(57)【要約】本発明は、ＨＧＦ−Ｍｅｔ経路阻害剤の有効性を予測するためのヒトＭｅｔ受容体（「ｃ−Ｍｅｔ」としても知られる）の使用に関し、特に、食道および胃癌患者の治療における抗ＨＧＦ抗体に関する。本発明はまた、食道および胃癌治療における抗ＨＧＦ抗体の有用性を予測する方法およびキットにも関する。【選択図】  図３Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＨＧＦ抗体の有効性を予測する方法であって、胃癌と診断された患者から得られた試料中のｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する腫瘍細胞の割合を決定するステップを含み、ここで前記ｃ−Ｍｅｔを有する腫瘍細胞の少なくとも１パーセントの割合が、前記抗ＨＧＦ抗体の投与により患者の胃癌が治療されることを予測する、方法。
【請求項２】
胃癌患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答するかどうかを予測する方法であって、胃癌と診断された患者から得られた試料中のｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する腫瘍細胞の割合を決定するステップを含み、ここで前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する腫瘍細胞の少なくとも１パーセントの割合が、前記抗ＨＧＦ抗体の投与で前記患者の胃癌が治療されることを予測する、方法。
【請求項３】
胃癌と診断された患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答性があると選別する方法であって、前記胃癌と診断された患者から得られた試料中にｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する腫瘍細胞の割合を決定するステップを含み、ここで前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する腫瘍細胞の少なくとも１パーセントの割合が、前記胃癌患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答することを予測する、方法。
【請求項４】
前記腫瘍細胞の少なくとも２５パーセントがｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記腫瘍細胞の少なくとも５０パーセントがｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が主として前記腫瘍細胞の細胞質内に存在する、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項７】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が主として前記腫瘍細胞の膜内に存在する、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項８】
抗ＨＧＦ抗体の有効性を予測する方法であって、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質の最大染色強度を決定するステップを含み、ここで少なくとも１の最大染色強度が、前記抗ＨＧＦ抗体の投与で、投与した場合に前記患者の胃癌が治療されることを予測する、方法。
【請求項９】
胃癌患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答するかどうかを予測する方法であって、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質の最大染色強度を決定するステップを含み、ここで少なくとも１の最大染色強度が、前記抗ＨＧＦ抗体の投与で前記患者の胃癌が治療されることを予測する、方法。
【請求項１０】
胃癌と診断された患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答性があると選別する方法であって、前記胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質の最大染色強度を決定するステップを含み、ここで少なくとも１の最大染色強度が、前記胃癌患者が前記抗ＨＧＦ抗体での治療に応答性があることを予測する、方法。
【請求項１１】
前記最大染色強度が少なくとも２である、請求項８または９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記最大染色強度が少なくとも３である、請求項８または９または１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が主として前記腫瘍細胞の細胞質内に存在する、請求項８または９または１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が主として前記腫瘍細胞の膜内に存在する、請求項８または９または１０に記載の方法。
【請求項１５】
抗ＨＧＦ抗体の有効性を予測する方法であって、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコアを決定するステップを含み、ここで少なくとも１のＨスコアが、前記抗ＨＧＦ抗体の投与で前記患者の胃癌が治療されることを予測する、方法。
【請求項１６】
胃癌患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答するかどうかを予測する方法であって、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコアを決定するステップを含み、ここで１よりも大きいｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコアが、前記抗ＨＧＦ抗体の投与で前記患者の胃癌が治療されることを予測する、方法。
【請求項１７】
胃癌と診断された患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答性があると選別する方法であって、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコアを決定するステップを含み、ここで少なくとも１のＨスコアが、前記胃癌患者が前記抗ＨＧＦ抗体での治療に応答性があることを予測する、方法。
【請求項１８】
前記Ｈスコアが５０よりも大きい、請求項１５または１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｈスコアが１００よりも大きい、請求項１５または１６または１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記Ｈスコアが２００よりも大きい、請求項１５または１６または１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が主として前記腫瘍細胞の細胞質内に存在する、請求項１５または１６または１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が主として前記腫瘍細胞の膜内に存在する、請求項１５または１６または１７に記載の方法。
【請求項２３】
胃癌と診断された患者を治療する方法であって、ここで前記胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞の試料は、インビトロアッセイで測定するとｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する少なくとも１パーセントの前記腫瘍細胞の割合を有し、前記方法は、前記胃癌と診断された患者に治療効果を与えるのに有効な抗ＨＧＦ抗体を投与するステップを含む、方法。
【請求項２４】
前記腫瘍細胞の少なくとも２５パーセントがｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記腫瘍細胞の少なくとも５０パーセントがｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記腫瘍細胞の少なくとも７５パーセントがｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する、請求項４４に記載の方法。
【請求項２７】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が前記腫瘍細胞の細胞質内で測定される、請求項２３〜２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が前記腫瘍細胞の膜内で測定される、請求項２３〜２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質がさらに前記腫瘍細胞の細胞質内で測定される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
胃癌と診断された患者を治療する方法であって、前記胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞の試料は、インビトロアッセイで測定すると腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質の最大染色強度が少なくとも１であり、前記方法は、前記胃癌と診断された患者に治療効果を与えるのに有効な抗ＨＧＦ抗体を投与するステップを含む。
【請求項３１】
前記最大染色強度が少なくとも２である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記最大染色強度が少なくとも３である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が前記腫瘍細胞の細胞質内で測定される、請求項３０〜３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が前記腫瘍細胞の膜内で測定される、請求項３０〜３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質がさらに前記腫瘍細胞の細胞質内で測定される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
胃癌と診断された患者を治療する方法であって、前記胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞の試料は、インビトロアッセイで測定するとｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコアが少なくとも１であり、前記方法は、前記胃癌と診断された患者に治療効果を与えるのに有効な抗ＨＧＦ抗体を投与するステップを含む。
【請求項３７】
前記Ｈスコアが５０よりも大きい、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記Ｈスコアが１００よりも大きい、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記Ｈスコアが２００よりも大きい、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が前記腫瘍細胞の細胞質内で測定される、請求項３６〜３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が前記腫瘍細胞の膜内で測定される、請求項３６〜３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質がさらに前記腫瘍細胞の細胞質内で測定される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイにより測定される、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗ＨＧＦ抗体がヒトＨＧＦタンパク質のβサブユニットに特異的に結合する、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗ＨＧＦ抗体が、リロツムマブ、フィクラツズマブおよびＴＡＫ７０１からなる群より選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
抗ＨＧＦ抗体がリロツムマブである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗ＨＧＦ抗体が少なくとも１つの他の治療薬に加えて投与される、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記他の治療薬が化学療法剤である、請求項４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記化学療法剤が、エピルビシン、シスプラチン、カペシタビン、５−ＦＵ、メトトレキサート、アドリアマイシン、ロイコボリン、Ｓ１、オキサリプラチン、メトトレキサート、イリノテカン、ドセタキセルおよびトラスツズマブからなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記他の治療薬がエピルビシン、シスプラチンおよびカペシタビンである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
エピルビシンは約５０ｍｇ／ｍ２の用量で、シスプラチンは約６０ｍｇ／ｍ２の用量で、およびカペシタビンは約６２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
リロツムマブは約０．５から約３０ミリグラム／キログラムの用量で投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
リロツムマブは約７．５から約２０ミリグラム／キログラムの用量で投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
リロツムマブは１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５５】
リロツムマブは静脈内、皮下、筋肉内、鼻腔内または経皮的に投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５６】
リロツムマブは少なくとも毎週投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
リロツムマブは少なくとも２週毎に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
リロツムマブは少なくとも３週毎に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
リロツムマブは少なくとも毎月投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項６０】
対象は局所進行胃癌、転移性胃癌、食道腺癌または食道胃移行部腺癌を有する、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記他の治療薬がシスプラチンおよびカペシタビンである、請求項４９に記載の方法。
【請求項６２】
シスプラチンは約８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、カペシタビンは約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項６１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表
本願は、ＡＳＣＩＩフォーマットでＥＦＳ−Ｗｅｂにより提出されている、その全容が参照によりここに援用される配列表を含む。当該ＡＳＣＩＩコピーは２０１２年９月７日に作成され、Ａ−１６７１．ｔｘｔと名付けられ、サイズは３３，９５６バイトである。
【０００２】
本発明は、ＨＧＦ−Ｍｅｔ経路阻害剤の有効性を予測するためのヒトＭｅｔ受容体（「ｃ−Ｍｅｔ」としても知られる）の使用に関し、特に、食道および胃癌患者の治療における抗ＨＧＦ抗体に関する。本発明はまた、食道および胃癌治療における抗ＨＧＦ抗体の有用性を予測する方法およびキットにも関する。
【背景技術】
【０００３】
食道および胃癌は世界的に最も致死率の高い癌タイプのひとつであり、年間発症率はおよそ１５０万件である。米国内で診断された胃癌患者の５年相対生存率は過去３０年で１６％から２４％へと僅かに伸びただけで（Jemal,  A,  Siegel,  R,  Ward,  E,  et  al.  Cancer  statistics,  2007.  CA  Cancer  J  Clin.  2007;57:43-46）、より効果の高い治療の必要性が強調される。さらに、西洋諸国では胃噴門と胃食道接合部の腺癌が増え続けており、高肥満度指数と関連付けれられている（Merry,  A,  Schouten,  L,  Goldbohm,  A,  et  al.  Body  mass  index,  height  and  risk  of  adenocarcinoma  of  the  esophagus  and  gastric  cardia:  a  prospective  cohort  study.  Gut.  2007;56:1503-1511）。Ｃ−Ｍｅｔ過剰発現と浸潤腫瘍深さ、リンパ節転移、段階および腹膜播種との相関関係が証明されている。さらに、ｃ−Ｍｅｔ過剰発現と胃癌患者の短期生存との相関関係が証明されている（Nakajima,  M,  Sawada,  H,  Yamada,  Y,  et  al.  The  prognostic  significance  of  amplification  and  overexpression  of  c-Met  and  c-erb  B2  in  human  gastric  carcinomas.  Cancer.  1999;85:1894-1902、およびTaniguchi,  K,  Yonemura,  Y,  Nojima,  N,  et  al.  The  relation  between  the  growth  patterns  of  gastric  carcinoma  and  the  expression  of  hepatocyte  growth  factor  receptor  (c-Met),  autocrine  motility  factor  receptor,  and  urokinase-type  plasminogen  activator  receptor.  Cancer.  1998;  82:  2112-2122）。さらに、胃癌診断時の肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）の高血清レベルと疾病段階との相関が証明されており、その後の切除を減ずることが示されている（Tanka,  K,  Miki,  C,  Wakuda,  R,  et  al.  Circulating  level  of  hepatocyte  growth  factor  as  a  useful  marker  in  patients  with  early-stage  gastric  carcinoma.  Scand  J  Gastroenterol.  2004;39:754-760およびHan,  S,  Le,  J,  Kim,  W,  et.  al.  Significant  correlation  between  serum  level  of  hepatocyte  growth  factor  and  progression  of  gastric  carcinoma.  World  J  Surg.  1999;23:1176-1180、およびBeppu,  K,  Uchiyama,  A,  Morisaki,  K,  et  al.  Elevation  of  serum  hepatocyte  growth  factor  concentration  in  patients  with  gastric  cancer  is  mediated  by  production  from  tumor  tissue.  Anticancer  Res.  2000;20:1263-1267）。食道腺癌の大半（８０％〜１００％）が免疫組織化学でｃ−Ｍｅｔを発現する（Herrera,  L,  El-Hefnawy,  T,  Queiroz,  P,  et  al.  The  HGF  receptor  c-Met  is  overexpressed  in  esophageal  adenocarcinoma.  Neoplasia.  2005;7:75-84）。
【０００４】
進行胃癌の初期の試験での化学療法レジメンは、５ＦＵ、アントラサイクリンおよびメトトレキサート（例えば５−ＦＵ、メトトレキサート、アドリアマイシンおよびロイコボリンのレジメン［ＦＡＭＴＸ］）を含むことが多かった。最近の試験ではシスプラチンが５−ＦＵとの併用で使用されている。ＲＥＡＬ１治験では、ＦＡＭＴＸと比較して、エピルビシン、シスプラチンおよび５−ＦＵ（ＥＣＦ）での治療の全生存（ＯＳ）の利点が実証された（Webb,  A,  Cunningham,  D,  Scarffe,  J,  et  al.  Randomized  trial  comparing  epirubicin,  cisplatin,  and  fluorouracil  versus  fluorouracil,  doxorubicin,  and  methotrexate  in  advanced  esophagogastric  cancer.  J  Clin  Oncol.  1997;  15:  261-267）。一般に、ＥＣＦの併用は、４０〜５０％の応答率、腫瘍進行までの時間およそ５〜７か月、ＯＳ中央値９〜１０か月を実証している。ドセタキセルのシスプラチンおよび５−ＦＵとの使用（ＤＣＦ）も進行胃癌治療における活性を示している。
【０００５】
現行の治療は生存においてはわずかに改善を得ているものの、新規の有効な治療法を特定する必要は依然としてある。従って、食道および／または胃癌と診断された個体が治療薬に応答するかどうかをその薬物での治療開始前に評価するのに使用され得るマーカーを同定し、臨床的に確認するのが望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Jemal,  A,  Siegel,  R,  Ward,  E,ら  Cancer  statistics,  2007.  CA  Cancer  J  Clin.  2007;57:43-46
【非特許文献２】Merry,  A,  Schouten,  L,  Goldbohm,  A,ら  Body  mass  index,  height  and  risk  of  adenocarcinoma  of  the  esophagus  and  gastric  cardia:  a  prospective  cohort  study.  Gut.  2007;56:1503-1511
【非特許文献３】Nakajima,  M,  Sawada,  H,  Yamada,  Y,ら  The  prognostic  significance  of  amplification  and  overexpression  of  c-Met  and  c-erb  B2  in  human  gastric  carcinomas.  Cancer.  1999;85:1894-1902
【非特許文献４】Taniguchi,  K,  Yonemura,  Y,  Nojima,  N,ら  The  relation  between  the  growth  patterns  of  gastric  carcinoma  and  the  expression  of  hepatocyte  growth  factor  receptor  (c-Met),  autocrine  motility  factor  receptor,  and  urokinase-type  plasminogen  activator  receptor.  Cancer.  1998;  82:  2112-2122
【非特許文献５】Tanka,  K,  Miki,  C,  Wakuda,  R,ら  Circulating  level  of  hepatocyte  growth  factor  as  a  useful  marker  in  patients  with  early-stage  gastric  carcinoma.  Scand  J  Gastroenterol.  2004;39:754-760
【非特許文献６】Han,  S,  Le,  J,  Kim,ら  Significant  correlation  between  serum  level  of  hepatocyte  growth  factor  and  progression  of  gastric  carcinoma.  World  J  Surg.  1999;23:1176-1180
【非特許文献７】Beppu,  K,  Uchiyama,  A,  Morisaki,  K,ら  Elevation  of  serum  hepatocyte  growth  factor  concentration  in  patients  with  gastric  cancer  is  mediated  by  production  from  tumor  tissue.  Anticancer  Res.  2000;20:1263-1267
【非特許文献８】Herrera,  L,  El-Hefnawy,  T,  Queiroz,  P,ら  The  HGF  receptor  c-Met  is  overexpressed  in  esophageal  adenocarcinoma.  Neoplasia.  2005;7:75-84
