(57)【要約】  本発明は、眼の外科処置用医薬製品を製造するための水性の粘弾性流体の使用に関し、当該流体は、単回投与容器から眼の表面に適用すると、水晶体および瞳孔を光学的に拡大する効果をもたらす。当該粘弾性流体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルグアルポリビニルピロリドン、ポニビニルアルコール、ポリメタクリル酸（カルボマー）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体（ポロキサマー）、およびポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも１つの、粘度を上昇させる生理学的に許容可能なポリマーを０．０１〜３０％の濃度で含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の外科処置用医薬製品を製造するための水性の粘弾性流体の使用であって、当該流体は、単回投与容器から眼の表面に適用すると、水晶体および瞳孔を光学的に拡大する効果をもたらすものであり、
当該粘弾性流体は、
ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルグアルポリビニルピロリドン、ポニビニルアルコール、ポリメタクリル酸（カルボマー）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体（ポロキサマー）、およびポリエチレングリコールからなる群より選択される、少なくとも１つの、粘度を上昇させる生理学的に許容可能なポリマーを、０．０１〜３０％の濃度で含み、
ｂ）ｐＨ値の範囲が、６〜８．５、好ましくは６．５〜８、さらに好ましくは６．８〜７．６であり、
ｃ）浸透圧モル濃度の範囲が、２００〜４００ｍｏｓｍｏｌ／ｌ、好ましくは２８０〜３３０ｍｏｓｍｏｌ／ｌであることを特徴とする使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、眼の外科処置用医薬製品を製造するための粘弾性流体の使用に関するものであり、当該流体は、眼の表面に適用すると、水晶体および瞳孔を拡大する効果をもたらす。
【０００２】
上記粘弾性流体は、白内障手術、緑内障手術、異物の除去、または眼の後方部の手術（後区手術（例えば、硝子体切除、柵状織切除など））などの眼の手術中、乾燥および上皮に対する損傷から角膜を保護する。
【０００３】
手術中、角膜の乾燥を防ぐために、通常、一定期間ごとに食塩水で眼を湿らせる。しかしながら、この工程によって、外科医の行為が中断させられたり、手術の進行が阻害されたり、涙液膜の恒常性が破壊されたりする。さらに、これにより、例えば、抗炎症酵素、脂質、ムコ多糖類などの涙液膜の重要な成分が洗い出されてしまう。
【０００４】
白内障の外科処置の前に、粘弾性流体を用いて眼を湿らせることは知られており、当該流体は、手術中、効率的に角膜を乾燥から保護する。この際、当該流体は、注入器から絞り出され、最適な散布に必要であれば、スパーテルまたはマイクロスポンジによって角膜に塗布される。
【０００５】
本発明の目的は、眼に適用すると、水晶体および瞳孔を拡大する効果をもたらす粘弾性流体を含む医薬製品を提供することである。
【０００６】
以下の組成を有する粘弾性流体は、水晶体および瞳孔を１０〜１５％程度拡大する効果をもたらすことが示されている。
【０００７】
上記製剤は、眼の表面を湿らせることが知られている、粘度を上昇させる、生理学的に許容可能なポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルグアルポリビニルピロリドン、ポニビニルアルコール、ポリメタクリル酸（カルボマー）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体（ポロキサマー）、ポリエチレングリコールなど）のうちの少なくとも１つを０．０１〜３０％の濃度で、または上記ポリマーを２つまたは３つ以上組み合わせたものを含む。
【０００８】
本発明に係る組成物は、眼に適用される。したがって、当該組成物は好ましくは、ｐＨ値の範囲が、６〜８．５、好ましくは６．５〜８、さらに好ましくは６．８〜７．６である。
【０００９】
眼における組成物の投与に関して、当該組成物が涙液と同等の浸透圧モル濃度を有していれば、さらに有利である。したがって、本発明に係る組成物の浸透圧モル濃度の範囲は、好ましくは２００〜４００ｍｏｓｍｏｌ／ｌ、さらに好ましくは２８０〜３３０ｍｏｓｍｏｌ／ｌである。
【００１０】
その結果必要な補助剤（例えば、緩衝塩、安定剤、所望の浸透圧を調整するための補助剤、および耐性を高めるための補助剤など）は、各々の製剤によるが、当業者に十分に知られている。
【００１１】
粘弾性流体の例：
角膜保護組成物：
・注入用の水
・水酸化ナトリウム
・乳酸９０％
・塩化ナトリウム
・塩化カリウム
・塩化カルシウム  ｘ  ２Ｈ２Ｏ
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
充填量：２ｍｌ
ｐＨ値：６．８〜７．６
浸透圧モル濃度：２６５〜３３０  ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ
