(57)【要約】  本発明は、本発明は、（Ｒ）−メキタジンの調製における合成中間体としての、次式２のビニルキヌクリジンの（Ｒエナンチオマー）エナンチオマーの使用に関する。2014506256.tif 000020
2014506256.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メキタジンの（Ｒ）エナンチオマーの調製における合成中間体としての、次式２のビニルキヌクリジンの（Ｒ）エナンチオマーの使用。
【化１】
2014506256.tif 000016
【請求項２】
請求項１で定義したように、式２の前記ビニルキヌクリジンの（Ｒ）エナンチオマーからの前記メキタジンの（Ｒ）エナンチオマーの合成方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、以下の連続的なステップ
（ａ）請求項１で定義した、前記ビニルキヌクリジンの（Ｒ）エナンチオマーの二重結合を酸化的に開裂し、星が付けられた炭素原子が（Ｒ）配置である、次式８のアルデヒドを与えるステップ、
【化２】
2014506256.tif 000017
（ｂ）先のステップ（ａ）で得られた式８の前記アルデヒドの還元により、星が付けられた炭素原子が（Ｒ）配置である、次式９のアルコールを与えるステップ、
【化３】
2014506256.tif 000018
（ｃ）先のステップ（ｂ）で得られた式９の前記アルコールのＯＨ官能基の活性化により、星が付けられた炭素原子が（Ｒ）配置であり、Ｒ３が脱離基を表す、次式１０の化合物を与えるステップ、および
【化４】
2014506256.tif 000019
（ｄ）先のステップ（ｃ）で得られた式１０の前記化合物をフェノチアジンとカップリングし、全記メキタジンの（Ｒ）エナンチオマーを与えるステップとを含む、方法。
【請求項４】
ステップ（ａ）がオゾン分解により行われることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ａ）が、請求項１で定義した式２の前記ビニルキヌクリジンの（Ｒ）エナンチオマーの酸付加塩から行われることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ｂ）が水素化物の存在下、行われることを特徴とする、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記水素化物が水素化ホウ素ナトリウムであることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３がメシラート（ＯＭｓ）を表すことを特徴とする、請求項３〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｃ）が塩化メシル（ＭｓＣｌ）および塩基の存在下行われることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記塩基がピリジンであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｄ）が塩基の存在下行われることを特徴とする、請求項３〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基がカリウムｔｅｒｔ−ブトキシレートであることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、（Ｒ）エナンチオマーであって右旋性である、次式１ａのメキタジンの調製における合成中間体としての、次式２の光学的に純粋なビニルキヌクリジンに関する。
【化１】
2014506256.tif 000003
【０００２】
メキタジン１は、ピエールファーブル製薬所により開発され、ラセミ化合物の型（１ａおよび１ｂの２つのエナンチオマーの混合物、スキーム１）でプリマラン（Primalan（商標））という名で製品化される活性成分である。この薬剤は、例えば、じんましん、花粉症又は特定のアレルギーに対し抗ヒスタミン剤として用いられる。 
【０００３】
ラセミ体１および左旋性型１ｂのメキタジンの調製は、特許文献ＦＲ−２  ５２２  ６６０およびＥＰ−００８９  ８６０において記載されている。
【０００４】
光学的に活性型（１ａ又は１ｂ）のメキタジン合成のためのプロトコルの欠点は、酒石酸との複合体形成を介した、ラセミ体分割のステップを伴うことである。
【０００５】
この分割は、製品の少なくとも５０％の損失（望ましくないエナンチオマーの損失）を伴っており、これにより光学的に濃縮した化合物を得る。
【０００６】
そのため、本発明の発明者は、合成中間体としてビニルキヌクリジン２を使用したメキタジン１ａ合成の新規な方法を開発し、これによりラセミ体混合物の分割ステップの回避を可能とした。
【０００７】
