(57)【要約】  本発明は、新たなクラスのヒドロキサム酸誘導体、ＬｐｘＣ阻害剤としてのそれらの使用、より特定すれば、細菌感染症を治療するためのそれらの使用を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2014514299.tif 000055
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｌは、結合、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはホルミルであり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ７は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールチオ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール−ＮＲ５−、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−ＮＲ５−、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールチオ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール−ＮＲ５−、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環オキシ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環チオ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環−ＮＲ５−、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、メルカプト（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、または（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルであり、
Ｒ８は、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、または（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
【請求項２】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
ＸがＮであり、
Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｌが、結合、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−または−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−であり、
ｎが、０、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ７が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールまたは（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環であり、
Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
ＸがＮであり、
Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、
Ｌが、結合、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−または−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−であり、
ｎが、０、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、前記（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ジヒドロインデニル、ナフチル、フェニルまたはテトラヒドロナフタレニルであり、それぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、エチレンジオキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
ＸがＮであり、
Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、
Ｌが、結合、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ（ＣＨ２）−または−Ｓ（ＣＨ２）−であり、
Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、前記（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ジヒドロインデニル、ナフチル、フェニルまたはテトラヒドロナフタレニルであり、それぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、エチレンジオキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはチアジアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＺ１Ｚ２［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シアノである１個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
ＸがＮであり、
Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、
Ｌが結合であり、
Ｒ７が、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、前記（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニルはシクロヘキセニルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、
Ｒ８が存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
ＸがＮであり、
Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、
Ｌが、結合、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−または−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−であり、
ｎが、０、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ７が（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イミダゾリル、イソキノリニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニルまたはキノキサリニルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
ＸがＮであり、
Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、
Ｌが結合であり、
Ｒ７が（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イミダゾリル、イソキノリニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニルまたはキノキサリニルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルはベンジルであり、前記（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ハロゲンである１個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
ＸがＮであり、
Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、
Ｌが結合であり、
Ｒ７が（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環であり、前記（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環は２，３−ジヒドロベンゾフラニルであり、
Ｒ８が存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
ＸがＮであり、
Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、
Ｌが結合であり、
Ｒ７が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはシアノであり、
Ｒ８が存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＮであり、
ＹがＮである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｌが、結合、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−または−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−であり、
ｎが、０、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、
Ｒ８が存在しない、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
Ｌが、結合、−Ｏ（ＣＨ２）−または−Ｓ（ＣＨ２）−であり、
Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、前記（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ナフチルまたはフェニルであり、ここでそれぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロゲンである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が存在しない、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−（４−｛［（４−ブロモフェニル）スルファニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−（４−｛［（３−クロロフェニル）スルファニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−（４−｛［（２−ｔ−ブチルフェニル）スルファニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−（４−｛［（４−クロロフェニル）スルファニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（｛［２−（プロパン−２−イル）フェニル］スルファニル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ブタンアミド；
４−（４−｛［（２−エチルフェニル）スルファニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝ブタンアミド；
４−｛４−［（３−ｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−｛［３−（メチルスルファニル）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−［４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−｛４−［（２，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
である、請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
ＸがＮであり、
ＹがＣＲ４である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｌが、結合または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレンであり、
Ｒ７が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールまたは（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環であり、
Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールである、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、
Ｌが、結合または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、前記（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ジヒドロインデニル、フェニルまたはテトラヒドロナフタレニルであり、それぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、エチレンジオキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールである、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、
Ｌが、結合または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、前記（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ジヒドロインデニル、フェニルまたはテトラヒドロナフタレニルであり、それぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、エチレンジオキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シアノで置換されていてもよいシクロプロピルであり、前記（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはチアジアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＺ１Ｚ２［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｌが結合であり、
Ｒ７が（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニルまたはキノキサリニルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｌが結合であり、
Ｒ７が（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニルまたはキノキサリニルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルはベンジルであり、前記（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ハロゲンである１個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｌが結合であり、
Ｒ７が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはシアノであり、
Ｒ８が存在しない、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｌが結合であり、
Ｒ７が、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、前記（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニルはシクロヘキセニルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、
Ｒ８が存在しない、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｌが結合であり、
Ｒ７が（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環であり、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環は２，３−ジヒドロベンゾフラニルであり、
Ｒ８が存在しない、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項２３】
（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−［４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−［４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−［４−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４０−９２  ｂｅ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド；
４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド；
４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−｛４−［４−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−［４−（２−メチルキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−｛４−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（３−アミノイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，２−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［３−（１，２−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド；
４−［４−（３−シアノ−４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−［４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛４−［６−（２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛４−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−｛４−［３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
６−｛１−［４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−｛１−［４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド；
４−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド；
４−［４−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛４−［４−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
である、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２４】
ＸがＣＲ４であり、
ＹがＮである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｌが結合であり、
Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、
Ｒ８が存在しない、
請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタンアミドである、請求項２４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２７】
請求項１から２６のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤と混合して含む、医薬組成物。
【請求項２８】
細菌感染症を治療するための方法であって、治療有効量の請求項１から２６のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
【請求項２９】
細菌感染症用医薬の製造における、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ヒドロキサム酸誘導体に関する。本発明は、細菌感染症（とりわけグラム陰性菌感染症）の治療においてそのような化合物を使用する方法およびそのような化合物を含有する医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ産生（ＥＳＢＬ）腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）およびアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）等のグラム陰性細菌による感染症は、とりわけ院内感染症の事例において、主要な健康問題である。加えて、現行の抗生物質療法に対する耐性のレベルが増大してきており、このことは治療の選択肢を厳しく制限している。例えば、２００２年には、集中治療室の緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）感染症のうちの３３％がフルオロキノロンに耐性があり、一方イミペネムへの耐性は２２％であった（ＣＩＤ  ４２：６５７〜６８、２００６）。加えて、多剤耐性（ＭＤＲ）感染症も増大してきており、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の事例において、ＭＤＲは、１９９２年の４％から２００２年の１４％に増大した（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  ７１：９９１、２００６）。
【０００３】
グラム陰性細菌は、それらの外膜がリポ多糖（ＬＰＳ）を含有するという点で独特であり、このＬＰＳは、膜完全性を維持するためにきわめて重要であり、細菌の生存能力にとって必須である（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７６：２９５〜３２９、２００７において総説されている）。ＬＰＳの主要な脂質構成成分はリピドＡであり、リピドＡ生合成の阻害は細菌にとって致死的である。リピドＡは、９種の異なる酵素からなる経路を介して、細菌の内膜の細胞質面上で合成される。これらの酵素は、ほとんどのグラム陰性細菌において高度に保存されている。ＬｐｘＣ［ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ］は、リピドＡ生合成経路における最初の関与ステップ、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンのＮ−アセチル基の除去を触媒する酵素である。ＬｐｘＣは、哺乳類相同体を有さず、新規抗生物質の開発の良好な標的となっているＺｎ２＋依存性酵素である。低ｎＭ親和性を持つＬｐｘＣの数種の阻害剤が報告されている（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４５：７９４０〜４８、２００６）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
新たなクラスのＬｐｘＣ阻害剤が発見された。これらの化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩は、以下の式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2014514299.tif 000002
［式中、
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｌは、結合、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはホルミルであり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ７は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールチオ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール−ＮＲ５−、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−ＮＲ５−、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールチオ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール−ＮＲ５−、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環オキシ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環チオ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環−ＮＲ５−、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、メルカプト（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、または（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルであり、
Ｒ８は、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、または（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］
によって表され得る。
【０００７】
式Ｉの化合物は、とりわけグラム陰性生物に対して抗菌活性を呈する。それらは、哺乳動物、とりわけヒトにおいて細菌感染症を治療するために使用され得る。該化合物は、家畜およびコンパニオンアニマルにおける感染症を治療する等、獣医用途にも使用され得る。
【０００８】
式Ｉの化合物は、様々な感染症；とりわけ、院内肺炎、尿路感染症、全身感染症（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症（嚢胞性線維症患者におけるものを含む）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）（および消化性潰瘍疾患、胃発癌等の関連する胃の合併症の軽減）、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、ならびに中枢神経系感染症を含むグラム陰性菌感染症を治療するために有用である。
【０００９】
投与を単純化するために、化合物は、典型的には少なくとも１つの添加剤と混合され、医薬剤形に製剤化されることになる。そのような剤形の例は、錠剤、カプセル剤、注射用液剤／懸濁剤、吸入用エアゾール剤、局所、耳または眼への使用のためのクリーム剤／軟膏剤、および経口摂取用液剤／懸濁剤を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本文書内の見出しは、読者によるその精査を円滑にするために利用されるだけである。これらは、本発明または請求項をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。
