(57)【要約】  ８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１）の固体形態が開示されている。化合物１の固体形態の調製方法及び化合物１のある固体形態から他の固体形態への転化の方法が開示されている。  殺線虫的に有効な量の化合物１の固体形態及び界面活性剤、固体希釈剤、及び液体担体からなる群から選択される少なくとも１種の追加の成分を含む殺線虫性組成物が開示されている。化合物１の固体形態と、少なくとも１種の他の殺線虫剤、殺虫剤、及び／又は殺真菌剤との混合物を含む組成物も開示されている。  植物、若しくはその一部、若しくはその種子に、又は植物の成長媒体に、殺線虫的に有効な量の多形体形態Ａを含む化合物１を施用することを含む、植物を線虫から保護する方法も開示されている。
2014534194.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形Ａと称され、少なくとも以下の２θ反射位置
【表１】
2014534194.tif 000061
を有する室温粉末Ｃｕ（Ｋα１）Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの多形体。
【請求項２】
結晶形Ｂと称され、少なくとも以下の２θ反射位置
【表２】
2014534194.tif 000062
を有する−１００℃のシミュレートされた粉末Ｃｕ（Ｋα１）Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの多形体。
【請求項３】
結晶形ＴＳと称され、少なくとも以下の２θ反射位置
【表３】
2014534194.tif 000063
を有する室温粉末Ｃｕ（Ｋα１）Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、トルエンとの１：１溶媒和物としての８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの多形体。
【請求項４】
結晶形Ｂ、Ｃ、Ｄ、溶媒和物、非晶質形態、及び上記のいずれかと結晶形Ａとの混合物の群から選択される８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの１種又はそれ以上の固体形態の溶媒とのスラリーを形成する工程、及び８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの固体形態が多形体結晶形Ａに転化する間、前記スラリーを維持する工程を含む、請求項１に記載の多形体結晶形Ａを製造する方法。
【請求項５】
前記８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの固体形態が、多形体結晶形Ａと結晶形Ｂの混合物を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記スラリーが、３０℃から前記溶媒の沸点の間の温度に加熱され、激しく撹拌される、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
前記スラリーが激しく撹拌される、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒が、水、Ｃ５−Ｃ８アルカン、Ｃ１−Ｃ４アルカノール、又はＣ３−Ｃ４ケトンを含む、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒が水又はメタノールを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の多形体結晶形Ａを製造する方法であって、
（Ａ）８−クロロ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニルクロリド又はその塩と２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドを、第１の溶媒の存在下で接触させて、８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの中間体固体形態を含む反応混合物を形成する工程、
（Ｂ）８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの中間体固体形態を分離する工程、及び
（Ｃ）８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの中間体固体形態を、任意選択で３０℃から第２の溶媒の沸点の間の温度に加熱された、第２の溶媒と接触させ、前記中間体固体形態を請求項１に記載の多形体結晶形Ａに転化する工程を含む、方法。
【請求項１１】
前記８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの中間体固体形態が溶媒和物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの中間体固体形態が、トルエンとの溶媒和物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの中間体固体形態が、溶媒和されていない多形体又は多形体の混合物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記第１の溶媒がトルエンと酢酸エチルの混合物を含み、前記第２の溶媒が、水、メタノール、アセトン、又はｎ−ヘプタンを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
（ａ）請求項１に記載の多形体結晶形Ａ及び（ｂ）界面活性剤、固体希釈剤、及び液体担体からなる群から選択される少なくとも１種の追加の成分を含む殺線虫性組成物。
【請求項１６】
（ａ）請求項１に記載の多形体結晶形Ａ及び（ｂ）少なくとも１種の他の殺線虫剤、殺虫剤、又は殺真菌剤を含む殺線虫性組成物。
【請求項１７】
植物を線虫から保護する方法であって、植物、若しくはその一部、若しくはその種子に、又は前記植物の成長媒体に、殺線虫的に有効な量の、請求項１に記載の多形体結晶形Ａを含む８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを施用することを含む、方法。
【請求項１８】
８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニルクロライドである化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの固体形態、それらの調製、組成物、及び殺線虫剤としての使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
固体状態の化学化合物は、非晶質（すなわち、原子の位置に長距離秩序がない）にも、結晶質（すなわち、秩序のある反復パターンに配置された原子）にもなり得る。用語「多形体」は、固体状態で２つ以上の結晶形態で存在し得る化学化合物の特定の結晶形態（すなわち、結晶格子の構造）のことである。多形体は、結晶形状、密度、硬さ、色、化学的安定性、融点、吸湿性、懸濁性、溶解度、及び溶解速度などの化学的及び物理的（すなわち、生理化学的（ｐｈｙｓｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ））性質、並びに生物学的アベイラビリティー、生物学的効能、及び毒性などの生物学的性質が異なり得る。
【０００３】
固体状態の化学化合物が存在し得る結晶形態の融点又は溶解度などの生理化学的性質を予測することは不可能なままである。さらに、固体状態のある化合物が２つ以上の結晶形態で存在し得るかどうかを予測することすら不可能である。
【０００４】
特許文献１は、殺線虫性スルホンアミドである、８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−２−カルボキサミド及びその調製方法、並びに殺線虫剤としてのこの化合物の効用を開示している。この化合物の新規の固体形態、それらの組成物、並びにそれらの調製及び使用の方法が発見された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＰＣＴ特許公開国際公開２０１０／１２９５００号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１）の固体形態に関する。より詳細には、本発明は、少なくとも２θ反射位置３０．３６７、２９．１３１、２７．９９５、２７．６１１、２６．４９、２５．９７３、２５．６０４、２４．２８５、２３．５８２、及び１９．７８９度を有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる形態Ａと称される化合物１の多形体を対象とする。
【０００７】
本発明は、化合物１の種々の固体形態の直接の調製の方法（すなわち、化合物１の他の固体形態で出発しない）にも関する。より詳細には、本発明は、２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドと８−クロロ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニルクロリドを、第１の溶媒の存在下で接触させて反応混合物を形成し、化合物１の固体形態を形成する工程、次いで、化合物１の固体形態を第２の溶媒と混合して、固体形態を多形体の形態Ａに転化する工程を含む、化合物１の所望の多形体を調製する方法を対象とする。本発明は、化合物１のある固体形態を他の形態に転化する方法にも関する。より詳細には、本発明は、形態Ａと称される化合物１の多形体を調製する方法であって、形態Ｂ、Ｃ、Ｄ、溶媒和物、非晶質形態、及びその形態Ａとの混合物の群から選択される１種又は複数種の化合物１の固体形態のスラリーを溶媒と共に形成する工程及び化合物１の固体形態が多形体形態Ａに転化する間スラリーを維持する工程を含む方法を対象とする。
【０００８】
本発明は、化合物１の調製の方法に使用される化合物（すなわち２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド及び８−クロロ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニルクロリド）にも関する。
【０００９】
本発明は、（ａ）化合物１の多形体形態Ａ；並びに（ｂ）界面活性剤、固体希釈剤、及び液体担体からなる群から選択される少なくとも１種の追加の成分を含む殺線虫性組成物にも関する。
【００１０】
本発明は、（ａ）化合物１の多形体形態Ａ；並びに（ｂ）少なくとも１種の他の殺線虫剤、殺虫剤、及び／又は殺真菌剤を含む殺線虫性組成物にも関する。
【００１１】
本発明は、植物を線虫から保護する方法であって、植物、若しくはその一部、若しくはその種子に、又は植物の成長媒体に、殺線虫的に有効な量の、多形体形態Ａを含む化合物１を施用することを含む方法にさらに関する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、度で表す２θ反射位置に対してグラフにしたカウントで表すＸ線絶対強度を示す、化合物１の多形体形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＴＳのＣｕ（Ｋα１）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書では、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有している（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、若しくは「含んでいる（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、又はこれらの他の変形体は、非排他的な包含を含むものとする。例えば、一連の要素を含む組成物、プロセス、方法、物品、又は装置は、必ずしもこれらの要素のみに限定されず、明確に列記されてないか、又はそのような組成物、プロセス、方法、物品、若しくは装置に固有な他の要素を含むことがある。さらに、明らかに反対であると述べられていない限り、「又は（ｏｒ）」は、包括的論理和を意味し、排他的論理和ではない。例えば、状態Ａ又はＢは、以下のいずれか１つにより満たされる：Ａが真であり（又は存在し）、かつＢが偽である（又は存在しない）、Ａが偽であり（又は存在しない）、かつＢが真である（又は存在する）、並びにＡとＢの両方が真である（又は存在する）。
【００１４】
また、本発明の要素又は成分の前にある不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、要素又は成分の事例（すなわち出現）の数に関して非限定的であるものとする。したがって、「ａ」又は「ａｎ」は、１つ又は少なくとも１つを含むように読まれるべきであり、要素又は成分の単数語形は、数が明らかに１つであるように意図されるのでない限り、複数も含む。
【００１５】
用語「殺線虫剤（ｎｅｍａｔｏｃｉｄｅ）」は、当分野において別な綴り「殺線虫剤（ｎｅｍａｔｉｃｉｄｅ）」を与えられることがある。殺線虫剤は、寄生性線虫を制御（予防、低減、又は排除を含む）するために使用される化合物である。
【００１６】
本開示及び特許請求の範囲で使用されるとおり、用語「線虫」は、線形動物門の生物を意味する。一般的に定義されるとおり、「寄生生物」は、「宿主」と記載される他の生物（植物など）の内部で生存若しくは成長し、又は他の生物を食べる。本開示及び特許請求の範囲で言及されるとおり、「寄生性線虫」は、特に、植物の組織を損傷若しくは破壊し、又は植物に他の形態の疾病を起こす線虫である。
【００１７】
「侵襲」は、植物に危険を及ぼす数の線虫の存在を意味する。存在は、環境中、例えば、農作物上でも、他の種類の植物上にもなり得る。
【００１８】
本開示及び特許請求の範囲で言及されるとおり、用語「殺寄生生物的な」及び「殺寄生生物的に」は、植物を線虫から保護する寄生性線虫に対する観察可能な効果を意味する。殺寄生生物的効果は、典型的には、標的寄生性線虫の出現又は活動を減少することに関する。線虫に対するそのような効果には、壊死、死、成長の遅延、可動性の減少若しくは宿主植物上又は中にとどまる能力の低下、摂食の低下、及び繁殖の阻害がある。寄生性線虫に対するこれらの効果は、植物の寄生的な侵襲を制御する（予防、低減、又は排除を含む）。したがって、寄生性線虫の「制御」は、線虫に対する殺寄生生物的効果を達成することを意味する。化学化合物を施用して寄生性線虫を制御する文脈において、表現「殺寄生生物的に有効な量」及び「生物学的に有効な量」は、寄生性線虫を制御するに十分な化合物の量を意味する。
【００１９】
用語「農学的な」は、食物及び繊維用などの農作物の生産に関し、ダイズ及び他のマメ化植物、穀類（例えば、コムギ、エンバク、オオムギ、ライムギ、コメ、メイズ／トウモロコシ）、葉物野菜（例えば、レタス、キャベツ、及び他のアブラナ属の作物）、結実野菜（例えば、トマト、コショウ、ナス、アブラナ科の植物、及びウリ科の植物）、ジャガイモ、サツマイモ、ブドウ、綿、木になる果実（例えば、ナシ状果、石果、及び柑橘類）、小果樹類（ベリー類、チェリー類）、並びに他の特産物（例えば、キャノーラ、ヒマワリ、オリーブ）の栽培を含む。
【００２０】
用語「非農学的な」は農作物以外を意味し、園芸作物（例えば、露地で栽培されない温室植物、苗、観賞植物）、芝（例えば、芝の畑、牧草、ゴルフコース、芝生、運動場など）、アグロフォレストリー、及び植生管理などがある。
【００２１】
本開示及び特許請求の範囲で言及されるとおり、「植物」は、苗木（例えば、実生に発達する発芽種子）及び成熟した生殖できる段階（例えば、花及び種を生み出す植物）を含む、全ての生命段階の植物界の要素、特に種子植物（ｓｅｅｄ  ｐｌａｎｔ）（種子植物（Ｓｐｅｒｍａｔｏｐｓｉｄａ））を含む。植物の部分には、根、塊茎、球根、及び球茎などの典型的には成長媒体の表面の下で成長する屈地性の要素並びに茎葉（茎及び葉を含む）、花、果実、及び種子などの成長媒体の上で成長する要素もある。成長媒体には、土、液体栄養媒体、ゲル栄養媒体、又はピート、樹皮、おがくず、砂、軽石、パーライト、バーミキュライト、及び他の類似製品と土との混合物がある。本明細書で言及されるとおり、単独又は単語の組み合わせのいずれかで使用される用語「実生」は、種の胚から発達した若木を意味する。
【００２２】
「水混和性溶媒」の文脈における用語「水混和性」は、水混和性溶媒を含む（例えば、反応）媒体の温度で全比率で完全に水に可溶である（かつ水は溶媒に可溶性である）液体溶媒（溶媒化合物の混合物を含む）を意味する。メタノール、エタノール、アセトン、及びアセトニトリルが水混和性溶媒の例である。
【００２３】
逆に、「非水混和性有機化合物」、「非水混和性液体成分」、又は「非水混和性液体担体」である物質の文脈における用語「水非混和性」は、関連する温度（室温付近で配合された組成物にとって）で全比率で水に可溶性ではない（かつ水は物質に可溶である）物質のことである。典型的には、配合された組成物中の液体担体又は他の液体成分として使用される非水混和性物質は水溶性がほとんどなく、水は非水混和性物質にほとんど可溶性がない。製剤に使用される非水混和性物質は、約２０℃において重量で１％未満、又は約０．１％未満、又はさらには約０．０１％未満の程度、水に対して可溶性である。
