(57)【要約】【課題】本発明のある態様は治療のためのポリペプチドに基づく組成物に関する。【解決手段】本発明の態様は、炎症または自己免疫反応に関連する疾患の治療のための、アルギニンを含まないポリペプチドを含む組成物および方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域に融合したヒトｐ７５腫瘍壊死因子受容体の細胞外リガンド結合部位である単離されたポリペプチド、および
単離されたポリペプチドの凝集を防ぐのに十分な量であり、よって組成物を安定化させる塩、
を含む組成物であって、含有するＬ−アルギニンの濃度が１ｍＭよりも低い、組成物。
【請求項２】
前記組成物が含有するＬ−アルギニンの濃度が０．１ｍＭよりも低い、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が含有するＬ−アルギニンの濃度が０．０１ｍＭよりも低い、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が含有するＬ−アルギニンの濃度が０．００１ｍＭよりも低い、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物がＬ−アルギニンを含まない、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記単離されたポリペプチドを約１０ｍｇ／ｍｌから約１００ｍｇ／ｍｌ含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記単離されたポリペプチドがエタネルセプトである、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が更に水性緩衝液を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記水性緩衝液が、リン酸ナトリウム、ヒスチジン、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウム、マレイン酸、酢酸アンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、アセテート、ジエタノールアミン、またはこれらの組み合わせである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記水性緩衝液が約１ｍＭから約１５ｍＭの濃度で存在する、請求項８または９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記塩が塩化ナトリウムである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記塩が約１２０ｍＭから約１５０ｍＭの濃度で存在する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が更に添加剤を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記添加剤が、スクロース、ラクトース、グリセロール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルトース、イノシトール、トレハロース、グルコース、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ヒトＳＡまたは組換え型ＨＡ、デキストラン、ＰＶＡ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレンイミン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、プロリン、Ｌ−セリン、グルタミン酸ナトリウム、アラニン、グリシン、塩酸リジン、サルコシン、ガンマ−アミノ酪酸、Ｔｗｅｅｎ−２０、Ｔｗｅｅｎ−８０、ＳＤＳ、ポリソルベート、ポリオキシエチレンコポリマー、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、トリメチルアミンＮ―オキサイド、ベタイン、亜鉛イオン、銅イオン、カルシウムイオン、マンガンイオン、マグネシウムイオン、ＣＨＡＰＳ、スクロースモノラウレート、２−Ｏ−ベータ−マンノグリセレート、またはこれらの組み合わせである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記添加剤がスクロースである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。 
【請求項１６】
前記添加剤が約０．５％から約１．５％の濃度のスクロースである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物のｐＨが約５．５から約７．８である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が５０ｍｇ／ｍｌのエタネルセプト、約１０ｍＭのリン酸ナトリウム、約１４０ｍＭの塩化ナトリウム、および約１％のスクロースを含み、組成物のｐＨがｐＨ約６．０からｐＨ約７．０である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が少なくとも２４か月の商業的に実現可能な保存可能期間を有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が皮下投与に適している、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
単離されたポリペプチドは精製されている、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物は滅菌されている、請求項１から２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域に融合したヒトｐ７５腫瘍壊死因子受容体の細胞外リガンド結合部位である単離されたポリペプチド、
２５ｍＭよりも低い濃度の水性緩衝液、および
１００ｍＭよりも高い濃度の塩、
を含む組成物であって、含有するＬ−アルギニンの濃度が１ｍＭよりも低い、組成物。
【請求項２４】
前記組成物が含有するＬ−アルギニンの濃度が０．１ｍＭよりも低い、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が含有するＬ−アルギニンの濃度が０．０１ｍＭよりも低い、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物が含有するＬ−アルギニンの濃度が０．００１ｍＭよりも低い、請求項２５に記載の組成物。 
【請求項２７】
前記組成物がＬ−アルギニンを含まない、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
実質的に、
ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域に融合したヒトｐ７５腫瘍壊死因子受容体の細胞外リガンド結合部位である単離されたポリペプチド、
約１０ｍＭの濃度の水性緩衝液、
約１４０ｍＭの濃度の塩、および
スクロース、
から成る組成物。
【請求項２９】
前記単離されたポリペプチドが５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ポリペプチドがエタネルセプトである、請求項２８または２９に記載の組成物。
【請求項３１】
ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域に融合したヒトｐ７５腫瘍壊死因子受容体の細胞外リガンド結合部位である単離されたポリペプチド、
水性緩衝液、および
ポリペプチドの凝集を防ぐのに十分な量であり、よって組成物を安定化させる塩、
を含む組成物であって、
含有するＬ−アルギニンの濃度が１ｍＭよりも低い組成物
を個人に投与することを含む方法。
【請求項３２】
