(57)【要約】電子ビーム滅菌後のポリマーステントスキャフォールドの分子量を安定化させる方法を開示する。照射されたスキャフォールドは酸素含有ガスに暴露されてそのポリマー分子量が安定化される。
2014514125.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カテーテル上に配置されたポリマーステントスキャフォールドを提供するステップと；
前記スキャフォールドを滅菌用の電子ビーム放射線に曝露するステップであって、前記曝露中に前記スキャフォールドは酸素含有ガスに曝露され、前記ガスの酸素含有量は１％を超える、前記放射線に曝露するステップと；
前記スキャフォールドを不活性ガス環境内でパッケージ化するステップとを備える；
ステントを作製する方法。
【請求項２】
前記酸素含有ガスは、空気である、
請求項１の方法。
【請求項３】
前記不活性ガス環境は、０．００２％未満の酸素含有量を有する、
請求項１の方法。
【請求項４】
前記ポリマーステントスキャフォールドは、前記電子ビームも暴露後に前記酸素含有ガスに８〜２４時間暴露される、
請求項１の方法。
【請求項５】
前記滅菌中、前記スキャフォールドは、パッケージ内への空気の浸透を可能とするパッケージ内にある、
請求項１の方法。
【請求項６】
前記放射線の暴露の線量は、２０〜５０ｋＧｙである、
請求項１の方法。
【請求項７】
前記酸素含有ガスは、前記放射線の暴露中に生成されるフリーラジカルをクエンチし、前記スキャフォールドの分子量を安定化する、
請求項１の方法。
【請求項８】
カテーテル上に配置されたポリマーステントスキャフォールドであって、空気を透過しかつ空気を含むパッケージ内に封止されている、前記スキャフォールドを提供するステップと；
パッケージ化された前記スキャフォールドを滅菌のために電子ビーム放射線に暴露するステップと；
前記放射線の暴露の後に、前記パッケージをガス不透過性パッケージ内に配置するステップであって、前記空気中の酸素が、前記放射線の暴露により生成されたフリーラジカルをクエンチする、前記配置するステップと；
両前記パッケージから空気を除去するステップと；
両前記パッケージを不活性ガスで充填して、両前記パッケージを封止するステップを備える；
ステントを作製する方法。
【請求項９】
ポリマーステントスキャフォールドを提供するステップと；
前記スキャフォールドを滅菌のために電子ビーム放射線に暴露するステップであって、前記スキャフォールドは前記滅菌中に不活性ガス環境に暴露される、前記放射線に暴露するステップと；
照射された前記スキャフォールドを空気に暴露して、前記放射線の暴露により生成されたフリーラジカルをクエンチし、前記スキャフォールドのポリマーの分子量を安定化させる、前記空気に暴露するステップと；
その期間の後、前記スキャフォールドを不活性ガス環境内に格納するステップを備える；
ステントを作製する方法。
【請求項１０】
前記放射線の暴露の線量は、２０〜５０ｋＧｙである、
請求項９の方法。
【請求項１１】
前記スキャフォールドは、少なくとも８時間空気に暴露される、
請求項９の方法。
【請求項１２】
内側のガス透過層および外側のガス不透過層を有するパッケージであって、前記内側の層および前記外側の層は内部に不活性ガス環境を有するとともに、前記内側の層および前記外側の層は封止され、ポリマースキャフォールドが前記内側の層内に配置されている、前記パッケージを提供するステップと；
前記スキャフォールドを滅菌するために電子ビーム放射線に暴露するステップと；
ある期間、前記スキャフォールドを空気に暴露させるように周囲空気と前記外側の層との間の流体連通を可能にするステップと；
前記期間の後、前記空気を除去し、前記ガス不透過パッケージを封止するステップと；
前記スキャフォールドを不活性ガス環境に格納するステップを備える；
ステントを作製する方法。
【請求項１３】
ポリマーステントスキャフォールドを提供するステップと；
前記スキャフォールドを滅菌のために電子ビーム放射線に暴露するステップであって、前記暴露中、前記スキャフォールドは、酸素と不活性ガスの混合ガスを含む、封止されたガス不透過パッケージ内にあり、前記混合ガスの酸素含有量は１％以下である、前記放射線に暴露するステップと；
前記スキャフォールドの使用まで、前記スキャフォールドを前記混合ガス内に格納するステップであって、前記混合ガス内の酸素は前記スキャフォールドのポリマー内のフリーラジカルをクエンチし、前記スキャフォールドのポリマーの分子量を安定化させる、前記格納するステップを備える；
ステントを作製する方法。
【請求項１４】
前記スキャフォールドのポリマーのＭｎは、前記格納中に１０％未満しか変化しない、
請求項１３の方法。
【請求項１５】
２日未満の前記格納後、前記フリーラジカル濃度は、５×１０−７ＤＩ／ｍｇ未満である、
請求項１３の方法。
【請求項１６】
ポリマーステントスキャフォールドを提供するステップと；
前記スキャフォールドのポリマーの最終Ｍｎを選択するステップと；
前記スキャフォールドを不活性ガス環境内で滅菌するために電子ビーム放射線を照射するステップであって、前記スキャフォールドのポリマーは前記照射後に初期Ｍｎを有する、前記放射線を照射するステップと；
照射された前記スキャフォールドのＭｎを、前記不活性ガス環境内で前記初期Ｍｎから前記最終Ｍｎまで増加させるステップと；
前記スキャフォールドを酸素含有ガスに暴露して、前記最終Ｍｎで前記スキャフォールドのＭｎを安定化させる、前記曝露するステップと；
安定化させた前記スキャフォールドを不活性ガス環境内に格納するステップを備える；
ステントを製作する方法。
【請求項１７】
前記酸素含有ガスは、空気である、
請求項１６の方法。
【請求項１８】
前記スキャフォールドのポリマーは、ＰＬＬＡであり、
前記初期Ｍｎは７０〜８０ｋＤａで、前記最終Ｍｎは８０〜１３０ｋＤａである、
請求項１６の方法。
【請求項１９】
不透過性の第１サイドを有するパッケージおよびガス透過性の第２サイドを有するパッケージであって、前記第１サイドは内部に不活性ガス環境を有し、前記第２サイドは大気を有し、ポリマースキャフォールドは前記第１サイド内に配置され、両前記サイドは両前記サイド間の流体連通なしで前記第１サイドから前記第２サイドまで前記スキャフォールドの移動を可能とする移動可能な封止材により接続されている、前記パッケージを提供するステップと；
前記スキャフォールドを滅菌するために電子ビーム放射線に暴露するステップと；
前記滅菌後のある期間の後、前記スキャフォールドを移動可能な前記封止材により前記第２サイドに移動させてステントを空気に暴露する、前記移動させるステップと；
選択した安定化時間の後、前記スキャフォールドを前記不活性ガス環境の前記第１サイドに移動させるステップと；
前記第１サイドを不活性ガスで再封止するステップを備える；
ステントを作製する方法。
【請求項２０】
ともにガス不透過性である第１サイドおよび第２サイドを有するパッケージであって、前記第１サイドは不活性ガス環境を有し、前記第２サイドは不活性ガスと酸素の混合物を有し、ポリマースキャフォールドは前記第１サイド内に配置され、両前記サイドは、弁が開くと、前記弁により前記第１サイドと前記第２サイドとの間の流体連通が可能となる、前記パッケージを提供するステップと；
前記スキャフォールドを滅菌するために電子ビーム放射線に暴露するステップと；
前記滅菌後のある期間の後、前記スキャフォールドを酸素に暴露して、前記スキャフォールド内のフリーラジカルを消滅させるために、前記第１サイドと前記第２サイドとの間の流体連通を可能にする前記弁を開くステップと；
選択した滅菌時間の後、前記弁を閉じて、前記第１サイド内の不活性ガスおよび混合物を不活性ガス環境に置換するステップを備える；
ステントを作製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリマー医療機器、特にステントを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、体内の管腔への埋込みに適合した、径方向に拡張可能なエンドプロステーゼに関する。「エンドプロテーゼ」とは体内に配置される人工装具のことである。「管腔」とは血管等の管状臓器のキャビティ（空洞）を指す。ステントはエンドプロテーゼの一例である。ステントは概して円筒形状をした機器であり、血管、または尿道および胆管等の他の解剖学的な管腔の一部を開通したままに保ち、時には拡張させる機能を有する。ステントは、血管内のアテローム硬化性狭窄の治療で使用されることが多い。「狭窄」とは体内の通路または開口部が狭くなっているかまたは収縮していることを指す。このような治療では、ステントは体内の血管を補強し、血管系の血管形成術後の再狭窄を防ぐ。「再狭窄」は、治療（バルーン血管形成術、ステント埋込み術または弁形成術）が明らかに成功した後に再発する血管または心臓弁の狭窄を指す。
