(57)【要約】【解決手段】  第２の生体適合低融点ポリエステルを含むホスト媒体に分散された第１の生体適合低融点ポリエステルを含む繊維状物質を含む注入可能な複合材料。【参考図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
第２の生体適合性低融点ポリエステルを含むホスト媒体に分散された第１の生体適合性低融点ポリエステルを含む繊維状物質を備える注入可能な複合材料。
【請求項２】
第１及び第２のポリエステルの少なくとも一方が、脂肪族ポリエステルである、請求項１に記載の注入可能な複合材料。
【請求項３】
第１及び第２のポリエステルの少なくとも一方が、約８０℃より低い融点を示す、請求項１又は請求項２に記載の注入可能な複合材料。
【請求項４】
第１及び第２のポリエステルの少なくとも一方が、約２０〜７０℃の融点を示す、請求項１又は請求項２に記載の注入可能な複合材料。
【請求項５】
第１及び第２のポリエステルの少なくとも一方が、約６０℃の融点を示す、請求項１又は請求項２に記載の注入可能な複合材料。
【請求項６】
第１及び第２のポリエステルの少なくとも一方が、ポリカプロラクトンである、請求項１乃至５の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項７】
繊維状物質は、約１〜２０％(ｗ／ｗ)の第１及び第２のポリエステルの少なくとも一方を含む、請求項１乃至６の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項８】
繊維状物質は、約１０％(ｗ／ｗ)の第１及び第２のポリエステルの少なくとも一方を含む、請求項１乃至６の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項９】
第１及び第２のポリエステルの少なくとも一方は、約２０，０００〜１５０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する、請求項１乃至８の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項１０】
第１及び第２のポリエステルの少なくとも一方は、約３０，０００〜１１０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する、請求項１乃至９の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項１１】
第１及び第２のポリエステルの少なくとも一方は、約４５，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する、請求項１乃至８の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項１２】
複合材料の繊維含有量が、約１〜３０％(ｗ／ｖ)である、請求項１乃至１１の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項１３】
複合材料の繊維含有量が、約５〜２０％(ｗ／ｖ)である、請求項１乃至１１の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項１４】
第１のポリエステルの平均分子量が、第２のポリエステルの平均分子量と略同じである、請求項１乃至１３の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項１５】
第１のポリエステルの平均分子量が、第２のポリエステルの平均分子量と異なる、請求項１乃至１３の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項１６】
繊維状物質中の繊維が、サブミクロンの平均直径を有する、請求項１乃至１５の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項１７】
繊維状物質中の繊維が、約１０〜１０００ｎｍの範囲の平均直径を有する、請求項１乃至１５の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項１８】
繊維状物質は多孔性である、請求項１乃至１７の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項１９】
少なくとも１つの種類のホスホン酸ポリマーが、繊維状物質及び／又はホスト媒体に含まれる、請求項１乃至１８の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項２０】
複合材料に含まれる少なくとも１つの種類のホスホン酸ポリマーの総量は、約０．１〜３０％(ｗ／ｖ)である、請求項１９に記載の注入可能な複合材料。
【請求項２１】
複合材料に含まれる少なくとも１つの種類のホスホン酸ポリマーの総量は、約１〜２０％(ｗ／ｖ)である、請求項１９に記載の注入可能な複合材料。
【請求項２２】
第１のホスホン酸ポリマーは、繊維状物質に含まれる、請求項１９乃至２１の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項２３】
繊維状物質において、第１のホスホン酸ポリマーが、繊維に化学的に結合されている、請求項１９乃至２２の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項２４】
繊維状物質は、第１のポリエステル及び第１のホスホン酸ポリマーの混合物、ブレンド、又は組合せを含む、請求項１９乃至２２の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項２５】
繊維状物質は、約０．１〜３０％(ｗ／ｖ)の第１のホスホン酸ポリマーを含む、請求項１９乃至２４の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項２６】
繊維状物質は、約１〜２０％(ｗ／ｖ)の第１のホスホン酸ポリマーを含む、請求項１９乃至２４の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項２７】
第２のホスホン酸ポリマーは、ホスト媒体に含まれる、請求項１６乃至２６の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項２８】
ホスト媒体は、約０．１〜３０％(ｗ／ｖ)の第２のホスホン酸ポリマーを含む、請求項２７に記載の注入可能な複合材料。
【請求項２９】
ホスト媒体は、約１〜２０％(ｗ／ｖ)の第２のホスホン酸ポリマーを含む、請求項２７に記載の注入可能な複合材料。
【請求項３０】
その又は各ホスホン酸ポリマーは、少なくとも１つのホスホノ又はホスフィノ部を含む、請求項１９乃至２９の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項３１】
その又は各ホスホン酸ポリマーは、ホスホン酸ホモポリマー、或いは、１又は複数の他の種類のポリマーを組み込んでいるホスホン酸ヘテロポリマーである、請求項１９乃至３０の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項３２】
