(57)【要約】ＰＩ３キナーゼ活性を調節する複素環式成分、この複素環式成分を含有する薬学的組成物、ならびにＰＩ３キナーゼ活性に関連する疾患および病態を治療するためにこれらの化学成分を使用する方法が本明細書に記載される。特定の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤および本発明の方法によって調製される１つ以上の化合物を含む、組成物を提供する。幾つかの実施形態において、組成物は、組成物は、液体、固体、半固体、ゲル、またはエアロゾル形態である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ、
【化１０１】
2014534264.tif 000093
の化合物を調製する方法であって、
ａ）式Ａ１の化合物を、式Ｂ１、
【化１０２】
2014534264.tif 000094
の化合物と反応させて、式Ｃ１、
【化１０３】
2014534264.tif 000095
の化合物をもたらすステップと、
ｂ）式Ｃ１の前記化合物を、式Ｄ１、
【化１０４】
2014534264.tif 000096
の化合物に変換するステップと、
ｃ）式Ｄ１の前記化合物を、式Ｅ１、
【化１０５】
2014534264.tif 000097
の化合物と反応させて、式Ａの化合物をもたらすステップと、を含み、
式中、
Ｘ１は、ＢｒまたはＩであり、
Ｘ２は、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり、
ＷｃおよびＷｄのうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｇは、水素、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、あるいは
【化１０６】
2014534264.tif 000098
のＧ基が一緒になって、５員または６員の環式部分を形成し、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、方法。
【請求項２】
Ｗｃは、Ｏであり、Ｗｄは、Ｎである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２は、アミノである、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
ｎは、１または２である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
窒素と一緒になったＲａおよびＲｂは、アルキルで任意に置換される４、５、６、または７員の環式部分を形成する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記環式部分は、４、５、６、または７員の複素環基である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記複素環基は、飽和である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記複素環基は、置換ピペラジンである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
Ｇは、水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
ステップａ）は、パラジウム触媒系の存在下で行われる、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記パラジウム触媒系は、Ｐｄ（ｄｂａ）２／キサントホスである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ステップｂ）は、オキシ塩化リンの存在下で行われる、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
ステップｃ）は、パラジウム触媒系の存在下で行われる、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記パラジウム触媒系は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４である、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、「ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ」と題され、２０１１年１１月２１日に出願された仮出願第６１／５６３，４５０号の優先権の利益を主張するものであり、それは参照により全目的で本明細書に完全に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
細胞の活性は、細胞内事象を刺激または阻害する外部シグナルによって制御され得る。刺激または阻害シグナルが細胞中へおよび細胞内で伝達されて、細胞内応答を引き出すプロセスは、シグナル伝達と称される。過去数十年間にわたって、シグナル伝達事象が次々に解明され、多種多様の生体応答において中心的役割を果たすことが見出されている。シグナル伝達経路の種々の構成成分における欠陥は、多数の形態の癌、炎症性障害、代謝障害、血管および神経疾患を含む数多くの疾患の原因となることが見出されている（Ｇａｅｓｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４−２２３４（非特許文献１））。
【０００３】
キナーゼは、重要なシグナル伝達分子の分類をなす。キナーゼは、一般にタンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼに分類することができ、ある特定のキナーゼは、二重特異性を示す。タンパク質キナーゼは、他のタンパク質および／またはそれ自体をリン酸化（すなわち、自己リン酸化）する酵素である。タンパク質キナーゼは、それらの基質利用に基づき、一般に次の３つの主要な群に分類することができる：主にチロシン残基上の基質をリン酸化するチロシンキナーゼ（例えば、ｅｒｂ２、ＰＤＧＦ受容体、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体、ｓｒｃ、ａｂｌ）、主にセリンおよび／またはスレオニン残基上の基質をリン酸化するセリン／スレオニンキナーゼ（例えば、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、Ａｋｔ）、ならびにチロシン、セリンおよび／またはスレオニン残基上の基質をリン酸化する二重特異性キナーゼ。
【０００４】
脂質キナーゼは、細胞内の脂質のリン酸化を触媒する酵素である。これらの酵素、ならびに結果として生じるリン酸化脂質および脂質由来の生物学的に活性な有機分子は、細胞増殖、遊走、接着、および分化を含む、多くの異なる生理学的プロセスにおいて役割を果たす。脂質キナーゼの特定の群は、膜脂質キナーゼ、すなわち、細胞膜に含有されるまたは細胞膜に関連する脂質のリン酸化を触媒するキナーゼを含む。かかる酵素の例としては、ホスホイノシチドキナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ、ＰＩ４−キナーゼ等）、ジアシルグリセロールキナーゼ、およびスフィンゴシンキナーゼが挙げられる。
【０００５】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路は、ヒト癌における最も高度な突然変異系の１つである。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する障害、および急性冠症候群等の心臓血管系の炎症性合併症を含む、他の多くの病状に関与する。
【０００６】
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトールまたはホスホイノシチド上の３’−ＯＨ基をリン酸化する細胞内脂質キナーゼの、固有のかつ保存されたファミリーのメンバーである。ＰＩ３Ｋファミリーは、特有の基質特異性、発現パターン、および制御様式を有する１５個のキナーゼを含む（Ｋａｔｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、およびｐ１１０γ）は、典型的にチロシンキナーゼまたはＧ−タンパク質共役受容体によって活性化されて、ＰＩＰ３を生成し、Ａｋｔ／ＰＤＫ１、ｍＴＯＲ、Ｔｅｃファミリーキナーゼ、およびＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅｓの経路にあるもの等の下流エフェクターに関与する。クラスＩＩおよびＩＩＩ  ＰＩ３−Ｋは、ＰＩ（３）ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ２の合成を通じて、細胞内輸送において主要な役割を果たす。
【０００７】
ＰＩ３Ｋのアルファ（α）アイソフォームは、例えば、多種多様のヒト癌に関連付けられている。血管新生は、内皮細胞遊走の調節においてＰＩ３Ｋのαアイソフォームを選択的に必要とすることが示されている。（Ｇｒａｕｐｅｒａ  ｅｔ  ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ  ２００８；４５３；６６２−６（非特許文献２））。ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子における突然変異またはＰＩ３Ｋαの上方制御につながる突然変異は、肺癌、胃癌、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、脳癌、および皮膚癌等の多くのヒト癌において生じると考えられている。しばしば、ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子における突然変異は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、およびＨ１０４７Ｒ等の、ヘリカルおよびキナーゼドメインにおける複数のホットスポット内に群がる点突然変異である。これらの突然変異のうちの多くは、発癌性機能獲得型突然変異であることが示されている。ＰＩ３Ｋα突然変異は高率であるため、この経路を標的とすることにより、貴重な治療機会を提供し得る。ＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋγ等の他のＰＩ３Ｋアイソフォームは主に造血細胞中で発現されるが、ＰＩ３Ｋαは、ＰＩ３Ｋβとともに、構成的に発現される。
【０００８】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋのデルタ（δ）アイソフォームは、特に、幾つかの疾患および生物学的プロセスに関連付けられている。ＰＩ３Ｋδは、主に、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、肥満細胞、Ｂ細胞、およびマクロファージ等の白血球を含む造血細胞中で発現される。ＰＩ３Ｋδは、Ｔ細胞機能、Ｂ細胞活性化、肥満細胞活性化、樹状細胞機能、および好中球活性等の哺乳類免疫系機能に不可分の構成要素として関与する。免疫系機能におけるその不可欠な役割に起因して、ＰＩ３Ｋδはまた、アレルギー反応、炎症性疾患、炎症媒介型血管新生、関節リウマチ、狼瘡等の自己免疫疾患、喘息、気腫、および他の呼吸器疾患等の望ましくない免疫反応に関連する幾つかの疾患にも関与する。免疫系機能に関与する他のクラスＩ  ＰＩ３Ｋには、ＰＩ３Ｋγが含まれ、それは白血球シグナル伝達において役割を果たし、炎症、関節リウマチ、および自己免疫疾患等狼瘡に関連付けられている。
【０００９】
ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の下流メディエーターには、Ａｋｔおよび哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）が含まれる。Ａｋｔは、ＰＩＰ３に結合してＡｋｔキナーゼ活性化をもたらすプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインを有する。Ａｋｔは、多くの基質をリン酸化し、また多様な細胞反応のためのＰＩ３Ｋの中心的な下流エフェクターである。Ａｋｔの１つの重要な機能は、ＴＳＣ２のリン酸化および他の機構を通じてＴＯＲの活性を増強することである。ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋファミリーの脂質キナーゼに関連するセリン−スレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、細胞成長、細胞増殖、細胞運動性、および生存を含む広範な生物学的プロセスに関連付けられている。ｍＴＯＲ経路の制御不全が種々のタイプの癌において報告されている。ｍＴＯＲは、タンパク質翻訳、養分吸収、自己貪食、およびミトコンドリア機能を制御するために、成長因子および栄養シグナルを統合する多機能キナーゼである。
【００１０】
他の多くのキナーゼによって媒介されるシグナル伝達経路の制御不全は、ヒト疾患の発症における主な要因である。異常なまたは過度のタンパク質キナーゼ活性または発現は、良性および悪性増殖性疾患、アレルギー性接触皮膚炎等の障害、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する障害、および急性冠症候群等の心臓血管系の炎症性合併症を含む多くの病状において観察されている。
したがって、キナーゼ、特にＰＩ３Ｋ等の脂質キナーゼおよびｍＴｏｒ等のタンパク質キナーゼは、薬物開発のための主要標的である。本発明は、化合物、かかる化合物を調製する方法、および該化合物を使用する方法を提供することによって、当該技術分野における必要性に対処する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｇａｅｓｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４−２２３４
【非特許文献２】Ｇｒａｕｐｅｒａ  ｅｔ  ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ  ２００８；４５３；６６２−６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
式Ａ、
【化１】
2014534264.tif 000002
の化合物を調製する方法が提供され、
ａ）式Ａ１の化合物を、式Ｂ１、
【化２】
2014534264.tif 000003
の化合物と反応させて、式Ｃ１、
【化３】
2014534264.tif 000004
の化合物をもたらすステップと、
ｂ）式Ｃ１の化合物を、式Ｄ１、
【化４】
2014534264.tif 000005
の化合物に変換するステップと、
ｃ）式Ｄ１の化合物を、式Ｅ１、
【化５】
2014534264.tif 000006
の化合物と反応させて、式Ａの化合物をもたらすステップと、を含み、
式中、
Ｘ１は、ＢｒまたはＩであり、
Ｘ２は、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり、
ＷｃおよびＷｄのうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｇは、水素、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、あるいは
【化５−１】
2014534264.tif 000007
のＧ基が一緒になって、５員または６員の環式部分を形成し、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
【００１３】
幾つかの実施形態において、Ｗｃは、Ｏであり、Ｗｄは、Ｎである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、アミノである。幾つかの実施形態において、ｎは、１または２である。幾つかの実施形態において、窒素と一緒になったＲａおよびＲｂは、アルキルで任意に置換される４、５、６、または７員の環式部分を形成する。例えば、環式部分は、飽和複素環基等の、４、５、６、または７員の複素環基である。一実施形態において、複素環基は、置換ピペラジンである。
【００１４】
幾つかの実施形態において、Ｇは、水素またはアルキルであり、例えばＧは、水素である。
【００１５】
幾つかの実施形態において、ステップａ）は、Ｐｄ（ｄｂａ）２／キサントホス等のパラジウム触媒系の存在下で行われる。幾つかの実施形態において、ステップｂ）は、オキシ塩化リンの存在下で行われる。幾つかの実施形態において、ステップｃ）は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム触媒系の存在下で行われる。
【００１６】
なおも別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤および本発明の方法によって調製される１つ以上の化合物を含む、組成物を提供する。幾つかの実施形態において、組成物は、組成物は、液体、固体、半固体、ゲル、またはエアロゾル形態である。
【００１７】
さらになおも別の実施形態において、本発明は、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）を阻害するための方法を提供し、ＰＩ３キナーゼを、有効量の本発明の方法によって調製される化合物と接触させることを含む。幾つかの実施形態において、ＰＩ３キナーゼは、ＰＩ３キナーゼアルファである。接触させるステップは、ＰＩ３キナーゼアルファを含む、１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼを発現する細胞を接触させることを更に含んでもよい。幾つかの実施形態において、本方法は、第２の治療剤を細胞に投与することを更に含む。
【００１８】
本発明はまた、ＰＩ３キナーゼに関連する病態を治療するための方法も提供し、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に開示される化合物を投与することを含む。幾つかの実施形態において、ＰＩ３キナーゼに関連する病態は、喘息、気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー、関節リウマチ、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、乾癬、再狭窄、良性前立腺肥大症、糖尿病、膵炎、増殖性糸球体腎炎、糖尿病誘発性腎疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、湿疹、強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、悪性黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、および類表皮癌からなる群から選択される。
【００１９】
参照による援用
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各々の個々の刊行物、特許、および特許出願が、参照により具体的にかつ個々に組み込まれるように示されるかのごとく、それと同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、記載されたが、かかる実施形態が例として提供されるにすぎないことは当業者に明白であろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、および置換が今では当業者に想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態に対する種々の代替手段が、本発明を実践するにあたり用いられてもよいことが理解されるべきである。添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの均等物がそれによって包含されることが意図される。
【００２１】
別途規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の専門家によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許および刊行物が参照により組み込まれる。
【００２２】
本明細書および特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、複数形の指示対象を含む。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、「薬剤」または「生物活性剤」は、生物学的、薬学的、もしくは化学化合物、または他の部分を指す。非限定的例としては、単純なまたは複合の有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が挙げられる。種々の化合物、例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、ならびに種々のコア構造に基づく合成有機化合物を、合成することができる。加えて、植物または動物抽出物等の、種々の天然源が、スクリーニングのための化合物を提供することができる。当業者は、本発明の薬剤の構造的性質に関して限定がないことを容易に認識することができる。
【００２４】
本明細書で使用される「アゴニスト」という用語は、標的タンパク質の活性または発現を阻害することにより、標的タンパク質の生物学的機能を開始または強化する能力を有する化合物を指す。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈において定義される。本明細書における好ましいアゴニストは標的と特異的に相互作用する（例えば、標的に結合する）が、標的ポリペプチドがそのメンバーである、シグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって、標的ポリペプチドの生物活性を開始または強化する化合物もまた、この定義内に特定的に含まれる。
【００２５】
「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、交換可能に使用され、それらは、標的タンパク質の活性または発現のいずれかを阻害することによって、標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈において定義される。本明細書において好ましいアンタゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、それに結合する）が、標的タンパク質がそのメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって、標的タンパク質の生物活性を阻害する化合物もまた、この定義内に特定的に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物活性は、腫瘍の発達、成長、もしくは転移、または自己免疫疾患において見られる所望されない免疫応答に関連する。
【００２６】
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」は、腫瘍病態の治療において有用な任意の薬剤を指す。抗癌剤の１つのクラスは、化学療法剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、頬側、または吸入もしくは坐剤の形態を含む、種々の方法による、１つ以上の化学療法薬および／または他の薬剤の、癌患者への投与を意味する。
【００２７】
「細胞増殖」という用語は、分裂の結果として細胞数が変化した現象を指す。この用語はまた、増殖シグナルと一致して細胞形態学が変化した（例えば、サイズが増加した）細胞成長を包含する。
【００２８】
「共投与」、「と組み合わせて投与される」という用語、およびそれらの文法的な同等形態は、２つ以上の薬剤を動物に、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に動物の中に存在するように、投与することを包含する。共投与には、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。
【００２９】
「有効量」または「治療上有効量」という用語は、下記に定義される通りの、疾患治療を含むが、それらに限定されない意図される適用を達成するために十分な、本明細書に記載される化合物の量を指す。治療上有効量は、意図される適用（体外または体内）、または治療されている対象および病態、例えば、対象の体重および年齢、病態の重症度、投与の様態等に応じて変動し得、それは当業者によって容易に決定され得る。本用語はまた、標的細胞における特定の反応、例えば、血小板接着および／または細胞遊走の低減を誘導するであろう用量にも適用される。具体的な用量は、選定される特定の化合物、従うべき投薬レジメン、それが他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが担持される物理的送達系に応じて、変動するであろう。
【００３０】
本明細書で使用される「治療」、「治療すること」、「一時緩和すること」、および「寛解させること」は、交換可能に使用される。これらの用語は、治療上の便益および／または予防上の便益を含むが、それらに限定されない、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療上の便益とは、治療されている基礎障害の根絶または寛解を意味する。また、治療上の便益は、患者が依然として基礎障害に罹患している場合があるにもかかわらず、患者において改善が観察されるような、基礎障害に関連する生理的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防上の便益のために、特定の疾患を発症するリスクのある患者に、または、この疾患の診断が為されていないかもしれないが、疾患の生理学的症状の１つ以上を報告する患者に、組成物が投与されてもよい。
【００３１】
本明細書で使用される「治療効果」は、上述の治療上の便益および／または予防上の便益を包含する。予防上の効果には、疾患もしくは病態の出現を遅延させることもしくは排除すること、症状疾患もしくは病態の発症を遅延させることもしくは排除すること、または疾患もしくは病態の進行を緩徐化すること、停止すること、もしくは反転させること、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【００３２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、当該技術分野で周知の多様な有機および無機対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成することができる。塩をもたらすことのできる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。塩をもたらすことのできる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と共に形成することができる。塩をもたらすことのできる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が含まれる。塩をもたらすことのできる有機塩基には、例えば、一級、二級、および三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミン等が含まれる。幾つかの実施形態において、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選定される。
【００３３】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等が含まれる。薬学的活性物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合性である限りを除いて、本発明の治療組成物におけるその使用が企図される。補足的な活性成分もまた、組成物中に組み込むことができる。
【００３４】
「シグナル伝達」は、刺激性または阻害性シグナルが細胞の中へとかつ細胞内で伝達されて、細胞内応答を引き出すプロセスである。シグナル伝達経路の調節剤は、同じ特異的なシグナル伝達経路にマッピングされる１つ以上の細胞タンパク質の活性を調節する、化合物を指す。調節剤は、シグナル伝達分子の活性を増強しても（アゴニスト）、抑制してもよい（アンタゴニスト）。
【００３５】
生物活性剤に適用される「選択的阻害」または「選択的に阻害」という用語は、標的との直接のまたは相互作用的な相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較して、標的シグナル伝達活性を選択的に低減する薬剤の能力を指す。
【００３６】
本明細書で使用される「Ｂ−ＡＬＬ」という用語は、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病を指す。
【００３７】
「対象」は、哺乳動物等の動物、例えばヒトを指す。本明細書に記載される方法は、ヒト治療学および獣医学適用の両方に有用であり得る。幾つかの実施形態において、患者は、哺乳動物であり、幾つかの実施形態において、患者は、ヒトである。
【００３８】
「放射線療法」は、開業医に既知の通例法および組成物を用いて、患者を、アルファ放射ヌクレオチド（例えば、アクチニウムおよびトリウム放射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射線放出体（すなわち、ベータ放出体）、転換電子放出体（例えば、ストロンチウム−８９およびサマリウ−１５３−ＥＤＴＭＰ、または限定なしにｘ線、ガンマ線、および中性子を含む高エネルギー放射線等の放射線放出体に曝露することを意味する。
【００３９】
「プロドラッグ」は、生理学的条件態下で、または加溶媒分解によって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すことが意図される。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、対象に投与されるとき不活性であり得るが、例えば、加水分解によって、体内で活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物しばしば、哺乳類生物における可溶性、組織適合性、または遅延放出という利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍを参照されたい）。プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４に、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供され、それらの両方は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。「プロドラッグ」という用語はまた、かかるプロドラッグが哺乳類対象に投与されると体内で活性化合物を放出する、共有結合された任意の担体を含むことも意図される。本明細書に記載される活性化合物のプロドラッグは、修飾体が通例の操作または体内のいずれかで親活性化合物に開裂されるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製されてもよい。プロドラッグは、その中のヒドロキシ、アミノ、またはメルカプト基が任意の基に結合され、活性化合物のプロドラッグが哺乳類対象に投与されると、開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプト基を形成する化合物を含む。プロドラッグの例としては、アルコールの酢酸、ギ塩、および安息香酸誘導体、または活性化合物中のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド、およびベンズアミド誘導体等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４０】
「体内」（ｉｎ  ｖｉｖｏ）という用語は、対象の身体内で起こる事象を指す。
【００４１】
「体外」（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）という用語は、対象の身体の外側で起こる事象を指す。例えば、体外アッセイは、対象アッセイの外側で実行される任意のアッセイを包含する。体外アッセイは、生存または死滅した細胞が用いられる、細胞ベースのアッセイを包含する。体外アッセイはまた、無傷細胞が何ら用いられない無細胞アッセイも包含する。
【００４２】
別途定めのない限り、本明細書に描写される構造はまた、１個以上の同位体濃縮した原子の存在においてのみ異なる、化合物を含むことが意図される。例えば、水素が重水素もしくはトリチウムによって置換されるか、または炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素によって置換される本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００４３】
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１個以上において、非天然の割合の原子の同位体を含有してもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変形が、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
【００４４】
分子量等の物理的特性、または化学的式等の化学的特性について、範囲が本明細書で使用されるとき、範囲の全ての組み合わせおよび部分的組み合わせ、ならびにその中の具体的な実施形態が含まれることが意図される。数または数値範囲を参照するときの「約」という用語は、参照される数または数値範囲が、実験の変動性（または統計上の実験誤差）以内の近似値であることを意味し、故に、数または数値範囲は、例えば、定められる数または数値範囲の１％〜１５％の間で変動し得る。「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等の関連する用語）は、記載される特長「からなる」または記載される特長「から本質的になる」実施形態、例えば、任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセス等の実施形態を含む。
【００４５】
次の略号および用語は、本明細書全体を通じて、ここで指定される意味を有する：
ＰＩ３−Ｋ＝ホスホイノシチド３−キナーゼ；ＰＩ＝ホスファチジルイノシトール；ＰＤＫ＝ホスホイノシチド依存性キナーゼ；ＤＮＡ−ＰＫ＝デオキシリボース核酸依存性タンパク質キナーゼ；ＰＩＫＫ＝ホスホイノシチドキナーゼ様キナーゼ；ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＭｅＯＨ＝メタノール；およびＣＨＣｌ３＝クロロホルム。
【００４６】
本明細書で使用される略号は、化学および生物学技術分野におけるそれらの従来の意味を有する。
【００４７】
「アルキル」は、不飽和を含有せず、１〜１０個の炭素原子を有する、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）を指す。本明細書に現れるときはいつでも、「１〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味するが、本定義はまた、数値範囲が何ら表記されない「アルキル」という用語の出現も包含する。幾つかの実施形態において、それは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルイソブチル、三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれるが、これらに決して限定されない。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合され、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等である。本明細書で特に別途定めのない限り、アルキル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である置換基のうちの１個以上によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００４８】
「アルケン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和であれ不飽和であれ、分岐鎖、直鎖、または環式であってもよい。
【００４９】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル基を指す。本明細書に現れるときはいつでも、「２〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、アルケニル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味する。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜５個の炭素原子（例えば、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル）を含む。アルケニルは、単結合によって分子の残りに結合され、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等である。本明細書で特に別途定めのない限り、アルケニル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個以上の置換基によって任意に置換され、式中、Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００５０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル基を指す。本明細書に現れるときはいつでも、「２〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、アルキニル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味する。ある特定の実施形態において、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは、２〜５個の炭素原子（例えば、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル）を有する。アルキニルは、単結合によって分子の残りに結合され、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等である。本明細書で特に別途定めのない限り、アルキニル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００５１】
「カルボキサルデヒド」は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈラジカルを指す。
【００５２】
「カルボキシル」は、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨラジカルを指す。
【００５３】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【００５４】
「シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含有する単環式または多環式ラジカルを指し、飽和、または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０シクロアルキル）を含む。本明細書に現れるときはいつでも、「３〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「３〜１０個の炭素原子」は、シクロアルキル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味する。幾つかの実施形態において、それは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルラジカルである。幾つかの実施形態において、それは、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルラジカルである。シクロアルキル基の例示的な例としては、次の部分が挙げられるが、それらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル等。本明細書で特に別途定めのない限り、シクロアルキル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００５５】
「アルコキシ」という用語は、酸素を通じて親構造に結合される、直鎖、分岐鎖、環状配置、およびそれらの組み合わせの１〜８個の炭素原子を含む、基−Ｏ−アルキルを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素を含有するアルコキシ基を指す。幾つかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１〜４個の炭素原子の直鎖および分岐鎖両方のアルキルを包含する、アルキル基である。
【００５６】
「置換アルコキシ」という用語は、アルキル構成成分が置換されているアルコキシ（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル））を指す。本明細書で特に別途定めのない限り、アルコキシ基のアルキル部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００５７】
「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル炭素を通じて結合された式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−の基を指し、式中、アルコキシ基は、指定された数の炭素原子を有する。したがってＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基は、その酸素を通じてカルボニルリンカーに結合された１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。「低級アルコキシカルボニル」は、アルコキシ基が低級アルコキシ基である、アルコキシカルボニル基を指す。幾つかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、１〜４個の炭素原子の直鎖および分岐鎖アルコキシ基を包含するアルコキシ基である。
【００５８】
「置換アルコキシカルボニル」という用語は、基（置換アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指し、この基は、カルボニル官能基を通じて親構造体に結合される。本明細書で特に別途定めのない限り、アルコキシカルボニル基のアルキル部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００５９】
「アシル」は、基（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を指し、この基は、カルボニル官能基を通じて親構造に結合される。幾つかの実施形態において、それは、アシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル部分と、アシルのカルボニル炭素との鎖または環原子の総数、すなわち、３個の他の環または鎖原子と、カルボニルとを指す、Ｃ１〜Ｃ１０アシルラジカルである。Ｒラジカルがヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖または環原子の総数に寄与する。本明細書で特に別途定めのない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００６０】
「アシルオキシ」は、Ｒ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ラジカルを指し、式中、「Ｒ」は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、それらは本明細書に記載される通りである。幾つかの実施形態において、それはアシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環原子の総数とアシルのカルボニル炭素、すなわち他の３個の環または鎖原子とカルボニルを指す、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシラジカルである。Ｒラジカルがヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖または環原子の総数に寄与する。本明細書で特に別途定めのない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００６１】
「アミノ」または「アミン」は、−Ｎ（Ｒａ）２ラジカル基を指し、式中、各Ｒａは、本明細書で別途具体的定めのない限り、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。−Ｎ（Ｒａ）２基が、水素以外の２つのＲａを有するとき、それらは、窒素原子と組み合わされて、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−Ｎ（Ｒａ）２は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことが意図されるが、それらに限定されない。本明細書で特に別途定めのない限り、アミノ基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書に定義されるように任意に置換されてもよい。
【００６２】
「置換アミノ」という用語はまた、各々上述される、基−ＮＨＲａ、およびＮＲａＲａのＮ−オキシドも指す。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基と、例えば、過酸化水素またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸との処理によって、調製することができる。当業者は、Ｎ−酸化を行うための反応条件に精通している。
【００６３】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、およびヘテロ脂環式（環炭素を通じて結合される）からなる群から選択され、その部分の各々は、それ自体が任意に置換されてもよい。幾つかの実施形態において、それは、ラジカル中の炭素の総数にアミド（ａｍｉｄｅ）カルボニルを含む、Ｃ１〜Ｃ４アミド（ａｍｉｄｏ）またはアミド（ａｍｉｄｅ）ラジカルである。アミドの−Ｎ（Ｒ）２のＲ２は任意に、それが結合する窒素と一緒になって、４、５、６、または７員環を形成してもよい。本明細書で特に別途定めのない限り、アミド基は任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルについて本明細書に記載される置換基のうちの１個以上によって独立して置換される。アミドは、式（Ｉ）の化合物に結合され、それによってプロドラッグを形成する、アミノ酸またはペプチド分子であってもよい。本明細書に記載される化合物上の任意のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖を、アミド化することができる。かかるアミドを作製するための手順および具体的な基は、当業者に知られており、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９等の参考文献において容易に見出すことができ、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６４】
「芳香族」または「アリール」は、炭素環式であるπ電子共役系を有する少なくとも１つの環を有する、６〜１０個の環原子を有する芳香族ラジカル（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族またはＣ６〜Ｃ１０アリール）を指す（例えば、フェニル、フルオレニル、およびナフチル）。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子において自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと名付けられる。自由原子価を有する炭素原子からの１個の水素原子の除去によって、その名称が「−イル」で終わる一価多環式炭化水素ラジカルに由来する二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を追加することによって名付けられ、例えば、２つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと称される。本明細書に現れるときはいつでも、「６〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「６〜１０個の環原子」は、アリール基が、最大１０個の環原子かつそれを含む、６個の環原子、７個の環原子等からなってもよいことを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち、環原子の隣接した対を共有する環）基を含む。本明細書で特に別途定めのない限り、アリール部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００６５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、（アリール）アルキルのラジカルを指し、ここでアリールアルキル部分（ｍｏｉｅｔｙ）は、この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のアルキル部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）を介して結合される。アリールおよびアルキルは、本明細書に開示される通りであり、それぞれアリールおよびアルキルに好適な置換基として記載される、置換基の１個以上によって任意に置換される。
