(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：2014511894.tif 000037            （Ｉ）  ｛式中：  Ｒ１は：    ｉ）Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよいフェニル；    ｉｉ）各々が、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよい、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、シクロヘキシル、またはナフチル；  および、    ｉｉｉ）ベンゾ［１，３］ジオキソ５‐イル、または２，３‐ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン‐６‐イル、  から選択される基を表し；  Ｒ２は、ＣＦ３、Ｃ１‐４アルキル、またはＣＨＦ２を表し；  Ｒ１が、置換されていてよいフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、またはナフチルを表す場合、Ｒ３は、Ｅｔを表し；  Ｒ１が、置換されていてよいシクロヘキシルを表す場合、Ｒ３は、ＥｔまたはＭｅを表し；  それ以外では、Ｒ３は、Ｅｔ、Ｍｅ、Ｂｒ、またはＯＭｅを表す｝  、それらを含有する組成物、結核の治療を例とする治療法におけるそれらの使用、ならびにそのような化合物の作製方法が、特定の新規化合物と共に提供される。
2014511894.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結核の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2014511894.tif 000026
｛式中：
Ｒ１は：
i）Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよいフェニル；
ii）各々が、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよい、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、シクロヘキシル、またはナフチル；
および、
iii）ベンゾ［１，３］ジオキソ５‐イル：
【化２】
2014511894.tif 000027
または２，３‐ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン‐６‐イル：
【化３】
2014511894.tif 000028
；
から選択される基を表し；
Ｒ２は、ＣＦ３、Ｃ１‐４アルキル、またはＣＨＦ２を表し；ならびに、
Ｒ１が、置換されていてよいフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、またはナフチルを表す場合、Ｒ３は、Ｅｔを表し；
Ｒ１が、置換されていてよいシクロヘキシルを表す場合、Ｒ３は、ＥｔまたはＭｅを表し；
それ以外の場合は、Ｒ３は、Ｅｔ、Ｍｅ、Ｂｒ、またはＯＭｅを表す｝。
【請求項２】
治療法に用いるための、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化４】
2014511894.tif 000029
｛式中：
Ｒ１は：
i）Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよいフェニル、またはａ）４位にて１つのＣｌ置換基で、もしくはｂ）３および４位にて２つのＣｌ置換基で置換されたフェニル；
ii）各々が、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよい、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、もしくはナフチル；またはＭｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されたシクロヘキシル；
および、
iii）ベンゾ［１，３］ジオキソ５‐イル：
【化５】
2014511894.tif 000030
または２，３‐ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン‐６‐イル：
【化６】
2014511894.tif 000031
；
から選択される基を表し；
Ｒ２は、ＣＦ３、Ｃ１‐４アルキル、またはＣＨＦ２を表し；ならびに、
Ｒ１が、置換されていてよいフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、またはナフチルを表す場合、Ｒ３は、Ｅｔを表し；
Ｒ１が、置換シクロヘキシルを表す場合、Ｒ３は、ＥｔまたはＭｅを表し；
それ以外の場合は、Ｒ３は、Ｅｔ、Ｍｅ、Ｂｒ、またはＯＭｅを表す｝。
【請求項３】
式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化７】
2014511894.tif 000032
｛式中：
Ｒ１は：
i）Ｍｅ、ＣＦ３、Ｆ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよいフェニル、またはａ）４位にて１つのＣｌ置換基で、もしくはｂ）３および４位にて２つのＣｌ置換基で置換されたフェニル；
ii）各々が、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよい、フラニル、ピロリル、ピリジル、もしくはナフチル；または、各々が、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されたシクロヘキシルまたはチオフェニル；
および、
iii）２，３‐ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン‐６‐イル：
【化８】
2014511894.tif 000033
；
から選択される基を表し；
Ｒ２は、ＣＦ３、Ｃ１‐４アルキル、またはＣＨＦ２を表し；ならびに、
Ｒ１が、置換されていてよい、フラニル、ピロリル、ピリジル、もしくはナフチル、または置換チオフェニルを表す場合、または、Ｒ２が、ＣＨＦ２を表す場合、Ｒ３は、Ｅｔを表し；
Ｒ１が、置換シクロヘキシルを表す場合、Ｒ３は、ＥｔまたはＭｅを表し；
それ以外の場合は、Ｒ３は、Ｅｔ、Ｍｅ、またはＢｒを表す｝。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよいフェニル、またはａ）４位にて１つのＣｌ置換基で、もしくはｂ）３および４位にて２つのＣｌ置換基で置換されたフェニルを表すものである、請求項１に記載の結核の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２に記載の治療法に用いるための式（ＩＡ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３に記載の式（ＩＢ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、ＣＦ３またはＣ１‐４アルキルを表すものである、請求項１に記載の結核の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２に記載の治療法に用いるための式（ＩＡ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３に記載の式（ＩＢ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｅｔを表すものである、請求項１に記載の結核の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２に記載の治療法に用いるための式（ＩＡ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３に記載の式（ＩＢ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化９】
2014511894.tif 000034
｛式中：
Ｒ１は：
Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよいフェニル；
各々が、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよい、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、シクロヘキシル、またはナフチル；
および、
ベンゾ［１，３］ジオキソ５‐イル：
【化１０】
2014511894.tif 000035
または２，３‐ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン‐６‐イル：
【化１１】
2014511894.tif 000036
；
から選択される基を表し；
Ｒ２は、ＣＦ３、Ｃ１‐４アルキル、またはＣＨＦ２を表し；ならびに、
Ｒ３は、Ｅｔ、Ｍｅ、Ｂｒ、またはＯＭｅを表す｝。
【請求項８】
治療法に用いるための、請求項３〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
結核の治療に用いるための、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
結核の治療に用いるための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
哺乳類において結核を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
前記哺乳類が、ヒトである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項３〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
請求項３〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の追加の治療剤と共に含む組合せ。
【請求項１５】
前記１つ以上の追加の治療剤が、抗結核剤である、請求項１４に記載の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、それらを含有する組成物、結核の治療を例とする治療法におけるそれらの使用、ならびにそのような化合物を作製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
結核（ＴＢ）を治療するための合成薬物は、５０年以上にわたって用いられてきたが、この疾患の発生率は、世界中で上昇を続けている。２００４年には、一日あたり、２４，５００人の患者が活性疾患を発症し、約５５００人がＴＢで死亡したと推計されている（World Health Organization, Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2006, Geneva, Switzerland, ISBN 92‐4 156314‐1）。この疾患がもたらす脅威は、現在感染している１千万人の患者にとって、および毎年死亡する２百万人にとって、依然として痛ましい現実である（WHO Report 2007: Global Tuberculosis Control Report）。ＨＩＶとの共感染が、発生率の増加に拍車をかけており（Williams, B. G.; Dye, C. Science, 2003, 301, 1535）、アフリカにおけるＡＩＤＳ患者の３１％の死因は、ＴＢに帰するものであり得る（Corbett, E. L.; Watt, C. J.; Catherine, J.; Walker, N.; Maher D.; Williams, B. G.; Raviglione, M. C.; Dye, C. Arch. Intl. Med., 2003, 163, 1009, Septkowitz, A.; Raffalli, J.; Riley, T.; Kiehn, T. E.; Armstrong, D. Clin. Microbiol. Rev. 1995, 8, 180）。結核菌（Mycobacterium tuberculosis）の多剤耐性株の出現と組み合わさると、問題のスケールは増幅される。ＷＨＯがＴＢを「世界的健康緊急事態（a global health emergency）」と宣言してから１０年以上が経過している（World Health Organization, Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2006, Geneva, Switzerland, ISBN 92‐4 156314‐1）。
【０００３】
結核治療法および予防の限界は公知である。現在利用可能であるワクチン、ＢＣＧは、１９２１年に導入されたものであり、幼児期を過ぎたほとんどの患者を保護することはできない。活性疾患に感染した患者は、現時点では、イソニアジド（ＩＮＨ）、リファンピン、ピラジナミド、およびエタンブトールによる併用療法に２ヶ月間耐え、続いて、イソニアジドおよびリファンピンをさらに４ヶ月間継続して服用することになり；しかも、毎日の投与が必要である。この第一選択薬物治療は、患者がこの過程を完了する限りにおいて、活性な薬物感受性を有するＴＢには効果的である。しかし、薬物のコスト、副作用、完全な治療に必要とされる長い期間、および必要とされる薬物投与の数などの多くの因子に起因して、患者コンプライアンスは良くない（Current Medicinal Chemistry, 2008, 15, 1956‐1967）。加えて、不良な患者コンプライアンスは、多剤耐性（ＭＤＲ）ＴＢ株の出現および広がりに拍車をかけるものであり、それは治療が困難である。多剤耐性ＴＢ株は、少なくとも２つの主たる第一選択ＴＢ薬物  −  イソニアジドおよびリファンピシンに対して耐性を有しており；極度薬剤耐性（ＸＤＲ）ＴＢ株は、第二選択薬物の６種類のうちの３種類以上にも耐性を有している。アゼルバイジャンなどのいくつかの東ヨーロッパ中央アジア諸国（ＥＥＣＡＣ）では、ＭＤＲ／ＸＤＲ株は、感染の２２％までを占めている可能性があり、ＸＤＲの死亡率は、感染者の１００％にまで達している（Eur. Respir. J., 33, 2009, 871）。最近発表された詳細なレビューでは、病理発生、疫学、創薬、および現在までのワクチン開発などのＴＢの多くの局面について考察されている（Nature Medicine, Vol 13(3), pages 263‐312）。
【０００４】
より少ない頻度で服用してよく、耐性の発生に対して高いバリアを示すより活性な薬剤、すなわち、ＴＢの多剤耐性株に対して有効である薬剤による短縮された治療過程が緊急に必要とされている。さらなる問題は、現在のＴＢ薬物と、ＨＩＶまたは糖尿病のようなその他の疾患の治療薬との薬物‐薬物相互作用である。従って、例えば新規な生化学的経路をターゲットとすることにより、特に：ａ）現行の６ヶ月の治療法の短縮；ｂ）ＭＤＲ‐ＸＤＲ株に対する活性；ｃ）その他の薬物療法との共投与の可能性に注目した、ＴＢを治療するための新しい化学的要素の開発が緊急に求められている。最近の合成に関する先例は、Ballell, L.; Field, R. A.; Duncan, K.; Young, R. J. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 2153にてレビューされている。結核菌株Ｈ３７Ｒｖに対する化合物ライブラリのスクリーニングの結果が報告されている（Tuberculosis, 2009, 89, 354‐363）。
【発明の詳細な説明】
【０００５】
本発明は、結核の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し：
【化１】
2014511894.tif 000003
式中：
Ｒ１は：
i）Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよいフェニル；
ii）各々が、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよい、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、シクロヘキシル、またはナフチル；
および、
iii）ベンゾ［１，３］ジオキソ５‐イル：
【化２】
2014511894.tif 000004
または２，３‐ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン‐６‐イル：
【化３】
2014511894.tif 000005
；
から選択される基を表し；
Ｒ２は、ＣＦ３、Ｃ１‐４アルキル、またはＣＨＦ２を表し；ならびに、
Ｒ１が、置換されていてよいフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、またはナフチルを表す場合、Ｒ３は、Ｅｔを表し；
Ｒ１が、置換されていてよいシクロヘキシルを表す場合、Ｒ３は、ＥｔまたはＭｅを表し；
それ以外の場合は、Ｒ３は、Ｅｔ、Ｍｅ、Ｂｒ、またはＯＭｅを表す。
【０００６】
本発明の１つの態様では、治療法に用いるための式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され：
【化４】
2014511894.tif 000006
式中：
Ｒ１は：
i）Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよいフェニル、またはａ）４位にて１つのＣｌ置換基で、もしくはｂ）３および４位にて２つのＣｌ置換基で置換されたフェニル；
ii）各々が、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよい、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、もしくはナフチル；またはＭｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されたシクロヘキシル；
および、
iii）ベンゾ［１，３］ジオキソ５‐イル：
【化５】
2014511894.tif 000007
または２，３‐ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン‐６‐イル：
【化６】
2014511894.tif 000008
；
から選択される基を表し；
Ｒ２は、ＣＦ３、Ｃ１‐４アルキル、またはＣＨＦ２を表し；ならびに、
Ｒ１が、置換されていてよい、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジルまたはナフチルを表す場合、Ｒ３は、Ｅｔを表し；
Ｒ１が、置換シクロヘキシルを表す場合、Ｒ３は、ＥｔまたはＭｅを表し；
それ以外の場合は、Ｒ３は、Ｅｔ、Ｍｅ、Ｂｒ、またはＯＭｅを表す。
【０００７】
本発明の１つの態様では、式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され：
【化７】
2014511894.tif 000009
式中：
Ｒ１は：
i）Ｍｅ、ＣＦ３、Ｆ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよいフェニル、またはａ）４位にて１つのＣｌ置換基で、もしくはｂ）３および４位にて２つのＣｌ置換基で置換されたフェニル；
ii）各々が、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよい、フラニル、ピロリル、ピリジル、もしくはナフチル；または、各々が、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されたシクロヘキシルまたはチオフェニル；
および、
iii）２，３‐ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン‐６‐イル：
【化８】
2014511894.tif 000010
；
から選択される基を表し；
Ｒ２は、ＣＦ３、Ｃ１‐４アルキル、またはＣＨＦ２を表し；ならびに、
Ｒ１が、置換されていてよい、フラニル、ピロリル、ピリジル、もしくはナフチル、または置換チオフェニルを表す場合、または、Ｒ２が、ＣＨＦ２を表す場合、Ｒ３は、Ｅｔを表し；
Ｒ１が、置換シクロヘキシルを表す場合、Ｒ３は、ＥｔまたはＭｅを表し；
それ以外の場合は、Ｒ３は、Ｅｔ、Ｍｅ、またはＢｒを表す。
【０００８】
本発明は、さらに、式（ＩＣ）のエナンチオマー化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し：
【化９】
2014511894.tif 000011
式中：
Ｒ１は：
（i）Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよいフェニル；
（ii）各々が、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよい、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、シクロヘキシル、またはナフチル；
および、
（iii）ベンゾ［１，３］ジオキソ５‐イル：
【化１０】
2014511894.tif 000012
または２，３‐ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン‐６‐イル：
【化１１】
2014511894.tif 000013
；
から選択される基を表し；
Ｒ２は、ＣＦ３、Ｃ１‐４アルキル、またはＣＨＦ２を表し；ならびに、
Ｒ３は、Ｅｔ、Ｍｅ、Ｂｒ、またはＯＭｅを表す。
【０００９】
１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｍｅ、ＯＭｅ、およびＦから独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されたフェニル；ＭｅおよびＦから独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されたピリジル；メチルで置換されたフラニル；および、ベンゾ［１，３］ジオキソ５‐イル：
【化１２】
2014511894.tif 000014
から選択される。
【００１０】
１つの実施形態では、Ｒ１が、置換されていてよい、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、またはナフチルを表す場合、Ｒ３は、Ｅｔを表し；
Ｒ１が、置換されていてよいシクロヘキシルを表す場合、Ｒ３は、ＥｔまたはＭｅを表し；
それ以外の場合は、Ｒ３は、Ｅｔ、Ｍｅ、Ｂｒ、またはＯＭｅを表す。
【００１１】
１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｍｅ、ＯＭｅ、およびＦから独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されたフェニルである。
【００１２】
１つの実施形態では、Ｒ１は、ＭｅおよびＦから独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されたピリジルである。
【００１３】
１つの実施形態では、Ｒ１は、メチルで置換されたフラニルである。
【００１４】
１つの実施形態では、Ｒ１は、ベンゾ［１，３］ジオキソ５‐イル：
【化１３】
2014511894.tif 000015
である。
【００１５】
１つの実施形態では、Ｒ２は、ＣＦ３またはＣ１‐４アルキルである。
【００１６】
１つの実施形態では、Ｒ２は、ＣＦ３である。
【００１７】
１つの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３である。
【００１８】
１つの実施形態では、Ｒ３は、Ｅｔである。
【００１９】
本明細書における式（Ｉ）の化合物への言及は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物を含むものとして理解される。
【００２０】
本発明の１つの側面では、結核の治療に用いるための、上記で定義される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２１】
本発明の１つの側面では、治療法に用いるための、上記で定義される式（ＩＡ）の化合物が提供される。
【００２２】
本発明の１つの側面では、上記で定義される式（ＩＢ）の化合物が提供される。
【００２３】
本発明の１つの側面では、上記で定義される式（ＩＣ）の化合物が提供される。
【００２４】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、または希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２５】
本発明はまた、哺乳類、特にヒトにおける結核の治療方法も提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳類に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含んでなる。
【００２６】
本発明はさらに、治療法に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２７】
本発明はなおさらに、哺乳類、特にヒトにおける結核の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２８】
本発明はその上さらに、哺乳類、特にヒトにおける結核の治療に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００２９】
本発明はまた、哺乳類、特にヒトにおける結核の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【００３０】
上述の本発明の側面において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態、または遊離塩基としてであってよいことは理解されるであろう。前記側面の１つの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物の化合物は、遊離塩基の形態である。
【００３１】
１つの側面では、本発明は、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）に対して本明細書にて記載される通りである式（ＩＩ）の化合物を、Ｒ１が式（Ｉ）に対して本明細書にて記載される通りであるアミンＲ１ＣＨ２ＮＨ２と、またはそのようなアミンの塩（例：塩酸塩）と反応させる工程を含んでなる、式（Ｉ）の化合物を作製する方法を提供する。別の側面では、式（ＩＩ）の化合物は、アミド結合の形成に適切な条件下にて、アミンＲ１ＣＨ２ＮＨ２と、またはそのようなアミンの塩と反応させられる。さらなる態様では、式（ＩＩ）の化合物は、塩基（例：Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）およびカップリング試薬（例：ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、またはＥＤＣ）の存在下にて、アミンＲ１ＣＨ２ＮＨ２と、またはそのようなアミンの塩と反応される。なおさらなる態様では、式（ＩＩ）の化合物は、塩基（例：Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）およびカップリング試薬（例：ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、またはＥＤＣ）および適切な溶媒（例：ＤＭＦまたはＤＣＭ）の存在下、高められた温度（例：６０℃）にて、アミンＲ１ＣＨ２ＮＨ２と、またはそのようなアミンの塩と反応させられる。
【化１４】
2014511894.tif 000016
【００３２】
本発明の１つの側面では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の相対立体化学は、式（Ｉ＊）に示されるように、シスである：
【化１５】
2014511894.tif 000017
示される相対立体化学
【００３３】
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物が、２つの不斉中心（上記の式（Ｉ＊）にて＊で標識）を持つことは理解されるであろう。式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物を例とする異性体の混合物の形態であってよく、または、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）であるエナンチオマーを例とする単一異性体の形態であってもよい。１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の単一エナンチオマーまたはその薬学的に許容される塩を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ＊）で示される相対立体化学を有する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３４】
本発明の１つの態様では、Ｒ１は、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよいフェニルを表す。別の態様では、Ｒ１は、ａ）３もしくは４位のいずれかにて１つの置換基で、またはｂ）３および４位にて２つの置換基で置換されていてよいフェニルを表し、置換基は、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される。別の態様では、Ｒ１は、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよいフェニル、または、ａ）４位にて１つのＣｌ置換基で、もしくはｂ）３および４位にて２つのＣｌ置換基で置換されたフェニルを表す。さらなる態様では、Ｒ１は、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよいフェニルを表す。さらなる態様では、Ｒ１は、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、およびＣｌから独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよいフェニルを表す。
【００３５】
本発明の１つの態様では、Ｒ１は、各々が、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよい、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、シクロヘキシル、またはナフチルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ１は、各々がＭｅで置換されていてよい、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、シクロヘキシル、またはナフチルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ１は、各々が無置換である、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、シクロヘキシル、またはナフチルを表す。さらなる態様では、Ｒ１は、各々が、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよい、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、もしくはナフチル；または、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されたシクロヘキシルを表す。なおさらなる態様では、Ｒ１は、各々が、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよい、フラニル、ピロリル、ピリジル、もしくはナフチル；または、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＭｅ２から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されたシクロヘキシルもしくはチオフェニルを表す。さらなる態様では、Ｒ１は、各々が、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｆ、およびＣｌから独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてよい、フラニル、チオフェニル、またはピリジルを表す。
【００３６】
本発明の別の態様では、Ｒ１は、ベンゾ［１，３］ジオキソ５‐イルまたは２，３‐ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン‐６‐イルを表す。さらなる態様では、Ｒ１は、２，３‐ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン‐６‐イルを表す。さらなる態様では、Ｒ１は、ベンゾ［１，３］ジオキソ５‐イルを表す。本発明の１つの態様では、Ｒ２は、ＣＦ３、ｔ‐Ｂｕ、ｉ‐Ｐｒ、Ｍｅ、またはＣＨＦ２を表す。本発明の１つの態様では、Ｒ２は、ＣＦ３、ｔ‐Ｂｕ、Ｍｅ、またはＣＨＦ２を表す。別の態様では、Ｒ２は、ＣＦ３を表す。
【００３７】
本発明の１つの態様では、Ｒ１が、置換されていてよいフェニル、またはベンゾ［１，３］ジオキソ５‐イル若しくは２，３‐ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン‐６‐イルを表す場合、Ｒ３は、Ｅｔ、Ｍｅ、Ｂｒ、またはＯＭｅを表す。別の態様では、Ｒ１が、置換されていてよいフェニル、またはベンゾ［１，３］ジオキソ５‐イル若しくは２，３‐ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン‐６‐イルを表す場合、Ｒ３は、Ｅｔ、Ｍｅ、またはＢｒを表す。さらなる態様では、Ｒ１が、置換されていてよいフェニル、またはベンゾ［１，３］ジオキソ５‐イル若しくは２，３‐ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン‐６‐イルを表す場合、Ｒ３は、ＥｔまたはＭｅを表す。別の態様では、Ｒ１が、置換されていてよいフェニル、またはベンゾ［１，３］ジオキソ５‐イル若しくは２，３‐ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン‐６‐イルを表す場合、Ｒ３は、Ｅｔを表す。別の態様では、Ｒ１が、置換されていてよいフェニルまたは２，３‐ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン‐６‐イルを表す場合、Ｒ３は、エチルを表す。別の態様では、Ｒ３は、Ｅｔを表す。
