(57)【要約】  本発明は、ポルトランドセメントと流動化剤および硬化促進剤である生体適合性添加剤とを含む固相であり、添加剤の量がポルトランドセメントに対して約１重量％と約１５重量％の間にある固相ならびに水性液相を含む椎体形成性セメント質組成物であって、固相対液相の比が約３ｇ／ｍｌと約６ｇ／ｍｌの間にある組成物、このような組成物の形成方法、このような組成物を使用する治療方法、また、このような組成物を含むセメント質インプラントを提供する。
2014514065.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポルトランドセメントと、流動化剤および硬化促進剤である生体適合性添加剤とを含む固相であって、前記添加剤の量が前記ポルトランドセメントに対し約１重量％と約１５重量％の間にある固相と、
水性液相と、を含む組成物であって、
前記固相対前記液相の比が約３ｇ／ｍｌと約６ｇ／ｍｌの間にある、椎体形成性セメント質組成物。
【請求項２】
前記固相が、少なくとも約７０重量％のポルトランドセメントを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記生体適合性添加剤が、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、アルミン酸ナトリウム、ヘキサリン酸ナトリウム、酢酸カルシウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カルシウムおよびクエン酸カリウムの１種または複数から選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記生体適合性添加剤が、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウムである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
前記生体適合性添加剤が、塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムの組合せである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
前記ポルトランドセメントに対する前記添加剤の量が、約４重量％と約１１重量％の間にある、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記ポルトランドセメントに対する前記添加剤の量が、約１．５重量％と約２．５重量％の間にある、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記固相対前記液相の比が、約４．５ｇ／ｍｌと約５．５ｇ／ｍｌの間にある、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記固相対前記液相の比が、約３．５ｇ／ｍｌと約４．５ｇ／ｍｌの間にある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
ポルトランドセメント、塩化カルシウム、および硝酸カルシウムを含む固相であって、塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムのそれぞれの量が、ポルトランドセメントに対して約２重量％と約３．５重量％の間にある固相と、
水性液相と、を含み、
前記固相対前記液相の比が、約３．５ｇ／ｍｌと約４ｇ／ｍｌの間にある、請求項１に記載の椎体形成性セメント質組成物。
【請求項１１】
前記塩化カルシウムおよび前記硝酸カルシウムのそれぞれの量が、前記ポルトランドセメントに対して約２．５重量％と約３重量％の間にある、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ポルトランドセメントおよびクエン酸塩を含む固相であって、前記クエン酸塩の量が、前記ポルトランドセメントに対して約１．５重量％と約２．５重量％の間にある固相と、
水性液相と、を含み、
前記固相対前記液相の比が、約４．５ｇ／ｍｌと約５．５ｇ／ｍｌの間にある、請求項１に記載の椎体形成性セメント質組成物。
【請求項１３】
前記クエン酸塩が、クエン酸ナトリウムである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記クエン酸塩が、前記ポルトランドセメントに対して約１．８重量％と約２．２重量％の間にあり、
前記固相対前記液相の比が、約４．８ｇ／ｍｌと約５．２ｇ／ｍｌの間にある、請求項１２または請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物の前記固相が、さらに、
前記ポルトランドセメントに対して約９重量％と１１重量％の間の酸化ビスマスを含む、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
ポルトランドセメントと、流動化剤および硬化促進剤である生体適合性添加剤とを含む反応性セメント質粉末であって、
前記添加剤の量が、前記ポルトランドセメントに対して約１重量％と約１５重量％の間にあるセメント質粉末。
【請求項１７】
ポルトランドセメント、塩化カルシウム、および硝酸カルシウムを含み、
前記塩化カルシウムおよび前記硝酸カルシウムのそれぞれの量が、前記ポルトランドセメントに対して約２重量％と約３．５重量％の間にある、請求項１６に記載の反応性セメント質粉末。
【請求項１８】
ポルトランドセメントとクエン酸塩とを含み、
前記クエン酸塩の量が、前記ポルトランドセメントに対して約１．５重量％と約２．５重量％の間にある、請求項１６に記載の反応性セメント質粉末。
【請求項１９】
少なくとも約７０重量％のポルトランドセメントを含む、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の反応性セメント質粉末。
【請求項２０】
椎体形成性セメント質組成物の形成方法であって、
ポルトランドセメントと流動化剤および硬化促進剤である生体適合性添加剤とを含む固相であって、前記添加剤の量は前記ポルトランドセメントに対して約１重量％と約１５重量％の間にある個相を、水性液相と、約３ｇ／ｍｌと約６ｇ／ｍｌの間の前記固相対前記液相の比で混合してセメント質組成物を形成するステップ
を含む方法。
【請求項２１】
ポルトランドセメントと塩化カルシウムと硝酸カルシウムとを含む固相であって、前記塩化カルシウムおよび前記硝酸カルシウムのそれぞれの量が前記ポルトランドセメントに対して約２重量％と約３．５重量％の間にある固相を、水性液相と、約３．５ｇ／ｍｌと約４ｇ／ｍｌの間の前記固相対前記液相の比で混合してセメント質組成物を形成するステップを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ポルトランドセメントとクエン酸塩とを含む固相であって、前記クエン酸塩の量が前記ポルトランドセメントに対して約１．５重量％と約２．５重量％の間にある固相を、水性液相と、約４．５ｇ／ｍｌと約５．５ｇ／ｍｌの間の前記固相対前記液相の比で混合してセメント質組成物を形成するステップを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
治療法において使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の椎体形成性セメント質組成物。
【請求項２４】
骨空洞部に関連した状態を治療するのに使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の椎体形成性セメント質組成物。
【請求項２５】
前記状態が、椎骨圧迫骨折である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の椎体形成性セメント質組成物を骨空洞部に導入するステップと、
前記セメント質組成物を硬化および凝結させるステップと、
を含む、治療方法。
【請求項２７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載のセメント質組成物から形成される、予備成形されたセメント質インプラント。
【請求項２８】
ポルトランドセメントと流動化剤および硬化促進剤である生体適合性添加剤とを含む固体水和組成物を含むセメント質インプラントであって、
前記添加剤の量が、前記ポルトランドセメントに対して約１重量％と約１５重量％の間にある、セメント質インプラント。
【請求項２９】
ポルトランドセメントとクエン酸塩とを含む固相であって、前記クエン酸塩の量が、前記ポルトランドセメントに対して約１．５重量％と約２．５重量％の間にある固相と、
水性液相と、を含み、
前記固相対前記液相の比が約４．５ｇ／ｍｌと約５．５ｇ／ｍｌの間である、椎体形成性セメント質組成物。
【請求項３０】
前記クエン酸塩が、クエン酸ナトリウムである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
ポルトランドセメントと塩化カルシウムと硝酸カルシウムとを含む固相であって、前記塩化カルシウムおよび前記硝酸カルシウムのそれぞれの量が前記ポルトランドセメントに対して約２重量％と約３．５重量％の間にある固相と、
水性液相と、を含み、
前記固相対前記液相の比が、約３．５ｇ／ｍｌと約４ｇ／ｍｌの間にある、椎体形成性セメント質組成物。
【請求項３２】
前記塩化カルシウムおよび前記硝酸カルシウムのそれぞれの量が、前記ポルトランドセメントに対して約２．５重量％と約３重量％の間にある、請求項３１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、椎体形成術における使用に適する、ポルトランドセメントを含むセメント質組成物の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの脊柱（脊椎）は、本来、仙骨を形成する５個の融合した脊椎、および尾骨を形成する４個の融合した脊椎と一緒に、２４個の別々の脊椎からなる。脊椎のサイズは、脊柱を下がるにつれ大きくなり、頸椎が最小であり、また腰椎が最大である。腰部は、運動時に身体荷重の大部分を支持する（Ｔｅｏｈ  ＳＨ，Ｃｈｕｉ  ＣＫ、Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００８年４月；１（２）：１１５〜３９）。
【０００３】
脊柱は多くの機能を有する。これらには下記が含まれる：
１．脊髄および脊髄神経を保護する；
２．体重の大部分を支持する；
３．一部剛性かつ可撓性の軸（ａｘｉｓ）を身体に、また旋回軸（ｐｉｖｏｔ）を頭に提供する；
４．歩行運動において必須の役割を演ずる（Ｍｏｏｒ  Ｌ，Ｄａｌｌｅｙ  Ｆ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｒｉｅｎｔｅｄ  ａｎａｔｏｍｙ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ；２００６およびＭｉｄｄｌｅｄｉｔｃｈ  Ａ，Ｏｌｉｖｅｒ  Ｊ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎａｔｏｍｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｐｉｎｅ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；２００５）。
【０００４】
典型的な脊椎は、椎体、椎（神経）弓、および７個の突起からなる。椎体は、脊椎の前方位部分であり、脊柱に強度をもたらし、また体重の支持を提供する（Ｍｉｄｄｌｅｄｉｔｃｈ  Ａ，Ｏｌｉｖｅｒ  Ｊ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎａｔｏｍｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｐｉｎｅ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；２００５）。椎体の内核（ｉｎｎｅｒ  ｃｏｒｅ）は、スポンジ様の小柱または網状組織骨で構成され、緻密な硬質の皮質性骨によって囲まれている（Ｔｅｏｈ  ＳＨ，Ｃｈｕｉ  ＣＫ．Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００８年４月：１（２）：１１５〜３９）。この構成は、純粋な固体の骨よりも軽量であり、またより可撓性であるので動的荷重に対処するのにより優れている（Ｂｏｇｄｕｋ  Ｎ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎａｔｏｍｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｍｂａｒ  ｓｐｉｎｅ  ａｎｄ  ｓａｃｒｕｍ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；２００３）。椎体間には、主として椎体間で荷重を移動する役割を果たす椎間板が存在する（Ｍｉｄｄｌｅｄｉｔｃｈ  Ａ，Ｏｌｉｖｅｒ  Ｊ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎａｔｏｍｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｐｉｎｅ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；２００５）。
【０００５】
椎骨圧迫骨折（ｖｅｒｔｅｂｒａｌ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｆｒａｃｔｕｒｅｓ）（ＶＣＦ）の多くの原因が存在し、これらには；脊柱の水平圧迫例えば多くのスポーツ外傷、脊柱骨髄腫および骨粗鬆症が含まれる（Ｊｅｎｓｅｎ  ＭＥら  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ．１９９７；１８：１８９７〜９０４およびＣｏｒｔｅｔ  Ｂら  Ｒｅｖｕｅ  ｄｕ  ｒｈｕｍａｔｉｓｍｅ（英語版）．１９９７：１７７〜８３）。
【０００６】
〔骨粗鬆症〕
骨粗鬆症は、「低い骨質量および骨組織の微小構築性劣化を特徴とする全身性骨疾患であり、（小柱状菲薄化（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  ｔｈｉｎｎｉｎｇ））をもたらし、その結果、骨脆弱性および骨折の危険への感受性を増大させるもの」と定義される（Ｋａｎｉｓ  ＪＡ．Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ；１９９４）。
【０００７】
先進国では、骨粗鬆症がＶＣＦの主要な原因である。米国およびヨーロッパだけで、毎年それぞれ約４４０，０００および７００，０００件のこの疾患の新たに報告された症例が存在し（Ａｎａｇｎｏｓｔｉｓ  Ｐら  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．２００９年２月；２０（２）：１９７〜２０７８およびＡｋｅｓｓｏｎ  Ｋ，Ａｄａｍｉ，Ｓ．Ｔｈｅ  ｙｅａｒ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｉｏｎ  ２００４）、これらの２つの地域の年間医療費は、合計１１億ドルを超える（Ｊｏｈｎｅｌｌ  Ｏ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｐｉｎｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ．２００３；１２：１６８〜９）。
【０００８】
先進国における老年人口の急増により、骨粗鬆症の症例は大きく増加すると予想され、先進経済にとって治療の財政負担が次第に増大する（Ｒｉｇｇ  Ｂ，Ｍｅｌｔｏｎ  ＬＪ．Ｂｏｎｅ．１９９５；１７：５０５〜１１）。したがって、有効、安全且つ効果的なＶＣＦについての研究は、かつてない程に重要になっている。ＶＣＦについて最も広く用いられる治療は、経皮的椎体形成術（ＰＶＰ）であり、その方法は２０年にわたってほとんど変っておらず、依然としてポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）セメントを主な椎体充填剤として使用している。このセメントは、十分にそのＰＶＰ機能を発揮しているが、多くの欠点もあり、治療性向上のため修正または代替されるのが理想的である。