その又は各ホスホン酸ポリマーは、ビニルホスホン酸、ビニリデン―１，１―ジホスホン酸、ホスホノ置換モノカルボン酸、ホスホノ置換ジカルボン酸、次亜リン酸、次亜リン酸塩、及びホスホノ―コハク酸からなる群から選択されるホスホン酸ホモポリマーである、請求項１９乃至３０の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項３３】
その又は各ホスホン酸ポリマーは、ホスホン酸と、カルボン酸、スルホン酸、アミド、アミン、ポリアルキレンイミン及びアミン末端ポリアルキレングリコールからなる群から選択される１又は複数のモノマーとのホスホン酸ヘテロポリマーである、請求項１９乃至３０の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項３４】
その又は各ホスホン酸ポリマーは、ビニルホスホン酸とビニルスルホン酸、ビニルホスホン酸とアクリル酸、ビニルホスホン酸とメタクリル酸、ビニルホスホン酸とアクリルアミド、ビニリデン―１，１―ジホスホン酸とビニルスルホン酸、ビニリデン―１，１―ジホスホン酸とアクリル酸、ビニリデン―１，１―ジホスホン酸とメタクリル酸、ビニリデン―１，１―ジホスホン酸とアクリルアミド、ビニリデン―１，１―ジホスホン酸とビニルスルホン酸とアクリル酸、ビニリデン―１，１―ジホスホン酸とビニルスルホン酸とメタクリル酸、及び、ビニリデン―１，１―ジホスホン酸とビニルスルホン酸とアクリルアミド、からなる群から選択されるホスホン酸ヘテロポリマーである、請求項１９乃至３０の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項３５】
その又は各ホスホン酸ポリマーは、ポリ(ビニルホスホン酸−ｃｏ−アクリル酸)である、請求項１９乃至３０の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項３６】
その又は各ホスホン酸ポリマーの平均分子量は、約１００ｇ／ｍｏｌ〜５００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲である、請求項１９乃至３５の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項３７】
複合材料は更に、硫酸バリウムを含む、請求項１９乃至３６の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項３８】
複合材料は、約１〜５０重量％の放射線不透過性化合物を含む、請求項３７に記載の注入可能な複合材料。
【請求項３９】
複合材料は、約１０〜４０重量％の放射線不透過性化合物を含む、請求項３７に記載の注入可能な複合材料。
【請求項４０】
第２の生体適合低融点ポリエステルを含むホスト媒体に分散された第１の生体適合低融点ポリエステルを含む繊維材料を含む注入可能な複合材料を調整するための方法において、
ホスト媒体を融点以上の温度に加熱して、溶解したホスト媒体に繊維状物質を分散する工程を含む、注入可能な複合材料を調製する方法。
【請求項４１】
第２の生体適合性低融点ポリエステルを含むホスト媒体に分散された第１の生体適合性低融点ポリエステルを含む繊維状物質を備えた複合材料を、標的部位に提供する方法において、
溶解したホスト媒体に繊維状物質が分散された溶解状態で、ホスト媒体を標的部位に送出して、その後、ホスト媒体及び／又は繊維状物質を硬化させる工程を含む方法。
【請求項４２】
硬化は、ホスト媒体及び／又は繊維状物質を、融点より下に冷却することにより達成される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
硬化は、５分未満で達成される、請求項４１又は請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
硬化は、約３０秒〜３分で達成される、請求項４１又は請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
硬化は、約９０秒で達成される、請求項４１又は請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
送出は、標的部位にて、繊維状物質の繊維が概ね揃えられるようになされる、請求項４１乃至４５の何れかに記載の方法。
【請求項４７】
送出は、注入によってなされる、請求項４１乃至４６の何れかに記載の方法。
【請求項４８】
標的部位は、脊椎固定インプラントによって規定される、請求項４１乃至４７の何れかに記載の方法。
【請求項４９】
標的部位は、ヒト又は動物の脊椎、或いは、それに隣接した箇所である、請求項４１乃至４７の何れかに記載の方法。
【請求項５０】
患者の脊椎の標的部位又は隣接する箇所への脊椎安定化又は固定化を必要とする患者の脊椎疾患を処置する方法において、
第２の生体低融点ポリエステルを含むホスト媒体に分散した第１の生体適合性低融点ポリエステルを含む繊維材料を備える複合材料を標的部位に提供する工程と、
溶解したホスト媒体に分散された繊維材料の溶解状態において、ホスト媒体を標的部位に送出して、その後、ホスト媒体及び／又は繊維材料を硬化させる工程と、
を含む方法。
【請求項５１】
インプラント及び請求項１乃至３９の何れかに記載の注入可能な複合材料を含む、脊椎安定化又は固定化用の医療器具。
【請求項５２】
インプラントは、注入可能な複合材料を受け入れる空間を画定する、請求項５１に記載の医療器具。
【請求項５３】
脊椎安定化又は固定化を必要とする患者の脊椎疾患の治療に用いられる注入可能な医薬であって、請求項１乃至３９の何れかに記載の注入可能な複合材料を含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、脊椎安定化処置及び／又は固定処置に用いられる生体適合複合材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
合成手段により生成される生体適合材料は、これまで以上に重要になってきている。というのも、急性外傷(例えば、事故による椎骨の破壊)から慢性疾患(例えば、骨粗鬆症、骨形成不全症、又は、脊椎すべり症等の変性脊椎骨障害)に及ぶ経験に由来した病状を治療するために、新たな製品や方法が選別されているからである。
【０００３】
健常者においては、急性外傷に由来する比較的深刻でない骨折は、通常、短期間で自然治癒する。深刻な場合では、ある種の移植骨片又はインプラントが必要となることがある。骨欠損が非常に大きい場合、長期間に亘る臨床的問題が存在し得る。骨粗鬆症患者においては、特有の骨状態にあるので、初期破砕のリスクは健常者と比較して著しく大きく、患者が自然回復する能力は非常に低い。このような患者を治療する際に用いられる製品が、臨床的に必要とされている。
【０００４】
骨粗鬆症は、骨の疾患であり、骨のミネラル密度が標準よりも低く、骨の微細構造及びタンパク質構造が崩壊している。これは、骨芽細胞として知られる細胞による骨形成と破骨細胞として知られる細胞による骨吸収との間の恒常的な不均衡の結果である。パジェット病(変形性骨炎)は慢性疾患であり、骨形成と骨吸収との間の不均衡に限れば、骨粗鬆症と類似している。その結果として、この２つの病気の間で患者に行われる治療には、類似点がある。