【非特許文献９】Webb,  A,  Cunningham,  D,  Scarffe,  J,ら  Randomized  trial  comparing  epirubicin,  cisplatin,  and  fluorouracil  versus  fluorouracil,  doxorubicin,  and  methotrexate  in  advanced  esophagogastric  cancer.  J  Clin  Oncol.  1997;  15:  261-267
【発明の概要】
【０００７】
患者と医療関係者が直面し得る１つの課題は、限定ではないが局所進行または転移性胃癌または食道胃移行部腺癌を含む胃癌のように様々な治療選択肢が可能な場合は特に、患者にとって適切な治療計画を選択することである。限定ではないが局所進行または転移性胃癌または食道胃移行部腺癌を含む胃癌と診断された患者を治療する、抗ＨＧＦ抗体、より具体的にはリロツムマブを使用する適切な治療選択肢を知らせる有用な方法および試薬がここに記載される。ここに記載される方法および試薬は、リロツムマブなどの抗ＨＧＦ抗体治療にどの患者が応答しやすいかのガイダンスを提供するのに使用される。
【０００８】
リロツムマブを化学療法剤のエピルビシン、シスプラチンおよびカペシタビン（「ＥＣＸ」）との併用で、多施設共同、第２相、無作為化、二重盲検、プラセボ−対照試験において、限定ではないが局所進行または転移性胃癌または食道胃移行部腺癌を含む胃癌の治療薬として評価した（アムジェン試験番号２００６０３１７または‘３１７試験）。３０週の投与期間終了時、リロツムマブをＥＣＸと併用投与した場合、プラセボプラスＥＣＸ対照と比較して、全生存および無進行生存において改善が示された。
【０００９】
‘３１７試験の患者の保存腫瘍検体を回収して分析し、リロツムマブでの治療前のバイオマーカーのレベルを決定した。胃癌と診断された患者から治療前に得られた腫瘍細胞のＣ−Ｍｅｔタンパク質を、独立した臨床応答予測バイオマーカーとして特定した。これらの結果は、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞のｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルを測定することが、抗ＨＧＦ抗体での治療への患者の応答性を予測するのに有用であることを示唆している。従って、本発明の一実施形態では、抗ＨＧＦ抗体の有効性を予測する方法が記載され、該方法は、胃癌と診断された患者から得られた試料中のｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する腫瘍細胞パーセンテージを決定するステップを含み、ｃ−Ｍｅｔを有する腫瘍細胞の少なくとも１パーセントのパーセンテージが、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。
【００１０】
さらに、本開示は、ｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルを、胃癌と診断された患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答するかどうかを決定する予測バイオマーカーとして使用する方法を提供する。従って、本発明の別の実施形態では、胃癌患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答するかどうかを予測する方法が記載され、該方法は、胃癌と診断された患者から得られた試料中のｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する腫瘍細胞パーセンテージを決定するステップを含み、ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する腫瘍細胞の少なくとも１パーセントのパーセンテージが、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。
【００１１】
さらに、本開示は、ｃ−Ｍｅｔタンパク質を使用して、胃癌と診断された患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答性があると選別する方法を提供する。従って、本発明の別の実施形態では、胃癌と診断された患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答性があると選別する方法が記載され、該方法は、胃癌と診断された患者から得られた試料中のｃ−Ｍｅｔタンパク質を表している腫瘍細胞のパーセンテージを決定するステップを含み、ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する腫瘍細胞の少なくとも１パーセントのパーセンテージが、胃癌患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答することを予測する。
【００１２】
本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約５パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約１０パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約１５パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約２０パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約２５パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約３０パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約３５パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約４０パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約４５パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約５０パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約５５パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約６０パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約６５パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約７０パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約７５パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約８０パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約８５パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約９０パーセントで測定される。
【００１３】
本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞の細胞質で測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞の膜で測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞の細胞質と膜で測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞、例えば細胞質、膜および他の腫瘍細胞オルガネラのｃ−Ｍｅｔの全測定分である。
【００１４】
本発明の別の実施形態では、抗ＨＧＦ抗体の有効性を予測する方法が記載され、該方法は、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質の最大染色強度を決定することを含み、少なくとも１の最大染色強度が、抗ＨＧＦ抗体の投与が、投与した場合に患者の胃癌を治療することを予測する。
【００１５】
本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、胃癌患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答するかどうかを予測する方法が記載され、該方法は、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質の最大染色強度を決定するステップを含み、少なくとも１の最大染色強度が、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。
【００１６】
さらに、本開示は、ｃ−Ｍｅｔタンパク質を使用して、胃癌と診断された患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答性があると選別する方法を提供する。従って、本発明の別の実施形態は、胃癌と診断された患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答性があると選別する方法であり、該方法は、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質の最大染色強度を決定するステップを含み、少なくとも１の最大染色強度が、胃癌患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答性があることを予測する。
【００１７】
本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、最大染色強度は少なくとも２である。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、最大染色強度は少なくとも３である。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞の細胞質で測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞の膜で測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞の細胞質と膜で測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞、例えば細胞質、膜および他の腫瘍細胞オルガネラのｃ−Ｍｅｔの全測定分である。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、抗ＨＧＦ抗体の有効性を予測する方法が記載され、該方法は、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコアを決定することを含み、少なくとも１のＨスコアが、抗ＨＧＦ抗体の投与が、投与した場合に患者の胃癌を治療することを予測する。
【００１９】
本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、胃癌患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答するかどうかを予測する方法が記載され、該方法は、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコアを決定するステップを含み、１よりも大きいｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコアが、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。
【００２０】
さらに、本開示は、ｃ−Ｍｅｔタンパク質を使用して、胃癌と診断された患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答性があると選別する方法を提供する。従って、本発明の別の実施形態は、胃癌と診断された患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答性があると選別する方法であり、該方法は、該方法は、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコアを決定するステップを含み、１よりも大きいｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコアが、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。
【００２１】
本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、Ｈスコアは約１０よりも大きい。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、Ｈスコアは約２５よりも大きい。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、Ｈスコアは約５０よりも大きい。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、Ｈスコアは約７５よりも大きい。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、Ｈスコアは約１００よりも大きい。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、Ｈスコアは約１２５よりも大きい。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、Ｈスコアは約１５０よりも大きい。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、Ｈスコアは約１７５よりも大きい。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、Ｈスコアは約２００よりも大きい。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、Ｈスコアは約２２５よりも大きい。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、Ｈスコアは約２５０よりも大きい。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、Ｈスコアは約２７５よりも大きい。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、Ｈスコアは約３００よりも大きい。
【００２２】
本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞の細胞質で測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞の膜で測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞の細胞質と膜で測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞、例えば細胞質、膜および他の腫瘍細胞オルガネラのｃ−Ｍｅｔの全測定分である。
【００２３】
腫瘍試料のｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルが規定の閾値を上回っている患者は、リロツムマブなどの抗ＨＧＦ抗体での治療のよりよい候補者であるので、さらに別の態様では、本開示は、胃癌と診断され、腫瘍試料中に規定の閾値を上回るｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する患者を治療する方法を提供する。本発明の一態様では、胃癌と診断された患者を治療する方法が記載され、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞の試料は、インビトロアッセイで測定するとｃ−Ｍｅｔタンパク質を表している少なくとも１パーセントの腫瘍細胞のパーセンテージを有し、該方法は、胃癌と診断された患者に治療効果を与えるのに有効な抗ＨＧＦ抗体を投与するステップを含む。
【００２４】
本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約５パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約１０パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約１５パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約２０パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約２５パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約３０パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約３５パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約４０パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約４５パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約５０パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約５５パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約６０パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約６５パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約７０パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約７５パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約８０パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約８５パーセントで測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は腫瘍細胞の少なくとも約９０パーセントで測定される。
【００２５】
本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞の細胞質で測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞の膜で測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞の細胞質と膜で測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞、例えば細胞質、膜および他の腫瘍細胞オルガネラのｃ−Ｍｅｔの全測定分である。
【００２６】
本発明の別の態様では、胃癌と診断された患者を治療する方法が記載され、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞の試料は、インビトロアッセイで測定すると、腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質の最大染色強度が少なくとも１であり、該方法は、胃癌と診断された患者に治療効果を与えるのに有効な抗ＨＧＦ抗体を投与するステップを含む。
【００２７】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、最大染色強度は少なくとも２である。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、最大染色強度は少なくとも３である。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞の細胞質で測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞の膜で測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞の細胞質と膜で測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞、例えば細胞質、膜および他の腫瘍細胞オルガネラのｃ−Ｍｅｔの全測定分である。
【００２８】
本発明のこの実施形態のさらに別の態様では、胃癌と診断された患者を治療する方法が記載され、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞の試料は、インビトロアッセイで測定するとｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコアが少なくとも１であり、該方法は、胃癌と診断された患者に治療効果を与えるのに有効な抗ＨＧＦ抗体を投与するステップを含む。
【００２９】
本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、Ｈスコアは約１０よりも大きい。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、Ｈスコアは約２５よりも大きい。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、Ｈスコアは約５０よりも大きい。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、Ｈスコアは約７５よりも大きい。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、Ｈスコアは約１００よりも大きい。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、Ｈスコアは約１２５よりも大きい。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、Ｈスコアは約１５０よりも大きい。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、Ｈスコアは約１７５よりも大きい。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、Ｈスコアは約２００よりも大きい。
【００３０】
本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞の細胞質で測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞の膜で測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞の細胞質と膜で測定される。本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、腫瘍細胞、例えば細胞質、膜および他の腫瘍細胞オルガネラのｃ−Ｍｅｔの全測定分である。
【００３１】
本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイにより測定される。
【００３２】
本発明のこれらの態様のいくつかの実施形態では、抗ＨＧＦ抗体は、ヒトＨＧＦタンパク質のβ−サブユニットに特異的に結合する。本発明のいくつかの実施形態では、抗ＨＧＦ抗体は、リロツムマブ、フィクラツズマブおよびＴＡＫ７０１からなる群より選択される。本発明のいくつかの実施形態では、抗ＨＧＦ抗体はリロツムマブである。
【００３３】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、リロツムマブは、それを必要とする患者に約０．５〜約３０ミリグラム／キログラムの用量で投与される。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、リロツムマブは、それを必要とする患者に約７．５〜約２０ミリグラム／キログラムの用量で投与される。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、リロツムマブは５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、リロツムマブは７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、リロツムマブは１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、リロツムマブは１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、リロツムマブは２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、リロツムマブは、静脈内、皮下、筋肉内、鼻腔内または経皮投与される。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、リロツムマブは少なくとも毎週投与される。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、少なくとも２週毎に投与される。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、リロツムマブは、少なくとも３週毎に投与される。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、リロツムマブは少なくとも毎月投与される。