【００２４】
液体配合組成物の文脈における表現「連続液相」は、液体担体により形成される液相を意味する。連続液相は、他の配合成分が溶解、分散（固体粒子として）、又は乳化（液滴として）するバルク液体媒体を与える。液体担体が水性（溶解した水溶性化合物を任意選択で含む水）である場合、水性液体担体に乳化された液体は、非水混和性液体成分により形成される。
【００２５】
本開示で使用される用語「室温」は、約１８℃から約２６℃の温度を意味する。
【００２６】
用語「多形体」は、固体状態で２つ以上の結晶形態で存在し得る化学化合物の特定の結晶形態（すなわち結晶格子の構造）を意味する。
【００２７】
本発明の実施形態には以下がある：
実施形態１。発明の概要において形態Ａと称され、少なくとも以下の２θ反射位置を有する室温粉末Ｃｕ（Ｋα１）Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１）の多形体。
【００２８】
【表１】
2014534194.tif 000003
【００２９】
実施形態２。発明の概要において形態Ｂと称され、少なくとも以下の２θ反射位置を有する−１００℃のシミュレートされたＣｕ（Ｋα１）Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１）の多形体。
【００３０】
【表２】
2014534194.tif 000004
【００３１】
実施形態３。発明の概要において形態Ｄと称され、少なくとも以下の２θ反射位置を有する−１００℃のシミュレートされたＣｕ（Ｋα１）Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１）の多形体。
【００３２】
【表３】
2014534194.tif 000005
【００３３】
実施形態４。発明の概要において形態ＴＳと称され、少なくとも以下の２θ反射位置を有する室温粉末Ｃｕ（Ｋα１）Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１）の多形体。
【００３４】
【表４】
2014534194.tif 000006
【００３５】
実施形態５。形態Ｂ、Ｃ、Ｄ、溶媒和物、非晶質形態、及びその形態Ａとの混合物の群から選択される化合物１の１種又は複数種の固体形態のスラリーを溶媒と共に形成する工程、及び化合物１の固体形態が多形体形態Ａに転化する間スラリーを維持する工程を含む、実施形態１の多形体形態Ａを調製するための、発明の概要において記載された方法。
【００３６】
実施形態６。化合物１の固体形態が多形体形態Ｂを含む、実施形態５の方法。
【００３７】
実施形態７。化合物１の固体形態が多形体形態Ｃを含む、実施形態５の方法。
【００３８】
実施形態８。化合物１の固体形態が多形体形態Ｄを含む、実施形態５の方法。
【００３９】
実施形態９。化合物１の固体形態が多形体形態ＴＳを含む、実施形態５の方法。
【００４０】
実施形態１０。化合物１の固体形態が多形体形態Ａと形態Ｂの混合物を含む、実施形態５の方法。
【００４１】
実施形態１１。スラリーが３０℃と溶媒の沸点の間の温度に加熱され激しく撹拌される、実施形態５から１０のいずれか１つの方法。
【００４２】
実施形態１１ａ。スラリーが５５℃と１００℃の間の温度に加熱され激しく撹拌される、実施形態５から１１のいずれか１つの方法。
【００４３】
実施形態１１ｂ。スラリーが６５℃と９５℃の間の温度に加熱され激しく撹拌される、実施形態５から１１ａのいずれか１つの方法。
【００４４】
実施形態１２。スラリーが激しく撹拌される、実施形態５から１０のいずれか１つの方法。
【００４５】
実施形態１３。溶媒が、水、Ｃ５−Ｃ８アルカン、Ｃ１−Ｃ４アルカノール、又はＣ３−Ｃ４ケトンを含む、実施形態５から１２のいずれか１つの方法。
【００４６】
実施形態１４。溶媒が、水、ｎ−ヘプタン、メタノール、又はアセトンを含む、実施形態１３の方法。
【００４７】
実施形態１５。溶媒が、水、メタノール、又はアセトンを含む、実施形態１４の方法。
【００４８】
実施形態１６。溶媒が水又はメタノールを含む、実施形態１５の方法。
【００４９】
実施形態１７。溶媒が水を含む、実施形態１６の方法。
【００５０】
実施形態１８。化合物１の多形体形態Ａを調製するための、発明の概要において記載された方法であって、（Ａ）８−クロロ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニルクロリド又はその塩と２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドを、第１の溶媒の存在下で接触させて、化合物１の中間体固体形態を含む反応混合物を形成する工程、（Ｂ）化合物１の中間体固体形態を分離する工程、及び（Ｃ）化合物１の中間体固体形態を、任意選択で３０℃と第２の溶媒の沸点の間の温度に加熱された第２の溶媒と接触させ、中間体固体形態を化合物１の多形体形態Ａに転化する工程を含む方法。
【００５１】
実施形態１９。８−クロロ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニルクロリドが、８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸を塩素化剤と接触させることにより調製される、実施形態１８の方法。
【００５２】
実施形態２０。塩素化剤が、塩化チオニル、塩化オキサリル、又はホスゲンである、実施形態１９の方法。
【００５３】
実施形態２１。塩素化剤が塩化チオニルである、実施形態２０の方法。
【００５４】
実施形態２１ａ。塩素化剤と８−クロロ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸とのモル比が約１．２：１から約１．５：１である、実施形態１９から２１のいずれか１つの方法。
【００５５】
実施形態２２。８−クロロ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニルクロリドが、８−クロロ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸を、塩素化溶媒中で塩素化することにより調製される、実施形態１９から２１ａのいずれか１つの方法。
【００５６】
実施形態２３。塩素化溶媒が、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール、メ
シチレン、又はテトラリンである、実施形態２２の方法。
【００５７】
実施形態２４。塩素化溶媒が、トルエン、キシレン、又はアニソールである、実施形態２３の方法。
【００５８】
実施形態２５。塩素化溶媒がトルエンである、実施形態２４の方法。
【００５９】
実施形態２６。８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−ホルミルピペリジンの存在下で塩素化剤と接触させられる、実施形態１９から２５のいずれか１つの方法。
【００６０】
実施形態２７。８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸が、Ｎ−ホルミルピペリジンの存在下で塩素化剤と接触させられる、実施形態２６の方法。
【００６１】
実施形態２７ａ。８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で塩素化剤と接触させられる、実施形態２６の方法。
【００６２】
実施形態２８。８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸が、０から８５℃の温度範囲で塩素化剤と接触させられる、実施形態１９から２７ａのいずれか１つの方法。
【００６３】
実施形態２９。８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸が、７５から８５℃の温度範囲で塩化チオニルと接触させられる、実施形態２８の方法。
【００６４】
実施形態３０。２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドと接触させられる前に、過剰の塩素化剤が８−クロロ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニルクロリドから除去される、実施形態１９から２９のいずれか１つの方法。
【００６５】
実施形態３１。工程（Ａ）の８−クロロ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニルクロリドが、ＨＣｌ塩の形態である、実施形態１８から３０のいずれか１つの方法。
【００６６】
実施形態３２。工程（Ａ）の８−クロロ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニルクロリドが、塩素化溶媒中のスラリーの形態である、実施形態２２から３１のいずれか１つの方法。
【００６７】
実施形態３３。工程（Ａ）における８−クロロ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸と２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドのモル比が、１：１．１から１：１の範囲である、実施形態１８から３２のいずれか１つの方法。
【００６８】
実施形態３４。工程（Ａ）において、８−クロロ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニルクロリドと２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドが、塩基の存在下で接触させられる、実施形態１８から３３のいずれか１つの方法。
【００６９】
実施形態３５。塩基が第三級アミンである、実施形態３４の方法。
【００７０】
実施形態３６。塩基が、トリブチルアミン、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンである、実施形態３５の方法。
【００７１】
実施形態３７。塩基がトリブチルアミンである、実施形態３６の方法。
【００７２】
実施形態３８。工程（Ａ）における塩基と２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドのモル比が２．８：１から３．５：１である、実施形態３４から３７のいずれか１つの方法。
【００７３】
実施形態３９。第１の溶媒が、塩素化溶媒と、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、及びジクロロエタンから選択される少なくとも１種の溶媒と、塩素化溶媒の混合物を含む、実施形態２２から３８のいずれか１つの方法。
【００７４】
実施形態４０。第１の溶媒が塩素化溶媒と酢酸エチルの混合物を含む、実施形態３９の方法。
【００７５】
実施形態４０ａ。第１の溶媒がトルエンと酢酸エチルの混合物を含む、実施形態４０の方法。
【００７６】
実施形態４１。工程（Ａ）において、８−クロロ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニルクロリドと２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドが、０から２５℃の温度範囲で接触させられる、実施形態１８から４０ａのいずれか１つの方法。
【００７７】
実施形態４２。工程（Ａ）において、８−クロロ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニルクロリドと２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドが、１５から２５℃の温度範囲で接触させられる、実施形態４１の方法。
【００７８】
実施形態４３。工程（Ａ）の反応が完了するとき、塩基の当量に対して最大で１当量の水性酸が加えられて、反応混合物が中和される、実施形態３９から４２のいずれか１つの方法。
【００７９】
実施形態４４。水性酸が塩化水素酸である、実施形態４３の方法。
【００８０】
実施形態４５。水性酸の添加後、反応混合物が５０から６０℃の範囲で１から２時間の範囲で加熱されて、化合物１の中間体固体形態が形成される、実施形態４３又は４４の方法。
【００８１】
実施形態４６。反応混合物が水性酸の存在下で加熱されて、反応混合物が５から１５℃の範囲の温度に冷却される、実施形態４３から４５のいずれか１つの方法。
【００８２】
実施形態４７。工程（Ｂ）において、反応混合物が濾過されて、化合物１の中間体固体形態が分離される、実施形態１８から４６のいずれか１つの方法。
【００８３】
実施形態４８。化合物１の中間体固体形態が溶媒和物である、実施形態４７の方法。
【００８４】
実施形態４８ａ。化合物１の中間体固体形態がトルエン溶媒和物である、実施形態４８の方法。
【００８５】
実施形態４８ｂ。化合物１の中間体固体形態が、溶媒和していない多形体又は多形体の混合物である、実施形態４７の方法。
【００８６】
実施形態４９。工程（Ｂ）において分離された化合物１の中間体固体形態が、工程（Ｃ）において第２の溶媒に接触させられて、化合物１の中間体固体形態を多形体形態Ａに転化する、実施形態１８から４８ｂのいずれか１つの方法。
【００８７】
実施形態５０。工程（Ｃ）の温度が３０℃と第２の溶媒の沸点の間である、実施形態１８から４９のいずれか１つの方法。
【００８８】
実施形態５１。工程（Ｃ）の温度が少なくとも３０℃である、実施形態５０の方法。
【００８９】
実施形態５１ａ。工程（Ｃ）の温度が少なくとも５５℃である、実施形態５０の方法。
【００９０】
実施形態５２。工程（Ｃ）の温度が、最大で第２の溶媒の沸点である、実施形態５０の方法。
【００９１】
実施形態５３。第２の溶媒が、水、メタノール、アセトン、又はｎ−ヘプタンを含む、実施形態１８から５２のいずれか１つの方法。
【００９２】
実施形態５４。第２の溶媒が水又はメタノールを含む、実施形態５３の方法。
【００９３】
実施形態５５。第２の溶媒が水を含む、実施形態５４の方法。
【００９４】
実施形態５６。第２の溶媒が水であり、工程（Ｃ）の温度が９０から１００℃の範囲である、実施形態１８から５５のいずれか１つの方法。
【００９５】
実施形態５７。第２の溶媒がメタノールであり、工程（Ｃ）の温度が５５から６５℃の範囲である、実施形態１８から５４のいずれか１つの方法。
【００９６】
実施形態５８。工程（Ｃ）における転化が完了するとき、第２の溶媒が冷却され、多形体形態Ａが濾過により第２の溶媒から分離される、実施形態１８から５７のいずれか１つの方法。
【００９７】
上記の実施形態１〜５８並びに本明細書に記載の他の実施形態を含む本発明の実施形態は、任意の方法で組み合わせることができる。
【００９８】
化合物１は、８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドであり、下記の分子構造を有する：
【化１】
2014534194.tif 000007
【００９９】
固体状態の化合物１は、２つ以上の固体形態で調製可能であることがここで発見された。これらの固体形態には、分子の位置に長距離秩序が全くない非晶質固体形態（例えば、フォーム及びガラス）がある。これらの固体形態には、構成分子が、３つの空間次元全てに延びる秩序だった反復パターンで配列している結晶形態もある。用語「多形体」は、固体状態で２つ以上の結晶構造（例えば、格子タイプ）で存在し得る化学化合物の特定の結晶形態を意味する。用語「充填多形体（ｐａｃｋｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）」は、異なる結晶充填を有する化合物の特定の結晶形態を意味する。本発明の化合物１の結晶形態は、単一の多形体（すなわち単一の結晶形態）を含む実施形態及び多形体の混合物（すなわち異なる結晶形態）を含む実施形態に関する。多形体は、結晶形状、密度、硬さ、色、化学的安定性、融点、吸湿性、懸濁性、溶解度、溶解速度、及び生物学的アベイラビリティーなどの化学的、物理的、及び生物学的性質が異なり得る。当業者は、化合物１の多形体が、化合物１の他の多形体又は多形体の混合物に比べて、有益な効果（例えば、有用な製剤の調製の好適性、安定性、向上した生物学的性質）を示し得ることを認識するだろう。化学的安定性、濾過性、溶解度、吸湿性、融点、固体密度、及び流動性に関する差異は、製造方法及び製剤の開発並びに線虫制御の効能に著しい効果を有し得る。化合物１の特定の多形体の調製及び単離が、ここで達成された。
【０１００】
多形体形態ＴＳと称される、化合物１の１つの結晶性多形体形態は、１：１（モル比）トルエン溶媒和物である。多形体形態ＴＳは、Ｘ線粉末回折、単結晶Ｘ線構造分析、及び示差走査熱量測定により特性化できる。
【０１０１】
化合物１の多形体形態ＴＳの粉末Ｘ線回折パターンは図１に示されている。対応する２θ値は、特性化実施例５の表８に作表されている。化合物１の多形体形態ＴＳは、少なくとも以下の２θ反射位置（度）を有する、室温粉末Ｃｕ（Ｋα１）Ｘ線回折パターンにより特定できる。