従って、本発明は、次式２のビニルキヌクリジンの（Ｒ）エナンチオマーおよびそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【化２】
2014506256.tif 000004
この化合物２は特には、９５％を超え、特には、９６％を超え、特には、９７％を超え、より特には、９８％を超え、および有利には、９９％を超える鏡像体過剰率（ｅｅ）を有するであろう。
【０００８】
「鏡像体過剰率」とは、本発明において、大多数のエナンチオマー（ビニルキヌクリジンの場合における（Ｒ）エナンチオマー）のモル分率と小数のエナンチオマー（ビニルキヌクリジンの場合における（Ｓ）エナンチオマー）のモル分率との差を意味する。
【０００９】
「モル分率」とは、本発明おいて、問題となるエナンチオマーのモル量（the quantity in moles）と２つのエナンチオマーのモル量との比を意味する。
【００１０】
「薬学的に許容される」とは、本発明において、医薬組成物の調製に有用な全てのものであって、一般的に毒性が無く、動物および／又は人間の医薬用途として許容できるものを意味する。 
【００１１】
「薬学的に許容される塩」とは、本発明において、上で定義したように、薬学的に許容され、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。
【００１２】
前記塩は、
（１）塩酸、スルホン酸、硝酸、臭素酸、硫酸などのような無機酸により形成される酸付加塩若しくはアスコルビン酸、安息香酸、アスパラギン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、パントテン酸、パラ−トルエンスルホン酸、酢酸、グルコン酸、エタンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸などのような有機酸により形成される酸付加塩、有利にはトリフルオロ酢酸、又は、
（２）親化合物中に存在するプロトン酸が金属イオン、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属若しくはアルミニウムイオンにより置換されているか又は有機若しくは無機塩基に配位しているときに形成した塩を含む。
許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノラミン、トリメタミンなどを含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含む。望ましくは、薬学的に許容される塩は、酸付加塩であり、望ましくは、トリフルオロ酢酸により形成されたものである。
【００１３】
本発明は更に、化合物２の合成方法を提案する。
【００１４】
実行される本アプローチは、出発物質としての、キナの皮から抽出された分子群の使用に基づく（キナのアルカロイド）。
【００１５】
これらのアルカロイドは、（Ｒ）−メキタジンの骨格の構造に利益をもたらす構造的相同性を有する。
【００１６】
キナのアルカロイド３は、２つのハンギンググループ（hanging group）により置換されたキヌクリジン核（メキタジンの核に対応）により特徴付けられる。
【００１７】
つまりは、「ベンジルアルコール」型の側鎖およびビニル基であり、これらは共に立体化学により定義される（スキーム２）
【００１８】
実行される方策は、メキタジンの（Ｒ）エナンチオマーの立体中心が出来るようビニル基の立体化学を有効に利用する。
【００１９】
本合成の鍵となる中間体（key intermediate）である光学的に純粋なビニルキヌクリジン核２を得るために、予め、キナ骨格の側鎖を寸断する必要がある。
【００２０】
それから、ビニルキヌクリジン中間体２は、二重結合の酸化的開裂、得られたアルデヒドの還元、得られたアルコールの活性化およびフェノチアジンとのカップリングを介した、メキタジン合成のための前駆体としての機能を果たすことが出来る。
【化３】
2014506256.tif 000005
【００２１】
キナのアルカロイドによるこのアプローチの利点は、
−  立体中心が、絶対的光学純度を伴い、既に出発アルカロイド上に存在するため、キヌクリジン核により生まれる立体中心の生成が「ランダム」ではない点（この中心は合成全体を通して保持される）、
−  分割が原因となる使用する原材料の半分の損失がない点および
−  バイオマスに由来する出発材料が豊富で安価である点である。
【００２２】
キナのアルカロイド群は、性質および側鎖の立体化学の異なるもの（例えば、キニン、シンコニジン、キニジン、シンコニン）を含むが、「ビニル」基の立体化学は一定である。
【００２３】
開発した本合成方法は、キナのアルカロイド群の異なるものからであっても同様に良好に機能する。
【００２４】
