の別の実施形態によれば、精神障害の症状を治療する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のリスペリドンを、擬ゼロ次速度で対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。薬剤送達組成物は、ポリ（テトラメチレンオキシド）および重合４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン（Ｈ１２ＭＤＩ）および１，４−ブタンジオールを含む脂肪族ポリエーテル系ポリウレタンにより囲まれるリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む、少なくとも１つの離散性固形剤形を含む。あるいは、少なくとも１つの離散性固形剤形は、ポリエーテルアミドにより囲まれるリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含んでもよい。少なくとも１つの離散性固形剤形は、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤を含む。リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩の１日平均溶出速度は、薬剤送達組成物中における収着促進剤の量に正比例して変動する。
【００２１】
本発明の別の実施形態によれば、リスペリドン組成物は、リザーバを形成するポリ（テトラメチレンオキシド）および重合４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン（Ｈ１２ＭＤＩ）および１，４−ブタンジオールを含む脂肪族ポリエーテル系ポリウレタンからなる薬剤溶出速度制御賦形剤を含む。リザーバは、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤を含む、少なくとも１つの離散性固形剤形を含有する。リスペリドン組成物は、治療的有効量のリスペリドンを約１０００マイクログラム／日〜約６０００マイクログラム／日の目標範囲で対象に送達する。
【００２２】
本発明の別の実施形態によれば、活性医薬成分を擬ゼロ次で放出するための皮下送達システムは、リザーバを形成する速度制御賦形剤を含むエラストマーリザーバインプラントを含む。速度制御賦形剤は、実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含み、当該ポリマーは、活性医薬成分の１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度をもたらす相対的含有量の硬質セグメントおよび軟質セグメントを有する。リザーバは、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１ヶ月の期間、活性医薬成分を治療的有効量かつ目標範囲内の擬ゼロ次で放出するために、活性医薬成分の溶出速度を調整するのに有効な量の少なくとも１つの収着促進剤を含む、少なくとも１つの離散性固形剤形を包含する。収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例する。
【００２３】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達組成物を皮下配置するためのキットは、少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成する速度制御賦形剤を含むリザーバベースの薬剤送達組成物、およびリザーバベースの薬剤送達組成物を皮膚下に挿入するためのインプランターを含む。
【００２４】
本発明の別の実施形態によれば、移植可能な薬剤送達組成物の選択方法は、活性医薬成分の１日平均溶出速度の目標範囲内で溶出速度を調節するために、ポリマーの軟質および硬質セグメントの相対的含有量に基づいて、リザーバを形成するための軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含む速度制御賦形剤を選択し；そして少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量の活性医薬成分の溶出速度を擬ゼロ次速度で調整するために、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの収着促進剤を選択し調合することを含み、ここで、収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例する。
【００２５】
本発明の別の実施形態によれば、移植可能な薬剤送達組成物の製造方法は：（ａ）活性医薬成分の溶出速度を１日平均溶出速度の目標範囲内にするため、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを、ポリマーの軟質および硬質セグメントの相対的含有量および分子量に基づき選択し；（ｂ）エラストマーポリマーから中空管を形成し（例えば、図２参照）；（ｃ）少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量の活性医薬成分の溶出速度を擬ゼロ次速度にするために、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの収着促進剤を選択して調合し；（ｄ）活性医薬成分および少なくとも１つの収着促進剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を、管中に充填し；そして（ｅ）密封された円筒状のリザーバベースの薬剤送達生成物を形成するために、管の両端を密封することを含む。
【００２６】
本発明の別の実施形態によれば、移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、対象に皮下投与したとき、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を生じ（すなわち、もたらす効果がある）、ここでトラフ活性部分血漿濃度は、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）にわたるピーク活性部分血漿濃度の約５０％以上である。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む、１つ以上の精神障害の症状を治療する方法を提供し、ここで当該組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を生じ、ここでトラフ活性部分血漿濃度は、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）にわたるピーク活性部分血漿濃度の約５０％以上である。
【００２８】
本発明の別の実施形態によれば、移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、対象に皮下投与したとき、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を生じ（すなわち、もたらす効果がある）、ここで少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量（例えば、４ｍｇの用量）により達成されるトラフ活性部分血漿濃度の約１．５倍以下である。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む、１つ以上の精神障害の症状を治療する方法を提供し、ここで当該組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、対象に皮下投与したとき、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を生じ（すなわち、もたらす効果がある）、ここで少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量（例えば、４ｍｇの用量）により達成されるトラフ活性部分血漿濃度の約１．５倍以下である。
【００３０】
本発明の別の実施形態によれば、移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、対象に皮下投与したとき、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を生じ（すなわち、もたらす効果がある）、ここで少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量（例えば、４ｍｇの用量）により達成されるピーク活性部分血漿濃度の約５０％以下である。例えば、少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量（例えば、４ｍｇの用量）により達成されるピーク活性部分血漿濃度の約４０％以下であってもよい。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む、１つ以上の精神障害の症状を治療する方法を提供し、ここで当該組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を生じ（すなわち、もたらす効果がある）、ここで少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量（例えば、４ｍｇの用量）により達成されるピーク活性部分血漿濃度の約５０％以下である。
【００３２】
本発明の別の実施形態によれば、移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、対象に皮下投与したとき、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を生じ（すなわち、もたらす効果がある）、ここで少なくとも１ヶ月にわたる（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、または少なくとも３ヶ月にわたる）ピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分は、リスペリドンの１日１回の経口用量（例えば、４ｍｇの用量）により達成されるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分の少なくとも２分の１（すなわち、約５０％以下）である。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む、１つ以上の精神障害の症状を治療する方法を提供し、ここで当該組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、対象に皮下投与したとき、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を生じ（すなわち、もたらす効果がある）、ここで少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）にわたるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分は、（同じ対象における）リスペリドンの１日１回の経口用量（例えば、４ｍｇの用量）により達成されるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分の少なくとも２分の１（すなわち、約５０％以下）である。
【００３４】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤溶出インプラントを対象に皮下配置するためのキットは、少なくとも１つの薬剤溶出インプラント、および少なくとも１つの薬剤溶出インプラントを対象に皮下配置するための少なくとも１つの挿入器具を含む。一実施形態では、挿入器具は、ハブおよび中空軸を有するカニューレ、ならびに当該ハブを通って当該中空軸中に伸びるストップロッドを有し、当該ストップロッド上をすべりスライド自在に移動可能なカニューレを含んでもよい。ハブは、中空軸の縦軸の片側にオフセットされるハンドル部分を含んでもよい。中空軸は、開口遠位端、および少なくとも１つの薬剤溶出インプラントを受け入れて保管するようになっている内腔を含んでもよい。中空軸の遠位端は、面取りチップを含んでもよい。ストップロッドは、ハンドル部分および中空軸内に配置された当接面を含んでもよい。中空軸は、少なくとも１つの薬剤溶出インプラントを予備充填してもよい。ストップロッドの当接面は、カニューレがストップロッド上をすべりストップロッドに対し近位方向にスライド自在に移動したとき、中空軸内で少なくとも１つの薬剤溶出インプラントと嵌合し、少なくとも１つの薬剤溶出インプラントがストップロッドに対し近位方向に動くのを防ぐように中空軸内に位置してもよい。ストップロッドは、カニューレがストップロッド上をすべり軸移動可能になりうるロック解除方向と、カニューレがストップロッド上をすべり軸方向に移動することを防ぐロック方向との間で、中空軸に対し軸回転可能である。
【００３５】
第１ロック特性をストップロッドに設けてもよく、第２ロック特性をカニューレに設けてもよい。第１および第２ロック特性はストップロッドがロック解除方向に回転したとき半径方向に互いに整列し、第１および第２ロック特性はストップロッドがロック方向に回転したとき半径方向に互いに位置ずれしてもよい。第１ロック特性は、ストップロッドに沿って延伸する縦溝を含んでもよく、第２ロック特性は、横軸に向かって半径方向内向きに延伸する突起部を含んでもよい。この溝は、ストップロッドがロック解除方向に回転したとき、スライド可能な配置で突起部を受けるようにしてもよい。少なくとも１つの薬剤溶出インプラントは、挿入器具と別に包装してもよい。少なくとも１つの薬剤溶出インプラントは、少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤の形態であってもよい。少なくとも１つの薬剤溶出インプラントは、複数のポリマー製の速度制御賦形剤を含んでもよく、ポリマー製の速度制御賦形剤の各々は少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成してもよい。
【００３６】
キットは、さらに対象に皮下腔を設けるための少なくとも１つのトンネリング器具を含んでもよい。一実施形態では、トンネリング器具は、挿入方向に対応する水平軸、および挿入方向に対して垂直である垂直軸を含んでもよい。また、トンネリング器具は、近位端および遠位端を有するブレードを含み、ブレードは、ブレードの遠位端からブレードの近位端に向かって徐々に大きくなるような垂直軸に対する寸法を有してもよい。トンネリング器具はさらに、近位端および遠位端を有するハンドルを含み、ハンドルの遠位端はブレードの近位端に取り付けられてもよい。ブレードは、上位面、およびその上位面とは反対側に下位面を含んでもよい。ブレードの下位面は、ブレードの近位端と遠位端との間で延伸し、そして水平軸に対して水平に延伸する実質的に平坦な部分であるという特徴があってもよい。ブレードの上位面は、ブレードの下位面の平坦部分に対し鋭角に延伸する傾斜面を形成してもよい。トンネリング器具のハンドルは、ベース部分およびそのベース部分から延伸する細長いグリップ部分を含んでもよい。ベース部分の下位面は、ブレードの下位面の平坦部分と実質的に同一面上に延伸し、ブレードとベース部分との間に、実質的に連続した表面を形成してもよい。グリップ部分は、ベース部分からトンネリング器具の垂直軸に対し上方に延伸してもよい。グリップ部分は、当該グリップ部分の上位面上で延伸するオーバーモールドグリップを含んでもよい。
【００３７】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤溶出インプラントを対象に皮下配置するための方法は、対象に切開部を形成する工程を含む。また、当該方法は、カニューレを切開部中に挿入する工程も含み、このカニューレは、ハブおよび中空軸に特徴があり、ストップロッドが当該ハブを通って当該中空軸中に延伸し、そして少なくとも１つの薬剤溶出インプラントが当該中空軸に予備充填されてもよい。当該方法は、さらに、ストップロッドを対象に対し固定した位置で保持し、カニューレを切開部からストップロッド上をすべらせて引き抜き、少なくとも１つの薬剤溶出インプラントを対象内に配置する工程を含んでもよい。このカニューレを切開部中に挿入する工程は、カニューレを皮下組織内に挿入する工程を含んでもよい。このカニューレを切開部からストップロッド上をすべらせて引き抜き、少なくとも１つの薬剤溶出インプラントを患者内に配置する工程は、カニューレの中空軸を切開部から部分的に除去する工程を含んでもよい。あるいは、このカニューレを切開部からストップロッド上をすべらせて引き抜き少なくとも１つの薬剤溶出インプラントを患者内に配置する工程は、カニューレの中空軸を切開部から完全に除去する工程を含んでもよい。このカニューレを切開部からストップロッド上をすべらせて引き抜き少なくとも１つの薬剤溶出インプラントを患者内に配置する工程は、さらに、薬剤溶出インプラントがストップロッドの遠位端に当接するまで、薬剤溶出インプラントをストップロッドに対し移動させる工程を含んでもよい。
【００３８】
当該方法は、カニューレを切開部に挿入する工程の前に切開部に隣接して皮下腔を設ける工程を含んでもよい。この切開部に隣接して皮下腔を設ける工程は、切開部にブレードを挿入し、皮下組織内でブレードを進め、対象の真皮直下の組織を鈍的切開することにより拡張したトンネルを形成する工程を含む。当該方法はさらに、カニューレを切開部からストップロッド上をすべらせて引き抜き少なくとも１つの薬剤溶出インプラントを患者内に配置する工程の前に、ストップロッドをロック位置からロック解除位置へと動かす工程を含んでもよい。このカニューレを切開部からストップロッド上をすべらせて引き抜き少なくとも１つの薬剤溶出インプラントを患者内に配置する工程は、カニューレのハブのハンドル部分を把持し、切開部から離れる方向にハンドル部分に力をかける工程を含んでもよい。また、このカニューレを切開部からストップロッド上をすべらせて引き抜き少なくとも１つの薬剤溶出インプラントを患者内に配置する工程は、単一の薬剤溶出インプラントのみをカニューレから放出し、単一の薬剤溶出インプラントを対象内に配置する工程を含んでもよい。あるいは、このカニューレを切開部からストップロッド上をすべらせて引き抜き少なくとも１つの薬剤溶出インプラントを患者内に配置する工程は、複数の薬剤溶出インプラントのみをカニューレから放出し、複数の薬剤溶出インプラントを対象内に配置する工程を含んでもよい。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
本発明は、以下の図面を参照することにより、さらに理解され得る。
【００４０】
【図１】図１は、本発明の一態様に係るリザーバベースの薬剤送達組成物における賦形剤の役割を示す。
【００４１】
【図２】図２は、本発明の一実施形態に係るリザーバベースの薬剤送達組成物の円筒形状を示す。
【００４２】
【図３】図３は、薬剤リザーバおよびマトリックスベースのインプラントとの間の違いを示す。
【００４３】
【図４】図４は、約４００日間にわたる、実施例２に記載の本発明の実施形態に係る脂肪族ポリエーテル系ウレタン製のインプラントからのアナストロゾールの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００４４】
【図５】図５は、約１００日間にわたる、実施例３に記載の本発明の実施形態に係る脂肪族ポリカーボネート系ウレタン製のインプラントからのアナストロゾールの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００４５】
【図６】図６は、ビーグル犬における、実施例４に記載の本発明の実施形態に係る脂肪族ポリエーテル系ウレタンから溶出したアナストロゾールの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示すグラフである。
【００４６】
【図７】図７は、０重量％および１０重量％のクロスカルメロースナトリウムを含有する実施例５に記載の本発明の実施形態に係る脂肪族ポリカーボネート系ウレタン製のインプラントからのアナストロゾールのインビトロ溶出を示すグラフである。
【００４７】
【図８】図８は、約４００日間にわたる、本発明の実施形態に係る脂肪族ポリエーテル系ウレタン製のインプラントからのアナストロゾールのインビトロ溶出を示すグラフである。
【００４８】
【図９】図９は、経口剤形および本発明の実施形態に係るインプラントからのアナストロゾールの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を比較したグラフである。
【００４９】
【図１０】図１０は、リザーバ内に異なる量のペレットを有する本発明の実施形態に係るインプラントからのアナストロゾールの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００５０】
【図１１】図１１は、ポリカーボネート軟質セグメントを有する本発明の実施形態に係るポリウレタン系のインプラントからのアナストロゾールの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００５１】
【図１２】図１２は、様々なショア硬度値を有する本発明の実施形態に係るポリエーテルブロックポリアミドポリマーからのアナストロゾールの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００５２】
【図１３】図１３は、様々な量の収着促進剤を有する本発明の実施形態に係るインプラントからのアナストロゾールの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００５３】
【図１４】図１４は、異なる種類の収着促進剤を含有する本発明の実施形態に係るインプラントからのアナストロゾールの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００５４】
【図１５】図１５は、賦形剤として異なるグレードのＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ポリウレタンを含有する本発明の実施形態に係るインプラントからのレトロゾールの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００５５】
【図１６】図１６は、賦形剤として特定のＣＡＲＢＯＴＨＡＮＥ（登録商標）ポリウレタンを含有する本発明の実施形態に係るインプラントからのアナストロゾールの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００５６】
【図１７】図１７は、賦形剤としてＥＬＡＳＴ−ＥＯＮ（商標）ポリウレタンを含有する本発明の実施形態に係るインプラントからのアナストロゾールの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００５７】
【図１８】図１８は、異なる数のペレットおよび対応して異なるＡＰＩの充填量を含有する本発明の実施形態に係るインプラントからのアナストロゾールの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００５８】
【図１９】図１９は、異なる種類の収着促進剤を含有する本発明の実施形態に係るインプラントからのアナストロゾールの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００５９】
【図２０】図２０は、実施例１３で説明したような、賦形剤としてＣＡＲＢＯＴＨＡＮＥ（登録商標）ポリウレタンおよび様々な量の収着促進剤を含有する本発明の実施形態に係るインプラントからのアナストロゾールの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００６０】
【図２１】図２１は、実施例１４で説明したような、様々な壁厚を含む本発明の実施形態に係るインプラントからのアナストロゾールの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００６１】
【図２２】図２２は、実施例１５で説明したような、様々な量の収着促進剤を含有する本発明の実施形態に係るインプラントからのアナストロゾールの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００６２】
【図２３】図２３は、約４０日間にわたる、実施例１６に記載の本発明の実施形態に係るインプラントからのリスペリドンの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００６３】
【図２４】図２４は、実施例１７で説明したような、様々な量のクロスカルメロースナトリウムを含有する本発明の実施形態に係るインプラントからのアナストロゾールの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００６４】
【図２５】図２５は、実施例１８で説明したような、様々な量のポリアクリル酸ナトリウムを含有する本発明の実施形態に係るインプラントからのアナストロゾールの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００６５】
【図２６】図２６は、実施例１９で説明したような、様々な量のクロスカルメロースナトリウムを含有する本発明の実施形態に係るインプラントからのリスペリドンの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００６６】
【図２７】図２７は、実施例２０で説明したような、収着促進剤としてポリエチレンオキシド、ポリアクリル酸ナトリウム、またはコンドロイチン硫酸を含有する本発明の実施形態に係るインプラントからのリスペリドンの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００６７】
【図２８】図２８は、実施例２１で説明したような、カルボキシメチルセルロースを含有する本発明の実施形態に係るインプラントからのリスペリドンの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００６８】
【図２９】図２９は、実施例２３で説明したような、賦形剤としてＰＥＢＡＸ（登録商標）２５３３またはＰＥＢＡＸ（登録商標）３５３３を含有する本発明の実施形態に係るインプラントからのグアンファシンの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００６９】
【図３０】図３０は、実施例２４で説明したような、賦形剤としてＰＥＢＡＸ（登録商標）２５３３またはＰＥＢＡＸ（登録商標）３５３３を含有する本発明の実施形態に係るインプラントからのパリペリドンの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００７０】
【図３１】図３１は、実施例２５で説明したような、賦形剤としてＰＥＢＡＸ（登録商標）２５３３またはＰＥＢＡＸ（登録商標）３５３３を含有する本発明の実施形態に係るインプラントからのレトロゾールの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００７１】
【図３２】図３２は、実施例２７で説明したような、本発明の実施形態に係るインプラントからのフィンゴリモド遊離塩基およびフィンゴリモドＨＣｌの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００７２】
【図３３】図３３は、実施例２８で説明したような、本発明の実施形態に係るインプラントからのバレニクリン酒石酸塩の溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００７３】
【図３４】図３４は、実施例２９で説明したような、本発明の実施形態に係るインプラントからのバレニクリン遊離塩基の溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００７４】
【図３５】図３５は、実施例３０で説明したような、本発明の実施形態に係るインプラントからのオキシブチニンＨＣｌの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００７５】
【図３６】図３６は、遊離塩基実施例３１で説明したような、本発明の実施形態に係るインプラントからのオキシブチニン遊離塩基の溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００７６】
【図３７】図３７は、実施例３２で説明したような、本発明の実施形態に係るインプラントからのリスペリドンの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００７７】
【図３８】図３８は、実施例３３で説明したような、４ｍｇのリスペリドン経口投与後２４時間にわたる６人の対象の平均リスペリドン活性部分血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示すグラフである。
【００７８】
【図３９】図３９は、実施例３３で説明したような、本発明の実施形態に係るインプラントを皮下送達後９０日目にわたる６人の対象の平均リスペリドン、９−ＯＨ−リスペリドン、および総活性部分（すなわち、リスペリドン＋９−ＯＨ−リスペリドン）の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示すグラフである。
【００７９】
【図４０】図４０は、実施例３３で説明したような、（ｉ）４ｍｇのリスペリドン経口投与後２４時間にわたる６人の対象の平均リスペリドン活性部分血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）、ならびに（ｉｉ）本発明の実施形態に係るインプラントを皮下送達後９０日目にわたる６人の対象の平均リスペリドン活性部分（すなわち、リスペリドン＋９−ＯＨ−リスペリドン）の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示すグラフである。
