(57)【要約】  本発明は、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）の活性または機能の調節、特にはその阻害のための、ピリミジノン誘導体の使用に関する。適切には、本発明は、癌の治療におけるピリミジノンの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：、
【化１】
2014515345.tif 000065
｛式中、Ｒ’およびＲ’’の一方は、
【化２】
2014515345.tif 000066
であり、
Ｒ’およびＲ’’の他方は、
【化３】
2014515345.tif 000067
であり；
（式中、
Ｒ１およびＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１‐Ｃ６アルキルＮＲ７Ｒ８、シアノ、Ｃ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから成る群より選択され、
ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、もしくはＣ３‐Ｃ７シクロアルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、フェニル、および−Ｃ１‐Ｃ３アルキルフェニルから成る群より選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、もしくは−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキルであるか；
または、Ｒ１およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、５もしくは６員環を形成し、前記環は、場合により１もしくは２個のヘテロ原子を含有してよく、ならびにハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、およびＣ１‐Ｃ４アルキルから選択される１〜２個の基により置換されていてよく；
Ｒ２は、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、または９もしくは１０員環ヘテロシクリルであり；ここで、前記フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、９もしくは１０員環ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ７Ｒ８、Ｒ７Ｒ８ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、およびＲ９から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく；
Ｒ９は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ７Ｒ８から選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてよい、５もしくは６員環へテロアリール環であり；
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ＯＣ１‐６アルキル、Ｒ７Ｒ８ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、および−ＮＲ７Ｒ８から成る群より選択され；ここで、前記Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキルは、ハロゲンもしくはＣ１‐Ｃ４アルキルにより、独立して、１もしくは２回置換されていてよく；
各Ｒ４は、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンから成る群より選択され；
ｍは、０〜３である）｝。
【請求項２】
式（Ｉ）（Ａ）によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化４】
2014515345.tif 000068
｛式中、
Ｒ１およびＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１‐Ｃ６アルキルＮＲ７Ｒ８、シアノ、Ｃ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから成る群より選択され、
ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、もしくはＣ３‐Ｃ７シクロアルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、フェニル、および−Ｃ１‐Ｃ３アルキルフェニルから成る群より選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、もしくは−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキルであるか；
または、Ｒ１およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、５もしくは６員環を形成し、ここで、前記環は、場合により１もしくは２個のヘテロ原子を含有してよく、ならびにハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、およびＣ１‐Ｃ４アルキルから選択される１〜２個の基により置換されていてよく；
Ｒ２は、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、または９もしくは１０員環ヘテロシクリルから成る群より選択され；ここで、前記フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、９もしくは１０員環ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ７Ｒ８、Ｒ７Ｒ８ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、およびＲ９より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく；
Ｒ９は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ７Ｒ８から選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてよい、５もしくは６員環へテロアリール環であり；
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ＯＣ１‐６アルキル、Ｒ７Ｒ８ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、および−ＮＲ７Ｒ８から成る群より選択され；ここで、前記Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキルは、ハロゲンもしくはＣ１‐Ｃ４アルキルにより、独立して、１もしくは２回置換されていてよく；
各Ｒ４は、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびハロゲンから成る群より選択され；
ｍは、０〜３である｝。  
【請求項３】
式（Ｉ）（Ｂ）によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化５】
2014515345.tif 000069
｛式中、
Ｒ１およびＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１‐Ｃ６アルキルＮＲ７Ｒ８、シアノ、Ｃ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから成る群より選択され、
ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、もしくはＣ３‐Ｃ７シクロアルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、フェニル、および−Ｃ１‐Ｃ３アルキルフェニルから成る群より選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、もしくは−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキルであるか；
または、Ｒ１およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、５もしくは６員環を形成し、前記環は、場合により１もしくは２個のヘテロ原子を含有してよく、ならびにハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、およびＣ１‐Ｃ４アルキルから選択される１〜２個の基により置換されていてよく；
Ｒ２は、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、または９もしくは１０員環ヘテロシクリルであり；ここで、前記フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、９もしくは１０員環ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ７Ｒ８、Ｒ７Ｒ８ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、およびＲ９から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく；
Ｒ９は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ７Ｒ８から選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてよい、５もしくは６員環へテロアリール環であり；
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ＯＣ１‐６アルキル、Ｒ７Ｒ８ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、および−ＮＲ７Ｒ８から成る群より選択され；ここで、前記Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキルは、ハロゲンもしくはＣ１‐Ｃ４アルキルにより、独立して、１もしくは２回置換されていてよく；
各Ｒ４は、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンから成る群より選択され；
ｍは、０〜３である｝。
【請求項４】
Ｒ３が、シクロプロピルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ５が、各々独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ヘテロシクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから成る群より選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、５もしくは６員環を形成し、前記環は、場合により１もしくは２個のヘテロ原子を含有してよく、ならびにハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、およびＣ１‐Ｃ６アルキルから選択される１〜２個の基により置換されていてよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ｍが０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ｍが１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、およびＲ９から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよいフェニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルから選択され、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルは、すべて、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、および−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、およびＲ９から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよいナフチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３‐ジヒドロベンゾフリル、１，３‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、１‐Ｈ‐インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５‐ナフチリジニル、１，６‐ナフチリジニル、１，７‐ナフチリジニル、１，８‐ナフチリジニル、またはプテリジニルから選択され、前記ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３‐ジヒドロベンゾフリル、１，３‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、１‐Ｈ‐インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５‐ナフチリジニル、１，６‐ナフチリジニル、１，７‐ナフチリジニル、１，８‐ナフチリジニル、およびプテリジニルは、すべて、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ
４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、およびＲ９から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、フェニルおよびキノリニルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
Ｎ’‐［４’‐（５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐４‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６‐イル）‐３‐ビフェニルイル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルスルファミド；
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
６‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐［４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐６‐［４‐（６‐キノリニル）フェニル］‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐６‐［４‐（７‐キノリニル）フェニル］‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
６‐［４‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）フェニル］‐５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
５‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐６‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐メチル［１，３］オキサゾロ［５，４‐ｄ］ピリミジン‐７（６Ｈ）‐オン；
４’‐（６‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐メチル‐７‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４‐ｄ］ピリミジン‐５‐イル）‐４‐ビフェニルカルボニトリル；
６‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐［４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）フェニル］‐２‐メチル［１，３］オキサゾロ［５，４‐ｄ］ピリミジン‐７（６Ｈ）‐オン；
５‐［４‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）フェニル］‐６‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐メチル［１，３］オキサゾロ［５，４‐ｄ］ピリミジン‐７（６Ｈ）‐オン；
６‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐２‐メチル［１，３］オキサゾロ［５，４‐ｄ］ピリミジン‐７（６Ｈ）‐オン；
６‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
６‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
６‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）‐２‐フルオロフェニル］‐５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐（３，４’‐ジフルオロ‐４‐ビフェニルイル）‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐４（３Ｈ）‐キナゾリノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐４（３Ｈ）‐キナゾリノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐４（３Ｈ）‐キナゾリノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［４’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］‐４（３Ｈ）‐キナゾリノン；
２‐［２‐クロロ‐４（メトキシ）‐４‐ビフェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐４（３Ｈ）‐キナゾリノン；
２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
４‐（｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝オキシ）‐６‐メチル‐２‐［４’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］ピリミジン；
２‐［２’‐クロロ‐４’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
Ｎ’‐［４’‐（１‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐４‐メチル‐６‐オキソ‐１，６‐ジヒドロ‐２‐ピリミジニル）‐３‐ビフェニルイル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルスルファミド；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐（４’‐フルオロ‐４‐ビフェニルイル）‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）‐２‐フルオロフェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐（３，４’‐ジフルオロ‐４‐ビフェニルイル）‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５，６‐ジメチル‐２‐［４’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐（４’‐フルオロ‐４‐ビフェニルイル）‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）‐２‐フルオロフェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐（３，４’‐ジフルオロ‐４‐ビフェニルイル）‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐エチル‐２‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐エチル‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐エチル‐２‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐エチル‐２‐（４’‐フルオロ‐４‐ビフェニルイル）‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
２‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
２‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（１Ｈ）‐ピリミジノン；および、
１‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐２‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（１Ｈ）‐ピリミジノン、
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または医薬組成物の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、癌の治療方法。
【請求項１７】
前記癌が、脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、バナヤン‐ゾナナ症候群（Bannayan-Zonana syndrome）、カウデン病、レルミット‐デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、および甲状腺癌から成る群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
癌の治療を、それを必要とする哺乳類に行う方法であって：
ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩；および、
ｂ）少なくとも１つの抗悪性腫瘍剤、
の治療有効量を前記哺乳類に投与することを含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）の阻害剤である新規なピリミジノン、それらを含有する医薬組成物、それらの製造方法、および癌治療のための治療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪酸は、膜の構成要素、膜タンパク質のターゲティングのためのアンカー、脂質二次メッセンジャーの合成における前駆体、およびエネルギー蓄積のための媒体としてを含む、様々な細胞プロセスにおいて非常に重要な役割を有している。Menendez JS and Lupu R, Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007)。脂肪酸は、食餌から摂取することができるか、または炭水化物前駆体から新たに合成することができる。後者の生合成は、多機能性ホモ二量体ＦＡＳによって触媒される。ＦＡＳは、プライマーとしてアセチル‐ＣｏＡを、二炭素供与体としてマロニルＣｏ‐Ａを、還元性の相当物としてＮＡＤＰＨを用いることで、長鎖脂肪酸を合成する（Wakil SJ, Lipids, Structure and function of animal fatty acid synthase, 39:1045-1053 (2004)、Asturias FJ et al., Structure and molecular organization of mammalian fatty acid synthase, Nature Struct. Mol. Biol. 12:225-232 (2005)、Maier T, et al., Architecture of Mammalian Fatty Acid Synthase at 4.5 Å Resolution, Science 311:1258-1262 (2006)）。
【０００３】
新たな脂肪酸合成は、胚形成の過程にて、および脂肪酸が肺界面活性剤の産生に用いられる胎生期の肺にて活発である。成人の場合、ほとんどの正常なヒト組織は、脂肪酸を食餌から優先的に摂取する。従って、新たな脂質生合成および脂質生合成酵素の発現のレベルは低い。Weiss L, et al., Fatty-acid biosynthesis in man, a pathway of minor importance. Purification, optimal assay conditions, and organ distribution of fatty-acid synthase. Biological Chemistry Hoppe-Seyler 367(9):905-912 (1986)。対照的に、多くの腫瘍は、新たな脂肪酸合成の率が高い。Medes G, et al., Metabolism of Neoplastic Tissue. IV. A Study of Lipid Synthesis in Neoplastic Tissue Slices in Vitro, Can Res, 13:27-29, (1953)。ＦＡＳは、前立腺、卵巣、結腸、子宮内膜  肺、膀胱、胃、および腎臓を含む数多くの種類の癌において過剰発現されることが現在示されている。Kuhajda FP, Fatty-acid synthase and human cancer: new perspectives on its role in tumor biology, Nutrition; 16:202-208 (2000)。腫瘍と正常細胞とにおけるＦＡＳのこの差異的な発現および機能は、多大な治療ウィンドウの可能性を有する癌治療法へのアプローチを提供する。
【０００４】
薬理作用および低分子干渉ＲＮＡの媒介によるＦＡＳの阻害が、癌細胞の増殖を選択的に阻害することが実証されている。加えて、このような阻害剤は、生体外（in vitro）にて癌細胞のアポトーシスを誘発し、マウス異種移植生体内（in vivo）モデルにて、ヒト腫瘍の成長を抑制する。Menendez JS and Lupu R, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007)。これらの知見に基づいて、ＦＡＳは、抗悪性腫瘍介入の主たるターゲットとしての可能性を有すると考えられる。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、以下に示す式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2014515345.tif 000002
、
式中、Ｒ’およびＲ’’の一方は、
【化２】
2014515345.tif 000003
であり、
Ｒ’およびＲ’’の他方は、
【化３】
2014515345.tif 000004
であり；
式中、
Ｒ１およびＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１‐Ｃ６アルキルＮＲ７Ｒ８、シアノ、Ｃ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから成る群より選択され、
ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、もしくはＣ３‐Ｃ７シクロアルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、フェニル、および−Ｃ１‐Ｃ３アルキルフェニルから成る群より選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、もしくは−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキルであるか；
または、Ｒ１およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、５もしくは６員環を形成し、この環は、場合により、１もしくは２個のヘテロ原子を含有してよく、ならびにハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、およびＣ１‐Ｃ４アルキルから選択される１〜２個の基により置換されていてよく；
Ｒ２は、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、または９もしくは１０員環ヘテロシクリルであり；ここで、前記フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、９もしくは１０員環ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ７Ｒ８、Ｒ７Ｒ８ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、およびＲ９から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく；
Ｒ９は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ７Ｒ８から選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてよい、５もしくは６員環へテロアリール環であり；
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ＯＣ１‐６アルキル、Ｒ７Ｒ８ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、および−ＮＲ７Ｒ８から成る群より選択され；ここで、前記Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキルは、ハロゲンもしくはＣ１‐Ｃ４アルキルにより、独立して、１もしくは２回置換されていてよく；
各Ｒ４は、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンから成る群より選択され；
ｍは、０〜３である；
化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物にも関する。
【０００７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、癌を治療する方法に関する。
【０００８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および第二の化合物を、それを必要とするヒトに共投与することを含んでなる、癌を治療する方法にも関する。
【発明の具体的説明】
【０００９】
本発明はまた、以下に示す式（Ｉ）（Ａ）の化合物であって、
【化４】
2014515345.tif 000005
、
式中、
Ｒ１およびＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１‐Ｃ６アルキルＮＲ７Ｒ８、シアノ、Ｃ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから成る群より選択され、
ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、もしくはＣ３‐Ｃ７シクロアルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、フェニル、および−Ｃ１‐Ｃ３アルキルフェニルから成る群より選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、もしくは−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキルであるか；
または、Ｒ１およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、５もしくは６員環を形成し、ここで、この環は、場合により、１もしくは２個のヘテロ原子を含有してよく、ならびにハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、およびＣ１‐Ｃ４アルキルから選択される１〜２個の基により置換されていてよく；
Ｒ２は、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、または９もしくは１０員環ヘテロシクリルから成る群より選択され；ここで、前記フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、９もしくは１０員環ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ７Ｒ８、Ｒ７Ｒ８ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、およびＲ９から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく；
Ｒ９は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ７Ｒ８から選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてよい、５もしくは６員環へテロアリール環であり；
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ＯＣ１‐６アルキル、Ｒ７Ｒ８ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、および−ＮＲ７Ｒ８から成る群より選択され；ここで、前記Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキルは、ハロゲンもしくはＣ１‐Ｃ４アルキルにより、独立して、１もしくは２回置換されていてよく；
