(57)【要約】  ここには、式（Ｉ）の化合物が記載されている。式Ｉの化合物は、ＤＧＡＴ１阻害剤として作用し、高脂血症、糖尿病及び肥満の予防若しくは治療に有用であり得るか、又は、高脂血症、糖尿病及び肥満の治療薬として作用することにおいて有用であり得る。【化１】2014518890.tif 000203
2014518890.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014518890.tif 000187
［式中、
Ａは、
【化２】
2014518890.tif 000188
からなる群より選択される窒素含有非芳香族環であり、Ａは、非置換であるか、又は、Ｒ５から選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｔ、Ｘ、Ｖ及びＷの各存在は、独立して、−ＣＨ−及び−Ｎ−からなる群より選択され；
Ｙは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びヘテロ環からなる群より選択され、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロ環は、非置換であるか、又は、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＣＮからなる群より選択されるか、又は、Ｒ１とＲ２とが統合される場合にはピラゾールを形成し；
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＮ、ヘテロ環、ＣＯＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨＳＯ２ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨＳＯ２ヘテロアリール、ＣＯＮＨＳＯ２アリール、ＣＯＮＨＳＯ２ハロゲン置換アリール及びＣＯＮＨＳＯ２アリールハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
ｍ及びｎは、独立して、０、１又は２からなるリストより選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄ
【化３】
2014518890.tif 000189
［式中、Ｘ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１で定義される通りである］
を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式Ｉｈ、式Ｉｉ又は式Ｉｊ
【化４】
2014518890.tif 000190
［式中、Ｘ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１で定義される通りである］
を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式Ｉｋ又は式Ｉｌ
【化５】
2014518890.tif 000191
［式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１で定義される通りである］
を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｔ及びＸがいずれも−ＣＨ−である、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｖが−Ｎ−であり且つＷが−ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｔが−Ｎ−であり且つＸが−ＣＨ−である、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａが、
【化６】
2014518890.tif 000192
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、水素又はハロゲンである、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素又はハロゲンである、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素、メチル又はハロゲンである、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ４が、水素又はハロゲンである、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾール、
【化７】
2014518890.tif 000193
からなる群より選択される、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ｍ及びｎが、独立して、０又は１から選択される、請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ６が、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯＯＨからなる群より選択される、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ６が、ＣＯＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨＳＯ２ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨＳＯ２ヘテロアリール、ＣＯＮＨＳＯ２アリール、ＣＯＮＨＳＯ２ハロゲン置換アリール及びＣＯＮＨＳＯ２アリールハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
下記
【化８】
2014518890.tif 000194
2014518890.tif 000195
2014518890.tif 000196
2014518890.tif 000197
2014518890.tif 000198
2014518890.tif 000199
2014518890.tif 000200
2014518890.tif 000201
2014518890.tif 000202
からなる群より選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含んでいる、医薬組成物。
【請求項１９】
肥満及び糖尿病からなる群より選択される状態の治療用の薬物の製造における、請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物を含んだ医薬組成物を個体に投与することを含む、肥満及び糖尿病からなる群より選択される状態の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規イミダゾール誘導体化合物を対象とする。特に、該化合物は、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１型阻害剤（以後、「ＤＧＡＴ１」と称する）として作用し、そして、高脂血症、糖尿病及び肥満の予防若しくは治療において有用であり得るか、又は、高脂血症、糖尿病及び肥満の治療薬として作用することにおいて有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、過剰な体脂肪が健康に悪影響を及ぼし得る程度にまで蓄積した医学的状態であり、平均余命を低減させ、且つ、健康問題を増大させる。故に肥満は、糖尿病、リピドーシス及び高血圧などの多くの状態に関する上流危険因子として認識されている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，  Ｖｏｌ．  １２，  Ｅｘｔｒａ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００６）。肥満治療の必要性は重要であると認識されているが、現在利用可能な肥満のための薬物療法は極めて限られており、従って、より明確な作用を有し且つ副作用の殆どない新規抗肥満薬の出現が望まれている。
【０００３】
一般に、肥満は、運動不足、過剰なカロリー摂取及び加齢に起因する脂肪組織へのトリアシルグリセロール（ＴＧ）の蓄積によって引き起こされる。体内には、２種類のＴＧ合成経路、即ち、殆どの器官の中に存在し且つデノボＴＧ合成を生じさせるグリセロールリン酸塩経路と、小腸からの脂肪族系酸の吸収に主に関与するモノアシルグリセロール経路とが、存在する。小胞体の中に存在する膜結合酵素であるジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ、ＥＣ  ２．３．１．２０）は、２つのＴＧ合成経路に共通するＴＧ合成の最終段階を触媒する。該最終的な反応は、アシル基をアシル補酵素Ａから１，２−ジアシルグリセロールの３位に転移させてＴＧを生成することから成る（Ｐｒｏｇ．  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，  ４３，  １３４−１７６，  ２００４、及び、Ａｎｎ．  Ｍｅｄ．，  ３６，  ２５２−２６１，  ２００４）。ＤＧＡＴの２つのサブタイプである、ＤＧＡＴ−１とＤＧＡＴ−２とが存在する。異なった遺伝子によってコードされるＤＧＡＴ−１とＤＧＡＴ−２との間には、遺伝子レベル又はアミノ酸レベルで有意な相同性は存在しない（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ．，  ９５，  １３０１８−１３０２３，  １９９８、及び、ＪＢＣ，  ２７６，  ３８８７０−３８８７６，  ２００１）。ＤＧＡＴ−１は、小腸、脂肪組織及び肝臓に存在し、小腸では脂質の吸収に、脂肪細胞では脂質の蓄積に、及び、肝臓ではＶＬＤＬの分泌と脂質の蓄積に、関与すると考えられている（Ａｎｎ．  Ｍｅｄ．，  ３６，  ２５２−２６１，  ２００４、及び、ＪＢＣ，  ２８０，  ２１５０６−２１５１４，  ２００５）。これらの機能を考慮し、ＤＧＡＴ−１阻害剤は、小腸での脂質吸収の阻害、脂肪組織及び肝臓での脂質蓄積の阻害並びに肝臓からの脂質分泌の阻害を介した、有効な肥満処置法であると期待される。
【０００４】
ＤＧＡＴ−１の生理機能及びＤＧＡＴ−１に対する阻害活性のインビボ試験を実施するため、遺伝子レベルでＤＧＡＴ−１が欠損したＤＧＡＴ−１ノックアウトマウスを製造し、解析した。その結果、ＤＧＡＴ−１ノックアウトマウスは、野生型マウスよりも体脂肪量が少ないことが見出され、高脂肪食を給餌した場合の、相応の肥満、異常な耐糖能、インスリン耐性及び脂肪肝に対して、耐性を持つようになった（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２５，  ８７−９０，  ２０００、及び、ＪＣＩ，  １０９，  １０４９−１０５５，  ２００２）。さらに、ＤＧＡＴ−１ノックアウトマウスではエネルギーの消費が促進されることが報告されており、ＤＧＡＴ−１ノックアウトマウスの脂肪組織を野生型マウスへ移植することで、該野生型マウスが高脂肪食によって誘発される肥満及び異常な耐糖能に対して耐性を持つようになることも報告されている（ＪＣＩ，  １１１，  １７１５−１７２２，  ２００３、及び、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ５３，  １４４５−１４５１，  ２００４）。対照的に、脂肪組織でＤＧＡＴ−１が過剰発現しているマウスでは、高脂肪食に起因した肥満及び糖尿病が悪化することが報告されている（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ５１，  ３１８９−３１９５，  ２００２、及び、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ５４，  ３３７９−３３８６，  ２００５）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，  Ｖｏｌ．  １２，  Ｅｘｔｒａ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００６
【非特許文献２】Ｐｒｏｇ．  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，  ４３，  １３４−１７６，  ２００４
【非特許文献３】Ａｎｎ．  Ｍｅｄ．，  ３６，  ２５２−２６１，  ２００４
【非特許文献４】Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ．，  ９５，  １３０１８−１３０２３，  １９９８
【非特許文献５】ＪＢＣ，  ２７６，  ３８８７０−３８８７６，  ２００１
【非特許文献６】ＪＢＣ，  ２８０，  ２１５０６−２１５１４，  ２００５
【非特許文献７】Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２５，  ８７−９０，  ２０００
【非特許文献８】ＪＣＩ，  １０９，  １０４９−１０５５，  ２００２
【非特許文献９】ＪＣＩ，  １１１，  １７１５−１７２２，  ２００３
【非特許文献１０】Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ５３，  １４４５−１４５１，  ２００４
【非特許文献１１】Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ５１，  ３１８９−３１９５，  ２００２
【非特許文献１２】Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ５４，  ３３７９−３３８６，  ２００５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
該結果から、ＤＧＡＴ−１阻害剤は、肥満、２型糖尿病、リピドーシス、高血圧、脂肪肝、動脈硬化症、脳血管障害、冠動脈疾患及び代謝症候群に対して効力を示す治療薬である可能性が高い。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書に記載される化合物は、ＤＧＡＴ−１阻害剤であり、それらは、肥満、２型糖尿病、リピドーシス、高血圧、脂肪肝、動脈硬化症、脳血管障害、冠動脈疾患及び代謝症候群、特に、肥満及び糖尿病の治療に有用である。
【０００８】
本明細書に記載されるのは、式Ｉ
【０００９】
【化１】
2014518890.tif 000003
の化合物であり、上記式中、Ａ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６については、以下でさらに説明される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
化合物
本明細書に記載されるのは、式（Ｉ）：
【００１１】
【化２】
2014518890.tif 000004
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ａは、
【００１２】
【化３】
2014518890.tif 000005
からなる群より選択される窒素含有非芳香族環であり、Ａは、非置換であるか、又は、Ｒ５から選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｔ、Ｘ、Ｖ及びＷの各存在は、独立して、−ＣＨ−及び−Ｎ−からなる群より選択され；
Ｙは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びヘテロ環からなる群より選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロ環は、非置換であるか、又は、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＣＮからなる群より選択されるか、又は、Ｒ１とＲ２とが統合される場合にはピラゾールを形成し；
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＮ、ヘテロ環、ＣＯＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨＳＯ２ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨＳＯ２ヘテロアリール、ＣＯＮＨＳＯ２アリール、ＣＯＮＨＳＯ２ハロゲン置換アリール及びＣＯＮＨＳＯ２アリールハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
ｍ及びｎは、独立して、０、１又は２からなるリストより選択される。
【００１３】
本明細書に記載される該化合物において、Ａは、
【００１４】
【化４】
2014518890.tif 000006
からなる群より選択される窒素含有非芳香族環である。
【００１５】
本明細書に記載される該化合物の特定の実施形態において、Ａは、
【００１６】
【化５】
2014518890.tif 000007
である。
【００１７】
特定の実施形態において、Ａは、
【００１８】
【化６】
2014518890.tif 000008
である。
【００１９】
特定の実施形態において、Ａは、
【００２０】
【化７】
2014518890.tif 000009
である。
【００２１】
特定の実施形態において、Ａは、
【００２２】
【化８】
2014518890.tif 000010
である。
【００２３】
特定の実施形態において、Ａは、
【００２４】
【化９】
2014518890.tif 000011
である。
【００２５】
特定の実施形態において、Ａは、
【００２６】
【化１０】
2014518890.tif 000012
である。
【００２７】
特定の実施形態において、Ａは、
【００２８】
【化１１】
2014518890.tif 000013
である。
【００２９】
特定の実施形態において、Ａは、
【００３０】
【化１２】
2014518890.tif 000014
である。
【００３１】
特定の実施形態において、Ａは、非置換である。別の実施形態では、Ａは、Ｒ５から選択される１以上の置換基で置換されている。本明細書に記載される該化合物の一部の実施形態では、Ａは、Ｒ５から選択される１つの置換基で置換されている。本明細書に記載される該化合物の別の実施形態では、Ａは、Ｒ５から選択される２つの置換基で置換されている。本明細書に記載される該化合物のさらに別の実施形態では、Ａは、Ｒ５から選択される３つの置換基で置換されている。
【００３２】
本明細書に記載される該化合物について、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＣＮからなる群より選択される。特定の実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。ハロゲンの適切な例としては、限定するものではないが、フッ素が挙げられる。
【００３３】
本明細書に記載される該化合物について、Ｔ、Ｘ、Ｖ及びＷの各存在は、独立して、−ＣＨ−及び−Ｎ−からなる群より選択される。特定の実施形態では、Ｔは−ＣＨ−である。別の実施形態では、Ｔは−Ｎ−である。特定の実施形態では、Ｘは−ＣＨ−である。別の実施形態では、Ｘは−Ｎ−である。Ｔ又はＸが−ＣＨ−である場合、その水素はＲ３で置き換えることができることに留意すべきである。特定の実施形態では、Ｖは−ＣＨ−である。別の実施形態では、Ｖは−Ｎ−である。特定の実施形態では、Ｗは−ＣＨ−である。別の実施形態では、Ｗは−Ｎ−である。一部の実施形態では、ＴとＸはどちらも−ＣＨ−である。別の実施形態では、Ｖは−Ｎ−であり、Ｗは−ＣＨ−である。別の実施形態では、Ｔは−Ｎ−であり、Ｘは−ＣＨ−である。
【００３４】
本明細書に記載される該化合物について、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＣＮからなる群より選択されるか、又は、Ｒ１とＲ２とが統合される場合にはピラゾールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ１は水素である。別の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ２からなる群より選択される。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、水素又はハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ１とＲ２とは一緒になってピラゾールを形成する。
【００３５】
本明細書に記載される該化合物について、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＣＮからなる群から選択されるか、又は、Ｒ１とＲ２とが統合される場合にはピラゾールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２は水素である。別の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ２からなる群より選択される。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、水素又はハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ１とＲ２とは一緒になってピラゾールを形成する。
【００３６】
本明細書に記載される該化合物について、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＣＮからなる群より選択される。特定の実施形態では、Ｒ３は水素である。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、水素又はハロゲンである。
【００３７】
本明細書に記載される該化合物について、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＣＮからなる群より選択される。特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。さらに別の実施形態では、Ｒ４は、水素又はハロゲンである。
【００３８】
本明細書中に記載されている該化合物において、Ｙは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−である。特定の実施形態では、ｍは０である。別の実施形態では、ｍは１である。さらに別の実施形態では、ｍは２である。特定の実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。さらに別の実施形態では、ｎは２である。特定の実施形態では、ｍとｎはどちらも０である。別の実施形態では、ｍは１であり、ｎは０である。さらに別の実施形態では、ｍは０であり、ｎは１である。
【００３９】
本明細書に記載される該化合物について、Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びヘテロ環からなる群より選択され、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロ環は、非置換であるか、又は、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で置換されることができる。特定の実施形態では、ＺはＣ１−Ｃ６アルキルである。適切なアルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルが挙げられる。特定の実施形態では、Ｚはアリールである。適切なアリールとしては、限定するものではないが、フェニルが挙げられる。別の実施形態では、Ｚはシクロアルキルである。適切なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びシクロオクチルを包含する、３〜８個の炭素を有するシクロアルキルが挙げられる。さらに別の実施形態では、Ｚはヘテロ環である。適切なヘテロ環としては、オキセタン、ピリジル、ピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピリミジニル及びオキサゾールが挙げられる。
【００４０】
特定の実施形態では、Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾール、
【００４１】
【化１３】
2014518890.tif 000015
からなる群より選択される。
【００４２】
特定の実施形態では、Ｚはシクロヘキシルである。別の実施形態では、Ｚはシクロペンチルである。
【００４３】
特定の実施形態では、Ｚは非置換である。別の実施形態では、Ｚは、Ｒ６から選択される１以上の置換基で置換されている。さらに別の実施形態では、Ｚは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で置換されている。さらに別の実施形態では、Ｚは、Ｒ６から選択される１つの置換基で置換されている。さらに別の実施形態では、Ｚは、Ｒ６から選択される２つの置換基で置換されている。さらに別の実施形態では、Ｚは、Ｒ６から選択される３つの置換基で置換されている。
【００４４】
本明細書に記載される該化合物について、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＮ、ヘテロ環、ＣＯＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨＳＯ２ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨＳＯ２ヘテロアリール、ＣＯＮＨＳＯ２アリール、ＣＯＮＨＳＯ２ハロゲン置換アリール及びＣＯＮＨＳＯ２アリールハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される。特定の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯＯＨからなる群より選択される。別の実施形態では、Ｒ６は、ＣＯＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨＳＯ２ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨＳＯ２ヘテロアリール、ＣＯＮＨＳＯ２アリール、ＣＯＮＨＳＯ２ハロゲン置換アリール及びＣＯＮＨＳＯ２アリールハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される。さらに別の実施形態では、Ｒ６は−ＣＯＯＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ６は−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯＯＨである。
【００４５】
また、本明細書に記載されているのは、式Ｉａ〜Ｉｌ：
【００４６】
【化１４】
2014518890.tif 000016
2014518890.tif 000017
2014518890.tif 000018
［式中、Ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｚ並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記の通りである］
である。
【００４７】
また、本明細書に記載されているのは、式Ｉｍ及びＩｎ：
【００４８】
【化１５】
2014518890.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記の通りである］
の化合物である。
【００４９】
本明細書に記載される化合物の例としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
【００５０】
【化１６】
2014518890.tif 000020
2014518890.tif 000021
2014518890.tif 000022
2014518890.tif 000023
2014518890.tif 000024
2014518890.tif 000025
2014518890.tif 000026
2014518890.tif 000027
2014518890.tif 000028
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物としては、以下のものが挙げられる：
【００５１】
【化１７】
2014518890.tif 000029
2014518890.tif 000030
定義
「ハロゲン」の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００５２】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」には、炭素数１〜６の直鎖アルキル及び炭素数３〜６の分枝アルキルが包含される。それらの具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル及び１−エチル−１−メチルプロピルなどが挙げられる。
【００５３】
用語「−ＯＣ１−Ｃ６アルキル」は、酸素に結合した１〜６個の炭素を有するアルキル基を表し、アルコキシ基としても知られている。その例として、メトキシ、エトキシ、ブトキシ及びプロポキシなどが挙げられる。
【００５４】
用語「−ＯＣ１−Ｃ６アルキルＣＯＯＨ」は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）基で置換された、１〜６個の炭素を有するアルコキシ基を表す。
【００５５】
用語「ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、その水素原子が部分的に又は完全にハロゲンで置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキルを包含し、その例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル及び２，２−ジフルオロエチルなどが挙げられる。
【００５６】
用語「−Ｏハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、同一の又は異なる１〜３個のハロゲン原子で置換された、上記で定義した−ＯＣ１−Ｃ６アルキルを意味し、特に、例えば、トリフルオロメトキシ基が挙げられる。
【００５７】
用語「−ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル」は、カルボニルに結合したＣ１−Ｃ６アルキルを有する基を意味し、炭素数１〜６のアルキルカルボニルを包含する。その具体例として、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル及びピバロイルなどが挙げられる。
【００５８】
用語「−ＣＯハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、同一の又は異なる１〜３個のハロゲン原子で置換された、上記で定義した−ＣＯＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。
【００５９】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ」は、アルコール（−ＯＨ）で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。その例として、メタノール、プロパノール、ブタノール及びｔ−ブタノールが挙げられる。
【００６０】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＮ」は、シアノ基（−ＣＮ）で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。
【００６１】
用語「ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ」は、アルコール（−ＯＨ）で置換されてた、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルを意味する。
【００６２】
用語「ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル」は、−ＯＨが上記で定義したアルコキシ基で置き換えられている−ＣＯＯＨ基を意味する。例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びブトキシカルボニルが挙げられる。
【００６３】
用語「ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、スルホニル（−ＳＯ２−）に結合したＣ１−Ｃ６アルキルを有する基を意味する。その具体例として、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ−プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ｎ−ブタンスルホニル、ｓｅｃ−ブタンスルホニル及びｔｅｒｔ−ブタンスルホニルなどが挙げられる。
【００６４】
用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」は、縮合した１以上の炭素環式環を形成する、３〜８個の炭素を有するシクロアルキルを包含する。「シクロアルキル」としては、さらに、結合位置が非芳香族部分上にある、アリール基に縮合した単環式環も挙げられる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル及びインダニルなどが挙げられる。
【００６５】
「アリール」の例としては、フェニル、ナフチル及びトリルなどが挙げられる。
【００６６】
用語「ヘテロ環」は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んだ不飽和、部分的不飽和及び飽和の単環式若しくは二環式の環又は架橋された環を意味し、該環は、それぞれ、３〜１０個の原子を有し、結合位置は、炭素又は窒素であってよい。その例としては、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル及びピリド［３，２−ｂ］ピリジルなどが挙げられる。その例として、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリニル、２−Ｈ−フタラジニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゼピニル、５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル及びテトラヒドロピランなども挙げられる。該用語は、非芳香族である部分的不飽和の単環式環、例えば、窒素を介して結合した２−若しくは４−ピリドン又はＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）なども包含する。該用語は、架橋された環、例えば、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノニル及びアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなども包含する。
【００６７】
用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を包含する薬学的に許容される無毒性の塩基又は酸から調製された塩を表す。用語「薬学的に許容される塩」に包含される塩基性化合物の塩は、遊離塩基と適切な有機又は無機酸とを反応させることによって一般的に調製される、本発明の化合物の無毒性塩を表す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、カンシル酸塩、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオナート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジド、及び、吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その薬学的に許容される適切な塩としては、限定するものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、亜マンガン（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム及び亜鉛などを包含する無機塩基から誘導される塩が挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。薬学的に許容される無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００６８】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を含んでおり、従って、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、これら化合物のかかる全ての異性体を包含することが意図される。
【００６９】
本明細書に記載される化合物の一部は、オレフィン二重結合を含んでおり、別段の定めがない限り、ＥとＺ両方の幾何異性体を包含することが意図される。
【００７０】
これらジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法論を適切に変更することにより、当技術分野で知られている通りに、達成されてもよい。それらの絶体立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含んだ試薬で必要に応じて誘導体化される結晶質生成物又は結晶質中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。
【００７１】
必要に応じ、個々のエナンチオマーを単離するために該化合物のラセミ混合物を分離してもよい。該分離は、当該技術分野で周知の方法によって、例えば、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後、標準的な方法、例えば、分別結晶又はクロマトグラフィー等で個々のジアステレオマーを分離することによって、実施できる。該カップリング反応は、多くの場合、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を使用する塩の形成である。次いで、付加されたキラル残基を切断することによって、該ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換することができる。該化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を用いるクロマトグラフ法によって直接分離することも可能であり、ここで、該方法は、当該技術分野において周知である。
【００７２】
あるいは、当該技術分野で周知の方法により、既知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質又は試薬を使用した立体選択的合成によって、化合物の任意のエナンチオマーを得てもよい。
【００７３】
本明細書で使用する場合、本明細書に記載される構造式の化合物への言及は、薬学的に許容される塩も包含すること、及び、薬学的に許容されない塩が遊離化合物若しくはそれらの薬学的に許容される塩に対する前駆体として又は別の合成操作において使用される場合には、それら薬学的に許容されない塩も包含することが意図されることが理解されるであろう。
【００７４】
本明細書に記載される構造式の化合物の溶媒和物、及び、特に水和物も、本発明に包含される。
【００７５】
本明細書に記載される化合物の一部は、１以上の二重結合シフトを伴った異なる水素結合位置を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール形態は、ケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びそれらの混合物は、本発明の化合物に包含される。
【００７６】
本明細書に記載される式の化合物において、原子は、それら天然同位体の存在度を示してもよいか、又は、それらの原子の１つ以上は、同じ原子数を有するが、自然界で主に見出される原子質量若しくは質量数とは異なる原子質量若しくは質量数を有する特定の同位体に関して人工的に富化されていることもある。本発明は、本明細書に記載される式の化合物の全ての適切な同位体変種を包含することが意図される。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体形態として、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界で見出される一般的な水素同位体である。重水素の富化は、特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大又は必要用量の低減などをもたらすことができ、又は、生物学的サンプルの特性評価のための標準物質として有用な化合物を提供することができる。一般式の範囲内での同位体富化化合物は、適切な同位体富化試薬及び／又は中間体を使用して、過度の実験なしに当業者に周知の従来技術又は本明細書のスキーム及び実施例に記載されるのと同様のプロセスによって調製することができる。
