(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)の誘導体：2014515369.tif 000167(Ｉ)（式中、置換基は明細書に規定されたとおりである）；かかる誘導体の製造方法；かかる誘導体を含む医薬組成物；医薬としてのかかる誘導体；グレリン受容体を介在する障害または疾患の処置のためのかかる誘導体に関する。
2014515369.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)の化合物：
【化１】
2014515369.tif 000157
(Ｉ)
[式中、
【化２】
2014515369.tif 000158
は、単結合または二重結合である；
Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、Ｘ２は(ＣＨ)である；または
Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、Ｘ２はＮである；または
Ｘ１は、ＮＲｘ１であり、Ｘ２は(ＣＨ)である；または
Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮである；または
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣである；ここで、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣである場合には、Ｘ１およびＸ２との間の結合が二重結合である；
ｎは０または１である；
Ｒｘ１は、水素およびＣ１-６アルキルから選択される；
ｍは１であり、ｐは０である；または
ｍは１であり、ｐは１である；または
ｍは２であり、ｐは１である；
ＹはＮＲ１またはＯである；
Ｒ１は、水素、Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ１aＲ１b、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１-４アルキル、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１-４ ハロアルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、-Ｃ１-４アルキル-５-６員ヘテロアリール、ヒドロキシＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびＣ１-４アルコキシＣ１-４アルキルから選択される；
ここで、該５-６員ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１-６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい；
Ｒ１aおよびＲ１bは、水素、Ｃ１-６アルキルおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される；またはＲ１aおよびＲ１bは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１または２つの追加のヘテロ原子を含有する４-６員複素環式環を形成する；
Ｒ２aは、下記から選択される：
(ｉ)-Ａ-フェニル；
(ｉｉ)-Ａ-５-６員ヘテロアリール；
(ｉｉｉ)-Ａ-４-６員複素環；
(ｉｖ)-Ａ-Ｃ５−６シクロアルキル；
(ｖ)-Ｄ-８-１０員縮合二環式環系；
ここで、該フェニル、５-６員ヘテロアリール、４-６員複素環、Ｃ５−６シクロアルキルおよび８-１０員縮合二環式環系は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていなくても、または置換されていてもよい；
Ａは、結合、 -(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-Ｏ-、-Ｏ-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-Ｓ-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-Ｓ(Ｏ)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-Ｓ(Ｏ)２-、 -Ｓ-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-Ｓ(Ｏ)-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-Ｓ(Ｏ)２-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-ＮＲＡ３-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-ＮＲＡ３-および-(ＣＲＡ１)=(ＣＲＡ１)- から選択される；
Ｄは結合、-Ｏ-または-(ＣＲＤ１ＲＤ２)-である；
ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３は、水素、Ｃ１-６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される；
ＲＤ１およびＲＤ２は、水素、Ｃ１-６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される；
Ｒ２bは、水素またはＣ１-４アルキルである；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１-６アルキルおよびＣ３-６シクロアルキルから独立して選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と共に酸素、窒素および硫黄から選択される０、１または２つの追加のヘテロ原子を含有する４-６員複素環式環を形成する；ここで該４-６員複素環式環は、１または２つのハロゲン置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヒドロキシアルキルおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される 
Ｒ５は、フェニル、５-６員ヘテロアリール、Ｃ３-６シクロアルキルおよび４-６員複素環から選択される；ここで該フェニル、５-６員ヘテロアリール、Ｃ３-６シクロアルキルおよび４-６員複素環は、ハロゲン、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい]
またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式(Ｉａ)の化合物：
【化３】
2014515369.tif 000159
(Ｉａ)
（式中、Ｘ１が(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、かつＸ２が(ＣＨ)であるか、またはＸ１が、ＮＲｘ１であり、かつＸ２が(ＣＨ)である）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式(Ｉｂ)の化合物：
【化４】
2014515369.tif 000160
(Ｉｂ)
（式中、Ｘ１が(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、かつＸ２が(ＣＨ)であるか、またはＸ１が、ＮＲｘ１であり、Ｘ２が(ＣＨ)である）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式(Ｉｃ)の化合物：
【化５】
2014515369.tif 000161
(Ｉｃ)
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式(Ｉｄ)の化合物：
【化６】
2014515369.tif 000162
(Ｉｄ)
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式(Ｉｅ)の化合物：
【化７】
2014515369.tif 000163
(Ｉｅ)
（式中、Ｘ１が(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、かつＸ２が(ＣＨ)であるか、またはＸ１が、ＮＲｘ１であり、かつＸ２が(ＣＨ)である）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式(Ｉｆ)の化合物：
【化８】
2014515369.tif 000164
(Ｉｆ)
（式中、Ｘ１が(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、かつＸ２が(ＣＨ)であるか、またはＸ１が、ＮＲｘ１であり、かつＸ２が(ＣＨ)である）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式(Ｉｇ)の化合物：
【化９】
2014515369.tif 000165
(Ｉｇ)
（式中、Ｘ１が(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、かつＸ２が(ＣＨ)であるか、またはＸ１が、ＮＲｘ１であり、Ｘ２が(ＣＨ)である）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式(Ｉｈ)の化合物：
【化１０】
2014515369.tif 000166
(Ｉｈ)
（式中、Ｘ１が(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、かつＸ２が(ＣＨ)であるか、またはＸ１がＮＲｘ１であり、かつＸ２が(ＣＨ)である）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＹがＮＲ１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＹがＮＲ１であり、Ｒ１が、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ１aＲ１b、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１-４アルキル、および-Ｃ１-４アルキル-５-６員ヘテロアリールから選択され、ここで該５-６員ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１-６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１が(ＣＲｘ１Ｈ)ｎである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１が(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、ｎが１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、フェニルおよび５-６員ヘテロアリールから選択され、ここで該フェニルまたは５-６員ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１-６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２aが、-Ａ-フェニル、-Ａ-５-６員ヘテロアリール、-Ａ-４-６員複素環、-Ａ-Ｃ５−６シクロアルキルおよび-Ｄ-８-１０員縮合二環式環系から選択され、ここで該フェニル、５-６員ヘテロアリール、４-６員複素環、-Ａ-Ｃ５−６シクロアルキルおよび８-１０員縮合二環式環系は、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていなくても、または置換されていてもよい、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３およびＲ４が双方水素である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６およびＲ７が、水素、Ｃ１-６アルキルおよびＣ１-６ヒドロキシアルキルから独立して選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
下記の化合物： 
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ [４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-オキソ-１-(１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)プロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-イソプロピル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-クロロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-エチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-イソプロピル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチル プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-(２-(ジメチルアミノ)-２-オキソエチル)-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチル-２-(メチルアミノ)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-イソプロピル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ [４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
Ｎ-((２Ｒ)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-アミノ-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-５-フェニルペンタン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-エチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-４-フェニルブタン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(４-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(３-メトキシベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-５-フェニルペンタン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-５-フェニルペンタン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-イソプロピル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-イル)-３-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-{(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-[２-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル]-２-オキソ-エチル}-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソブタン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(１-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-３-オキソ-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-{(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-(２-イソブチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-{(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-[４-(４-クロロ-フェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル]-２-オキソ-エチル}-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-(２-イソプロピル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-(３-メチル-４-オキソ-１-フェニル-２,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカ-１-エン-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-(３-メチル-４-オキソ-１-フェニル-１,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-オキソ-２-(１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-エチル]-２-メチル プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-o-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(４-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(４-クロロベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-(ピリジン-３-イル)-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(シクロヘキシルメトキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(３-メチル-４-オキソ-１-フェニル-１,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
Ｎ-((２Ｒ)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-(２-イソプロピル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-アミノ-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-３-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(４-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-２-[４-(４-フルオロ-フェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル]-１-(４-エトキシ-ベンジルオキシ メチル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(４-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(３,４-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(２,４-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(３-メトキシベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(２,４-ジフルオロベンジルオキシ)-１-(４-(３,４-ジフルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(４-フルオロベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(３,５-ジフルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(３,４-ジフルオロベンジルオキシ)-１-(４-(３,４-ジフルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(３,４-ジフルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(３,４-ジフルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(４-フルオロベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-(１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-４-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)ブタン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-((５-メチルイソキサゾール-３-イル)メチル)-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-(オキサゾール-２-イルメチル)-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(２-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(４-フルオロベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
Ｎ-((２Ｒ)-３-(４-フルオロベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチル-２-(メチルアミノ)プロパンアミド；
Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチル-２-(メチルアミノ)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(３-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((Ｒ)-３-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インデン-２-イル)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-５-フェニルペンタン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-４-シクロヘキシル-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソブタン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(２-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-５-フェニルペンタ-４-エン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((Ｓ)-３-(ベンジルチオ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
Ｎ-((２Ｒ)-３-(４-フルオロベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチル-２-(メチルアミノ)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソブタン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-３-(ピリジン-２-イルメトキシ)プロパン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-オキソ-１-(１-オキソ-４-フェニル-２-(２,２,２-トリフルオロエチル)-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)プロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルブタンアミド；
Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(４-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチル-２-(メチルアミノ)プロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ [４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-４-フェノキシブタン-２-イル)プロパンアミドまたはその医薬上許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
治療上有効量の請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物またはその塩、および１以上の医薬上許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
治療上有効量の請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物またはその塩、および１以上治療上活性な共剤を含む、組み合わせ。
【請求項２１】
治療上有効量の請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物またはその塩を対象に投与することを含む、対象におけるグレリン受容体により介在される障害または疾患を処置する方法。
【請求項２２】
医薬として使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
グレリン受容体により介在される障害または疾患の処置において使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
胃不全麻痺(例えば、糖尿病、特発性または外科的起源の)、腸閉塞(術後腸閉塞および薬物誘導性、虚血性、感染性および炎症性起源の腸閉塞を含む)、機能性消化不良、短腸症候群、例えば過敏性腸症候群(ＩＢＳ)に関連した運動低下段階に関連する便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性疾病に関連した胃排出遅延、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病、および嘔吐から選択される、グレリン受容体により介在される障害または疾患の処置において使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
胃不全麻痺(例えば、糖尿病、特発性または外科的起源の)、腸閉塞(術後腸閉塞ならびに薬物誘導性、虚血性、感染性および炎症性起源の腸閉塞を含む)、機能性消化不良、短腸症候群、例えば過敏性腸症候群(ＩＢＳ)に関連した運動低下段階に関連する便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性疾病に関連した胃排出遅延、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病、および嘔吐から選択される、障害または疾患の処置のための医薬製造における、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、３-スピロ環ピペリジン誘導体；かかる３-スピロ環ピペリジン誘導体の製造方法；かかる３-スピロ環ピペリジン誘導体を、所望により１またはそれ以上の他の薬学的に活性な化合物との組み合わせて含む医薬組成物；医薬としてのかかる３-スピロ環ピペリジン誘導体と、所望により１またはそれ以上の他の薬学的に活性な化合物との組み合わせ；胃腸の(ＧＩ)運動障害を特徴とする障害/疾患の処置のための、かかる３-スピロ環ピペリジン誘導体と、所望により１またはそれ以上の他の薬学的に活性な化合物との組み合わせ；および医薬組成物(医薬製剤)の製造のための、胃腸の(ＧＩ)運動障害を特徴とする障害/疾患の処置におけるかかる３-スピロ環ピペリジン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グレリンは、１型成長ホルモン分泌促進剤受容体(ｈＧＨＳ-Ｒ１a)(Howard et al., Science, 1996, 273, 974-977)であるＧタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)に対する内因性リガンドであることが判っているホルモンである。
【０００３】
グレリンは、最初に胃内で合成される(Kojima et al., Horm. Res., 2001, 56(Suppl. １), ９３-９７)。グレリンのレベルは、絶食または長期の食事制限に応答して上昇することがわかっている(Nakazato et al., Nature, 2001, 409, 194-198)。ヒトにおけるグレリンの多くの効果が報告されている(例えば、米国特許出願US2008/0194672の技術背景の部を参照されたい)。
【０００４】
グレリンは、胃腸(ＧＩ)運動性(Murray et al., Gastroenterology, 2003, 125, 1492-1502)、ならびに胃不全麻痺(例えば、Tack et al., Aliment Pharmacol Ther, 2005, 22：847-853)および機能性消化不良(例えば、Akamizu et al., Eur J Endocrinol. 2008, 158, 491-498)のようなＧＩ通過の変化に関わる症状と関連のある徴候を改善することが認められている。従って、グレリンアゴニストは、低下または制限されたＧＩ運動性と関連のある症状を治療する際に有用であり得る。
【０００５】
グレリンは、成長ホルモン(ＧＨ)レベルの調節(Howard et al., Science, 1996, 273, 974-977；Kojima et al., Nature 1999, 402, 656-660)、ならびに食欲、満腹感およびエネルギー恒常性(Cummings, Physiol Behav, 2006, 89, 71-84)の制御を含む追加の内分泌効果を有することが認められている。すなわち、グレリン受容体アゴニストは、ＧＨ放出および／または食事摂取量の調節が有効となり得る症状、例えば、成長遅延、筋肉消耗疾患（例えば、サルコペニアまたは悪液質、例えば癌、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、鬱血（性）心不全(ＣＨＦ)、腎臓不全またはパーキンソン疾患と関連がある悪液質)、食欲不振および急性外傷 (例えば、やけど、脊髄損傷、腰部骨折、頭部外傷および大手術)からの回復または重病(DeBoer, 2011, Mol Cell Endocrinol)の症状に対する治療法として有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
即ち、新規グレリン受容体アゴニストを提供することが本発明の目的である。
【０００７】
ＷＯ ９７/１１６９７(Merck)は、成長ホルモンの放出のための３-スピロラクタム、３-スピロアミノ、３-スピロラクトンおよび３-スピロベンゾピランピペリジンおよびピロリジンを記載している。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
第一の局面において、式(Ｉ)の化合物：
【化１】
2014515369.tif 000003
(Ｉ)
[式中、
【化２】
2014515369.tif 000004
は、単結合または二重結合である；
Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、Ｘ２は(ＣＨ)である；または
Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、Ｘ２はＮである；または
Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２は(ＣＨ)である；または
Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮである；または
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣである；ここで、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣである場合には、Ｘ１およびＸ２との間の結合が二重結合である；
ｎは０または１である；
Ｒｘ１は、水素およびＣ１-６アルキルから選択される；
ｍは１であり、ｐは０である；または
ｍは１であり、ｐは１である；または
ｍは２であり、ｐは１である；
ＹはＮＲ１またはＯである；
Ｒ１は、水素、Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ１aＲ１b、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１-４アルキル、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１-４ハロアルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、-Ｃ１-４アルキル-５-６員ヘテロアリール、ヒドロキシＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびＣ１-４アルコキシＣ１-４アルキルから選択される；
ここで、該５-６員ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１-６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい；
Ｒ１aおよびＲ１bは、水素、Ｃ１-６アルキルおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される；またはＲ１aおよびＲ１bは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１または２つの追加のヘテロ原子を含有する４-６員複素環式環を形成する；
Ｒ２aは、下記から選択される
(ｉ)-Ａ-フェニル；
(ｉｉ)-Ａ-５-６員ヘテロアリール；
(ｉｉｉ)-Ａ-４-６員複素環；
(ｉｖ)-Ａ-Ｃ５−６シクロアルキル；
(ｖ)-Ｄ-８-１０員縮合二環式環系；
（ここで、該フェニル、５-６員ヘテロアリール、４-６員複素環、Ｃ５−６シクロアルキルおよび８-１０員縮合二環式環系は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていなくても、または置換されていてもよい；
Ａは、結合、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-Ｏ-、-Ｏ-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-Ｓ-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-Ｓ(Ｏ)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-Ｓ(Ｏ)２-、-Ｓ-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-Ｓ(Ｏ)-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-Ｓ(Ｏ)２-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-ＮＲＡ３-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-ＮＲＡ３-および-(ＣＲＡ１)=(ＣＲＡ１)-から選択される；
Ｄは、結合、-Ｏ-または-(ＣＲＤ１ＲＤ２)-である；
ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３は、水素、Ｃ１-６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される；
ＲＤ１およびＲＤ２は、水素、Ｃ１-６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される；
Ｒ２bは、水素またはＣ１-４アルキルである；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１-６アルキルおよびＣ３-６シクロアルキルから独立して選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と共に、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１または２つの追加のヘテロ原子を含有する４-６員複素環式環を形成する；４-６員複素環式環は、１または２つのハロゲン置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヒドロキシアルキルおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される；
Ｒ５は、フェニル、５-６員ヘテロアリール、Ｃ３-６シクロアルキルおよび４-６員複素環から選択される；フェニル、５-６員ヘテロアリール、Ｃ３-６シクロアルキルおよび４-６員複素環は、ハロゲン、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい]
またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００９】
第二局面において、式(Ｉ)の化合物：
【化３】
2014515369.tif 000005
(Ｉ)
[式中、
【化４】
2014515369.tif 000006
は、単結合または二重結合である；
Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、Ｘ２は(ＣＨ)である；または
Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、Ｘ２はＮである；または
Ｘ１は、ＮＲｘ１であり、Ｘ２は(ＣＨ)である；または
Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮである；または
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣである；ここで、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣである場合には、Ｘ１およびＸ２との間の結合が二重結合である；
ｎは０または１である；
Ｒｘ１は、水素およびＣ１-６アルキルから選択される；
ＹはＮＲ１またはＯである；
Ｒ１は、水素、Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ１aＲ１b、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１-４アルキル、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１-４ ハロアルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-６ シクロアルキル、ヒドロキシＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびＣ１-４アルコキシＣ１-４アルキルから選択される；
Ｒ１aおよびＲ１bは、水素、Ｃ１-６アルキルおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される；またはＲ１aおよびＲ１bは、それらが結合している窒素と一緒になって、４-６員複素環式環を形成する；
Ｒ２aは、下記から選択される
(ｉ)-Ａ-フェニル；
(ｉｉ)-Ａ-５-６員ヘテロアリール；
(ｉｉｉ)-Ａ-４-６員複素環；
(ｉｖ)-Ａ-Ｃ５−６シクロアルキル；
(ｖ)-Ｄ-８-１０員縮合二環式環系；
ここで、該フェニル、５-６員ヘテロアリール、４-６員複素環、Ｃ５−６シクロアルキルおよび８-１０員縮合二環式環系は、ハロゲン、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていなくても、または置換されていてもよい；
Ａは、結合、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-Ｏ-、-Ｏ-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-Ｓ-；-Ｓ-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-ＮＲＡ３-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-ＮＲＡ３-および-(ＣＲＡ１)=(ＣＲＡ１)-から選択される；
Ｄは、結合、-Ｏ-または-(ＣＲＤ１ＲＤ２)-である；
ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３は、水素、Ｃ１-６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される；
ＲＤ１およびＲＤ２は、水素、Ｃ１-６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される；
Ｒ２bは、水素またはＣ１-４アルキルである；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１-６アルキルおよびＣ３-６シクロアルキルから独立して選択される；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と共に、４-６員複素環式環を形成する；ここで４-６員複素環式環は、１または２つのハロゲン置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヒドロキシアルキルおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択されるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３-６シクロアルキルを形成する、ここでＣ３-６シクロアルキルは、１または２つのハロゲン置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい；または
Ｒ６は、それが結合している炭素原子、Ｒ３、およびＲ３に結合している窒素と共に、４-６員複素環式環を形成する；４-６員複素環式環は、１または２つのハロゲン置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい；
Ｒ５は、フェニル、５-６員ヘテロアリール、Ｃ３-６シクロアルキルおよび４-６員複素環から選択される；ここでフェニル、５-６員ヘテロアリール、Ｃ３-６シクロアルキルおよび４-６員複素環は、ハロゲン、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい]
またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１０】
第三局面において、式(Ｉ)の化合物：
【化５】
2014515369.tif 000007
(Ｉ)
[式中、
【化６】
2014515369.tif 000008
は、単結合または二重結合である；
Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、Ｘ２は(ＣＨ)である；または
Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、Ｘ２はＮである；または
Ｘ１は、ＮＲｘ１であり、Ｘ２は(ＣＨ)である；または
Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮである；または
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣである；ここで、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣである場合には、Ｘ１およびＸ２との間の結合が二重結合である；
ｎは、０または１である；
Ｒｘ１は、水素およびＣ１-６アルキルから選択される；
Ｙは、ＮＲ１またはＯである；
Ｒ１は、水素、Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ１aＲ１b、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１-４ハロアルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびＣ１-４アルコキシＣ１-４アルキルから選択される；
Ｒ１aおよびＲ１bは、水素、Ｃ１-６アルキルおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される；または
Ｒ１aおよびＲ１bは、それらが結合している窒素と一緒になって、４-６員複素環式環を形成する；
Ｒ２aは、下記から選択される
(ｉ)-Ａ-フェニル；
(ｉｉ)-Ａ-５-６員ヘテロアリール；
(ＩＩＩ)-Ａ-５-６員複素環；
(ｉｖ)-Ａ-Ｃ５−６シクロアルキル；
(ｖ)-Ｄ-８-１０員縮合二環式環系；
ここで、該フェニル、５-６員ヘテロアリール、４-６員複素環、Ｃ５−６シクロアルキルおよび８-１０員縮合二環式環系は、ハロゲン、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていなくても、または置換されていてもよい；
Ａは、結合、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-Ｏ-、-Ｏ-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-Ｓ-；-Ｓ-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-ＮＲＡ３-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-ＮＲＡ３-および-(ＣＲＡ１)=(ＣＲＡ１)-から選択される；
Ｄは、結合、-Ｏ-または-(ＣＲＤ１ＲＤ２)-である；
ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３は、水素、Ｃ１-６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される；
ＲＤ１およびＲＤ２は、水素、Ｃ１-６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される；
Ｒ２bは、水素またはＣ１-４アルキルである；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１-６アルキルおよびＣ３-６シクロアルキルから独立して選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と共に、４-６員複素環式環を形成する；４-６員複素環式環は、１または２つのハロゲン置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヒドロキシアルキルおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択されるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３-６シクロアルキルを形成し、Ｃ３-６シクロアルキルは、１または２つのハロゲン置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい；またはＲ６は、それが結合している炭素原子、Ｒ３およびＲ３に結合している窒素と共に、４-６員複素環式環を形成する；ここで４-６員複素環式環は、１または２つのハロゲン置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい；
Ｒ５は、フェニル、５-６員ヘテロアリール、Ｃ３-６シクロアルキルおよび４-６員複素環から選択される；フェニル、５-６員ヘテロアリール、Ｃ３-６シクロアルキルおよび４-６員複素環は、ハロゲン、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい]
またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００１１】
別の局面において、医薬として使用するための、特にグレリン受容体により介在される疾患または障害の治療のための、第一、第二または第三局面において規定されるとおりの化合物を提供する。
【００１２】
さらなる局面において、第一、第二または第三局面に規定したとおり治療上有効量の化合物を、その必要のある対象に投与することを含む、グレリン受容体により介在される疾患または障害の治療方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態ＩのＸ線粉末回折図形を示す。
【図２】図２は、２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態ＩＩのＸ線粉末回折図形を図示する。
【図３】図３は、２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態ＩＩＩのＸ線粉末回折図形を図示する。
【図４】図４は、２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態ＩＶのＸ線粉末回折図形を図示する。
【図５】図５は、２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態Ｉの示差走査熱量測定法(ＤＳＣ)および熱重量分析(ＴＧＡ)を図示する。
【図６】図６は、２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態ＩＩの示差走査熱量測定法(ＤＳＣ)および熱重量分析(ＴＧＡ)を図示する。
【図７】図７は、２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態ＩＩＩの示差走査熱量測定法(ＤＳＣ)および熱重量分析(ＴＧＡ)を図示する。
【図８】図８は、２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態ＩＶの熱重量分析(ＴＧＡ)を図示する。
【図９】図９は、２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-((４Ｓ,５Ｒ)４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態ＩのＸ線粉末回折図形を図示する。
【図１０】図１０は、２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-((４Ｓ,５Ｒ)４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態Ｉの示差走査熱量測定法(ＤＳＣ)および熱重量分析(ＴＧＡ)を図示する。
【図１１】図１１は、２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態ＩのＸ線粉末回折図形を図示する。
【図１２】図１２は、２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態ＩＩのＸ線粉末回折図形を図示する。
【図１３】図１３は、２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態Iの示差走査熱量測定法(ＤＳＣ)および熱重量分析(ＴＧＡ)を図示する。
【図１４】図１４は、２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態ＩＩの示差走査熱量測定法(ＤＳＣ)および熱重量分析(ＴＧＡ)を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
第一の局面において、式(Ｉ)の化合物：
【化７】
2014515369.tif 000009
(Ｉ)
[式中、
【化８】
2014515369.tif 000010
は、単結合または二重結合である；
Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、Ｘ２は(ＣＨ)である；または
Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、Ｘ２はＮである；または
Ｘ１は、ＮＲｘ１であり、Ｘ２は(ＣＨ)である；または
Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮである；または
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣである；ここで、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣである場合には、Ｘ１およびＸ２との間の結合が二重結合である；
ｎは０または１である；
Ｒｘ１は、水素およびＣ１-６アルキルから選択される；
ｍは１であり、ｐは０である；または
ｍは１であり、ｐは１である；または
ｍは２であり、ｐは１である；
ＹはＮＲ１またはＯである；
Ｒ１は、水素、Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ１aＲ１b、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１-４アルキル、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１-４ ハロアルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、-Ｃ１-４アルキル-５-６員ヘテロアリール、ヒドロキシＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびＣ１-４アルコキシＣ１-４アルキルから選択される；
ここで、該５-６員ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１-６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい；
Ｒ１aおよびＲ１bは、水素、Ｃ１-６アルキルおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される；または
Ｒ１aおよびＲ１bは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１または２つの追加のヘテロ原子を含有する４-６員複素環式環を形成する；
Ｒ２aは、下記から選択される
(ｉ)-Ａ-フェニル；
(ｉｉ)-Ａ-５-６員ヘテロアリール；
(ｉｉｉ)-Ａ-４-６員複素環；
(ｉｖ)-Ａ-Ｃ５−６シクロアルキル；
(ｖ)-Ｄ-８-１０員縮合二環式環系；
ここで該フェニル、５-６員ヘテロアリール、４-６員複素環、Ｃ５−６シクロアルキルおよび８-１０員縮合二環式環系は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていなくても、または置換されていてもよい；
Ａは、結合、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-Ｏ-、-Ｏ-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-Ｓ-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-Ｓ(Ｏ)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-Ｓ(Ｏ)２-、-Ｓ-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-Ｓ(Ｏ)-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-Ｓ(Ｏ)２-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-ＮＲＡ３-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-ＮＲＡ３-および-(ＣＲＡ１)=(ＣＲＡ１)-から選択される；
Ｄは、結合、-Ｏ-または-(ＣＲＤ１ＲＤ２)-である；
ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３は、水素、Ｃ１-６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される；
ＲＤ１およびＲＤ２は、水素、Ｃ１-６アルキルおよびハロゲン；
Ｒ２bは、水素またはＣ１-４アルキルであるから独立して選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１-６アルキルおよびＣ３-６シクロアルキルから独立して選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と共に、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１または２つの追加のヘテロ原子を含有する４-６員複素環式環を形成する；ここで４-６員複素環式環は、１または２つのハロゲン置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１-６アルキル、１-６ ヒドロキシアルキルおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される；
Ｒ５は、フェニル、５-６員ヘテロアリール、Ｃ３-６シクロアルキルおよび４-６員複素環から選択される；ここでフェニル、５-６員ヘテロアリール、Ｃ３-６シクロアルキルおよび４-６員複素環は、ハロゲン、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい]
またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１５】
本明細書において使用される用語「ハロゲン」は、別段の記述がなければ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される基を記述するために使用される。
【００１６】
本明細書において使用される用語「Ｃ１-６アルキル」または「Ｃ１-４アルキル」は、基または基の一部として、１〜６または１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基をいう。かかる基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルｎ-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。特定の構造を明記しない限り、用語プロピル、ブチルなどは、好適な炭素原子数を有する全ての直鎖および分岐鎖形態、例えばプロピルは、n-プロピルおよびイソプロピルなどを含む。
【００１７】
本明細書において使用される用語「Ｃ１-６アルコキシ」は、-Ｏ-Ｃ１-６アルキル基をいい、該Ｃ１-６アルキルは本明細書に規定されるとおりである。かかる基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが含まれる。アルキルについて、特定の構造を明記しない限り、この用語プロポキシ、ブトキシなどは、好適な炭素原子数を有する全ての直鎖および分岐鎖形態、例えばプロポキシは、n-プロポキシおよびイソプロポキシを包含する。
【００１８】
本明細書において使用される用語「Ｃ１-６ハロアルキル」または「Ｃ１-４ハロアルキル」は、１以上のハロゲン基により置換された本明細書に規定したとおりのＣ１-６アルキルまたはＣ１-４アルキル基をいい、このハロゲン基は同一または異なっていてもよく、例えば-ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈまたは-ＣＨ２ＣＦ３である。
【００１９】
本明細書において使用される用語「Ｃ３-６シクロアルキル」または「Ｃ５−６シクロアルキル」は、各々３〜６個の炭素原子または５-６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環をいう。かかる基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００２０】
ｍが１であり、ｐが０である場合、式(Ｉ)の化合物は、
【化９】
2014515369.tif 000011
である。
【００２１】
ｍが１であり、ｐが１である場合、式(Ｉ)の化合物は、
【化１０】
2014515369.tif 000012
である。
【００２２】
ｍが２であり、ｐが１である場合、式(Ｉ)の化合物は、
【化１１】
2014515369.tif 000013
である。
【００２３】
本明細書において使用されるとおり、用語「ヒドロキシＣ１-６アルキル」は、本明細書に規定されたとおりの１つのヒドロキシ基、例えば-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されたＣ１-６アルキル基をいう。
【００２４】
用語「５-６員ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員環もしくは６員環の芳香環系をいう。この例において、５員ヘテロアリール環の例は、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリルおよびテトラゾリルを含む。６員ヘテロアリール環の例は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルを含む。
【００２５】
「４-６員複素環式環」または「４-６員複素環」は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４、５または６員飽和または部分不飽和脂肪族単環式環をいう。かかる基の好適な例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルを含む。