前記組成物が含有するＬ−アルギニンの濃度が０．１ｍＭよりも低い、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物が含有するＬ−アルギニンの濃度が０．０１ｍＭよりも低い、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物が含有するＬ−アルギニンの濃度が０．００１ｍＭよりも低い、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物がＬ−アルギニンを含まない、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記組成物が単離されたポリペプチドを約１０ｍｇ／ｍｌから約１００ｍｇ／ｍｌ含む、請求項３１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ポリペプチドがエタネルセプトである、請求項３１から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記水性緩衝液が、リン酸ナトリウム、ヒスチジン、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウム、マレイン酸、酢酸アンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、アセテート、ジエタノールアミン、またはこれらの組み合わせである、請求項３１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記水性緩衝液が約１ｍＭから約１５ｍＭの濃度で存在する、請求項３１から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記塩が塩化ナトリウムである、請求項３１から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記塩が約１２０ｍＭから約１５０ｍＭの濃度で存在する、請求項３１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記組成物が更に添加剤を含む、請求項３１から４１のいずれか一項に記載の方法。 
【請求項４３】
前記添加剤が、スクロース、ラクトース、グリセロール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルトース、イノシトール、トレハロース、グルコース、ウシ血清アルブミン（ＢＳＣ）、ヒトＳＣまたは組換え型ＨＣ、デキストラン、ＰＶＣ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレンイミン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、プロリン、Ｌ−セリン、グルタミン酸ナトリウム、アラニン、グリシン、塩酸リジン、サルコシン、ガンマ−アミノ酪酸、Ｔｗｅｅｎ−２０、Ｔｗｅｅｎ−８０、ＳＤＳ、ポリソルベート、ポリオキシエチレンコポリマー、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、トリメチルアミンＮ―オキサイド、ベタイン、亜鉛イオン、銅イオン、カルシウムイオン、マンガンイオン、マグネシウムイオン、ＣＨＣＰＳ、スクロースモノラウレート、２−Ｏ−ベータ−マンノグリセレート、またはこれらの組み合わせである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記添加剤がスクロースである、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記添加剤が約０．５％から約１．５％の濃度のスクロースである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記組成物のｐＨが約５．５から約７．８である、請求項３１から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記組成物が５０ｍｇ／ｍｌのエタネルセプト、約１０ｍＭのリン酸ナトリウム、約１４０ｍＭの塩化ナトリウム、および約１％のスクロースを含み、組成物のｐＨがｐＨ約６．０からｐＨ約７．０である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４８】
前記組成物が少なくとも２４か月の商業的に実現可能な保存可能期間を有する、請求項３１から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記組成物が皮下投与に適している、請求項３１から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記単離されたポリペプチドは精製されている、請求項３１から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記組成物は滅菌されている、請求項３１から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記個人が、
関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ウェゲナー病（肉芽腫症）、クローン病（または炎症性腸疾患）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、Ｃ型肝炎、子宮内膜症、ぜんそく、悪液質、乾癬、アトピー性皮膚炎、
から選ばれる疾患または障害を持つと診断されている、請求項３１から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記組成物が前記疾患または障害を治療するのに十分な量で個人に投与される、請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は米国特許法１１９条（Ｅ）のもと２０１１年７月１日に提出された米国仮出願第６１／５０４１１０号に基づく優先権による利益を主張するものであり、当該仮出願の内容は参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明のある態様は治療のためのポリペプチドに基づく組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
治療のためのポリペプチド製剤は使用の前に保存されることが多い。しかしポリペプチドは水溶形態で長時間保存されると、特にアルギニンなどの安定剤が存在しない場合、不安定である。水溶液での保存の代わりとしてポリペプチドを凍結乾燥させた形態があるが、乾燥させたポリペプチドの再構成はしばしば凝集や変性を引き起こす。
【発明の概要】
【０００４】
いくつかの態様では、アルギニンを含まないポリペプチド組成物が提供される。長期間安定な、アルギニンを含まないポリペプチド溶液を調製するための処方が特定された。これらの処方にはアルギニンで安定化された溶液と比べて、コストの減少やアルギニンの存在に関する副作用発生の減少を含む、いくつかの利点がある。驚くべきことに、水溶のポリペプチド調剤はアルギニンや他の安定化アミノ酸（例としてリジンやグリシンや他の安定化アミノ酸、例えば正電荷を持つもの）の不存在下、比較的高い濃度の塩を用いることで安定化することができる。
【０００５】
いくつかの態様において、本明細書で提供されるのは単離されたポリペプチド（例として治療のためのポリペプチド、例えばイムノグロブリン領域を含むもの）、およびポリペプチドの凝集を防ぐのに十分な量であり、よって組成物を安定化（例えばアルギニンや他の添加されたアミノ酸の不存在下）させる塩を含む（またはこれらから成る、または実質的にこれらから成る）組成物である。いくつかの態様において、本明細書で提供されるのは水性組成物（例えば水溶液）である。いくつかの態様において、ポリペプチドおよび塩は緩衝剤無しに水中に提供される。いくつかの態様において、組成物は水性緩衝液又は他の溶液（例えば有機溶媒）を含む。いくつかの態様において、一つ又は二つ以上の添加剤が含まれる。
【０００６】
いくつかの実施態様において、本発明の態様はヒトイムノグロブリン（例えばＩｇＧ１）のＦｃ領域を含む単離されたポリペプチドを含む、アルギニンを含まないポリペプチド組成物に関する。いくつかの実施態様において、本発明の態様はヒトｐ７５腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の細胞外リガンド結合部位を含む単離されたポリペプチドを含む、アルギニンを含まないポリペプチド組成物に関する。いくつかの実施態様において、本発明の態様は、ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域に融合したヒトｐ７５腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体の細胞外リガンド結合部位である単離されたポリペプチドを含む、アルギニンを含まないポリペプチド組成物に関する。
【０００７】
