(57)【要約】  C型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に有用な下記式(I)【化１】2014524448.tif 000106                      (I)（式中：X1及びX2はそれぞれ独立にCRB又はNであり；RBはH、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2であり；R1及びR2はそれぞれ独立に、任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；或いはR1とR2が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて(C3-7)シクロアルキル基又は3〜7員ヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは任意に-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよく；RAは-C(=O)N(R3)(R4)、-C(=O)O(R4)、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜3回R41で置換されていてもよく；R5及びR6はそれぞれ独立にH又は任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル若しくはN((C1-6)アルキル)2で一置換若しくは二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；或いはR5とR6が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて(C3-7)シクロアルキル基又は3〜7員ヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは任意に-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよく；かつnは0、1又は2である）の化合物。【選択図】なし
2014524448.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物又は塩：
【化１】
2014524448.tif 000105
(I)
（式中：
X1及びX2は、それぞれ独立にCRB又はNであり；
RBはH、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2であり；
R1及びR2はそれぞれ独立に、-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；或いは
R1とR2が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて(C3-7)シクロアルキル基又は3〜7員ヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよく；
RAは-C(=O)N(R3)(R4)、-C(=O)O(R4)、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ1〜3回R41で置換されていてもよく；
R3はH又は任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル、N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル若しくは-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2で一置換若しくは二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；
R4はH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ1〜3回R41で置換されていてもよく、或いは
R3とR4が、それらが結合しているN原子と一緒に結び付いてヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは1〜3回R41で置換されていてもよく；
R41は、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、R42、-C(=O)-R42、-C(=O)OR42、-OR42、-SR42、-SOR42、-SO2R42、-N(R43)R42、-C(=O)-N(R43)R42、-N(R43)-C(=O)R42、-O-C(=O)-N(R43)R42及び-SO2-N(R43)R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ、下記：
ハロ、シアノ、OH、-COOH、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び任意にOH又は-O-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R43はH又は(C1-6)アルキルであり；
R5及びR6はそれぞれ独立にH又は任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル若しくはN((C1-6)アルキル)2で一置換若しくは二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；或いは
R5とR6が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて(C3-7)シクロアルキル基又は3〜7員ヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよく；かつ
nは0、1又は2である）。
【請求項２】
X1及びX2がそれぞれ独立にCRB又はNであり；
RBがH、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2であり；
R1及びR2がそれぞれ独立に、-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；或いは
R1とR2が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて(C3-7)シクロアルキル基又は3〜7員ヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよく；
RAが-C(=O)N(R3)(R4)であり；
R3がH又は任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル、N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル若しくは-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2で一置換若しくは二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；
R4が(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ-C(=O)-R42で一置換されており；
R42が、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ、下記：
ハロ、シアノ、OH、-COOH、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び任意にOH又は-O-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R5及びR6がそれぞれ独立にH又は任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル若しくはN((C1-6)アルキル)2で一置換若しくは二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；或いは
R5とR6が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて(C3-7)シクロアルキル基又は3〜7員ヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよく；かつ
nが0、1又は2である、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項３】
X1及びX2がCHである、請求項1又は2に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
R1及びR2がそれぞれ独立に、-O-(C1-3)アルキル、NH2、NH(C1-3)アルキル又はN((C1-3)アルキル)2で一置換されていてもよい(C1-3)アルキルであり；或いは
R1とR2及びそれらが結合している炭素が結び付いて(C3-7)シクロアルキル基を形成している、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項５】
R1及びR2がそれぞれ独立に、-O-(C1-3)アルキルで一置換されていてもよい(C1-3)アルキルであり；或いは
R1とR2及びそれらが結合している炭素が結び付いて(C3-4)シクロアルキル基を形成している、請求項4に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項６】
RAが-C(=O)N(R3)(R4)である、請求項1又は3〜5のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
R3がHである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項８】
R4が、-C(=O)-R42で一置換されているヘテロシクリルであり；
R42が、(C5-7)シクロアルキル、-(C1-4)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-4)アルキル-ヘテロアリール及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ、下記：
ハロ、OH、-O-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項９】
R4が、-C(=O)-ヘテロアリールで一置換されているヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールは、下記：
ハロ、OH、-O-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい、請求項8に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項１０】
R5及びR6がそれぞれ独立に、-O-(C1-3)アルキルで一置換されていてもよい(C1-3)アルキルであり；或いは
R5とR6及びそれらが結合している炭素が結び付いて(C3-4)シクロアルキル基又は4〜6員ヘテロシクリルを形成している、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項１１】
nが1である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項１２】
薬物としての請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項１３】
請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩の、ヒトのC型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用薬物製造のための使用。
【請求項１４】
請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
治療的に有効な量の少なくとも1種の他の抗ウイルス薬をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、参照によってその内容をここに援用する2011年8月24日に提出された米国出願第61/526,955号の利益を主張する。
発明の分野
本発明は、テトラヒドロ-カリバゾロン類似体及び細胞へのC型肝炎ウイルス(HCV)の侵入の阻害におけるそれらの使用、それらを含む医薬組成物、及びHCV感染の治療薬としてのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
世界中で少なくとも1億7千万の人々がC型肝炎ウイルスに感染していると推定される。急性HCV感染は多くの場合慢性感染に進行し、一部の感染個体では、慢性感染が肝硬変及び肝細胞癌等の重篤な肝疾患につながる。
WO 2009/103022は、細胞へのC型肝炎ウイルスの侵入を阻害する置換縮合環シクロインドールの誘導体を開示している。US 2010-0190773は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ-2の阻害薬として用いるヘテロ環式化合物を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
発明の概要
本発明は、HCV偽粒子／ルシフェラーゼアッセイで測定したところ、細胞へのC型肝炎ウイルスの侵入を阻害する新規化合物を提供する。
当業者には下記説明及び実施例から本発明のさらなる目的が明らかになる。
本発明の化合物態様の代表的実施形態について以下に述べるが、本明細書全体を通じて例えば17ページから始まる表題「好ましい実施形態」では本発明の化合物態様の他の実施形態について述べる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
実施形態1は、下記式(I)の化合物又はその塩を提供する。
【０００５】
【化１】
2014524448.tif 000003
(I)
式中：
X1及びX2は、それぞれ独立にCRB又はNであり；
RBはH、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2であり；
R1及びR2はそれぞれ独立に、任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；或いは
R1とR2が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて(C3-7)シクロアルキル基又は3〜7員ヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは任意に-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよく；
RAは-C(=O)N(R3)(R4)、-C(=O)O(R4)、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜3回R41で置換されていてもよく；
R3はH又は任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル、N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル若しくは-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2で一置換若しくは二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；
R4はH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜3回R41で置換されていてもよく、或いは
R3とR4が、それらが結合しているN原子と一緒に結び付いてヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは任意に1〜3回R41で置換されていてもよく；
R41は、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、R42、-C(=O)-R42、-C(=O)OR42、-OR42、-SR42、-SOR42、-SO2R42、-N(R43)R42、-C(=O)-N(R43)R42、-N(R43)-C(=O)R42、-O-C(=O)-N(R43)R42及び-SO2-N(R43)R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、シアノ、OH、-COOH、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び任意にOH又は-O-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R43はH又は(C1-6)アルキルであり；
R5及びR6はそれぞれ独立にH又は任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル若しくはN((C1-6)アルキル)2で一置換若しくは二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；或いは