【００３８】
本発明の１つの態様では、Ｒ１は、置換されていてよい、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、またはナフチルを表し、Ｒ３は、Ｅｔを表す。本発明の別の態様では、Ｒ１は、置換されていてよいフラニル、チオフェニル、またはピリジルを表し、Ｒ３は、Ｅｔを表す。
【００３９】
本発明の１つの態様では、Ｒ１は、置換されていてよいシクロヘキシルを表し、Ｒ３は、ＥｔまたはＭｅを表す。本発明の別の態様では、Ｒ１は、置換されていてよいシクロヘキシルを表し、Ｒ３は、Ｅｔを表す。
【００４０】
本発明の１つの態様では、Ｒ２がＣＨＦ２を表す場合、Ｒ３は、Ｅｔを表す。
【００４１】
１つの態様では、本発明にて有用である化合物は、実施例にて言及される化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００４２】
別の態様では、本発明にて有用である化合物は、本明細書の実施例１〜４１および５８〜１０６の各々の表題の化合物を含む。
【００４３】
１つの態様では、本発明は：
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐メチルフラン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐（４‐（トリフルオロメチル）ベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（２‐フラニルメチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐｛［３‐（メチルオキシ）フェニル］メチル｝‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐（３‐クロロ‐４‐メチルベンジル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐［（１‐メチル‐１Ｈ‐ピロール‐２‐イル）メチル］‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐（４‐（ジメチルアミノ）ベンジル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（フラン‐３‐イルメチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（１‐ナフタレニルメチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐ベンジル‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐［（３，４‐ジフルオロフェニル）メチル］‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐［（３，５‐ジフルオロフェニル）メチル］‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イルメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐メチルピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐ブロモフェニル）‐Ｎ‐（４‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐５‐（４‐ブロモフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐メチル‐Ｎ‐｛［４‐（メチルオキシ）フェニル］メチル｝‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐（３‐メチルベンジル）‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐（４‐メチルベンジル）‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐（シクロヘキシルメチル）‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐（３‐メトキシベンジル）‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐（４‐（トリフルオロメチル）ベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐（３‐クロロ‐４‐メチルベンジル）‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐（３，５‐ジフルオロベンジル）‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐（３，４‐ジフルオロベンジル）‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メチルベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐７‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐７‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐フルオロベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐（２，４‐ジフルオロベンジル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐フルオロベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（２‐フルオロベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐フルオロ‐３‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐フルオロ‐４‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐（３，４‐ジメチルベンジル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メチルベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐（４‐クロロベンジル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐７‐（１，１‐ジフルオロエチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メチルベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐（（３，５‐ジフルオロピリジン‐２‐イル）メチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐（（１，５‐ジメチル‐１Ｈ‐ピロール‐２‐イル）メチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐（２‐クロロベンジル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（６‐メトキシピリジン‐３‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐（（５‐クロロピリジン‐２‐イル）メチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
シス‐Ｎ‐（（６‐クロロピリジン‐３‐イル）メチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐フルオロ‐６‐メチルピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；および、
シス‐５‐（４‐メトキシフェニル）‐Ｎ‐（４‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、
から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４４】
本発明はまた、上記リストから選択される化合物の薬学的に許容される塩も提供する。
【００４５】
別の態様では、本発明は、実施例１〜４１の化合物のうちのいずれか１つを、９５％ｅｅ超を例とする単一のエナンチオマーとして提供する。
【００４６】
以降での「エナンチオマーａ」への言及は、化合物のラセミ混合物を、半分取用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を以下の条件下：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、温度２５℃、移動相：ヘキサン／エタノール  ９０／１０、流速：１８ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ、および１００ｍｇの注入量、にて用いて、そのエナンチオマーａおよびｂに分離した場合の、保持時間が短い方のエナンチオマーを意味する。
【００４７】
別の態様では、本発明は：
（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；（シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａ）；および、
（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（２‐フラニルメチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；（シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（２‐フラニルメチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａ）、
から選択される式（ＩＣ）の化合物を提供する。
【００４８】
別の態様では、本発明は：
（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（２‐フルオロ‐４‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐フルオロベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐［（４‐メチルフェニル）メチル］‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐フルオロベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｓ）  Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐メチルフラン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｓ）‐Ｎ‐（（３，５‐ジフルオロピリジン‐２‐イル）メチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐７‐メチル‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐メチルピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐フルオロ‐６‐メチルピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（３‐フルオロ‐５‐メチルピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；および、
（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（３‐フルオロ‐５‐メチルピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、
から選択される式（ＩＣ）の化合物を提供する。
【００４９】
別の態様では、本発明は：
（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｓ）‐７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
Ｎ‐（３，４‐ジフルオロベンジル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｓ）‐Ｎ‐（３，４‐ジフルオロベンジル）‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｓ，７Ｒ）‐Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐フルオロ‐４‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｓ）‐Ｎ‐（シクロヘキシルメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｓ）‐Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐５‐（４‐ブロモフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐フルオロ‐３‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｓ）‐７‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐（４‐（トリフルオロメチル）ベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（６‐メトキシピリジン‐３‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；  
（５Ｒ，７Ｓ）‐Ｎ‐（（６‐クロロピリジン‐３‐イル）メチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；および、
（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐フルオロ‐６‐メトキシピリジン‐３‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、
から選択される式（ＩＣ）の化合物を提供する。
【００５０】
１つの実施形態では、式（ＩＣ）の化合物は、（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドである。
【００５１】
１つの実施形態では、式（ＩＣ）の化合物は、（５Ｒ，７Ｓ）  Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドである。
【００５２】
本発明はまた、上記リストから選択される式（ＩＣ）の化合物の薬学的に許容される塩も提供する。
【００５３】
用語および定義
本明細書で用いられる場合、「Ｃ１‐４アルキル」の用語は、１から４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基を意味する。Ｃ１‐４アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）（例えば、ｎ‐プロピル、ｉｓｏ‐プロピル）、ブチル（Ｂｕ）（例えば、ｎ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｉｓｏ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル（ｔ‐Ｂｕ））が挙げられる。
【００５４】
本明細書で用いられる場合、「本発明の化合物」の用語は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を意味する。「１つの本発明の化合物」の用語は、上記で定める本発明の化合物のいずれか１つを意味する。
【００５５】
さらに、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩」または「本発明の化合物」などの語句は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される組合せを包含することを意図することは理解されるであろう。従って、例示の目的で本明細書にて用いられる限定されない例として、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩」は、溶媒和物として存在する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を包含し、この語句はまた、式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ）の化合物の塩との混合物も包含する。
【００５６】
当業者であれば、本発明の特定の化合物は、酸または塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる一方、本発明の特定の他の化合物は、そのような塩を容易に形成しない場合があることは理解されるであろう。式（Ｉ）の化合物の考え得るすべての薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内であると考えられることは理解されるであろう。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の特定の塩を作製してよいことは理解されるであろう。好ましい塩は、薬学的に許容される塩である。本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として投与してよい。従って、本発明は、さらに、式（Ｉ）に従う化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００５８】
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容される塩」の用語は、対象の化合物の所望される生物活性を維持し、それが示す所望されない毒性影響が最小限である塩を意味する。適切な塩に関するレビューについては、Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1‐19を参照されたい。「薬学的に許容される塩」の用語は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩の両方を含む。これらの薬学的に許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製の過程にてｉｎ  ｓｉｔｕで作製してよく、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態での精製化合物を、それぞれ適切な塩基もしくは酸と別に反応させることによって作製してもよい。塩は、溶液から析出し、ろ過によって回収されてよく、または溶媒の蒸発によって回収されてもよい。
【００５９】
塩基性官能基を含有する式（Ｉ）に従う化合物の実施形態は、適切な酸、好ましくは強酸で処理することによって、薬学的に許容される酸付加塩を形成することが可能であり得る。薬学的に許容される酸付加塩の形成は、式（Ｉ）の化合物と、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸を含むがこれらに限定されない適切な無機または有機酸との反応を（所望に応じて有機溶媒などの適切な溶媒中にて行ってもよい）、例えば結晶化およびろ過によって通常は単離される酸付加塩を得ることによって行うことができる。薬学的に許容される酸付加塩としては、これらに限定されないが：臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、過塩素酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。例えば、本発明の実施例１０、１１、１９、および２０は、そのような酸付加塩を形成することができる。
【００６０】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の塩のすべての考え得る化学量論的および非化学量論的形態を含む。本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００６１】
さらに、本発明の化合物のすべての結晶形態、多形、およびエナンチオマー、またはこれらの混合物は、本発明の範囲内であると考えられることは理解されるであろう。特に断り（例えば、絶対立体化学が示される場合）のない限り、少なくとも１つの立体中心を有し、従ってエナンチオマーを形成することができる本発明の化合物において、化合物は、１：１  エナンチオマー混合物、すなわちエナンチオマーのラセミ混合物を例とするエナンチオマーの混合物を含有し得る。エナンチオマーのこの混合物は、キラルＨＰＬＣなどの従来の技術を用いて分離してよい。絶対立体化学が記載されている、またはそれ以外で単一のエナンチオマーとして記述されている本発明の化合物の異性体において、本発明の化合物の前記異性体は、１つの実施形態において、少なくとも８０％ｅｅを有する。別の実施形態では、本発明の化合物の前記異性体は、少なくとも９０％ｅｅを有し、例えば、少なくとも９５％ｅｅである。別の実施形態では、本発明の化合物の前記異性体は、少なくとも９８％ｅｅに対応し、例えば、少なくとも９９％ｅｅである。
【００６２】
本発明の化合物のいくつかは、水性および有機溶媒などの溶媒から結晶化、または再結晶化され得る。そのような場合、溶媒和物が形成され得る。本発明は、水和物を含む化学量論的溶媒和物、ならびに凍結乾燥などのプロセスによって作製することができる種々の量の水を含有する化合物をその範囲内に含む。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物での使用を意図していることから、特定の実施形態において、それらが実質的に純粋な形態で提供されることは容易に理解され、例えば、少なくとも６０％純粋、より適切には少なくとも７５％純粋、特には少なくとも８５％、特別には少なくとも９８％純粋である（％は、重量対重量基準である）。化合物の非純粋製剤は、医薬組成物に用いられるより純粋な形態を作製するために用いてよく；化合物のこのようなより純度の低い製剤は、少なくとも１％、より適切には少なくとも５％、さらに特には１０から５９％の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含有するべきである。
【００６４】
化合物の作製
式（Ｉ）の化合物の合成に用いられる一般的手順を、反応スキーム１にまとめ、実施例にて例示する。
スキーム１
【化１６】
2014511894.tif 000018
スキーム１
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）に対して本明細書にて記載される通りである式（ＩＩ）の化合物から、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの適切な塩基、およびＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、またはＥＤＣなどの適切なカップリング試薬の存在下、ＤＭＦまたはＤＣＭなどの適切な溶媒の存在下、６０℃を例とする高められた温度にて、化合物（ＩＩ）を、Ｒ１が式（Ｉ）に対して本明細書にて記載される通りであるアミンＲ１ＣＨ２ＮＨ２と、またはそのようなアミンの塩（例：塩酸塩）と反応させることによって作製することができる。
【００６６】
式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）に対して本明細書にて記載される通りである式（ＩＩＩ）の化合物から、ｉ）ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、またはＴＨＦなどの適切な溶媒の存在下、６０℃を例とする高められた温度にて、化合物（ＩＩＩ）を、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、またはＬｉＯＨなどの適切な塩基と反応させることによって作製することができる。
【００６７】
Ｒ２がＣＦ３、Ｃ１‐３アルキル、またはＣＨＦ２を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ２がＣＦ３、Ｃ１‐３アルキル、またはＣＨＦ２を表し、Ｒ３が式（Ｉ）に対して本明細書にて記載される通りである式（ＩＶ）の化合物から、ｉ）ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの適切な溶媒の存在下にて、化合物（ＩＶ）を、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させることによって；またはｉｉ）標準的な条件下にて化合物（ＩＶ）を水素化することによって、作製することができる。
【００６８】
式（ＩＶ）の化合物は、ＡｃＯＨまたはＴＦＡなどの適切な酸の存在下、還流下などの高められた温度において、Ｒ２がＣＦ３、Ｃ１‐３アルキル、またはＣＨＦ２を表し、Ｒ３が式（Ｉ）に対して本明細書にて記載される通りである市販の式（Ｖ）の化合物と、Ｃ１‐４アルキルがエチルである市販の式（ＶＩ）の化合物とを反応させることによって作製することができる。
【００６９】
Ｒ２がｔ‐Ｂｕを表す式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ３が式（Ｉ）に対して本明細書にて記載される通りである式（ＶＩＩ）の化合物から、ｉ）ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの適切な溶媒の存在下にて、化合物（ＶＩＩ）を、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させることによって；またはｉｉ）標準的な条件下にて化合物（ＶＩＩ）を水素化することによって、作製することができる。
【００７０】
式（ＶＩＩ）の化合物は、２‐（メチルオキシ）エタノールなどの適切な溶媒中、０℃から＋５℃などの下げられた温度、およびこれに続く還流下などの高められた温度におけるＴＦＡなどの適切な酸での処理により、Ｒ３が式（Ｉ）に対して本明細書にて記載される通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物と、Ｃ１‐４アルキルがエチルである市販の式（ＩＸ）の化合物とを反応させることによって作製することができる。
【００７１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｒ３が式（Ｉ）に対して本明細書にて記載される通りである市販の式（Ｘ）の化合物と、ピバルアルデヒドとを、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、トリエチルアミン、または炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはＴＨＦなどの適切な溶媒の存在下にて反応させることによって作製することができる。
【００７２】
式Ｒ１ＣＨ２ＮＨ２のアミンは、市販されているものであるか、または本技術分野にて公知の方法によって作製したものであってもよい。
【００７３】
Ｒ２がＣ１‐４アルキル基（例：メチル、イソプロピル、またはｔ‐ブチル）である式（Ｉ）の化合物はまた、以下のスキーム１Ａに従って作製することもでき、これは、Ｒ２がイソ‐プロピルである化合物の作製に関して示されている：
スキーム１Ａ
【化１７】
2014511894.tif 000019
スキーム１Ａ
【００７４】
スキーム１またはスキーム１Ａに従って作製された式（Ｉ）の化合物は、最初はエナンチオマーの混合物として得られる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣによって分離することができる。別の選択肢として、本発明の化合物は、例えば以下のスキーム２の方法を用いて、キラル中間体を用いることによってエナンチオマーの形態で作製することもできる。
【００７５】
本発明に従うエナンチオマーの絶対配置は、アブイニシオ（ab initio）振動円二色性（ＶＣＤ）により、＞９９％の信頼性レベルにて特定することができる。標準的な実践に従って、関連する構造に対する絶対配置を、同様にして割り当てることができる。
【００７６】
Ｒ２がＣＦ３を表し、Ｒ３がエチルを表す式（Ｉ）のエナンチオマーは、反応スキーム２に従って、キラル中間体を介して作製することができる。
スキーム２
【化１８】
2014511894.tif 000020
スキーム２
【００７７】
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物の作製において、分子または適切な中間体にある１つ以上の反応しやすい基を保護し、望ましくない副反応を防止することが必要および／または望ましい場合があることは理解されるであろう。本発明に従って用いられる適切な保護基は、当業者に公知であり、従来の方法で用いてよい。例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wutsによる“Protective groups in organic synthesis”(John Wiley & sons 1991)またはP.J. Kocienskiによる“Protecting Groups”(Georg Thieme Verlag 1994)を参照されたい。
【００７８】
当業者であれば、式（Ｉ）のその他の化合物は、上記で概説したものに類似の方法を用いて、または本明細書で提供される実施例で詳細に述べる実験手順を参照することで作製することができることは容易に明らかであろう。式（Ｉ）の化合物の作製に関するさらなる詳細は、実施例に記載されている。
【００７９】
組成物および製剤
本発明の化合物は、抗菌剤の製剤またはその他の抗結核剤の製剤と同様にして、ヒトまたは動物の医療に用いられる都合の良いいかなる方法での投与用にも製剤することができる。
【００８０】
本発明の化合物は、必須ではないが通常は、患者への投与の前に医薬組成物に製剤されることになる。１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。キャリア、賦形剤、または希釈剤は、製剤のその他の成分との適合性を有し、そのレシピエントに対して有害ではないという意味で、「許容される」ことが必要である。
【００８１】
本発明の化合物の治療有効量は、本技術分野で公知の方法によって決定することができる。治療有効量は、対象の年齢および一般的な生理学的状態、投与の経路、ならびに用いられる医薬製剤に応じて異なる。治療用量は、一般的に、約１から２０００ｍｇ／日であり、例えば、約５００から２０００ｍｇ／日である。急性または慢性ヒト治療に用いられる場合の一日量は、０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、これは、投与の経路および対象の状態に応じて、例えば一日あたり１または２回の用量で投与してよい。組成物が用量単位を含む場合、各単位は、１ｍｇから２ｇの活性成分を含有することになる。
【００８２】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、結核の治療のための医薬組成物に関する。
【００８３】
本発明は、なおさらに、ａ）５００から２０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびｂ）０．１から２ｇの１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳類における経口使用に適合される形態の組成物を含む。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、経口使用に適合される形態の組成物を含み、ヒトを含む哺乳類における結核の治療に用いることができる。
【００８６】
組成物は、都合の良いいかなる経路による投与用に製剤してもよい。結核の治療の場合、組成物は、経口使用のための錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、エアロゾル、または液体製剤の形態であってよい。
【００８７】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位用量提供剤形（unit dose presentation form）であってよく、結合剤、例えばシロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、もしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、もしくはグリシン；打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤、などの従来の賦形剤を含有してよい。錠剤は、通常の製薬実践において公知の方法に従ってコーティングされていてよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁剤、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシール剤の形態であってよく、または、使用前に水またはその他の適切な媒体によって再構成するための乾燥品として提供されてもよい。このような液体製剤は、懸濁剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアガム；非水性媒体（食用油を含んでよい）、例えばアーモンド油、グリセリンなどの油状エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ‐ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸、および所望される場合は、従来の香味剤または着色剤、などの従来の添加剤を含有してよい。
【００８８】
本発明の１つの態様では、局所麻酔剤、保存剤、および緩衝剤などの剤が、媒体中に溶解されていてよい。安定性を向上させるために、組成物は、バイアルへの充填後に凍結され、真空下にて水が除去されてもよい。次にこの凍結乾燥粉末は、バイアル中に密封され、それと合わせて、使用前に液体を再構成するための注射用水のバイアルが提供されてよい。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、本発明の組成物中の唯一の治療剤であってよく、またはそれは、１つ以上の追加の治療剤との組合せとして製剤中に存在してもよい。
