(57)【要約】  本発明は、ラサギリンシトルアミド、およびラサギリンシトルアミドをラサギリンから製造する方法を提供する。さらに提供されるのは、−プロパルギル−１（Ｒ）−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する組成物、およびラサギリンシトルアミドの化合物またはその塩、およびラサギリンに対するラサギリンシトルアミドの量のパーセンテージに基づいて前記医薬組成物を検証する方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造：
【化１】
2014534195.tif 000024
を有する単離された化合物またはその塩。
【請求項２】
次の構造：
【化２】
2014534195.tif 000025
を有する化合物またはその塩を含む組成物であって、
ラサギリンまたはその塩を含まない、組成物。
【請求項３】
ラサギリンシトルアミドを製造する方法であって、
ａ）第１の溶媒中で、不活性雰囲気下、３０℃未満の温度にて、クエン酸を塩化チオニルと混合して、クエン酸トリメチルを得るステップと、
ｂ）第２の溶媒中で、３０℃未満の温度にて、ステップａ）から得られたクエン酸トリメチルとＮａＯＨ溶液とを混合して、１，２−ジメチルシトレートを得るステップと、
ｃ）第３の溶媒中で、３０℃未満の温度にて、ステップｂ）から得られた１，２−ジメチルシトレートと塩化チオニルとを混合して、残留油状物を得るステップと、
ｄ）前記第３の溶媒中で、３０℃未満の温度にて、ステップｃ）からの前記残留油状物とラサギリンおよびトリエチルアミンの混合物とを混合して、１−ラサギリン−２，３−ジメチルシトルアミドを得るステップと、
ｅ）溶媒の組合せ中で、３０℃未満の温度にて、ＬｉＯＨ水溶液とステップｄ）から得られた１−ラサギリン−２，３−ジメチルシトルアミドとを混合するステップと、
ｆ）ステップｅ）の反応混合物のｐＨを酸で調整して、１−ラサギリンシトルアミドを得るステップと
を含む、方法。
【請求項４】
ステップａ）において、前記第１の溶媒が、無水メタノールであり、前記不活性雰囲気が、窒素雰囲気である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステップｂ）において、前記第２の溶媒が、含水メタノールである、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
ステップｃ）およびｄ）において、前記第３の溶媒が、塩化メチレンである、請求項３〜５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
ステップｅ）において、前記溶媒の組合せが、ジオキサンおよび水である、請求項３〜６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
ステップｆ）において、前記酸が、ＨＣｌである、請求項３〜７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、クエン酸、ラサギリンシトルアミドまたはその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、
ラサギリンシトルアミドが、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約０．０３重量％より多い量で医薬組成物中に存在し、
医薬組成物が製造後少なくとも６か月である場合、当該期間中の医薬組成物の温度が、合計期間で４か月以上の間周囲温度を超えなかった、医薬組成物。
【請求項１０】
ラサギリンシトルアミドの前記量が、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約０．１重量％より多い、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ラサギリンシトルアミドが、ラサギリンの量に対して１．０重量％以下の量で医薬組成物中に存在する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
製造後１週間未満であり、前記１週間未満の間の温度が、周囲温度を超えなかった、請求項９〜１１の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
遊離塩基としてのラサギリンを含む、請求項９〜１２の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
薬学的に許容されるラサギリンの塩を含み、その塩が、ラサギリンシトレートである、請求項９〜１２の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
固形医薬組成物である、請求項９〜１４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
錠剤形態である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
コアとコーティングとを含む錠剤形態の医薬組成物であって、前記錠剤のコアが、ある量のラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、クエン酸、およびマンニトールを含み、マンニトール対クエン酸の重量比が、４５対１〜１０対１であり、ラサギリンシトルアミドまたはその塩をさらに含み、前記ラサギリンシトルアミドが、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約０．０３重量％より多い量で医薬組成物中に存在する、医薬組成物。
【請求項１８】
前記錠剤のコアにおいて、マンニトール対クエン酸の重量比が、３０対１〜２５対１である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
製造後１週間未満であり、前記１週間未満の間の温度が、周囲温度を超えなかった、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記錠剤のコアが、ある量のラサギリンおよびクエン酸、前記錠剤のコアの重量に対して、約５９．９重量％のマンニトール、約０．５３重量％のアエロジル、約６．６重量％のデンプンＮＦ、約２６．３重量％のα化デンプン、約２．０重量％のステアリン酸、ならびに約２．０重量％のタルクを含む、請求項１７〜１９の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記錠剤のコアが、ある量のラサギリンおよびクエン酸、４５．５ｍｇのマンニトール、０．４ｍｇのアエロジル、５．０ｍｇのデンプンＮＦ、２０．０ｍｇのα化デンプン、１．５ｍｇのステアリン酸、１．５ｍｇのタルクを含み、前記錠剤のコーティングが、２つのコーティング層を含み、そのうち、前記２つのコーティング層の内層が、３．５ｍｇのヒプロメロースを含み、前記２つのコーティング層の外層が、４．０ｍｇのメタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、０．８ｍｇのクエン酸トリエチル、および１．９ｍｇの超微細タルクを含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記コア中のラサギリンの量が、０．