【０００５】
現在、必要とされる特定の箇所、例えば脊椎に埋め込められるように設計された、骨粗鬆症及び／又はパジェット病を患っている患者向けのインプラントは市販されていない。一般の患者及び骨粗鬆症患者の双方のための骨移植片代替物(bone  graft  substitutes)は、現在のところ、ヒト／動物由来スキャフォールド又は合成スキャフォールドであるが、これらは、生体活性及び骨誘導性を欠いている。さらに、脊椎固定を必要とする病気において、ケージ(cage)などが頻繁に用いられており、その外側表面は、所望の箇所への挿入を容易にするネジ山又は一組の角のある突起を規定し、その内側は、インプラント内での骨の成長を促進させる目的で骨形成タンパク質(ＢＭＰ)の収容空間を規定しており、隣接する椎骨間の接合強度を増加させている。しかしながら、ＢＭＰに関する課題が存在する。例えば、米国においては、様々な種類のＢＭＰと、様々な種類の脊椎固定処置に対して、限定的なＦＤＡの承認が存在する。現在、ＢＭＰは、その他の骨移植片代替物よりも非常に高価であり、また、前頸部融合処置におけるＢＭＰの使用に関して懸念があった。というのは、それが、軟組織の膨張とその結果である患者の気道の制限とに関係していたためである。
【０００６】
本発明の目的は、上述した１又は複数の問題を取り除くか、又は軽減することである。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の第１の形態では、第２の生体適合性低融点ポリエステルを含むホスト媒体に分散された第１の生体適合性低融点ポリエステルを含む繊維状物質を備える注入可能な複合材料が提供される。
【０００８】
本発明は、ポリエステルのホスト媒体に分散された繊維状ポリエステルを組み込んでいる改良された生体適合複合材料を提供する。両方のケースで、低融点ポリエステル、例えば、約１００℃以下の低融点ポリエステルを用いることによって、複合材料は、生物医学的応用での使用に非常に適したものになっている。故に、以下に詳細に説明するが、比較対象となる医用材料、典型的には、１００℃を超える温度で、目的とする箇所に運ばれなければならず、そのため、外科チームに多くの問題を与えている医療用材料と比べて、本複合材料は、著しい改善を示す。
【０００９】
以下に示される実施例にて、特定の低融点の生体適合ポリエステル、ポリカプロラクトン(ＰＣＬ)が、複合体の繊維状物質の第１のポリエステルと、ホスト媒体での第２のポリエステルとしての両方の使用について調査された。試験は、分子量が異なる様々なＰＣＬを用いて実施された。しかしながら、本発明の複合材料で用いられる第１及び第２のポリエステルが、同じ種類のポリエステルを含むか、又はそれらから構成される必要はなく、或いは、同じ分子量を有さなくともよいことは明らかである。
【００１０】
実施例では、注入可能なＰＣＬベースの複合材料は、様々な分子量のＰＣＬを選んで、約６０℃の融点以上に加熱することによって調製された。エレクトロスピニングされた(electrospun)ＰＣＬ繊維スキャフォールドが、ホスホン酸ポリマーで機能化(functionalisation)されて、また、されないで、次に溶解したＰＣＬ中に分散された。様々なサンプルが、骨構造を模倣するソウボーン(sawbone)に注入され、引張試験を実施して、本発明によるＰＣＬベースの複合材料とソウボーンとの界面引張強さ(interfacial  tensile  strength)を調べた。以下に示すように、本発明による材料についての結果が、ソウボーンと市販の骨セメントとの間の界面引張強さと比較された。本発明による複合材料は、界面引張強さについて、市販の材料を超える、驚くべき且つ予想外の大幅な増加を示した。
【００１１】
本発明の第１の形態による複合材料では、第１及び第２のポリエステルの少なくとも一方、好ましくは両方が、脂肪族ポリエステルであることが好ましい。第１及び第２のポリエステルの少なくとも一方、好ましくは両方が、約８０℃未満の融点、約２０〜７０℃の融点、更に好ましくは、約６０℃の融点を有することが好ましい。
【００１２】
本発明の第１の形態の特に好ましい実施形態において、第１及び第２のポリエステルの少なくとも１つ、好ましくは両方はポリカプロラクトンである。
【００１３】
繊維状物質は、約１〜２０％(ｗ／ｗ)の第１及び第２のポリエステルの少なくとも１つ、好ましくは両方を含んでよく、好ましくは、約１０％(ｗ／ｗ)の第１及び第２のポリエステルの少なくとも一方を含んでよい。
【００１４】
第１及び第２のポリエステルの少なくとも一方は、約２０，０００〜１５０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量、好ましくは３０，０００〜１１０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量、更に好ましくは、約４５，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有してよい。
【００１５】
複合材料の繊維含有量は、約１〜３０％(ｗ／ｖ)、好ましくは、約５〜２０％(ｗ／ｖ)であってよい。下記の実施例は、上述の範囲の上限近くの繊維含有量が、より強い界面強さを有する複合材料を提供し得ることを示唆している。高い界面強さが複合材料の特に重要な特性である用途において、複合材料の繊維含有量は、上記の範囲、例えば、約１０〜２５％(ｗ／ｖ)、又は約１５〜２２％(ｗ／ｖ)の範囲の上限近くであるのが好ましい。
【００１６】
第１のポリエステルの平均分子量は、第２のポリエステルの平均分子量と略同じであってよい。或いは、第１及び第２のポリエステルを組み込んでいる最終的な複合材料の所望の特性に応じて、第１のポリエステルの平均分子量は、第２のポリエステルの平均分子量と異なっていてもよい。
【００１７】
任意の大きさ及び／又は形状の繊維が、本発明の複合材料中の繊維状物質に利用できる一方、繊維状物質内の繊維は、サブミクロンの平均直径を、例えば、約１０〜１０００ナノメートルの範囲の平均直径、好ましくは、約１００〜５００ナノメートル、更に好ましくは、２００〜４００ナノメートルを有することが好ましい。特に、直径は、約２５０〜３００ナノメートルの平均直径を有することが好ましい。
【００１８】
繊維状物質内の繊維は、ほぼ規則的に配置、部分的に規則的に配置、又は基本的に不規則な配置されてよい。最終的な複合材料の強さが増加するので、繊維は、概ね規則的に配置されることが好ましい。下記の実施例において、倍率が様々なレベルの画像を提供される。それらは、ホスト媒体中にて、繊維状物質の繊維がどのように整列配置されているかを示す。
【００１９】
繊維状物質は、多孔性であることが好ましい。繊維状物質の構造全体に渡って細胞の浸入が可能となり、非多孔性材料と比較して、細胞成長のために表面積を大きくできることから、多孔性であることが有利である。多孔性の繊維状物質はまた、繊維状物質によって支持される成長細胞に栄養分を浸透させることを容易にする。加えて、繊維状物質に多孔性構造を与えることは、繊維状物質の様々な物理的、化学的及び生体的特性を、それらが特定の用途に合うように調整する操作及び制御する手段を提供する。