【００９０】
従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の追加の治療剤と共に含む組合せを提供する。そのような１つ以上の追加の治療剤の例は、抗結核剤であり、これらに限定されないが、アミカシン、アミノサリチル酸、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、カナマイシン、ピラジナミド、リファマイシン（リファンピン、リファペンチン、およびリファブチンなど）、ストレプトマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、オキサゾリジノン、およびフルオロキノロン（オフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、およびガチフロキサシンなど）が挙げられる。そのような化学療法は、好ましい組合せ医薬を用いて、治療を行う医師の判断によって決定される。薬物耐性ではない結核菌感染の治療に用いられる「第一選択」化学療法剤としては、イソニアジド、リファンピン、エタンブトール、ストレプトマイシン、およびピラジナミドが挙げられる。１つ以上の「第一選択」薬物に対する薬物耐性を示した結核菌感染の治療に用いられる「第二選択」化学療法剤としては、オフロキサシン、シプロフロキサシン、エチオナミド、アミノサリチル酸、サイクロセリン、アミカシン、カナマイシン、およびカプレオマイシンが挙げられる。上述のものに加えて、式（Ｉ）の化合物との組合せにおける１つ以上の追加の治療剤としても用いられ得る新しい抗結核治療剤が、臨床研究からいくつか出現しており、これらに限定されないが、ＴＭＣ‐２０７、ＯＰＣ‐６７６８３、ＰＡ‐８２４、ＬＬ‐３８５８、およびＳＱ‐１０９が挙げられる。
【００９１】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、抗結核剤、特にイソニアジド（ＩＮＨ）、リファンピン、ピラジナミド、およびエタンブトールなどの１つ以上の追加の治療剤、ならびに／または抗菌剤もしくは抗ＡＩＤＳ剤と共に含む組合せを提供する。
【００９２】
さらなる態様では、１つ以上の追加の治療剤は、例えば、哺乳類における結核治療に有用である剤、治療ワクチン、抗菌剤、抗ウィルス剤；抗生物質、および／またはＨＩＶ／ＡＩＤＳの治療のための剤である。そのような治療剤の例としては、イソニアジド（ＩＮＨ）、エタンブトール、リファンピン、ピラジナミド、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、シプロフロキサシン、およびクロファジミンが挙げられる。
【００９３】
１つの態様では、１つ以上の追加の治療剤は、治療ワクチンである。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、従って、マイコバクテリア感染に対するワクチン接種、特に結核菌感染に対するワクチン接種と合わせて投与されてよい。マイコバクテリア感染に対する既存のワクチンとしては、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）が挙げられる。マイコバクテリア感染の治療、予防、または寛解のために現在開発中であるワクチンとしては：追加の抗原、サイトカイン、および効力または安全性を改善することを意図するその他の剤を組換えによって発現する改変ＢＣＧ株；ＢＣＧよりも結核菌により類似する抗原の組み合わせ（portfolio）を発現する弱毒化マイコバクテリア；ならびに、サブユニットワクチンが挙げられる。サブユニットワクチンは、１つ以上の個々のタンパク質抗原、またはいずれも免疫賦活されていてよい複数のタンパク質抗原の１もしくは複数の融合物の形態で、または、ポリヌクレオチドが発現ベクターとして投与される場合など、１つ以上の個々のタンパク質抗原をコードする、または複数のタンパク質抗原の１もしくは複数の融合物をコードするポリヌクレオチドの形態で投与されてよい。サブユニットワクチンの例としては、これらに限定されないが：Ｍ７２、抗原Ｍｔｂ３２ａおよびＭｔｂ３９に由来する融合タンパク質；ＨｙＶａｃ‐１、抗原８５ｂおよびＥＳＡＴ‐６に由来する融合タンパク質；ＨｙＶａｃ‐４、抗原８５ｂおよびＴｂ１０．４に由来する融合タンパク質；ＭＶＡ８５ａ、抗原８５ａを発現する改変ワクシニアウィルスアンカラ；ならびに、Ａｅｒａｓ‐４０２、抗原８５ａ、抗原８５ｂ、およびＴｂ１０．４に由来する融合タンパク質を発現するアデノウィルス３５が挙げられる。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ｉ）マイコバクテリア感染に対するワクチン接種を過去に受けたことのある個体へ投与されるか；ｉｉ）続いてマイコバクテリア感染に対するワクチン接種を受ける個体へ投与されるか；またはｉｉｉ）本発明の化合物およびワクチンを同じ剤形として一緒に投与するか、もしくは本発明の化合物およびワクチンを別々の剤形として共投与することにより、マイコバクテリア感染に対するワクチンと共投与されてよい。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて用いられる場合、化合物または剤の用量は、その化合物または剤が単独で用いられる場合のものと異なっていてよい。適切な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。治療での使用に必要とされる本発明の化合物および１つ以上の追加の治療剤の量は、治療される病状の性質、ならびに患者の年齢および状態によって様々であり、最終的には、担当の医師または獣医の判断による。
【００９６】
組合せは、医薬製剤の形態で用いられるために都合良く提供されてよい。本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の追加の治療剤、および１つ以上の薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、または希釈剤と共に含む組合せ医薬が提供される。そのような組合せの個々の成分は、別々のもしくは組み合わせた医薬製剤として、順次に、または同時に、都合の良いいかなる経路で投与されてもよい。
【００９７】
投与が順次である場合、本発明の化合物または１つ以上の追加の治療剤のいずれが最初に投与されてもよい。投与が同時である場合、組合せは、同じ、または異なる医薬組成物のいずれとして投与されてもよい。同じ製剤中にて組み合わされる場合、化合物および剤が、安定であり、互いに、および製剤のその他の成分と適合性を有する必要があることは理解されるであろう。別々に製剤される場合、それらは、都合の良いいかなる製剤であっても、本技術分野にてそのような化合物に対して公知であるような方法で都合良く投与されてよい。
【００９８】
略語
本発明の記載において、化学元素は、元素の周期表に従って識別される。本明細書で用いられる略語および記号は、化学分野の当業者によるそのような略語および記号の一般的な使用に従う。本明細書では、以下の略語が用いられる：
ＡＣＮ          アセトニトリル
ＡｃＯＨ        酢酸
ＣＤＣｌ３      重水素化クロロホルム
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ‐ｄ６  重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ          １‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳ  ＭＳ      エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ            エチル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
Ｅｘ            実施例
ｈ              時間
ＨＡＴＵ        Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチル‐Ｏ‐（７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィ
ＨＯＢｔ        ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＯＨ          水酸化カリウム
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィ質量分析
Ｍ              モル濃度
Ｍｅ            メチル
ＭｅＯＨ        メタノール
ＭｅＯＮａ      ナトリウムメトキシド
ＭｇＳＯ４      硫酸マグネシウム
ｍｉｎ          分
ＭＳ            質量スペクトル
ＮａＨＣＯ３    炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４      硫酸ナトリウム
ＮＨ４ＨＣＯ３    炭酸水素アンモニウム
ＮＭＲ          核磁気共鳴分析
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ｔ‐Ｂｕ        ｔｅｒｔ‐ブチル
ｉ‐Ｐｒ        イソ‐プロピル
【実施例】
【００９９】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法の作製ならびに使用のための当業者への指針を提供することを意図するものである。本発明の特定の実施形態を記載するが、当業者であれば、種々の変更および改変を行うことが可能であることは理解されるであろう。その他の作製に類似の方法により、またはその他の作製の一般的方法により実施される作製への言及は、時間、温度、仕上げ条件（workup conditions）、試薬量の僅かな変更などの通常のパラメータの変動を包含し得る。
【０１００】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを記録し、化学シフトは、内部標準のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの低磁場方向の百万分率（δ）として報告する。ＮＭＲデータの略語は以下の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ａｐｐ＝見かけ上の（apparent）、ｂｒ＝ブロード。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得た。報告される温度はすべて摂氏である。
【０１０１】
水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む金属水素化物が関与する反応は、特に断りのない限り、アルゴンまたは窒素下にて実施される。
【０１０２】
以下の中間体および実施例において、化合物の相対立体化学が識別された場合、それは、いずれも化合物の名称中に示される（例えば、「シス」）。
【０１０３】
以下の中間体および実施例のいくつかにおいて、出発物質は、他の中間体または実施例の番号の言及によって識別される。このことは、いずれかの特定の中間体または実施例からの実際の物質が、本明細書で例示される続いての工程で用いられたことを必ずしも意味するものではなく、該当する化合物名を示す簡略的な手段として用いられるものである。
【０１０４】
中間体
中間体１：エチル５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシレート
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル３‐アミノピラゾール‐４‐カルボキシレート（アルドリッチ（ALDRICH）、０．６３５ｇ、４．０９０ｍｍｏｌ）および１‐（４‐エチル‐フェニル）‐４，４，４‐トリフルオロ‐ブタン‐１，３‐ジオン（アートケム（ARTCHEM）、１ｇ、４．０９０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下にて６時間加熱した。室温に冷却後、この反応混合物を、氷（６０ｇ）上に注ぎ入れた。形成された固体をろ取し、ヘキサンで研和し、乾燥して、淡黄色固体を得た（９５０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、６４％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），４．４７（ｑ，２Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０５】
中間体２：シス‐エチル５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシレート
乾燥ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の中間体１（４８０ｍｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水素化ホウ素ナトリウム（アルドリッチ、１７５ｍｇ、４．６２０ｍｍｏｌ）を、室温にて、４回に分けて添加した。この反応物を、５時間攪拌し、ＬＣＭＳで確認した。反応の完了が観察された。この反応物を、飽和クエン酸溶液で反応停止し、真空濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機溶液をＮａＨＣＯ３水溶液、水、および鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、淡黄色固体を得た（４５２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），６．１２（ｂｓ，１Ｈ），４．８７‐４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，１Ｈ），４．２８‐４．２２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），２．５７‐２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４１‐２．３２（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０６】
中間体３：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボン酸
エタノール（５ｍＬ）中の中間体２（１ｇ、２．７２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、１．５Ｍ  ＫＯＨ水溶液（３．５ｍＬ、５．２５０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を６０℃にて１２時間攪拌した。この反応物を真空濃縮して有機溶媒を除去し、０．１Ｍ  クエン酸溶液を添加して酸性ｐＨとした。析出した固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して、淡黄色固体を得た（８５０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．０８（ｂｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），６．４０（ｂｓ，１Ｈ），５．３０‐５．２５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ），２．６０（ｑ，２Ｈ），２．２０‐２．１２（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０７】
中間体４：エチル５‐（４‐ブロモフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシレート
表題の化合物を、中間体１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、エチル３‐アミノピラゾール‐４‐カルボキシレート（アルドリッチ、０．５７８ｇ、３．７３０ｍｍｏｌ）および１‐（４‐ブロモ‐フェニル）‐４，４，４‐トリフルオロ‐ブタン‐１，３‐ジオン（フルオロケム（FLUOROCHEM）、１ｇ、３．３９０ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１．２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、８５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），４．４７（ｑ，２Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０８】
中間体５：シス‐エチル５‐（４‐ブロモフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシレート
表題の化合物を、中間体２について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体４（１．０ｇ、２．４１４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（アルドリッチ、３２０ｍｇ、８．４５０ｍｍｏｌ）。表題の化合物（９００ｍｇ、２．１５２ｍｍｏｌ、８９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），６．１３（ｂｓ，１Ｈ），４．８７‐４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，１Ｈ），４．２９‐４．２３（ｍ，２Ｈ），２．５６‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３９‐２．３８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０９】
中間体６：シス‐５‐（４‐ブロモフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボン酸
表題の化合物を、中間体３について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体５（９００ｍｇ、２．１５２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（３．５ｍＬ、５．２５０ｍｍｏｌ）。表題の化合物（７００ｍｇ、１．７９４ｍｍｏｌ、８３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．０９（ｂｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｂｓ，１Ｈ），５．２８‐５．２０（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，１Ｈ），２．２４‐２．１５（ｍ，１Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１０】
中間体７：エチル７‐（４‐エチルフェニル）‐７‐メチルピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシレート
表題の化合物を、中間体１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、エチル３‐アミノピラゾール‐４‐カルボキシレート（アルドリッチ、０．８１６ｇ、５．２６０ｍｍｏｌ）および１‐（４‐エチルフェニル）‐１，３‐ブタンジオン（パラゴス（PARAGOS）、１ｇ、５．２６０ｍｍｏｌ）。表題の化合物（２２０ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ、１３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１１】
中間体８：シス‐エチル５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐メチル‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシレート
表題の化合物を、中間体２について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体７（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（アルドリッチ、６４．２ｍｇ、１．６９７ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１２５ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、８２％）を淡黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），５．９１（ｂｓ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，１Ｈ），４．３５‐４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．３４‐２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０４‐１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）
【０１１２】
中間体９：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐メチル‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボン酸
表題の化合物を、中間体３について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体８（１２５ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．９６８ｍＬ、１．４５２ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、８４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ：１１．８９（ｂｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），６．０４（ｂｓ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ），４．２８‐４．２３（ｍ，１Ｈ），２．２４‐２．１５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｑ，２Ｈ），２．３１‐２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９０‐１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）
【０１１３】
中間体１０：４，４，４‐トリフルオロ‐１‐（ｐ‐トリル）ブタン‐１，３‐ジオン
ナトリウム（１．９１９ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（６０ｍＬ）から作製したＭｅＯＮａの溶液へ、エチル２，２，２‐トリフルオロアセテート（アルドリッチ、８．１９ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、室温にて３０分間攪拌した。次に、１‐（ｐ‐トリル）エタノン（アルドリッチ、６．９７ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、一晩６０℃にて加熱した。ＬＣＭＳによって反応を確認し、反応の終了が観察された。この反応混合物を、真空濃縮し、炭酸ナトリウム（１０％）２５ｍＬとＤＣＭ（２５ｍＬ）とに分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、褐色固体を得た（１０．２ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．８５（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）
【０１１４】
中間体１１：エチル５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシレート
表題の化合物を、中間体１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、エチル３‐アミノピラゾール‐４‐カルボキシレート（アルドリッチ、１．５４１ｇ、９．９３０ｍｍｏｌ）および中間体１０（２．２８６ｇ、９．９３０ｍｍｏｌ）。表題の化合物（３．０６ｇ、８．７６０ｍｍｏｌ、８８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），４．４７（ｑ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１５】
中間体１２：シス‐エチル５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシレート
表題の化合物を、中間体２について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体１１（３．０２ｇ、８．６５０ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（アルドリッチ、２．１２ｇ、５６．２４０ｍｍｏｌ）。表題の化合物（３．０３ｇ、８．５８０ｍｍｏｌ、９９％）をオレンジ色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．１１（ｂｓ，１Ｈ），４．８８‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５６‐４．５３（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），２．５６‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４０‐２．３１（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１６】
中間体１３：シス‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボン酸
表題の化合物を、中間体３について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体１２（３．０９ｇ、８．７５０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２４ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）。表題の化合物（２．６８４ｇ、８．２５０ｍｍｏｌ、９４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．０７（ｂｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．４０（ｂｓ，１Ｈ），５．３０‐５．２４（ｍ，１Ｈ），４．６４‐４．６２（ｄｄ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２１‐２．１２（ｍ，１Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１７】
中間体１４：エチル７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシレート
表題の化合物を、中間体１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、エチル３‐アミノピラゾール‐４‐カルボキシレート（アルドリッチ、１．５ｇ、９．６７０ｍｍｏｌ）および１‐（４‐エチルフェニル）‐４，４‐ジフルオロブタン‐１，３‐ジオン（ゼリンスキー（ZELINSKY）、２．２８６ｇ、１０．１１０ｍｍｏｌ）。表題の化合物（２．４ｇ、６．９５０ｍｍｏｌ、６９％）を淡緑色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４０‐７．３７（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｑ，２Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１８】
中間体１５：シス‐エチル７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシレート
表題の化合物を、中間体２について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体１４（２ｇ、５．７９０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（アルドリッチ、０．７６７ｇ、２０．２７０ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１．８７ｇ、５．３５０ｍｍｏｌ、９２％）を、シス／トランス  ８５／１５の混合物中にて淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），６．７０‐６．４１（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｂｓ，１Ｈ），４．５８‐４．５４（ｍ，２Ｈ），４．２７‐４．２２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），２．４２‐２．３８（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１９】
中間体１６：シス‐７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボン酸
表題の化合物を、中間体３について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体１５（１．８７ｇ、５．３５０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（３．５ｍＬ、５．２５０ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１．４７ｇ、４．５７０ｍｍｏｌ、８５％）を、シス／トランス  ８５／１５の混合物中にて白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ：７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），６．６８‐６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｂｓ，１Ｈ），４．８０‐４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ），２．６０（ｑ，２Ｈ），２．３１‐２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１２‐２．０９（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２０】
中間体１７：（Ｅ）‐１‐（４‐エチルフェニル）‐４，４‐ジメチルペンタ‐２‐エン‐１‐オン
メタノール（２５ｍＬ）中の１‐（４‐エチルフェニル）エタノン（アルドリッチ、３．０２ｍＬ、２０．２４０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．０８１ｇ、２０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピバルアルデヒド（アルドリッチ、２．１９９ｍＬ、２０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温にて４時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が終了したことが示された。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、および鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。
次に、この粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ（メルクカートリッジ、４０ｇ）によって精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）の混合物で溶出した。所望される画分を集め、蒸発させて、無色オイルを得た（２．５ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．８７（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）
【０１２１】
中間体１８：エチル７‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐４，７‐ジヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシレート
２‐（メチルオキシ）エタノール（１０ｍＬ）中の中間体１７（１ｇ、４．６２０ｍｍｏｌ）およびエチル５‐アミノ‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレート（アルドリッチ、０．７１７ｇ、４．６２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、氷水で冷却しながらＴＦＡ（０．８８５ｍＬ、１１．５６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を一晩還流した。ＬＣＭＳにより、反応が終了したことが示された。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、および鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。次に、この粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ（メルクカートリッジ、２０ｇ）によって精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）の混合物で溶出した。所望される画分を集め、蒸発させて、黄色固体を得た（１．１ｇ、３．１１０ｍｍｏｌ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