R5とR6が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて(C3-7)シクロアルキル基又は3〜7員ヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは任意に-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよく；かつ
nは0、1又は2である。
【０００６】
実施形態2は、
X1及びX2がそれぞれ独立にCRB又はNであり；
RBがH、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2であり；
R1及びR2がそれぞれ独立に、任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；或いは
R1とR2が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて(C3-7)シクロアルキル基又は3〜7員ヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは任意に-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよく；
RAが-C(=O)N(R3)(R4)であり；
R3がH又は任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル、N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル若しくは-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2で一置換若しくは二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；
R4が(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ-C(=O)-R42で一置換されており；
R42が、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、シアノ、OH、-COOH、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び任意にOH又は-O-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R5及びR6がそれぞれ独立にH又は任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル若しくはN((C1-6)アルキル)2で一置換若しくは二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；或いは
R5とR6が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて(C3-7)シクロアルキル基又は3〜7員ヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは任意に-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよく；かつ
nが0、1又は2である、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
【０００７】
実施形態3は、X1及びX2がそれぞれ独立にCRB又はNであり；
RBがH、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2である、実施形態1又は2の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態4は、X1及びX2がそれぞれ独立にCH又はNである、実施形態1、2又は3の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態5は、X1及びX2がCHである、実施形態1〜4のいずれか1つの化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態6は、
R1及びR2がそれぞれ独立に、任意に-O-(C1-3)アルキル、NH2、NH(C1-3)アルキル又はN((C1-3)アルキル)2で一置換されていてもよい(C1-3)アルキルであり；或いは
R1とR2及びそれらが結合している炭素が結び付いて(C3-7)シクロアルキル基を形成している、実施形態1〜5のいずれか1つの化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態7は、
R1及びR2がそれぞれ独立に、任意に-O-(C1-3)アルキルで一置換されていてもよい(C1-3)アルキルであり；或いは
R1とR2及びそれらが結合している炭素が結び付いて(C3-4)シクロアルキル基を形成している、実施形態1〜6のいずれか1つの化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態8は、
RAが-C(=O)N(R3)(R4)、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1又は2回R41で置換されていてもよく；
R41が、-C(=O)-R42及び-N(R43)R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42が、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、OH、(C1-6)ハロアルキル、-O-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル、-C(=O)NH2及び(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよく；
R43がH又は(C1-6)アルキルである、実施形態1又は3〜7のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
【０００８】
実施形態9は、RAが-C(=O)N(R3)(R4)である、実施形態1及び3〜8のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態10は、R3がHである、実施形態1〜9のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態11は、
R4が(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ-C(=O)-R42で一置換されており；
R42が、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、シアノ、OH、-COOH、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び任意にOH又は-O-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、実施形態1及び3〜10のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
【０００９】
実施形態12は、
R4が、-C(=O)-R42で一置換されているヘテロシクリルであり；
R42が、(C5-7)シクロアルキル、-(C1-4)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-4)アルキル-ヘテロアリール及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、OH、-O-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい、実施形態1〜11のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態13は、R4が、-C(=O)-ヘテロアリールで一置換されているヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールは任意に、下記：
ハロ、OH、-O-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい、実施形態1〜12のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態14は、
R5及びR6がそれぞれ独立に、任意に-O-(C1-3)アルキルで一置換されていてもよい(C1-3)アルキルであり；或いは
R5とR6及びそれらが結合している炭素が結び付いて(C3-4)シクロアルキル基又は4〜6員ヘテロシクリルを形成している、実施形態1〜13のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態15は、nが1である、実施形態1〜14のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
【００１０】
本発明の別の態様は、薬物としての、実施形態1〜15のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩の、ヒトのC型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用薬物製造のための使用も本発明の範囲内である。
式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物は本発明の範囲内に含まれる。
この実施形態のさらなる態様によれば、本発明の医薬組成物は、治療的に有効な量の少なくとも1種の他の抗ウイルス薬をさらに含む。
本発明は、上記医薬組成物の、C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染するリスクがあるヒトのC型肝炎ウイルス感染の治療のための使用をも提供する。
本発明の別の態様は、抗C型肝炎ウイルス的に有効な量の本発明の化合物、その医薬的に許容できる塩、又は上記組成物を単独で、又は一緒若しくは別々に投与される少なくとも1種の他の抗ウイルス薬と組み合わせてヒトに投与することによって、ヒトのC型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する方法を対象とする。
本発明のさらに別の態様は、細胞へのC型肝炎ウイルスの侵入を阻害する方法であって、細胞へのC型肝炎ウイルスの侵入が阻害される条件下で、有効量の本発明の化合物、又はその塩に該ウイルスをさらす工程を含む方法に関する。
さらに本発明の範囲には、本発明の化合物、又はその塩の、細胞へのC型肝炎ウイルスの侵入を阻害するための使用が含まれる。
本発明のさらに別の態様は、その医薬的に許容できる塩を含め、本発明の化合物を投与することによって、ヒトの侵入経路を介したC型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供する。
本発明の別の態様は、その医薬的に許容できる塩を含め、本発明の化合物を投与することによって、ヒトの細胞へのC型肝炎ウイルスの侵入を阻害する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
好ましい実施形態の詳細な説明
定義
ここに詳細に定義しない用語については、本開示及び文脈に照らして当業者がそれらに与えるであろう意味が与えらるものとする。しかしながら、本明細書では、特に反対の指定がない限り、下記用語は以下に示す意味を有し、下記慣例を順守する。
以下に定義する基(group)、基(radical)、又は部分において、基に先行して炭素原子数を特定することが多く、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2個以上のサブ基を含む基では、最初に命名したサブ基が、その基の付着点であり、例えば、置換基「-C1-3-アルキル-アリール」は、C1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、C1-3-アルキル基がコアに結合している。特に指定のない限り、2個以上のサブ基を含む基については、置換基はどちらのサブ基にも付着し得る。
本発明の化合物を化学名の形でも式としても示してある場合、いずれの矛盾も式が優先するものとする。サブ式では、アスタリスク又は記号表示----を用いて、定義どおりのコア分子に連結される結合を表すことができる。
特に指定のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通じて、与えられた化学式又は化学名は、その互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体、アトロプ異性体)及びそのラセミ体並びに別々のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する前記形態のいずれもの混合物、並びにその医薬的に許容できる塩を含めた塩及び例えば水和物等のその溶媒和物（遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含めて）を包含するものとする。
【００１２】
当業者は、本発明の化合物のエナンチオマーを分離し、濃縮し、又は選択的に調製する方法を知っているであろう。純粋な立体異性体、例えばエナンチオマー及びジアステレオマー、或いは所望のエナンチオマー過剰(ee)又はエナンチオマー純度の混合物の調製は、当業者に知られている(a)エナンチオマーの分離若しくは分割、又は(b)エナンチオ選択的合成、或いはその組合せの多くの方法の1つ以上により達成される。これらの分割方法は一般的にキラル認識に依存し、限定するものではないが、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト-ゲスト錯体化、キラル補助基を用いる分割若しくは合成、エナンチオ選択的合成、酵素及び非酵素速度論的分割、又は自発性エナンチオ選択的結晶化が挙げられる。該方法は一般的に、Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G.Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000；T.E.Beesley and R.P.W.Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999；及びSatinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am.Chem.Soc., 2000に開示されている。さらに、同様に周知のエナンチオマー過剰又は純度の定量方法があり、限定するものではないが、GC、HPLC、CE、又はNMRが挙げられ、また絶対配置及び配座の割当方法には、限定するものではないが、CD、ORD、X線結晶解析、又はNMRがある。
【００１３】
用語「ハロ」は、一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」（nは2〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を有する非環式の飽和した分岐又は直鎖炭化水素基を表す。例えば用語C1-3-アルキルは基はH3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-及びH3C-CH(CH3)-を包含する。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「カルボシクリル」又は「炭素環」は、3〜14個の炭素原子から成る単環式、二環式又は三環式環構造を意味する。用語「カルボシクリル」又は「炭素環」は、完全に飽和した環系及び芳香環系及び部分的に飽和した環系を表す。用語「カルボシクリル」又は「炭素環」は縮合、架橋及びスピロ環系を包含する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」（nは4〜nの整数である）は、3〜n個のC原子を有する環式の飽和した非分岐炭化水素基を表す。例えば用語C3-7-シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
本明細書で使用する単独又は別の基と組み合わせた用語「アリール」は、6個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基を意味し、これはさらに芳香族、飽和又は不飽和であってよい少なくとも1つの他の5若しくは6員炭素環式基に縮合していてもよい。アリールには、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが含まれる。
用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含み、3〜14個の環原子（環原子はいずれも芳香環の一部でない）から成る、飽和又は不飽和の単環式又は多環式環系（芳香環系を含めて）を意味する。用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」には、全ての可能な異性形が含まれるように意図される。