【００２６】
用語「８〜１０員縮合二環式環系」は、以下の環系インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、インデニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾキサジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、キノリニル、イソキノリニル、クロメニル、シンノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル ナフチル、ジヒドロベンゾキサジニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロナフタレニルジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロジオキシノピリジニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリミジニル、ジヒドロピロロピラジニル、ジヒドロピロロピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピラジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、フロピリミジニル、フロピラジニル、フロピリダジニル、チエノピリジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリダジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリミジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリダジニル、チアゾロピリミジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピラジニル、オキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピリドオキサジニル、ピラジノオキサジニル、ピリダジノオキサジニル、ピリミドオキサジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロピラジノオキサジニル、ジヒドロピリダジノオキサジニル、ジヒドロピリミドオキサジニル、ジヒドロピラノピリジニル、ジヒドロピラノピラジニル、ジヒドロピラノピリダジニル、ジヒドロピリミジニル、ピラノピリジニル、ピラノピリミジニル、ピラノピラジニル、ピラノピリダジニル、ジヒドロジオキシノピリジニル、ジヒドロジオキシノピラジニル、ジヒドロジオキシノピリダジニル、ジヒドロジオキシノピリミジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドピリダジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、テトラヒドロピリドピリミジニル、テトラヒドロピラジノピリダジニル、テトラヒドロプレリジニル、テトラヒドロピラジノピラジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキノキサリニル、チイノピリジニル、チイノピラジニル、チイノピリダジニル、チイノピリミジニル、ジヒドロチイノピリジニル、ジヒドロチイノピラジニル、ジヒドロチイノピリダジニル、ジヒドロチイノピリミジニル、ジヒドロフロピリジニル ジヒドロフロピラジニル、ジヒドロフロピリダジニル、ジヒドロフロピリミジニル、ジヒドロチエノピリジニル、ジヒドロチエノピラジニル、ジヒドロチエノピリダジニル、ジヒドロチエノピリミジニル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、ジヒドロシクロペンタピラジニル、ジヒドロ���クロペンタピリダジニル、ジヒドロシクロペンタピリミジニル、キノリノニル、ナフチリジノニル、ピリドピラジノニル、ピリドピリダジニルおよびピリドピリミジノイルを含むが、これらに限定するものではない。
【００２７】
本明細書において使用される用語「１〜３つの置換基により置換された」は、１、２または３つの置換基により置換されることを意味する。
【００２８】
本明細書において使用される用語「１〜３つのヘテロ原子を含有する」は、１、２または３つのヘテロ原子を含有することを意味する。
【００２９】
本明細書において使用される用語「多形体（polymorph）」とは、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子および／またはイオンの異なる空間的配置を有する結晶形態をいう。
【００３０】
本明細書において使用される用語「溶媒和物」は、結晶格子構造に組み込まれる１以上の溶媒分子を有する本発明の化合物の結晶形態(その医薬上許容される塩を包含する)をいう。かかる溶媒分子は、受容者にとって無害であることが知られる一般的に医薬分野で使用されるもの、例えば水、エタノールなどである。該溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置および／または規則的ではない配置にて存在していてもよい。該溶媒和物は、化学量論または非化学量論量の溶媒分子量のいずれかを含むことができる。例えば、非化学量論量の溶媒分子を有する溶媒和物は、溶媒和物から溶媒の一部損失をもたらし得る。溶媒和物は、結晶格子構造内に化合物の１以上の分子を含む二量体またはオリゴマーとして出現し得る。
【００３１】
本明細書において使用される用語「水和物」は、本明細書において規定される溶媒和物をいい、ここで該溶媒は水である。
【００３２】
本明細書において使用される用語「非晶質(amorphous)」は、分子、原子および/またはイオンの固体形態をいう。非晶質固体は、明確なＸ線回析パターンを示さない。
【００３３】
第一局面の一実施態様(ｉ)において、化合物は、式(Ｉａ)の化合物：
【化１２】
2014515369.tif 000014
(Ｉａ)
（式中、Ｘ１は、(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、Ｘ２は(ＣＨ)であるか、またはＸ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２は(ＣＨ)である）である。
【００３４】
第一局面の一実施態様(ｉｉ)において、化合物は、式(Ｉｂ)の化合物：
【化１３】
2014515369.tif 000015
(Ｉｂ)
（式中、Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、かつＸ２は(ＣＨ)であるか、またはＸ１は、ＮＲｘ１であり、かつＸ２は(ＣＨ)である）である。
【００３５】
第一局面の一実施態様(ｉｉｉ)において、化合物は、式(Ｉｃ)の化合物：
【化１４】
2014515369.tif 000016
(Ｉｃ)
である。
【００３６】
第一局面の一実施態様(ｉｖ)において、化合物は、式(Ｉｄ)の化合物： 
【化１５】
2014515369.tif 000017
(Ｉｄ)
である。
【００３７】
第一局面の一実施態様(ｖ)において、化合物は、式(Ｉｅ)の化合物：
【化１６】
2014515369.tif 000018
(Ｉｅ)
（式中、Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、かつＸ２は(ＣＨ)であるか、またはＸ１は、ＮＲｘ１であり、かつＸ２は(ＣＨ)である）である。
【００３８】
第一局面の一実施態様(ｖｉ)において、化合物は、式(Ｉｆ)の化合物：
【化１７】
2014515369.tif 000019
(Ｉｆ)
（式中、Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、かつＸ２は(ＣＨ)であるか、またはＸ１は、ＮＲｘ１であり、かつＸ２は(ＣＨ)である）である。式(Ｉ)の化合物は、特に、式(Ｉｆ)の化合物である。
【００３９】
第一局面の一実施態様(ｖｉｉ)において、化合物は、式(Ｉｇ)の化合物：
【化１８】
2014515369.tif 000020
(Ｉｇ)
（式中、Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、かつＸ２は(ＣＨ)であるか、またはＸ１は、ＮＲｘ１であり、かつＸ２は(ＣＨ)である）である。
【００４０】
第一局面の一実施態様(ｖｉｉｉ)において、化合物は、式(Ｉｈ)の化合物：
【化１９】
2014515369.tif 000021
(Ｉｈ)
（式中、Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、かつＸ２は(ＣＨ)であるか、またはＸ１は、ＮＲｘ１であり、かつＸ２は(ＣＨ)である）である。
【００４１】
第一、第二または第三局面の一実施態様(ｉｘ)、または第一局面の実施態様(ｉ)または(vｉｉｉ) において、ＹはＮＲ１である。
【００４２】
第一局面の一実施態様(ｘ)において、または第一局面の実施態様(ｉ)〜(ｉｘ)において、ＹはＮＲ１であり、Ｒ１は、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ１aＲ１b、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１-４アルキル、および-Ｃ１-４アルキル-５-６員ヘテロアリールから選択され、ここで該５-６員ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１-６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい。
【００４３】
第二または第三局面の一実施態様(ｘｉ)において、または第二または第三局面の実施態様(ｉｘ)において、ＹはＮＲ１であり、Ｒ１は、水素、Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ１aＲ１bおよび-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１-４アルキルから選択される。
【００４４】
第一局面の一実施態様(ｘｉｉ)において、または第一局面の実施態様(ｉ)〜(ｘ)において、ＹはＮＲ１であり、Ｒ１は、水素、メチル、イソプロピル、エチル、２,２-ジメチル-プロピル、イソブチル、２,２,２-トリフルオロエチル、メチルイソキサゾールイルメチル、オキサゾールイルメチルおよび-(ＣＨ２)Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２から選択される。
【００４５】
第二または第三局面の一実施態様(ｘｉｉｉ)において、または第二または第三局面の実施態様(ｉｘ)または(ｘｉ)において、ＹはＮＲ１であり、Ｒ１は、水素、メチル、イソプロピル、エチル、-(ＣＨ２)Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２および-(ＣＨ２)Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)(ＣＨ３)から選択される。
【００４６】
第一、第二または第三局面の一実施態様(ｘｉｖ)において、または第一、第二または第三局面の実施態様(ｉ)〜(ｘｉｉｉ)において規定どおりに、Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、ｎは１である。
【００４７】
第一、第二または第三局面の一実施態様(ｘｖ)において、または第一、第二または第三局面の実施態様(ｉ)〜(ｘｉｖ)において規定どおりに、Ｒｘ１は、水素およびＣ１-６アルキルから選択される。
【００４８】
第一、第二または第三局面の一実施態様(ｘｖｉ)において、または第一、第二または第三局面の実施態様(ｉ)〜(ｘｖ)において規定どおりに、Ｒ５は、フェニルおよびピリジニルから選択され、ここでフェニルまたはピリジニルは、ハロゲンおよびＣ１-６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい。
【００４９】
第一または第二の局面の一実施態様(ｘｖｉｉ)において、または第一または第二の局面の実施態様(ｉ)〜(ｘｖｉ)において規定どおりに、Ｒ２aは、-Ａ-フェニル、-Ａ-５-６員ヘテロアリール、-Ａ-４-６員複素環、-Ａ-Ｃ５−６シクロアルキルおよび-Ａ-Ｄ-８-１０員縮合二環式環系から選択され、ここでフェニル、５-６員ヘテロアリール、４-６員複素環、Ｃ５−６シクロアルキルおよび８-１０員縮合二環式環系は、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていなくても、または置換されていてもよい。
【００５０】
第三局面の一実施態様において(ｘｖｉｉｉ)、または第三局面の実施態様(ｉｘ)〜(ｘｖｉ)において規定どおりに、Ｒ２aは、-Ａ-フェニル、-Ａ-５-６員ヘテロアリール、-Ａ-５-６員複素環、-Ａ-Ｃ５−６シクロアルキルおよび-Ｄ-８-１０員縮合二環式環系から選択され、ここでフェニル、５-６員ヘテロアリール、４-６員複素環、Ｃ５−６シクロアルキルおよび８-１０員縮合二環式環系は、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていなくても、または置換されていてもよい。
【００５１】
第三局面の一実施態様(ｘｉｘ)において、または第三局面の実施態様(ｉｘ)〜(ｘｖｉ)において規定どおりに、Ｒ２aは、-Ａ-フェニルおよび-Ｄ-８-１０員縮合二環式環系から選択され、ここでフェニルおよび８-１０員縮合二環式環系は、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１〜３つの置換基によりにより置換されていなくても、または置換されていてもよい。
【００５２】
第一局面の一実施態様(ｘｘ)において、または第一局面の実施態様(ｉ)〜(ｘｖｉｉ)において規定どおりに、Ｒ２aは、-Ａ-フェニル、-Ａ-ピリジル、-Ａ-テトラヒドロピラニル、-Ａ-シクロヘキシル、-Ｄ-インドリルおよび-Ｄ-ジヒドロインデニルから選択され、ここでフェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、ジヒドロインデニルおよびインドリル基は、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１〜３つの置換基によりにより置換されていなくても、または置換されていてもよい。
【００５３】
第三局面の一実施態様(ｘｘｉ)において、または第二または第三局面の実施態様(ｉｘ)〜(ｘｉｘ)において規定どおりに、Ｒ２aは、-Ａ-フェニルおよび-Ｄ-インドリルから選択され、ここでフェニルおよびインドリル基は、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていなくても、または置換されていてもよい。
【００５４】
第一局面の一実施態様(ｘｘｉｉ)において規定どおりに、または第一局面の実施態様(ｉ)〜(ｘｘ)にいて、Ｒ２aは、-Ａ-フェニル、-Ａ-パラ-メチルフェニル、-Ａ-オルト-メチルフェニル、-Ａ-メタ-メチルフェニル、-Ａ-メタ-メトキシフェニル、-Ａ-パラ-メトキシフェニル、-Ａ-パラクロロフェニル、-Ａ-パラ-フルオロフェニル、-Ａ-オルト,パラ-ジフルオロフェニル、-Ａ-メタ、パラ-ジフルオロフェニル、-Ａ-シクロヘキシル、-Ａ-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、-Ａ-ピリジン-２-イル、-Ａ-ピリジン-３-イル、-Ｄ-ジヒドロインデニル、-Ｄ-１Ｈ-インドール-３-イルまたは-Ｄ-１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル、好ましくは-Ａ-フェニルである。
【００５５】
規定どおりに、第二または第三局面の一実施態様(ｘｘｉｉｉ)において、または第二または第三局面の態様(ｉｘ)〜(ｘｘｉ)において、
Ｒ２aは、
【化２０】
2014515369.tif 000022
および
Ｒ２cは、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびハロゲンから選択される。
【００５６】
第二または第三局面の一実施態様(ｘｘｉｖ)において、または第二または第三局面の実施態様(ｉｘ)〜(ｘｘｉ)において規定どおりに、
Ｒ２aは
【化２１】
2014515369.tif 000023
であり、Ｒ２ｄは、水素、Ｃ１-４アルキルおよびハロゲンから選択される。
【００５７】
第一局面の一実施態様(ｘｘｖ)において、または第一局面の実施態様(ｉ)〜(ｘｘｉｉ)において規定どおりに、-Ａ-は、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-Ｏ-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-Ｏ-、-Ｓ-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、および-(ＣＲＡ１)=(ＣＲＡ１)-であり；Ｄは結合であり；およびＲＡ１、ＲＡ２は双方水素である。
【００５８】
第一、第二または第三局面の一実施態様(ｘｘｖｉ)において、または第一、第二または第三局面の実施態様(ｉ)〜(ｘｘｖ)において規定どおりに、Ｒ２bは水素またはメチル、特に水素である。
【００５９】
第一、第二または第三の実施態様(ｘｘｖｉｉ)において、または第一、第二または第三局面の実施態様(ｉ)〜(ｘｘｖｉ)において規定どおりに、Ｒ３およびＲ４は双方水素である。
【００６０】
第一局面の一実施態様(ｘｘｖｉｉｉ)において、または第一局面の実施態様(ｉ)〜(ｘｘｖｉｉ)において規定どおりに、Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１-６アルキルおよびＣ１-６ヒドロキシアルキルから独立して選択される。
【００６１】
第二または第三局面の一実施態様(ｘｘｉｘ)において、または第二または第三局面の実施態様(ｉｘ)〜(ｘｘｖｉｉ)において規定どおりに、Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１-６アルキルおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される。
【００６２】
第一、第二または第三局面の一実施態様(ｘｘｘ)において、または第一、第二または第三の実施態様(ｉ)〜(ｘｘｉｘ)において規定どおりに、Ｒ６およびＲ７は双方メチルである。
【００６３】
本発明の一実施態様において、該化合物は、下記の化合物：
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ [４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-オキソ-１-(１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)プロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-イソプロピル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-クロロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-エチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-イソプロピル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチル プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-(２-(ジメチルアミノ)-２-オキソエチル)-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチル-２-(メチルアミノ)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-イソプロピル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ [４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
Ｎ-((２Ｒ)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-アミノ-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-５-フェニルペンタン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-エチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-４-フェニルブタン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(４-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(３-メトキシベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-５-フェニルペンタン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-５-フェニルペンタン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-イソプロピル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-イル)-３-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-{(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-[２-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル]-２-オキソ-エチル}-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソブタン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(１-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-３-オキソ-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-{(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-(２-イソブチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-{(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-[４-(４-クロロ-フェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル]-２-オキソ-エチル}-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-(２-イソプロピル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-(３-メチル-４-オキソ-１-フェニル-２,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカ-１-エン-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-(３-メチル-４-オキソ-１-フェニル-１,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-オキソ-２-(１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-エチル]-２-メチル プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-o-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(４-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(４-クロロベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-(ピリジン-３-イル)-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(シクロヘキシルメトキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(３-メチル-４-オキソ-１-フェニル-１,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
Ｎ-((２Ｒ)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-(２-イソプロピル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-アミノ-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-３-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(４-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-２-[４-(４-フルオロ-フェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル]-１-(４-エトキシ-ベンジルオキシ メチル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(４-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(３,４-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(２,４-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(３-メトキシベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(２,４-ジフルオロベンジルオキシ)-１-(４-(３,４-ジフルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(４-フルオロベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(３,５-ジフルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(３,４-ジフルオロベンジルオキシ)-１-(４-(３,４-ジフルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(３,４-ジフルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(３,４-ジフルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(４-フルオロベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-(１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-４-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)ブタン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-((５-メチルイソキサゾール-３-イル)メチル)-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-(オキサゾール-２-イルメチル)-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(２-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(４-フルオロベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
Ｎ-((２Ｒ)-３-(４-フルオロベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチル-２-(メチルアミノ)プロパンアミド；
Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチル-２-(メチルアミノ)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(３-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((Ｒ)-３-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インデン-２-イル)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-５-フェニルペンタン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-４-シクロヘキシル-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソブタン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(２-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-５-フェニルペンタ-４-エン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((Ｓ)-３-(ベンジルチオ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
Ｎ-((２Ｒ)-３-(４-フルオロベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチル-２-(メチルアミノ)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソブタン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-３-(ピリジン-２-イルメトキシ)プロパン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-オキソ-１-(１-オキソ-４-フェニル-２-(２,２,２-トリフルオロエチル)-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)プロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルブタンアミド；
Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(４-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチル-２-(メチルアミノ)プロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ [４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-４-フェノキシブタン-２-イル)プロパンアミド；またはその医薬上許容される塩、から選択される。
【００６４】
本発明の一実施態様において、化合物は、実施例のうちの一つである（各々キラル中心は、存在する場合には(Ｒ)または(Ｓ)形態で存在する）。
【００６５】
本発明の一実施態様において, 該化合物は、下記の化合物：
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｒ,５Ｓ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-((４Ｓ,５Ｒ)４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ,３Ｓ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソブタン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-３-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｒ,５Ｓ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-３-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオンアミド；
(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-３-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオンアミド；
(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｒ,５Ｓ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-３-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(４-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(４-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-２-((４Ｒ,５Ｓ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(４-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(４-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-２-((４Ｒ,５Ｓ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((Ｒ)-３-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インデン-２-イル)-１-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((Ｒ,Ｚ)-１-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-５-フェニルペンタ-４-エン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((Ｓ)-３-(ベンジルチオ)-１-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ,３Ｓ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソブタン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((Ｒ)-１-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-３-(ピリジン-２-イルメトキシ)プロパン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((Ｒ)-１-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-３-(ピリジン-３-イルメトキシ)プロパン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-オキソ-１-((４Ｓ,５Ｒ)-１-オキソ-４-フェニル-２-(２,２,２-トリフルオロエチル)-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)プロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-((Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルブタンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((Ｒ)-１-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-４-フェノキシブタン-２-イル)プロパンアミド；
またはその医薬上許容される塩、から選択される。
【００６６】
別の局面において、第一、第二または第三局面に規定されたとおりの化合物の製造方法を提供する。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３およびＲ４は水素である）を、以下のスキーム１に従って製造できる。
【００６８】
スキーム１
【化２２】
2014515369.tif 000024
［式中、Ｒ２a、Ｒ２b、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、ｐおよびＹは、第一局面において規定されたとおりであり、ここでｍおよびｐは双方１であり、Ｒ２a、Ｒ２b、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２およびＹは、第二または第三局面において規定されるとおりであり、Ｐ１は、好適な保護基、例えばＢＯＣ(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)基である］。
【００６９】
ステップ(ａ)は、式(ＩＩ)の化合物を、好適なアミドカップリング剤（例えば、Ｔ３Ｐ（登録商標））、および好適な塩（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下に、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、式(ＩＩＩ)の化合物と好適な温度（例えば、室温）で反応させることを含む。
【００７０】
ステップ(ｂ)は、当業者には周知の好適な保護基Ｐ１の除去に含む。例えば、Ｐ１がＢＯＣである場合、式(ＩＶ)の化合物を、酸性条件下、例えばＴＦＡの添加ににより、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、好適な温度、例えば室温で処理する。
【００７１】
式(ＩＩＩ)の化合物（式中、Ｘ１は、(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、ｎは１であり、Ｘ２はＣＨであり、ＹはＮＲ１である）を、以下のスキーム２に従って製造できる。
【００７２】
スキーム２
【化２３】
2014515369.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ５、ｍ、ｐおよびＲｘ１は、第一局面において規定されたとおりであり、ここでｍおよびｐは双方１であり、Ｒ１、Ｒ５、およびＲｘ１は、第二または第三局面として規定されたとおりであり、Ｐ１は、好適な保護基、例えばＢＯＣ基を表し、Ｌは、好適な脱離基、例えばハロゲン基、例えばクロロを表す）。
【００７３】
ステップ(ａ)は、好適な溶媒中、例えばＴＨＦ中で、好適な低温にて、好適な塩基、例えばリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを用いて、式(Ｖ)の化合物を脱保護して、その後形成したアニオンを式(ＶＩ)の化合物と共に急冷させることを含む。
【００７４】
ステップ(ｂ)は、好適な溶媒中（例えばＭｅＯＨ中）で、好適な還元剤（例えばホウ化ニッケル）を用いて、式(ＶＩＩ)の化合物を、好適な温度（例えば０℃）で還元することに含む。
【００７５】
ステップ(ｃ)は、好適な溶媒中、例えばトルエン中、式(ＶＩＩＩ)の化合物を還流加熱により環化することを含む。
【００７６】
ステップ(ｄ)は、好適な塩、例えば水素化ナトリウム、好適な溶媒中、例えばＴＨＦ中、好適な温度で、例えば室温で、式(ＩＸ)の化合物を脱保護して、その後該形成したアニオンを式(Ｘ)の化合物を用いて急冷させることを含む。
【００７７】
ステップ(ｅ)は、好適な保護基、当分野では周知のＰ１の除去を含む。例えば、Ｐ１がＢＯＣである場合、式(ＸＩ)の化合物を、好適な溶媒中、例えばＤＣＭ中、酸性条件下、例えばＴＦＡの付加により、好適な温度、例えば室温で処置した。
【００７８】
式(ＩＩＩ)の化合物（式中、Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、ｎは０であり、Ｘ２はＣＨであり、ＹはＮＲ１である）を、以下のスキーム３に従って製造できる。
【００７９】
スキーム３
【化２４】
2014515369.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ５およびｍおよびｐは、第一局面に規定されているか、または式中、ｍおよびｐは、双方１であり、Ｒ１およびＲ５は第二または第三局面に規定されているとおりであり、Ｐ１は、好適な保護基、例えばＢＯＣ基を表し、Ｌは、好適な脱離基、例えばハロゲン基、例えばクロロを表す）。
【００８０】
ステップ(ａ)は、好適な溶媒中、例えばＴＨＦ中、好適な温度で、例えば-７８℃で、式(Ｖ)の化合物を、好適な塩基、例えばリチウムビス(トリメチルシリル)アミドと反応させて、その後形成したアニオンを式ＸＩＩＩの化合物を用いて急冷することを含む。
【００８１】
ステップ(ｂ)は、好適な塩基、例えば水素化ナトリウムを用いて、好適な溶媒中、例えばＴＨＦ中、好適な温度、例えば室温で、式(ＸＩＶ)の化合物を脱保護すること、続いて形成したアニオンを式(Ｘ)の化合物を用いて急冷することを含む。
【００８２】
ステップ(ｃ)は、好適な保護基、当分野では十分知られたＰ１の除去を含む。例えば、Ｐ１がＢＯＣである場合に、式(ＸＶ)の化合物を、酸性条件下で、例えばＴＦＡの添加により、好適な温度で、例えば室温で、好適な溶媒、例えばＤＣＭで処理した。
【００８３】
式(ＩＩ)の化合物を、既知の方法に従って製造した。例えば、Ｒ２aがベンジルオキシまたはインドリルである場合に、ＷＯ１９９８/５８９４９(Pfizer)に記述したような方法を使用してもよい。
【００８４】
式(Ｖ)、(ＶＩ)および(ＸＩＩＩ)の化合物を、購入し得るか、または当業者には既知の方法に従って製造できる。
【００８５】
第一、第二または第三局面に規定された化合物は、立体異性体として存在してもよい。本明細書で使用する用語「エナンチオマー（鏡像体）」または「立体異性体」は、ある種の本発明の化合物として存在し得る種々の立体異性的立体配置の全てを意味し、幾何異性体を含む。置換基が、炭素原子のキラル中心に結合し得ることは理解されるべきである。用語「キラル」とは、鏡像体パートナーに対して重ね合わせられない特性を有する分子をいい、一方用語「アキラル」は、鏡像体パートナーに対して重ね合わせられる分子をいう。それ故に、本化合物の鏡像体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせられない鏡像の立体異性体の対である。エナンチオマー対の１：１混合物は「ラセミ」混合物である。本用語は、適切である場合には、ラセミ混合物を示すために使用する。「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグＲ−Ｓシステムに従い特定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより特定され得る。立体配置が未知の分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長での平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)によって(＋)または(−)と割り当てることができる。ここに記載するある種の化合物は、１個以上の不斉中心または軸を含み、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の観点で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。
【００８６】
出発物質および方法の選択に依拠して、化合物は、起こり得る異性体またはその混合物の一つの形態で、例えば、純粋なエナンチオマーまたは異性体混合物として、例えば非対称炭素原子の数によってラセミ体およびジアステレオマー混合物の形態で存在しうる。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造してよく、または慣用法を使用して分割してよい。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ立体配置である。化合物が二置換されたシクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−立体配置を含み得る。全ての互変異性形態もまた包含することを意図する。
【００８７】
本明細書で使用するとき、用語「塩」または「塩類」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩付加塩をいう。「塩」とは、特に「医薬上許容される塩」を包含する。用語「医薬上許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には生物学的またはその他の点で不都合でない塩を表す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれらに準ずる基の存在により、酸および／または塩基塩を形成できる。
【００８８】
医薬上許容される酸付加塩は、無機酸類および有機酸類と形成できる、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロミド/ハイドロブロミド、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホネート、クロライド/ハイドロクロライド、クロロテオフィリン酸塩(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、Ｌ-リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカノエート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、コハク酸、ポリガラクチュロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００８９】
塩を誘導できる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを包含する。
【００９０】
塩を誘導できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、オキサロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。医薬上許容し得る塩付加塩を、無機および有機塩基と共に形成できる。
【００９１】
塩を誘導できる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩および周期表の列Ｉ〜ＸＩＩからの塩類を包含する。ある実施態様において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から得られる；特に、好適な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。
【００９２】
塩を誘導できる有機塩基には、例えば、一級、二級および三級アミン、天然産生の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある種の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
【００９３】
第一、第二または第三局面に規定される本発明の医薬上許容される塩を、塩基性または酸性部分の慣用の化学法による変換により合成できる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸形態と、化学量論量の好適な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。係る反応は、典型的に水または有機溶媒中、またはこの２種の混合物中で行う。一般的に、実行可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が望ましい。さらなる好適な塩のリストは、例えば、"Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.,(1985)；および "Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見出すことができる。
【００９４】
本明細書に記載のいかなる式も、その化合物の非標識形態並びに同位元素で標識された形態を表すと企図する。同位体標識化合物は、１以上の原子が選択された原子量または質量数を有する原子により置換されることを除いて、本明細書に示される式により描出される構造を有する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位元素の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位元素、例えば各々２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが含まれる。本発明は、明細書に規定したような様々な同位体標識化合物を包含し、例えば、放射活性同位体に含まれるもの、例えば３Ｈおよび１４Ｃ、または非放射活性同位体に含まれるもの、例えば２Ｈおよび１３Ｃが存在する。そのような同位体的に標識された化合物は、代謝研究（１４Ｃで）、反応速度研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈで）、薬物または基質の組織分布アッセイを含む検出または画像化技法、例えば、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または、患者の放射線処置に有用である。特に、１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいことがある。式(Ｉ)の同位元素で標識された化合物は、一般的に、当業者には既知の技術、または非同位元素標識の試薬に代えて好適な同位元素標識された試薬を用いることにより、下記実施例および製造法に記載したものと同様の方法により製造され得る。
【００９５】
さらに、重い同位体、特に重水素（即ち、２ＨまたはＤ）による置換は、高い代謝安定性に起因する、ある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の延長または必要な投与量の低減または治療係数の改善を与え得る。この文脈における重水素とは、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数（isotope enrichment factor）により定義され得る。本明細書で使用される用語「同位体濃縮係数」は、その同位体の存在量と、特定の同位元素の天然の存在量との比を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素と示されていたら、そのような化合物は、各々の示された重水素原子について、少なくとも３５００（各々の示された重水素原子について、５２.５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７.５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２.５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３.３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６.７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、または、少なくとも６６３３.３（９９.５％の重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００９６】
本発明の医薬上許容し得る溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体的に置換されているもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含み得る。
【００９７】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物（即ち、第一、第二または第三局面に規定されたような化合物）は、好適な共晶形成物と共に、共晶（co-crystal）を形成し得る。これらの共晶は、既知の共晶形成方法により、第一、第二または第三局面に規定されたような化合物から製造し得る。そのような方法には、第一、第二または第三局面に規定されたような化合物を、共晶形成物と、結晶化条件下で、溶液中で粉砕、加熱、共昇華、共融解または接触させ、それにより形成された共晶を単離することが含まれる。好適な共晶形成物には、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものが含まれる。故に、本発明は、さらに、第一、第二または第三局面において規定されたとおりの化合物を含む共晶を提供する。
【００９８】
本明細書で使用するとき、用語「医薬上許容し得る担体」には、当業者には既知の（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329を参照されたい)、任意かつすべての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存料（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩、保存料、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、分散剤、滑沢剤、甘味料、香味料、染料など、およびそれらの組合せが含まれる。任意の常套の担体が有効成分と不適合である場合を除き、治療用または医薬組成物におけるその使用が企図される。
【００９９】
第一、第二または第三局面において規定された化合物の用語「治療的有効量」は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の増加または、症候の改善、症状の緩和、疾患の進行の減速または遅延、または、疾患の予防などを誘起する第一、第二または第三局面において規定された化合物の量を表す。他の非限定的な実施態様では、用語「治療的有効量」は、細胞、または、組織、または、非細胞の生物学的材料、または、培地に投与されると、少なくとも部分的にグレリン受容体の活性を増加させる；または、少なくとも部分的にグレリンの発現を増加させるのに有効な本発明の化合物の量を表す。
【０１００】
本明細書で使用するとき、用語「対象」は、動物を表す。典型的には、動物は、哺乳動物である。対象は、また、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを表す。ある種の実施態様では、対象は霊長類である。また他の実施態様では、対象はヒトである。
【０１０１】
本明細書で使用するとき、用語「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」は、症状、徴候、または、障害、または、疾患の低減または抑制、または、生物学的活動または過程の基底活性の有意な低下を表す。
【０１０２】
本明細書で使用するとき、任意の疾患または障害の「処置する」、「処置すること」または「処置」の用語は、ある実施態様では、疾患または障害を改善すること（即ち、疾患または少なくとも１つのその臨床的症候の発展を遅延、停止または低減すること）を表す。他の実施態様では、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、患者により識別可能ではないものを含む、少なくとも１つの生理的パラメーターの緩和または改善を表す。また他の実施態様では、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、身体的に（例えば、識別可能な症候の安定化）、生理的に（例えば、生理的パラメーターの安定化）、または両方で、疾患または障害を調節することを表す。また他の実施態様では、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害の発症または発展または進行を防止または遅延することを表す。
【０１０３】
本明細書で使用するとき、対象が生物学的に、医学的に、または、生活の質において、そのような処置から利益を得るならば、対象は処置を「必要としている」。
【０１０４】
本明細書で使用するとき、本発明の文脈で（特に、特許請求の範囲の文脈で）使用される用語「１つの（a）」「１つの（an）」「その（the）」および類似の用語は、断りがない限り、そして、文脈により明らかに否定されない限り、単数と複数の両方に及ぶと解釈されるべきである。
【０１０５】
本明細書に記載のすべての方法は、断りがない限り、そして、文脈により明らかに否定されない限り、任意の好適な順序で実施できる。本明細書で提供される任意かつすべての例または例示的記載（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより良好に例示説明することを企図し、特許請求される本発明の範囲に制限を与えるものではない。
【０１０６】
本発明の化合物のいかなる不斉原子（例えば、炭素など）も、ラセミまたはエナンチオマーに富む配置、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ,Ｓ）−配置で存在できる。ある種の実施態様では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰、または、少なくとも９９％のエナンチオマー過剰である。不飽和二重結合を伴う原子の置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−（Ｚ）−またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）形で存在し得る。
【０１０７】
従って、本明細書で使用するとき、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（鏡像異性体）、ラセミ体またはそれらの混合物の１つの形態であり得る。
【０１０８】
任意の得られる異性体の混合物は、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶により、純粋または実質的に純粋な幾何またはエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体に分離できる。
【０１０９】
任意の得られる最終生成物または中間体のラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性の酸または塩基で得られるそのジアステレオマーの塩を分離し、そして光学活性の酸または塩基性化合物を遊離させることにより、光学鏡像異性体に分割できる。特に、例えば、光学活性の酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸で形成される塩の分別再結晶により、塩基性部分を用いて、本発明の化合物をそれらの光学鏡像異性体に分割し得る。ラセミ生成物は、また、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラルの吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割できる。
【０１１０】
さらに、その塩を含む第一、第二または第三局面に規定されたとおりの化合物は、水和物の形態で得られうるか、またはその結晶化に使用される他の溶媒を包含する。本発明の化合物は、本質的または計画的に、医薬上許容し得る溶媒（水を含む)と共に溶媒和物を形成する；従って、本発明は、溶媒和物および非溶媒和物形態を包含することを意図している。本発明の化合物（その化合物の塩、水和物および溶媒和物を含む）は、本質的または計画的に多形体を形成させ得る。
【０１１１】
第一、第二または第三局面に規定したような化合物は、グレリン受容体アゴニストである。従って、第一、第二または第三局面に規定したような化合物を、グレリンまたはグレリン受容体アゴニストが有益な効果を有するという障害/疾患の処置に有用であり得る。
【０１１２】
従って、第一、第二または第三局面における規定したような化合物は、胃腸(ＧＩ)運動障害を特徴とする障害/疾患の処置において有用であり得る(Sanger, Drug Discov Today, 2008, 13, 234-239；De Smet et al. Pharmacol Ther, 2009, 123, 207-22； Camilleri et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2009, 6, 343-352)。特に、第一、第二または第三局面に規定された化合物は、胃不全麻痺(例えば、糖尿病、特発性または外科的起源)、腸閉塞(術後腸閉塞ならびに薬物誘導性、虚血性、感染性および炎症起源の腸閉塞を含む)、機能性消化不良、短腸症候群、便秘（例えば、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)の運動低下段階と関連した）、慢性腸偽閉塞、消耗性疾病に関連する胃排出遅延、ＧＥＲＤ、胃潰瘍、クローン病、および嘔吐から選択される胃腸(ＧＩ)運動障害を特徴とする障害/疾患の治療に有用である。グレリンおよびグレリン受容体アゴニストが、運動障害および機能的胃腸疾患に関連する症候との双方に対して所望の治療効果を示すことが報告されている(Murray et al. Gastroenterology, 2003, 125, 1492-1502；Tack et al. Aliment Pharmacol Ther, 2005, 22：847-853；Akamizu et al. Eur J Endocrinol. 2,008, 158, 491-498；Ejskaer et al. 2009 29, 1179-1187；Popescu et al. 2010, 53, 126-134；Ejskjaer et al. Neurogastroenterol Motil, 22, 1069-e281).