５ｍｇである、請求項１７〜２１の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記錠剤のコアが、ある量のラサギリンおよびクエン酸、前記錠剤のコアの重量に対して、約５９．２重量％のマンニトール、約０．５３重量％のアエロジル、約６．６重量％のデンプンＮＦ、約２６．３重量％のα化デンプン、約２．０重量％のステアリン酸、ならびに約２．０重量％のタルクを含む、請求項１７〜１９の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記錠剤のコアが、ある量のラサギリンおよびクエン酸、４５．０ｍｇのマンニトール、０．４ｍｇのアエロジル、５．０ｍｇのデンプンＮＦ、２０．０ｍｇのα化デンプン、１．５ｍｇのステアリン酸、１．５ｍｇのタルクを含み、前記錠剤のコーティングが、２つのコーティング層を含み、そのうち、前記２つのコーティング層の内層が、３．５ｍｇのヒプロメロースを含み、前記２つのコーティング層の外層が、４．０ｍｇのメタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、０．８ｍｇのクエン酸トリエチル、および１．９ｍｇの超微細タルクを含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記コア中のラサギリンの量が、１．０ｍｇである、請求項１７〜１９、２３または２４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
製造後１週間未満であり、前記１週間未満の間の温度が、周囲温度を超えなかった、請求項１７〜２５の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ラサギリンの量に対して約１．０重量％以下のＲ（＋）−Ｎ−メチル−プロパルギル−アミノインダンまたはその塩が、医薬組成物中に存在する、請求項９〜２６の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ラサギリンの量に対して約１．０重量％以下のＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンまたはその塩が、医薬組成物中に存在する、請求項９〜２７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ラサギリンの量に対して約０．５０重量％以下のＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンまたはその塩が、医薬組成物中に存在する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記錠剤が、遮光コーティングによりさらにコーティングされている、請求項９〜２９の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記遮光コーティングが、二酸化チタンを含むコーティングである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を製造する方法であって、
ａ）ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと、
ｂ）前記バッチ中のラサギリンシトルアミドの量を、適切な装置を用いて測定することと、
ｃ）前記バッチが、ラサギリンの量に対して約１．０重量％未満のラサギリンシトルアミドを有すると測定された場合のみ、前記医薬組成物を前記バッチから調製することと
を含む、方法。
【請求項３３】
ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩を含む包装された医薬組成物を製造する方法であって、
ａ）ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと、
ｂ）前記医薬組成物を、ラサギリンシトルアミドの存在について、適切な装置により分析することと、
ｃ）ラサギリンシトルアミドの量が、ラサギリンの量に対して約１．０重量％以下である場合のみ、前記医薬組成物を包装することと
を含む、方法。
【請求項３４】
ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の検証済みバッチを配送する方法であって、
ａ）前記医薬組成物のバッチを得ることと、
ｂ）前記バッチのサンプルを用いて安定性試験を実施することと、
ｃ）安定性試験の後、前記バッチの前記サンプル中のラサギリンシトルアミドの総量を、適切な装置により測定することと、
ｄ）安定性試験後の前記バッチの前記サンプルが、ラサギリンの量に対して約１．０重量％以下のラサギリンシトルアミドを有すると測定された場合のみ、配送のために前記バッチを検証することと、
ｅ）前記検証済みバッチを配送することと
を含む、方法。
【請求項３５】
前記医薬組成物が、ラサギリン遊離塩基を含む、請求項３２〜３４の何れか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記医薬組成物が、ラサギリンシトレートを含む、請求項３２〜３４の何れか１項に記載の方法。
【請求項３７】
ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物中の痕跡量のラサギリンシトルアミドを検出するための参照標準として使用するための、ラサギリンシトルアミドまたはその塩。
【請求項３８】
患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、前記患者においてパーキンソン病を治療するのに有効な量の請求項９〜３１の何れか１項に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【優先権の主張】
【０００１】
本出願は、２０１１年１０月１０日に出願された米国特許仮出願第６１／５４５，４１４号の優先権を主張し、その全内容はここで参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願全体にわたって、様々な刊行物、公開された特許出願、および特許が参照される。これらの文献の開示は、その全体が、本発明が属する技術分野の現状をより完全に記載するために、ここで参照により本出願に組み込まれる。
【発明の背景】
【０００３】
米国特許第５，５３２，４１５号、第５，３８７，６１２号、第５，４５３，４４６号、第５，４５７，１３３号、第５，５９９，９９１号、第５，７４４，５００号、第５，８９１，９２３号、第５，６６８，１８１号、第５，５７６，３５３号、第５，５１９，０６１号、第５，７８６，３９０号、第６，３１６，５０４号、第６，６３０，５１４号、第７，７５０，０５１号、および第７，８５５，２３３号は、ラサギリンとしても知られているＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン（「Ｒ−ＰＡＩ」）、および薬学的に許容されるその塩を開示している。これらの米国特許は、ラサギリンが酵素モノアミンオキシダーゼのＢ型（「ＭＡＯ−Ｂ」）の選択的阻害剤であり、パーキンソン病および様々な他の状態の、脳におけるＭＡＯ−Ｂの阻害による治療において有用であることも開示している。
【０００４】
