(57)【要約】ベンズイミダゾール誘導体を含む固形医薬組成物及びその製造方法、薬物溶出度を調節する及び／又は薬物安定性を改善するための当該固形医薬組成物並びに循環器疾患治療用薬物の製造におけるその使用。【選択図】なし
2014515359.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、りん酸二カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム及びこれらの混合物、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム及びこれらの混合物から選ばれる共溶媒を含むことを特徴とする、式（I）で表される化合物を含む固形医薬組成物。
【化２】
2014515359.tif 000038
［式中、R1は脱プロトン化され得る水素原子を有する単環式含窒素複素環基であり、R2はカルボキシル基であり、及びR3はC1-10低級アルキル基である。］
【請求項２】
式（I）で表される化合物がアジルサルタンである、請求項１に記載の固形医薬組成物。
【請求項３】
共溶媒が、固形医薬組成物の総重量に対して0.01〜20重量％、好ましくは0.01〜10重量％の量で存在する、請求項２に記載の固形医薬組成物。
【請求項４】
マレイン酸及び水酸化ナトリウム、フマル酸及び水酸化ナトリウム、クエン酸及び水酸化ナトリウム、マレイン酸一ナトリウム、フマル酸一ナトリウム及び／又はクエン酸一ナトリウムから選ばれる安定剤を含み；当該安定剤は、組成物の総重量に対して好ましくは0.01〜20重量％、より好ましくは0.01〜10重量％の量で存在することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
アジルサルタンの粒子径d(0.5)は1〜50 μmの間であり、d(0.9)は150 μm以下であり；好ましくは、d(0.5)は1〜20 μmの間であり、d(0.9)は80
μm以下であり；より好ましくは、d(0.5)は1〜10 μmの間であり、d(0.9)は40 μm以下であり；最も好ましくは、d(0.5)は1〜5 μmの間であり、d(0.9)は15
μm以下である、アジルサルタンを含む固形医薬組成物。
【請求項６】
PEG、好ましくはPEG4000又はPEG6000、より好ましくはPEG6000を含むことを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
PEGが組成物の総重量に対して0.01〜20重量％、好ましくは0.01〜10重量％の量で存在することを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
クエン酸若しくはクエン酸ナトリウム又はこれらの混合物を含み、好ましくは、クエン酸若しくはクエン酸ナトリウム又はこれらの混合物が、組成物の総重量に対して0.01〜20重量％、より好ましくは0.01〜10重量％の量で存在することを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）、n−ラウロイルサルコシンナトリウム、ポロクサマー、ツイーン、スパン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油エーテルから選ばれる浸透剤を含み；好ましくは、ポロクサマーが、ポロクサマー188及び／又はポロクサマー407であり、より好ましくはポロクサマー188であり；好ましくは、ツイーンが、ツイーン20、ツイーン60及び又はツイーン80であり、より好ましくはツイーン80であることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項１０】
浸透剤が、組成物の総重量に対して0.01〜20重量％、より好ましくは0.01〜10重量％の量で存在することを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
循環器疾患、好ましくは高血圧症の治療用薬物の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物溶出度を調節する及び／又は薬物安定性を改善するための固形医薬組成物並びにその製造方法、及び高血圧症治療用薬物の製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
循環器疾患は心臓血管疾患としても知られ、血液循環を調節する心臓、血管及び神経の疾患を指す。最も一般的な循環器疾患は、心臓疾患と高血圧症である。循環器疾患は非常に一般的であり、特に内科疾患がより大きな負担となる原因である。心臓疾患は、治療が遷延した経過をたどることや死亡率が高いことにより日常の生活と仕事の妨げとなる。感染性疾患が抑制されると共に、心臓血管疾患は人口死において突出した位置を占めるようになった。循環器疾患は、先天性と後天性の二つの主要なカテゴリーに分けられる。先天性の心臓血管疾患は胎児期における大血管の異形成に起因する。後天性の心臓血管疾患には、冠動脈アテローム性心臓疾患、リウマチ性心臓疾患、高血圧症及び高血圧性心臓疾患が含まれる。
【０００３】
アンジオテンシンIIは血管収縮を引き起こし、細胞膜上のアンジオテンシンII受容体を介して血圧を上昇させる。従って、アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、高血圧症などの循環器疾患の治療に対して効果的な医薬品であり得る。レニン−アンジオテンシン系は、アルドステロン系とともに体内恒常性における全身血圧、体液量及び電解質バランスの調節に影響を与える。効果的な血管収縮作用を有するアンジオテンシンIIは細胞膜上のアンジオテンシンII受容体を介して血圧を上昇させるという事実に基づいてレニン−アンジオテンシンと高血圧症との間の関係が示され、その結果、アンジオテンシンII受容体拮抗薬はアンジオテンシン誘発高血圧症の治療に使用されている。これまで、アンジオテンシンII拮抗活性を有する薬物はクリニックにおいて経口投与されている。ビフェニル側鎖上のテトラゾリル基やカルボキシ基などの酸性基は、高いアンジオテンシンII拮抗活性を有する優れた化学構造であるということ、また、クリニックで使用される上記の構造特性を有する薬物は、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、オルメサルタンメドキソミルなどであること（非特許文献１、特許文献１、特許文献２など）が知られている。特許文献３には、ビフェニル側鎖上の酸性基が5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルであり、経口投与後、強力で持続するアンジオテンシンII拮抗活性及び抗高血圧活性を示す化合物が記載されている。さらに特許文献４には、特許文献３に記載されたベンズイミダゾール誘導体がアンジオテンシンII受容体拮抗活性に加えて、インスリン増感活性を有することが記載されている。