そのため、本発明は、次式３のキナアルカロイドからのビニルキヌクリジンの（Ｒ）エナンチオマーの合成方法であって、星が付けられた炭素原子が（Ｒ）配置であり、Ｒが水素原子、メトキシのようなＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基またはＲ４−ＯＨ基を表す（Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を表す）、前記方法にも関する。
【化４】
2014506256.tif 000006
【００２５】
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基」とは、本発明において、１ないし６の炭素原子、好ましくは、１ないし４の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の飽和炭化水素鎖を意味する。それは、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル基であってよい。
【００２６】
「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基」とは、本発明において、酸素原子を介して残りの分子と結合した１ないし６の炭素原子、好ましくは、１ないし４の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の飽和炭化水素鎖を意味する。それは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ又はへキソキシ基であってよい。それは、特には、メトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシ基とすることができる。
【００２７】
式３のキナのアルカロイドは、具体的にはキニン、シンコニジン、キニジンおよびシンコニン、から選ぶことができ、特にはキニンが好ましいであろう。
【００２８】
ビニルキヌクリジンの（R）エナンチオマーの合成方法は、より具体的には以下の連続したステップを含む。
（ｉ）先に定義した、式３のキナのアルカロイドより生成したアルコール官能基の酸化により、次式４のケトンを与えるステップ（星が付けられた炭素原子が（Ｒ）配置であり、Ｒは先に定義されている）、
【化５】
2014506256.tif 000007
（ｉｉ）先のステップ（ｉ）で得られた式４のケトンの自動酸化により、次式５のエステルを与えるステップ（星が付けられた炭素原子が（Ｒ）配置であり、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す）、
【化６】
2014506256.tif 000008
（ｉｉｉ）先のステップ（ｉｉ）で得られた式５のエステルの還元により、次式６のアルコールを与えるステップ（星が付けられた炭素原子が（Ｒ）配置である）および
【化７】
2014506256.tif 000009
（ｉｖ）先のステップ（ｉｉｉ）で得られた式６のアルコールの環化反応により、先に定義されている式２のビニルキヌクリジンの（Ｒ）エナンチオマーを与えるステップ。
【００２９】
ステップ（ｉ）
ステップ（ｉ）は、より具体的には、ジメチルスルホン酸（ＤＭＳＯ）および塩化オキサリルの存在下、つまりスワン酸化状態において行うことができる。
本反応は、特には−６０から−８０℃の間、より特には−７８℃前後において行われる。ジクロロメタンを溶媒として用いることができる。
【００３０】
ステップ（ｉｉ）
ステップ（ｉｉ）は酸素（酸素は特に、反応媒体において泡立たせる）およびｔ−カリウムブトキシドのような式Ｒ１−ＣＯ−Ｍの塩基の存在下行うことができる（Ｒ１は先に定義され、特にｔｅｒｔ−ブチル基を表し、Ｍはナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属を表し、特にはカリウムである）。
本反応は、塩基に対応した、ｔｅｒｔ−ブタノールのような式Ｒ１−ＯＨのアルコールの存在下行うことができる。テトラヒドロフランを溶媒として用いることができる。
【００３１】
ステップ（ｉｉｉ）
ステップ（ｉｉｉ）は水素化アルミニウムリチウム（ＬＨＡ）のような水素化物の存在下行うことができる。テトラヒドロフランを溶媒として用いることができる。
【００３２】
ステップ（ｉｖ）
環化のステップ（ｉｖ）は具体的には、以下の２つの連続したステップを含む。
（ｉｖ−１）
先に定義されている式６のアルコールのＯＨ官能基の活性化により、次式７の化合物を与えるステップ（星が付けられた炭素原子が（Ｒ）配置であり、Ｒ２は塩素元素のような脱離基を表す）および
【化８】
2014506256.tif 000010
（ｉｖ−２）
塩基の存在下、式７の化合物の環化により、先に定義されている式２のビニルキヌクリジンの（Ｒ）エナンチオマーを与えるステップ。