【０１０２】
【表５】
2014534194.tif 000008
【０１０３】
単結晶Ｘ線回折を利用しても、多形体形態ＴＳを特性化できる。多形体形態ＴＳの単結晶Ｘ線回折の説明は、特性化実施例１０に与えられている。多形体形態ＴＳの結晶は三斜晶系単位格子を有し、典型的には針状のモルフォロジーを示す。
【０１０４】
化合物１の多形体形態ＴＳは、示差走査熱量測定によっても特性化できる。ＤＳＣにより、多形体形態ＴＳの融点が約２１７℃であることが示される。ＤＳＣ実験の詳細は、特性化実施例１１に与えられている。
【０１０５】
多形体形態ＴＳは、化合物１の調製の間に、調製実施例１に記載の通りトルエン溶媒の存在下でその出発物質から直接調製できる。多形体形態ＴＳは、化合物１のトルエン飽和溶液のゆっくりとした蒸発によっても調製できる。多形体形態ＴＳは、調製実施例２から４に記載の通り、他の多形体形態又は形態の混合物に転化できる。
【０１０６】
化合物１の第２の結晶性多形体形態は、多形体形態Ａと称される。この固体形態は溶媒和されていない。多形体形態Ａは、Ｘ線粉末回折、単結晶Ｘ線構造分析、及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により特性化できる。
【０１０７】
化合物１の多形体形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンは図１に示される。対応する２θ値は、特性化実施例１の表４に作表されている。化合物１の多形体形態Ａは、少なくとも以下の２θ反射位置（度）を有する、室温粉末Ｃｕ（Ｋα１）Ｘ線回折パターンにより特定できる。
【０１０８】
【表６】
2014534194.tif 000009
【０１０９】
単結晶Ｘ線回折を利用しても、多形体形態Ａを特性化できる。多形体形態Ａの単結晶Ｘ線回折の説明は、特性化実施例６に与えられている。多形体形態Ａの結晶は三斜晶系単位格子を有し、典型的には不規則なブロックのモルフォロジーを示す。
【０１１０】
化合物１の多形体形態Ａは、示差走査熱量測定によっても特性化できる。ＤＳＣにより、多形体形態Ａの融点が約２１９℃であることが示される。ＤＳＣ実験の詳細は特性化実施例１１に与えられている。多形体形態Ａは、その純粋な固体形態において物理的にも化学的にも安定である（特性化実施例１３に示されている）。
【０１１１】
純粋な多形体形態Ａは、調製実施例３及び４に記載の通り、水又はメタノールなどの溶媒中で、加熱によりトルエン溶媒和物（形態ＴＳ）を脱溶媒和させて調製できる。化合物１の多形体形態Ａは、調製実施例５に記載の通り、多形体形態ＡとＢの混合物を溶媒の沸点又はその付近で加熱し、次いで室温以下に冷却することによっても調製できる。メタノール、水、アセトン、又はｎ−ヘプタンが、この方法に特に有用な溶媒である。
【０１１２】
化合物１の他の結晶性多形体形態は、多形体形態Ｂと称される。この固体形態は溶媒和されていない。多形体形態Ｂは、Ｘ線粉末回折、単結晶Ｘ線構造分析、及び示差走査熱量測定により特性化できる。
【０１１３】
単結晶Ｘ線回折を利用して多形体形態Ｂを特性化できる。多形体形態Ｂの単結晶Ｘ線回折の説明は特性化実施例７に与えられている。多形体形態Ｂの結晶は三斜晶系単位格子を有し、典型的には角柱のモルフォロジーを示す。
【０１１４】
シミュレートされた粉末パターンは、化合物１の多形体形態Ｂの単結晶構造から決定された原子座標及び格子パラメーターから計算され、図１に示されている。多形体形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターンの対応する２θ値は特性化実施例２の表５に作表されている。化合物１の多形体形態Ｂは、少なくとも以下の２θ反射位置（度）を有する−１００℃のシミュレートされた粉末Ｃｕ（Ｋα１）Ｘ線回折パターンにより特定できる。
【０１１５】
【表７】
2014534194.tif 000010
【０１１６】
化合物１の多形体形態Ｂは、示差走査熱量測定によっても特性化できる。ＤＳＣにより、多形体形態Ｂの融点が約２１８℃であることが示される。ＤＳＣ実験の詳細は特性化実施例１１に与えられている。
【０１１７】
多形体形態Ｂは、調製実施例２に記載の通り、トルエン溶媒和物（形態ＴＳ）の脱溶媒和により、多形体形態Ａとの混合物として得ることができる。多形体形態Ｂは、調製実施例５に記載の通り、多形体形態ＡとＢの混合物をジクロロメタン中で加熱して得られる。化合物１の多形体形態Ｂは、１６０℃での温度勾配昇華によっても調製できる。
【０１１８】
化合物１の他の結晶性多形体形態は、多形体形態Ｃと称される。この固体形態は溶媒和されていない。多形体形態Ｃは、Ｘ線粉末回折及び単結晶Ｘ線構造分析により特性化できる。
【０１１９】
単結晶Ｘ線回折を利用して、多形体形態Ｃを特性化できる。−１００℃での多形体形態Ｃの単結晶Ｘ線回折の説明は特性化実施例８に、２３℃での単結晶Ｘ線回折の説明は特性化実施例１４に与えられている。多形体形態Ｃの結晶は三斜晶系単位格子を有し、典型的には三角形のプレートのモルフォロジーを示す。
【０１２０】
シミュレートされた粉末パターンは、化合物１の−１００℃での多形体形態Ｃの単結晶構造から決定される原子座標及び格子パラメーターから計算され、図１に示されている。多形体形態Ｃの−１００℃のシミュレートされた粉末Ｃｕ（Ｋα１）Ｘ線回折パターンの対応する２θ値は、特性化実施例３の表６に作表されている。多形体形態Ｃの室温のシミュレートされた粉末Ｃｕ（Ｋα１）Ｘ線回折パターンの対応する２θ値は、特性化実施例１５の表２２に作表されている。
【０１２１】
化合物１の多形体形態Ｃは、１６０℃での温度勾配昇華により調製できる。
【０１２２】
化合物１の他の結晶性多形体形態は、多形体形態Ｄと称される。この固体形態は溶媒和されていない。多形体形態Ｄは、Ｘ線粉末回折、単結晶Ｘ線構造分析、及び示差走査熱量測定により特性化できる。
【０１２３】
単結晶Ｘ線回折を利用して、多形体形態Ｄを特性化できる。多形体形態Ｄの単結晶Ｘ線回折の説明は、特性化実施例９に与えられている。多形体形態Ｄの結晶は、三斜晶系単位格子を有し、典型的には不規則なブロックのモルフォロジーを示す。
【０１２４】
シミュレートされた粉末パターンは、化合物１の多形体形態Ｄの単結晶構造から決定された原子座標及び格子パラメーターから計算され、図１に示される。多形体形態Ｄの粉末Ｘ線回折パターンの対応する２θ値は、特性化実施例４の表７に作表されている。化合物１の多形体形態Ｄは、少なくとも以下の２θ反射位置（度）を有する、−１００℃のシミュレートされた粉末Ｃｕ（Ｋα１）Ｘ線回折パターンにより特定することができる。
【０１２５】
【表８】
2014534194.tif 000011
【０１２６】
化合物１の多形体形態Ｄは、示差走査熱量測定によっても特性化できる。ＤＳＣにより、多形体形態Ｄの融点が約２１８℃であることが示される。ＤＳＣ実験の詳細は特性化実施例１１に与えられる。
【０１２７】
純粋な多形体形態Ｄは、調製実施例５及び６に記載の通り、アセトニトリル又は酢酸中で多形体形態ＡとＢの混合物を加熱することにより調製できる。
【０１２８】
化合物１は、非晶質の固体としても存在し得る。化合物１の非晶質形態の粉末Ｘ線回折パターン（ｐＸＲＤ）は、２θ角度にわたってブロードな反射パターンを示し明確な反射シグナルがないので、化合物１の結晶形態のｐＸＲＤパターンから容易に区別できる。非晶質固体形態は、化合物１を含む溶液の蒸発乾固、溶融した化合物１の急速な冷却、化合物１の溶液の噴霧乾燥、又は化合物１を含む凍結溶液の凍結乾燥などの、当分野に公知の標準的な方法により調製できる。
【０１２９】
化合物１は種々の方法により調製できる。１つの方法は、出発酸８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸及び２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドを、任意の数のアミド結合形成カップリング剤とカップリングさせることを含む。特に有用な方法は、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩を利用し、国際公開第２０１０／１２９５００号パンフレットの合成実施例１に記載されている。他の方法は、スルホンアミドとの容易なアミド結合形成を促進する方法として、出発カルボン酸の混合無水物を利用する。出発カルボン酸の混合無水物の製造に利用される最も有用な試薬のいくつかは、クロロギ酸エチル及びクロロギ酸イソブチルである。化合物１を調製する他の方法は、出発酸のエステルを形成すること及びそれをスルホンアミドのナトリウム塩と反応させることを含む。出発酸の有用なエステルは、メチルエステル又はエチルエステルである。スルホンアミドのナトリウム塩は、水素化ナトリウムとの反応により調製できる。化合物１は、調製実施例１に記載の通り、出発カルボン酸の酸クロライド及びスルホンアミドとのカップリングからも調製できる。
【０１３０】
化合物１の多形体形態Ａの調製は、化合物１がその出発物質から調製され（調製実施例１）、最初に化合物１の中間体固体形態を生み出すプロセスにより達成できる。最初に単離される中間体固体形態は、多形体形態の混合物、形態Ａ以外の多形体形態、又は化合物１の溶媒和物であり得る。化合物１の中間体固体形態は、種々の方法（調製実施例２から５及び特性化実施例１９）により純粋な多形体形態Ａに転化できる。
【０１３１】
化合物１の多形体形態Ａを調製する特に有用な方法は、化合物１の中間体固体形態がトルエン溶媒和物（多形体形態ＴＳ）であるプロセスである。多形体形態ＴＳは、スキーム１に示されるとおり前駆体出発物質から直接調製される。方法は、式２の化合物（８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸）を、塩素化溶媒（トルエン）の存在下で塩素化剤により処理して、化合物３の酸クロライドを製造するものである。次いで、酸クロライド化合物３は、塩基の存在下で式４の化合物（２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド）により処理され、化合物１の塩を形成する。反応が完了すると、混合物は水性酸により処理されて、過剰な塩基が中和され、中性のアシルスルホンアミド生成物の形成が確実になる。水性スラリーは温められ、撹拌されて塩を溶解し、生成物が溶解状態から結晶化するのを促進する。生成物は化合物１のトルエン溶媒和物（形態ＴＳ）として結晶化し、固液分離（例えば、濾過）により分離され、乾燥されて純粋な溶媒和物を形成するか、さらに処理されて多形体形態Ａを形成するかのいずれかである。
【０１３２】
【化２】
2014534194.tif 000012
スキーム１の最初の部分に対応する反応は、典型的には、化合物２に対して１から２モル当量の塩素化剤を使用して実施される。より典型的には、塩素化剤と式２の化合物のモル比は、約１．２：１から約１．５：１の範囲である。化合物２が残存する水を含む場合、より高い塩素化剤と化合物２の比が必要である。この変換に有用である塩素化剤には、塩化チオニル、塩化オキサリル、又はホスゲンがある。塩化チオニルは特に有用である。酸クロライドの形成は、通常、化合物２に対して１から１０重量パーセントの範囲にあるホルムアミドの添加により触媒される。酸クロライド形成用の有用な触媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ−ホルミルピペリジンがある。スキーム１の塩素化に有用な溶媒（塩素化溶媒）は、塩素化試薬に不活性である任意の溶媒である。特に有用な触媒は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール、メシチレン、及びテトラリンである。トルエンは特に有用な溶媒である。酸クロライド（化合物３）の形成は、通常０から８５℃の範囲又は塩素化試薬の沸点付近の塩素化試薬に適切な温度範囲で実施される。より低い温度は、塩化オキサリル又はホスゲンに適切である。７５から８５℃の範囲の温度は塩化チオニルに有用である。反応の進行は化合物２のメチルエステルの形成によりモニターできる。反応混合物のアリコートはメタノールにより処理され、ＨＰＬＣにより分析されて、未反応の化合物２と、化合物３とメタノールの反応由来のエステルの比が決定される。反応時間は、典型的には、２から３時間の範囲である。最終的に、酸クロライドを塩素化剤から分離するために、反応混合物は、反応混合物の沸点に加熱され、過剰な塩素化剤（塩化チオニル）が除去され、溶媒の量が減らされる。反応塊は約１／２の体積に濃縮され、生じたスラリー（塩素化溶媒中の化合物３）は室温に冷却される。塩化チオニルが塩素化剤であり、トルエンが塩素化溶媒である場合、生じたスラリーは、トルエン中の化合物３の塩酸塩である。
【０１３３】
スキーム１の第２の部分は、式３の化合物と式４のスルホンアミドの反応によるアシルスルホンアミド化合物１の形成を含む。反応物のモル比は、通常、１当量の化合物２に対して１から１．１当量の化合物４の範囲であり、１当量の化合物２に対して１．０５当量の化合物４の比が特に有用である。カップリング反応は、放出される塩化水素の当量を中和する塩基の存在下で実施される。使用される塩基の量は、通常、スルホンアミドに対して２．５から４当量の範囲であり、２．８から３．５の範囲が特に有用である。塩基は、酸クロライド塩出発物質からのＨＣｌの当量（化合物３の窒素含有複素環は、強酸性状態において塩酸塩を形成する）及び酸クロライドとスルホンアミドの反応で発生するＨＣｌの当量を中和するのに使用される。塩基は、生成物中の酸性アシルスルホンアミド官能基からプロトンを除去して、生成物の塩も形成する。種々の第三級アミンが、このカップリング反応のための塩基として使用できる。例は、トリブチルアミン、トリエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンである。スキーム１の第２の部分に有用な溶媒は、スルホンアミド及び化合物１にいくらかの溶解度を与える極性非プロトン性溶媒である。有用な溶媒には、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、及びジクロロエタンがある。酢酸エチルが特に有用である。パートＡの酸クロライドのスラリーは、通常、約１体積のトルエンスラリーと１から２体積の酢酸エチルの割合で、酢酸エチルで希釈される。化合物１の多形体形態Ａを調製するプロセス（工程（Ａ））の「第１の溶媒」は、塩素化溶媒とカップリング反応における溶解度のために加えられる溶媒（例えば、酢酸エチル）の混合物である。反応混合物（溶媒混合物中の化合物３）は０から１５℃の範囲に冷却され、化合物４で処理される。次いで、第三級アミン塩基が滴加され、反応混合物は放置されて室温に温められる。反応物は、２から１８時間の範囲の時間撹拌される。反応は、やはり、反応混合物のアリコートをメタノールにより処理して、化合物２のメチルエステル、化合物４、及び化合物１の相対比を観察することにより、モニターされる。
【０１３４】
反応が完了すると、反応混合物は、通常、水で希釈され、塩が溶解し、生成物の溶解度が低くなり、高純度の生成物の結晶化が促進される。次いで、水性酸が反応混合物に加えられ、すでに塩酸塩形態ではない過剰の第三級アミンの塩が形成される。この酸性化は、生成物中の酸性アシルスルホンアミド官能基と共に形成する第三級アミン塩から中性形態にある生成物化合物１を放出するのに必要である。典型的には、少なくとも約１モル当量の酸が、反応に使用される酸クロライド当量の数を超えて、第三級アミン塩基の当量ごとに加えられる。反応に使用される第三級アミン塩基の当量ごとに１当量を超える酸を加えて酸性環境を確保できるが、コスト及び廃棄物処理を最低限にするには、典型的には約０．５当量以下の過剰の酸が加えられる。他の水溶性酸を塩化水素酸の代わりに使用することができる。他の好適な水溶性酸の例は硫酸である。多プロトン酸では、酸のモル当量は、利用可能なプロトンの数に従って調整される必要があることもある。酸の添加が完了すると、反応混合物は、通常、５０から６０℃の範囲に加熱され、１から２時間の範囲で撹拌される。この手順がより大きい結晶の形成を促進し、濾過を容易にする。次いで、反応スラリーは５から１５℃の範囲の温度に冷却され、濾過される。湿った固体は水で数回洗浄されて、微量の塩及び過剰の酸が除去される。次いで、湿った固体はトルエンでも数回洗浄されて、残存する水及び酢酸エチルが固体生成物から除去される。この粗製の湿った固体は、化合物１とトルエンの１：１（モル比）溶媒和物である（多形体形態ＴＳ）。
【０１３５】
生成物のトルエン溶媒和物（形態ＴＳ）は、プロセスの第１の部分で使用されるトルエン溶媒から形成され、それがプロセスの第２の部分に持ち越されて化合物１が調製される。塩素化がトルエン以外の溶媒で実施される場合、生じる化合物１の中間体固体形態は、トルエン溶媒和物として単離されないだろう。粗生成物の化合物１は、カップリングプロセスに使用される「第１の溶媒」混合物の一部である任意の溶媒が強力な溶媒和物を形成する場合、その溶媒の溶媒和物として単離され得る。或いは、化合物１の調製に使用される溶媒に溶媒和物を形成する傾向がない場合（例えば、ｏ−キシレン）、化合物１生成物の中間体固体形態は、溶媒和されていない多形体又は多形体の混合物として単離され得る。
