(57)【要約】  ＨＣＶ感染を含む肝疾患の治療のための化合物、組成物および方法を提供する。一実施形態では、ヌクレオチド誘導体の化合物および組成物が開示され、これらは単独でまたは他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与されてもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2014514295.tif 000122
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
（式中、Ａは、
【化２】
2014514295.tif 000123
であり、
Ｒは、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体等の抗ウイルス薬の水酸基から水素を除去することによって誘導可能な部分であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｑは、ＯＲ4、ＳＲ4またはＮＲ5Ｒ6であり、
各Ｅは、独立して、ＣＲ7Ｒ8であり、
ｎは、１または２であり、
Ｒyは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらはすべて任意に置換され、
Ｒ1およびＲ2は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルヘテロアリールである；
ｉｉ）Ｒ1およびＲ2は、それらが置換された窒素原子と共に、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、当該環は、非置換であるかＣ（Ｏ）Ｑ1によって置換される；または、
ｉｉｉ）Ｒ1は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、
Ｑ1は、ＯＲ4、ＳＲ4またはＮＲ5Ｒ6であり、
各Ｇは、独立して、ＣＲ7Ｒ8であり、
各ｍは、１または２である；
Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、または、ｎが１である場合、Ｒ3およびＲ7は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該環は、非置換であるかＣ（Ｏ）Ｑ1によって置換され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒ5およびＲ6は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである；または、
ｉｉ）Ｒ5およびＲ6は、それらが置換された窒素原子と共に、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成する；
Ｒ7およびＲ8は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルヘテロアリールであり、アルキルはアルコキシによって任意に置換される；または、
ｉｉ）Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環を形成する；
Ｒ2が（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1である場合、ＧはＣＲ7Ｒ8であり、ｍは１であり、Ｒ7およびＲ8の一方は水素であり、Ｒ7およびＲ8の他方はメチルではない。）
【請求項２】
Ｒ7およびＲ8は、以下のように選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
ｉ）Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素、Ｃ2−Ｃ10のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルヘテロアリールを示し、アルキルはアルコキシによって任意に置換される；または、
ｉｉ）Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環を形成する。
【請求項３】
Ｒ7およびＲ8の一方は、Ｃ2−Ｃ6のアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ3は、それぞれ水素であり、
Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、
ｍは、１であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ3は、それぞれ水素であり、
Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、
ｍは、２であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＱおよびＱ1は、それぞれＯＲ4であり、
各Ｒ4は、アルキルであることを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1およびＲ3は、それぞれ水素であり、
Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、
ｍは、１であり、
Ｑ1は、ＯＲ4であり、
Ｒ4は、アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ3は、それぞれ水素であり、
Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、
ｍは、１であり、
Ｑ1は、ＯＲ4であり、
Ｒ4は、アルキルであり、
各Ｒ7は、水素であり、
各Ｒ9は、アルキル、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1およびＲ2は、それらが置換された窒素原子と共に、Ｃ（Ｏ）Ｑ1によって置換された５員の複素環を形成し、
ｎは、１であり、
Ｒ3およびＲ7は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と共に、Ｃ（Ｏ）Ｑ1によって置換された５員の複素環を形成し、
各Ｑ1は、ＯＲ4であり、
各Ｒ4は、アルキルであり、
各Ｒ7は、水素であり、
各Ｒ9は、アルキル、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘは、Ｏであることを特徴とする、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＩの化合物：
【化３】
2014514295.tif 000124
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
（式中、Ｂａｓｅは、置換された、または非置換のプリンまたはピリミジンであり、
Ｗは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｙは、水素またはＯＲ9であり、
Ｚは、水素、ＯＲ10、ＳＲ10、ＮＲ5Ｒ6、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｑは、ＯＲ4、ＳＲ4またはＮＲ5Ｒ6であり、
各Ｅは、独立して、ＣＲ7Ｒ8であり、
各ｎは、１または２であり、
Ｒ1およびＲ2は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルヘテロアリールである；
ｉｉ）Ｒ1およびＲ2は、それらが置換された窒素原子と共に、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、当該環は、非置換であるかＣ（Ｏ）Ｑ1によって置換される；または、
ｉｉｉ）Ｒ1は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、
Ｑ1は、ＯＲ4、ＳＲ4またはＮＲ5Ｒ6であり、
各Ｇは、独立して、ＣＲ7Ｒ8であり、
各ｍは、１または２である；
Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、または、ｎが１である場合、Ｒ3およびＲ7は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該環は、非置換であるかＣ（Ｏ）Ｑ1によって置換され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒ5およびＲ6は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである；または、
ｉｉ）Ｒ5およびＲ6は、それらが置換された窒素原子と共に、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成する；
Ｒ7およびＲ8は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルヘテロアリールであり、アルキルはアルコキシによって任意に置換される；または、
ｉｉ）Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環を形成する；
Ｒ9およびＲ10は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである；または、
ｉｉ）Ｒ9およびＲ10は、Ｃ（Ｏ）およびそれらが置換された酸素原子または硫黄原子と共に、５員環を形成する。）
【請求項１２】
Ｒ2が（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1である場合、ＧはＣＲ7Ｒ8であり、ｍは１であり、Ｒ7およびＲ8の一方は水素であり、Ｒ7およびＲ8の他方はメチルではないことを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙは、ＯＲ9であり、
Ｚは、ＯＲ10またはＦであることを特徴とする、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗは、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであることを特徴とする、請求項１１〜１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗは、アルキルであることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗは、エチニルであり、Ｙは、ＯＲ9であり、Ｚは、Ｆであり、Ｒ9は、水素であることを特徴とする、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗは、メチルであり、Ｙは、ＯＲ9であり、Ｚは、Ｆであり、Ｒ9は、水素であることを特徴とする、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｗは、メチルであり、Ｙは、ＯＲ9であり、Ｚは、ＯＲ10であり、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ水素であることを特徴とする、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1およびＲ3は、それぞれ水素であり、
Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であることを特徴とする、請求項１１〜１８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＱおよびＱ1は、それぞれＯＲ4であることを特徴とする、請求項１１〜１９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＱおよびＱ1は、それぞれＳＲ4であることを特徴とする、請求項１１〜１９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
各Ｒ4は、アルキルであることを特徴とする、請求項１１〜２１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
ＱおよびＱ1は、それぞれＮＲ5Ｒ6であることを特徴とする、請求項１１〜１９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘは、Ｏであることを特徴とする、請求項１１〜２３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
ｍは、１であることを特徴とする、請求項１１〜２４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
ｎは、１であることを特徴とする、請求項１１〜２５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
ｍは、２であることを特徴とする、請求項１１〜２４および２６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
ｎは、２であることを特徴とする、請求項１１〜２５および２７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
各Ｒ7は、水素であり、
Ｒ8は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、アラルキルまたはアルキルヘテロアリールであることを特徴とする、請求項１９〜２８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
各Ｒ8は、Ｃ2−Ｃ10のアルキルであることを特徴とする、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
各Ｒ8は、Ｃ2−Ｃ6のアルキルであることを特徴とする、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
各Ｒ8は、Ｃ3−Ｃ6のアルキルであることを特徴とする、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
各Ｒ8は、イソブチルであることを特徴とする、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３４】
各Ｒ8は、ｓｅｃ−ブチルであることを特徴とする、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３５】
各Ｒ8は、フェニルであることを特徴とする、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３６】
各Ｒ8は、ベンジルであることを特徴とする、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３７】
各Ｒ8は、１Ｈ−インドール−３−イルメチルであることを特徴とする、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ7およびＲ8のそれぞれがアルキルであることを特徴とする、請求項１９〜２８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ7およびＲ8のそれぞれがメチルであることを特徴とする、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と共に、５員のシクロアルキル環を形成することを特徴とする、請求項１９〜２８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｅ、Ｑ、Ｑ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、ｎおよびｍが少なくとも１つのアミノ酸基を形成する場合、当該アミノ酸は、Ｌ配置であることを特徴とする、請求項１〜４０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｂａｓｅは、アデニン、シトシン、グアニン、ヒポキサンチン、チミンまたはウリジンであることを特徴とする、請求項１１〜４１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｂａｓｅは、シトシンであることを特徴とする、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｂａｓｅは、グアニンであることを特徴とする、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｂａｓｅは、ウリジンであることを特徴とする、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｂａｓｅは、式（ｉ）〜（ｘｘｖｉ）のうち１つから選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
【化４】
2014514295.tif 000125
【化５】
2014514295.tif 000126
（式中、各ＲLは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、カルバミル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換されたアリール、スルホン酸エステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、脂質、リン脂質、アミノ酸または炭水化物であり、ＲMおよびＲNは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、または、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、ヘテロシクリルを形成する。）
【請求項４７】
ＲLは、水素、アルキルまたはシクロアルキルであることを特徴とする、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
ＲLは、シクロプロピルまたはシクロペンチルであることを特徴とする、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
ＲLは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであることを特徴とする、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
ＲMは、水素であることを特徴とする、請求項４６〜４９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
ＲMは、メチルであることを特徴とする、請求項４６〜４９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｂａｓｅは、下記式から選ばれることを特徴とする、請求項４６に記載の化合物。
【化６】
2014514295.tif 000127
（式中、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、ピロリジニルまたはモルホリニルを形成する。）
【請求項５３】
Ｒは、リバビリン、ビラミジン、バロピシタビン、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−６２０６、ＰＳＩ−３５９３８およびＲ１４７９から選択される、水酸基から水素を除去することによって誘導可能な部分であることを特徴とする、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化７】
2014514295.tif 000128
（式中、Ｒyは、アルキルまたは置換されたアルキルであり、
Ｒ1は、水素、アルキルまたはアラルキルであり、
Ｒ2は、水素またはアルキルであり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ水素であり、
ＲLは、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
ＲMおよびＲNは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、または、
ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、ヘテロシクリルを形成する。）
【請求項５５】
Ｒyは、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨであり、Ｒ1は、ベンジルであることを特徴とする、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化８】
2014514295.tif 000129
【請求項５７】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化９】
2014514295.tif 000130
【請求項５８】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化１０】
2014514295.tif 000131
【請求項５９】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化１１】
2014514295.tif 000132
【請求項６０】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化１２】
2014514295.tif 000133
【請求項６１】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化１３】
2014514295.tif 000134
【請求項６２】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化１４】
2014514295.tif 000135
【請求項６３】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化１５】
2014514295.tif 000136
【請求項６４】
下記式で表される請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化１６】
2014514295.tif 000137
【請求項６５】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化１７】
2014514295.tif 000138
【請求項６６】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化１８】
2014514295.tif 000139
【請求項６７】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化１９】
2014514295.tif 000140
【請求項６８】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化２０】
2014514295.tif 000141
【請求項６９】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化２１】
2014514295.tif 000142
【請求項７０】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化２２】
2014514295.tif 000143
【請求項７１】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化２３】
2014514295.tif 000144
【請求項７２】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化２４】
2014514295.tif 000145
【請求項７３】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化２５】
2014514295.tif 000146
【請求項７４】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化２６】
2014514295.tif 000147
【請求項７５】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化２７】
2014514295.tif 000148
【請求項７６】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化２８】
2014514295.tif 000149
【請求項７７】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化２９】
2014514295.tif 000150
【請求項７８】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化３０】
2014514295.tif 000151
【請求項７９】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化３１】
2014514295.tif 000152
【請求項８０】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化３２】
2014514295.tif 000153
【請求項８１】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化３３】
2014514295.tif 000154
【請求項８２】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化３４】
2014514295.tif 000155
【請求項８３】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化３５】
2014514295.tif 000156
【請求項８４】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化３６】
2014514295.tif 000157
【請求項８５】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化３７】
2014514295.tif 000158
【請求項８６】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化３８】
2014514295.tif 000159
【請求項８７】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化３９】
2014514295.tif 000160
【請求項８８】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化４０】
2014514295.tif 000161
【請求項８９】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化４１】
2014514295.tif 000162
【請求項９０】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化４２】
2014514295.tif 000163
【請求項９１】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化４３】
2014514295.tif 000164
【請求項９２】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化４４】
2014514295.tif 000165
【請求項９３】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化４５】
2014514295.tif 000166
【請求項９４】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化４６】
2014514295.tif 000167
【請求項９５】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化４７】
2014514295.tif 000168
【請求項９６】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化４８】
2014514295.tif 000169
【請求項９７】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化４９】
2014514295.tif 000170
【請求項９８】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化５０】
2014514295.tif 000171
【請求項９９】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化５１】
2014514295.tif 000172
【請求項１００】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化５２】
2014514295.tif 000173
【請求項１０１】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化５３】
2014514295.tif 000174
【請求項１０２】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化５４】
2014514295.tif 000175
【請求項１０３】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化５５】
2014514295.tif 000176
【請求項１０４】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化５６】
2014514295.tif 000177
【請求項１０５】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化５７】
2014514295.tif 000178
【請求項１０６】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化５８】
2014514295.tif 000179
【請求項１０７】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化５９】
2014514295.tif 000180
【請求項１０８】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形相。
【化６０】
2014514295.tif 000181
【請求項１０９】
請求項１〜１０８の何れか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤と、を含む薬学的組成物。
【請求項１１０】
前記組成物は、経口製剤であることを特徴とする、請求項１０９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１１】
Ｃ型肝炎ウイルスに感染した宿主を治療する方法であって、請求項１〜１１０の何れか１項に記載の化合物または組成物の有効な治療量を投与する工程を含む方法。
【請求項１１２】
前記宿主はヒトであることを特徴とする、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記投与は、相当量の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を前記宿主の肝臓へと導くことを特徴とする、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１４】
前記化合物または組成物は、インターフェロン、リバビリン、インターロイキン、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナントレンキノン、チアゾリジン誘導体、チアゾリジン、ベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、グリオトキシン、セルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、ＩＲＥＳ依存翻訳の阻害剤およびリボザイムからなる群から任意に選択される第２の抗ウイルス剤と組み合わせてまたは交互に投与されることを特徴とする、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１５】
前記第２の薬剤は、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファコン−１、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンベータ−１ａ、オメガインターフェロン、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、インターフェロンタウ、インターフェロンデルタおよびインターフェロンγ−１ｂからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本明細書は、２０１１年３月３１日に提出された米国仮出願第６１／４７０，３３４号「ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物」から優先権を主張する。上記出願が全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
〔技術分野〕
本発明は、化合物、方法および薬学的組成物であって、それらを必要としている宿主における、Ｃ型肝炎ウイルスの感染を包含するウイルス感染の治療に利用するための化合物、方法および薬学的組成物を提供する。一実施形態では、肝臓での薬剤の濃縮を可能にするホスホルアミデートヌクレオシド化合物が提供される。
【０００３】
〔背景技術〕
＜フラビウイルス科のウイルス＞
ウイルスのフラビウイルス科は、少なくとも３つの異なる属で構成されている。ウシおよびブタの疾病を引き起こすペスチウイルス、デング熱および黄熱病等の疾病の主な原因であるフラビウイルス、ならびに、唯一のメンバーがＨＣＶであるヘパシウイルスである。フラビウイルス属には血清学的関連性に基づいてグループ分けされた６８以上のメンバーが含まれている（Calisher et al., J. Gen. Virol, 1993, 70, 37-43）。臨床症状は様々であり、発熱、脳炎、出血熱を含む（Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Chapter 31, 931-959）。ヒトの疾病に関連し、世界的に懸念されているフラビウイルスとしては、デング出血熱ウイルス（ＤＨＦ）、黄熱病ウイルス、ショック症候群および日本脳炎ウイルスが挙げられる（Halstead, S. B., Rev. Infect. Dis., 1984, 6, 251-264; Halstead, S. B., Science, 239:476-481, 1988; Monath, T. P., New Eng. J. Med., 1988, 319, 641-643）。
【０００４】
ペスチウイルス属には、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、ブタコレラウイルス（classical swine fever virus）（ＣＳＦＶ，ブタコレラウイルス（hog cholera virus）とも呼ばれる）、および、ヒツジのボーダー病ウイルス（ＢＤＶ）が含まれる（Moennig, V. et al., Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98）。家畜（ウシ、ブタおよびヒツジ）のペスチウイルス感染は世界中で重大な経済的損失を引き起こす。ＢＶＤＶはウシの粘膜疾患を引き起こし、畜産業にとっては経済上非常に重要な問題である（Meyers, G. and Thiel, H.-J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118; Moennig V., et al, Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98）。ヒトのペスチウイルスはこれまで、動物のペスチウイルスほど広く特徴づけられてはこなかった。しかし、血清検査から、ヒトのペスチウイルスへの曝露がかなりあることが判っている。
【０００５】
ペスチウイルスおよびヘパシウイルスは、フラビウイルス科において近縁関係にあるウイルス群である。この科において他に近縁関係にあるウイルスには、ＧＢウイルスＡ、ＧＢウイルスＡ様物質（GB virus A-like agents）、ＧＢウイルスＢ、および、ＧＢウイルスＣ（Ｇ型肝炎ウイルス、ＨＧＶとも呼ばれる）が含まれる。ヘパシウイルス群（Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＣＶ）は、ヒトに感染するウイルスであって、近縁関係にあるが遺伝子型では区別される多数のウイルスからなる。およそ６つのＨＣＶ遺伝子型および５０を超えるサブタイプがある。ペスチウイルスとヘパシウイルスとの間の類似性のため、およびヘパシウイルスが細胞培養では効率的に増殖できないために、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）はしばしば、ＨＣＶウイルスを研究するための代用として用いられる。
【０００６】
ペスチウイルスおよびヘパシウイルスの遺伝的構成は非常に似ている。これらのプラス鎖ＲＮＡウイルスは、ウイルス複製に必要なすべてのウイルスタンパク質をコードする単一の大きなオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。これらのタンパク質は、細胞プロテイナーゼおよびウイルスにコードされたプロテイナーゼの双方によって翻訳と同時および翻訳後に処理されるポリプロテインとして発現し、成熟したウイルスタンパク質を産出する。ウイルスゲノムＲＮＡの複製を担うウイルスタンパク質は、およそカルボキシル末端の中に位置している。ＯＲＦの３分の２は非構造（ＮＳ）タンパク質と呼ばれる。ＯＲＦの非構造タンパク質部分の遺伝的構成とポリタンパク質処理とは、ペスチウイルスとヘパシウイルスとで非常に似ている。ペスチウイルスとヘパシウイルスとの両方において、成熟した非構造（ＮＳ）タンパク質は、非構造タンパク質コード領域のアミノ末端からＯＲＦのカルボキシ末端まで順に、ｐ７、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、および、ＮＳ５Ｂから構成されている。
【０００７】
ペスチウイルスおよびヘパシウイルスのＮＳタンパク質は、特定のタンパク質の機能に特有の配列ドメインを共有している。例えば、両グループのウイルスのＮＳ３タンパク質は、セリンプロテイナーゼおよびヘリカーゼに特有のアミノ酸配列モチーフを有する（Gorbalenya et al., (1988) Nature 333:22; Bazan and Fletterick (1989) Virology 171:637-639; Gorbalenya et al., (1989) Nucleic Acid Res. 17.3889-3897）。同様に、ペスチウイルスおよびヘパシウイルスのＮＳ５Ｂタンパク質は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼに特有のモチーフを有する（Koonin, E.V. and Dolja, V.V. (1993) Crit. Rev. Biochem. Molec. Biol. 28:375-430）。
【０００８】
ウイルスの生活環におけるペスチウイルスおよびヘパシウイルスのＮＳタンパク質の実際の役割および機能は、はっきりと類似している。どちらの例でも、ＮＳ３セリンプロテイナーゼが、ＯＲＦにおけるその位置の下流にあるポリタンパク質前駆体のタンパク質分解プロセスすべてに関与する（Wiskerchen and Collett (1991) Virology 184:341-350; Bartenschlager et al., (1993) J. Virol. 67:3835-3844; Eckart et al., (1993) Biochem. Biophys. Res. Comm. 192:399-406; Grakoui et al., (1993) J. Virol. 67:2832-2843; Grakoui et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10583-10587; Hijikata et al., (1993) J. Virol. 67:4665-4675; Tome et al., (1993) J. Virol. 67:4017-4026）。どちらの例でも、ＮＳ４Ａタンパク質は補因子として、ＮＳ３セリンプロテイナーゼと共に機能する（Bartenschlager et al., (1994) J. Virol. 68:5045-5055; Failla et al., (1994) J. Virol. 68: 3753-3760; Lin et al., (1994) 68:8147-8157; Xu et al., (1997) J. Virol. 71:5312-5322）。両方のウイルスのＮＳ３タンパク質は、ヘリカーゼとしても機能する（Kim et al., (1995) Biochem. Biophys. Res. Comm. 215: 160-166; Jin and Peterson (1995) Arch. Biochem. Biophys., 323:47-53; Warrener and Collett (1995) J. Virol. 69:1720-1726）。最後に、ペスチウイルスおよびヘパシウイルスのＮＳ５Ｂタンパク質は、予測されたＲＮＡ依存性のＲＮＡポリメラーゼ活性を有する（Behrens et al.(1996) EMBO J. 15:12-22; Lchmann et al.(1997) J. Virol. 71:8416-8428; Yuan et al.(1997) Biochem. Biophys. Res. Comm. 232:231-235; Hagedorn, PCT WO 97/12033; US特許第5,981,247号; 第6,248,589号 および第6,461,845号 Zhong et al.(1998) J. Virol. 72.9365-9369）。
【０００９】
＜Ｃ型肝炎ウイルス＞
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界中の慢性肝疾患の主要な原因である（Boyer, N. et al., J. Hepatol. 32:98-112, 2000）。ＨＣＶは、ゆっくりと増殖するウイルス感染を引き起こし、肝硬変や肝細胞癌の主要な原因である（Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Boyer, N. et al., J. Hepatol. 32:98-112, 2000）。世界中で１．７億人がＨＣＶに感染していると推定されている（Boyer, N. et al., J. Hepatol. 32:98-112, 2000）。慢性Ｃ型肝炎感染によって引き起こされる肝硬変は、米国で年に８，０００〜１２，０００人の死亡の原因となっており、ＨＣＶ感染は肝移植の主要な指標である。
【００１０】
ＨＣＶは、輸血後肝炎の少なくとも８０％および散発性急性肝炎のかなりの割合を引き起こすことが知られている。予備的な証拠はまた、「特発性(idiopathic)」慢性肝炎、「潜源性(cryptogenic)」肝硬変、そしておそらく、例えばＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）のような他の肝炎ウイルスに無関係な肝細胞癌の多くの場合にＨＣＶが関与していることを示している。慢性ＨＣＶキャリアである健常人の割合は少数のように見えるが、これは地理および他の疫学的要因に応じて変化する。まだ暫定的な情報ではあるが、その患者数はＨＢＶの患者数を実質的に超えるかもしれない。これらの人々のどれほどが潜在性の慢性肝疾患であるかは不明である（The Merck Manual, ch. 69, p. 901, 16th ed., (1992)）。