中間体１９：シス‐エチル７‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシレート
表題の化合物を、中間体２について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体１８（７５０ｍｇ、２．１２２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（アルドリッチ、２８１ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）。表題の化合物（４００ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ、５３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），２．２６‐２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０７‐２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２３】
中間体２０：シス‐７‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボン酸
表題の化合物を、中間体３について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体１９（３６８ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．６９０ｍＬ、１．０３５ｍｍｏｌ）。表題の化合物（３００ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ、８９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ：１１．９４（ｂｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），２．６１（ｑ，２Ｈ），２．１９‐２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４‐１．８５（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２４】
中間体２１：（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボン酸
３０ｇのシス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボン酸（中間体３）を、エタノール（４００ｍＬ）で希釈し、次に、超音波浴中、４０℃にて１時間加温した。この白濁溶液（白色の綿状固体を含有）へ、ヘプタン（４００ｍＬ）を添加し、この混合物を、さらに１時間、４０℃にて超音波処理した。エタノール（５０ｍＬ）を添加し、この白濁溶液を、攪拌しながら約５５℃に加温した。注入の前に、この加温白濁溶液をろ過（多孔度３のフィルター）した。次に、以下の条件を用いて、Ｖａｒｉａｎ  ＳＤ‐２分取用ＨＰＬＣシステム上にて、この透明化した溶液を処理した；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×５０ｍｍ  ＩＤ、２０ｕｍ；溶出液：ヘプタン＋０．１体積／体積％  酢酸／エタノール（９０：１０  体積／体積）；流速：１２５ｍＬ／分；温度：２５℃；検出器：２８０ｎｍ、レンジ５。
【０１２５】
注入：ヘプタン／エタノール（４７：５３  体積／体積）中３０．９ｍｇ／ｍＬ溶液の３７×２２ｍＬおよび１７ｍＬ（注入ポンプは、４６ｍＬ／分にて３０秒間流れるように設定し、これによって、実際には２２ｍＬが供給される）。所望される第一の溶出エナンチオマーを含有する画分を１つにまとめ（約１０Ｌ）、大部分の溶媒が除去されるまで、１０Ｌ  フラスコを用いて２０Ｌ  Ｂｕｃｈｉ上にて蒸発させ、次に、残渣をエタノールで希釈し（合計体積２００ｍＬ、フラスコのリンス分を含む）、淡黄色溶液を１Ｌ  フラスコへ移した。実験質用Ｂｕｃｈｉ上にて溶媒を蒸発除去し（７０ｍｂａｒ／４０℃）、得られた淡黄色「油状」フォームをヘプタン（１００ｍＬ）で希釈した。再濃縮後、Ｂｕｃｈｉ上、４０℃にて１時間攪拌し、時折スパチュラで掻き落とすことにより、残渣をヘプタン（１００ｍＬ）で研和した。得られた白色懸濁液を、周囲温度にて一晩静置し、その後ろ過した。回収した固体を、ヘプタンで洗浄し（２×５０ｍＬ）、フィルター上にて約２時間吸引乾燥し、次に、４５℃にてさらに真空乾燥を、合計で２２．５時間行い、第一の溶出エナンチオマー（中間体２１）を白色固体として得た。１０ｇを単離した（３６体積／体積％の回収率）。キラルＨＰＬＣにより、純度９９．１％が示され、第二の溶出エナンチオマーの形跡は見られなかった。［α］２５Ｄ＝＋４１．４（ｃ＝０．５６、ＥｔＯＨ）
【０１２６】
第二の溶出エナンチオマーを多く含む画分を１つにまとめ（約２０Ｌ）、大部分の溶媒が除去されるまで、１０Ｌ  フラスコを用いて２０Ｌ  Ｂｕｃｈｉ上にて蒸発させ、次に、残渣をエタノールで希釈し（合計体積２００ｍＬ、フラスコのリンス分を含む）、淡黄色溶液を１Ｌ  フラスコへ移した。実験用Ｂｕｃｈｉ上にて溶媒を蒸発除去し（７０ｍｂａｒ／４０℃）、得られた黄色オイルをヘプタン（１００ｍＬ）で希釈した。再濃縮後、ｂｕｃｈｉ上、４０℃にて１時間攪拌し、スパチュラで掻き落とすことにより、残渣をヘプタン（１００ｍＬ）で研和した。得られた白色懸濁液を、周囲温度にて一晩静置した。ろ過によって固体を回収し、次にヘプタンで洗浄し（２×５０ｍＬ）、約１時間吸引乾燥し、次に、４５℃にてさらに真空乾燥を、合計で６５時間行い、第二の溶出エナンチオマーが白色固体として得られ、８．２ｇを単離した（３０体積／体積％の回収率）。キラルＨＰＬＣにより、純度９８．３％が示された。［α］２５Ｄ＝−４５．２（ｃ＝０．７６、ＥｔＯＨ）
【０１２７】
中間体２２：エチル７‐（１，１‐ジフルオロエチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシレート
表題の化合物を、中間体１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、エチル３‐アミノピラゾール‐４‐カルボキシレート（アルドリッチ、０．６４６ｇ、４．１６０ｍｍｏｌ）および１‐（４‐エチルフェニル）‐４，４‐ジフルオロペンタン‐１，３‐ジオン（フルオロケム、１ｇ、４．１６０ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１．０７ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、７２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ），２．７５（ｑ，２Ｈ），２．３６（ｔ，３Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２８】
中間体２３：シス‐エチル７‐（１，１‐ジフルオロエチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシレート
表題の化合物を、中間体２について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体２２（１．０６ｇ、２．９５０ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（アルドリッチ、３９１ｍｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）。表題の化合物（９９６ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、８９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），６．０５（ｂｓ，１Ｈ），４．６５‐４．５１（ｍ，２Ｈ），４．２８‐４．２１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｑ，３Ｈ），２．５２‐２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２４‐２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｔ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２９】
中間体２４：シス‐７‐（１，１‐ジフルオロエチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボン酸
表題の化合物を、中間体３について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体２３（９８０ｍｇ、２．７００ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（３．５ｍＬ、５．２５０ｍｍｏｌ）。表題の化合物（７５０ｍｇ、２．５５６ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），６．０１（ｂｓ，１Ｈ），４．６４‐４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２９‐４．２３（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），２．５５‐２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２６‐２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３０】
中間体２５：エチル５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐ヒドロキシピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシレート
表題の化合物を、中間体１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、エチル３‐アミノピラゾール‐４‐カルボキシレート（アルドリッチ、１．４５ｇ、９．３５０ｍｍｏｌ）およびエチル３‐（４‐エチルフェニル）‐３‐オキソプロパノエート（アマテック（AMATEK）、２ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１．０３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、３５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），２．７５（ｑ，２Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）
【０１３１】
中間体２６：エチル７‐クロロ‐５‐（４‐エチルフェニル）ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシレート
オキシ塩化リン（アルドリッチ、５．９９ｍＬ、６４．２ｍｍｏｌ）中の中間体２５（１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、加熱して２時間還流した。この反応混合物を、水および氷の混合物を入れておいたエルレンマイヤーフラスコ（elernmeyer）へゆっくり添加した。この溶液を、Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）を添加した。２つの層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２×５ｍＬ）。１つにまとめた有機層を、水（２０ｍＬ）および鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧除去した。この粗生成物を、シリカゲルカラム（２０ｇ）に添加し、溶出した（勾配  １００％  ヘキサンからヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８０／２０により）。表題の化合物（３９０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、３７％）を、淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ），２．７５（ｑ，２Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３２】
中間体２７：エチル５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐イソプロピルピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシレート
ＭＷバイアル中にて、中間体２６（４００ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（アルファアエサー（ALFAAESAR）、１４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）に溶解した。次に、イソプロピル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（アルドリッチ、９．７０ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、ＭＷ中、７５℃にて４５分間加熱した。この反応物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくり添加することによって反応停止した。この反応混合物を、ＡｃＯＥｔで抽出し（３×２０ｍＬ）、２つの層を分離した。１つにまとめた有機層を、水（２０ｍＬ）および鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧除去した。この粗生成物を、シリカゲルカラム（１０ｇ）に添加し、溶出した（勾配  １００％  ヘキサンからヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８０／２０により）。表題の化合物（３５５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、８７％）を、淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｑ，２Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），１．５８‐１．４７（ｍ，９Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３３】
中間体２８：シス‐エチル５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐イソプロピル‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシレート
表題の化合物を、中間体２について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体２７（３５０ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（アルドリッチ、３００ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）。表題の化合物（２４５ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、６９％）を淡黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），５．８９（ｂｓ，１Ｈ），４．５１‐４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２７‐４．１８（ｍ，３Ｈ），２．９５‐２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｑ，３Ｈ），２．１４‐１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），０．７８（ｄ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３４】
中間体２９：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐イソプロピル‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボン酸
表題の化合物を、中間体３について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体２８（２４５ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２．４ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）。表題の化合物（２２４ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ、１００％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ：７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），５．９７（ｂｓ，１Ｈ），４．５５‐４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２２‐４．１７（ｍ，１Ｈ），２．７９‐２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｑ，２Ｈ），２．０９‐２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８８‐１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ），０．７０（ｄ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３５】
実施例
実施例１：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
スキーム１による作製
中間体３（６１８ｍｇ、１．８２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス（CARBOSYNTH）、８３１ｍｇ、２．１８６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ（FLUKA）、０．９５４ｍＬ、５．４６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を、室温にて３０分間攪拌し、続いて、４‐メトキシベンジルアミン（アルドリッチ、３００ｍｇ、２．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、６０℃にて一晩攪拌した。この反応物をＬＣＭＳで確認したところ、反応は完了していた。この反応混合物を真空濃縮し、炭酸ナトリウム（１０％）５０ｍＬとＤＣＭ（５０ｍＬ）とに分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルカラム（３０ｇ）に添加し、溶出し（勾配  １００％  ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０により）、割り当てられたチューブ（appropriated tubes）を回収した後、溶媒を真空除去して、淡黄色固体を得た（７８０ｍｇ、１．７０３ｍｍｏｌ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２７‐７．２２（ｍ，４Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｂｓ，１Ｈ），４．８７‐４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，１Ｈ），４．４８‐４．４７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｑ，２Ｈ），２．５５‐２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１はまた、インターバイオスクリーン社（Interbioscreen Ltd.）から購入もした。
【０１３６】
実施例１ａおよび１ｂ：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａおよびｂ
作製Ａ
ラセミ体の実施例１を、半分取用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）に掛けて、光学的に純粋であるエナンチオマー、実施例１ａ、＞９５％ｅｅ（保持時間が短い方）および実施例１ｂ、＞９５％ｅｅ（保持時間が長い方）を得た。［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、温度２５℃、移動相：ヘキサン／エタノール  ９０／１０、流速：１８ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ、および注入量１００ｍｇ。
【０１３７】
続いて、エナンチオマーａおよびｂの絶対配置を、アブイニシオ振動円二色性（ＶＣＤ）により、＞９９％の信頼性レベルにて特定した。エナンチオマー１ａ（保持時間が短い方）は、（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドであるとして特定され、実施例１ｂ（保持時間が長い方）は、（５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドであるとして特定された。標準的な実践に従って、中間体２１およびこの中間体から作製されたキラル化合物の絶対配置は、これに基づいて割り当てた。
【０１３８】
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａおよびｂのさらなる作製
作製Ｂ
ラセミ体の実施例１を、半分取用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）に掛けて、光学的に純粋であるエナンチオマー１ａ：（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（８分）および１ｂ：（５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１３分）を得た。［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、温度２５℃、移動相：ヘキサン／エタノール  ８５／１５、流速：１８ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ、および注入量１００ｍｇ。
【０１３９】
実施例２：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１３４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１５４ｍＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）、および４‐メチルベンジルアミン（アルドリッチ、４６．４ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１０３ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、７９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２４‐７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｂｓ，１Ｈ），５．８１‐５．７８（ｍ，１Ｈ），４．９０‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５５‐４．４９（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５５‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４０】
実施例３：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１３４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１５４ｍＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）、３‐メチルベンジルアミン（アルドリッチ、４６．４ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１０５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、８１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２４‐７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１３‐７．０９（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｂｓ，１Ｈ），５．８３‐５．８０（ｍ，１Ｈ），４．８７‐４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５６‐４．５０（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５２‐２．３３（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４１】
実施例４：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐メチルフラン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１３４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１５４ｍＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）、５‐メチルフルフリルアミン（アルドリッチ、３９．３ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１０３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、８１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｂｓ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），５．９２‐５．８９（ｍ，１Ｈ），５．８０‐５．７７（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ），４．４８‐４．４６（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５４‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４１‐２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４２】
実施例５：シス‐Ｎ‐（シクロヘキシルメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１３４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１５４ｍＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）、５‐シクロヘキサンメチルアミン（アルドリッチ、４０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）。表題の化合物（８０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、６２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｂｓ，１Ｈ），５．６１‐５．５８（ｍ，１Ｈ），４．８７‐４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５４‐４．５０（ｍ，１Ｈ），３．２０‐３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｑ，２Ｈ），２．５４‐２．４９（ｍ，１Ｈ），１．６７‐１．６５（ｍ，５Ｈ），１．５５‐１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２６‐１．１４（ｍ，６Ｈ），０．９９‐０．９０（ｍ，２Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４３】
実施例６：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐（４‐（トリフルオロメチル）ベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１３４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１５４ｍＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）、および４‐（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（アルドリッチ、６７．１ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）。表題の化合物（８０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、５５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５９（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｂｓ，１Ｈ），５．９８‐５．９５（ｍ，１Ｈ），４．８８‐４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６０‐４．５２（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５７‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４４】
実施例７：シス‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（２‐フラニルメチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１３４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１５４ｍＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）、およびフルフリルアミン（アルドリッチ、３７．２ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）。表題の化合物（９５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、７７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３７‐７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｂｓ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ），６．２７‐６．２５（ｍ，１Ｈ），５．８５‐５．８２（ｍ，１Ｈ），４．８６‐４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５９‐４．４８（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５５‐２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４１‐２．３２（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４５】
実施例７ａおよび７ｂ：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（２‐フラニルメチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａおよびｂ
作製Ａ
ラセミ体の実施例７を、実施例１、作製Ａの分離について記載したものに類似の手順を用いてそのエナンチオマーに分離し、実施例７ａ：（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（２‐フラニルメチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（保持時間が短い方）および実施例７ｂ：（５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（２‐フラニルメチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（保持時間が長い方）を得た。
【０１４６】
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（２‐フラニルメチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａおよびｂのさらなる作製
作製Ｂ
ラセミ体の実施例７を、半分取用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）に掛けて、光学的に純粋であるエナンチオマー７ａ：（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（２‐フラニルメチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１３分）および７ｂ：（５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（２‐フラニルメチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１９分）を得た。［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、温度２５℃、移動相：ヘキサン／エタノール  ９３／７、流速：１８ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ、および注入量１００ｍｇ。