【００６６】
「エステル」は、式−ＣＯＯＲの化学ラジカルを指し、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、およびヘテロ脂環式（環炭素を通じて結合される）からなる群から選択される。本明細書に記載される化合物上の任意のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖を、エステル化することができる。かかるエステルを作成する手順および具体的基は、当業者に既知であり、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９等の参考文献のソースに容易に見出すことができ、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書で特に別途定めのない限り、エステル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００６７】
「フルオロアルキル」は、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル等の、上で定義される１個以上のフルオロラジカルによって置換される、上で定義されるアルキルラジカルを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上で定義されるように任意に置換されてもよい。
【００６８】
「ハロ」、「ハロゲン化物」、または代替的に「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、および「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上のハロ基でまたはそれらの組み合わせで置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシ構造を含む。例えば、「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基を含む。
【００６９】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」は、任意に置換され、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、またはそれらの組み合わせから選択される１個以上の骨格鎖原子を有する、アルキル、アルケニル、およびアルキニルラジカルを含む。例えば、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル等、総計の鎖長を指す数値範囲が与えられてもよく、この例では、それは４個の原子の長さである。例えば、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ラジカルは、「Ｃ４」ヘテロアルキルと称され、それは原子鎖長の説明におけるヘテロ原子中心を含む。分子の残りへの接続は、ヘテロアルキル鎖におけるヘテロ原子または炭素のいずれを通じてもよい。ヘテロアルキル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個以上の置換基で置換されてもよく、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００７０】
「ヘテロアルキルアリール」は、−（ヘテロアルキル）アリールラジカルを指し、ここでヘテロアルキルおよびアリールは、本明細書に開示される通りであり、それぞれヘテロアルキルおよびアリールに好適な置換基として記載される置換基の１個以上によって任意に置換される。
【００７１】
「ヘテロアリール」、または代替的に「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を含み、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であってもよい、５〜１８員芳香族ラジカル（例えば、Ｃ５〜Ｃ１３ヘテロアリール）を指す。本明細書に現れるときはいつでも、「５〜１８」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「５〜１８個の環原子」は、ヘテロアリール基が、最大１８個の環原子かつそれを含む、５個の環原子、６個の環原子等からなってもよいことを意味する。自由原子価を有する原子からの１個の水素原子の除去によって、その名称が「−イル」で終わる一価ヘテロアリールラジカルに由来する二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を追加することによって名付けられ、例えば、２つの結合点を有するピリジル基は、ピリジルイデンである。Ｎを含有する「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子のうちの少なくとも１個が窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合であっても非縮合であってもよい。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子（複数可）は、任意に酸化される。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化される。ヘテロアリールは、環（複数可）の任意の原子を通じて、分子の残りに結合される。ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル（ベンズインドリル）、１，３−ベンゾジオキソリル（ベンゾｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル（ｏｘｏａｚｅｐｉｎｙｌ）、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で特に別途定めのない限り、ヘテラリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個以上の置換基によって任意に置換され、式中、各  Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００７２】
置換ヘテロアリールはまた、ピリジニルＮ−オキシド等の、１個以上のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換された環系を含む。
【００７３】
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書に記載されるアルキル部分に結合された、本明細書に記載されるヘテロアリール部分を有する部分を指し、ここで分子の残りの部分への結合は、アルキル基を通してのものである。ヘテロアリールおよびアルキルは、本明細書に開示される通りであり、それぞれヘテロアリールおよびアルキルに好適な置換基として記載される置換基の１個以上によって任意に置換される。
【００７４】
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、安定な３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書に現れるときはいつでも、「３〜１８」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「３〜１８個の環原子」は、ヘテロシクロアルキル基が、最大１８個の環原子かつそれを含む、３個の環原子、４個の環原子等からなってもよいことを意味する。幾つかの実施形態において、それは、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、それは、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、それは、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。本明細書で特に別途定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合または架橋環系を含んでもよい、単環式、二環式、三環式、または四環式環系である。ヘテロシクロアルキルラジカルにおけるヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和である。ヘテロシクロアルキルは、環（複数可）の任意の原子を通じて、分子の残りに結合されてもよい。かかるヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で特に別途定めのない限り、ヘテロシクロアルキル部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個以上の置換基によって任意に置換され、式中、各  Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００７５】
「ヘテロシクロアルキル」はまた、通常３〜７個の環原子を有する一方の非芳香族環が、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子ならびに前述のヘテロ原子のうちの少なくとも１つを含む組み合わせに加えて、少なくとも２個の炭素原子を含有し、通常３〜７個の環原子を有する他方の環が任意に、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ芳香族でない、二環式環系も含む。
【００７６】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、（ヘテロシクロアルキル）−Ｏ−部分を指し、ここでヘテロシクロアルキル部分は、炭素原子を介して酸素に結合され、ここで酸素は、その部分を化合物に結合するリンカーとして機能する。ヘテロシクロアルキルは、本明細書に記載される通りであり、ヘテロシクロアルキルに好適であるとして本明細書に記載される、１個以上の置換基によって任意に置換される。
【００７７】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間に配置される方式においてのみ異なる異性体である。「鏡像異性体」は、重ねることができない互いの鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体の対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語が、適切な場合、ラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグＲ−Ｓ系に従って明記される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって明記することができる。絶対構成が未知である分解された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）として指定することができる。本明細書に記載されるある特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し、したがって、（Ｒ）−または（Ｓ）−として絶対立体化学の観点から定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体型を生じさせることがでる。本化学成分、薬学的組成物、および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことが意図される。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製するか、または従来の技術を用いて分解することができる。化合物の光学活性は、キラルクロマトグラフィーおよび旋光測定を含むが、それらに限定されない任意の好適な方法を介して分析することができ、立体異性体の他方の異性体に対する優位性の程度を決定することができる。
【００７８】
本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合または幾何学的不斉性の他の中心を含有する場合、特に指示がない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何学的異性体の両方を含むことが意図される。
【００７９】
「部分（Ｍｏｉｅｔｙ）」は、分子の具体的なセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、しばしば分子に組み込まれたまたは付け加えられた認識された化学成分である。
【００８０】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００８１】
「オキサ」は、−Ｏ−ラジカルを指す。
【００８２】
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
【００８３】
「互変異性体」は、互変異性化によって相互変換される構造的に特有の異性体である。「互変異性化」は、異性化の形態であり、プロトトロピックなまたはプロトン移動互変異性化を含み、酸‐塩基化学のサブセットとして考えられる。「プロトトロピック互変異性化」または「プロトン移動互変異性化」は、結合次数の変更、しばしば単結合と隣接する二重結合との交換を伴うプロトンの遊走を含む。互変異性化が可能な場合（例えば、溶液中で）、互変異性体の化学平衡に到達することができる。互変異性化の例としては、ケト−エノール互変異性化がある。ケト−エノール互変異性化の具体的例としては、ペンタン−２，４−ジオンおよび４−ヒドロキシペント‐３−エン−２−オン互変異性体の相互変換がある。互変異性化の別の例としては、フェノール−ケト互変異性化がある。フェノール−ケト互変異性化の具体的例としては、ピリジン−４−オールおよびピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互変換がある。
【００８４】
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１個以上において、非天然の割合の原子の同位体を含有してもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変形は、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
【００８５】
「脱離基または原子」は、反応条件下で、出発物質から切断され、こうして特定された部位における反応を促進するであろう、任意の基または原子である。かかる基の好適な例としては、特に指示がない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、およびトシルオキシ基がある。
【００８６】
「保護基」は、慣習的に有機合成におけるそれに関連する意味を有し、すなわち、化学反応が別の保護されていない反応部位上で選択的に行われるように、また選択的反応が完了した後、基が容易に除去され得るように、多機能化合物における１つ以上の反応部位を選択的に遮断する基である。多種多様の保護基が、例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に開示される。例えば、ヒドロキシ保護形態は、化合物中に存在するヒドロキシ基のうちの少なくとも１個がヒドロキシ保護基により保護される部分である。同様に、アミンおよび他の反応性基が、同様に保護されてもよい。
【００８７】
「溶媒和物」は、薬学的に許容される溶媒の１つ以上の分子に物理的に会合する化合物（例えば、式Ｉから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩）を指す。「式Ｉの化合物」は、式Ｉの化合物および化合物の溶媒和物、ならびにそれらの混合物を包含することが理解されよう。
【００８８】
「置換」は、参照される基が、アシル、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、炭酸塩、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、オキソ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、リン酸塩、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、ならびに一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにそれらの保護された誘導体から個々におよび独立して選択される１個以上の追加の基（複数可）で置換され得ることを意味する。二置換アミノ基は、実例としてモルホリノ等の、アミノ基の窒素と一緒になって環を形成する基を包含する。例えば、シクロアキル（ｃｙｃｌｏａｋｙｌ）置換基は、１個以上の環炭素において置換されたハロゲン化物を有してもよい等、置換基自体が置換されてもよい。上の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に既知であり、上のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ等の参考文献に見出され得る。
【００８９】
「スルホニル」は、次の基を指す：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換されたアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換されたアミノ）、Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換されたヘテロアリール）、および−Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）。
【００９０】
「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲラジカルを指し、式中、各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、およびヘテロ脂環式（環炭素を通じて結合される）からなる基から選択される。−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲラジカルの−ＮＲＲにおけるＲ基は、それが結合されている窒素と一緒になって、４、５、６、または７員環を形成することができる。幾つかの実施形態において、それはＣ１〜Ｃ１０スルホンアミドであり、式中、スルホンアミドにおける各Ｒは、総計１個の炭素、２個の炭素、３個の炭素、または４個の炭素を含有する。スルホンアミド基は、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載される置換基の１個以上によって任意に置換される。
【００９１】
「スルホキシル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨラジカルを指す。
【００９２】
「スルホネート」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲラジカルを指し、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、およびヘテロ脂環式（環炭素を通じて結合される）からなる群から選択される。スルホネート基は、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載される置換基の１個以上によってＲ上で任意に置換される。
【００９３】
置換基がそれらの従来の化学式によって左から右へ書かれて明記される場合、それらは、その構造を右から左へ書くことにより得られるであろう化学的に同一の置換基を同等に包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と等しい。
【００９４】
本発明の化合物はまた、例えば、多形体、擬多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、高次構造多形体、および化合物の非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む、それらの化合物の結晶質および非晶質形態を含む。「結晶質形態」、「多形体」、および「新規の形態」は、特定の結晶質または非晶質形態を指さない限り、本明細書で交換可能に使用されてもよく、例えば、多形体、擬多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、高次構造多形体、および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む、化合物の全ての結晶質および非晶質形態を含むことが意図される。
【００９５】
「溶媒」、「有機溶媒」、および「不活性溶媒」は各々、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、ピリジン等を含む、これらと共に記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を意味する。異なる明記がない限り、本明細書に記載される反応に使用される溶媒は、不活性有機溶媒である。異なる明記がない限り、限定的な試薬の各グラムにつき、１ｃｃ（またはｍＬ）の溶媒が、等価体積を構成する。
【００９６】
本明細書に記載される化学成分および中間体の単離および精製は、所望される場合、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組み合わせ等の任意の好適な分離または精製手順によって達成することができる。好適な分離および単離手順の具体的な例示は、本明細書の下記の実施例への参照によって得ることができる。しかしながら、他の同等の分離または単離手順を使用することもできる。
【００９７】
所望される場合、本発明の化合物の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、存在する場合、当業者に既知の方法、例えば、例えば結晶化によって分離され得る、ジアステレオマー塩もしくは複合体の形成によって；例えば結晶化、ガス−液体、もしくは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマー誘導体の形成を介して；１つの鏡像異性体の鏡像異性体特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化もしくは還元、続いて修飾されたおよび修飾されていない鏡像異性体の分離；またはキラル環境、例えば結合キラルリガンドを有するシリカ等のキラル支持体上での、もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって、分解することができる。代替的に、特定の鏡像異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を用いる不斉合成によって、または不斉転換によって一方の鏡像異性体を他方の鏡像異性体に変換することによって、合成されてもよい。
【００９８】
本明細書に記載される化合物は、任意に薬学的に許容される酸と接触させて、対応する酸付加塩を形成することができる。本明細書に列挙される化合物の薬学的に許容される形態には、薬学的に許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、およびそれらの混合物が含まれる。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。加えて、本明細書に記載される化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を好適な有機溶媒中に溶解させ、溶液を酸で処理することによって生成されてもよい。当業者であれば、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用され得る種々の合成技法を認識するであろう。
【００９９】
上述の通り、本発明は、１つ以上の脂質キナーゼおよび／またはタンパク質キナーゼに対するアンタゴニストとして有用な種々の化合物を提供する。
【０１００】
一態様において、本発明は、式Ｉ、
【化６】
2014534264.tif 000008
の化合物、または化合物のその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｗ１は、Ｎ、ＮＲ３、またはＣＲ３であり、Ｗ２は、Ｎ、ＮＲ４、ＣＲ４、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ３は、Ｎ、ＮＲ５、またはＣＲ５であり、Ｗ４は、Ｎであり、２個を超えるＮ原子および２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ５は、Ｎであり、
Ｗ６は、ＮまたはＣＲ８であり、
ＷａおよびＷｂは独立して、ＮまたはＣＲ９であり、
ＷｃおよびＷｄのうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいは一緒になったＲ３およびＲ４が、環式部分を形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ９は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１０は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、互変異性体として存在し、かかる互変異性体が本発明によって企図される。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素である。他の実施形態において、Ｒ２は、例えば、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）である。他の実施形態において、Ｒ２は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アルキニル（アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ２は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態において、Ｒ２は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ２ｉは、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ２は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが、それらに限定されない。本発明はまた、Ｒ２が、アルキルに結合された、上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルであり、次いでそのアルキルがＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない、化合物も提供する。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態において、Ｒ２は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式Ｉの化合物のなおも他の実施形態において、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１〜Ｃ４アルコキシを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ２はまた、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態において、Ｒ２は、非置換もしくは置換アミノであり、この置換アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノを含むが、それらに限定されない。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態において、Ｒ２は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であることも企図される。
【０１０４】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｗ１は、ＣＲ３である。Ｒ３は、例えば、水素、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）であり得る。他の実施形態において、Ｒ３は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アルキニル（アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ３は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態において、Ｒ３は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ３は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ３は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが、それらに限定されない。本発明はまた、Ｒ３が、アルキルに結合された、上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルであり、次いでそのアルキルがＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない、式Ｉの化合物も提供する。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態において、Ｒ３は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式Ｉの化合物のなおも他の実施形態において、Ｒ３は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１〜Ｃ４アルコキシを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ３はまた、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシであり得る。他の実施形態において、Ｒ３は、非置換もしくは置換アミノであり、ここで置換アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノを含むが、それらに限定されない。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、Ｒ３が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であることも企図される。
【０１０５】
式Ｉの化合物のＲ３はまた、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが、それらに限定されない。更なる非限定的な例となる環式部分は、次のものである：
【化７】
2014534264.tif 000009
【０１０６】
本発明はまた、Ｒ３がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、およびＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する）からなる基のメンバーであるとき、Ｒ３が次の置換基のうちの１個以上で任意に置換される、式Ｉの化合物も提供する：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する）。上の置換基の各々は、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選定される１個以上の置換基で更に置換されてもよい。
【０１０７】
例えば、本発明は、Ｒ３がアルキルであるとき、アルキルがＮＲ’Ｒ’’で置換され、式中、Ｒ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環式部分を形成する、化合物を提供する。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されている可能性がある。非限定的な例となる環式部分には、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびチオモルホリニルが含まれるが、それらに限定されない。式Ｉの化合物の他の例において、Ｒ３がアルキルであるとき、このアルキルは、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含む、ヘテロシクロアルキルで置換される。上に列挙されたヘテロシクロアルキル（ａｋｌｙｌ）置換基の全ては、置換されていないか、または置換されている可能性がある。
【０１０８】
式Ｉの化合物のなおも他の例において、Ｒ３がアルキルであるとき、このアルキルは、置換されていないか、または置換されている５、６、７、８、９、または１０員の単環式または二環式ヘテロアリールで置換される。単環式ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
【０１０９】
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＨＲ３’、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ３’、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｒ３’、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）Ｒ３’、または−ＯＲ３’であり、式中、Ｒ３’は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（その非限定的例としては、４−ＮＨピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−エチルピペリジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル、およびピロリジン−３−イルが挙げられる）、非置換もしくは置換単環式アリール、または非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない）である。一例において、Ｒ３は、−Ｏ−アリール、すなわちフェノキシである。別の例において、Ｒ３は、−Ｏ−（４−メチル）ピペリジン−１−イルまたは−Ｏ−（４−イソプロピル）ピペリジン−１−イルである。
【０１１０】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ３は、次の部分のうちの１つである：
【化８−１】
2014534264.tif 000010
【化８−２】
2014534264.tif 000011
【化８−３】
2014534264.tif 000012
【０１１１】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｗ１は、ＮＲ３であり、式中、Ｒ３は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（それは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含むが、それらに限定されない）である。式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ３は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（それはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル（それはメトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノエチルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ３は、非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（それはピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換単環式アリールである。
【０１１２】
さらに他の実施形態において、Ｗ１は、Ｃ＝Ｏである。
【０１１３】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｗ２は、ＣＲ４である。Ｒ４は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）であり得る。他の実施形態において、Ｒ４は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アルキニル（アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ４は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態において、Ｒ４は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ４は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ４は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
【０１１４】
本発明はまた、Ｒ４が、アルキルに結合された、上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルであり、次いでそのアルキルがＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない、式Ｉの化合物も提供する。幾つかの実施形態において、Ｒ４は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態において、Ｒ４は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式Ｉの化合物のなおも他の実施形態において、Ｒ４は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１〜Ｃ４アルコキシを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ４はまた、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態において、Ｒ４は、非置換もしくは置換アミノであり、この置換アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノを含むが、それらに限定されない。幾つかの実施形態において、Ｒ４は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。幾つかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形態において、Ｒ４は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、Ｒ４が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であることも企図される。
【０１１５】
式Ｉの化合物のＲ４はまた、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが、それらに限定されない。更なる非限定的な例となる環式部分は、次のものである：
【化９】
2014534264.tif 000013
【０１１６】
本発明はまた、Ｒ４がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、およびＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する）からなる基のメンバーであるとき、Ｒ４が次の置換基のうちの１個以上で任意に置換される、式Ｉの化合物も提供する：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する）。上の置換基の各々は、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選定される１個以上の置換基で更に置換されてもよい。
【０１１７】
例えば、本発明は、Ｒ４がアルキルであるとき、アルキルがＮＲ’Ｒ’’で置換され、式中、Ｒ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環式部分を形成する、化合物を提供する。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されている可能性がある。非限定的な例となる環式部分には、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、およびチオモルホリニルが含まれるが、それらに限定されない。式Ｉの化合物の他の例において、Ｒ４がアルキルであるとき、このアルキルは、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含む、ヘテロシクロアルキルで置換される。上に列挙されたヘテロシクロアルキル（ａｋｌｙｌ）置換基の全ては、置換されていないか、または置換されている可能性がある。
【０１１８】
式Ｉの化合物のなおも他の例において、Ｒ４がアルキルであるとき、このアルキルは、置換されていないか、または置換されている５、６、７、８、９、または１０員の単環式または二環式ヘテロアリールで置換される。単環式ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールには、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、それらに限定されない。
【０１１９】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｗ２は、ＮＲ４であり、式中、Ｒ４は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（それは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含むが、それらに限定されない）である。式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ４は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（それはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル（それはメトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノエチルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ４は、非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（それはピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換単環式アリールである。
【０１２０】
幾つかの実施形態において、一緒になったＲ３およびＲ４が環式部分を形成する。かかる部分は、例えば、３〜８個の環原子を有してもよい。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されている。幾つかの実施形態において、置換基は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（それは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含むが、それらに限定されない）；ヘテロシクロアルキル（それはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない）、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル（それはメトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノエチルを含むが、それらに限定されない）；単環式ヘテロアリール（それはピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換単環式アリールである。環式部分は、１個以上の置換基を有してもよく、それは同じであっても異なってもよい。
【０１２１】
幾つかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４によって形成される環式部分は、次の置換基うちの少なくとも１個で置換される：
【化１０−１】
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【化１０−２】
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【化１０−３】
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【０１２２】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｗ３は、ＣＲ５である。Ｒ５は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）であり得る。一実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。他の実施形態において、Ｒ５は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アルキニル（アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ５は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態において、Ｒ５は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ５は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ５は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
【０１２３】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｗ３は、ＮまたはＮＲ５であり、式中、Ｒ５は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（それは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含むが、それらに限定されない）である。式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ５は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（それはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル（それはメトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノエチルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ５は、非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（それはピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換単環式アリールである。
【０１２４】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｗ４は、ＮまたはＮＲ６であり、式中、Ｒ６は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（それは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含むが、それらに限定されない）である。式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ６は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（それはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル（それはメトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノエチルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ６は、非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（それはピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換単環式アリールである。