【００１１】
ＨＣＶは、約９．４ｋｂのプラスセンス一本鎖ＲＮＡゲノムを含んでいるエンベロープウイルスである。ウイルスゲノムは、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、約３０１１のアミノ酸のポリタンパク質前駆体をコードする長いオープンリーディングフレーム、および短い３’ＵＴＲからなる。５’ＵＴＲは、ＨＣＶゲノムの最も高度に保存された部分であり、ポリタンパク質の翻訳の開始および制御のために重要である。ＨＣＶゲノムの翻訳は、内部リボソーム進入として知られているキャップ非依存性機構によって開始される。この機構は、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）として知られるＲＮＡ配列へのリボソームの結合を含む。ＲＮＡシュードノット構造がＨＣＶ ＩＲＥＳの必須構成要素であることが最近決定された。ウイルス構造タンパク質は、ヌクレオカプシドコアタンパク質（Ｃ）、並びに２つのエンベロープ糖タンパク質、Ｅ１およびＥ２を含む。ＨＣＶはまた、２つのプロテイナーゼ、ＮＳ２−ＮＳ３領域によってコードされる亜鉛依存性メタロプロテイナーゼと、ＮＳ３領域においてコードされるセリンプロテイナーゼとをコードする。これらのプロテイナーゼは、前駆体ポリタンパク質の特定の領域を切断し、成熟ペプチドとするために必要とされる。非構造タンパク質５のカルボキシル側半分であるＮＳ５ＢはＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含んでいる。残りの非構造タンパク質、ＮＳ４ＡおよびＮＳ４Ｂの機能、並びにＮＳ５Ａ（非構造タンパク質５のアミノ末端側半分）の機能は不明のままである。
【００１２】
現在の抗ウイルス研究の重要な焦点は、ヒトにおける慢性ＨＣＶ感染の治療の改善方法の開発に向けられている（Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999)）。
【００１３】
ＨＣＶ感染は世界中で流行レベルに達し、感染した患者に悲劇的な結果をもたらしているという事実に照らして、宿主に対して毒性の低い、Ｃ型肝炎を治療するための新しい有効な薬剤の提供が強く望まれている。
【００１４】
また、他のフラビウイルス感染症の脅威が増大していることを考えると、宿主に対して毒性の低い、新しい効果的な薬剤の提供が強く望まれている。
【００１５】
ウイルス性疾患、とりわけＨＣＶに対するプリンヌクレオシドおよびピリミジンヌクレオシドの作用様式における重要なステップは、細胞キナーゼによってそれらを代謝活性化して、一リン酸塩誘導体、二リン酸塩誘導体、三リン酸塩誘導体を生成することである。多くのヌクレオシドの生物学的に活性な種は三リン酸塩の形態であり、これはウイルスのＤＮＡポリメラーゼ、ＲＮＡポリメラーゼ、もしくは逆転写酵素を阻害するか、または鎖成長停止反応（chain termination）を引き起こす。
【００１６】
Ｃ型肝炎ウイルスが世界中で流行レベルに達し、感染した患者に深刻な、しばしば悲劇的な結果をもたらすという事実に照らして、ウイルスに感染した人を治療する、宿主に対する毒性の低い新しい効果的な薬剤の提供が強く望まれている。
【００１７】
したがって、ＨＣＶ感染症の有効な治療法が依然として必要とされている。
【００１８】
〔発明の概要〕
種々の治療剤のホスホルアミデート化合物と、その製造方法と、肝臓疾患を含む種々の疾患の治療におけるその使用方法とが提供される。当該化合物は、肝臓での治療剤の濃縮を可能にするいくつかの実施形態において使用されてもよい。
【００１９】
種々の治療剤のホスホルアミデート化合物が提供される。本明細書でいう「治療剤のホスホルアミデート化合物」は、ホスホルアミデート基を含むように誘導体化された治療剤を包含する。治療剤は、例えば、ホスホルアミデート部分の結合のために、水酸基等の反応性基を含んでいる抗ウイルス剤、あるいは当該反応性基を含むように誘導体化された抗ウイルス剤である。当該治療剤としては、ヌクレオシドおよび非環式ヌクレオシドを含むヌクレオシド類似体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体のホスホルジアミデートも提供され、その例としては、１’、２’、３’−分岐および４’−分岐ヌクレオシドのホスホルジアミデートが挙げられる。当該化合物は、Ｃ型肝炎およびその耐性菌等の感染症等の感染症を包含する肝臓疾患の治療に有効な量で投与されてもよい。
【００２０】
ある実施形態では、いかなる理論にも限定されるものではないが、親薬物を、肝臓におけるホスホルアミデート化合物の選択的代謝により得ることができ、そのため親薬物を宿主の肝臓において蓄積することが可能である。肝臓において化合物を選択的に標的とし活性化させることにより、胃腸管における活性化合物の潜在的に望ましくない分布を減らすことができる。さらに、肝臓における感染部位での活性化合物の治療量を増大することができる。
【００２１】
ある実施形態では、親ヌクレオシド薬物（またはヌクレオシド誘導体）の５’−一リン酸塩は、肝臓におけるホスホルアミデート化合物の代謝から形成され、それにより一リン酸塩が宿主の肝臓において形成され蓄積される。したがって、ある実施形態では、ホスホルアミデートは実質的に、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体上に安定したリン酸を提供する。化合物が三リン酸化されて活性化される必要のある特定の実施形態では、これにより最初のリン酸化反応ステップの要件を有利になくすことができ、活性化三リン酸塩のより容易な形成を促進することができる。これにより、標的酵素を阻害し、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体の全体的な活性を増強することができる。
【００２２】
いかなる理論にも限定されることなく、一実施形態では、２’−Ｃ−メチル−リボヌクレオシド等のヌクレオシドのホスホルアミデートが提供される。このホスホルアミデートは経口投与後の肝臓中で選択的に濃縮され、肝臓細胞で代謝されて、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する５’−三リン酸塩の活性体へと酵素的に変換され得る５’−一リン酸塩を形成する。したがって、潜在的治療用量を、ヌクレオシド親分子の投与と比較して低減することができる。
【００２３】
したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のホスホルアミデート化合物の経口投与後、当該化合物は、感染部位における肝細胞に有利に集中することができ、肝細胞においてリン酸塩へと変換され、次いで、任意に、さらにリン酸化されて、その治療効果を発揮する。
【００２４】
これらの方法は、本明細書に開示されたホスホルアミデート化合物の宿主肝臓への蓄積を可能にするので、本明細書に記載の方法は、例えばＣ型肝炎等の肝臓疾病または疾患の治療および／または予防に有用であり得る。
【００２５】
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物は、フラビウイルス科の感染およびそれと関連する他の状態（例えば、抗フラビウイルス科抗体について陽性である状態およびフラビウイルス科について陽性である状態）、ＨＣＶ、肝硬変、線維症、急性肝炎、劇症肝炎、慢性持続性肝炎、および、疲労によって引き起こされる慢性肝炎の予防および治療に有効である。これらの化合物または製剤は、抗フラビウイルス科抗体陽性もしくはフラビウイルス抗原陽性の個体、またはフラビウイルス科に暴露されてきた個体の臨床的疾患の進行を防ぐか、または遅らせるために予防的に使用することができる。１つの特定の実施形態では、フラビウイルス科は、Ｃ型肝炎である。ある実施形態では、上記化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼによって複製されるウイルスを治療するために使用される。
【００２６】
ヒトを含む宿主におけるフラビウイルス科感染症の治療のための方法も提供される。この方法は、本明細書に記載の化合物の有効量を、単独または他の抗フラビウイルス剤と組み合わせてもしくは交互に、状況に応じて薬学的に許容される担体に入れて、投与する工程を含む。
【００２７】
ある実施形態では、種々の薬剤のホスホルアミデート化合物を、本明細書で記載したように生成し、治療に用いて、肝臓への薬物の供給を増大させたり、ヌクレオシドの一リン酸塩を供給したり、または水酸基を含む活性薬物を供給したりする。一実施形態では、上記化合物はジホスホルアミデートである。
【００２８】
本明細書に記載のホスホルアミデート化合物、ならびにその塩、および当該化合物を含む組成物は、例えば、ＨＣＶ感染症等の肝臓疾患の治療に有用である。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、式Ｉの化合物：
【００２９】
【化１】
2014514295.tif 000002
【００３０】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは多形相である（式中、Ａは、
【００３１】
【化２】
2014514295.tif 000003
【００３２】
であり、
Ｒは、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体等の抗ウイルス薬の水酸基から水素を除去することによって誘導可能な部分であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｑは、ＯＲ4、ＳＲ4またはＮＲ5Ｒ6であり、
各Ｅは、独立して、ＣＲ7Ｒ8であり、
各ｎは、１または２であり、
Ｒyは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらはすべて任意に置換され、
Ｒ1およびＲ2は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルヘテロアリールである；
ｉｉ）Ｒ1およびＲ2は、それらが置換された窒素原子と共に、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、当該環は、非置換であるかＣ（Ｏ）Ｑ1によって置換される；または、
ｉｉｉ）Ｒ1は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、
Ｑ1は、ＯＲ4、ＳＲ4またはＮＲ5Ｒ6であり、
各Ｇは、独立して、ＣＲ7Ｒ8であり、
各ｍは、１または２である；
Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、または、ｎが１である場合、Ｒ3およびＲ7は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該環は、非置換であるかＣ（Ｏ）Ｑ1によって置換され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒ5およびＲ6は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである；または、
ｉｉ）Ｒ5およびＲ6は、それらが置換された窒素原子と共に、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成する；
Ｒ7およびＲ8は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルヘテロアリールを示し、アルキルはアルコキシによって任意に置換される；または、
ｉｉ）Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環を形成する）。
【００３３】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、式Ｉａの化合物：
【００３４】
【化３】
2014514295.tif 000004
【００３５】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または多形相である（式中、Ｒは、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体等の抗ウイルス薬の水酸基から水素を除去することによって誘導可能な部分であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｑは、ＯＲ4、ＳＲ4またはＮＲ5Ｒ6であり、
各Ｅは、独立して、ＣＲ7Ｒ8であり、
各ｎは、１または２であり、
Ｒ1およびＲ2は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルヘテロアリールである；
ｉｉ）Ｒ1およびＲ2は、それらが置換された窒素原子と共に、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、当該環は、非置換であるかＣ（Ｏ）Ｑ1によって置換される；または、
ｉｉｉ）Ｒ1は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、
Ｑ1は、ＯＲ4、ＳＲ4またはＮＲ5Ｒ6であり、
各Ｇは、独立して、ＣＲ7Ｒ8であり、
各ｍは、１または２である；
Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、または、ｎが１である場合、Ｒ3およびＲ7は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該環は、非置換であるかＣ（Ｏ）Ｑ1によって置換され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒ5およびＲ6は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである；または、
ｉｉ）Ｒ5およびＲ6は、それらが置換された窒素原子と共に、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成する；
Ｒ7およびＲ8は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルヘテロアリールを示し、アルキルはアルコキシによって任意に置換される；または、
ｉｉ）Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環を形成する）。
【００３６】
一態様では、本明細書に記載の化合物は、例えば、ＨＣＶ感染の治療または予防に有用な治療剤等の第２の治療剤と組み合わせて提供または投与される。第２の治療剤の例は、本明細書の他の箇所で詳細に記載される。
【００３７】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、薬学的組成物、単一剤形、およびＨＣＶ感染症等の疾患の治療または予防に用いるのに適したキットである。当該キットは、本明細書に記載の化合物、例えば式Ｉの化合物を、治療に効果的な量または予防に効果的な量にて含んでいるとともに、例えばＨＣＶ感染症の治療または予防に有用な薬剤等の第２の治療剤を、治療に効果的な量または予防に効果的な量にて含んでいる。
【００３８】
ある実施形態では、肝臓疾患の治療方法が提供される。当該方法は、治療に有効な量のホスホルアミデート化合物を、当該化合物を必要とする個体に投与する工程を含む。
【００３９】
治療され得るフラビウイルス科は、例えばFields Virology（Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, Chapter 31, 1996）において広く論じられている。本発明の特定の実施形態では、上記フラビウイルス科はＨＣＶである。別の実施形態では、上記フラビウイルス科はフラビウイルスまたはペスチウイルスである。具体的なフラビウイルスとしては、アブセッタロブ（Absettarov）、アルフィ（Alfuy）、アポイ（Apoi）、アロア（Aroa）、バガザ（Bagaza）、バンジ（Banzi）、ブブイ（Bouboui）、ブスクアラ（Bussuquara）、カシパコール（Cacipacore）、カレー島（Carey Island）、ダカールコウモリ（Dakar bat）、デング熱１型、デング熱２型、デング熱３型、デング熱４型、エッジヒル（Edge Hill）、エンテベコウモリ（Entebbe bat）、ガジェットガリー（Gadgets Gully）、ハンザロバ（Hanzalova）、Ｈｙｐｒ、イリェウス（Ilheus）、イスラエル七面鳥髄膜脳炎（Israel turkey meningoencephalitis）、日本脳炎、ジュグラ（Jugra）、フティアパ（Jutiapa）、カダム（Kadam）、カルシ（Karshi）、ケドウゴウ（Kedougou）、ココベラ（Kokobera）、コウタンゴ（Koutango）、クムリンゲ（Kumlinge）、クンジン（Kunjin）、キャサヌール森林病（Kyasanur Forest disease）、ランガット（Langat）、跳躍病（Louping ill）、ミーバン（Meaban）、モドック（Modoc）、モンタナ筋炎白質脳炎（Montana myotis leukoencephalitis）、マレーバレー脳炎（Murray valley encephalitis）、ナランジャル（Naranjal）、ネギシ（Negishi）、ンタヤ（Ntaya）、オムスク出血熱（Omsk hemorrhagic fever）、プノンペンコウモリ（Phnom-Penh bat）、ポワッサン（Powassan）、リオブラボー（Rio Bravo）、ロシオ（Rocio）、ロイヤルファーム（Royal Farm）、ロシア春夏脳炎（Russian spring-summer encephalitis）、サボヤ（Saboya）、セントルイス脳炎（St. Louis encephalitis）、サルビエハ（Sal Vieja）、サンペルリタ（San Perlita）、ソーマレズリーフ（Saumarez Reef）、セピック（Sepik）、ソクルク（Sokuluk）、スポンドウェニ（Spondweni）、ストラットフォード（Stratford）、テンブス（Tembusu）、チュレニイ（Tyuleniy）、ウガンダＳ（Uganda S）、ウスツ（Usutu）、ウェセルスブロン（Wesselsbron）、西ナイル熱（West Nile）、ヤウンデ（Yaounde）、黄熱病（Yellow fever）、およびジカ熱（Zika）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
治療され得るペスチウイルスは、Fields Virology（Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, Chapter 33, 1996）において広く論じられている。具体的なペスチウイルスとしては、ウシウイルス性下痢ウイルス（「ＢＶＤＶ」）、ブタコレラウイルス（classical swine fever virus）（「ＣＳＦＶ」，ブタコレラウイルス（hog cholera virus）とも呼ばれる）、およびボーダー病ウイルス（「ＢＤＶ」）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
〔発明を実施するための形態〕
本明細書で提供されるのは、被験体におけるＨＣＶ感染等の肝疾患を治療するために有用な化合物、組成物および方法である。さらに提供されるのは、当該方法において有用な剤形である。
【００４２】
＜定義＞
本明細書に記載されている化合物を参照する場合、以下の用語は、特に断りのない限り、以下の意味を有する。本明細書で用いるすべての技術的および科学的用語は、特に定義しない限り、当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書の用語の定義が複数存在した場合には、特に断りのない限り、本項目の定義が優先される。
【００４３】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」という用語は、特に断りのない限り、飽和の直鎖状または分岐状の炭化水素基を指す。一実施形態では、アルキル基は、一級、二級または三級の炭化水素である。一実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を含んでおり、すなわち、Ｃ1〜Ｃ10のアルキルである。一実施形態では、アルキル基は、メチル、ＣＦ3、ＣＣｌ3、ＣＦＣｌ2、ＣＦ2Ｃｌ、エチル、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルからなる群より選択される。この用語は、ハロゲン化アルキル基を含む、置換されたアルキル基および非置換のアルキル基の両方を包含する。一実施形態では、アルキル基は、フッ素化アルキル基である。アルキル基が置換され得る部分の例は、当業者に知られている、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩（非保護、または必要ならば保護）からなる群より選択されるが、これらに限定されるものではない。この群は、例えば、Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991に教示されており、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００４４】
本明細書で用いられる場合、「低級アルキル」という用語は、特に断りのない限り、１〜６個の炭素原子を有する飽和の直鎖状または分岐状の炭化水素基、すなわちＣ1〜Ｃ6のアルキルを指す。一実施形態では、低級アルキル基は、一級、二級または三級の炭化水素である。この用語は、置換された部分および非置換の部分の両方を包含する。
【００４５】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、特に断りのない限り、飽和環状炭化水素のことを指す。一実施形態では、シクロアルキル基は、飽和および／または架橋、飽和および／または非架橋、飽和および／または縮合二環式基であってもよい。一実施形態では、シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を含んでおり、すなわち、Ｃ3〜Ｃ10のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３〜１５個の炭素原子（Ｃ3〜Ｃ15）、３〜１０個の炭素原子（Ｃ3〜Ｃ10）、または３〜７個の炭素原子（Ｃ3〜Ｃ7）を有する。一実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカリニル、またはアダマンチルである。
【００４６】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルケニル」という用語は、特に断りのない限り、不飽和環状炭化水素を指す。一実施形態では、シクロアルケニルは、それぞれ、少なくとも１つの二重結合を含んでいる単環または多環系を指す。一実施形態では、シクロアルケニル基は、架橋および／または縮合二環式基、または非架橋および／または縮合二環式基であってもよい。一実施形態では、シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を含んでおり、すなわち、Ｃ3〜Ｃ10のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルケニルは、３〜７個の炭素原子（Ｃ3〜Ｃ10）、または４〜７個の炭素原子（Ｃ3〜Ｃ7）を有する。
【００４７】
「アルキレン」は、特に直鎖状または分岐状であり得る１〜１１個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態では、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を含有する。この用語は、置換された部分および非置換の部分の両方を包含する。この用語の例としては、例えば、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−）等がある。
【００４８】
「アルケニル」は、一価のオレフィン性不飽和炭化水素基を指し、ある実施形態では、直鎖状または分岐状であり得る約１１個までの炭素原子、２〜８個の炭素原子、または２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１部位のオレフィン性不飽和、または１〜２部位のオレフィン性不飽和を有する。この用語は、置換された部分および非置換の部分の両方を包含する。アルケニル基の例としては、エテニル（すなわち、ビニル、または−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）等が挙げられる。
【００４９】
「アルケニレン」は、二価のオレフィン性不飽和炭化水素基を指し、ある実施形態では、直鎖状または分岐状であり得る約１１個までの炭素原子、または２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１部位のオレフィン性不飽和、または１〜２部位のオレフィン性不飽和を有する。この用語の例としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−および−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−）等が挙げられる。
【００５０】
「アルキニル」は、アセチレン性不飽和炭化水素基を指し、ある実施形態では、直鎖状または分岐状であり得る約１１個までの炭素原子、または２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１部位のアルキニル性不飽和、または１〜２部位のアルキニル性不飽和を有する。アルキニル基の例としては、アセチレン基、エチニル基（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパギル基（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
本明細書で用いられる場合、「アリール」という用語は、特に断りのない限り、フェニル、ビフェニル、またはナフチルを指す。この用語は、置換された部分および非置換の部分の両方を包含する。アリール基は、記載された任意の部分によって置換され得る。この部分の例としては、当業者に知られているように、保護されていない、または必要に応じて保護された、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩（例えば、Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991に教示）からなる群より選択される１つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
「アルコキシ」は、−ＯＲ’基を指し、Ｒ’は、アルキル基またはシクロアルキル基を指す。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ等が挙げられる。
【００５３】
「アルコキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−アルコキシを指し、アルコキシは本明細書に定義されている通りである。
【００５４】
「アミノ」は、ラジカル−ＮＨ2を指す。
【００５５】
「カルボキシル」または「カルボキシ」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００５６】
用語「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」は、それぞれ、１つまたは２つのアルキルまたはアリール置換基を有するアミノ基を指す。一実施形態では、アルキル置換基は、低級アルキルである。別の実施形態では、アルキルまたは低級アルキルは非置換である。
【００５７】
「ハロゲン」または「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードを指す。
【００５８】
「モノアルキルアミノ」は、アルキル−ＮＲ’−基を指し、Ｒ’は水素およびアルキルまたはシクロアルキルから選択される。
【００５９】
「チオアルコキシ」は、−ＳＲ’基を指し、Ｒ’はアルキルまたはシクロアルキルである。
【００６０】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、少なくとも１つの非芳香族環を含む一価の単環式非芳香族環系および／または多環式環系を指し、非芳香族環原子の１つ以上は、Ｏ、Ｓ、またはＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。ある実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環式基は３〜２０個、３〜１５個、３〜１０個、３〜８個、４〜７個、または５〜６個の環原子を有する。ヘテロシクリル基は、非芳香族環を介して、残りの分子と結合している。ある実施形態では、ヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、縮合または架橋環系を含んでもよく、窒素原子または硫黄原子は任意で酸化されていてもよく、窒素原子は任意で四級化されていてもよく、いくつかの環は部分的にまたは完全に飽和していてもよく、または芳香族であってもよい。ヘテロシクリルは、安定な化合物の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において主構造に取り付けられてもよい。このような複素環ラジカルの例としては、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンジソチアジニル、ジヒドロベンジソクサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、および１，３，５−トリチアニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ある実施形態では、複素環式は本明細書にあるように任意で置換されてもよい。
【００６１】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族環を含有する一価の単環式芳香族基および／または多環式芳香族基を指し、少なくとも１つの芳香族環は、当該環において、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいる。ヘテロアリール基は、芳香環を介して残りの分子に結合している。ヘテロアリール基の各環は、各環中のヘテロ原子の総数は４以下であり各環は少なくとも１つの炭素原子を含有するという条件で、１個または２個のＯ原子、１個または２個のＳ原子、および／または１個から４個のＮ原子を含んでいてもよい。ある実施形態では、ヘテロアリールは、５〜２０個、５〜１５個、または５〜１０個の環原子を有している。単環式ヘテロアリール基の例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、および、チエノピリジルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。三環式ヘテロアリール基の例としては、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、および、キサンテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ある実施形態では、ヘテロアリールは任意で本明細書にあるように置換されてもよい。
【００６２】
「アルキルアリール」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指す。「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を包含する。
【００６３】
「アルキルヘテロシクリル」という用語は、アルキル置換基を有するヘテロシクリル基を指す。アルキルヘテロシクリルという用語は、ヘテロシクリル置換基を有するアルキル基を包含する。
【００６４】
「アルキルヘテロアリール」という用語は、アルキル置換基を有するヘテロアリール基を指す。アルキルヘテロアリールという用語は、ヘテロアリール置換基を有するアルキル基を包含する。
【００６５】
本明細書で用いられる「保護基」という用語は、特に定義されない限り、さらなる反応を防止するため、または他の目的のために酸素原子、窒素原子またはリン原子に加えられる基を指す。多種多様な酸素と窒素の保護基が、有機合成の当業者に知られている。
【００６６】
「薬学的に許容される塩」とは、その生物学的特性を保持しているが、毒性を持たず、または薬学的使用のために他の点で望ましくないといったことのない、本明細書に記載の化合物の任意の塩を指す。当該塩は、当技術分野で周知の種々の有機対イオンおよび無機対イオンに由来してもよい。当該塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、桂皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸等の有機酸または無機酸を用いて形成される酸付加塩、または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが（ａ）金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオン）、アルカリ金属、もしくはアルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛、および水酸化バリウム）、アンモニアと置換された場合、もしくは（ｂ）脂肪族有機アミン、脂環式有機アミン、もしくは芳香族有機アミン等の有機塩基（例えば、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ν’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等）に配位する場合に形成される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
薬学的に許容される塩としてはさらに、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等が挙げられ、上記化合物が塩基官能価を有している場合には、ヒドロハライド（例えば塩酸塩や臭化水素酸塩等）、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ピクリン酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キニン酸塩、ムコン酸塩等の非毒性の有機酸または無機酸の塩が挙げられるが、これらはあくまでも一例であって、これらに限定されるものではない。
【００６８】
用語「プリン」塩基または「ピリミジン」塩基は、アデニン、Ｎ6−アルキルプリン、Ｎ6−アシルプリン（アシルはＣ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキル））、Ｎ6−ベンジルプリン、Ｎ6−ハロプリン、Ｎ6−ビニルプリン、Ｎ6−アセチレンプリン、Ｎ6−アシルプリン、Ｎ6−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ6−アルキルアミノプリン、Ｎ6−チオアルキルプリン、Ｎ2−アルキルプリン、Ｎ2−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザシトシンを含む）、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルを含む）、Ｃ5−アルキルピリミジン、Ｃ5−ベンジルピリミジン、Ｃ5−ハロピリミジン、Ｃ5−ビニルピリミジン、Ｃ5−アセチレンピリミジン、Ｃ5−アシルピリミジン、Ｃ5−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ5−アミドピリミジン、Ｃ5−シアノピリミジン、Ｃ5−ヨードピリミジン、Ｃ6−ヨードピリミジン、Ｃ5−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ6−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ5−ニトロピリミジン、Ｃ5−アミノピリミジン、Ｎ2−アルキルプリン、Ｎ2−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、および、ピラゾロピリミジニルを指すが、これらに限定されるものではない。プリン塩基としては、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、２，６−ジアミノプリン、および６−クロロプリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。塩基上の酸素官能基および窒素官能基は、必要に応じて、あるいは要望通りに、保護することができる。適切な保護基としては、当業者が周知しているように、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、アセチルおよびプロピオニルのようなアシル基、メタンスルホニル、およびｐ−トルエンスルホニルが挙げられる。
【００６９】
「アシル」または「Ｏ−結合エステル」という用語は、式Ｃ（Ｏ）Ｒ’の基を指し、Ｒ’はアルキルまたはシクロアルキル（低級アルキルを含む）、アミノ酸のカルボキシレート残基、フェニルを含むアリール、アルカリル、ベンジルを含むアリールアルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキル；または置換されたアルキル（低級アルキルを含む）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨードによって任意に置換されたフェニルを含むアリール、Ｃ1〜Ｃ4のアルキルもしくはＣ1〜Ｃ4のアルコキシ、アルキルもしくはメタンスルホニルを含むアリールアルキルスルホニル等のスルホン酸塩エステル、一リン酸塩エステル、二リン酸塩エステル、もしくは三リン酸塩エステル、トリチルもしくはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、アルカリル、ベンジルを含むアリールアルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキルである。上記エステルのアリール基は、任意でフェニル基を有してもよい。特に、アシル基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオヘプタノイル、フェニルアセチル、２−アセトキシ−２−フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセチル、ブロモアセチル、２−ニトロ−ベンゼンアセチル、４−クロロ−ベンゼンアセチル、２−クロロ−２，２−ジフェニルアセチル、２−クロロ−２−フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、ペルフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、メトキシアセチル、２−チオフェンアセチル、クロロスルホニルアセチル、３−メトキシフェニルアセチル、フェノキシアセチル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、７Ｈ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、ペルフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、７−クロロドデカフルオロ−ヘプタノイル、７−クロロドデカフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、ノナ−フルオロ−３，６−ジオキサ−ヘプタノイル、ノナフルオロ−３，６−ジオキサ−ヘプタノイル、ペルフルオロヘプタノイル、メトキシベンゾイル、メチル３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボキシル、３，６−ジクロロ−２−メトキシ−ベンゾイル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−ベンゾイル、２−ブロモ−プロピオニル、オメガ−アミノカプリル、デカノイル、ｎ−ペンタデカノイル、ステアリル、３−シクロペンチル−プロピオニル、１−ベンゼン−カルボキシル、Ｏ−アセチルマンデリル、ピバロイルアセチル、１−アダマンタン−カルボキシル、シクロヘキサン−カルボキシル、２，６−ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン−カルボキシル、シクロブタン−カルボキシル、ペルフルオロシクロヘキシルカルボキシル、４−メチルベンゾイル、クロロメチルイソオキサゾリルカルボニル、ペルフルオロシクロヘキシルカルボキシル、クロトニ���、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル、２−プロペニル、イソバレリル、１−ピロリジンカルボニル、４−フェニルベンゾイルが挙げられる。
【００７０】
「アミノ酸」という用語は、天然および合成のα、β、γまたはδアミノ酸を指し、タンパク質中に見出されるアミノ酸、すなわち、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニン、およびヒスチジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、アミノ酸は、Ｌ配置である。あるいは、アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、トレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リシニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−トレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リシニル、β−アルギニニル、またはβ−ヒスチジニルの誘導体であってもよい。
【００７１】
ヌクレオシド組成物に対して「実質的に含まない」または「実質的に存在しない」という用語は、そのヌクレオシドの指定された鏡像異性体を、少なくとも８５重量％または９０重量％、ある実施形態では９５重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％含んでいるヌクレオシド組成物を指す。一実施形態では、本明細書に記載の方法および化合物において、当該化合物は鏡像異性体を実質的に含まない。
【００７２】
同様に、ヌクレオシド組成物に関して「単離された」という用語は、そのヌクレオシドの少なくとも８５重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％〜１００重量％を含んでおり、残りは他の化学種または鏡像異性体を含んでいるヌクレオシド組成物を指す。
【００７３】
「溶媒和物」とは、本明細書に記載の化合物またはその塩であって、非共有分子間力によって結合された化学量論または非化学量論の量の溶媒をさらに含んでいるものを指す。溶媒が水である場合には、溶媒和物は水和物である。
【００７４】
「同位体組成」は、任意の一原子に対して存在する各同位体の量を指し、「天然同位体組成」は、任意の一原子に対して天然に産出する同位体組成または存在量を指す。本明細書では、その天然同位体組成を含む原子を、「非濃縮」原子とも呼ぶ。特に指定のない限り、本明細書で述べる化合物の原子は、その原子の任意の安定した同位体を指すことを意図している。例えば、特に断りのない限り、ある位置に「Ｈ」または「水素」があるとして具体的に指定された場合、その位置には、天然同位体組成の水素があると理解される。
