(57)【要約】  高血圧、肺動脈高血圧、鬱血性心不全、過度の水保持によりもたらされる病態、心血管疾患、糖尿病、酸化的ストレス、内皮機能不全、肝硬変、子癇前症、骨粗しょう症または腎臓症の治療に有用な、構造（Ｉ）を有する化合物。【化１】2014508742.tif 000025
2014508742.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014508742.tif 000021
（式中、
Ｍ＋は、医薬的に許容される陽イオンであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して−Ｃ１−６アルキルであり、そして
Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、アリール、Ｃ３−８の炭素環、ヘテロアリールまたは複素環であり、
ここで、アルキルは、非置換であるかまたは任意の炭素原子において−ＯＨ、アリール、Ｃ３−８の炭素環、ヘテロアリールまたは複素環により独立して置換されており、そして
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が−ＣＨ３である場合、Ｒ４は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３ではない）、の化合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して−Ｃ１−６アルキルであり、そして
Ｒ４が、−Ｃ１−６アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、
ここで、アルキルは、非置換であるかまたは任意の炭素原子において−ＯＨまたは−Ｃ６Ｈ５により独立して置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉａ：
【化２】
2014508742.tif 000022
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、−ＯＨまたは−Ｃ６Ｈ５で置換されたＣ１−２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が非置換のＣ３−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ベンジルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３’−メチルブチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３’，３’−ジメチルブチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、または
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２’−フェニルエチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
陽イオンがナトリウムまたはカリウムである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
陽イオンがナトリウムである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉ：
【化３】
2014508742.tif 000023
（式中、
Ｍ＋は、医薬的に許容される陽イオンであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して−Ｃ１−６アルキルであり、そして
Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、そして
ここで、アルキルは、非置換であるかまたは−ＯＨもしくは−Ｃ６Ｈ５で置換されている）、の化合物を患者に投与するステップを含む、患者において高血圧を治療する方法。
【請求項１１】
化合物が、式Ｉａ：
【化４】
2014508742.tif 000024
である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ４が、−ＯＨまたは−Ｃ６Ｈ５で置換されたＣ１−２アルキルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ４が非置換のＣ３−６アルキルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ４が、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
化合物が、
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ベンジルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３’−メチルブチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３’，３’−ジメチルブチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、または
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２’−フェニルエチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
陽イオンがナトリウムまたはカリウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
陽イオンがナトリウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項７に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項７に記載の化合物、利尿薬および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
国際公開ＷＯ０９１０３８７５号パンフレットは、高血圧および心血管疾患の治療のための、特定の式のジアゼニウムジオレートジヒドロインドール誘導体を記載している。国際公開ＷＯ０７１４４５１２号パンフレットは、高血圧および心血管疾患の治療のための、特定の式のジアゼニウムジオレートテトラゾール−ビフェニル誘導体を記載している。米国特許出願公開ＵＳ２００５１３７１９１号明細書は、加齢、敗血症性ショック、潰瘍、胃炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病に伴う組織および／または細胞の損傷の予防または軽減に有用な硝酸エステル化合物、例えば１，２−ジクロロ−４−（２−メチル−ブチルジスルファニル）−ベンゼンを記載している。米国特許出願公開ＵＳ２００５０６５１９４号明細書は、内皮遺伝子分化受容体モジュレーター、例えばｌ−（２−エトキシフェニル）−３−（ヒドロキシフェニルアミノ）−ピロリジン−２，５−ジオンの、受容体介在生物活性、例えば卵巣がんおよびがんの他の形態につながる、リゾホスファチジン酸により刺激される細胞増殖を調節するための、および、がん、心血管疾患、虚血およびアテローム性動脈硬化などの病態を治療するための使用を記載している。国際公開ＷＯ９７４６５２１号パンフレットは、神経学的病態、特にパーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病の治療に有用な脂肪族硝酸エステルを記載している。国際公開ＷＯ２００９／００９４２４２号パンフレットは、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートを含む化合物とともに調製されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を記載している。Ｓａａｖｅｄｒａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４３６１−４３６５は、抗血栓作用および血管拡張作用を酸化窒素供与体を用いて局在化させる方法を記載している。