【００７７】
治療方法
ＤＧＡＴ−１関連疾患の治療方法も本発明に包含される。本明細書に記載される化合物は、種々のＤＧＡＴ−１関連疾患、例えば、代謝性疾患、例えば、肥満、糖尿病、ホルモン分泌障害、高脂血症、痛風及び脂肪肝など；循環器疾患、例えば、狭心症、急性／鬱血性心不全、心筋梗塞、冠動脈硬化症、高血圧、腎症及び電解質異常など；中枢及び末梢神経系疾患、例えば、過食症、感情障害、鬱病、不安、癲癇、せん妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥／活動亢進障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、ジスキネジー、異常感覚、嗅覚異常、モルヒネ耐性、薬物依存症及びアルコール依存症など；生殖器系疾患、例えば、不妊症、早産及び性機能不全など；並びに、消化器疾患、呼吸器疾患、癌及び色素沈着などを包含する別の状態）の予防又は治療において有効である。本発明の化合物は、肥満、糖尿病、脂肪肝、過食症、鬱病若しくは不安に対する予防薬又は治療薬として特に有用である。
【００７８】
トリグリセリドの蓄積は、肥満をもたらし、インスリン耐性と関連するため、トリグリセリド合成の阻害は、ヒトの肥満及び２型糖尿病に対する潜在的治療方法を意味する。本明細書に記載される本発明の一態様は、肥満又は代謝症候群の治療及び制御法を提供し、該方法は、かかる治療を必要とする患者に、本明細書記載の式を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む。例えば、本明細書に記載される化合物は、肥満の治療又は予防を必要とする対象に本明細書に記載される式の何れかの化合物を含んだ組成物を投与することによる、肥満の治療又は予防に有用である。
【００７９】
肥満及び肥満に関連した状態の治療又は予防法とは、肥満対象の体重の低減若しくは維持のため、又は、肥満になるリスクのある個体の体重の低減若しくは維持のために、本明細書に記載される医薬製剤を投与することをいう。治療の成果の１つは、肥満対象の体重を、本発明の化合物又は組み合わせを投与する直前の対象の体重と比較して低減することであり得る。治療の別の成果は、食事、運動又は薬物療法の結果、以前減少した体重の体重回復の防止及び喫煙停止からの体重増加の防止であり得る。治療の別の成果は、肥満関連疾患の発症率及び／又は重症度の低下であり得る。治療のさらに別の成果は、過体重又は肥満の対象における糖尿病発症のリスクの低下であり得る。該治療は、対象による食物若しくはカロリー摂取量の低減（全食物摂取量の低減又は炭水化物若しくは脂肪等の食事の特定の成分の摂取量の低減を包含する）；及び／又は、栄養吸収の抑制；及び／又は、代謝率低下の抑制；及び、体重低下を必要とする患者において体重低下を適切にもたらし得る。該治療は、さらに、代謝率の低下の阻害よりもむしろ又は代謝率の低下の阻害だけでなく、代謝率の調整（例えば、代謝率の増大等）；及び／又は、減量の結果として通常生じる代謝耐性の最小化も、もたらし得る。
【００８０】
肥満及び肥満関連疾患の予防とは、肥満のリスクがある対象の体重を低減又は維持するために、本明細書に記載される医薬製剤を投与することをいう。予防の成果の１つは、肥満のリスクがある対象の体重を、本発明の化合物又は組み合わせを投与する直前の対象の体重と比較して低減することであり得る。予防の別の成果は、食事、運動又は薬物療法の結果として以前減少した体重の体重回復の防止であり得る。予防の別の成果は、肥満のリスクがある対象において肥満の発症前に治療を施した場合に、肥満発症を防止することであり得る。予防の別の成果は、肥満のリスクがある対象において肥満の発症前に治療を施した場合に、肥満関連疾患の発症率及び／又は重症度を低下させることであり得る。さらに、既に肥満状態である対象において治療を開始した場合、かかる治療は、肥満関連疾患（例えば、限定するものではないが、動脈硬化症、２型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、変形性関節炎、皮膚障害、高血圧、インスリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症など）の発症、進行又は重症化を防止することができる。
【００８１】
以下の疾患、障害及び状態は、２型糖尿病に関連し、従って、本明細書に記載される化合物による処置により、治療、制御、又は、場合によっては予防し得る：（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン耐性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂質血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を包含する）、（１６）別の炎症状態、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、及び、インスリン耐性が要素である別の障害。代謝症候群としても知られるＸ症候群において、肥満は、インスリン耐性、糖尿病、脂質異常症、高血圧及び増大した心臓血管リスクを促進すると考えられる。従って、ＤＰＰ−４阻害剤は、この状態に関連した高血圧を治療するのに有用であり得る。
【００８２】
本発明の興味深い別の態様は、治療を必要とする哺乳類患者における高血糖、高トリグリセリド血症、糖尿病又はインスリン耐性の治療方法に関し、該方法は、前記患者に、本明細書に記載される式に従う化合物又はその薬学的に許容される塩を高血糖、糖尿病又はインスリン耐性を治療するのに有効な量で投与することを含む。
【００８３】
より詳細には、本発明の興味深い別の態様は、治療を必要とする哺乳類患者における２型糖尿病の治療方法に関し、該方法は、該患者に、本明細書に記載される式に従う化合物又はその薬学的に許容される塩を２型糖尿病を治療するのに有効な量で投与することを含む。
【００８４】
本発明の興味深いさらに別の態様は、治療を必要とする哺乳類患者におけるインスリン非依存型糖尿病の治療方法に関し、該方法は、該患者に、本明細書に記載される式に従う化合物又はその薬学的に許容される塩をインスリン非依存型糖尿病を治療するのに有効な量で投与することを含む。
【００８５】
本発明は、種々のＤＧＡＴ−１関連疾患、例えば、代謝性疾患、例えば、肥満、糖尿病、ホルモン分泌障害、高脂血症、痛風及び脂肪肝等；循環器疾患、例えば、狭心症、急性／鬱血性心不全、心筋梗塞、冠動脈硬化症、高血圧、腎症及び電解質異常等；中枢及び末梢神経系疾患、例えば、過食症、感情障害、鬱病、不安、癲癇、せん妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥／活動亢進障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、ジスキネジー、異常感覚、嗅覚異常、モルヒネ耐性、薬物依存症及びアルコール依存症等；生殖器系疾患、例えば、不妊症、早産及び性機能不全等；並びに、消化器疾患、呼吸器疾患、癌及び色素沈着等を包含する別の状態等）の治療用薬物の製造における、本明細書に記載される式の何れかの化合物の使用も対象とする。本明細書に記載される化合物は、肥満、糖尿病、脂肪肝、過食症、鬱病又は不安に対する予防薬又は治療薬として特に有用である。
【００８６】
例えば、本発明は、肥満、糖尿病、ホルモン分泌障害、高脂血症、痛風及び脂肪肝の治療用薬物の製造における、本明細書に記載される式の何れかの化合物の使用を対象とする。
【００８７】
さらに、本発明は、肥満治療用の薬物の製造における、本明細書に記載される式の何れかの化合物の使用も対象とする。
【００８８】
医薬組成物
本発明の化合物は、経口投与し得るか、又は、非経口投与し得る。本発明の化合物は、投与経路に適した投与形態に製剤された場合、上記疾患を予防、処置又は治療するのための医薬組成物として使用することができる。
【００８９】
本発明の化合物の臨床的使用において、通常、該化合物は、その投与形態に応じて、薬学的に許容される添加剤と共に種々の調製物へと製剤化され、その後、投与することができる。「薬学的に許容される」は、該添加剤、担体、希釈剤又は賦形剤が、該製剤の他の成分と適合しなければならないこと、及び、そのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。かかる添加剤として、医薬調製の分野において通常使用される種々の添加剤が使用可能である。その具体例として、ゼラチン、ラクトース、スクロース、酸化チタン、デンプン、結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、微結晶性蝋、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、スクロース脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン及びヒドロキシプロピルシクロデキストリンなどが挙げられる。
【００９０】
それらの添加剤を用いて形成される調製物としては、例えば、固体調製物、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、坐剤等；及び、液体調製物、例えば、シロップ剤、エリキシル剤、注射剤等が挙げられる。これらは、医薬調製の分野において既知の従来法に従って製剤することができる。該液体調製物は、使用時に水又は任意の別の適切な媒体に溶解又は懸濁させ得るような形態であってもよい。特に、注射剤の場合、必要に応じて、該調製物を生理食塩水又はグルコース液に溶解又は懸濁させてもよく、それに、緩衝液又は保存料を任意に添加し得る。
【００９１】
該医薬組成物は、本発明の化合物を、該組成物の１〜９９．９重量％の量、好ましくは１〜６０重量％の量で含み得る。該組成物は、治療に有効な任意の他の化合物も更に含み得る。
【００９２】
本発明の化合物が上記疾患の予防又は治療に使用される場合、用量及び投与頻度は、患者の性別、年齢、体重及び疾患状態並びに意図された治療効果のタイプ及び範囲に応じて変更されてよい。一般に、経口投与される場合、該用量は、０．００１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ／日であってよく、１回又は数回で投与することができる。該用量は、好ましくは、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与に関しては、該組成物は、好ましくは０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．５、１．０、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、５００、７５０、８５０及び１，０００ミリグラムの、本明細書記載の化合物を含んだ錠剤又はカプセル剤の形態で提供される。この投与計画は、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。
【００９３】
併用療法
本発明の化合物は、別の治療薬と組み合わせて上記疾患、障害及び状態を予防又は治療する方法において更に有用である。
【００９４】
本発明の化合物は、本明細書に記載される式の何れかで表される化合物又は他の薬物が有用性を有し得る疾患又は状態の治療、予防、抑制又は改善において、１以上の他の薬物と組合せて使用することができ、その際、前記薬物の組合せは何れかの薬物単独よりも安全であるか又は有効である。かかる他の薬物（一又は複数）は、通常使用される経路及び量で、本明細書に記載される式の何れかの化合物と同時に又は逐次的に投与することができる。本明細書に記載される式の何れかの化合物を１以上の他の薬物と同時に使用する場合、かかる他の薬物と本明細書記載の式の何れかの化合物とを含む単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかしながら、該併用療法は、本明細書記載の式の何れかの化合物と１以上の他の薬物とを、重複する異なるスケジュールで投与する療法も包含し得る。１以上の他の活性成分と組合せて使用する場合、本発明の化合物と該他の活性成分とを、それぞれが単独で使用されるときよりも低い用量で使用し得ることも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の式の何れかの化合物に加え、１以上の他の活性成分も含む医薬組成物を包含する。
【００９５】
本明細書に記載の式の何れかの化合物と組み合わせて、及び、別々に又は同じ医薬組成物中で投与され得る他の活性成分の例としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
（１）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（２）インスリン増感剤、これは、（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、及び、バラグリタゾン）等、並びに、（１）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えば、ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザール、及び、ナベグリタザール等、（２）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、及び、ベザフィブラート）等、（３）選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）、例えば、国際公開第０２／０６０３８８号、国際公開第０２／０８１８８号、国際公開第２００４／０１９８６９号、国際公開第２００４／０２０４０９号、国際公開第２００４／０２０４０８号及び国際公開第２００４／０６６９６３号に開示されるもの等、並びに、（４）ＰＰＡＲγ部分アゴニストを包含する別のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）ビグアニド、例えば、メトホルミン及びその薬学的に許容される塩等、特に、メトホルミン塩酸塩、及び、その徐放製剤、例えば、Ｇｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）、Ｆｏｒｔａｍｅｔ（登録商標）、及び、ＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲ（登録商標）等；（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；を包含する：
（３）インスリン又はインスリン類似体、例えば、インスリンリスプロ、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリングルリシン、及び、その各々の吸入用製剤等；
（４）レプチン並びにレプチン誘導体及びアゴニスト；
（５）アミリン及びアミリン類似体、例えば、プラムリンチド等；
（６）スルホニル尿素系及び非スルホニル尿素系のインスリン分泌促進物質、例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド等、並びに、メグリチニド、例えば、ナテグリニド、及び、レパグリニド等；
（７）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ボグリボース、及び、ミグリトール）；
（８）グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えば、国際公開第９８／０４５２８号、国際公開第９９／０１４２３号、国際公開第００／３９０８８号及び国際公開第００／６９８１０号に開示されるもの等；
（９）インクレチン模擬剤、例えば、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−１誘導体、及び、ＧＬＰ−１模擬剤等；並びに、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えば、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、ＡＶＥ００１０、ＣＪＣ−１１３１、及び、ＢＩＭ−５１０７７（その鼻腔内製剤、経皮製剤及び週１回投与製剤を包含する）等；
（１０）ＬＤＬコレステロール低下薬、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、及び、ロスバスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（例えば、コレスチラミン、コレスチミド、コレセベラム塩酸塩、コレスチポール、及び、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体等、（ｉｉｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ等、並びに、（ｉｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アバシミブ等；
（１１）ＨＤＬ上昇薬、例えば、ナイアシン又はその塩及びその徐放型；ＭＫ−５２４Ａ（これは、ナイアシン徐放とＤＰ−１アンタゴニストＭＫ−５２４との組み合わせである）；及び、ニコチン酸受容体アゴニスト；
（１２）抗肥満化合物；
（１３）炎症状態における使用が意図される薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、糖質コルチコイド、及び、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（１４）抗高血圧薬、例えば、ＡＣＥ阻害剤（例えば、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリル、及び、タンドラプリル等）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン、テルミサルタン、及び、エプロサルタン）、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）、ベータ遮断薬（例えば、）、及び、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、）等；
（１５）グルコキナーゼアクチベーター（ＧＫＡ）、例えば、ＬＹ２５９９５０６等；
（１６）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤、例えば、米国特許第６，７３０，６９０号、国際公開第０３／１０４２０７号及び国際公開第０４／０５８７４１号に開示されるもの等；
（１７）コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えば、トルセトラピブ、及び、ＭＫ−０８５９等；
（１８）フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば、米国特許第６，０５４，５８７号、米国特許第６，１１０，９０３号、米国特許第６，２８４，７４８号、米国特許第６，３９９，７８２号及び米国特許第６，４８９，４７６号明細書に開示されるもの等；
（１９）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１又は２（ＡＣＣ１又はＡＣＣ２）の阻害剤；
（２０）ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）アクチベーター；
（２１）Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＲ−１０９、ＧＰＲ−１１９及びＧＰＲ−４０）のアゴニスト；
（２２）ＳＳＴＲ３アンタゴニスト、例えば、国際公開第２００９／０１１８３６号に開示されるもの等；
（２３）ニューロメジンＵ受容体アゴニスト、例えば、国際公開第２００９／０４２０５３号に開示されるもの（限定するものではないが、ニューロメジンＳ（ＮＭＳ）を包含する）等；
（２４）ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤；
（２５）ＧＰＲ−１０５アンタゴニスト、例えば、国際公開第２００９／００００８７号に開示されるもの等；
（２６）グルコース取り込みの阻害剤、例えば、ナトリウム−グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）阻害剤及びその種々のアイソフォーム、例えば、ＳＧＬＴ−１；ＳＧＬＴ−２、例えば、ＰＦ−０４９７１７２９、ダパグリフロジン、及び、レモグリフロジン等；並びに、ＳＧＬＴ−３；
（２７）アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＤＧＡＴ−１及びＤＧＡＴ−２）の阻害剤；
（２８）脂肪酸シンターゼの阻害剤；
（２９）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び２（ＡＣＣ−１及びＡＣＣ−２）の阻害剤；
（３０）アシル補酵素Ａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＭＧＡＴ−１及びＭＧＡＴ−２）の阻害剤；
（３１）ＴＧＲ５受容体（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１及びＭＢＡＲとしても既知）のアゴニスト；並びに
（３２）ブロモクリプチンメシラート及びその速放性製剤。
【００９６】
本明細書に記載される式のいずれかの化合物と組み合わせて使用され得るジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤としては、限定するものではないが、シタグリプチン（米国特許第６，６９９，８７１号明細書に開示される）、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、デナグリプチン、カルメグリプチン、デュトグリプチン、メログリプチン、リナグリプチン及びこれらの薬学的に許容される塩、並びに、これらの化合物とメトホルミン塩酸塩、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シンバスタチン、アトルバスタチン又はスルホニル尿素との固定容量の組み合わせが挙げられる。
【００９７】
本明細書に記載される式のいずれかの化合物と組合せて使用することができる、他のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩；及び、
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；並びに、
これらの薬学的に許容される塩。
【００９８】
本明細書に記載の式の何れかの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物としては、以下のものが挙げられる：トピラマート；ゾニサミド；ナルトレキソン；フェンテルミン；ブプロピオン；ブプロピオンとナルトレキソンとの組み合わせ；ブプロピオンとゾニサミドとの組み合わせ；トピラマートとフェンテルミンとの組み合わせ；フェンフルラミン；デキスフェンフルラミン；シブトラミン；リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット及びセチリスタット等；メラノコルチン受容体アゴニスト、特に、メラノコルチン−４受容体アゴニスト；ＣＣＫ−１アゴニスト；メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト又はニューロペプチドＹ５アンタゴニスト（例えば、ＭＫ−０５５７等）；ＣＢ１受容体逆アゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、リモナバント及びタラナバント等）；β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト；グレリンアンタゴニスト；ボンベシン受容体アゴニスト（例えば、ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト等）；並びに、５−ヒドロキシトリプタミン−２ｃ（５−ＨＴ２ｃ）アゴニスト、例えば、ロルカセリン等。本発明の化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物の総説については、以下を参照されたい：Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  「Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ」  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ，  １１：１６７７−１６９２（２００１）；  Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，  「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ」  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，  ８：２１７−２３７（２００３）；  Ｊ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，  ｅｔ  ａｌ．，  「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ」  “Ｄｒｕｇｓ，  ６２：９１５−９４４（２００２）；及び、Ｋ．Ｍ．  Ｇａｄｄｅ，  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ」  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，  １０：９２１−９２５（２００９）。
【００９９】
本明細書に記載される式のいずれかの化合物と組合せて使用することができるグルカゴン受容体アンタゴニストとしては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
Ｎ−［４−（（１Ｓ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン；
Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン；
Ｎ−（４−｛１−［３−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；及び、
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（６−クロロ−８−メチルキノリン−４−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；並びに、
これらの薬学的に許容される塩。
【０１００】
本明細書に記載される式のいずれかの化合物と組み合わせて使用することができるステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
［５−（５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸；
（２’−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−２，５’−ビ−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸；
（５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］イソオキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸；
（３−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸；
（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸；及び、
（５−｛２−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸；並びに、
これらの薬学的に許容される塩。
【０１０１】
本明細書に記載される式のいずれかの化合物と組み合わせて使用することができるグルコキナーゼアクチベーターとしては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
５−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−３−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
５−（１−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−３−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（１−メトキシメチル−プロポキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
５−イソプロポキシ−３−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
５−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−３−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（｛４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］−３−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］チオ｝ピリジン−２−カルボキサミド；及び、
３−［（４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）チオ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド；並びに、
これらの薬学的に許容される塩。
【０１０２】
本明細書に記載される式のいずれかの化合物と組み合わせて使用することができるＧＰＲ−１１９受容体のアゴニストとしては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
ｒａｃ−シス  ５−クロロ−２−｛４−［２−（２−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
ｒａｃ  シス−５−クロロ−２−［４−（２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
５−クロロ−２−［４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
５−クロロ−２−［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
ｒａｃ  シス−５−クロロ−２−［４−（２−｛２−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；及び、
ｒａｃ  シス−５−クロロ−２−［４−（２−｛２−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；並びに、
これらの薬学的に許容される塩。
【０１０３】
本明細書に記載される式のいずれかの化合物と組み合わせて使用することができる選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
（２Ｓ）−２−（｛６−クロロ−３−［６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル｝オキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（｛６−クロロ−３−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル｝オキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（６−フェノキシ−２−プロピルピリジン−３−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル］オキシ｝プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（｛６−クロロ−３−［６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル｝オキシ）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ブタン酸；
（２Ｓ）−２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ブタン酸；
２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸；及び、
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−クロロ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝プロパン酸；並びに、
これらの薬学的に許容される塩。
【０１０４】
本明細書に記載される式のいずれかの化合物と組み合わせて使用することができる１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
３−［１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブチル］−４−シクロプロピル−５−（１−メチルシクロプロピル）−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブチル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−｛４−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル｝−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−メチル−３−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；及び、
５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；並びに、
これらの薬学的に許容される塩。
【０１０５】
本明細書に記載される式のいずれかの化合物と組み合わせて使用することができるソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）アンタゴニストとしては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
【０１０６】
【化１８】
2014518890.tif 000031
2014518890.tif 000032
並びに、これらの薬学的に許容される塩。
【０１０７】
本明細書に記載される式のいずれかの化合物と組み合わせて使用することができるＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）アクチベーターとしては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
【０１０８】
【化１９】
2014518890.tif 000033
2014518890.tif 000034
並びに、これらの薬学的に許容される塩。
【０１０９】
本明細書に記載される式のいずれかの化合物と組み合わせて使用することができるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び２（ＡＣＣ−１及びＡＣＣ−２）の阻害剤としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
３−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸；
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；
１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；
１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び、
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；並びに、
これらの薬学的に許容される塩。
【０１１０】
本発明の別の態様では、以下の薬剤のうちの１種類以上を含んだ医薬組成物が開示される：
（ａ）  本明細書に記載される式のいずれかの化合物；
（ｂ）  以下からなる群より選択される１類以上の化合物：
（１）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（２）インスリン増感剤、これは（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、及び、バラグリタゾン）等、並びに、（１）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えば、ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザール、及び、ナベグリタザール等、（２）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、及び、ベザフィブラート）等、（３）選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）、及び、（４）ＰＰＡＲγ部分アゴニストを包含する別のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）ビグアニド、例えば、メトホルミン及びその薬学的に許容される塩、特に、メトホルミン塩酸塩、及び、その徐放製剤、例えば、Ｇｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）、Ｆｏｒｔａｍｅｔ（登録商標）、及び、ＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲ（登録商標）等；（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；を包含する；
（３）スルホニル尿素系及び非スルホニル尿素系のインスリン分泌促進物質、例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、並びに、メグリチニド、例えば、ナテグリニド、及び、レパグリニド等；
（４）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ボグリボース、及び、ミグリトール等）；
（５）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（６）ＬＤＬコレステロール低下薬、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、及び、ロスバスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（例えば、コレスチラミン、コレスチミド、コレセベラム塩酸塩、コレスチポール、及び、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体等、（ｉｉｉ）コレステロール吸収の阻害剤、例えば、エゼチミブ、及び、（ｉｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アバシミブ等；
（７）ＨＤＬ上昇薬、例えば、ナイアシン又はその塩及びその徐放型；ＭＫ−５２４Ａ（これは、ナイアシン徐放とＤＰ−１アンタゴニストＭＫ−５２４との組み合わせである）；及び、ニコチン酸受容体アゴニスト；
（８）抗肥満化合物；
（９）炎症状態における使用が意図される薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、糖質コルチコイド、及び、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤等；
（１０）抗高血圧薬、例えば、ＡＣＥ阻害剤（例えば、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリル、及び、タンドラプリル等）等、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン、テルミサルタン、及び、エプロサルタン等）、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン等）、ベータ遮断薬（例えば、）、及び、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、）；
（１１）グルコキナーゼアクチベーター（ＧＫＡ）、例えば、ＬＹ２５９９５０６等；
（１２）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤；
