(57)【要約】  許容可能な毒性レベルを維持しながら抗腫瘍活性を最大にするγセクレターゼ阻害剤２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドのための新規な投薬レジメンが提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療に使用するための式
2014506904.tif 000005
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩において、
（ａ）約１２０ｍｇから約２７０ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、２週間の間、３日与薬、４日休薬のｑ３ｗで、３週サイクルで６日の投薬日；
（ｂ）約８０ｍｇから約１３０ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、７日与薬、１４日休薬のｑ３ｗで、３週サイクルで７日の投薬日；
（ｃ）約１０ｍｇから約２７０ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、１日与薬、１日休薬のｑ３ｗで、３週サイクルで１１日の投薬日；
（ｄ）約３０ｍｇから約１３００ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、１日与薬、６日休薬のｑ３ｗで、３週サイクルで３日の投薬日；
（ｅ）約１０ｍｇから約６００ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、１日与薬、２日休薬、ついで１日与薬のｑ３ｗで、３週サイクルで６日の投薬日；
（ｆ）約５ｍｇから約４００ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、５日与薬、２日休薬のｑ３ｗで、３週サイクルで１５日の投薬日
からなる群から選択されるレジメンに従って上記化合物（Ａ）を投与することを特徴とする化合物。
【請求項２】
上記化合物（Ａ）が、約１２０ｍｇから約２７０ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、２週間の間、３日与薬、４日休薬のｑ３ｗで、３週サイクルで６日の投薬日に投与されることを特徴とする請求項１に記載の使用のための化合物（Ａ）。
【請求項３】
上記化合物（Ａ）が、約８０ｍｇから約１３０ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、７日与薬、１４日休薬のｑ３ｗで、３週サイクルで７日の投薬日に投与されることを特徴とする請求項１に記載の使用のための化合物（Ａ）。
【請求項４】
上記化合物（Ａ）が、約１０ｍｇから約２７０ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、１日与薬、１日休薬のｑ３ｗで、３週サイクルで１１日の投薬日に投与されることを特徴とする請求項１に記載の使用のための化合物（Ａ）。
【請求項５】
上記化合物（Ａ）が、約３０ｍｇから約１３００ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、１日与薬、６日休薬のｑ３ｗで、３週サイクルで３日の投薬日に投与されることを特徴とする請求項１に記載の使用のための化合物（Ａ）。
【請求項６】
上記化合物（Ａ）が、約１０ｍｇから約６００ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、１日与薬、２日休薬、ついで１日与薬のｑ３ｗで、３週サイクルで６日の投薬日に投与されることを特徴とする請求項１に記載の使用のための化合物（Ａ）。
【請求項７】
上記化合物（Ａ）が、約５ｍｇから約４００ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、５日与薬、２日休薬のｑ３ｗで、３週サイクルで１５日の投薬日に投与されることを特徴とする請求項１に記載の使用のための化合物（Ａ）。
【請求項８】
癌が固形腫瘍である請求項１から７の何れか一項に記載の使用のための化合物（Ａ）。
【請求項９】
癌の治療のための医薬の製造における、式
2014506904.tif 000006
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用において、上記化合物（Ａ）を、
（ａ）約１２０ｍｇから約２７０ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、２週間の間、３日与薬、４日休薬のｑ３ｗで、３週サイクルで６日の投薬日；
（ｂ）約８０ｍｇから約１３０ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、７日与薬、１４日休薬のｑ３ｗで、３週サイクルで７日の投薬日；
（ｃ）約１０ｍｇから約２７０ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、１日与薬、１日休薬のｑ３ｗで、３週サイクルで１１日の投薬日；