【０００４】
アジルサルタンは高血圧症の治療に使用するアンジオテンシンII受容体拮抗薬として開発されており、アンジオテンシンIIと血管平滑筋のAT1受容体との結合を選択的に阻害することによりアンジオテンシンIIの血管収縮活性を阻害する。アジルサルタンは高血圧症の治療に頻繁に使用され、現在、最終の臨床段階にある唯一のアンジオテンシンII受容体拮抗薬（サルタン薬）である。
【０００５】
医薬製品は有効で、安全で、かつ安定でなければならない。医薬製品の有効性、安全性及び安定性は、有効成分それ自体の有効性と安全性に密接に関連するだけではなく、医薬製剤中の有効成分の安定性や医薬製剤からの有効成分の溶出特性などの医薬製剤の性質により影響を受け、これらは非常に重要である。たとえ医薬製剤が製造直後には有効かつ安全であるとしても、仮に有効成分が経時的に容易に分解又は変性すれば、医薬製剤は有効性及び安全性に問題があることになる。一方で医薬製剤からの有効成分の溶出特性に関して、医薬製剤からの有効成分の溶出が過度に遅ければ、有効成分の血中濃度は有効濃度に到達せず、期待される有効性は十分に発揮されない；他方、医薬製剤からの有効成分の溶出が過度に速い場合、有効成分の血中濃度が体内で急速に増加し、副作用リスクが増加する。
【０００６】
pH調節剤の添加は、製剤中の有効成分の安定性を改善するのに効果的な方法であることが知られている。特許文献５では、安定剤としてフマル酸及び水酸化ナトリウム、又はフマル酸一ナトリウムの使用と、それと同時に、有効成分としてアジルサルタンメドキソミルカリウム塩の使用が開示されるのみである。この特許文献は、薬物の溶出速度は改善されたが、与えられた具体的な実施態様はすべて高pH（pH
6.8）条件下で試験され、人体環境における溶出優位性を証明することができなかったということを示した。この特許文献において開示された医薬組成物の低pH条件下での溶出度測定によれば、本発明者らは、改善効果が非常に限られるということを見い出した。
【０００７】
特許文献６では、有効成分、低融点油脂状物質及び低粘度結合剤を含む固形医薬組成物、並びに固形組成物からの有効成分の溶出を改善する方法が開示されている。この特許文献は、低融点油脂状物質を含む固形製剤からの薬物の溶出特性は改善されたが、与えられた具体的な実施態様はすべて高pH（pH
6.8）条件下で試験され、人体環境における溶出優位性を証明することができなかったということを示した。特許文献において開示された医薬組成物の低pH条件下での溶出度測定を行うことにより、本発明者らは、改善効果が非常に限られるということを見い出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平4−364171号公報
【特許文献２】特開平5−78328号公報
【特許文献３】特開平5−271228号公報
【特許文献４】国際公開第03/047573号
【特許文献５】中国特許出願公開第101677961号明細書
【特許文献６】中国特許出願公開第101528262号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ruth R. Wexler, at el, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 39, p. 625(1996)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、薬物の溶出性及び／又は安定性を調節するための、式（I）で表される化合物を含む固形医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
【化１】
2014515359.tif 000003
【００１２】
［式中、R1は脱プロトン化され得る水素原子を有する単環式含窒素複素環基であり、R2はカルボキシル基であり、及びR3は低級アルキル基であり、好ましくは、式（I）の化合物はアジルサルタンである。］
【００１３】
ここで、溶出度の調節量は5％〜100％であり、好ましくは10％〜90％である。調節量とは増加又は減少量であり、溶出度は、pH 1〜10の、好ましくはpH 4〜8の溶出媒体中で試験される。
【００１４】
組成物は、溶出度の調節に用いられる少なくとも１種類の添加物を含み、添加物は、エチルセルロース、酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリルオキシエチルトリメチル塩化アンモニウム共重合体、メタクリル酸メチル−アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸−アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル共重合体、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はポリ酢酸フタル酸ビニルから選ばれ、また添加物は、医薬組成物の表面上に存在するか、又は医薬組成物の内部に分散する。
【００１５】
本発明者らは、アジルサルタンの溶出が、共溶媒を添加することにより十分に改善されることを見い出した。当該共溶媒は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、りん酸二カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウムなどから選ばれ、好ましくは、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムである。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様において、共溶媒は、固形医薬組成物の総重量に対して0.01〜20重量％、好ましくは0.01〜10重量％の量で存在する。