（１３）コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えば、トルセトラピブ、及び、ＭＫ−０８５９等；
（１４）フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤；
（１５）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１又は２（ＡＣＣ１又はＡＣＣ２）の阻害剤；
（１６）ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）アクチベーター；
（１７）Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＲ−１０９、ＧＰＲ−１１９、及び、ＧＰＲ−４０）のアゴニスト；
（１８）ＳＳＴＲ３アンタゴニスト；
（１９）ニューロメジンＵ受容体アゴニスト（これは、限定するものではないが、ニューロメジンＳ（ＮＭＳ）を包含する）；
（２０）ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤；
（２１）ＧＰＲ−１０５アンタゴニスト；
（２２）グルコース取り込みの阻害剤、例えば、ナトリウム−グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）阻害剤及びその種々のアイソフォーム、例えば、ＳＧＬＴ−１；ＳＧＬＴ−２、例えば、ダパグリフロジン、及び、レモグリフロジン等；並びに、ＳＧＬＴ−３；
（２３）アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＤＧＡＴ−１及びＤＧＡＴ−２）の阻害剤；
（２４）脂肪酸シンターゼの阻害剤；
（２５）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び２（ＡＣＣ−１及びＡＣＣ−２）の阻害剤；
（２６）アシル補酵素Ａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＭＧＡＴ−１及びＭＧＡＴ−２）の阻害剤；
（２７）ＴＧＲ５受容体（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１及びＭ−ＢＡＲとしても既知）のアゴニスト；並びに、
（２８）ブロモクリプチンメシラート及びその速放性製剤；
並びに、
（ｃ）薬学的に許容される担体。
【０１１１】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物と、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン等）とを組み合わせることができる。ＤＰＰ−４は、インクレチンホルモンであるＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）及びＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）の不活性化に関与している。従って、シタグリプチンはインクレチンホルモンの不活性化を阻害し、一方、ＤＧＡＴ−１はトリグリセリド合成を阻害するであろう。
【０１１２】
本発明の化合物を１以上の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物に加え、かかる他の薬物を含んだ医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加え、１以上の他の活性成分をも含んだものを包含する。
【０１１３】
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は、変更されてもよく、各成分の有効用量に依存するであろう。一般的に、各々の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、別の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は一般的に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは、約２００：１〜約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物と別の活性成分との組み合わせも、一般的には上述の範囲内にあるが、いずれの場合も、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０１１４】
かかる組合せにおいては、本発明の化合物と別の活性薬剤とが、別々に投与され得るか、又は、併せて投与され得る。さらに、一方の成分の投与は、他方の薬剤（１又は複数種）の投与に先行してもよいか、同時であってもよいか、又は、その後であってもよい。
【実施例】
【０１１５】
実施例
一般的方法：
Ａ（下記に例示される）：
【０１１６】
【化２０】
2014518890.tif 000035
Ｂ（下記に例示される）：
【０１１７】
【化２１】
2014518890.tif 000036
Ｃ（下記に例示される）：
【０１１８】
【化２２】
2014518890.tif 000037
Ｄ（下記に例示される）：
【０１１９】
【化２３】
2014518890.tif 000038
Ｅ（下記に例示される）：
【０１２０】
【化２４】
2014518890.tif 000039
Ｆ（下記に例示される）：
【０１２１】
【化２５】
2014518890.tif 000040
Ｇ（下記に例示される）：
【０１２２】
【化２６】
2014518890.tif 000041
中間体１：  ６−フルオロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１２３】
【化２７】
2014518890.tif 000042
磁気撹拌機と窒素注入口とを備えた２Ｌ容丸底フラスコ中で、６−フルオロピリジン−３−カルバルデヒド（２５ｇ、１９６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４００ｍＬ）に溶解し、該溶液を０℃まで冷却した。４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（２５．５ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を添加した（発熱）。水（３６０ｍＬ）を添加した後、ペルオキシ一硫酸カリウム（７８ｇ、１２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。暗褐色のスラリーを室温で熟成した。３時間後、反応混合物を水（２Ｌ）で希釈し、残ったスラリーを室温で一晩熟成させた。反応混合物を濾過（緩速濾過）し、得られた湿潤ケーキを追加の水で洗浄した。該湿潤ケーキを、窒素掃引及び減圧下で乾燥した。その後、その濾過ケーキを丸底フラスコに移し、ＭｅＣＮを用いて摩砕した。該混合物を濾過し、固体を窒素掃引及び減圧下で乾燥して、固体生成物６−フルオロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１２Ｈ７Ｆ２Ｎ３：２３１；  実測値：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
中間体２：  ２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１２５】
【化２８】
2014518890.tif 000043
ベンゼン−１，２−ジアミンを出発物質として使用し、酢酸エチルによる水性抽出とそれに続くＭＴＢＥ／ヘプタンを用いた摩砕によって、固体生成物を単離したこと以外は、中間体１の合成と同様に実施した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ８ＦＮ３：２１３；  実測値：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
中間体３：  ５，６−ジフルオロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１２７】
【化２９】
2014518890.tif 000044
４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミンを出発物質として使用し、酢酸エチルによる水性抽出とそれに続くジクロロメタン／ヘプタンからの沈澱によって、固体生成物を単離したこと以外は、中間体１の合成と同様に実施した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ６Ｆ３Ｎ３：２４９；  実測値：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
中間体４：  ２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１２９】
【化３０】
2014518890.tif 000045
４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンを出発物質として使用したこと以外は、中間体１の合成と同様に実施した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ７Ｆ４Ｎ３：２８１；  実測値：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
中間体５：  ５−クロロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１３１】
【化３１】
2014518890.tif 000046
４−クロロベンゼン−１，２−ジアミンを出発物質として使用したこと以外は、中間体１の合成と同様に実施した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ７ＣｌＦＮ３：２４７；  実測値：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
中間体６：  ５−エトキシ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０１３３】
【化３２】
2014518890.tif 000047
ＤＭＦ（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の、６−エトキシピリジン−２，３−ジアミン（２．９１ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）と６−フルオロピリジン−３−カルバルデヒド（２．５ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）との混合物に、室温で、ペルオキシ一硫酸カリウム（７．９９ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）を１時間に亘り、小分けして添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、５０ｍＬの水の中に注ぎ入れ、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、２×５ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、アセトン／ジクロロメタン（０−５０％）で溶出させるシリカゲルカラムで精製した。その物質を、さらに、アセトン／ジクロロメタンを用いて摩砕した。これにより、５−エトキシ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１３Ｈ１１ＦＮ４Ｏ：２５８；  実測値：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
中間体７：  ３−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン
【０１３５】
【化３３】
2014518890.tif 000048
段階１
４，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン（４．２６ｇ、２４．４７ｍｍｏｌ）を酢酸（４０．８ｍＬ）に溶解した。臭素（１．３３６ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、氷水（２００ｍＬ）の中に注ぎ入れた。混合物を一晩静置した。混合物を濾過して黄色の固体を得、酢酸エチル／ヘキサン（０−４０％）で溶出させるシリカゲルカラムで精製した。これにより、２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリンを黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ６Ｈ３ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ２：２５３；  実測値：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
段階２
２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（１．６２ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の、エタノール（９．８５ｍＬ）と濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）との溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７．２２ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、氷を含んだ２Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、３×５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミンを緑がかった褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ６Ｈ５ＢｒＦ２Ｎ２：２２４；  実測値：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
中間体８：  ７−ブロモ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１３８】
【化３４】
2014518890.tif 000049
ＤＭＦ（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の６−フルオロニコチンアルデヒド（２．５ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（４．８４ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）との混合物に、ペルオキシ一硫酸カリウム（７．９９ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）を１時間に亘り、小分けして添加した。反応混合物を、Ｎ２下で一晩撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、３×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、２×２５ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物の一部をジクロロメタンから結晶化した。母液を逆相ＨＰＬＣで精製して、７−ブロモ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１３Ｈ６ＢｒＦ４Ｎ３：３６１；  実測値：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
中間体９：  １−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−オール
【０１４０】
【化３５】
2014518890.tif 000050
重炭酸ナトリウム（５．０９ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を含んだ無水ＤＭＦ中、４−ヒドロキシピペリジン（１．２２５ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）と５−クロロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３ｇ、１２．１１ｍｍｏｌとを合し、１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。水を添加し、混合物を凍結乾燥して、８．２７ｇの粗製物質を得て、ジクロロメタン中の４０−１００％アセトンで溶出させるシリカゲルカラムで精製して、１．５ｇの１−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−オールを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ：３２８；  実測値：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
中間体１０：  （トランス／シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチル
【０１４２】
【化３６】
2014518890.tif 000051
（トランス／シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチルは、既知の手順（Ｂｉｒｃｈ，  Ａｌａｎ  Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ．  ａｌ．  ＰＣＴ  Ｉｎｔ．  Ａｐｐｌ．，  ２００９０２４８２１，  ２６  Ｆｅｂ  ２００９）に従い、２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１６Ｏ３：１７２；  実測値：１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
中間体１１：  （トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチル、及び、中間体１２：  （シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチル
【０１４４】
【化３７】
2014518890.tif 000052
（トランス及びシス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチルをＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ−５μ；  ２５０×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；  移動相：Ａ  ＣＯ２、及び、Ｂ  エタノール；  勾配：Ｂ  １５％）で分離し、（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチル〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１６Ｏ３：１７２；  実測値：１５６［Ｍ−１６］＋〕及び（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチル〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１６Ｏ３：１７２；  実測値：１７３［Ｍ＋Ｈ］＋〕を得た。
【０１４５】
中間体１３：  ［トランス／シス  ４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］酢酸メチル
【０１４６】
【化３８】
2014518890.tif 000053
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシピリジン（２．７６ｇ、２９ｍｍｏｌ）と（トランス及びシス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチル（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（９．５２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）との混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７．３４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、Ｎ２下、油浴中５５℃で２日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、次いで、ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ；  ２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；  移動相：Ａ  ＣＯ２、及び、Ｂ  ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ（２：１）；  勾配：Ｂ  ３０％）で精製した。これにより、［トランス及びシス  ４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］酢酸メチルを無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３：２４９；  実測値：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
中間体１４：  ［トランス及びシス  ４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］酢酸メチル
【０１４８】
【化３９】
2014518890.tif 000054
２−（トランス／シス−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（１．２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を酢酸（８０ｍＬ）に溶解した。溶液を、８０℃、８０バールで、Ｈ−Ｃｕｂｅ上、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３カートリッジに通した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１．１３ｇ（９２％）の［トランス／シス  ４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］酢酸メチルを無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ３：２５５；  実測値：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
中間体１５：  ４−（シス−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル、及び、中間体１６：  ４−（トランス−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１５０】
【化４０】
2014518890.tif 000055
2014518890.tif 000056
２−（トランス／シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチル（１５ｇ、８７ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１３．３５ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＭＳ−Ｃｌ（１１．６９ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を３０分間熟成し、次いで、ヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、ヘキサンで溶出させるセライトの小さなパッドを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物及び４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１０．４０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を−６０−６５℃でジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（１３．９１ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＭＳ−ＯＴｆ（７．８７ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応を０℃まで昇温し、３０分間熟成した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（３０ｍＬ）を添加し、有機層を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。このトランス／シス混合物を、ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−１０μｍ；  ３００×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；  移動相：Ａ  ＳＦ  ＣＯ２、及び、Ｂ  エタノール。  勾配：Ｂ  ４０％）で分離し、４−（シス−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ５：３８９；  実測値：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋〕及び４−（トランス−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ５：３８９；  実測値：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋〕を得た。
【０１５１】
代替法として、４−（トランス−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチルから合成し、４−（シス−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチルから合成した。
【０１５２】
中間体１７：  ［トランス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］酢酸メチル
【０１５３】
【化４１】
2014518890.tif 000057
４−（トランス−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．１２ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、５％炭素担持パラジウム（０．０４３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１気圧のＨ２下、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、［トランス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］酢酸メチルを無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ３：２５５；  実測値：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
中間体１８：  ［シス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］酢酸メチル
【０１５５】
【化４２】
2014518890.tif 000058
４−（シス−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（９ｇ、２３．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、５％炭素担持パラジウム（０．１２３ｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１気圧のＨ２下、２日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、［シス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］酢酸メチルを無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ３：２５５；  実測値：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
中間体１９：  ［シス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］酢酸
【０１５７】
【化４３】
2014518890.tif 000059
ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の、［シス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］酢酸メチル（２．２３ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（６２７ｍｇ、２６．２ｍｍｏｌ）との混合物。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、［シス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］酢酸を無色の油状物として得、未精製のまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３：２４１；  実測値：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
中間体２０：  ［トランス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］酢酸
【０１５９】
【化４４】
2014518890.tif 000060
［トランス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］酢酸メチルから出発し、上記と同様にして、［トランス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］酢酸を無色の油状物として得、未精製のまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３：２４１；  実測値：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
中間体２１：  ［シス−４−（｛１−［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸メチル、及び、中間体２２：  ［トランス−４−（｛１−［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸メチル
【０１６１】
【化４５】
2014518890.tif 000061
ＮＭＰ（６ｍＬ）中の［トランス／シス  ４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］酢酸メチル（０．４０３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と６−フルオロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．３６５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（１．３３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２下、油浴中で、１４０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、２×１０ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（０−９０％）で溶出した。これにより、［シス／トランス−４−（｛１−［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸メチルを白色固体として得た。このトランス／シス混合物をＳＦＣ，ＩＡカラム（３０×２５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ）で分離した。移動相：Ａ  ＳＦ  ＣＯ２、及び、Ｂ  ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（２：１）。勾配：Ｂ  ５０％。これにより、［シス−４−（｛１−［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸メチルを白色固体〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３：４６６；  実測値：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋〕として得、［トランス−４−（｛１−［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸メチルを白色固体〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３：４６６；  実測値：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋〕として得た。
【０１６２】
代替法として、上記方法を用いて、［トランス−４−（｛１−［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸メチルを［トランス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］酢酸メチルから調製した。
【０１６３】
中間体２３：  （トランス−４−｛［１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）酢酸メチル
【０１６４】
【化４６】
2014518890.tif 000062
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の［トランス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］酢酸メチル（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−５−ホルミルピリジン（０．４９ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（１．９７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２下、油浴中で、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル／ヘキサン５−１００％で溶出した。これにより、１ｇ（７０．８％）の（トランス−４−｛［１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）酢酸メチルを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ４：３６０；  実測値：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
中間体２４：  （トランス−４−｛［１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）酢酸
【０１６６】
【化４７】
2014518890.tif 000063
ＮＭＰ（６ｍＬ）中の［トランス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］酢酸（０．８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−５−ホルミルピリジン（０．４１５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（１．６７ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２下、油浴中、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにかけ、アセトン／ジクロロメタン０−１００％で溶出した。これにより、０．２８ｇ（２４．４％）の（トランス−４−｛［１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）酢酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ４：３４６；  実測値：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
中間体２５−２９
適切な出発物質を使用して、（トランス−４−｛［１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）酢酸メチルについて記載したのと同様に実施した。
【０１６８】
【表１】
2014518890.tif 000064
中間体３０：  ４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
【０１６９】
【化４８】
2014518890.tif 000065
段階１
テトラヒドロピラン−４−４−ジカルボン酸ジメチルエステル（１０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ、９９ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３時間撹拌した後、反応を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和、８ｍＬ）で、次いで、−７８℃で１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチした。次いで、反応混合物を室温まで昇温し、白色固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で濯ぎ洗った。有機濾液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−ホルミルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（６．８ｇ）を無色の油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲは、ＣＤＣｌ３中で、９．５５９ｐｐｍにアルデヒドＨのピークを示した。サンプルは、精製することなく、さらなる反応に使用した。
【０１７０】
段階２
粗製４−ホルミルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（６．７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（０．２９４ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ヘキサン中の１０％−１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルを油状物（４．５ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１４Ｏ４：１７４；  実測値：１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
中間体３１：  ３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸エチル
【０１７２】
【化４９】
2014518890.tif 000066
