(57)【要約】  本発明により、18Ｆ標識ピリジル環を含む18Ｆ標識化合物を得るための新規な方法が提供される。本発明の方法は、以前の方法で可能であったよりも高い放射化学収率でこれらの化合物を提供するので、従来技術の方法と比べて有利である。また、本発明により、本発明の方法に有用な18Ｆ標識シントンも提供される。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｘの放射性標識用前駆体を［18Ｆ］フッ化物と反応させて以下の式Ｙの18Ｆ標識シントンを得ることを含む、［18Ｆ］標識合成方法。
【化１】
2014514254.tif 000027
【化２】
2014514254.tif 000028
【請求項２】
式Ｘの放射性標識用前駆体が次の化学構造を有し、
【化３】
2014514254.tif 000029
式Ｙの18Ｆ標識シントンが次の化学構造を有する、請求項１記載の方法。
【化４】
2014514254.tif 000030
【請求項３】
式Ｘの放射性標識用前駆体が次の化学構造を有し、
【化５】
2014514254.tif 000031
式Ｙの18Ｆ標識シントンが次の化学構造を有する、請求項１記載の方法。
【化６】
2014514254.tif 000032
【請求項４】
さらに、
（ｉｉ）本明細書に定義された式Ｙの18Ｆ標識シントンと、遷移金属媒介カップリング反応におけるクロスカップリングパートナーとのカップリングにより、18Ｆ標識生成物を得るステップを含む、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
遷移金属がパラジウムである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
カップリングステップが、式Ｙの18Ｆ標識シントンと下記式Ｉａの化合物との反応により、下記式ＩＩａの18Ｆ標識生成物を得ることを含む、請求項４又は請求項５記載の方法。
【化７】
2014514254.tif 000033
式中、Ｒ1は一価の脂肪族又は芳香族炭化水素基である。
【化８】
2014514254.tif 000034
【請求項７】
カップリングステップが、式Ｉの18Ｆ標識シントンと下記式Ｉｂの化合物との反応により、下記式ＩＩｂの18Ｆ標識生成物を得ることを含む、請求項４又は５記載の方法。
Ｂｕ3ＳｎＲ2        （Ｉｂ）
式中、Ｒ2は一価の脂肪族又は芳香族炭化水素基である。
【化９】
2014514254.tif 000035
【請求項８】
カップリングステップが、式Ｉの18Ｆ標識シントンと下記式Ｉｃの化合物との反応により、下記式ＩＩａの18Ｆ標識生成物を得ることを含む、請求項４又は請求項５記載の方法。
【化１０】
2014514254.tif 000036
式中、Ｒ3は一価の脂肪族又は芳香族炭化水素基である。
【化１１】
2014514254.tif 000037
【請求項９】
カップリングステップが、式Ｉの18Ｆ標識シントンと下記式Ｉｄの化合物との反応により、下記式ＩＩｄの18Ｆ標識生成物を得ることを含む、請求項４又は請求項５記載の方法。
【化１２】
2014514254.tif 000038
式中、Ｒ4は一価の脂肪族又は芳香族炭化水素基である。
【化１３】
2014514254.tif 000039
【請求項１０】
カップリングステップが、式Ｉの18Ｆ標識シントンと下記式Ｉｅの化合物との反応により、下記式ＩＩｅの18Ｆ標識生成物を得ることを含む、請求項４又は請求項５記載の方法。
【化１４】
2014514254.tif 000040
式中、Ｒ5及びＲ6は、独立に水素若しくは一価の脂肪族若しくは芳香族炭化水素基であるか、又はそれらが結合している窒素と共に窒素を含有する脂肪族又は芳香族環を形成する。
【化１５】
2014514254.tif 000041
【請求項１１】
カップリングステップが、一酸化炭素源の存在下で、式Ｉの18Ｆ標識シントンと請求項１０に記載の式Ｉｅの化合物との反応により、下記式ＩＩｆの18Ｆ標識生成物を得ることを含む、請求項４又は請求項５記載の方法。
【化１６】
2014514254.tif 000042
式中、Ｒ7及びＲ8はそれぞれＲ5及びＲ6について請求項１０に定義された通りである。
【請求項１２】
自動化される、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法を実施するためのカセットであって、
請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の式ＩＩＩの前駆体化合物を含有する容器と、
ステップ（ｉ）の容器を［18Ｆ］フッ化物で溶出するための手段と
を含む、カセット。
【請求項１４】
さらに、それぞれ請求項６乃至請求項１０のいずれ化１項記載の式Ｉａ〜ｅのいずれかの化合物を含む容器を含む、請求項１３記載のカセット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性合成方法に関し、より具体的には、18Ｆ標識化合物の合成のための新規な方法に関する。本発明はまた、本発明の合成方法で使用するための新規なシントン（合成要素）に関する。
【背景技術】
【０００２】
陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の適用の範囲を拡大するために、新しいＰＥＴトレーサー、すなわち11Ｃ、18Ｆ又は76Ｂｒで標識された生物学的に有用な化合物の合成方法を開発することに関心がもたれている。現在のところ、これらの放射性トレーサーのうち、ＰＥＴイメージングに最も広く使用されているのは18Ｆである。