ここで参照により組み込まれる、米国特許第６，１２６，９６８号、第７，５７２，８３４号、および第７，５９８，４２０号、米国特許出願第１２／２８３，０２２号および第１２／２８３，１０７号、ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９５／１１０１６およびＷＯ２００６／０１４９７３は、ラサギリンを含む医薬組成物およびそれらの調製方法を開示している。
【０００５】
ＡＺＩＬＥＣＴ（登録商標）は、初期の単剤療法として、およびレボドパの補助療法として、特発性パーキンソン病の、徴候および症状の治療に適応される市販のラサギリンメシレート即放性製剤である。現在市販されているラサギリン製剤（Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標））は、急速に吸収され、ピーク血漿濃度に達する時間（ｔmax）がほぼ１時間である。ラサギリンの絶対的バイオアベイラビリティは、約３６％である（ＡＺＩＬＥＣＴ（登録商標）製品ラベル、２００６年５月）。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、次の構造：
【化１】
2014534195.tif 000002
【０００７】
を有する単離された化合物またはその塩を提供する。
【０００８】
本発明は、次の構造：
【化２】
2014534195.tif 000003
【０００９】
を有する化合物またはその塩を含む組成物であって、
ラサギリンまたはその塩を含まない、組成物も提供する。
【００１０】
本発明は、ラサギリンシトルアミドを製造する方法であって、
ａ）第１の溶媒中で、不活性雰囲気下、３０℃未満の温度にて、クエン酸を塩化チオニルと混合して、クエン酸トリメチルを得るステップと、
ｂ）第２の溶媒中で、３０℃未満の温度にて、ステップａ）から得られたクエン酸トリメチルとＮａＯＨ溶液とを混合して、１，２−ジメチルシトレートを得るステップと、
ｃ）第３の溶媒中で、３０℃未満の温度にて、ステップｂ）から得られた１，２−ジメチルシトレートと塩化チオニルとを混合して、残留油状物を得るステップと、
ｄ）第３の溶媒中で、３０℃未満の温度にて、ステップｃ）からの残留油状物とラサギリンおよびトリエチルアミンの混合物とを混合して、１−ラサギリン−２，３−ジメチルシトルアミドを得るステップと、
ｅ）溶媒の組合せ中で、３０℃未満の温度にて、ＬｉＯＨ水溶液とステップｄ）から得られた１−ラサギリン−２，３−ジメチルシトルアミドとを混合するステップと、
ｆ）ステップｅ）の反応混合物のｐＨを酸で調整して、１−ラサギリンシトルアミドを得るステップと
を含む、方法をさらに提供する。
【００１１】
本出願は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、クエン酸、ラサギリンシトルアミドまたはその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、ラサギリンシトルアミドが、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約０．０３重量％より多い量で医薬組成物中に存在し、医薬組成物が製造後少なくとも６か月である場合、当該期間中の医薬組成物の温度が、合計期間で４か月以上の間周囲温度を超えなかった、医薬組成物をさらに提供する。
【００１２】
本発明は、錠剤形態のここで開示される医薬組成物をさらに提供する。
【００１３】
本発明は、コアとコーティングとを含む錠剤形態の医薬組成物であって、錠剤のコアが、ある量のラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、クエン酸、およびマンニトールを含み、マンニトール対クエン酸の重量比が、４５対１〜１０対１であり、ラサギリンシトルアミドまたはその塩をさらに含み、ラサギリンシトルアミドが、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約０．０３重量％より多い量で医薬組成物中に存在する、医薬組成物をさらに提供する。
【００１４】
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を製造する方法であって、
ａ）ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと、
ｂ）バッチ中のラサギリンシトルアミドの量を、適切な装置を用いて測定することと、
ｃ）バッチが、ラサギリンの量に対して約１．０重量％未満のラサギリンシトルアミドを有すると測定された場合のみ、医薬組成物をバッチから調製することと
を含む、方法をさらに提供する。
【００１５】
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩を含む包装された医薬組成物を製造する方法であって、
ａ）ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと、
ｂ）医薬組成物を、ラサギリンシトルアミドの存在について、適切な装置により分析することと、
ｃ）ラサギリンシトルアミドの量が、ラサギリンの量に対して約１．０重量％以下である場合のみ、医薬組成物を包装することと
を含む、方法をさらに提供する。
【００１６】
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の検証（validate）済みバッチを配送する（distribute）方法であって、
ａ）医薬組成物のバッチを得ることと、
ｂ）バッチのサンプルを用いて安定性試験を実施することと、
ｃ）安定性試験の後、バッチのサンプル中のラサギリンシトルアミドの総量を、適切な装置により測定することと、
ｄ）安定性試験後のバッチのサンプルが、ラサギリンの量に対して約１．０重量％以下のラサギリンシトルアミドを有すると測定された場合のみ、配送のためにバッチを検証することと、
ｅ）検証済みバッチを配送することと
を含む、方法をさらに提供する。
【００１７】
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物中の痕跡量のラサギリンシトルアミドを検出するための参照標準として使用するための、ラサギリンシトルアミドまたはその塩をさらに提供する。
【００１８】
本発明は、患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、患者においてパーキンソン病を治療するのに有効な量のここで開示される医薬組成物を患者に投与することを含む、方法をさらに提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１９】
Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン（「Ｒ−ＰＡＩ」）は、ラサギリンとしても知られ、以下の化学構造を有する小分子である。
【化３】
2014534195.tif 000004
【００２０】
ラサギリンは、酵素モノアミンオキシダーゼのＢ型（「ＭＡＯ−Ｂ」）の選択的阻害剤であると報告されており、パーキンソン病および様々な他の状態の、脳におけるＭＡＯ−Ｂの阻害による治療において有用である。
【００２１】
薬学的に許容されるラサギリンの塩であるラサギリンシトレートおよびそれを調製する方法は、米国特許第７，８５５，２３３号に記載されており、その全内容はここで参照により組み込まれる。
【００２２】
結晶性ラサギリンおよびそれを調製する方法は、米国特許第７，７５０，０５１号および第７，９６８，７４９号に記載されており、その全内容はここで参照により組み込まれる。