【００７５】
「同位体濃縮」とは、分子内で、任意の原子の天然同位体の存在量の代わりに導入された、その原子の特定の同位体の量の割合を指す。例えば、任意の位置における１％の重水素濃縮とは、任意のサンプルにおいて分子の１％が、当該指定された位置において重水素を含むことを意味する。重水素の天然状態での分布は約０．０１５６％なので、非濃縮の出発物質を用いて合成された化合物中の任意の位置における重水素濃縮は約０．０１５６％である。本明細書に記載の化合物の同位体濃縮は、当業者に知られている従来の分析方法（質量分析法および核磁気共鳴分析法を含む）を用いて測定することができる。
【００７６】
「同位体濃縮された」とは、ある原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体濃縮された」とはまた、ある原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１個の原子を含む化合物を指す。
【００７７】
本明細書において用いられる場合、「アルキル」基、「シクロアルキル」基、「アルケニル」基、「シクロアルケニル」基、「アルキニル」基、「アリール」基、「アルコキシ」基、「アルコキシカルボニル」基、「アミノ」基、「カルボキシル」基、「アルキルアミノ」基、「アリールアミノ」基、「チオアルキオキシ」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロアリール」基、「アルキルヘテロシクリル」基、「アルキルヘテロアリール」基、「アシル」基、「アラルキル」基、「アルカリル」基、「プリン」基、「ピリミジン」基、「カルボキシル」基、および「アミノ酸」基は、水素原子が存在する１つ以上の位置に任意で重水素を含み、当該原子（単数または複数）の重水素組成が天然同位体組成以外のものである。
【００７８】
また、本明細書において用いられる場合、「アルキル」基、「シクロアルキル」基、「アルケニル」基、「シクロアルケニル」基、「アルキニル」基、「アリール」基、「アルコキシ」基、「アルコキシカルボニル」基、「カルボキシル」基、「アルキルアミノ」基、「アリールアミノ」基、「チオアルキオキシ」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロアリール」基、「アルキルヘテロシクリル」基、「アルキルヘテロアリール」基、「アシル」基、「アラルキル」基、「アルカリル」基、「プリン」基、「ピリミジン」基、「カルボキシル」基、および「アミノ酸」基は、天然同位体組成以外の量で炭素１３を任意に含む。
【００７９】
本明細書において用いられる場合、ＥＣ50は、特定の試験化合物によって引き起こされ、誘発され、または増強される特定の反応の最大の発現の５０％で用量依存応答を誘発する当該試験化合物の投薬量、濃度、または量を指す。
【００８０】
本明細書において用いられる場合、ＩＣ50は、当該反応を測定する分析方法における最大の反応の５０％の阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度、または投薬量を指す。
【００８１】
本明細書で用いられる場合、「宿主」という用語は、その中においてウイルスが複製することのできる任意の単細胞または多細胞生物を指し、それには細胞株および動物が含まれる。一実施形態では、宿主はヒトである。または、宿主は、フラビウイルス科ウイルスゲノムの一部を運ぶものであり、その複製または機能が本発明の化合物によって変えられるものであってもよい。具体的には、宿主という用語は、感染した細胞、フラビウイルス科ゲノムのすべてまたは一部をトランスフェクトした細胞、動物、特に霊長類（チンパンジーを含む）およびヒトを含む。本発明の動物への適用の多くにおいて、宿主はヒトの患者である。しかしながら、ある適応症において、獣医学への適用は明らかに本発明の範囲内にある（チンパンジー等）。
【００８２】
本明細書で用いられる場合、「被験体」および「患者」という用語は、本明細書で互換的に用いられる。「被験体（単数）」および「被験体（複数）」という用語は、動物、例えば非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、および、マウス）および霊長類（例えば、カニクイザルのようなサル、チンパンジー、および、ヒト）を含む哺乳類を指し、例えばヒトを指す。一実施形態では、被験体は、Ｃ型肝炎感染症の現在の治療に対し難治性または非応答性である。別の実施形態では、被験体は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ等）またはペット（例えば、犬または猫）である。一実施形態では、被験体はヒトである。
【００８３】
本明細書で用いられる場合、用語「治療剤（単数）」および「治療剤（複数）」は、疾患またはその疾患の１つ以上の症状の治療または予防に用いられ得る任意の薬剤（単数または複数）を指す。ある実施形態では、用語「治療剤」は本明細書に記載の化合物を含む。一実施形態では、治療剤は、疾患またはその疾患の１つ以上の症状の治療または予防に有用であると知られている、あるいは当該治療または予防に用いられてきた、あるいは当該治療または予防に現在用いられている薬剤である。
【００８４】
「治療に有効な量」とは、ある化合物または組成物が疾患治療のために被験体に投与された場合に、その疾患に対する当該治療を有効たらしめるのに十分なだけの量を指す。「治療に有効な量」は、特に、化合物、疾患およびその重症度、ならびに、治療を受ける被験体の年齢、体重等に応じて異なり得る。
【００８５】
一実施形態では、疾病もしくは疾患を「治療する」または疾病もしくは疾患の「治療」とは、被験体において存在する疾病または疾患を改善することを指す。別の実施形態では、「治療する」または「治療」とは、被験体自身には判らないかも知れない少なくとも１つの身体的パラメータを改善することを含む。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」とは、疾病または疾患を、肉体的に調節（例えば、目に見える症状の安定化）したり、生理的に調節（例えば、身体的パラメータの安定化）したり、あるいはその双方の調節をすることを包含する。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」とは、疾病または疾患の発症を遅らせることを包含する。
【００８６】
本明細書で用いられる場合、「予防剤（単数）」および「予防剤（複数）」という用語は、疾患またはその疾患の１つ以上の症状の予防に用いられうる任意の薬剤（単数または複数）を指す。ある実施形態では、用語「予防剤」は本明細書に記載の化合物を含む。他のある実施形態では、「予防剤」という用語は、本明細書に記載の化合物を指すものではない。例えば、予防剤は、疾患の発症、進行（development）、進行（progression）、および／または重症度の予防または遅延に有用であると知られている、あるいは当該予防または遅延に用いられてきた、あるいは当該予防または遅延に現在用いられている、薬剤である。
【００８７】
本明細書で用いられる場合、「予防に有効な量」という用語は、疾患と関連した１つ以上の症状の進行、再発、または発症の予防または低減をもたらすのに十分な量の治療（例えば、予防剤）を指す（あるいは、別の治療（例えば、別の予防剤）の予防効果を促進あるいは改善するのに十分な量の治療（例えば、予防剤）を指す）。
【００８８】
＜化合物＞
種々の治療剤のホスホルアミデート化合物は、当該技術分野において利用可能な方法、および、本明細書に開示された方法を用いて形成することができる。当該化合物は、肝臓への薬物の送達を促進するために、いくつかの実施形態において使用され得る。化合物の形態へと誘導体化することができる治療剤としては、ホスホルアミデート部分の結合のための反応基を含んでいる抗ウイルス剤、または、この反応基を含むように誘導体化された抗ウイルス剤が挙げられ、抗ウイルス剤としては、ヌクレオシド、および、非環式ヌクレオシドを包含するヌクレオシド類似体が挙げられるが、これらに限定されない。また、化合物の形態へと誘導体化することができる治療剤としては、ホスホルアミデート部分を形成するように誘導体化され得るリン酸基を含んでいる抗ウイルス剤、またはこのリン酸基を含むように誘導体化された抗ウイルス剤が挙げられ、抗ウイルス剤としては、これらに限定されないが、ヌクレオシドや、非環式ヌクレオシドを包含するヌクレオシド類似体が挙げられる。
【００８９】
本明細書に記載のヌクレオシド類似体のホスホルアミデート化合物および当該技術分野で公知の他のヌクレオシドは、本明細書に記載の通りに形成することができ、肝疾患の治療のために使用することができる。ホスホルアミデート部分は、例えば、５’位にあってもよい。
【００９０】
一実施形態では、本明細書に記載のホスホルアミデート化合物は、式Ｉの化合物：
【００９１】
【化４】
2014514295.tif 000005
【００９２】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または多形相である（式中、Ａは、
【００９３】
【化５】
2014514295.tif 000006
【００９４】
であり、
Ｒは、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体等の抗ウイルス薬の水酸基から水素を除去することによって誘導可能な部分であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｑは、ＯＲ4、ＳＲ4またはＮＲ5Ｒ6であり、
各Ｅは、独立して、ＣＲ7Ｒ8であり、
各ｎは、１または２であり、
Ｒyは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらはすべて任意に置換され、
Ｒ1およびＲ2は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルヘテロアリールである；
ｉｉ）Ｒ1およびＲ2は、それらが置換された窒素原子と共に、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、当該環は、非置換であるかＣ（Ｏ）Ｑ1によって置換される；または、
ｉｉｉ）Ｒ1は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、
Ｑ1は、ＯＲ4、ＳＲ4またはＮＲ5Ｒ6であり、
各Ｇは、独立して、ＣＲ7Ｒ8であり、
各ｍは、１または２である；
Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、または、ｎが１である場合、Ｒ3およびＲ7は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該環は、非置換であるかＣ（Ｏ）Ｑ1によって置換され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒ5およびＲ6は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである；または、
ｉｉ）Ｒ5およびＲ6は、それらが置換された窒素原子と共に、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環である；
Ｒ7およびＲ8は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルヘテロアリールであり、アルキルはアルコキシによって任意に置換される；または、
ｉｉ）Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環を形成する）。
【００９５】
一実施形態では、本明細書に記載のホスホルアミデート化合物は、式Ｉａの化合物：
【００９６】
【化６】
2014514295.tif 000007
【００９７】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは多形相である（式中、Ｒは、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体等の抗ウイルス薬の水酸基から水素を除去することによって誘導可能な成分であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｑは、ＯＲ4、ＳＲ4またはＮＲ5Ｒ6であり、
各Ｅは、独立して、ＣＲ7Ｒ8であり、
各ｎは、１または２であり、
Ｒ1およびＲ2は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルヘテロアリールである；
ｉｉ）Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、当該環は、非置換であるかＣ（Ｏ）Ｑ1によって置換される；または、
ｉｉｉ）Ｒ1は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、
Ｑ1は、ＯＲ4、ＳＲ4またはＮＲ5Ｒ6であり、
各Ｇは、独立して、ＣＲ7Ｒ8であり、
各ｍは、１または２である；
Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、または、ｎが１である場合、Ｒ3およびＲ7は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該環は、非置換であるかＣ（Ｏ）Ｑ1によって置換され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒ5およびＲ6は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである；または、
ｉｉ）Ｒ5およびＲ6は、それらが置換された窒素原子と共に、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成する；
Ｒ7およびＲ8は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルヘテロアリールであり、アルキルはアルコキシによって任意に置換される；または、
ｉｉ）Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環を形成する）。
【００９８】
本明細書でいう変数Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｑ1、ｎ、ｍ、ｐ、Ｂａｓｅ、Ｒ、Ｒy、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒe、ＲL、ＲMおよびＲNは、以下のように定義される。当該実施形態の組み合わせのすべてが、本開示の範囲内に含まれる。
【００９９】
一実施形態では、Ｘは、ＯまたはＳである。一実施形態では、Ｘは、Ｏである。一実施形態では、Ｘは、Ｓである。
【０１００】
一実施形態では、Ｗは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである。一実施形態では、Ｗは、アルキルである。一実施形態では、Ｗは、シクロアルキルである。一実施形態では、Ｗは、アルケニルである。一実施形態では、Ｗは、アルキニルである。一実施形態では、Ｗは、低級アルキルである。一実施形態では、Ｗは、メチルである。一実施形態では、Ｗは、エチニルである。
【０１０１】
一実施形態では、Ｙは、水素またはＯＲ9であり、ここでＲ9は、本明細書における定義の通りである。一実施形態では、Ｙは、水素である。一実施形態では、Ｙは、ＯＲ9であり、ここでＲ9は、本明細書に定義されている通りである。一実施形態では、Ｙはヒドロキシである。
【０１０２】
一実施形態では、Ｚは、水素、ＯＲ10、ＳＲ10、ＮＲ5Ｒ6、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、ここでＲ5、Ｒ6およびＲ10は、それぞれ、本明細書に定義されている通りである。一実施形態では、Ｚは、ＯＲ10またはＦであり、ここでＲ10は、本明細書に定義されている通りである。一実施形態では、Ｚは、水素である。一実施形態では、Ｚは、ＯＲ11であり、ここでＲ11は、本明細書に定義されている通りである。一実施形態では、Ｚは、ヒドロキシである。一実施形態では、Ｚは、ＳＲ10であり、ここでＲ10は、本明細書に定義されている通りである。一実施形態では、Ｚは、ＮＲ5Ｒ6であり、ここでＲ5およびＲ6は、それぞれ、本明細書に定義されている通りである。一実施形態では、Ｚは、Ｆである。一実施形態では、Ｚは、Ｃｌである。一実施形態では、Ｚは、Ｂｒである。一実施形態では、Ｚは、Ｉである。
【０１０３】
一実施形態では、Ｅは、ＣＲ7Ｒ8であり、ここでＲ7およびＲ8は、それぞれ、本明細書に定義されている通りである。
【０１０４】
一実施形態では、Ｇは、ＣＲ7Ｒ8であり、ここでＲ7およびＲ8は、それぞれ、本明細書に定義されている通りである。
【０１０５】
一実施形態では、Ｑは、ＯＲ4、ＳＲ4またはＮＲ5Ｒ6であり、ここでＲ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ、本明細書に定義されている通りである。一実施形態では、Ｑは、ＯＲ4であり、ここでＲ4は、本明細書に定義されている通りである。一実施形態では、Ｑは、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ（ＣＨ3）2またはＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3である。一実施形態では、Ｑは、ＳＲ4であり、ここでＲ4は、本明細書に定義されている通りである。一実施形態では、Ｑは、ＮＲ5Ｒ6であり、ここでＲ5およびＲ6は、それぞれ、本明細書に定義されている通りである。
【０１０６】
一実施形態では、Ｑ1は、ＯＲ4、ＳＲ4またはＮＲ5Ｒ6であり、ここでＲ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ、本明細書に定義されている通りである。一実施形態では、Ｑ1は、ＯＲ4であり、ここでＲ4は、本明細書に定義されている通りである。一実施形態では、Ｑ1は、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ（ＣＨ3）2またはＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3である。一実施形態では、Ｑ1は、ＳＲ4であり、ここでＲ4は、本明細書に定義されている通りである。一実施形態では、Ｑ1は、ＮＲ5Ｒ6であり、ここでＲ5およびＲ6は、それぞれ、本明細書に定義されている通りである。
【０１０７】
一実施形態では、ｎは、１または２である。一実施形態では、ｎは、１である。一実施形態では、ｎは、２である。
【０１０８】
一実施形態では、ｍは、１または２である。一実施形態では、ｍは、１である。一実施形態では、ｍは、２である。
【０１０９】
一実施形態では、ｐは、０、１または２である。一実施形態では、ｐは、０である。一実施形態では、ｐは、１である。一実施形態では、ｐは、２である。
【０１１０】
一実施形態では、Ｂａｓｅは、置換された、または非置換のプリンまたはピリミジンである。一実施形態では、Ｂａｓｅは、置換された、または非置換のプリンである。一実施形態では、Ｂａｓｅは、置換された、または非置換のピリミジンである。一実施形態では、Ｂａｓｅは、アデニン、Ｎ6−アルキルプリン類、Ｎ6−アシルプリン類（ここでアシルは、Ｃ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキル）である）、Ｎ6−ベンジルプリン、Ｎ6−ハロプリン、Ｎ6−ビニルプリン、Ｎ6−アセチレンプリン、Ｎ6−アシルプリン、Ｎ6−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ6−アルキルアミノプリン、Ｎ6−チオアルキルプリン、Ｎ2−アルキルプリン類、Ｎ2−アルキル−６−チオプリン類、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザシトシンを包含する）、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルを包含する）、Ｃ5−アルキルピリミジン類、Ｃ5−ベンジルピリミジン類、Ｃ5−ハロピリミジン類、Ｃ5−ビニルピリミジン、Ｃ5−アセチレンピリミジン、Ｃ5−アシルピリミジン、Ｃ5−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ5−アミドピリミジン、Ｃ5−シアノピリミジン、Ｃ5−ヨードピリミジン、Ｃ6−ヨードピリミジン、Ｃ5−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ6−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ5−ニトロピリミジン、Ｃ5−アミノピリミジン、Ｎ2−アルキルプリン類、Ｎ2−アルキル−６−チオプリン類、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびピラゾロピリミジニルからなる群から選択される。プリン塩基としては、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、２，６−ジアミノプリンおよび６−クロロプリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
一実施形態では、Ｂａｓｅは、アデニン、シトシン、グアニン、ヒポキサンチン、チミンまたはウリジンである。一実施形態では、Ｂａｓｅは、シトシンである。一実施形態では、Ｂａｓｅは、グアニンである。一実施形態では、Ｂａｓｅは、ウリジンである。
【０１１２】
別の実施形態では、Ｂａｓｅは、下記式（ｉ）〜（ｘｘｖｉ）のうち１つから選択される：
【０１１３】
【化７】
2014514295.tif 000008
【０１１４】
【化８】
2014514295.tif 000009
【０１１５】
（式中、ＲL、ＲMおよびＲNは、それぞれ、本明細書に定義されている通りである）。
【０１１６】
一実施形態では、Ｒは、抗ウイルス薬の水酸基から水素を除去することによって誘導可能な部分である。一実施形態では、Ｒは、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体の水酸基から水素を除去することによって誘導可能な部分である。一実施形態では、Ｒは、環式または非環式の糖を含むヌクレオシドまたはその類似体から誘導される。
【０１１７】
一実施形態では、Ｒは、リバビリン、ビラミジン、２’−Ｃ−メチルシチジン、２’−Ｃ−メチルグアノシン、バロピシタビン（ＮＭ２８３）、ＭＫ−０６０８、７−フルオロ−ＭＫ−０６０８、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−６２０６、ＰＳＩ−３５９３８およびＲ１４７９から選択される、ＨＣＶウイルス感染の治療に有用な抗ウイルスヌクレオシド類似体の水酸基から水素を除去することによって誘導可能な部分である。一実施形態では、Ｒは、リバビリン、ビラミジン、２’−Ｃ−メチルシチジン、２’−Ｃ−メチルグアノシン、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−６２０６、ＰＳＩ−３５９３８またはＲ１４７９から誘導される。一実施形態では、Ｒは、リバビリンから誘導される。一実施形態では、Ｒは、２’−Ｃ−メチルシチジンから誘導される。一実施形態では、Ｒは、２’−Ｃ−メチルグアノシンから誘導される。一実施形態では、Ｒは、ＰＳＩ−６１３０から誘導される。一実施形態では、Ｒは、ＰＳＩ−６２０６から誘導される。一実施形態では、Ｒは、ＰＳＩ−３５９３８に由来する。一実施形態では、Ｒは、Ｒ１４７９から誘導される。
【０１１８】
一実施形態では、Ｒ1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ1は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ1は、水素、アルキルまたはアラルキルである。一実施形態では、Ｒ1は、水素である。一実施形態では、Ｒ1は、アルキルである。一実施形態では、Ｒ1は、低級アルキルである。一実施形態では、Ｒ1は、イソプロピルである。一実施形態では、Ｒ1は、アラルキルである。
【０１１９】
一実施形態では、Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ2は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ2は、水素である。一実施形態では、Ｒ2は、アルキルである。一実施形態では、Ｒ2は、低級アルキルである。一実施形態では、Ｒ2は、アラルキルである。一実施形態では、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、ここでＧ、Ｑ1およびｍは、それぞれ、本明細書に定義されている通りである。
【０１２０】
一実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と共に、Ｃ（Ｏ）Ｑ1によって任意に置換された３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成する。一実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と共に、Ｃ（Ｏ）Ｑ1によって任意に置換された３〜７員の複素環を形成する。一実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と共に、Ｃ（Ｏ）Ｑ1によって置換されたピロリジン環を形成する。一実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と共に、２−ＣＯ2（アルキル）ピロリジニルを形成する。
【０１２１】
一実施形態では、Ｒ1は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、ここでＧ、Ｑ1およびｍは、それぞれ、本明細書に定義されている通りである。一実施形態では、Ｒ1は、水素または低級アルキルであり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、ここでＧ、Ｑ1およびｍは、それぞれ、本明細書に定義されている通りである。一実施形態では、Ｒ1は、水素であり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、ここでＧ、Ｑ1およびｍは、それぞれ、本明細書に定義されている通りである。
【０１２２】
一実施形態では、Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである。一実施形態では、Ｒ3は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ1は、水素またはアルキルである。一実施形態では、Ｒ3は、水素である。
【０１２３】
一実施形態では、Ｒ3およびＲ7は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該環は、非置換であるかＣ（Ｏ）Ｑ1によって置換されている。
【０１２４】
一実施形態では、Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである。一実施形態では、Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ4は、水素またはアルキルである。一実施形態では、Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6のアルキルである。一実施形態では、Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ4のアルキルである。一実施形態では、Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3のアルキルである。一実施形態では、Ｒ4は、フェニルである。一実施形態では、Ｒ4は、ベンジルである。一実施形態では、Ｒ4は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである。一実施形態では、Ｒ4は、水素である。
【０１２５】
一実施形態では、Ｒ5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである。一実施形態では、Ｒ5は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ5は、水素である。一実施形態では、Ｒ5は、アルキルである。一実施形態では、Ｒ5は、低級アルキルである。
【０１２６】
一実施形態では、Ｒ6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである。一実施形態では、Ｒ6は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ6は、水素である。一実施形態では、Ｒ6は、アルキルである。一実施形態では、Ｒ6は、低級アルキルである。
【０１２７】
一実施形態では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成する。一実施形態では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜７員の複素環を形成する。
【０１２８】
一実施形態では、Ｒ7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルヘテロアリールを示し、アルキルはアルコキシによって任意に置換される。一実施形態では、Ｒ7は、Ｃ2−Ｃ6のアルキルである。一実施形態では、Ｒ7は、Ｃ3−Ｃ6のアルキルである。一実施形態では、Ｒ7は、Ｃ4−Ｃ6のアルキルである。一実施形態では、Ｒ7は、水素、Ｃ2−Ｃ10のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルヘテロアリールであり、アルキルはアルコキシによって任意に置換される。一実施形態では、Ｒ7は、水素である。一実施形態では、Ｒ7は、アルキルである。一実施形態では、Ｒ7は、低級アルキルである。一実施形態では、Ｒ7は、メチルである。
【０１２９】
一実施形態では、Ｒ8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルヘテロアリールであり、アルキルはアルコキシによって任意に置換される。一実施形態では、Ｒ8は、水素、Ｃ2−Ｃ10のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルヘテロアリールを示し、アルキルはアルコキシによって任意に置換される。一実施形態では、Ｒ8は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ8は、水素である。一実施形態では、Ｒ8は、アルキルである。一実施形態では、Ｒ8は、低級アルキルである。一実施形態では、Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6のアルキルである。一実施形態では、Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4のアルキルである。一実施形態では、Ｒ8は、Ｃ2−Ｃ10のアルキルである。一実施形態では、Ｒ8は、Ｃ2−Ｃ6のアルキルである。一実施形態では、Ｒ8は、Ｃ3−Ｃ6のアルキルである。一実施形態では、Ｒ8は、Ｃ4−Ｃ6のアルキルである。一実施形態では、Ｒ8は、メチルである。一実施形態では、Ｒ8は、イソプロピルである。一実施形態では、Ｒ8は、イソブチルである。一実施形態では、Ｒ8は、ｓｅｃ−ブチルである。一実施形態では、Ｒ8は、アリールである。一実施形態では、Ｒ8は、フェニルである。一実施形態では、Ｒ8は、アラルキルである。一実施形態では、Ｒ8は、ベンジルである。一実施形態では、Ｒ8は、アルキルヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ8は、１−Ｈ−インドール−３−イルメチルである。一実施形態では、Ｒ8は、アルコキシによって任意に置換されているアルキルである。一実施形態では、Ｒ8は、ｔ−ブトキシメチルである。
【０１３０】
一実施形態では、Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環または複素環を形成する。一実施形態では、Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と共に、５員のシクロアルキル環または複素環を形成する。一実施形態では、Ｒ7およびＲ7は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロペンチルを形成する。
【０１３１】
一実施形態では、Ｒ9は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである。一実施形態では、Ｒ9は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ9は、水素または低級アルキルである。一実施形態では、Ｒ9は、水素である。
【０１３２】
一実施形態では、Ｒ10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである。一実施形態では、Ｒ10は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ10は、水素または低級アルキルである。一実施形態では、Ｒ10は、水素である。
【０１３３】
一実施形態では、Ｒ9およびＲ10は、Ｃ（Ｏ）およびそれらが結合している酸素原子または硫黄原子と共に、５員の複素環を形成する。
【０１３４】
一実施形態では、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。一実施形態では、Ｒ11は、水素である。一実施形態では、Ｒ11は、ヒドロキシである。一実施形態では、Ｒ11は、アルコキシである。一実施形態では、Ｒ11は、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。一実施形態では、Ｒ11は、チオアルキルである。一実施形態では、Ｒ11は、Ｆである。一実施形態では、Ｒ11は、Ｃｌである。一実施形態では、Ｒ11は、Ｂｒである。一実施形態では、Ｒ11は、Ｉである。
【０１３５】
一実施形態では、Ｒ12は、水素である。一実施形態では、Ｒ12は、ヒドロキシである。一実施形態では、Ｒ12は、アルコキシである。一実施形態では、Ｒ12は、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。一実施形態では、Ｒ12は、チオアルキルである。一実施形態では、Ｒ12は、Ｆである。Ｒ12は、Ｃｌである。一実施形態では、Ｒ12は、Ｂｒである。一実施形態では、Ｒ12は、Ｉである。
【０１３６】
一実施形態では、Ｒeは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。一実施形態では、Ｒeは、水素である。一実施形態では、Ｒeは、メチル、エチルまたはプロピルである。一実施形態では、Ｒeは、メチルである。一実施形態では、Ｒeは、エチルである。一実施形態では、Ｒeは、プロピルである。
【０１３７】
一実施形態では、ＲLは、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、カルバミル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換されたアリール、スルホン酸エステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、脂質、リン脂質、アミノ酸または炭水化物である。一実施形態では、ＲLは、アルキルまたはシクロアルキルである。一実施形態では、ＲLは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。一実施形態では、ＲLは、メチルである。一実施形態では、ＲLは、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。一実施形態では、ＲLは、水素である。
【０１３８】
一実施形態では、ＲMは、水素、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アシル、カルバミル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換されたアリール、スルホン酸エステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、脂質、リン脂質、アミノ酸または炭水化物である。一実施形態では、ＲMは、アルキルまたはシクロアルキルである。一実施形態では、ＲMは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。一実施形態では、ＲMは、メチルである。一実施形態では、ＲLは、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。一実施形態では、ＲMは、水素である。一実施形態では、ＲMは、ヒドロキシである。
【０１３９】
一実施形態では、ＲNは、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、カルバミル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換されたアリール、スルホン酸エステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、脂質、リン脂質、アミノ酸または炭水化物である。一実施形態では、ＲNは、アルキルまたはシクロアルキルである。一実施形態では、ＲNは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。一実施形態では、ＲNは、メチルである。一実施形態では、ＲNは、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。一実施形態では、ＲNは、水素である。
【０１４０】
一実施形態では、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。一実施形態では、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、任意に置換された３〜７員のヘテロシクリルを形成する。一実施形態では、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、任意に置換された５−ヘテロシクリルを形成する。一実施形態では、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、ピロリジニルを形成する。一実施形態では、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、６員のヘテロシクリルを形成する。一実施形態では、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、モルホリニルを形成する。一実施形態では、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、ピペリジニルを形成する。一実施形態では、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、４，４−ジフロロ−ピペリジニルを形成する。
【０１４１】
一実施形態では、Ｒ7およびＲ8は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素、Ｃ2−Ｃ10のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルヘテロアリールを示し、アルキルはアルコキシによって任意に置換される；または、
ｉｉ）Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環を形成する。
【０１４２】
別の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は、独立して、水素またはＣ2−Ｃ6のアルキルである。
【０１４３】
別の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は、Ｃ2−Ｃ6のアルキルである。
【０１４４】
別の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は、Ｃ3−Ｃ6のアルキルである。
【０１４５】
別の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は、Ｃ4−Ｃ6のアルキルである。
【０１４６】
一実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は、Ｃ1−Ｃ3のアルキルではない。
【０１４７】
一実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は、メチルではない。
【０１４８】
一実施形態では、Ｒ7およびＲ8は、それぞれメチルである。
【０１４９】
別の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は、イソブチルである。
【０１５０】
別の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は、ｓｅｃ−ブチルである。
【０１５１】
別の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は、Ｃ6−Ｃ10のアリールである。
【０１５２】
別の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は、フェニルである。
【０１５３】
別の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は、Ｃ7−Ｃ10のアラルキルである。
【０１５４】
別の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は、ベンジルである。
【０１５５】
別の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は、置換されたヘテロアリールである。
【０１５６】
別の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は、１−Ｈ−インドール−３−イルメチルである。
【０１５７】
別の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は、置換されたアルキルである。
【０１５８】
別の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は、ｔ−ブトキシメチルである。
【０１５９】
別の実施形態では、前記化合物は、式Ｉａによって表される。
ここで、Ｒ1およびＲ3は、それぞれ水素であり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、ｍは１である。
【０１６０】
別の実施形態では、前記化合物は、式Ｉａによって表される。
ここで、Ｒ1およびＲ3は、それぞれ水素であり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、ｍは、２である。
【０１６１】
別の実施形態では、前記化合物は、式Ｉａによって表される。
ここで、Ｒ1およびＲ3は、それぞれ水素であり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、ｍは、１であり、Ｑ1は、ＯＲ4であり、Ｒ4は、アルキルである。
【０１６２】
別の実施形態では、前記化合物は、式Ｉａによって表される。