【０００９】
〔経皮的椎体形成術（ＰＶＰ）および亀背（後弯）形成術（ＫＰ）〕
ＰＶＰおよびＫＰは、骨粗鬆症性椎骨圧迫骨折、脊柱転移および椎骨骨髄腫に起因するものを含むＶＣＦの主な治療方法である（Ｊｅｎｓｅｎ  ＭＥら  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ．１９９７；１８；１８９７〜９０４およびＣｏｒｔｅｔ  Ｂら  Ｒｅｖｕｅ  ｄｕ  ｒｈｕｍａｔｉｓｍｅ（英語版）．１９９７：１７７〜８３）。ＰＶＰおよびＫＰは、いずれも、最小限の侵襲的外科手術方法であり、脊椎骨折部への骨セメント材料の注入によって骨折した椎体を安定化する（Ｔａｙｌｏｒ  ＲＳら  Ｓｐｉｎｅ．２００６年１１月；３１（２３）：２７４７〜５５）。骨セメントは、骨粗鬆症性圧迫骨折の疼痛の軽減を目標として、皮膚の小孔を通して（経皮的に）骨折した椎骨に注入される。この方法の間、骨セメントは、生検針により圧潰または骨折した脊椎に注入される。セメントが乾き、脊椎内で支持構造体を形成し、それが安定性および強度をもたらす。ＫＰは、注入段階において通常のＰＶＰと異なっている。セメントを注入する前に、椎体の高さおよび後弯角８．５°を回復するために、脊椎内でバルーンを膨らませる（Ｌｅｗｉｓ  Ｇ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｔ  Ｂ−Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００６年２月；７６Ｂ（２）：４５６〜６８およびＨｅｉｎｉ  ＰＦ，Ｏｒｌｅｒ  Ｒ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｐｉｎｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ．２００４年５月；１３（３）：１８４〜９２）。この修正された技術はまた、セメントの漏出も軽減し、そのため肺塞栓症の症例低減をもたらすことができる点が、証拠により示唆されている（Ｔａｙｌｏｒ  ＲＳら  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｐｉｎｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ．２００７年８月；１６（８）：１０８５〜１００）。
【００１０】
椎体形成術の技術は、Ｖｅｒｌａａｎ，Ｊ−Ｊら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２７（２００６）２９０〜３０１中でも広範に概説されている。この論文は、椎体形成術において使用するためのリン酸カルシウムセメントについても記述している。ポリメタクリル酸メチルセメントが示す硬化後の安定性が、リン酸カルシウムセメントでは達成できないことが示されている。
【００１１】
〔現行の骨セメントポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）の不利点〕
ＰＶＰおよびその関連技術に関連した、多くの方法上の複雑な問題が存在する。出血、感染および椎骨圧潰（ＶＣ）などのこれらの複雑な問題のいくつかは、手術方法によるものであり、使用される骨セメントの型と無関係である（Ｌａｒｅｄｏ  ＪＤ，Ｈａｍｚｅ  Ｂ．Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ．２００４年９月；３３（９）：４９３〜５０５）。複雑な問題についての、他の主原因は、骨セメントＰＭＭＡの使用である。その高い圧縮強度および有利な凝結時間のため最初に使用されたが、骨セメントＰＭＭＡは下記の多くの副作用に関連している：
−メタクリル酸メチルの重合は発熱過程であり、接触する組織の壊死につながりうる（Ｐｒｏｖｅｎｚａｎｏ  ＭＪ．ら  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ．２００４年８月；２５（７）：１２８６〜９０）。発熱性凝結は、成長因子または抗生物質などの敏感な生物学的活性成分の包含をも、高温でそれらを変性させることによって妨げる。そのモノマーも、過感受性、アレルギー性皮膚炎および粘膜刺激を招くことが示されている（Ｄａｒｒｅ  Ｅら  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．１９９３；７２；３３２〜５）；
−ＰＭＭＡセメントモノマーは、放射線不透過性のモニタリングにより、いくつかの場合、その注入部位から脊椎内に漏出することが示されている。メタクリル酸メチルモノマーは有毒であり、骨細胞を損傷させることが示されており（Ｄａｈｌ  ＯＥら  Ａｃｔａ  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｓｃａｎｄ  １９９４；６５；１４７〜５３）、また肺塞栓症にも関連している（Ｌａｒｅｄｏ  ＪＤ，Ｈａｍｚｅ  Ｂ．  Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ．２００４年９月；３３（９）：４９３〜５０５）；
−ＰＭＭＡセメントは、再吸収のない比較的不活性な材料であり、したがって体内に多年にわたり存在できる。この問題点は、このセメントが、臨床寿命が約２０年の高齢患者とってはおそらくほとんど問題とならないが、若年患者については問題となるおそれがある。
【００１２】
いくつかの歯科用途において、ポルトランドセメントが、ミネラルトリオキサイドアグリゲート（ｍｉｎｅｒａｌ  ｔｒｉｏｘｉｄｅ  ａｇｇｒｅｇａｔｅ）（ＭＴＡ）（ＵＳ５，７６９，６３８）の形態で使用される。しかし、ＭＴＡは注射器を通して注入するのが困難であり、また数時間の凝結時間を有する。さらに、ＭＴＡは材料コストが高い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者らは、椎体形成術のためのセメントとして、ＰＭＭＡおよびリン酸カルシウムセメントの欠点を考慮して、代替となるセメントを考え出している。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、第１の態様において、
ポルトランドセメントと、流動化剤および硬化促進剤である生体適合性添加剤とを含む固相であって、添加剤の量が、ポルトランドセメントに対して約１重量％と約１５重量％の間にある固相と、
水性液相と、を含む椎体形成性セメント質組成物であって、
固相対液相の比が、約３ｇ／ｍｌと約６ｇ／ｍｌの間にある、組成物を提供する。
【００１５】
本発明の組成物は、独立に、硬化および凝結することができる点でセメント質である。このセメント質組成物は、皮下注射針を通ってより容易に注入することができ、また未改質ポルトランドセメントと比べて凝結時間が短い。さらに、本組成物は、著しい温度上昇をもたらさずに硬化および凝結し、そのため壊死の可能性が回避され、また生物学的活性成分を包含することを可能にしている。これらの特性により、本組成物は椎体形成術において使用するのに適した組成物となっている。
【００１６】
本組成物は、椎体形成性セメント質組成物である。この組成物は、椎体形成術において使用されるセメント質組成物である。用語「椎体形成性（ｖｅｒｔｅｂｒｏｐｌａｓｔｉｃ）」および「椎体形成術（ｖｅｒｔｅｂｒｏｐｌａｓｔｙ）」は、亀背形成術を含むことをも意図している。したがって、本発明のセメント質組成物は、亀背形成術において使用することができ、亀背形成性（ｋｙｐｈｏｐｌａｓｔｉｃ）セメント質組成物とみなすことができる。
【００１７】
ポルトランドセメントは、水と結合した後に硬化および凝結する水硬性セメントである。ポルトランドセメントのＡＳＴＭ  Ｃ１５０標準規格は、ポルトランドセメントを、本質的に水硬性ケイ酸カルシウムからなり、通常は相互粉砕添加物として１種または複数の形態の硫酸カルシウムを含むクリンカーを、微粉砕するステップによって作られる水硬性セメントと定義している。
【００１８】
ポルトランドセメントを製造するために、石灰石および粘土の均質混合物が、キルン内で強熱されて、ポルトランドセメントクリンカーを生成する。このクリンカー中には、次の４種のポルトランドセメントの主要相が存在する−ケイ酸三カルシウム（３ＣａＯ．ＳｉＯ２、Ｃ３Ｓとも呼ばれる）、ケイ酸二カルシウム（２ＣａＯ．ＳｉＯ２、Ｃ２Ｓと呼ばれる）、アルミン酸三カルシウム（３ＣａＯ．Ａｌ２Ｏ３またはＣ３Ａ）および鉄アルミン酸四カルシウム（４ＣａＯ．Ａｌ２Ｏ３．Ｆｅ２Ｏ３またはＣ４ＡＦ）。上記の化合物を含有する得られたクリンカーは、硫酸カルシウムと一緒に所望の粉末度まで相互粉砕されて、ポルトランドセメントをもたらす。ポルトランドセメント中に少量存在する他の化合物には、アルカリ性硫酸塩の複塩、酸化カルシウムおよび酸化マグネシウムが含まれる。
【００１９】
用語「ポルトランドセメント（Ｐｏｒｔｌａｎｄ  ｃｅｍｅｎｔ）」は、当業者によく知られており、全ての形態のポルトランドセメントをカバーすることを意図している。これには、ＡＳＴＭ  Ｃ１５０によって定義されるＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型およびＶ型ポルトランドセメントが含まれる。ポルトランドセメントは、灰色（ｇｒｅｙ）ポルトランドセメント、白色ポルトランドセメントおよび他の形態のポルトランドセメントも含まれる。一実施形態において、使用されるポルトランドセメントは、灰色ポルトランドセメントである。
【００２０】
本発明の実施形態において、ポルトランドセメント源として、かつ／またはポルトランドセメントの代替物としてミネラルトリオキサイドアグリゲート（ＭＴＡ）を使用することができる。
【００２１】
固相は、少なくとも約４０重量％のポルトランドセメントを含むべきである。種々の実施形態において、固相は、少なくとも約４５重量％のポルトランドセメント、少なくとも約５０重量％のポルトランドセメント、少なくとも約５５重量％のポルトランドセメント、少なくとも約６０重量％のポルトランドセメント、少なくとも約６５重量％のポルトランドセメント、少なくとも約７０重量％のポルトランドセメント、少なくとも約７５重量％のポルトランドセメント、または少なくとも約８０重量％のポルトランドセメントを含んでいてもよい。
【００２２】
生体適合性添加剤は、流動化剤および硬化促進剤である任意の添加剤であってもよい。添加剤は、流動化剤として、セメント質組成物がより容易に流動することを可能にし、それにより、セメント質組成物が所与の力のもとに、皮下注射針からより大量に押し出されることを可能にする。５ｍｌ注射器に５ｍｌのセメント質組成物を装填し、Ｉｎｓｔｒｏｎ  ５５４４万能試験機を使用して最大の力１００Ｎを掛ける場合、少なくとも約７０％のポルトランドセメントが、注射器から押し出されることが好ましい（この試験のさらなる詳細については、どうぞ発明の詳細な説明における、材料および方法の節を参照されたい。）。少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％のセメント質組成物が、注射器から押し出されることがより好ましい。
【００２３】
さらに、添加剤は、硬化促進剤として、セメント質組成物を、未改質ポルトランドセメントよりも急速に硬化および凝結させる。セメント質組成物の初期凝結時間は、標準ギルモア針（Ｇｉｌｍｏｒｅ  ｎｅｅｄｌｅｓ）試験（Ｔｅｏｈ  ＳＨ，Ｃｈｕｉ  ＣＫ．Ｂｏｎｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｆｒａｃｔｕｒｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｎｅｅｄｌｅ  ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｓｕｒｇｅｒｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００８年４月：１（２）：１１５〜３９）を使用して測定したときに、約６０分未満であることが好ましい。好ましくは、セメント質組成物の初期凝結時間は、約５５分未満、約５０分未満、約４５分未満、約４０分未満、約３５分未満、約３０分未満、約２５分未満、または約２０分未満である。セメント質組成物の初期凝結時間は約５分を超えることが好ましい。セメント質組成物の初期凝結時間は、約１０分を超えることがより好ましい。特定の実施形態において、セメント質組成物の初期凝結時間は、約１０分と約３０分の間、または約１５分と約２５分の間とすることができる。
【００２４】
セメント質組成物が凝結した際、セメント質組成物は、脊柱および、それに関連した荷重／圧縮力を支えるのに十分な圧縮強度を有するべきである。本組成物は、少なくとも約５０ＭＰａの１日後圧縮強度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ａｆｔｅｒ  １  ｄａｙ）を有することが好ましい。本組成物は、少なくとも約５５ＭＰａ、少なくとも約６０ＭＰａ、少なくとも約６５ＭＰａ、少なくとも約７０ＭＰａ、少なくとも約７５ＭＰａ、少なくとも約８０ＭＰａ、少なくとも約８５ＭＰａ、または少なくとも約９０ＭＰａの１日後圧縮強度を有することがより好ましい。圧縮強度は、以下に記述されるプロトコルを使用して試験することができる。
【００２５】
本組成物は、少なくとも約５０ＭＰａの１０日後圧縮強度を有することが好ましい。本組成物は、少なくとも約５５ＭＰａ、少なくとも約６０ＭＰａ、少なくとも約６５ＭＰａ、少なくとも約７０ＭＰａ、少なくとも約７５ＭＰａ、少なくとも約８０ＭＰａ、少なくとも約８５ＭＰａ、または少なくとも約９０ＭＰａの１０日後圧縮強度を有することがより好ましい。
【００２６】
本添加剤は、生体適合性添加剤である。本明細書で使用される用語「生体適合性（ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）」とは、この用語が指す添加剤が、本発明の組成物中において、生体内に使用される場合、容認できないほど有毒性、免疫原性、アレルゲン性もしくは炎症誘発性ではないことを意味する。
【００２７】
流動化剤および硬化促進剤である適切な生体適合性添加剤は、当業者によく知られている。この生体適合性添加剤は、１種または複数の成分を含むことができる。生体適合性添加剤が一成分である場合、その成分は、流動化剤および硬化促進剤の両方として作用するであろう。この添加剤が２種以上の成分、例えば、二成分の場合、一方の成分は流動化剤として作用し、他方の成分が硬化促進剤として作用するものであってもよい。代わりに、この添加剤が２種以上の成分、例えば、二成分である場合、両成分が流動化剤および硬化促進剤の両方として作用できる。添加剤が２種以上の成分である場合、これらの成分は、別個に、または混合物としてポルトランドセメントに添加することができる。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態において、生体適合性添加剤は供与体分子であり、イオン源を提供する。これらのイオンは、塩化物、硝酸塩、クエン酸塩もしくは硫酸塩イオンであることが好ましい。
【００２９】
生体適合性添加剤は、次の１種または複数から選択できる：塩化カルシウム、硝酸カルシウム、アルミン酸ナトリウム、ヘキサリン酸ナトリウム、酢酸カルシウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カルシウムおよびクエン酸カリウム。
【００３０】
特定の実施形態において、添加剤は、塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムを組み合わせたものとすることができる。他の実施形態において、添加剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カルシウムおよびクエン酸カリウムから選択できる。いくつかの実施形態において、添加剤は、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウムとすることができる。
【００３１】
本セメント質組成物において、ポルトランドセメントに対する添加剤の量は、約１重量％と約１５重量％の間にある。例えば、固相が、ポルトランドセメントおよびこのポルトランドセメントに対し１０重量％の添加剤のみを含有する場合、この固相はポルトランドセメント９０重量％および添加剤１０重量％を含有するであろう。代わりに、固相が、５０重量％の充填剤、ポルトランドセメント、およびこのポルトランドセメントに対し１０重量％の添加剤を含有する場合、この固相は充填剤５０重量％、ポルトランドセメント４５重量％および添加剤５重量％を含有するであろう。