【０１４７】
実施例８：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐｛［３‐（メチルオキシ）フェニル］メチル｝‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（６０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、８１ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．０９３ｍＬ、０．５３２ｍｍｏｌ）、および３‐メトキシベンジルアミン（アルファアエサー、２９．１ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）。表題の化合物（５８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、７１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２８‐７．２２（ｍ，３Ｈ），６．９３‐６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８７‐６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８４‐６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｂｓ，１Ｈ），５．８５‐５．８０（ｍ，１Ｈ），４．８９‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５６‐４．５１（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５６‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４８】
実施例９：シス‐Ｎ‐（３‐クロロ‐４‐メチルベンジル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１３４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．２５７ｍＬ、１．４７４ｍｍｏｌ）、および３‐クロロ‐４‐メチルベンジルアミン（アクロス（ACROS）、５５．０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）。表題の化合物（５０．２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、３５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．３１‐７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．２０‐７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２‐７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｂｓ，１Ｈ），５．８５‐５．８２（ｍ，１Ｈ），４．８９‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５６‐４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４９‐４．４４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５６‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３３（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４９】
実施例１０：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐［（１‐メチル‐１Ｈ‐ピロール‐２‐イル）メチル］‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（６０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、８１ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．０９３ｍＬ、０．５３２ｍｍｏｌ）、および（１‐メチル‐１Ｈ‐ピロール‐２‐イル）メチルアミン（メイブリッジ（MAYBRIDGE）、２３．３７ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）。表題の化合物（５４．８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、７１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｂｓ，１Ｈ），６．６５‐６．６３（ｍ，１Ｈ），６．１４‐６．１３（ｍ，１Ｈ），６．１０‐６．０８（ｍ，１Ｈ），５．５７‐５．５５（ｍ，１Ｈ），４．８９‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５９‐４．４７（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５６‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５０】
実施例１１：シス‐Ｎ‐（４‐（ジメチルアミノ）ベンジル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１３４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．２５７ｍＬ、１．４７４ｍｍｏｌ）、および４‐（ジメチルアミノ）ベンジルアミン二塩酸塩（アルドリッチ、７９ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）。表題の化合物（４３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、３１％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２４‐７．２０（ｍ，４Ｈ），６．７３‐６．６８（ｍ，３Ｈ），５．７１‐５．６８（ｍ，１Ｈ），４．８９‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５５‐４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４４‐４．４２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），２．７０‐２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４９‐２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５１】
実施例１２：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（フラン‐３‐イルメチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１３４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．２５７ｍＬ、１．４７４ｍｍｏｌ）、およびフラン‐３‐イルメタナミン塩酸塩（メイブリッジ、４７．２ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）。表題の化合物（９５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、７７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１‐７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｂｓ，１Ｈ），６．４０‐６．３９（ｍ，１Ｈ），５．７０‐５．６８（ｍ，１Ｈ），４．８８‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５６‐４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５６‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５２】
実施例１３：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（１‐ナフタレニルメチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（６０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、８１ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．９３ｍＬ、０．５３２ｍｍｏｌ）、および１‐ナフタレンメチルアミン（アルドリッチ、３３．４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）。表題の化合物（５３．８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、６４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９１‐７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５７‐７．４３（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｂｓ，１Ｈ），５．７８‐５．７５（ｍ，１Ｈ），５．０６‐４．９４（ｍ，２Ｈ），４．８６‐４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５８‐４．５４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），２．５６‐２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４３‐２．３４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５３】
実施例１４：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１３４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１５４ｍＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）、および３‐（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（アルドリッチ、６７．１ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）。表題の化合物（９１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、６２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５７‐７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４８‐７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｂｓ，１Ｈ），５．９５‐５．９２（ｍ，１Ｈ），４．８９‐４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６５‐４．５３（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５６‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４３‐２．３４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５４】
実施例１５：シス‐Ｎ‐ベンジル‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（８０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１０８ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１２４ｍＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）、およびフェニルメタナミン（アルドリッチ、３２．８ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）。表題の化合物（９３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、９２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３６‐７．２８（ｍ，７Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｂｓ，１Ｈ），５．８６‐５．８３（ｍ，１Ｈ），４．８７‐４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５６‐４．５２（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５６‐２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４３‐２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５５】
実施例１６：シス‐Ｎ‐［（３，４‐ジフルオロフェニル）メチル］‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１３４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１５４ｍＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）、および３，４‐ジフルオロベンジルアミン（アルドリッチ、７１．６９ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１１３．３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．１７‐７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０６‐７．０１（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｂｓ，１Ｈ），５．９５‐５．９２（ｍ，１Ｈ），４．８９‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５６‐４．４８（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），２．５６‐２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５６】
実施例１７：シス‐Ｎ‐［（３，５‐ジフルオロフェニル）メチル］‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１３４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１５４ｍＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）、および３，５‐ジフルオロベンジルアミン（アルドリッチ、８４．３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）。表題の化合物（５４．３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、４０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．８７‐６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７３‐６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｂｓ，１Ｈ），５．９５‐５．９２（ｍ，１Ｈ），４．８９‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５８‐４．４７（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），２．５６‐２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４３‐２．３４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５７】
実施例１８：シス‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イルメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。中間体３（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１３４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１５４ｍＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）、および２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イルメチルアミン（メイブリッジ、５８．４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１１３．２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、７９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．８４‐６．７８（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｂｓ，１Ｈ），５．７８‐５．７５（ｍ，１Ｈ），４．８７‐４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５５‐４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４７‐４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），２．５６‐２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４３‐２．３４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５８】
実施例１９：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１３４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１５４ｍＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）、および（６‐メチルピリジン‐３‐イル）メタナミン（アブケム（ABCHEM）、４６．８ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、７７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．４４（ｓ，１Ｈ），７．５８‐７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｂｓ，１Ｈ），５．９７‐５．９４（ｍ，１Ｈ），４．８７‐４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５６‐４．５０（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５４‐２．５０（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５９】
実施例２０：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐メチルピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１３４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１５４ｍＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）、および（５‐メチルピリジン‐２‐イル）メタナミン塩酸塩（オールウエイズ（ALLWEYS）、６０．８ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）。表題の化合物（９７ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、７４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．３０‐７．２２（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｂｓ，１Ｈ），４．８７‐４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），２．７１（ｑ，２Ｈ），２．６１‐２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５‐２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６０】
実施例２１：シス‐５‐（４‐ブロモフェニル）‐Ｎ‐（４‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。中間体６（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１１７ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１３４ｍＬ、０．７６９ｍｍｏｌ）、および４‐メチルベンジルアミン（アルドリッチ、３１．１ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）。表題の化合物（６３．９ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、５０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５５‐７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ）；７．１６（ｄ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．８４‐５．８１（ｍ，１Ｈ），４．８８‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５５‐４．４９（ｍ，３Ｈ），２．５４‐２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３８‐２．２９（ｍ，４Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６１】
実施例２２：シス‐Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐５‐（４‐ブロモフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。中間体６（３４０ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、３９８ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．４５７ｍＬ、２．６１０ｍｍｏｌ）、およびピペロニルアミン（アルドリッチ、１７１ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）。表題の化合物（３０５ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ、６７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５５‐７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｂｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．８５‐５．８２（ｍ，１Ｈ），４．８８‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５６‐４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４９‐４．４０（ｍ，２Ｈ），２．５５‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８‐２．２９（ｍ，１Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６２】
実施例２３：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐メチル‐Ｎ‐｛［４‐（メチルオキシ）フェニル］メチル｝‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体９（８９ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１４２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１６３ｍＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）、および４‐メトキシベンジルアミン（アルドリッチ、５５．６ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）。表題の化合物（９３ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、７３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．４６（ｂｓ，１Ｈ），５．７４‐５．７１（ｍ，１Ｈ），４．５５‐４．４２（ｍ，３Ｈ），４．３３‐４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）２．６６（ｑ，２Ｈ），２．３３‐２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０９‐１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６３】
実施例２４：シス‐Ｎ‐（３‐メチルベンジル）‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体１３（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１４０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１６１ｍＬ、０．９２２ｍｍｏｌ）、および３‐メチルベンジルアミン（アルドリッチ、４８．４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１０５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２４‐７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１３‐７．０９（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｂｓ，１Ｈ），５．８４‐５．８１（ｍ，１Ｈ），４．８７‐４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５５‐４．５０（ｍ，３Ｈ），２．５９‐２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４１‐２．３２（ｍ，７Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６４】
実施例２５：シス‐Ｎ‐（４‐メチルベンジル）‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体１３（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１４０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１６１ｍＬ、０．９２２ｍｍｏｌ）、および４‐メチルベンジルアミン（アルドリッチ、４８．４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１０３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、７８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２３‐７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｂｓ，１Ｈ），５．８１‐５．７９（ｍ，１Ｈ），４．８７‐４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５４‐４．４９（ｍ，３Ｈ），２．５４‐２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４１‐２．３２（ｍ，７Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６５】
実施例２６：シス‐Ｎ‐（シクロヘキシルメチル）‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体１３（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１４０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１６１ｍＬ、０．９２２ｍｍｏｌ）、５‐シクロヘキサンメチルアミン（アルドリッチ、４１．８ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）。表題の化合物（９８ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、７６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｂｓ，１Ｈ），５．６１‐５．５８（ｍ，１Ｈ），４．８６‐４．８１（ｍ，１Ｈ），３．２０‐３．１７（ｍ，２Ｈ），２．５３‐２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４０‐２．３１（ｍ，３Ｈ），１．７７‐１．６８（ｍ，５Ｈ），１．２８‐１．１４（ｍ，３Ｈ），０．９９‐０．９０（ｍ，２Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６６】
実施例２７：シス‐Ｎ‐（３‐メトキシベンジル）‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体１３（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１４０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１６１ｍＬ、０．９２２ｍｍｏｌ）、および３‐メトキシベンジルアミン（アルファアエサー、５０．６ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）。表題の化合物（９１ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、６７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．９２‐６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８７‐６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８４‐６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｂｓ，１Ｈ），５．８５‐５．８２（ｍ，１Ｈ），４．８７‐４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５６‐４．５１（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５６‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３３（ｍ，４Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６７】
実施例２８：シス‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐（４‐（トリフルオロメチル）ベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体１３（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１４０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１６１ｍＬ、０．９２２ｍｍｏｌ）、および３‐クロロ‐４‐メチルベンジルアミン（アルドリッチ、９６．９ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）。表題の化合物（７６．８ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、５２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５９（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｂｓ，１Ｈ），５．９８‐５．９５（ｍ，１Ｈ），４．８７‐４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６１‐４．５１（ｍ，３Ｈ），２．５５‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４１‐２．３２（ｍ，４Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６８】