ここで、Ｒ1およびＲ3は、それぞれ水素であり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、ｍは、１であり、Ｑ1は、ＯＲ4であり、Ｒ4は、アルキルであり、各Ｒ7は、水素であり、各Ｒ9は、アルキル、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールである。
【０１６３】
別の実施形態では、前記化合物は、式Ｉａによって表される。
ここで、Ｒ1およびＲ2は、それらが置換された窒素原子と共に、Ｃ（Ｏ）Ｑ1によって置換された５員の複素環を形成し、ｎは、１であり、Ｒ3およびＲ7は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と共に、Ｃ（Ｏ）Ｑ1によって置換された５員の複素環を形成し、Ｑ1は、ＯＲ4であり、Ｒ4は、アルキルであり、各Ｒ7は、水素であり、各Ｒ9は、アルキル、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールである。
【０１６４】
一実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【０１６５】
別の実施形態では、Ｑ1は、ＯＲ4であり、Ｒ4は、アルキルである。
【０１６６】
別の実施形態では、Ｑ2は、ＯＲ4であり、Ｒ4は、アルキルである。
【０１６７】
別の実施形態では、Ｒ4は、メチルまたはエチルである。
【０１６８】
別の実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、それらが置換された窒素原子と共に、３〜７員の複素環を形成する。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、ホスホルアミデートが少なくとも１つのアミノ酸基で置換されている場合は、当該アミノ酸はＬ配置である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、本明細書において、下記（ａ）〜（ｇ）が提供される。
（ａ）本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩および組成物、
（ｂ）本明細書に記載の化合物、例えば、特にフラビウイルス感染症に罹患しているまたはＣ型肝炎に感染するリスクがあると診断された個体における、フラビウイルス感染を含む肝疾患の治療および／または予防のための式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩および組成物、
（ｃ）本明細書に記載の化合物、例えば、本明細書の他の箇所でより詳細に説明される式Ｉの化合物の調製方法、
（ｄ）薬学的に許容される担体または希釈剤と共に、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでいる医薬製剤、
（ｅ）任意に薬学的に許容される担体または希釈剤において、１つ以上の他の有効な抗ＨＣＶ剤と共に、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでいる医薬製剤、
（ｆ）本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩または組成物の有効量の投与を含む、フラビウイルスに感染した宿主の治療および／または予防のための方法、または、
（ｇ）１つ以上の有効な抗ＨＣＶ剤と組み合わせておよび／または交互に、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩または組成物の有効量の投与を含む、フラビウイルスに感染した宿主の治療および／または予防のための方法。
【０１７１】
当業者は、本明細書において提供される化合物が、例えば、縮合または脱水を介して、前記抗ウイルス薬の水酸基における反応によって設計または調製されてもよいことを認識するであろう。本明細書では、説明の便宜上、例示的なＲ基等の置換基は、薬剤として見なされ、当業者は、式Ｉの化合物等の前記化合物が、前記抗ウイルス薬のラジカル等の誘導体を含むことを認識するであろう。これらの誘導体は、例えば、脱水反応において、薬剤の水酸基から水素ラジカルを除去することによって調製することができる。必要に応じて、特定の誘導体は、抗ウイルス薬のリン酸塩を修飾することによって調製され、本明細書において提供される化合物を得ることができる。
【０１７２】
ある実施形態では、Ｒは、本明細書に記載されている、または当該技術分野において公知の任意のヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体等の、環式または非環式の糖を含むヌクレオシドまたはその類似体の水酸基から水素を除去することによって誘導可能な部分である。
【０１７３】
ある実施形態では、Ｒは、リバビリン、ビラミジン、２’−Ｃ−メチルシチジン、２’−Ｃ−メチルグアノシン、バロピシタビン（ＮＭ２８３）、ＭＫ−０６０８、７−フルオロ−ＭＫ−０６０８、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−６２０６、ＰＳＩ−３５９３８およびＲ１４７９から選択される、ＨＣＶウイルス感染の治療に有用な抗ウイルスヌクレオシド類似体の水酸基から水素を除去することによって誘導可能な部分である。
【０１７４】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、式ＩＩの化合物：
【０１７５】
【化９】
2014514295.tif 000010
【０１７６】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは多形相である（式中、Ｂａｓｅは、置換された、または非置換のプリンまたはピリミジンであり、
Ｗは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｙは、水素またはＯＲ9であり、
Ｚは、水素、ＯＲ10、ＳＲ10、ＮＲ5Ｒ6、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｑは、ＯＲ4、ＳＲ4またはＮＲ5Ｒ6であり、
各Ｅは、独立して、ＣＲ7Ｒ8であり、
各ｎは、１または２であり、
Ｒ1およびＲ2は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルヘテロアリールである；
ｉｉ）Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、当該環は、非置換であるかＣ（Ｏ）Ｑ1によって置換される；または、
ｉｉｉ）Ｒ1は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、
Ｑ1は、ＯＲ4、ＳＲ4またはＮＲ5Ｒ6であり、
各Ｇは、独立して、ＣＲ7Ｒ8であり、
各ｍは、１または２を示す；
Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、または、ｎが１である場合、Ｒ3およびＲ7は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該環は、非置換であるかＣ（Ｏ）Ｑ1によって置換され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒ5およびＲ6は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである；または、
ｉｉ）Ｒ5およびＲ6は、それらが置換された窒素原子と共に、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成する；
Ｒ7およびＲ8は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルヘテロアリールを示し、アルキルはアルコキシによって任意に置換される；または、
ｉｉ）Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環を形成する；
Ｒ9およびＲ10は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである；または、
ｉｉ）Ｒ9およびＲ10は、Ｃ（Ｏ）およびそれらが置換された酸素原子または硫黄原子と共に、５員環を形成する）。
【０１７７】
一実施形態では、Ｒ2が（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1である場合、Ｇは、ＣＲ7Ｒ8であり、ｍは、１であり、Ｒ7およびＲ8の一方は水素であり、Ｒ7およびＲ8の他方はメチルではない。
【０１７８】
一実施形態では、Ｙは、ＯＲ9であり、Ｚは、ＯＲ10またはＦである。
【０１７９】
一実施形態では、Ｗは、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。
【０１８０】
一実施形態では、Ｗは、アルキルである。
【０１８１】
一実施形態では、Ｗは、エチニルであり、Ｙは、ＯＲ9であり、Ｚは、Ｆであり、Ｒ9は、水素である。
【０１８２】
一実施形態では、Ｗは、メチルであり、Ｙは、ＯＲ9であり、Ｚは、Ｆであり、Ｒ9は、水素である。
【０１８３】
一実施形態では、Ｗは、メチルであり、Ｙは、ＯＲ9であり、Ｚは、ＯＲ10であり、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ水素である。
【０１８４】
一実施形態では、Ｂａｓｅは、置換された、または非置換のプリンであり、Ｗは、メチルであり、Ｙは、ＯＲ9であり、Ｚは、ＯＲ10であり、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ水素である。
【０１８５】
一実施形態では、Ｂａｓｅは、置換された、または非置換のグアニンであり、Ｗは、メチルであり、Ｙは、ＯＲ9であり、Ｚは、ＯＲ10であり、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ水素である。
【０１８６】
一実施形態では、ＱおよびＱ1は、それぞれＯＲ4であり、各Ｒ4は、アルキルである。
【０１８７】
一実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【０１８８】
一実施形態では、Ｒ1およびＲ3は、それぞれ水素であり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、ｍは、１である。
【０１８９】
一実施形態では、Ｒ1およびＲ3は、それぞれ水素であり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、ｍは、２である。
【０１９０】
一実施形態では、Ｒ1およびＲ3は、それぞれ水素であり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、ｎは、１であり、ｍは、１である。
【０１９１】
一実施形態では、Ｒ1およびＲ3は、それぞれ水素であり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、ｎは、２であり、ｍは、２である。
【０１９２】
一実施形態では、Ｒ1およびＲ3は、それぞれ水素であり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、ｎは、１であり、ｍは、１であり、Ｑ１は、ＯＲ4であり、Ｒ4は、アルキルである。
【０１９３】
一実施形態では、Ｒ1およびＲ3は、それぞれ水素であり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、ｎは、２であり、ｍは、２であり、Ｑ１は、ＯＲ4であり、Ｒ4は、アルキルである。
【０１９４】
一実施形態では、Ｒ1およびＲ3は、それぞれ水素であり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、ｎは、１であり、ｍは、１であり、各Ｒ7は、水素であり、各Ｒ8は、Ｃ2-10のアルキルである。
【０１９５】
一実施形態では、Ｒ1およびＲ3は、それぞれ水素であり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、ｎは、１であり、ｍは、１であり、各Ｒ7は、水素であり、各Ｒ8は、Ｃ2-10のアルキルであり、ＱおよびＱ1は、それぞれＳＲ4である。
【０１９６】
一実施形態では、Ｒ1およびＲ3は、それぞれ水素であり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、ｎは、１であり、ｍは、１であり、各Ｒ7は、水素であり、各Ｒ8は、Ｃ2-10のアルキルであり、ＱおよびＱ1は、それぞれＮＲ5Ｒ6である。
【０１９７】
一実施形態では、Ｒ1およびＲ3は、それぞれ水素であり、Ｒ2は、（Ｇ）mＣ（Ｏ）Ｑ1であり、ｎは、１であり、ｍは、１であり、各Ｒ7は、水素であり、各Ｒ8は、Ｃ2-10のアルキルであり、ＱおよびＱ1は、それぞれＯＲ4である。
【０１９８】
一実施形態では、Ｒ7は、それぞれ独立して、水素、アルコキシによって任意に置換されたアルキル、アリールまたはアラルキルである。
【０１９９】
一実施形態では、Ｒ7は、それぞれ独立して、水素、メチル、１−メチルプロピル、（Ｓ）−１−メチルプロピル、イソブチル、ｔ−ブトキシメチル、フェニルまたはベンジルである。
【０２００】
一実施形態では、Ｒ7は、それぞれ独立して、水素またはメチルである。
【０２０１】
一実施形態では、Ｒ8は、それぞれ独立して、Ｃ2-6のアルキルである。
【０２０２】
一実施形態では、Ｒ8は、それぞれ独立して、Ｃ3-6のアルキルである。
【０２０３】
一実施形態では、Ｒ8は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、アラルキルまたはアルキルヘテロアリールである。
【０２０４】
一実施形態では、Ｒ8は、それぞれ独立して、アラルキルである。
【０２０５】
一実施形態では、各Ｒ8は、ベンジルである。
【０２０６】
一実施形態では、各Ｒ8は、ヘテロアリールである。
【０２０７】
一実施形態では、各Ｒ8は、１−Ｈ−インドール−３−イルメチルである。
【０２０８】
一実施形態では、各Ｒ8は、アルコキシによって任意に置換されたアルキルである。
【０２０９】
一実施形態では、各Ｒ8は、ｔ−ブトキシメチルである。
【０２１０】
一実施形態では、各Ｒ8は、それぞれ独立して、水素、メチル、１−メチルプロピル、（Ｓ）−１−メチルプロピル、イソブチル、ｔ−ブトキシメチル、フェニルまたはベンジルである。
【０２１１】
一実施形態では、Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロペンチルを形成する。
【０２１２】
一実施形態では、Ｑ1は、ＯＲ4であり、Ｒ4は、アルキルまたはシクロアルキルである。
【０２１３】
一実施形態では、Ｒ4は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、Ｅ、Ｑ、Ｑ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、ｎおよびｍが少なくとも１つのアミノ酸基を形成する場合、当該アミノ酸は、Ｌ配置である。
【０２１５】
一実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【０２１６】
一実施形態では、Ｂａｓｅは、アデニン、シトシン、グアニン、キサンチン、ヒポキサンチン、チミンまたはウリジンである。
【０２１７】
一実施形態では、Ｂａｓｅは、シトシンである。
【０２１８】
一実施形態では、Ｂａｓｅは、グアニンである。
【０２１９】
一実施形態では、Ｂａｓｅは、ウリジンである。
【０２２０】
別の実施形態では、Ｂａｓｅは、下記式（ｉ）〜（ｘｘｖｉ）のうち１つから選択される：
【０２２１】
【化１０】
2014514295.tif 000011
【０２２２】
【化１１】
2014514295.tif 000012
【０２２３】
（式中、ＲL、ＲMおよびＲNは、それぞれ、本明細書に定義されている通りである）。
【０２２４】
一実施形態では、各ＲLは、独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。ある実施形態では、各ＲLは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。
【０２２５】
一実施形態では、各ＲMは、独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。ある実施形態では、各ＲMは、独立して、水素またはメチルである。
【０２２６】
一実施形態では、各ＲNは、独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。ある実施形態では、各ＲNは、独立して、水素またはメチルである。
【０２２７】
一実施形態では、Ｂａｓｅが式（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｉｘ）である場合、各ＲLは、独立して、水素またはシクロプロピルであり、ＲMは、水素である。一実施形態では、Ｂａｓｅが式（ｉ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｉｘ）である場合、ＲLは、シクロプロピルであり、ＲMは、水素である。
【０２２８】
一実施形態では、Ｂａｓｅが式（ｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｘ）、（ｘｉ）、（ｘｉｉ）、（ｘｉｉｉ）、（ｘｉｖ）または（ｘｖ）である場合、各ＲLは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、ＲMは、水素である。一実施形態では、Ｂａｓｅが式（ｉｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｘ）、（ｘｉ）、（ｘｉｉｉ）、（ｘｉｖ）または（ｘｖ）である場合、ＲLは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、ＲMは、水素である。一実施形態では、Ｂａｓｅが式（ｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｘ）、（ｘｉ）、（ｘｉｉ）、（ｘｉｉｉ）、（ｘｉｖ）または（ｘ）である場合、各ＲLは、独立して、水素またはメチルであり、ＲMは、水素である。一実施形態では、Ｂａｓｅが式（ｉｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｘ）、（ｘｉ）、（ｘｉｉｉ）、（ｘｉｖ）または（ｘｖ）である場合、ＲLは、メチルであり、ＲMは、水素である。
【０２２９】
一実施形態では、本明細書において提供される化合物は、下記式の化合物である：
【０２３０】
【化１２】
2014514295.tif 000013
【０２３１】
（式中、Ｘ、Ｅ、ｎ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式ＩＩに記載されている通りであり、
Ｙは、ＯＲ9であり、
Ｚは、ＯＲ10またはＦであり、
Ｒ9およびＲ10のそれぞれは水素であるか、または、
Ｒ9およびＲ10は、Ｃ（Ｏ）およびそれらが結合している酸素原子または硫黄原子と共に、５員の複素環を形成し、
各ＲLは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、カルバミル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換されたアリール、スルホン酸エステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、脂質、リン脂質、アミノ酸または炭水化物であり、
ＲMおよびＲNは、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、または、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、ヘテロシクリルを形成する）。
【０２３２】
別の実施形態では、Ｘ、Ｅ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、本明細書に記載されている通りであり、
Ｙは、ＯＲ9であり、
Ｚは、ＯＲ10であり、
Ｒ9およびＲ10のそれぞれが水素であり、
ＲLは、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
ＲMおよびＲNは、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、または、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、ヘテロシクリルを形成する。
【０２３３】
別の実施形態では、Ｒ9およびＲ10は、Ｃ（Ｏ）およびそれらが置換された酸素原子または硫黄原子と共に、５員の複素環を形成し、ＲLは、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ＲMは、水素である。
【０２３４】
別の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、下記式の化合物である：
【０２３５】
【化１３】
2014514295.tif 000014
【０２３６】
（式中、Ｒy、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9およびＲ10は、式ＩＩに記載されている通りであり、
各ＲLは、独立して、Ｈ、カルバミル、直鎖状、分岐状または環状のアルキル；アシル（低級アシルを含む）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換されたアリール、フェニル基が任意に置換されたメタンスルホニルおよびベンジルを含むアルキルまたはアリールアルキルスルホニル等のスルホン酸エステル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル；リン脂質等の脂質；アミノ酸；アミノ酸残基；または炭水化物である）。
【０２３７】
ある実施形態では、Ｒ9およびＲ10は、それぞれＨであり、Ｒyは、例えばヒドロキシアルキルまたはアミノアルキル等の置換されたアルキルであり、Ｒ1およびＲ2は、独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジルまたは置換されたベンジルであり、例えば、ヒドロキシ置換またはアミノ置換アルキルまたはベンジルである。別の実施形態では、Ｒ9およびＲ10は、それぞれＨであり、そしてＲ1およびＲ2は、独立に、ベンジルまたは置換されたアルキルである。別の実施形態では、Ｒ9およびＲ10は、それぞれＨであり、Ｒyは、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ9およびＲ10は、それぞれＨであり、Ｒyは、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ9およびＲ10は、それぞれＨであり、Ｒ1は、水素であり、Ｒ2は、−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5であり、Ｒyは、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨである。
【０２３８】
一実施形態では、本明細書において提供される化合物は、下記式の化合物である：
【０２３９】
【化１４】
2014514295.tif 000015
【０２４０】
（式中、Ｒy、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9およびＲ10は、本明細書に記載されている通りであり、ＲLは、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ＲMおよびＲNは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、または、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、ヘテロシクリルを形成する）。
【０２４１】
一実施形態では、本明細書において提供される化合物は、下記式の化合物である：
【０２４２】
【化１５】
2014514295.tif 000016
【０２４３】
（式中、Ｒy、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9およびＲ10は、本明細書に記載されている通りであり、
ＲLは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）。
【０２４４】
一実施形態では、ＲLは、低級アルキルである。一実施形態では、ＲLは、メチルである。
【０２４５】
一実施形態では、本明細書において提供される化合物は、下記式の化合物である：
【０２４６】
【化１６】
2014514295.tif 000017
【０２４７】
（式中、Ｒy、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9およびＲ10は、本明細書に記載されている通りであり、
ＲLは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）。
【０２４８】
一実施形態では、ＲLは、低級アルキルである。一実施形態では、ＲLは、メチルである。
【０２４９】
一実施形態では、例えば、５’位でホスホルアミデートを含むように誘導体化され得るヌクレオシドとしては、以下のものが挙げられる：
【０２５０】
【化１７】
2014514295.tif 000018
【０２５１】
別の実施形態では、例えば、５’位でホスホルアミデートを含むように誘導体化され得るヌクレオシドとしては、以下のものが挙げられる：
【０２５２】
【化１８】
2014514295.tif 000019
【０２５３】
ホスホルアミデートヌクレオシド化合物の例としては、以下のものが挙げられる：
【０２５４】
【化１９】
2014514295.tif 000020
【０２５５】
【化２０】
2014514295.tif 000021
【０２５６】
【化２１】
2014514295.tif 000022
【０２５７】
【化２２】
2014514295.tif 000023
【０２５８】
【化２３】
2014514295.tif 000024
【０２５９】
【化２４】
2014514295.tif 000025
【０２６０】
【化２５】
2014514295.tif 000026
【０２６１】
【化２６】
2014514295.tif 000027
【０２６２】
ホスホルアミデートヌクレオシド化合物のさらなる例としては、以下のものが挙げられる：
【０２６３】
【化２７】
2014514295.tif 000028
【０２６４】
【化２８】
2014514295.tif 000029
【０２６５】
一実施形態において、例えば、５’位においてホスホルアミデートを含むように誘導体化され得るヌクレオシドとしては、以下のものが挙げられる：
【０２６６】
【化２９】
2014514295.tif 000030
【０２６７】
例えば、本明細書に記載されている通りに誘導体化され得るＣ型肝炎感染の治療に有効なヌクレオシド薬としては、以下のものが挙げられる：
【０２６８】
【化３０】
2014514295.tif 000031
【０２６９】
【化３１】
2014514295.tif 000032
【０２７０】
【化３２】
2014514295.tif 000033
【０２７１】
Ｒとして使用することができる更なる抗ウイルスヌクレオシド類似体の例は、国際公開番号ＷＯ２００５／０２１５６８、ＷＯ２００６／０９４３４７およびＷＯ２００６／０９３９８７、ならびに米国特許出願公開第２００５／０２１５５１０号に開示されており、その各々の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２７２】
一実施形態では、Ｒは、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）をベースとした抗ウイルス剤を包含する干渉ＲＮＡ（ｉＲＮＡ）をベースとした抗ウイルス剤の水酸基から水素を除去することによって誘導可能な部分である。当該化合物は、国際特許公開番号ＷＯ０３／０７０７５０およびＷＯ２００５／０１２５２５、米国特許第７，１７６，３０４号、第７，１０９，１６５号、第７，０４１，８１７号、第７，０３４，００９号、第７，０２２，８２８号、第６，８５２，５３５号および第６，８４９，７２６号、ならびに米国特許出願公開番号ＵＳ２００４／０２０９８３１に記載されており、その各々の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２７３】
別の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、下記式の化合物である：
【０２７４】
【化３３】
2014514295.tif 000034
【０２７５】
（式中、Ｘ、Ｅ、ｎ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、本明細書に記載の通りであり、各Ｒeは、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、各ＲLは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、カルバミル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換されたアリール、スルホン酸エステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、脂質、リン脂質、アミノ酸または炭水化物であり、各ＲMは、独立して、水素またはアルキルであり、または、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、５員のヘテロシクリルを形成する）。
【０２７６】
ある実施形態では、Ｒeは、メチル、エチルまたはプロピルである。
【０２７７】
ある実施形態では、Ｒは、米国特許出願公開番号ＵＳ２００６／０１１１３２Ａ１に記載されたヌクレオシドの水酸基から水素を除去することによって誘導可能な部分であり、当該米国特許出願公開の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２７８】
別の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、下記式の化合物である：
【０２７９】
【化３４】
2014514295.tif 000035
【０２８０】
（式中、Ｘ、Ｅ、ｎ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、本明細書に記載されている通りであり、各ＲLは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、カルバミル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換されたアリール、スルホン酸エステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、脂質、リン脂質、アミノ酸または炭水化物であり、各ＲMは、独立して、水素またはアルキルであり、または、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、５員のヘテロシクリルを形成する）。
【０２８１】
別の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、下記式の化合物である：
【０２８２】
【化３５】
2014514295.tif 000036
【０２８３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒy、ＲLおよびＲMは、それぞれ本明細書に記載されている通りである）。
【０２８４】
別の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、下記式の化合物である：
【０２８５】
【化３６】
2014514295.tif 000037
【０２８６】
（式中、Ｘ、Ｅ、ｎ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ本明細書に記載されている通りである）。
【０２８７】
別の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、下記式の化合物である：
【０２８８】
【化３７】
2014514295.tif 000038
【０２８９】
（式中、Ｘ、Ｅ、ｎ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ本明細書に記載されている通りであり、
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）。
【０２９０】
一実施形態では、Ｒは、天然ヌクレオシドの水酸基から水素を除去することによって誘導可能な部分である。一実施形態では、Ｒは、１’、２’、３’または４’Ｃ分岐−β−Ｄヌクレオシドの生物学的に活性な２’−プロドラッグまたは３’−プロドラッグの水酸基から水素を除去することによって誘導可能な部分である。本明細書において使用される場合、用語「１’、２’、３’または４’Ｃ分岐」とは、１’、２’、３’または４’位に追加の非天然の置換基を有する（例えば、４つの非水素置換基に炭素が結合している）ヌクレオシドを包含する。ここで、用語「２’−プロドラッグ」とは、２’位に生物学的に開裂可能な部分を有する１’、２’、３’または４’Ｃ−分岐−β−Ｄヌクレオシドを包含する。当該部分としては、アシルが挙げられ、一実施形態では、天然または合成のＤまたはＬアミノ酸があり、一実施形態では、Ｌ−アミノ酸があるが、これらに限定されない。ここで、用語「３’−プロドラッグ」とは、３’位に生物学的に開裂可能な部分を有する１’、２’、３’または４’Ｃ−分岐−β−Ｄヌクレオシドを包含する。当該部分としては、アシルが挙げられ、一実施形態では、天然または合成のＤまたはＬアミノ酸があり、一実施形態では、Ｌ−アミノ酸があるが、これらに限定されない。一実施形態では、このアミノ酸は、バリンである。
【０２９１】
プロドラッグ（例えば５’位で、ホスホルアミデート部分を含むように本明細書に記載されている通りさらに誘導体化され得るプロドラッグ）の例としては、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−シチジンの２’−Ｌ−バリンエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−チミジンの２’−Ｌ−バリンエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−アデノシンの２’−Ｌ−バリンエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−グアノシンの２’−Ｌ−バリンエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−５−フルオロシチジンの２’−Ｌ−バリンエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−ウリジンの２’−Ｌ−バリンエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−シチジンの２’−アセチルエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−チミジンの２’−アセチルエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−アデノシンの２’−アセチルエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−グアノシンの２’−アセチルエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−５−フルオロ−シチジンの２’−アセチルエステルおよびβ−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−（シチジン、５−フルオロシチジン、グアノシン、ウリジン、アデノシンまたはチミジン）の２’−エステルが挙げられる。ここで、（ｉ）２’−エステルは、アミノ酸エステルである。または、（ｉｉ）２’−エステルは、アルキルもしくはアリールエステルである。
【０２９２】
また、例えば、プロドラッグとしては、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−シチジンの３’−Ｌ−バリンエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−チミジンの３’−Ｌ−バリンエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−アデノシンの３’−Ｌ−バリンエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−グアノシンの３’−Ｌ−バリンエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−５−フルオロシチジンの３’−Ｌ−バリンエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−ウリジンの３’−Ｌ−バリンエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−シチジンの３’−アセチルエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−チミジンの３’−アセチルエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−アデノシンの３’−アセチルエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−グアノシンの３’−アセチルエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−５−フルオロ−シチジンの３’−アセチルエステルおよびβ−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−（シチジン、５−フルオロシチジン、グアノシン、ウリジン、アデノシンまたはチミジン）の３’−エステルが挙げられる。ここで、（ｉ）３’−エステルは、アミノ酸エステルである。または、（ｉｉ）３’−エステルは、アルキルもしくはアリールエステルである。
【０２９３】
さらに、例えば、プロドラッグとしては、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−シチジン（ｄｉｖａｌ−２’−Ｍｅ−Ｌ−ｄＣ）の２’，３’−Ｌ−ジバリンエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−チミジンの２’，３’−Ｌ−ジバリンエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−アデノシンの２’，３’−Ｌ−ジバリンエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチルグアノシンの２’，３’−Ｌ−ジバリンエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−５−フルオロ−シチジンの２’，３’−Ｌ−ジバリンエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−ウリジンの２’，３’−Ｌ−ジバリンエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−シチジンの２’，３’−ジアセチルエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−チミジンの２’，３’−ジアセチルエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−アデノシンの２’，３’−ジアセチルエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−グアノシンの２’，３’−ジアセチルエステル、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−５−フルオロ−シチジンの２’，３’−ジアセチルエステルおよびβ−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−（シチジン、５−フルオロシチジン、グアノシン、ウリジン、アデノシンまたはチミジン）の２’，３’−ジエステルが挙げられる。ここで、（ｉ）２’−エステルは、アミノ酸エステルであり、３’−エステルは、アルキルまたはアリールエステルである；（ｉｉ）両方のエステルが、アミノ酸エステルである；（ｉｉｉ）両方のエステルが、独立に、アルキルまたはアリールエステルである；または、（ｉｖ）２’−エステルは、アルキルまたはアリールエステルであり、３’−エステルは、アミノ酸エステルである。
【０２９４】
＜光学活性化合物＞
本明細書に記載の化合物は、いくつかのキラル中心を有し、光学活性体およびラセミ体として存在し、単離されてもよい。いくつかの化合物は多形であってもよい。本明細書に記載の有益な性質を有する化合物のラセミ体、光学活性体、ジアステレオマー体、多形相、もしくは立体異性体のいずれかまたはそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。当該技術分野において、光学活性体の調製方法（例えば、再結晶化技術によるラセミ体の分割による調製、光学活性出発物質からの合成による調製、キラル合成による調製、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離による調製等）は周知である。
【０２９５】
特に、ヌクレオシドの１’および４’炭素がキラルであるので、それらの非水素置換基（塩基およびＣＨＯＲ基のそれぞれ）は糖環系に対してシス（同じ側）またはトランス（反対側）のいずれでもよい。したがって、４つの光学異性体が以下の配置によって表される（酸素原子が後ろになるように糖部分が水平面に配向されるとき）：シス（どちらの基も「上側(up)」であり、天然に存在するβ−Ｄヌクレオシドの配置に対応する）、シス（どちらの基も「下側(down)」であり、天然に存在しないβ−Ｌ配置）、トランス（Ｃ２’置換基は上側であり、Ｃ４’置換基は下側である）、およびトランス（Ｃ２’置換基は下側であり、Ｃ４’置換基は上側である）。「Ｄ‐ヌクレオシド」は天然の配置のシスヌクレオシドであり、「Ｌ‐ヌクレオシド」は非天然の配置のシスヌクレオシドである。
【０２９６】
同様に、ほとんどのアミノ酸はキラル（ＬまたはＤとして指定され、Ｌ鏡像異性体は天然に存在する配置である）であり、別々の鏡像異性体として存在し得る。
【０２９７】
光学活性物質を得る方法は、例えば、当該技術分野において周知であり、少なくとも以下の方法が挙げられる。
【０２９８】
ｉ）結晶の物理的な分離−個々の鏡像異性体の巨視的結晶が手動で分離される技術。この技術は、別々の鏡像異性体の結晶が存在する場合、つまり、その物質がコングロメレート（conglomerate）である場合、および結晶のそれぞれが視覚的に識別できる場合に用いることができる；
ｉｉ）同時結晶化−個々の鏡像異性体がラセミ体の溶液から別々に結晶化され、後者が固体状態のコングロメレートである場合にのみ可能である技術；
ｉｉｉ）酵素的分割−鏡像異性体と酵素との反応速度の違いによるラセミ体の部分的または完全な分離技術；
ｉｖ）酵素的不斉合成−少なくとも１つの合成工程で、目的の鏡像異性体の鏡像異性的に純粋または濃縮された合成前駆体を得るための酵素反応を用いる合成技術；
ｖ）化学的不斉合成−キラル触媒またはキラル助剤を用いて生成され得る生成物中に、不斉性（つまり、キラリティー）が生じるような条件下で、目的の鏡像異性体がアキラル前駆体から合成される合成技術；