【００３２】
特定の実施形態において、ポルトランドセメントに対する添加剤の量は、約１重量％と約１２重量％の間にある。種々の実施形態において、ポルトランドセメントに対する添加剤の量は、約３重量％と約１２重量％の間、または約４重量％と約１１重量％の間であってもよい。ある実施形態において、ポルトランドセメントに対する添加剤の量は、約３重量％と約７重量％の間、約４重量％と約６重量％の間、または約５重量％であってもよい。他の実施形態において、ポルトランドセメントに対する添加剤の量は、約８重量％と約１２重量％の間、約９重量％と約１１重量％の間、または約１０重量％であってもよい。さらなる実施形態において、ポルトランドセメントに対する添加剤の量は、約１重量％と約３重量％の間、約１．５重量％と約２．５重量％、または約２重量％であってもよい。
【００３３】
特定の実施形態、すなわち、添加剤が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カルシウムおよびクエン酸カリウムから、または上述のサブグループから選択される形態では、ポルトランドセメントに対する添加剤の量は約１重量％と約５重量％の間とすることができる。他の実施形態において、ポルトランドセメントに対するクエン酸塩添加剤の量は、約１重量％と約４重量％の間、約１重量％と約３重量％の間、または約１．５重量％と約２．５重量％の間とすることができる。本発明の好ましい実施形態において、ポルトランドセメントに対するクエン酸塩添加剤の量は、約２重量％である。
【００３４】
水性液相は、セメント質組成物の固相の硬化および凝結を引き起こすことができる、任意の適切な水性液体とすることができる。水性液体は水としてよい。代わりに、水性液体は水溶液とすることができる。例えば、いくつかの実施形態において、水性液相は、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウムなどのクエン酸塩の水溶液とすることができる。溶液中のクエン酸塩の量は、ポルトランドセメントの量に対して、約０．０２５重量％と約０．１重量％の間とすることができる。
【００３５】
固相対液相の比は、約３ｇ／ｍｌと約６ｇ／ｍｌの間、すなわち、液相１ｍｌ当り固相約３ｇと約６ｇの間にある。いくつかの実施形態において、固相対液相の比は、約４．５ｇ／ｍｌと約５．５ｇ／ｍｌの間とすることができる。さらなる実施形態において、固相対液相の比は、約３．５ｇ／ｍｌと約４．５ｇ／ｍｌの間とすることができる。本発明の一層さらなる実施形態において、固相対液相の比は、約２ｇ／ｍｌと約４．５ｇ／ｍｌの間とすることができる。
【００３６】
固相は、さらなる成分を含んでいてもよい。このような成分の１つとしては、身体に注入した後セメント質組成物が可視化されることを可能にする放射線不透過化剤（ｒａｄｉｏｐａｃｉｆｉｅｒ）または放射性不透過性物質である。適切な放射線不透過化剤は、粉末または液体形態のものとすることができる。粉末の放射線不透過化剤は、酸化ビスマス、硫酸バリウム、酸化ランタン、酸化亜鉛、酸化ジルコニウム、次硝酸ビスマス、炭酸ビスマスおよび酸化タンタルの１種または複数から選択することができる。液体の放射線不透過化剤は、２−［２’，３’，５’−トリベンゾイル］エチルメタクリレート（ＴＩＢＭＡ）および３，５−ジヨードサリチル酸メタクリレート（ＤＩＳＭＡ）の１種または複数から選択することができる。
【００３７】
本発明の特定の実施形態においては、ポルトランドセメントと、塩化カルシウムと、硝酸カルシウムとを含む固相であり、塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムのそれぞれの量が、ポルトランドセメントに対して約２重量％と約３．５重量％の間にある固相と、
水性液相と、を含む椎体形成性セメント質組成物であって、
固相対液相の比が、約３．５ｇ／ｍｌと約４ｇ／ｍｌの間にある組成物が提供される。
【００３８】
塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムのそれぞれの量は、ポルトランドセメントに対して約２．５重量％と約３重量％の間にあることが好ましい。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、ポルトランドセメントと、クエン酸塩とを含む固相であり、クエン酸塩の量が、ポルトランドセメントに対して約１．５重量％と約２．５重量％の間にある固相と、
水性液相と、を含む椎体形成性セメント質組成物であって、
固相対液相の比が、約４．５ｇ／ｍｌと約５．５ｇ／ｍｌの間である組成物が提供される。
【００４０】
この実施形態において、クエン酸塩は、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カカリウムであることが好ましい。クエン酸塩は、クエン酸ナトリウムであることがより好ましい。クエン酸塩の量は、ポルトランドセメントに対して約１．８重量％と約２．２重量％の間にあることが好ましい。クエン酸塩の量は、ポルトランドセメントに対して約２重量％であることがより好ましい。
【００４１】
固相対液相の比は、約４．８ｇ／ｍｌと約５．２ｇ／ｍｌの間にあることが好ましい。固相対液相の比は、約５ｇ／ｍｌであることがより好ましい。
【００４２】
セメント質組成物の固相は、ポルトランドセメントに対して約８重量％と１２重量％の間の酸化ビスマスをさらに含むことができる。セメント質組成物の固相は、ポルトランドセメントに対して約９重量％と１１重量％の間の酸化ビスマスをさらに含むことが好ましい。セメント質組成物の固相は、ポルトランドセメントに対して約１０重量％の酸化ビスマスをさらに含むことがより好ましい。
【００４３】
本発明はまた、ポルトランドセメントと、流動化剤および硬化促進剤である生体適合性添加剤と、を含む反応性セメント質粉末であって、添加剤の量が、ポルトランドセメントに対して約１重量％と約１５重量％の間にあるセメント質粉末も提供する。
【００４４】
この粉末は、水性液体と一緒に、粉末対液体比約３ｇ／ｍｌと約６ｇ／ｍｌの間で混合して、本発明のセメント質組成物を形成することができる。
【００４５】
本発明はさらに、ポルトランドセメントと塩化カルシウムと硝酸カルシウムとを含む反応性セメント質粉末であって、塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムのそれぞれの量が、ポルトランドセメントに対して約２重量％と約３．５重量％の間にある、セメント質粉末を提供する。
【００４６】
この粉末は、水性液体と一緒に、粉末対液体比約３．５ｇ／ｍｌと約４ｇ／ｍｌの間で混合して、セメント質組成物を形成することができる。
【００４７】
さらに、本発明は、ポルトランドセメントとクエン酸塩とを含む反応性セメント質粉末であって、クエン酸塩の量が、ポルトランドセメントに対して約１．５重量％と約２．５重量％の間にある、セメント質粉末を提供する。
【００４８】
この粉末は、水性液体と一緒に、粉末対液体比約４．５ｇ／ｍｌと約５．５ｇ／ｍｌの間で混合して、セメント質組成物を形成することができる。
【００４９】
当業者は、本発明のセメント質組成物に関連した種々の制約が、適正な場合、本発明の反応性セメント質粉末に適用できることを理解するであろう。例えば、セメント質組成物の固相は、効果としてこの反応性セメント質粉末と同等である。したがって、この固相中に存在するポルトランドセメントの量は、反応性セメント質粉末にも適用できる。
【００５０】
反応性セメント質粉末は、少なくとも約４０重量％のポルトランドセメントを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、反応性セメント質粉末は、少なくとも約４５重量％のポルトランドセメント、少なくとも約５０重量％のポルトランドセメント、少なくとも約５５重量％のポルトランドセメント、少なくとも約６０重量％のポルトランドセメント、少なくとも約６５重量％のポルトランドセメント、少なくとも約７０重量％のポルトランドセメント、少なくとも約７５重量％のポルトランドセメント、または少なくとも約８０重量％のポルトランドセメントを含んでいてもよい。
【００５１】
別の態様において、本発明は、本発明のセメント質組成物から形成される、予備成形したセメント質インプラントを提供する。このセメント質インプラントは、ポルトランドセメントと、流動化剤および硬化促進剤である生体適合性添加剤とを含み、添加剤の量が、ポルトランドセメントに対して約１重量％と約１５重量％の間にある固体水和組成物を含む。
【００５２】
セメント質組成物は、所望のサイズおよび形状の型に流し込まれてもよい。セメント質組成物は型形状に硬化および凝結することとなる。例えば、セメント質インプラントは、ブロック、顆粒、棒、シート、スポンジ、ペレットまたは他の形状の形態をとることができる。一旦成形されたブロックは、その後に微粉砕されて、顆粒を形成することができ、または細片化、研摩、もしくはやすり加工によって、それらの形状を意図される使用に適応させることができる。このセメントキャストは、骨空洞部および骨折部に挿入するインプラントとして使用可能である。例えば、インプラントは骨空洞部に導入されてもよく、また、さらなる未凝結のセメント質組成物を、インプラント周囲の骨空洞部に付加してもよい。
【００５３】
インプラントの使用により、凝結反応のため起こる可能性があった、いずれの生体適合性問題も解決される。
【００５４】
別の態様において、本発明は、椎体形成性セメント質組成物の形成方法であって、ポルトランドセメントと流動化剤および硬化促進剤である生体適合性添加剤とを含む固相を水性液相と約３ｇ／ｍｌと約６ｇ／ｍｌの間の固相対液相の比で混合して、セメント質組成物を形成するステップであって、添加剤の量が、ポルトランドセメントに対して約１重量％と約１５重量％の間にあるステップを含む方法を提供する。
【００５５】
一実施形態において、本発明は、椎体形成性セメント質組成物の形成方法であって、
ポルトランドセメントと塩化カルシウムと硝酸カルシウムとを含む固相を、水性液相と約３．５ｇ／ｍｌと約４ｇ／ｍｌの間の固相対液相の比で混合して、セメント質組成物を形成するステップであって、塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムのそれぞれの量が、ポルトランドセメントに対して約２重量％と約３．５重量％の間にあるステップを含む方法を提供する。
【００５６】
別の実施形態において、本発明は、椎体形成性セメント質組成物の形成方法であって、
ポルトランドセメントとクエン酸塩とを含む固相を、水性液相と約４．５ｇ／ｍｌと約５．５ｇ／ｍｌの間の固相対液相の比で混合して、セメント質組成物を形成するステップであって、クエン酸塩の量が、ポルトランドセメントに対して約１．５重量％と約２．５重量％の間にあるステップ
を含む方法を提供する。
【００５７】
上記のように、当業者は、本発明のセメント質組成物に関連した種々の制約が、適正な場合、本発明の方法に適用できることを理解するであろう。
【００５８】
本発明はまた、治療法（ｔｈｅｒａｐｙ）、詳細には椎体形成術および亀背形成術において、使用するための椎体形成性セメント質組成物も提供する。
【００５９】
さらに、本発明は、骨空洞部に関連した状態を治療するのに使用するための椎体形成性セメント質組成物を提供する。この状態は、椎骨圧迫骨折とすることができる。
【００６０】
やはり提供されるものは、本発明によるセメント質組成物を、骨空洞部に導入するステップと、このセメント質組成物を硬化および凝結させるステップとを含む治療方法である。この組成物は、注入によって導入されることが好ましい。
【００６１】
本発明に従うセメント質組成物、ならびにそれらの調製および使用方法は、ここに添付図面、図１〜図３４を参照して、例としてのみ記述されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】ＰＬＲ３．２、３．６および４．０ｇ／ｍｌにおける、塩化カルシウム、硝酸カルシウムおよびクエン酸ナトリウム混和剤２重量％を有するＰＣＳのセメント押出しを示すグラフである。
【図２】ＰＬＲ３．２、３．６および４．０ｇ／ｍｌにおける、アルミン酸ナトリウム、ヘキサリン酸ナトリウムおよび酢酸カルシウム２重量％を有するＰＣＳのセメント押出しを示すグラフである。
【図３】ＰＬＲ３．２、３．６および４．０ｇ／ｍｌにおける、塩化カルシウム、硝酸カルシウムおよびクエン酸ナトリウム５重量％を有するＰＣＳの注入性を示すグラフである。
【図４】ＰＬＲ３．２、３．６および４．０ｇ／ｍｌにおける、アルミン酸ナトリウム、ヘキサリン酸ナトリウムおよび酢酸カルシウム２重量％を有するＰＣＳの注入性を示すグラフである。
【図５】塩化カルシウム、硝酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、アルミン酸ナトリウム、ヘキサリン酸ナトリウムおよび酢酸カルシウム１０重量％を有するＰＣＳの注入性を示すグラフである。
【図６】ＰＬＲ４．０ｇ／ｍｌにおいてセメントペーストの９７重量％の押出しをもたらす酢酸カルシウム１０重量％を含有するＰＣ（図５）を押し出すのに要する力を示すグラフである。
【図７】ＰＬＲ４．０ｇ／ｍｌにおいてセメントペーストの２４．０重量％が押し出される標準ＰＣ（図６）を押し出すのに要する力を示すグラフである。
【図８】ＰＣの注入性についてのクエン酸アニオンを含有する化合物の比較を示すグラフである。
【図９】ＰＬＲ３．６ｇ／ｍｌにおいて塩化カルシウムまたは硝酸カルシウム２重量％または５重量％をクエン酸ナトリウム２重量％と組み合わせた場合の注入性への効果を検討した結果を示すグラフである。
【図１０】ＰＬＲ３．６ｇ／ｍｌにおけるＰＣの押出しに関するクエン酸ナトリウムおよびクエン酸カリウムの比較を示すグラフである。（全ての混和剤は粉末相に添加した。）
【図１１】少量のクエン酸ナトリウムと組み合わせた塩化カルシウム５重量％を有するセメントシステムの注入性を示すグラフである。（ＰＬＲ４．０ｇ／ｍｌ。塩化カルシウムは粉末相に添加し、クエン酸ナトリウムは液相に添加した。）
【図１２】少量のクエン酸カリウムと組み合わせた塩化カルシウム５重量％を有するセメントシステムの注入性を示すグラフである。（ＰＬＲ４．０ｇ／ｍｌ。塩化カルシウムは粉末相中に添加し、クエン酸カリウムは液相中に添加した。）
【図１３】種々の混和剤を個別に５および１０重量％添加したモデルＰＣＳについて初期凝結時間を示すグラフである。
【図１４】ＰＬＲ４．０ｇ／ｍｌにおける、硝酸カルシウム、ヘキサリン酸ナトリウム、アルミン酸ナトリウム、塩化カルシウムおよび酢酸カルシウム５重量％を有するＰＣＳの圧縮強度を示すグラフである。
【図１５】ＰＬＲ４．０ｇ／ｍｌにおける、硝酸カルシウム、ヘキサリン酸ナトリウム、アルミン酸ナトリウム、塩化カルシウムおよび酢酸カルシウム１０重量％を有するＰＣＳの圧縮強度を示すグラフである。
【図１６】ＰＬＲ４．０ｇ／ｍｌにおいて、種々の混和剤５重量％を有するＰＣＳの相対空隙率を示すグラフである。
【図１７】ＰＬＲ４．０ｇ／ｍｌにおいて、種々の混和剤５重量％を有するＰＣＳのストラット密度を示すグラフである。
【図１８】塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムの等しい重量％を有するＰＣの注入性を示すグラフである。
【図１９】硝酸カルシウムおよび塩化カルシウムの等しい重量％を有するＰＣの凝結時間を示すグラフである。
【図２０】等量の塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムを有する５ｇのＰＣの圧縮強度を示すグラフである。
【図２１】ＰＬＲ４．０ｇ／ｍｌにおける１および１０日間凝結後の、等量の塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムを有するポルトランドセメントシステムについて相対空隙率を示すグラフである。
【図２２】ＰＬＲ４．０ｇ／ｍｌにおける１および１０日間凝結後の、等量の塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムを有するＰＣについてストラット密度を示すグラフである。
【図２３】（ａ）ＰＣ標準および（ｂ）塩化カルシウム５重量％についてのＸ線回折（ＸＲＤ）パターンのグラフである。黒色の線は１日凝結後のセメントを、また灰色の線は３０日間凝結後のセメントを表す。
