(57)【要約】  本発明は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬を含む放出制御医薬組成物及びその製造方法を提供する。本放出制御医薬組成物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、１種以上の放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むデポジットコア、デポジットコアに施された支持プラットホーム、放出制御コーティング並びに選択的セロトニン再取り込み阻害薬及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む即放性コーティングを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
放出制御医薬組成物であって、
ａ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬、１種以上の放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むデポジットコア、
ｂ）デポジットコアに施された支持プラットホーム、
ｃ）放出制御コーティング並びに
ｄ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む即放性コーティングを含む放出制御医薬組成物。
【請求項２】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬が、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、フルオキセチン、デスベンラファキシン又は薬剤として許容されるこれらの塩から選択される、請求項１に記載の放出制御医薬組成物。
【請求項３】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬がパロキセチン又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の放出制御医薬組成物。
【請求項４】
即放性コーティングが全選択的セロトニン再取り込み阻害薬の約１６％〜約２５％を含み、デポジットコアが全選択的セロトニン再取り込み阻害薬の約７５％〜約８４％を含む、請求項１に記載の放出制御医薬組成物。
【請求項５】
デポジットコア中の放出制御剤が、親水性、疎水性又はこれらの組み合わせである、請求項１に記載の放出制御医薬組成物。
【請求項６】
親水性の放出制御剤が、セルロース誘導体、アルギン酸誘導体、多糖、アルキレンオキシド又はこれらの混合物から選択される、請求項５に記載の放出制御医薬組成物。
【請求項７】
疎水性の放出制御剤が、水素化植物油、ポリメタクリレート、エチルセルロース又はこれらの混合物から選択される、請求項５に記載の放出制御医薬組成物。
【請求項８】
支持プラットホームが、ポリマー物質、可塑剤、結合剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む、請求項１に記載の放出制御医薬組成物。
【請求項９】
放出制御医薬組成物を製造する方法であって、
ａ）全選択的セロトニン再取り込み阻害薬の約７５％〜約８４％を１種以上の放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤と共に含むデポジットコアを調製し；
ｂ）ポリマー、可塑剤及び結合剤を含む支持プラットホームをデポジットコア表面の一部に圧縮により施して錠剤を形成し；
ｃ）１種以上の放出制御剤を含む放出制御コーティングを（ｂ）の圧縮された錠剤に施し；
ｄ）全選択的セロトニン再取り込み阻害薬の約１６％〜約２５％及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤の即放性コーティングを調製し；
ｅ）即放性コーティングを放出制御コーティングに施すことを含む方法。
【請求項１０】
組成物が、米国薬局方ＩＩ型溶出試験装置を用いて９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍで測定されるはじめの2時間で、１５％を超える選択的セロトニン再取り込み阻害薬を放出する請求項１に記載の放出制御医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は選択的セロトニン再取り込み阻害薬を含む放出制御医薬組成物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、うつ病、パーキンソン病、不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害や多くの他の症状などの精神医学的な問題の治療に有用である。
【０００３】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬には、フルオキセチン（米国特許第４，３１４，０８１号）、フルボキサミン（米国特許第４，０８５，２２５号）、デスベンラファキシン（米国特許第６，６７３，８３８号）及びセルトラリン（米国特許第４，５３６，５１８号）が含まれるが、これらには限定されない。
【０００４】
パロキセチンは選択的セロトニン再取り込み阻害薬であり、パロキセチンは化学的には米国特許第４，００７，１９６号に開示されているように（−）−ｔｒａｎｓ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンである。
【０００５】
パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物は米国特許第４，７２１，７２３号に開示されている。
【０００６】
これは、うつ病、パーキンソン病、不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害や多くの他の症状などの精神医学的な問題の治療に有用である。