【０００２】
ジアゼニウムジオレートは、脈波分析を用いたラジアルトノメトリ法により、間接的および非侵襲的に得られた中枢血圧の構成要素に対して有意な効果を有するが、特定の生理的状態下で、ジアゼニウムジオレートが副産物として少量の対応するＮ−ニトロソアミンを放出することが知られている。
【０００３】
本発明は、抗高血圧剤として有用な、新規なジアゼニウムジオレート誘導体に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開ＷＯ０９１０３８７５号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ０７１４４５１２号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開ＵＳ２００５１３７１９１号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開ＵＳ２００５０６５１９４号明細書
【特許文献５】国際公開ＷＯ９７４６５２１号パンフレット
【特許文献６】国際公開ＷＯ２００９／００９４２４２号パンフレット
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓａａｖｅｄｒａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４３６１−４３６５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ジアゼニウムジオレート誘導体を含み、これらの形態の様々な医薬的に許容される塩および水和物、ならびにジアゼニウムジオレート誘導体を含む医薬製剤を含む。該誘導体は、高血圧の治療のための血管拡張剤として、さらにこのような化合物の成分として有用である。該化合物は、発がん性Ｎ−ニトロソアミンを形成することなく一酸化窒素を放出することにより、高血圧を有利に調節する。
【０００７】
本発明は、以下のような病態を有するまたは以下のような病態を有するリスクのある患者に本発明の化合物を投与するステップを含む、高血圧、肺動脈高血圧、鬱血性心不全、過度の水保持によりもたらされる病態、心血管疾患、糖尿病、酸化的ストレス、内皮機能不全、肝硬変、子癇前症、骨粗しょう症または腎臓症を治療する方法もまた含む。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は式Ｉ：
【化１】
2014508742.tif 000003
【０００９】
（式中、
Ｍ＋は、医薬的に許容される陽イオンであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して−Ｃ１−６アルキルであり、そして
Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、アリール、Ｃ３−８の炭素環、ヘテロアリールまたは複素環であり、
ここで、アルキルは非置換であるかまたは任意の炭素原子において−ＯＨ、アリール、Ｃ３−８の炭素環、ヘテロアリールまたは複素環により独立して置換されており、そしてここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が−ＣＨ３である場合、Ｒ４は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３ではない）、の化合物である。
【００１０】
一実施形態において、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して−Ｃ１−６アルキルであり、そして
Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、
ここで、アルキルは非置換であるかまたは任意の炭素原子において−ＯＨもしくは−Ｃ６Ｈ５により独立して置換されており、そしてここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が−ＣＨ３である場合、Ｒ４は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３ではない。
【００１１】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉａ：
【化２】
2014508742.tif 000004
【００１２】
である。
【００１３】
別の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＨまたは−Ｃ６Ｈ５で置換されたＣ１−２アルキルである。
【００１４】
別の実施形態において、Ｒ４は非置換のＣ３−６アルキルである。
【００１５】
別の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【００１６】
別の実施形態において、該化合物は、
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ベンジルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウムｌ−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３’−メチルブチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３’，３’−ジメチルブチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、または
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２’−フェニルエチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートである。
【００１７】
別の実施形態において、陽イオンはナトリウムまたはカリウムである。
【００１８】
別の実施形態において、陽イオンはナトリウムである。
【００１９】
本発明はさらに、式Ｉ：
【化３】
2014508742.tif 000005
【００２０】
（式中、
Ｍ＋は、医薬的に許容される陽イオンであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して−Ｃ１−６アルキルであり、そして
Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、
ここで、アルキルは、非置換であるかまたは−ＯＨもしくは−Ｃ６Ｈ５で置換されている）の化合物、および医薬的に許容されるこれらの塩、を患者に投与するステップを含む、患者において高血圧を治療する方法である。