【００３３】
「脱離基」は、本願においては、求核置換反応中、求核試薬によって容易に置換できる化学基を意味する。求核試薬は、具体的にはアミンであり、特には二級アミンである。
【００３４】
前記脱離基は、具体的には、塩素元素のようなハロゲン元素、メシレート（ＣＨ３−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−）、トリフレート（ＣＦ３−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−）またはトシレート（ｐ−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−）である。
【００３５】
ステップ（ｉｖ−１）は、Ｒ２がＣ１の場合に、ＳＯＣｌ２の存在下行うことができる。ジクロロメタンを溶媒として用いることができる。
【００３６】
ステップ（ｉｖ−２）は、塩基として炭酸カリウムの存在下行うことができる。アセトニトリルを溶媒として用いることができる。また、触媒量のヨウ化ナトリウムを添加することができる。
【００３７】
その結果、例えば、溶媒の抽出、蒸発または沈殿、濾過のような当業者によく知られた方法によって、得られた化合物２を反応媒体から分離することができる。
【００３８】
必要に応じ、再結晶、蒸留、シリカゲルカラム上におけるクロマトグラフィまたは高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）のような当業者によく知られた手法により、更に精製することができる。
【００３９】
従って、本発明は、メキタジンの（Ｒ）エナンチオマーの調製において、合成中間体としてビニルキヌクリジン２の（Ｒ）エナンチオマーの使用に関する。
【００４０】
また本発明は、ビニルキヌクリジン２の（Ｒ）エナンチオマーからのメキタジンの（Ｒ）エナンチオマー合成方法に関する。この方法は具体的には以下の連続したステップを含むことができる。
（ａ）先に定義した式２のビニルキヌクリジンの（Ｒ）エナンチオマーの二重結合の酸化的開列により次式８のアルデヒドを与えるステップ（星が付けられた炭素原子は（Ｒ）配置である）、
【化９】
2014506256.tif 000011
（ｂ）先のステップ（ａ）で得られた式８のアルデヒドの還元により、次式９のアルコールを与えるステップ（星が付けられた炭素原子は（Ｒ）配置である）
【化１０】
2014506256.tif 000012
（ｃ）先のステップ（ｂ）で得られた式９のアルコールのＯＨ官能基の活性化により、次式１０の化合物を与えるステップ（星が付けられた炭素原子は（Ｒ）配置であり、Ｒ３はメシレート（Ｏｍｓ  または  ＣＨ３−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−）のような脱離基を表す）および
【化１１】
2014506256.tif 000013
（ｄ）先のステップ（ｃ）で得られた式１０の化合物をフェノチアジンとカップリングし、メキタジンの（Ｒ）エナンチオマーを与えるステップ
【００４１】
ステップ（ａ）
ステップ（ａ）は、オゾン分解により、つまり、Ｏ３の存在下、行うことができる。メタノールを溶媒として用いることができる。
【００４２】
この反応は、先に定義した式２のビニルキヌクリジンの（Ｒ）エナンチオマーの酸付加塩から行うことができる。酸は、具体的にはトリフルオロ酢酸とすることができる。
そのような塩を用いることによる有利な点は、酸化的条件下から塩基性窒素を保護することができる点である。
【００４３】
ステップ（ｂ）
ステップ（ｂ）は水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物の存在下行うことができる。
【００４４】
ステップ（ｃ）
ステップ（ｃ）は、Ｒ３がＯＭｓの場合、メタンスルホニルクロリドとも呼ばれる、塩化メシル（ＭｓＣｌ）およびピリジンのような塩基の存在下行うことができる。クロロホルムを溶媒として用いることができる。
【００４５】
ステップ（ｄ）
ステップ（ｄ）はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシレートのような塩基の存在下行うことができる。テトラヒドロフランを溶媒として用いることができる。
【００４６】
その結果、得られたメキタジン１ａは９５％を超える、特には９６％を超える、より特には９７％を超える、更に特には９８％を超える、好ましくは９９％を超える鏡像体過剰率（ee）を有することができる。
【例】
【００４７】
以下の略語を用いた。
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィ
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ            エレクトロスプレーイオン化