【００８０】
【図４１】図４１は、本発明の実施形態に係る薬剤溶出インプラントを対象に皮下配置するためのキットの透視図である。
【００８１】
【図４２】図４２は、図４１のキットに使用される挿入器具の斜視図である。
【００８２】
【図４２Ａ】図４２Ａは、図４２の切断線Ａ−Ａにおける断面図である。
【００８３】
【図４３】図４３は、図４１の挿入器具の別の斜視図である。
【００８４】
【図４４】図４４は、図４１の挿入器具の遠位端図である。
【００８５】
【図４５】図４５は、図４１の挿入器具の近位端図である。
【００８６】
【図４６】図４６は、図４１の挿入器具の側面図である。
【００８７】
【図４７】図４７は、図４１の挿入器具の別の側面図である。
【００８８】
【図４８】図４８は、図４１の挿入器具の上面図である。
【００８９】
【図４９】図４９は、図４１の挿入器具の底面図である。
【００９０】
【図５０】図５０は、図４１の挿入器具について図４３および４８の切断線Ｂ−Ｂにおける断面図である。
【００９１】
【図５１】図５１は、本発明の別の態様に係る、薬剤溶出インプラントを対象に皮下配置するための別のキットの透視図である。
【００９２】
【図５２】図５２は、５１のキットに使用されるトンネリング器具の側面図である。
【００９３】
【図５３】図５３は、図５１のトンネリング器具の別の側面図である。
【００９４】
【図５４】図５４は、図５１のトンネリング器具の斜視図である。
【００９５】
【図５５】図５５は、図５１のトンネリング器具の別の斜視図である。
【００９６】
【図５６】図５６は、図５１のトンネリング器具の上面図である。
【００９７】
【図５７】図５７は、図５１のトンネリング器具の底面図である。
【００９８】
【図５８】図５８は、図５１のトンネリング器具について図５５および５６の切断線Ｃ−Ｃにおける断面図である。
【００９９】
【図５９】図５９は、図５１のトンネリング器具の遠位端図である。
【０１００】
【図６０】図６０は、図５１のトンネリング器具の近位端図である。
【０１０１】
【図６１】図６１は、実施例３４で説明したような、本発明の実施形態に係るインプラントを皮下送達後、経時的に平均アナストロゾール血漿濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示すグラフである。
【０１０２】
【図６２】図６２は、実施例３４で説明したような、本発明の実施形態に係るインプラントを皮下送達後、経時的に平均エストラジオール血漿濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１０３】
本発明の態様は、乳癌等のエストロゲン関連疾患を治療する方法、統合失調症等の精神障害を治療する方法といった治療方法；移植可能な組成物から、アロマターゼ阻害剤またはリスペリドン等の活性医薬剤を治療的有効量で患者に送達する方法；リザーバベースの薬剤送達組成物；皮下送達システム；および皮下送達のためのキットを含む。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、用語「治療的有効量」とは、対象の疾患または病状の性質および重症度を考慮して特定の対象に投与すると、所望する治療効果を有するであろう量、例えば標的疾患または病状あるいはそれらの症状の１つ以上を治療、予防、阻害、または少なくとも部分的に阻止、発症を遅延、または部分的に予防する量を指す。
【０１０５】
用語「活性医薬成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」「ＡＰＩ」「薬剤（ｄｒｕｇ）」または「活性成分（ａｃｔｉｖｅ）」とは、薬剤送達組成物における医薬的に活性な化合物を指すのに、本明細書において互換的に使用され得る。これは、薬剤送達組成物中の他の成分、例えば実質的にまたは完全に医薬的に不活性な賦形剤とは対照的である。本発明に係る適切なＡＰＩは、特定の疾患または病状を治療するのに患者の服薬遵守の問題がある、またはありそうな場合に使用するものである。
【０１０６】
用語「医薬的に許容できる」とは、本明細書で使用する場合、例えば米国連邦または州政府の規制機関等の規制機関により承認されている、あるいは動物そして特にヒトへの使用に際し、米国薬局方または他の一般的に認識されている薬局方のリストに挙げられていることを意味する。
【０１０７】
用語「対象」および「患者」とは、本明細書において互換的に使用され、ヒトのような哺乳動物の個体を指す。
【０１０８】
本明細書に使用される各化合物は、その化学式、化学名、省略名、等について互換的に論じられ得る。例えば、ＰＴＭＯは、ポリ（テトラメチレンオキシド）と互換的に使用され得る。さらに、本明細書に記載される各ポリマーは、特に指定しない限り、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、等を包含する。
【０１０９】
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、用語「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）および「含む」（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）とは、包括的または無制限であり、そして言及されていない追加の要素、組成構成成分、または方法・工程を排除しない。従って、用語「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）および「含む」（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）とは、より制限的な用語「本質的に〜から成る」（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）および「〜から成る」（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）を包含する。特に断らない限り、本明細書に付与される全ての値は、記載された端点までの値およびそれらの端点の値を含み、そして組成物の成分または構成成分の値は、組成物中における各成分の重量％で表される。
【０１１０】
エストロゲン関連疾患の治療
エストロゲン関連疾患またはエストロゲン受容体疾患の治療には、当業者に周知の任意のエストロゲン関連またはエストロゲン受容体疾患、障害、または病状、例えば、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫（筋腫とも呼ばれる）、小児または青年における低身長等の治療を含み得る。エストロゲン関連疾患には、高エストロゲンレベル、または低減する必要のある通常のエストロゲンレベルを含み得る。エストロゲン受容体疾患には、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）および／またはプロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）疾患を含み得る。
【０１１１】
本発明の一実施形態では、エストロゲン関連疾患は乳癌である。前述したように、乳癌の治療は、しばしば何年もの期間で、長期にわたり治療が必要な場合があり、そして乳癌薬の服薬遵守が今も続く課題である。本発明に係る乳癌の治療は、補助療法（例えば、化学療法などの一次治療と共にまたはその後に行う）を対象とする。治療は、特に、ホルモン受容体陽性（エストロゲンおよび／またはプロゲステロン受容体陽性）および閉経後（閉経の後の期間）のいずれか一方または双方である患者に適している。
【０１１２】
「治療」（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、医薬的有効量のアロマターゼ阻害剤が薬剤送達組成物を介して投与されると、これによりエストロゲンを阻害、あるいは少なくとも部分的に阻止または部分的に予防もしくは抑制するであろうということを意図する。例えば、治療には、乳癌の再発を抑制または遅延が可能な治療を含んでもよい。治療は、インプラントが一旦患者に投与されると、患者はインプラントの意図する期間（例えば、１年）、治療的に有効な用量を受け続けることになるという点で特に効果的である。これは、同じ期間にわたり患者による服薬遵守および一貫した経口投与を継続する必要がある経口剤形とは対照的である。治療は、特に服薬不遵守のリスクが目立ち、そしてまた乳癌の再発リスクが高くなりがちな若者（例えば、４０歳未満）および高齢者（例えば、７５歳超）の女性に有益である。
【０１１３】
本発明の一態様では、乳癌等のエストロゲン関連疾患を治療する方法は、例えば、少なくとも１ヶ月等の期間、治療的有効量のアロマターゼ阻害剤を対象に全身送達するためにリザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれる少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含む。
【０１１４】
本発明の別の実施形態では、エストロゲン関連疾患は、小児または青年における低身長である。エストロゲンは骨の成熟、成長板の融合、および小児および青年における伸長停止にとって重要であることが見出されている。線形成長率は思春期に加速してから、その後減速し成長の停止が起こる。エストロゲン非感受性またはエストロゲン欠乏を有する患者における臨床的知見により、エストロゲンは思春期におけるこれらの変化のために必須であることが示唆されている。エストロゲンの生物学的作用が減少すると思春期における成長期間が延長され、これにより成長板の老化を遅延させ、成人の身長を伸ばし得ると考えられている。よって、アロマターゼ阻害剤を用いて男性のエストロゲン生合成を遮断することによって、骨の成熟を遅延させ対象の最終的な身長を改善できると考えられる。低身長は、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾールまたはレトロゾール）がエストロゲン化（ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ）および／またはエストロゲン介在性骨格成熟（ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ）の臨床的症状を低減するのに有益である病状である。
【０１１５】
本発明の一態様によれば、小児または青年（例えば、男児または青年男性）における低身長を治療する方法は、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、等の期間、治療的有効量のアロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾールまたはレトロゾール）を、対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれる少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾールまたはレトロゾール）を含む、少なくとも１つの離散性固形剤形を含む。好ましい実施形態によれば、アロマターゼ阻害剤を用いた小児または青年（例えば、男児または青年男性）における低身長の治療は、対象の予想成人身長を伸ばすのに有効である。対象の予想成人身長は、既知の方法に従って対象の骨年齢を検査することにより決定できる。
【０１１６】
本発明の別の態様によれば、アロマターゼ阻害剤を対象に全身送達する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、擬ゼロ次溶出速度で対象に提供するために、少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの組成物から、治療的有効量のアロマターゼ阻害剤を対象に放出することを含む。
【０１１７】
精神障害の症状の治療
精神障害の症状（例えば、統合失調症、双極性障害、または自閉症）の治療は、しばしば何年もの期間、患者の一生にわたる場合すらあるような、長期にわたる治療が必要な場合がある。抗精神病薬の服薬遵守が今も続く課題である。本発明に係る精神障害の治療は、男性または女性が対象となり得る。「治療」は、医薬的有効量のリスペリドンが薬剤送達組成物を介して投与されると、これにより精神障害の症状を治癒、防止、阻害、あるいは少なくとも部分的に停止または部分的に防止もしくは抑制することを意図する。治療は、インプラントが一旦患者に投与されると、患者はインプラントの意図する期間（例えば、１年）、治療的有効量を受け続けることになるという点で特に有効である。これは、同じ期間にわたり患者による服薬遵守および一貫した経口投与を継続する必要がある経口剤形とは対照的である。
【０１１８】
本明細書で使用する場合、用語「精神障害」または「精神病」は、精神病が認識された症状である障害を指すのに互換的に使用され得る。精神病の症状は、幻覚、妄想、パラノイア、躁病、うつ病、感情の変化、人格変化、行動変化、および精神的変化の認識の欠如を含み得るが、これらに限定されない。用語「抗精神病薬」は、精神病を治療するために使用される薬剤を指す。抗精神病薬を処方する一般的な条件としては、統合失調症、躁病、および妄想障害が含まれる。抗精神病薬はまた、患者を双極性障害（精神病の症状がない場合であっても）の治療に合わせるための精神安定剤としても作用する。
【０１１９】
精神障害には、例えば、統合失調症、双極性障害、自閉症、またはそれらの任意の変形を含み得る。統合失調症は、妄想型サブタイプ、混乱型サブタイプ、緊張型サブタイプ、未分化型サブタイプ、または残留型サブタイプを含む様々なタイプを含み得る。例えば、妄想型サブタイプ（妄想型統合失調症としても知られている）には、幻聴あるいは迫害または陰謀についての目立った妄想思考の存在を含み得る。双極性障害には、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、特定不能の（ＮＯＳ）双極性障害、あるいは早いサイクルで起こる双極性障害を含む様々な版を含み得る。例えば、双極Ｉ型障害は、少なくとも７日間持続する少なくとも一つの躁病エピソードまたは混合性エピソード（躁病およびうつ病の両方の症状が同時に起こる）、および１つ以上のうつ病エピソードによって特徴付けることができる。自閉症には、人生の最初の３年間に現れる発達障害を含み、社会的およびコミュニケーションスキルに関する脳の正常な発達に影響を与える。
【０１２０】
本発明の一実施形態では、精神障害の症状を治療する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を、擬ゼロ次速度で対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。薬剤送達組成物は、脂肪族ポリエーテル系ポリウレタンまたはポリエーテルアミドを含む賦形剤により囲まれるリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩および少なくとも１つの収着促進剤を含む、少なくとも１つの離散性固形剤形を含む。リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩の１日平均溶出速度は、薬剤送達組成物中における収着促進剤の量に正比例して変動する。
【０１２１】
本発明の別の実施形態によれば、リスペリドン組成物は、リザーバを形成するポリ（テトラメチレンオキシド）および重合４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン（Ｈ１２ＭＤＩ）および１，４−ブタンジオールを含む脂肪族ポリエーテル系ポリウレタンからなる薬剤溶出速度制御賦形剤を含む。リザーバは、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤を含む、少なくとも１つの離散性固形剤形を含有する。リスペリドン組成物は、治療的有効量のリスペリドンを対象に約１０００マイクログラム／日〜約６０００マイクログラム／日の目標範囲で送達する。
【０１２２】
リザーバベースの薬剤送達組成物
薬剤送達組成物は、リザーバベースの薬剤送達組成物である。本明細書で使用する場合、「リザーバベースの組成物」とは、実質的にまたは完全に閉塞され、包囲され、またはケース化された中空空間またはリザーバを有する組成物を包含することを意図し、ここで中空空間またはリザーバは、少なくとも１つの離散性固形剤形により、少なくとも部分的に充填されている。
【０１２３】
本発明の一実施形態では、薬剤送達組成物は、リザーバを形成するエスストマーポリマーを含む薬剤溶出速度制御賦形剤を含み、そして当該リザーバは少なくとも１つのＡＰＩを含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含する。
【０１２４】
リザーバベースの組成物は、本明細書で使用する場合、マトリックスベースの組成物とは対照的である。図３に示すように、薬剤リザーバは、リザーバ部１２０および速度制御部（賦形剤１１０）を含むが、一方マトリックスベースのインプラントは、マトリックス材料１３０のみからなり、薬剤はそこに包含される。換言すれば、リザーバシステムでは、薬剤は、ある種の速度制御材料（例えば、壁、膜、あるいはケーシング）内に含まれるか、または囲まれる。マトリックスシステムでは、薬剤は、対象に活性成分を放出するのに腐食または分解することが多いある種のマトリックス（しばしばポリマーである）内に結合する。
【０１２５】
従って、これらの２つの種類のシステム間にはいくつかの主要な違いがある。リザーバベースのシステムは、かなり多くの薬剤の充填を可能にする（例えば、最大９８％程度）が一方、マトリックスベースのシステムはかなり含有量が少ない（例えば、最大２５％程度）。より多くの薬剤を充填するのが有益であるが、そうすると薬剤の過剰摂取、あるいは周囲を囲んでいる材料が破損または破壊した場合、対象中へ大量放出するリスクが高まるので危険でもある。さらに、本発明のリザーバベースの組成物は、ゼロ次速度または擬ゼロ次速度で活性物質を放出することを可能にする。対照的に、マトリックスベースのシステムは、一次放出速度をもたらす。一次速度は、初期放出速度が高かったのものが迅速かつ経時的に減衰または減少するという特徴があり得る。
【０１２６】
本明細書で使用する場合、用語「擬ゼロ次」または「擬ゼロ次速度」とは、ＡＰＩのゼロ次、ほぼゼロ次、実質的にゼロ次、または制御されたもしくは持続性の放出を指す。ゼロ次放出のプロファイルは、単位時間当たりの一定量のＡＰＩの放出という特徴があり得る。擬ゼロ次放出のプロファイルは、単位時間当たり比較的一定量のＡＰＩの放出（例えば、平均値の４０％、３０％、２０％または１０％以内）でゼロ次放出を近似するという特徴があり得る。擬ゼロ次速度下で、組成物は最初に、所望する治療効果を生みだす量のＡＰＩを放出し、そして長期間（例えば、少なくとも１ヶ月、６カ月、または１年）にわたり、徐々に且つ継続的に、治療効果レベルを維持するための異なる量のＡＰＩを放出してもよい。体内でほぼ一定レベルのＡＰＩを維持するために、ＡＰＩが代謝および／または体外へ排泄される量を補充するような速度でＡＰＩを組成物から放出してもよい。定常状態に到達する前にある程度の初期期間がある（例えば、目標範囲に到達する前に増加する）場合があるのが、当業者により理解されるであろう。これも、「擬ゼロ次」の定義に従うものである。
【０１２７】
特定の理論に縛られることを望まないが、リザーバ内のＡＰＩの濃度は「無限」である（例えば、リザーバは無限の供給源として作用するが、しかしその濃度が、所定の放出期間中、活性成分の量により実質的に制限される）ような濃度勾配が発生すると考えられ、そして薬剤送達組成物外の濃度はゼロである（例えば、対象が底なし沼のような働きをし、そこでは、常に対象の身体、例えば循環器、リンパ系、等により、活性成分が組成物から奪われる）と考えられる。さらに、賦形剤１１０（例えば、活性物を通過させる壁）は、定常状態で活性成分により完全に飽和するようになる。従って、この勾配により、賦形剤中へ収着し、ポリマー壁を介して溶解および拡散し、そして次に、対象へ放出するために脱着するというＡＰＩの「無限」供給が可能になる。賦形剤１１０の選択が、薬剤の擬ゼロ次放出をもたらす一助となり得る。制限されることを望まないが、薬剤の放出は賦形剤からの脱着に依存しないと考えられる。
【０１２８】
剤形
薬剤送達組成物は、少なくとも１つのＡＰＩを含む少なくとも１つの剤形を含む。本発明の一実施形態では、薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれる少なくとも１つのＡＰＩを含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含む。
【０１２９】
本明細書で使用する場合、用語「離散性固形剤形」とは、固体の形態にある任意の剤形を包含するという意図である。この固体剤形には、任意の凝集固体形態（例えば、圧縮製剤、ペレット、錠剤、等）を含んでもよい。この固体剤形には、当業者に公知の任意の適切な方法（例えば、圧縮、ペレット化、押出）により調製可能な、ＡＰＩを含む固体または塊状物を含んでもよい。
【０１３０】
固体剤形は、リザーバ内に１つ以上の剤形が含まれる「離散性」（ｄｉｓｃｒｅｔｅ）である。換言すれば、離散性固形剤形は、ポリマー製の速度制御賦形剤とは別に１つ以上の固体製剤を含む。例示的な実施形態では、離散性固形剤形は、全リザーバまたは空洞を充満しない（例えば、固体剤形は実質的に球状であり、そしてリザーバは実質的に円筒状である）。例えば、固体剤形を周囲の賦形剤と一緒に同時押出して固体剤形に全空洞を充満させる必要はない。
【０１３１】
離散性固形剤形は、任意の適切な形状および任意の適切な量であってもよい。本発明の一実施形態では、離散性固形剤形は、実質的に球状の形である。離散性固形剤形は、固体剤形の最長半径がその剤形の最短半径にほぼ等しいという点で球状またはほぼ球状であるという「実質的に球状」であってもよい。例えば、剤形の形状は、完全な球状から約１０％を超えて逸脱できない。別の実施形態では、離散性固形剤形は、１個より多くのペレット（例えば、２〜９個のペレット）を含む。離散性固形剤形の数は、溶出速度と比例してもよい。換言すれば、剤形の数が多いと、剤形の数が少ない場合よりも、平均溶出速度が高くなるようにしてもよい。従って、高い溶出速度をもたらすためには、より多くの離散性固形剤形（例えば、７〜９個のペレット）を含むのが好ましいことがある。
【０１３２】
離散性固形剤形は、１つ以上の活性医薬成分を含んでもよい。本発明に係る適切なＡＰＩは、特定の疾患または病状を治療するのに服薬遵守の問題がある、またはありそうな場合に使用するものである。
【０１３３】
一実施形態では、離散性固形剤形は、少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を含む。本明細書で使用する場合、「アロマターゼ阻害剤」には、アンドロゲンからエストロゲンへの変換に関与する酵素アロマターゼ（エストロゲン合成酵素）を阻害する物質が含まれる。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性または非ステロイド性化学構造を有していてもよい。任意の適切なアロマターゼ阻害剤は、当業者により選択可能である。特に適切なアロマターゼ阻害剤には、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、医薬的に許容される塩、及びそれらの組み合わせを含み得る。例示的な実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾールまたはその医薬的に許容される塩である。アロマターゼ阻害剤の量は特に限定されないが、約７５〜９７重量％の固形剤形または８５〜９５重量％の固形剤形（例えば、約８８重量％）の程度であることが好ましいだろう。
【０１３４】
別の実施形態では、離散性固形剤形はリスペリドンを含み、そして場合により他の活性医薬成分を含む。リスペリドンは、４−［２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−１−ピペリジル］エチル］−３−メチル−２，６−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，３−ジエン−５−オンとしても知られる抗精神病薬であり、以下の一般式を有し得る。
【０１３５】
【化１】
2014534971.tif 000002
【０１３６】
本明細書において、「リスペリドン」という言及は、リスペリドンそのもの、その活性代謝物（例えば、９−ヒドロキシ−リスペリドン（パリペリドン））、および／またはその医薬的に許容される塩を含み得る。リスペリドンの量は特に限定されないが、約７５〜９７重量％の固形剤形または８５〜９５重量％の固形剤形（例えば、約８８重量％）の程度であることが好ましいだろう。
【０１３７】
また、離散性固形剤形を、少なくとも１つの他の活性医薬成分とともに投与してもよい。リスペリドンの場合、例えば、他の活性成分の投与により、精神障害の治療を改善または増強できる。双極性障害（例えば、双極Ｉ型障害等）の治療の場合、例えば、少なくとも１つの他の活性医薬成分は、リチウムまたはバルプロ酸を含み得る。
【０１３８】
離散性固形剤形はまた、収着促進剤を含んでもよい。本明細書で使用する場合、用語「収着促進剤」（ｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）とは、薬剤送達組成物からのＡＰＩの放出を改善する化合物を包含するという意図である。特定の理論に縛られることを所望しないが、収着促進剤は、対象からリザーバ中に水または他の流体を引き込み、離散性固形剤形を崩壊または分解し、そして／またはＡＰＩを賦形剤の内壁に接触させるかまたは接触したままの状態にさせることにより、薬剤送達組成物からのＡＰＩの放出を改善してもよい。そのような機構は、例えば図１に示され得る。図１は、速度制御賦形剤１１０を表す。図の左側のリザーバに位置するＡＰＩは、リザーバから賦形剤へ収着１１２する。次に、ＡＰＩは、賦形剤１１０を通り抜ける。次に、ＡＰＩは賦形剤から対象中に脱着１１４する。
【０１３９】
任意の適切な収着促進剤を、当業者により選択してもよい。特に適切な収着促進剤としては、例えば、負に帯電したポリマー、例えばクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム誘導体、コンドロイチン硫酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、およびそれらの組合せを含み得る。例示的な実施形態では、収着促進剤は、クロスカルメロースナトリウムである。収着促進剤の量は、固体剤形の約１〜２５重量％、固体剤形の約２〜２０重量％、固体剤形の約２〜１２重量％、固体剤形の約５〜１０重量％（例えば、固体剤形の約５重量％または約１０重量％）の程度で存在してもい。
【０１４０】
収着促進剤の量は、溶出速度に比例してもよい。換言すれば、薬剤組成物中の収着促進剤の重量パーセントが高いと、重量パーセントが少ない場合よりも、平均溶出速度が高くなるようにしてもよい。従って、高い溶出速度をもたらすためには、より高い重量パーセント（例えば、８〜２５重量％）の収着促進剤を含むことが好ましいことがある。
【０１４１】
離散性固形剤形はまた、溶出速度に悪影響を及ぼさない限り、他の成分を含んでもよい。他の適切な成分には、例えば、潤滑剤、賦形剤、保存剤、等を含み得る。潤滑剤は、当業者に周知のように、離散性固形剤形を形成するためのペレット化または錠剤化工程に使用され得る。適切な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、等を含み得るが、これらに限定されない。任意の追加成分の量は特に制限されないが、好ましくは、固体剤形の約５重量％未満、そして最も好ましくは、固体剤形の約３重量％未満、特に好ましくは、固体剤形の約２重量％またはそれ以下の程度である。
【０１４２】
本発明の一実施形態では、少なくとも１つの離散性固形剤形は：当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のアロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール）；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤を含む。例えば、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し８５〜９５重量％のアロマターゼ阻害剤；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し５〜２０重量％のクロスカルメロースナトリウム；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％のステアリン酸である。好ましくは、薬剤送達組成物中の各成分は、乳癌等のエストロゲン関連疾患の治療に有効な量で提供される。
【０１４３】
本発明の別の実施形態では、少なくとも１つの離散性固形剤形は：当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤を含む。例えば、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し８５〜９５重量％（例えば、８８重量％）のリスペリドン；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し５〜２０重量％（例えば、１０重量％）のクロスカルメロースナトリウム；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％（例えば、２重量％）のステアリン酸である。本発明の別の実施形態によれば、少なくとも１つの離散性固形剤形は、約８９．２５％のリスペリドン、約１０％のクロスカルメロースナトリウム、および約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む。好ましくは、薬剤送達組成物中の各成分は、精神障害の治療に有効な量で提供される。
【０１４４】
賦形剤