各Ｒ４は、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびハロゲンから成る群より選択され；
ｍは、０〜３である；
化合物、またはその薬学的に許容される塩にも関する。
【００１０】
本発明はまた、以下に示す式（Ｉ）（Ｂ）の化合物であって、  
【化５】
2014515345.tif 000006
式中、
Ｒ１およびＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１‐Ｃ６アルキルＮＲ７Ｒ８、シアノ、Ｃ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから成る群より選択され、
ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、もしくはＣ３‐Ｃ７シクロアルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、フェニル、および−Ｃ１‐Ｃ３アルキルフェニルから成る群より選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、もしくは−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキルであるか；
または、Ｒ１およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、５もしくは６員環を形成し、この環は、場合により、１もしくは２個のヘテロ原子を含有してよく、ならびにハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、およびＣ１‐Ｃ４アルキルから選択される１〜２個の基により置換されていてよく；
Ｒ２は、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、または９もしくは１０員環ヘテロシクリルであり；ここで、前記フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、９もしくは１０員環ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ７Ｒ８、Ｒ７Ｒ８ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、およびＲ９から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく；
Ｒ９は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ７Ｒ８から選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてよい、５もしくは６員環へテロアリール環であり；
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ＯＣ１‐６アルキル、Ｒ７Ｒ８ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、および−ＮＲ７Ｒ８から成る群より選択され；ここで、前記Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキルは、ハロゲンもしくはＣ１‐Ｃ４アルキルにより、独立して、１もしくは２回置換されていてよく；
各Ｒ４はヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンから成る群より選択され；
ｍは、０〜３である；
化合物、またはその薬学的に許容される塩にも関する。
【００１１】
本発明はまた、Ｒ３がシクロプロピルである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、または（Ｉ）（Ｂ）の化合物にも関する。
【００１２】
本発明はまた、Ｒ１およびＲ５が、各々独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ヘテロシクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから成る群より選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキルである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、または（Ｉ）（Ｂ）の化合物にも関する。
【００１３】
本発明はまた、Ｒ１およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、５もしくは６員環を形成し、この環は、場合により、１もしくは２個のヘテロ原子を含有してよく、ならびに、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、およびＣ１‐Ｃ６アルキルから選択される１〜２個の基により置換されていてよい、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、または（Ｉ）（Ｂ）の化合物にも関する。
【００１４】
本発明はまた、ｍが０である、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、または（Ｉ）（Ｂ）の化合物にも関する。
【００１５】
本発明はまた、ｍが１である、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、または（Ｉ）（Ｂ）の化合物にも関する。
【００１６】
本発明はまた、Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、およびＲ９から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよいフェニルである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、または（Ｉ）（Ｂ）の化合物にも関する。
【００１７】
本発明はまた、Ｒ２が、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルから選択され、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルは、すべて、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、および−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよい、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、または（Ｉ）（Ｂ）の化合物にも関する。
【００１８】
本発明はまた、Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、およびＲ９から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよいナフチルである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、または（Ｉ）（Ｂ）の化合物にも関する。
【００１９】
本発明はまた、Ｒ２が、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３‐ジヒドロベンゾフリル、１，３‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、１‐Ｈ‐インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５‐ナフチリジニル、１，６‐ナフチリジニル、１，７‐ナフチリジニル、１，８‐ナフチリジニル、またはプテリジニルから選択され、前記ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３‐ジヒドロベンゾフリル、１，３‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、１‐Ｈ‐インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５‐ナフチリジニル、１，６‐ナフチリジニル、１，７‐ナフチリジニル、１，８‐ナフチリジニル、およびプテリジニルは、すべて、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝
Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、およびＲ９から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよい、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、または（Ｉ）（Ｂ）の化合物にも関する。
【００２０】
本発明はまた、Ｒ２が、フェニルおよびキノリニルから選択される、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、または（Ｉ）（Ｂ）の化合物にも関する。
【００２１】
本発明はまた、以下の化合物：
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
Ｎ’‐［４’‐（５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐４‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６‐イル）‐３‐ビフェニルイル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルスルファミド；
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
６‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐［４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐６‐［４‐（６‐キノリニル）フェニル］‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐６‐［４‐（７‐キノリニル）フェニル］‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
６‐［４‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）フェニル］‐５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
５‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐６‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐メチル［１，３］オキサゾロ［５，４‐ｄ］ピリミジン‐７（６Ｈ）‐オン；
４’‐（６‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐メチル‐７‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４‐ｄ］ピリミジン‐５‐イル）‐４‐ビフェニルカルボニトリル；
６‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐［４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）フェニル］‐２‐メチル［１，３］オキサゾロ［５，４‐ｄ］ピリミジン‐７（６Ｈ）‐オン；
５‐［４‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）フェニル］‐６‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐メチル［１，３］オキサゾロ［５，４‐ｄ］ピリミジン‐７（６Ｈ）‐オン；
６‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐２‐メチル［１，３］オキサゾロ［５，４‐ｄ］ピリミジン‐７（６Ｈ）‐オン；
６‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
６‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
６‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）‐２‐フルオロフェニル］‐５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐（３，４’‐ジフルオロ‐４‐ビフェニルイル）‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；
２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐４（３Ｈ）‐キナゾリノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐４（３Ｈ）‐キナゾリノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐４（３Ｈ）‐キナゾリノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［４’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］‐４（３Ｈ）‐キナゾリノン；
２‐［２‐クロロ‐４（メトキシ）‐４‐ビフェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐４（３Ｈ）‐キナゾリノン；
２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
４‐（｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝オキシ）‐６‐メチル‐２‐［４’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］ピリミジン；
２‐［２’‐クロロ‐４’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
Ｎ’‐［４’‐（１‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐４‐メチル‐６‐オキソ‐１，６‐ジヒドロ‐２‐ピリミジニル）‐３‐ビフェニルイル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルスルファミド；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐（４’‐フルオロ‐４‐ビフェニルイル）‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）‐２‐フルオロフェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐（３，４’‐ジフルオロ‐４‐ビフェニルイル）‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５，６‐ジメチル‐２‐［４’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐（４’‐フルオロ‐４‐ビフェニルイル）‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）‐２‐フルオロフェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐（３，４’‐ジフルオロ‐４‐ビフェニルイル）‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐エチル‐２‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐エチル‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐エチル‐２‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐エチル‐２‐（４’‐フルオロ‐４‐ビフェニルイル）‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
２‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン；
２‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（１Ｈ）‐ピリミジノン；および、
１‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐２‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（１Ｈ）‐ピリミジノン、
またはその薬学的に許容される塩にも関する。
【００２２】
必須ではないが通常は、本発明の塩は、薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」の用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性の塩を意味する。本発明の化合物の塩は、酸付加塩を含んでよい。一般的に、塩は、薬学的に許容される無機および有機酸から形成される。適切な酸塩のより具体的な例としては、マレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フーミック酸塩（fumic）、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、アレイック酸塩（aleic）、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモイック酸塩（palmoic）、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）、ナフタレン‐２‐スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、テロイック酸塩（teroic）、タンニン酸塩などが挙げられる。
【００２３】
その他の代表的な塩としては、アセテート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、ビカルボナート、ビスルファート、ビタルトラート、ボラート、カルシウムエデタート、カンシレート、カルボナート、クラブラナート、シトラート、ジヒドロクロリド、エジシラート、エストラート、エシラート、フマラート、グルセプタート、グルコナート、グルタマート、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレゾルシナート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトアート、ヨージド、イセチオナート、ラクタート、ラクトビオナート、ラウラート、マラート、マレアート、マンデラート、メシラート、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムカート、ナプシラート、ニトラート、オキサラート、パモアート（エンボナート）、パルミタート、パントテナート、ホスファート／ジホスファート、ポリガラクツロナート、サリチラート、ステアラート、サブアセタート、スクシナート、スルファート、タナート、タルトラート、テオクラート、トシラート、トリエチオジド、および吉草酸塩が挙げられる。
【００２４】
薬学的に許容されるものではないその他の塩も、本発明の化合物の調製に有用であり得るものであり、これらは、本発明のさらなる態様を形成するものと見なされるべきである。シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体は薬学的に許容されるものではないが、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩を得る際の中間体として有用である塩の調製において有用であり得る。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、立体異性体の形態（例：１つ以上の不斉炭素原子を含有する）で存在してよい。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物または塩の個々の異性体を、１つ以上のキラル中心が反転したそれらの異性体との混合物としても含む。同様に、式（Ｉ）の化合物または塩は、式で表される以外の互変異性体の形態で存在してよく、これらも、本発明の範囲内に含まれることは理解される。本発明が、上記で定める特定の基のすべての組み合わせおよびサブセットを含むことは理解されたい。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、ならびに精製されたエナンチオマー、またはエナンチオマー的に／ジアステレオマー的に濃縮された混合物を含む。また、式（Ｉ）で表される化合物の個々の異性体、ならびにその完全にまたは部分的に平衡化された混合物のいずれも、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物または塩の個々の異性体、ならびに１つ以上のキラル中心が反転したそれらの異性体との混合物も含む。本発明が、上記で定める特定の基のすべての組み合わせおよびサブセットを含むことは理解されたい。
【００２６】
本発明はまた、式（Ｉ）、式（Ｉ）（Ａ）、もしくは式（Ｉ）（Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物にも関する。
【００２７】
本発明はまた、式（Ｉ）、式（Ｉ）（Ａ）、もしくは式（Ｉ）（Ｂ）、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、または、式（Ｉ）、式（Ｉ）（Ａ）、もしくは式（Ｉ）（Ｂ）、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、癌を治療する方法にも関する。
【００２８】
本発明はまた、癌の治療のための、式（Ｉ）、式（Ｉ）（Ａ）、もしくは式（Ｉ）（Ｂ）、またはその薬学的に許容される塩の使用にも関する。
【００２９】
ある実施形態では、癌は、脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、バナヤン‐ゾナナ症候群（Bannayan-Zonana syndrome）、カウデン病、レルミット‐デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、および甲状腺癌から成る群より選択される。
【００３０】
本発明はまた、癌の治療をそれを必要とする哺乳類に行う方法であって、式（Ｉ）、式（Ｉ）（Ａ）、もしくは式（Ｉ）（Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの抗悪性腫瘍剤との治療有効量を、前記哺乳類に投与することを含む、方法にも関する。
【００３１】
定義
用語は、その認められた意味の範囲内で用いられる。以下の定義は、定義された用語を明らかにすることを意図しており、限定することを意図するものではない。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」（または「アルキレン」）の用語は、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖状または分岐鎖状アルキルを意味し、これらは、無置換または置換、飽和または不飽和であってよく、多置換度が本発明の範囲内に含まれる。適切な置換基は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミドスルホニル、オキサゾール、およびメチルイソキサゾールから選択される。本明細書で用いられる場合、「アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチル、イソペンチル、ｎ‐ペンチルなど、ならびにこれらの置換された形態が挙げられる。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」の用語は、無置換または置換、単環式または多環式の飽和非芳香族環を意味する。代表的な「シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクロアルキル」の用語は、１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式または多環式の飽和非芳香族環を意味する。代表的な「Ｃ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキル」基としては、これらに限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオペニル、ピペリジニル（piperdinyl）、ピラゾリジニル（pyrazolidyinyl）、３‐ジオキソラニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、１，４‐ジオキシニル、１，４‐ジオキサニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、１，４‐オキサチアニル、１，４‐ジチアニル、トリチアニル、１，３，５‐トリオキサニル、および１，３，５‐トリチアニルなどが挙げられる。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクリル」の用語は、１個以上のヘテロ原子を含有する単環式または多環式環系を意味する。好ましいヘテロ原子としては、窒素、酸素、および硫黄が挙げられ、Ｎ‐オキシド、硫黄オキシド、およびジオキシドを含む。「９または１０員環ヘテロシクリル」の用語は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含む９または１０個の環原子を含有する、完全不飽和または部分不飽和の二環式基を表す。選択される９または１０員環ヘテロシクリル基は、窒素、酸素、または硫黄の環ヘテロ原子を１つ含有し、ならびに、場合により、１、２、３、もしくは４個の追加の窒素環原子、および／または１個の追加の酸素もしくは硫黄原子を含有してよい。９または１０員環ヘテロシクリル基の例としては、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３‐ジヒドロベンゾフリル、１，３‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５‐ナフチリジニル、１，６‐ナフチリジニル、１，７‐ナフチリジニル、１，８‐ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、「アリール」の用語は、特に断りのない限り、芳香族炭化水素環系を意味する。この環系は、単環式または縮合多環式（例：二環式、三環式など）であってよい。種々の実施形態では、単環式アリール環は、フェニルである。種々の実施形態では、多環式環は、二環式アリール基である。１０個の炭素原子を有するナフチル環は、適切な多環式アリール基である。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」の用語は、特に断りのない限り、炭素および少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族環系を意味する。ヘテロアリールは、単環式または多環式であってよい。単環式ヘテロアリール基は、環に１〜４個のヘテロ原子を有していてよく、一方、多環式ヘテロアリールは、１〜１０個のヘテロ原子を含有していてよい。多環式ヘテロアリール環は、縮合、スピロ、または架橋による環接合部を含有していてよく、例えば、二環式ヘテロアリールは、多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、９〜１２個の構成原子を含有していてよい。単環式ヘテロアリール環は、５〜８個の構成原子（炭素およびヘテロ原子）を含有していてよい。
【００３８】
本発明の化合物中に存在する５員環ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素、または硫黄環ヘテロ原子を含有し、および場合により、１、２、または３個のさらなる窒素環原子を含有していてよい。本発明の化合物中に存在する６員環へテロアリール基は、１、２、３、または４個の窒素環ヘテロ原子を含有する。５または６員環ヘテロアリール基の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、「シアノ」の用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００４０】
本明細書で用いられる場合、「場合により（optionally）」の用語は、これに続いて記載される事象が、発生しても、または発生しなくてもよいことを意味し、発生する事象、および発生しない事象の両方を含む。
【００４１】
本明細書で用いられる場合、特に断りのない限り、「置換されていてよい（optionally substituted）」の語句、またはその変形は、多置換度を含む、１つ以上の置換基による場合により行ってよい置換を示す。
【００４２】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の賦形剤（医薬分野においてキャリアおよび／または希釈剤とも称される）を含む医薬組成物（医薬製剤とも称される）を提供する。賦形剤は、製剤のその他の成分と適合性を有すること、およびそのレシピエント（すなわち、患者）に対して有害ではないことという意味で、許容されるものである。
【００４３】
本発明の別の態様によると、式（Ｉ）の化合物またはその塩と少なくとも１つの賦形剤とを混合（または添加混合）することを含む、医薬組成物を製造するための方法が提供される。
【００４４】
医薬組成物
医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位剤形であってよい。前記単位は、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩の治療有効用量、または所望される治療有効用量を達成するために任意の時間に複数の単位剤形が投与され得るような治療有効用量の一部を含有してよい。好ましい単位用量製剤は、本明細書にて上記で挙げるように、活性成分の１日用量もしくはサブ用量、またはその適切な一部を含有するものである。さらに、前記医薬組成物は、製薬技術分野で公知のいかなる方法で作製してもよい。
【００４５】
医薬組成物は、経口（頬側または舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路を例とする、適切ないかなる経路による投与用に適合させてもよい。前記組成物は、活性成分を賦形剤と会合させることを例とする、製薬技術分野で公知のいかなる方法で作製してもよい。
【００４６】
経口投与用に適合される場合、医薬組成物は、錠剤またはカプセルなどの別個の単位；粉末または顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用フォームまたはホイップ；水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンであってよい。本発明の化合物もしくはその塩、または本発明の医薬組成物はまた、「速溶性」医薬として投与するために、キャンディ、ウェハー、および／またはタンテープ（tongue tape）製剤中に組み込んでもよい。
【００４７】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口用無毒性の薬学的に許容される不活性キャリアと組み合わせてよい。粉末または顆粒は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトールのような食用炭水化物などの医薬用キャリアを同様に粉砕したものと混合することによって作製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤も存在していてよい。
【００４８】
カプセルは、上述のように粉末混合物を作製し、それを成形されたゼラチンまたは非ゼラチン系の鞘部に充填することによって作製される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填作業の前に粉末混合物へ添加してよい。カンテン、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も、カプセルが摂取された際の医薬の利用度を向上するために添加してよい。
【００４９】
さらに、所望される場合または必要な場合、適切なバインダー、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤も、混合物中へ組み込んでよい。適切なバインダーとしては、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ‐ラクトースなどの天然糖類、トウモロコシ甘味剤、アラビアガム、トラガカントガムなどの天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。このような剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【００５０】