【０１１３】
また、第一、第二または第三局面に規定したような化合物は、例えば、癌、鬱血性心不全、ＡＩＤＳ、慢性肝臓不全、腎臓不全、パーキンソン疾患または慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および加齢性虚弱(即ち、サルコペニア)(DeBoer, 2011 Mol Cell Endocrinol)から生じる悪液質のような筋肉消耗疾患の処置；急性または慢性疾病(US 6194578)を理由とする悪液質およびタンパク質損失の低下；加齢または肥満と関連する虚弱(US 6194578)の処置または予防；筋肉強度および運動性(US 6194578)の改善；ＧＨ欠損と関連のある内分泌疾患、例えば線維筋痛(Cuatrecasas, Pediatr Endocrinol Rev. 2009, 4, 529-533), アルツハイマー疾患(Sevigny et al. 2,008 71, 1702-1708)および低身長症/小人症(Pihoker et al. 1997, J Endocrinol, 155, 79-86)の処置；および神経性無食欲を含む「摂食障害」の処置(Hotta et al. 2009, 56, 1119-1128)に有用であり得る。
【０１１４】
また、第一、第二または第三局面に規定したような化合物は、心血管疾患の処置(例えば、鬱血（性）心不全の予防のため(US6329342；US6194578))およびアテローム形成の処置(Garcia and Korbonits, Curr Opin Pharmacol 2006, 6, 142-147；Cao et al. Trends Endocrinol Metab, 2006, 17, 13-15；Isgaard and Granata, Mol Cell Endocrinol 2011)のための治療的利益を提供する心保護作用を有する。さらに、グレリンは、心筋細胞および内皮細胞アポトーシスを阻害することにより保護効果を有すること(Baldanzi et al. J Cell Biol, 2002, 159, 1029-1037)および虚血再潅流(Ｉ/Ｒ)傷害(Frascarelli et al. Basic Res Cardiol, 2003, 98, 401-405)中のおける左室(ＬＶ)機能を改善することがわかっている。心不全(ＨＦ)を有するラットにおいて、グレリンは、ＬＶ機能障害を改善すること、および心臓悪液質の進行を減弱化すること(Nagaya et al. Circulation, 2001, 104, 1430-1435)がわかっている。同様に、短期試験において、グレリンは、心機能を改善すること、および慢性ＨＦ罹患患者における全身性血管耐性を低下させることが示されている(Nagaya et al. Endocrinol Metab, 2001, 86, 5854-5859)。脈管構造において、グレリンは、血管拡張効果(Nagaya et al. Am J Physiol Regul integr Comp Physiol, 2001, 280, R1483-R1487)およびアテローム性動脈硬化の発症に非常に重要であり得る可能な抗炎症効果を発揮することが示されている(Dixit et al. J Clin Invest, 2004, 114, 57-66)。
【０１１５】
第一、第二または第三局面に規定したような化合物は、敗血症(Chorny et al. 2008, J Immunol, 180, 8369-8377)および関連傷害（例えば、肺に対する）(Wu et al., 2007, 176, 805-813)の保護；粘膜損傷および治癒促進、例えば、酸誘導性潰瘍(Ceranowicz et al. J Physiol Pharmacol, 60, 87-98)からの保護のための；毛髪成長の刺激(EP1818061 A１)；腫瘍細胞増殖の阻害(Ghe et al. J Endocrinol, 2000, 165, 139-146；Cassoni et al. J Clin Endocrinol, 2002, 143, 484-491)；大手術後の患者の回復促進(US 6194578)；火傷の患者の回復促進（US 6194578)；大手術後のタンパク質異化反応の減弱化(US 6194578)；抗鬱剤との組み合わせにおける医療処置を行っている患者の中枢神経系障害の処置(US 2002/0002137 A1)；骨折修復および軟骨成長(US 6194578)の促進；骨粗鬆症の処置または予防；免疫系刺激；創傷治癒促進(US 6194578)；子宮内成長遅延の処置；プラダー・ウイリー症候群、ターナー症候群およびヌーナン症候群と関連する成長遅延の処置；統合失調症、鬱およびアルツハイマー疾患の処置；肺機能不全および人工呼吸器依存の処置；膵島細胞症を含む高インシュリン血症の処置；排卵誘発のためのアジュバンド処置；胸腺の加齢性機能低下の予防；皮膚の厚みの維持(US 6194578)；睡眠の質の改善(US 6071926)；代謝性ホメオスタシスまたは腎臓ホメオスタシス(例えば、虚弱な老人における、US 6194578)；血糖管理の改善(US 6251902)；エリテマトーデスおよび炎症性腸疾患(US 2002/0013320)；ならびに骨芽細胞の刺激を処置するための治療的可能性を有し得る。
【０１１６】
ここで、本発明は、医薬に使用するための、第二態様において、第一、第二または第三局面において規定したような化合物に関する。特に、第一、第二または第三局面の化合物は、本明細書において前記および後記した価値のある薬理学的特性を有する。従って、本発明は、次のものを提供する：
■医薬として/医薬において使用するための、本明細書に規定したとおりの第一、第二または第三局面の化合物；
■医薬として/医薬として使用するための、本明細書に規定したとおりの第一、第二または第三局面の化合物；
■グレリンまたはグレリン受容体アゴニストが、価値のある効果を有する障害/疾患を処置/使用するための、本明細書に規定したような第一、第二または第三局面の化合物；
■胃腸の(ＧＩ)運動障害を特徴とする障害/疾患の処置/該処置における使用のための、本明細書に規定したとおりの第一、第二または第三局面の化合物；
■胃不全麻痺(例えば、糖尿病、特発性または外科的起源)、腸閉塞(術後腸閉塞、ならびに薬物誘導性、虚血性、感染性および炎症性起源の腸閉塞)、機能性消化不良、短腸症候群、例えば過敏性腸症候群(ＩＢＳ)に関連した運動低下段階に関連する便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性疾病に関連した胃排出遅延、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病、および嘔吐から選択される障害または疾患の処置/該処置における使用のための、本明細書に規定したとおりの第一、第二または第三局面の化合物；
■胃不全麻痺の処置/該処置において使用するための、本明細書に規定したとおりの第一、第二または第三局面の化合物；
■グレリンまたはグレリン受容体アゴニストが、価値のある効果を有する障害/疾患の処置における医薬製造のための、本明細書に規定したとおりの第一、第二または第三局面の化合物；
■胃不全麻痺(例えば、糖尿病、特発性または外科的起源)、腸閉塞(術後腸閉塞、ならびに薬物誘導性、虚血性、感染性および炎症性起源の腸閉塞を含む)、機能性消化不良、短腸症候群、例えば過敏性腸症候群(ＩＢＳ)に関連した運動低下段階に関連する便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性疾病に関連した胃排出遅延、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病、および嘔吐から選択される障害または疾患の処置用医薬の製造のための、本明細書に規定したとおりの第一、第二または第三局面の化合物の使用；
■胃不全麻痺(例えば、糖尿病、特発性または外科的起源)、腸閉塞(術後腸閉塞、ならびに薬物誘導性、虚血性、感染性および炎症性起源の腸閉塞を含む)、機能性消化不良、短腸症候群、例えば過敏性腸症候群(ＩＢＳ)に関連した運動低下段階に関連する便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性疾病に関連した胃排出遅延、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病、および嘔吐から選択される障害または疾患の処置用医薬の製造のための、本明細書に規定したとおりの第一、第二または第三局面の化合物の使用、；
■グレリンまたはグレリン受容体アゴニストが価値のある効果を有する１またはそれ以上の障害/疾患の処置のための、本明細書に規定したとおりの第一、第二または第三局面の化合物の使用；
■胃不全麻痺(例えば、糖尿病、特発性または外科的起源の)、腸閉塞(術後腸閉塞、ならびに薬物誘導性、虚血性、感染性および炎症性起源の腸閉塞を含む)、機能性消化不良、短腸症候群、例えば過敏性腸症候群(ＩＢＳ)に関連した運動低下段階に関連する便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性疾病に関連した胃排出遅延、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病、および嘔吐の処置のための、本明細書に規定したとおりの第一、第二または第三局面の化合物の使用；
■胃不全麻痺(例えば、糖尿病、特発性または外科的起源の)、腸閉塞(術後腸閉塞、ならびに薬物誘導性、虚血性、感染性および炎症性起源の腸閉塞を含む)、機能性消化不良、短腸症候群、例えば過敏性腸症候群(ＩＢＳ)に関連した運動低下段階に関連する便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性疾病に関連した胃排出遅延、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病、および嘔吐から選択される障害または疾患の処置のための、本明細書に規定したとおりの第一、第二または第三局面の化合物の使用；
■治療上有効量の本明細書に記載したような第一、第二または第三局面の化合物を対象に投与するステップを含む、グレリンまたはグレリン受容体アゴニストが、価値のある効果を有する障害/疾患の処置方法；
■治療上有効量の本明細書に規定したような第一、第二または第三局面の化合物を対象に投与するステップを含む、胃不全麻痺(例えば、糖尿病、特発性または外科的起源)、腸閉塞(術後腸閉塞ならびに薬物誘導性、虚血性、感染性および炎症性起源の腸閉塞を含む)、機能性消化不良、短腸症候群、例えば過敏性腸症候群(ＩＢＳ)に関連した運動低下段階に関連する便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性疾病に関連した胃排出遅延、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病、および嘔吐から選択される障害または疾患の処置方法；
■治療上有効量の本明細書に規定した第一、第二または第三局面の化合物を対象に投与するステップを含む、対象におけるグレリン受容体活性を調節する方法；
【０１１７】
医薬として使用される場合、第一、第二または第三局面に規定したような化合物、またはその医薬上許容される塩を、通常医薬組成物として製剤する。即ち、本発明は、第三局面において、第一、第二または第三局面において規定された化合物、および１以上の医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物に関する。特に、医薬組成物を、特定の投与経路のために、例えば経口投与、非経口投与、経鼻、舌下および直腸投与など、特に経鼻および舌下投与のために処方する。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むが、これらに限定するものではない）または液体形態（溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む、これらに限定するものではない）に成形出来る。該医薬組成物を、従来の医薬的操作、例えば、慣用の薬務、例えば滅菌に付してもよく、および／または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでもよい。
【０１１８】
典型的に、医薬組成物は、有効成分を、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤については、また
ｃ）結合剤、例えば、マグネシウムアルミニウムシリケート、スターチペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウム カルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；必要であれば、
ｄ）崩壊剤、例えば、スターチ類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤、
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
【０１１９】
錠剤は当分野で既知の方法に従い、フィルムコートされていても、腸溶性コートされていてもよい。
【０１２０】
経口投与のための好適な組成物は、第一、第二または第三局面において規定された化合の有効量を、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップまたはエリキシルの形で含む。経口用途を目的とする組成物を、医薬組成物およびかかる組成物の製造のために当業者には既知の方法に従って製造でき、かかる組成物は、薬学的に洗練され、飲み易い製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の薬物を含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の医薬上許容される添加物と共に含んでもよい。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウムまたはタルク。該錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管での消化および吸収を遅延し、それにより長期間にわたる持続作用を提供するための既知方法でコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたは二ステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用い得る。経口使用用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとしてまたは有効成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
【０１２１】
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は、滅菌していてもよく、および／またはアジュバント、例えば防腐、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでいてもよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質も含み得る。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
【０１２２】
経皮適用のための好適な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御され、かつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、包帯(bandage)の形態である。
【０１２３】
例えば、皮膚および眼への局所適用に好適な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。かかる局所送達システムは、例えば、皮膚癌の処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のための経皮適用に特に適する。即ち、それらは特に当分野で既知の、化粧用を含む局所製剤における使用に特に好適である。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
【０１２４】
本明細書で使用する局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関連し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器から、または好適な噴射剤を含むか、または含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達される。
【０１２５】
本発明は、水はある種化合物の分解を促進し得るので、無水医薬組成物および有効成分として本発明の化合物を含む投薬形態をさらに提供する。
【０１２６】
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造および貯蔵し得る。したがって、無水組成物を適当な製剤キットに入れることができるように、水への暴露を阻止する既知物質を使用して包装される。好適な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック類、単位投与量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０１２７】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物の分解速度を減速させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。ここで「安定化剤」と呼ぶかかる薬剤は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【０１２８】
即ち、本発明は、次のものを提供する：
■第一、第二または第三局面において規定された化合物および１以上の担体/賦形剤を含む医薬組成物；
■治療上有効量の第一、第二または第三局面に規定したとおりの化合物および１以上の医薬上許容し得る担体/賦形剤を含む医薬組成物。
【０１２９】
本明細書に規定した処置を、単独治療として適用してもよく、または治療上有効量の第一、第二または第三局面において規定された化合物に加えて、他の有効成分の投与を含んでもよい。かかる治療は、例えば、第一、第二または第三局面において規定された化合物を、１以上の下記分類の有効成分と組み合わせて含む：
ドーパミンＤ２アンタゴニスト、例えば、ドンペリドン、メトクロプラミドおよびイトプリド；
５ＨＴ４受容体アゴニスト、例えば、シサプリド、シニタプリド、モサプリド、レンザプリド、プルカロプリド、テガセロド、ならびにＷＯ ２００５０６８４６１、ＵＳ ２００５２２８０１４およびＷＯ ２００５０８０３８９、ＵＳ ２００６１００４２６、ＵＳ ２００６１００２３６、ＵＳ ２００６１３５７６４、ＵＳ ２００５２７７６７１、ＷＯ ２００５０９２８８２、ＷＯ ２００５０７３２２２、ＪＰ ２００５１０４８９６、ＪＰ ２００５０８２５０８、ＷＯ ２００５０２１５３９、ＪＰ ２００４２７７３１９、ＪＰ ２００４２７７３１８、ＷＯ ２００４０２６８６９、ＥＰ １３６２８５７に記載された化合物；
５ＨＴ３アゴニスト、例えばプモセトラグ；
ＣＣＫＡ受容体アンタゴニスト、例えばロキシグルミドおよびデキシロキシグルミド；
モチリン受容体アゴニスト、例えばモチリン、アチルモチリン、エリスロマイシン、アレムシナル、ミテムシナル、ＫＯＳ−２１８７およびＷＯ ２００５０６０６９３に記載された化合物；
μ-オピオイドアンタゴニスト、例えば、アルビモパンおよびメチルナルトレキソン
オピオイドアゴニスト、例えばアシマドリン、ロペラミドおよびコデイン；
ＣＲＦ−１受容体アンタゴニスト、例えばＧＳＫ８７６００８およびＷＯ ２００４０６９２５７、ＷＯ ９９４００８９、ＵＳ ６８４４３５１、ＷＯ ２００５０１３９９７、ＷＯ ２００５０１４５５７、ＷＯ ２００５０２３８０６、ＷＯ ２００５０２６１２６、ＷＯ ２００５０２８４８０、ＷＯ ２００５０４４７９３、ＷＯ ２００５０５１９５４、ＷＯ ２００５０５１９５４、ＷＯ ２００５１１５３９９、ＷＯ ２００５０２８４８０、ＷＯ ２００５０２３８０６、ＷＯ ２００６０４４９５８、ＷＯ ２０１００１５６５５およびＷＯ ２０１００１５６２８に記載された化合物；
グルタメート受容体アンタゴニスト、例えばＡＺＤ９２７２およびＷＯ ９９０２４９７、ＷＯ ２００００２０００１、ＷＯ ２００３０４７５８およびＷＯ ２００５０３０７２３に記載された化合物；
ニューロキニン受容体アンタゴニスト、例えばカソピタント、ネパデュトレント（nepadutrent）、サレデュトレント(saredutant)、ＤＮＫ-３３３、ＳＬＶ-３１７、ＳＬＶ３２１、ＳＬＶ３１７およびＥＰ ９６-８１０２３７に記載された化合物；
５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばアロセトロン、シランセトロン、ラモセトロン、アザセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびＤＤＰ２２５；
ヒスタミンＨ２アンタゴニスト、例えばファモチジニ、シメチジン、ランチジン、およびニザチジン；
ヒスタミンＨ４アンタゴニスト、例えば、ＪＮＪ７７７７１２０、ＪＮＪ１０１９１５８４およびＵＳ ２００６１１１４１６、ＷＯ ２００６０５０９６５、ＷＯ ２００５０９２０６６、ＷＯ ２００５０５４２３９、ＵＳ ２００５０７０５５０、ＵＳ ２００５０７０５２７、ＥＰ １５０５０６４に記載された化合物；
プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、ランソプラゾール、ラペプラゾール、テントプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、レバプラザン、ソラプラザンおよびＡＧＮ２０１９０４；
塩素チャンネル活性化剤、例えばルビプロスタン；
グアニレートシクラーゼ活性化剤、例えばリニオアクロチド；
ムスカリンアンタゴニスト、例えばダリフェナシン、ソリフェナシン、アトロピン、ジシクロヴェリン、ハイコシン(hycosine)ブチルブロマイド、プロパンセリン、オキシブチニン、臭化シメトロピウム、臭化ピナベリウムおよび臭化オチロニウム；
鎮痙剤、例えばメベベリン、チロプラミド、アルベリンおよびペパーミントオイル；
刺激性下剤、例えばビサコジル；
浸透性下剤、例えば活性炭とソルビトール、ラクツロース、水酸化マグネシウムおよびホスフェート緩衝化食塩水；
軟便剤、例えばセンナ濃縮物、液体パラフィンおよびピーナッツ油；
吸収剤および食物繊維補助食品、例えばバルク繊維下剤、例えば糠、メチルセルロース、イスパキュラハスクおよびステルキュリア；
制酸剤、例えばアルミニウム、マグネシウムおよびカルシウム制酸剤、シメチコン(simeticone)およびアルギネート含有製剤；
ＧＩ弛緩剤、例えばコレスチラミン樹脂；
ビスマス化合物、例えば次サリチル酸ビスマス；
バニロイド受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ ２００２０７６９４６、ＷＯ ２００４０３３４３５、ＷＯ ２００５１２１１１６およびＷＯ ２００５１２０５１０に記載された化合物；
抗痙攣剤、例えばカルバマゼピン、オクスカルバマゼピン、ラモトリジン、ギャバペンチン、およびプレガバリン；
ＮＳＡＩＤＳ、例えばアスピリン、アセトアミノフェン(acetometaphen)、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム(piricoxam)、ケトプロフェン、スリンダクおよびジフルニサル；
ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブおよびＷＯ２００４０４８３１４に記載の化合物；
アヘン剤、例えばモルヒネ、ブプレノルフィン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、フェンタニルおよびペチジン；
ＧＡＢＡｂ変調剤、例えばラセミ体および(Ｒ)-バクロフェン、ＡＺＤ３３５５、ＸＰ１９９８６およびＷＯ ２００６００１７５０およびＷＯ ２００４０００８５６に記載された化合物；
ＣＢ受容体リガンド、例えばＷＯ ２００２０４２２４８およびＷＯ ２００３０６６６０３に記載した化合物；
カルシウムチャンネルブロッカー、例えばジコノチド、ＡＧＩ０-００３、ＰＤ-２１７０１４、およびＷＯ ２００６０３８５９４、ＷＯ ２００６０３０２１１およびＷＯ ２００５０６８４４８に記載された化合物；
ナトリウムチャネルブロッカー、例えばラモトリジンおよびＷＯ ２００６０２３７５７、ＷＯ ２００５０９７１３６、ＪＰ ２００５２０６５９０およびＷＯ ２００５０４７２７０に記載された化合物；
三環系抗鬱剤、例えばクロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン(nortripyline)、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンおよびプロトリプチリン(protripyline)；
選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、シタプロラム(citaprolam)、セルトラリン(sertaline)、フルボキサミン、デュロキセチン；
抗不安剤、例えばミルナシプラン、チアネプチン、ＭＣＩ−２２５およびデクストフィソパム(dextofisopam)；
ＣＧＲＰアンタゴニスト、例えばオルセゲパントおよびシゾリルチン；
５ＨＴ１ｄアンタゴニスト、例えばアルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンおよびゾルミトリプタン；
ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ ２００００７５１０７、ＷＯ ２００２０９２５５６およびＷＯ ２００５０８５１２９８に記載された化合物。
【０１３０】
第一、第二または第三局面の化合物を、さらに他の治療上有効な剤と組み合わせて、胃内容排出における改善を通じて共医薬剤の吸収または活性を増強するために、例えば、トリプタン類(スマトリプタン、ゾルミトリプタン、アビトリプタン、リザトリプタンなど)のような片頭痛薬または抗糖尿病療法(例えば、インスリン分泌促進剤または増感剤など)の暴露速度を増強するために使用できる。
【０１３１】
第一、第二または第三局面の化合物を、さらにプロトンポンプ阻害剤(ＰＰＩ)、例えばエソメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾールおよびラペプラゾール、ヒスタミンＨ２受容体ブロッカー(例えば、ラニチジン、ファモチジンおよびシメチジン)またはＧＥＲＤのような胃腸疾患の処置のための抗酸性剤と組み合わせて使用できる。
【０１３２】
第一、第二または第三局面において規定されるとおりのグレリン受容体アゴニストを、肥満と関連した疾患、例えば高血圧、高脂肪血症、脂質異常症、糖尿病、睡眠時無呼吸、喘息、心疾患、アテローム性動脈硬化、大血管および微小血管疾患、肝臓脂肪症、癌、関節疾患、および胆嚢疾患の処置において有用である別の治療剤と組み合わせてもよい。例えば、式Ｉのグレリン受容体モジュレーターは、血圧を低下させるか、またはＬＤＬ：ＨＤＬの割合を低下させる別の治療剤、または循環時のＬＤＬ-コレステロールのレベルを低下させる剤、例えば、ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ(３-ヒドロキシ-３-メチルグルタリルコエンザイムＡレダクターゼ)の阻害剤と組み合わせて使用されてもよい。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。本出願において、用語「コレステロール低下剤」はまた、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学改変剤、例えば、活性であろうとなかろうとエステル、プロドラッグおよび代謝物を包含する。糖尿病患者において、本発明の化合物は、細小血管障害に関連した合併症を処置するために使用される治療剤と組み合されてもよい。
【０１３３】
第一、第二または第三局面において規定されるとおりのグレリン受容体アゴニストは、肥満およびその関連した合併症、代謝症候群および２型糖尿病の処置のための他の療法、と並行して使用され得る。これらには、ビグアニド薬(例えば、メトホルミン)、インスリン(合成インスリン類似体)の経口抗高血糖剤(これらは、食事性グルコース調節剤およびα-グルコシダーゼ阻害剤に分類される)およびスルホニルウレア、例えば：グリメピリド、グリベンクラミド(グリブリド)、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリブリド(glibonuride)、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピンアミド、フェンブタミド、トルシラミドおよびトラザミドを含むが、これらに限定するものではない。
【０１３４】
第一、第二または第三局面において規定されるとおりのグレリン受容体アゴニストを、回腸胆汁酸輸送系(ＩＢＡＴ阻害剤)の阻害剤と組み合わせて使用してもよい。本発明は、第一、第二または第三局面に規定されたといおりのグレリングレリン受容体アゴニストを胆汁酸結合樹脂と組み合わせて使用してもよい。本発明は、胆汁酸封鎖剤、例えばコレスチポールまたはコレスチルアミンまたはコレスタゲルと組み合わせて、第一、第二または第三局面において規定されるとおりのグレリン受容体アゴニストを包含する。
【０１３５】
追加のさらなる本発明の局面に従って、有効量の第一、第二または第三局面において規定された化合物またはその医薬上許容される塩を、所望により医薬上許容し得る希釈剤または担体と共に、１以上の後記から選択される剤の同時、連続または個別投与による患者への投与を含む組み合わせ処置を提供する：ＣＥＴＰ(コレステリルエステルトランスファータンパク質)阻害剤；コレステロール吸収アンタゴニスト；ＭＴＰ(ミクロソーマルトランスファータンパク質)阻害剤；遅延放出および組み合わせ製品を含むニコチン酸誘導体；植物ステロール化合物；プロブコール；抗凝固薬；オメガ-３脂肪酸；別の抗肥満化合物、例えば、シブトラミン、フェンテルミン、オルリスタット、ブプロピオン、エフェドリン、チロキシン；降圧性化合物、例えば、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン作用性ブロッカー、αアドレナリン作用性ブロッカー、βアドレナリン作用性ブロッカー、混合型α/βアドレナリン作用性ブロッカー、アドレナリン作用性刺激剤、カルシウムチャンネルブロッカー、ＡＴ−Ｉブロッカー、塩分排せつ剤、利尿薬または血管拡張剤；ＣＢｌ受容体アンタゴニスト/インバースアゴニスト；メラニン濃縮化ホルモン(ＭＣＨ)モジュレーター；メラノコルチン-４ 受容体アゴニスト；ＮＰＹ受容体モジュレーター；オレキシン受容体モジュレーター；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ-１阻害剤；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ-２阻害剤；ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ(ＰＤＫ)モジュレーター；または核受容体モジュレーター、例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、ＥＲＲ[α]、[β]、ＰＰＡＲａ、[β]、[γ]およびＲＯＲα；モノアミン変換調節剤、例えば、選択的セロトニン再吸収阻害剤(ＳＳＲＩ)、ノルアドレナリン再吸収阻害剤(ＮＡＲＩ)、ノルアドレナリン-セロトニン再吸収阻害剤(ＳＮＲＩ)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(ＭＡＯＩ)、三環式抗鬱剤(ＴＣＡ)、ノルアドレナリン作用性および特異的セロトニン性抗鬱剤(ＮａＳＳＡ)；抗精神病剤、例えば、オランザピンおよびクロザピン；セロトニン受容体モジュレーター；レプチン/レプチン受容体モジュレーター；グレリン/グレリン受容体モジュレーター；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチン；ＳＧＬＴ−２阻害剤、例えば、ダパグリフロジン；ＧＬＫ活性剤；またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物、またはプロドラッグ。
【０１３６】
第四の局面において本発明は、第一、第二または第三局面において規定された化合物および１以上さらなる活性成分を含む組み合わせに関する。従って、本発明は次のものを提供する：
■組み合わせ、特に治療上有効量の第一、第二または第三局面に規定されるとおりの化合物、および１以上治療上有効な剤を含む医薬組み合わせ；
■本明細書に規定されたとおりの治療上有効量の第一、第二または第三局面の化合物を含む、同時または連続投与のために適合された、組み合わされる医薬組成物；治療上有効量の１以上の組み合わせパートナー；１以上の医薬上許容し得る賦形剤；
■(ｉ)医薬として、(ｉｉ)グレリン介在性疾患の処置における使用のための、(ｉｉｉ)グレリン介在性疾患の処置方法において、本明細書に規定されたとおりの組み合わされる医薬組成物。
【０１３７】
本発明のさらなる別の局面に従って、治療上有効量の第一、第二または第三局面において規定されるとおりのグレリン受容体アゴニストを、所望により、医薬上許容し得る希釈剤または担体と一緒に、同時、連続または個別投与にて、超低カロリー食(ＶＬＣＤ)または低カロリー食(ＬＣＤ)を投与することを含む組み合わせ処置を提供する。
【０１３８】
従って、本発明は、有効量の第一、第二または第三局面において規定された化合物を、同時、連続または個別投与にて、有効量のこの組み合わせに記述された化合物の別のクラスの一つから化合物と共に投与することを含む、患者における肥満およびその関連する合併症の処置のための方法を提供する。
【０１３９】
コード番号、一般名または商品名により同定された有効成分の構造を、標準的概要の現版“The Merck Index”またはデータベース、例えば、Patents International(例えば、IMS World Publications)から得た。
【０１４０】
第一、第二または第三局面において規定された化合物と組み合わせて使用され得る上記化合物を、当分野で記述した、例えば上記にて引用した文書のとおりに製造かつ投与できる。
【０１４１】
さらなる一実施態様において、追加の有効成分がホルモン様医薬である。
【０１４２】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０−７０kgの対象に対して約１-１０００ mgまたは約１-５００ mgまたは約１-２５０ mgまたは約１-１５０ mgまたは約０.５-１００ mg、または約１-５０ mgの活性成分の単位投薬量にて存在する。化合物、医薬組成物、またはその組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患の予防、処置または進行阻止に必要な各活性成分の有効量を容易に決定できる。
【０１４３】
上記投薬特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用するインビトロおよびインビボ試験で実証できる。本発明の化合物を、インビトロにて溶液、例えば、好ましくは水性溶液の形で、およびインビボにて経腸的、非経腸的、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水性溶液として適用できる。投与量は、インビトロで約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度の範囲であり得る。治療有効量は、インビボで投与経路によって、約０.１−５００mg／kg、または約１−１００mg／kgの範囲であり得る。
【０１４４】
本発明の化合物の活性を、以下のインビトロ＆インビボ方法により評価できる。
【０１４５】
実験方法
以下に示した例を参照して、好ましい実施態様の化合物を、本明細書に記載した方法または当業者には既知の方法を用いて合成した。
【０１４６】
好ましい実施態様の有機化合物は、互変異性体の現象を示し得ることを理解するべきである。本明細書内の化学構造は、起こり得る互変異性体の一つを単に示したにすぎず、描写した構造のあらゆる互変異性形態を含むということが理解されるべきである。
【０１４７】
本発明は、説明のために本明細書に示した実施態様に限定するものではなく、上記開示の範囲内でおこるような、あらゆるかかるその形態を包含すると理解されよう。
【実施例】
【０１４８】
実施例
一般的条件：
質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を使用するＬＣＭＳシステムで行った。これらは、Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform Mass Spectrometerの組み合わせまたはSQD Mass Spectrometerを備えたWaters Acquity UPLCである。[Ｍ＋Ｈ]＋は、モノアイソトピック分子量を指す。
【０１４９】
ＮＭＲスペクトルを、ＩＣＯＮ-ＮＭＲを使用するオープンアクセスBruker AVANCE 400 NMR 分光計で行った。スペクトルを２９８Ｋで測定し、この溶媒ピークを使用して言及した。
【０１５０】
ＸＲＰＤ測定を、銅Ｋα照射を備えるBruker D８ GADDS Discoverで行った。
波長：１.５４０５６ Ａ(Ｃｕ)；ジェネレーターの設定：４０.００ＫＶ、４０.００ｍＡ；単色光分光器；検出器：ＨＩ-ＳＴＡＲ；フレームサイズ：１０２４ ピクセル、直接光線束Ｘ：５１３.５ ピクセル、直接光線束Ｙ：５１５.５０ ピクセル；サンプル検出器の距離 ３０.３５cm、併合した２つのフレーム。２-５mgの試験化合物の量を対物スライド上に置き、Ｘ線ビームの中心においた。実験方法：２θ 開始時：４.０ 度；２θ 終了時：３５.６ 度；統合ステップサイズ：０.０５度；ステップ時間：１２０秒；温度：室温。
【０１５１】
当業者は、用いた測定条件に依存して測定誤差とともにＸ線回析パターンを得ることを理解するであろう。特に、Ｘ線回析パターンにおける強度が、用いる測定条件によって変動し得ることは一般的に知られている。さらに、相対強度は、実験条件によっても変化し得るので、強度の正確な位数(order)を考慮すべきではないことは理解すべきである。さらに、従来のＸ線回析パターンについての回折角の測定誤差は、通常約５％以下であり、かかる測定誤差の程度は、上記回折角に関して考慮されるべきである。それ故に、本発明の結晶形態は、本明細書に開示した添付の図面に描写したＸ線回析パターンと完全に同一であるＸ線回析パターンを提供する結晶形態に限定するものではないと理解されるべきである。本発明の範囲内にある添付の図面に開示されたものと実質的に同一のＸ線回折パターンを提供するあらゆる結晶は、本発明の範囲内に入る。Ｘ線回析パターンの実質的同一性を確定する能力は、当業者の範囲内にある。
【０１５２】
ＴＧＡ測定を、TA Instrument Q5000で行った。ＴＧＡサーモグラムを、以下のとおりに記録した：０.５-２mgの試験物質を、オープンサンプルパン内で秤量した。このサンプルを、加熱炉中に投入し、温度を３０℃に平衡化して、２５ mL/分にて窒素流下に１０℃/分の加熱速度にて３００℃まで加熱した。
【０１５３】
ＤＳＣ測定をTA Instrument Q1000で行った。この文書を通じて別段の記述がなければ、ＤＳＣサーモグラムを、以下のように記録した：０.５-２mgの試験物質を、クローズドサンプルパン内で秤量した。空のサンプルパンを、参照として用いた。この装置の温度を、約４０℃に調整して、５０ mL/分の窒素流下で、１０℃/分の加熱速度にて３００℃まで加熱した。該機器を、温度および少なくとも９９.９９９９％純度のインジウムによるエンタルピーについて校正した。サンプル重量により正規化した熱流量を、測定したサンプル温度に対してプロットした。このデータを、ワット/グラム(”Ｗ/ｇ”)の単位で報告した。プロットを、吸熱ピークの下方軌道（pointing down）により作成した。吸熱溶融ピークを、この分析において外挿した開始温度、ピーク温度、および溶融熱に対して評価した。
【０１５４】
以下の実施例は、発明を説明するために意図されており、それについての制限として解釈されるべきではない。温度は摂氏で表す。別段の記載がなければ、全ての蒸発を、減圧下で、好ましくは約１５mm Ｈｇ〜１００ｍｍ Ｈｇ(＝２０-１３３ mbar)で行う。最終生成物の構造、中間体および開始物質を、標準的分析方法、例えば、微量分析および分光学的特徴づけ、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認した。使用した略語は、当分野では慣習的なものである。定義されていなければ、用語はその一般的に認められる意味をさす。
。
【０１５５】
略語：
【表１】
2014515369.tif 000027
【表２】
2014515369.tif 000028
【０１５６】
【表３】
2014515369.tif 000029
【０１５７】
以下の実施例を参照して、好ましい実施態様の化合物を、本明細書に記述された方法または当分野では既知のその他の方法を用いて合成した。
【０１５８】
様々な出発物質、中間体、および好ましい実施態様化合物を、従来技術、例えば沈殿、濾過、結晶化、蒸留、抽出、およびクロマトグラフィーを使用して、単離および精製した（好適な場合に）。別段の記述がなければ、全ての出発物質は、販売会社から得られ、さらなる精製なしに使用される。塩を、既知の塩形成方法により化合物から製造できる。
【０１５９】
別段の記載がなければ、分析ＨＰＬＣ条件は、次のとおりである：
【表４】
2014515369.tif 000030
【表５】
2014515369.tif 000031
【表６】
2014515369.tif 000032
【表７】
2014515369.tif 000033
【表８】
2014515369.tif 000034
【表９】
2014515369.tif 000035
【０１６０】
最終化合物の製造
実施例１.０(ｉ)および１.０(ｉｉ)
ジアステレオマー
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｒ,５Ｓ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミドおよび２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド
【化２５】
2014515369.tif 000036
(４Ｒ,５Ｓ)-立体異性体
【化２６】
2014515369.tif 000037
(４Ｓ, ５Ｒ)-立体異性体
【０１６１】
ステップ１：ｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート
ＤＭＦ(１０ ml)中の(Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-２-(２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルプロパンアミド)プロピオン酸(中間体３Ａ)(８００ mg, ２.１０３ mmol)および(４Ｒ,５Ｓ)-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンおよび(４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン(中間体１Ａ)(５１４ mg, ２.１０３ mmol)のラセミ混合物を含む混合物を、ＤＩＰＥＡ(１.１０２ ml, ６.３１ mmol)およびＴ３Ｐ（登録商標）(ＤＭＦ中アミドカップリング剤５０％、２.４５５ ml, ４.２１ mmol)で処理して、１時間室温で攪拌した。得られる混合物を、真空濃縮して、該残渣を、水に懸濁し(５０ ml)、ＥｔＯＡｃで抽出した(２x１００ ml)。合わせた有機抽出物を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。イソヘキサン中の０-１００％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を白色泡沫物として得た。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ ２.５９分；ＭＳ ｍ/ｚ ６０８[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２.
【０１６２】
ステップ２：２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド
ＤＣＭ(１５ ml)中のｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート(１.１８ g, １.９４５ mmol)を、ＴＦＡ(７ ml, ９１ mmol) で処理し、１時間室温で攪拌した。該溶媒を真空で除去し、該残渣を、ＥｔＯＡｃ(２００ ml)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００ ml)の間を分割した。有機部分を乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、表題化合物をジアステレオマー混合物として得た；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ ２.０９分；ＭＳ ｍ/ｚ ５０８[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２. 
【０１６３】
以下の条件を用いる超臨界流体クロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離により、後記に挙げた化合物を得た：
移動相：４５％ ＭｅＯＨ ＋２０ｍＭ 酢酸アンモニウム/６５％ＣＯ２ 
カラム：Chiralcel D−H, 250ｘ10 mm id, 5μm
検出：ＵＶ＠ ２２０ｎｍ
流速：１０ ｍｌ/分
【０１６４】
実施例１.０(ｉ)
第一の溶出ピークのＲｔ= ３.３１ 分
ジアステレオマー１：
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｒ,５Ｓ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ ２.１０分；ＭＳ ｍ/ｚ ５０８ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２
【０１６５】
実施例１.０(ｉｉ)
第二の溶出ピークのＲｔ= ７.３１ 分
ジアステレオマー２：
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド
Ｒｔ ２.０９分；ＭＳ ｍ/ｚ ５０８．[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２
１Ｈ ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ, ５００ＭＨｚ, ３９８Ｋ)δ１.０９-１.２３(２Ｈ, ｍ), １.２６(３Ｈ, ｓ), １.２７(３Ｈ, ｍ), １.４０-１.５１(１Ｈ, ｍ), １.５８-１.６９(１Ｈ, ｍ), ２.８６(３Ｈ, ｓ), ３.０２-３.１３(１Ｈ, ｂｒ ｍ), ３.１９(１Ｈ, dｄｄ), ３.２５-３.３６(２Ｈ, ｍ), ３.６０-３.８７(４Ｈ, ｍ), ３.９０-４.０３(１Ｈ, br ｍ), ４.５３(２Ｈ, ｍ), ４.９７(１Ｈ, ｄｄ), ７.１０-７.１８(２Ｈ, ｍ), ７.１９-７.３６(８Ｈ, ｍ).