ｖｉ）ジアステレオマー分離−ラセミ化合物を、個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換する鏡像異性的に純粋な試薬（キラル助剤）と反応させる技術。そして、得られたジアステレオマーはそれらのより明確になった構造の違いによるクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離され、その後キラル助剤を除去することで目的の鏡像異性体が得られる；
ｖｉｉ）第１次および第２次不斉転換−原則として最終的にすべての物質が目的の鏡像異性体から結晶性ジアステレオマーに変換されるように、ラセミ体からのジアステレオマーが目的の鏡像異性体からのジアステレオマーの溶液中で優勢となるように平衡化させるか、または目的の鏡像異性体からのジアステレオマーの優先的な結晶化によって平衡が乱される技術。目的の鏡像異性体は、その後、ジアステレオマーから放出される；
ｖｉｉｉ）速度論的分割−速度論的条件下で鏡像異性体とキラル、非ラセミ試薬、または触媒との反応速度の違いによって、ラセミ体を部分的または完全に分割する（または部分的に分割された化合物をさらに分割する）技術を指す；
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ選択的合成−目的の鏡像異性体は非キラル出発物質から得られ、合成の過程において立体化学的完全性が損なわれない、または最小限にのみ損なわれる合成技術；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー−固定相との異なる相互作用によって、ラセミ体の鏡像異性体を液体移動相中で分離する技術。上記異なる相互作用を引き起こすために、固定相をキラル物質によって生成するか、または移動相はさらなるキラル物質を含んでいてもよい；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ体を揮発させ、ガス状移動相における、固定された非ラセミキラル吸着相を含むカラムとの異なる相互作用によって鏡像異性体を分離する技術；
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出−ある鏡像異性体を特定のキラル溶媒へ優先的に溶解させることによって鏡像異性体を分離する技術；
ｘｉｉｉ）キラル膜を通る輸送−ラセミ体を薄膜バリアに接触させて配置する技術。バリアは概して一方がラセミ体を含む２種類の混和性流体を分離し、濃度差または圧力差等の駆動力によって膜バリアを通る優先的な輸送が行われる。分離は、ラセミ体の１つの鏡像異性体だけを通す膜の非ラセミキラル性によって起こる。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、ホスホルアミデート化合物の組成物はそのヌクレオシドの指定された鏡像異性体を実質的に含まない。一実施形態では、本発明の方法および化合物において、化合物は鏡像異性体を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、化合物に対して少なくとも８５重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％〜１００重量％の化合物を含み、その残りは他の化学種または鏡像異性体を含んでいる。
【０３００】
＜同位体濃縮化合物＞
本明細書に記載の同位体濃縮化合物としては、同位体濃縮ホスホルアミデートヌクレオシド化合物が挙げられるが、これに限定されない。
【０３０１】
いくつかの薬剤類について、薬物動態（「ＰＫ」）、薬力学（「ＰＤ」）、および毒性プロファイルを改善するために調合薬の同位体濃縮（例えば、重水素化）がこれまでに実証されてきた。例えば、Lijinsky et.al., Food Cosmet.Toxicol., 20: 393 (1982) ; Lijinsky et.al., J.Nat.Cancer Inst., 69: 1127 (1982) ; Mangold et.al., Mutation Res.308: 33 (1994) ; Gordon et.al., Drug Metab.Dispos., 15: 589 (1987) ; Zello et.al., Metabolism, 43: 487 (1994) ; Gately et.al., J.Nucl.Med., 27: 388 (1986) ; Wade D, Chem.Biol.Interact.117: 191 (1999)を参照されたい。
【０３０２】
薬剤の同位体濃縮は、例えば、以下のために使用することができる：（１）不要な代謝物の低減または排除、（２）親薬物の半減期の延長、（３）目的の効果を達成するのに必要な服用回数の低減、（４）目的の効果を達成するのに必要な服用量の低減、（５）活性代謝物が生成される場合にはその増加、および／または（６）特定の組織における有害代謝物の生成の低減、および／または計画的または非計画的な併用療法のための、より効果的な薬剤および／またはより安全な薬剤の生成。
【０３０３】
同位体のうちの１つにおける原子の置換は、化学反応の反応速度の変化をしばしばもたらす。この現象は、速度論的同位体効果（Kinetic Isotope Effect (KIE)）として知られている。例えば、化学反応における速度決定工程（すなわち、最高遷移状態エネルギーでの工程）中にＣ−Ｈ結合が壊れた場合、その水素から重水素への置換によって反応速度が低下し、処理速度が低下する。この現象は、重水素速度論的同位体効果（Deuterium Kinetic Isotope Effect (DKIE)）として知られている（例えば、Foster et al., Adv.Drug Res., vol.14, pp.1-36 (1985) ; Kushner et al., Can.J.Physiol.Pharmacol., vol.77, pp.79-88 (1999)参照）。
【０３０４】
ＤＫＩＥの大きさは、Ｃ−Ｈ結合が壊れる所定の反応の速度と水素が重水素に置換される同じ反応の速度との比率として表すことができる。ＤＫＩＥは約１（同位体効果なし）から５０以上等の非常に大きな値までの範囲に及び、このことは水素が重水素に置換される場合に反応が５０倍以上遅くなり得ることを意味する。高いＤＫＩＥ値は、不確定性原理の結果であるトンネル現象として知られる現象に部分的に起因すると考えられる。トンネル現象は、水素原子の小さな質量に起因し、必要な活性化エネルギーの欠如している状態において陽子を伴う遷移状態が時々形成され得ることが原因で起こる。重水素の質量は水素よりも大きいので、統計学的にこの現象が起こる可能性は非常に低い。
【０３０５】
トリチウム（「Ｔ」）は、水素の放射性同位体であり、研究、核融合反応炉、中性子発生装置、および放射性医薬品に使用される。トリチウムは、核に２つの中性子を有する水素原子であり、その原子量は約３である。トリチウムは、非常に低い濃度で環境中に自然に存在し、最も一般的にはＴ2Ｏとして見られる。トリチウムは、ゆっくりと崩壊し（半減期＝１２．３年）、ヒトの皮膚の外層を通過できない低エネルギーのベータ粒子を放出する。この同位体に関連する主な危険は内部被ばくであるが、重大な健康被害を引き起こすには、大量に摂取しなければならない。重水素と比較して、トリチウムの方が少ない消費量で危険レベルに達する。水素をトリチウム（「Ｔ」）に置換すると、重水素よりも強い結合をもたらし、数値的により大きい同位体効果が得られる。同様に、これらに限定されないが、13Ｃまたは14Ｃによる炭素の置換、33Ｓ、34Ｓ、または36Ｓによる硫黄の置換、15Ｎによる窒素の置換、および17Ｏまたは18Ｏによる酸素の置換等、同位体による他の元素の置換によって同様の速度論的同位体効果がもたらされ得る。
【０３０６】
例えば、おそらくトリフルオロアセチルクロリド等の反応種の生成を制限することによって、ハロタンの肝臓毒性を低減するためにＤＫＩＥが用いられていた。しかしながら、この方法をすべての薬剤類に応用することはできないと考えられる。例えば、重水素の組み込みは代謝スイッチングをもたらすことがある。代謝スイッチングの概念とは、第一相酵素によって隔離された場合に、異種（xenogens）が一時的に結合し、化学反応（例えば、酸化）の前にさまざまな配座で再結合し得ることにある。この仮説は、多くの第一相酵素における比較的大きいサイズの結合ポケット、および、多くの代謝反応の不規則性によって裏付けられている。代謝スイッチングは、全く新しい代謝物だけでなく、異なる割合の公知の代謝物を潜在的にもたらす可能性がある。この新しい代謝プロファイルは、多少の毒性を与えることがある。
【０３０７】
動物体は、自身の循環系から治療剤等の異物を排除する目的で、種々の酵素を発現する。当該酵素としては、例えば、シトクロムＰ４５０酵素（「ＣＹＰ」）、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、およびモノアミン酸化酵素等の、異物と反応して当該異物を腎排泄のためのより多くの極性中間体または代謝物に変換するものが挙げられる。医薬化合物の最も一般的な代謝反応のいくつかは、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合から炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）のパイ結合への酸化を伴う。得られた代謝物は生理学的条件下において安定または不安定であり、薬物動態的、薬力学的、ならびに急性的および長期的毒性プロファイルが、親化合物とは実質的に異なり得る。多くの薬剤は、上記酸化反応が迅速である。したがって、これらの薬剤は複数回の投与が必要であるか、または１日に多くの量の投与が必要であることが多い。
【０３０８】
したがって、本明細書に記載の化合物の特定の位置での同位体濃縮は、天然の同位体組成を有する類似の化合物と比較して、本明細書に記載の化合物の薬物動態的、薬理学的、および／または毒物学的プロファイルに影響を与える検出可能なＫＩＥをもたらす。
【０３０９】
＜化合物の調製＞
本明細書に記載の化合物は、当業者にとって明らかな任意の方法によって調製、単離、または取得することができる。後述の実施例において、調製方法の例を詳細に説明する。ある実施形態では、本明細書に記載の化合物はスキーム１または２によって調製されてもよい：
【０３１０】
【化３８】
2014514295.tif 000039
【０３１１】
【化３９】
2014514295.tif 000040
【０３１２】
ある実施形態では、スキーム１および２に記載の調製方法において、１つ以上の保護または脱保護の工程を含んでいてもよい。ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｅ、ｎ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のそれぞれは本明細書に記載されている通りであり、Ｂａｓｅ’の定義はＢａｓｅと同じである。
【０３１３】
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物はスキーム３または４によって調製されてもよい：
【０３１４】
【化４０】
2014514295.tif 000041
【０３１５】
【化４１】
2014514295.tif 000042
【０３１６】
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物はスキーム５によって調製されてもよい：
【０３１７】
【化４２】
2014514295.tif 000043
【０３１８】
他の実施形態では、本明細書に記載の化合物はスキーム６および７によって調製されてもよい：
【０３１９】
【化４３】
2014514295.tif 000044
【０３２０】
【化４４】
2014514295.tif 000045
【０３２１】
さらに、特定のヌクレオシド、およびそれらの類似体、ならびにそれらのプロドラッグは、下記文献に記載の方法によって調製されてもよい：米国特許第６，８１２，２１９号；第７，１０５，４９３号；第７，１０１，８６１号；第６，９１４，０５４号；第６，５５５，６７６号；第７，２０２，２２４号；第７，１０５，４９９号；第６，７７７，３９５号；第６，９１４，０５４号；第７，１９２，９３６号；米国特許出願公開第２００５／２０３２４３号；第２００７／０８７９６０号；第２００７／０６０５４１号；第２００７／０６０５０５号；第２００７／０６０５０４号；第２００７／０６０５０３号；第２００７／０６０４９８号；第２００７／０４２９９１号；第２００７／０４２９９０号；第２００７／０４２９４０号；第２００７／０４２９３９号；第２００７／０３７７３５号；第２００９／０２３８７９０号；および第２００９／０１６９５０４号；国際公開番号ＷＯ０４／００３０００；ＷＯ０４／０２２９９９；ＷＯ０４／００２４２２；ＷＯ０１／９０１２１；およびＷＯ０１／９２２８２。本明細書に記載されているように誘導体化され得る、Ｃ型肝炎ウイルスを治療するためのヌクレオシド類似体を公開する他の特許／特許出願としては、Biochem Pharma, Inc.（現在は、Shire Biochem, Inc.）によって出願されたＰＣＴ／ＣＡ００／０１３１６（ＷＯ０１／３２１５３；２０００年１１月３日出願）、およびＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７（ＷＯ０１／６０３１５；２００１年２月１９日出願）；Merck & Co., Inc.によるＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１（ＷＯ０２／０５７４２５；２００２年１月１８日出願）；ＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６（ＷＯ０２／０５７２８７；２００２年１月１８日出願）；ＵＳ７，２０２，２２４；７，１２５，８５５；７，１０５，４９９および６，７７７，３９５；RocheによるＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３（ＷＯ０２／１８４０４；２００１年８月２１日公開）；ＵＳ２００６／００４０８９０；２００５／００３８２４０；２００４／０１２１９８０；６，８４６，８１０；６，７８４，１６６および６，６６０，７２１；Pharmasset, Ltd.によるＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／７９２４６（２００１年４月１３日出願），ＷＯ０２／３２９２０（２００１年１０月１８日出願）およびＷＯ０２／４８１６５；ＵＳ２００５／０００９７３７およびＵＳ２００５／０００９７３７；７，０９４，７７０および６，９２７，２９１。これらの文献の内容は全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０３２２】
＜薬学的組成物および投与方法＞
種々の治療剤のホスホルアミデート化合物は、当該技術分野において利用可能な方法および本明細書に開示される方法を用いて薬学的組成物として製剤することができる。いくつかの実施形態では、当該化合物は、肝臓への薬物の送達を促進するために使用することができる。ホスホルアミデート化合物の形態へと誘導体化され得る治療剤としては、ホスホルアミデート部分の結合のための反応性基を含んでいる任意の抗ウイルス剤、または当該反応基を含むように誘導体化された任意の抗ウイルス剤が挙げられ、抗ウイルス剤としては非環状ヌクレオシドを含むヌクレオシドおよびヌクレオシド類似体等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示される化合物は、いずれも適切な薬学的組成物において用いることができ、好適な投与経路によって投与することができる。
【０３２３】
本明細書に記載の方法は、一般式ＩまたはＩＩの化合物を含み、必要に応じて塩の形態の、本明細書に記載の化合物を少なくとも１つ含んでいる薬学的組成物を投与する工程を含み、上記化合物は単独で、または希釈剤もしくはアジュバント等の、適合する、および、薬学的に許容される１つ以上の担体または他の抗ＨＣＶ剤と組み合わせて使用される。
【０３２４】
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物と共に第２の薬剤を製剤またはパッケージしてもよい。第２の薬剤は、当業者が当該共製剤（co-formulation）は薬剤または投与方法のいずれかの活動を阻害しないと判断した場合にのみ本明細書に記載の化合物と共に製剤されることは言うまでもない。ある実施形態では、本明細書に記載の化合物と第２の薬剤とは別々に製剤される。それらを一緒にパッケージするか別々にパッケージするかは、当該技術分野における施術者の便宜に合わせて設定することができる。
【０３２５】
臨床診療において、本明細書に記載の活性剤は、任意の従来の経路、特に、経口、非経口、直腸、または吸入（例えば、エアロゾルの形態）により、投与されてもよい。ある実施形態では、本明細書に記載の化合物は、経口投与される。
【０３２６】
経口投与用の固体組成物として、錠剤、丸剤、硬ゼラチンカプセル、粉末、または顆粒を使用することができる。これらの組成物においては、活性生成物は、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の１つ以上の不活性希釈剤またはアジュバントと混合される。
【０３２７】
これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、または放出制御用のコーティング等を含んでいてもよい。
【０３２８】
経口投与用の液体組成物として、水または液体パラフィン等の不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容される溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ、およびエリキシル、を使用することができる。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、または着香料等を含むことができる。
【０３２９】
非経口投与のための組成物は、乳濁液または滅菌溶液であってもよい。溶媒または媒質として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（特にオリーブ油）、または、例えば、オレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルを使用することができる。これらの組成物は、アジュバント、特に、湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤、および安定剤を含んでいてもよい。滅菌は、例えば、細菌フィルターを用いて、放射線、または加熱等、いくつかの方法で行うことができる。上記組成物は、滅菌水または他の注射可能な無菌媒体中に使用した場合に溶解し得る滅菌固体組成物の形態で調製されてもよい。
【０３３０】
直腸投与用組成物は、有効成分に加えて、カカオバター、半合成グリセリド、またはポリエチレングリコール等の賦形剤を含む坐剤または直腸カプセルである。
【０３３１】
組成物は、エアロゾルであってもよい。液体エアロゾルの形態で使用する場合、組成物は、非発熱性の滅菌水中、生理食塩水中、または他の任意の薬学的に許容される媒質中に使用した場合に溶解する安定した無菌溶液または固体組成物であってもよい。直接吸入するための乾燥エアロゾルの形態で使用する場合、有効成分は、細かく分割されて、水溶性固体希釈剤または媒質、例えば、デキストラン、マンニトール、またはラクトースと組み合わされる。
【０３３２】
一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、薬学的組成物または単一剤形である。本明細書に記載の薬学的組成物および単一剤形は、予防または治療に有効な量の１つ以上の予防剤または治療剤（例えば、本明細書に記載の化合物、または他の予防剤もしくは治療剤）と、典型的には１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含んでいる。特定の実施形態およびこの文脈において、用語「薬学的に許容される」とは、動物、より具体的にはヒトに使用するために、連邦政府の規制機関もしくは州政府によって承認されている、または米国薬局方もしくはその他の一般的に認められた薬局方に記載されていることを意味する。用語「担体」は、治療と共に投与される希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全））、賦形剤、または媒質を包含する。当該薬学的担体は、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等の、石油、動物、植物、または合成起源の水および油等の滅菌液体であってもよい。水は、薬学的組成物を静脈内投与する場合の担体として使用され得る。生理食塩水、デキストロース水溶液、およびグリセロール水溶液も、特に注射可能な溶液のための液体担体として使用され得る。適当な医薬担体の例は、E.W. Martinの「Remington's Pharmaceutical Sciences」で説明されている。
【０３３３】
典型的な薬学的組成物および剤形は、１つ以上の賦形剤を含んでいる。適切な賦形剤は、薬学分野における当業者にとって周知であり、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脂肪粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の賦形剤が薬学的組成物または剤形に組み込むのに適しているか否かは、当該技術分野において公知の種々の要因に依存し、剤形が被験体に投与される方法、および、剤形中の特定の有効成分に依存するが、これらに限定されない。組成物または単一剤形は、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。
【０３３４】
本明細書に記載のラクトース非含有組成物は、当該技術分野において周知であり、例えば、U.S. Pharmocopia (USP) SP(XXI)/NF (XVI)において記載されている賦形剤を含んでいてもよい。一般的に、ラクトース非含有組成物は、薬学的に適合および薬学的に許容される量の有効成分、結合剤／充填剤、および潤滑剤を含んでいる。ラクトース非含有剤形は例えば、有効成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含んでいる。
【０３３５】
水はいくつかの化合物の分解を促進することができるので、有効成分を含む無水の薬学的組成物および剤形も本発明に含まれる。貯蔵寿命または製剤の経時的安定性等の特性を決定するために長期貯蔵をシミュレートする手段として、例えば、水の添加（例えば、５％）が広く医薬分野で受け入れられている。例えば、Jens T.Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d.Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379 80を参照されたい。実際には、水および熱は、いくつかの化合物の分解を加速させる。このように、水分および／または湿気は、製剤の製造、取扱い、包装、保管、出荷、および使用において普通に直面するものなので、製剤への水の効果は非常に重要であり得る。
【０３３６】
本明細書に記載の無水の薬学的組成物および投薬形態は、無水もしくは低水分含有成分ならびに低水分もしくは低湿度条件を用いて調製することができる。製造、包装、および／または保管中に水分および／または湿気との実質的な接触が予想される場合は、ラクトースと、第一級または第二級アミンを含む少なくとも１つの有効成分とを含んでいる薬学的組成物および投薬形態は、無水であってもよい。
【０３３７】
無水薬学的組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および保存される。したがって、無水組成物は、それらが適切な処方キットに含まれるように、浸水を防ぐものとして知られている材料を用いて包装されていてもよい。適切な包装の例としては、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター包装、およびストリップ包装が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３３８】
さらに、有効成分が分解される速度を低下させる１つ以上の化合物を含む薬学的組成物および剤形が提供される。当該化合物は、本明細書において「安定剤」と称され、アスコルビン酸等の酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３９】
薬学的組成物および単一剤形は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、徐放性製剤等の形態を取ることができる。経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準的な担体を含み得る。当該組成物および剤形は、ある実施形態では、被験体への適切な投与のための形態を提供するために好適な量の担体と共に、精製された形態で、予防または治療に有効な量の予防剤または治療剤を含む。製剤は、投与様式に適している必要がある。ある実施形態では、薬学的組成物または単一剤形は無菌であって、被験体（例えば、哺乳動物等の動物被験体（例えばヒト被験体））への投与に適した形態である。
【０３４０】
薬学的組成物は、その意図される投与経路に適合するように製剤される。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、皮下、経口、口腔、舌下、吸入、経鼻、経皮、局所、経粘膜内、腫瘍内、滑膜内、および直腸投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、組成物は、ヒトへの、静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、または局所投与に適合した薬学的組成物として常法に従って製剤される。一実施形態では、薬学的組成物は、ヒトへの皮下投与のための常法に従って製剤される。典型的には、静脈内投与用組成物は、滅菌等張水性緩衝剤の溶液である。必要な場合、組成物は、可溶化剤、および、注射箇所の痛みを緩和するリグノカムン等の局所麻酔薬も含んでもよい。
【０３４１】
剤形の例としては、これらに限定されないが、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル剤等のカプセル剤；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ剤（lozenge）；分散剤；坐剤；軟膏；パップ剤（湿布）；ペースト；粉末；包帯；クリーム；絆創膏；溶液；パッチ；エアロゾル（例えば、鼻スプレーまたは吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水性または非水性の液体懸濁液、水中油滴型乳濁液、または油中水滴型乳濁液）、溶液、およびエリキシル等を包含する、被験体への経口または粘膜投与に適した液体剤形；被験者への非経口投与に適した液体剤形；および被験体への非経口投与に適した液体剤形を提供するために再構成され得る滅菌固体（例えば、結晶質または非晶質の固体）が挙げられる。
【０３４２】
本明細書に記載の剤形の組成、形状、および種類は、典型的にはその用途に応じて変わる。例えば、ウイルス感染の初期治療に使用される剤形は、当該剤形が含む１つ以上の有効成分の含有量を、同じ感染症の維持療法に使用される剤形よりも多くすることができる。同様に、非経口剤形は、当該剤形が含む１つ以上の有効成分の含有量を、同じ疾患または障害を治療するために使用される経口剤形よりも少量にすることができる。本明細書に包含される特定の剤形がどのように互いに異なっているかは、当業者には明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)を参照されたい。
【０３４３】
一般に、組成物の成分は、別々にまたは共に混合されて単位剤形に供給され、例えば、活性剤の量を表示したアンプルまたは小袋等の密閉容器中の凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として供給される。組成物が注入により投与される場合、滅菌された医薬グレードの水または生理食塩水が入った注入ボトルに分注されてもよい。組成物が注射により投与される場合、成分を投与前に混合できるように注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを用いることができる。
【０３４４】
典型的な剤形は、１日１回朝の投与量または食物と共に摂取される１日を通じた分割投与量として、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲内の、本明細書に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含有している。特定の剤形は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、２．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、１００、２００、２５０、５００、または１０００ｍｇの活性化合物を有していてもよい。
【０３４５】
＜経口剤形＞
経口投与に適した薬学的組成物は、錠剤（例えば、咀嚼錠）、カプレット、カプセル剤、および液体（例えば、フレーバーシロップ）等の別個の剤形として提示することができるが、これらに限定されない。当該剤形は、所定量の有効成分を含有し、当業者に公知の薬学的方法によって調製されてもよい。一般的には、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)を参照されたい。
【０３４６】
ある実施形態では、経口剤形は固体であり、上記セクションにて詳述したように、無水条件下で無水成分を用いて調製される。しかしながら、本明細書に記載の組成物の範囲は、無水剤形、固体経口剤形に限定されない。このように、さらなる形態が本明細書に記載される。
【０３４７】
典型的な経口剤形は、従来の薬学的配合技術に従って、有効成分（単数または複数）を少なくとも１種の賦形剤と緊密な混合物中で組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与に適した調製の形態に応じてさまざまな形態をとることができる。例えば、経口液体またはエアロゾルの剤形における使用に適した賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、および着色剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。固体経口剤形（例えば、粉末、錠剤、カプセル剤、およびカプレット）における使用に適した賦形剤の例としては、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３４８】
固体の賦形剤が使用される場合には、投与の容易さから、錠剤およびカプセル剤が経口投与用の剤形単位として最も有利である。必要であれば、錠剤を標準的な水性または非水性技術によりコーティングしてもよい。当該剤形は、薬学的方法のいずれかによって調製することができる。一般に、薬学的組成物および剤形は、液体担体または微粉化した固体担体と、またはその両方と、有効成分とを均一かつ緊密に混合し、必要に応じて、目的の形態に生成物を成型することによって調製される。
【０３４９】
例えば、錠剤は、圧縮または成型によって調製することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒等の自由に流動する形態の有効成分を、任意に賦形剤と混合して、適切な機械にて圧縮することにより調製することができる。成型錠剤は、粉末化合物の混合物を不活性液体希釈剤で湿らせ、適切な機械にて成型することによって調製することができる。
【０３５０】
経口剤形において使用され得る賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、および潤滑剤が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的組成物および剤形における使用に適した結合剤としては、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、もしくはその他のデンプン、ゼラチン、アカシア等の天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガカント粉末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、番号２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶性セルロース、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５１】
本明細書に開示された薬学的組成物および剤形における使用に適した充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的組成物中の結合剤または充填剤は、典型的には、薬学的組成物または剤形の約５０から約９９重量％で存在する。
【０３５２】
微結晶セルロースの適切な形態としては、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０１、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ ５８１、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０５（FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能）として販売されている物質、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の結合剤は、微結晶性セルロースとＡＶＩＣＥＬ ＲＣ ５８１として販売されているカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。好適な無水または低水分の賦形剤または添加剤としては、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０３（登録商標）およびＳｔａｒｃｈ １５００ ＬＭが挙げられる。
【０３５３】
崩壊剤は、水性の環境に曝された場合に崩壊する錠剤を提供するために組成物において使用される。崩壊剤の含有量が多すぎる錠剤は、保存中に崩壊する可能性があるが、一方、崩壊剤の含有量が少なすぎる錠剤は、目的の速度または目的の条件下で崩壊しない場合がある。従って、有効成分の放出を有害に変更するほど過多でも過少でもない、十分な量の崩壊剤を固体経口剤形の形成に使用するべきである。使用される崩壊剤の量は製剤の種類によって異なり、当業者には容易に識別可能である。典型的な薬学的組成物は、約０．５から約１５重量％、具体的には約１から約５重量％の崩壊剤を含有している。
【０３５４】
薬学的組成物および剤形において使用され得る崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５５】
薬学的組成物および剤形において使用され得る潤滑剤として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる潤滑剤としては、例えば、シロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ ２００、製造：W.R. Grace Co. of Baltimore, MD）、合成シリカの凝固エアロゾル（販売：Degussa Co. of Plano, TX）、ＣＡＢ Ｏ ＳＩＬ（焼成二酸化ケイ素生成物、販売：Cabot Co. of Boston, MA）、およびこれらの混合物が挙げられる。仮に使用された場合、潤滑剤は、典型的には、それらが組み込まれる薬学的組成物または剤形の約１重量％未満の量で使用される。
【０３５６】
＜遅延放出剤形＞
本明細書に記載の化合物等の有効成分は、当業者にとって周知の放出制御手段または送達装置によって投与することができる。例としては、下記米国特許に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない：第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、および第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、第５，６３９，４８０号、第５，７３３，５６６号、第５，７３９，１０８号、第５，８９１，４７４号、第５，９２２，３５６号、第５，９７２，８９１号、第５，９８０，９４５号、第５，９９３，８５５号、第６，０４５，８３０号、第６，０８７，３２４号、第６，１１３，９４３号、第６，１９７，３５０号、第６，２４８，３６３号、第６，２６４，９７０号、第６，２６７，９８１号、第６，３７６，４６１号、第６，４１９，９６１号、第６，５８９，５４８号、第６，６１３，３５８号、および第６，６９９，５００号。それぞれの文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。当該剤形は、１つ以上の有効成分の遅延放出または制御放出を提供するために使用され得る。当該遅延放出または制御放出には、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組み合わせが使用され、さまざまな割合で目的の放出プロファイルを提供することができる。本明細書に記載のものを含む当業者に公知の適切な放出制御製剤は、本明細書に記載の有効成分と共に使用するために容易に選択することができる。このように、本明細書は、制御放出に適合した錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、およびカプレット等の経口投与に適した単一剤形を包含するが、これらに限定されない。
【０３５７】
すべての放出制御医薬品には、それらの非制御相対物によって達成される以上に薬物療法を改善するという共通の目標がある。理想的には、医療処置において最適に設計された放出制御製剤の使用は、最少量の薬剤物質を用いて、最短の期間で、状態を治癒または制御することを特徴とする。放出制御製剤の利点としては、薬剤活性の延長、投与頻度の低減、および患者の服薬遵守の向上が挙げられる。さらに、放出制御製剤は、作用または（薬物の血中濃度等の）他の特性の発現の時間に影響を与えるために使用することができ、したがって、（例えば有害な）副作用の発生に影響を与えることができる。
【０３５８】
ほとんどの放出制御製剤は、目的の治療効果を即座に生じる量の薬剤（有効成分）を最初に放出し、長期間にわたってこの治療効果または予防効果の水準を維持するために、徐々にかつ継続的に他の量の薬剤を放出するように設計されている。体内においてこの一定水準の薬剤を維持するために、薬剤は、代謝されて体内から排泄される量の薬剤が置き換えられる速度で剤形から放出される必要がある。有効成分の制御放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理学的条件または化合物等のさまざまな条件によって促すことができるが、これらに限定されない。
【０３５９】
ある実施形態では、薬剤は、静脈内注入、移植可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与形態を用いて投与されてもよい。一実施形態では、ポンプを用いてもよい（Sefton, CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201 (1987) ; Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980) ; Saudek et al.,N.Engl.J.Med.321:574 (1989)参照）。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる。さらに別の実施形態では、制御放出系は、被験体における当該分野の施術者によって決定された適切な部位に配置することができ、すなわち、全身用量の一部分のみを必要とする（例えば、Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol.2, pp.115-138 (1984)参照）。他の制御放出系はLangerによるレビューで説明されている（Science 249:1527-1533 (1990)）。有効成分は、体液中で不溶性である外側のポリマー膜（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルの共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体）によって囲まれている固体内部マトリックス（例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネート共重合体、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル等の親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋した、部分的に加水分解されたポリビニルアセテート）中に分散され得る。その後、有効成分は、放出速度制御ステップにおいて外側のポリマー膜を通って拡散する。当該非経口組成物中の有効成分の割合は、被験体のニーズだけではなく、当該有効成分の特定の性質にも大きく依存する。
【０３６０】
＜非経口剤形＞
一実施形態では、非経口剤形を提供する。非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内、および動脈内等のさまざまな経路により被験体に投与されるが、これらに限定されない。当該投与は、典型的に、混入物質に対する被験体の自然な防御を回避するので、非経口剤形は、典型的に、無菌であるか、または被験体への投与の前に滅菌されることが可能である。非経口剤形の例としては、注射用の溶液、薬学的に許容される注射用の媒質に溶解または懸濁される乾燥物、注射用の懸濁液、および乳濁液が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３６１】
非経口剤形を提供するために使用され得る適切な媒質は、当業者に周知である。例としては、注射ＵＳＰ用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸リンゲル注射液等の水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール等の水混和性媒質；およびトウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジル等の非水性媒質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６２】
本明細書に開示される１つ以上の有効成分の溶解性を増加させる化合物も、非経口剤形に組み込まれ得る。
【０３６３】
＜経皮、局所、および粘膜剤形＞
経皮、局所、および粘膜剤形も提供される。経皮、局所、および粘膜剤形としては、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、乳濁液、懸濁液、または当業者に公知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th, 18th and 20th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 & 2000) ；および Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するために適した剤形は、口内洗浄剤または経口ゲルとして製剤され得る。さらに、経皮剤形は、皮膚に塗布され、目的の量の有効成分が浸透するように、特定の期間付着し得る「貯留型」または「マトリクス型」のパッチを含む。
【０３６４】