【０００３】
ステントは、スキャフォールド（骨格）で構成されるのが典型であり、スキャフォールドは、構造的な要素つまりストラットを相互連結したパターンつまり網状組織を含み、ストラットは、線材、チューブ、または素材を円筒形にロール加工したシートで形成される。このスキャフォールドは、物理的に開通を維持し、必要に応じて通路の壁を拡張もするのでその名が付けられた。典型的にはステントは、治療部位に送達され展開可能となるように、カテーテル上に圧縮つまりクリンピング（圧着）される。
【０００４】
送達には、カテーテルを用いてステントを細い管腔に挿入し、治療部位までステントを運ぶことが含まれる。展開には、ステントが所望の部位に到達した時に、ステントの直径を大きく拡張させることが含まれる。ステントによる機械的な治療行為の方がバルーンの血管形成術と比較すると再狭窄の発生率が低い。それでも、再狭窄は大きな問題を抱えている。ステントを埋め込んだ部位にもし再狭窄が発生すると、バルーンで治療しただけのこれら組織の病変の場合よりも治療の選択肢が限られているので、その治療が困難になることがある。
【０００５】
ステントは機械的な治療というだけではなく、生物学的療法を提供する手段としても使用される。生物学的療法は局部に治療剤を投与するために投薬ステントを使用する。治療部位における有効濃度は、副作用または中毒性副作用さえ起こすことが多い全身薬投与を必要とする。局部的な送達は、指定部位に薬品を集中させ、全身投与法より総投薬量が少なくて済むので、好ましい治療法である。このように、局部的な送達は副作用が少なく、かつ、より良好な結果を達成する。
【０００６】
投薬ステントは、金属製またはポリマー製のスキャフォールドの表面を、活性薬剤または生物活性薬剤または薬品を含むポリマー製キャリアで被覆して作製できる。ポリマースキャフォールドに活性薬剤または薬品のキャリアとしての機能を持たせることもできる。
【０００７】
ステントは数多くの機械的要件を満たさねばならない。ステントは、血管の壁を支持する際にステントに加えられる構造的負荷、すなわち径方向圧縮力、に耐えられなければならない。従って、ステントは十分な径方向強度を持つ必要がある。径方向圧縮力に耐えるステントの能力である径方向強度は、ステントの径方向降伏力、およびステントの周方向廻りの径方向スティフネス（剛性）に関連している。ステントの「径方向降伏力」または「径方向強度」は、（本明細書の目的では）圧縮負荷と解釈してもよいが、それを超えると、ステント直径が無負荷時の直径に戻らない、すなわち、回復不能なステントの変形が存在する降伏応力の状態が生まれる。径方向の降伏力を超えると、ステントは更に大幅に降伏すると見込まれ、大きな変形を起こすのに最小限の力しか要らなくなる。
【０００８】
一旦拡張すると、鼓動する心臓により誘発される周期的負荷を含む、ステントに加えられる可能性がある各種の力にも拘わらず、ステントはそのサイズおよび形状を耐用年数の期間中、適切に維持しなければならない。例えば、径方向を向く力にはステントを内側にリコイル（反動）させる性向がある。更に、ステントは、クリンピング、拡張、および周期的な負荷を許容するに足る十分な柔軟性を持っていなければならない。
【０００９】
ステントによる幾つかの治療では、限られた期間のみステントの存在が必要とされる。構造的な細胞組織の支持および／または薬品送達が含まれる治療が終わると、ステントが治療部位から除去される、つまり消滅することが要求される場合がある。ステントを消滅させる一つの方法は、体内の条件に暴露すると侵食または分解される材料でステント全体またはその一部を作製することである。生体吸収性ポリマー等の生分解性、生体吸収性、および／または生体侵食性の材料で作製されるステントは、治療の必要性が終了した後にのみ完全に侵食されるよう設計することができる。
【００１０】
しかしながら、生体吸収性ポリマーステントを作製するには幾つかの課題がある。これらには、十分な径方向強度、スティフネス、および靱性つまり破壊耐性をもつステントを作製することが含まれる。別の課題は、完成したステントの特性を製造の最終時点から埋込みの時期まで維持することである。医療機器は、製造後無期限に、または一定でない期間中、格納されるのが典型的である。作製される機器毎に格納時間が変化するので、特性が時間とともに変化する場合には、製品の一貫性という問題が生じる。
【００１１】
関連出願の相互参照
個々の刊行物または特許明細書を、あたかも特別にかつ個々に参照して組み込んでいるかのごとく、および、上記個々の刊行物または特許明細書が、全ての図を含みつつ、本明細書に完全に記載されているかのごとく、本明細書に記載する全ての刊行物および特許明細書を参照して本明細書に組み込む。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の様々な実施の形態はステントを作製する方法を含み、この方法は以下を備える：カテーテル上に配置されたポリマーステントスキャフォールドを提供するステップ；滅菌用の電子ビーム放射線にスキャフォールドを暴露するステップであって、スキャフォールドは暴露中に酸素含有ガスに暴露され、前記ガスの酸素含有量は１％を超える；さらに、不活性ガス環境内で前記スキャフォールドをパッケージ化するステップ。
【００１３】
本発明の更なる実施の形態はステントを作製する方法を含み、この方法は以下を備える：カテーテル上に配置されたポリマーステントスキャフォールドを提供するステップであって、スキャフォールドは空気を透過し、かつ空気を含むパッケージ内に封止されている；パッケージ化されたスキャフォールドを滅菌のために電子ビーム放射線に暴露するステップ；放射線暴露の後に、パッケージをガス不透過性パッケージ内に配置するステップであって、空気中の酸素が放射線暴露により生成されたフリーラジカルをクエンチ（消滅）させる；パッケージから空気を除去するステップ；パッケージに不活性ガスを充填し、パッケージを封止するステップ。
【００１４】
本発明の更なる実施の形態はステントを作製する方法を含み、この方法は以下を備える：ポリマーステントスキャフォールドを提供するステップ；スキャフォールドを滅菌のために電子ビーム放射線に暴露するステップであって、スキャフォールドは滅菌中に不活性ガス環境に暴露される；照射されたスキャフォールドを空気に暴露するステップであって、放射線暴露により生成されたフリーラジカルをクエンチし、スキャフォールドポリマーの分子量を安定化させる；および、その期間の後、不活性ガス環境内にスキャフォールドを格納するステップ。
【００１５】
本発明の他の実施の形態はステントを作製する方法を含み、この方法は以下を備える：内側のガス透過層および外側のガス不透過層を有するパッケージを提供するステップであって、内側層および外側層は内部に不活性ガス環境を有するとともに、内側層および外側層は封止され、ポリマースキャフォールドは内側層内部に配置される；スキャフォールドを滅菌するために電子ビーム放射線に暴露するステップ；ある期間、スキャフォールドを空気に暴露するよう周囲空気と外側層との間の流体連通を可能にするステップ；前記期間の後、空気を除去し、前記ガス不透過パッケージを封止するステップ；および、スキャフォールドを不活性ガス環境に格納するステップ。
【００１６】
本発明の更なる実施の形態はステントを作製する方法を含み、この方法は以下を備える：ポリマーステントスキャフォールドを提供するステップ；スキャフォールドを滅菌のために電子ビーム放射線に暴露するステップであって、暴露中、スキャフォールドは、酸素と不活性ガスの混合ガスを含む封止されたガス不透過パッケージ内にあり、混合ガスの酸素含有量が１％以下である；スキャフォールドを使用するまでスキャフォールドを混合ガス内に格納するステップであって、混合ガス内の酸素はスキャフォールドポリマー内のフリーラジカルをクエンチし、スキャフォールドポリマーの前記分子量を安定化させる。
【００１７】