従って、用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」には、下記典型的構造が含まれる。なお、下記構造は、適切な原子価が維持される限り各形態はいずれの原子にも共有結合を介して付着し得るので、基(radiacal)としては表現していない。
【００１４】
【化２】
2014524448.tif 000004
【００１５】
用語「ヘテロアリール」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含み、5〜14個の環原子（環原子の少なくとも1個は芳香環の一部である）から成る、単環式又は多環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」には、全ての可能な異性形が含まれるように意図される。
従って、用語「ヘテロアリール」には、下記典型的構造が含まれる。なお、下記構造は、適切な原子価が維持される限り各形態はいずれの原子にも共有結合を介して付着し得るので、基(radiacal)としては表現していない。
【００１６】
【化３】
2014524448.tif 000005
【００１７】
上述した用語の多くは、式又は基の定義で繰り返し用いてよく、いずれの場合も互いに無関係に上記意味の1つを有し得る。
本明細書では「医薬的に許容できる」という表現を用いて、理にかなった医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ妥当な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指す。
本明細書では、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容できる塩の例には、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩；等がある。例えば、該塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、Ca-エデト酸塩／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストル酸塩(estolate)、エシル酸塩(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニル酸塩(glycollylarsnilate)、ヘキシルレゾルシナート(hexylresorcinates)、ヒドラバミン(hydrabamine)、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩(mucate)、ナプシル酸塩(napsylate)、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(teoclate)、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド(triethiodide)、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の金属由来のカチオンとさらなる医薬的に許容できる塩を形成することができる。(Pharmaceutical salts, Birge, S.M.et al., J.Pharm.Sci., (1977), 66, 1-19をも参照されたい)。
【００１８】
本発明の医薬的に許容できる塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学的方法によって合成可能である。一般的に、該塩は、これらの化合物の遊離酸形又は塩基形を水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル等の有機希釈剤、又はその混合物中で十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって合成できる。
上記以外の酸、例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な酸の塩も本発明の一部を構成する。
本明細書で使用する用語「抗ウイルス薬」は、ヒトにおいてウイルスの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的薬剤)を意味する。これには、ヒトにおいてウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムを妨害する薬剤が含まれる。該薬剤は下記：別の抗HCV薬、HIV阻害薬、HAV阻害薬及びHBV阻害薬から選択可能である。
本明細書で使用する用語「別の抗HCV薬」は、疾患のC型肝炎関連症状の進行を軽減又は防止するのに有効な当該薬剤を意味する。該薬剤は下記：免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、HCV NS5A阻害薬、HCVポリメラーゼ阻害薬又はHCV生活環の別の標的の阻害薬から選択可能である。抗HCV薬の例としては、α-(アルファ)、β-(ベータ)、δ-(デルタ)、γ-(ガンマ)、ω-(オメガ)又はτ-(タウ)インターフェロン、ペグ化α-インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、タリバビリン(taribavirin)(ビラミジン(Viramidine))、ニタゾキサニド(Nitazoxannide)、ABT-267及びBMS-791325が挙げられる。
本明細書で使用する用語「免疫調節薬」には、ヒトの免疫系の反応を強化又は増強するのに有効な当該薬剤(化合物又は生物学的薬剤)が含まれる。免疫調節薬としては、限定するものではないが、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、クラスIインターフェロン、クラスIIインターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロインターフェロンペグ化インターフェロン及び結合型インターフェロンが挙げられる。結合型インターフェロンとしては、限定するものではないが、ヒトアルブミンを含めた他のタンパク質と結合したインターフェロンが挙げられる。クラスIインターフェロンは、全てI型受容体に結合する1群のインターフェロンであり（天然及び合成的に生成された両クラスIインターフェロンを含めて）、クラスIIインターフェロンは、全てII型受容体に結合する。クラスIインターフェロンの例には、限定するものではないが、α-、β-、δ-、ω-、及びτ-インターフェロンがあり、クラスIIインターフェロンの例には、限定するものではないが、γ-インターフェロンがある。
【００１９】
本明細書で使用する用語「HCV NS3プロテアーゼ阻害薬」は、ヒトにおいてHCV NS3プロテアーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的薬剤)を意味する。HCV NS3プロテアーゼ阻害薬には、例えば、候補テラプレビル、ボセプレビル、ダノプレビル、バニプレビル、ABT-450、ACH-1625、BMS-650032、BI 201335、GS9256、IDX320、MK-5172、VX-985、ACH-2684、GS9541、及びTMC43530がある。
本明細書で使用する用語「HCVポリメラーゼ阻害薬」は、ヒトにおいてHCVポリメラーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的薬剤)を意味する。これには例えば、HCVポリメラーゼのヌクレオシド類似体又は非ヌクレオシド阻害薬及びHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬がある。HCVポリメラーゼ阻害薬には、例えば、候補テゴブビル(tegobuvir)、フィリブビル(filibuvir)、BI 207127、RG-7128、IDX184、PSI-7977、MK-3281、VX-222、ANA598、ABT-333、ABT-072、INX189、PSI-938、RG-7348、JTK-853、RG-7432、TMC-649128、GS-6620、BMS-791325及びIDX-375がある。
本明細書で使用する用語「HCV NS5A阻害薬」は、ヒトにおいてHCV NS5Aの機能を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的薬剤)を意味する。HCV NS5A阻害薬としては、例えば、ABT-267、BMS-824393、BMS-790052、ITMN-10050、ITMN-9916、EDP-239、AZD7295、GS-5885、GSK-2336805、IDX-380、IDX-719、ACH-2928、PPI-437、PPI-668、PPI-833及びPPI-461が挙げられる。
本明細書で使用する用語「HCV生活環の別の標的の阻害薬」は、HCV生活環に必要な宿主又はHCVウイルスの標的を妨害することによって、ヒトにおいてHCVの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的薬剤)或いは細胞培養アッセイにおいて、定義されていないか又は完全には定義されていないメカニズムを介してHCVを特異的に阻害する薬剤を意味する。HCV生活環の別の標的の阻害薬には、例えば、Core、E1、E2、p7、NS2/3プロテアーゼ、NS3ヘリカーゼ、NS4A、NS5A、NS5Bポリメラーゼ、及び内部リボソーム侵入部位(internal ribosome entry site)(IRES)等のウイルス標的、又はシクロフィリンA若しくはB、ホスファチジルイノシトール4-キナーゼIIIα、CD81、SR-B1、クローディン1、VAP-A、VAP-B等の宿主標的を阻害する薬剤がある。HCV生活環の別の標的の阻害薬の具体例として、SCY-635、ITX5061、NOV-205、AZD7295、BIT-225、NA808、MK-1220、PF-4878691、MX-3253、GS 9450、TMC-647055、CF-102、ISIS-14803、GS9190、NIM-811、及びDEBIO-025が挙げられる。
本明細書で使用する用語「HIV阻害薬」は、ヒトにおいてHIVの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的薬剤)を意味する。これには、ヒトにおいてHIVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムを妨害する薬剤が含まれる。HIV阻害薬には、例えば、ヌクレオシド阻害薬、非ヌクレオシド阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、融合阻害薬及びインテグラーゼ阻害薬がある。
【００２０】
本明細書で使用する用語「HAV阻害薬」は、ヒトにおいてHAVの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的薬剤)を意味する。これには、ヒトにおいてHAVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムを妨害する薬剤が含まれる。HAV阻害薬には、A型肝炎ワクチン、例えば、Havrix(登録商標)(GlaxoSmithKline)、VAQTA(登録商標)(Merck)及びAvaxim(登録商標)(Aventis Pasteur)がある。
本明細書で使用する用語「HBV阻害薬」は、ヒトにおいてHBVの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的薬剤)を意味する。これには、ヒトにおいてHBVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムを妨害する薬剤が含まれる。HBV阻害薬には、例えば、HBVウイルスDNAポリメラーゼを阻害する薬剤又はHBVワクチンがある。HBV阻害薬の具体例としては、ラミブジン(Epivir-HBV(登録商標))、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、FTC(Coviracil(登録商標))、DAPD(DXG)、L-FMAU(Clevudine(登録商標))、AM365(Amrad)、Ldt(Telbivudine)、モノバル(monoval)-LdC(Valtorcitabine)、ACH-126,443(L-Fd4C)(Achillion)、MCC478(Eli Lilly)、ラシビル(RCV)、フルオロ-L及びDヌクレオシド、ロブスタフラボン、ICN 2001-3(ICN)、Bam 205(Novelos)、XTL-001(XTL)、イミノ糖(Nonyl-DNJ)(Synergy)、HepBzyme；及び免疫調節製品、例えば：インターフェロンα2b、HE2000(Hollis-Eden)、Theradigm(Epimmune)、EHT899(Enzo Biochem)、チモシンα1(Zadaxin(登録商標))、HBV DNAワクチン(PowderJect)、HBV DNAワクチン(Jefferon Center)、HBV抗原(OraGen)、BayHep B(登録商標)(Bayer)、Nabi-HB(登録商標)(Nabi)及び抗B型肝炎薬(Cangene)；及びHBVワクチン製品、例えば以下のもの：Engerix B、Recombivax HB、GenHevac B、Hepacare、Bio-Hep B、TwinRix、Comvax、Hexavacが挙げられる。
本明細書で使用する用語「治療」は、C型肝炎疾患の症状を軽減若しくは排除し、及び／又は患者のウイルス負荷を減らすための本発明の化合物又は組成物の投与を意味する。
本明細書で使用する用語「予防」は、ウイルスへの個体の曝露後であるが、疾患の症状の出現前、及び／又は血液中のウイルスの検出前に、疾患の症状の出現を防止するために本発明の化合物又は組成物を投与することを意味する。
用語「治療的に有効な量」は、治療が必要な患者に投与するときに本化合物が有用性を有する病状、状態、又は障害の治療を果たすのに十分な本発明の化合物の量を意味する。該量は、組織系、又は研究者若しくは臨床医が探求している患者の生物学的又は医学的反応を誘発するのに十分であろう。治療的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、化合物及びその生物学的活性、投与に用いられる組成物、投与時間、投与経路、化合物の排泄速度、治療の持続時間、治療する病状又は障害のタイプとその重症度、本発明の化合物と併用又は同時に使用する薬物、並びに患者の年齢、体重、一般的健康、性別及び食事制限等の要因に応じて異なるであろう。最新技術、及びこの開示に関して自分自信の知識を有する当業者は、このような治療的に有効な量を日常的に決定することができる。
【００２１】
好ましい実施形態
以下の好ましい実施形態において、本発明の式(I)の化合物の基及び置換基について詳述する。
【００２２】
【化４】
2014524448.tif 000006
(I)
【００２３】
下記定義のいずれもそれぞれ互いに組み合わせてよい。
X1：
X1-A：X1はCRB又はNであり；
RBはH、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2である。
X1-B：X1はCH又はNである。
X1-C：X1はCHである。
X2：
X2-A：X2はCRB又はNであり；
RBはH、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2である。
X2-B：X2はCH又はNである。
X2-C：X2はCHである。
R1/R2：
R1/R2-A：R1及びR2はそれぞれ独立に、任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；或いは
R1とR2が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて(C3-7)シクロアルキル基又は3〜7員ヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは任意に-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい。
R1/R2-B：R1及びR2はそれぞれ独立に、任意に-O-(C1-3)アルキル、NH2、NH(C1-3)アルキル又はN((C1-3)アルキル)2で一置換されていてもよい(C1-3)アルキルであり；或いは
R1とR2及びそれらが結合している炭素が結び付いて(C3-7)シクロアルキル基を形成している。
R1/R2-C：R1及びR2はそれぞれ独立に、任意に-O-(C1-3)アルキルで一置換されていてもよい(C1-3)アルキルであり；或いは
R1とR2及びそれらが結合している炭素が結び付いて(C3-4)シクロアルキル基を形成している。
【００２４】
RA:
RA-A：RAは-C(=O)N(R3)(R4)、-C(=O)O(R4)、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜3回R41で置換されていてもよく；