ＬＡＨ            水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）
Ｍｓ              メシル
ＮＭＰ            Ｎ−メチル−２−ピロリドン
Ｐｙｒ            ピリジン
Ｒｆ              移動率
Ｒｆｘ            還流
ＮＭＲ            核磁気共鳴
ＭＳ              質量分析
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＯＦ            飛行時間
【００４８】
例として、次の反応スキームに従い、キニン３ｉはビニルキヌクリジン２へ変形した（スキーム３）。
【化１２】
2014506256.tif 000014
【００４９】
ケトン４ｉの合成
窒素雰囲気下、−７８℃、２０ｍＬの無水ジクロロメタン中、２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、予め乾燥させた無水ＤＭＳＯ（１．６ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ、５．２当量）を塩化オキサリル（７７０μＬ、９．１ｍｍｏｌ、２．１当量）の溶液中に滴下する。
媒体をこの温度で２０分間攪拌し、次いで２０ｍＬのジクロロメタン中キニン３ｉ（１．４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を媒体に１５分以上かけて滴下する。
−７８℃で１時間の攪拌後、無水トリエチルアミン（５．３５ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ、８．９当量）を滴下し、媒体を−７８℃、１５分間、その後周囲温度で１時間静置する。
この反応は、２５ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液および１０ｍＬの水を加えることによって止まる。
媒体をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出する。一体化した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空中で蒸発させる。
粗生成物をシリカゲル（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム  ９５／４．５／０．５）上クロマトグラフィによって精製し、固化しにくいキニノン４ｉの留分を得る。
この留分を数ｍＬの水の中に投入し、濾過されたキニノンを沈殿させる。それから真空中、五酸化ニリン上で一晩乾燥し、薄黄色固形状の４ｉを１．２５ｇ（９０％）得る。
C20H22N2O2, M = 322.40 g.mol-1. Rf: 0.3 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.84 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 7.65-7.64 (2 H, m), 7.40 (1 H, dd, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz), 5.97 (1 H, ddd, J = 17.2 Hz, J = 10.3 Hz, J = 7.4 Hz), 5.05 (1 H, ddd, J = 10.3 Hz, J = 1.6 Hz, J = 1.2 Hz), 5.03 (1 H, ddd, J = 17.2 Hz, J = 1.6 Hz, J = 1.3 Hz), 4.19 (1 H, t, J =9.0 Hz), 3.93 (3 H, s), 3.16-3.08 (1 H, m), 2.95-2.84 (2 H, m), 2.62 (1 H, ddd, J = 14.0 Hz, J = 7.5 Hz, J = 2.1 Hz), 2.40-2.33 (1 H, m), 2.26 (1 H, ddd, J = 13.5 Hz, J = 7.5 Hz, J = 1.0 Hz), 1.89 (1 H, m), 1.73-1.65 (2 H, m), 1.58-1.50 (1 H, m).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): 203.0; 159.0; 146.9; 145.5; 141.4; 140.2; 131.4; 125.7; 122.6; 119.9; 1148; 102.6; 62.9; 55.4; 49.6; 48.7; 27.6; 27.3; 22.0; 21.6.
MS (ESI+ TOF): 323 [M+H]+ (100).