離散性固形剤形は、賦形剤により囲まれる。換言すれば、離散性固形剤形は、賦形剤により、実質的にまたは完全に囲まれ、ケース化され、または閉塞される。本発明では、ＡＰＩを放出させるための穴を必要とする浸透圧システムとは異なり、当該賦形剤にはＡＰＩを流出または体液を流入させるための穴や孔は存在しない。また、装置からＡＰＩを強制的に追い出すための圧力を要する浸透圧システムとは異なり、本発明に係る薬剤送達組成物内での圧力の上昇はない（または無視できる）。
【０１４５】
本発明の一実施形態では、賦形剤は実質的にまたは完全に非多孔性である。「実質的に非多孔性」（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｎｏｎｐｏｒｏｕｓ）とは、例えば約１０％、約５％、または約１％未満の気孔率または空隙率を有する材料を指すことがある。特に、賦形剤は、薬剤送達組成物からＡＰＩの流出を可能にする、物理的な孔またはマクロ孔が存在しないという点で実質的に非多孔性である。別の実施形態では、賦形剤は実質的に水に不溶性である。溶解性とは、溶媒が所定の温度で溶解し得る溶質の全てを溶解した場合の溶質の濃度（例えば、平衡状態の飽和溶液における溶質の濃度）である。本明細書で使用する場合、用語「実質的に水に不溶性」（ｐｒａｃｔｉｃａｌｌｙ  ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ）とは、米国薬局方−国民医薬品（ＵＳＰ−ＮＦ）定義集における定義と一致し、これは、溶質１部に対し溶媒が１０，０００部超（例えば、１０，０００ｍｌ超の水中では１ｇの賦形剤）ということである。
【０１４６】
特定の理論に縛られることを所望しないが、賦形剤（例えば、壁、膜、層）を介する濃度勾配により、ＡＰＩの継続的な放出が可能になると考えられる。図１に示すように、リザーバから速度制御賦形剤１１０へのＡＰＩの収着１１２が生じる。次に、ＡＰＩは、賦形剤１１０中に溶解して十分に飽和し、賦形剤１１０中を介して拡散し、そして次にＡＰＩは賦形剤から対象内へと脱着１１４する。従って、この勾配により、賦形剤中へ収着し、賦形剤を介して拡散し、そして対象中へ脱着するというＡＰＩの「無限」供給が可能になり、これにより、選択される賦形剤に基づいた薬剤の擬ゼロ次放出をもたらす一助となり得る。従って、賦形剤はまた、本明細書において、薬剤溶出速度制御賦形剤または速度制御賦形剤とも呼ぶ。「速度制御賦形剤」（ｒａｔｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）とは、ＡＰＩの溶出速度を制御する材料を包含するという意図である。換言すれば、ポリマー賦形剤が薬剤送達組成物を覆うと、異なる放出速度、すなわち速度制御賦形剤を有さない同一の組成物からのＡＰＩの放出に比べ制御された放出速度（例えば、擬ゼロ次）がもたらされるということである。
【０１４７】
賦形剤は、リザーバの形状を形成する。リザーバは、任意の適切なサイズおよび形状であってもよい。例示的な実施形態では、賦形剤は、実質的に円筒形状である。本明細書で使用する場合、用語「円筒状」または「円筒形状」とは、円筒の形状を少なくとも実質的に有することを意味するのに互換的に使用され得る。本明細書で使用する場合、用語「円筒」とは：円形の断面を有する円柱；楕円形の断面を有する楕円形円筒；任意の断面を有する一般的な円筒；端面が互いに平行でなく、そして／または円筒の軸に対して垂直でない、斜方円筒；およびそれらの円錐および円錐台形類似体、を含みそして指すが、これらに限定されない。本発明の一態様によれば、中空管は、実質的に一定の断面積および２つの実質的に等しいサイズの円形端を含んでもよい。この円筒形状により、リザーバ（例えば、薬剤送達組成物の外側部分）を形成する賦形剤の形状が決定される。円筒形状の賦形剤の実施形態が、例えば図２に示される。好ましくは、円筒状の中空管の寸法は、できるだけ正確（例えば、管の長さに沿って一定の形状および寸法、特に一定の円形断面）であるべきである。リザーバは、活性成分および送達位置に依存して任意の適切なサイズのものであってもよい。例えば、組成物は、約２ｍｍ〜約４ｍｍの直径（例えば、約２．７ｍｍの直径）および約６ｍｍ〜約５０ｍｍの長さ、例えば約４５ｍｍの長さという大きさの範囲にあってもよい。
【０１４８】
賦形剤は、少なくとも１つのポリマーを含む。任意の適切なポリマーを、当該ポリマーにより、例えばインプラントが患者に存在する意図した期間の間、擬ゼロ次速度で治療的有効量のＡＰＩの対象への送達が可能になる限り、当業者により選択してもよい。一実施形態では、ポリマーは、熱可塑性エラストマーを含む。本明細書において使用される場合、「熱可塑性」（ｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｔｉｃ）、「熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）」（ｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｔｉｃ  ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ（ＴＰＥ））または「熱可塑性ゴム」（ｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｔｉｃ  ｒｕｂｂｅｒｓ）とは、熱可塑性およびエラストマー性質の両者を有する材料から成る、コポリマー、またはポリマーの物理的混合物（例えば、プラスチックおよびゴム）のクラスを示すために使用され得る。熱可塑性エラストマーポリマーにおける架橋は、弱双極または水素結合を含んでもよく、あるいは架橋は材料の相の一つで起こる。コポリマーのクラスには、例えば、スチレンブロックコポリマー、ポリオレフィンブレンド、エラストマーアロイ、熱可塑性ポリウレタン、熱可塑性コポリエステル、および熱可塑性ポリアミドを含み得る。
【０１４９】
本明細書で使用する場合、「エラストマー」（ｅｌａｓｔｏｍｅｒ）または「エラストマーポリマー」（ｅｌａｓｔｏｍｅｒｉｃ  ｐｏｌｙｍｅｒ）とは、エラストマー性質（例えば、拡張してから元の形状に戻るという傾向）を有するポリマー（ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、オリゴマー、およびそれらの混合物）を包含するという意図である。換言すれば、ポリマー主鎖は、１つ以上のエラストマーサブユニット（例えば、エラストマー軟質セグメントまたはブロック）を含み得る。一実施形態では、エラストマーポリマーは、ポリウレタン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリシリコーン、またはそれらのコポリマーを含む。従って、エラストマーポリマーは、ポリウレタン系ポリマー、ポリエーテル系ポリマー、ポリシリコーン系ポリマー、ポリカーボネート系ポリマー、またはそれらの組合せを含んでもよい。
【０１５０】
ポリマーは、当業者に公知の任意の適切な手段または技法により形成してもよい。例えば、ポリマーは、モノマー、ポリマー前駆体、プレポリマー、ポリマー、等から形成してもよい。ポリマー前駆体は、ポリマーを形成するために反応または硬化可能なモノマーおよびオリゴマー物質を含んでもよい。ポリマーは、任意の適切な構成成分を用いて合成してもよい。
【０１５１】
本発明の一実施形態では、ポリマーは、ポリウレタンを含む（例えば、ウレタン結合、−ＲＮＨＣＯＯＲ’−を含む）。ポリウレタンは、ポリエーテル系ポリウレタン、ポリカーボネート系ポリウレタン、ポリアミド系ポリウレタン、ポリシリコーン系ポリウレタン、または同様のものを含んでもよい。ポリウレタンは、例えば、ポリオール（例えば、複数のヒドロキシルまたはアルコール官能基、−ＯＨを含む）、イソシアネート（例えば、イソシアネート基、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを含む）、および任意の鎖延長剤、触媒、および他の添加物より形成してもよい。
【０１５２】
適切なポリオールには、例えば、ジオール、トリオール、等を含んでもよい、ポリエーテルポリオール、ポリカーボネート系ポリオール、および同様のものを含み得る。ポリエーテルポリオールには、例えば、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）ポリオール（例えば、ポリオキシエチレンジオールおよびトリオール）、ポリオキシプロピレンジオールおよびトリオール、および同様のものを含み得る。他のポリオールには、例えば１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，１２−ドデカンジオール、および同様のものを含み得る。
【０１５３】
例えば、ポリオールセグメントまたはセグメントは、１つ以上の次式により表され得る：
【０１５４】
Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）x−Ｏ−          （式１）
【０１５５】
−［Ｏ−（ＣＨ2）n］x−Ｏ−          （式２）
【０１５６】
Ｏ−［（ＣＨ2）6−ＣＯ3］n−（ＣＨ2）−Ｏ−        （式３）
【０１５７】
式（１）は、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ポリウレタンを生成するためのポリオールを代表するであろう適切なポリエーテル系ポリオールを表し得る。式（２）は、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ（登録商標）ポリウレタンを生成するためのポリオールを代表するであろう適切なポリエーテル系ポリオールを表し得る。式（３）は、ＣＡＲＢＯＴＨＡＮＥ（登録商標）ポリウレタン（それらのすべては、米国オハイオ州Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅにオフィスを有するＬｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できる）を生成するためのポリオールを代表するであろう適切なポリカーボネート系ポリオールを表し得る。ポリオールはまた、１種類以上のポリオールセグメントの混合物を含んでもよい。
【０１５８】
適切なイソシアネートには、例えば、脂肪族および脂環式イソシアネート、例えば１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、１−イソシアナト−３−イソシアナトメチル−３，５，５−トリメチル−シクロヘキサン（イソホロンジイソシアネート、ＩＰＤＩ）および４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン（Ｈ１２ＭＤＩ）を含み得る。
【０１５９】
適切な鎖延長剤には、例えば、エチレングリコール、１，４−ブタンジオール（１，４−ＢＤＯまたはＢＤＯ）、１，６−ヘキサンジオール、シクロヘキサンジメタノール、およびヒドロキノンビス（２−ヒドロキシエチル）エーテル（ＨＱＥＥ）を含み得る。
【０１６０】
本発明の一実施形態では、ポリマーはポリエーテル系ポリウレタンを含む。例えば、ポリマーは、ポリ（テトラメチレンオキシド）、重合４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン（Ｈ１２ＭＤＩ）および１，４−ブタンジオールを含む脂肪族ポリエーテル系ポリウレタンであってもよい。例示的な種類の適切なポリエーテル系ポリウレタンには、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できるＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ポリマーを含む。例えば、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ポリマーは、重合４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン（Ｈ１２ＭＤＩ）および１，４−ブタンジオールから成る硬質セグメント、およびマクロジオールポリ（テトラメチレンオキシド）から成る軟質セグメントを有する脂肪族ブロックコポリマーを含む。一実施形態では、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ポリマーは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａポリウレタンを含む。別の実施形態によれば、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ポリマーは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８０Ａポリウレタンを含む。
【０１６１】
本発明の別の実施形態では、ポリマーは、ポリエーテル−アミド（例えば、熱可塑性ポリ（エーテル−ブロック−アミド）、例えばＰＥＢＡ、ＰＥＢ、ＴＰＥ−Ａ、および米国フィラデルフィア州フィラデルフィアに本社を置く、Ａｒｋｅｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．から入手できるＰＥＢＡＸ（登録商標）ポリエーテル−アミドとして商業的には知られている）を含む。合成は、例えば、ポリエーテルブロック（例えばポリオキシアルキレングリコール等のジオール）と、ポリアミドブロック（例えばジカルボン酸ブロック等のカルボン酸末端アミドブロック）との間の重縮合により、溶融状態で実施してもよく、これは、熱可塑性コポリマーとなる。長鎖分子は、数多くのブロックから成り、ここでポリアミドがポリマーに剛性を与え、そしてポリエーテルが柔軟性を与える。従って、ポリエーテルアミドは、エステル基を介し軟質ポリエーテル（ＰＥ）ブロックと共有結合した直鎖硬質ポリアミド（ＰＡ）ブロックから成るものであってもよい。ポリエーテルアミドはまた、ポリエーテルおよびポリアミドブロックの溶融重縮合を促進する触媒（例えば、金属Ｔｉ（ＯＲ）4）を介して合成され得る。それらのブロックコポリマーの一般構造式は、次の通りに示され得る：
【化２】
2014534971.tif 000003
【０１６２】
ポリアミドブロックには、ナイロン（例えば、ナイロン６、ナイロン１１、ナイロン１２、等）を包含する種々のアミドを含み得る。また、ポリエーテルブロックには、種々のポリエーテル、例えばポリテトラメチレンオキシド（ＰＴＭＯ）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（ヘキサメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）および同様のものを含み得る。ポリエーテル：ポリアミドブロックの比は、８０：２０〜２０：８０（ＰＥ：ＰＡ）であり得る。ポリエーテルの量が上昇するにつれて、よりしなやかで柔らかい材料が得られる。
【０１６３】
例えば、熱可塑性エラストマーは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ポリウレタン、ＣＡＲＢＯＲＴＨＡＮＥ（登録商標）ポリウレタン、ＰＥＢＡＸ（登録商標）ポリエーテル−アミド、およびそれらの組み合わせから成る群から選択してもよい。例えば、エラストマーは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａポリウレタン、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８０Ａポリウレタン、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８５Ａポリウレタン、ＰＥＢＡＸ（登録商標）２５３３ポリエーテル−アミド、ＰＥＢＡＸ（登録商標）３５３３ポリエーテル−アミド、ＣＡＲＢＯＴＨＡＮＥ（登録商標）ＰＣ−３５８５Ａポリウレタン、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。
【０１６４】
ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ポリウレタンおよびＣＡＲＢＯＴＨＡＮＥ（登録商標）ポリウレタンは、例えば、２０１１年付けのＥｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ＆  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅについてのＬｕｂｒｉｚｏｌのパンフレットに記載されており、その開示は、全ての目的のため、その全体を参照により本明細書に組込まれる。例えば、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）脂肪族ポリエーテルポリウレタンは、次の特性を有してもよい：
【０１６５】
【表１】
2014534971.tif 000004
【０１６６】
ＣＡＲＢＯＴＨＡＮＥ（登録商標）脂肪族ポリカーボネートポリウレタンは、例えば、次の特性を有してもよい：
【０１６７】
【表２】
2014534971.tif 000005
【０１６８】
ポリマーは、任意の適切な技法、例えば押出成形、射出成形、圧縮成形、回転成形を用いて加工してもよい。例えば、ポリマーを、押出または射出成形して２つの開放端を有する中空管を製造してもよい（例えば、図２参照）。中空管は、離散性固形剤形で充填できる。開放端を密封し、リザーバベースの薬剤送達組成物を形成する。第１の開放端を密封してから離散性固形剤形を管に充填し、そしてすべての離散性固形剤形を管に充填した後に第２の開放端を密封してもよい。管は、当該分野において公知の任意の適切な手段または技法を用いて密封してもよい。例えば、端を閉栓、追加のポリマーで充填、熱密封、または同様のことをしてもよい。管は、離散性固形剤形が出ないよう、永久的に密封するべきである。また、端は、活性物質が移植後に流出してしまうような穴または開口がないよう、適切に密封するべきである。
【０１６９】
賦形剤の壁厚は、所望する溶出速度をもたらすよう選択してもよい。壁厚は、溶出速度に反比例する。従って、壁厚が厚いほど、低い溶出速度をもたらし得る。賦形剤は、約０．０５〜約０．５ｍｍ、または約０．１〜約０．３ｍｍ（例えば、約０．１ｍｍ、約０．２ｍｍ、または約０．３ｍｍ）の平均厚を有する壁を形成してもよい。図２１は、様々な壁厚（すなわち、それぞれ０．１５ｍｍ、０．２ｍｍ、および０．２５ｍｍ）を有するインプラントからのアナストロゾールの溶出速度（μｇ／日）の例を示す。
【０１７０】
本発明の一実施形態では、薬剤送達組成物は、治療的有効量のＡＰＩを放出するのに、インビボでの賦形剤の浸食または分解が必要でない。一方、賦形剤は、移植可能な組成物の意図する寿命の間、インビボで実質的に浸食可能でなく、そして／または実質的に分解可能でもない。本明細書で使用する場合、「浸食」または「浸食可能」とは、例えば、生物学的環境の作用により、分解、分裂、そして／または消化され得ることを意味するのに互換的に使用される。「実質的に浸食可能ではない」化合物は、時間と共に（例えば、インプラントの寿命の間）、実質的に分解、分裂、および／または消化されない。あるいは、当該材料は、ＡＰＩを放出させるために、インビボで「実質的に浸食可能ではなく」、または「浸食を必要としない」ものであってもよい。換言すれば、化合物は時間と共に浸食し得るが、しかしＡＰＩは、材料の浸食によっては、実質的に放出されない。「分解」または「分解可能」とは、例えばヒト組織等の生きている組織で部分的または完全に溶解または分解され得ることを意味するという意図である。分解可能な化合物は、何れかの機構、例えば加水分解、触媒、および酵素作用により分解され得る。従って、「実質的に分解可能ではない」化合物は、インビボで、時間と共に（例えば、インプラントの寿命の間）、実質的に溶解も分解もしない。あるいは、当該材料は、ＡＰＩを放出させるために、「実質的に分解可能ではなく」、または「分解を必要としない」ものであってもよい。換言すれば、化合物は時間と共に分解し得るが、しかしＡＰＩは、材料の分解によっては、実質的に放出されない。
【０１７１】
移植
エストロゲン関連疾患を治療する方法は、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。用語「対象」および「患者」は、本明細書において互換的に使用され、ヒトのような哺乳動物の個体を指す。問題となっているＡＰＩに応じ、対象は様々である。エストロゲン関連疾患の治療の場合には、対象は女性のヒトが多いだろう。特に、対象は、閉経後の女性のヒトであり得る。精神障害の治療の場合には、対象は男性または女性のヒトを含み得る。
【０１７２】
薬剤送達組成物は、当業者に公知の任意の適切な手段および技法を用いて、対象の任意の適切な領域に移植され得る。例えば、組成物を、例えば上腕の裏側または上背部（例えば、肩甲骨領域内に皮下移植してもよい。本明細書で使用する場合、用語「皮下」（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）または「皮下的に」（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）または「皮下送達」（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）とは、皮膚中または皮膚下、皮下脂肪層、または筋肉内に直接配置することを意味する。薬剤送達組成物は、任意の適切な装置または技法を用いて、皮下送達してもよい。一実施形態では、薬剤送達組成物は、対象の腕に皮下的に配置される。また、医薬的に許容できる量のＡＰＩが本発明に従って対象中に放出される限り、別の皮下投与部位を用いてもよい。好ましくは、薬剤送達組成物は、移植の部位から大きく移動すべきではない。身体中に組成物を移植するかさもなくば位置決めするための方法は、当該分野で公知である。また、除去および／または交換も、当該分野で公知の適切な用具および方法を用いて成し得る。
【０１７３】
一旦移植されると、リザーバベースの薬剤送達組成物は、対象に擬ゼロ次速度（例えば、ゼロ次速度）で長期間（例えば、少なくとも１ヶ月の期間）、治療的有効量のＡＰＩを全身送達できる。本明細書で使用する場合、用語「全身」（ｓｙｓｔｅｍｉｃ）または「全身的に」（ｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙ）とは、循環、血管および／またはリンパ系（例えば、全身）へのＡＰＩの導入を指す。これは、治療が身体内の特定かつ限定的な局所領域に施される局所治療とは対照的である。従って、ＡＰＩは、薬剤送達組成物を対象に皮下移植することにより、対象に全身送達される。
【０１７４】
治療的有効量のＡＰＩが、擬ゼロ次速度で対象に送達される。擬ゼロ次とは、ＡＰＩのゼロ次、ほぼゼロ次、実質的にゼロ次、または制御されたもしくは持続性の放出を指す。擬ゼロ次放出プロファイルは、単位時間当たり比較的一定量のＡＰＩの放出（例えば、平均値の約３０％以内）でゼロ次放出を近似するという特徴があり得る。よって、組成物は最初に、所望する治療効果を生みだす量のＡＰＩを放出し、そして意図する期間（例えば、約１年）にわたり、徐々に且つ継続的に、治療効果レベルを維持するための異なる量のＡＰＩを放出してもよい。体内でほぼ一定レベルのＡＰＩを維持するために、ＡＰＩが代謝および／または体外へ排泄される量を補充するような速度でＡＰＩを組成物から放出してもよい。
【０１７５】
特定の理論に縛られることを望まないが、リザーバベースの薬剤組成物は、賦形剤の膜または壁を介して活性物質（例えば、アロマターゼ阻害剤）を放出することにより働くと考えられる。換言すれば、活性成分は、例えば図１に示されるように、賦形剤を介して拡散する。従って、リザーバから速度制御賦形剤１１０への活性成分の収着１１２が生じる。活性成分は、定常状態で賦形剤１１０を十分に飽和し、賦形剤を介して拡散し、そして次に賦形剤から対象内へ擬ゼロ次速度で脱着１１４する。
【０１７６】
治療的有効量の活性成分を、ＡＰＩの１日平均溶出速度の最大値〜最小値の目標範囲で、対象に送達してもよい。本明細書で使用する場合、用語「溶出速度」とは一実施形態では、経口用量の速度と比経口生体利用効率（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）との乗数に基づくＡＰＩ送達速度を指し、次の通りに示され得る：
【０１７７】
経口用量×比経口生体利用効率％＝目標溶出速度（ｍｇ／日）
【０１７８】
溶出速度は、例えば１日等の所定の時間の平均に基づく平均速度（すなわち、１日平均溶出速度）であり得る。従って、１日の溶出速度または１日平均溶出速度は、１日の目標経口用量と経口生体利用効率との乗数として表され得る。例えば、８５％の経口生体利用効率を有する薬剤について、１日あたりの所要の用量が１ｍｇ／日だと、１日あたり約８５０マイクログラムが送達されると予想される。
【０１７９】
最大および最小値とは、それぞれ、最大１日平均溶出速度および最小１日平均溶出速度を指す。医薬的有効投与量に必要な最小値は、ＡＰＩの経口投与版についてのトラフ値に相関するか、またはそのトラフ値から決定され得る（例えば、経口製剤の血液／血漿濃度に基づく）。同様に、最大値は、ＡＰＩの経口投与版についてのピーク値に相関するか、またはそのピーク値から決定され得る（例えば、経口投与量が最初に投与されたときの最大血液／血漿濃度、または医薬的毒性量）。換言すれば、目標範囲は、それぞれ、同じ活性成分を含む同等の経口剤形についての血液／血漿濃度に基づいて決定され得る、最大および最小１日平均溶出速度の間の範囲である。表３は、アロマターゼ阻害剤の２つの例（アナストロゾールおよびレトロゾール）について、算出した目標溶出速度および１日平均溶出速度の最大値と最小値と共に示す。
【０１８０】
【表３】
2014534971.tif 000006
【０１８１】
本発明の一実施形態では、アナストロゾールは、対象に対し、約１００〜約１０，０００マイクログラム／日（例えば、約３００〜約１５００マイクログラム／日または１日あたり約５００〜約１１００マイクログラム）の目標範囲で送達される。また、レトロゾールは、対象に対し、約１００〜約１０，０００マイクログラム／日（例えば、約１０００〜約５０００マイクログラム／日または約１５００〜約３５００マイクログラム／日）の目標範囲で送達されてもよい。
【０１８２】
表４は、異なる用量のリスペリドンの４つの例について、算出した目標溶出速度および１日平均溶出速度の最大値と最小値と共に示す。
【０１８３】
【表４】
2014534971.tif 000007
【０１８４】
本発明の一実施形態では、リスペリドンは、対象に対し、広い治療範囲、例えば、約１００〜約１０，０００マイクログラム／日の目標範囲で送達される。２ｍｇ／日の投与量にするには、目標範囲は、約７００〜約２１００μｇ／日、約９００〜約１９００μｇ／日、約１１００〜約１７００μｇ／日、約１２００〜約１６００μｇ／日、または約１３００〜約１５００μｇ／日であるだろう。４ｍｇ／日の投与量にするには、目標範囲は、約２１００〜約３５００μｇ／日、約２３００〜約３３００μｇ／日、約２５００μｇ／日〜約３１００μｇ／日、約２６００μｇ／日〜約３０００μｇ／日、または約２７００μｇ／日〜約２９００μｇ／日であるだろう。６ｍｇ／日の投与量にするには、目標範囲は、約３５００〜約４９００μｇ／日、約３７００〜約４７００μｇ／日、約３９００μｇ／日〜約４５００μｇ／日、約４０００μｇ／日〜約４４００μｇ／日、または約４１００μｇ／日〜約４３００μｇ／日であるだろう。８ｍｇ／日の投与量にするには、目標範囲は、約４９００〜約６３００μｇ／日、約５１００〜約６１００μｇ／日、約５３００μｇ／日〜約５９００μｇ／日、約５４００μｇ／日〜約５８００μｇ／日、または約５５００μｇ／日〜約５７００μｇ／日であるだろう。
【０１８５】
各活性成分についての溶出速度を決定するために実施例で説明した試験方法には、３７℃で５０ｍｌの０．９％生理食塩水から成る溶出槽にインプラントを投入することが含まれる。溶出溶媒を毎週交換し、所定の期間ＨＰＬＣで分析した。
【０１８６】
薬剤送達組成物は、長期持続性である。換言すれば、ＡＰＩは、長期間（例えば、擬ゼロ次速度で）対象に送達される。例えば、ＡＰＩは、少なくとも約１ヶ月（約１ヶ月以上）、少なくとも約３ヶ月（約３ヶ月以上）、少なくとも約６ヶ月（約６ヶ月以上）、少なくとも約１年（約１年以上）またはそれらの範囲内の何れかの期間、対象に送達される。女性患者は、典型的に医師の検査を毎年行うため、１年の期間が好ましいだろう。従って、既存の年次検査と一致させて年ベースでインプラントを除去およびび／または置換することができるだろう。
【０１８７】
移植前に、薬剤送達組成物に任意の適切な加工、例えば殺菌（例えば、γ線による）、熱処理、成形および同様の手段を施してもよい。さらに、薬剤送達組成物は、当該分野で公知の技法により調整またはプライミングしてもよい。例えば、薬剤送達組成物を、媒体（例えば、生理食塩水のような水性媒体）中に投入してもよい。媒体、プライミング温度、およびプライミングの期間は、移植後の活性成分の放出を最適化するよう調節され得る。
【０１８８】
エストロゲン関連疾患に対する治療の有効性
本明細書に記載の治療方法は、疾患もしくは病状を治療、発症を遅延、または再発を阻害することができる。所望の治療に影響を与えまたは治療効果を生み出すのに十分な医薬的有効量または治療量の活性成分を投与すべきである。活性成分としてアロマターゼ阻害剤を使用する場合には、乳癌等のエストロゲン関連疾患（例えば、低エストロゲンレベル）の発症または再発を阻害または遅延させるのに有効な量のアロマターゼ阻害剤を放出することが望まれる。医師は、当業者に公知の技術を用いて、治療の有効性を決定することができる（すなわち、アロマターゼ阻害剤が、乳癌の治療に効いていると分かる）であろう。アロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性のヒトの乳癌を治療するのに特に有効であり得る。これは、特に、アロマターゼ阻害剤を受ける前に少なくとも一つの乳癌治療を受けた閉経後の女性のヒトに当てはまる可能性がある。医師は、例えば、対象における血清エストラジオール濃度（例えば、エストロゲンレベル）が低下する程度を測定する当技術分野で公知の方法について、インビトロ（例えば、細胞培養物）またはインビボで（例えば、対象の体内）で評価することにより、エストロゲン関連疾患（例えば、乳癌）の治療におけるアロマターゼ阻害剤の治療有効性を決定することができるだろう。