【０００３】
通例、その精製も含めてＰＥＴトレーサーの合成は、放射性トレーサーの３半減期以内に完了するべきである。18Ｆは１０９．７分という比較的短い半減期を有しており、従ってＰＥＴトレーサー中へのその組み込みの方法は、穏やかな条件下で小規模に実施することができる速くて高収率の反応を要求する。
【０００４】
直接標識は、最後の可能なステップで18Ｆを導入するので望ましい。しかし、直接標識は親核置換反応に［18Ｆ］フッ化物を用いるときのみ可能である傾向があり、活性化基の存在、プロトンがない条件及び通例１００℃を超える高い温度を必要とし得る。典型的な直接標識反応条件に関するさらなる詳細については、Ｃｏｅｎｅｎ（“ＰＥＴ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｔｈｅ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ”，Ｅｒｎｓｔ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ６２，Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒら，Ｅｄｓ；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ２００７  ｐｐ１５−５０）を参照されたい。
【０００５】
或いは、18Ｆはシントンの一部として導入することができる。このアプローチでは、活性化された前駆体を放射性フッ素化し、その後の反応に使用して、目的とする放射性フッ素化された生成物を製造する。多くの種類のシントンが、18Ｆ標識芳香族基、例えば［18Ｆ］フルオロベンズアルデヒド、［18Ｆ］フルオロアリールケトン、［18Ｆ］フルオロ安息香酸、［18Ｆ］フルオロニトロベンゼン、［18Ｆ］フルオロベンゾニトリル、［18Ｆ］フルオロスルホニルアレーン、及び［18Ｆ］フルオロハロベンゼンの導入用として知られている。これらの種類のシントン、それを得る方法、及びそれをＰＥＴトレーサーに変換することができる手順はＥｒｍｅｒｔ及びＣｏｅｎｅｎによる概説に記載されている（２０１０  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；３：１２７−１６０）。
【０００６】
18Ｆ標識フルオロピリジンはＰＥＴイメージングでの用途が増大しており、これらの化合物を得るための手法がますます注目されている。Ｄｏｌｌｅによる概説（２００５  Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ；１１：３２２１−３２３５）には、［18Ｆ］フッ化物によるオルト位置の親核ヘテロ芳香族置換によって様々な［18Ｆ］フルオロピリジルを含有する化合物を得ることができる手法が記載されている。この標識法の具体的な例がＲｏｇｅｒらにより報告されており（２００６  Ｊ  Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ；４９：４８９−５０４）、次式のような前駆体化合物の親核芳香族置換による２−エキソ−（２’−［18Ｆ］フルオロ−３’−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−５’−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成が記載されている。
【０００７】
【化１】
2014514254.tif 000002
ここで、スキーム中のＸはＣｌ又はＢｒを表す。全放射化学収率は８〜９％と報告されている。４−［18Ｆ］フルオロピリジル誘導体もかかるアプローチを用いて得ることができるが、非常に強い電子吸引性の基が存在する必要があるとされる３−［18Ｆ］フルオロピリジル誘導体は実行不可能であり、それでも反応は低い収率であろう。
【０００８】
Ａｂｒａｈｉｍら（２００６  Ｊ  Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ；４９：３４５−３５６）は、５−［18Ｆ］フルオロ−２−ピリジンアミン及び６−［18Ｆ］フルオロ−２−ピリジンアミンの合成を報告している。このアプローチでは、次式のように臭素脱離基に対してパラでカルボニルを使用して、パラ位が放射性フッ素化された中間体を２０〜３０％の放射化学収率で得た。
【０００９】
【化２】
2014514254.tif 000003
ニトロ出発化合物を用いて５−［18Ｆ］フルオロ−２−ピリジンアミンシントンを得る最初の試みで、Ａｂｒａｈｉｍは、不必要な副産物として５−ブロモ−２−［18Ｆ］フルオロピリジンが得られ、その結果このアプローチを放棄したと報告した。
【００１０】
ＬａＢｅａｕｍｅら（２０１０  Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔｓ；５１：１９０６−１９０９）は、ニトロ中間体の直接フッ素化によりフッ素化された化合物を得るためのマイクロ波支援方法を記載している。この記載された方法を用いて、２−ブロモ−６−ニトロピリジンを始めとする様々なニトロ基質をフッ素化した。すなわち、２−ブロモ−６−ニトロピリジンを過剰のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）でフッ素化して、＞９５％の２−ブロモ−６−フルオロピリジンを得た。ＬａＢｅａｕｍｅは、この方法では１０分未満で良好〜優れた収率が得られるので、ＰＥＴイメージングのための18Ｆ標識リガンドの製造に使用するのに実用的であることを強調している。ＬａＢｅａｕｍｅは、マイクロ波加熱の代わりに慣用の加熱を試したところフッ素化された生成物への変換に約４時間もかかり、明らかに18Ｆ標識化合物の上首尾の生成には不適切であろうと注記している。