【０００７】
通常剤型のパロキセチンは頻繁に投与して、かなり安定した血漿中濃度を維持しなければならない。しかし、頻繁に投与すると悪心や嘔吐などの副作用の発生頻度が増加し、患者のコンプライアンスの低下を招いてしまう。これらの問題を考慮してパロキセチンを含む放出制御医薬組成物が開発されており、その結果投与回数が減少し、患者のコンプライアンスが向上し、副作用の発生頻度が減少している。
【０００８】
米国特許第４，８３９，１７７号及び米国特許第５，４２２，１２３号には、活性物質、水性液体と接触すると膨潤するポリマー物質及びゲル化特性を有するポリマー物質を含み、所定の幾何学形状を有するデポジットコア並びにデポジットコアを部分的に被覆する支持プラットホームコーティングからなる放出制御製剤であって、支持プラットホームが、水性液体中で徐々に溶解できる及び／又は徐々にゲル化できるポリマー物質、可塑化物質及び他の補助剤からなる放出制御製剤が開示されている。
【０００９】
米国特許第６，５４８，０８４号には、所定の幾何学形状を有する活性層を支持プラットホームと共に含む、パロキセチン・塩酸塩の二層腸溶錠処方が開示されている。ここにはさらに、パロキセチンを含む放出制御及び放出遅延製剤によって、経口錠剤に関係する副作用が軽減されることが開示されている。本製剤は、活性物質が主に小腸内で放出されるような方法で処方されている。パロキセチンは、グラクソ・スミスクラインから塩酸塩・１／２水和物の形で、即放性錠が商品名パキシル（登録商標）、また放出制御錠が商品名パキシルＣＲ（登録商標）として市販されている。
【００１０】
米国特許第７，２２９，６４０号には、パロキセチンの投与に伴う悪心や嘔吐の発生を減少させる放出制御及び放出遅延経口医薬組成物が開示されている。
【００１１】
米国特許出願第２００６／００３９９７５号には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース以外の放出遅延材料を含む放出制御製剤及び放出制御パロキセチン製剤を湿式造粒する方法が開示されている。
【００１２】
米国特許出願第２００５／０２６６０８２号には、パロキセチン・塩酸塩と脂質成分からなる疎水性マトリックスが開示されており、ここでマトリックスはまた親水性ポリマーを含むことが好ましい。ここには、脂質成分を含む溶融した結合剤とパロキセチン・ＨＣｌを溶融造粒することによってこのような組成物を製造する方法も開示されている。
【００１３】
米国特許出願第２００５／０３４９５４号には、パロキセチン、微結晶セルロース、少なくとも１種の放出調節ポリマー及びさらに１種の薬学的に許容される不活性な医薬品添加剤を含む放出調節組成物であって、医薬組成物が湿式造粒法によって調製される組成物が開示されている。
【００１４】
ＷＯ２００７／０１５２７０には、ａ）活性成分、１種以上の放出制御ポリマー及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むコア並びに任意にｂ）１種以上の放出制御ポリマーを含むコーティングを含む放出制御組成物が開示されている。
【００１５】
ＷＯ２００５／１０７７１５には、パロキセチン、少なくとも１種の律速親水性ポリマー、希釈剤、結合剤及び滑沢剤からなるコア及び（ｉｉ）腸溶性ポリマーと可塑剤からなるコーティングを含む放出制御錠が開示されている。
【００１６】
ＷＯ２００６／１２３３６４には、活性成分を含むコア及びコアを囲むコーティングを含む経口ドラッグデリバリーシステムであって、コーティングが水不溶性セルロース誘導体、好ましくはエチルセルロース及びｐＨ依存性ポリマー、好ましくはメタクリル酸誘導体を含む、経口ドラッグデリバリーシステムが開示されている。
【００１７】
ＷＯ２００７／０１１１３９には、パロキセチン・塩酸塩、高粘性ポリマー、低粘性ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び薬学的に許容される医薬品添加剤を含む放出持続錠が開示されている。
【００１８】
ＷＯ２００７／０２８５８７には、（ｉ）エチルセルロース及び任意に１種以上の水溶性又は水膨潤性医薬品添加剤を含む不活性なコアユニット、（ｉｉ）１種以上の活性成分及び１種以上の親水性ポリマーを含む、不活性コアの表面上の活性層並びに（ｉｉｉ）活性層上のポリマー層を含む放出制御マルチユニット剤型であって、ポリマー層が活性成分の放出の制御又は調節に有効である剤型が開示されている。
【００１９】
ＷＯ２００７／０３５８１５には、ａ）パロキセチン若しくはその塩、エチルセルロース及び公称粘度が約５〜約１００ｃＰであるヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー又はパロキセチン若しくはその塩及び公称粘度が約２５，０００〜約１００，０００ｃＰであるヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーと公称粘度が約５〜約１００ｃＰであるヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの組み合わせを含む混合物を含む圧縮コア並びにｂ）耐酸性ポリマーを含むコア上のコーティングを含む組成物が開示されている。
【００２０】
米国特許出願第２００９／１３０２０６号には、はじめの２時間で１５％のパロキセチンを放出し、残りのパロキセチンを制御された方法で放出することで、パロキセチンが胃で放出されることを防いで、副作用の発生を効果的に最小限にすることができる放出制御製剤が開示されている。
【００２１】
ＩＮ８７２／ＫＯＬ／２００７には、ａ）１種以上の選択的セロトニン再取り込み阻害薬又は薬剤として許容されるその塩、１種以上の放出制御剤及び薬学的に許容される医薬品添加剤を含む放出制御コア、ｂ）コアを覆う、腸溶コーティングを含む１種以上のコーティング並びにｃ）少なくとも１０％の活性薬剤を含む外側の即放性薬物コーティングを含む放出調節医薬組成物であって、本製剤が１０％を超える活性医薬成分を２時間以内に放出する放出調節医薬組成物を開示している。