R41は、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、R42、-C(=O)-R42、-C(=O)OR42、-OR42、-SR42、-SOR42、-SO2R42、-N(R43)R42、-C(=O)-N(R43)R42、-N(R43)-C(=O)R42、-O-C(=O)-N(R43)R42及び-SO2-N(R43)R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、シアノ、OH、-COOH、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び任意にOH又は-O-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R43はH又は(C1-6)アルキルである。
RA-B：RAは-C(=O)N(R3)(R4)、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1又は2回R41で置換されていてもよく；
R41は、-C(=O)-R42及び-N(R43)R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、OH、(C1-6)ハロアルキル、-O-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル、-C(=O)NH2及び(C1-6)アルキルから成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよく；
R43はH又は(C1-6)アルキルである。
RA-C：RAは-C(=O)N(R3)(R4)である。
【００２５】
R3：
R3-A：R3はH又は任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル、N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル若しくは-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2で一置換若しくは二置換されていてもよい(C1-6)アルキルである。
R3-B：R3はH又は(C1-6)アルキルである。
R3-C：R3はHである。
R4：
R4-A：R4はH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜3回R41で置換されていてもよく、或いは
R3とR4が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いてヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは任意に1〜3回R41で置換されていてもよく；
R41は、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、R42、-C(=O)-R42、-C(=O)OR42、-OR42、-SR42、-SOR42、-SO2R42、-N(R43)R42、-C(=O)-N(R43)R42、-N(R43)-C(=O)R42、-O-C(=O)-N(R43)R42及び-SO2-N(R43)R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、シアノ、OH、-COOH、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び任意にOH又は-O-(C1-6)アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよい(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R43はH又は(C1-6)アルキルである。
R4-B：R4は(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ-C(=O)-R42で一置換されており；
R42は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、シアノ、OH、-COOH、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び任意にOH又は-O-(C1-6)アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよい(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
R4-C：R4は、-C(=O)-R42で一置換されているヘテロシクリルであり；
R42は、(C5-7)シクロアルキル、-(C1-4)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-4)アルキル-ヘテロアリール及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、OH、-O-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい。
R4-D：R4は、-C(=O)-ヘテロアリールで一置換されているヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールは任意に、下記：
ハロ、OH、-O-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい。
【００２６】
R5/R6：
R5/R6-A：R5及びR6はそれぞれ独立にH又は任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル若しくはN((C1-6)アルキル)2で一置換若しくは二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；或いは
R5とR6が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて(C3-7)シクロアルキル基又は3〜7員ヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは任意に-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい。
R5/R6-B：R5及びR6はそれぞれ独立に、任意に-O-(C1-3)アルキル、NH2、NH(C1-3)アルキル又はN((C1-3)アルキル)2で一置換されていてもよい(C1-3)アルキルであり；或いは
R5とR6及びそれらが結合している炭素が結び付いて(C3-6)シクロアルキル基又は4〜6員ヘテロシクリルを形成している。
R5/R6-C：R5及びR6はそれぞれ独立に、任意に-O-(C1-3)アルキルで一置換されていてもよい(C1-3)アルキルであり；或いは
R5とR6及びそれらが結合している炭素が結び付いて(C3-4)シクロアルキル基又は4〜6員ヘテロシクリルを形成している。
n：
n-A：nは0、1又は2である。
n-B：nは1である。
本発明の好ましい下位概念の実施形態の例を下表に示す。各実施形態の各置換基は上記定義に従って定義される。
【００２７】
2014524448.tif 000007
【００２８】
本発明の最も好ましい化合物の例は、表1〜10に列挙する各単一化合物である。
医薬組成物
本発明の化合物を投与するのに適した製剤は当業者に明白であり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散剤が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.05〜90wt.-%、好ましくは0.1〜50wt.-%の範囲内でなければならない。
例えば、1種以上の本発明の化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤沢剤と混合することによって適切な錠剤を得ることができる。錠剤が数層から成ってもよい。
【００２９】
併用療法
本発明の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を、下記：抗ウイルス薬、免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、HCVポリメラーゼ阻害薬、HCV NS5A阻害薬、HCV生活環の別の標的の阻害薬、HIV阻害薬、HAV阻害薬及びHBV阻害薬から選択される少なくとも1種の追加薬と共投与する併用療法が企図される。これらの追加薬を本発明の化合物と併用して単一の医薬剤形を作り出すことができる。或いはこれらの追加薬を複数剤形の一部として、例えば、キットを用いて患者に別々に投与してよい。本発明の化合物、又はその医薬的に許容できる塩の投与前、投与と同時、又は投与後に患者に該追加薬を投与してよい。
1日に適用できる本発明の化合物の用量範囲は、通常は0.01〜100mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜50mg/kg(体重)である。各薬用量単位は便宜上5%〜95%の活性化合物(w/w)を含有し得る。好ましくは該製剤は20%〜80%の活性化合物を含む。
当然に実際の医薬的に有効な量又は治療用量は、当業者に既知の要因、例えば患者の年齢と体重、投与経路及び疾患の重症度等によって決まる。いずれの場合も患者特有の状態に基づいて医薬的に有効な量を送達できる用量及び様式で併用投与される。
本発明の組成物が本発明の化合物と1種以上の追加治療薬又は予防薬の組合せを含むとき、化合物と追加薬は両方とも単剤療法投与計画で普通に投与される薬用量の約10〜100%、さらに好ましくは約10〜80%の薬用量レベルで存在すべきである。
【実施例】
【００３０】
実施例
本発明の他の特徴及び利点は、例として本発明の原理を実証する以下のさらに詳細な実施例から明らかになるであろう。温度は摂氏度で与えてある。特に指定のない限り、溶液の百分率は重量対体積の関係を表し、溶液比は体積対体積の関係を表す。
Teledyne ISCO Combiflash Rfシステムで、254nmにて市販の順相シリカ4-120g Redisep Rf又はSilicycleカラムをカラムサイズに応じて18〜85mL/分の流速で用いて化合物及び中間体を精製することができる。フローインジェクション解析質量分析又はサンプルオーガナイザー、PDA検出器、カラムマネージャ、サンプルマネージャ、二成分溶媒マネージャ及びSQ検出器から成るWaters Acquity Ultraperformance LCシステムを利用して質量スペクトル分析を記録する。
【００３１】
以下の特定測定条件の1つを用いて標準条件下で分取RP-HPLCを行なう：
Waters SunFire Prep OBD C18カラム(5μm,19×50mm)を用いてまず初期勾配条件で1分の保持時間で溶出してから10mMのギ酸アンモニウム(pH 3.8)を含む線形MeOH勾配で10分にわたって30ml/分で溶出する分取RP-HPLCによって標準条件下で化合物を精製する。所望生成物を含む画分をプールして凍結乾燥させる。
Waters XBridge Prep OBD C18カラム(5μm,19×50mm)を用いてまず初期勾配条件で1分の保持時間で溶出してから10mMの炭酸水素アンモニウム(pH10.0)を含む線形MeOH勾配で10分にわたって30ml/分で溶出する分取RP-HPLCによって標準条件下で化合物を精製する。所望生成物を含む画分をプールして凍結乾燥させる。
以下の特定測定条件の1つを用いて標準条件下で分析UPLCを行なう：
Waters ACQUITY UPLC BEH C18カラム(1.8μm,2.1×30mm)を用いて10mMの炭酸水素アンモニウム(pH 10)を含む線形MeOH勾配で2.2分にわたって0.75ml/分で溶出する分析UPLCを標準条件下で行なう。
ACQUITY UPLC HSS C18カラム(1.8μm,2.1×30mm)を用いて10mMのギ酸アンモニウム(pH 3.8)を含む線形MeOH勾配で2.3分にわたって0.8ml/分で溶出する分析UPLCを標準条件下で行なう。
Waters ACQUITY UPLC HSS T3カラム(1.8μm,2.1×30mm)を用いて0.06%TFA(v/v)を含む線形MeCN勾配で2.2分にわたって0.9ml/分で溶出するか又はWaters ACQUITY UPLC BEH C18カラム(1.7μm,2.1×30mm)を用いて10mMの炭酸水素アンモニウム(pH 10)を含む線形MeCN勾配で2.2分にわたて0.75ml/分で溶出する分析UPLCを標準条件下で行なう。
【００３２】
実施例で用いる略語には以下のものがある：
Ac：アセチル；AcOH：酢酸；BEH：エチレン架橋型ハイブリッド；BOC又はBoc：tert-ブチルオキシカルボニル；Bu：ブチル；DCM：ジクロロメタン；DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン；DMAc：ジメチルアセトアミド；DMAP：4-ジメチルアミノピリジン；DMEM：ダルベッコ変法イーグル培地；DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；DMSO：ジメチルスルホキシド；dppf：1,1’-ジフェニルホスフィニルフェロセン；EDCI：1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩；Et：エチル；Et2O：ジエチルエーテル；EtOAc：酢酸エチル；EtOH：エタノール；FBS：ウシ胎仔血清；HATU：[O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート]；HEPES：4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸；Hex：ヘキサン；HPLC：高速液体クロマトグラフィー；HSS：高強度シリカ；i-Pr：イソプロピル；LiHMDS：リチウムビス(トリメチルシリル)アミド；Me：メチル；MeCN：アセトニトリル；MeOH：メタノール；MS：質量分析(FIA MS-フローインジェクション解析質量分析)；UPLC：超高速液体クロマトグラフィー；[M+H]+：プロトン化分子イオン；NEAA：非必須アミノ酸；NMP：N-メチルピロリドン；OBD：最適層密度；PDA：フォトダイオードアレイ；Ph：フェニル；RP：逆相；RT：室温(18〜22℃)；TEA：トリエチルアミン；TFA：トリフルオロ酢酸；THF：テトラヒドロフラン；TMS：トリメチルシリル；TPAP：過ルテニウム酸テトラ-n-プロピルアンモニウム；tR：保持時間；VSV：水疱性口内炎ウイルス。
【００３３】
実施例1：中間体1a3及び1a5の調製
【００３４】
【化５】
2014524448.tif 000008
【００３５】
工程（ｓｔｅｐ）1：
EtOH(0.1mL)とエーテル(30mL)中のNaH(油中60%,0.65g,15.0mmol)の0℃混合物にエーテル(40mL)中のシクロヘキサノン(1.9g,15.0mmol,Combi-blocks)とギ酸エチル(1.8mL,22.5mmol)の溶液を1時間かけて加える。反応混合物を一晩でRTに戻す。EtOH(1.5mL)を加えて反応混合物を1時間撹拌する。水(40mL)を加えてエーテル層を水で洗浄する。6N HClで水層を酸性にしてエーテルで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して1a1を得、そのまま次工程で使用する。
工程2：
1a1(1.15g,7.5mmol)をMeOH(30mL)に溶かし、NaOAc(1.4g,16mmol)と水(30mL)を加え、結果として生じる溶液1-1を0℃に冷却する。別の容器で、4-アミノ安息香酸(1.0g,7.5mmol,Aldrich)を0℃に冷却し、水(30mL)に取って濃HClを加える(2.2mL)。これにNaNO2飽和溶液(0.9g,15mmol,9mLの水)を加える。この溶液を次に溶液1-1に加えて反応混合物を30分間撹拌する。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて1a2を得る。
工程3：
1a2(1.75g,6.4mmol)をギ酸(70mL)に取って100℃で12時間加熱する。反応をRTに冷まして冷却水(100mL)に注ぐ。結果として生じる沈殿物をろ過し、冷却水で洗浄し、乾燥させて1a3を得る。
工程4：
MeOH(25mL)に懸濁させた1a3をジアゾメタン(0.68M,10mL)で処理する。MeOH(50mL)とジアゾメタン(15mL)を再び加えて反応混合物をRTで1時間撹拌する。真空中で溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させて1a4を得る。
工程5：
DMF(20mL)中の1a4(2.10g,7.74mmol)にNaH(油中60%,350mg,8.75mmol)を加える。5分後、4-メトキシベンジルクロリド(1.16mL,8.55mmol)を加え、結果として生じる溶液をRTで一晩撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈してからNaHCO3飽和水溶液、H2O(2×)及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、Combiflash(90:10 Hex/EtOAc)で精製して1a5を得る。
実施例2：中間体2a1の調製
【００３６】
【化６】
2014524448.tif 000009
【００３７】