【００２０】
少なくとも１種、可能であれば２種、３種、４種又はそれ以上の種類のホスホン酸ポリマーが、繊維状物質、ホスト媒体、又は、繊維状物質及びホスト媒体の両方に含まれることが好ましい。
【００２１】
その又は各ホスホン酸ポリマーは、繊維状物質の繊維材料に組み込まれてよく、及び／又は、少なくとも繊維状物質の領域全体に渡ってコーティングとして与えられてよい。このように、繊維状物質の繊維の一部又は全てが、１又は複数の種類のホスホン酸ポリマーから形成されてよく、及び／又は、繊維状物質の繊維の一部又は全てが、１又は複数の種類のホスホン酸ポリマーを含むコーティングを与えられてよい。さらに、繊維は、１種類のホスホン酸ポリマーから形成されるか、又はそれを含んでよく、コーティングは、種類が異なるホスホン酸ポリマーから形成されるか、又はそれを含んでよい。加えて、ホスホン酸部分(phosphonic  acid  moieties)は、繊維状物質表面上の化学反応によって、又は、ホスホン酸部分を含む適当な分子で繊維状物質に機能を付与することによって、形成されてよい。
【００２２】
その又は各ホスホン酸ポリマーは、任意の簡便な手段で、例えば、第２のポリエステルと、ホスト媒体中にあることを意図されるその他のポリマーと随意選択的に共重合することで、ホスト媒体に組み込まれてよい。又は、更なる例として、第２のポリエステルをホスホン酸ポリマーと、及び、ホスト媒体中にあるすることを意図される任意のポリマーと随意選択的に、混合、混成、又は組み合わされてよい。
【００２３】
本明細書中で、「ホスホン酸ポリマー」という場合、ホスホン酸基及び重合可能部分(例えばビニル基)を組み込んでいるモノマーの重合化により作製される任意の種類のポリマーを含んでおり、任意選択的に他の１又は複数種のモノマーと組み合わされる。本明細書中で、「ホスホン酸ポリマー」という場合、ホスホン酸塩のポリマーを含むことも理解できるであろう。更に、前述のポリマーは、少なくとも１つのホスホノ部分(phosphono  moiety)又はホスフィノ部分(phosphino  moiety)を含んでよい。
【００２４】
繊維状物質又はホスト媒体が、１又は複数の種類のホスホン酸ポリマーを含む好ましい実施例において、繊維状物質及び／又はホスト媒体は、ポリマー骨格に沿ったペンダント基として、リン原子を組み込んでいる。これは、骨粗鬆症やパジェット病などの病気を治療するために用いるビスホスホネート薬の活性成分と似ている。本発明の複合材料は、故に、骨のヒドロキシアパタイトの主要な構成要素と結合し、破骨細胞を再吸収(resorb)することによって、取り込まれる(internalised)能力を有している。関連材料を含む組織スキャフォールドの化学的分析は、同時係属中である出願人の国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／００１４８２の対象であって、リン濃度が増加した領域内にてカルシウムが集中し、リンとカルシウムの間に結合があることを示唆していることを明らかにした。インビトロ及びインビボでの研究は、細胞付着及び増殖と、細胞外基質の形成とに繋がる、スキャフォールドとの細胞間相互作用を示した。
【００２５】
本発明の複合材料では、繊維状物質及び／又はホスト媒体は、１又は複数の種類のホスホン酸ポリマーを、適切な任意の量で含んでよい。少なくとも１種のホスホン酸ポリマーの総量は、約０．１〜３０％(ｗ／ｖ)であることが好ましく、約１〜２０％(ｗ／ｖ)であることがより好ましい。ホスホン酸ポリマーの総量は、繊維状物質だけから得られてよく、この場合、繊維状物質のみが任意のホスホン酸ポリマーを含む。或いは、複合材料に存在するホスホン酸の全てが、ホスト媒体に与えられてもよい。または、更なる選択肢として、繊維状物質及びホスト媒体の両方が、幾らかのホスホン酸ポリマーを含んでおり、それは、ほぼ同程度の量の同じ種類のホスホン酸ポリマーであってよく、ほぼ同数の分子量を有してよい。或いは、繊維状物質中のホスホン酸ポリマーの種類、量、及び／又は分子量は、ホスト媒体中のものと異なっていてもよい。
【００２６】
好ましい実施例において、第１のホスホン酸ポリマーは、繊維状物質に含まれる。第１のホスホン酸ポリマーは、繊維状物質中の繊維に化学的に付着されてよく、及び／又は、第１のポリエステル及び第１のホスホン酸ポリマーの混合物、ブレンド又は組合せに含まれてよい。繊維状物質は、約０．１〜３０％(ｗ／ｖ)の第１のホスホン酸ポリマーを含んでよく、好ましくは、約１〜２０％(ｗ／ｖ)の第１のホスホン酸ポリマーを含んでよい。
【００２７】
他の好ましい実施形態において、第２のホスホン酸ポリマーが、ホスト媒体に含まれる。ホスト媒体は、約０．１〜３０％(ｗ／ｖ)の第２のホスホン酸ポリマーを含んでよく、好ましくは、約１〜２０％(ｗ／ｖ)の第２のホスホン酸ポリマーを含んでよい。
【００２８】
本発明の複合材料に組み込まれるホスホン酸ポリマーへと形成される開始物質は、ホスホン酸オリゴマー、ホモポリマー、又はヘテロ多量体(例えば、コポリマー体、ターポリマーなど)でもよいが、１又は複数の他のポリマーと結合する任意のホスホン酸部分の混合物又はブレンドであってもよい。ポリマーの分子量は、目的とするポリマーの用途に応じて、(調節体(regulatory  bodies)によって、「ポリマー」として規定される)ポリマーを形成する数モノマー単位の数百万の組合せがあり得る。分子量は、約１００ｇ／ｍｏｌ乃至５００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲にあるのがより好ましく、約１００ｇ／ｍｏｌ〜２００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲にあるのが最も好ましい。
【００２９】
好ましい実施例において、ホスホン酸ポリマーは、例えば、ビニルホスホン酸(ＶＰＡ)といった、ホスホン酸モノマーのホモポリマーに由来する。或いは、ホスホン酸ポリマーは、第２の種類の重合可能なモノマーによって共重合される(copolymerised)ホスホン酸モノマーのコポリマー体から形成できる。より好ましいコポリマー性モノマーは、例えば、アクリル酸及びメタアクリル酸モノマー(一般的に、本明細書において、「(メセドリン)アクリル酸」と称される)モノマー)等の重合性カルボン酸モノマーを含む。
【００３０】
本発明の好ましい実施例に従って、ポリマーは、ホスホノ成分及び／又はホスフィノ成分から選択される活性成分を組み込んでよい。ホスホノ成分又はホスフィノ成分は、基本的に、ビニルホスホン酸(ＶＰＡ)(ビニリデン−１，１)、ビニリデン−１，１−ジホスホン酸(ＶＤＰＡ)、ホスホノ置換モノ又はジカルボン酸、次亜リン酸、或いは次亜リン酸のアルカリ金属塩等の塩を含んでよい。例えば、ホスホノ成分は、基本的に、ＶＰＡ、ＶＤＰＡ、又はホスホノ―コハク酸のホモポリマーからなってよい。
【００３１】
