(57)【要約】本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用な、モルホリンスピロ環式ピペリジンアミド化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。本発明のモルホリンスピロ環式ピペリジンアミド化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用であることが、ここで見出された。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化１７９】
2014508169.tif 000280
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式Iにおいて、各存在について独立して:
R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、NR8SO2R8、SO2R8、SR8、SOR8、NR8COR8、NR8CO2R8、CN、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、もしくはNR8で置き換えられ得るか、または2個のR1は一緒になって、オキソ基を形成し;
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、COR8、CO2R8、CON(R8)2、CF3、CHF2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R3は、C1〜C6アルキルまたはハロであり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキル、直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、もしくはNRで置き換えられ得るか、または2個のR8は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し;
R9は、H、CF3、CHF2、CH2F、CO2R、OH、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、N(R)2、NRCOR、CON(R)2、CN、またはSO2Rであり;
Rは、H、C1〜C6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
Aは、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり;
nは、0と4とを含めて0〜4の整数であり;そして
oは、0と4とを含めて0〜4の整数である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
R1は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、もしくはNR8で置き換えられ得るか、または2個のR1は一緒になって、オキソ基を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1は、F、あるいは必要に応じて置換されたフェニル、ピリジル、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、CH2OCH3、CH2F、CH2OCH(CH3)2、CH2OCHF2、CH3、CH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2CH2OH、CH2OCH2CH3、CH(CH2)2、
【化１８０】
2014508169.tif 000281
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、CF3、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、またはNR8で置き換えられ得る、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R2は、H、CH2CHF2、CH2CF3、CH(CH3)CH2F、CH2CH(CH3)2、CH3、CH2CH3、tBu、CH2CN、CH(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、C(O)CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、CH(CH3)CH2F、CH2CH(CH3)2、CH(CH2CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、CH2CF2CH3、CH2CCCH3、CH2C(O)tBu、CH2CH2OCH3、CH2OCH3、CH2C(O)CH3、CH2C(O)OCH3、CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2CCCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2SCH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH(CH2CH3)2、n-ブチル、n-プロピル、
【化１８１】
2014508169.tif 000282
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
nは、0、1、2、または3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
nは、1または2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
nは1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
oは、0または1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
oは0である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
Aは
【化１８２】
2014508169.tif 000283
であり、ここで:
R4は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得るか;あるいは
R4とR5、またはR5とR6との２個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、
請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
R4は、H、C1〜C6アルキル、ハロ、またはOCHF2である、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
R4は、H、F、CH3、またはOCHF2である、請求項11に記載の化合物。
【請求項１４】
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CF3、CN、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、またはNR8で置き換えられ得る、請求項11に記載の化合物。
【請求項１５】
R5は、H、CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、CF3、CN、またはCH2OHである、請求項11に記載の化合物。
【請求項１６】
R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、SO2R8、SO2N(R8)2、R9、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、N、またはNR8で置き換えられ得る、請求項11に記載の化合物。
【請求項１７】
R6は、H、CH2OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OtBu、tBu、OCH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OCH3、CH(OH)CH(CH3)2、C(OH)(CH2CH3)2、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、OCH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、CCCH2OCH3、SO2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、CON(CH2CH3)2、C(CH3)2CO2CH3、
【化１８３】
2014508169.tif 000284
である、請求項11に記載の化合物。
【請求項１８】
【化１８４】
2014508169.tif 000285
が:
【化１８５】
2014508169.tif 000286
【化１８６】
2014508169.tif 000287
【化１８７】
2014508169.tif 000288
である、請求項11に記載の化合物。
【請求項１９】
Aは、ヘテロアリールまたは複素環式である、請求項1に記載の化合物。
【請求項２０】
Aは、1個〜3個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロ原子は独立して、N、O、またはSである、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
Aは、1個〜3個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロ原子は独立して、N、O、またはSである、請求項19に記載の化合物。
【請求項２２】
Aは
【化１８８】
2014508169.tif 000289
であり、ここで:
R4は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得るか;あるいは
R4とR5、またはR5とR6との２個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、
請求項19に記載の化合物。
【請求項２３】
R4は、HまたはC1〜C6アルキルである、請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
R4はHである、請求項22に記載の化合物。
【請求項２５】
R5は、H、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである、請求項22に記載の化合物。
【請求項２６】
R5は、H、CH3、またはOCH3である、請求項22に記載の化合物。
【請求項２７】
R6は、H、CN、C1〜C6アルコキシ、またはCF3である、請求項22に記載の化合物。
【請求項２８】
R6は、H、CN、OCH3、またはCF3である、請求項22に記載の化合物。
【請求項２９】
Aは:
【化１８９】
2014508169.tif 000290
である、請求項22に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が式IA:
【化１９０】
2014508169.tif 000291
を有し、式IAにおいて:
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルキル、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3、またはOCHF2であり;そして
pは、0と3とを含めて0〜3の整数である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３１】
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る、請求項30に記載の化合物。
【請求項３２】
R2は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CHF2、CH2CF3、CH(CH3)CH2F、CH2CN、CH2CH2OH、CH2C(CH3)2OH、COCH2CH3、またはCOCH(CH3)2である、請求項30に記載の化合物。
【請求項３３】
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルキル、ハロ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る、請求項30に記載の化合物。
【請求項３４】
R5は、H、CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、Cl、F、またはCH2OHである、請求項30に記載の化合物。
【請求項３５】
R6は、H、C1〜C6アルコキシ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る、請求項30に記載の化合物。
【請求項３６】
R6は、H、CH2OH、OCH2CH3、OtBu、OCH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OCH3、CH(OH)CH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、OCH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、CCCH2OCH3、SO2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、CON(CH2CH3)2、C(CH3)2CO2CH3、
【化１９１】
2014508169.tif 000292
である、請求項30に記載の化合物。
【請求項３７】
R7はハロである、請求項30に記載の化合物。
【請求項３８】
R7はFである、請求項30に記載の化合物。
【請求項３９】
【化１９２】
2014508169.tif 000293
部分が:
【化１９３】
2014508169.tif 000294
【化１９４】
2014508169.tif 000295
である、請求項30に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物が式IB:
【化１９５】
2014508169.tif 000296
を有し、式IBにおいて:
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルキル、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3、またはOCHF2であり;そして
pは、0と3とを含めて0〜3の整数である、
請求項30に記載の化合物。
【請求項４１】
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る、請求項40に記載の化合物。
【請求項４２】
R2は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CHF2、CH2CF3、CH(CH3)CH2F、CH2CN、CH2CH2OH、CH2C(CH3)2OH、COCH2CH3、またはCOCH(CH3)2である、請求項40に記載の化合物。
【請求項４３】
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルキル、ハロ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る、請求項40に記載の化合物。
【請求項４４】
R5は、H、CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、Cl、F、またはCH2OHである、請求項40に記載の化合物。
【請求項４５】
R6は、H、C1〜C6アルコキシ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る、請求項40に記載の化合物。
【請求項４６】
R6は、H、CH2OH、OCH2CH3、OtBu、OCH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OCH3、CH(OH)CH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、OCH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、CCCH2OCH3、SO2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、CON(CH2CH3)2、C(CH3)2CO2CH3、
【化１９６】
2014508169.tif 000297
である、請求項40に記載の化合物。
【請求項４７】
R7はハロである、請求項40に記載の化合物。
【請求項４８】
R7はFである、請求項40に記載の化合物。
【請求項４９】
【化１９７】
2014508169.tif 000298
部分が:
【化１９８】
2014508169.tif 000299
【化１９９】
2014508169.tif 000300
である、請求項40に記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物が式IC:
【化２００】
2014508169.tif 000301
を有し、式ICにおいて、
Het環は、単環式または二環式の、必要に応じて置換された複素環式環またはヘテロアリール環であり;
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得、
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3、またはOCHF2であり;そして
pは、0と3とを含めて0〜3の整数である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項５１】
前記Het環は、必要に応じて置換されたチアゾール、ピリジン、ピラゾール、オキサゾール、またはオキサジアゾールである、請求項50に記載の化合物。
【請求項５２】
pは、0または1である、請求項50に記載の化合物。
【請求項５３】
R7はC1〜C6アルキルである、請求項50に記載の化合物。
【請求項５４】
R7は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、またはtBuである、請求項50に記載の化合物。
【請求項５５】
前記Het環が
【化２０１】
2014508169.tif 000302
である、請求項50に記載の化合物。
【請求項５６】
R2は、C1〜C6アルキルまたは直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る、請求項50に記載の化合物。
【請求項５７】
R2は、CH2CH3、tBu、CH2CHF2、CH2CF3、または
【化２０２】
2014508169.tif 000303
である、請求項50に記載の化合物。
【請求項５８】
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはハロである、請求項50に記載の化合物。
【請求項５９】
R5は、H、CH3、OCH3、F、またはClである、請求項50に記載の化合物。
【請求項６０】
R6は、H、C1〜C6アルコキシ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る、請求項50に記載の化合物。
【請求項６１】
R6は、OCH(CH3)2、C(CH3)2OH、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、
【化２０３】
2014508169.tif 000304
である、請求項50に記載の化合物。
【請求項６２】
前記化合物が式ID:
【化２０４】
2014508169.tif 000305
を有し、式IDにおいて、
前記Het環は、単環式または二環式の、必要に応じて置換された複素環式環またはヘテロアリール環であり;
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得、
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3、またはOCHF2であり;そして
pは、0と3とを含めて0〜3の整数である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項６３】
前記Het環は、必要に応じて置換されたチアゾール、ピリジン、ピラゾール、オキサゾール、またはオキサジアゾールである、請求項62に記載の化合物。
【請求項６４】
pは、0または1である、請求項62に記載の化合物。
【請求項６５】
R7はC1〜C6アルキルである、請求項62に記載の化合物。
【請求項６６】
R7は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、またはtBuである、請求項62に記載の化合物。
【請求項６７】
前記Het環が
【化２０５】
2014508169.tif 000306
である、請求項62に記載の化合物。
【請求項６８】
R2は、C1〜C6アルキルまたは直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る、請求項62に記載の化合物。
【請求項６９】
R2は、CH2CH3、tBu、CH2CHF2、CH2CF3、または
【化２０６】
2014508169.tif 000307
である、請求項62に記載の化合物。
【請求項７０】
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはハロである、請求項62に記載の化合物。
【請求項７１】
R5は、H、CH3、OCH3、F、またはClである、請求項62に記載の化合物。
【請求項７２】
R6は、H、C1〜C6アルコキシ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る、請求項62に記載の化合物。
【請求項７３】
R6は、OCH(CH3)2、C(CH3)2OH、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、
【化２０７】
2014508169.tif 000308
である、請求項62に記載の化合物。
【請求項７４】
前記化合物が以下の表:
【化２０８−１】
2014508169.tif 000309
【化２０８−２】
2014508169.tif 000310
【化２０８−３】
2014508169.tif 000311
【化２０８−４】
2014508169.tif 000312
【化２０８−５】
2014508169.tif 000313
【化２０８−６】
2014508169.tif 000314
【化２０８−７】
2014508169.tif 000315
【化２０８−８】
2014508169.tif 000316
【化２０８−９】
2014508169.tif 000317
【化２０８−１０】
2014508169.tif 000318
【化２０８−１１】
2014508169.tif 000319
【化２０８−１２】
2014508169.tif 000320
【化２０８−１３】
2014508169.tif 000321
【化２０８−１４】
2014508169.tif 000322
【化２０８−１５】
2014508169.tif 000323
【化２０８−１６】
2014508169.tif 000324
【化２０８−１７】
2014508169.tif 000325
【化２０８−１８】
2014508169.tif 000326
【化２０８−１９】
2014508169.tif 000327
【化２０８−２０】
2014508169.tif 000328
【化２０８−２１】
2014508169.tif 000329
【化２０８−２２】
2014508169.tif 000330
【化２０８−２３】
2014508169.tif 000331
【化２０８−２４】
2014508169.tif 000332
【化２０８−２５】
2014508169.tif 000333
【化２０８−２６】
2014508169.tif 000334
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項７５】
請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項７６】
電位開口型ナトリウムイオンチャネルを:
患者;または
生物学的サンプル;
において阻害する方法であって、該方法は、請求項1に記載の化合物または組成物を、該患者に投与するか、または該生物学的サンプルに接触させる工程を包含する、方法。
【請求項７７】
前記電位開口型ナトリウムイオンチャネルがNaV  1.7である、請求項76に記載の方法。
【請求項７８】
被験体において、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安症、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７９】
前記方法が、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；慢性関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；側頭下顎関節痛；慢性内臓痛、腹痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含めた緊張性頭痛；慢性および急性神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー−マリートゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位興奮；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；損傷／運動痛；急性内臓痛、腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤痛、腎疝痛、急性の産科的疼痛、陣痛；帝王切開疼痛；急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛；急性間欠的疼痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛：鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病の疼痛；らい病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギランバレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型およびＩＩ型；広範痛症、発作性激痛症、そう痒、耳鳴、または狭心症誘発性疼痛を処置するかまたはその重篤度を軽減するために使用される、78に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、米国仮特許出願番号61/452,538（2011年３月14日出願）、および同61/567,809（2011年１２月7日出願）に対する優先権を主張する。全ての出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
疼痛は、健常な動物が組織の損傷を回避すること、および負傷組織へのさらなる損傷を防止することを可能にする、防御機構である。それにもかかわらず、疼痛がその有用期間を超えて持続する多くの状態、または患者が疼痛の阻害から利益を得る多くの状態が存在する。電位開口型ナトリウムチャネルは、疼痛シグナル伝達において決定的に重要な役割を果たすと考えられる。この考えは、正常な生理学におけるこれらのチャネルの既知の役割、ナトリウムチャネル遺伝子の変異から生じる病理学的状態、および、既知のナトリウムチャネル調節因子の臨床上の有用性に基づいている(非特許文献１;非特許文献２;非特許文献３)。
【０００４】
電位開口型ナトリウムチャネル(NaV)は、電気的シグナル伝達の重要な生物学的メディエーターである。NaVは、多くの興奮性細胞型（例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心筋細胞）の活動電位の迅速な上り行程の主要なメディエーターであり、したがって、これらの細胞におけるシグナル伝達の開始にとって決定的に重要である(非特許文献４)。神経シグナルの開始および伝播においてNaVが果たす役割に起因して、NaV電流を減らすアンタゴニストは、神経シグナル伝達を妨害または減少し得る。このように、NaVチャネルは、疼痛、癲癇および一部の心不整脈のような、低下した興奮性が臨床上の症状を軽減すると予測される病理学的状態における有望な標的と考えられる(非特許文献５)。
【０００５】
NaVは、電位開口型イオンチャネルスーパーファミリーのサブファミリーを形成し、NaV  1.1〜NaV  1.9と呼ばれる9つのアイソフォームを含む。９つのアイソフォームの組織局在性は非常に多様である。NaV  1.4は、骨格筋の主要ナトリウムチャネルであり、NaV  1.5は、心筋細胞の主要ナトリウムチャネルである。NaV1.7、1.8および1.9が主に末梢神経系に局在する一方、NaV1.1、1.2、1.3および1.6は、中枢神経系および末梢神経系の両方で見られる神経細胞チャネルである。９つのアイソフォームの機能的挙動は同様であるが、その電位依存的および動的な挙動の特質は異なる(非特許文献６)。
【０００６】
NaVチャネルは、疼痛を低減する一部の臨床上有用な薬剤にとっての主要な標的として同定されている(非特許文献１)。リドカインのような局所麻酔薬は、NaVチャネルを抑制することによって疼痛をブロックする。これらの化合物は、優れた局所疼痛の減少を提供するが、正常な急性疼痛および知覚入力を無効にするという短所を欠点として持つ。これらの化合物の全身投与は、一般にCNSにおける神経細胞チャネルのブロックが原因とされる用量を制限する副作用（吐き気、鎮静状態、錯乱状態、運動失調症）をもたらす。心臓性の副作用もまた生じ得、そして、実際に、これらの化合物は、おそらく心臓内のNaV1.5チャネルのブロックに起因してクラス１の抗不整脈薬としても使用される。カルバマゼピン、ラモトリギン（lamotragine）および三環系抗鬱薬を含む、疼痛の減少において有効であることが証明されている他の化合物もまた、ナトリウムチャネルの遮断によって作用することが示唆されている(非特許文献７;非特許文献８)。これらの化合物も同様に、局所麻酔薬で見られるものと同様の有害な作用によって用量が制限される。侵害受容（nocioception）にとって決定的に重要なアイソフォームのみを特異的にブロックするアンタゴニストは、増大した有効性を有するものと期待される。なぜなら、非特異的なチャネルのブロックによって引き起こされる有害作用の低減は、より高用量での投薬を可能にし、したがって、標的チャネルアイソフォームのより完全なブロックを可能にするはずであるからである。
【０００７】
４種のNaVアイソフォーム、NaV  1.3、1.7、1.8および1.9が、有望な疼痛標的として具体的に指摘されている。NaV  1.3は通常、発生初期にのみ後根神経節（DRG）の痛覚ニューロンにおいて見られ、ヒトおよび齧歯類の両方において、生後直ぐ失われる。それにも関わらず、神経を損なう傷害は、DRGニューロンへのNaV  1.3チャネルの戻りを生じることが分かっており、これが、神経損傷から生じる様々な慢性疼痛状態（神経障害性疼痛）における異常な疼痛シグナル伝達の一因となり得る。これらのデータは、NaV  1.3の薬学的ブロックが神経障害性疼痛の有効な処置となり得るという示唆につながった。このアイデアに対し、マウスにおけるNaV  1.3の全体的な遺伝子ノックアウトは、神経障害性疼痛のマウスモデルにおける異痛症の発症を防止しない(非特許文献９)。NaV  1.1のノックアウトが、NaV  1.3の劇的なアップレギュレーションをもたらすことが報告されているが、他のチャネルにおける代償性の変化が、NaV  1.3ノックアウトマウスにおける通常の神経障害性疼痛を可能にするかどうかは不明なままである。NaV  1.3ノックアウトにおける逆の作用が、これらの結果の説明となり得る。
【０００８】
NaV  1.7、1.8、および1.9は、DRGニューロン（その軸索がC線維およびAδ神経線維（これらは、ほとんどの疼痛信号を、侵害受容終末から中枢神経に運ぶと考えられている）を構成するニューロンが挙げられる）において高度に発現される。NaV  1.3と同様に、NaV  1.7の発現は、神経損傷後に増大し、そして神経障害性疼痛の状態に寄与し得る。侵害受容器におけるNaV  1.7、1.8、および1.9の局在は、これらのチャネルを通るナトリウム電流の減少が疼痛を軽減し得るとの仮説をもたらした。実際に、これらのチャネルのレベルを低下させる具体的な介入は、疼痛の動物モデルにおいて有効であることが示されている。
【０００９】
複数の異なる技術による、齧歯類におけるNaV  1.7の特異的減少は、モデル動物における観察可能な疼痛挙動の減少をもたらした。ウイルス性アンチセンスNaV  1.7  cDNA構築物の注入は、炎症性障害または機械的障害に起因して、正常な疼痛応答を大いに減少させる(非特許文献１０)。同様に、侵害受容ニューロンのサブセットにおけるNaV  1.7遺伝子ノックアウトは、マウスモデルにおいて、急性疼痛および炎症性疼痛を減少させた(非特許文献１１)。マウスにおけるNaV  1.7の全体的なノックアウトは、生後初日に死亡する動物をもたらした。これらのマウスは、摂食ができず、そしてこれが、推定される死因である。
【００１０】
齧歯類モデルにおいて、NaV  1.8チャネルを特異的に減少させる処置は、疼痛感受性を効果的に低下させる。ラットにおける、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの硬膜下腔注入による、NaV  1.8のノックダウンは、神経障害性疼痛挙動を減少させ、一方で、急性疼痛感覚は無傷なまま残す(非特許文献１２;非特許文献１３)。マウスにおけるNaV  1.8の全体的な遺伝子ノックアウト、またはNaV  1.8発現ニューロンの特異的破壊は、急性機械的疼痛、炎症性疼痛、および内蔵疼痛の知覚を大いに低下させる(非特許文献１４;非特許文献１５;非特許文献１６)。ラットにおけるアンチセンス実験とは対照的に、遺伝子ノックアウトマウスは、通常は神経損傷後、神経障害性疼痛挙動を発症するようである(非特許文献１２;非特許文献１４;非特許文献１５;非特許文献１６)。
【００１１】
NaV  1.9の全体的ノックアウトマウスは、通常の急性疼痛挙動および神経障害性疼痛にもかかわらず、炎症誘導疼痛に対する感受性を低下させた(非特許文献１７;非特許文献１８)。NaV  1.9の脊髄ノックダウンは、ラットにおいて、疼痛挙動に対して明らかな影響を有さなかった(非特許文献１３)。
【００１２】
ヒトの生理および病理におけるNaVチャネルの役割の理解は、天然に存在するヒト変異の発見および分析によって、大いに進歩している。NaV  1.1変異およびNaV  1.2変異は、種々の形態の癲癇をもたらす(非特許文献１９;非特許文献２０;非特許文献２１)。NaV  1.4の変異は、先天性パラミオトニアなどの筋肉障害を引き起こす(非特許文献２２)。NaV  1.5変異は、Brugada症候群およびQT延長症候群などの心臓の異常をもたらす(非特許文献２３;非特許文献２４;非特許文献２５)。
【００１３】
最近の発見は、NaV  1.7チャネルをコードする遺伝子(SCN9A)における変異が、増大された疼痛症候群と低下した疼痛症候群との両方を引き起こし得ることを実証した。Waxmanのグループなどによる研究は、NaV  1.7を通る増大した電流をもたらし、そして優勢な先天性の疼痛症候群に結び付けられる、少なくとも15の変異を同定した。NaV  1.7活性化の閾値より低い変異は、遺伝した先端紅痛症(IEM)を引き起こす。IEM患者は、彼らの経験において、異常な火傷疼痛を示す。NaV  1.7の正常な不活性化特性を妨害する変異は、延長したナトリウム電流をもたらし、そして発作性激痛症障害(PEPD)を引き起こす。PEPD患者は、一生進行し続ける、眼周囲疼痛症候群、髄膜周囲疼痛症候群、および直腸疼痛症候群を示す(非特許文献２６;非特許文献２７)。
【００１４】
ヒト患者におけるNaV  1.7ヌル変異は、最近、数グループにより記載された(非特許文献２８;非特許文献２９;非特許文献３０)。全ての場合において、患者は、先天性の無痛覚を示す。これらの患者は、いかなる状況においても疼痛を報告しない。これらの患者の多くは、小児期の初期に、極度の障害に悩まされる。なぜなら、組織の損傷を予防して適切な防御挙動を発することを補助する、保護的な正常な疼痛を有さないからである。疼痛感覚の顕著な損失および嗅覚の低下または非存在を除いて(非特許文献３０)、これらの患者は、完全に正常であるように見える。交感ニューロン(非特許文献３１)、および副腎クロム親和性細胞(非特許文献３２)におけるNaV  1.7の通常に高い発現にもかかわらず、これらのNaV  1.7ヌル患者は、神経内分泌または交感神経の神経の機能不全の兆候を示さない。
【００１５】
疼痛を引き起こすNaV  1.7機能獲得変異は、疼痛を廃止するNaV  1.7機能損失変異と組み合わさって、NaV  1.7がヒト疼痛シグナル伝達において重要な役割を果たすことの強い証拠を与える。NaV  1.7ヌル患者の比較的良好な健康状態は、NaV  1.7の切断がこれらの患者において十分に許容されていることを示す。
【００１６】
不運なことに、上記疾患状態のために現在使用されているナトリウムチャネル遮断薬の効力は、多数の副作用によって、広範囲に制限されている。これらの副作用としては、種々のCNS障害（例えば、かすんだ視力、めまい感、悪心、および鎮静）、ならびにより強く生命を脅かす心律動異常および心不全が挙げられる。従って、さらなるNaチャネルアンタゴニスト（好ましくは、より高い効力およびより少ない副作用を有するもの）を開発する必要性が残っている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Cummins,T.R.,Sheets,P.L.,およびWaxman,S.G.,The  roles  of  sodium  channels  in  nociception:Implications  for  mechanisms  of  pain.Pain  131(3),243(2007)
【非特許文献２】England,S.,Voltage-gated  sodium  channels:the  search  for  subtype-selective  analgesics.Expert  Opin  Investig  Drugs  17(12),1849(2008)
【非特許文献３】Krafte,D.S.およびBannon,A.W.,Sodium  channels  and  nociception:recent  concepts  and  therapeutic  opportunities.Curr  Opin  Pharmacol  8(1),50(2008)
【非特許文献４】Hille  Bertil  Ion  Channels  of  Excitable  Membranes,第３版(Sinauer  Associates  Inc.Sunderland  MA  2001)
【非特許文献５】Chahine  M.Chatelier  A.Babich  O.およびKrupp  J.J.Voltage-gated  sodium  channels  in  neurological  disorders.CNS  Neurol  Disord  Drug  Targets  7(2)144(2008)
【非特許文献６】Catterall  W.A.Goldin  A.L.およびWaxman  S.G.International  Union  of  Pharmacology.XLVII.Nomenclature  and  structure-function  relationships  of  voltage-gated  sodium  channels.Pharmacol  Rev  57(4)397(2005)
【非特許文献７】Soderpalm  B.Anticonvulsants:aspects  of  their  mechanisms  of  action.Eur  J  Pain  6補遺A  3(2002)
【非特許文献８】Wang  G.K.Mitchell  J.およびWang  S.Y.Block  of  persistent  late  Na+  currents  by  antidepressant  sertraline  and  paroxetine.J  Membr  Biol  222(2)79(2008)
【非特許文献９】Nassar  M.  A.ら、Nerve  injury  induces  robust  allodynia  and  ectopic  discharges  in  NaV  1.3  null  mutant  mice.Mol  Pain  2  33(2006)
【非特許文献１０】Yeomans  D.  C.ら.Decrease  in  inflammatory  hyperalgesia  by  herpes  vector-mediated  knockdown  of  NaV  1.7  sodium  channels  in  primary  afferents.Hum  Gene  Ther  16(2)271(2005)
【非特許文献１１】Nassar  M.  A.ら.Nociceptor-specific  gene  deletion  reveals  a  major  role  for  NaV  1.7(PN1)in  acute  and  inflammatory  pain.Proc  Natl  Acad  Sci  USA  101(34)12706(2004)
【非特許文献１２】Lai  J.ら.Inhibition  of  neuropathic  pain  by  decreased  expression  of  the  tetrodotoxin-resistant  sodium  channel  NaV1.8.Pain  95(1-2)143(2002)
【非特許文献１３】Porreca  F.ら.A  comparison  of  the  potential  role  of  the  tetrodotoxin-insensitive  sodium  channels  PN3/SNS  and  NaN/SNS2  in  rat  models  of  chronic  pain.Proc  Natl  Acad  Sci  USA  96(14)7640(1999)
【非特許文献１４】Akopian  A.N.ら.The  tetrodotoxin-resistant  sodium  channel  SNS  has  a  specialized  function  in  pain  pathways.Nat  Neurosci  2(6)541(1999)
【非特許文献１５】Abrahamsen  B.ら.The  cell  and  molecular  basis  of  mechanical  cold  and  inflammatory  pain.Science  321(5889)702(2008)
【非特許文献１６】Laird  J.M.Souslova  V.Wood  J.N.およびCervero  F.Deficits  in  visceral  pain  and  referred  hyperalgesia  in  NaV  1.8(SNS/PN3)-null  mice.J  Neurosci  22(19)8352(2002)
【非特許文献１７】Amaya  F.ら.The  voltage-gated  sodium  channel  Na(v)1.9  is  an  effector  of  peripheral  inflammatory  pain  hypersensitivity.J  Neurosci  26(50)12852(2006)
【非特許文献１８】Priest  B.T.ら.Contribution  of  the  tetrodotoxin-resistant  voltage-gated  sodium  channel  NaV1.9  to  sensory  transmission  and  nociceptive  behavior.Proc  Natl  Acad  Sci  USA  102(26)9382(2005)
【非特許文献１９】Fujiwara  T.Clinical  spectrum  of  mutations  in  SCN1A  gene:severe  myoclonic  epilepsy  in  infancy  and  related  epilepsies.Epilepsy  Res  70補遺1  S223(2006)
【非特許文献２０】George  A.L.Jr.Inherited  disorders  of  voltage-gated  sodium  channels.J  Clin  Invest  115(8)1990(2005)
【非特許文献２１】Misra  S.N.Kahlig  K.M.およびGeorge  A.L.Jr.  Impaired  NaV1.2  function  and  reduced  cell  surface  expression  in  benign  familial  neonatal-infantile  seizures.Epilepsia  49(9)1535(2008)
【非特許文献２２】Vicart  S.Sternberg  D.Fontaine  B.およびMeola  G.Human  skeletal  muscle  sodium  channelopathies.Neurol  Sci  26(4)194(2005)
【非特許文献２３】Bennett  P.B.Yazawa  K.Makita  N.およびGeorge  A.L.Jr.  Molecular  mechanism  for  an  inherited  cardiac  arrhythmia.  Nature  376(6542)683(1995)
【非特許文献２４】Darbar  D.ら.Cardiac  sodium  channel(SCN5A)variants  associated  with  atrial  fibrillation.Circulation  117(15)1927(2008)
【非特許文献２５】Wang  Q.ら.SCN5A  mutations  associated  with  an  inherited  cardiac  arrhythmia  long  QT  syndrome.Cell  80(5)805(1995)
【非特許文献２６】Drenth  J.P.ら.SCN9A  mutations  define  primary  erythermalgia  as  a  neuropathic  disorder  of  voltage  gated  sodium  channels.J  Invest  Dermatol  124(6)1333(2005)
【非特許文献２７】Estacion  M.ら.NaV  1.7  gain-of-function  mutations  as  a  continuum:A1632E  displays  physiological  changes  associated  with  erythromelalgia  and  paroxysmal  extreme  pain  disorder  mutations  and  produces  symptoms  of  both  disorders.J  Neurosci  28(43)11079(2008)
【非特許文献２８】Ahmad  S.ら.A  stop  codon  mutation  in  SCN9A  causes  lack  of  pain  sensation.Hum  Mol  Genet  16(17)2114(2007)
【非特許文献２９】Cox  J.J.ら.An  SCN9A  channelopathy  causes  congenital  inability  to  experience  pain.Nature  444(7121)894(2006)
【非特許文献３０】Goldberg  Y.P.ら.Loss-of-function  mutations  in  the  NaV  1.7  gene  underlie  congenital  indifference  to  pain  in  multiple  human  populations.Clin  Genet  71(4)311(2007)
【非特許文献３１】Toledo-Aral  J.J.ら.Identification  of  PN1  a  predominant  voltage-dependent  sodium  channel  expressed  principally  in  peripheral  neurons.Proc  Natl  Acad  Sci  USA  94(4)1527(1997)
【非特許文献３２】Klugbauer  N.Lacinova  L.Flockerzi  V.およびHofmann  F.Structure  and  functional  expression  of  a  new  member  of  the  tetrodotoxin-sensitive  voltage-activated  sodium  channel  family  from  human  neuroendocrine  cells.EMBO  J  14(6)1084(1995)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の要旨）
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用であることがここで見出された。これらの化合物は、一般式I:
【００１９】
【化１】
2014508169.tif 000002
【００２０】
を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００２１】
これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない、種々の疾患、障害、または状態を処置するため、またはこれらの重篤度を軽減するために有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（発明の詳細な説明）
１つの局面において、本発明は、式I:
【００２３】
【化２】
2014508169.tif 000003
【００２４】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
式Iにおいて、各存在について独立して:
R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、CN、NR8SO2R8、SO2R8、SR8、SOR8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、もしくはNR8で置き換えられ得るか、または2個のR1は一緒になって、オキソ基を形成し;
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、CF3、必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル、COR8、CO2R8、CON(R8)2、CF3、CHF2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R3は、C1〜C6アルキルまたはハロであり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキル、直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、もしくはNRで置き換えられ得るか、または2個のR8は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し;
R9は、H、CF3、CHF2、CH2F、CO2R、OH、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、N(R)2、NRCOR、CON(R)2、CN、またはSO2Rであり;
Rは、H、C1〜C6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
Aは、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり;
nは、0と4とを含めて0〜4の整数であり;そして
oは、0と4とを含めて0〜4の整数である。
【００２５】
さらなる実施形態において、R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、CN、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、もしくはNR8で置き換えられ得るか、または2個のR1は一緒になって、オキソ基を形成する。
【００２６】
本発明の目的で、本発明の目的に対して、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版により明らかにされる。さらに、有機化学の一般的原理は、参照によりその内容が本明細書に援用される「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版：編者Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
【００２７】
本明細書に記載される場合、本発明の化合物は、上記にて概略的に例示されるような、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような、１個または複数の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。「必要に応じて置換され」という語句は、「置換されまたは置換されていない」という語句と同義に使用される。本明細書中で使用される場合、式Ｉにおける可変物Ｒ１〜Ｒ９は、具体的な基（例えば、アルキルおよびアリール）を包含する。他に記載されない限り、可変物Ｒ１〜Ｒ８の具体的な基の各々は、ハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルの１つ以上の置換基で、必要に応じて置換され得る。例えば、アルキル基は、ハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１つ以上で、必要に応じて置換され得る。さらなる例として、アリール基は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１つ以上で、必要に応じて置換され得る。当業者が認識するように、本発明により考えられる置換基の組合せは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される場合、用語「安定な」は、その化合物の生成、検出、および好ましくはその回収、精製、ならびに本明細書に開示される目的の１つ以上のための使用が可能な条件下に置かれたときに、実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分またはその他の化学的に反応性である条件が存在しない状態で少なくとも１週間、４０℃以下の温度で保持したときに、実質的に変化しないものである。２個のアルコキシ基が、同じ原子または隣接する原子に結合している場合、これらの２つのアルコキシ基は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し得る。
【００２８】
一般に、「置換され」という語句は、用語「必要に応じて」が先に存在するか否かに関わらず、所与の構造の水素基が指定された置換基で置き換えられることをいう。具体的な置換基は、定義において上で、ならびに化合物の説明およびその実施例において下で、記載されている。他に指示しない限り、必要に応じて置換された基は、その基の置換可能な位置のそれぞれに置換基を有していてもよく、そして任意の所与の構造内の複数の位置を、指定された基から選択された複数の置換基で置換してもよい場合、その置換基は、各位置で同じであっても異なっていてもよい。環置換基（例えば、ヘテロシクロアルキル）は、別の環（例えば、シクロアルキル）に結合して、スピロ二環式環系（例えば、両方の環が１個の共通の原子を共有する）を形成し得る。当業者が認識するように、本発明によって想定される置換基の組み合わせは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。
【００２９】
語句「まで」とは、本明細書中で使用される場合、０、またはこの語句の前に記載される数以下の、任意の整数をいう。例えば、「３まで」とは、０、１、２、および３のうちのいずれか１つを意味する。本明細書で使用される場合、「脂肪族」、「脂肪族基」または「アルキル」は、完全に飽和しまたは１個または複数の不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち、非分枝状）または分枝状の置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。他に指示しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。その他の実施形態では、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらにその他の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の炭素原子を含有し、さらにその他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。適切な脂肪族基には、限定するものではないが直鎖または分枝状の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基が含まれる。用語「脂環式」または「シクロアルキル」とは、単環式炭化水素、二環式炭化水素、または三環式炭化水素であって、完全に飽和しまたは１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対して単一の結合点を有するものを意味する。いくつかの実施形態において、「脂環式」とは、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素であって、完全に飽和しまたは１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対して単一の結合点を有し、前記二環系の任意の個々の環が３〜７員を有しているものをいう。
【００３０】
用語「電子吸引性基」とは、本明細書中で使用される場合、水素に対しで電気陰性である原子または基を意味する。例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９２）の、例えばｐｐ．１４−１６，１８−１９などを参照のこと。例示的なこのような置換基としては、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦ）、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３などが挙げられる。
【００３１】
他に特定されない限り、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、「ヘテロシクロアルキル」または「複素環式」は、本明細書で使用される場合、１つ以上の環員における１つ以上の環原子が独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族の、単環式、二環式、または三環式の環系を意味する。複素環式環は、飽和であり得るか、または１つ以上の不飽和結合を含み得る。いくつかの実施形態では、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ脂環式」基、「ヘテロシクロアルキル」基または「複素環式」基は、３から１４の環員を有し、１つ以上の環員は、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されたヘテロ原子であり、その環系内の各環は３から７の環員を含有する。
【００３２】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の４級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルに見られる）、ＮＨ（ピロリジニルに見られる）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルに見られる））を含む）を意味する。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語「不飽和」は、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有するが芳香族ではないことを意味する。
【００３４】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を通して主炭素鎖に結合された、先に定義されたようなアルキル基をいう。
【００３５】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」のようにより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、単環式、二環式、および三環式の環系であって、合計で５個〜１４個の環炭素原子を有し、この系内の少なくとも１つの環が芳香族であり、この系内の各環が３から７の環員を含有する環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用してもよい。単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようにより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、合計で５から１４の環員を有する単環式、二環式、および三環式環系であって、この系の少なくとも１つの環は芳香族であり、この系の少なくとも１つの環は１個または複数のヘテロ原子を含有し、そしてこの系の各環は３から７の環員を含有するものをいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用してもよい。
【００３６】
用語「アルキリデン鎖」とは、完全に飽和であっても、１つ以上の不飽和単位を有してもよく、そしてその分子の残りの部分への２個の結合点を有する、直鎖または分枝鎖の炭素鎖をいう。
【００３７】
他に記載しない限り、本明細書に示される構造は、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））形態；例えば、各不斉中心のＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体も含むものとする。したがって、単一の立体化学異性体、ならびに本発明の化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内にある。
【００３８】
他に記載しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内にある。従って、式Ｉの化合物の互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３９】
さらに、他に記載しない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体に富む原子の存在だけが異なる化合物を含むものとする。例えば、１つ以上の水素原子が重水素もしくは三重水素により置き換えられているか、または１つ以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素により置き換えられている、式Ｉの化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイでのプローブ、または改善された治療プロファイルを有するナトリウムチャネル遮断薬として有用である。
【００４０】
式および図において、
【００４１】
【化３】
2014508169.tif 000004
【００４２】
においてのように、環を横断してR基に結合している線は、その原子価が可能にする場合、このR基が、この環の任意の炭素原子、またはあてはまる場合、ヘテロ原子（例えば、N）に結合し得ることを意味する。
【００４３】
例えば、R1、R2、R3、R4、R5、またはR6などの用語の定義において、CH2単位、または交換可能であるようにメチレン単位が、O、CO、S、SO、SO2またはNR8によって置き換えられ得る場合、末端メチル基内のCH2を含めて、任意のCH2単位を含むことを意味する。例えば、-CH2CH2CH2SHは、２個までのCH2単位がSにより置き換えられ得る、C1〜C6アルキルの定義の範囲内である。なぜなら、末端メチル基のCH2単位がSによって置き換えられているからである。
【００４４】
別の実施形態において、本発明は、R1は、ハロまたは必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、もしくはNR8で置き換えられ得るか、または2個のR1は一緒になって、オキソ基を形成する、式Iの化合物および付随する定義を特徴とする。別の実施形態において、R1は、Fまたは必要に応じて置換されたフェニル、ピリジル、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、CH2OCH3、CH2F、CH2OCH(CH3)2、CH2OCHF2、CH3、CH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2CH2OH、CH2OCH2CH3、CH(CH2)2、
【００４５】
【化４】
2014508169.tif 000005
【００４６】
である。
【００４７】
別の実施形態において、本発明は、R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、CF3、必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、またはNR8で置き換えられ得る、式Iの化合物および付随する定義を特徴とする。別の実施形態において、R2は、H、CH2CHF2、CH2CF3、CH(CH3)CH2F、CH2CH(CH3)2、CH3、CH2CH3、tBu、CH2CN、CH(CH3)2、CH(CH2CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、CH2CF2CH3、CH2CCCH3、CH2C(O)tBu、CH2CH2OCH3、CH2OCH3、CH2C(O)CH3、CH2C(O)OCH3、CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2CCCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2SCH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH(CH2CH3)2、n-ブチル、n-プロピル、
【００４８】
【化５】
2014508169.tif 000006
【００４９】
【化６】
2014508169.tif 000007
【００５０】
である。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、nは、0、1、2、または3である、式Iの化合物および付随する定義を特徴とする。別の実施形態において、nは、1または2である。別の実施形態において、nは1である。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、oは、0または1である、式Iの化合物および付随する定義を特徴とする。別の実施形態において、oは0である。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、Aが
【００５４】
【化７】
2014508169.tif 000008
【００５５】
であり、ここで:
R4は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得るか;あるいは
R4とR5、またはR5とR6との２個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、
式Iの化合物および付随する定義を特徴とする。
【００５６】
別の実施形態において、R4は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、OCF3、OCHF2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、またはNR7で置き換えられ得る。別の実施形態において、R4は、H、F、CH3、OCH3、OCF3、またはOCHF2である。
【００５７】
別の実施形態において、R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CF3、CN、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、またはNR8で置き換えられ得る。別の実施形態において、R5は、H、CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、CN、CF3、またはCH2OHである。
【００５８】
別の実施形態において、R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、SO2R8、SO2N(R8)2、R9、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、N、またはNR8で置き換えられ得る。別の実施形態において、R6は、H、CH2OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OtBu、tBu、OCH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OCH3、CH(OH)CH(CH3)2、C(OH)(CH2CH3)2、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、OCH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、CCCH2OCH3、SO2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、CON(CH2CH3)2、C(CH3)2CO2CH3、
【００５９】
【化８】
2014508169.tif 000009
【００６０】
である。
【００６１】
別の実施形態において、本発明は、
【００６２】
【化９】
2014508169.tif 000010
【００６３】
が:
【００６４】
【化１０】
2014508169.tif 000011
【００６５】
【化１１】
2014508169.tif 000012
【００６６】
【化１２】
2014508169.tif 000013
【００６７】
から選択される、式Iの化合物および付随する定義を特徴とする。
【００６８】
別の実施形態において、本発明は、Aがヘテロアリールまたは複素環式である、式Iおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、Aは、N、O、またはSから独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリールである。別の実施形態において、Aは、N、O、またはSから独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む、二環式ヘテロアリールから選択される。
【００６９】
別の実施形態において、Aは
【００７０】
【化１３】
2014508169.tif 000014
【００７１】
であり、ここで:
R4は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得るか;あるいは
R4とR5、またはR5とR6との２個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する。
【００７２】
別の実施形態において、R4は、HまたはC1〜C6アルキルである。別の実施形態において、R4はHである。
【００７３】
別の実施形態において、R5は、H、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。別の実施形態において、R5は、H、CH3、またはOCH3である。
【００７４】
別の実施形態において、R6は、H、CN、C1〜C6アルコキシ、またはCF3である。別の実施形態において、R6は、H、CN、OCH3、またはCF3である。
【００７５】
別の実施形態において、本発明は、Aが以下のもの:
【００７６】
【化１４】
2014508169.tif 000015
【００７７】
から選択される、式Iの化合物および付随する定義を特徴とする。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は、化合物が式IA:
【００７９】
【化１５】
2014508169.tif 000016
【００８０】
を有し、式IAにおいて:
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルキル、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3、またはOCHF2であり;そして
pは、0と3とを含めて0〜3の整数である、
式Iの化合物および付随する定義を特徴とする。
【００８１】
別の実施形態において、R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9から選択され、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る。別の実施形態において、R2は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CHF2、CH2CF3、CH(CH3)CH2F、CH2CN、CH2CH2OH、CH2C(CH3)2OH、COCH2CH3、またはCOCH(CH3)2である。
【００８２】
別の実施形態において、R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルキル、ハロ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9から選択され、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る。別の実施形態において、R5は、H、CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、Cl、F、またはCH2OHである。
【００８３】