AcOH(40mL)中の4-ヒドラジノ安息香酸(2.0g,13.1mmol,Acros)と3,5,5-トリメチル-1,2-シクロヘキサジオン(2.0g,13.1mmol,Acros)の溶液に濃HCl(7.5mL)を加える。反応混合物を85℃で18時間撹拌してから水でクエンチし、ろ過する。残渣を水で洗浄して2a1を得る。
実施例3：中間体3a2の調製
【００３８】
【化７】
2014524448.tif 000010
【００３９】
工程1：
4-ヒドラジノ安息香酸(3.0g,20mmol,Acros)をAcOH(30mL)中の3,3,5,5- テトラメチルシクロヘキサノン(3.5mL,20mmol,Aldrich)の溶液に窒素下で1時間かけて加える。反応混合物を1時間還流させてからRTに冷却し、BF3.Et2O(3.7mL,30mmol,Aldrich)を加える。反応混合物を還流下で3時間撹拌してから濃縮する。残渣を氷水で希釈し、水層をEtOAc(3×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、Combiflash(100%Hex→50%EtOAc/Hex)で精製して3a1を得る。
工程2：
THF(20mL)と水(6.0mL)中の3a1(2.2g,7.9mmol)の撹拌溶液に五酸化二ヨウ素(3.2g,9.5mmol)を加える。反応混合物を65℃で4時間撹拌する。溶媒を除去して残渣をEtOAcで抽出する。有機層を水(pH<7)、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。溶媒の除去後、残渣をEtOAcと摩砕して3a2を得る。
実施例4：中間体4a13の調製
【００４０】
【化８】
2014524448.tif 000011
【００４１】
工程1：
水素化アルミニウムリチウムビス(THF)(432mL,トルエン中1.0M,432mmol)を1.25時間かけてTHF(1.00L)中のシクロブタン-1,1-ジカルボン酸ジエチル(57.5g,288mmol,VWR)の-20℃(内部温度)溶液に加える。反応混合物を1時間かけて0℃の内部温度に温め、0℃で0.5時間保つ。0℃の内部温度を維持しながら、反応混合物を水(60mL)、15wt.%NaOH水溶液(60mL)及び水(170mL)で連続してクエンチする。混合物をさらにTHF(500mL)で希釈してからRTに温めながら撹拌する。混合物をCeliteでろ過し、CeliteパッドをTHFですすぐ。ろ液を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して4a1を得る。
工程2：
塩化オキサリル(61.5mL,708mmol)を1.5時間かけてDCM(3.00L)中のDMSO(50.2mL,708mmol)の-80℃(内部温度；冷却のためEt2O/ドライアイス浴を使用)溶液に加える。反応混合物を-80℃で0.5時間撹拌してから-80℃の内部温度を維持しながらDCM(500mL)中の4a1(30.9g,266mmol)の溶液を1時間かけて加える。反応混合物を-80℃で0.5時間撹拌してから-80℃の内部温度を維持しながらTEA(297mL,2.13mol)を1時間かけて加える。冷却浴を除去し、反応混合物を4時間かけて10℃に戻す。4a2を含む粗製物質をそのまま次工程で使用する。
工程3：
4a2を含む溶液を、機械的撹拌機を備えた12Lの多口フラスコに接続された添加漏斗に移す。反応混合物を40分かけてMeCN(2.12L)中のホスホノ酢酸トリエチル(141mL,708mmol)、無水LiCl(60.0g,1.42mol)及びDIPEA(492mL,2.83mol)の溶液に加える。結果として生じる混合物をRTで16時間撹拌してから減圧下で約500mLに濃縮する。懸濁液をEt2O(4.0L)及び水(2.0L)で希釈する。層を分け、水相をEt2O(4.0L)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を水(2.0L)、NaHCO3飽和水溶液(2.0L)及びNaCl飽和水溶液(2.0L)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、Combiflash(5%EtOAc/Hex)で精製して4a3を得る。
工程4：
活性炭上パラジウム(22.5g,10wt.%,湿潤,デグサ(Degussa)タイプE101 NE/W,10.6mmol,Strem)を4a3(53.3g,212mmol)のEtOAc(2.10L)中の溶液に加える。懸濁液を2つの2Lの丸底フラスコにほぼ均等に分け、水素ガスを満たしたバルーンを備えたエアフリーアダプターで各フラスコに蓋をする。システムを水素ガス(3×)でパージしてから水素雰囲気下で2日間撹拌する。Celiteを通してEtOAc洗浄液(3×100mL)で反応混合物をろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、Combiflash(5%EtOAc/Hex)で精製して4a4を得る。
工程5：
カリウムtert-ブトキシド(39.0g,347mmol)をTHF(1.75L)中の4a4(44.5g,174mmol)の溶液に加える。結果として生じる混合物を加熱して還流させ、還流下で1時間撹拌する。反応混合物を-10℃の内部温度に冷却し、1M HCl(700mL)でクエンチしてからRTに戻す。この溶液をEt2O(4.0L)で希釈し、層を分ける。有機層をNaCl飽和水溶液(700mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、Combiflash(2.5%EtOAc/Hex)で精製して4a5を得る。
工程6：
水(10mL)と5N NaOH(0.78mL,3.92mmol)を含む丸底フラスコに4a5(750mg,3.58mmol)を入れ、結果として生じる混合物を24時間撹拌する。反応混合物を分液漏斗に移し、エーテル(2×)で洗浄する。水層をその元のフラスコに戻し、0℃に冷却し、1当量の6N HClでクエンチする(pHが約4〜5になるまで)。混合物を0℃で25分間撹拌して4a6を得、そのまま次工程で使用する。
工程7：
4a6(619mg,3.40mmol)の水溶液に0℃で水(12mL)中の4-ブロモベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボラート(920mg,3.40mmol)の溶液を20分かけて加える。結果として生じる混合物を0℃で10分間撹拌してからRTで30分間撹拌する。反応混合物をろ過し、残渣をEtOAcに溶かし、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して4a7を得、そのまま次工程で使用する。
工程8：
4a7(1.09g,3.40mmol)をMeCN(27mL)に懸濁させ、1.8Mの硫酸(5.7mL,10.2mmol)を加える。反応混合物を80℃で4時間撹拌してからRTに冷まし、減圧下で濃縮してほぼ半分のMeCNを除去する。水(50mL)を加えて混合物を1時間撹拌する。混合物をろ過し、残渣をCombiflash(100%クロロホルム→クロロホルム/MeOH 95%/5%)で精製して4a8を得る。
工程9：
DMF(12mL)中の4a8(582mg,1.91mmol)の溶液に4-メトキシベンジルクロリド(312μL,2.30mmol)を加える。反応混合物を0℃に冷却し、NaH(油中60%,84.2mg,2.11mmol)を加える。反応混合物を0℃で5分間撹拌してからRTで4時間撹拌する。反応混合物を1M HClに注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を1M HClで洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下でで濃縮し、Combiflash(100%Hex→Hex中25%のEtOAc)で精製して4a9を得る。
工程10：
DMF(10mL)中の4a9(631mg,1.49mmol)の溶液に0℃でNaH(油中60%,217mg,5.43mmol)を加えた後、ヨードメタン(0.29mL,4.65mmol)を加える。反応混合物を5分間撹拌してから氷浴を除去し、反応混合物をRTで4時間撹拌する。反応混合物を1N HClでクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、水(2×)で洗浄し、ブライン(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、Combiflash(Hex/EtOAc 100:0→85:15)で精製して4a10を得る。
工程11：
DMSO(10mL)とMeOH(5mL)中の4a10(368mg,0.81mmol)の溶液に、TEA(0.60mL,4.28mmol)を加える。結果としてのフラスコに冷却管を装着し、溶液をCO(g)で10分間パージする。Pd(dppf)Cl2-DCM付加体(77mg,0.09mmol,Strem)を加えて反応混合物を1気圧のCO(g)下85℃で8時間加熱する。溶液をRTに冷ましてEtOAcで希釈する。有機相を水(3×)で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製4a11を得、そのまま次工程で使用する。
工程12：
DCM(3.0mL)中の4a11(351mg,0.83mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加える。反応混合物をRTで1.5時間撹拌してから減圧下で濃縮し、MeOHで希釈し、減圧下で濃縮する(2×)。残渣をCombiflash(DCM/MeOH 100:0→9:1)で精製して4a12を得る。
工程13：
4a12(868.0mg,2.79mmol)をDMSO(45.00mL)に溶かして0℃に冷却する。溶液に1N NaOH溶液(11.1mL,11.13mmol)を加える。混合物を45℃に温めて3時間撹拌する。混合物を1N HCl(11.1mL,11.13mmol)でクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、ブライン(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して4a13を得、そのまま次の反応で使用する。
実施例5：中間体5a9の調製
【００４２】
【化９】
2014524448.tif 000012
【００４３】
工程1：
メチルトリフェニルホスホニウムヨージド(5.20g,12.86mmol)のTHF(20mL)中の懸濁液に、BuLi/Hexの1.6M溶液(8.00mL,12.80mmol)を加える。結果として生じる溶液をRTで1時間撹拌した後、シクロヘキサジオンエチレンケタール(1.00g,6.40mmol,Combi-blocks)のTHF(5mL)中の溶液を加える。反応混合物を65℃で一晩加熱してからEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で2回及びブラインで洗浄する。ろ液を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Combiflash(95:5 Hex/EtOAc)で精製して5a1を得る。
工程2：
エーテル(2.5mL)中の5a1(0.45g,2.91mmol)の溶液を0℃に冷却してからジアゾメタンの溶液(0.68M,15mL,10.20mmol)を加える。酢酸パラジウム(60mg,0.27mmol)を少しずつ加え、この触媒の各添加後に少しずつジアゾメタン(全部で約50mL)を加える。反応混合物をろ過し、エーテルを蒸発させて5a2を得る。
工程3：
THF(10mL)中の5a2(0.46g,2.73mmol)の溶液に1M HCl(10mL,10mmol)を加える。結果として生じる溶液をRTで4時間撹拌してからH2Oで希釈し、エーテル(3×)で抽出する。ろ液を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して5a3を得る。
工程4：
エーテル(60mL)とEtOH(0.2mL)中のNaH(油中60%,1.10g,27.50mmol)の懸濁液を0℃に冷却した後エーテル(70mL)中のシクロヘキサノン5a3(3.40g,27.38mmol)とギ酸エチル(3.30mL,41.02mmol)の溶液を40分かけて加える。温度を一晩でRTに上昇させる。反応混合物をH2Oで希釈し、エーテルで抽出する。水相を1M HClで酸性にしてエーテル(2×)で抽出する。ろ液を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して5a4を得る。
工程5：
MeOH(38mL)中の5a4(1.44g,9.46mmol)にNaOAc(1.80g,20.69mmol)とH2O(38mL)を加える。結果として生じる溶液5-Iを0℃に冷却する。別のフラスコで、H2O(38mL)に懸濁させた4-アミノ安息香酸(1.30g,9.48mmol,Aldrich)を0℃に冷却してから濃HCl(2.8mL)、次いでH2O(11.5mL)中の亜硝酸ナトリウム(1.15g,19.16mmol)の飽和溶液を加える。10分後、この溶液を溶液5-Iに加え、結果として生じる混合物を0℃で1時間撹拌する。混合物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて5a5を得る。
工程6：
ギ酸(50mL)中の5a5(0.99g,3.63mmol)の溶液を10時間100℃で加熱する。加熱を停止してから反応混合物をRTに戻した後にH2O中に注ぐ。結果として生じる沈殿物をろ過して5a6を得る。
工程7：
5a6(270mg,1.06mmol)をMeOH(10mL)に懸濁させてジアゾメタン(0.68M,15mL)で処理する。反応混合物をRTで1時間撹拌する。真空中で溶媒を蒸発させて残渣をMeOHと摩砕し、ろ過して5a7を得る。
工程8：
DMF(2mL)中の5a7(224mg,0.83mmol)にNaH(油中60%,40mg,1.00mmol)を加え、5分後に4-メトキシベンジルクロリド(0.125mL,0.92mmol)を加える。結果として生じる溶液をRTで3時間撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、H2O(2×)及びブラインで洗浄する。ろ液を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Combiflash(90:10 Hex/EtOAc)で精製して5a8を得る。
工程9：
DMF(5mL)中の5a8(270mg,0.69mmol)とMeI(0.12mL,1.93mmol)の溶液にNaH(油中60%,100mg,2.50mmol)を加える。反応混合物をRTで4時間撹拌する。NaOH(1M,1.4mL,1.40mmol)を加えて反応混合物を一晩放置する。反応混合物をH2Oで希釈し、エーテルで抽出する。水相を1M HClで酸性にしてEtOAc(2×)で抽出する。ろ液を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して5a9を得る。
実施例6：中間体6a4の調製
【００４４】
【化１０】
2014524448.tif 000013
【００４５】
工程1：
NaH(油中60%,975mg,24.38mmol)をペンタン(3×)で洗浄してから乾燥THF(10mL)に懸濁させる。4,4-ジメチルシクロヘキサノン(1.02g,8.12mmol,Combi-Blocks)のTHF(5mL)中の溶液、次いでビス-2-ヨードエチルエーテル(1.25mL,8.80mmol)を加える。反応混合物を65℃に加熱する。発熱反応が起こるときは、外部加熱を停止して反応混合物を1.5時間撹拌する。反応混合物を還流下で30分間加熱してから水中に注ぎ、エーテルで抽出する。水相を1M HClでpH 6まで酸性にしてエーテル(2×)で抽出する。ろ液を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Combiflash(90:10 Hex/EtOAc)で精製して6a1を得る。
工程2：
1a1の合成のために述べた手順(実施例1、工程1)に類似の手順に従って6a1から6a2を調製する。
工程3：
1a2の合成のために述べた手順(実施例1、工程2)に類似の手順に従って6a2から6a3を調製する。
工程4：
1a3の合成のために述べた手順(実施例1、工程3)に類似の手順に従って6a3から6a4を調製する。
実施例7：中間体7a3の調製
【００４６】
【化１１】
2014524448.tif 000014
【００４７】
工程1：
MeOH(3mL)中のメチル-2-クロロエチルスルフィド(1.00mL,10.03mmol,Aldrich)にヨウ化メチル(1.25mL,20.08mmol,Aldrich)を加える。結果として生じる溶液をRTで一晩撹拌してからエーテルで希釈する。反応混合物をろ過し、残渣をエーテルですすぎ、MeOHと摩砕する(2×)。乾燥後、7a1を得る。
工程2：
DMF(5mL)中のNaH(油中60%,67mg,1.67mmol)の懸濁液にDMF(5mL)中の1a5(250mg,0.64mmol)の溶液を加える。次に7a1(96mg,0.76mmol)を15分かけて加え、結果として生じる溶液を3時間RTで撹拌する。反応混合物を1M HClで希釈し、EtOAc(2×)で抽出する。有機相を混ぜ合わせ、水(3×)及びブライン(1×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、分取RP-HPLCで精製して7a3を得る。