【０１３６】
溶媒和物、溶媒和されていない多形体、又は多形体の混合物の形態にある化合物１は、最初に、濾過により反応混合物から「分離」されて、湿った固体又はウェットケーキが生じる。次いで、分離された化合物１の固体形態は、乾燥又は固体の外部表面に付着している最後に残った微量の溶媒を除去することにより、さらに「単離」され得る。次いで、分離された湿った固体又は単離された乾燥した固体は、他の多形体形態にさらに転化され得る。単離された固体は、種々の分析方法により特性化もできる。
【０１３７】
粗製の湿った固体多形体形態ＴＳは、調製実施例３に記載の通り、さらなる転化のためにそのまま使用できる。多形体形態ＴＳは、水の中でスラリーを形成し、共沸蒸留によりトルエンの蒸留液への除去を可能にする装置で、例えば、ディーン・スターク・トラップを使用して約９５〜９６℃で蒸留することにより、脱溶媒和され多形体形態Ａに転化され得る。混合物は３から５時間加熱され、ディーン・スターク・トラップに回収された水は反応に戻され、トルエンがスラリーから除去される一方で一定の反応体積が維持される。反応物は周囲温度に冷却され、濾過され、真空下（絶対圧８〜１５ｋＰａ）５５℃で１時間乾燥される。生じた生成物は、ｐＸＲＤにより決定される純粋な多形体形態Ａである。多形体形態ＴＳの形態Ａへの同じ転化を生じるこの手順の変形体は、調製実施例４に記載されている。水とメタノールの両方並びに水とメタノールの混合物が、例えばディーン−スターク装置により、蒸留による脱溶媒和手順の溶媒として作用できる。脱溶媒和／多形体転化反応は、約３０℃と溶媒の沸点の間の温度で達成できる。脱溶媒和／多形体転化反応は、調製実施例４の表２に示されるとおり、約５５℃と溶媒の沸点（溶媒の沸点は、使用される溶媒又は溶媒混合物により異なる）の間の温度で特に効率的である。一致する結果は純粋な多形体形態Ａであり、それが、研究される反応条件の範囲で最も安定な多形体形態であることを示している。
【０１３８】
粗製の湿った固体の多形体形態ＴＳは、調製実施例２に記載の通り、約９０℃の真空オーブン中で（絶対圧８〜１５ｋＰａ）約４日間乾燥することによっても脱溶媒和して、多形体形態ＡとＢの混合物を与えることができる。次いで、多形体形態ＴＳの脱溶媒和から生じる多形体形態ＡとＢの混合物は、調製実施例５に記載の通り、他の多形体形態にさらに転化できる。元々形態ＴＳの脱溶媒和から誘導された多形体形態Ａ及びＢの試料は溶媒に懸濁され、加熱されて、ある期間撹拌され、次いで冷却され、濾過により単離され、真空オーブン中で乾燥される。種々の溶媒をこの転化手順に利用でき、生じる特定の多形体形態は、使用された溶媒に依存する。結果を調製実施例５の表３にまとめる。種々の溶媒は純粋な多形体形態Ａを与える。水又はｎ−ヘプタン中で９５〜１００℃で３時間激しく撹拌しながら加熱すると、多形体形態Ａを与える。メタノール中で激しく撹拌しながら６０℃で３時間加熱しても、多形体形態Ａを与える。出発多形体混合物は、加温時に溶媒のいくつかに溶解したので、これらの溶媒の溶液は周囲温度以下に冷却され、結晶化が促進された。これらの溶媒中の結晶形態転化が種々の多形体形態を生み出した。アセトン（水、メタノール、及びｎ−ヘプタンも）は多形体形態Ａを生み出し、ジクロロメタンは多形体形態Ｂを生み出し、アセトニトリルと酢酸は両方とも多形体形態Ｄを生み出した。
【０１３９】
化合物１の純粋な多形体と多形体の混合物の相対的な安定性が、特性化実施例１２において、９５℃に加熱された水又は５５℃に加熱されたメタノール中で試験された。どの場合でも、出発多形体又は多形体の混合物は形態Ａに転化した。これらの実験は、形態Ａが、試験された条件下で熱力学的に最も安定な多形体形態であることを示す。特性化実施例１２のデータは、多形体形態Ｂ及び多形体形態Ｄが、多形体形態Ａを調製する中間体として作用できることを示している。多形体形態ＴＳも、調製実施例３及び４において、多形体形態Ａを調製する中間体であることが示されている。
【０１４０】
上述の多形体転化において種結晶は使用されなかったが、種結晶を使用して転化を促進し、かつ／又はある多形体の他の多形体への転化の速度を高めることができる。多形体転化反応は、明確に述べられていない場合でも、種々の方法により激しく撹拌されていることが多い。激しい撹拌の形態は、反応容器の振とうでも、マグネチックスターラー若しくはメカニカルスターラーによる撹拌でもよい。多形体転化反応は、溶媒の沸騰作用によっても激しく撹拌できる。
【０１４１】
さらに詳述されることなく、前記の記載を利用する当業者は本発明を利用できると思われる。したがって、以下の実施例は、説明のためだけのものであり、本開示を限定するものとは決して解釈されない。実施例に使用される略語は以下のとおりである：ｒｐｍは毎分回転数であり、ｐＸＲＤは粉末Ｘ線回折であり、重量％はＨＰＬＣにより測定された（較正標準を使用）重量によるパーセントであり、ａ％は、波長２３０ｎｍでＨＰＬＣにより測定された面積によるパーセントであり、ＤＳＣは示差走査熱量測定であり、ＴＧＡは熱重量分析であり、ＫＦＴはカール・フィッシャー滴定である。
【０１４２】
調製実施例で利用された分析方法は、以下又は特性化実施例に記載される。
【実施例】
【０１４３】
粉末Ｘ線回折（ｐ−ＸＲＤ）
粉末Ｘ線回折を利用して、化合物１の種々の試料の結晶相を特定した。データは、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’ＰＥＲＴ自動粉末回折計、３０４０型により得た。銅アノードのＸ線源から生じる放射線には、Ｃｕ−Ｋ（α１）、Ｃｕ−Ｋ（α２）、及びＣｕ−Ｋ（β）がある。回折計は、Ｃｕ−Ｋ（β）放射線を除去してＣｕ−Ｋ（α１）及びＣｕ−Ｋ（α２）を生データに残すニッケルフィルターを備えていた。Ｃｕ−Ｋ（α２）から生じるピークを、Ｊａｄｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＭＤＩ／Ｊａｄｅソフトウェアバージョン９．１）のファインドピークスルーチン（ｆｉｎｄ  ｐｅａｋｓ  ｒｏｕｔｉｎｅ）の間に除去し、列記されたＣｕ−Ｋ（α１）からの極大を残す。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｘ−ｒａｙ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙに列記されるＣｕ−Ｋ（α１）又はＣｕ（Ｋα１）放射線の波長は、０．１５４０５６ｎｍである。列記される２θＸ線極大は、銅アノードＸ線源により発生する最も強い放射線であるＣｕ−Ｋ（α１）放射線のものであり、簡単にＣｕ−Ｋ（α）又はＣｕ−Ｋαと略されることもある。
【０１４４】
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析をＴｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｑ５０００装置で実施して、温度の関数として試料の相対的な重量減を決定した。試験試料（２〜６ｍｇ）を、正確にサンプルパン（白金、１００μＬ）に量りいれた。試料を、開始温度（２５℃）から最終温度（２５０又は３００℃）に、２５ｍＬ／分の窒素気流下、１０℃／分の速度で加熱した。ＴＧＡスキャンを分析し、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ熱分析ソフトウェアを利用してプロットした。
【０１４５】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
ＨＰＬＣを利用して、化合物１及び中間体の純度を決定した。ＤＡＤ／ＵＶ検出器及び逆相カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ  Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ、パーツ番号８６３９５３−９０２）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００シリーズＨＰＬＣシステムを利用した。流速は１ｍＬ／分であり、ランタイムは２５分であり、注入体積は３．０μＬであり、カラムオーブン温度は４０℃であった。表１による移動相勾配を利用したが、移動相Ａは０．０７５体積％のオルトリン酸であり、移動相Ｂはアセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）であった。移動相Ａは、０．７５ｍＬのオルトリン酸（ＡＲグレード）を１０００ｍＬの脱イオン水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑグレード）を完全に混合し、メンブレンフィルター（孔径０．４５μｍ）に通して濾過することにより調製した。標準は、３０．０ｍｇの標準を１００ｍＬの標準メスフラスコに量り入れ、溶解させ、希釈剤により希釈することにより調製した。試料は、３０．０ｍｇの試料を１００ｍＬの標準メスフラスコに量り入れ、溶解させ、希釈剤により希釈することにより調製した。分析には、ＨＰＬＣシステム及びカラムを最初の移動相と平衡化させた。順番に、ブランク試料、標準試料、及び試験試料を流した。化合物１の保持時間は約１４．８分であった。ブランク試料に現れたピークは積分せず、他の全てのピークを積分し、ａ％純度を試料のクロマトグラムから報告した。重量％の決定のために、試験試料の濃度を、標準試料に対して較正した。
【０１４６】
【表９】
2014534194.tif 000013
【０１４７】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）
プロトンＮＭＲ分析をＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ３００／４００装置で実施した。運転周波数は４００ＭＨｚであり、スペクトル周波数範囲は０〜１６ｐｐｍであり、遅延時間は２秒であり、パルス幅は１２μｓであり、最低スキャン数は８であった。試料は、約０．０１ｇの試料又は標準試料を量りとり、０．６ｍＬのＤＭＳＯ−ｄ６を加えて内容物を溶解させ、ＮＭＲチューブに移すことにより調製した。重水素化ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ−ｄ６）はＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ製であった。
【０１４８】
含水量
含水量分析はカール・フィッシャー滴定（ＫＦＴ）により実施した。
【０１４９】
調製実施例１
化合物１のトルエン溶媒和物形態（形態ＴＳ）の合成
工程Ａ：８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニルクロリドの調製
オーバーヘッドスターラー、サーモポケット、滴下漏斗、及び窒素管を備えた３０００ｍＬ三口丸底フラスコに、トルエン（１０００ｍＬ）、Ｎ−ホルミルピペリジン（３．５４ｇ、０．０３１モル）、及び塩化チオニル（６７ｇ、０．５５９モル）を２３℃で窒素雰囲気下加えた。生じた反応塊を８２℃に加熱し、これに、８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１００ｇ、０．３７３モル）（国際公開第２０１０／１２９５００号パンフレットにある通り調製）をロットごとに（５ロット）６０分かけて加えた。反応器の壁を５００ｍＬのトルエンですすいだ。添加後、生じた反応塊を９０℃で７５分間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣによりモニターした。このために、０．５ｍＬの反応塊を３ｍＬのメタノールで希釈し、酸クロライドの形成を、その対応するメチルエステルの形成をＨＰＬＣにより検出することにより間接的に分析した）。２時間後、ＨＰＬＣ分析により、約０．３５ａ％の未反応８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸及び約９９．０ａ％の８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルが示された。生じた反応塊を１４０℃（油浴温度）にさらに加熱し、大気圧で２．５時間かけて約１０９℃（塊温度）及び１０５〜１０７℃（蒸気温度）で蒸留して、反応塊中に存在するトルエン（約６００ｍＬ）及び過剰の塩化チオニルを除去した。蒸留後、反応塊を、６０分かけて徐々に３０℃に冷却した。２３０ｎｍでＨＰＬＣにより測定すると、８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸の濃度は約０．０７ａ％であり、８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの濃度は約９９．２ａ％であった。
【０１５０】
工程Ｂ：８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１）の調製
工程Ａからの生じた酸クロライド溶液を３０分かけて０℃に冷却し、これに、酢酸エチル（４００ｍＬ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。生じた反応塊を０℃で５分間撹拌し、これに、２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（９０ｇ、０．３９１モル）（国際公開第２０１０／１２９５００号パンフレットにある通り調製）を加えた。生じた反応塊に、トリブチルアミン（２４２ｇ、１．３０５モル）を、滴下漏斗を使用して６０分かけて滴加した。添加の間に、８℃の温度上昇を観察した。添加後、生じた反応塊を１０℃で３０分間撹拌し、温度を徐々に２５℃に上げた。反応の進行をモニターした。このために、０．５ｍＬの反応塊を３ｍＬのメタノールで希釈し、２３０ｎｍでのＨＰＬＣ分析により分析した。２５℃で約１５分後、８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの濃度は約４．３０ａ％であり、８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸は約１．８１ａ％であり、未反応２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドは約２．８６ａ％であり、化合物１は約８６．５ａ％であった。生じた反応塊を２５℃で一晩撹拌し、反応の進行を２３０ｎｍでＨＰＬＣによりモニターした。２５℃で１５時間後、８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの濃度は約０．８４ａ％であり、８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸は約１．７２ａ％であり、未反応２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドは約２．２０ａ％であり、化合物１は約９１．９ａ％であった。
【０１５１】
反応塊を２５℃で撹拌し、これに水（３６０ｍＬ）を６０分かけて２５℃で加えた。生じた反応混合物に、ＨＣｌ（３２重量％、１９１ｇ）の２００ｍＬの水中の溶液を４５分かけて加えた。ＨＣｌ添加の間、反応塊は最初に透明な溶液になり、次いで、添加の最後の間に徐々に濁った液体になった。この添加の間に９℃の温度上昇が観察された。添加後、生じた反応塊を５５℃に加熱し、６０分間撹拌し、徐々に５℃に冷却し、次いで５℃で３０分間撹拌し、濾過した。ウェットケーキを水で洗浄し（３１００ｍＬで３回）、ブフナー漏斗上で真空乾燥した。真空乾燥した物質を塩化物含量に関して分析したが、それは微少量の塩化物塩しか存在しないことを示した。ウェットケーキをトルエンで洗浄し（２×４００ｍＬ）、ブフナー漏斗上で約１２時間真空乾燥した。粗生成物を、１８５グラムの灰白色固体として得た。生成物中のトルエン含量及び酢酸エチル含量は、それぞれ１７．３重量％及び０．８５５重量％であった。含水量は０．８４重量％であった。粗生成物（湿った試料）のＨＰＬＣ純度は９９．８ａ％及び８０．０重量％であった。ＨＰＬＣ重量％分析に基づく収率は８５％であった。
【０１５２】
１Ｈ−ＮＭＲは、トルエンを含む化合物１［（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，１Ｈ）］と一致した。トルエンと化合物１のモル比は約１．０６であり、１：１のトルエン溶媒和物を示す。ｐＸＲＤ回折パターンは化合物１のトルエン溶媒和物（形態ＴＳ）と一致した。粗製の湿った固体を形態転化試験に使用した。
【０１５３】
調製実施例２
化合物１の混合形態Ａ及びＢの調製
化合物１のトルエン溶媒和物を調製実施例１に記載の通り調製し、真空オーブン（絶対圧８〜１５ｋＰａ）中で９０℃で４日間乾燥させることにより脱溶媒和した。生成物中のトルエン含量は０．１１重量％であり、含水量は０．０９重量％であった。
【０１５４】
１Ｈ−ＮＭＲは、化合物１［（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，１Ｈ）］と一致した。ＨＰＬＣによる純度は９９．９ａ％及び９９．０重量％であった。ＤＳＣサーモグラムは、２１１．１℃及び２１９．１℃のピーク温度を持つ２つの吸熱を示した。ｐＸＲＤパターンは、物質が結晶質であり、形態Ａ及び形態Ｂの結晶の混合物に相当したことを確認する。