【００２１】
本方法の一実施形態において、化合物は式Ｉａ：
【化４】
2014508742.tif 000006
【００２２】
である。
【００２３】
本方法の別の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＨまたは−Ｃ６Ｈ５で置換されたＣ１−２アルキルである。
【００２４】
本方法の別の実施形態において、Ｒ４は非置換のＣ３−６アルキルである。
【００２５】
本方法の別の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【００２６】
本方法の別の実施形態において、該化合物は、
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ベンジルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３’−メチルブチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３’，３’−ジメチルブチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、または
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２’−フェニルエチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、である。
【００２７】
別の実施形態において、陽イオンはナトリウムまたはカリウムである。
【００２８】
別の実施形態において、陽イオンはナトリウムである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の化合物は、高血圧の治療、狭心症の治療、インスリン感受性の改善および腎臓保護の提供に使用できる。この化合物は、単独でまたは他の抗高血圧剤、例えばアンジオテンシンＩＩ受容体ブロッカー、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーとの併用（例えば、別々にしかし同時投与で、または固定用量で投与）で使用できる。
【００３０】
医薬的に許容される塩には、非毒性の塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸由来の塩、或いは、例えば無機または有機の酸もしくは塩基から形成される第４級アンモニウム塩を含む。酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、炭酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、へプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。追加の特定の陰イオン塩には、アスコルビン酸塩、グルセプト酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩、べシル酸塩、カプリル酸塩、イセチオン酸塩、ゲンチジン酸塩、マロン酸塩、ナプシル酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩、キシナホ酸塩およびナパジシル酸塩を含む。
【００３１】
塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などを含む。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキルなどの薬剤、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ジアルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル；およびジアミル硫酸塩、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ハロゲン化アラルキル、例えばベンジルおよびフェネチルの臭化物などを用いて四級化できる。追加の特定の陽イオン塩には、トロメタミン、ベンザチン、ベネタミン、ジエチルアンモニウム、エポラミン、ヒドラバミンを含む。本発明の一実施形態において、塩はナトリウム塩である。
【００３２】
本発明の化合物が１つの不斉中心を含有する場合、「立体異性体」という用語には、エナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物と称される特定の５０：５０混合物の両方を含む。本発明の化合物は、複数の不斉中心を含んでもよく、複数の立体異性体を提供する。本発明は、すべての立体異性体およびこれらの混合物を含む。特に明記しない限り、１つの立体異性体に対する言及は、任意の可能な立体異性体に適用される。立体異性体の構成が特に明記されなくても、すべての可能な立体異性体が含まれる。使用してある場合、構造マーク「＊」は不斉中心である炭素原子の位置を示す。不斉炭素に対する結合が直線で表される場合、不斉炭素の（Ｒ）および（Ｓ）配置の両方、したがって、エナンチオマーおよびこれらの混合物の両方を表していると理解すべきである。
【００３３】
本明細書に記載の化合物のいくつかは、互変異性体として存在してもよい。個々の互変異性体およびこれらの混合物は、記載の化合物に包含される。
【００３４】
特に明記された場合を除いて、本明細書において使用する場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、分枝型および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。アルキル基に関して一般的に使用される略称が本明細書を通して使用され、例えばメチルは、「Ｍｅ」もしくはＣＨ３または末端基として結合の伸長である記号、例えば
【化５】
2014508742.tif 000007
【００３５】
を含む従来の略称により表すことができ、エチルは「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３で表すことができ、プロピルは「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３で表すことができ、ブチルは「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３で表すことができる。例えば、「Ｃ１−４アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ４アルキル」）は、特定の数の炭素原子を有する、すべての異性体を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。Ｃ１−４アルキルには、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを含む。特に数が特定されていない場合、１−４個の炭素原子が直鎖または分枝のアルキル基に対して意図される。
【００３６】