【０１８９】
例えば、乳癌等のエストロゲン関連疾患の治療におけるアロマターゼ阻害剤の有効性を評価する一の方法には、対象におけるエストラジオールの平均血清濃度を経時的に測定することを含む。換言すれば、対象の血清エストラジオール濃度を低減するアロマターゼ阻害剤の有効性は、移植後約２４時間以内、または何日か以内（例えば、約７日または約１４日）、あるいは例えば、インプラントが患者内に存在する間中を通して継続的に、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、または少なくとも約７０％の平均血清濃度が低減することを含んでもよい。加えて、対象の血清エストラジオール濃度は、好ましくは、移植期間中、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、または少なくとも約７０％の平均血清濃度が低減することを含む。
【０１９０】
小児または青年における低身長の治療におけるアロマターゼ阻害剤の有効性を評価する方法には、アロマターゼ阻害剤による治療の前に、対象の成人身長を予想するために既知の方法に従って対象の骨年齢を検査することを含んでもよい。アロマターゼ阻害剤による治療後、対象の骨年齢を再度検査して、予想成人身長が伸びたか否かを決定してもよい。これにより、アロマターゼ阻害剤が、対象の予想成人身長を伸ばすのに有効であることが示されるだろう。別の方法では、アロマターゼ阻害剤による治療前、中、後における、対象の骨年齢の増加を監視することを含んでもよい。
【０１９１】
アロマターゼ阻害剤（具体的にはアナストロゾール）による乳癌等のエストロゲン関連疾患を治療するための治療計画は、患者の種類、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、ならびに使用される特定の活性成分の活性、効力、薬剤動態および毒性プロファイルなどの薬理学的観点を含む様々な要因に依存しうることが当業者により理解されるだろう。従って、実際に使用する治療計画は、対象によって広範に変わり得る。
【０１９２】
アナストロゾールによるエストロゲン関連疾患の治療
本発明の実施形態では、一般的に、アロマターゼ阻害剤に関して説明したが、エストロゲン関連疾患またはエストロゲン受容体疾患（特に、乳癌）の治療は、特に、活性成分又は活性医薬剤の一つとして選択したアナストロゾールを使用すると効果的なことがある。図４に示すように、アナストロゾールの溶出速度は、４００日超にわたり擬ゼロ次速度である。同様に、図８は、ポリエーテル系ポリウレタン賦形剤を含む組成物からのアナストロゾールのインビトロ溶出速度が、１年超にわたり擬ゼロ次溶出であることを示す。図９は、２８０日超にわたるインビボでの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。また、図９は、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（商標）は、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａが販売するアナストロゾールの経口剤である）の経口投与についての血漿濃度も含んでいる。
【０１９３】
本発明に係る一実施形態では、エストロゲン関連疾患（例えば、乳癌）を治療する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のアナストロゾールを対象に全身送達するためにリザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。例えば、送達は、擬ゼロ次速度で起こり得る。リザーバベースの薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含んでもよく、そして少なくとも１つの離散性固形剤形は、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％（例えば、約８８重量％）のアナストロゾールまたはその医薬的に有効な塩および少なくとも１つの離散性固形剤形に対し１〜２５重量％（例えば、約１０重量％）の少なくとも１つの収着促進剤を含む。一実施形態では、ポリマーは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ポリマー（例えば、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａポリウレタン）である。
【０１９４】
医師は、上述のように、当業者に公知の技術を用いて治療有効性を決定することができる（例えば、アロマターゼ阻害剤が、乳癌の治療に効いていると分かる）であろう。例えば、血清エストラジオール濃度を確認して治療有効性を決定してもよい。対象における血清エストラジオール濃度の低下量を測定して、アナストロゾールの治療有効性を、インビトロまたはインビボで評価してもよい。例えば、対象におけるエストラジオールの平均血清濃度を経時的に評価してもよく、また、対象の血清エストラジオール濃度を低減するアナストロゾールの有効性には、移植後の限定的な期間および移植した組成物の寿命を通して、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、または少なくとも約７０％の平均血清濃度が低減することを含んでもよい。
【０１９５】
精神障害に対する治療の有効性
本明細書に記載の治療方法は、疾患もしくは病状を治療、発症を遅延、または再発を阻害することができる。所望の治療に影響を与えまたは治療効果を生み出すのに十分な医薬的有効量または治療量の活性成分を投与すべきである。リスペリドンの場合には、統合失調症等の精神状態またはそれらの症状の発症または再発を阻害、安定、または遅延させるのに有効な量のリスペリドンを放出することが望まれる。医師は、当業者に公知の技術を用いて、治療の有効性を決定することができる（すなわち、リスペリドンが、精神障害の治療に効いていると分かる）であろう。
【０１９６】
例えば、対象がリスペリドンの投与計画を開始した後、臨床医は、例えば、経時的にそれらの症状の改善があったかどうかを決定するために、統合失調症の精神症状を評価する評価尺度を使用してもよい。簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）は、例えば、統合失調症患者において、リスペリドン治療の効果を評価するために使用され得る一般的な精神病理学での多項目評価表である。ＢＰＲＳ精神病クラスター（思考解体、げん奇的な行動、疑惑、および思考内容の異常）が、統合失調症患者を評価するのに特に有用なサブセットと考えられている。他の伝統的な評価である臨床全般印象尺度（ＣＧＩ）は、患者の全体的な臨床状態についての精神障害（例えば、統合失調症）の症状に完全に精通する熟練観察者の印象を反映するものである。加えて、正と負の症候群評価尺度（ＰＡＮＳＳ）および負の症候群評価尺度（ＳＡＮ）を用いてもよい。上述の評価尺度のいずれかまたは当該分野における精神障害の症状を評価する他の評価尺度に従い臨床医によって測定した対象の症状の改善を指標にして、使用されているリスペリドンの量が有効であるかどうかを示すことができる。例えば、対象の精神病（例えば、統合失調症）の症状の治療におけるリスペリドンの有効性には、リスペリドン投与計画開始後（例えば、移植後）約４週間〜約８週間の期間にわたり患者のＢＰＲＳ、ＣＧＩ、ＰＡＮＳＳ、および／またはＳＡＮＳスコアが少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、または約３０％改善することを含んでもよい。
【０１９７】
同様に、いくつかの方法が双極性躁病の治療におけるリスペリドンの有効性を評価するのに使用できる。例えば、対象がリスペリドンの投与計画を開始した後、臨床医は、経時的にそれらの症状の改善があったかどうかを決定するために、双極性躁病の精神症状を評価する評価尺度を使用してもよい。躁病の症状を評価するために使用することができる１つの評価手段は、ヤング躁病評価尺度（ＹＭＲＳ）であり、これは躁病の程度を体系的に評価するために伝統的に使用される臨床医による１１項目評価（易怒性、破壊的／攻撃的行為、睡眠、気分高揚、会話、活動の増加、性的関心、言語／思考障害は、内容、身なり、および病識）により、０（躁病特徴なし）から６０（最大スコア）の合計点で評価するものである。ＹＭＲＳまたは当該分野における双極性躁病の症状を評価する他の評価尺度に従い臨床医によって測定した対象の症状の改善を指標にして、使用されているリスペリドンの量が双極性躁病の治療に有効であるかどうかを示すことができる。例えば、対象の双極性躁病症状の治療におけるリスペリドンの有効性には、リスペリドン投与計画開始後（例えば、移植後）約３週間〜約８週間の期間にわたり患者のＹＭＲＳスコアが少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、または約３０％改善することを含んでもよい。
【０１９８】
いくつかの方法が自閉症の治療におけるリスペリドンの有効性を評価するのに使用できる。例えば、対象がリスペリドンの投与計画を開始した後、臨床医は、経時的にそれらの症状の改善があったかどうかを決定するために、自閉症の症状を評価する評価尺度を使用してもよい。自閉症の症状を評価するために使用することができる１つの評価手段には、異常行動チェックリスト（ＡＢＣ−Ｉ）の興奮性サブスケールおよび臨床全般印象変化（ＣＧＩ−Ｃ）尺度が含まれる。ＡＢＣ−Ｉサブスケールは、例えば、他者への攻撃性、故意の自傷行為、かんしゃく発作、および気分の易変性を含む自閉症の感情および行動上の症状を測定するものである。ＡＢＣ−Ｉ、ＣＧＩ−Ｃ、または当該分野における自閉症の症状を評価する他の評価尺度に従い臨床医によって測定した対象の症状の改善を指標にして、使用されているリスペリドンの量が自閉症の治療に有効であるかどうかを示すことができる。例えば、対象の自閉症症状の治療におけるリスペリドンの有効性には、リスペリドン投与計画開始後（例えば、移植後）約４週間〜約１２週間の期間にわたり患者のＡＢＣ−ＩまたはＣＧＩ−Ｃスコアが少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、または約３０％改善することを含んでもよい。
【０１９９】
リスペリドンの治療活性は、ドーパミン２型（Ｄ２）およびセロトニン２型（ＳＨＴ２）受容体拮抗作用の組み合わせによって媒介され得る。よって、精神医学的／精神病的障害の治療におけるリスペリドンの治療有効性は、代わりに、ドーパミン２型（Ｄ２）および／またはセロトニン２型（ＳＨＴ２）受容体に対するリスペリドンの効果を測定する、当該分野で公知のインビトロまたはインビボの方法により評価できる。
【０２００】
リスペリドンで精神障害を治療するための治療計画は、患者の種類、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、ならびに使用される特定の活性成分の活性、効力、薬剤動態および毒性プロファイルなどの薬理学的観点を含む様々な要因に依存しうることが、当業者により理解されるだろう。従って、実際に使用する治療計画は、対象によって広範に変わり得る。
【０２０１】
皮下送達システムおよびキット
本発明の一態様では、皮下送達システムは、ポリマー製の速度制御賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含むエラストマーリザーバインプラントを含む。少なくとも１つの熱散性固体剤形は、少なくとも１つのＡＰＩ（例えば、アロマターゼ阻害剤）を含む。皮下送達システムは、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のＡＰＩを、擬ゼロ次速度で対象にもたらすのに適切な溶出速度でＡＰＩを放出させる。本発明の別の態様では、薬剤送達組成物を皮下配置するためのキットは、少なくとも１つのＡＰＩを含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの薬剤送達組成物；およびリザーバベースの薬剤送達組成物を皮膚下に挿入するためのインプランターを含む。
【０２０２】
薬剤送達組成物は、当業者に公知の任意の適切な手段および技法を用いて、対象の任意の適切な領域に移植され得る。例えば、組成物を、例えば皮膚中または皮膚下、皮下脂肪層、または筋肉内に直接配置することにより、例えば上腕の裏に皮下移植してもよい。
【０２０３】
薬剤送達組成物は、当業者に公知の任意の適切な手段および技法、例えば、インプランターを用いて皮下送達され得る。インプランターに予備充填した薬剤送達組成物をキット中に含んでもよく、あるいは薬剤送達組成物を医師または他の使用者が充填してもよい。インプランターは、対象の送達部位に形成した切開部に挿入可能な移植装置、例えば注射器、カニューレ、トロカールまたはカテーテルであってもよい。適切な移植装置および移植方法には、米国特許第７，２１４，２０６号および第７，５１０，５４９号（それらの開示は、全ての目的において全体を参照により本明細書に組込まれる）に開示されるトロカールおよび方法が含まれる。例えば、医師により、身体中に組成物を移植するかさもなくば位置決めするための他の適切な方法は、当該分野で公知である。また、除去および／または交換も、当該分野で公知の適切な用具および方法を用いて達成し得る。また、キットには、当該分野で公知の他の装置、例えばメス、クランプ、縫合ツール、水分補給水、および同様のものを含んでもよい。
【０２０４】
ポリマー賦形剤を有する移植可能な薬剤送達組成物
本発明の実施形態は、アロマターゼ阻害剤およびリスペリドンに関し一般的に上記のように説明したが、移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法は、特定のパラメータの選択に基づいた他の適切な活性医薬成分および特定の治療方法に拡張してもよい。特定の理論に縛られることを望まないが、硬質および軟質セグメントの一定の含有率または比を有する特定のポリマーを選択することにより、一定の所望する溶出速度を達成し得ると考えられる。また、一定量の収着促進剤をＡＰＩと共に、リザーバ内の離散性固形剤形へ添加することにより、薬剤送達組成物からの溶出速度をさらに所望する医薬的有効な値に変更または調整（例えば、「チューニング」または「ダイアルイン」）し得る。
【０２０５】
本発明の一態様によれば、移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量の活性医薬成分を、擬ゼロ次速度で対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含み、そして少なくとも１つの離散性固形剤形は、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩を含む。ポリマーは、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含み、そして軟質および硬質セグメントの相対的含有量により、活性医薬成分について所望する１日平均溶出速度の最大および最小値間で目標範囲内の溶出速度がもたらされる。
【０２０６】
本発明の一実施形態によれば、薬剤送達組成物は、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成する速度制御賦形剤を含む。速度制御賦形剤は、活性医薬成分の１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度を得るためポリマーの硬質および軟質セグメントの相対的含有量に基づき選択される、実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含む。少なくとも１つの離散性固形剤形は、少なくとも１ヶ月の期間、活性医薬成分を治療的有効量かつ目標範囲内の擬ゼロ次で放出させるため、活性医薬成分の１日平均溶出速度を調整するのに有効な量の少なくとも１つの収着促進剤を含む。収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例し得る。
【０２０７】
本発明の別の実施形態によれば、移植可能な薬剤送達組成物の選択方法は、活性医薬成分の１日平均溶出速度の目標範囲内で溶出速度を調節するために、ポリマーの軟質および硬質セグメントの相対的含有量に基づいて、リザーバを形成するための軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含む速度制御賦形剤を選択し；そして少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量の活性医薬成分の溶出速度を擬ゼロ次速度で調整するために、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの収着促進剤を選択し調合することを含む。ここで、収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例し得る。
【０２０８】
ポリマーの選択
賦形剤は、軟質および硬質セグメントを有する少なくとも１つのポリマーを含む。本明細書で使用する場合、用語「セグメント」とは、モノマー単位、またはポリマーのブロック、またはポリマーの配列、等を含むポリマーの何れかの部分を指すことがある。「軟質セグメント」には、使用温度未満のガラス転移温度を有する非晶性のポリマーの軟質相（例えば、ゴム状）を含み得る。「硬質セグメント」には、使用温度で結晶性であるか、または使用温度超のガラス転移温度を有する非晶性であるポリマーの硬質相（例えば、ガラス状）を含み得る。使用温度は、室温（約２０〜２５℃）および体温（約３７℃）を包含する範囲の温度を含み得る。特定の理論に縛られることを望まないが、軟質セグメントは、賦形剤への収着に対し最大の影響を及ぼし、そして硬質セグメントは、賦形剤を通り抜けるまたは介した拡散に影響を及ぼしうる。例えば、リザーバから賦形剤１１０中へのＡＰＩの収着１１２、および賦形剤から対象へのＡＰＩの脱着１１４を示す図１を参照のこと。硬質および軟質セグメントを含む任意の適切なポリマーは、そのポリマーがインプラントの意図する期間、対象に擬ゼロ次速度で治療的有効量のＡＰＩの送達を可能にする限り、当業者により選択され得る。本発明の一実施形態では、選択されたポリマー賦形剤は疎水性である。
【０２０９】
一実施形態では、ポリマーは熱可塑性エラストマーまたはエラストマーポリマーであり、これはエラストマー性質を有し、そして１つ以上のエラストマーサブユニット（例えば、エラストマー軟質セグメントまたはブロック）を含むポリマー（ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、オリゴマー、およびそれらの混合物）を包含する。熱可塑性エラストマーには、コポリマー（例えば、スチレンブロックコポリマー、ポリオレフィンブレンド、エラストマーアロイ、熱可塑性ポリウレタン、熱可塑性コポリエステル、および熱可塑性ポリアミド）、またはポリマーの物理的混合物（例えば、プラスチックおよびゴム）を含んでもよく、それらは、例えば、材料の相の一つで弱双極または水素結合を含み、あるいは架橋する熱可塑性およびエラストマーの両性質を有する材料から成る。エラストマーポリマーには、ポリウレタン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリシリコーン、またはそれらのコポリマーを含んでもよい。従って、ポリマーには、ポリウレタン系ポリマー、ポリエーテル系ポリマー、ポリシリコーン系ポリマー、ポリカーボネート系ポリマー、またはそれらの組合せを含むエラストマーポリマーを含んでもよい。例示的な実施形態では、ポリマーは、ポリウレタン系ポリマーまたはポリエーテル−ブロック−ポリアミドポリマーを含む。
【０２１０】
ポリマーの適切な硬質および軟質セグメントは、当業者により選択してもよい。一定の種類のポリマーが本明細書に記載されているが、硬質および軟質セグメントはモノマー、ポリマー、ポリマーの一部、等から由来し得ることは、当業者により理解されるであろう。換言すれば、列挙したポリマーを、重合中に変更または修飾してもよいが、それらのポリマー、またはそれらのポリマーの一部は、重合形で最終ポリマーの硬質および軟質セグメントを構成する。
【０２１１】
適切な軟質セグメントの例としては、（ポリ）エーテル、（ポリ）カーボネート、（ポリ）シリコーン、または同様のものから由来するものを含むがこれらに限定されない。例えば、軟質セグメントは、ポリ（テトラメチレンオキシド）（ＰＴＭＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）、ポリ（ヘキサメチレンオキシド）、およびそれらの組合せからなる群より選択されたアルキレンオキシドポリマーに由来し得る。軟質セグメントはまた、ポリカーボネート軟質セグメント（Ｌｕｂｒｉｚｏｌから入手できる）、またはシリコーン軟質セグメント（Ａｏｒｔｅｃｈから入手できる）に由来し得る。
【０２１２】
適切な硬質セグメントの例としては、ポリウレタンまたはポリアミドから由来するものを含むがこれらに限定されない。例えば、硬質セグメントは、イソシアネートおよびアミド、例えばナイロン、ナイロン誘導体（例えば、ナイロン６、ナイロン１１、ナイロン１２、等）、カルボン酸末端アミドブロック、および同様のものに由来し得る。
【０２１３】
ポリマーは、当業者に公知の任意の適切な手段または技法により形成してもよい。例えば、ポリマーは、モノマー、ポリマー前駆体、プレポリマー、ポリマー、等から形成してもよい。ポリマー前駆体は、ポリマーを形成するために反応または硬化可能なモノマーおよびオリゴマー物質を含んでもよい。ポリマーは、何れか適切な構成成分を用いて合成し得る。
【０２１４】
本発明の一実施形態では、ポリマーは、ポリウレタン（例えば、ウレタン結合、−ＲＮＨＣＯＯＲ’−を含む）を含む。ポリウレタンは、上で詳述した、ポリエーテル系ポリウレタン、ポリカーボネート系ポリウレタン、ポリアミド系ポリウレタン、ポリシリコーン系ポリウレタン、または同様のものを含んでもよい。
【０２１５】
ポリウレタンは、軟質および硬質セグメントの両方を含み得る。軟質セグメントは、ポリオール、例えばポリエーテルポリオール、ポリカーボネート系ポリオール、および同様のものに由来し得る。例えば、軟質セグメントは、ポリエーテルポリオール、例えばポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）  ポリオール（例えば、ポリオキシエチレンジオールおよびトリオール）、ポリオキシプロピレンジオールおよびトリオール、および同様のものに由来し得る。軟質セグメントは、ポリオール、例えば１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１、１２−ドデカンジオール、および同様のものに由来し得る。ポリカーボネート軟質セグメントポリウレタンを含む組成物についての溶出速度を図１１に示す。ポリオール由来の軟質セグメントは、次式またはそれらの混合により表され得る：
【０２１６】
Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）x−Ｏ−          （式１）
【０２１７】
−［Ｏ−（ＣＨ2）n］x−Ｏ−          （式２）
【０２１８】
Ｏ−［（ＣＨ2）6−ＣＯ3］n−（ＣＨ2）−Ｏ−        （式３）
【０２１９】
硬質セグメントは、イソシアネート、例えば脂肪族および脂環式イソシアネート、例えば１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、１−イソシアナト−３−イソシアナトメチル−３，５，５−トリメチル−シクロヘキサン（イソホロンジイソシアネート、ＩＰＤＩ）、および４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン（Ｈ１２ＭＤＩ）に由来し得る。
【０２２０】
本発明の別の実施形態では、ポリマーには、ポリエーテル系ポリウレタンを含み得る。例えば、ポリマーは、軟質セグメントとしてポリ（テトラメチレンオキシド）、および硬質セグメントとして重合４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン（Ｈ１２ＭＤＩ）および１，４−ブタンジオールを含む脂肪族ポリエーテル系ポリウレタンであってもよい。適切なポリマーには、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）、すなわち重合４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン（Ｈ１２ＭＤＩ）および１，４−ブタンジオールから成る硬質セグメントおよびマクロジオールポリ（テトラメチレンオキシド）から成る軟質セグメントを有する脂肪族ブロックコポリマーが含まれる。
【０２２１】
本発明の別の実施形態では、ポリマーは、ポリエーテル−アミド（例えば、熱可塑性ポリ（エーテル−ブロック−アミド）、例えばＰＥＢＡ、ＰＥＢ、ＴＰＥ−Ａ、およびＰＥＢＡＸ（登録商標）して商業的には知られるポリエーテル−アミド）を含む。硬質セグメントは、ポリアミドブロック（例えば、ジカルボンブロック等のカルボン酸末端アミドブロック）を含み得る、そして軟質セグメントは、ポリエーテルブロック（例えば、ポリオキシアルキレングリコール等のジオール）を含み得る。それらのブロックコポリマーの一般構造式は、次の通りに表し得る：
【化３】
2014534971.tif 000008
【０２２２】
式中、ＰＡは、硬質セグメントを表し、そしてＰＥは軟質セグメントを表す。ポリアミドブロックには、ナイロン（例えば、ナイロン６、ナイロン１１、ナイロン１２、等）を含む種々のアミドを含んでもよい。また、ポリエーテルブロックには、種々のポリエーテル、例えばポリ（テトラメチレンオキシド）（ＰＴＭＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）、ポリ（ヘキサメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、および同様のものを含んでもよい。ポリエーテル：ポリアミドブロックの比は、８０：２０〜２０：８０（ＰＥ：ＰＡ）で変化し得る。ポリエーテルの量が上昇するにつれて、よりしなやかで柔らかい材料が得られる。
【０２２３】
一実施形態では、エラストマーポリマーは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ポリウレタン、ＣＡＢＯＲＴＨＡＮＥ（登録商標）ポリウレタン、ＰＥＢＡＸ（登録商標）ポリエーテル−アミド、およびそれらの組み合わせからなる群より選択してもよい。例えば、エラストマーポリマーは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａポリウレタン、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８０Ａポリウレタン、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８５Ａポリウレタン、ＰＥＢＡＸ（登録商標）２５３３ポリエーテル−アミド、ＰＥＢＡＸ（登録商標）３５３３ポリエーテル−アミド、ＣＡＲＢＯＴＨＡＮＥ（登録商標）ＰＣ−３５８５Ａポリウレタン、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。
【０２２４】
軟質および硬質セグメントの相対的含有量は、活性医薬成分の１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度をもたらす。軟質および硬質セグメントの相対的含有量とは、ポリマーにおける軟質セグメント対硬質セグメントの量または含有率を指す。相対的含有量は、軟質セグメント：硬質セグメントの比（例えば、少なくとも約２：１または少なくとも４：１の軟質セグメント：硬質セグメント）として定義してもよい。例えば、軟質セグメント含有量は、硬質セグメント含有量に対して、５０％以上、６０％以上、７０％以上、または８０％また以上であってもよい。一実施形態では、相対的含有量は、約７０％の軟質セグメントおよび約３０％の硬質セグメント、または少なくとも約２．３：１の軟質：硬質（例えば、ＰＥＢＡＸ（登録商標）２５３３ポリエーテル−アミド）である。別の実施形態では、相対的含有量は、約８０％の軟質セグメントおよび約２０％の硬質セグメント、または少なくとも約４：１の軟質：硬質（例えば、ＰＥＢＡＸ（登録商標）３５３３ポリエーテル−アミド）である。
【０２２５】
軟質：硬質セグメントの比は、所望する溶出速度に依存して変化してもよい。特定の理論に縛られることを望まないが、軟質セグメントは賦形剤中へのＡＰＩの収着に寄与し得る、そして／または硬質セグメントは拡散速度（例えば、活性物質が賦形剤を介していかに早く拡散するか）に寄与し得ると考えられている。しかしながら、インプラントが定常状態（例えば、一定またはほぼ一定の溶出速度）に達すると、賦形剤を介した拡散速度はおそらく、あまり重要ではない。従って、軟質セグメント：硬質セグメントの比（例えば、少なくとも約２：１、少なくとも約３：１または少なくとも約４：１）はより高いことが望まれる。軟質および硬質セグメントの相対含有量はまた、軟質および硬質両セグメントの分子量に正比例すると思われる。換言すれば、所定の比率で、軟質セグメントがより高い分子量のポリマーだと、軟質セグメント：硬質セグメントの相対含有率がより高いという結果になる。
【０２２６】
軟質および硬質セグメントの各々の分子量は、選択される特定の軟質および硬質セグメントに依存して選択してもよい。特に、軟質セグメントのサイズ（例えば、分子量）は、溶出速度に影響を及ぼし得る。例えば、軟質ブロック（例えば、ポリエーテル）の分子量は、約１０００〜１２，０００ダルトン（ダルトンは、分子量についてｇ／モルと互換的に使用され得る）の範囲であってもよい。軟質セグメントとしてＰＴＭＯを用いる場合、分子量は約１０００〜３０００ダルトンの範囲であってもよい。溶出を高めるのに、約１０００ダルトン未満よりも高い分子量（例えば、約２０００〜２９００ダルトン）が好ましいことがある。軟質セグメントとしてＰＰＯを用いる場合、分子量は約２０００〜１２，０００ダルトンの範囲であってもよく、そして再び、溶出速度を高めるのに、より高い分子量が好ましいことがある。ポリエーテルブロックアミドの場合、ポリエーテルブロックの分子量は、約４００〜約３０００ダルトンの間で変化してもよく、そしてポリアミドブロックの分子量は、約５００〜約５０００ダルトンの間で変化してもよい。特定の理論に縛られることを望まないが、ポリマー中の軟質セグメントの分子量を高めると、硬質セグメントの含有量が低減し、これにより、賦形剤を介したＡＰＩの溶解および拡散が良好になると考えられる。