【０１５５】
調製実施例３
化合物１のトルエン溶媒和物の形態Ａへの転化
オーバーヘッドスターラー、油浴、ディーン−スターク装置、及び温度プローブを備えた５００ｍＬ三口丸底フラスコに、調製実施例１に従って調製した２５ｇの化合物１ウェットケーキ（トルエン含量＝１７．３重量％）及び水（７５ｍＬ）を２５℃で入れた。生じた反応塊を９５℃（反応塊温度）に加熱し、約８５０ｒｐｍで撹拌しながら９５〜９６℃で５時間にわたり維持した。ディーン−スターク装置から回収した水を再利用して、トルエンを反応塊から除去しながら、およそ一定の反応体積を維持した。約３時間後、トルエンのさらなる蒸留は観察されなかった。スラリーの試料を、激しく撹拌しながら反応塊から取り出した。スラリーのトルエン含量及び酢酸エチル含量を、ＧＣ分析により、それぞれ５６ｐｐｍ及び１７ｐｐｍであると決定した。約１０ｍＬの試料を反応混合物から取り出し、２５℃に冷却し、濾過し、ブフナー漏斗上で１５分間真空乾燥した。ウェットケーキは約４２９ｐｐｍのトルエン及び３６ｐｐｍの酢酸エチルを示した。ウェットケーキを５５℃の真空オーブン（絶対圧８〜１５ｋＰａ）で約１時間乾燥させ、ＤＳＣ及びｐＸＲＤにより分析した。ＤＳＣとｐＸＲＤのデータはどちらも、化合物１の形態Ａと一致した。
【０１５６】
反応塊から得た試料の一部が形態Ａへの転化を示していたので、反応塊全体を濾過し、５５℃の真空オーブン（絶対圧８〜１５ｋＰａ）で１時間乾燥させた。乾燥した試料をｐＸＲＤ及びＤＳＣにより分析した。ＤＳＣとｐＸＲＤのデータのどちらも化合物１の形態Ａに一致した。
【０１５７】
調製実施例４
化合物１のトルエン−溶媒和物（形態ＴＳ）の追加の多形体転化試験
調製実施例３による形態転化実験を、懸濁媒体として水、メタノール、及びその混合物により実施した。利用した実験条件及び装置は、特記されない限り調製実施例３に記載の通りである。各実験において、調製実施例１に従って調製した２５ｇの化合物１のウェットケーキ（トルエン含量＝１７．３重量％）を出発物質として使用した。実験条件を表２にまとめる。調製実施例３の条件を参考のために含める。懸濁液を還流状態で共沸蒸留にかけて、ディーン−スターク装置を使用してトルエンを除去した。３から５時間後、目視では、除去されるトルエンはなく、生じたスラリーを濾過して、５５℃の真空オーブン（絶対圧８〜１５ｋＰａ）で１時間乾燥させ、ＤＳＣ及びｐＸＲＤにより分析した。表２に列記されている全実施例のＤＳＣ及びｐＸＲＤのデータは、化合物１の形態Ａと一致した。
【０１５８】
【表１０】
2014534194.tif 000014
【０１５９】
調製実施例５
化合物１の種々の結晶形態を調製する溶媒スクリーニング
化合物１の溶媒和物形態を含む種々の結晶形態の調製のために、一連の溶媒を評価した。化合物１の出発物質を調製実施例２の通りに調製した。そのように調製した化合物１のアリコートを、表３に列記の溶媒から選択した溶媒に溶解又はスラリー化し、以下の説明の通りに処理した。生じた乾燥した物質を、１Ｈ−ＮＭＲ、ｐＸＲＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡにより分析した。ＤＳＣ吸熱事象及び得られた結晶形態も表３に報告する。
【０１６０】
実施例５ａにおいて、１ｇの化合物１を６．５ｍＬの５６℃のアセトンに溶解させた。溶液を１時間かけてゆっくりと約５℃に冷却した。生じた結晶を濾過し、１時間吸引乾燥させ、６５℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は形態Ａを示した。
【０１６１】
実施例５ｂにおいて、１ｇの化合物１を１０ｍＬのメタノールにスラリー化し、３時間還流し、濾過し、約２５℃に冷却し、１時間吸引乾燥させ、７０℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は形態Ａを示した。
【０１６２】
実施例５ｃにおいて、１ｇの化合物１を１０ｍＬの脱イオン水にスラリー化し、３時間還流し、約２５℃に冷却し、濾過し、１時間吸引乾燥させ、７０℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は形態Ａを示した。
【０１６３】
実施例５ｄにおいて、１ｇの化合物１を１０ｍＬのｎ−ヘプタンにスラリー化し、３時間還流し、約２５℃に冷却し、濾過し、１時間吸引乾燥させ、７０℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は形態Ａを示した。
【０１６４】
実施例５ｅにおいて、１ｇの化合物１を１４ｍＬの６５℃の酢酸エチルに溶解させた。溶液を１時間かけて５℃に冷却した。生じた結晶を濾過し、１時間吸引乾燥させ、６５℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、酢酸エチルを含む溶媒和物形態を示した。
【０１６５】
実施例５ｆにおいて、１ｇの化合物１を１０ｍＬのイソプロパノール中で３時間還流し、約２５℃に冷却し、濾過し、１時間吸引乾燥させ、６５℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、イソプロパノールを含む溶媒和物形態を示した。
【０１６６】
実施例５ｇにおいて、１ｇの化合物１を１０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で３時間還流し、約２５℃に冷却し、濾過し、１時間吸引乾燥させ、６５℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む溶媒和物形態を示した。
【０１６７】
実施例５ｈにおいて、１ｇの化合物１を１２ｍＬの６５℃のアセトニトリルに溶解させた。溶液を、４時間かけてゆっくりと５℃に冷却した。生じた結晶を濾過し、１時間吸引乾燥させ、６５℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、形態Ｄを示した。
【０１６８】
実施例５ｉにおいて、１ｇの化合物１を１２ｍＬの６５℃のテトラヒドロフランに溶解させた。溶液を、４時間かけてゆっくりと２５℃に冷却した。生じた結晶を濾過し、１時間吸引乾燥させ、６５℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、テトラヒドロフランを含む溶媒和物形態を示した。
【０１６９】
実施例５ｊにおいて、１ｇの化合物１を１２ｍＬのエタノールにスラリー化し、３時間還流し、約２５℃に冷却し、濾過し、１時間吸引乾燥させ、７０℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、エタノールを含む溶媒和物形態を示した。
【０１７０】
実施例５ｋにおいて、１ｇの化合物１を１０ｍＬのデカリンにスラリー化し、１２０℃で３時間加熱し、約２５℃に冷却し、濾過し、１時間吸引乾燥させ、９０℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、デカリンを含む溶媒和物形態を示した。
【０１７１】
実施例５ｌにおいて、１ｇの化合物１を１２．５ｍＬの６５℃のメチルイソブチルケトンに溶解させた。溶液を、３時間かけて約２５℃に冷却した。生じた結晶を濾過し、１時間吸引乾燥させ、９０℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、メチルイソブチルケトンを含む溶媒和物形態を示した。
【０１７２】
実施例５ｍにおいて、１ｇの化合物１を６ｍＬの１２０℃のメシチレンに溶解させた。生じた溶液を４時間かけてゆっくりと約２５℃に冷却した。生じた結晶を濾過し、１時間吸引乾燥させ、９０℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、形態ＡとＢの混合物を示した。
【０１７３】
実施例５ｎにおいて、１ｇの化合物１を１７ｍＬの９０℃のトルエンに溶解させた。生じた溶液を、４時間かけてゆっくりと約２５℃に冷却した。生じた結晶を濾過し、１時間吸引乾燥させ、９０℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、トルエンを含む溶媒和物形態を示した。残存トルエンは、上記乾燥条件下での追加の１２時間乾燥の後ですら生成物中に残っていた。
【０１７４】
実施例５ｏにおいて、１ｇの化合物１を１５ｍＬの２５℃のジクロロメタンに溶解させた。生じた溶液をゆっくりと約５℃に冷却し、３０分間５℃に保った。生じた結晶を濾過し、１時間吸引乾燥させ、６５℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は形態Ｂを示した。
【０１７５】
実施例５ｐにおいて、１ｇの化合物１を１０ｍＬの１２０℃のテトラリンに３時間スラリー化し、ゆっくりと約２５℃に冷却し、濾過し、１時間吸引乾燥させ、９０℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、形態ＡとＢの混合物を示した。
【０１７６】
実施例５ｑにおいて、１ｇの化合物１を９ｍＬの６５℃の１，４−ジオキサンに溶解させた。生じた溶液を、４時間かけてゆっくりと約２５℃に冷却し、２５℃に１２時間保った。生じた結晶を濾過し、１時間吸引乾燥させ、７０℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、１，４−ジオキサンを含む溶媒和物形態を示した。
【０１７７】
実施例５ｒにおいて、１ｇの化合物１を、７ｍＬの８０℃の酢酸に溶解させた。生じた溶液を、４時間かけてゆっくりと約２５℃に冷却し、２５℃に１２時間保った。生じた結晶を濾過し、１時間吸引乾燥させ、７０℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、形態Ｄを示した。
【０１７８】
実施例５ｓにおいて、１ｇの化合物１を、７ｍＬの７０℃の酢酸イソプロピルに溶解させた。生じた溶液を、４時間かけてゆっくりと約２５℃に冷却し、２５℃に１２時間保った。生じた結晶を濾過し、１時間吸引乾燥させ、７０℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、酢酸イソプロピルを含む溶媒和物形態を示した。
【０１７９】
実施例５ｔにおいて、１ｇの化合物１を、１０ｍＬの１００℃のｏ−キシレンにスラリー化し、約２５℃に冷却し、濾過し、１時間吸引乾燥させ、９０℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、形態ＡとＢの混合物を示した。
【０１８０】
【表１１】
2014534194.tif 000015
【０１８１】
調製実施例６
化合物１の多形体形態Ｄの調製
化合物１の多形体形態Ｄを、調製実施例２に従って調製した化合物１をアセトニトリルと共に６５℃で５分間加熱することにより調製した。得られた透明な溶液を、４時間かけて徐々に５℃に冷却し、かきまぜずにその温度に１２時間保った。形成した結晶を濾過し、６５℃で、真空オーブン（絶対圧８ｋＰａ）で１２時間乾燥させた。単離した固体は、別個の結晶形態（多形体形態Ｄ）を示す独特なｐＸＲＤ回折パターンを有することが分かった。
【０１８２】
同じｐＸＲＤパターンを示すことにより証明される通り、形態Ｄを、溶媒として酢酸を使用して上記手順に従って調製した。アセトニトリル及び酢酸から結晶化した両試料を、以下の特性化実施例に記載されるとおり単結晶ＸＲＤによっても分析した。
【０１８３】
調製実施例７
液体製剤中の結晶形態ＡとＢの混合物の安定性
化合物１の多形体形態Ａと形態Ｂの混合物を、調製実施例２に記載の通り調製した。両多形体形態の存在をｐＸＲＤにより確認した。
【０１８４】
化合物１の混合多形体形態Ａ及びＢを含む懸濁コンセントレート製剤Ｘを調製した。製剤Ｘの組成を以下の表に与える。全成分を、表に列記される成分の順番で合わせ、総量６．５グラムを得た。合わせた成分の混合物を、０．８から１．０ｍｍの大きさのガラスビーズ１４．３グラムを使用する変速オーバーヘッド撹拌翼を備えた３０ｍｌの大きさのフラスコ中でアトライタミルにより粉砕した。フラスコの内容物を、室温で４０００ｒｐｍで５分間、次いで６０００ｒｐｍで１３分間激しく撹拌した。生じた製剤を、４００〜１０００倍の倍率で光学顕微鏡（Ｌｅｉｃａ、ＤＭ  ＬＳ型）により評価し、製剤中の化合物１の粒子の均質性、大きさ、及び形状を評価した。粒子は不規則な形状であり、約３から１０μｍの狭い範囲にあることが分かった。試料を室温で約１５時間放置し、次いで顕微鏡で再び調べた。約５から３０μｍのサイズ範囲のより大きい立方晶が形成したことが分かった。また、約５０から２００μｍの長さのデントリティック結晶（ｄｅｎｔｒｉｔｉｃ  ｃｒｙｓｔａｌｓ）のクラスターが形成した。結晶サイズ及びモルフォロジーのそのような変化は、望ましくない製剤不安定性を構成し、それが、活性化合物が沈澱すること又はより大きい結晶が比表面積低下により最大限の生物学的効率（ｂｉｏｅｆｆｉｃａｃｙ）を与えないなどの望ましくない効果を生み出すことがある。
【０１８５】
製剤試料を、全部で１８時間、室温で放置した後、上述のものと同じ装置及び条件を利用して、６０００ｒｐｍで４５分間再び粉砕した。顕微鏡での観察により、化合物１の粒子が、約３から１０μｍのサイズ範囲で良好に分散していることが示された。試料を分け、それぞれ室温及び５４℃で１４日間保存した。保存した２つの試料を顕微鏡で再び調べると、どちらの保存温度でも結晶成長又はモルフォロジーの変化の兆候は全くなく、製剤中の良好な粒子サイズ安定性を示している。室温及び５４℃で保存した試料中の化合物１の濃度は、ＨＰＬＣにより、それぞれ４９．７重量％及び５１．２重量％と決定し、製剤中の良好な化学的安定性を示す。
【０１８６】
結晶成長の後で再粉砕された製剤試料中の化合物１の結晶形態を決定するために、化合物１を、以下の通り製剤から分離した。製剤のアリコート（０．７２グラム）を、１．５ｍｌの遠心分離管中で各３０分で６サイクル遠心分離した。遠心分離の後、上清を除去し、脱イオン水に替え、管の内容物を完全に混合した。最後の遠心分離サイクルの後で、上清を捨て、固体を４０℃で約７０時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ及びＤＳＣによる分析は、純粋な多形体形態Ａを示した。
【０１８７】
【表１２】
2014534194.tif 000016
【０１８８】
調製実施例８
８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニルクロリドの調製及び単離
２５０ｍＬ四口丸底フラスコに、窒素雰囲気下２３〜２５℃でトルエン（５０ｍＬ）、Ｎ−ホルミルピペリジン（０．１７７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及び塩化チオニル（３．３７ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を入れた。生じた反応塊を、２０分かけて８２℃に加熱し、これに、８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（５．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を２５分かけて少しずつ加えた。追加のトルエン（２５ｍＬ）も加えた。酸の添加の間、反応塊は、ＨＣｌガスを放出しながらスラリーから薄緑の溶液に変化した。生じた塊を９０℃に加熱し、９０分間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣによりモニターした（０．５ｍＬの反応塊を３ｍＬのメタノールで希釈し、その対応するメチルエステルとして酸クロライドの形成を分析した）。９０分後、ＨＰＬＣ分析（２３０ｎｍ）により、未反応酸０．３２Ａ％及びメチルエステル９９．２４Ａ％が示された。生じた反応塊を、大気圧で３０分にわたり約１０９℃（塊温度）で蒸留し、トルエン−塩化チオニル混合物（約５０ｍＬ）を除去した。蒸留の間、反応塊は、濃褐色になった。反応塊を３０分かけて徐々に３０℃に冷却し、試料をＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣ（２３０ｎｍ）分析により、未反応の酸約０．３３％及びメチルエステル約９９．１２％の形成が示された。標記酸クロライドを、窒素気流により真空下で３０分間５０℃で完全に乾燥させて、残留トルエンを除去し、ＨＰＬＣ及び１Ｈ−ＮＭＲにより分析した。標記酸クロライドを、緑色固体として単離した（６．５ｇ）。９５．６０％ＡＰ（メチルエステルとして）のＨＰＬＣ純度（２３０ｎｍ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０１８９】
特性化実施例１
化合物１多形体形態ＡのＸ線粉末回折