【００２３】
遅延放出ラサギリン製剤は、米国特許出願公開第２００９／０１８１０８６号、第２０１０／０１８９７９０号、第２０１０／０１８９７８８号、第２０１０／０１８９７８７号、および第２０１０／０１８９７９１号に記載されており、そのそれぞれの全内容はここで参照により組み込まれる。
【００２４】
ラサギリン製剤品が加速条件にさらされると、不純物が形成されることが見出された。この不純物は、ラサギリンシトルアミドであると同定され、それは以下の構造を有する。
【化４】
2014534195.tif 000005
【００２５】
何れかの特定の理論に拘泥するものではないが、この不純物は、高温におけるラサギリン塩基とクエン酸との反応によって、ラサギリン組成物の調製中にまたはラサギリン製剤品を加速貯蔵条件にて長期貯蔵した後に形成され得る。
【００２６】
ラサギリン製剤中の他の不純物、たとえば、Ｒ（＋）−Ｎ−メチル−プロパルギル−アミノインダンおよびＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンは避けられるべきである。
【００２７】
本発明は、次の構造：
【化５】
2014534195.tif 000006
【００２８】
を有する単離された化合物またはその塩を提供する。
【００２９】
本発明は、次の構造：
【化６】
2014534195.tif 000007
【００３０】
を有する化合物またはその塩を含む組成物であって、
ラサギリンまたはその塩を含まない、組成物も提供する。
【００３１】
本発明は、ラサギリンシトルアミドを製造する方法であって、
ａ）第１の溶媒中で、不活性雰囲気下、３０℃未満の温度にて、クエン酸を塩化チオニルと混合して、クエン酸トリメチルを得るステップと、
ｂ）第２の溶媒中で、３０℃未満の温度にて、ステップａ）から得られたクエン酸トリメチルとＮａＯＨ溶液とを混合して、１，２−ジメチルシトレートを得るステップと、
ｃ）第３の溶媒中で、３０℃未満の温度にて、ステップｂ）から得られた１，２−ジメチルシトレートと塩化チオニルとを混合して、残留油状物を得るステップと、
ｄ）第３の溶媒中で、３０℃未満の温度にて、ステップｃ）からの残留油状物とラサギリンおよびトリエチルアミンの混合物とを混合して、１−ラサギリン−２，３−ジメチルシトルアミドを得るステップと、
ｅ）溶媒の組合せ中で、３０℃未満の温度にて、ＬｉＯＨ水溶液とステップｄ）から得られた１−ラサギリン−２，３−ジメチルシトルアミドとを混合するステップと、
ｆ）ステップｅ）の反応混合物のｐＨを酸で調整して、１−ラサギリンシトルアミドを得るステップと
を含む、方法をさらに提供する。
【００３２】
本方法の一態様では、ステップａ）において、第１の溶媒は、無水メタノールであり、不活性雰囲気は、窒素雰囲気である。
【００３３】
本方法の別の態様では、ステップｂ）において、第２の溶媒は、含水メタノールである。
【００３４】
本方法のさらに別の態様では、ステップｃ）およびｄ）において、第３の溶媒は、塩化メチレンである。
【００３５】
本方法のさらに別の態様では、ステップｅ）において、溶媒の組合せは、ジオキサンおよび水である。
【００３６】
本方法のさらに別の態様では、ステップｆ）において、酸は、ＨＣｌである。
【００３７】
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、クエン酸、ラサギリンシトルアミドまたはその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、ラサギリンシトルアミドが、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約０．０３重量％より多い量で医薬組成物中に存在し、医薬組成物が製造後少なくとも６か月である場合、当該期間中の医薬組成物の温度が、合計期間で４か月以上の間周囲温度を超えなかった、医薬組成物をさらに提供する。
【００３８】
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、クエン酸、ラサギリンシトルアミドまたはその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、ラサギリンシトルアミドが、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約０．０３重量％より多い量で医薬組成物中に存在し、医薬組成物が製造後少なくとも４か月である場合、当該期間中の医薬組成物の温度が、合計期間で４か月以上の間周囲温度を超えなかった、医薬組成物をさらに提供する。
【００３９】
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、クエン酸、ラサギリンシトルアミドまたはその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、ラサギリンシトルアミドが、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約０．０３重量％より多い量で医薬組成物中に存在し、医薬組成物が製造後少なくとも６か月である場合、当該期間中の医薬組成物の温度が、合計期間で６か月以上の間周囲温度を超えなかった、医薬組成物をさらに提供する。
【００４０】
医薬組成物の一態様では、ラサギリンシトルアミドの量は、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約０．１重量％より多い。
【００４１】
医薬組成物の別の態様では、ラサギリンシトルアミドは、ラサギリンの量に対して１．０重量％以下の量で医薬組成物中に存在する。
【００４２】
医薬組成物のさらに別の態様では、医薬組成物は、製造後１週間未満であり、その１週間未満の間の温度は、周囲温度を超えなかった。
【００４３】
医薬組成物のさらに別の態様では、医薬組成物は、遊離塩基としてのラサギリンを含む。
【００４４】
医薬組成物のさらに別の態様では、医薬組成物は、薬学的に許容されるラサギリンの塩を含み、その塩は、ラサギリンシトレートである。
【００４５】
医薬組成物のさらに別の態様では、医薬組成物は、固形医薬組成物である。
【００４６】
医薬組成物のさらに別の態様では、医薬組成物は、錠剤形態である。
【００４７】
本発明は、コアとコーティングとを含む錠剤形態の医薬組成物であって、錠剤のコアが、ある量のラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、クエン酸、およびマンニトールを含み、マンニトール対クエン酸の重量比が、４５対１〜１０対１であり、ラサギリンシトルアミドまたはその塩をさらに含み、ラサギリンシトルアミドが、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約０．０３重量％より多い量で医薬組成物中に存在する、医薬組成物をさらに提供する。
【００４８】
錠剤形態の医薬組成物の一態様では、錠剤のコアにおいて、マンニトール対クエン酸の重量比は、３０対１〜２５対１である。
【００４９】
錠剤形態の医薬組成物の別の態様では、錠剤は、製造後１週間未満であり、その１週間未満の間の温度は、周囲温度を超えなかった。
【００５０】