複合材料の組成は、１又は複数の添加された成分を更に含んでよく、例えば、不飽和スルホン酸、飽和若しくは不飽和カルボン酸、不飽和アミド、第１若しくは第２アミン、ポリアルキレンイミン、又はアミン末端ポリアルキレングリコールが挙げられる。例えば、ポリマー組成物は、基本的に、ビニルホスホン酸(ＶＰＡ)とビニルスルホン酸(ＶＳＡ)とのコポリマー、又はビニルスルホン酸とアクリル酸(ＡＡ)、メタアクリル酸(ＭＡＡ)、若しくはアクリルアミドとのコポリマーからなってよい。代わりに、ポリマー組成物は、基本的に、ＶＤＰＡとＶＳＡとのコポリマー、又は、ＶＰＤＡと、ＡＡ、ＭＡＡ、若しくはアクリルアミドとのコポリマーからなってよい。別の例として、ポリマー組成物は、基本的に、ＶＤＰＡと、ＶＳＡと、ＡＡ、ＭＭＡ又はアクリルアミドの何れか１つとのターポリマーからなってよい。別の例として、ポリマー組成物は、基本的に、ＶＤＰＡと、又はＶＰＡとＶＤＰＡの混合物と、以下の何れか１つとの反応産物からなってよい：
ａ．第１級アミン、
ｂ．第２級アミン、
ｃ．ポリエチレンイミン、
ｄ．アミン末端ポリエチレン若しくはポリプロピレングリコール(例えばジェフアミン(jeffamines))、及び／又は、
ｅ．次亜リン酸若しくはその塩。
【００３２】
繊維材料用の繊維状繊維で用いられるため及び／又はホスト媒体に組み込まれるのに特に好ましいコポリマーは、ポリ(ビニルホスホン酸−ｃｏ−アクリル酸))(Ｐ(ＶＰＡ−Ｃｏ−ＡＡ)である。
【００３３】
前述のポリマー、コポリマー又はターポリマーは何れも、少なくとも１種のホスホノ部分又はホスフィノ部分を含んでよいことは理解できるであろう。
【００３４】
本発明による複合材料の繊維状物質又はホスト媒体は、第１及び第２の低融点ポリエステルに加えて、１又は複数の生体適合性のポリマーを組み込んでよい。好ましくは、繊維状物質の繊維及び／又はホスト媒体は、ポリカプロラクトン(ポリ−ε−カプロラクトン、即ち、ＰＣＬ)から製造されるか、ポリカプロラクトンを含む。ＰＣＬは、米国食品医薬品局(ＦＤＡ)で承認された生体適合材料であり、本発明による複合材料での用途に非常に適している。本発明によれば、適切な量の１又は複数の他の生体適合性ポリマーが、本発明の複合材料に組み込まれてよく、例えば、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)、ポリ(ラクト−ｃｏ−グリコール酸)、及び／又は、ポリ(メタクリル酸メチル)が挙げられる。
【００３５】
本発明の第１の形態の好ましい実施例において、
ＰＣＬ及びＰ(ＶＰＡ−Ｃｏ−ＡＡ)を含むホスト媒体と、
ＰＣＬ及びＰ(ＶＰＡ−Ｃｏ−ＡＡ)から、又は、ＰＣＬとそれに化学的に付着するＰ(ＶＰＡ−Ｃｏ−ＡＡ)から形成されており、ホスト媒体に分散された繊維状物質とを含む、
注入可能な生体適合複合材料が提供される。
【００３６】
更に、本発明の好ましい実施例において、複合材料は、イオン化合物を、例えば、硫酸バリウム及び／又は酸化ジルコニウム等の放射性イメージングで用いられる種類の放射線不透過性化合物を更に含む。複合材料は、望ましい任意の量の放射線不透過性化合物を含んでよく、その量は、例えば約１〜５０重量％であり、１０〜４０重量％がより好ましい。下記の実施例に関して、硫酸バリウム(５ｗｔ％)のような比較的少量の放射線不透過性化合物を本発明の複合材料に加えることだけでも、複合材料の界面引張強さに重大な影響を及ぼすという予想外のことが明らかとなった。
【００３７】
本発明の第２の形態は、第２の生体適合性低融点ポリエステルを含むホスト媒体に分散された第１の生体適合低融点ポリエステルを含む繊維状物質を備える注入可能な複合材料を生成する方法を提供することであり、該方法は、ホスト媒体をその融点以上の温度に加熱して、溶解したホスト媒体に繊維状物質を分散する工程を含む。
【００３８】
本発明の第３の形態は、標的部位に複合材料を与えるための方法であって、複合材料は、第２の生体適合低融点ポリエステルを含むホスト媒体に分散された第１の生体適合低融点ポリエステルを含む繊維状物質を備えている。該方法は、溶解状態において、ホスト媒体を標的部位に送出する工程であって、繊維状物質が溶解したホスト媒体中に分散されている工程と、その後、ホスト媒体及び／又は繊維状物質を硬化(curing)させる工程とを含む。
【００３９】
硬化は、適切な任意の手段によって実施できるが、特に適切な方法は、ホスト媒体及び／又は繊維状物質を融点未満に冷却することによって硬化させることである。
【００４０】
硬化は、標的部位への送出後に、可能な限り迅速に実施されることが好ましい。硬化は、５分未満、好ましくは約３０秒〜３分、最も好ましくは約９０秒で実施されることが好ましい。この最も短い硬化時間は、後述する実施例で説明されるように、本発明の複合材料の例示的な実施形態において実施される。
【００４１】
複合材料の送出は、標的部位で繊維状物質の繊維を概ね揃えるような方法で実施されることが好ましい。単純で簡易な送出方法は、注入である。
【００４２】
本発明の複合材料が送出される適当な標的部位は、例えば、ケージタイプの脊椎固定装置のような脊椎固定インプラントにより規定された部位を含んでおり、ケージタイプの脊椎固定装置の内部は、本発明の複合材料の量を受け入れる空間を規定している。故に、ケージが、外科医により適切な手術部位にて挿入されて、その後、複合材料は、ケージを適当な位置に固定して、その複合材料へと骨が成長するのを促すことを助ける。複合材料の繊維状物質及び／又はホスト媒体が１又は複数のホスホン酸ポリマーを含む実施形態によって、骨成長は、特に促進される。この後の特徴はまた、以下の実施例に示される結果が示唆するように、インプラントと隣接する椎骨との間の接合の強さを増加させることに寄与している。実施例では、比較的少量(１．５％)のホスホン酸ポリマーを繊維状物質とホスト媒体に加えるだけで、ホスホン酸ポリマーを含まない複合材料を超えて、複合材料の界面引張強さが増加した。
【００４３】
標的部位自体は、人間又は動物の脊椎、またはそれに隣接した場所であってよい。即ち、骨セメント等が固定又は安定化のために以前に用いられた患者の脊椎で規定される部位に、本発明の複合材料が直接与えられることが想定される。繊維状物質とホスト媒体がＰＣＬを含んでいるような、本発明の好ましい実施形態による複合材料を用いた優れた利点は、ＰＣＬが低融点(約６０℃)であることで、約８０℃に加熱することによって、複合材料を溶解できて、次に、溶けている間に標的部位に直接注入できることである。注入は、投与の方法として簡単で便利な方法というだけでなく、注入のプロセスは、標的部位に運んでいる間に、繊維状物質の繊維を揃えることを助けて、最終的に硬化された材料の強度が増加する。
【００４４】
本発明の第４の形態は、患者の脊椎の、又はそれに隣接した標的部位において、脊椎安定化又は固定を必要とする患者の脊椎疾患を治療する方法を提供する。該方法は、標的部位に複合材料を与える工程であって、複合材料は、第２の生体適合低融点ポリエステルを含むホスト媒体に分散された第１の生体適合低融点ポリエステルを含む繊維状物質を備えている。該方法は、溶解状態にて、繊維状物質が溶解したホスト媒体に分散している場合に、ホスト媒体を標的部位に送出する工程と、その後に、ホスト媒体及び／又は繊維状物質を硬化させる工程とを含む。
【００４５】