（ｄ）約３０ｍｇから約１３００ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、１日与薬、６日休薬のｑ３ｗで、３週サイクルで３日の投薬日；
（ｅ）約１０ｍｇから約６００ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、１日与薬、２日休薬、ついで１日与薬のｑ３ｗで、３週サイクルで６日の投薬日；
（ｆ）約５ｍｇから約４００ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、５日与薬、２日休薬のｑ３ｗで、３週サイクルで１５日の投薬日
からなる群から選択されるレジメンに従って投与することを特徴とする使用。
【請求項１０】
癌が固形腫瘍である請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
実質的にここに開示された新規な方法、組成物及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は癌の治療におけるγセクレターゼ阻害剤２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド（化合物Ａ）の改良された投与方法に関する。特に、本発明は許容可能なレベルの毒性を伴って所望の抗悪性腫瘍効果をもたらす上記「化合物Ａ」の改良された投与方法に関する。本発明の方法は異なった日数／サイクルにわたる様々なスケジュールで化合物Ａを投与することを特徴とする。
【背景技術】
【０００２】
癌は制御できない増殖によって特徴づけられる疾患である。癌を生じるシグナルの理解には進歩が見られる。発生及び組織改造中に、多能性幹細胞が分化細胞の供給源となり、非増殖性特殊化細胞型を生じる。これらの幹細胞の特性と腫瘍の急速な制御されない増殖との間の連関が明らかになってきている。主要な発生シグナル伝達軸の一つはＮｏｔｃｈ経路である。Ｎｏｔｃｈシグナル伝達は成人の多能性幹細胞の発生及び自己再生中の前駆細胞の分化を媒介することによって細胞運命を調節する。Ｎｏｔｃｈは前駆細胞を多能性の急速に増殖している状態に維持するように機能する。Ｎｏｔｃｈ経路は発生分化及び造血発生及びリンパ球新生のプロセスに重要な役割を果たしている。それは胚発生中の造血幹細胞の生成、増殖及び分化に関連している。
【０００３】
Ｎｏｔｃｈ遺伝子増幅、染色体転座又は変異はＮｏｔｃｈシグナル伝達の亢進を生じ、腫瘍細胞を幹細胞様増殖状態に維持することによって腫瘍増殖有意性を付与する。従って、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の変異と悪性腫瘍の病因との間に非常に強い相関がある。
【０００４】
哺乳動物における４種のホモログ（Ｎｏｔｃｈ１，Ｎｏｔｃｈ２，Ｎｏｔｃｈ３，及びＮｏｔｃｈ４）によって表されるＮｏｔｃｈタンパク質は、リガンドＤｅｌｔａ様１、Ｄｅｌｔａ様３、Ｄｅｌｔａ様４、Ｊａｇｇｅｄ１、及びＪａｇｇｅｄ２と相互作用する。リガンド結合後、Ｎｏｔｃｈレセプターはγ−セクレターゼによって調節される膜内切断を含む連続的なタンパク質切断事象によって活性化される。そのようなγ−セクレターゼ処理Ｎｏｔｃｈは「細胞内Ｎｏｔｃｈ」（ＩＣＮ）と呼ばれる形態として活性になる。ＩＣＮは核に転座し、キーとなる増殖及び分化特異的遺伝子の発現を直接的に改変するＣＳＬ（ＣＢＦ−１，Suppressor of hairless, Lag）転写調節因子を含む大きな転写複合体の一部を形成する。
【０００５】
γセクレターゼ阻害剤２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド（アルツハイマー病の治療に有用であるとして国際公開第２００５／０２３７７２号に開示）は、Ｎｏｔｃｈ、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、ＣＤ４４、及びＨｅｒ４を含む幾つかのシグナル伝達レセプターの膜内タンパク質分解プロセシングにおける重要な酵素であるγ−セクレターゼの水溶性で経口投与される小分子アンタゴニストである。γ−セクレターゼの阻害を介してのＮｏｔｃｈシグナル伝達の阻止はインビボでヒト癌細胞においてゆっくり成長し形質転換が少ない表現型を生じせしめる。
【０００６】
癌の治療における化合物Ａの使用は国際公開第２００９／０８７１３０号に開示されている。本発明は、特に許容可能なレベルの毒性で化合物Ａの望ましい抗悪性腫瘍効果を維持することによって、改善された患のコンプライアンスのための特定の投薬レジメンを開示する。
【０００７】
従って、一実施態様では、本発明は、癌、特に固形腫瘍癌に罹患した患者を治療する方法であって、式
2014506904.tif 000002
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、
（ａ）約１２０ｍｇから約２７０ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、２週間の間、３日与薬、４日休薬のｑ３ｗで、３週サイクルで６日の投薬日；