【００１１】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ＸがＮであり、Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｌが、結合、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−または−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−であり、ｎが、０、１または２であり、ｐが、０、１または２であり、Ｒ７が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールまたは（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環であり、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が、水素またはメチルであり、ＸがＮであり、Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４が、水素またはメチルであり、Ｌが、結合、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−または−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−であり、ｎが、０、１または２であり、ｐが、０、１または２であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ジヒドロインデニル、ナフチル、フェニルまたはテトラヒドロナフタレニルであり、それぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、エチレンジオキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が、水素またはメチルであり、ＸがＮであり、Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４が、水素またはメチルであり、Ｌが、結合、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ（ＣＨ２）−または−Ｓ（ＣＨ２）−であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ジヒドロインデニル、ナフチル、フェニルまたはテトラヒドロナフタレニルであり、それぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、エチレンジオキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、該（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはチアジアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＺ１Ｚ２［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよく、該（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シアノである１個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が、水素またはメチルであり、ＸがＮであり、Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４が、水素またはメチルであり、Ｌが結合であり、Ｒ７が、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、該（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニルはシクロヘキセニルであり、該（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が、水素またはメチルであり、ＸがＮであり、Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４が、水素またはメチルであり、Ｌが、結合、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−または−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−であり、ｎが、０、１または２であり、ｐが、０、１または２であり、Ｒ７が（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、該（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イミダゾリル、イソキノリニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニルまたはキノキサリニルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が、水素またはメチルであり、ＸがＮであり、Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４が、水素またはメチルであり、Ｌが結合であり、Ｒ７が（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、該（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イミダゾリル、イソキノリニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニルまたはキノキサリニルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルはベンジルであり、該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ハロゲンである１個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が、水素またはメチルであり、ＸがＮであり、Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４が、水素またはメチルであり、Ｌが結合であり、Ｒ７が（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環であり、該（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環は２，３−ジヒドロベンゾフラニルであり、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が、水素またはメチルであり、ＸがＮであり、Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４が、水素またはメチルであり、Ｌが結合であり、Ｒ７が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはシアノであり、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、Ｌが、結合、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ５およびＲ６が、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはホルミルであり、ｎが、０、１、２、３または４であり、ｐが、０、１、２、３または４であり、Ｒ７が、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールチオ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール−ＮＲ５−、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−ＮＲ５−、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールチオ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール−ＮＲ５−、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環オキシ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環チオ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環−ＮＲ５−、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、メルカプト（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、または（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルであり、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、または（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、Ｌが、結合、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−または−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−であり、ｎが、０、１または２であり、ｐが、０、１または２であり、Ｒ７が、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が、水素またはメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、Ｌが、結合、−Ｏ（ＣＨ２）−または−Ｓ（ＣＨ２）−であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ナフチルまたはフェニルであり、ここでそれぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロゲンである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、Ｌが、結合、−Ｏ（ＣＨ２）−または−Ｓ（ＣＨ２）−であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ナフチルまたはフェニルであり、ここでそれぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロゲンである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｌが、結合、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ５およびＲ６が、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはホルミルであり、ｎが、０、１、２、３または４であり、ｐが、０、１、２、３または４であり、Ｒ７が、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールチオ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール−ＮＲ５−、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−ＮＲ５−、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールチオ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール−ＮＲ５−、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環オキシ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環チオ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環−ＮＲ５−、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、メルカプト（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、または（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルであり、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、または（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｌが、結合または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレンであり、Ｒ７が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールまたは（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環であり、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が、水素またはメチルであり、Ｌが、結合または−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が、水素またはメチルであり、Ｌが、結合または−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ジヒドロインデニル、フェニルまたはテトラヒドロナフタレニルであり、それぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、エチレンジオキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が、水素またはメチルであり、Ｌが、結合または−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ジヒドロインデニル、フェニルまたはテトラヒドロナフタレニルであり、それぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、エチレンジオキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、該（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シアノで置換されていてもよいシクロプロピルであり、該（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはチアジアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＺ１Ｚ２［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が水素であり、Ｌが結合であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ジヒドロインデニル、フェニルまたはテトラヒドロナフタレニルであり、それぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、エチレンジオキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、該（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シアノで置換されていてもよいシクロプロピルであり、該（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはチアジアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＺ１Ｚ２［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が水素であり、Ｌが結合であり、Ｒ７が（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が水素であり、Ｌが結合であり、Ｒ７が（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、該（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニルまたはキノキサリニルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が水素であり、Ｌが結合であり、Ｒ７が（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、該（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニルまたはキノキサリニルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルはベンジルであり、該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ハロゲンである１個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が水素であり、Ｌが結合であり、Ｒ７が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはシアノであり、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が水素であり、Ｌが結合であり、Ｒ７が、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、該（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニルはシクロヘキセニルであり、該（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が水素であり、Ｌが結合であり、Ｒ７が（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環であり、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環は２，３−ジヒドロベンゾフラニルであり、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ＸがＣＲ４であり、ＹがＮであり、Ｒ４が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｌが、結合、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ５およびＲ６が、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはホルミルであり、ｎが、０、１、２、３または４であり、ｐが、０、１、２、３または４であり、Ｒ７が、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールチオ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール−ＮＲ５−、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−ＮＲ５−、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールチオ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール−ＮＲ５−、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環オキシ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環チオ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環−ＮＲ５−、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、メルカプト（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、または（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルであり、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、または（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ＸがＣＲ４であり、ＹがＮであり、Ｒ４が水素であり、Ｌが結合であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＣＲ４であり、ＹがＮであり、Ｒ４が水素であり、Ｌが結合であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＣＲ４であり、ＹがＮであり、Ｒ４が水素であり、Ｌが結合であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤と混合して含む、医薬組成物を提供する。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、細菌感染症用の、式Ｉの化合物を使用して製造または調製された医薬を提供する。
【００４２】
定義
請求項を含む本願全体を通して使用される場合、下記の用語は、明確に別段の指示がない限り、以下で定義する意味を有する。複数形および単数形は、数の指示以外、交換可能なものとして扱われるべきである。
【００４３】
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」は、本明細書において使用される場合、２から６個までの炭素を含有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルの代表的な例は、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニルおよび５−ヘキセニルを含むがこれらに限定されない。
【００４４】
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン」は、少なくとも１個の二重結合を含有する２から６個までの炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素に由来する二価の基を意味する。アルケニレンの代表的な例は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−を含むがこれらに限定されない。
【００４５】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを含むがこれらに限定されない。
【００４６】
用語「（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよび２−プロポキシ（イソプロポキシ）を含む。
【００４７】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルを含むがこれらに限定されない。
【００４８】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルの代表的な例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを含むがこれらに限定されない。
【００４９】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチルおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルを含むがこれらに限定されない。
【００５０】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのスルホニル基を介して親分子部分に付加された付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニルの代表的な例は、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルを含むがこれらに限定されない。
【００５１】
用語「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、本明細書において使用される場合、１から３個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルを含む。
【００５２】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、１から６個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルを含むがこれらに限定されない。
【００５３】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルの代表的な例は、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルを含むがこれらに限定されない。
【００５４】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチルおよび３−オキソペンチルを含むがこれらに限定されない。
【００５５】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシの代表的な例は、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシを含むがこれらに限定されない。
【００５６】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」は、１から６個までの炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素に由来する二価の基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンの代表的な例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含むがこれらに限定されない。
【００５７】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのスルフィニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニルの代表的な例は、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルを含むがこれらに限定されない。
【００５８】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのスルホニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルの代表的な例は、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルを含むがこれらに限定されない。
【００５９】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基を意味する。
【００６０】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオの代表的な例は、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオを含むがこれらに限定されない。
【００６１】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオカルボニル」は、本明細書において使用される場合、カルボニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオカルボニルの代表的な例は、メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルチオカルボニルおよびヘキシルチオカルボニルを含むがこれらに限定されない。
【００６２】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、メチルチオメチルおよび２−（エチルチオ）エチルを含むがこれらに限定されない。
【００６３】
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」は、本明細書において使用される場合、２から６個までの炭素原子を含有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの代表的な例は、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルを含むがこれらに限定されない。
【００６４】