本発明の更なる実施の形態はステントを作製する方法を含み、この方法は以下を備える：ポリマーステントスキャフォールドを提供するステップ；スキャフォールドのポリマーの最終的なＭｎを選択するステップ；スキャフォールドを不活性ガス環境内で滅菌するために電子ビーム放射線を照射するステップであって、スキャフォールドのポリマーは照射後に初期のＭｎを有する；照射されたスキャフォールドのＭｎを、不活性ガス環境内で初期のＭｎから最終的なＭｎまで増加させるステップ；スキャフォールドを酸素含有ガスに暴露して最終的なＭｎでスキャフォールドのＭｎを安定化させるステップ；および、安定化させたスキャフォールドを不活性ガス環境内に格納するステップ。
【００１８】
本発明の更なる実施の形態はステントを作製する方法を含み、この方法は以下を備える：不透過性の第１サイドを有するパッケージ、およびガス透過性の第２サイドを有するパッケージを提供するステップであって、第１サイドは内部に不活性ガス環境を有し、第２サイドは大気を有し、ポリマースキャフォールドは第１サイド内に配置され、両サイドは、両サイド間の流体連通なしで第１サイドから第２サイドまでスキャフォールドの移動を可能とする移動可能な封止材により接続される；スキャフォールドを滅菌するために電子ビーム放射線に暴露するステップ；滅菌後のある期間の後、スキャフォールドを移動可能な封止材により第２サイドに移動してステントを空気に暴露するステップ；選択した安定化時間の後、スキャフォールドを不活性ガス環境への第１サイドに移動するステップ；第１サイドを不活性ガスで再封止するステップ。
【００１９】
本発明の更なる実施の形態はステントを作製する方法を含み、この方法は以下を備える：ともにガス不透過性である第１サイドおよび第２サイドを有するパッケージを提供するステップであって、第１サイドは不活性ガス環境を有し、第２サイドは不活性ガスと酸素の混合物を有し、ポリマースキャフォールドは第１サイド内に配置され、両サイドは、第１サイドと第２サイドとの間の流体連通を可能とする弁が開くと連結される；スキャフォールドを滅菌するために電子ビーム放射線に暴露するステップ；滅菌後のある期間の後に、スキャフォールドを酸素に暴露し、スキャフォールド内のフリーラジカルを消滅させるために、第１サイドと第２サイドとの間の流体連通を可能にするよう前記弁を開くステップ；および、選択した滅菌時間の後、弁を閉じて、第１サイド内の不活性ガスおよび混合物を不活性ガス環境と置換するステップ。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、ステントを示す。
【図２】図２は、アルゴン内で電子ビーム滅菌後、異なる環境（アルゴン対酸素）のもとで格納されたＰＬＬＡのスキャフォールドサンプルの正規化したフリーラジカルの減衰を示す。
【図３】図３は、アルゴン内でエージングした放射線滅菌後のＰＬＬＡスキャフォールドのＭｎ対時間を示す。
【図４】図４は、電子ビーム放射されたＰＬＬＡスキャフォールドの正規化されたフリーラジカル減衰を、アルゴン内で、封止されたホイル製の袋内で滅菌およびエージングされたサンプルと、Ｔｙｖｅｋ（登録商標）の袋内で滅菌およびエージングされたサンプルとで示す。
【図５】図５Ａは、Ｔｙｖｅｋの袋の略図を内部にステントが含まれた状態で示す。図５Ｂは、アルミ製の袋に配置した図５ＡのＴｙｖｅｋの袋を示す。
【図６】図６は、二重層の袋の略図を示す。
【図７】図７は、放射されたＰＬＬＡスキャフォールドにおけるフリーラジカルの減衰を、異なる酸素濃度、０％、０．００２％、および１％を有する容器内で滅菌し、格納したサンプルで示す。
【図８】図８は、電子ビーム放射で照射されていないＰＬＬＡスキャフォールドのＭｎ対時間を示す。
【図９】図９は、異なるパッケージ環境のもとで照射されたＰＬＬＡスキャフォールドのサンプルのＭｎ対時間を示す。
【図１０】図１０は、一方のサイドにアルミ、他方のサイドにＴｙｖｅｋを有し、内部に空気を有する２つのサイドの袋の略図を示す。
【図１１】図１１は、第１のアルミサイド、第２のアルミサイドを有する袋の略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の様々な実施の形態は、ポリマー製の埋込み可能な医療機器の製造に関する。特に、各種実施の形態には、放射線滅菌後のポリマーステントの特性を安定化させる方法が含まれる。
【００２２】
本明細書で説明する方法は、概して任意のアモルファスまたは半結晶性ポリマー製の埋込み可能な医療機器に適用でき、特に、使用時の負荷に耐える部分を有する医療機器または、使用中に変形する部分がある医療機器に適用できる。これらの方法は、特に、自己拡張ステント、バルーン膨張ステントおよびステントグラフト等のチューブ状の埋込み可能な医療機器に適用できる。
【００２３】
ステントには、相互連結する構造的要素つまりストラットのパターン、つまり網状組織が含まれる。図１はステント１００の図を示す。実施の形態によっては、ステントには、本体、バックボーンまたは相互連結の構造的要素１０５のパターンつまり網状組織を有するスキャフォールドが含まれる。ステント１００はチューブ（不図示）から形成できる。本機器の構造的パターンは、実質的に任意の設計とすることができる。本明細書で開示される実施の形態は、図１に示すステントまたはステントパターンに限定されない。実施の形態は、他のパターンおよび他の機器に容易に適用可能である。パターンの構造における改変はほぼ無制限である。
【００２４】
ステント１００のようなステントは、ポリマーチューブから作製するか、またはシートをロール加工して接着し、チューブを形成する手順によりポリマーシートから作製できる。チューブまたはシートは押出し法または射出成形法で形成できる。図１に示すようなステントパターンは、チューブまたはシートにレーザーカッティングまたは化学エッチング等の技法で形成される。次いで、ステントを体内の管腔に送達するためのバルーンまたはカテーテル上にクリンピングできる。
【００２５】
本発明の埋込み可能な医療機器は、部分的に、または完全に生分解性、生体再吸収性、生体吸収性または生体安定性ポリマーから作製される。埋込み可能な医療機器を製造する際に使用するポリマーは、生体安定性、生体再吸収性、生体吸収性、生分解性または生体侵食性とすることができる。生体安定性は生分解性ではないポリマーを指す。用語の生分解性、生体再吸収性、生体吸収性および生体侵食性は、交換可能に使用され、血液等の体内液に曝されると、異なる分子レベル度に完全に分解および／または侵食が可能なポリマーを指し、生体により次第に分解され、吸収されおよび／または除去され得る。ポリマーの破壊および吸収のプロセスは、例えば、加水分解および代謝のプロセスにより行われる。
【００２６】
生分解性ポリマーから作製されるステントは、意図した機能、例えば、血管開通の維持および／または薬品送達等が達成されるまでの期間、体内に留まるよう意図されている。分解、侵食、吸収、および／または再吸収のプロセスが完了した後、生分解性ステントの部分、またはステントの生分解性の部分が残ることはない。実施の形態によっては、非常に僅かな痕跡または残渣が後に残ることがある。
【００２７】
治療期間は、治療を受けている身体障害に依存する。病変血管にステントの使用を伴う冠状動脈性心臓疾患の治療では、この期間は数ヶ月ないし数年である。この期間は長くても約６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、または２年となるのが普通である。状況によっては、治療期間が２年を超えることもある。
【００２８】
上記のように、ステントは、高い径方向強度、高いスティフネスまたは高い弾性係数、および高い破壊靱性のような特定の機械的要件を有する。このような要件を満たすステントは、送達、展開、および病変血管の治療に大きく貢献する。径方向強度およびスティフネスに関しては、ステントは所望される期間中、選択した直径でステントが血管の壁を支持できるように、構造的な負荷すなわちステントに課される径方向圧縮力に耐えられる十分な径方向強度を有していなければならない。径方向強度および／またはスティフネスが不十分なポリマーステントは、血管内に埋め込んだ後の十分な期間、所望される直径に管腔を維持できないことになる。
【００２９】
更に、ステントには、クリンピング、拡張、および周期的負荷を許容する、十分な靱性または耐破壊性がなければならない。これらのステント使用局面はステントの様々な部分の変形を伴う。ステントの早過ぎる機械的欠陥を招く怖れのある、使用中のクラックまたは破壊を防止するには十分な靱性が不可欠である。