錠剤の製剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッギングを行い、滑沢剤および崩壊剤を添加し、プレスして錠剤とすることによって行われる。粉末混合物は、粉砕されていることが適切である化合物を、上述の希釈剤またはベースと、ならびに必要に応じてカルボキシメチルセルロース、およびアルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどのバインダー、パラフィンなどの溶解抑制剤（solution retardant）、四級塩などの再吸収促進剤、ならびに／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と共に混合することで作製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液（acadia mucilage）、またはセルロース系もしくはポリマー系物質の溶液など、バインダーを湿潤させ、それをスクリーンに通すことによって造粒してよい。造粒を行う代わりに、粉末混合物を錠剤機に通してもよく、その結果、不完全に形成されたスラッグが得られ、これを崩壊させて顆粒とする。顆粒は、錠剤成形ダイスに付着することを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、またはミネラル油を添加することによって潤滑してよい。潤滑された混合物を、次に圧縮して錠剤とする。本発明の化合物または塩はまた、易流動性不活性キャリアと組み合わせ、造粒またはスラッギング工程を経ることなく、直接圧縮して錠剤としてよい。シェラックのシールコート、糖またはポリマー系物質のコーティング、およびワックスの光沢コーティングから成る透明  不透明の保護コーティングを提供してよい。用量の違いを区別するために、これらのコーティングに染料を添加してよい。
【００５１】
溶液、シロップ、およびエリキシールなどの経口液は、一定量が活性成分の所定量を含有するように単位剤形として作製してよい。シロップは、本発明の化合物またはその塩を適切に香味付けされた水溶液中に溶解することによって作製してよく、一方エリキシールは、無毒性のアルコール系媒体を用いて作製される。懸濁液は、本発明の化合物またはその塩を無毒性媒体中に分散させることによって製剤してよい。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの香味添加剤、天然甘味剤、サッカリン、またはその他の合成甘味剤なども添加してよい。
【００５２】
該当する場合、経口投与用の単位用量製剤は、マイクロカプセル化してよい。その製剤はまた、例えばコーティングすることにより、または微粒子物質をポリマー、ワックスなどに包埋することにより、放出が遅延または持続されるように調製してもよい。
【００５３】
本発明において、錠剤およびカプセルは、医薬組成物の送達に好ましいものである。
【００５４】
本明細書で用いられる場合、「治療」の用語は、予防を含み、指定された病状の軽減、病状の１つ以上の症状の除去もしくは低減、病状の進行の遅延もしくは除去、および過去に罹患したもしくは診断を受けた患者もしくは対象における病状の再発の防止、または遅延を意味する。予防（または疾患発症の防止もしくは遅延）は、通常、発症した疾患もしくは病状を有する患者に対して行われるであろうものと同じ、または類似の方法で薬物を投与することによって達成される。
【００５５】
本発明は、本発明の化合物が標的とする疾患状態に罹患している哺乳類、特にヒトにおける治療の方法を提供する。前記治療は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療有効量を、前記哺乳類、特にヒトに投与する工程を含んでなる。治療はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する医薬組成物の治療有効量を、前記哺乳類、特にヒトに投与する工程を含んでなってもよい。
【００５６】
本明細書で用いられる場合、「有効量」の用語は、例えば研究者または医師によって求められる、組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こす薬物または医薬剤の量を意味する。
【００５７】
「治療有効量」の用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、または寛解の改善、または、疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらすいかなる量をも意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を向上させるのに有効である量も含む。治療法に用いられる場合、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩は、未加工のままの化学物質として投与してよい。加えて、その活性成分は、医薬組成物として提供してもよい。
【００５８】
治療法に用いられる場合に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を、未加工のままの化学物質として投与し得ることが可能ではあるものの、通常は、それは、医薬組成物または製剤の活性成分として提供される。
【００５９】
本発明の化合物またはその塩の正確な治療有効量は、治療を受ける対象（患者）の年齢および体重、治療を必要とする正確な障害およびその重篤度、医薬製剤／組成物の性質、ならびに投与経路を含むがこれらに限定されない数多くの因子に依存し、最終的には、担当医師または獣医の判断となる。通常、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、１日あたりレシピエント（患者、哺乳類）の体重に対して約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲にて、より通常は、１日あたり体重に対して０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲にて治療のために与えられる。許容される１日量は、約１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約１〜約１００ｍｇ／日であってよい。この量は、１日あたり単一の用量で与えてよく、または合計の１日量が同じであるように１日あたりいくつか（２、３、４、５、またはそれ以上）のサブ用量で与えてもよい。その塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量に比例して決定してよい。治療のために本明細書で言及されるその他の病状の治療（予防を含む）に対しても、同様の用量が適切であるはずである。一般的に、適切な用量は、医療または製薬の技術分野における当業者であれば、容易に決定することができる。
【００６０】
組合せ
式（Ｉ）の化合物が癌の治療のために投与される場合、「共投与」の用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、本明細書で述べるＦＡＳ阻害化合物、ならびに化学療法および放射線治療を含む癌の治療に有用であることが公知である１もしくは複数のさらなる活性成分の同時投与、またはいずれかの形の別個の順次投与を意味する。１もしくは複数のさらなる活性成分の用語は、本明細書で用いられる場合、癌の治療を必要とする患者に投与されると、有利な特性を示すか、もしくはそのことが公知であるいかなる化合物または治療薬剤も含む。好ましくは、投与が同時ではない場合、化合物は、互いに近接した時間間隔で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１つの化合物は、局所投与してよく、別の化合物は、経口投与してもよい。
【００６１】
通常、治療される感受性の高い腫瘍に対する活性を有するいずれの抗悪性腫瘍剤も、本発明における癌治療で共投与してよい。前記薬剤の例は、Cancer Principles and Practice f Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者であれば、関与する薬物および癌の特定の特性に基づいて、薬剤のどの組み合わせが有用であるかを識別することができる。本発明において有用である典型的な抗悪性腫瘍剤としては、これらに限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシン、およびブレオマイシンなどの抗生物質剤；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジンアナログおよび葉酸代謝拮抗化合物などの代謝拮抗剤；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモンアナログ；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療剤；アポトーシス促進剤；ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。
【００６２】
本発明のＦＡＳ阻害化合物との組み合わせまたは共投与に用いられる１もしくは複数のさらなる活性成分の例は、化学療法剤である。
【００６３】
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期または有糸分裂期の腫瘍細胞の微小管に対して活性である、期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
天然源由来のジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期で作用する期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ‐チューブリンサブユニットを、このタンパク質と結合することによって安定化すると考えられる。次に、そのタンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止して細胞死が続いて発生すると考えられる。ジテルペノイドの例としては、パクリタキセルおよびそのアナログのドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
パクリタキセル、５β，２０‐エポキシ‐１，２α，４，７β，１０β，１３α‐ヘキサ‐ヒドロキシタキサ‐１１‐エン‐９‐オン４，１０‐ジアセテート２‐ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）‐Ｎ‐ベンゾイル‐３‐フェニルイソセリンによる１３‐エステルは、太平洋イチイ（Pacific yew）の木であるタキサスブレビフォリア（Taxus brevifolia）から単離された天然のジテルペン生成物であり、注射用溶液ＴＡＸＯＬ（商標）として市販されている。それは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。それは、Wani et al. (J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971）によって１９７１年に初めて単離され、化学的およびＸ線結晶学的方法によってその構造が特定された。その活性の１つの機構は、パクリタキセルのチューブリンに結合する能力に関連し、それによって、癌細胞の成長を阻害する。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980)；Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979)；Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性のレビューについては、D.G.I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235、を参照されたい。
【００６６】
パクリタキセルは、米国において、難治性卵巣癌の治療における臨床用途に対して（Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991；McGuire et al., Ann. Intem, Med., 111:273,1989）および乳癌の治療に対して（Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991）承認されている。それは、皮膚における新生物（Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46）および頭頸部癌（Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990）の治療に対して可能性のある候補である。この化合物はまた、多嚢胞性腎臓疾患（Woo et. al., Nature, 368:750. 1994）、肺癌、およびマラリアの治療に対しても可能性を示す。パクリタキセルによる患者の治療は、骨髄抑制（bone marrow suppression）をもたらし（multiple cell lineages, Ignoff,R.J.et. al,Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）、それは閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与の継続期間に関連している（Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）。
【００６７】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）‐Ｎ‐カルボキシ‐３‐フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ‐ブチルエステルの５β‐２０‐エポキシ‐１，２α，４，７β，１０β，１３α‐ヘキサヒドロキシタキサ‐１１‐エン‐９‐オン４‐アセテート２‐ベンゾエートによる１３−エステル、三水和物は、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）として注射用溶液として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に必要とされている。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイ（European Yew）の木の針状葉から抽出した天然の前駆体１０‐デアセチル‐バッカチンＩＩＩを用いて作製されるパクリタキセル（前項参照（q.v.））の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は、好中球減少症である。
【００６８】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ属の植物に由来する期特異的抗悪性腫瘍剤である。ビンカアルカロイドは、細胞周期のＭ期（有糸分裂）にて、チューブリンと特異的に結合することによって作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管となることができない。有糸分裂は中期で停止され、続いて細胞死が発生すると考えられる。ビンカアルカロイドの例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、ＶＥＬＢＡＮ（商標）として注射用溶液として市販されている。それは、種々の固形腫瘍の第二選択治療法としての効能を有する可能性があるが、主として、精巣癌、ならびに、ホジキン病；およびリンパ球性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療において必要とされる。ビンブラスチンの用量制限副作用は、骨髄抑制である。
【００７０】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン，２２‐オキソ‐，硫酸塩は、ＯＮＣＯＶＩＮ（商標）として注射用溶液として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に必要とされ、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫のための治療投与計画にも有用であることが見出されている。脱毛症および神経学的影響が、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それより低い程度ではあるが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎の副作用が発生する。
【００７１】
酒石酸ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（商標））の注射用溶液として市販されているビノレルビン、３’，４’‐ジデヒドロ‐４’‐デオキシ‐Ｃ’‐ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ‐（Ｒ＊，Ｒ＊）‐２，３‐ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単一剤として、またはシスプラチンなどのその他の化学療法剤と組み合わせて、種々の固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療において必要とされる。ビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用は、骨髄抑制である。
【００７２】
白金配位錯体は、期非特異的抗癌剤であり、これはＤＮＡと相互作用を起こす。白金錯体は、腫瘍細胞に進入し、アクア化を受けてＤＮＡと鎖内および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対する有害な生物学的効果を引き起こす。白金配位錯体の例としては、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
シスプラチン、シス‐ジアンミンジクロロ白金は、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（商標）として注射用溶液として市販されている。シスプラチンは、主として、転移性精巣癌および卵巣癌、ならびに進行膀胱癌の治療において必要とされる。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水分負荷および利尿により制御し得る腎毒性、ならびに聴器毒性である。
【００７４】
カルボプラチン、白金、ジアンミン［１，１‐シクロブタン‐ジカルボキシレート（２‐）‐Ｏ，Ｏ’］は、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（商標）として注射用溶液として市販されている。カルボプラチンは、進行卵巣癌の第一および第二選択治療で主として必要とされる。カルボプラチンの用量制限毒性は、骨髄抑制である。
【００７５】
アルキル化剤は、期非特異的抗癌剤（non-phase anti-cancer specific agents）であり、強い求電子剤である。通常、アルキル化剤は、ホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核部分を通したアルキル化により、ＤＮＡと共有結合を形成する。前記アルキル化は、核酸機能を撹乱して細胞死へと導く。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのアルキルスルホネート；カルムスチンなどのニトロソウレア；ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
シクロホスファミド、２‐［ビス（２‐クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ‐２Ｈ‐１，３，２‐オキサアザホスホリン２‐オキシド一水和物は、ＣＹＴＯＸＡＮ（商標）として注射用溶液または錠剤として市販されている。シクロホスファミドは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療において必要とされる。脱毛症、悪心、嘔吐、および白血球減少症が、シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７７】
メルファラン、４‐［ビス（２‐クロロエチル）アミノ］‐Ｌ‐フェニルアラニンは、ＡＬＫＥＲＡＮ（商標）として注射用溶液または錠剤として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不能な上皮癌の緩和治療に必要とされる。骨髄抑制が、メルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７８】
クロラムブシル、４‐［ビス（２‐クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、およびリンパ肉腫などの悪性リンパ腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病の緩和治療に必要とされる。骨髄抑制が、クロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７９】
ブスルファン、１，４‐ブタンジオールジメタンスルホネートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和治療に必要とされる。骨髄抑制が、ブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８０】
カルムスチン、１，３‐［ビス（２‐クロロエチル）‐１‐ニトロソウレアは、凍結乾燥された物質の単一のバイアルとしてＢｉＣＮＵ（商標）として市販されている。カルムスチンは、単一剤として、またはその他の薬剤と組み合わせて、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫の緩和治療に必要とされる。遅延性骨髄抑制が、カルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８１】
ダカルバジン、５‐（３，３‐ジメチル‐１‐トリアゼノ）‐イミダゾール‐４‐カルボキサミドは、物質の単一バイアルとしてＤＴＩＣ‐Ｄｏｍｅ（商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性の悪性メラノーマの治療に、およびその他の薬剤と組み合わせてホジキン病の第二選択治療に必要とされる。悪心、嘔吐、および食欲不振が、ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８２】
抗生物質の抗悪性腫瘍剤は、期非特異的薬剤であり、ＤＮＡと結合またはインターカレートする。通常、前記作用は、安定なＤＮＡ複合体または鎖切断をもたらし、それが核酸の通常の機能を撹乱して、細胞死へと導く。抗生物質の抗悪性腫瘍剤の例としては、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリン（anthrocyclins）；ならびにブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
アクチノマイシンＤとしても知られるダクチノマイシンは、注射用剤形にてＣＯＳＭＥＧＥＮ（商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルム腫瘍および横紋筋肉腫の治療に必要とされる。悪心、嘔吐、および食欲不振が、ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８４】
ダウノルビシン、（８Ｓ‐シス‐）‐８‐アセチル‐１０‐［（３‐アミノ‐２，３，６‐トリデオキシ‐α‐Ｌ‐リキソ‐ヘキソピラノシル）オキシ］‐７，８，９，１０‐テトラヒドロ‐６，８，１１‐トリヒドロキシ‐１‐メトキシ‐５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射用剤形としてＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（商標）として、または注射液としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行したＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療において寛解誘導のために必要とされる。骨髄抑制が、ダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８５】
ドキソルビシン、（８Ｓ、１０Ｓ）‐１０‐［（３‐アミノ‐２，３，６‐トリデオキシ‐α‐Ｌ‐リキソ‐ヘキソピラノシル）オキシ］‐８‐グリコロイル，７，８，９，１０‐テトラヒドロ‐６，８，１１‐トリヒドロキシ‐１‐メトキシ‐５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射用剤形としてＲＵＢＥＸ（商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（商標）として市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療において主として必要とされるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療においても有用な構成成分である。骨髄抑制が、ドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８６】
ブレオマイシン、ストレプトマイセスベルチシルス（Streptomyces verticillus）の株から単離された細胞傷害性グリコペプチド抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単一剤として、またはその他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮細胞癌、リンパ腫、および精巣癌の緩和治療として必要とされる。肺および皮膚の毒性が、ブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８７】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、エピポドフィロトキシンが挙げられるが、これに限定されない。
【００８８】
エピポドフィロトキシンは、植物マンドレークに由来する期特異的抗悪性腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、通常、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと３元複合体を形成することで、細胞周期のＳおよびＧ２期の細胞に作用し、ＤＮＡ鎖の切断を引き起こす。鎖切断が蓄積して、続いて細胞死が発生する。エピポドフィロトキシンの例としてはエトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
エトポシド、４’‐デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６‐０‐（Ｒ）‐エチリデン‐β‐Ｄ‐グルコピラノシド］は、注射用溶液またはカプセルとしてＶｅＰＥＳＩＤ（商標）として市販されており、一般的には、ＶＰ‐１６として知られている。エトポシドは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療において必要とされる。骨髄抑制が、エトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生の方が、血小板減少症よりも重度となる傾向にある。
【００９０】
テニポシド、４’‐デメチル‐エピポドフィロトキシン９［４，６‐０‐（Ｒ）‐チエニリデン‐β‐Ｄ‐グルコピラノシド］は、注射用溶液としてＶＵＭＯＮ（商標）として市販されており、一般的には、ＶＭ‐２６として知られている。テニポシドは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、小児急性白血病の治療において必要とされる。骨髄抑制が、テニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発し得る。
【００９１】
代謝拮抗剤の抗悪性腫瘍剤（antimetabolite neoplastic agents）は、ＤＮＡ合成を阻害することによって、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害することでＤＮＡ合成を制限することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する期特異的抗悪性腫瘍剤である。その結果、Ｓ期は進行せず、続いて細胞死が発生する。代謝拮抗剤の抗悪性腫瘍剤の例としては、フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
５‐フルオロウラシル、５‐フルオロ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５‐フルオロウラシルの投与は、チミジレート合成の阻害を引き起こし、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方にも組み込まれる。その結果は、通常は細胞死である。５‐フルオロウラシルは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵臓癌の治療において必要とされる。骨髄抑制および粘膜炎が、５‐フルオロウラシルの用量制限副作用である。その他のフルオロピリミジンアナログには、５‐フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５‐フルオロデオキシウリジン一リン酸が含まれる。
【００９３】
シタラビン、４‐アミノ‐１‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシル‐２（１Ｈ）‐ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ‐Ｕ（商標）として市販されており、一般的にはＡｒａ‐Ｃとして知られている。シタラビンは、成長するＤＮＡ鎖中へのシタラビンの末端組み込みによってＤＮＡ鎖伸張を阻害することにより、Ｓ期にて細胞期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において必要とされる。他のシチジンアナログには、５‐アザシチジンおよび２’，２’‐ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が含まれる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症、および粘膜炎を誘発する。
【００９４】
メルカプトプリン、１，７‐ジヒドロ‐６Ｈ‐プリン‐６‐チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（商標）として市販されている。メルカプトプリンは、依然として特定されていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期にて細胞期特異的性を示す。メルカプトプリンは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において必要とされる。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量におけるメルカプトプリンの予期される副作用である。有用なメルカプトプリンアナログは、アザチオプリンである。
【００９５】
チオグアニン、２‐アミノ‐１，７‐ジヒドロ‐６Ｈ‐プリン‐６‐チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（商標）として市販されている。チオグアニンは、依然として特定されていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期にて細胞期特異的性を示す。チオグアニンは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において必要とされる。白血球減少症、血小板減少症、および貧血症を含む骨髄抑制が、チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかし、胃腸系副作用も発生し、用量制限となり得る。他のプリンアナログには、ペントスタチン、エリトロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェート、およびクラドリビンが含まれる。
【００９６】
ゲムシタビン、２’‐デオキシ‐２’、２’ ‐ジフルオロシチジン一塩酸塩（β‐異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期に、Ｇ１／Ｓ境界を通しての細胞の進行を遮断することにより、細胞期特異的性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所的に進行した非小細胞肺癌の治療において、および単独では局所的に進行した膵臓癌の治療において必要とされる。白血球減少症、血小板減少症、および貧血症を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
【００９７】
メトトレキセート、Ｎ‐［４［［（２，４‐ジアミノ‐６‐プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］‐Ｌ‐グルタミン酸は、メトトレキセートナトリウムとして市販されている。メトトレキセートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を通して、特異的にＳ期にてＤＮＡの合成、修復、および／または複製を阻害することにより、細胞期効果を示す。メトトレキセートは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、絨毛上皮腫、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌、および膀胱癌の治療において必要とされる。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症、および貧血症）および粘膜炎が、メトトレキセート投与の予期される副作用である。