１．０ｇのケトレダクターゼＭＩＦ２０（ＣＯＤＥＸＩＳ）と０．５ｇのＮＡＤＰとの、４５０ｍＬの５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ  ７．０）溶液を、フラスコに装入した。酵素溶液に、１０ｇの３−オキソシクロブタンカルボン酸エチルと５０ｍＬのｉＰｒＯＨとの混合物を１時間に亘って添加した。反応溶液を２０−２３℃で１８時間撹拌して、還元を完了させた。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）と１００ｍＬの塩水を添加して、アルコールを抽出した。ＭＴＢＥによる抽出を２回繰り返した。有機溶液に、Ｓｏｌｋａ  Ｆｌｏｃ（５ｇ）を添加した。１０分間混合した後、溶液を濾過して、不溶性物質を除去した。溶媒を蒸発させることにより除去して、３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸エチルを得た。ＧＣ分析は、シス−アルコールとトランス−アルコールとの比率が１．５：１（６０％対４０％）であることを示した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ７Ｈ１２Ｏ３：１４４；  実測値：１４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
中間体３２：  ２−（３−ヒドロキシシクロブチル）酢酸エチル
【０１７４】
【化５０】
2014518890.tif 000067
段階１
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（油中６０％、４．０９ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ホスホノ酢酸トリエチル（２５．６ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。３−（ベンジルオキシ）シクロブタノン（１５ｇ、８５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、次いで、反応混合物を室温まで昇温し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＭＧ−ＩＩＩ（ＯＪ−Ｈ、５０ｍｍ×２５０ｍｍ；  １０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、２２０ｍＬ／分；  １００バール、３５℃、２２０ｎｍ；  注入体積：０．３０ｍｌ；  供給原料濃度：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）中の１００．００ｍｇ／ｍＬ；  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）に溶解、２４５．００ｍＬ）により精製し、２−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチリデン）酢酸エチルを褐色の液体（２４．５ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１５Ｈ１８Ｏ３：２４６；  実測値：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
段階２
２−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチリデン）酢酸エチル（５．４ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（パールマン触媒、１．０８ｇ）を添加し、次いで、４５ｐｓｉ．で１８時間水素化した。触媒をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をカラム（ヘキサン中１０−１００％ＥｔＯＡｃ）で分離し、２−（３−ヒドロキシシクロブチル）酢酸エチル（３．０ｇ）を無色の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ８Ｈ１４Ｏ３：１５８；  実測値：１５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
中間体３３：  （３ａ’Ｒ，６ａ’Ｓ）−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，２’−ペンタレン］−５’（３’Ｈ）−オン
【０１７７】
【化５１】
2014518890.tif 000068
トルエン（１００ｍＬ）中のテトラヒドロペンタレン−２、５−ジオン（３．２５ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．４４７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（１．０４９ｍＬ、１８．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃に２時間加熱した。反応を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、次いで、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。クロマトグラフィー（０−２０％酢酸エチル：ヘキサン）に付して、標題化合物を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．５５（４Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｍ），２．１９（４Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１７８】
中間体３４：  （２Ｅ）−（３ａ’Ｒ，６ａ’Ｓ）−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，２’−ペンタレン］−５’（３’Ｈ）−イリデンエタン酸メチル
【０１７９】
【化５２】
2014518890.tif 000069
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２５８ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃まで冷却し、ホスホノ酢酸トリメチル（０．７６ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を℃で２０分間撹拌し、次いで、該混合物に、℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３ａ’Ｒ，６ａ’Ｓ）−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，２’−ペンタレン］−５’（３’Ｈ）−オンを添加した。室温まで昇温し、室温で１６時間撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機物を塩水で洗浄し、次いで、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。クロマトグラフィー（０−２０％酢酸エチル：ヘキサン）に付して、標題化合物を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．７８（１Ｈ，ｓ），３．８５（４Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，５Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｓ），２．４１（１Ｈ，ｄｄ，５Ｈｚ），２．０８（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１８０】
中間体３５：  （３ａ’Ｒ，６ａ’Ｓ）−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，２’−ペンタレン］−５’−イル酢酸メチル
【０１８１】
【化５３】
2014518890.tif 000070
エタノール（４ｍＬ）中の（２Ｅ）−（３ａ’Ｒ，６ａ’Ｓ）−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，２’−ペンタレン］−５’（３’Ｈ）−イリデンエタン酸メチル（３８０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ−Ｃ（９４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｈ２を数回再充填した。混合物を、Ｈ２下で１６時間撹拌した。セライトのパッドで濾過し、エタノールで洗浄した。濃縮して、油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９２（４Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｄ，７．５），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｄｄ，５Ｈｚ），１．１５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１８２】
中間体３６：  ［（３ａＲ，６ａＳ）−５−オキソオクタヒドロペンタレン−２−イル］酢酸メチル
【０１８３】
【化５４】
2014518890.tif 000071
ＴＨＦ（４ｍＬ）／２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）中の（３ａ’Ｒ，６ａ’Ｓ）−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，２’−ペンタレン］−５’−イル酢酸メチル（８７３ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を一晩撹拌した。減圧下で濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（０−２０％  酢酸エチル：ヘキサン）に付して、標題化合物を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．６５（３Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｄｄ，９Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｓ），２．２４（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｄｄ，５Ｈｚ），１．０３（２Ｈ，ｍ），０．８５（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１８４】
中間体３７：  ［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ヒドロキシオクタヒドロペンタレン−２−イル］酢酸メチル
【０１８５】
【化５５】
2014518890.tif 000072
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の［（３ａＲ，６ａＳ）−５−オキソオクタヒドロペンタレン−２−イル］酢酸メチル（１．６３ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）に、０℃で、水素化ナトリウム（０．３６１ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（０−４０％  酢酸エチル：ヘキサン）に付して、標題化合物を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．６５（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｄ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｄ，１０Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．０８（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１８６】
中間体３８：  ２，２−ジメチル−３−（ピリジン−４−イルオキシ）プロパン酸メチル
【０１８７】
【化５６】
2014518890.tif 000073
撹拌した、４−ヒドロキシピリジン（１０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、室温で、ヒドロキシピバル酸メチルエステル（１６．７７ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、トリフェニルホスフィン（３４．５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を添加した後、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２５．９ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、反応を５５℃まで加熱し、その温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、次いでヘキサン（１００ｍＬ）で処理し、固体を濾去した。濾液を濃縮し、Ｔｈａｒ  ２００  分取ＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；  移動相：Ａ  ＳＦ  ＣＯ２、及び、Ｂ  エタノール；  勾配：Ｂ  ３０％；  流量：１５０ｍＬ／分；  サンプル調製：エタノールに溶解、２００ｍｇ／ｍｌ；  注入：１回の注入当たり４．５ｍＬ）で分離した。分離後、所望のフラクションを浴温度４０℃のロータリーエバポレーターで乾燥して、２，２−ジメチル−３−（ピリジン−４−イルオキシ）プロパン酸メチル（２６．２ｇ、多少の溶媒を含有している）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ３：２０９；  実測値：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
中間体３９：  ２，２−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロパン酸メチル
【０１８９】
【化５７】
2014518890.tif 000074
方法Ａ：
２，２−ジメチル−３−（ピリジン−４−イルオキシ）プロパン酸メチル（１１．２５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液に、Ｒｈ／Ｃ（５％、２．２５ｇ）を添加し、次いで、反応混合物を、４０ｐｓｉ、８０℃で、１８時間水素化した。触媒をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、２，２−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロパン酸メチルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ３：２１５；  実測値：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
方法Ｂ：
２，２−ジメチル−３−（ピリジン−４−イルオキシ）プロパン酸メチル（１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を酢酸（７０ｍＬ）に溶解した。溶液を、８０℃、８０ｂａｒで、Ｈ−Ｃｕｂｅ上のＲｈ／Ｃカートリッジに通した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２，２−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロパン酸メチルを無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ３：２１５；  実測値：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
中間体４０−４５
適切なヒドロキシエステルから出発し、２，２−ジメチル−３−（ピリジン−４−イルオキシ）プロパン酸メチルについて記載された方法に従って、合成した。
【０１９２】
【化５８】
2014518890.tif 000075
【０１９３】
【表２】
2014518890.tif 000076
中間体４６−５１
上記で調製された対応するピリジン中間体から出発し、２，２−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロパン酸メチルについて記載された方法に従って、実施した。
【０１９４】
【化５９】
2014518890.tif 000077
【０１９５】
【表３】
2014518890.tif 000078
中間体５２：  シス−３−［（１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロブタンカルボン酸エチル、及び、中間体５３：  トランス−３−［（１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロブタンカルボン酸エチル
【０１９６】
【化６０】
2014518890.tif 000079
ＮＭＰ（３．５ｍＬ）中の３−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸エチル（０．２９９ｇ、１．３１６ｍｍｏｌ）、２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．３７ｇ、１．３１６ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１．１ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、油浴中で、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、２×１０ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（０−９０％）で溶出した。これにより、シス及びトランス−３−［（１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロブタンカルボン酸エチルが褐色の油状物として得られ、これを、ＳＦＣ，キラルセルＯＪ（２０μｍ、３００×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）で分離した。移動相：Ａ  ＳＦ  ＣＯ２、及び、Ｂ  エタノール（０．２％ＤＥＡ）。勾配：Ｂ  ３０％。これにより、シス−３−［（１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロブタンカルボン酸エチルが白色固体〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３：４８８；  実測値：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋〕として得られ、及び、トランス−３−［（１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロブタンカルボン酸エチルが白色固体〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３：４８８；  実測値：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋〕として得られた。
【０１９７】
中間体５４：  ３−（１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【０１９８】
【化６１】
2014518890.tif 000080
ＮＭＰ（１９ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロパン酸メチル（３．７２ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−５−ホルミルピリジン（１．２ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（１６．１２ｇ、１９２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２下、油浴中で、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、５０ｍＬの水の中に注ぎ入れ、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、２×１０ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１０−１００％）で溶出した。これにより、３−（１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルが褐色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４：３２０；  実測値：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
中間体５５及び中間体５６：  シス−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル、及び、トランス−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０２００】
【化６２】
2014518890.tif 000081
撹拌した、ピリジン−４−オール（１５ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、室温で、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（３１．８ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５１．７ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２５．９ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、反応を５５℃まで加熱し、その温度で、窒素下で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）、次いでヘキサン（２５ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。固体を濾過により除去した。濾液を濃縮した。粗製生成物を、Ｔｈａｒ  ２００  分取ＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；  移動相：Ａ  ＳＦ  ＣＯ２、及び、Ｂ  エタノール；  勾配：Ａ：Ｂ  ６０：４０％；  流量：１３０ｍＬ／分；  サンプル調製：エタノールに溶解、２００ｍｇ／ｍＬ；  注入：１回の注入当たり４．５ｍＬ）で分離した。分離後、該フラクションを浴温度４０℃のロータリーエバポレーターで乾燥して、２種類の異性体の混合物を得、ＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；  移動相：Ａ  ＳＦ  ＣＯ２、及び、Ｂ  イソプロパノール；  勾配：Ａ：Ｂ  ７５：２５％；  流量：１６０ｍＬ／分；  サンプル調製：エタノールに溶解、２５ｍｇ／ｍＬ；  注入：１回の注入当たり４ｍＬ）による２回目の分離に付した。分離後、該フラクションを浴温度４０℃のロータリーエバポレーターで乾燥して、シス−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（ゆっくりと溶出する異性体、４．２５ｇ）〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３：２４９；  実測値：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋〕及びトランス−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（速く溶出する異性体、９．５ｇ）〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３：２４９；  実測値：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋〕を得た。
【０２０１】
中間体５７：  シス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０２０２】
【化６３】
2014518890.tif 000082
シス−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０．１２５ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素を３回パージし、次いで、脱気し、水素バルーン下で一晩水素化した。触媒をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮し、凍結乾燥し、シス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．６３ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ３：２５５；  実測値：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
中間体５８：  トランス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０２０４】
【化６４】
2014518890.tif 000083
トランス−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．６６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に酸化白金（ＩＶ）（０．１６５ｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素を３回パージし、次いで、再度脱気し、水素バルーン下で週末の間水素化した。触媒をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮し、凍結乾燥し、トランス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．７９ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ３：２５５；  実測値：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
代替法として、トランス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルを以下の方法で調製した。
【０２０６】
トランス−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（３．１５ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に、Ｒｈ／Ｃ（５％、０．６３ｇ）を添加し、次いで、反応混合物を、４００ｐｓｉ下、１００℃で１８時間水素化した。触媒をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、トランス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ３：２５５；  実測値：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
代替法として、トランス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルを以下の方法で調製した。
【０２０８】
段階１
１．４２７Ｌの水の溶液に９．７ｇのリン酸一カリウム及び１２．４ｇのリン酸二カリウムを添加した。これに、５．７１ｇのＭＩＦ−２０及び１．４３ｇのＮＡＰＤを添加して、ｐＨを７とした。混合物に、１．４２７Ｌの２−プロパノール中の２５６．７８ｇ（１．５０９ｍｏｌ）の４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルを添加した。混合物のｐＨを、１Ｍ  ＨＣｌを添加することによって７に制御した。混合物を３０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を１．５ＬのＭＴＢＥで抽出した。水層をＭＴＢＥ／２−プロパノールの３：１混合物（２×６００ｍＬ）で逆抽出した。次いで、有機層を減圧下で濃縮し、１．５ＬのＭＴＢＥに再溶解した。有機層を塩水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１ＬのＭＴＢＥを掛け流して、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルを無色の油状物として、９９：１を超えるトランス／シス選択性で得た。
【０２０９】
段階２
トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル１０ｇ（５８．１ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬ無水ＴＨＦ溶液に、０℃で、８．９ｍＬ（６３．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した後、７．７９ｍＬ（６１．０ｍｍｏｌ）のＴＭＳＣｌを滴下して加えた。得られたスラリーを０℃で３０分間撹拌し、次いで、１５０ｍＬのヘキサンで希釈した。スラリーを濾過し、フィルターケーキを追加のヘキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を掛け流した。粗製油状物を１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、−６０−６５℃まで冷却した。これに、１３．０ｇ（５５．７ｍｍｏｌ）の安息香酸（４−オキソピペリジン−１−イル）メチル、１０．２ｍＬ（６３．９ｍｍｏｌ）のトリエチルシラン及び５．２５ｍＬ（２９．０ｍｍｏｌ）のＴＭＳＯＴｆを添加した。混合物を０℃までゆっくりと昇温し、３０分間熟成した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４で希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４−｛［トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。
【０２１０】
段階３
４−｛［トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１８．２ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を１８０ｍＬのＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ混合物（１：１）に溶解し、触媒Ｐｄ／Ｃを添加した。混合物を、Ｈ２のバルーン圧下で、６時間水素化した。触媒をセライトで濾過し、ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：１）で溶出した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を１５０ｍＬのヘキサンに懸濁し、濾過した。湿潤ケーキを減圧／Ｎ２掃引の下、一晩乾燥し、４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（トランス）−エチルを無色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ３：２５５；  実測値：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
中間体５９及び６０：  ４−（シス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、及び、４−（トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１２】
【化６５】
2014518890.tif 000084
段階１
シス−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２．０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、Ｔｓ−ＯＨ（３．０５ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２をブローすることで反応混合物を脱気し、酸化白金（ＩＶ）水和物（０．９８３ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＰａｒｒ装置中、４５ｐｓｉで４日間水素化した。触媒をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、粗製シス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。
【０２１３】
段階２
トランス−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２．０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、Ｔｓ−ＯＨ（３．０５ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２をブローすることで反応混合物を脱気し、酸化白金（ＩＶ）水和物（０．９８３ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＰａｒｒ装置中、４５ｐｓｉで４日間水素化した。触媒をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、粗製トランス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。
【０２１４】
段階３
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の粗製シス−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルと粗製トランス−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルとの混合物に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１０．９２ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（４．２７ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．３９２ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、Ｔｈａｒ  ２００  分取ＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；  移動相：Ａ  ＳＦ  ＣＯ２、及び、Ｂ  エタノール；  勾配：Ｂ：２５％；  流量：１５０ｍＬ／分；  サンプル調製：エタノールに溶解、７１ｍｇ／ｍＬ；  注入：１回の注入当たり４ｍＬ）で分離した。分離後、該フラクションを浴温度４０℃のロータリーエバポレーターで乾燥し、２種類の異性体の混合物を得、ＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；  移動相：Ａ  ＳＦ  ＣＯ２、及び、Ｂ  メタノール；  勾配：Ｂ  ２０％；  流量：１５０ｍＬ／分；  サンプル調製：メタノールに溶解、２０ｍｇ／ｍＬ；  注入：１回の注入当たり４ｍＬ）による２回目の分離に付した。分離後、該フラクションを浴温度４０℃のロータリーエバポレーターで乾燥し、４−（シス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−（トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１９Ｈ３３ＮＯ５：３５５；  実測値：３７８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２１５】
中間体６１：  トランス−４−｛［１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０２１６】
【化６６】
2014518890.tif 000085
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のトランス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）に２−フルオロ−５−ホルミルピリジン（１６６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（８５５ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、１１０℃で２時間加熱した。反応を室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ４：３６０；  実測値：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
中間体６２：  ３−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル
【０２１８】
【化６７】
2014518890.tif 000086
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジルと３−ヒドロキシシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル（既知方法、Ａｖｒａｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，  １９５７，  ｖｏｌ．９０，  ｐ．１４２４，１４２７により合成された）とから出発し、上記の方法に従って実施した。
【０２１９】
中間体６３：  ３−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル
【０２２０】
【化６８】
2014518890.tif 000087
３−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル（０．５ｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、５％炭素担持パラジウム（０．００６ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１気圧のＨ２下で２日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、０．３４５ｇ（１００％）の３−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルを無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１５Ｈ２５ＮＯ５：２９９；  実測値：３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
中間体６４：  ３−（１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル
【０２２２】
【化６９】
2014518890.tif 000088
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の３−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル（０．３４５ｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−５−ホルミルピリジン（０．１４４ｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（０．５８１ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２下、油浴中で、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、３×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、２×１０ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、シリカゲルカラムに掛けて、酢酸エチル／ヘキサン（１０−９０％）で出した。これにより、０．２４ｇ（５１．５％）の３−（１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ６：４０４；  実測値：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
中間体６５：  ８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【０２２４】
【化７０】
2014518890.tif 000089