【０１２５】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｗ６は、Ｎである。式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｗ６は、ＣＲ８である。Ｒ８は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）であり得る。一実施形態において、Ｒ８は、Ｈである。他の実施形態において、Ｒ８は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アルキニル（アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ８は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態において、Ｒ８は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ８は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ８は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
【０１２６】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、次の式を有する：
【化１１】
2014534264.tif 000017
【０１２７】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、次のものである：
【化１２】
2014534264.tif 000018
【０１２８】
例えば、式Ｉの化合物は、次のものである：
【化１３】
2014534264.tif 000019
【０１２９】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、次のものである：
【化１４】
2014534264.tif 000020
【０１３０】
別の態様において、本発明は、下位式Ｉａの化合物を提供する。一実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８は、水素である。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８は、水素であり、Ｒ４は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。Ｒ４は、例えば、水素、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）であり得る。他の実施形態において、Ｒ４は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アルキニル（アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ４は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態において、Ｒ４は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ４は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ４は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが、それらに限定されない。本発明はまた、Ｒ４が、アルキルに結合された、上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルであり、次いでそのアルキルがＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない、下位式Ｉａの化合物も提供する。幾つかの実施形態において、Ｒ４は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態において、Ｒ４は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式Ｉの化合物のなおも他の実施形態において、Ｒ４は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１〜Ｃ４アルコキシを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ４はまた、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態において、Ｒ４は、非置換もしくは置換アミノであり、この置換アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノを含むが、それらに限定されない。幾つかの実施形態において、Ｒ４は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態において、Ｒ４は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形態において、Ｒ４は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、Ｒ４が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であることも企図される。幾つかの実施形態において、Ｒ４はまた、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが、それらに限定されない。更なる非限定的な例となる環式部分は、次のものである：
【化１５】
2014534264.tif 000021
【０１３１】
別の態様において、本発明は、下位式Ｉｂの化合物を提供する。一実施形態において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８は、水素である。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ８は、水素であり、Ｒ４は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。Ｒ４は、例えば、水素、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）であり得る。他の実施形態において、Ｒ４は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アルキニル（アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ４は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態において、Ｒ４は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ４は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ４は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが、それらに限定されない。本発明はまた、Ｒ４が、アルキルに結合された、上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルであり、次いでそのアルキルがＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない、式Ｉの化合物も提供する。幾つかの実施形態において、Ｒ４は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態において、Ｒ４は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式Ｉの化合物のなおも他の実施形態において、Ｒ４は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１〜Ｃ４アルコキシを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ３はまた、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシを含むが、それらに限定されない非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態において、Ｒ４は、非置換もしくは置換アミノであり、この置換アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノを含むが、それらに限定されない。幾つかの実施形態において、Ｒ４は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態において、Ｒ４は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形態において、Ｒ４は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、Ｒ４が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であることも企図される。幾つかの実施形態において、Ｒ４はまた、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが、それらに限定されない。更なる非限定的な例となる環式部分は、次のものである：
【化１６】
2014534264.tif 000022
【０１３２】
幾つかの実施形態において、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ８は、表１に示される置換基のうちのいずれであってもよい：
表１．式Ｉの化合物のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８部分には、各々独立して、次のものが含まれるが、それらに限定されない：
【表１−１】
2014534264.tif 000023
【表１−２】
2014534264.tif 000024
【表１−３】
2014534264.tif 000025
【表１−４】
2014534264.tif 000026
【０１３３】
一般に、本発明の化合物は、次の反応スキームによって調製されてもよい：
スキームＡ：
【化１７】
2014534264.tif 000027
【０１３４】
本発明の化合物は、スキームＡおよびＢに一般に表される反応を介して合成されてもよい。合成は、式Ａの化合物と式Ｂの化合物とのカップリングを介して進んで、式Ｃの化合物をもたらす。カップリングステップは、典型的に、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を含むが、それらに限定されない、パラジウム触媒系を使用することによって触媒される。カップリングは、一般に、好適な塩基の存在下で行われ、その非限定的例は、炭酸ナトリウムである。反応に好適な溶媒の一例は、含水ジオキサンである。
【０１３５】
スキームＡにおいて使用するための式Ａの化合物は、式Ａの構造を有し、式中、Ｔ１は、ブロモ、クロロ、フルオロ、およびヨードを含む、ハロであり、残りの置換基は、本発明の化合物の式ＩおよびＩＩについて定義される。式Ｂに図示されるボロン酸および酸誘導体について、Ｘは、ＯまたはＳのいずれかであり、ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾール部分は、４、５、６、または７位において結合され得る。
【０１３６】
式Ｂの化合物について、Ｇは、水素またはＲＧ１であり、式中、ＲＧ１は、アルキル、アルケニル、またはアリールである。代替的に、Ｂ（ＯＧ）２は、一緒になって、５員または６員環式部分を形成する。幾つかの実施形態において、式Ｂの化合物は、式Ｅ、
【化１８】
2014534264.tif 000028
【０１３７】
の構造を有する化合物であり、式中、Ｇは、ＨまたはＲＧ１であり、ＲＧ１は、アルキル、アルケニル、またはアリールである。代替的に、Ｂ（ＯＧ）２は、一緒になって、５員または６員の環式部分を形成し、ＲＧ２は、Ｈ、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、またはアシルである。
スキームＢ：
【化１９】
2014534264.tif 000029
【０１３８】
スキームＢは、反応スキームＢにおいて使用するための式Ｂ’または任意に式Ｂ’’の化合物を合成するための例となるスキームを図示する。Ｍは、式Ｂによって説明されるベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル等の複素環部分である。この反応は、式Ｄの化合物とホウ酸トリアルキルまたはボロン酸誘導体との反応を介して進んで、式Ｂ’の化合物をもたらす。ホウ酸トリアルキルには、ホウ酸トリイソプロピルが含まれるが、それらに限定されず、ボロン酸誘導体には、ビス（ピナコラト）ジボロンが含まれるが、それらに限定されない。反応は典型的に、塩基の存在下で実行され、非限定的例が酢酸カリウムである。反応は、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中で実行してもよい。
【０１３９】
スキームＢにおいて使用するための式Ｄの化合物は、Ｔ２がハロまたは別の脱離基であり、Ｍが上に定義される通りである、化合物である。式Ｂ’の化合物は更に、塩酸等の酸での処理によって、式Ｂ’’の化合物に変換されてもよい。
【０１４０】
スキームＢを介して合成することができる、式Ｂの幾つかの例となる化合物には、次の式の化合物が含まれるが、それらに限定されない：
【化２０】
2014534264.tif 000030
【０１４１】
所望される場合、ベンゾオキサゾリル部分（すなわち、式ＣのＭ１）上での置換基の脱保護（例えば、アミノ置換基からのＢｏｃ保護の除去）が、式Ｂの化合物の式Ａの化合物へのカップリング後に行われる。
【０１４２】
かかる保護基を有する幾つかの例となる化合物には、次の式の化合物が含まれるが、それらに限定されない：
【化２１】
2014534264.tif 000031
【０１４３】
次の反応スキームは、本発明のいくつかの化合物の調製を例示する。
スキームＣ：５−（７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
【化２２】
2014534264.tif 000032
スキームＤ：２−アミノ−１−（４−（６−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの合成
【化２３】
2014534264.tif 000033
スキームＥ：５−（３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
【化２４】
2014534264.tif 000034
スキームＦ：５−（６−モルホリノ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
【化２５】
2014534264.tif 000035
スキームＧ：本発明の化合物の調製のための例となる合成経路。
【化２６】
2014534264.tif 000036
スキームＨ：本発明の化合物の調製のための代替の例となる合成経路。
【化２７】
2014534264.tif 000037
スキームＩ：本発明の化合物の調製のための代替の例となる合成経路。
【化２８】
2014534264.tif 000038
スキームＪ：本発明の化合物の調製のための代替の例となる合成経路。
【化２９】
2014534264.tif 000039
スキームＫ：本発明の化合物の調製のための代替の例となる合成経路。
【化３０】
2014534264.tif 000040
スキームＬ：本発明の化合物の調製のための代替の例となる合成経路。
【化３１】
2014534264.tif 000041
【０１４４】
本発明は、本発明の１つ以上の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０１４５】
幾つかの実施形態において、本発明は、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮、皮膚、眼、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔および中咽頭、膀胱、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）、膵臓、膀胱、乳房、子宮頚部、頭部、頚部、腎、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道誘発性癌等の癌を含むが、それらに限定されない、過剰増殖性障害等の障害の治療のための薬学的組成物を提供する。幾つかの実施形態において、該薬学的組成物は、皮膚（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））の良性過形成等の非癌性過剰増殖性障害の治療のためのものである。
【０１４６】
幾つかの実施形態において、本発明は、哺乳動物における望ましくない、過敏性の、有害もしくは有毒な免疫応答に関連する疾患または病態を治療するための薬学的組成物を提供する。かかる望ましくない免疫応答は、例えば、喘息、気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー、自己免疫疾患、関節リウマチ、移植片対宿主病、移植拒絶反応、肺損傷、および紅斑性狼瘡を伴うか、またはそれらをもたらす可能性がある。本発明の薬学的組成物を使用して、肺葉、胸腔、気管支、気管、上気道、または呼吸のための神経および筋肉を侵す疾患を含むが、それらに限定されない他の呼吸器疾患を治療することができる。本発明の組成物を更に使用して、多臓器不全を治療することができる。
【０１４７】
本発明はまた、哺乳動物における肝臓疾患（糖尿病を含む）、膵炎もしくは腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発性腎疾患を含む）、または疼痛の治療のための組成物も提供する。
【０１４８】
本発明はまた、精子運動性の治療のための組成物も提供する。本発明は更に、アルツハイマー疾患、ハンチントン疾患、ＣＮＳ外傷、および脳卒中を含むが、それらに限定されない神経系または神経変性疾患の治療のための組成物を提供する。
【０１４９】
本発明は更に、哺乳動物における芽細胞移植の予防のための組成物を提供する。
【０１５０】
本発明はまた、腫瘍血管新生、関節リウマチ等の慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬等の皮膚疾患、湿疹、および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、悪性黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、および類表皮癌として現れ得る、哺乳動物における血管発生または血管新生に関連する疾患を治療するための組成物にも関する。
【０１５１】
本発明は更に、ベルナール−スリエ症候群、グランツマン血小板無力症、スコット症候群、フォンヴィレブランド病、ヘルマンスキー−パドラック症候群、および灰色血小板症候群を含むが、それらに限定されない、血小板凝集または血小板接着を伴う障害の治療のための組成物を提供する。
【０１５２】
幾つかの実施形態において、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、癌組織における白血球動員、浸潤転移、悪性黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染、敗血症、糸球体硬化、糸球体、腎炎、または進行性腎線維症である疾患を治療するための組成物が提供される。
【０１５３】
主題の薬学的組成物は、典型的に製剤化されて、活性成分としての治療上有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を提供する。所望される場合、薬学的組成物は、それらの薬学的に許容される塩および／または配位錯体、ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有する。
【０１５４】
主題の薬学的組成物は、単独でまたは１つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができ、他の薬剤もまた典型的に薬学的組成物の形態で投与される。所望される場合、主題化合物および他の薬剤（複数可）が調製物中に混合されてもよく、またはそれらを組み合わせて別個にもしくは同時に使用するために、両方の構成成分が別個の調製物に製剤化されてもよい。
【０１５５】
幾つかの実施形態において、本発明の薬学的組成物において提供される化合物のうちの１つ以上の濃度は、１００％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、０．１％未満、０．０９％未満、０．０８％未満、０．０７％未満、０．０６％未満、０．０５％未満、０．０４％未満、０．０３％未満、０．０２％未満、０．０１％未満、０．００９％未満、０．００８％未満、０．００７％未満、０．００６％未満、０．００５％未満、０．００４％未満、０．００３％未満、０．００２％未満、０．００１％未満、０．０００９％未満、０．０００８％未満、０．０００７％未満、０．０００６％未満、０．０００５％未満、０．０００４％未満、０．０００３％未満、０．０００２％未満、または０．０００１％未満（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）である。
【０１５６】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物のうちの１つ以上の濃度は、９０％超、８０％超、７０％超、６０％超、５０％超、４０％超、３０％超、２０％超、１９．７５％超、１９．５０％超、１９．２５％超、１９％超、１８．７５％超、１８．５０％超、１８．２５％超、１８％超、１７．７５％超、１７．５０％超、１７．２５％超、１７％超、１６．７５％超、１６．５０％超、１６．２５％超、１６％超、１５．７５％超、１５．５０％超、１５．２５％超、１５％超、１４．７５％超、１４．５０％超、１４．２５％超、１４％超、１３．７５％超、１３．５０％超、１３．２５％超、１３％超、１２．７５％超、１２．５０％超、１２．２５％超、１２％超、１１．７５％超、１１．５０％超、１１．２５％超、１１％超、１０．７５％超、１０．５０％超、１０．２５％１０％超、９．７５％超、９．５０％超、９．２５％超、９％超、８．７５％超、８．５０％超、８．２５％超、８％超、７．７５％超、７．５０％超、７．２５％超、７％超、６．７５％超、６．５０％超、６．２５％超、６％超、５．７５％超、５．５０％超、５．２５％超、５％超、４．７５％超、４．５０％超、４．２５％超、４％超、３．７５％超、３．５０％超、３．２５％超、３％超、２．７５％超、２．５０％超、２．２５％超、２％超、１．７５％超、１．５０％超、１２５％超、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、０．２％超、０．１％超、０．０９％超、０．０８％超、０．０７％超、０．０６％超、０．０５％超、０．０４％超、０．０３％超、０．０２％超、０．０１％超、０．００９％超、０．００８％超、０．００７％超、０．００６％超、０．００５％超、０．００４％超、０．００３％超、０．００２％超、０．００１％超、０．０００９％超、０．０００８％超、０．０００７％超、０．０００６％超、０．０００５％超、０．０００４％超、０．０００３％超、０．０００２％超、または０．０００１％超（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）である。
【０１５７】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物のうちの１つ以上の濃度は、およそ０．０００１％〜およそ５０％、およそ０．００１％〜およそ４０％、およそ０．０１％〜およそ３０％、およそ０．０２％〜およそ２９％、およそ０．０３％〜およそ２８％、およそ０．０４％〜およそ２７％、およそ０．０５％〜およそ２６％、およそ０．０６％〜およそ２５％、およそ０．０７％〜およそ２４％、およそ０．０８％〜およそ２３％、およそ０．０９％〜およそ２２％、およそ０．１％〜およそ２１％、およそ０．２％〜およそ２０％、およそ０．３％〜およそ１９％、およそ０．４％〜およそ１８％、およそ０．５％〜およそ１７％、およそ０．６％〜およそ１６％、およそ０．７％〜およそ１５％、およそ０．８％〜およそ１４％、およそ０．９％〜およそ１２％、およそ１％〜およそ１０％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ．ｖ／ｖ）の範囲にある。
【０１５８】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物のうちの１つ以上の濃度は、およそ０．００１％〜およそ１０％、およそ０．０１％〜およそ５％、およそ０．０２％〜およそ４．５％、およそ０．０３％〜およそ４％、およそ０．０４％〜およそ３．５％、およそ０．０５％〜およそ３％、およそ０．０６％〜およそ２．５％、およそ０．０７％〜およそ２％、およそ０．０８％〜およそ１．５％、およそ０．０９％〜およそ１％、およそ０．１％〜およそ０．９％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）の範囲にある。
【０１５９】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物のうちの１つ以上の量は、１０ｇ以下、９．５ｇ以下、９．０ｇ以下、８．５ｇ以下、８．０ｇ以下、７．５ｇ以下、７．０ｇ以下、６．５ｇ以下、６．０ｇ以下、５．５ｇ以下、５．０ｇ以下、４．５ｇ以下、４．０ｇ以下、３．５ｇ以下、３．０ｇ以下、２．５ｇ以下、２．０ｇ以下、１．５ｇ以下、１．０ｇ以下、０．９５ｇ以下、０．９ｇ以下、０．８５ｇ以下、０．８ｇ以下、０．７５ｇ以下、０．７ｇ以下、０．６５ｇ以下、０．６ｇ以下、０．５５ｇ以下、０．５ｇ以下、０．４５ｇ以下、０．４ｇ以下、０．３５ｇ以下、０．３ｇ以下、０．２５ｇ以下、０．２ｇ以下、０．１５ｇ以下、０．１ｇ以下、０．０９ｇ以下、０．０８ｇ以下、０．０７ｇ以下、０．０６ｇ以下、０．０５ｇ以下、０．０４ｇ以下、０．０３ｇ以下、０．０２ｇ以下、０．０１ｇ以下、０．００９ｇ以下、０．００８ｇ以下、０．００７ｇ以下、０．００６ｇ以下、０．００５ｇ以下、０．００４ｇ以下、０．００３ｇ以下、０．００２ｇ以下、０．００１ｇ以下、０．０００９ｇ以下、０．０００８ｇ以下、０．０００７ｇ以下、０．０００６ｇ以下、０．０００５ｇ以下、０．０００４ｇ以下、０．０００３ｇ以下、０．０００２ｇ以下、または０．０００１ｇ以下である。
【０１６０】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物のうちの１つ以上の量は、０．０００１ｇ超、０．０００２ｇ超、０．０００３ｇ超、０．０００４ｇ超、０．０００５ｇ超、０．０００６ｇ超、０．０００７ｇ超、０．０００８ｇ超、０．０００９ｇ超、０．００１ｇ超、０．００１５ｇ超、０．００２ｇ超、０．００２５ｇ超、０．００３ｇ超、０．００３５ｇ超、０．００４ｇ超、０．００４５ｇ超、０．００５ｇ超、０．００５５ｇ超、０．００６ｇ超、０．００６５ｇ超、０．００７ｇ超、０．００７５ｇ超、０．００８ｇ超、０．００８５ｇ超、０．００９ｇ超、０．００９５ｇ超、０．０１ｇ超、０．０１５ｇ超、０．０２ｇ超、０．０２５ｇ超、０．０３ｇ超、０．０３５ｇ超、０．０４ｇ超、０．０４５ｇ超、０．０５ｇ超、０．０５５ｇ超、０．０６ｇ超、０．０６５ｇ超、０．０７ｇ超、０．０７５ｇ超、０．０８ｇ超、０．０８５ｇ超、０．０９ｇ超、０．０９５ｇ超、０．１ｇ超、０．１５ｇ超、０．２ｇ超、０．２５ｇ超、０．３ｇ超、０．３５ｇ超、０．４ｇ超、０．４５ｇ超、０．５ｇ超、０．５５ｇ超、０．６ｇ超、０．６５ｇ超、０．７ｇ超、０．７５ｇ超、０．８ｇ超、０．８５ｇ超、０．９ｇ超、０．９５ｇ超、１ｇ超、１．５ｇ超、２ｇ超、２．５超、３ｇ超、３．５超、４ｇ超、４．５ｇ超、５ｇ超、５．５ｇ超、６ｇ超、６．５ｇ超、７ｇ超、７．５ｇ超、８ｇ超、８．５ｇ超、９ｇ超、９．５ｇ超、または１０ｇ超である。
【０１６１】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物のうちの１つ以上の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇの範囲にある。
【０１６２】
本発明による化合物は、幅広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、ヒト成人の治療において、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、および１日当たり５〜４０ｍｇの投与量が、使用され得る投与量の例である。例となる投与量は、１日当たり１０〜３０ｍｇである。厳密な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療される対象、治療される対象の体重、ならびに主治医の選好および経験に依存するであろう。
【０１６３】
本発明の薬学的組成物は、典型的に、活性成分（例えば、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または配位錯体）、ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含むが、それらに限定されない担体、希釈剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒、浸透増強剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有する。
【０１６４】
非限定的な例となる薬学的組成物およびそれらを調製する方法が下に記載される。
【０１６５】
経口投与のための薬学的組成物。  幾つかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物、および経口投与に好適な薬学的賦形剤を含有する、経口投与のための薬学的組成物を提供する。
【０１６６】
幾つかの実施形態において、本発明は、（ｉ）有効量の本発明の化合物、任意に（ｉｉ）有効量の第２の薬剤、および（ｉｉｉ）経口投与に好適な薬学的賦形剤を含有する、経口投与のための固体薬学的組成物を提供する。幾つかの実施形態において、組成物は、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤を更に含有する。
【０１６７】
幾つかの実施形態において、薬学的組成物は、経口摂取に好適な液体薬学的組成物であってもよい。経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、カプセル、カシェット、もしくは錠剤等の個別の剤形、または各々が粉末としてもしくは顆粒中に規定量の活性成分を含有する液体もしくはエアロゾルスプレー、溶液、または水溶液もしくは非水溶液中の懸濁液、水中油乳剤もしくは油中水液乳剤として提示することができる。かかる剤形は、調剤方法のいずれによっても調製することができるが、全ての方法は、活性成分を、１つ以上の必要な成分を構成する担体と混合するステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微粉固体担体、または両方と均一かつ緊密に混和し、次いで、必要な場合、生成物を所望の提示形態に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任意に１つ以上の副成分と共に、圧縮または成型によって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械中で、粉末または顆粒等の自由流動性形態の活性成分を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤もしくは分散剤等であるが、それらに限定されない賦形剤と混合して、圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、好適な機械中で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
【０１６８】
本発明は、水が一部の化合物の分解を促進する可能性があることから、活性成分を含む無水薬学的組成物および剤形を更に包含する。例えば、水は、薬学技術分野において、製剤の経時的な貯蔵寿命または安定性等の特徴を決定するために長期保管をシミュレートする手段として、添加されてもよい（例えば、５％）。本発明の無水薬学的組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。乳糖を含有する本発明の薬学的組成物および剤形は、製造、パッケージ化、および／または保管中の水分および／または湿度への相当の接触が予想される場合、無水にすることができる。無水薬学的組成物は、その無水性質が維持されるように調製および保管されてもよい。したがって、無水組成物は、それを好適な製剤キットに含めることができるような、水への曝露を防止することが知られる物質を使用してパッケージ化されてもよい。好適なパッケージ化の例としては、密封ホイル、プラスチック等、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６９】
活性成分は、従来の薬学調合技法に従って、薬学的担体と緊密に混和して組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい調製形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。経口剤形のための組成物を調製する際は、経口液体調製物（懸濁液、溶液、およびエリキシル等）またはエアロゾルの場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料剤、防腐剤、着色剤等の、通常の薬学的媒体のいずれかを担体として用いることができ、あるいは経口固体調製物の場合には、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤等の担体を使用することができ、幾つかの実施形態において、乳糖の使用を用いない。例えば、好適な担体には、固体経口調製物と共に、粉末、カプセル、および錠剤が含まれる。所望される場合、錠剤は、標準的な水性または非水性技法によってコーティングすることができる。
【０１７０】
薬学的組成物および剤形において使用するのに好適な結合剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシア等の天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガント、グアーガム、セルロース、およびその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロース酢酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０１７１】
本明細書に開示される薬学的組成物および剤形において使用するのに好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微晶質セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１７２】
本発明の組成物において崩壊剤を使用して、水性環境に曝露されるとき崩壊する錠剤を得てもよい。多すぎる崩壊剤は、瓶中で崩壊し得る錠剤をもたらす場合がある。少なすぎる崩壊剤は、崩壊が生じるのに不十分である場合があり、故に剤形からの活性成分（複数可）の放出の速度および程度を変化させる場合がある。故に、活性成分（複数可）の放出を有害に変化させるほど少なすぎることも多すぎることもない、十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書に開示される化合物の剤形が形成され得る。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプおよび投与様式に基づいて変動し得、当業者にとって容易に識別可能であり得る。約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１〜約５重量パーセントの崩壊剤が、薬学的組成物において使用されてもよい。本発明の薬学的組成物および剤形を形成するために使用され得る崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、またはそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０１７３】
本発明の薬学的組成物および剤形を形成するために使用され得る滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、またはそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。更なる滑沢剤には、例えば、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、またはそれらの混合物が含まれる。薬学的組成物の約１重量パーセント未満の量の滑沢剤を任意に添加することができる。
【０１７４】
経口投与のために水性懸濁液および／またはエリキシルが所望されるとき、本明細書の必須の活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの種々の組み合わせ等の希釈剤と一緒に、種々の甘味剤もしくは香料剤、着色物質もしくは染料、またそれが所望される場合、乳化剤および／もしくは懸濁化剤と組み合わされてもよい。
【０１７５】
錠剤は、コーティングされていないか、または既知の技法によってコーティングされて、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期にわたる持続作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される、硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される、軟質ゼラチンカプセル剤として、提示することもできる。
【０１７６】
本発明の薬学的組成物および剤形を形成するために使用され得る界面活性剤には、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。つまり、親水性界面活性剤の混合物が用いられてもよく、親油性界面活性剤の混合物が用いられてもよく、または少なくとも１つの親水性界面活性剤および少なくとも１つの親油性界面活性剤の混合物が用いられてもよい。
【０１７７】
好適な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有し得るが、好適な親油性界面活性剤は、一般に、約１０以下のＨＬＢ値を有し得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的親水性および疎水性を特徴付けるために使用される実験的パラメータは、親水性−親油性平衡（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親油性または疎水性であり、油中での溶解度がより高いが、より高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水溶液中での溶解度がより高い。親水性界面活性剤は、一般に、約１０を超えるＨＬＢ値を有する化合物、ならびにＨＬＢ尺度が一般に適用できない陰イオン性、陽イオン性、または双性化合物であると見なされる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業的、薬学的および、化粧用乳剤の製剤化を可能にするために一般に使用される大まかな指針であるにすぎない。
【０１７８】
親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性のいずれであってもよい。好適なイオン性界面活性剤には、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素化レシチン；リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅ）；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０１７９】
前述の群のうちで、イオン性界面活性剤には、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれる。
【０１８０】
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸（ｌａｃｔｙｌｉｃ）エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン（ｃｈｏｌｙｌｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、リノール酸塩、リノレン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、テラセシル（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ）硫酸塩、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにそれらの塩および混合物のイオン化形態であってよい。
【０１８１】
親水性非イオン性界面活性剤には、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテル等のポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノール等のポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル等のポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル等のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；およびそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ならびにポリオールと、トリグリセリド、植物油、および水素化植物油からなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物が含まれてもよいが、それらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトール、またはサッカリドであってもよい。
【０１８２】
他の親水性非イオン性界面活性剤には、限定なしに、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１５、オレイン酸ＰＥＧ−２０、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−２００、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ジラウリン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ポリグリセリル−１０ラウリン酸、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５植物ステロール、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−４０ソルビタン、ラウリル酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリールエーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル−１０、Ｔｗｅｅｎ  ４０、Ｔｗｅｅｎ  ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリル酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールシリーズ、およびポロキサマーが含まれる。
【０１８３】
好適な親油性界面活性剤には、例にすぎないが、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにそれらの混合物が含まれる。この群の中で、好ましい親油性界面活性剤には、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物が含まれるか、またはそれはポリオールと、植物油、水素化植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物である。
【０１８４】
一実施形態において、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶性および／または溶解性を確実にして、本発明の化合物の沈殿を最小限するための可溶化剤を含んでもよい。これは特に、非経口使用のための組成物、例えば、注射用組成物にとって重要であり得る。可溶化剤はまた、親水性薬物および／もしくは界面活性剤等の他の構成成分の可溶性を増加させるため、または組成物を安定なもしくは均質な溶液または分散液として維持するために添加されてもよい。
【０１８５】
好適な可溶化剤の例としては、次のものが挙げられるが、それらに限定されない：アルコールおよびポリオール、例えばエタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、およびそれらの異性体等、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧ等の約２００〜約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル；アミドならびに２−ピロリドン、２−ピペリドン、イプシロン−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、およびポリビニルピロリドン等の他の窒素含有化合物；プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、一酢酸プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体等のエステル；ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水等の当該技術分野で既知の他の可溶化剤。
【０１８６】
可溶化剤の混合物がまた使用されてもよい。例としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドが挙げられるが、それらに限定されない。特に好ましい可溶化剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロール、およびプロピレングリコールが含まれる。
【０１８７】
含まれ得る可溶化剤の量は、特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、生物学的に許容される量に限定され得、それは当業者によって容易に決定され得る。幾つかの状況では、はるかに過剰の生物学的に許容される量の可溶化剤を含めて、例えば、薬物の濃度を最大限にし、組成物を患者に提供する前に、蒸留または蒸発等の従来の技法を使用して過剰の可溶化剤を除去することが有利であり得る。故に、存在する場合、可溶化剤は、薬物および他の賦形剤を組み合わせた重量に基づき、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、または最大約２００重量％の重量比であり得る。所望される場合、５％、２％、１％、または更にそれ未満等の非常に少量の可溶化剤もまた使用され得る。典型的に、可溶化剤は、約１％〜約１００％の量で、より典型的には約５重量％〜約２５重量％で存在し得る。
【０１８８】
組成物は、１つ以上の薬学的に許容される添加剤および賦形剤を更に含むことができる。かかる添加剤および賦形剤には、限定なしに、脱粘着剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、防腐剤、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、およびそれらの混合物が含まれる。
【０１８９】
加えて、酸または塩基が、プロセスを促進するため、安定性を増大させるため、または他の理由で、組成物に組み込まれてもよい。薬学的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト（ｈｙｄｒｏｃａｌｃｉｔｅ）、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）等が挙げられる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ）酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等の薬学的に許容される酸の塩である塩基も好適である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウム等の多塩基酸の塩を使用することもできる。塩基が塩である場合、陽イオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属等の任意の好都合な薬学的に許容される陽イオンであり得る。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウムが挙げられてもよいが、それらに限定されない。
【０１９０】
好適な酸は、薬学的に許容される有機または無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等が挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等が挙げられる。
【０１９１】
注射用薬学的組成物。幾つかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物および注射に好適な薬学的賦形剤を含有する、注射用薬学的組成物を提供する。組成物中の薬剤の構成成分および量は、本明細書に記載される通りである。