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン」は、少なくとも１個の三重結合を含有する２から６個までの炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素に由来する二価の基を意味する。アルキニレンの代表的な例は、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−および−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を含むがこれらに限定されない。
【００６５】
用語「（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール」は、本明細書において使用される場合、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、またはシクロアルキルと縮合しているフェニル、またはシクロアルケニルと縮合しているフェニルである。二環式アリールは、二環式アリール内に含有される任意の炭素原子を介して親分子部分に付着している。二環式アリールの代表的な例は、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルを含むがこれらに限定されない。
【００６６】
本発明の（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基は、独立に、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルオキシ、（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル、または（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよい。置換アリールの代表的な例は、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノ−４−エトキシフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ジフルオロメトキシ−３−メチルフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−エチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、３−フルオロ−２−メチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−イソプロピルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチフェニル、２−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−メチルチオフェニル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、および２，３，４，−トリフルオロフェニルを含むがこれらに限定されない。
【００６７】
用語「（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基を意味する。（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフタ−２−イルエチルを含むがこれらに限定されない。
【００６８】
用語「（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール−ＮＲ５−」は、本明細書において使用される場合、−ＮＲ５−基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基を意味する。
【００６９】
用語「（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基を意味する。（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシの代表的な例は、フェノキシおよびナフタレニルオキシを含むがこれらに限定されない。
【００７０】
用語「（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基を意味する。（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールチオの代表的な例は、フェニルチオおよびナフタレニルチオを含むがこれらに限定されない。
【００７１】
用語「カルボニル」は、本明細書において使用される場合、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００７２】
用語「カルボキシ」は、本明細書において使用される場合、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００７３】
用語「カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付着している本明細書で定義されている通りのカルボキシ基を意味する。
【００７４】
用語「シアノ」は、本明細書において使用される場合、−ＣＮ基を意味する。
【００７５】
用語「シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りのシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表的な例は、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルを含むがこれらに限定されない。
【００７６】
用語「（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル」は、本明細書において使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有するシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル基を意味する。（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニルの代表的な例は、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含むがこれらに限定されない。
【００７７】
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、３から８個までの炭素を含有する飽和環状炭化水素基を意味し、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００７８】
本発明の（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基は、独立に独立に、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルオキシ、（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル、または（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３または４個の基で置換されていてもよい。
【００７９】
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルを含むがこれらに限定されない。
【００８０】
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−ＮＲ５−」は、本明細書において使用される場合、−ＮＲ５−基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。
【００８１】
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシの代表的な例は、シクロプロピルオキシ、２−シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよび４−シクロヘプチルオキシを含むがこれらに限定されない。
【００８２】
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオの代表的な例は、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオおよびシクロヘプチルチオを含むがこれらに限定されない。
【００８３】
用語「エチレンジオキシ」は、本明細書において使用される場合、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を意味し、ここで、エチレンジオキシ基の酸素原子は、１個の炭素原子を介して親分子部分に付着して５員環を形成しているか、またはエチレンジオキシ基の酸素原子は、２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に付着して６員環を形成している。
【００８４】
用語「ホルミル」は、本明細書において使用される場合、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００８５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書において使用される場合、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００８６】
用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシの代表的な例は、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシを含むがこれらに限定されない。
【００８７】
用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルを含むがこれらに限定されない。
【００８８】
用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルの代表的な例は、クロロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルを含むがこれらに限定されない。
【００８９】
用語「（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５または６員環である。５員環は、２個の二重結合、ならびに１、２、３もしくは４個の窒素原子および／または場合により１個の酸素もしくは硫黄原子からなる。６員環は、３個の二重結合、および１、２、３または４個の窒素原子からなる。５または６員のヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分と接続されている。単環式ヘテロアリールの代表的な例は、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルを含むがこれらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニルと縮合している単環式ヘテロアリール、またはシクロアルキルと縮合している単環式ヘテロアリール、またはシクロアルケニルと縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールと縮合している単環式ヘテロアリールからなる。単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分と接続されている。二環式ヘテロアリールの代表的な例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピロロピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニルおよびチエノピリジニルを含むがこれらに限定されない。
【００９０】
本発明の（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール基は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルオキシ、（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル、または（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３または４個の基で置換されていてもよい。置換されている本発明のヘテロアリール基は、互変異性体としてのものであってよい。本発明は、非芳香族互変異性体を含むすべての互変異性体を包含する。
【００９１】
用語「（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールを意味する。（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、フル−３−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−（ピリジン−４−イル）エチル、ピリジン−３−イルメチル、６−クロロピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メチル、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メチル、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メチル、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メチル、ピリミジン−５−イルメチル、２−（ピリミジン−２−イル）プロピル、チエン−２−イルメチル、およびチエン−３−イルメチルを含むがこれらに限定されない。
【００９２】
用語「（Ｃ３〜Ｃ１２）ヘテロアリール−ＮＲ５−」は、本明細書において使用される場合、ＮＲ５基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールを意味する。
【００９３】
用語「（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール基を意味する。（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールオキシの代表的な例は、フル−３−イルオキシ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシ、１Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ、ピリジン−３−イルオキシ、６−クロロピリジン−３−イルオキシ、ピリジン−４−イルオキシ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）オキシ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）オキシ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）オキシ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）オキシ、ピリミジン−５−イルオキシ、ピリミジン−２−イルオキシ、チエン−２−イルオキシ、およびチエン−３−イルオキシを含むがこれらに限定されない。
【００９４】
用語「（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール基を意味する。（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールチオの代表的な例は、ピリジン−３−イルチオおよびキノリン−３−イルチオを含むがこれらに限定されない。
【００９５】
用語「（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環」または「複素環式基」は、本明細書において使用される場合、単環式複素環または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６または７員環である。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、０または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。６または７員環は、０、１または２個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。二環式複素環は、フェニルと縮合している単環式複素環、またはシクロアルキルと縮合している単環式複素環、またはシクロアルケニルと縮合している単環式複素環からなる。単環式複素環および二環式複素環は、複素環内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分と接続されている。（Ｃ５〜Ｃ１３）複素環の代表的な例は、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルを含むがこれらに限定されない。
【００９６】
本発明の（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環基は、独立に独立に、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルオキシ、（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル、または（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよい。
【００９７】
用語「（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１３）複素環を意味する。
【００９８】
用語「（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環−ＮＲ５−」は、本明細書において使用される場合、ＮＲ５基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１３）複素環を意味する。
【００９９】
用語「（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環オキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１３）複素環を意味する。
【０１００】
用語「（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環チオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１３）複素環を意味する。ヘテロアリールチオの代表的な例は、ピリジン−３−イルチオおよびキノリン−３−イルチオを含むがこれらに限定されない。
【０１０１】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書において使用される場合、−ＯＨ基を意味する。
【０１０２】
用語「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルの代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、２−エチル−４−ヒドロキシヘプチル、５，６−ジヒドロキシオクチルおよび９−ヒドロキシノニルを含むがこれらに限定されない。
【０１０３】
用語「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りのヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。
【０１０４】
用語「メルカプト」は、本明細書において使用される場合、−ＳＨ基を意味する。
【０１０５】
用語「メルカプト（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの少なくとも１つのメルカプト基を意味する。
【０１０６】
用語「メチレンジオキシ」は、本明細書において使用される場合、−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−基を意味し、ここで、メチレンジオキシ基の酸素原子は、２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に付着して５員環を形成している。
【０１０７】
用語「ニトロ」は、本明細書において使用される場合、−ＮＯ２基を意味する。
【０１０８】
用語「ＮＺ１Ｚ２」は、本明細書において使用される場合、窒素原子を介して親分子部分に付加された２個の基、Ｚ１およびＺ２を意味する。Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルまたはホルミルである。ＮＺ１Ｚ２の代表的な例は、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルメチルアミノ、ブチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノおよびホルミルアミノを含むがこれらに限定されない。
【０１０９】
用語「（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りのＮＺ１Ｚ２基を意味する。（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルの代表的な例は、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルを含むがこれらに限定されない。
【０１１０】
用語「ＮＺ１Ｚ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りのＮＺ１Ｚ２基を意味する。
【０１１１】
用語「（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル基を意味する。
【０１１２】
用語「（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのスルホニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りのＮＺ１Ｚ２基を意味する。（ＮＺ１Ｚ２）スルホニルの代表的な例は、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルを含むがこれらに限定されない。
【０１１３】
用語「（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル基を意味する。
【０１１４】
用語「（ＮＺ１Ｚ２）チオカルボニルオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（ＮＺ１Ｚ２）チオカルボニル基を意味する。
【０１１５】
用語「オキソ」は、本明細書において使用される場合、＝Ｏ部分を意味する。
【０１１６】
用語「スルフィニル」は、本明細書において使用される場合、−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。
【０１１７】
用語「スルホニル」は、本明細書において使用される場合、−ＳＯ２−基を意味する。
【０１１８】
語句「治療有効量」は、患者に投与された際に、所望の効果を提供する、すなわち、細菌感染症に関連する症状の重症度を下げ、罹患組織における細菌の数を減少させ、かつ／または罹患組織における細菌の数が増加することを防止する（限局性または全身性）、式Ｉの化合物の量を意味する。
【０１１９】
用語「患者」は、例えば、家畜、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジーおよびヒト等の温血動物を意味する。
【０１２０】
用語「治療する」は、患者の細菌感染症（もしくは状態）または該疾患に関連する任意の組織損傷を、軽減し、緩和し、またはその進行を減速させる、化合物の能力を意味する。
【０１２１】
語句「薬学的に許容できる」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれで治療されている哺乳動物と、化学的にかつ／または毒物学的に適合しなくてはならないことを示す。
【０１２２】
用語「異性体」は、以下で定義する通りの「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。
【０１２３】
用語「立体異性体」は、１つまたは複数のキラル中心を保有し、各中心が（Ｒ）または（Ｓ）配置で存在し得る化合物を意味する。立体異性体は、すべてのジアステレオマー、鏡像異性およびエピマー形態、ならびにそれらのラセミ体および混合物を含む。
【０１２４】
用語「幾何異性体」は、シス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、アンチ（ａｎｔｉ）、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）およびツザンメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）形態で存在し得る化合物、ならびにそれらの混合物を意味する。
【０１２５】
語句「薬学的に許容できる塩（複数可）」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、本発明の化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。性質が塩基性である本発明の化合物は、種々の無機および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］等の薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。アミノ基等の塩基性部分を含む本発明の化合物は、上記で言及した酸に加えて、種々のアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成し得る。
【０１２６】
本発明は、本発明の化合物の塩基付加塩にも関する。これらの薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）等のような薬理学的に許容できるカチオンに由来するもの、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）および低級アルカノールアンモニウム等のアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩を含むがこれらに限定されない。
【０１２７】
好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。好適な塩基塩の非限定的な例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩を含む。酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。好適な塩についての総説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を製造するための方法は、当業者に公知である。
【０１２８】
式Ｉの化合物のいくつかは、幾何異性体として存在し得る。式Ｉの化合物は１つまたは複数の不斉中心を保有し得、故に２つ以上の立体異性形態として存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物のすべての個々の立体異性体および幾何異性体ならびにそれらの混合物を含む。個々の鏡像異性体は、キラル分離によって、または合成において関連する鏡像異性体を使用して取得され得る。
【０１２９】
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和、および水、エタノール等の薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在し得る。概して、溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。化合物は、１つもしくは複数の結晶状態、すなわち多形体で存在してもよく、または非晶質固体として存在し得る。すべてのそのような形態は、請求項によって包含される。
【０１３０】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグにも関する。故に、それら自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない本発明の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与されると、例えば加水分解開裂によって所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。
【０１３１】