別の実施形態において、R6は、H、C1〜C6アルコキシ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9から選択され、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る。別の実施形態において、R6は、H、CH2OH、OCH2CH3、OtBu、OCH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OCH3、CH(OH)CH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、OCH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、CCCH2OCH3、SO2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、CON(CH2CH3)2、C(CH3)2CO2CH3、
【００８４】
【化１６】
2014508169.tif 000017
【００８５】
である。
【００８６】
別の実施形態において、R7はハロである。別の実施形態において、R7はFである。
【００８７】
別の実施形態において、
【００８８】
【化１７】
2014508169.tif 000018
【００８９】
部分は:
【００９０】
【化１８】
2014508169.tif 000019
【００９１】
【化１９】
2014508169.tif 000020
【００９２】
から選択される。
【００９３】
別の実施形態において、本発明は、化合物が式IB:
【００９４】
【化２０】
2014508169.tif 000021
【００９５】
を有し、式IBにおいて:
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルキル、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3、またはOCHF2であり;そして
pは、0と3とを含めて0〜3の整数である、
式Iの化合物および上記実施形態の付随する定義を特徴とする。
【００９６】
別の実施形態において、R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9から選択され、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る。別の実施形態において、R2は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CHF2、CH2CF3、CH(CH3)CH2F、CH2CN、CH2CH2OH、CH2C(CH3)2OH、COCH2CH3、またはCOCH(CH3)2である。
【００９７】
別の実施形態において、R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルキル、ハロ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9から選択され、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る。別の実施形態において、R5は、H、CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、Cl、F、またはCH2OHである。
【００９８】
別の実施形態において、R6は、H、C1〜C6アルコキシ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9から選択され、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る。別の実施形態において、R6は、H、CH2OH、OCH2CH3、OtBu、OCH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OCH3、CH(OH)CH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、OCH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、CCCH2OCH3、SO2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、CON(CH2CH3)2、C(CH3)2CO2CH3、
【００９９】
【化２１】
2014508169.tif 000022
【０１００】
である。
【０１０１】
別の実施形態において、R7はハロである。別の実施形態において、R7はFである。
【０１０２】
別の実施形態において、
【０１０３】
【化２２】
2014508169.tif 000023
【０１０４】
部分は:
【０１０５】
【化２３】
2014508169.tif 000024
【０１０６】
【化２４】
2014508169.tif 000025
【０１０７】
から選択される。
【０１０８】
別の実施形態において、本発明は、化合物が式IC:
【０１０９】
【化２５】
2014508169.tif 000026
【０１１０】
を有し、式ICにおいて、
Het環は、単環式または二環式の、必要に応じて置換された複素環式環またはヘテロアリール環であり;
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得、
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3、またはOCHF2であり;そして
pは、0と3とを含めて0〜3の整数である、
式Iの化合物および付随する定義を特徴とする。
【０１１１】
別の実施形態において、Het環は、必要に応じて置換されたチアゾール、ピリジン、ピラゾール、オキサゾール、またはオキサジアゾールである。
【０１１２】
別の実施形態において、pは、0または1である。
【０１１３】
別の実施形態において、R7はC1〜C6アルキルである。
【０１１４】
別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、またはtBuである。
【０１１５】
別の実施形態において、Het環は
【０１１６】
【化２６】
2014508169.tif 000027
【０１１７】
である。
【０１１８】
別の実施形態において、R2は、C1〜C6アルキルまたは直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9から選択され、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る。別の実施形態において、R2は、CH2CH3、tBu、CH2CHF2、CH2CF3、または
【０１１９】
【化２７】
2014508169.tif 000028
【０１２０】
である。
【０１２１】
別の実施形態において、R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはハロから選択される。別の実施形態において、R5は、H、CH3、OCH3、F、またはClである。
【０１２２】
別の実施形態において、R6は、H、C1〜C6アルコキシ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る。別の実施形態において、R6は、OCH(CH3)2、C(CH3)2OH、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、
【０１２３】
【化２８】
2014508169.tif 000029
【０１２４】
である。
【０１２５】
別の実施形態において、本発明は、化合物が式ID:
【０１２６】
【化２９】
2014508169.tif 000030
【０１２７】
を有し、式IDにおいて、
Het環は、単環式または二環式の、必要に応じて置換された複素環式環またはヘテロアリール環であり;
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得、
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3、またはOCHF2であり;そして
pは、0と3とを含めて0〜3の整数である、
式Iの化合物および付随する定義を特徴とする。
【０１２８】
別の実施形態において、Het環は、必要に応じて置換されたチアゾール、ピリジン、ピラゾール、オキサゾール、またはオキサジアゾールである。
【０１２９】
別の実施形態において、pは、0または1である。
【０１３０】
別の実施形態において、R7はC1〜C6アルキルである。
【０１３１】
別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、またはtBuである。
【０１３２】
別の実施形態において、Het環は
【０１３３】
【化３０】
2014508169.tif 000031
【０１３４】
である。
【０１３５】
別の実施形態において、R2は、C1〜C6アルキルまたは直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9から選択され、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る。別の実施形態において、R2は、CH2CH3、tBu、CH2CHF2、CH2CF3、または
【０１３６】
【化３１】
2014508169.tif 000032
【０１３７】
である。
【０１３８】
別の実施形態において、R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはハロから選択される。別の実施形態において、R5は、H、CH3、OCH3、F、またはClである。
【０１３９】
別の実施形態において、R6は、H、C1〜C6アルコキシ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る。別の実施形態において、R6は、OCH(CH3)2、C(CH3)2OH、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、
【０１４０】
【化３２】
2014508169.tif 000033
【０１４１】
である。
【０１４２】
別の実施形態において、本発明は、化合物が以下の表:
表１
【０１４３】
【表１−１】
2014508169.tif 000034
【０１４４】
【表１−２】
2014508169.tif 000035
【０１４５】
【表１−３】
2014508169.tif 000036
【０１４６】
【表１−４】
2014508169.tif 000037
【０１４７】
【表１−５】
2014508169.tif 000038
【０１４８】
【表１−６】
2014508169.tif 000039
【０１４９】
【表１−７】
2014508169.tif 000040
【０１５０】
【表１−８】
2014508169.tif 000041
【０１５１】
【表１−９】
2014508169.tif 000042
【０１５２】
【表１−１０】
2014508169.tif 000043
【０１５３】
【表１−１１】
2014508169.tif 000044
【０１５４】
【表１−１２】
2014508169.tif 000045
【０１５５】
【表１−１３】
2014508169.tif 000046
【０１５６】
【表１−１４】
2014508169.tif 000047
【０１５７】
【表１−１５】
2014508169.tif 000048
【０１５８】
【表１−１６】
2014508169.tif 000049
【０１５９】
【表１−１７】
2014508169.tif 000050
【０１６０】
【表１−１８】
2014508169.tif 000051
【０１６１】
【表１−１９】
2014508169.tif 000052
【０１６２】
【表１−２０】
2014508169.tif 000053
【０１６３】
【表１−２１】
2014508169.tif 000054
【０１６４】
【表１−２２】
2014508169.tif 000055
【０１６５】
【表１−２３】
2014508169.tif 000056
【０１６６】
【表１−２４】
2014508169.tif 000057
【０１６７】
【表１−２５】
2014508169.tif 000058
【０１６８】
【表１−２６】
2014508169.tif 000059
【０１６９】
から選択される、式Iの化合物および付随する定義を特徴とする。
【０１７０】
別の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物を特徴とする。
【０１７１】
別の局面において、本発明は:
患者;または
生物学的サンプル;
において、電位開口型ナトリウムイオンチャネルを阻害する方法を特徴とし、この方法は、本発明の化合物または組成物を、この患者に投与する工程、またはこの生物学的サンプルと接触させる工程を包含する。別の実施形態において、この電位開口型ナトリウムイオンチャネルは、NaV  1.7である。
【０１７２】
別の局面において、本発明は、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安症、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性の処置またはその重篤度の軽減の方法を特徴とし、この方法は、有効量の本発明の化合物または組成物を投与する工程を包含する。
【０１７３】
別の実施形態において、この方法は、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；慢性関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；側頭下顎関節痛；慢性内臓痛、腹痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含めた緊張性頭痛；慢性および急性神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー−マリートゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位興奮；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；損傷／運動痛；急性内臓痛、腹痛；腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤痛、腎疝痛、急性の産科的疼痛、陣痛；帝王切開疼痛；急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛；急性間欠的疼痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛：鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病の疼痛；らい病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギランバレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型およびＩＩ型；広範痛症、発作性激痛症、そう痒、耳鳴、または狭心症誘発性疼痛を処置するためまたはその重篤度を軽減するために使用される。
【０１７４】
本発明の化合物は、以下の方法を使用して、容易に調製され得る。スキーム1〜スキーム21において以下に記載されるのは、本発明の化合物を調製する方法である。
【０１７５】
スキーム1
【０１７６】
【化３３】
2014508169.tif 000060
【０１７７】
a)酸、カップリング試薬(例えば、EDCIまたはHATU)、塩基(例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン);溶媒(例えば、DMFまたはCH2Cl2)。
【０１７８】
【化３４】
2014508169.tif 000061
【０１７９】
R1=アルキルまたはアリール;R1’=Hまたはアルキル;PG1=酸安定保護基(例えば、PMB、ベンジル);PG2=酸不安定保護基(例えば、Boc);R2=アルキルまたはアリール
a)還元剤(例えば、NaBH4またはNaCNBH3)、溶媒(例えば、MeOH);b)溶媒(例えば、EtOH)、還流;c)H+:プロトン性酸(例えば、メタンスルホン酸無水物)、塩基(例えば、iPr2NEt)、溶媒(例えば、THF);d)PMBまたはBnとしてのPG1について:触媒(例えば、Pd/CまたはPd(OH)2/C)、水素源(例えば、H2またはギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはiPrOH,);e)R2X(X=ハロ、OTs):塩基(例えば、NaHCO3またはNaH、ジイソプロピルエチルアミン)、溶媒(例えば、DMFまたはCH2Cl2)あるいはR2X(X=CHO):還元剤(例えば、NaCNBH3またはNaBH4)、溶媒(例えば、EtOH)f)酸不安定保護基としてのPG2:H+(例えば、HClまたはTFA)、溶媒(例えば、CH2Cl2またはジオキサン)。
【０１８０】
【化３５】
2014508169.tif 000062
【０１８１】
R1=必要に応じて置換されたフェニル;PG1=酸安定保護基(例えば、PMB、ベンジル);PG2=酸不安定保護基(例えば、Boc);
a)還元剤(例えば、NaBH4またはNaCNBH3);溶媒(例えば、MeOH);b)溶媒(例えば、EtOH)、還流;c)H+:プロトン性酸(例えば、HBr);d)PG1=Bocについて:Boc2O、塩基(例えば、Et3N)、溶媒(例えば、DCM);e)PG2=ベンジルについて:触媒(例えば、Pd/CまたはPd(OH)2/C)、水素源(例えば、H2またはギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはiPrOH);f)R2X(X=ハロ、OTs):塩基(例えば、NaHCO3またはNaH、ジイソプロピルエチルアミン)、溶媒(例えば、DMFまたはCH2Cl2)あるいはR2X(X=CHO):還元剤(例えば、NaCNBH3またはNaBH4)、溶媒(例えば、EtOH)g)PG2=Bocの場合;H+(例えば、HClまたはTFA)、溶媒(例えば、ジオキサンまたはCH2Cl2)。
【０１８２】
【化３６】
2014508169.tif 000063
【０１８３】
R1=必要に応じて置換された2-ピリジル;PG1=酸安定保護基(例えば、ベンジル);PG2=酸不安定保護基(例えば、Boc)
a)塩基(例えば、iPr2NEt)、溶媒(例えば、DMF);b)塩基(例えば、iPr2NEt)、溶媒(例えば、DMF);c)H+(例えば、p-トルエンスルホン酸)、80℃;d)PG1=ベンジルの場合;触媒(例えば、Pd/CまたはPd(OH)2/C)、水素源(例えば、H2またはギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはiPrOH)、e)R2X(X=ハロ、OTs):塩基(例えば、NaHCO3またはNaH、ジイソプロピルエチルアミン)、溶媒(例えば、DMFまたはCH2Cl2)あるいはR2X(X=CHO):還元剤(例えば、NaCNBH3またはNaBH4)、溶媒(例えば、EtOH)f)PG2=Bocの場合;H+(例えば、HClまたはTFA)、溶媒(例えば、ジオキサンまたはCH2Cl2)。
【０１８４】
【化３７】
2014508169.tif 000064
【０１８５】
PG1=酸安定保護基(例えば、ベンジル);PG2=酸不安定保護基(例えば、Boc)
a)アミン(例えば、ベンジルアミン)、溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール);b)触媒(例えば、Pd(PPh3)4)、配位子(例えば、PPh3)、(Z)-ジ酢酸ブタ-2-エン-1,4-ジイル、塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)、溶媒(例えば、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン)。
【０１８６】
【化３８】
2014508169.tif 000065
【０１８７】
PG1=酸安定保護基(例えば、ベンジル);PG2=酸不安定保護基(例えば、Boc)
a)PG2のための脱保護条件:H+(例えば、HClまたはTFA);b)A-CO2H、カップリング剤(例えば、HATUまたはEDCI)、塩基(例えば、Et3NまたはiPr2NEt)、溶媒(例えば、DMF、CH3CNまたはCH2Cl2);c)オゾン、還元的後処理(例えば、NaBH4)、溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール);d)R-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、NaH、KOtBu、NaOtBu)、溶媒(例えば、THF、DMF、CH3CN);e)PG1=ベンジルの場合;触媒(例えば、Pd/CまたはPd(OH)2/C)、水素源(例えば、H2またはギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはiPrOH,);f)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF);g)還元的アミノ化条件、例えば、NaBH(OAc)3、DCE、AcOH、TEA、適切なケトンまたはアルデヒド;h)求核芳香族置換条件、例えば、ハロゲン化アリール、DMSO、K2CO3、加熱;i)Pdにより媒介されるアミンアリール化条件:触媒(例えば、Pd2(dba)3またはPd(OAc)2)、配位子(例えば、rac-BINAPまたはDPPF)、塩基(NaOtBuまたはKOH)、溶媒(例えば、トルエンまたはジオキサン)。
【０１８８】
【化３９】
2014508169.tif 000066
【０１８９】
PG1=酸安定保護基(例えば、ベンジル)
a)カテコールボラン、触媒(例えば、Rh(PPh3)3Cl)、溶媒(例えば、THFジエチルエーテル、ジオキサン;塩基性酸化的後処理(例えば、aq.H2O2/NaOH);b)PG1=ベンジルの場合;触媒(例えば、Pd/CまたはPd(OH)2/C)、水素源(例えば、H2またはギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはiPrOH,);c)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF)。
【０１９０】
【化４０】
2014508169.tif 000067
【０１９１】
PG1=酸安定保護基(例えば、ベンジル);PG2=酸不安定保護基(例えば、Boc)
a)PG2のための脱保護条件:H+(例えば、HClまたはTFA);b)A-CO2H、カップリング剤(例えば、HATUまたはEDCI)、塩基(例えば、Et3NまたはiPr2NEt)、溶媒(例えば、DMF、CH3CNまたはCH2Cl2);c)PG1=ベンジルの場合;触媒(例えば、Pd/CまたはPd(OH)2/C)、水素源(例えば、ギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはiPrOH);f)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF);g)還元的アミノ化条件、例えば、NaBH(OAc)3、DCE、AcOH、TEA、適切なケトンまたはアルデヒド;h)求核置換条件、例えば、ハロゲン化アリール、DMSO、加熱;i)Pdにより媒介されるアミンアリール化条件:触媒(例えば、Pd2(dba)3またはPd(OAc)2)、配位子(例えば、rac-BINAPまたはDPPF)、塩基(NaOtBuまたはKOH)、溶媒(例えば、トルエンまたはジオキサン)。
【０１９２】
【化４１】
2014508169.tif 000068
【０１９３】
PG1=酸安定保護基(例えば、ベンジル);R1=アルキル
a)酸化剤(例えば、OsO4、NMO)、溶媒(例えば、アセトン/水);b)酸化剤(例えば、NaIO4)、溶媒(例えば、THF/水);c)酸化剤(例えば、NaClO2)、溶媒(例えば、tBuOH/水);d)アルキル化剤(例えば、MeI、硫酸ジメチル)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、THF、DMF);e)Grignard試薬またはアルキルリチウム(例えば、メチルマグネシウムハライドまたはメチルリチウム)、溶媒(例えば、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン);f)脱保護条件、例えば、PG1=ベンジルの場合:触媒(例えば、Pd/CまたはPd(OH)2/C)、水素源(例えば、H2またはギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはiPrOH,);g)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF)。
【０１９４】
スキーム10
【０１９５】
【化４２】
2014508169.tif 000069
【０１９６】
PG1=酸安定保護基(例えば、ベンジル);PG2=酸不安定保護基(例えば、Boc);PG3=塩基不安定保護基(例えば、トリフルオロアセテート)
a)保護アミン(例えば、N-ベンジル-2-メチルプロパ-2-エン-1-アミン)、溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール);b)I2、溶媒(例えば、H2O、DCM、MTBE、ジエチルエーテル、THF)、塩基(例えば、NaHCO3、K2CO3、Et3N);c)還元剤(例えば、NaBH4またはLiAlH4)、溶媒(例えば、DMSOまたはTHF);d)PG2=Boc;H+(例えば、HClまたはTFA);e)PG3=トリフルオロアセテート;トリフルオロ酢酸無水物またはトリフルオロ酢酸エチル、塩基(例えば、ピリジンまたはEt3N);f)PG1=ベンジル;触媒(例えば、Pd/CまたはPd(OH)2/C)、水素源(例えば、H2またはギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはiPrOH,);g)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF);h)塩基(例えば、NaOH、K2CO3、Na2CO3)、溶媒(例えば、MeOH、EtOH、H2O)。
【０１９７】
スキーム11
【０１９８】
【化４３】
2014508169.tif 000070
【０１９９】
PG1=酸安定保護基(例えば、パラ-メトキシベンジル);PG2=酸不安定保護基(例えば、Boc);R1=必要に応じて置換されたフェニル
a)アミン(例えば、p-メトキシベンジルアミン)、溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール);b)2-ハロ-2-アリールアセチルクロリド、塩基(例えば、Et3N、i-PrNEt2、ピリジン)、溶媒(例えば、THF、DCM、CH3CN);c)塩基(例えば、NaH、KOt-Bu、NaOt-Bu)、溶媒(例えば、THF、DMF、CH3CN、DMSO、t-BuOH);d)PG1=PMB;酸化剤(例えば、CANまたはDDQ)、溶媒(例えば、H2O/CH3CNまたはDCM、DMF、ジオキサン);e)PG2=Boc;H+(例えば、HClまたはTFA);f)A-CO2H、カップリング剤(例えば、HATUまたはEDCI)、塩基(例えば、Et3NまたはiPr2NEt)、溶媒(例えば、DMF、CH3CNまたはCH2Cl2);g)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF)。
【０２００】
スキーム12
【０２０１】
【化４４】
2014508169.tif 000071
【０２０２】
PG1=塩基不安定保護基(例えば、トリフルオロアセテート);PG2=酸安定保護基(例えば、ベンジル);R=必要に応じて置換されたフェニル
a)アルデヒド(例えば、3-メチルブタナール)、還元剤(例えば、NaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN)、溶媒(例えば、メタノール、THF、DCM、DCE);b)PG1=トリフルオロアセテート;トリフルオロ酢酸無水物またはトリフルオロ酢酸エチル、塩基(例えば、ピリジンまたはEt3N);c)PG2=ベンジル;触媒(例えば、Pd/CまたはPd(OH)2/C)、水素源(例えば、H2またはギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはiPrOH,);d)A-CO2H、カップリング剤(例えば、HATUまたはEDCI)、塩基(例えば、Et3NまたはiPr2NEt)、溶媒(例えば、DMF、CH3CNまたはCH2Cl2);e)塩基(例えば、NaOH、K2CO3、Na2CO3)、溶媒(例えば、MeOH、EtOH、H2O);f)2-ハロ-2-アリールアセチルクロリド、塩基(例えば、Et3N、i-PrNEt2、ピリジン)、溶媒(例えば、THF、DCM、CH3CN);g)塩基(例えば、NaH、KOt-Bu、NaOt-Bu)、溶媒(例えば、THF、DMF、CH3CN、DMSO、t-BuOH)。
【０２０３】
スキーム13
【０２０４】
【化４５】
2014508169.tif 000072
【０２０５】
PG=酸不安定保護基(例えば、Boc)
a)N,O-ジメチルヒドロキシルアミン、塩基(例えば、LiHMDS、NaHMDS、LDA)、溶媒(例えば、THF、ジエチルエーテル);b)アルキニルマグネシウムハライド、溶媒(例えば、THF、ジエチルエーテル);c)ヒドラジン、溶媒(例えば、MeOH、EtOH、i-PrOH);d)R7-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、NaH、KOt-Bu、NaOt-Bu)、溶媒(例えば、THF、DMF、CH3CN、DMSO、t-BuOH);e)PG=Boc;H+(例えば、HClまたはTFA);f)A-CO2H、カップリング剤(例えば、HATUまたはEDCI)、塩基(例えば、Et3NまたはiPr2NEt)、溶媒(例えば、DMF、CH3CNまたはCH2Cl2)。
【０２０６】
スキーム14
【０２０７】
【化４６】
2014508169.tif 000073
【０２０８】
PG1=酸不安定保護基(例えば、Boc);R7=アルキル
a)アルキルマグネシウムハライド、溶媒(例えば、THF、ジエチルエーテル);b)DMF-DMA;c)ヒドラジン、溶媒(例えば、MeOH、EtOH、i-PrOH);d)PG1=Boc;H+(例えば、HClまたはTFA)。
【０２０９】
スキーム15
【０２１０】
【化４７】
2014508169.tif 000074
【０２１１】
PG1=酸安定保護基(例えば、ベンジル);PG2=酸不安定保護基(例えば、Boc)
a)PG1=Bocの場合;H+(例えば、HClまたはTFA)、溶媒(例えば、iPrOH、EtOH、ジオキサンまたはCH2Cl2);b)A-CO2H;カップリング剤(例えば、HATUまたはEDCI)、塩基(例えば、Et3NまたはiPr2NEt)、溶媒(例えば、DMF、CH3CNまたはCH2Cl2)c)i.酸化剤(例えば、OsO4、NMO)、溶媒(例えば、アセトン/水);ii.酸化剤(例えば、NaIO4)、溶媒(例えば、THF/水);iii.酸化剤(例えば、NaClO2)、溶媒(例えば、tBuOH/水);d)塩基(例えば、LiOHまたはNaOH)、溶媒(例えば、THFまたはジオキサンまたはMeOH)、水。
【０２１２】
スキーム16
【０２１３】
【化４８】
2014508169.tif 000075
【０２１４】
PG1=酸不安定保護基(例えば、Boc)
a)活性化/脱水試薬(例えば、T3P、HATU、EDCI)、塩基(例えば、Et3N)、溶媒(例えば、2-メチルテトラヒドロフラン、DMF);b)PG1=Bocの場合;H+(例えば、HClまたはTFA)、溶媒(例えば、iPrOH、EtOH、ジオキサンまたはCH2Cl2)。
【０２１５】
スキーム17
【０２１６】
【化４９】
2014508169.tif 000076
【０２１７】
PG1=酸安定保護基(例えば、ベンジル)
a)活性化/脱水試薬(例えば、T3P、HATU、EDCI)、塩基(例えば、Et3N)、溶媒(例えば、2-メチルテトラヒドロフラン、DMF);b)PG1=ベンジルの場合;i.クロロギ酸1-クロロエチル、溶媒(例えば、DCE);ii.MeOH;c)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、EtOH、CH3CN)。
【０２１８】
【化５０】
2014508169.tif 000077
【０２１９】
PG1=酸不安定保護基(例えば、Boc)
a)カップリング剤(例えば、T3P、HATU、EDCI)、塩基(例えば、Et3NまたはDIEA)、溶媒(例えば、2-メチルテトラヒドロフラン、DMFまたはCH3CN);b)i.酸化剤(例えば、OsO4、NMO)、溶媒(例えば、アセトン/水);ii.酸化剤(例えば、NaIO4)、溶媒(例えば、THF/水);c)X=S、(例えば、Lawesson試薬またはP2S5)、溶媒(例えば、THFまたはトルエン);d)X=O、脱水試薬(例えば、POCl3、I2/Ph3PまたはBurgess塩)、塩基(例えば、Et3N)、溶媒(例えば、トルエン、DCM、THF);e)PG1=Boc;H+(例えば、HClまたはTFA)、溶媒(例えば、iPrOH、EtOH、ジオキサンまたはCH2Cl2)。
【０２２０】
【化５１】
2014508169.tif 000078
【０２２１】
PG=酸安定保護基(例えば、ベンジル);
a)カップリング剤(例えば、T3P、HATU、EDCI)、塩基(例えば、Et3NまたはDIEA)、溶媒(例えば、2-メチルテトラヒドロフラン、DMFまたはCH3CN);b)i.酸化剤(例えば、OsO4、NMO)、溶媒(例えば、アセトン/水);ii.酸化剤(例えば、NaIO4)、溶媒(例えば、THF/水);c)X=S、(例えば、Lawesson試薬またはP2S5)、溶媒(例えば、THFまたはトルエン);d)X=O、脱水試薬(例えば、POCl3、I2/Ph3PまたはBurgess塩)、塩基(例えば、Et3N)、溶媒(例えば、トルエン、DCM、THF);e)PG=ベンジル;(例えば、Pd/C、またはPd(OH)2/C、H2またはギ酸アンモニウム)溶媒(例えば、iPrOH、EtOHまたはCH3CN);f)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、EtOH、CH3CN)。
【０２２２】
スキーム20
【０２２３】
【化５２】
2014508169.tif 000079
【０２２４】
PG1=安定な保護基(例えば、ベンジル)
a)i.酸化剤(例えば、OsO4、NMO)、溶媒(例えば、アセトン/水);ii.酸化剤(例えば、NaIO4)、溶媒(例えば、THF/水);b)水酸化アンモニウム、アルデヒド/アシル等価物(例えば、置換/非置換グリオキサール、置換2-アセトキシケトン、α-ブロモケトン)、溶媒(例えば、MeOH);c)NaH、MeI、DMF/THF;d)PG1=ベンジル;(例えば、Pd/C、またはPd(OH)2/C、H2またはギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、iPrOH、EtOHまたはCH3CN);e)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、EtOH、CH3CN)。
【０２２５】
【化５３】
2014508169.tif 000080
【０２２６】
PG1=酸安定保護基(例えば、ベンジル);PG2=酸不安定保護基(例えば、Boc)
a)PG1=ベンジルの場合;触媒(例えば、Pd/CまたはPd(OH)2/C)、水素源(例えば、H2またはギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはiPrOH);b)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF);c)X(X=脱離基:MsCl、TsCl)、塩基(例えば、Et3N)、溶媒(例えば、THF、DMF);d)R7-NH-R7(R7、R7=アルキル、シクロアルキルまたは複素環、塩基(例えば、NaH)、溶媒(例えば、DCM、THF、DMF)。
【０２２７】
【化５４】
2014508169.tif 000081
【０２２８】
PG=酸不安定保護基(例えば、Boc)
a)2-ハロ-2,2-ジ置換酢酸エチル、溶媒(例えば、DMF,THF、DCM、CH3CN);b)塩基(例えば、KOtBu)、溶媒(例えば、THF);c)還元剤(例えば、ボラン-ジメチルスルフィド)、溶媒(例えば、THF);d)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF);e)還元的アミノ化条件、例えば、NaBH(OAc)3、DCE、AcOH、TEA、適切なケトンまたはアルデヒド;f)求核置換条件、例えば、ハロゲン化アリール、DMSO、加熱;g)PGのための脱保護条件:H+(例えば、HClまたはTFA);h)A-CO2H、カップリング剤(例えば、HATUまたはEDCI)、塩基(例えば、Et3NまたはiPr2NEt)、溶媒(例えば、DMF、CH3CNまたはCH2Cl2)。
【０２２９】
スキーム23
【０２３０】
【化５５】
2014508169.tif 000082
【０２３１】
PG1=酸安定保護基(例えば、ベンジル);PG2=酸不安定保護基(例えば、Boc)
a)PG1=ベンジルの場合;触媒(例えば、Pd/CまたはPd(OH)2/C)、水素源(例えば、ギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはiPrOH,);b)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF);c)ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、DCM;d)PG2のための脱保護条件:H+(例えば、HClまたはTFA);e)A-CO2H、カップリング剤(例えば、HATUまたはEDCI)、塩基(例えば、Et3NまたはiPr2NEt)、溶媒(例えば、DMF、CH3CNまたはCH2Cl2)。
【０２３２】
（使用、処方物および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
上で議論されたように、本発明は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの阻害剤である化合物を提供し、従って、本発明の化合物は、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁が挙げられるがこれらに限定されない、疾患、障害、および状態の処置のために有用である。従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書中に記載されるような化合物のいずれかを含有し、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する。特定の実施形態において、これらの組成物は必要に応じて、１種以上のさらなる治療剤をさらに含有する。
【０２３３】
本発明の化合物のある特定のものは、処置のために遊離形態で存在することができ、または適切な場合には、薬学的に許容されるその誘導体として存在できることも理解される。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体には、限定するものではないが、薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、または任意のその他の付加物もしくは誘導体であって、必要がある患者に投与したときに他の部分は本明細書で記載されるような化合物を直接または間接的に提供することが可能なもの、またはその代謝産物もしくは残留物が含まれる。
【０２３４】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、およびアレルギー応答などを引き起こすことなくヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに適しており、かつ妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う塩をいう。「薬学的に許容される塩」は、任意の無毒性塩または本発明の化合物のエステルの塩であって、レシピエントに投与したときに本発明の化合物を直接または間接的に提供することが可能なもの、または阻害的に活性なその代謝産物もしくは残留物を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「阻害的に活性なその代謝産物もしくは残留物」とは、その代謝産物もしくは残留物もまた、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの阻害剤であることを意味する。
【０２３５】
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に援用されるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１９７７年，６６，１−１９で、薬学的に許容される塩について詳細に述べている。本発明の化合物の、薬学的に許容される塩には、適切な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から得られたものが含まれる。薬学的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸と、またはイオン交換などの当技術分野で使用されるその他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。その他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基から得られた塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書に開示された化合物の、任意の塩基性窒素含有基の４級化についても考える。水または油に可溶なまたは分散可能な生成物は、そのような４級化によって得てもよい。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが含まれる。他の薬学的に許容される塩には、適切な場合には、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された無毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミン陽イオンが含まれる。
【０２３６】
上述のように、本発明の、薬学的に許容される組成物はさらに、薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含み、これらは、本明細書で使用される場合、任意のおよび全ての溶媒、賦形剤、またはその他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、または乳化剤、保存剤、固体結合剤、および滑沢剤などであって、所望の特定の剤形に適するようなものを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物を配合するのに使用される様々なキャリアとその公知の調製技法を開示する。任意の望ましくない生物学的作用をもたらし、またはその他の手法によって、薬学的に許容される組成物の任意のその他の（１種または複数の）成分に有害なやり方で相互に作用するなど、任意の従来のキャリア媒体が本発明の化合物に適合しない範囲を除き、その使用は、本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に許容されるキャリアとして働くことができる材料のいくつかの例には、限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、ラクトースやグルコース、スクロースなどの糖；トウモロコシデンプンやジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースと、カルボキシメチルセルロースナトリウムやエチルセルロース、酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン：滑石；ココアバターや坐剤蝋などの賦形剤；ピーナツ油、綿実油；紅花油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油；および大豆油などの油；プロピレングリコールやポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウムなどのその他の無毒性適合滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤、防腐剤、および酸化防止剤が含まれ、これらは、配合者の判断に応じて組成物中に存在し得る。
【０２３７】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
なお別の局面において、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、または癌性疼痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。
【０２３８】
特定の実施形態において、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。
【０２３９】
特定の実施形態において、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。特定の他の実施形態において、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。なお他の実施形態において、激痛もしくは難治性疼痛、急性疼痛、術後疼痛、背痛、耳鳴または癌性疼痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。
【０２４０】
特定の実施形態において、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；慢性関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；側頭下顎関節痛；腹痛を含めた慢性内臓痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含めた緊張性頭痛；ヘルペス後神経痛を含めた慢性および急性神経障害性疼痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー−マリートゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位興奮；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；損傷／運動痛；腹痛を含めた急性内臓痛；腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニアなど；心臓痛を含めた胸痛；骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含めた急性の産科的疼痛；帝王切開疼痛；急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛；子宮内膜症を含めた急性間欠的疼痛；急性帯状疱疹疼痛：鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病の疼痛；らい病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギランバレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；または前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型およびＩＩ型；あるいは狭心症誘発性疼痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。
【０２４１】
本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、耳鳴または癌性疼痛のうちの１つ以上を処置するため、またはその重篤度を軽減するために有効な量である。
【０２４２】
これらの化合物および組成物は、本発明の方法によれば、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、耳鳴または癌性疼痛のうちの１つ以上の処置またはその重篤度の軽減のために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および性別、感染の重篤度、特定の剤、その投与方法などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に配合される。本明細書で使用する「単位剤形」という表現は、治療がなされる患者に適した薬剤の、物理的に切り離された単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療の持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医療分野で周知の同様の要因を含めた様々な要因に依存する。用語「被験体」または「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
【０２４３】
単一剤形に組成物を生成するのにキャリア材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与形態に応じて変わる。本発明の、薬学的に許容される組成物は、ヒトおよびその他の動物に、治療がなされる感染の重症度に応じて経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤などによる）、経頬的に、または経口スプレー剤もしくは経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日当たりの被験体体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与され得る。
【０２４４】
経口投与用の液体剤形には、限定するものではないが薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば水またはその他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤であって、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。不活性希釈剤の他、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
【０２４５】
注射製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により配合され得る。滅菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液、または乳濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意のブランド不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射物質の調製に使用される。
【０２４６】
注射製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌水もしくはその他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０２４７】
本発明の化合物の効果を長続きさせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって実現され得る。したがって化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって実現される。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなど、生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポ注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
【０２４８】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物と、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤蝋などの、適切な非刺激性賦形剤またはキャリアとを混合することによって調製できる坐薬である。
【０２４９】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤またはキャリア、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
【０２５０】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品配合の技術分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
【０２５１】
活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬品配合の分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロースやラクトース、デンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤成形滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどその他の錠剤成形助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。
【０２５２】
本発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容されるキャリアおよび任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに本発明は、身体に対して制御された化合物送達を行うことができるというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図するものである。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解しまたは分散させることによって調製される。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物の流れを増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
【０２５３】
上に一般的に記載されたように、本発明の化合物は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの阻害剤として有用である。１つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つ以上の阻害剤であり、従って、いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、これらの化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つ以上の活性化または過剰活性が疾患、状態、または障害に関与する、疾患、状態、または障害の処置またはその重篤度の軽減のために、特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９の活性化または過剰活性が特定の疾患、状態、または障害に関与する場合、その疾患、状態、または障害は、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９により媒介される疾患、状態または障害」ともまた称され得る。従って、別の局面において、本発明は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つ以上の活性化または過剰活性が疾患状態に関与する疾患、状態、または障害の処置またはその重篤度の軽減のための方法を提供する。
【０２５４】
本発明において利用される化合物の、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９の阻害剤としての活性は、本明細書中の実施例において一般的に記載される方法に従って、または当業者に利用可能な方法に従って、評価され得る。
【０２５５】
特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．７および／またはＮａＶ１．８の阻害剤として有用である。
【０２５６】
本発明の化合物および薬学的に許容される組成物は、併用療法において用いることができ、すなわち、化合物および薬学的に許容される組成物は、１種または複数のその他の所望の治療薬または医学的手順と同時に、またはその前に、またはその後に投与できることも理解される。組合せレジメンで用いられる療法（治療薬または手順）の特定の組合せは、所望の治療薬および／または手順と、達成されるべき所望の治療効果との適合性を考慮する。用いられる療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成できること（例えば、本発明の化合物を、同じ障害の治療に使用される別の薬剤と同時に投与してもよい）、または異なる効果を発揮できること（例えば、任意の有害な作用の制御）も理解される。本明細書で使用される、特定の疾患または状態を治療しまたは予防するのに通常投与されるさらなる治療薬は、「治療がなされる疾患または状態に適切である」ことが既知である。例えば、例示的なさらなる治療薬には、限定するものではないが：非オピオイド鎮痛薬（エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチンなどのインドール；ナブメトンなどのナフチルアルカノン；ピロキシカムなどのオキシカム；アセトアミノフェンなどのパラ−アミノフェノール誘導体；フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジンなどのプロピオン酸；アスピリン、コリンマグネシウムトリサリチレート、ジフルニサルなどのサリチレート；メクロフェナム酸、メフェナム酸などのフェナメート；およびフェニルブタゾンなどのピラゾール）；または、オピオイド（麻薬）作動薬（コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシンなど）が含まれる。さらに、非薬物鎮痛薬によるアプローチは、本発明の１種または複数の化合物の投与と併せて利用してもよい。例えば、麻酔学的（髄腔内輸液、神経遮断）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経剥離術）、神経刺激的（経皮的電気神経刺激、脊髄後索刺激）、理学療法的（理学療法、矯正機器、ジアテルミー）、または心理的（認知法−催眠、バイオフィードバック、または行動論的方法）アプローチを利用してもよい。さらなる適切な治療薬またはアプローチは、参照によりその内容全体が本明細書に援用されるＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１７版、編者Ｍａｒｋ  Ｈ．ＢｅｅｒｓおよびＲｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ、Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、１９９９年、およびｔｈｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎのウェブサイト、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに概略的に記載されている。
【０２５７】
別の実施形態において、さらなる適切な治療剤は、以下のものから選択される：
（１）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
（２）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック；
（３）バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール；
（４）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
（５）鎮静作用を有するHiアンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルサイクリジン；
（６）鎮静薬、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラールフェナゾン；
（７）骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフェナドリン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
（８）ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物であるデキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（Ｒ）、モルヒネとデキストロメトルファンとの併用処方物）、トピラマート、ネラメキサンまたはペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）（ＮＲ２Ｂアンタゴニストが挙げられる）、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ｌ−ピペリジニル］−ｌ−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（ｌＨ）−キノリノン；
（９）α−アドレナリン作用性物質、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−ｌ，２，３，４−テトラヒドロイソキノロ−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
（１０）三環系抗鬱薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
（１１）鎮痙薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラマートまたはバルプロアート；
（１２）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３アンタゴニスト、ＮＫ−２アンタゴニストまたはＮＫ−Ｉアンタゴニスト、例えば、（［α］Ｒ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［ｌ，４］ジアゾシノ［２，ｌ−ｇ］［ｌ，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（ｌＲ）−ｌ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−ｌ，２−ジヒドロ−３Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
（１３）ムスカリン性アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
（１４）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）；
（１５）コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；
（１６）精神遮断薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール（ｓｏｎｅｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、パリペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、パリンドレ（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント（ｏｓａｎｅｔａｎｔ）、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、メクリネルタント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（Ｒ）またはサリゾタン（ｓａｒｉｚｏｔａｎ）；
（１７）バニロイドレセプターアゴニスト（例えば、レシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）；
（１８）β−アドレナリン作用性、例えば、プロプラノロール；
（１９）局所麻酔薬、例えば、メキシレチン；
（２０）コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；
（２１）５−ＨＴレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５−HTi  B/I  Dアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン；
（２２）５−ＨＴ２Ａレセプターアンタゴニスト、例えば、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ｌ−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）；
（２３）コリン作用性（ニコチン様）鎮痛薬、例えば、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−ｌ−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチン；
（２４）Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
（２５）ＰＤＥＶ阻害剤、例えば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−ｌ−メチル−３−ｎ−プロピル−ｌ，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，ｌ’：６，ｌ］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−ｌ，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−ｌ−イル−ｌ−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，ｌ−ｆ］［ｌ，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−ｌ−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−ｌ−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（ｌ−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−ｌＨ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（ｌ−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；(z)α−２−δリガンド、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（ｌ［α］，３［α］，５［α］）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（ｌＲ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（ｌ−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（ｌ−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
(26)カンナビノイド；
(27)代謝生成物産生グルタメートサブタイプ１レセプター（ｍＧｌｕＲｌ）アンタゴニスト；
(28)セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝産物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセティン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドン；
(29)ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロピオンの代謝産物であるヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（Ｒ））、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン；
(30)二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝産物であるＯ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン；
(31)誘導一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤、例えば、Ｓ−［２−［（ｌ−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（ｌ−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（ｌ−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（ｌ−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ｌ−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−Ｓ−クロロ−Ｓ−ピリジンカルボニトリル；２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ｌ−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ｌ−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、またはグアニジノエチルジスルフィド；
(32)アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル；
(33)プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、例えば、N−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−ｌ−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１５）−ｌ−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
(34)ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；例えば、ｌ−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０、
(35)５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジロイトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−ｌ−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），ｌ，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）；
(36)ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、リドカイン；
(37)５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン；ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【０２５８】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療薬の量は、唯一の治療上活性な剤としてその剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％に及ぶことになる。
【０２５９】
本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物は、プロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステント、およびカテーテルなどの埋め込み可能な医療用デバイスをコーティングするための組成物に組み込んでもよい。したがって本発明は、別の局面において、一般に上述のような、また本明細書のクラスおよびサブクラスにあるような、本発明の化合物と、前記埋め込み可能なデバイスをコーティングするのに適したキャリアと含む、埋め込み可能なデバイスをコーティングするための組成物を含む。さらに別の局面では、本発明は、一般に上述のような、また本明細書のクラスおよびサブクラスにあるような、本発明の化合物と、前記埋め込み可能なデバイスをコーティングするのに適したキャリアとを含む組成物でコーティングされた、埋め込み可能なデバイスを含む。適切なコーティングと、コーティングされた埋め込み可能なデバイスの一般的作製方法は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。コーティングは、組成物に制御放出特性を与えるため、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの組合せの適切なトップコートによって、必要に応じてさらに覆ってもよい。
【０２６０】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは被験体におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つの活性の阻害に関し、この方法は、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与するステップ、またはそれらを前記生物学的サンプルに接触させるステップを含む。本明細書で使用される場合、用語「生物学的サンプル」は、限定するものではないが細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙、もしくはその他の体液またはその抽出物を含む。
【０２６１】
生物学的サンプル中のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つの活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そのような目的の例には、限定するものではないが、生物学的および病理学的現象でのナトリウムイオンチャネルの研究；ならびに新しいナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が含まれる。
【実施例】
【０２６２】