いくつかの態様において、本明細書で提供されるのはヒトＩｇＧ１のＦｃ領域に融合したヒトｐ７５腫瘍壊死因子受容体の細胞外リガンド結合部位である単離されたポリペプチド、およびポリペプチドの凝集を防ぐのに十分な量であり、よって組成物を安定化（例えばアルギニンや他の添加されたアミノ酸の不存在下）させる塩を含む（またはこれらから成る、または実質的にこれらから成る）組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物は水性組成物（例えば水溶液）である。いくつかの実施態様において、タンパク質および塩は緩衝液無しの水中に提供される。いくつかの実施態様において、組成物は水性の緩衝液または他の溶液（例えば有機溶媒）を含む。いくつかの実施態様において、一つまたは二つ以上の添加剤が含まれる。
【０００８】
他の態様において、本明細書で提供されるのは、ヒトＩｇＧ１のＦＣ領域に融合したヒトｐ７５腫瘍壊死因子受容体の細胞外リガンド結合部位である単離されたポリペプチド、水性緩衝液、およびポリペプチドの凝集を防ぐのに十分な量であり、よって組成物を安定化させる塩、の組み合わせを含む方法である。
【０００９】
さらに他の態様において、本明細書で提供されるのは、ヒトＩｇＧ１のＦＣ領域に融合したヒトｐ７５腫瘍壊死因子受容体の細胞外リガンド結合部位である単離されたポリペプチド、水性緩衝液、およびポリペプチドの凝集を防ぐのに十分な量であり、よって組成物を安定化させる塩を含む組成物を個人に投与することを含む方法である。
【００１０】
いくつかの実施態様において、組成物が含有する遊離アミノ酸（例えばアルギニン、リジン、および／またはグリシン）は１０ｍＭよりも少ない。いくつかの実施態様において、組成物が含有する遊離アミノ酸は１ｍＭよりも少ない。いくつかの実施態様において、組成物が含有するアルギニンは１ｍＭよりも少ない。いくつかの実施態様において、組成物が含有するアルギニンは０．５ｍＭよりも少ない。いくつかの実施態様において、組成物が含有するアルギニンは０．１ｍＭよりも少ないか、０．０５ｍＭよりも少ないか、０．０１ｍＭよりも少ないか、０．００５ｍＭよりも少ないか、または０．００１ｍＭよりも少ない。いくつかの実施態様において、組成物は遊離アミノ酸を含まない。いくつかの実施態様において、組成物は実質的に遊離アミノ酸を含まない。本明細書で開示されるいずれの組成物の単離されたポリペプチドも、そのアミノ酸配列の一部としてアルギニンアミノ酸残基を含み得る。他のアミノ酸残基とともにアミノ酸配列を形成するアルギニン残基は「遊離」アミノ酸と考えられない。よって「アミノ酸を含まない」組成物とは、遊離アミノ酸を含まないが、そのアミノ酸配列にアルギニンアミノ酸残基を持つ単離されたポリペプチドを含み得る組成物を言う。
【００１１】
ある実施態様において、本明細書で開示される組成物は約１０ｍｇ／ｍｌから約１００ｍｇ／ｍｌの単離されたポリペプチドを含む。いくつかの実施態様において、単離されたポリペプチドはエタネルセプトである。
【００１２】
いくつかの実施態様において、水性緩衝液は１００ｍＭよりも低い濃度か、５０ｍＭよりも低い濃度か、または２５ｍＭよりも低い濃度である。ある実施態様において、水性緩衝液は約１ｍＭから約１５ｍＭの濃度である。いくつかの実施態様において、水性緩衝液は約１ｍＭの濃度である。いくつかの実施態様において、水性緩衝液は１ｍＭよりも低い濃度か、０．５ｍＭよりも低い濃度か、０．２５ｍＭよりも低い濃度か、０．１ｍＭよりも低い濃度か、０．０５ｍＭよりも低い濃度か、または０．０１ｍＭよりも低い濃度である。いくつかの実施態様において、水性緩衝液はリン酸ナトリウム、ヒスチジン、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、マレイン酸、酢酸アンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、アセテート、ジエタノールアミン、またはそれらの組み合わせである。しかし他の緩衝剤（例えば低量で）も用いることができ、本発明の態様はこの点において限定されない。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される組成物は水性緩衝液を含まない。このような実施態様においては、組成物中のタンパク質は自己緩衝（ｓｅｌｆ  ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ）であり、例えば適度に濃縮されたタンパク質は自己緩衝（ｓｅｌｆ  ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ）であり得る（例えば緩衝剤の添加無しの水溶液中）。
【００１３】
いくつかの実施態様において、塩は５０ｍＭ以上の濃度または１００ｍＭ以上の濃度で存在する。いくつかの実施態様において、塩は約１２０ｍＭから約１５０ｍＭの濃度で存在する。いくつかの実施態様において、塩は溶液中の水性緩衝液の量に応じて１５０ｍＭよりも高い濃度で存在する。通常、組成物中の水性緩衝液の量が減らされると、組成物の浸透圧と熱安定性を保持するために塩（例えばＮａＣｌ）は増やされる。例えば、組成物中の水性緩衝液が１５ｍＭよりも低い濃度であると、塩は組成物中に１５０ｍＭよりも高い濃度で存在しうる。いくつかの実施態様において、塩は塩化ナトリウムである。組成物の塩成分とは、水性緩衝液中に存在する塩以外の塩を言う。
【００１４】
他の実施態様において、本明細書で開示される組成物はいずれも、添加剤を含み得る。添加剤はスクロース、ラクトース、グリセロール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルトース、イノシトール、トレハロース、グルコース、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ヒトＳＡまたは組換え型ＨＡ、デキストラン、ＰＶＡ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレンイミン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、プロリン、Ｌ−セリン、グルタミン酸ナトリウム、アラニン、グリシン、塩酸リジン、サルコシン、ガンマ−アミノ酪酸、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−２０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−８０、ＳＤＳ、ポリソルベート、ポリオキシエチレンコポリマー、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、トリメチルアミンＮ―オキサイド、ベタイン、亜鉛イオン、銅イオン、カルシウムイオン、マンガンイオン、マグネシウムイオン、ＣＨＡＰＳ、スクロースモノラウレート、２−Ｏ−ベータ−マンノグリセレート、またはこれらの組み合わせであり得る。他の添加物も用いることができ、本発明の態様はこの点において限定されない。特定の実施態様において、添加物はスクロースである。このような実施態様において、スクロースは約０．５％から約１．５％の濃度であり得る。ある実施態様において、本明細書で開示される組成物のいずれも、スクロースを約１重量％の濃度で含み得る。
【００１５】
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される組成物のいずれも、約５．５から約７．８のｐＨであり得る。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される組成物のいずれも、約５．８から約６．５のｐＨであり得る。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される組成物のｐＨは５．８から６．５であり得る。いくつかの実施態様において、組成物のｐＨは５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４または６．５であり得る。
【００１６】
一つの実施態様において、組成物のｐＨはｐＨ約６．０からｐＨ７．０であり、該組成物は約５０ｍｇ／ｍｌのエタネルセプト、約１０ｍＭのリン酸ナトリウム、約１４０ｍＭの塩化ナトリウムおよび約１％のスクロースを含む（またはこれらから成る、または実質的にこれらから成る）。
【００１７】
本明細書で開示されるそれぞれの実施態様において、組成物は付加的なＬ−アルギニンを含まない（アルギニンフリー）。これは、本明細書で開示されるいずれの組成物中のポリペプチドにもＬ−アルギニンが添加されたり混合されたりしていないということである。しかし本明細書の他の箇所で述べたように、ポリペプチドそれ自体はアルギニンアミノ酸残基を含み得る。
【００１８】
本明細書で開示される組成物のいずれも、少なくとも２４か月の、商業的に実現可能な保存可能期間を有し得る。
【００１９】