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、錠剤のコアは、ある量のラサギリンおよびクエン酸、錠剤のコアの重量に対して、約５９．９重量％のマンニトール、約０．５３重量％のアエロジル、約６．６重量％のデンプンＮＦ、約２６．３重量％のα化デンプン、約２．０重量％のステアリン酸、ならびに約２．０重量％のタルクを含む。
【００５１】
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、錠剤のコアは、ある量のラサギリンおよびクエン酸、４５．５ｍｇのマンニトール、０．４ｍｇのアエロジル、５．０ｍｇのデンプンＮＦ、２０．０ｍｇのα化デンプン、１．５ｍｇのステアリン酸、１．５ｍｇのタルクを含み、錠剤のコーティングは、２つのコーティング層を含み、そのうち、２つのコーティング層の内層は、３．５ｍｇのヒプロメロースを含み、２つのコーティング層の外層は、４．０ｍｇのメタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、０．８ｍｇのクエン酸トリエチル、および１．９ｍｇの超微細タルクを含む。
【００５２】
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、コア中のラサギリンの量は、０．５ｍｇである。
【００５３】
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、錠剤のコアは、ある量のラサギリンおよびクエン酸、錠剤のコアの重量に対して、約５９．２重量％のマンニトール、約０．５３重量％のアエロジル、約６．６重量％のデンプンＮＦ、約２６．３重量％のα化デンプン、約２．０重量％のステアリン酸、ならびに約２．０重量％のタルクを含む。
【００５４】
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、錠剤のコアは、ある量のラサギリンおよびクエン酸、４５．０ｍｇのマンニトール、０．４ｍｇのアエロジル、５．０ｍｇのデンプンＮＦ、２０．０ｍｇのα化デンプン、１．５ｍｇのステアリン酸、１．５ｍｇのタルクを含み、錠剤のコーティングは、２つのコーティング層を含み、そのうち、２つのコーティング層の内層は、３．５ｍｇのヒプロメロースを含み、２つのコーティング層の外層は、４．０ｍｇのメタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、０．８ｍｇのクエン酸トリエチル、および１．９ｍｇの超微細タルクを含む。
【００５５】
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、コア中のラサギリンの量は、１．０ｍｇである。
【００５６】
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、ラサギリンの量に対して約１．０重量％以下のＲ（＋）−Ｎ−メチル−プロパルギル−アミノインダンまたはその塩が、医薬組成物中に存在する。
【００５７】
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、ラサギリンの量に対して約１．０重量％以下のＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンまたはその塩が、医薬組成物中に存在する。
【００５８】
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、ラサギリンの量に対して約０．５０重量％以下のＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンまたはその塩が、医薬組成物中に存在する。
【００５９】
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、錠剤は、遮光コーティングによりさらにコーティングされている。
【００６０】
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、遮光コーティングは、二酸化チタンを含むコーティングである。
【００６１】
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を製造する方法であって、
ａ）ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと、
ｂ）バッチ中のラサギリンシトルアミドの量を、適切な装置を用いて測定することと、
ｃ）バッチが、ラサギリンの量に対して約１．０重量％未満のラサギリンシトルアミドを有すると測定された場合のみ、医薬組成物をバッチから調製することと
を含む、方法をさらに提供する。
【００６２】
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩を含む包装された医薬組成物を製造する方法であって、
ａ）ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと、
ｂ）医薬組成物を、ラサギリンシトルアミドの存在について、適切な装置により分析することと、
ｃ）ラサギリンシトルアミドの量が、ラサギリンの量に対して約１．０重量％以下である場合のみ、医薬組成物を包装することと
を含む、方法をさらに提供する。
【００６３】
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の検証済みバッチを配送する方法であって、
ａ）医薬組成物のバッチを得ることと、
ｂ）バッチのサンプルを用いて安定性試験を実施することと、
ｃ）安定性試験の後、バッチのサンプル中のラサギリンシトルアミドの総量を、適切な装置により測定することと、
ｄ）安定性試験後のバッチのサンプルが、ラサギリンの量に対して約１．０重量％以下のラサギリンシトルアミドを有すると測定された場合のみ、配送のためにバッチを検証することと、
ｅ）検証済みバッチを配送することと
を含む、方法をさらに提供する。
【００６４】
ここで開示される方法の一態様では、医薬組成物は、ラサギリン遊離塩基を含む。
【００６５】
ここで開示される方法の別の態様では、医薬組成物は、ラサギリンシトレートを含む。
【００６６】
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物中の痕跡量のラサギリンシトルアミドを検出するための参照標準として使用するための、ラサギリンシトルアミドまたはその塩をさらに提供する。
【００６７】
本発明は、患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、患者においてパーキンソン病を治療するのに有効な量のここで開示される医薬組成物を患者に投与することを含む、方法をさらに提供する。
【００６８】
ここで開示されるあらゆる態様は、別段の指定がない限り、本発明のあらゆる他の態様と組み合わせることができる。
【００６９】
ここで開示される範囲は何れも、その範囲内のすべての、１００分の１、１０分の１、および整数の単位量が、本発明の一部として具体的に開示されることを意味する。したがって、たとえば、０．０１ｍｇ〜５０ｍｇとは、０．０２、０．０３．．．０．０９、０．１、０．２．．．０．９、および１、２．．．４９ｍｇの単位量が、本発明の態様として包含されることを意味する。
【００７０】