一般方法。1H  NMR(400MHzまたは300MHz)スペクトルおよび13C  NMR(100MHz)スペクトルを、ジュウテリオアセトニトリル(CD3CN)、クロロホルム-d(CDCl3)、ジュウテロメタノール(MeOD-d4)、またはジメチルスルホキシド-D6(DMSO)中の溶液として得た。質量分析(MS)を、Phenomenex  50×4.60mm  luna-5μC18カラムを備えるApplied  Biosystems  API  EX  LC/MSシステムを使用して得た。LC/MS溶出系は、H2O中1%から99%または10%から99%のアセトニトリル（0.035%v/vのトリフルオロ酢酸、0.035%v/vのギ酸、5mMのHClまたは5mMのギ酸アンモニウムを含む）であり、3分間または15分間の直線勾配および12mL/分の流量を使用した。シリカゲルクロマトグラフィーを、230〜400メッシュの粒子サイズを有するシリカゲル-60を使用して実施した。ピリジン、ジクロロメタン(CH2Cl2)、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル(ACN)、メタノール(MeOH)、および1,4-ジオキサンは、乾燥窒素下に維持したAldrich  Sure-Sealビンから用いた。他に記載されない限り、全ての反応を、磁気で撹拌した。
【０２６３】
10-フェニル-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０２６４】
【化５６】
2014508169.tif 000083
【０２６５】
工程1:
2-アミノ-1-フェニル-エタノール(12.0g,87.48mmol)のメタノール(60mL)中の溶液に、ベンズアルデヒド(9.3g,8.9mL,87.48mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を0℃まで冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム(3.3g,87.48mmol)を添加した。この反応混合物を次第に室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、水で希釈し、そして濾過した。その残渣を冷イソプロパノールですすぎ(3回)、次いで減圧中で乾燥させて、2-(ベンジルアミノ)-1-フェニルエタノールを白色結晶として得た(14.0g,70%)。ESI-MS  m/z  calc.  227.1,  found  228.2  (M+1)+;  保持時間:0.8分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)δ7.37  -  7.27  (m,  8H),  7.27  -  7.19  (m,  2H),  4.78  (dd,  J  =  8.5,  4.5  Hz,  1H),  3.77  (q,  J  =  13.0  Hz,  2H),  2.82  -  2.68  (m,  2H)。
【０２６６】
工程2:
2-(ベンジルアミノ)-1-フェニルエタノール(5.3g,23.44mmol)および1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸tert-ブチル(5.0g,23.44mmol)のエタノール(30mL)中の溶液を75℃で一晩加熱した。その溶媒をエバポレートし、そしてその粗製物質を、さらに精製せずに次の工程で使用した。ESI-MS  m/z  calc.  440.2,  found  441.7  (M+1)+;  保持時間:1.41分(3分間の実行)。
【０２６７】
工程3:
4-[[ベンジル-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(6.2g,14.07mmol)にHBr(48%w/wを60mL)を添加し、そしてこの反応混合物を55℃で10時間撹拌した。この反応混合物を減圧中でエバポレートし、その水性物質を50%水性NaOHでpH13まで塩基性化し、次いでDCM(3×75mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-ベンジル-2-フェニル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(4.4g,97%)を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに直接使用した。ESI-MS  m/z  calc.  322.2,  found  323.7  (M+1)+;  保持時間:  1.72分(3分間の実行)。
【０２６８】
工程4:
DCM(15mL)中の粗製4-ベンジル-2-フェニル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(4.1g,12.72mmol)にBoc2O(2.8g,2.9mL,12.72mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を0%から60%のEtOAc/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、10-ベンジル-8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルを白色泡状物として得た(3.6g,66%)。ESI-MS  m/z  calc.  422.3,  found  423.7  (M+1)+;  保持時間:  1.71分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.38  -  7.25  (m,  10H),  4.88  -  4.78  (m,  1H),  3.69  (s,  2H),  3.57  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  3.39  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  3.35  -  3.26  (m,  1H),  3.18  -  3.06  (m,  1H),  3.00  -  2.91  (m,  1H),  2.67  -  2.60  (m,  1H),  2.59  -  2.49  (m,  1H),  2.05  -  1.89  (m,  2H),  1.64  -  1.57  (m,  1H),  1.53  -  1.46  (m,  2H),  1.43  (s,  9H)。
【０２６９】
工程5:
エタノール(16mL)中の10-ベンジル-8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.58g,3.74mmol)およびPd(OH)2(280mg,0.40mmol)にギ酸アンモニウム(1.10g,17.39mmol)を添加しそしてこの反応混合物を60℃で40分間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、最初の体積の10%まで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性NaHCO3(pH10)/ブラインで洗浄した。その水性物質を酢酸エチルでさらに抽出し、そして合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.15g,93%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  332.2,  found  333.3  (M+1)+;  保持時間:  1.13分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.40  -  7.23  (m,  5H),  4.69  (dd,  J  =  10.7,  2.7  Hz,  1H),  3.76  (br.  s,  2H),  3.31  (t,  J  =  10.7  Hz,  1H),  3.17  -  3.02  (m,  2H),  2.75  (dd,  J  =  35.5,  12.4  Hz,  2H),  2.63  (dd,  J  =  12.3,  10.8  Hz,  1H),  2.49  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  1.69  -  1.57  (m,  J  =  12.6  Hz,  1H),  1.57  -  1.39  (m,  11H)。
【０２７０】
工程6:
エタノール中の10-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(0.98g,2.93mmol)およびNaHCO3(0.99g,11.73mmol)に、室温でトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(0.82g,545μL,3.52mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃で6時間加熱した。この反応混合物を冷却し、固体沈殿物を濾過により除去し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をDCMに溶解させ、そして1:1のNaOH(1N):NaHCO3、次いでブラインで順番に洗浄した。その有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、10-フェニル-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.15g,95%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  414.2,  found  415.3  (M+1)+;  保持時間:  2.46分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)    δ  7.44  -  7.26  (m,  5H),  4.81  (dd,  J  =  10.5,  2.6  Hz,  1H),  3.73  (s,2H),  3.31  (s,  1H),  3.09  (s,1H),  2.98  (m,  3H),  2.74  (dd,  J  =11.0,  1.5  Hz,  1H),  2.51  (d,  J  =14.1  Hz,  1H),  2.40  -  2.29  (m,2H),  1.58  (s,  3H),  1.44  (s,  9H)。
【０２７１】
工程7:
ジクロロメタン(5mL)中の10-フェニル-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(779mg,1.86mmol)に2,2,2-トリフルオロ酢酸(5mL,64.90mmol)を室温で添加した。この反応混合物を40分間撹拌し、次いでジクロロメタン(75mL)で希釈し、そしてその有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム(２回)、次いでブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、10-フェニル-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンを琥珀色油状物として得た(585mg,99%)。ESI-MS  m/z  calc.  314.2,  found  315.3  (M+1)+;  保持時間:  1.29分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)δ7.44  -  7.25  (m,  5H),  4.82  (dd,  J  =  10.6,  2.8  Hz,  1H),  3.74  (br  s,  1H),  3.06  (q,  J  =  9.8  Hz,  2H),  3.02  -  2.91  (m,  2H),  2.88  (dd,  J  =  11.2,  1.5  Hz,  1H),  2.85  -  2.74  (m,  3H),  2.34  (d,  J  =  14.8  Hz,  1H),  2.28  (dt,  J  =  10.9,  5.3  Hz,  2H),  1.76  -  1.64  (m,  J  =  16.0,  8.7,  5.3  Hz,  1H),  1.64  -  1.52  (m,  2H)。
【０２７２】
4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-フェニル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０２７３】
【化５７】
2014508169.tif 000084
【０２７４】
この化合物を、上記のような手順を使用して、トリフルオロメタンスルホン酸2-ジフルオロエチルを工程6においてアルキル化試薬として使用して調製した。
【０２７５】
4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4-フルオロフェニル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０２７６】
【化５８】
2014508169.tif 000085
【０２７７】
この化合物を、上記のような手順を使用して、工程1において2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)エタノールで出発して、トリフルオロメタンスルホン酸2-ジフルオロエチルを工程6においてアルキル化試薬として使用して、調製した。ESI-MS  m/z  calc.  314.2,  found  315.2  (M+1)+;  保持時間:    1.08分(3分間の実行)。
【０２７８】
4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4-フルオロフェニル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０２７９】
【化５９】
2014508169.tif 000086
【０２８０】
この化合物を、上記のような手順を使用して、工程1において2-アミノ-1-(2-フルオロフェニル)エタノールで出発して、トリフルオロメタンスルホン酸2-ジフルオロエチルを工程6においてアルキル化試薬として使用して、調製した。ESI-MS  m/z  calc.  314.16058,  found  315.3  (M+1)+;  保持時間:  1.32分(3分間の実行)。
【０２８１】
2-(2-フェニル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)アセトニトリルの調製
【０２８２】
【化６０】
2014508169.tif 000087
【０２８３】
この化合物を、上記のような手順を使用して、2-クロロアセトニトリルを工程6においてアルキル化試薬として使用して調製した。ESI-MS  m/z  calc.  307.8,  found  309.4  (M+1)+;  保持時間:  0.89分(3分間の実行)。
【０２８４】
4-ベンジル-2-(4-クロロフェニル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０２８５】
【化６１】
2014508169.tif 000088
【０２８６】
この化合物を、上記のような手順において工程1〜工程4および工程7を使用して、工程1において2-アミノ-1-(4-クロロフェニル)エタノールで出発して調製した。ESI-MS  m/z  calc.  356.9,  found  357.3  (M+1)+;  保持時間:  1.17分(3分間の実行)。
【０２８７】
4-ベンジル-2-(p-トリル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０２８８】
【化６２】
2014508169.tif 000089
【０２８９】
この化合物を、上記のような手順において工程1〜工程3を使用して、工程1において2-アミノ-1-(p-トリル)エタノールで出発して調製した。ESI-MS  m/z  calc.  336.5,  found  337.3  (M+1)+;  保持時間:  0.65分(3分間の実行)。
【０２９０】
8-エチル-10-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０２９１】
【化６３】
2014508169.tif 000090
【０２９２】
工程1:
8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(735mg,2.21mmol)のメタノール(10mL)中の溶液に、アセトアルデヒド(107mg,136μL,2.43mmol)、次いでシアノホウ素化水素ナトリウム(195mg,1.5mL,3.10mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、DCM(50mL)で希釈し、1:1の水性飽和NaHCO3/25%NaOH(10mL)で洗浄し、そしてその水層をDCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧中で濃縮し、そして(0%から75%のEtOAc/DCM)を溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、8-エチル-10-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(540mg,68%)を粘性黄色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  360.5,  found  361.7  (M+1)+;  保持時間:  1.15分(3分間の実行)。
【０２９３】
工程2:
DCM(1.5mL)中の8-エチル-10-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(540mg,1.50mmol)に2,2,2-トリフルオロ酢酸(1mL,12.98mmol)を添加し、そしてこの溶液を30分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、DCM(50mL)で希釈し、1:1の飽和水性Na2CO3/NaHCO3(10ml)で洗浄し、そしてその水性物質をDCM(2×25mL)でさらに抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、そして濾過して、8-エチル-10-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(390mg,100%)を淡黄色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。ESI-MS  m/z  calc.  260.4,  found  261.3  (M+1)+;  保持時間:  0.3分(3分間の実行)。
【０２９４】
8-イソブチル-10-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０２９５】
【化６４】
2014508169.tif 000091
【０２９６】
この化合物を、上記手順に従って、2-メチルプロパナールを工程1において使用して調製した。ESI-MS  m/z  calc.  288.2,  found  289.3  (M+1)+;  保持時間:  0.79分(3分間の実行)。
【０２９７】
4-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０２９８】
【化６５】
2014508169.tif 000092
【０２９９】
この化合物を、上記手順に従って、2-(4-フルオロフェニル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルを工程1において使用して調製した。ESI-MS  m/z  calc.  278.2,  found  279.3  (M+1)+;  保持時間:  0.20分(3分間の実行)。
【０３００】
4-エチル-2,2-ジメチル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０３０１】
【化６６】
2014508169.tif 000093
【０３０２】
工程1:
N-ベンジル-2-メチル-プロパ-2-エン-1-アミン(0.57g,3.52mmol)および1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸tert-ブチル(0.75g,3.52mmol)のエタノール(4mL)中の混合物を密封容器内80℃で16時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして減圧中で濃縮して、4-[[ベンジル(2-メチルアリル)アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.32g,100%)を無色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  374.5,  found  375.7  (M+1)+;  保持時間:  1.24分(3分間の実行)。
【０３０３】
工程2:
4-[[ベンジル(2-メチルアリル)アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.2g,3.20mmol)の2-メトキシ-2-メチル-プロパン(11mL)中の溶液に、水性NaHCO3(1Mを4.3mL,4.30mmol)、次いでヨウ素(0.9g,181μL,3.52mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を手早く16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、5mLの水性1M  Na2S2O3でクエンチし、激しく振盪し、そして分離した。その有機層を1:1の飽和水性NaHCO3/1M水性Na2S2O3(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、ヨウ化物中間体を無色油状物として得た。この油状物をDMSO(4mL)に溶解させ、そしてNaBH4(0.1g,3.81mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を100℃で2時間加熱した。NaBH4のさらなるアリコート(0.05g,1.32mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を100℃で2時間加熱した。冷却後、この反応を5Mの水性HCl(5mL)でクエンチし、15分間撹拌し、次いで5Mの水性NaOH(5mL)および1Mの水性Na2S2O3(5mL)を添加した。この反応混合物を16時間激しく撹拌し、次いで酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、次いで0%から100%のEtOAc/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-ベンジル-4,4-ジメチル-5-オキサ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(0.5g,42%)を無色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  374.5,  found  375.7  (M+1)+;  保持時間:  1.24分(3分間の実行)。
【０３０４】
工程3:
2-ベンジル-4,4-ジメチル-5-オキサ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(560mg,1.50mmol)に塩化水素(ジオキサン中4Mを7.5mL,29.90mmol)を添加し、その後、エタノール(2mL)を添加し、そしてこの反応混合物を30分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、水(5mL)に溶解させ、メチルtert-ブチルエーテル(5mL)で洗浄し、固体のNaHCO3で塩基性化し、次いで50%の水性NaOHでpH13〜14に調整した。その水層を酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮して、2-ベンジル-4,4-ジメチル-5-オキサ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(400mg,98%)を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに直接使用した。ESI-MS  m/z  calc.  274.4,  found  275.5  (M+1)+;  保持時間:  0.75分(3分間の実行)。
【０３０５】
工程4:
DCM(2mL)中の2-ベンジル-4,4-ジメチル-5-オキサ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(170mg,0.62mmol)およびピリジン(98mg,100μL,1.24mmol)に、-78℃で、トリフルオロ酢酸無水物(130mg,86μL,0.62mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を16時間かけて室温まで温めた。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして0%から100%のEtOAc/DCMを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(8-ベンジル-10,10-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(160mg,70%)を無色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  370.4,  found  371.1  (M+1)+;  保持時間:  1.48分(3分間の実行)。
【０３０６】
工程5:
酢酸(100μL,1.76mmol)、Pd(OH)2(11mg,0.02mmol)、1-(8-ベンジル-10,10-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(80mg,0.22mmol)、HCl(ジオキサン中4Mを108μL,0.43mmol)およびエタノール(2mL)の混合物を、85psiの水素の雰囲気で3日間処理した。この反応混合物を濾過し、そしてその触媒をメタノールで洗浄し、次いで減圧中で濃縮して、1-(10,10-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン酢酸塩を黄色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  280.1,  found  281.5  (M+1)+;  保持時間:  0.91分(3分間の実行)。
【０３０７】
工程6:
エタノール(1.4mL)中の1-(10,10-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン酢酸塩(90mg,0.26mmol)にNaHCO3(89mg,1.06mmol)、次いでヨードエタン(42μL,0.53mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で5時間、次いで室温で72時間加熱し、次いで精密濾過し、そして分取LCMS(1%から99%のACN/水,5mMのHCl改質剤)により精製して、1-(8-エチル-10,10-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン塩酸塩(47mg,52%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  308.2,  found  309.7  (M+1)+;  保持時間:  0.90分(3分間の実行)。
【０３０８】
工程7:
1-(8-エチル-10,10-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン塩酸塩(47mg,0.14mmol)および水酸化リチウム(10mg,0.42mmol)に、水(0.15mL)およびTHF(0.6mL)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、DCM(10mL)/1:1のブライン:NH4OH(2mL)の間で分配し、DCM(5×10mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-エチル-2,2-ジメチル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(24mg,81%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  212.2,  found  213.5  (M+1)+;  保持時間:  0.19分(3分間の実行)。
【０３０９】
9-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボン酸の調製
【０３１０】
【化６７】
2014508169.tif 000094
【０３１１】
4-[(ベンジルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成を、上記のように実施した。
【０３１２】
工程1:
脱気したTHF(75mL)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(487mg,0.42mmol)およびトリフェニルホスフィン(442mg,1.69mmol)に、トリエチルアミン(2.35mL,16.85mmol)を添加した。この反応混合物を窒素の雰囲気下で1時間撹拌した。4-[(ベンジルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.7g,8.43mmol)の脱気したTHF(10mL)中の溶液をカニューレを通して添加し、その後、酢酸[(Z)-4-アセトキシブタ-2-エニル](1.35mL,8.47mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を密封した耐圧フラスコ内で45℃で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、-15℃まで冷却し、そしてその固体をセライト（登録商標）での濾過により除去した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を0%から60%のEtOAc/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、10-ベンジル-8-ビニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(2.9g,92%)を淡黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3  )  δ  7.38  -  7.19  (m,  5H),  5.77  (ddd,  J  =  17.3,  10.6,  5.5  Hz,  1H),  5.36  -  5.23  (m,  1H),  5.13  (dt,  J  =  10.6,  1.4  Hz,  1H),  4.25  (s,  1H),  3.64  (s,  2H),  3.53  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  3.37  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  3.29  (s,  1H),  3.10  (s,  1H),  2.84  -  2.72  (m,  1H),  2.55  (dd,  J  =  11.1,  1.4  Hz,  1H),  2.41  (d,  J  =  13.7  Hz,  1H),  1.95  -  1.75  (m,  2H),  1.50  -  1.34  (m,  11H)。
【０３１３】
工程2:
アセトン(19mL)および水(2mL)中の10-ベンジル-8-ビニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(2.07g,5.56mmol)および4-メチルモルホリン4-オキシド(725mg,6.19mmol)に、水中の四酸化オスミウム(2.5%w/wを704μL,0.06mmol)を滴下により添加し、そしてこの溶液を2時間撹拌した。この反応混合物を1Mのチオ硫酸ナトリウム(50mL)でクエンチし、そして5分間撹拌し、次いでEtOAc(4×50mL)で抽出し、飽和水性NaHCO3(30mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、ジオール中間体を得た。このジオールをDCM(20mL)で希釈し、中性アルミナのプラグで濾過し、20%のMeOH/DCM(>1L)で徹底的に洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮し、8-ベンジル-10-(1,2-ジヒドロキシエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(2.10g,93%)を白色泡状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  406.5,  found  407.7  (M+1)+;  保持時間:  1.13  (3分間の実行)    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)δ7.36  -  7.27  (m,  4H),  7.27  -  7.21  (m,  1H),  4.62  (d,  J  =  5.9  Hz,  1H),  4.34  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  3.74  -  3.49  (m,  4H),  3.45  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  3.42  -  3.33  (m,  2H),  3.23  (tt,  J  =  5.7,  2.7  Hz,  1H),  2.94  (d,  J  =  10.6  Hz,  2H),  2.59  (ddd,  J  =  11.7,  8.5,  2.3  Hz,  1H),  2.35  (ddd,  J  =  8.9,  5.2,  1.8  Hz,  1H),  1.81  -  1.67  (m,  2H),  1.38  (s,  9H),  1.34  (dd,  J  =  6.7,  3.0  Hz,  2H),  1.29  -  1.18  (m,  1H)。
【０３１４】
工程3:
THF(35mL)中の8-ベンジル-10-(1,2-ジヒドロキシエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.5g,3.69mmol)に、NaIO4(2g,9.4mmol)を添加し、その後、H2O(13mL)を添加した。この反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、次いで減圧中で濃縮し、そしてその残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。その水層を酢酸エチル(2×50mL)でさらに抽出した。その有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この中間体アルデヒド(約1.4g)にtBuOH(17mL)および2-メチルブタ-2-エン(10.5mL,99.04mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却した。NaClO2(1.1g,9.65mmol)およびNaH2PO4(1.33g,9.67mmol)の水(17mL)中の溶液を5分間かけて滴下により添加し、そしてこの反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、次いで酢酸エチル(4×50mL)で抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製酸を黄色油状物として得た。この油状物をトルエン(2.5mL)およびメタノール(2.5mL)に溶解させ、次いでジアゾメチル(トリメチル)シラン(ヘキサン中2Mを1.85mL,3.69mmol)を、かすかな黄色が持続するまで滴下により添加した。酢酸を添加して、溶液を無色にした(2滴)。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いで0%から70%のEtOAc/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-ベンジル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2,9-ジカルボン酸9-tert-ブチル2-メチル(1g,67%)を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.37  -  7.20  (m,  5H),  4.43  (dd,  J  =  10.5,  2.1  Hz,  1H),  3.74  (s,  3H),  3.57  (d,  J  =  13.3  Hz,  3H),  3.45  -  3.29  (m,  2H),  3.14  (t,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.08  -  3.01  (m,  1H),  2.56  (dd,  J  =  11.3,  0.9  Hz,  1H),  2.30  (dd,  J  =  8.7,  5.7  Hz,  1H),  2.13  (dd,  J  =  19.9,  8.9  Hz,  1H),  1.91  (d,  J  =  11.3  Hz,  1H),  1.69  -  1.46  (m,  3H),  1.43  (s,  9H).  ESI-MS  m/z  calc.  404.5,  found  405.7  (M+1)+;  保持時間:  1.62  (3分間の実行)。
【０３１５】
工程4:
4-ベンジル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2,9-ジカルボン酸9-tert-ブチル2-メチル(670mg,1.66mmol)、ギ酸アンモニウム(623mg,9.936mmol)およびパラジウム（活性炭担持の10wt.%）(353mg,3.31mmol)のEtOH(5mL)中の混合物を65℃で50分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてEtOAc/1Mの水性NaOHの間で分配した。その層を分離し、そしてその有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2,9-ジカルボン酸9-tert-ブチル2-メチルを泡状物として得た(386mg,74%)。ESI-MS  m/z  calc.  314.2,  found  315.5  (M+1)  +  ;  保持時間:  0.99分(3分間の実行)。
【０３１６】
工程5:
トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(164μL,1.06mmol)を、1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2,9-ジカルボン酸9-tert-ブチル2-メチル(222mg,0.71mmol)およびNaHCO3(237mg,2.83mmol)の無水EtOH(6mL)中の溶液に室温で添加した。この反応混合物をアルゴンでパージし、キャップで密封し、そして70℃で12時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質をDCM中0%から30%のEtOAcを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2,9-ジカルボン酸9-tert-ブチル2-メチル(197mg,68%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  410.4,  found  411.5  (M+1)+;  保持時間:  2.08分(3分間の実行)。
【０３１７】
工程6:
4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2,9-ジカルボン酸9-tert-ブチル2-メチル(197mg,0.48mmol)をMeOH(1mL)/H2O(1mL)に溶解させ、その後、LiOH(46mg,1.92mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を水(2mL)に溶解させ、そして0℃まで冷却し、次いで酢酸(115mg,109μL,1.92mmol)を滴下により添加した(pH=5)。その生成物をEtOAc/水の間で分配し、その層を分離し、そしてその水層をEtOAcでもう１回抽出した。その有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、油状物を得た。この油状物を２回、トルエンと共エバポレートし、そして高真空下で乾燥させて、9-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボン酸(142mg,77%)を白色泡状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  382.4,  found  383.5(M+1)+;  保持時間:  1.58分(3分間の実行)。
【０３１８】
9-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2,2-ジフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボン酸の調製
【０３１９】
【化６８】
2014508169.tif 000095
【０３２０】
この化合物を、上記のような化学を使用して、トリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチルを工程5においてアルキル化剤として使用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)δ6.28  (t,  J  =  4.1  Hz,  1H),  6.14  (t,  J  =  4.0  Hz,  1H),  6.00  (t,  J  =  4.1  Hz,  1H),  4.20  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  3.49  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  3.22  (s,  1H),  3.04  (d,  J  =  10.3  Hz,  2H),  2.72  (ddd,  J  =  14.4,  13.7,  7.8  Hz,  3H),  2.23  -  1.94  (m,  3H),  1.58  -  1.28  (m,  11H);  ESI-MS  m/z  calc.  364.4,  found  365.3  (M+1)+;  保持時間:  1.36分(3分間の実行)。
【０３２１】
9-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(tert-ブチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボン酸の調製
【０３２２】
【化６９】
2014508169.tif 000096
【０３２３】
この化合物を、上記化学において工程1〜工程3および工程6を使用して、工程1において4-((tert-ブチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ4.32  (d,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.21  -  4.16  (m,  1H),  3.84  -  3.50  (m,  3H),  3.33  (t,  J  =  20.1  Hz,  2H),  3.14  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  2.78  (d,  J  =  11.4  Hz,  1H),  2.23  (s,  1H),  2.09  (dt,  J  =  24.2,  13.0  Hz,  4H),  1.59  (dd,  J  =  49.3,  11.8  Hz,  3H),  1.42  (d,  J  =  29.3  Hz,  12H),  1.00  (d,  J  =  36.2  Hz,  10H);  ESI-MS  m/z  calc.  356.2,  found  357.5  (M+1)+;  保持時間:  0.66分(3分間の実行)。
【０３２４】
9-(tert-ブトキシカルボニル)-4-エチル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボン酸の調製
【０３２５】
【化７０】
2014508169.tif 000097
【０３２６】
この化合物を、上記化学において工程1〜工程3および工程6を使用して、4-((エチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを工程1において使用して調製した。ESI-MS  m/z  calc.  328.5,  found  329.5  (M+1)+;  保持時間:  1.44分(3分間の実行)。
【０３２７】
4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０３２８】
【化７１】
2014508169.tif 000098
【０３２９】
工程1:
2-メチルテトラヒドロフラン(3.1mL)中の9-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2,2-ジフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボン酸(418mg,1.15mmol)、1-アミノブタン-2-オン(156mg,1.26mmol)およびプロパンホスホン酸無水物(T3P)(1.095g,50%w/wを1.0mL,1.72mmol)に、トリエチルアミン(640μL,4.59mmol)を室温で添加した。次いで、この反応混合物を40℃で5時間加熱した。この反応混合物を冷却し、飽和水性NaHCO3でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮し、次いでDCM中0%から50%のEtOAc使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-((2-オキソブチル)カルバモイル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(300mg,60%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.40  -  7.30  (m,  1H),  6.09  -  5.64  (m,  1H),  4.31  (dd,  J  =  11.0,  3.0  Hz,  1H),  4.21  -  4.05  (m,  2H),  3.77  (ddt,  J  =  10.9,  7.5,  6.3  Hz,  2H),  3.39  -  3.17  (m,  2H),  3.14  -  2.95  (m,  1H),  2.80  -  2.63  (m,  3H),  2.50  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.41  -  2.27  (m,  1H),  2.25  -  2.11  (m,  2H),  1.67  -  1.51  (m,  3H),  1.46  (s,  9H),  1.13  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  ESI-MS  m/z  calc.  433.2,  found  434.5  (M+1)+;  保持時間:  1.78分(3分間の実行)。
【０３３０】
工程2:
THF(2mL)中の4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-((2-オキソブチル)カルバモイル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(200mg,0.46mmol)に、Burgess塩(275mg,1.15mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素雰囲気下75℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAcと飽和水性NaHCO3との間で分配した。その層を分離し、そしてその水層をEtOAcでもう１回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、橙色油状物を得た。その残渣をDCM中0%から20%のEtOAcを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(160mg,84%)を無色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  415.2,  found  416.5  (M+1)+;  保持時間:  2.06分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ6.69  (s,  1H),  6.06  -  5.68  (m,  1H),  4.89  (dd,  J  =  10.7,  2.5  Hz,  1H),  3.85  -  3.58  (m,  2H),  3.37  -  3.01  (m,  3H),  2.87  -  2.59  (m,  6H),  2.45  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  2.30  (d,  J  =  11.3  Hz,  1H),  1.65  -  1.48  (m,  3H),  1.45  (s,  9H),  1.25  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H)。
【０３３１】
工程3:
4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(154mg,0.37mmol)のDCM(0.4mL)中の溶液に、HCl(ジオキサン中4Mの溶液を464μL,1.85mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で1時間撹拌した。その溶媒および過剰なHClを減圧下で除去し、そしてその残渣をEt2Oで粉砕して、4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩(138mg,96%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  315.2,  found  316.3  (M+1)+;  保持時間:  1.07分(3分間の実行)。
【０３３２】
4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(5-イソプロピルオキサゾール-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０３３３】
【化７２】
2014508169.tif 000099
【０３３４】
この化合物を、上記方法を使用して、1-アミノ-3-メチル-ブタン-2-オンを工程1において使用して調製した。ESI-MS  m/z  calc.  329.2,  found  330.3  (M+1)+;  保持時間:  1.12分(3分間の実行)。
【０３３５】
2-(5-(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)-4-(2,2-ジフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０３３６】
【化７３】
2014508169.tif 000100
【０３３７】
この化合物を、上記方法を使用して、1-アミノ-3,3-ジメチル-ブタン-2-オンを工程1において使用して調製した。ESI-MS  m/z  calc.  343.20,  found  344.1  (M+1)+;  保持時間:  1.23分(3分間の実行)。
【０３３８】
8-tert-ブチル-10-(5-メチルオキサゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０３３９】
【化７４】
2014508169.tif 000101
【０３４０】
この化合物を、上記方法を使用して、9-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(tert-ブチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボン酸および1-アミノプロパン-2-オンを工程1において使用して調製した。ESI-MS  m/z  calc.  293.4,  found  294.3  (M+1)+;  保持時間:  0.39分(3分間の実行)。
【０３４１】
4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(オキサゾール-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０３４２】
【化７５】
2014508169.tif 000102
【０３４３】
工程1:
2-メチルテトラヒドロフラン(4mL)中の9-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2,2-ジフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボン酸(520mg,1.43mmol)、プロパ-2-エン-1-アミン(118μL,1.57mmol)およびT3P(50%w/wを2.12mL,3.59mmol)に、トリエチルアミン(597μL,4.28mmol)を室温で添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和NaHCO3溶液(3mL)でクエンチし、そしてさらに10分間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、そしてその層を分離した。その水層をEtOAcでもう１回抽出し、そして合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、油状物にした。その残渣をヘキサン中0%から50%のEtOAc使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(アリルカルバモイル)-4-(2,2-ジフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(480mg,83%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  403.2,  found  404.5  (M+1)+;  保持時間:  1.78分(3分間の実行)  。
【０３４４】
工程2:
アセトン(4.5mL)および水(480μL)中の2-(アリルカルバモイル)-4-(2,2-ジフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(480mg,1.19mmol)および4-メチルモルホリン4-オキシド(153mg,1.31mmol)に、水中の四酸化オスミウム(4%w/wを75.63μL,0.01mmol)を滴下により添加し、そしてこの溶液を室温で2.5時間撹拌した。この反応混合物を1Mのチオ硫酸ナトリウム(12mL)でクエンチし、そして5分間撹拌し、次いでEtOAcで抽出し、飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-((2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(520mg,99%)を得、これをさらに精製せずに使用した。ESI-MS  m/z  calc.  437.2,  found  438.5  (M+1)+;  保持時間:  1.54分(3分間の実行)。
【０３４５】
工程3:
THF(10mL)中の4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-((2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(422mg,0.96mmol)に、NaIO4(522mg,2.44mmol)を添加し、その後、H2O(4mL)を添加し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして飽和水性重炭酸ナトリウム/酢酸エチルの間で分配した。その水層を酢酸エチル(3×50mL)でさらに抽出した。その有機物を合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-((2-オキソエチル)カルバモイル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(377mg,96%)を白色固体として得、これを精製せずに次の工程に持ち越した。ESI-MS  m/z  calc.  405.2,  found  406.5  (M+1)+;  保持時間:  1.32分(3分間の実行)。
【０３４６】
工程4:
THF(3mL)中の4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-((2-オキソエチル)カルバモイル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(331mg,0.82mmol)に、Burgess塩(486mg,2.04mmol)を添加した。この反応混合物を窒素の雰囲気下70℃で20分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcと飽和水性NaHCO3との間で分配し、その層を分離し、そしてその水層をEtOAcでもう１回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、橙色油状物を得た。その残渣をDCM中0%から30%のEtOAcを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(オキサゾール-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(121mg,38%)をオフホワイトの泡状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  387.2,  found  388.3  (M+1)+;  保持時間:  1.81分(3分間の実行)。
【０３４７】
工程5:
HCl(ジオキサン中4Mを781μL,3.12mmol)を、4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(オキサゾール-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(121mg,0.31mmol)のDCM(0.7mL)中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を室温で1時間撹拌した。その溶媒および過剰なHClを減圧下で除去し、そして得られた固体をメタノール(3mL)に溶解させ、そしてWaters質量分離（mass  directed）LC/MS:(1%から99%のACN/H2O(5mMのHCl))により精製した。所望の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(オキサゾール-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩(95mg,94%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  287.1,  found  288.3  (M+1)+;  保持時間:  0.96分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  8.15  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  6.22  (tt,  J  =  55.1,  4.0  Hz,  1H),  4.94  (dd,  J  =  10.8,  2.6  Hz,  1H),  3.19  -  2.79  (m,  8H),  2.65  -  2.54  (m,  2H),  2.25  (dd,  J  =  11.9,  1.5  Hz,  1H),  1.83  -  1.70  (m,  2H),  1.65  (dd,  J  =  15.1,  3.9  Hz,  1H)。
【０３４８】
10-(5-メチルチアゾール-2-イル)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０３４９】
【化７６】
2014508169.tif 000103
【０３５０】
工程1:
T3P(591mg,50%w/wを553μL,0.93mmol)を、9-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボン酸(142mg,0.37mmol)、1-アミノプロパン-2-オン塩酸塩(41mg,0.37mmol)およびEt3N(188mg,259μL,1.86mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン(706μL)中の混合物に添加した。次いで、この反応混合物を45℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAc/飽和水性NaHCO3の間で分配した。その層を分離し、そしてその水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、暗色泡状物にした。その粗製生成物をDCM中0%から50%のEtOACを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、10-(アセトニルカルバモイル)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(80mg,49%)を黄色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  437.5,  found  438.7  (M+1)+;  保持時間:  1.01分(3分間の実行)。
【０３５１】
工程2:
10-(アセトニルカルバモイル)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(80mg,0.18mmol)を無水THF(1.5mL)に溶解させ、その後、Lawesson試薬(114mg,0.27mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素の雰囲気下70℃で1時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をDCM中0%から10%のEtOAcを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、10-(5-メチルチアゾール-2-イル)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(95mg,100%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  435.5,  found  436.5  (M+1)+;  保持時間:  1.67分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.54  (s,  1H),  5.20  (dd,  J  =  9.4,  0.8  Hz,  1H),  3.82  -  3.76  (m,  2H),  3.43  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  3.31  -  3.21  (m,  1H),  3.09  -  2.94  (m,  3H),  2.72  (dd,  J  =  11.4,  0.5  Hz,  1H),  2.50  (s,  1H),  2.46  (s,  3H),  2.45  -  2.38  (m,  2H),  1.79  -  1.67  (m,  1H),  1.65  -  1.57  (m,  1H),  1.53  (dd,  J  =  11.2,  4.8  Hz,  1H),  1.45  (s,  9H)。
【０３５２】
工程3:
塩化水素(ジオキサン中4Mの溶液を229μL,0.9160mmol)を、無水ジクロロメタン(1mL)中の10-(5-メチルチアゾール-2-イル)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(95mg,0.18mmol)に添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。過剰なHClおよび溶媒を減圧下で除去して、10-(5-メチルチアゾール-2-イル)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩(74mg,99%)を淡黄色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  335.1,  found  336.5  (M+1)+;  保持時間:  0.91分(3分間の実行)。
【０３５３】
8-エチル-10-(5-メチルチアゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０３５４】
【化７７】
2014508169.tif 000104
【０３５５】
この化合物を、上記のような手順を使用して、9-(tert-ブトキシカルボニル)-4-エチル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボン酸で出発して調製した。ESI-MS  m/z  calc.  281.4,  found  282.5  (M+1)+;  保持時間:  0.20分(3分間の実行)。
【０３５６】
8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０３５７】
【化７８】
2014508169.tif 000105
【０３５８】
工程1:
THF(25mL)中の8-(2,2-ジフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3,10-ジカルボン酸3-tert-ブチルO10-メチル(1.50g,3.96mmol)および粉末状(N,O)-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(654mg,6.71mmol)に、-78℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミン(1Mを12.6mL,12.6mmol)を5分間かけて添加した。この混合物を同じ温度で15分間撹拌し、次いで、これを0℃まで温め、そしてさらに30分間撹拌した。この反応混合物を飽和水性NH4Cl(30mL)でクエンチし、エーテル(3×50mL)で抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%から100%の酢酸エチル/ジクロロメタン)により精製して、8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.38g,85%)を無色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  407.2,  found  408.5  (M+1)+;  保持時間:  1.59分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.93  -  5.61  (m,  1H),  4.66  -  4.58  (m,  1H),  3.72  (s,  3H),  3.65  -  3.46  (m,  2H),  3.33  -  3.22  (m,  1H),  3.14  (s,  3H),  2.83  -  2.77  (m,  1H),  2.70  -  2.57  (m,  3H),  2.47  -  2.40  (m,  1H),  2.28  -  2.12  (m,  2H),  1.61  -  1.48  (m,  3H),  1.46  -  1.35  (m,  10H)。
【０３５９】
工程2:
THF(3mL)中の8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(295mg,0.72mmol)に、窒素の雰囲気下-78℃で、エチルマグネシウムブロミド(THF中1Mを1.7mL,1.7mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を同じ温度で0.5時間撹拌し、次いで0℃で1時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(20mL)および飽和水性NaHCO3(10mL)でクエンチし、その水層を濾過し、EtOAc(2×20mL)で抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%から100%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-プロパノイル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(227mg,83%)を無色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  376.2,  found  377.3  (M+1)+;  保持時間:  1.76分。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.01  -  5.70  (m,  1H),  4.21  -  4.15  (m,  1H),  3.91  -  3.75  (m,  2H),  3.33  -  3.22  (m,  1H),  3.15  -  2.98  (m,  2H),  2.79  -  2.57  (m,  5H),  2.43  -  2.35  (m,  1H),  2.19  -  2.06  (m,  2H),  1.61  -  1.39  (m,  12H),  1.06  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H)。
【０３６０】
工程3:
8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-プロパノイル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(225mg,0.598mmol)およびDMF-DMA(1.0mL,7.53mmol)を密封バイアル内で105℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、次いでメタノール(1mL)で希釈した。ヒドラジン(60μL,1.9mmol)を、3回のアリコートに分けて、１時間ごとに3時間添加し、次いでこの反応混合物をさらに1時間撹拌した。この反応混合物をメタノールで希釈し、精密濾過し、そして分取LCMS(10%から99%のACN/水,HCl改質剤)により精製して、8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(80mg,0.2mmol,33.42%)を黄色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  400.2,  found  401.5  (M+1)+;  保持時間:  1.36分(3分間の実行)。
【０３６１】
工程4:
エタノール(0.2mL)中の8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(80mg,0.20mmol)にHCl(ジオキサン中4Mを500μL,2.00mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を1時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮して、8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩を黄色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  300.2,  found  301.3  (M+1)+;  保持時間:  0.48分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  8.74  (s,  2H),  7.45  (s,  1H),  6.49-6.08  (m,  1H),  5.76  (s,  1H),  4.88  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.21  -  2.57  (m,  10H),  2.06  (s,  3H),  1.81  -  1.56  (m,  4H)。
【０３６２】
8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(2-ピリジル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０３６３】
【化７９】
2014508169.tif 000106
【０３６４】
工程1:
DMF(19mL)中の4-[(ベンジルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.0g,9.36mmol)に、0℃でジイソプロピルエチルアミン(3.4mL,19.66mmol)を添加し、その後、2-ブロモ-1-(2-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩(2.6g,9.36mmol)を添加し、そして反応混合物を2時間撹拌すると、0℃から10℃まで温まった。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液、次いでブラインで洗浄した。その有機物を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得、これをMeOH/DCM(1%から15%)を溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、4-[[ベンジル-[2-オキソ-2-(2-ピリジル)エチル]アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.8,92%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  439.2,  found  440.0  (M+1)+;  保持時間:  1.12分(3分間の実行)。