本明細書で開示される組成物のいずれもが、皮下投与にも適している（例えば毒性がない、精製されている、滅菌されている、および／または適切な等張性である）。
【００２０】
さらに、本明細書で開示される組成物のいずれにおいても、単離されたポリペプチドは精製されたものであり得る。
【００２１】
ある実施態様において、本明細書で開示される組成物は滅菌されたものであり得る。
【００２２】
本明細書で開示される組成物のいずれも、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ウェゲナー病（肉芽腫症）、クローン病（または炎症性腸疾患）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、Ｃ型肝炎、子宮内膜症、ぜんそく、悪液質、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他の炎症性または自己免疫関連の疾患、障害、病気の治療に使用され得る。組成物は病気の治療（症状を緩和する、病気を停止させるまたは進行を遅らせる）に十分な量（例えば治療有効量）で投与され得る。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
発明の詳細な説明
市販の、Ｆｃ領域に結合したＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ：Ｆｃ）の可溶形態はエタネルセプトとして知られている。エタネルセプト（商標ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））はＴＮＦ阻害剤として働くことで腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を阻害する。このヒトＩｇＧ１のＦｃ領域に結合したヒト７５キロダルトン（ｐ７５）腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）から成る二量体の融合ポリペプチドは現在、ポリペプチドの凝集を防ぐためＬ−アルギニンと一緒に処方される（参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許５４４７８５１および  ７６４８７０２を参照）。
【００２４】
アルギニンは大抵の人々に許容されるが、深刻な副作用が起きる人々もいる。吐き気や胃痙攣を含む胃の不快感や便の数の増加に加えて、アナフィラキシーと呼ばれる重度のアレルギー反応がアルギニン注射の後に起こり得る。他の可能性のある副作用としては低血圧および、高カリウム、高塩素、低ナトリウム、低リン、高血中尿素窒素および高クレアチニン値などの、血中の多くの化学物質や電解質の変化がある。理論上は、アルギニンは出血、血糖値の上昇、カリウム値の上昇のリスクを増加させる可能性があり、鎌状赤血球症の症状を悪化させる可能性もある。結果として、肝臓や腎臓疾患を持つ人や、凝固剤を用いている人は、アルギニンの使用に対して警告される。
【００２５】
米国特許第６７４８７０２号で議論されているとおり、Ｆｃ領域を含んでいるポリペプチドを含む水性組成物は、ポリペプチドの凝集を防ぐために約１ｍＭから約１００ｍＭの濃度のＬ−アルギニンが必要であると考えられている。またそれは、このような水性組成物の長期保存（例えば２年かそれよりも長く）に必要であるとも信じられている。
【００２６】
驚いたことに、２年かそれよりも長い期間安定であるような、実質的にＬ−アルギニンを含まない（例えば相当量のＬ−アルギニンを含まない）安定な水性組成物（例えば医薬組成物）を調製することができる。出願人は塩の濃度を高め、組成物の緩衝能を低下させることにより、個人に皮下投与することができる安定なポリペプチド組成物が提供できることを見出した。長期保存に関する「安定」という用語は、医薬組成物の活性なポリペプチドが、保存の始めにおける組成物の活性と比較して２０％を超える、１５％を超える、１０％を超える、又は５％を超えるその活性を失わないことを意味するものとして理解される。
【００２７】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、Ｌ−アルギニンの含有量が１ｍＭよりも少なく、ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域に融合したヒトｐ７５腫瘍壊死因子受容体の細胞外リガンド結合部位である単離されたポリペプチド、水性緩衝液、およびポリペプチドの凝集を防ぐのに十分な量であり、よって組成物を安定化させる塩、を含む組成物である。他の実施態様において、Ｆｃ含有ポリペプチド組成物はＬ−アルギニンを含まないか実質的に含まない。本明細書において「実質的に含まない」とは、アルギニンなどの付加的な遊離アミノ酸のない組成物を言う。ポリペプチド自体はその構造中にアミノ酸アルギニンを含み得ることが理解される。いくつかの実施態様において、組成物はアルギニン遊離アミノ酸を含まない。
【００２８】
本明細書で用いられる「組成物」という表現は、それが必要な個人に注入および／または投与するのに適するよう調製されたポリペプチドを含む処方を言う。「組成物」はまた、「医薬組成物」として言及されることもある。ある実施態様において、本明細書中で提供される組成物は実質的に無菌であり、レシピエントにとって過度に有毒であったり感染性である薬剤を含まない。さらに、本明細書中において、溶液または水性組成物とは、適した溶媒（例えば水および／または有機溶媒などの他の溶媒）または相互に混和する溶媒の混合物に溶解された一つまたは二つ以上の化学物質を含む液体の調製物を意味する。
【００２９】
さらに、本明細書で用いられる「約」という用語は、開示された組成物の成分の濃度において、与えられた値の５％以下、１０％以下、１５％以下または２０％を含むそれ以下まで変動があり得ることを意味する。例えば、組成物が、Ｆｃ領域を含むポリペプチドを約１０ｍｇ／ｍｌ有する場合、該組成物は８から１２ｍｇ／ｍｌの該ポリペプチドを有し得る。ある実施態様において、組成物は約１０ｍｇ／ｍｌから約１００ｍｇ／ｍｌのポリペプチドを含む。関連する実施態様において、組成物は５０ｍｇ／ｍｌまたは約５０ｍｇ／ｍｌのポリペプチドを含む。組成物はより多くの、またはより少ないポリペプチドを含むことができ、本発明の態様はこの点において限定されない。
【００３０】
特定の実施態様において、ポリペプチドを含むＦｃ領域は、Ｆｃ領域（ＴＮＦＲ：Ｆｃ）に融合したＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ：Ｆｃ）の可溶形態である。市販のＴＮＦＲ：Ｆｃはエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｉｍｍｕｎｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ)として知られており、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部位に結合した、ヒト７５キロダルトン（ｐ７５）腫瘍壊死因子受容体の細胞外リガンド結合部位からなる二量体の融合ポリペプチドである。エタネルセプトのＦｃ成分は定常重鎖２（ＣＨ２）領域、定常重鎖３（ＣＨ３）領域、およびヒンジ部を含むが、ヒトＩｇＧ1の定常重鎖１（ＣＨ１）領域を含まない。いくつかの実施態様において、Ｆｃ領域は上記の領域の一つを含み得る。一方、他の実施態様において、Ｆｃ領域は上記領域の全てを含み得る。エタネルセプトはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）哺乳類細胞発現系における組換えＤＮＡ技術により産生される。それは９３４アミノ酸からなり、およそ１５０キロダルトンの見かけ上の分子量を持つ（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ‘Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，  ２００２，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．)。
【００３１】