実施例8：中間体8a1の調製
【００４８】
【化１２】
2014524448.tif 000015
【００４９】
DMF(2.5mL)中の1a5(250mg,0.64mmol)とヨウ化エチル(0.153mL,1.91mmol)の溶液にNaH(油中60%,78mg,1.95mmol)を加える。結果として生じる混合物をRTで2時間撹拌してから1M HClで希釈し、EtOAc(2×)で抽出する。有機相を混ぜ合わせて水(3×)及びブライン(1×)で洗浄してから減圧下で濃縮する。残渣をTHF:H2O(2.5:1,7mL)及びMeOH(2.5mL)に溶かしてから1M NaOHを加える(1.36mL,1.36mmol)。反応混合物をRTで一晩撹拌してから50℃で3時間加熱する。真空中で溶媒を除去して残渣を1M HClで希釈し、EtOAc(2×)で抽出する。有機相を混ぜ合わせて水及びブラインで洗浄する。ろ液を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して8a1を得る。
実施例9：中間体9a3の調製
【００５０】
【化１３】
2014524448.tif 000016
【００５１】
工程1：
THF(10mL)中の1a5(1.00g,2.55mmol)の溶液を-45℃に冷却した後にLiHMDS(1M,3.00mL,3.00mmol)を加える。20分後、ブロモメチルメチルエーテル(0.23mL,2.81mmol)を加える。次に冷却浴を除去して溶液を1時間でRTに戻す。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、Combiflash(30:70 Hex/DCM)で精製して9a1を得る。
工程2：
DMF(2.5mL)中の9a1(291mg,0.67mmol)とヨウ化メチル(0.415mL,6.67mmol)の溶液にNaH(油中60%,55mg,1.37mmol)を加える。結果として生じる混合物をRTで1時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、Combiflash(85:15 Hex/EtOAc)で精製して9a2を得る。
工程3：
実施例5、工程9に記載の手順に類似の手順に従って9a2から9a3を調製する。
実施例10：中間体10a5の調製
【００５２】
【化１４】
2014524448.tif 000017
【００５３】
工程1：
6N HCl(27mL)中の5-アミノ-2-メトキシピリジン(3g,24.2mmol,Aldrich)の溶液に0℃で水(13.2mL)中の亜硝酸ナトリウム(1.67g,24.2mmol)の溶液を加える。0℃で30分後、6N HCl(27mL)中のSnCl2.2H2O(13.69g,60.7mmol)の溶液を0℃で加える。この反応混合物を0℃で3時間撹拌し、1時間RTに温める。KOHの水溶液(40%w/w,pHが塩基性になるまで,約70mL)を添加して反応混合物をクエンチする。粗製物質をEtOAc(6×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して10a1を得る。
工程2：
4%w/wのH2SO4水溶液(42mL)中の10a1(2.8g,20.1mmol)に3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン(3.48mL,20.1mmol,Aldrich)を加える。反応混合物を100℃で2時間撹拌してからRTに冷ます。EtOAc(600mL)を加えて反応混合物をNaOH(pHが塩基性になるまで)、ブラインで洗浄し、相分離器を用いてろ過する。溶媒を蒸発させ、Combiflash(30% EtOAc/Hex)で精製して10a2を得る。
工程3：
マイクロ波バイアル内でAcOH(35mL)中の10a2(1.91g,7.39mmol)をMnO2(1.29g,14.8mmol)で処理する。バイアルに蓋をし、結果として生じる混合物を90℃に1時間加熱する。反応混合物をろ過してからHBr(7mL,48%/AcOH)を加える。結果として生じる混合物を100℃に5時間加熱する。反応混合物をRTに冷ましてから濃縮する。EtOAcの添加後、水を加える。水層をEtOAc(2×)で抽出し、混ぜ合わせた有機相を相分離器を用いてろ過する。溶媒を蒸発させ、無水DCM(200mL)中の残渣に0℃でピリジン(5.95mL,73.9mmol)、次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(triflic anhydride)(2.49mL,14.8mmol)を加える。結果として生じる溶液をRTに戻して一晩撹拌する。NaHCO3飽和水溶液(100mL)を加えて混合物をDCM(3×)で抽出し、相分離器を用いてろ過し、溶媒を蒸発させる。Combiflash(20% EtOAc/Hex)で精製して10a3を得る。
工程4：
無水DMF(4mL)中の10a3(300mg,0.77mmol)の溶液にシアン化亜鉛(180mg,1.54mmol)及びPd[P(Ph3)]4(133mg,0.11mmol)を加える。バイアルに蓋をしてマイクロ波条件下に置く(Biotage Initiator Sixty；バイアル：2〜5mL；前撹拌：10秒；吸収レベル：高；実行時間：20分；温度：125℃)。EtOAc(100ml)を加えて混合物をブライン(3×)で洗浄する。有機層を相分離器を用いてろ過し、溶媒を蒸発させる。Combiflash(EtOAc/Hex)で精製して10a4を得る。
工程5：
10N NaOH(2.0mL,20.0mmol)とEtOH(2mL)中の10a4(156mg,0.58mmol)の混合物を90℃に16時間加熱する。6N HClを用いて反応混合物を酸性にしてEtOAc(3×)で抽出する。混ぜ合わせた混ぜ合わせた有機層を相分離器を用いてろ過し、溶媒を蒸発させて10a5を得、そのまま次の反応で使用する。
実施例11：中間体11a6の調製
【００５４】
【化１５】
2014524448.tif 000018
【００５５】
工程1：
6N HCl(68.5mL)中の3-アミノ-2,6-ジクロロピリジン(10g,61.3mmol,TCI-US)の溶液に0℃で水(33.3mL)中の亜硝酸ナトリウム(4.23g,61.3mmol)の溶液を加える。0℃で30分後、6N HCl(69mL)中のSnCl2.2H2O(34.75g,154.0mmol)の溶液を0℃で加える。結果として生じる混合物を0℃で3時間撹拌してから一晩でRTに戻す。KOH水溶液(40%w/w,pHが塩基性になるまで,約70mL)を添加して反応混合物をクエンチする。粗製物質をEtOAc(6×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して11a1を得る。
工程2：
NMP(42mL)中の11a1(9.2g,51.7mmol)の溶液に3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン(9.84mL,56.8mmol,Aldrich)を加える。結果として生じる混合物を80℃で1時間撹拌する。ピリジン塩酸塩を加え(17.9g,155.0mmol)、結果として生じる混合物を160℃で5時間撹拌する。反応混合物をRTに冷ましてからEtOAc(1L)で希釈し、1N HCl(6×)及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させる。Combiflash(10% EtOAc/Hex)で精製して11a2を得る。
工程3：
MeOH(20mL)中の11a2(600mg,2.02mmol)の溶液にギ酸アンモニウム(509.2mg,8.08mmol)、次にPd/C(活性炭上10%wt,214.8mg,0.20mmol)を加える。反応混合物を窒素(バルーン)下に置き、40℃に1時間加熱する。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮する。残渣をEtOAcに溶かし、水及びブラインで洗浄し、相分離器を用いてろ過する。溶媒を蒸発させ、Combiflash(40% EtOAc/Hex)で精製して11a3を得る。
工程4：
マイクロ波バイアル内の無水DMAc(4mL)中の11a3(54mg,0.20mmol)の溶液にシアン化亜鉛(54mg,0.46mmol)及びビス-トリブチルホスフィンパラジウム(0)(53.6mg,0.10mmol)を加える。バイアルに蓋をしてマイクロ波条件下に置く(Biotage Initiator Sixty；バイアル：2〜5mL；前撹拌：10秒；吸収レベル：高；実行時間：20分；温度：140℃)。EtOAc(100mL)を加えて混合物を水(3×)で洗浄して粗製11a4を得、そのまま次工程で使用する。
工程5：
11a4(72mg,0.21mmol)及びMnO2(400mg,4.60mmol)をAcOH(3.6mL)に溶かして100℃に加熱する。1時間後、別の分量のMnO2(150mg,1.73mmol)を加える。15分後、反応混合物をRTに冷ましてからCeliteを通してEtOAc洗浄液でろ過する。ろ液を蒸発乾固(AcOHをPhMeと共沸除去しながら)させて11a5を得、そのまま次工程で使用する。
工程6：
11a5(104mg,0.20mmol)をEtOH(1mL)に溶かし、10N NaOH(0.2mL,2.0mmol)で処理してから100℃に一晩加熱する。反応混合物をRTに冷まして4N HCl/ジオキサンで(酸性pHまで)クエンチし、蒸発乾固させて11a6を得、そのまま次の反応で使用する。
実施例12：中間体12a10の調製
【００５６】
【化１６】
2014524448.tif 000019
【００５７】
工程1：
DCM(25.00mL)中の3-メチル-3-ブテン-1-オール(2.36g,27.4mmol,Aldrich)の溶液にTEA(7.64mL,54.8mmol)及びDMAP(420.0mg,3.44mmol)を加える。溶液を0℃に冷却し、ベンゼンスルホニルクロリド(5.32g,30.1mmol)を20分かけて加える。反応混合物をRTに戻して4時間撹拌した後、反応混合物をろ過する。溶液を減圧下で濃縮し、粗残渣をシリカゲル栓に通し、20%EtOAc/Hexで洗浄する。ろ液を濃縮して12a1を得、そのまま次反応で使用する。
工程2：
NaH(油中60%の懸濁液,425.1mg,10.6mmol)をフラスコに量り入れてTHF(60.00mL)に懸濁させる。フラスコを氷浴で冷却する。2-クロロアセト酢酸エチル(1.45g,8.83mmol)を加え、結果として生じる混合物を0℃で10分間撹拌する。n-ブチルリチウム(THF中1.6M,6.08mL,9.72mmol)を反応混合物に5分かけて加える。反応混合物を-40℃に冷却してから12a1(2.00g,8.84mmol)を加える。結果として生じる溶液を0℃で1時間撹拌してからRTで2時間撹拌する。反応混合物をEt2Oで希釈し、1N HClで酸性にする。有機層を分け、飽和NaHCO3で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、Combiflash(Hex/EtOAc)で精製して12a2を得る。
工程3：
AcOH(50.00mL)中の酢酸マンガン(III)二水和物(3.23g,12.05mmol)と酢酸銅(II)水和物(1.20g,6.02mmol)の撹拌混合物にAcOH(4mL)中の12a2(1.40g,6.02mmol)を加える。反応混合物をRTで18時間撹拌する。水(30mL)を加え、次にNaHSO3の10%溶液を加える。結果として生じる混合物をDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、Combiflash(Hex/EtOAc)で精製して12a3+12b3を得る。
工程4：
Et2O(8.00mL,76.20mmol)中の12a3+12b3(600mg,2.60mmol)の溶液にEt2O中のジアゾメタン(Et2O中0.60M,4.5L)を加える。溶液を0℃に冷却し、酢酸パラジウム(116.8mg,0.52mmol)を少しずつ加える。ジアゾメタン(Et2O中0.60M,9mL)を加えて反応混合物をRTで2時間撹拌する。NMRにより示されるように、反応が完了したら、溶液をろ過し、真空下で濃縮して粗製12a4+12b3を得、そのまま次工程で使用する。
工程5：
AcOH(5.00ml)中の混合物12a4+12b3(500mg,2.04mmol)の撹拌溶液に亜鉛末(200.4mg,3.06mmol)をRTで加える。反応混合物をRTで3時間撹拌してからCeliteを通してろ過する。CeliteパッドをDCMで洗浄する。有機層を分液漏斗に移し、水で洗浄し、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルパッド(Hex/EtOAc)に通して12a5+12b5を得る。
工程6：
水(10.00mL)と5N NaOH(0.614mL,3.07mol)を含む丸底フラスコに12a5+12b5(516mg,2.45mmol)を入れ、結果として生じる混合物を24時間撹拌する。反応混合物を分液漏斗に移し、Et2O(2×)で洗浄する。水層をその元のフラスコに戻し、0℃に冷却し、1当量のHClで(pHが約4〜5になるまで)クエンチする。反応混合物を0℃で25分間撹拌して12a6+12b6を得、そのまま次工程で使用する。
工程7：
水(約30mL)中の12a6+12b6(447.0mg,2.45mmol)に0℃で水(84mL)中の4-ブロモベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボラート(664.4mg,2.45mmol)の溶液を15〜20分かけて加える。結果として生じる混合物を0℃で10分間撹拌してからRTで30分間撹拌する。反応混合物をろ過し、残渣をEtOAcに溶かし、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して12a7+12b7を得、そのまま次工程で使用する。
工程8：
12a7+12b7(787mg,2.45mmol)をMeCN(15.00mL)に懸濁させて1.8Mの硫酸溶液(4.08mL,7.35mmol)を加える。反応混合物を80℃で4時間撹拌してからRTに冷まし、減圧下で濃縮してMeCNの約半分を除去する。水(50mL)を加えて反応混合物を1時間撹拌する。混合物をろ過し、残渣をCombiflash(100%クロロホルム→5%MeOH/クロロホルム)で精製して12a8を得る。
工程9：
DMSO(10.00mL)とMeOH(5.00mL)中の12a8(197.0mg,0.65mmol)の溶液にTEA(0.48mL,3.41mmol)を加える。反応混合物をCO(g)でパージした後、Pd(dppf)Cl2-DCM付加体(61.4mg,0.08mmol)を加える。結果として生じる溶液に冷却管を適合させ、CO(g)でパージして85℃に8時間加熱する(1気圧のCO(g)下)。溶液をRTに冷ましてEtOAcで希釈する。有機相を水(3×)で洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Combiflash(DCM/MeOH,100:0→95:5)で精製して12a9を得る。
実施例13(一般的方法A)：中間体13a2の調製
実施例13は、3a2等のカルボン酸パートナーを適切なBoc保護パートナー、例えば13a0と結合した後に脱保護する一般的方法の例である。
【００５８】
【化１７】
2014524448.tif 000020
【００５９】
工程1：
DMF(10mL)中の3a2(500mg,1.75mmol)と13a0(653mg,3.50mmol,Chembridge)の溶液にHATU(866mg,2.3mmol)とDIPEA(1.2mL,7.0mmol)を加える。反応混合物をRTで2時間撹拌し、AcOH(0.5mL)でクエンチし、結果として生じる溶液を水で希釈する。水層をEtOAc(3×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、Combiflash(30%EtOAc/Hex→70%EtOAc/Hex)で精製して13a1を単離する。
工程2：
DCM(15mL)中の13a1(795mg,1.8mmol)の溶液にTFA(8.5mL,110.3mmol)を加え、結果として生じる溶液を1時間撹拌する。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液で中和し、EtOAc(3×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して13a2を得、そのまま次の反応で使用する。
実施例13に記載の手順に類似して中間体13b2〜13o2を作製する。
【００６０】
【化１８】
2014524448.tif 000021
【００６１】
実施例14(一般的方法B)：化合物2026の調製
実施例14は、実施例13(一般的方法A)で得られる中間体(13a2〜13o2)を適切なカルボン酸パートナーと結合する一般的方法の例である。
【００６２】
【化１９】
2014524448.tif 000022
【００６３】