【図２４】（ａ）ＰＣ標準ならびに（ｂ）塩化カルシウム、（ｃ）硝酸カルシウム、（ｄ）ヘキサリン酸ナトリウム、（ｅ）酢酸カルシウムおよび（ｆ）クエン酸ナトリウム５重量％についてのＸＲＤ図形のグラフである。黒色の線は１日、また灰色の線は３０日間のセメント凝結に対応する。
【図２５】ＸＲＤ図形のグラフである。赤色の線は、２００５年バッチのＰＣのＸＲＤ図形を示し、また黒色の線は２０１０年バッチのＰＣを示す。ピーク強度は、古いバッチと比較して、新しいバッチがはるかに高かった。
【図２６】種々の液化剤を有するＰＣの注入性を示すグラフである。
【図２７】放射線不透過化剤である酸化ビスマスを含有するＰＣの注入性を示すグラフである。
【図２８】クエン酸ナトリウムおよび酸化ビスマスを含有するＰＣの初期凝結時間を示すグラフである。
【図２９】クエン酸ナトリウムおよび酸化ビスマスを含有するＰＣの終結凝結時間を示すグラフである。
【図３０】ＰＣ、酸化ビスマス１０重量％を有するＰＣ、クエン酸ナトリウム２重量％を有するＰＣ、ならびにクエン酸塩２重量％および酸化ビスマス１０重量％を有するＰＣの１日凝結後の圧縮強度を示すグラフである。（全てのセメントは、ＰＬＲ５ｇ／ｍｌで作製した。）
【図３１】ＰＣ、酸化ビスマス１０重量％を有するＰＣ、クエン酸ナトリウム２重量％を有するＰＣ、ならびにクエン酸塩２重量％および酸化ビスマス１０重量％を有するＰＣの１日凝結後の相対空隙率を示すグラフである。
【図３２】倍率（ａ）５００×および（ｂ）２０００×における１日凝結後のクエン酸ナトリウム２重量％を含有するＰＣ、ならびに倍率（ｃ）５００×、（ｄ）２０００×における標準ＰＣのＳＥＭ写真である。
【図３３】ＰＣ標準、ならびに塩化カルシウムおよび硝酸カルシウム５重量％を含有するＰＣにより、ペトリ皿内でインキュベートした３Ｔ３線維芽細胞（Ｐ５）について得られた成長曲線を例示するグラフである。セメントは、細胞と同時にペトリ皿内に配置した。
【図３４】ＰＣ標準、ならびに塩化カルシウムおよび硝酸カルシウム５重量％を含有するＰＣにより、ペトリ皿内でインキュベートした３Ｔ３線維芽細胞（継代５）（８）について得られた成長曲線を例示するグラフである。セメントは、細胞の２４時間後にペトリ皿内に配置した。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
序説
〔椎体形成術における使用のため注入可能な骨セメントの所望される特性〕
注入可能な骨セメントは以下を有するべきである：
−モノマーおよびセメントの高い放射線不透過性：
先に言及したように、モノマーが椎体外に漏れる場合、急性の生理学的状態を招くおそれがある。したがって、手術後、セメントおよびモノマーの両方をモニターできることが不可欠である（Ｈｅｉｎｅ  ＰＦら  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｐｉｎｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ．２０００；９：４４５〜５０）。既に、硫酸タンタルまたは二酸化ジルコニウムなどの放射線不透過性物質がＰＭＭＡ中の混和剤として使用されている。セメント溢出は、Ｘ線撮影を使用して可視化され、モニターされる（Ｐｒｏｖｅｎｚａｎｏ  ＭＪ．ら  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ．２００４年８月；２５（７）：１２８６〜９０）；
−低い硬化温度：
ＰＭＭＡの硬化温度はバルクサイズに応じて通常約５０℃に達し、組織壊死の可能性につながっているおそれがあり（Ｂｅｌｋｏｆｆ  ＳＭ，Ｍｏｌｌｏｙ  Ｓ．Ｓｐｉｎｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ．２００３；２８：１５５５〜９）、したがって等温的な凝結温度が有利であろう；
−作業時間約（ワーキングタイム）６〜１０分および凝結時間２０分（Ｌｅｗｉｓ  Ｇ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｔ  Ｂ−Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００６年２月；７６Ｂ（２）：４５６〜６８）。手術が終わると直ぐに、患者は、６時間後には退院可能とすべきであり、これがＰＭＭＡ  ＰＶＰ方法では普通であるからである；
−準備時間を短縮するため、セメントは液相と一緒に混合し易くなければならない；
−ペーストは、閉塞が起こらずに２ｍｍ手術用針を通して注入できるものとすべきである（Ｔｅｏｈ  ＳＨ，Ｃｈｕｉ  ＣＫ、Ｊｏｕｒ・ｎａｌ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００８年４月：１（２）：１１５〜３９）；
−ＰＭＭＡの７９ＭＰａと同様な、高い圧縮強度（Ｂｕｒｔｏｎ  ＡＷら  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｆｏｃｕｓ．２００５；１８（３）：１〜９）；
−生体適合性；
−毒性のないこと；
−低コスト
【００６４】
〔ポルトランド系セメント（ＰＣ）の水和〕
両ケイ酸カルシウム（エーライトおよびビーライト）の水和は、カルシウム−シリケート−水和物相（Ｃ−Ｓ−Ｈ）の生成をもたらし（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ  Ｊ．ら  Ｄｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００５；２１：２９７〜３０３）、これがＰＣペーストの主強度を提供する。エーライトは、水と急速に反応し、長いＣ−Ｓ−Ｈ結合を形成し、これが、最初の２４時間にわたってセメントを硬化させる。一方、ビーライトはより遅い速度で反応して短いＣ−Ｓ−Ｈ繊維を形成し、セメントの長期強度についてより重要である。アルミン酸三カルシウム相は、最も反応性の化学種の１つであり、水と接触するとＣ４ＡＦ結晶を形成する（Ｎｏｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｃｒｅｔｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：ｒｅｎｅｗａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｇｈｗａｙ  ｉｎｆｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ａｄｖｉｓｏｒｙ  Ｂｏａｒｄ，Ｃｏｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；１９９７．１４〜２４ページ）。これらの結晶は、セメントペーストの早期凝結および硬化のため重要である。
【００６５】
〔ＰＶＰセメントとしてのその使用に関連したポルトランドセメント（ＰＣ）の特性〕
ＰＣは、多くの物理的、化学的および生物学的特性を有し、これらの特性はＰＶＰセメントとして有利であろう。
−高い圧縮強度：
脊柱および脊柱が耐える荷重を支えるセメントについて不可欠である。ＰＣは、粉末対液体比４ｇ／ｍｌで１０日硬化後、圧縮強度値７２ＭＰａを有する。これは、ＰＭＭＡの圧縮強度６５〜１００ＭＰａに匹敵する（Ｇｂｕｒｅｃｋ  Ｕら  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００４；２５（１１）：２１８７〜９５）。
−水性凝結：
ＰＣは水性環境において凝結し、これは生体内において細胞外流体が存在するので極めて重要である。
−耐久性：
ＰＣは、建設業界において長期耐久性および安定性を実証しており、これは、意図される臨床的適用のため重要である（Ｙｕ  ＨＦら  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｗｕｈａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ版、２００８年１２月；２３（６）：８９３〜９００）。
−等温凝結：
ＰＭＭＡと異なり、ＰＣは等温的に凝結し、したがって組織壊死に関連した問題が避けられる。したがって、それにより、抗体、ホルモンおよび成長因子などの生物学的活性化合物の包含も可能になる（Ｂｅｒ  ＢＳら  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｄｏｎｔｉｃｓ．２００７年１０月；３３（１０）：１２３１〜４）。
−放射線不透過化剤の簡単な組込み：
先に概説したように、ＰＶＰセメントについては、Ｘ線撮影によってセメント漏出をモニターするため、放射線不透過性が重要である。硫酸バリウム（ＢａＳＯ４）、酸化ランタン（Ｌａ２Ｏ３）および五酸化タンタル（Ｔａ２Ｏ５）（Ｃｏｏｍａｒａｓｗａｍｙ  ＫＳら  ２０ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｃｅｒａｍｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；２００７年１０月２４〜２６日；Ｎａｎｔｅｓ、フランス、Ｔｒａｎｓ  Ｔｅｃｈ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．）は、ＰＣ向け放射線不透過化剤として全て使用することができる。
−臨床履歴：
ＰＣは歯科用途で研究されており、したがって椎体形成術におけるＰＣ使用には臨床的等価性の研究を要するのみであろう（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ  Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｎｄｏｄｏｎｔｉｃ  Ｊｏｕｒｎａｌ．２００８年１２月；４１（１２）：１１０７〜１４）。
−高アルカリ性：
ＰＣは固有の抗細菌作用をもたらすが、細胞死をも増加させるおそれがある（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ  Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｎｄｏｄｏｎｔｉｃ  Ｊｏｕｒｎａｌ．２００８年９月；４１（９）：７９１〜９）。
【００６６】
〔経皮的椎体形成術（ＰＶＰ）材料としてのＰＣ使用の課題〕
ＰＶＰ材料としてのＰＣの全面的可能性を実現することができるまでには、克服すべきいくつかの課題が存在する。第１に、ＰＣのような水性セメント系は相分離しがちであり、これはセメント構造体の不均質性および弱体化につながる（Ｂｏｈｎｅｒ  Ｍら  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００８；１８（４６）：５６６９〜７５）。相分離の可能性は、注入中にセメントペーストに圧力１５０Ｎがかかる間に増大する。
【００６７】
第２に、添加剤を含まないセメントの平均凝結時間は３〜４時間である（Ｂｅｒ  ＢＳら  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｄｏｎｔｉｃｓ．２００７年１０月；３３（１０）：１２３１〜４）。椎体形成術の方法が完了するのにおよそ２０分を要するので、ペーストは手術の間流体のままであるが、その後直ちに凝結すべきである（Ｊａｍｅｓ  Ｌ．Ｖｅｒｔｅｂｒｏｐｌａｓｔｙ  ＆  Ｋｙｐｈｏｐｌａｓｔｙ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙｉｎｆｏ．ｏｒｇ；２００９およびＳｙｅｄ  ＭＩ．Ｓｈａｉｋｈ  Ａ．Ｐａｉｎ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ．２００７  ２００７；１０（２）：３６７〜８０）。
【００６８】
本発明者らの初期の目標は、第１に、可能性のある高流動化剤が、注入する間、相分離の低減を示すことを実験し、最も可能性を有する候補を特定することであった。第２に、ＰＣ促進剤を、ポルトランドセメントシステム（ＰＣＳ）の凝結時間および圧縮強度へのそれらの効果について検討した。次いで、最大の高流動化能力を有する混和剤を、最高の圧縮強度を有するセメントをもたらす凝結促進剤と組み合わせた。
【００６９】
材料および方法
〔試料調製〕
灰色ポルトランドセメント（ＰＣ）（Ｂｌｕｅ  Ｃｉｒｃｌｅ  Ｍａｓｔｅｒｃｒｅｔｅ、Ｌａｆａｒｇｅ、英国）がポルトランドセメントシステム（ＰＣＳ）の主構成成分であり、対照として使用された。混和剤として分類される、高流動化剤および硬化促進剤が、ＰＣの粉末相中に１〜１０重量％の間で添加された。これらには、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、酢酸カルシウム、アルミン酸ナトリウム、ヘキサリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カルシウムおよびクエン酸カリウム（Ｓｉｇｍａ、英国）が含まれていた。セメントペーストを調製するため、液相として、蒸留水または低濃度のクエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウムのいずれかを使用した（クエン酸系液相を使用した場合、それについて言及されるであろう）。試料は、常に１〜１．５分間の手動混合とした。ペーストは、３．２〜５．５ｇ／ｍｌの範囲にある粉末対液体比（ＰＬＲ）の範囲で混合した。
【００７０】
〔ＰＣ混合物の注入性の試験〕
試料調製の後、セメントは５ｍｌ注射器に装入して、万能試験機（Ｉｎｓｔｒｏｎ  ５５４４）用の専用ジグを使用し、注入性について試験した。
【００７１】
注射器から押し出したセメント混合物のパーセンテージを、次のように計算した：
−ステップ１：実験前に、注射器およびセメント重量から注射器重量を引いて、押出し前のセメント混合物の初期重量を計算した；
−ステップ２：実験後に、注射器について同じ計算を行って、押出し後のセメント混合物の最終重量を計算した；
−ステップ３：式１を使用して、注射器からの押出し重量％を計算した。
【００７２】
【数１】
2014514065.tif 000003
【００７３】
〔圧縮強度試験〕
試料調製の後、セメントペーストを円筒形ＰＴＦＥの型（直径６ｍｍ、高さ１２ｍｍ）の中に流し込み、乾燥オーブン内において３７℃で６時間凝結するままとし、その後引き出し、さらに１０日間３７℃の蒸留水中に貯蔵した。貯蔵後、湿った試料の重量を計り、デジタル式バーニヤキャリパス（測微器）により寸法を測定した。次いで、セメント試料の湿潤圧縮強度（ＣＳ）（試料１組当りｎ＝１０）を、万能試験機（Ｉｎｓｔｒｏｎ  ５５４４、英国）を使用してクロスヘッド速さ１ｍｍ／分で測定した。次いで、下記の式を使用して、ＣＳ値を計算した：
【００７４】
【数２】
2014514065.tif 000004
【００７５】
〔初期凝結時間の測定〕
セメントの初期凝結時間は、通常の実験室雰囲気のもとで（２０〜２３℃および湿度５０〜６０％）、ＡＳＴＭ規格（ＡＳＴＭ−規格．Ｃ２６６−９９．ＡＳＴＭ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ；２００２）により、１１３．９８ｇおよび直径２．１１７ｍｍの針によるギルモア針試験を使用して測定した。
【００７６】
〔セメント試料の乾燥密度の計算〕
ＣＳ試験に従って得られた破片を収集し、重量を計り、次いで、試料の重量が一定のままとなるまで空気乾燥した。次いで、下記の式を使用して、セメント試料の乾燥密度を計算した：
【００７７】
【数３】
2014514065.tif 000005
【００７８】
〔セメントの相対空隙率の測定〕
圧縮強度破片の乾燥後に得られた乾燥セメント試料を、ヘリウム比重計（ｐｙｃｎｏｍｅｔｅｒ）（Ａｃｃｕｐｙｃ  １３３０、Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ、米国）で測定し、これは、材料のストラット密度を測定した。次いで、下記の式を使用して、セメント試料の相対空隙率を計算した：
【００７９】
【数４】
2014514065.tif 000006
【００８０】
〔走査電子顕微鏡ＳＥＭ解析〕
乾燥したセメント破片は、硝酸銀ペーストを使用してアルミニウムスタブに取り付けた後、金コーティングした（Ｅｍｉｔｅｃｈ  Ｋ５５０Ｘ）。次いで、ＪＥＯＬ  ８４０Ａ走査電子顕微鏡を使用し、励起電圧１１ｋＶで、ステージ高さ１５ｍｍを用い試料を撮像した。倍率５００×および２０００×で画像を記録した。
【００８１】
〔エネルギー分散Ｘ線分析〕
Ｏｘｆｏｒｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ２３５ＳＥＭに取り付けた電子後方散乱検出器を使用して、荷電粒子のビームを照射した後、セメントの表面上の元素によって放射されるＸ線を記録した。次いで、ソフトウエア（ＣＭａｘ）を使用して、元素組成を解析した。ソフトウエアにより、存在するそれぞれの元素について重量％および原子％の両方を求めた。次いで、データから、それぞれの元素対の重量％比率を計算し、下記の計算を使用して、セメントの水和の間存在することが知られている理論的化合物と比較した：
【００８２】
【数５】
2014514065.tif 000007
【００８３】
〔Ｘ線回折（ＸＲＤ）〕
凝結したセメントのＸ線回折図形を、Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ（Ｂｒｕｋｅｒ、ドイツ）上に記録した。データセットは、ステップサイズ０．０２で２θ＝５〜４０°から収集し、計数時間を１秒／ステップに基準化した。セメントの相組成を、無機結晶構造データベース：水酸化カルシウム（ＰＤＦ  Ｒｅｆ．０４−０１０−３１１７）、ケイ酸カルシウム（ＰＤＦ  Ｒｅｆ．０４−０１１−１３９３）およびエトリンガイト（ＰＤＦ  ００−０４１−１４５１）に従って決定した。
【００８４】
生物学的試験
〔試料調製〕
ＰＣ粉末を、１８０℃まで２時間加熱滅菌し、全ての混和剤を溶液中に添加し、オートクレーブ処理した。試料調製後、手動混合したスラリーをポリテトラフルオロエチレン製の型に流し込み、無菌条件下で、高さ３ｍｍおよび直径６ｍｍの円筒形試料を作製した。次いで試料は、凝結して６時間後、蒸留水中に１８時間浸漬し、また３７℃で２４時間貯蔵した。
【００８５】
細胞培養
〔細胞培地の調製〕
標準細胞培地は、１％のペニシリン／ストレプトマイシン（ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを有する１００単位／ｍｌのぺニシリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、英国））、２．５％のＨＥＰＥＳ緩衝液および１０（体積／体積）％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）（Ｂｉｏｓｅｒａ、英国）を補った、アルファ修正型最小必須培地（α−ＭＥＭ）（Ｂｉｏｓｅｒａ、英国）で構成された。
【００８６】
〔細胞培養調製〕
３Ｔ３線維芽細胞の培養細胞株（継代５）を、３７℃で、５％ＣＯ２空気によりＴ−７５組織培養フラスコ内で、フラスコに約８０〜９０％細胞がコンフルエントになるまで増殖させた。次いで、４ｍｌの０．２５（重量／体積）％トリプシン／ＥＤＴＡを使用して、コンフルエントな単層を剥がした。剥がすと直ぐに、同体積の、ＦＣＳ１０％を含む補足したα−ＭＥＭを添加して、酵素を中和した。次いで、細胞懸濁物を収集し、１５ｍｌファルコンチューブ内に移し、細胞を遠心分離してペレットとした。ペレットから上清を除去し、破棄し、ＦＣＳ１０％を含む補足したα−ＭＥＭで置き換え、細胞を再懸濁させた。生存可能細胞数を評価するため、５０μｌの０．４％トリパンブルー染色液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、英国）を、等体積の再懸濁物に添加した。次いで、内容物を完全に混合し、室温で５分間インキュベートした。これに続いて、位相差顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ、ドイツ）を使用して細胞を観察し、Ｎｅｕｂａｕｅｒ血球計算器を使用して、トリパンブルーが、細胞膜を通過することができなかった生存細胞を計数し、細胞懸濁物の細胞濃度を測定した。
【００８７】
〔細胞播種、モニタリングおよび栄養補給スケジュール〕
３５ｍｍ培養皿内において、２００μｌの３Ｔ３培養細胞株懸濁物を、細胞５〜１０×１０４個ｍｌ−１の間の細胞密度で接種し、次いで、細胞を１晩付着させた後にウエルの中央にセメントを配置し、または細胞接種と同時にセメントの配置を行った（それぞれの実験の正確な細部は、結果の部で示されるであろう）。
【００８８】
２日間隔で細胞をトリプシン処理し、トリパンブルー染色液を使用して、生存可能細胞を計数した。細胞には、３日間隔で、ＦＣＳ１０％を含む細胞培地を使用して栄養補給した。
【実施例１】
【００８９】
実施例１：流動化剤および硬化促進剤を含有するセメント
結果
〔２、５および１０重量％の混和剤添加によるＰＣＳの注入性の検討〕
図１、図２は、ＰＣＳへの２重量％の混和剤添加のセメント注入性への効果を例示している。ＰＬＲ値３．２、３．６および４．０ｇ／ｍｌについて、添加の混和剤はそれぞれ、ＰＣ標準と比較して注入性の有意な増加をもたらした（ｐ＜０．０５）。クエン酸ナトリウムの添加によってセメント押出しの最も顕著な増加が達成され、それは、ＰＬＲ４．０ｇ／ｍｌでＰＣ標準と比較して２倍を超える押出しであり、ＰＬＲ３．２ｇ／ｍｌで５０％を超えて増加した。
【００９０】
混和剤含量を２から５重量％に増加させることにより、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、アルミン酸ナトリウムおよび酢酸カルシウムについて、セメント押出し値の中程度の増加をもたらした（図３および４）。アルミン酸ナトリウムは、最も強力な高流動化剤として作用し、３．２ｇ／ｍｌでＰＣ標準と比較して５０％を超えて押出しを増加させ、ほとんど９０重量％の押出し値を生じた。これに対して、クエン酸ナトリウムは、試験した全３種のＰＬＲ値で、押出し値の低下を招いた。ＰＬＲ４．０ｇ／ｍｌで，クエン酸ナトリウム５重量％を含むと８０％を超えて押出しが低下し、僅か４重量％のセメント押出しをもたらした。実験中、クエン酸ナトリウム５重量％で作製したセメント混合物は、観察により、初期では非常に流動性であるが、次いで、セメントを注射器に移す過程の間に凝結するように見えた。
【００９１】
全ての高流動化剤の量を５から１０重量％に２倍にすることにより、実質的にセメント押出しを増大させた（図５）。塩化カルシウム、アルミン酸カルシウム、ヘキサリン酸ナトリウムおよび酢酸カルシウムは全て、ＰＬＲ４．０ｇ／ｍｌで９５重量％を超えるセメント押出し値をもたらし、混和剤添加５重量％についての値よりも約５０％高かった。クエン酸ナトリウムは、混和剤添加５重量％から、１０重量％で注入性を回復し、７０重量％を超えるセメント押出し値をもたらした。
【００９２】
〔注入性実験の間の注射器への荷重の測定〕
図６は、酢酸カルシウム１０重量％を有するＰＣＳを入れた注射器のエクステンション（ｍｍ）の関数としての荷重（Ｎ）を示している（セメント押出し値については図５を参照されたい）。このグラフは、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、アルミン酸ナトリウムおよびヘキサリン酸ナトリウム１０重量％改質セメントについても典型的であった。比較的低い初期の力、例えば８〜１５Ｎで、セメントの大部分が押し出され、注射器がほとんど空になったときのみ力の増大が観察された。これに対して、図７は、全く高流動化剤を含まないＰＣペーストについてのエクステンション（ｍｍ）グラフを示している。セメント押出しの間、力が一定な特性的なプラトーは存在しないが、連続的に増大した。
【００９３】
〔クエン酸アニオンを含有する化合物を有するＰＣＳの注入性の検討〕
ＰＬＲ３．６ｇ／ｍｌにおいて、ＰＣ標準と比較して、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸カリウムの添加は、いずれも、６０％に及ぶセメント押出しの増加をもたらした（図８）。これに対して、クエン酸添加が行われたものは、対照と同等の押出し値を有し、またクエン酸カルシウム改質セメントは、３３％の中程度の押出しの増加をもたらした。
【００９４】
〔塩化カルシウムまたは硝酸カルシウム５重量％をクエン酸ナトリウム２重量％と組み合わせたものを有するＰＣＳの注入性の検討〕
２または５重量％の塩化カルシウムまたは硝酸カルシウム添加は、２重量％クエン酸ナトリウムと相乗的に組み合わせて個々の混和剤と比較して押出し値の増大したセメントをもたらすことはなかった（図９）。例えば、５重量％の塩化カルシウム添加は、セメント押出し値７６重量％のセメントをもたらし（図３）、また２重量％添加のクエン酸ナトリウムは、同様なセメント押出し値７５重量％をもたらした（図１）。塩化カルシウムおよびクエン酸ナトリウムをそれぞれ５および２重量％で組み合わせる場合、それらのセメントは、個別にいずれかの混和剤を使用したものと同様の押出し値を有していた。
【００９５】
〔塩化カルシウムまたは硝酸カルシウム５重量％をクエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウムいずれか２重量％未満と組み合わせたものを有するＰＣＳの注入性の検討〕
クエン酸ナトリウムの量を２から１および０．５重量％に減少させることは、セメント押出しにおいて無視できる変化しかもたらさなかった（図１０）。クエン酸ナトリウムをクエン酸カリウムに交換すると、０．５重量％のセメントの押出しを、塩化カルシウム５重量％を個別に使用したものと比較して１０％だけ増大させた。
【００９６】
さらにクエン酸ナトリウムおよびクエン酸カリウム添加量を０．５から０．０２５重量％まで低下させると、クエン酸ナトリウム系セメントの押出しを僅かに低下させた（図１１）が、クエン酸カリウム系セメントの押出しには影響しなかった（図１２）。個別的には、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸カリウム添加はいずれも、ＰＣ標準と比較して、２倍を超えて押出しを増加させた。
【００９７】
〔個別的な５および１０重量％の混和剤添加を有するＰＣＳの凝結時間の検討〕
個別的に、５および１０重量％で、ＰＬＲ４．０ｇ／ｍｌにおいて添加される全ての混和剤は、セメントの凝結を４５分未満まで促進した。これは、ＰＣ標準と比較して有意な短縮である（ｐ＜０．０５）。示された全ての混和剤は、５重量％と比較して１０重量％で添加された場合、凝結時間を短縮した。クエン酸ナトリウムは最も強力な促進剤であり、１０重量％でほとんど瞬間的に凝結させた。１０重量％では、酢酸カルシウム、ヘキサリン酸ナトリウムおよび塩化カルシウムを含む大部分の高流動化剤で、２０分未満で凝結した（図１３）。
【００９８】
〔クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウムと組み合わせて硝酸カルシウムまたは塩化カルシウムを有するＰＣＳの凝結時間の検討〕
０．５および２重量％におけるクエン酸ナトリウムおよびクエン酸カリウムの両方が、有意なセメント凝結遅延剤として、５重量％硝酸カルシウムまたは塩化カルシウムのいずれかと組み合された場合、ＰＣの凝結に作用した（ｐ＜０．０５）（表１）。液相中に添加することによりクエン酸塩系化合物の量を０．０２５重量％まで減少させることによって、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸カリウムの凝結遅延効果をさらに検討した（表２および３）。５重量％の塩化カルシウムと一緒にクエン酸ナトリウム０．０５重量％未満、およびクエン酸カリウム０．１重量％未満を含有するセメントのみが、１時間未満で凝結した。
【００９９】
表１：５重量％の塩化カルシウムまたは硝酸カルシウムと組み合わせた場合のクエン酸ナトリウムおよびクエン酸カリウムの凝結遅延効果の実証（全ての混和剤は、粉末相中に添加した）。
【０１００】
【表１】
2014514065.tif 000008
【０１０１】
ＰＣ標準は、ＰＬＲ４．０ｇ／ｍｌにおいて、約１００分で凝結した。クエン酸ナトリウムおよびクエン酸カリウム２重量％を有するＰＣＳは、凝結時間が６時間超であった。
【０１０２】
表２：ＰＣ混合物の凝結時間へのクエン酸ナトリウム重量％のさらなる減少の効果。クエン酸ナトリウム添加０．０５および０．０２５重量％のみが、凝結時間１時間未満をもたらした（塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムは粉末相中に、クエン酸ナトリウムは液相中に添加した）。
【０１０３】
【表２】
2014514065.tif 000009
【０１０４】
表３：ＰＣ混合物の凝結時間へのクエン酸カリウム重量％のさらなる減少の効果。０．０２５、０．０５および０．１重量％全てが、５分未満で凝結した。（塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムは粉末相中に、クエン酸ナトリウムは液相中に添加した。）
【０１０５】
【表３】
2014514065.tif 000010
【０１０６】
〔５および１０重量％の混和剤添加を有するＰＣＳの１、１０および３０日後の圧縮強度の検討〕
硝酸カルシウム５重量％の添加は、４．０ｇ／ｍｌのＰＣ標準の１、１０および３０日後と同等の圧縮強度値をもたらした（図１４）。１および１０日後には、塩化カルシウムは、標準セメントと比較してやはり圧縮強度値を低下させたが、３０日後にはほぼ１５％低い値をもたらした。これに対して、ヘキサリン酸ナトリウム、アルミン酸ナトリウムおよび酢酸カルシウムはそれぞれ、ＰＣ標準よりもかなり低い圧縮強度値をもたらした。特に、酢酸カルシウム１日値は、標準セメントよりも８０％を超える低さであった。
【０１０７】
図１５は、圧縮強度値に及ぼす混和剤量を５から１０重量％へと２倍にする影響を示している。いずれのセメントもＰＣ標準の１、１０および３０日後に匹敵する圧縮強度をもたらすものはなかった。硝酸カルシウムは再び最高の圧縮強度値をもたらしたが、これらは、全ての３つの時点で、ＰＣ標準よりも平均してほぼ３０％低かった。酢酸カルシウムまたはクエン酸ナトリウムについて１０重量％での圧縮強度値を得ることは不可能であった。前者の混和剤で作製した試料は不安定であり、また後者では、ペーストが、それを凝結型内に移すことができるまでに凝結した。
【０１０８】
〔５重量％の混和剤添加を有するＰＣＳの相対空隙率およびストラット密度の検討〕
クエン酸ナトリウムを含有するセメントは、セメント凝結１日後、少なくとも５％程度高い、最高の相対空隙率を有していた（図１６）。これに対して、塩化カルシウムおよび硝酸カルシウム添加は、凝結１０日後、２つの最低のセメント空隙率をもたらした。
【０１０９】
凝結１日後、クエン酸ナトリウムを含有するセメントは、他の改質セメントと比較して２０％超える最高のストラット密度を有していた（図１７）。これに対して、硝酸カルシウムおよび塩化カルシウムは、最低値をもたらした。１０日後酢酸カルシウムは、最低のストラット密度を有するセメントをもたらした。凝結１０日後、最も顕著なストラット密度の低下は、クエン酸ナトリウムによってもたらされた。
【０１１０】
考察
ＰＣＳへの個別的混和剤添加の検討
〔ＰＣＳの注入性への２、５および１０重量％混和剤添加の効果〕
水和熱実験により、以前に、クエン酸アニオンが、ＰＣのエーライトおよびアルミネート相両方の溶解を妨げることが示されており、これらの相は両者とも、セメントペーストにおける早期強度発現の進展に不可欠のものである（Ｍｏｓｃｈｎｅｒ  Ｇら  Ｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｏｎｃｒｅｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２００９年４月；３９（４）：２７５〜８２）。相溶解を妨げることは、８０重量％を超えるセメント押出しを生じた、２重量％クエン酸塩セメントの流体コンシステンシー（図１）を説明できるだけでなく、２重量％クエン酸塩改質セメントの遅延されたセメント凝結時間（表１）も説明できる。Ｓｉｎｇｈら（Ｓｉｎｇｈ  ＮＢら  Ｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｏｎｃｒｅｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１９８６；１６（６）：９１１〜２０）は、ゼータ電位測定を利用して、クエン酸アニオンのセメント構成成分との相互作用を研究した。そして、次のようなことが見出された：凝結セメントの表面正電荷密度の低下は、負のクエン酸アニオンが、正のセメント表面に結合していることの現れであること。それは、結合により、クエン酸アニオンの大きいサイズのため静電的にも立体的にもセメント粒子間の反発力がもたらされることを示唆している。このことは、セメント凝集物を分散させ、高流動化効果をもたらす可能性がある。もっとも、それはセメント凝結反応速度の低下をもたらす可能性もあり、クエン酸塩が凝結遅延剤として作用する原因となる（Ｅｒｄｏｇｄｕ  Ｓ．Ｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｏｎｃｒｅｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０００；３０（５）：７６７〜７３）。