本明細書で開示される特定の組成物および方法における使用を考慮された他のポリペプチドは、少なくとも抗体のＦｃ領域の一部を含む組換え融合ポリペプチドを含むがこれらに限定されない。Ｆｃ領域に融合し、次のポリペプチドのうちの一つと同一か実質的に類似のポリペプチドは本組成物への使用に適している：ｆｌｔ３リガンド、ＣＤ４０リガンド、エリスロポエチン、トロンボポエチン、カルシトニン、Ｆａｓリガンド、ＮＦカッパーＢ活性化受容体リガンド（ＲＡＮＫＬ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、胸腺間質由来リンホポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、マスト細胞増殖因子、幹細胞成長因子、表皮成長因子、ＲＡＮＴＥＳ、成長ホルモン、インスリン、インスリノトロピン、インスリン様成長因子、副甲状腺ホルモン、インターフェロン、神経成長因子、グルカゴン、インターロイキン１から１８、コロニー刺激因子 、リンホトキシン−β、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、白血病抑制因子、オンコスタチン−Ｍ、および（ｅｐｈ関連キナーゼまたはＬＥＲＫＳに対するリガンドのような）細胞表面分子ＥＬＫおよびＨｅＫに対する様々なリガンド。
【００３２】
ある実施態様において、ポリペプチドは抗体のＦｃ領域を含む組換え融合ポリペプチドに加えて上述したポリペプチドのいずれかに対する受容体またはこのような受容体に実質的に類似したポリペプチドを含むがこれらに限定されない。これらの受容体としては次のものを含むがこれらに限定されない：ＴＮＦＲの両方の形態（ｐ５５とｐ７５を言う）、インターロイキン−１受容体（タイプ１および２）、インターロイキン−４受容体、インターロイキン−１５受容体、インターロイキン−１７受容体、インターロイキン−１８受容体、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体、顆粒球コロニー刺激因子受容体、オンコスタチン−Ｍおよび白血病抑制因子に対する受容体、ＮＦカッパーＢ活性化受容体（ＲＡＮＫ）、ＴＲＡＩＬ  （ＴＲＡＩＬ受容体１、２、３および４）に対する受容体、およびのＦａｓまたはアポトーシス誘導受容体（ＡＩＲ）のようなデスドメインからなる受容体。
【００３３】
他の実施態様において、ポリペプチドは分化抗原（ＣＤポリペプチドとして言及される）またはそれらのリガンドやそれらのいずれかに実質的に類似のポリペプチドであって抗体のＦｃ領域に融合しているものを含むがこれらに限定されない。これらの抗原はＬｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｔｙｐｉｎｇ  ＶＩ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＶＩｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ａｎｄ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｋｉｋｕｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｋｏｂｅ，  Ｊａｐａｎ，  １９９６）において開示されている。類似のＣＤポリペプチドはそれに続くワークショップで開示されている。このような抗体の例としてＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３９、ＣＤ４０およびそれらのリガンド（ＣＤ２７リガンド、ＣＤ３０リガンドなど）が挙げられる。ＣＤ抗原のいくつかはＴＮＦ受容体ファミリーメンバーであり、４１ＢＢリガンドおよびＯＸ４０をまた含んでいる。リガンドはしばしばＴＮＦファミリーメンバーであり、４１ＢＢリガンドおよびＯＸ４０リガンドである。結果として、ＴＮＦおよびＴＮＦＲファミリーは本明細書で開示されるとおり処方され得る。
【００３４】
ある実施態様において、酵素的に活性なポリペプチドまたはそれらのリガンドが、本明細書で開示される組成物中または方法において使用され得る。例として、次のポリペプチドのうち一つの全てまたは一部に融合した抗体のＦｃ領域からなる組換え融合ポリペプチド、またはそれらのリガンド、またはこれらの一つに実質的に類似のポリペプチドが挙げられるがこれらに限定されない：メタロプロテイナーゼディスインテグリンファミリーメンバー、種々のキナーゼ、グルコセレブロシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、アポリポタンパク質Ｅ、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ、グロビン、ＩＬ−２拮抗剤、アルファ−１アンチトリプシン、ＴＮＦ−アルファ変換酵素、上述の酵素のいずれかに対するリガンド、および多くの他の酵素とそのリガンド。
【００３５】
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される組成物および方法は抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、例えば、一つまたは二つ以上のマウス可変抗体イムノグロブリン領域に結合したヒト定常抗体イムノグロブリン領域を持つ抗体、および／または非ヒト抗体、またはそれらの断片を含む組成物を調製するのに用いられる。使用に適した抗体の具体的な例として、ムロモナブ−ＣＤ３（Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ  ＯＫＴ−３（登録商標）、Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、アブシキシマブ（ＲＥＯＰＲＯ（登録商標），Ｌｉｌｌｙ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標），ＩＤＥＣ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標），Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、インフリキシマブ  （ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標），Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）、パリビズマブ（ＳＹＮＡＧＩＳ（登録商標），ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ゲムツズマブ  オゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標），Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、およびアレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標），Ｂｅｒｌｅｘ）のような市販の抗体が挙げられるがこれらに限定されない。現在前述のそれぞれは、投与前に再水和を必要とする凍結乾燥させた粉末、または希釈を必要とする濃縮液で入手可能である。本組成物は、長期保存にも活性成分の安定性を保ちながら、例えば再水和や希釈のような投与前の操作の必要をなくすことができる。
【００３６】
特定の実施態様において、本明細書で開示される組成物は、細胞毒性のあるまたは発光性の物質に結合した抗体を含むポリペプチドの保存に用いられる。このような物質としては、マイタンシン誘導体（例えばＤＭ１など）、エンテロトキシン（例えばブドウ球菌性エンテロトキシンなど）、ヨウ素同位体（例えばヨウ素−１２５など）、テクネチウム同位体（例えばＴｃ−９９ｍなど）、シアニン蛍光色素（例えばＣｙ５．５．１８など）、およびリボソーム不活性化ポリペプチド（例えばブーガニン（ｂｏｕｇａｎｉｎ）、ジェロニン（ｇｅｌｏｎｉｎ）、またはサポリンＳ−６（ｓａｐｏｒｉｎ−Ｓ６）など）を含むがこれらに限定されない。 
【００３７】