【００２２】
通常の製剤の副作用の軽減に用いることができる多くの組成物があるが、選択的セロトニン再取り込み阻害薬の放出制御組成物の開発はまだ必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の主な目的は選択的セロトニン再取り込み阻害薬の放出制御医薬組成物を提供することであり、さらに詳細には本発明はパロキセチンを含む放出制御組成物に関する。
【００２４】
発明の他の目的は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、１種以上の放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むデポジットコア、デポジットコアに施された支持プラットホーム、放出制御コーティング並びに選択的セロトニン再取り込み阻害薬及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む即放性コーティングを含む放出制御医薬組成物である。
【００２５】
発明の他の目的は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、１種以上の放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むデポジットコア、デポジットコアに施された支持プラットホーム、放出制御コーティング並びに選択的セロトニン再取り込み阻害薬及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む即放性コーティングを含む放出制御医薬組成物であって、即放性コーティングが全選択的セロトニン再取り込み阻害薬の約１６％〜約２５％を含み、デポジットコアが全選択的セロトニン再取り込み阻害薬の約７５％〜約８４％を含む放出制御医薬組成物である。
【００２６】
本発明の他の目的は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、１種以上の放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むデポジットコア、デポジットコアに施された支持プラットホーム、放出制御コーティング並びに選択的セロトニン再取り込み阻害薬及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む即放性コーティングを含む放出制御医薬組成物であって、組成物が１５％を超える選択的セロトニン再取り込み阻害薬をはじめの２時間で放出し、これが米国薬局方ＩＩ型溶出試験装置を用いて９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍで測定される放出制御医薬組成物である。
【００２７】
本発明の他の目的は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、１種以上の放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むデポジットコア、デポジットコアに施された支持プラットホーム、放出制御コーティング並びに全選択的セロトニン再取り込み阻害薬の約１６％〜約２５％及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む即放性コーティングを含む放出制御医薬組成物であって、組成物が１５％を超える選択的セロトニン再取り込み阻害薬をはじめの２時間で放出し、これが米国薬局方ＩＩ型溶出試験装置を用いて９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍで測定される放出制御医薬組成物である。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明は放出制御医薬組成物及びその製造方法を提供する。本発明は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、１種以上の放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むデポジットコア、デポジットコアに施された支持プラットホーム、放出制御コーティング並びに選択的セロトニン再取り込み阻害薬及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む即放性コーティングを含む放出制御医薬組成物に関する。さらに詳細には本発明はパロキセチンを含む放出制御組成物及びその製造方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は選択的セロトニン再取り込み阻害薬の放出制御医薬組成物に関し、さらに詳細には本発明はパロキセチンを含む放出制御医薬組成物及びその製造方法に関する。
【００３０】
用語「選択的セロトニン再取り込み阻害薬」（ＳＳＲＩ）にはセルトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、エスシタロプラム、デスベンラファキシン及びパロキセチンが含まれるが、これらには限定されない。
【００３１】
本発明の目的において、ＳＳＲＩにはこれらの化合物のすべての形態が含まれ、これらの塩基、薬剤として許容される塩、エナンチオマー又は多形に限定されないことが理解されるであろう。
【００３２】
本発明において用いられるパロキセチンは、塩基、薬剤として許容される塩、エナンチオマー又は多形の形で存在する。好ましくはパロキセチンは、塩酸塩・１／２水和物の形で存在する。
【００３３】
発明の医薬組成物において用いられる選択的セロトニン再取り込み阻害薬はその量において、患者に安全で忍容性が良好で、副作用プロファイルが許容可能であり、通常のものであり、当業者に公知である。