なお、本発明の化合物の構造は、不斉炭素原子を包含し、したがって、化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、および単離された単一のエナンチオマーとして存在する。これらの化合物のすべてのそのような異性体形態は、本発明に明確に包含される。各ステレオジェン炭素は、ＲまたはＳ立体配置であってよい。したがって、そのような不斉から生じる異性体（たとえば、すべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー）は、別段の指示がない限り、本発明の範囲内に包含されることが理解されよう。そのような異性体は、実質的に純粋な形態で、古典的な分離技法により、また立体化学的に制御された合成、たとえば、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａ．ＣｏｌｌｅｔおよびＳ．Ｗｉｌｅｎ著、出版Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８１に記載されているものにより得ることができる。たとえば、分割は、キラルカラムでの分取クロマトグラフィーにより行ってもよい。
【００７１】
本発明はまた、ここで開示される化合物に存在する原子のすべての同位体を包含することも意図される。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子を包含する。一般的な例として、また限定するものではないが、水素の同位体としては、トリチウムおよびジュウテリウムが挙げられる。炭素の同位体としては、Ｃ−１３およびＣ−１４が挙げられる。
【００７２】
なお、本出願全体にわたる構造における炭素の表記は何れも、さらなる表記なしで使用される場合、炭素のすべての同位体、たとえば、12Ｃ、13Ｃ、または14Ｃを表すことが意図される。さらに、13Ｃまたは14Ｃを含有する化合物は何れも、ここで開示される化合物の何れかの構造を具体的に有していてもよい。
【００７３】
なおまた、本出願全体にわたる構造における水素の表記は何れも、さらなる表記なしで使用される場合、水素のすべての同位体、たとえば、1Ｈ、2Ｈ、または3Ｈを表すことが意図される。さらに、2Ｈまたは3Ｈを含有する化合物は何れも、ここで開示される化合物の何れかの構造を具体的に有していてもよい。
【００７４】
同位体標識された化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法により、またはここで開示される例に記載されているものに類似方法により、適当な同位体標識された試薬を、用いられている標識されていない試薬の代わりに使用して調製することができる。
【００７５】
化合物の特性とは、化合物が示すあらゆる性質、たとえば、１Ｈ核磁気分光法、質量分析、赤外、紫外または蛍光分光光度法、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーにより測定した場合のピークまたは保持時間、元素分析、Ａｍｅｓ試験、溶解性、安定性、および分析方法により測定され得る他のあらゆる性質を指す。化合物の特性がわかったら、その情報を用いて、たとえば、サンプル中の化合物の存在について、スクリーニングまたは試験することができる。
【００７６】
ここで使用される場合、ラサギリンの「薬学的に許容される塩」としては、クエン酸塩、タンニン酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、エシル酸塩（esylate）、ｐ−トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩、および硫酸塩が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩の調製のために、遊離塩基を、適切な溶媒の存在下で、従来の方法により、所望の酸と反応させることができる。
【００７７】
ラサギリンは、その遊離塩基形態で使用することもできる。ラサギリン遊離塩基の製造方法は、米国特許第７，７５０，０５１号および第７，９６８，７４９号に記載されており、その内容はここで参照により組み込まれる。
【００７８】
ここで使用される場合、「原薬」とは、製剤品中の活性成分であって、疾患の、診断、治癒、緩和、治療、もしくは予防において、薬理学的活性もしくは他の直接的効果を提供するもの、またはヒトもしくは動物の体の、構造もしくは何れかの機能に影響を及ぼすものを指す。
【００７９】
ここで使用される場合、「製剤品」とは、原薬および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含有する最終剤形を指す。
【００８０】
ここで使用される場合、「単離された」化合物とは、粗反応混合物から、積極的な単離行為の後に単離された化合物である。単離行為は、化合物を、粗反応混合物のその他の既知の構成成分から分離することを必ず伴うが、いくらかの不純物、未知の副生成物、および残留量の粗反応混合物のその他の既知の構成成分が残ることは容認される。精製は、積極的な単離行為の例である。
【００８１】
ここで使用される場合、化学的構成体を「含まない」組成物とは、組成物が、化学的構成体を組成物から分離することにより組成物を精製することを意図した積極的行為の後、仮に化学的構成体を含有するとしても、避けることができない量を含有することを意味する。ラサギリンまたはその塩を「含まない」組成物とは、存在するとすれば、ここで使用される場合、ラサギリンまたはその塩が、重量で、ラサギリンシトルアミドの量に対して少数の構成成分であることを意味する。
【００８２】
ここで使用される場合、「安定性試験」とは、特定の時間間隔および様々な環境条件（たとえば、温度および湿度）で、製剤品がその指定された保存寿命期間にわたって分解するかどうか、およびどの程度分解するかを確かめるために行われる試験を指す。試験の具体的な条件および時間は、製剤品がその保存寿命にわたって遭遇すると予想される条件を加速するようなものである。たとえば、最終医薬品のための安定性試験の詳細な要件は、２１Ｃ．Ｆ．Ｒ  §２１１．１６６に体系化され、その全内容はここで参照により組み込まれる。
【００８３】
ここで使用される場合、「製造後Ｘ週間」である医薬組成物とは、医薬組成物が作製されてからの期間、たとえば、１週間経過しているまたは４か月経過していることを指す。
【００８４】
ここで使用される場合、「周囲温度」とは、約２０℃〜約３０℃の温度を指す。
【００８５】
サンプル中の化合物の存在についての、スクリーニングまたは試験に用いられる分析方法の「検出限界」とは、その値未満で、サンプル中の化合物を、たとえばＨＰＬＣ、ＭＳ、ＮＭＲ、またはＦＴ−ＩＲ法などの分析方法により検出することができない閾値である。
【００８６】
ここで使用される場合、測定可能な数値に関する「約」とは、測定に用いられる分析方法の標準誤差内の数値を意味する。
【００８７】
投薬単位は、単一の化合物またはその化合物の混合物を含んでもよい。投薬単位は、経口剤形、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、および顆粒剤用に調製することができる。
【００８８】
ここで使用される場合、「薬学的に許容される」担体または賦形剤とは、過度の有害な副作用（たとえば、毒性、刺激、およびアレルギー応答）を伴わず、妥当なベネフィット／リスク比と釣り合った、ヒトおよび／または動物での使用に適切なものである。
【００８９】