【０１６６】
実施例１.０(ｉ)および１.０(ｉｉ)の立体化学を、Ｘ線結晶構造分析を用いて分割する。
【０１６７】
本発明の別の実施態様において、実施例１.０(ｉｉ)の化合物、２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミドのＬ-リンゴ酸塩の結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶおよび該結晶形態の製造方法を提供する。開示した結晶であるＬ-リンゴ酸塩形態は、遊離塩の非晶質形態と比較して製造過程の特性および理化学的特性(例えば、高い融点、高い水溶解性)において有意な改善を提供する。
【０１６８】
実施例１.０(ｉｉ)の化合物のＬ-リンゴ酸塩の結晶形態を製造する方法：
方法Ａ：
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド（２０ mg）を、バイアルにとり、Ｌ-リンゴ酸（５.６ mg）を添加した。酢酸エチル（５００ uL）を添加して、該固体を、ゆっくりと温めて溶解させる。結晶は、室温で維持すると析出しはじめ、このスラリーは、５-５０℃にわたり循環した温度であった。さらに４００ uLの酢酸エチルを添加して、次いで液体を、遠心分離の後にデキャンテーションした。固体を、４０℃で３０分間かけて真空下で乾燥させた。ＸＲＰＤパターンは、独特なパターン(図１)を有する結晶固体を示した。
【０１６９】
結晶形態Ｉを溶媒和物として得た。
方法Ｂ：
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド（２０ mg）を、バイアルに入れ、Ｌ-リンゴ酸（５.６ mg）を添加した。アセトン（５００ uL）を添加して、該固体を、穏やかに温めて溶解した。結晶は、室温で維持すると出現しはじめ、該スラリーは５-５０℃にわたり循環した温度であった。さらにアセトン（４００ uL）を添加して、次いで液体を遠心分離後にデキャンテーションした。固体を、４０℃で３０分間かけて真空下で乾燥させた。ＸＲＰＤパターンは、独特のパターン(図２)を有する結晶固体を示した。結晶形態ＩＩを得た。
【０１７０】
方法Ｃ：
約３０６ mgの塩を、等量の２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミドおよびＬ-リンゴ酸を添加して形成させた。；次いでＭｅＯＨ/ＢｕＯＡｃに溶解した。次いで、該固体を、１００℃で２時間、真空下に濾去して、白色粉末(２２０ mg)を得た。結晶形態ＩＩＩが得られた(図３)。
【０１７１】
方法Ｄ：
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド（１００ mg）を、バイアルに入れて、Ｌ-リンゴ酸(２７.１ mg)を添加した。成分を、ゆっくりと温めながら酢酸エチル(２ mL)の添加により溶解した。結晶が急速に出現し始めた。このスラリーを、４５℃で１０時間攪拌した。次いで、ＲＴに冷却して、結晶に酢酸エチル(２ mL)を加えた。次いで、該スラリーを濾過し、真空下で乾燥させた。ＸＲＰＤおよびＴＧＡの結果は、溶媒和物の存在を示した。該固体を１００℃でさらに６０分間乾燥させた。結晶の脱溶媒和物を約９７％の純度にて単離した。結晶形態ＩＶを得た(図４)。
【０１７２】
表Ａ：実施例１.０(ｉｉ)のＬ-リンゴ酸塩結晶形態Ｉ(方法Ａ)のＸＲＰＤデータ
【表１０】
2014515369.tif 000038
【０１７３】
表Ｂ：実施例１.０(ｉｉ)のリンゴ酸塩結晶形態ＩＩ(方法Ｂ)のＸＲＰＤデータ
【表１１】
2014515369.tif 000039
【０１７４】
表Ｃ：実施例１.０(ｉｉ)のリンゴ酸塩結晶形態ＩＩＩ(方法Ｃ)のＸＲＰＤデータ
【表１２】
2014515369.tif 000040
【０１７５】
表Ｄ：実施例１.０(ｉｉ)のカルボニルリンゴ酸塩結晶形態ＩＶ(方法Ｄ)のＸＲＰＤデータＸＲＰＤデータ
【表１３】
2014515369.tif 000041
【０１７６】
実施例１.２ 
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-((４Ｓ,５Ｒ)４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド 
【化２７】
2014515369.tif 000042
【０１７７】
ステップ１：Ｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ [４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート
ＭｅＣＮ(４ mL)中の(Ｒ)-３-ベンジルオキシ-２-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-メチルプロピオニルアミノ)-プロピオン酸(中間体 ３Ａ)(３４４ mg, ０.９０４ mmol)および４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン(２７０ mg, ０.９０４ mmol)の攪拌溶液に、室温でＴ３Ｐ(登録商標)(ＥｔＯＡｃ中５０％)(１.０５５ ml, １.８０７ mmol)の溶液を滴加した。得られる無色溶液を、２０時間攪拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１０ mL)およびＤＣＭ(１０ mL)で希釈した。該水相を分離して、ＤＣＭ(３x１０ mL)を用いて抽出し、この合わせた有機画分を１０％クエン酸(１０ mL)で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４)、次いで減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート(５４６ mg, ９７%)を白色非晶質固体として得た。
【０１７８】
ＬＣＭＳ  方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３のＲｔ１.２４分；ＭＳ ｍ/ｚ ６２５.８ [Ｍ＋Ｈ]＋
ステップ２：２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド
ＤＣＭ(５ mL)中のｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ [４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート(５４０ mg, ０.８６４ mmol)の攪拌溶液に、室温でＴＦＡ(０.６６６ ml, ８.６４ mmol)を滴加した。得られる淡黄色溶液を、室温で３日間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１０ mL)およびＤＣＭ(１０ mL)で希釈した。該水相を分離して、ＤＣＭ(３x１０ mL)を用いて抽出し、この合わせた有機画分を乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、次いで減圧下で濃縮して、２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミドを無色油として得た。
【０１７９】
表題化合物を、ＳＦＣクロマトグラフィーにより単離した。
【０１８０】
ＳＦＣのＲｔ５.７５分；方法 ＡＤ２５ＭＥＯＨ＿ＤＥＡ
ＬＣＭＳ 方法  ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３；Ｒｔ０.９７ 分；ＭＳ ｍ/ｚ ５２５ [Ｍ＋Ｈ]＋；
１Ｈ ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ, ５００ＭＨｚ, ３９８Ｋ)δ １.０１-２.５２(２Ｈ, br シグナル), １.１１-１.２１(２Ｈ, ｍ), １.２６(３Ｈ, ｓ), １.２７(３Ｈ, ｓ), １.４３-１.５２(１Ｈ, ｍ), １.６１-１.７０(１Ｈ, ｍ), ２.８６(３Ｈ, ｓ), ３.０２-３.１４(１Ｈ, ｍ), ３.１４-３.２６(１Ｈ, ｄｔ), ３.２９-３.３７(２Ｈ, ｍ), ３.６５(１Ｈ, ｄｄ), ３.６８-３.８４(３Ｈ, ｍ), ３.９０-４.０８(１ｈ, ｂｒ ｍ), ４.５０-４.６０(２Ｈ, ｍ), ４.９６(１Ｈ, t), ７.０５(２Ｈ, ｄｄ), ７.１９(２Ｈ, ｄｄ), ７.２３-７.３８(５Ｈ, ｍ).
【０１８１】
絶対立体化学を、４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンのＸ線により決定した。
【０１８２】
発明の別の実施態様において、実施例１.２の化合物である２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-((４Ｓ,５Ｒ)-４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミドのＬ-リンゴ酸塩の結晶形態Ｉおよび該結晶形態の製造方法が提供される。該開示された結晶Ｌ-リンゴ酸塩形態は、遊離の塩非晶質形態と比較して、製造過程の特性および理化学的特性(例えば、高い溶融点、増加した水溶解性)において有意な改善を提供する。
【０１８３】
実施例１.２の化合物のＬ-リンゴ酸塩の結晶形態の製造方法：
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-((４Ｓ,５Ｒ)４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド（５０ mg）を、ガラスバイアル内で秤量し、Ｌ-リンゴ酸(対イオン)(１２.８ mg)を、各バイアル中で秤量した。次いで、固体を、メタノール（０.２ mL）に溶解して、これを真空下で蒸発させた。アセトン（５００uL）を各バイアルに添加した。次いで、バイアルは、２日間５-３５℃にわたり循環した温度であった。バイアルから固体を、遠心分離により単離して、真空下で乾燥させて、次いで特徴分析した(図９)。
【０１８４】
表Ａ：実施例１.２のＬ-リンゴ酸塩の結晶形態ＩのＸＲＰＤデータ
【表１４】
2014515369.tif 000043
【０１８５】
以下の表に挙げた実施例(表１)の化合物を、中間体３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｅ、３Ｆ、３Ｇ、３Ｈ、３Ｋ、４Ｇ、３Ｊおよび好適なスピロピペラジン(購入可能であるか、または後記の製造方法)から実施例１.０の方法と同様の方法によるか、または好適な購入可能なＢＯＣ保護アミノ酸として中間体５Ａを用いて(当業者には明白な方法において)製造した。
【０１８６】
【表１５】
2014515369.tif 000044
【表１６】
2014515369.tif 000045
【表１７】
2014515369.tif 000046
2014515369.tif 000047
【表１８】
2014515369.tif 000048
【表１９】
2014515369.tif 000049
【表２０】
2014515369.tif 000050
【表２１】
2014515369.tif 000051
【表２２】
2014515369.tif 000052
【表２３】
2014515369.tif 000053
【表２４】
2014515369.tif 000054
【表２５】
2014515369.tif 000055
【表２６】
2014515369.tif 000056
【表２７】
2014515369.tif 000057
【表２８】
2014515369.tif 000058
【表２９】
2014515369.tif 000059
【表３０】
2014515369.tif 000060
【表３１】
2014515369.tif 000061
【表３２】
2014515369.tif 000062
【表３３】
2014515369.tif 000063
【表３４】
2014515369.tif 000064
【表３５】
2014515369.tif 000065
【表３６】
2014515369.tif 000066
【表３７】
2014515369.tif 000067
【表３８】
2014515369.tif 000068
【０１８７】
実施例１.９ 
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-２-[４-(４-フルオロ-フェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル]-１-(１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミドのジアステレオマー混合物
【化２８】
2014515369.tif 000069
【０１８８】
ステップ１：Ｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-
ＤＭＦ中(４ ml)の４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン(ASW MedChem)(２６９ mg, ０.８９９ mmol)、(Ｒ)-２-(２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルプロパンアミド)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)プロピオン酸(中間体３Ｃ)(３５０ mg, ０.８９９ mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.６２８ ml, ３.５９ mmol)を含む混合物を、Ｔ３Ｐ（登録商標）(ＤＭＦ中５０％、０.５２５ ml, １.７９７ mmol)で処理して、ＲＴで２４時間攪拌した。反応混合物を、水(５ ml)で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。
ＤＣＭ中の１％ ＭｅＯＨを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物を得た；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ２.５７分；ＭＳ ｍ/ｚ ６３４ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２. 
【０１８９】
ステップ２：２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５] デカン-７-イル)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド
ＤＣＭ(３ ml)中のｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート(３１２.３ mg, ０.４９３ mmol)(ステップ１)およびＴＦＡ(０.３８０ ml, ４.９３ mmol)を、室温で１７時間攪拌した。ＴＦＡ(１mL, １３ mmol)をこの反応混合物に添加した。３時間４５分後に、該溶媒を、真空で除去して無色油を得た。油をメタノールに溶解して(３ ml)、メタノール中(７０ ml)の２Ｍ ＮＨ３を用いて溶出するＳＣＸ−２カートリッジ(１０g)を通過させた。該溶媒を真空で除去し、ジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ２.１分；ＭＳ ｍ/ｚ ５３４ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２. 
【０１９０】
実施例１.１０および１.１１
超臨界流体クロマトグラフィーによる実施例１.９のジアステレオマーの分離により、実施例１.１０および１.１１を得た。
【０１９１】
実施例１.１０
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミドの一つのジアステレオマー
【化２９】
2014515369.tif 000070
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２.０９分；ＭＳ ｍ/ｚ ５３４[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２.
ＳＦＣの第二の溶出したピークＲｔ７.１３分；方法 ＡＤ３０ＩＰＡ＿ＡｍｍＡｃ
【０１９２】
実施例１.１１ 
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミドの一つのジアステレオマー 
【化３０】
2014515369.tif 000071
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ２.０８分；ＭＳ ｍ/ｚ ５３４[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２. 
ＳＦＣ 第一の溶出したピークＲｔ３.６分；方法 ＡＤ３０ＩＰＡ＿ＡｍｍＡｃ
１Ｈ ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ, ５００ＭＨｚ, ３９８Ｋ)δ ０.９８-１.１４(２Ｈ, ｍ), １.２１(３Ｈ, ｓ), １.２３(３Ｈ, ｓ), １.３２-１.４２(１Ｈ, ｍ), ２.８４(３Ｈ, ｓ), ２.８８-２.９７(１Ｈ, ｍ), ３.０５(１Ｈ, ｄｄ), ３.１６-３.２７(２Ｈ, ｍ), ３.５５-３.６４(１Ｈ, ｍ), ３.６５-３.７６(１Ｈ, ｍ), ５.０２(１Ｈ, t), ６.９５-７.１０(６Ｈ, ｍ), ７.１２(１Ｈ, d), ７.３３(１Ｈ, d), ７.５８(１Ｈ, d), １０.４４(１Ｈ, ｂｒ ｓ).
【０１９３】
実施例１.１５
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-２-[４-(４-フルオロ-フェニル)-２-イソプロピル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル]-１-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミドの一つのジアステレオマー 
【化３１】
2014515369.tif 000072
【０１９４】
ステップ１：Ｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-イソプロピル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート
アセトニトリル(３ ml)中の４-(４-フルオロフェニル)-２-イソプロピル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン(ASW MedChem)(２４３ mg, ０.７４４ mmol)、(Ｒ)-２-(２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルプロパンアミド)-３-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)プロピオン酸(中間体３Ｄ)(３００ mg, ０.７４４ mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.５１９ ml, ２.９７ mmol)を含む混合物を、Ｔ３Ｐ(登録商標)(ＤＭＦ中５０％、０.８６８ ml, １.４８７ mmol)で処理し、ＲＴで１９時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、ＥｔＯＡｃに溶解して、水で洗浄した。有機部分を乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物を得た；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ２.６７分；ＭＳ ｍ/ｚ ６７６ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２. 
【０１９５】
ステップ２：２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-イソプロピル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド
ＤＣＭ(３ ml)中のｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-イソプロピル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート(３７８ mg, ０.５５９ mmol)(ステップ１)およびＴＦＡ(０.４３１ ml, ５.５９ mmol)を含む混合物を、４時間室温で攪拌した。該溶媒を真空で除去して、無色油を得た。油を、メタノールで溶解し(３ ml)、メタノール(７０ ml)中の２Ｍ ＮＨ３を用いて溶出するＳＣＸ-２ カートリッジ(１０g)を通した。該溶媒を真空で除去し、ジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。
【０１９６】
超臨界流体クロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離により、ピーク１として、２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-イソプロピル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミドの一つのジアステレオマーを得た。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ ２.２７分；ＭＳ ｍ/ｚ ５７６ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２.
【０１９７】
ＳＦＣの第一の溶出ピーク Ｒｔ３.５７分；方法 ＯＤ３０ＭｅＯＨ＿ＡＡ
１Ｈ ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ, ５００ＭＨｚ, ３９８Ｋ)δ １.１４(３Ｈ, d), １.２３(３Ｈ, d), １.３２(３Ｈ, ｓ), １.３４(３Ｈ, ｓ), １.４９-１.６６(２Ｈ, ｍ), １.７３-１.８２(１Ｈ, ｍ), ２.０４-２.１６(１Ｈ, ｍ), ２.５２-２.６２(１Ｈ, ｍ), ２.８５-３.１０(３Ｈ, ｍ), ３.２１(１Ｈ, ｄｄ), ３.３０-３.４０(１Ｈ, ｍ), ３.４４-３.６４(２Ｈ, ｍ), ３.７１(３Ｈ, ｓ), ４.２１(１Ｈ, ｍ), ４.７８(１Ｈ, br ｍ), ６.９６-７.１８(７Ｈ, ｍ), ７.３７(１Ｈ, d), ７.５７(１Ｈ, d), ７.７８(１Ｈ, br シグナル).
【０１９８】
実施例１.１６
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-(２-(ジメチルアミノ)-２-オキソエチル)-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド 
【化３２】
2014515369.tif 000073
【０１９９】
ステップ１：Ｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-(２-(ジメチルアミノ)-２-オキソエチル)-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート
(４Ｒ,５Ｓ)-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-２-イル)アセトアミドおよび(４Ｓ,５Ｒ)-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-２-イル)アセトアミド(中間体１Ｄ)(１９３ mg；０.６１２ mmol)のラセミ混合物を、アセトニトリル(３ ml)に可溶化した。(Ｒ)-３-ベンジルオキシ-２-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-メチルプロピオニルアミノ)-プロピオン酸(中間体３Ａ)(２３３ mg；０.６１２ mmol)を、ＤＩＰＥＡ(０.４２７ml；２.４４８mmol)およびＴ３Ｐ(登録商標)(ＥｔＯＡｃ中５０％)(０.７１４ml；１.２２４mmol)で処理した。混合物を、ＲＴで２時間攪拌して、真空濃縮した。粗残渣を、酢酸エチルに溶解して、水(３x５０ ml)で洗浄した。該有機物質を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０２００】
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ２.５６分；ＭＳ ｍ/ｚ ６７８[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２.olp.
【０２０１】
ステップ２：２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-(２-(ジメチルアミノ)-２-オキソエチル)-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド 
ｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-(２-(ジメチルアミノ)-２-オキソエチル)-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート(３８６mg；０.５６９mmol) のジアステレオマー混合物を、室温でジクロロメタン(３ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(４３９ul；５.６９mmol)を添加して、混合物を７２時間ＲＴで攪拌した。該溶媒を真空で除去し、該粗生成物を、メタノールに溶解して、予め浸水させたＳＣＸ-２ カートリッジ(１０g)上に重層した。メタノール(５０ ml)を、カートリッジに通して、該生成物を、メタノール中の２Ｍ ＮＨ３で溶出した。アンモニア画分の濃縮により、表題化合物をジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオマーを、キラルＳＦＣにより分離して、第二ピークを回収した。
【０２０２】
ＳＦＣ 方法 ＯＤ５０ＭｅＯＨ＿ＡＡ, Ｒｔ６.４０分
ＬＣＭＳ 方法 ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２, Ｒｔ２.１１分；
ＭＳ ｍ/ｚ ５７８[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ, ５００ＭＨｚ, ３９８Ｋ)δ１.０１-２.５２(２Ｈ, ｂｒ シグナル), １.１２-１.２７(２Ｈ, ｍ), １.２９(３Ｈ, ｓ), １.３０(３Ｈ, ｓ), １.６５-１.７４(１Ｈ, ｍ), ２.９５(６Ｈ, ｓ), ２.９９-３.１１(１Ｈ, ｍ), ３.１４-３.２４(１Ｈ, br ｍ), ３.３３(１Ｈ, ｄｄ), ３.４４(１Ｈ, ｄｄ), ３.６６(１Ｈ, ｄｄ), ３.６８-３.８０(２Ｈ, ｍ), ３.８９(１Ｈ, ｄｄ), ４.０７-４.２５(２Ｈ, ｍ), ４.４９-４.５９(２Ｈ, ｍ), ５.００(１Ｈ, ｄｔ), ７.２０-７.３８(１０Ｈ, ｍ).
【０２０３】
実施例１.１８および１.１９
２-アミノ-Ｎ-{(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-[４-(４-フルオロ-フェニル)-２-イソプロピル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル]-２-オキソ-エチル}-２-メチル-プロピオンアミド
【化３３】
2014515369.tif 000074
【０２０４】
ステップ１：Ｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-イソプロピル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イル カルバメート
アセトニトリル中(３ ml)の４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン(ASW MedChem)(２５８ mg, ０.７８９ mmol)、(Ｒ)-３-ベンジルオキシ-２-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-メチルプロピオニルアミノ)-プロピオン酸(中間体３Ａ)(３００ mg, ０.７８９ mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.５５１ ml, ３.１５ mmol)を含む混合物を、Ｔ３Ｐ(登録商標)(ＤＭＦ中５０％, ０.９２１ ml, １.５７７ mmol)で処理して、ＲＴで１９時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、ＥｔＯＡｃで溶解し、水で洗浄した。有機部分を乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。
ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物を得た；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ２.６５分；ＭＳ ｍ/ｚ ６５３ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２. 
【０２０５】
ステップ２： ２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-イソプロピル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド
ＤＣＭ(４ ml)中のｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-イソプロピル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート(３７８ mg, ０.５７９ mmol)(ステップ１)およびＴＦＡ(０.８９２ ml, １１.５８ mmol)を含む混合物を、４時間室温で攪拌した。該溶媒を真空で除去して、無色油を得た。油をメタノールで溶解して(３ ml)、ＳＣＸ-２ カートリッジ（１０g）を通してメタノール中の２Ｍ ＮＨ３(７０ ml)を用いて溶出した。該溶媒を真空で除去して、ジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。
【０２０６】
超臨界流体クロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離により、以下のものを得た：
実施例１.１８
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-イソプロピル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミドの一つのジアステレオマー
【化３４】
2014515369.tif 000075
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ２.２分；ＭＳ ｍ/ｚ ５５３[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２. 
ＳＦＣ 第一の溶出したピーク Ｒｔ８.９１分；方法 ＩＣ４０ＭｅＯＨ＿ＡＡ
【０２０７】
実施例１.１９
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-イソプロピル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミドの一つのジアステレオマー
【化３５】
2014515369.tif 000076
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ ２.２分；ＭＳ ｍ/ｚ ５５３[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２. 
ＳＦＣ 第二の溶出したピークＲｔ １１.５４分；方法 ＩＣ４０ＭｅＯＨ＿ＡＡ
１Ｈ ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ, ５００ＭＨｚ, ３９８Ｋ)δ １.１５(３Ｈ, d), １.２１(３Ｈ, ｓ), １.２２(３Ｈ, d), １.２３(３Ｈ, ｓ), １.５３-１.６２(１Ｈ, ｍ), １.６３-１.７０(１Ｈ, ｍ), １.７５-１.８２(１Ｈ, ｍ), ２.００-２.１０(１Ｈ, ｍ), ２.７９-２.８９(１Ｈ ｍ), ３.００-４.００(１Ｈ, ｖ ｂｒ シグナル), ３.１５-３.２７(２Ｈ, ｍ), ３.４２-３.６６(６Ｈ, ｍ), ４.２２(１Ｈ, ｍ), ４.４２-４.５２(２Ｈ, ｍ), ４.５３-４.７１(１Ｈ, ｍ), ７.０４(２Ｈ, ｄｄ), ７.２３(２Ｈ, ｄｄ), ７.２５-７.３６(５Ｈ, ｍ).
【０２０８】
実施例１.３２
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-５-フェニルペンタン-２-イル)プロパンアミド
【化３６】
2014515369.tif 000077
【０２０９】
ステップ１：Ｔｅｒｔ-ブチル ２-メチル-１-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５] デカン-７-イル)-１-オキソ-５-フェニルペンタン-２-イルアミノ)-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート
Ｔ３Ｐ(登録商標)(ＥｔＯＡｃ中５０％)および溶媒としてＣＨ３ＣＮを用いて、実施例２のステップ１に記載した方法に従い、(Ｒ)-２-(２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルプロパンアミド)-４-フェニルペンタン酸(中間体 ３Ｆ)を用いて、表題化合物を製造した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ２．６２分；ＭＳ ｍ/ｚ [Ｍ＋Ｈ]＋ ６０５.５７；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２
ステップ２：２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-５-フェニルペンタン-２-イル)プロパンアミドのジアステレオマー混合物
表題化合物を、実施例２のステップ２に記載した方法に従い製造した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ２.１５分；ＭＳ ｍ/ｚ [Ｍ＋Ｈ]＋ ５０５.５３；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２
超臨界流体クロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離により、表題化合物を第一溶出ピークとして得た。
ＳＦＣ 方法 ＬＵＸＣ２＿４５ＭｅＯＨ＿ＡＡ、第一の溶出したピークＲｔ= ５.３８ 分
ＬＣＭＳ Ｒｔ ２.２２分；ＭＳ ｍ/ｚ ５０５.４７ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３
１Ｈ ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ, ５００ＭＨｚ, ３９８Ｋ)δ １.１１-１.２５(２Ｈ, ｍ), １.２６(３Ｈ, ｓ), １.２８(３Ｈ, ｓ), １.４５-１.５４(１Ｈ, ｍ), １.５８-１.７３(４Ｈ, ｍ), １.７５-１.８４(１Ｈ, ｍ), ２.０-２.７３(２Ｈ, v br シグナル),  ２.５７-２.７０(２Ｈ, ｍ), ２.８６(３Ｈ, ｓ), ３.０７-３.１６(１Ｈ, ｍ), ３.１７-３.２４(１Ｈ, ｍ), ３.２７(１Ｈ, ｄｄ), ３.３４(１Ｈ, ｄｄ), ３.５７-３.６８(１Ｈ, ｍ), ３.８１(１Ｈ, ｄｄ), ３.８５-３.９９(１Ｈ, ｍ), ４.７５-４.８０(１Ｈ, ｍ), ７.１０-７.３３(１０Ｈ, ｍ), ７.３６-８.８８(１Ｈ, ｖ ｂｒ シグナル).
【０２１０】
実施例１.５３
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５] デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド
【化３７】
2014515369.tif 000078
【０２１１】
ステップ１：Ｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ [４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート
ＤＭＦ(５ ml)中の(Ｒ)-３-ベンジルオキシ-２-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-メチルプロピオニルアミノ)-プロピオン酸(中間体 ３Ａ)(２５９ mg, ０.６８１ mmol)の攪拌溶液に、中間体 １Ｌ(１７６ mg, ０.６８１ mmol)およびＤＩＰＥＡ(４７６ ・l, ２.７２ mmol)、続いて５０％ＤＭＦ中のＴ３Ｐ(登録商標)(７９５ ul, １.３６２ mmol)を添加して、この反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ(１５ ml)に添加して、水(１５ ml)で洗浄した。合わせた有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１５ ml)、塩水(２x１５ ml)で洗浄して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、黄色の油として粗生成物を得た。該粗製物を、３０-１００％イソヘキサン/ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。この対応する画分を、濃縮して、所望の生成物を得た。
ＬＣ-ＭＳ 方法 １０ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３；Ｒｔ４.７４ min；ＭＳ ｍ/ｚ ６２１.８ [Ｍ＋Ｈ
【０２１２】
ステップ２：２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ [４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド
ＤＣＭ(３ ml)中のｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ [４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート(３０２ mg, ０.４８６ mmol)の攪拌溶液に、ＴＦＡ(５６２  l, ７.３０ mmol)を５℃で添加した。次いで、反応混合物を、５-１０℃で終夜攪拌した。反応混合物を、２Ｍ ＮａＯＨ(２ ml)に添加し、ＤＣＭ(３x５ ml)を用いて抽出した。該抽出物を、塩水で洗浄して(５ ml)、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、ジアステレオマー混合物を得た。所望の異性体を、ＳＦＣ クロマトグラフィーにより単離した。
ＳＦＣ 方法 ＯＤ４５ＭＥＯＨ＿ＡＡ, ピーク２ Ｒｔ３.４分
ＬＣ-ＭＳ 方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３；Ｒｔ０.９９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ/ｚ ５２１.５ [Ｍ＋Ｈ]＋；
１Ｈ ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ, ５００ＭＨｚ, ３９８Ｋ)δ １.１３-１.２４(２Ｈ, ｍ), １.２６(３Ｈ, ｓ), １.２７(３Ｈ, ｓ), １.４２-１.５１(１Ｈ, ｍ), １.５８-１.６９(１Ｈ, ｍ), ２.２８(３Ｈ, ｓ), ２.７０-２.９２(２Ｈ, ｂｒ シグナル), ２.８５(３Ｈ, ｓ), ３.０２-３.１４(１Ｈ, ｍ), ３.１５-３.２３(１Ｈ, ｍ), ３.２６(１Ｈ, ｄｄ), ３.３０(１Ｈ, ｄｄ), ３.６４(１Ｈ, ｄｄ), ３.６６-３.７３(１Ｈ, ｍ), ３.７６(１Ｈ, ｄｄ), ３.７９(１Ｈ, ｄｄ), ３.８９-４.０３(１Ｈ, ｍ), ４.４８-４.５９(２Ｈ, ｍ), ４.９８(１Ｈ, ｄｄ), ７.０３(２Ｈ, ｄ), ７.０９(２Ｈ, ｄ), ７.２３-７.３８(５Ｈ, ｍ).
【０２１３】
本発明の別の実施態様において、実施例１.５３の化合物のＬ-リンゴ酸塩の結晶形態ＩおよびＩＩ、即ち２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミドおよび該結晶形態の製造方法を提供する。該開示した結晶Ｌ-リンゴ酸塩の形態は、遊離塩の非晶質形態と比較して、製造過程の特性および理化学的特性(例えば、高い融点、高い水溶解性)において有意な改善を提供する。
【０２１４】
実施例１.５３の化合物のＬ-リンゴ酸塩の結晶形態の製造方法：
方法Ａ：
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５] デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド(５０ mg)をガラスバイアル内で秤量して、１２.８ mgのＬ-リンゴ酸(対イオン)を、各バイアル中で秤量した。次いで、固体をメタノール(０.２ mL)に溶解して、次いでこれを真空下で蒸発させた。アセトン（５００uL）を、各バイアルに添加した。該バイアルを、次いで２日間５-３５℃にわたり温度循環させた。このバイアルからの固体を、遠心分離により単離し、真空下で乾燥させて、次いで特徴分析を行った。
【０２１５】
表Ａ：実施例１.５３のＬ-リンゴ酸塩の結晶形態ＩのＸＲＰＤデータ
【表３９】
2014515369.tif 000079
【０２１６】
方法Ｂ：
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５] デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド(250 mg)を、ガラスバイアル内で秤量して、６４.４ mgのＬ-リンゴ酸(対イオン)を、各バイアル内で秤量した。酢酸ブチル(２mL)を、各バイアルに添加した。該バイアルは、次いで２日間５−３５℃にわたり循環した温度であった。バイアルから固体を、遠心分離により単離し、真空下で乾燥させて、次いで特徴付けを行った。
【０２１７】
表Ｂ：実施例１.５３のＬ-リンゴ酸塩の結晶形態ＩＩのＸＲＰＤデータ
【表４０】
2014515369.tif 000080
【０２１８】
実施例２.０(ｉ)、２.０(ｉｉ)および２.０(ｉｉｉ)
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド
【化３８】
2014515369.tif 000081
【０２１９】
ステップ１：ｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート
ＤＭＦ中の(Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-２-(２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチル プロパン)プロピオン酸(中間体 ３Ａ)(３００ mg, ０.７８９ mmol)、ｒａｃ-２-メチル-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-１-オン(中間体 ２Ａ)(１８２ mg, ０.７８９ mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.５５１ ml, ３.１５ mmol)(４ ml)を含有する混合物を、Ｔ３Ｐ(登録商標)(ＤＭＦ中アミドカップリング剤５０％, ０.４６０ ml, １.５７７ mmol)で処理し、ＲＴで１７時間攪拌した。反応混合物を、水(５ ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。ＤＣＭ中の１％ ＭｅＯＨを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物を得た；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ２.４５分；ＭＳ ｍ/ｚ ５９４[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２.
【０２２０】
ステップ２：２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド 
ＤＣＭ(３ ml)中のｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート(２９０.８ mg, ０.４９１ mmol)およびＴＦＡ(０.３７８ ml, ４.９１ mmol) を含む混合物を、室温で９０分間攪拌した。該溶媒を真空で除去し、無色油を得た。油をメタノールで溶解して(３ ml)、１０g ＳＣＸ２ カートリッジを通過させて、メタノール中の２Ｍ ＮＨ３(７０ ml)を用いて溶出する。該溶媒を真空で除去し、ジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。
【０２２１】
実施例２.０(ｉ)：２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.９９分；ＭＳ ｍ/ｚ ４９３[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２. 
【０２２２】
超臨界流体クロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離
実施例２.０(ｉｉ)：
第一の溶出したピークＲｔ= ３.４５分
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミドのジアステレオマー１
１Ｈ ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ, ５００ＭＨｚ, ３９８Ｋ)δ ０.８７-０.９８(１Ｈ, ｍ), １.２６(６Ｈ, ｓ), １.２８-１.４２(２Ｈ, ｍ), １.５３-１.６３(１Ｈ, ｍ), ２.７５(３Ｈ, ｓ), ３.１２-３.２４(１Ｈ, ｍ), ３.５８-３.６８(m, ３H), ３.７５(１Ｈ, ｄｄ), ４.０９(１Ｈ, ｄｄ), ４.４８-４.６２(２Ｈ, ｍ), ５.０７(１Ｈ, br t), ７.１８-７.２３(２Ｈ, ｍ), ７.２５-７.３０(１Ｈ, ｍ), ７.３０-７.４０(７Ｈ, ｍ).
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.９５分；ＭＳ ｍ/ｚ ４９３[Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
ＳＦＣ Ｒｔ３.４５分；方法 ＯＤ４０ＭｅＯＨ＿ＡＡ
【０２２３】
実施例２.０(ｉｉｉ)：
第二の溶出したピークＲｔ= ６.７６分
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミドのジアステレオマー２
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.９５分；ＭＳ ｍ/ｚ ４９３[Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
ＳＦＣ Ｒｔ６.７６分；方法 ＯＤ４０ＭｅＯＨ＿ＡＡ
【０２２４】
実施例３.０(ｉ)、３.０(ｉｉ)および３.０(ｉｉｉ)
Ｎ-((２Ｒ)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-(２-イソプロピル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-アミノ-２-メチルプロパンアミド
【化３９】
2014515369.tif 000082
【０２２５】
ステップ１：ｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-(２-イソプロピル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート
ＤＭＦ(４ ml)中の２-イソプロピル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン(ASW MedChem)(２７８ mg, ０.８９９ mmol)、(Ｒ)-２-(２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルプロパンアミド)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)プロピオン酸(中間体３Ｃ)(３５０ mg, ０.８９９ mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.６２８ ml, ３.５９ mmol)を含む混合物を、Ｔ３Ｐ(登録商標)(ＤＭＦ中５０％,０.５２５ ml, １.７９７ mmol)で処理して、ＲＴで２時間２０分間攪拌した。該反応混合物を、水(５ ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。１％ ＭｅＯＨを用いて溶出するＤＣＭ中のシリカでのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物を得た；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ２.６３分；ＭＳ ｍ/ｚ ６４５ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２. 
【０２２６】
ステップ２：Ｎ-((２Ｒ)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-(２-イソプロピル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-アミノ-２-メチルプロパンアミド 
ＤＣＭ(５ ml)中のｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-(２-イソプロピル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート(４５０.２１ mg, ０.６９９ mmol)(ステップ１)およびＴＦＡ(０.５３９ ml, ６.９９ mmol)を含む混合物を、室温で１７時間攪拌した。該溶媒を真空で除去して、紫油を得た。油を、メタノールで溶解して(３ ml)、ＳＣＸ-２ カートリッジ(１０g)を通過させて、メタノール中の２Ｍ ＮＨ３(７０ ml)により溶出する。該溶媒を真空で除去し、ジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。
【０２２７】
実施例３.０(ｉ)：ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ２.１９分；ＭＳ ｍ/ｚ ５４５[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２. 
超臨界流体クロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離
【０２２８】
実施例３.０(ｉｉ)：
第一の溶出したピークＲｔ= ３.８３ 分
Ｎ-((２Ｒ)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-(２-イソプロピル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-アミノ-２-メチルプロパンアミドのジアステレオマー１
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ２.１６分；ＭＳ ｍ/ｚ ５４５[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２. 
ＳＦＣ Ｒｔ３.８３分；方法 ＡＤ３０ＩＰＡ＿ＡｍｍＡｃ
【０２２９】
実施例３.０(ｉｉｉ)：
第二の溶出したピークＲｔ= ８.３３ 分
Ｎ-((２Ｒ)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-(２-イソプロピル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-アミノ-２-メチルプロパンアミドのジアステレオマー２
１Ｈ ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ, ５００ＭＨｚ, ３９８Ｋ)δ１.０２-１.１４(２Ｈ, ｍ), １.１６(３Ｈ, d), １.１８(３Ｈ, d), １.２１(３Ｈ, ｓ), １.２３(３Ｈ, ｓ), １.３０-１.４０(１Ｈ, ｍ), １.５２-１.６３(１Ｈ, ｍ), ２.６４-３.４３(６Ｈ, ｍ), ３.５６-３.７４(２Ｈ, ｍ), ４.２２(１Ｈ, ｍ), ５.０５(１Ｈ, ｄｄ), ６.９４-７.１１(５Ｈ, ｍ), ７.１８-７.２７(３Ｈ, ｍ), ７.３３(１Ｈ, ｄ), ７.５９(１Ｈ, ｄ), ７.３０-８.２９(１Ｈ, ｂｒ シグナル), １０.４４(１Ｈ, ｂｒ ｓ)
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ２.１８分；ＭＳ ｍ/ｚ ５４５[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２. 