粉末Ｘ線回折を利用して、化合物１の種々の試料の結晶相を特定した。データは、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’ＰＥＲＴ自動粉末回折計、３０４０型により得た。回折計は、自動可変散乱防止スリット及び発散スリット、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ  ＲＴＭＳ検出器、並びにＮｉフィルターを備えていた。放射線はＣｕ−Ｋ（α）（４５ｋＶ、４０ｍＡ）であった。データを、シータ−シータジオメトリーで、室温で、３から５０度の２−シータで、連続スキャンを利用し、０．０２度ごとのステップサイズ及びステップあたり３２０秒のカウント時間で収集した。試料を、必要に応じて瑪瑙の乳鉢及び乳棒で粉砕し、低バックグラウンド非晶質シリカ検体ホルダー上に、粉末化物質の薄層として調製した。ＭＤＩ／Ｊａｄｅソフトウェアバージョン９．１を、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ＤａｔａデータベースＰＤＦ４＋  ２００８と共に相の同定に使用する。化合物１の形態ＡのＣｕ−Ｋ（α１）Ｘ線回折極大を、ＭＤＩ／Ｊａｄｅ「ファインドピークス（Ｆｉｎｄ  Ｐｅａｋｓ）」ルーチンを利用して計算し、表４に列記する。
【０１９０】
【表１３】
2014534194.tif 000017
【０１９１】
特性化実施例２
化合物１多形体形態ＢのシミュレートされたＸ線粉末回折パターン
シミュレートされた粉末パターンを、化合物１の多形体形態Ｂの単結晶構造から決定された原子座標及び格子パラメーターから計算した。これは、−１００℃で収集されたデータに基づく。Ｘ線パターンは、Ｃｕ波長（０．１５４０５６ｎｍ）、３から５０度の２−シータ及び０．０２度のステップサイズで、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｍｅｒｃｕｒｙプログラムを利用して計算した。ピーク位置を、ＭＤＩ／Ｊａｄｅソフトウェアバージョン９を利用して計算されたパターンから選択した。化合物１の形態ＢのＣｕ−Ｋ（α１）Ｘ線回折極大は、ＭＤＩ／Ｊａｄｅ「ファインドピークス」ルーチンを利用して計算し、表５に列記する。
【０１９２】
【表１４】
2014534194.tif 000018
【０１９３】
特性化実施例３
化合物１多形体形態ＣのＸ線粉末回折パターン
シミュレートされた粉末パターンを、化合物１の多形体形態Ｃの単結晶構造から決定された原子座標及び格子パラメーターから計算した。これは、−１００℃で収集されたデータに基づく。Ｘ線パターンを、Ｃｕ波長（０．１５４０５６ｎｍ）、３から５０度の２−シータ及び０．０２度のステップサイズにより、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｍｅｒｃｕｒｙプログラムを利用して計算した。ピーク位置は、ＭＤＩ／Ｊａｄｅソフトウェアバージョン９を利用して計算されたパターンから選択した。化合物１の形態ＣのＣｕ−Ｋ（α１）Ｘ線回折極大を、ＭＤＩ／Ｊａｄｅ「ファインドピークス」ルーチンを利用して計算し、表６に列記する。
【０１９４】
【表１５】
2014534194.tif 000019
【０１９５】
特性化実施例４
化合物１多形体形態ＤのシミュレートされたＸ線粉末回折パターン
シミュレートされた粉末パターンを、化合物１の多形体形態Ｄの単結晶構造から決定された原子座標及び格子パラメーターから計算した。これは、−１００℃で収集されたデータに基づく。Ｘ線パターンを、Ｃｕ波長（０．１５４０５６ｎｍ）、３から５０度の２−シータ、及び０．０２度のステップサイズにより、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｍｅｒｃｕｒｙプログラムを利用して計算した。ピーク位置を、ＭＤＩ／Ｊａｄｅソフトウェアバージョン９を利用して計算されたパターンから選択した。化合物１の形態ＤのＣｕ−Ｋ（α１）Ｘ線回折極大を、ＭＤＩ／Ｊａｄｅ「ファインドピークス」ルーチンを利用して計算し、表７に列記する。
【０１９６】
【表１６】
2014534194.tif 000020
【０１９７】
特性化実施例５
化合物１多形体形態ＴＳのＸ線粉末回折パターン
粉末Ｘ線回折を利用して、化合物１のトルエン溶媒和物多形体形態（多形体形態ＴＳ）を特性化した。データは、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’ＰＥＲＴ自動粉末回折計、３０４０型で得た。回折計は、自動可変散乱防止スリット及び発散スリット、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ  ＲＴＭＳ検出器、及びＮｉフィルターを備えていた。放射線はＣｕ−Ｋ（α）（４５ｋＶ、４０ｍＡ）であった。データを、シータ−シータジオメトリーで、室温で、３から５０度の２−シータで、連続スキャンを利用し、０．０２度ごとのステップサイズ及びステップあたり３２０秒のカウント時間により収集した。試料を、必要に応じて瑪瑙の乳鉢及び乳棒で軽く粉砕し、低バックグラウンドケイ素検体ホルダー上に、粉末化物質の薄層として調製した。ＭＤＩ／Ｊａｄｅソフトウェアバージョン９．１を、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ＤａｔａデータベースＰＤＦ４＋  ２００８と共に、相の同定のために使用した。化合物１の形態ＴＳのＣｕ−Ｋ（α１）Ｘ線回折極大を、ＭＤＩ／Ｊａｄｅ「ファインドピークス」ルーチンを利用して計算し、表８に列記する。
【０１９８】
【表１７】
2014534194.tif 000021
【０１９９】
特性化実施例６
化合物１の多形体形態Ａの単結晶Ｘ線回折
多形体形態Ａの好適な単結晶を、メタノールのゆっくりした蒸発から成長させた。およそ０．１０×０．１０×０．０４ｍｍの適切な寸法を持つ無色の不規則なブロックをデータ収集のために選択し、ポリマーループ（ｐｏｌｙｍｅｒ  ｌｏｏｐ）に載せた。単結晶データを、Ａｐｅｘ−ＩＩ検出器の付いたＢｒｕｋｅｒ  Ｐｌａｔｆｏｒｍゴニオメーターを使用して収集した。回折計は、Ｍｏ−Ｋα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を利用する入射ビームモノクロメーター及びモノキャップコリメーター（ｍｏｎｏｃａｐ  ｃｏｌｌｉｍａｔｏｒ）を備えていた。データ収集の間、結晶を−１００℃の窒素気流中で冷却した。
【０２００】
データを、Ｓａｉｎｐｌｕｓ及びＳＡＤＡＢＳを含むプログラムのＡｐｅｘ−ＩＩスイートを利用して、索引付け及び統合した。三斜晶系格子パラメーターを、ａ＝８．４８３（３）Å、ｂ＝１０．００４（３）Å、ｃ＝１１．６３８（４）Å、α＝８６．６９０（５）°、β＝８７．９８４（５）°、γ＝６５．１１４（４）°、体積＝８９４．４（５）Å３であると決定した。空間群をＰ−１と決定した。分子量は４６８．２３ｇ／ｍｏｌであり、計算された密度は１．７３９ｇ／ｃｍ３となり、Ｚ＝２でμ（Ｍｏ）＝０．５４ｍｍ−１であった。データ整理をすると、３．５０から５３．１２°の２θ範囲から３６８４の特異データとなった。構造解明及びリファインメントを、Ｉｎｔ．Ｔａｂ．Ｖｏｌ  Ｃ  Ｔａｂｌｅｓ  ４．２．６．８及び６．１．１．４からの散乱因子と共にＦ２に基づくリファインメントによりＳｈｅｌｘｔｌプログラムスイートを利用して実施した。最終リファインメント統計は、データ／パラメーター比＝１３．９０、Ｆ２上の適合度＝１．０２、Ｒ指数［Ｉ＞４シグマ（Ｉ）］Ｒ１＝０．０５０６、ｗＲ２＝０．０９７７、Ｒ指数（全データ）Ｒ１＝０．０９５１、ｗＲ２＝０．１１４１、最大差異ピーク及びホール＝０．３１０及び−０．３７９ｅ／Å３を含む。原子分率座標（×１０４）及び等価等方性変位パラメーターを表９及び１０に列記する。Ｕ（ｅｑ）を、直交化Ｕｉｊテンソル（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｕｉｊ  ｔｅｎｓｏｒ）の軌跡の１／３と定義する。推定される標準偏差をかっこ内に示す。
【０２０１】
【表１８】
2014534194.tif 000022
【０２０２】
【表１９】
2014534194.tif 000023
【０２０３】
特性化実施例７
化合物１の多形体形態Ｂの単結晶Ｘ線回折
化合物１の多形体形態Ｂの好適な単結晶を、１６０℃での温度勾配昇華から成長させた。０．４０×０．２６×０．１３ｍｍの適切な寸法を持つ無色角柱をデータ収集用に選択し、ポリマーループに載せた。単結晶データを、Ａｐｅｘ−ＩＩ検出器を有するＢｒｕｋｅｒ  Ｐｌａｔｆｏｒｍゴニオメーターを利用して収集した。回折計は、Ｍｏ−Ｋα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を利用する入射ビームモノクロメーター及びモノキャップコリメーターを備えていた。データ収集の間、結晶を−１００℃の窒素気流中で冷却した。
【０２０４】
データを、Ｓａｉｎｐｌｕｓ及びＳＡＤＡＢＳを含むプログラムのＡｐｅｘ−ＩＩスイートを利用して、索引付け及び統合した。三斜晶系格子パラメーターを、ａ＝１１．６４２９（１７）Å、ｂ＝１２．０９３７（１７）Å、ｃ＝１４．８５９（２）Å、α＝１０９．１７１（２）°、β＝９２．３５９（２）°、γ＝１０６．３４２（２）°、体積＝１８７５．６（５）Å３であると決定した。空間群をＰ−１と決定した。分子量は４６８．２３ｇ／ｍｏｌであり、計算された密度は１．６５８ｇ／ｃｍ３となり、Ｚ＝４でμ（Ｍｏ）＝０．５２ｍｍ−１であった。データ整理をすると、２．９４から５４．５０°の２θ範囲から８３２０の特異データとなった。構造解明及びリファインメントを、Ｉｎｔ．Ｔａｂ．Ｖｏｌ  Ｃ  Ｔａｂｌｅｓ  ４．２．６．８及び６．１．１．４からの散乱因子と共にＦ２に基づくリファインメントによりＳｈｅｌｘｔｌプログラムスイートを利用して実施した。最終リファインメント統計は、データ／パラメーター比＝１３．８０、Ｆ２上の適合度＝１．０６、Ｒ指数［Ｉ＞４シグマ（Ｉ）］Ｒ１＝０．０４４６、ｗＲ２＝０．１０１２、Ｒ指数（全データ）Ｒ１＝０．０７３２、ｗＲ２＝０．１１２０、最大差異ピーク及びホール＝０．３５４及び−０．４５３ｅ／Å３を含む。原子分率座標（×１０４）及び等価等方性変位パラメーターを表１１及び１２に列記する。Ｕ（ｅｑ）を、直交化Ｕｉｊテンソルの軌跡の１／３と定義する。推定される標準偏差をかっこ内に示す。
【０２０５】
【表２０】
2014534194.tif 000024
【０２０６】
【表２１】
2014534194.tif 000025
【０２０７】
【表２２】
2014534194.tif 000026
【０２０８】
特性化実施例８
化合物１の多形体形態Ｃの単結晶Ｘ線回折
化合物１の多形体形態Ｃの好適な単結晶を１６０℃での温度勾配昇華から成長させた。０．１３×０．１３×０．０６ｍｍの適切な寸法を持つ無色三角形プレートをデータ収集のために選択し、ポリマーループに載せた。単結晶データを、Ａｐｅｘ−ＩＩ検出器を有するＢｒｕｋｅｒ  Ｐｌａｔｆｏｒｍゴニオメーターを利用して収集した。回折計は、Ｍｏ−Ｋα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を利用する入射ビームモノクロメーター及びモノキャップコリメーターを備えていた。データ収集の間、結晶を−１００℃の窒素気流中で冷却した。
【０２０９】
データを、Ｓａｉｎｐｌｕｓ及びＳＡＤＡＢＳを含むプログラムのＡｐｅｘ−ＩＩスイートを利用して、索引付け及び統合した。三斜晶系格子パラメーターを、ａ＝１１．８１６（４）Å、ｂ＝１５．０３６（５）Å、ｃ＝２１．６２５（８）Å、α＝９２．２５５（６）°、β＝９２．５９７（５）°、γ＝１０７．９４７（５）°、体積＝３６４６（２）Å３であると決定した。空間群をＰ−１と決定した。分子量は４６８．２３ｇ／ｍｏｌであり、計算された密度は１．７０６ｇ／ｃｍ３となり、Ｚ＝８でμ（Ｍｏ）＝０．５３ｍｍ−１であった。データ整理をすると、３．６２から４８．４８°の２θ範囲から１１６８０の特異データとなった。構造解明及びリファインメントを、Ｉｎｔ．Ｔａｂ．Ｖｏｌ  Ｃ  Ｔａｂｌｅｓ  ４．２．６．８及び６．１．１．４からの散乱因子と共にＦ２に基づくリファインメントによりＳｈｅｌｘｔｌプログラムスイートを利用して実施した。最終リファインメント統計は、データ／パラメーター比＝１１．１３、Ｆ２上の適合度＝０．９７、Ｒ指数［Ｉ＞４シグマ（Ｉ）］Ｒ１＝０．０５９５、ｗＲ２＝０．１２０１、Ｒ指数（全データ）Ｒ１＝０．１４５４、ｗＲ２＝０．１５４６、最大差異ピーク及びホール＝０．８９０及び−０．３５７ｅ／Å３を含む。原子分率座標（×１０４）及び等価等方性変位パラメーターを表１３及び１４に列記する。Ｕ（ｅｑ）を、直交化Ｕｉｊテンソルの軌跡の１／３と定義する。推定される標準偏差をかっこ内に示す。
【０２１０】
【表２３】
2014534194.tif 000027
【０２１１】
【表２４】
2014534194.tif 000028
【０２１２】
【表２５】
2014534194.tif 000029
【０２１３】
【表２６】
2014534194.tif 000030
【０２１４】
【表２７】
2014534194.tif 000031
【０２１５】
【表２８】
2014534194.tif 000032
【０２１６】
特性化実施例９
化合物１の多形体形態Ｄの単結晶Ｘ線回折
化合物１の多形体形態Ｄの好適な単結晶を、化合物１のアセトニトリル飽和溶液のゆっくりとした蒸発から成長させた。０．５０×０．５０×０．３３ｍｍの適切な寸法を持つ無色の不規則なブロックをデータ収集のために選択し、ポリマーループに載せた。単結晶データを、Ａｐｅｘ−ＩＩ検出器を有するＢｒｕｋｅｒ  Ｐｌａｔｆｏｒｍゴニオメーターを利用して収集した。回折計は、Ｍｏ−Ｋα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を利用する入射ビームモノクロメーター及びモノキャップコリメーターを備えていた。データ収集の間、結晶を−１００℃の窒素気流中で冷却した。
【０２１７】
データを、Ｓａｉｎｐｌｕｓ及びＳＡＤＡＢＳを含むプログラムのＡｐｅｘ−ＩＩスイートを利用して、索引付け及び統合した。三斜晶系格子パラメーターを、ａ＝７．２２３（３）Å、ｂ＝８．６７６（４）Å、ｃ＝１４．９０５（６）Å、α＝９２．２０７（６）°、β＝９７．１８２（７）°、γ＝９９．３８５（６）°、体積＝９１２．６（７）Å３であると決定した。空間群をＰ−１と決定した。分子量は４６８．２３ｇ／ｍｏｌであり、計算された密度は１．７０４ｇ／ｃｍ３となり、Ｚ＝２でμ（Ｍｏ）＝０．５３ｍｍ−１であった。データ整理をすると、４．７６から５６．８８°の２θ範囲から４４４９の特異データとなった。構造解明及びリファインメントを、Ｉｎｔ．Ｔａｂ．Ｖｏｌ  Ｃ  Ｔａｂｌｅｓ  ４．２．６．８及び６．１．１．４からの散乱因子と共にＦ２に基づくリファインメントによりＳｈｅｌｘｔｌプログラムスイートを利用して実施した。最終リファインメント統計は、データ／パラメーター比＝１６．６６、Ｆ２上の適合度＝１．００、Ｒ指数［Ｉ＞４シグマ（Ｉ）］Ｒ１＝０．０４６６、ｗＲ２＝０．１２２１、Ｒ指数（全データ）Ｒ１＝０．０７１８、ｗＲ２＝０．１３６２、最大差異ピーク及びホール＝０．３７９及び−０．３９４ｅ／Å３を含む。原子分率座標（×１０４）及び等価等方性変位パラメーターを表１５及び１６に列記する。Ｕ（ｅｑ）を、直交化Ｕｉｊテンソルの軌跡の１／３と定義する。推定される標準偏差をかっこ内に示す。
【０２１８】
【表２９】
2014534194.tif 000033
【０２１９】
【表３０】
2014534194.tif 000034
【０２２０】
特性化実施例１０
化合物１の多形体形態ＴＳの単結晶Ｘ線回折
化合物１のトルエン溶媒和物（多形体形態ＴＳと称する）の好適な単結晶を、化合物１のトルエン飽和溶液のゆっくりとした蒸発から成長させた。０．４８×０．１３×０．０４ｍｍの適切な寸法を持つ無色針状物をデータ収集のために選択し、ポリマーループに載せた。単結晶データを、Ａｐｅｘ−ＩＩ検出器を有するＢｒｕｋｅｒ  Ｐｌａｔｆｏｒｍゴニオメーターを利用して収集した。回折計は、Ｍｏ−Ｋα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を利用する入射ビームモノクロメーター及びモノキャップコリメーターを備えていた。データ収集の間、結晶を−１００℃の窒素気流中で冷却した。
【０２２１】
データを、Ｓａｉｎｐｌｕｓ及びＳＡＤＡＢＳを含むプログラムのＡｐｅｘ−ＩＩスイートを利用して、索引付け及び統合した。三斜晶系格子パラメーターを、ａ＝１２．５４７（６）Å、ｂ＝１５．１６５（７）Å、ｃ＝１５．３１１（７）Å、α＝１００．５９４（９）°、β＝１０９．６０９（８）°、γ＝１１０．９２４（８）°、体積＝２４０５．８（１９）Å３であると決定した。空間群をＰ−１と決定した。分子量は５６０．３６ｇ／ｍｏｌであり、計算された密度は１．５４７ｇ／ｃｍ３となり、Ｚ＝４でμ（Ｍｏ）＝０．４２ｍｍ−１であった。データ整理をすると、３．４８から５４．４４°の２θ範囲から１０６５３の特異データとなった。構造解明及びリファインメントを、Ｉｎｔ．Ｔａｂ．Ｖｏｌ  Ｃ  Ｔａｂｌｅｓ  ４．２．６．８及び６．１．１．４からの散乱因子と共にＦ２に基づくリファインメントによりＳｈｅｌｘｔｌプログラムスイートを利用して実施した。最終リファインメント統計は、データ／パラメーター比＝１６．３１、Ｆ２上の適合度＝１．０２、Ｒ指数［Ｉ＞４シグマ（Ｉ）］Ｒ１＝０．０７２７、ｗＲ２＝０．１６７６、Ｒ指数（全データ）Ｒ１＝０．１５４６、ｗＲ２＝０．２０５３、最大差異ピーク及びホール＝０．６４１及び−０．６３７ｅ／Å３を含む。原子分率座標（×１０４）及び等価等方性変位パラメーターを表１７及び１８に列記する。Ｕ（ｅｑ）を、直交化Ｕｉｊテンソルの軌跡の１／３と定義する。推定される標準偏差をかっこ内に示す。