【００１１】
別の選択肢として、Ｃａｒｒｏｌｌら（２００７  Ｊ  Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ；５０：４５２−４５４）は、３−フルオロピリジンを得るためのより一般的なルートとしてジアリールヨードニウム塩を示唆している。このアプローチでは芳香族置換基に殆ど又は全く制限がなく、先に報告されている技術と比べて合成の手順中でずっと遅く使用できることが示されているからである。この論文では３−［18Ｆ］フルオロピリジンに対して５５〜６３％の放射化学収率が報告された。
【００１２】
さらに、様々な報告が、18Ｆ標識巨大分子を得るのに使用される18Ｆ標識シントンについて論じている。これらの分子を次に示す。
【００１３】
【化３】
2014514254.tif 000004
Ｏｌｂｅｒｇら（２０１０  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ；５３：１７３２）は、Ｆ−Ｐｙ−ＴＦＰ（６−［18Ｆ］フルオロニコチン酸２，３，５，６−テトラフルオロフェニルエステル）のペプチドカップリング反応のための使用について報告している。Ｄｏｌｌｅら（２００３  Ｊ  Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ；４６：Ｓ１５）は、特にペプチドのチオール基に結合するためのＦＰｙＭＥ（［18Ｆ］フルオロピリジンマレイミド）の使用について報告している。Ｋｕｈｎａｓｔら（２００８  Ｊ  Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ；５１：３３６）は、巨大分子とのクリック反応に使用されるＦＰｙＫＹＮＥ（２−［18Ｆ］フルオロ−３−ペント−４−イニルオキシ−ピリジン）について記載している。Ｋｕｈｎａｓｔら（２００４  Ｂｉｏｃｏｎｊ  Ｃｈｅｍ；１５：６１７）は、オリゴヌクレオチドの標識のための［18Ｆ］フルオロピリジン系ハロ−アセトアミド試薬であるＦＰｙＢｒＡ（２−ブロモ−Ｎ−［３−（２−［18Ｆ］フルオロピリジン−３−イルオキシ）プロピル］アセトアミド）の設計と使用について記載している。これらのシントンは各々18Ｆ標識巨大分子を得るのに有用であるが、それらの比較的複雑さのため、18Ｆを付加するのに使用した場合小さい分子の物理化学的性質が変化し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第５６３０９６２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
より広範囲の18Ｆ標識ピリジンを含有する化合物の合成に有用なシントンを得るための代わりの手段があれば望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明により、18Ｆ標識ピリジル環を含む18Ｆ標識化合物を得るための新規な方法が提供される。本発明の方法は、以前の方法で可能であったよりも高い放射化学収率でこれらの化合物を提供するので、従来技術の方法と比べて有利である。また、本発明により、本発明の方法に有用な18Ｆ標識シントンも提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１ａ】図１ａは、２５分１００℃に加熱後の反応混合物のＲａｄｉｏ−ＨＰＬＣである。
【図１ｂ】図１ｂは、半調製用のＨＰＬＣ精製後の生成物のＲａｄｉｏ−ＨＰＬＣである。
【図１ｃ】図１ｃは、［19Ｆ］標準のＵＶ−ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）である。
【図２ａ】図２ａは、５分加熱後のアミノカルボニル化反応のトレースを示す。
【図２ｂ】図２ｂは、１５分加熱後のアミノカルボニル化反応のトレースを示す。
【図２ｃ】図２ｃは、３０分加熱後のアミノカルボニル化反応のトレースを示す。
【図３ａ】図３ａは、５分１００℃に加熱後の反応の放射性ＨＰＬＣトレースを示す。
【図３ｂ】図３ｂは、［19Ｆ］標準のＵＶ  ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）を示す。
【図４ａ】図４ａは、５分、１００℃のｐ−トリルボロン酸と３−ブロモ−５−［18Ｆ］フルオロピリジンのＳｕｚｕｋｉカップリング反応の半調製用放射性ＨＰＬＣトレースを示す。
【図４ｂ】図４ｂは、単離された３−［18Ｆ］フルオロ−５−（ｐ−トリル）ピリジンの分析用ＨＰＬＣトレースを示す。
【図４ｃ】図４ｃは、単離された３−［18Ｆ］フルオロ−５−（ｐ−トリル）ピリジンの分析用ＨＰＬＣトレースを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
１つの局面において、本発明は、下記式Ｘの放射性標識用前駆体を［18Ｆ］フッ化物と反応させて下記式Ｙの18Ｆ標識シントンを得ることを含む［18Ｆ］標識合成のための方法を提供する。
【００１９】
【化４】
2014514254.tif 000005
【００２０】
【化５】
2014514254.tif 000006
用語「シントン」は、合成される分子の、合成手順の基礎とみなされる構成部分をいう。
【００２１】