【００３４】
本発明による放出制御医薬組成物には、錠剤（単層錠、複層錠、ミニ錠、生体接着性錠剤、カプレット、マトリックス錠、錠剤内錠剤、粘膜付着性錠剤、放出調節錠剤、パルス放出錠剤及び時限放出錠剤）、ペレット剤、ビーズ剤、顆粒剤、放出持続製剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、カプセル内錠剤、マイクロスフェア剤、マトリックス剤、マイクロカプセル化剤が含まれるが、これらには限定されない。
【００３５】
一実施形態において放出制御医薬組成物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、１種以上の放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むデポジットコア、デポジットコアに施された支持プラットホーム、放出制御コーティング並びに選択的セロトニン再取り込み阻害薬及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む即放性コーティングを含む。
【００３６】
他の実施形態において放出制御医薬組成物は、パロキセチン、１種以上の放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むデポジットコア、デポジットコアに施された支持プラットホーム、放出制御コーティング並びにパロキセチン及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む即放性コーティングを含む。
【００３７】
用語「デポジットコア」とは、活性物質、１種以上の放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むコアを言い、所定の幾何学形状を有する。
【００３８】
デポジットコアは通常、活性物質、１種以上の放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む混合物を圧縮することにより得られる。デポジットコア中の放出制御剤は、親水性、疎水性又はこれらが組み合わさっている。
【００３９】
本発明による親水性の放出制御剤には、セルロース誘導体、アルギン酸誘導体、多糖、アルキレンオキシド又はこれらの混合物が含まれるが、これらには限定されない。
【００４０】
好ましくは親水性の放出制御剤には、セルロース、その塩又は誘導体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸又はその塩及び誘導体、カルボマー（カーボポール（ＴＭ））、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、乳糖が含まれる。
【００４１】
本発明による疎水性の放出制御剤には、水素化植物油、ポリメタクリレート、エチルセルロース又はこれらの混合物が含まれるが、これらには限定されない。
【００４２】
好ましくは疎水性の放出制御剤には、米国薬局方に記載のアンモニオメタクリレート共重合体タイプＡ及びＢ、米国薬局方に記載のメタクリル酸共重合体タイプＡ、Ｂ及びＣ、欧州薬局方に記載の３０％ポリアクリレート分散物、ポリ酢酸ビニル分散物、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低分子量、中分子量又は高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）；蜜ろう、カルナウバろう、マイクロクリスタリンワックス及びオゾケライトなどのワックス；セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール及びミリスチルアルコールなどの脂肪族アルコール；並びにモノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル及び水素化ヒマシ油などの脂肪酸エステルが含まれる。
【００４３】
用語「支持プラットホーム」とは、デポジットコアを所定の場所に保持するためのプラットホームを言う。
【００４４】
他の実施形態において、発明の制御された医薬組成物は支持プラットホームを含み、ここで支持プラットホームは弾性又は剛性である。
【００４５】
用語「剛性支持プラットホーム」とは、デポジットコアの水和による変化に追従せず、活性物質が完全に放出される前にはがれる支持プラットホームを言う。
【００４６】
用語「弾性支持プラットホーム」とは、デポジットコアの水和による変化に追従して、活性物質が完全に放出されるまでそのまま残る支持プラットホームを言う。
【００４７】
支持プラットホームはポリマー物質、可塑剤、結合剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含み、ここで可塑化はポリマー物質によっても行われる。
【００４８】
ポリマー物質には、分子量が４，０００〜２，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、高分子量カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、スクレログルカン、アクリレート、メタクリレート、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アクリレート、セルロース、エチルセルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、ポリエチレン、メタクリレート、アクリル酸の共重合体、ポリビニルアルコールが含まれる。
【００４９】
弾性化できる可塑剤には、ポリエチレングリコール、ヒマシ油、水素化ヒマシ油、エチルフタレート、ブチルフタレート並びに天然、合成及び半合成グリセリドが含まれる。
【００５０】