【０３６５】
工程2:
ベンゼン(11mL)中の4-[[ベンジル-[2-オキソ-2-(2-ピリジル)エチル]アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(190mg,0.43mmol)に4-メチルベンゼンスルホン酸(99mg,0.52mmol)を添加し、そして反応混合物を80℃で30分間加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和NaHCO3およびブライン溶液で順番に洗浄した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得、これをEtOAc/DCM(10%から100%)を溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、8-ベンジル-10-(2-ピリジル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-9-エン-3-カルボン酸tert-ブチル(86mg,45%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  421.5,  found  422.2  (M+1)+;  保持時間:  1.42分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3  )  δ  8.40  -  8.34  (m,  1H),  7.56  (dd,  J  =  4.0,  3.5  Hz,  1H),  7.37  -  7.27  (m,  6H),  7.07  (s,  1H),  6.92  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  4.22  (s,  2H),  3.99  -  3.76  (m,  2H),  3.17  (t,  J  =  11.8  Hz,  2H),  2.78  (s,  2H),  1.83  (s,  2H),  1.44  (s,  9H),  1.40  (d,  J  =  4.4  Hz,  2H)。
【０３６６】
工程3:
メタノール(13mL)中の8-ベンジル-10-(2-ピリジル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-9-エン-3-カルボン酸tert-ブチル(80mg,0.19mmol)にPd(OH)2(50mg,0.36mmol)およびギ酸アンモニウム(180mg,2.85mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を70℃で1時間加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてセライト（登録商標）で濾過した。その有機層を1:1のNaOH:NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、10-(2-ピリジル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(63mg,100%)を油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ESI-MS  m/z  calc.  333.4,  found  334.4  (M+1)+;  保持時間:  1.00分(3分間の実行)。
【０３６７】
工程4:
エタノール中の10-(2-ピリジル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(63mg,0.19mmol)に炭酸水素ナトリウム(64mg,0.76mmol)を添加し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチル(49mg,0.23mmol)を添加し、そして反応混合物を80℃で40分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてDCMで希釈し、そしてその有機層を1:1のNaOH:NaHCO3溶液で洗浄した。その有機物を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(2-ピリジル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルを油状物として得た。この油状物に室温で窒素の雰囲気下でHCl(ジオキサン中4Mを237.5μL,0.95mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を30分間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をエーテルで粉砕して、8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(2-ピリジル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(45mg,79%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  297.3,  found  298.4  (M+1)+;  保持時間:  0.35分(3分間の実行)。
【０３６８】
4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(6-メチルピリジン-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０３６９】
【化８０】
2014508169.tif 000107
【０３７０】
この化合物を、上記のような化学を使用して、2-ブロモ-1-(6-メチル-2-ピリジル)エタノンを工程1において使用して調製した。ESI-MS  m/z  calc.  311.2,  found  312.1  (M+1)+;  保持時間:  0.3分(3分間の実行)。
【０３７１】
4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(3-メチルピリジン-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０３７２】
【化８１】
2014508169.tif 000108
【０３７３】
この化合物を、上記のような化学を使用して、2-ブロモ-1-(3-メチルピリジン-2-イル)エタノンを工程1において使用して調製した。ESI-MS  m/z  calc.  311.4,  found  312.0  (M+1)+;  保持時間:  0.23分(3分間の実行)。
【０３７４】
8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(1H-ピラゾール-3-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０３７５】
【化８２】
2014508169.tif 000109
【０３７６】
工程1:
3-tert-ブトキシカルボニル-8-(2,2-ジフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-10-カルボン酸(100mg,0.27mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(29mg,0.30mmol)およびT3P(50%w/wを245μL,0.41mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン(1mL)中の混合物に、トリエチルアミン(153μL,1.10mmol)を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いで酢酸エチル(5mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、Weinrebアミド中間体を得た。この中間体をTHF(1mL)に溶解させ、そして窒素の雰囲気下で0℃まで冷却し、そしてクロロ(エチニル)マグネシウム(THF中0.6Mを1mL,0.60mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を0℃で2時間、次いで室温で1時間撹拌した。この反応混合物を飽和水性NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、そして0%から100%のEtOAc/ヘキサン溶出液使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-プロパ-2-イノイル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(25mg,24%)を無色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  372.4,  found  373.1  (M+1)+;  保持時間:  1.82  (3分間の実行;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ5.84  (tt,  J  =  55.8,  4.2  Hz,  1H),  4.30  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  3.78  (s,  2H),  3.38  (s,  1H),  3.34  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  3.13  (dd,  J  =  30.8,  11.3  Hz,  2H),  2.86  -  2.56  (m,  3H),  2.35  (d,  J  =  14.6  Hz,  1H),  2.22  (dd,  J  =  22.1,  11.2  Hz,  2H),  1.70  -  1.36  (m,  12H)。
【０３７７】
工程2:
8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-プロパ-2-イノイル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(25mg,0.07mmol)、ヒドラジン(42μL,1.34mmol)およびエタノール(0.5mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮して、粗製ピラゾールを黄色油状物として得た。HCl(ジオキサン中4Mを400μL,1.60mmol)、その後、エタノール(0.2mL)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で15分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(1H-ピラゾール-3-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンをガム状黄色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  286.2,  found  287.1  (M+1)+;  保持時間:  0.32分(3分間の実行)。
【０３７８】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０３７９】
【化８３】
2014508169.tif 000110
【０３８０】
この化合物を、上記のような化学を使用して、9-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボン酸で出発して調製した。ESI-MS  m/z  calc.  304.2,  found  305.3  (M+1)+;  保持時間:  0.76分(3分間の実行)。
【０３８１】
2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０３８２】
【化８４】
2014508169.tif 000111
【０３８３】
この化合物を、上記のような化学を使用して、9-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボン酸で出発して。ブロモ-プロパ-1-イニル-マグネシウムを使用して調製した。ESI-MS  m/z  calc.  318.2,  found  319.1  (M+1)+;  保持時間:  0.85分。(3分間の実行)。
【０３８４】
8-エチル-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０３８５】
【化８５】
2014508169.tif 000112
【０３８６】
工程1:
tert-ブチル-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート(0.7g,3.42mmol)および2-[(4-メトキシフェニル)メチルアミノ]-2-フェニル-エタノール(800mg,3.109mmol)のエタノール(5mL)中の溶液を60℃で72時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてDCM中0%から10%のMeOHを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-ヒドロキシ-4-[[(2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.2g,82%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  470.6,  found  471.5  (M+1)+;  保持時間:  1.45分(3分間の実行)。
【０３８７】
工程2:
4-ヒドロキシ-4-[[(2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0g,2.13mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、DIEA(1.1mL,6.38mmol)を添加し、その後、メタンスルホン酸メチルスルホニル(1.1g,6.38mmol)のTHF(2mL)中の溶液を窒素の雰囲気下0℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、次いで40℃で16時間加熱した。この反応混合物を水でクエンチし、そしてその水層をDCMで抽出した。その有機層をNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、その後、水で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中0%から100%のDCMを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、8-[(4-メトキシフェニル)メチル]-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(0.5g,51%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  452.6,  found  453.5  (M+1)+;  保持時間:  1.62分(3分間の実行)。
【０３８８】
工程3:
8-[(4-メトキシフェニル)メチル]-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(500mg,1.11mmol)、Pd(500mg,4.70mmol)およびギ酸アンモニウム(697mg,11.05mmol)に、メタノールを添加した。次いで、この反応混合物を70℃で16時間加熱した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過し、そしてその溶媒を減圧中で濃縮して、9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(340mg,93%)を油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  332.4,  found  333.5  (M+1)+;  保持時間:  1.21分(3分間の実行)。
【０３８９】
工程4:
9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(336mg,1.01mmol)のエタノール(3mL)中の溶液に、アセトアルデヒド(62μL,1.11mmol)、次いでシアノホウ素化水素ナトリウム(89mg,1.42mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、DCM(50mL)と1:1の水性飽和NaHCO3/25%  NaOH(10mL)との間で分配し、そしてその水層をDCM(2×25mL)でさらに抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、8-エチル-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(298mg,82%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  360.5,  found  361.7  (M+1)+;  保持時間:  1.30分(3分間の実行)。
【０３９０】
工程5:
8-エチル-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(295mg,0.82mmol)のDCM(3mL)中の溶液に、塩化水素(4Mジオキサンを2mL,8.18mmol)を添加した。この反応混合物を1時間撹拌した。その溶媒をデカンテーションし、そしてその残渣をメタノールおよびヘキサンで粉砕した。その溶媒を減圧中で濃縮して、8-エチル-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩(230mg,95%)をふわふわした固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  260.2,  found  261.1  (M+1)+;  保持時間:  0.2分(3分間の実行)。
【０３９１】
9-エチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルの調製
【０３９２】
【化８６】
2014508169.tif 000113
【０３９３】
この化合物を、上記のような化学を使用して、1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸tert-ブチルで出発して調製した。ESI-MS  m/z  calc.  212.2,  found  213.5  (M+1)+;  保持時間:  0.21分(3分間の実行)。
【０３９４】
2-(メトキシメチル)-4-(ピリミジン-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０３９５】
【化８７】
2014508169.tif 000114
【０３９６】
工程1:
8-ベンジル-10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(4.10g,10.9mmol)、ギ酸アンモニウム(6.87g,109mmol)およびPd(OH)2(1.53g,10.9mmol)の混合物を60℃で1時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(3.10g,10.8mmol,99%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  286.2,  found  287.2  (M+1)+;  保持時間:    0.75分(3分間の実行)。
【０３９７】
工程2:
10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(3.10g,10.8mmol)、2-クロロピリミジン(1.86g,16.2mmol)および炭酸ナトリウム(2.30g,21.7mmol)のDMSO(15mL)中の溶液を110℃で1時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、(4×100mL)で洗浄し、水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%から60%の酢酸エチル/ヘキサン)により、10-(ヒドロキシメチル)-8-ピリミジン-2-イル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(3.18g,8.73mmol,80%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  364.2,  found  365.3  (M+1)+;  保持時間:    1.21分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.29  (d,  J  =  4.7  Hz,  2H),  6.50  (t,  J  =  4.7  Hz,  1H),  4.64  (ddd,  J  =  16.0,  8.5,  1.5  Hz,  2H),  3.90  -  3.80  (m,  1H),  3.79  -  3.56  (m,  4H),  3.44  -  3.22  (m,  1H),  3.13  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  2.90  -  2.71  (m,  2H),  2.19  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  1.98  (dd,  J  =  10.6,  3.6  Hz,  1H),  1.69  -  1.58  (m,  2H),  1.45  (s,  9H)。
【０３９８】
工程3:
10-(ヒドロキシメチル)-8-ピリミジン-2-イル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.45g,3.98mmol)のジクロロメタン(15mL)中の溶液に、トリエチルアミン(1.66mL,11.9mmol)および4-(ジメチルアミノ)-ピリジン(195mg,1.59mmol)を0℃で添加した。次いで、塩化トシル(910mg,4.78mmol)を一度に添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そしてその層を分離した。その水層をジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%から80%の酢酸エチル/ヘキサン)により、4-(ピリミジン-2-イル)-2-(トシルオキシメチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(1.83g,3.53mmol,89%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  518.2,  found    519.3  (M+1)+;  保持時間:  1.83分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  8.31  (d,  J  =  4.8  Hz,  2H),  7.82  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  6.60  (t,  J  =  4.8  Hz,  1H),  4.67  -  4.48  (m,  2H),  4.12  (d,  J  =  4.6  Hz,  2H),  3.89  (ddd,  J  =  12.0,  7.5,  4.6  Hz,  1H),  3.71  -  3.56  (m,  2H),  3.05  (ddd,  J  =  20.6,  17.0,  8.8  Hz,  2H),  2.80  -  2.65  (m,  2H),  2.46  (s,  3H),  1.88  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  1.50  (dt,  J  =  7.9,  4.0  Hz,  2H),  1.45  (s,  9H),  1.38  -  1.27  (m,  1H)。
【０３９９】
工程4:
4-(ピリミジン-2-イル)-2-(トシルオキシメチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(1.83g,3.53mmol)をナトリウムメトキシドの溶液(メタノール中0.5Mを71mL,35mmol)に溶解させ、そして18時間還流した。その溶媒をエバポレートして乾固させ、そしてその残渣をジクロロメタン(200mL)に溶解させた。この溶液を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%から80%の酢酸エチル/ヘキサン)により、10-(メトキシメチル)-8-ピリミジン-2-イル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルを無色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  378.2,  found    379.3  (M+1)+;  保持時間:    1.54分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  8.31  (d,  J  =  4.8  Hz,  2H),  6.58  (t,  J  =  4.8  Hz,  1H),  4.72  -  4.52  (m,  2H),  3.91  (ddd,  J  =  10.9,  7.9,  4.9  Hz,  1H),  3.76  -  3.59  (m,  2H),  3.56  -  3.44  (m,  2H),  3.40  (s,  3H),  3.13  (t,  J  =  11.1  Hz,  1H),  2.85  -  2.65  (m,  2H),  1.98  (d,  J  =  14.6  Hz,  2H),  1.59  (dd,  J  =  8.7,  4.5  Hz,  2H),  1.45  (s,  9H),  1.44  -  1.37  (m,  1H)。
【０４００】
工程5:
10-(メトキシメチル)-8-ピリミジン-2-イル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.18g,3.12mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、そしてHClの溶液(ジオキサン中4Mを1.6mL,6.2mmol)で処理した。この混合物を2時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートにより乾固させて、2-(メトキシメチル)-4-(ピリミジン-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩を得た。ESI-MS  m/z  calc.278.2,  found  279.2  M+1)+;  保持時間:  0.68分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  8.59  (d,  J  =  5.2  Hz,  2H),  6.99  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  4.52  (ddd,  J  =  44.3,  13.4,  1.7  Hz,  2H),  4.12  -  3.97  (m,  1H),  3.56  (ddd,  J  =  26.1,  10.3,  4.9  Hz,  2H),  3.42  (s,  3H),  3.34  (dd,  J  =  10.9,  5.0  Hz,  2H),  3.27  -  3.19  (m,  2H),  3.13  (dd,  J  =  13.2,  11.1  Hz,  2H),  2.42  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.94  (dd,  J  =  10.7,  4.3  Hz,  2H),  1.74  (ddd,  J  =  15.3,  12.8,  4.4  Hz,  1H)。
【０４０１】
2-エチル-4-(ピリジン-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０４０２】
【化８８】
2014508169.tif 000115
【０４０３】
工程1:
10-ベンジル-8-ビニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(3.10g,8.32mmol)のメタノール(60mL)中の溶液に、Pd(OH)2(1.40g,9.99mmol)およびギ酸アンモニウム(10.5g,166mmol)を添加し、そしてこの混合物を55℃で20分間加熱した。この反応混合物を濾過し、約10mLまで濃縮し、次いでジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。その有機層を分離し、そしてその水層をジクロロメタン(5×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-エチル-5-オキサ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(2.27g,7.99mmol,96%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  284.21,  found  285.1  (M+1)+;  保持時間:  1.09分(3分間の実行)。
【０４０４】
工程2:
rac-BINAP(43.8mg,0.070mmol)およびPd2(dba)3(32.2mg,0.0352mmol)のトルエン(1mL)中の溶液を、窒素雰囲気下密封バイアル内で90℃で10分間撹拌し、次いで40℃まで冷却し、そして4-エチル-5-オキサ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(500mg,1.76mmol)および2-クロロピリジン(200mg,165μL,1.76mmol)のトルエン(6mL)中の撹拌溶液にカニューレで入れた。この溶液をナトリウムtert-ブトキシド(275mg,2.87mmol)で処理し、窒素でフラッシュし、そして90℃で3時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、セライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(120gのシリカ,10%から70%の酢酸エチル/ヘキサン)により、10-エチル-8-(2-ピリジル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(486mg,1.34mmol,76%)を橙色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  361.2,  found  362.3  (M+1)+;  保持時間:  1.25分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.08  (dd,  J  =  4.9,  1.4  Hz,  1H),  7.51  (ddd,  J  =  8.8,  7.1,  2.0  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.61  (dd,  J  =  6.7,  4.9  Hz,  1H),  4.24  (d,  J  =  12.0  Hz,  1H),  4.11  (d,  J  =  12.9  Hz,  1H),  3.75  -  3.51  (m,  3H),  3.15  (br  s,  1H),  2.91  (br  s,  1H),  2.59  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  2.40  (dd,  J  =  12.6,  10.9  Hz,  1H),  2.02  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  1.60  -  1.42  (m,  4H),  1.39  (s,  9H),  1.36  -  1.26  (m,  1H),  0.95  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H)。
【０４０５】
工程3:
10-エチル-8-(2-ピリジル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(480mg,1.33mmol)をジクロロメタン(5mL)に0℃で溶解させ、そしてジオキサン中のHCl(4Mを2.65mL,10.6mmol)の滴下により処理した。次いで、この反応物を室温まで温め、そして1時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(50mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。その有機層を分離し、そしてその水層をジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、その水層を25mLの1N  NaOHでさらに希釈し、そしてジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、10-エチル-8-(2-ピリジル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(345mg,1.32mmol,99%)を橙色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  261.2,  found  262.3  (M+1)+;  保持時間:  0.3分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.08  (dd,  J  =  4.9,  1.4  Hz,  1H),  7.50  (ddd,  J  =  8.8,  7.1,  2.0  Hz,  1H),  6.84  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.60  (dd,  J  =  6.6,  5.0  Hz,  1H),  4.17  (t,  J  =  11.3  Hz,  2H),  3.58  -  3.54  (m,  2H),  2.96  -  2.84  (m,  1H),  2.81  -  2.71  (m,  1H),  2.71  -  2.65  (m,  2H),  2.55  (d,  J  =  12.9  Hz,  1H),  2.40  (dd,  J  =  12.6,  11.0  Hz,  1H),  1.93  (d,  J  =  13.9  Hz,  1H),  1.59  -  1.38  (m,  5H),  0.96  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H)。
【０４０６】
4-(ブタ-2-イニル)-2-(フルオロメチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０４０７】
【化８９】
2014508169.tif 000116
【０４０８】
工程1:
8-ベンジル-10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(2.00g,5.31mmol)のメタノール(38mL)中の溶液に、Pd(OH)2(671mg,4.78mmol)およびギ酸アンモニウム(4.02g,63.7mmol)を添加し、そしてこの混合物を50℃で1時間加熱した。さらなる触媒(2.6mmol)およびギ酸アンモニウム(25mmol)を添加し、そしてこの反応物をさらに2時間加熱した。この反応混合物を濾過し、そして約10mLの体積まで濃縮した。この濃縮物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。その有機層を分離し、そしてその水層をジクロロメタン(5×50mL)で洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.37g,4.77mmol,90%)を琥珀色のガラス状物質として得た。ESI-MS  m/z  calc.  286.2,  found  287.3  (M+1)+  ;  保持時間:  0.65分(3分間の実行)。
【０４０９】
工程2:
10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.35g,4.71mmol)、K2CO3(3.26g,23.6mmol)および1-ブロモブタ-2-イン(495μL,5.66mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中で合わせ、そして45℃窒素下で48時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、そして濾過した。その濾液を水、50%の飽和重炭酸ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%から20%のメタノール/ジクロロメタン)から得られた所望の画分を合わせて濃縮し、次いで酢酸エチルに入れ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、tert-ブチル-8-ブタ-2-イニル-10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(1.12g,3.31mmol,70%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  338.2,  found  339.3  (M+1)+;  保持時間:  0.86分(3分間の実行)。
【０４１０】
工程3:
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(19.5μL,0.148mmol)のジクロロメタン(1.0mL)中の溶液に、-78℃で、8-ブタ-2-イニル-10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(50.0mg,0.148mmol)のジクロロメタン(1mL)中の溶液を滴下により添加した。この反応物を-78℃で10分間撹拌し、次いで室温まで温め、そして16時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(4gのシリカ,0%から15%のメタノール/ジクロロメタン)により、8-ブタ-2-イニル-10-(フルオロメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(23.0mg,46%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  340.2,  found  341.3  (M+1)+;  保持時間:  1.16分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.52  -  4.40  (m,  1H),  4.39  -  4.28  (m,  1H),  4.06  -  3.91  (m,  1H),  3.71  (br  s,  2H),  3.35  -  3.14  (m,  3H),  3.08  (t,  J  =  11.4  Hz,  1H),  2.78  (d,  J  =  10.3  Hz,  1H),  2.58  (d,  J  =  11.1  Hz,  1H),  2.31  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  2.06  (t,  J  =  12.5  Hz,  2H),  1.84  (t,  J  =  2.3  Hz,  3H),  1.57  -  1.44  (m,  12H)。
【０４１１】
工程4:
8-ブタ-2-イニル-10-(フルオロメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(23.0mg,0.0676mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、そしてジオキサン中のHCl(4Mを1.69mL,6.76mmol)で処理した。この反応混合物を2時間撹拌し、次いでジクロロメタン(10mL)および1:1の飽和重炭酸ナトリウム/1M  NaOH(10mL)で希釈した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、8-ブタ-2-イニル-10-(フルオロメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩(16.0mg,0.0666mmol,98%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  240.2,  found  241.5  (M+1)+;  保持時間:  0.22分(3分間の実行)。
【０４１２】
4-(ブタ-2-イニル)-2,2-ジフルオロ-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０４１３】
【化９０】
2014508169.tif 000117
【０４１４】
工程1:
4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.00g,13.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中の溶液に、2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-酢酸エチル(2.65g,13.0mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素下で1時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル、および水(25mL)およびブライン(25mL)で希釈した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、4-[[(2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセチル)アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.98g,12.9mmol,99%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.04  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  4.66  (s,  1H),  3.65  (d,  J  =  12.7  Hz,  2H),  3.16  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.02  (s,  2H),  1.38  (m,  13H)。
【０４１５】
工程2:
カリウムtert-ブトキシド(1Mを7.23mL,7.23mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中の撹拌溶液に、70℃で、4-[[(2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセチル)アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.4g,3.62mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液を15分間かけて添加した。20分後、この反応混合物を1:1のブライン/飽和NH4Clおよび酢酸エチルで希釈した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(40gのシリカ,30%から100%の酢酸エチル/ヘキサン、生成物をTLCによりニンヒドリン染色および加熱で可視化した)により、4,4-ジフルオロ-3-オキソ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(340mg,1.11mmol,31%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  306.1,  found  307.5  (M+1)+;  保持時間:  1.32分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.00  (s,  1H),  3.75  (d,  J  =  13.3  Hz,  2H),  3.45  (d,  J  =  3.2  Hz,  2H),  3.07  (br  s,  2H),  1.79  (d,  J  =  13.6  Hz,  2H),  1.72  -  1.60  (m,  2H),  1.41  (s,  9H)。
【０４１６】
工程3:
ボランジメチルスルフィド(36.3μL,0.408mmol)を10,10-ジフルオロ-9-オキソ-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(125mg,0.408mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)中の溶液に滴下により添加した。この反応混合物を55℃で2時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物を、メタノール(約2mL)を滴下により注意深く添加することにより、クエンチした。次いで、N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(33.3μL,0.313mmol)を添加し、そしてこの混合物を70℃で40分間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(4gのシリカ,1%トリエチルアミン/4%メタノール/ジクロロメタン))により、8-ブタ-2-イニル-10,10-ジフルオロ-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルを得、これを次の反応に直接用いた。
【０４１７】
工程4:
粗製10,10-ジフルオロ-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(65.0mg,0.222mmol)およびK2CO3(61.5mg,0.445mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の混合物に、1-ブロモブタ-2-イン(29.2μL,0.334mmol)を添加し、そしてこの反応物を45℃で48時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、そして濾過した。その濾液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(4gのシリカ,1%から100%の酢酸エチル/ヘキサン)により、8-ブタ-2-イニル-10,10-ジフルオロ-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(50.0mg,65%)を無色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  344.2,  found  345.3  (M+1)+;  保持時間:  1.91分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.80  (br  s,  2H),  3.35  (q,  J  =  2.2  Hz,  2H),  3.23  (t,  J  =  12.1  Hz,  2H),  2.80  (t,  J  =  8.5  Hz,  2H),  2.48  (s,  2H),  2.02  (d,  J  =  13.2  Hz,  2H),  1.84  (t,  J  =  2.3  Hz,  3H),  1.54  -  1.48  (m,  2H),  1.46  (s,  9H)。
【０４１８】
工程5:
8-ブタ-2-イニル-10,10-ジフルオロ-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(50.0mg,0.145mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解させ、そしてジオキサン中のHCl(4Mを1.3mL,5.1mmol)で処理した。この反応混合物を1時間撹拌し、次いで減圧中でアセトニトリルと一緒に数回濃縮して、白色固体を得た。この固体を1:1のDCM/アセトニトリルに溶解させ、そして固体のK2CO3と一緒に1時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濃縮して、8-ブタ-2-イニル-10,10-ジフルオロ-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(34mg,96%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  244.1,  found  245.3  (M+1)+;  保持時間:  0.79分(3分間の実行)。
【０４１９】
4-tert-ブチル-2-エチル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０４２０】
【化９１】
2014508169.tif 000118
【０４２１】
工程1:
耐圧フラスコ内の脱気テトラヒドロフラン(150mL)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.03g,0.891mmol)およびトリフェニルホスフィン(934mg,3.56mmol)に、トリエチルアミン(5.0mL,36mmol)を添加した。この混合物をで1時間撹拌し、4-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.10g,17.8mmol)の脱気テトラヒドロフラン(20mL)中の溶液をカニューレを通して添加し、その後、酢酸[(Z)-4-アセトキシブタ-2-エニル](2.85mL,17.9mmol)を添加し、そしてこの混合物を45℃で16時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%から40%の酢酸エチル/ヘキサン、可視化のためにTLC上でニンヒドリン染色)により、4-tert-ブチル-2-ビニル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(5.1g,15mmol,85%)を淡黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  d  5.97  -  5.65  (m,  1H),  5.29  (dt,  J  =  17.3,  1.6  Hz,  1H),  5.17  -  5.07  (m,  1H),  4.13  (s,  1H),  3.64  (s,  2H),  3.32  (t,  J  =  10.3  Hz,  1H),  3.12  (t,  J  =  11.1  Hz,  1H),  2.85  (dt,  J  =  11.0,  2.5  Hz,  1H),  2.68  (dd,  J  =  11.1,  2.2  Hz,  1H),  2.33  (d,  J  =  14.2  Hz,  1H),  2.00  -  1.73  (m,  2H),  1.66  -  1.49  (m,  3H),  1.51  -  1.35  (m,  11H),  1.09  -  0.91  (m,  9H)。
【０４２２】
工程2:
4-tert-ブチル-2-ビニル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(550mg,1.62mmol)のメタノール(10mL)中の溶液に、Pd(OH)2(447mg,3.18mmol)およびギ酸アンモニウム(2.19g,34.7mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を55℃で20分間加熱した。この反応混合物を濾過し、約10mLまで濃縮し、次いでジクロロメタンおよび1:1の飽和NaHCO3溶液/1M  NaOHで希釈した。そのジクロロメタン層を分離し、そしてその水層をジクロロメタン(5×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、8-tert-ブチル-10-エチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(530mg,1.56mmol,96%)を無色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  340.3,  found  341.3  (M+1)+;  保持時間:  1.16分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.59  (t,  J  =  11.7  Hz,  2H),  3.48  -  3.36  (m,  1H),  3.11  (br  s,  1H),  2.91  (br  s,  1H),  2.80  (d,  J  =  10.7  Hz,  1H),  2.71  (dd,  J  =  11.1,  1.7  Hz,  1H),  2.23  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  1.81  (d,  J  =  11.1  Hz,  1H),  1.71  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  1.39  (s,  9H),  1.38  -  1.22  (m,  5H),  0.96  (s,  9H),  0.89  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H)。
【０４２３】
工程3:
8-tert-ブチル-10-エチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(530mg,1.56mmol)をジクロロメタンに溶解させ、そしてジオキサン中のHClの溶液(4Mを8.0mL,33mmol)で処理し、そして15分間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして1:1の飽和NaHCO3/1M  NaOHで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、8-tert-ブチル-10-エチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(390mg,99%)を油っぽい固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  240.2,  found  241.3  (M+1)+;  保持時間:  0.21分(3分間の実行)。
【０４２４】
4-tert-ブチル-2-(メトキシメチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０４２５】
【化９２】
2014508169.tif 000119
【０４２６】
工程1:
アセトン(9.0mL)および水(1.0mL)中の4-tert-ブチル-2-ビニル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(1.00g,2.95mmol)および4-メチルモルホリン4-オキシド(381mg,3.25mmol)に、四酸化オスミウムの2-メチル-2-プロパノール中の溶液(2.5%w/wを370μL,0.0295mmol)を添加し、そしてこの溶液を2時間撹拌した。この反応を300mLの1M重硫酸ナトリウムでクエンチし、そして5分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、8-tert-ブチル-10-(1,2-ジヒドロキシエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルを白色泡状固体として得た。この粗製物質を次の工程に直接用いた。ESI-MS  m/z  calc.  372.3,  found  373.3  (M+1)+;  保持時間:  0.83分(3分間の実行)。
【０４２７】
工程2:
8-tert-ブチル-10-(1,2-ジヒドロキシエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.10g,2.95mmol)のテトラヒドロフラン(22mL)中の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(1.58g,7.38mmol)および水(8.0mL)を添加し、濃厚な白色沈殿をもたらした。この反応混合物を40℃で3時間加熱し、次いでさらなる過ヨウ素酸ナトリウム(2.95mmol)を添加し、そしてこの混合物を16時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてテトラヒドロフラン(30mL)ですすいだ。その濾液を0℃まで冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム(223mg,5.91mmol)で5分間かけて少しずつ処理した。この反応混合物を30分間撹拌し、次いでブライン(400mL)および酢酸エチル(400mL)で希釈した。その有機相を分離し、そしてその水相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(80gのシリカ,1%から10%のメタノール/ジクロロメタン)により、8-tert-ブチル-10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(720mg,2.10mmol,71%)を無色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  342.3,  found  343.5  (M+1)+;  保持時間:  0.89分(3分間の実行)。
【０４２８】
工程3:
8-tert-ブチル-10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(720mg,2.10mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(7.0mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(588mg,14.7mmol)を添加し、そしてこの反応物を10分間撹拌した。ヨウ化メチル(916μL,14.7mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を20分間撹拌した。この反応を飽和水性NH4Clでクエンチし、そして酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、8-tert-ブチル-10-(メトキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(732mg,2.05mmol,98%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  356.3,  found  357.3  (M+1)+;  保持時間:  0.97分(3分間の実行)。
【０４２９】
工程4:
8-tert-ブチル-10-(メトキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(732mg,2.05mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、そしてジオキサン中のHClの溶液(4Mを12.8mL,51.3mmol)を滴下することにより処理した。この反応物を1.5時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈した。その有機相を1:1の飽和NaHCO3/1M  NaOHで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、8-tert-ブチル-10-(メトキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(526mg,2.05mmol,99%)を濃厚な琥珀色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  256.2,  found  257.3  (M+1)+;  保持時間:  0.2分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.88  -  3.71  (m,  1H),  3.43  -  3.38  (m,  1H),  3.37  (d,  J  =  2.5  Hz,  3H),  3.35  -  3.30  (m,  1H),  3.24  (td,  J  =  12.2,  3.4  Hz,  1H),  3.15  -  3.07  (m,  1H),  3.02  (td,  J  =  12.2,  3.0  Hz,  1H),  2.93  -  2.84  (m,  1H),  2.78  -  2.68  (m,  1H),  2.58  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  2.48  -  2.19  (m,  1H),  1.97  (d,  J  =  11.4  Hz,  1H),  1.92  (ddd,  J  =  16.6,  12.2,  9.6  Hz,  2H),  1.84  -  1.74  (m,  1H),  1.70  -  1.55  (m,  2H),  1.00  (s,  9H)。
【０４３０】
4-(2,2-ジフルオロプロピル)-2-(メトキシメチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンの調製
【０４３１】
【化９３】
2014508169.tif 000120
【０４３２】
工程1:
10-(メトキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルおよびK2CO3(115mg,0.832mmol)のアセトニトリル(1.4mL)中の混合物に、1-ブロモプロパン-2-オン(304mg,2.00mmol)を添加した。この反応混合物を、密封チューブ内でアルゴン下で16時間加熱した。この混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、2-(メトキシメチル)-4-(2-オキソプロピル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルを得た。ESI-MS  m/z  calc.  356.2,  found  357.3  (M+1)+;  保持時間:  0.98分(3分間の実行)。
【０４３３】
工程2:
2-(メトキシメチル)-4-(2-オキソプロピル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルのジクロロメタン(1mL)中の溶液に、N,N-ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(195μL,1.47mmol)を添加した。次いで、フッ化セシウム(9.0mg,0.059mmol)を２回に分けて添加し、その後、トリフルオロ酢酸(5μL,0.06mmol)を添加した。この反応物を15分間撹拌し、次いで0℃まで冷却し、そして5mLの飽和水性NaHCO3でクエンチした。この反応物をジクロロメタン(5mL)で希釈し、そしてその層を分離した。その有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、8-(2,2-ジフルオロプロピル)-10-(メトキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルを黄色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  378.2,  found  379.3  (M+1)+;  保持時間:  1.53分(3分間の実行)。
【０４３４】
工程3:
8-(2,2-ジフルオロプロピル)-10-(メトキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(77.0mg,0.204mmol)をジオキサン中のHCl(4Mを509μL,2.04mmol)で処理し、そして2時間撹拌した。その溶媒をエバポレートして、4-(2,2-ジフルオロプロピル)-2-(メトキシメチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩を黄色固体として得た(64mg,0.20mmol,99%)。ESI-MS  m/z  calc.  278.2,  found  279.3  (M+1)+;  保持時間:  0.79分(3分間の実行)。
【０４３５】
5-イソプロポキシ-6-メチルピコリン酸の調製
【０４３６】
【化９４】
2014508169.tif 000121
【０４３７】
工程1:
2-メチル-3-ピリジノール(8.3g,76.1mmol)をアセトニトリル(125mL)に懸濁させた。NBS(27.7g,155.6mmol)のアセトニトリル(275mL)中の溶液をこの懸濁物に滴下により1時間かけて添加した。この反応混合物を1.5時間加熱還流した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をジクロロメタンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4,6-ジブロモ-2-メチルピリジン-3-オール(15.8g,78%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO)  2.41  (s,  3H),  7.70  (s,  1H),  9.98  (s,  1H)。
【０４３８】
工程2:
4,6-ジブロモ-2-メチルピリジン-3-オール(15.8g,59.4mmol)をTHF(200mL)に溶解させた。この溶液を-78℃まで冷却し、そしてn-BuLi(50mL,125mmol,ヘキサン中2.5M)を、その温度を-78℃未満に維持しながら滴下により添加した。この反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。この反応混合物を水(50mL)でクエンチし、そして2NのHClで中和した。その水性混合物をジクロロメタンで抽出した(2回)。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧中で濃縮して、6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-オール(10.5g,95%)を黄色油状物として得た。1H-NMR  (300  MHz,  DMSO)  2.29  (s,  3H),  7.08  (d,  1H),  7.26  (d,  1H),  10.08  (s,  1H)。
【０４３９】
工程3:
6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-オール(10.5g,55.9mmol)をDMF(100mL)に溶解させた。K2CO3(19.3g,139.6mmol)および2-ブロモプロパン(13.1ml,139.6mmol)をこの溶液に添加し、そしてこの反応混合物を100℃で一晩加熱した。この反応混合物を水とEtOAcとの混合物(200mL)に注いだ。その層を分離し、そしてその水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧中で濃縮した。その粗製油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%から20%の酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、6-ブロモ-3-イソプロポキシ-2-メチルピリジン(10.9g,85%)を黄色油状物として得た。1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  1.42  (d,  6H),  2.48  (s,  3H),  4.65  (m,  1H),  7.20  (d,  1H),  8.04  (d,  1H)。
【０４４０】
工程4:
6-ブロモ-3-イソプロポキシ-2-メチルピリジン(2.00g,8.70mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.18g,0.26mmol)およびEt3N(1.8ml,13.04mmol)をBerghoff反応器内でMeOH(5.2mL)およびアセトニトリル(20mL)に添加した。この反応器に10barのCO(g)を入れ、そして60℃で一晩加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をDCMと水との間で分配した。その層を分離し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥させた(Na2SO4)。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-イソプロポキシ-6-メチルピコリン酸メチル(1.3g,71%)を黄色油状物として得た。1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  1.40  (d,  6H),  2.53  (s,  3H),  3.98  (s,  3H),  4.62  (m,  1H),  7.12  (d,  1H),  7.98  (d,  1H)。
【０４４１】
工程5:
5-イソプロポキシ-6-メチルピコリネート(1.3g,6.22mmol)をTHF/水2:1(9mL)に溶解させた。LiOH・H2O(0.26g,6.22mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水とEtOAcとの混合物に注ぎ、そしてその層を分離した。その水層を2NのHClでpH4まで酸性化し、そしてEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧中で濃縮して、5-イソプロポキシ-6-メチルピコリン酸(860mg,74%)をベージュの固体として得た。1H-NMR  (300  MHz,  DMSO)  1.31  (d,  6H),  4.73  (m,  1H),  7.44  (d,  1H),  7.86  (d,  1H)。
【０４４２】
4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-メチル-安息香酸の調製
【０４４３】
【化９５】
2014508169.tif 000122
【０４４４】
4-ブロモ-3-メチル安息香酸(3.96g,18.4mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解させ、そしてこの溶液を-78℃まで冷却した。ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.5Mを16.2mL,41mmol)を20分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いでアセトン(1.35mL,18.4mmol)滴下の様式でを添加した。この反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで室温まで温めた。次いで、この反応混合物を1Mの水性水酸化ナトリウム(100mL)で希釈した。その有機層を廃棄し、次いでその水層を4Mの水性塩酸で酸性化した。次いで、その水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧中で濃縮した。その粗製物質をジクロロメタン中0%から10%のメタノールの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-メチル-安息香酸(1.51g,42%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  12.74  (s,  1H),  7.68  (dd,  J  =  3.9,  2.5  Hz,  2H),  7.55  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  5.06  (s,  1H),  2.56  (s,  3H),  1.51  (s,  6H)。
【０４４５】
4-(2-メトキシエトキシ)-3-メチル安息香酸の調製
【０４４６】
【化９６】
2014508169.tif 000123
【０４４７】
4-ヒドロキシ-3-メチル-安息香酸(2.0g,13mmol)のTHF(24mL)中の溶液に、テトラブチルホスホニウムヒドロキシド(40%w/vを18mL,26mmol)を添加した。この反応混合物を0℃まで冷却し、次いで1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(1.8g,1.2mL,13mmol)を添加した。この反応混合物を一晩で室温まで温めた。この反応混合物を1MのHClを使用して酸性化し、そしてその水層を酢酸エチルで抽出した。その有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-(2-メトキシエトキシ)-3-メチル安息香酸(182mg,6%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  210.2,  found  209.2  (M-H)-;  保持時間:  0.96分(3分間の実行)。
【０４４８】
以下の化合物を、上記手順を使用して合成した:4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチル安息香酸.