【０１１１】
リン酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）などの他のセラミックセメントについて、クエン酸塩の高流動化効果が広範に研究されている（Ｇｂｕｒｅｃｋ  Ｕら  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００４；２５（１１）：２１８７〜９５およびＢａｒｒａｌｅｔ  ＪＥら  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００４；２５（１１）：２１９７〜２０３）。Ｇｂｕｒｅｃｋら（Ｇｂｕｒｅｃｋ  Ｕら  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００４；２５（１１）：２１８７〜９５）は、椎体形成術などの臨床的方法における将来的使用のため、皮下注射針を通るクエン酸塩系セメントの注入性を研究した。この研究では、クエン酸塩改質ＣＰＣセメントが、ＰＬＲ４．５ｇ／ｍｌまでは、９５重量％を超えるセメント押出しをもたらすと結論づけた。再び、ゼータ電位の研究により、負のクエン酸アニオンが、正のセメント表面に静電的に結合することによって作用することが示唆されている（Ｇｂｕｒｅｃｋ  Ｕら  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００４；２５（１１）：２１８７〜９５）。
【０１１２】
２重量％における混和剤添加についての、２番目に高いセメント押出しは、ヘキサリン酸ナトリウムによりもたらされた。この混和剤は、ＣＰＣに関して以前から研究されているもう１つの高流動化剤であった。ゼータ電位測定も、ヘキサリン酸塩が、ＰＣの正帯電した表面と相互作用することを示している（Ｈｅｓａｒａｋｉ  Ｓら  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｔ  Ａ．２００９；８８Ａ（２）：３１４〜２１）。このことは、クエン酸塩およびヘキサリン酸塩が、同様のセメント化学的性質を有する可能性を示している。
【０１１３】
他の混和剤も、２重量％添加でＰＣ標準と比較して有意な（ｐ＜０．０５）注入性の増大を示した（図１および図２）。酢酸カルシウムは、以前、２．５重量％添加におけるＰＬＲ３ｇ／ｍｌでの高流動化能力を実証している（Ｅｌ−Ｄｉｄａｍｏｎｙ  Ｈら  Ｃｅｒａｍｉｃｓ−Ｓｉｌｉｋａｔｙ．１９９９；４３（１）：２９〜３３）。
【０１１４】
ＰＣＳに関して混和剤含量を２から５および１０重量％に増加すると、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、アルミン酸ナトリウム、酢酸カルシウムおよびヘキサリン酸ナトリウムを含有するセメントについて押出し値の顕著な増大をもたらした（図３〜図５）。Ｅｒｄｏｇｄｕ（Ｅｒｄｏｇｄｕ．Ｓ  Ｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｏｎｃｒｅｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０００；３０（５）：７６７〜７３）は、高流動化剤の量を増加させると、セメント粒子間の静電的反発効果の増大につながり高流動化能力の向上をもたらす可能性があることを示唆していた。
【０１１５】
他の混和剤と異なり、クエン酸ナトリウム改質セメントは、混和剤を２から５重量％に増加させると、押出し値の低下を示した（図３）。最初に注入性を評価している間、クエン酸塩系セメントペーストは流体のコンシステンシーを有したように見えたが、観察により、この混合物を注射器に移すことができるまでに、凝結反応が開始されたことが示唆された。実際に、凝結時間測定により、クエン酸ナトリウム５重量％添加では、１０分未満で凝結し（図１３）、このことが、２重量％クエン酸塩添加では凝結するのに６時間超を要したことと異なっていることが確認された。クエン酸塩系ＰＣの凝結反応は、以前に熱量計法によって研究されており、終結凝結セメントの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）による形態学的特性付けが行われた（Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ  ＶＳ，Ｌｏｗｅｒｙ  ＭＳ．Ｔｈｅｒｍｏｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ．１９９２；１９５：３７３〜８７）。これらの研究は、セメントの終結相が、弱い非結晶性カルシウム−シリケート−水和物（Ｃ−Ｓ−Ｈ相）およびモノサルフェート相を形成してこれがＰＣの通常の凝結において形成される結晶性構造に相当するものであることを示した。
【０１１６】
〔注入性実験の間の注射器への荷重の測定〕
著者らは、リン酸カルシウムセメントの注入性を研究して、ＣＰＣセメントに関する高流動化混和剤を含有するセメントについて、同様のエクステンションのグラフを得た（Ｇｂｕｒｅｃｋ  Ｕら  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００４；２５（１１）：２１８７〜９５）。大部分の高流動化剤含有セメントペーストを押し出すのに要する低い初期の力は、ほとんど凝集体のない均質なセメントペーストを示唆していた（図６）（Ｈａｂｉｂ  Ｍら  Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ．２００８；４（５）：１４６５〜７１）。これに対して、標準ＰＣを押し出すのに要する連続的な力の増加は、ペースト中に多数の凝集体が形成されることに関連付けられうる（図７）。凝集体の形成および頻度は、次によって測定できるであろう：すなわち、押出し試験後注射器を切断して開き、押し出されたセメントペーストと比較して、注射器内に残っているセメントペーストの形態学的ＳＥＭ解析を行うことによって測定できるであろう。
【０１１７】
〔ＰＣＳの凝結時間および圧縮強度への５および１０重量％混和剤添加の効果〕
５および１０重量％添加における混和剤は、全て、ＰＣ標準と比較してセメントの凝結時間を短縮させ、１０重量％添加では、最も短い凝結時間をもたらした（図１３）。塩化カルシウムは、以前から、酸化ビスマスを含有する試料と関連してＰＣ硬化促進剤として研究されている（Ｍｕｒｐｈｙ  ＪＣら  Ｋｅｙ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００８；１〜９）。５重量％塩化カルシウムの研究において、セメントの凝結時間は、ＰＬＲ４．０ｇ／ｍｌにおいて、３時間から１．５時間まで短縮された。これらのセメントのＳＥＭ試験は、塩化カルシウムの存在において、凝結セメント粒子間で、標準ＰＣよりも多く「相互接続性架橋」が形成されることを示した。他の研究では、赤外分光法により、塩化カルシウム改質ＰＣがシリケートの重合を増加して、標準ＰＣと比較してより構造化された（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ）Ｃ−Ｓ−Ｈ結合の形成をもたらすことを示していると推論した（Ｂｅｒ  ＢＳら  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｄｏｎｔｉｃｓ．２００７；３３（１０）：１２３１〜４）。この構造化された結合の形成は、本研究における塩化カルシウム５重量％含有ＰＣ試料の早期強度発現に寄与した可能性がある（図１４）。５重量％では、塩化物改質セメントは、他の混和剤を含有するセメントに比べて２番目に低い相対空隙率（図１６）および低いストラット密度（図１７）を有し、後者は、セメント反応物の高度の変換が起こったことを示し、強い凝結構造が形成されたことを示唆している。
【０１１８】
５重量％における硝酸カルシウムは凝結時間４５分をもたらし、これは、試験した他の混和剤と比べて比較的長かった（図１３）。しかし、５重量％硝酸カルシウム添加は、凝結１、１０または３０日後にいずれの混和剤の中でも最高の圧縮強度値をもたらした（図１４）。この硝酸塩系セメントは、低い相対空隙率と低いストラット密度とを有し（図１６および１７）、後者は、セメント反応物の水和度が、他の混和剤を含む場合よりも高かったことを示唆している。硝酸カルシウムを含有するセメントの凝結反応の効率は、これまで、クリンカー相中のビーライト（Ｃ２Ｓ）含量に結び付けられている（Ａｇｇｏｕｎ  Ｓら  Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００８年２月；２２（２）：１０６〜１０）。ビーライトは、ゆっくり溶解して短いＣ−Ｓ−Ｈ繊維を形成し、これがセメントの長期強度を提供し（Ｃｈｉｋｈ  Ｎら  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ．２００８年１月；４１（１）：３１〜６）、また短いＣ−Ｓ−Ｈ結合が、硝酸塩改質セメントの高いセメント強度に寄与した可能性がある。
【０１１９】
５重量％におけるアルミン酸ナトリウム、ヘキサリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよび酢酸カルシウムは、全て、２５分未満の凝結時間をもたらした。しかし、それぞれのこれらの混和剤は、ＰＣＳの圧縮強度も低下させた（唯一の例外は、クエン酸ナトリウムについての３０日圧縮強度値である）（図１４）。クエン酸ナトリウム系セメントは、いずれのセメント試料の中でも凝結１日後に最高の相対空隙率を有し（図１６）、弱いセメント構造が形成されていたことを示した（Ｋｅｎｄａｌｌ  Ｋら  Ｐｈｉｌｏｓｏｐｈｉｃａｌ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｌｏｎｄｏｎ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ａ、Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈｓｙｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．１９８３；３１０（１５１１）：１３９〜５３）。この混和剤はまた、最高のストラット密度をもたらし、水和反応におけるセメント反応物の低い変換度を示している（図１７）。しかし、３０日後、クエン酸ナトリウムは、ＰＣ標準と同様の圧縮強度値をもたらした。このことは、クエン酸塩の凝結遅延効果が一時的であり、Ｃ−Ｓ−Ｈ結合形成が凝結１０日後および３０日前に始まる可能性があることを示唆していた。
【０１２０】
５重量％の酢酸カルシウム系セメントは、いずれの混和剤の中でも最低のストラット密度を、しかし平均空隙率よりも高い空隙率を有していた（図１６および１７）。このことは、水和反応においてセメント反応物の変換度が高く、強い凝結構造をもたらしたことを示していた（Ｋｅｎｄａｌｌ  Ｋら  Ｐｈｉｌｏｓｏｐｈｉｃａｌ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｌｏｎｄｏｎ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ａ、Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈｓｙｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．１９８３；３１０（１５１１）：１３９〜５３）。しかし、高いセメント空隙率は低い圧縮強度値につながっており、これは凝結セメントの臨界的傷サイズの広がりによる可能性があった（図１６）。これまでに、２．５重量％までの酢酸カルシウム添加のＰＣへの強度増進効果が実証されている（Ｅｌ−Ｄｉｄａｍｏｎｙ  Ｈら  Ｃｅｒａｍｉｃｓ−Ｓｉｌｉｋａｔｙ．１９９９；４３（１）：２９〜３３）。
【０１２１】
アルミン酸ナトリウムで改質したセメント試料は、塩化カルシウム、硝酸カルシウムまたはヘキサリン酸ナトリウムで改質したものよりも低い圧縮強度値をもたらした（図１４）。ＰＣへの３．５重量％のアルミン酸塩添加の影響は、これまで、ＮＭＲ分光法を使用して研究されており、アルミン酸塩がエーライトおよびビーライト相両方の水和を促進し、長いＣ−Ｓ−Ｈ結合の形成をもたらすことを示した（５０）。アルミン酸塩改質セメントの空隙率は、検討した混和剤についての平均であったが、ストラット密度は平均よりも高かった。後者は、セメント反応物の低い水和度が生じ、弱いストラット構造をもたらしたことを示している。さらに、水和の際に、アルミン酸塩相は、ＰＣ内の他の相よりも急速に凝結するであろう（Ａｎｄｅｒｓｅｎ  ＭＤら  Ｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｏｎｃｒｅｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２００４年５月；３４（５）：８５７〜６８）。このことは、不均質なセメント構造を作り出し、セメントの傷をもたらし、その結果低い圧縮強度につながる可能性がある。
【０１２２】
〔ＰＣの注入性へのクエン酸アニオンを含有する化合物の効果の検討〕
クエン酸ナトリウム混和剤が２重量％で最高のＰＣ押出し値をもたらしたので、クエン酸アニオンを含有する他の化合物を、ＰＣＳへのそれらの効果について検討した（図８）。セメント押出し値の差異についての１つの説明は、種々のクエン酸塩系化合物の異なる解離定数（Ｋｄ）であった。Ｋｄは、水溶液中のイオン性化合物の可逆的解離の１つの尺度である。Ｋｄ値が高くなるほど、溶液中のイオンの解離が多くなる。式６は、溶液中のクエン酸塩ナトリウムについてのＫｄを定義している。
【０１２３】
Ｋｄ＝（［ＨＯＣ（ＣＯＯ“−”）（ＣＨ２ＣＯＯ“−”）］＋３［Ｎａ“＋”］）／
（［ＨＯＣ（ＣＯＯＮａ）（ＣＨ“２”ＣＯＯＮａ）“］”）
式６
【０１２４】
クエン酸ナトリウムはＫｄ値０．２Ｍを有し、またクエン酸カリウムは、幾分高い値０．３７Ｍを有する（Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ  Ｗ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ．１９６０；６５：１５９〜６１）。これに対して、クエン酸カルシウムおよびクエン酸はいずれも、１ｍＭ未満のＫｄ値を有する。したがって、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸カリウムを含有するセメント中には、クエン酸カルシウムまたはクエン酸を含有するセメントよりも高濃度のクエン酸アニオンが存在するであろう。高流動化剤アニオンの濃度の増大は、ナトリウムおよびカリウム混和剤を含有するセメントの押出しの増大を説明し得るであろう。
【０１２５】
〔ＰＣＳの注入性および凝結時間への組み合わせた混和剤添加の効果の検討〕
最も強力な高流動化剤である２重量％のクエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウムを、最高の圧縮強度値をもたらす２種の混和剤である、５重量％の塩化カルシウムまたは硝酸カルシウムと組み合わせた。これらの混和剤は組み合されて、混和剤が別々に添加されたセメントと比較して、相乗的にセメント押出し値の増大したセメントをもたらすことはなかった（図９）。個別に塩化物で、また硝酸塩で改質したセメントは、１０分未満の凝結時間を示したので、混和剤を組み合わせた場合、早期凝結（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｓｅｔｔｉｎｇ）が起こり、セメント押出しを妨げていたと考えられた。しかし、セメントの凝結時間は全て５時間を超え、２重量％におけるクエン酸ナトリウムおよびクエン酸カリウム個別についての凝結時間と同様であり、クエン酸アニオンの凝結遅延効果が、セメント凝結反応を支配したことを示唆している（表１）。これに対して、凝結促進剤としてリン酸水素ナトリウムを含有するＣＰＣは、クエン酸ナトリウム１〜３重量％を含有するセメントを５０〜６０分で凝結させ、ＣＰＣについては、ある促進剤が存在すると１時間未満の凝結が可能であることを示した（Ｇｂｕｒｅｃｋ  Ｕら  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００４；２５（１１）：２１８７〜９５）。