支持プラットホームは、ポリマー物質、可塑剤、結合剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤をデポジットコア上に圧縮すること、ポリマー物質、可塑剤、結合剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を通常の有機溶媒に溶解した溶液にデポジットコアを浸漬すること又はポリマー物質、可塑剤、結合剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤の溶液を噴霧することにより得られる。
【００５１】
支持プラットホームをデポジットコアに施して、その表面を部分的に又は完全に被覆する。
【００５２】
一実施形態において放出制御医薬組成物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、１種以上の放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むデポジットコア、デポジットコアに施された支持プラットホーム、放出制御コーティング並びに選択的セロトニン再取り込み阻害薬及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む即放性コーティングを含み、ここでデポジットコア及び即放性層に存在する選択的セロトニン再取り込み阻害薬は同一又は異なる。
【００５３】
他の実施形態において放出制御医薬組成物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、１種以上の放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むデポジットコア、デポジットコアに施された支持プラットホーム、放出制御コーティング並びに選択的セロトニン再取り込み阻害薬及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む即放性コーティングを含み、ここで即放性コーティングは全選択的セロトニン再取り込み阻害薬の約１６％〜約２５％を含み、デポジットコアは全選択的セロトニン再取り込み阻害薬の約７５％〜約８４％を含む。
【００５４】
一実施形態において発明の即放性コーティングは、全選択的セロトニン再取り込み阻害薬の約１６％〜約２５％、好ましくは全選択的セロトニン再取り込み阻害薬の約１８％〜約２５％、より好ましくは全選択的セロトニン再取り込み阻害薬の約２０％を含む。
【００５５】
発明の即放性コーティングは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬と１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む。
【００５６】
他の実施形態において放出制御医薬組成物は、パロキセチン、１種以上の放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むデポジットコア、デポジットコアに施された支持プラットホーム、放出制御コーティング並びにパロキセチン及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む即放性コーティングを含み、ここで即放性コーティングは全パロキセチンの約１６％〜約２５％を含み、デポジットコアは全パロキセチンの約７５％〜約８４％を含む。
【００５７】
一実施形態において発明の即放性コーティングは、全パロキセチンの約１６％〜約２５％、好ましくは全選択的パロキセチンの約１８％〜約２５％、より好ましくは全パロキセチンの約２０％を含む。
【００５８】
他の実施形態において放出制御医薬組成物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、１種以上の放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むデポジットコア、デポジットコアに施された支持プラットホーム、放出制御コーティング並びに選択的セロトニン再取り込み阻害薬及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む即放性コーティングを含み、ここで組成物は１５％を超える選択的セロトニン再取り込み阻害薬をはじめの２時間で放出し、これが米国薬局方ＩＩ型溶出試験装置を用いて９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍで測定される。
【００５９】
他の実施形態において放出制御医薬組成物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、１種以上の放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むデポジットコア、デポジットコアに施された支持プラットホーム、放出制御コーティング並びに全選択的セロトニン再取り込み阻害薬の約１６％〜約２５％及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む即放性コーティングを含み、ここで組成物は１５％を超える選択的セロトニン再取り込み阻害薬をはじめの２時間で放出し、これが米国薬局方ＩＩ型溶出試験装置を用いて９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍで測定される。
【００６０】
他の実施形態において安定な放出制御医薬組成物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、１種以上の放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むデポジットコア、デポジットコアに施された支持プラットホーム、放出制御コーティング並びに選択的セロトニン再取り込み阻害薬及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む即放性コーティングを含む。