【００３０】
ポリマーの強度対重量比は、金属のそれよりも小さいのが普通である。これを補償するために、ポリマーステントは金属製ステントより極めて厚いストラットを必要とし、その結果、形状が大きくなって好ましくない。本発明では、ポリマー構成に変形を与える変形ステップをステント製造工程に組み込むことによりポリマーの強度不足に取り組む。ポリマーを変形すると、変形方向に沿って強度が増大する傾向があり、これは変形方向に沿って生じたポリマー鎖の配向によると考えられている。例えば、ポリマーチューブ構造の径方向拡張は、チューブ内に好ましい周方向ポリマー鎖の配向をもたらす。更に、チューブの延伸は、チューブ内に好ましい軸方向ポリマー鎖の配向をもたらす。従って、ステント製造工程には、ポリマーチューブを径方向に変形するステップと、変形したチューブからステントを切り出すステップを含めることができる。変形工程により、結晶化を誘発する歪が生じ、ポリマーの強度を増加させる構造の結晶化度が増加する。
【００３１】
生物学的条件つまり人体内条件のもとで堅い、つまり固さがある半結晶性ポリマーは、特に、スキャフォールド材料として使用するのに適している。特に、約３７℃の人の体温を十分に超えるガラス転移温度（Ｔｇ）を有するポリマーは、埋め込んだ時には固さがあるはずである。ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）はそのようなポリマーの一例である。しかし、これらのポリマーは脆性破壊メカニズムを示し、破壊前の塑性変形がほとんどないか、または全くない。結果として、重要なことは、機器を作製する場合、このようなポリマーの強度を改善するだけでなく、ステント使用範囲、特に、ステント使用中の変形範囲に対する破壊靱性を改善することである。特に重要なことは、ステントの使用範囲全体、すなわち、クリンピング、送達、展開および展開後の所望の治療期間、の全体にわたってステントが破損に対する高い耐性をもつことである。
【００３２】
生体吸収性ポリマースキャフォールドに使用するための例示の生分解性ポリマーには、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ−ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、およびポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）が含まれる。ＰＬＧＡに関しては、ステントスキャフォールドは、ＧＡのモル百分率が５〜１５ｍｏｌ％のＰＬＧＡから作製できる。ＰＬＧＡは、（ＬＡ：ＧＡ）のモル百分率が８５：１５（または８２：１８〜８８：１２）、９５：５（または９３：７〜９７：３）とするか、または８５：１５もしくは９５：５のＰＬＧＡであると特定できる市販のＰＬＧＡ製品とすることができる。
【００３３】
本明細書で説明する治療の方法で使用する、生体吸収性ステントの製造方法は、以下のステップを含むことができる：
（１）押出し法を用いてポリマーチューブを形成するステップ、
（２）形成されたチューブを径方向に変形するステップ、
（３）変形されたチューブにレーザーカッティングでステントパターンを加工し、変形されたチューブからレーザーによりステントスキャフォールドを形成するステップ、
（４）オプションでスキャフォールド上に治療用の被膜を形成するステップ、
（５）送達バルーン上にステントをクリンピングするステップ、および、
（６）電子ビーム（Ｅ−ビーム）放射で滅菌するステップ。
【００３４】
上記（２）では、押出しチューブを径方向に変形させてチューブ、ひいては完成したステントの径方向強度を増加させることができる。ステントが埋込み部位で拡張された時、管腔の支持に必要となるストラットの厚さが強度の増加により低減される。例示の実施の形態では、ストラットの厚さを１００〜２００μ、またはもっと狭い範囲で、１２０〜１８０μ、１３０〜１７０μ、または１４０〜１６０μにすることができる。
【００３５】
生体吸収性ステントの製造工程の詳細な説明は、他にも、例えば、引用して本明細書に組み込む米国公開特許第２００７０２８３５５２号に見られる。
【００３６】
パッケージ化されたステントおよびカテーテルは、ステントおよび送達システムのバイオバーデンを規定レベルまで低減させるために滅菌される。バイオバーデンは一般に対象を汚染させる微生物の数を指す。滅菌の程度は、滅菌後の製品ユニットに存在している生菌の確率を指す無菌性保証水準（ＳＡＬ）により測定するのが一般的である。製品に要求されるＳＡＬは、製品の意図される使用法に依存する。例えば、体内の流体通路で使用されるステントのような製品は、クラスIIIの機器と見なされ、１０−６のＳＡＬが要求される。各種医療機器のＳＡＬは、バージニア州（ＶＡ．）アーリントン（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ）の医療器具開発協会（ＡＡＭＩ）の資料で閲覧できる。
【００３７】
ステントは、カテーテル端部にクリンピングしてステントを取り付けた後に滅菌されるのが普通である。滅菌に先立ち、ステント−カテーテルのアセンブリ（部品）はパッケージ内に配置されて封止される。パッケージは、アルミホイル等のガス不透過の素材で作製されるのが一般的である。パッケージは埋込みの時が来るまで、滅菌後に封止されたままである。パッケージ内部はアルゴン等の不活性ガスとするのが一般的である。
【００３８】
不活性ガスは、一般に反応性がないガスを指す。不活性ガスにはアルゴンおよびヘリウム等の希ガスが含まれる。不活性ガスには、二原子窒素のような、すべて揃った結合価、最外殻電子により無反応なガス化合物も含まれる。不活性ガスの環境または雰囲気は０％酸素でもよく、または少量の酸素を含んでいてもよく、例えば、０．０１％未満、０．００５％未満、０．００２％未満、または０．００１％未満の酸素でもよい。ガス含有量は、他に規定がない限りモル百分率で表す。
【００３９】
ステントの不活性ガス内におけるパッケージ化は、パッケージの真空排気の後、アルゴン等の不活性ガスでパッケージを充填させることにより達成できる。排気および充填の工程は、完全な酸素除去を確実にするために繰り返すことができる。パッケージ化の雰囲気の酸素の最終的な酸素含有量は、約０．００２％以下、０．００２〜０．０１％、０．０１〜０．０１５％、０．０１５〜０．０２％、または０．０２〜０．０４％でもよい。
【００４０】
パッケージ化は、細菌等の何らかのバイオバーデン、酸素等の活性ガス、および湿度にステントが曝されるのを防ぐよう設計される。酸素および湿度は、薬品送達被膜、ひいては薬品送達プロファイルの特性に悪影響を与えることがある。更に、湿度はスキャフォールドの劣化分解を起こすこともある。他に指定がない限り「酸素」は二原子の酸素を指す。照射は二原子酸素をオゾンに変換できるので、フリーラジカルをクエンチできるようになる。
【００４１】
ステントおよびカテーテルを放射線、例えば、電子ビーム（Ｅビーム）、ガンマ線、およびＸ線滅菌、に暴露することにより、滅菌を実施できる。滅菌の放射線量は、要求されるＳＡＬに相当する線量を選択することにより決定できる。サンプルを１回または複数回通過させて要求線量に暴露してもよい。ステント滅菌の例示の放射線量は２０〜５０ｋＧｙ、またはその間の任意の値、例えば２５ｋＧｙでもよい。
【００４２】
ＰＬＬＡスキャフォールド等の、生体吸収性のスキャフォールドを電子ビーム照射する間、エネルギーは機器を通過して一様に注がれる。照射は、ポリマー鎖の切断、巨大分子の励起、およびフリーラジカルの形成をもたらす。フリーラジカルは、不対電子を有するか、さもなければ開殻構成を有する原子種または分子種を指す。フリーラジカルは酸化反応で生成されることもある。これらの不対電子は通常高い反応性を有するので、フリーラジカルは連鎖反応を含む化学反応に参加する可能性がある。これらの生成されたフリーラジカルは、互いに反応を進行させるか、またはポリマー鎖内で更なる反応を開始する。これらの反応の結果は、再結合、分岐、架橋、分子鎖切断、または繁殖であろう。
【００４３】
放射線暴露後に分子量の減少が観察されるので、照射直後の影響は分子鎖切断に現れている。例えば、電子ビーム滅菌前に数平均分子量（Ｍｎ）＝２６０ｋＤａのＰＬＬＡステントスキャフォールドは、２７．５ｋＧｙの放射線量暴露直後にＭｎが７０〜８０ｋＤａに減少する。滅菌後の分子量が所望のレベルにある限り、分子量の直後の減少は一般に問題ではない。所望する滅菌後の分子量は、樹脂分子量を調整することにより得られる。ＰＬＬＡスキャフォールドの滅菌後のＭｎは、６０〜６５ｋＤａ、６５〜７０ｋＤａ、７０〜８０ｋＤａ、または８０〜９０ｋＤａとすることができる。