【０１２６】
次いで、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸カリウムの量を２重量％未満に減少させ、塩化カルシウムおよび硝酸カルシウム５重量％と組み合わせた後、凝結時間を測定した。０．１重量％未満における塩化カルシウム改質セメントが、２時間未満で凝結した唯一の混合物であった。硝酸カルシウムは、ＰＣの長期間凝結と関連しており、このことはクエン酸塩が、ビーライト相の溶解、または強いＣ−Ｓ−Ｈ結合の形成のいずれかを妨げたことを示唆している（Ｃｈｉｋｈ  Ｎら  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ．２００８年１月；４１（１）：３１〜６）。これに対して、ＰＣの短期間凝結に関連した塩化カルシウムは、短期間凝結に関連したより長いＣ−Ｓ−Ｈ繊維を形成していた可能性がある（Ｓｉｎｇｈ  ＮＢら  Ｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｏｎｃｒｅｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２００２年３月；３２（３）：３８７〜９２）。
【０１２７】
０．５重量％未満のクエン酸塩添加および５重量％の塩化カルシウムのクエン酸カリウム改質セメントによってもたらされた中程度の１０％押出しの増大（図１１および図１２）は、クエン酸ナトリウムに比べてクエン酸カリウムの僅かにより高いＫｄ値を反映した可能性がある。
【０１２８】
結論
塩化カルシウム、硝酸カルシウム、酢酸カルシウム、ヘキサリン酸ナトリウムおよびアルミン酸ナトリウムの添加量を２から５および１０重量％まで増加させると、ＰＣＳの注入性を有意に増大させた（ｐ＜０．０５）。しかし、２重量％を超えてクエン酸ナトリウムを添加すると、セメント注入性が顕著に低下した。
【０１２９】
ＰＬＲ４．０ｇ／ｍｌで個別に５および１０重量％添加した全ての混和剤は、ＰＣ標準と比較して有意な短縮である（ｐ＜０．０５）４５分未満までセメントの凝結を促進した。しかし、クエン酸ナトリウムの添加量を２重量％まで低下させると、凝結時間を＞６時間まで延長させた。混和剤添加５重量％における硝酸カルシウムおよび塩化カルシウムは、最高の圧縮強度値をもたらした。アルミン酸ナトリウム、ヘキサリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよび酢酸カルシウム混和剤は、標準ＰＣよりも有意に低い圧縮強度値をもたらした（ｐ＜０．０５）。ＣＰＣ高流動化剤であるヘキサリン酸ナトリウムは、これまでＰＣに関して検討されておらず、一方、酢酸カルシウムは、２．５重量％の添加量を超えて試験されていない。
【０１３０】
クエン酸塩系混和剤の、塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムとの組合せは、塩化物または硝酸塩のいずれかを別々に使用するのと比較して、セメント押出しの中程度の増大をもたらした。しかし、クエン酸アニオンがセメントの凝結反応の遅延の原因となっており、塩化カルシウム５重量％と組み合わせたクエン酸カリウム０．１重量％未満、またはクエン酸ナトリウム０．０５重量％未満の組合せのみが、１時間未満の凝結を示した。
【０１３１】
本研究の初期の目標は、椎体形成術において使用するためのＰＣの、物理的特性を改良するであろう、高流動化剤および凝結促進剤の範囲を検討することであった。塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムは、セメント押出しも増大させ、凝結時間も短縮し、一方未改質ＰＣと同様の圧縮強度を維持する、僅か２種の混和剤であった。クエン酸塩系混和剤を塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムと組み合わせると、中程度に押出しを向上させたが、クエン酸塩で改質したセメントは、長い凝結時間のため椎体形成術において使用することができないおそれがある。
【実施例２】
【０１３２】
実施例２：塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムを組み合わせて含有するセメント
結果
〔ポルトランドセメント（ＰＣ）の注入性への塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムを組み合わせた効果の検討〕
等しく２．５重量％の塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムを、ポルトランドセメント（ＰＣ）と組み合わせると、いずれかの混和剤を個別に使用したものと比較してセメント押出しを向上させた（図１８）。ＰＣへの５重量％の塩化カルシウムまたは硝酸カルシウムいずれかの添加は、６６重量％の押出し値をもたらした。比較として、ＰＣへの等しく２．５重量％のそれぞれの混和剤の添加は、１０％を超えて押出しを増大させた。組み合わせた混和剤の添加量をさらに増加させると、いずれかの混和剤を個別に増加させるのと比較して、セメント押出しを向上させた。
【０１３３】
等しい重量％の塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムを含有する全てのセメントは、ＰＣ標準と比較して凝結時間を少なくとも３０％短縮した（図１９）。しかし、凝結時間は、いずれかの混和剤を個別に５重量％使用するよりも、少なくとも３分の１遅かった。セメント凝結時間は、混和剤の添加量を増加させても、またはＰＬＲを大きくしても短縮された。それぞれの混和剤５重量％を組み合わせたセメントは、１０分未満で凝結した。
【０１３４】
図２０は、組み合わせた混和剤についての圧縮強度値を例示する。２．５重量％の塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムを含有するセメントは、ＰＣ標準または、５重量％塩化カルシウムもしくは硝酸カルシウムのいずれかを個別に添加し含有するセメントよりも、ほとんど２０％高い圧縮強度値をもたらした。これに対して、合計混和剤添加量を５から１０重量％に増加することで圧縮強度の２０％低下を招いた。
【０１３５】
等量の塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムを含有するセメントの相対空隙率は、合計６重量％添加まで、ＰＣ標準よりも低かった（図２１）。組み合わせた混和剤の合計重量％を１０重量％まで増加させると、ＰＣ標準と同等の相対空隙率をもたらした。
【０１３６】
１日凝結後、混和剤を組み合わせて含有する全てのセメントは、ＰＣ標準と同様のストラット密度を有していた（図２２）。これに対して、１０日間凝結後、混和剤を組み合わせて含有する全てのセメントは、ＰＣ標準よりも有意に低いストラット密度をもたらした（ｐ＜０．０５）。
【０１３７】
〔エネルギー分散Ｘ線分析（ＥＤＸ）によるポルトランドセメントの元素分析〕
−１日凝結後のＰＣの元素分析
表４は、１日凝結後の標準ポルトランドセメントの表面の元素分析を示している。Ｏ／Ｓｉ比は、セメントの表面が、カルシウム−シリケート−水和物（Ｃ−Ｓ−Ｈ）で構成される可能性があることを示している。１日凝結ポルトランドセメントの元の重量％組成については添付物を参照されたい。
【０１３８】
【表４】
2014514065.tif 000011
【０１３９】
−３０日間凝結後のＰＣの元素分析
表５は、３０日間凝結後の標準ポルトランドセメントの表面の元素分析を示す。Ｏ／Ｓｉ比は、主相としてのＣ−Ｓ−Ｈを示唆し、これに対しＣａ／Ｓｉ比は、ケイ酸二／三カルシウムの存在を示している。３０日間凝結ポルトランドセメントの元の重量％組成については添付物を参照されたい。
【０１４０】
【表５】
2014514065.tif 000012
【０１４１】
〔１日凝結後のヘキサリン酸ナトリウム５重量％を含有するＰＣＳの元素分析〕
表６は、１日凝結後のヘキサリン酸ナトリウム５重量％を含有するポルトランドセメントの表面の元素分析を示している。カルシウム／酸素比は、セメントの表面が、カルシウム−シリケート−水和物（Ｃ−Ｓ−Ｈ）で構成される可能性があることを示している。
【０１４２】
【表６】
2014514065.tif 000013
【０１４３】
−１日凝結後のアルミン酸ナトリウム５重量％を含有するＰＣＳの元素分析
表７は、１日凝結後のアルミン酸ナトリウム５重量％を含有するポルトランドセメントの表面の元素分析を示す。比の大部分は、セメントの表面にモノサルフェートが存在し、硫酸カルシウム半水和物も存在する可能性があることを示している。
【０１４４】
【表７】
2014514065.tif 000014
【０１４５】
〔Ｘ線回折解析〕
１日凝結後、ピーク強度は、１８、２８〜２９および３４°θにおいて水酸化カルシウムを表し、これらはＰＣ標準におけるよりも塩化カルシウム５重量％を含有するＰＣで強かった。ＰＣおよび塩化カルシウム５重量％を含有するセメントは、エトリンガイト形成に対応して９および１６°θにもピークを有していた（図２３Ａ）。
【０１４６】
３０日間凝結後、塩化カルシウム５重量％を含有するＰＣは、ＰＣ標準よりも高い水酸化カルシウムピーク強度を有していた。両方のセメントについて、かなり低下した２９〜３０、３４〜３５°、４１および５２°θにおける単一ケイ酸カルシウムピークおよび３２〜３３°θにおける二重ピークも存在していた（図２３Ｂ）。
【０１４７】
考察
〔ポルトランドセメントシステム（ＰＣＳ）関する塩化カルシウムおよび硝酸カルシウムの組合せ〕
ポルトランドセメントの水和は複雑であり、少なくとも６種の知られている水和反応が同時に起こっている（Ｔｅｎｎｉｓ，Ｐ．、８ｔｈ  ａｎｎｕａｌ  ｃｏｎｃｒｅｔｅ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ．２００７：Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ．１〜２０ページ）。硝酸カルシウムの効果は、これまで、ビーライト（Ｃ２Ｓ）相の水和に結び付けられている（Ａｇｇｏｕｎ  Ｓら  Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００８；２２（２）：１０６〜１１０ページ）。ビーライトはゆっくり溶解して、短いカルシウム−シリケート−水和物（Ｃ−Ｓ−Ｈ）結合を形成し、これが長期セメント強度をもたらし（Ｃｈｉｋｈ  Ｎら  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ．２００８；４１（１）：３１〜３６ページ）、この短い（Ｃ−Ｓ−Ｈ）結合が、硝酸カルシウム５重量％を含有するＰＣの高いセメント強度に寄与した可能性がある（図２０）。これに対して、個別に塩化カルシウム５重量％を添加して得られる高強度値は、これまでは、標準ＰＣと比べてより構造化された、エーライト、Ｃ−Ｓ−Ｈ結合形成物の生成に結び付けられている（Ｂｅｒ  Ｂ．Ｓ．，Ｊ．Ｆ．ＨａｔｔｏｎおよびＧ．Ｐ．Ｓｔｅｗａｒｄ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｄｏｎｔｉｃｓ．２００７；３３（１０）：１２３１〜１２３４ページ）。これらの２種の混和剤が等量の２．５重量％で組み合された場合、各混和剤が、異なる一連の水和反応を促進した可能性がある。個々の促進効果の組合せが、個別にいずれかの混和剤を使用した場合と比較して、両混和剤を含有するＰＣの圧縮強度の増進（図２０）およびセメント押出しの増大（図１８）に寄与しているが、逆にセメントの凝結時間を長くするのに寄与した（図１９）可能性がある。図２１の組み合わせたセメントの相対空隙率は、混和剤添加量を増すと、増大した。このことは、セメントの致命的傷サイズを広げて、塩化カルシウムおよび硝酸カルシウム５重量％を含有するセメントの圧縮強度の低下を招いた可能性がある（Ｅｄｅｎ，ＮおよびＪ．Ｂａｉｌｅｙ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９８４；１９（１）：１５０〜１５８ページ）。これに対して、図２２の組合せ使用したセメントのストラット密度は、混和剤の添加量を増すと低下し、混和剤添加量を増すとセメント水和度が増加したことを示唆している。これが、混和剤を組み合わせて含有するセメントの強いストラット構造をもたらしたはずである。
【０１４８】
〔走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）およびエネルギー分散Ｘ線分析（ＥＤＸ）〕
標準ＰＣおよび塩化カルシウムまたは硝酸カルシウム５重量％を含有するＰＣは、全て１日凝結後形態学的に類似したセメント表面を有していた。標準ＰＣの元素分析は、セメント表面の微結晶構造が、エーライトまたはビーライトの通常水和生成物であるＣ−Ｓ−Ｈで構成されている（Ｔｅｎｎｉｓ，Ｐ．、８ｔｈ  ａｎｎｕａｌ  ｃｏｎｃｒｅｔｅ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ．２００７：Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ．１〜２０ページ）可能性があることを示唆している。しかしながら、試験中にケイ素の含有が見出されなかったことは、正確な相組成を確認する、さらなるＸ線回折解析が必要であり得ることを示している。ＥＤＸ分析は、３０日間凝結後、構造化され、整然としたＰＣ標準の表面が、Ｃ−Ｓ−Ｈ相で構成されていたが、未反応ビーライトも存在する可能性があることを示唆している（表５）。ビーライトはゆっくり反応するので、３０日では全てのクリンカー相が反応するには不十分である可能性がある（Ｃｈｉｋｈ  Ｎら  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ．２００８；４１（１）：３１〜３６ページ）。
【０１４９】
ヘキサリン酸ナトリウム５重量％の表面上に存在する３〜２０μｍ結晶は、クリンカー相中に存在する未反応無水硫酸カルシウム、または鉄アルミン酸四カルシウムの水和生成物である、鉄アルミン酸カルシウム水和物である可能性がある（分析表６）。しかしながら、明確なケイ素ピークが不在であることは、より正確な組成解析を妨げている。再び、Ｘ線回折解析は単一点のみではなくセメントの表面全体を解析するので、正確な相組成を確認するにはＸ線回折解析を要する可能性がある。
【０１５０】
アルミン酸ナトリウム５重量％のセメントは、直径約１０μｍの平坦な六方晶結晶および直径２０μｍを超える針様（ｎｅｅｄｌｅ−ｌｉｋｅ）結晶を有していた。これらの結晶は両方とも、瞬結の間に生成するモノサルフェート結晶と形態学的に類似している（Ｂａｕｒ  Ｉら  Ｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｏｎｃｒｅｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２００４；３４（２）：３４１〜３４８ページ）。瞬結は、モノサルフェートを形成するアルミン酸三カルシウム相の早期水和であり、通常、クリンカー相においてアルミネート粒子を被覆するのに石膏が十分ではないことに起因する（通常の水和ではエトリンガイトを生成する）（Ｎｏｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｃｒｅｔｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：ｒｅｎｅｗａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｇｈｗａｙ  ｉｎｆｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．ｉｎ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ａｄｖｉｓｏｒｙ  Ｂｏａｒｄ，Ｃｏｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；１９９７．１４〜２４ページ）。セメントペースト中の過剰のアルミネートは、アルミネート／硫酸カルシウム比を低下させて、モノサルフェート生成につながった可能性がある。