【００６１】
他の実施形態において安定な放出制御医薬組成物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、１種以上の放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むデポジットコア、デポジットコアに施された支持プラットホーム、放出制御コーティング並びに選択的セロトニン再取り込み阻害薬及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む即放性コーティングを含み、ここで即放性コーティングは全選択的セロトニン再取り込み阻害薬の約１６％〜約２５％を含み、デポジットコアは全選択的セロトニン再取り込み阻害薬の約７５％〜約８４％を含む。
【００６２】
他の実施形態において安定な放出制御医薬組成物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、１種以上の放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むデポジットコア、デポジットコアに施された支持プラットホーム、放出制御コーティング並びに選択的セロトニン再取り込み阻害薬及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む即放性コーティングを含み、ここで組成物は１５％を超える選択的セロトニン再取り込み阻害薬をはじめの２時間で放出し、これが米国薬局方ＩＩ型溶出試験装置を用いて９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍで測定される。
【００６３】
他の実施形態において安定な放出制御医薬組成物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、１種以上の放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むデポジットコア、デポジットコアに施された支持プラットホーム、放出制御コーティング並びに全選択的セロトニン再取り込み阻害薬の約１６％〜約２５％及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む即放性コーティングを含み、ここで組成物は１５％を超える選択的セロトニン再取り込み阻害薬をはじめの２時間で放出し、これが米国薬局方ＩＩ型溶出試験装置を用いて９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍで測定される。
【００６４】
発明の医薬組成物中に用いられる用語「薬学的に許容される医薬品添加剤」には希釈剤、結合剤、ｐＨ安定剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤及び滑沢剤が含まれるが、これらには限定されない。
【００６５】
医薬品添加剤の使用量は使用される活性薬剤の量に依存する。１種の医薬品添加剤が１つ以上の機能を果たすことができる。
【００６６】
本発明で用いられる結合剤には、バレイショデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプンなどのデンプン；Ａｖｉｃｅｌ、Ｆｉｌｔｒａｋ、Ｈｅｗｅｔｅｎ又はＰｈａｒｍａｃｅｌの登録商標で知られている製品などの微結晶セルロース；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース；アラビアゴム、アルギン酸、グアーガムのような天然ガム；液状グルコース、デキストリン、ポビドン、シロップ、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ポリプロピレングリコール、トラガント、これらの組み合わせ、当業者に公知の他の材料及びこれらの混合物が含まれるが、これらには限定されない。
【００６７】
本発明で用いられる賦形剤又は希釈剤には、製菓用糖、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、マンニトール、ショ糖、デンプン、乳糖、キシリトール、ソルビトール、タルク、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、第二又は第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなどが含まれるが、これらには限定されない。
【００６８】
本発明で用いられる滑沢剤には、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸Ａｌ、ステアリン酸Ｃａ、ステアリン酸Ｚｎ、ポリエチレングリコール、ベヘン酸グリセリル、鉱油、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油及びタルクが含まれるが、これらには限定されない。
【００６９】
流動促進剤には、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、シリコンヒドロゲル及び当業者に公知の他の材料が含まれるが、これらには限定されない。
【００７０】
崩壊剤には、デンプン；クレー；セルロース；アルギン酸塩；ガム；ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬなどのクロスポビドンすなわち架橋ポリビニルピロリドン、ＦＭＣ製のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬなどのクロスカルメロースナトリウムすなわち架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及び架橋カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの架橋ポリマー；大豆多糖；及びグアーガムが含まれるが、これらには限定されない。本発明に記載の崩壊剤を使用すると後の段階での薬物の放出が促進され、したがって本製剤から薬物が完全に放出される。