本発明は、保護基を含有する本発明の化合物も包含する。また、当業者であれば、精製または貯蔵に有用であり、かつ患者への投与前に除去できる、ある特定の保護基を用いて、本発明の化合物を調製することもできると分かるであろう。官能基の保護および脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）ならびに「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において記述されている。
【０１３２】
本発明は、１個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、式Ｉに列挙されているものと同一の同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ等であるがこれらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する前記化合物のまたは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性により、特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投薬量の低減を生じさせることができ、それ故、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、概して、以下のスキームおよび／または実施例において開示されている手順を行うことによって、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で代用することによって調製できる。
【０１３３】
医学的および獣医学的使用
化合物は、感染性障害、とりわけ感受性および多剤耐性（ＭＤＲ）グラム陰性細菌によって引き起こされるものの治療または予防に使用され得る。そのようなグラム陰性細菌の例は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター属種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、アクロモバクター属種（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、エロモナス属種（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、ボルデテラ属種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、ボレリア属種（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐｐ．）、ブルセラ属種（Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、カンピロバクター属種（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、シトロバクター・ダイバーサス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ）（コセリ（ｋｏｓｅｒｉ））、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、紡錘菌属種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）（β−ラクタマーゼ陽性および陰性）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（以後、「ＥＳＢＬ」をコードするものを含む）、在郷軍人病菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）（β−ラクタマーゼ陽性および陰性）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、尋常変形菌（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、ポルフィロモナス属種（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）、プレボテーラ属種（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、マンヘミア・ヘモリチカス（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、パスツレラ属種（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロビデンシア属種（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｐｐ．）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス属種（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）、サルモネラ属種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、赤痢菌属種（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、セラチア菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、トレポネーマ属種（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、ビブリオ属種（Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐｐ．）、エルシニア属種（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｐ．）、ならび��ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）を含む。他のグラム陰性生物の例は、ＥＳＢＬ；ＫＰＣ、ＣＴＸ−Ｍ、メタロ−β−ラクタマーゼ（例えばＮＤＭ−１等）、ならびに現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、ベータ−ラクタムおよびベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤併用への耐性を与えるＡｍｐＣ型ベータ−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）のメンバーを含む。
【０１３４】
より特定の実施形態において、グラム陰性細菌は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター属種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、シトロバクター属種（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、セラチア菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ならびに、ＥＳＢＬ、ＫＰＣ、ＣＴＸ−Ｍ、メタロ−β−ラクタマーゼ、ならびに現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、ベータ−ラクタムおよびベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤併用への耐性を与えるＡｍｐＣ型ベータ−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）およびシュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）のメンバーからなる群から選択される。
【０１３５】
式Ｉの化合物で治療され得る感染症の例は、院内肺炎、尿路感染症、全身感染症（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、嚢胞性線維症患者における肺感染症、肺感染症に罹患している患者、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、ならびに中枢神経系感染症を含む。
【０１３６】
加えて、化合物を使用して、ヒト（および他の哺乳動物）の胃腸管におけるヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）感染症を治療することができる。これらの細菌の排除は、より少ない消化不良症状、消化性潰瘍再発および再出血の低減、胃がんリスクの低減等を含む健康転帰の改善に関連する。Ｈ．ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）および胃腸病に対するその影響を根絶することについてのより詳細な考察は、ｗｗｗ．ｉｎｆｏｒｍａｈｅａｌｔｈｃａｒｅ．ｃｏｍ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｓａｆ．（２００８）、７（３）において見ることができる。
【０１３７】
この抗菌活性を呈するために、式Ｉの化合物は、治療有効量で投与される必要がある。「治療有効量」は、感染症を治療するために十分な、任意のそのような医学的治療に適用可能である合理的なベネフィット／リスク比の化合物の分量を記述するように意図されている。しかしながら、担当医は、健全な医学的判断の範囲内で、化合物の総１日投薬量を決めることが理解されよう。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効用量レベルは、治療されている障害および該障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食生活；用いられる具体的な化合物の投与時期、投与経路および排泄率；治療の持続期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時発生的に使用される薬物；ならびに医療技術において周知である類似要因を含む様々な要因によって決まることになる。しかしながら、一般指針として、総１日用量は、典型的には、単回または分割用量で、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約５０００ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲となる。典型的には、ヒトへの投薬量は、単回または複数回用量で、１日当たり約１０ｍｇから約３０００ｍｇまでの範囲となる。
【０１３８】
経口、非経口、局所、直腸、経粘膜および腸内を含む、感染病を治療するために典型的に使用される任意の経路が、化合物を投与するために使用され得る。非経口投与は、全身的効果を生成するための注射、または患部への直接の注射を含む。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、くも膜下腔内、および眼内、鼻腔内、心室内（ｉｎｔｒａｖｅｔｒｉｃｕｌａｒ）注射または注入技術である。局所投与は、例えば、目、外耳および中耳感染症を含む耳、膣、開放創、表皮および真皮下の構造を含む皮膚、または下部腸管等、局部適用によって容易にアクセス可能な領域の治療を含む。経粘膜投与は、鼻エアゾールまたは吸入適用を含む。
【０１３９】
製剤
本発明の化合物は、抗生物質等の他の生物活性剤との類推により、ヒトまたは獣医学において使用するための任意の手法での投与用に製剤化され得る。そのような方法は当技術分野において公知であり、以下にまとめる。
【０１４０】
組成物は、皮膚下、吸入によるもの、経口、局所または非経口等、当技術分野において公知である任意の経路による投与用に製剤化され得る。組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、または、経口もしくは滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤等の液体調製物を含むがこれらに限定されない、当技術分野において公知である任意の形態であってよい。
【０１４１】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤／点眼剤および点耳剤、含浸包帯剤、ならびにエアゾール剤として提示され得、保存剤、薬物透過を補助するための溶媒、および皮膚軟化剤等の適当な従来の添加物を含有し得る。そのような局所製剤は、クリーム剤または軟膏剤基剤、およびローション剤用のエタノールまたはオレイルアルコール等の従来の担体も含有し得る。そのような担体は、例えば、製剤の約１％から最大約９８％まで存在し得る。
【０１４２】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態であってよく、結合剤、例えばアカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えばバレイショデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウム等の許容できる湿潤剤等、従来の添加剤を含有し得る。錠剤を、通常の医薬実務において周知の方法に従ってコーティングしてよい。
【０１４３】
経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、もしくはエリキシル剤の形態であってよく、または、使用前の水もしくは他の好適なビヒクルによる再構成用の乾燥製品として提示されてよい。そのような液体調製物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えばアーモンド油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール等の油性エステル；保存料、例えばメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、および、所望ならば、従来の香味剤または着色剤等、従来の添加物を含有し得る。
【０１４４】
非経口投与のために、化合物および水が典型的である滅菌ビヒクルを利用して流体単位剤形が調製される。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルまたは他の好適な溶媒に懸濁または溶解されてよい。溶液を調製する際、化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封してよい。有利には、局部麻酔薬、保存剤および緩衝剤等の作用物質は、ビヒクルに溶解され得る。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填した後で凍結させ、水を真空下で除去してよい。次いで、凍結乾燥粉末をバイアルに密封し、付属バイアルの注射用水を供給して、使用前に液体を再構成してよい。非経口懸濁剤は、化合物がビヒクルに溶解される代わりに懸濁され、滅菌を濾過によって遂行できないことを除き、実質的に同じ様式で調製される。化合物を、エチレンオキシドへの暴露によって滅菌した後、滅菌ビヒクルに懸濁させてよい。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。
【０１４５】
組成物は、投与方法に応じて、例えば、約０．１重量％から約１００重量％までの活性材料を含有し得る。組成物が投薬量単位を含む場合、各単位は、例えば、約０．５〜１０００ｍｇの活性成分を含有することになる。成人ヒト治療に用いられる際の投薬量は、投与の経路および頻度に応じて、例えば、１日当たり約１０から３０００ｍｇまでの範囲となる。
【０１４６】
所望ならば、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の抗菌剤（「追加の活性剤」）と組み合わせて投与され得る。追加の活性剤と組み合わせた本発明の化合物のそのような使用は、同時、別個または順次使用のためのものであってよい。
【０１４７】
以下で提供される実施例および調製は、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに例証し例示するものである。本発明の範囲は、下記の実施例および調製の範囲によっていかようにも限定されないことを理解されたい。下記の実施例において、単一のキラル中心を持つ分子は、別段の注記がない限り、ラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を持つ分子は、別段の注記がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって取得できる。
【０１４８】
合成方法論
式Ｉの化合物は、様々な方法によって調製できる。以下の反応スキームは、式Ｉの化合物を調製するための代表的な方法である。これらの方法の修正形態は、当業者には容易に明らかとなるはずである。
【０１４９】
【化２】
2014514299.tif 000003
【０１５０】
スキームＡは、式Ｉの化合物の調製のための１つの方法を描写するものである［式中、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ＹおよびＬは、本明細書における概要の項の式Ｉで定義された通りである］。ピラゾール１等の化合物は、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３およびその他当業者に明白なもの等の弱塩基を使用し、エチル（２Ｒ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートでＮ−アルキル化されて、構造２を生成する。ピラゾール誘導体１は、当技術分野において公知であるか、または当技術分野において公知の合成方法を使用して調製される。ピラゾール１において、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８およびＬは、最終生成物において所望されるものと同じ部分を表す。構造２を、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨおよびＫＯＨ等の試薬を使用する塩基性加水分解によってカルボン酸３に変換する。標準的なアミドカップリング条件を使用して、例えば、ＨＡＴＵ、ＣＤＭＴ、ＥＤＣＩ等のカップリング試薬を用いて、構造３をＯ−（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミンで処理して、保護されたヒドロキサム酸４を提供する。最後に、構造４中のテトラヒドロピラン保護基を、水またはエタノール等のプロトン性溶媒中、ＨＣｌまたはＰＰＴＳ等の酸を使用して除去して、式Ｉの化合物を提供する。
【０１５１】
【化３】
2014514299.tif 000004
【０１５２】
スキームＢは、式Ｉの化合物を調製するための代替的なアプローチを描写するものである［式中、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ＹおよびＬは、本明細書における概要の項の式Ｉで定義された通りである］。ヨードピラゾール６および適当なボロン酸／エステルを、鈴木カップリング反応に供して、エステル７を得る。エステル７を、スキームＡにおいて記述されている通りに、最終ヒドロキサム酸５に変換する。代替として、構造７を、水素化条件下、パラジウム炭素等の触媒を使用して処理して構造８を得、これをスキームＡにおいて記述されている通りに、式Ｉの化合物に変換してよい。
【０１５３】
【化４】
2014514299.tif 000005
【０１５４】
エステル化合物２にアクセスするための追加の経路が、スキームＣにおいて例証されている［式中、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ＹおよびＬは、本明細書における概要の項の式Ｉで定義された通りである］。弱塩基を使用してボロンエステル９をＮ−アルキル化して、ボロネート１０を得ることができる。１０と適当な臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールとの、標準的な鈴木カップリング条件（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４触媒、Ｋ２ＣＯ３等の塩基、ＤＭＦ／水またはジオキサン／水中、８０℃）下での反応により、構造２を生じさせ、これをスキームＡにおいて記述されている通りに処理して、式Ｉの化合物を提供する。
【０１５５】
【化５】
2014514299.tif 000006
【０１５６】
エステル２は、スキームＤにおいて例証されている経路に従って調製することもできる［式中、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ＹおよびＬは、本明細書における概要の項の式Ｉで定義された通りであり、Ｒは、本明細書における定義の項で定義された通りのアリール置換基であり、「ｓ」は整数０〜５である］。化合物１２を、構造１１のエノラートで処理して構造２のエステルを提供し、次いでこれを、スキームＡにおいて記述されている方法論を使用して、式Ｉの化合物に変換する。
【０１５７】
【化６】
2014514299.tif 000007
【０１５８】
式Ｉの化合物は、スキームＥにおいて描写されている合成経路またはその変形形態を介して調製される［式中、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ＹおよびＬは、本明細書における概要の項の式Ｉで定義された通りである］。スキームＥにおける合成ステップの順序の修正形態は、当業者には容易に明らかとなるはずである。アジ化ナトリウムによるエチル（２Ｒ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートの処理により、化合物１３を提供し、これを鹸化して酸１４とし、次いで、本明細書で記述されている通りの手順および／または条件を使用して、保護されたヒドロキサム酸とカップリングして、アジド１５を提供する。アジド１５を、アジドアルキンヒュスゲン環化付加、別名「クリック反応」条件下、適当なアルキンで処理して、化合物４を得る。「クリック反応」のための典型的な条件は、アジドおよびアルキンの、ＣｕＳＯ４およびアスコルビン酸ナトリウム等のＣｕ（ＩＩ）源による、ＥｔＯＨおよび水等の溶媒中での処理を伴うものである。代替的な条件が当業者には明白なはずである。水またはエタノール等のプロトン性溶媒中、ＨＣｌまたはＰＰＴＳ等の酸を使用して、構造４中のテトラヒドロピラン保護基を除去して、式Ｉの化合物を得る。
【０１５９】
略号の一覧
Ａｑ．        ＝  水性
ＣＤＭＴ      ＝  ２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン
ＤＣＭ        ＝  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ＝  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ        ＝  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ＝  ジメチルスルホキシド
ｄ            ＝  二重線
ｄｄ          ＝  二重二重線
ｄｑ          ＝  二重四重線
ｄｔ          ＝  二重三重線
ＥＤＣＩ      ＝  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・                  ＨＣｌ
ｅｑ．        ＝  当量
Ｅｔ２Ｏ      ＝  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ    ＝  酢酸エチル
ＥｔＯＨ      ＝  エタノール
ｇ            ＝  グラム
ｈ            ＝  時間
ＨＣｌ        ＝  塩酸
ＨＯＢＴ      ＝  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ      ＝  高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｐｔ        ＝  ヘプタン
Ｈｚ          ＝  ヘルツ
Ｊ            ＝  カップリング定数
Ｍ            ＝  モル濃度
ｍ            ＝  多重線
ｍ／ｚ        ＝  質量対電荷比
ＭｅＣＮ      ＝  アセトニトリル
ＭｅＯＨ      ＝  メタノール
２−ＭｅＴＨＦ＝  ２−メチルテトラヒドロフラン
ｍｇ          ＝  ミリグラム
ＭＨｚ        ＝  メガヘルツ
ｍｉｎ        ＝  分
ｍＬ          ＝  ミリリットル
ｍｍ          ＝  ミリメートル
ｍｍｏｌ      ＝  ミリモル
ＭＳ          ＝  質量分析
ＮＭＲ        ＝  核磁気共鳴
ＰＰＴＳ      ＝  ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ｑ            ＝  四重線
ＲＴ          ＝  室温
ｓ            ＝  一重線
ｔ            ＝  三重線
ＴＥＡ        ＝  トリエチルアミン
ＴＦＡ        ＝  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        ＝  テトラヒドロフラン
【０１６０】
中間体の調製
調製１
エチル２−（メチルスルホニル）プロパノエート
【０１６１】
【化７】
2014514299.tif 000008
メチルスルフィン酸ナトリウム（１０３ｇ、９３７ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの一口丸底フラスコ内、ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）中の２−クロロプロピオン酸エチル（１０９ｇ、８９２ｍｍｏｌ）と合わせた。反応物を７７℃に２０時間加温し、次いで室温に冷却させた。セライトに通す濾過によって固体を除去し、フィルターパッドをＥｔＯＨで洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に懸濁させ、濾過によって固体を除去した。濾液を真空濃縮して、表題化合物を淡黄色油（５１ｇ、７３％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.32 (t, J=7.05 Hz, 3 H) 1.67 (d,
J=7.47 Hz, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.83 - 3.92 (m, 1 H) 4.18 - 4.37 (m, 2 H).
【０１６２】
調製２
（＋／−）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
【０１６３】
【化８】
2014514299.tif 000009
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、２．３３ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）を、窒素下、１００ｍＬの二口丸底フラスコ内のヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＤＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル２−（メチルスルホニル）プロパノエート（１０．０ｇ、５５．４９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、０℃に冷却し、１，２−ジブロモエタン（５．１７ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を、終夜撹拌しながら室温に加温させた。混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５０％飽和塩化ナトリウム（４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗材料を、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲル（３５０ｇ、２３０〜４００メッシュ）上でクロマトグラフィーによって分離して、表題化合物を淡黄色油（７．９ｇ、５０％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.33 (t, J=7.05 Hz, 3 H) 1.64 (s, 3 H)
2.49 - 2.59 (m, 1 H) 2.78 (ddd, J=13.89, 10.16, 6.64 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H)
3.33 - 3.41 (m, 1 H) 3.46 - 3.54 (m, 1 H) 4.22 - 4.37 (m, 2 H).