【００４４】
このように、本発明者が知っていたのは、生体吸収性ステントスキャフォールドを放射線滅菌すると暴露直後に分子量の低下が起きる、ということである。放射線滅菌によりポリマー内にフリーラジカルが発生することも知っていた。しかしながら、ポリマースキャフォールド内のフリーラジカルの減衰メカニズムについては知られていなかった。直後の変化を超えた長い期間にわたるステント特性（例えば、照射後の数時間、数日間、数週間、数ヶ月間）に関する一般的なフリーラジカルまたは放射線滅菌の影響も知られていなかった。
【００４５】
生体吸収性ポリマースキャフォールドの長期特性を変化させるフリーラジカルの潜在能力を考えると、フリーラジカルの種類、レベル、および特に滅菌後の経時変化を正確に検出することが重要である。これは、生体吸収性ポリマースキャフォールドの設計および改良に関する非常に価値ある情報をもたらす。
【００４６】
フリーラジカルの検出には電子スピン共鳴分光法（ＥＳＲ）の技法が使用されている。本発明者らが独創的に使用したこの方法の本来の実装は、各種工業用途で普通に使用されていた。本来の方法に従って、ステントを袋内の不活性ガス環境内で滅菌し、ステントを袋から取り出してガラス容器に格納する。次いで、フリーラジカルのレベル、種類およびその経時変化に関する情報を検出し、磁場内の不対電子のスピン測定に基づいて評価する。この本来の方法に基づく、以前のＥＳＲの全ての結果が示していたことは、生成されたフリーラジカルの半減期は非常に短く、従ってこれらの結果に基づけば、最終的なステントの製品特性に何らかの著しい影響を与えるとは予測できない筈である。
【００４７】
ここで、本発明者らは、サンプル格納ガス環境がフリーラジカル減衰に潜在的な影響を与えるかもしれないという仮説を立てた。ステントスキャフォールドが埋込み前にアルゴン封止された袋に格納されるのと同時に、試験サンプルは本来のＥＳＲ法において、空気で満たされた規定のガラス容器に格納された。
【００４８】
本発明者らは、格納環境を模擬したＥＳＲ測定法で、本来の測定法と異なるフリーラジカル減衰曲線を示すかどうかを検討した。一代替法は、アルゴン等の不活性ガスで満たされた特別設計の容器内のサンプルについてＥＳＲ測定を実施することであろう。この方法は、袋内の実際のパッケージ環境を模擬できる。
【００４９】
別の代替法が、照射されたＰＬＬＡスキャフォールドのフリーラジカル減衰曲線の生成に適用された。この方法では、１セットの照射されたサンプルが、別々に封止されたガス不透過性のアルミ製の袋内に格納された。サンプルは異なる時間に袋から取り出された。袋から取り出された後、サンプルはフリーラジカル検出のためにＥＳＲ装置内に直ちに配置された。アルゴン封止された袋内に異なる時間で格納されたサンプルを使用してＥＳＲを実行し、全ての受信データを収集することにより、フリーラジカルの減衰曲線が得られた。
【００５０】
不活性アルゴンの雰囲気内で滅菌されたＰＬＬＡスキャフォールドのフリーラジカル減衰曲線は、上記の代替法によって生成された。その結果は驚いたことに、適度に持続するフリーラジカルの存在を示している。図２は、アルゴンで封止した袋内でサンプルをエージングする代替法を用いた、電子ビーム照射ＰＬＬＡスキャフォールドの正規化フリーラジカル減衰曲線を示す。図２には空気中でエージングされたサンプルのフリーラジカル減衰曲線をも示す。図２の代替法の結果により明瞭に示されることは、スキャフォールドの電子ビーム処理後３週間を超えてもフリーラジカルがスキャフォールド内に存在し、一方、空気中で暴露されたサンプルでは、フリーラジカルは約１日でゼロ近くまで減衰するということである。
【００５１】
考えられるのは、前者におけるフリーラジカル減衰の比較的長い期間の間に、フリーラジカルが分子量の経時変化に関連していて、それにより製品のばらつきが増加しているのではないか、ということである。本来の方法による測定が示すのは、約１日で減衰がゼロになるので、従って不活性ガス環境内のＰＬＬＡスキャフォールドの減衰が反映されたものではない、ということである。
【００５２】
これらの結果により示されることは、フリーラジカルの長期間の減衰が、電子ビーム滅菌後のスキャフォールドの連続した分子量変化を起こしているのかもしれない、ということである。本発明者らは、ＰＬＬＡスキャフォールドの分子量が電子ビーム滅菌後約４０日まで増加し続けるという驚きの事実を発見した。図３は、放射線量２７．５ｋＧｙで放射線滅菌し、アルゴン中でエージングした後のＰＬＬＡスキャフォールドのＭｎ対時間を示す。上記のように、Ｍｎは、放射線暴露後の初期値から暴露後４０日で約１１０ｋＤａまで増加することが示される。フリーラジカルの減衰曲線は、分子量変化が滅菌により生成されたフリーラジカルと関係している可能性を示唆している。
【００５３】
時間スケールでのこのような変化で重要なことは、製品の一貫性に与える影響である。一般に、医療機器の特性は格納時間と無関係であるべき、ということが望まれている。更に重要なことには、機器の性能は格納時間と無関係であるべきということが望まれている。幾つかの特性の変化は機器性能に大きな影響を与えないこともある一方で、他の特性変化が影響を与えることもある。
【００５４】
埋込み時点における分子量の一貫性は重要であり、その理由は、本発明者らは、初期の分子量、特にＭｎ、がスキャフォールドの分解プロファイルを決定する際の主要な要素であると認識しているからである。病変血管を治療するためには、スキャフォールドが適切な分解プロファイルを持っていなければならない。スキャフォールドは、血管の治療が可能となるようある期間径方向強度を維持しなければならない。この期間が終了後、スキャフォールドの径方向強度が減少して、ステントが可能な限り迅速かつ安全に吸収されてしまわなければならない。本発明者らが発見したのは、分子量が再吸収時間全体に影響する幾つかの変数の内の１つであるということである。従って、分子量の一貫性を向上させることは再吸収時間全体のばらつきを減少させることになる。
【００５５】
製品の安定性および一貫性に取り組む、または同様に、滅菌後の分子量変化の制御に取り組む一つの方法は、滅菌後でリリース前のある期間中に、滅菌された最終製品を条件調整することである。例えば、製品を室温で３週間、または例えば３０℃に上昇させた温度で７〜１０日間条件調整してもよい。この条件調整は、製品のリリース前のＭｎを安定化させる、つまりＭｎの変化を平均化する筈である。この場合、リリースされる製品は安定になる、ただし、条件調整は最終的な高い値のままの分子量しかもたらさないであろう。
【００５６】
本発明の様々な実施の形態には、ポリマーステントスキャフォールドおよび被膜の特性を安定化させる方法、ならびに放射線滅菌により起きる時間関数としての特性の変化を防止する方法が含まれる。本方法には、スキャフォールドを、放射線滅菌中、滅菌後、または滅菌中と滅菌後の両方で、酸素に暴露して分子量および他の特性を安定化させるステップが含まれる。暴露は、放射線滅菌により提供されるステントの滅菌の程度、つまりステントのバイオバーデンの減少を順守する方法で実施してもよく、またその方が好ましい。滅菌は、バイオバーデンの透過を防ぎつつ、ガス透過が可能な、ガス透過性の素材またはパッケージを通じて酸素に暴露可能とすることにより維持することができる。本発明による酸素または酸素を含むガスへの暴露は、例えば、滅菌後の格納に典型的に使用されている容器であって、排気して不活性ガスをバックフィル（再充填）する、約０．００２％以下の酸素含有量となることがある容器内等の、残留酸素含有量があるガスへの暴露には言及しない。
【００５７】
滅菌されたステントを酸素に暴露するのは、当該技術分野において、滅菌前と滅菌後のステントを活性がある環境、例えば、反応性ガスおよび湿度から隔離させることに焦点が当てられた、一般に受容されている実践法とは逆である。特に、ステントを大気レベルの酸素に暴露するのは、ＰＬＬＡの分子量を更に低下させる可能性があると考えられる。本明細書で使用する時、「酸素」とは二原子酸素Ｏ２を指す。分子量の安定化は、放射線暴露後の少なくとも３０日間、３０〜６０日間、または６０日間を超える期間全体にわたるＭｎの１０％未満の変化を指す。