DMF(1.0mL)中の14a1(22mg,0.17mmol,Aldrich)の溶液にHATU(42mg,0.11mmol)及びDIPEA(60μL,0.34mmol)を加える。溶液を30分間撹拌してから13a2(30.0mg,0.08mmol)を加える。反応混合物をRTで2時間撹拌し、AcOH(0.2mL)でクエンチし、分取RP-HPLCで精製して化合物2026を得る。
実施例15：化合物7015の調製
【００６４】
【化２０】
2014524448.tif 000023
【００６５】
DMF(1mL)中の3a2(20.0mg,0.07mmol)と15a1(12.2mg,0.14mmol,Small-Molecule)の溶液にHATU(34.6mg,0.09mmol)及びDIPEA(48.8μL,0.28mmol)を加える。反応混合物をRTで2時間撹拌し、AcOH(0.1mL)でクエンチし、分取RP-HPLCで精製して化合物7015を得る。
実施例16：中間体16a2の調製
【００６６】
【化２１】
2014524448.tif 000024
【００６７】
工程1：
DMSO(5.00mL)中の3a2(400.0mg,1.40mmol)の溶液にアミノ-酢酸メチルエステル(137.4mg,1.54mmol,Princeton)、TEA(293.1mL,2.10mmol)及びHATU(639.6mg,1.68mmol)を加える。反応混合物をRTで1時間撹拌してからNaHCO3飽和溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、HClの0.5N溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。Combiflash(DCM/MeOH,100:0→90:10)で精製して16a1を得る。
工程2：
16a1(351.0mg,0.99mmol)をMeOH(8.00mL)に溶かしてNaOHの1N溶液(8.40mL,8.4mmol)を加える。反応混合物をRTで一晩撹拌し、1当量の1N HClで(pH 7.0まで)クエンチし、減圧下で濃縮してほとんど乾固させる。水を加え、残渣をろ過して16a2を得る。
実施例17(一般的方法C)：化合物7010の調製
実施例17は、中間体16a2を適切なアミンと結合する一般的方法の例である。
【００６８】
【化２２】
2014524448.tif 000025
【００６９】
DMF(1mL)中の16a2(20mg,0.06mmol)と17a1(13mg,0.12mmol,Chembridge)の溶液にHATU(33mg,0.09mmol)及びDIPEA(45μL,0.32mmol)を加える。混合物をRTで2時間撹拌し、AcOH(0.1mL)でクエンチし、分取RP-HPLCで精製して化合物7010を得る。
実施例18(一般的方法D)：化合物2003の調製
実施例18は、実施例13(一般的方法A)で得られる中間体をアルキル化する一般的方法の例である。
【００７０】
【化２３】
2014524448.tif 000026
【００７１】
MeCN(1.0mL)中の13a2(25mg,0.07mmol)の溶液にTEA(39.4μL,0.28mmol)、次いで1-ブロモ-2-フルオロエタン(10.8mg,0.08mmol,Amplachem)を加える。反応混合物を60℃で一晩撹拌し、AcOH(0.1mL)でクエンチし、DMSO/MeOHで希釈し、分取RP-HPLCで精製して化合物2003を得る。
実施例19(一般的方法E)：化合物2058の調製
実施例19は、実施例13(一般的方法A)で得られる中間体を適切なスルホニルクロリド試薬と反応させる一般的方法の例である。
【００７２】
【化２４】
2014524448.tif 000027
【００７３】
THF(1.0mL)中の13a2(25.0mg,0.07mmol)の溶液にTEA(10.9μL,0.08mmol)とメタンスルホニルクロリド(6.0μL,0.08mmol,Aldrich)を加える。反応混合物をRTで一晩撹拌する。反応混合物にTEA(10.9μL,0.08mmol)及びメタンスルホニルクロリド(6.0μL,0.08mmol)を加えてから2時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固させ、DMSO/MeOHで希釈し、分取RP-HPLCで精製して化合物2058を得る。
実施例20：化合物7008の調製
【００７４】
【化２５】
2014524448.tif 000028
【００７５】
工程1：
DMSO(2.00mL)中の3a2(46.5mg,0.16mmol)の溶液にテトラヒドロチオピラン-4-イルアミン(21.0mg,0.18mmol,Frontier)、TEA(34.1μL,0.24mmol)及びHATU(74.4mg,0.20mmol)を加える。反応混合物をRTで1時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、ブライン(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製20a1を得る。
工程2：
MeOH(3.00mL)中の20a1(60.0mg,0.16mmol)の溶液に水(1.50mL)中のオキソン(143.9mg,0.23mmol)の溶液を加える。反応混合物をRTで10時間撹拌する。水を加えて反応混合物をDCMで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、水(2×)で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。分取RP-HPLCで精製して化合物7008を得る。
実施例21：化合物2007の調製
【００７６】
【化２６】
2014524448.tif 000029
【００７７】
工程1：
TMS-ジアゾメタン(Et2O中2M,1.8mL,3.5mmol)をEt2O(30mL)中の6-メルカプトニコチン酸(500mg,3.2mmol,Aldrich)の溶液に加える。反応混合物を1時間撹拌してから真空中で溶媒を除去する。Combiflash(100%DCM→10%MeOH/DCM)で精製して21a1を得る。
工程2：
21a1(50.0mg,0.3mmol)を25mLのエルレンマイヤーフラスコ内のDCM(1.5mL)と1N HCl(1.5mL)に-10〜-5℃(内部温度)で10分かけて加える。-10〜-5℃の内部温度を維持しながら、撹拌しながら次亜塩素酸ナトリウムの冷却(約5℃)溶液(水中6%)を加える。反応混合物をこの温度で15分間撹拌してから分液漏斗(氷水で予冷した)に移す。DCM層を分け、ドライアイス-アセトン浴で冷却したきれいな50mLのエルレンマイヤーフラスコに集める。撹拌しながらメチルアミン(2.0M/THF,0.37mL,0.739mmol)を加える。フラスコを氷水浴に移して反応混合物を0℃で2時間撹拌し、1Mのリン酸、水及びブラインで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、Combiflash(100%DCM→10%MeOH/DCM)で精製して21a2を得る。
工程3：
DMSO(1.0mL)中の21a2(12.5mg,0.05mmol)に1N NaOH(0.22mL,0.22mmol)を加える。反応混合物をRTで2時間撹拌する。混合物を1N HCl(約0.1mL)で酸性にしてEtOAc(3×)で抽出する。有機抽出物を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して21a3を得る。
工程4：
実施例14(一般的方法B)に記載の手順に類似の手順を用いて21a3を13a2と反応させて化合物2007を得る。
実施例22：化合物2036の調製
【００７８】
【化２７】
2014524448.tif 000030
【００７９】
工程1：
DMSO(3.0mL)中の22a1(100mg,0.6mmol,Oakwood)の溶液に1N NaOH(3.5mL,3.5mmol)を加える。結果として生じる混合物をRTで一晩撹拌してから1N HCl(約1.5mL)で酸性にしてEtOAc(3×)で抽出する。有機抽出物を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して22a2を得る。
工程2：
実施例14(一般的方法B)に記載の手順に類似の手順を用いて22a2を13a2と反応させて化合物2036を得る。
実施例23：化合物2023の調製
【００８０】
【化２８】
2014524448.tif 000031
【００８１】
工程1：
DMF(7.5mL)中の23a1(500mg,3.9mmol,Aldrich)の溶液にK2CO3(598mg,4.3mmol)及び2-ヨードプロパン(0.79mL,7.9mmol)を加える。反応混合物をRTで3日間撹拌してから1N HClで約pH=5になるまでクエンチする。結果として生じる溶液をEtOAc(5×)及びDCM中10%のMeOH溶液(2×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。粗製混合物をDMSO/MeOHで希釈し、分取RP-HPLCで精製して23a2を得る。
工程2：
THF(4.7mL)とMeOH(1.6mL)中の23a2(317mg,1.9mmol)の溶液にNaOHの1N溶液(3.0mL,3.0mmol)を加える。反応混合物をRTで1時間撹拌する。真空中で溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取RP-HPLCで精製して23a3を得る。
工程3：
実施例14(一般的方法B)に記載の手順に類似の手順を用いて23a2を13a2と反応させて化合物2023を得る。
実施例24：化合物6003の調製
【００８２】
【化２９】
2014524448.tif 000032
【００８３】
工程1：
DMSO(1mL)中の24a1(26mg,0.15mmol,Intermed)とTEA(0.072mL,0.51mmol)の溶液をDMSO(0.5mL)中の5a9(41mg,0.10mmol)とHATU(45mg,0.12mmol)の溶液に加える。結果として生じる溶液をRTで一晩撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、H2O(2×)及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して24a2を得る。
工程2：
DCM(2mL)中の24a2(52mg,0.10mmol)の溶液をTFA(1mL)で処理する。結果として生じる溶液をRTで4時間撹拌してから真空中で溶媒を蒸発させる。残渣をDMSOに溶かし、ろ過し、分取RP-HPLCで精製して化合物6003を得る。
実施例25：化合物6001の調製
【００８４】
【化３０】
2014524448.tif 000033
【００８５】
工程1：
実施例24、工程1に記載の手順に類似の手順を用いて5a9を25a1(Enamine)と反応させて25a2を得る。
工程2：
6001は、実施例24、工程2に記載の手順に類似の手順を用いて25a2から得られる。
実施例26：化合物5003の調製
【００８６】
【化３１】
2014524448.tif 000034
【００８７】
実施例15に記載の手順に類似の手順を用いて6a4を24a1と結合して化合物5003を得る。
実施例27：化合物9005の調製
【００８８】
【化３２】
2014524448.tif 000035
【００８９】
実施例15に記載の手順に類似の手順を用いて10a5を24a1と結合して化合物9005を得る。
実施例28：化合物9004の調製
【００９０】
【化３３】
2014524448.tif 000036
【００９１】
実施例15に記載の手順に類似の手順を用いて11a6を28a1(Aldrich)と結合して化合物9004を得る。
実施例29：中間体29a2の調製
【００９２】
【化３４】
2014524448.tif 000037
【００９３】
実施例13に記載の手順に類似の手順を用いて10a5を13a0と結合(工程1)した後、脱保護(工程2)して中間体29a2を得る。
実施例30：化合物9002の調製
【００９４】
【化３５】
2014524448.tif 000038
【００９５】
実施例14に記載の手順に類似の手順を用いて29a2を30a1(Aldrich)と結合して化合物9002を得る。
実施例31：化合物5006の調製
【００９６】
【化３６】
2014524448.tif 000039
【００９７】
実施例24に記載の手順に類似の手順を用いて7a3を24a1と結合(工程1)した後、脱保護(工程2)して化合物5006を得る。
実施例32：化合物5009の調製
【００９８】
【化３７】
2014524448.tif 000040
【００９９】
実施例24に記載の手順に類似の手順を用いて8a1を24a1と結合(工程1)した後、脱保護(工程2)して化合物5009を得る。
実施例33：中間体33a2の調製
【０１００】
【化３８】
2014524448.tif 000041
【０１０１】
工程1：
DMSO(1.5mL)中の13a0(118mg,0.63mmol)とTEA(0.44mL,3.16mmol)の溶液をDMSO(1.5mL)中の8a1(275mg,0.63mmol)とHATU(241mg,0.63mmol)の溶液に加える。結果として生じる溶液をRTで3時間撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、H2O(2×)及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、Combiflash(60:40 Hex/EtOAc)で精製して33a1を得る。
工程2：
DCM(2mL)中の33a1(207mg,0.34mmol)の溶液をTFA(1mL)で処理する。結果として生じる溶液をRTで7時間撹拌する。真空中で溶媒を蒸発させて33a2を得る。
実施例34：化合物5010の調製
【０１０２】
【化３９】
2014524448.tif 000042
【０１０３】
実施例14に記載の手順に類似の手順を用いて33a2を34a1(Aldrich)と結合して化合物5010を得る。
実施例35：中間体35a2の調製
【０１０４】
【化４０】
2014524448.tif 000043
【０１０５】
実施例33に記載の手順に類似の手順を用いて7a3を13a0と結合(工程1)した後、脱保護(工程2)して中間体35a2を得る。
実施例36：化合物5008の調製
【０１０６】
【化４１】
2014524448.tif 000044
【０１０７】
実施例14に記載の手順に類似の手順を用いて35a2を36a1(Aldrich)と結合して化合物5008を得る。
実施例37：化合物6009の調製
【０１０８】
【化４２】
2014524448.tif 000045
【０１０９】
実施例15に記載の手順に類似の手順を用いて4a13を24a1と結合して化合物6009を得る。
実施例38：中間体38a2の調製
【０１１０】
【化４３】
2014524448.tif 000046
【０１１１】
実施例13に記載の手順に類似の手順を用いて4a13を13a0と結合(工程1)した後、脱保護(工程2)して中間体38a2を得る。
実施例39：化合物6016の調製
【０１１２】
【化４４】
2014524448.tif 000047
【０１１３】
実施例14に記載の手順に類似の手順を用いて38a2を36a1と結合して化合物6016を得る。
実施例40：中間体40a3の調製
【０１１４】
【化４５】
2014524448.tif 000048
【０１１５】
実施例13に記載の手順に類似の手順を用いて4a13を40a1(Oakwood)と結合(工程1)した後、脱保護(工程2)して中間体40a3を得る。
実施例41：化合物6004の調製
【０１１６】
【化４６】
2014524448.tif 000049
【０１１７】
実施例14に記載の手順に類似の手順を用いて40a3を41a1(VWR)と結合して化合物6004を得る。
実施例42：化合物7019の調製
【０１１８】
【化４７】
2014524448.tif 000050
【０１１９】
AcOH(0.006mL,0.11mmol)をDMF(1mL)中の13i2(25mg,0.07mmol)と42a1(6.5mg,0.09mmol,Aldrich)の溶液に加える。結果として生じる溶液をRTで1時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(69mg,0.33mmol)を加える。3時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液及びH2O(2×)で洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をDMSOに溶かし、ろ過し、分取RP-HPLCで精製して化合物7019を得る。
実施例43：化合物3006の調製
【０１２０】
【化４８】
2014524448.tif 000051
【０１２１】
DCM(1.00mL)中の13e2(40.0mg,0.08mmol)の溶液にAcOH(0.10mL)及びホルムアルデヒド(水溶液中37%,16.9μL,0.21mmol)を加える。反応混合物をRTで1時間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(26.4mg,0.13mmol)を加えて溶液を2時間撹拌する。DCM(30mL)を加えて反応混合物をNaHCO3飽和水溶液及びブラインで洗浄してからMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、分取RP-HPLCで精製して化合物3006を得る。