式Ｙの18Ｆ標識シントンを提供するのに使用される［18Ｆ］フッ化物は、通例、［18Ｏ］水標的の照射の生成物である水溶液として得られる。この水溶液に対して様々なステップを実施して［18Ｆ］フッ化物を反応性の親核試薬に変換することで、親核放射性標識反応に使用するのに適したものになる。これらのステップには、水の除去及び適切な対イオンの提供が含まれる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ２００３  Ｗｅｌｃｈ  ＆  Ｒｅｄｖａｎｌｙ  ｅｄｓ．  ｃｈ．  ６  ｐｐ  １９５−２２７）。適切な対イオンとしては、ルビジウム又はセシウムのような大きいが軟らかい金属イオン、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）のようなクリプタンドと錯体を形成したカリウム、又はテトラアルキルアンモニウム塩がある。
【００２２】
最も好ましい実施形態において、式Ｙのシントンは次式のものである。
【００２３】
【化６】
2014514254.tif 000007
関連のジブロモ置換ピリジンは市販されている。例えば、２−ブロモ−６［18Ｆ］−フルオロピリジンは２，６−ジブロモピリジンから容易に製造することができる。本発明者は１０分以内に合成終了（ＥＯＳ）時に非崩壊補正収率５３％で行っている。
【００２４】
好ましい実施形態において、本発明の方法はさらに次のステップを含む。
（ｉｉ）本明細書に定義されている式Ｙの18Ｆ標識シントンを遷移金属媒介カップリング反応でクロスカップリングパートナーとカップリングさせて18Ｆ標識生成物を得る。
【００２５】
用語「クロスカップリングパートナー」は、式Ｙのシントンと反応してシントンのブロモ脱離基を除去し、その結果目的とする18Ｆ標識生成物を生成することができる化合物をいう。従って、クロスカップリングパートナーはシントンのブロモの親核置換を起こす化学基を含むのが適している。かかる化学基の非限定例には末端アルケン、アミノ、末端アルキン、ボロン酸、及び有機スズがある。
【００２６】
用語「末端アルケン」とは、置換基の末端にある二重結合を意味する。末端アルケンを含む好ましいクロスカップリングパートナーは以下に定義される式Ｉａの化合物である。
【００２７】
用語「アミノ」は基ＮＲ2をいい、ここで、各Ｒは以下に定義されるように
水素又は一価の脂肪族若しくは芳香族炭化水素置換基である。好ましくは少なくとも１つのＲが水素である。アミンを含む好ましいクロスカップリングパートナーは以下に定義される式Ｉｅの化合物である。
【００２８】
用語「末端アルキン」は置換基の末端にある三重結合をいう。末端アルキンを含む好ましいクロスカップリングパートナーは以下に定義される式Ｉｃの化合物である。
【００２９】
用語「ボロン酸」は基−Ｂ（ＯＨ2）をいう。ボロン酸を含む好ましいクロスカップリングパートナーは以下に定義される式Ｉｄの化合物である。
【００３０】
用語「有機スズ」は、スズ及び炭化水素置換基を含む化学基をいう。有機スズ化合物はスタンナンともいわれる。有機スズを含む好ましいクロスカップリングパートナーは以下に定義される式Ｉｂの化合物である。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態のステップ（ｉｉ）のカップリング反応は部位特異的であるのが好ましく、従ってクロスカップリングパートナー上の１以上の保護基の存在が必要とされ得る。用語「保護基」とは、望ましくない化学反応を阻害又は抑制するが、分子の残りの部分を変化させないほど十分に穏やかな条件下で当の官能基から開裂されて目的とする生成物を得ることができるように充分反応性に設計されている基を意味する。保護基は当業者に周知であり、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｔｈｅｏｒｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００７）に記載されている。
【００３２】
用語「遷移金属」にはパラジウム、白金、金、ルテニウム、ロジウム、及びイリジウムが含まれる。本発明の方法のステップ（ｉｉ）に含まれるカップリング反応に最も典型的に使用される遷移金属はパラジウムである。触媒として使用されるパラジウムの典型的な形態としては酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）二塩化物、及び炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）がある。
【００３３】
好ましくは、ステップ（ｉｉ）で得られる18Ｆ標識生成物はＰＥＴイメージングに適したトレーサーであり、好ましくは分子量＜１５００ダルトン、好ましくは＜１０００ダルトンを有する。18Ｆ標識生成物が中枢神経系の撮像のためのＰＥＴトレーサーであることが意図される場合、分子量は血液脳関門透過に最適な＜５００であるのが好ましい。
【００３４】
Ｅｒｍｅｒｔ及びＣｏｅｎｅｎにより報告されているように（２０１０  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；３：１２７−１６０）、［18Ｆ］フルオロハロベンゼンは、以下のスキーム１に示されているように、遷移金属媒介カップリング反応によってある範囲の異なる標的の18Ｆ標識分子に変換することができる。
【００３５】
【化７】
2014514254.tif 000008
スキーム１で、Ｘはブロモ、クロロ又はヨードを表し、Ａ〜Ｅは
（Ａ）アルケンとハロゲン化アリールのＨｅｃｋ反応、