【０１９２】
本発明の新規の組成物が、注射による投与のために組み込まれ得る形態は、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および同様の薬学的ビヒクルを用いる、水性もしくは油性懸濁液または乳剤が含まれる。
【０１９３】
食塩水中水溶液もまた、注射に慣習的に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（およびそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油がまた用いられてもよい。適切な流動性は、例えば、分散剤の場合には必要とされる粒径の維持のために、レシチン等のコーティングの使用によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらすことができる。
【０１９４】
滅菌注射液は、必要に応じて、必要とされる量の本発明の化合物を、上に列挙された種々の他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散剤は、種々の滅菌活性成分を、塩基性分散溶媒および上に列挙されたものからの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、ある特定の望ましい調製方法は、活性成分に加えて、事前に滅菌濾過されたその溶液からの任意の追加的な所望の成分の粉末をもたらす、真空乾燥および凍結乾燥技法である。
【０１９５】
局所（例えば、経皮）送達のための薬学的組成物。幾つかの実施形態において、本発明（ｉｎｖｅｎｔｉｏ）は、本発明の化合物および経皮送達に好適な薬学的賦形剤を含有する、経皮送達のための薬学的組成物を提供する。
【０１９６】
本発明の組成物は、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、発泡体、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐剤、スプレー、乳剤、食塩水溶液、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）系溶液等の、局所（ｌｏｃａｌ）または局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与に好適な固体、半固体、または液体形態の調製物へと製剤化することができる。一般に、高密度の担体は、領域を活性成分に長時間曝露することができる。対照的に、溶液製剤は、活性成分を選定領域により即時的に曝露し得る。
【０１９７】
薬学的組成物はまた、好適な固体またはゲル相担体または賦形剤を含んでもよく、それは皮膚の角質層透過性障壁を通る治療分子の増加した浸透を可能にするか、またはその送達を補助する化合物である。局所製剤技術分野の専門家に既知のこれらの浸透増大分子の多くが存在する。かかる担体および賦形剤の例としては、湿潤剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン（例えば、メンソール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコール等のポリマーが挙げられる。
【０１９８】
本発明の方法において使用するための別の例となる製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。かかる経皮パッチを使用して、別の薬剤と共にまたはそれを伴わずに、制御された量の本発明の化合物の連続的または非連続的注入を提供し得る。
【０１９９】
医薬品の送達のための経皮パッチの構成および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号、および第５，００１，１３９号を参照されたい。かかるパッチは、医薬品の連続的送達、パルス型送達、または要求に応じた送達用に構成されてもよい。
【０２００】
吸入用薬学的組成物。吸入またはガス注入のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体組成物は、上述の好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。好ましくは、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の、組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧されてもよい。噴霧される溶液は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよく、または噴霧デバイスは、顔用マスクのテントまたは間欠的陽圧呼吸機器に取付けられてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、好ましくは経口または経鼻的に、製剤を適切な様態で送達するデバイスから投与されてもよい。
【０２０１】
他の薬学的組成物。薬学的組成物はまた、本明細書に記載される組成物、および舌下、頬側、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、または髄腔内投与に好適な１つ以上の薬学的に許容される賦形剤から調製されてもよい。かかる薬学的組成物のための調製は、当該技術分野で周知である。例えば、例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ  Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２、Ｐｒａｔｔ  ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０、Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，２００１、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）を参照されたく、それらの全ては参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０２０２】
本発明の化合物または薬学的組成物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、または注入を含む）、局所（例えば、経皮適用）、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介した、または吸入を通じるものが含まれる。化合物はまた、脂肪内または髄腔内に投与することもできる。
【０２０３】
投与される化合物の量は、治療されている哺乳動物、障害または病態の重症度、投与速度、化合物の動態、および処方医師の裁量に依存するであろう。しかしながら、有効な投薬は、単回または分割用量で、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。７０ｋｇのヒトに対しては、この量は、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日になろう。幾つかの事例では、前述の範囲の下限を下回る投薬量レベルで十分であり得るが、他の実例では、更なる多用量が、例えば１日を通して投与するためにかかる多用量を複数の少用量に分割することによって、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく用いられ得る。
【０２０４】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、単回用量で投与される。典型的に、かかる投与は、薬剤を迅速に導入するために注射によって、例えば、静脈内注射によって行われるであろう。しかしながら、他の経路が適宜使用されてもよい。本発明の化合物の単回用量はまた、急性病態の治療のために使用されてもよい。
【０２０５】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、複数回用量で投与される。投薬は、１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回より多くてもよい。投薬は、１カ月１回、２週間に１回、週１回、または１日おきに１回であってもよい。別の実施形態において、本発明の化合物および別の薬剤は、１日当たり約１回〜１日当たり約６回、一緒に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物および薬剤の投与は、約７日未満継続する。なおも別の実施形態において、投与は、約６日を超えて、１０日を超えて、１４日を超えて、２８日を超えて、２カ月を超えて、６カ月を超えて、または１年を超えて継続する。幾つかの実例では、連続投薬は、必要な限り達成および維持される。
【０２０６】
本発明の薬剤の投与は、必要な限り継続されてもよい。幾つかの実施形態において、本発明の薬剤は、１日を超えて、２日を超えて、３日を超えて、４日を超えて、５日を超えて、６日を超えて、７日を超えて、１４日を超えて、または２８日を超えて投与される。幾つかの実施形態において、本発明の薬剤は、２８日未満、１４日未満、７日未満、６日未満、５日未満、４日未満、３日未満、２日未満、または１日未満にわたって投与される。幾つかの実施形態において、本発明の薬剤は、例えば、慢性効果のある治療のために、継続的に慢性的に投与される。
【０２０７】
有効量の本発明の化合物は、単回または複数回のいずれかの用量で、直腸、頬側、鼻腔内、および経皮経路を含む、同様の実用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口で、筋肉内に、皮下に、経口で、局所的に、または吸入剤として投与されてもよい。
【０２０８】
本発明の組成物はまた、例えば、ステント等の浸漬もしくはコーティングされたデバイス、あるいは動脈挿入型円筒ポリマーを介して、投与されてもよい。かかる投与方法は、例えば、バルーン血管形成術等の術後の再狭窄の予防または寛解を補助し得る。理論に拘束されるものではないが、本発明の化合物は、再狭窄に寄与する動脈壁内の平滑筋細胞の遊走および増殖を遅延させるかまたは阻害し得る。本発明の化合物は、例えばステントの支柱（ｓｔｒｕｔ）から、ステントグラフトから、グラフトから、またはステントのカバーもしくは外筒からの局所送達によって投与されてもよい。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、マトリックスと混和される。かかるマトリックスは、ポリマーマトリックスであってもよく、化合物をステントに結合させる役目を果たしてもよい。かかる使用に好適なポリマーマトリックスには、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル−エステル）コポリマー（例えば、ＰＥＯ−ＰＬＬＡ）等のラクトン系ポリエステルまたはコポリエステル；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）、アクリレート系ポリマーまたはコポリマー（例えば、ポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン）、ポリテトラフルオロエチレン等のフッ素化ポリマー、およびセルロースエステルが含まれる。好適なマトリックスは、非分解性であってもよく、または経時的に分解して、化合物（単数または複数）を放出してもよい。本発明の化合物は、浸漬／スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コーティング、および／または刷毛塗り等の種々の方法によって、ステントの表面に適用されてもよい。化合物は、溶媒中に適用されてもよく、その溶媒を蒸発させることによって、化合物の層をステント上に形成してもよい。代替的に、化合物は、ステントまたはグラフトの本体内に、例えば、マイクロチャネルまたは細孔内に位置してもよい。埋め込まれるとき、化合物は、ステントの本体から拡散して動脈壁に接触する。かかるステントは、かかる細孔またはマイクロチャネルを含有するように製造されたステントを、好適な溶媒中の本発明の化合物の溶液に浸漬し、続いて溶媒を蒸発させることによって調製されてもよい。ステントの表面上の過剰の薬物は、追加の簡便な溶媒洗浄を介して除去されてもよい。なおも他の実施形態において、本発明の化合物は、ステントまたはグラフトに共有結合されてもよい。体内で分解し、本発明の化合物の放出をもたらす、共有結合のリンカーが使用されてもよい。かかる目的のために、エステル、アミド、または無水結合等の、任意の生体不安定性（ｂｉｏ−ｌａｂｉｌｅ）結合が使用されてもよい。本発明の化合物は追加的に、血管形成術中に使用されるバルーンから経脈管的に投与されてもよい。本発明の製剤の心膜または外膜（ａｄｖｅｎｔｉａｌ）適用を介する化合物の血管外投与もまた、再狭窄を減少させるために行われてもよい。
【０２０９】
記載されるように使用され得る多様なステントデバイスが、例えば、次の参考文献に開示され、それらの全ては参照により本明細書に組み込まれる：米国特許第５４５１２３３号、米国特許第５０４０５４８号、米国特許第５０６１２７３号、米国特許第５４９６３４６号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第３６５７７４４号、米国特許第４７３９７６２号、米国特許第５１９５９８４号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第５８７９３８２号、米国特許第６３４４０５３号。
【０２１０】
本発明の化合物は、複数投薬量で投与されてもよい。化合物の薬物動態の対象者間変動に起因して、最適な治療のために投薬レジメンの個別化が必要であることは、当該技術分野で既知である。本発明の化合物のための投薬量は、本開示に照らして通例の実験によって見出され得る。
【０２１１】
本発明の化合物が、１つ以上の薬剤を含む組成物として投与され、その薬剤が、本発明の化合物よりも短い半減期を有する場合、その薬剤および本発明の化合物の単位剤形は、それに応じて調節されてもよい。
【０２１２】
主題の薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液として経口投与に好適な、滅菌溶液、懸濁液、もしくは乳剤として非経口注射に好適な、軟膏もしくはクリームとして局所投与に好適な、または坐剤として直腸投与に好適な形態であってもよい。薬学的組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であってよい。薬学的組成物は、従来の薬学的担体または賦形剤および活性成分としての本発明による化合物を含むであろう。加えて、それは、他の薬用品または医薬品、担体、アジュバント等を含んでもよい。
【０２１３】
例となる非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の、活性化合物の溶液または懸濁液が含まれる。かかる剤形は、所望される場合、好適に緩衝することができる。
【０２１４】
本発明はまた、キットも提供する。キットは、好適なパッケージ中の本明細書に記載される本発明の化合物（単数または複数）、および使用のための説明書、臨床研究の考察、副作用の一覧等を含み得る書面の資料を含む。かかるキットはまた、科学的参考文献、パッケージ添付文書類、臨床試験の結果、および／またはこれらの要約等の情報を含んでもよく、それらは、組成物の活性および／もしくは利点を示すかもしくは確立し、かつ／または投薬、投与、副作用、薬物相互作用、もしくは医療供給者にとって有用な他の情報を記載する。かかる情報は、種々の研究、例えば、体内モデルが関与する実験動物を使用する研究、およびヒト臨床治験に基づく研究の結果に基づいてもよい。キットは、別の薬剤を更に含有してもよい。幾つかの実施形態では、本発明の化合物および薬剤は、キット内の別個の容器中の別個の組成物として提供される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物および薬剤は、キット内の１つの容器中の単一組成物として提供される。好適なパッケージおよび使用のための追加品（例えば、液体調製物のための計量カップ、空気への曝露を最小限にするためのホイルラッピング等）は、当該技術分野で知られており、キットに含まれてもよい。本明細書に記載されるキットは、医師、看護師、薬剤師、薬局等を含む医療供給者に、提供、市販、および／または販促することができる。キットはまた、幾つかの実施形態では、消費者に直接販売されてもよい。
【０２１５】
本発明はまた、１つ以上のタイプのＰＩ３キナーゼ（特にＰＩ３キナーゼα）、および／またはｍＴＯＲの機能低下に関連する疾患を含むが、それらに限定されない病態を治療するために、本発明の化合物または薬学的組成物を使用する方法も提供する。ｐ１１０δキナーゼ活性によって媒介される病態および障害の詳説は、Ｓａｄｕら、国際公開第０１／８１３４６号に説明され、これらは参照によりその全体が全目的で本明細書に組み込まれる。
【０２１６】
本発明はまた、哺乳動物に、治療上有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む、該哺乳動物における過剰増殖性障害を治療する方法に関する。幾つかの実施形態において、該方法は、白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮、皮膚、眼、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔および中咽頭、膀胱、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）、膵臓、膀胱、乳房、子宮頚部、頭部、頚部、腎、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、またはウイルス誘発性癌等の癌の治療に関する。いくつかの実施形態においては、癌は、脳神経膠腫、膠芽腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、肉腫、骨肉腫、または骨もしくは甲状腺の巨大細胞腫瘍である。他の実施形態において、本発明の化合物は、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞白血病、巨核芽球白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、または赤白血病を治療するために使用される。さらに他の実施形態において、本発明は、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、または濾胞性リンパ腫の治療のための化合物を提供する。他の実施形態において、本発明は、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰部癌、子宮内膜癌、中皮腫、唾液腺癌、肝細胞癌、鼻咽頭癌、口腔癌、および消化管間質腫瘍である癌の治療に関する。
【０２１７】
幾つかの実施形態において、該方法は、皮膚（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））の良性過形成等の非癌性過剰増殖性障害の治療に関する。
【０２１８】
本明細書に提供される治療方法は、対象に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む。一実施形態において、本発明は、哺乳動物における自己免疫疾患を含む炎症障害を治療する方法を提供する。本方法は、該哺乳動物に、治療上有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む。自己免疫疾患の例としては、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本疾患、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎（「巨大細胞動脈炎」としても知られる）、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、および外陰部痛が挙げられるが、それらに限定されない。他の障害には、骨吸収障害、血栓症、肺炎症、脳感染症／炎症、髄膜炎、および脳炎が含まれる。
【０２１９】
一態様において、主題方法の１つ以上が、関節の腫脹の低減、血清抗コラーゲンレベルの低減、ならびに／または骨吸収、軟骨損傷、パンヌス、および／もしくは炎症等の関節の病理の低減を含むが、それらに限定されない、関節リウマチに関連する症状を寛解させるのに有効である。別の態様において、主題方法は、足首の炎症を少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％、または約７５％〜９０％低減するのに有効である。別の態様において、主題方法は、膝の炎症を少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％、または約７５％〜９０％以上低減するのに有効である。更に別の態様において、主題方法は、血清抗ＩＩ型コラーゲンレベルを少なくとも約１０％、１２％、１５％、２０％、２４％、２５％、３０％、３５％、５０％、６０％、約７５％、８０％、８６％、８７％、または約９０％以上低減するのに有効である。別の態様において、主題方法は、足首の組織病理スコアを約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、またはそれを超えて低減するのに有効である。さらに別の態様において、主題方法は、膝の組織病理スコアを約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、またはそれを超えて低減するのに有効である。
【０２２０】
他の実施形態において、本発明は、肺葉、胸腔、気管支、気管、上気道、または呼吸のための神経および筋肉を侵す疾患を含むが、それらに限定されない呼吸器疾患を治療するために、化合物または薬学的組成物を使用する方法を提供する。例えば、閉塞性肺疾患を治療するための方法が提供される。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、気道閉塞または気流制限を特徴とする気道疾患の群に対する包括的用語である。この包括的用語に含まれる病態は、慢性気管支炎、気腫、および気管支拡張症である。
【０２２１】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、喘息の治療に使用される。また、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物は、内毒血症および敗血症の治療に使用されてもよい。一実施形態において、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物は、関節リウマチ（ＲＡ）の治療に使用される。なおも別の実施形態において、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物は、接触性またはアトピー性皮膚炎の治療に使用される。接触性皮膚炎には、刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、接触じん麻疹、全身性接触性皮膚炎等が含まれる。刺激性皮膚炎は、ある特定の物質に敏感になっている皮膚の上に、過度に多量の物質が使用される場合に生じ得る。時に湿疹と呼ばれるアトピー性皮膚炎は、皮膚炎の一種であるアトピー性皮膚疾患である。
【０２２２】
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能障害、高血圧、および血管収縮を含む心臓病の治療のために使用される。本発明はまた、哺乳動物に、治療上有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む、該哺乳動物における血管発生または血管新生に関連する疾患を治療する方法に関する。幾つかの実施形態において、該方法は、腫瘍血管新生、関節リウマチ等の慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、および強皮症等の皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、悪性黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣、乳、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮癌からなる群から選択される疾患を治療するためのものである。
【０２２３】
本発明の方法により、本発明の化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体により治療され得る患者には、例えば、乾癬；再狭窄；アテローム性動脈硬化症；ＢＰＨ；乳腺の管組織の腺管癌、髄様癌、膠様癌、管状癌、および炎症性乳癌等の乳癌；卵巣の腺癌および卵巣から腹腔に転移した腺癌等の上皮卵巣腫瘍を含む卵巣癌；子宮癌；扁平上皮細胞癌および腺癌を含む頸部上皮における線癌等の子宮頸癌；次のものから選択される前立腺癌等の前立腺癌：腺癌または骨に転移した腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｉｎｏｍａ）；膵臓管組織の類上皮（ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｄ）癌および膵臓管の腺癌等の膵臓癌；膀胱の移行上皮癌、尿路上皮癌（移行上皮癌）、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌、および小細胞癌等の膀胱癌；急性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、脊髄形成異常症、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）等の白血病；骨癌；扁平上皮細胞癌、腺癌、および未分化大細胞癌に分割される非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ならびに小細胞肺癌等の肺癌；基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌、および時に扁平上皮細胞癌に進展する皮膚病態である日光角化症等の皮膚癌；目網膜芽細胞腫；皮膚または眼内（目）黒色腫；原発性肝癌癌（肝臓で始まる癌）；腎臓癌；乳頭状、濾胞性、髄質性、および未分化等の甲状腺癌；びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽細胞リンパ腫、および小型非切れ込み核細胞性リンパ腫等のＡＩＤＳ関連リンパ腫；カポジ肉腫；Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、および幹細胞癌を含むウイルス誘発性癌；ヒトリンパ球好性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）および成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；ならびにヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および子宮頸癌；神経膠腫（星状細胞腫、未分化星状細胞腫、または多形神経膠芽腫）、乏突起神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン腫、および髄芽腫を含む、原発性脳腫瘍等の中枢神経系癌（ＣＮＳ）；聴神経腫瘍ならびに神経線維腫およびシュワン腫を含む悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、悪性線維性組織球腫（ｆｉｂｒｏｕｓ  ｃｙｔｏｍａ）、悪性線維性組織球腫（ｆｉｂｒｏｕｓ  ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｍａ）、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、ならびに悪性ミューラー管混合腫瘍等の末梢神経系（ＰＮＳ）癌；下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌および口腔咽頭癌等の口腔および口腔咽頭癌；リンパ腫、胃の間質腫瘍、およびカルチノイド腫瘍等の胃癌；精上皮腫および非精上皮腫を含む胚細胞性腫瘍（ＧＣＴ）、ならびにライディッヒ細胞腫およびセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍等の、精巣癌；胸腺腫、胸腺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイド、またはカルチノイド腫瘍等の胸腺癌；直腸癌；ならびに結腸癌を有すると診断された患者が含まれる。
【０２２４】
本発明はまた、哺乳動物に、治療上有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む、該哺乳動物における糖尿病を治療する方法に関する。
【０２２５】
加えて、本明細書に記載される化合物は、座瘡を治療するために使用されてもよい。
【０２２６】
加えて、本明細書に記載される化合物は、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症の治療のために使用されてもよい。動脈硬化症は、中動脈または大動脈の任意の硬化を説明する一般的用語である。アテローム性動脈硬化症は、特に粥状斑に起因する動脈の硬化である。
【０２２７】
更に、本明細書に記載される化合物は、糸球体腎炎の治療のために使用されてもよい。糸球体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする、原発性または続発性自己免疫腎疾患である。それは無症候性の場合も、または血尿症および／もしくはタンパク尿症を呈する場合もある。多くの認識されている型があり、急性、亜急性、または慢性糸球体腎炎に分割される。原因は、感染性（細菌、ウイルス、または寄生性病原体）、自己免疫性、または腫瘍随伴性である。
【０２２８】
更に、本明細書に記載される化合物は、滑液包炎、狼瘡、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎、変形性関節症（ｏｓｔｈｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、網膜ブドウ膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、または外陰炎の治療のために使用されてもよい。
【０２２９】
本発明はまた、哺乳動物に、治療上有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む、該哺乳動物における心血管疾患を治療する方法に関する。心血管病態の例としては、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞、頸動脈閉塞性疾患、または虚血性病態が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２３０】
別の態様において、本発明は、白血球の機能を撹乱するまたは破骨細胞の機能を撹乱する方法を提供する。本方法は、白血球または破骨細胞を、機能を撹乱する量の本発明の化合物と接触させることを含む。
【０２３１】
本発明の別の態様において、方法は、対象の眼に主題化合物または薬学的組成物のうちの１つ以上を投与することを含む、眼疾患を治療するための方法が提供される。
【０２３２】
更に、点眼剤、眼内注射、硝子体内注射を介して、局所的に、または薬物溶出デバイス、マイクロカプセル、埋込体、もしくはマイクロ流体デバイスの使用を通じて、本発明の化合物を投与するための方法が提供される。幾つかの実例では、本発明の化合物は、界面膜によって取り囲まれた油性コアを有するコロイド粒子を有する油および水性乳剤等の、化合物の眼球内浸透度を増大させる担体または賦形剤と共に投与される。
【０２３３】
幾つかの実例では、コロイド粒子は、少なくとも１つの陽イオン性薬剤、およびポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、またはステアリン酸ポリオキシル等の少なくとも１つの非イオン性界面活性剤を含む。幾つかの実例では、陽イオン性薬剤は、アルキルアミン、第三級アルキルアミン、第四級アンモニウム化合物、陽イオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、陽イオン性化合物、またはそれらの混合物である。幾つかの実例では、陽イオン性薬剤は、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジン、またはそれらの混合物等のビグアニジン塩である。幾つかの実例では、第四級アンモニウム化合物は、ベンザルコニウムハロゲン化物、ラウラコニウムハロゲン化物、セトリミド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、テトラデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、ドデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、セトリモニウムハロゲン化物、ベンゼトニウムハロゲン化物、ベヘンアルコニウム（ｂｅｈｅｎａｌｋｏｎｉｕｍ）ハロゲン化物、セタルコニウムハロゲン化物、セテチルジモニウム（ｃｅｔｅｔｈｙｌｄｉｍｏｎｉｕｍ）ハロゲン化物、セチルピリジニウムハロゲン化物、ベンゾドデシニウムハロゲン化物、クロラリルメテンアミン（ｃｈｌｏｒａｌｌｙｌ  ｍｅｔｈｅｎａｍｉｎｅ）ハロゲン化物、ミリスチルアルコニウム（ｒｎｙｒｉｓｔｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ）ハロゲン化物、ステアラルコニウムハロゲン化物、またはそれらの２つ以上の混合物である。幾つかの実例では、陽イオン性薬剤は、ベンザルコニウムクロリド、ラウラコニウムクロリド、ベンゾドデシニウムブロミド、ベンゼテニウム（ｂｅｎｚｅｔｈｅｎｉｕｍ）クロリド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、またはそれらの２つ以上の混合物である。幾つかの実例では、油相は、鉱油および軽油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、ヤシ油；水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ヒマシ油、または水素化大豆油を含む水素化油；ポルオキシル（ｐｏｌｕｏｘｙｌ）−４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル−６０水素化ヒマシ油、またはポリオキシル−１００水素化ヒマシ油を含むポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体である。
【０２３４】
本発明は更に、キナーゼを、有効量の本発明の化合物と接触させることによってＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴｏｒキナーゼ活性を調節する方法を提供する。調節は、キナーゼ活性を阻害または活性化することであってもよい。幾つかの実施形態において、本発明は、キナーゼを、溶液中の有効量の本発明の化合物と接触させることによってキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、目的のキナーゼを発現する細胞、組織、臓器を接触させることによってキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、対象に、有効量の本発明の化合物を投与することによって、齧歯動物および哺乳動物（例えば、ヒト）を含むが、それらに限定されない対象におけるキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、阻害の割合は、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。
【０２３５】
幾つかの実施形態において、キナーゼは、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、ＰＩ３キナーゼδ等の異なるアイソフォーム（ｉｓｏｒｆｏｒｍ）を含むＰＩ３キナーゼ；ＤＮＡ−ＰＫ；ｍＴｏｒ；Ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、エフリン受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）；ＴＥＫ受容体型チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）；ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）；血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）；ＲＥＴ；Ａ（商標）；ＡＴＲ；ｈＳｍｇ−１；Ｈｃｋ；Ｓｒｃ；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；ＫＩＴ；インスリン（インスリン（Ｉｎｕｌｓｉｎ））受容体（ＩＲ）およびＩＧＦＲからなる群から選択される。
【０２３６】
本発明はまた、他の経路、または同じ経路の他の構成成分、または更に重複したセットの標的酵素を調節することが知られる薬剤が、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体と組み合わせて使用される、併用療法のための方法を提供する。一態様において、かかる療法は、相乗的または相加的治療効果を提供するために、主題化合物と、化学療法剤、治療抗体、および放射線治療との組合せを含むが、それらに限定されない。
【０２３７】
自己免疫疾患の治療については、主題化合物または薬学的組成物を、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、およびＲｅｂｉｆ（登録商標）を含むが、それらに限定されない一般的な処方薬と組み合わせて使用することができる。呼吸器疾患の治療については、主題化合物または薬学的組成物を、Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、およびＳｐｉｒｉｖａ（登録商標）を含むが、それらに限定されない一般的な処方薬と組み合わせて投与することができる。
【０２３８】
本発明の化合物は、脳脊髄炎、喘息、および本明細書に記載される他の疾患等の炎症性病態の症状を軽減するように作用する他の薬剤と組み合わせて製剤化または投与されてもよい。これらの薬剤には、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ナブメトン、トルメチン等が含まれる。コルチコステロイドは、炎症を低減し、免疫系の活性を抑制するために使用される。この種類の最も一般的な処方薬は、プレドニゾンである。クロロキン（Ａｒａｌｅｎ）またはヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）もまた、狼瘡を有する幾つかの個体に非常に有用であり得る。それらは、狼瘡の皮膚および関節症状に対して最も頻繁に処方される。アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）およびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）は、炎症を抑制し、免疫系を抑制する傾向がある。他の薬剤、例えばメトトレキサートおよびシクロスポリンは、狼瘡の症状を調節するために使用される。抗凝固剤は、血液が急速に凝固するのを予防するために用いられる。それらは、血小板が粘着するのを予防する非常に低用量のアスピリンから、ヘパリン／クマディンにわたる。
【０２３９】
別の一態様において、本発明はまた、ある量の抗癌剤（例えば、化学療法剤）と組み合わせて、ある量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を含む、哺乳動物における異常細胞成長を阻害するための方法および薬学的組成物に関する。現在、多くの化学療法剤が当該技術分野で既知であり、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。
【０２４０】
幾つかの実施形態において、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、および抗アンドロゲン薬からなる群から選択される。非限定的例としては、化学療法剤、細胞傷害性薬物、ならびにグリベック（イマチニブメシル酸塩）、ベルケード（ボルテゾミブ）、カソデックス（ビカルタミド）、イレッサ（ゲフィチニブ）、およびアドリアマイシン等の非ペプチド小分子、ならびに化学療法剤の宿主が挙げられる。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパおよびシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））等のアルキル化剤；ブスルファン、イムプロスルファン、およびピポスルファン等のスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード類；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン等のニトロソ尿素類；オキサザフォスフォリン類；窒素マスタード類；トリアゼン類；アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンを含む、アントラサイクリン類、アクチノマイシン類、およびブレオマイシン類等の抗生物質；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎物質（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）；フロリン酸等の葉酸補充物質；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．Ｒ（商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）；レチノイン酸；エスペラマイシン類；カペシタビン；ゲムシタビン、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。また好適な化学療法細胞調整剤として、例えばタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（フェアストン）を含む抗エストロゲン薬；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン等の抗アンドロゲン薬等の、腫瘍へのホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤；クロランブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金または白金類錯体；パクリタキセルおよびドセタキセルを含むジテルペノイド類、またはビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシン、およびビノレルビンを含むビンカアルカロイド類等の微小管阻害薬；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセロダ；イバンドロネート；カンプトテシン類（例えば、カンプトテシン−１１）、トポテカン、イリノテカン、およびエピポドフィロトキシンを含むトポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；エポチロンＡまたはＢ；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；ヒストンデアセチラーゼ阻害薬；細胞分化プロセスを誘導する化合物；ゴナ���レリンアゴニスト；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的化／低減する化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物；抗アンドロゲン薬；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液系腫瘍の治療に使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製の１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０等のＨｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製のペンタミジン／クロルプロマジン等のキネシンスピンドルタンパク質阻害剤；Ａｒｒａｙ  ＰｉｏＰｈａｒｍａ製のＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製のＡＺＤ６２４４、Ｐｆｉｚｅｒ製のＰＤ１８１４６１もしくはＰＤ０３２５９０１等のＭＥＫ阻害剤、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体、あるいは他の化学療法化合物も含まれる。所望される場合、本発明の化合物または薬学的組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、およびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）等の一般的に処方される抗癌薬と併用することができる。本発明の化合物と併用され得る化合物についての更なる情報は、下に提供される。
【０２４１】
プロテアソーム阻害剤には、プロテアソームの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物が含まれる。プロテアソームの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物には、例えば、ボルテゾミド（Ｖｅｌｃａｄｅ（（商標）））およびＭＬＮ  ３４１が含まれる。マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（「ＭＭＰ」阻害剤）には、コラーゲンペプチド模倣体および非ペプチド模倣体、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣体阻害剤バチマスタット、およびその経口で生物学的に利用可能な類似体マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ  ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ  １２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ、またはＡＡＪ９９６が含まれるが、それらに限定されない。血液系腫瘍の治療において使用される化合物には、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ−ｃ）、およびビスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ならびにＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、減少させる、または阻害する化合物が含まれるが、それらに限定されない。ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は特に、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質、または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８、およびＭＬＮ５１８である。
【０２４２】
Ｈｓｐ９０阻害剤には、Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製の１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０；テモゾ−ロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製のペンタミジン／クロルプロマジン等のキネシンスピンドルタンパク質阻害剤；Ａｒｒａｙ  ＰｉｏＰｈａｒｍａ製のＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製のＡＺＤ６２４４、Ｐｆｉｚｅｒ製のＰＤ１８１４６１等のＭＥＫ阻害剤、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体、または他の化学療法化合物等の化合物が含まれる。
【０２４３】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（または「ＨＤＡＣ阻害剤」）には、ヒストンデアセチラーゼを阻害する、および抗増殖性活性を持つ化合物が含まれる。これには、国際公開第０２／２２５７７号に開示される化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。それは更に、特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を含む。
【０２４４】
本発明の化合物と併用するためのビスホスホネートには、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、およびゾレドロン酸が含まれるが、それらに限定されない。
【０２４５】