【００７１】
医薬組成物は任意に界面活性剤を含んでもよい。好ましい界面活性剤は、ポロキサマーとして周知である、ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中心疎水性鎖とポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））からなる共重合体である。しかし、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＳＳ）、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポリオキシエチレンソルビタン及びポロキサルコール誘導体、第４級アンモニウム塩などの他の界面活性剤又は当業者に公知の薬学的に許容される他の界面活性剤も用いてもよい。
【００７２】
医薬組成物を、乾式造粒法、湿式造粒法、溶融造粒法、直接圧縮法、二重圧縮法、押出し造粒法、積層法などのこの技術分野において公知の種々の方法によって製造することができるが、これらには限定されない。湿式造粒法に用いられる溶媒には、この技術分野において周知のすべての溶媒又はこれらの混合液が含まれる。
【００７３】
他の実施形態において発明の医薬組成物は、１種以上の放出制御コーティングを含む。
【００７４】
発明の医薬組成物中に用いられる用語「放出制御コーティング」とは、医薬組成物からの活性成分の放出を調節し、即放性組成物からの放出速度よりも遅い速度にする何らかのコーティングを意味する。
【００７５】
放出制御コーティングには、放出延長コーティング、腸溶コーティング、部分腸溶コーティング又は漏出性腸溶コーティング、生体接着性コーティング及びこの技術分野において公知の類似のコーティングが含まれるが、これらには限定されない。これらのコーティングにより医薬組成物が薬物を所望の時間におよび所望の時間で放出するようになるだろう。
【００７６】
放出制御コーティングは、親水性放出制御剤、疎水性放出制御剤又はこれらの組み合わせから選択される放出制御剤を含む。
【００７７】
コーティング中の疎水性物質としては、米国薬局方に記載のアンモニオメタクリレート共重合体タイプＡ及びＢ、米国薬局方に記載のメタクリル酸共重合体タイプＡ、Ｂ及びＣ、欧州薬局方に記載の３０％ポリアクリレート分散物、ポリ酢酸ビニル分散物、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低分子量、中分子量又は高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）；蜜ろう、カルナウバろう、マイクロクリスタリンワックス及びオゾケライトなどのワックス；セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール及びミリスチルアルコールなどの脂肪族アルコール；並びにモノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル及び水素化ヒマシ油などの脂肪酸エステルが含まれるが、これらには限定されない。
【００７８】
コーティング中の親水性物質には、セルロース、その塩又は誘導体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸又はその塩及び誘導体、カルボマー（カーボポール（ＴＭ））、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、乳糖、ＰＶＡが含まれるが、これらには限定されない。これらの親水性のポリマーは細孔形成剤としても働く。
【００７９】
これらのコーティングは、コーティング剤、乳白剤、矯味剤、賦形剤、研磨剤、着色剤、粘着防止剤などを含む群から選択される１種以上の医薬品添加剤を含む。
【００８０】
医薬組成物を多種多様な方法でコーティングすることができる。適切な方法としては、圧縮コーティング、流動床又は皿中でのコーティング及びホットメルト（押出し）コーティングが含まれる。このような方法は当業者に周知されている。
【００８１】
他の実施形態において放出制御医薬組成物を製造する方法は、全選択的セロトニン再取り込み阻害薬の約７５％〜約８４％を１種以上の放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤と共に含むデポジットコアを調製し；ポリマー、可塑剤及び結合剤を含む支持プラットホームをデポジットコア表面の一部に圧縮により施して錠剤を形成し；１種以上の放出制御ポリマーを含む放出制御コーティングを圧縮された錠剤に施し；全選択的セロトニン再取り込み阻害薬の約１６％〜約２５％及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤の即放性コーティングを調製し；即放性コーティングを放出制御コーティングに施すことを含む。即放性コーティングはさらに適切なコーティングで被覆されてもよい。
【００８２】
パロキセチンを含む本発明の放出制御医薬組成物を下記の疾病の治療及び予防に用いることができる：アルコール依存症、不安症、うつ病、強迫性障害、パニック障害、慢性痛、肥満、老人性認知症、片頭痛、過食症、食欲不振症、社会恐怖症、月経前症候群（ＰＭＳ）、青年期うつ病、抜毛症、気分変調症、物質乱用。
【００８３】
以下の実施例は本発明の例示であり、これらの実施例を本発明の範囲を限定するものと捉えてはならない。これらの実施例及び他のこれらと等価物は、本開示及び添付の請求項に照らして当業者に明らかになるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