（Ｂ）ハロゲン化アリールとアミンのＨａｒｔｗｉｇ−Ｂｕｃｈｗａｌｄアミノ化、
（Ｃ）助触媒としてヨウ化銅（Ｉ）を使用する、ハロゲン化アリールとアルキンのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング、
（Ｄ）ハロゲン化アリールとボロン酸のＳｕｚｕｋｉ反応、及び
（Ｅ）有機ハロゲン化物と有機スズのＳｔｉｌｌｅ反応
を表す。
【００３６】
これらの遷移金属により触媒される反応は各々当業者に周知であり、例えば「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ（６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｗｉｌｅｙ  ２００７，Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｅｄｓ．）に記載されている。Ｓｔｉｌｌｅ反応については７９２頁、Ｈａｒｔｗｉｇ−ＢｕｃｈｗａｌｄのＮ−アリール化については８７５頁、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応については９０４頁、Ｓｕｚｕｋｉカップリングについては８９９頁参照。従って、本発明の方法のステップ（ｉ）で提供される［18Ｆ］−フルオロブロモピリジンシントンはこれらの同じ反応を用いてある範囲の18Ｆ標識生成物に変換することができる。従って、本発明の方法では、広い範囲の18Ｆ標識ヘテロ芳香族ＰＥＴトレーサーの合成が可能である。
【００３７】
本発明の方法の１つの好ましい実施形態において、遷移金属カップリング反応は、式Ｙの18Ｆ標識シントンと下記式Ｉａの化合物との反応により、下記式ＩＩａの18Ｆ標識生成物を得ることを含む。
【００３８】
【化８】
2014514254.tif 000009
式中、Ｒ1は一価の脂肪族又は芳香族炭化水素基である。
【００３９】
【化９】
2014514254.tif 000010
本明細書中で使用する用語「一価の脂肪族炭化水素基」は、置換又は非置換の直鎖、枝分かれ又は環状のアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を包含することが意図されており、鎖中の１以上の炭素は場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子である。用語「アルキル」は一般式ＣnＨ2n+1を有する一価の基をいい、用語「アルケニル」は１以上の二重結合を含むアルキルをいい、用語「アルキニル」は１以上の三重結合を含むアルキルをいう。用語「脂肪族」は直鎖又は枝分かれ鎖状に配列され、芳香族環を含有しない基の部分に関する。
【００４０】
本明細書中で使用する用語「一価の芳香族炭化水素基」は、ベンゼン系列の特徴である１以上の六員炭素環を含有する置換又は非置換の基及び関連する有機基を包含することを意図しており、場合により１以上の炭素がＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子である。この用語はまたさらに脂肪族要素を含む基も包含し、この脂肪族要素は上記定義の一価の脂肪族炭化水素基、又はその二価の誘導体であることができる。但し、存在する状況下における指定された原子の通常の原子価を超えることはない。
【００４１】
本明細書を通じて使用する場合用語「置換（された）」とは、指定された原子上の１以上の水素が置換基により置き換えられていることを意味する。但し、存在する状況下における指定された原子の通常の原子価を超えることはなく、またその置換の結果安定な化合物となることを条件とする。置換基及び／又は可変数（基）の組合せは、かかる組合せの結果安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。用語「安定な化合物」とは、反応混合物から有用な程度の純度まで単離する際に存続するように充分に頑強である化合物を意味する。
【００４２】
「置換基」の非限定例には、ハロ基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、アシル基、ホスフェート基、スルファミル基、スルホニル基、スルフィニル基、及びこれらの組合せがある。置換基はまた上記定義の置換又は非置換で一価の脂肪族又は芳香族炭化水素基であることもできる。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を意味する。
【００４４】
用語「オキソ」は基＝Ｏをいう。
【００４５】
用語「メルカプト」は基−ＳＨをいい、チオール又はスルフヒドリルともいわれる。
【００４６】
用語「カルバモイル」は基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2をいう。
【００４７】
用語「カルボキシル」は基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨをいう。
【００４８】
用語「シアノ」は基−Ｃ≡Ｎをいう。
【００４９】
用語「ニトロ」は基−ＮＯ2をいう。
【００５０】
用語「アシル」は基−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルをいい、ここでアルキルは上記定義の通りである。
【００５１】
用語「ホスフェート」は基−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）3をいう。
【００５２】
用語「スルファミル」は基−Ｓ（＝Ｏ）2−アミノをいい、ここでアミノは上記定義の通りである。