「アルキレン」という用語は、特定の範囲の炭素原子数を有する、任意の２価の直鎖または分枝型の脂肪族炭化水素基を指す。したがって、例えば、「−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−」は、Ｃ１からＣ６の直鎖または分枝型のアルキレンのいずれかを指し、「−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−」はＣ１からＣ４の直鎖または分枝型のアルキレンのいずれかを指す。本発明に関する特に対象となるアルキレンのクラスは−（ＣＨ２）１−６−であり、特に対象となるサブクラスは、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３、−（ＣＨ２）ｌ−２−および−ＣＨ２−である。別の対象となるサブクラスは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群から選択されるアルキレンである。「Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニル」および「フェニルにより置換されたＣ１−Ｃ４アルキル」などの表現は、同じ意味を有し、互換的に使用される。
【００３７】
アルキル基およびアルキレン基は、非置換であっても、または、任意の１以上の炭素原子において、１から３の置換基、すなわちハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、ＨＳ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＣ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール，シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルにより、このような置換が安定な化合物の形成をもたらす場合、置換されていてよい。
【００３８】
「アリール」という用語は、単独または組み合わせて、フェニル、ナフチルまたはインダニル基、好ましくはフェニル基を指す。略称「Ｐｈ」はフェニルを表す。
【００３９】
本明細書において使用する場合、「炭素環」という用語（およびこれらの変形、例えば、「炭素環の」または「カルボシクリル」）という用語は、特に明記しない限り、Ｃ３からＣ８の単環式の飽和または不飽和の環を指す。炭素環は、その他の分子の任意の炭素原子において結合してよく、安定な化合物をもたらす。飽和炭素環は、シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなどとも称される。
【００４０】
「ヘテロアリール」という用語は、特定の原子の員数（例えば、５員または６員）を有し、特定の数のヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される、１、２、３または４のヘテロ原子）を含む不飽和の環を指し、例えば、１つの窒素原子（ピロール）、１つの酸素原子（ピラン）または１つのイオウ原子（チオフェン）を含有する５員環、１つの窒素原子および１つのイオウ原子（チアゾール）原子を含有する５員環、１つの窒素原子および１つの酸素原子（オキサゾールまたはイソオキサゾール）を含有する５員環、２つの窒素原子（イミダゾールまたはピラゾール）を含有する５員環、３つの窒素原子を含有する５員芳香環、１つの酸素原子、１つの窒素原子または１つのイオウ原子を含有する５員芳香環、酸素、窒素またはイオウから独立して選択される２つのヘテロ原子を含有する５員芳香環、１つの窒素原子（ピリジン）または１つの酸素原子（フラン）を含有する６員環、２つの窒素原子を含有する６員環（ピラジン、ピリミジンまたはピリダジン）、３つの窒素原子を含有する６員環（トリアジン）、テトラゾリル環、チアジニル環またはクマリニルを指す。このような環系の例は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、イミダゾリル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルである。
【００４１】
「複素環」および「複素環の（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」は、特定の原子員数および特定の数のヘテロ原子を有し、全体の環系（単環式または多環式のいずれであっても）が飽和している飽和環を指し、例えば、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子からなる４から８員の飽和単環または安定な７から１２員の二環系、Ｎ、ＯまたはＳである１または２個のヘテロ原子を有する５−または６員複素環などを指す。代表例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）を含む。
【００４２】
アリール基および炭素環は、非置換であってもよく、または１、２もしくは３の置換基により任意の１以上の炭素原子において、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＨＳ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２−、ＨＣ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール，シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルにより、このような置換が安定な化合物の形成をもたらす場合、置換されていてよい。
【００４３】
ヘテロアリール基および複素環は、非置換であってもよく、または１、２または３の置換基により任意の１以上の炭素原子において、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、ＨＳ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＣ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール，シアノ−アラルキル、シアノ−複素環またはシアノ−ヘテロシクリルアルキルにより、このような置換が安定な化合物の形成をもたらす場合、置換されていてよく、または１もしくは２置換基により、任意の１以上の利用可能な窒素原子において、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ２により、独立してまたは追加で置換されてもよく、または１置換基により、任意の１以上のイオウ原子において、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリールにより、このような置換が安定な化合物の形成をもたらす場合、独立してまたは追加で置換されていてよい。置換複素環は、環状尿素、例えば、イミダゾリジン−２−オンおよびテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンを含み、この環は、３つの連続する窒素、炭素および窒素原子を含有し、炭素原子がオキソ置換基により置換されている。
【００４４】
本発明の化合物は、以下のような病態を有するまたは以下のような病態を有するリスクのある患者に本発明の化合物を投与するステップを含む、高血圧、肺動脈高血圧、鬱血性心不全、狭心症、過度の水保持によりもたらされる病態、心血管疾患、糖尿病、酸化的ストレス、内皮機能不全、肝硬変、子癇前症、骨粗しょう症または腎臓症の治療に有用である。
【００４５】
本発明は、上記の疾患の治療および／または予防用の医薬の調製のための、本発明の化合物の使用にも関する。
【００４６】
本発明の上記の化合物は、