【００９８】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として利用可能であるかまたは開発中である。カンプトテシンの細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関係していると考えられる。カンプトテシンの例としては、イリノテカン、トポテカン、および以下に記載する７‐（４‐メチルピペラジノ‐メチレン）‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０‐カンプトテシンの種々の光学的形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐９‐［（４‐ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）‐ジオン塩酸塩は、注射用溶液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）として市販されている。
【０１００】
イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ‐３８と共に、トポイソメラーゼＩ‐ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリンテカン（irintecan）またはＳＮ‐３８の３元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる修復不能の二本鎖切断の結果として発生するものと考えられる。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療において必要とされる。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少症を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩへの作用である。
【０１０１】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）‐１０‐［（ジメチルアミノ）メチル］‐４‐エチル‐４，９‐ジヒドロキシ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐３，１４‐（４Ｈ，１２Ｈ）‐ジオン一塩酸塩は、注射用溶液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ‐ＤＮＡ複合体に結合して、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を阻止するカンプトテシン誘導体である。トポテカンは、卵巣の転移性癌および小細胞肺癌の第二選択治療において必要とされる。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は、骨髄抑制、主として好中球減少症である。
【０１０２】
ラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）の形態、ならびにＲおよびＳエナンチオマーを含む、現在開発中である以下の式Ａのカンプトテシン誘導体も興味深く：
【０１０３】
【化６】
2014515345.tif 000007
これは、「７‐（４‐メチルピペラジノ‐メチレン）‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｒ，Ｓ）‐カンプトテシン（ラセミ混合物）、または「７‐（４‐メチルピペラジノ‐メチレン）‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｒ）‐カンプトテシン（Ｒエナンチオマー）、または「７‐（４‐メチルピペラジノ‐メチレン）‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン（Ｓエナンチオマー）の化学名で知られている。このような化合物ならびに関連する化合物は、製造方法を含めて、米国特許第６，０６３，９２３号明細書；同第５，３４２，９４７号明細書；同第５，５５９，２３５号明細書；同第５，４９１，２３７号明細書、および１９９７年１１月２４日出願の係属中の米国特許出願第０８／９７７，２１７号明細書に記載されている。
【０１０４】
ホルモンおよびホルモンアナログは、ホルモンと癌の成長および／または成長欠如との間に関係性が存在する場合に、癌を治療するために有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよびホルモンアナログの例としては、小児における悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用であるプレドニゾンおよびプレドニゾロンなどのアドレノコルチコステロイド；副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の治療に有用であるアナストロゾール、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）、およびエクセメスタンなどのアミノグルテチミドならびにその他のアロマターゼ阻害剤；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用であるメゲストロールアセテートなどのプロゲストリン；前立腺癌および良性前立腺肥大症の治療に有用である、エストロゲン、アンドロゲン、およびフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロンアセテートなどの抗アンドロゲン剤、ならびにフィナステリドおよびデュタステリドなどの５α‐レダクターゼ；ホルモン依存性乳癌およびその他の感受性癌の治療に有用であるタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなどの抗エストロゲン、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号明細書、同第５，８７７，２１９号明細書、および同第６，２０７，７１６号明細書に記載のものなどの選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭＳ）；ならびに、前立腺癌治療のための、ゴセレリンアセテートおよびリュープロリドなどのＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニストを例とする、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびそのアナログが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学的プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で用いられる場合、この変化は、細胞増殖または分化である。本発明に有用であるシグナル伝達阻害剤には、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール‐３キナーゼ、ミオ‐イノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。
【０１０６】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関与する種々のタンパク質中の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。前記タンパク質チロシンキナーゼは、受容体または非受容体キナーゼとして広く分類することができる。
【０１０７】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通型ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通型タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関与し、一般に成長因子受容体と称される。これらのキナーゼの多くの不適切なまたは制御されない活性化、すなわち、例えば過剰発現または変異による異常なキナーゼ成長因子受容体活性は、制御されない細胞成長をもたらすことが示されている。従って、このようなキナーゼの異常活性は、悪性の組織成長に結びつけられている。その結果として、前記キナーゼの阻害剤は、癌の治療方法を提供する可能性がある。成長因子受容体としては、例えば、上皮性成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮成長因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ‐２）、インスリン成長因子‐Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴ癌原遺伝子が挙げられる。成長受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、それにはリガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。成長因子受容体および成長因子受容体機能の阻害剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818；Shawver et al DDT Vol 2, No.2 February 1997；および、Lofts, F.J. et al, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London、に記載されている。
【０１０８】
成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体チロシンキナーゼと称される。本発明において有用である非受容体チロシンキナーゼは、抗癌剤の標的または考え得る標的であり、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ブルトン型チロキシンキナーゼ、およびＢｃｒ‐Ａｂｌが挙げられる。前記非受容体キナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼ機能の阻害剤は、Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80；およびBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404、に記載されている。
【０１０９】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤は、ＰＩ３‐Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）、およびＲａｓ‐ＧＡＰを含む種々の酵素またはアダプタータンパク質中のＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を分断する薬剤である。抗癌薬物の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32にて考察されている。
【０１１０】
Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外制御キナーゼ（Mitogen or Extracellular Regulated Kinase）（ＭＥＫ）、および細胞外制御キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断剤を含むＭＡＰキナーゼカスケード遮断剤；ならびにＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）の遮断剤を含むタンパク質キナーゼＣファミリーメンバー遮断剤を含む、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡＫＴキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦベータ受容体キナーゼ。前記セリン／トレオニンキナーゼおよびそれらの阻害剤は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803；Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107；Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64；Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27、Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226；米国特許第６，２６８，３９１号明細書；およびMartinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
【０１１１】
ＰＩ３‐キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ‐ＰＫ、およびＫｕの遮断剤を含むホスホチジルイノシトール‐３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤も、本発明において有用であり得る。前記キナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8(3) 412-8；Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17(25) 3301-3308；Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29(7):935-8；およびZhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545にて考察されている。
【０１１２】
ホスホリパーゼＣ遮断剤およびミオイノシトールアナログなどのミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も、本発明において有用である。前記シグナル阻害剤は、Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０１１３】
シグナル伝達経路阻害剤の別の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤である。前記阻害剤としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル‐ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、および免疫療法剤が挙げられる。前記阻害剤は、野生型変異体ｒａｓを含有する細胞におけるｒａｓの活性化を遮断し、それによって抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子の阻害については、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8；Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2) 99-102；およびBioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30にて考察されている。
【０１１４】
上述のように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストも、シグナル伝達阻害剤として利用され得る。シグナル伝達経路阻害剤のこの群には、受容体チロシンキナーゼの細胞外のリガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286参照）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer: erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183参照）；および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124参照）である。
【０１１５】
非受容体キナーゼ血管新生阻害剤もまた、本発明において有用であり得る。血管新生に関連するＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記で考察している（両受容体とも受容体チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤が、血管新生を、主としてＶＥＧＦ発現を阻害することが示されていることから、一般的に、血管新生は、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達と関連している。従って、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲ阻害剤を、血管新生の阻害剤と組み合わせることは理にかなっている。従って、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤を、本発明のＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２阻害剤と組み合わせて用いてよい。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないがリガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（アルファｖベータ３）の低分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非ＲＴＫ）も、開示されたｅｒｂファミリー阻害剤との組み合わせにおいて有用であることが示され得る（Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935；Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253；Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469）。
【０１１６】
免疫療法投与計画において使用される薬剤もまた、式（Ｉ）の化合物との組み合わせが有用であり得る。ｅｒｂＢ２またはＥＧＦＲに対する免疫応答を発生させるいくつかの免疫学的戦略が存在する。これらの戦略は、一般的に、腫瘍ワクチン接種の範囲内である。免疫学的手法の効力は、低分子阻害剤を用いてｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達経路の阻害と組み合わせることにより、大きく向上させることができる。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチン手法の考察は、Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576；およびChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971、に見出される。
【０１１７】
アポトーシス促進の投与計画において用いられる薬剤も（例：ｂｃｌ‐２アンチセンスオリゴヌクレオチド）、本発明の組み合わせにおいて用いることができる。タンパク質のＢｃｌ‐２ファミリーのメンバーは、アポトーシスを遮断する。ｂｃｌ‐２の上方制御は、従って、化学療法抵抗性と関連付けられている。研究により、上皮成長因子（ＥＧＦ）が、ｂｃｌ‐２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわち、ｍｃｌ‐１）を刺激することが示された。従って、腫瘍中のｂｃｌ‐２の発現を下方制御するように設計された戦略が、臨床上の有益性を示し、それは現在フェーズＩＩ／ＩＩＩ試験中であり、すなわち、ゲンタ（Genta）のＧ３１３９  ｂｃｌ‐２アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ｂｃｌ‐２に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いる前記アポトーシス促進戦略は、Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823；およびKitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79にて考察されている。
【０１１８】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と称されるタンパク質キナーゼのファミリー、およびサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとのそれらの相互作用が、真核細胞周期を通しての進行を制御する。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の調和された活性化および不活性化は、細胞周期を通しての正常な進行のために必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼ、ならびにそれらの阻害剤の例が、例えば、Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。
【０１１９】
１つの実施形態では、請求される本発明の癌の治療方法は、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤から成る群より選択されるものなどの少なくとも１つの抗悪性腫瘍剤とを、共投与することを含む。
【０１２０】
実験
作製
本明細書で述べる誘導体は、以下に記載する一般的方法によって作製した。
【０１２１】
スキーム：
Ｎ‐アルキルピラゾロピリミジノンは、スキームＩに概略的に示すように作製することができる。５‐アミノピラゾールのベンゾイル化および隣接するエステルの鹸化により、アミド結合の形成に用いることができる酸中間体を得ることができる。ピロリジンの脱保護およびアシル化により、官能化前駆体を得ることができ、これを環化することで、ピラゾロピリミジノン中間体とすることができる。金属媒介クロスカップリング反応から、試験化合物を得ることができる。
【０１２２】
【化７】
2014515345.tif 000008
条件：ａ）塩化４‐ブロモベンゾイルまたは塩化４‐ブロモ‐２‐フルオロベンゾイル、ＤＩＰＥＡ、トルエン、１４０℃；ｂ）ＫＯＨ、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）；ｃ）塩化２‐クロロ‐１，３‐ジメチルイミダゾリニウム、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；ｄ）ＤＭＦ、６０℃；ｅ）ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）；ｆ）塩化シクロプロパンカルボニル、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、−７８℃；ｇ）ＴｉＣｌ４、ＤＣＥ、１２０℃ｕＷ；ｈ）Ｒ−Ｂ（ＯＲ）２、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（触媒）、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン：水（２：１）、１００℃
【０１２３】
Ｎ‐アルキル置換オキサゾロピリミジノンは、スキームＩＩに概略的に示すように作製することができる。適切な出発物質を用いて、スキームＩに示すものと同じ変換手順を行うことができる。
【０１２４】
【化８】
2014515345.tif 000009
条件：ａ）塩化４‐ブロモベンゾイル、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、１４０℃；ｂ）ＫＯＴＭＳ、ＴＨＦ、３５℃；ｃ）塩化２‐クロロ‐１，３‐ジメチルイミダゾリニウム、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；ｄ）ＤＭＦ、６０℃；ｅ）ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）；ｆ）塩化シクロプロパンカルボニル、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、−７８℃；ｇ）ＴＭＳＣｌ、ＴＥＡ、１００℃；ｈ）Ｒ−Ｂ（ＯＲ）２、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（触媒）、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン：水（２：１）、１００℃
【０１２５】
Ｎ‐アリールピラゾロピリミジノンは、スキームＩＩＩに概略的に示すように作製することができる。５‐アミノピラゾールおよびキラルカルボン酸のアミド結合カップリングの後、脱保護およびピロリジン官能化を行うことができる。鹸化および酸活性化によって中間体を得ることができ、これを４‐ブロモアニリンとのアミド結合形成反応に用いる。閉環縮合および金属媒介カップリングにより、最終生成物を得ることができる。
【０１２６】
【化９】
2014515345.tif 000010
条件：ａ）塩化２‐クロロ‐１，３‐ジメチルイミダゾリニウム、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；ｂ）ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（５：１）；ｃ）塩化シクロプロパンカルボニル、ＤＩＰＥＡ、−７８℃；ｄ）ＫＯＴＭＳ、ＴＨＦ、４０℃；ｅ）塩化２‐クロロ‐１，３‐ジメチルイミダゾリニウム、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ；ｆ）４‐ブロモアニリン、ＬＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃；ｇ）ＴｉＣｌ４、ＤＣＥ、１２０℃ｕＷ；ｈ）Ｒ−Ｂ（ＯＲ）２、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（触媒）、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン：水（２：１）、１００℃
【０１２７】
置換キナゾリノンは、スキームＩＶに概略的に示すように作製することができる。アミド結合形成、エステル加水分解、およびＡｃ２Ｏ媒介環化により、オキサジノン中間体を得ることができ、これを適切なアミンで開環することができる。塩基性条件下でのキナゾリノンコアの形成およびそれに続く金属媒介カップリングにより、最終生成物を得ることができる。
【０１２８】
【化１０】
2014515345.tif 000011
条件：ａ）ＣＨ２Ｃｌ２、ピリジン、ＤＭＡＰ、６０℃；ｂ）ＭｅＯＨ、１Ｎ  ＮａＯＨ、５５℃；ｃ）Ａｃ２Ｏ、１４０℃；ｄ）ジオキサン、６０℃；ｅ）ＮａＯＨ、エチレングリコール、１００℃；ｆ）Ｒ−Ｂ（ＯＲ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン、１００℃
【０１２９】
置換６‐メチルピリミジノンは、ベンズアミドおよび３‐オキソブタンアミド中間体のチタン（ＩＶ）イソプロポキシド媒介環化およびそれに続く金属媒介カップリングを通して、スキームＶに概略的に示すように作製することができる。
【０１３０】
【化１１】
2014515345.tif 000012
条件：ａ）ジエチルエーテル、ＣＨ２Ｃｌ２、還流；ｂ）チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、１５０℃；ｃ）Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体、ジオキサン、２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３、１００℃
【０１３１】
置換５，６‐ジメチルピリミジノンおよび５‐エチル‐６‐メチルピリミジノンは、ベンズアミドおよび３‐オキソブタンアミド中間体のチタン（ＩＶ）イソプロポキシド媒介環化およびそれに続く金属媒介カップリングを通して、スキームＶＩに概略的に示すように作製することができる。
【０１３２】
【化１２】
2014515345.tif 000013
条件：ａ）エチレングリコール、トス酸、トルエン、１００℃：ｂ）ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、６５℃；ｃ）ＣＨ２Ｃｌ２、塩化オキサリル；ｄ）ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ；ｅ）トス酸、アセトン、Ｈ２Ｏ、９５℃；ｆ）チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、１５０℃；ｇ）Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体、ジオキサン、２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３、１００℃
【０１３３】
置換４（１Ｈ）‐および４（３Ｈ）‐ピリミジノンは、（１Ｒ）‐１‐フェニルエタナミンおよびイタコン酸の縮合、ならびにそれに続く得られたエステルのアミジンへの変換を通して、スキームＶＩＩに概略的に示すように作製することができる。アミジン中間体の環化は、加熱条件下、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて２‐ブチン酸エチルと共に行って、４（１Ｈ）‐および４（３Ｈ）‐ピリミジノンの混合物を得ることができ、これを、アリールボロン酸エステルまたは酸による金属媒介カップリングによって、試験化合物へ変換することができる。
【０１３４】
【化１３】
2014515345.tif 000014
条件：ａ）ｉ．１６０℃、ｉｉ．エタノール中１０％  Ｈ２ＳＯ４、還流；ｂ）ジエチルエーテル中ＬｉＡｌＨ４、還流；ｃ）クロロホルム中塩化チオニル、還流；ｄ）ＮａＣＮ、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、水、１００℃；ｅ）ｉ．Ｐｄ（ＯＨ）２、ギ酸アンモニウム、エタノール  還流、ｉｉ．塩化シクロプロピルカルボニル、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン、クロロホルム；ｆ）トルエン中（４‐ブロモフェニル）アミノクロロメチルアンモニウム  還流；ｇ）２‐ブチン酸エチル、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン、エタノール、密封管、１２０℃；ｈ）Ｒ−Ｂ（ＯＲ）２、炭酸カリウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、水性ジオキサン、密封管、１２０℃
【実施例】
【０１３５】
実験セクション：
以下の実施例は、本発明の種々の限定されない態様を例証するものである。
【０１３６】
実施例１
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン
【０１３７】
【化１４】
2014515345.tif 000015
【０１３８】
ａ）エチル５‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレート
丸底フラスコへ、エチル５‐アミノ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレート（７００ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、塩化４‐ブロモベンゾイル（１０２８ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、トルエン（１７ｍＬ）、およびヒューニッヒ塩基（１．８ｍＬ、１０．３１ｍｍｏｌ）を、窒素下にて投入した。この混合物を、１４０℃にて２時間還流した。ＬＣＭＳ分析により、大部分が所望される生成物であることが示された。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に注ぎ入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇ、０〜３０％、次に３０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、５０分間）で精製した。所望される画分を１つにまとめ、濃縮して、エチル５‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレートをオフホワイト色固体として得た（１０５０ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３５２．１、３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３９】
ｂ）５‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸
丸底フラスコへ、エチル５‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．４１４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１１００ｍｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）を投入した。混合物を室温にて３時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析により、所望される生成物へほぼ完全に変換されたことが示された。１Ｍ  ＨＣｌを反応溶液へ添加すると、析出物が形成された。析出物を真空ろ過で回収し、乾燥して、５‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸を白色固体として得た（７００ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３２４．０、３２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４０】
ｃ）５‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝‐Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシアミド
丸底フラスコへ、５‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸（６７５ｍｇ、２．０８２ｍｍｏｌ）、塩化２‐クロロ‐１，３‐ジメチルイミダゾリニウム（５８０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を投入し、この混合物を、窒素下にて−７８℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（０．７２７ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）をこの冷却溶液に添加し、この混合物を室温まで加温した。３０分後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１，１‐ジメチルエチル（３Ｓ）‐３‐（アミノメチル）‐１‐ピロリジンカルボキシレート（８００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃にて一晩加熱した。ＬＣＭＳ分析により、所望される中間体への変換が示された。ＨＣｌ（１０．４１ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｍ）を添加し、得られた混合物を５０℃にて５時間加熱した。ＬＣＭＳ分析により、所望される脱保護中間体への変換が示された。この混合物を−７８℃に冷却し、ヒューニッヒ塩基（１１ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の塩化シクロプロパンカルボニル（４４０ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度まで加温し、２時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析により、所望される生成物への変換が示された。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、水を入れておいた分液漏斗に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮してオイルとした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇ、５〜４０％、ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ勾配、３５分間）で精製した。所望される画分を１つにまとめ、濃縮して、５‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝‐Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシアミド（７６５ｍｇ、７８％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４７４．０、４７５．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４１】
ｄ）６‐（４‐ブロモフェニル）‐５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン
マイクロ波バイアルに、窒素下、５‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝‐Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシアミド（７５０ｍｇ、１．５８１ｍｍｏｌ）および乾燥１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１３．４ｍＬ）を投入した。ＴｉＣｌ４（６．３４ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ中１Ｍ）を添加し、得られた溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波イニシエータ中、１２０℃にて６０分間照射した。ＬＣＭＳ分析により、所望される生成物への変換が示された。溶液をＤＣＥで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで分配した。水層をＤＣＥで抽出し（３×）、１つにまとめた有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇ、５〜３０％、ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ勾配、３５分間）で精製した。所望される画分を１つにまとめ、濃縮して、６‐（４‐ブロモフェニル）‐５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン（５０２ｍｇ、７０％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４５５．９、４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４２】
ｅ）５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン
マイクロ波バイアルに、６‐（４‐ブロモフェニル）‐５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン（４５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インドール（３６．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９６ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）‐ジクロロメタン付加体（６．０ｍｇ、０．００７３５ｍｍｏｌ）を投入した。１，４‐ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、この混合物を１００℃にて一晩加熱した。ＬＣＭＳ分析により、所望される生成物の形成および出発物質の消費が示された。混合物を、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、１０〜９０％、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望される画分を集め、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れた分液漏斗に移した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、１つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン（３９ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４３】
実施例２
Ｎ’‐［４’‐（５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐４‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６‐イル）‐３‐ビフェニルイル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルスルファミド
【０１４４】
【化１５】
2014515345.tif 000016
【０１４５】
５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インドールをＮ，Ｎ‐ジメチル‐Ｎ’‐［３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルファミドに置き換えて、実施例１の作製のために記載した手順に従うことで、表題の化合物を黄色固体として得た（３４ｍｇ、７７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４７６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４６】
実施例３
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン
【０１４７】
【化１６】
2014515345.tif 000017
【０１４８】
５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インドールを６‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インドールに置き換えて、実施例１の作製のために記載した手順に従うことで、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た（３４ｍｇ、６９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
実施例４
６‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン
【０１５０】
【化１７】
2014515345.tif 000018
【０１５１】
５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インドールを５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐ベンゾフランに置き換えて、実施例１の作製のために記載した手順に従うことで、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た（２９ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
実施例５
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐［４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン
【０１５３】
【化１８】
2014515345.tif 000019
【０１５４】
５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インドールを５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インダゾールに置き換えて、実施例１の作製のために記載した手順に従うことで、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た（１７ｍｇ、３５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
実施例６
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐６‐［４‐（６‐キノリニル）フェニル］‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン
【０１５６】
【化１９】
2014515345.tif 000020
【０１５７】
５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インドールを６‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリンに置き換えて、実施例１の作製のために記載した手順に従うことで、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た（４３ｍｇ、９７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
実施例７
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐６‐［４‐（７‐キノリニル）フェニル］‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン
【０１５９】
【化２０】
2014515345.tif 000021
【０１６０】
５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インドールを７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリンに置き換えて、実施例１の作製のために記載した手順に従うことで、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た（７ｍｇ、１６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６１】
実施例８
６‐［４‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）フェニル］‐５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン
【０１６２】
【化２１】
2014515345.tif 000022
【０１６３】
ａ）５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾール
マイクロ波バイアルへ、窒素下、５‐ブロモ‐１，３‐ベンゾチアゾール（２５０ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３２６ｍｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４０１ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、および１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン‐パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（９５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を投入した。１，４‐ジオキサン（１１．７ｍＬ）を添加し、この混合物を１００℃にて一晩加熱した。ＬＣＭＳ分析により、所望される生成物の形成が示された。パラジウム残渣をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を、分液漏斗中にて飽和炭酸水素ナトリウム溶液で分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇ、５〜７０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、３０分間）で精製した。所望される画分を１つにまとめ、濃縮して、所望される生成物、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾールを黒色結晶固体として得た（２６０ｍｇ、８５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
ｂ）６‐［４‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）フェニル］‐５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン
５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インドールを５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾールに置き換えて、実施例１の作製のために記載した手順に従うことで、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た（３９ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６５】
実施例９
５‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐６‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐メチル［１，３］オキサゾロ［５，４‐ｄ］ピリミジン‐７（６Ｈ）‐オン
【０１６６】
【化２２】
2014515345.tif 000023
【０１６７】
ａ）エチル５‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝‐２‐メチル‐１，３‐オキサゾール‐４‐カルボキシレート
エチル５‐アミノ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレートをエチル５‐アミノ‐２‐メチル‐１，３‐オキサゾール‐４‐カルボキシレートに置き換えて、実施例１ａの作製のために記載した手順に従うことで、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た（６５０ｍｇ、１５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３５３．１、３５４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６８】
ｂ）５‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝‐２‐メチル‐１，３‐オキサゾール‐４‐カルボン酸
丸底フラスコへ、エチル５‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝‐２‐メチル‐１，３‐オキサゾール‐４‐カルボキシレート（６００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、油浴中にて３５℃に加温した。ＫＯＴＭＳ（１３０８ｍｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）を、攪拌溶液へ、２０分間かけて６回に分けて添加した。ＬＣＭＳ分析により、所望される生成物への変換が示された。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃを入れておいた分液漏斗に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（４×）、１つにまとめた有機部分を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、５‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝‐２‐メチル‐１，３‐オキサゾール‐４‐カルボン酸を黄褐色固体として得た（５０４ｍｇ、９１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３２５．０、３２６．９  Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６９】
ｃ）５‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝‐Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐メチル‐１，３‐オキサゾール‐４‐カルボキシアミド
５‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸を５‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝‐２‐メチル‐１，３‐オキサゾール‐４‐カルボン酸に置き換えて、実施例１ｃの作製のために記載した手順に従うことで、表題の化合物を白色固体として得た（４９７ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４７５．０、４７６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
ｄ）５‐（４‐ブロモフェニル）‐６‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐メチル［１，３］オキサゾロ［５，４‐ｄ］ピリミジン‐７（６Ｈ）‐オン
マイクロ波バイアルに、５‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝‐Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐メチル‐１，３‐オキサゾール‐４‐カルボキシアミド（４２５ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣｌ（２２８６μＬ、１７．８８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４９８５μＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を投入し、得られた溶液を１００℃にて２４時間加熱した。ＬＣＭＳ分析により、所望される生成物への完全な変換が示された。この溶液をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で反応停止した。この混合物を、ＤＣＭおよび水を入れておいた分液漏斗に入れた。水層をＤＣＭで抽出し（３×）、１つにまとめた有機部分を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（２４ｇ、０〜１５％、ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ勾配、３５分間）で精製した。所望される画分を１つにまとめ、濃縮して、５‐（４‐ブロモフェニル）‐６‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐メチル［１，３］オキサゾロ［５，４‐ｄ］ピリミジン‐７（６Ｈ）‐オン（２９０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４５７．１、４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７１】
ｅ）５‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐６‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐メチル［１，３］オキサゾロ［５，４‐ｄ］ピリミジン‐７（６Ｈ）‐オン
マイクロ波バイアルに、５‐（４‐ブロモフェニル）‐６‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐メチル［１，３］オキサゾロ［５，４‐ｄ］ピリミジン‐７（６Ｈ）‐オン（４０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐ベンゾフラン（２１．３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）‐ジクロロメタン付加体（６．０ｍｇ、０．００７３５ｍｍｏｌ）、１，４‐ジオキサン（１ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）を投入した。混合物を窒素でパージし、ホットプレート上にて１００℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳ分析により、所望される生成物の形成および出発物質の消費が示された。混合物を、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、１０〜９０％、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望される画分を集め、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムを入れておいた分液漏斗に入れた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、１つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、５‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐６‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐メチル［１，３］オキサゾロ［５，４‐ｄ］ピリミジン‐７（６Ｈ）‐オン（１２ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７２】
実施例１０
４’‐（６‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐メチル‐７‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４‐ｄ］ピリミジン‐５‐イル）‐４‐ビフェニルカルボニトリル
【０１７３】
【化２３】
2014515345.tif 000024
【０１７４】
５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐ベンゾフランを４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリルに置き換えて、実施例９（工程ｅ）の作製のために記載した手順に従うことで、表題の化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７５】
実施例１１
６‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐［４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）フェニル］‐２‐メチル［１，３］オキサゾロ［５，４‐ｄ］ピリミジン‐７（６Ｈ）‐オン
【０１７６】
【化２４】
2014515345.tif 000025
【０１７７】
５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐ベンゾフランを５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インダゾールに置き換えて、実施例９（工程ｅ）の作製のために記載した手順に従うことで、表題の化合物を白色固体として得た（８ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７８】
実施例１２
５‐［４‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）フェニル］‐６‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐メチル［１，３］オキサゾロ［５，４‐ｄ］ピリミジン‐７（６Ｈ）‐オン
【０１７９】
【化２５】
2014515345.tif 000026
【０１８０】
５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐ベンゾフランを５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾールに置き換えて、実施例９（工程ｅ）の作製のために記載した手順に従うことで、表題の化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
実施例１３
６‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐２‐メチル［１，３］オキサゾロ［５，４‐ｄ］ピリミジン‐７（６Ｈ）‐オン
【０１８２】
【化２６】
2014515345.tif 000027
【０１８３】
５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐ベンゾフランを５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インドールに置き換えて、実施例９（工程ｅ）の作製のために記載した手順に従うことで、表題の化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
実施例１４
６‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン
【０１８５】
【化２７】
2014515345.tif 000028
【０１８６】
ａ）エチル５‐｛［（（３Ｒ）‐１‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝‐３‐ピロリジニル）アセチル］アミノ｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレート
丸底フラスコへ、（（３Ｓ）‐１‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝‐３‐ピロリジニル）酢酸（８．０４ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）および塩化２‐クロロ‐１，３‐ジメチルイミダゾリニウム（５．９５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を投入し、フラスコを窒素でパージした。ＤＭＦ（８０ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（１５．５ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて４５分間攪拌した。ＬＣＭＳ分析により、所望される中間体の形成が示された。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル５‐アミノ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレート（５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、この溶液へゆっくり添加した。２時間後、この反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、鹹水で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、１つにまとめた有機層を、水、鹹水（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してオイルとした。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、１０〜９０％、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望される画分を集め、濃縮して、所望される生成物、エチル５‐｛［（（３Ｒ）‐１‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝‐３‐ピロリジニル）アセチル］アミノ｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレートを黄色オイルとして得た（２．８ｇ、２４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８７】
ｂ）エチル５‐（｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］アセチル｝アミノ）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレート
丸底フラスコへ、エチル５‐｛［（（３Ｓ）‐１‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝‐３‐ピロリジニル）アセチル］アミノ｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレート（２．８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、およびメタノール（４ｍＬ）を投入した。ＨＣｌ（５．５ｍＬ、２２．０８ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、この溶液を室温にて攪拌した。４時間後、ＬＣＭＳ分析により、出発物質の消費が示された。この溶液を濃縮し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に再溶解した。この混合物を−７８℃に冷却し、ヒューニッヒ塩基（５．１４ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（０．７４ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度まで加温し、２時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析により、所望される生成物への変換が示された。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムを入れておいた分液漏斗に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮してオイルとした。この残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、１０〜９０％、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望される画分を集め、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムを入れておいた分液漏斗中にて分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、エチル５‐（｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］アセチル｝アミノ）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレート（１．２５ｇ、４９％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８８】
ｃ）５‐（｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］アセチル｝アミノ）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸
丸底フラスコへ、エチル５‐（｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］アセチル｝アミノ）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレート（１．１８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２８．２ｍＬ）を投入した。ＫＯＴＭＳ（４．３４ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を、２０分間かけてこの反応混合物へ少しずつ添加した。この混合物を、４０℃にて２時間加熱した。ＬＣＭＳ分析により、所望される生成物の形成が示された。この溶液を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、１０〜９０％、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望される画分を集め、濃縮して、５‐（｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］アセチル｝アミノ）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸（１．０５ｇ、９７％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４９４．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８９】
ｄ）６‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐３ａ，７ａ‐ジヒドロピラゾロ［３，４‐ｄ］［１，３］オキサジン‐４（１Ｈ）‐オン
丸底フラスコへ、５‐（｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］アセチル｝アミノ）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸（１０２５ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、塩化２‐クロロ‐１，３‐ジメチルイミダゾリニウム（５９９ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５ｍＬ）を投入した。ヒューニッヒ塩基（０．６８ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１時間室温にて攪拌した。ＬＣＭＳにより、所望される生成物の形成が示された。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムを入れておいた分液漏斗に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮してオイルとした。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇ、２０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、３０分間）で精製した。所望される画分を１つにまとめ、濃縮して、６‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐３ａ，７ａ‐ジヒドロピラゾロ［３，４‐ｄ］［１，３］オキサジン‐４（１Ｈ）‐オン（２６０ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９０】
ｅ）Ｎ‐（４‐ブロモフェニル）‐５‐（｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］アセチル｝アミノ）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシアミド
丸底フラスコへ、窒素下、６‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐３ａ，７ａ‐ジヒドロピラゾロ［３，４‐ｄ］［１，３］オキサジン‐４（１Ｈ）‐オン（２５０ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を投入した。この混合物を−７８℃に冷却した。別のフラスコへ、窒素下、４‐ブロモアニリン（２６８ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）を投入した。第三のフラスコ中にて、ジイソプロピルアミン（０．２４６ｍＬ、１．７２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ‐ＢｕＬｉ（１．０２７ｍＬ、１．６４３ｍｍｏｌ）を添加することにより、ＬＤＡを調製した。１時間後、調製したＬＤＡを、０℃にてアニリン溶液へ添加し、この混合物を１分間攪拌した。この溶液を第一のフラスコに移し、直ちに室温まで加温した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物への変換が示された。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムの添加によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮してオイルとした。この残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、１０〜９０％、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望される画分を集め、濃縮して、Ｎ‐（４‐ブロモフェニル）‐５‐（｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］アセチル｝アミノ）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシアミド（７０ｍｇ、１８％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４７４．０、４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９１】
ｆ）５‐（４‐ブロモフェニル）‐６‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン
マイクロ波バイアルに、窒素下、Ｎ‐（４‐ブロモフェニル）‐５‐（｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］アセチル｝アミノ）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシアミド（８０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１８００μＬ）を投入した。ＴｉＣｌ４（６７５μＬ、０．６７５ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）を添加し、溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波イニシエータ中、１２０℃にて８０分間照射した。ＬＣＭＳ分析により、所望される生成物への変換が示された。この溶液をＤＣＥで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で分配した。水層をＤＣＥで抽出し（３×）、１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、オフホワイト色固体を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（２４ｇ、５〜３０％、ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ勾配、３０分間）で精製した。所望される画分を１つにまとめ、濃縮して、５‐（４‐ブロモフェニル）‐６‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン（５７ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ４５６．０、４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９２】
ｇ）６‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン
マイクロ波バイアルに、５‐（４‐ブロモフェニル）‐６‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン（３５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、６‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インドール（２８．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）‐ジクロロメタン付加体（５．０ｍｇ、０．００６１３ｍｍｏｌ）を投入し、この混合物を窒素でパージした。１，４‐ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、この混合物を１００℃にて一晩加熱した。ＬＣＭＳ分析により、所望される生成物の形成および出発物質の消費が示された。混合物を、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、１０〜９０％、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望される画分を集め、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れておいた分液漏斗に入れた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、１つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、６‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン（２５ｍｇ、６６％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
実施例１５
６‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン
【０１９４】
【化２８】
2014515345.tif 000029
【０１９５】
６‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インドールを５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インドールに置き換えて、実施例１４（工程ｇ）の作製のために記載した手順に従うことで、表題の化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９６】
実施例１６
６‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）‐２‐フルオロフェニル］‐５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン
【０１９７】
【化２９】
2014515345.tif 000030
【０１９８】
ａ）エチル５‐｛［（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレート
マイクロ波バイアル中にて、エチル５‐アミノ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレート（１．３５４ｇ、８．００ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）中に溶解した。ヒューニッヒ塩基（２．９４ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを６０℃に加熱した。トルエン（２ｍＬ）中の塩化４‐ブロモ‐２‐フルオロベンゾイル（２ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の溶液を少しずつ添加し、反応液を０．５時間９０℃に加熱した。トルエンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取り出した。３０分後に形成した結晶をろ取し、ヘキサン／酢酸エチル  ３／１で、続いてヘキサンで洗浄した。ヘキサンを添加することで、２回目の回収分を得た。これらの回収分を１つにまとめることで、表題の化合物を得た（３．０ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、９６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９９】
注：酸塩化物は、市販の酸から、これを２当量の塩化オキサリルおよび３滴のＤＭＦと共にジクロロメタン中にて室温で攪拌し、３時間後に溶媒を蒸発させることによって作製した。
【０２００】
ｂ）５‐｛［（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸
エチル５‐｛［（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレート（８ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、８０ｍＬの１Ｎ  水酸化ナトリウムを添加した。室温にて３０分間攪拌後、ＬＣＭＳにより、加水分解が起こらなかったことが示された。水６０ｍＬ中５ｇのＫＯＨの混合物を添加し、この透明溶液を４０℃にて一晩攪拌した。冷却した反応液を、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に調節した。結晶が形成され、これをろ取し、風乾した。この結晶は依然として水を含有しており、これをＴＨＦ中に溶解し、この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ＴＨＦを蒸発させ、残渣をＤＭＦ中に溶解し、蒸発させて、表題の化合物を得た（２．８ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、３７．９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
ｃ）１，１‐ジメチルエチル（３Ｓ）‐３‐（｛［（５‐｛［（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）カルボニル］アミノ｝メチル）‐１‐ピロリジンカルボキシレート
５‐｛［（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸（１．８２６ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、塩化２‐クロロ‐１，３‐ジメチルイミダゾリニウム（１．０８２ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（１．８６４ｍＬ、１０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を０．５時間２５℃に加温した。１，１‐ジメチルエチル（３Ｓ）‐３‐（アミノメチル）‐１‐ピロリジンカルボキシレート（１．８１７ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を一晩４０℃に加熱した。ＤＭＦを減圧留去し、残渣をジクロロメタン／水に取り出した。生成物をジクロロメタンへ抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇカラム、酢酸エチルで溶出）で精製して、表題の化合物を得た（２．８ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、収率９９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
ｄ）５‐｛［（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝‐Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシアミド
１，１‐ジメチルエチル（３Ｓ）‐３‐（｛［（５‐｛［（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）カルボニル］アミノ｝メチル）‐１‐ピロリジンカルボキシレート（３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を１，４‐ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌの２０ｍＬを添加し、この反応液を１時間２５℃に加温した。ジオキサンを減圧蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解した。ヒューニッヒ塩基（３．０ｍＬ、１７．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化シクロプロパンカルボニル（０．５９８ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて１時間攪拌後、溶媒および過剰のヒューニッヒ塩基を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮することで、２．２ｇの粗表題化合物が得られ、これを、精製を行わずに次の工程で用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０３】
ｅ）６‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン
５‐｛［（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝‐Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシアミド（２．０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を１，２‐ジクロロエタン（４０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン中１Ｍ  ＴｉＣｌ４の４当量を添加した。この反応液を、ＬＣＭＳによって完了したと判断されるまで１２０℃に加熱した。この反応内容物を氷上へゆっくり注ぎ入れ、ｐＨ７．５に中和した。この混合物をジクロロメタンで数回抽出し、抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇシリカゲルカラム、５０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製して、表題の化合物を得た（３７５ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、１９．４６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０４】
ｆ）６‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）‐２‐フルオロフェニル］‐５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン
６‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン（７５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）および５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐ベンゾフラン（３８．６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、密封可能反応バイアル中にて１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６．４６ｍｇ、７．９１μｍｏｌ）および２００ｕＬの２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３を添加した。バイアルの蓋を閉め、窒素でフラッシングし、１時間１００℃に加熱した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ８に調節した。ジオキサンを蒸発させ、残渣を水およびジクロロメタンに分配した。ＤＭＳＯをジクロロメタン層に添加し、ジクロロメタン層を蒸発させた。逆相ＨＰＬＣカラム上、１０〜９０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水による１０分間の勾配および溶出を用いた精製により、表題の化合物を得た（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、３２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０５】
実施例１７
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐（３，４’‐ジフルオロ‐４‐ビフェニルイル）‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン
【０２０６】
【化３０】
2014515345.tif 000031
【０２０７】
（４‐フルオロフェニル）ボロン酸を用いて実施例１６に記載の手順に従うことで、表題の化合物を得た（３０．１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、３８．５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
実施例１８
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン
【０２０９】
【化３１】
2014515345.tif 000032
【０２１０】
１Ｈ‐インドール‐５‐イルボロン酸を用いて実施例１６に記載の手順に従うことで、表題の化合物を得た（２７．８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、２６．４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１１】
実施例１９
５‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐１‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン
【０２１２】
【化３２】
2014515345.tif 000033
【０２１３】
１Ｈ‐インドール‐６‐イルボロン酸を用いて実施例１６に記載の手順に従うことで、表題の化合物を得た（４４．５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、４２．２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１４】
実施例２０
２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐４（３Ｈ）‐キナゾリノン
【０２１５】
【化３３】
2014515345.tif 000034
【０２１６】
ａ）エチル２‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート
ジクロロメタン（７５ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、および４Ａモレキュラーシーブの混合物へ、エチル２‐アミノベンゾエート（１２ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１７７ｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）を添加した。３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した塩化４‐ブロモベンゾイル（１５．９４ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）を、２時間かけて滴下し、反応液を室温にて１８時間攪拌した。反応混合物を大量の酢酸エチルで希釈し、僅かに酸性（ｐＨ３．５）となるまで１Ｎ  塩酸含有水で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を部分蒸発させることで、生成物のいくつかの回収分が得られたが、これらは依然としてある程度の出発物質を含有していた。物質をジクロロメタン（出発物質は溶解しなかった）中に取り出し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、エチル２‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエートを得た（１５ｇ、４３．１ｍｍｏｌ、収率５９．３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１７】
ｂ）２‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸
メタノール（３０ｍＬ）中のエチル２‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート（３ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）へ、２６ｍＬの１Ｎ  水酸化ナトリウムを添加し、この反応液を５５℃にて一晩加熱した。この反応混合物を１Ｎ  塩酸で酸性化し、固体が形成されるまで濃縮した。固体をろ取し、水で洗浄した。固体を酢酸エチル中に取り出し、水を分離し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、２‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（２．５７ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１８】
ｃ）２‐（４‐ブロモフェニル）‐４Ｈ‐３，１‐ベンゾキサジン‐４‐オン
２‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（２．５７ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（４５．４ｍＬ、４８２ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのフラスコへ投入し、内容物を油浴中、１４０℃にて３０分間加熱した。無水酢酸を７０℃にて減圧除去した。得られた固体をヘキサンで研和し、ろ過で回収して、２‐（４‐ブロモフェニル）‐４Ｈ‐３，１‐ベンゾキサジン‐４‐オンを得た（２．２ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、収率９１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１９】
ｄ）２‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝‐Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝ベンズアミド
２‐（４‐ブロモフェニル）‐４Ｈ‐３，１‐ベンゾキサジン‐４‐オン（３．５ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）および１‐［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メタナミン（２．１４ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ、９５％ｅｅ）を１，４‐ジオキサン（４２ｍＬ）へ添加し、この溶液を、窒素下、２時間６０℃に加熱した。ＬＣＭＳ分析により、出発物質の完全な消費が示された。生成物は白色固体として結晶化し、これをろ過で回収し、ジオキサンおよびヘキサンで洗浄して、２‐［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝‐Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝ベンズアミド（５ｇ、９．７８ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２０】
ｅ）２‐（４‐ブロモフェニル）‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐４（３Ｈ）‐キナゾリノン
２‐｛［（４‐ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝‐Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝ベンズアミド（５．５ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．１８０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（１９６ｍＬ）へ添加し、この溶液を、窒素下にて２時間１００℃に加熱した。２時間後、水を添加し、この混合物を攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ６〜７に中和した。生成物を含有する白色固体をろ取し、風乾した。この粗残渣をシリカゲル上へドライパッキングし、４０ｇシリカゲルカラムを２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて、２‐（４‐ブロモフェニル）‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐４（３Ｈ）‐キナゾリノンを得た（１．７３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、収率３２．１％；出発物質６７０ｍｇも回収された）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２１】
ｆ）２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐４（３Ｈ）‐キナゾリノン
２‐（４‐ブロモフェニル）‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐４（３Ｈ）‐キナゾリノン（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐ベンゾフラン（８１ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（９．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中にてジオキサン（２ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．２５ｍＬ）を添加した。マイクロ波バイアルを窒素でフラッシングし、蓋を閉め、１時間１００℃に加熱した。ジオキサンを減圧除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、４ｇシリカカラムを用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製して（１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐４（３Ｈ）‐キナゾリノンを得た（８４ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率７２．２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２２】
実施例２１
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐４（３Ｈ）‐キナゾリノン
【０２２３】
【化３４】
2014515345.tif 000035
【０２２４】
１Ｈ‐インドール‐６‐イルボロン酸を用いて実施例２０（工程ｆ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を固体として得た（４９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、４４．５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２５】
実施例２２
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐４（３Ｈ）‐キナゾリノン
【０２２６】
【化３５】
2014515345.tif 000036
【０２２７】
１Ｈ‐インドール‐５‐イルボロン酸を用いて実施例２０（工程ｆ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を固体として得た（４９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、４４．５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２８】
実施例２３
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［４’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］‐４（３Ｈ）‐キナゾリノン
【０２２９】
【化３６】
2014515345.tif 000037
【０２３０】
４‐（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸を用いて実施例２０（工程ｆ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を固体として得た（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、４５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３１】