【００１７】
安定剤の添加、すなわちマレイン酸及び水酸化ナトリウム、フマル酸及び水酸化ナトリウム、クエン酸及び水酸化ナトリウム、酒石酸及び水酸化ナトリウム、マレイン酸一ナトリウム、フマル酸一ナトリウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸一ナトリウム、没食子酸プロピル、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニゾール、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム及び／又はアスコルビン酸など、好ましくは、マレイン酸及び水酸化ナトリウム、フマル酸及び水酸化ナトリウム、クエン酸及び水酸化ナトリウム、マレイン酸一ナトリウム、フマル酸一ナトリウム及び／又はクエン酸一ナトリウムの添加により、固形医薬組成物の安定性を向上させることができる。
【００１８】
本発明の好ましい実施態様において、安定剤は、固形医薬組成物の総重量に対して0.01〜20重量％、好ましくは0.01〜10重量％の量で存在する。
【００１９】
本発明の他の目的は、アジルサルタンを含む固形医薬組成物を提供することであり、ここで、アジルサルタンの粒子径d(0.5)は1〜50 μmの間であり、d(0.9)は150 μm以下である；好ましくは、d(0.5)は1〜20 μmの間であり、d(0.9)は80
μm以下である；より好ましくは、d(0.5)は1〜10 μmの間であり、d(0.9)は40 μm以下である；最も好ましくは、d(0.5)は1〜5 μmの間であり、d(0.9)は15
μm以下である。
【００２０】
アジルサルタンは、高pH（例えばpH 6.8）では溶出性が高く、低pH（例えばpH
4.5）では溶出性が低いが、人体における最も重要な吸収部位は空腸と十二指腸であり、ここでのpHは4〜7未満である。本発明者らは、低pH下でのアジルサルタンの溶出が、アジルサルタンの粒子径を前記範囲に加工処理することにより効果的に改善されることを見い出した。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様において、固形医薬組成物は、ポリエチレングリコール（PEG）、好ましくはPEG4000又はPEG6000、より好ましくはPEG6000をも含む。アジルサルタンの粒子径がより小さく加工処理された場合、固形医薬組成物は不安定になる傾向があるが、本発明者らは、PEGの添加がこの状態を変化させ、組成物を安定にすることを見い出した。PEG含有量は特に限定されないが、本発明のさらに好ましい実施態様において、PEGは、組成物の総重量に対して0.01〜20重量％、好ましくは0.01〜10重量％の量で存在する。
【００２２】
本発明の他の好ましい実施態様において、固形医薬組成物は、クエン酸、クエン酸ナトリウム又はこれらの混合物をも含む。本発明者らは、クエン酸、クエン酸ナトリウム又はこれらの混合物が、アジルサルタンの生物学的利用率を大幅に増加させることに気付いた。クエン酸、クエン酸ナトリウム又はこれらの混合物の含有量は特に限定されないが、本発明のさらに好ましい実施態様において、これは、組成物の総重量に対して0.01〜20重量％、より好ましくは0.01〜10重量％の量で存在する。
【００２３】
本発明の他の好ましい実施態様において、固形医薬組成物は、ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）、n−ラウロイルサルコシンナトリウム、ポロクサマー、ツイーン、スパン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油エーテル；好ましくは、ポロクサマー188及びポロクサマー407を指すポロクサマー；ツイーン20、ツイーン60及びツイーン80を指すツイーンから選ばれる浸透剤をも含む。浸透剤の添加により、人体におけるアジルサルタンの吸収が改善されるのみならず、アジルサルタンの生物学的利用率が増加する。浸透剤の含有量は特に限定されないが、本発明のさらに好ましい実施態様において、浸透剤は、組成物の総重量に対して0.01〜20重量％、より好ましくは0.01〜10重量％の量で存在する。
【００２４】
本発明の他の好ましい実施態様において、式（I）の化合物は、シクロデキストリン及びその誘導体の空孔構造に包接され、包接複合体を形成する。ここで、シクロデキストリン及びその誘導体は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、2,6−ジメチル−β−シクロデキストリン、2,6−トリメチル−β−シクロデキストリン、単糖−β−シクロデキストリン、二糖−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、ジ−単糖−β−シクロデキストリン、ジ−二糖−β−シクロデキストリン、2,3,6−トリメトキシ−β−シクロデキストリン、2−O−（2−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン及び／又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン及び／又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンから選ばれる。さらに、式（I）の化合物のシクロデキストリンに対する重量比は、1：20〜1：2；好ましくは1：10〜1：4；より好ましくは1：8〜1：4である。
【００２５】
本発明の他の目的は、式（I）の化合物が、組成物の各構成成分中に分散され及び／又は包埋され、固形組成物を形成することを特徴とする組成物の製造方法を提供することである。
【００２６】
本発明の他の目的は、循環器疾患、好ましくは高血圧症の治療用薬物の製造における医薬組成物の使用を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】製剤の溶出性に関する原料の粒子径の効果を示す図である。
【図２】製剤の溶出性に関する包接複合体の効果を示す図である。
【図３】製剤の溶出性に関する共溶媒の効果を示す図である。
【図４】実施例３と比較例２との比較を示す図である。
【図５】製剤の溶出性に関する原料の粒子径の効果２を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【実施例１】