【００５８】
本発明者らが幾つかの研究から発見したのは、放射線暴露中または暴露後に空気のような酸素含有ガスにステントスキャフォールドを暴露すると、分子量および他の特性が時間の経過につれて更に変化するのを低減、または防止するということである。これらの研究から考えられるのは、酸素がフリーラジカルと反応し、それによりフリーラジカルが無反応になるか、またはフリーラジカルが消滅するということである。従って、フリーラジカルは、ステントポリマーのポリマー鎖と反応するよりむしろ酸素と反応し、酸素によって消滅する。フリーラジカルの消滅、つまりクエンチは、不活性の環境におけるフリーラジカルの減衰よりずっと短いタイムフレームにわたって起きる。
【００５９】
本発明の特定の実施の形態では、ステントを作製する方法には、カテーテル上に配置されたポリマーステントスキャフォールドを含むステント−カテーテルのアセンブリを提供するステップが含まれる。スキャフォールドは電子ビーム放射線等の放射線に暴露されて滅菌される。スキャフォールドは、放射線滅菌の間、酸素含有ガスに暴露される。例えば、ステント−カテーテルのアセンブリは空気に暴露される。酸素含有ガスは、全て、または短期間、例えば、１時間未満、５時間未満、１２時間未満、１日未満、２日未満、または５日未満でのフリーラジカルの残留量（例えば、５×１０７ＤＩ／ｍｇ未満）を除く全て、をクエンチ、つまり消滅させるのに十分であればよい。酸素含有ガスへの暴露は、放射線暴露後のある期間、例えば、フリーラジカルが消滅するまで、同様に、フリーラジカルがゼロになるまで、またはスキャフォールドポリマーの分子量が、２週間、１ヶ月間、または１ヶ月間を超えるような長期間安定するレベル未満に減衰するまでの期間、継続することができる。次いで、ステントは、不活性ガス雰囲気内に無期限で、例えば、埋込みの時まで格納される。これらの実施の形態による例示の分子量曲線を表１の研究Ｄおよび図９で示す。
【００６０】
図４は、照射されたＰＬＬＡスキャフォールドのフリーラジカルの減衰曲線を２つのケース、（１）アルゴン内で、封止されたホイル製の袋内で滅菌される、（２）ガス透過性のＴｙｖｅｋの袋内で滅菌およびエージング、従って空気に暴露される、について示す。Ｔｙｖｅｋの袋は、空気を透過させることができるが滅菌状態を維持する。図２と比較して拡張された時間スケールは、酸素含有環境と比較したときの不活性雰囲気内のフリーラジカルの減衰における劇的で予想外の違いを示す。
【００６１】
上記の安定化方法は幾つかの方法で達成できる。例示の実施の形態では、第１ステップで、滅菌前にステントをＴｙｖｅｋの袋等のガス透過性袋内に配置する。図５Ａは、ステント１２２が内部に含まれているＴｙｖｅｋの袋１２０の略図を示す。この袋は酸素を通過させることができ、滅菌中に生成されるフリーラジカルをどれも消滅させて、フリーラジカルと関係付けられる滅菌後のどんな分子量変化をも妨げ、その一方でステントの滅菌レベルを維持する。ガス透過性で滅菌レベルも維持するＴｙｖｅｋ以外の材料は、本明細書で説明される本実施の形態等で使用することができる。この袋は空気に透過性があるが、滅菌後の滅菌レベルを維持するようバイオバーデンの浸透を遮断する。ステントのスキャフォールドポリマーの分子量が酸素暴露により安定化されるまでの期間、ステントは袋内に保持される。第２ステップでは、ガス透過性の袋はアルミ製の袋等のガス不透過性の袋内に配置することができる。図５Ｂは、アルミ製の袋１２４内に配置されるＴｙｖｅｋの袋１２０を示す。次いで、ガス不透過性の袋を排気し、不活性ガスでバックフィルし、長期間の格納の間または埋込みまで封止することができる。
【００６２】
本発明の他の実施の形態には、スキャフォールドを不活性ガス環境内で放射線に暴露するステップを含む。不活性ガス環境内で放射線暴露してから、スキャフォールドを酸素含有ガスに暴露する。酸素含有ガスへの暴露は放射線暴露の後のある期間、継続できる。この期間は、それ以上のどのような分子量変化も防ぐのに十分であればよい。次いで、ステントを不活性ガス雰囲気内で無期限に、例えば、埋込みまで格納できる。これらの実施の形態による例示の分子量曲線については、表１の研究Ｅおよび図９で示す。
【００６３】
本発明者らが観察したのは、ポリマースキャフォールドを滅菌中に空気に暴露するのは、不活性ガス環境で滅菌するよりＭｎの低下が大きいという結果である（図９参照）。酸素含有量が高いガス内での電子ビーム放射は、非常に反応性が高いオゾンを発生することがあるので、ステントのポリマー鎖またはステント内の薬品と反応する。
【００６４】
放射線暴露後の酸素含有ガスへの暴露に関わるこれらの他の実施の形態は、様々な方法で達成できる。例示の実施の形態では、一つの方法は、二重層の袋にステントをパッケージ化することを含む。第１の層、つまり内側の層は、Ｔｙｖｅｋの袋等のガス透過性であり、第２の層、つまり外側の層は、アルミ製の袋等のガス不透過性である。図６に二重層の袋１３０の略図を示す。袋１３０は、内側のガス透過性Ｔｙｖｅｋの層１３２および外側のガス不透過性アルミ層１３４を有する。ステント１３６は、内側のＴｙｖｅｋの層内に配置される。電子ビーム滅菌前および滅菌中は、外側層は封止されて不活性ガス環境を含み、ステントはＴｙｖｅｋの層内に封止され、同様に不活性ガス環境にある。滅菌後は、アルミ層が開かれ、またはより一般的には、外側の袋と周囲空気との間の流体連通を可能にして袋内に空気が入れるようにし、ステントを空気に暴露させる。外側の袋１３４は、開閉して、それぞれ空気への暴露と空気への暴露の封止とができる封止可能な開口部１３８を有する。例えば、封止可能な開口部１３８は、ホイル封止部１３８Ａと空気を袋１３４に取り込むＴｙｖｅｋの窓部１３８Ｂとを有する。ステントは、少なくともある期間の間、空気に暴露して、ステントスキャフォールドポリマーの分子量を安定化させる。次いで、ホイル製の袋は不活性ガスでバックフィルされて封止される。代替として、二重層の袋の外側に更にホイル製の袋を追加して、排気し、不活性ガスでバックフィルしてからリリースしてもよい。
【００６５】
本発明者らが発見したのは、消滅したフリーラジカルの累積値が酸素含有ガスの暴露時間に依存するということである。従って、酸素暴露は、フリーラジカルの濃度レベルが選択した値以下に減衰するまで継続してもよい。選択する濃度は、例えば５×１０７ＤＩ／ｍｇとすることができる。
【００６６】
特定期間の酸素暴露の後、スキャフォールドを不活性ガス環境内に配置するか、またはガスをパッケージから除去して不活性ガスでバックフィルする。
【００６７】
酸素含有ガスの酸素含有量は、少なくとも２週間、１ヶ月間、または２ヶ月間にわたって観察したときの分子量（Ｍｎ）を安定化させる任意の値（例えば、１０％以内）とすることができる。代替として、または追加として、酸素含有量は、フリーラジカル濃度を、１時間未満、５時間未満、１２時間未満、１日未満、２日未満、または５日未満で、特定の値（例えば、５×１０７ＤＩ／ｍｇ）以下に減衰させる任意の酸素濃度とすることができる。
【００６８】
例えば、酸素が２０．９５ｍｏｌ％である空気を用いてもよい。ガスのバランスには、不活性ガスと可能性のある他の残留ガス不純物とを含めることができる。ガス内の酸素濃度は、空気濃度に対して１％未満、１〜５％、５〜１０％、１０％以上にでき、空気濃度は４０ｍｏｌ％、４０〜６０％、６０〜９０％、９０〜９５％、または９５％以上にできる。
【００６９】
同様に、本発明者らが発見したことは、フリーラジカルの減衰速度が酸素濃度に依存するということである。酸素濃度が低いほど、フリーラジカルが所与の濃度に達するのに必要な時間が長くなる。例示の暴露時間は、１０分未満、１０分〜１時間、１〜３時間、３〜６時間、６〜９時間、９〜１２時間、１２時間〜１日、１〜２日、２〜３日、３〜５日または５日超とすることができる。
【００７０】