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルまたはトランドラプリル）、中性エンドペプチターゼ阻害薬（例えば、チオルファンおよびホスホラミドン）、アルドステロン拮抗薬、レニン阻害薬（例えば、ジペプチドおよびトリペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号明細書を参照されたい）、アミノ酸および誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号明細書および同第５，１０４，８６９号明細書）、非ペプチド結合により連結されたアミノ酸鎖（米国特許第５，１１４，９３７号明細書）、ジペプチドおよびトリペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号明細書）、ペプチジルアミノジオール（米国特許第５，０６３，２０８号明細書および同第４，８４５，０７９号明細書）ならびにペプチジルベータ−アミノアシルアミノジオールカルバマート（米国特許第５，０８９，４７１号明細書）；さらに、以下の米国特許第５，０７１，８３７号明細書；同第５，０６４，９６５号明細書；同第５，０６３，２０７号明細書；同第５，０３６，０５４号明細書；同第５，０３６，０５３号明細書；同第５，０３４，５１２号明細書および同第４，８９４，４３７号明細書に記載の様々な他のペプチドアナログならびに低分子レニン阻害薬（ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル（米国特許第５，０９８，９２４号明細書）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号明細書）、Ｎ−複素環アルコール（米国特許第４，８８５，２９２号明細書）およびピロールイミダゾロン（ｐｙｒｏｌｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｅｓ）（米国特許第５，０７５，４５１号明細書）を含む）；さらに、ペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号明細書）およびスタトン（ｓｔａｔｏｎｅ）含有ペプチドのフルオロ誘導体およびクロロ誘導体（米国特許第５，０６６，６４３号明細書）、エナルキレン（ｅｎａｌｋｒｅｉｎ）、ＲＯ４２−５８９２、Ａ６５３１７、ＣＰ８０７９４、ＥＳ１００５、ＥＳ８８９１、ＳＱ３４０１７、アリスキレン（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−オクタンアミドヘミフマラート）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０およびＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張剤、カルシウムチャネルブロッカー（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）、カリウムチャネルアクチベーター（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリカリム（ａｐｒｉｌｋａｌｉｍ）、ロプラゾラム）、利尿薬（例えば、ヒドロクリリチアジド）、交感神経遮断薬（ｓｙｍｐａｔｈｏｌｉｔｉｃｓ）、ベータアドレナリン遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロールまたはメトプロロール酒石酸塩）、アルファアドレナリン遮断薬（例えば、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｃｉｎ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｃｉｎ）またはアルファメチルドパ）、中枢性アルファアドレナリン作動薬、抹消血管拡張剤（例えば、ヒドララジン）、脂質低下薬（例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、エゼチミブ（ｅｚｅｔａｍｉｂｅ）、アトルバスタチン、プラバスタチン）、インスリン抵抗性改善薬を含む代謝改善薬（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｌｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、ならびに（ｉ）ＰＰＡＲガンマ作動薬、例えば、グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）およびＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、例えば、ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール、Ｇａｌｉｄａ、テサグリタザール、ＴＡＫ−５５９、ＰＰＡＲアルファ作動薬、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラート）および（ＳＰＰＡＲガンマＭの）選択的ＰＰＡＲガンマモジュレーター、例えば国際公開ＷＯ０２／０６０３８８号パンフレット、同ＷＯ０２／０８１８８号パンフレット、同ＷＯ２００４／０１９８６９号パンフレット、同ＷＯ２００４／０２０４０９号パンフレット、同ＷＯ２００４／０２０４０８号パンフレットおよび同ＷＯ２００４／０６６９６３号パンフレットに記載のものを含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）ビグアニド、例えばメトホルミンおよびフェンホルミン、ならびに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬、グリピジド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、例えばシタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチンを含む、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害し、糖尿病の治療に有用である関連化合物、
を含む他の薬理活性化合物との併用、またはニトロプルシドおよびジアゾキシドを含む、上記の疾患の予防または治療に有益な他の薬剤との併用において有用である。このような併用は、２種以上の独立した活性成分、例えばアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬および本発明の化合物を含有する単一の投薬製剤中に２種以上の活性成分を組み合わせることにより、または、２種以上の活性成分の同時であるが別々の投与により得ることができる。
【００４７】
本発明の化合物を利用する投与レジメは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および病態を含む様々な要因、治療すべき病態の重症度、投与経路、患者の腎機能および肝機能ならびに用いる具体的化合物またはこれらの塩に従って選択される。通常の知識を有する医師および獣医師は、病態の進行を予防、対抗または停止するために必要な薬剤の有効量を容易に決定でき、処方できる。
【００４８】