【０１６４】
調製３
エチル（２Ｒ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
【０１６５】
【化９】
2014514299.tif 000010
（＋／−）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートのキラル分離
粗製（＋／−）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１．８２ｋｇ）を、ＬＰ−６００カラムおよび溶離液としてのトルエンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な（＋／−）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１．６３ｋｇ）を生じさせた。精製した材料をＥｔＯＨ（７５ｇ／Ｌ）に溶解し、ＭＣＣ−２上でのキラルマルチカラムクロマトグラフィー（表１に収載されている条件）によって分解して、鏡像異性体１番（７３８．４ｇ、＝４．７１９分、［α］５８９２０＝＋１４．１°）をエナンチオマー純度９９％で、および鏡像異性体２番（７６３．８ｇ、＝４．０４０分）をエナンチオマー純度９５％で生じさせた。鏡像異性体の純度は、キラルＨＰＬＣ、４．６×２５０ｍｍキラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ、１０μカラム、２１５ｎｍ波長、移動相：ＥｔＯＨ、定組成溶離によって、１ｍＬ／分、周囲温度で決定した。鏡像異性体１番は、エチル（２Ｒ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートであると決定された。
【０１６６】
【表１】
2014514299.tif 000011
【０１６７】
調製４
エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエート
【０１６８】
【化１０】
2014514299.tif 000012
４−ピラゾールボロン酸、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８００ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＮａＩ（１２４ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ、０．２当量）を、バイアルに添加した。ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１．５４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液をバイアルに添加し、密封した混合物を５０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらセライトに通して濾過した。粗生成物混合物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｐｔで溶離するシリカゲル（４０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエート（８１０ｍｇ、４９％収率）を得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.78-7.75(m, 1H), 7.71-7.67(m, 1H),
4.40-4.05(m, 4H), 3.05(s, 3H), 2.85-2.74(m, 1H), 2.57-2.46(m, 1H), 1.68(s, 3H),
1.36-1.17(m, 15H). LC-MS M+H+ 401.3.
【０１６９】
調製５
２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド
【０１７０】
【化１１】
2014514299.tif 000013
ステップＡ：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタン酸
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエート（２８ｇ、０．０７ｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４．２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで水性ＨＣｌ（３Ｍ）で酸性化した。固体沈殿物を濾過して、（２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタン酸の第一バッチを得た。母液を２０時間冷蔵し、濾過して、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタン酸の第二バッチを得た。２つのバッチを合わせ、乾燥させて、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタン酸（１３ｇ、５０％）を白色固体として得た。
【０１７１】
ステップＢ：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド
ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の（２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタン酸（７．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（３．２４ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で２０分間撹拌し、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４．６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（２．５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％勾配）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド（４．７ｇ、５２％）を得た。LC-MS M+H+ 472.2.
【０１７２】
調製６
エチル（２Ｒ）−４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
【０１７３】
【化１２】
2014514299.tif 000014
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−ヨードオピラゾール（ｉｏｄｏｏｐｙｒａｚｏｌｅ）（１．７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解したエチル（２Ｒ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（３．０５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に炭酸セシウム（６．１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、粗生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、３０％酢酸エチル／ヘプタンから１００％酢酸エチルで溶離するｓｉｌｉｃｙｃｌｅシリカゲルカラム（４０ｇ）上で精製して、所望生成物エチル（２Ｒ）−４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（３．３ｇ、９４％収率）を得た。
1H
NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.46(d,
J=0.6Hz, 1H), 7.40(d, J=0.6Hz, 1H), 4.16(dd, J=0.7, 7.2Hz, 4H), 3.01(s, 3H),
2.77-2.67(m, 1H), 2.51-2.42(m, 1H), 1.64(s, 3H), 1.27(t, J=7.2Hz, 3H). LC-MS
M+H+ 409.0
【０１７４】
調製７
（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
【０１７５】
【化１３】
2014514299.tif 000015
ステップＡ：エチル（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（４．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．０２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を８０℃で３時間加熱した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、エチル（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１７６】
ステップＢ：（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
水（７．５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（３．９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌させた。次いで、粗生成物を、０〜２０％ＭｅＯＨ／水勾配（０．５％ＴＦＡを含有する）で溶離する１００ｇ  Ｃ１８カラム上での逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望生成物（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１．２ｇ、３５％収率）を得た。LC-MS: M+H+ 222.1.
【０１７７】
ステップＣ：（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１．０５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＤＭＴ（８３０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ−メチル−モルホリン（１．４６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（５５４ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を１６時間撹拌させた。次いで、白色固体沈殿物を濾過除去した。濾液を真空濃縮した。粗生成物混合物を、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムによって精製して、所望生成物（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１ｇ、６６％収率）を得た。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 5.03-4.92(m, 1H),
4.21-4.03(m, 1H), 3.60-3.44(m, 2H), 3.41-3.32(m, 1H), 3.03(m, 3H), 2.68-2.57(m,
1H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.89-1.61(m, 4H), 1.59(d, J=3.7Hz, 5H).  LC-MS M+H+
321.3
【実施例】
【０１７８】
（実施例１）
（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０１７９】
【化１４】
2014514299.tif 000016
ステップＡ：エチル（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
エチル（２Ｒ）−４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸（２０５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．３当量）、フッ化セシウム（７５９ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、４当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ  ０．０８７ｍｍｏｌ、０．０７当量）を含有するバイアルに、ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、混合物を６０℃で終夜加熱した。混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。濾液をシリカゲルに吸収させ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｐｔ、次いで５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（３７０ｍｇ、８３．６％収率）を得た。LC-MS M+H+ 355.1.
【０１８０】
ステップＢ：（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３ｍＬ：３ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（３７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（５２．５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌させた。混合物を５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。次いで、水性層を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、これにより、白色固体を凝結した。固体を濾過除去し、ヘプタンで洗浄して、（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（３３９ｍｇ、９９．５％収率）を得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.75-7.66(m, 1H), 7.41-7.35(m, 1H),
6.05-5.96(m, 1H), 4.78-4.59(m, 1H), 4.55-4.38(m, 1H), 3.14(s, 3H), 2.77-2.64(m,
1H), 2.51-2.37(m, 1H), 2.28-2.19(m, 2H), 2.18-2.06(m, 2H), 1.80-1.69(m, 2H),
1.64(s, 5H). LC-MS M+H+ 327.1.
【０１８１】
ステップＣ：（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
窒素下、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（３３９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、０．３８４ｍＬ、２．１２当量）を添加し、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３０７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．９３当量）を添加した。溶液を３０分間撹拌させた後、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１６３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．３４当量）、次いでジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８５ｍｇ  １．４９ｍｍｏｌ、１．４３当量）で処理した。次いで、混合物を室温で３時間撹拌させた。次いで、混合物をシリカゲルに吸収させ、５〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｐｔで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２３０ｍｇ、５２％収率）を得た。LC-MS M+H+ 426.1.
【０１８２】
ステップＤ：（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１９５ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰＰＴＳ（３４．４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、反応混合物を終夜還流状態で加熱した。混合物をセライトの薄膜に通して濾過し、これを酢酸エチルで２回すすいだ。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでシリカゲルに吸着させた。次いで、混合物を、ＤＣＭ中５〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（５．６ｍｇ、３．６％収率）を得た。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 7.58(s, 1H), 7.53(s, 1H),
5.99(br. s., 1H), 4.31-4.01(m, 2H), 3.04(s, 3H), 2.81-2.66(m, 1H), 2.43-2.29(m,
1H), 2.25(d, J=1.8Hz, 2H), 2.12(d, J=2.7Hz, 2H), 1.72(td, J=2.7, 5.6Hz, 2H),
1.67-1.58(m, 2H), 1.54(s, 3H). LC-MS M+H+ 342.2.
【０１８３】
（実施例２）
（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０１８４】
【化１５】
2014514299.tif 000017
ステップＡ：エチル（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１２０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃキャトカート（ｃａｔｃａｒｔ）（触媒カートリッジ）を使用するＴｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏ  Ｈ−キューブ（Ｈ−ｃｕｂｅ）で水素化条件（８バールの圧力、室温）に供した。次いで、溶液を濃縮して、エチル（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（８７ｍｇ、７２％収率）を得た。LC-MS M+H+ 357.1.
【０１８５】
ステップＢ：（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ：２ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（８７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２１．５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌させた。混合物をＥｔ２Ｏで洗浄し、水性層を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。固体沈殿物を濾過除去して、（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（７０ｍｇ、８７％）を得、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS M+H+ 329.1.
【０１８６】
ステップＣ：（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
窒素下、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４．９ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、０．０３４０ｍＬ、２．１２当量）、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２７．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、１．９３当量）を添加した。溶液を３０分間撹拌させた後、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１４．３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１．３４当量）、次いでジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４．９ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．４３当量）で処理した。次いで、混合物を室温で３時間撹拌させた。次いで、反応混合物をシリカゲルに吸着させ、５〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｐｔで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（８．８ｍｇ、２３％収率）を得た。LC-MS M+H+ 428.1.
【０１８７】
ステップＤ：（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２６０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＰＴＳ（４５．７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、反応混合物を終夜還流状態で加熱した。粗生成物混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）ＮＸ１５０×２１．２ｍｍ  ５μ；流速２８ｍＬ／分；条件：５〜９５％水／０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ）によって精製して、（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１３７ｍｇ、６５％収率）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.48(s, 1H), 7.25(s, 1H), 4.13-4.03(m, 1H), 3.97-3.85(m, 1H),
3.02(s, 3H), 2.68-2.57(m, 1H), 2.43-2.33(m, 1H), 2.21-2.08(m, 1H), 1.89-1.80(m,
1H), 1.74-1.57(m, 3H), 1.42(s, 3H), 1.25(s, 6H). LC-MS M+H+ 344.1.
【０１８８】
（実施例３）
（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０１８９】
【化１６】
2014514299.tif 000018
ステップＡ：エチル（２Ｒ）−４−［４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
エチル（２Ｒ）−４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を、セプタムキャップを備えた４０ｍＬのバイアル中に量り入れた。シクロペンタ−１−エン−１−イルボロン酸（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２当量）およびリン酸カリウム（１５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。バイアルを排気し、窒素ガスを３回再充填した。２−ＭｅＴＨＦ（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）をバイアルに添加し、混合物を１００℃で終夜加熱した。次いで、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで溶離した。次いで、粗生成物混合物を、２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｐｔで溶離する２５ｇ  ｓｉｌｉｃｙｃｌｅシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２Ｒ）−４−［４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートを得、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS M+H+ 341.4.
【０１９０】
ステップＢ：エチル（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−［４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（２５０ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｔｈａｌｅｓ  ｎａｎｏ  Ｈ−キューブで水素化条件（１０％Ｐｄ／Ｃキャトカート、１０バールのＨ２圧力）に供した。混合物を濃縮して、エチル（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１００ｍｇ、４０％収率）を得、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS M+H+ 343.4.
【０１９１】
ステップＣ：（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
ジオキサン（３ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（０．０８７６ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌させた。次いで、混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。次いで、水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（９２ｍｇ、１００％収率）を得、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS M+H+ 315.1.
【０１９２】
ステップＤ：（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＤＭＴ（７３．２ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、１．３当量）をフラスコに投入した。フラスコを窒素でフラッシュし、次いで２−ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。この混合物にＮ−メチルモルホリン（５０ｕＬ、０．４４５ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（４９ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（２５ｍＬ）を添加し、有機相を分離した。水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１００ｍｇ、７６％収率）を得、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS M+H+ 414.1.