本明細書での使用を考慮された抗体または抗体／細胞毒複合体または抗体／発光団複合体の例として、次の抗原の一つまたは二つ以上を認識するものが挙げられるがこれらに限定されない：ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１４、ＣＤ１８、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５２、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ１４７、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−２受容体、ＩＬ−４受容体、ＩＬ−６受容体、ＩＬ−１３受容体、ＰＤＧＦ−β、ＶＥＧＦ、ＴＧＦ、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β１、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体、補体Ｃ５、ＩｇＥ、腫瘍抗原ＣＡ１２５、腫瘍抗原ＭＵＣ１、ＰＥＭ抗原、ＬＣＧ（肺がんに関連して発現する遺伝子産物）、ＨＥＲ−２、腫瘍関連糖タンパク質ＴＡＧ−７２、ＳＫ−１抗原、結腸および／または膵臓がんの人の血清中に高い度合いで存在する腫瘍関連エピトープ、乳房・結腸・扁平細胞・前立腺・膵臓・肺・および／または腎臓がん細胞および／または黒色腫・神経膠腫または神経芽細胞腫細胞に発現するがん関連エピトープまたはポリペプチド、ＴＲＡＩＬ受容体１，２，３および４、腫瘍の壊死性コア、インテグリン  アルファ４ベータ７、インテグリンＶＬＡ−４、Ｂ２インテグリン、ＴＮＦ−α、接着分子ＶＡＰ−１、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、細胞間接着分子−３（ＩＣＡＭ−３）、白血球インテグリンアドヘシン、血小板糖タンパク質ｇｐ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ、心筋ミオシン重鎖、副甲状腺ホルモン、ｒＮＡＰｃ２（ＶＩＩａ組織因子阻害剤）、ＭＨＣ  Ｉ、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、アルファ−胎児タンパク質（ＡＦＰ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＣＴＬＡ−４（細胞毒性Ｔリンパ球関連抗原）、Ｆｃ−γ−１受容体、ＨＬＡ−ＤＲ １０ ベータ、ＨＬＡ−ＤＲ抗原、Ｌ−セレクチン、ＩＦＮ−γ、呼吸器合胞体ウイルス 、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、B型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ミュータンス菌、および黄色ブドウ球菌。
【００３８】
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される組成物は、腫瘍抗原ｇｐ７２を標的とする抗体、ガングリオシドＧＤ３に対する抗体、またはガングリオシドＧＤ２に対する抗体に対する抗イディオタイプ抗体を無制限に含む抗イディオタイプ抗体、または実質的に類似のポリペプチドに使用される。
【００３９】
他の実施態様において、本明細書で開示される組成物に使用されるＦｃ領域を含むポリペプチドは、抗体の場合はハイブリドーマ、融合ポリペプチドまたは抗体の場合はポリペプチドを産生するよう遺伝子改変された宿主細胞など、ポリペプチドを発現する生きている宿主細胞により産生される。ポリペプチドを産生する遺伝子改変細胞の方法は当業者によく知られている。例えばＡｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．  （１９９０）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  （Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を参照のこと。このような方法は生きている宿主細胞内にポリペプチドをコードし発現させる核酸の導入を含む。これらの宿主細胞は培地中で増殖するバクテリア細胞、真菌細胞、または動物細胞であり得るがこれらに限定されない。バクテリア宿主細胞は大腸菌細胞を含むがこれらに限定されない。適したＥ．ｃｏｌｉ株の例としてＨＢ１０１、ＤＨ５α、ＧＭ２９２９、ＪＭ１０９、ＫＷ２５１、ＮＭ５３８、ＮＭ５３９、および外来ＤＮＡを切断しない任意のＥ．ｃｏｌｉ株が挙げられるがこれらに限定されない。使用できる真菌宿主細胞としてはサッカロマイセス  セレビシエ、ピキア  パストリスおよびアスペルギルス細胞が挙げられるがこれらに限定されない。使用できる動物細胞株の数個の例としてＣＨＯ、ＶＥＲＯ、ＢＨＫ、ＨｅＬａ、Ｃｏｓ、ＭＤＣＫ、２９３、３Ｔ３、およびＷ１３８がある。当業者に周知の方法（例えば形質転換、ウイルス感染および／または選択）を用いて新しい動物細胞株が確立され得る。任意に、ポリペプチドは宿主細胞により培地中に分泌され得る。
【００４０】
ある実施態様において、発現したＦｃ領域を含むポリペプチドは任意の標準的な方法により精製される。Ｆｃ領域を含むポリペプチドが細胞内で産生された場合、微粒子状破片は例えば遠心分離や限外ろ過により除かれる。ポリペプチドが培地中に分泌される場合、このような発現システムの上清は最初に標準的なポリペプチド濃縮フィルターを用いて濃縮される。タンパク質分解を阻害するためプロテアーゼ阻害剤を加えてもよく、微生物の繁殖を防ぐため抗生剤を含んでもよい 
【００４１】
いくつかの実施態様において、Ｆｃ領域を含むポリペプチドは例えばヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、およびアフィニティークロマトグラフィー、および／または公知の、または未だ発見されていない精製技術の任意の組み合わせにより精製される。例えば、Ｆｃ領域を含むポリペプチドを精製するのに、ヒトガンマ１、ガンマ２、またはガンマ４重鎖に基づいた（Ｌｉｎｄｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８３，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈ．  ６２：１−１３）タンパク質Ａを用いることができる。全てのマウスアイソタイプとヒトガンマ３（Ｇｕｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８６，  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ５：１５６７−１５７５）にはタンパク質Ｇが推奨される。
【００４２】
イオン交換カラムにおける分画、エタノール沈殿、逆相ＨＰＬＣ、シリカを用いたクロマトグラフィー、ヘパリンＳＥＰＨＡＲＯＳＥＴ（商標）を用いたクロマトグラフィー、アニオンまたはカチオン交換樹脂（例えばポリアスパラギン酸など）を用いたクロマトグラフィー、等電点電気泳動、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、および硫酸アンモニウム沈殿などの、ポリペプチドを精製するための他の技術もまた必要に応じて用いることができる。他のポリペプチドを精製する技術／方法も用いることができる。
【００４３】
特定の実施態様において、本明細書で開示される組成物は、上述のポリペプチドに加えて、緩衝剤、塩（例えばＮａＣｌ）、および付加的な添加剤（例えばスクロース）を混合することにより調製される。いくつかの実施態様において、本組成物はＬ−アルギニン含有量が１ｍＭよりも少ない。一方で他の実施態様においては本明細書で開示される組成物はアルギニン（例えばＬ−アルギニン）を含まないか実質的に含まない。組成物に含まれる様々な成分の混合は任意の適切な順番で行うことができる、すなわち、緩衝剤は最初、中間、または最後に加えることができ、浸透圧調整剤もまた最初、中間または最後に加えることができると当業者によって理解される。これらの化学物質のうちいくつかはある組み合わせにおいて不適合であり、その結果、類似の特性を持つが関連する混合物に適合する他の化学物質に容易に置き換えられることもまた当業者によって理解される。
【００４４】
凝集阻害剤はポリペプチドが不適切な、または不要な三元複合体または四元複合体に結びつく傾向性を減少させる。驚いたことに、本発明者らはＦｃ領域を含むポリペプチドからなる組成物中に塩を増加させ緩衝能を低下させることで、遊離アミノ酸（例えばアルギニン、リジン、グリシン）を加える必要がなくなることを見出した。アルギニンを含まない組成物中のポリペプチドは活性（有効性）を維持し、少なくとも２４か月保存され得る。ある実施態様において、塩濃度は１００ｍＭよりも高い。一方他の実施態様において塩濃度は約１４０ｍＭか、またはそれより高い。本明細書において用いられる塩は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、クエン酸ナトリウム（Ｎａ３Ｃ６Ｈ５Ｏ７・２Ｈ２Ｏ）、硫酸マグネシウム（ＭＧＳＯ４）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ）、硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ３）、硫化水銀（ＨｇＳ）、クロム酸ナトリウム（Ｎａ２ＣｒＯ４）、および過酸化マグネシウム（ＭｇＯ２）を含むがこれらに限定されない。塩は、例えばアルギニン（例えばＬ−アルギニン）の不存在下、組成物の等張性および熱安定性の両方を維持する。
【００４５】