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬が抗ＨＧＦ抗体と共に投与される。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、抗ＨＧＦ抗体に加えて投与される他の治療薬は化学療法剤である。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、化学療法剤は、エピルビシン、シスプラチン、カペシタビン、５−ＦＵ、メトトレキサート、アドリアマイシン、ロイコボリン、Ｓ１、オキサリプラチン、メトトレキサート、イリノテカン、ドセタキセルおよびトラスツズマブからなる群より選択される。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、他の治療薬はエピルビシン、シスプラチンおよびカペシタビンである。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、エピルビシンは約５０ｍｇ／ｍ２の用量で、シスプラチンは約６０ｍｇ／ｍ２の用量で、カペシタビンは約６２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、他の治療薬はシスプラチンとカペシタビンを含む。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、シスプラチンは１日目に約８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、カペシタビンは約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で１日目〜１４日目まで１日２回投与される（サイクル長は２１日）。
【００３５】
本発明のいくつかの実施形態では、胃癌は、より具体的には、局所進行胃癌である。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、胃癌は、より具体的には、転移性胃癌である。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、胃癌は、より具体的には、食道腺癌である。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、胃癌は、より具体的には、食道胃移行部腺癌である。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】アムジェン治験２００６０３１７号の第２相試験デザインの概略図である。
【図２Ａ】カプラン・マイヤー生存曲線であり、合わせたリロツムマブ治療アームの低および高ｃ−Ｍｅｔ発現サブグループと、プラセボアーム内の低および高ｃ−Ｍｅｔ発現サブグループの患者の無進行生存を示す。ＩＨＣサブグループは、細胞質の陽性細胞パーセント＞５０％（高）対細胞質の陽性パーセント≦５０％（低）と定義される。
【図２Ｂ】カプラン・マイヤー生存曲線であり、合わせたリロツムマブ治療アームの低および高ｃ−Ｍｅｔ発現サブグループと、プラセボアーム内の低および高ｃ−Ｍｅｔ発現サブグループの患者の全生存を示す。ＩＨＣサブグループは、細胞質の陽性細胞パーセント＞５０％（高）対細胞質の陽性パーセント≦５０％（低）と定義される。
【図３Ａ】カプラン・マイヤー生存曲線であり、合わせたリロツムマブ治療アームの低および高ｃ−Ｍｅｔ発現サブグループと、プラセボアーム内の低および高ｃ−Ｍｅｔ発現サブグループの患者の無進行生存を示す。ＩＨＣサブグループは、細胞質の陽性細胞パーセント＞１０％（高）対細胞質の陽性パーセント≦１０％（低）と定義される。
【図３Ｂ】カプラン・マイヤー生存曲線であり、合わせたリロツムマブ治療アームの低および高ｃ−Ｍｅｔ発現サブグループと、プラセボアーム内の低および高ｃ−Ｍｅｔ発現サブグループの患者の全生存を示す。ＩＨＣサブグループは、細胞質の陽性細胞パーセント＞１０％（高）対細胞質の陽性パーセント≦１０％（低）と定義される。
【図４Ａ】カプラン・マイヤー生存曲線であり、合わせたリロツムマブ治療アームの低および高ｃ−Ｍｅｔ発現サブグループと、プラセボアーム内の低および高ｃ−Ｍｅｔ発現サブグループの患者の無進行生存を示す。ＩＨＣサブグループは、細胞質の陽性細胞パーセント＞８０％（高）対細胞質の陽性パーセント≦８０％（低）と定義される。
【図４Ｂ】カプラン・マイヤー生存曲線であり、合わせたリロツムマブ治療アームの低および高ｃ−Ｍｅｔ発現サブグループと、プラセボアーム内の低および高ｃ−Ｍｅｔ発現サブグループの患者の全生存を示す。ＩＨＣサブグループは、細胞質の陽性細胞パーセント＞８０％（高）対細胞質の陽性パーセント≦８０％（低）と定義される。
【図５Ａ】細胞質の陽性試料のパーセンテージ増（５〜９５）に基づき高／低ｃ−ＭｅｔＩＨＣサブグループの患者の治療効果を評価したコックス回帰モデルを要約した森林プロットである。
【図５Ｂ】同上。
【図６Ａ】高／低ｃ−ＭｅｔＩＨＣサブグループの患者における無進行生存について治療効果（合わせたリロツムマブアーム（「ＴＲＴ」）対プラセボアーム（「ＰＢＯ」）を評価したコックス回帰モデルを要約した森林プロットである。（全体染色）
【図６Ｂ】高／低ｃ−ＭｅｔＩＨＣサブグループの患者における無進行生存について治療効果（併用ＴＲＴ対ＰＢＯ）を評価したコックス回帰モデルを要約した森林プロットである。（細胞質と膜の染色）
【図６Ｃ】高／低ｃ−ＭｅｔＩＨＣサブグループの患者における全生存について治療効果（併用ＴＲＴ対ＰＢＯ）を評価したコックス回帰モデルを要約した森林プロットである。（細胞質と膜の染色）
【図６Ｄ】高／低ｃ−ＭｅｔＩＨＣサブグループの患者における全生存について治療効果（併用ＴＲＴ対ＰＢＯ）を評価したコックス回帰モデルを要約した森林プロットである。（全体染色）
【図７Ａ】ヒトｃ−Ｍｅｔ前駆タンパク質、アイソフォームＢのアミノ酸配列である。
【図７Ｂ】ヒトｃ−Ｍｅｔ前駆タンパク質、アイソフォームＡのアミノ酸配列である。
【図８】リロツムマブの重鎖可変領域と軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。抗体の名称、生殖系の表示（designation）および配列番号を示す。天然のシグナルペプチド配列に下線を記す。
【図９】ヒトκ定常領域、ヒトＩｇＧ１定常領域およびヒトＩｇＧ２定常領域のアミノ酸配列である。
【図１０】細胞質のＨスコア対細胞質の陽性パーセントの散布図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
ここに引用する特許、特許出願、論文、教科書などのすべての参照物、およびそこに引用される参照物は、すでに援用されていない範囲で、あらゆる目的のためにその全容を参照によりここに援用するものとする。参照により援用された文書の１以上が本開示における用途の定義と相反する場合は、本開示が優先される。ここで使用される見出しは、構成上の目的のみであり、記載される発明の主題を制限すると解釈してはならない。
【００３８】
定義
特に定義されない限り、本発明との関連で使用される科学および技術用語は当業者が通常理解する意味をもつ。さらに、特に文脈上必要でない限り、単数形の用語は複数形を包含し、複数形の用語は単数形を包含する。
【００３９】
一般に、ここに記載される細胞と組織の培養、分子生物学、およびタンパク質およびオリゴ若しくはポリヌクレオチドの化学と関連して使用される命名法、およびそれらの技法は、当技術分野では公知であり一般的に使用されている。標準的な技法が組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および組織培養と形質転換（例えば電気穿孔、リポフェクション）に使用される。酵素反応、精製および分析技法が製造者または業者の仕様書に従って、または当技術分野で一般的に達成されるように、またはここに記載されるように、実行される。前述の技法と手順は、一般に、当技術分野で公知の一般的な方法に従い、本明細書全体で引用され論じられる様々な一般的およびより具体的な参照物において記載されるように、実施される。例えば、参照によりここに援用するSambrook  et  al.,  Molecular  Cloning:  A  Laboratory  Manual  (2d  ed.,  Cold  Spring  Harbor  Laboratory  Press,  Cold  Spring  Harbor,  N.Y.  (1989))を参照されたい。ここに記載される分析化学、合成有機化学および医薬化学と関連して使用される命名法およびそれらの実験手順および技法は当技術分野で公知であり一般的に使用されている。標準的技法は、化学合成、化学分析、医薬調製、製剤および送達、および患者治療に使用されている。
【００４０】
標準的な慣例に従い、ここでは「ａ」および「ａｎ」という用語は、特に文脈や明言により断らない限り「１以上」を意味する。
【００４１】
本開示では、「または」という用語は特に断りがない限り「および／または」を意味する。多重従属請求項の文脈では、「または」の使用は１つ以上前の独立項または従属項に択一的に言及する。さらに、「を含み」という用語並びに「を含む」や「が含まれる」などのその他の形の使用は、限定的ではない。また、「要素」や「成分」などの用語は、特に断りがない限り１単位を含む要素や成分と、２つ以上のサブ単位を含む要素や成分の両方を包含する。
【００４２】
ある特定の例においては「ネイティブの抗体およびイムノグロブリン」は通常、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体の糖タンパク質であり、２つの同一の軽（Ｌ）鎖と２つの同一の重（Ｈ）鎖からなる。各軽鎖は１個の共有ジスルフィド結合で１つの重鎖と結合しているが、ジスルフィド結合の数は様々なイムノグロブリンイソタイプの重鎖間で異なる。各重鎖および各軽鎖は、鎖内に規則的な間隔でジスルフィド架橋も有する。各重鎖は一端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、いくつかの定常ドメインがそれに続いている。各軽鎖は一端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、他端に定常ドメインを有し；軽鎖定常ドメインは重鎖の第１定常ドメインと整列され、軽鎖可変ドメインは重鎖可変ドメインと整列されている。特定のアミノ酸残基が軽鎖と重鎖の可変ドメインの間の界面を形成すると考えらえている（Chothia  et  al.,  J.  Mol.  Biol.  186:651  (1985;  Novotny  and  Haber,  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  U.S.A.  82:4592  (1985)、  Chothia  et  al.,  Nature  342:877-883  (1989)）。
【００４３】
「抗体」という用語は、特定の抗原に特異的に結合する、またはそれと免疫学的に反応するイムノグロブリン分子を意味し、ポリクローナル、モノクローナル、遺伝子操作された（例えばｒＩｇＧ）およびその他の修飾をされた形態の抗体を含み、限定ではなくキメラ抗体、ヒト化抗体、ヘテロ結合抗体（例えば二特異性抗体を含む）、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖抗体（「ｓｃＦｖ」）、Ｆｄ’およびＦｄ断片を含む抗体の抗原結合断片、および例えば、ジアボディ、トリアボディおよびテトラボディを含む抗原結合断片の多量体形態を含む。さらに、特に断りがない限り、「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）という用語は、インタクトな抗体および特異的結合をインタクトな抗体と奪い合うその抗原結合断片の両方を包含するとされる。「その抗原結合断片」とは、インタクトな抗体分子の一部分または断片を指し、該断片は抗原結合機能を保持している。結合断片は、組換えＤＮＡ法により、またはパパインでの切断などによるインタクトな抗体の酵素的若しくは化学的切断により生産される。モノクローナル抗体から様々な断片を生産する方法は当業者には周知である（例えばPluckthun,  1992,  Immunol.  Rev.  130:151-188を参照）。「二特異性」または「二機能性」抗体以外の抗体は、その結合部位の各々を同一にしていると理解される。抗体は、過剰な抗体が対向受容体に結合される受容体の量を（インビトロ競合結合アッセイで測定して）少なくとも約２０％、４０％、６０％または８０％、およびそれ以上、通常は約８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％よりも大きく減ずる場合、受容体の対向受容体への接着を大幅に阻害する。
【００４４】
「単離」抗体は、その天然環境の成分から特定され分離された、および／または回収されたものである。その天然環境の夾雑成分は、抗体の診断または治療への使用を妨害する物質であり、酵素、ホルモン類および他のタンパク質性または非タンパク質性の溶質を含み得る。好ましい実施形態では、抗体は、（１）ローリー法で決定される場合抗体の９５重量％を超えるまで、およびスピニングカップシークエネーター（spinning  cup  sequenator）を使用しての末端または内部アミノ酸の配列決定、または（２）クマシーブルーまたは好ましくは銀染色を用いて還元または非還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥにより均一になるまで、精製される。単離抗体には、抗体の少なくとも１つの天然環境の成分が存在しないため、組換え細胞内のインサイツの抗体も含まれる。しかし、通常は単離抗体は少なくとも１つの精製ステップで調製される。
【００４５】
「可変」という用語は、可変ドメインのある特定の部分の配列が抗体間で大きく異なり、個々の抗体のその個々の抗原に対する結合と特異性において使用されるという事実を指す。しかし、可変性は抗体の可変ドメイン全体に均一に分布しているわけではない。可変性は軽鎖および重鎖両方の可変ドメインの相補性決定領域（ＣＤＲ）または超可変領域と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインの非常に保存度の高い部分はフレームワーク（ＦＲ）と呼ばれる。ネイティブの重鎖と軽鎖の可変ドメインはそれぞれ４つのＦＲ領域を含み、大部分がβシート構造をとり、βシート構造を連結し場合によってはβシート構造の一部を形成するループを形成する３つのＣＤＲにより連結されている。各鎖のＣＤＲはＦＲ領域によって近接近して一緒にまとめられており、他の鎖のＣＤＲと共に抗体の抗原結合部位の形成に貢献する（Kabat  et  al.  (1991)を参照）。定常ドメインは抗体の抗原結合に直接は関与しないが、抗体依存性細胞毒性における抗体の関与など様々なエフェクター機能を呈する。
【００４６】
「Ｆｖ」は最小の抗体断片であり完全な抗原認識および結合部位を含む。二本鎖Ｆｖ種ではこの領域は重鎖一本と軽鎖一本の可変ドメインが密に非共有結合した二量体を含む。一本鎖Ｆｖ種では、重鎖一本と軽鎖一本の可変ドメインが柔軟性の高いペプチドリンカーで共有結合され得るので軽鎖と重鎖が二本鎖Ｆｖ種のものに類似の「二量体」構造で結合できる。この構造では各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用してＶＨ−ＶＬ二量体表面に抗原結合部位を画定する。６つのＣＤＲは集団で抗体上に抗原結合特異性を与える。しかし、１個の可変ドメイン（またはある抗原に特異的なＣＤＲを３つだけ含むＦｖの半分）であっても抗原を認識し結合する能力があるが、ただし完全な結合部位よりも結合親和性は低い。
【００４７】
「超可変領域」という用語はここでは抗原結合を担う抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は一般に、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」由来のアミノ酸残基（例えば軽鎖可変ドメインの２４〜３４（Ｌ１）、５０〜６２（Ｌ２）および８９〜９７（Ｌ３）と重鎖可変ドメインの３１〜５５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）および９５〜１０２（Ｈ３）の残基；Kabat  et  al.,  Sequences  of  Proteins  of  Immunological  Interest,  5th  Ed.  Public  Health  Service,  National  Institutes  of  Health,  Bethesda,  MD.  (1991)）および／または「超可変ループ」由来の残基（例えば軽鎖可変ドメインの２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）および９１〜９６（Ｌ３）と重鎖可変ドメインの２６〜３２（（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）および９６〜１０１（Ｈ３）の残基；Chothia  and  Lesk  J.  Mol.  Biol  196:901-917  (1987)）を含む。「フレームワーク領域」または「ＦＲ」残基はここで定義されるように超可変領域の残基とは別の可変ドメインの残基である。
【００４８】
「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」という用語は、ここでは特定のリガンドと接触しその特異性を決定する免疫学的受容体の複数部分を指す。免疫学的受容体のＣＤＲは受容体タンパク質の最も可変な部分であり、受容体にその多様性を与え、受容体の可変ドメインの遠位端の６本のループに担持され、３本のループは受容体の２つの可変ドメインのそれぞれに由来する。
【００４９】
「エピトープ」とは、抗原上の抗体が結合する部位を指す。エピトープは、連続するアミノ酸からも、連続しないアミノ酸からもタンパク質の三次折り畳みにより隣接して、形成され得る。連続するアミノ酸から形成されたエピトープは、典型的には変性溶媒に曝露しても保持されるが、三次折り畳みから形成されたエピトープは、典型的には変性溶媒での処置により消失する。１個のエピトープは、典型的には少なくとも３個の、より一般的には少なくとも５または８〜１０個のアミノ酸を独自の空間コンホメーション内に含む。エピトープの空間コンホメーションを決定する方法には、例えばＸ線結晶解析や二次元核磁気共鳴が含まれる。例えば、Methods  in  Molecular  Biology,  Vol.  66,  Glenn  E.  Morris,  Ed  (1996)のEpitope  Mapping  Protocolsを参照されたい。
【００５０】
２つの抗体が実質的に同じエピトープに結合するかどうかの決定は、当技術分野で既知の競合アッセイなどの方法を用いて達成される。対照抗体（例えばリロツムマブ）と任意の試験抗体間の抗体競合実験を行う場合、まずは対照抗体をビオチン、酵素、放射性標識または蛍光標識などの検出可能な標識で標識してその後の同定を可能にしてもよい。そのようなアッセイでは、結合標識の強度を標識された対照抗体を含む試料中で測定し、標識された対照抗体と無標識の試験抗体を含む結合標識試料の強度を測定する。無標識の試験抗体が重複するエピトープへの結合により標識された抗体と競合するならば、検出される標識強度は標識された対照抗体のみを含む試料中での結合に対し低下しよう。結合を決定する他の方法は当技術分野では既知である。
【００５１】
「モノクローナル抗体」という用語は、あらゆる真核生物、原核生物またはファージクローンを含む単一のクローン由来の抗体を意味し、それを生産する方法は意味しない。特定の抗原と免疫学的に反応する抗体は、ハイブリドーマ、組換えおよびファージ提示法、またはそれらの組合せの使用を含む当技術分野で既知の多種多様な技法を用いて調製され得る。例えば、モノクローナル抗体は、当技術分野で既知の、例えばHarlow  and  Laneの"Antibodies:  A  Laboratory  Manual"  Cold  Spring  Harbor  Laboratory  Press,  New  York  (1988)、Hammerling  et  al.,  の"Monoclonal  Antibodies  and  T-Cell  Hybridomas,"  Elsevier,  N.Y.  (1981),  pp.  563  681（いずれも参照によりその全容がここに援用される）などに教示されるものを含むハイブリドーマ技法を用いて生産され得る。
【００５２】
「キメラ抗体」はイムノグロブリン分子であり、（ａ）定常領域またはその一部分が改変され、置換されまたは交換されて、抗原結合部位（可変領域）が別のまたは改変クラスの定常領域、エフェクター機能および／または種、または該キメラ抗体に新規の特性を与える全く別の分子、例えば酵素、毒素、ホルモン、増殖因子、薬物などに連結されているか、または（ｂ）可変領域またはその一部分が別のまたは改変された抗原特異性を有する可変領域で改変され、置換されまたは交換されている。ここに記載される抗ＨＧＦ抗体はいずれもキメラであり得る。
【００５３】
「ヒト化抗体」という用語は、ヒトフレームワークを含み、少なくとも１つまたは好ましくは全ての相補性決定領域（ＣＤＲ）が非ヒト抗体由来であり、存在するすべての定常領域が実質的にヒトイムノグロブリン定常領域と同一、すなわち少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％および少なくとも約９８％同一であるイムノグロブリンを意味する。従って、おそらくＣＤＲを除くヒト化イムノグロブリンの全ての部分は、１以上のネイティブのヒトイムノグロブリン配列の対応する部分と実質的に同一である。ヒトフレームワーク領域のフレームワーク残基をＣＤＲドナー抗体由来の対応する残基で置換して抗原結合を改変、好ましくは改善することが多い。これらのフレームワーク置換は当技術分野で公知の方法、例えば抗原結合と配列比較に重要なフレームワーク残基を決定して特定の位置での異常なフレームワーク残基を同定するＣＤＲとフレームワーク残基の相互作用モデリングにより特定される。例えば、Ｑｕｅｅｎらの米国特許第５，５３０，１０１号；第５，５８５，０８９号；第５，６９３，７６１号；第５，６９３，７６２号；第６，１８０，３７０号（それぞれその全容が参照によりここに援用される）を参照されたい。抗体は、例えばＣＤＲグラフティング（欧州特許第２３９，４００号；ＰＣＴ公報国際公開第９１／０９９６７号；米国特許第５，２２５，５３９号；第５，５３０，１０１号および第５，５８５，０８９号）、ヴェニアリング（veneering）またはリサーフェシング（resurfacing）（欧州特許第５９２，１０６号、欧州特許第５１９，５９６号、Padlan,  Mol.  Immunol.,  28:489  498  (1991)、Studnicka  et  al.,  Prot.  Eng.  7:805  814  (1994)、Roguska  et  al.,  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA,  91:969  973  (1994)および鎖シャッフリング（chain  shuffling）（米国特許第５，５６５，３３２号）（これら全ての全容が参照によりここに援用される）を含む当技術分野で既知の多様な技法を用いてヒト化され得る。ここに記載されるあらゆる抗ＨＧＦ抗体は、マウスヒト化抗体などのヒト化抗体であり得る。
【００５４】
「抗ＨＧＦ抗体」は抗体またはその断片であり、インビトロ試験または他の手段により示されるように、肝細胞増殖因子（「ＨＧＦ」）に特異的に結合し中和することにより、ＨＧＦとｃ−Ｍｅｔの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、抗ＨＧＦ抗体はＨＧＦタンパク質のあらゆる部分に特異的に結合する。ある特定の他の実施形態では、抗ＨＧＦ抗体はＨＧＦタンパク質のβサブユニットを特異的に結合する。さらに他の実施形態では、抗ＨＧＦ抗体はＨＧＦタンパク質のβサブユニットのＮ末端領域を特異的に結合する。
【００５５】
「特異的に結合する」という用語は、抗体などの特異的な結合物質が、非標的への結合よりも大きい親和性で標的に結合する能力を意味する。ある特定の実施形態では、特異的な結合とは、非標的への結合親和性よりも少なくとも１０、５０、１００、２５０、５００または１０００倍大きい親和性で標的に結合することを意味する。ある特定の実施形態では、親和性はアフィニティーＥＬＩＳＡアッセイにより決定される。ある特定の実施形態では、親和性はＢＩＡｃｏｒｅ（商標）アッセイにより決定される。ある特定の実施形態では、親和性は動態学的方法により決定される。ある特定の実施形態では、親和性は平衡／解法により決定される。ある特定の実施形態では、抗体は、抗体とその１以上の認識エピトープ間の解離定数が１μＭ以下、好ましくは１００ｎＭ以下、最も好ましくは１０ｎＭ以下である場合に、抗原を特異的に結合する、と言われる。
【００５６】
ここに記載される方法での使用に適した抗ＨＧＦ抗体は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体または完全ヒト抗体を含む。ＨＧＦ結合能のある抗ＨＧＦ抗体の例には、限定ではなく、リロツムマブおよびヒト化抗ＨＧＦ抗体、フィクラツズマブおよびＴＡＫ７０１（フィクラツズマブはヒト化モノクローナル抗ＨＧＦ抗体であるという国際公開第２００７／１４３０９０号と米国特許第７，６４９，０８３号の記載、ＴＡＫ７０１はヒト化モノクローナル抗ＨＧＦ／ＳＦ抗体であるという国際公開第２００５／１０７８００号、同第２００７／１１５０４９号および米国特許第７，４９４，６５０号および同第７，２２０，４１０号の記載を参照されたい。それら全ての全容が参照によりここに援用される）が含まれる。
【００５７】
「リロツムマブ」は、参照によりここに援用する米国特許出願公開第２００５／０１１８６４３号および国際公開第２００５／０１７１０７号の全容、特にリロツムマブ、その構造と特性、製造および使用方法および他の類縁抗体に関する部分に記載されているような抗ＨＧＦ／ＳＦ抗体を指す。リロツムマブは、米国特許出願公開第２００５／０１１８６４３号と国際公開第２００５／０１７１０７号では抗体２．１２．１として特定されている。リロツムマブの重鎖可変領域と軽鎖可変領域のアミノ酸配列を図８（それぞれ配列番号２と３）に示す。さらに、ヒトκ定常領域、ヒトＩｇＧ１定常領域およびヒトＩｇＧ２定常領域のアミノ酸配列を図９（それぞれ配列番号４〜６）に示す。「リロツムマブ」の定義には、リロツムマブとは別の、ヒトＨＧＦ結合能を保持している（例えば「生物学的に同等な」）抗体も含まれる。そのようなバリアント抗体は、リロツムマブの配列と比較すると１以上のアミノ酸の付加、欠失または置換を含むが、例えばｃ−ＭＥＴ経路の遮断などリロツムマブと本質的に同等の生物学的活性を呈する。
【００５８】