【０２２７】
ポリマーセグメントのショアＤ硬度またはショア硬度もまた、溶出速度に対する影響を及ぼし得る。いくつかの場合、ショア硬度は、溶出速度に反比例し得る（例えば、ショア硬度が高いと溶出速度が低くなる）。例えば、ポリエーテル−ブロックアミドの場合、ショア硬度が３５だと、ショア硬度が２５の場合に比べて、溶出速度が低くなる。これは、例えば、図１２における、ＰＥＢＡＸ（登録商標）２５３３ポリエーテルアミド（２５のショア硬度）およびＰＥＢＡＸ（登録商標）３５３３ポリエーテルアミド（３５のショア硬度）を含むアナストロゾール組成物の溶出速度により示される。
【０２２８】
本発明の一実施形態では、賦形剤は、ポリマーが例えば約１０％、約５％、または約１％未満の気孔率または空隙率を有するという点で、実質的にまたは完全に非多孔性である。特に、賦形剤は、薬剤送達組成物からＡＰＩの流出を可能にする、物理的な孔またはマクロ孔が存在しないという点で実質的に非多孔性である。別の実施形態では、賦形剤は実質的に水に不溶性で、これは、１０，０００ｍＬ超の水中での１グラムに等しいということである。本発明の別の実施形態では、薬剤送達組成物は、治療的有効量のＡＰＩを放出するのに、インビボでの賦形剤の浸食または分解が必要でない。一方、賦形剤は、移植可能な組成物の意図する寿命の間、インビボで実質的に浸食可能でなく、そして／または実質的に分解可能ではない（例えば、ＡＰＩは、インビボで材料の浸食または分解によっては放出されない）。
【０２２９】
速度制御賦形剤は、活性医薬成分について１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度を得るために、ポリマーの軟質および硬質セグメントの相対含有量に基づいて選択される、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含み得る。治療的有効量のＡＰＩが、活性医薬成分について所望する１日平均溶出速度の最大および最小値間の目標範囲内の擬ゼロ次速度で対象に送達される。擬ゼロ次とは、ＡＰＩのゼロ次、ほぼゼロ次、実質的にゼロ次、または制御されたもしくは持続性の放出を指す。組成物は最初に、所望する治療効果を生みだす量のＡＰＩを放出し、そして長期間（例えば、約１年）にわたり、徐々に且つ継続的に、治療効果レベルを維持するための異なる量のＡＰＩを放出してもよい。
【０２３０】
前述のように、賦形剤は、任意の適切なサイズおよび形状であってもよいリザーバの形状を形成する。例示的な実施形態では、賦形剤は、実質的に円筒形状である。円筒形状の賦形剤の実施形態は例えば、図２に示される。リザーバは、活性成分および送達位置に依存して、任意の適切なサイズ、例えば直径：長さの比が約１：１．５〜１：５であってもよい。
【０２３１】
賦形剤の壁厚は、所望する溶出速度をもたらすよう選択してもよい。壁厚は、溶出速度に反比例する。従って、壁厚が厚いほど、低い溶出速度をもたらし得る。賦形剤は、約０．０５〜約０．５ｍｍ、または約０．１〜約０．３ｍｍ（例えば、約０．１ｍｍ、約０．２ｍｍ、または約０．３ｍｍ）の平均厚を有する壁を形成してもよい。図２１は、様々な壁厚（すなわち、それぞれ０．１５ｍｍ、０．２ｍｍ、および０．２５ｍｍ）を有するインプラントからのアナストロゾールの溶出速度の例を示す。
【０２３２】
ポリマーは、任意の適切な技法、例えば押出成形、射出成形、圧縮成形、回転成形を用いて加工してもよい。一実施形態では、移植可能な薬剤送達組成物の製造方法は：（ａ）活性医薬成分の溶出速度を１日平均溶出速度の目標範囲内にするため、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを、ポリマーの軟質および硬質セグメントの相対的含有量および分子量に基づき選択し；（ｂ）エラストマーポリマーから中空管を形成し（例えば、図２参照）；（ｃ）少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量の活性医薬成分の溶出速度を擬ゼロ次速度にするために、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの収着促進剤を選択して調合し、ここで収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例し；（ｄ）活性医薬成分および少なくとも１つの収着促進剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を、管中に充填し；そして（ｅ）密封された円筒状のリザーバベースの薬剤送達生成物を形成するために、管の両端を密封することを含む。管は、当該分野において公知の任意の適切な手段または技法を用いて密封してもよい。例えば、端を閉栓、追加のポリマーで充填、熱密封、または同様のことをしてもよい。管は、離散性固形剤形が出ないよう、永久的に密封するべきである。また、端は、活性物質が移植後に流出してしまうような穴または開口がないよう、適切に密封するべきである。
【０２３３】
活性医薬成分
本発明に係る適切な活性医薬成分は、服薬遵守が問題となっている場合、長期間にわたり治療が必要な場合、および／または、例えば、副作用を最小限にするために（例えば、ゼロオーダーの）一定用量が必要な場合の経口剤形における活性医薬成分を含む。換言すれば、適切な活性物質を、長期間（例えば、何週間、何ヶ月、または何年もの治療を必要とする）持続性の疾患および病状の治療のために選択することができる。疾患および病状には、エストロゲン関連疾患（例えば、乳癌、小児または青年における低身長症）、精神障害（例えば、統合失調症、双極性障害）、前立腺肥大症、過活動膀胱、パーキンソン病、筋弛緩、禁煙、アルツハイマー病、鎌状赤血球貧血症、肺動脈高血圧症、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、クローン病、狼瘡）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３４】
適切な活性成分は、特に、患者が薬の服用を遵守できない場合、長期間にわたり継続投与が必要な従来の経口剤形に基づいて選択できる。例えば、活性医薬成分は、アナストロゾール、エキセメスタン、デュタステリド、オキシブチニン、レトロゾール、セレギリン、トルテロジン、チザニジン、バレニクリン、リバスチグミン、ラサギリン、アセナピン、パリペリドン、アリピプラゾール、ロチゴチン、葉酸、バルデナフィル、フィンゴリモド、ラキニモド、リスペリドン、ニセルゴリン、グアンファシン、およびそれらの医薬的に許容される塩（例えば、ＨＣｌ、酒石酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、およびパルミチン酸塩、等）からなる群より選択できる。活性医薬成分は、あるいは、アナストロゾール、エキセメスタン、デュタステリド、オキシブチニン、レトロゾール、セレギリン、トルテロジン、バレニクリン、リバスチグミン、アセナピン、パリペリドン、アリピプラゾール、ロチゴチン、葉酸、バルデナフィル、フィンゴリモド、ラキニモド、リスペリドン、ニセルゴリン、グアンファシン、およびそれらの医薬的に許容される塩（例えば、ＨＣｌ、酒石酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、およびパルミチン酸塩、等）からなる群より選択してもよい。例えば、医薬的に許容される塩には、オキシブチニンＨＣｌ、セレギリンＨＣｌ、トルテロジン酒石酸塩、リバスチグミン酒石酸塩、およびアセナピンマレイン酸塩を含んでもよいがこれらに限定されない。本発明の一実施形態では、選択されたＡＰＩは、疎水性である。
【０２３５】
本発明の一実施形態によれば、活性医薬成分は、フィンゴリモド遊離塩基である。以下の実施例に記載されるように、フィンゴリモド遊離塩基は、フィンゴリモドＨＣＩと比較して、インビトロでより高い溶出速度を示した。一実施形態によれば、少なくとも１つの離散性固形剤形は、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％（例えば、約８８％）のフィンゴリモド遊離塩基；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％（例えば、約１０％）の少なくとも１つの収着促進剤；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％（例えば、約２％）の潤滑剤を含む。
【０２３６】
本発明の別の実施形態によれば、活性医薬成分は、バレニクリン遊離塩基である。以下の実施例に記載されるように、バレニクリン遊離塩基は、バレニクリン酒石酸塩と比較して、インビトロでより高く安定な溶出速度を示した。一実施形態によれば、少なくとも１つの離散性固形剤形は、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％（例えば、約８８％）のバレニクリン遊離塩基；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％（例えば、約１０％）の少なくとも１つの収着促進剤；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％（例えば、約２％）の潤滑剤を含む。
【０２３７】
本発明の別の実施形態によれば、活性医薬成分は、オキシブチニンＨＣｌおよぼオキシブチニン遊離塩基からなる群より選択される。一実施形態によれば、オキシブチニンＨＣｌおよびオキシブチニン遊離塩基はいずれもインビトロで適切な溶出速度を示した。また、オキシブチニンＨＣｌおよびオキシブチニン遊離塩基は、使用されるポリマーの種類に応じて、インビトロで適切な溶出速度を示すことも観察された。例えば、オキシブチニンＨＣｌは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８０Ａ  およびＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８５Ａインプラントから適切な放出速度を有するが、一方、オキシブチニン遊離塩基は、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａ、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−０５、およびＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−１０インプラントから適切な放出速度を有する。一実施形態によれば、少なくとも１つの離散性固形剤形は、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％（例えば、約８８％）のオキシブチニン遊離塩基またはオキシブチニンＨＣｌ；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％（例えば、約１０％）の少なくとも１つの収着促進剤；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％（例えば、約２％）の潤滑剤を含む。
【０２３８】
エストロゲン関連疾患の治療には、活性成分は、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、等のアロマターゼ阻害剤を含んでもよい。統合失調症を含む精神障害の治療には、活性成分は、リスペリドン、アセナピン（例えば、アセナピンマレイン酸塩）、パリペリドン、等を含んでもよい。双極性障害の治療には、活性成分は、リスペリドン、アリピプラゾール、等を含んでもよい。良性前立腺肥大症の治療には、活性成分は、デュタステリド、等を含んでもよい。過活動膀胱の治療には、活性成分は、オキシブチニンＨＣｌ、オキシブチニン塩基、トルテロジン（例えば、トルテロジン酒石酸塩）、等を含んでもよい。パーキンソン病の治療には、活性成分は、セレギリン（例えば、セレギリンＨＣｌ）またはロチゴチン等のモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤を含んでもよい。筋弛緩をもたらすには、活性成分は、チザニジン等を含んでもよい。禁煙用には、活性成分は、バレニクリン等を含んでもよい。アルツハイマー病の治療には、活性成分は、リバスチグミン（例えば、リバスチグミン酒石酸塩）等を含んでもよい。鎌状赤血球貧血の治療には、活性成分は、葉酸等を含んでもよい。肺動脈高血圧症の治療には、活性成分は、バルデナフィル等を含んでもよい。多発性硬化症、クローン病、または狼瘡を含む自己免疫疾患の治療には、活性成分は、フィンゴリモド、ラキニモド、等を含んでもよい。
【０２３９】
収着促進剤および離散性剤形
本発明の別の態様では、リザーバ内の少なくとも１つの離散性固形剤形はまた、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量で目標範囲内の擬ゼロ次で活性医薬成分を放出させるために、活性医薬成分の１日平均溶出速度を調節するのに有効な量の少なくとも１つの収着促進剤を含んでもよい。本明細書で使用する場合、用語「調節する」（ｍｏｄｕｌａｔｅ）または「調節」（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）は、薬剤送達組成物の活性変化を言及するのに使用されることがある。これは、溶出速度の変化（例えば、所定の溶出速度または範囲の上昇または下降）に相当し得る。
【０２４０】
収着促進剤は、薬剤送達組成物からのＡＰＩの放出を改善する化合物を含んでもよい。特定の理論に縛られることを望まないが、収着促進剤は、対象からリザーバ中に水または他の流体を引き込み、離散性固形剤形を崩壊または分解し、そして／またはＡＰＩを賦形剤の内壁に接触させるかまたは接触したままの状態にさせることにより、薬剤送達組成物からのＡＰＩの放出を改善してもよい。そのような機構は、例えば図１に示され得る。
【０２４１】
収着促進剤の量は特に限定されないが、しかし存在する場合、好ましくは固体剤形の約１〜２５重量％、より好ましくは固体剤形の約５〜２０重量％、さらに好ましくは約１０重量％である。収着促進剤の量は、溶出速度に正比例する。換言すれば、組成物中の収着促進剤の重量パーセントが高いと、重量パーセントが少ない場合よりも、平均溶出速度が高くなるようにしてもよい。従って、高い溶出速度をもたらすためには、より高い重量パーセント（例えば、８〜２５重量％または約１０〜２０重量％）の収着促進剤を含むことが好ましいことがある。図１３は、それぞれ０％収着促進剤および１０％収着促進剤（例えば、クロスカルメロース）を含むアナストロゾール組成物の溶出速度を示す。図１３に示すように、１０％収着促進剤を含むアナストロゾール組成物は８０日超にわたり擬ゼロ次溶出速度をもたらした。
【０２４２】
任意の適切な収着促進剤を、当業者により選択してもよい。特に適切な収着促進剤としては、例えば、負に帯電したポリマー、例えばクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム誘導体（例えば、ポリアクリル酸ナトリウム）、架橋されたポリアクリル酸（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標））、コンドロイチン硫酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、中性ポリマー、例えばポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、およびそれらの組合せを含み得る。例示的な実施形態では、収着促進剤は、クロスカルメロースナトリウムである。収着促進剤の量は、特に限定されないが、しかし存在する場合、好ましくは固体剤形の約１〜２５重量％、固体剤形の約２〜２０重量％、固体剤形の約２〜１２重量％、固体剤形の約５〜１０重量％（例えば、固体剤形の約５重量％または約１０重量％）の程度である。特定の収着促進剤の選択が、溶出速度に対する影響を有することがある。図１４は、それぞれ異なる３種の収着促進剤：カルボキシメチルデンプンナトリウム（独国ローゼンバーグにオフィスを有するＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｇｍｂｈ  ＆  Ｃｏ．ＫＧより入手できるＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））、デンプングリコール酸ナトリウム（同じくＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧより入手できるＶＩＶＡＳＴＡＲ（登録商標）Ｐ）、およびポリビニルピロリドン（米国ニュージャージー州ウェーンにオフィスを有するＡｓｈｌａｎｄ  Ｉｎｃ．より入手できるＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）ＵＬＴＲＡ  １０）を１０％含むアナストロゾール組成物の溶出速度を示す。図１４に示すように、１０％カルボキシメチルデンプンナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムを含むアナストロゾール組成物は８０日超にわたり擬ゼロ次溶出速度をもたらした。
【０２４３】
本発明の一実施形態では、少なくとも１つの離散性固形剤形は：当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のＡＰＩ；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤を含む。例えば、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し８５〜９５重量％（例えば、約８８重量％）のＡＰＩ；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し５〜２０重量％（例えば、約１０重量％）の少なくとも１つの収着促進剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％（例えば、２％）の潤滑剤（例えば、ステアリン酸）である。別の例では、少なくとも１つの離散性固形剤形は、約８９．２５％のＡＰＩ、約１０％の少なくとも１つの収着促進剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、および約０．７５％の潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含む。好ましくは、薬剤送達組成物中の各成分は、疾患または治療中の病状の治療に有効な量で提供される。
【０２４４】
治療的有効量のＡＰＩを、ＡＰＩの１日平均溶出速度の目標範囲で、対象に送達してもよい。目標溶出速度（ｍｇ／日）は、経口用量速度と比経口生体利用効率の乗数に基づく。溶出速度は、例えば所定の時間、例えば１日の平均に基づく平均速度（すなわち、１日平均溶出速度）であり得る。活性医薬成分の１日平均溶出速度は、薬剤送達組成物における収着促進剤の量に正比例して変化し得る（例えば、収着促進剤より多いと、１日平均溶出速度がより高くなる）。
【０２４５】
前述したように、１日平均溶出速度の最小値は、ＡＰＩの経口投与版についてのトラフ値（例えば、経口製剤の血液／血漿濃度に基づく）に相関し得る。同様に、最大値は、ＡＰＩの経口投与版についてのピーク値（例えば、経口用量が最初に投与されたときの最大血液／血漿濃度、または医薬的毒性量）に相関し得る。換言すれば、目標範囲は、それぞれ、同じ活性成分を含む同等の経口剤形についての血液／血漿濃度に基づいて決定され得る、最大および最小溶出速度の間の範囲である。表５は、算出した目標溶出速度ならびに目標最大値および最小値を含む適切なＡＰＩの例を示す。
【０２４６】
【表５】
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【０２４７】
離散性剤形の数および形状は、所望する溶出速度が得られるよう最適にしてもよい。例えば、離散性固形剤形は、リザーバの全空洞を満たさないような適切な形状のものであってもよい。一実施形態では、少なくとも１つの離散性剤形は、固体剤形が球状またはほぼ球状であるという点で、実質的に球形である。例えば、剤形の形状は、完全な球状から約１０％を超えて逸脱できない。離散性固形剤形の数は、所定の溶出速度が得られるよう選択してもよい。離散性固形剤形は、１個より多くのペレット（例えば、２〜９個のペレット）を含むことがある。離散性固形剤形の数は、溶出速度と正比例または相関してもよい。換言すれば、剤形の数が多いと、剤形の数が少ない場合よりも、平均溶出速度がより高くなる結果になることがある。従って、高い溶出速度をもたらすためには、より多くの離散性固形剤形（例えば、７〜９個のペレット）を含むことが好ましいことがある。例えば、７または９個のペレットを含むリザーバを有するアナストロゾールの溶出速度（μｇ／日）を示す図１０を参照のこと。ここでは、９個のペレットを含む組成物が、７個のペレットを含む組成物よりも高い溶出プロファイルとなった。
【０２４８】
インビボでのリスペリドンの皮下送達
抗精神病薬を効果的に投与するための方法は、個人の反応におけるばらつきおよび予測不可能性が多い。錐体外路症状等の抗精神病薬に関連する多くの有害な副作用があるので、投薬戦略は、しばしばこれらの副作用の回避に基づく。このことは、しばしば、臨床医が特に経口剤形に最適な投薬戦略を探しつづける間の試行錯誤の期間が長くなり、患者が苦しむことにつながる。また、抗精神病薬の作用機序は完全に解明されてはいない。
【０２４９】
出願人は、本発明の実施形態に従ってリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む薬剤送達組成物を対象に移植したとき、対象における活性部分血漿濃度プロファイルの結果が、同じ対象または異なる１人以上の対象におけるリスペリドンの経口用量による血漿濃度プロファイルと、有意に異なることを発見した。例えば、本発明の実施形態に係る移植可能な薬剤送達組成物による活性部分血漿濃度プロファイルを、同じ対象、異なる１人の対象、または異なる２人以上の対象で測定したリスペリドンの１回以上の経口用量による血漿濃度プロファイルと比較することができる。２人以上の異なる対象で測定したリスペリドンの１回の経口用量による血漿濃度プロファイルについて、この血漿濃度プロファイルでは、例えば、１人以上の測定値の平均として表すことができる。血漿濃度プロファイルが異なるにもかかわらず、本発明の移植可能なリスペリドン組成物は、１つ以上の精神障害の症状を治療するのに治療的に有効なままである。
【０２５０】
本明細書で使用する場合、リスペリドンの「活性部分血漿濃度」とは、リスペリドンおよびその活性代謝物９−ＯＨ−リスペリドンの血漿濃度の合計を指す。「ピーク」血漿濃度とは、特定の期間にわたって観察された最高血漿濃度を指す。「トラフ」血漿濃度とは、特定の期間にわたって観察された最低血漿濃度を指す。
【０２５１】
上述したように、例えば、下記の実施例３３において、本発明の移植可能な組成物は、１日にわたるリスペリドンの１日分の経口用量（例えば、４ｍｇ）によるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分と比較して、長期間にわたり（例えば、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、または少なくとも９０日間、少なくとも６ヶ月または少なくとも１年にわたり）ピークおよびトラフ活性部分のリスペリドンの血漿濃度間の差分をかなり減少させるのに有効であることが観察された。また、本発明の移植可能な組成物により、１日にわたる経口用量によるトラフ活性部分血漿濃度に実質的に相当するかまたは有意に大きくない活性部分のピーク血漿濃度が長期間にわたりもたらされ得ることが発見された。
【０２５２】
経口剤形による投与から数時間以内の活性部分血漿濃度の有意なピーク（例えば、投与後約３時間以内に、約５０ｎｇ／ｍＬのピーク活性部分血漿濃度が観察されたことを示す図３８参照）とは異なり、本発明の移植可能な組成物では、活性部分血漿濃度がインプラント投与後、一般に、有意なピークがなく経時的に安定したままであった（例えば、投与後約４週間まで、約２０ｎｇ／ｍＬのピーク活性部分血漿濃度ですら観察されなかったことを示す図３９参照）。本発明の移植可能なリスペリドン組成物は、投与後すぐに（例えば、３時間以内、６時間以内、１２時間以内、１８時間以内、または２４時間以内に）ピーク活性部分血漿濃度とはならず、そしてピーク活性部分血漿濃度は、経口剤形によるものに比べ低く、本発明の組成物は、経時的に治療的有効量のままである。
【０２５３】
本発明の一実施形態によれば、移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、対象に皮下投与したとき、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を生じ（すなわち、もたらす効果がある）、ここでトラフ活性部分血漿濃度は、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）にわたるピーク活性部分血漿濃度の約５０％以上である。特定の実施形態によれば、トラフ活性部分血漿濃度は、少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度約６０％以上、または約７０％以上であってよい。例えば、少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度が約２０ｎｇ／ｍＬの場合、活性部分の濃度は、少なくとも１ヶ月の過程にわたり約１０ｎｇ／ｍＬ（２０ｎｇ／ｍＬの約５０％）〜約２０ｎｇ／ｍＬの間に維持される（すなわち、トラフ活性部分の濃度は約１０ｎｇ／ｍＬ未満には下降しない）。別の実施例によれば、少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度が約３０ｎｇ／ｍＬの場合、活性部分の濃度は、少なくとも１ヶ月にわたり約１５ｎｇ／ｍＬ（３０ｎｇ／ｍＬの約５０％）〜約３０ｎｇ／ｍＬの間に維持される。別の実施例によれば、少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度が約４０ｎｇ／ｍＬの場合、活性部分の濃度は、少なくとも１ヶ月にわたり約２０ｎｇ／ｍＬ（４０ｎｇ／ｍＬの約５０％）〜約４０ｎｇ／ｍＬの間に維持される。
【０２５４】
特定の実施形態によれば、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤は、少なくとも１つの離散性固形剤形を含む。少なくとも１つの離散性固形剤形は、例えば、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤を含んでもよい。例えば、少なくとも１つの離散性固形剤形は、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し、約８８重量％のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩、約１０重量％のクロスカルメロースナトリウム、および約２重量％のステアリン酸を含んでもよい。別の実施例によれば、少なくとも１つの離散性固形剤形は、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し、約８９．２５重量の％リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩、約１０重量％のクロスカルメロースナトリウム、および約０．７５重量％のステアリン酸マグネシウムを含んでもよい。
【０２５５】
本発明の別の実施形態は、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む、１つ以上の精神障害の症状を治療する方法を提供し、ここで当該組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を生じ、ここでトラフ活性部分血漿濃度は、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）にわたるピーク活性部分血漿濃度の約５０％以上である。別の言い方をすれば、治療的有効量のリスペリドンを対象に皮下送達する方法は、対象に治療的に有効な全身性リスペリドン活性部分血漿濃度を、少なくとも１ヶ月もたらすことを含み、ここでトラフ活性部分血漿濃度は、少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度の約５０％以上である。
【０２５６】
例えば、上述したように、トラフ活性部分血漿濃度は、少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度の約６０％以上であってもよい。あるいは、トラフ活性部分血漿濃度は、少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度の約７０％以上であってもよい。別の言い方をすれば、組成物により、対象におけるピーク対トラフ活性部分血漿濃度の比が、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）にわたり約２：１を越えない。例えば、組成物により、ピーク対トラフ活性部分血漿濃度の比が、少なくとも１ヶ月にわたり約１．４：１〜約２：１の間となる場合がある。
【０２５７】