好適な賦形剤（例えば、担体および希釈剤）と、本明細書に包含される経皮、局所、および粘膜剤形を提供するために使用され得る他の物質は、医薬分野の当業者に公知であり、そして、特定の薬学的組成物または剤形が適用される特定の組織に依存する。このことを念頭に置いて、典型的な賦形剤としては、非毒性および薬学的に許容される水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、ならびにそれらの混合物であって、ローション、チンキ剤、クリーム、乳濁液、ゲル、もしくは軟膏を形成するための混合物が挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、保湿剤または湿潤剤も薬学的組成物および剤形に添加され得る。当該追加成分の例は、当該技術分野において周知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th, 18th and 20th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 & 2000)を参照されたい。
【０３６５】
治療される特定の組織に応じて、提供される有効成分を用いた治療の前、治療中、または治療の後に追加の成分を使用してもよい。例えば、組織への有効成分の送達を補助するために、浸透促進剤を使用することができる。好適な浸透促進剤としては、アセトン；エタノール、オレイル、およびテトラヒドロフリル等の各種アルコール；ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドン等のピロリドン；コリドングレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；およびＴｗｅｅｎ ８０（ポリソルベート８０）およびＳｐａｎ ６０（モノステアリン酸ソルビタン）等の種々の水溶性または不水溶性の糖エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６６】
薬学的組成物もしくは剤形のｐＨ、または薬学的組成物もしくは剤形を適用する組織のｐＨは、１つ以上の有効成分の送達を向上させるために調整されてもよい。同様に、送達を向上させるために、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張性を調整することができる。送達が向上するように、１つ以上の有効成分の親水性または親油性を有利に変更するために、ステアリン酸塩等の化合物も薬学的組成物または剤形に添加することができる。この点において、ステアリン酸塩は、製剤用の脂質媒質として、乳化剤もしくは界面活性剤として、ならびに送達促進剤もしくは浸透促進剤として、機能することができる。得られる組成物の特性を更に調整するために、有効成分の異なる塩、水和物、または溶媒和物を使用することができる。
【０３６７】
＜投与量および単位剤形＞
ヒトの治療では、医師は、予防的または治療的処置に応じて、ならびに年齢、体重、感染の度合い、および治療される被験体に特有の他の要因に応じて、最も適切と医師が判断した薬量を決定する。ある実施形態では、成人の１日当たりの用量は、約１から約１０００ｍｇ、または約５から約２５０ｍｇ、または約１０から５０ｍｇである。ある実施形態では、成人１人の１日当たりの用量は、約５から約４００ｍｇ、または２５から２００ｍｇである。ある実施形態では、１日当たり約５０から約５００ｍｇの用量も考えられる。
【０３６８】
さらなる態様では、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効な量を、それを必要とする被験体に投与することによって、被験体におけるＨＣＶ感染を治療または予防する方法を提供する。疾患またはその１つ以上の症状の予防または治療に有効な化合物または組成物の量は、病気または状態の性質および重症度、ならびに有効成分が投与される経路に応じて変化する。頻度および用量も、施される特定の治療（例えば、治療剤または予防剤）、疾患の重症度、病気、または状態、投与経路、並びに年齢、身体、体重、応答、および被験体の過去の病歴、に応じて各被験体に特有の要因によって変化する。有効な用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から推定してもよい。
【０３６９】
ある実施形態では、組成物の典型的な用量としては、被験体またはサンプル１キログラム当たりミリグラムまたはマイクログラム量の活性化合物を含む（例えばキログラム当たり約１０マイクログラムからキログラム当たり約５０ミリグラム、キログラム当たり約１００マイクログラムからキログラム当たり２５ミリグラム、またはキログラム当たり約１００マイクログラムからキログラム当たり約１０ミリグラム）。本明細書に記載の組成物について、ある実施形態では、被験体に投与される用量は、活性化合物の重量に基づいて、被験体の体重に対して０．１４０ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇである。ある実施形態では、被験体に投与される用量は、被験体の体重に対して、０．２０ｍｇ／ｋｇから２．００ｍｇ／ｋｇの間、または０．３０ｍｇ／ｋｇから１．５０ｍｇ／ｋｇの間である。
【０３７０】
ある実施形態では、本明細書に記載の条件のための、本明細書に記載の組成物の推奨される１日の用量の範囲は、１日１回の投与量または１日の内の分けられた投与量として、１日当たり約０．１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲内である。一実施形態では、上記１日の用量は、１日に２回の均等に分割された用量で投与される。ある実施形態では、１日の用量の範囲は１日当たり約１０ｍｇから約２００ｍｇの範囲であり、他の実施形態では、１日当たり約１０ｍｇから約１５０ｍｇの間であり、さらに他の実施形態では、１日当たり約２５ｍｇから約１００ｍｇの間である。場合によって、本明細書に開示の範囲外の有効成分の用量を使用する必要があるかもしれないということは、当業者には明らかなことである。さらに、臨床医または治療する医師は、被験体の反応に応じて、治療を中断、調整、または終了する方法およびタイミングが判る。
【０３７１】
当業者によって容易に判るように、異なる疾患および状態には、異なる治療に有効な量が適用可能である。同様に、当該疾患を予防、管理、治療、または改善するのに十分な量であって、本明細書に記載の組成物に関連する有害な効果を引き起こすには不十分な量または当該有害な効果を減少させるために十分な量も、上述した投与量および投与頻度スケジュールに包含される。さらに、被験体が、本明細書に記載の組成物を複数回投与される場合、すべての投与量が同じである必要はない。例えば、被験体に投与される投薬量は、組成物の予防的または治療的効果を改善するために増加されるか、または特定の被験体が被る１つ以上の副作用を低減するために減少させることができる。
【０３７２】
ある実施形態では、疾患またはその１つ以上の症状を予防、治療、管理、または改善するために被験体に投与される本明細書に記載の組成物の、活性化合物の重量に基づく投与量は、被験体の体重に対して、０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または１５ｍｇ／ｋｇ以上である。別の実施形態では、被験体の疾患またはその１つ以上の症状を予防、治療、管理、または改善するために投与される本明細書に記載の組成物または組成物の投与量は、単位用量で、０．１ｍｇ〜２００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、０．１ｍｇ〜２５ｍｇ、０．１ｍｇ〜２０ｍｇ、０．１ｍｇ〜１５ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．１ｍｇ〜７．５ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１〜２．５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２０ｍｇ、０．２５〜１５ｍｇ、０．２５〜１２ｍｇ、０．２５〜１０ｍｇ、０．２５ｍｇ〜７．５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．５ｍｇ〜２．５ｍｇ、１ｍｇ〜２０ｍｇ、１ｍｇ〜１５ｍｇ、１ｍｇ〜１２ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜７．５ｍｇ、１ｍｇ〜５ｍｇ、または１ｍｇ〜２．５ｍｇである。
【０３７３】
ある実施形態では、治療または予防を、本明細書に記載の化合物または組成物の１つ以上の負荷量から開始し、それに続いて１つ以上の維持量とすることができる。当該実施形態では、負荷量は、例えば、１日〜５週間に、１日当たり約６０〜約４００ｍｇ、または１日当たり約１００〜約２００ｍｇとすることができる。１つ以上の維持量を負荷量に続けてもよい。ある実施形態では、各維持量は、単独で、１日当たり約１０ｍｇから約２００ｍｇ、１日当たり約２５ｍｇから約１５０ｍｇの間、または１日当たり約２５ｍｇから約８０ｍｇの間である。維持量は毎日投与されてもよく、単一用量として、または分割用量として投与されてもよい。
【０３７４】
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物の投与量は、被験体の血液または血清中の有効成分の定常状態における濃度を達成するように投与され得る。定常状態における濃度は、当業者に利用可能な技術による測定によって決定するか、または身長、体重、年齢等の被験体の身体特性に基づいてもよい。ある実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物の十分な量は、被験体の血液または血清中の定常状態における濃度が約３００から約４０００ｎｇ／ｍＬ、約４００から約１６００ｎｇ／ｍＬ、または約６００から約１２００ｎｇ／ｍＬになるように投与される。いくつかの実施形態では、負荷量は、血液または血清中の定常状態における濃度が、１から５日間、約１２００から約８０００ｎｇ／ｍＬ、または約２０００から約４０００ｎｇ／ｍＬになるように投与され得る。ある実施形態では、維持量は、被験体の血液または血清中の定常状態における濃度が約３００から約４０００ｎｇ／ｍＬ、約４００から約１６００ｎｇ／ｍＬ、または約６００から約１２００ｎｇ／ｍＬになるように投与され得る。
【０３７５】
ある実施形態では、同一の組成物の投与を繰り返してもよく、投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、または６ヶ月の間隔としてもよい。他の実施形態では、同一の予防剤または治療剤の投与を繰り返してもよく、投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、または６ヶ月の間隔としてもよい。
【０３７６】
ある態様では、本明細書に記載の単位投与量は、投与に適した形態の、化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。当該形態は、上記に詳細に記載されている。ある実施形態では、単位投与量は１〜１０００ｍｇ、５〜２５０ｍｇ、または１０〜５０ｍｇの有効成分を含む。特定の実施形態では、単位投与量は、約１、５、１０、２５、５０、１００、１２５、２５０、５００、または１０００ｍｇの有効成分を含む。当該単位投与量は、当業者によく知られた技術に従って調製され得る。
【０３７７】
第２の薬剤の投与量は、本明細書に記載の併用療法で使用される。ある実施形態では、ＨＣＶ感染を予防または治療するために使用されていたか、または現在使用されている用量よりも少ない用量が、本明細書に記載の併用療法で使用される。第２の薬剤の推奨される用量は、当業者の知識から得ることができる。臨床使用のために承認された第２の薬剤の推奨される投与量は、例えば、以下の文献に記載されている：Hardman et al., eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9th Ed, Mc-Graw-Hill, New York; Physician's Desk Reference (PDR) 57th Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ。これらの文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３７８】
種々の実施形態では、治療（例えば、本明細書に記載の化合物および第２の薬剤）は、５分未満離して、３０分未満離して、１時間離して、約１時間離して、約１〜約２時間離して、約２時間〜約３時間離して、約３時間〜約４時間離して、約４時間〜約５時間離して、約５時間〜約６時間離して、約６時間〜約７時間離して、約７時間〜約８時間離して、約８時間〜約９時間離して、約９時間〜約１０時間離して、約１０時間〜約１１時間離して、約１１時間〜約１２時間離して、約１２時間〜１８時間離して、１８時間〜２４時間離して、２４時間〜３６時間離して、３６時間〜４８時間離して、４８時間〜５２時間離して、５２時間〜６０時間離して、６０時間〜７２時間離して、７２時間〜８４時間離して、８４時間〜９６時間離して、または９６時間〜１２０時間離して施される。種々の実施形態では、２４時間以下離して、または４８時間以下離して治療が施される。ある実施形態では、同じ来診時に２つ以上の治療が施される。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物および第２の薬剤が同時に投与される。
【０３７９】
他の実施形態では、本明細書に記載の化合物および第２の薬剤は、約２〜４日間離して、約４〜６日間離して、約１週間離して、約１〜２週間離して、または２週間を超えて離して、投与される。
【０３８０】
ある実施形態では、同一薬剤の投与を繰り返してもよく、投与の間隔を、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、または６ヶ月離してもよい。他の実施形態では、同一薬剤の投与を繰り返してもよく、投与の間隔を、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、または６ヶ月離してもよい。
【０３８１】
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物および第２の薬剤は、他の方法で投与した場合よりも優れた利点を提供するために本明細書に記載の化合物が他の薬剤と共に作用できるように、一連の時間間隔内で患者（例えば、ヒト等の哺乳動物）に投与される。例えば、第２の活性剤を同時にまたは異なる時点に任意の順序で順次投与することができるが、同時に投与されない場合、それらは、所望の治療効果または予防効果を提供するように十分に近い時間に投与されるべきである。一実施形態では、本明細書に記載の化合物および第２の活性剤が重複する期間中にその効果を発揮する。各第２の活性薬剤は、任意の適切な形態で、任意の適切な経路により、別々に投与され得る。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、第２の活性剤の投与の前、同時、または後に投与される。
【０３８２】
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物および第２の薬剤は、周期的に患者に投与される。サイクリング療法（cycling therapy）では、第１の薬剤（例えば、第１の予防剤または治療剤）を一定期間投与し、続いて、第２の薬剤および／または第３の薬剤（例えば、第２のおよび／または第３の予防剤または治療剤）を一定期間投与し、この一連の投与を繰り返す。サイクリング療法は、１つ以上の治療に対する耐性の発達を減少させ、治療の内の１つの副作用を回避または低減し、および／または治療の有効性を改善することができる。
【０３８３】
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物および第２の活性剤は、約３週間未満の周期、約２週間に１度、約１０日間に１度、または約１週間に１度の周期で投与される。１つの周期は、各周期約９０分間、各周期約１時間、各周期約４５分間にわたる注入による本明細書に記載の化合物および第２の薬剤の投与を含んでいてもよい。各周期は、少なくとも１週間の休止、少なくとも２週間の休止、少なくとも３週間の休止を含んでいてもよい。投与される周期数は、約１から約１２周期であり、より典型的には約２から約１０周期であり、より典型的には約２から約８周期である。
【０３８４】
他の実施形態では、一連の治療は、患者に同時に施される。つまり、本明細書に記載の化合物が、第２の活性剤と共に作用することができるように、個々の用量の第２の薬剤が時間間隔内にさらに別々に投与される。例えば、２週間に１回または３週間に１回投与することができる他の成分と組み合わせて、ある成分を１週間に１回投与することができる。換言すれば、治療薬が同時に、または同じ日の間に投与されない場合でも、投与計画が同時に行われる。
【０３８５】
第２の薬剤は、本明細書に記載の化合物と相加的あるいは相乗的に作用し得る。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、同じ薬学的組成物中の１つ以上の第２の薬剤と同時に投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、別個の薬学的組成物中の１つ以上の第２の薬剤と同時に投与される。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤の投与の前または後に投与される。また、例えば、経口および非経口等の同じまたは異なる投与経路によって、本明細書に記載の化合物と第２の薬剤とを投与することも意図している。ある実施形態では、本明細書に記載の化合物が、潜在的に毒性等の有害な副作用を生じる第２の薬剤と同時に投与される場合、その有害な副作用が発現する閾値を下回る用量で第２の活性剤を有利に投与することができる。
【０３８６】
＜キット＞
また、ＨＣＶ感染症等の肝臓疾患の治療方法において用いられるキットを提供する。このキットには、本明細書に記載の化合物または組成物、第２の薬剤または組成物、および病気を治療するための使い方に関して医療提供者に情報を提供する使用説明書が含まれ得る。使用説明書は、印刷物の形態、もしくはフロッピーディスク、ＣＤもしくはＤＶＤ等の電子媒体の形態にて提供されてもよいし、またはその使用説明書が得られるウェブサイトアドレスの形態で提供されてもよい。本明細書に記載の化合物もしくは組成物、または第２の薬剤もしくは組成物の単位用量には、被験体に投与される場合、少なくとも一日は被験体の体内に化合物または組成物の治療的または予防的に有効な血漿濃度が保たれ得る投与量が含まれていてもよい。いくつかの実施形態においては、化合物または組成物には、無菌の水性薬学的組成物または乾燥粉末（凍結乾燥等）組成物が含まれ得る。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、適切なパッケージが提供されている。本明細書で使用される「パッケージ」には、通例システムで使用され、本明細書に記載の化合物および／または被験体への投与に適した第２の薬剤を定められた限度内で保持可能な、固体のマトリクスまたは材料が含まれる。当該材料としては、ガラスおよびプラスチック（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、およびポリカーボネート）のボトル、バイアル、紙、プラスチック、ならびにプラスチック箔を積層した包装材料等が挙げられる。電子線滅菌技術を採用する場合、パッケージは、内容物の滅菌が可能となるよう十分低い密度を有するべきである。
【０３８８】
＜使用方法＞
種々の治療剤のホスホルアミデート化合物は、当該技術分野において利用可能な方法および本明細書に開示された方法を用いて形成されてもよい。当該化合物は、肝臓への薬物の送達を促進するために、いくつかの実施形態において使用され得る。
【０３８９】
ホスホルアミデート化合物の形態へと誘導体化され得る治療剤としては、ホスホルアミデート部分の結合のための反応基を含んでいる任意の抗ウイルス剤、または、この反応基を含むように誘導体化された任意の抗ウイルス剤が挙げられ、抗ウイルス剤としては、ヌクレオシドや、非環式ヌクレオシドを含むヌクレオシド類似体があるが、これらに限定されない。
【０３９０】
有利であることに、上記ホスホルアミデート化合物は肝臓への送達を有利に促進したかもしれない。いくつかの実施例では、当該化合物は、ヌクレオシドの活性５’−一リン酸の肝臓への送達を可能にし、これにより活性三リン酸化化合物の形成を促進することができる。
【０３９１】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量の投与を含む、フラビウイルス科に感染した宿主の治療および／または予防方法が提供される。一実施形態では、被験体のＨＣＶ感染を治療する方法を提供している。ある実施形態では、上記方法には、ＨＣＶ感染の治療または予防に有効な量の化合物を、投与が必要な被験体へ該感染の治療または予防に有効な第２の薬剤と組み合わせて投与する工程が含まれる。上記化合物は本明細書で記載されている任意の化合物であってもよく、上記第２の薬剤は当該技術分野や本明細書に記載されている任意の第２の薬剤であってもよい。ある実施形態では、上記化合物は、本明細書に他の箇所に記載されている薬学的組成物または剤形の形態である。
【０３９２】
治療され得るフラビウイルス科は、一般に、Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, Chapter 31, 1996に記載されている。本発明の特定の実施形態では、フラビウイルス科は、ＨＣＶである。本発明の別の実施形態では、フラビウイルスは、フラビウイルスまたはペスチウイルスである。具体的なフラビウイルスとしては、アブセッタロブ、アルフィ、アポイ、アロア、バガザ、バンジ、ブブイ、ブスクアラ、カシパコール、カレー島、ダカールコウモリ、デング熱１型、デング熱２型、デング熱３型、デング熱４型、エッジヒル、エンテベコウモリ、ガジェットガリー、ハンザロバ、Ｈｙｐｒ、イリェウス、イスラエル七面鳥髄膜脳炎、日本脳炎、ジュグラ、フティアパ、カダム、カルシ、ケドウゴウ、ココベラ、コウタンゴ、クムリンゲ、クンジン、キャサヌール森林病、ランガット、ミーバン、モドック、モンタナ筋炎白質脳炎、マリーバレー脳炎、ナランジャル、ネギシ、ンタヤ、オムスク出血熱、プノンペンコウモリ、ポワッサン、リオブラボー、ロシオ、ロイヤルファーム、ロシア春夏脳炎、サボヤ、セントルイス脳炎、サルビエハ、サンペルリタ、ソーマレズリーフ、セピック、ソクルク、スポンドウェニ、ストラットフォード、テンブス、チュレニイ、ウガンダＳ、ウスツ、ウェセルスブロン、西ナイル熱、ヤウンデ、黄熱病、ジカ熱が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９３】
治療され得るペスチウイルスは、一般に、Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, Chapter 33, 1996にて記載されている。具体的なペスチウイルスとして、ウシウイルス性下痢ウイルス（「ＢＶＤＶ」）、ブタコレラウイルス（classical swine fever virus）（「ＣＳＦＶ」、または「ブタコレラウイルス（hog cholera virus）」とも呼ぶ））、ボーダー病ウイルス（「ＢＤＶ」）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９４】
ある実施形態では、被験体は、ＨＣＶに感染している、または、それに感染する危険性を有する任意の被験体であり得る。感染しているかまたは感染の危険性があるかは、当該技術の施術者によって適切と考えられる任意の技術によって決定され得る。一実施形態では、被験体は、ＨＣＶに感染したヒトである。
【０３９５】
ある実施形態では、被験体は、ＨＣＶ感染の治療または予防を受けたことがない。さらなる実施形態では、被験体は、以前にＨＣＶ感染の治療または予防を受けたことがある。例えば、ある実施形態では、被験体は、ＨＣＶ治療に対して反応しなかった。例えば、現在のインターフェロン療法の下では、５０％またはそれ以上のＨＣＶ被験体に治療の反応が見られなかった。ある実施形態では、被験体は、治療を受けても、ウイルス感染またはその１つ以上の症状を抱え続けている被験体であってもよい。ある実施形態では、被験体は、治療を受けたが、継続的なウイルス学的反応が見られかった被験体であってもよい。ある実施形態では、被験体は、ＨＣＶ感染の治療を受けたが、例えば、１２週間の治療後に、ＨＣＶ ＲＮＡレベルの２ｌｏｇ10の減少を呈さなかった。１２週間の治療後に血清ＨＣＶ ＲＮＡにおける２ｌｏｇ10以上の減少を呈さない被験体は、反応を示さない可能性が９７〜１００％である。
【０３９６】
ある実施形態では、被験体は、治療に伴う１つ以上の有害な事象のため、ＨＣＶ治療を中止した被験体である。ある実施形態では、被験体は、現在の治療法が適切でない被験体である。例えば、ＨＣＶのための特定の治療は、神経精神病学的事象に関連している。インターフェロン（ＩＦＮ）−アルファプラスリバビリンは、高い鬱病罹患率を伴う。鬱病症候群は、多くの医学的障害において、より悪い結果へとつながっている。自殺、自殺および殺人観念、鬱病、薬物依存または過量摂取の再発、攻撃的行動等の、生命を脅かすようなまたは致命的な神経精神病学的事象は、精神疾患の既往症の有無にかかわらず、被験体においてＨＣＶ治療中に起こっている。インターフェロン誘導性鬱病は、特に精神疾患のある被験体にとっては、慢性Ｃ型肝炎の治療への足かせとなる。精神医学的副作用は、インターフェロン治療に共通して見られ、ＨＣＶ感染に対する現在の治療を中止した理由の約１０％〜２０％を占める。
【０３９７】
したがって、鬱病等の神経精神病学的事象の危険性が、現在のＨＣＶ療法を伴う治療の禁忌となる場合においての、被験体のＨＣＶ感染を治療または予防する方法が提供される。一実施形態では、鬱病等の神経精神病学的事象またはその危険性が、現在のＨＣＶ療法を伴う治療の中止を示唆する場合における、被験体のＨＣＶ感染を治療または予防する方法が提供される。また、鬱病等の神経精神病学的事象またはその危険性が、現在のＨＣＶ療法の投与量の減量を示唆する場合における、被験体のＨＣＶ感染を治療または予防する方法が提供される。
【０３９８】
現在の治療法は、インターフェロンもしくはリバビリン、その両方、またはインターフェロンもしくはリバビリンを投与するための医薬品に含まれるその他の成分に過敏な被験体には禁忌である。現在の治療法は、異常ヘモグロビン症（例えばサラセミアメジャー、鎌状赤血球貧血）を患っている被験体や、現在の治療法の血液学的副作用が生じる危険性のあるその他の被験体にとっては適切でない。一般の血液学的副作用としては、骨髄抑制、好中球減少、および血小板減少症が挙げられる。さらに、リバビリンは、赤血球に対して毒性を有し、溶血に関連している。したがって、一実施形態では、インターフェロンもしくはリバビリン、またはその両方に過敏な被験体、例えばサラセミアメジャーおよび鎌状赤血球貧血といった異常ヘモグロビン症の被験体、ならびに現在の治療法による血液学的副作用の危険性のあるその他の被験体におけるＨＣＶ感染を治療または予防する方法が提供される。
【０３９９】
ある実施形態では、ＨＣＶの治療を受けていた被験体は、本明細書に記載の方法を取り入れる前にその治療を中止している。さらなる実施形態では、被験体は、治療を受け、本明細書に記載の方法を導入しながら、その治療の継続を行っている。当該方法は、当業者の判断に準じて、ＨＢＣおよび／またはＨＣＶの他の治療と同時に行われてもよい。ある実施形態では、ＨＢＣおよび／またはＨＣＶの他の治療の投与量の減量を同時に行いながら、本明細書における当該方法または組成物を導入することができる。
【０４００】
ある特定の実施形態では、インターフェロンを用いた治療に耐性のある被験体を治療する方法が提供されている。例えば、いくつかの実施形態では、被験体は、インターフェロン、インターフェロンα、ペグインターフェロンα、インターフェロンプラスリバビリン、インターフェロンαプラスリバビリン、およびペグインターフェロンαプラスリバビリンからなる群より選択される１つ以上の薬剤による治療に対する反応が見られない被験体であってもよい。いくつかの実施形態では、被験体は、インターフェロン、インターフェロンα、ペグインターフェロンα、インターフェロンプラスリバビリン、インターフェロンαプラスリバビリン、およびペグインターフェロンαプラスリバビリンからなる群より選択される１つ以上の薬剤による治療に対する反応が不十分である被験体であってもよい。タリバビリン等のプロドラッグの形態のリバビリンも使用され得る。
【０４０１】
ある実施形態では、被験体は、ＨＣＶとＨＩＶとに重感染している、またはその危険性を有している。例えば、米国では、ＨＩＶに感染している被験体の３０％はＨＣＶに重感染しており、ＨＩＶに感染している人はＣ型肝炎の感染へのより急激な経過をたどることが証明されている（Maier and Wu, 2002, World J Gastroenterol 8:577-57）。本明細書に記載の方法は、当該被験体のＨＣＶ感染を治療または予防するために使用され得る。このような被験体からＨＣＶを取り除くことで、末期の肝臓疾患による死亡率が低下すると考えられている。実際、重度のエイズ指標免疫不全を患っている被験体においては、それを患っていない被験体よりも、進行性の肝臓疾患の危険性が高い（例えば、Lesens et al., 1999, J Infect Dis 179:1254-1258を参照）。一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ＨＩＶに感染している被験体のＨＩＶウイルスを抑えることが判っている。それゆえ、ある実施形態では、当該方法を必要とする被験体におけるＨＩＶ感染とＨＣＶ感染とを治療または予防する方法が提供されている。
【０４０２】
ある実施形態では、化合物または組成物は肝臓移植に引き続いて、被験体に投与される。米国において、Ｃ型肝炎は、肝臓移植の主な理由であるが、肝臓移植を経験した被験体の多くは、移植後もＨＣＶに対して陽性のままである。一実施形態では、そのようなＨＣＶの再発性の被験体を本明細書に記載の化合物または組成物を用いて治療する方法が提供される。ある実施形態では、ＨＣＶ感染の再発を防ぐために、肝臓移植前、移植中または移植後に被験体を治療する方法が提供される。
【０４０３】
＜分析方法＞
当業者に知られている任意の分析方法に従って、ＨＣＶ活性について化合物の分析を行うことができる。
【０４０４】
また、化合物は、当業者に知られている任意の分析方法に従って、被験体の肝臓細胞における蓄積について分析され得る。ある実施形態では、化合物は被験体に投与されてもよく、当該化合物またはその誘導体、例えば、ヌクレオシド、ヌクレオシドリン酸、またはそのヌクレオシド三リン酸誘導体について、被験体の肝細胞の分析を行うことができる。
【０４０５】
一実施形態では、細胞内の化合物の送達と三リン酸化反応とを示すために、ホスホルアミデートヌクレオシド化合物が、肝細胞等の細胞に、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで投与されて、細胞内に送達されたヌクレオシド三リン酸のレベルが測定される。細胞内のヌクレオシド三リン酸のレベルは、当該技術分野で知られた分析技術を用いて測定され得る。ｄｄＡＴＰの検出方法は、以下に例を挙げて本明細書で説明するが、他のヌクレオシド三リン酸は、適切な制御、校正サンプルおよび分析技術を用いて容易に検出され得る。
【０４０６】
一実施形態では、サンプルにおけるｄｄＡＴＰ濃度が、対照サンプルから作成された校正標準と比較して測定される。サンプルのｄｄＡＴＰ濃度は、ＨＰＣＬ ＣＬ ＭＳ等の分析方法を用いて測定され得る。一実施形態では、検査サンプルは、既知のｄｄＡＴＰの濃度により作成された検量線と比較され、当該サンプルの濃度が得られる。
【０４０７】
一実施形態では、サンプルは、分析前に、塩（Ｎａ+、Ｋ+等）等の不純物を取り除く処理が施される。一実施形態では、特に塩の減少が見られる場合に、定量化の下限は、肝細胞抽出物において、約〜０．２ｐｍｏｌ／ｍＬである。
【０４０８】
一実施形態では、上記方法によって、例えば培養された肝細胞およびＨｅｐＧ２細胞の１００万細胞毎に、１〜１０，０００ｐｍｏｌのレベルに形成された三リン酸ヌクレオシドを首尾よく測定することができる。
【０４０９】
＜第２の治療剤＞
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物や組成物は、肝臓疾患の治療方法において有効であり、ＨＣＶ感染等の肝臓疾患の治療に効果的な第２の薬剤は、それを必要とする被験体にさらに投与される。上記第２の薬剤は、ＦＤＡによって現在認可されている薬剤等、当業者によって疾患の治療に有効であると知られている任意の薬剤であってもよい。
【０４１０】
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤の１つと組み合わせて投与される。さらなる実施形態では、第２の薬剤は、２つの第２の薬剤と組み合わせて投与される。またさらなる実施形態では、第２の薬剤は、２つ以上の第２の薬剤と組み合わせて投与される。
【０４１１】
本明細書で用いる「組み合わせ」という用語は、２つ以上の治療法（例えば、１つ以上の予防剤および／または治療剤）の使用を包含する。この「組み合わせ」という用語の使用は、疾患のある被験体への治療（例えば、予防剤および／または治療剤等）の投与の順番を限定するものではない。第１の治療（例えば、本明細書に記載の化合物等の予防剤または治療剤）は、疾患のある被験体へ第２の治療を施す前（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）に併用して施されてもよく、第２の治療と同時に施されてもよく、または第２の治療を施した後に（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に引き続き施されてもよい。
【０４１２】
本明細書で用いる「相乗」という用語は、本明細書に記載の化合物と、疾患を予防、管理または治療する為に使用された、または使用中のその他の治療（例えば、予防剤または治療剤）との組み合わせであって、治療の相加的な効果に比べてより効果的な組み合わせを包含する。治療の組み合わせ（例えば、予防剤または治療剤の組み合わせ）による相乗効果により、疾患を有する被験体への１つ以上の治療の低投与量での使用および／またはその治療の低頻度の投与が可能になる。治療（例えば、予防剤または治療剤）の低投与量での使用および／またはその治療法の低頻度での投与が可能になることで、疾患の予防または治療における当該治療の効果を弱めることなく、被験体への当該治療剤の投与に関する毒性を低減することができる。さらに、相乗効果によって疾患の予防または治療における薬剤の効果の向上がもたらされ得る。最後に、治療の組み合わせ（予防剤または治療剤の組み合わせ等）による相乗効果によって、何れかの治療剤のみの使用に関連する有害な作用や望まない副作用を回避または低減できる。
【０４１３】
本明細書に記載の活性化合物は、特に抗ＨＣＶ剤等の別の治療剤と組み合わせてまたは交互に投与され得る。併用療法では、２つ以上の薬剤の効果的な投与量が同時に投与される。一方、交互にまたは逐次段階的に投与する治療では、それぞれの薬剤の効果的な投与量が連続的にまたは順次に投与される。所定の投与量は、当業者に既知のその他の要因と同様、薬の吸収率、不活性化率、排せつ率に依存する。なお、投与量の値は、緩和すべき状態の重症度によって変化する。また、特定の被験体においては、個人の必要性および組成物の投与を管理または監視している人の専門的判断に応じて、長期にわたり、投薬計画およびスケジュールは調整されるべきであると理解される。ある実施形態では、抗ＨＣＶ（または抗ペスチウイルス、もしくは抗フラビウイルス）化合物は、１０〜１５μＭのＥＣ50を示している。一実施形態では、１〜５μＭ未満が望ましい。
【０４１４】
フラビウイルス、ペスチウイルスまたはＨＣＶの薬物耐性変異体は、抗ウイルス剤を用いた長期の治療後に現れ得ることが認められている。薬剤耐性は、最も一般的に、ウイルスの複製に対して用いられる酵素をコードする遺伝子の突然変異によって生じる。ウイルス感染に対する薬の有効性は、薬の基本的性質によって起こる突然変異とは異なる突然変異を誘発する第２、ことによると第３の抗ウイルス化合物と組み合わせた、または交互の化合物の投与によって、長期にわたってもたらされ、増大され、または回復され得る。あるいは、薬の薬物動態学、生体内分布、または他のパラメータは、当該併用療法または交互療法によって変化し得る。一般的に、併用療法は、主として交互療法よりも好ましい。それは、併用療法がウイルスに対して多様な同時的ストレスを生み出すためである。
【０４１５】
背景技術に記載のウイルス治療のうち何れも、本明細書に記載の化合物との組み合わせまたは交互の使用が可能である。第２の薬剤の限定されない例として以下のものが挙げられる。
【０４１６】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤：例として、ＭｅｄｉｖｉｒＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（ＨＣＶ−ＰＩまたはＴＭＣ４３５）（Ｍｅｄｉｖｉｒ社・Ｔｉｂｏｔｅｃ社）；ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ社）、ＲＧ７２２７（ＩＴＭＮ−１９１）（Ｒｏｃｈｅ社／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ社／ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ社)、ボセプレビル（ＳＣＨ ５０３０３４）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社）、ＳＣＨ ４４６２１１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社）、ナルラプレビルＳＣＨ ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社／Ｍｅｒｃｋ社）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ社）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ社）、ＢＩ ２０１３３５（Ｂｏｅｈｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｅｈｉｍ社）、ＰＨＸ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ社）ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ社）およびテラプレビル（ＶＸ−９５０）（Ｖｅｒｔｅｘ社）が挙げられる。プロテアーゼ阻害剤のさらなる例として、αケトアミドおよびヒドラジノウレアを含む、基質に基づいたＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, 独国特許出願公開 DE 19914474; Tung et al., Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679）、および、ボロン酸またはホスホン酸塩等の求電子剤となる阻害剤（Llinas-Brunet et al, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734）；ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８（前者は１４炭素鎖を有するアミドに置換されており、後者はパラフェノキシフェニル基を処理している）を含む２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体等の、基質に基づかないＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643-647; Sudo K. et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186）；およびＳｃｈ６８６３１、フェナントレンキノン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（Chu M. et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996）が挙げられる。
【０４１７】
真菌であるペニシリウムグリセオフルブムから単離されたＳＣＨ３５１６３３は、プロテアーゼ阻害剤として同定された（Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952）。ヒルから単離されたエグリンＣは、ＳグリセウスプロテアーゼＡおよびＢ、アルファキモトリプシン、キマーゼ、およびスブチリシン等のいくつかのセリンプロテアーゼの強力な阻害剤である（Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997）。
【０４１８】
ＨＣＶの治療のためのプロテアーゼ阻害剤が開示されている米国特許には、例えば、ＨＣＶエンドペプチダーゼ２を阻害するためのシステインプロテアーゼ阻害剤類を開示する、Spruceらの米国特許第６，００４，９３３号；Ｃ型肝炎ウイルスＮ３３プロテアーゼの合成阻害剤を開示する、Zhangらの米国特許第５，９９０，２７６号；Reyesらの米国特許第５，５３８，８６５号；Corvas International社のＷＯ０２／００８２５１、ならびにSchering Corporation社のＵＳ７，１６９，７６０、ＵＳ２００５／１７６６４８、ＷＯ０２／０８１８７、およびＷＯ０２／００８２５６が挙げられる。ＨＣＶ阻害剤トリペプチドは、Boehringer Ingelheim社の米国特許第６，５３４，５２３号、第６，４１０，５３１号および第６，４２０，３８０号、ならびにBristol Myers Squibb社のＷＯ０２／０６０９２６にて開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのジアリールペプチドは、Schering Corporation社のＷＯ０２／４８１７２およびＵＳ６，９１１，４２８にて開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのイミダゾリジノンは、Schering Corporation社のＷＯ０２／０８１９８およびＵＳ６，８３８，４７５、ならびにBristol Myers Squibb社のＷＯ０２／４８１５７およびＵＳ６，７２７，３６６にて開示されている。Vertex Pharmaceuticals社のＷＯ９８／１７６７９およびＵＳ６，２６５，３８０、ならびにBristol Myers SquibbのＷＯ０２／４８１１６およびＵＳ６，６５３，２９５においても、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が開示されている。さらに、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤の例は以下の特許文献にて挙げられる。ＵＳ６，８７２，８０５（Bristol-Myers Squibb社）；ＷＯ２００６００００８５（Boehringer Ingelheim社）；ＵＳ７，２０８，６００（Vertex社）；ＵＳ２００６／００４６９５６（Schering-Plough社）；ＷＯ２００７／００１４０６（Chiron社);ＵＳ２００５／０１５３８７７；ＷＯ２００６／１１９０６１（Merck社）；ＷＯ００／０９５４３（Boehringer Ingelheim社）、ＵＳ６，３２３，１８０（Boehringer Ingelheim社）、ＷＯ０３／０６４４５６（Boehringer Ingelheim社）、ＵＳ６，６４２，２０４（Boehringer Ingelheim社）、ＷＯ０３／０６４４１６（Boehringer Ingelheim社）、ＵＳ７，０９１，１８４（Boehringer Ingelheim社）、ＷＯ０３／０５３３４９（Bristol-Myers Squibb社）、ＵＳ６，８６７，１８５、ＷＯ０３／０９９３１６（Bristol-Myers Squibb社）、ＵＳ６，８６９，９６４、ＷＯ０３／０９９２７４（Bristol-Myers Squibb社）、ＵＳ６，９９５，１７４、ＷＯ２００４／０３２８２７（Bristol-Myers Squibb社）、ＵＳ７，０４１，６９８、ＷＯ２００４／０４３３３９およびＵＳ６，８７８，７２２（Bristol-Myers Squibb社）。