【０２２２】
【表３１】
2014534194.tif 000035
【０２２３】
【表３２】
2014534194.tif 000036
【０２２４】
【表３３】
2014534194.tif 000037
【０２２５】
【表３４】
2014534194.tif 000038
【０２２６】
【表３５】
2014534194.tif 000039
【０２２７】
特性化実施例１１
示差走査熱量測定実験
化合物１の純粋な多形体形態ＡのＤＳＣ曲線を観察すると、２１２℃のオンセット温度（２１２．６℃でシグナル最大）でシャープな吸熱を示し、その直後又は重なって２１３℃のシグナル最大を持つ発熱を示した。これらの吸熱と発熱の事象の後に、２１８℃のオンセット温度でのメインの溶融吸熱（２１９℃のシグナル最大、終点２２５℃、転移熱６３Ｊ／ｇ）があった。
【０２２８】
化合物１の多形体形態ＢのＤＳＣ曲線を観察すると、２０５℃のオンセット温度（２０８℃でシグナル最大、転移熱４Ｊ／ｇ）で小さな吸熱及び２１７．９℃のオンセット温度（２１８℃のシグナル最大、転移熱５６Ｊ／ｇ）でシャープな大きい吸熱を示した。
【０２２９】
化合物１の多形体形態ＤのＤＳＣ曲線を観察すると、２１１℃のオンセット温度（２１２℃で最大、転移熱１０Ｊ／ｇ）の小さな吸熱及び２１８℃のオンセット温度（２１９℃で最大、転移熱６２Ｊ／ｇ）でシャープな大きい吸熱を示した。
【０２３０】
化合物１の多形体形態ＴＳ（トルエン溶媒和物）のＤＳＣ曲線を観察すると、４つの吸熱を示した。吸熱１は、１１８℃のオンセット温度（１３７℃のシグナル最大、転移熱７４Ｊ／ｇ）のブロードな吸熱であった。吸熱２は、２００℃のオンセット温度（２０２℃のシグナル最大、転移熱６Ｊ／ｇ）を有した。吸熱３は、２０７℃のオンセット温度（２０８℃のシグナル最大、転移熱３Ｊ／ｇ）を有した。吸熱４は、２１６℃のオンセット温度（２１７℃のシグナル最大、転移熱４２Ｊ／ｇ）を有した。
【０２３１】
調製実施例２に従って多形体形態ＴＳから調製した化合物１の多形体形態ＡとＢの混合物のＤＳＣ曲線を観察すると、２０８℃のオンセット温度（２１１℃のシグナル最大、転移熱４．６Ｊ／ｇ）の小さな吸熱及び２１８℃のオンセット温度（２１９℃のシグナル最大、転移熱５８Ｊ／ｇ）のシャープな大きい吸熱を示した。
【０２３２】
特性化実施例１２
相対的安定性実験
化合物１の種々の結晶形態の相対的な安定性を、非競合的及び競合的な相互転化実験に付した。非競合的実験では、単一の出発結晶形態のみを使用して、他のより安定な形態への潜在的な転化を試験した。競合的実験では、２種以上の結晶形態を混合して、より安定な形態への潜在的な転化を試験した。実験条件を以下に記載し、表１９にまとめる。
【０２３３】
実施例１２ａにおいて、調製実施例５ｃに従って調製した化合物１の形態Ａ（０．４ｇ）を、脱イオン水（４ｍＬ）中で、約９５℃で３時間還流した。スラリーを２５〜３０℃に冷却し、濾過し、１時間吸引乾燥させ、７０℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、結晶形態が変化せず、すなわち形態Ａのままであることを示した。
【０２３４】
実施例１２ｂにおいて、調製実施例５ｆに従って調製した化合物１の形態Ｂ（０．４ｇ）を、脱イオン水（４ｍＬ）中で、約９５℃で３時間還流した。スラリーを２５〜３０℃に冷却し、濾過し、１時間吸引乾燥させ、７０℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、形態Ａを示した。
【０２３５】
実施例１２ｃにおいて、調製実施例５ｇに従って調製した化合物１の形態Ｄ（０．４ｇ）を、脱イオン水（４ｍＬ）中で、約９５℃で３時間還流した。スラリーを２５〜３０℃に冷却し、濾過し、１時間吸引乾燥させ、７０℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、形態Ａを示した。
【０２３６】
実施例１２ｄにおいて、調製実施例１に従って調製した化合物１の形態ＴＳ（１ｇ）を、脱イオン水（１０ｍＬ）中で、約９５℃で３時間還流した。スラリーを２５〜３０℃に冷却し、濾過し、１時間吸引乾燥させ、６５℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、形態Ａを示した。
【０２３７】
実施例１２ｅにおいて、調製実施例５ｃ及び５ｆに従ってそれぞれ調製した化合物１の形態Ａ（０．６ｇ）及び形態Ｂ（０．６ｇ）を固体としてブレンドし、脱イオン水（１２ｍＬ）中で、約９５℃で３時間還流した。スラリーを２５〜３０℃に冷却し、濾過し、１時間吸引乾燥させ、６５℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、形態Ａを示した。
【０２３８】
実施例１２ｆにおいて、調製実施例５ｆ及び５ｇに従ってそれぞれ調製した化合物１の形態Ｂ（０．６ｇ）及び形態Ｄ（０．６ｇ）を固体としてブレンドし、脱イオン水（１２ｍＬ）中で、約９５℃で３時間還流した。スラリーを２５〜３０℃に冷却し、濾過し、１時間吸引乾燥させ、６５℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、形態Ａを示した。
【０２３９】
実施例１２ｇにおいて、調製実施例５ｃ及び５ｇに従ってそれぞれ調製した化合物１の形態Ａ（０．６ｇ）及び形態Ｄ（０．６ｇ）を固体としてブレンドし、脱イオン水（１２ｍＬ）中で、約９５℃で３時間還流した。スラリーを２５〜３０℃に冷却し、濾過し、１時間吸引乾燥させ、６５℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、形態Ａを示した。
【０２４０】
実施例１２ｈにおいて、調製実施例５ｃ、５ｆ、５ｇ、及び１に従ってそれぞれ調製した化合物１の形態Ａ（０．２５ｇ）、形態Ｂ（０．２５ｇ）、形態Ｄ（０．２５ｇ）、及び形態ＴＳ（０．２５ｇ）を固体としてブレンドし、脱イオン水（１０ｍＬ）中で、約９５℃で３時間還流した。スラリーを２５〜３０℃に冷却し、濾過し、１時間吸引乾燥させ、６５℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、形態Ａを示した。
【０２４１】
実施例１２ｉにおいて、調製実施例５ｃ、５ｆ、５ｇ、及び２に従ってそれぞれ調製した化合物１の形態Ａ（０．２５ｇ）、形態Ｂ（０．２５ｇ）、形態Ｄ（０．２５ｇ）、及びＡとＢの混合形態（０．２５ｇ）を固体としてブレンドし、脱イオン水（１０ｍＬ）中で、約９５℃で３時間還流した。スラリーを２５〜３０℃に冷却し、濾過し、１時間吸引乾燥させ、６５℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、形態Ａを示した。
【０２４２】
実施例１２ｊにおいて、調製実施例５ｃ、５ｆ、５ｇ、及び２に従ってそれぞれ調製した化合物１の形態Ａ（０．２５ｇ）、形態Ｂ（０．２５ｇ）、形態Ｄ（０．２５ｇ）、及びＡとＢの混合形態（０．２５ｇ）を固体としてブレンドし、メタノール（１０ｍＬ）中で、約５５℃で３時間加熱した。スラリーを２５〜３０℃に冷却し、濾過し、１時間吸引乾燥させ、５５℃及び絶対圧１．３ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、形態Ａを示した。
【０２４３】
実施例１２ｋにおいて、調製実施例５ｃ、５ｆ、及び５ｇに従ってそれぞれ調製した化合物１の形態Ａ（０．９ｇ）、形態Ｂ（０．９ｇ）、形態Ｄ（０．９ｇ）を固体としてブレンドし、脱イオン水（２７ｍＬ）中で、約５５℃で１６８時間加熱した。スラリーを２５〜３０℃に冷却し、濾過し、１時間吸引乾燥させ、６５℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、形態Ａを示した。
【０２４４】
実施例１２ｌにおいて、調製実施例２に従って調製した化合物１のＡとＢの混合形態（２．０ｇ）を、マグネチックスターラー及び温度プローブを備えた１００ｍＬ三口丸底フラスコに加えた。脱イオン水（４０ｍＬ）を加え、生じたスラリーを２５℃で約１６８時間撹拌した。スラリーを濾過し、１時間吸引乾燥させ、６５℃及び絶対圧８ｋＰａの真空オーブンで１２時間乾燥させた。生じた物質のｐＸＲＤ、ＤＳＣ、及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、形態Ａを示した。
【０２４５】
【表３６】
2014534194.tif 000040
【０２４６】
特性化実施例１３
化合物１の多形体形態Ａの安定性実験
化合物１の形態Ａの物理的安定性を以下の通り決定した。調製実施例３に従って調製した化合物１を、ｐＸＲＤ、ＤＳＣ、ＨＰＬＣ、及び１Ｈ−ＮＭＲにより分析すると、純度９９．９％（検出波長２３０ｎｍでのＨＰＬＣピーク面積による）の純粋な結晶形態Ａであることが分かった。試料のアリコート（３．０ｇ）を、一次ポリエチレン袋に入れ、一次袋に窒素ガスを流し、密封した。次いで、一次ポリエチレン袋を二次ポリエチレン袋に入れ、それに再び窒素ガスを流して、内袋と外袋の間にシリカゲル小袋を置いた。次いで、二重袋に入った物質を三層アルミニウムパウチに入れ、４０℃の安定性チャンバーに３０日間置いた。生じた物質のＨＰＬＣ及び１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、純度９９．９％（２３０ｎｍでのＨＰＬＣピーク面積による）の化合物１の純粋な形態Ａを示した。ｐＸＲＤ及びＤＳＣによる分析は、純粋な多形体形態Ａを示した。結果は、試験された条件下での化合物１の化学的安定性並びに多形体形態Ａの安定性の両方を確認する。
【０２４７】
特性化実施例１４
化合物１の多形体形態Ｃの単結晶Ｘ線回折
化合物１の多形体形態Ｃの好適な単結晶を、２５０℃での温度勾配昇華から成長させた。約０．３２０×０．２３０×０．０６０ｍｍの適切な寸法を持つ無色の不規則なプレートをデータ収集のために選択し、ポリマーループに載せた。単結晶データを、Ａｐｅｘ−ＩＩ検出器を有するＢｒｕｋｅｒ  Ｐｌａｔｆｏｒｍゴニオメーターを利用して収集した。回折計は、ＭｏＫα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を利用する入射ビームモノクロメーター及びモノキャップコリメーターを備えていた。結晶を室温（２３℃）で試験した。
【０２４８】
データを、Ｓａｉｎｐｌｕｓ及びＳＡＤＡＢＳを含むプログラムのＡｐｅｘ−ＩＩスイートを利用して、索引付け及び統合した。三斜晶系格子パラメーターを、ａ＝１４．８３５（７）Å、ｂ＝１５．２１６（８）Å、ｃ＝１８．７９０（１０）Å、α＝９０．３０６（７）°、β＝９３．６１９（７）°、γ＝１１３．０４５（７）°、体積＝３８９３（３）Å３であると決定した。空間群をＰ−１と決定した。分子量は４６８．２３であり、計算された密度は１．５９８ｇ／ｃｍ３となり、Ｚ＝８でμ（Ｍｏ）＝０．５０ｍｍ−１であった。データ整理をすると、２．１８から４８．６６°の２θ範囲から１２３６８の特異データとなった。構造解明及びリファインメントを、Ｉｎｔ．Ｔａｂ．Ｖｏｌ  Ｃ  Ｔａｂｌｅｓ  ４．２．６．８及び６．１．１．４からの散乱因子と共にＦ２に基づくリファインメントによりＳｈｅｌｘｔｌプログラムスイートを利用して実施した。最終リファインメント統計は、データ／パラメーター比＝１１．７８、Ｆ２上の適合度＝１．２９、Ｒ指数［Ｉ＞４シグマ（Ｉ）］Ｒ１＝０．１１２４、ｗＲ２＝０．２５４４、Ｒ指数（全データ）Ｒ１＝０．２４４０、ｗＲ２＝０．２９６９、最大差異ピーク及びホール＝０．６５６及び−０．４３５ｅ／Å３を含む。非対称なユニットは４分子を含む。結晶が冷却されると、形態は結晶学的な相変化を起こす。同じ結晶子を−１００℃に冷却すると、生じた単位格子パラメーターは、三斜晶系、Ｐ−１、ａ＝１１．８１６（４）Å、ｂ＝１５．０３６（５）Å、ｃ＝２１．６２５（８）Å、α＝９２．２５５（６）°、β＝９２．５９７（５）°、γ＝１０７．９４７（５）°、体積＝３６４６（２）Å３、Ｚ＝８であった。原子分率座標（×１０４）及び等価等方性変位パラメーターを列記し、Ｕ（ｅｑ）を、直交化Ｕｉｊテンソルの軌跡の１／３と定義する。推定される標準偏差をかっこ内に示す。
【０２４９】
【表３７】
2014534194.tif 000041
【０２５０】
【表３８】
2014534194.tif 000042
【０２５１】
【表３９】
2014534194.tif 000043
【０２５２】
【表４０】
2014534194.tif 000044
【０２５３】
【表４１】
2014534194.tif 000045
【０２５４】
【表４２】
2014534194.tif 000046
【０２５５】
【表４３】
2014534194.tif 000047
【０２５６】
特性化実施例１５
化合物１多形体形態ＣのＸ線粉末回折パターン
粉末Ｘ線回折を利用して、化合物１の多形体形態Ｃを特性化した。データを、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’ＰＥＲＴ自動粉末回折計、３０４０型で得た。回折計は、自動可変散乱防止スリット及び発散スリット、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ  ＲＴＭＳ検出器、及びＮｉフィルターを備えていた。放射線はＣｕ−Ｋ（α）（４５ｋＶ、４０ｍＡ）であった。データを、シータ−シータジオメトリーで、室温で、３から５０度の２−シータで、連続スキャンを利用し、０．０２度ごとのステップサイズ及びステップあたり３２０秒のカウント時間により収集した。試料を、必要に応じて瑪瑙の乳鉢及び乳棒で軽く粉砕し、低バックグラウンドケイ素検体ホルダー上に、粉末化物質の薄層として調製した。ＭＤＩ／Ｊａｄｅソフトウェアバージョン９．１を、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ＤａｔａデータベースＰＤＦ４＋  ２００８と共に、相の同定のために使用した。化合物１の形態ＣのＣｕ−Ｋ（α１）Ｘ線回折極大は、ＭＤＩ／Ｊａｄｅ「ファインドピークス」ルーチンを利用して計算し、表２２に列記する。
【０２５７】
【表４４】
2014534194.tif 000048
【０２５８】
製剤／効用
化合物１の固体形態は、一般的に、界面活性剤、固体希釈剤、及び液体担体（すなわち有効成分及び場合により他の成分を運搬する液体流体；液体希釈剤とも呼ばれる）からなる群から選択される少なくとも１種の他の成分と共に、組成物、すなわち製剤中で寄生性線虫制御有効成分として使用されるだろう。製剤又は組成物成分は、有効成分の物性、適用様式、並びに土壌の種類、湿気、及び温度などの環境因子に一致するように選択される。
【０２５９】
殺線虫性有効成分の有用な製剤には、一般に、液体及び固体組成物がある。液体組成物には、液剤（例えば、乳剤）、エマルジョン（マイクロエマルジョンを含む）、分散剤、及び懸濁剤、並びにこれらの形態の組み合わせ（例えば、サスポエマルジョン）がある。用語「懸濁剤」は、具体的には、有効成分の沈降を最低限にするか、停止する化学添加剤の添加により安定化された粒子の分散剤を意味する。粒子の分散剤又は懸濁剤（例えば、水性懸濁コンセントレート及び油分散製剤）において、液体担体は、粒子（例えば、化合物１の固体形態の粒子）が分散又は懸濁している連続液相を形成する。粒子の懸濁液又は分散液を、第２の（非混和性）液体を含むエマルジョンと組み合わせた組成物（例えば、サスポエマルジョン製剤）において、液体担体は、粒子が懸濁しているだけでなく、第２の液体の液滴（すなわち非連続液相）が乳化されている連続液相を形成する。
【０２６０】
分散剤及び懸濁剤は、連続液相を形成する液体担体の性質により、水性（すなわち、液体担体として主に水を含む）でも、非水性（すなわち、通常「油」と呼ばれる非水混和性有機化合物を液体担体として含む）でもよい。水性液体組成物の一般的な種類には、水溶製剤、懸濁製剤、カプセル懸濁剤、濃縮エマルジョン、マイクロエマルジョン、及びサスポエマルジョンがある。例えば、サスポエマルジョン中では、連続液相を形成する液体担体は水性（すなわち、その主成分として水を含む）であり、非水混和性液体成分は、水性液体担体中に乳化される。非水性液体組成物の一般的な種類には、乳化性コンセントレート、ミクロ乳化性コンセントレート、分散製剤、及び油分散剤がある。懸濁製剤は、連続液相に分散している粒子を含み、水の添加時に粒子分散液として存在する。サスポエマルジョン及び油分散剤は、水の添加時に共存する粒子分散液及びエマルジョンの両方を形成するが、これらの相の１つ又は複数が有効成分を含み得る。（本組成物において、粒子分散液は、化合物１の固体形態を含む）
【０２６１】