例えば、抗体が、単回用量でも反復用量でも、同様の実験条件下で、同じモル投与量で投与された場合に吸着の速度と範囲において有意差を示さない薬剤的等価物または薬剤的代替物である場合、その抗体は「生物学的に同等」であるとみなされる。抗体によっては、吸収の範囲は同等であるが吸収の速度は同等でなく、それでもなお生物学的に同等とみなされ得る場合に等価物または薬剤的代替物とみなされようが、これは、そのような吸収速度の差異は意図的なものであり表示に反映され、例えば慢性的使用など効果的な体内薬物濃度を得るのに重要ではなく、研究対象の特定製薬にとって医薬的に重要ではないと考えられるからである。一実施形態では、２つの抗体は、安全性、純度および／または効力に臨床的有意差がない場合、生物学的に同等である。一実施形態では、２つの抗体は、患者が標準製品と生物学的製品を１回以上切り替えることが、そのような切り替えのない継続治療と比較して免疫原性における臨床的に有意な変化または有効性の低下を含む有害作用の危険が増加する見込みなしに可能であれば、生物学的に同等である。一実施形態では、２つの抗体は、両者が使用条件（単数または複数）の一般的な作用機構（単数または複数）によりそのような機構の知られる範囲の作用をする場合、生物学的に同等である。
【００５９】
生物学的同等性は、インビボおよびインビトロの方法で示され得る。生物学的同等性の測定は、例えば、（ａ）抗体またはその代謝物の濃度を時間関数として血液、血漿、血清または他の生物学的体液中で測定する、ヒトまたは他の動物におけるインビボ試験；（ｂ）ヒトのインビボのバイオアベイラビリティデータと相関づけられ、それを合理的に予測するインビトロ試験；（ｃ）抗体（またはその標的）の適切な急性の薬理学的効果を時間関数として測定する、ヒトまたは他の動物におけるインビボ試験；および（ｄ）抗体の安全性、有効性、またはバイオアベイラビリティまたは生物学的同等性を確立するよく管理された治験、を含む。リロツムマブの生物学的同等なバリアントは、例えば、残基または配列の様々な置換物を作製する、または生物学的活性に不要な末端または内部の残基または配列を削除することにより、構築され得る。例えば、生物学的活性に必須ではないシステイン残基は欠失または他のアミノ酸と置換されて、再生の際に不要なまたは不正確な分子内ジスルフィド架橋の形成を回避し得る。
【００６０】
「Ｃ−Ｍｅｔタンパク質」（ｃ−Ｍｅｔ受容体またはＨＧＦ受容体（「ＨＧＦｒ」）としても知られる）は、様々な正常細胞および原発固形腫瘍とそれらの転移腫瘍の細胞表面上に発現する、ＨＧＦの高親和性チロシンキナーゼ受容体を指す。Ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、ジスルフィド結合による４５ｋＤａのαサブユニットと１４５ｋＤａのβサブユニットでできたヘテロ二量体である。ヒトＭＥＴ前駆タンパク質、アイソフォームＡとＢのアミノ酸配列を図７（アイソフォームＡ（配列番号７；アミノ酸１−１４０８）およびアイソフォームＢ（配列番号１、アミノ酸１−１３９０））に示す。これらの配列はさらに成熟型へと処理される。アイソフォームＡの成熟タンパク質の細胞外ドメインはアミノ酸２５〜９５０である。アイソフォームＢの成熟タンパク質の細胞外ドメインはアミノ酸２５〜９３２である。
【００６１】
「ｃ−Ｍｅｔを有する腫瘍細胞」と「腫瘍細胞に存在するｃ−Ｍｅｔ」は、患者の試料中、または例えば胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞中のｃ−Ｍｅｔタンパク質の量を指す。Ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、限定ではなく免疫組織化学（「ＩＨＣ」）、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンおよび免疫沈降を含む当業者に既知の数々のインビトロアッセイで測定され得る。Ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、当業者に既知の様々な方法でも定量または点数化され得、次のものを含むがそれらに限られない：細胞の細胞質内でｃ−Ｍｅｔを有する腫瘍細胞のパーセンテージ；細胞の膜内でｃ−Ｍｅｔを有する腫瘍細胞のパーセンテージ；細胞内のあらゆる場所でｃ−Ｍｅｔを有する腫瘍細胞のパーセンテージ（全体、例えば細胞質、膜、他のオルガネラなど）；患者試料（例えば腫瘍細胞）中のｃ−Ｍｅｔタンパク質の細胞質または膜または全体最大染色強度；および／または患者試料（例えば腫瘍細胞）中のｃ−Ｍｅｔタンパク質の細胞質または膜または全体Ｈスコア。
【００６２】
ここでは、「ｃ−Ｍｅｔタンパク質の最大染色強度」という用語は、患者試料または例えば胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質の染色最大強度レベルを意味する。一実施形態では、患者の腫瘍細胞の細胞質におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質の染色最大強度レベルが測定される。別の実施形態では、患者の腫瘍細胞の膜におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質の染色最大強度レベルが測定される。さらに別の実施形態では、患者の腫瘍細胞のあらゆる場所におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質の染色最大強度レベルが測定される（すなわち、全体、例えば細胞質、膜、他のオルガネラなど）。特定の文脈では、ここに記載される、自家試験（laboratory  defined  test）（「ＬＤＴ」）により決定された、染色強度の４つの可能なレベルが存在する：０（未染色）、１＋（弱い染色）、２＋（中程度の染色）、３＋（強い染色）。
【００６３】
ここでは、「ｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコア」という用語は試料、例えば胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質のレベルを意味する。一実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコアは患者の腫瘍細胞の細胞質におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質の測定値である。別の実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコアは患者の腫瘍細胞の膜におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質の測定値である。さらに別の実施形態では、Ｈスコアは患者の腫瘍細胞のあらゆる場所における（すなわち、全体、例えば細胞質、膜、他のオルガネラなど）ｃ−Ｍｅｔタンパク質の測定値である。特定の文脈では、Ｈスコアは、以下の式を用いて、ここに記載されるＬＤＴにより決定された各強度で染色された細胞パーセントの積の総和をもとに計算されうる：（３×細胞染色３＋の％）＋（２×細胞染色２＋の％）＋（１×細胞染色１＋の％）。「物質」という用語は、ここでは化学物質、化学物質の混合物、生物学的巨大分子または生物学的材料から作製された抽出物を示す。
【００６４】
ここでは、「標識」または「標識された」という用語は、例えば放射標識されたアミノ酸の取り込みまたは標識されたアビジン（例えば光学的または比色分析法により検出され得る蛍光マーカーまたは酵素活性を含むストレプトアビジン）により検出され得るビオチニル部分のポリペプチドへの付着などによる、検出可能なマーカーの取り込みを指す。ある特定の状況では、標識またはマーカーは治療用であってもよい。ポリペプチドおよび糖タンパク質を標識する様々な方法が当技術分野で既知であり、使用され得る。ポリペプチドの標識の例としては、限定ではなく、以下が含まれる：放射性同位元素または放射性核種（例えば３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）、蛍光標識（例えばＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニド蛍光体）、酵素標識（例えば、西洋わさびペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、化学発光基、ビオチニル基および二次レポーター（例えばロイシンジッパー対の配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）に認識される所定のポリペプチドエピトープ。いくつかの実施形態では、標識は様々な長さのスペーサーアームにより付着されて可能な立体障害を低減している。
【００６５】
「治療薬」または「薬剤」または「薬物」という用語はここでは患者に適切に投与されると所望の治療効果を誘導することができる化学物質または組成物を指す。本明細書の他の化学用語は当技術分野における一般的な使用法に従い、The  McGraw-Hill  Dictionary  of  Chemical  Terms  (Parker,  S.,  Ed.,  McGraw-Hill,  San  Francisco  (1985)参照によりここに援用する）に例示されるとおりである。
【００６６】
ここでは、「実質的に純粋」とは目的種が存在している主たる種（すなわちモル基準でその組成物の他の個々のどの種よりも豊富である）であり、好ましくは実質的に精製された画分は、目的種が存在する全巨大分子種の少なくとも約５０パーセント（モル基準）を構成する組成物である。一般に、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在する全巨大分子種の約８０パーセント超、より好ましくは約８５％、９０％、９５％、９６、９７、９８または９９％超を構成する。最も好ましくは、目的種は本質的に均一になるまで精製され（汚染種を一般的な検出方法で組成物中に検出することができない）、ここで組成物は本質的に単一の巨大分子種からなる。
【００６７】
「患者」という用語はヒト対象を含む。
【００６８】
治療目的での「哺乳動物」および「動物」という用語は、哺乳動物に分類されるあらゆる動物を指し、ヒト、家畜および飼育動物、および動物園、スポーツまたはペットの動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシなどを含む。好ましくは哺乳動物はヒトである。
【００６９】
「試料」とはヒト、動物由来の試料を指し、または研究試料、例えば細胞、組織、器官、液体、気体、エアロゾル、スラリー、コロイドまたは凝固物質を指す。「試料」は、例えばヒトまたは動物から取り去ることなくインビボで試験されたり、またはインビトロで試験され得る。試料はプロセシングの後、例えば組織学的方法により試験され得る。「試料」はまた、例えば液体または組織試料を構成する細胞、または液体または組織試料から分離された細胞も指す。「試料」はまた、ヒトまたは動物から採取したばかりの細胞、組織、器官または液体、または処理または保存されている細胞、組織、器官も指す。
【００７０】
「疾病状態」という用語は、細胞または体の機能、系または器官の妨害、休止または疾患が生じている細胞または哺乳動物全体の生理学的状態を指す。
【００７１】
「治療する」または「治療」という用語は、治療的処置および予防または防止策の両方を指し、目的は癌の発症または拡散などの望まれない生理学的変化または疾患を防止または緩慢にする（低減させる）ことである。本発明の目的では、有益または所望の臨床的結果には、限定ではなく、検出可能であれ不可能であれ、症状の軽減、疾病範囲の減少、疾病状態の安定（すなわち悪化なし）、疾病進行の遅滞または緩慢化、疾患状態の改善または緩和および寛解（部分的でも全体的でも）が含まれる。「治療」は、治療を受けていない場合または部分治療だけを受けている場合の期待生存期間と比較しての延長生存期間も意味する。治療を必要とするものには、既に病状または疾患のあるもの、並びに病状または疾患を有する傾向のあるもの、または病状または疾患を防止すべきものが含まれる。
【００７２】
ここでは「応答性のある」という用語は、ＲＥＣＩＳＴ（固形癌の治療効果判定のためのガイドライン）に従い、患者または腫瘍が完全な応答または部分的応答を薬剤投与後に示していることを意味する。ここでは「応答性のない」という用語は、ＲＥＣＩＳＴに従い、患者または腫瘍が安定な疾病または進行型疾病を薬剤投与後に示していることを意味する。ＲＥＣＩＳＴは、例えば、Therasseらの２０００年２月の“New  Guidelines  to  Evaluate  the  Response  to  Treatment  in  Solid  Tumors,”J.  Natl.  Cancer  Inst.  92(3):  205-216に記載されており、その全容を参照によりここに援用する。例示的薬剤には抗ＨＧＦ抗体が含まれ、限定ではなくリロツムマブが含まれる。
【００７３】
治療薬または治療薬の「治療上有効な量」は、有意義な患者利益を示すのに十分な、すなわち治療されている病状を軽減する、改善するまたは予防するのに十分な治療薬または治療薬の量と定義される。本発明の目的では、有意義な患者利益には、限定ではなく、検出可能であれ不可能であれ症状の軽減、疾病範囲の減少、疾病状態の安定（すなわち悪化なし）、疾病進行の遅滞または緩慢化、疾病状態の改善または緩和および寛解（部分的でも全体的でも）が含まれる。
【００７４】
「疾患」は１以上の治療の利益を受け得る任意の病状である。これには、哺乳動物を問題の疾患に罹患しやすくさせる病理学的状況を含む慢性および急性の疾病または疾患が含まれる。ここで治療される疾患の非限定的な例には、良性および悪性腫瘍、白血病およびリンパ系腫瘍、具体的には胃（stomachまたはgastric）、結腸または食道癌が含まれる。本発明のある特定の実施形態では、本発明により治療される疾患は、胃腫瘍、腎細胞癌（ＲＣＣ）、食道腫瘍および癌由来の細胞株などの悪性腫瘍である。
【００７５】
「胃（gastric）癌」（胃（stomach）癌としても知られる）は、胃内膜を形成する細胞が異常化し、腫瘍と呼ばれる塊を形成しながら制御不能に分割し始める疾病である。「胃癌」という用語はここでは限定ではなく局所進行および転移性の胃および食道胃移行部の腺癌を含む。
【００７６】
「併用療法」において、患者は抗ＨＧＦ抗体と少なくとも１つの他の治療薬で治療される。ある特定の実施形態では、患者は抗ＨＧＦ抗体と少なくとも１つの他の化学療法剤で治療される。ある特定の実施形態では、抗ＨＧＦ抗体はリロツムマブであり、他の治療薬はエピルビシン、シスプラチンおよびカペシタビンを含む。治験実験計画は、腫瘍塊の縮小により評価される有効性並びに標準的な化学療法の通常用量を減ずる能力に取り組む。この用量減少により化学療法剤の用量関連毒性が低下し、追加のおよび／または長期治療が可能になる。
【００７７】
一般的考察
胃癌は全世界で２番目に一般的な癌死の原因である。ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔの発現が胃癌に関与している。リロツムマブはＨＧＦに特異的に結合し、ＨＧＦのｃ−Ｍｅｔへの結合を阻害する完全ヒト抗体である。
【００７８】
ここでは胃癌患者に関する方法を提供する。上記定義のとおり、胃癌は、限定ではなく局所進行および転移性の胃および食道胃移行部の腺癌を含む。多くの場合、胃癌は内科医、腫瘍内科医、組織病理医および腫瘍臨床医などの腫瘍学分野の医師によって日常的に同定される。
【００７９】
以下の例で提供されるデータは、抗ＨＧＦ抗体と少なくとも１つの他の治療薬の投与により、治療された疾病の無進行生存並びに全生存がもたらされることを示している。より具体的には、データは、抗ＨＧＦ抗体、リロツムマブおよびＥＣＸの投与により、治療された疾病の無進行生存並びに全生存がもたらされることを示している。実際の効果は、治療される悪性細胞の表面のｃ−Ｍｅｔタンパク質の発現レベルと相関があるようである。従って、腫瘍細胞中に一定レベルのｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する胃癌と診断された患者はだれでも開示の方法の利益を受け得る。患者の腫瘍ステージに関する要件はなく、腫瘍は例えばＴ２、Ｔ３またはＴ４など増殖のどのステージであってもよい。腫瘍はリンパ節のステージの例えばＮ０、Ｎ１、Ｎ２ａ、Ｎ２ｂ、Ｎ２ｃまたはＮ３など、どのステージで存在していてもよい。さらに、腫瘍は例えばＡＪＣＣシステムまたはＴＮＭ染色システムなど、どのようなシステムによってもステージを決定されてもよい。
【００８０】
抗ＨＧＦ抗体と少なくとも１つの他の治療薬での治療に対する応答性または非応答性は、確立されたいかなる基準を用いて決定してもよい。特定の例では、応答性または非応答性は、広く使用されているＲＥＣＩＳＴ（固形癌の治療効果判定のためのガイドライン）基準を用いて決定され得る。例えば、あらゆる目的で参照によりここに援用するTherasse  et  al.,  (2000)  J.  Natl.  Cancer  Inst.  92(3):  205-216を参照されたい。ＲＥＣＩＳＴにより、完全な応答と部分的応答はいずれも抗ＨＧＦ抗体と少なくとも１つの追加の治療薬での治療に応答性があるとみなされる。安定疾患および進行型疾患はいずれも抗ＨＧＦ抗体と少なくとも１つの追加の治療薬での治療に応答していないとみなされる。
【００８１】
開示の方法はすべて所望のとおりに補足され得る。例えば開示の方法は、方法の結果の評価に基づき胃癌患者の治療を調節することにより補足されうる。一実施形態では、患者の腫瘍細胞試料中のｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルの決定に基づき、抗ＨＧＦ抗体と少なくとも１つの他の治療薬を含む治療を受けていない患者をそのような投与計画に配置し得る。
【００８２】
胃または食道胃移行部腺癌患者が、抗ＨＧＦ抗体と少なくとも１つの他の治療薬を含む治療の利益を受けるかどうか予測する方法
Ｃ−Ｍｅｔは、胃癌の潜在的な予後マーカーとして同定されている（例えば  Drebber  et  al.,  (2008)  Oncol  Rep.  June;19(6):1477-83を参照）。しかし、本開示まではｃ−Ｍｅｔは特に抗ＨＧＦ抗体ベースの療法分野において予測的役割があるとされていなかった。従って、本開示の一態様では、胃癌患者が抗ＨＧＦ抗体を含む治療の利益を受けるかどうか予測する方法。一実施形態では、方法は、胃癌と診断された患者由来の試料中のｃ−Ｍｅｔタンパク質のレベルを決定することを含み、患者の試料が一定レベルのｃ−Ｍｅｔタンパク質を有すれば、その患者は抗ＨＧＦ抗体での治療の利益を受けると予測される。別の実施形態では、方法は、胃癌と診断された患者由来の試料中のｃ−Ｍｅｔタンパク質のレベルを決定することを含み、患者の試料が一定レベルのｃ−Ｍｅｔタンパク質を有すれば、その患者はリロツムマブなどの抗ＨＧＦ抗体での治療の利益を受けると予測される。別の実施形態では、方法は、胃癌と診断された患者由来の試料中のｃ−Ｍｅｔタンパク質のレベルを決定することを含み、患者の試料が一定レベルのｃ−Ｍｅｔタンパク質を有すれば、その患者は化学療法レジメンと併用で投与された場合にリロツムマブなどの抗ＨＧＦ抗体での治療の利益を受けると予測される。別の実施形態では、方法は、胃癌と診断された患者由来の試料中のｃ−Ｍｅｔタンパク質のレベルを決定することを含み、患者の試料が一定レベルのｃ−Ｍｅｔタンパク質を有すれば、その患者はＥＣＸ、シスプラトニン（cisplatnin）とカペシタビン（「ＣＸ」）エピルビシン−シスプラチン−５−ＦＹ（「ＥＣＦ」）、エピルビシン−オキサリプラチン−カペシタビン（「ＥＯＸ」）またはＳ１とシスプラチンなどの化学療法レジメンと併用で投与された場合にリロツムマブなどの抗ＨＧＦ抗体での治療の利益を受けると予測される。さらに別の実施形態では、方法は、胃癌と診断された患者由来の試料中のｃ−Ｍｅｔタンパク質のレベルを決定することを含み、患者の試料が一定レベルのｃ−Ｍｅｔタンパク質を有すれば、その患者はリロツムマブなどの抗ＨＧＦ抗体とＥＣＸまたはＣＸなどの少なくとも１つの他の治療薬での治療の利益を受けると予測される。
【００８３】
まず、ｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルを胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞の試料から決定する。決定するために、任意の便利な方法をとってよい。例えば、ＩＨＣ、ＦＩＳＨ、ｑＰＣＲまたは質量分析ベースなど様々なアプローチをとってもよい。大抵の場合、患者の腫瘍の試料を得て決定をインビトロの設定で実施するのが望ましいであろう。
【００８４】
一特定の実施形態では、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍試料のｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルはあらゆる市販されているキットまたはサービス業者を使用して容易に決定され得る。例えば、ライカマイクロシステムズ社（Hepatocyte  Growth  Factor  Receptor  (c-MT)  (クローン8F11)）またはVentana  Medical  Systems社（CONFIRM  c-MET  (Total)  (カタログ番号790-4430)）のインビトロ診断キットを使用してｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルを決定してよい。あるいは、インビトロアッセイまたは実施例１に記載のＩＨＣアッセイなどの自家試験（Laboratory  Defined  Test）（「ＬＤＴ」）を実施可能なカリフォルニア州レイクフォレストのMosaic  Laboratories社などのプロバイダーに患者の腫瘍試料を供し、結果を報告してもよい。さらに別の例では、抗ｃ−Ｍｅｔ抗体を生成し、ＩＨＣ手順などのインビトロアッセイの成分として使用してもよい。
【００８５】
胃癌と診断された患者由来の試料中のｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルの決定は、標準的な点数化ガイドラインを基になされ得る。ガイドラインは定量的、半定量的または定性的であり得る。１つの例では、半定量的スケールで評価するのにＩＨＣが使用され得、ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する腫瘍細胞のパーセント、および以下の各４レベルで染色される癌細胞のパーセントが：０（未染色）、１＋（弱い染色）、２＋（中程度の染色）、３＋（強い染色）と記録され得る。この方法を使用すると、ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する少なくとも約１パーセントの腫瘍細胞のパーセンテージを有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の特定の実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０；少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、少なくとも約６０、少なくとも約６５、少なくとも約７０、少なくとも約７５、少なくとも約８０、少なくとも約８５、少なくとも約９０、少なくとも約９５、少なくとも約９８パーセントの腫瘍細胞のパーセンテージを有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の特定の実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する、少なくとも約１、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０；少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、少なくとも約６０、少なくとも約６５、少なくとも約７０、少なくとも約７５、少なくとも約８０、少なくとも約８５、少なくとも約９０、少なくとも約９５、少なくとも約９８パーセントの腫瘍細胞のパーセンテージを有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体リロツムマブの投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の特定の実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する、少なくとも約１、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０；少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、少なくとも約６０、少なくとも約６５、少なくとも約７０、少なくとも約７５、少なくとも約８０、少なくとも約８５、少なくとも約９０、少なくとも約９５、少なくとも約９８パーセントの腫瘍細胞のパーセンテージを有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体リロツムマブが少なくとも１つの他の治療薬と併用で投与された場合に患者の胃癌が治療されることを予測する。別の特定の実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する、少なくとも約１、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０；少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、少なくとも約６０、少なくとも約６５、少なくとも約７０、少なくとも約７５、少なくとも約８０、少なくとも約８５、少なくとも約９０、少なくとも約９５、少なくとも約９８パーセントの腫瘍細胞のパーセンテージを有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体リロツムマブが少なくとも１つのＥＣＸ、ＣＸ、ＥＣＦ、ＥＯＸまたはＳＩおよびシスプラチンなどの化学療法レジメンと併用で投与された場合に患者の胃癌が治療されることを予測する。一特定の実施形態では、腫瘍細胞の細胞質に存在するｃ−Ｍｅｔタンパク質が測定される。別の実施形態では、腫瘍細胞の膜に存在するｃ−Ｍｅｔタンパク質が測定される。さらに別の実施形態では、限定ではなく腫瘍細胞の細胞質、膜および他のオルガネラ中のｃ−Ｍｅｔタンパク質を含む腫瘍細胞中の全ｃ−Ｍｅｔタンパク質。
【００８６】