【０１９３】
ステップＥ：（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ジオキサン（２ｍＬ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）および水（５００ｕＬ）中の（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌの４．０Ｍ溶液（０．３６ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、粗混合物をＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナ（Ｌｕｎａ）（２）Ｃ１８  １５０×３．０ｍｍ  ５μ；流速０．７５ｍＬ／分；勾配５〜１００％ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡを含有する水）によって精製して、（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（４ｍｇ、５％収率）を得た。LC-MS M+H+ 330.1.
【０１９４】
（実施例４）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０１９５】
【化１７】
2014514299.tif 000019
ステップＡ：エチル（２Ｒ）−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−メチル−４−フェニルピラゾール（４００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸セシウム（２．５２ｇ、７．７０ｍｍｏｌ、３当量）および（Ｒ）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（９５０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。得られた懸濁液を７０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、粗材料を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜８０％）の溶離液を使用するＡｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ１５−２４ｇカラムで精製して、エチル（２Ｒ）−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１７８ｍｇ、１９．３％）を得た。LC-MS M+H+ 365.1.
【０１９６】
ステップＢ：（２Ｒ）−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
ＴＨＦ：メタノール：水（２：２：１、５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１７８ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化カリウム（１７０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を水性１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濃ＨＣｌを使用して水性層を酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１２９ｍｇ、７８．６％）を生じさせた。LC-MS M+H+ 382.1.
【０１９７】
ステップＣ：（２Ｒ）−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１２９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４０ｕＬ、０．８０４ｍｍｏｌ、２．１当量）、続いてＨＯＢｔ（１２０ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ、２．０５当量）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物をＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．６当量）、続いてＥＤＣＩ（１１０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、反応物を室温で撹拌させた。反応混合物を真空濃縮して、粗製の白色固体を得た。粗混合物を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜８０％）で溶離するＡｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ１５−１２ｇシリカカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１１０ｍｇ、６６％収率）を得た。LC-MS M+H+ 436.1.
【０１９８】
ステップＤ：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１１０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰＴＳ（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間還流状態で加熱した。溶液を濃縮して粗製の白色固体を生じさせ、これを、ヘプタン中酢酸エチル（５０〜８０％）で溶離するＡｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ１０−８ｇシリカカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（３２ｍｇ、３６％収率）を得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.54-7.25(m, 1H), 4.39-4.21(m, 2H),
3.04(s, 3H), 2.91-2.77(m, 1H), 2.59-2.46(m, 1H), 2.43(s, 3H), 1.71(s, 3H).
LC-MS M+H+ 352.1.
【０１９９】
（実施例５）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０２００】
【化１８】
2014514299.tif 000020
ステップＡ：エチル（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−メチルピラゾール（１４３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｒ）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（５００ｍｇ  １．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸セシウム（２．２７ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。得られた懸濁液を５５℃に加熱し、終夜撹拌させた。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、これを約１０ｍＬのＥｔＯＡｃで溶離した。粗材料を、ヘプタン／酢酸エチル／ＭｅＯＨ勾配）で溶離する４０ｇシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエートを得、これを次のステップにおいて直接使用した。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.27(s, 1H), 7.13(s, 1H), 4.30-4.11(m,
2H), 3.03(s, 3H), 2.80-2.71(m, 1H), 2.51-2.41(m, 1H), 2.04(s, 3H), 1.66(s, 3H).
LC-MS M+H+ 289.4.
【０２０１】
ステップＢ：（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
２：２：１  ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−水（６ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１８２ｍｇ  ０．４５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０．１Ｍ水性ＬｉＯＨを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物を（有機物を除去するために）減圧下で濃縮して水性溶液を提供し、これを水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。酸性化すると白色沈殿物が形成され、これを濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸を得た。LC-MS M+H+ 261.1.
【０２０２】
ステップＣ：（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（２０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＤＭＴ（１７．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１０．９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、０．０１２０ｍＬ、１．４当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（９．００ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に添加し、これを室温で終夜撹拌した。水を添加し、有機相を分離した。水性相をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１９ｍｇ、６８％）を得た。
【０２０３】
ステップＤ：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、０．５当量）の溶液に、１，４−ジオキサン中ＨＣｌの４．０Ｍ溶液（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を１時間撹拌させた。溶媒を減圧下で除去した。粗材料をペンタン／Ｅｔ２Ｏ中で粉砕した。生成物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドをオフホワイトの固体（５ｍｇ）として提供した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.43(m, 1H), 7.24-7.17(m, 1H), 3.74-3.60(m, 1H), 3.51-3.41(m,
1H), 3.02(s, 3H), 2.70-2.54(m, 1H), 2.21-2.06(m, 1H), 1.92(s, 3H), 1.42(s, 3H).
【０２０４】
（実施例６）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンアミド
【０２０５】
【化１９】
2014514299.tif 000021
ステップＡ：エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタノエート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−フェニルピラゾール（０．５８６ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６８ｇ）、触媒的ＮａＩおよび（Ｒ）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１．２８ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を６０℃で終夜加熱した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタノエートを得た。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 7.95(s, 1H), 7.80(s, 1H),
7.56-7.46(m, 2H), 7.32(t, J=7.7Hz, 2H), 7.18(s, 1H), 4.45-4.23(m, 2H),
4.17-3.98(m, 2H), 3.08(s, 3H), 2.91-2.76(m, 1H), 2.52-2.36(m, 1H), 1.66(s, 3H),
1.29-1.12(m, 3H). LC-MS M+H+ 351.1.
【０２０６】
ステップＢ：（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン酸
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ：１５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタノエート（１．２２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．２５８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌させた。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン酸（０．８５５ｇ、７６％収率）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.20(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.53(d, J=7.4Hz, 2H), 7.32(t, J=7.7Hz,
2H), 7.15(s, 1H), 4.35-4.23(m, 1H), 4.20-4.08(m, 1H), 3.11(s, 3H), 2.71-2.57(m,
1H), 2.38-2.25(m, 1H), 1.50(s, 3H).  LC-MS M+H+ 323.1.
【０２０７】
ステップＣ：（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン酸（０．８５５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０６ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ、３当量）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．６２１ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、２当量）およびＨＡＴＵ（１．５４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌させた。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物混合物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離する４０ｇシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（６８５ｍｇ、６１％収率）を得た。LC-MS M-H 420.3.
【０２０８】
ステップＤ：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンアミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．６８５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ水性溶液）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨと共沸させて水を除去して、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンアミド（４９７ｍｇ、９１％収率）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.85-10.73(m, 1H), 10.30-10.18(m, 1H), 8.19(s, 1H), 7.86(s, 1H),
7.60-7.50(m, 2H), 7.32(t, J=7.7Hz, 2H), 7.15(s, 1H), 4.27-4.14(m, 1H),
4.10-3.95(m, 1H), 3.04(s, 3H), 2.79-2.63(m, 1H), 2.32-2.18(m, 1H), 1.46(s, 3H).
LC-MS M+H+ 338.0.
【０２０９】
（実施例７）
（２Ｒ）−４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０２１０】
【化２０】
2014514299.tif 000022
ステップＡ：（２Ｒ）−４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−シアノピラゾール（０．１５０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸セシウム（１．３１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、２．５当量）、ヨウ化ナトリウム（０．０４８ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、０．２当量）および（Ｒ）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．５５５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を５０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ブフナー漏斗によって濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。濾液を減圧下で濃縮し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中で希釈した。水酸化リチウム（０．１１６ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、再度濃縮した。これにより、（２Ｒ）−４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸を黄色油として生じさせ、これを粗製のまま次のステップに持ち越した。LC-MS M+H+ 272.2. 
【０２１１】
ステップＢ：（２Ｒ）−４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の粗製（２Ｒ）−４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．４９４ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、３当量）およびＣＤＭＴ（０．４２４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌させた。Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．２８３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を溶液に添加し、反応混合物を室温で追加で１時間撹拌させた。水（２０ｍＬ）を添加し、溶液を２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で抽出した。水性層を２−メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物混合物を、７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離する４０ｇシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２ステップにわたって１６５ｍｇ、２８％収率）を白色固体として得た。LC-MS M-H 369.4.
【０２１２】
ステップＣ：（２Ｒ）−４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．１６５ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１Ｍ溶液、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物を濃縮し、５％〜９５％アセトニトリル／水に０．１％ギ酸調整剤を加えたものを勾配溶離溶媒として使用する逆相クロマトグラフィーシステムによって精製した。標的画分を合わせ、蒸発させて、（２Ｒ）−４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（２１ｍｇ、１６％収率）を白色固体として生じさせた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47(s, 3H), 2.16-2.33(m, 1H), 2.59-2.80(m, 1H), 3.04(s, 3H),
3.96-4.17(m, 1H), 4.18-4.39(m, 1H), 8.05(s, 1H) 8.57(s, 1H), 9.24(br. s., 1H)
10.97(br. s., 1H). LC-MS M-H 285.3.
【０２１３】
（実施例８）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド
【０２１４】
【化２１】
2014514299.tif 000023
ステップＡ：エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエート
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン（０．１５７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．８７３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、２．５当量）、硫酸ナトリウム（０．０３２ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、０．２当量）および（Ｒ）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．４ｇ  １．３９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を５０℃で終夜加熱した。反応混合物を珪藻（ｄｉａｔｏｍａｔｅｏｕｓ）土のパッドで濾過した。濾液を真空で蒸発させた。粗生成物を、４０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエート（０．３２０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。LC-MS M+H+ 353.2.
【０２１５】
ステップＢ：（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ：１０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエート（０．３２ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．２１７ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌させた。次いで、混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。固体を２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした。Ｎ−メチルモルホリン（０．１８５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．４当量）、続いてＣＤＭＴ（０．２７３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を１時間撹拌させた。Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．１８２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を追加で２時間撹拌させた。水（２０ｍＬ）を添加し、溶液を２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で抽出した。水性層を２−ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１８２ｍｇ、３３％収率）を得た。LC-MS M-H 424.1.
【０２１６】
ステップＣ：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．１８２ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物を濃縮し、メタノールと共沸させて水を除去して、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド（１４２ｍｇ、９７％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49(s, 3H) 2.21-2.33(m, 1H) 2.68-2.80(m, 1H) 3.06(s, 3H)
4.05-4.15(m, 1H) 4.22-4.32(m, 1H) 8.12(s, 1H) 8.40(d, J=2.54Hz, 1H) 8.50(s, 1H)
8.54(dd, J=2.54, 1.56Hz, 1H) 8.96(d, J=1.56Hz, 1H) 10.93(br. s., 1H) 11.14(s,
1H) LC-MS M+H+ 340.1.
【０２１７】
（実施例９）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド
【０２１８】
【化２２】
2014514299.tif 000024
ステップＡ：エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエート
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン（０．４００ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（８．７３ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、２．５当量）、ヨウ化ナトリウム（０．０３２ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、０．２当量）および（Ｒ）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．４００ｇ  １．３９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を５０℃で終夜加熱した。反応物を珪藻土のパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、粗製物を、４０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエート（０．０７８ｇ、１４％収率）を無色油として得た。LC-MS M+H+ 403.1.
【０２１９】
ステップＢ：（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタン酸
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ：１０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエート（０．０７８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０４７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌させた。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタン酸（０．０７２ｇ、９９％収率）を白色固体として得た。LC-MS M+H+ 375.1.