4-tert-ブトキシ-3-メトキシ安息香酸の調製
【０４４９】
【化９７】
2014508169.tif 000124
【０４５０】
工程1:
4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(500mg,3.29mmol)、Boc2O(1.74g,7.97mmol)、およびSc(OTf)3(80mg,0.16mmol)をジクロロメタン(5mL)中で合わせた。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。水(5mL)およびジクロロメタン(5mL)を添加し、そしてその２つの相を分離した。その水層をジクロロメタン(3×5mL)で抽出し、そして全ての残留出発物質が有機相中に観察されなくなるまで(TLC,ヘキサン中40%の酢酸エチル)、合わせた有機物を10%の水性水酸化カリウムと一緒に撹拌した。その２つの相を分離し、次いでそのジクロロメタン層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-tert-ブトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(130mg,19%)を黄色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  208.1,  found  209.2  (M+1)+.  保持時間:  0.96分(6分間の実行)。
【０４５１】
工程2:
4-tert-ブトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(130mg,0.62mmol)を、ジオキサン(520μL)と水酸化カリウム(0.20Mを6.5mL,1.3mmol)との混合物に懸濁させた。KMnO4(150mg,0.93mmol)を添加し、そしてこの反応物を16時間激しく撹拌した。この反応混合物を濾過し、次いで減圧中で3mLまで濃縮した。塩酸(1M,4mL)を添加し、そして得られた沈殿物を濾過し、そして1MのHClおよび少量の水で洗浄して、4-tert-ブトキシ-3-メトキシ-安息香酸(68mg,49%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  224.1,  found  225.2  (M+1)+.  保持時間:  1.66分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  12.80  (s,  1H),  7.66  -  7.41  (m,  2H),  7.09  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  3.78  (s,  3H),  1.32  (s,  9H)。
【０４５２】
3-メトキシ-4-(2-メトキシ-2-メチルプロポキシ)安息香酸の調製
【０４５３】
【化９８】
2014508169.tif 000125
【０４５４】
工程1:
4-ヒドロキシ-3-メトキシ-安息香酸メチル(2g,10.98mmol)、2-メチルプロパ-2-エン-1-オール(871.0mg,1.0mL,12.1mmol)およびトリフェニルホスフィン(3.17g,2.8mL,12.1mmol)のTHF(63.28mL)中の撹拌溶液に、0℃でDIAD(2.44g,2.34mL,12.1mmol)を添加した。その氷浴を外し、そしてその反応物を55℃で16時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてNaHCO3(2×20mL)溶液およびブライン(2×20mL)溶液で順番に洗浄した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートした。その粗製生成物を、(0%から30%)酢酸エチル-ヘキサンを使用してシリカゲルで精製して、3-メトキシ-4-(2-メチルアリルオキシ)安息香酸メチル(1.94g,75%)を粘性液体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  236.1,  found  237.1  (M+1)+.  保持時間:  1.63分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)δ7.56  (dd,  J  =  8.4,  2.0  Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.06  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  5.07  (br  s,  1H),  4.97  (br  s,  1H),  4.55  (s,  2H),  3.83  (s,  3H),  3.82  (s,  3H),  1.78  (s,  3H)。
【０４５５】
工程2:
MeOH(2.5mL)中の3-メトキシ-4-(2-メチルアリルオキシ)安息香酸メチル(313mg,1.33mmol)にH2SO4(71μL,1.3mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波バイアル内100℃で15.5時間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその粗製生成物をヘキサン中0%から30%の酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-メトキシ-4-(2-メトキシ-2-メチル-プロポキシ)安息香酸メチル(208mg,59%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  268.1,  found  269.5  (M+1)+;  保持時間:  1.46分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.57  (dd,  J  =  8.4,  2.0  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.10  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  3.90  (s,  2H),  3.83  (s,  3H),  3.82  (s,  3H),  3.17  (s,  3H),  1.22  (s,  6H)。
【０４５６】
工程3:
3-メトキシ-4-(2-メトキシ-2-メチル-プロポキシ)安息香酸メチル(177mg,0.66mmol)、ジオキサン(1.9mL)およびNaOH(1Mを1.8mL,1.80mmol)を合わせ、そしてこの反応混合物を80℃で15分間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその粗製混合物を水に溶解させた。この混合物をEtOAcで洗浄した(3回)。その水層を1NのHClで酸性化し、次いでEtOAcで洗浄した(3回)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、3-メトキシ-4-(2-メトキシ-2-メチル-プロポキシ)安息香酸(130mg,77%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  254.1,  found  255.5  (M+1)+;  保持時間:  1.14分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  12.61  (s,  1H),  7.54  (dd,  J  =  8.4,  1.9  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.07  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  3.89  (s,  2H),  3.81  (s,  3H),  3.17  (s,  3H),  1.22  (s,  6H)。
【０４５７】
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メトキシ安息香酸の調製
【０４５８】
【化９９】
2014508169.tif 000126
【０４５９】
4-ブロモ-3-メトキシ-安息香酸(2.00g,8.67mmol)をTHF(50mL)に溶解させ、そしてこの溶液を-78℃まで冷却した。ヘキサン中のn-BuLi(2.5Mを7.6mL,19mmol)を15分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いでアセトン(640μL,8.9mmol)滴下の様式でを添加した。この反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いでこれを室温まで温めた。次いで、この反応混合物を100mLの1M水性水酸化ナトリウム(100mL)で希釈した。その有機層を廃棄し、そしてその水層を4Mの水性塩酸で酸性にした。次いで、その水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでエバポレートにより乾固させた。その粗製物質をジクロロメタン中0%から5%のメタノールを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メトキシ安息香酸(618mg,34%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  210.1,  found  209.1  (M-1)-;  保持時間:  0.68分(3分間の実行)。
【０４６０】
4-(イソプロピルスルホニル)-3-メチル安息香酸の調製
【０４６１】
【化１００】
2014508169.tif 000127
【０４６２】
工程1:
ブチルリチウム(1.6Mを16mL,25.6mmol)を、4-ブロモ-3-メチル-安息香酸(2.5g,11.6mmol)とTHF(63mL)との混合物に-78℃で滴下により添加した。この反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、その後、2-イソプロピルジスルファニルプロパン(1.7g,11.6mmol)のTHF(2mL)中の溶液を滴下により添加した。この混合物を-78℃で30分間、次いで室温で30分間撹拌した。次いで、この反応混合物を1Mの水性水酸化ナトリウム(100mL)で希釈した。その有機層を廃棄し、そしてその水層を4Mの水性塩酸で酸性化した。次いで、その水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質を、ジクロロメタン中0%から5%のMeOHの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(イソプロピルチオ)-3-メチル安息香酸(873mg,18%)を得た。MS  m/z  calc.  210.3,  found  211.2  (M+1)+.  保持時間:  2.32分(3分間の実行)。
【０４６３】
工程2:
3-クロロ過安息香酸(933mg,4.2mmol)を、4-(イソプロピルチオ)-3-メチル安息香酸(250mg,1.2mmol)とジクロロメタン(5mL)との混合物に25℃で添加した。この反応混合物を25℃で2時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その白色固体物質をジクロロメタンに溶解させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%から2%のMeOH/ジクロロメタン)に供して、4-イソプロピルスルホニル-3-メチル-安息香酸(90mg,31%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  242.3,  found  243.2  (M+1)+.  保持時間:  1.57分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  13.50  (s,  1H),  8.50  -  7.66  (m,  3H),  3.50  -3.47  (m,  1H),  2.67  (s,  3H),  1.19  (d,  J  =  1.16  Hz,  6H)。
【０４６４】
3-クロロ-4-イソプロポキシ安息香酸の調製
【０４６５】
【化１０１】
2014508169.tif 000128
【０４６６】
工程1:
3-クロロ-4-ヒドロキシ-安息香酸(1.0g,5.8mmol)のメタノール(30mL)中の溶液に硫酸(3mL,56.3mmol)を添加し、そしてこの混合物を60℃で12時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてそのメタノールを減圧中で除去した。その残渣をK2CO3の飽和溶液と酢酸エチル(3×30mL)との間で分配し、乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、3-クロロ-4-ヒドロキシ-安息香酸メチル(0.9g,83%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc  186.5,  found  187.5  (M+1)+;  保持時間:  1.17分(3分間の実行)。1H  NMR  (400.0  MHz,  CDCl3)δ8.05  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.90  -  7.87  (dd,  J=  8.8,  2.2  H,  1H),  7.06  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H)  and  3.90  (s,  3H)。
【０４６７】
工程2:
DMF(19mL)中の3-クロロ-4-ヒドロキシ-安息香酸メチル(3.0g,16.1mmol)に炭酸カリウム(8.9g,64.3mmol)を添加し、その後、2-ヨードプロパン(5.5g,3.2mL,32.2mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、そしてEtOAcで希釈し、そしてその溶媒を減圧中で濃縮した。その物質をEtOAcに溶解させ、そして水(3×10mL)およびブライン(1×10mL)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、3-クロロ-4-イソプロポキシ安息香酸メチルを得た。このエステルにジオキサン(47mL)および水酸化ナトリウム(1Mを42.7mL,42.7mmol)を添加し、そしてこの反応物を80℃で15分間加熱した。この反応物を冷却し、そして溶媒を減圧中で除去した。得られた残渣を水に溶解させ、そしてEtOAc(3×10mL)で洗浄し、そしてその層を分離した。その水層をpH1まで酸性化し、そしてEtOAc(3×10mL)で抽出した。その有機層を分離し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、3-クロロ-4-イソプロポキシ-安息香酸(2.86g,83%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  213.6,  found  215.3  (M+1)+;  保持時間:  1.51分(3分間の実行)。1H  NMR  (400.0  MHz,  CDCl3)δ8.05  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.90  -  7.87  (dd,  J=  8.8,  2.2  H,  1H),  7.06  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H)  and  3.90  (s,  3H)  ppm。
【０４６８】
4-イソプロポキシ-3-メチル-安息香酸の調製
【０４６９】
【化１０２】
2014508169.tif 000129
【０４７０】
工程1:
4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸(10.0g,65.7mmol)およびDMF(100μL)のメタノール(35mL)中の溶液に、塩化チオニル(7.8g,4.8mL,65.7mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)の添加によりクエンチし、そしてメタノールを減圧中で除去した。次いで、その水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-ヒドロキシ-3-メチル-安息香酸メチル(10.5g,96%)を淡褐色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  166.4,  found  167.4  (M+1)+;  保持時間:  1.09分(3分間の実行)。
【０４７１】
工程2:
乾燥DMF(62mL)中の4-ヒドロキシ-3-メチル-安息香酸メチル(1.0g,59.8mmol)に、微細に粉砕した炭酸カリウム(33.1g,239.3mmol)を添加し、その後、2-ヨードプロパン(20.3g,12.0mL,119.6mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で2時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そしてエーテル(350mL)で希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を水(3×100mL)およびブライン(100mL)溶液で洗浄した。その層を分離し、そして有機物をMgSO4で乾燥させた。その溶媒をエバポレートし、そして得られた残渣を0%から30%のEtOAc/ヘキサン混合物を溶出液として使用してシリカゲルにより精製して、4-イソプロポキシ-3-メチル安息香酸メチルを無色油状物として得た(11.2g,89%)。ESI-MS  m/z  calc.  208.25,  found  209.2  (M+1)+;  保持時間:  1.93分(3分間の実行)。水酸化リチウム(4.4g,181.6mmol)を、4-イソプロポキシ-3-メチル安息香酸メチル(11.2g,53.8mmol)のテトラヒドロフラン(31mL)および水(31mL)中の溶液に添加した。この混合物を手早く撹拌し、そして65℃で6時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水(75mL)で希釈し、そしてエーテル(2×50mL)で抽出した。その水層を6Nの水性HClでpH2まで酸性化し、そして酢酸エチル(4×75mL)で抽出した。合わせた有機物を水(75mL)およびブライン溶液(75mL)で洗浄し、そして層を分離した。その有機物をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-イソプロポキシ-3-メチル-安息香酸(9.5g,82%)を無色結晶として得た。ESI-MS  m/z  calc.  194.2,  found  195.3  (M+1)+;  保持時間:  1.53分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)δ7.78  -  7.71  (m,  2H),  7.02  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.70  (dt,  J  =  12.1,  6.0  Hz,  1H),  2.15  (s,  3H),  1.30  (d,  J  =  6.0  Hz,  6H)。
【０４７２】
4-(2-メトキシ-2-メチル-プロポキシ)安息香酸の調製
【０４７３】
【化１０３】
2014508169.tif 000130
【０４７４】
工程1:
1-クロロ-2-メチル-プロパン-2-オール(10mL)、4-ヒドロキシベンゾニトリル(2.0g,16.8mmol)、炭酸カリウム(9.3g,67.3mmol)、水(6mL)およびエタノール(60mL)の混合物を80℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、減圧中で濃縮し、そして残渣をエーテル(200mL)で希釈し、そして濾過した。その濾液を水(50mL)およびブライン溶液(50mL)で洗浄した。その有機物を分離し、そしてMgSO4で乾燥させ、そして0%から100%のEtOAc/DCMを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)ベンゾニトリル(3.0g,94%)を黄色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  191.1,  found  192.3  (M+1)+;  保持時間:  1.05分(3分間の実行)。
【０４７５】
工程2:
DMF(10mL)中の4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)ベンゾニトリル(1g,5.2mmol)に水素化ナトリウム(220mg,5.5mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を20分間撹拌した。ヨードメタン(816mg,358μL,5.8mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で1時間、そして50℃で1時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そしてエーテル(250mL)で希釈し、そして水(3×50mL)およびブライン(50mL)溶液で洗浄した。その有機物を分離し、そしてMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ベンゾニトリルを得た。ESI-MS  m/z  calc.  205.2,  found  206.3  (M+1)+;  保持時間:  1.38分(3分間の実行)。エタノール(15mL)中の4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ベンゾニトリルに水酸化ナトリウム(5Mを5.3mL,26.1mmol)を添加し、そして反応物を85℃で2時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして減圧中で濃縮し、次いで酢酸エチル(50mL)で希釈し、そして3NのHCl溶液を添加してpH2に調整し、そしてその層を分離した。その水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン溶液(2×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-(2-メトキシ-2-メチル-プロポキシ)安息香酸(0.9g,77%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  224.2,  found  225.3  (M+1)+;  保持時間:  1.15分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)δ7.98  -  7.73  (m,  2H),  7.10  -  6.90  (m,  2H),  3.90  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  3.15  (d,  J  =  3.8  Hz,  3H),  1.19  (d,  J  =  15.0  Hz,  6H)。
【０４７６】
4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-3-メチル-安息香酸の調製
【０４７７】
【化１０４】
2014508169.tif 000131
【０４７８】
1-クロロ-2-メチル-プロパン-2-オール(10mL)、4-ヒドロキシ-3-メチル-安息香酸(2.0g,13.15mmol)、炭酸カリウム(7.3g,52.71mmol)、水(6mL)およびエタノール(60mL)の混合物を80℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして1NのNaOHとEtOAcとの間で分配し、そしてその層を分離した。その有機層を1NのNaOH(2×10mL)で洗浄し、そして合わせた水層をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-3-メチル-安息香酸エチルを得た。このエステルをエタノール(15mL)および水(2mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(1.1g,26.30mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を40℃で4時間撹拌した。この反応混合物を1NのNaOH溶液に注ぎ、そしてエーテル(2×10mL)で抽出した。その水層を6NのHCl溶液を使用してpH2〜3まで酸性化し、そしてEtOAc(3×10mL)まで酸性化した。その有機物を分離し、そしてブライン溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧中で濃縮し、そして得られた物質をエーテルで粉砕して、4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-3-メチル-安息香酸(2.2g,75%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  224.1,  found  225.5  (M+1)  +  ;  保持時間:  1.06分(3分間の実行)    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)δ7.75  (dd,  J  =  8.5,  2.0  Hz,  1H),  7.73  -  7.70  (m,  1H),  6.96  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.67  (s,  1H,  OH),  3.76  (s,  2H),  2.20  (s,  3H),  1.22  (s,  6H)。
【０４７９】
5-イソプロポキシピリジン-2-カルボン酸の調製
【０４８０】
【化１０５】
2014508169.tif 000132
【０４８１】
工程1:
5-ヒドロキシピリジン-2-カルボン酸(1.0g,7.2mmol)のメタノール(15mL)中の溶液に、硫酸(881μL,16.53mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、DCM(100mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。その有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、5-ヒドロキシピリジン-2-カルボン酸メチルを得、これをさらに精製せずに使用した。ESI-MS  m/z  calc.  150.1,  found  154.1  (M+1)+;  保持時間:  0.33分(3分間の実行)。
【０４８２】
工程2:
DMF(3.6mL)中の5-ヒドロキシピリジン-2-カルボン酸メチル(0.6g,3.92mmol)に炭酸カリウム(2.2g,15.7mmol)を添加し、その後、2-ブロモプロパン(736μL,7.8mmol)を添加し、この反応混合物を60℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そしてEtOAcを使用して濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣をEtOAcに溶解させ、そして水(3×10mL)およびブライン溶液(10mL)で洗浄した。その有機物を分離し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を0%から50%のEtOAc:ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-イソプロポキシピリジン-2-カルボン酸メチル(555mg,73%)を無色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  195.1,  found  196.3  (M+1)+;  保持時間:  1.09分(3分間の実行)。水酸化リチウム  (2Mを5.7mL,11.37mmol)を、5-イソプロポキシピリジン-2-カルボン酸メチル(555mg,2.84mmol)のジオキサン(4mL)中の溶液に添加し、そして55℃で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄し、そして層を分離した。その水層を1NのHCl溶液で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機物を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、5-イソプロポキシピリジン-2-カルボン酸(150mg,29%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  182.1,  found  182.3  (M+1)+;  保持時間:  0.33分(3分間の実行)。
【０４８３】
2-フルオロ-4-イソプロポキシ-安息香酸の調製
【０４８４】
【化１０６】
2014508169.tif 000133
【０４８５】
工程1:
2-フルオロ-4-ヒドロキシ-安息香酸(5.32g,34.1mmol)のメタノール(21mL)中の溶液に、塩化チオニル(4.86g,3mL,40.9mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を40℃で3時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてDCM(100mL)で希釈し、そしてNaHCO3飽和水溶液(2×50mL)で洗浄した。その有機物を分離し、そしてMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、2-フルオロ-4-ヒドロキシ-安息香酸メチル(2.3g,40%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  170.1,  found  171.3  (M+1)+;  保持時間:  0.84分(3分間の実行)。
【０４８６】
工程2:
2-フルオロ-4-ヒドロキシ-安息香酸メチル(2.1g,12.4mmol)、炭酸カリウム(6.8g,49.5mmol)の乾燥DMF(13mL)中の混合物に、2-ヨードプロパン(2.5mL,24.8mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を60℃で2時間加熱した。この反応物を冷却し、そしてエーテル(50mL)で希釈し、そしてセライト（登録商標）で濾過した。その濾液を水(3×25mL)およびブライン溶液(25mL)で順番に洗浄した。その有機層を分離し、そしてMgSO4で乾燥させ、そして溶媒を減圧中で濃縮して残渣を得、これを5%から45%のEtOAc/ヘキサン使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-フルオロ-4-イソプロポキシ安息香酸メチルを無色油状物として得た(2.2g,83%)。2-フルオロ-4-イソプロポキシ安息香酸メチル(2.2g,10.3mmol)のTHF(5.5mL)中の溶液に、水酸化リチウム(0.9g,37.1mmol)の水(5.5mL)中の懸濁物を添加した。この反応混合物を70℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして過剰なLiOHを濾過により除去した。その濾液を水(9ml)で希釈し、そしてエーテル(2×5mL)で洗浄した。その水層を分離し、そして0℃まで冷却し、そしてそのpHを、6MのHCl溶液の添加によりpH2に調整した。その水層をEtOAc(3×30mL)で抽出した。その有機物を分離し、そして水およびブラインで順番に洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、2-フルオロ-4-イソプロポキシ-安息香酸(2.45g,67%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.98  (t,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.69  (ddd,  J  =  15.1,  10.9,  2.0  Hz,  2H),  4.63  (dt,  J  =  12.1,  6.0  Hz,  1H),  1.39  (d,  J  =  6.1  Hz,  6H)。
【０４８７】
3-メチル-4-(オキセタン-3-イルオキシ)安息香酸の調製
【０４８８】
【化１０７】
2014508169.tif 000134
【０４８９】
工程1:
4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸(10.00g,65.7mmol)およびDMF(100μL)のMeOH(35mL)中の溶液に、塩化チオニル(4.8mL,65.7mmol)を室温で滴下により添加しこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)の添加によりクエンチし、そしてメタノールを減圧下で除去した。その残渣をEtOAc(3×50mL)で抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-ヒドロキシ-3-メチル-安息香酸メチル(10.53g,96%)を淡褐色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  166.0,  found  167.1  (M+1)+;  保持時間:  1.09分(3分間の実行)。
【０４９０】
工程2:
4-ヒドロキシ-3-メチル-安息香酸メチル(498mg,3mmol)にDMF(3mL)および水素化ナトリウム(240mg,6.0mmol)を添加し、その後、オキセタン-3-オール(445mg,6mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃で4時間加熱した。この反応物を冷却し、そしてブライン溶液でクエンチし、そしてEtOAc(3×10mL)で抽出した。その有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、3-メチル-4-(オキセタン-3-イルオキシ)安息香酸メチルを得た。3-メチル-4-(オキセタン-3-イルオキシ)安息香酸メチルに水酸化ナトリウム(1MのNaOHを3mL,3mmol)溶液を添加し、そしてこの反応混合物を1時間撹拌した。この反応物を1MのHCl溶液でpH3まで酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。その有機物を分離し、そして乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、3-メチル-4-(オキセタン-3-イルオキシ)安息香酸を得た。ESI-MS  m/z  calc.  208.1,  found  209.3  (M+1)+;  保持時間:  1.04分(3分間の実行)。
【０４９１】
4-エチルスルホニル-3-メチル-安息香酸の調製
【０４９２】
【化１０８】
2014508169.tif 000135
【０４９３】
工程1:
4-フルオロ-3-メチル-安息香酸(27.4g,178.0mmol)のメタノール(200mL)中の溶液に、塩化チオニル(17.8mL,243.3mmol)をゆっくりと添加した。この溶液を35℃で7時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮して油状物にした。この油状物をEtOAc(75mL)に溶解させ、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×75mL)およびブライン溶液(1×75mL)で順番に洗浄した。その有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-フルオロ-3-メチル-安息香酸メチル(25.4g,85%)を赤色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  168.0,  found  169.2  (M+1)+;  保持時間:  1.48分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.92  -  7.88  (m,  1H),  7.88  -  7.83  (m,  1H),  7.04  (t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  3.90  (s,  3H),  2.31  (d,  J  =  2.0  Hz,  3H)。
【０４９４】
工程2:
DMF(64mL)中の4-フルオロ-3-メチル-安息香酸メチル(8.0g,47.6mmol)にエチルスルファニルナトリウム(10.0g,118.9mmol)を添加し、そしてこの反応物を55℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてブライン溶液でクエンチし、そして20分間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。その水層をClorox（登録商標）漂白剤溶液(150mL)で処理すると、この反応混合物は即座に無色になった。この反応混合物を10分間撹拌した。この反応物を1NのHCl溶液で処理してpH1にし、そしてEtOAc(3×10mL)で抽出した。その有機物を分離し、そしてブライン溶液(3×10mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧中で除去して、4-エチルスルホニル-3-メチル-安息香酸(9.4g,86%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.13  (dd,  J  =  13.8,  8.3  Hz,  3H),  3.22  (q,  J  =  7.4  Hz,  2H),  2.79  (s,  3H),  1.31  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H)。
【０４９５】
4-Tert-ブチルスルホニル安息香酸の調製
【０４９６】
【化１０９】
2014508169.tif 000136
【０４９７】
工程1:
4-フルオロ安息香酸エチル(1.5g,8.9mmol)およびtert-ブチルスルファニルナトリウム(2.0g,17.8mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中で合わせた。この反応混合物を80℃で2時間加熱した。この時間の後に、沈殿物が形成され、N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃でさらに20時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配した。その水層を4Mの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-(tert-ブチルチオ)安息香酸を無色油状物として得た。この油状物を酢酸(10mL)に溶解させ、そして過酸化水素(30%w/wを5mL,52.0mmol)をこの反応混合物に添加した。得られた混合物を80℃で2時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして水(50mL)および酢酸エチル(100mL)で希釈した。その水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-tert-ブチルスルホニル安息香酸(2.2g,92%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  13.59  (s,  1H),  8.18  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.94  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  1.25  (s,  9H);  ESI-MS  m/z  calc.  242.1,  found  241.3  (M-1)-;  保持時間:  1.33分(3分間の実行)。
【０４９８】
3-フルオロ-4-イソプロポキシ-5-メトキシ-安息香酸の調製
【０４９９】
【化１１０】
2014508169.tif 000137
【０５００】
3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-メトキシ-ベンズアルデヒド(250mg,1.5mmol)のDMF(2.5mL)中の溶液を炭酸カリウム(812mg,5.9mmol)で処理し、そして30分間撹拌した。2-ヨードプロパン(500mg,2.9mmol)を10分間かけて添加し、そして反応混合物を20時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcと塩化ナトリウム飽和水溶液との間で分配した。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、3-フルオロ-4-イソプロポキシ-5-メトキシベンズアルデヒドを得た。このアルデヒドにtert-ブタノール(6.7mL)および2-メチルブタ-2-エン(4mL,38.2mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却した。亜塩素酸塩(345mg,3.8mmol)およびリン酸二水素ナトリウム水和物(527mg,3.8mmol)の水(6.7mL)中の溶液を5分間かけて滴下により添加し、そしてこの反応混合物を30分間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、そして12時間撹拌した。この反応混合物を1NのNaOH溶液で塩基性化し、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。その水層を1NのHCl溶液で酸性化し、そしてEtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、3-フルオロ-4-イソプロポキシ-5-メトキシ-安息香酸(190mg,56%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  228.0,  found  229.3  (M-1)+;  保持時間:  1.57分(3分間の実行)。
【０５０１】
4-(シクロプロピルスルファモイル)安息香酸の調製
【０５０２】
【化１１１】
2014508169.tif 000138
【０５０３】
ジクロロメタン(350mL)中の4-クロロスルホニル安息香酸(10.0g,45.3mmol)に、0℃でシクロプロパンアミン(15.5g,19mL,271.9mmol)を添加した。この反応混合物を16時間かけて室温まで温めた。その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣を水(150mL)に溶解させ、そして塩酸を使用して酸性化した。その水層をEtOAc(2×200mL)で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-(シクロプロピルスルファモイル)安息香酸(10.0g,92%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  241.0,  found  242.5  (M+1)+;  保持時間:  0.84分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  13.27  (s,  1H),  7.97  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.91  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.75  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  2.03  -  1.90  (m,  1H),  0.38  -  0.28  (m,  2H),  0.23  -  0.15  (m,  2H。
【０５０４】
4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3-メチル-安息香酸の調製
【０５０５】
【化１１２】
2014508169.tif 000139
【０５０６】
工程1:
4-ヒドロキシ-3-メチル-安息香酸メチル(3.03g,18.2mmol)のDMF(9mL)中の溶液に、3-ブロモプロパン-1-オール(3.80g,2.4mL,27.4mmol)および炭酸セシウム(17.8g,54.7mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を60℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで水(250mL)と酢酸エチル(2×100ml)との間で分配した。その有機層を合わせ、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製油状物を得、これをEtOAc/ヘキサン(10%から100%)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3-メチル-安息香酸メチル(1.87g,46%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  224.0,  found  225.0  (M+1)+;  保持時間:  1.27分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.94  -  7.77  (m,  2H),  6.85  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  4.18  (t,  J  =  5.9  Hz,  2H),  3.98-  3.82  (m,  5H),  2.24  (s,  3H),  2.10  (p,  J  =  5.9  Hz,  2H)。
【０５０７】
工程2:
4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3-メチル-安息香酸メチル(0.9g,4.01mmol)のジオキサン(8mL)中の溶液に、1NのNaOH(5mL)を添加し、そしてこの反応混合物を70℃で22時間加熱した。その溶媒を減圧中で濃縮し、そしてその粗製残渣を水(20mL)に溶解させ、そして酢酸エチル(1×20mL)で抽出し、その水層を1MのHCl溶液で酸性化し、そして酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。その有機物を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3-メチル-安息香酸(0.7g,87%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  210.0,  found  211.0  (M+1)+;  保持時間:  0.95分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  12.5  (bs,  1H),  7.97  -  7.60  (m,  2H),  7.01  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.57  (s,  1H),  4.11  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  3.59  (t,  J  =  5.5  Hz,  2H),  2.19  (s,  3H),  1.89  (p,  J  =  6.2  Hz,  2H)。
【０５０８】
3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)安息香酸の調製
【０５０９】
【化１１３】
2014508169.tif 000140
【０５１０】
工程1:
4-ブロモ-3-フルオロ-安息香酸(5.0g,22.8mmol)をTHF(60mL)に溶解させ、そしてこの溶液を-78℃まで冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5Mを20mL,50.2mmol)を滴下により添加し、そしてこの混合物を-78℃で1分間撹拌し、次いでアセトン(3.7mL,50.2mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、飽和クエン酸溶液で希釈し、そしてその水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。所望の化合物は3-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸で汚染されていたので、この混合物を全く精製せずに持ち越した。ESI-MS  m/z  calc.  198.2,  found  197  (M-1)+;  保持時間:  2.13分(15分間の実行)。
【０５１１】
工程2:
3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)安息香酸(9.1g,45.7mmol)のDMF(40mL)中の溶液に、炭酸セシウム(22.3g,68.5mmol)を添加し、その後、臭化ベンジル(11.7g,8.1mL,68.5mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。その水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(3×10mL)、ブライン溶液で順番に洗浄した。その有機物を分離し、そしてMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を10%から20%のEtOAc-ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)安息香酸ベンジル(2.8g,21%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  288.2,  found  289.3  (M+1)+;  保持時間:  1.79分(3分間の実行)。3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)安息香酸ベンジル(2.8g,9.71mmol)のMeOH(50mL)中の溶液に、炭素担持パラジウム(100mg,0.09mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を水素の雰囲気に16時間供した。その触媒をセライト（登録商標）での濾過により除去し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)安息香酸(1.8g,96%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  198.2,  found  199.9  (M+1)+;  保持時間:  0.91分(3分間の実行)。
【０５１２】
4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)安息香酸の調製
工程1:
【０５１３】
【化１１４】
2014508169.tif 000141
【０５１４】
ジエチルエーテル中のブロモ(メチル)マグネシウム(3Mを25mL,74.5mmol)の、THF(8mL)およびトルエン(25mL)中の溶液を、2-(4-ブロモフェニル)酢酸エチル(8.23g,33.9mmol)のEt2O(165mL)中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を40℃で1時間撹拌した。この反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム(200mL)の添加によりクエンチし、そしてその相を分離した。その有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を0%から30%のEtOAc-ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(4-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール(5.68g,73%)を透明油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  228.1,  found  229.5  (M+1)+;  保持時間:  1.45分(3分間の実行)。
【０５１５】
工程2:
1-(4-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール(2.77g,12.1mmol)を乾燥THF(30mL)に溶解させ、そしてこの溶液を-78℃まで冷却した。ペンタン中のtert-ブチルリチウム(1.7Mを15mL,25.4mmol)を10分間かけて滴下により添加し、そしてこの反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。この反応混合物を、Et2O中の粉砕した固体CO2(53.2g,1.21mol)に、窒素ガス流下でカニューレを介して添加した。この反応混合物を室温まで温め、EtOAcで希釈し、そして水で洗浄した。その水相を1NのHCl溶液で酸性化し(pH2)、そしてその水層をEtOAcで抽出した。その有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)安息香酸(620mg,26%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  194.0,  found  195.3  (M+1)+;  保持時間:  0.93分(3分間の実行)。
【０５１６】
3-メチル-4-(オキセタン-3-イル)安息香酸の調製
【０５１７】
【化１１５】
2014508169.tif 000142
【０５１８】
工程1:
イソプロパノール(10mL)中の(4-シアノ-2-メチル-フェニル)ボロン酸(1.75g,10.90mmol)、ヨウ化ニッケル(0.10g,0.33mmol)、(1S,2S)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール(0.05g,0.33mmol)およびNaHMDS(2.01g,10.90mmol)に、窒素の雰囲気下でイソプロパノール(1mL)中の3-ヨードオキセタン(1.00g,5.40mmol)をカニューレを介して添加した。この反応混合物を90℃で2時間加熱し、次いで冷却し、エタノール(20mL)で希釈し、そしてセライト（登録商標）で濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、次いでその残渣を0%から60%のEtOAc/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ベンゾニトリル(0.62g,65%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  173.1,  found  174.3  (M+1)+;  保持時間:  1.09分(3分間の実行)。
【０５１９】
工程2:
エタノール(7.5mL)中の3-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ベンゾニトリル(500mg,2.89mmol)にNaOH(5Mを3mL,15.00mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を85℃で1時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧中で濃縮し、そして酢酸エチル(20mL)で希釈した。6NのHCl溶液(約3mL)を、pHが6に達するまで添加し、次いでその水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、そして合わせた有機物をブライン溶液(10mL)で洗浄した。その有機物を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、白色固体を得、これをエーテルで粉砕して、酸とアミドとの混合物(NMRによれば2:3)を得た。ESI-MS  m/z  (酸)  calc.  192.1,  found  193.3  (M+1)+;  保持時間:  0.88分(3分間の実行)。ESI-MS  m/z  (アミド)  calc.  191.1,  found  192.3  (M+1)  +;  保持時間:  0.47分間  (3分間の実行)。
【０５２０】
2-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-安息香酸の調製
【０５２１】
【化１１６】
2014508169.tif 000143
【０５２２】
工程1:
3-フルオロ-2-ヒドロキシ-安息香酸(5.0g,32mmol)のメタノール(20mL)中の溶液に、塩化チオニル(5.0g,42mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を40℃で3時間撹拌し、次いで50℃で16時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして減圧中で濃縮し、そして得られた残渣を0%から50%の酢酸エチル/ヘキサンの混合物を溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-フルオロ-2-ヒドロキシ-安息香酸メチル(5.1g,94%)を白色結晶として得た。ESI-MS  m/z  calc.  170.0,  found  170.9  (M+1)+;  保持時間:  1.33分(3分間の実行)。
【０５２３】
工程2:
3-フルオロ-2-ヒドロキシ-安息香酸メチル(1.5g,8.8mmol)、2-クロロ-2,2-ジフルオロ-酢酸(1.62g,1.05mL,10.6mmol)および炭酸カリウム(1.46g,10.6mmol)の混合物をDMF(5mL)中120℃で5時間加熱した。この反応混合物を水(20mL)で希釈し、そしてエーテル(2×10mL)で抽出した。その有機物を分離し、そして水(5mL)およびブライン溶液(5mL)で順番に洗浄した。その有機物を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これを0%から30%のEtOAc/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ安息香酸メチル(0.8g,39%)を得た。2-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ安息香酸メチル(0.8g,3.64mmol)に12%の水性NaOH(3mL)を添加し、そしてこの反応混合物を50℃で1時間加熱した。その水層を1:1のエーテル/ヘキサン(2×5mL)で抽出した。その水層を6NのHCl溶液でpH1まで酸性化して、懸濁物を得た。その固体を濾過し、そして水で洗浄し、次いで減圧中で乾燥させて、2-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-安息香酸(555mg,31%)をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.83  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.43  (dd,  J  =  13.1,  4.8  Hz,  1H),  7.35  (td,  J  =  8.1,  4.9  Hz,  1H),  6.68  (t,  J  =  74.4  Hz,  1H)。
【０５２４】
4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)安息香酸の調製
【０５２５】
【化１１７】
2014508169.tif 000144
【０５２６】
4-イソプロピル安息香酸(5.0g,30.5mmol)を、水酸化カリウム(4.1g,2mL,73.1mmol)の水(125mL)中の溶液に溶解させた。この反応混合物に過マンガン酸カリウム(9.6g,60.9mmol)の水(125mL)中の溶液を添加した。合わせた混合物を60℃で2時間撹拌した。この反応混合物を0℃まで冷却し、そしてエチレングリコール(100μL)で処理し、そして0℃まで冷却した。その固体を濾過により除去し、そしてその濾液を6NのHCl溶液の添加によりpH1まで酸性化した。その固体を濾過により除去し、そしてその濾液をジエチルエーテル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)安息香酸(5.1g,93%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  180.1,  found  181.2  (M+1)+  ;  保持時間:  0.6分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  8.00  -  7.95  (m,  2H),  7.61  -  7.56  (m,  2H),  2.64  (s,  1H),  1.54  (s,  6H)。
【０５２７】
4-(ジエチルカルバモイル)-3-フルオロ-安息香酸の調製
【０５２８】
【化１１８】
2014508169.tif 000145
【０５２９】
DMF(18mL)中の4-シアノ-2-フルオロ-安息香酸(2.0g,12.1mmol)に、室温でN-エチルエタンアミン(1.5g,2.1mL,13.3mmol)を添加し、その後、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(4.6g,12.1mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3.9g,5.3mL,30.3mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を3時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてブライン溶液で洗浄した。その有機物を分離し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をEtOAc-DCM(10%から100%)を溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-シアノ-N,N-ジエチル-2-フルオロ-ベンズアミド(2.0g,75%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.51  (dd,  J  =  7.8,  1.3  Hz,  1H),  7.47  -  7.37  (m,  2H),  3.56  (q,  J  =  7.0  Hz,  2H),  3.16  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  1.24  (td,  J  =  7.1,  2.0  Hz,  4H)。4-シアノ-N,N-ジエチル-2-フルオロ-ベンズアミド(1.75g,7.9mmol)に、THF:MeOHの2:1の混合物(15mL)を添加し、その後、4NのNaOH溶液(10mL,39.6mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を65℃で2.5時間加熱した。この反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、そして2MのHCl溶液で洗浄した。その有機物を分離し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-(ジエチルカルバモイル)-3-フルオロ-安息香酸(1.91g,66%)を固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  239.24,  found  240.2  (M+1)  +  ;  保持時間:  0.99分(3分間の実行)。
【０５３０】
5-Tert-ブトキシピリジン-2-カルボン酸の調製
【０５３１】
【化１１９】
2014508169.tif 000146
【０５３２】
HMPA(6mL)中のNaOtBu(1.57g,16.4mmol)にDMF(6mL)を添加し、その後、5-フルオロピリジン-2-カルボニトリル(1g,8.19mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素の雰囲気下で16時間撹拌した。この反応混合物を水(100mL)で希釈し、そしてDCM(3×50mL)で抽出し、そして層を分離した。その有機物を水(50mL)およびNaHCO3飽和水溶液(50mL)で順番に洗浄し、そしてその有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を0%から50%のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-tert-ブトキシピリジン-2-カルボニトリル(0.90g,62%)を黄色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  176.0,  found  177.5  (M+1)+;  保持時間:  1.3分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.38  (dd,  J  =  2.7,  0.5  Hz,  1H),  7.67  -  7.56  (m,  1H),  7.41  -  7.31  (m,  1H),  1.52  -  1.38  (m,  10H)。エタノール(10mL)中の5-tert-ブトキシピリジン-2-カルボニトリル(0.75g,4.26mmol)にNaOH(5Mを4.3mL,21.3mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を85℃で1時間加熱した。この反応混合物を冷却し、減圧中で濃縮し、そして酢酸エチル(50mL)で希釈した。その有機層を、ブライン溶液(10mL)と6NのHCl(3mL)との混合物で洗浄した。その有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、5-tert-ブトキシピリジン-2-カルボン酸(0.82g,99%)を黄色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  195.1,  found  196.1  (M+1)+;  保持時間:  0.62分(3分間の実行)。
【０５３３】
3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)安息香酸の調製
【０５３４】
【化１２０】
2014508169.tif 000147
【０５３５】
工程1:
トリメチルシリルジアゾメタン(トルエン中2Mを11.6mL,23.2mmol)を、2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)酢酸(4.5g,19.3mmol)のトルエン(7.65mL)/メタノール(7.65mL)の混合物中の溶液に、窒素雰囲気下室温で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を数滴の酢酸でクエンチし、そしてその溶媒を減圧中で濃縮した。その残渣を0%から10%のEtOAc-ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)酢酸メチル(4.3g,91%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.28  -  7.22  (m,  2H),  7.15  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  3.71  (s,  3H),  3.63  (d,  J  =  1.0  Hz,  2H)。
【０５３６】
工程2:
2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)酢酸メチル(4.0g,16.2mmol)のTHF(56mL)中の溶液を窒素雰囲気下で0℃まで冷却し、そしてこの溶液にメチルマグネシウムブロミド溶液(ジエチルエーテル中3Mを16.2mL,48.6mmol)を30分間かけて添加した。この反応混合物を2時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その水層をEtOAcでもう１回抽出し、そして合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を0%から15%のEtOAc-ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール(3.0g,75%)を無色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  246.0,  found  231.1  (M-17)+;  保持時間:  1.53分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.26  -  7.21  (m,  2H),  7.14  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  2.78  (d,  J  =  1.4  Hz,  2H),  1.24  (d,  J  =  0.8  Hz,  6H)。
【０５３７】
工程3:
DMF(26mL)中の1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール(2.35g,9.51mmol)、酢酸パラジウム(214mg,0.95mmol)、3-ジフェニルホスファニルプロピル-ジフェニル-ホスファン(404mg,0.95mmol)およびトリエチルアミン(4.24mL,30.4mmol)を入れた反応容器にMeOH(20mL)を添加した。この反応容器に、50psiになるまでCOガスを入れ、そして80℃で15時間加熱した。この反応混合物を冷却し、EtOAcとブライン溶液との間で分配した。その層を分離し、そしてその水層をEtOAcでもう１回抽出した。合わせた有機物をブライン(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、橙色油状物にした。その残渣を0%から30%のEtOAc-ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)安息香酸メチル(1.83g,85%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  226.1,  found  227.5  (M+1)+;  保持時間:  1.29分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.78  (dd,  J  =  7.9,  1.7  Hz,  1H),  7.71  (dd,  J  =  10.3,  1.6  Hz,  1H),  7.34  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  3.92  (s,  3H),  2.88  (d,  J  =  1.3  Hz,  2H),  1.26  (s,  6H)。
【０５３８】
工程4:
3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)安息香酸メチル(1.59g,7.03mmol)をTHF(40mL)/水(20mL)/MeOH(20mL)の混合物に溶解させ、そしてLiOH(1.01g,42.2mmol)を添加した。この反応混合物を55℃で30分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水に溶解させ、そして0℃まで冷却し、そして1MのHCl溶液で(pH3になるまで)処理した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)安息香酸(999mg,67%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  212.1,  found  211.1  (M-1)+;  保持時間:  0.98分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.84  (dd,  J  =  7.9,  1.6  Hz,  1H),  7.77  (dd,  J  =  10.1,  1.6  Hz,  1H),  7.39  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.91  (s,  2H),  1.28  (s,  6H)。
【０５３９】
4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチル-安息香酸の調製
【０５４０】
【化１２１】
2014508169.tif 000148
【０５４１】
工程1:
4-ヒドロキシ-3-メチル-安息香酸メチル(5.77g,34.7mmol)のDMF(17mL)中の溶液に、2-ブロモエタノール(6.51g,3.7mL,52.1mmol)および炭酸セシウム(33.95g,104.2mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を60℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで水(250mL)と酢酸エチル(2×100ml)との間で分配した。その有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製油状物を得、これをEtOAc/ヘキサン(10%から100%)を溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチル-安息香酸メチル(1.87g,26%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  210.1,  found  211.1  (M+1)  +;  保持時間:  1.08分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.94  -  7.79  (m,  2H),  6.84  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  4.23  -  4.08  (m,  2H),  4.08  -  3.96  (m,  2H),  3.88  (s,  3H),  2.34  -  2.18  (m,  3H)。
【０５４２】
工程2:
4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチル-安息香酸メチル(1.87g,8.9mmol)のジオキサン(16mL)中の溶液に、1NのNaOH(5mL)を添加し、そしてこの反応混合物を70℃で18時間加熱した。5MのNaOH(0.5ml)を添加し、そしてその反応物を70℃で22時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして溶媒を減圧中で濃縮し、そしてその粗製残渣を水(20mL)に溶解させ、そして酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。その水層を1MのHCl溶液で酸性化し、そして酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。その有機物を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチル-安息香酸(0.77g,44%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  196.1,  found  197.0  (M+1)+;  保持時間:  0.72分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  12.51  (s,  1H),  7.96  -  7.49  (m,  2H),  7.00  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.87  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H),  4.06  (t,  J  =  5.0  Hz,  2H),  3.75  (q,  J  =  5.1  Hz,  2H),  2.17  (d,  J  =  20.3  Hz,  3H)。
【０５４３】
4-ピロリジン-1-イルスルホニル安息香酸の調製
【０５４４】
【化１２２】
2014508169.tif 000149
【０５４５】
4-クロロスルホニル安息香酸(2g,9.07mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、ピロリジン(1.29g,1.51mL,18.1mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を室温で24時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして得られた白色固体を水(50ml)およびジエチルエーテル(10ml)で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、4-ピロリジン-1-イルスルホニル安息香酸(700mg,30%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  255.0,  found  256.3  (M+1)+;  保持時間:  1.18分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  13.49  (s,  1H),  8.15  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.92  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  3.17  (t,  J  =  6.7  Hz,  4H),  1.65  (t,  J  =  6.7  Hz,  4H)。
【０５４６】
3-フルオロ-4-(3-メトキシプロパ-1-イニル)安息香酸の調製
【０５４７】
【化１２３】
2014508169.tif 000150
【０５４８】
工程1:
4-ブロモ-3-フルオロ-安息香酸メチル(2.5g,10.7mmol)およびヨウ化銅(I)(204mg,1.07mmol)およびパラジウムジクロロビス(トリフェニルホスフィン)錯体(753mg,1.07mmol)の混合物に、アルゴンの雰囲気下でDMF(21mL)を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(1.95mL,13.9mmol)を添加し、その後、3-メトキシプロパ-1-イン(997μL,11.8mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を60℃で70分間撹拌した。この反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、そしてセライト（登録商標）で濾過した。その濾液を1MのHCl、10%のNH4OHおよびブラインで順番に洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮し、そして得られた残渣をEtOAc-ヘキサン(10%から100%)を溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-フルオロ-4-(3-メトキシプロパ-1-イニル)安息香酸メチル(1.45g,61%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  222.2,  found  223.2  (M+1)+;  保持時間:  1.53分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.75  (ddd,  J  =  11.2,  8.8,  1.5  Hz,  2H),  7.50  (dd,  J  =  7.9,  7.0  Hz,  1H),  4.37  (s,  2H),  3.92  (s,  3H),  3.47  (s,  3H)。
【０５４９】
工程2:
THF:MeOHの2:1の混合物(15mL)中の3-フルオロ-4-(3-メトキシプロパ-1-イニル)安息香酸メチル(1.4g,6.3mmol)に、室温で4Mの水酸化ナトリウム溶液(1.9mL,7.56mmol)を添加し、そして反応混合物を1時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてこの反応混合物をエチルエーテルで抽出し、そして層を分離した。その水層を1MのHCl溶液で酸性化し、そしてエチルエーテルで抽出した。その有機物を分離し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3-メチル-安息香酸(1.1g,85%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  208.2,  found  209.2  (M+1)+;  保持時間:  1.22分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.85  (dd,  J  =  8.0,  1.4  Hz,  1H),  7.80  (dd,  J  =  9.5,  1.3  Hz,  1H),  7.59  -  7.49  (m,  1H),  4.39  (s,  2H),  3.48  (s,  3H)。
【０５５０】
4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)安息香酸の調製
【０５５１】
【化１２４】
2014508169.tif 000151
【０５５２】
THF(9mL)中の4-ブロモ安息香酸(434mg,2.16mmol)に、-78℃でn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6Mを2.84mL,4.54mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を30分間撹拌し、次いでTHF(1mL)中のオキセタン-3-オン(218mg,3.03mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、そして30分間かけて室温まで温めた。この反応混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈し、そして2NのHClでpH2まで酸性化した。その層を分離し、そしてその水性物質を酢酸エチル(15mL)で再抽出した。合わせた有機物をブライン溶液(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、白色固体を4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)安息香酸/安息香酸の1:1の混合物(380mg,91%)として得た。
【０５５３】
4-テトラヒドロフラン-3-イルスルホニル安息香酸の調製
【０５５４】
【化１２５】
2014508169.tif 000152
【０５５５】
工程1:
4-スルファニル安息香酸メチル(0.85g,5.05mmol)、炭酸カリウム(1.39g,10.1mmol)のDMF(10mL)中の懸濁物に、室温で3-ヨードテトラヒドロフラン(1.00g,5.05mmol)を添加した。得られた懸濁物を16時間撹拌した。この反応混合物をDCM(25mL)で希釈し、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣をDCM(25mL)に溶解させ、そして水(3×15mL)およびブライン飽和水溶液(1×15mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-テトラヒドロフラン-3-イルスルファニル安息香酸メチル(1.03g,86%)を黄色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  238.1,  found  239.3  (M+1)+;  保持時間:  1.47分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.91  -  7.83  (m,  2H),  7.48  -  7.39  (m,  2H),  4.16  -  4.08  (m,  2H),  3.91  -  3.72  (m,  5H),  3.55  (q,  J  =  7.6  Hz,  1H),  2.49  -  2.35  (m,  1H),  1.86  -  1.74  (m,  1H)。
【０５５６】
工程2:
4-テトラヒドロフラン-3-イルスルファニル安息香酸メチル(1.01g,4.24mmol)をメタノール(25mL)に溶解させ、その後、水(2.5mL)およびOxone(2.61g,4.24mmol)を添加した。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。さらに0.1当量のOxone(0.26g)を添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌し、次いで濾過し、そしてその溶媒を減圧中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(30mL)に溶解させ、そして水(2×25mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-テトラヒドロフラン-3-イルスルホニル安息香酸メチル(1.07g,93%)を黄色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  270.1,  found  271.3  (M+1)  +;    保持時間:  1.02分(3分間の実行)。
【０５５７】
工程3:
ジオキサン(11mL)中の4-テトラヒドロフラン-3-イルスルホニル安息香酸メチル(1.07g,3.96mmol)に1Mの水酸化ナトリウム(10.5mL,10.5mmol)を添加し、そしてこの反応物を80℃で10分間加熱した。その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣を水(30mL)に溶解させ、そして酢酸エチル(3×25mL)で洗浄した。その水層を塩酸で酸性化した。その水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-テトラヒドロフラン-3-イルスルホニル安息香酸(0.86g,85%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  256.0,  found  257.3  (M+1)+;  保持時間:  0.69分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  13.59  (s,  1H),  8.19  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  8.05  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  4.38  -  4.15  (m,  1H),  4.06  -  3.97  (m,  1H),  3.87  -  3.71  (m,  2H),  3.72  -  3.54  (m,  1H),  2.20  -  2.06  (m,  2H)。
【０５５８】
3-メチル-4-メチルスルホニル-安息香酸の調製
【０５５９】
【化１２６】
2014508169.tif 000153
【０５６０】
工程1:
塩化チオニル(5.8g,3.5mL,48.7mmol)を4-フルオロ-3-メチル-安息香酸(5.0g,32.4mmol)のメタノール(40mL)中の溶液に滴下により添加した。この反応混合物を35℃で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして得られた4-フルオロ-3-メチル安息香酸メチルを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ESI-MS  m/z  calc.  167.1,  found  168.2  (M+1)+;  保持時間:  1.57分(3分間の実行)。この粗製エステルをDMF(20mL)に溶解させ、そして粉末化ナトリウムチオメトキシド(2.3g,32.4mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で1時間、そして80℃で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、その残渣を1MのHCl溶液と酢酸エチルとの間で分配し、その層を分離し、そしてその有機物を1Mの塩酸溶液で洗浄した。次いで、その酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、3-メチル-4-(メチルチオ)安息香酸メチルを得た。ESI-MS  m/z  calc.  182.2,  found  183.1  (M+1)+;  保持時間:  1.48分(3分間の実行)。3-メチル-4-(メチルチオ)安息香酸メチル(32.4mmol)を、酢酸(80mL)と過酸化水素(30%w/wを40mL)との混合物中で、80℃で30分間加熱した。この反応混合物を冷却し、減圧中で濃縮し、次いで水と酢酸エチルとの間で分配した。その層を分離し、そしてその有機物を水(1×20mL)、飽和NaHCO3(1×20mL)およびブライン(1×20mL)で順番に洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をエチルエーテルで粉砕して、3-メチル-4-メチルスルホニル-安息香酸メチル(5.8g)を白色固体として得た。その母液を減圧中で濃縮し、次いでヘキサンで粉砕して(3回)、第二の回収物(1.2g)を得た(合計収率95%)。ESI-MS  m/z  calc.  228.3,  found  229.5  (M+1)+;  保持時間:  1.04分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.20  -  8.09  (m,  1H),  8.04-8.00  (m,  2H),  3.96  (s,  3H),  3.10  (s,  3H),  2.77  (s,  3H)。
【０５６１】
工程2:
3-メチル-4-メチルスルホニル-安息香酸メチル(5.8g,25.4mmol)のジオキサン(25mL)中の混合物に、NaOH(20g,125.0mmol)(水性25%)を添加し、そしてこの反応混合物を75℃で1時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして減圧中で半分の体積まで濃縮し、そして6NのHCl溶液でpH2に調整した。その水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、その有機物をブライン溶液(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、3-メチル-4-メチルスルホニル-安息香酸(5.3g,97%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  214.5,  found  215.5  (M+1)+;  保持時間:  0.67分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  13.48  (s,  1H),  8.13  -  7.81  (m,  3H),  3.33  (s,  3H),  2.70  (s,  3H)。
【０５６２】
4-エトキシ-3-(ヒドロキシメチル)安息香酸の調製
【０５６３】
【化１２７】
2014508169.tif 000154
【０５６４】
工程1:
3-ホルミル-4-ヒドロキシ-安息香酸メチル(3.0g,16.7mmol)、ブロモエタン(2.7g,1.85mL,24.9mmol)および粉末状K2CO3(6.9g,49.9mmol)のDMF(15mL)中の懸濁物を40℃で16時間加熱した。16時間後、ブロモエタンのさらなるアリコート(1mL)を添加し、そしてこの反応混合物をさらに2時間加熱した。この反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、黄色固体を得、これをエーテル(200mL)で希釈し、水(50mL)、飽和水性NaHCO3(50mL)およびブライン溶液(50mL)で順番に洗浄した。その有機物を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-エトキシ-3-ホルミル安息香酸メチル(3.52g,100%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  208.0,  found  209.3  (M+1)+;  保持時間:  1.34分(3分間の実行)。4-エトキシ-3-ホルミル安息香酸メチル(1.73g,8.91mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、そして0℃まで冷却した。LiBH4(100mg,4.59mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を1時間撹拌し、次いで酢酸を滴下により添加することによってゆっくりとクエンチした。この反応混合物を減圧中で濃縮し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(20mL)およびブライン(20mL)で順番に洗浄した。その有機物を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして0%から100%のEtOAc/DCMを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-エトキシ-3-(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル(1.6g,46%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  210.0,  found  211.3  (M+1)+;  保持時間:  1.11分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.05  -  7.86  (m,  2H),  6.99  -  6.79  (m,  1H),  4.72  (s,  2H),  4.16  (q,  J  =  7.0  Hz,  2H),  3.89  (s,  3H),  1.64  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  1.47  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H)。
【０５６５】
工程2:
4-エトキシ-3-(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル(1.6g,7.61mmol)のジオキサン(10mL)中の溶液に、NaOH(6.0g,37.5mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を50℃で2時間加熱した。この反応混合物を減圧中で半分の体積まで濃縮し、6NのHCl水溶液でpH2まで酸性化した。得られた懸濁物を濾過し、その固体を水およびアセトニトリルですすぎ、次いで減圧中で乾燥させて、4-エトキシ-3-(ヒドロキシメチル)安息香酸(740mg,50%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  12.51  (s,  1H),  8.00  (s,  1H),  7.81  (dd,  J  =  8.5,  2.2  Hz,  1H),  7.01  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  5.13  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  4.50  (d,  J  =  5.2  Hz,  2H),  4.11  (q,  J  =  7.0  Hz,  2H),  1.34  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H)。
【０５６６】
2-メチル-4-メチルスルホニル-安息香酸の調製
【０５６７】
【化１２８】
2014508169.tif 000155
【０５６８】
塩化チオニル(2mL,27.4mmol)を4-フルオロ-2-メチル-安息香酸(1.25g,8.11mmol)のメタノール(10mL)中の溶液に滴下により添加した。この反応混合物を60℃で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして4-フルオロ-2-メチル安息香酸メチルを、さらに精製せずに次の工程で使用した。4-フルオロ-2-メチル安息香酸メチルをDMF(5mL)に溶解させ、そしてナトリウムチオメトキシド(1.1g,15.7mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃で2時間加熱した。次いで、この反応混合物を1Mの塩酸と酢酸エチルとの間で分配した。その層を分離し、そしてその有機層を1Mの塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、2-メチル-4-(メチルチオ)安息香酸を得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した。2-メチル-4-(メチルチオ)安息香酸を酢酸(10mL)に懸濁させ、そして過酸化水素(30%w/wを5mL)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃で2時間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いで0.2MのHCl(25mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。その層を分離し、そしてその水性物質を酢酸エチル(50mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた固体をエーテル(2×10mL)ですすぎ、そして減圧中で乾燥させて、2-メチル-4-メチルスルホニル-安息香酸(0.87g,50%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  214.0,  found  215.5  (M+1)+;  保持時間:  0.48分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.99  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.82  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  3.25  (s,  3H),  2.59  (s,  3H)。
【０５６９】
3-メトキシ-4-メチルスルホニル-安息香酸の調製
【０５７０】
【化１２９】
2014508169.tif 000156
【０５７１】
3-フルオロ-4-メチルスルホニル-安息香酸(490mg,2.25mmol)、水素化ナトリウム(270mg,6.74mmol)、メタノール(1.55g,2.0mL,48.3mmol)にDMF(5mL)を添加し、そして反応混合物を100℃で1時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そしてEtOAcで希釈し、そして1MのHCl溶液を使用して酸性化した。その有機層を分離し、ブライン飽和水溶液で洗浄し(3回)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、3-メトキシ-4-メチルスルホニル-安息香酸(496mg,95%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  230.0,  found  231.3  (M+1)+;  保持時間:  0.49分(3分間の実行)。
【０５７２】
4-[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]安息香酸の調製
【０５７３】
【化１３０】
2014508169.tif 000157
【０５７４】
工程1:
(4-エトキシカルボニルフェニル)-ヨード-亜鉛(THF中0.5Mを20mL,10.0mmol)を、10分間かけてTHF(20mL)中のジクロロ-ビス(トリフェニルホスホラニル)パラジウム(211mg,0.3mmol)に窒素の雰囲気下0℃で添加した。この反応混合物を15分間撹拌し、シクロプロパンカルボニルクロリド(941mg,817μL,9.0mmol)を0℃で滴下により添加し、そして2時間撹拌した。この反応混合物を1MのHCl(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。その有機層を飽和水性NaHCO3(5mL)およびブライン溶液(50mL)で順番に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして0%から30%のEtOAc/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(シクロプロパンカルボニル)安息香酸エチル(1.54g,71%)を淡黄色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  218.0,  found  219.3  (M+1)+;  保持時間:  1.57分(3分間の実行)。
【０５７５】
工程2:
エタノール(10mL)中の4-(シクロプロパンカルボニル)安息香酸エチル(400mg,1.83mmol)に室温でNaBH4(69mg,1.83mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてNaOH(1.5g,9.38mmol)およびジオキサン(1.5mL)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃で3時間加熱した。この反応混合物を減圧中で半分の体積まで濃縮し、そして3NのHClでpHを2に調整した。その水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、そして合わせた有機物をブライン溶液(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]安息香酸(300mg,85%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  192.2,  found  193.5  (M+1)+;  保持時間:  0.78分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.89  (d,    J  =  8.1  Hz,  2H),  7.49  (d,    J  =  8.1  Hz,  2H),  5.33  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  4.04  (dd,  J  =  7.3,  4.3  Hz,  1H),  1.12  -  0.87  (m,  1H),  0.54  -  0.20  (m,  4H)。
【０５７６】
3-フルオロ-4-イソプロポキシ-安息香酸の調製
【０５７７】
【化１３１】
2014508169.tif 000158
【０５７８】
工程1:
DMF(12mL)中の3-フルオロ-4-ヒドロキシ-安息香酸メチル(2.0g,11.8mmol)にK2CO3(6.50g,47.04mmol)を添加し、その後、2-ヨードプロパン(2.35mL,23.5mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そしてEtOAcで希釈し、濾過し、そしてその溶媒を減圧中でエバポレートした。得られた残渣をEtOAcに溶解させ、そして水(3×10mL)およびブライン溶液(1×10mL)で順番に洗浄した。その有機物を分離し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、所望のエステルを得た。ESI-MS  m/z  calc.  212.2,  found  213.3  (M+1)+;  保持時間:  1.7分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.76  (ddd,  J  =  8.6,  2.1,  1.2  Hz,  1H),  7.69  (dd,  J  =  11.9,  2.1  Hz,  1H),  7.31  (t,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.79  (dt,  J  =  12.1,  6.0  Hz,  1H),  3.82  (s,  3H),  1.32  (d,  J  =  6.5  Hz,  6H)。
【０５７９】
工程2:
上記からのエステルにジオキサン(31mL)およびNaOH溶液(1Mを31.2mL,31.2mmol)を添加し、そしてこの反応物を80℃で20分間加熱し、次いで減圧中で濃縮した。この粗製混合物を水に溶解させ、そしてEtOAc(3×10mL)で洗浄した。その層を分離し、そしてその水層を1MのHCl溶液を使用して酸性化した。その水層をEtOAc(3×10mL)で抽出した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、3-フルオロ-4-イソプロポキシ-安息香酸(1.7g,72%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  198.1,  found  199.1  (M+1)+;  保持時間:  1.7分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  12.90  (br  s,  1H),  7.73  (ddd,  J  =  8.6,  2.0,  1.1  Hz,  1H),  7.65  (dd,  J  =  11.9,  2.1  Hz,  1H),  7.28  (t,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.77  (hept,  J  =  6.1  Hz,  1H),  1.32  (d,  J  =  6.0  Hz,  6H)。
【０５８０】
4-イソプロポキシ-3-メトキシ-安息香酸の調製
【０５８１】
【化１３２】
2014508169.tif 000159
【０５８２】
工程1:
2-ブロモプロパン(3.39mL,36.2mmol)を、4-ブロモ-2-メトキシ-フェノール(5g,24.1mmol)、K2CO3(6.67g,48.3mmol)およびDMSO(71mL)の懸濁物に室温で添加した。この不均質な混合物を55℃で2時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、そして水で希釈した。この反応混合物をEt2Oで抽出し、そしてその抽出物を10%のNaOH水溶液、水、次いでブライン溶液で順番に洗浄した。その有機物を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-ブロモ-1-イソプロポキシ-2-メトキシ-ベンゼン(5.83g,94%)を淡黄色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  244.0,  found  245.0  (M+1)+;  保持時間:  1.93分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.03  -  6.95  (m,  2H),  6.76  (dd,  J  =  7.7,  1.1  Hz,  1H),  4.47  (dt,  J  =  12.2,  6.1  Hz,  1H),  3.84  (s,  3H),  1.35  (d,  J  =  6.1  Hz,  6H)。
【０５８３】
工程2:
窒素の雰囲気下で、tert-ブチルリチウム(トルエン中1.6Mを2.14mL,3.42mmol)を4-ブロモ-1-イソプロポキシ-2-メトキシ-ベンゼン(400mg,1.63mmol)のTHF(6mL)中の溶液に-78℃で滴下により添加した。この反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いでTHF(2mL)中のCO2(1.8g,40.8mmol)(固体、ドライアイス)を含むフラスコに滴下により添加した。この反応混合物を30分間撹拌して、室温まで温めた。水(20mL)をこの反応混合物に添加し、そしてその揮発性物質を減圧中で除去した。得られた水層を1NのHCl溶液でpH1に酸性化し、そして酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。その有機物を分離し、そして合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-イソプロポキシ-3-メトキシ-安息香酸(310mg,85%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  210.1,  found  211.1  (M+1)+;  保持時間:  1.23分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  12.63  (s,  1H),  7.53  (dd,  J  =  8.4,  2.0  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.04  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.67  (dt,  J  =  12.1,  6.0  Hz,  1H),  3.78  (s,  3H),  1.28  (d,  J  =  6.0  Hz,  6H)。
【０５８４】
4-イソブチルスルホニル安息香酸の調製
【０５８５】
【化１３３】
2014508169.tif 000160
【０５８６】
工程1:
炭酸カリウム(1.2g,8.9mmol)を、4-スルファニル安息香酸メチル(1.0g,6.0mmol)、1-ブロモ-2-メチル-プロパン(1.2g,970μL,8.9mmol)、およびDMF(10mL)の混合物に室温で添加した。この反応混合物を4時間撹拌し、そして得られた固体を濾過により除去した。その濾液を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配した。その層を分離し、そしてその有機層をブライン溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-イソブチルスルファニル安息香酸メチル(1.1g,83%)を透明油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  242.0,  found  243.2  (M+1)+;  保持時間:  1.73分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.30  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  8.05  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  3.03  (d,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.27  (dt,  J  =  13.3,  6.6  Hz,  1H),  1.08  (d,  J  =  6.7  Hz,  6H)。
【０５８７】
工程2:
3-クロロ過安息香酸(3.6g,15.6mmol)を、4-イソブチルスルファニル安息香酸メチル(1.0g,4.5mmol)のDCM(20mL)中の溶液に室温で添加した。この反応混合物を2時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。得られた残渣を(0%から100%)酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-イソブチルスルホニル安息香酸メチルを得た。ESI-MS  m/z  calc.  256.1,  found  257.2  (M+1)+;  保持時間:  1.96分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.23  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  8.00  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  3.98  (s,  3H),  3.02  (d,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.25  (dp,  J  =  13.3,  6.6  Hz,  1H),  1.07  (d,  J  =  6.7  Hz,  6H)。
【０５８８】
工程3:
4-イソブチルスルホニル安息香酸メチル(1.0g,3.9mmol)、NaOH溶液(1Mを10mL,10.00mmol)、およびジオキサン(10mL)の混合物を80℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧中で濃縮した。その固体残渣を水に溶解させ、そして酢酸エチル(1×10mL)で洗浄した。その水層を1NのHCl溶液で酸性化し、そして酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、そして層を分離した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を(0%から100%)酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-イソブチルスルホニル安息香酸(1.0g,98%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  242.1,  found  243.2  (M+1)+;  保持時間:  1.73分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.30  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  8.05  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  3.03  (d,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.27  (dt,  J  =  13.3,  6.6  Hz,  1H),  1.08  (d,  J  =  6.7  Hz,  6H)。
【０５８９】
4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)安息香酸の調製
【０５９０】
【化１３４】
2014508169.tif 000161
【０５９１】
工程1:
1-クロロ-2-メチル-プロパン-2-オール(10mL)、4-ヒドロキシベンゾニトリル(2g,16.8mmol)、K2CO3(9.3g,67.3mmol)の、水(6mL)およびエタノール(60mL)中の混合物を80℃で16時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そしてその溶媒を減圧中で濃縮した。その残渣をエーテル(200mL)で希釈し、そして濾過し、そしてその濾液を水(50mL)およびブライン溶液(50mL)で順番に洗浄した。その有機物を分離し、そしてMgSO4で乾燥させ、そして溶媒を減圧中で除去して、残渣を得、これを(0%から100%)EtOAc/DCMを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)ベンゾニトリル(3.0g,94%)を黄色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  191.1,  found  192.3  (M+1)+;  保持時間:  1.05分(3分間の実行)。
【０５９２】
工程2:
エタノール(15mL)中の4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)ベンゾニトリル(1.0g,5.2mmol)にNaOH溶液(5Mを5mL,25mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を85℃で1時間加熱し、減圧中で濃縮し、そして酢酸エチル(50mL)で希釈した。その有機層にブライン溶液(10mL)と6NのHCl(3mL,pH6に調整するため)との混合物を添加した。その有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、黄色固体を得、これをジエチルエーテルで２回粉砕して、4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)安息香酸(0.8g,76%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  195.1,  found  196.1  (M+1)+;  保持時間:  0.62分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)δ12.59  (s,  1H),  7.98  -  7.66  (m,  2H),  7.09  -  6.81  (m,  2H),  4.66  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  3.77  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  1.30  -  1.00  (s,  6H)。
【０５９３】
3-(ヒドロキシメチル)-4-イソプロポキシ-安息香酸の調製
【０５９４】
【化１３５】
2014508169.tif 000162
【０５９５】
工程1:
3-ホルミル-4-ヒドロキシ-安息香酸メチル(10.0g,55.5mmol)、炭酸カリウム(30.7g,222.0mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(62.5mL)の混合物に、2-ヨードプロパン(18.9g,11.1mL,111.0mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を60℃で18時間加熱した。この反応混合物を濾過し、その濾液を減圧中で濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル(150mL)に溶解させ、そして水(3×75mL)およびブライン溶液(1×75mL)で順番に洗浄した。その層を分離し、そしてその有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、3-ホルミル-4-イソプロポキシ-安息香酸メチル(12.2g,99%)を黄色の粘性液体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  222.2,  found  223.3  (M+1)+;  保持時間:  1.51分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  10.35  (s,  1H),  8.23  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.17  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.39  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.98  -  4.83  (m,  1H),  3.85  (s,  3H),  1.38  (d,  J  =  6.0  Hz,  6H)。
【０５９６】
工程2:
3-ホルミル-4-イソプロポキシ-安息香酸メチル(180mg,0.8mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、そして水素化ホウ素リチウム(35mg,1.6mmol)を添加した。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでメタノール(3mL)でクエンチした。この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加(3mL)により中和し、そして酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。その有機層をブライン溶液(1×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、3-(ヒドロキシメチル)-4-イソプロポキシ-安息香酸メチル(180mg,99%)を粘性液体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  224.3,  found  225.3  (M+1)+;  保持時間:  1.26分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  8.09  (s,  1H),  7.89  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.13  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  5.25  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  4.86  -  4.68  (m,  1H),  4.54  (d,  J  =  5.6  Hz,  2H),  3.87  (s,  3H),  1.35  (d,  J  =  6.0  Hz,  6H)。
【０５９７】
工程3:
ジオキサン(2mL)中の3-(ヒドロキシメチル)-4-イソプロポキシ-安息香酸メチル(180mg,0.8mmol)に水酸化ナトリウム(1Mを2.1mL,2.1mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃で50分間加熱した。その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣を水(10mL)に溶解させ、そして酢酸エチル(3×10mL)で洗浄した。その層を分離し、そして水層を塩酸で酸性化した。その水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、3-(ヒドロキシメチル)-4-イソプロポキシ-安息香酸(150mg,89%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  210.2,  found  211.3  (M+1)+;  保持時間:  1.01分(3分間の実行)。
【０５９８】
3-メトキシ-4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル)安息香酸の調製
【０５９９】
【化１３６】
2014508169.tif 000163
【０６００】
工程1:
DCM(40mL)中のMgSO4(4.8g,1.8mL,40mmol)にH2SO4(1.0g,533μL,10mmol)を0℃で添加し、そしてこの反応混合物を30分間撹拌した。4-ブロモ-3-メトキシ-安息香酸(2.3g,10mmol)を添加し、その後、2-メチルプロパン-2-オール(3.7g,4.8mL,50mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。MgSO4を濾過により除去し、そして1NのNaOH溶液を、pHが9に達するまで添加した。その層を分離し、そしてその有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-ブロモ-3-メトキシ-安息香酸tert-ブチル(0.4g,14%)を得た。
【０６０１】
工程2:
ジフルオロ亜鉛(36mg,0.35mmol)およびPd(tBu3P)2(7mg,0.01mmol)に、窒素の雰囲気下で、DMF(2.5mL)に溶解させた4-ブロモ-3-メトキシ-安息香酸tert-ブチル(200mg,0.69mmol)を添加し、その後、(1-メトキシ-2-メチル-プロパ-1-エノキシ)-トリメチルシラン(182mg,1.05mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で16時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、そしてEtOAcとブライン溶液との間で分配した。その有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をDCM(1mL)に溶解させ、そしてTFA(794mg,537μL,6.97mmol)で処理した。この反応混合物を2時間撹拌し、そしてその溶媒を減圧中で濃縮し、その残渣をDMFに溶解させ、濾過し、そしてMeOH:H2Oの混合物(1%から99%)（HCl改質剤(5mM)を含む）を使用するHPLCにより精製して、3-メトキシ-4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル)安息香酸(55mg,31%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  252.0,  found  253.2  (M+1)+;  保持時間:  2.46分(3分間の実行)。
【０６０２】
4-エトキシ-3-メチル安息香酸の調製
【０６０３】
【化１３７】
2014508169.tif 000164
【０６０４】
工程1:
4-ヒドロキシ-3-メチル-安息香酸(1.00g,6.57mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液に、炭酸カリウム(2.73g,19.7mmol)およびブロモエタン(3.58g,2.44mL,32.9mmol)を添加した。この反応混合物を密封チューブ内45℃で48時間加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで水およびエーテルで希釈した。そのエーテル層を50%の飽和NaHCO3(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-エトキシ-3-メチル安息香酸エチルを橙色油状物として得た。この粗製生成物を次の工程に直接用いた。ESI-MS  m/z  calc.  208.10994,  found  209.3  (M+1)+  ;  保持時間:  1.78分(3分間の実行)。
【０６０５】
工程2:
この粗製4-エトキシ-3-メチル-安息香酸エチルを、NaOH(10.5g,263mmol)の水(50mL)およびメタノール(25mL)中の溶液に懸濁させた。この反応混合物を1時間還流した。この反応混合物を0℃まで冷却し、12MのHCl(24.7mL,296mmol)で酸性化し、そして得られた固体を濾過した。この固体をアセトニトリルでスラリー化し、そして濾過して、4-エトキシ-3-メチル-安息香酸(760mg,4.22mmol,64%)を淡桃色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  180.07864,  found  181.3  (M+1)+;  保持時間:  1.31分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.50  (s,  1H),  7.77  (dd,  J  =  8.5,  2.2  Hz,  1H),  7.73  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.00  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.11  (q,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.17  (s,  3H),  1.36  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H)。
【０６０６】
3-メチル-4-プロポキシ安息香酸の調製
【０６０７】
【化１３８】
2014508169.tif 000165
【０６０８】
工程1:
4-ヒドロキシ-3-メチル-安息香酸(3.00g,19.7mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中の溶液に1-ヨードプロパン(16.8g,9.62mL,98.6mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で3時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、次いで水およびエーテルで希釈した。そのエーテル層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%から30%の酢酸エチル/ヘキサン)により、3-メチル-4-プロポキシ安息香酸プロピルを橙色油状物として得、これを次の工程に直接用いた。
【０６０９】
工程2:
この粗製3-メチル-4-プロポキシ安息香酸プロピルをメタノール(25mL)および水(50mL)に溶解させ、そして固体の水酸化ナトリウム(31.6g,789mmol)で処理した。この反応混合物を1時間還流した。この反応混合物を0℃まで冷却し、そして12MのHCl(74mL,890mmol)で酸性化した。得られた固体を濾過して、3-メチル-4-プロポキシ-安息香酸(3.22g,16.6mmol,84%)を淡桃色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  194.0943,  found  195.3  (M+1)+  ;  保持時間:  1.41分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.50  (s,  1H),  7.77  (dd,  J  =  8.5,  2.2  Hz,  1H),  7.73  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  6.99  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.01  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.18  (s,  3H),  1.82  -  1.69  (m,  2H),  1.01  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H)。
【０６１０】
4-(1-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチル安息香酸の調製
【０６１１】
【化１３９】
2014508169.tif 000166
【０６１２】
4-ブロモ-3-メチル-安息香酸(2.95g,13.7mmol)のテトラヒドロフラン(53mL)中の溶液に、-78℃で、内部温度を-65℃未満に維持しながらn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6Mを17.6mL,28mmol)を滴下により添加し、薄い淡黄色のスラリーを得た。この混合物を-78℃で30分間撹拌した。シクロブタノン(962mg,1.03mL,13.7mmol)を、内部温度を-65℃未満に維持しながら上記スラリーに滴下により添加した。この混合物を-78℃で10分間撹拌し室温まで温め、そして2時間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl(50mL)および1NのHCl(25mL)でクエンチし、次いで酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%から10%のメタノール/ジクロロメタン)により、生成物をオフホワイトの固体として得た。この固体をヘキサンでスラリー化し、濾過し、そして乾燥させて、4-(1-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチル-安息香酸(1.30g,6.30mmol,46%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  189.09155,  found  189.5  (M-OH)+  ;  保持時間:  1.0分間  (3分間の実行).    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.76  (s,  1H),  7.77  -  7.66  (m,  2H),  7.36  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  5.38  (s,  1H),  2.56  -  2.51  (m,  2H),  2.38  (s,  3H),  2.32  -  2.23  (m,  2H),  2.06  -  1.90  (m,  1H),  1.61  -  1.51  (m,  1H)。
【０６１３】
4-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチル安息香酸の調製
【０６１４】
【化１４０】
2014508169.tif 000167
【０６１５】
4-ブロモ-3-メチル-安息香酸(4.00g,18.6mmol)をテトラヒドロフラン(80mL)に溶解させ、そしてこの溶液を-78℃まで冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5Mを16.4mL,40.9mmol)を20分間かけて、内部温度を-65℃未満に維持しながら滴下により添加し、薄い淡黄色スラリーを得た。この反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。次いで、シクロペンタノン(1.57g,1.65mL,18.6mmol)を滴下の様式で添加した。この混合物を-78℃で30分間撹拌し、室温まで温め、そして2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を1MのNaOH(100mL)で希釈し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。その有機層を廃棄し、そしてその水層を4MのHClで3未満のpHまで酸性化した。その水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、0%から10%のメタノール/ジクロロメタンで溶出してシリカゲルで濾過し、そして生成物を含む全ての画分を減圧中で濃縮した。得られた固体をジクロロメタンでスラリー化し、そして濾過して、4-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチル安息香酸(1.10g,26%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  220.10994,  found  221.5  (M+1)+  ;  保持時間:  1.16分(3分間の実行).    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.74  (s,  1H),  7.70  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.67  (dd,  J  =  8.1,  1.7  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.77  (s,  1H),  2.54  (s,  3H),  2.07  -  1.98  (m,  2H),  1.98  -  1.89  (m,  2H),  1.87  -  1.77  (m,  2H),  1.72  -  1.59  (m,  2H)。
【０６１６】
3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシシクロペンチル)安息香酸の調製
【０６１７】
【化１４１】
2014508169.tif 000168
【０６１８】
4-ブロモ-3-フルオロ-安息香酸(3.00g,13.7mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)に溶解させ、そしてこの溶液を-78℃まで冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6Mを18.8mL,30mmol)を20分間かけて、内部温度を-70℃未満に維持しながら滴下により添加した。この反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで、シクロペンタノン(1.21mL,13.7mmol)を、内部温度を-70℃未満に維持しながら滴下により添加した。この混合物を-78℃で30分間撹拌し、室温まで温めた。この反応混合物を飽和NH4Cl(50mL)および1MのHCl(25mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%から5%のメタノール/ジクロロメタン)により、3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシシクロペンチル)安息香酸(400mg,13%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  224.1,  found  225.3  (M+1)+  ;  保持時間:  1.16分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.12  (s,  1H),  7.80  -  7.70  (m,  2H),  7.60  -  7.51  (m,  1H),  5.13  (s,  1H),  2.08  -  1.95  (m,  2H),  1.95  -  1.81  (m,  4H),  1.81  -  1.67  (m,  2H)。
【０６１９】
4-(1-ヒドロキシシクロペンチル)安息香酸の調製
【０６２０】
【化１４２】
2014508169.tif 000169
【０６２１】
4-ブロモ安息香酸(4.02g,20.0mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)中の溶液をアルゴンで5分間パージした。n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5Mを16.0mL,40mmol)を-78℃で滴下により添加し、黄色の濃厚シロップを得た。この混合物を-78℃で30分間撹拌した。シクロペンタノン(3.89mL,44.0mmol)を滴下により添加した。この反応を飽和NH4Clで即座にクエンチし、そして室温まで温めた。この混合物を1NのHClでpH約3まで酸性化し、そして酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その固体残渣をヘキサンに懸濁させ、濾過し、そしてその固体をさらなるヘキサンで洗浄した。この固体をジクロロメタンに再懸濁させ、その後、ヘキサンに再懸濁させた。得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして風乾して、4-(1-ヒドロキシシクロペンチル)安息香酸(1.25g,30%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.78  (s,  1H),  7.88  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.58  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  4.93  (s,  1H),  1.93  -  1.71  (m,  8H)。
【０６２２】
4-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)安息香酸の調製
【０６２３】
【化１４３】
2014508169.tif 000170
【０６２４】
4-ブロモ安息香酸(3.00g,14.9mmol)のテトラヒドロフラン(54mL)中の溶液に、-78℃でn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6Mを19.1mL,30.6mmol)を、内部温度を-65℃未満に維持しながら滴下により添加した。この混合物を-78℃で30分間撹拌した。シクロヘキサノン(1.55mL,14.9mmol)を、反応温度を-65℃未満に維持しながら滴下により添加した。この混合物を-78℃で10分間撹拌し、次いで室温まで温め、そして2時間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl(50mL)および1NのHCl(25mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を1:1のジクロロメタン/ヘキサン(20mL)と一緒に撹拌して、白色固体を得、これを濾過して廃棄した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(0%から5%のメタノール/ジクロロメタン)により精製して、オフホワイトの固体を得た。この固体をヘキサンと一緒に撹拌し、濾過し、そして乾燥させて、4-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)安息香酸(375mg,11%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  220.1,  found  221.3  (M+1)+  ;  保持時間:  1.18分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.77  (s,  1H),  7.88  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.60  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  4.84  (s,  1H),  1.81  -  1.46  (m,  9H),  1.35  -  1.17  (m,  1H)。
【０６２５】
4-(3-ヒドロキシペンタン-3-イル)-3-メチル安息香酸の調製
【０６２６】
【化１４４】
2014508169.tif 000171
【０６２７】