別の特定の実施形態では、胃癌と診断された患者由来の腫瘍細胞中のｃ−Ｍｅｔタンパク質の最大染色強度がＩＨＣを使用して測定される。一実施形態では、少なくとも１の最大染色強度を有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも２の最大染色強度を有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。さらに別の実施形態では、少なくとも３の最大染色強度を有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３の最大染色強度を有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体がここに記載されるような化学療法レジメンなどの少なくとも１つの他の治療薬と併用で投与された場合に患者の胃癌が治療されることを予測する。ｃ−Ｍｅｔアッセイは、半定量的スケールで評価され得、以下の４つの各レベルで染色される癌細胞のパーセントが記録される：０（未染色）、１＋（弱い染色）、２＋（中程度の染色）、３＋（強い染色）。
【００８７】
さらに別の特定の実施形態では、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞中のｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコアが決定される。Ｈスコアは、以下の式を用いて、各強度で染色された細胞パーセントの積の総和をもとに計算されうる：（３×３＋で染色された細胞の％）＋（２×２＋で染色された細胞の％）＋（１×１＋で染色された細胞の％）。一実施形態では、少なくとも１のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも１０のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも２０のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも３０のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも４０のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも５０のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも７５のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。一実施形態では、少なくとも１００のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも１２５のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも１５０のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも１７５のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。ある実施形態では、少なくとも２００のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で  の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも２２５のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも２５０のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも２７５のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。さらに別の実施形態では、少なくとも１、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２２５、少なくとも２５０、少なくとも２７５のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与が化学療法剤などの少なくとも１つの他の治療薬と併用で投与された場合に患者の胃癌が治療されることを予測する。
【００８８】
実施例のデータが示すように、腫瘍試料中に一定レベルのｃ−Ｍｅｔタンパク質を有し、抗ＨＧＦ抗体を含む療法を受けた胃癌と診断された患者は、無進行生存と全生存において改善を示した。従って、胃癌と診断された患者が上述のように腫瘍試料中に一定レベルのｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する場合、その患者はリロツムマブなどの抗ＨＧＦ抗体での治療の利益を受けると予測される。さらに、胃癌と診断された患者が上述のように腫瘍試料中に一定レベルのｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する場合、その患者はリロツムマブなどの抗ＨＧＦ抗体とＥＣＸまたはＣＸなどの少なくとも１つの他の治療薬での治療の利益を受けると予測される。
【００８９】
局所進行または転移性胃癌または食道胃移行部腺癌を有する患者集団をスクリーニングする方法
実施例のデータが示すように、限定ではなく局所進行または転移性胃癌または食道胃移行部腺癌を含む胃癌患者であって、その腫瘍が一定レベルのｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する患者は、抗ＨＧＦ抗体を含む療法の利益を受けよう。従って、ｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルを指標として用いる抗ＨＧＦ抗体での治療をする患者を選別または特定または層別化することが望ましかろう。従って、本開示の別の態様では、限定ではなく局所進行または転移性胃または食道腺癌または食道胃移行部腺癌を含む胃癌を有する患者集団を、抗ＨＧＦ抗体を含む療法の利益をより多く受け得る群に選別または層別化する方法が提供される。特定の実施形態では、方法は、胃癌と診断された患者由来の試料中のｃ−Ｍｅｔタンパク質のレベルを決定することを含み、患者の試料が一定レベルのｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する場合、その患者はリロツムマブなどの抗ＨＧＦ抗体での治療の利益を受けると予測される。別の特定の実施形態では、方法は、胃癌と診断された患者由来の試料中のｃ−Ｍｅｔタンパク質のレベルを決定することを含み、患者の試料が一定レベルのｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する場合、その患者はＥＣＸ、ＣＸ、ＥＣＦ、ＥＯＸまたはＳ１とシスプラチンなどの少なくとも１つの他の治療薬と共に投与された場合にリロツムマブなどの抗ＨＧＦ抗体での治療の利益を受けると予測される。
【００９０】
方法を実施する際に患者のＣ−Ｍｅｔタンパク質レベルが決定される。開示の全方法と同様、決定を行うために任意の便利な方法をとってよい。例えば、ＩＨＣ、ＦＩＳＨ、ｑＰＣＲまたは質量分析ベースなど様々なアプローチをとってもよい。大抵の場合、患者の腫瘍の試料を得て決定をインビトロの設定で実施するのが望ましいであろう。
【００９１】
一特定の実施形態では、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍試料のｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルはあらゆる市販されているキットまたはサービス業者を使用して容易に決定され得る。例えば、ライカマイクロシステムズ社（Hepatocyte  Growth  Factor  Receptor  (c-MT)  (クローン8F11)）またはVentana  Medical  Systems社（CONFIRM  c-MET  (Total)  (カタログ番号790-4430)）のインビトロ診断キットを使用してｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルを決定してよい。あるいは、インビトロアッセイまたは実施例１に記載のＩＨＣアッセイなどの自家試験（Laboratory  Defined  Test）（「ＬＤＴ」）を実施可能なカリフォルニア州レイクフォレストのMosaic  Laboratories社などのプロバイダーに患者の腫瘍試料を供し、結果を報告してもよい。さらに別の例では、抗ｃ−Ｍｅｔ抗体を生成し、ＩＨＣ手順などのインビトロアッセイの成分として使用してもよい。
【００９２】
胃癌と診断された患者由来の試料中のｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルの決定は、点数化ガイドラインを基になされ得る。ガイドラインは定量的、半定量的または定性的であり得る。１つの例では、半定量的スケールでの評価にＩＨＣが使用され得、ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する腫瘍細胞のパーセント、および以下の各４レベルで染色される癌細胞のパーセントが：０（未染色）、１＋（弱い染色）、２＋（中程度の染色）、３＋（強い染色）と記録され得る。この方法を使用して、ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する少なくとも約１パーセントの腫瘍細胞のパーセンテージを有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の特定の実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０；少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、少なくとも約６０、少なくとも約６５、少なくとも約７０、少なくとも約７５、少なくとも約８０、少なくとも約８５、少なくとも約９０、少なくとも約９５、少なくとも約９８パーセントの腫瘍細胞のパーセンテージを有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の特定の実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する、少なくとも約１、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０；少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、少なくとも約６０、少なくとも約６５、少なくとも約７０、少なくとも約７５、少なくとも約８０、少なくとも約８５、少なくとも約９０、少なくとも約９５、少なくとも約９８パーセントの腫瘍細胞のパーセンテージを有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体リロツムマブおよび少なくとも１つの他の治療薬の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の特定の実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する、少なくとも約１、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０；少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、少なくとも約６０、少なくとも約６５、少なくとも約７０、少なくとも約７５、少なくとも約８０、少なくとも約８５、少なくとも約９０、少なくとも約９５、少なくとも約９８パーセントの腫瘍細胞のパーセンテージを有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体リロツムマブがＥＣＸ、ＣＸ、ＥＣＦ、ＥＯＸまたはＳＩとシスプラチンなどの少なくとも１つの化学療法レジメンと併用で投与された場合に患者の胃癌が治療されることを予測する。一特定の実施形態では、腫瘍細胞の細胞質に存在するｃ−Ｍｅｔタンパク質が測定される。別の実施形態では、腫瘍細胞の膜に存在するｃ−Ｍｅｔタンパク質が測定される。さらに別の実施形態では、限定ではなく腫瘍細胞の細胞質、膜および他のオルガネラ中のｃ−Ｍｅｔタンパク質を含む腫瘍細胞中の全ｃ−Ｍｅｔタンパク質。
【００９３】
別の特定の実施形態では、胃癌と診断された患者由来の腫瘍細胞中のｃ−Ｍｅｔタンパク質の最大染色強度がＩＨＣを使用して測定される。一実施形態では、少なくとも１の最大染色強度を有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも２の最大染色強度を有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。さらに別の実施形態では、少なくとも３の最大染色強度を有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３の最大染色強度を有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体がここに記載されるような化学療法レジメンなどの少なくとも１つの他の治療薬と併用で投与された場合に患者の胃癌が治療されることを予測する。ｃ−Ｍｅｔアッセイは、半定量的スケールで評価され得、以下の４つの各レベルで染色される癌細胞のパーセントが記録される：０（未染色）、１＋（弱い染色）、２＋（中程度の染色）、３＋（強い染色）。
【００９４】
さらに別の特定の実施形態では、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞中のｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコアが決定される。Ｈスコアは、以下の式を用いて、各強度で染色された細胞パーセントの積の総和をもとに計算されうる：（３×３＋で染色された細胞の％）＋（２×２＋で染色された細胞の％）＋（１×１＋で染色された細胞の％）。一実施形態では、少なくとも１のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも１０のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも２０のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも３０のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも４０のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも５０のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも７５のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。一実施形態では、少なくとも１００のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも１２５のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも１５０のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも１７５のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。一実施形態では、少なくとも２００のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも２２５のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも２５０のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも２７５のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。さらに別の実施形態では、少なくとも１、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２２５、少なくとも２５０、少なくとも２７５のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与が化学療法剤（単数または複数）（例えばＥＣＸ、ＣＸ）などの少なくとも１つの他の治療薬と併用で投与された場合に患者の胃癌が治療されることを予測する。
【００９５】
実施例のデータが示すように、腫瘍試料中に一定レベルのｃ−Ｍｅｔタンパク質を有し、抗ＨＧＦ抗体を含む療法を受けた胃癌と診断された患者は、無進行生存と全生存において改善を示した。より具体的には、実施例のデータは、胃癌と診断された患者であってその腫瘍試料が一定のｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルを有し化学療法レジメンＥＣＸに加えてリロツムマブを含む療法を受けた患者が、無進行生存と全生存において改善を示したことを示した。従って、胃癌と診断された患者が腫瘍試料中に上述のような一定レベルのｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する場合、その患者はリロツムマブなどの抗ＨＧＦ抗体での治療の利益を受けると予測される。さらに、胃癌と診断された患者が腫瘍試料中に上述のような一定レベルのｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する場合、その患者はリロツムマブなどの抗ＨＧＦ抗体とＥＣＸまたはＣＳなどの少なくとも１つの他の治療薬での治療の利益を受けると予測される。
【００９６】
続けて、腫瘍が上記特定されたｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルを有する患者を抗ＨＧＦ抗体を含む療法での治療に選択する。これらの患者は、上記特定されたよりも低いｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルを有する患者よりも抗ＨＧＦ抗体を含む療法において利益を受けると予測される。上記特定されたｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルを有する腫瘍のある胃癌患者群を選別または層別化することにより、医療専門家は患者固有のニーズに療法を合わせることができ、患者が肯定的に反応する可能性が高まる。
【００９７】
局所進行または転移性胃癌または食道胃移行部腺癌患者を治療する方法
本明細書および実施例に記載のとおり、限定ではなく局所進行または転移性胃癌または食道胃移行部腺癌を含む胃癌患者であって、その腫瘍が一定レベルのｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する患者は、抗ＨＧＦ抗体で治療された場合に全生存における改善を示すことが判明している。さらに、限定ではなく局所進行または転移性胃または食道腺癌または食道胃移行部腺癌を含む胃癌患者であって、その腫瘍が一定レベルのｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する患者は、リロツムマブなどの抗ＨＧＦ抗体およびＥＣＸ、ＣＸ、ＥＣＦ、ＥＯＸまたはＳ１とシスプラチンなどの少なくとも１つの他の治療薬で治療された場合に全生存における改善を示すことが判明している。従って、そのような患者を治療する方法が提供される。局所進行または転移性胃または食道腺癌または食道胃移行部腺癌患者を治療する方法の一実施形態では、患者の腫瘍試料中のｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルを決定することを含む。開示の全方法と同様、決定を行うために任意の便利な方法をとってよい。例えば、ＩＨＣ、ＦＩＳＨ、ｑＰＣＲまたは質量分析ベースなど様々なアプローチをとってもよい。大抵の場合、患者の腫瘍の試料を得て決定をインビトロの設定で実施するのが望ましいであろう。
【００９８】
一特定の実施形態では、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍試料のｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルはあらゆる市販されているキットまたはサービス業者を使用して容易に決定され得る。例えば、ライカマイクロシステムズ社（Hepatocyte  Growth  Factor  Receptor  (c-MT)  (クローン8F11)）またはVentana  Medical  Systems社（CONFIRM  c-MET  (Total)  (カタログ番号790-4430)）のインビトロ診断キットを使用してｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルを決定してよい。あるいは、インビトロアッセイまたは実施例１に記載のＩＨＣアッセイなどの自家試験（Laboratory  Defined  Test）（「ＬＤＴ」）を実施可能なカリフォルニア州レイクフォレストのMosaic  Laboratories社などのプロバイダーに患者の腫瘍試料を供し、結果を報告してもよい。さらに別の例では、抗ｃ−Ｍｅｔ抗体を生成し、ＩＨＣ手順などのインビトロアッセイの成分として使用してもよい。
【００９９】
胃癌と診断された患者由来の試料中のｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルの決定は、点数化ガイドラインを基になされ得る。ガイドラインは定量的、半定量的または定性的であり得る。１つの例では、半定量的スケールでの評価にＩＨＣが使用され得、ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する腫瘍細胞のパーセント、および以下の各４レベルで染色される癌細胞のパーセントが：０（未染色）、１＋（弱い染色）、２＋（中程度の染色）、３＋（強い染色）と記録され得る。この方法を使用して、ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する少なくとも約１パーセントの腫瘍細胞のパーセンテージを有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の特定の実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０；少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、少なくとも約６０、少なくとも約６５、少なくとも約７０、少なくとも約７５、少なくとも約８０、少なくとも約８５、少なくとも約９０、少なくとも約９５、少なくとも約９８パーセントの腫瘍細胞のパーセンテージを有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体の投与が  を予測する。さらに別の特定の実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する、少なくとも約１、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０；少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、少なくとも約６０、少なくとも約６５、少なくとも約７０、少なくとも約７５、少なくとも約８０、少なくとも約８５、少なくとも約９０、少なくとも約９５、少なくとも約９８パーセントの腫瘍細胞のパーセンテージを有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体および少なくとも１つの治療薬の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の特定の実施形態では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する、少なくとも約１、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０；少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、少なくとも約６０、少なくとも約６５、少なくとも約７０、少なくとも約７５、少なくとも約８０、少なくとも約８５、少なくとも約９０、少なくとも約９５、少なくとも約９８パーセントの腫瘍細胞のパーセンテージを有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体リロツムマブおよび化学療法レジメン（ＥＣＸ、ＣＸ、ＥＣＦ、ＥＯＸまたはＳＩとシスプラチン）などの少なくとも１つの治療薬の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、腫瘍細胞の細胞質に存在するｃ−Ｍｅｔタンパク質が測定される。別の実施形態では、腫瘍細胞の膜に存在するｃ−Ｍｅｔタンパク質が測定される。さらに別の実施形態では、限定ではなく腫瘍細胞の細胞質、膜および他のオルガネラ中のｃ−Ｍｅｔタンパク質を含む腫瘍細胞中の全ｃ−Ｍｅｔタンパク質。
【０１００】
別の特定の実施形態では、胃癌と診断された患者由来の腫瘍細胞中のｃ−Ｍｅｔタンパク質の最大染色強度がＩＨＣを使用して測定される。一実施形態では、少なくとも１の最大染色強度を有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも２の最大染色強度を有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。さらに別の実施形態では、少なくとも３の最大染色強度を有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３の最大染色強度を有する患者試料は、抗ＨＧＦ抗体がここに記載されるような化学療法レジメンなどの少なくとも１つの他の治療薬と併用で投与された場合に患者の胃癌が治療されることを予測する。ｃ−Ｍｅｔアッセイを半定量スケールで評価し、以下の４つの各レベルで染色される癌細胞のパーセントを記録した：０（未染色）、１＋（弱い染色）、２＋（中程度の染色）、３＋（強い染色）。
【０１０１】