示された効果のために使用する場合、本発明の化合物の経口投与量は、０．０１２５ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）から約７．５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１２５ｍｇ／ｋｇ／日から３．７５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．３１２５ｍｇ／ｋｇ／日から１．８７５ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲である。例えば、８０ｋｇの患者は、約１ｍｇ／日および６００ｍｇ／日の間、好ましくは１ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、より好ましくは２５ｍｇ／日から１５０ｍｇ／日、さらに好ましくは５ｍｇ／日から１００ｍｇ／日を与えられることになる。１日１回の投与用の適切に調製された医薬は、したがって、１ｍｇおよび６００ｍｇの間、好ましくは１ｍｇおよび３００ｍｇの間、より好ましくは２５ｍｇおよび３００ｍｇの間、例えば２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０、２００、２５０および３００ｍｇを含有するものである。有利には、本発明の化合物は、1日あたり、２、３または４回に分けて投与することができる。１日２回の投与のためには、適切に調製された医薬は、０．５ｍｇおよび３００ｍｇの間、好ましくは０．５ｍｇおよび１５０ｍｇの間、より好ましくは１２．５ｍｇおよび１５０ｍｇの間、例えば、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇおよび１５０ｍｇを含有するものである。
【００４９】
本発明の化合物は、錠剤、カプセルおよび顆粒などの経口形態で投与できる。本発明の化合物は、典型的には、活性成分を、以下に説明するような適切な医薬結合剤と混合して通常投与される。％ｗ／ｗは、全組成物と比べた、指定した組成物の構成成分の重量パーセントを表す。これらの剤形に使用するのに適切な賦形剤には、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、二リン酸カルシウム、ラクトース、マンニトール、およびスターチ、好ましくは微結晶セルロース、二リン酸カルシウム、ラクトースおよびこれらの混合物を含む。適切な結合剤には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スターチ、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然および合成のゴム、例えばアカシアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンを含む。これらの剤形に使用する滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸などを含み、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。適切なコーティング組成物には、例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロースおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）として商業上公知のアクリレートコポリマーなどの不溶性ポリマーの、水性分散液または有機溶液を含む。可塑剤には、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、トリアセチンおよびヒマシ油を含む。付着防止剤（ａｎｔｉｔａｃｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）には、タルク、カオリン、コロイド状シリカまたはこれらの混合物を含む。
【００５０】
一般的な合成方法
本発明の化合物の調製方法を、以下の実施例に記載する。出発物質および中間物質は、特に例示されない限り公知の手順により作製される。特に指定がない限り、上記のような変更が可能である。
【００５１】
スキーム１は、ジアゼニウムジオレート塩１−１を、アミンから調製する方法を記載している。アミンを、適切な溶媒、例えばメタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノンに、一般式Ｍ＋Ａ−の塩基、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシドもしくはナトリウムトリメチルシラノラート、またはカリウムの同等物の存在下で溶解し、ここで、Ｍ＋は、ナトリウムまたはカリウムを表す。次いで、反応混合物を、一酸化窒素の存在下で、長時間例えば２４時間撹拌しジアゼニウムジオレート塩を得る。
【００５２】
スキーム１
【化６】
2014508742.tif 000008
【００５３】
スキーム２は、ジアゼニウムジオレート塩をアミンから調製する別の方法を記載している。アミンを、適切な溶媒、例えばメタノール、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノンに溶解する。次いで、反応混合物を、一酸化窒素の存在下で、長時間例えば２４時間撹拌し、構造２−１のジアゼニウムジオレート塩を得る。金属対イオンが所望の場合、反応混合物を、一般式Ｍ＋Ａ−の塩基、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシドもしくはナトリウムトリメチルシラノラート、またはそれらのカリウムの等価物を用いて帯電させることができ、式中、Ｍ＋は、ナトリウムまたはカリウムを表し、構造２−２のジアゼニウムジオレート塩を得る。
【００５４】
スキーム２
【化７】
2014508742.tif 000009
【００５５】
実施例
実施例１
【化８】
2014508742.tif 000010
【００５６】
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピルアミン（１．８８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍＬ）溶液に、２５重量％のナトリウムメトキシド（３．７３ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）のメタノール性溶液を加えた。この溶液を、２５℃において一酸化窒素下（３５０ｐｓｉ）で２４時間撹拌した。メタノールを真空下で除去し、ジエチルエーテルを加え、白い固体を沈殿させた。この固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２０）δ２．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（六重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５７】
実施例２
【化９】
2014508742.tif 000011
【００５８】
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