【００５０】
ｔ−ブチルエステル５ｉの合成
１ｍＬの無水ＴＨＦ中、１０ｍＬの丸底フラスコにおいて、予め乾燥させた無水ｔ−ブタノール（０．４ｍＬ）を新たに昇華させたｔ−カリウムブトキシド（１７４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液中に滴下する。
０℃で１０分間、酸素のバブリングで、溶液を飽和させ、それから酸素雰囲気下で静置する。
１ｍＬの無水ＴＨＦ中の４ｉ（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液が滴下される。
媒体は濃いオレンジに変わる。
０℃で３０分後、ＴＬＣはキニノン４ｉが完全に消費されたことを示し、媒体は黄色に変わる。
攪拌をとめ、それから５ｍＬのジエチルエーテルを加え、黄色固体の沈殿物を得る。それは、濾過により除去される。
固形物を５ｍＬのジエチルエーテルですすぎ、次いで母液を真空中で濃縮する。
エーテル中で沈殿を４回繰り返し、濾液を最終的に蒸発させ、粘性黄色油（viscous yellow oil）の形態にある８６ｍｇ（６０％）の５ｉを得る。
C13H23NO2, M = 225.33 g.mol-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.06 (1 H, ddd, J =17.0 Hz, J = 10.5 Hz, J = 9.0 Hz), 5.12 (1 H, ddd, J = 10.5 Hz, J = 1.6 Hz, J = 1.2 Hz), 5.05 (1 H, ddd, J = 17.0 Hz, J = 1.6 Hz, J = 1.2 Hz), 3.04 (1 H, ddd, J =12.5 Hz, J = 45 Hz, J = 3.0 Hz), 2.94 (1 H, dd, J = 12.4 Hz, J = 3.2 Hz), 2.87 (1 H, dd, J = 12.4 Hz, J 20 = 3.2 Hz), 2.70 (1 H, ddd, J = 12.5 Hz, J = 10.9 Hz, J = 3.2 Hz), 2.29 (1 H, m), 2.20-2.05 (3 H, m), 1.49-1.36 (2 H, m), 1.44 (9 H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): 172.3; 137.1; 116.6; 79.8; 51.2; 46.1; 43.0; 38.9; 35.7; 28.9; 28.1.
MS (ESI+ TOF): 226 [M+H]+ (100).
[α]20D = + 45.4° (c = 0.099; CHCl3).
【００５１】
アルコール６の合成
０℃、１．５ｍＬの無水ＴＨＦ中、１０ｍＬの丸底フラスコにおいて、予め乾燥させたＬｉＡｌＨ４（ＬＡＨ）（３３．７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、４当量）を５ｉ（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に少量ずつ加える。
本反応は、窒素雰囲気下、周囲温度で４時間攪拌した後止める。
１．５ｍＬの１Ｍ苛性ソーダおよび２ｍＬの水が連続的に２０分間攪拌された媒体に加えられる。
ＴＨＦついでＴＨＦと水酸化メタンの比が３：１の混合物で十分にすすがれたセライト上で形成されたアルミナを濾過する。
真空中、濾液を蒸発させ、濃縮させ、直接以下のステップに用いられる黄油形状の３０．８ｍｇ（９０％）の６を得る。
C9H17NO, M = 155.24 g.mol-1, Rf: 0.1 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.12 (1 H, ddd, J =17.1 Hz, J = 10.2 Hz, J = 9.0 Hz), 5.26 (1 H, ddd, J = 5 10.2 Hz, J = 1.6 Hz, J = 0.9 Hz), 5.14 (1 H, ddd, J = 17.1 Hz, J = 1.6 Hz, J = 1.1 Hz), 3.66 (2 H, J = 6.4 Hz), 3.07 (1 H, ddd, J =12.4 Hz, J = 46 Hz, J = 2.9 Hz), 2.97 (1 H, dd, J = 12.4 Hz, J = 3.2 Hz), 2.88 (1 H, dd, J = 12.4 Hz, J = 3.2 Hz), 2.68 (1 H, ddd, J = 12.4 Hz, J = 10.5 Hz, J = 3.6 Hz), 2.25 (1 H, m), 1.82-1.74 ( 1 H, m), 1.63-1.39 (4 H, m).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): 137.6; 116.4; 60.4; 51.9; 46.3; 43.1; 36.3; 35.0; 29.1.