【００２８】
ジェットミルにより粉砕したアジルサルタン（64 g）（d(0.5)
= 2.61 μm、d(0.9) = 5.24 μm）、マンニトール（200 g）、微結晶性セルロース（30 g）及びクロスカルメロースナトリウム（16 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（3.3 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を7.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００２９】
製剤の組成（159.6 mgあたり）
2014515359.tif 000004
【実施例２】
【００３０】
アジルサルタン（64 g）及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（384 g）を均一に混合した。混合物に768 gの水を加え、6時間粉砕して半固体とし、40℃、減圧下で乾燥させ固形物を得た。得られた固形物を適当量の水及びメタノールで洗浄後、減圧下で乾燥させ、包接複合体を得た。適当量の包接複合体（アジルサルタン32 gを含む）、マンニトール（100 g）、微結晶性セルロース（15
g）及びクロスカルメロースナトリウム（8 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（3.3 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を10.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００３１】
製剤の組成（345.5 mgあたり）
2014515359.tif 000005
【実施例３】
【００３２】
アジルサルタン（64 g）、マンニトール（90 g）、微結晶性セルロース（90 g）、クロスカルメロースナトリウム（15 g）及び炭酸ナトリウム（40 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（3 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を7.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００３３】
製剤の組成（156 mgあたり）
2014515359.tif 000006
【実施例４】
【００３４】
アジルサルタン（64 g）、マンニトール（90 g）、微結晶性セルロース（90 g）、クロスカルメロースナトリウム（15 g）及び炭酸ナトリウム（40 g）を均一に混合した。混合物にステアリン酸マグネシウム（3 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を7.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００３５】
製剤の組成（151 mgあたり）
2014515359.tif 000007
【実施例５】
【００３６】
アジルサルタン（64 g）、マンニトール（90 g）、微結晶性セルロース（90 g）、クロスカルメロースナトリウム（15 g）及びラウリル硫酸ナトリウム（40 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（3 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を7.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００３７】
製剤の組成（155 mgあたり）
2014515359.tif 000008
【実施例６】
【００３８】
アジルサルタン（64 g）、マンニトール（90 g）、微結晶性セルロース（90 g）及びクロスカルメロースナトリウム（15 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（2.5％クエン酸及び0.83％水酸化ナトリウムを含む）とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（3 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を7.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００３９】
製剤の組成（158.5 mgあたり）
2014515359.tif 000009
【実施例７】
【００４０】
アジルサルタン（64 g）、マンニトール（90 g）、微結晶性セルロース（90 g）及びクロスカルメロースナトリウム（15 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（2.5％マレイン酸及び0.83％水酸化ナトリウムを含む）とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（3 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を7.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００４１】
製剤の組成（158.5 mgあたり）
2014515359.tif 000010
【実施例８】
【００４２】
アジルサルタン（64 g）、マンニトール（90 g）、微結晶性セルロース（90 g）及びクロスカルメロースナトリウム（15 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（2.5％フマル酸及び0.83％水酸化ナトリウムを含む）とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（3 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を7.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００４３】
製剤の組成（158.5 mgあたり）
2014515359.tif 000011