4-ブロモ-3-メチル-安息香酸(3.00g,14.0mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)に溶解させ、そして-78℃まで冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6Mを19.2mL,31mmol)を、内部温度を-70℃未満に維持しながら20分間かけて滴下により添加すると、黄色沈殿物が形成された。この混合物を-78℃で30分間撹拌し、ペンタン-3-オン(1.48mL,14.0mmol)を、内部温度を-70℃未満に維持しながら滴下により添加した。この反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで室温まで温めた。この反応混合物を飽和NH4Cl(50mL)でクエンチし、10分間撹拌し、次いで1NのHClで、pHが3未満になるまでさらに希釈した。次いで、この混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%から5%のメタノール/ジクロロメタン)により、生成物をオフホワイトの固体として得、これを1:1のジクロロメタン/ヘキサンでスラリー化し、そして濾過して、4-(1-エチル-1-ヒドロキシ-プロピル)-3-メチル-安息香酸(1.56g,50%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  222.1,  found  223.3  (M+1)+  ;  保持時間:  1.22分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.70  (s,  1H),  7.71  -  7.64  (m,  2H),  7.58  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  4.59  (s,  1H),  2.47  (s,  3H),  2.02  -  1.87  (m,  2H),  1.81  -  1.66  (m,  2H),  0.64  (t,  J  =  7.4  Hz,  6H)。
【０６２８】
4-(3-ヒドロキシペンタン-3-イル)安息香酸の調製
【０６２９】
【化１４５】
2014508169.tif 000172
【０６３０】
工程1:
4-スルファニル安息香酸メチル(2.00g,11.9mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(13mL)中の溶液に、炭酸カリウム(6.57g,47.6mmol)および1-ブロモ-3-クロロ-プロパン(2.35mL,23.8mmol)を添加した。この混合物を60℃で16時間加熱した。この反応混合物を濾過し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その物質をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、そして水(3×10mL)および飽和水性NH4Cl(10mL)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%から100%のジクロロメタン/ヘキサン)により、4-(3-クロロプロピルスルファニル)安息香酸メチル(1.87g,64%)を無色の粘性液体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  244.0,  found  245.1  (M+1)+;  保持時間:  1.83分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.88  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.43  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  3.84  (s,  3H),  3.79  -  3.61  (m,  2H),  3.18  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.20  -  1.97  (m,  2H)。
【０６３１】
工程2:
4-(3-クロロプロピルスルファニル)安息香酸メチル(1.84g,7.52mmol)をメタノール(46mL)に溶解させ、その後、水(4.6mL)およびOxone(4.62g,7.52mmol)を添加した。この反応混合物を室温で14時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。得られた固体をジクロロメタンに溶解させ、そして水(2×10mL)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、4-(3-クロロプロピルスルホニル)安息香酸メチル(1.89g,91%)を粘性液体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  276.0,  found  277.1  (M+1)+;  保持時間:  1.36分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.21  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  8.07  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  3.92  (s,  3H),  3.73  -  3.46  (m,  4H),  2.21  -  1.79  (m,  2H)。
【０６３２】
工程3:
4-(3-クロロプロピルスルホニル)安息香酸メチル(1.89g,6.83mmol)の2-メチルプロパン-2-オール(20mL)中の溶液に、カリウムtert-ブトキシド(1.53g,13.7mmol)を添加し、そしてこのスラリーを80℃で10分間加熱した。さらなる2-メチルプロパン-2-オール(20mL)を添加してスラリー化を容易にし、そして加熱を25分間続けた。この反応混合物を水(100mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×100mL)で洗浄した。その水層を1NのHClで酸性化し、そして酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、4-シクロプロピルスルホニル安息香酸(1.22g,79%)をベージュの固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  226.0,  found  227.3  (M+1)+;  保持時間:  0.86分(3分間の実行)。
【０６３３】
(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-[10-フェニル-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノンの調製
【０６３４】
【化１４６】
2014508169.tif 000173
【０６３５】
DMF(1mL)中の10-フェニル-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(塩酸塩)(150mg,0.39mmol)および4-イソプロポキシ-3-メチル-安息香酸(75mg,0.39mmol)に、室温でO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(162mg,0.43mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(337μL,1.94mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で30分間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、そして1MのNaOH、次いでブライン溶液で洗浄した。その有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を10%から60%のEtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色泡状物として得た(147mg,73%)。ESI-MS  m/z  calc.  490.2,  found  491.4  (M+1)+;  保持時間:  2.42分(3分間の実行)。
【０６３６】
以下の化合物を、上記のような方法Aを使用して作製した:
【０６３７】
【化１４７−０１】
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【０６３８】
【化１４７−０２】
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【０６３９】
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【０６４０】
【化１４７−０４】
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【化１４７−３１】
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【０６６８】
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【０６６９】
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【０６７０】
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【０６７１】
【化１４７−３５】
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【０６７２】
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【０６７３】
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【０６７４】
【化１４７−３８】
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【０６７５】
【化１４７−３９】
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【０６７６】
【化１４７−４０】
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【０６７７】
【化１４７−４１】
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【０６７８】
【化１４７−４２】
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【０６７９】
【化１４７−４３】
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【０６８０】
【化１４７−４４】
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【０６８１】
【化１４７−４５】
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【０６８２】
【化１４７−４６】
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【０６８３】
【化１４７−４７】
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【０６８４】
【化１４７−４８】
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【０６８５】
【化１４７−４９】
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【０６８６】
【化１４７−５０】
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【０６８７】
【化１４７−５１】
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【０６８８】
(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-(10-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メタノンの調製
【０６８９】
【化１４８】
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【０６９０】
工程1:
4-ベンジル-2-フェニル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(222mg,0.69mmol)、4-イソプロポキシ-3-メチル-安息香酸(140mg,0.72mmol)およびHATU(262mg,0.69mmol)の混合物を、DCM(1mL)とDMF(1mL)との混合物中で5分間撹拌した。トリエチルアミン(192μL,1.38mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を16時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮し、飽和水性NaHCO3で希釈し、酢酸エチル(3×2mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮し、そして0%から60%のEtOAc/DCMを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(10-ベンジル-8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(343mg,100%)を黄色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  406.5,  found  407.7  (M+1)+;  保持時間:  1.13分(3分間の実行)。
【０６９１】
工程2:
(10-ベンジル-8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(264mg,0.53mmol)、ギ酸アンモニウム(167mg,2.65mmol)、パラジウム(30mg,0.03mmol)(炭素担持の10%)にメタノール(5mL)を添加し、そしてこの反応混合物を75℃で40分間撹拌した。この反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチルと1:1の飽和水性NaHCO3/25%水性NaOHとの間で分配し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-(8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メタノン(170mg,79%)を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ESI-MS  m/z  calc.  408.5,  found  409.7  (M+1)+;  保持時間:  1.24分(3分間の実行)。
【０６９２】
(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-(8-メチル-10-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メタノンの調製
【０６９３】
【化１４９】
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【０６９４】
DCM(0.3mL)中の(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-(8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メタノン(22mg,0.05mmol)にヨードメタン(15mg,7μL,0.11mmol)を添加し、その後、トリエチルアミン(15μL,0.11mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、メタノールで希釈し、濾過し、そして分取LCMS(1%から99%のACN/H20,5mMのHCl改質剤)により精製して、(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-(10-メチル-8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メタノン塩酸塩をガラス状固体として得た(13mg,54%)。ESI-MS  m/z  calc.  422.3,  found  423.5  (M+1)+;  保持時間:  1.31分(3分間の実行)。
【０６９５】
(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-(8-イソプロピル-10-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メタノンの調製
【０６９６】
【化１５０】
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【０６９７】
DCE(0.5mL)中の(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-(8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メタノン(30mg,0.07mmol)およびアセトン(130μL,1.77mmol)にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(50mg,0.24mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を5時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、メタノールで希釈し、精密濾過し、そして分取LCMS(1%から99%のACN/H2O,5mMのHCl改質剤)により精製して、(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-(10-イソプロピル-8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メタノン塩酸塩(13mg,36%)をガラス状固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  450.2,  found  451.5  (M+1)+;  保持時間:  1.38分(3分間の実行)。
【０６９８】
[8-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-10-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンの調製
【０６９９】
【化１５１】
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【０７００】
(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-(8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メタノン(21mg,0.05mmol)および2,2-ジメチルオキシラン(11mg,14μL,0.15mmol)をエタノール(0.3mL)中40℃で16時間撹拌した。この反応混合物をメタノールで希釈し、精密濾過し、そして分取LCMS(10%から99%のACN/水,5mMのHCl改質剤)により精製して、[10-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン塩酸塩(12mg,46%)をガラス状固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  480.3,  found  481.7  (M+1)+;  保持時間:  1.49分(3分間の実行)。
【０７０１】
[8-(2-ヒドロキシエチル)-10-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンの調製
【０７０２】
【化１５２】
2014508169.tif 000229
【０７０３】
(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-(8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メタノン(21mg,0.05mmol)、2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン(13mg,9μL,0.06mmol)およびK2CO3(21mg,0.15mmol)をDMF(0.3mL)中で合わせ、そして40℃で16時間撹拌した。この反応混合物をエーテル(3mL)で希釈し、精密濾過し、そしてエバポレートして、THP-エーテル中間体を得、これをメタノール(0.5mL)に溶解させ、次いでHCl(ジオキサン中4Mを0.5mL,2.00mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を30分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、メタノールで希釈し、精密濾過し、そして分取LCMS(10%から99%のACN/水,5mMのHCl改質剤)により精製して、10-(2-ヒドロキシエチル)-8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン塩酸塩(10mg,40%)をガラス状固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  452.3,  found  453.2  (M+1)+;  保持時間:  1.08分(3分間の実行)。
【０７０４】
(2-(4-クロロフェニル)-4-(2,2-ジフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)メタノンの調製
【０７０５】
【化１５３】
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【０７０６】
工程1:
8-ベンジル-10-(4-クロロフェニル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(100mg,0.28mmol)および4-イソプロポキシ-3-メチル-安息香酸(54mg,0.28mmol)のDMF(1mL)中の溶液に、DIEA(98μL,0.56mmol)を添加し、その後、HATU(128mg,0.34mmol)を添加した。この反応混合物を10分間撹拌し、次いで水でクエンチし、そしてその水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄した(２回)。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を0%から50%のEtOAc/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、[8-ベンジル-10-(4-クロロフェニル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(44mg,29%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  532.2,  found  533.3  (M+1)+;  保持時間:  2.17分(3分間の実行)。
【０７０７】
工程2:
クロロギ酸1-クロロエチル(142mg,108μL,0.99mmol)を、[8-ベンジル-10-(4-クロロフェニル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(44mg,0.08mmol)のDCE(508μL)中の溶液に室温で添加し、次いでこの反応混合物を1時間加熱還流した。過剰な溶媒を減圧中で除去し、そしてこのカルバメート中間体をMeOH(2mL)に溶解させ、そして20分間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてWaters質量分離LC/MS-HPLC:(1%から99%のACN/H2O(5mMのHCl))により精製した。所望の画分を濃縮乾固させ、EtOAcに溶解させ、そして1MのNaOHで洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、[10-(4-クロロフェニル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(22mg,60%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  442.2,  found  443.5  (M+1)+;  保持時間:  1.51分(3分間の実行)。
【０７０８】
工程3:
トリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチル(17mg,0.08mmol)を、[10-(4-クロロフェニル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(22mg,0.05mmol)およびNaHCO3(13mg,0.15mmol)の無水エタノール(0.3mL)中の溶液に室温で添加した。この反応混合物をアルゴンでパージし、キャップで密封し、そして70℃で40分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、MeOHで1mLまで希釈し、精密濾過し、そしてWaters質量分離LC/MS:(10%から99%のACN/H2O(5mMのHCl))により精製して、[10-(4-クロロフェニル)-8-(2,2-ジフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(27mg,100%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  506.21478,  found  507.2  (M+1)+;  保持時間:  2.17分(3分間の実行)。
【０７０９】
(2-(2-クロロフェニル)-4-(2,2-ジフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)メタノンの調製
【０７１０】
【化１５４】
2014508169.tif 000231
【０７１１】
この化合物を、上記手順に従って、8-ベンジル-10-(2-クロロフェニル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンを工程1において使用し、そして3-フルオロ-4-イソプロポキシ-安息香酸を工程3において酸試薬として使用して調製した。ESI-MS  m/z  calc.  510.2,  found  511.5  (M+1)+;  保持時間:  2.25分。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.61  (dd,  J  =  7.8,  1.2  Hz,  1H),  7.50  -  7.31  (m,  3H),  7.30  -  7.12  (m,  3H),  6.36  -  6.00  (m,  1H),  5.08  (d,  J  =  13.4  Hz,  1H),  4.74  -  4.64  (m,  1H),  4.12  -  3.91  (m,  1H),  3.73  -  3.59  (m,  2H),  3.32  (dd,  J  =  32.0,  10.6  Hz,  1H),  3.06  (dd,  J  =  11.0,  3.1  Hz,  1H),  2.91  (dd,  J  =  11.6,  2.6  Hz,  1H),  2.86  -  2.65  (m,  2H),  2.44  -  2.30  (m,  1H),  2.19  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  2.13  -  1.99  (m,  1H),  1.70  -  1.55  (m,  3H),  1.30  (d,  J  =  6.0  Hz,  6H)。
【０７１２】
(4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(p-トリル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)メタノンの調製
【０７１３】
【化１５５】
2014508169.tif 000232
【０７１４】
工程1:
8-ベンジル-10-(p-トリル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(100mg,0.30mmol)、4-イソプロポキシ-3-メチル-安息香酸(61mg,0.31mmol)およびHATU(119mg,0.31mmol)の混合物を、DCM(450μL)およびDMF(450μL)中で5分間撹拌した。トリエチルアミン(83μL,0.59mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を飽和水性NaHCO3(5mL)で希釈し、そしてDCM(3×5mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%から100%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、[8-ベンジル-10-(p-トリル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンを無色油状物として得た(120mg,79%)。ESI-MS  m/z  calc.  512.3,  found  513.3  (M+1)+;  保持時間:  1.86分(3分間の実行)。
【０７１５】
工程2:
エタノール(1.2mL)中の[8-ベンジル-10-(p-トリル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(120mg,0.23mmol)にギ酸アンモニウム(69mg,1.09mmol)およびPd(OH)2(18mg,0.025mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を75℃で60分間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチル(10mL)で溶解させ、そして飽和水性NaHCO3(5mL)で洗浄した。その水層を酢酸エチル(2×10mL)でさらに抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、アミン中間体を得た。このアミン中間体をエタノール(600μL)に溶解させ、そしてNaHCO3(79mg,0.94mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチル(74mg,0.35mmol)を添加した。この反応混合物を40℃で一晩加熱し、濾過し、次いで分取LCMS(10%から99%のACN/水,改質剤としてHCl改質剤)により精製して、[8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(p-トリル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンを得た。ESI-MS  m/z  calc.  486.3,  found  487.3  (M+1)+;  保持時間:  2.39分(3分間の実行)。
【０７１６】
(4-ベンジル-2-(5-メチルオキサゾール-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)メタノンの調製
【０７１７】
【化１５６】
2014508169.tif 000233
【０７１８】
工程1:
エタノール(1mL)中の8-ベンジル-10-ビニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(600mg,1.61mmol)にHCl(ジオキサン中4Mを4mL,16.11mmol)を添加し、そしてこの混合物を30分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いでDMF(4mL)、4-イソプロポキシ-3-メチル-安息香酸(313mg,1.61mmol)およびジメチルアミノ(トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチレン]-ジメチル-アンモニウムヘキサフルオロホスフェート(613mg,1.61mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を10分間撹拌した。トリエチルアミン(898μL,6.44mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、DCM(5mL)で希釈し、1Nの水性NaOH(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を0%から100%のEtOAc/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(8-ベンジル-10-ビニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンを淡黄色油状物として得た(715mg,99%)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.35  -  7.22  (m,  5H),  7.20  -  7.14  (m,  2H),  6.79  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  5.83  -  5.74  (m,  1H),  5.34  -  5.26  (m,  1H),  5.15  (d,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.59  -  4.50  (m,  1H),  4.33  -  4.14  (m,  2H),  3.59  -  3.14  (m,  7H),  2.79  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  2.56  (d,  J  =  11.1  Hz,  1H),  2.19  (s,  3H),  1.91  -  1.80  (m,  2H),  1.69  -  1.39  (m,  2H),  1.34  (d,  J  =  6.0  Hz,  6H);  ESI-MS  m/z  calc.  448.6,  found  449.5  (M+1)+;  保持時間:  1.54分(3分間の実行)。
【０７１９】
工程2:
アセトン(22mL)および水(2.5mL)中の(8-ベンジル-10-ビニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(2.4g,5.6mmol)および4-メチルモルホリン4-オキシド(698mg,5.96mmol)に四酸化オスミウム(2.5%w/wを677μL,0.05mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を1Mのチオ硫酸ナトリウム(100mL)でクエンチし、そして5分間撹拌し、次いでEtOAc(4×100mL)で抽出し、飽和水性重炭酸ナトリウム(100mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、ジオール中間体(約2.5g)を得た。この反応混合物を、0%から20%のMeOH/DCMを溶出液として使用する塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製して、[8-ベンジル-10-(1,2-ジヒドロキシエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(2.18g,84%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  482.6,  found  483.7  (M+1)+;  保持時間:  1.10分(3分間の実行)。
【０７２０】
工程3:
THF(28mL)中の[8-ベンジル-10-(1,2-ジヒドロキシエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(1.53g,3.17mmol)にNaIO4(1.36g,6.34mmol)を添加し、その後、水(10mL)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配し、そしてその水層を酢酸エチル(3×50mL)でさらに抽出した。その有機物を合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この中間体アルデヒド(約1.4g)に2-メチルプロパン-2-オール(17mL)および2-メチルブタ-2-エン(9mL,85.08mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却した。NaClO2(938mg,8.29mmol)およびNaH2PO4(1.15g,8.31mmol)の水(17mL)中の溶液を5分間かけて滴下により添加し、そしてこの反応混合物を30分間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、次いで酢酸エチル(4×50mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、8-ベンジル-3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-10-カルボン酸を白色泡状物として得た(1.48g,100%)。ESI-MS  m/z  calc.  466.6,  found  467.5  (M+1)+;  保持時間:  1.27分(3分間の実行)。
【０７２１】
工程4:
8-ベンジル-3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-10-カルボン酸(201mg,0.43mmol)、1-アミノプロパン-2-オン(47mg,0.43mmol)およびT3P(50%w/wを641μL,1.08mmol)に2-メチルテトラヒドロフラン(1mL)を添加し、次いでこの反応混合物を75℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAc/飽和水性NaHCO3との間で分配した。その層を分離し、そしてその水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、暗色泡状物にした。その粗製生成物をDCM中20%から70%のEtOACを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-アセトニル-8-ベンジル-3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-10-カルボキサミド(92mg,41%)を黄色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  521.6,  found  522.5  (M+1)+;  保持時間:  1.48分(3分間の実行)。
【０７２２】
工程5:
THF(3mL)中のN-アセトニル-8-ベンジル-3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-10-カルボキサミド(136mg,0.26mmol)にBurgess塩(155mg,0.65mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を密封容器内75℃で2時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をDMF(1mL)に溶解させ、濾過し、そしてWaters分取LC/MS(1%から99%のACN/H2O(5mMのHCl))により精製した。所望の画分を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をEtOAc/NaHCO3飽和水溶液との間で分配した。その層を分離し、そしてその水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、8-ベンジル-10-(5-メチルオキサゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(76mg,58%)を泡状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  503.6,  found  504.5  (M+1)+;  保持時間:  1.74分(3分間の実行)。
【０７２３】
(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)(2-(5-メチルオキサゾール-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)メタノンの調製
【０７２４】
【化１５７】
2014508169.tif 000234
【０７２５】
工程1:
8-ベンジル-10-(5-メチルオキサゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(46mg,0.09mmol)、パラジウム（活性炭担持の10wt.%）(19mg,0.18mmol)およびギ酸アンモニウム(35mg,0.55mmol)のEtOH(750μL)中の混合物を65℃で50分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、精密濾過し、そして80%の溶媒を減圧中で除去し、次いでDMF(1mL)で希釈し、そしてWaters分取LC/MS(1%から99%のACN/H2O(5mMのHCl))により精製して、(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-[10-(5-メチルオキサゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノン塩酸塩(32mg,78%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  413.2,  found  414.7  (M+1)+;  保持時間:  0.99分(3分間の実行)。
【０７２６】
工程2:
(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-[10-(5-メチルオキサゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノン塩酸塩(32mg,0.07mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(17μL,0.11mmol)およびNaHCO3(24mg,0.28mmol)の無水EtOH(800μL)中の混合物を密封容器内80℃で18時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、精密濾過し、そしてWaters質量分離LC/MS:(10%から99%のACN/H2O(5mMのHCl))により精製し、そして減圧中で濃縮して、(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-[10-(5-メチルオキサゾール-2-イル)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノン(3mg,9%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  495.5,  found  496.7  (M+1)+;  保持時間:  1.99分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)δ7.27  -  7.13  (m,  2H),  6.96  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  4.86  (dd,  J  =  12.0,  4.7  Hz,  1H),  4.71  -  4.54  (m,  1H),  3.32  -  3.14  (m,  5H),  3.07  (dd,  J  =  11.5,  2.6  Hz,  1H),  2.90  -  2.83  (m,  1H),  2.70  (dd,  J  =  18.3,  7.2  Hz,  1H),  2.41  -  2.23  (m,  6H),  2.13  (s,  3H),  1.64  -  1.39  (m,  3H),  1.29  (d,  J  =  6.0  Hz,  6H)。
【０７２７】
[8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(1-メチルイミダゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンの調製
【０７２８】
【化１５８】
2014508169.tif 000235
【０７２９】
工程1:
[8-ベンジル-10-(1,2-ジヒドロキシエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(417mg,0.86mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、NaIO4(468mg,2.19mmol)およびH2O(4mL)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして飽和水性重炭酸ナトリウム/酢酸エチルの間で分配した。その水層を酢酸エチル(3×50mL)でさらに抽出した。その有機物を合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、8-ベンジル-3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-10-カルバルデヒド(384mg,99%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  450.3,  found  451.3  (M+1)+;  保持時間:  1.33分(3分間の実行)。
【０７３０】
工程2:
オキサルデヒド(40%w/wを543.1μL,4.75mmol)を、8-ベンジル-3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-10-カルバルデヒド(306mg,0.68mmol)および水酸化アンモニウム(30%w/wを881.4μL,6.79mmol)のMeOH(3mL)中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を室温で撹拌した。3時間後、さらに、0.5当量のオキサルデヒドおよび1.0当量の水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの反応混合物をさらに14時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcと飽和水性NaHCO3との間で分配し、その層を分離し、そしてその水層をEtOAcでもう１回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、暗色油状物を得た。その残渣をDCM中0%から5%のMeOH使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、[8-ベンジル-10-(1H-イミダゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(236mg,71%)を黄色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  488.3,  found  489.5  (M+1)+  ;  保持時間:  1.45分(3分間の実行)。
【０７３１】
工程3:
[8-ベンジル-10-(1H-イミダゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(233mg,0.48mmol)を、無水DMF(1.5mL)/THF(0.1mL)の混合物に、窒素の雰囲気下0℃で懸濁させた。NaH(19mg,0.48mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を30分間撹拌し、次いでMeI(68mg,30μL,0.48mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を10分間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そしてEtOAcで希釈し、その層を分離し、そしてその水層をEtOAcでもう１回抽出した。合わせた有機物をブライン溶液(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、油状物にした。その残渣をDCM中0%から5%のMeOH使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、[8-ベンジル-10-(1-メチルイミダゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(205mg,86%)を白色泡状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  502.3,  found  503.1  (M+1)+  ;  保持時間:  1.51分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.38  -  7.30  (m,  4H),  7.25  (ddd,  J  =  8.4,  5.9,  2.2  Hz,  1H),  7.19  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  7.10  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  6.96  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  6.75  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  4.96  (ddd,  J  =  9.9,  6.7,  2.4  Hz,  1H),  4.68  -  4.59  (m,  1H),  3.70  (s,  3H),  3.53  (td,  J  =  13.6,  9.0  Hz,  3H),  3.30  -  3.15  (m,  2H),  2.93  (dd,  J  =  11.1,  0.7  Hz,  1H),  2.74  -  2.69  (m,  1H),  2.66  -  2.52  (m,  2H),  2.13  (s,  3H),  1.95  -  1.86  (m,  1H),  1.61  -  1.33  (m,  4H),  1.28  (d,  J  =  6.9  Hz,  6H)。
【０７３２】
工程4:
[8-ベンジル-10-(1-メチルイミダゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(50mg,0.10mmol)のEtOH(500μL)中の溶液に、Pd(OH)2(6.98mg,0.01mmol)およびギ酸アンモニウム(29mg,0.46mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を65℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、そして飽和水性NaHCO3(pH10)/ブラインで洗浄した。その水性物質を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-[10-(1-メチルイミダゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノン(38mg,94%)を無色透明の油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  412.2,  found  413.3  (M+1)+  ;  保持時間:  1.16分(3分間の実行)。
【０７３３】
工程5:
トリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチル(24mg,0.11mmol)を、(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-[10-(1-メチルイミダゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノン(38mg,0.09mmol)およびNaHCO3(23mg,0.28mmol)のEtOH(0.3mL)中の混合物に添加した。この反応混合物をアルゴンでパージし、密封し、そして50℃で1時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、DMF(1mL)で希釈し、そして精密濾過した。その残渣をWaters質量分離LC/MS:(1%から99%のACN/H2O(5mMのHCl))により精製して、[8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(1-メチルイミダゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン塩酸塩(28mg,58%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  476.3,  found  477.3  (M+1)+;  保持時間:  1.5分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.74  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.18  (dd,  J  =  6.0,  2.0  Hz,  2H),  7.04  -  6.90  (m,  1H),  6.20  (tt,  J  =  55.5,  4.0  Hz,  1H),  5.34  -  5.28  (m,  1H),  4.69  -  4.57  (m,  1H),  3.91  (s,  3H),  3.69  -  3.41  (m,  1H),  3.37  -  3.09  (m,  3H),  2.87  (ddd,  J  =  19.6,  18.4,  7.9  Hz,  3H),  2.57  -  2.51  (m,  2H),  2.46  -  2.31  (m,  1H),  2.26  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H),  2.13  (s,  3H),  1.70  -  1.52  (m,  3H),  1.29  (d,  J  =  6.0  Hz,  6H)。
【０７３４】
8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(1-エチルピラゾール-3-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンおよび8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(2-エチルピラゾール-3-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンの調製
【０７３５】
【化１５９】
2014508169.tif 000236
【０７３６】
8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(1H-ピラゾール-3-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(193mg,0.54mmol)、4-イソプロポキシ-3-メチル-安息香酸(110mg,0.56mmol)およびHATU(215mg,0.56mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(1.3mL)を添加した。この反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いでジイソプロピルエチルアミン(374μL,2.15mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和NaHCO3(5mL)で希釈し、そしてその水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルプラグに通し、30%のEtOAc/DCMで溶出した。その溶媒を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(1.3mL)に窒素の雰囲気下で溶解させ、0℃まで冷却し、次いでNaH(21mg,0.54mmol)で処理した。この反応混合物を0℃で10分間、次いで室温で5分間撹拌し、次いでヨードエタン(50μL,0.63mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を1時間撹拌した。この反応混合物をメタノールで希釈し、精密濾過し、そして分取LCMS(10%から99%のACN/水,5mMのHCl改質剤)により精製して、8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(1-エチルピラゾール-3-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(26mg,14%)および8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(2-エチルピラゾール-3-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(24mg,13%)を得た。
【０７３７】
8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(1-エチルピラゾール-3-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンについてのデータ:  ESI-MS  m/z  calc.  490.3,  found  491.3  (M+1)  +  ;  保持時間:  1.89分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)δ7.54  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.20  -  7.17  (m,  2H),  7.00-6.71  (m,  1H),  6.92  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.34  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  5.26  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  4.66  -  4.60  (m,  1H),  4.14  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  3.63  -  3.35  (m,  5H),  3.37  -  3.13  (m,  3H),  3.08  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  2.95  (d,  J  =  12.6  Hz,  1H),  2.18  (s,  3H),  1.75  -  1.55  (m,  4H),  1.41  (t,  J  =  8  Hz,  3H),  1.32  (d,  J  =  6.0  Hz,  6H)。
【０７３８】
8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(2-エチルピラゾール-3-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンについてのデータ:  ESI-MS  m/z  calc.  490.3,  found  491.5  (M+1)+;  保持時間:  1.82分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  7.45  (s,  1H),  7.22  -  7.20  (m,  2H),  6.94  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  6.63  -  6.34  (m,  1H),  6.34  (s,  1H),  6.29  (s,  1H),  5.29  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.74  -  4.54  (m,  1H),  4.24  (q,  J  =  7.0  Hz,  2H),  3.40  -  3.09  (m,  6H),  3.05  -  2.59  (m,  3H),  2.20  (s,  3H),  1.89  -  1.50  (m,  4H),    1.43  (t,  J  =  8  Hz,  3H),  1.34  (d,  J  =  6  Hz,  6H)。
【０７３９】
8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(1-メチルピラゾール-3-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルおよび8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(2-メチルピラゾール-3-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルの調製
【０７４０】
【化１６０】
2014508169.tif 000237
【０７４１】
8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-プロパ-2-イノイル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(40mg,0.11mmol)、ヒドラジン(69mg,67μL,2.15mmol)およびエタノール(800μL)の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、1:1の1M水性NaOH/飽和水性NaHCO3(2mL)で希釈し、そしてDCM(3×3mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、ピラゾール中間体を得、これをN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解させ、そしてNaH(8mg,0.20mmol)を添加した。この反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いでヨードメタン(30mg,13μL,0.21mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を0%から100%のEtOAc/DCMを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(1-メチルピラゾール-3-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルおよび8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(2-メチルピラゾール-3-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルを、無色泡状物として、1:1の混合物(36mg,84%)で得た。ESI-MS  m/z  calc.  400.2,  found  401.5  (M+1)+  ;  保持時間:  1.63  and  1.71分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.34  -  7.21  (m,  1H),  6.17  -  6.10  (m,  1H),  5.95  -  5.64  (m,  1H),  4.85  -  4.78  (m,  1H),  3.89  -  3.79  (m,  3H),  3.74  -  3.48  (m,  2H),  3.28  -  3.04  (m,  2H),  2.99  -  2.94  (m,  1H),  2.75  -  2.60  (m,  3H),  2.50  -  2.32  (m,  2H),  1.60  -  1.41  (m,  4  H),  1.39  -  1.37  (m,  9  H)。
【０７４２】
8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(1-メチルピラゾール-3-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンおよび8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(2-メチルピラゾール-3-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンの調製
【０７４３】
【化１６１】
2014508169.tif 000238
【０７４４】
位置異性体のピラゾールである、8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(2-メチルピラゾール-3-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルと8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(2-メチルピラゾール-3-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルとの混合物(31mg,0.08mmol)をエタノール(100μL)に溶解させ、そしてHCl(ジオキサン中4Mを193.5μL,0.77mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。4-イソプロポキシ-3-メチル-安息香酸(15.04mg,0.08mmol)、HATU(29mg,0.08mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(484μL)を添加し、その後、ジイソプロピルエチルアミン(54μL,0.31mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでメタノールで希釈し、精密濾過し、そして分取LCMS(10%から99%のACN/水,5mMのHCl改質剤)により精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０７４５】
8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(1-メチルピラゾール-3-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンについてのデータ:  ESI-MS  m/z  calc.  476.3,  found  477.3  (M+1)+;  保持時間:  1.77分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)δ7.50  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.21  -  7.17  (m,  2H),  7.00  -    6.69  (m,  1H),  6.92  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  6.35  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  5.26  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.66  -  4.60  (m,  1H),  3.85  (s,  3H),  3.67  -  3.37  (m,  5H),  3.36  -  3.01  (m,  4H),  2.95  (d,  J  =  12.7  Hz,  1H),  2.18  (s,  3H),  1.81  -  1.51  (m,  4H),  1.32  (t,  J  =  5.4  Hz,  6H)。
【０７４６】
8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(2-メチルピラゾール-3-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンについてのデータ:  1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)δ7.39  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.24  -  7.19  (m,  2H),  6.92  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.72  -  6.39  (m,  1H),  6.28  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  5.32  -  5.26  (m,  1H),  4.70  -  4.61  (m,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.49  -  3.19  (m,  6H),  3.05  -  2.69  (m,  4H),  2.21  (s,  3H),  1.85  -  1.54  (m,  4H),  1.30  (t,  J  =  10.1  Hz,  6H);  ESI-MS  m/z  calc.  476.3,  found  477.4  (M+1)  +  ;  保持時間:  6.04分(15分間の実行)。
【０７４７】
(4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)メタノンを、上記のような手順を使用して、3-フルオロ-4-イソプロポキシ-安息香酸を酸試薬として使用して調製した。
【０７４８】
8-(2,2-ジフルオロエチル)-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)メタノンの調製
【０７４９】
【化１６２】
2014508169.tif 000239
【０７５０】
工程1:
8-[(4-メトキシフェニル)メチル]-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(500mg,1.11mmol)のDCM(1mL)中の溶液に、HCl(ジオキサン中4Mを3mL,11.05mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。その溶媒を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を最少量のDCMに溶解させ、そしてエーテルで沈殿させた。その溶媒をデカンテーションし、そしてその残渣をエーテルで再度洗浄し、そして乾燥させて、8-[(4-メトキシフェニル)メチル]-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(400mg,93%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  352.2,  found  353.7  (M+1)+;  保持時間:  0.99分(3分間の実行)。