【０４１９】
ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質（Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18）、特に長アルキル鎖によって置換された融合シンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０、ＲＤ４ ６２０５、およびＲＤ４ ６１９３を用いた、逆相のＨＰＬＣ分析における、関連性のある阻害を示すチアゾリジン誘導体；
Kakiuchi N. et al., J. EBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al., Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246において特定されたチアゾリウムおよびベンズアニリド；
ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィー分析にて抗プロテアーゼ活性を有し、ストレプトミセス ｓｐの発酵培養液から単離されたフェナントレンキノン、ＳＣＨ６８６３１（Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232）、およびシンチレーション近接分析において活性を示す、真菌ペニシリウムグリセオフルブムから単離されたＳＣＨ３５１６３３（Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952）；
ヘリカーゼ阻害剤（Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, 米国特許第5,633,358号; Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554）；
ヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤を含む、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤。例えば、リバビリン、ビラミジン、クレミゾール、フィリブビル（ＰＦ−００８６８５５４）、ＨＣＶ ＰＯＬ、ＮＭ２８３（バロピシタビン）、ＭＫ−０６０８、７−フルオロ−ＭＫ０６０８、ＭＫ−３２８１、ＩＤＸ−３７５、ＡＢＴ−０７２、ＡＢＴ−３３３、ＡＮＡ５９８、ＢＩ２０７１２７、ＧＳ９１９０、ＰＳＩ−６１３０、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６２０６、ＰＳＩ−３５９３８、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−７９７７、ＲＧ１４７９、ＲＧ７１２８、ＨＣＶ−７９６、ＶＣＨ７５９、またはＶＣＨ−９１６。
【０４２０】
グリオトキシン（Ferrari R. et al., Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654）、および、天然産物であるセルレニン（Lohmann V. et al., Virology, 1998, 249, 108-118）；
Ｓｉｒｎａ−０３４および国際公開番号ＷＯ０３／０７０７５０、および国際公開番号ＷＯ２００５／０１２５２５、米国特許出願公開番号ＵＳ２００４／０２０９８３１に記載のその他の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）系抗ウイルスを包含する干渉ＲＮＡ（ｉＲＮＡ）系抗ウイルス。
【０４２１】
ウイルスの５’非コーディング領域（ＮＣＲ）における配列ストレッチ（sequence stretches）（Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717）、または、ＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６−３４８、およびＨＣＶ ＲＮＡのコアコーディング領域に位置するヌクレオチド３７１−３８８（Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 1999, 181, 251-257）に補完的なアンチセンスホスホロチオエートオリゴデトキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）。
【０４２２】
ＩＲＥＳ依存性翻訳の阻害剤（I Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, 日本国公開特許公報 JP-08268890; Kai Y. et al., Prevention and treatment of viral diseases, 日本国公開特許公報JP-10101591）。
【０４２３】
セルゴシビル（ＭＫ−３２５３）（ＭＩＧＥＮＩＸ社）、ＳＰ−３０（Ｓａｍａｒｉｔａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、ＩＴＸ４５２０（ｉＴｈｅｒｘ社）、ＩＴＸ５０６１（ｉＴｈｅｒｘ社）、ＰＲＯ−２６０（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、および、Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社によるその他の侵入阻害剤（例えば、米国特許出願公開第２００６／０１９８８５５号等にて開示）等の、ＨＣＶ侵入阻害剤。
【０４２４】
ヌクレアーゼ耐性のあるリボザイム等のリボザイム類（Maccjak, D. J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995）ならびにBarberらの米国特許第６，０４３，０７７号、ならびにDraperらの米国特許第５，８６９，２５３号、および第５，６１０，０５４号にて開示のリボザイム類、および、
ヌクレオシド類似体は、フラビウイルス科感染の治療のために開発もされている。
【０４２５】
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物は、国際公開番号ＷＯ０１／９０１２１、ＷＯ０１／９２２８２、ＷＯ２００４／００３０００、２００４／００２４２２、ＷＯ２００４／００２９９９でＩｄｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社により記載の化合物のいずれかと組み合わせて投与されてもよい。
【０４２６】
Ｃ型肝炎ウイルスを治療するための第２の薬剤として用いられ得る、特定のヌクレオシド類似体の使用が開示されているその他の特許出願には、以下のものが挙げられる。BioChem Pharma社（現在のShire Biochem社）により出願の、ＰＣＴ／ＣＡ００／０１３１６（ＷＯ０１／３２１５３；出願日２０００年１１月３日）およびＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７号（ＷＯ０１／６０３１５；出願日２００１年２月１９日）；Merck & Co.株式会社により出願の、ＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１（ＷＯ０２／０５７４２５；出願日２００２年１月１８日）；ＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６（ＷＯ０２／０５７２８７；出願日２００２年１月１８日）；ＵＳ７，２０２，２２４；７，１２５，８５５；７，１０５，４９９、６，７７７，３９５；Roche社により出願のＰＣＴ／ＥＰ／０１／０９６３３（ＷＯ０２／１８４０４；公開日２００１年８月２１日）；ＵＳ２００６／００４０８９０；２００５／００３８２４０；２００４／０１２１９８０；６，８４６，８１０；６，７８４，１６６および６，６６０，７２１；Pharmasset社により出願の、国際公開番号ＷＯ０１／７９２４６（出願日２００１年４月１３日）、ＷＯ０２／３２９２０（出願日２００１年１０月１８日）およびＷＯ０２／４８１６５；ＵＳ２００５／０００９７３７；ＵＳ２００５／０００９７３７；７，０９４，７７０および６，９２７，２９１。
【０４２７】
また、Ｃ型肝炎ウイルスを治療するための第２の薬剤として用いられ得る化合物は、「2'-Fluoronucleosides」という表題のエモリー大学（Emory University）の国際公開番号ＷＯ９９／４３６９１に開示されている。ＨＣＶを治療するための特定の２’−フルオロヌクレオシドの使用が開示されている。
【０４２８】
第２の薬剤として用いられ得るその他の多岐にわたる化合物には、１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（Goldらの米国特許第６，０３４，１３４号）、アルキル脂質（Chojkierらの米国特許第５，９２２，７５７号）、ビタミンＥおよびその他抗酸化剤（Chojkierらの米国特許第５，９２２，７５７号）、スクアラン、アマンタジン、胆汁酸（Ozekiらの米国特許第５，８４６，９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸、（Dianaらの米国特許第５，８３０，９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド（Dianaらの米国特許第５，６３３，３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（Wangらの米国特許第５，４９６，５４６号）、２’，３’−ジデオキシイノシン（Yarchoanらの米国特許第５，０２６，６８７号）、ベンゾイミダゾール（Colacinoらの米国特許第５，８９１，８７４号）、植物抽出液（Tsaiらの米国特許第５，８３７，２５７号、Omerらの米国特許第５，７２５，８５９号、および米国特許第６，０５６，９６１号）、およびピペリジン（Dianaらの米国特許第５，８３０，９０５号）が含まれる。
【０４２９】
＜ＨＣＶ治療のための第２の治療剤の例＞
一実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、イントロンＡ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ｂ）およびペガシス（登録商標）（ペグインターフェロンアルファ−２ａ）；ロフェロンＡ（登録商標）（組み換えインターフェロンアルファ−２ａ）、インフェルゲン（登録商標）（コンセンサスインターフェロン；インターフェロンアルファコン−１）、ＰＥＧ−イントロン（登録商標）（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）およびペガシス（登録商標）（ペグインターフェロンアルファ−２ａ）等の抗Ｃ型肝炎ウイルスインターフェロンと組み合わせて、または交互に投与されてもよい。
【０４３０】
一実施形態では、抗Ｃ型肝炎ウイルスインターフェロンとは、インフェルゲン、ＩＬ−２９（ＰＥＧ−インターフェロンラムダ）、Ｒ７０２５（Ｍａｘｙ−アルファ）、ベレロフォン、オーラルインターフェロンアルファ、ＢＬＸ−８８３（ロクテロン）、オメガインターフェロン、マルチフェロン、メデューサインターフェロン、アルブフェロンまたはレビフ（登録商標）である。
【０４３１】
一実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、リバビリン、ビラミジン、ＨＣＶ ＰＯＬ、ＮＭ２８３（バロピシタビン）、ＭＫ−０６０８、７−フルオロ−ＭＫ−０６０８、ＰＳＩ−６１３０、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６２０６、ＰＳＩ−３５９３８、Ｒ１４７９、ＨＣＶ−７９６またはＲ７１２８等の抗Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて、または交互に投与されてもよい。
【０４３２】
ある実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、リバビリン、ならびに、イントロンＡ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ｂ）およびペガシス（登録商標）（ペグインターフェロンアルファ−２ａ）；ロフェロンＡ（登録商標）（組み換えインターフェロンアルファ−２ａ）、インフェルゲン（登録商標）（コンセンサスインターフェロン；インターフェロンアルファコン−１）、ＰＥＧ−イントロン（登録商標）（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）およびペガシス（登録商標）（ペグインターフェロンアルファ−２ａ）等の抗Ｃ型肝炎ウイルスインターフェロンと組み合わせて投与されてもよい。
【０４３３】
一実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、ＩＴＭＮ−１９１、ＳＣＨ ５０３０３４、ＶＸ９５０（テラプレビル）またはＭｅｄｉｖｉｒ ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤等の抗Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて、または交互に投与されてもよい。
【０４３４】
一実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、ＴＧ４０４０、ＰｅｖｉＰＲＯＴＭ、ＣＧＩ−５００５、ＨＣＶ／ＭＦ５９、ＧＶ１００１、ＩＣ４１またはＩＮＮＯ０１０１（Ｅｌ）等の抗Ｃ型肝炎ウイルスワクチンと組み合わせて、または交互に投与されてもよい。
【０４３５】
一実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、ＡＢ６８もしくはＸＴＬ−６８６５（旧ＨｅｐＸ−Ｃ）等の抗Ｃ型肝炎ウイルスモノクローナル抗体、またはシカビル等の抗Ｃ型肝炎ウイスルポリクローナル抗体と組み合わせて、または交互に投与されてもよい。
【０４３６】
一実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、ザダキシン（登録商標）（チマルファシン）、ＮＯＶ−２０５またはオグルファニドの等の抗Ｃ型肝炎ウイルス免疫調整薬と組み合わせて、または交互に投与されてもよい。
【０４３７】
一実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、ネクサバール、ドキソルビシン、ＰＩ−８８、アマンタジン、ＪＢＫ−１２２、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＭＸ−３２５３（セグロシビル）、スバス（ＢＩＶＮ−４０１またはビロスタット）、ＰＦ−０３４９１３９０（旧ＩＤＮ−６５５６）、Ｇ１２６２７０、ＵＴ−２３１Ｂ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＥＭＺ７０２、ＡＣＨ−０１３７１７１、ＭｉｔｏＱ、ＡＮＡ９７５、ＡＶＩ−４０６５、バビツキシマブ（タルバシン）、アリニア（ニタゾキサニド）またはＰＹＮ１７と組み合わせて、または交互に投与されてもよい。
【０４３８】
〔実施例〕
本明細書中で使用される場合、これらの方法、スキームおよび実施例で用いた記号および慣習は、特定の略語が具体的に定義されているか否かに関わらず、例えばthe Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistry等の、現代の科学文献で使用されているものと一致している。具体的には、これらに限定されないが、以下の略語が実施例および明細書全体を通して使用され得る：ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ｍＭ（ミリモーラー）、μΜ（マイクロモーラー）、Ｈｚ（ヘルツ）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｈｒまたはｈｒｓ（時間）、ｍｉｎ（分）、ＭＳ（質量分析）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＣＤＣｌ3（重水素化クロロホルム）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ6（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＭｅＯＨ（メタノール）およびＢＯＣ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）。
【０４３９】
以下の実施例のすべてについて、当業者に公知の標準的な検査および精製方法を利用することができる。特に断らない限り、すべての温度は℃（摂氏温度）で表される。特に断りのない限り、すべての反応は室温で行われる。本明細書に示された合成方法は、特定の実施例の使用を介して適用される化学反応を例示することを意図し、本開示の範囲を示すものではない。
【０４４０】
（実施例１）
化合物３の調製
【０４４１】
【化４５】
2014514295.tif 000046
【０４４２】
化合物１の合成：
【０４４３】
【化４６】
2014514295.tif 000047
【０４４４】
乾燥トルエン（８６ｍｌ）中の２−アミノ−６−クロロプリン（１．８ｇ、１．２当量）の撹拌懸濁物に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（８．４ｍｌ、４当量）を添加した。混合物を１２０℃で３０分間攪拌した（完全溶解）。１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノース（５ｇ、１当量）およびトリメチルシリルトリフレート（３．９ｍｌ、２．５当量）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液およびＮａＣｌ溶液を用いて２回洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４５％の収率で化合物１を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 628 (MH+)。
【０４４５】
化合物２の合成：
【０４４６】
【化４７】
2014514295.tif 000048
【０４４７】
ＭｅＯＨ（２７０ｍｌ、１０ｍｌ／ｍｏｌ）中の化合物１（１７ｇ、１当量）の攪拌溶液に、ＮａＯＣＨ3（６４ｇ、４．４当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＡｃＯＨを添加して混合物を中和し、混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ18カラム、Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製して、７４％の収率で化合物２を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.77 (s, 3H), 3.67 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 3.77-3.86 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.98 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.60 (brs, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 8.20 (s, 1H); MS (ESI, EI+) m/z = 312 (MH+)。
【０４４８】
化合物３の合成：
【０４４９】
【化４８】
2014514295.tif 000049
【０４５０】
化合物２（２００ｍｇ、１当量）をＰＯ（ＯＥｔ）3（１ｍｌ）に溶解した。次いで、ＰＯＣｌ3（７０μｌ、１．５当量）を混合物に０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。そして、Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（５４８ｍｇ、５当量）、アセトニトリル中のＰＯ（ＯＥｔ）3（６００μ１／２．５ｍｌ）およびＥｔ3Ｎ（９００μｌ、１０当量）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ18カラム、Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製して、６％の収率で白色固体として化合物３を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 0.86 (t, J =5.93 Hz, 6H), 0.91 (dd, J= 6.50 Hz および J = 3.50 Hz, 6H), 0.98 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.43-1.52 (m, 4H), 1.68-1.74 (m, 2H), 3.50-3.71 (m, 7H), 3.80-3.89 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.14-4.18 (m, 1H), 4.28-4.30 (m, 1H), 4.34-4.38 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 7.98 (s, 1H). 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 13.96 (s, 1P). MS (ESI, EI+) m/z = 647 (MH+)。
【０４５１】
（実施例２）
化合物４の調製
【０４５２】
【化４９】
2014514295.tif 000050
【０４５３】
無水ＤＭＦ（４００μｌ）中の化合物３（２０ｍｇ、１当量）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１０ｍｇ、２当量）を０℃で注いだ。反応混合物を０℃で１５分間、室温で２時間撹拌した。次いで、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ18、Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製して、６２％の収率で白色固体として化合物４を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 673 (MH+)。
【０４５４】
（実施例３）
化合物６の調製
【０４５５】
【化５０】
2014514295.tif 000051
【０４５６】
化合物５の合成：
【０４５７】
【化５１】
2014514295.tif 000052
【０４５８】
ＥｔＯＨ（１３ｍｌ）中の化合物１（１ｇ、１当量）の撹拌溶液に、シクロプロピルアミン（１．１ｍｌ、１０当量）を室温で添加した。反応混合物を１６時間還流させ、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製材料をそのまま次の工程で使用した。
【０４５９】
前工程の粗生成物（１当量）をＭｅＯＨ（３２ｍｌ）に溶解した。次いで、ＮａＯＭｅ（２９０ｍｇ、３．３当量）を混合物に室温で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ＡｃＯＨを用いてｐＨ７に中和し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ18 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、９３％の収率で白色固体として化合物５を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 337 (MH+)。
【０４６０】
化合物６の合成：
【０４６１】
【化５２】
2014514295.tif 000053
【０４６２】
化合物３について記載した手順に従って、化合物５（３００ｍｇ、１当量）およびＬ−ロイシンエチルエステル塩酸塩から化合物６を調製して、２３％の収率で白色粉末として化合物６を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 700 (MH+)。
【０４６３】
（実施例４）
化合物７の調製
【０４６４】
【化５３】
2014514295.tif 000054
【０４６５】
化合物３について記載した手順に従って、化合物２（１００ｍｇ、１当量）およびＬ−ロイシンエチルエステル塩酸塩から化合物７を合成して、４４％の収率で白色粉末として化合物７を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 0.79-0.86 (m, 15H), 1.11-1.17 (m, 6H), 1.39 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.01-4.06 (m, 7H); 4.07 (m, 1H), 4.46-4.65 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 7.89 (s, 1H). 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 12.95 (s, 1P). MS (ESI, EI+) m/z = 675 (MH+)。
【０４６６】
（実施例５）
化合物８の調製
【０４６７】
【化５４】
2014514295.tif 000055
【０４６８】
化合物３について記載した手順に従って、化合物５（３００ｍｇ、１当量）およびＬ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（８１０ｍｇ、５当量）から化合物８を調製して、９％の収率で白色粉末として化合物８を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 672 (MH+)。
【０４６９】
（実施例６）
化合物９の調製
【０４７０】
【化５５】
2014514295.tif 000056
【０４７１】
化合物３について記載した手順に従って、２’−Ｃ−メチルグアノシン（３００ｍｇ、１当量）およびＬ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（９１７ｍｇ、５当量）から化合物９を合成して、１３％の収率で白色粉末として化合物９を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 632 (MH+)。
【０４７２】
（実施例７）
化合物１０の調製
【０４７３】
【化５６】
2014514295.tif 000057
【０４７４】
Ｅｔ3Ｎ（８００μｌ、１０当量）および無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＬ−イソロイシンメチルエステル塩酸塩（５００ｍｇ、５当量）の撹拌溶液に、化合物２（１ｍｌ、１当量）を添加した。アルゴン雰囲気下にて、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、有機層を分離し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製材料を半分取クロマトグラフィーによって精製して、凍結乾燥後１４％の収率で白色粉末として化合物１０を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm). 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm). MS (ESI, EI+) m/z = 632 (MH+)。
【０４７５】
（実施例８）
化合物１１の調製
【０４７６】
【化５７】
2014514295.tif 000058
【０４７７】
化合物１０について記載した手順に従って、化合物２（６６０μｌ、１当量）から化合物１１を調製して、３％の収率で白色粉末として化合物１１を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 626 (MH+)。
【０４７８】
（実施例９）
化合物１２の調製
【０４７９】
【化５８】
2014514295.tif 000059
【０４８０】
マイクロ波照射下にて、イソプロパノール（１５ｍｌ）中のＬ−ロイシン（１ｇ、１当量）とＳＯＣｌ2（１．７ｍｌ、３当量）との混合物を１００℃で１時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を濾過し、Ｅｔ2Ｏを添加して、７１％の収率で黄色油としてＬ−ロイシンイソプロピルエステルを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.88 (dd, J = 6.41 Hz および J = 2.14 Hz, 6H), 1.22 (t, J = 6.03 Hz, 6H), 1.60-1.75 (m, 3 H), 3.82 (t, J = 7.10 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 8.61 (s, 2H)。
【０４８１】
化合物３について記載した手順に従って、化合物２（２００ｍｇ、１当量）およびＬ−ロイシンイソプロピルエステル（５５０ｍｇ、５当量）から化合物１２を調製して、１０％収率で白色粉末として化合物１２を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 703 (MH+). 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ (ppm): 14.49 (s, 1P)。
【０４８２】
（実施例１０）
化合物１３の調製
【０４８３】
【化５９】
2014514295.tif 000060
【０４８４】
化合物１２について記載した手順に従って、フェニルアラニンから２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸イソプロピルエステルを調製して、８０％の収率で黄色油を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.98 (d, J = 6.28 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.28 Hz, 3H), 3.02 (dd, J = 13.78 Hz および J = 8.50 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 13.78 Hz および J = 5.42 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.69 Hz および J = 5.42 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 7.23-7.33 (m, 5H), 8.78 (s, 2H)。
【０４８５】
化合物３について記載した手順に従って、化合物２（２００ｍｇ、１当量）および２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸イソプロピルエステル（６６０ｍｇ、５当量）から化合物１３を調製して、２０％の収率で白色粉末として、化合物１３を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 771 (MH+). 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ (ppm): 13.88 (s, 1P)。
【０４８６】
（実施例１１）
化合物１４の調製
【０４８７】
【化６０】
2014514295.tif 000061
【０４８８】
化合物３について記載した手順に従って、化合物２（２００ｍｇ、１当量）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（２７０ｍｇ、４当量）から化合物１４を調製して、８％の収率で白色粉末として化合物１４を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 563 (MH+). 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm): 15.16 (s, 1P)。
【０４８９】
（実施例１２）
化合物１５の調製
【０４９０】
【化６１】
2014514295.tif 000062
【０４９１】
化合物３について記載した手順に従って、化合物２（１５０ｍｇ、１当量）およびＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（３７０ｍｇ、５当量）から化合物１５を調製して、２０％の収率で白色粉末として化合物１５を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 591 (MH+). 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm): 12.75 (s, 1P)。
【０４９２】
（実施例１３）
化合物１６の調製
【０４９３】
【化６２】
2014514295.tif 000063
【０４９４】
化合物３について記載した手順に従って、化合物２（３００ｍｇ、１当量）およびＬ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（１．１ｇ、５当量）から化合物１６を調製して、４０％の収率で白色粉末として化合物１６を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 743 (MH+). 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm): 12.12 (s, 1P)。
【０４９５】
（実施例１４）
化合物１７の調製
【０４９６】
【化６３】
2014514295.tif 000064
【０４９７】
化合物３について記載した手順に従って、化合物２（１当量）および１−アミノ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（５当量）から化合物１７を調製して、２０％の収率で白色粉末として化合物１７を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 532 (MH+). 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm): 0.45 (s, 1P)。
【０４９８】
（実施例１５）
化合物２１の調製
【０４９９】
【化６４】
2014514295.tif 000065
【０５００】
化合物１９の合成：
【０５０１】
【化６５】
2014514295.tif 000066
【０５０２】
ピリジン（１８０ｍｌ）中の２−デオキシ−２−フルオロ−２−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−エリスロ−フラノシル−グアノシン（４．５ｇ、１当量）と塩化アセチル（２．６ｍｌ、２．５当量）との混合物を室温で４５分間撹拌した。有機化合物を分離し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、５５％の収率でベージュ色の固体として化合物１８を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 395 (MH+)。
【０５０３】
マイクロ波照射下にて、ＰＯＣｌ3（１０ｍｌ）中の化合物１８（３．２ｇ、１当量）の混合物を１２０℃で３０分間攪拌した。ＤＣＭを添加し、溶液を冷ＮａＨＣＯ3にゆっくり注いだ。有機化合物を分離し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、３５％の収率でベージュ色の固体として化合物１９を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 412 (MH+)。
【０５０４】
化合物２１の合成：
【０５０５】
【化６６】
2014514295.tif 000067
【０５０６】
化合物５について記載した手順に従って、化合物１９（５００ｍｇ、１当量）およびシクロプロピルアミン（８５０μｌ、１０当量）から化合物２０を合成して、８０％の収率で白色粉末として化合物２０を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 433 (MH+)。
【０５０７】
ナトリウムメトキシド（１．８当量）と化合物２０（１当量）とを混合し、５０℃で４０分間攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、２０％の収率でベージュ色の固体として化合物２１を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 449 (MH+)。
【０５０８】
（実施例１６）
化合物２２の調製
【０５０９】
【化６７】
2014514295.tif 000068
【０５１０】
化合物３について記載した手順に従って、２−デオキシ−２−フルオロ−２−Ｃエチニル−β−Ｄ−エリスロ−フラノシル−グアノシン（１当量）およびＬ−ロイシンエチルエステル塩酸塩（５当量）から化合物２２を合成して、１５％の収率で白色粉末として化合物２２を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 672 (MH+). 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 13.16 (s, 1P)。
【０５１１】
（実施例１７）
化合物２３の調製
【０５１２】
【化６８】
2014514295.tif 000069
【０５１３】
化合物３について記載した手順に従って、２−デオキシ−２−フルオロ−２−Ｃ−エチニル−Ｂ−Ｄ−エリスロ−フラノシル−グアノシン（１当量）およびＬ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（５当量）から化合物２３を合成して、１５％の収率で白色粉末として化合物２３を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 644 (MH+). 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 13.10 (s, 1P)。
【０５１４】
（実施例１８）
化合物２４の調製
【０５１５】
【化６９】
2014514295.tif 000070
【０５１６】
化合物２について記載した手順に従って、化合物１（ｌｇ、１当量）およびナトリウムエトキシド（４３３ｍｇ、４当量）から２−（２−アミノ−６−エトキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールを調製して、１５％の収率で淡黄色の固体として生成物を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 326 (MH+)。
【０５１７】
化合物３について記載した手順に従って、２−（２−アミノ−６−エトキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（１３０ｍｇ、１当量）およびＬ−ロイシンエチルエステル塩酸塩（３９１ｍｇ、５当量）から化合物２４を合成して、４０％の収率で白色粉末として化合物２４を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 689 (MH+). 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 12.94 (s, 1P)。
【０５１８】
（実施例１９）
化合物２５の調製
【０５１９】
【化７０】
2014514295.tif 000071
【０５２０】
化合物２について記載した手順に従って、化合物１（ｌｇ、１当量）およびイソプロパノール（２００ｍｌ、４当量）から２−（２−アミノ−６−イソプロポキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを調製して、２０％の収率でベージュ色の固体として生成物を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 340 (MH+)。
【０５２１】
化合物３について記載した手順に従って、２−（２−アミノ−６−イソプロポキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（１４０ｍｇ、１当量）およびＬ−ロイシンエチルエステル塩酸塩（４０４ｍｇ、５当量）から化合物２５を合成して、２５％の収率で白色粉末として化合物２５を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 702 (MH+). 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 12.92 (s, 1P)。
【０５２２】
（実施例２０）
化合物２６の調製
【０５２３】
【化７１】
2014514295.tif 000072
【０５２４】
化合物２（１１５ｍｇ、１当量）をＰＯ（ＯＥｔ）3（６００μｌ）に溶解した。次いで、ＰＯＣｌ3（４０μｌ、１．５当量）を混合物に０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。そして、１−アミノ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（３５８ｍｇ、５当量）、アセトニトリル中のＰＯ（ＯＥｔ）3（２００μｌ／９００μｌ）およびＥｔ3Ｎ（５２０μｌ、１０当量）を０℃で添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。その後、イソプロピルアミン（１５７μｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、半分取ＨＰＬＣにより精製して、１０％の収率でベージュ色の固体として化合物２６を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 572 (MH+); 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 13.22 (s, 1P)。
【０５２５】
（実施例２１）
化合物２７の調製
【０５２６】
【化７２】
2014514295.tif 000073
【０５２７】
化合物２６について記載した手順に従って、化合物２（１５５ｍｇ、１当量）および２−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（４１６ｍｇ、５当量）から化合物２７を調製した。３０％の収率で白色粉末として化合物２７を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 546 (MH+)。
【０５２８】
（実施例２２）
化合物２８の調製
【０５２９】
【化７３】
2014514295.tif 000074
【０５３０】