【００５２】
塩化物７ｉの合成
０℃、窒素雰囲気下、５ｍＬの無水ジクロロメタン中、２５ｍＬの丸底フラスコにおいて、予め乾燥させた塩化チオニル（９４μＬ、１．２８ｍｍｏｌ、２当量）を６の溶液（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１当量）に滴下する。
次いで、媒体を加熱し二時間還流する。
媒体を０℃に冷却し、６ｍＬの飽和炭酸カリウム水溶液で中和し、次いでジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で抽出する。
一体化した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空中で蒸発させ、直接以下のステップに用いられる褐色油形状の７ｉを得る。
C9H16ClN, M = 173.68 g.mol-1, Rf: 0.27 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.09 (1 H, ddd, J =17.0 Hz, J = 10.3 Hz, J = 8.9 Hz), 5.16-5.07 (2 H, 20 m), 3.56 (2 H, J = 6.8 Hz), 3.10 (1 H, ddd, J =12.2 Hz, J = 5.0 Hz, J = 2.8 Hz), 3.00 (1 H, dd, J = 12.4 Hz, J = 2.8 Hz), 2.90 (1 H, dd, J = 12.4 Hz, J = 2.8 Hz), 2.71 (1 H, ddd, J = 12.2 Hz, J = 10.5 Hz, J = 3.3 Hz), 2.27 (1 H, m), 1.87 (1 H, m), 1.79-1.61 (2 H, m), 1.58-1.42 (2 H, m).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): 137.1; 115.8; 51.8; 46.4; 45.2; 42.4; 34.2; 33.8; 28.9.
【００５３】
ビニルキヌクリジン２の合成
１０ｍＬの無水アセトニトリル中、２５ｍＬの丸底フラスコにおいて、予め乾燥させた炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を７ｉ（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にいっぺんに加える。
スパチュラ先端量（A spatula tip of）のヨウ化ナトリウムを加熱前に媒体に導入し、二時間還流する。
反応を止め、次いでアセトニトリルを真空中で蒸発させる。
媒体は、１０ｍＬの水の中に投入し、クロロホルム（４×１０ｍＬ）で抽出する。
一体化した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空中で蒸発させる。
粗生成物をシリカゲル（溶離液：ジクロロメタン／水酸化メタン／水酸化アンモニウム  ９０／９／１）上、クロマトグラフィによって精製し、黄色油形状、５８ｍｇ（７５％）の２を得る。
C9H15N, M = 137.22 g.mol-1, Rf: 0.20 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5.89 (1 H, ddd, J =16.8 Hz, J = 9.9 Hz, J = 8.2 Hz), 5.07-4.99 (2 H, m), 3.04 (1 H, ddd, J = 13.2 Hz, J = 10.0 Hz, J = 2.0 Hz), 2.89-2.71 (4 H, m), 2.71 (1 H, ddd, J = 13.2 Hz, J = 6.4 Hz, J = 2.0 Hz), 2.35-2.26 (1 H, m), 1.77-1.54 (4 H, m), 1.43-1.33 (1 H, m).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): 141.2; 114.3; 51.2; 47.5; 46.8; 40.0; 27.4; 26.6; 21.2.
MS (ESI+ TOF): 138 [M+H]+ (100).
[α]20D = + 54.7° (c = 0.098; CHCl3).
【００５４】
ビニルキヌクリジン２は立体化学が右旋性の（Ｒ）メキタジンの合成に用いられた（スキーム４）。
【化１３】
2014506256.tif 000015
【００５５】
キヌクリジン−メタノール９の合成
ＴＨＦ中（１ｍＬ）、１０ｍＬの丸底フラスコにおいて、ＴＦＡ（３０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）をビニルキヌクリジン２の溶液（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）に加える。
媒体を１０分間攪拌し、次いで、ＴＨＦを真空中、蒸発させる。
ビニルキヌクリジン塩は２ｍＬのメタノール中に投入し、媒体の温度を−７８℃に冷却する。
オゾンを溶液中で飽和（５分後に紫色の外観）するまで泡立てる。
次いで、過剰のオゾンを媒体中で１０分間、窒素のバブリングにより除去する。
次いで、固体水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、８当量）を媒体にいっぺんに加え、それから進行的に周囲温度とする。
１６時間後、４ｍＬの飽和炭酸カリウム水溶液を加えることにより、反応を止める。
水相を酢酸エチル（４×５ｍＬ）により抽出する。
一体化した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空中で蒸発させる。
反応粗混合物（３１ｍｇ、６３％）は以下のステップに直接用いられる（黄色油）。
C8H15NO, M = 141.21 g.mol-1, Rf: 0.05 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.51 (2 H, d, J =8.4 Hz), 2.97 (1 H, dd, J =13.4 Hz, J = 9.9 Hz), 2.84- 5 2.70 (4 H, m), 2.30 (1 H, ddd, J = 13.4 Hz, J = 6.5 Hz, J = 2.0 Hz), 1.85-1.76 (2 H, m), 1.70-1.56 (2H, m), 1.56-1.48 (1 H, m), 1.42-1.33 (1 H, m).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): 64.4; 51.6; 47.6; 47.2; 38.4; 27.7; 21.9; 21.3.