本発明の化合物はまた、タンパク質または脂質キナーゼ活性、タンパク質または脂質ホスファターゼ活性、または更なる抗血管新生化合物を標的化または低減する化合物と併用されてもよい。かかる化合物には、タンパク質チロシンキナーゼおよび／もしくはセリンおよび／もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤、または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、血小板由来成長因子−受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物等の、ＰＤＧＦＲの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、およびＧＦＢ−１  １１；線維芽細胞成長因子−受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物等の、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特に、国際公開第０２／０９２５９９号に開示される化合物等もしくはＯＳＩ９０６等の、ＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＣＰ−７５１８７１、Ｒ１５０７、ＡＶＥ１６４２、ＩＭＣ−Ａ１２、ＡＭＧ４７９、ＭＫ−０６４６、ＳＣＨ７１７４５４、もしくはその成長因子等の、ＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインを標的とする抗体；Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ＡｘＩ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；Ｒｅｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｃ−Ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物等の、Ｃ−ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼ−（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物等の、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−ＡｂＩキナーゼ）および突然変異体の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ  ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製のＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）；タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバー、およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔのメンバー、Ｒａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、および／またはサイクリン−依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とする、減少させる、または阻害する��合物、ならびに特に米国特許第５，０９３，３３０号に開示されるスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンが含まれるが、それらに限定されず、更なる化合物の例としては、例えば、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモフォシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；国際公開第００／０９４９５号に開示される化合物等のイソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）；イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ）またはチルホスチンを含むタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物等の、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物が挙げられる。チルホスチンは、好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物、またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルもしくは二基質キノリンクラスクラスの化合物から選択される化合物、更には特にチルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７、およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）からなる群から選択される任意の化合物である。
【０２４６】
本発明の化合物はまた、上皮細胞成長因子受容体ファミリーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物等の、受容体型チロシンキナーゼの上皮細胞成長因子ファミリー（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ホモまたはヘテロ二量体として）およびそれらの突然変異体の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、特に、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、およびＥｒｂＢ４を阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質、もしくは抗体であり、特に、例えば、実施例３９の化合物等の国際公開第９７／０２２６６号に、あるいは欧州特許第０  ５６４  ４０９号、国際公開第９９／０３８５４号、欧州特許第０５２０７２２号、欧州特許第０  ５６６  ２２６号、欧州特許第０  ７８７  ７２２号、欧州特許第０  ８３７  ０６３号、米国特許第５，７４７，４９８号、国際公開第９８／１０７６７号、国際公開第９７／３００３４号、国際公開第９７／４９６８８号、国際公開第９７／３８９８３号、および特に国際公開第９６／３０３４７号（例えば、ＣＰ３５８７７４として知られる化合物）、国際公開第９６／３３９８０号（例えば、化合物ＺＤ１８３９）、および国際公開第９５／０３２８３号（例えば、化合物ＺＭ１０５１８０）に一般的および具体的に開示される化合物、タンパク質、またはモノクローナル抗体；例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１  １、Ｅ６．３、またはＥ７．６．３、および国際公開第０３／０１３５４１号に開示される７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体；ならびにｃ−Ｍｅｔの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物等の、ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、特にｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、あるいはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするか、またはＨＧＦに結合する抗体と併用されてもよい。さらなる抗血管新生化合物には、それらの活性に対する別の作用機構を有する、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に関係しない化合物、例えば、タリドミド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０が含まれる。３９の化合物、あるいは欧州特許第０  ５６４  ４０９号、国際公開第９９／０３８５４号、欧州特許第０５２０７２２号、欧州特許第０  ５６６  ２２６号、欧州特許第０  ７８７  ７２２号、欧州特許第０  ８３７  ０６３号、米国特許第５，７４７，４９８号、国際公開第９８／１０７６７号、国際公開第９７／３００３４号、国際公開第９７／４９６８８号、国際公開第９７／３８９８３号、および特に国際公開第９６／３０３４７号（例えば、ＣＰ３５８７７４として知られる化合物）、国際公開第９６／３３９８０号（例えば、化合物ＺＤ１８３９）、および国際公開第９５／０３２８３号（例えば、化合物ＺＭ１０５１８０）に一般的および具体的に開示される化合物、タンパク質、またはモノクロー��ル抗体；例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））、セツキシマブ（アービタックス（商標））、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１  １、Ｅ６．３、またはＥ７．６．３、および国際公開第０３／０１３５４１号に開示される７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体；ならびにｃ−Ｍｅｔの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物等の、ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特にｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、あるいはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするか、またはＨＧＦに結合する抗体と共に使用されてもよい。更なる抗血管新生化合物には、それらの活性に対する別の機序を有する、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係な化合物、例えば、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０が含まれる。
【０２４７】
非受容体キナーゼ血管新生阻害剤がまた、本発明の化合物と任せて有用であり得る。一般に血管新生は、ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤が血管新生、主にＶＥＧＦ発現を阻害することが示されていることから、ｅｒｂＢ２１ＥＧＦＲシグナル伝達に関連する。したがって、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、本発明の化合物と併用されてもよい。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するであろう小分子の阻害剤インテグリン（アルファｖベータ３）；エンドスタチンおよびアンギオスタチン（非ＲＴＫ）もまた、開示される化合物と組み合わせて有用であることが判明し得る。（Ｂｒｕｎｓ  Ｃ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ（２０００），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０：２９２６−２９３５、Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  Ａ  Ｂ，Ｗｉｎｋｌｅｒ  Ｍ  Ｅ，ａｎｄ  Ｄｅｒｙｎｃｋ  Ｒ．（１９８６），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３２：１２５０−１２５３、Ｙｅｎ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０００），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：３４６０−３４６９を参照されたい）。
【０２４８】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物には、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体が含まれる。細胞分化プロセスを誘導する化合物は、例えば、レチノイン酸、α−、γ−、もしくはδ−トコフェロール、またはα−、γ−、もしくはδ−トコトリエノールである。シクロオキシゲナーゼ阻害剤には、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブ等の５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、およびルミラコキシブが含まれるが、それらに限定されない。
【０２４９】
ヘパラナーゼ阻害剤には、ＰＩ−８８を含むが、それらに限定されない、ヘパリン硫酸分解を標的とし、低減し、または阻害する化合物が含まれる。生体応答修飾物質には、リンフォカインおよびインターフェロン、例えば、インターフェロンγが含まれる。Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤には、Ｒａｓの発癌性活性を標的とし、低減し、または阻害するＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、および他の化合物が含まれる。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤には、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、およびＲ１１５７７７（ザーネストラ）が含まれるが、それらに限定されない。
【０２５０】
テロメラーゼ阻害剤には、テロメラーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物が含まれる。テロメラーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤は、例えば、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物である。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
【０２５１】
抗増殖性抗体には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）、および２Ｃ４抗体が含まれるが、それらに限定されない。抗体とは、例えば、それらが望ましい生物活性を示す限り、少なくとも２つの無傷の抗体、および抗体断片から形成される、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異的抗体を意味する。
【０２５２】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療薬と併用、特にＡＭＬの治療のために使用される治療薬と併用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボ白金（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ）、およびＰＫＣ４１２等の、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの治療に有用な他の薬物と組み合わせて投与することができる。
【０２５３】
本発明の化合物と併用するための抗白血病性化合物には、例えば、Ａｒａ−Ｃ、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジン類似体が含まれる。また、ヒポキサンチンのプリン類似体、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、およびリン酸フルダラビンも含まれる。酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）等の、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして知られる酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（かつてのＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、および米国特許第６，５５２，０６５号に開示される化合物、特に、Λ／−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、およびΛ／−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１／−／−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、例えば、乳酸塩が含まれる。
【０２５４】
ソマトスタチン受容体アンタゴニストには、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０（パシレオチド）等のソマトスタチン受容体を標的とする、治療する、または阻害する化合物が含まれる。腫瘍細胞損傷アプローチには、電離放射線、例えば、電磁線（Ｘ線およびガンマ線等）または粒子（アルファおよびベータ粒子等）のいずれかとして生じる電離放射線等のアプローチが含まれる。電離放射線は、放射線療法において提供されるが、それらに限定されず、当該技術分野で既知である。Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２４８−２７５（１９９３）を参照されたい。ＥＤＧ結合剤には、リンパ球再循環現象を調節する、ＦＴＹ７２０等の免疫抑制剤が含まれる。
【０２５５】
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤には、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特にＡＬＬに対するａｒａ−Ｃと組み合わせて）、および／またはペントスタチンを含むが、それらに限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体が含まれる。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、例えば、Ｎａｎｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．８，ｐｐ．９５３−９６１（１９９４）に言及されるＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７、またはＰＬ−８等の、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１／−／−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
【０２５６】
Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤には、米国特許第５，４６１，０７６号に開示される化合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０２５７】
また特に、国際公開第９８／３５９５８号に開示されるＶＥＧＦの化合物、タンパク質、もしくはモノクローナル抗体、例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンもしくはその薬学的に許容される塩、例えば、コハク酸塩、または国際公開第００／０９４９５号、国際公開第００／２７８２０号、国際公開第００／５９５０９号、国際公開第９８／１１２２３号、国際公開第００／２７８１９号、および欧州特許第０  ７６９  ９４７号に開示されるもの；Ｐｒｅｗｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，Ｖｏｌ．５９，ｐｐ．５２０９−５２１８（１９９９）、Ｙｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，Ｖｏｌ．９３，ｐｐ．１４７６５−１４７７０（１９９６）、Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，Ｖｏｌ．５８，ｐｐ．３２０９−  ３２１４（１９９８）、およびＭｏｒｄｅｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１，ｐｐ．１４−２１（１９９９）によって説明されるもの；国際公開第００／３７５０２号および国際公開第９４／１０２０２号に開示されるもの；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．７９，ｐｐ．３１５−３２８（１９９４）によって説明されるアンジオスタチン（ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ）；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．８８，ｐｐ．２７７−２８５（１９９７）によって説明されるエンドスタチン（ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ）；アンスラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；あるいは抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー例えば、マクゴン（Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、アンジオザイム（ＲＰＩ４６１０）、およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））も含まれる。
【０２５８】
本発明の化合物はまた、抗炎症性、気管支拡張性、または抗ヒスタミン原薬等の他の原薬と併用するための共同療法化合物として、特に以上に言及された閉塞性または炎症性気道疾患等の治療において、例えば、かかる薬物の治療上の活性の増強物質として、またはかかる薬物の必要とされる投薬量もしくは可能性のある副作用を低減する手段として有用である。本発明の化合物は、固定された薬学的組成物中で他方の原薬と混合されてもよく、またはもう他方の原薬の前に、それと同時に、もしくはその後に別個で投与されてもよい。したがって、本発明は、記載される本発明の化合物と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン、または鎮咳性原薬との組み合わせを含み、本発明の該化合物および該原薬は、同じまたは異なる薬学的組成物中にある。好適な抗炎症薬には、ステロイド、特にブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、もしくはフロ酸モメタゾン等の糖質コルチコステロイド、または国際公開第０２／８８１６７号、国際公開第０２／１２２６６号、国際公開第０２／１００８７９号、国際公開第０２／００６７９号（特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９、および１０１のもの）、国際公開第０３／０３５６６８号、国際公開第０３／０４８１８１号、国際公開第０３／０６２２５９号、国際公開第０３／０６４４４５号、国際公開第０３／０７２５９２号に記載されるステロイド、国際公開第００／００５３１号、国際公開第０２／１０１４３号、国際公開第０３／０８２２８０号、国際公開第０３／０８２７８７号、国際公開第０３／１０４１９５号、国際公開第０４／００５２２９号に記載されるもの等の非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト；ＬＹ２９３１１  １、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ２８４、ＯＮＯ４０５７、ＳＢ２０９２４７および米国特許第５４５１７００号に記載されるもの等のＬＴＢ４アンタゴニスト；モンテルカストおよびザフィルルカスト等のＬＴＤ４アンタゴニスト；シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１  １２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）、ならびに国際公開第９２／１９５９４号、国際公開第９３／１９７４９号、国際公開第９３／１９７５０号、国際公開第９３／１９７５１号、国際公開第９８／１８７９６号、国際公開第９９／１６７６６号、国際公開第０１／１３９５３号、国際公開第０３／１０４２０４号、国際公開第０３／１０４２０５号、国際公開第０３／３９５４４号、国際公開第０４／０００８１４号、国際公開第０４／０００８３９号、国際公開第０４／００５２５８号、国際公開第０４／０１８４５０号、国際公開第０４／０１８４５１号、国際公開第０４／０１８４５７号、国際公開第０４／０１８４６５号、国際公開第０４／０１８４３１号、国際公開第０４／０１８４４９号、国際公開第０４／０１８４５０号、国際公開第０４／０１８４５１号、国際公開第０４／０１８４５７号、国際公開第０４／０１８４６５号、国際公開第０４／０１９９４４号、国際公開第０４／０１９９４５号、国際公開第０４／０４５６０７号、および国際公開第０４／０３７８０５号に開示されるもの等のＰＤＥ４阻害剤；欧州特許第４０９５９５Ａ２号、欧州特許第１０５２２６４号、欧州特許第１２４１１７６号、国際公開第９４／１７０９０号、国際公開第９６／０２５４３号、国際公開第９６／０２５５３号、国際公開第９８／２８３１９号、国際公開第９９／２４４４９号、国際公開第９９／２４４５０号、国際公開第９９／２４４５１号、国際公開第９９／３８８７７号、国際公開第９９／４１２６７号、国際公開第９９／６７２６３号、国際公開第９９／６７２６４号、国際公開第９９／６７２６５号、国際公開第９９／６７２６６号、国際公開第００／２３４５７号、国際公開第００／７７０１８号、国際公開第００／７８７７４号、国際公開第０１／２３３９９号、国際公開第０１／２７１３０号、国際公開第０１／２７１３１号、国際公開第０１／６０８３５号、国際公開第０１／９４３６８号、国際公開第０２／００６７６号、国際公開第０２／２２６３０号、国際公開第０２／９６４６２号、国際公開第０３／０８６４０８号、国際公開第０４／０３９７６２号、国際公開第０４／０３９７６６号、国際公開第０４／０４５６１８号、および国際公開第０４／０４６０８３号に開示されるもの等のＡ２ａアゴニスト；国際公開第０２／４２２９８号に記載されるもの等のＡ２ｂアンタゴニスト；ならびにアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、および特にホルモテロール等の、ベータ−２アドレノセプターアゴニスト、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、ならびに国際公開第００７５１１４号（この書類は、参照により本明細書に組み込まれる）の式Ｉの化合物（遊離または塩または溶媒和形態で）、好ましくはその実施例の化合物、ならびに国際公開第０４／１６６０１号の式Ｉの化合物（遊離または塩または溶媒和形態で）、また国際公開第０４／０３３４１２号の化合物が含まれる。好適な気管支拡張性薬物には、抗コリン作働性または抗ムスカリン性化合物、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが含まれるが、また、国際公開第０１／０４１  １８号、国際公開第０２／５１８４１号、国際公開第０２／５３５６４号、国際公開第０３／００８４０号、国際公開第０３／８７０９４号、国際公開第０４／０５２８５号、国際公開第０２／００６５２号、国際公開第０３／５３９６６号、欧州特許第４２４０２１号、米国特許第５１７１７４���号、米国特許第３７１４３５７号、国際公開第０３／３３４９５号、および国際公開第０４／０１８４２２号に記載されるものも含まれる。
【０２５９】
好適な抗ヒスタミン原薬には、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミン、および塩酸フェキソフェナジン、アクチバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン、およびテフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）、ならびに国際公開第０３／０９９８０７号、国際公開第０４／０２６８４１号、および日本特許第２００４１０７２９９号に開示されるものが含まれる。
【０２６０】
本発明の化合物と抗炎症薬との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９、およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特に、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈアンタゴニストSＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００、およびＳＣＨ−Ｄ等のＣＣＲ−５アンタゴニスト、ＴＡＫ−７７０等の武田のアンタゴニスト、ならびに米国特許第６１６６０３７号（特に請求項１８および１９）、国際公開第００／６６５５８号（特に請求項８）、国際公開第００／６６５５９号（特に請求項９）、国際公開第０４／０１８４２５号、および国際公開第０４／０２６８７３号に記載されるＣＣＲ−５アンタゴニストとの組み合わせである。
【０２６１】
抗微小管または抗有糸分裂薬剤には、細胞周期のＭ期または有糸分裂期中の腫瘍細胞の微小管に対して活性な期特異的薬剤が含まれる。抗微小管薬剤の例としては、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられるが、それらに限定されない。天然源に由来する、ジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期において作動する期特異的な抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットを、このタンパク質と結合することによって安定化させると考えられている。このタンパク質の脱会合は次いで、糸分裂が停止され、細胞死が結果として起きることにより阻害されると思われる。ジテルペノイドの例としては、パクリタキセルおよびその類似体ドセタキセルが挙げられるが、それらに限定されない。パクリタキセル、すなわち（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルは、タイヘイヨウイチイから単離される天然ジテルペン産物であり、注射液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として市販されている。それはテルペンのタキサンファミリーのメンバーである。その活性についての１つの機序は、パクリタキセルの、チューブリンに結合し、それによって癌細胞成長を阻害する能力に関する。パクリタキセルは、米国における不応性卵巣癌の治療における臨床使用のために、および乳癌の治療のために認可されている。それは皮膚の新生物ならびに頭部および頚部癌の治療のための可能性ある候補である。化合物はまた、多嚢胞腎臓病、肺癌、およびマラリアの治療に対する可能性を示す。パクリタキセルによる患者の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投薬の持続期間（Ｋｅａｒｎｓ，Ｃ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３（６）ｐ．１６−２３，１９９５）に関連する、骨髄抑制（多数の細胞系譜、Ｉｇｎｏｆｆ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｇｕｉｄｅ，１９９８）をもたらす。ドセタキセル、すなわち５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１−１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエート、三水和物との、（２Ｒ，３Ｓ）−−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３−エステルは、注射用溶液として、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に適応がある。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針から抽出される天然前駆体、１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて調製される、パクリタキセル（その項参照）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は、好中球減少である。
【０２６２】
ビンカアルカロイドには、ニチニチソウ植物に由来する期特異的抗腫瘍剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することによって、細胞周期のＭ期（有糸分裂）において作用する。結果として、結合されたチューブリン分子は、微小管へと重合することができない。有糸分裂は、中期で停止され、細胞死が結果として起きると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられるが、それらに限定されない。ビンブラスチン、すなわち硫酸ビンカロイコブラスチンは、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として、注射液として市販されている。それは種々の固形腫瘍の第２選択療法として適応がある可能性を有するが、主には、精巣癌、またホジキン病、ならびにリンパ性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療において適応がある。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。ビンクリスチン、すなわちビンカロイコブラスチン、２２−オキソ−、硫酸塩は、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として、注射液として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応があり、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫に対する治療レジメンにおいても使用されている。脱毛症および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より低い程度では骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。ビノレルビン、すなわち酒石酸ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））の注射液として市販されている、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、種々の固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療において、単一薬剤として、またはシスプラチン等の他の化学療法剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０２６３】
白金配位錯体には、ＤＮＡと相互作用する非期特異的抗癌剤が含まれる。白金錯体は、腫瘍細胞に入り、アクア化を経、ＤＮＡとの鎖内および鎖間架橋を形成して、腫瘍に対して生物学的有害作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられるが、それらに限定されない。シスプラチン、すなわちシス−ジアンミンジクロロ白金は、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として、注射液として市販されている。シスプラチンは主に、転移性精巣および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療において適応がある。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水和および利尿によって制御され得る腎毒性、および聴器毒性である。カルボプラチン、すなわち白金、ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））として、注射液として市販されている。カルボプラチンは主に、進行性卵巣癌の第１および第２選択治療において適応がある。骨髄抑制がカルボプラチンの用量制限毒性である。
【０２６４】
アルキル化剤には、非期抗癌特異的薬剤および強力な求電子剤である。典型的に、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸塩、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基等のＤＮＡ分子の求核性部分を通じてＤＮＡに対する共有結合を形成する。かかるアルキル化は、核酸機能を撹乱して、細胞死を招く。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシル等の窒素マスタード；ブスルファン等のアルキルスルホネート；カルムスチン等のニトロソ尿素；およびダカルバジン等のトリアゼンが挙げられるが、それらに限定されない。シクロホスファミド、すなわち２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２時間−１，３，２−オキサオキサザフォスフォリン２−オキシド一水和物は、注射液または錠剤として、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として市販されている。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療において、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて適応がある。脱毛症、吐き気、嘔吐、白血球減少が、シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。メルファラン、すなわち４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射液または錠剤として、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不可能な卵巣の上皮癌の一時緩和治療に適応がある。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。クロラムブシル、すなわち４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病等の悪性リンパ腫の一時緩和治療に適応がある。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。ブスルファン、すなわち１，４−ブタンジオールジメタンスルホネートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の一時緩和治療に適応がある。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。カルムスチン、すなわち１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素は、凍結乾燥物質の単一バイアルとして、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として市販されている。カルムスチンは、単一薬剤として、または他の薬剤と組み合わせて、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫に対する一時緩和治療に適応がある。遅延性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。ダカルバジン、すなわち５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、物質の単一バイアルとして、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療に、およびホジキン病の第２選択治療のための他の薬剤と組み合わせて適応がある。吐き気、嘔吐、および食欲不振が、ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０２６５】
抗腫瘍抗生物質には、ＤＮＡに結合またはインターカレートする非期特異的薬剤が含まれる。典型的に、かかる作用は、安定なＤＮＡ複合体または鎖切断をもたらし、それは核酸の通常の機能を撹乱して、細胞死を招く。抗腫瘍性抗生物質薬剤の例としては、ダクチノマイシン等のアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシン等のアントラサイクリン（ａｎｔｈｒｏｃｙｃｌｉｎｓ）；ならびにブレオマイシンが挙げられるが、それらに限定されない。アクチノマイシンＤとしても知られるダクチノマイシンは、注射用形態で、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として、市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応がある。吐き気、嘔吐、および食欲不振が、ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。ダウノルビシン、すなわち（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオンヒドロクロリドは、リポソーム注射用形態としてのＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）として、または注射用としてのＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療において、寛解誘導に適応がある。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。ドキソルビシン、すなわち（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオンヒドロクロリドは、注射用形態として、ＲＵＢＥＸ（登録商標）として、またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主に急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に適応があるが、幾つかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療において有用な構成成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。ストレプトマイセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ）の株から単離される細胞傷害性グリコペプチド抗生物質の混合物である、ブレオマイシンは、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の一時緩和治療として、単一薬剤として、または他の薬剤と組み合わせて適応がある。肺および皮膚毒性が、ブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０２６６】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、エピポドフィロトキシンが含まれるが、それらに限定されない。エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物に由来する期特異的抗腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的に、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡとの三元複合体を形成することによって、細胞周期のＳおよびＧ２期における細胞に影響を及ぼして、ＤＮＡ鎖切断を引き起こす。鎖切断が蓄積し、細胞死が結果として起きる。エピポドフィロトキシンの例としては、エトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、それらに限定されない。エトポシド、すなわち４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射用溶液またはカプセルとして、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として市販されており、ＶＰ−１６として一般的に知られる。エトポシドは、精巣および非小細胞肺癌の治療において、単独の薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少の発生は、血小板減少よりも重症である傾向がある。テニポシド、すなわち４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射用溶液として、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として市販されており、ＶＭ−２６として一般的に知られる。テニポシドは、小児の急性白血病の治療において、単独の薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少および血小板減少の両方を誘発する可能性がある。他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ミトキサントロン、およびロソキサントロンが含まれる。
【０２６７】
悪性腫瘍性代謝拮抗剤には、ＤＮＡ合成を阻害することによって、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）において作用し、それによってＤＮＡ合成を制限する、期特異的抗腫瘍剤が含まれる。結果として、Ｓ期は進行せず、細胞死が結果として起きる。抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤の例としては、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられるが、それらに限定されない。５−フルオロウラシル、すなわち５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルの投与は、チミジレート合成の阻害を招き、それはまたＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。結果は典型的に、細胞死である。５−フルオロウラシルは、乳房、結腸、直腸、胃、および膵臓の癌の治療において、単一薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制および粘膜炎が、５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体には、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩が含まれる。シタラビン、すなわち４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、Ａｒａ−Ｃとして一般的に知られる。シタラビンは、成長しているＤＮＡ鎖中にシタラビンの末端を組み込むことによりＤＮＡ鎖伸長を阻害することによって、Ｓ期における細胞期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、急性白血病の治療において、単一薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。他のシチジン類似体には、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が含まれる。シタラビンは、白血球減少、血小板減少、および粘膜炎を誘発する。メルカプトプリン、すなわち１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現時点で未だに特定されていない機序によりＤＮＡ合成を阻害することによって、Ｓ期における細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病の治療において、単一薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの予想される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。チオグアニン、すなわち２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、現時点で未だに明示されていない機序によりＤＮＡ合成を阻害することによって、Ｓ期における細胞期特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の治療において、単一薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、胃腸の副作用が生じ、用量制限となる可能性がある。他のプリン類似体には、ペントス���チン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが含まれる。ゲムシタビン、すなわち２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンモノヒドロクロリド（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｇ１／Ｓ境界を通じる細胞の進行を遮断することによって、Ｓ期における細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、局所進行性非小細胞肺癌の治療において、シスプラチンと組み合わせて、および局所進行性膵臓癌の治療において単独で適応がある。白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制がゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。メトトレキサート、すなわちＮ−［４−［［（２，４−ｄｉアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を通じてＤＮＡ合成、修復、および／または複製を阻害することによって、Ｓ期において特異的に細胞期作用を示す。メトトレキサートは、絨毛腫、髄膜性白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳房、頭部、頚部、卵巣、および膀胱の癌の治療において、単一薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少、および貧血）および粘膜炎が、メトトレキサート投与の予想される副作用である。