実施例２４
２‐［２‐クロロ‐４（メトキシ）‐４‐ビフェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐４（３Ｈ）‐キナゾリノン
【０２３２】
【化３７】
2014515345.tif 000038
【０２３３】
［２‐クロロ‐４‐（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸を用いて実施例２０（工程ｆ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を固体として得た（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、８６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１４．３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３４】
実施例２５
２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
【０２３５】
【化３８】
2014515345.tif 000039
【０２３６】
ａ）Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐３‐オキソブタンアミド
４‐メチリデン‐２‐オキセタノン（１．０ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。この溶液へ、クロロホルム（１０ｍＬ）中の１‐［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メタナミン（２．００ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、以下で示すようにして作製）の溶液を滴下した。溶液を室温まで加温し、次に３時間還流した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄した。水層を中和し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機部分を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐３‐オキソブタンアミドを得た（２．０ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、収率５６．６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３７】
１‐［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メタナミンの作製：
ｉ）（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジンカルボニトリル
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の１，１‐ジメチルエチル（３Ｒ）‐３‐シアノ‐１‐ピロリジンカルボキシレート（２７ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４‐ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１２０ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）で処理し、２時間攪拌した。混合物を蒸発させてオイルとし、次にＥｔＯＨおよびＣＨＣｌ３と共に共沸させた。残渣をＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（７１．９ｍＬ、４１３ｍｍｏｌ）中に取り出し、氷浴上で冷却した。この混合物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の塩化シクロプロパンカルボニル（１４．９８ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）で処理し、氷浴を取り外し、この混合物を２時間攪拌した。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌおよび鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）により、表題の化合物を得た（２２ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  １６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３８】
ｉｉ）１‐［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メタナミン
ＥｔＯＨ（９００ｍＬ）中の（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジンカルボニトリル（１２ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）の溶液およびアンモニア溶液（４５ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）を、３×５００ｍＬ  Ｐａｒｒフラスコに分け、Ｎ２でフラッシングし、ラネーニッケルを添加した。この混合物をＰａｒｒシェーカー上に配置し、Ｎ２で数回フラッシングし、６０ｐｓｉの水素雰囲気下にて３時間振とうした。各フラスコの内容物をＮ２でフラッシングし、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通してＮ２雰囲気下にてろ過し、触媒を湿潤状態で維持し、少量のＥｔＯＨで洗浄し、続いて直ちに大量の水を掛けた。溶媒を蒸発させて、所望される化合物の透明オイルを得た（１１．１ｇ、９０％；純度８４％および約８８％ｅｅ）。分取用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０μ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：イソプロピルアミン−７５：２５：０．１；ＵＶ  ２２０ｎｍ）で精製して、表題の化合物を得た（９９．４％ｅｅ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  １６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３９】
ｂ）２‐（４‐ブロモフェニル）‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐３‐オキソブタンアミド（５００ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）および４‐ブロモベンズアミド（４７６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、密封可能反応バイアル（オーブン乾燥済み）へ投入した。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．３ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下にてバイアルの蓋を閉めた。この反応混合物を１５０℃にて２４時間加熱し、室温まで冷却し、トルエン（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）を添加し、この反応液を室温にて２時間攪拌した。層を分離し、水層をトルエンおよびジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機抽出物を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、５５０ｍｇの２‐（４‐ブロモフェニル）‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４０】
ｃ）２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
２‐（４‐ブロモフェニル）‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン（１２０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）および５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐ベンゾフラン（７７ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を、密封可能反応バイアル中にて１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１１．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（０．４ｍＬ）を添加した。バイアルの蓋を閉め、窒素でフラッシングし、１時間１００℃に加熱した。ジオキサンを減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に取り出し、水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７に調節した。この酢酸エチル溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカ（２ｇ）上にて、ヘキサン中の３０〜１００％酢酸エチル、続いて酢酸エチル中０．５％メタノールで溶出することで精製して、２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノンを得た（１０１ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、収率７２．６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４１】
実施例２６
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
【０２４２】
【化３９】
2014515345.tif 000040
【０２４３】
５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インドールを用いて実施例２５（工程ｃ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（９０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、６４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４４】
実施例２７
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
【０２４５】
【化４０】
2014515345.tif 000041
【０２４６】
１Ｈ‐インドール‐６‐イルボロン酸を用いて実施例２５（工程ｃ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（３２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、２６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４７】
実施例２８
４‐（｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝オキシ）‐６‐メチル‐２‐［４’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］ピリミジン
【０２４８】
【化４１】
2014515345.tif 000042
【０２４９】
［４‐（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸を用いて実施例２５（工程ｃ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、４３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５０】
実施例２９
２‐［２’‐クロロ‐４’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
【０２５１】
【化４２】
2014515345.tif 000043
【０２５２】
［２‐クロロ‐４‐（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸を用いて実施例２５（工程ｃ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、４０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７８．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５３】
実施例３０
Ｎ’‐［４’‐（１‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐４‐メチル‐６‐オキソ‐１，６‐ジヒドロ‐２‐ピリミジニル）‐３‐ビフェニルイル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルスルファミド
【０２５４】
【化４３】
2014515345.tif 000044
【０２５５】
（３‐｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝フェニル）ボロン酸を用いて実施例２５（工程ｃ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（７９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、４９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５６】
実施例３１
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐（４’‐フルオロ‐４‐ビフェニルイル）‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
【０２５７】
【化４４】
2014515345.tif 000045
【０２５８】
（４‐フルオロフェニル）ボロン酸を用い、精製には逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％  アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の１０分間勾配）を用いて実施例２５（工程ｃ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（６５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、７７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
実施例３２
２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）‐２‐フルオロフェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
【０２６０】
【化４５】
2014515345.tif 000046
【０２６１】
ａ）２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
４‐ブロモベンズアミドを４‐ブロモ‐２‐フルオロベンズアミドに置き換えて実施例２５（工程ｂ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（７６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６２】
ｂ）２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）‐２‐フルオロフェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐ベンゾフラン、および逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の１０分間勾配）を用いた精製によって実施例２５（工程ｃ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（６６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、５８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７２．４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６３】
実施例３３
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
【０２６４】
【化４６】
2014515345.tif 000047
【０２６５】
５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インドール、および逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％  アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の１０分間勾配）を用いた精製によって実施例２５（工程ｃ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（３６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、５８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６６】
実施例３４
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
【０２６７】
【化４７】
2014515345.tif 000048
【０２６８】
１Ｈ‐インドール‐６‐イルボロン酸、および逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の１０分間勾配）を用いた精製によって実施例２５（工程ｃ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、４５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６９】
実施例３５
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐（３，４’‐ジフルオロ‐４‐ビフェニルイル）‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
【０２７０】
【化４８】
2014515345.tif 000049
【０２７１】
（４‐フルオロフェニル）ボロン酸、および逆相ＨＰＬＣを用いた精製によって実施例２５（工程ｃ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７２】
実施例３６
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５，６‐ジメチル‐２‐［４’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
【０２７３】
【化４９】
2014515345.tif 000050
【０２７４】
ａ）エチル２‐（２‐メチル‐１，３‐ジオキソラン‐２‐イル）プロパノエート
エチル２‐メチル‐３‐オキソブタノエート（１４ｇ、９７ｍｍｏｌ）、１，２‐エタンジオール（６．３３ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、ｐ‐トルエンスルホン酸（１．８５ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）、および３Ａモレキュラーシーブを、１５０ｍＬのトルエンへ添加した。この混合物を、３日間攪拌しながら還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。酢酸エチルを蒸発させて、エチル２‐（２‐メチル‐１，３‐ジオキソラン‐２‐イル）プロパノエートを得た（１０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、収率５４．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７５】
ｂ）２‐（２‐メチル‐１，３‐ジオキソラン‐２‐イル）プロパン酸
エチル２‐（２‐メチル‐１，３‐ジオキソラン‐２‐イル）プロパノエート（９．４１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、メタノール（７５ｍＬ）および水酸化カリウム（８．４２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を含有した水（７５ｍＬ）に溶解した。この混合物を６５℃に加熱し、１８時間攪拌した。メタノールを減圧蒸発させ、この水溶液を酢酸エチルで抽出して、残留する出発物質を除去した。この水溶液を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチルを蒸発させて、２‐（２‐メチル‐１，３‐ジオキソラン‐２‐イル）プロパン酸を得た（４．５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、収率５６．２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  １６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７６】
ｃ）２‐（２‐メチル‐１，３‐ジオキソラン‐２‐イル）プロパノイルクロリド
２‐（２‐メチル‐１，３‐ジオキソラン‐２‐イル）プロパン酸（２．０ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。この溶液を氷浴中にて０℃に冷却し、塩化オキサリル（２．５１ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を２５℃にて２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させて、２‐（２‐メチル‐１，３‐ジオキソラン‐２‐イル）プロパノイルクロリドを得た（２２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、収率９９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７７】
ｄ）Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐（２‐メチル‐１，３‐ジオキソラン‐２‐イル）プロパンアミド
｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝アミン（９４２ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、０℃に冷却した。ピリジン（２．５ｍＬ）をゆっくり添加し、続いて２‐（２‐メチル‐１，３‐ジオキソラン‐２‐イル）プロパノイルクロリド（１．０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２５℃にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタンで徹底的に抽出した。１つにまとめ抽出物を減圧濃縮し、残渣を、１２ｇシリカゲルカラム上、ジクロロメタン中０〜１５％イソプロパノールで溶出することで精製し、Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐（２‐メチル‐１，３‐ジオキソラン‐２‐イル）プロパンアミドを得た（５１３ｍｇ、１．６５３ｍｍｏｌ、収率２９．５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７８】
ｅ）Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐メチル‐３‐オキソブタンアミド
Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐（２‐メチル‐１，３‐ジオキソラン‐２‐イル）プロパンアミド（５００ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。１０ｍＬの水に溶解したｐ‐トルエンスルホン酸（３０．６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を９５℃にて３時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐メチル‐３‐オキソブタンアミドを得た（３２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率７４．６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７９】
ｆ）２‐（４‐ブロモ‐１，５‐シクロヘキサジエン‐１‐イル）‐３‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐メチル‐３‐オキソブタンアミド（３２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および４‐ブロモベンズアミド（２８８ｍｇ、１．４４２ｍｍｏｌ）を、密封可能反応バイアル中のチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．４１ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）に添加した。蓋を閉めたバイアルを、２４時間１５０℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、トルエン（４ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）で希釈し、室温にて２時間攪拌した。層を分離し、水層をトルエンで数回、次にジクロロメタンで抽出した。有機部分を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を、１２ｇカラム上、０〜２０％  イソプロパノール／ジクロロメタンで溶出することでシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、２‐（４‐ブロモ‐１，５‐シクロヘキサジエン‐１‐イル）‐３‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノンを得た（３７０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、６３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８０】
ｇ）３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５，６‐ジメチル‐２‐［４’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
２‐（４‐ブロモフェニル）‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン（８０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）および［４‐（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（２８．２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（７．５９ｍｇ、９．３０μｍｏｌ）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．３ｍＬ）を添加し、バイアルの蓋を閉め、窒素でフラッシングし、１時間１００℃に加熱した。ジオキサンを蒸発させ、粗残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（３０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン、続いて０．５％  メタノール／酢酸エチルで溶出）により精製して、８７ｍｇの生成物が得られ、これをさらに逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％  アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の１０分間勾配）により精製して、３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５，６‐ジメチル‐２‐［４’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］‐４（３Ｈ）‐ピリミジノンを得た（１７．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率１９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８１】
実施例３７
２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
【０２８２】
【化５０】
2014515345.tif 000051
【０２８３】
５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐ベンゾフランを用いて実施例３６（工程ｇ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（１８．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、２０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８４】
実施例３８
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
【０２８５】
【化５１】
2014515345.tif 000052
【０２８６】
１Ｈ‐インドール‐６‐イルボロン酸を用いて実施例３６（工程ｇ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（４１．８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、４７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８７】
実施例３９
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐（４’‐フルオロ‐４‐ビフェニルイル）‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
【０２８８】
【化５２】
2014515345.tif 000053
【０２８９】
（４‐フルオロフェニル）ボロン酸を用いて実施例３６（工程ｇ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（２１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１３．２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９０】
実施例４０
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
【０２９１】
【化５３】
2014515345.tif 000054
【０２９２】
ａ）２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
２‐イル）プロパノエート
４‐ブロモベンズアミドを４‐ブロモ‐２‐フルオロベンズアミドに置き換えて実施例３６（工程ｆ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（３１３ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、３８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９３】
ｂ）３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノンおよび１Ｈ‐インドール‐６‐イルボロン酸を用いて実施例３６（工程ｇ）に記載の手順に従うことで、表題の化合物を得た（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、３６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
実施例４１
２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）‐２‐フルオロフェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
【０２９５】
【化５４】
2014515345.tif 000055
【０２９６】
２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノンおよび５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐ベンゾフランを用いて実施例３６（工程ｇ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（４７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、４３．２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９７】