本発明の別の実施形態によれば、移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、対象に皮下投与したとき、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を生じ（すなわち、もたらす効果がある）、ここで少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量（例えば、４ｍｇの用量）により達成されるトラフ活性部分血漿濃度の約１．５倍以下である。例えば、リスペリドンの１日１回の経口用量により達成されるトラフ活性部分血漿濃度が約２０ｎｇ／ｍＬの場合、移植可能な組成物により達成されるピーク活性部分血漿濃度は、少なくとも１ヶ月にわたり約１．５×２０ｎｇ／ｍＬ＝３０ｎｇ／ｍＬ以下である。別の実施例では、リスペリドンの１日１回の経口用量により達成されるトラフ活性部分血漿濃度が約３０ｎｇ／ｍＬの場合、移植可能な組成物により達成されるピーク活性部分血漿濃度は、少なくとも１ヶ月にわたり約１．５×３０ｎｇ／ｍＬ＝４５ｎｇ／ｍＬ以下である。
【０２５８】
本発明の別の実施形態は、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む、１つ以上の精神障害の症状を治療する方法を提供し、ここで当該組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、対象に皮下投与したとき、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を生じ（すなわち、もたらす効果がある）、ここで、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量（例えば、４ｍｇの用量）により達成されるトラフ活性部分血漿濃度の約１．５倍以下である。別の言い方をすれば、治療的有効量のリスペリドンを対象に皮下送達する方法は、対象に、治療的に有効な全身性リスペリドン活性部分血漿濃度を、少なくとも１ヶ月もたらすことを含み、ここで少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量を受けた後の対象におけるトラフ活性部分血漿濃度の５０％以下である。
【０２５９】
例えば、組成物は、少なくとも１ヶ月にわたり、リスペリドンの１日１回の経口用量により達成されるトラフ活性部分血漿濃度の約１．２５倍以下、または約１．１倍以下のピーク活性部分血漿濃度を達成できる。あるいは、組成物は、少なくとも１ヶ月にわたり、リスペリドンの１日１回の経口用量により達成されるトラフ活性部分血漿濃度と同等、または実質的に同等なピーク活性部分血漿濃度を達成できる。
【０２６０】
本発明の別の実施形態によれば、移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、対象に皮下投与したとき、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を生じ（すなわち、もたらす効果がある）、ここで少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量（例えば、４ｍｇの用量）により達成されるピーク活性部分血漿濃度の約５０％以下である。例えば、リスペリドンの１日１回の経口用量により達成されるピーク活性部分血漿濃度が約５０ｎｇ／ｍＬの場合、少なくとも１ヶ月にわたり移植可能な組成物により達成されるピーク活性部分血漿濃度は、約２５ｎｇ／ｍＬ以下である。別の実施形態では、少なくとも１ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量（例えば、４ｍｇの用量）により達成されるピーク活性部分血漿濃度の約４０％以下であってもよい。例えば、リスペリドンの１日１回の経口用量により達成されるピーク活性部分血漿濃度が約５０ｎｇ／ｍＬの場合、少なくとも１ヶ月にわたり移植可能な組成物により達成されるピーク活性部分血漿濃度は、約２０ｎｇ／ｍＬ以下である。
【０２６１】
別の実施形態によれば、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量（例えば、４ｍｇの用量）により達成されるピーク活性部分血漿濃度の約６０％以下である（例えば、リスペリドンの１日１回の経口用量により達成されるピーク活性部分血漿濃度が約５０ｎｇ／ｍＬの場合、少なくとも１ヶ月にわたり移植可能な組成物により達成されるピーク活性部分血漿濃度は、約３０ｎｇ／ｍＬ以下である）；あるいは、リスペリドンの１日１回の経口用量（例えば、４ｍｇの用量）により達成されるピーク活性部分血漿濃度約７０％以下である（例えば、リスペリドンの１日１回の経口用量により達成されるピーク活性部分血漿濃度が約５０ｎｇ／ｍＬの場合、少なくとも１ヶ月にわたり移植可能な組成物により達成されるピーク活性部分血漿濃度は、約３５ｎｇ／ｍＬ以下である）。特定の実施形態によれば、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量（例えば、４ｍｇの用量）により達成されるピーク活性部分血漿濃度の約４０％〜約７０％の間（例えば、約５０％〜約６０％）である。
【０２６２】
本発明の別の実施形態は、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む、１つ以上の精神障害の症状を治療する方法を提供し、ここで当該組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）生じ（すなわち、もたらす効果がある）、ここで少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量（例えば、４ｍｇの用量）により達成されるピーク活性部分血漿濃度の約５０％以下である。別の言い方をすれば、治療的有効量のリスペリドンを対象に皮下送達する方法は、対象に治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を、少なくとも１ヶ月もたらすことを含み、ここで少なくとも１ヶ月にわたる対象におけるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの１日１回の経口用量を受けた後の対象におけるピーク活性部分血漿濃度の５０％以下である。
【０２６３】
本発明の別の実施形態によれば、移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、対象に皮下投与したとき、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を生じ（すなわち、もたらす効果がある）、ここで少なくとも１ヶ月にわたり（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、または少なくとも３ヶ月にわたる）ピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分は、リスペリドンの１日１回の経口用量（例えば、４ｍｇの用量）により達成されるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分の少なくとも２分の１以下（すなわち、約５０％以下）である。例えば、リスペリドンの１日１回の経口用量により達成されるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分が約３０ｎｇ／ｍＬの場合、少なくとも１ヶ月にわたり移植可能な組成物により達成されるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分は、約１５ｎｇ／ｍＬ以下である。
【０２６４】
本発明の別の実施形態は、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む、１つ以上の精神障害の症状を治療する方法を提供し、ここで当該組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、対象に皮下投与したとき、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を生じ（すなわち、もたらす効果がある）、ここで少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、等）にわたるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分は、リスペリドンの１日１回の経口用量（例えば、４ｍｇの用量）（同じ対象）により達成されるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分の少なくとも２分の１以下（すなわち、約５０％以下）である。別の言い方をすれば、治療的有効量のリスペリドンを対象に皮下送達する方法は、対象に治療的に有効な全身性リスペリドン活性部分血漿濃度を少なくとも１ヶ月もたらすことを含み、ここで、対象におけるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分が、少なくとも１ヶ月にわたり、リスペリドンの１日１回の経口用量を受けた後の対象におけるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分の少なくとも２分の１以下（すなわち、約５０％以下）である。
【０２６５】
例えば、少なくとも１ヶ月にわたるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分は、リスペリドンの１日１回の経口用量（例えば、４ｍｇの用量）により達成されるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分の少なくとも３分の１以下（例えば、約３．７５分の１以下）であってもよい。例えば、リスペリドンの１日１回の経口用量により達成されるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分が約３０ｎｇ／ｍＬの場合、少なくとも１ヶ月にわたり移植可能な組成物により達成されるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分は、約１０ｎｇ／ｍＬ以下（少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬの３分の１）である。あるいは、少なくとも１ヶ月にわたるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分は、リスペリドンの１日１回の経口用量（例えば、４ｍｇの用量）により達成されるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分の少なくとも４分の１または少なくとも５分の１（例えば、約６分の１）であってもよい。
【０２６６】
薬剤送達組成物、皮下送達システム、およびキット
先に示したように、薬剤送達組成物は長期持続性であり、ＡＰＩは、長期間（例えば、少なくとも約１ヶ月（約１ヶ月以上）、少なくとも約３ヶ月（約３ヶ月以上）、少なくとも約６ヶ月（約６ヶ月以上）、少なくとも約１年（約１年以上）、またはそれらの範囲内の何れかの期間）擬ゼロ次速度で対象に送達される。
【０２６７】
本発明の一実施形態によれば、活性医薬成分を擬ゼロ次で放出するための皮下送達システムは、リザーバを形成する速度制御賦形剤を含むエラストマーリザーバインプラントを含む。速度制御賦形剤は、活性医薬成分の溶出速度を１日平均溶出速度の目標範囲内にするための硬質セグメントおよび軟質セグメントの相対的含有量を有する実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含む。少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバは、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１ヶ月の期間、擬ゼロ次の目標範囲内で治療的有効量の活性医薬成分を放出させるために活性医薬成分の溶出速度を調節するのに有効な量の少なくとも１つの収着促進剤を含む。収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例し得る。
【０２６８】
薬剤送達組成物は、当業者に公知の任意の適切な手段および技法を用いて、対象の任意の適切な領域に移植され得る。例えば、組成物を、皮膚中または皮膚下、皮下脂肪層、または筋肉内に直接配置することにより上腕の裏側、または上背部（例えば、肩甲骨領域）に皮下移植してもよい。
【０２６９】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達組成物を皮下配置するためのキットは、少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成する速度制御賦形剤を含むリザーバベースの薬剤送達組成物、およびリザーバベースの薬剤送達組成物を皮膚下に挿入するためのインプランター、ならびに場合により薬剤送達組成物の移植及び外植を実施するための説明書を含む。速度制御賦形剤は、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含み、ポリマーの軟質および硬質セグメントの相対的含有量は、活性医薬成分の１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度を得るために選択される。少なくとも１つの離散性固形剤形は、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１ヶ月の期間、活性医薬成分を治療的有効量かつ擬ゼロ次の目標範囲内で放出させるために活性医薬成分の溶出速度を調節するのに有効な量の少なくとも１つの収着促進剤を含み、そして収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例し得る。
【０２７０】
薬剤送達組成物は、任意の適切な装置または技法、例えば、当業者に公知のインプランター、を用いて、皮下送達してもよい。インプランターに予備充填した薬剤送達組成物をキット中に含んでもよく、あるいは薬剤送達組成物を医師または他の使用者が充填してもよい。インプランターは、対象の送達部位に形成した切開部に挿入可能な移植装置、例えば注射器、カニューレ、トロカールまたはカテーテルであってもよい。適切な移植装置および移植方法には、米国特許第７，２１４，２０６号および第７，５１０，５４９号（それらの開示は、全ての目的において全体を参照により本明細書に組込まれる）に開示されるトロカールおよび方法が含まれる。例えば、医師により、身体中に組成物を移植するかさもなくば位置決めするための他の適切な方法は、当該分野で公知である。また、除去および／または交換も、当該分野で公知の適切な用具および方法を用いて達成し得る。また、キットには、当該分野で公知の他の装置、例えばメス、クランプ、縫合ツール、水分補給水、および同様のものを含んでもよい。
【０２７１】
キットおよびその使用方法の実施形態
本明細書で使用する場合、用語「近位」（ｐｒｏｘｉｍａｌ）および「遠位」（ｄｉｓｔａｌ）とは、それぞれ、薬剤溶出インプラントを移植する外科医から近い方向および遠い方向を指す。明確には、挿入器具の遠位部分が対象中に挿入され、そしてこの器具の近位部分が対象の外側に残るということである。図中の基準枠として、「Ｐ」として示される矢印は一般に図示される項目の向きに対する近位方向を指し、そして「Ｄ」として示される矢印は一般に遠位方向を指す。
【０２７２】
図４１を参照すると、対象に薬剤溶出インプラントを皮下配置するためのキット１０が、本発明の１つの例示的な実施形態に従って示される。キット１０は、薬剤溶出インプラント１００、およびこの薬剤溶出インプラントを対象に皮下配置するための挿入器具２００を含む。挿入器具２００は、挿入器具２００中に予備充填されたインプラント１００と共に包装される。挿入器具２００を単一の薬剤溶出インプラント１００と共に示すが、この器具には対象に移植する予定の複数の薬剤溶出インプラントを予備充填してもよい。加えて、１つ以上の薬剤溶出インプラント１００を、挿入器具２００とは別々に包装してキット１０に入れてもよい。
【０２７３】
図４２〜５０を参照すると、挿入器具２００は、中空軸２３０を有するカニューレ２１０を含み、ここでカニューレ２１０は、挿入器具２００のハンドル部分２２４のフロントハブ部分２２３に連結する。カニューレおよび中空シャフト２３０は縦軸２４０を有し、そして中空軸を通って延伸する内部穴または内腔２３２を形成する。カニューレ２１０は、挿入器具２００が使用されないときは、図４２に示される保護シース２３１により被覆することができる鋭い遠位端２３４を有する。挿入器具２００はまた、（ｉ）ハンドル部分２２４の後方ハブ部分２２０、（ｉｉ）ハンドル部分２２４、（ｉｉｉ）ハンドル部分２２４のフロントハブ部分２２０、および（ｉｖ）中空軸２３０中に延伸可能なストップロッド２５０を含む。カニューレ２１０は、より詳細に説明されるように、ストップロッド２５０上をすべりスライド自在に移動可能である。
【０２７４】
本発明の実施形態によれば、ハンドル部分２２４は、いくつかの異なる構造により形成してもよい。例えば、ハンドル部分２２４は、２つの射出成形部分２２０ａおよび２２０ｂで構成してもよい。部分２２０ａおよび２２０ｂは、例えば対応する複数のソケット２２８（図５０に示す）と対合する複数のピン（図示せず）により、互いに結合してもよい。部分２２０ａおよび２２０ｂが互いに連結されると、それらは集合してハンドル部分２２４のリアハブ部分２２０およびフロントハブ部分２２３、およびハンドル部分２２４を形成する。当業者には容易に明らかだが、ハンドル部分２２４には他の構成も可能である。フロントハブ部分２２３は、そこにカニューレ２１０およびストップロッド２５０を受けるようになっている。ハンドル部分２２４は、中空軸２３０の縦軸２４０の一方にオフセットされ、使用者が把持できる横方向の延伸部を形成する。一対のフランジ２２１が、使用者の指に合うようハンドル部分２２４から外側に突出する。
【０２７５】
中空通路２３０の遠位端２３４により、内腔２３２に出口が作られる。内腔２３２は、中空軸２３０内に薬剤溶出インプラント１００を受け入れて保管するようになっている。薬剤溶出インプラント１００は、開放遠位端２３４を通り中空軸２３０内へとインプラントを挿入することにより、内腔２３２に予備充填することができる。この構造において、薬剤溶出インプラント１００は、製造業者が器具２００の組立て後、挿入器具２００内に充填してもよい。あるいは、薬剤溶出インプラント１００は、使用者が挿入器具２００中に充填してもよい。
【０２７６】
図５０では、薬剤溶出インプラント１００がカニューレ２１０の中空軸２３０中に予備充填されており、即使用可能な状態である挿入器具２００を示す。ストップロッド２５０は、近位端２５２および遠位端２５４を含む。ストップロッド２５０の近位端２５２は、ノブまたはハンドル部分２５６を含む。ストップロッド２５０の遠位端２５４は、当接面２５９を含む。当接面２５９は、薬剤溶出インプラント１００に近接して中空軸２３０内に配置される。
【０２７７】
カニューレ２１０は、上述の通り、ストップロッド２５０上をすべりスライド自在に移動可能である。挿入器具２００は２つの設定を有しており、１つは、ストップロッド２５０上をすべるカニューレ２１０の軸移動を可能にするものであり、１つは、軸移動を妨げるものである。これらの設定は、カニューレ２１０に対するストップロッド２５０の相対的な方向により制御される。ストップロッド２５０は、中空軸２３０の縦軸２４０に対し、ロック解除方向とロック方向との間で軸回転可能である。ロック解除方向だと、カニューレ２１０、フロントハブ２２３およびリアハブ２２０は、ストップロッド２５０上をすべりスライド可能になる。ロック方向だと、カニューレ２１０、フロントハブ２２３およびリアハブ２２０は、ストップロッド２５０上をすべりスライド不能になる。
【０２７８】
ストップロッド２５０は、図４２Ａに最良に見られるように、２つの縦溝２３６により形成される第１ロック特性を含む。溝２３６は、ストップロッド２５０の長さの一部に沿って延伸する。ハンドル部分２２４は、図５０に最良に見られるように、リアハブ２２０上に位置する１対の突起部２１６により形成される第２ロック特性を含む。各突起部２１６は、中空軸２３０の横軸２４０に向かって半径方向内向きに延伸する。ストップロッド２５０がロック方向に回転すると、溝２３６は突起部２１６と半径方向に整列しない。こうすると、突起部２１６はストップロッド２５０とかみ合うので、カニューレ２１０がストップロッド上をすべりストップロッドの近位端２５２に向かうスライドが妨げられる。ストップロッド２５０がロック解除方向に回転する場合、溝２３６は、突起部２１６と半径方向に整列した位置になる。各溝２３６は、１つの突起部２１６を受けるような寸法にされる。従って、ロック解除位置では、各突起部２１６は、溝２３６内に受けられるので、それにより、ストップロッド２５０上をすべりストップロッド２５０の近位端２５２に向かうカニューレ２５０のスライドが可能になる。ストップロッド２５０は、カニューレ２１０がストップロッド２５０の近位端２５２に対して近位に移動した距離を示す目印を、ストップロッド２５０上に、間隔をあけて含んでもよい。
【０２７９】
挿入器具２００は、カニューレ２１０中に予備充填された薬剤溶出インプラント１００と共にキット１０中に包装される。別の実施形態では、キットには、挿入器具２００および薬剤溶出インプラント１００を別々に包装して設けてもよい（すなわち、器具はキット中の１つの包装に含まれ、そしてインプラントはキット中の器具を含む包装以外の別の包装に含まれる）。この包装オプションだと、使用者は、その包装からの薬剤溶出インプラントの除去、インプラントの検査、およびインプラントを患者に挿入する直前に器具の中へインプラントを充填することが可能になる。また、このオプションだと、使用者は柔軟に、キット内のインプラントを別の適切なインプラントに置換できる。別々の包装を、異なる性質を有する複数のインプラントを含むキットに使用してもよい。このようなキットだと、異なるインプラントが個々に包装され、そして使用者は適切なインプラントを選択して開封し、器具中にそのインプラントを充填することができる。
【０２８０】
本発明にかかるキットは、含まれる薬剤組成物、または他の特徴の点で、互いに異なる１つ以上のインプラントを含んでもよい。例えば、キット１０には、単一の薬剤溶出インプラント１００が設けられる。インプラント１００は、少なくとも１つの離散性固形剤形を含むリザーバを形成するポリマー製の速度制限賦形剤から成る。キットの他の実施形態では、ポリマー製の速度制御賦形剤から成る２以上のインプラントを設けてもよい。図では、挿入器具２００に予備充填された単一のインプラント１００を概略的に示すが、本発明に係る他の実施形態では、挿入器具には２以上のインプラント１００が予備充填されるという特徴があってもよい。本発明の実施形態に係るキットには、１つ以上のインプラントが予備充填された挿入器具、および挿入器具に予備充填せず別に包装した１つ以上のインプラントを設けてもよい。任意の数、種類、または組合せのインプラントおよび器具を、一緒または別包装かにかかわらず、本発明の実施形態に係るキットに設けてもよい。従って、異なる治療効果を有する複数のインプラントを、単一の送達手順で移植することができる。
【０２８１】
対象に挿入器具２００を挿入する前に、真皮下に皮下腔を設けるのが望ましい場合がある。皮下腔により、カニューレの中空軸の全長を受け入れるのに十分な大きさのポケットが設けられ、よって適切な位置へのインプラントの配置が容易になる。この理由のため、本発明の実施形態に係るキットには、場合により、対象に皮下腔を設けるための別の器具を含んでもよい。図５１を参照すると、本発明の実施形態に係る別のキット１０’が示される。キット１０’は前の図に示されるように、薬剤溶出インプラント１００が予備充填された同じ挿入器具２００を含む。キット１０’はまた、対象に皮下腔を設けるための、トンネリング器具３００と呼ばれる第２器具も含む。加えて、キット１０’は、これらの器具とは別に包装される別の薬剤溶出インプラント１００’を含む。
【０２８２】
図５２〜６０を参照すると、トンネリング器具３００は、挿入方向Ｉに対して平行である水平軸Ｈ、および水平軸に対して垂直である垂直軸Ｖに特徴がある細長い輪郭を有する。トンネリング器具３００は、ブレード３１０およびブレードに取り付けられたハンドル３５０を含む。ブレード３１０は、近位端３１２および遠位端３１４を有する。ハンドル３５０も、近位端３５２および遠位端３５４を有する。本実施形態では、ハンドル３５０の遠位端３５４は、１対のネジ３１１によりブレード３１０の近位端３１２に取り付けられる。当業者には容易に明らかだが、ブレード３１０は、当該分野で公知の任意の他の手段により、ハンドル３５０に取り付けてもよい。図５２に示すように、ブレード３１０を側面から見た場合、垂直軸Ｖに対するブレード３１０の垂直高さまたは寸法は、遠位端３１４から近位端３１２に向かって徐々に大きくなる。ブレード３１０は、上位面３１６、およびその上位面の反対側に下位面３１８を含む。下位面３１８は、ブレード３１０の近位端３１２と遠位端３１４との間で延伸し、そして水平軸Ｈに対して水平に延伸する、実質的に平坦な部分３２２を含む。ブレード３１０の上位面３１６は、傾斜面３２４を形成する。傾斜面３２４は、平坦部分３２２に対し鋭角θ（図５３で最良に見られる）に延伸する。図５６を参照すると、ブレード３１０は、近位端３１２で最大幅を有する先細り状の輪郭を有する。ブレード３１０の幅は、先細っており遠位端３１４で最小幅になる。ブレード３１０の各側面は、緩やかな曲面である。ブレード３１０は、図５５に示すように、トンネリング器具３００が使用されないときは、保護シース３１５で被覆してもよい。
【０２８３】
ハンドル３５０は、ベース部分３５６およびそのベース部分から延伸する細長いグリップ部分３５８を含む。ベース部分３５６は、上位面３６２およびその上位面とは反対側に下位面３６４を有する。下位面３６４はブレード３１０の平坦部分３２２と実質的に同一面上に延伸し、ブレード３１０とベース部分３５６との間に、実質的に連続した面を形成する。グリップ部分３５８は、ベース部分３５６から垂直軸Ｖに対し上方に延伸し、そして上位面３６６および下位面３６８に特徴がある。オーバーモールドグリップ３７２は、グリップ部分３５８の上位面３６６およびベース部分３６２の上位面３６２上に延伸する。オーバーモールドグリップ３７２は、器具を把持するためのゴムまたは柔らかいクッション領域となる他の材料から形成してもよい。
【０２８４】
本発明の実施形態に係る、薬剤溶出インプラントを対象に皮下配置するための方法について、キット１０’内の器具を参照した説明はしない。本実施例では，この方法は、ヒト対象の腕にインプラントを皮下配置するために使用される。この方法は、外科医が、インプラントの配置すべき位置にアクセスを有するように、患者の位置決めをすることで開始する。例えば、患者は仰向けに横たわり片腕を折り曲げてひねった位置にして、外科医が上腕の内面へアクセスするようにしてもよい。次に、上腕の挿入部位を位置決めする。１つの可能性として、挿入部位は、患者の肩と肘との間のほぼ中間、および二頭筋と三頭筋との間の谷間に位置決めする。挿入部位が選択されると、その部位の周りの領域を消毒し、そして局所麻酔を投与する。外科医は、滅菌メスを用いて、挿入部位で上腕の長軸を横切る方向に切開を行う。切開の長さは、できるだけ短くあるべきであるが、しかし切開部そして皮膚下にトンネリング器具３００のブレード３１０が挿入できる程度に十分な長さであるべきである。別の実施形態では、薬剤溶出インプラントは、トンネリング器具の補助なしで配置してもよい。そのような場合、切開の長さは、できるだけ短くあるべきであるが、しかし切開部そして皮膚下に挿入器具２００のカニューレ２１０が挿入できる程度に十分な長さであるべきである。
【０２８５】
トンネリング器具３００を使用する場合、トンネリング器具３００をその包装から取り出し（まだ取り出していなければ）、ブレード３１０の平坦部分３２２が皮膚上に静置または真上に位置するようトンネリング器具３００を切開部に近接して配置し、そしてブレードの遠位端３１４を切開部と整列させる。また、ブレード３１０の平坦部分３２２が患者の腕の長軸と実質的に平行になるように、ハンドル３５０のベース部分３５６の上位面３６４も皮膚上に静置または真上に位置すべきである。次に、ブレート３１０の遠位端３１４を切開部分を通して挿入し、そしてブレードを真皮直下そして皮下組織中で進めながら患者の腕中で腕の長軸と実質的に平行な方向に進める。ブレード３１０を腕中で進めるに従って、上述したブレード３１０の輪郭のため、腕に侵入するブレードの部分が水平および垂直方向に徐々に広くなり、ブレードにより形成される腔が拡張することにより、鈍的切開でポケットまたはトンネルが形成される。挿入の間、外科医は好ましくは、真皮の直下に挿入経路を維持し、そして目視で皮膚をブレード３１０により持ち上げて十分な長さおよび幅の皮下トンネルを形成する。次に、ブレード３１０を患者の腕から取り除く。使い捨てのキットでは、トンネリング器具３００を廃棄する。
【０２８６】
次に、挿入器具２００をその包装から取り出す（まだ、取り出していない場合）。上述したように、挿入器具２００は、カニューレ２１０中に予備充填された薬剤溶出インプラント１００と共に包装される。挿入器具２００は好ましくは、図４１に示すように、ハンドル部分２２４から引き抜かれたストップロッド２５０と共に、ロック位置で包装される。外科医は、使用前に、カニューレ２１０がうっかりストップロッド２５０上をすべって飛び出ることがないよう、挿入器具２００がストップロッド２５０をロック位置まで回転する設定になっていることを確認したいであろう。外科医は、いくつかの方法でストップロッド２５０がロックされているか否かを判断できる。例えば、外科医は、ストップロッドがロックまたはロック解除されているか否かを見るために、ストップロッド２５０上をすべりカニューレ２１０をスライドさせてみることができる。加えて、またはその代わりとして、外科医は、挿入器具２００上の目視可能なマークを確認してストップロッド２５０がロックまたはロック解除されているかを判断できる。図示の例では、リアハブ部分２２０は、小さな水平線の形状の第１目印２２２を有する（図４６および４７で最良に見られるように）。ストップロッド２５０は、ストップロッドの円周上に互いに放射状にオフセットされている２つの水平線の形状の第２目印２５１および第３目印２５３を有する（図４６において最良に見られるように）。ストップロッド２５０は、第１目印２２２と第２目印２５１が整列する第１方向へと、ハブ２２０に対し回転可能である。この第１方向は、ロック位置に対応する。また、ストップロッド２５０は、第１目印と第３目印が整列する第２方向へと、ハブ２２０に対し回転可能でもある。この第２方向は、ロック解除位置に対応する。この第２方向は、ロック解除位置に対応する。好ましい実施形態では、器具は、ストップロッド２５０がロックおよびロック解除位置に回転すると外科医に触覚的なフィードバックを与える機構を含む。例えば、器具は、ストップロッドがロック位置および／またはロック解除位置に回転したら可聴クリック音を生み出すような、ハブの内側の戻り止めと噛み合う内部スプリングラッチを含んでもよい。また、第２および第３目印を、方向がロック解除位置およびロック位置であることを示す指標となるように色分けしてもよい（例えば、縁および赤色の線）。