【０２６８】
トポイソメラーゼＩ阻害剤には、カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体等のカンプトテシンが含まれる。カンプトテシン細胞傷害性活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例としては、イリノテカンおよびトポテカンが挙げられるが、それらに限定されない。イリノテカンＨＣｌ、すなわち（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンヒドロクロリドは、注射液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。イリノテカンは、カンプトテシンの誘導体であり、その活性代謝物ＳＮ−３８と共に、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合する。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８三元複合体と複製酵素との相互作用によって引き起こされる、修復不可能な２本鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカンは、結腸、または直腸の転移性癌の治療に適応がある。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少症を含む骨髄抑制および下痢を含む胃腸作用である。トポテカンＨＣｌ、すなわち（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンモノヒドロクロリドは、注射液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンは、カンプトテシンの誘導体であり、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合し、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩによって引き起こされる１本鎖切断の再連結を防止する。トポテカンは、卵巣および小細胞肺癌の転移性癌の第２選択治療に適応がある。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少症である。
【０２６９】
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンと、癌の成長および／または成長の欠如との間に関係がある癌を治療するために有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、悪性リンパ腫および小児急性白血病の治療に有用なプレドニゾンおよびプレドニゾロン等の副腎皮質ステロイド；副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含有するホルモン依存性乳癌の治療に有用なアミノグルテチミド、ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボラゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ホルメスタン、アタメスタン、およびエクセメスタン等のアミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用な酢酸メゲストロール等のプロゲストリン；前立腺癌および良性前立腺肥大の治療に有用な、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン等のエストロゲン、アンドロゲン、および抗アンドロゲン、ならびにフィナステリドおよびデュタステリド等の５α−レダクターゼ；ホルモン依存性乳癌および他の感受性の高い癌の治療に有用な、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン等の抗エストロゲン、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号、第５，８７７，２１９号、および第６，２０７，７１６号に記載されるもの等の選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）；ならびに前立腺癌の治療のための黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えば、アバレリクス、ゴセレリン、酢酸ゴセレリン、およびルプロリド等のＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニストが挙げられるが、それらに限定されない。ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）、およびＲａｓ−ＧＡＰを含む、多様な酵素またはアダプタータンパク質におけるＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を撹乱する薬剤である。抗癌薬のための標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ，Ｔ．Ｅ．（１９９５），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．３４（３）１２５−３２で考察されている。セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤には、キナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外制御キナーゼ（ＭＥＫ）、および細胞外制御キナーゼ（ＥＲＫ）のブロッカーを含む、ＭＡＰキナーゼカスケードブロッカー；ならびにＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）のブロッカーを含むタンパク質キナーゼＣファミリーメンバーブロッカーが含まれる。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦベータ受容体キナーゼ。かかるセリン／スレオニンキナーゼおよびその阻害剤は、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｔａｙａ���Ｓ．，Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．，（１９９９），ＪｏｕｒｎａＬのＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１２６（５）７９９−８０３、Ｂｒｏｄｔ，Ｐ，Ｓａｍａｎｉ，Ａ．，ａｎｄ  Ｎａｖａｂ，Ｒ．（２０００），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６０．１１０１−１１０７、Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ，Ｆ．（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｅｙｓ．２７：４１−６４、Ｐｈｉｌｉｐ，Ｐ．Ａ．，ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．Ｌ．（１９９５），Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．７８：３−２７、Ｌａｃｋｅｙ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１０），２０００，２２３−２２６、米国特許第６，２６８，３９１号、およびＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２０００），８８（１），４４−５２に記載される。
【０２７０】
また、ホスホリパーゼＣブロッカーおよびミオイノシトール類似体等のミオ−イノシトールシグナル伝達阻害剤も、本発明の化合物と共に使用するための対象となる。かかるシグナル阻害剤は、Ｐｏｗｉｓ，Ｇ．，ａｎｄ  Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  Ａ．，（１９９４）Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｅｄ．，Ｐａｕｌ  Ｗｏｒｋｍａｎ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｅｒｒ，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載される。
【０２７１】
阻害剤の別の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤等のシグナル伝達経路阻害剤である。かかる阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、および免疫療法が含まれる。かかる阻害剤は、野生型突然変異体ｒａｓを含有する細胞中のｒａｓ活性化を遮断し、それによって抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．Ｇ．，Ｒｏｚａｄｏｓ，Ｖ．Ｒ．，Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，Ｓ．Ｉ．Ｍａｔａｒ，Ｐ．（２０００），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．７（４）２９２−８、Ａｓｈｂｙ，Ｍ．Ｎ．（１９９８），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ．９（２）９９−１０２、およびＢｉｏＣｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，（１９８９９）１４２３（３）：１９−３０で考察されている。
【０２７２】
本発明は更に、外科手術、電離放射線、光力学療法、または移植を含む、他の腫瘍治療アプローチと組み合わせて、例えば、コルチコステロイド、ホルモンと共に、または放射線増感剤として使用される、化合物または薬学的組成物を使用するための方法に関する。
【０２７３】
１つのかかるアプローチは、例えば、哺乳動物における異常な細胞成長を阻害するまたは過剰増殖性障害を治療するいくつかの態様あり得る。放射線療法を施すための技法は、当該技術分野で知られており、これらの技法は、本明細書に記載される併用療法において使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載されるように決定することができる。
【０２７４】
放射線療法（Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）は、限定なしに外部照射療法、内部放射線療法、組織内照射、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）および半永久的または一時的な間質近接照射療法を含む、複数の方法のうちの１つ、または方法の組み合わせを通じて施すことができる。本明細書で使用されるとき、「近接照射療法」という用語は、腫瘍または他の増殖性の組織疾患部位でまたはその近くで体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、限定なしに、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、およびＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことが意図される。本発明の細胞調節剤として使用するのに好適な放射線源には、固体および液体の両方が含まれる。非限定的例として、放射線源は、固体源としてＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体源としてＩ−１２５等の放射性核種、または光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療用放射線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えば、Ｉ−１２５もしくはＩ−１３１の溶液から作製される流体であり得るか、または放射性流体は、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０等の固体放射性核種の小粒子を含有する好適な流体のスラリーを使用して生成され得る。更に、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性ミクロスフェア中で具現され得る。
【０２７５】
いかなる理論にも制限されるものではないが、本発明の化合物は、異常な細胞を、かかる細胞を死滅させるおよび／またはかかる細胞の成長を阻害する目的のために、放射線による治療に対してより感受性にすることができる。したがって、本発明は更に、哺乳動物に、ある量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞を放射線による治療に対して感作するための方法に関し、その量は、異常な細胞を放射線による治療に対して感作するのに有効である。本方法における化合物、塩、または溶媒和物の量は、本明細書に記載されるかかる化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することできる。
【０２７６】
光力学療法は、癌を治療または予防するために、光感作性化合物として知られるある特定の化学物質を使用する療法を含む。光力学療法の例としては、例えば、ＶＩＳＵＤＹＮＥおよびポルフィマーナトリウム等の化合物での治療が挙げられる。血管新生抑制ステロイドには、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、およびデキサメタゾン等の、血管新生を遮断または阻害する化合物が含まれる。
【０２７７】
コルチコステロイドを含有する埋め込み物には、例えば、フルオシノロンおよびデキサメタゾン等の化合物が含まれる。他の化学療法化合物には、植物アルカロイド、ホルモン化合物、およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくはリンフォカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいはその他の化合物または他のもしくは未知の機序を有する化合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０２７８】
本発明の化合物または薬学的組成物は、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択される、ある量の１つ以上の物質と併用することができる。
【０２７９】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤等の抗血管新生剤を、本明細書に記載される本発明の化合物および薬学的組成物と併用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、国際公開第９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、国際公開第９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日公開）、国際公開第９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、国際公開第９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、国際公開第９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号（１９９９年７月１８日公開）、国際公開第９０／０５７１９号（１９９０年５月３１日公開）、国際公開第９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３、９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載され、それらの全ては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。幾つかの実施形態において、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたは全く有しないか、あるいはその他のマトリックス−メタロプロテアーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比べて、ＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害する。本発明において有用なＭＭＰ阻害剤の幾つかの具体的例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、およびＲＳ１３−０８３０である。
【０２８０】
本発明はまた、ある量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体、または同位体標識された誘導体を含む、哺乳動物における心血管疾患を治療する方法および哺乳動物における心血管疾患を治療する薬学的組成物、ならびに心血管疾患の治療のための、ある量の１つ以上の治療剤の使用に関する。
【０２８１】
心血管疾患適用において使用するための例となる薬剤は、抗血栓剤、例えば、プロスタサイクリンおよびサリチル酸、血栓溶解剤、例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、およびアニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）、抗血小板剤、例えば、アセチル−サリチル酸（ＡＳＡ）およびクロピドロゲル（ｃｌｏｐｉｄｒｏｇｅｌ）、血管拡張剤、例えば、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖剤、例えば、コルヒチンおよびアルキル化剤、インターカレート剤、インターロイキン等の成長調節因子、トランスフォーミング成長因子−ベータおよび血小板由来成長因子の同類物、成長因子に対して向けられたモノクローナル抗体、抗炎症剤、ステロイド性および非ステロイド性の両方、ならびに血管緊張、機能、動脈硬化症、および介入後の血管または臓器損傷に対する治癒反応を調節することができる他の薬剤である。抗生物質はまた、組み合わせでまたは本発明によって含まれるコーティング内に含まれてもよい。更に、コーティングを使用して、血管壁内に限局して治療薬送達を達成することができる。活性剤を膨潤性ポリマー中に組み込むことによって、活性剤は、ポリマーの膨潤時に放出されることになる。
【０２８２】
本明細書に記載される化合物は、滑沢剤としても知られる液体または固体組織障壁と併せて製剤化または投与されてもよい。組織障壁の例としては、多糖類、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシード、およびヒアルロン酸が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２８３】
本明細書に記載される化合物と任せて投与され得る薬には、吸入によって有用に送達される任意の好適な薬物、例えば、鎮痛剤、例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル、もしくはモルヒネ；狭心症用調製物、例えば、ジルチアゼム；抗アレルギー薬、例えば、クロモグリケート、ケトチフェン、もしくはネドクロミル；抗感染薬、例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、もしくはペンタミジン；抗ヒスタミン剤、例えば、メタピリレン；抗炎症薬、例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニド、もしくはフルチカゾン；鎮咳剤、例えば、ノスカピン；気管支拡張剤、例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、もしくは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール；利尿剤、例えば、アミロライド；抗コリン作動薬、例えば、イプラトロピウム、アトロピン、もしくはオキシトロピウム；ホルモン剤、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、もしくはプレドニゾロン；キサンチン、例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネート、もしくはテオフィリン；ならびに治療用タンパク質およびペプチド、例えば、インスリンもしくはグルカゴンが含まれる。適切な場合、薬の活性および／または安定性を最適化するために、薬が塩の形態（例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として）で、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば、水和物）として使用され得ることは当業者には明白であろう。
【０２８４】
併用療法に有用な他の例となる治療剤には、上述の薬剤、放射線療法、ホルモンアンタゴニスト、ホルモンおよびそれらの放出因子、甲状腺および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよびそれらの合成類似体；副腎皮質ホルモンの合成および作用の阻害剤、インスリン、経口血糖降下剤、および膵臓内分泌部の薬理、石灰化および骨代謝に影響を及ぼす薬剤：カルシウム、リン酸塩、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、Ｋ、およびＥ等のビタミン、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ薬剤；神経筋接合部および／または自律神経節で作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経模倣薬、およびアドレナリン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体アゴニストおよびアンタゴニストが含まれるが、それらに限定されない。
【０２８５】
治療剤はまた、ヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンおよびブラジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解の産物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエンス、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛−解熱剤、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導型シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤、オータコイド、傍分泌ホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性および細胞性免疫反応に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリン作動性アゴニスト、イプラトロピウム、糖質コルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネルブロッカー、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、膜安定化物質およびロイコトリエン阻害剤等の、疼痛および炎症に対する薬剤を含むことができる。
【０２８６】
本明細書において企図される更なる治療剤には、利尿剤、バソプレッシン、腎臓の水保持能に影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンジオテンシン、心筋虚血症の治療に有用な薬剤、降圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の治療のための薬剤、および脂質代謝異常の治療のための薬剤が含まれる。
【０２８７】
企図される他の治療剤には、胃酸度の調節に使用される薬物、消化性潰瘍の治療のための薬剤、胃食道逆流病の治療のための薬剤、運動促進剤、鎮吐剤、過敏性腸症候群に使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患に使用される薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵臓疾患に使用される薬剤が含まれる。原虫感染症を治療するために使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパノゾーマ病、および／もしくはリーシュマニア症を治療するために使用される薬物、ならびに／または蠕虫症の化学療法において使用される薬物。他の治療剤には、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン、および尿路感染症に対する薬剤、ペニシリン、セファロスポリン、およびその他、β−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバクテリウムアビウム複合疾患、およびハンセン病の化学療法において使用される薬物、抗真菌剤、非レトロウイルス剤および抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス薬剤が含まれる。
【０２８８】
主題化合物と組み合わせることができる治療用抗体の例としては、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、ならびにアレムツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムツズマブ等の他の抗体が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２８９】
更に、免疫調節物質、免疫抑制剤、寛容原、および免疫刺激薬等の、免疫調節に使用される治療剤が本明細書における方法によって企図される。加えて、血液および造血臓器に対して作用する治療剤、造血薬剤、成長因子、ミネラル、およびビタミン、抗凝血剤、血栓溶解剤、および抗血小板薬。
【０２９０】
主題化合物と組み合わせることができる更なる治療剤は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ著、Ｈａｒｄｍａｎ、Ｌｉｍｂｉｒｄ、およびＧｉｌｍａｎ編集、第１０版「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」ならびに医師用添付文書集に見出され得、それらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０２９１】
本明細書に記載される化合物は、治療されている病態に応じて、本明細書に開示される薬剤または他の好適な薬剤と併用することができる。したがって、幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、上述の他の薬剤と共投与されるであろう。併用療法で使用される場合、本明細書に記載される化合物は、第２の薬剤と共に、同時にまたは別個に投与されてもよい。この組み合わせた投与は、同じ剤形の２つの薬剤の同時投与、別個の剤形の同時投与、および別個の投与を含んでもよい。つまり、本明細書に記載される化合物、および上述の薬剤のいずれもが、同じ剤形として一緒に製剤化され、同時に投与されてもよい。代替的に、本発明の化合物および上述の薬剤のいずれかが同時に投与されてもよく、ここで両方の薬剤は、別個の製剤中に存在する。別の代替手段では、本発明の化合物が投与され、続いて即座に上述の薬剤のいずれかが投与されるか、またはその逆であってもよい。別個の投与プロトコルでは、本発明の化合物および上述の薬剤のいずれかは、数分間おいて、または数時間おいて、または数日間おいて投与されてもよい。
【０２９２】
本発明の化合物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。有効量の本発明の化合物は、単回または複数回のいずれかの用量で、直腸、頬側、鼻腔内、および経皮経路を含む、同様の実用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口で、筋肉内に、皮下に、経口で、局所的に、吸入剤として、または例えば、ステント等の浸漬もしくはコーティングされたデバイス、あるいは動脈挿入型円筒ポリマーを介して、投与されてもよい。
【０２９３】
投与される化合物の量は、治療されている哺乳動物、障害または病態の重症度、投与速度、化合物の動態、および処方医師の裁量に依存するであろう。しかしながら、有効な投薬は、単回または分割用量で、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。７０ｋｇのヒトに対しては、この量は、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日になろう。幾つかの事例では、前述の範囲の下限を下回る投薬量レベルで十分であり得るが、他の実例では、更なる多用量が、例えば１日を通して投与するためにかかる多用量を複数の少用量に分割することによって、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく用いられ得る。
【０２９４】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、単回用量で投与される。典型的に、かかる投与は、薬剤を迅速に導入するために注射によって、例えば、静脈内注射によって行われるであろう。しかしながら、他の経路が適宜使用されてもよい。本発明の化合物の単回用量はまた、急性病態の治療のために使用されてもよい。
【０２９５】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、複数回用量で投与される。投薬は、１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回より多くてもよい。投薬は、１カ月１回、２週間に１回、週１回、または１日おきに１回であってもよい。別の実施形態において、本発明の化合物および別の薬剤は、１日当たり約１回〜１日当たり約６回、一緒に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物および薬剤の投与は、約７日未満継続する。なおも別の実施形態において、投与は、約６日を超えて、１０日を超えて、１４日を超えて、２８日を超えて、２カ月を超えて、６カ月を超えて、または１年を超えて継続する。幾つかの実例では、連続投薬は、必要な限り達成および維持される。
【０２９６】
本発明の薬剤の投与は、必要な限り継続されてもよい。幾つかの実施形態において、本発明の薬剤は、１日を超えて、２日を超えて、３日を超えて、４日を超えて、５日を超えて、６日を超えて、７日を超えて、１４日を超えて、または２８日を超えて投与される。幾つかの実施形態において、本発明の薬剤は、２８日未満、１４日未満、７日未満、６日未満、５日未満、４日未満、３日未満、２日未満、または１日未満にわたって投与される。幾つかの実施形態において、本発明の薬剤は、例えば、慢性効果のある治療のために、継続的に慢性的に投与される。
【０２９７】
本発明の化合物が、１つ以上の薬剤を含む組成物として投与され、その薬剤が、本発明の化合物よりも短い半減期を有する場合、その薬剤および本発明の化合物の単位剤形は、それに応じて調整されてもよい。
【０２９８】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、薬物動態特性および予想される副作用プロフィールを推定するために試験される。この目的のために、種々のアッセイが当該技術分野で既知である。例えば、経口アベイラビリティは、Ｃａｃｏ−２透過性アッセイを行うことによって、薬物開発の早期中に推定することができる。更に、ヒトにおける経口薬物動態は、マウス、ラット、またはサルにおけるアッセイの結果から外挿することによって、概算することができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、生物の複数の種にわたって良好な経口アベイラビリティを示す。
【０２９９】
他のアッセイは、肝臓機能および代謝に対する薬物候補の効果を検査する。シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）タンパク質は、哺乳類生物に投与される薬物を代謝することに関与する、主要な酵素である。したがって、薬物候補の所望されない相互作用は、有害な薬物相互作用の重大な源であり得る。一般に、薬物は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、またはＣＹＰ３Ａ４等のＣＹＰアイソザイムと相互作用しないことが望ましい。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、またはＣＹＰ３Ａ４について１０μＭ超のＩＣ５０を示す。更に、ヒト調製物を使用する肝臓ミクロソームおよび肝細胞代謝アッセイを使用して、薬物候補の体外半減期を推定することができる。
【０３００】
心毒性もまた、薬物候補を評価することにおいて重要な考慮事項である。例えば、ｈＥＲＧは、Ｋｖ１１．１カリウムイオンチャネルをコードする遺伝子であり、タンパク質が、心臓における活動電位の再分極電流を媒介することに関与する。薬物候補によるｈＥＲＧ遺伝子産物の阻害は、突然死の危険性の増加をもたらす可能性があり、したがって望ましくない特性である。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、好適な濃度で投与されるとき、１０％未満のｈＥＲＧ阻害を示す。
【０３０１】
薬物候補化合物の突然変異原性は、Ａｍｅｓ試験または改変Ａｍｅｓ試験を介して、例えば、肝Ｓ９系を使用してアッセイすることができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、かかる試験において負の活性を示す。
【０３０２】
薬物候補の他の所望されない相互作用はまた、受容体パネルスクリーンを介して確認することができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物について、有意な相互作用は何ら検出されない。
【０３０３】
下に提供される実施例および調製物は、本発明の化合物およびかかる化合物を調製する方法を更に例示説明および例を提示する。本発明の範囲は次の実施例および調製物の範囲によって決して限定されないことを理解されたい。次の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、別途注記のない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有する分子は、別途注記のない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に既知の方法によって得ることができる。
【実施例】
【０３０４】
実施例１：５−（７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
【０３０５】
実施例１ａ：３−ブロモ−１，５−ナフチリジン（Ｃ−２）の合成
【化３２】
2014534264.tif 000042
１，５−ナフチリジン（Ｃ−１）（５０．０ｇ、３８４ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸ナトリウム（６２．９ｇ、７６８ｍｍｏｌ、２．０当量）の、攪拌した８０℃の酢酸（３００ｍＬ）中混合物に、臭素（６７．５ｇ、４２２ｍｍｏｌ、１．１当量）の酢酸（８０ｍＬ）中溶液を、反応温度を８０℃〜９０℃に維持しながら滴加した。８０℃で２時間攪拌した後、ＴＬＣ分析に基づいて反応が完了した。結果として生じた混合物を室温まで冷却し、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、シリカゲル（０〜３０％酢酸エチル−石油エーテル（ｐｅｔｒｏｅｔｈｅｒ））上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として所望の生成物３−ブロモ−１，５−ナフチリジン（Ｃ−２）（３６．５ｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ：８．９７（ｍ、２Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２０８．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
実施例１ｂ：３−ブロモ−１，５−ナフチリジン−５−オキシド（Ｃ−３）の合成
【化３３】
2014534264.tif 000043
３−ブロモ−１，５−ナフチリジン（Ｃ−２）（３５．６ｇ、１７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の、攪拌した０℃のジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（３５．２７ｇ、２０４ｍｍｏｌ、１．２当量）を数回に分けて添加した。結果として生じた混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣ分析に基づいて反応が完了した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で順次洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、シリカゲル（１〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物３−ブロモ−１，５−ナフチリジン−５−オキシド（Ｃ−３）（２８．３５ｇ、収率７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ：９．２１（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２０８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例１ｃ：７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−４）の合成
【化３４】
2014534264.tif 000044
３−ブロモ−１，５−ナフチリジン−５−オキシド（Ｃ−３）（７０．０ｇ、３１１ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−トルオールスルホニルクロリド（７１．１６ｇ、３７３ｍｍｏｌ、１．２当量）の、ＣＨＣｌ３（１２００ｍＬ）中混合物に、炭酸カリウム（１４６ｇ、１０５６ｍｍｏｌ、３．４当量）の、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中溶液を室温で添加した。結果として生じた混合物を一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−４）（２８．８ｇ、収率４１．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９０（ｂｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
実施例１ｄ：１−（４−メトキシベンジル）−７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−５）の合成
【化３５】
2014534264.tif 000045
７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−４）（２９ｇ、１２８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の、攪拌したＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、７．７３ｇ、１９３．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で数回に分けて添加し、混合物を３０〜４０℃で１時間攪拌した。１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３０．２８ｇ、１９３．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加した。結果として生じた混合物を３０〜４０℃で一晩攪拌し、水（５００ｍＬ）で反応停止処理し、酢酸エチル（５×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、シリカゲル（１０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として所望の生成物、１−（４−メトキシベンジル）−７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−５）（２０．２ｇ、収率４５．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例１ｅ．１−（４−メトキシベンジル）−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−６）の合成
【化３６】
2014534264.tif 000046
１−（４−メトキシベンジル）−７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−５）（８．１ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（３．０８ｇ、２８．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．０２当量）、キサントホス（４０７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．０３当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１９．８７ｇ、６１ｍｍｏｌ、２．６当量）の、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の混合物を、アルゴン雰囲気下で、還流温度で一晩加熱し、次いで冷却および濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、組み合わせた濾液を真空下で濃縮し、残渣を、シリカゲル（１〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−メトキシベンジル）−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−６）（７．２ｇ、収率９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．５３（ｍ、２Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例１ｆ：１−（４−メトキシベンジル）−７−（３−オキソアゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−７）の合成
【化３７】
2014534264.tif 000047
１−（４−メトキシベンジル）−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−６）（２．６３７ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中混合物に、Ｅｔ３Ｎ（９ｍＬ、６４．８２ｍｍｏｌ、８．３当量）、およびピリジン三酸化硫黄（８．７１ｇ、５４．７ｍｍｏｌ、７．０当量）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中溶液を順次添加した。結果として生じた混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣ分析に基づいて反応が完了した。混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、シリカゲル（１：１〜１：３石油エーテル／酢酸エチル、次いで８０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡色の固体として所望の生成物１−（４−メトキシベンジル）−７−（３−オキソアゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−７）（２．６ｇ、収率９９％）を得た。ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、４Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例１ｇ：１−（４−メトキシベンジル）−７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−８）の合成
【化３８】
2014534264.tif 000048
１−（４−メトキシベンジル）−７−（３−オキソアゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−７）（５．７９６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−イソプロピルピペラジン（４．４３２ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、２．０当量）の、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中の混合物を、還流温度で３時間加熱し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．３３ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を部分量に分けて添加し、結果として生じた混合物を一晩還流状態に保った。反応体混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、シリカゲル（２〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡色の固体として所望の生成物１−（４−メトキシベンジル）−７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−８）（５．６ｇ、収率７２．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ：７．８３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、５Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例１ｈ：７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−９）の合成
【化３９】
2014534264.tif 000049
１−（４−メトキシベンジル）−７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−８）（５．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＦＡ（１００ｍＬ）中に溶解させ、結果として生じた混合物を還流状態で１６時間攪拌した。ＴＬＣ分析に基づいて反応が完了した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して、ＴＦＡを除去した。結果として生じた懸濁液を水（２００ｍＬ）で希釈し、温度を０℃より低く保ちながら、炭酸ナトリウムで中和して、ｐＨ値を８〜９に調整した。結果として生じた混合物を室温で３０分間攪拌した。固体を濾過によって収集し、水（２×５０ｍＬ）ですすぎ、真空下で乾燥させて、白色の固体として所望の生成物７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−９）（３．９１ｇ、収率９５．７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例１ｉ：２−クロロ−７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン（Ｃ−１０）の合成
【化４０】