【実施例９】
【００４４】
アジルサルタン（64 g）、マンニトール（90 g）、微結晶性セルロース（90 g）及びクロスカルメロースナトリウム（15 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（2.5％フマル酸及び0.83％水酸化ナトリウムを含む）とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（3 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を9.0 mm型押し器を用いて圧縮し、素錠を得た。メタクリル酸共重合体タイプA及びメタクリル酸共重合体タイプBを95％エタノールに溶解し、完全に溶解するまで撹拌した後、徐々に加えた。混合物は、溶解し使用できるまで継続して撹拌した。タルク粉末及びクエン酸トリエチルを、残りのエタノール水溶液に添加した。混合物を10分間ホモジナイズした後、共重合体溶液に加え、30分間継続して撹拌した。素錠は、高性能コーティング機によりコートし、下記の組成を有するコート錠を得た。
【００４５】
錠核の組成（317 mgあたり）
2014515359.tif 000012
【００４６】
コーティング層の組成（332.9 mgあたり）
2014515359.tif 000013
【実施例１０】
【００４７】
アジルサルタン（64 g）、マンニトール（90 g）、微結晶性セルロース（90 g）及びクロスカルメロースナトリウム（15 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（2.5％フマル酸及び0.83％水酸化ナトリウムを含む）とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（3 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を10.0 mm型押し器を用いて圧縮し、素錠を得た。メタクリル酸共重合体タイプA及びメタクリル酸共重合体タイプBを95％エタノールに溶解し、完全に溶解するまで撹拌した後、徐々に加えた。混合物は、溶解し使用できるまで継続して撹拌した。タルク粉末及びクエン酸トリエチルを、残りのエタノール水溶液に添加した。混合物を10分間ホモジナイズした後、共重合体溶液に加え、30分間継続して撹拌した。素錠は、高性能コーティング機によりコートし、下記の組成を有するコート錠を得た。
【００４８】
錠核の組成（317 mgあたり）
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【００４９】
コーティング層の組成（320.2 mgあたり）
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【実施例１１】
【００５０】
アジルサルタン（64 g）、メタクリル酸共重合体タイプA（18.65
g）、メタクリル酸共重合体タイプB（55.95
g）及びステアリン酸マグネシウム（1.4 g）を均一に混合した。得られた混合物を7.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００５１】
製剤の組成（140 mgあたり）
2014515359.tif 000016
【実施例１２】
【００５２】
アジルサルタン（64 g）、リン酸水素カルシウム（67.6 g）、アルファ化でんぷん（7 g）及びステアリン酸マグネシウム（1.4
g）を均一に混合した。得られた混合物を7.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００５３】
製剤の組成（140 mgあたり）
2014515359.tif 000017
【実施例１３】
【００５４】
アジルサルタン（64 g）及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（256 g）を均一に混合した。混合物に512 gの水を加え、6時間粉砕して半固体とし、40℃、減圧下で乾燥させ固形物を得た。得られた固形物を適当量の水及びメタノールで洗浄後、減圧下で乾燥させ、包接複合体を得た。適当量の包接複合体（アジルサルタン32 gを含む）、マンニトール（100 g）、微結晶性セルロース（15
g）及びクロスカルメロースナトリウム（8 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（3.3 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を10.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００５５】
製剤の組成（290 mgあたり）
2014515359.tif 000018
【実施例１４】
【００５６】
ジェットミルにより粉砕したアジルサルタン（80 g）（d(0.5) =
1.85 μm、d(0.9) = 4.12 μm）、マンニトール（250 g）、微結晶性セルロース（37.5 g）及びクロスカルメロースナトリウム（20 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（4.0 g）を添加し、混一に混合した。
得られた混合物を8.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００５７】
製剤の組成（199.5 mgあたり）
2014515359.tif 000019
【実施例１５】
【００５８】
ジェットミルにより粉砕したアジルサルタン（80 g）（d(0.5) =
4.47 μm、d(0.9) = 13.28 μm）、マンニトール（250 g）、微結晶性セルロース（37.5 g）及びクロスカルメロースナトリウム（20 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（4.0 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を8.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００５９】
製剤の組成（199.5 mgあたり）
2014515359.tif 000020
【実施例１６】
【００６０】