本発明の第５の形態は、本発明の第１の形態によるインプラントと注入可能な複合材料とを備える脊椎安定化又は固定化のための医療装置を提供する。インプラントは、注入可能な複合材料を受け入れる空間を規定してよい。
【００４６】
本発明の第６の形態は、脊椎安定化又は固定化を必要とする患者の脊椎疾患の治療用の注入可能な医薬を提供することであり、当該医薬は、本発明の第１の形態に従った注入可能な複合材料を含んでいる。
【００４７】
本発明のより好ましい例示のための実施の形態が、以下に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】図１は、本発明の複合材料である様々な材料とソウボーンとの界面引張強さを測定する引張実験に用いられた装置の概略図である。
【図２】図２(ａ)及び(ｂ)は、繊維状物質を全く含んでおらず、本発明によらない硬化したＰＣＬ含有ポリマー表面の走査型電子顕微鏡(ＳＥ)画像である。図２(ｃ)乃至(ｈ)は、本発明の硬化した複合材料であって、ＰＣＬベースの繊維状物質を含む硬化したＰＣＬ含有ポリマーのＳＥＭ画像である。
【図３】図３は、繊維含有量と界面引張強さの関係のグラフである。線形回帰フィッティングが、値をフィッティングするために用いられた。データは、平均±標準偏差(ＳＤ)として報告され、ｎ＝６、ｐ＜０．０００１は、傾きが、有意にゼロではないことを意味する。
【図４】図４は、市販の骨セメントと、ＰＣＬポリマー対照(即ち、繊維状物質を含まないＰＣＬポリマー)と、本発明による複合材料とを含む様々な異なる材料について測定した界面引張強さのグラフである。界面強さは、３つの複合材料と骨セメントの間で、大きく異なる。ｎ＝６、ｐ＜０．０００。
【図５】図５は、市販の骨セメントと、ＰＣＬポリマー対照(即ち、繊維状物質を含まないＰＣＬポリマー)と、本発明による複合材料とを含む様々な異なる材料について測定した界面引張強さのグラフであり、一部の材料は、異なる量の硫酸バリウムを含んでいる。界面強さは、３つの複合材料と骨セメントの間で大きく異なる。ｎ＝６、ｐ＜０．０００。
【図６】図６は、分子量が異なるＰＣＬベースポリマーとソウボーンについて測定した界面引張強さのグラフである。ｎ＝６、ｐ＜０．０００１。
【図７】図７は、本発明によるＰＣＬベース複合材料内にて並べられた繊維の分布を示すグラフであって、主として、シリンジからの複合材料の注入によって繊維が揃えられる。
【図８】図８は、市販の骨セメントと、ＰＣＬポリマー対照(即ち、繊維状物質を含まないＰＣＬポリマー)と、本発明による複合材料を含む、様々な材料の接触角度のグラフである。データは、平均±標準偏差(ＳＤ)ｎ＝６として報告される。
【図９】図９は、本発明によるＰＣＬベースの複合材料に関した、時間による温度変化のグラフである。線型回帰フィッティングは、点のフィッティングに用いられた。
【図１０】図１０は、異なる平均分子量(Ｍｎ)を有するＰＣＬベースの３つのポリマーに関した、温度に対する粘性のグラフである。ｎ＝６、ｐ＜０．０００１。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
[実施例]
＜ステップ１：ＰＣＬ繊維状物質のエレクトロスピニング＞
ゲル浸透クロマトグラフィ(ＧＰＣ)(Applied  Chromatography  Systems  Ltd)で特定されたポリカプロラクトン(ＰＣＬ)(Ｍｎ＝１０３，０００ｇｍｏｌ−１)が選択されて、英国のシグマアルドリッチ社から購入した。５０℃のアセトンにＰＣＬを溶解させて、１２時間連続して撹拌することで、１０％(ｗ／ｖ)のポリマー溶液を調整した。
【００５０】
１０％(ｗｔ／ｗｔ)濃度のＰＣＬ溶液を、ステンレス鋼製針と接続された１０ｍｌのプラスチック製シリンジに入れた。２０ｋＶの電圧を、針の先端と接地電極との間に印加した。５０μｌ／分の流速を用いて、針の先端と接地電極との間の距離を、１５ｃｍに維持した。エレクトロスピニングされたＰＣＬ繊維を、接地電極上に固定されたアルミニウムホイルに堆積させた。２０分後に、６６μｍの平均厚さを有する繊維状物質が形成された。その後、アルミニウムホイルから繊維状物質を注意深く取り除いた。
【００５１】
エレクトロスピニングＰＣＬ繊維状物質はまた、ホスホン酸ポリマー(ポリ(ビニルホスホン酸−ｃｏ−アクリル酸)；Ｐ(ＶＰＡ−Ｃｏ−ＡＡ))を用いて、２つの異なる方法で機能化された。２つの異なる方法は、加水分解及びエステル化反応の両方を用いた化学的付着と、共エレクトロスピニングである。
【００５２】
＜ステップ２：適切な温度でのＰＣＬポリマーの加熱＞
ＰＣＬペレット(ＰＣＬ、Ｍｎ≒１０３，０００ｇｍｏｌ−１及び４５，０００ｇｍｏｌ−１)をオーブンに入れて、８０℃で１２時間加熱した。加熱後、溶融したＰＣＬポリマーは、２ｍｍのサイズのノズルを有する２ｍｌのプラスチック製シリンジに移された。ＰＣＬポリマーが、ノズルから注入できることが確認された。注入後、ＰＣＬポリマーの温度は、直ちに６０℃に下がった。ポリマーは、９０秒後に硬化した。
【００５３】
＜ステップ３：小さなサイズにするためのＰＣＬスキャフォールドの破壊＞
比較試験用の注入可能な複合材料のサンプルを形成するために、ＰＣＬ繊維状物質のサンプルが、機能付与を有した状態で、又は有さずに、５ｍｍ×５ｍｍサイズの小さな断片に切断された。
【００５４】
＜ステップ４：ＰＣＬベース複合材料の注入＞
小さなサイズに断片化されたＰＣＬ繊維状物質を、溶融したＰＣＬポリマーに加えて、金属スプーンを用いて８０℃で撹拌し、溶融したポリマー全体に渡って繊維状物質を分散させた。形成された複合材料を、次に、柱形状に巻いて、オーブンに戻して、複合材料の温度を８０℃にした。
【００５５】
次に、２ｍｍノズルを有する２ｍｌのプラスチック製シリンジに複合材料を移した。シリンジを、８０℃のオーブンから直ちに取り出して、セルラーリジッドポリウレタンフォーム(cellular  rigid  polyurethane  foam)で作られたソウボーンに複合材料を注入した。ソウボーンは、図１に示すように、５ｍｍ×５ｍｍ×５ｍｍサイズの孔と、ソウボーン面上にある５ｍｍ×５ｍｍサイズの型(mould)とを有していた。この装置は、以下に更に詳細に記載される引張試験を実施するために用いられた。注入後、複合材料の温度は、直ちに６０℃まで下がり、複合材料は９０秒後に硬化した。
【００５６】
＜ステップ５：引張試験＞
インストロン１１２２装置が用いられて、各サンプルとソウボーンとの間の界面引張結合強さを測定するために、各サンプルに必要な力が加えられた。各サンプルには、２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で、ソウボーンの頂上面に対して垂直に引っ張り力が加えられた。
【００５７】
＜繊維構造の調査＞
図２(ａ)及び(ｂ)は、注入後に硬化したＰＣＬポリマー面を示すＳＥＭ画像である。つまり、これらは、対照として作用した。図２(ｃ)及び(ｄ)は、ＰＣＬ繊維状物質を含む硬化したＰＣＬポリマーを示すＳＥＭ画像である。図２(ｅ)は、８０℃の実験温度によって、ＰＣＬスキャフォールドが、どのようにＰＣＬポリマーへと溶け始めるかを示すＳＥＭ画像である。図２(ｆ)乃至(ｈ)は、引張試験装置に複合材料を注入する間に複合材料へ加えられた機械的な引っ張り力によって、ＰＣＬ繊維がどのように繊維材料中にて揃えられるかを示すＳＥＭ画像である。