緩衝剤はｐＨを望ましい範囲に維持する。本明細書で開示される組成物での使用に適した様々な緩衝剤としては、ヒスチジン、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウム、マレイン酸、酢酸アンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、酢酸およびジエタノールアミンの様々な形態を含むがこれらに限定されない。ある実施態様において、緩衝剤は緩衝能がｐＨ６．２かその近辺であるリン酸ナトリウムである。いくつかの実施態様において、組成物中の緩衝剤の濃度は約２５ｍＭかそれよりも低い。いくつかの実施態様において、緩衝剤の濃度は２５ｍＭである。いくつかの実施態様において、緩衝剤の濃度は約１０ｍＭかそれよりも低い。いくつかの実施態様において、緩衝剤の濃度は１０ｍＭである。緩衝剤は当該分野で周知であり、公知の方法で製造され商業的な供給者から入手できる。
【００４６】
組成物のｐＨが生理的レベルまたはその近辺に設定されていると、投与に際しての個人の快適さは最大化される。ある実施態様において、ｐＨは約５．８から８．４である。他の実施態様において、ｐＨは約６．２から７．４である。ｐＨは特定の組成物においてポリペプチドの安定性と溶解性を最大化するために必要に応じて調整することができ、そのようなものとして、生理的範囲外だが個人に許容されるｐＨも本発明の範囲内であることが理解される。
【００４７】
ある実施態様において、溶液中（乾燥または凍結した形態でも同様）でポリペプチドを安定化させる化学添加物、共溶質、または共溶媒とも言う添加剤が組成物に添加される。例として、スクロース、ラクトース、グリセロール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルトース、イノシトール、トレハロース、グルコースなどの糖／ポリオール；血清アルブミン（ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ヒトＳＡまたは組換えＨＡ）、デキストラン、ＰＶＡ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレンイミン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）などのポリマー；多価アルコール（例えばＰＥＧ、エチレングリコールおよびグリセロール）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの非水性溶媒；プロリン、Ｌ−セリン、グルタミン酸ナトリウム、アラニン、グリシン、塩酸リジン、サルコシン、ガンマ−アミノ酪酸などのアミノ酸；Ｔｗｅｅｎ（商標）−８０（ポリソルベート８０）、Ｔｗｅｅｎ（商標）−２０（ポリソルベート２０）、ＳＤＳ、ポリソルベート、ポリオキシエチレンコポリマーなどの界面活性剤；およびリン酸カリウム、酢酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、トリメチルアミンＮ―オキサイド、ベタイン、金属イオン（例えば亜鉛、銅、カルシウム、マンガン、マグネシウム）、ＣＨＡＰＳ、モノラウレート、２−Ｏ−ベータ−マンノグリセレートなどの種々の添加剤、または上述したこれらの任意の組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。
【００４８】
ある実施態様において、本明細書で開示される組成物中の、一つまたは二つ以上の添加剤濃度は約０．００１から５重量パーセントである。一方他の実施態様において、一つまたは二つ以上の添加剤の濃度は約０．１から２重量パーセントである。添加剤は当該分野で周知であり、公知の方法で製造され商業的な供給者から入手できる。いくつかの実施態様において、添加剤はスクロースである。他の実施態様において、スクロースは組成物中に約１パーセントの濃度で存在する。
【００４９】
特定の実施態様において、本明細書で開示される組成物は約２５から５０ｍｇのＴＮＦＲ：Ｆｃ（例えばエタネルセプト）、約１０ｍＭから約５０ｍＭのリン酸ナトリウム（例えば一塩基および／または二塩基）、約０．７５％から約１．２５％のスクロース、約５０ｍＭから約１５０ｍＭのＮａＣｌを含み（またはこれらから成り、または実質的にこれらから成り）、ｐＨ約６．０からｐＨ約７．０である。
【００５０】
他の実施態様において、本明細書で開示される組成物は約５０ｍｇ／ｍｌのＴＮＦＲ：Ｆｃ、約１０ｍＭのリン酸ナトリウム、約１４０ｍＭの塩化ナトリウム、および約１％のスクロース含み（またはこれらから成り、または実質的にこれらから成り）、ｐＨ約６．２である。
【００５１】
ある実施態様において、本明細書で開示されるのは治療有効量の本明細書で開示される組成物を個人に投与することからなる、個人を治療する方法であって、該個人は組成物中のＦｃ領域を含むポリペプチドにより有益に治療され得る疾患または障害を持つ。いくつかの実施態様において、Ｆｃ領域を含むポリペプチドは組成物で治療される個人と同じ種由来である。特定の実施態様において、個人は治療が必要なヒトである。組成物のＦｃ領域を含むポリペプチドがＴＮＦＲ：Ｆｃである場合、治療され得る疾患または障害の例としては関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ウェゲナー病（肉芽腫症）、クローン病（または炎症性腸疾患）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、Ｃ型肝炎、子宮内膜症、ぜんそく、悪液質、乾癬、アトピー性皮膚炎が含まれるがこれらに限定されない。ＴＮＦＲ：Ｆｃで治療され得るさらなる疾患または障害には、ＷＯ００／６２７９０、ＷＯ０１／６２２７２および米国特許出願番号２００１／００２１３８０に開示されているものが含まれる。
【００５２】
他の態様において、本明細書で提供されるのは、活性成分、例えばＦｃ領域を含むポリペプチドが、液体（または凍結）状態で保存期間を通して安定である、改良された長期保存性を有するポリペプチド組成物である。本明細書で用いられる「長期」という表現は、組成物が３か月またはそれよりも長く、６か月またはそれよりも長く、または１年かそれよりも長く、または２年かそれよりも長く保存され得ることを意味するものとして理解される。長期保存はまた、組成物が２−８℃において液体で、または例えば−２０℃かそれよりも低い温度で凍結されて保存されることを意味するものとして理解される。ある実施態様において、組成物は一度よりも多く凍結および解凍され得る。長期保存に関する「安定」という用語は、組成物の活性ポリペプチドが２０％を超える、または１５％を超える、または１０％を超えるその活性を失わないことを意味するものとして理解される。特定の実施態様において、組成物の活性ポリペプチドは保存の初期における組成物の活性と比較して５％を超えるその活性を失わない。組成物の安定性は効力、外観、濃度、ｐＨ、および酸化に基づいて評価することができ、例えば疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）、キャピラリー電気泳動−ドデシル硫酸ナトリウム（ＣＥ−ＳＤＳ）、高精度（ＨＩＡＣ）液中パーティクルカウンター、および／または等電点電気泳動を用いて評価することができる。他のタンパク質安定性試験も当該分野で公知であり本明細書で用いることができる。
【００５３】
組成物のＦｃ領域を含むポリペプチドの適切な用量または治療有効量は、状態の重症度、以前の治療、および個人の病歴および治療薬への応答など治療される状態次第である。適切な用量は、個人に一度の投与または連続投与され得るというように、主治医の判断に従って調製され得る。組成物は単独の治療として、または必要に応じて他の療法との組み合わせで投与され得る。
【００５４】
ある実施態様において、Ｆｃ領域を含むポリペプチドの成人用量当たりの有効量は、約１−５００ｍｇ／ｍ２、または約１−２００ｍｇ／ｍ２、または約１−４０ｍｇ／ｍ２または約５−２５ｍｇ／ｍ２に及ぶ。あるいは、均一の用量が投与されても良く、その量は２−５００ｍｇ／１回の服用、２−１００ｍｇ／１回の服用、または１０−８０ｍｇ／１回の服用に及び得る。投与される服用が週に一度よりも多い場合、典型的な用量の範囲は前述の用量範囲と同じかそれよりも低く、好ましくは週に二回または三回以上２５−１００ｍｇ／一回の服用で投与される。他の実施態様において、注射による投与で許容できる用量は８０−１００ｍｇ／一回の服用、あるいは、８０ｍｇ／一回の服用を含む。投与は週二回、週一回でも良く、または幾週かに分けられても良い（例えば２から８）。特定の実施態様において、ＴＮＦＲ：Ｆｃ（エタネルセプト）が２５ｍｇ一度の皮下（ＳＣ）注射で投与される。他の経路による投与も考慮される。
【００５５】