【０２２０】
ステップＣ：（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン酸（０．０７６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３４ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、１．４当量）、続いてＣＤＭＴ（０．０４９ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を１時間撹拌させた。Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．０３３ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応物を追加で２時間撹拌させた。水（２０ｍＬ）を添加し、溶液を２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で抽出した。水性層を２−ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料を、１００％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（５４ｍｇ、４９％収率）とした。LC-MS M-H 472.5.
【０２２１】
ステップＤ：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．６８５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨと共沸させて水を除去して、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド（３８ｍｇ、８６％収率）を薄黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51(s, 3H) 2.26-2.37(m, 1H) 2.72-2.85(m, 1H) 3.07(s, 3H) 4.10-4.20(m,
1H) 4.27-4.38(m, 1H) 7.73(s, 1H) 7.80(s, 1H) 7.98(d, J=8.39Hz, 1H) 8.02(d,
J=0.78Hz, 1H) 8.31(s, 1H) 8.72(s, 1H) 9.30(s, 1H) 10.23(s, 1H) 11.01(br. s.,
1H). LC-MS M+H+ 390.1.
【０２２２】
（実施例１０）
（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０２２３】
【化２３】
2014514299.tif 000025
ステップＡ：エチル（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール（０．２５０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．１０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、２．５当量）、ヨウ化ナトリウム（０．０４１ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、０．２当量）および（Ｒ）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．５０４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を５０℃で終夜加熱した。反応混合物を珪藻土のパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、粗製物を、１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．４８２ｇ、９１％収率）を白色固体として得た。LC-MS M+H+ 392.1.
【０２２４】
ステップＢ：（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ：１０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．４８２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．２９５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌させた。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（０．４２０ｇ、９４％収率）を白色固体として得た。LC-MS M+H+ 364.1.
【０２２５】
ステップＣ：（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
２−ＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（０．４２０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．１６５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．４当量）、続いてＣＤＭＴ（０．２４４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を１時間撹拌させた。Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．１６２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応物を追加で２時間撹拌させた。水（２０ｍＬ）を添加し、溶液を２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で抽出した。水性層を２−ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料を、３０％〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（４１０ｍｇ、７７％収率）を無色油として生じさせた。LC-MS M-H 461.3.
【０２２６】
ステップＤ：（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．４１０ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物を濃縮し、５％〜９５％アセトニトリル／水に０．１％ギ酸調整剤を加えたものを使用する逆相クロマトグラフィーによって精製した。標的画分を合わせ、蒸発させて、（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１２０ｍｇ、３６％収率）を薄桃色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50(s, 3H) 2.21-2.40(m, 1H) 2.70-2.87(m, 1H) 3.06(s, 3H)
4.03-4.21(m, 1H) 4.26-4.51(m, 1H) 7.27-7.44(m, 2H) 7.63-7.78(m, 2H) 8.14(s, 1H)
8.64(s, 1H) 9.23(br. s., 1H) 10.99(br. s., 1H) LC-MS M+H+ 379.1.
【０２２７】
（実施例１１）
（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０２２８】
【化２４】
2014514299.tif 000026
ステップＡ：エチル（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−エチニルベンゾニトリル（０．２５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．０３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、２．５当量）、ヨウ化ナトリウム（０．０３８ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、０．２当量）および（Ｒ）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．４７２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を５０℃で終夜加熱した。反応混合物を珪藻土のパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、粗材料を、１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．４１５ｇ、８２％収率）を白色固体として得た。LC-MS M+H+ 400.2.
【０２２９】
ステップＢ：（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ：１０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．４１５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．２４９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させた。次いで、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（０．３６０ｇ、９３％収率）を白色固体として得た。LC-MS M+H+ 372.1.
【０２３０】
ステップＣ：（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
２−ＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（０．３６０ｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．１３９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．４当量）、続いてＣＤＭＴ（０．２０４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を１時間撹拌させた。Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．１３６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を追加で２時間撹拌させた。水（２０ｍＬ）を添加し、溶液を２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で抽出した。水性層を２−ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、３０％〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２０９ｍｇ、４６％収率）を無色油として生じさせた。LC-MS M-H 469.3.
【０２３１】
ステップＤ：（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．２０９ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ中に戻し、再度濃縮して、（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１６０ｍｇ、９３％収率）を白色固体として得た。
1H
NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46(s, 3H),
2.18-2.30(m, 1H), 2.64-2.77(m, 1H), 3.05(s, 3H), 4.04-4.12(m, 1H), 4.17-4.28(m,
1H), 7.55-7.63(m, 1H), 7.74(s, 1H), 7.76-7.86(m, 2H), 7.91-7.96(m, 1H), 8.18(s,
1H),10.89-11.04(m, 1H).  LC-MS M+H+ 387.1.
【０２３２】
（実施例１２）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド
【０２３３】
【化２５】
2014514299.tif 000027
ステップＡ：エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエート
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３．３６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、２．５当量）、ヨウ化ナトリウム（０．１２４ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ、０．２当量）および（Ｒ）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１．５４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を５０℃で終夜加熱した。反応混合物を珪藻土のパッドで濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物を、１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエート（０．８１０ｇ、４９％収率）を白色固体として得た。LC-MS M+H+ 401.3.
【０２３４】
ステップＢ：（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸
マイクロ波反応器バイアル内、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエート（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−ブロモフェニル）−１，３−オキサゾール（０．１１８ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、炭酸カリウム（０．２１４ｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）およびパラジウムテトラキス（０．１１７ｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器内、１２０℃で５分間照射した。バイアルを室温に冷却させ、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。次いで、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を分離し、６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸（０．１２５ｇ、６４％収率）を白色固体として得た。LC-MS M+H+ 390.1.
【０２３５】
ステップＣ：（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸（０．１２５ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−メチルモルホリン（０．０４６ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、１．４当量）、続いてＣＤＭＴ（０．０６８ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を１時間撹拌させた。Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．０４５ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を追加で２時間撹拌させた。水（２０ｍＬ）を添加し、溶液を２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で抽出した。水性層を２−ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料を、５０％〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（３１ｍｇ、２０％収率）を無色油として生じさせた。LC-MS M-H 487.5.
【０２３６】
ステップＤ：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．０３１ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物を濃縮し、５％〜９５％アセトニトリル／水に０．１％ギ酸調整剤を加えたものを使用する逆相クロマトグラフィーによって精製した。標的画分を合わせ、蒸発させて、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド（６ｍｇ、２０％収率）を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.22-1.30(m, 3H), 2.44-2.59(m, 1H),
2.76-2.92(m, 1H), 2.94-3.11(m, 3H), 4.19-4.45(m, 2H), 7.23(s, 1H), 7.45-7.56(m,
2H), 7.66-7.74(m, 2H), 7.80-7.86(m, 1H), 7.93-8.06(m, 2H).  LC-MS M+H+
405.1.
【０２３７】
（実施例１３）
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタンアミド
【０２３８】
【化２６】
2014514299.tif 000028
ステップＡ：１−（２−ヨードエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＰｈ３（７７８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）、イミダゾール（２０３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．１当量）およびヨウ素（７５３ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させた。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。次いで、合わせた酸抽出物を固体炭酸ナトリウムでｐＨ約８に調整した。水性層をＥｔ２Ｏで２回抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、１−（２−ヨードエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（６２３ｍｇ、７８％収率）を得、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS M+H+ 298.9.
【０２３９】
ステップＢ：エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノエート
ＤＭＦ（７ｍＬ）中のエチル２−（メチルスルホニル）プロパノエート（３７７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１当量）および１−（２−ヨードエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（６２３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応混合物を室温で終夜、次いで４５℃でさらに２４時間撹拌させた。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物混合物を、ヘプタン中１０〜９５％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノエート（３３５ｍｇ、４６％収率）を得た。LC-MS M+H+ 351.1.
【０２４０】
ステップＣ：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（４：１：１）中のエチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノエート（３３５ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌させた。反応物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、６ｇ  ＭＣＸカラムに装填した。カラムを１カラム体積の水および２カラム体積のＭｅＯＨで洗浄した。洗浄液を廃棄した。次いで、カラムをメタノール中０．５Ｎ  ＮＨ３で溶離した。溶離液を濃縮して、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタン酸（３０４ｍｇ、９８％収率）を得た。LC-MS M+H+ 323.4.
【０２４１】
ステップＤ：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタン酸（３０４．６ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（１７２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、０．２３７ｍＬ、１．８０当量）、ＥＤＣＩ（２５４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．４当量）、ＨＯＢＴ（２６０ｍｇ  １．７０ｍｍｏｌ、１．８０当量）およびＯ−テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イルヒドロキシルアミン（１６６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。水性層をＤＣＭで数回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物混合物をシリカゲルに吸収させ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｒｏｇｒａｐｈｙ）によって精製して、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２４ｍｇ、６％収率）を得た。LC-MS M+H+ 422.6.
【０２４２】
ステップＥ：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタンアミド
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２４．３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．２９０ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌させた。ＭｅＯＨ（１００ｕＬ）を混合物に添加した。次いで、混合物を濃縮乾固して、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタンアミド（８．１ｍｇ、３７％収率）を得た。LC-MS M+H+ 338.5.
【０２４３】
（実施例１４）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド
【０２４４】
【化２７】
2014514299.tif 000029
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ  ０．６２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、エチルニル（ｅｔｈｙｌｎｙｌ）ベンゼン（６４ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＣｕＩ（２４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過して無機材料を除去し、次いで１ｍＬのＴＦＡを添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した（Ｇｅｎｅｖａｃを使用して）。粗生成物混合物を、１２ｍＬ／分の流速の、０．１％ギ酸を加えた水中０から８０％ＭｅＣＮ勾配で溶離する５ｇ  Ｃ１８カラム上での逆相クロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド（１６０ｍｇ、７６％収率）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ=11.10-10.92(m, 1H), 9.36-9.15(m, 1H), 8.62(s, 1H), 7.90-7.71(m,
2H), 7.48-7.39(m, 2H), 7.35-7.25(m, 1H), 4.59-4.43(m, 1H), 4.38-4.20(m, 1H),
3.06(s, 3H), 2.88-2.71(m, 1H), 2.39-2.27(m, 1H), 1.52(s, 3H). LC-MS M+H+ 339.2.
【０２４５】
（実施例１５）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０２４６】
【化２８】
2014514299.tif 000030
ステップＡ：エチル（２Ｒ）−２−メチル−４−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
トルエン（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（２５８０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、プロパ−１−イン−１−イルベンゼン（１２００ｍｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、１当量）および３００ｍｇの「Ｒｕ触媒」、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）［ＣＡＳ９２３６１−４９−４］を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、次いで室温で２日間静置させた。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、位置異性生成物エチル（２Ｒ）−２−メチル−４−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエートおよびエチル（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエートの混合物を得た。
【０２４７】
ステップＢ：（２Ｒ）−２−メチル−４−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−２−メチル−４−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエートおよびエチル（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物の溶液に、ＬｉＯＨ（０．４１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２４８】
ステップＣ：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−４−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸および（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１１５ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（６５．５ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＤＭＴ（５９．９ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌させ、次いでＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（３９．９ｍｇ  ０．３４１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を室温で２日間撹拌させた。カップリング反応が完了したら（ＬＣ−ＭＳモニタリングによって観察されるように）、１ｍＬのＴＦＡを添加し、混合物を室温で３時間撹拌させた。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１４ｍｇ）を、対応する位置異性体（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドとの１０：１混合物として得た。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.61-7.67(m, 2H), 7.43-7.50(m, 2H),
7.38(d, J=7.42Hz, 1H), 4.51-4.63(m, 1H), 4.36-4.48(m, 1H), 3.06(s, 3H),
2.85-2.93(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.43(ddd, J=13.42, 10.10, 5.37Hz, 1H), 1.72(s,
3H). LC-MS M+H+ 353.1.