【０１５１】
〔Ｘ線回折（ＸＲＤ）解析〕
２４時間および３０日後、塩化カルシウム５重量％を含有するセメントは、ＰＣ標準よりも高いまたは同等の結晶性水酸化カルシウム（ポートランダイト）に対応するピークを有していた。上記の式が化学量論的であり、ピーク強度が量を示すので、このことは、これらのセメントにおけるＣ−Ｓ−Ｈ生成量の増加をも示唆している可能性がある。これらのセメントが全て低ストラット密度であることも、Ｃ−Ｓ−Ｈ生成量の増加を支持している。凝結３０日後、標準ＰＣも塩化カルシウムセメントも、ケイ酸カルシウムレベルの劇的な低下を示したが、水和したＣ−Ｓ−Ｈセメント相への変換を示している可能性がある。
【実施例３】
【０１５２】
実施例３：クエン酸塩系セメント
結果
〔Ｘ線回折解析による種々の混和剤を有するＰＣの特性付け〕
（ＰＣバッチ２００５年）
１日凝結後、１８、２８〜２９および３４°θにおける、水酸化カルシウムを表すピークの強度は、全て、ＰＣ標準よりも酢酸カルシウムおよび硝酸カルシウムセメント５重量％を含有するＰＣがより強かった（図２４参照）。塩化カルシウムセメント中の水酸化カルシウムピークは、ＰＣ標準と同等であった。これらのセメントの全て３種は、エトリンガイト形成に対応する９および１６°θのピークも有していた。これに対して、ヘキサリン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムを含有するＰＣは、水酸化カルシウムピークまたはエトリンガイトピークを有していなかった。
【０１５３】
３０日間凝結後、酢酸カルシウム、硝酸カルシウムおよび塩化カルシウム５重量％を含有するＰＣは、全てＰＣ標準よりも高い水酸化カルシウムピーク強度を有していた。これらのセメントの全て３種では、２９〜３０、３４〜３５°、４１および５２°θにおける単独ケイ酸カルシウムピーク、ならびに３２〜３３°θにおける二重ピークのかなりの低下も存在した。３０日後、ヘキサリン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム５重量％を含有するＰＣの両方が、水酸化カルシウムピーク強度の中程度の上昇を示したが、これらは依然としてＰＣ標準よりも低かった。これらのセメントでは、カルシウムシリカに対応するピークの識別できる低下も全くなかった。
【０１５４】
〔２００５年および２０１０年からのＰＣバッチのＸ線回折比較〕
ＰＣの２００５年バッチについての全体ピーク強度は、２０１０年バッチについてよりも強度が低かった（図２５）。３２．５°θにおけるピークの「ピーク半値全幅（Ｆｕｌｌ−ｗｉｄｔｈ  ｈａｌｆ  ｐｅａｋ  ｍａｘｉｍｕｍ）」値は、古いバッチおよび新しいバッチについてそれぞれ０．１４０および０．１１４であった。これらの両方の特徴は、セメントの古いバッチの一般的劣化（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）を示している。しかし、カルシウム−シリケート−水和物の形成が見られないことは、いずれのセメント粉末も水との反応によって劣化していないことを示していた。
【０１５５】
クエン酸塩系セメント（２０１０年ＰＣバッチ）の検討
〔ＰＣの注入性への種々のセメント液化剤（ｌｉｑｕｅｆｉｅｒｓ）の効果の検討〕
クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウムの添加は、粉末対液体比５．０ｇ／ｍｌにおいてＰＣ標準と比較して６００％を超えるセメント押出しの増大をもたらした（図２６）。これに対して、他の液化剤は、粉末対液体比を低下させても、クエン酸塩系混和剤よりも３０％超少ないセメントの押出しであった。
【０１５６】
放射線不透過化剤である酸化ビスマス１０重量％をＰＣに添加すると１２重量％から、３９重量％に注入性を増加させた（図２７）。同じ重量％の酸化ビスマスの、クエン酸ナトリウム２重量％を含有するＰＣへの添加は、セメント注入性をクエン酸塩混和剤を個別に使用したものと比べて７％増大させた。
【０１５７】
〔クエン酸ナトリウムおよび酸化ビスマスを有するＰＣの凝結時間の検討〕
クエン酸ナトリウム２重量％の添加は、ＰＣの凝結時間を２５分未満まで促進して（図２８）、ＰＣ標準と比較して有意な短縮（ｐ＜０．００１）であった。クエン酸ナトリウムを含有するＰＣの終結凝結時間は、初期凝結時間よりも平均して５分しか遅くならなかった（図２９）。放射線不透過化剤である酸化ビスマスの組込みは、クエン酸塩系セメントについてのセメント凝結時間を有意に長くすることはなかった（ｐ＜０．００５）。
【０１５８】
〔クエン酸塩および酸化ビスマスを有するＰＣの圧縮強度および相対空隙率の検討〕
クエン酸ナトリウム２重量％の添加は、ＰＬＲ５．０ｇ／ｍｌにおいてＰＣの圧縮強度を有意に増大させた（ｐ＜０．００１）（図３０）。ＰＣ標準への酸化ビスマスの添加は、セメント圧縮強度値を有意に低下させた（ｐ＜０．００１）。これに対して、酸化ビスマスは、クエン酸ナトリウムを含有するセメントについて圧縮強度値に有意に影響を及ぼさなかった（ｐ＜０．００５）。
【０１５９】
クエン酸塩系セメントはいずれも、ＰＬＲ５ｇ／ｍｌにおいて、ＰＣ標準と比較して有意により低い相対空隙率を有していた（図３１）。ビスマス酸化物の添加は、ＰＣ標準の空隙率を有意に増大させなかったが、クエン酸塩２重量％のセメントの空隙率を増大させた。
【０１６０】
〔クエン酸ナトリウム２重量％を含有するＰＣの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）解析〕
クエン酸ナトリウム２重量％を含有するＰＣの表面は、標準ＰＣと比較して平滑に見え、気孔が非常に少なかった（図３２）。
【０１６１】
〔細胞培養〕
図３３は、ＰＣ標準、ならびに塩化カルシウムおよび硝酸カルシウム５重量％を含有するＰＣと一緒にインキュベートした３Ｔ３線維芽細胞（継代５）（８）について得られた成長曲線を例示する。これらの細胞は、第０日に、３５ｍｍペトリ皿内に、細胞１×１０４個／ｍｌの細胞密度で播種された。同時に、ペトリ皿の中央にセメントを配置した。
【０１６２】
これらの細胞の最初の誘導期は０〜４日の間であり、この時期の間に細胞は皿表面に付着した。４〜８日目の間にある対数期において細胞は、１日当りおよそ２回、２倍になり、セメントを有しない対照皿についての成長速度は、セメントを入れた皿よりも有意に高かった。いずれのセメントを入れた皿の間でも成長速度の有意差はなかった。コンフルエントな単層における最大細胞数は、およそ細胞３６０，０００個と見られ、細胞成長の１０日後に達成された。
【０１６３】
これに対して、第２の実験では、３Ｔ３細胞（継代５）５０００個のみが、細胞５×１０３個／ｍｌの細胞密度で３５ｍｍペトリ皿に播種された。その２４時間後に、これらの皿内にセメントを配置した。図３４は、これらの細胞から得られた成長曲線を例示する。
【０１６４】
再び、対数成長期のピークで、細胞個体数は、１日当りおよそ２回、２倍になった。しかし、これまでの実験と異なり、成長７日後にはじめて、対照とセメントを入れた皿の成長速度との間の有意差が存在した。最大細胞数は、やはりおよそ３６０，０００個と見られ、それは１１日後に達成された。
【０１６５】
考察
〔塩化カルシウム、硝酸カルシウム、ヘキサリン酸ナトリウム、酢酸カルシウムおよびクエン酸ナトリウム（ＰＣバッチ２００５年）についてのＸ線回折解析〕
ケイ酸二および三カルシウムのＣ−Ｓ−Ｈへの変換は化学量論的式（式７および式８）によるので、塩化カルシウム、硝酸カルシウムおよび酢酸カルシウムを含有するセメント中の増加した水酸化カルシウムの存在は、Ｃ−Ｓ−Ｈ形成の促進を示していた可能性がある。（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，Ｊ．，Ｆ．Ｅ．Ｍｏｎｔｅｓｉｎ，およびＫ．Ｂｒａｄｙ、Ｄｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２００５．２１：２９７〜３０３ページ）。水硬性のＣ−Ｓ−Ｈ形成が、ＰＣの主な凝結反応を表しているので、このことが、塩化物および硝酸塩系セメントの、観察された圧縮強度の増進を説明することができる。
【０１６６】
２Ｃａ２ＳｉＯ５＋７Ｈ２Ｏ→３ＣａＯ・２ＳｉＯ２・４Ｈ２Ｏ＋Ｃａ（ＯＨ）２
２Ｃａ３ＳｉＯ５＋７Ｈ２Ｏ→３ＣａＯ・２ＳｉＯ２・４Ｈ２Ｏ＋３Ｃａ（ＯＨ）２
式７、式８
【０１６７】
これに対して、１日凝結したクエン酸ナトリウムおよびヘキサリン酸ナトリウムを含有するセメントの低圧縮強度は、水酸化カルシウムの形成が不足していることを反映していた。興味深いことに、３０日間凝結後のクエン酸ナトリウム５重量％セメントの強度の増進も、ＸＲＤによって、水酸化カルシウム生成の増加により反映された。
【０１６８】
塩化物および硝酸塩セメントの高強度のもう１つの原因は、これらのセメント中のエトリンガイト相の存在とすることができる。アルミン酸三カルシウムのエトリンガイトへの水和（式９）は、早期セメント強度のためのもう１つの重要な反応である。
【０１６９】
ＣａＯ．Ａｌ２Ｏ３＋３（ＣａＯ．ＳＯ３．２Ｈ２Ｏ）＋２６Ｈ２Ｏ→６ＣａＯ．Ａｌ２Ｏ３．３ＳＯ３．３２Ｈ２Ｏ
式９
【０１７０】
クエン酸塩およびヘキサリン酸塩セメントにおいて、Ｃ−Ｓ−Ｈおよびエトリンガイト生成物の形成が合わせて不足していることは、観察された低い圧縮強度を説明することができる。
【０１７１】
〔ＰＣの２０１０年バッチ対２００５年バッチのＸ線回折〕
２００５年からのＰＣのバッチについてのピーク強度の低下は、反応物であるセメントのカルシウム−シリケート相が、構造は似ているが水と反応できない化合物に劣化したことの現れであった可能性がある。この未反応の凝集物は、２０１０年ＰＣバッチに比べて２００５年バッチに幾分高い相対空隙率値をもたらした可能性がある。
【０１７２】
〔ＰＣ（ＰＣバッチ２０１０年である新バッチ）の注入性、凝結時間、圧縮強度および相対空隙率へのクエン酸ナトリウム２重量％の効果〕
水和熱実験により、これまで、クエン酸アニオンが、ＰＣのエーライトおよびアルミネート相両方の溶解を妨げる可能性があり、これらの両方が、セメントペーストの凝結に不可欠のであることが示されている（Ｍｏｓｃｈｎｅｒ，Ｇら、Ｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｏｎｃｒｅｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００９．３９（４）：２７５〜２８２ページ）。相溶解の阻害は、８５重量％を超えるセメント押出し値を生じたクエン酸塩２重量％セメントの流体コンシステンシーを説明できる（図３４）。Ｓｉｎｇｈら（Ｓｉｎｇｈ  ＮＢ．，Ａ．Ｋ．ＳｉｎｇｈおよびＳ．Ｐｒａｂｈａ  Ｓｉｎｇｈ、Ｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｏｎｃｒｅｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１９８６．１６（６）：９１１〜９２０ページ）は、ゼータ電位測定を利用して、クエン酸アニオンのセメント構成成分との相互作用を研究した。それにより、凝結したセメントの表面正電荷密度の低下は、負のクエン酸アニオンが、正帯電性のセメント表面に結合していることの現れであることが見出された。それは、結合により、クエン酸アニオンのサイズのため、静電的にも立体的にもセメント粒子間の反発力がもたらされることを示唆している。このことが、セメント凝集物を分散させて、高流動化効果をもたらしている可能性があった（Ｅｒｄｏｇｄｕ，Ｓ．、Ｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｏｎｃｒｅｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０００．３０（５）：７６７〜７７３ページ）。クエン酸ナトリウムおよびクエン酸カリウムはいずれも、同様な解離定数（Ｋｄ）それぞれ０．２Ｍおよび０．３Ｍを有している（Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ，Ｗ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１９６０．６５：１５９〜１６１ページ）。したがって、溶液中のこれら２種のアニオンの濃度はいずれも同様であり、これが同様なセメント押出し値の原因になっていた可能性がある。ゼータ電位測定は、ヘキサリン酸塩が、正帯電したＰＣの表面と相互作用することも示しており、同様な機作によりクエン酸塩に作用していた可能性がある（Ｈｅｓａｒａｋｉ，Ｓ．，Ａ．Ｚａｍａｎｉａｎ，およびＦ．Ｍｏｚｔａｒｚａｄｅｈ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｔ  Ａ、２００９．８８Ａ（２）：３１４〜３２１ページ）。
【０１７３】
他のセラミックセメントについてクエン酸ナトリウムの添加は、著しく圧縮強度を増進させ、凝結時間を短縮した（Ｇｂｕｒｅｃｋ，Ｕ．ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２００４．２５（１１）：２１８７〜２１９５ページ）。この強度増進は、セメントの相対空隙率の低下によって達成され、このことは、消費されない乾燥した粉末凝集物または未反応水のいずれかが減少したことを示していた。本実験におけるクエン酸塩系ＰＣは、著しく低い空隙率も有し、セメント構造体がＰＣ標準よりも多孔性ではないように見えた。このことは、ＰＣ標準と比較して、クエン酸塩系セメントにおける粉末凝集物または未反応水の同様な減少を示唆している。
【０１７４】
〔細胞培養〕
対照における３Ｔ３細胞の成長速度と、ＰＣに曝露されたものの成長速度との間の類似性は、凝結したＰＣの存在によって３Ｔ３線維芽細胞の増殖に悪影響が及ばないように見えることを示していた。他の著者らも、凝結したＰＣについての生理活性を実証している。Ｍｉｔｃｈｅｌｌ（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｐ．Ｊ．Ｃ．ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、１９９９．２０（２）：１６７〜１７３ページ）は、ＭＴＡ表面上の骨肉腫細胞（ＭＧ６３）のコンフルエントな単層であると見えるものを実証した。Ｋｏｈ（Ｋｏｈ，Ｅ．Ｔ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７．３７（３）：４３２〜４３９ページ）も、ＭＴＡとのＭＧ６３細胞の細胞付着について報告した。しかし、提出された画像をより詳細に検査すると、これらの細胞が、大きさおよび形状において哺乳動物細胞よりも細菌に似ているように見え、またいくつかの画像は、哺乳動物細胞よりもＣ−Ｓ−Ｈおよびエトリンガイトなどのセメント相により構造的に似ているように見える（Ｂａｕｒ，Ｉ．ら、Ｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｏｎｃｒｅｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００４．３４（２）：３４１〜３４８ページ）。遺伝子発現研究は、ＰＣおよびＭＴＡが、オステオポンチン（ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ）、オステオニドゲン（ｏｓｔｅｏｎｉｄｏｇｅｎ）およびオステオネクチン（ｏｓｔｅｏｎｅｃｔｉｎ）などの遺伝子の発現を増加させることにより歯根膜線維芽細胞（ＰＤＬ）における骨形成性表現型を誘起することを示している（Ｂｏｎｓｏｎ，Ｓ．，Ｂ．Ｇ．Ｊｅａｎｓｏｎｎｅ，およびＴ．Ｅ．Ｌａｌｌｉｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｎｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００４．８３（５）：４０８〜４１３ページ）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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2014514065.tif 000051
【図３４】
2014514065.tif 000052
【国際調査報告】
2014514065.tif 000053
2014514065.tif 000054
2014514065.tif 000055
2014514065.tif 000056