実施例44：化合物1103の調製
【０１２２】
【化４９】
2014524448.tif 000052
【０１２３】
EDCI(150mg,0.78mmol)をDMF(2mL)中の44a1(36mg,0.18mmol,Princeton)と3a2(50mg,0.18mmol)の溶液に加える。反応混合物を80℃で18時間撹拌し、AcOH(0.2mL)でクエンチし、RP-HPLCで精製して化合物1103を得る。
実施例45：中間体45a2の調製
【０１２４】
【化５０】
2014524448.tif 000053
【０１２５】
実施例33に記載の手順に類似の手順を用いて9a3を13a0と結合(工程1)した後、脱保護(工程2)して中間体45a2を得る。
実施例46：化合物5017の調製
【０１２６】
【化５１】
2014524448.tif 000054
【０１２７】
実施例14に記載の手順に類似の手順を用いて45a2を41a1と結合して化合物5017を得る。
実施例47：化合物5014の調製
【０１２８】
【化５２】
2014524448.tif 000055
【０１２９】
実施例15に記載の手順に類似の手順を用いて2a1を24a1と結合して化合物5014を得る。
実施例48：化合物5016の調製
【０１３０】
【化５３】
2014524448.tif 000056
【０１３１】
実施例15に記載の手順に類似の手順を用いて1a3を24a1と結合して化合物5016を得る。
実施例49：化合物1107の調製
【０１３２】
【化５４】
2014524448.tif 000057
【０１３３】
Et2O(1.5mL)とMeOH(0.5mL)中の3a2(20.0mg,0.07mmol)の撹拌溶液にTMS-ジアゾメタン(エーテル中2.0M,46.0μL,0.08mmol)を加える。反応混合物をRTで一晩撹拌してから溶媒を蒸発させる。残渣をDMSOで希釈し、ろ過し、分取RP-HPLCで精製して化合物1107を得る。
実施例50：化合物1104の調製
【０１３４】
【化５５】
2014524448.tif 000058
【０１３５】
実施例15に記載の手順に類似の手順を用いて12a10を24a1と結合して化合物1104を得る。
実施例51：中間体51a2の調製
【０１３６】
【化５６】
2014524448.tif 000059
【０１３７】
実施例13に記載の手順に類似の手順を用いて12a10を13a0と結合(工程1)した後、脱保護(工程2)して中間体51a2を得る。
実施例52：化合物1106の調製
【０１３８】
【化５７】
2014524448.tif 000060
【０１３９】
実施例14に記載の手順に類似の手順を用いて51a2を41a1と結合して化合物1106を得る。
実施例53：化合物7050の調製
【０１４０】
【化５８】
2014524448.tif 000061
【０１４１】
3a2(40.0mg,0.14mmol)と53a1(13.3mg,0.14mmol,Aldrich)を無水ピリジン(0.5mL)に溶かす。この溶液を-15℃に冷却し、撹拌しながらオキシ塩化リン(14.4μL,0.15mmol)を加える。反応混合物を-15℃で30分間撹拌してからRTで一晩撹拌する。ピリジン(0.5mL)とオキシ塩化リン(14.4μL,0.15mmol)を反応混合物に加えてからRTで16時間撹拌する。反応混合物を1N HCl(0.5mL)でクエンチし、相分離器を用いてDCMで抽出する。溶媒を蒸発させ、分取RP-HPLCで精製して化合物7050を得る。
実施例54：中間体54a2の調製
【０１４２】
【化５９】
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【０１４３】
実施例33に記載の手順に類似の手順を用いて5a9を13a0と結合(工程1)した後、脱保護(工程2)して中間体54a2を得る。
実施例55：化合物6002の調製
【０１４４】
【化６０】
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【０１４５】
実施例14に記載の手順に類似の手順を用いて54a2を14a1と結合して化合物6002を得る。
実施例56：化合物7038の調製
【０１４６】
【化６１】
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【０１４７】
TEA(0.15mL,1.1mmol)及びHATU(200mg,0.53mmol)をDMF(2mL)中の炭酸水素アンモニウム(83.0mg,1.1mmol)と3a2(100.0mg,0.35mmol)の溶液に加える。混合物をRTで15時間撹拌してからEtOAc(50mL)で希釈し、KHSO4飽和水溶液(20mL)及びブラインで洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させる。残渣をDMSO(2mL)に溶かし、分取RP-HPLCで精製して化合物7038を得る。
実施例57：化合物1101の調製
【０１４８】
【化６２】
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【０１４９】
工程1：
無水THF(800mL)中のインドール(Aldrich, 50g,0.72mol)の溶液にNaH(油中60%,18.7g,0.47mol)を0℃で加える。反応混合物をこの温度で30分間撹拌してからベンゼンスルホニルクロリド(82.9g,0.47mol)を加える。反応混合物をRTに戻してRTで一晩撹拌する。反応混合物を水(100mL)でクエンチしてからEtOAc(2×)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮する。Combiflash(5%-10% EtOAc/Hex)で精製して57a1を得る。
工程2：
無水THF(1.5L)中の57a1(52.1g,0.20mol)の溶液に-78℃でt-BuLi溶液(ペンタン中1.7M,157mL)を加える。結果として生じる溶液を-78℃で1時間撹拌してから無水THF(350mL)中の3-メチル-2-ブテナール(25.4mL)の溶液を30分かけて加える。反応混合物を-78℃で45分間撹拌する。RTに戻した後、反応混合物を飽和NH4Cl(約1.5L)でクエンチし、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製57a2を得、そのまま使用する。
工程3：
工程2で得た粗製57a2の無水DCM(2L)中の溶液にRTで4-メチルモルフォリンN-オキシド(35.5g,0.30mol)と4Åモレキュラーシーブパウダー(59g)を加える。20分後、TPAP(3.5g,0.01mol)を加えて混合物をRTで一晩撹拌する。Celiteパッドを通してDCM洗浄液で反応混合物をろ過する。ろ液を濃縮し、Combiflash(DCM/Hex)で精製して57a3を得る。
工程4：
無水トルエン(300mL)中の57a3(9.1g,26.81mmol)の溶液にBF3・OEt2を加える。結果として生じる混合物を120℃に加熱し、この温度で一晩撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、Celiteパッドを通してろ過する。ろ液を濃縮し、Combiflash(EtOAc/Hex)で精製して57a4を得る。
工程5：
5M NaOH水溶液(80mL)をMeOH(670mL)中の57a4(6.7g,0.02mol)に加える。反応混合物を80℃に加熱し、この温度で90分間維持する。反応混合物を濃縮し、残渣をDCM及び水で処理する。水相を逆抽出する。混ぜ合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して57a5を得る。
工程6：
無水DCM(80mL)中の57a5(3.7g,18.57mmol)の溶液に-78℃で20分かけてピリジン(4.51mL,55.71mmol)及びDCM(5mL)中の臭素(2.86mL,55.71mmol)の溶液を加える。混合物を-78℃で3分間撹拌してからアルゴン雰囲気下RTで60分間撹拌する。反応混合物を-78℃に冷却してからZn(6.07g,92.85mmol)とHAc/THF(5.3mL,95.85mmol)を加える。混合物を45分かけてRTに戻してからRTで30分間撹拌する。DCM(200mL)を加えてから、混合物に0.5N HCl(300mL)を加える。水層を抽出し(2×)、混ぜ合わせた有機層を濃縮し、Combiflash(5%-20% EtOAc/Hex)で精製して57a6を得る。
工程7：
DMF(4.00mL)中の57a6(60.0mg,0.22mmol)の溶液にTEA(399.9μL,2.87mmol)及び2-(アミノメチル)ピリジン(73.9μL,0.72mmol)を加える。反応混合物をアルゴンで5分間脱気してからPd(dppf)Cl2-DCM付加体(23.4mg,0.029mmol)を加える。反応混合物をCO(g)で5分間泡立たせる。反応を(CO)g雰囲気(バルーン)下で保ち、85℃に18時間加熱する。反応混合物をRTに冷ましてEtOAcを加える。混合物を水で洗浄し、ブライン(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮してからRP-HPLCで精製して化合物1101を得る。
【０１５０】
実施例58：
HCV偽粒子(HCVpp)及びVSV偽粒子(VSVpp)の生成
機能的HCVppは、HCV E1/E2発現構築物(pE1E2Con1#3)と非複製HIV-1ベースレポーターベクター(pNL4.3LucE-R-Δ725)の同時導入によって293FT細胞(Invitrogen,Cat.No.R700-07)内で生成される。pNL4.3LucE-R-Δ725レポーターベクターは、原レポーターベクター(pNL4.3LucE-R-：NIH AIDS Research & Reference Reagent Program,Cat.No.3418)のStuI/BsaI制限酵素断片に相当するgp160コード化配列内の725pbのDNA断片を欠失させることによって作られる。pE1E2Con1#3発現ベクターは、pcDNATM 3.1/Hygro(+)発現ベクター(Invitrogen,Cat.No.V870-20)にクローン化された(HindIII/XbaI)HCVエンベロープ遺伝子(残基171〜746)(HCV分離株Con1,受入番号AJ238799)をコードする。HCVpp生成のため、無血清Opti-MEM(登録商標)I培地(Invitrogen,Cat.No.31985-070)内でLipofectamineTM 2000(Invitrogen,Cat.No.11668-027)を用いてpNL4.3LucE-R-Δ725レポーターベクターとpE1/E2Con1#3発現ベクターを30:1(μg:μg)比で293FT細胞に同時導入する。導入6時間後に、導入培地を、3% FBS(HyClone,Cat.No.SH30396.03)及び0.1mM NEAA(Invitrogen,Cat.No.11140-050)で補充したDMEM培地(Invitrogen,Cat.No.319-005-CL)と交換する。導入48後にHCVppを含む細胞培養上清を収集し、1000×gで10分間遠心分離して細胞デブリを除去する。この清澄ウイルスHCVpp含有上清にHEPESバッファー(1M,pH7.5,Invitrogen,Cat.No.15630-080)を10mMの最終濃度で加え、等分して-80℃で貯蔵する。化合物の特異性を評価するためのVSV偽粒子(VSVpp)は、上記遺伝子導入プロトコルに従い、pE1E2Con1#3発現ベクターではなくVSVのGエンベロープ遺伝子をコードするpLP-VSVG(Invitrogen,Cat.No.K4975-00)発現ベクターを用いて作られる。
【０１５１】
HCV偽粒子(HCVpp)による感染
ルシフェラーゼ遺伝子を内部に持つレンチウイルスバックボーンを組み入れたHCVppを用いて以下のようにHCVの侵入についてアッセイする。96ウェルプレート(Black 96ウェルViewPlateTM, Packard Cat.No.6005182)に播種したHep3B2.1-7(ATCC番号HB-8064)細胞をさまざまな濃度の試験化合物及びHCVppとポリブレンを含む上清と共にインキュベートする。典型的に種々の試薬を以下のように混合する：10μLの細胞(3%FBS及び0.1mM NEAAで補充したDMEM培地中1×106個の細胞/mL)、15μLの化合物溶液(3%FBS、0.1mM NEAA及び3%DMSOで補充したDMEM培地)及びHCVppを含む50μLの無希釈上清（これにポリブレン溶液を添加(Sequa-brene, Sigma Cat.No.S2667, 最終濃度4.5mg/mL)）。プレートを60分間400×gで遠心分離してから37℃(5%CO2)で4時間インキュベートした後、20%FBS及び0.1mM NEAAで補充した10μLのDMEM培地を加える。感染72時間後にルシフェラーゼレベルを標準的発光アッセイで評価する。ウイルスの侵入を減らす化合物は、宿主細胞に導入されるHCVppの量を制限し、ひいてはルシフェラーゼレベルを下げ、結果として発光シグナルを減じる。最も有効な化合物は、発光の最も有意な減少を誘発する。
無希釈HCVppを含む上清を用いて発生されるのと同様のシグナルを発生するようにVSVppを含む上清を培地で希釈すること以外は、HCVppについて上述した感染プロトコルに従ってVSVppに及ぼす阻害効果を評価することによって化合物の特異性を試験する。VSVppによって媒介される感染より有意に多く(10倍)HCVppの侵入を阻害する化合物を特異的であるとみなす。表1〜10に列挙する全ての化合物は、HCVpp／ルシフェラーゼアッセイで測定したところウイルスの侵入を有意に減らし、かつVSVppに及ぼす阻害効果に対してアッセイすると特異的であることが分かる。
本発明の化合物は、実施例58のアッセイで1μM以下の範囲のEC50値を示す。以下に代表データを示す。
【０１５２】
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【０１５３】
化合物の表
下表は本発明の代表的な化合物を列挙する。表1〜10中の全ての化合物は、上記実施例に類似して合成される。表中の各化合物について、各化合物を調製するための類似経路を実施例番号で特定してある。当業者には当然のことながら、適切な修正を加えて、これらの類似合成経路を用いて本明細書に記載の本発明の化合物を調製してよい。
各化合物の保持時間(tR)は、実施例に記載の標準的な分析HPLC又はUPLC条件を用いて測定される。当業者には周知なように、保持時間値は、個別の測定条件に敏感である。従って、同一条件の溶媒、流速、線形勾配等を使用する場合でさえ、例えば、異なるHPLC又はUPLC機器で測定すると保持時間値が異なることがある。同一の機器で測定したときでさえ、例えば、異なる個々のHPLC又はUPLCカラムを用いて測定すると値が異なることがあり、或いは、同一の機器及び同一の個々のカラムで測定しても、例えば、異なる機会に行なった個々の測定間で値が異なることがある。
【０１５４】
表1
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【０１５５】
表2
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【０１５６】
表3
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【０１５７】
表4
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【０１５８】
表5
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【０１５９】
表6
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【０１６０】
表7
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【０１６１】
表8
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【０１６２】
表9
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【０１６３】
表10
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【０１６４】
本出願で引用した全ての特許、特許出願、及び刊行物を含めた各参考文献は、それらがそれぞれ個々に援用されるかのように、参照によってここに援用される。さらに、当然のことながら、本発明の上記教示において、当業者は本発明に一定の変更又は修正を加えることができ、それでもこれらの均等物は本出願に添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内である。
【国際調査報告】
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