ＳＦＣ Ｒｔ８.３３分；方法 ＡＤ３０ＩＰＡ＿ＡｍｍＡｃ
【０２３０】
実施例４.０(ｉ)および４.０(ｉｉ)
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-３-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオンアミドおよび(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｒ,５Ｓ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-３-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオンアミド
【化４０】
2014515369.tif 000083
【０２３１】
ステップ１： ２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロピオン酸
ＭｅＣＮ(６ mL)中のＤ-２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-３-ヒドロキシ-２-メチルプロピオン酸(１ g, ４.５６ mmol)およびＤＢＵ(１.０３１ ml, ６.８４ mmol)を含む混合物を、ＭｅＣＮ(１ mL)中のＴＢＳＣｌ(１.０３１ g, ６.８４ mmol)を用いて処理して、０℃で滴加した。得られる無色溶液を、攪拌して、終夜室温まで昇温させた。反応混合物を、真空濃縮した。得られる粗生成物を、ＭｅＯＨ(４ mL)、６Ｍ ＮａＯＨ 溶液(４ mL)および水(４ mL)で希釈して、次いで２時間室温で攪拌した。該粗生成物を、１０％クエン酸溶液により中和し、ＤＣＭ(２０ mL)で抽出した。該水相を、さらにＤＣＭ(３x２０ mL)で抽出した。合わせた有機相部を、水で洗浄し(１０ mL)、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、表題化合物を得た。表題化合物に対して精製は行わない。
【０２３２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨz）δ５.２８(１Ｈ, ｂｓ), ３.８５(１Ｈ, ｄ), ３.７６(１Ｈ, ｄ), １.４５(３Ｈ, ｓ), １.３８(９Ｈ, ｓ), ０.８１(９H, ｓ), ０.００(６Ｈ, ｓ).
【０２３３】
ステップ２：ｔｅｒｔ-ブチル(２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート
ＭｅＣＮ(２０ mL)中の(Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸(Sigma-Aldrich)(１.０５２ g, ３.５６ mmol)およびＴ３Ｐ(登録商標)(ＥｔＯＡｃ中５０％)(４.１６ ml, ７.１２ mmol)を含む混合物を、ＤＩＰＥＡ(２.４８８ ml, １４.２５ mmol)に滴加した。得られる溶液を、室温で３０分間攪拌して、次いで(４Ｒ,５Ｓ)-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンおよび(４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン(中間体 １Ａ)(１g, ３.５６ mmol)のラセミ混合物を滴加した。反応混合物を、２０時間室温で攪拌した。反応混合物を、０.１Ｍ ＨＣｌ(２０ mL)で希釈し、ＤＣＭ(２０ mL)で抽出した。該水相を、さらにＤＣＭ(３x２０ mL)で抽出した。合わせた有機相部分を、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０ mL)、水(２０ mL)で洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して表題化合物を得た。表題化合物に対して精製を行わなかった。
【０２３４】
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.２６分；ＭＳ ｍ/ｚ ５２２.７ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０２３５】
ステップ３：７-((Ｒ)-２-アミノ-３-(ベンジルオキシ)プロパノイル)-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン
ＤＣＭ(５ mL)中のｔｅｒｔ-ブチル(２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート(５００ mg, ０.９５９ mmol)およびＴＦＡ(２.２１５ ml, ２８.８ mmol) を含む混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮した。次いで該粗生成物を、ＤＣＭ(１０ mL)で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０ mL)で洗浄した。該水相を、さらにＤＣＭ(３x１０ mL)で抽出した。合わせた有機相部分を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。表題化合物に対して精製を行わなかった。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.９８分；ＭＳ ｍ/ｚ ４２２.７ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０２３６】
ステップ４：ｔｅｒｔ-ブチル(４Ｒ)-７,１０,１０,１１,１１-ペンタメチル-４-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボニル)-６-オキソ-１-フェニル-２,９-ジオキサ-５-アザ-１０-シラドデカン-７-イルカルバメート
ＤＭＦ(５ mL)中の２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロピオン酸(ステップ１からの中間体)(３１１ mg, ０.９３４ mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.６５２ ml, ３.７３ mmol)を含む混合物を、Ｔ３Ｐ(登録商標)(ＥｔＯＡｃ中５０％)(１.０９０ ml, １.８６７ mmol)溶液に室温で滴加した。得られる溶液を、１５分間攪拌して、次いでＤＭＦ(１ mL)中の７-((Ｒ)-２-アミノ-３-(ベンジルオキシ)プロパノイル)-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン(ステップ３からの中間体)(５００ mg, ０.９３４ mmol)を室温で滴加した。反応混合物を、２０時間攪拌した。反応混合物を、０.１Ｍ ＨＣｌ(１０ mL)で希釈し、ＤＣＭ(３x１０ mL)で抽出した。合わせた有機相部分を、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０ mL)、塩水(１０ mL)、水(１０ mL)で洗浄し、真空濃縮した。０-７０％ＥｔＯＡｃ/イソヘキサンにより溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物を得た。
【０２３７】
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ２.８２分；ＭＳ ｍ/ｚ ７３７.６０ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２.
【０２３８】
ステップ５：実施例４.０(ｉ)
(２Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-３-ヒドロキシ-２-メチルプロパンアミドのジアステレオマー混合物
Ｅｔ２Ｏ(２.９ mL, ５.７０ mmol)中のｔｅｒｔ-ブチル(４Ｒ)-７,１０,１０,１１,１１-ペンタメチル-４-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボニル)-６-オキソ-１-フェニル-２,９-ジオキサ-５-アザ-１０-シラドデカン-７-イルカルバメート(ステップ４からの中間体)(１４０ mg, ０.１９０ mmol)および２Ｍ ＨＣｌを含む混合物を、水(３００ mg, １６.６５ mmol)の滴加により処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮した。得られる粗生成物を、２４時間５０℃で真空乾燥させて、表題化合物を得た。表題化合物に対して精製を行わなかった。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ ２.１３分；ＭＳ ｍ/ｚ ５２３.４９ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２.
【０２３９】
超臨界流体クロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離
実施例４.０(ｉｉ)
第二の溶出したピークのＲｔ８.５４分
ジアステレオマー２：(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-３-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオンアミド または(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｒ,５Ｓ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-３-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオンアミド
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.９６分；ＭＳ ｍ/ｚ ５２３.４ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ＬｏｗｐＨ ２ＭｉｎＬＣ＿ｖ００３
ＳＦＣ Ｒｔ８.５４分；方法 ＯＤ３０ＭＥＯＨ＿ＤＥＡ
【０２４０】
実施例５.０(ｉ)および５.０(ｉｉ)
(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-３-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオンアミドおよび(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｒ,５Ｓ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-３-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオンアミド
【化４１】
2014515369.tif 000084
【０２４１】
ステップ１：(Ｓ)-２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン酸
ＭｅＣＮ(６ mL)中のＬ-２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-３-ヒドロキシ-２-メチルプロピオン酸(９００ mg, ４.１１ mmol)およびＤＢＵ(０.９２８ ml, ６.１６ mmol)を含む混合物を、ＭｅＣＮ(１ mL)中のＴＢＳＣｌ(９２８ mg, ６.１６ mmol)に０℃で滴加した。得られる無色溶液を、攪拌して、終夜室温まで温めた。反応混合物を、真空濃縮した。
【０２４２】
得られる粗生成物を、ＭｅＯＨ(４ mL)、６Ｍ ＮａＯＨ溶液(４ mL)および水(４ mL) で希釈した。該粗溶液を、１０％クエン酸溶液で中和して、ＤＣＭ(２０ mL)で抽出した。該水相を、さらにＤＣＭ(３x２０ mL)で抽出した。合わせた有機相部分を、水で洗浄し(１０ mL)、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、表題化合物を得た。表題化合物に対して精製を行わなかった。
【０２４３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）δ ５.２８(１Ｈ, bｓ), ３.８４(１Ｈ, d), ３.７４(１Ｈ, ｍ), １.４５(３Ｈ, ｓ), １.３８(９Ｈ, ｓ), ０.８０(９Ｈ, ｓ), ０.００(６Ｈ, s).
【０２４４】
ステップ２：ｔｅｒｔ-ブチル(４Ｒ)-７,１０,１０,１１,１１-ペンタメチル-４-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボニル)-６-オキソ-１-フェニル-２,９-ジオキサ-５-アザ-１０-シラドデカン-７-イルカルバメート
表題化合物を、実施例４と同様にして製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ２.８２分；ＭＳ ｍ/ｚ ７３７.３６ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２.
【０２４５】
ステップ３：実施例５.０(ｉ)
(２Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-３-ヒドロキシ-２-メチルプロパンアミドのジアステレオマー混合物
ＤＣＭ(５ mL)中のｔｅｒｔ-ブチル(４Ｒ)-７,１０,１０,１１,１１-ペンタメチル-４-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボニル)-６-オキソ-１-フェニル-２,９-ジオキサ-５-アザ-１０-シラドデカン-７-イルカルバメート(１５０ mg, ０.２０４ mmol)およびＥｔ２０(３.０５ ml, ６.１１ mmol)中の２Ｍ ＨＣｌを含む混合物を、室温で水(０.３ mL)の滴加により処理した。得られる無色溶液を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮した。得られる粗生成物を、ＲＴにて３日間、真空オーブン内で乾燥させて、表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.９３分；ＭＳ ｍ/ｚ ５２３.７ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０２４６】
超臨界流体クロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離
実施例５.０(ｉｉ)
第二の溶出したピークＲｔ４.８８分
ジアステレオマー２：(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-３-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオンアミドまたは(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｒ,５Ｓ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-３-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオンアミド 
ＬＣ-ＭＳ：Ｒｔ２.１１分；ＭＳ ｍ/ｚ ５２３.５１ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２.
ＳＦＣ Ｒｔ４.８８分；方法 ＯＤ４０ＩＰＡ＿ＡＡ.
【０２４７】
実施例６.０(ｉ)および６.０(ｉｉ)
ジアステレオマー：２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(４-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミドおよび２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(４-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-２-((４Ｒ,５Ｓ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド
実施例６.０(ｉ)：
ジアステレオマー：２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(４-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミドまたは２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(４-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-２-((４Ｒ,５Ｓ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド(ジアステレオマー１)
【化４２】
2014515369.tif 000085
【０２４８】
ステップ１：[(Ｒ)-１-(４-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルのジアステレオマー
ＤＭＦ(８ ml)中の((Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(４-メトキシ-ベンジルオキシ)-プロピオン酸(中間体 ４Ｄ)(３５０ mg, １.０８ mmol)および(４Ｒ,５Ｓ)-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンハイドロクロライドおよび(４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン ハイドロクロライド(中間体１Ａ) (３０２ mg, １.０７６ mmol) のラセミ混合物を含む混合物を、ＤＩＰＥＡ(０.９４ ml, ５.３８ mmol)およびＴ３Ｐ(登録商標)(ＤＭＦ中５０％アミドカップリング剤, １.３７ g, ２.１５ mmol)で処理し、ＲＴで１時間攪拌した。得られる混合物を、ＥｔＯＡｃ(５０ ml)で希釈して、次いで水で洗浄して(２５ ml)、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液(２５ ml)および塩水(２５ ml)で洗浄した。合わせた有機相部分を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。該残渣を、イソヘキサン中３５-１００％のＥｔＯＡｃを用いる溶出によるシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として個々のジアステレオマーを得た：
ジアステレオマー１、第一溶出化合物
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.２４分；ＭＳ ｍ/ｚ ５５２.７ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３. ＴＬＣ Ｒｆ＝０.４２(ＥｔＯＡｃ：ｉＨｅｘ ８：２)
ジアステレオマー２、第二溶出化合物
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.２４分；ＭＳ ｍ/ｚ ５５２.７ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３. ＴＬＣ Ｒｆ＝０.３３(ＥｔＯＡｃ：ｉＨｅｘ ８：２)
【０２４９】
ステップ２：７-[(Ｒ)-２-アミノ-３-(４-メトキシ-ベンジルオキシ)-プロピオニル]-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン
１,４-ジオキサン(２ ml)中の[(Ｒ)-１-(４-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル エステル(ジアステレオマー１)の溶液(１６８ mg, ０.３０８ mmol)を、水/氷浴中で８℃に冷却して、１,４-ジオキサン(０.５ ml)中の濃硫酸(０.０４９ ml, ０.９１ mmol)を滴加した。反応混合物を、-２０℃での冷凍庫に７２時間入れた。該凍結した反応混合物を、２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液(１０ ml)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した(２x２５ ml)。該有機相を分離して、塩水で洗浄して(５ ml)、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。該残渣を、ＤＣＭ中の０-１０％ＭｅＯＨを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.９５分；ＭＳ ｍ/ｚ ４５２.７ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０２５０】
ステップ３：{１-[(Ｒ)-１-(４-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザ-スピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチルカルバモイル]-１-メチル-エチル}-カルバミン酸９Ｈ-フルオレン-９-イルメチルエステル
ＤＭＦ(２ ml) 中の２-(９Ｈ−フルオレン-９-イルメトキシカルボニルアミノ)-２-メチル-プロピオン酸[ＦＭＯＣ-ＡＩＢ-ＯＨ](Sigma-Aldrich)(３９.３ mg, ０.１２ mmol)の溶液を、ＤＩＰＥＡ(０.０４ ml, ０.２３ mmol)およびＨＡＴＵ(５２.５ mg, ０.１４ mmol)を用いて処理した。得られる溶液を、７-[(Ｒ)-２-アミノ-３-(４-メトキシ-ベンジルオキシ)-プロピオニル]-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン(ステップ２からの中間体)(５２ mg, ０.１１ mmol)を添加する前に１０分間攪拌した。
【０２５１】
反応混合物を、１時間室温で攪拌した。得られる混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して(２５ ml)、次いで水(１０ ml)および塩水(５ ml)で洗浄した。合わせた有機相部を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。該残渣を、イソヘキサン中４０-１００％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.３４ 分；ＭＳ ｍ/ｚ ７５９.８ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０２５２】
ステップ４：２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(４-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-２-(-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド
ＤＣＭ(２ ml) 中の{１-[(Ｒ)-１-(４-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチルカルバモイル]-１-メチル-エチル}-カルバミン酸９Ｈ-フルオレン-９-イルメチル エステル(７０ mg, ０.０９ mmol)の溶液を、ピペリジン(０.２０ ml, ２.０ mmol)で処理した。得られる溶液を、２時間ＲＴで攪拌した。反応混合物を、真空濃縮した。該残渣を、ＤＣＭ中の０-１０％ＭｅＯＨを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.０６分；ＭＳ ｍ/ｚ ５３７.７ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｈｉｐＨ＿ｖ００３.
【０２５３】
実施例６.０(ｉｉ)
ジアステレオマー：２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(４-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミドまたは２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(４-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-２-((４Ｒ,５Ｓ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド(ジアステレオマー２)
表題化合物を、[(Ｒ)-１-(４-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(ステップ１)のジアステレオマー２から、実施例６(ｉ)の方法と同様の方法により製造した。表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.０６分；ＭＳ ｍ/ｚ ５３７.７ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｈｉｐＨ＿ｖ００３.
【０２５４】
実施例６.０(ｉ)および実施例６.０(ｉｉ)の製造のための別の方法において、ステップ１からのジアステレオマー１および２を、ステップ２-４における混合物として製造し、表題化合物のジアステレオマー混合物を、ＳＦＣクロマトグラフィーにより分離できる。
【０２５５】
以下の表に挙げた実施例(表２)の化合物を、中間体４Ｄおよび好適なスピロピペラジン(購入可能または後記した製造物)から実施例６.０(ｉ)および６.０(ｉｉ)のものと同様の方法により製造した。
【０２５６】
表２：
【表４１】
2014515369.tif 000086
【０２５７】
実施例７.０
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(４-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミドまたは２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(４-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-２-((４Ｒ,５Ｓ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド(ジアステレオマー２)
【化４３】
2014515369.tif 000087
【０２５８】
ステップ１：[(Ｒ)-１-(４-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルのジアステレオマー
(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(４-フルオロ-ベンジルオキシ)-プロピオン酸(中間体４Ａ)(３５７ mg, １.１４ mmol)およびＤＭＦ(６ ml)中の(４Ｒ,５Ｓ)-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンおよび(４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン(中間体 １Ａ)(３２０ mg, １.１４ mmol)のラセミ混合物を含む混合物を、ＤＩＰＥＡ(０.９９ ml, ５.３８ mmol)およびＴ３Ｐ(登録商標)( ＤＭＦ中の５０％アミドカップリング剤, １.４５ g, ２.２８ mmol)で処理して、ＲＴで１時間攪拌した。得られる混合物を、ＥｔＯＡｃ(５０ ml)で希釈して、水（２５ ml)、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液(２５ ml)および塩水(２５ ml) で洗浄した。合わせた有機相部分を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。該残渣を、イソヘキサン中３５-９０%のＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として個々のジアステレオマーを得た：
ジアステレオマー１、第一溶出化合物。ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.２７分；ＭＳ ｍ/ｚ ５４０.４ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３. ＴＬＣ Ｒｆ＝０.３(ＥｔＯＡｃ：ｉＨｅｘ ８：２)
ジアステレオマー２、第二溶出化合物。ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.２７分；ＭＳ ｍ/ｚ ５４０.４[Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３. ＴＬＣ Ｒｆ＝０.２５(ＥｔＯＡｃ：ｉＨｅｘ ８：２)
【０２５９】
ステップ２：７-[(Ｒ)-２-アミノ-３-(４-フルオロ-ベンジルオキシ)-プロピオニル]-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン
ＤＣＭ(４ ml)中の[(Ｒ)-１-(４-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(ステップ１からのジアステレオマー２)(１８５ mg, ０.３４ mmol)の溶液を、ＴＦＡ(０.７９ ml, １０.３ mmol)で処理した。得られる溶液を、２時間ＲＴで攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ(２０ ml)で希釈して、０℃で、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液(１０ ml)を用いてクエンチした。該有機相を分離して、塩水で洗浄して(５ ml)、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.９９分；ＭＳ ｍ/ｚ ４４０.３ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０２６０】
ステップ３：{１-[(Ｒ)-１-(４-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチルカルバモイル]-１-メチル-エチル}-カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル
ＴＨＦ(４ ml)/水(１ ml)中の７-[(Ｒ)-２-アミノ-３-(４-フルオロ-ベンジルオキシ)-プロピオニル]-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン(１３０ mg, ０.３ mmol)(ステップ２)および２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-メチル-プロピオン酸 ２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル エステル(ＥＰ１４８６４９８Ａ１のp２０に記載された合成)(８９ mg, ０.３ mmol)の溶液を、ＴＥＡ(０.１２ ml, ０.８９ mmol)で処理した。得られる混合物を、５０℃で６時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、該残渣を、ＥｔＯＡｃ(２５ ml)および５％クエン酸水溶液(１０ ml)を分割した。該有機相を分離して、塩水(１０ ml)で洗浄して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。該残渣を、イソヘキサン中の５０-１００%ＥｔＯＡｃにより溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.２１分；ＭＳ ｍ/ｚ ６２５.３ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０２６１】
ステップ４：２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(４-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド 
ＤＣＭ(２.５ ml)中の{１-[(Ｒ)-１-(４-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチルカルバモイル]-１-メチル-エチル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(ステップ３からの中間体)(１５４ mg, ０.２４ mmol)の溶液を、氷浴中で冷却し、ＴＦＡ(０.５７ ml, ７.４ mmol)を添加した。得られる溶液を、３時間０℃で攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ(２０ ml)で希釈して、０℃で２Ｍ ＮａＯＨ水溶液(１０ ml)でクエンチした。該有機相を分離して、塩水で洗浄し(５ ml)、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。該残渣を、ＤＣＭ中の０-２.５％ＭｅＯＨを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.９６分；ＭＳ ｍ/ｚ ５２５.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０２６２】
実施例７.１
Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(４-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチル-２-(メチルアミノ)プロパンアミドの一つのジアステレオマー
【化４４】
2014515369.tif 000088
【０２６３】
ステップ１：２,５-ジオキソピロリジン-１-イル２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-２-メチルプロパノエート
ＤＣＭ(１００ mL)中の２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-２-メチルプロピオン酸(５ g)、Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド(２.６５ g)の溶液に、トリエチルアミン(６.４２ mL)およびＥＤＣ(４.４１ g)を添加した。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、重炭酸ナトリウム(１００ mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、次いで濃縮して、２,５-ジオキソピロリジン-１-イル ２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-２-メチルプロパノエートを無色油(５.１ g)として得た。
【０２６４】
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)：δ １．５３(９Ｈ, ｓ), １.６４(６Ｈ, ｓ), ２.７５-２.８８(４Ｈ, ｍ), ２.９７(３Ｈ, s).
【０２６５】
ステップ２：Ｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５] デカン-７-イル)-３-(４-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イル(メチル)カルバメート
ＴＨＦ(３ ml)中の２,５-ジオキソピロリジン-１-イル ２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-２-メチルプロパノエート(８０ mg, ０.２５４ mmol)および７-((Ｒ)-２-アミノ-３-(４-メチルベンジルオキシ)プロパノイル)-４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン(１１５ mg, ０.２５４ mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.０４４ ml, ０.２５４ mmol)を添加して、該混合物を、ＲＴで終夜攪拌した。該混合物を、水(１０ ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０ ml)で抽出した。該抽出物を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。該残渣を、シリカカートリッジ（１２g）へ重層して、酢酸エチルで溶出した。好適な画分を合わせて、濃縮して、ｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５] デカン-７-イル)-３-(４-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１−オキソプロパン-２-イル(メチル)カルバメートを泡沫物として得た。
ＬＣＭＳ 方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３, Ｒｔ１.３２ mins, ＭＳ m/z ６５３.４ [Ｍ＋Ｈ]＋
【０２６６】
ステップ３：Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(４-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチル-２-(メチルアミノ)プロパンアミド
ＤＣＭ(２ ml)中のｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５] デカン-７-イル)-３-(４-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イル(メチル)カルバメート(１２８ mg, ０.１９６ mmol)に、ＴＦＡ(０.６ ml, ７.７９ mmol)を添加した。混合物を、ＲＴで３０分間攪拌して、次いで真空濃縮した。該残渣を、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０ ml)に懸濁し、ＥｔＯＡｃで抽出した(２x５０ ml)。該抽出物を、乾燥させて、濃縮した。該残渣を、ＤＣＭ中のシリカカートリッジ(２０g)に重層して、これを５％ＭｅＯＨ/ＤＣＭで溶出した[１％の８８０ アンモニア水溶液を含有する１０％ＭｅＯＨ/ＤＣＭから溶出する]。対応する画分を合わせて、濃縮して、泡沫物を得た。これを、４０℃で真空下で終夜乾燥させて、表題化合物をガラスとして得た。
【０２６７】
ＬＣＭＳ 方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３, Ｒｔ１.０１ 分、ＭＳ m/z ５５３.６ [Ｍ＋Ｈ]＋
７-((Ｒ)-２-アミノ-３-(４-メチル ベンジルオキシ)プロパノイル)-４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンの好適なジアステレオマーを、実施例７.０と同様にして単離した。
【０２６８】
実施例７.２
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((Ｒ)-１-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ [４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-４-フェノキシブタン-２-イル)プロパンアミド
【化４５】
2014515369.tif 000089
【０２６９】
ステップ１：Ｔｅｒｔ-ブチル(Ｒ)-４-ヒドロキシ-１-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソブタン-２-イルカルバメート
２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン(１００ mg；０.４０９ mmol)を、アセトニトリル(１.４ ml)に溶解した。
(Ｒ)-２-(Ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-４-ヒドロキシブタン酸(９０ mg；０.４０９ mmol)を添加して、その後ジイソプロピルエチルアミン(０.２８６ ml；１.６３７ mmol)を添加した。Ｔ３Ｐ(登録商標)(酢酸エチル中の５０％溶液)(０.４７８ ml；０.８１９ mmol)を添加して、混合物をＲＴで２時間攪拌した。この反応物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した；該有機物を合わせて、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。該残渣を、アンモニアを含むＤＣＭ中の０-１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ-ブチル(Ｒ)-４-ヒドロキシ-１-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソブタン-２-イルカルバメートを得る。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.９２分；ＭＳ ｍ/ｚ ４４６.３[Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ.
【０２７０】
ステップ２：Ｔｅｒｔ-ブチル(Ｒ)-１-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-４-フェノキシブタン-２-イルカルバメート
Ｔｅｒｔ-ブチル(Ｒ)-４-ヒドロキシ-１-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソブタン-２-イルカルバメート(１１１ mg；０.２４９ mmol)をＴＨＦ(２.５ ml)に溶解した。フェノール(２４ mg；０.２４９ mmol)を添加した後に、トリフェニルホスフィン(９８ mg；０.３７４ mmol)を添加した。該溶液を、０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(０.０７３ ml；０.３７４ mmol)を添加した。反応混合物を、ＲＴまでゆっくりと昇温させて、終夜攪拌した。溶液を、真空濃縮して、アンモニアを含むＤＣＭ中の０-１０％ＭｅＯＨを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製した。該化合物を、トリフェニルホスフィンオキシドで溶出して、次の工程で粗生成物を使用した。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.１７分；ＭＳ ｍ/ｚ ５２２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ
【０２７１】
ステップ３：(４Ｓ,５Ｒ)-７-((Ｒ)-２-アミノ-４-フェノキシブタノイル)-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン
Ｔｅｒｔ-ブチル(Ｒ)-１-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-４-フェノキシブタン-２-イルカルバメート(２４２ mg；０.４６４ mmol)を、ＤＣＭ(１ ml)に溶解した。ＴＦＡ(０.８９４ ml；１１.６０ mmol)を添加して、該溶液を、真空濃縮する前にＲＴで２０分間攪拌した。該残留油を、メタノールで溶解して(３ ml)、ＳＣＸ-２カートリッジ(１０ g)を通過させて、メタノール中の２Ｍ ＮＨ３(７０ ml)を用いて溶出する。該溶媒を真空で除去して、(４Ｓ,５Ｒ)-７-((Ｒ)-２-アミノ-４-フェノキシブタノイル)-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンを得た。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.７５分；ＭＳ ｍ/ｚ ４２２.０[Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ
【０２７２】
ステップ４：Ｔｅｒｔ-ブチル ２-メチル-１-((Ｒ)-１-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-４-フェノキシブタン-２-イルアミノ)-１-オキソプロパン-２-イル カルバメート
(４Ｓ,５Ｒ)-７-((Ｒ)-２-アミノ-４-フェノキシブタノイル)-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５] デカン-１-オン(５５ mg；０.１３０ mmol)を、アセトニトリル(０.５ ml)に溶解した。２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルプロピオン酸(２７ mg；０.１３０ mmol)に続いてジイソプロピルエチルアミン(０.０９１ ml；０.５２２ mmol)を添加した。該溶液を、Ｔ３Ｐ(登録商標)(酢酸エチル中の５０％溶液)(０.１５２ ml；０.２６１ mmol)を添加する前にＲＴで５分間攪拌した。該混合物を、終夜攪拌して、次いで真空濃縮して、アンモニアを含むＴＢＭＥ中の０-１０％ＭｅＯＨを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ-ブチル ２-メチル-１-((Ｒ)-１-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-４-フェノキシブタン-２-イルアミノ)-１-オキソプロパン-２-イルカルバメートを得た。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.１６分；ＭＳ ｍ/ｚ ６０７.５[Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ
【０２７３】
ステップ５：２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((Ｒ)-１-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ [４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-４-フェノキシブタン-２-イル)プロパンアミド
Ｔｅｒｔ-ブチル ２-メチル-１-((Ｒ)-１-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-４-フェノキシブタン-２-イルアミノ)-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート(３８.７ mg；０.０６４ mmol)を、ＤＣＭ(０.５ ml)に溶解した。ＴＦＡ(０.１２５ ml；１.６２２ mmol)を添加して、該溶液を、真空濃縮する前にＲＴで２０分間攪拌した。該残留油を、メタノール(１ ml)に溶解して、メタノール中の２Ｍ ＮＨ３(４ ml)を用いて溶出するＳＣＸ-２ カートリッジ(１g)を通過させる。蒸発により表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.７５分；ＭＳ ｍ/ｚ ５０７.４[Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ 
【０２７４】
以下の表に挙げた実施例(表３)の化合物を、実施例７.０と同様の方法により、または購入可能なＢＯＣ保護アミノ酸、または中間体４Ｅ、４Ｆ、４Ｇ、４Ｈ、４Ｉ、４Ｊまたは４Ｋ、および好適なスピロピペリジン(購入可能、または後記した製造物)から製造するか、あるいは(Ｒ)-Ｎ-Ｂｏｃ-α エチルアラニンまたは最後から二番目の２,５-ジオキソピロリジン-１-イル-２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-２-メチルプロパノエートとのカップリングにより実施例７.１と同様に製造した。
【０２７５】
表３：
【表４２】
2014515369.tif 000090
【表４３】
2014515369.tif 000091
【表４４】
2014515369.tif 000092
【表４５】
2014515369.tif 000093
【表４６】
2014515369.tif 000094
【表４７】
2014515369.tif 000095
【表４８】
2014515369.tif 000096
【表４９】
2014515369.tif 000097
【０２７６】
実施例８.０
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(７-メチル-６-オキソ-９-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.４]ノナン-２-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミドのジアステレオマー
【化４６】
2014515369.tif 000098
【０２７７】
ステップ１：ｔｅｒｔ-ブチル ７-メチル-６-オキソ-９-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.４]ノナン-２-カルボキシレート
ＤＭＦ(５０ mL)中のｔｅｒｔ-ブチル ６-オキソ-９-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.４]ノナン-２-カルボキシレート(購入可能)(１ g, ３.１６ mmol))の溶液を、０℃に冷却して、水素化ナトリウム(１２６ mg, ３.１６ mmol))で処理した。この反応を、３０分間０℃で攪拌して、ヨードメタン(１９８ uL, ３.１６ mmol)を添加した。反応混合物を、室温に昇温させた。３時間３０分間後、該混合物を、水(１００ mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００ mL)で抽出した。該有機相を乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、真空濃縮して、黄色の油を得た。ＴＢＭＥ中の０-１０％ＭｅＯＨを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、以下のジアステレオマーを得る：
ジアステレオマー１：
ピーク１：
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.０４分；ＭＳ ｍ/ｚ ３３１ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ
ジアステレオマー２：
ピーク２：
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.０１分；ＭＳ ｍ/ｚ ３３１ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ
【０２７８】
ステップ２：２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.４]ノナン-１-オン
ＤＣＭ(１０ mL)中のｔｅｒｔ-ブチル ７-メチル-６-オキソ-９-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.４]ノナン-２-カルボキシレート(ジアステレオマー１,ステップ１)(４８８.３ mg, １.４８ mmol)を、ＴＦＡで処理した(２.３ mL, ２９.６ mmol)。反応混合物を、室温で５時間攪拌して、真空濃縮した。該残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解して、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機部分を乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、真空濃縮し、表題化合物を得て、これをさらなる精製なしに次の工程で使用した；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.３３分；ＭＳ ｍ/ｚ ２３１ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ
【０２７９】
ステップ３：ｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(７-メチル-６-オキソ-９-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.４]ノナン-２-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート
ＤＭＦ(５ mL)中の(Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-２-(２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチル プロパンアミド)プロピオン酸(中間体３Ａ)(２８０ mg, ０.７３６ mmol)および２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.４]ノナン-１-オン(ステップ２)(１７０ mg, ０.７３６ mmol)の溶液を、ＤＩＰＥＡ(５１４ uL, ２.９４)に続いてＴ３Ｐ(登録商標)( ＤＭＦ中のアミドカップリング剤５０％, ８５９ uL, １.４７ mmol)に添加した。この反応を、室温で３日間攪拌した。得られる混合物を、水(５０ ml)で希釈して、ＥｔＯＡｃ(２x１００ ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。ＴＢＭＥ：ＭｅＯＨを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.０８分；ＭＳ ｍ/ｚ ５９３[Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ.
【０２８０】
ステップ４：２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(７-メチル-６-オキソ-９-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.４]ノナン-２-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド
ＤＣＭ(４ mL)中のｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(７-メチル-６-オキソ-９-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.４]ノナン-２-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート(ステップ３)(２０６.５ mg)の溶液を、ＴＦＡ(５３７ uL, ６.９７ mmol)で処理した。反応混合物を、室温で２日間攪拌した。さらなるＴＦＡ(２ ml)を添加して、攪拌を２０分間継続した。該混合物を、真空濃縮して、無色油を得た。油を、ＭｅＯＨで溶解して、予め湿らせた(ＭｅＯＨ)ＳＣＸ−２ カートリッジ(１０g)に重層した。該カラムを、ＭｅＯＨ(７０ mL)で洗浄し、該生成物を、ＭｅＯＨ(７０ mL)中の２Ｍ ＮＨ３で溶出した。混入物のない分画物を真空濃縮して、無色油を得た。該油を、質量分離ＬＣ-ＭＳによりさらに精製して、表題化合物を得た；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.７１分；ＭＳ ｍ/ｚ ４９３[Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ.