リチウムジイソプロピルアミド（３１．１ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（５ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、ゆっくりと添加し、混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（３．６５ｍＬ、５８．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌し続けた。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、２つの層に分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃ）で分離し、８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（４．４ｇ）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１２Ｈ２０Ｏ４：２２８；  実測値：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
中間体６６：  １−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル
【０２２６】
【化７１】
2014518890.tif 000090
８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（２．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）溶液に、室温で、ＨＣｌ（２．５Ｍ、６０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４８時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭの中に注ぎ入れ、次いで、有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン中の５−６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、１−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルを無色の液体（１．１２ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１０Ｈ１６Ｏ３：１８４；  実測値：１８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
中間体６７：  ４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
【０２２８】
【化７２】
2014518890.tif 000091
１−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（７．０２ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．７２１ｇ、１９０．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分に亘って添加した。反応混合物を１時間熟成した。次いで、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムに掛けて酢酸エチル／ヘキサン（１０−１００％）で溶出した。これにより、５．５８ｇ（７９％）の４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（シスとトランスとの混合物）が無色の油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１８Ｏ３：１８６；  実測値：１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
中間体６８：  トランス−１−メチル−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル、及び、中間体６９：  シス−１−メチル−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０２３０】
【化７３】
2014518890.tif 000092
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−ヒドロキシピリジン（１．２ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（２．８２ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（３．９７ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）との混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．０６ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、Ｎ２下、油浴中で、５５℃で２日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、次いで、ＳＦＣ（ＣｈｉｒａＰａｋ  ＡＹ−Ｈカラム（１５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）；  移動相：Ａ  ＳＦ  ＣＯ２、及び、Ｂ  イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）；  勾配：Ｂ  １５−４０％）で分離した。これにより、トランス−１−メチル−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルが白色固体〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３：２６３；  実測値：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋〕として、シス−１−メチル−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルが白色固体〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３：２６３；  実測値：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋〕として得られた。
【０２３１】
代替法として、シス−１−メチル−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルをトランス−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルから調製した。
【０２３２】
ジイソプロピルアミン（３．１１ｍＬ、２１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（７．９４ｍＬ、１９．６８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を３０分間熟成し、次いで、反応混合物に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のトランス−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（４．５ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３０分後、ヨードメタン（１．４６７ｍＬ、２３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間に亘って室温まで昇温した。水（１０ｍＬ）を添加し、３×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、２×１０ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、ＩＡカラム（３０×２５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）にかけ、２５％（２：１）ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ／ＣＯ２で溶出した。これにより、１．５ｇ（３１．６％）のシス−１−メチル−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルが白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３：２６３；  実測値：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
中間体７０：  シス−１−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０２３４】
【化７４】
2014518890.tif 000093
シス−１−メチル−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を酢酸（６１ｍＬ）に溶解した。溶液を、８０バール下、８０℃で、Ｈ−Ｃｕｂｅ上のＲｈ／Ｃカートリッジに通した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１．０２ｇ（１００％）のシス−１−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルを無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ３：２６９；  実測値：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
中間体７１：  トランス−１−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０２３６】
【化７５】
2014518890.tif 000094
トランス−１−メチル−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．９３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を酢酸（６０ｍＬ）に溶解した。溶液を、８０バール下、８０℃で、Ｈ−Ｃｕｂｅ上のＲｈ／Ａｌ２Ｏ３カートリッジに通した。反応混合物を減圧下で濃縮して、０．９５ｇ（１００％）の１−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸トランス−エチルを無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ３：２６９；  実測値：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
中間体７２：  １−メチル−３−オキソシクロブタンカルボン酸エチル
【０２３８】
【化７６】
2014518890.tif 000095
段階１
【０２３９】
【化７７】
2014518890.tif 000096
３−オキソシクロブタンカルボン酸エチル５ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）の５０ｍＬトルエン溶液に、３．２７ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）のエチレングリコールを添加した後、０．１ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を添加した。混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して還流温度で一晩加熱して、遊離水を除去した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭＴＢＥに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製生成物（５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸エチル）は、それ以上精製することなく次の反応で使用した。
【０２４０】
段階２
【０２４１】
【化７８】
2014518890.tif 000097
ジイソプロピルアミン２．９３ｇ（２９．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に、−２０℃で、内部温度を−１０℃未満に維持しながら、ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液１１．６ｍＬ（２９．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、ＬＤＡ溶液を−７８℃まで冷却し、３．６０ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）の５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸エチルを滴下して加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、その時点で、８．２３ｇ（５８．０ｍｍｏｌ）のＭｅＩを添加した。反応混合物を室温まで昇温した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＭＴＢＥで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−メチル−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸エチルを得た。
【０２４２】
段階３
２−メチル−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸エチル１．６０ｇ（７．９９ｍｍｏｌ）のアセトン溶液に、ＨＣｌの１Ｍ溶液７．９９ｍＬを添加し、混合物を室温で４日間撹拌した。アセトンを減圧下で除去し、水層をＭＴＢＥで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製カルボン酸をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、１．０１ｇ（７．９９ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを添加した後、１滴のＤＭＦを添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、ＥｔＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液に滴下して加えた。１時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、それ以上精製することなく次の段階で使用して、１−メチル−３−オキソシクロブタンカルボン酸エチルを得た。
【０２４３】
中間体７３：  シス−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブタンカルボン酸エチル
【０２４４】
【化７９】
2014518890.tif 000098
１８０ｍＬの０．１Ｍ  リン酸緩衝液（ｐＨ７）に３．６６ｇのＰ１Ｂ２及び１．８３ｇのＮＡＤＰを溶解し、次いで、１８０ｍＬのＩＰＡに溶解した３．６ｇの１−メチル−３−オキソシクロブタンカルボン酸エチルをゆっくりと添加した。ｐＨを７に調節し、次いで、（容器に蓋をし）一晩振盪した。反応を１Ｌ容分液漏斗に移し、１８０ｍＬのＭＴＢＥを添加した。層を分離し、次いで、最初に、２×１５０ｍＬのＭＴＢＥ／ＩＰＡ（２／１）で逆抽出（水性）した。次に、合した有機層を濃縮乾固した後、１００ｍＬのＭＴＢＥに溶解した。次いで、このＭＴＢＥ溶液を２×１００ｍＬの水で洗浄した後、１００ｍＬの塩水で洗浄した（逆抽出し、合した水層を、ＭＴＢＥで洗浄）。次いで、ＭＴＢＥ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。シス−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブタンカルボン酸エチルが無色の油状物として単離された。
【０２４５】
中間体７４：  トランス−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブタンカルボン酸エチル
【０２４６】
【化８０】
2014518890.tif 000099
３．６６ｇのＭＩＦ２０と１．８ｇのＮＡＤＰとを、１８０ｍＬの０．１Ｍ  リン酸緩衝液（ｐＨ７）に溶解し、次いで、１８０ｍＬのＩＰＡに溶解した３．６６ｇの１−メチル−３−オキソシクロブタンカルボン酸エチルをゆっくりと添加した。ｐＨを７に調節し、次いで、（容器に蓋をし）一晩振盪した。反応を１Ｌ容分液漏斗に移し、１８０ｍＬのＭＴＢＥを添加した。層を分離し、次いで、最初に、２×１５０ｍＬのＭＴＢＥ／ＩＰＡ（２／１）で逆抽出（水性）した。次に、合した有機層を濃縮乾固した後、１００ｍＬのＭＴＢＥに溶解した。次いで、このＭＴＢＥ溶液を２×１００ｍＬの水で洗浄した後、１００ｍＬの塩水で洗浄した（逆抽出し、合した水層をＭＴＢＥで洗浄）。次いで、ＭＴＢＥ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。トランス−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブタンカルボン酸エチルが無色の油状物として単離された。
【０２４７】
中間体７５：  ４−（トランス−３−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロブトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル、及び、中間体７６：  ４−（（シス−３−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロブトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０２４８】
【化８１】
2014518890.tif 000100
３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブタンカルボン酸エチル（１．０６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）（シス：トランスの約１：１混合物）を０℃で無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１．０２７ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＭＳ−Ｃｌ（０．８９９ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を３０分間熟成し、次いで、ヘキサン（７０ｍＬ）で希釈し、セライトの小さなパッドで濾過し、ヘキサンで溶出し、濃縮した。粗製生成物及び４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を、−６０−６５℃でジクロリドメタン（７０ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（１．１８ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴＭＳ−ＯＴｆ（０．６０５ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を０℃まで昇温し、３０分間熟成した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（１０ｍＬ）を添加し、有機層を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。このトランス／シス混合物をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０×５０ｍｍ）上のＳＦＣで分離した。移動相：Ａ  ＳＦ  ＣＯ２、及び、Ｂ  エタノール。勾配：Ｂ  ２０％。これにより、４−（トランス−３−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロブトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ５：３７５；  実測値：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋〕及び４−（シス−３−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロブトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ５：３７５；  実測値：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋〕が得られた。
【０２４９】
中間体７７：  トランス−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸エチル
【０２５０】
【化８２】
2014518890.tif 000101
４−（トランス−３−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロブトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．０６７ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、５％炭素担持パラジウム（０．００１ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１気圧のＨ２下で２日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、０．０４３ｇ（１００％）のトランス−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸エチルを無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３：２４１；  実測値：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
中間体７８：  シス−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸エチル
【０２５２】
【化８３】
2014518890.tif 000102
４−（シス−３−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロブトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．１０４ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、５％炭素担持パラジウム（０．００２ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１気圧のＨ２下で２日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、０．０６７ｇ（１００％）のシス−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸エチルを無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３：２４１；  実測値：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
中間体７９：  シス−４−｛［１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
【０２５４】
【化８４】
2014518890.tif 000103
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中のシス−１−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−５−ホルミルピリジン（０．４６４ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（３．１２ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２下、油浴中で、１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、３×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、２×１０ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（０−１００％）で溶出した。これにより、０．７ｇ（５０．４％）のシス−４−｛［１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルが白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ４：３７４；  実測値：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
中間体８０：  ５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ニコチン酸メチル
【０２５６】
【化８５】
2014518890.tif 000104
ＴＨＦ（１０６ｍＬ）中の５−ヒドロキシニコチン酸メチル（３ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．９３ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６．４２ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）に、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．８５ｍＬ、２４．４９ｍｍｏｌ）を１０分に亘って滴下して加えた。反応を氷浴から取り出し、室温で１０分間撹拌し、次いで、５５℃まで加熱し、窒素下で４０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）で処理した後、ヘキサン（４５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。白色の沈澱物をガラス製漏斗で濾去し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で濯ぎ洗いし、廃棄した。濾液を濃縮し、ＭＰＬＣ（３３０ｇのカラム、ヘキサン中の０−１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ニコチン酸メチル（５．９８ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ５：３３６；  実測値：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
中間体８１：  ４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリン酸メチル
【０２５８】
【化８６】
2014518890.tif 000105
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４−ヒドロキシピコリン酸メチル（５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．５７ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１０．７ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）との混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（８．２５ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、Ｎ２下、油浴中で、５５℃で２日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、次いで、ＳＦＣ，ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（２０μｍ、３００×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）で精製した。移動相：Ａ  ＣＯ２、及び、Ｂ  エタノール、勾配：Ｂ  ２０％。これにより、８．８ｇ（８０％）の４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリン酸メチルが白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ５：３３６；  実測値：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
中間体８２：  ６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸
【０２６０】
【化８７】
2014518890.tif 000106
ＨＣｌ（濃水溶液、１０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）中の４−［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸のＨＣｌ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ３：２２２；  実測値：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
中間体８３：  ナトリウム  ３−オキソ−５−［トランス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］−１，２，５  チアジアゾリジン−２−イド  １，１−ジオキシド
【０２６２】
【化８８】
2014518890.tif 000107
段階１
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のトランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンアミン（１．５４ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２．８２ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。クロロ酢酸エチル（０．７２ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間加熱還流した。溶媒を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、エチル  Ｎ−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）グリシネートを得、それ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１６Ｈ３３ＮＯ３Ｓｉ：３１５：  実測値：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
段階２
イソシアン酸クロロスルホニル（０．３３ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）の、０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ベンジルアルコール（０．４０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で３０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のエチル  Ｎ−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）グリシネート（１．２ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５９ｍＬ、１１．４１ｍｍｏｌ）との混合物を添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を、勾配として１−５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。該フラクションを蒸発させて、エチル  Ｎ−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］スルファモイル｝−Ｎ−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）グリシネートを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ４０Ｎ２Ｏ７ＳＳｉ：５２８：  実測値：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
段階３
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した、エチル  Ｎ−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］スルファモイル｝−Ｎ−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）グリシネート（１０３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、窒素下で−７０℃まで冷却した。トリエチルシラン（０．０６８ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．０７ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７０℃で１０分間撹拌し、０℃まで昇温した。混合物を酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、勾配として３０−１００％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４−（｛トランス−４−［｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］スルファモイル｝（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］シクロヘキシル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ３１Ｈ４１Ｎ３Ｏ９Ｓ：６３１：  実測値：６３２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６５】
段階４
４−（｛トランス−４−［｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］スルファモイル｝（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］シクロヘキシル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を、触媒として炭素担持１０％Ｐｄを使用して、Ｈ−Ｃｕｂｅ（商標）装置上で、３０ｂａｒ、３０℃で、１５分間水素化した。溶媒を蒸発させて、エチル  Ｎ−［トランス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−スルファモイルグリシネートを透明な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１５Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓ：３６３：  実測値：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
段階５
エチル  Ｎ−［トランス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−スルファモイルグリシネート（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を、室温で４時間ナトリウムメトキシド０．５Ｍ（０．０１１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を蒸発乾固し、ナトリウム  ３−オキソ−５−［トランス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イド  １，１−ジオキシドを黄褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１３Ｈ２３Ｎ３ＮａＯ４Ｓ：３１７：  実測値：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
中間体８４：  （３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
【０２６８】
【化８９】
2014518890.tif 000108
段階１
磁気撹拌機と窒素注入口とを備えた１００ｍＬ容丸底フラスコの中に、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオール（イソマンニド、３．３０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−オール（０．７１６ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスファン（２．４７ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３６ｍＬ）を装入した後、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジプロパン−２−イル（１．９０ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。得られた混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウムの飽和溶液を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。生成物の混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を重炭酸ナトリウムで洗浄し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮した。残渣を、８０ｇのＩＳＣＯシリカゲルカートリッジを使用し、直線勾配０−６％（５ＣＶ）、無勾配６％（５ＣＶ）、直線勾配６−１５％（３ＣＶ）で溶出させるＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含んだフラクションを集め、減圧下で濃縮して、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ピリジン−４−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールをオフホワイトの固体４３７ｍｇ（２３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ４：２２３；  実測値：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
段階２
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ピリジン−４−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（４３７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の酢酸／ＭｅＯＨ（１２ｍＬ／４ｍＬ）溶液を、水素（４００ｐｓｉ）下、８０℃で、５％Ｒｈ／ｃ（３３ｍｇ）により１５時間処理した。濾過して触媒を除去することにより、生成物（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール）を単離し、減圧下で濃縮し、それ以上精製することなく次の段階で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ４：２２９；  実測値：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
中間体８５：  ４−（シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０２７１】