【００５３】
用語「スルホニル」は基−Ｓ（＝Ｏ）2−アルキルをいい、ここでアルキルは上記定義の通りである。
【００５４】
用語「スルフィニル」は基−Ｓ（＝Ｏ）−アルキルをいい、ここでアルキルは上記定義の通りである。
【００５５】
別の好ましい実施形態において、本発明の方法では、遷移金属カップリング反応が、式Ｙの18Ｆ標識シントンと下記式Ｉｂの化合物との反応により下記式ＩＩｂの18Ｆ標識生成物を得ることを含む。
【００５６】
Ｂｕ3ＳｎＲ2        （Ｉｂ）
式中、Ｂｕはブチルを表し、Ｒ2は一価の脂肪族又は芳香族炭化水素基であり、ここで双方の用語は上記定義の通りである。
【００５７】
【化１０】
2014514254.tif 000011
さらに別の好ましい実施形態において、本発明方法で、遷移金属カップリング反応は、式Ｙの18Ｆ標識シントンと下記式Ｉｃの化合物の反応により下記式ＩＩｃの18Ｆ標識生成物を得ることを含む。
【００５８】
【化１１】
2014514254.tif 000012
式中、Ｒ3は一価の脂肪族又は芳香族炭化水素基であり、ここで両方の用語は上記定義の通りである。
【００５９】
【化１２】
2014514254.tif 000013
もう１つ別の好ましい実施形態において、本発明方法で、遷移金属カップリング反応は、式Ｙの18Ｆ標識シントンと下記式Ｉｄの化合物の反応により下記式ＩＩｄの18Ｆ標識生成物を得ることを含む。
【００６０】
【化１３】
2014514254.tif 000014
式中、Ｒ4は一価の脂肪族又は芳香族炭化水素基であり、両方の用語は上記定義の通りである。
【００６１】
【化１４】
2014514254.tif 000015
式中、Ｒ4は式Ｉｄについて定義された通りである。
実施例４にかかる反応を記載する。
【００６２】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明方法では、遷移金属カップリング反応が、式Ｙの18Ｆ標識シントンを下記式Ｉｅの化合物と反応させて下記式ＩＩｅの18Ｆ標識生成物を得ることを含む。
【００６３】
【化１５】
2014514254.tif 000016
式中、Ｒ5及びＲ6は独立に水素又は一価の脂肪族若しくは芳香族炭化水素基であって、両方の用語は上記定義の通りであるか、又はこれらが結合している窒素と一緒になってｆｏｒｍ  ａ  窒素を含有する脂肪族若しくは芳香族環を形成する。
【００６４】
【化１６】
2014514254.tif 000017
実施例２にかかる反応を記載する。
【００６５】
式ＩＩａ〜ＩＩｅの18Ｆ標識生成物の各々の場合において、18Ｆ及び各置換基の適切かつ好ましい位置はそれぞれ式Ｙのシントンで18Ｆ及びＢｒに対して定義されている通りである。
【００６６】
用語「窒素を含有する脂肪族又は芳香族環」は、少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含み、好ましくは４〜７個の炭素原子、最も好ましくは４〜５個の炭素原子を有するあらゆる置換又は非置換の環状の置換基をいう。かかる環は１〜３個、最も好ましくは１〜２個の窒素ヘテロ原子を有するのが好ましい。
【００６７】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明方法で、遷移金属カップリング反応は、式Ｙの18Ｆ標識シントンを、一酸化炭素源の存在下で、上記定義の式Ｉｅの化合物と反応させて次式ＩＩｆの18Ｆ標識生成物を得ることを含む。
【００６８】
【化１７】
2014514254.tif 000018
式中、Ｒ7及びＲ8はそれぞれＲ5及びＲ6に対して上で定義された通りである。
実施例３はかかる反応に関する。
【００６９】
上記特定の種類の化合物を形成するための代わりの公知の合成ルートは本発明の方法と比較して比較的低い収率である。例えば、式ＩＩｆの化合物を得るために、１つの公知の方法は直接標識によるが、活性化されていない基質では極めて低い低い収率であり得る。代わりの公知の方法は多段階の活性化エステル手法であるが、直接には実施できない。
【００７０】
好ましい実施形態において、本発明の方法は自動化され、好ましくは自動合成機で行われる。今では、［18Ｆ］−放射性トレーサーは自動放射性合成装置で便利に製造されることが多い。かかる装置は、Ｔｒａｃｅｒｌａｂ（商標）及びＦａｓｔｌａｂ（商標）（両方ともＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｔｄ製）を含めて幾つかの市販の例がある。かかる装置は一般に、放射性合成を実行するために装置に嵌め込まれる、放射化学が実現される多くの場合使い捨て式の「カセット」を含む。カセットは通常流体通路、反応容器、及び試薬バイアルを受容するための口、並びに放射性合成後のクリーンアップステップで使用される固相抽出カートリッジを含む。従って、本発明は別の局面において、本発明の自動化された方法を実施するためのカセットを提供し、カセットは、
ｉ）上記定義の式Ｘの前駆体化合物を含有する容器、
ｉｉ）ステップ（ｉ）の容器を［18Ｆ］フッ化物で溶出するための手段
を含む。
【００７１】
カセットは好ましくは、
ｉｉｉ）上記定義の式Ｉａ〜ｅのいずれか１つの化合物を含む容器
も含む。
【００７２】
カセットが式Ｉａ〜ｅのいずれか１つの化合物を含む容器を含む場合、この容器は式Ｘの前駆体化合物と［18Ｆ］フッ化物、すなわち本明細書に定義されている式Ｙのシントンとの反応の精製された生成物で溶出される。精製は通例カセットの固相抽出により行われる。
【００７３】