【０２８７】
ロック位置を確認したら、カニューレ２１０の遠位端２３４を切開部中に挿入して皮下組織内へ進める。カニューレ２１０は、ハブ２２０の遠位端２２９が切開部に達するまで、トンネル中を進める。この段階で、中空軸２３０そしてインプラント１００を、トンネル内に配置する。次に、切開部からカニューレ２１０を引き抜くための準備として、ストップロッド２５０をロック解除位置に回転させる。ロック解除位置は、可聴クリックにより、または第１目印２２２および第３目印２５３を用いた目視基準により確認できる。外科医は、患者の腕に対するストップロッドの位置を固定するために、好ましくは近位端２５２でまたはその近くで、ストップロッド２５０の上部に下方へのおだやかな圧力をかける。ストップロッド２５０が固定されると、外科医は、その固定位置でストップロッド２５０を片手で保持し、もう片方の手で挿入器具２００のハンドル部分２２４を把持する。次に、外科医は、切開部から離れる方向にハンドル部分２２４に引張力を与え、切開部からカニューレ２１０を引き抜く。これは、トンネル内の所定の位置にインプラント１００を残しつつ、トンネルからカニューレ２１０を引き抜くために１回の急速な運きで行ってもよい。カニューレ２１０の長さに対するインプラント１００の長さ、および他の要因によって、カニューレ２１０を切開部から部分的に除去するときに（すなわち、カニューレ２１０の残りの部分をトンネルに残しつつ、カニューレ２１０の一部をトンネルから引き抜くときに）、インプラントを中空軸２３０から完全に放出してもよい。別のシナリオでは、全カニューレ２１０を切開部から完全に除去してから（すなわち、トンネルに残存するカニューレ２１０の部分はない場合）のみ、インプラント１００を中空軸２３０から完全に放出してもよい。
【０２８８】
インプラント１００は、例えば摩擦等の要因により、カニューレをトンネルから引抜くのに従ってカニューレ２１０と共に少しの距離を移動してもよい。インプラント１００がカニューレ２１０と共に移動するときに、インプラントは、ストップロッド２５０の当接面２５９と接触するまで長距離を移動してもよい。当接面２５９は、カニューレ２１０が引き抜かれてもトンネル内部に固定されるので、カニューレ２１０が引抜かれ切開部から除去されても、インプラントはトンネルから引き抜かれない。
【０２８９】
別の実施形態では、インプラント１００は次のように送達してもよい。ロック位置を確認したら、カニューレ２１０の遠位端２３４を切開部中に挿入して皮下組織内へ進める。カニューレ２１０は、カニューレ２１０の遠位端２３４がトンネル内のインプラント送達の所望する位置に来るまで、トンネル中を進める。この段階で、次に、インプラント１００をカニューレ２１０の遠位端２３４に向かって進めるための準備として、ストップロッド２５０をロック解除位置に回転させる。先の実施形態と同様、ロック解除位置は、可聴クリックにより、または第１目印２２２および第３目印２５３を用いた目視基準により確認できる。次に、外科医は、遠位側にストップロッド２５０を押圧し、それにより、インプラント１００を中空軸２３０の中でカニューレ２１０の遠位端２３４に向かって進める。インプラントが遠位端２３４に到達したら、外科医は、次に、患者の腕に対するストップロッドの位置を固定するために、好ましくは近位端２５２またはその近くで、ストップロッド２５０の上部に下方への穏やかな圧力をかける。ストップロッド２５０が固定されると、外科医は、その固定位置でストップロッド２５０を片手で保持し、もう片方の手で挿入器具２００のハンドル部分２２４を把持する。次に、外科医は、切開部から離れる方向にハンドル部分２２４に引張力を与え、切開部からカニューレ２１０を引き抜く。ストップロッド２５０そしてインプラント１００を静止状態で保持しながら、ハンドル部分２２４そしてカニューレ２１０をこのように移動することにより、インプラント１００が中空軸２３０を出て対象中へと送達されるようになる。
【０２９０】
カニューレ２１０がトンネルから引き抜かれると、外科医は、トンネル内のインプラント１００の位置を確認することができる。外科医は、触診および切開検査によりインプラント１００の正しい配置を確認することができる。正しい配置を確認後、外科医または他の医療専門家は、滅菌ガーゼで挿入部位を被覆し、挿入部位に圧力をかけ、そして他の必要ないかなる術後手順に従うべきである。
【０２９１】
インプラント１００を取り除くためには、切開部をインプラントの一端に隣接させて上腕の長軸に対し横方向に形成する。切開部は、止血鉗子の先端がトンネルへ侵入できるよう適切なサイズであるべきである。止血鉗子の先端を、切開部の中に挿入し、そしてインプラント１００の両側にインプラントを把握する位置で配置する。次に、インプラント１００を把握し、そして注意してポケットから引き抜く。インプラント１００を除去した後、外科医または他の医療専門家は、滅菌ガーゼにより挿入部位を被覆し、挿入部位に圧力をかけ、そして他の必要ないかなる術後手順に従うべきである。
【０２９２】
図示される実施形態に示される多くの要素は、装飾要素である。各装飾要素の外観は、特徴が実施できる何れかの機能によっては決定されない。むしろ、各装飾特徴の外観は、美的考慮に基づいて選択される。それらの装飾要素は、所望する製品の外観を成すために、個々にまたは組わ合せて選択される、広範囲の形状、色、寸法および表面テクスチャを有してもよい。例えば、挿入器具２００上のフランジ２２１の形状、輪郭および相対的寸法は、フランジを三日月形状の要素として表す図４１〜４９に示すようなものである必要はない。フランジ２２１は、もっと大きくても小さくても良く、そして／または挿入器具２００のいずれかの機能的態様を変えることなく、他の形状、例えば三角形もしくは長方形の形状を有してもよい。挿入器具２００の他の装飾的態様としては、ハンドル部分２２４の円周部分（何れの形状でもよい）、ハンドル部分の円周部分と各フランジの周囲との間の共通境界部分、ハンドル部分とフロントハブ２２３との間の丸みを帯びた移行部、フロントハブ２２３に対するハンドル部分の偏心軸方向位置、およびハブおよびストップロッドの各種パーツ間の長さおよび直径の違いを含むが、これらに限定されない。トンネリングツール３００もまた、把持部分３５８の上位面３６６上の複合曲率、把持部分の下位面３６８の複合曲率、把持部分の砂時計形状の輪郭（図５６）、オーバーモールドグリップ３７２の曲面および丸みを帯びた角（図５２および５３）、ベース部分３５６のＵ字形状（図５４〜５６）、およびオーバーモールドクリップ３７２と把持部分３５８との間の対照的表面テクスチャを含む多くの装飾的特徴を有するが、これらに限定されない。実施形態に基づいて示される装飾態様のうちのいくつかに過ぎない、実施形態のそれらの装飾態様は、器具、または何れかのパーツの機能的目的の実用的な態様に影響を及ぼさず、そして従って、無限の数の他の装飾デザインにより置き換えてもよい。
【実施例】
【０２９３】
本発明の実施形態は、下記に示される実施例を参照することにより、さらに理解され得る。
【０２９４】
実施例１：アナストロゾール＋収着促進剤
ＡＰＩ（本実施例ではアナストロゾール）を含むインプラントの製造は、次の一般的手順に従った。管状物を、長尺ロールに受け、そして片刃カミソリ刃（または適切なサイズのメス）を用いて、適切な出発長に切断した。各管部の一端を熱密封して、管部の先端に半球状の栓をした。
【０２９５】
離散性固形剤形を次の通りにして調製した。アナストロゾール（８８重量％）、クロスカルメロースナトリウム（１０重量％）、およびステアリン酸（２重量％）を、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー内で予備混合、スラグ化、粉砕、そして５００ミクロンのふるいに通し、２１２ミクロンのふるい上に集めて２１２〜５００ミクロンの粒径とした。アナストロゾールブレンドを、シングルパンチ打錠機を用いて圧縮した。
【０２９６】
アナストロゾールペレットは、次に管の各密封部内に手動で配置した。ペレットを含有する各管部は、上記のように密封することで管部の開放端に半球状のシールをして、インプラントを完全に密封した。滅菌は、インプラントをγ線照射することにより行った。
【０２９７】
実施例２：アナストロゾール＋ポリエーテル系ポリウレタン
薬剤インプラントは、脂肪族ポリエーテル系ポリウレタン（ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａポリウレタン）を管材として用い、実施例１の記載通りに製造した。インプラントの寸法は：インプラントの全長が約４５ｍｍ、外径（ＯＤ）が４．０ｍｍ、内径（ＯＤ）が３．６ｍｍ、そして壁厚が０．２ｍｍであった。次に９個のペレットのアナストロゾールブレンドを管内に配置した。インプラントあたり合計約３７０ｍｇのアナストロゾールを使用した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で０．９％食塩水（５０ｍＬ）の溶出浴中に投入した。溶出溶媒を定期的に交換し、４００日超ＨＰＬＣで分析した。図４は、約４００日間にわたる、脂肪族ポリエーテル系ウレタン製のインプラントからのアナストロゾールの溶出速度を示す。
【０２９８】
実施例３：アナストロゾール＋ポリカーボネート系ポリウレタン
薬剤インプラントは、脂肪族ポリカーボネート系ポリウレタン（ＣＡＲＢＯＴＨＡＮＥ（登録商標）ＰＣ−３５８５Ａポリウレタン）を管材として用い、実施例１の記載通りに製造した。インプラントの寸法は：インプラントの全長が約４５ｍｍ、外径（ＯＤ）が４．０ｍｍ、内径（ＯＤ）が３．６ｍｍ、そして壁厚が０．２ｍｍであった。インプラントあたり合計約３７０ｍｇのアナストロゾールをアナストロゾールブレンドに使用した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で０．９％食塩水（５０ｍＬ）の溶出浴中に投入した。溶出溶媒を定期的に交換し、約１００日間ＨＰＬＣで分析した。図５は、約１００日間にわたる、脂肪族ポリカーボネート系ウレタン製のインプラントからのアナストロゾールの溶出速度を示す。
【０２９９】
実施例４：インビボでのインプラントテスト
ビーグル犬におけるアナストロゾールのピークおよびトラフレベルを確立するために、３匹のビーグル犬に対し２週間ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾールを経口投与した。これらの曲線を、図６のグラフの左側に示す。ピークレベルは約３７ｎｇ／ｍＬであり、トラフレベルは約７ｎｇ／ｍＬであった。１週間のウォッシュアウト期間の後、次いで、自己対照として、同じビーグル犬に対し、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａポリウレタン材料を用いて実施例２に従って作成した約３７５ｍｇのアナストロゾールを含有するアナストロゾールインプラントを移植した。
【０３００】
移植から３３５日間の血漿サンプルの分析により、アナストロゾールがアナストロゾールインプラントから溶出したことが示唆された。図６に示すように、約１週間の初期の時間のずれがあった後、アナストロゾールの血漿レベルが評価期間にわたり一貫してトラフレベルを超えていた。実験の終了時に、インプラントを除去したら一週間以内にアナストロゾールレベルは検出不能なレベルに戻った。
【０３０１】
実施例５：収着促進剤（クロスカルメロースナトリウム）＋ポリカーボネート系ポリウレタン賦形剤
様々な量のクロスカルメロースナトリウムを有するインプラントは、脂肪族ポリカーボネート系ポリウレタン（ＣＡＲＢＯＴＨＡＮＥ（登録商標）ＰＣ−３５８５Ａポリウレタン）を管材として用い、実施例１の通りに調製した。インプラントＤでは、クロスカルメロースナトリウムを省略し、追加アナストロゾールに置き換えた。よって、インプラントＤの組成物は、８８％ではなく９８％のアナストロゾールであった。インプラントＥは、実施例１の記載通り、１０重量％のクロスカルメロースナトリウムを含有させた。
【０３０２】
インプラントＤおよびＥは、次に、実施例２の記載通りにインビトロ溶出についてテストした。平均して、２００μｇ／日未満のアナストロゾールがインプラントＤから溶出した。対照的に、インプラントＥでは、移植から２０日後に平均して５００μｇ／日超のアナストロゾールが溶出した。結果を図７にグラフで示す。よって、図７は、０および１０重量％のクロスカルメロースナトリウムを含有する脂肪族ポリカーボネート系ウレタン製のインプラントからのアナストロゾールのインビトロ溶出を示す。
【０３０３】
実施例６：収着促進剤の変更
インプラントは、１０重量％のクロスカルメロースナトリウムの代わりに次に示す１０重量％の収着促進剤：カルボキシメチルデンプンナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））、デンプングリコール酸ナトリウム（ＶＩＶＡＳＴＡＲ（登録商標）Ｐ）およびポリビニルピロリドン（ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）ＵＬＴＲＡ  １０）をそれぞれ用い、実施例１の記載通りに製造した。図１４は、３つの異なる種類の収着促進剤を１０％含むアナストロゾール組成物の溶出速度を示す。図１４に示すように、１０％カルボキシメチルデンプンナトリウム又はデンプングリコール酸ナトリウムを含むアナストロゾール組成物は、８０日超にわたり擬ゼロ次溶出速度を示した。
【０３０４】
また、追加として、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＶＩＶＡＳＴＡＲ（登録商標）ＰＳＦおよびＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）ＣＬＶ）、およびポリビニルピロリドン（例えば、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）ＵＬＴＲＡ、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）ＸＬ、およびＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）ＸＬ１０）を含む様々な収着促進剤についてもテストした。
【０３０５】
実施例７：レトロゾールを放出させるポリエーテル軟質セグメントを有するポリウレタン
薬剤インプラントは、ポリエーテル軟質セグメントを有するポリウレタンであるＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８０ＡポリウレタンおよびＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８５Ａポリウレタンを管材として、そしてレトロゾールをアロマターゼ阻害剤として用い、実施例１の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約４５ｍｍ、ＯＤが４．０ｍｍ、ＩＤが３．６ｍｍ、そして壁厚が０．２ｍｍであった。合計約３７０ｍｇのレトロゾールを、１０重量％のクロスカルメロースおよび２重量％のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で５０ｍＬの０．９％食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、１２０日超ＨＰＬＣで分析した。グラフを図１５に示す。
【０３０６】
実施例８：アナストロゾールを放出させるポリカーボネート軟質セグメントを有するポリウレタン
薬剤インプラントは、ポリカーボネート軟質セグメントを有するポリウレタンであるＣＡＲＢＯＴＨＡＮＥ（登録商標）ＭＰＤ００３１１Ｄポリウレタンを管材として、そしてアナストロゾールをアロマターゼ阻害剤として用い、実施例１の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約４５ｍｍ、ＯＤが４．０ｍｍ、ＩＤが３．６ｍｍ、そして壁厚が０．２ｍｍであった。合計約３７０ｍｇのアナストロゾールを、１０重量％のクロスカルメロースおよび２重量％のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で５０ｍＬの０．９％食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、１００日超ＨＰＬＣで分析した。グラフを図１６に示す。
【０３０７】
実施例９：アナストロゾールを放出させるポリシリコーン軟質セグメントを有するポリウレタン
薬剤インプラントは、ポリシリコーン軟質セグメントを有するポリウレタンであるＥＬＡＳＴ−ＥＯＮ（商標）ポリウレタンを管材として、そしてアナストロゾールをアロマターゼ阻害剤として用い、実施例１の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約４５ｍｍ、ＯＤが４．０ｍｍ、ＩＤが３．６ｍｍ、そして壁厚が０．２ｍｍであった。合計約３７０ｍｇのアナストロゾールを、１０重量％のクロスカルメロースおよび２重量％のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で５０ｍＬの０．９％食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、約５０日間ＨＰＬＣで分析した。グラフを図１７に示す。
【０３０８】
実施例１０：アナストロゾールを放出させるポリエーテル軟質セグメントを有するポリアミド
薬剤インプラントは、異なるショア硬度値のポリエーテル軟質セグメントを有するポリアミドである二種類のＰＥＢＡＸ（登録商標）ポリエーテルアミドを管材として、そしてアナストロゾールをアロマターゼ阻害剤として用い、実施例１の記載通りに製造した。最初の２つの数字はショア硬度を表す（すなわち、ＰＥＢＡＸ（登録商標）２５３３ポリエーテルアミドは２５のショア硬度を有し、ＰＥＢＡＸ（登録商標）３５３３ポリエーテルアミドは３５のショア硬度を有する）。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約２５ｍｍ、ＯＤが４．０ｍｍ、ＩＤが３．６ｍｍ、そして壁厚が０．２ｍｍであった。合計約２００ｍｇのアナストロゾールを、１０重量％のクロスカルメロースおよび２重量％のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で５０ｍＬの０．９％食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、１１週間超ＨＰＬＣで分析した。グラフを図１２に示す。
【０３０９】
実施例１１：薬剤送達に対するＡＰＩの充填量の影響
インプラントは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａをポリウレタン管として用い、この一連のインプラントでは、ＡＰＩ（アナストロゾール）の量をインプラント当たり約１２５ｍｇ〜約５４０ｍｇで変化させて、実施例１の記載通りに製造した。インプラントは、ペレット数を収容できるような大きさにした。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で５０ｍＬの０．９％食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、７０日超ＨＰＬＣで分析したところ、インプラント中における充填量が増加するに伴い直線的にアナストロゾールが放出したことが示された。グラフを図１８に示す。
【０３１０】
実施例１２：収着促進剤の変更
インプラントは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａをポリウレタン管として、アナストロゾールをアロマターゼ阻害剤として用い、実施例１の記載通りに製造した。２種類の収着促進剤は、カルボキシメチルデンプンナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））およびデンプングリコール酸ナトリウム（ＶＩＶＡＳＴＡＲ（登録商標）Ｐ）であった。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約４５ｍｍ、ＯＤが４．０ｍｍ、ＩＤが３．６ｍｍ、そして壁厚が０．２ｍｍであった。合計約３７０ｍｇのアナストロゾールを、１０重量％の収着促進剤および２重量％のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で５０ｍＬの０．９％食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、１６週間超ＨＰＬＣで分析した。グラフを図１９に示す。
【０３１１】
実施例１３：ポリカーボネート軟質セグメントを有するポリウレタンからの薬剤送達に対する収着促進剤の濃度の影響
インプラントは、ＣＡＲＢＯＴＨＡＮＥ  ＰＣ−３５８５Ａ管およびアナストロゾールをアロマターゼ阻害剤として用い、実施例１の記載通りに製造した。一連のインプラントでは、賦形剤であるクロスカルメロースナトリウムを省略し、製剤の原料であるアナストロゾールを追加して置き換え、インプラントの最終組成が、実施例１のような８８％でなく９８％のアナストロゾールとなるようにした。結果を図２０に示す。
【０３１２】
実施例１４：アナストロゾールの溶出速度に対する壁厚の影響
薬剤インプラントは、ポリエーテル軟質セグメントを有するポリウレタンであるＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａポリウレタンを管材として、そしてアナストロゾールをアロマターゼ阻害剤として用い、実施例１の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約４５ｍｍ、ＯＤが４．０ｍｍ、そして壁厚が０．１５ｍｍ〜０．２５ｍｍの間で変化させた。合計約３７０ｍｇのアナストロゾールを、１０％のクロスカルメロースおよび２％のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で５０ｍＬの０．９％食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、１４週間超ＨＰＬＣで分析した。グラフを図２１に示す。
【０３１３】
実施例１５：アナストロゾールの溶出速度に対する収着促進剤の濃度の影響
薬剤インプラントは、ポリエーテル軟質セグメントを有するポリウレタンであるＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａポリウレタンを管材として、そしてアナストロゾールをアロマターゼ阻害剤として用い、実施例１の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約４５ｍｍ、ＯＤが４．０ｍｍ、そして壁厚が０．２ｍｍであった。合計約３７０ｍｇのアナストロゾールを、２％のステアリン酸ならびに１０％〜５％および０％の異なる濃度のクロスカルメロースとともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で５０ｍＬの０．９％食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、１１週間超ＨＰＬＣで分析した。グラフを図２２に示す。
【０３１４】
実施例１６：収着促進剤を含有および含有しないリスペリドン
ＡＰＩ（本実施例ではリスペリドン）を含むインプラントの製造は、次の一般的手順に従った。管状物を、長尺ロールに受け、そして片刃カミソリ刃（または適切なサイズのメス）を用いて、適切な出発長に切断した。各管部の一端を熱密封して、管部の先端に半球状の栓をした。本実施例では、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８０Ａポリウレタンをポリマー賦形剤として使用した。
【０３１５】
離散性固形剤形を次の通りにして調製した。リスペリドン（８８重量％）、クロスカルメロースナトリウム（１０重量％）、およびステアリン酸（２重量％）を、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー内で予備混合、スラグ化、粉砕、そして５００ミクロンのふるいに通し、２１２ミクロンのふるい上に集めて２１２〜５００ミクロンの粒径とした。インプラントＡでは、合計約３７０ｍｇのリスペリドンを１０％のクロスカルメロースおよび２％のステアリン酸と共にインプラント内に充填した。溶出の比較として、インプラントＢは、クロスカルメロースなしで調製し（すなわち、９８重量％のリスペリドン）、合計量が約４００ｍｇのリスペリドンとした。
【０３１６】
リスペリドンブレンドを、シングルパンチ打錠機を用いて圧縮した。リスペリドンペレットは、次に管の各密封部内に手動で配置した。ペレットを含有する各管部を密封することで管部の開放端に半球状のシールをして、インプラントを完全に密封した。
【０３１７】
インプラントの寸法は、全長が約４５ｍｍ、外径（Ｏ．Ｄ．）が４．０ｍｍ、内径（Ｉ．Ｄ．）が３．６ｍｍ、そして壁厚が０．２ｍｍであった。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で０．９％食塩水（２００ｍＬ）の溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、ＨＰＬＣで分析した。結果を図２３に示す。収着促進剤を用いることにより、収着促進剤を含有しないインプラントと比較して、有意に高い毎日の溶出速度が達成されたことは注目に値する。
【０３１８】
実施例１７：クロスカルメロースナトリウムを有するアナストロゾールインプラント
薬剤を含有するペレットを実施例１の記載通りに製造し、ポリマー収着促進剤であるクロスカルメロースナトリウムを、この薬剤ブレンドに添加した。様々な濃度のアナストロゾールおよびクロスカルメロースを有し、ならびに残り２％は潤滑剤としてステアリンを有する９個のペレットの薬剤ブレンドを、ポリウレタン管（ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａ）内に配置した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で５０ｍＬの食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し１３週間ＨＰＬＣで分析した。グラフを図２４に示す。図２４に見られるように、最小の割合のポリマー収着促進剤であっても、収着促進剤を添加しない場合と比較して薬剤放出は増加した（比較として図２２参照）。最小濃度のクロスカルメロースである２％だと、溶出は約２５０μｇ／日であり、一方、最大濃度のクロスカルメロースである１０％だと、約８５０μｇ／日の溶出速度が達成され、様々なレベルの収着促進剤を添加することにより薬剤放出の調節が可能となった。
【０３１９】
実施例１８：ポリアクリル酸ナトリウムを有するアナストロゾールインプラント
薬剤を含有するペレットを実施例１の記載通りに製造し、ポリマー収着促進剤であるポリアクリル酸ナトリウムを、この薬剤ブレンドに添加した。様々な濃度のアナストロゾールおよびポリアクリル酸ナトリウムを有し、ならびに残り２％は潤滑剤としてステアリンを有する９個のペレットの薬剤ブレンドを、ポリウレタン管（ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａ）内に配置した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で５０ｍＬの食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、１７週間ＨＰＬＣで分析した。グラフを図２５に示す。図２５に見られるように、ポリマー収着促進剤であるポリアクリル酸ナトリウムにより、収着促進剤を添加しない場合と比較して薬剤放出は増加した（比較として図２２参照）。ポリアクリル酸ナトリウムの量が薬剤ブレンドの１０％から薬剤ブレンドの１４％へと増加するに伴い、薬剤放出速度も増加した。
【０３２０】
実施例１９：クロスカルメロースナトリウムを有するリスペリドンインプラント
薬剤を含有するペレットを実施例１の記載通りに製造し、ポリマー収着促進剤であるクロスカルメロースナトリウムを、この薬剤ブレンドに添加した。様々な濃度のリスペリドンおよびクロスカルメロースを有し、ならびに残り２％は潤滑剤としてステアリンを有する９個のペレットの薬剤ブレンドを、ポリウレタン管（ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８０Ａ）内に配置した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で５００ｍＬの食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、１１週間ＨＰＬＣで分析した。グラフを図２６に示す。図２６に見られるように、最小の割合のポリマー収着促進剤であっても、収着促進剤を添加しない場合と比較して薬剤放出は増加した（比較として図２３参照）。最小濃度のクロスカルメロースである２％だと、溶出は２週目に約１，４５０μｇ／日であり、その後徐々に下降して１１週目には約８５０μｇ／日となったが、一方、最大濃度のクロスカルメロースである１２％だと、２週目に約１，８００μｇ／日の溶出速度が達成され、その後徐々に下降して１１週目には約１，４００μｇ／日となり、様々なレベルの収着促進剤を添加することにより薬剤放出を制御することが可能になった。