【化９０】
2014518890.tif 000109
シクロペント−３−エノール（５ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（９．１１ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＭＳ−Ｃｌ（７．９８ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を３０分間熟成し、次いで、ヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈し、ヘキサンで溶出させるセライトの小さなパッドで濾過し、濃縮した。粗製生成物及び４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１３．３１ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を、−６０−６５℃でジクロリドメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（１０．４４ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＭＳ−ＯＴｆ（５．３７ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃まで昇温し、３０分間熟成した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（３０ｍＬ）を添加し、有機層を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（０−５０％）で溶出）で精製して、１２ｇ（６７％）の４−（シクロペント−３−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ３：３０１；  実測値：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
中間体８６：  ４−｛［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（エトキシカルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル、
中間体８７：  ４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（エトキシカルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル、
中間体８８：  ４−｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（エトキシカルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル、及び、
中間体８９：  ４−｛［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｓ）−６−（エトキシカルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０２７３】
【化９１】
2014518890.tif 000110
４−（シクロペント−３−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）及び酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．１１７ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、室温で、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（１．５１４ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）をシリンジポンプを用いて５時間に亘って添加した。反応混合物を１時間熟成し、次いで、シリカゲルのパッドで濾過し、該シリカのパッドを３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合し、２×１０ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この混合物を、最初に、ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（３００×５０ｍｍ  ＩＤ）（移動相：Ａ  ＳＦ  ＣＯ２、及び、Ｂ  メタノール；  勾配：Ｂ  ４０％）でのＳＦＣにより精製した。次に、該物質を、ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−１０μｍカラム（３００×５０ｍｍ  ＩＤ）（移動相：Ａ  ＳＦ  ＣＯ２、及び、Ｂ  エタノール；  勾配：Ｂ  ２５％）で分離した。これにより、４−｛［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（エトキシカルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ５：３８７；  実測値：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋〕が白色固体として、４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（エトキシカルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ５：３８７；  実測値：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋〕が白色固体として、４−｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（エトキシカルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ５：３８７；  実測値：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋〕が白色固体として、４−｛［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｓ）−６−（エトキシカルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ５：３８７；  実測値：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋〕が白色固体として、得られた。
【０２７４】
中間体９０−９３：３−｛［４−（２−メトキシ−２  オキソエチル）シクロヘキシル］オキシ｝ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０２７５】
【化９２】
2014518890.tif 000111
ラセミ化合物３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（３．４６ｍＬ、２４．８６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＭＳ−Ｃｌ（３．０３ｍＬ、２３．７３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を３０分間熟成し、次いで、ヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈し、ヘキサンで溶出させるセライトの小さなパッドで濾過し、濃縮した。粗製生成物及びシス／トランス２−（４−オキソシクロヘキシル）酢酸メチル（３．６９ｇ、２１．６９ｍｍｏｌ）を−６０℃でジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（３．９７ｍＬ、２４．８６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＭＳ−ＯＴｆ（２．０４ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃まで昇温し、３０分間熟成した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（３０ｍＬ）を添加し、有機層を塩水（２ｘ  ２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この混合物を、ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、（２５０×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）；  移動相：Ａ  ＳＦ  ＣＯ２、及び、Ｂ  メタノール；  勾配：Ｂ  ４０％）で分離した後、２回目のＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ−Ｈ、（２５０×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）；  移動相：Ａ  ＳＦ  ＣＯ２、及び、Ｂ  エタノール；  勾配：Ｂ  ２５％）で分離した。これにより、３−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（異性体Ａ、中間体８５）〔Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ５：３７５；  実測値：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋〕、３−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（異性体Ｂ、中間体８６）〔Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ５：３７５；  実測値：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋〕、３−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（異性体Ｃ、中間体８７）〔Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ５：３７５；  実測値：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋〕、及び、３−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（異性体Ｄ、中間体８８）〔Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ５：３７５；  実測値：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋〕が得られた。
【０２７６】
中間体９４：  ２−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル
【０２７７】
【化９３】
2014518890.tif 000112
３−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（異性体Ａと異性体Ｃとの混合物、０．５６ｇ、１．４９２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭素担持５％パラジウム（０．００８ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１気圧のＨ２下で２日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチルを無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３：２４１；  実測値：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
中間体９５：  ２−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル
【０２７９】
【化９４】
2014518890.tif 000113
３−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（異性体Ｂと異性体Ｄとの混合物、０．５２ｇ、１．３８５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭素担持５％パラジウム（０．００７ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１気圧のＨ２下で２日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチルを無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３：２４１；  実測値：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
中間体９６：  ［トランス−４−（｛（３Ｒ）−１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸メチル、及び、
中間体９７：  ［シス−４−（｛１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸メチル
【０２８１】
【化９５】
2014518890.tif 000114
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の２−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（中間体９４、３６０ｍｇ、１．４９２ｍｍｏｌ）と６−フルオロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３４５ｍｇ、１．４９２ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（１．２５ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２下、油浴中で、１１０℃で一晩加熱した。次いで、該反応混合物に２０ｍＬの水を添加し、３×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、２×５ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、ＳＦＣ，ｃｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤカラム（１０ｕ、３００×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）で分離した。移動相：Ａ  ＳＦ  ＣＯ２、及び、Ｂ  メタノール（０．２％ＤＥＡ）。勾配：Ｂ  ４０％。これにより、０．１８８ｇ（１１．７５％）の［トランス−４−（｛（３Ｒ）−１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸メチル〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３：４５２；  実測値：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋〕が白色固体として、０．１３５ｇ（８．４４％）の［シス−４−（｛１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸メチル（単一の異性体、絶対配置は確定されていない）〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３：４５２；  実測値：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋〕が白色固体として、得られた。
【０２８２】
代替法として、［トランス−４−（｛（３Ｒ）−１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸メチルを以下のようにして調製した。
【０２８３】
段階１
【０２８４】
【化９６】
2014518890.tif 000115
（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（４．８５ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＭＳ−Ｃｌ（４．２５ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を３０分間熟成し、次いで、ヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈し、ヘキサンで溶出させるセライトの小さなパッドで濾過し、濃縮した。粗製生成物及び２−（４−オキソシクロヘキシル）酢酸メチル（５．１７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を−６０−６５℃でジクロリドメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（５．５６ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＭＳ−ＯＴｆ（２．８６ｍＬ、１５．８２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、０℃まで昇温し、３０分間熟成した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（３０ｍＬ）を添加し、有機層を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、シリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（０−８０％）で溶出した。これにより、４ｇ（３３．７％）のトランス／シス混合物が得られた。このトランス／シス混合物を、ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ上でのＳＦＣ（２５０×５０ｍｍ、２０％（２：１）ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ）で分離した。これにより、（３Ｒ）−３−｛［トランス−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］オキシ｝ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル〔１．１ｇ（１８．５％）；  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ５：３７５；  実測値：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋〕が無色の油状物として、（３Ｒ）−３−｛［シス−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］オキシ｝ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル〔１．１ｇ（１８．５％）；  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ５：３７５；  実測値：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋〕が無色の油状物として、得られた。
【０２８５】
代替法として、（３Ｒ）−３−｛［トランス−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］オキシ｝ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル及びそのエナンチオマーを以下のようにして得た。
【０２８６】
【化９７】
2014518890.tif 000116
２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチル（３．８４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（４．２８ｍＬ、２４．５３ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＭＳ−Ｃｌ（２．９９ｍＬ、２３．４１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を２時間熟成し、次いで、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、ヘキサンで溶出させるセライトの小さなパッドで濾過し、濃縮した。粗製生成物及び３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（４．６４ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）を−６０−６５℃でジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解した。トリエチルシラン（７．１２ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＭＳ−ＯＴｆ（２．０２ｍＬ、１１．１５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃まで昇温し、２日間熟成した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（３０ｍＬ）を添加し、有機層を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（０−８０％）で溶出させるシリカゲルカラムで精製した。これにより、ラセミ混合物が得られ、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  ＡＤカラム、２５０×３０ｍｍ、３０％（２：１）ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ／ＣＯ２）で分割して、（３Ｒ）−３−｛［トランス−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］オキシ｝ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ５：３７５；  実測値：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋〕を無色の油状物として、（３Ｓ）−３−｛［トランス−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］オキシ｝ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ５：３７５；  実測値：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋〕を無色の油状物として、得た。
【０２８７】
段階２
【０２８８】
【化９８】
2014518890.tif 000117
（３Ｒ）−３−｛［トランス−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］オキシ｝ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭素担持５％パラジウム（０．０１４ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１気圧のＨ２下で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、０．６４３ｇ（１００％）の｛トランス−４−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］シクロヘキシル｝酢酸メチルを無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３：２４１；  実測値：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
段階３
【０２９０】
【化９９】
2014518890.tif 000118
ＮＭＰ（８ｍＬ）中の｛トランス−４−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］シクロヘキシル｝酢酸メチル（０．６４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）と６−フルオロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．６１３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（２．２３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２下、油浴中で、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、２×１０ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、シリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（２０−１００％）で溶出した。これにより、０．１８ｇ（１５％）の［トランス−４−（｛（３Ｒ）−１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸メチルが白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３：４５２；  実測値：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
中間体９８：  ［トランス−４−（｛（３Ｓ）−１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸メチル、及び、
中間体９９：  ［シス−４−（｛１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸メチル
【０２９２】
【化１００】
2014518890.tif 000119
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の２−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチル（中間体９５、３３４ｍｇ、１．３８４ｍｍｏｌ）と６−フルオロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３２０ｍｇ、１．３８４ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（１．１６ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２下、油浴中で、１１０℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物に２０ｍＬの水を添加し、３×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、２×５ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、ＳＦＣ，ｃｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤカラム（１０ｕ、３００×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）で分離した。移動相：Ａ  ＳＦ  ＣＯ２、及び、Ｂ  メタノール（０．２％ＤＥＡ）。勾配：Ｂ  ４０％。これにより、０．１９１ｇ（１１．９４％）の［トランス−４−（｛（３Ｓ）−１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸メチル〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３：４５２；  実測値：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋〕が白色固体として、０．１３６ｇ（８．５％）の［シス−４−（｛１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸メチル（単一の異性体、絶対配置は確定されていない）〔ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３：４５２；  実測値：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋〕が白色固体として、得られた。
【０２９３】
中間体１００
【０２９４】
【化１０１】
2014518890.tif 000120
段階Ａ：  ［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メタノール
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン（３．５２ｇ、０．０２０ｍｏｌ）とピペリジン−４−イルメタノール（２．３０ｇ、０．０２０ｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１０ｇ、４．２ｍＬ、０．０２４ｍｏｌ）との混合物をマイクロ波反応器の中で１２０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノールを白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝２７２［Ｍ＋１］。
【０２９５】
段階Ｂ：  ［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］  メチルメタンスルホネート
（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（２．６０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１．２６ｇ、１．７ｍＬ、１２．５ｍｏｌ）と塩化メシル（１．２１ｇ、０．８２ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温で６０分間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、該水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル  メタンスルホネートを黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝３５０［Ｍ＋１］。
【０２９６】
段階Ｃ：  ３−［［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］安息香酸メチル
３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．１９ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、窒素下、水素化ナトリウム（０．５８ｇ（油中６０重量％）、１４．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホネート（３．３５ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１８時間加熱し、次いで、冷却し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１、１００ｍＬ）で希釈した。水（１５０ｍＬ）を添加し、有機相を分離した。水溶液をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１、１００ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−（（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチルを白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝４０６［Ｍ＋１］。
【０２９７】
段階Ｄ：  ６−［４−［［３−（メトキシカルボニル）フェノキシ］メチル］ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イルボロン酸
フラスコに３−［［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］安息香酸メチル（１．０１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．７６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン（０．１１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．７４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を装入し、真空にした後で窒素を再充填することを２回実施して雰囲気を窒素に変えた。混合物を８０℃で１０時間加熱し、次いで、冷却し、濾過し、濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで精製して、６−［４−［［３−（メトキシカルボニル）フェノキシ］メチル］ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イルボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝３７１［Ｍ＋１］。
【０２９８】
段階Ｅ：  ６−［４−［［３−（メトキシカルボニル）フェノキシ］メチル］ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イルトリフルオロホウ酸カリウム
プラスチック製容器中のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：２、２．１ｍＬ）中の６−［４−［［３−（メトキシカルボニル）フェノキシ］メチル］ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イルボロン酸（０．５４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、フッ化水素カリウムを添加し、次いで、室温で２時間勢いよく撹拌した。混合物を氷／水浴中で１時間冷却し、濾過し、冷却したＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１、５．０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、中間体１を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝４３２［Ｍ＋３９］。
【０２９９】
中間体１０１：
【０３００】
【化１０２】
2014518890.tif 000121
段階Ａ：  ５−クロロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の中のｐ−クロロ−ｏ−フェニレンジアミン（５．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）を含んだ反応フラスコに、６−フルオロニコチンアルデヒド（４．４ｇ、０．０３５ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、オキソン（１４．０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を一度に添加した。反応を室温で３０分間撹拌し、次いで、水に注いだ。炭酸カリウム（水中１Ｍ、３０ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応を濾過し、固体を水で洗浄した。固体を減圧下で乾燥し、５−クロロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝２４８［Ｍ＋１］。
【０３０１】
段階Ｂ：  （１−（５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（０．４６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）に、５−クロロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．９８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物を、油浴を用いて１００℃で５時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、濃縮した。水（２００ｍＬ）を添加し、該水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：３：１  ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール）で精製して、生成物（１−（５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノールを褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝３４３［Ｍ＋１］。
【０３０２】
中間体１０２：
【０３０３】
【化１０３】
2014518890.tif 000122
段階Ａ：  Ｎ−Ｂｏｃ−４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解して０℃まで冷却したＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（１０．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１０．７ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）と塩化メシル（４．６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、該水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジンを白色固体として得た。
【０３０４】
段階Ｂ：  Ｎ−Ｂｏｃ−４−［［４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］メチル］−ピペリジン
５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．５１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、窒素下、水素化ナトリウム（０．１８ｇ（鉱油中６０重量％）、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、Ｎ−Ｂｏｃ−４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン（０．５９ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で一晩加熱し、次いで、冷却し、１００ｍＬの水の中に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−４−［［４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］メチル］−ピペリジンを白色固体として得た。
【０３０５】
段階Ｃ：  ４−［［４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］メチル］−ピペリジン
Ｎ−Ｂｏｃ−４−［［４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］メチル］−ピペリジン（０．４３ｇ）を、ジオキサン中で、室温で４時間、１０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌで処理した。混合物を濃縮して、４−［［４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］メチル］−ピペリジンをＨＣｌ塩として得た。
【０３０６】
中間体１０３
【０３０７】
【化１０４】
2014518890.tif 000123
段階Ａ：  Ｎ−Ｂｏｃ−４−［［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］メチル］−ピペリジン