表題の化合物を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミンをＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピルアミンの代わりに使用して、実施例１に記載の手順に従って作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．７５（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。
【００５９】
実施例３
【化１０】
2014508742.tif 000012
【００６０】
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
表題の化合物を、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールを、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピルアミンの代わりに使用して、実施例１に記載の手順に従って作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ３．５０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。
【００６１】
実施例４
【化１１】
2014508742.tif 000013
【００６２】
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ベンジルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
表題の化合物を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ベンジルアミンをＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピルアミンの代わりに使用して、実施例１に記載の手順に従って作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．５３（ｂｒ  ｓ，５Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【００６３】
実施例５
【化１２】
2014508742.tif 000014
【００６４】
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
表題の化合物を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ブチルアミンをＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピルアミンの代わりに使用して、実施例１に記載の手順に従って作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ３．０９−２，９９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２７（五重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１，２１（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６５】
実施例６
【化１３】
2014508742.tif 000015
【００６６】
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３’−メチルブチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
表題の化合物を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アミンをＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピルアミンの代わりに使用して、実施例１に記載の手順に従って作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ３．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【００６７】
実施例７
【化１４】
2014508742.tif 000016
【００６８】
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３’，３’−ジメチルブチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
表題の化合物を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３’，３’−ジメチルブチル）アミンをＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピルアミンの代わりに使用して、実施例１に記載の手順に従って作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ３．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），１．２４−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）。
【００６９】
実施例８
【化１５】
2014508742.tif 000017
【００７０】
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２’−フェニルエチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
表題の化合物を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３’，３’−ジメチルブチル）アミンをＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピルアミンの代わりに使用して、実施例１に記載の手順に従って作製した。
【００７１】
活性
本発明の化合物を、以下に説明する以下のプロトコルを使用して、ＮＯ放出の速度に関して評価した。すべての実施例がＮＯ放出を示した。
【００７２】
Ｍａｒａｇｏｓ，Ｃ．Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，３２４２−３２４７により記載された方法に従った。１００ｍＭのｐＨ７．４のバッファー溶液を、６２６ｍｇのＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏおよび４１５５ｍｇのＮａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏを２００ｍＬの水に溶解することによって調製した。個々のジアゼニウムジオレートの０．０１Ｍ溶液を、ナトリウムジアゼニウムジオレートを０．０１Ｍの水酸化ナトリウム溶液に溶解することによって調製した。使用したすべての溶液を室温に保った。キュベット・インキュベーターを、２２℃に設定した。２５μＬの０．０１Ｍジアゼニウムジオレート溶液をキュベットに加え、その後、９７５μＬのｐＨ７．４バッファーで希釈し、０．２５（２５ｕＬの０．０１Ｍを１０００ｕｌに希釈し、０．２５ｍＭとした）ｍＭ溶液を得た。キュベットをＵＶ分光計に挿入し、λ＝２４８ｎｍにおけるその吸光度を、３秒ごとに取得した。