ジェットミルにより粉砕したアジルサルタン（80 g）（d(0.5) =
8.46 μm、d(0.9) = 25.13 μm）、マンニトール（250 g）、微結晶性セルロース（37.5 g）及びクロスカルメロースナトリウム（20 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（4.0 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を8.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００６１】
製剤の組成（199.5 mgあたり）
2014515359.tif 000021
【実施例１７】
【００６２】
ジェットミルにより粉砕したアジルサルタン（80 g）（d(0.5) =
17.94 μm、d(0.9) = 56.82 μm）、マンニトール（250 g）、微結晶性セルロース（37.5 g）及びクロスカルメロースナトリウム（20 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（4.0 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を8.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００６３】
製剤の組成（199.5 mgあたり）
2014515359.tif 000022
【実施例１８】
【００６４】
ジェットミルにより粉砕したアジルサルタン（80 g）（d(0.5) =
46.77 μm、d(0.9) = 83.14 μm）、マンニトール（250 g）、微結晶性セルロース（37.5 g）及びクロスカルメロースナトリウム（20 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（4.0 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を8.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００６５】
製剤の組成（199.5 mgあたり）
2014515359.tif 000023
【実施例１９】
【００６６】
ジェットミルにより粉砕したアジルサルタン（80 g）（d(0.5) =
3.26 μm、d(0.9) = 8.21 μm）、マンニトール（250 g）、微結晶性セルロース（37.5 g）及びクロスカルメロースナトリウム（20 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（PEG 6000を含む）とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（4.0 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を8.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００６７】
製剤の組成（205.5 mgあたり）
2014515359.tif 000024
【実施例２０】
【００６８】
ジェットミルにより粉砕したアジルサルタン（80 g）（d(0.5) =
3.26 μm、d(0.9) = 8.21 μm）、マンニトール（250 g）、微結晶性セルロース（37.5 g）及びクロスカルメロースナトリウム（20 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を含む）とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（4.0 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を8.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００６９】
製剤の組成（199.5 mgあたり）
2014515359.tif 000025
【実施例２１】
【００７０】
ジェットミルにより粉砕したアジルサルタン（80 g）（d(0.5) =
3.26 μm、d(0.9) = 8.21 μm）、マンニトール（250 g）、微結晶性セルロース（37.5 g）及びクロスカルメロースナトリウム（20 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（クエン酸／クエン酸ナトリウムを含む）とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（4.0 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を8.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００７１】
製剤の組成（209.5 mgあたり）
2014515359.tif 000026
【実施例２２】
【００７２】
ジェットミルにより粉砕したアジルサルタン（80 g）（d(0.5) =
3.26 μm、d(0.9) = 8.21 μm）、マンニトール（250 g）、微結晶性セルロース（37.5 g）及びクロスカルメロースナトリウム（20 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（ポロクサマー188を含む）とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（4.0 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を8.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００７３】
製剤の組成（209.5 mgあたり）
2014515359.tif 000027
【比較例１】
【００７４】
60メッシュ篩を通過させたアジルサルタン（64 g）、マンニトール（250 g）、微結晶性セルロース（30 g）及びクロスカルメロースナトリウム（16 g）を均一に混合した。粘着剤としてのヒドロキシプロピルセルロース水溶液とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（3.3 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を7.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００７５】