実施例４２
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐（３，４’‐ジフルオロ‐４‐ビフェニルイル）‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
【０２９８】
【化５５】
2014515345.tif 000056
【０２９９】
２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５，６‐ジメチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノンおよび（４‐フルオロフェニル）ボロン酸を用いて実施例３６（工程ｇ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、４７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３００】
実施例４３
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐エチル‐２‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
【０３０１】
【化５６】
2014515345.tif 000057
【０３０２】
ａ）エチル２‐（２‐エチル‐１，３‐ジオキソラン‐２‐イル）プロパノエート
エチル２‐エチル‐３‐オキソブタノエートを用いて実施例３６（工程ａ）に記載の手順に従うことで、表題の化合物を得た（１０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、収率５４．５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０３】
ｂ）２‐（２‐メチル‐１，３‐ジオキソラン‐２‐イル）ブタン酸
エチル２‐（２‐エチル‐１，３‐ジオキソラン‐２‐イル）プロパノエートを用いて実施例３６（工程ｂ）に記載の手順に従うことで、表題の化合物を得た（４．５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、収率５６．２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０４】
ｃ）２‐（２‐メチル‐１，３‐ジオキソラン‐２‐イル）ブタノイルクロリド
２‐（２‐メチル‐１，３‐ジオキソラン‐２‐イル）ブタン酸を用いて実施例３６（工程ｃ）に記載の手順に従うことで、表題の化合物を得た（２ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、収率９０％）。この生成物は、ＬＣＭＳにおいてピークを示さなかった。
【０３０５】
ｄ）Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐（２‐メチル‐１，３‐ジオキソラン‐２‐イル）ブタンアミド
２‐（２‐メチル‐１，３‐ジオキソラン‐２‐イル）ブタノイルクロリドを用いて実施例３６（工程ｄ）に記載の手順に従うことで、表題の化合物を得た（６９０ｍｇ、２．１７２ｍｍｏｌ、収率２０．４９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０６】
ｅ）Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐エチル‐３‐オキソブタンアミド
Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐（２‐メチル‐１，３‐ジオキソラン‐２‐イル）ブタンアミドを用いて実施例３６（工程ｅ）に記載の手順に従うことで、表題の化合物を得た（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率８４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０７】
ｆ）２‐（４‐ブロモフェニル）‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐エチル‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐２‐エチル‐３‐オキソブタンアミドを用いて実施例３６（工程ｆ）に記載の手順に従うことで、表題の化合物を得た（３１０ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ、収率３６．８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０８】
ｇ）３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐エチル‐２‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
２‐（４‐ブロモフェニル）‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐エチル‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン（７０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）および１Ｈ‐インドール‐６‐イルボロン酸（２７．９ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、密封可能反応バイアル中のジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６．４３ｍｇ、７．８８μｍｏｌ）および２Ｎ  炭酸カリウム水溶液（０．３ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、窒素でフラッシングし、１００℃にて１時間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た（２７．４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率３６．２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０９】
実施例４４
２‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐エチル‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
【０３１０】
【化５７】
2014515345.tif 000058
【０３１１】
５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐ベンゾフランを用いて実施例４３（工程ｇ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（２３．６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、３１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１２】
実施例４５
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐エチル‐２‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
【０３１３】
【化５８】
2014515345.tif 000059
【０３１４】
５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インドールを用いて実施例４３（工程ｇ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（３６．８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、４８．６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８１．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１５】
実施例４６
３‐｛［（３Ｒ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐５‐エチル‐２‐（４’‐フルオロ‐４‐ビフェニルイル）‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
【０３１６】
【化５９】
2014515345.tif 000060
【０３１７】
（４‐フルオロフェニル）ボロン酸を用いて実施例４３（工程ｇ）に記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（３７．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３５．５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６０．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１８】
実施例４７および４８
２‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
【０３１９】
【化６０】
2014515345.tif 000061
【０３２０】
２‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（１Ｈ）‐ピリミジノン
【０３２１】
【化６１】
2014515345.tif 000062
【０３２２】
ａ）エチル（３Ｒ）‐５‐オキソ‐１‐［（１Ｒ）‐１‐フェニルエチル］‐３‐ピロリジンカルボキシレート
イタコン酸（１０４ｇ、８００ｍｍｏｌ）および［（１Ｒ）‐１‐フェニルエチル］アミン（１０５ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃にて２時間加熱し、粗酸を得た。この酸を、濃硫酸（２０ｍＬ）で酸性化しておいたエタノール（２００ｍＬ）中に取り出し、この混合物を緩やかな還流下、２日間にわたって加熱した。この混合物を冷却し、氷上に注ぎ入れ、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル中に抽出した。この有機溶液を鹹水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、粗エステルを得た。重力クロマトグラフィ（シリカゲル  １．５ｋｇ、１：１  ヘキサン：酢酸エチル）により、エチル（３Ｒ）‐５‐オキソ‐１‐［（１Ｒ）‐１‐フェニルエチル］‐３‐ピロリジンカルボキシレートを得た（８３ｇ、３１８ｍｍｏｌ、収率７９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２６１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２３】
ｂ）｛（３Ｒ）‐１‐［（１Ｒ）‐１‐フェニルエチル］‐３‐ピロリジニル｝メタノール
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のエチル（３Ｒ）‐５‐オキソ‐１‐［（１Ｒ）‐１‐フェニルエチル］‐３‐ピロリジンカルボキシレート（１４．８ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化リチウムアルミニウム（ジエチルエーテル中１．０モル濃度、５６．６ｍＬ，５６．６ｍｍｏｌ）へ滴下し、還流下にて３．５時間加熱した。この混合物を氷浴上で冷却し、エーテル‐水  ４：１混合物（６０ｍＬ）を注意深く添加して分解した。この懸濁液を室温にて３０分間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドを通してろ過し、ジエチルエーテルでよく洗浄し、蒸発させて、｛（３Ｒ）‐１‐［（１Ｒ）‐１‐フェニルエチル］‐３‐ピロリジニル｝メタノール（１１．３ｇ、５５．０ｍｍｏｌ、収率９７％）を透明オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２４】
ｃ）（３Ｒ）‐３‐（クロロメチル）‐１‐［（１Ｓ）‐１‐フェニルエチル］ピロリジン
クロロホルム（１００ｍＬ）中の｛（３Ｒ）‐１‐［（１Ｓ）‐１‐フェニルエチル］‐３‐ピロリジニル｝メタノール（９ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の還流溶液を、クロロホルム（１２０ｍＬ）中の塩化チオニル（１５０ｍＬ，１８１３ｍｍｏｌ）を滴下することで処理した。この混合物を還流下にて２時間加熱し、蒸発させた。この混合物を水に取り出し、２モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８に調節した。この混合物を酢酸エチルで抽出し（３×）、１つにまとめた抽出物を濃縮し、画分をＴＬＣ（１：１  酢酸エチル‐ヘキサン）で調べながらフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル  １２０ｇ、１０〜５０％  酢酸エチル‐ヘキサン）で精製して、（３Ｒ）‐３‐（クロロメチル）‐１‐［（１Ｓ）‐１‐フェニルエチル］ピロリジンを得た（８．６ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、収率８８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２５】
ｄ）｛（３Ｓ）‐１‐［（１Ｓ）‐１‐フェニルエチル］‐３‐ピロリジニル｝アセトニトリル
水（２０ｍＬ）中の（３Ｒ）‐３‐（クロロメチル）‐１‐［（１Ｓ）‐１‐フェニルエチル］ピロリジン（８．５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（９．３１ｇ、１９０ｍｍｏｌ）、および塩化Ｎ‐メチル‐Ｎ，Ｎ‐ジオクチル‐１‐オクタナミニウム（３００ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて４８時間激しく攪拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（×２）。１つにまとめた抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル（１００ｇ、ヘキサン、およびヘキサン中５０％  酢酸エチルまでの段階溶出、続いてヘキサン中９０％酢酸エチル）により、｛（３Ｓ）‐１‐［（１Ｓ）‐１‐フェニルエチル］‐３‐ピロリジニル｝アセトニトリルを得た（４．９６ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ、収率６０．９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。（３Ｒ）‐３‐（クロロメチル）‐１‐［（１Ｓ）‐１‐フェニルエチル］ピロリジン（３．５ｇ）も回収された。
【０３２６】
ｅ）ｉ.  （３Ｓ）‐３‐ピロリジニルアセトニトリル
｛（３Ｓ）‐１‐［（１Ｓ）‐１‐フェニルエチル］‐３‐ピロリジニル｝アセトニトリル（４．５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２．９０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）、およびメタノール中１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０ｍＬ）の混合物を、数時間、６０℃にて激しく攪拌した。この混合物を冷却し、ＰＴＦＥフリットを通してろ過し、エタノールでよく洗浄し、蒸発させた。エタノール（５０．０ｍＬ）中のこの残渣へ、２０％  炭素担持水酸化パラジウム（湿潤）（２．９５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、および追加分のギ酸アンモニウムを添加した。この混合物を、次に、６０℃にて２時間加熱した。この混合物を、ＰＴＦＥフリットを通してろ過し、蒸発させて、（３Ｓ）‐３‐ピロリジニルアセトニトリル（２．４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、収率１０４％）をオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  １１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２７】
ｉｉ.  ［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］アセトニトリル
クロロホルム（５０ｍＬ）中の（３Ｓ）‐３‐ピロリジニルアセトニトリル（１．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１１．８６ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴上で冷却し、クロロホルム（２０ｍＬ）中の塩化シクロプロパンカルボニル（１．３６ｍＬ、１４．９８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。氷浴を取り外し、この混合物を１時間攪拌した。この混合物を水および鹹水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１０％ジクロロメタン中メタノール）により、［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］アセトニトリルを得た（１．６ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、収率６５．９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  １７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２８】
ｆ）Ｎ‐（４‐ブロモフェニル）‐２‐［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］エタンイミドアミド
トルエン（５０ｍＬ）中４‐ブロモアニリン塩酸塩（７．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の冷却懸濁液への、トルエン（１６．８ｍＬ）中２．０モル濃度のトリメチルアルミニウム溶液の滴下を、各滴下の後にガスの発生が収まるまで待って行うことにより、４‐（ブロモフェニル）アミノクロロメチルアルミニウムを作製した。この混合物を室温にて３時間攪拌し、一部を次の工程でそのまま用いた。
【０３２９】
新たに作製したトルエン中（４‐ブロモフェニル）アミノクロロメチルアルミニウムの溶液（１７．０５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）（上記に示すようにして作製）を、トルエン中の［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］アセトニトリル（１．３０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を還流下にて２０時間加熱した。この混合物を冷却し、シリカゲルを添加し、この混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物を５分間スラリー化し、ガラス焼結漏斗を通してろ過し、メタノールでよく洗浄し、蒸発させることで、Ｎ‐（４‐ブロモフェニル）‐２‐［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］エタンイミドアミドが褐色ガムとして得られ、これをさらなる精製を行わずに粗物質として次で用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３０】
ｇ）１‐（４‐ブロモフェニル）‐２‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（１Ｈ）‐ピリミジノンおよび３‐（４‐ブロモフェニル）‐２‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
エタノール中のエチル２‐ブチノエート（０．２５２ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ‐（４‐ブロモフェニル）‐２‐［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］エタンイミドアミド（３８０ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．１６８ｍＬ、１．０８５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波容器中に密封し、１２０℃にて１時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１０％  ジクロロメタン中メタノール）により、赤褐色フォームを得た。生成物の構造は、ｎＯｅ分析により、１‐（４‐ブロモフェニル）‐２‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（１Ｈ）‐ピリミジノンおよび３‐（４‐ブロモフェニル）‐２‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノンのおよそ２：１混合物として確認された（１２０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、収率２６．６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３１】
ｈ）２‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（１Ｈ）‐ピリミジノンおよび２‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐３‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン
１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１‐（４‐ブロモフェニル）‐２‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（１Ｈ）‐ピリミジノンおよび３‐（４‐ブロモフェニル）‐２‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノンのおよそ２：１混合物（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インドール（５６．１ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、ならびにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．３３ｍｇ、７．２１μｍｏｌ）を、圧力溶液中に密封し、油浴上にて１２０℃で１時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと希鹹水とに分配した。水性部分を酢酸エチルで抽出し、１つにまとめた抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。分取用ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ５ｕ  ２１．２×２５０ｍｍ、６５：３５  ３００ｍＭギ酸アンモニウム水溶液（ｐＨ４）：アセトニトリル、２０ｍＬ／分で溶出、２５４ｎｍで検出）で精製して、２‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐１‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（１Ｈ）‐ピリミジノン（２６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率３９．９％）、ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、および２‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐３‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノン（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率１８．４０％）、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、を得た。
【０３３２】
実施例４９
１‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐２‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（１Ｈ）‐ピリミジノン
【０３３３】
【化６２】
2014515345.tif 000063
【０３３４】
１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１‐（４‐ブロモフェニル）‐２‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（１Ｈ）‐ピリミジノンおよび３‐（４‐ブロモフェニル）‐２‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（３Ｈ）‐ピリミジノンのおよそ２：１混合物、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐ベンゾフラン（３８．７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、ならびにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．３３ｍｇ、７．２１μｍｏｌ）を、圧力溶液中に密封し、１２０℃にて２時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと希鹹水とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、１つにまとめた抽出物を鹹水で洗浄し、蒸発させた。分取用ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ５ｕ  ２１．２×２５０ｍｍ、６０：４０  水：アセトニトリル  ０．１％ＴＦＡ、２０ｍＬ／分で溶出、２５４ｎｍで検出）で精製して、１‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］‐２‐｛［（３Ｓ）‐１‐（シクロプロピルカルボニル）‐３‐ピロリジニル］メチル｝‐６‐メチル‐４（１Ｈ）‐ピリミジノンを得た（２１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率３２．１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３５】
生物学的アッセイ
ＦＡＳアッセイ
ＦＡＳ活性は、以下の２つのアッセイのうちの１つによって測定した。
【０３３６】
アッセイ＃１：
ＦＡＳ活性の阻害は、ＦＡＳアッセイの停止後に残ったＮＡＤＰＨ基質の検出に基づいて測定することができる。このアッセイは、３８４‐ウェルフォーマットでの１０μＬエンドポイントアッセイとして行われ、ここで、反応液は、２０μＭ  マロニル‐ＣｏＡ、２μＭ  アセチル‐ＣｏＡ、３０μＭ  ＮＡＤＰＨ、および４０ｎＭ  ＦＡＳを、ｐＨ７．０の５０ｍＭ  リン酸ナトリウム中に含有する。このアッセイは、５μＬのマロニル‐ＣｏＡ溶液を、次に酵素溶液（アセチル‐ＣｏＡおよびＮＡＤＰＨを含有）を、１００ｎＬのＤＭＳＯ中化合物溶液を予め分注しておいたブラック低容量アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６）中に、順に分注することで行われる。この反応液を周囲温度にて６０分間インキュベートし、次に、ｐＨ７．０の５０ｍＭ  リン酸ナトリウム中の９０μＭ  レサズリン、０．３ＩＵ／ｍＬ  ジアホラーゼから構成される発色溶液の５μＬで反応停止する。発色反応液の読み取りを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＡｎａｌｙｓｔまたはＡｃｑｕｅｓｔ（または均等物）プレートリーダー上、５３０ｎｍ励起波長フィルター、５８０ｎｍ発光フィルター、および５６１ｎｍダイクロイックフィルターを用いて行う。試験化合物は、純粋ＤＭＳＯ中、１０ｍＭの濃度で調製する。阻害曲線については、化合物を、３倍段階希釈を用いて希釈し、１１種類の濃度で試験する（例：２５μＭ〜０．４２ｎＭ）。曲線の解析は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅおよびＸＬｆｉｔを用いて行い、結果は、ｐＩＣ５０値として表す。
【０３３７】
アッセイ＃２：
ＦＡＳの阻害はまた、チオ反応性クマリン染料によるＣｏＡ生成物の検出に基づいて定量することもできる。このアッセイは、３８４‐ウェルフォーマットでの１０μＬエンドポイントアッセイとして行われ、ここで、反応液は、２０μＭ  マロニル‐ＣｏＡ、２０μＭ  アセチル‐ＣｏＡ、４０μＭ  ＮＡＤＰＨ、および２ｎＭ  ＦＡＳを、ｐＨ７．０の５０ｍＭ  リン酸ナトリウムおよび０．０４％  Ｔｗｅｅｎ‐２０中に含有する。このアッセイは、５μＬの酵素溶液を、１００ｎＬのＤＭＳＯ中化合物溶液を予め分注しておいたブラック低容量アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６）に添加することで行われる。３０分後、５μＬの基質を添加し、この反応液を周囲温度にてさらに６０分間インキュベートする。次に、５０μＭ  ＣＰＭ（７‐ジエチルアミノ‐３‐（４’‐マレイミジルフェニル）‐４‐メチルクマリン（ＣＰＭ；チオ反応性染料）を含有する６Ｍ  グアニジン‐ＨＣｌの１０μＬで反応停止し、３０分間インキュベートする。プレートの読み取りを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー（PerkinElmer））または同等のプレートリーダー上、３８０ｎｍ励起波長フィルターおよび４８６ｎｍ発光フィルターを用いて行う。データのフィッティングおよび化合物の調製は、上述のようにして行う。
【０３３８】
脂質生合成アッセイ
培養した一次ヒト前駆脂肪細胞（ゼン‐バイオ（Zen-Bio）、Ｃａｔ＃ＡＳＣ０６２８０１）を、０．２％ゼラチン（シグマ（Sigma）、Ｃａｔ＃Ｇ‐６６５０）でコーティングした９６‐ウェルプレート（コスター（Costar）、Ｃａｔ＃３５９８）中、１０％  熱失活ウシ胎仔血清（インビトロジェン（InvitroGen）、Ｃａｔ＃１６０００‐０４４）を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（インビトロジェン、Ｃａｔ＃１１３３０‐０３２）中にコンフルーエントに播種する（３×１０４細胞／ウェル）。翌日（第１日）、種培地を、１０％  熱失活ウシ胎仔血清、２００μＭ  ３‐イソブチル‐１‐メチルキサンチン（シグマ、Ｃａｔ＃Ｉ‐５８７９）、２０ｎＭ  デキサメタゾン（シグマ、Ｃａｔ＃Ｄ‐８８９３）、２０ｎＭ  ＧＷ１９２９（シグマ、Ｃａｔ＃Ｇ‐５６６８）、および２０ｎＭ  インスリン（インビトロジェン、Ｃａｔ＃０３‐０１１０ＳＡ）を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地から構成される分化培地と交換することで細胞分化を誘発する。第７日、分化培地を、１０％  熱失活血清および２０ｎＭ  インスリンを添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２から成るリフィード培地（re-feed medium）と交換する。この時点にて、適切な濃度の試験化合物およびコントロールをこの培地に添加する。第１２日、細胞トリグリセリドの相対量を、Ｔｒｉｎｄｅｒキット（シグマ、Ｃａｔ＃ＴＲ０１００）を用いて算出する。リフィード培地を吸引し、細胞をＰＢＳ（インビトロジェン、Ｃａｔ＃１４１９０‐１４４）で洗浄し、キット製造元のプロトコルに従ってアッセイを行う。簡潔に述べると、アッセイを行う前に、再構成した溶液ＡおよびＢを、０．０１％ジギトニン（シグマ、Ｃａｔ＃Ｄ‐５６２８）と混合し、細胞に添加し；プレートを、３７℃にて１時間インキュベートする。吸光度を５４０ｎｍで読み取る。データは、まず、以下の式：１００＊（（ＵＮＫ  −  コントロール１）／（コントロール２  −  コントロール１））、を用いて標準化し、式中、コントロール１は、０％応答コントロールのロバスト平均であり、コントロール２は、１００％応答コントロールのロバスト平均である。化合物の複数の希釈物を試験する場合、ｐＸＣ５０を、次の式：ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｓ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ、および外れ値の重み付けのためのＩＲＬＳ（繰返し加重最小二乗（Iterative Re-weighted Least Squares））アルゴリズムを用いた４パラメータ曲線フィッティングを用いた曲線から算出する（Mosteller, F. & Tukey J.W. (1977) Data Analysis and Regression, pp 353-365, Addison-Wesley）。
【０３３９】
生物学的データ
本発明の代表的な化合物を、上記のアッセイに従って試験し、ＦＡＳの阻害剤であることが見出された。ＩＣ５０値は、約１ｎＭ〜約１０μＭの範囲内であった。より活性な化合物のＩＣ５０値は、約１ｎＭ〜約２００ｎＭの範囲内である。最も活性な化合物は、１０ｎＭ以下である。
【０３４０】
以下に挙げた各化合物は、本明細書で述べるアッセイにおおむね従って、２回以上試験し、平均ＩＣ５０値を以下の表に挙げる。
【０３４１】
【表１】
2014515345.tif 000064
【国際調査報告】
2014515345.tif 000070
2014515345.tif 000071