本発明に係る具体的な製剤は以下のとおりであり、表示された各物質の量は、注入用の水１ｍｌを基準としている。
【００１２】
水酸化ナトリウム：１．１５ｍｇ
乳酸９０％：２．４０ｍｇ
塩化ナトリウム：６．００ｍｇ
塩化カリウム：０．４０ｍｇ
塩化カルシウム  ｘ  ２Ｈ２Ｏ：０．２７ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２２．００ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの代わりに、０．０１〜１０％、特には１５．４ｍｇ／ｍｌの量のヒアルロン酸が好ましくは存在していてもよい。この場合、以下のものがさらに存在していてもよい。
【００１３】
塩化ナトリウム：８．１５ｍｇ／ｍｌ
リン酸水素二ナトリウム十二水和物：０．７０ｍｇ／ｍｌ
リン酸二水素ナトリウム二水和物：０．０５６ｍｇ／ｍｌ
ｐＨ値の範囲は、６．８〜７．６であることが好ましく、浸透圧モル濃度の範囲は、２８０〜３３０である。
【００１４】
以下の実施例において、人工眼によって、水晶体および瞳孔を光学的に拡大する効果を示す。
【００１５】
〔実施例〕
上述の粘弾性流体２ｍｌを模型眼に適用した。未処理の模型眼と比較すると、光学的拡大効果は約１０％であった。
【００１６】
上記粘弾性流体は、保護カバーで収縮包装された容器に収容され得、当該容器は、眼科手術用医薬製品として使用される。さらに、本発明は、当該保護カバーで収縮包装された容器に関する。
【００１７】
上記容器は、上記流体を所定の破壊点を介して当該容器から取り出すことができるように設計されており、これにより、その製造方法は、以下の構成を組み合わせることを特徴とする。
−本発明で使用する上記粘弾性流体は、上記容器に入れられ、上記容器は、密閉され、
−上記密閉された容器は、保護カバーで収縮包装され、
−上記保護カバーを含む上記収縮包装された容器は、加熱滅菌される。
【００１８】
上記容器が保護カバーで収縮包装された後、上記製品の最終的な滅菌によって、上記製品の内側および外側は、確実に無菌状態となる。本発明に係る上記方法のさらなる利点は、上記粘弾性流体に保存剤が添加されないことである。
【００１９】
本発明によって製造された上記容器は、使用時における外科医の利便性の向上および患者の安全性の向上を保証する。
【００２０】
本発明に係る上記方法の好ましい実施形態によれば、上記容器は、単回投与容器である。
【００２１】
上記容器または単回投与容器はそれぞれ、ポリプロピレン、または、ポリエチレンもしくはポリプロピレンとエチレンおよびプロピレンの共重合体との混合物、または、ラミネートからできていることが好ましい。
【００２２】
上記保護カバーは、滅菌可能な薬用紙および複合フィルム（例えば、メディピール（登録商標）パウチ（センゲワルド製）またはタイベック（登録商標）マテリアル（デュポン製））で構成されていることが好ましい。
【００２３】
上記加熱滅菌は８０〜１４０℃の温度において行われ得る。
【００２４】
さらに本発明は、本発明の製造方法によって製造可能であり、それ自体は保護カバーに収縮包装される容器に関する。
【００２５】
上記単回投与容器は、医薬品グレードのポリプロピレン（ＰＰ）で構成されていることが好ましい。上記単回投与容器の製造に好ましく使用されるポリプロピレンの原料は、以下の特性を有している。
【００２６】
融点（ＩＳＯ３１４６に従って決定される）：１００℃〜２６０℃
ビカー軟化温度（１０Ｎ、毎時５０℃；ＩＳＯ３０６に従って決定される）：８０℃〜２４０℃
メルトフローインデックス（２３０℃／２．１６ｋｇ；ＩＳＯ１１３３に従って決定される）：０．１ｇ／１０分〜５０ｇ／１０分
降伏点引張ひずみ（５０ｍｍ／分；ＩＳＯ５２７−２に従って決定される）：１％〜３０％
シャルピーノッチ付衝撃強さ（２３℃；ＩＳＯ１７９に従って決定される）：１ｋｊ／ｍ２〜２０ｋｊ／ｍ２
上記単回投与容器用の保護カバーは、片面が透明の、滅菌可能な薬用紙および特殊な複合フィルム（例えば、メディピール（登録商標）パウチ（センゲワルド製））で構成されていることが好ましく、上記単回投与容器の外側を確実に無菌状態にする。
【００２７】
（滅菌についての説明）
上記粘弾性流体は、単回投与容器およびその上にある保護カバーによって特殊に包装されているため、上記製品の内側および外側は、単一〜最終の滅菌工程において、確実に無菌状態となる。好ましい滅菌の例は、８０℃〜１４０℃の温度における熱による物理的滅菌（例えば、熱湯散布、飽和蒸気による滅菌、または蒸気空気混合物を用いた滅菌）である。
【００２８】
驚くべきことに、電離線を用いた最終的な滅菌は、本件においては不適当であることが示されている。これは、電離線を用いた最終的な滅菌によって、流体中の粘性増加ポリマーの劣化が制御できなくなり、滅菌後、上記製品はもはや必要な粘弾性を発揮できなくなってしまうからである。他の全ての滅菌方法には、最終容器において最終的な滅菌として滅菌を行うことができず、容器の内側と外側を無菌状態にするためには、２つの滅菌工程が必要となるという欠点がある。
【国際調査報告】
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