【００７３】
一般的な一次反応速度式は、
【数１】
2014508742.tif 000018
【００７４】
である。
【００７５】
Ｋｅｚｄｙ，Ｆ．Ｊ．；Ｊａｚ，Ｊ．；Ｂｒｕｙｌａｎｔｓ，Ａ．Ｂｕｌｌ  Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．１９５８，６７，６８７−７０６、後にＳｃｈｗａｒｔｚ，Ｌ．Ｍ．；Ｇｅｌｂ，Ｒ．Ｉ．Ａｎａｌ  Ｃｈｅｍ．１９７８，５０，１５９２−１５９４により精巧に作り上げられた方法を、Ａ∞の測定をすることなく、データの分析に使用した。測定値Ａｔがｔにおいて測定され、Ａｔ＋Δｔがｔ＋Δｔにおいて測定される場合、２つの反応式が得られる。これら２つの反応式を分割し、得られた反応式を並べ替えることにより、本発明者らは、
【数２】
2014508742.tif 000019
【００７６】
に達した。
【００７７】
ＡｔをＡｔ＋ＡΔｔに対してプロットすることにより、ｋ＝−ｌｎ（傾き）／Δｔ、Ａ∞＝切片／（１−傾き）の直線を得た。結果として、ｔ１／２＝ｌｎ（２）／ｋであった。
【表１】
2014508742.tif 000020
【手続補正書】
【提出日】平成25年10月31日(2013.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014508742.tif 000026
（式中、
Ｍ＋は、医薬的に許容される陽イオンであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して−Ｃ１−６アルキルであり、そして
Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、アリール、Ｃ３−８の炭素環、ヘテロアリールまたは複素環であり、
ここで、アルキルは、非置換であるかまたは任意の炭素原子において−ＯＨ、アリール、Ｃ３−８の炭素環、ヘテロアリールまたは複素環により独立して置換されており、そして
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が−ＣＨ３である場合、Ｒ４は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３ではない）、の化合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して−Ｃ１−６アルキルであり、そして
Ｒ４が、−Ｃ１−６アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、
ここで、アルキルは、非置換であるかまたは任意の炭素原子において−ＯＨまたは−Ｃ６Ｈ５により独立して置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉａ：
【化２】
2014508742.tif 000027
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、−ＯＨまたは−Ｃ６Ｈ５で置換されたＣ１−２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が非置換のＣ３−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ベンジルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３’−メチルブチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３’，３’−ジメチルブチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、または
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２’−フェニルエチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
陽イオンがナトリウムまたはカリウムである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
陽イオンがナトリウムである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉ：
【化３】
2014508742.tif 000028
（式中、
Ｍ＋は、医薬的に許容される陽イオンであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して−Ｃ１−６アルキルであり、そして
Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、そして
ここで、アルキルは、非置換であるかまたは−ＯＨもしくは−Ｃ６Ｈ５で置換されている）、の化合物を有効成分とする、高血圧を治療するための医薬。
【請求項１１】
化合物が、式Ｉａ：
【化４】
2014508742.tif 000029
である、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
Ｒ４が、−ＯＨまたは−Ｃ６Ｈ５で置換されたＣ１−２アルキルである、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１３】
Ｒ４が非置換のＣ３−６アルキルである、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１４】
Ｒ４が、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１５】
化合物が、
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ベンジルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３’−メチルブチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３’，３’−ジメチルブチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、または
ナトリウム１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２’−フェニルエチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、である、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１６】
陽イオンがナトリウムまたはカリウムである、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１７】
陽イオンがナトリウムである、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項７に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項７に記載の化合物、利尿薬および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
2014508742.tif 000030
2014508742.tif 000031
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