【００５８】
図２(ａ)乃至(ｈ)によれば、複合材料内にエレクトロスピニングＰＣＬ繊維が存在しており、それらは、引張試験の間で使用された８０℃の高い実験温度で溶け始めたことが分かる。繊維の配置は、試験装置に注入する間に曝される繊維へのせん断力に依存している。これは、ＰＣＬ繊維の向きが、ＰＣＬベースの複合材料の機械的特性を強化すると期待させる。
【００５９】
＜引張試験＞
界面結合強さとＰＣＬベース複合材料の繊維量との関係が検討された。
【００６０】
本発明による複合材料では、引張試験中にて、注入された複合材料周りのソウボーンが壊れて、複合材料と共に引き抜かれた。ソウボーンと本発明による複合材料との間の界面引張接合強さは、２．６±０．４ＭＰａとして計算された。これは、ソウボーンを砕くために必要な力よりも大きい。
【００６１】
純粋なＰＣＬポリマー対照(ＰＣＬ、Ｍｎ≒４５，０００ｇｍｏｌ−１)を、８０℃で溶解して、冷却後、２ｍｍ厚さのフィルムが形成された。ＰＣＬフィルムの引張強さは、同じインストロン装置を用いて、５０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で試験された。ＰＣＬフィルム対照の引張強さは、２５．２±３．８ＭＰａと計算された。
【００６２】
図３は、サンプルの繊維材料が増加するにつれて、本発明によるＰＣＬベースの複合材料とソウボーンとの間の界面引張接合の強さが増加したことを示している。
【００６３】
図４は、異なる一連の材料とソウボーンの界面引張強さを試験するために行われた一連の引張試験の結果を示す。「ＰＣＬ」は、ＰＣＬポリマー対照を示しており、そのＰＣＬは、Ｍｎ＝４５，０００を有する。「Ｃ１」は、本発明によるＰＣＬベースの複合材料を示すが、ホスホン酸ポリマーを含んでいない。「Ｃ２」は、本発明によるＰＣＬベースの複合材料を示すが、化学的付着(chemical  attachment)を用いてＰＣＬ繊維に接合されたＰ(ＶＰＡ−Ｃｏ−ＡＡ)を含んでいる。「Ｃ３」は、Ｃ２に類似した複合材料であるが、Ｐ(ＶＰＡ―Ｃｏ―ＡＡ)は、ＰＣＬと共に共エレクトロスピニングされて、繊維状物質中の繊維を形成している。Ｃ１、Ｃ２及びＣ３において、Ｍｎ≒４５，０００ｇｍｏｌ−１のＰＣＬポリマーが、ホスト媒体として使われた。図７に示す結果では、ｎ＝６、ｐ＜０．０００１である。
【００６４】
図４に示された引張試験の結果は、ソウボーンからＰＣＬ対照を引き抜くために要した力(「ＰＣＬ」)が、０．７３±０．１７ＭＰａであることを示す。化学的に付着したホスホン酸を含むＰＣＬ複合物を引き抜くために要した力(「Ｃ２」)は、２．８９±０．１２ＭＰａであった。その他のＰＣＬ複合材料を引き抜くために必要な力(「Ｃ３」)は、２．６８±０．２３ＭＰａであった。ソウボーンから骨セメントを引き抜くために要した界面結合強さは、０．５３±０．２ＭＰａであった。
【００６５】
骨の破損が、１．３７〜１．４７ＭＰａの引張強さで見られたことが報告されている。本発明によるポリマー複合材料とソウボーンの界面結合強さは、より大きくて、２．６８±０．２３ＭＰａ及び２．８９±０．１２ＭＰａである。移植４週間後における、ＰＭＭＡベースの生理活性骨セメントと骨との間の界面引張強さは、０．３５ＭＰａを示すことが分かっている。従って、本発明によるＰＣＬベース複合材料は、ＰＭＭＡベースの生理活性骨セメントよりも優れた結果を示している。図４に示されるデータの統計学的評価は、ＧｒａｐｈＰａｄ(登録商標)ソフトウェアパッケージを用いて実施された。データは、平均±標準偏差(ＳＤ)がｐ＜０．０００１の有意水準にあると報告されている。反復測定を用いた一元配置ＡＮＯＶＡが、グループを比較するために実行された。
【００６６】
図５は、異なる一連の材料とソウボーンとで実行された引張試験の結果を表す。図５に示す結果では、ｎ＝６、ｐ＜０．０００１である。
・「ＰＣＬ」は、Ｍｎ≒４５，０００ｇｍｏｌ−１であるＰＣＬポリマー対照を示す。
・「５％ＢａＳＯ４」は、Ｍｎ≒４５，０００ｇｍｏｌ−１であるＰＣＬに５重量パーセント硫酸バリウムを加えた、本発明の複合材料を示す。
・「１０％ＢａＳＯ４」は、Ｍｎ≒４５，０００ｇｍｏｌ−１であるＰＣＬに１０重量パーセント硫酸バリウムを加えた、本発明による複合材料を示す。
・「２０％ＢａＳＯ４」は、Ｍｎ≒４５，０００ｇｍｏｌ−１であるＰＣＬに２０重量パーセント硫酸バリウムを加えた、本発明による複合材料を示す。
・「３０％ＢａＳＯ４」は、Ｍｎ≒４５，０００ｇｍｏｌ−１であるＰＣＬに３０重量パーセント硫酸バリウムを加えた、本発明による複合材料を示す。
・「４０％ＢａＳＯ４」は、Ｍｎ≒４５，０００ｇｍｏｌ−１であるＰＣＬに４０重量パーセント硫酸バリウムを加えた、本発明による複合材料を示す。
・「１．５％ＰＰ繊維、１．５％ＰＰマトリックス」は、１．５％Ｐ(ＶＰＡ−Ｃｏ−ＡＡ)で共エレクトロスピニングされたＰＣＬ繊維を含み、ＰＣＬホスト媒体(ＰＣＬ、Ｍｎ≒４５，０００ｇｍｏｌ−１)に、１．５％Ｐ(ＶＰＡ−Ｃｏ−ＡＡ)を加えた本発明による複合材料を示す。
・「３％ＰＰ繊維、３％ＰＰマトリックス」は、３％Ｐ(ＶＰＡ−Ｃｏ−ＡＡ)で共エレクトロスピニングされたＰＣＬ繊維を含み、ＰＣＬホスト媒体(ＰＣＬ、Ｍｎ≒４５，０００ｇｍｏｌ−１)に、３％Ｐ(ＶＰＡ−Ｃｏ−ＡＡ)を加えた本発明による複合材料を示す。
【００６７】
図から分かるように、硫酸バリウムの量を増加させることで、材料の界面引張強さが増加した。ホスホン酸ポリマーの量を増加することを含む場合も同じである。ホスホン酸ポリマーの添加の効果は、これらの試験で実施された合成ソウボーンのプラスチックよりも、本物の骨において更に増加すると想定される。
【００６８】
分子量が異なるＰＣＬが用いられて、ＰＣＬとソウボーンの間の界面結合強さを調べた。結果は、図６に示されており、Ｍｎ≒４５，０００ｇｍｏｌ−１からＭｎ≒１０３，０００ｇｍｏｌ−１にＰＣＬ分子量を増加させることで、界面結合強さが、０．７３±０．１７ＭＰａから２．７±０．４１ＭＰａに増加することが認められる。データは、平均±標準偏差(ＳＤ)がｐ＜０．０００１の有意水準にあると報告されている。反復測定を用いた一元配置ＡＮＯＶＡが、グループを比較するために実行された。
【００６９】
＜繊維の配置＞
各サンプルの注入に起因するＰＣＬ複合材料の繊維の配置を、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて測定した。図７は、注入プロセスの間にそれらに加えられたせん断力の結果として、複合材料の繊維がどのように十分に揃えられるかを実証している。
【００７０】
＜水接触角＞
接触角測定は、市販の骨セメントと、ＰＣＬポリマー対照と、異なる２つの方法によって機能化された、ホスホン酸ポリマーを含む本発明によるＰＣＬベース複合材料とについて行われた。図８に結果を示す。
【００７１】
ＰＣＬポリマー対照表面上での水接触角の値は、１２２度であり、疎水表面を示した。
【００７２】
骨セメント上での水接触角は、約１１０度であり、骨セメントの表面も、疎水表面を示した。
【００７３】