（ｂ）約８０ｍｇから約１３０ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、７日与薬、１４日休薬のｑ３ｗで、３週サイクルで７日の投薬日；
（ｃ）約１０ｍｇから約２７０ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、１日与薬、１日休薬のｑ３ｗで、３週サイクルで１１日の投薬日；
（ｄ）約３０ｍｇから約１３００ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、１日与薬、６日休薬のｑ３ｗで、３週サイクルで３日の投薬日；
（ｅ）約１０ｍｇから約６００ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、１日与薬、２日休薬、ついで１日与薬のｑ３ｗで、３週サイクルで６日の投薬日；
（ｆ）約５ｍｇから約４００ｍｇの式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、５日与薬、２日休薬のｑ３ｗで、３週サイクルで１５日の投薬日
からなる群から選択される薬剤レジメンスケジュールに従って患者に投与することを含む方法に関する。
【０００８】
他の実施態様では、本発明は、上記に開示された投薬レジメン（ａ）から（ｆ）に従って化合物Ａを投与することを特徴とする、癌の治療における使用のための化合物Ａに関する。
【０００９】
更に他の実施態様では、本発明は、上記に開示された投薬レジメン（ａ）から（ｆ）の何れかに従って上記化合物Ａが投与されることを特徴とする、癌の治療のための医薬の製造のための化合物Ａの使用に関する。
【００１０】
本発明の更に他の実施態様では、癌は固形腫瘍、例えば非小細胞肺癌、その様々なサブタイプの乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、メラノーマ、様々な肉腫及び原発性脳腫瘍である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
ここで使用される場合、「化合物Ａ」又は「式（Ａ）の化合物」なる用語は、２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩を意味する。該化合物は次の構造を有している：
2014506904.tif 000003
【００１２】
ここで使用される場合、「抗悪性腫瘍」なる用語は悪性細胞の発生、成熟又は増殖を抑制し又は防止することを意味する。
【００１３】
「治療的に有効な」なる用語は、患者への投与時に所望の治療効果を生じせしめ、例えば癌性腫瘍の増殖をくい止め又はその縮小を生じせしめるために効果的である薬剤又は組み合わせ又は組成物の量を意味する。
【００１４】
「ｑ３ｗ」なる用語は３週毎を意味する。
【００１５】
「治療指数」は当該技術分野でよく認識されている用語であり、臨床治験のための抗癌剤の選択における重要なパラメータである。治療指数は、抗癌剤の効能、薬物動態、代謝及び生物学的利用能を考慮する。例えばJ. Natl. Cancer Inst. 81(13): 988-94 (July 5, 1989)を参照のこと。
【００１６】
「薬学的に許容可能な」なる用語、例えば薬学的に許容可能な担体、賦形剤等は、特定の化合物が投与される被験者に対して薬理学的に許容可能であり実質的に非毒性であることを意味する。「薬学的に許容可能な塩」なる用語は、本発明の化合物の生物学的効果及び性質を保持し、適切な非毒性の有機又は無機酸あるいは有機又は無機塩基から形成される一般的な酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。例示的な酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸から誘導されたもの、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等から誘導されたものを含む。例示的な塩基付加塩は水酸化アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び第四級アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導されたものを含む。化合物の「薬学的に許容可能なエステル」なる用語はカルボキシル基を有する一般的なエステル化化合物を意味し、そのエステルが化合物の生物学的効果及び性質を保持する。薬学的化合物（つまり薬剤）の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、含水性を得るための薬化学者によく知られている技術である。例えばH. Ansel等, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems （６版１９９５）の１９６及び１４５６−１４５７頁を参照のこと。
【００１７】