多くの例で、少なくとも三週間の期間に一から三回、組成物を約１００ｍｇ以下服用することにより個人の状態の改善が得られるが、望ましい程度の改善を引き起こすためより長い期間の治療が必要な場合もある。不治の慢性状態に対しては、処方計画は無期限に続き得る。小児（４歳から１７歳）に対しては、適した処方計画は本発明のポリペプチド０．４ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの服用、週一回かそれ以上の投与である。
【００５６】
他の実施態様において、本明細書で開示される組成物はバルクの形態で調製され、そのようなものとして、組成物の成分は投与に必要とされるより高く調整されており、投与の前に適宜希釈される。
【００５７】
ある実施態様において、本明細書で開示される組成物は非経口で、例えば皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、腹腔内投与、脳脊髄内投与、間接内投与、滑液内投与、および／または莢膜内投与される。非経口投与はボーラス注射または持続点滴でも良い。注射への組成物は、例えば添加された保存料とともに、アンプルや複数回投与容器（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）などの単位投与形態で存在しても良い。さらに、最近多くの薬物送達手段が開発されており、本発明の組成物はこれらの新しい方法を用いた投与に適している。例えば、Ｉｎｊｅｃｔ−ｅａｓｅ（商標）、ＧＥＮＪＥＣＴ（商標）、ＧＥＮＰＥＮ（商標）などのペン型注射器、およびＭＥＤＩＪＥＣＴＯＲ（商標）およびＢＩＯＪＥＣＴＯＲ（商標）などの針のない装置である。本組成物は未だ発見されていない投与方法にも適応し得る。Ｌａｎｇｅｒ，  １９９０，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２４９：１５２７−１５３３も参照のこと。
【００５８】
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される組成物はデポー製剤として処方される。このような長時間作用型組成物は、埋め込み（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射で投与することができる。よって例えば、組成物は適したポリマー材料や疎水性材料（例えば許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂、または難溶性の誘導体、例えば難溶の塩、で修飾することができる。
【００５９】
他の実施態様において、本明細書で開示される組成物は、一回かそれ以上の活性成分を含む単位投与形態を含むバイアル、パックまたはディスペンサー装置中に存在しても良い。いくつかの実施態様において、ディスペンサー装置は注射の準備ができている液体組成物の単回投与分を有するシリンジからなる。シリンジには投与の説明書が添付されていても良い。
【００６０】
他の態様において、本明細書で提供されるのは本発明の水性組成物を含むキットまたは容器である。水性組成物中のポリペプチドの濃度は広い範囲に変動し得る。ある実施態様において、それは水性組成物のミリリットル当たり約０．０５から約２０、０００マイクログラム（μｇ／ｍｌ）に及ぶ。キットもまた使用の説明書が添付されていても良い。
組成物は、これらに限定されない例を通して下記に更に説明される。
【実施例】
【００６１】
実施例１：安定なポリペプチド組成物の一つの実施態様
【００６２】
表１：エタネルセプト組成物
【表１】
2014518276.tif 000002
【００６３】
実施例２：−７０℃におけるポリペプチド組成物の安定性データ：
表２：−７０℃におけるエタネルセプト安定性データ
【表２】
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【００６４】
実施例３：５±３℃におけるポリペプチド組成物の安定性データ：
表３：５±３℃におけるエタネルセプトの安定性データ
【表３】
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【００６５】
均等物と範囲
【００６６】
当業者は、ただのありふれた実験により本明細書で開示される特定の実施態様の多くの均等物を認識または解明することができる。本発明の範囲は上記明細書に限定されることを意図しておらず、範囲は添付の特許請求の範囲に明記される。
【００６７】
特許請求の範囲において、「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの冠詞は、それに反することが明記されていない限り、または文脈から明らかでない限り、一つまたはそれ以上を意味する。特許請求の範囲または明細書で、グループの一つまたはそれ以上の要素の間に「ｏｒ」を含むものは、それに反することが明記されていない限り、または文脈から明らかでない限り、グループ要素の一つ、二つ以上、または全てが、与えられた産物または方法中に存在するか、用いられるか、または関連していれば要求を満たすと考えられる。本発明はグループ要素のちょうど一つが与えられた産物または方法中に存在するか、用いられるか、または関連する実施態様を含む。本発明はグループ要素の二つ以上、または全てが与えられた産物または方法中に存在するか、用いられるか、または関連する実施態様を含む。さらに本発明は、記載された請求項の一つまたは二つ以上からの、一つまたは二つ以上の限定、要素、節、記述用語などが他の請求項に導入される全ての変動、組み合わせ、置換を包含することが理解される。例えば、他の請求項に従属する請求項のいずれも、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に設けられた一つまたは二つ以上の限定を含むよう修正され得る。
【００６８】
要素が例えばマーカッシュグループ形式で一覧として存在する場合、要素のそれぞれのサブグループもまた開示され、要素のいずれもグループから除かれ得ることが理解される。一般的に、本発明または本発明の態様が特定の要素、特徴を含むものとして言及される場合、本発明のある実施態様または本発明の態様がこのような要素、特徴などから成る、または実質的にこれらから成ることが理解されるべきである。簡潔にするために、これらの実施態様は本明細書において具体的にこのように（ｉｎ  ｈａｅｃ  ｖｅｒｂａ）明記されていない。また、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」という用語は限定されないことを意図し、付加的な要素または工程を含んでも良いことも指摘される。
【００６９】
範囲が与えられている場合、端点（ｅｎｄｐｏｉｎｔ）も含まれる。さらに、他に明示のない限りまたは文脈と当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表された値は、文脈において明確に定めのない限り、範囲の下限の単位の１０分の１までの、任意の具体的な値または本発明の他の実施態様で記載された範囲中の部分的な範囲（ｓｕｂ−ｒａｎｇｅ）と推測できることが理解される。
【００７０】
「ａｂｏｕｔ」または「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ」という用語は、当業者により決定される特定の値に対して許容できる誤差範囲内であることを意味し、その特定の値は、例えば測定システムの限界など、値がどのように測定または決定されたかに部分的に依存する。例えば「ａｂｏｕｔ」は、当該分野の実施につき、１または１よりも大きい標準偏差内であることを意味しても良い。あるいは、「ａｂｏｕｔ」は与えられた値の２０％以下、１０％以下、５％以下または１％以下の範囲を意味し得る。あるいは、この用語は同じ桁内であること、例えば値の５倍以内、または２倍以内であること、を意味し得る。明細書および特許請求の範囲で特定の値が示されている場合、他に記載のない限り、「ａｂｏｕｔ」は特定の値の許容できる誤差範囲内を意味していると推測されるべきである。
【００７１】
さらに、従来技術の範囲に含まれる本発明の特定の実施態様はいずれも、一つまたは二つ以上の請求項のいずれからも明確に除かれ得ることが理解される。このような実施態様は当業者に公知であると見なされるので、本明細書で排除が明確に記載されていなくても、それらの実施態様は除かれ得る。本発明の方法の特定の実施態様のいずれも、理由の如何を問わず、従来技術の存在に関連するか否かに関わらず一つまたは二つ以上の請求項のいずれからも除かれ得る。
【国際調査報告】
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