経口剤形を製剤化するのに使用してもよい、薬学的に許容される、担体および賦形剤の具体例は、たとえば、２０００年１０月３日に発行されたＰｅｓｋｉｎらの米国特許第６，１２６，９６８号に記載されている。本発明において有用な剤形を作製するための、技法および組成物は、以下の参考文献に記載されている：７  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、第９章および第１０章（Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ編、１９７９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、１９８１）；Ａｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、第２版（１９７６）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ編、１９９２）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第７巻（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ、Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、１９９５）；Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、シリーズ３６（Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、１９８９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６１巻（Ａｌａｉｎ  Ｒｏｌｌａｎｄ編、１９９３）；Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｂｏｏｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ、Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ、Ｃｌｉｖｅ  Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ編）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第４０巻（Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）。
【００９０】
錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動誘導剤（flow-inducing agent）、溶融剤、安定剤、可溶化剤、酸化防止剤、緩衝剤、キレート剤、フィラー、および可塑剤を含有していてもよい。たとえば、錠剤またはカプセル剤の単位剤形での経口投与のために、活性薬物構成成分を、経口用の非毒性の薬学的に許容される不活性担体、たとえば、ゼラチン、寒天、デンプン、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロースなどと組み合わせることができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、たとえばコーンスターチ、天然および合成ゴム、たとえばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。酸化防止剤としては、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、没食子酸、ならびにその塩およびエステル、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸が挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ、適切な可塑剤としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
【００９１】
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによってより良く理解されるが、当業者には、詳述される具体的な実験は、その後に続く特許請求の範囲においてより完全に記載される本発明の例示にすぎないことが容易に認識されよう。
【００９２】
実験の詳細：
例１
ラサギリンシトルアミドの調製
１．序論
ラサギリン塩基製剤品の安定性研究により、１か月という早期に検出され、その後ならびに４０℃／７５％ＲＨで４および６か月貯蔵した後、定量可能であった新たな不純物が明らかにされる。この不純物は、製品に関連することが確認され、分析の、装置または方法による影響は受けない。不純物は、温度に依存すると推定され、ラサギリンとクエン酸の両方が製品中に示される場合にのみ形成される。ＭＳ分析からのデータは、クエン酸とラサギリン塩基の両方を含有する構造と合致した（Ｍ／Ｚ＝３４５）。
【００９３】
ラサギリンシトルアミドの分子式および構造
【化７】
2014534195.tif 000008
【００９４】
２．ラサギリンシトルアミド不純物の単離
ラサギリンシトルアミドは、（それが最初に見出された）安定性研究におけるのと同様の条件を用いることにより、ただし、より大きなスケールで単離し、十分な物質が形成され、続いて特性決定のために単離されるようにした。
【００９５】
クエン酸（６０．０ｇ）、ラサギリン塩基（３０．０ｇ）、および水（１０ｍｌ）を、アルゴン下８０℃で２４時間加熱した。得られる油状物を水（３００ｍｌ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１〜２）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出し、酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られる緑色油状残留物（１．０ｇ）を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％メタノール）により精製して、０．２２ｇの黄色固体を得た。
【００９６】
得られた黄色固体は、７００ＭＨｚ  1Ｈ＆13Ｃ−ＮＭＲおよびＭＳにより、ラサギリンシトルアミドであると特性測定され、それは以下の構造を有する。
【化８】
2014534195.tif 000009
【００９７】
下に示すように、１−カルボン酸でアミド化が起こったことにより、炭素２のプロキラル中心がキラルになり、ラサギリンシトルアミドが、ジアステレオマー混合物として得られた。
【化９】
2014534195.tif 000010
【００９８】
ＮＭＲスペクトルは、ジアステレオマー混合物のために複雑であり、下に示すように、アミド結合の周りに形成される２つの回転異性体のためにさらにより複雑である。
【００９９】
ラサギリンシトルアミドの回転異性体混合物
【化１０】
2014534195.tif 000011
【０１００】
３．ラサギリンシトルアミドの合成
ラサギリンシトルアミドの合成は、下のスキームで説明される。第１のステップでは、クエン酸をエステル化して、クエン酸トリメチルとする。第２のステップでは、クエン酸トリメチルを、立体的に制御された選択的鹸化により変換して、１，２−ジメチルシトレートとする。第３のステップは、ラサギリンと１，２−ジメチルシトルアミドとのアミド化反応であり、まず遊離カルボキシル基を活性化して塩化アシル誘導体とし、その後ラサギリン塩基を加える。最後のステップでは、エステルを加水分解して、ラサギリンシトルアミドが得られる。全体の収率は３．５％である。