更なる実施の形態では、ステントを、リリースおよび埋込みまで不活性ガスと酸素の混合ガス雰囲気内でパッケージ化し、格納してもよい。この混合ガスは、空気中の酸素濃度よりかなり低いが、排気されて不活性ガスをバックフィルされるパッケージの残留含有量を超える極低酸素含有量の不活性ガスを主とする。次いで、パッケージ化されたステントを、放射線滅菌し、大気中で無期限に、例えば、リリースおよび埋込みまで格納する。「リリース」とは、「直ぐに埋込みが可能な」状態の製品の、製造者または製造者の受託業者からのリリースつまり出荷を指す。滅菌からの格納時間は、１〜１０日、１０日〜１ヶ月、１〜３ヶ月、３〜６ヶ月、６ヶ月〜１年、１〜２年でもよい。混合ガスの酸素濃度は、フリーラジカル濃度を、５時間未満、１２時間未満、１日未満、２日未満、または５日未満で、特定のレベル（例えば、５×１０７ＤＩ／ｍｇ）以下に減衰させるのに十分な高い値とすることができる。酸素濃度は、開示される格納範囲にあるどの格納条件でもステントまたは薬品のポリマーの分子量に悪影響が生じないように十分低くすべきである。例示の実施の形態では、酸素濃度は、０．５％未満、０．５〜１％、１〜２％、０．０８〜１．０２％、２〜３％、３〜５％、５〜１０％、１％未満、５％未満、１０％未満または１０〜２０％でもよい。
【００７１】
実施の形態によっては、滅菌に先立ち、スキャフォールドをガス不透過のパッケージ内に配置し、パッケージ内の雰囲気、すなわち空気、を排気し、次いで、パッケージを不活性ガスと酸素の混合ガスでバックフィルしてもよい。例えば、排気用の装置と同一の装置を用いて、パッケージを不活性ガスでバックフィルしてもよく、この場合は、アルゴンシリンダからパッケージをバックフィルする。本発明では、管理された酸素量による不活性ガスと酸素の混合ガスでパッケージをバックフィルしてもよい。これらの実施の形態による分子量曲線については、表１の研究Ｃおよび図９で示す。
【００７２】
酸素含有量１％の混合ガスの研究では、フリーラジカルは２日後に検出できなかったが、一方、不活性ガス雰囲気を用いた場合は、２８日後でも信号がまだ検出された、ということが示された。図７に、酸素濃度が０％、０．００２％、および１％のように異なる容器内で滅菌、格納され、放射線を照射されたＰＬＬＡスキャフォールドのサンプルにおけるフリーラジカルの減衰を示す。０．００２％酸素内のサンプルのフリーラジカルの減衰は、０％酸素よりも速いが、長期間の減衰は類似している。１％酸素内のサンプルのフリーラジカルの減衰は、０％または０．００２％酸素におけるよりも著しく速い。
【００７３】
表１は、ＰＬＬＡスキャフォールドのサンプルに対する電子ビーム滅菌の効果に関する研究のまとめである。研究Ａのサンプルは、分子量に対する電子ビーム照射の効果を比較する基準を提供するために滅菌されなかった。研究Ｂ〜Ｅのサンプルは、放射線量２７．５ｋＧｙの電子ビーム放射により滅菌された。滅菌および格納の条件を各研究について表１に記す。図８に、研究Ａと対応するＰＬＬＡスキャフォールドのＭｎ対時間を示す。Ｍｎは予想通りかなり一定である。
【表１】
2014514125.tif 000003
【００７４】
図９は、研究Ｂ〜ＥのサンプルのＭｎ対時間を示す。研究Ｂについては不活性ガス内での滅菌と格納およびその効果を先に説明した。研究Ｂでは、スキャフォールドのＭｎが、滅菌後の約８０ｋＤａから、約６０日後の約１００ｋＤａまで増加した。
【００７５】
図８の研究Ａ、と図９の研究Ｂとの比較は、放射線がＭｎの長期間の挙動に関して有する劇的な効果を浮き彫りにする。酸素１％のガス内での滅菌および格納である研究ＣのＭｎの曲線は、図９で、初日付近で僅かにＭｎの増加だけが見られ、その増加の後は安定したＭｎを示した。空気内で滅菌された研究Ｄでは、初期のＭｎが研究ＢおよびＣより低く、研究した範囲全体を通じて安定していた。研究Ｅでは、同様に初期の分子量が研究ＢおよびＣより低く、研究した範囲全体を通じて安定していた。研究Ｄの分子量は研究Ｅより僅かに高い。研究Ｄの滅菌中のこの酸素の存在は、低いＭｎを生じる分子鎖の切断を誘起する放射を増加させる可能性がある。
【００７６】
上記研究で使用された好適な実施の形態は、Ｙａｎｇ＆Ｊｏｗらの米国特許出願第１２／４４７，７５８号（ＵＳ２０１０／０００４７３５）に記載のステントパターンを有する。ＰＬＬＡに適したステントパターンの他の実施例は、米国特許公開第２００８／０２７５５３７号に記載がある。スキャフォールドのストラット断面は１５０×１５０μである。
【００７７】
上記の説明は、ポリマーステントの分子量および特性が、ステントを室温またはそれより僅かに高い温度でエージングすることにより滅菌後に安定化できる、ということである。しかし、安定化した後の最終的な分子量が、安定化期間の最後で高い値のままとなる筈である。上記で説明した本発明の方法は、放射線滅菌の最後における分子量か、またはそれに近い分子量で分子量が安定化できるように、滅菌中またはその後のフリーラジカルをクエンチすることを含む。
【００７８】
本発明の更なる実施の形態には、滅菌後のある期間の間、分子量を増加させるステップであって、ポリマーを所望のＭｎで安定化させる酸素にステントを暴露することにより分子量の変化を停止した後の、増加ステップを含む。安定化されたＭｎは、滅菌直後のＭｎから、上記室温での安定化を通じて安定化の最後における高い値までの間の任意の値とすることができる。
【００７９】
本方法には、不活性ガス雰囲気で、パッケージ内に配置されたステントを放射線滅菌するステップを含めることができる。選択したある期間の後に、ステントを酸素含有ガス、好適には、空気のような高い酸素含有量のガス、に暴露できる。酸素含有量は、フリーラジカルを急速に消滅、つまりクエンチさせて、Ｍｎの所望の値で分子量増加を停止させるのに十分なほど高くしてもよい。例えば、フリーラジカル濃度は、２日未満、１日未満、１２時間未満、５時間未満、１時間未満で、５×１０−７ＤＩ／ｍｇ未満に減衰させてもよい。ガスの酸素含有量は、５％以上、５〜１０％、１０％以上、１０〜２０％、２０％〜空気の酸素濃度、または空気の酸素濃度超としてもよい。
【００８０】
本方法には、ステントのポリマースキャフォールドの最終的な好ましいＭｎを選択するステップを含めることができる。滅菌後のＭｎ対時間の関係は、図３に示したような不活性ガス雰囲気内で決定してもよい。選択したＭｎに到達するためのスキャフォールドポリマーに要求される選択時間は、この関係から得られる。従って、パッケージ化されたスキャフォールドを放射線滅菌後の選択した時間で不活性ガス雰囲気に暴露することにより、選択したＭｎを有するスキャフォールドを得ることができる。
【００８１】
上記方法は様々な方法で達成することができる。一実施の形態では、放射線滅菌されるステントは、２つのサイドつまり２つの囲いを有する袋に配置される。一方のサイドは、アルミ等のガス不透過素材で作製され、他方のサイドはガス透過素材、Ｔｙｖｅｋで作製される。図１０は、ガス不透過のアルミサイド１４２および内部に空気を有するガス透過のＴｙｖｅｋサイド１４４を有する２つのサイドの袋１４０の略図を示す。２つのサイドは互いに封止され、両サイドの間の流体連通なしにアルミサイドからＴｙｖｅｋサイドへのステント１４８の移動を可能とする移動可能な封止材１４６により連結されている。滅菌前にステント１４８をアルミサイドの不活性ガス内に配置する。ステントが滅菌され、滅菌後の特定の時間の後に、封止材が、矢印１５０で示すようにステント（破線で示す）をＴｙｖｅｋサイドに移して、フリーラジカルを消滅させ、従ってＭｎの変化が停止される。選択した安定化時間が過ぎた後、ステントはアルミサイドの不活性ガス環境に戻される。次いで、ステントは、不活性ガスを再充填され、再封止されて不活性ガス環境内に格納される。
【００８２】
代替として、パッケージが３つのコンパートメント、第１、第２、および第３コンパートメントを備えることもできる。ステントを含む第２コンパートメントは、ジッパーまたは再封止テープにより第１および第３コンパートメントから分離される。ジッパーまたはタブは、第１または第３コンパートメントの間の流体連通を可能とするか、または閉鎖するよう位置決めされる。第１と第２のコンパートメントは、ガス不透過、例えば、アルミで作製され、不活性ガスで満たされる。第３コンパートメントは、ガス不透過の、例えば、Ｔｙｖｅｋで作製され、空気で満たされる。滅菌の間、ステントは第２コンパートメント内に留まり、第１および第３コンパートメントの両方から密封される。滅菌後、第２と第３コンパートメントの間のジッパーまたはタブが開かれ、ステントは空気に暴露される。特定の時間が経過した後、同じジッパーまたはタブが閉じられ、次いで、第１と第２のコンパートメント間のジッパーまたはタブが開かれ、ステントを再度不活性ガス環境に暴露する。
【００８３】