【０３２１】
実施例２０：ポリエチレンオキシド、ポリアクリル酸ナトリウムまたはコンドロイチン硫酸を有するリスペリドンインプラント
薬剤を含有するペレットを実施例１の記載通りに製造し、ポリマー収着促進剤であるポリエチレンオキシド、ポリアクリル酸ナトリウムまたはコンドロイチン硫酸を、この薬剤ブレンドに添加した。８８％のリスペリドンおよび１０％のポリマー収着促進剤を有し、ならびに残り２％は潤滑剤としてステアリンを有する９個のペレットの薬剤ブレンドを、ポリウレタン管（ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８０Ａ）内に配置した。リスペリドンの総充填量は３９０ｍｇであった。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で５００ｍＬの食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、７週間ＨＰＬＣで分析した。グラフを図２７に示す。図２７に見られるように、ポリマー収着促進剤により、収着促進剤を添加しない場合と比較して、薬剤放出は増加した（比較として図２３参照）。異なる収着促進剤により溶出速度の促進度を異ならせて薬剤放出を制御することが可能になった。
【０３２２】
実施例２１：カルボキシメチルセルロースナトリウムを有するリスペリドンインプラント
薬剤を含有するペレットを実施例１の記載通りに製造し、ポリマー収着促進剤であるカルボキシメチルセルロースナトリウムを、この薬剤ブレンドに添加した。カルボキシメチルセルロースナトリウムは、約０．７の置換度および低粘度を有していた（Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）カルボキシメチルセルロースナトリウム、７Ｌ２）。８８％のリスペリドンおよび１０％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを有し、ならびに残り２％は潤滑剤としてステアリン酸を有する９個のペレットの薬剤ブレンドを、ポリウレタン管（ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８０Ａ）内に配置した。リスペリドンの総充填量は３９０ｍｇであった。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で５００ｍＬの食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、１０週間ＨＰＬＣで分析した。グラフを図２８に示す。図２８に見られるように、ポリマー収着促進剤により、収着促進剤を添加しない場合と比較して、薬剤放出は増加し（比較として図２３参照）、溶出のプロファイルはクロスカルメロースナトリウムと類似していた。
【０３２３】
実施例２２：ポリエーテル−ブロック−アミド（ＰＥＢＡＸ（登録商標））ポリマーを用いた薬剤インプラント
ポリエーテル−ブロック−アミドポリマーを有する様々なＡＰＩのテストは、次の一般的な手順に従った。管状物を、長尺ロールに受け、そして片刃カミソリ刃（または適切なサイズのメス）を用いて、適切な出発長に切断した。各管部の一端を熱密封して、管部の先端に半球状の栓をした。
【０３２４】
ＡＰＩおよび収着促進剤、例えばクロスカルメロースナトリウム、をＴｕｒｂｕｌａブレンダー内で予備混合した。潤滑剤としてのステアリン酸を加え、混合物を再びＴｕｒｂｕｌａブレンダー内で混合した。標準最終薬剤ブレンドは、８８％のＡＰＩ、１０％の収着促進剤、および２％のステアリン酸粉末であった。
【０３２５】
ＡＰＩブレンドを、シングルパンチ打錠機を用いて圧縮した。薬剤ペレットは、管の各密封部内に手動で配置した。ペレットを含有する各管部の開放部は、次に半球状のシールになるよう密封した。滅菌は、インプラントをγ線照射することにより行った。
【０３２６】
実施例２３：ＰＥＢＡＸ（登録商標）インプラントからのグアンファシン遊離塩基の放出
薬剤インプラントは、ＰＥＢＡＸ（登録商標）２５３３およびＰＥＢＡＸ（登録商標）３５３３を管材として、そしてグアンファシン遊離塩基をＡＰＩとして用い、実施例２６の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約５０ｍｍ、ＯＤが４．０ｍｍ、ＩＤが３．６ｍｍそして壁厚が０．２ｍｍであった。合計約３７５ｍｇのグアンファシンを、１０％のクロスカルメロースおよび２％のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で２００ｍＬの０．９％食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、５０日超ＨＰＬＣで分析した。グラフを図２９に示す。
【０３２７】
実施例２４：ＰＥＢＡＸ（登録商標）インプラントからのパリペリドンの放出
薬剤インプラントは、ＰＥＢＡＸ（登録商標）２５３３およびＰＥＢＡＸ（登録商標）３５３３を管材として、そしてパリペリドンをＡＰＩとしてを用い、実施例２６の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約４０ｍｍ、ＯＤが４．０ｍｍ、ＩＤが３．６ｍｍそして壁厚が０．２ｍｍであった。合計約２５０ｍｇのパリペリドンを、１０％のクロスカルメロースおよび２％のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で２００ｍＬの０．９％食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、それぞれ、７０日超および１１０日超ＨＰＬＣで分析した。グラフを図３０に示す。
【０３２８】
実施例２５：ＰＥＢＡＸ（登録商標）インプラントからのレトロゾールの放出
薬剤インプラントは、ＰＥＢＡＸ（登録商標）２５３３およびＰＥＢＡＸ（登録商標）３５３３を管材として、そしてレトロゾールをＡＰＩとして用い、実施例２６の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約５０ｍｍ、ＯＤが４．０ｍｍ、ＩＤが３．６ｍｍそして壁厚が０．２ｍｍであった。合計約３５０ｍｇのレトロゾールを、標準ブレンドの変形として１５％のクロスカルメロースおよび２％のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で６００ｍＬの０．９％食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、それぞれ７０日超ＨＰＬＣで分析した。グラフを図３１に示す。
【０３２９】
実施例２６：ポリウレタン製のインプラントからのフィンゴリモド、バレニクリン、およびオキシブチニンの送達
様々なポリウレタン製のインプラントを用いＡＰＩの異なる塩基および塩の形態であるフィンゴリモド、バレニクリン、およびオキシブチニンについてのテストは、次の一般的な手順に従った。管状物を、長尺ロールに受け、そして片刃カミソリ刃（または適切なサイズのメス）を用いて、適切な出発長に切断した。各管部の一端を熱密封することで管部の端に半球状のシールをした。
【０３３０】
ＡＰＩおよび収着促進剤、例えばクロスカルメロースナトリウム、をＴｕｒｂｕｌａブレンダー内で予備混合した。潤滑剤を加え、混合物を再びＴｕｒｂｕｌａブレンダー内で混合した。標準薬剤ブレンドは、８８％のＡＰＩ、１０％の収着促進剤、および２％の潤滑剤であった。
【０３３１】
薬剤ブレンドを、シングルパンチ打錠機を用いて圧縮した。薬剤ペレットは、管の各密封部内に手動で配置した。ペレットを含有する各管部の開放部は、次に半球状のシールになるよう密封した。滅菌は、インプラントをγ線照射することにより行った。
【０３３２】
実施例２７：ポリウレタン製のインプラントからのフィンゴリモドの送達
薬剤インプラントは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８０ＡポリウレタンまたはＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａポリウレタンを管材として、そしてフィンゴリモド塩酸塩またはフィンゴリモド遊離塩基のいずれかをＡＰＩとして用い、実施例２６の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約４０ｍｍ、ＯＤが４．０ｍｍ、ＩＤが３．６ｍｍそして壁厚が０．２ｍｍであった。合計約２５０ｍｇのフィンゴリモドを、１０％のクロスカルメロースおよび２％のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で８００ｍＬの０．９％食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、３０週間ＨＰＬＣで分析した。グラフを図３２に示す。インプラントからの薬剤放出は、同じポリマーからのフィンゴリモド遊離塩基だと、フィンゴリモド塩酸塩と比較して、約７倍高かった。
【０３３３】
実施例２８：ポリウレタン製のインプラントからのバレニクリン酒石酸塩の送達
薬剤インプラントは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８０Ａ、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８５Ａ、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａ、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−１００Ａ、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−６５Ｄ、またはＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−６８Ｄポリウレタンを管材として、そしてバレニクリン酒石酸塩をＡＰＩとして用い、実施例２６の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約５０ｍｍ、ＯＤが４．０ｍｍ、ＩＤが３．６ｍｍそして壁厚が０．２ｍｍであった。合計約３５０ｍｇのバレニクリン酒石酸塩を、１０％のクロスカルメロースおよび２％のステアリン酸とともに各インプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し３７℃で２００ｍＬの０．９％食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、１１週間ＨＰＬＣで分析した。グラフを図３３に示す。いずれの薬剤も、バレニクリン酒石酸塩を用いたインプラント（ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａ、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−１００Ａ、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−６５Ｄ、およびＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−６８Ｄインプラント）からは放出されず、または、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８０ＡおよびＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８５Ａについての放出速度の着実な増加に示すような、長いインキュベーション段階の後にのみ放出された。但し、放出についての対照がなかった。
【０３３４】
実施例２９：ポリウレタン製のインプラントからのバレニクリン遊離塩基の送達
薬剤インプラントは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａポリウレタンを管材として、そしてバレニクリン遊離塩基をＡＰＩとして用い、実施例２６の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約４０ｍｍ、ＯＤが４．０ｍｍ、ＩＤが３．６ｍｍそして壁厚が０．２ｍｍであった。合計約２５０ｍｇのバレニクリン遊離塩基を、１０％のクロスカルメロースおよび２％のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で１００ｍＬの０．９％食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、１１週間ＨＰＬＣで分析した。グラフを図３４に示す。ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａから薬剤が放出されなかったバレニクリンの酒石酸塩とは対照的に、バレニクリンの遊離塩基形態は、約１，７５０μｇ／日で放出された。
【０３３５】
実施例３０：ポリウレタン製のインプラントからのオキシブチニン塩酸塩の送達
薬剤インプラントは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８０Ａ、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８５Ａ、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａ、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−０５、およびＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−１０ポリウレタンを管材として、そしてオキシブチニン塩酸塩をＡＰＩとして用い、実施例２６の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約５０ｍｍ、ＯＤが４．０ｍｍ、ＩＤが３．６ｍｍそして壁厚が０．２ｍｍであった。合計約３７５ｍｇのオキシブチニン塩酸塩を、１０％のクロスカルメロースおよび２％のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で０．９％食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、ＨＰＬＣで分析した。グラフを図３５に示す。オキシブチニンＨＣｌは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａ、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−０５、およびＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−１０インプラントからは溶出しなかった（データは示さず）が、一方、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８０ＡおよびＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８５Ａインプラントでは適切な放出速度を示した。
【０３３６】
実施例３１：ポリウレタン製のインプラントからのオキシブチニン遊離塩基の送達
薬剤インプラントは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８０Ａ、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８５Ａ、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａ、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−０５、およびＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−１０ポリウレタンを管材として、そしてオキシブチニン遊離塩基をＡＰＩとして用い、実施例２６の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約５０ｍｍ、ＯＤが４．０ｍｍ、ＩＤが３．６ｍｍそして壁厚が０．２ｍｍであった。合計約３７０ｍｇのオキシブチニン遊離塩基を、１０％のクロスカルメロースおよび２％のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で０．９％食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、ＨＰＬＣで分析した。グラフを図３６に示す。オキシブチニンＨＣｌとは異なり、オキシブチニン遊離塩基は基本的に、あたかも速度制御膜がないかのようにＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８０ＡおよびＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８５Ａインプラントから噴き出したが、一方ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａ、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−０５、およびＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−１０インプラントからは適切かつ制御可能な放出速度を示した。
【０３３７】
実施例３２：リスペリドンインプラントの実施形態
リスペリドンをＡＰＩとして含有するインプラントの製造は、次の一般的手順に従った。管状物を、長尺ロールに受け、そして片刃カミソリ刃（または適切なサイズのメス）を用いて、適切な出発長に切断した。各管部の一端を熱密封して、管部の先端に半球状の栓をした。
【０３３８】
リスペリドンおよびクロスカルメロースナトリウムをＴｕｒｂｕｌａブレンダー内で予備混合した。潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を再びＴｕｒｂｕｌａブレンダー内で混合した。最終薬剤ブレンドは、８９．２５％のリスペリドン、１０％のクロスカルメロースナトリウム、および０．７５％のステアリン酸マグネシウムであった。
【０３３９】
リスペリドンブレンドを、シングルパンチ打錠機を用いて圧縮し、各錠剤を約６７ｍｇの重さとした。８個のリスペリドン薬剤ペレットは、管の各密封部内に手動で配置し、インプラント当たり合計約４８０ｍｇのリスペリドンとした。ペレットを含有する各管部の開放部は、次に半球状のシールになるよう密封した。滅菌は、インプラントをγ線照射することにより行った。インプラントは、３７℃で０．９％食塩水からなる溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、ＨＰＬＣで分析した。グラフを図３７に示す。
【０３４０】
実施例３３：インビボでのリスペリドンインプラント
ヒトにおけるリスペリドンインプラントの臨床試験は、次の一般的手順に従った。６人の統合失調症の対象は、毎日４ｍｇの経口リスペリドン投与により安定化させた。インプラントの挿入前であって４ｍｇのリスペリドン経口投与後、各対象のトラフリスペリドン、９−ＯＨ−リスペリドン、および活性部分血漿濃度（すなわち、リスペリドン＋９−ＯＨ−リスペリドンの合計濃度）を評価し；また、４ｍｇのリスペリドン経口投与後１日目に全２４時間にわたる濃度−時間プロファイルを取得し、対象のリスペリドン、ＯＨ−リスペリドンおよび活性部分のＣｍａｘ値を求めた。４ｍｇのリスペリドン経口投与後２４時間にわたる６人の対象の平均リスペリドン活性部分血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフを図３８に示す。
【０３４１】
この研究で使用したリスペリドンインプラントは、以下の一般的手順により製造した。管状物を、長尺ロールに受け、そして片刃カミソリ刃（または適切なサイズのメス）を用いて、適切な出発長に切断した。各管部の一端を次の工程により熱密封した。１つの管部を適切に調整した密封機の保持固定具に装填し、そして上記の実施例１に記載のような密封サイクルを開始して、管部の先端に半球状の栓をした。ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８０Ａポリウレタンを、ポリマー賦形剤として用いた。
【０３４２】
離散性固形剤形は、リスペリドン（８８重量％）、クロスカルメロースナトリウム（１０重量％）、およびステアリン酸（２重量％）をＴｕｒｂｕｌａブレンダー内で予備混合することにより調製した。薬剤ブレンドを、シングルパンチ打錠機を用いて圧縮した。薬剤ペレットは、管の各密封部内に手動で配置した。ペレットを含有する各管部の開放部は、次に半球状のシールになるよう密封した。滅菌は、インプラントをγ線照射することにより行った。合計約３７５ｍｇのリスペリドンを、１０％のクロスカルメロースおよび２％のステアリン酸と共にインプラント内に充填した。
【０３４３】
移植当日は、各対象に２ｍｇのリスペリドンを経口投与し、インプラントからのリスペリドンの放出に関するすべての可能性のある時間のずれを補正した。移植後、血液サンプルを最初の２週間は毎日、そしてその後は毎週、生物分析用に外植するときまで取得した。移植後のリスペリドン、９−ＯＨ−リスペリドンおよび活性部分について時間ごとの平均濃度（Ｃavg）を、移植後３日目から外植直前まで評価した。一人目の対象では、インプラントは３０日間その場に残っており、残りの５人の対象では、インプラントは９０日間その場に残っていた。外植当日は、対象に２ｍｇのリスペリドンを経口投与して、その日を外植後１日目とし、４ｍｇのリスペリドンという元の経口投与計画に戻した。外植後インプラントに残っている残留リスペリドンを評価し、インプラント中の出発および残留リスペリドンの含有量の差分に基づいて、リスペリドンの１日平均放出速度は約１．４５ｍｇ／日であると推定された。これは、以前にインビトロで測定した１．３〜１．５ｍｇ／日という溶出速度、および２８週間にわたりイヌを用いてインビボで測定した１．５ｍｇ／日によく相関するものであった。移植後３日目から９０日目にわたる６人の対象のリスペリドン、９−ＯＨ−リスペリドン、および総活性部分（すなわち、リスペリドン＋９−ＯＨ−リスペリドン）の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の平均のグラフを図３９に示す。図３８のグラフ（４ｍｇのリスペリドンの経口投与後２４時間のリスペリドン活性部分の平均血漿濃度）と、図３９の活性部分のグラフ（移植後３日目から９０日目の活性部分の平均血漿濃度）との比較を図４０に示す。
【０３４４】
図３８、３９、および４０のグラフに示すように、インプラントの場合、活性部分血漿濃度は、約１２ｎｇ／ｍＬのトラフから約２０ｎｇ／ｍＬのピークの範囲であり、ピークからトラフまでの差は約８ｎｇ／ｍＬであった。従って、インプラントがその場にある間は、活性部分血漿濃度は、ピーク活性部分血漿濃度の約１２／２０＝６０％以上であった。移植後のピーク対トラフ比は、約２０／１２＝１．７であった。インプラント内の活性部分血漿濃度は、６０日間（約３０日目〜約９０日目）にわたり約１２ｎｇ／ｍＬのトラフから約１７ｎｇ／ｍＬのピークの範囲であり、ピークからトラフまでの差は６０日間にわたり約５ｎｇ／ｍＬであった。従って、活性部分血漿濃度は、約３０日間〜約６０日間にわたるピーク活性部分血漿濃度の約１２／１７＝７０％以内であった。約３０日間〜約６０日間にわたるピーク対トラフ比は、約１７／１２＝１．４であった。逆に、４ｍｇの経口用量では、活性部分血漿濃度は、１日にわたり約２０ｎｇ／ｍＬのトラフから約５０ｎｇ／ｍＬのピークの範囲であり、ピークからトラフまでの差は１日で約３０ｎｇ／ｍＬであった。従って、トラフ活性部分血漿濃度は、１日でピーク活性部分血漿濃度の約２０／５０＝４０％であった。１日のピーク対トラフ比は、約５０／２０＝２．５であった。
【０３４５】
インプラントの場合、約９０日間にわたるピーク活性部分血漿濃度（約２０ｎｇ／ｍＬ）は、１日にわたる経口用量の場合のトラフ活性部分血漿濃度（約２０ｎｇ／ｍＬ）とほぼ同等であった。インプラントの場合、約９０日間にわたるピーク活性部分血漿濃度（約２０ｎｇ／ｍＬ）は、１日にわたる経口用量の場合のピーク活性部分血漿濃度（５０ｎｇ／ｍＬ）の約４０％であった。
【０３４６】
インプラントの場合の約３０日間〜約６０日間にわたるピーク対トラフ血漿レベルの差分（約５ｎｇ／ｍＬ）は、経口用量の場合の１日間にわたるピーク対トラフ血漿レベルの差分（３０ｎｇ／ｍＬ）の約６分の１以下であった。インプラントの場合の約９０日間にわたるピーク対トラフ血漿レベルの差分（約８ｎｇ／ｍＬ）は、経口用量の場合の１日間にわたるピーク対トラフ血漿レベルの差分（３０ｎｇ／ｍＬ）の約３．７５分の１以下であった。
【０３４７】
実施例３４：インビボでのアナストロゾールインプラント
ヒトにおけるアナストロゾールインプラントの臨床試験は、次の一般的手順に従った。フェーズＩの臨床試験を、最大１２人の閉経後の女性について、非盲検で、２群に分け、固定用量を反復投与するという設計にして実施し、２〜４週間アナストロゾールの経口剤形を投与（すなわち、１ｍｇのアナストロゾールを含有する経口錠剤を１日１回摂取）した後、６週間本発明の実施形態に係るアナストロゾールを皮下インプラントにより投与し、その後のアナストロゾールの安全性と忍容性、薬剤動態および薬力学を調べた。６人の対象をコホート１に、６人の対象はコホート２に分けた。対象を無作為に、アナストロゾールの経口剤形またはアナストロゾールの皮下インプラントのいずれかをはじめに受けさせた。その後２週間の休薬後、対象の治療を切り替えた。密な薬剤動態学的および薬力学的データを、スケジュール通りの時間に収集した。アナストロゾールおよびエストロゲンのデータを、ＩＣＯＮ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓが所有するＮＯＮＭＥＭ（商標）（ＮＯＮｌｉｎｅａｒ  Ｍｉｘｅｄ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ（商標））Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７  ｌｅｖｅｌ  ２．０を使用して評価した。標準的なモデル構成および評価技術を用いた。
【０３４８】
本試験で使用したアナストロゾールインプラントは、以下の一般的手順により製造した。管状物を、長尺ロールに受け、そして片刃カミソリ刃（または適切なサイズのメス）を用いて、適切な出発長に切断した。各管部の一端を次の工程により熱密封した。１つの管部を適切に調整した密封機の保持固定具に装填し、そして上記の実施例１に記載のような密封サイクルを開始して、管部の先端に半球状の栓をした。ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａポリウレタンを、ポリマー賦形剤として用いた。
【０３４９】
離散性固形剤形は、アナストロゾール（８８重量％）、クロスカルメロースナトリウム（１０重量％）、およびステアリン酸（２重量％）をＴｕｒｂｕｌａブレンダー内で予備混合することにより調製した。薬剤ブレンドを、シングルパンチ打錠機を用いて圧縮した。薬剤ペレットは、管の各密封部内に手動で配置した。ペレットを含有する各管部の開放部は、次に半球状のシールになるよう密封した。滅菌は、インプラントをγ線照射することにより行った。合計約３７５ｍｇのアナストロゾールを、１０％のクロスカルメロースおよび２％のステアリン酸と共に各インプラント内に充填した。各インプラントは、長さが約５０ｍｍ、外径が約４．０ｍｍ、内径が約３．６ｍｍ、そして壁厚が約０．２ｍｍであった。
【０３５０】
アナストロゾールの薬剤動態は、一次消去した１コンパートメント線形モデルによってうまく説明された。ＰＫＰＤモデリングに基づく、投与から安定状態になるまでの時間の長さは、約２週間であった（経時的にアナストロゾールの平均血漿濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示す図６１を参照）。エストロゲン形成に対するアナストロゾールの効果は、Ｓ字状に阻害薬の効果を示す間接的効果モデルによってうまく説明された。エストロゲンに対するアナストロゾールの濃度応答曲線は浅く（ヒル係数０．４５５）、半最大応答を達成する濃度値が低かった（アナストロゾール  ＥＣ５０  ０．５６５ｎｇ／Ｌ）（経時的にエストラジオールの平均血漿濃度を示す図６２を参照）。半最大有効濃度（ＥＣ５０）という用語は、指定された期間の後に最大反応の５０％を生じる薬剤の濃度を指す。アナストロゾールの皮下インプラントでは低濃度を達成したにもかかわらず、ＥＣ５０が低かったために、経口アナストロゾールの投与およびアナストロゾールの皮下インプラント後のエストロゲンの減少は同程度であった。これらの結果は、アナストロゾールの皮下インプラントが、ヒト患者における血清エストラジオール濃度を抑制するのに有効であったことを示唆している。ＰＫＰＤ結果に基づくと、アナストロゾールの皮下インプラントは、少なくとも１年間、エストロゲンを抑制するのに十分なアナストロゾールレベルを維持すると考えられる。というのは、６週間後、その場でアナストロゾールの皮下インプラントに存在するアナストロゾールの約６．８％が吸収されたからである（インプラント除去後のアナストロゾールの血中レベルおよびインプラント中に残存するアナストロゾールの量に基づき決定）。
【０３５１】
本発明は特定の実施形態を参照して例示および記載されているが、本発明は示される詳細に限定されるものではない。むしろ、種々の修飾を、請求項の均等物の趣旨および範囲内で、本発明から逸脱することなく、詳細に施すことができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４２Ａ】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【国際調査報告】
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