製剤の組成（159.6 mgあたり）
2014515359.tif 000028
【比較例２】
【００７６】
中国特許出願公開第101528262号明細書における実施例１を参照する。
【比較例３】
【００７７】
超微細技術により処理したアジルサルタン（80 g）（d(0.5) =
290 nm、d(0.9) = 520 nm）、マンニトール（250 g）、微結晶性セルロース（37.5 g）及びクロスカルメロースナトリウム（20 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（4.0 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を8.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００７８】
製剤の組成（199.5 mgあたり）
2014515359.tif 000029
【比較例４】
【００７９】
80メッシュ篩を通過させたアジルサルタン（80 g）、（d(0.5) = 61.2 μm、d(0.9) = 144.8 μm）、マンニトール（250 g）、微結晶性セルロース（37.5 g）及びクロスカルメロースナトリウム（20 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（4.0 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を8.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００８０】
製剤の組成（199.5 mgあたり）
2014515359.tif 000030
【比較例５】
【００８１】
60メッシュ篩を通過させたアジルサルタン（80 g）、マンニトール（250 g）、微結晶性セルロース（37.5 g）及びクロスカルメロースナトリウム（20 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（PEG 6000を含む）とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（4.0 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を8.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００８２】
製剤の組成（205.5 mgあたり）
2014515359.tif 000031
【比較例６】
【００８３】
60メッシュ篩を通過させたアジルサルタン（80 g）、マンニトール（250 g）、微結晶性セルロース（37.5 g）及びクロスカルメロースナトリウム（20 g）を均一に混合した。粘着剤としての5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液とともに、混合物を造粒し、流動床で乾燥させた。得られた顆粒を、1.0 mmの篩目を用いて微粉砕した。微粉砕した顆粒にステアリン酸マグネシウム（4.0 g）を添加し、混一に混合した。得られた混合物を8.0 mm型押し器を用いて圧縮し、下記の組成を有する素錠を得た。
【００８４】
製剤の組成（199.5 mgあたり）
2014515359.tif 000032
【試験例１】
【００８５】
異なる溶媒中でのアジルサルタンの概算溶解度は次のように評価した。
概算溶解度試験は中国薬局方2010年版に準じて実施した。過剰量のアジルサルタンを定量的な溶媒に加え、混合物を25℃で5分おきに30秒間よく振盪した。30分後、溶液を0.45 μmミリポアフィルターでろ過した。ろ液中のアジルサルタン濃度はHPLCにより測定した。
【００８６】
異なる溶媒中でのアジルサルタンの概算溶解度
【表１】
2014515359.tif 000033
【００８７】
上記の結果より、pH 4.5酢酸緩衝液＋5％ラウリル硫酸ナトリウムは、37
mg以下という製剤からの溶出条件を満たし、pH 6.8 リン酸緩衝液は、250 mg以下という製剤からの溶出条件を満たすことが示される。
【試験例２】
【００８８】
実施例１及び比較例１で得られた素錠の薬物溶出プロファイルに対する評価条件は以下の通りである：
溶出溶媒：pH 4.5酢酸緩衝液＋5％ラウリル硫酸ナトリウム、pH
6.8 リン酸緩衝液
容積：900
mL
方法：中国薬局方2010年版における溶出試験法に準じ、第二法（すなわちパドル法）を50 rpmの速度で適用した。
HPLCにより測定した溶出曲線を図１に示した。
【００８９】
図１に示されるように、低pH（pH 4.5）でのアジルサルタンの溶出プロファイルは、粒子径を小さくすると顕著に改善された。
【試験例３】
【００９０】
実施例２及び比較例１で得られた素錠の薬物溶出プロファイルに対する評価条件は以下の通りである：
溶出溶媒：pH 4.5酢酸緩衝液＋5％ラウリル硫酸ナトリウム
容積：900
mL
方法：中国薬局方2010年版における溶出試験法に準じ、第二法（すなわちパドル法）を50 rpmの速度で適用した。
HPLCにより測定した溶出曲線を図２に示した。
【００９１】
図２に示されるように、この条件でのアジルサルタンの溶出プロファイルは、包接複合体を調製するための包接材料としてヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを使用すると顕著に改善された。
【試験例４】
【００９２】
実施例２及び比較例１で得られた素錠を防湿包装材で包装し、40℃及び60℃の温度に分けて放置した。試料は7日後と14日後に分けて採取し、分解産物の増加量をHPLCにより測定した。結果を表２に示した。
【００９３】
製剤安定性に対する包接複合体の効果
【表２】
2014515359.tif 000034
【００９４】
結果より、包接複合体を調製するための包接材料としてヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを使用すると、アジルサルタンの安定性が改善され、分解が抑制されたことが示される。