2014534264.tif 000050
７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−９）（５．３４６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）中に溶解させ、結果として生じた混合物を還流状態で３０分間攪拌した。ＴＬＣ分析に基づいて反応が完了した。次いで混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して、ＰＯＣｌ３を除去した。残渣を氷水（５００ｍＬ）中に注ぎ、温度を０℃より低く保ちながら、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和して、ｐＨ値を８〜９に調整した。混合物を室温で３０分間攪拌した。残渣をＤＣＭ（４×２００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、シリカゲル（２〜７％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２−クロロ−７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン（Ｃ−１０）（１．９ｇ、収率３３．７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３４６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例１ｊ：５−（７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（７２）の合成
【化４１】
2014534264.tif 000051
２−クロロ−７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン（Ｃ−１０）（２２０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルボロン酸（１３５ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＮａ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、１．９０８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（９ｍＬ）の混合物中に溶解させた。結果として生じた混合物を脱気し、アルゴンで３回バックフィルし、アルゴン雰囲気下で、還流状態で２時間加熱した。ＴＬＣ分析に基づいて反応が完了した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、シリカゲル（１：５  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物５−（７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（７２）（１２０ｍｇ、収率４２．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：４４４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例２：２−アミノ−１−（４−（６−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの合成
【０３１６】
実施例２ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１，５−ナフチリジン−３−イルカルバメート（Ｄ−１２）の合成
【化４２】
2014534264.tif 000052
３−ブロモ−１，５−ナフチリジン（Ｃ−２）（４．１８１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２．８１２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸セシウム（９．１３２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、１．４当量）、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．０１当量）、およびキサントホス（３４７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．０３当量）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で、還流状態で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、それを水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。結果として生じた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜２５％酢酸エチル−石油エーテル）によって精製して、黄色の油として所望の生成物、ｔｅｒｔ−ブチル１，５−ナフチリジン−３−イルカルバメート（Ｄ−１２）（４．０４７ｇ、収率８２．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０２（ｂｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｍ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２４６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１７】
実施例２ｂ：１，５−ナフチリジン−３−アミン（Ｄ−１３）の合成
【化４３】
2014534264.tif 000053
ｔｅｒｔ−ブチル１，５−ナフチリジン−３−イルカルバメート（Ｄ−１２）（４．０４０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、メタノール（２４ｍＬ）中溶液に、濃縮塩酸（３６．５％、１０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、７．２７当量）を添加した。結果として生じた混合物を５０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ分析に基づいて反応が完了した。混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物１，５−ナフチリジン−３−アミン（Ｄ−１３）を得、それを更に精製することなく次の反応のために使用した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．８５（ｍ、１Ｈ）、８．７７−８．７５（ｍ、２Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：１４６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例２ｃ：３−ヨード−１，５−ナフチリジン（Ｄ−１４）の合成
【化４４】
2014534264.tif 000054
１，５−ナフチリジン−３−アミン（Ｄ−１３）（１６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中溶液に、濃縮ＨＣｌ（３６．５％、７ｍＬ、８４ｍｍｏｌ、５．０当量）を０〜５℃で緩徐に添加した。結果として生じた混合物を０〜５℃で１５分間攪拌し、亜硝酸ナトリウム（１．２５２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を、０〜５℃で滴加し、１時間攪拌した。次いで上の溶液を、ＫＩ（８．２１７ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、３当量）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中溶液に添加し、結果として生じた混合物を６０℃で１時間攪拌した。溶液を室温まで冷却した後、固体Ｎａ２ＳＯ３（４．０ｇ）を添加した。混合物を固体Ｎａ２ＣＯ３で中和して、ｐＨ値を７〜８に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、固体として所望の生成物３−ヨード−１，５−ナフチリジン（Ｄ−１４）（２．７５８ｇ、収率６５．３％、２ステップ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ：９．１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．６７（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２５６．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
実施例２ｄ：７−ヨード−１，５−ナフチリジン１−オキシド（Ｄ−１５）の合成
【化４５】
2014534264.tif 000055
３−ヨード−１，５−ナフチリジン（Ｄ−１４）（２．７５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（２．７８０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で２時間攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。結果として生じた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥＡ−ＰＥ）によって精製して、固体として所望の生成物７−ヨード−１，５−ナフチリジン１−オキシド（Ｄ−１５）（１．５７４ｇ、収率５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ：９．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．１８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５５（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２７２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
実施例２ｅ：７−ヨード−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｄ−１６）の合成
【化４６】
2014534264.tif 000056
７−ヨード−１，５−ナフチリジン１−オキシド（Ｄ−１５）（１．５７０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の、クロロホルム（３０ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．２１０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸カリウム（２．７１１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、３．４当量）、および水（１０ｍＬ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過して、白色の固体として所望の生成物７−ヨード−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｄ−１６）（７４０ｍｇ、４７．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２７２．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例２ｆ：２−クロロ−７−ヨード−１，５−ナフチリジン（Ｄ−１７）の合成
【化４７】
2014534264.tif 000057
７−ヨード−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｄ−１６）（７４０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中に溶解させ、次いで還流状態で１時間加熱した。ＴＬＣ分析に基づいて反応が完了した。反応混合物を真空下で濃縮し、氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、飽和炭酸ナトリウム溶液（約３０ｍＬ）で中和して、ｐＨ値を８〜９に調整した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。結果として生じた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、固体として所望の生成物、２−クロロ−７−ヨード−１，５−ナフチリジン（Ｄ−１７）（７１５ｍｇ、９０．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ：９．１３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２９０．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例２ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｄ−１８）の合成
【化４８】
2014534264.tif 000058
２−クロロ−７−ヨード−１，５−ナフチリジン（Ｄ−１７）（５８６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３７２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（９２２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．４当量）、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０２当量）、およびキサントホス（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０３当量）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で、還流状態で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、それを水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。結果として生じた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、黄色の油として所望の生成物、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｄ−１８）（２０７ｍｇ、収率２９．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ：８．７９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ），３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．３４（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３４９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例２ｈ：２−クロロ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン（Ｄ−１９）の合成
【化４９】
2014534264.tif 000059
アセチルクロリド（４．３ｍＬ、６０．５ｍｍｏｌ）を、０℃のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）に添加し、結果として生じた溶液を０℃で３０分間攪拌した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｄ−１８）（２０７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ分析に基づいて反応が完了した。混合物を真空下で濃縮して、所望の生成物２−クロロ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン（Ｄ−１９）を得、それを更に精製することなく次の反応のために使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ），３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２４９．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例２ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（Ｄ−２０）の合成
【化５０】
2014534264.tif 000060
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（１８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリエチルアミン（２０９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３．５当量）、およびＨＯＢｔ（１２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）の、攪拌した無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣＩ（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、結果として生じた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで２−クロロ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン（Ｄ−１９）（０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで水（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で反応停止処理し、有機層を分離した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。結果として生じた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望の生成物、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（Ｄ−２０）（１９３ｍｇ、収率７５．４％、２ステップ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
実施例２ｊ：ｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（Ｄ−２１）の合成
【化５１】
2014534264.tif 000061
Ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（２０）（１９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）および（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ボロン酸（９４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ，１．２当量）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中に溶解させた。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（１４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３．０当量）を順次添加した。結果として生じた混合物を、アルゴン雰囲気下で攪拌しながら、還流状態で２時間加熱した。ＴＬＣ分析に基づいて反応が完了した。反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、黄色の固体として所望の生成物、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（Ｄ−２１）（８７ｍｇ、３７．２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例２ｋ：２−アミノ−１−（４−（６−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（４３）の合成
【化５２】
2014534264.tif 000062
アセチルクロリド（４．３ｍＬ、６０．５ｍｍｏｌ）を、０℃のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）に添加し、結果として生じた溶液を０℃で３０分間攪拌した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（Ｄ−２１）（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ分析に基づいて反応が完了した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３（約３．５ｇ）で中和して、ｐＨ値を８〜９に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（６×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、黄色の固体として所望の生成物、２−アミノ−１−（４−（６−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（４３）（４３ｍｇ、６２．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ），７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．４７（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、１．３４７（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：４３２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
実施例３：５−（３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
【０３２８】
実施例３ａ：６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（Ｅ−２４）の合成
【化５３】
2014534264.tif 000063
６−クロロ−２−ニトロピリジン−３−アミン（Ｅ−２３）（８．８ｇ、５１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびラネーニッケル（０．８８ｇ）の、メタノール（１００ｍＬ）中混合物を、水素下で、室温で２４時間攪拌し、次いで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、淡色の固体として所望の生成物６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（Ｅ−２４）（７ｇ、収率９５．６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１４４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例３ｂ：エチル２−（２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イルアミノ）酢酸塩（Ｅ−２５）の合成
【化５４】
2014534264.tif 000064
６−クロロピリジン−２，３−ｄｉアミン（Ｅ−２４）（７．２ｇ、５０ｍｏｌ、１．０当量）および炭酸カリウム（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ、１当量）の、攪拌したＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を、３０分間攪拌し、次いでエチルブロモ酢酸塩（９．２ｇ、５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、結果として生じた混合物を６０〜７０ｏＣで３時間攪拌した。ＴＬＣ分析に基づいて反応が完了した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、白色の固体として所望の生成物エチル２−（２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イルアミノ）酢酸塩（Ｅ−２５）（５．８ｇ、収率５０．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．３９（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｂｓ、２Ｈ）、５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２３０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
実施例３ｃ：６−クロロ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ−２６）の合成
【化５５】
2014534264.tif 000065
エチル２−（２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イルアミノ）酢酸塩（Ｅ−２５）（４．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の、無水１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、結果として生じた混合物を還流状態で２時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、濃縮ＨＣｌで中和して、ｐＨ値を８〜９に調整し、真空下で濃縮して、溶媒のほとんどを除去し、次いで濾過し、フィルターケーキを水、および酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で洗浄し、乾燥させて、淡色の固体として所望の生成物６−クロロ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ−２６）（２．５ｇ、収率６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８６（ｂｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｂｓ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：１８３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
実施例３ｄ：６−クロロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ−２７）の合成
【化５６】
2014534264.tif 000066
６−クロロ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ−２６）（３．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中混合物に、二酸化マンガン（１９．４ｇ、２２３ｍｍｏｌ、１１．１当量）を添加した。結果として生じた混合物を還流状態で２時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、濾過し、ケーキを酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。組み合わせた濾液を真空下で濃縮して、淡色の固体として所望の生成物６−クロロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ−２７）（３ｇ、収率８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．０３（ｂｓ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：１８０．００［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３２】
実施例３ｅ：３，６−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（Ｅ−２８）の合成
【化５７】
2014534264.tif 000067
６−クロロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ−２７）（９ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）中に溶解させ、結果として生じた混合物を還流状態で３時間攪拌した。ＴＬＣ分析に基づいて反応が完了した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して、ＰＯＣｌ３を除去した。残渣を氷水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、固体として所望の生成物３，６−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（Ｅ−２８）（９ｇ、収率９０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９９．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例３ｆ：６−クロロ−３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン（Ｅ−２９）の合成
【化５８】
2014534264.tif 000068
３，６−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（Ｅ−２８）（２０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびモルホリン（１７５μＬ、２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリエチルアミン（２７０μＬ、２ｍｍｏｌ、２．０当量）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで水（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物６−クロロ−３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン（Ｅ−２９）（１００ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ：８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２５１．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例３ｇ：５−（３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２）の合成
【化５９】
2014534264.tif 000069
６−クロロ−３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン（Ｅ−２９）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルボロン酸（１０８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＮａ２ＣＯ３（０．２２ｇ、２．０ｍｍｏｌ、５．０当量））の混合物を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。結果として生じた混合物を脱気し、アルゴンで３回バックフィルし、還流温度で２時間加熱した。ＴＬＣ分析に基づいて反応が完了した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、シリカゲル（６０：１：０．０２  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ−ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として５−（３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２）（１００ｍｇ、収率７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｂｓ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３４９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例４：５−（６−モルホリノ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
【０３３６】
実施例４ａ：７−ブロモ−２−クロロ−１，５−ナフチリジン（Ｆ−３１）の合成
【化６０】
2014534264.tif 000070
７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−４）（３．１ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中に溶解させ、結果として生じた混合物を還流状態で１時間攪拌した。ＴＬＣ分析に基づいて反応が完了した。混合物を真空下で濃縮して、ＰＯＣｌ３を除去した。残渣を氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和して、温度を１０℃より低く保ちながら、ｐＨ値を７〜８に調整した。結果として生じた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物７−ブロモ−２−クロロ−１，５−ナフチリジン（Ｆ−３１）（２．１１ｇ、収率６２．９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
実施例４ｂ：７−ブロモ−２−モルホリノ−１，５−ナフチリジン（Ｆ−３２）の合成
【化６１】
2014534264.tif 000071
７−ブロモ−２−クロロ−１，５−ナフチリジン（Ｆ−３１）（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびモルホリン（１０ｍＬ）混合物を、封管中、１４０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物７−ブロモ−２−モルホリノ−１，５−ナフチリジン（Ｆ−３２）（１８０ｍｇ、収率７４．７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９４．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例４ｃ：５−（６−モルホリノ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（７３）の合成
【化６２】
2014534264.tif 000072
７−ブロモ−２−モルホリノ−１，５−ナフチリジン（Ｆ−３２）（１８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルボロン酸（１３１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＮａ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中に溶解させた。結果として生じた混合物を脱気し、アルゴンで３回バックフィルし、アルゴン雰囲気下で、還流状態で２時間加熱した。ＴＬＣ分析に基づいて反応が完了した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、シリカゲル（３〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（６−モルホリノ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（７３）（１４０ｍｇ、収率６７．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ），３．７４（ｍ、８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３４８．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例５：選択された化合物についてのＩＣ５０値。
表２．選択された本発明の化合物についての体外ＩＣ５０データ。次の記号を使用する：＋（１０マイクロモル超）、＋＋（１０マイクロモル未満）、＋＋＋（１マイクロモル未満）、および＋＋＋＋（１００ｎＭ未満）。
【表２−１】
2014534264.tif 000073
【表２−２】
2014534264.tif 000074
【表２−３】
2014534264.tif 000075
【表２−４】
2014534264.tif 000076
【表２−５】
2014534264.tif 000077
【表２−６】
2014534264.tif 000078
【表２−７】
2014534264.tif 000079
【表２−８】
2014534264.tif 000080
【表２−９】
2014534264.tif 000081
【表２−１０】
2014534264.tif 000082
【表２−１１】
2014534264.tif 000083
【表２−１２】
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【表２−１３】
2014534264.tif 000085
【表２−１４】
2014534264.tif 000086
【表２−１５】
2014534264.tif 000087
【表２−１６】
2014534264.tif 000088
【表２−１７】
2014534264.tif 000089
【０３４０】
実施例６：ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５α、およびｐ１１０γの発現および阻害アッセイ：
ＰＩ３−Ｋ活性をアッセイするための商用のキットまたは系が入手可能である。市販のキットまたは系を使用して、ＰＩ３−キナーゼα、β、δ、およびγを含むが、それらに限定されないＰＩ３−Ｋの阻害剤および／またはアゴニストをスクリーニングすることができる。例となる系は、Ｕｐｓｔａｔｅ製のＰＩ３キナーゼ（ヒト）ＨＴＲＦ（商標）アッセイである。アッセイは、製造業者によって示唆される手順に従って行うことができる。手短に述べると、アッセイは、ＰＩ３−Ｋの活性によって形成されたＰＩＰ３産物を間接的に測定する時間分解ＦＲＥＴアッセイである。キナーゼ反応は、マイクロタイタープレート（例えば、３８４ウェルのマイクロタイタープレート）中で行う。総反応体積は、１ウェル当たりおよそ２０μＬである。第１のステップでは、各ウェルは、２０％ジメチルスルホキシド中２μＬの試験化合物を受容して、２％ＤＭＳＯの最終濃度を得る。次に、１ウェル当たりおよそ１４．５μＬのキナーゼ／ＰＩＰ２混合物（１倍反応緩衝液中で希釈）を添加して、０．２５〜０．３μｇ／ｍＬキナーゼおよび１０μＭのＰＩＰ２の最終濃度にする。プレートを密封し、室温で１５分間インキュベートする。反応を開始するために、１ウェル当たり３．５μＬのＡＴＰ（１倍反応緩衝液中で希釈）を添加して、１０μＭのＡＴＰの最終濃度にする。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートする。１ウェル当たり５μＬの停止液を添加することによって反応を停止させ、次いで１ウェル当たり５μＬの検出ミックスを添加する。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートし、次いで適切なプレートリーダー上で読み取る。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を使用してＩＣ５０を生成する。ＰＩ３Ｋα、β、δ、およびγに対して、ＩＣ５０に到達する阻害剤のｎＭ濃度が提供される。β、δ、およびγに対する濃度よりも低い濃度でのＰＩ３Ｋαの阻害は、この群のキナーゼにおける特異性の証拠となる。同様のアッセイ、および当該技術分野で既知の他のアッセイを使用して、ＰＩ３ＫクラスＩＩキナーゼ、ホスホイノシチド４キナーゼ（ＰＩ４Ｋ）、およびホスホイノシチド５キナーゼ（ＰＩ５Ｋ）を含むが、それらに限定されない他のキナーゼの阻害パーセントを測定することができる。
【０３４１】
実施例７：Ａｂｌの発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、Ａｂｌキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換え完全長ＡｂｌまたはＡｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）（Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して、三重でアッセイすることができる。最適化されたＡｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをリン酸受容体（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射能をリン酸画像化によって定量する。
【０３４２】
実施例８：Ｈｃｋの発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、Ｈｃｋキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換え完全長Ｈｃｋに対して、三重でアッセイすることができる。最適化されたＳｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫをリン酸受容体（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射能をリン酸画像化によって定量する。
【０３４３】
実施例９：インスリン受容体（ＩＲ）の発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＩＲ受容体キナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えインスリン受容体キナーゼドメイン（Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して、三重でアッセイすることができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射能をリン酸画像化によって定量する。
【０３４４】
実施例１０：Ｓｒｃの発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、Ｓｒｃキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換え完全長ＳｒｃまたはＳｒｃ（Ｔ３３８Ｉ）に対して、三重でアッセイすることができる。最適化されたＳｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫをリン酸受容体（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射能をリン酸画像化によって定量化した。
【０３４５】
実施例１１：ＤＮＡ−ＰＫ（ＤＮＡＫ）の発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＤＮＡＫキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順に従って測定することができる。ＤＮＡ−ＰＫは、Ｐｒｏｍｅｇａから購入することができ、製造業者の指示に従ってＤＮＡ−ＰＫアッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してアッセイすることができる。
【０３４６】
実施例１２：ｍＴＯＲの発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ｍＴｏｒに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えｍＴＯＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ラット組換えＰＨＡＳ−１／４ＥＢＰ１（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射能をリン酸画像化によって定量する。
【０３４７】
ｍＴＯＲ活性をアッセイするための他のキットまたは系は、市販されている。例えば、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼアッセイを使用して、本明細書に開示されるｍＴＯＲの阻害剤を試験することができる。このアッセイは、ｍＴＯＲキナーゼによるＧＦＰ標識された４ＥＢＰ１のリン酸化を測定する時間分解ＦＲＥＴプラットフォームである。キナーゼ反応は、白色の３８４ウェルのマイクロタイタープレート中で行う。総反応体積は、１ウェル当たり２０μＬであり、反応緩衝液の組成は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％ポリソルベート２０、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、および２ｍＭのＤＴＴである。第１のステップでは、各ウェルに、２０％ジメチルスルホキシド中２μＬの試験化合物を入れて、２％ＤＭＳＯの最終濃度を得る。次に、反応緩衝液中で希釈された１ウェル当たり８μＬのｍＴＯＲを添加して、６０ｎｇ／ｍＬの最終濃度にする。反応を開始するために、１ウェル当たり１０μＬのＡＴＰ／ＧＦＰ−４ＥＢＰ１混合物（反応緩衝液中で希釈）を添加して、１０μＭのＡＴＰおよび０．５μＭのＧＦＰ−４ＥＢＰ１の最終濃度にする。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートする。１ウェル当たり１０μＬのＴｂ−抗ｐＴ４６  ４ＥＢＰ１抗体／ＥＤＴＡ混合物（ＴＲ−ＦＲＥＴ緩衝液中で希釈）を添加することによって反応を停止させて、１．３ｎＭ抗体および６．７ｍＭのＥＤＴＡの最終濃度にする。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートし、次いでＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴ用に設定されたプレートリーダー上で読み取る。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を使用してＩＣ５０を生成する。
【０３４８】
実施例１３：血管内皮成長受容体の発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＶＥＧＦ受容体に対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％ＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＫＤＲ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射能をリン酸画像化によって定量する。
【０３４９】
実施例１４：エフリン受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）の発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＥｐｈＢ４に対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％ＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えエフリン受容体Ｂ４キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射能をリン酸画像化によって定量する。
【０３５０】
実施例１５：表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＥＧＦＲキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％ＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＥＧＦ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射能をリン酸画像化によって定量する。
【０３５１】
実施例１６：ＫＩＴアッセイの発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＫＩＴキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＫＩＴキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射能をリン酸画像化によって定量する。