カセットはまた、さらに過剰の18Ｆの除去のためのイオン交換カートリッジも含み得る。
【実施例】
【００７４】
実施例の簡単な説明
実施例１は、２−ブロモ−６［18Ｆ］−フルオロピリジンの調製を記載する。
【００７５】
実施例２は、１−ベンジル−４−（６−［18Ｆ］フルオロピリジン−２−イル）ピペラジンの調製を記載する。
【００７６】
実施例３は、Ｎ−ベンジル−６−［18Ｆ］フルオロピコリンアミドの調製を記載する。
【００７７】
実施例４は、２−［18Ｆ］フルオロ−６−（ｐ−トリル）ピリジンの調製を記載する。
【００７８】
実施例５は、３−ブロモ−５−［18Ｆ］フルオロピリジンの調製を記載する。
【００７９】
実施例６は、３−［18Ｆ］フルオロ−５−（ｐ−トリル）ピリジンの調製を記載する。
【００８０】
実施例で使用する略号のリスト
Ａｃ          アセチル
ＢＩＮＡＰ    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ｄｂａ        ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ        １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
ＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＮＥｔ3       トリエチルアミン
Ｐｈ          フェニル
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＵＶ          紫外
実施例１
２−ブロモ−６−［18Ｆ］フルオロピリジンの調製
２，６−ジブロモピリジンから２−ブロモ−６−［18Ｆ］フルオロピリジンを調製するための最適の反応条件を調べるために実験を行った。
【００８１】
【化１８】
2014514254.tif 000019
全ての反応は１０分間慣用の加熱によって実行し、得られた２−ブロモ−６−［18Ｆ］フルオロピリジンは以下の方法を用いた半調製用のＨＰＬＣによって精製した。
カラム：ＡＣＥ−５  Ｃ１８  １０×１００ｍｍ
移動相Ａ＝Ｈ2Ｏ
移動相Ｂ＝ＭｅＣＮ
流量  ３ｍＬ／分
勾配  ０〜１５分、５〜９５％Ｂ。
【００８２】
下記表中、収率（フッ化物基準）はＨＰＬＣ精製後単離された生成物に対するものであり、かっこ内の収率は崩壊補正されている。
【００８３】
【表１】
2014514254.tif 000020
上記表中の太字で強調された反応が最も高い収率を示した。
【００８４】
実施例２
１−ベンジル−４−（６−［18Ｆ］フルオロピリジン−２−イル）ピペラジンの調製
【００８５】
【化１９】
2014514254.tif 000021
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及び（±）ＢＩＮＡＰをＭｅＣＮ中のナトリウムｔ−ブトキシドと共に用いて、１−ベンジルピペラジンとのＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇカップリング反応を試験した。２５分１００℃に加熱後、４９％の活性が目的とする生成物であった。分析用ＨＰＬＣには以下の方法を用いた。
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ３μ  ４．６×５０ｍｍ
移動相Ａ＝Ｈ2Ｏ中０．８％ＮＥｔ３、Ｈ3ＰＯ4でｐＨ〜７．５に補正
移動相Ｂ＝ＭｅＣＮ
流量＝１ｍＬ／分
０〜１５分  ４０〜９５％Ｂ
１５〜１８分  ９５％Ｂ
１８〜１９分  ９５〜４０％Ｂ
１９〜２０分  ４０％Ｂ。
【００８６】
トレースを図１ａ〜ｃに示す。図１ａは、２５分１００℃に加熱後の反応混合物のＲａｄｉｏ−ＨＰＬＣである。図１ｂは、半調製用のＨＰＬＣ精製後の生成物のＲａｄｉｏ−ＨＰＬＣである。図１ｃは、［19Ｆ］標準のＵＶ−ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）である。
【００８７】
実施例３
Ｎ−ベンジル−６−［18Ｆ］フルオロピコリンアミドの調製
【００８８】
【化２０】
2014514254.tif 000022
ＣＯ源としてモリブデン（０）ヘキサカルボニルを用いる反応を行った。Ｗａｎｎｂｅｒｇら（２００３  Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ；６８：５７５０）により記載された手順に基づいて、酢酸パラジウム、モリブデンヘキサカルボニル、ベンジルアミン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）を加え、反応を１００℃に加熱した。
【００８９】
分析用ＨＰＬＣは以下の方法を用いて行った。
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ３μ  ４．６×５０ｍｍ
移動相Ａ＝Ｈ2Ｏ中０．８％ＮＥｔ3、Ｈ3ＰＯ4でｐＨ〜７．５に補正
移動相Ｂ＝ＭｅＣＮ
流量＝１ｍＬ／分
０〜１５分  ４０〜９５％Ｂ
１５〜１８分  ９５％Ｂ
１８〜１９分  ９５〜４０％Ｂ
１９〜２０分  ４０％Ｂ。
【００９０】
５、１５、及び３０分加熱後のアミノカルボニル化反応のトレースをそれぞれ図２ａ〜ｃに示す。［18Ｆ］−２−ブロモ−６−フルオロピリジン及び目的とする生成物の保持時間はそれぞれ２．８分及び３．５分である。注入された活性の６６％が３０分後の目的とする生成物であった。
【００９１】