さらに別の特定の実施形態では、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞中のｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコアが決定される。Ｈスコアは、以下の式を用いて、各強度で染色された細胞パーセントの積の総和をもとに計算され得る：（３×３＋で染色された細胞の％）＋（２×２＋で染色された細胞の％）＋（１×１＋で染色された細胞の％）。一実施形態では、少なくとも１のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも１０のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも２０のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも３０のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも４０のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも５０のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも７５のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。一実施形態では、少なくとも１００のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも１２５のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも１５０のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも１７５のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。一実施形態では、少なくとも２００のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも２２５のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも２５０のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。別の実施形態では、少なくとも２７５のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与で患者の胃癌が治療されることを予測する。さらに別の実施形態では、少なくとも１、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２２５、少なくとも２５０、少なくとも２７５のＨスコアは、抗ＨＧＦ抗体の投与が化学療法剤（単数または複数）（例えばＥＣＸ、ＣＸなど）などの少なくとも１つの他の治療薬と併用で投与された場合に患者の胃癌が治療されることを予測する。
【０１０２】
実施例のデータが示すように、腫瘍試料中に一定レベルのｃ−Ｍｅｔタンパク質を有し、抗ＨＧＦ抗体を含む療法を受けた胃癌と診断された患者は、無進行生存と全生存において改善を示した。さらに、データは、胃癌と診断された患者であってその腫瘍試料が一定のｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルを有し抗ＨＧＦ抗体と少なくとも１つの他の治療薬を含む療法を受けた患者が、無進行生存と全生存において改善を示したことを実証した。従って、胃癌と診断された患者が腫瘍試料中に上述のような一定レベルのｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する場合、その患者はリロツムマブなどの抗ＨＧＦ抗体での治療の利益を受けると予測される。さらに、胃癌と診断された患者が腫瘍試料中に上述のような一定レベルのｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する場合、その患者はリロツムマブなどの抗ＨＧＦ抗体と化学療法剤のエピルビシン、シスプラチンおよびカペシタビンなどの少なくとも１つの他の治療薬での治療の利益を受けると予測される。
【０１０３】
方法の続きとして、患者の腫瘍が上記特定されたｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルを有する場合、該患者は抗ＨＧＦ抗体を投与される。ある特定の実施形態では、治療上有効量の抗ＨＧＦ−Ｍｅｔ抗体と少なくとも１つの他の治療薬を投与することを含む胃癌を治療または予防する方法が提供される。ある特定の実施形態では、治療上有効量の抗ＨＧＦ−Ｍｅｔ抗体と少なくとも２つの他の治療薬を投与することを含む胃癌を治療または予防する方法が提供される。ある特定の実施形態では、治療上有効量の抗ＨＧＦ−Ｍｅｔ抗体と少なくとも３つの他の治療薬を投与することを含む胃癌を治療または予防する方法が提供される。ここに提示のデータが示すように、上記特定されたｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルを有する患者は、リロツムマブなどの抗ＨＧＦ抗体と化学療法剤などの少なくとも１つの治療薬を投与された場合、全生存と無進行生存において改善を示す。これらの実施形態のある特定の態様では、ＥＣＸ、ＣＸ、ＥＣＦ、ＥＯＸまたはＳ１とシスプラチンなどの化学療法剤は、化学療法レジメンの一部として送達される。開示の方法を実施することで、医療専門家はこの病状に苦しむ患者により有効な治療レジメンを提供できる。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、治療上有効量の抗ＨＧＦ抗体と少なくとも１つの他の治療薬の投与は、抗ＨＧＦ抗体と少なくとも１つの他の治療薬を同時に投与することを含む。ある特定の実施形態では、治療上有効量の抗ＨＧＦ抗体と少なくとも１つの他の治療薬の投与は、抗ＨＧＦ抗体を少なくとも１つの他の治療薬より先に投与することを含む。ある特定の実施形態では、治療上有効量の抗ＨＧＦ抗体と少なくとも１つの他の治療薬の投与は、抗ＨＧＦ抗体を少なくとも１つの他の治療薬に続いて投与することを含む。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、抗ＨＧＦ抗体はリロツムマブ、フィクラツズマブおよび／またはＴＡＫ７０１である。一実施形態では、抗ＨＧＦ抗体はリロツムマブである。
【０１０６】
治療薬には、限定ではなく、少なくとも１つの他の癌治療薬が含まれる。例示的な癌治療薬には、限定ではなく、化学療法および放射線療法が含まれる。例示的な化学療法剤には、限定ではなく抗悪性腫瘍薬が含まれる。抗悪性腫瘍薬には、限定ではなく、抗生物質タイプの薬、アルキル化（alklylating）薬、代謝拮抗薬、ホルモン剤、免疫学的製剤、インターフェロンタイプの薬およびその他の薬が含まれる。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、抗悪性腫瘍薬は代謝拮抗薬である。代謝拮抗抗悪性腫瘍薬には、限定ではなく５−ＦＵ、フィブリノゲン、アカンサス葉酸（acanthifolic  acid）、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビンコンジュゲート、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｉｌｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、吉富ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、メルク・アンド・カンパニーＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、フォリン酸、イソプロピルピロリジン、ロイコボリン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキサート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化成ＰＬ−ＡＣ、武田ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬薬品ＵＦＴおよびウリシチン（uricytin）が含まれる。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、抗悪性腫瘍薬はアルキル化タイプの薬である。アルキル化タイプの抗悪性腫瘍薬には、限定ではなく、塩野義２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、湧永ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、キノイン−１３９、キノイン−１５３、クロランブシル、シスプラチン、Ｓ１、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、サノフィＣＹ−２３３、シプラテート（cyplatate）、デグサＤ−１９−３８４、住友ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン（diphenylspiromustine）、二白金細胞増殖抑制薬、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンホスフェートナトリウム、ホテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、キノインＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、日本火薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン（spiromus-tine）、田辺製薬  ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン（teroxirone）、テトラプラチン（tetraplatin）およびトリメラモールが含まれる。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、抗悪性腫瘍薬は抗生物質タイプの抗悪性腫瘍薬である。適切な抗生物質タイプの抗悪性腫瘍薬には、限定ではなく、大鵬薬品４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（actinoplanone）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ−３、日本曹達アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシン−Ａ、ビスカベリン（bisucaberin）、ブリストル・マイヤーズＢＬ−６８５９、ブリストル・マイヤーズＢＭＹ−２５０６７、ブリストル・マイヤーズＢＭＹ−２５５５１、ブリストル・マイヤーズＢＭＹ−２６６０５、ブリストル・マイヤーズＢＭＹ−２７５５７、ブリストル・マイヤーズＢＭＹ−２８４３８、ブレオマイシン硫酸塩、ブリオスタチン−１、大鵬薬品Ｃ−１０２７、カリケアマイシン（calichemycin）、クロモキシマイシン（chromoximycin）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビチン（ditrisarubicin）Ｂ、塩野義ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン−フィブリノゲン、エルサマイシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａ１ｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、藤沢ＦＫ−９７３、ホストリエシン、藤沢ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロジン、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ  ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、スミスクラインＭ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、日本火薬ＮＫ−３１３、日本火薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロトラマイシン、ピリンダニシン（pyrindanycin）Ａ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビチン（rodorubicin）、シバノマイシン、シウェンマイシン、住友ＳＭ−５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、大鵬薬品４１８１−２、タリソマイシン、武田ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリンＡ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２４およびゾルビシンが含まれる。
【０１１０】
さらなる抗悪性腫瘍薬には、限定ではなくチューブリン相互作用剤、ポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ポイソメラーゼＩ阻害剤およびホルモン剤が含まれ、限定ではなくα−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、キョーリンＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンジオスタット（Ａｎｇｉｏｓｔａｔ）、アンキノマイシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、アフィジコリングリシナート、アスパラギナーゼ、アバロール、バッカリン、バトラシリン、ベンフルオン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、ブリストル・マイヤーズＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒホウ素（boron）−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド、カルメチゾールヒドロクロリド、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン（chlorsulfaquinoxalone）、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェヌル、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（Contracan）、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラダーム（curaderm）、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン（cytocytin）、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム（datelliptinium）、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン（dihydrolenperone）、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマーＤＭ−３４１、東洋ファルマーＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン（docetaxel  elliprabin）、エリプチニウムアセテート、ツムラＥＰＭＴＣ、エポシロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、藤沢ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン、中外ＧＬＡ−４３、グラクソＧＲ−６３１７８、グリフォラン（grifolan）ＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルフォスフォコリン、Ｇｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ  ＨＯ−２２１、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、大塚（Otsuak）Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽ケミカル  Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ロイコレグリン（leukoregulin）、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ  （ＵＳ）  ＭＡＰ、マリシン（marycin）、Ｍｅｒｒｉｌｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン（merocyanlne）誘導体、メチルアニリノアクリジン（methylanilinoacridine）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン（minactivin）、ミトナ���ィド、ミトキドンモピダモール、モトレチニド、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化−デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド（ocreotide）、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（oquizanocine）、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴ  ペプチドＤ、ピロキサントロン（piroxantrone）、ポリヘマトポルフィリン、ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ酸、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、ＩｎｖｉｔｒｏｎプロテアーゼネキシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、クラレＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（strypoldinone）、スチポルジオン、サントリーＳＵＮ０２３７、サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシドジムスターゼ、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−５０６、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−６８０、タキソール、帝人ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン、イーストマン・コダックＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、トポスチン、帝人ＴＴ−８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、ウクライン（ukrain）、イーストマン・コダックＵＳＢ−００６、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（vinestramide）、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノライドおよび山之内ＹＭ−５３４からなる群より選択される。
【０１１１】
さらなる抗悪性腫瘍薬には、限定ではなく、エースマンナン（acemannan）、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ  ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンディフチトクス、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンα、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、エトポシドホスフェート、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フルダラビンホスフェート、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの併用、グリコピン（glycopine）、ゴセレリン、ヘプタプラチン（heptaplatin）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児αフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンα、インターフェロンα、天然、インターフェロンα−２、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−Ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンαｃｏｎ−１、インターフェロンα、天然、インターフェロンβ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンγ、天然インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、インターロイキン−１β、ヨーベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球αインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン（lobaplatin）、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、不適性二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成促進タンパク、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ１���６エチドロネート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３  Ｓｍ）レキシドロナム（lexidronam）、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン（sonermin）、ストロンチウム−８９クロリド、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキサイド、サリドマイド、チマルファシン（thymalfasin）、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子α、天然、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリックス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジクオン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（アムジェン）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミンジヒドロクロリド、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム（leridistim）、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（日本薬品開発（Japan  Pharmaceutical  Development）、ＨＥＲ−２およびＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１  ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ（mitumomab）、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ  ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ  ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニルアセテートナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ  １７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ  ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ  ０７７（田辺）、テトラチオモリブデート（tetrathiomolybdate）、タリブラスチン、トロンボポエチン、すずエチルエチオプルプリン（tin  ethyl  etiopurpurin）、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（ニューヨーク大学）、黒色腫ワクチン（スローン・ケタリング研究所）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（ニューヨーク医科大学）、ウイルス性黒色腫細胞溶解物ワクチン（ロイヤルニューキャッスル病院）またはバルスポダールが含まれる。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、治療薬（単数または複数）は、エピルビシン、シスプラチン、カペシタビン、５−ＦＵ、オキサリプラチン、Ｓ１、イリノテカン、ドセタキセル、トラスツズマブ、メトトレキサート、アドリアマイシンおよびロイコボリンからなる群より選択される。ある特定の実施形態では、治療薬はＳ１である。ある特定の実施形態では、治療薬はシスプラチンである。ある特定の実施形態では、治療薬はカペシタビンである。ある特定の実施形態では、治療薬はイリノテカンである。ある特定の実施形態では、治療薬はエピルビシンである。ある特定の実施形態では、治療薬はアドリアマイシンである。ある特定の実施形態では、治療薬はオキサリプラチンである。ある特定の実施形態では、治療薬はメトトレキサートである。ある特定の実施形態では、治療薬はドセタキセルである。ある特定の実施形態では、治療薬は５−ＦＵである。ある特定の実施形態では、治療薬はトラスツズマブである。ある特定の実施形態では、治療薬（複数）はシスプラチンおよびカペシタビンである。ある特定の実施形態では、治療薬（複数）はエピルビシン、シスプラチンおよびカペシタビンである。ある特定の実施形態では、治療薬（複数）はエピルビシン、シスプラチンおよび５−ＦＵである。ある特定の実施形態では、治療薬（複数）はエピルビシン、オキサリプラチンおよびカペシタビンである。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、病状および治療の所望のレベルに鑑み、抗ＨＧＦ抗体に加えて２、３以上の治療薬が投与され得る。ある特定の実施形態では、そのような薬剤を同一の製剤に含有することで一緒に提供され得る。ある特定の実施形態では、そのような薬剤は別に製剤されて治療キットに包含して提供され得る。ある特定の実施形態では、そのような薬剤は別々に提供され得る。