【０３５２】
実施例１７：ＲＥＴの発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＲＥＴキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＲＥＴキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化されたＡｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをリン酸受容体（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射能をリン酸画像化によって定量する。
【０３５３】
実施例１８：血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＰＤＧＦＲキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＰＤＧ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化されたＡｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをリン酸受容体（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射能をリン酸画像化によって定量する。
【０３５４】
実施例１９：ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）の発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＦＬＴ−３キナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＦＬＴ−３キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化されたＡｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをリン酸受容体（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射能をリン酸画像化によって定量する。
【０３５５】
実施例２０：ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）の発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＴＩＥ２キナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＴＩＥ２キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射能をリン酸画像化によって定量する。
【０３５６】
実施例２１：Ｂ細胞活性化および増殖アッセイ
１つ以上の主題化合物の、Ｂ細胞活性化および増殖を阻害する能力を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定する。例えば、生細胞の代謝活性を測定する体外細胞増殖アッセイを確立する。アッセイは、アラマーブルー還元を使用して９６ウェルのマイクロタイタープレート中で行う。Ｂａｌｂ／ｃ脾臓Ｂ細胞をＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（商標）ＰＬＵＳ勾配により精製し、続いてＭＡＣＳ  Ｂ細胞単離キット（Ｍｉｌｅｔｅｎｙｉ）を使用して磁気細胞分離を行う。細胞を、Ｂ細胞培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ＋５０μＭのｂＭＥ＋５ｍＭのＨＥＰＥＳ）中に、９０μＬ中５０，０００細胞／ウェルでプレートする。本明細書に開示される化合物をＢ細胞培地中で希釈し、１０μＬ体積で添加する。プレートを、３７℃および５％ＣＯ２（０．２％ＤＭＳＯ最終濃度）で３０分間インキュベートする。Ｂ細胞培地中、１０μｇ／ｍＬのＬＰＳ、または５μｇ／ｍＬのＦ（ａｂ’）２ロバ抗マウスＩｇＭのいずれかに加えて、２ｎｇ／ｍＬ組換えマウスＩＬ４を含有する、５０μＬのＢ細胞刺激カクテルを次いで添加する。プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。１５μＬの体積のアラマーブルー試薬を各ウェルに添加し、プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で５時間インキュベートする。アラマーブルー蛍光を５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍで読み取り、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を使用してＩＣ５０またはＥＣ５０値を算出する。
【０３５７】
実施例２２：腫瘍細胞株増殖アッセイ
１つ以上の主題化合物の、腫瘍細胞株増殖を阻害する能力を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定する。例えば、体外細胞増殖アッセイを行って、生細胞の代謝活性を測定することができる。アッセイは、アラマーブルー還元を使用して９６ウェルのマイクロタイタープレート中で行う。ヒト腫瘍細胞株を、ＡＴＣＣ（例えば、ＭＣＦ７、Ｕ−８７ｍｇ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＰＣ−３）から得、Ｔ７５フラスコ中で培養密度まで増殖させ、０．２５％トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）で１回洗浄し、腫瘍細胞培地中に、９０μＬ中５，０００細胞／ウェルでプレートする。本明細書に開示される化合物を腫瘍細胞培地中で希釈し、１０μＬ体積で添加する。プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。１０μＬの体積のアラマーブルー試薬を各ウェルに添加し、プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で３時間インキュベートする。アラマーブルー蛍光を５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍで読み取り、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を使用してＩＣ５０値を算出する。結果は、試験された条件下で、本発明の化合物の幾つかが腫瘍細胞株増殖の強力な阻害剤であることを示すことが予測される。
【０３５８】
実施例２３：体内の抗腫瘍活性
本明細書に記載される化合物は、ヒトおよびマウス腫瘍モデルのパネルにおいて評価することができる。
【０３５９】
パクリタキセル不応性腫瘍モデル
【０３６０】
１．臨床由来卵巣癌モデル。
【０３６１】
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立する。腫瘍生検を患者から採取する。
【０３６２】
本明細書に記載される化合物を、２日毎、５回のスケジュールを使用して、病期分類した腫瘍を有するヌードマウスに投与する。
【０３６３】
２．Ａ２７８０Ｔａｘヒト卵巣癌異種移植片（突然変異チューブリン）。
【０３６４】
Ａ２７８０Ｔａｘは、パクリタキセル耐性ヒト卵巣癌モデルである。それは、ＭＤＲ拮抗薬であるパクリタキセルおよびベラパミルとの細胞の共インキュベーションによって、感受性親Ａ２７８０株からもたらされる。その耐性機序は、ＭＤＲに関連しないことが示されており、それはベータ−チューブリンタンパク質をコードする遺伝子における突然変異に起因する。
【０３６５】
本明細書に記載される化合物を、２日毎、５回のスケジュールで、病期分類した腫瘍を有するマウスに投与することができる。
【０３６６】
３．ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６ヒト結腸癌異種移植片（多剤耐性）。
【０３６７】
ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、感受性ＨＣＴ１１６親株から発達させたＭＤＲ耐性結腸癌である。体内で、ヌードマウスにおいて成長させられたＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、パクリタキセルに対する高い耐性を一貫して示している。
【０３６８】
本明細書に記載される化合物を、２日毎、５回のスケジュールで、病期分類した腫瘍を有するマウスに投与することができる。
【０３６９】
５．Ｍ５０７６マウス肉腫モデル
【０３７０】
Ｍ５０７６は、体内でパクリタキセルに対して本質的に不応性であるマウス線維肉腫である。
【０３７１】
本明細書に記載される化合物を、２日毎、５回のスケジュールで、病期分類した腫瘍を有するマウスに投与することができる。
【０３７２】
１つ以上の本発明の化合物を、多剤耐性ヒト結腸癌異種移植片ＨＣＴ／ＶＭ４６または本明細書に記載されるモデルを含む当該技術分野で既知の任意の他のモデルにおいて、体内で他の治療剤と併用することができる。
【０３７３】
結果は、試験される条件下で、本発明の１つ以上の化合物が体内での腫瘍成長の強力な阻害剤であることを示すことが予想される。
【０３７４】
実施例２４：ミクロソーム安定性アッセイ
１つ以上の主題化合物の安定性を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定する。例えば、１つ以上の主題化合物の安定性を、体外アッセイによって確立する。具体的には、肝臓由来のマウス、ラット、またはヒトミクロソームと反応させたときの１つ以上の主題化合物の安定性を測定する、体外ミクロソーム安定性アッセイを確立する。化合物とのミクロソーム反応は、１．５ｍＬエッペンドルフ管中で行う。各管は、０．１μＬの１０．０ｍｇ／ｍＬのＮＡＤＰＨ、７５μＬの２０．０ｍｇ／ｍＬマウス、ラット、またはヒト肝ミクロソーム、０．４μＬの０．２Ｍリン酸塩緩衝液、および４２５μＬのｄｄＨ２Ｏを含有する。陰性対照（ＮＡＤＰＨを含まない）管は、７５μＬの２０．０ｍｇ／ｍＬマウス、ラット、またはヒト肝ミクロソーム、０．４μＬの０．２Ｍリン酸塩緩衝液、および５２５μＬのｄｄＨ２Ｏを含有する。１．０μＬの１０．０ｍＭ試験化合物を添加することによって反応を開始する。反応管を３７℃でインキュベートする。１００μＬ試料を、３００μＬ冷メタノールを含有する新たなエッペンドルフ管中に、反応の０、５、１０、１５、３０、および６０分において収集する。試料を１５，０００ｒｐｍで遠心分離してタンパク質を除去する。遠心分離した試料の上清を新たな管に移す。ミクロソームとの反応後の上清中の安定な化合物の濃度を、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって測定する。
【０３７５】
実施例２５：血漿安定性アッセイ
血漿中の１つ以上の対象化合物の安定性を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定する。例えば、Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，１０：１０１９−１０２６を参照されたい。次の手順は、ヒト血漿を使用するＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイであるが、サル、イヌ、ラット、およびマウスを含む他の種もまた利用可能である。凍結し、ヘパリン化したヒト血漿を、使用前に冷水浴中で解凍し、４℃で１０分間、２０００ｒｐｍでスピンする。主題化合物を、４００μＭストック溶液から事前に加温した血漿のアリコートに添加して、５μＭ試験化合物および０．５％ＤＭＳＯを含有する、４００μＬ（または半減期決定のために８００μＬ）の最終アッセイ体積を得る。反応物を、振盪しながら、３７℃で０分間および６０分間、または半減期決定のために３７℃で０、１５、３０、４５、および６０分間インキュベートする。５０μＬのインキュベーション混合物を２００μＬの氷冷アセトニトリルに移すことによって反応を停止させ、５分間振盪することによって混合する。試料を６０００ｘｇで、４℃で１５分間遠心分離し、１２０μＬの上清を清潔な管中に除去する。試料を次いで蒸発乾固させ、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析に供す。
【０３７６】
所望される場合、次の１つ以上の対照または参照化合物（５μＭ）を、試験化合物と同時に試験する。それらは、１つの化合物、すなわち低い血漿安定性を有するプロポキシカイン、および別の化合物、すなわち中間の血漿安定性を有するプロパンテリンである。
【０３７７】
試料をアセトニトリル／メタノール／水（１／１／２、ｖ／ｖ／ｖ）中で再構成し、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用した（ＲＰ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを介して分析する。ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを用いるバイナリＬＣポンプ、混合モード、Ｃ１２、２×２０ｍｍカラム、および勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク面積をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって記録する。パーセントとして表される、ゼロ時間の時点で残っていた量に対する６０分後に残った親化合物の比率を、血漿安定性として報告する。半減期決定の場合は、一次速度論を想定して、残った化合物（％）対時間の、対数曲線の最初の線形範囲の勾配から半減期を推定する。
【０３７８】
実施例２６：化学安定性
１つ以上の主題化合物の化学安定性を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定する。以下は、主題化合物の化学安定性を確認するための例となる手順を詳述する。化学安定性アッセイに使用するデフォルト緩衝液は、ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）であるが、他の好適な緩衝液を使用することができる。主題化合物を１００μＭストック溶液からＰＢＳのアリコートに添加して（二重に）、５μＭ試験化合物および１％ＤＭＳＯを含有する、４００μＬの最終アッセイ体積を得る（半減期決定のためには７００μＬの総試料体積を調製する）。反応物を振盪しながら、３７℃で０分間および２４時間インキュベートし、半減期決定のためには、試料を０、２、４、６、および２４時間インキュベートする。１００μＬのインキュベーション混合物を１００μＬのアセトニトリルに即座に添加し、５分間ボルテックスすることによって反応を停止させる。試料を次いでＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析するまで−２０℃で保管する。この化合物は、２４時間の経過にわたって大部分が加水分解されるため、所望される場合、クロラムブシル（５μＭ）等の対照化合物または参照化合物を目的の主題化合物と同時に試験する。選択反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用した（ＲＰ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを介して、試料を分析する。ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを用いるバイナリＬＣポンプ、混合モード、Ｃ１２、２×２０ｍｍカラム、および勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク面積をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって記録する。パーセントとして表される、ゼロ時間の時点で残っていた量に対する２４時間後に残った親化合物の比率を、化学安定性として報告する。半減期決定の場合は、一次速度論を想定して、残った化合物（％）対時間の、対数曲線の最初の線形範囲の勾配から半減期を推定する。
【０３７９】
実施例２７：Ａｋｔキナーゼアッセイ
Ｌ６筋芽細胞、Ｂ−ＡＬＬ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、白血病細胞、骨髄細胞、ｐ１９０形質導入細胞、フィラデルフィア染色体陽性細胞（Ｐｈ＋）、およびマウス胚性線維芽細胞を含むが、それらに限定されない、Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路の構成成分を含む細胞を、典型的に、ウシ胎児血清および／または抗生物質を補充したＤＭＥＭ等の細胞増殖培地中で増殖させ、培養密度まで増殖させる。
【０３８０】
本明細書に開示される１つ以上の化合物の、Ａｋｔ活性化に対する効果を比較するために、該細胞に一晩、血清飢餓処置を行い、本明細書に開示される１つ以上の化合物または約０．１％ＤＭＳＯで約１分間〜約１時間インキュベートしてから、インスリン（例えば、１００ｎＭ）で約１分間〜約１時間刺激する。細胞を、ドデシル硫酸ナトリウム等の洗浄剤およびプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＰＭＳＦ）を含有する氷冷溶解緩衝液中にこすり入れることによって溶解させる。細胞を溶解緩衝液と接触させた後、溶液を手短に超音波で分解し、遠心分離によって清澄化し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分解し、ニトロセルロースまたはＰＶＤＦに移し、ホスホ−Ａｋｔ  Ｓ４７３、ホスホ−Ａｋｔ  Ｔ３０８、Ａｋｔ、およびβ−アクチンに対する抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して免疫ブロットする。
【０３８１】
実施例２８：血液中のキナーゼシグナル伝達
ホスフロー（ｐｈｏｓｆｌｏｗ）法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２００７；４３４：１３１−５４）を使用して、血液細胞中のＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒシグナル伝達を測定する。この方法の利点は、それが本来、集団平均よりもむしろ細胞の異質性が検出され得るような単一細胞アッセイであることである。これは他のマーカーによって定義される異なる集団におけるシグナル伝達状態の同時識別を可能にする。ホスフローはまた、非常に定量的である。本明細書に開示される１つ以上の化合物の効果を試験するために、未分画の脾細胞、または末梢血単核球を抗ＣＤ３で刺激して、Ｔ細胞受容体シグナル伝達を開始させる。細胞を次いで固定し、表面マーカーおよび細胞内リンタンパク質について染色する。試験される条件下で、本明細書に開示される阻害剤がＡｋｔ−Ｓ４７３およびＳ６の抗ＣＤ３媒介型リン酸化を阻害するが、ラパマイシンがＳ６リン酸化を阻害し、Ａｋｔリン酸化を増大させることが予想される。
【０３８２】
同様に、全血のアリコートを種々の濃度のビヒクル（例えば、０．１％ＤＭＳＯ）またはキナーゼ阻害剤と共に１５分間インキュベートした後、刺激物質を添加して、抗カッパ軽鎖抗体（Ｆａｂ’２断片）を使用してＴ細胞受容体（ＴＣＲ）（二次抗体を有する抗ＣＤ３）またはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）を架橋する。およそ５分および１５分後、試料を固定し（例えば、冷４％パラホルムアルデヒドで）、ホスフローに使用する。表面染色を使用して、当該技術分野で既知の細胞表面マーカーに向けられた抗体を用いてＴ細胞およびＢ細胞を識別する。固定した細胞を、ＡｋｔおよびＳ６等のキナーゼ基質のリン酸化のレベルを、次いで、これらのタンパク質のリン酸化アイソフォームに特異的な標識された抗体と共にインキュベートすることによって測定する。細胞の集団を次いでフローサイトメトリーによって分析する。
【０３８３】
結果は、試験される条件下で、本発明の化合物のうちの１つ以上が血液細胞中のＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、およびＡｋｔシグナル伝達のうちの１つ以上のうちの１つ以上のメンバーの強力かつ選択的な阻害剤であることを示すことが予想される。
【０３８４】
実施例２９：コロニー形成アッセイ
ｐ１９０  ＢＣＲ−Ａｂｌレトロウイルスで新たに形質転換されたマウス骨髄細胞（本明細書でｐ１９０形質導入細胞と称される）を、Ｍ３６３０メチルセルロース培地中、種々の薬物組み合わせの存在下で、約３０％血清中の組換えヒトＩＬ−７と共に約７日間プレートし、形成されたコロニーの数を顕微鏡下での目視検査によって計数する。
【０３８５】
代替的に、ヒト末梢血単核球を、初期診断または再発時に、フィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）および陰性（Ｐｈ−）患者から得る。生細胞を単離し、ＣＤ１９＋ＣＤ３４＋Ｂ細胞前駆体に対して濃縮する。一晩の液体培養後、細胞を、サイトカイン（ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＦ、Ｆｌｔ３  リガンド、およびエリスロポエチン）および本開示のいずれかの化合物と組み合わせた種々の濃度の既知の化学療法剤を補充したメトカルト（Ｍｅｔｈｏｃｕｌｔ）ＧＦ＋Ｈ４４３５、Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）中にプレートする。１２〜１４日後、コロニーを顕微鏡によって計数する。この方法を使用して、相加的活性または相乗活性の証拠について試験することができる。
【０３８６】
結果は、試験される条件下で、本発明の化合物のうちの１つ以上が、ｐ１９０形質導入細胞コロニー形成の強力かつ選択的な阻害剤であることを示すことが予想される。
【０３８７】
実施例３０：白血病細胞に対するキナーゼ阻害剤の体内効果
メス受容マウスに、約４時間空けた２回の線量で、各々およそ５Ｇｙにより、γ源からの致死的照射を行う。２回目の放射線量の約１時間後、マウスに約１×１０６個の白血病細胞（例えば、Ｐｈ＋ヒトもしくはマウス細胞、またはｐ１９０形質導入骨髄細胞）を静脈内注射する。これらの細胞を、３〜５週齢の供与マウス由来の約５×１０６個の正常な骨髄細胞の放射線保護量と一緒に投与する。受容対象に水中の抗生物質を与え、毎日監視する。約１４日後に病気になったマウスを安楽死させ、リンパ系臓器を分析のために採取する。白血病細胞注射の約１０日後、キナーゼ阻害剤処置を開始し、マウスが病気になるまで、または最長で移植後およそ３５日間、毎日継続する。阻害剤は、経口洗浄（ｏｒａｌ  ｌａｖａｇｅ）によって与える。
【０３８８】
約１０日目（処置前）、および安楽死時（処置後）に、末梢血液細胞を収集し、標識された抗ｈＣＤ４抗体と接触させ、フローサイトメトリーによって計数する。この方法を使用して、試験される条件下で、既知の化学療法剤と組み合わせた本明細書に開示される１つ以上の化合物の相乗効果が、既知の化学療法剤（例えば、グリベック）単独での処置と比較して、白血病血液細胞数を有意に低減することを実証することができる。
【０３８９】
実施例３１：狼瘡疾患モデルマウスの処置
Ｂ細胞中のＰＩ３Ｋシグナル伝達に対抗する阻害性受容体ＦｃγＲＩＩｂを欠くマウスは、高浸透率で狼瘡を発症する。一部の狼瘡患者がＦｃγＲＩＩｂの減少した発現または機能を示すことから、ＦｃγＲＩＩｂノックアウトマウス（Ｒ２ＫＯ、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ）は、ヒト疾患の有効なモデルであると見なされている（Ｓ．Ｂｏｌｌａｎｄ  ａｎｄ  Ｊ．Ｖ．Ｒａｖｔｅｃｈ  ２０００．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １２：２７７−２８５）。
【０３９０】
Ｒ２ＫＯマウスは、約４〜６月齢以内に、抗核抗体、糸球体腎炎、およびタンパク尿症を伴う狼瘡様疾患を発症する。これらの実験のために、ラパマイシン類似体ＲＡＤ００１（ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能）をベンチマーク化合物として使用し、経口投与する。この化合物は、Ｂ６．Ｓｌｅ１ｚ．Ｓｌｅ３ｚモデルにおいて狼瘡症状を寛解させることが示されている（Ｔ．Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１１７：２１８６−２１９６）。
【０３９１】
Ｒ２ＫＯ、ＢＸＳＢ、またはＭＬＲ／ｌｐｒ等の狼瘡疾患モデルマウスを、約２月齢時点で、およそ約２ヶ月間処置する。マウスに次の用量を与える：約１０ｍｇ／ｋｇのビヒクルＲＡＤ００１、またはおよそ１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの本明細書に開示される化合物。試験期間およそ全体を通じて血液および尿試料を得、抗核抗体（血清の希釈液中）またはタンパク質濃度（尿中）について試験する。血清もまた、ＥＬＩＳＡによって抗ｓｓＤＮＡおよび抗ｄｓＤＮＡ抗体について試験する。６０日目に、動物を安楽死させ、組織を脾臓重量および腎臓疾患の測定のために採取する。糸球体腎炎を、Ｈ＆Ｅで染色された腎臓切片において査定する。処置の休止後、同じエンドポイントを使用して他の動物を約２ヶ月間研究する。
【０３９２】
当該技術分野で確立されたこのモデルを使用して、本明細書に開示されるキナーゼ阻害剤が狼瘡疾患モデルマウスにおける狼瘡症状の発症を抑制または遅延させ得ることを試験することができる。
【０３９３】
実施例３２：マウス骨髄移植アッセイ
メス受容マウスに、γ線源からの致死的照射を行う。放射線量の約１時間後、マウスに初期継代ｐ１９０形質導入培養物（例えば、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．２００５  Ａｕｇ；１６１（１）：５１−６に記載されるような）由来の約１×１０６個の白血病細胞を注射する。これらの細胞を、３〜５週齢の供与マウス由来のおよそ５×１０６個の正常な骨髄細胞の放射線保護量と一緒に投与する。受容対象に水中の抗生物質を与え、毎日監視する。約１４日後に病気になったマウスを安楽死させ、リンパ系臓器をフローサイトメトリーおよび／または磁気濃縮のために採取する。約１０日目に処置を開始し、マウスが病気になるまで、または最長で移植後約３５日後まで、毎日継続する。薬物は、強制経口投与（ｐ．ｏ．）によって与える。パイロット実験では、治癒的ではないが、白血病発症を約１週間以下遅延させる化学療法剤の用量を特定し、対照を、ビヒクル処置するか、このモデルにおいて白血病誘発を遅延させるが治癒的でないことが以前に示された化学療法剤（例えば、約７０ｍｇ／ｋｇ、１日２回のイマチニブ）で処置する。第１相については、ｅＧＦＰを発現するｐ１９０細胞を使用し、検死分析は、フローサイトメトリーによる骨髄、脾臓、およびリンパ節（ＬＮ）中の白血病細胞の割合の列挙に限定する。第２相では、ヒトＣＤ４の尾なし型を発現するｐ１９０細胞を使用し、検死分析には、ｈＣＤ４＋細胞の脾臓からの磁気選別、続いて次の主要なシグナル伝達エンドポイントの免疫ブロット分析を含める：ｐ  Ａｋｔ−Ｔ３０８およびＳ４７３、ｐＳ６およびｐ４ＥＢＰ−１。免疫ブロット検出の対照として、選別した細胞を、溶解前に本開示の阻害剤のキナーゼ阻害剤の存在または不在下で、インキュベートする。任意に、「ホスフロー」を使用して、事前選別を行わずにｈＣＤ４開口型細胞中のｐ  Ａｋｔ−Ｓ４７３およびｐＳ６−Ｓ２３５／２３６を検出する。これらのシグナル伝達研究は、例えば、薬物処置マウスが３５日時点で臨床的白血病を発症していない場合に特に有用である。生存についてのカプラン−マイヤープロットを生成し、当該技術分野で既知の方法に従って統計分析を行う。ｐ１９０細胞からの結果を別個にならびに累積的に分析する。
【０３９４】
処置を開始する直前の１０日目から開始し、末梢血液（１００〜２００μＬ）の試料を全てのマウスから毎週得る。血漿を薬物濃度の測定のために使用し、細胞を、本明細書に記載されるように白血病マーカー（ｅＧＦＰまたはｈＣＤ４）およびシグナル伝達バイオマーカーについて分析する。
【０３９５】
当該技術分野で既知のこの一般的アッセイを使用して、本明細書に開示される化合物の有効な治療用量が白血病細胞の増殖を阻害するために使用され得ることを試験してもよい。
【０３９６】
実施例３３：ラットで発症するＩＩ型コラーゲン誘発性関節炎アッセイ
本発明の化合物の、自己免疫疾患関節炎に対する効果を試験するために、コラーゲン誘発性発症関節炎モデルを使用する。０日目、メスのルイスラットにコラーゲン注射を与える。ウシＩＩ型コラーゲンを０．０１Ｎ酢酸中の４ｍｇ／ｍＬ溶液として調製する。等体積のコラーゲンおよび不完全フロイントアジュバントを、乳化物質のビーズが水中でその形態を保持するまで手混合によって乳化する。各齧歯動物は、混合物の３００μＬ注射を、各注射時に、背部の３つの皮下部位にわたって分散して受容する。
【０３９７】
０日目、毎日１２時間間隔で、ビヒクル（５％ＮＭＰ、８５％ＰＥＧ  ４００、１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ）またはビヒクルもしくは対照（例えば、メトトレキサート）中の本発明の化合物を用いて経口化合物投与を開始し、１６日目まで継続する。０、３、６、９〜１７日目、ラットを計量し、９〜１７日目に足首のカリパス測定をとる。１７日目、最終体重をとり、次いで動物を安楽死させる。安楽死後、血液を採取し、後足および膝を除去する。血液を薬物動態実験ならびに抗ＩＩ型コラーゲン抗体ＥＬＩＳＡアッセイのために更に処理する。後足を計量し、次いで、膝と共に、１０％ホルマリン中に保存する。足および膝をその後、顕微鏡検査のために処理する。肝臓、脾臓、および胸腺を計量する。坐骨神経を病理組織診断のために調製する。
【０３９８】
膝および足首関節を１〜２日間固定し、４〜５日間脱灰する。足首関節を縦方向に半分に切断し、膝を前額面に沿って半分に切断する。関節を処理し、包埋し、分割し、トルイジンブルーで染色する。関節のスコア化を、次の基準に従って行う：
膝および足首炎症
０＝正常
１＝滑膜／関節周囲組織における炎症性細胞の最小の浸潤
２＝軽度の浸潤
３＝中程度の浮腫を伴う中程度の浸潤
４＝顕著な浮腫を伴う顕著な浸潤
５＝重度の浮腫を伴う重度の浸潤
足首パンヌス
０＝正常
１＝軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小の浸潤
２＝軽度の浸潤（辺縁帯で脛骨または足根骨の１／４未満）
３＝中程度の浸潤（辺縁帯で脛骨または小足根骨の１／４〜１／３が侵されている）
４＝顕著な浸潤（辺縁帯で脛骨または足根骨の１／２〜３／４が侵されている）
５＝重度の浸潤（辺縁帯脛骨または足根骨の３／４超が侵されている、全体的構造の重度の歪み）
膝パンヌス
０＝正常
１＝軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小の浸潤
２＝軽度の浸潤（脛骨または大腿骨の表面または軟骨下面積の最大１／４にわたって拡大）
３＝中程度の浸潤（脛骨または大腿骨の表面または軟骨下面積の１／４超だが１／２未満にわたって拡大）
４＝顕著な浸潤（脛骨または大腿骨表面の１／２〜３／４にわたって拡大）
５＝重度の浸潤（表面の３／４超に及ぶ）
軟骨損傷（足首、特に小足根骨）
０＝正常
１＝最小＝明白な軟骨細胞喪失またはコラーゲン崩壊を伴わないトルイジンブルー染色の最小から軽度の喪失
２＝軽度＝巣性の軽度の（表面的）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の軽度の喪失
３＝中程度＝多巣性の中程度の（中間層までの深度の）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の中程度の喪失、１／２〜３／４深度までの小足根骨が侵されている
４＝顕著＝多巣性の顕著な（深層までの深度の）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の顕著な喪失、１つ以上の小足根骨が軟骨の全層喪失を有する
５＝重度＝多巣性の重度の（石灰化線までの深度の）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の重度のびまん性喪失
軟骨損傷（膝、特に大腿顆）
０＝正常
１＝最小＝明白な軟骨細胞喪失またはコラーゲン崩壊を伴わないトルイジンブルー染色の最小から軽度の喪失
２＝軽度＝巣性の軽度の（表面的）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の軽度の喪失
３＝中程度＝多巣性からびまん性の中程度の（中間層までの深度の）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の中程度の喪失
４＝顕著＝多巣性からびまん性の顕著な（深層までの深度の）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン崩壊あるいは完全にまたはほぼ完全に喪失した単一の大腿骨表面を伴うトルイジンブルー染色の顕著な喪失
５＝重度＝両方の大腿骨および／または脛骨における、多巣性の重度の（石灰化線までの深度の）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の重度のびまん性喪失
骨吸収（足首）
０＝正常
１＝最小＝小さい吸収面積、低倍では容易に明白でない、まれな破骨細胞
２＝軽度＝より多数の吸収面積、低倍では容易に明白でない、より多数の破骨細胞、辺縁帯で脛骨または足根骨の１／４未満が吸収されている
３＝中程度＝皮質の全層欠陥を伴わない髄小柱および皮質骨の明白な吸収、一部の髄小柱の喪失、低倍で明白な病変、より多数の破骨細胞、辺縁帯で脛骨または足根骨の１／４〜１／３が侵されている
４＝顕著＝皮質骨の全層欠陥、しばしば残った皮質表面のプロフィールの歪みを伴う、髄骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯で脛骨または足根骨の１／２〜３／４が侵されている
５＝重度＝皮質骨の全層欠陥、しばしば残った皮質表面のプロフィールの歪みを伴う、髄骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯で超脛骨または足根骨の３／４が侵されている、全体的構造の重度の歪み
骨吸収（膝）
０＝正常
１＝最小＝小さい吸収面積、低倍では容易に明白でない、まれな破骨細胞
２＝軽度＝より多数の吸収面積、脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の１／４を含む軟骨下骨の明確な喪失
３＝中程度＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の１／４超だが１／２未満を含む軟骨下骨の明白な吸収
４＝顕著＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の１／２以上だが３／４未満を含む軟骨下骨の明白な吸収
５＝重度＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の３／４超を含む撹乱に起因する関節全体の歪み
【０３９９】
スチューデントのｔ検定、または他の適切な検定（事後検定を伴うＡＮＯＶＡ）を使用して、有意性を５％の有意水準に設定し、体重／足重量統計分析、足ＡＵＣパラメータおよび病理組織学的パラメータを評価した。足重量およびＡＵＣの阻害パーセントは、次の式を使用して算出した：
阻害％＝Ａ−Ｂ／Ａ×１００
Ａ＝平均疾患対照−平均正常
Ｂ＝平均処置−平均正常
【０４００】
結果は、ビヒクルのみの対照またはメトトレキサート対照に比べて、本発明の化合物が関節炎誘発性の経時的な足首直径増における有意な低減、ならびに上述の炎症、パンヌス、軟骨損傷、および骨吸収のカテゴリーのうちの少なくとも１つ以上における足首病理組織診断の低減を呈することを示すことが予想される。結果は、本発明の１つ以上の化合物が関節炎疾患症状の治療および低減に有用であり得ることを示すことが予想される。
【０４０１】
結果は更に、選択された試験化合物について、１０、２０、および６０ｍｇ／ｋｇ投薬量レベルでの血清抗ＩＩ型コラーゲンレベルの低減を示すことが予想され、本発明の１つ以上の化合物が関節炎疾患症状の治療および低減に有用であり得るだけでなく、自己免疫反応自体の阻害にもまた有用であり得ることが示唆される。
【０４０２】
実施例３４：ラット確立型ＩＩ型コラーゲン誘発性関節炎アッセイ
ラットにおける１０日間確立型ＩＩ型コラーゲン誘発性関節炎の炎症、軟骨撹乱、および骨吸収の阻害における本発明の化合物の用量反応性有効性を検査するために、化合物を毎日または１日２回、６日間経口投与する。
【０４０３】
０日目、メスのルイスラットに麻酔をかけ、調製したコラーゲン注射を与え、前述の通り投与する。６日目、動物に麻酔をかけ、第２のコラーゲン注射を与える。９日目、正常な（前疾患）左右足首関節のカリパス測定を行う。１０〜１１日目、関節炎が典型的に生じ、ラットを処置群に無作為割り当てする。無作為割り当ては、足首関節膨潤が明白に確立され、両側性疾患の証拠が存在した後に行う。
【０４０４】
動物を研究への組み入れのために選択した後、処置を経口経路によって開始する。動物にビヒクル、対照（エンブレル）、または化合物の用量を、１日２回または１日１回（それぞれＢＩＤまたはＱＤ）与える。１〜６日目、経口溶液について２．５ｍｌ／ｋｇ（ＢＩＤ）または５ｍｌ／ｋｇ（ＱＤ）の量を使用して投与を行う。関節炎の確立後の１〜７日目、ラットを計量し、足首のカリパス測定を毎日とる。７日目、最終体重をとり、動物を安楽死させる。
【０４０５】
結果は、試験される条件下で、選択された試験化合物について、経時的な平均足首直径増の低減を示すことが予想される。
【０４０６】
実施例３５：アジュバント誘発性関節炎アッセイ
ラットの髄腔内カテーテル挿入
イソフルラン麻酔したルイスラット（２００〜２５０ｇ）に、髄腔内（ＩＴ）カテーテルを埋め込む。６日間の回復期間後、感覚または運動異常を有すると思われた動物（一般に総数の５％未満）を除く全ての動物を実験に使用する。髄腔内投与のために、カテーテルを通じて１０μＬの薬物または食塩水、続いて１０μＬの等張食塩水を注射する。
【０４０７】
アジュバント関節炎および薬物処置
カテーテル移植の数日後である０日目、ルイスラットを、尾基部において、０．１ｍＬの完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）で免疫化する（ｎ＝６／群）。薬物（例えば、１つ以上の本発明の化合物またはビヒクル）処置は、一般に８日目に開始し、２０日目まで毎日継続する。関節炎の臨床徴候は、一般に１０日目に始まり、足膨潤を、水変動測定法によって２日毎に決定する。
【０４０８】
結果は、本発明の１つ以上の化合物が、本明細書に記載される疾患または病態のうちの１つ以上の治療に有用であり得ることを示すことが予想される。
【０４０９】
実施例３６：齧歯類薬物動態アッセイ
本発明の化合物の薬物動態を研究するために、一組の４〜１０週齢のマウスを次の表に従って群に分ける：
【表３】
2014534264.tif 000090
【０４１０】
本発明の化合物を適切なビヒクル（例えば、５％１−メチル−２−ピロリジノン、８５％ポリエチレングリコール４００、１０％Ｓｏｌｕｔｏｒ）中に溶解させ、１２時間間隔で毎日経口投与する。最終化合物を投与した２時間後、全ての動物をＣＯ２中で安楽死させる。血液を即座に収集し、血漿単離のために氷上に保つ。血漿を、５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することによって単離する。採取された血漿を薬物動態検出のために凍結する。
【０４１１】
結果は、本発明の化合物についての吸収、分布、代謝、排泄、および毒性等の薬物動態パラメータを実証することが予想される。
【０４１２】
実施例３７：バソテスト（Ｂａｓｏｔｅｓｔ）アッセイ
Ｏｒｐｅｇｅｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｂａｓｏｔｅｓｔ試薬キットを使用してバソテストアッセイを行う。ヘパリン化した全血を、試験化合物または溶媒で、３７℃で２０分間プレインキュベートする。血液を次いで、アッセイキット刺激緩衝液（反応のために細胞を予備刺激する）、続いてアレルゲン（ダストダニ抽出物または草抽出物）と共に２０分間インキュベートする。血液試料を氷上でインキュベートすることによって、脱顆粒プロセスを停止する。細胞を次いで抗ＩｇＥ−ＰＥで標識して好塩基性顆粒球を検出、および抗ｇｐ５３−ＦＩＴＣで標識してｇｐ５３（活性化好塩基球上で発現する糖タンパク質）を検出する。赤血を染色した後、細胞を溶解溶液の添加によって溶解させる。細胞を洗浄し、フローサイトメトリーによって分析する。試験化合物は、このアッセイで評価されるとき、マイクロモルよりも低い範囲で好塩基性顆粒球のアレルゲン誘発性活性化を阻害する。結果は、試験される条件下で、本発明の１つ以上の化合物が好塩基球のアレルゲン誘発性活性化を阻害することができることを実証することが予想される。
【０４１３】
実施例３８：腫瘍成長の阻害のための本発明の化合物の使用
細胞株
対象となる細胞株（Ａ５４９、Ｕ８７、ＺＲ−７５−１、および７８６−Ｏ）をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から得る。細胞を早期継代（例えば、３継代目）において増殖させ、低温貯蔵で保存する。１つのアリコートを更なる増殖に使用して、１つのＴＧＩ研究に十分な細胞を得る（約９継代目で）。
【０４１４】
動物
メスの胸腺欠損ヌードマウスは、Ｈａｒｌａｎによって供給される。マウスを４〜６週齢で受け取る。取扱い前に約１日〜２週間、全てのマウスを順化させる。マウスをマイクロアイソレーターケージに収容し、特定病原体除去条件下で維持する。マウスに照射されたマウスチャウ（ｍｏｕｓｅ  ｃｈｏｗ）を給餌し、自由に摂取可能なオートクレーブ処理水を提供する。
【０４１５】
腫瘍異種移植片モデル
マウスに、０．０１〜０．５ｍＬの腫瘍細胞（およそ１．０×１０５〜１．０×１０８個の細胞／マウス）を右脇腹に皮下接種する。接種の５〜１０日後、カリパスを用いて腫瘍を測定し、腫瘍重量を、例えば、Ｓｔｕｄｙ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒ  Ｖ．１．６．７０（Ｓｔｕｄｙ  Ｌｏｇ）等の動物研究管理ソフトウェアを使用して算出する。約１２０ｍｇの腫瘍サイズを有するマウスを、Ｓｔｕｄｙ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒを使用して所望の群にペアマッチして割り当てる（１日目）。マウスをペアマッチしたときに体重を記録する。腫瘍体積および体重測定を週１〜４回行い、粗観察を少なくとも１日１回行う。１日目、本発明の化合物および参照化合物ならびにビヒクル対照を、示されるように強制経口投与または静脈内投与する。実験の最終日、最終投薬の１〜４時間後にマウスを殺処分し、それらの腫瘍を収集する。腫瘍を切除し、２つの切片に切り分ける。腫瘍の３分の１をホルマリン中に固定し、パラフィンブロックで包埋し、腫瘍の残りの３分の２を急速凍結し、−８０℃で保管する。
【０４１６】
データおよび統計分析
次の式を利用して平均腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を算出する：
【数１】
2014534264.tif 000091
【０４１７】
１日目の出発サイズから退行する腫瘍は、算出から除去する。１日目の腫瘍重量と比べて退行を示す腫瘍については、下の式を使用して個々の腫瘍縮小（ＴＳ）を算出する。各群の平均腫瘍縮小を算出し、報告する。
【０４１８】
このモデルを用いて、試験される条件下で、本発明の化合物が腎癌細胞成長、乳癌細胞成長、肺癌細胞成長、または膠芽腫細胞成長等の腫瘍細胞成長を阻害し得るかどうかを示すことができる。
【数２】
2014534264.tif 000092
【０４１９】
実施例３９：ＰＩ３Ｋα突然変異を有する腫瘍細胞のＰＩ３Ｋ経路および増殖の阻害
乳癌細胞（例えば、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１およびＴ４７Ｄ）を含むが、それらに限定されないＰＩ３Ｋαにおける１つ以上の突然変異を含む細胞、および前立腺癌細胞（例えば、ＰＣ３）を含むが、それらに限定されないＰＴＥＮにおける１つ以上の突然変異を含む細胞を、典型的に、ウシ胎児血清および／または抗生物質を補充したＤＭＥＭ等の細胞増殖培地中で増殖させ、培養密度まで増殖させる。細胞を次いで種々の濃度の試験化合物で約２時間処理し、その後、細胞溶解緩衝液中で溶解させる。溶解物をＳＤＳ−ＰＡＧＥ、続いてウェスタンブロット分析に供して、ｐＡＫＴ（Ｓ４７３）、ｐＡＫＴ（Ｔ３０８）、ｐＳ６、およびｐ４Ｅ−ＢＰ１を含むが、それらに限定されない下流シグナル伝達マーカーを検出する。本発明の化合物の種々の用量での細胞について、増殖（および増殖阻害）の程度もまた測定することができる。これらの結果によって示されるｐＡＫＴおよび増殖の阻害パーセントに基づき、ＩＣ５０値を算出する。
【０４２０】
実施例４０：血管新生の体外阻害
管形成アッセイキット（例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから市販されている）を使用することによって等で、管形成アッセイを使用して、試験化合物の存在下での血管新生の阻害を評価する。血管新生能は、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）等の内皮細胞株を使用して体外で測定することができる。キット指示書に従って、化合物の存在または不在下でアッセイを行う。手短に述べると、ゲルマトリックスを細胞培養表面に適用し、細胞を成長因子と共にマトリックス被覆表面に添加し、このうち幾つかの試料にはまた阻害剤化合物も添加し、細胞を３７oＣおよび５％ＣＯ２で、対照試料（化合物が添加されていない）が管構造を形成するのに十分に長く（一晩等）インキュベートし、細胞透過染料（例えば、カルセイン）を使用して細胞を染色し、細胞を可視化して、管形成の程度を特定する。阻害されていない対照細胞と比べた管形成におけるいずれの減少も、血管新生阻害を示す。試験される用量および対応する管形成阻害の程度に基づいて、管形成についてのＩＣ５０値を算出する。細胞生存能についてのＩＣ５０値は、生細胞を死滅細胞から識別する染色法（例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから市販されているＩｍａｇｅ−ｉＴ  ＤＥＡＤ  Ｇｒｅｅｎ生存能染色）等の、当該技術分野で既知の任意の数の方法を使用して測定することができる。
【０４２１】
実施例４１：乳癌の異種マウスモデルにおける体内有効性
ヒト乳腺癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−３６１（ＰＩ３Ｋα／ＨＥＲ２癌）の移植に由来する腫瘍を有するヌードマウスを、無処置対照群（ビヒクルのみ）および処置群に分離する。処置群のマウスを、７０ｍｇ／ｋｇ（７０ｍｐｋ）の汎ＰＩ３Ｋ阻害剤、または３０ｍｐｋもしくは６０ｍｐｋの試験化合物を受容するマウスに更に分割する。処置群のマウスは、毎日経口洗浄によって２０〜５０日間、規定用量を受容し、その期間中、腫瘍重量を実施例３７に記載される通りに算出する。処置剤の投与後、血糖を定期的に監視する。最終処置の２時間後、腫瘍を採取し、タンパク質を上述のウェスタンブロットによって分析する。処置の終わりに、脾臓における辺縁帯Ｂ細胞の局在性／生存能に対する化合物の効果もまた評価する。
【０４２２】
ＭＤＡ細胞の代わりに、７８６−Ｏ細胞、すなわち非突然変異ＰＩ３Ｋαを有するヒト腎臓癌細胞株を使用した同様の実験を使用して、試験化合物の特異性を更に実証する。例えば、試験化合物を、ｍＴｏｒに対する特異性を有するキナーゼ阻害剤と比較する。
【０４２３】
実施例４２：他のキナーゼ阻害剤との相乗的な組み合わせ
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、別のキナーゼ阻害剤と組み合わせられる。幾つかの実施形態において、組み合わされたキナーゼ阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤である。半数効果分析を使用して、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせたときの本発明の化合物の相乗作用、拮抗作用、または相加性を決定する。チョウ／タラレイ方程式を使用して併用指数（ＣＩ）を決定する。各々個々の化合物についてのＩＣ５０値は、７２時間のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイにおいて決定する。組み合わせアッセイについては、薬物をそれらの等効力比（例えば、それらのＩＣ５０の比率）で使用する。ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔによる）を用量効果分析のために使用する。
【０４２４】
キナーゼ阻害剤間の相乗効果を更に実証するために、細胞停止アッセイを使用して、処置細胞の周期段階に及ぼす、阻害剤の単独のおよび組み合わせた効果を決定する。ヒト結腸癌細胞株であるＨＣＴ１１６細胞を、ＤＭＳＯ（担体）、３μＭの、化合物５４を含む本発明の化合物、０．３μＭのＰＤ０３２５９０１、または３μＭの試験化合物および０．３μＭのＭＥＫ阻害剤の両方の組み合わせで処理する。細胞を次いでＤＭＳＯまたは阻害剤の存在下で２０時間インキュベートする。細胞周期の各段階での細胞の数を決定し、全体のパーセントとして表し、このうちプレＧ０／Ｇ１で停止された細胞の数の増加が細胞周期進行の有効阻害を示す。このアッセイを使用して、本発明の化合物と他の阻害剤との組み合わせが相乗的であり得るかどうかを決定することができる。
【国際調査報告】
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