非放射性標準の分析用ＨＰＬＣデータ  ａ．Ｒａｄｉｏ−ＨＰＬＣ  ５分、ｂ．Ｒａｄｉｏ−ＨＰＬＣ  １５分  ｃ．Ｒａｄｉｏ−ＨＰＬＣ  ３０分  ｄ．ＵＶ−ＨＰＬＣ。
【００９２】
放射性標識反応で（ＣＯの挿入なく形成された）［18Ｆ］−Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ生成物が存在しないのを認めることができ、これはアミノカルボニル化反応の効率を立証している。
【００９３】
実施例４
２−［18Ｆ］フルオロ−６−（ｐ−トリル）ピリジンの調製
【００９４】
【化２１】
2014514254.tif 000023
Ｈ2Ｏ−アセトニトリル混合物中でテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム及び炭酸ナトリウムを用いて、ｐ−トリルボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリングを実行した。５分１００℃に加熱後、９８％の活性が目的とする生成物であった。分析用ＨＰＬＣは以下の方法を用いて行った。
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ３μ  ４．６×５０ｍｍ
移動相Ａ＝Ｈ2Ｏ中０．８％ＮＥｔ3、Ｈ3ＰＯ4でｐＨ〜７．５に補正
移動相Ｂ＝ＭｅＣＮ
流量＝１ｍＬ／分
０〜１５分  ４０〜９５％Ｂ
１５〜１８分  ９５％Ｂ
１８〜１９分  ９５〜４０％Ｂ
１９〜２０分  ４０％Ｂ。
【００９５】
未精製の反応のＨＰＬＣトレースを図３ａ〜ｂに示す。図３ａは、５分１００℃に加熱後の反応のＲａｄｉｏ  ＨＰＬＣトレースを示す。図３ｂは、［19Ｆ］標準のＵＶ  ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）を示す。
【００９６】
実施例５
３−ブロモ−５−［18Ｆ］フルオロピリジンの調製
３−位における［18Ｆ］フッ素標識を評価する実験を行った。
【００９７】
【化２２】
2014514254.tif 000024
様々な反応条件を調べるために幾つかの実験を行った。掲げた収率はシントン（エントリー１を除く）のＨＰＬＣ精製後のものである。ＨＰＬＣの方法は次の通り。
カラム：ＡＣＥ５  Ｃ１８  １０×１００ｍｍ
移動相Ａ＝Ｈ2Ｏ
移動相Ｂ＝ＭｅＣＮ
流量  ３ｍＬ／分
０〜１５分  ５〜９５％Ｂ。
【００９８】
【表２】
2014514254.tif 000025
最高の収率の反応は次のようにして行った。
【００９９】
３，５−ジブロモピリジン（３．０ｍｇ）をＤＭＳＯ中の乾燥［18Ｆ］フッ化物／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ／炭酸カリウムに加え、１分マイクロ波加熱（５０Ｗ）に付した。半調製用ＨＰＬＣによる精製後、フッ化物から単離された非崩壊補正収率は１６％であった。
【０１００】
実施例６
３−［18Ｆ］フルオロ−５−（ｐ−トリル）ピリジンの調製
【０１０１】
【化２３】
2014514254.tif 000026
アセトニトリル−Ｈ2Ｏ混合物中でテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム及び炭酸ナトリウムを用いてｐ−トリルボロン酸と３−ブロモ−５［18Ｆ］フルオロピリジンとのＳｕｚｕｋｉカップリングを行った。１００℃に５分加熱後、８２％の活性は目的とする生成物であった。
【０１０２】
半調製用の放射性ＨＰＬＣは次のように行った。
カラム  ＡＣＥ５  Ｃ１８  １０×１００ｍｍ
Ａ＝Ｈ2Ｏ
Ｂ＝ＭｅＣＮ
流量  ３ｍＬ／分
０〜１５分  ５〜９５％Ｂ。
【０１０３】
分析用ＨＰＬＣは次のように行った。
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ３μ  ４．６×５０ｍｍ
移動相Ａ＝Ｈ2Ｏ中０．８％ＮＥｔ3、Ｈ3ＰＯ4でｐＨ〜７．５に補正
移動相Ｂ＝ＭｅＣＮ
流量＝１ｍＬ／分
０〜１５分  ４０〜９５％Ｂ
１５〜１８分  ９５％Ｂ
１８〜１９分  ９５〜４０％Ｂ
１９〜２０分  ４０％Ｂ。
【０１０４】
図４ａは、５分、１００℃のｐ−トリルボロン酸と３−ブロモ−５−［18Ｆ］フルオロピリジンのＳｕｚｕｋｉカップリング反応の半調製用放射性ＨＰＬＣトレースを示す。Ｒtは目的とする生成物＝１４．１分。図４ｂ及び４ｃは、単離された３−［18Ｆ］フルオロ−５−（ｐ−トリル）ピリジンの分析用ＨＰＬＣトレースを示す。ａ．単離された生成物の放射性ＨＰＬＣ。ｂ．［19Ｆ］標準のＵＶ−ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）。Ｒｔ生成物＝５分。小さいショルダ（肩）はカラムの老化に起因する。
【図１ａ】
2014514254.tif 000043
【図１ｂ】
2014514254.tif 000044
【図１ｃ】
2014514254.tif 000045
【図２ａ】
2014514254.tif 000046
【図２ｂ】
2014514254.tif 000047
【図２ｃ】
2014514254.tif 000048
【図３ａ】
2014514254.tif 000049
【図３ｂ】
2014514254.tif 000050
【図４ａ】
2014514254.tif 000051
【図４ｂ】
2014514254.tif 000052
【図４ｃ】
2014514254.tif 000053
【国際調査報告】
2014514254.tif 000054
2014514254.tif 000055
2014514254.tif 000056