Ｘ線回折計での測定により得られたＸ線回折チャート
【図１】初期状態の本発明の実施例３のＸ線回折チャート。
【図２】４０℃の温度及び７５％ＲＨ（相対湿度）で３ヶ月経過後の実施例３のＸ線回折チャート。
【００８５】
実施例１
【表０−１】
2014508187.tif 000002
【００８６】
手順
デポジットコア
１．パロキセチン・ＨＣｌ・１／２水和物、ヒプロメロース及び乳糖をふるいにかけ、塩化メチレンと共に顆粒にする。
２．ステップ１の顆粒を乾燥し、デポジットコアの他の成分と混合する。
３．ステップ２の混合物をコロイド状二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムで滑沢化する。
支持プラットホーム
４．乳糖、ポビドン及びヒドロキシエチルセルロースをふるいにかけ、イソプロピルアルコールを用いて顆粒にする。
５．ステップ４の顆粒を乾燥し、支持プラットホームの他の成分と混合する。
６．ステップ５の混合物をステアリン酸マグネシウムを用いて滑沢化する。
圧縮
７．ステップ３とステップ６の混合物を二層錠に圧縮する。
腸溶コーティング
８．オイドラギット、クエン酸トリエチル及びタルクの精製水分散物を調製し、ステップ７の二層錠にコーティングした。
薬物ローディング（即放性コーティング）
９．パロキセチン・ＨＣｌ・１／２水和物とオイドラギットをイソプロピルアルコールとアセトンの混合液に溶解し溶液とする。
１０．ステップ９の薬物溶液をステップ８の腸溶コーティング二層錠上にロードする。
１１．ステップ１０の錠剤をフィルムコーティング溶液で任意にコーティングする。
【００８７】
実施例２
【表０−２】
2014508187.tif 000003
【００８８】
手順
デポジットコア
１．パロキセチン・ＨＣｌ・１／２水和物、ヒプロメロース及び乳糖をふるいにかけ、精製水で顆粒にする。
２．ステップ１の顆粒を乾燥し、デポジットコアの他の成分と混合する。
３．ステップ２の混合物をコロイド状二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムで滑沢化する。
支持プラットホーム
４．乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース及びべんがらをふるいにかけ、塩化メチレンで顆粒にする。
５．ステップ４の顆粒を乾燥し、支持プラットホームの他の成分と混合する。
６．ステップ５の混合物をステアリン酸マグネシウムを用いて滑沢化する。
圧縮
７．ステップ３とステップ６の混合物を二層錠に圧縮する。
腸溶コーティング
８．ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ジエチル及びステアリン酸のメタノール及び塩化メチレン混合液分散物を調製し、ステップ７の二層錠にコーティングした。
薬物ローディング（即放性コーティング）
９．パロキセチン・ＨＣｌ・１／２水和物とエチルセルロースをイソプロピルアルコールとアセトンの混合液に溶解し溶液とする。
１０．ステップ９の薬物溶液をステップ８の腸溶コーティング二層錠上にロードする。
１１．ステップ１０の錠剤をフィルムコーティング溶液で任意にコーティングする。
【００８９】
実施例３
【表０−３】
2014508187.tif 000004
【００９０】
手順
デポジットコア
１．パロキセチン・ＨＣｌ・１／２水和物、ヒプロメロース及び乳糖をふるいにかけ、精製水で顆粒にする。
２．ステップ１の顆粒を乾燥し、デポジットコアの他の成分と混合する。
３．ステップ２の混合物をコロイド状二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムで滑沢化する。
支持層
４．乳糖、ポビドン、ヒプロメロース及びＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅをふるいにかけ、水で顆粒にする。
５．ステップ４の顆粒を乾燥し、支持プラットホームの他の成分と混合する。
６．ステップ５の混合物をステアリン酸マグネシウムを用いて滑沢化する。
圧縮
７．ステップ３とステップ６の混合物を二層錠に圧縮する。
腸溶コーティング
８．オイドラギット、クエン酸トリエチル及びタルクの水分散物を調製し、ステップ７の二層錠にコーティングした。
薬物ローディング（即放性コーティング）
９．パロキセチン・ＨＣｌ・１／２水和物とＯｐａｄｒｙをイソプロピルアルコールと塩化メチレンの混合液に溶解し溶液とする。
１０．ステップ９の薬物溶液をステップ８の腸溶コーティング二層錠上にロードする。
１１．ステップ１０の錠剤をフィルムコーティング溶液で任意にコーティングする。
インビトロ溶出試験
下記の表１は、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で２時間、続いて９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液を溶媒として、米国薬局方の装置ＩＩ（パドル法）を用い５０ｒｐｍの速度で行った、本発明の実施例３のパロキセチン・塩酸塩放出制御錠（試験）とパキシルＣＲ（登録商標）３７．５ｍｇ錠（対照）の比較溶出プロファイルを示す。放出プロファイル（放出された薬物の累積％）を表１に示す。
【００９１】
【表１】
2014508187.tif 000005
【００９２】
Ｘ−ＲＤ安定性試験
実施例３の医薬組成物を４０℃の温度で７５％ＲＨ（相対湿度）の条件で３か月間放置し、安定性試験を行った。Ｘ線回折計での測定により得られた実施例３の医薬組成物のＸ線回折パターンを図１と図２に示す。医薬組成物は安定であることがわかった。
【図１】
2014508187.tif 000006
【図２】
2014508187.tif 000007
【国際調査報告】
2014508187.tif 000008
2014508187.tif 000009