【０２８１】
実施例９.０および９.０(ｉ)、９.０(ｉｉ)、９.０(ｉｉｉ)および９.０(ｉｖ)
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,８-ジアザスピロ[４.６]ウンデカン-８-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミドのジアステレオマー混合物の分離されたジアステレオマー
【化４７】
2014515369.tif 000099
【０２８２】
ステップ１：１-ｔｅｒｔ-ブチル ４-メチル アゼパン-１,４-ジカルボキシレート
ＤＣＭ(２０ ml)中の１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アゼパン-４-カルボン酸(１.０g；４.１１mmol)を、ＤＩＰＥＡ(１.５ml, ８.２２mmol)に続いて、ＤＣＭ中(５ ml)のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(７９０mg, ５.３４mmol)により処理した。混合物を、ＲＴで３時間攪拌して、真空濃縮した。該残渣を、ＥｔＯＡｃおよび水に分割した。有機部分を分離し、該水溶液を、さらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空濃縮し、表題化合物を得て、これをさらなる精製なしに使用した。
【０２８３】
ステップ２：１-ｔｅｒｔ-ブチル ４-メチル ４-(２-ニトロ-１-フェニルエチル)アゼパン-１,４-ジカルボキシレート
ＴＨＦ(乾燥)(４ ml)中のジイソプロピルアミン(６６７ul, ４.６８mmol)の冷却溶液(-７８℃)を、ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ)(２.９３ml, ４.６８mmol)で処理した。５分間の後に、該混合物を、ＲＴまで昇温させて、次いで−７８℃に再度冷却した。この混合物を、滴加して、ＴＨＦ(４ ml)中の１-ｔｅｒｔ-ブチル４-メチルアゼパン-１,４-ジカルボキシレート(ステップ１)(９２７mg, ３.６mmol)の冷却溶液(-７８℃)に滴加した。反応混合物を、-７８℃で４０分間攪拌した。この混合物に、ＴＨＦ(４ ml)中の(Ｅ)-(２-ニトロビニル)ベンゼン(５３７mg；３.６mmol)を添加して、得られる混合物を、室温までゆっくりと昇温させた。この反応を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチして、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して真空濃縮した。イソヘキサン中のイソ-ヘキサン/ＥｔＯＡｃ、次いで１０-１００％ＴＢＭＥを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.２８分；ＭＳ ｍ/ｚ ４０７.２[Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３
【０２８４】
ステップ３：
ｔｅｒｔ-ブチル １-オキソ-４-フェニル-２,８-ジアザスピロ[４.６]ウンデカン-８-カルボキシレートのジアステレオマー混合物
窒素下にＥｔＯＨ(１５ ml)中のＮａＢＨ４(５７０ mg, １５.０３ mmol)を、２０分間攪拌して、滴加して(４アリコート)、ＭｅＯＨ(２５ ml)中の１-ｔｅｒｔ-ブチル ４-メチル ４-(２-ニトロ-１-フェニルエチル)アゼパン-１,４-ジカルボキシレート(ステップ２)(１.０７９g, ２.５０４mmol)およびＮｉＣｌ２(５９５ mg, ２.５０４mmol)を含む冷却した(氷浴)混合物に滴加した。１時間室温で攪拌した後に、飽和アンモニア溶液(５０ ml)、続いてＥｔＯＡｃ(６０ ml)を添加した。該混合物を、真空下で減らして、得られるスラリーを、飽和アンモニア溶液およびＥｔＯＡｃの間を分割した。有機部分を分離して、該水溶液を、さらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。ＴＢＭＥ中の１-１０％ＭｅＯＨを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.１２分；ＭＳ ｍ/ｚ ３４６.３ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３
【０２８５】
ステップ４： ｔｅｒｔ-ブチル ２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,８-ジアザスピロ [４.６]ウンデカン-８-カルボキシレートのジアステレオマー混合物
窒素下にＴＨＦ(１９.５ ml)中のｔｅｒｔ-ブチル １-オキソ-４-フェニル-２,８-ジアザスピロ[４.６]ウンデカン-８-カルボキシレート(ステップ４)(６６９.５mg；１.９４４mmol)のジアステレオマー混合物を、氷/塩水浴中で冷却した。１Ｍ ＬＨＭＤＳ(２.５ml, ２.５３mmol)を添加して、混合物を、０℃で４０分間攪拌した。ヨードメタン(１８２ul, ２.９２mmol)を添加して、該混合物を、終夜ＲＴまでゆっくりと昇温させた。この反応を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる精製により表題化合物を得た；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.１８分；ＭＳ ｍ/ｚ ３５９ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３
【０２８６】
ステップ５：２-メチル-４-フェニル-２,８-ジアザスピロ[４.６]ウンデカン-１-オンのジアステレオマー混合物
ＤＣＭ(６ ml)中のｔｅｒｔ-ブチル ２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,８-ジアザスピロ [４.６]ウンデカン-８-カルボキシレート(ステップ４)(６８３.１mg；１.９０６mmol)のジアステレオマー混合物を、ＴＦＡ(５.８ml,  ７６mmol)で処理して、ＲＴで１０分間攪拌した。該混合物を、真空濃縮して、該粗生成物を、ＭｅＯＨに溶解して、予め湿らせた(ＭｅＯＨ)ＳＣＸ−２ カートリッジ(１０g)に重層した。該カラムを、ＭｅＯＨで洗浄して、該生成物を、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３を用いて溶出した。混入物のない画分を、真空濃縮して表題化合物を得た；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.７３分；ＭＳ ｍ/ｚ ２６０.３[Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３
【０２８７】
ステップ６：ｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,８-ジアザスピロ[４.６]ウンデカン-８-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメートのジアステレオマー混合物
ＭｅＣＮ(２.５８ ml)中の２-メチル-４-フェニル-２,８-ジアザスピロ[４.６]ウンデカン-１-オン(２００mg；０.７７４mmol)のジアステレオマー混合物を、(Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-２-(２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルプロパン)プロピオン酸(中間体 ３Ａ)(２９５mg；０.７７４mmol)に続いてＤＩＰＥＡ(５４１ul；３.１０mmol)で処理した。５分間の攪拌後に、Ｔ３Ｐ(登録商標)(ＤＭＦ中のアミドカップリング剤５０％, ９０４ul, １.５４８mmol)を添加して、混合物を、ＲＴで終夜攪拌した。得られる混合物を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。イソヘキサン中５０-１００％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.１３分；ＭＳ ｍ/ｚ ６２１.１[Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ.
【０２８８】
ステップ７：２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,８-ジアザスピロ[４.６]ウンデカン-８-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミドのジアステレオマー
ＤＣＭ(１.５ ml)中のｔｅｒｔ-ブチル １-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,８-ジアザスピロ[４.６]ウンデカン-８-イル)-１-オキソプロパン-２-イルアミノ)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート(ステップ６)(３０９mg, ０.４９８mmol)のジアステレオマー混合物を、ＴＦＡで処理して(１.５ml；１９.９１mmol)、ＲＴで１０分間攪拌した。該混合物を、真空濃縮して、該粗生成物をＭｅＯＨに溶解して、予め湿らせた(ＭｅＯＨ)ＳＣＸ−２ カートリッジ(１０g)に重層した。該カラムを、ＭｅＯＨで洗浄して、該生成物を、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３で溶出した。混入物のない画分を、真空濃縮して、表題化合物(実施例９.０)を得た。該ジアステレオマー混合物を、ＳＦＣにより分離して、以下の化合物を得た：
【０２８９】
実施例９.０(ｉ)
ジアステレオマー１：
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.７５分；ＭＳ ｍ/ｚ ５２１.５[Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ.
ＳＦＣ 第一の溶出したピークＲｔ３.４分；方法：Chiralpak AS-H 250x10 mm, 5 um  移動相：２５％イソプロパノール/７５％ＣＯ２ 
実施例９.０(ｉｉ)
ジアステレオマー２：
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.７５分；ＭＳ ｍ/ｚ ５２１.５[Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ.
ＳＦＣ 第二の溶出したピークＲｔ６.０５分：方法：Chiralpak AS-H 250x10 mm, 5 um 移動相：２５％イソプロパノール/７５％ＣＯ２
【０２９０】
実施例９.０(ｉｉｉ)
ジアステレオマー３：
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.７５分；ＭＳ ｍ/ｚ ５２１.５[Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ.
ＳＦＣ 第三の溶出ピークＲｔ１２.５分；方法：Phenomenex LUX C2 250x10 mm, 5 um(一緒に連結した２つのカラム)。移動相：５０％ＭｅＯＨ＋０.１％ v/v ＤＥＡ/５０％ＣＯ２ 
実施例９.０(ｉｖ)
ジアステレオマー４：
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.７５分；ＭＳ ｍ/ｚ ５２１.５[Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ.
ＳＦＣ 第四の溶出ピークＲｔ１４.５分；方法:Phenomenex LUX C2 250x10 mm, 5 um(一緒に連結した２つのカラム)。移動相：５０％ＭｅＯＨ＋０.１％ v/v ＤＥＡ/５０％ＣＯ２
【０２９１】
中間体の調製
中間体１Ａ
(４Ｒ,５Ｓ)-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンおよび(４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンのラセミ混合物
【化４８】
2014515369.tif 000100
【０２９２】
ステップ１：ｒａｃ-１-ｔｅｒｔ-ブチル ３-エチル ３-(２-ニトロ-１-フェニルエチル)ピペリジン-１,３-ジカルボキシレートのジアステレオマー
ＴＨＦ(２０ ml)中のジイソプロピルアミン(４.８２ ml, ３３.８ mmol)の冷却溶液(-７８℃)に、ヘキサン(２１.１３ ml, ３３.８ mmol)中の１.６Ｍ ブチルリチウムを滴加して、得られる混合物を、０℃まで昇温させて、次いで-７８℃に再度冷却した。この混合物を、ＴＨＦ(２０ ml)中のエチル-１-ＢＯＣ-３-ピペリジンカルボキシレート(６.１８ g, ２４ mmol)に-７８℃で滴加して、-４０℃で１時間攪拌した。得られる混合物を、-４０℃でＴＨＦ(２０ ml)中のトランス-β-ニトロスチレン(３.８８ g, ２６ mmol)の溶液にて滴加して、１時間かけてＲＴまで昇温させた。この反応を、ＮＨ４Ｃｌ溶液(２００ ml)を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２x２００ ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。イソヘキサン中０-２４％ＥｔＯＡｃを用いる溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、個々のジアステレオマーを得た：
ジアステレオマー１：ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ２.５７分；ＭＳ ｍ/ｚ ４０７[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２ 
１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３)δ １.３０(３Ｈ, t), １.４７(９H, ｓ), １.５２-１.７６(３Ｈ, ｍ), １.８０-１.８８(１Ｈ, ｍ), ３.２４-３.３５(１Ｈ, ｍ), ３.３５-３.５４(２Ｈ, ｍ), ３.８０(１Ｈ, ｄｄ), ３.９１(１Ｈ, ｄ), ４.１４-４.３(２Ｈ, ｍ), ５.０(１Ｈ, t), ５.０６(１Ｈ, ｂｒ ｓ), ７.１０-７.１７(２Ｈ, ｍ), ７.２６-７.３７(３Ｈ, ｍ).
【０２９３】
ジアステレオマー２：ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ２.５５分；ＭＳ ｍ/ｚ ４０７[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２. 
１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３)δ １.２１(３Ｈ, t), １.３５-１.７８(３Ｈ, ｍ), １.４３(９Ｈ, ｓ), ２.２５(１Ｈ, ｂｒ ｄ), ２.８０-３.１０(２Ｈ, ｍ), ３.６７ -３.７８(２Ｈ, ｍ), ３.８０-４.２２(３Ｈ, ｍ), ４.９１(１Ｈ, ｄｄ), ５.０３(１Ｈ, ｄｄ), ７.１０-７.１８(２Ｈ, ｍ), ７.２５-７.３６(３Ｈ, ｍ).
【０２９４】
ステップ２：(４Ｒ,５Ｓ)-１-ｔｅｒｔ-ブチル ３-エチル ３-(２-アミノ-１-フェニルエチル)ピペリジン-１,３-ジカルボキシレートおよび(４Ｓ,５Ｒ)-１-ｔｅｒｔ-ブチル ３-エチル ３-(２-アミノ-１-フェニルエチル)ピペリジン-１,３-ジカルボキシレートのラセミ混合物
ＭｅＯＨ(５０ ml)中のジアステレオマー１(ステップ１)(３.４ g, ８.３６ mmol)のラセミ混合物に、塩化ニッケル六水和物(１.９８８ g, ８.３６ mmol)を添加し、該混合物を、氷浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(３.８０ g, １００ mmol)を添加して、得られる懸濁液を攪拌して、１時間かけてＲＴまで昇温させた。この反応を、１０％アンモニア溶液(４００ ml)およびＥｔＯＡｃ(３００ ml)を用いてクエンチして、懸濁液が溶解するまでＲＴで激しく攪拌して、紫色の水溶液を得た。該有機溶媒を除去して、該水溶液部分を、ＥｔＯＡｃ(３００ ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、表題化合物を得て、これをさらなる精製なしに使用した；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.０３および１.０７分；ＭＳ ｍ/ｚ ４０７[Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０２９５】
ステップ３：(４Ｒ,５Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボキシレートおよび(４Ｓ,５Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボキシレートのラセミ混合物
トルエン(８０ ml)中の(４Ｒ,５Ｓ)-１-ｔｅｒｔ-ブチル ３-エチル ３-(２-アミノ-１-フェニルエチル)ピペリジン-１,３-ジカルボキシレートおよび(４Ｓ,５Ｒ)-１-ｔｅｒｔ-ブチル ３-エチル ３-(２-アミノ-１-フェニルエチル)ピペリジン-１,３-ジカルボキシレート(３.５ g, ８.３７ mmol)のラセミ混合物を、終夜還流加熱した。得られる混合物を、真空濃縮して、該残渣を、イソヘキサン中の０-１００％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をピンク色の固体として得た；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ２.４６分；ＭＳ ｍ/ｚ ３３１[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２
この化合物の相対立体化学を、Ｘ線の結晶回析により決定した。
【０２９６】
ステップ４：(４Ｒ,５Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボキシレートおよび(４Ｓ,５Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボキシレートのラセミ混合物
氷/塩水浴中で冷却したＴＨＦ(８０ ml)中の(４Ｒ,５Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボキシレートおよび(４Ｓ,５Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボキシレート(２.７２ g, ８.２３ mmol)のラセミ混合物の溶液に、ＴＨＦ(１０.７０ ml, １０.７０ mmol)中の１Ｍ ＬＨＭＤＳを滴加した。数分間攪拌した後に、ＴＢＭＥ(６.１７ ml, １２.３５ mmol)中の２Ｍ ヨードメタンを添加した。該溶液を、氷浴からはずして、４時間かけてＲＴまで昇温させた。この反応を、水(２００ ml)を用いてクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した(２x２００ ml)。合わせた有機抽出物を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。該残渣を、イソヘキサン中０-１００％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ２.５２分；ＭＳ ｍ/ｚ ３４５[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２
【０２９７】
ステップ５：(４Ｒ,５Ｓ)-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンおよび(４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンのラセミ混合物
ＤＣＭ(４０ ml)中の(４Ｒ,５Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボキシレートおよび(４Ｓ,５Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボキシレート(２.２４ g, ６.５０ mmol)のラセミ混合物に、ＴＦＡ(２０ ml, ２６０ mmol)を添加して、該溶液をＲＴで１時間攪拌した。該溶媒を真空で除去して、該残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解(２００ ml)して、２Ｍ ＮａＯＨ(１００ ml)で処理した。有機部分を、分離して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、表題化合物を得た；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.５８分；ＭＳ ｍ/ｚ ２４５[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２
ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３)δ１.０５-１.１５(１Ｈ, ｍ), １.２３-１.３４(１Ｈ, ｍ), １.６０-１.７６(２Ｈ, ｍ), ２.５４(１Ｈ, br ｓ), ２.６２(１Ｈ, dt), ２.７７(１Ｈ, d), ２.８２-２.９２(１Ｈ, ｍ), ２.９８(３Ｈ, ｓ), ３.０２(１Ｈ, d), ３.３４(１Ｈ, t), ３.５３(１Ｈ, ｄｄ), ３.６５(１Ｈ, ｄｄ), ７.１７-７.２３(２Ｈ, ｍ), ７.２７-７.３９(３Ｈ, ｍ).
【０２９８】
中間体 １ＡＡ
(４Ｒ,５Ｒ)-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンおよび(４Ｓ,５Ｓ)-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンのラセミ混合物
【化４９】
2014515369.tif 000101
表題化合物を、ジアステレオマー１の代わりにステップ１において製造したジアステレオマー２を用いる他は中間体１Ａと同様にして製造した。
【０２９９】
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.５２分；ＭＳ ｍ/ｚ ２４５[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２
ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３)δ１.５０-１.６３(１Ｈ, ｍ), １.６７-１.７６(１Ｈ, ｍ), １.８６-２.０４(３Ｈ, ｍ), ２.３６(１Ｈ, ｄ), ２.５７-２.６６(１Ｈ, ｍ), ２.７８(１Ｈ, ｄ), ２.８６(１Ｈ, ｄｄｔ), ２.９８(３Ｈ, ｓ), ３.２５(１Ｈ, ｄｄ), ３.４９(１Ｈ, ｄｄ), ３.７７(１Ｈ, ｄｄ), ７.１６-７.２３(２Ｈ, ｍ), ７.２６-７.３８(３Ｈ, ｍ)
【０３００】
中間体 １Ｂ
エチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン
【化５０】
2014515369.tif 000102
【０３０１】
ステップ１：ｔｅｒｔ-ブチル ２-エチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボキシレート
ｔｅｒｔ-ブチル １-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４,５]デカン-７-カルボキシレート(ASW MedChem)(１ g, ３.０３ mmol)を、窒素雰囲気下でＴＨＦ(２０ ml) に溶解した。該溶液を、冷却して(氷/塩水浴)、水素化ナトリウム(油中６０％)(０.１３３ g, ３.３３ mmol)で処理した。反応混合物を、１０ 分間攪拌して、ヨードエタン(０.２６９ ml, ３.３３ mmol)を滴加した。氷浴を、取り外し、この反応混合物を、室温で終夜攪拌した。この反応を、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、塩水で洗浄して、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、表題化合物を得た。得られるジアステレオマー混合物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０３０２】
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.２０および１.２２分；ＭＳ ｍ/ｚ ３５９[Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０３０３】
ステップ２：２-エチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン
ｔｅｒｔ-ブチル ２-エチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボキシレート(１.２４ g, ３.４６ mmol)を、ＤＣＭ(１５ ml)中に溶解して、１,４-ジオキサン(５ ml, ２０.００ mmol)中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。反応混合物を、終夜室温で攪拌した。該溶媒を真空で除去し、該粗生成物を、メタノールに溶解して、予め湿らせたＳＣＸ-２ カートリッジ(１０g)上に重層した。メタノール(５０ ml)を、カートリッジに通し、該生成物を、メタノール中の２Ｍ ＮＨ３で溶出して、表題化合物をジアステレオマー混合物として得た；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.７４分；ＭＳ ｍ/ｚ ２６０[Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０３０４】
中間体 １Ｃ
(４Ｒ,５Ｓ)-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンおよび(４Ｓ,５Ｒ)-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンのラセミ混合物
【化５１】
2014515369.tif 000103
【０３０５】
ステップ１：(４Ｒ,５Ｓ)-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボン酸 tert ブチル エステルおよび(４Ｓ,５Ｒ)-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボン酸 tert ブチル エステルのラセミ混合物
ＤＭＦ(１０ ml)中の(４Ｒ,５Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボキシレートおよび(４Ｓ,５Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボキシレート(中間体 １Ａ, ステップ３)(５００ mg, １.５１３ mmol)のラセミ混合物を、６０℃で加熱した。水素化ナトリウム(無機油中６０％)(９１ mg, ２.２７０ mmol)を、加熱した反応混合物に添加した。混合物を、少し攪拌して、その後ヨウ化ネオペンチル(０.３０２ ml, ２.２７０ mmol)を添加して、該混合物を６０℃で３時間攪拌した。水素化ナトリウム(無機油中６０％)(９１ mg, ２.２７０ mmol)およびヨウ化ネオペンチル(０.３０２ ml, ２.２７０ mmol)を、添加して、混合物を６０℃で終夜攪拌した。水素化ナトリウム(無機油中６０％)(９１ mg, ２.２７０ mmol)およびヨウ化ネオペンチル(０.３０２ ml, ２.２７０ mmol)を、さらに添加した。この反応を、６０℃で８時間攪拌した。水素化ナトリウム(無機油中６０％)(９１ mg, ２.２７０ mmol)およびヨウ化ネオペンチル(０.３０２ ml, ２.２７０ mmol)を添加して、混合物を、７０℃で終夜攪拌した。反応を冷却して、水(１００mL)を添加してクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した(１００mL)。該有機物質抽出物を、合わせて、水で洗浄して(１００ml)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。イソヘキサン中の０-１００％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ２.７１分；ＭＳ ｍ/ｚ ４０１[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２
【０３０６】
ステップ２： (４Ｒ,５Ｓ)-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンおよび(４Ｓ,５Ｒ)-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-４-フェニル-２,７-ジアザ-スピロ[４.５]デカン-１-オンのラセミ混合物
ＤＣＭ(８ ml)中の(４Ｒ,５Ｓ)-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボン酸 tert ブチル エステルおよび(４Ｓ,５Ｒ)-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボン酸 tert ブチル エステル(５１８ mg, １.２９３ mmol)のラセミ混合物の溶液に、ＴＦＡ(４ ml, ５１.９ mmol)を添加した。得られる溶液を、ＲＴにて３０分間攪拌した。該混合物を、真空濃縮して、該残渣を、飽和重炭酸ナトリウムおよびＤＣＭの間を分割した。該水層を、ＤＣＭで抽出した。該有機部分を合わせて、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで真空濃縮して、表題化合物を得た。
【０３０７】
ＬＣＭＳ Ｒｔ２.０２分；ＭＳ ｍ/ｚ ３０１[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２.
【０３０８】
中間体 １Ｄ
(４Ｒ,５Ｓ)-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-２-イル)アセトアミドおよび(４Ｓ,５Ｒ)-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-２-イル)アセトアミドのラセミ混合物
【化５２】
2014515369.tif 000104
【０３０９】
表題化合物を、ヨードメタン(ステップ４)を２-クロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミドに置換して中間体１Ａと同様にして製造した；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.６２分；ＭＳ ｍ/ｚ ３１６[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２
【０３１０】
中間体 １Ｅ
(４Ｒ,５Ｓ)-２-イソブチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンおよび(４Ｓ,５Ｒ)- ２-イソブチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンのラセミ混合物
【化５３】
2014515369.tif 000105
【０３１１】
ステップ１：(４Ｒ,５Ｓ)-２-イソブチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボン酸 tert ブチル エステルおよび(４Ｓ,５Ｒ)-２-イソブチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボン酸 tert ブチル エステルのラセミ混合物
ＤＭＦ(１０ ml)中の(４Ｒ,５Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ [４.５]デカン-７-カルボキシレートおよび(４Ｓ,５Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ [４.５]デカン-７-カルボキシレート(中間体 １A,ステップ３)(５００ mg, １.５１３ mmol)のラセミ混合物の溶液に、水素化ナトリウム(無機油中６０％)(９１ mg, ２.２７０ mmol)を添加した。反応混合物を、１０分間攪拌した。１-ヨード-２-メチルプロパン(０.２６４ ml, ２.２７０ mmol)を添加して、該混合物を、６０℃で２時間加熱した。水素化ナトリウム(無機油中６０％)(９１ mg, ２.２７０ mmol)を、さらに添加して、該混合物を終夜加熱した。次の日に水素化ナトリウム(無機油中６０％)(９１ mg, ２.２７０ mmol)を添加して、この反応混合物を、１時間加熱して、さらなる水素化ナトリウム(無機油中６０％)(９１ mg, ２.２７０ mmol)を添加した。１-ヨード-２-メチルプロパン(０.２６４ ml, ２.２７０ mmol)を添加して、この反応混合物を、もう一時間加熱した。該混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃ(１００ mL)で希釈し、水で洗浄した(１００ mL)。該有機相を乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。イソヘキサン中の０-１００％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物を得た。
【０３１２】
ＬＣＭＳ Ｒｔ２.６６分；ＭＳ ｍ/ｚ ３８７[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２.
【０３１３】
ステップ２：(４Ｒ,５Ｓ)-２-イソブチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンおよび(４Ｓ,５Ｒ)- ２-イソブチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンのラセミ混合物
ＤＣＭ(６ ml)中の(４Ｒ,５Ｓ)-２-イソブチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボン酸 tert ブチル エステルおよび(４Ｓ,５Ｒ)-２-イソブチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボン酸 tert ブチル エステル(３９７ mg, １.０２７ mmol) のラセミ混合物の溶液に、ＴＦＡ(３ ml, ３８.９ mmol)を添加した。得られる溶液を、ＲＴで３０分間攪拌した。該混合物を、真空濃縮して、飽和重炭酸ナトリウムおよびＤＣＭの間を分割した。該水層を、さらにＤＣＭで抽出した。該有機物質の部分を合わせて、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ１.９３分；ＭＳ ｍ/ｚ ２８７[Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２
【０３１４】
中間体 １Ｆ
２-メチル-４-フェニル-２,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカ-３-エン-１-オンのラセミ混合物
【化５４】
2014515369.tif 000106
【０３１５】
ステップ１：３-ベンゾイル-ピペリジン-１,３-ジカルボン酸 １-ｔｅｒｔ-ブチル エステル ３-エチルエステルのラセミ混合物
ピペリジン-１,３-ジカルボン酸 １-ｔｅｒｔ-ブチル エステル ３-エチル エステル(Manchester Organics)(３g, １１.６mmol)をＴＨＦ(２０ml)に溶解して、ＴＨＦ(１１.６ml, １１.６mmol)中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ溶液を添加する前に、-７８℃に冷却した。この反応を、-７８℃に再度冷却する前にＲＴまで３０分間かけて昇温させた。塩化ベンゾイル(１.５ml, １２.８mmol)を添加した。反応混合物を、ＲＴまで１.５時間昇温させた。該溶媒容量を真空下で減らし、ＥｔＯＡｃ(２０ml)を添加し、飽和重炭酸溶液(２０ml)、１Ｍ ＨＣｌ溶液(２０ml)および塩水(２０ml)を用いて連続的に洗浄した。該有機部分を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。イソヘキサン中０-１５％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物を得た。
【０３１６】
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ２.１９分；ＭＳ ｍ/ｚ ２６２[Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ＬｏｗｐＨ＿３０_ｖ００２
【０３１７】
ステップ２：４-オキソ-１-フェニル-２,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカ-１-エン-７-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステルのラセミ混合物
ＥｔＯＨ(４ml)中の３-ベンゾイル-ピペリジン-１,３-ジカルボン酸 １-ｔｅｒｔ-ブチル エステル ３-エチル エステル(ステップ１)(４００mg, １.１ mmol)のラセミ混合物の溶液に、ヒドラジン水和物(１６６mg, ３.３mmol)を添加した。反応混合物を、１２０℃で３時間マイクロウェーブ内で加熱する前にＲＴで３０分間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、ＥｔＯＡｃ(１０ml)に溶解して、塩水(２０ml)で洗浄した。該水相を、さらにＥｔＯＡｃ(１０ml)で洗浄した。該有機部分を、合わせて、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。イソヘキサン中の０-６０％ＥｔＯＡｃを用いる溶出によるシリカでのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１.９５分；ＭＳ ｍ/ｚ ３３０ [Ｍ＋Ｈ]＋ ；方法：ＬｏｗｐＨ＿３０＿ｖ００２
【０３１８】
ステップ３：３-メチル-４-オキソ-１-フェニル-２,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカ-１-エン-７-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステルのラセミ混合物
ＴＨＦ(３ml)中の４-オキソ-１-フェニル-２,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカ-１-エン-７-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル(１５０ mg, ０.４５ mmol)のラセミ混合物の溶液に、-７８℃にて窒素下で、ＴＨＦ(０.５５ ml, ０.５５ mol)中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ溶液を添加した。反応混合物を、-７８℃まで再度冷却する前に、３０分間ＲＴに昇温させて、ＴＨＦ溶液(０.４５ ml, ０.９ mmol)中の２Ｍ Ｍｅｌ溶液を添加した。反応混合物を、ＲＴまで終夜昇温させた。該混合物を、ＥｔＯＡｃ(１０ ml)で希釈して、塩水(２０ ml)で洗浄した。該水相を、さらなるＥｔＯＡｃ(１０ ml)で抽出した。該有機部分を合わせて、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。
イソヘキサン中の０-５０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ２.１１分；ＭＳ ｍ/ｚ ３４４ [Ｍ＋Ｈ]＋ ；方法：ＬｏｗｐＨ＿３０_ｖ００２
【０３１９】
ステップ４：２-メチル-４-フェニル-２,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカ-３-エン-１-オンのラセミ混合物
ＤＣＭ(５ml)中の３-メチル-４-オキソ-１-フェニル-２,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカ-１-エン-７-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル(１１０mg, ０.３２mmol)のラセミ混合物の溶液に、ＴＦＡ(０.５ml)を添加した。反応混合物を、１時間室温で攪拌した。反応混合物を、１g ＳＣＸ−２ カートリッジに重層した。不純物を１：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨにより溶出して、続いて１：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中の０.０５Ｍ アンモニアにより溶出した。該生成物を、１：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中の１Ｍ アンモニアで溶出して、混入物を含まない分画物を真空濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製を表題化合物に対して行わなかった。
【０３２０】
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１.５４min；ＭＳ ｍ/ｚ ２４４ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法：ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２. 
【０３２１】
中間体 １Ｇ
３-メチル-１-フェニル-１,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカン-４-オンのラセミ混合物
【化５５】
2014515369.tif 000107
【０３２２】
ステップ１：３-シアノ-３-フェニルアミノ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステルのラセミ混合物
酢酸(１０ml)中の３-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル(２.５g, １２.５５mol)およびアニリン(１.２８g, １３.８mmol)を含む溶液を、窒素下にＲＴで６０分間撹拌した。トリメチルシリルシアニド(１.５７ml, １２.５５mmol)を、注意深くこの反応混合液に添加した。反応混合物を、さらに９０分間ＲＴで撹拌した。反応混合物を、砕氷(５０ml)を含む急速に回転しているフラスコ中に挿管し、水酸化アンモニウム(３０ml)を１０分間濃縮して、沈殿させた。この溶液を、さらに１５分間撹拌して、ＥｔＯＡｃ(１５０ml)を添加する前にＨＣＮが残っていないことを確実にして、この沈殿物を溶解した。次いで、該有機物質を、分離して、該水溶液を、さらにＥｔＯＡｃ(５０ml)で洗浄した。該有機部分を合わせて、塩水で洗浄して(１００ ml)、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、油を得た。イソヘキサン中の０-５０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１.９７分；ＭＳ ｍ/ｚ ３０２ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法：ＬｏｗｐＨ＿３０＿ｖ００２
【０３２３】
ステップ２：３-カルバモイル-３-フェニルアミノ-ピペリジン-１-カルボン酸 tert-ブチ
ル エステルのラセミ混合物
ＤＭＳＯ(１０ ml)中の３-シアノ-３-フェニルアミノ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル(１.１ g, ３.６５ mmol)の溶液に、炭酸カリウム(７６ mg, ０.５４ mmol)および過酸化水素(水中の３５％溶液)(０.７３ ml, ８.４ mmol)を添加した。反応混合物を、ＲＴで終夜攪拌した。炭酸カリウム(７６ mg, ０.５４ mmol)および過酸化水素(水中の３５％溶液)(０.７３ ml, ８.４ mmol)のさらなる部分を添加して、２４時間撹拌し続けた。該混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して(１０ml)、塩水(３０ ml)で洗浄した。該有機物質を、分離して、該水溶液を、さらなるＥｔＯＡｃ(１０ mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。イソヘキサン中の０-５０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１.８２分；ＭＳ ｍ/ｚ ３２０ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法：ＬｏｗｐＨ＿３０＿ｖ００２
【０３２４】
ステップ３：４-オキソ-１-フェニル-１,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカ-２-エン-７-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステルのラセミ混合物
トルエン(１０ ml)中の３-カルバモイル-３-フェニルアミノ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル(３００ mg, ０.９４ mmol)の溶液に、トリエチル オルトホルメート(０.４７ ml, ２.８ mmol)および酢酸(０.５ ml, ８.７ mmol)を添加した。該混合物を、終夜還流にて加熱した。反応混合物を、冷却して、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(２５ ml)により洗浄した。該有機物質を、分離して、該水溶液をＥｔＯＡｃ(１０ ml)で抽出した。該有機部分を合わせて、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、油を得た。イソヘキサン中０-５０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物を得た。
【０３２５】
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１.６０分；ＭＳ ｍ/ｚ ３３０ [Ｍ＋Ｈ]＋ ；方法：ＬｏｗｐＨ＿３０＿ｖ００２
【０３２６】
ステップ４：４-オキソ-１-フェニル-１,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステルのラセミ混合物
メタノール(３ ml)中の４-オキソ-１-フェニル-１,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカ-２-エン-７-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル(１３０ mg, ０.３９ mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(２２ mg, ０.５９ mmol)を添加した。反応混合物を、１時間室温で攪拌した。反応混合物を、真空濃縮した。該残渣を、ＥｔＯＡｃ(５ ml)で溶解して、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０ ml)で洗浄した。該水相を、さらなるＥｔＯＡｃ(５ ml)で抽出した。該有機部分を合わせて、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、油を得た。イソヘキサン中の０-５０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ２.０６分；ＭＳ ｍ/ｚ ３３２ [Ｍ＋Ｈ]＋ ；方法：ＬｏｗｐＨ＿３０＿ｖ００２
【０３２７】
ステップ５：３-メチル-４-オキソ-１-フェニル-１,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステルのラセミ混合物
窒素下で乾燥ＴＨＦ(３ml)中の４-オキソ-１-フェニル-１,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル(１３０mg, ０.４５mmol)の溶液を、-７８℃に冷却して、ＴＨＦ(０.５５ml, ０.５５mol)中の１Ｍ ＬＨＭＤＳを用いて処理した。この反応を、３０分間、ＲＴに昇温させて、-７８℃に再度冷却して、ＴＨＦ溶液(０.４５ml, ０.９mmol)中の２Ｍ Ｍｅｌを添加した。この反応を、終夜ＲＴまで昇温させた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(１０ml)で希釈して、塩水(２０ml)で洗浄した。該水相を、ＥｔＯＡｃ(１０ml)で抽出した。有機部分を、合わせて、乾燥させて（ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。イソヘキサン中の０-５０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物を得た。
【０３２８】
ＬＣＭＳ：Ｒｔ２.１０分；ＭＳ ｍ/ｚ ３４６ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法：ＬｏｗｐＨ＿３０＿ｖ００２
【０３２９】
ステップ６：３-メチル-１-フェニル-１,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカン-４-オンのラセミ混合物
ＤＣＭ(５ ml)中の３-メチル-４-オキソ-１-フェニル-１,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル(７０ mg, ０.２ mmol)の溶液に、ＴＦＡ(０.５ ml, ６.５ mmol)を添加した。反応混合物を、この反応混合物を１時間室温で攪拌して、１g ＳＣＸ−２ カートリッジに重層した。不純物を、１：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、続いて１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中の０.０５ Ｍ アンモニアで溶出した。生成物を、１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中の１Ｍ アンモニアで溶出した。混入物を含まない分画を、真空濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製を表題化合物に対して行わない。
【０３３０】
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１.４７分；ＭＳ ｍ/ｚ ２４６ [Ｍ＋Ｈ]＋ ；方法：ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２
【０３３１】
中間体 １Ｈ
２-メチル-４-ピリジン-３-イル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンのジアステレオマー
【化５６】
2014515369.tif 000108
【０３３２】
ステップ１：３-(２-ニトロ-１-ピリジン-３-イル-エチル)-ピペリジン-１,３-ジカルボン酸 １-ｔｅｒｔ-ブチル エステル ３-エチル エステル(４つの立体異性体の混合物)
ＴＨＦ(１５ ml)中のエチル-１-ＢＯＣ-３-ピペリジンカルボキシレート(１.５３ g, １０.20 mmol)の冷却(-７８℃)溶液に、ヘプタン中の２Ｍ ＬＤＡ、ＴＨＦ、およびエチルベンゼン(５.３４ ml, １０.６９ mmol)を滴加して、得られる混合物を、１時間かけて-４０℃に昇温させて、次いで冷却して-７８℃に戻す。ＤＭＦ(５ ml)中の３-(２-ニトロエテニル)ピリジン(１.５３  g, １０.20 mmol)の溶液を、滴加して、この反応混合物を、１時間かけてＲＴまで昇温させた。この反応を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液(５０ ml) でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２００ ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。ＤＣＭ中の０-１０％ＭｅＯＨを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物を黄色の油として得た。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.９８分；ＭＳ ｍ/ｚ ４０８.２ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０３３３】
ステップ２：３-(２-アミノ-１-ピリジン-３-イル-エチル)-ピペリジン-１,３-ジカルボン酸 １-ｔｅｒｔ-ブチル エステル ３-エチルエステル(４つの立体異性体の混合物)
ＭｅＯＨ(６０ ml)中の３-(２-ニトロ-１-ピリジン-３-イル-エチル)-ピペリジン-１,３-ジカルボン酸 １-ｔｅｒｔ-ブチル エステル ３-エチルエステル(２.９２ g, ７.１７ mmol)の溶液に、塩化ニッケル六水和物(１.７０ g, ７.１７ mmol)を添加して、該混合物を、氷浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(１.０８ g, ２８.７ mmol)を、３０分間かけて少量ずつ滴加して、得られる懸濁液を、さらに３０分間０℃で攪拌した。この反応を、飽和 ＮＨ４Ｃｌ溶液(３０ ml) でクエンチし、ＭｅＯＨを真空で除去した。該水溶液の残留物を、ＥｔＯＡｃ(２x５０ ml)およびＤＣＭ(２x５０ ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、表題化合物を得て、これをさらなる精製なしに使用した。
【０３３４】
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.８４分；ＭＳ ｍ/ｚ ３７８.２ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０３３５】
ステップ３：１-オキソ-４-ピリジン-３-イル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステルのジアステレオマー
トルエン(２１ ml)中の３-(２-アミノ-１-ピリジン-３-イル-エチル)-ピペリジン-１,３-ジカルボン酸 １-ｔｅｒｔ-ブチル エステル ３-エチル エステル(２.５ g, ６.６ mmol)の溶液に、還流にて終夜加熱した。得られる混合物を、真空濃縮して、該残渣を、ＤＣＭ中の０-１０％ＭｅＯＨを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として個々のジアステレオマーを得た：
ジアステレオマー１[ラセミ混合物]、第一溶出化合物。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.７７分；ＭＳ ｍ/ｚ ３３２.３ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０３３６】
ジアステレオマー２[ラセミ混合物]、第二溶出化合物。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.７４分；ＭＳ ｍ/ｚ ３３２.３ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０３３７】
ステップ４： ２-メチル-１-オキソ-４-ピリジン-３-イル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル(ジアステレオマー１から)のラセミ混合物
ＴＨＦ(７ ml)中の１-オキソ-４-ピリジン-３-イル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル(ジアステレオマー１)(３４３ mg, １.０３ mmol)の冷却(-６０℃で)溶液に、ＴＨＦ(１.３４ ml, １.３４ mmol)中の１Ｍ ＬＨＭＤＳを滴加した。１時間-６０℃で撹拌の後に、ＴＨＦ(１ ml)中のヨードメタン(０.０８４ ml, １.３４ mmol)を添加した。冷却浴を、取り外して、この反応混合物を、ＲＴに昇温させて、３時間撹拌した。ＴＨＦ(０.７５ ml, ０.７５ mmol)中の１Ｍ ＬＨＭＤＳの部分を、冷却した(-６０℃で)反応混合物に添加した。３０分後に、ＴＨＦ(０.５ ml)中のヨードメタン(０.０４２ ml, ０.６７ mmol)を添加して、該冷却浴を取り外して、この反応混合物ＲＴに昇温させ、終夜攪拌した。この反応を、ＮＨ４Ｃｌ 飽和溶液(５ ml) でクエンチして、ＥｔＯＡｃ(２x２５ ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。ＤＣＭ中の０-５％ＭｅＯＨを用いて溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物を黄色の油として得た。
【０３３８】
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.８４分；ＭＳ ｍ/ｚ ３４６.２ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 １０ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０３３９】
ステップ５：２-メチル-４-ピリジン-３-イル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンのラセミ混合物(ジアステレオマー１から)
ＤＣＭ(５ ml)中の２-メチル-１-オキソ-４-ピリジン-３-イル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステルの溶液 [ジアステレオマー１から](２００ mg, ０.５８ mmol)を、氷浴を用いて冷却して、ＴＦＡ(０.７０ ml, ８.６８ mmol)を添加した。得られる溶液を、３時間０℃で攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ(２０ ml)で希釈して、２Ｍ ＮａＯＨ溶液(８ ml)を用いて０℃でクエンチした。該有機相を分離して、塩水で洗浄して(５ ml)、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た。
【０３４０】
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.３７分(ブロード)；ＭＳ ｍ/ｚ ２４６.２ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０３４１】
中間体 １Ｉ
ラセミ体の４-(４-フルオロフェニル)-２-((５-メチルイソキサゾール-３-イル)メチル)-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン
【化５７】
2014515369.tif 000109
【０３４２】
ステップ１：ｔｅｒｔ-ブチル ４-(４-フルオロフェニル)-２-((５-メチルイソキサゾール-３-イル)メチル)-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ [４.５]デカン-７-カルボキシレート
Ｔｅｒｔ-ブチル ４-(４-フルオロフェニル)-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボキシレート(２００mg；０.５７４mmol)を、ＤＭＦ(５ml)に溶解して、０℃に冷却した。無機油(４６mg, １.１４８mmol)中６０％水素化ナトリウム分散物を添加して、該混合物を０℃で４５分間攪拌した。３-(ブロモメチル)-５-メチルイソキサゾール(１０１ mg；０.５７４mmol)を、ＤＭＦ(０.７ ml)に可溶化して、添加した。この反応を、０℃で３０分間攪拌して、その後ＲＴまで３時間昇温させた。該混合物を、水を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機物質を、合わせて、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、真空濃縮した。該残留油を、イソヘキサン中の５０-１００％ＴＢＭＥを用いて溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ-ブチル ４-(４-フルオロフェニル)-２-((５-メチルイソキサゾール-３-イル)メチル)-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５] デカン-７-カルボキシレートを得た。
【０３４３】
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.１６分；ＭＳ ｍ/ｚ ４４６.３[M＋２Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ.