【０７５１】
工程2:
8-[(4-メトキシフェニル)メチル]-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(400mg,1.03mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、DIEA(266mg,358μL,2.06mmol)を添加し、その後、4-イソプロポキシ-3-メトキシ-安息香酸(238mg,1.13mmol)およびHATU(469mg,1.23mmol)を添加した。この反応混合物を室温で10分間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そしてその水層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水(3×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質をヘキサン中0%から60%のEtOAcを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)-[8-(4-メトキシフェニル)メチル]-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イルメタノン(300mg,54%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.40  -  7.18  (m,  7H),  6.97  -  6.78  (m,  5H),  4.94  -  4.71  (m,  1H),  4.59  -  4.50  (m,  1H),  4.33  -  4.17  (m,  1H),  3.83  (d,  J  =  13.0  Hz,  6H),  3.69  -  3.39  (m,  3H),  3.32  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.02  -  2.89  (m,  1H),  2.80  (s,  2H),  2.69  -  2.48  (m,  2H),  2.09  -  1.85  (m,  2H),  1.37  (d,  J  =  6.1  Hz,  6H),  1.29  -  1.14  (m,  1H),  0.95  -  0.79  (m,  1H);  ESI-MS  m/z  calc.  544.7,  found  545.3  (M+1)+;  保持時間:  1.58分(3分間の実行)。
【０７５２】
工程3:
(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)-[8-[(4-メトキシフェニル)メチル]-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノン(175mg,0.32mmol)、Pd(OH)2(129mg,0.9186mmol)およびギ酸アンモニウム(405mg,6.43mmol)にエタノールを添加した。次いで、この反応混合物を65℃で16時間加熱した。この反応混合物を濾過し、その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をヘキサン中0%から60%のEtOAcを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)-(9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メタノンを得た。ESI-MS  m/z  calc.  424.5,  found  425.5  (M+1)+;  保持時間:  1.28分(3分間の実行)。
【０７５３】
工程4:
(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)-(9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メタノン(15mg,0.04mmol)のエタノール(375μL)中の溶液に、NaHCO3(12mg,0.14mmol)を添加し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチル(11mg,0.05mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で16時間加熱した。この反応混合物を濾過し、そしてWaters質量分離LC/MS:(1%から99%のACN/H2O(5mMのHCl)により精製して、[8-(2,2-ジフルオロエチル)-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)メタノン(5mg,29%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.45  -  7.36  (m,  5H),  6.98  -  6.83  (m,  3H),  5.25  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  4.57  (dt,  J  =  12.2,  6.1  Hz,  1H),  3.85  (s,  3H),  3.60  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.47  -  3.12  (m,  6H),  2.86  -  2.60  (m,  3H),  1.88  -  1.50  (m,  5H),  1.38  (d,  J  =  6.1  Hz,  6H);  ESI-MS  m/z  calc.  488.5,  found  489.7  (M+1)+;  保持時間:  2.17分(3分間の実行)。
【０７５４】
(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)-[9-フェニル-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノンを、上記化学を使用して、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチルを工程4において使用して調製した。ESI-MS  m/z  calc.  506.6,  found  507.5  (M+1)+;  保持時間:  2.27分(3分間の実行)。
【０７５５】
[10-エチル-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンの調製
【０７５６】
【化１６３】
2014508169.tif 000240
【０７５７】
工程1:
エタノール(1mL)中の8-ベンジル-10-ビニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(600mg,1.61mmol)にHCl(ジオキサン中4Mを4.028mL,16.11mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を30分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いでDMF(4mL)、4-イソプロポキシ-3-メチル-安息香酸(313mg,1.61mmol)およびHATU(613mg,1.61mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を10分間撹拌した。トリエチルアミン(898μL,6.44mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を16時間撹拌し、この反応混合物を減圧中で濃縮し、DCM(5mL)で希釈し、1Nの水性NaOH(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質を0%から100%のEtOAc/ヘキサン溶出液使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(8-ベンジル-10-ビニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(715mg,99%)を淡黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.35  -  7.22  (m,  5H),  7.20  -  7.14  (m,  2H),  6.79  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  5.83  -  5.74  (m,  1H),  5.34  -  5.26  (m,  1H),  5.15  (d,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.59  -  4.50  (m,  1H),  4.33  -  4.14  (m,  2H),  3.59  -  3.14  (m,  7H),  2.79  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  2.56  (d,  J  =  11.1  Hz,  1H),  2.19  (s,  3H),  1.91  -  1.80  (m,  2H),  1.69  -  1.39  (m,  2H),  1.34  (d,  J  =  6.0  Hz,  6H);  ESI-MS  m/z  calc.  448.6,  found  449.5  (M+1)+;  保持時間:  1.48分(3分間の実行)。
【０７５８】
工程2:
(8-ベンジル-10-ビニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(150mg,0.33mmol)、ギ酸アンモニウム(74mg,1.17mmol)およびPd(17mg,0.02mmol)(活性炭担持の10%)にメタノール(2mL)を添加し、そしてこの反応混合物を75℃で30分間加熱した。この反応混合物を冷却し、精密濾過し、そして減圧中で濃縮し、次いでDCM(20mL)で希釈し、水性1MのNaOH(10mL)で洗浄し、DCM(120mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、(10-エチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(100mg,83%)を無色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  360.5,  found  361.3  (M+1)+;  保持時間:  1.25分(3分間の実行)。
【０７５９】
工程3:
エタノール(0.5mL)中の(10-エチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(33mg,0.09mmol)にNaHCO3(15mg,0.18mmol)を添加し、次いでヨードエタン(21mg,11μL,0.14mmol)を添加した。この反応混合物を50℃で16時間加熱し、次いで精密濾過し、そして分取LCMS(1%から99%のACN/水,5mMのHCl改質剤)により精製して、(8,10-ジエチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン塩酸塩(39mg,100%)を得た;  ESI-MS  m/z  calc.  388.3,  found  389.7  (M+1)+;  保持時間:  1.36  (3分間の実行)。
【０７６０】
[10-エチル-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンもまた、上記手順を使用して、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチルを工程3において使用して調製した。ESI-MS  m/z  calc.  442.2,  found  443.7  (M+1)+;  保持時間:  2.33  (3分間の実行)。
【０７６１】
(8-ベンジル-10-エチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンの調製
【０７６２】
【化１６４】
2014508169.tif 000241
【０７６３】
(8-ベンジル-10-ビニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(50mg,0.11mmol)およびPd(4mg,0.003mmol)(活性炭担持の10%)のメタノール(1mL)の混合物を、水素の雰囲気下で2時間撹拌した。この反応混合物を精密濾過し、そして分取LCMS(10%から99%のACN/水,5mMのHCl改質剤)により精製して、(8-ベンジル-10-エチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン塩酸塩(8mg,15%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  450.3,  found  451.5  (M+1)+;  保持時間:  1.36分(3分間の実行)。
【０７６４】
[8-ベンジル-10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンの調製
【０７６５】
【化１６５】
2014508169.tif 000242
【０７６６】
DCM(4mL)およびメタノール(1mL)中の(8-ベンジル-10-ビニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(135mg,0.30mmol)に、-78℃で、この溶液がわずかな青色になるまでオゾンを吹き込んだ。NaBH4(91mg,2.41mmol)およびメタノール(約2mL)を窒素の雰囲気下で添加し、そしてこの反応混合物を-78℃で30分間、次いで0℃で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、4NのHCl/ジオキサンでクエンチし、減圧中で濃縮し、次いでメタノール-水(1:1)で希釈し、精密濾過し、そして分取LCMS(1%から99%のACN/水,5mMのHCl改質剤)により精製して、[8-ベンジル-10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(50mg,34%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  452.6,  found  453.5  (M+1)+;  保持時間:  1.18分(3分間の実行)。
【０７６７】
[10-(エトキシメチル)-8-エチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンの調製
【０７６８】
【化１６６】
2014508169.tif 000243
【０７６９】
工程1:
DMF(0.5mL)中の[8-ベンジル-10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン塩酸塩(43mg,0.09mmol)に、水素化ナトリウム(11mg,0.30mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を20分間撹拌した。ヨードエタン(30μL,0.38mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を3時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣を10から100のEtOAc/ヘキサン溶出液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エーテル中間体を淡黄色油状物として得た。この油状物をメタノール(0.6mL)に溶解させ、そしてPd(5mg,0.004mmol)およびギ酸アンモニウム(27mg,0.44mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を75℃で40分間加熱した。この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1:1の3M  NaOH/飽和水性NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、[10-(エトキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(25mg,74%)を淡黄色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  390.5,  found  391.3  (M+1)+;  保持時間:  1.17分(3分間の実行)。
【０７７０】
工程2:
エタノール(0.5mL)中の[10-(エトキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(25mg,0.06mmol)およびNaHCO3(16mg,0.19mmol)にヨードエタン(15mg,8μL,0.10mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を密封バイアル内70℃で24時間加熱した。この反応混合物を精密濾過し、そして分取LCMS(1%から99%のACN/水,5mMのHCl改質剤)により精製して、[10-(エトキシメチル)-8-エチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン塩酸塩(19mg,66%)を無色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  418.3,  found  419.7  (M+1)+;  保持時間:  1.20分(3分間の実行)。
【０７７１】
[8-ベンジル-10-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンの調製
【０７７２】
【化１６７】
2014508169.tif 000244
【０７７３】
工程1:
DMF(0.1mL)中の8-ベンジル-3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-10-カルボン酸(10mg,0.02mmol)、K2CO3(12mg,0.09mmol)およびヨードメタン(2μL,0.03mmol)を1時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、8-ベンジル-3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-10-カルボン酸メチル(10mg,100%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  480.6,  found  481.5  (M+1)+;  保持時間:  1.82分(3分間の実行)。
【０７７４】
工程2:
THF(0.5mL)中の8-ベンジル-3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-10-カルボン酸メチル(100mg,0.21mmol)に、-78℃でクロロ(メチル)マグネシウム(THF中3Mを150μL,0.45mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌し、次いで室温まで温めた。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、そしてMgSO4で乾燥させ、次いで0%から100%のEtOAc/DCMを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、[8-ベンジル-10-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(81mg,80%)を白色泡状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  480.6,  found  481.7  (M+1)+;  保持時間:  1.22分(3分間の実行)。
【０７７５】
[10-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンの調製
【０７７６】
【化１６８】
2014508169.tif 000245
【０７７７】
工程1:
[8-ベンジル-10-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(75mg,0.16mmol)をエタノール(3mL)に溶解させ、そしてPd(8mg,0.008mmol)およびギ酸アンモニウム(50mg,0.80mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を75℃で30分間加熱した。この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、3MのNaOHで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)メタノン(60mg,94%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  390.3,  found  391.5  (M+1)+;  保持時間:  1.27分(3分間の実行)。
【０７７８】
工程2:
(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)メタノン(25mg,0.06mmol)を乾燥エタノール(300μL)に溶解させ、そしてNaHCO3(50mg,0.60mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(20μL,0.13mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃で16時間加熱した。この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮し、そして0%から100%のEtOAc/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、[10-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(15mg,53%)を無色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  472.5,  found  473.5  (M+1)+;  保持時間:  1.93分(3分間の実行)。
【０７７９】
[8-ベンジル-10-(2-ヒドロキシエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンの調製
【０７８０】
【化１６９】
2014508169.tif 000246
【０７８１】
THF(1mL)中の(8-ベンジル-10-ビニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(95mg,0.21mmol)およびクロロ-トリス(トリフェニルホスホラニル)ロジウム(6mg,0.006mmol)に、カテコールボラン(THF中1Mを635μL,0.64mmol)を0℃で添加し、そしてこの反応混合物を室温で1時間撹拌した。水酸化ナトリウム(3Mを0.3mL,0.90mmol)をゆっくりと添加し、その後、H2O2(30%w/wを0.3mL,2.94mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を15分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた有機物を減圧中で濃縮し、そして分取LCMS(1%から99%のACN/水,5mMのHCl改質剤)により精製して、[8-ベンジル-10-(2-ヒドロキシエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン塩酸塩(55mg,50%)を淡黄色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  466.3,  found  467.3  (M+1)+;  保持時間:  1.01分(3分間の実行)。
【０７８２】
[10-(2-ヒドロキシエチル)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンの調製
【０７８３】
【化１７０】
2014508169.tif 000247
【０７８４】
工程1:
[8-ベンジル-10-(2-ヒドロキシエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン塩酸塩(40mg,0.08mmol)のメタノール(750μL)中の溶液に、Pd(4mg,0.004mmol)およびギ酸アンモニウム(25mg,0.39mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を75℃で1時間加熱した。この反応混合物を精密濾過し、そして分取LCMS(1%から99%のACN/水,5mMのHCl改質剤)により精製して、[10-(2-ヒドロキシエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン塩酸塩(20mg,62%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  376.2,  found  377.3  (M+1)+;  保持時間:  1.01分(3分間の実行)。
【０７８５】
工程2:
エタノール(0.5mL)中の[10-(2-ヒドロキシエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン塩酸塩(20mg,0.05mmol)およびNaHCO3(16mg,0.19mmol)に、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(11μL,0.07mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を密封容器内80℃で5時間加熱した。この反応混合物を精密濾過し、そして分取LCMS(10%から99%のACN/水,5mMのHCl改質剤)により精製して、[10-(2-ヒドロキシエチル)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(16mg,87%)を無色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  458.2,  found  459.7(M+1)+;  保持時間:  1.78分(3分間の実行)。
【０７８６】
(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-[10-(5-メチルオキサゾール-2-イル)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノンの調製
【０７８７】
【化１７１】
2014508169.tif 000248
【０７８８】
工程1:
T3P(546mg,50%w/wを510μL,0.86mmol)を、8-ベンジル-3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-10-カルボン酸(160mg,0.34mmol)、N'-ヒドロキシアセトアミド(25mg,0.34mmol)およびトリエチルアミン(173mg,239μL,1.71mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン(800μL)中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を75℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAc/飽和水性NaHCO3の間で分配した。その層を分離し、そしてその水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、暗色泡状物にした。その粗製生成物をDCM中0%から30%のEtOAcを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、[8-ベンジル-10-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(67mg,39%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  504.6,  found  505.3  (M+1)+;  保持時間:  1.63分(3分間の実行)。
【０７８９】
工程2:
クロロギ酸1-クロロエチル(89μL,0.80mmol)のDCE(0.1mL)中の溶液を、[8-ベンジル-10-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(67mg,0.13mmol)のDCE(488μL)中の撹拌溶液に窒素の雰囲気下で添加し、そしてこの反応混合物を加熱還流した。1時間後、クロロギ酸1-クロロエチルのさらなるアリコート(89μL,0.80mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をさらに8時間加熱還流した。8時間後、さらなるクロロギ酸1-クロロエチル(89μL,0.80mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をさらに15時間加熱還流した。過剰な溶媒を減圧下で除去し、そしてこのカルバメート中間体をMeOH(2mL)に溶解させ、そして1時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてWaters質量分離LC/MS-HPLC:(10%から99%のACN/H2O(5mMのHCl))により精製して、(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-[10-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノン塩酸塩(28mg,47%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  414.2,  found  415.7  (M+1)+;  保持時間:  1.54分(3分間の実行)。
【０７９０】
工程3:
(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-[10-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノン塩酸塩(28mg,0.06mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(14μL,0.09mmol)およびNaHCO3(21mg,0.23mmol)の混合物を密封容器内80℃で18時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、精密濾過し、そしてWaters質量分離LC/MS:(10%から99%のACN/H2O(5mMのHCl))により精製し、そして濃縮して、(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-[10-(5-メチルオキサゾール-2-イル)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノン(3mg,10%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  496.5,  found  497.7  (M+1)+;  保持時間:  1.99分(3分間の実行);  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)δ7.27  -  7.06  (m,  2H),  6.96  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.17  (dd,  J  =  13.6,  4.2  Hz,  1H),  4.63  (dt,  J  =  12.1,  6.2  Hz,  1H),  3.31  -  3.19  (m,  5H),  2.92  -  2.81  (m,  1H),  2.67  (dd,  J  =  12.0,  10.1  Hz,  1H),  2.43  -  2.27  (m,  6H),  2.15  (s,  3H),  1.70  -  1.40  (m,  4H),  1.29  (d,  J  =  6.0  Hz,  6H)。
【０７９１】
8-エチル-3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-10-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-オンの調製
【０７９２】
【化１７２】
2014508169.tif 000249
【０７９３】
工程1:
4-ヒドロキシ-4-[[(4-メトキシフェニル)メチルアミノ]メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.06g,3.01mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1mL,5.74mmol)のDCM(15mL)中の混合物に、0℃で2-クロロ-2-フェニル-アセチルクロリド(654mg,3.46mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を0%から100%のEtOAc/DCMを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-[[(2-クロロ-2-フェニル-アセチル)-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.11g,73%)を淡黄色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  502.2,  found  503.5  (M+1)+;  保持時間:  1.90分(3分間の実行)。
【０７９４】
工程2:
4-[[(2-クロロ-2-フェニル-アセチル)-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(322mg,0.64mmol)のDMF(3mL)中の懸濁物に、0℃でNaH(27mg,0.67mmol)を添加した。この反応混合物を一晩で室温まで温め、次いで水(10mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を0%から40%のEtOAc/DCMを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、10-[(4-メトキシフェニル)メチル]-9-オキソ-8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(215mg,72%)を無色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  502.2,  found  503.5  (M+1)+;  保持時間:  1.90分(3分間の実行)。
【０７９５】
工程3:
アセトニトリル(2.5mL)中の10-[(4-メトキシフェニル)メチル]-9-オキソ-8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(215mg,0.46mmol)に、水(2.5mL)を添加し、その後、硝酸セリウムアンモニウム(500mg,0.91mmol)を添加した。この反応混合物を2時間撹拌した。この時間の後に、硝酸セリウムアンモニウムのさらなるアリコート(250mg,0.46mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をさらに45分間撹拌し、次いでこれを1Mの水性HClで希釈し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール(1mL)に溶解させ、そしてHCl(ジオキサン中4Mを1mL,4.00mmol)を添加した。この反応混合物を1時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、10-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-オン塩酸塩(130mg,100%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  246.1,  found  247.5  (M+1)+;  保持時間:  0.46分(3分間の実行)。
【０７９６】
工程4:
DMF(0.5mL)中の4-イソプロポキシ-3-メチル-安息香酸(114mg,0.59mmol)、4-フェニル-5-オキサ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オン塩酸塩(166mg,0.59mmol)およびHATU(223mg,0.59mmol)にジイソプロピルエチルアミン(228mg,307μL,1.76mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を16時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、メタノールで希釈し、そして分取LCMS(1%から99%のACN/H20,5mMのHCl改質剤)により精製して、3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-オン(100mg,40%)を黄色泡状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  422.2,  found  423.5  (M+1)+;  保持時間:  1.61分(3分間の実行)。
【０７９７】
工程5:
3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-オン(65mg,0.15mmol)のTHF(1mL)中の溶液に、0℃でNaH(6mg,0.15mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を30分間撹拌した。ブロモエタン(34mg,23μL,0.31mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして0%から100%のEtOAc/DCMを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-エチル-9-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-4-フェニル-5-オキサ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オンを粘性油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.48  -  7.43  (m,  2H),  7.39  -  7.29  (m,  3H),  7.23  -  7.17  (m,  2H),  6.81  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  5.11  (s,  1H),  4.56  (dt,  J  =  12.1,  6.0  Hz,  1H),  3.63  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  3.59  -  3.19  (m,  5H),  3.09  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  2.92  (d,  J  =  28.7  Hz,  1H),  2.22  (s,  1H),  2.23  -  2.16  (m,  3H),  1.59  (s,  3H),  1.35  (d,  J  =  6.0  Hz,  6H),  1.14  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).  ESI-MS  m/z  calc.  450.3,  found  451.1  (M+1)+;  保持時間:  1.76分(3分間の実行)。
【０７９８】
2-イソペンチル-9-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4-フェニル-5-オキサ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オンの調製
【０７９９】
【化１７３】
2014508169.tif 000250
【０８００】
工程1:
NaBH4(66mg,1.75mmol)を、4-(アミノメチル)-1-ベンジル-ピペリジン-4-オール(167mg,0.76mmol)および3-メチルブタナール(74μL,0.68mmol)のMeOH(7.5mL)および酢酸(350μL)中の撹拌溶液に少しずつ添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでH2O(5mL)でクエンチした。その水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、油状物を得た。この油状物にピリジン(1mL)を添加し、その後、2,2,2-トリフルオロ酢酸(2,2,2-トリフルオロアセチル)(105μL,0.76mmol)を室温で滴下により添加した。この反応混合物を30分間激しく撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そして水層をEtOAc(3×100mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を0%から100%のヘキサン/EtOAcを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシ-4-ピペリジル)メチル]-2,2,2-トリフルオロ-N-イソペンチル-アセトアミド(112mg,38%)を淡黄褐色油状物として得た。
【０８０１】
工程2:
プロパン-2-オール(3mL)中のパラジウム(50.8mg,0.48mmol)（活性炭担持の10%）およびN-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシ-4-ピペリジル)メチル]-2,2,2-トリフルオロ-N-イソペンチル-アセトアミド(112mg,0.29mmol)を、水素の雰囲気下で18時間撹拌した。その触媒をセライト（登録商標）で濾過し、そしてMeOHで洗浄した。その有機物を減圧中で濃縮して、透明油状物を得た。この油状物にDMF(2mL)およびトリエチルアミン(40μL,0.29mmol)を添加し、そしてこの溶液を、4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸(64mg,0.29mmol)およびHATU(110mg,0.29mmol)のDMF(1mL)中の溶液に滴下により添加した。この反応混合物を16時間撹拌した。この溶液を水とEtOAcとの間で分配し、そしてその層を分離した。その水層をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をMeOHに溶解させ、そして逆相HPLC(Gilson  20%から99%の水/MeOH)により精製して、2,2,2-トリフルオロ-N-[[4-ヒドロキシ-1-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4-ピペリジル]メチル]-N-イソペンチル-アセトアミド(82mg,56%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  498.5,  found  499.5  (M+1)+;  保持時間:  1.86分(3分間の実行)。
【０８０２】
工程3:
水酸化ナトリウム(0.2Mを1.4mL,0.29mmol)を、2,2,2-トリフルオロ-N-[[4-ヒドロキシ-1-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4-ピペリジル]メチル]-N-イソペンチル-アセトアミド(72mg,0.14mmol)のMeOH(722μL)中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を65℃で16時間加熱した。この溶液を水(5mL)とEtOAc(5mL)との間で分配し、そしてその水層をEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製アミンを透明油状物として得た(54mg,92%)。ESI-MS  m/z  calc.  402.4,  found  403.7  (M+1)+;  保持時間:  1.34分(3分間の実行)。その残渣をTHF(480μL)に溶解させ、そしてカリウムtert-ブトキシド(36mg,0.32mmol)のtert-ブタノール(480μL)中の溶液に滴下により添加し、そしてこの反応混合物を83℃で20分間加熱した。この溶液をAcOHで中和し、そして水(2mL)とEtOAc(2mL)との間で分配し、その水層をEtOAc(3×2mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をMeOH(3mL)に溶解させ、そして逆相HPLC(Gilson)20%から99%の水/MeOHにより精製して、2-イソペンチル-9-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4-フェニル-5-オキサ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オン(39mg,45%)を白色泡状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  518.6,  found  519.5  (M+1)+;  保持時間:  2.03分(3分間の実行)。
【０８０３】
(3,3-ジメチル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)メタノンの調製
【０８０４】
【化１７４】
2014508169.tif 000251
【０８０５】
工程1:
2-(ベンジルアミノ)-2-メチル-プロパン-1-オール塩酸塩(539mg,2.50mmol)を水性水酸化ナトリウム(2Mを50mL,100mmol)で処理し、次いでジエチルエーテル(50mL)をこの溶液に添加し、そして3分間撹拌した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、2-(ベンジルアミノ)-2-メチル-プロパン-1-オール遊離塩基を白色粉末として得た。この2-(ベンジルアミノ)-2-メチル-プロパン-1-オール(2.50mmol)および1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸tert-ブチル(500mg,2.344mmol)をエタノール(2mL)に溶解させ、そしてこの反応混合物を密封チューブ内100℃で48時間加熱した。そのエタノールをエバポレートし、そしてその粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%から100%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、4-((ベンジル(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを白色粉末として得た(551mg,60%)。ESI-MS  m/z  calc.  392.5,  found  373.3  (M+1)+;  保持時間:  1.14分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.43  (d,  J  =  7.4  Hz,  2H),  7.24  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.13  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  4.66  (t,  J  =  5.1  Hz,  1H),  4.43  (s,  1H),  3.91  (s,  2H),  3.62  (s,  2H),  3.22  (d,  J  =  4.8  Hz,  2H),  2.97  (s,  2H),  2.58  (s,  2H),  1.44  -  1.27  (m,  13H),  0.88  (s,  6H)。
【０８０６】
工程2:
4-[[ベンジル-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(330mg,0.841mmol)のテトラヒドロフラン中の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(439μL,2.52mmol)およびメタンスルホン酸無水物(439mg,2.52mmol)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を65℃で18時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0%から80%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、8-ベンジル-9,9-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(89mg,28%)を白色固体として得た。ESI-MS  m/z  calc.  374.5,  found  375.3  (M+1)+;  保持時間:  1.30分(3分間の実行)。
【０８０７】
工程3:
8-ベンジル-9,9-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(89mg,0.24mmol)をジオキサン中の塩化水素溶液(4Mを240μL,0.95mmol)で処理した。この反応混合物を18時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮して、8-ベンジル-9,9-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩(56mg,86%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  274.4,  found  275.5  (M+1)+;  保持時間:  0.80分(3分間の実行)。
【０８０８】
工程4:
4-イソプロポキシ-3-メチル安息香酸(31.0mg,0.161mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(61.3mg,0.161mmol)のアセトニトリル中の溶液をトリエチルアミン(67μL,0.48mmol)で処理し、そして5分間撹拌した。8-ベンジル-9,9-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩(56.0mg,0.161mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を3時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィー(0%から80%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、(8-ベンジル-9,9-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(51.0mg,70%)を無色油状物として得た。ESI-MS  m/z  calc.  450.6,  found  451.3  (M+1)+;  保持時間:  1.54分(3分間の実行)。
【０８０９】
工程5:
(8-ベンジル-9,9-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(51mg,0.11mmol)のエタノール(2mL)中の溶液に、Pd(OH)2(16mg,0.11mmol)を添加し、その後、ギ酸アンモニウム(29mg,0.45mmol)を添加した。この反応混合物を40℃で18時間撹拌し、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮して、(9,9-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(40mg,98%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  360.5,  found  361.3  (M+1)+;  保持時間:  1.29分(3分間の実行)。
【０８１０】
(8-ブタ-2-イニル-9,9-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンの調製
【０８１１】
【化１７５】
2014508169.tif 000252
【０８１２】
(9,9-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(20.1mg,0.0557mmol)および炭酸カリウム(15mg,0.11mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(310μL)中の混合物に、1-ブロモブタ-2-イン(8.1mg,0.061mmol)を添加し、そして反応混合物を45℃で1時間加熱した。この反応混合物を濾過し、そして粗製物質をHPLC(15%から75%のCH3CN/5mM  HCl)により精製して、(8-ブタ-2-イニル-9,9-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン塩酸塩(11mg,41%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  412.3,  found  413.3  (M+1)+  ;  保持時間:  1.43分(3分間の実行)。
【０８１３】
(3,3-ジメチル-4-(ピリミジン-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)メタノンの調製
【０８１４】
【化１７６】
2014508169.tif 000253
【０８１５】
(9,9-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(11.0mg,0.0305mmol)、炭酸カリウム(4.2mg,0.031mmol)および2-クロロピリミジン(3.7mg,0.031mmol)のDMSO(90μL)中の溶液を90℃で2時間加熱した。この反応物を濾過し、そしてHPLC(1%から99%のCH3CN/5mM  HCl)により精製して、(3,3-ジメチル-4-(ピリミジン-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)メタノン塩酸塩(6.0mg,0.012mmol,38%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  438.3,  found  439.3  (M+1)+  ;  保持時間:  1.92分(3分間の実行)。
【０８１６】
(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)(2-(メトキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)メタノンの調製
【０８１７】
【化１７７】
2014508169.tif 000254
【０８１８】
(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-[10-(メトキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノン(30.0mg,0.08mmol)、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(19.7mg,0.088mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.04mmol)、rac-BINAP(24.8mg,0.04mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(9.8mg,0.088mmol)を入れたバイアルに、N-メチル-2-ピロリドン(0.2mL)およびトルエン(1.0mL)を添加した。この反応混合物を窒素下100℃で18時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてHPLC(1%から90%のCH3CN/5mM  HCl)により精製して、(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)(2-(メトキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)メタノン(5.0mg,0.0077mmol,10%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  520.2549,  found  521.3  (M+1)+  ;  保持時間:  2.21分(3分間の実行)。
【０８１９】
(4-シクロブチル-2-(メトキシメチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)メタノンの調製
【０８２０】
【化１７８】
2014508169.tif 000255
【０８２１】
工程1:
(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-[10-(メトキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノン(343mg,0.912mmol)およびシクロブタノン(96.0mg,1.36mmol)のジクロロエタン(3mL)中の溶液を酢酸(78μL,1.4mmol)で処理し、そして30分間撹拌した。NaBH(OAc)3(387mg,1.82mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を16時間撹拌した。この反応混合物をMTBEで希釈し、そして1NのNaOH(100mL)で洗浄した。その有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%から80%の酢酸エチル/ヘキサン)により、(4-シクロブチル-2-(メトキシメチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)メタノン(330mg,84%)を得た。ESI-MS  m/z  calc.  430.3,  found  431.3  (M+1)+;  保持時間:  1.24分(3分間の実行)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.19  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.80  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  4.55  (hept,  J  =  6.2  Hz,  1H),  4.30  -  4.10  (m,  1H),  3.94  -  3.75  (m,  1H),  3.62  -  3.46  (m,  1H),  3.48  -  3.33  (m,  6H),  3.30  -  3.16  (m,  1H),  2.75  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  2.67  -  2.57  (m,  1H),  2.55  (d,  J  =  11.1  Hz,  1H),  2.47  -  2.27  (m,  1H),  2.20  (s,  3H),  1.98  (d,  J  =  7.3  Hz,  2H),  1.91  -  1.76  (m,  1H),  1.76  -  1.61  (m,  4H),  1.57  -  1.39  (m,  3H),  1.34  (d,  J  =  6.0  Hz,  6H)。
【０８２２】
以下の表2は、表1の化合物についての分析データを示す。
【０８２３】
【表２−１】
2014508169.tif 000256
【０８２４】
【表２−２】
2014508169.tif 000257
【０８２５】
【表２−３】
2014508169.tif 000258
【０８２６】
【表２−４】
2014508169.tif 000259
【０８２７】
【表２−５】
2014508169.tif 000260
【０８２８】
【表２−６】
2014508169.tif 000261
【０８２９】
【表２−７】
2014508169.tif 000262
【０８３０】
【表２−８】
2014508169.tif 000263
【０８３１】
【表２−９】
2014508169.tif 000264
【０８３２】
【表２−１０】
2014508169.tif 000265
【０８３３】
【表２−１１】
2014508169.tif 000266
【０８３４】
【表２−１２】
2014508169.tif 000267
【０８３５】
【表２−１３】
2014508169.tif 000268
【０８３６】
【表２−１４】
2014508169.tif 000269
【０８３７】
【表２−１５】
2014508169.tif 000270
【０８３８】
【表２−１６】
2014508169.tif 000271
【０８３９】
【表２−１７】
2014508169.tif 000272
【０８４０】
（化合物のNaV阻害特性を検出および測定するためのアッセイ）
（電気刺激を用いたE-VIPR光学膜電位アッセイ法）
ナトリウムチャネルは、電場を適用することによって膜電位（membrane  voltage）変化を誘導することにより活性化され得る、電位依存性タンパク質である。電気刺激機器および使用方法は、本明細書中に参考として援用されるIon  Channel  Assay  Methods  PCT/US01/21652に記載されており、E-VIPRと呼ばれる。この機器は、マイクロタイタープレートハンドラーと、クマリンおよびオキソノールの放射を記録する間にクマリン色素を励起させるための光学システムと、波形発生器と、電流または電圧制御増幅器と、ウェル内に電極を挿入するための装置とを備える。総合的なコンピュータ制御の下、この機器は、マイクロタイタープレートのウェル内の細胞に、ユーザがプログラムした電気刺激プロトコールを与える。
【０８４１】
E-VIPRでのアッセイの24時間前に、NaV  1.7のようなヒトNaVサブタイプを発現するHEK細胞を384ウェルのポリリジンコーティングプレート内に１ウェルにつき15,000〜20,000細胞で播種する。他のサブタイプは、関心のあるNavを発現する細胞株において類似した様式で実施する。HEK細胞を、10%  FBS(胎仔ウシ血清,検定済;GibcoBRL  #16140-071)および1%  Pen-Strep(ペニシリン-ストレプトマイシン;GibcoBRL  #15140-122)を補充した培地（正確な組成は、各細胞タイプおよびNaVサブタイプに固有である）中で増殖させる。細胞は、90%湿度および10%  CO2にて、ベントキャップ付フラスコ内で100%のコンフルエンスまで増殖させる。これらを通常、予定される必要性に応じて、トリプシン処理によって1:10または1:20にスプリットし、次回のスプリットの前に2〜3日間増殖させる。
【０８４２】
（試薬および溶液）
無水DMSO中100mg/mLのPluronic  F-127(Sigma  #P2443)
化合物用プレート:384ウェルの丸底プレート、例えば、Corning  384ウェルPolypropylene  Round  Bottom  #3656
細胞用プレート:384ウェルの組織培養処理済プレート、例えば、Greiner  #781091-1B
無水DMSO中10mMのDiSBAC6(3)(Aurora  #00-100-010)
無水DMSO中10mMのCC2-DMPE(Aurora  #00-100-008)
H20中200mMのABSC1
Bath1バッファー。グルコース10mM(1.8g/L)、塩化マグネシウム(無水物)，1mM(0.095g/L)、塩化カルシウム,2mM(0.222g/L)、HEPES  10mM(2.38g/L)、塩化カリウム,4.5mM(0.335g/L)、塩化ナトリウム160mM(9.35g/L)。
【０８４３】
ヘキシル色素（Hexyl  Dye）溶液:Bath1バッファー+0.5%  β-シクロデキストリン(使用前にこれを作製する,Sigma  #C4767)、8μM  CC2-DMPE+2.5μM  DiSBAC6(3)。溶液を作製するために、CC2-DMPE+DiSBAC6(3)の容量と等しい容量の10%  Pluronic  F127ストックを加える。調製の順序は、まずPluronicとCC2-DMPEを混合し、次いで、ボルテックスしながらDiSBAC6(3)を加え、その後、Bath1+β-シクロデキストリンを加える。
【０８４４】
（アッセイプロトコール）
1)化合物(純（neat）DMSO中)を化合物プレートに事前スポットする。ビヒクルコントロール(純DMSO)、ポジティブコントロール(20mM  DMSOストック  テトラカイン、アッセイにおいて最終的に125μM)および試験化合物を純DMSO中の所望の最終濃度の160倍で各ウェルに添加する。最終的な化合物プレートの容量は、80μLとなる(1μLのDMSOスポットから80倍の中間希釈;細胞プレートに移した後に、160倍の最終希釈)。アッセイにおける全てのウェルについての最終DMSO濃度は、0.625%である。
【０８４５】
2)ヘキシル色素溶液を調製する。
【０８４６】
3)細胞プレートを調製する。アッセイ当日、培地を吸引し、そして細胞を100μLのBath1溶液で３回洗浄し、各ウェル内に25μLの残留容量を維持する。
【０８４７】
4)１ウェルにつき25μLのヘキシル色素溶液を細胞プレート内に分配する。室温または周囲条件にて20〜35分間インキュベートする。
【０８４８】
5)１ウェルにつき80μLのBath1を化合物プレート内に分配する。Acid  Yellow-17(1mM)を添加する。塩化カリウムは、NaVのサブタイプおよびアッセイの感度に依存して、4.5mMから20mMまで変わり得る。
【０８４９】
6)細胞プレートを、１ウェルにつき100μLのBath1で３回洗浄し、25μLの残留容量を残す。次いで、１ウェルにつき25μLを化合物プレートから細胞プレートに移す。室温／周囲条件にて、20〜35分間インキュベートする。
【０８５０】
7)E-VIPR上でプレートを読む。刺激波パルスを代表的には9秒間送達するするために電流制御増幅器と、400Hzのスキャン速度を用いる。刺激前の記録を0.5秒間行い、非刺激強度ベースラインを得る。刺激波形を9秒間加え、その後、0.5秒間の刺激後記録を行い、休止状態への緩和（relaxing）を調べる。電気刺激の刺激波形は、各細胞タイプに対して特異的であり、最適なアッセイシグナルを提供するために、加えられる電流の大きさ、継続期間および周波数を変更し得る。
【０８５１】
（データ分析）
データを分析し、460nmおよび580nmチャネルで測定されたバックグラウンド強度を減算した放出強度の正規化された比として報告する。次いでバックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞が存在しない同一に処理されたアッセイウェルからの、同じ時間での放出強度を測定することによって得られる。次いで時間の関数としての応答を、下式を使用して得られた比として報告する：
【０８５２】
【数１】
2014508169.tif 000273
【０８５３】
これらのデータは、初期(Ri)および最終(Rf)比を計算することによって、さらに換算される。これらは、刺激前期間の一部または全ての間、および刺激期間中のサンプル点の間の、平均の比の値である。次いで刺激に対する応答
【０８５４】
【数２】
2014508169.tif 000274
【０８５５】
を計算し、時間の関数として報告する。
【０８５６】
コントロール応答は、テトラカインのような所望の性質を有する化合物の存在下で（ポジティブコントロール）、および薬理学的薬剤が存在しない状態（ネガティブコントロール）でアッセイを行うことによって得られる。ネガティブ（N）コントロールおよびポジティブ（P）コントロールに対する応答は、上述のように計算される。化合物のアンタゴニスト活性Aは、下記のように定義される：
【０８５７】
【数３】
2014508169.tif 000275
【０８５８】
ここで、Rは試験化合物の応答率（ratio  response）である。
【０８５９】
（試験化合物のNaV活性および阻害に関する電気生理学的アッセイ）
パッチクランプ電気生理学を使用して、後根神経節ニューロンでのナトリウムチャネル遮断薬の効力および選択性を評価した。ラットのニューロンを後根神経節から単離し、NGF（50ng/ml）の存在下で培地中に2〜10日間維持した（培養培地は、B27、グルタミン、および抗生物質を補充したNeurobasalAからなるものであった）。小直径のニューロン（侵害受容器、直径8〜12μm）を視覚により確認し、増幅器（Axon  Instruments）に接続された微細なチップのガラス電極でプローブを行った。「電位クランプ」モードを使用して、-60mVで細胞を保持する化合物のIC50を評価した。さらに、「電流クランプ」モードを用いて、電流注入に応答した活動電位発生を遮断する化合物の効力を試験した。これらの実験の結果は、化合物の効力プロファイルの定義に寄与した。
【０８６０】
（IonWorksアッセイ）
ナトリウム電流を、自動化パッチクランプシステムIonWorks(Molecular  Devices  Corporation,Inc.)を用いて記録した。Navサブタイプを発現する細胞を組織培養物から回収し、そして、Bath1  １mLあたり0.5〜4００万細胞で懸濁液中に配置する。IonWorks機器は、384ウェルフォーマットである点を除いて、従来のパッチクランプアッセイと同様に、印加された電位クランプに応答するナトリウム電流の変化を測定する。IonWorksを用い、試験化合物の添加前および添加後に、細胞を、実験特異的な保持電位から約0mVの試験電位まで脱分極させることによって、電位クランプモードにおいて容量−応答の関係性を決定した。電流に対する化合物の影響を、試験電位において測定する。
【０８６１】
（1-ベンゾアゼピン-2-オン結合アッセイ）
本発明の化合物のナトリウムチャネル阻害特性はまた、Williams,B.S.ら、”Characterization  of  a  New  Class  of  Potent  Inhibitors  of  the  Voltage-Gated  Sodium  Channel  NaV  1.7”,Biochemistry,2007,46,14693-14703（この文献の全内容が本明細書中に参考として援用される）に記載されるアッセイ方法によっても決定され得る。
【０８６２】
本明細書における表1の例示的化合物は、表3に示されるように、本明細書において上記したアッセイを用いて測定した際に、１種以上のナトリウムチャネルに対して活性である。
【０８６３】
【表３−１】
2014508169.tif 000276
【０８６４】
【表３−２】
2014508169.tif 000277
【０８６５】
【表３−３】
2014508169.tif 000278
【０８６６】
【表３−４】
2014508169.tif 000279
【０８６７】
本明細書中に記載される実施形態の多くの改変およびバリエーションが、当業者に明らかであるように、その範囲から逸脱することなくなされ得る。本明細書中に記載される具体的な実施形態は、例のみとして与えられる。
【国際調査報告】
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