【試験例５】
【００９５】
実施例３及び比較例１で得られた素錠の薬物溶出プロファイルに対する評価条件は以下の通りである：
溶出溶媒：pH 4.5酢酸緩衝液、pH 4.5酢酸緩衝液＋5％ラウリル硫酸ナトリウム
容積：900
mL
方法：中国薬局方2010年版における溶出試験法に準じ、第二法（すなわちパドル法）を50 rpmの速度で適用した。
HPLCにより測定した溶出曲線を図３に示した。
【００９６】
図３に示されるように、この条件でのアジルサルタンの溶出プロファイルは、共溶媒として炭酸ナトリウムを使用すると顕著に改善された。
【試験例６】
【００９７】
実施例７及び比較例１で得られた素錠を防湿包装材で包装し、40℃及び60℃の温度に分けて放置した。試料は7日後と14日後に分けて採取し、分解産物の増加量をHPLCにより測定した。結果を表３に示した。
【００９８】
製剤安定性に対する安定剤の効果
【表３】
2014515359.tif 000035
【００９９】
結果より、アジルサルタンの安定性は、安定剤としてマレイン酸及び水酸化ナトリウムを使用すると顕著に改善されたことが示される。
【試験例７】
【０１００】
実施例６，実施例８及び比較例１で得られた素錠を防湿包装材で包装し、40℃及び60℃の温度に分けて放置した。すべての試料は7日後に採取し、分解産物の増加量をHPLCにより測定した。結果を表４に示した。
【０１０１】
製剤安定性に対する安定剤の効果
【表４】
2014515359.tif 000036
【０１０２】
結果より、アジルサルタンの安定性は、安定剤としてフマル酸又はクエン酸及び水酸化ナトリウムを使用すると顕著に改善されたことが示される。
【試験例８】
【０１０３】
実施例１９及び２０並びに比較例５及び６で得られた素錠を防湿包装材で包装し、60℃の温度で放置した。試料は7及び14日後に分けて採取し、分解産物の増加量をHPLCにより測定した。結果を表５に示した。
【０１０４】
製剤安定性に対する安定剤の効果
【表５】
2014515359.tif 000037
【０１０５】
結果より、アジルサルタンの安定性は、60メッシュ篩を通過させた原材料を使用して試料を調製すると、PEG 6000により改善されるが、その効果は限定的であり；より小さな粒子径を有する原材料（ジェットミルにより粉砕したもの）を使用して試料を調製すると、PEG 6000は予期しない安定効果を有することが示される。
【試験例９】
【０１０６】
実施例３並びに比較例１及び２で得られた素錠の薬物溶出プロファイルに対する評価条件は以下の通りである：
溶出溶媒：pH 4.5酢酸緩衝液＋5％ラウリル硫酸ナトリウム、pH
6.8 リン酸緩衝液
容積：900
mL
方法：中国薬局方2010年版における溶出試験法に準じ、第二法（すなわちパドル法）を50 rpmの速度で適用した。
HPLCにより測定した溶出曲線を図４に示した。
【０１０７】
図４に示されるように、比較例２の溶出プロファイルは、高pH条件（pH
6.8）において比較例１の溶出プロファイルと同等であった。低pH条件（pH
4.5）での溶出性の改善は限定的であり、これは共溶媒として添加されたPEG 6000が有意な作用を及ぼさないことを意味する。実施例３では共溶媒として炭酸ナトリウムが使用され、実施例３の溶出プロファイルは、高pH条件（pH
6.8）において比較例２の溶出プロファイルと同等であった。しかし、低pH条件（pH
4.5）において、アジルサルタンの溶出は予想外に改善された。
【試験例１０】
【０１０８】
実施例１４、１５、１６、１７及び１８並びに比較例３及び４で得られた素錠の薬物溶出プロファイルに対する評価条件は以下の通りである：
溶出溶媒：pH 4.5酢酸緩衝液＋5％ラウリル硫酸ナトリウム
容積：900
mL
方法：中国薬局方2010年版における溶出試験法に準じ、第二法（すなわちパドル法）を50 rpmの速度で適用した。
HPLCにより測定した溶出曲線を図５に示した。
【０１０９】
図５に示されるように、実施例１４、１５、１６、１７及び１８並びに比較例４の溶出プロファイルは徐々に遅くなるものであったが、比較例３における溶出度は、実施例１４における溶出度より低かった。したがって、アジルサルタンの粒子径が小さくなるに従い、溶出は早まり、より完全になることが明らかである。しかしながら、アジルサルタンの粒子径が（超微細技術による処理等で）ある程度まで小さくなると溶出は逆に減少した。これは、当業者の一般的な知識を超えている。したがって、アジルサルタンの粒子径は、ある範囲内に制御されるべきである。
【試験例１１】
【０１１０】
実施例２０及び２１で得られた錠剤を、それぞれヒト薬物動態研究のために評価した。絶食状態において40 mgの錠剤を経口投与した後、実施例２０のCmax及びAUC(0〜∞)はそれぞれ4025
ng/mL及び26968 ng/mL*hであり、実施例２１のCmax及びAUC(0〜∞)はそれぞれ4436
ng/mL及び36895 ng/mL*hであった。実施例２１のAUC(0〜∞)は、実施例２０のAUC(0〜∞)より1.37倍大きい。したがって、製剤の生物学的利用率は、クエン酸／クエン酸ナトリウムの添加により改善されたことが明らかである。
【試験例１２】
【０１１１】
実施例２０及び２２で得られた錠剤を、それぞれヒト薬物動態研究のために評価した。絶食状態において40 mgの錠剤を経口投与した後、実施例２０のCmax及びAUC(0〜∞)はそれぞれ4025
ng/mL及び26968 ng/mL*hであり、実施例２２のCmax及びAUC(0〜∞)はそれぞれ4559
ng/mL及び37725 ng/mL*hであった。実施例２２のAUC(0〜∞)は、実施例２０のAUC(0〜∞)より1.40倍大きい。したがって、製剤の生物学的利用率は、ポロクサマー188の添加により改善されたことが明らかである。
【図１】
2014515359.tif 000039
【図２】
2014515359.tif 000040
【図３】
2014515359.tif 000041
【図４】
2014515359.tif 000042
【図５】
2014515359.tif 000043
【国際調査報告】
2014515359.tif 000044
2014515359.tif 000045
2014515359.tif 000046
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