【０３４４】
ステップ２：４-(４-フルオロフェニル)-２-((５-メチルイソキサゾール-３-イル)メチル)-２,７-ジアザスピロ[４.５] デカン-１-オン
Ｔｅｒｔ-ブチル ４-(４-フルオロフェニル)-２-((５-メチルイソキサゾール-３-イル)メチル)-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ [４.５]デカン-７-カルボキシレート(２４３.６mg；０.５４９mmol)を、ＤＣＭ(１ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(０.８６ml；１１.１４mmol)を添加して、該混合物を、ＲＴで２０分間攪拌して、真空濃縮した。油を、メタノール(５ ml)で溶解し、ＳＣＸ-２ カートリッジ(１０g)を通して、メタノール中の２Ｍ ＮＨ３(５０ ml)を用いて溶出して、真空濃縮し、表題化合物を得た。
【０３４５】
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.６３分；ＭＳ ｍ/ｚ ３４５.４ [Ｍ＋２Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ.
【０３４６】
中間体 １Ｊ
ラセミ体の４-(４-フルオロフェニル)-２-(オキサゾール-２-イルメチル)-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン
【化５８】
2014515369.tif 000110
【０３４７】
ステップ１：Ｔｅｒｔ-ブチル ４-(４-フルオロフェニル)-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボキシレート(２２６ mg；０.６４９mmol)を、ＤＭＦ中(６.５ ml)に可溶化し、氷浴中で冷却した。６０％ＮａＨ 分散物(dispersion)(７８mg；１.９５ mmol)を添加して、該混合物を５０分間攪拌した。２-(クロロメチル)オキサゾール(７９ ul；０.６４９ mmol)を添加して、該混合物を、ＲＴに終夜昇温させた。該溶液を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した；有機相を合わせて、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで真空濃縮した。該残渣を、アンモニアを含むＤＣＭ中の１-１０％ＭｅＯＨの勾配溶媒系を用いて、シリカクロマトグラフィーにより精製した。好適な分画を合わせて、濃縮して、ｔｅｒｔ-ブチル ４-(４-フルオロフェニル)-２-(オキサゾール-２-イルメチル)-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボキシレート(１４８ mg)を得た。
ＬＣＭＳ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ, Ｒｔ１.１０分, ＭＳ ｍ/ｚ ４３０.３ [Ｍ＋Ｈ]＋
【０３４８】
ステップ２：Ｔｅｒｔ-ブチル ４-(４-フルオロフェニル)-２-(オキサゾール-２-イル メチル)-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボキシレート(１４８mg；０.３４５mmol)を、ＤＣＭ(１ml)に可溶化した。ＴＦＡ(６７０ul；８.６１mmol)を添加して、該溶液をＲＴで攪拌した。２０分間の後に、該混合物を濃縮して、該残渣を、最小量のＭｅＯＨに溶解した。これを、ＳＣＸ２ カートリッジ（１０g）に重層して、これをメタノール、次いで３xカラム容量のＭｅＯＨ中の２Ｍ アンモニアで溶出した。アンモニア性分画物を濃縮して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ, Ｒｔ０.５７分, ＭＳ ｍ/ｚ ３３１.４ [Ｍ＋２Ｈ]＋
【０３４９】
中間体 １Ｋ
ラセミ体の４-フェニル-２-(２,２,２-トリフルオロエチル)-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンハイドロクロライド
【化５９】
2014515369.tif 000111
【０３５０】
ステップ１：ｔｅｒｔ-ブチル １-オキソ-４-フェニル-２-(２,２,２-トリフルオロエチル)-２,７-ジアザスピロ[４.５] デカン-７-カルボキシレート
０℃に冷却したＴＨＦ(１３ ml)中のＴｅｒｔ-ブチル １-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボキシレート(１g, ３.０３mmol)を、水素化ナトリウム(油中６０％)(４.５４mmol, ０.１８２g)で処理した。反応混合物を、０℃で５分間攪拌して、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、０℃まで再度冷却して、ＴＨＦ(２ml)中の１,１,１-トリフルオロエチル トリクロロメタンスルホネート(０.５４７ ml, ３.３３ mmol)を用いて滴加処理した。反応混合物を、室温で９時間攪拌した。この反応を、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。該粗生成物を、０-２０％酢酸エチル/イソ-ヘキサンで溶出するシリカ クロマトグラフィーにより精製した。関連分画物を合わせて、真空濃縮して、ｔｅｒｔ-ブチル １-オキソ-４-フェニル-２-(２,２,２-トリフルオロエチル)-２,７-ジアザスピロ[４.５] デカン-７-カルボキシレートを得た。
【０３５１】
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.１９分；ＭＳ ｍ/ｚ 非イオン化 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)７.３１(３Ｈ，ｍ), ７.１４(２Ｈ,ｄ), ４.０５(４Ｈ，ｍ), ３.５６(１Ｈ，ｍ), ３.４３(１Ｈ，ｍ), ２.９５(１Ｈ，ｍ), ２.８５(１Ｈ，ｍ), １.７９(１Ｈ，ｍ), １.５５(９Ｈ,ｓ), １.３８(２Ｈ，ｍ), １.１８(１Ｈ，ｍ)
【０３５２】
ステップ２：ラセミ体の４-フェニル-２-(２,２,２-トリフルオロエチル)-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンハイドロクロライド
ＤＣＭ(１０ml)中のＴｅｒｔ-ブチル １-オキソ-４-フェニル-２-(２,２,２-トリフルオロエチル)-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボキシレート(０.８７４g, ２.１１９mmol)を、１,４-ジオキサン(４.５ ml, ０.０１８ mmol)中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。反応混合物を、室温で９時間攪拌した。該溶媒を真空で除去して、表題化合物を得た。
【０３５３】
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.６３分；ＭＳ ｍ/ｚ ３１３.３  [Ｍ＋Ｈ]＋ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ
【０３５４】
中間体 １Ｌ
ラセミ体の２-メチル-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン
【化６０】
2014515369.tif 000112
【０３５５】
ステップ１：Ｔｅｒｔ-ブチル １-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボキシレート
窒素下でＤＣＭ中の４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オンハイドロクロライド(１.００g, ３.５６ mmol)の混合物に、氷冷却しながらトリエチルアミン(６８５ ul, ４.９１ mmol)、続いてジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート(１.０７ g, ４.９１ mmol)を添加して、この反応混合物を、撹拌して、終夜室温まで昇温させた。反応混合物を、減圧下で濃縮して、白色のワックス状固体(２.０６ g)を得た。該粗物質を、０-１００ ％イソヘキサン/ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。最大の脂溶性分画物を、減圧下で濃縮して、白色固体を得た(３３３ mg)。
ＬＣ-ＭＳ：方法 １０ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３；Ｒｔ４.０３ min；ＭＳ ｍ/ｚ ２８９.２ [Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋
【０３５６】
ステップ２：Ｔｅｒｔ-ブチル ２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボキシレート
-６０℃で窒素下に乾燥ＴＨＦ(６ ml)中のｔｅｒｔ-ブチル １-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボキシレート(３３３ mg, ０.９６７ mmol)の攪拌溶液に、ＴＨＦ(１.２６ ml, １.２５７ mmol)中のＬｉＨＭＤＳ １Ｍ を滴加し、該混合物を、-６０℃で１時間撹拌した。この時間の後に、乾燥ＴＨＦ(１ ml)中のヨードメタン(７９ ul, １.２５７ mmol)溶液を、-６０℃で滴加して、この反応混合物を、-６０℃から室温に１時間昇温させた。さらに３時間、室温で、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム(２５ ml)に添加した後に、ＥｔＯＡｃ(３x２５ ml)で抽出して、合わせた有機物を塩水(２５ ml)で洗浄して、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮し、粗生成物をオレンジ色の油として得た。粗物質を、２０-８０％イソヘキサン/ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。好適な分画物を、合わせて、濃縮し、該生成物を黄色固体(２７０ mg)として得た。
ＬＣ-ＭＳ：方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３；Ｒｔ１.２３ min；ＭＳ ｍ/ｚ ３５９.３ [Ｍ＋Ｈ]＋
【０３５７】
ステップ３：２-メチル-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン
５℃でＤＣＭ中の(５ ml) ｔｅｒｔ-ブチル ２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-カルボキシレート(２７０ mg, ０.７５３ mmol)の攪拌溶液に、ＴＦＡ(８７０ ul, １１.３０ mmol)を添加して、この反応混合物を、５-１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、２Ｍ ＮａＯＨ(５ ml)に添加して、ＤＣＭ(３x５ ml)で抽出した。該有機物質を合わせて、塩水で洗浄して(５ ml)、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、該粗生成物を白色固体(１７６ mg)として得た。
【０３５８】
ＬＣ-ＭＳ：方法 １０ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３；Ｒｔ２.０８ min；ＭＳ ｍ/ｚ ２５９.５ [Ｍ＋Ｈ]＋；.
【０３５９】
中間体 ２Ａ
２-メチル-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-１-オン
【化６１】
2014515369.tif 000113
【０３６０】
ステップ１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ-ブチル １-オキソ-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-カルボキシレート
ＴＨＦ/ｎ-ヘプタン/エチルベンゼン(１０.７ ml, ２１.３７ mmol)中の２Ｍ ＬＤＡの溶液を、-７８℃に冷却して、ＴＨＦ(５mL)中の１-ｔｅｒｔ-ブチル ３-エチル ピペリジン-１,３-ジカルボキシレート(５ g, １９.４３ mmol)の溶液を滴加した。混合物を、４０ 分間攪拌して、１０分間０℃まで温めて、再度-７８℃に冷却した。Ｎ-ベンジリデン-１,１,１-トリメチルシランアミン(２.６３ ml, ２１.３７ mmol)を添加して、該混合物を、３時間０℃で攪拌した。この反応を、水(５ ml) でクエンチして、得られる溶液を、酢酸エチルを用いて抽出する。有機部分を分離して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、黄色の油を得た。イソヘキサン中の２０-７０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカ(２２０g カラム)でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ２.３３分；ＭＳ ｍ/ｚ ３１７ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２
【０３６１】
ステップ２：ｒａｃ−ｔｅｒｔ-ブチル ２-メチル-１-オキソ-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-カルボキシレート
ＤＭＦ中の(２０ ml)ｒａｃ−ｔｅｒｔ-ブチル １-オキソ-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-カルボキシレート(１.１８ g, ３.７３ mmol)の攪拌溶液を、０℃に冷却して、ＮａＨ(１９４ mg, ４.８５ mmol)、その後ヨードメタン(３０３ ul, ４.８５ mmol)で処理した。該混合物を、室温まで昇温させた。５時間後、この反応を、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。該有機層を、分離して、塩水で洗浄して、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ２.３９分；ＭＳ ｍ/ｚ ３３１ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２
【０３６２】
ステップ３：ｒａｃ-２-メチル-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-１-オン
ＤＣＭ(２０ ml)中のｔｅｒｔ-ブチル ２-メチル-１-オキソ-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-カルボキシレート(１.２ g, ３.６３ mmol)およびＴＦＡ(１.３９９ ml, １８.１６ mmol)を含む溶液を、ＲＴで４日間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、得られる粗生成物を、メタノールで溶解し(５ ml)、ＳＣＸ-２ カートリッジ(１０g)を通過させた。該生成物を、メタノール中の２Ｍ ＮＨ３(７０ ml)を用いて溶出して、関連する分画物を合わせて、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.７３分；ＭＳ ｍ/ｚ ２３２ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２
【０３６３】
中間体 ２Ｂ
３-(４-フルオロ-フェニル)-２-メチル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-１-オン
【化６２】
2014515369.tif 000114
【０３６４】
ステップ１：ｒａｃ-１-(４-フルオロ-フェニル)-３-オキソ-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル
ＴＨＦ中の１Ｍ ＬＨＭＤＳ(８.５５ mL, ８.５５ mmol)の溶液を-７８℃に冷却して、この混合物に、ＴＨＦ(２５mL)中の４-フルオロベンズアルデヒド(８３９ ul, ７.７７ mmol)を滴加した。該混合物を、５０分間攪拌して、０℃まで１０分間昇温させて、-７８℃に再度冷却した。別のフラスコ中で、１Ｍ ＬＨＭＤＳ(８.５５ mL, ８.５５ mmol)の溶液を、-７８℃に冷却して、ＴＨＦ(２５mL)中のピペリジン-１,３-ジカルボン酸 １-ｔｅｒｔ-ブチル エステル ３-エチルエステル(２ g, ７.７７ mmol)の溶液を滴加した。該混合物を、４０分間攪拌し、０℃まで１０分間昇温させて、-７８℃に再度冷却した。トリメチルシリルエナミンの溶液を、温度を０℃以下に維持してエノレート溶液に滴加した。添加が完了した後に、この反応を、３時間０℃で攪拌して、終夜室温まで昇温させた。この反応を、水(５ ml) でクエンチし、得られる溶液を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機部分を、分離して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、黄色の油を得た。イソヘキサン中の０−１００％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(８０ g カラム)による精製により、表題化合物を得た；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ２.４４分；ＭＳ ｍ/ｚ ３３５ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２
【０３６５】
ステップ２：ｒａｃ-１-(４-フルオロ-フェニル)-２-メチル-３-オキソ-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-カルボキシル酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル
ＴＨＦ(１５ ml)中のｒａｃ-１-(４-フルオロ-フェニル)-３-オキソ-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル(８５０ mg, ２.５４ mmol)の攪拌溶液を、ＴＨＦ(３.３０ ml, ３.３０ mmol)中の１Ｍ ＬＨＭＤＳ、その後ヨードメタン(０.２３８ ml, ３.８１ mmol)の添加を行った。該溶液を、ＲＴで攪拌した。４時間後に、この反応を、水(３０mL) でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。該有機層を、分離して、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ０.９８分；ＭＳ ｍ/ｚ ３４９ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３
【０３６６】
ステップ３：ｒａｃ- ３-(４-フルオロ-フェニル)-２-メチル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-１-オン
ＤＣＭ(１５ ml)中のｒａｃ-１-(４-フルオロ-フェニル)-２-メチル-３-オキソ-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル(８３０ mg, ２.３８ mmol)およびＴＦＡ(１ ml, １２.９８ mmol)を含む溶液を、ＲＴで終夜攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、得られる粗生成物を酢酸エチルで溶解して、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。該有機層を、分離して、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た；
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.６６分；ＭＳ ｍ/ｚ ２４９ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２
【０３６７】
中間体 ３Ａ
(Ｒ)-３-ベンジルオキシ-２-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-メチルプロピオニルアミノ)-プロピオン酸
【化６３】
2014515369.tif 000115
【０３６８】
表題化合物を、ＷＯ９８/５８９４９の８８頁に記載した方法に従って製造した。
【０３６９】
中間体 ３Ｂ
(Ｒ)-３-ベンジルオキシ-２-[２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-２-メチル-プロピオニルアミノ]-プロピオン酸
【化６４】
2014515369.tif 000116
表題化合物を、ＷＯ９９/０８６９９の３７９頁に記載した方法に従って製造した。
【０３７０】
中間体３Ｃ 
(Ｒ)-２-(２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルプロパンアミド)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)プロパン酸
【化６５】
2014515369.tif 000117
【０３７１】
表題化合物を、ＷＯ９８/５８９４９の７０頁に記載した方法に従って製造した。
【０３７２】
中間体 ３Ｄ
(Ｒ)-２-(２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルプロパンアミド)-３-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)プロパン酸
【化６６】
2014515369.tif 000118
【０３７３】
表題化合物を、ＷＯ ９６/３８４７１の１１７頁に記載した方法に従って製造した。
【０３７４】
中間体 ３Ｅ
(Ｒ)-２-(２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルプロパンアミド)-４-フェニルブタン酸
【化６７】
2014515369.tif 000119
【０３７５】
ＴＨＦ(１６ ml)/水(４ ml)中のｔｅｒｔ-ブチル １-(２,５-ジオキソピロリジン-１-イル)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート(１ g, ３.５２ mmol)(ＥＰ１４８６４９８Ａ１の２０頁に記載した方法に従って製造した)およびＨ−Ｄ−Ｈｏｍｏｐｈｅ−ＯＨ(０.６３０ g, ３.５２ mmol)を含む混合物を、トリエチルアミン(１.４７１ ml, １０.５５ mmol)で処理した。反応混合物を、５０℃で９時間攪拌した。ＴＨＦを、真空で除去した。該水溶液を、さらに水で希釈して、ｐＨを、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ２-３に調整した。該得られる水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、表題化合物を得た。
【０３７６】
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.０５分；ＭＳ ｍ/ｚ ３６５.３ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０３７７】
中間体 ３Ｆ
(Ｒ)-２-(２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルプロパンアミド)-５-フェニルペンタン酸
【化６８】
2014515369.tif 000120
【０３７８】
表題化合物を、ＷＯ/０３０８７０３６の１１頁の実施例６に記載した方法に従って製造した。
【０３７９】
中間体 ３Ｇ
(２Ｒ,３Ｓ)-３-(ベンジルオキシ)-２-(２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルプロパンアミド)ブタン酸
【化６９】
2014515369.tif 000121
【０３８０】
ＴＨＦ(４０ ml)/水(１０ ml)中のｔｅｒｔ-ブチル １-(２,５-ジオキソピロリジン-１-イル)-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバメート(１ g, ３.３３ mmol)(ＥＰ１４８６４９８Ａ１の２０頁に記載した方法に従って製造した)および(２Ｒ,３Ｓ)-２-アミノ-３-(ベンジルオキシ)ブタン酸(０.６９７ g, ３.３３ mmol)を含む混合物を、ＴＥＡ(１.３９２ ml, ９.９９ mmol)で処理し、５０℃で４時間攪拌した。得られる混合物を、真空濃縮して、ＥｔＯＡｃ(２０ ml)を添加した。ｐＨを、ｐＨ２に１Ｍ ＨＣｌにより調整した。有機部分を分離して、該水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した(３０ ml)。合わせた有機部分を、塩水の飽和溶液(５０ ml)で洗浄して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、真空濃縮した。該残渣を、ＤＣＭ中に溶解して、真空濃縮して、表題化合物を得た。
【０３８１】
ＬＣＭＳ Ｒｔ２.３９分；ＭＳ ｍ/ｚ [Ｍ＋Ｈ]＋ ３９５.３８；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２
【０３８２】
中間体 ３Ｈ
(Ｒ)-２-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-メチル-プロピオニルアミノ)-３-(４-メチル-ベンジルオキシ)-プロピオン酸-ベンジルオキシ)-プロピオン酸
【化７０】
2014515369.tif 000122
【０３８３】
１,４-ジオキサン(６ ml)中の(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(４-メチル-ベンジルオキシ)-プロピオン酸(中間体 ４Ｂ)(１.２０ g, ３.８８ mmol)の溶液を、水/氷浴にて１０℃に冷却して、濃硫酸(０.４１ ml, ７.７６ mmol)を滴加した。１０℃で３時間攪拌した後に、該混合物を、ＴＥＡ(２.９７ ml, ２１.３３ mmol)、水(２ ml)および２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-メチル-プロピオン酸 ２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル エステル(ＥＰ１４８６４９８Ａ１、２０頁に記載した合成)(１.１６ g, ３.８８ mmol)を用いて連続的に処理した。得られる懸濁液を、５０℃に加熱して、終夜攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(１５０ ml)および水(１０ ml)を分割した。該層を、分離して、該有機層を、さらに２Ｍ ＮａＯＨ溶液(２x５ ml)で抽出した。合わせた水層を、５％クエン酸溶液を用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃで再度抽出した(２x１００ ml)。合わせた有機層を、塩水(５０ ml)で洗浄して、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、表題化合物を無色油として得た。
【０３８４】
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.１１分；ＭＳ ｍ/ｚ ３９５.６ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０３８５】
中間体 ３Ｉ
(Ｒ)-２-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-メチル-プロピオニルアミノ)-３-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-プロピオン酸-ベンジルオキシ)-プロピオン酸
【化７１】
2014515369.tif 000123
【０３８６】
表題化合物を、(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-プロピオン酸(中間体 ４Ｃ)から開始する中間体３Ｇについて記載した一般方法に従って製造した。
【０３８７】
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.１６分；ＭＳ ｍ/ｚ ４３７.６ [Ｍ＋Ｎａ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０３８８】
中間体 ３Ｊ
（Ｒ)-２-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-メチル-プロピオニルアミノ)-３-シクロヘキシルメトキシ-プロピオン酸
【化７２】
2014515369.tif 000124
【０３８９】
イソプロパノール(１２ ml)中の５％ロジウム-アルミナ(８０ mg)および(Ｒ)-３-ベンジルオキシ-２-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシ カルボニルアミノ-２-メチル-プロピオニルアミノ)-プロピオン酸(５００ mg, １.３１ mmol)(中間体 ３Ａ)の混合物を、室温で終夜水素雰囲気下にて攪拌した。反応完了を確実にするために、さらに１２０ mgの触媒を添加して、この反応を、水素雰囲気下にて室温でさらに５時間攪拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ(商標登録)(フィルター材)を通して濾過して、真空濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。
【０３９０】
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ４.０６ 分；ＭＳ ｍ/ｚ ２８７.３ [Ｍ−ＢＯＣ]＋；方法 １０ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３
【０３９１】
中間体 ３Ｋ
２-(２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルプロパンアミド)-４-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)ブタン酸
【化７３】
2014515369.tif 000125
【０３９２】
ＴＨＦ(２７ ml)/水(６.７ ml)中のメチル ２-アミノ-４-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)ブタノエート塩酸塩(５００ mg, ２.１０３ mmol)の攪拌溶液に、２,５-ジオキソピロリジン-１-イル ２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルプロパノエート(６３２ mg, ２.１０３ mmol)に続いてＴＥＡ(１.１７３ ml, ８.４１ mmol)を添加した。該溶液を、５０℃で加熱して、６時間攪拌した。該溶媒を、濃縮して、該残渣を、ＥｔＯＡｃおよび５％クエン酸の間を分割した。該有機層を、分離して、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色のゴム(７００ mg)を得た。０℃に冷却したＭｅＯＨ(１０ ml)/水(１.５ ml)中のこのガムに、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１１４ mg, ２.７２ mmol)を少量ずつ滴加して、この反応物をＲＴで２時間攪拌した。該溶媒を、蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃ(５ ml)および水(１０ ml)の間を分割した。該水層を、５％クエン酸(１０ ml, ｐＨ３)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２x２５ ml)で抽出して、次いで分離し、塩水で洗浄した。これを、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、２-(２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルプロパンアミド)-４-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)ブタン酸を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ０.９５分；ＭＳ m/z ３７３.３ [Ｍ＋１]＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ.
【０３９３】
中間体 ４Ａ
(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(４-フルオロ-ベンジルオキシ)-プロピオン酸
【化７４】
2014515369.tif 000126
【０３９４】
ＤＭＦ中の(２５ ml)Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−セリン(２.００ g, ９.７５ mmol)の溶液を、０℃に窒素雰囲気下で冷却して、水素化ナトリウム(無機油中６０％)(０.８２ g, ２０.４７ mmol)を、１５分間にわたり滴加した。０℃で３０分間攪拌した後に、ＤＭＦ(５ ml)中の４-フルオロ臭化ベンジル(１.８２ g, ９.７５ mmol)を添加した。該氷浴を、取り外して、この反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(１００ ml)および水(５０ ml)の間を分割した。該水相を分離して、ＤＣＭ(２x５０ ml)で洗浄した。有機性洗液を廃棄した。該水層を、５％クエン酸水溶液で酸性化し、ＤＣＭ(２x１００ ml)で再度抽出した。合わせた有機部分を、塩水で洗浄して(５０ ml)、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、表題化合物を淡黄色油として得た。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.０７分；ＭＳ ｍ/ｚ ３１４.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０３９５】
以下の化合物、即ち中間体４Ｃ−４Ｇを、好適な出発化合物に対して中間体４Ａと同様にして得た；
【０３９６】
中間体 ４Ｂ
(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(４-メチル-ベンジルオキシ)-プロピオン酸
【化７５】
2014515369.tif 000127
【０３９７】
表題化合物を、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−セリンおよび４-メチル臭化ベンジルから開始して淡黄色油として得た。
【０３９８】
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.１４分；ＭＳ ｍ/ｚ ３３２.６ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０３９９】
中間体 ４Ｃ
(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-プロピオン酸
【化７６】
2014515369.tif 000128
【０４００】
表題化合物を、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−セリンおよび４-クロロ臭化ベンジルから開始して淡黄色油として得た。
【０４０１】
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.１５分；ＭＳ ｍ/ｚ ３５２.５ [Ｍ＋Ｎａ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０４０２】
中間体 ４Ｄ
(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(４-メトキシ-ベンジルオキシ)-プロピオン酸
【化７７】
2014515369.tif 000129
【０４０３】
表題化合物を、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−セリンおよび４-メトキシ臭化ベンジルから開始して淡黄色油として得た。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.０７分；ＭＳ ｍ/ｚ ３４８.５ [Ｍ＋Ｎａ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０４０４】
中間体 ４Ｅ
(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(３,４-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-プロピオン酸
【化７８】
2014515369.tif 000130
【０４０５】
表題化合物を、Ｎ-ＢＯＣ-Ｄ-セリンおよび３,４-ジフルオロ臭化ベンジルから開始して淡黄色油として得た。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.１１分；ＭＳ ｍ/ｚ ２３２.１ [Ｍ−ＢＯＣ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０４０６】
中間体 ４Ｆ
(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(２,４-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-プロピオン酸
【化７９】
2014515369.tif 000131
【０４０７】
表題化合物を、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−セリンおよび２,４-ジフルオロ臭化ベンジルから開始して淡黄色油として得た。
ＬＣ-ＭＳ Ｒｔ１.１１分；ＭＳ ｍ/ｚ ２３２.１ [Ｍ−ＢＯＣ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０４０８】
中間体 ４Ｇ
(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(３-メトキシ-ベンジルオキシ)-プロピオン酸
【化８０】
2014515369.tif 000132
【０４０９】
表題化合物を、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−セリンおよび ３-メトキシ臭化ベンジルから開始して淡黄色油として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ２.３５分；ＭＳ
ｍ/ｚ ３２６.２９ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法  ＬｏｗｐＨ＿ｖ００２.
【０４１０】
中間体 ４Ｈ
(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(２-メチル-ベンジルオキシ)-プロピオン酸
【化８１】
2014515369.tif 000133
【０４１１】
表題化合物を、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−セリンおよび ２-メチル臭化ベンジルから開始して淡黄色油としてを得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ１.１５分；ＭＳ ｍ/ｚ ３３２.３ [Ｍ＋Ｎａ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０４１２】
中間体 ４Ｉ
(Ｒ)-２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-３-(３-メチルベンジルオキシ)プロパン酸
【化８２】
2014515369.tif 000134
【０４１３】
表題化合物を、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−セリンおよび３-メチル臭化ベンジルから開始して淡黄色油として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ１.１５ 分；ＭＳ ｍ/ｚ ３１０.２ [Ｍ＋Ｈ]＋；方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３.
【０４１４】
中間体 ４Ｊ
(Ｒ)-２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-３-(ピリジン-２-イルメトキシ)プロパン酸
【化８３】
2014515369.tif 000135
【０４１５】
表題化合物を、Bioorganic & Medicinal Chemistry(2005), 13(24), 6748-6762, 実施例10ａ, 6753頁(方法Ａ)および6758頁に記載した方法に従って製造した。
【０４１６】
中間体 ４Ｋ
(Ｒ)-２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-３-(ピリジン-３-イルメトキシ)プロパン酸
【化８４】
2014515369.tif 000136
【０４１７】
表題化合物を、Bioorganic & Medicinal Chemistry(2005), 13(24), 6748-6762, 実施例10b, 6753頁(方法Ａ)および6758頁に記載した方法に従って製造した。
【０４１８】
中間体 ５Ａ
７-((Ｒ)-２-アミノ-３-ベンジルオキシ-プロピオニル)-２-メチル-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-１-オン
【化８５】
2014515369.tif 000137
表題化合物を、市販のアミノ酸およびスピロピペリジンから製造した。
【０４１９】
ＬＣＭＳ Ｒｔ０.９４分；ＭＳ ｍ/ｚ ４２３.５ [Ｍ＋Ｈ]＋.２ｍｉｎ ＬＣ＿ｖ００３.