化合物５（３００ｍｇ、１当量）をＰＯ（ＯＥｔ）3（３ｍｌ）に溶解した。次いで、ＰＯＣｌ3（１５０μｌ、１．５当量）を混合物に０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。そして、Ｌ−ロイシンエチルエステル塩酸塩（１７４ｍｇ、１当量）およびＥｔ3Ｎ（２ｍＬ）を０℃で添加し、室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ18カラム、Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１０％の収率で白色固体として化合物２８を得た。31P NMR (MeOD, 162 MHz) δ (ppm) 6.56 (s, 1P). MS (ESI, EI+) m/z = 558 (MH+)。
【０５３１】
（実施例２３）
化合物２９の調製
【０５３２】
【化７４】
2014514295.tif 000075
【０５３３】
化合物３について記載した手順に従って、化合物５（３００ｍｇ、１当量）およびＬ−バリンエチルエステル塩酸塩（５当量）から化合物２９を合成して、１０％の収率で白色粉末として化合物２９を得た。31P NMR (MeOD, 162 MHz) δ (ppm) 15.22 (s, 1P). MS (ESI, EI+) m/z = 671 (MH+)。
【０５３４】
（実施例２４）
化合物３０の調製
【０５３５】
【化７５】
2014514295.tif 000076
【０５３６】
化合物３について記載した手順に従って、化合物５（３００ｍｇ、１当量）およびＬ−フェニルグリシンエチルエステル塩酸塩（５当量）から化合物３０を合成して、８％の収率で白色粉末として化合物３０を得た。31P NMR (MeOD, 162 MHz) δ (ppm) 13.62 (s, 1P). MS (ESI, EI+) m/z = 739 (MH+)。
【０５３７】
（実施例２５）
化合物３１の調製
【０５３８】
【化７６】
2014514295.tif 000077
【０５３９】
化合物３について記載した手順に従って、化合物５（２００ｍｇ、１当量）およびＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩から化合物３１を合成して、１５％の収率で白色粉末として化合物３１を得た。31P NMR (MeOD, 162 MHz) δ (ppm) 14.02 (s, 1P). MS (ESI, EI+) m/z = 616 (MH+)。
【０５４０】
（実施例２６）
化合物３２の調製
【０５４１】
【化７７】
2014514295.tif 000078
【０５４２】
化合物３について記載した手順に従って、化合物５（２００ｍｇ、１当量）およびＬ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩から化合物３２を合成して、６％の収率で白色粉末として化合物３２を得た。31P NMR (MeOD, 162 MHz) δ (ppm) 13.28 (s, 1P). MS (ESI, EI+) m/z = 786 (MH+)。
【０５４３】
（実施例２７）
化合物３３の調製
【０５４４】
【化７８】
2014514295.tif 000079
【０５４５】
ｎ−プロパノール（２０ｍｌ）と６０％のＮａＨ（６３６ｍｇ、１０当量）とを８０℃で１５分間混合した。次いで、化合物１（１ｇ、１当量）を添加し、反応混合物を１時間還流させた。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、４５％の収率でベージュ色の固体として２−（２−アミノ−６−プロポキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを得た。MS (ESI, EI+) m/z = 340 (MH+)。
【０５４６】
化合物３について記載した手順に従って、２−（２−アミノ−６−プロポキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（３４９ｍｇ、１当量）およびＬ−ロイシンエチルエステル塩酸塩（１ｇ、５当量）から化合物３３を合成して、１５％の収率で白色粉末として化合物３３を得た。31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 14.04 (s, 1P). MS (ESI, EI+) m/z = 703 (MH+)。
【０５４７】
（実施例２８）
化合物３４の調製
【０５４８】
【化７９】
2014514295.tif 000080
【０５４９】
化合物２について記載した手順に従って、化合物１（１ｇ、１当量）およびモルホリン（４当量）から２−（２−アミノ−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールを合成して、５３％の収率でベージュ色の固体として生成物を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 367 (MH+)。
【０５５０】
化合物３について記載した手順に従って、２−（２−アミノ−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（１００ｍｇ、１当量）およびＬ−ロイシンエチルエステル塩酸塩（３００ｍｇ、５当量）から化合物３４を合成して、１５％の収率で白色粉末として化合物３４を得た。31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 14.04 (s, 1P). MS (ESI, EI+) m/z = 729 (MH+)。
【０５５１】
（実施例２９）
化合物３５の調製
【０５５２】
【化８０】
2014514295.tif 000081
【０５５３】
化合物２について記載した手順に従って、化合物１（１ｇ、１当量）およびジメチルアミン（４当量）から２−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールを合成して、６０％の収率でベージュ色の固体として生成物を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 325 (MH+)。
【０５５４】
化合物３について記載した手順に従って、２−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（１００ｍｇ、１当量）およびＬ−ロイシンエチルエステル塩酸塩（３００ｍｇ、５当量）から化合物３５を合成して、１５％の収率で白色粉末として化合物３５を得た。31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 14.16 (s, 1P). MS (ESI, EI+) m/z = 687 (MH+)。
【０５５５】
（実施例３０）
化合物３６の調製
【０５５６】
【化８１】
2014514295.tif 000082
【０５５７】
化合物２について記載した手順に従って、化合物１（１ｇ、１当量）およびピロリジン（１０当量）から２−（２−アミノ−６−（ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールを合成して、６０％の収率でベージュ色の固体として生成物を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 351 (MH+)。
【０５５８】
化合物３について記載した手順に従って、２−（２−アミノ−６−（ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（２００ｍｇ、１当量）およびＬ−ロイシンエチルエステル塩酸塩（５５８ｍｇ、５当量）から化合物３６を合成して、３２％の収率で白色粉末として化合物３６を得た。31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 14.11 (s, 1P). MS (ESI, EI+) m/z = 714 (MH+)。
【０５５９】
（実施例３１）
化合物３７の調製
【０５６０】
【化８２】
2014514295.tif 000083
【０５６１】
化合物３について記載した手順に従って、２’−Ｃ−メチルグアノシン（２００ｍｇ、１当量）およびＬ−ロイシンエチルエステル塩酸塩（６５５ｍｇ、５当量）から化合物３７を調製して、４５％の収率で白色粉末として化合物２７を得た。31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 17.70 (s, 1P). MS (ESI, EI+) m/z = 660 (MH+)。
【０５６２】
（実施例３２）
化合物３８の調製
【０５６３】
【化８３】
2014514295.tif 000084
【０５６４】
化合物２について記載した手順に従って、化合物１（１ｇ、１当量）およびシクロペンチルアミン（１０当量）から２−（２−アミノ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールを合成して、６０％の収率でベージュ色の固体として生成物を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 365 (MH+)。
【０５６５】
化合物３について記載した手順に従って、２−（２−アミノ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（２００ｍｇ、１当量）およびＬ−ロイシンエチルエステル塩酸塩（５３８ｍｇ、５当量）から化合物３８を合成して、３５％の収率で白色粉末として化合物３８を得た。31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 13.93 (s, 1P). MS (ESI, EI+) m/z = 727 (MH+)。
【０５６６】
（実施例３３）
化合物３９の調製
【０５６７】
【化８４】
2014514295.tif 000085
【０５６８】
ジオキサン（６０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（４０ｍｌ）中の化合物１（２ｇ、１当量）の撹拌溶液に、２−（６−（シクロペンチルアミノ）−２−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール：ｔ−ブチルニトリル（１．６ｍｌ、４．２当量）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１６時間攪拌し、凍結乾燥させ、そのまま次の工程で使用した。MS (ESI, EI+) m/z = 313 (MH+)。
【０５６９】
化合物２について記載した手順に従って、２−（６−（シクロペンチルアミノ）−２−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（５００ｍｇ、１当量）およびシクロペンチルアミン（７５ｍｇ、１．１当量）から化合物３９を合成して、２３％の収率でベージュ色の固体として生成物を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 366 (MH+)。
【０５７０】
（実施例３４）
化合物４０の調製
【０５７１】
【化８５】
2014514295.tif 000086
【０５７２】
化合物３について記載した手順に従って、化合物３９（６７．１ｍｇ、１当量）およびＬ−ロイシンエチルエステル塩酸塩（９０ｍｇ、２．５当量）から化合物４０を合成して、１０％の収率で白色粉末として生成物を得た。31P NMR (CD3OD, 162 MHz) δ (ppm) 9.14 (s, 1P). MS (ESI, EI+) m/z = 728 (MH+)。
【０５７３】
（実施例３５）
化合物４１の調製
【０５７４】
【化８６】
2014514295.tif 000087
【０５７５】
化合物３について記載した手順に従って、化合物２（２００ｍｇ、１当量）およびβ−アラニン塩酸塩（２４６ｍｇ、２．５当量）から化合物４１を合成して、８０％の収率で白色粉末として生成物を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 590 (MH+)。
【０５７６】
（実施例３６）
化合物４２の調製
【０５７７】
【化８７】
2014514295.tif 000088
【０５７８】
化合物３について記載した手順に従って、化合物２（２００ｍｇ、１当量）およびＬ−フェニルグリシンエチルエステル塩酸塩（３４５ｍｇ、３当量）から化合物４２を合成して、８０％の収率で白色粉末として生成物を得た。31P NMR (MeOD, 162 MHz) δ (ppm) 13.64 (s, 1P). MS (ESI, EI+) m/z = 714 (MH+)。
【０５７９】
（実施例３７）
化合物４３の調製
【０５８０】
【化８８】
2014514295.tif 000089
【０５８１】
化合物３について記載した手順に従って、化合物２（２００ｍｇ、１当量）およびＬ−ロイシンプロピルエステル塩酸塩（４０４ｍｇ、３当量）から化合物４３を合成して、１０％の収率で白色粉末として生成物を得た。31P NMR (CD3OD, 162 MHz) δ (ppm) 13.98 (s, 1P). MS (ESI, EI+) m/z = 702 (MH+)。
【０５８２】
（実施例３８）
化合物４４の調製
【０５８３】
【化８９】
2014514295.tif 000090
【０５８４】
化合物３について記載した手順に従って、化合物２（２００ｍｇ、１当量）およびＬ−ロイシンブチルエステル塩酸塩（４３１ｍｇ、３当量）から化合物４４を合成して、８％の収率で白色粉末として生成物を得た。31P NMR (CD3OD, 162 MHz) δ (ppm) 13.98 (s, 1P). MS (ESI, EI+) m/z = 730 (MH+)。
【０５８５】
（実施例３９）
化合物４５の調製
【０５８６】
【化９０】
2014514295.tif 000091
【０５８７】
化合物３について記載した手順に従って、化合物２（２００ｍｇ、１当量）およびＬ−バリンエチルエステル塩酸塩（３５０ｍｇ、３当量）から化合物４５を合成して、１５％の収率で白色粉末として生成物を得た。31P NMR (CD3OD, 162 MHz) δ (ppm) 15.22 (s, 1P). MS (ESI, EI+) m/z = 647 (MH+)。
【０５８８】
（実施例４０）
化合物４６の調製
【０５８９】
【化９１】
2014514295.tif 000092
【０５９０】
化合物３について記載した手順に従って、２−デオキシ−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリスロ−フラノシル−グアノシン（６５ｍｇ、１当量）およびＬ−ロイシンエチルエステル塩酸塩（３５０ｍｇ、３当量）から化合物４６を合成して、４５％の収率で白色粉末として生成物を得た。31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 13.07 (s, 1P). MS (ESI, EI+) m/z = 662 (MH+)。
【０５９１】
（実施例４１）
化合物４７の調製
【０５９２】
【化９２】
2014514295.tif 000093
【０５９３】
化合物３について記載した手順に従って、化合物４６（１当量）およびＬ−ロイシンエチルエステル塩酸塩（５当量）から化合物４７を合成して、２０％の収率で白色粉末として生成物を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 602 (MH+)。
【０５９４】
（実施例４２）
化合物４８の調製
【０５９５】
【化９３】
2014514295.tif 000094
【０５９６】
化合物３について記載した手順に従って、２−デオキシ−２−フルオロ−２−Ｃ−エチニル−Ｂ−Ｄ−エリスロ−フラノシル−グアノシン（１当量）およびＬ−グリシンエチルエステル塩酸塩（５当量）から化合物４８を合成して、２５％の収率で白色粉末として生成物を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 560 (MH+)。
【０５９７】
（実施例４３）
化合物４９の調製
【０５９８】
【化９４】
2014514295.tif 000095
【０５９９】
化合物３について記載した手順に従って、２’−Ｃ−メチルグアノシン（２００ｍｇ、１当量）およびＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（５当量）から化合物４９を合成して、１０％の収率で白色粉末として生成物を得た。31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 12.10 (s, 1P). MS (ESI, EI+) m/z = 700 (MH+)。
【０６００】
（実施例４４）
化合物５０の調製
【０６０１】
【化９５】
2014514295.tif 000096
【０６０２】
化合物３について記載した手順に従って、化合物２（２００ｍｇ、１当量）およびＬ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（５当量）から化合物５０を合成して、２２％の収率で白色粉末として生成物を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 745 (MH+)。
【０６０３】
（実施例４５）
化合物５１の調製
【０６０４】
【化９６】
2014514295.tif 000097
【０６０５】
化合物５（３１．１ｍｇ、１当量）に、ＰＯ（ＯＥｔ）3／ＰＯＣｌ3（２５５μｌ：２ｍｌ／２００μｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を窒素下、０℃で３０分間攪拌し、ＳＥＰＨＡＤＥＸ（登録商標）カラム（ＴＥＡＢ １Ｍ、ｐＨ＜７．５）上で精製して、６５％の収率で白色固体として化合物５１を得た。31P NMR (D2O, 162 MHz) δ (ppm): 0.74 (s, 1P)。
【０６０６】
（実施例４６）
化合物５２の調製
【０６０７】
【化９７】
2014514295.tif 000098
【０６０８】
ナトリウムイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ）を用いて化合物５１から化合物５２を６０％の収率で調製した。31P NMR (D2O, 162 MHz) δ (ppm): 0.90 (s, 1P)。
【０６０９】
（実施例４７）
化合物５３の調製
【０６１０】
【化９８】
2014514295.tif 000099
【０６１１】
化合物５１について記載した手順に従って、２−Ｃ−メチルグアノシン（４７６ｍｇ、１当量）から化合物５３を調製して、６３％の収率で白色粉末として生成物を得た。31P NMR (D2O, 162 MHz) δ (ppm): 0.85 (s, 1P)。
【０６１２】
（実施例４８）
化合物５４の調製
【０６１３】
【化９９】
2014514295.tif 000100
【０６１４】
化合物５３（３０ｍｇ、１当量）およびＬ−グリシンエチルエステル塩酸塩（６０ｍｇ、７当量）を、無水ピリジンを用いて２回共蒸発させた。次いで、ピリジン（２．３ｍｌ）を添加し、混合物を６０℃で３０分間撹拌した。ピリジン（１ｍｌ）中ののＰＰＨ3（１１０ｍｇ）とアルドリチオール（９３ｍｇ、７当量）の溶液を室温で３０分間撹拌し、冷却した混合物に添加した。反応混合物を６０℃で撹拌し、ＤＣＭを添加し、有機化合物を分離し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、３５％の収率で白色粉末として化合物５４を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 548 (MH+)。
【０６１５】
（実施例４９）
化合物５５の調製
【０６１６】
【化１００】
2014514295.tif 000101
【０６１７】
化合物５５の調製は、上記スキーム５で説明した通りである。ピリジン（４０ｍｌ）中の２’−Ｃ−メチルウリジン（１ｇ）の溶液に、酢酸（３ｍｌ）およびＤＭＡＰを添加した。混合物を５０℃で３時間、その後２日間室温で撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、トルエンを用いて共蒸発させ、ジクロロメタン中の０→１０％のメタノールを用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−２’−Ｃ−メチルウリジン（９３％）を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 385.2 (MH+)。
【０６１８】
２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−２’−Ｃ−メチルウリジン（１ｇ）を無水ピリジン（３９ｍｌ）に溶解し、４−クロロフェニルジクロロホスフェート（０．６４ｍｌ）を窒素下にて０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌してからトリアゾール（０．５４ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３日間攪拌した。次いで、氷を添加し、抽出前に、ジクロロメタンを用いて混合物を希釈した。水を用いて有機相を洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾固させた。石油エーテル中の０→８０％酢酸エチルを用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗製物を精製して、２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−２’−Ｃ−メチル−４−トリアゾロ−ウリジン（７２％）を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 436.2 (MH+)。
【０６１９】
２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−２’−Ｃ−メチル−４−トリアゾロ−ウリジン（０．７９ｇ）をメタノール（３６ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（０．４３ｇ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、酢酸を用いて中和した。ジクロロメタン中の０→１０％メタノールを用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗製物を精製して、２’−Ｃ−メチル−４−メトキシウリジン（定量的収率）を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 273 (MH+)。
【０６２０】
２’−Ｃ−メチル−４−メトキシウリジン（０．１ｇ）を亜リン酸トリエチル（０．５ｍｌ）に溶解し、ＰＯＣｌ3（０．０５ｍｌ）を窒素下にて０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌してから無水アセトニトリル（１．５ｍｌ）、Ｌ−ロイシンエチルエステル（０．３６ｇ）およびトリエチルアミン（０．７ｍｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濃縮して乾固させた。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、凍結乾燥した白色粉末として化合物５５（１７％）を得た。化合物５５は、以下の分光分析データによって特徴付けられた：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 0.91-0.96 (m, 12H), 1.1 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.18 Hz, 6H), 1.44-1.50 (m, 2H), 1.54-1.61 (m, 2H), 1.68-1.77 (m, 2H), 3.07 (t, J = 10.16 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 9.87 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 5.46 Hz, 1H), 3.83-3.92 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.13-4.21 (m, 4H), 4.23-4.27 (m, 3H), 5.03 (brs, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.03 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.41 Hz, 1H); 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ (ppm) 13.15 (s, 1P); および MS (ESI, EI+) m/z = 635.4 (MH+)。
【０６２１】
（実施例５０）
化合物５６の調製
【０６２２】
【化１０１】
2014514295.tif 000102
【０６２３】
化合物５６の調製は、上記スキーム５で説明した通りである。実施例４９に従って調製した２’−Ｃ−メチル−４−メトキシウリジン（０．１ｇ）およびＳ−（２−ホスファイト−エチル）−２，２−ジメチル−３−トリフェニルメチルオキシ−チオプロピオネートアンモニウム塩（０．２８ｇ）を無水ピリジン（４．５ｍｌ）に溶解し、塩化ピバロイル（０．１ｍｌ）を窒素下にて０℃で添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、０．５ＭのＮＨ4Ｃｌを用いて中和した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をＣＣｌ4（１ｍｌ）／ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）の混合物に溶解し、ベンジルアミン（０．２ｍｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて乾固させ、ジクロロメタン中の０→５％メタノールを用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、｛１−［（２Ｒ）２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−メトキシウリジン｝−５’−イル−Ｏ−（トリフェニルメチルオキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｓ−アシル−２−チオエチル）ベンジルアミンホスホロアミデート（１６％）を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 866 (MNa+)。
【０６２４】
｛１−［（２Ｒ）２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−メトキシウリジン｝−５’−イル−Ｏ−（トリフェニルメチルオキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｓ−アシル−２−チオエチル）ベンジルアミンホスホロアミデート（０．０５ｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．０２ｍｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌した。ジクロロメタン中の０→１０％メタノールを用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗製物を精製して、凍結乾燥した白色粉末として化合物５６（５６％）を得た。化合物５６は、以下の分光分析データによって特徴付けられた：1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ (ppm) 1.1 (d, J = 3.62 Hz, 3H), 1.20 (s, 6H), 3.14 (td, J = 2.58 Hz および 6.43 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 1.96 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.91 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4-4.15 (m, 5H), 4.23-4.28 (m, 1H), 4.36-4.43 (m, 1H), 6 (dd, J = 7.50 Hz および 14.67 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 4.20 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 2H), 8 (dd, J = 7.55 Hz および 25.76 Hz, 1H); 31P NMR (MeOD, 162 MHz) δ (ppm) 10.06 (d, J = 32.11 Hz, 1P); MS (ESI, EI+) m/z = 602.2 (MNa+)。
【０６２５】
また、化合物５６を、上記スキーム６に従って調製してもよい。
【０６２６】
（実施例５１）
化合物５７の調製
【０６２７】
【化１０２】
2014514295.tif 000103
【０６２８】
化合物５７は、上記スキーム７に従って調製され得る。アセトニトリル（１２０ｍｌ）中のウラシル（４ｇ）の溶液に、ＢＳＡ（１８ｍｌ）を添加し、混合物を１００℃で３０分間攪拌した。室温まで冷却した後、アセトニトリル（１２０ｍｌ）中の１，２，３，５−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノース（１０ｇ）およびＳｎＣｌ4（７ｍｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを用いて混合物を希釈し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液を０℃で添加し、その後セライト上で濾過した。ＥｔＯＡｃを用いて濾液を抽出し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液を用いて有機層を洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過した後、有機層を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中の０→２０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２’−Ｃ−メチルウリジン（８０％）を得た。２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２’−Ｃ−メチルウリジンは、以下の分光分析データにより特徴付けられた：MS (ESI, EI+) m/z = 571.2 (MH+)。
【０６２９】
上記実施例４９に記載の手順に従って、２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２’−Ｃ−メチルウリジン（５ｇ）から２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２’−Ｃ−メチル−４−トリアゾロ−ウリジンを６０％の収率で合成した。２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２’−Ｃ−メチル−４−トリアゾロ−ウリジンは、以下の分光分析データにより特徴付けられた：MS (ESI, EI+) m/z = 622.2 (MH+)。
【０６３０】
２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２’−Ｃ−メチル−４−トリアゾロ−ウリジンをエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ピロリジン（２６５μｌ）を添加してから室温で３０分間攪拌した。ＮａＯＭｅ（２９０ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１時間再度攪拌した。酢酸を用いてこの混合物を中和し、ジクロロメタン中の０→１０％メタノールを用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、２’−Ｃ−メチル−４−ピロリジノ−ウリジン（９０％）を得た。２’−Ｃ−メチル−４−ピロリジノ−ウリジンは、以下の分光分析データにより特徴付けられた：MS (ESI, EI+) m/z =312.2(MH+)。
【０６３１】
Ｓ−（２−ホスファイト−エチル）−２，２−ジメチル−３−トリフェニルメチルオキシ−チオプロピオネートアンモニウム塩（４８０ｍｇ）を、ピリジンを用いて２回共蒸発させた。無水ピリジン（８ｍｌ）および２’−Ｃ−メチル−４−ピロリジノ−ウリジン（０．２ｇ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。塩化ピバロイル（１６０μｌ）を窒素下で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０．５ＭのＮＨ4Ｃｌを用いて中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を、０．５ＭのＮＨ4Ｃｌを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＣｌ4（２ｍｌ）／ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）の混合物に溶解し、ベンジルアミン（３５０μｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて乾固させ、ジクロロメタン中の０→１０％メタノールを用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗混合物を精製した。
【０６３２】
得られた生成物をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１００μｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、ジクロロメタン中の０→１５％メタノールを用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製した。化合物を再度精製（溶離液：Ｈ2Ｏ／アセトニトリル０〜５０％）して、水／アセトニトリル（５０／５０）中で凍結乾燥された｛１−［（２Ｒ）２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−ピロリジノ−ウリジン｝−５’−イル−Ｏ−（ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｓ−アシル−２−チオエチル）ベンジルアミンホスホロアミデート（化合物５７）を白色粉末として（３％）得た。化合物５７は、以下の分光分析データにより特徴付けられた：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 0.92 および 0.93 (2s, 3H), 1.09 (s, 6H), 1.81-1.96 (m, 4H), 3.04 (t, J = 6.43 Hz, 2H), 3.28-3.36 (m, 2H), 3.40-3.44 (m, 4H), 3.59 (brs, 1H), 3.84-4.02 (m, 5H), 4.06-4.12 (m, 1H), 4.19-4.25 (m, 1H), 4.92 (t, J = 5.35 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.26-5.30 (m, 1H), 5.62-5.73 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 4H), 7.57 および 7.63 (2d, J = 7.63 Hz, 1H); 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 9.73 (s, 0.5P), 9.94 (s, 0.5P); MS (ESI, EI+) m/z = 641.2 (MH+)。
【０６３３】
（実施例５２）
化合物５８の調製
【０６３４】
【化１０３】
2014514295.tif 000104
【０６３５】
実施例５１に記載の手順に従って、２’−Ｃ−メチル−４−メトキシ−ウリジン（２００ｍｇ）から化合物５８を調製して、９％の収率で白色泡状物質として化合物５８を得た。化合物５８は、以下の分光分析データにより特徴付けられた：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 1.12-1.19 (m, 12H), 1.27 (d, J = 11.03 Hz, 3H), 2.54-2.61 (m, 1H), 3-3.13 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 1H), 3.81-3.82 (m, 1H), 3.96-3.98 (m, 4H), 4.08-4.43 (m, 6H), 4.55 (brs, 1H), 5.93 および 5.95 (2d, J = 7.36 Hz, 1H), 6.0 および 6.06 (2s, 1H), 7.96 および 8.05 (2d, J = 7.36 Hz, 1H); 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ (ppm) 8.95 (s, 0.5P), 9.37 (s, 0.5P); MS (ESI, EI+) m/z = 554.2 (MH+)。
【０６３６】
（実施例５４）
ＨＣＶレプリコンアッセイ
１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、２ｍＭのＬ−グルタミン、１１０ｍｇ／Ｌのピルビン酸ナトリウム、１Ｘ非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンおよび０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、ＨＣＶＣｏｎ１サブゲノムレプリコンを含むＨｕｈ−７細胞（ＧＳ４．１細胞）（C. Seeger; Fox Chase University, Philadelphia, PA, USA）を培養した。用量反応試験のために、５０μＬの体積中７．５×ｌ０3細胞／ウェルにて細胞を９６ウェルプレートに播種し、３７℃／５％ＣＯ2の条件でインキュベートした。プレーティングして３時間後、化合物の１０段階の２倍連続希釈物（最高濃度、７５μΜ）を５０μＬ加え、０．５％ＤＭＳＯの存在下、細胞培養物を３７℃／５％ＣＯ2の条件でインキュベートした。または、１５μΜの単一濃度で化合物を試験した。すべての場合において、ＨＣＶレプリコンを欠くＨｕｈ−７細胞を、陰性対照群として用いた。細胞を、化合物の存在下、７２時間インキュベートし、その後、酵素免疫測定吸着法（ＥＬＩＳＡ）によってＮＳ４Ａタンパク質の発現をモニターした。このために、プレートを１：１のアセトン：メタノールを用いて１分間固定し、０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて２回洗浄し、１０％ＦＢＳを含有するＴＮＥ緩衝液を用いて室温で１時間ブロッキングし、その後、同じ緩衝液で希釈した抗ＮＳ４Ａマウスモノクローナル抗体Ａ−２３６（ＶｉｒｏＧｅｎ）を用いて３７℃で２時間インキュベートした。０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０、ＰＢＳを用いて３回洗浄した後、１０％ＦＢＳ、ＴＮＥ中の抗マウス免疫グロブリンＧ−ペルオキシダーゼ複合体を用いて３７℃で１時間、細胞をインキュベートした。上記のように洗浄した後、Ｏ−フェニレンジアミン（Ｚｙｍｅｄ社製）を用いて反応を起こした。３０分後、２ＮのＨ2ＳＯ4で反応を止めて、Ｓｕｎｒｉｓｅ Ｔｅｃａｎ分光光度計を用いて吸光度を４９２ｎｍにて読み取った。ＥＣ50値は、Ｔｅｃａｎ Ｍａｇｅｌｌａｎソフトウェアを用いて、４つのパラメータに基づいて、シグモイド非線形回帰分析によって、濃度データに対する阻害度（％）から決定される。単一濃度でスクリーニングする場合、結果は、１５μΜにおける阻害度（％）として表される。細胞毒性評価のために、ＧＳ４．１細胞を上記の化合物を用いて処理し、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ ９６ ＡＱueous Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いて細胞生存率をモニターした。ＣＣ50値は、上記のように、Ｔｅｃａｎ Ｍａｇｅｌｌａｎソフトウェアを用いて、濃度データに対する細胞毒性（％）から決定される。
以下の表に示された化合物は、上記レプリコンアッセイに従って分析された。
【０６３７】
【表１】
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【０６３８】
【表２】
2014514295.tif 000106
【０６３９】
【表３】
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【０６４０】
【表４】
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【０６４１】
【表５】
2014514295.tif 000109
【０６４２】
【表６】
2014514295.tif 000110
【０６４３】
【表７】
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【０６４４】
【表８】
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【０６４５】
【表９】
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【０６４６】
【表１０】
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【０６４７】
【表１１】
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【０６４８】
【表１２】
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【０６４９】
【表１３】
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【０６５０】
【表１４】
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【０６５１】
【表１５】
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【０６５２】
【表１６】
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【０６５３】
【表１７】
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【０６５４】
本明細書で引用したすべての刊行物および特許、出願は、個々の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参考として援用されるように示されているかのように、本明細書によって参照することにより組み込まれる。請求した主題は、種々の実施形態に関して説明してきたが、当業者は、種々の修正、置換、省略および変更が本発明の精神から逸脱することなくなされ得ることを理解するであろう。従って、主題の範囲はその等価物を含む以下の特許請求の範囲によってのみ限定されることが意図されている。
【国際調査報告】
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