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．４６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、窒素下、水素化ナトリウム（０．１８ｇ（鉱油中６０重量％）、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、Ｎ−Ｂｏｃ−４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン（０．５９ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で一晩加熱し、次いで、冷却し、１００ｍＬの水の中に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−４−［［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］メチル］−ピペリジンを白色固体として得た。
【０３０８】
段階Ｂ：  ４−［［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］メチル］−ピペリジン
Ｎ−Ｂｏｃ−４−［［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］メチル］−ピペリジン（０．４５ｇ）を、ジオキサン中で、室温で４時間、１０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌで処理した。混合物を濃縮して、４−［［２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］メチル］−ピペリジンをＨＣｌ塩として得た（１００％）。
【０３０９】
段階Ｃ：  ４−［［１−［５−ホルミル−２−ピリジニル］−ピペリジン−４−イル］メトキシ］−安息香酸メチル
４−［［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］メチル］−ピペリジン（ＨＣｌ塩、１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＦ中、２−フルオロ−５−ホルミルピリジン（５２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を、マイクロ波反応器によって、１５０℃に３０分間加熱した。混合物は、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
【０３１０】
以下の中間体は、中間体１０３について記載された方法を使用して調製した。
【０３１１】
【表４】
2014518890.tif 000124
中間体１０９：
【０３１２】
【化１０５】
2014518890.tif 000125
段階Ａ：  ２−［（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）メトキシ］−酪酸エチルエステル
５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（０．４３ｇ、２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ酪酸エチルエステル（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（８８ｍｇ（鉱油中６０％）、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を１５０ｍＬの水の中に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−［（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）メトキシ］−酪酸エチルエステルを油状物（０．１８ｇ）として得た。
【０３１３】
段階Ｂ：  ２−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］−酪酸  エチルエステル
２−［（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）メトキシ］−酪酸エチルエステル（０．１５ｇ）を、ジオキサン中、室温で４時間、８ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌで処理した。混合物を濃縮し、２−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］−酪酸エチルエステルをＨＣｌ塩として得た。
【０３１４】
段階Ｃ：  ２−［［１−［５−ホルミル−２−ピリジニル］−ピペリジン−４−イル］メトキシ］−酪酸エチル
２−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］−酪酸エチルエステル（ＨＣｌ塩、１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＦ中の２−フルオロ−５−ホルミルピリジン（５２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を７０℃に一晩加熱し、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
【０３１５】
実施例１
【０３１６】
【化１０６】
2014518890.tif 000126
［トランス−４−（｛１−［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸
［トランス−４−（｛１−［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸メチル（１００ｍｇ、０．２１４６ｍｍｏｌ）を１８．５％塩酸（２．７ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を油浴中、９５℃で３０分間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ（アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）  ２０−１００％）で精製した。これにより、［トランス−４−（｛１−［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸のＴＦＡ塩３５ｍｇ（５８％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３：４５２；  実測値：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
代替法として、［トランス−４−（｛１−［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸メチル（５．４５ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２：１）（１５０ｍＬ）に懸濁し、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（２９．２ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）に再溶解した。混合物を、６Ｎ  ＨＣｌ（８．７６ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）を用いて中和して、ｐＨ＝６．５−７とし、濾過し、２×２０ｍＬの水で洗浄し、固体をＮ２掃引を伴う減圧下で２日間乾燥した。これにより、［トランス−４−（｛１−［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３：４５２；  実測値：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例２
【０３１９】
【化１０７】
2014518890.tif 000127
［シス−４−（｛１−［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の、［シス−４−（｛１−［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸メチル（８０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（２８．７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣ上のＧｉｌｓｏｎ（アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）  ２０−１００％）で精製した。これにより、［シス−４−（｛１−［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸のＴＦＡ塩（４８ｍｇ（４９．４％））が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３：４５２；  実測値：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
実施例３
【０３２１】
【化１０８】
2014518890.tif 000128
［トランス−４−（｛１−［５−（５−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸
ＤＭＦ（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の、４−フルオロ−５−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（４０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）と（トランス−４−｛［１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）酢酸（９９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）とペルオキシ一硫酸カリウム（１１４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）との混合物を室温で４０分間撹拌した。次いで、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（５ｍＬ）中に注ぎ入れ、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、２×５ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ（アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）  ２５−５５％）で精製した。これにより、［トランス−４−（｛１−［５−（５−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸のＴＦＡ塩が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３：４６６；  実測値：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例４
【０３２３】
【化１０９】
2014518890.tif 000129
［トランス−４−（｛１−［５−（５−エトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸
段階１
ＤＭＦ（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の、６−エトキシピリジン−２，３−ジアミン（１２０ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）と（トランス−４−｛［１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）酢酸メチル（２８２ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）とペルオキシ一硫酸カリウム（３１３ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で４０分間撹拌した。次いで、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（５ｍＬ）の中に注ぎ入れ、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、２×５ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１５−１００％）で溶出した。これにより、［トランス−４−（｛１−［５−（５−エトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸メチルが白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ４：４９３；  実測値：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
段階２
ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の、［トランス−４−（｛１−［５−（５−エトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸メチル（０．２２ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（０．０７５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）  ２０−１００％）で精製した。これにより、［トランス−４−（｛１−［５−（５−エトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸のＴＦＡ塩が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ４：４７９；  実測値：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
実施例５−１５
適切な出発物質を使用し、上記方法に従って合成した。
【０３２６】
【表５】
2014518890.tif 000130
2014518890.tif 000131
実施例１６
【０３２７】
【化１１０】
2014518890.tif 000132
［トランス−４−（｛１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸
方法Ａ：
段階１：
３％ＨＯＡｃ／ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（トランス−４−｛［１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）酢酸メチル（３５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）と４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（２８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）との混合物に、オキソン（５９．６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了したことがＬＣ−ＭＳによって示された。溶液を固体Ｋ２ＣＯ３を用いて中和し、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ×２）と水（２ｍＬ）との間で抽出した。有機相を合し、蒸発させた。
【０３２８】
段階２：
段階１から得られた残渣をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．５Ｍ、１ｍＬ）を添加し、反応を周囲温度で３時間撹拌した。加水分解が完了したことがＬＣ−ＭＳによって示された。溶媒を蒸発させ、０．１ｍＬのＨＯＡｃを添加した。残渣をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ×２）と水（２ｍＬ）との間で抽出した。有機相を合し、濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、［トランス−４−（｛１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ３：４７０；  実測値：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
方法Ｂ：
代替法として、出発物質として５，６−ジフルオロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び［トランス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］酢酸メチルを使用したこと以外は、［トランス−４−（｛１−［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸について記載された方法に従って、［トランス−４−（｛１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸を調製した。
【０３３０】
実施例１７−２３
［トランス−４−（｛１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸について記載された方法Ａに従い、アルデヒド中間体（トランス−４−｛［１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）酢酸メチルと適切なジアミンとを用いて合成した。
【０３３１】
【表６】
2014518890.tif 000133
実施例２４
【０３３２】
【化１１１】
2014518890.tif 000134
［シス−４−（｛１−［５−（６−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸
［トランス−４−（｛１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸の調製について記載された、方法Ａの段階１に従って、（シス−４−｛［１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）酢酸（３５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＲＰ  ＨＰＬＣ精製の後、［シス−４−（｛１−［５−（６−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ３：４９０；  実測値：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例２５−２７
［シス−４−（｛１−［５−（６−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸について記載された方法と同様の方法に従って合成した。
【０３３４】
【表７】
2014518890.tif 000135
実施例２８
【０３３５】
【化１１２】
2014518890.tif 000136
［シス−４−（｛２−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸  エナンチオマー１
段階１
１００ｍＬ容一口丸底フラスコに、ラセミ化合物５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）と共に装入した。混合物を撹拌しながら、ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、混合物を室温で一時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮した。次いで、残渣をＴＥＡ（２．８５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）と共に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を撹拌しながらベンジルカルボノクロリデート（１．６１６ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、塩化トリエチルアミン固体を濾過し、酢酸エチル／ヘキサン（１／１  ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗製物質をＭＰＬＣ（４０ｇシリカゲル；  ヘキサン中の０％から５０％までの酢酸エチル）で精製して、白色固体生成物であるラセミ化合物５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３：２４７；  実測値：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
段階２
１００ｍＬ容一口丸底フラスコに、ラセミ化合物５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル（０．４２ｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＴＥＡ（０．１８９ｇ、１．８６８ｍｍｏｌ）と共に装入した。混合物を０℃まで冷却し、ＴＭＳＣｌ（０．１９４ｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、混合物をヘキサンで希釈し、ヘキサンで溶出させるセライトの小さなパッドで濾過し、濃縮した。混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。次いで、粗製生成物を（４−オキソシクロヘキシル）酢酸ベンジル（０．４０２ｇ、１．６３０ｍｍｏｌ）と共に塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、−６５℃まで冷却した後、トリエチルシラン（０．２１７ｇ、１．８６８ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（０．１８９ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、３０分で０℃まで昇温した。反応が完了したことがＬＣ−ＭＳによって示された。反応を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液（飽和、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、合した有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をＭＰＬＣ（８０ｇシリカゲル；  ヘキサン中の５％から３０％までの酢酸エチル；  ２０カラム体積）で分離して、２つの生成物、ラセミ化合物５−（｛トランス−４−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］シクロヘキシル｝オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジルと、ラセミ化合物５−（｛シス−４−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］シクロヘキシル｝オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジルとを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ５：４７７；  実測値：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
段階３
ラセミ化合物５−（｛シス−４−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］シクロヘキシル｝オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジルを、ＡＤカラム（４．６×２５０ｍｍ、４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、２．４ｍＬ／分、１００バール、４０℃）を用いるキラル分割に付して、２つのエナンチオマー、５−（｛シス−４−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］シクロヘキシル｝オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル（エナンチオマー１）（ＲＴ＝２．７３分）と５−（｛シス−４−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］シクロヘキシル｝オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル（エナンチオマー２）（ＲＴ＝３．１１分）とを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ５：４７７；  実測値：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
段階４
２５ｍＬ容一口丸底フラスコに、５−（｛シス−４−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］シクロヘキシル｝オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル（エナンチオマー１）（６８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を、炭素担持パラジウム（５８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及び溶媒エタノール（３ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）と共に装入した。次いで、フラスコを３ウェイジョイントを介して水素バルーンに連結した。次いで、該システムを真空にすること及び水素を再充填することを３回実施し、反応混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。Ｃｂｚ保護及びベンジルエステルの加水分解が完了したことがＬＣ−ＭＳによって示された。触媒を濾過し、エタノール（３×１ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、生成物｛シス−４−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルオキシ］シクロヘキシル｝酢酸（エナンチオマー１）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ３：２５３；  実測値：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
段階５
２０ｍＬ容サンプルバイアルに、中間体５１（３５．１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、｛シス−４−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルオキシ］シクロヘキシル｝酢酸（エナンチオマー１）（３５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５８．０ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（２ｍＬ）を装入した。次いで、得られた反応混合物を１１０℃で一晩、１８時間撹拌した。出発物質が完全に消費され、所望の生成物が生成されたことがＬＣ−ＭＳによって示された。混合物を冷却し、シリンジフィルターで濾過し、酢酸エチル（３×１ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液を回転蒸発によって濃縮して、全ての溶媒を除去した。残渣をＤＭＳＯ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（２：２：１、４ｍＬ）に溶解し、ＲＰ  ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム、水中の２０−８０％アセトニトリル）で精製して、白色固体である［シス−４−（｛２−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸（エナンチオマー１）のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２６Ｈ２９Ｎ４Ｏ３：４６４；  実測値：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例２９
【０３４１】
【化１１３】
2014518890.tif 000137
［シス−４−（｛２−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸（エナンチオマー２）
出発物質として｛シス−４−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルオキシ］シクロヘキシル｝酢酸（エナンチオマー２）を使用し、先述の実施例と同様にして調製し、［シス−４−（｛２−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸（エナンチオマー２）のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２６Ｈ２９Ｎ４Ｏ３：４６４；  実測値：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
実施例３０：
【０３４３】
【化１１４】
2014518890.tif 000138
３−（｛１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
２，２−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロパン酸メチル（０．２５８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）溶液に６−フルオロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．３３３ｇ、１．４４０ｍｍｏｌ）を添加し、重炭酸ナトリウム（２．０２ｇ、２４．００ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物に水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン中の１０−１００％ＥｔＯＡｃ）で分離して、３−（｛１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（０．１７ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３：４２６；  実測値：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例３１
【０３４５】
【化１１５】
2014518890.tif 000139
３−（｛１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
３−（｛１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（０．１７０ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１、２．５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（８４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で週末を通して撹拌した後、有機溶媒を除去した。水溶液をＴＦＡで酸性化し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解し、濾過し、ＤＭＳＯ／ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ（２：１：１、４ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｇｉｌｓｏｎ（０．０５％ＴＦＡを含んだＨ２Ｏの中の２５−１００％ＡｃＣＮ（１８分間で直線状）；  流量３０ｍＬ／分；  注入量１ｍＬ）で精製した。所望のフラクションを回収し、凍結乾燥して、３−（｛１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸のＴＦＡ塩（０．１７０ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ４Ｏ３：４１２；  実測値：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例３２
【０３４７】
【化１１６】
2014518890.tif 000140
シス−３−［（１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロブタンカルボン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の、シス−３−［（１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロブタンカルボン酸エチル（０．１ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（０．０３４ｇ、１．４３３ｍｍｏｌ）との混合物。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。次いで、ＹＭＣ−ｐａｋ  ＯＤＳ−ＡＱカラム（５ｕ、１５０×２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）にかけた。移動相：Ａ  水（０．００５ｍｏｌ／Ｌ（酢酸アンモニウム））、及び、Ｂ  アセトニトリル。勾配：Ｂ  ２０％−５０％。これにより、０．０２５ｇ（２５．６％）のシス−３−［（１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロブタンカルボン酸が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３：４６０；  実測値：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
実施例３３
【０３４９】
【化１１７】
2014518890.tif 000141
トランス−３−［（１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロブタンカルボン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の、トランス−３−［（１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロブタンカルボン酸エチル（０．１ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（０．０３４ｇ、１．４３３ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。混合物をＹＭＣ−ｐａｋ  ＯＤＳ−ＡＱカラム（５ｕ、１５０×２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）にかけた。移動相：Ａ  水（０．００５ｍｏｌ／Ｌ（酢酸アンモニウム）、及び、Ｂ  アセトニトリル。勾配：Ｂ  ２０％−５０％。これにより、０．００９ｇ（９．２％）のトランス−３−［（１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロブタンカルボン酸が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３：４６０；  実測値：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例３４−５９
適切な出発物質を用いて出発し、上記方法に従って合成した。
【０３５１】
【表８】
2014518890.tif 000142
2014518890.tif 000143
2014518890.tif 000144
実施例６０−６７
適切なジアミン及び３−（１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルを使用し、３−（｛１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸について記載された方法に従って合成した。
【０３５２】
【表９】
2014518890.tif 000145
実施例６８
【０３５３】
【化１１８】
2014518890.tif 000146
シス−４−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸
段階１
シス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．１９ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４８ｍＬ）溶液に、２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２０９ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を添加し、重炭酸ナトリウム（０．３１３ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を水に添加し、凍結乾燥し、ＭＰＬＣ（８０ｇのカラム、ＤＣＭ中の０−２０％アセトン）で分離し、シス−４−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．０７０ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ３：５１６；  実測値：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
段階２
シス−４−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル（７０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１、２．７ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（１７．１ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で一晩撹拌した後、有機溶媒を除去した。水相をＴＦＡを用いて酸性化し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ／ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ（２：１：１、４ｍＬ）に溶解し、シリンジ駆動フィルターを用いて濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ（０．０５％ＴＦＡを含んだＨ２Ｏの中の２０−１００％ＡｃＣＮ（１８分間で直線状）；  流量３０ｍＬ／分；  注入量２ｍＬ）により精製した。所望のフラクションを回収し、凍結乾燥し、シス−４−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸のＴＦＡ塩（０．０６ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３：４８８；  実測値：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例６９
【０３５６】
【化１１９】
2014518890.tif 000147
トランス−４−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸
段階１
トランス−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）溶液に、２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．１６ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１７．１４ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を水に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン中の１０−７５％ＥｔＯＡｃ）で分離し、トランス−４−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル（２．１ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ３：５１６；  実測値：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