【０４２０】
生物学的データ
グレリン受容体についての第一、第二または第三局面に規定されたとおりの化合物の親和性を、以下のアッセイにより決定した。第一、第二または第三局面に規定されたとおりの化合物を、本明細書に記載したような形態にて使用した。第一、第二または第三局面の該化合物は、必ずしも同じバッチからのものではない。一つのバッチで作成したこの試験化合物を、アッセイにために他のバッチと組み合わせた。試験した全ての化合物を、１回以上試験した。
【０４２１】
細胞培養
ヒト組み換えグレリン受容体(ＧＨＳ-Ｒ１a)を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞(ＣＨＯ-Ｋ１)を、Ｅuroscreen(ＥＳ-４１０-Ｃ)から購入して、１％ 熱不活性ウシ胎仔血清(ＦＣＳ)、１００Ｕ/ml ペニシリン、１００mg/l ストレプトマイシンおよび０.８g/l ゲンチジン(geneticin)を添加したグルタミン含有ＵｌｔｒａＣＨＯ培地中で増殖させた。細胞を、１：１０希釈にて１週間に２回継代培養した。継代のために、細胞を、カルシウムおよびマグネシウムを含まない１xＤＰＢＳで洗浄し、０.０５％トリプシン/ＥＤＴＡを用いてトリプシン処理を１０分間行い、細胞培養培地に再懸濁した。
【０４２２】
ＣＨＯ ＴＲＥｘ細胞を、Invitrogenから得て、安定に形質転換して、誘導可能な方法にて(発現誘導剤としてテトラサイクリンを用いて)組み換え体ラットＧＨＳ-Ｒ１aを発現させた。細胞を、グルタミン、１０％熱不活性化ＦＣＳ、１００Ｕ/ml ペニシリン、１００mg/l ストレプトマイシンおよび１０μg/mlブラストサイジンを含有するＲＰＭＩ １６４０倍地で培養した。細胞を、１：１０〜１：３０希釈にて２〜３日毎に継代培養した。継代のために、細胞を、カルシウムおよびマグネシウムを含まない１ｘＤＰＢＳで洗浄して、０.０５％トリプシン/ＥＤＴＡを用いてトリプシン処理を２-３分間行い、ＦＣＳ含有培地に再懸濁した。溶液中の細胞を、遠心分離により濃縮して(９００rpm, ３min)、ＤＰＢＳで洗浄し、再度濃縮し、最終的に細胞培養培地で希釈した。ラットＧＨＳ-Ｒ１aの発現を、実験の前にテトラサイクリン(１および３μg/ml, 各々カルシウムおよびｃＡＭＰアッセイに対して)を用いて１８-２４時間誘導した。
【０４２３】
ｃＡＭＰアッセイ
均一時間分解蛍光(ＨＴＲＦ)ｃＡＭＰダイナミック２キット(Cisbio International, France)を以下のとおりに使用した。ＣＨＯ-ｈＧＨＳ-Ｒ１aまたはＣＨＯ-ｒＧＨＳ-Ｒ１a細胞を、Greiner白色３８４ウェル高容量プレートにおいて、２５μlの培養培地の容量で１０,０００細胞/ウェル(４００,０００ 細胞/ml)にて播種して、３７℃/５％ＣＯ２で終夜(１８-２４h)インキュベートした。次いで、培地を、除去して、６μlのアッセイ緩衝液[ＨＢＳＳ, １０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ, ０.２％(ｗ/ｖ)ＢＳＡ, １.７ｍＭ ＩＢＭＸ(pH7.4)]を、ウェルに添加した。３０μＭまで用量反応を作成するために、１００％(v/v)ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ化合物ストックを最初に５０％(v/v)ＤＭＳＯで希釈して、その後さらにアッセイ緩衝液により希釈した。次いで、４μｌの２.５x化合物(最大濃度として３０μＭからアッセイ緩衝液において９点のｌｏｇ連続希釈物としての用量反応)を、各ウェルに添加して、０.８％(v/v)の最終ＤＭＳＯアッセイ濃度として。０.１μＭ ホルスコリンを、ポジティブコントロールとして添加した。３７℃/５％ＣＯ２で、３０分後(ｒＧＨＳ-Ｒ１a細胞系)または６０分(ｈＧＨＳ-Ｒ１a 細胞系)のインキュベーション、ｃＡＭＰ-ｄ２(５μl)および抗ｃＡＭＰ抗体-クリプテート(５μl)(双方、溶融緩衝液で作成した)を、プレートに添加して、その後１時間室温でインキュベートした。この時間中に、ｃＡＭＰは、抗ｃＡＭＰ抗体-クリプテート分子に対してｃＡＭＰ-ｄ２と競合した細胞により生成した。その後、該プレートを、２つの異なる放射波長(６２０および６５０ nm)でPherastar instrument(BMG, Germany)上で読み取った。細胞により生成した内因性ｃＡＭＰの増加レベルは、ＦＲＥＴ蛍光シグナルの低下を伴い、また逆も同様である。任意の蛍光比率(６６５/６２０)の変化により表される値を、標準曲線を用いてｃＡＭＰ濃度に変換して、このための試薬はキットに同封されている。アゴニストのＥＣ５０値を、Prism 5 software(GraphPad, USA)の非線形ロジスティック関数を用いて計算した。Ｅｍａｘを、グレリン応答の相対値として表し、これを１００％として規定した。
【０４２４】
カルシウムアッセイ
細胞を、１x１０６細胞/mlとするために希釈して、２５０００細胞/ウェル(２５ul)で３８４ウェルの黒色透明底のCellBindプレートに播種して、３７℃/５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。細胞を、アッセイ日に８５-９０％のコンフルエンスとなるように考慮して(顕微鏡下でチェックした)、高品質アッセイを確実とした。培地を、手作業にて除去して、プロベネシドおよびＦｌｕｏ-４無洗染料(カルシウム指示薬, Invitrogen F36206)を含有する４０μlのローディング溶液を各ウェルに添加した。３７℃で３０分、その後さらにＲＴで３０分間後に、ｃｐｄｓを該ウェルに添加した。３０μＭまでの用量反応を作成するために、１００％(v/v)ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ 化合物のストックを、最初に５０％(v/v)ＤＭＳＯに希釈した。次いで、完全対数表示の用量反応(８つの時点)を目的とした連続希釈を、アッセイ緩衝液[１x HBSS, 20mM Hepes, 0.1％(w/v)BSA]で行い、２.５％(v/v)ＤＭＳＯおよび５x 最終化合物濃度を得る。最終アッセイＤＭＳＯ濃度は、０.５％(v/v)であった。Ｆｌｕｏ-４含有溶液を用いて細胞を移動させた後に、プレートを、ＣｅｌｌＬｕｘ 機器(Perkin Elmer)で読み取った。プロトコールを設定して、１０μlの５ｘ化合物を添加し、使用した該化合物を１７秒目で添加した後にプレートを６０秒間読み取った。蛍光励起が４９４nmで起こり、５１６nmにて発光した。アゴニストのＥＣ５０値を、バックグラウンド全体[(Ｍａｘ-Ｍｉｎ)/Ｍｉｎ]にわたり、Prism 5 software(GraphPad, USA)の非線形対数関数を用いて、パーセント刺激を適合させて計算した。Ｅｍａｘを、ＭＫ-０６７７がグレリンと同じＥｍａｘを示すので、ＭＫ-０６７７(１００％として規定した)により得られるＥｍａｘの相対値として表した。
【０４２５】
以下の表４は、上記アッセイにおいて決定した本明細書に開示した化合物のいくつかのＥＣ５０値を挙げる。
【０４２６】
表４
【表５０】
2014515369.tif 000138
【０４２７】
ラット胃底部収縮アッセイ
雄スプラーグドーリーラット(180-250g)を、頸椎脱臼により屠殺し、胃底部（fundus）を取り出した。各胃底部を、クレブス-ヘンゼライト(Krebs Henseleit)(KH)緩衝液を浸した解剖皿に置き、長辺方向の曲線に沿って切開して、各角を固定して平らなシートを形成させた。４つの隣接する縦長の切片(１０x３ mm)を切断し、粘膜を鋭的剥離により除去した。各筋肉切片を、３７℃で酸化処理したＫＨを含有する臓器浴（１０ml）に埋包した。各切片を、等軸応力変換器に接続して、５g重量を用いて最初に計算した。シグナル(ｇ張力)を増幅させて、反応を、コンピューター実行ソフトLabchart software(version 5.0)と連結したPowerlab データ捕捉システムにより記録した。組織を、３０分間の平衡期間またはベースラインの電圧が安定するまで１gの張力(tension)下においた。次いでカルバコール(CCh, 100nM)を投与して、各調製物の最大収縮反応を確立した。組織を、完全に洗い流して、３０分間再び平衡化した。次に、筋切片に電場刺激(ＥＦＳ)を与えた。最大１２Ｖ、５Ｈｚ、０.１ｍ 秒のパルス幅のＥＦＳパルス列を、６０秒毎に２秒間、一定の電気刺激の位相収縮を記録するまで適用した。次いで、電圧を、一定最大下の(ＥＣ５０−７５)ＥＦＳ応答が観察されるまで１Ｖの増分で低下させた。グレリン(１００ｎＭ)を投与して、最大反応を得るまで放置した。その後、組織を完全に洗浄して、３０分間放置した。ＥＦＳ誘導性収縮が再度安定してから、各試験化合物の累積添加(１０ｎＭ-１０μＭ)を投与した。個々の反応を、ＥＦＳ誘導性収縮のピーク−ベースラインを決定することにより計算した。次いで、グレリンの存在下におけるＥＦＳ応答における最大増加を計算し(１００％として規定した)、化合物の誘導効果をグレリン応答と比較して表した。化合物に対する平均ＥＣ５０値は、少なくとも３つの異なる動物に由来する胃の調製物に対して得たデータから導いた。
【０４２８】
以下の表５は、上記ラットの胃底部収縮アッセイにおいて測定した本明細書に開示された幾つかの化合物のＥＣ５０値を示す。
【０４２９】
表５
【表５１】
2014515369.tif 000139
【０４３０】
以下は、本発明のさらなる実施態様である。
【０４３１】
実施態様１：式(Ｉ)の化合物：
【化８６】
2014515369.tif 000140
(Ｉ)
[式中、
【化８７】
2014515369.tif 000141
は、単結合または二重結合である；
Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、Ｘ２は(ＣＨ)である；または
Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、Ｘ２はＮである；または
Ｘ１は、ＮＲｘ１であり、Ｘ２は(ＣＨ)である；または
Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮである；または
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣである；ここで、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣである場合には、Ｘ１およびＸ２との間の結合が二重結合である；
ｎは０または１である；
Ｒｘ１は、水素およびＣ１-６アルキルから選択される；
ｍは１であり、ｐは０である；または
ｍは１であり、ｐは１である；または
ｍは２であり、ｐは１である；
ＹはＮＲ１またはＯである；
Ｒ１は、水素、Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ１aＲ１b、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１-４アルキル、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１-４ ハロアルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、-Ｃ１-４アルキル-５-６員ヘテロアリール、ヒドロキシＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびＣ１-４アルコキシＣ１-４アルキルから選択される；
ここで、該５-６員ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１-６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい；
Ｒ１aおよびＲ１bは、水素、Ｃ１-６アルキルおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される；またはＲ１aおよびＲ１bは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１または２つの追加のヘテロ原子を含有する４-６員複素環式環を形成する；
Ｒ２aは、下記から選択される
(ｉ)-Ａ-フェニル；
(ｉｉ)-Ａ-５-６員ヘテロアリール；
(ｉｉｉ)-Ａ-４-６員複素環；
(ｉｖ)-Ａ-Ｃ５−６シクロアルキル；
(ｖ)-Ｄ-８-１０員縮合二環式環系；
ここで、該フェニル、５-６員ヘテロアリール、４-６員複素環、Ｃ５−６シクロアルキルおよび８-１０員縮合二環式環系は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていなくても、または置換されていてもよい；
Ａは、結合、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-Ｏ-、-Ｏ-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-Ｓ-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-Ｓ(Ｏ)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-Ｓ(Ｏ)２-、-Ｓ-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-Ｓ(Ｏ)-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-Ｓ(Ｏ)２-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-ＮＲＡ３-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-ＮＲＡ３-および-(ＣＲＡ１)=(ＣＲＡ１)-から選択される；
Ｄは結合、-Ｏ-または-(ＣＲＤ１ＲＤ２)-である；
ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３は、水素、Ｃ１-６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される；
ＲＤ１およびＲＤ２は、水素、Ｃ１-６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される；
Ｒ２bは、水素またはＣ１-４アルキルである；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１-６アルキルおよびＣ３-６シクロアルキルから独立して選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と共に、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１または２つの追加のヘテロ原子を含有する４-６員複素環式環を形成する；４-６員複素環式環は、１または２つのハロゲン置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヒドロキシアルキルおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される；
Ｒ５は、フェニル、５-６員ヘテロアリール、Ｃ３-６シクロアルキルおよび４-６員複素環から選択される；ここで、フェニル、５-６員ヘテロアリール、Ｃ３-６シクロアルキルおよび４-６員複素環は、ハロゲン、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびＣ１-６ハロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい]
またはその医薬上許容される塩。
【０４３２】
実施態様２：ＹがＮＲ１である、実施態様１に記載の化合物。
【０４３３】
実施態様３：Ｙが、ＮＲ１であり、Ｒ１が、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ１aＲ１b、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１-４アルキルおよび-Ｃ１-４アルキル-５-６員ヘテロアリールから選択される、ここで該５-６員ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１-６アルキル、例えば、Ｒ１は、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、-Ｃ１-４アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ１aＲ１bおよび-Ｃ１-４アルキル-５-６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい、ここで該５-６員ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１-６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい、実施態様１または２に記載の化合物。
【０４３４】
実施態様４：Ｒ１が、水素、メチル、イソプロピル、エチル、２,２-ジメチル-プロピル、イソブチル、２,２,２-トリフルオロエチル、メチルイソキサゾールイルメチル、オキサゾールイルメチル、-(ＣＨ２)Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、-(ＣＨ２)Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)(ＣＨ３)および-(ＣＨ２)Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ３)から選択される、例えば、Ｒ１は、水素、メチル、イソプロピル、エチル、２,２-ジメチル-プロピル、イソブチル、２,２,２-トリフルオロエチル、メチルイソキサゾールイルメチル、オキサゾールイルメチル、および-(ＣＨ２)Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２から選択される、例えば水素またはメチルである、実施態様３に記載の化合物。
【０４３５】
実施態様５：Ｘ１が、(ＣＲｘ１Ｈ)ｎ またはＮである、例えば、Ｘ１が(ＣＲｘ１Ｈ)ｎである、実施態様１〜４のいずれか一に記載の化合物。
【０４３６】
実施態様６：Ｘ１が、(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、ｎは０または１である、例えばｎが１である、実施態様１〜５のいずれか一に記載の化合物。
【０４３７】
実施態様７：Ｒｘ１が、水素およびＣ１-６アルキルから選択される、実施態様６に記載の化合物。
【０４３８】
実施態様８：ＲＸ１が水素である、実施態様７に記載の化合物。
【０４３９】
実施態様９：Ｒ５が、フェニルおよび５-６員ヘテロアリールから選択され、ここでフェニルまたは５-６員ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１-６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい、実施態様１〜８のいずれか一に記載の化合物。
【０４４０】
実施態様１０：Ｒ５が、フェニルおよびピリジニルから選択され、ここでフェニルまたはピリジニルが、ハロゲンおよびＣ１-６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい、実施態様９に記載の化合物。
【０４４１】
実施態様１１：Ｒ５が、フェニルおよびピリジニルから選択され、ここでフェニルまたはピリジニルは、フルオロ、クロロおよびメチルから独立して選択される１〜３、例えば１または２つの置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよい、実施態様１０に記載の化合物。
【０４４２】
実施態様１２：Ｒ５がフェニルであり、ここでフェニルは、フルオロ、クロロおよびメチルから独立して選択される１〜３、例えば１または２つの置換基により置換されていても、または置換されていなくてもよく、例えば４-フルオロ、４-クロロ、２-メチル、４-メチル、３,４-ジフルオロ、３,３-ジフルオロであり、特にＲ５は非置換フェニルまたは４-フルオロフェニルまたは４-メチルフェニルである、実施態様１１に記載の化合物。
【０４４３】
実施態様１３：式(Ｉａ)の化合物：
【化８８】
2014515369.tif 000142
(Ｉａ)
[式中、Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、かつＸ２は(ＣＨ)であるか、またはＸ１は、ＮＲｘ１であり、かつＸ２は(ＣＨ)である]である、実施態様１〜１２のいずれか一に記載の化合物。
【０４４４】
実施態様１４：式(Ｉｂ)の化合物： 
【化８９】
2014515369.tif 000143
(Ｉｂ)
（式中、Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、かつＸ２は(ＣＨ)であるか、またはＸ１は、ＮＲｘ１であり、かつＸ２は(ＣＨ)である）である、実施態様１〜１２のいずれか一に記載の化合物。
【０４４５】
実施態様１５：式(Ｉｃ)の化合物：
【化９０】
2014515369.tif 000144
(Ｉｃ)
である、実施態様１〜１２のいずれか一に記載の化合物。
【０４４６】
実施態様１６：式(Ｉｄ)の化合物：
【化９１】
2014515369.tif 000145
(Ｉｄ)
である、実施態様１〜１２のいずれか一に記載の化合物。
【０４４７】
実施態様１７：式(Ｉｅ)の化合物：
【化９２】
2014515369.tif 000146
(Ｉｅ)
（式中、Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、かつＸ２は(ＣＨ)であるか、またはＸ１は、ＮＲｘ１であり、かつＸ２は(ＣＨ)である）である、実施態様１〜１２のいずれか一に記載の化合物。
【０４４８】
実施態様１８：式(Ｉｆ)の化合物：
【化９３】
2014515369.tif 000147
(Ｉｆ)
（式中、Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、かつＸ２は(ＣＨ)であるか、またはＸ１は、ＮＲｘ１であり、かつＸ２は(ＣＨ)である）である、実施態様１〜１２のいずれか一に記載の化合物。式(Ｉ)の化合物は、特に式(Ｉｆ)の化合物である。
【０４４９】
実施態様１９：式(Ｉｇ)の化合物：
【化９４】
2014515369.tif 000148
(Ｉｇ)
（式中、Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、かつＸ２は(ＣＨ)であるか、またはＸ１は、ＮＲｘ１であり、かつＸ２は(ＣＨ)である）である、実施態様１〜１２のいずれか一に記載の化合物。
【０４５０】
実施態様２０：式(Ｉｈ)の化合物：
【化９５】
2014515369.tif 000149
(Ｉｈ)
（式中、Ｘ１は(ＣＲｘ１Ｈ)ｎであり、かつＸ２は(ＣＨ)であるか、またはＸ１は、ＮＲｘ１であり、かつＸ２は(ＣＨ)である）である、実施態様１〜１２のいずれか一に記載の化合物。
【０４５１】
実施態様２１：Ｒ２aが、-Ａ-フェニル、-Ａ-５-６員ヘテロアリール、-Ａ-４-６員複素環、-Ａ-Ｃ５−６シクロアルキルおよび-Ｄ-８-１０員縮合二環式環系から選択され、ここでフェニル、５-６員ヘテロアリール、４-６員複素環、Ｃ５−６シクロアルキルおよび８-１０員縮合二環式環系が、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていなくても、または置換されていてもよい、実施態様１〜２０のいずれか一に記載の化合物。
【０４５２】
実施態様２２：Ｒ２aが、-Ａ-フェニル、-Ａ-ピリジル、-Ａ-テトラヒドロピラニル、-Ａ-シクロヘキシル、-Ｄ-ジヒドロインデニルおよび-Ｄ-インドリルから選択され、ここでフェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、ジヒドロインデニルおよびインドリル基が、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていなくても、または置換されていてもよい、実施態様２１に記載の化合物。
【０４５３】
実施態様２３：Ｒ２aが、-Ａ-フェニル、-Ａ-パラ-メチルフェニル、-Ａ-オルト-メチルフェニル、-Ａ-メタ-メチルフェニル、-Ａ-メタ-メトキシフェニル、-Ａ-パラ-メトキシフェニル、-Ａ-パラクロロフェニル、-Ａ-パラ-フルオロフェニル、-Ａ-オルト,パラ-ジフルオロフェニル、-Ａ-メタ、パラ-ジフルオロフェニル、-Ａ-シクロヘキシル、-Ａ-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、-Ａ-ピリジン-２-イル、-Ａ-ピリジン-３-イル、-Ｄ-ジヒドロインデニル、-Ｄ-１Ｈ-インドール-３-イルまたは-Ｄ-１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イルである、実施態様１〜２２のいずれか一に記載の化合物。
【０４５４】
実施態様２４：Ｒ２aが、-Ａ-フェニルである、実施態様２３に記載の化合物。
【０４５５】
実施態様２５：-Ａ-が、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-Ｏ-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-Ｏ-、-Ｓ-(ＣＲＡ１ＲＡ２)-、および-(ＣＲＡ１)=(ＣＲＡ１)-から選択され、ＲＡ１、ＲＡ２が双方水素である、特に-Ａ-が-Ｏ-ＣＨ２である、実施態様１〜２４のいずれか一に記載の化合物。
【０４５６】
実施態様２６：−Ｄ-が結合である、実施態様１〜２５のいずれか一に記載の化合物。
【０４５７】
実施態様２７：Ｒ２bが、水素またはメチルである、実施態様１〜２６のいずれか一に記載の化合物。
【０４５８】
実施態様２８：Ｒ２bが水素である、実施態様１〜２７のいずれか一に記載の化合物。
【０４５９】
実施態様２９：Ｒ３およびＲ４が、水素およびＣ１-６アルキル、例えばメチルから独立して選択される、特にＲ３およびＲ４が双方水素である、実施態様１〜２８のいずれか一に記載の化合物。
【０４６０】
実施態様３０：Ｒ６およびＲ７が、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキルおよびＣ１-６ヒドロキシアルキルから独立して選択される、例えばＣ１-６アルキルおよびＣ１-６ヒドロキシアルキルである、実施態様１〜２９のいずれか一に記載の化合物。
【０４６１】
実施態様３１：Ｒ６およびＲ７が双方メチルである、実施態様３０に記載の化合物。
【０４６２】
実施態様３２：ｍが１であり、ｐが１である、実施態様１〜３１のいずれか一に記載の化合物、特に式(Ｉ)の化合物：
【化９６】
2014515369.tif 000150
（式中、Ｘ１、 Ｘ２、Ｙ、Ｒ２a、Ｒ２b、Ｒ３ 、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および
【化９７】
2014515369.tif 000151
は、実施態様１〜３１のいずれか一項に規定されたとおりである）。
【０４６３】
実施態様３３：式(Ｉ)の化合物：
【化９８】
2014515369.tif 000152
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ２a、Ｒ２b、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および
【化９９】
2014515369.tif 000153
は、実施態様１〜３１のいずれか一項に規定したとおりである）である、実施態様３２に記載の化合物。
【０４６４】
実施態様３４：下記から選択される化合物：
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ [４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-オキソ-１-(１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)プロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-イソプロピル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-クロロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-エチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-イソプロピル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチル プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-(２-(ジメチルアミノ)-２-オキソエチル)-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチル-２-(メチルアミノ)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-イソプロピル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ [４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
Ｎ-((２Ｒ)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-アミノ-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-５-フェニルペンタン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-エチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-４-フェニルブタン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(４-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(３-メトキシベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-５-フェニルペンタン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-５-フェニルペンタン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-イソプロピル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-イル)-３-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-{(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-[２-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル]-２-オキソ-エチル}-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソブタン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(１-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-３-オキソ-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-{(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-(２-イソブチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-{(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-[４-(４-クロロ-フェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル]-２-オキソ-エチル}-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-(２-イソプロピル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-(３-メチル-４-オキソ-１-フェニル-２,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカ-１-エン-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-(３-メチル-４-オキソ-１-フェニル-１,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-オキソ-２-(１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-エチル]-２-メチル プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-o-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(４-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(４-クロロベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-(ピリジン-３-イル)-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(シクロヘキシルメトキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(３-メチル-４-オキソ-１-フェニル-１,３,７-トリアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-３-フェニル-２,６-ジアザスピロ[３.５]ノナン-６-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
Ｎ-((２Ｒ)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-(２-イソプロピル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-アミノ-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-３-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(４-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-２-[４-(４-フルオロ-フェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル]-１-(４-エトキシ-ベンジルオキシ メチル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(４-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(３,４-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-(２,４-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-２-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(３-メトキシベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(２,４-ジフルオロベンジルオキシ)-１-(４-(３,４-ジフルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(４-フルオロベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(３,５-ジフルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(３,４-ジフルオロベンジルオキシ)-１-(４-(３,４-ジフルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(３,４-ジフルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(３,４-ジフルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(４-フルオロベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-(１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-４-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)ブタン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-((５-メチルイソキサゾール-３-イル)メチル)-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-(オキサゾール-２-イルメチル)-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(２-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(４-フルオロベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
Ｎ-((２Ｒ)-３-(４-フルオロベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチル-２-(メチルアミノ)プロパンアミド；
Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチル-２-(メチルアミノ)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(３-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((Ｒ)-３-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インデン-２-イル)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-５-フェニルペンタン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-４-シクロヘキシル-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソブタン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((２Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(２-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-５-フェニルペンタ-４-エン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((Ｓ)-３-(ベンジルチオ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
Ｎ-((２Ｒ)-３-(４-フルオロベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチル-２-(メチルアミノ)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソブタン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-３-(ピリジン-２-イルメトキシ)プロパン-２-イル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-オキソ-１-(１-オキソ-４-フェニル-２-(２,２,２-トリフルオロエチル)-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)プロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-((Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルブタンアミド；
Ｎ-((２Ｒ)-１-(４-(４-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-３-(４-メチルベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチル-２-(メチルアミノ)プロパンアミド；
２-アミノ-２-メチル-Ｎ-((Ｒ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ [４.５]デカン-７-イル)-１-オキソ-４-フェノキシブタン-２-イル)プロパンアミド
またはその医薬上許容される塩である、実施態様１に記載の化合物。
【０４６５】
実施態様３５：治療上有効量の実施態様１〜３４のいずれか一項記載の化合物またはその塩、および１以上の医薬上許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【０４６６】
実施態様３６：治療上有効量の実施態様１〜３４いずれか一項記載の化合物またはその塩、および１以上治療上有効な共剤を含む、組み合わせ。
【０４６７】
実施態様３７：組み合わせが医薬組み合わせである、ある実施態様３４の組み合わせ。
【０４６８】
実施態様３８：対象に、治療上有効量の実施態様１〜３４のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、対象におけるグレリン受容体活性を調節する方法。
【０４６９】
実施態様３９：治療上有効量の実施態様１〜３４のいずれか一に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象におけるグレリン受容体により介在される障害または疾患を処置する方法。
【０４７０】
実施態様４０：障害または疾患が、胃不全麻痺(例えば、糖尿病、特発性または外科的起源)、腸閉塞(術後腸閉塞ならびに薬物誘導性、虚血性、感染性および炎症性起源の腸閉塞を含む)、機能性消化不良、短腸症候群、例えば過敏性腸症候群(ＩＢＳ)に関連した運動低下段階に関連する便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性疾病に関連した胃排出遅延、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病、および嘔吐から選択される、本明細書に規定したとおりの治療上有効量の第一、第二または第三局面の化合物を、対象に投与するステップを含む、実施態様３８または３９に記載の方法。
【０４７１】
実施態様４１：医薬として使用するための、実施態様１〜３４のいずれか一に記載の化合物。
【０４７２】
実施態様４２：グレリン受容体により介在される対象における障害または疾患の処置において使用するための、実施態様１〜３４のいずれか一に記載の化合物。
【０４７３】
実施態様４３：疾患または障害の処置が、胃不全麻痺(例えば、糖尿病、特発性または外科的起源)、腸閉塞(術後腸閉塞ならびに薬物誘導性、虚血性、感染性および炎症性起源の腸閉塞を含む)、機能性消化不良、短腸症候群、例えば過敏性腸症候群(ＩＢＳ)に関連した運動低下段階に関連する便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性疾病に関連した胃排出遅延、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病、および嘔吐から選択される、実施態様４２記載の使用するための化合物。
【０４７４】
実施態様４４：グレリン受容体により介在される障害または疾患の処置のための、医薬製造における実施態様１〜３４のいずれか一に記載の化合物の使用。
【０４７５】
実施態様４５：胃不全麻痺(例えば、糖尿病、特発性または外科的起源の)、腸閉塞(術後腸閉塞ならびに薬物誘導性、虚血性、感染性および炎症性起源の腸閉塞を含む)、機能性消化不良、短腸症候群、例えば過敏性腸症候群(ＩＢＳ)に関連した運動低下段階に関連する便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性疾病に関連した胃排出遅延、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病、および嘔吐から選択される障害または疾患の処置のための医薬製造における実施態様１〜３４のいずれか一に記載の化合物の使用。
【０４７６】
実施態様４６：実施態様１〜３４のいずれか一に記載の化合物を有効成分として含む、グレリン受容体により介在される障害または疾患を処置するための医薬組成物。
【０４７７】
実施態様４７：疾患または障害が、胃不全麻痺(例えば、糖尿病、特発性または外科的起源の)、腸閉塞(術後腸閉塞ならびに薬物誘導性、虚血性、感染性および炎症性起源の腸閉塞を含む)、機能性消化不良、短腸症候群、例えば過敏性腸症候群(ＩＢＳ)に関連した運動低下段階に関連する便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性疾病に関連した胃排出遅延、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病、および嘔吐から選択される、実施態様４６に記載の医薬組成物。
【０４７８】
実施態様４８：実施態様４６または４７の医薬組成物であって、化合物が、実施態様３４の化合物から選択される、医薬組成物。
【０４７９】
実施態様４９：実施態様１の規定に従う式(Ｉ)の化合物： 
【化１００】
2014515369.tif 000154
(Ｉ)
（式中、式(Ｉ)の化合物は、実施態様１に規定したとおりである）またはその塩の製造方法であって、
式(ＩＩ)の化合物：
【化１０１】
2014515369.tif 000155
[式中、Ｒ２a、Ｒ２b、Ｒ６、Ｒ７は、実施態様１に規定したとおりであり、Ｐ１は好適な保護基（例えば、ＢＯＣ(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)基を表す]を、
好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、好適なアミドカップリング試薬（例えば、Ｔ３Ｐ(登録商標)）および好適な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下で、
式(ＩＩＩ)の化合物：
【化１０２】
2014515369.tif 000156
【０４８０】
(ＩＩＩ)
（式中、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、ｐおよびＹは、実施態様１に規定したとおり）と、
好適な温度、例えば室温で反応させて、その後式(Ｉ)の化合物を得るために保護基Ｐ１を除去することを含む、方法。
【０４８１】
実施態様５０：２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態Ｉ。
【０４８２】
実施態様５１：約２２℃の温度で８.４９３±０.２°、１５.５７４±０.２°、１９.３３９± ０.２°、２０.８４２±０.２°からなる群から選択される、４つの２θ値を含む、Ｘ線回析パターンを特徴とする、実施態様５０の結晶形態。
【０４８３】
実施態様５２：図１に示されたＸ線回折スペクトルと実質的に同じＸ線回析スペクトルを有する２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態。
【０４８４】
実施態様５３：図５に示されたものと実質的に同じ熱重量分析(ＴＧＡ)図表を有する、２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態。
【０４８５】
実施態様５４：２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態ＩＩ。
【０４８６】
実施態様５５：約２２℃の温度で８.３８３±０.２°、１１.７２４±０.２°、１７.９１８±０.２°、１９.２３７±０.２°からなる群から選択される、４つの２θ値を含む、Ｘ線回析パターンを特徴とする、実施態様５４の結晶形態。
【０４８７】
実施態様５６：図２に示されたＸ線回折スペクトルと実質的に同じＸ線回析スペクトルを有する２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態。
【０４８８】
実施態様５７：図６に示されたものと実質的に同じ熱重量分析(ＴＧＡ)図表を有する、２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態。
【０４８９】
実施態様５８：２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態ＩＩＩ。
【０４９０】
実施態様５９：約２２℃の温度で１０.０８４±０.２°、１６.２０９±０.２°、２０.１６６±０.２°、２２.３２５±０.２°からなる群から選択される、４つの２θ値を含む、Ｘ線回析パターンを特徴とする、実施態様５８の結晶形態。
【０４９１】
実施態様６０：図３に示されたＸ線回折スペクトルと実質的に同じＸ線回析スペクトルを有する２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態。
【０４９２】
実施態様６１：図７に示されたものと実質的に同じ熱重量分析(ＴＧＡ)図表を有する、２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態。
【０４９３】
実施態様６２：２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態ＩＶ。
【０４９４】
実施態様６３：約２２℃の温度で１０.０３９±０.２°、１６.１６９±０.２°、１７.３３３±０.２°、２０.１３０±０.２°からなる群から選択される、４つの２θ値を含む、Ｘ線回析パターンを特徴とする、実施態様６２の結晶形態。
【０４９５】
実施態様６４：図４に示されたＸ線回折スペクトルと実質的に同じＸ線回析スペクトルを有する２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態。
【０４９６】
実施態様６５：図８に示されたものと実質的に同じ熱重量分析(ＴＧＡ)図表を有する、２-アミノ-Ｎ-[(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-((４Ｓ,５Ｒ)-２-メチル-１-オキソ-４-フェニル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカ-７-イル)-２-オキソ-エチル]-２-メチル-プロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態。
【０４９７】
実施態様６６：２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態Ｉ。
【０４９８】
実施態様６７：約２２℃の温度で７.２６９±０.２°、９.５５０±０.２°、１７.８３１±０.２°、２０.７２３±０.２°からなる群から選択される、４つの２θ値を含む、Ｘ線回析パターンを特徴とする、実施態様６６の結晶形態。
【０４９９】
実施態様６８：図１１に示されたＸ線回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態。
【０５００】
実施態様６９：図１３に示されたものとものと実質的に同一である熱重量分析(ＴＧＡ)図表を有する、２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態。
【０５０１】
実施態様７０：２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態ＩＩ。
【０５０２】
実施態様７１：約２２℃の温度で１６.０５４±０.２°、２０.３１２±０.２°、２３.５３１±０.２°、２６.５３２±０.２°からなる群から選択される、４つの２θ値を含む、Ｘ線回析パターンを特徴とする、実施態様７０の結晶形態。
【０５０３】
実施態様７２：図１２に示されたＸ線回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態。
【０５０４】
実施態様７３：図１４に示されたものと実質的に同じ熱重量分析(ＴＧＡ)図表を有する、２-アミノ-Ｎ-((２Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-１-(２-メチル-１-オキソ-４-ｐ-トリル-２,７-ジアザスピロ[４.５]デカン-７-イル)-１-オキソプロパン-２-イル)-２-メチルプロパンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態。
【０５０５】
実施態様７４：２-アミノ-Ｎ-{(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-[(４Ｓ,５Ｒ)-４-フルオロ-フェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４,５]デカ-７-イル]-２-オキソエチル}２-メチルプロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態Ｉ。
【０５０６】
実施態様７５：約２２℃の温度で８.７６７±０.２°、１２.９９８±０.２°、１７.３５４±０.２°、１９.８４７±０.２°からなる群から選択される、４つの２θ値を含む、Ｘ線回析パターンを特徴とする、実施態様７４の結晶形態。
【０５０７】
実施態様７６：図８に示されたＸ線回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する２-アミノ-Ｎ-{(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-[(４Ｓ,５Ｒ)-４-フルオロ-フェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４,５]デカ-７-イル]-２-オキソエチル}２-メチルプロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態。
【０５０８】
実施態様７７：図９に示されたものと実質的に同じ熱重量分析(ＴＧＡ)図表を有する、
２-アミノ-Ｎ-{(Ｒ)-１-ベンジルオキシメチル-２-[(４Ｓ,５Ｒ)-４-フルオロ-フェニル)-２-メチル-１-オキソ-２,７-ジアザスピロ[４,５]デカ-７-イル]-２-オキソエチル}２-メチルプロピオンアミド Ｌ-リンゴ酸塩の結晶形態。
【０５０９】
実施態様７８：実施態様５０〜５３のいずれかに記載の結晶形態および医薬上許容し得る担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【０５１０】
実施態様７９：請求項５４〜５７のいずれかに記載の結晶形態および医薬上許容し得る担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【０５１１】
実施態様８０：請求項５８〜６１のいずれかに記載の結晶形態および医薬上許容し得る担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【０５１２】
実施態様８１：請求項６２〜６５のいずれかに記載の結晶形態および医薬上許容し得る担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【０５１３】
実施態様８２：請求項６６〜６９のいずれかに記載の結晶形態および医薬上許容し得る担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【０５１４】
実施態様８３：請求項７０〜７３のいずれかに記載の結晶形態および医薬上許容し得る担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【０５１５】
実施態様８４：請求項７４〜７７のいずれかに記載の結晶形態および医薬上許容し得る担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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