対照的に、本発明による異なる２つの機能化されたＰＣＬベースの複合材料の各表面上での水の接触角は、９０度未満であって、これは、複合材料が親水表面を有することを示している。異なる２つの機能化されたＰＣＬ複合材料の各々の表面における接触角の値は、６０度〜８０度の間にあって、骨セメントの接触角よりもはるかに小さい。この結果は、本発明による機能化されたＰＣＬ複合材料とソウボーンとの間が良好に接触及び接着していることを示唆している。
【００７４】
＜注入された複合材料の温度特性＞
図９は、本発明によるＰＣＬベース複合材料を標的部位に注入した場合における時間経過に伴う温度変化を示す。注入プロセスの開始から複合材料が硬化した時までに経過した総時間は、９０秒であった。
【００７５】
＜温度による粘性の変動＞
図１０は、異なる３つのＰＣＬのサンプルの粘性が、温度によって変化する様子を調べた結果を示している。図から分かるように、３つのサンプル全ては、非常に類似した特性であって、同じ温度において、最も低分子のポリマーは、他の２つのポリマーよりも低い粘性を示している。
【図１】
2014506506.tif 000003
【図２ａ】
2014506506.tif 000004
【図２ｂ】
2014506506.tif 000005
【図２ｃ】
2014506506.tif 000006
【図２ｄ】
2014506506.tif 000007
【図２ｅ】
2014506506.tif 000008
【図２ｆ】
2014506506.tif 000009
【図２ｇ】
2014506506.tif 000010
【図２ｈ】
2014506506.tif 000011
【図３】
2014506506.tif 000012
【図４】
2014506506.tif 000013
【図５】
2014506506.tif 000014
【図６】
2014506506.tif 000015
【図７】
2014506506.tif 000016
【図８】
2014506506.tif 000017
【図９】
2014506506.tif 000018
【図１０】
2014506506.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成25年10月10日(2013.10.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第２の生体適合性低融点ポリエステルを含むホスト媒体に分散された第１の生体適合性低融点ポリエステルを含む繊維状物質を備えており、
少なくとも１つのタイプのホスホン酸ポリマーが、繊維状物質及び／又はホスト媒体に含まれる、注入可能な複合材料。
【請求項２】
第１及び第２のポリエステルの少なくとも一方が、脂肪族ポリエステルである、請求項１に記載の注入可能な複合材料。
【請求項３】
第１及び第２のポリエステルの少なくとも一方が、約８０℃より低い融点を示す、請求項１又は請求項２に記載の注入可能な複合材料。
【請求項４】
第１及び第２のポリエステルの少なくとも一方が、ポリカプロラクトンである、請求項１乃至３の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項５】
繊維状物質は、約１〜２０％(ｗ／ｗ)の第１及び第２のポリエステルの少なくとも一方を含む、請求項１乃至４の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項６】
第１及び第２のポリエステルの少なくとも一方は、約２０，０００〜１５０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する、請求項１乃至５の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項７】
複合材料の繊維含有量が、約１〜３０％(ｗ／ｖ)である、請求項１乃至６の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項８】
繊維状物質中の繊維が、サブミクロンの平均直径を有する、請求項１乃至７の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項９】
繊維状物質は多孔性である、請求項１乃至８の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項１０】
複合材料に含まれる少なくとも１つの種類のホスホン酸ポリマーの総量は、約０．１〜３０％(ｗ／ｖ)である、請求項１乃至９の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項１１】
第１のホスホン酸ポリマーは、繊維状物質に含まれる、請求項１乃至１０の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項１２】
第２のホスホン酸ポリマーは、ホスト媒体に含まれる、請求項１乃至１１の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項１３】
その又は各ホスホン酸ポリマーは、ホスホン酸ホモポリマー、或いは、１又は複数の他の種類のポリマーを組み込んでいるホスホン酸ヘテロポリマーである、請求項１乃至１２の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項１４】
その又は各ホスホン酸ポリマーは、ポリ(ビニルホスホン酸−ｃｏ−アクリル酸)である、請求項１乃至１３の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項１５】
その又は各ホスホン酸ポリマーの平均分子量は、約１００ｇ／ｍｏｌ〜５００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲である、請求項１乃至１４の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項１６】
複合材料は更に、硫酸バリウムを含む、請求項１乃至１５の何れかに記載の注入可能な複合材料。
【請求項１７】
複合材料は、約１〜５０重量％の放射線不透過性化合物を含む、請求項１６に記載の注入可能な複合材料。
【請求項１８】
第２の生体適合低融点ポリエステルを含むホスト媒体に分散された第１の生体適合低融点ポリエステルを含む繊維材料を含む注入可能な複合材料を調整するための方法において、
少なくとも１つのタイプのホスホン酸ポリマーが、繊維状物質及び／又はホスト媒体に含まれており、
ホスト媒体を融点以上の温度に加熱して、溶解したホスト媒体に繊維状物質を分散する工程を含む、注入可能な複合材料を調製する方法。
【請求項１９】
インプラント及び請求項１乃至１７の何れかに記載の注入可能な複合材料を含む、脊椎安定化又は固定化用の医療器具。
【請求項２０】
脊椎安定化又は固定化を必要とする患者の脊椎疾患の治療に用いられる注入可能な医薬であって、請求項１乃至１７の何れかに記載の注入可能な複合材料を含む医薬。
【国際調査報告】
2014506506.tif 000020
2014506506.tif 000021
2014506506.tif 000022