代替法として、トランス−４−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチルを、４−（トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。
【０３５８】
４−（トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３３ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解した。混合物に２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．２０３ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を添加した後、重炭酸ナトリウム（１．１０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を水に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、ＭＰＬＣ（ヘキサン中の１０−７５％ＥｔＯＡｃ）で分離し、トランス−４−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．１７０ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ３：５１６；  実測値：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
段階２
トランス−４−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．６０ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１、１２．５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（１４６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で一晩撹拌した後、有機溶媒を除去した。水相をＴＦＡを用いて酸性化し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、シリンジ駆動フィルターで濾過し、ＤＭＳＯ／ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ（２：１：１、１４ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｇｉｌｓｏｎ（０．０５％ＴＦＡを含んだＨ２Ｏ中の２０−１００％ＡｃＣＮ（１８分間で直線状）；  流量３０ｍＬ／分；  注入量１．５ｍＬ）で精製した。所望のフラクションを回収し、凍結乾燥し、トランス−４−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３：４８８；  実測値：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
実施例７０
【０３６１】
【化１２０】
2014518890.tif 000148
トランス−４−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸
段階１
【０３６２】
【化１２１】
2014518890.tif 000149
ＤＭＦ／水（０．９ｍＬ／０．０３ｍＬ）中の６−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジアミン−２ＨＣｌ（７２．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、トランス−４−｛［１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及びオキソン（１１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水中の１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、トランス−４−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチルを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ３：５１７；  実測値：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
段階２
ＴＨＦ／水（０．８ｍＬ／０．２ｍＬ）中のトランス−４−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（１５．２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、トランス−４−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３：４８９；  実測値：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例７１−７９
適切な出発物質を使用し、上記方法に従って合成した。
【０３６５】
【表１０】
2014518890.tif 000150
2014518890.tif 000151
実施例８０
【０３６６】
【化１２２】
2014518890.tif 000152
トランス−４−（｛１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］シクロヘキサンカルボキサミド
トランス−４−（｛１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサンカルボン酸（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）と１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド（１８．５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＣＭ（無水、２ｍＬ）及びＤＩＥＡ（６３μＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＨＯＡｃ（６０μＬ）を添加した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ×２）と水（１ｍＬ）との間で抽出した。有機相を合して、濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、該生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２８Ｈ３４ＦＮ５Ｏ４Ｓ：５５５；  実測値：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
実施例８１−９１
適切なスルホンアミドを使用し、上記方法に従って合成した。
【０３６８】
【表１１】
2014518890.tif 000153
2014518890.tif 000154
実施例９２−９７
適切なジアミン及び３−（１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルを使用し、［トランス−４−（｛１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸について記載された方法Ａに従って合成した。
【０３６９】
【表１２】
2014518890.tif 000155
実施例９８
【０３７０】
【化１２３】
2014518890.tif 000156
シス−１−メチル−４−［（１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸
段階１
ＮＭＰ（４ｍＬ）中のシス−１−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．２ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）と２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．２０９ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（０．６２４ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２下、油浴中、１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、３×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、２×１０ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（０−９０％）で溶出した。これにより、０．３２ｇ（８１％）のシス−１−メチル−４−［（１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチルを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２８Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ３：５３０；  実測値：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
段階２
１８．５％塩酸（３．５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）の中のシス−１−メチル−４−［（１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．１５ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）。反応混合物を油浴中で９０℃で３０分間加熱し、次いで、減圧下で濃縮し、次いで、Ｇｉｌｓｏｎ（アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）  ２０−１００％）により精製した。これにより、０．０４８ｇ（２７．５％）のシス−１−メチル−４−［（１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ３：５０２；  実測値：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例９９−１０４
適切なＦ−ピリジンベンズイミダゾール類及びピペリジン類を使用し、上記方法に従って合成した。
【０３７３】
【表１３】
2014518890.tif 000157
実施例１０５
【０３７４】
【化１２４】
2014518890.tif 000158
シス−４−（｛１−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸
段階１
シス−４−｛［１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（４５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）から出発し、［トランス−４−（｛１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸を調製するための方法Ａの段階１について記載された方法に従って、シス−４−（｛１−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルを調製した。
【０３７５】
段階２
段階１から得られた残渣にＨＢｒ／Ｈ２Ｏ（５Ｍ、１ｍＬ）を添加し、反応を６５℃で１時間撹拌した。加水分解が完了したことがＬＣ−ＭＳによって示された。溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。溶液を、固体Ｋ２ＣＯ３を添加することにより中和して、約ｐＨ５とした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ×２）で抽出し、有機相を濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、シス−４−（｛１−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ３：４３４；  実測値：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例１０６−１１２
適切なジアミンを使用し、上記方法に従って合成した。
【０３７７】
【表１４】
2014518890.tif 000159
【０３７８】
【化１２５】
2014518890.tif 000160
３−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］安息香酸メチル
３−（４−ピペリジニルオキシ）安息香酸メチル塩酸塩（０．２０２ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を添加し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を含んだパイレックスマイクロ波反応容器（１０ｍＬ）に移し、次いで、２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１９０ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３３０ｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１６０℃のマイクロ波に１時間晒し、その後、室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（５０ｇのシリカゲル；  ヘキサン中の０％から１００％の酢酸エチル）で精製して、３−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］安息香酸メチル（０．１１ｇ）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３：４９６；  実測値：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
実施例１１４
【０３８０】
【化１２６】
2014518890.tif 000161
３−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］安息香酸
３−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］安息香酸メチルのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１、７．５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（１７．７５ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で一晩撹拌した後、有機溶媒を除去した。水相をＴＦＡを用いて酸性化し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ／ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ（２：１：１、８ｍＬ）に溶解し、シリンジ駆動フィルターで濾過し、次いで、Ｇｉｌｓｏｎ（０．０５％ＴＦＡを含んだＨ２Ｏの中の３０−８０％ＡｃＣＮ（１８分間で直線状）；  流量３０ｍＬ／分；  注入量１ｍＬ）により精製した。所望のフラクションを回収し、凍結乾燥して、３−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］安息香酸（１３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３：４８２；  実測値：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
実施例１１５
【０３８２】
【化１２７】
2014518890.tif 000162
５−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−カルボン酸
段階１
５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ニコチン酸メチル（０．２０ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、１ｍＬ）を添加し、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＮＭＰ（２．０ｍＬ）に溶解し、２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１８４ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）ｔｓ］及び重炭酸ナトリウム（０．２５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物に水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｔｈａｒ  ８０分取ＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤ−Ｈ−１０μｍ  ３００×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；  移動相：Ａ  ＣＯ２、及び、Ｂ  エタノール；  勾配：Ｂ  ４５％；  流量：８０ｍＬ／分；  サンプル調製：エタノールに溶解、７０ｍｇ／ｍＬ；  注入：１回の注入当たり１ｍＬ）により分離した。分離後、所望のフラクションを浴温度４０℃のロータリーエバポレーターで乾燥し、５−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ３：４９７；  実測値：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
段階２
５−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（４０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１、２．５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（９．６３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）及びＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＣＮ（１：１：２、３ｍＬ）に溶解し、シリンジ駆動フィルターを用いて濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ（０．０５％ＴＦＡを含んだＨ２Ｏ中の２０−１００％ＡｃＣＮ（１８分間で直線状）；  流量３０ｍＬ／分；  注入量２．５ｍＬ）により精製した。所望のフラクションを回収し、凍結乾燥し、５−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−カルボン酸（２５ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ３：４８３；  実測値：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
実施例１１６−１２６
適切なＦ−ピリジンベンズイミダゾール類及びピペリジン類を使用し、上記方法に従って合成した。
【０３８５】
【表１５】
2014518890.tif 000163
2014518890.tif 000164
実施例１２７
【０３８６】
【化１２８】
2014518890.tif 000165
５−（１−（５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−カルボン酸
段階１：
１−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）と５−ヒドロキシピリミジン−２−カルボン酸メチル（２８ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（７２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（無水、１ｍＬ）溶液に、ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＥＤ、９０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応を周囲温度で１６時間撹拌した。生成物が形成されたことがＬＣ−ＭＳによって示された。溶媒を蒸発させ、残渣を精製することなく段階２で使用した。
【０３８７】
段階２：
上記段階１から得られた粗製生成物から出発し、［トランス−４−（｛１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸の調製について記載された方法（方法Ａ、段階２）を使用した。ＲＰ  ＨＰＬＣ精製の後、５−（１−（５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−カルボン酸をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ３：４５０；  実測値：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
実施例１２８−１３２
上記方法に従って合成した。
【０３８９】
【表１６】
2014518890.tif 000166
実施例１３３
【０３９０】
【化１２９】
2014518890.tif 000167
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
段階１：
４−｛［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（エトキシカルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、炭素担持１０％パラジウム（０．００６９ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１気圧のＨ２下で２日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下、濃縮し、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルを無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ３：２５３；  実測値：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
段階２：
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（０．３２７ｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）と２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．３６３ｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（１．０８ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２下、油浴中、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、３×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、２×１０ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２０−１００％）で溶出させるシリカゲルカラムにより精製した。これにより、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ３：５１４；  実測値：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
段階３：
ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルと水酸化リチウム（０．１１７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）  ２０−１００％）により精製した。これにより、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（１−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸のＴＦＡ塩を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３：４８６；  実測値：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
実施例１３４−１３６
Ｃｂｚ保護された適切なピペリジン類を使用し、実施例１３２と同じ方法に従って、実施例１３３−１３６を調製した。
【０３９４】
【表１７】
2014518890.tif 000168
実施例１３７：  ［トランス−４−（｛（３Ｒ）−１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸
【０３９５】
【化１３０】
2014518890.tif 000169
［トランス−４−（｛（３Ｒ）−１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の、［トランス−４−（｛（３Ｒ）−１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸メチル（０．１８８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（０．０７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）との混合物。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。混合物をＳｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８カラム（１０ｕ、２５０×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）にかけた。移動相：Ａ  水（０．１％ＴＦＡ、及び、Ｂ  アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）。勾配：Ｂ  ２０％−５０％。これにより、［トランス−４−（｛（３Ｒ）−１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３：４３８；  実測値：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
実施例１３８−１４０
Ｃｂｚ保護された適切なピペリジン類を使用し、［トランス−４−（｛（３Ｒ）−１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）シクロヘキシル］酢酸について記載された方法と同じ方法に従って合成した。
【０３９７】
【表１８】
2014518890.tif 000170
実施例１４１
【０３９８】
【化１３１】
2014518890.tif 000171
３−［［１−［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾール［ｄ］イミダゾール−２−イル］ピリジン−２イル］ピペリジン−４−イル］メトキシ］安息香酸メチル
マイクロ波容器に、中間体１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル／水（４：１、２．５ｍＬ）を装入し、次いで、マイクロ波反応器内で１５０℃で３０分間加熱した。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝５１１．３［Ｍ＋１］。
【０３９９】
実施例１４２
【０４００】
【化１３２】
2014518890.tif 000172
３−［［１−［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾール［ｄ］イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］メトキシ］安息香酸
実施例１で得られた生成物（３８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の、撹拌した溶液に、水酸化リチウム（１６ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を用いて酸性化した。溶液を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝４９７．３［Ｍ＋１］。
【０４０１】
以下の化合物は、実施例１−２で記載された方法を用いて調製した。
【０４０２】
【表１９】
2014518890.tif 000173
実施例１４５
【０４０３】
【化１３３】
2014518890.tif 000174
５−（（１−（５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）イソフタル酸ジメチル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１−（５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とに、アゾジカルボン酸ジエチル（０．０９ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、５−（（１−（５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）イソフタル酸ジメチルを白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝５３５［Ｍ＋１］。
【０４０４】
実施例１４６
【０４０５】
【化１３４】
2014518890.tif 000175
５−（（１−（５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）イソフタル酸
５−（（１−（５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）イソフタレート（９６．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）の、撹拌した溶液に、１Ｎ  水性水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を添加し、その溶液を濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（溶出剤：Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ）による精製の後、標題化合物５−（（１−（５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）イソフタル酸をベージュ色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝５０７［Ｍ＋１］。
【０４０６】
実施例１４７
【０４０７】
【化１３５】
2014518890.tif 000176
２−［［１−［５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−４−ピペリジニル］メトキシ］−５−フルオロ安息香酸メチル
４−［［４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］メチル］−ピペリジン（ＨＣｌ塩、６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍＬ中の５−クロロ−２−［６−フルオロ−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾン［ｄ］イミダゾール（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）と混合した。混合物をマイクロ波反応器により、１９０℃に５０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＧｉｌｓｏｎ  分取ＨＰＬＣにより精製し、２−［［１−［５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−４−ピペリジニル］メトキシ］−５−フルオロ安息香酸メチルを得た。ＬＣ／ＭＳ＝４９５．２［Ｍ＋１］。
【０４０８】
実施例１４８
【０４０９】
【化１３６】
2014518890.tif 000177
２−［［１−［５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−４−ピペリジニル］メトキシ］−５−フルオロ安息香酸
２−［［１−［５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−４−ピペリジニル］メトキシ］−５−フルオロ安息香酸メチル（３０ｍｇ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶媒中、水酸化リチウム（５０ｍｇ）と混合した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、Ｇｉｌｓｏｎ  分取ＨＰＬＣにより精製して、２−［［１−［５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−４−ピペリジニル］メトキシ］−５−フルオロ安息香酸（２４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４８１．２［Ｍ＋１］。
【０４１０】
実施例１４９
【０４１１】
【化１３７】
2014518890.tif 000178
４−［［１−［５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−４−ピペリジニル］メトキシ］安息香酸メチル
４−クロロ−１，２−ベンゼンジアミン（７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中でオキソン（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、４−［［１−［５−ホルミル−２−ピリジニル］−ピペリジン−４−イル］メトキシ］−安息香酸メチル（０．４ｍｍｏｌ、段階Ｃからの反応混合物）を室温で滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、１００ｍＬの水の中に注ぎ入れ、固体炭酸ナトリウムを用いてｐＨを７〜８に調節した。沈澱物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥し、４−［［１−［５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−４−ピペリジニル］メトキシ］安息香酸メチルを薄茶色の生成物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝４７７．２［Ｍ＋１］。
【０４１２】
実施例１５０
【０４１３】
【化１３８】
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４−［［１−［５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−４−ピペリジニル］メトキシ］安息香酸
４−［［１−［５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−４−ピペリジニル］メトキシ］安息香酸メチル（１５０ｍｇ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶媒中の水酸化リチウム（２００ｍｇ）と混合した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、Ｇｉｌｓｏｎ  分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［［１−［５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−４−ピペリジニル］メトキシ］安息香酸を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝４６３．１［Ｍ＋１］。
【０４１４】
以下の化合物は、実施例５２−５３で記載された方法を用いて調製した。
【０４１５】
【表２０】
2014518890.tif 000180
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本明細書中に記載される式の化合物、特に、下記表中に挙げられる実施例は、１０μＭ未満、より典型的には、１μＭ未満又は０．１μＭ未満）のＩＣ５０値でＤＧＡＴ−１酵素を阻害する活性を有する。かかる結果は、本明細書中に記載される、ＤＧＡＴ−１阻害剤として使用するための化合物の活性を示す。
【０４１６】
ＤＧＡＴ１  ＣＰＭアッセイ
実施例１−１４０についてアッセイする場合、以下のようにしてアッセイした：  ジオレイン３００ｕＭ、オレオイル−ＣｏＡ４０ｕＭ、１０％エタノール及び種々の濃度の該化合物１ｕＬを含んだ基質混合物２０ｕＬを、ＴｅＭＯモジュールを有するＴｅｃａｎを用いて、３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３５７３）に供給した。その後、マイクロカセットを使用し、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉにより、バッファー（２００ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７、２００ｍＭ  スクロース、２００ｍＭ  ＭｇＣｌ２  ＋  ２０ｕｇ／ｍＬ  ＮＥＭ処理ＢＳＡ）中の１．０５ｕｇ／ｍＬのヒトＤＧＡＴ１の酵素混合物１９ｕＬを添加した。室温での１時間のインキュベーションの後、９０％エタノール中の９０ｕＭ  ＣＰＭ試薬２０ｕＬを添加した。暗所において室温で３０分間経過した後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎで蛍光発光測定を実施し、ＩＣ５０を算出した。
【０４１７】
【表２１】
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アッセイ
化合物１４１−１６２をアッセイする場合、それらは、以下のようにしてアッセイした：  ＤＧＡＴ１阻害剤を特定するためのインビトロアッセイでは、ミクロソームとして調製されたＳｆ９昆虫細胞の中で発現したヒトＤＧＡＴ１酵素を使用する。組み合わせた基質、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロールと［１４Ｃ］−パルミトイル−ＣｏＡ、とを添加することにより反応を開始し、被験化合物及びミクロソーム膜と共に室温で２時間インキュベートする。１％のＢｒｉｊ−３５と１％の３−コラミドプロピルジメチル−アンモニオ−１−プロパンスルホネートを含んだアッセイバッファー中に０．５ｍｇのコムギ胚芽凝集素ビーズを添加することによって、アッセイを停止する。プレートをＴｏｐＳｅａｌで密閉し、１８時間インキュベートし、放射性トリグリセリド製生成物を該ビーズと近接させる。プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ機器で読み取る。
【０４１８】
阻害割合を、（総結合−非特異的結合）に対する（被験化合物による阻害−非特異的結合）の割合として計算した。ＩＣ５０値は、下記式：
【０４１９】
【数１】
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［式中、Ａ及びＢは、それぞれ、該曲線の底部及び頂部（最大阻害及び最小阻害）であり、Ｘは、濃度の対数である］
を用いて、データをＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍにおけるＳ字状の用量反応にカーブフィッティングすることによって決定した。
【０４２０】
【表２２】
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【国際調査報告】
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