MS (ESI+ TOF): 142 [M+H]+ (100).
[α]20D = + 50.2° (c = 0.1; CHCl3).
【００５６】
メシレート１０ｉの合成
１ｍＬのジクロロメタン中、５ｍＬの丸底フラスコにおいて、アルコール９の溶液（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）を０℃まで冷却する。
ピリジン（１５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）次いでメタンスルホニルクロリド（１５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２５当量）を滴下する。
これらを加えた後、媒体を周囲温度とする。
４時間の攪拌後、得られた沈殿物を濾過し、アセトンで３回すすぎ、ついで真空中で乾燥する。
メシレート１０ｉ（２４．２ｍｇ、６１％）は、塩酸塩の形態（淡黄色固体）で得られる。
C9H18ClNO3S, M = 255.76g.mol-1, Rf: 0.25 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80/18/2) (KMn04 developer). 
スペクトルデータ（１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ）はImbert et al. (Guminski, Y., Fabre, V., Lesimple, P., Imbert, T. Organic Preparations and Procedures International 1999, 31, 319-323)に記載されたメシレートのものと一致する。
【００５７】
右旋性（Ｒ）−メキタジン１ａの合成
５ｍＬの丸底フラスコにおいて、０．５ｍＬのＮＭＰ中のｔ−カリウムブトキシド（１３．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を、６０℃まで加熱した１ｍＬの無水ＴＨＦ中のメシレートヒドロクロリド１０ｉ（１０ｍｇ、３９μｍｏｌ、１当量）およびフェノチアジン（１５．６ｍｇ、７８μｍｏｌ、２当量）を含む反応混合物に加える。
この温度において２時間３０分後、媒体は暗赤色に変わる。
反応物は周囲温度とされ、加水分解され、ジエチルエーテル（３×３ｍＬ）で抽出される。
有機相を一体化し、次いで水で洗浄する。
有機相を２回、ｐＨ２の水溶液で抽出する。
次いで、水相をジエチルエーテルで洗浄し、濃縮させる。
固形物は、氷浴中１．５ｍＬの水／ジエチルエーテル（１／０．５）中に投入する。
沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、４ｍＬの飽和炭酸カリウムに投入する。
水相をクロロホルム（３×３ｍＬ）で抽出する。
有機相を乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで、真空中で濃縮する。白色固体形状のメキタジン１ａ（９．１ｍｇ、７２％）を得る。
C20H22N2S, M = 322.47 g.mol-1, Rf: 0.50 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80/18/2) (UV developer).
メキタジンのスペクトルデータ（ＮＭＲ）は純正品と一致する。
【００５８】
（Ｒ）−メキタジン１ａの絶対立体化学は、旋光率（[α]20D＝ ＋４３．４ （ｃ  ＝０．０９８，エタノール））の測定値およびキラルＨＰＬＣによる鏡像体過剰率により決定された。
−  カラム  ＯＤ  ２５６×４６ｍｍ
−  流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
−  溶離液：ヘキサン／エタノール  （９７：３）  ＋０．５％ジエチルアミン、ｔｒ（Ｓ）−メキタジン（調整）：１０．３分、ｔｒ（Ｒ）−メキタジン：１２．２分。（Ｒ）−メキタジンの鏡像体過剰率９９％以上。
【国際調査報告】
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