別の実施の形態では、袋の両サイドは、アルミ等のガス不透過素材で作製してもよい。図１１は、２つのガス不透過サイド、第１アルミサイド１６２および第２アルミサイド１６４を有する袋１６０の略図を示す。滅菌の前および滅菌中は、第１サイド１６２は不活性ガスで満たされ、一方、第２サイド１６４は不活性ガスと酸素の混合により満たされる。滅菌の前および滅菌中は、ステント１６６は第１サイド１６２に配置され、２つのサイドは流体連結されていない。滅菌後の選択した期間、スキャフォールドのＭｎが選択したＭｎに到達した時、不活性ガスと酸素の混合を用いてフリーラジカルの再結合を消滅させる。例えば、混合ガスは、少なくとも１％酸素、１〜５％酸素、５〜１５％酸素、１５〜２０％酸素、または空気としてもよい。２つのサイドは、弁１６８を開いたときに両サイドが流体連通でき、弁を閉じると互いに封止できるように、弁により連結することができる。滅菌および滅菌後の選択した期間中は、弁１６８は閉じておいてもよい。選択した期間の後に、弁１６８を開いて、ステントを不活性ガスと酸素の混合ガスに暴露すると、フリーラジカルを消滅させ、選択したＭｎで分子量を安定化させることができる。分子量が安定化された後、弁１６８を閉じて、第１サイド１６２内のガスを不活性ガス雰囲気で置換してもよい。
【００８４】
本発明において、以下の用語および定義を適用する：
【００８５】
本明細書では「Ｔｙｖｅｋ」パッケージは、デュポン（商標）のＴｙｖｅｋ１０７３Ｂ等の、デラウェア州（ＤＥ．）ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ）のデュポン社のＴｙｖｅｋ医療用パッケージを指す。
【００８６】
用語「分子量」は分子量の１つ以上の定義を指すことがある。「分子量」は個々のセグメント、ブロック、またはポリマー鎖の分子量を指すことがある。「分子量」は、各種のセグメント、ブロック、またはポリマー鎖の重量平均分子量または数平均分子量を指すこともある。
数平均分子量（Ｍｎ）は、個々のセグメント、ブロック、またはポリマー鎖の普通の、平均の分子量である。分子量は「ダルトン」と称されるｇｒａｍ／ｍｏｌｅで表されるのが普通である。これは、Ｎ個のポリマー分子の分子量を測定して重量を合計し、Ｎで除することにより決定される：
【数１】
2014514125.tif 000004
上式で、Ｎｉは、分子量Ｍｉのポリマー分子の個数である。重量平均分子量は次式で与えられる：
【数２】
2014514125.tif 000005
上式で、Ｎｉは、分子量Ｍｉの分子の個数である。他に指定がない限り、「分子量」は数平均分子量（Ｍｎ）を指すことにする。
【００８７】
「半結晶性ポリマー」は、結晶性分子構造領域とアモルファス領域を有するか、または有することが可能なポリマーを指す。結晶性領域は、晶子またはスフェルライトと呼ばれ、アモルファス領域内に分散または組み込まれる。
【００８８】
「ガラス転移温度」Ｔｇは、ポリマーのアモルファス領域が、大気圧で、脆いガラス質状態から変形可能なつまり延性のある固体状態へと変化する温度である。換言すると、Ｔｇは、ポリマー鎖内で部分運動が開始される温度と一致する。アモルファスまたは半結晶性のポリマーが上昇する温度に暴露されると、ポリマーの膨張係数および熱容量は温度が上昇するにつれて共に増加し、分子運動の増加を示す。温度が上昇すると熱容量が増加する。熱容量の増加は、運動による熱放散の増加と一致する。所与のポリマーのＴｇは、加熱速度に依存することがあり、結晶化度はもとよりポリマーの熱履歴の影響を受けることがある。更に、ポリマーの化学的構造が、モビリティ（可動性）に影響を与えることによりガラス転移に大きく影響する。
【００８９】
Ｔｇは、ガラス転移が起きる温度範囲全体のほぼ中央点として決定できる［ＡＳＴＭ  Ｄ８８３−９０］。Ｔｇの最も頻繁に使用される定義は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）で加熱したときのエネルギー放出を用いる。本明細書で使用する場合、Ｔｇは、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により２０℃／分の加熱速度で測定されたガラス転移温度を指す。
【００９０】
「応力」は、面内の小領域に作用する力のような単位面積当たりの力を指す。応力は面に垂直な成分と平行な成分とに分けられ、それぞれ垂直応力、剪断応力と呼ばれる。例えば、引張り応力は、拡張（長さの増加）をもたらすように加えられる応力の垂直成分である。更に圧縮応力は、材料に加えられる応力の垂直成分であり、圧縮を生じる（長さの減少）。応力は材料の変形を生じ、変形は長さの変化を指す。「拡張」または「圧縮」は、試料の材料が応力を受けた時の試料の長さの増加または減少として定義される。
【００９１】
「歪み」は、応力または負荷が加えられたときに材料内に生じる引張りまたは圧縮の量を指す。歪みは、元の長さに対する比率または百分率、すなわち、長さを元の長さで除した変化として表してもよい。従って歪みは、引張りではプラス、圧縮ではマイナスの値となる。
【００９２】
「強度」は、材料が破壊する前に耐える軸方向の最大応力を指す。最終的な強度は、試験中に加えられた最大負荷を元の断面積で除して計算する。
【００９３】
「弾性係数」は、材料に加えた応力つまり単位面積あたりの力の成分を、加えた力から生じる、加えた力の軸方向の歪みで除した比率として定義される。弾性係数は、線形領域内の低歪みにおける応力−歪み曲線の初期勾配とするのが典型的である。例えば、材料は引張りおよび圧縮の弾性係数を有する。
【００９４】
材料に加えられる引張り応力は、材料が破壊する前に耐える最大引張り応力を指す「引張り強度」に達するまで増加させることができる。最終的な引張り強度は、試験中に加えられた最大負荷を元の断面積で除して計算する。同様に、「圧縮強度」は軸方向に直接押す力に耐える材料の能力である。圧縮強度の限界に達すると材料は押しつぶされる。
【００９５】
「靱性」は、破壊する前に吸収されるエネルギーの量、または同様に、材料を破壊するのに必要な仕事量である。靱性の一尺度は、歪みがゼロの時から破壊された時の歪みまでの応力−歪み曲線の下の面積である。この場合の靱性の単位は、材料の単位体積あたりのエネルギーである。例えば、Ｌ．Ｈ．Ｖａｎ  Ｖｌａｃｋの「材料科学および工学の基礎」ｐｐ．２７０〜２７１、Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ（Ｒｅａｄｉｎｇ、ＰＡ、１９８９）を参照のこと。
【００９６】
ステント等の、埋込み可能な医療機器の基本的な構造または基盤は、生分解性ポリマーまたは生分解性ポリマー類の組合せ、生体安定性ポリマーまたは生体安定性ポリマー類の組合せ、または生分解性ポリマー類と生体安定性ポリマー類の組合せで、完全にまたは少なくとも一部を作製することができる。更に、機器表面のポリマーベース被膜は、生分解性ポリマーまたは生分解性ポリマー類の組合せ、生体安定性ポリマーまたは生体安定性ポリマー類の組合せ、または生分解性ポリマー類と生体安定性ポリマー類の組合せとすることができる。
【００９７】
言うまでもなく、分解、侵食、吸収、および／または再吸収が完了した後は、ステント部分は残らないし、または生体安定性スキャフォールド上の被膜塗布の場合には、ポリマーが機器上に残ることはない。実施の形態によっては、僅かな無視できる程の痕跡または残渣が後に残ることがある。生分解性ポリマーで作製したステントでは、ステントは、意図された機能、例えば、血管の開通性および／または薬品送達を維持する機能、が達成されるまでの期間、体内に残るよう意図されている。
【００９８】
本発明の特定の実施の形態を示し、説明してきたが、当業者には言うまでもなく、本発明から逸脱することなくより広い態様で変更および改変が可能である。従って、このような全ての変更および改変が本発明の真の精神および範囲内に入るように、特許請求の範囲内に含められるべきである。
【図１】
2014514125.tif 000006
【図２】
2014514125.tif 000007
【図３】
2014514125.tif 000008
【図４】
2014514125.tif 000009
【図５】
2014514125.tif 000010
【図６】
2014514125.tif 000011
【図７】
2014514125.tif 000012
【図８】
2014514125.tif 000013
【図９】
2014514125.tif 000014
【図１０】
2014514125.tif 000015
【図１１】
2014514125.tif 000016
【国際調査報告】
2014514125.tif 000017
2014514125.tif 000018