実施例２９：シス‐Ｎ‐（３‐クロロ‐４‐メチルベンジル）‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体１３（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１４０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１６１ｍＬ、０．９２２ｍｍｏｌ）、および３‐クロロ‐４‐メチルベンジルアミン（アクロス、１１０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）。表題の化合物（６９．２ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、４９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３３‐７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２１‐７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１２‐７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｂｓ，１Ｈ），５．８５‐５．８２（ｍ，１Ｈ），４．８８‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５５‐４．４３（ｍ，３Ｈ），２．５５‐２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４１‐２．３２（ｍ，７Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６９】
実施例３０：シス‐Ｎ‐（３，５‐ジフルオロベンジル）‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体１３（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１４０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１６１ｍＬ、０．９２２ｍｍｏｌ）、および３，５‐ジフルオロベンジルアミン（アルドリッチ、７９ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）。表題の化合物（６５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、４７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．５１（ｔ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．１０‐７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９‐６．９４（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｂｓ，１Ｈ），５．２９‐５．２３（ｍ，１Ｈ），４．６３‐４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３８‐４．３６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｂｓ，３Ｈ），２．１８‐２．０９（ｍ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７０】
実施例３１：シス‐Ｎ‐（３，４‐ジフルオロベンジル）‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体１３（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、２２７ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１５７ｍＬ、０．９２２ｍｍｏｌ）、および３，４‐ジフルオロベンジルアミン（アルドリッチ、６６ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）。表題の化合物（９７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、７０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１５‐７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０８‐７．０２（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｂｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），４．８９‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５５‐４．４４（ｍ，３Ｈ），２．５５‐２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４１‐２．３２（ｍ，４Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７１】
実施例３２：シス‐７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体１６（１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１４２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１６３ｍＬ、０．９３４ｍｍｏｌ）、および４‐メトキシベンジルアミン（アルドリッチ、５１．２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）。表題の化合物（６６．９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、４９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２４‐７．２１（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．６６‐６．３８（ｍ，２Ｈ），５．７５‐５．７２（ｍ，１Ｈ），４．６０‐４．４６（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．４３‐２．３８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７２】
実施例３３：シス‐７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メチルベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体１６（１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１４２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１６３ｍＬ、０．９３４ｍｍｏｌ）、および４‐メチルベンジルアミン（アルドリッチ、４５．３ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）。表題の化合物（４５．７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、３５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２３‐７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．６５‐６．３８（ｍ，２Ｈ），５．７６‐５．７４（ｍ，１Ｈ），４．５６‐４．４９（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．４３‐２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７３】
実施例３４：シス‐Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体１６（１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１４２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１６３ｍＬ、０．９３４ｍｍｏｌ）、およびピペロニルアミン（アルドリッチ、５６．５ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）。表題の化合物（５２．６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、３７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），６．８２‐６．７７（ｍ，３Ｈ），６．７５‐６．３８（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．７７‐５．７４（ｍ，１Ｈ），４．６０‐４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４９‐４．３９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．４３‐２．３８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７４】
実施例３５：シス‐７‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体２０（８５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１１８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１３６ｍＬ、０．７７９ｍｍｏｌ）、および４‐メトキシベンジルアミン（アルドリッチ、４６．３ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）。表題の化合物（９５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、８２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．５２（ｂｓ，１Ｈ），５．７４‐５．７１（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．２６‐２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１１‐２．０２（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７５】
実施例３６：シス‐Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐７‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体２０（８５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１１８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１３６ｍＬ、０．７７９ｍｍｏｌ）、およびピペロニルアミン（アルドリッチ、５１．０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）。表題の化合物（９７ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、８１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．２８‐８．２５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｂｓ，１Ｈ），６．３５‐６．３３（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），２．５９（ｑ，２Ｈ），２．１８‐２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９３‐１．８７（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７６】
以下の化合物は、記載のように購入した：
【表１】
2014511894.tif 000021
【０１７７】
以下の化合物は、上記にて詳細に記載したものに類似の手順に従って作製した：
【表２】
2014511894.tif 000022
2014511894.tif 000023
【０１７８】
以下の化合物は、記載のように購入した：
【表３】
2014511894.tif 000024
【０１７９】
先行技術の化合物である比較例５６および５７（それぞれ、Tuberculosis, 2009, 89, 354‐363の化合物１７ｆおよび１７ｅ）は、以下の表に示す入手元より購入し、また、上記で詳細に記載したものに類似の手順に従って作製も行った。
【表４】
2014511894.tif 000025
＊比較例５６：立体化学は、合成（Ｅｘ５６’）および購入（Ｅｘ５６”）化合物のいずれについても、シスである。
＊＊比較例５７：立体化学は、合成（Ｅｘ５７’）化合物については、シスであり、購入（Ｅｘ５７”）化合物については、不明である。
【０１８０】
実施例５８：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐フルオロベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１３４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．２０６ｍＬ、１．１７９ｍｍｏｌ）、および４‐フルオロベンジルアミン塩酸塩（アルドリッチ、５７ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）。表題の化合物（６４．５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、４６．６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．３１‐７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．０５‐６．９９（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｂｓ，１Ｈ），５．８５‐５．８２（ｍ，１Ｈ），４．８８‐４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５５‐４．５０（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５５‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８１】
実施例５９：シス‐Ｎ‐［（２，４‐ジフルオロフェニル）メチル］‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１６８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１５４ｍＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）、および（２，４‐ジフルオロフェニル）メタナミン（アルドリッチ、０．１２６ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１８．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１２．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３８‐７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．８７‐６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｂｓ，１Ｈ），５．８７‐５．９２（ｍ，１Ｈ），４．８９‐４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６０‐４．４８（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５６‐２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８２】
実施例６０：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐フルオロベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（７５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１２６ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１１６ｍＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）、および（３‐フルオロフェニル）メタナミン（アルドリッチ、０．０３８ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）。表題の化合物（８４．０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、８１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３６‐７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），６．６５（ｂｓ，１Ｈ），５．９３‐５．８７（ｍ，１Ｈ），４．８９‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６０‐４．４８（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５７‐２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４４‐２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８３】
実施例６１：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐［（５‐メチル‐２‐チエニル）メチル］‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１３４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．２０６ｍＬ、１．１７９ｍｍｏｌ）、および（５‐メチルチエン‐２‐イル）メチルアミン塩酸塩（メイブリッジ、５８ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）。表題の化合物（９５ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３７‐７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２５‐７．２３（ｄ，２Ｈ），６．７９‐６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｂｓ，１Ｈ），６．６０‐６．５９（ｍ，１Ｈ），５．８３‐５．８０（ｍ，１Ｈ），４．８８‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６９‐４．５２（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），２．５６‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４２‐２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８４】
実施例６２：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（２‐フルオロベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（７５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１２６ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１１６ｍＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）、および（２‐フルオロフェニル）メタナミン（アルドリッチ、３８μＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）。表題の化合物（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、３８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３９‐７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２９‐７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１３‐７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｂｓ，１Ｈ），５．９５‐５．９２（ｍ，１Ｈ），４．８８‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６４‐４．５１（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５５‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８５】
実施例６３：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐フルオロ‐３‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１３４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．２０６ｍＬ、１．１７９ｍｍｏｌ）、および４‐フルオロ‐３‐メチルベンジルアミン（マトリクス（MATRIX）、４９ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）。表題の化合物（７５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、５２．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．１４‐７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９８‐６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｂｓ，１Ｈ），５．８２‐５．７９（ｍ，１Ｈ），４．８８‐４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５５‐４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４７‐４．４６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５６‐２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８６】
実施例６４：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐フルオロ‐４‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１３４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．２０６ｍＬ、１．１７９ｍｍｏｌ）、および３‐フルオロ‐４‐メチルベンジルアミン（マトリクス、４９ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）。表題の化合物（７５．３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、５２．７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．１５‐７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９９‐６．９６（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｂｓ，１Ｈ），５．８５‐５．８２（ｍ，１Ｈ），４．８８‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５５‐４．４４（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｑ，２Ｈ），２．５６‐２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８７】
実施例６５：シス‐Ｎ‐（３，４‐ジメチルベンジル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（４０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、６７．２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．０６２ｍＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）、および３，４‐ジメチルフェニル）メタナミン（トランスワールドケミカルズ社（Trans World Chemicals Inc）、２４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、３２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．１４‐７．０３（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｂｓ，１Ｈ），５．８１（ｂｔ，１Ｈ），４．８９‐４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，１Ｈ），４．４８（ｄ，２Ｈ），２．７２‐２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５７‐２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４４‐２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８８】
実施例６６：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メチルベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体２９（８０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１１６ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１３４ｍＬ、０．７６６ｍｍｏｌ）、および４‐メチルベンジルアミン（アルドリッチ、４４．２ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）。表題の化合物（７０．６ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、６６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２４‐７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．４３（ｂｓ，１Ｈ），５．７５‐５．７３（ｍ，１Ｈ），４．５５‐４．４５（ｍ，３Ｈ），４．２３‐４．１８（ｍ，１Ｈ），２．９４‐２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１４‐１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）１．０１（ｄ，３Ｈ），０．７８（ｄ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８９】
実施例６７：シス‐Ｎ‐（４‐クロロベンジル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、９４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１０８ｍＬ、０．６１９ｍｍｏｌ）、および４‐クロロベンジルアミン（アルドリッチ、３５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）。表題の化合物（４３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、４２．８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３５‐７．２１（ｍ，８Ｈ），６．６４（ｂｓ，１Ｈ），５．８７‐５．８４（ｍ，１Ｈ），４．８７‐４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５５‐４．５０（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｑ，２Ｈ），２．５６‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
実施例６８：シス‐７‐（１，１‐ジフルオロエチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メチルベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体２４（１００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１３６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１５６ｍＬ、０．８９５ｍｍｏｌ）、および４‐メチルベンジルアミン（アルドリッチ、４３．４ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）。表題の化合物（９２ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、７０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２３‐７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．６１（ｂｓ，１Ｈ），５．７９‐５．７６（ｍ，１Ｈ），４．６４‐４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５３‐４．４９（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５１‐２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２５‐２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９１】
実施例６９：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（２００ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、２６９ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．６１８ｍＬ、３．５３６ｍｍｏｌ）、および（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）メタナミン，二塩酸塩（国際公開第２００５／６６１２６号に記載のように作製）（１５３ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）。表題の化合物（２２１ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、８０％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．４２（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４２‐７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ），４．５５‐４．５２（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５６‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）
［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９２】