【化１１】
2014534195.tif 000012
【０１０１】
ステップ１  クエン酸トリメチルの調製：
【化１２】
2014534195.tif 000013
【０１０２】
クエン酸（９．００ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の無水メタノール中の撹拌溶液に、０℃で窒素雰囲気下、塩化チオニル（２０．５０ｍＬ、０．２８ｍｏｌ、２当量）を慎重に加えた。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で終夜撹拌した。次いで、揮発物を真空中で除去した。残留固体をヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、１０．８０ｇ（９８％）の表題化合物を白色結晶として得た。
【０１０３】
ステップ２  １，２−ジメチルシトレートの調製：
【化１３】
2014534195.tif 000014
【０１０４】
ＮａＯＨ（０．１Ｎ、２１５ｍｌ）を、クエン酸トリメチル（１０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の５０％含水ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）溶液に、２時間かけて激しく撹拌しながら室温で加えた。溶液を濃縮して約１５０ｍｌとし、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。水相を１Ｎ  ＨＣｌ（４５ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、３．７ｇ（３９％）の生成物を無色油状物として得た。
【０１０５】
ステップ３  １−ラサギリン−２，３−ジメチルシトルアミドの調製：
【化１４】
2014534195.tif 000015
【０１０６】
１，２−ジメチルシトレート（５．４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（３．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）を室温で慎重に加えた。得られた透明溶液を２時間室温で撹拌し、蒸発乾固させた。無色残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、次いで、ＰＡＩ（８．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．７ｇ、３７ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１００ｍｌ）中の混合物に１５分間０〜５℃で加え、その後０．５時間０〜５℃で、および２時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて２．９ｇの緑色固体を得、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製した。１．８ｇ（２０％）の無色固体が得られた。
【０１０７】
ステップ４  １−ラサギリンシトルアミド：
【化１５】
2014534195.tif 000016
【０１０８】
ＬｉＯＨ（２．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）溶液を、１−ラサギリン−２，３−ジメチルシトルアミド（５．６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍｌ）および水（１０ｍｌ）溶液に、０〜５℃で０．５時間、滴下して加えた。反応混合物をさらに０．５時間０〜５℃で、および１．５時間室温で撹拌し、蒸発させて体積を２０〜３０％まで減少させ、水（１００ｍｌ）で希釈した。反応混合物をＨＣｌ（３７％）により酸性化してｐＨ１〜２とし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて４．２ｇの無色油状物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％メタノール）により精製して、２．３ｇ（４５％）の白色固体を得た。
【０１０９】
上記の実験から得た精製したラサギリンシトルアミドを、元素分析、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、およびＭＳにより特性測定した。
【０１１０】
元素分析
Ｃ、Ｈ、およびＮについての分析を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ２４００  ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩ分析器を用いて実施した。
【表１】
2014534195.tif 000017
【０１１１】
元素分析の結果は、ラサギリンシトルアミドの分子式に対応する。
【０１１２】
ＮＭＲ分光法
ラサギリンシトルアミドの、1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ７００機器で、それぞれ７００および１７６ＭＨｚにて記録した。スペクトルは、室温（Ｔ＝３００Ｋ）で、溶媒としてＤ6−ＤＭＳＯ中で、内部標準としてＴＭＳを用いて実行した。シフト割当を、下の構造に示す記号（designation）とともに表２にまとめる。スペクトルは、予想された構造と一致する。
【０１１３】
ラサギリンシトルアミドの構造ならびに13Ｃおよび1Ｈ−ＮＭＲシフトの帰属に用いられる呼称
【化１６】
2014534195.tif 000018
【表２】
2014534195.tif 000019
【０１１４】
質量分析（ＭＳ）
ラサギリンシトルアミドの質量スペクトルを、ＴＯＦ−ＭＳ−ＥＳ機器で実施した。スペクトルは、ｍ／ｚ３４６［Ｍ＋Ｈ+］の擬分子イオンを示し、これは、ラサギリンシトルアミドの分子式と一致する。
【０１１５】
例２
ラサギリン塩基遅延放出錠剤の安定性研究
ラサギリン塩基遅延放出錠剤を、様々な貯蔵条件下で安定性試験に供した。錠剤は、米国特許出願公開第２０１０／０１８９７８７号の、例３ｂおよび３ｄに記載されている手順に従い調製した。
【０１１６】
下にまとめたように、錠剤を、ラサギリンシトルアミドの存在について、様々な条件下で貯蔵した後に分析した。
【表３】
2014534195.tif 000020
【表４】
2014534195.tif 000021
【表５】
2014534195.tif 000022
【表６】
2014534195.tif 000023
【０１１７】
結果および考察：
試験結果により、標準的な製造条件下で調製されたラサギリン製剤品は、検出不能なレベルのラサギリンシトルアミドを示すことが実証される。
【０１１８】
また、試験結果により、ラサギリンシトルアミド不純物は、ラサギリン製剤品を加速条件下、たとえば、表４〜７に示すように、６０±５％および７５±５％ＲＨ、ならびに２５±２℃および４０±２℃で貯蔵する間に形成し得ることも実証される。
【国際調査報告】
2014534195.tif 000026
2014534195.tif 000027