【０１１４】
前述の処方または併用療法に対する応答は個々の患者によって異なり得、各患者用の適切かつ有効な薬物の併用は主治医により決定され得ることが理解される。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、治療に用いられる抗ＨＧＦ抗体の有効量は、例えば治療状況（context）と目的による。そのため、当業者であれば、ある特定の実施形態に従い、治療の適切な用量レベルが、部分的には、送達される分子、抗ＨＧＦ抗体が使用される適応、投与経路および患者のサイズ（体重、身長、体表面および／または器官のサイズ）および／または状態（年齢、体調および／または一般的な健康度）により異なることを理解しよう。ある特定の実施形態では、医師は、抗ＨＧＦ抗体が使用されている疾病の重症度および病歴を考慮しよう。ある特定の実施形態では、医師は用量を滴定（titer）および投与経路を変更して最適な治療効果を得る場合がある。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、抗ＨＧＦ抗体の治療上有効な用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、または約７．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、または約７．５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の量を含む。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、抗ＨＧＦ抗体の治療上有効な用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、毎週投与；約２ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、毎週投与；約５ｍｇ／ｋｇ、毎週投与、または約７．５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ毎週投与；または約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、２週毎に投与；約３ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、２週毎に投与；約１０ｍｇ／ｋｇ、２週毎に投与、または約７．５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ２週毎に投与；または約７．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ；、または約７．５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ３週毎に投与；または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ；または、または約７．５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ毎週投与４週毎に投与、の範囲の量の、ＨＧＦに対する抗体を含む。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬が抗ＨＧＦ抗体と併用で投与される。抗ＨＧＦ抗体の場合と同様に、使用される他の治療薬の有効量は、例えば治療状況（context）および目的による。そのため、当業者であれば、ある特定の実施形態に従い、治療の適切な用量レベルが、部分的には、送達される分子、追加の治療薬が使用される適応、投与経路および患者のサイズ（体重、身長、体表面および／または器官のサイズ）および／または状態（年齢、体調および／または一般的な健康度）により異なることを理解しよう。ある特定の実施形態では、医師は、他の治療薬が使用されている疾病の重症度および病歴を考慮しよう。ある特定の実施形態では、医師は用量を滴定（titer）および投与経路を変更して最適な治療効果を得る場合がある。追加の治療薬の治療上有効な用量は、典型的には、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２４００ｍｇ／ｍ２、毎日投与；または約０．１ｍｇ／ｍ２から約２４００ｍｇ／ｍ２、毎週投与；または約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２４００ｍｇ／ｍ２、２週毎に投与；または約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２４００ｍｇ／ｍ２３週毎に投与；または約０．１ｍｇ／ｍ２、〜約２４００ｍｇ／ｍ２、４週毎に投与、の範囲である。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、治療薬は、エピルビシン、シスプラチン、Ｓ１、カペシタビン、ロイコボリン、５−ＦＵ、オキサリプラチン、イリノテカン、ドセタキセル、トラスツズマブ、メトトレキサートおよびアドリアマイシンからなる群より選択される少なくとも１つの化学療法剤のある量を含む。ある特定の実施形態では、治療薬は、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で４週毎に２１日間毎日投与され；または約８０ｍｇ／ｍ２の用量で６週毎に２８日間毎日投与され；または約８０ｍｇ／ｍ２の用量で３週毎に１４日間毎日投与され；または約８０ｍｇ／ｍ２の用量で５週毎に２１日間毎日投与されるＳ１である。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、治療薬は、約６０ｍｇ／ｍ２〜約８０ｍｇ／ｍ２の用量で３週に１度；または約６０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の用量で４週に１度投与されるシスプラチンである。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、治療薬は、約２０００ｍｇ／ｍ２の用量で３週毎に１４日間毎日；または約１２５０ｍｇ／ｍ２の用量で毎日投与されるカペシタビンである。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、治療薬は、約８０ｍｇ／ｍ２の用量で６週間毎週；または７０ｍｇ／ｍ２の用量で６週間の間２週毎に；または約１８０ｍｇ／ｍ２の用量で２週毎に投与されるイリノテカンである。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、治療薬は、約５０ｍｇ／ｍ２の用量で３週に１度；または約１２０ｍｇ／ｍ２の用量で４週に１度投与されるエピルビシンである。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、治療薬は、約３０ｍｇ／ｍ２の用量で４週に１度；または約４０ｍｇ／ｍ２の用量で５週に１度投与されるアドリアマイシンである。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、治療薬は、約１３０ｍｇ／ｍ２の用量で３週に１度投与されるオキサリプラチンである。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、治療薬は、約１５００ｍｇ／ｍ２の用量で４週に１度投与されるメトトレキサートである。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、治療薬は、約３０ｍｇ／ｍ２の用量で毎週；または約４５ｍｇ／ｍ２の用量で２週に１度；または約７５ｍｇ／ｍ２の用量で３週に１度投与されるドセタキセルである。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、治療薬は、約２００ｍｇ／ｍ２の用量で；毎日；または約１５００ｍｇ／ｍ２の用量で、３日間毎日、４週毎に；または約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で、５日間毎日、４週毎に；または約８００ｍｇ／ｍ２の用量で、５日間毎日、３週毎に；または約２４００ｍｇ／ｍ２の用量で、２日間毎日、２週毎に投与される５−ＦＵである。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、治療薬は、約８ｍｇ／ｋｇの用量で単回投与され、その後は約６ｍｇ／ｋｇを３週毎に投与されるトラスツズマブである。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、治療薬は、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で２１日間毎日投与されるＳ１と、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で４週に１度投与されるシスプラチンである。
【０１３１】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、他の治療薬はシスプラチンとカペシタビンを含む。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、シスプラチンは１日目に約８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、カペシタビンは約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で１日目〜１４日目まで１日２回投与される（サイクル長は２１日）。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、治療薬は、約５０ｍｇ／ｍ２の用量で３週に１度投与されるエピルビシンと、約６０ｍｇ／ｍ２の用量で３週に１度投与されるシスプラチンと、約２００ｍｇ／ｍ２の用量で毎日投与される５−ＦＵである。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、治療薬は、約５０ｍｇ／ｍ２の用量で３週に１度投与されるエピルビシンと、約６０ｍｇ／ｍ２の用量で３週に１度投与されるシスプラチンと、約１２５０ｍｇ／ｍ２の用量で毎日投与されるカペシタビンである。
【０１３４】
その抗ＨＧＦ抗体の用量と投与頻度でのある特定の実施形態では、各投与につき、少なくとも１つの他の治療薬の投与はＨＧＦに対する抗体投与の前に投与される。その抗ＨＧＦ抗体の用量と投与頻度でのある特定の実施形態では、各投与につき、少なくとも１つの他の治療薬の投与はＨＧＦに対する抗体投与の後に投与される。その抗ＨＧＦ抗体の用量と投与頻度でのある特定の実施形態では、各投与につき、少なくとも１つの他の治療薬の投与はＨＧＦに対する抗体投与と同時に投与される。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、投与頻度は、製剤中の抗ＨＧＦ抗体および使用される場合は少なくとも１つの治療薬の薬物動態パラメーターを考慮する。ある特定の実施形態では、医師は、抗ＨＧＦ抗体および使用される場合は少なくとも１つの治療薬の治療上有効な用量を所望の効果が得られるまで投与し得る。ある特定の実施形態では、治療上有効な用量の抗ＨＧＦ抗体と、使用される場合は治療上有効な用量の少なくとも１つの追加の治療薬は、単回用量として、または時間をずらして２回以上の用量として（所望の分子を等量で含有していても、していなくてもよい）、または埋め込みデバイスまたはカテーテルを通じて連続的輸液として、投与され得る。適切な用量のさらなる改良は当業者により日常的に行われ、当業者が日常的に実施する仕事の範囲内である。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、治療上有効な用量の抗ＨＧＦ抗体は、患者を治療する途中で増加するある量の抗ＨＧＦ抗体を含む。ある特定の実施形態では、治療上有効な用量の抗ＨＧＦ抗体は、患者を治療する途中で減少するある量の抗ＨＧＦ抗体を含む。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、用量レジメンは、治療上有効な用量の抗ＨＧＦ抗体の毎週投与を含む。ある特定の実施形態では、用量レジメンは、治療上有効な用量の抗ＨＧＦ抗体の２週毎の投与を含む。ある特定の実施形態では、用量レジメンは、治療上有効な用量の抗ＨＧＦ抗体の３週毎の投与を含む。ある特定の実施形態では、用量レジメンは、治療上有効な用量の抗ＨＧＦ抗体の４週毎の投与を含む。ある特定の実施形態では、用量レジメンは、治療上有効な用量の抗ＨＧＦ抗体の６週毎の投与を含む。
【０１３８】
ある特定の実施形態では、用量レジメンは、治療上有効な用量の抗ＨＧＦ抗体の、２サイクル（または６週）の治療期間の間３週毎の投与を含む。ある特定の実施形態では、用量レジメンは、治療上有効な用量の抗ＨＧＦ抗体の、４サイクル（または１２週）の治療期間の間３週毎の投与を含む。ある特定の実施形態では、用量レジメンは、治療上有効な用量の抗ＨＧＦ抗体の、６サイクル（または１８週）の治療期間の間３週毎の投与を含む。ある特定の実施形態では、用量レジメンは、治療上有効な用量の抗ＨＧＦ抗体の、７サイクル（または２１週）の治療期間の間３週毎の開始投与を含む。ある特定の実施形態では、用量レジメンは、治療上有効な用量の抗ＨＧＦ抗体の、８サイクル（または２４週）の治療期間の間３週毎の開始投与を含む。ある特定の実施形態では、用量レジメンは、治療上有効な用量の抗ＨＧＦ抗体の、９サイクル（または２７週）の治療期間の間３週毎の開始投与を含む。ある特定の実施形態では、用量レジメンは、治療上有効な用量の抗ＨＧＦ抗体の、１０サイクル（または３０週）の治療期間の間３週毎の開始投与を含む。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、用量レジメンは、治療上有効な用量の抗ＨＧＦ抗体と少なくとも１つの追加の治療薬の、２サイクル（または６週）の治療期間の間３週毎の投与を含む。ある特定の実施形態では、用量レジメンは、治療上有効な用量の抗ＨＧＦ抗体と少なくとも１つの追加の治療薬の、４サイクル（または１２週）の治療期間の間３週毎の投与を含む。ある特定の実施形態では、用量レジメンは、治療上有効な用量の抗ＨＧＦ抗体と少なくとも１つの追加の治療薬の、６サイクル（または１８週）の治療期間の間３週毎の投与を含む。ある特定の実施形態では、用量レジメンは、治療上有効な用量の抗ＨＧＦ抗体を少なくとも１つの追加の治療薬と併用で、７サイクル（または２１週）の治療期間の間３週毎の開始投与を含む。ある特定の実施形態では、用量レジメンは、治療上有効な用量の抗ＨＧＦ抗体を少なくとも１つの追加の治療薬と併用で、８サイクル（または２４週）の治療期間の間３週毎の開始投与を含む。ある特定の実施形態では、用量レジメンは、治療上有効な用量の抗ＨＧＦ抗体を少なくとも１つの追加の治療薬と併用で、９サイクル（または２７週）の治療期間の間３週毎の開始投与を含む。ある特定の実施形態では、用量レジメンは、治療上有効な用量の抗ＨＧＦ抗体を少なくとも１つの追加の治療薬と併用で、１０サイクル（または３０週）の治療期間の間３週毎の開始投与を含む。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、他の治療薬（単数または複数）での治療は６サイクルの治療の後終了するが、抗ＨＧＦ抗体での治療は２１週、６か月、１年またはそれ以上を含む治療期間の間継続する。ある特定の実施形態では、他の治療薬（単数または複数）での治療は７サイクルの治療の後終了するが、抗ＨＧＦ抗体での治療は６か月、１年またはそれ以上を含む治療期間の間継続する。ある特定の実施形態では、他の治療薬（単数または複数）での治療は８サイクルの治療の後終了するが、抗ＨＧＦ抗体での治療は７か月、１年またはそれ以上を含む治療期間の間継続する。ある特定の実施形態では、他の治療薬（単数または複数）での治療は９サイクルの治療の後終了するが、抗ＨＧＦ抗体での治療は８か月、１年またはそれ以上を含む治療期間の間継続する。ある特定の実施形態では、他の治療薬（単数または複数）での治療は１０サイクルの治療の後終了するが、抗ＨＧＦ抗体での治療は９か月、１年またはそれ以上を含む治療期間の間継続する。
【０１４１】
ある特定の実施形態では、ＨＧＦ−抗体および使用される場合は少なくとも１つの他の治療薬は、治療期間中の各投与の際に同じ治療上有効な用量で投与される。ある特定の実施形態では、抗ＨＧＦ抗体および使用される場合は少なくとも１つの他の治療薬は、治療期間中の各投与の際に異なる治療上有効な用量で投与される。ある特定の実施形態では、抗ＨＧＦ−抗体および使用される場合は少なくとも１つの他の治療薬は、治療期間中のある特定の投与の際に同じ治療上有効な用量で投与され、ある特定の別の投与の際には異なる治療上有効な用量で投与される。
【０１４２】
ある特定の実施形態では、薬剤的組成物の投与経路は、既知の方法に従い、例えば経口、静脈内、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、筋肉内、眼内、動脈内、門脈内または病変内経路の注射による；持続放出システムまたは埋め込みデバイスによる。ある特定の実施形態では、組成物は、ボーラス注射により、または輸液若しくは埋め込みデバイスにより連続的に、投与され得る。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、静脈内投与は、輸液により１〜１０時間かけて行われる。ある特定の実施形態では、静脈内投与は、輸液により１〜８時間かけて行われる。ある特定の実施形態では、静脈内投与は、輸液により２〜７時間かけて行われる。ある特定の実施形態では、静脈内投与は、輸液により４〜６時間かけて行われる。ある特定の実施形態では、静脈内投与は、輸液により２〜３時間かけて行われる。ある特定の実施形態では、静脈内投与は、輸液により１〜２時間かけて行われる。ある特定の実施形態では、静脈内投与は、輸液により０．５〜１時間かけて行われる。ある特定の実施形態では、静脈内投与は、輸液により０．１〜０．５時間かけて行われる。ある特定の適切な輸液時間の決定は当技術分野の範囲内である。ある特定の実施形態では、輸液は最初は４〜６時間かけて投与され、その後はより速く送達される。ある特定のそのような実施形態では、その後の輸液は１〜６時間かけて投与される。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、ＨＧＦに対する抗体を用量１５ｍｇ／ｋｇで投与する輸液時間は、６０分±１５分である。ある特定の実施形態では、ＨＧＦに対する抗体が良好に忍容されれば（すなわち何ら重篤な輸液関連の反応がなければ）次いでＨＧＦに対する抗体の静脈内輸液を３０分±１５分かけて投与され得る。その抗ＨＧＦ抗体の用量と投与頻度と輸液時間でのある特定の実施形態では、各投与につき、他の治療薬（単数または複数）の投与はＨＧＦに対する抗体投与の前に投与される。その抗体の用量、投与頻度および輸液時間でのある特定の実施形態では、各投与につき、他の治療薬（単数または複数）の投与はＨＧＦに対する抗体投与の後に投与される。その抗体の用量、投与頻度および輸液時間でのある特定の実施形態では、各投与につき、他の治療薬（単数または複数）の投与はＨＧＦに対する抗体投与と同時に投与される。
【０１４５】
ここに提示のデータが示すように、上記に記載されたｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルを有する患者は、リロツムマブなどの抗ＨＧＦ抗体と、エピルビシン、シスプラチンおよびカペシタビンなどの少なくとも１つの治療薬を投与された場合、全生存と無進行生存において改善を示す。開示の方法を実施することで、医療専門家はこの病状に苦しむ患者により有効な治療レジメンを提供できる。
【実施例】
【０１４６】
以下の例は、実施された実験および得られた結果を含め、例示的な目的でのみ提供され、請求の範囲を制限すると解釈されるものではない。
【０１４７】
実施例１：アムジェン治験番号２００６０３１７（「‘３１７試験」）
‘３１７試験は、切除不能な局所進行または転移性胃癌または食道胃移行部腺癌の被験者においてエピルビシン、シスプラチンおよびカペシタビン＋リロツムマブでの第一治療の安全性と有効性を評価する多施設共同、二重盲検、３アーム、第１ｂ／２相試験であった。被験者は１：１：１の比率で無作為化され、ＥＣＸ＋高用量ＡＭＧ１０２（１５ｍｇ／ｋｇ）（アームＡ）、ＥＣＸ＋低用量ＡＭＧ１０２（７．５ｍｇ／ｋｇ）（アームＢ）またはＥＣＸ＋プラセボ（アームＣ）を受けた。ＡＭＧ１０２は静脈内輸液でＥＣＸと共に２１日毎（±３日）１０サイクルまで投与した。ＥＣＸは以下のように投与した：エピルビシン（５０ｍｇ／ｍ２）は静脈内急速投与で１０±２分かけて投与した後、シスプラチン６０ｍｇ／ｍ２）を通常の食塩水中４時間（±１５分）かけて投与した。シスプラチン（Cistplatin）は、その医療機関での通常の方法に従って、２から４時間かけて投与することもできた。調製および完全な処方情報については、そのリージョンの最新の添付文書を参照されたい。カペシタビン錠剤は５００ｍｇと１５０ｍｇで入手可能であり、朝と晩に投与し水で飲ませた。
【０１４８】
全体的な治験デザインを図１の治験大要に記載する。
【０１４９】
試料：
患者１０６名の保存用腫瘍試料が入手可能であり、そのうち９９はｃ−Ｍｅｔタンパク質の試験が許容可能であり、そのうち９０は解析対象集団の患者由来のものであった。
【０１５０】
ＰＦＳとＯＳ：
ＰＦＳは治験の主要エンドポイントであった。主要解析の目的は、ＡＭＧ１０２をＥＣＸと併用で受けた進行胃癌の被験者のＰＦＳについてＥＣＸ／プラセボと比較して治療効果を評価することであった。ＰＦＳの主要解析のタイミングは、事前指定の標的ＰＦＳ事象数に基づく事象駆動であった。腫瘍反応を改変を加えたＲＥＣＩＳＴにより評価した。Ｘ線検査をコンピューター断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により実施した；選択したモダリティーは試験を通じて各被験者で同じであった。腫瘍反応評価は１日目に開始し、疾病進行の（Ｘ線または臨床的）実証、忍容不能な有害事象、同意撤回若しくは試験中止まで治療サイクルに関係なく６週毎に実施した。ＰＦＳの主要解析および他の有効性エンドポイントは治験責任医師の評価に従った。ＯＳは二次エンドポイントとして評価した。
【０１５１】
免疫組織化学：
Ｃ−Ｍｅｔタンパク質を免疫組織化学（「ＩＨＣ」）を使用して測定した。ＩＨＣはMosaic  Laboratories社の業務手順書および確認済実施計画に従って実施された。ｃ−Ｍｅｔ免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイを設計し、クラスＩ「自家」試験妥当性評価のＣＬＩＡガイドラインに準拠していることを確認した。ｃ−ＭｅｔのＩＨＣ解析の確認済手順を室温で手動検出を用いて実施した。染色される試料を未染色スライド（５ミクロン）として受領した。染色用のスライドは全てベーキングし、脱パラフィン化し、再水和した。再水和に次いで、組織切片をＥｎｖｉｓｉｏｎペルオキシダーゼ（カリフォルニア州カーペンタリア、ダコ社）中５分間培養し、内在性ペルオキシダーゼをクエンチした。組織切片を次いでＢｏｒｇ  Ｂｕｆｆｅｒ（カリフォルニア州コンコルド、Biocare  Medical社）を用いて１２５℃に設定したデクローカー内で３０秒間前処置してからＳｐｌａｓｈ−Ｔ  Ｂｕｆｆｅｒ（０．０５％、カリフォルニア州レイクフォレスト、Mosaic  Laboratories社）ですすいだ。スライドを動物由来成分を含まないブロッキング剤（ダコ社）で５分間室温でブロッキングし、軽くたたいてブロッキング剤を落とした。スライドを希釈液（ダコ社）で希釈した抗ｃ−Ｍｅｔ抗体（Ｒ＆Ｄシステムズ社、ＡＦ２７６）と共に３０分培養した。次いでスライドを緩衝液中で５分ずつ２回すすいでからウサギ抗ヤギ抗体（カリフォルニア州バーリンゲーム、Vector  Labs社）を用いて１５分検出した。次いでスライドを緩衝液中で５分ずつ２回すすいでからＥｎｖｉｓｉｏｎ＋ＲａｂｂｉｔＨＲＰ検出キット（ダコ社）を用いて１５分検出した。スライドを緩衝液中で５分ずつ２回すすいでからＤＡＢ（ダコ社）と共に５分培養した。スライドを水ですすぎ、ヘマトキシリン（ダコ社）で対比染色し、アンモニア水で青色にし、段階的なアルコールを通して脱水させ、キシレンで透徹し、カバーガラスを被せた。
【０１５２】
データ分析：
治験病理医が各試料の腫瘍細胞の細胞質と膜の染色の存在を検査し、別々に記録した。腫瘍内の全体陽性染色パーセントも、正常な近隣の組織（ＮＡＴ）、内皮、平滑筋、繊維芽細胞、間質および神経の適用可能な箇所で観察された最大染色強度と共に記録した。ｃ−Ｍｅｔアッセイを半定量スケールで評価し、以下の４つの各レベルで染色される癌細胞のパーセントを記録した：０（未染色）、１＋（弱い染色）、２＋（中程度の染色）、３＋（強い染色）。Ｈスコアを、以下の式を用いて、各強度で染色された細胞パーセントの積の総和をもとに計算した：（３×３＋で染色された細胞の％）＋（２×２＋で染色された細胞の％）＋（１×１＋で染色された細胞の％）。
【０１５３】
以下の解析は全て、保存腫瘍試料を有する解析対象集団の被験者のサブセットおよびＩＨＣで測定可能なｃ−Ｍｅｔに基づいた。「解析対象集団」とは、少なくとも１回リロツムマブの投与を受け、有効性エンドポイントの評価に潜在的に影響を与え得たような事前指定の重要なプロトコル逸脱（リロツムマブを受けていない被験者を含む）のない、無作為化した全ての被験者を含む解析集団である。被験者を実際に受けた治療により解析した。
【０１５４】
Ａ．Ｃ−Ｍｅｔ  ＩＨＣ細胞質の陽性パーセント＞５０％（高）対細胞質の陽性パーセント＜５０％（低）：