実施例７０：シス  Ｎ‐（（３，５‐ジフルオロピリジン‐２‐イル）メチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１６８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．３０８ｍＬ、１．７６４ｍｍｏｌ）、および（３，５‐ジフルオロピリジン‐２‐イル）メタナミン塩酸塩（国際公開第２００５／６６１２６号に記載のように作製、８３ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）。表題の化合物（３０．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、２２％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２６‐７．１６（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｂｔ，１Ｈ），６．６３（ｂｓ，１Ｈ），４．９０‐４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，１Ｈ），２．７２‐２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５７‐２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４３‐２．３１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９３】
実施例７１：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体２９（５０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、７２．８ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．０８４ｍＬ、０．４７９ｍｍｏｌ）、および４‐メトキシベンジルアミン（アルドリッチ、２８．５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）。表題の化合物（６２．４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、９０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２７‐７．１９（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．４３（ｂｓ，１Ｈ），５．７５‐５．７２（ｍ，１Ｈ），４．５２‐４．４６（ｍ，３Ｈ），４．２３‐４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９２‐２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．１４‐１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），０．７８（ｄ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９４】
実施例７２：シス‐Ｎ‐（（１，５‐ジメチル‐１Ｈ‐ピロール‐２‐イル）メチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、８４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．０９７ｍＬ、０．５５５ｍｍｏｌ）、および（１，５‐ジメチル‐１Ｈ‐ピロール‐２‐イル）メタナミン（メイブリッジ、２７．５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）。表題の化合物（４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、６１％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），６．６７（ｂｓ，１Ｈ），６．０４（ｂｓ，１Ｈ），５．５８（ｂｓ，１Ｈ），５．６１（ｂｔ，１Ｈ），４．９０‐４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６１‐４．４４（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．７２‐２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５８‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４３‐２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ−Ｈ＋）
【０１９５】
実施例７３：シス‐Ｎ‐（２‐クロロベンジル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１３４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１５４ｍＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）、および（２‐クロロフェニル）メタナミン（アルドリッチ、５０．１ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、７３％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４３‐７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２５‐７．２２（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｂｓ，１Ｈ），６．０１‐５．９８（ｍ，１Ｈ），４．８８‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６９‐４．５８（ｍ，２Ｈ），４．５４‐４．５１（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５６‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９６】
実施例７４：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（６‐メトキシピリジン‐３‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（２８０ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、３７７ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．４３２ｍＬ、２．４７６ｍｍｏｌ）、および（６‐メトキシピリジン‐３‐イル）メタナミン（シンジーンインターナショナルＰｖｔ社（Syngene International Pvt. Ltd.），インド、０．０８９ｍＬ、０．９９０ｍｍｏｌ）。表題の化合物（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．１１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｂｓ，１Ｈ），５．８０‐５．７６（ｍ，１Ｈ），４．８６‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５５‐４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４７‐４．４６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５５‐２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３２（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９７】
実施例７５：シス‐Ｎ‐（（５‐クロロピリジン‐２‐イル）メチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（５５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、７４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．０８５ｍＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）、および５‐クロロピリジン‐２‐イル）メタナミン（ベータファルマ（BETAPHARMA）、２３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１１．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１４．５％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．３５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｂｓ，１Ｈ），５．９４‐５．９１（ｍ，１Ｈ），４．８７‐４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５６‐４．４８（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５６‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９８】
実施例７６：シス‐Ｎ‐（（６‐クロロピリジン‐３‐イル）メチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、８４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．０９７ｍＬ、０．５５５ｍｍｏｌ）、および（６‐クロロピリジン‐３‐イル）メタナミン（アルドリッチ、３１．５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）。表題の化合物（４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、５８％）を無色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．３５（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），６．６１（ｂｓ，１Ｈ），６．１７（ｂｔ，１Ｈ），４．９０‐４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５８‐４．４６（ｍ，３Ｈ），２．７２‐２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５８‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４３‐２．３２（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ−Ｈ＋）
【０１９９】
実施例７７：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐フルオロ‐６‐メチルピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体３（８０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１３４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１２４ｍＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）、および（５‐フルオロ‐６‐メチルピリジン‐２‐イル）メタナミン（国際公開第２００５０６１４９７号に記載のようにして作製）（４９．２ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１７％）を無色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．１６‐７．１２（ｍ，１），６．６５（ｂｔ，１Ｈ），６．６１（ｂｓ，１Ｈ），４．８０‐４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，１Ｈ），２．７１‐２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５７‐２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４３‐２．３２（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２００】
実施例７８ａおよび７８ｂ：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａおよびｂ
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドを、半分取用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）に掛けて、光学的に純粋であるエナンチオマー実施例７８ａ  （５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１３分）および実施例７８ｂ  （５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１９分）を得た。［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、温度２５℃、移動相：ヘキサン／エタノール  ９３／７、流速：１８ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ、および注入量７０ｍｇ。
【０２０１】
実施例７９ａおよび７９ｂ：シス‐７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａおよびｂ
シス‐７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドを、半分取用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）に掛けて、光学的に純粋であるエナンチオマー実施例７９ａ  （５Ｒ，７Ｓ）‐７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１６分）および実施例７９ｂ  （５Ｓ，７Ｒ）‐７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（保持時間（Tiempo retencion）を得た。［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、温度２５℃、移動相：ヘキサン／エタノール  ９０／１０、流速：１８ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ、および注入量５０ｍｇ。
【０２０２】
実施例８０ａおよび８０ｂ：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐フルオロベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａおよびｂ
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐フルオロベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドを、半分取用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）に掛けて、光学的に純粋であるエナンチオマー実施例８０ａ  （５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐フルオロベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１７分）および実施例８０ｂ  （５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐フルオロベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（２８分）を得た。［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、温度２５℃、移動相：ヘキサン／エタノール  ９５／５、流速：１８ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ、および注入量５８ｍｇ。
【０２０３】
実施例８１ａおよび８１ｂ：シス‐Ｎ‐（３，４‐ジフルオロベンジル）‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａおよびｂ
シス‐Ｎ‐（３，４‐ジフルオロベンジル）‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドを、半分取用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）に掛けて、光学的に純粋であるエナンチオマー実施例８１ａ  （５Ｒ，７Ｓ）‐Ｎ‐（３，４‐ジフルオロベンジル）‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１２分）および実施例８１ｂ  （５Ｓ，７Ｒ）‐Ｎ‐（３，４‐ジフルオロベンジル）‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（２２分）を得た。［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、温度２５℃、移動相：ヘキサン／エタノール  ９５／５、流速：１８ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ、および注入量５９ｍｇ。
【０２０４】
実施例８２ａおよび８２ｂ：シス‐Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａおよびｂ
シス‐Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドを、半分取用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）に掛けて、光学的に純粋であるエナンチオマー実施例８２ａ  （５Ｒ，７Ｓ）‐Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１２分）および実施例８２ｂ  （５Ｓ，７Ｒ）‐Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１７分）を得た。［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、温度２５℃、移動相：ヘキサン／エタノール  ８０／２０、流速：１８ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ、および注入量４０ｍｇ。
【０２０５】
実施例８３ａおよび８３ｂ：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐フルオロベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａおよびｂ
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐フルオロベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドを、半分取用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）に掛けて、光学的に純粋であるエナンチオマー実施例８３ａ  （５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐フルオロベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１４分）および実施例８３ｂ  （５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐フルオロベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（２４分）を得た。［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、温度２５℃、移動相：ヘキサン／エタノール  ９５／５、流速：１８ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ、および注入量６０ｍｇ。
【０２０６】
実施例８４ａおよび８４ｂ：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐フルオロ‐４‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａおよびｂ
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐フルオロ‐４‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドを、半分取用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）に掛けて、光学的に純粋であるエナンチオマー実施例８４ａ  （５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐フルオロ‐４‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（８分）および実施例８４ｂ  （５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐フルオロ‐４‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１２分）を得た。［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、温度２５℃、移動相：ヘキサン／エタノール  ９０／１０、流速：１８ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ、および注入量６０ｍｇ。
【０２０７】
実施例８５ａおよび８５ｂ：シス‐Ｎ‐（シクロヘキシルメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａおよびｂ
シス‐Ｎ‐（シクロヘキシルメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドを、半分取用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）に掛けて、光学的に純粋であるエナンチオマー実施例８５ａ  （５Ｒ，７Ｓ）‐Ｎ‐（シクロヘキシルメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１１分）および実施例８５ｂ  （５Ｒ，７Ｓ）‐Ｎ‐（シクロヘキシルメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１７分）を得た。［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、温度２５℃、移動相：ヘキサン／エタノール  ９５／５、流速：１８ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ、および注入量１００ｍｇ。
【０２０８】
実施例８６ａおよび８６ｂ：シス‐Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐５‐（４‐ブロモフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａおよびｂ
シス‐Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐５‐（４‐ブロモフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドを、半分取用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）に掛けて、光学的に純粋であるエナンチオマー８６ａ  （５Ｒ，７Ｓ）‐Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐５‐（４‐ブロモフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１５分）および８６ｂ  （５Ｓ，７Ｒ）‐Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐５‐（４‐ブロモフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（２５分）を得た。［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、温度２５℃、移動相：ヘキサン／エタノール  ９０／１０、流速：１８ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ、および注入量１１０ｍｇ。
【０２０９】
実施例８７ａおよび８７ｂ：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａおよびｂ
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドを、半分取用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）に掛けて、光学的に純粋であるエナンチオマー実施例８７ａ  （５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（９分）および実施例８７ｂ  （５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１４分）を得た。［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、温度２５℃、移動相：ヘキサン／エタノール  ９０／１０、流速：１８ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ、および注入量６０ｍｇ。
【０２１０】
実施例８８ａおよび８８ｂ：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐フルオロ‐３‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａおよびｂ
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐フルオロ‐３‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドを、半分取用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）に掛けて、光学的に純粋であるエナンチオマー実施例８８ａ  （５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐フルオロ‐３‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１５分）および実施例８８ｂ  （５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐フルオロ‐３‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（２２分）を得た。［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、温度２５℃、移動相：ヘキサン／エタノール  ９５／５、流速：１８ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ、および注入量７０ｍｇ。
【０２１１】
実施例８９ａおよび８９ｂ：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐７‐メチル‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａおよびｂ
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐７‐メチル‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドを、半分取用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）に掛けて、光学的に純粋であるエナンチオマー実施例８９ａ  （５Ｒ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐７‐メチル‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１４分）および実施例８９ｂ  （５Ｓ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐７‐メチル‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（２１分）を得た。［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、温度２５℃、移動相：ヘキサン／エタノール  ８０／２０、流速：１８ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ、および注入量３５ｍｇ。
【０２１２】
実施例９０ａおよび９０ｂ：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐メチルピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａおよびｂ
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐メチルピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドを、半分取用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）に掛けて、光学的に純粋であるエナンチオマー実施例９０ａ  （５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐メチルピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（９分）および実施例９０ｂ  （５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐メチルピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１５分）を得た。［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、温度２５℃、移動相：ヘキサン／エタノール  ９５／５、流速：１８ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ、および注入量１００ｍｇ。
【０２１３】
実施例９１ａおよび９１ｂ：シス‐７‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａおよびｂ
シス‐７‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドを、半分取用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）に掛けて、光学的に純粋であるエナンチオマー実施例９１ａ  （５Ｒ，７Ｓ）‐７‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１７分）および実施例９１ｂ  （５Ｓ，７Ｒ）‐７‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（２２分）を得た。［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、温度２５℃、移動相：ヘキサン／エタノール  ９３／７、流速：１８ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ、および注入量６０ｍｇ。
【０２１４】
実施例９２ａおよび９２ｂ：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐（４‐（トリフルオロメチル）ベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａおよびｂ
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐（４‐（トリフルオロメチル）ベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドを、半分取用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）に掛けて、光学的に純粋であるエナンチオマー実施例９２ａ  （５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐（４‐（トリフルオロメチル）ベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（９分）および実施例９２ｂ  （５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐（４‐（トリフルオロメチル）ベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１５分）を得た。［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、温度２５℃、移動相：ヘキサン／エタノール  ９５／５、流速：１８ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ、および注入量５５ｍｇ。
【０２１５】
実施例９３ａおよび９３ｂ：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａおよびｂ
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドを、半分取用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）に掛けて、光学的に純粋であるエナンチオマー実施例９３ａ  （５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１０分）および実施例９３ｂ  （５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１５分）を得た。［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、温度２５℃、移動相：ヘキサン／エタノール  ８０／２０、流速：１８ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ、および注入量５５ｍｇ。
【０２１６】
実施例９４ａおよび９４ｂ：シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドのエナンチオマーａおよびｂ
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミドを、半分取用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）に掛けて、光学的に純粋であるエナンチオマー実施例９４ａ  （５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（１６分）および実施例９４ｂ  （５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド、＞９５％ｅｅ（２３分）を得た。［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、温度２５℃、移動相：ヘキサン／エタノール  ９０／１０、流速：１８ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ、および注入量１００ｍｇ。
【０２１７】
実施例９５  （５Ｒ，７Ｓ）‐Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５ｍＬ）中の中間体２１（４．５ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（カルボシンス、６．０５ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、６．９５ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて３０分間攪拌し、次に、ピペロニルアミン（アルドリッチ、２．４８１ｍＬ、１９．８９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、５０℃にて一晩攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を、ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄した。ＮａＣｌでの洗浄時に固体が出現したため、さらなるｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈する必要があった。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。この粗物質を、ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）とヘキサン（３０ｍＬ）との混合物と共に粉砕することで精製したが、ろ過固体は淡褐色であり、それを、固体をジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解し、ヘキサン（３０ｍＬ）で析出させることで再度精製した。固体をろ過し、一晩４０℃にて真空乾燥して、白色固体を得た（４．１ｇ、８６２ｍｍｏｌ、６５．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｂｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．８２‐５．７９（ｍ，１Ｈ），４．８８‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５５‐４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４５‐４．４３（ｍ，２Ｈ），２．７０‐２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５５‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋．［α］２５Ｄ＝＋４３．７（ｃ＝０．６，ＥｔＯＨ）
【０２１８】
実施例９６：（５Ｒ，７Ｓ）‐Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体２１（１５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、２０２ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．２３２ｍＬ、１．３２６ｍｍｏｌ）、およびピペロニルアミン（アルドリッチ、０．０８３ｍＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１４０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、６７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），６．６７（ｂｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｔｓ，１Ｈ），４．８８‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５５‐４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４９‐４．４０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５５‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１９】
実施例９７：（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（２‐フルオロ‐４‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体２１（９０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１２１ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１３９ｍＬ、０．７９６ｍｍｏｌ）、および（２‐フルオロ‐４‐メチルフェニル）メタナミン（フルオロケミカルズ社（Fluorochemicals Ltd.）、５５．４ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）。表題の化合物（８７ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、７１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），６．９２‐６．８６（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｂｓ，１Ｈ），５．８６（ｔ，１Ｈ），４．８６‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５５‐４．４９（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５５‐２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４１‐２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２０】
実施例９８：（５Ｒ，７Ｓ）‐Ｎ‐（３，４‐ジフルオロベンジル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体２１（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、６７．２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．０７７ｍＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）、および２，３‐ジフルオロベンジルアミン（アルドリッチ、３１．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）。表題の化合物（５５．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．０８‐７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０５‐７．０２（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｂｓ，１Ｈ），５．９２‐５．８９（ｍ，１Ｈ），４．８７‐４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５６‐４．４８（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５７‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４３‐２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２１】
実施例９９：（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体２１（２５０ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、３３６ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．３８６ｍＬ、２．２１１ｍｍｏｌ）、および４‐メチルベンジルアミン（アルドリッチ、１１６ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）。表題の化合物（２７５．０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ、８４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２４‐７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｂｓ，１Ｈ），５．８１‐５．７９（ｍ，１Ｈ），４．８７‐４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５５‐４．４９（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５７‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４３‐２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
実施例１００：（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐メチルフラン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体２１（７５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、１０１ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．１１６ｍＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）、および５‐メチルフルフリルアミン（アルドリッチ、０．０３７ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）。表題の化合物（６５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、６８％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｂｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｔｓ，１Ｈ），４．８８‐４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５４‐４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４８‐４．４２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５４‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４１‐２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２３】
実施例１０１：（５Ｒ，７Ｓ）‐Ｎ‐（（３，５‐ジフルオロピリジン‐２‐イル）メチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体２１（１４０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、２３５ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．４３２ｍＬ、２．４７４ｍｍｏｌ）、および３，５‐ジフルオロピリジン‐２‐イル）メタナミン塩酸塩（国際公開第２００５／６６１２６号に記載のように作製；１１５ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１３８．９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、７２％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．３２（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２６‐７．１６（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｂｔ，１Ｈ），６．６３（ｂｓ，１Ｈ），４．９０‐４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，１Ｈ），２．７２‐２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５７‐２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４３‐２．３１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２４】
実施例１０２：（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（６‐メトキシピリジン‐３‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体２１（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、６７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．０７７ｍＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）、および（６‐メトキシピリジン‐３‐イル）メタナミン（ＪＷファームラブ（JW PHARMLAB）、０．０２５ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）。表題の化合物（６０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、８９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５９‐７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｂｓ，１Ｈ），５．８２（ｔｓ，１Ｈ），４．８７‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５５‐４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５０‐４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５５‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３２（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２５】
実施例１０３：（５Ｒ，７Ｓ）‐Ｎ‐（（６‐クロロピリジン‐３‐イル）メチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体２１（６０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、８１ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．０９３ｍＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）、および（６‐クロロピリジン‐３‐イル）メタナミン（アルドリッチ、３８ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）。表題の化合物（５３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、６５％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６７‐７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｂｓ，１Ｈ），５．９７（ｔｓ，１Ｈ），４．８９‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５８‐４．４８（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５６‐２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２６】
実施例１０４：（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐フルオロ‐６‐メトキシピリジン‐３‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。出発反応体として、中間体２１（１５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、（２０２ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．２３２ｍＬ、１．３２６ｍｍｏｌ）、および（５‐フルオロ‐６‐メトキシピリジン‐３‐イル）メタナミン（アシケム（ASYCHEM）；８７ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）。表題の化合物（８７ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、４０％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４０‐７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｔ，１Ｈ），４．９０‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５８‐４．５２（ｍ，１Ｈ），４．５１‐４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．７２‐２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５８‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４４‐２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２７】
実施例１０５：（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐フルオロ‐６‐メチルピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。方法Ｂ．出発反応体として、中間体２１（１５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、２０２ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．２３２ｍＬ、１．３２６ｍｍｏｌ）、および（５‐フルオロ‐６‐メチルピリジン‐２‐イル）メタナミン（国際公開第２００５／６６１２６号に記載のように作製；２３８ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）。表題の化合物（６０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、２９％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．３１‐７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．１５‐７．１２（ｍ，１Ｈ），６．６７‐６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｂｓ，１Ｈ），４．８９‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６２‐４．５１（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５５‐２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４２‐２．３２（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２８】
実施例１０６：（５Ｒ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（３‐フルオロ‐５‐メチルピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
表題の化合物を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。方法Ｂ．出発反応体として、中間体２１（２００ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（カルボシンス、２６９ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（フルカ、０．３０９ｍＬ、１．７６８ｍｍｏｌ）、および（３‐フルオロ‐５‐メチルピリジン‐２‐イル）メタナミン（エラノバ（ELLANOVA）、２５７ｍｇ、１．８３４ｍｍｏｌ）。表題の化合物（１７０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、６０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３６‐７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｂｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．９０‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ），４．５５‐４．４８（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．５６‐２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４２‐２．３０（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．
［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２９】
実施例１０７
以下の化合物も作製した：
シス‐５‐（４‐メトキシフェニル）‐Ｎ‐（４‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）メチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
シス‐Ｎ‐（（２，５‐ジメチルフラン‐３‐イル）メチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
シス‐７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メチルベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（３‐フルオロピリジン‐４‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
Ｎ‐（３，４‐ジフルオロベンジル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
Ｎ‐（シクロヘキシルメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐メチルピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
シス‐７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
シス‐Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（６‐メチルピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（４‐メチルピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐５‐（４‐ブロモフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（３‐フルオロピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
（５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
（５Ｓ，７Ｒ）‐７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
（５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐フルオロベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
（５Ｓ，７Ｒ）‐Ｎ‐（３，４‐ジフルオロベンジル）‐５‐（ｐ‐トリル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
（５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐メチルフラン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
（５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
（５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐フルオロ‐４‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
シス‐Ｎ‐（（４，６‐ジメチルピリジン‐３‐イル）メチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
シス‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（２‐メチルフラン‐３‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
（５Ｓ，７Ｒ）‐７‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
（５Ｓ，７Ｓ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐メトキシベンジル）‐７‐メチル‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
（５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（４‐フルオロ‐３‐メチルベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
（５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（３‐フルオロベンジル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
（５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
（５Ｓ，７Ｒ）‐Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルメチル）‐７‐（ジフルオロメチル）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；
（５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐（４‐（トリフルオロメチル）ベンジル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド；および、
（５Ｓ，７Ｒ）‐５‐（４‐エチルフェニル）‐Ｎ‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）メチル）‐７‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐３‐カルボキシアミド。
【０２３０】
生物活性
結核菌Ｈ３７Ｒｖの阻害アッセイ（ホールセルアッセイ）
各試験化合物に対する最小阻害濃度（ＭＩＣ）の測定を、９６ウェル平底ポリスチレンマイクロタイタープレートで行った。５μＭから始めて、純ＤＭＳＯによる２倍の薬物希釈を１０回行った。これらの薬物溶液の５μＬを、ミドルブルック７Ｈ９培地の９５μＬに添加した（プレートレイアウトの列Ａ‐Ｈ、行１‐１０）。イソニアジドをポジティブコントロールとして用い、１６０μｇ／ｍＬから始めて、イソニアジドの２倍希釈液を８個作製し、このコントロール曲線用液の５μＬを、ミドルブルック７Ｈ９培地（ディフコ（Difco）カタログ番号２７１３１０）の９５μＬに添加した（行１１、列Ａ‐Ｈ）。純ＤＭＳＯの５μＬを行１２に添加した（成長およびブランクコントロール）。
【０２３１】
接種菌液は、約１×１０７ｃｆｕ／ｍＬに標準化し、ミドルブルック７Ｈ９ブロス（ミドルブルックＡＤＣ濃縮物（Middlebrook ADC enrichment）、ベクトンディキンソン（Becton Dickinson）カタログ番号２１１８８７から入手可能である、マイコバクテリア種の成長を支持する脱水培地）の１００に対して１の割合で希釈して、Ｈ３７Ｒｖ菌株（ＡＴＣＣ２５６１８）の最終接種菌液を作製した。この接種菌液の１００μＬを、Ｇ‐１２およびＨ‐１２のウェル（ブランクコントロール）以外のプレート全体に添加した。プレートはすべて、周辺ウェルの乾燥を防ぐために密封ボックス内に配置し、振とうすることなく３７℃にて６日間インキュベートした。レサズリンの錠剤（牛乳試験用レサズリン；参照番号３３０８８４Ｙ、ＶＷＲインターナショナル社（VWR International Ltd））１つを３０ｍＬの滅菌ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）に溶解することでレサズリン溶液を作製した。この溶液の２５μＬを各ウェルに添加した。４８時間後に蛍光を測定し（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５  モレキュラーデバイス（Molecular Devices）、励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）、ＭＩＣ値を決定した。
【０２３２】
結核菌Ｈ３７Ｒｖの阻害アッセイ（ホールセルアッセイ）の結果
以下において特に断りのない限り、実施例はすべてホールセルアッセイで試験した。
【０２３３】
上述の実施例１、１ａ、２、３、４、５、６、７、７ａ、８、９、１２、１５、１６、１７、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３７、３８、３９、４０、４１，５８、５９、６０‐７０、７１、７２、７８、７９、８０‐９０、９１‐１００、および１０１‐１０５は、１μＭ以下のＭＩＣ値を有することが見出された。例えば、実施例２は、０．１μＭのＭＩＣ値を有することが見出された。
【０２３４】
上述の実施例１１、１０、１３、１４、１８、１９、２０、２６、２７、２８、２９、３６、７３‐７７、および１０６は、１μＭから２μＭの間のＭＩＣ値を有することが見出された。
【０２３５】
上述の実施例１ｂ、７ｂ、４２‐５５、比較例５６’および５７’、ならびに実施例１０６の化合物は、２μＭ超のＭＩＣを有することが見出された。実施例１ｂ、７ｂ、４２‐５５、およびＥｘ１０７の化合物は、式（Ｉ）のその他の化合物の作製に有用であり得る。
【０２３６】
１つの態様では、本発明の化合物は、結核菌Ｈ３７Ｒｖの阻害アッセイ（ホールセルアッセイ）において、２μＭ以下のＭＩＣ値を有する。
【０２３７】
本明細書および請求項がその一部を形成する本出願は、これに続くいずれの出願についての優先権に関しても、その基礎として用いられ得る。そのようなこれに続く出願の請求項は、本明細書で述べるいずれかの特徴または特徴の組合せに関するものであり得る。それらは、生成物、組成物、プロセス、または使用の請求項の形態を取り得るものであり、例えば、これらに限定されないが、以下の請求項を含み得る。
【国際調査報告】
2014511894.tif 000038
2014511894.tif 000039