【０２４９】
（実施例１６）
（２Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０２５０】
【化２９】
2014514299.tif 000031
ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（７ｍＬ：１ｍＬ）中の２−クロロ−１−エチニル−４−メトキシベンゼン（１５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１当量）および（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（３０ｍｇ  ０．０９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アスコルビン酸ナトリウム（１９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｕＳＯ４（９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。反応混合物を室温で終夜激しく撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏを除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＣｕＳＯ４固体を濾過除去した。濾液をシリカに吸着させ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｐｔで溶離する１２ｇシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１８ｍｇ）を得た。ＥｔＯＨ（９３ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌させ、次いで濃縮して、（２Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１０ｍｇ、６７％収率）を得た。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 8.69(s, 1H), 7.80(d,
J=8.6Hz, 1H), 7.15(d, J=2.5Hz, 1H), 7.09-7.02(m, 1H), 4.85-4.73(m, 1H),
4.71-4.57(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.07(s, 4H), 2.63-2.50(m, 1H), 1.69(s, 3H).
LC-MS M+H+ 403.1.
【０２５１】
（実施例１７〜２４）
【０２５２】
【化３０】
2014514299.tif 000032
実施例１７〜２４（表２）は、下記の一般的手順に従い、並行して調製した：
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１）中の（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１当量）および適当なアルキン（２当量）の溶液に、ＣｕＳＯ４（０．４当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（１当量）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌させた。次いで、反応混合物を濾過して固体を除去し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を濃縮乾固した。粗生成物混合物をＨＰＬＣによって精製した。
【０２５３】
【表２−１】
2014514299.tif 000033
【０２５４】
【表２−２】
2014514299.tif 000034
【０２５５】
（実施例２５〜３９）
【０２５６】
【化３１】
2014514299.tif 000035
実施例２５〜３９は、中間体４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドから、ライブラリーアレイフォーマットで、実施例１６〜２４で記述されているものに類似する方法によって調製した。最終生成物をＨＰＬＣによって精製した。実施例２５〜３９についての特徴付けデータを、表３に示す。
【０２５７】
【表３−１】
2014514299.tif 000036
【０２５８】
【表３−２】
2014514299.tif 000037
【０２５９】
【表３−３】
2014514299.tif 000038
【０２６０】
（実施例４０〜９２）
【０２６１】
【化３２】
2014514299.tif 000039
実施例４０〜９２は、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミドおよび適当な臭化アリールから、ライブラリーフォーマットで、鈴木反応条件、続いて一般的手順１または２のいずれかに従う酸脱保護を使用して調製した。実施例４０〜９２についての特徴付けデータを、表４に示す。
【０２６２】
一般的手順１（ヘテロ原子を持たない臭化アリール用）
２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミドの溶液（６００ｕｌのＤＭＦ中０．１６Ｍ溶液、１００μＭ、１当量）に、臭化アリール（１００ｕＭ、１当量）を添加した。Ｋ２ＣＯ３（約４０ｍｇ、約３００ｕｍｏｌ、約３．０当量）および水（６０ｕＬ）を各バイアルに添加した。混合物を窒素でパージし、次いでＰｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ  ＢＩＮＡＰ３０（ＭＦＣＤ０７７８５４９８、０．３ｍｍｏｌ／ｇ  Ｐｄ装填、Ｐｄ／ＢＩＮＡＰ＝１．０／０．２５、５０ｍｇ、１５μｍｏｌ、０．１５当量）をＮ２流下で各バイアルに添加した。バイアルを密封し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（または、ＤＣＭへの溶解度が不十分な場合には、ＭｅＯＨ）に溶解した。ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３００μＬ）を添加し、混合物を３０℃で２時間振とうさせた。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製した。
【０２６３】
一般的手順２（ヘテロ原子を含有する臭化アリール用）
２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミドの溶液（８００ｕＬのジオキサン中０．１６５Ｍ溶液、１００μＭｏｌ、１当量）に、Ｃｓ２ＣＯ３（約６５ｍｇ、約２００ｕｍｏｌ、約２．０当量）および１００μＬの水を添加した。バイアルを窒素でパージし、次いでＰｄ−１１８触媒（約１．５ｍｇ、約２μｍｏｌ、約０．０２当量）をＮ２流下で各バイアルに添加した。バイアルを密封し、８０℃で１６時間加熱した。混合物の水性分を除去し、有機分を濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（または、ＤＣＭへの溶解度が不十分である場合には、ＭｅＯＨ）に溶解した。ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３００μＬ）を添加し、混合物を３０℃で２時間振とうさせた。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製した。
【０２６４】
【表４−１】
2014514299.tif 000040
【０２６５】
【表４−２】
2014514299.tif 000041
【０２６６】
【表４−３】
2014514299.tif 000042
【０２６７】
【表４−４】
2014514299.tif 000043
【０２６８】
【表４−５】
2014514299.tif 000044
【０２６９】
【表４−６】
2014514299.tif 000045
【０２７０】
【表４−７】
2014514299.tif 000046
【０２７１】
生物学的実施例
化合物の生物学的活性を評価するために、選択されたインビトロアッセイを選択された式Ｉの化合物に対して行った。アッセイの１つは、グラム陰性細菌の外膜の構成成分であるリポ多糖、ＬＰＳの合成を妨害する化合物の能力を測定するものであった。この合成の妨害は細菌にとって致死的である。アッセイにより、ＬＰＳの生合成経路における最初の酵素であるＬｐｘＣを阻害する化合物の能力（ＩＣ５０として測定される）を決定した。加えて、数種の細菌についてＭＩＣ（最小発育阻止濃度）を決定した。具体的なプロトコールを以下に記述する。
【０２７２】
Ａ）ＩＣ５０アッセイ、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）由来のＬｐｘＣ酵素（ＰＡ  ＬｐｘＣ酵素ＩＣ５０として表示される）：
ＬｐｘＣ酵素アッセイにおけるＩＣ５０の決定は、ＢｉｏＴｒｏｖｅラピッドファイア（ＲａｐｉｄＦｉｒｅ）ＨＴＳ質量分析（ａ  Ｎｅｗ  Ｌｅａｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙおよびｂ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ、ｃ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ  ０７０３３（ＢｉｏＴｒｏｖｅ，Ｉｎｃ．１２  Ｇｉｌｌ  Ｓｔ．、Ｓｕｉｔｅ  ４０００、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ  ０１８０１）を使用し、Ｍａｌｉｋｚａｙらによって２００６  Ｐｏｓｔｅｒ、Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ＬｐｘＣ（ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｍｙｒｉｓｔｏｙｌ）−ＧｌｃＮＡｃ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）に記述されているものと同様の様式で行った。手短に述べると、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）過剰発現細菌から精製した緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＬｐｘＣ酵素（０．１ｎＭ）を、０．５ｕＭのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよび５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８．０を含有する５０ｕｌの最終体積で、阻害化合物の存在下および非存在下、２５℃でインキュベートした。１時間の終わりに、５ｕｌの１Ｎ  ＨＣｌを添加して酵素反応を停止させ、プレートを遠心分離し、次いで、ＢｉｏＴｒｏｖｅラピッドファイアＨＴＭＳ質量分析システムで処理した。パーセント変換値からＩＣ５０値を算出する際には、無酵素対照を使用した。
【０２７３】
Ｂ）ＭＩＣ決定：実施例において記述されている化合物のインビトロ抗菌活性を、米国臨床検査標準協議会（ＣＬＳＩ）指針に従い最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験によって評価した。Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；認可標準−第８版．ＣＬＳＩ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ８［ＩＳＢＮ  １−５６２３８−６８９−１］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ、Ｓｕｉｔｅ  １４００、Ｗａｙｎｅ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７−１８９８  ＵＳＡ、２００６；また、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．ＣＬＳＩ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１００−Ｓ２０［ＩＳＢＮ１−５６２３８−７１６−２］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅを参照されたい。
【０２７４】
ＭＩＣ決定は、化合物の抗菌活性を評価するための標準的な実験室的方法である。ＭＩＣは、終夜インキュベーションの後に細菌の可視の増殖を阻害する最低薬物濃度を表す。ＭＩＣ値を決定するために、様々な薬物濃度（例えば、０．０６μｇ／ｍＬから６４μｇ／ｍＬ）を定められた細菌株とともにインキュベートする。典型的には、薬物濃度範囲を２倍増分（例えば、０．０６μｇ／ｍＬ、０．１２μｇ／ｍＬ、０．２５μｇ／ｍＬ、０．５０μｇ／ｍＬ、１．０μｇ／ｍＬ等）に分け、種々の薬物濃度を、ほぼ同じ数の細菌とともにすべて個々に終夜インキュベートする。次いで、各濃度における薬物効果を視覚的に調査し、薬物無しの対照と比較して細菌増殖を阻害した最低薬物濃度を同定することにより、ＭＩＣを決定する。典型的には、細菌は、ＭＩＣよりも低い薬物濃度では増殖し続け、ＭＩＣ以上の濃度では増殖しない。
【０２７５】
以下の表２および３に記述されているＭＩＣ値は、各試験化合物を２連で評価したアッセイから導出されたものである。２連の値が０〜２倍単位で変動した事例においては、２つの値のうち低いほうを以下で報告した。一般的に言えば、２連の値が２倍を超える単位で変動したならば、アッセイを妥当でないとみなし、２連の実行間の変動が２倍以下となるまで繰り返した。上記で言及したＣＬＳＩ指針に沿って、対照生物および基準化合物の両方を各ＭＩＣアッセイにおいて利用して、適正な品質管理を提供した。これらの対照生物および基準化合物を用いて生成されたＭＩＣ値は、アッセイが妥当とみなされその中に含まれる定められた範囲内に収まることが必要であった。当業者であれば、ＭＩＣ値は、実験ごとに変動する場合があり、現にそうなっていることを認識するであろう。一般的に言えば、ＭＩＣ値は多くの場合、実験ごとに±２倍変動することを認識すべきである。各化合物および各微生物について単一のＭＩＣが報告されているが、読者は、各化合物が１回のみ試験されたと結論付けるべきではない。数種の化合物を多重試験に供した。表２および３において報告されているデータは、化合物の相対活性を反映したものであり、上述した指針に沿って、これらの場合において異なるＭＩＣが生成された可能性がある。
【０２７６】
これらのＭＩＣ決定においては、下記の細菌株を使用した。
（１）アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）／ヘモリチカス（ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）：表５においてＡＢ−３１６７として表示される多剤耐性臨床分離株、
（２）大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＥＣ−１：ＶＯＧＥＬ、表５においてＥＣ−１として表示されるマウス病原性、
（３）肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）：基質特異性拡張型ベータ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）臨床分離株を発現し、表５においてＫＰ−３７００として表示されるシプロフロキサシン耐性分離株。
（４）緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＵＩ−１８：表５においてＰＡ−７として表示される野生型。
【０２７７】
【表５−１】
2014514299.tif 000047
【０２７８】
【表５−２】
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【０２７９】
【表５−３】
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【０２８０】
【表５−４】
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【０２８１】
【表５−５】
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【０２８２】
【表５−６】
2014514299.tif 000052
【０２８３】
【表５−７】
2014514299.tif 000053
【０２８４】
【表５−８】
2014514299.tif 000054
【国際調査報告】
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