ＩＨＣによりｃ−Ｍｅｔ発現で二分化された患者（高発現群対低発現群）の治療効果の調査結果が報告された。ｃ−Ｍｅｔ  ＩＨＣ細胞質の陽性パーセントの中央値は５０％であった。二分化はｃ−Ｍｅｔ  ＩＨＣ細胞質の陽性パーセント＞５０％（高）対細胞質の陽性パーセント≦５０％（低）として定義した。
【０１５５】
層別化因子で調節したコックス回帰モデルを用いて、合わせたリロツムマブアーム対プラセボアーム両方のそれぞれ高発現群および低発現群の患者の調節後の無進行生存（「ＰＦＳ」）（または全生存（「ＯＳ」））、ハザード比（ＨＲ）および９５％信頼区間（ＣＩ）を評価した。層別化因子には局所進行対転移性疾病とＥａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（「ＥＣＯＧ」）パフォーマンスステータスの０対１を含めた。高発現群と低発現群の治療効果の不均一性を検定する交互作用ｐ値を決定した。合わせたリロツムマブアームまたはプラセボアームの高発現群対低発現群の患者のカプラン・マイヤー（Ｋ−Ｍ）曲線を作成した。ＰＦＳについては、合わせたリロツムマブアーム対プラセボアームのＨＲおよびＣＩの結果は、低発現群ではＨＲ＝１．０１４（９５％ＣＩ＝（０．５３３，１．９３１）＿に対し高発現群ではＨＲ＝０．５２６（９５％ＣＩ＝（０．２４５，１．１２６））であり、対応する交互作用ｐ値は０．０９３であった。ＯＳについては、合わせたリロツムマブアーム対プラセボアームのＨＲおよびＣＩの結果は、低発現群ではＨＲ＝１．８３８（９５％ＣＩ＝（０．７７８，４．３４３））に対し高発現群ではＨＲ＝０．２９０（９５％ＣＩ＝（０．１１１，０．７６０））であり、交互作用ｐ値は０．００７であった。
【０１５６】
合わせたリロツムマブアームの高および低発現サブグループの患者と、プラセボアームの高および低発現サブグループの患者の無進行生存時間（月）の中央値Ｋ−Ｍ評価と８０％ＣＩはそれぞれ、５．３（４．２，５．７）、６．９（５．１，７．５）、４．８（４．１，７．０）および４．６（３．７，５．２）であった。ＰＦＳのカプラン・マイヤープロットを図２Ａに示す。
【０１５７】
合わせたリロツムマブアームの高および低バイオマーカーサブグループの患者と、プラセボアームの高および低バイオマーカーサブグループにおける全生存時間（月）の中央値Ｋ−Ｍ評価と８０％ＣＩはそれぞれ、９．９（７．７，１１．６）、１１．１（９．２，１３．３）、未評価（８．５，未評価）および５．７（４．５，１０．４）であった。ＯＳのカプラン・マイヤープロットを図２Ｂに示す。
【０１５８】
Ｂ．Ｃ−Ｍｅｔ  ＩＨＣ細胞質の陽性パーセント＞１０％（高）対細胞質の陽性パーセント＜１０％（低）：
腫瘍ｃ−Ｍｅｔ発現で二分化された患者（高発現群対低発現群）の治療効果の調査結果が報告された。ｃ−Ｍｅｔ  ＩＨＣ細胞質の陽性パーセントの第１四分位は１０％であった。二分化はｃ−Ｍｅｔ  ＩＨＣ細胞質の陽性パーセント＞１０％（高）対細胞質の陽性パーセント≦１０％（低）として定義した。
【０１５９】
層別化因子で調節したコックス回帰モデルを用いて、合わせたリロツムマブアーム対プラセボアーム両方のそれぞれ高発現群および低発現群の患者の調節後のＰＦＳ（またはＯＳ）、ハザード比（ＨＲ）および９５％信頼区間（ＣＩ）を評価した。層別化因子には局所進行対転移性疾病とＥＣＯＧパフォーマンスステータスの０対１を含めた。高発現群と低発現群の治療効果の不均一性を検定する交互作用ｐ値を決定した。合わせたリロツムマブアームまたはプラセボアームの高発現群対低発現群の患者のカプラン・マイヤー（Ｋ−Ｍ）曲線を作成した。ＰＦＳについては、合わせたリロツムマブアーム対プラセボアームのＨＲおよびＣＩの結果は、低発現群ではＨＲ＝０．８９７（９５％ＣＩ＝（０．３３２，２．４２２））に対し高発現群ではＨＲ＝０．６５８（９５％ＣＩ＝（０．３７２，１．１６３））であり、対応する交互作用ｐ値は０．５１３であった。ＯＳについては、合わせたリロツムマブアーム対プラセボアームのＨＲおよびＣＩの結果は、低発現群ではＨＲ＝１．４６９（９５％ＣＩ＝（０．４０６，５．３１３））に対し高発現群ではＨＲ＝０．８４７（９５％ＣＩ＝（０．４２９，１．６７２））であり、交互作用ｐ値は０．５６３であった。
【０１６０】
合わせたリロツムマブアームの高および低発現サブグループと、プラセボアームの高および低発現サブグループそれぞれにおける無進行生存時間（月）の中央値カプラン・マイヤー評価と８０％のＣＩは、４．２（２．９，５．５）、５．７（５．１，７．０）、４．１（２．８，４．８）および５．２（４．２，５．６）であった。ＰＦＳのカプラン・マイヤープロットを図３Ａに示す。
【０１６１】
合わせたリロツムマブアームの高および低バイオマーカーサブグループと、プラセボアームの高および低バイオマーカーサブグループそれぞれの患者の全生存時間（月）の中央値カプラン・マイヤー評価と８０％のＣＩは、９．５（５．４，１０．６）、１１．６（９．２，１２．５）、８．９（５．０，未評価）および１０．４（５．７，１１．２）であった。ＯＳのカプラン・マイヤープロットを図３Ｂに示す。
【０１６２】
Ｃ．Ｃ−Ｍｅｔ  ＩＨＣ細胞質の陽性パーセント＞８０％（高）対細胞質の陽性パーセント＜８０％（低）：
腫瘍ｃ−Ｍｅｔ発現で二分化された患者（高発現群対低発現群）の治療効果の調査結果が報告された。ｃ−Ｍｅｔ  ＩＨＣ細胞質の陽性パーセントの第３四分位は８０％であった。二分化はｃ−Ｍｅｔ  ＩＨＣ細胞質の陽性パーセント＞８０％（高）対細胞質の陽性パーセント≦８０％（低）として定義した。
【０１６３】
層別化因子で層別化したコックス回帰モデルを用いて、合わせたリロツムマブアーム対プラセボアーム両方のそれぞれ高発現群および低発現群の患者の調節後のＰＦＳ（またはＯＳ）、ハザード比（ＨＲ）および９５％信頼区間（ＣＩ）を評価した。層別化因子には局所進行対転移性疾病とＥＣＯＧパフォーマンスステータスの０対１を含めた。高発現群と低発現群の治療効果の不均一性を検定する交互作用ｐ値を決定した。合わせたリロツムマブアームまたはプラセボアームの高発現群対低発現群の患者のカプラン・マイヤー（Ｋ−Ｍ）曲線を作成した。ＰＦＳについては、合わせたリロツムマブアーム対プラセボアームのＨＲおよびＣＩの結果は、低発現群ではＨＲ＝０．８１３（９５％ＣＩ＝（０．４６７，１．４１４））に対し高発現群ではＨＲ＝０．６６８（９５％ＣＩ＝（０．２０４，２．１８４））であり、対応する交互作用ｐ値は０．１７０であった。ＯＳについては、合わせたリロツムマブアーム対プラセボアームのＨＲおよびＣＩの結果は、低発現群ではＨＲ＝１．４７３（９５％ＣＩ＝（０．７００，３．１０２））に対し高発現群ではＨＲ＝０．１６６（９５％ＣＩ＝（０．０３３，０．８２３））であり、交互作用ｐ値は０．０１０であった。
【０１６４】
合わせたリロツムマブアームの高および低発現サブグループと、プラセボアームの高および低発現サブグループそれぞれにおける無進行生存時間（月）の中央値カプラン・マイヤー評価と８０％のＣＩは、５．５（４．９，６．８）、４．１（２．７，７．２）、４．８（４．１，７．０）および４．２（２．９，５．２）であった。ＰＦＳのカプラン・マイヤープロットを図４Ａに示す。
【０１６５】
合わせたリロツムマブアームの高および低バイオマーカーサブグループと、プラセボアームの高および低バイオマーカーサブグループそれぞれにおける全生存時間（月）の中央値カプラン・マイヤー評価と８０％のＣＩは、１０．６（８．５，１２．０）、１１．１（８．１，未評価）、１１．２（８．５，未評価）および５．５（４．２，１０．４）であった。ＯＳのカプラン・マイヤープロットを図４Ｂに示す。
【０１６６】
Ｄ．様々な細胞質の陽性検体パーセントに基づく高／低ｃ−ＭｅｔＩＨＣサブグループの患者における治療効果
腫瘍ｃ−Ｍｅｔ発現で二分化された患者（高発現群対低発現群）の治療効果（治療薬対プラセボ）の調査結果を評価した。高発現群と低発現群の治療効果の不均一性を検定する交互作用ｐ値が示された。細胞質の陽性パーセントに基づき高発現群と低発現群を画定するカットオフの様々な方法を探った。層別化因子で層別化したコックス回帰モデルを用いて、合わせたリロツムマブアーム対プラセボアーム両方のそれぞれ高発現群および低発現群の患者の調節後のＯＳ、ハザード比（ＨＲ）および９５％信頼区間（ＣＩ）を評価した。層別化因子には局所進行対転移性疾病とＥＣＯＧパフォーマンスステータスの０対１を含めた。図５は、様々な細胞質の陽性パーセントのカットオフに基づき高／低ｃ−Ｍｅｔ  ＩＨＣ群の患者における治療効果を要約した森林プロットを示す。
【０１６７】
Ｅ．膜、細胞質および全体染色に基づく高／低ｃ−ＭｅｔＩＨＣサブグループの患者における治療効果
異なる二分化腫瘍ｃ−Ｍｅｔ発現の患者（高発現群対低発現群）の治療効果の調査結果を評価した。この解析では、複数の二分化を用いて腫瘍がｃ−Ｍｅｔ  ＩＨＣ低発現群対高発現群に属する患者を画定し、各二分化を膜と細胞質の両方の染色に別々および一緒（全体染色）に適用した。二分化は以下のとおりであった：
１）低：最大ＳＩ＜２＋対高：最大ＳＩ≧２＋；
２）低Ｈスコア対高Ｈスコア（カットポイントは試料結果の５０％で画定される）；
３）低陽性パーセント対高陽性パーセント（カットポイントは試料結果の５０％で画定される）；および
４）低陽性パーセント０〜５０％対高陽性パーセント５０〜１００％
【０１６８】
層別化因子で調節したコックス回帰モデルを用いて、合わせたリロツムマブアーム対プラセボアーム両方のそれぞれ高発現群および低発現群の患者の調節後のＰＦＳ（またはＯＳ）、ハザード比（ＨＲ）および９５％信頼区間（ＣＩ）を評価した。層別化因子には局所進行対転移性疾病とＥＣＯＧパフォーマンスステータスの０対１を含めた。図６Ａ〜Ｄは、膜、細胞質および全体染色データに基づくｃ−Ｍｅｔ  ＩＨＣサブグループの様々な方法に基づき高／低ｃ−Ｍｅｔ  ＩＨＣ群の患者における治療効果を要約した森林プロットを示す。
【０１６９】
Ｆ：Ｃ−Ｍｅｔ  ＩＨＣ細胞質Ｈスコア対細胞質の陽性パーセント：
この解析では、腫瘍試料中の細胞質のｃ−Ｍｅｔタンパク質レベルをＩＨＣを用いて測定し、Ｈスコア、最大染色強度（「ＭＳＩ」）および陽性パーセントで表した。図１０は、細胞質のｃ−Ｍｅｔ  Ｈスコア対細胞質のｃ−Ｍｅｔ陽性パーセントの散布図である。図１０は、細胞質ｃ−Ｍｅｔを表す様々な方法の相関を示す。
【０１７０】
本明細書の考察およびここに開示される発明の実施から、当業者には他の実施形態は自明であろう。本明細書および例は単なる例示とみなされることが意図される。
【図１】
2014534410.tif 000003
【図２Ａ】
2014534410.tif 000004
【図２Ｂ】
2014534410.tif 000005
【図３Ａ】
2014534410.tif 000006
【図３Ｂ】
2014534410.tif 000007
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
2014534410.tif 000011
【図６Ａ】
2014534410.tif 000012
【図６Ｂ】
2014534410.tif 000013
【図６Ｃ】
2014534410.tif 000014
【図６Ｄ】
2014534410.tif 000015
【図７Ａ】
2014534410.tif 000016
【図７Ｂ】
2014534410.tif 000017
【図８】
2014534410.tif 000018
【図９】
2014534410.tif 000019
【図１０】
2014534410.tif 000020
【配列表】
2014534410000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月4日(2014.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＨＧＦ抗体の有効性を予測する方法であって、胃癌と診断された患者から得られた試料中のｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する腫瘍細胞の割合を決定するステップを含み、ここで前記ｃ−Ｍｅｔを有する腫瘍細胞の少なくとも１パーセントの割合が、前記抗ＨＧＦ抗体の投与により患者の胃癌が治療されることを予測する、方法。
【請求項２】
胃癌患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答するかどうかを予測する方法であって、胃癌と診断された患者から得られた試料中のｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する腫瘍細胞の割合を決定するステップを含み、ここで前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する腫瘍細胞の少なくとも１パーセントの割合が、前記抗ＨＧＦ抗体の投与で前記患者の胃癌が治療されることを予測する、方法。
【請求項３】
胃癌と診断された患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答性があると選別する方法であって、前記胃癌と診断された患者から得られた試料中にｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する腫瘍細胞の割合を決定するステップを含み、ここで前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する腫瘍細胞の少なくとも１パーセントの割合が、前記胃癌患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答することを予測する、方法。
【請求項４】
前記腫瘍細胞の少なくとも２５パーセントがｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記腫瘍細胞の少なくとも５０パーセントがｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が主として前記腫瘍細胞の細胞質内に存在する、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項７】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が主として前記腫瘍細胞の膜内に存在する、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項８】
抗ＨＧＦ抗体の有効性を予測する方法であって、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質の最大染色強度を決定するステップを含み、ここで少なくとも１の最大染色強度が、前記抗ＨＧＦ抗体の投与で、投与した場合に前記患者の胃癌が治療されることを予測する、方法。
【請求項９】
胃癌患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答するかどうかを予測する方法であって、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質の最大染色強度を決定するステップを含み、ここで少なくとも１の最大染色強度が、前記抗ＨＧＦ抗体の投与で前記患者の胃癌が治療されることを予測する、方法。
【請求項１０】
胃癌と診断された患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答性があると選別する方法であって、前記胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質の最大染色強度を決定するステップを含み、ここで少なくとも１の最大染色強度が、前記胃癌患者が前記抗ＨＧＦ抗体での治療に応答性があることを予測する、方法。
【請求項１１】
前記最大染色強度が少なくとも２である、請求項８または９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記最大染色強度が少なくとも３である、請求項８または９または１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が主として前記腫瘍細胞の細胞質内に存在する、請求項８または９または１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が主として前記腫瘍細胞の膜内に存在する、請求項８または９または１０に記載の方法。
【請求項１５】
抗ＨＧＦ抗体の有効性を予測する方法であって、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコアを決定するステップを含み、ここで少なくとも１のＨスコアが、前記抗ＨＧＦ抗体の投与で前記患者の胃癌が治療されることを予測する、方法。
【請求項１６】
胃癌患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答するかどうかを予測する方法であって、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコアを決定するステップを含み、ここで１よりも大きいｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコアが、前記抗ＨＧＦ抗体の投与で前記患者の胃癌が治療されることを予測する、方法。
【請求項１７】
胃癌と診断された患者が抗ＨＧＦ抗体での治療に応答性があると選別する方法であって、胃癌と診断された患者から得られた腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコアを決定するステップを含み、ここで少なくとも１のｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコアが、前記胃癌患者が前記抗ＨＧＦ抗体での治療に応答性があることを予測する、方法。
【請求項１８】
前記Ｈスコアが５０よりも大きい、請求項１５または１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｈスコアが１００よりも大きい、請求項１５または１６または１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記Ｈスコアが２００よりも大きい、請求項１５または１６または１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が主として前記腫瘍細胞の細胞質内に存在する、請求項１５または１６または１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が主として前記腫瘍細胞の膜内に存在する、請求項１５または１６または１７に記載の方法。
【請求項２３】
胃癌と診断された患者を治療するための医薬組成物であって、
前記患者から得られた腫瘍細胞の試料は、インビトロアッセイで測定するとｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する少なくとも１パーセントの前記腫瘍細胞の割合を有し、
組成物は、治療効果を与えるのに有効な抗ＨＧＦ抗体を含む、
前記医薬組成物。
【請求項２４】
前記腫瘍細胞の少なくとも２５パーセントがｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記腫瘍細胞の少なくとも５０パーセントがｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記腫瘍細胞の少なくとも７５パーセントがｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が前記腫瘍細胞の細胞質内で測定される、請求項２３〜２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が前記腫瘍細胞の膜内で測定される、請求項２３〜２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質がさらに前記腫瘍細胞の細胞質内で測定される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
胃癌と診断された患者を治療するための医薬組成物であって、
前記患者から得られた腫瘍細胞の試料は、インビトロアッセイで測定すると腫瘍細胞におけるｃ−Ｍｅｔタンパク質の最大染色強度が少なくとも１であり、
組成物は、治療効果を与えるのに有効な抗ＨＧＦ抗体を含む、
前記医薬組成物。
【請求項３１】
前記最大染色強度が少なくとも２である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記最大染色強度が少なくとも３である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が前記腫瘍細胞の細胞質内で測定される、請求項３０〜３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が前記腫瘍細胞の膜内で測定される、請求項３０〜３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質がさらに前記腫瘍細胞の細胞質内で測定される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
胃癌と診断された患者を治療するための医薬組成物であって、
前記患者から得られた腫瘍細胞の試料は、インビトロアッセイで測定するとｃ−Ｍｅｔタンパク質のＨスコアが少なくとも１であり、
組成物は、治療効果を与えるのに有効な抗ＨＧＦ抗体を含む、
前記医薬組成物。
【請求項３７】
前記Ｈスコアが５０よりも大きい、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記Ｈスコアが１００よりも大きい、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記Ｈスコアが２００よりも大きい、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が前記腫瘍細胞の細胞質内で測定される、請求項３６〜３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が前記腫瘍細胞の膜内で測定される、請求項３６〜３９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質がさらに前記腫瘍細胞の細胞質内で測定される、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記ｃ−Ｍｅｔタンパク質が免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイにより測定される、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記抗ＨＧＦ抗体がヒトＨＧＦタンパク質のβサブユニットに特異的に結合する、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記抗ＨＧＦ抗体が、リロツムマブ、フィクラツズマブおよびＴＡＫ７０１からなる群より選択される、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
抗ＨＧＦ抗体がリロツムマブである、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
さらに、少なくとも１つの他の治療薬を含む、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記他の治療薬が化学療法剤である、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記化学療法剤が、エピルビシン、シスプラチン、カペシタビン、５−ＦＵ、メトトレキサート、アドリアマイシン、ロイコボリン、Ｓ１、オキサリプラチン、メトトレキサート、イリノテカン、ドセタキセルおよびトラスツズマブからなる群より選択される、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記他の治療薬がエピルビシン、シスプラチンおよびカペシタビンである、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
エピルビシンは５０ｍｇ／ｍ２の用量で、シスプラチンは６０ｍｇ／ｍ２の用量で、およびカペシタビンは６２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
リロツムマブは０．５〜３０ミリグラム／キログラムの用量で投与される、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
リロツムマブは７．５〜２０ミリグラム／キログラムの用量で投与される、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
リロツムマブは１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
リロツムマブは静脈内、皮下、筋肉内、鼻腔内または経皮的に投与される、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
リロツムマブは少なくとも毎週投与される、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
リロツムマブは少なくとも２週毎に投与される、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
リロツムマブは少なくとも３週毎に投与される、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
リロツムマブは少なくとも毎月投与される、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
患者は局所進行胃癌、転移性胃癌、食道腺癌または食道胃移行部腺癌を有する、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記他の治療薬がシスプラチンおよびカペシタビンである、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
シスプラチンは８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、カペシタビンは１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項６１に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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