「腫瘍コントロール」なる用語は、腫瘍サイズが減少したか又は定義され一般的に受け入れられる基準によって増大しなかったこと：例えば、計測可能な腫瘍病巣の最長寸法の合計がベースラインと、又は処置後に達成された病巣の最短の寸法と比較して２０％以上は増加しなかったか（ＲＥＣＩＳＴ＝固形腫瘍の治療効果評価基準、規則１．１，２００９年１月版）、又はリンパ腫及び／又は固形腫瘍の頭蓋内転移に関するもののような特定の腫瘍病巣では、計測可能な病巣の直交径の積の合計がベースラインから又は最後の測定から２５％以上は増加しなかったことを意味する。（例えばWorld Health Organization ("WHO") Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment, Geneva (1979)を参照）。
【００１８】
ある例では、体積（３次元＝３Ｄ）腫瘍測定に対する基準が適用されるかも知れない（例えば脳転移性病巣に対して）。
腫瘍サイズの測定のために「腫瘍体積（立方ミリ）」が楕円体の式を使用して計算される：
（Ｄ×（ｄ２））／２
ここで、「Ｄ」は腫瘍の長径を表し、「ｄ」は短径を表す。
【００１９】
「自己誘導」なる用語は関連ＣＹＰ４５０代謝酵素の活性を誘導する化合物Ａによる化合物自体の代謝の促進を意味する。
【００２０】
本発明の最初の二つの実施態様では、３−４スケジュール（３日の与薬；４日の休薬；２週間，ｑ３ｗ）（Ａ）と７−１４スケジュール（７日の与薬；１４日の休薬；ｑ３ｗ）（Ｂ）は共に３週サイクルに休薬週を含んでいる。これはこれら二つのスケジュールを使用するＰＤデータの収集を可能にする。これらの二つのスケジュール（Ａ及びＢ）は３週のサイクル中にそれぞれ６日及び７日の与薬日を含む。
【００２１】
本発明の更に他の実施態様では、１−１スケジュール（１日の与薬；１日の休薬，ｑ３ｗ）（スケジュールＣ）は単純なスケジュールを提供し、化合物Ａの進行中の第Ｉ相治験においてこれまで定められた平均終末相半減期が４２．２時間（１０から９３時間の間の範囲）であると報告されていることを考慮すれば意味がある。このスケジュール（Ｃ）は３週サイクルに１１日の与薬日を含む。
【００２２】
本発明の他の実施態様では、１−６スケジュール（１日の与薬；６日の休薬；ｑ３ｗ）（スケジュールＤ）は化合物Ａの毎週の投与の関連性を評価する。如何なる連続的な投薬も含まないので、この単純なレジメンは自己誘導のリスクを最小にする。更に、毒性と効能に対する最大濃度（Ｃｍａｘ）の効果の評価を可能にする。それは３週サイクルに３日の与薬日を含む。
【００２３】
本発明の他の実施態様では、１−２−１−３スケジュール（１日の与薬；２日の休薬；ついで１日の与薬；３日の休薬；ｑ３ｗ）（スケジュールＥ）は１−６スケジュールと１−１スケジュールの間の中間の間欠レジメンを表す。それは１−６スケジュールに対して全身性曝露を増大させながら自己誘導のリスクを減じるために化合物Ａの投与を週２回組み込む。それは３週サイクルに６日の与薬日を含む。
【００２４】
本発明の他の実施態様では、５−２スケジュール（５日の与薬；２日の休薬；ｑ３ｗ）（スケジュールＦ）はこの研究において試験される最も用量が強いスケジュールを表す。このスケジュール（Ｆ）では、休薬週なしに患者に各週において５日の連続与薬日と２日の休薬日が投薬される。それは、前臨床モデルでは成功であった調査された連続投与スケジュール（Teachey, Seif等 2008）に近いものである。更に、それは、放射線治療と同時に使用されうるレジメンの安全性の評価を可能にする。それは３週サイクルに１５日の与薬日を含む。
【００２５】
異なったスケジュール（ＡからＦ）は増加した数の与薬日（３週サイクルに３から１５日の与薬日）を含むが、初期の薬剤用量は、３週サイクルで投与される化合物Ａの用量強度がこれまで試験された最も高い安全用量で３−４スケジュールによって提供されるもの（３−４スケジュールでの３週毎、２７０ｍｇ／日＊６日の与薬）を越えないように適合化される。安全と思われれば、２７０ｍｇ／日で３−４スケジュールで投与されるもの及びそれより上の用量強度まで用量増大が実施される。安全性の理由のため、スケジュールＣ、Ｄ、Ｅ及びＦに登録される患者の最初のコホートはより低用量（用量レベル１：２７０ｍｇで３−４スケジュールの１４％から３７％の用量強度）で治療される。ついで、次のコホートでは、用量が５０％−１００％、増加される。
【００２６】
以下、本発明を、本発明の特許請求の範囲を決して限定するものではない次の実施例によって例証する。
【実施例】
【００２７】
実施例１の表中の実験１の目的は、異なった用量レベルで異なった臨床スケジュールを持つ化合物Ａの６通りの新規な投薬スケジュールを比較し、治療安全性、効能、ＰＫ及びＰＤパラメータを決定することであった。
【００２８】
実施例１
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上記の臨床治験において、化合物Ａの６通りの間欠投与スケジュールの安全性、効能、ＰＫ及びＰＤパラメータを調査する。
上記治験に登録される患者は、固形腫瘍、例えば非小細胞肺癌、様々なサブタイプの乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、メラノーマ、様々な肉腫及び原発性脳腫瘍を含む様々な腫瘍を持っている。白血病のような血液の癌の患者もまた含められる。
【国際調査報告】
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