固体組成物の一般的な種類には、微粉、粉末、顆粒、ペレット、小球、ひし形錠剤、錠剤、充填フィルム（ｆｉｌｌｅｄ  ｆｉｌｍｓ）（種子被覆を含む）などがあり、水分散性（「水和性」）にも水溶性でもよい。被膜形成性液体から形成されたフィルム及びコーティングは、液体及び固体製剤タイプ一般の両方に用途を有することに加え種子の処置に特に有用である。有効成分はカプセル化することができ（マイクロカプセル化を含む）、液体懸濁剤若しくは分散剤にも、固体の製剤にもさらに形成でき、有効成分を保護したり、標的への施用時に有効成分の放出を制御又は遅延したりすることができる。或いは、有効成分を含む製剤全体をカプセル化（又は「上塗り」）することができる。カプセル化はまた、有効成分の放出を制御することも、遅延することもできる。高強度組成物を調製して、より低い強度の液体及び固体製剤の調製において後の使用の中間体として使用できる。
【０２６２】
噴霧可能な製剤は、典型的には、噴霧前に、好適な媒体で増量される。そのような液体及び固体製剤は、噴霧媒体、通常水に容易に希釈されるように製剤化される。噴霧体積は、ヘクタールあたり約１から数千リットルの範囲になり得るが、より典型的には、ヘクタールあたり約１０から数百リットルの範囲である。噴霧可能な製剤は、空中散布又は地上散布による葉面処置のためにも、植物の成長媒体への施用のためにも、水又は他の好適な媒体とタンク混合できる。液体及び乾燥製剤を、点滴灌漑システムに直接計量しても、作付けの間に溝に計量してもよい。液体及び固体製剤を、作付けの前に、種子処置として穀物及び他の望ましい植物の種に施用して、全身的な吸収により、成長中の根及び他の地下にある植物部分及び／又は茎葉を保護できる。
【０２６３】
本発明による化合物１の固体形態を使用して、固体形態を溶解する溶媒と合わせることにより、液体溶液、乳化性コンセントレート、エマルジョンを調製できるが、固体形態は、化合物１を固体（例えば粒子）として含む製剤化された組成物においてのみ、その本質を保つことができる。そのため、少なくとも１種の化合物１の固体形態を含む本発明の殺線虫性組成物には、化合物１を固体として含む液体組成物（例えば、分散剤、懸濁剤、サスポエマルジョン）及び化合物１の固体組成物がある。
【０２６４】
化合物１の全ての多形体形態及び非晶質固体形態が、本発明の殺線虫性組成物の調製に使用できるとしても、優れた物理的安定性並びに化学的安定性を有する殺線虫性組成物、特に液体組成物を形成するのに多形体形態Ａが特に有用である。化合物１の全多形体形態及び非晶質固体形態は、室温付近で単離及び維持されると比較的安定（準安定）であるが、それらは、多形体形態Ａに比べると熱力学的に不安定である。したがって、それらは、本質的に多形体形態Ａに転化しやすい。水分と接触したり、高温に長期間さらしたりすると、より安定な結晶形態への転化が促進されることがある。溶媒との接触も、一般に結晶形態の転化を促進する。したがって、化合物１の他の多形体形態、多形体形態の混合物、又は非晶質固体形態を含む液体組成物は、多形体形態Ａへの自然な再結晶化を特に起こしやすい（調製実施例７参照）。最低限の核形成及びゆっくりした成長のため、形成される多形体形態Ａ結晶は、比較的少なく、大きいだろう。高い生物活性及び懸濁性は液体組成物に分散している固体有効成分の小さい粒径に依存するので、これは、生物学的効能の低下及び有効成分の沈澱の増大の両方をもたらし得る。多形体形態Ａを使用して殺線虫性組成物を調製すると、組成物中での後の再結晶化の危険性が除かれる。また、形態Ａよりも安定性が低い結晶形態を含む製剤は、結晶形態の比率の変化と共に、その貯蔵寿命の期間にわたりその生物活性が変わり得る。要求される使用比率（ヘクタールあたりの有効成分の量）が予測不可能に変わるだろうから、これは、一般に非常に望ましくない。したがって、化合物１の多形体形態Ａを含む本発明の殺線虫性組成物が重要である。
【０２６５】
化合物１の少なくとも１種の固体形態を含む液体製剤と固体製剤は両方とも、典型的には、合計１００重量パーセントになる以下のおよその範囲内の有効量の有効成分、固体希釈剤又は液体担体、及び界面活性剤を含むだろう。化合物１の少なくとも１種の固体形態を含む本組成物中の有効成分（すなわち、化合物１の固体形態及び任意選択で他の有効成分）、希釈剤、及び界面活性剤成分の量の一般的範囲は以下のとおりである。
【０２６６】
【表４５】
2014534194.tif 000049
【０２６７】
固体希釈剤には、例えば、ベントナイト、モンモリロナイト、アタパルジャイト、及びカオリンなどの粘土、石膏、セルロース、二酸化チタン、酸化亜鉛、スターチ、デキストリン、糖類（例えば、ラクトース、スクロース）、シリカ、タルク、マイカ、珪藻土、尿素、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウム、並びに硫酸ナトリウムがある。典型的な固体希釈剤は、Ｗａｔｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅ  Ｄｕｓｔ  Ｄｉｌｕｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｄｏｒｌａｎｄ  Ｂｏｏｋｓ，Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙに記載されている。
【０２６８】
液体希釈剤には、例えば、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルアルカンアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、リモネン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−アルキルピロリドン（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）、エチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、プロピレンカーボネート、ブチレンカーボネート、パラフィン（例えば、白色鉱油、ノルマルパラフィン、イソパラフィン）、アルキルベンゼン、アルキルナフタレン、グリセリン、グリセロールトリアセテート、ソルビトール、トリアセチン、芳香族炭化水素、脱芳香族脂肪族、アルキルベンゼン、アルキルナフタレン、シクロヘキサノン、２−ヘプタノン、イソホロン、及び４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ペンタノンなどのケトン、酢酸イソアミル、酢酸ヘキシル、酢酸ヘプチル、酢酸オクチル、酢酸ノニル、酢酸トリデシル、及び酢酸イソボルニルなどの酢酸エステル、アルキル化乳酸エステル、二塩基酸エステル、及びγ−ブチロラクトンなどの他のエステル、並びにアルコールがあり、アルコールは直鎖状でも、分岐状でも、飽和でも、不飽和でもよく、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｎ−ヘキサノール、２−エチルヘキサノール、ｎ−オクタノール、デカノール、イソデシルアルコール、イソオクタデカノール、セチルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、オレイルアルコール、シクロヘキサノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジアセトンアルコール、及びベンジルアルコールがある。液体希釈剤には、飽和及び不飽和脂肪酸（典型的にはＣ６−Ｃ２２）、例えば植物の種子及び果実の油（例えば、オリーブ油、ヒマシ油、亜麻仁油、ゴマ油、トウモロコシ（メイズ）油、ピーナツ油、ヒマワリ油、ブドウ種子油、ベニバナ油、綿実油、ダイズ油、ナタネ油、ココナツ油、及びパーム核油）、動物由来の脂（例えば、牛脂、豚脂、ラード、タラの肝油、魚油）、及びこれらの混合物のグリセロールエステルもある。液体希釈剤には、脂肪酸が、植物及び動物源由来のグリセロールエステルの加水分解により得られ、蒸留により精製できるアルキル化脂肪酸（例えば、メチル化、エチル、ブチル化）もある。典型的な液体希釈剤は、Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｇｕｉｄｅ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０に記載されている。
【０２６９】
本発明の固体及び液体組成物は、１種又は複数種の界面活性剤を含むことが多い。液体に加えられると、界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）（「ｓｕｒｆａｃｅ−ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ」（界面活性剤）としても知られる）は、一般的に、液体の表面張力を変え、最も多くの場合低下させる。界面活性剤分子中の親水性基及び親油性基の性質により、界面活性剤は、湿潤剤、分散剤、乳化剤、又は消泡剤として有用になり得る。
【０２７０】
界面活性剤は、非イオン性、アニオン性、又はカチオン性に分類できる。本組成物に有用な非イオン性界面活性剤には、アルコールアルコキシレート、例えば、天然及び合成アルコール（分岐状でも直鎖状でもよい）に基づき、アルコールとエチレンオキシド、プロピレンオキシド、ブチレンオキシド、又はこれらの混合物から調製されたアルコールアルコキシレート；アミンエトキシレート、アルカノールアミド、及びエトキシ化アルカノールアミド；アルコキシ化トリグリセリド、例えば、エトキシ化ダイズ油、ヒマシ油、及びナタネ油；アルキルフェノールアルコキシレート、例えば、オクチルフェノールエトキシレート、ノニルフェノールエトキシレート、ジノニルフェノールエトキシレート、及びドデシルフェノールエトキシレート（フェノールと、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、ブチレンオキシド、又はこれらの混合物から調製）；エチレンオキシド又はプロピレンオキシドから調製されたブロックポリマー及び末端ブロックがプロピレンオキシドから調製されたリバースブロックポリマー；エトキシ化脂肪酸；エトキシ化脂肪エステル及び油；エトキシ化メチルエステル；エトキシ化トリスチリルフェノール（エチレンオキシド、プロピレンオキシド、ブチレンオキシド、又はこれらの混合物から調製されたものを含む）；脂肪酸エステル、グリセロールエステル、ラノリン系誘導体、ポリエトキシレートエステル、例えば、ポリエトキシ化ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエトキシ化ソルビトール脂肪酸エステル、及びポリエトキシ化グリセロール脂肪酸エステル；ソルビタンエステルなどの他のソルビタン誘導体；ポリマー性界面活性剤、例えば、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、アルキドペグ（ポリエチレングリコール）樹脂、グラフト又はくし型ポリマー及び星型ポリマー；ポリエチレングリコール（ｐｅｇ）；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；シリコーン系界面活性剤；及び糖誘導体、例えば、スクロースエステル、アルキルポリグリコシド、及びアルキル多糖類があるが、これらに限定されない。
【０２７１】
有用なアニオン性界面活性剤には下記があるが、これらに限定されない：アルキルアリールスルホン酸及びそれらの塩；カルボキシル化アルコール又はアルキルフェノールエトキシレート；ジフェニルスルホネート誘導体；リグニン及びリグノスルホネートなどのリグニン誘導体；マレイン酸又はコハク酸又はそれらの無水物；オレフィンスルホネート；リン酸エステル、例えば、アルコールアルコキシレートのリン酸エステル、アルキルフェノールアルコキシレートのリン酸エステル、及びスチリルフェノールエトキシレートのリン酸エステル；タンパク質系界面活性剤；サルコシン誘導体；スチリルフェノールエーテルスルフェート；油及び脂肪酸の硫酸エステル及びスルホン酸エステル；エトキシ化アルキルフェノールの硫酸エステル及びスルホン酸エステル；アルコールの硫酸エステル；エトキシ化アルコールの硫酸エステル；Ｎ，Ｎ−アルキルタウレートなどのアミン及びアミドなどのスルホン酸エステル；ベンゼン、クメン、トルエン、キシレン、並びにドデシル及びトリデシルベンゼンのスルホン酸エステル；縮合ナフタレンのスルホン酸エステル；ナフタレン及びアルキルナフタレンのスルホン酸エステル；分留された石油のスルホン酸エステル；スルホスクシナミン酸エステル；並びにスルホスクシン酸エステル及びジアルキルスルホスクシン酸塩などのそれらの誘導体。
【０２７２】
有用なカチオン性界面活性剤には下記があるが、これらに限定されない：アミド及びエトキシ化アミド；アミン、例えば、Ｎ−アルキルプロパンジアミン、トリプロピレントリアミン、及びジプロピレンテトラミン、及びエトキシ化アミン、エトキシ化ジアミン及びプロポキシ化アミン（アミンとエチレンオキシド、プロピレンオキシド、ブチレンオキシド、又はこれらの混合物から調製）；アミン塩、例えば、酢酸アミン及びジアミン塩；四級アンモニウム塩、例えば単純な四級塩、エトキシ化四級塩、及びジ四級塩；並びにアミンオキシド、例えば、アルキルジメチルアミンオキシド及びビス−（２−ヒドロキシエチル）−アルキルアミンオキシド。
【０２７３】
非イオン性とアニオン性の界面活性剤の混合物又は非イオン性とカチオン性の界面活性剤の混合物も本組成物に有用である。非イオン性、アニオン性、及びカチオン性界面活性剤、並びにそれらの推奨される使用は、種々の発表された参考文献に開示されており、例えば、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ，ａｎｎｕａｌ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎｓ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｔｈｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．；Ｓｉｓｅｌｙ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６４；及びＡ．Ｓ．Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂ．Ｍｉｌｗｉｄｓｋｙ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８７がある。
【０２７４】
本発明の組成物は、当業者に製剤化助剤として知られている製剤補助剤及び添加剤を含むことがある（それらのいくつかは、固体希釈剤、液体希釈剤、又は界面活性剤としても作用すると考えられ得る）。そのような製剤補助剤及び添加剤は、下記を制御することができる：ｐＨ（緩衝剤）、処理中の発泡（ポリオルガノシロキサンなどの消泡剤）、有効成分の沈降（懸濁化剤）、粘度（チキソトロピー増粘剤又は擬塑性増粘剤）、容器内微生物増殖（抗菌剤）、製品の凍結（凍結防止剤）、色（染料／顔料分散液）、ウォッシュオフ（ｗａｓｈ−ｏｆｆ）（被膜形成剤又は固着剤）、蒸発（蒸発遅延剤）、及び他の製剤化特性。被膜形成剤には、例えば、ポリビニルアセテート、ポリビニルアセテートコポリマー、ポリビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー及びワックスがある。製剤補助剤及び添加剤の例には、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｖｏｌｕｍｅ  ２：  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，ａｎｎｕａｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｅｄｉｔｉｏｎｓ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｔｈｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．；及び国際公開第０３／０２４２２２号パンフレットに列記されているものがある。
【０２７５】
化合物１の固体形態及び他の有効成分は、典型的には、有効成分を溶媒に溶解させるか、又は液体若しくは乾燥した希釈剤中で粉砕することにより本組成物に組み込まれる。乳化性コンセントレートを含む液剤は、単に成分を混合することにより調製できる。乳化性コンセントレートとしての使用が意図される液体組成物の溶媒が水非混和性である場合、典型的には、乳化剤が加えられ、水との希釈時に活性含有（ａｃｔｉｖｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）溶媒を乳化する。粒子直径が最高２０００μｍである有効成分スラリーを、メディアミルを使用して湿式粉砕して、平均直径が３μｍ未満の粒子を得ることができる。水性スラリーは完成した懸濁製剤に（例えば、米国特許第３，０６０，０８４号明細書参照）製造でき、噴霧乾燥によりさらに処理して水分散性顆粒を形成することができる。乾燥製剤は、通常、乾式粉砕プロセスを必要とし、それは、２から１０μｍの範囲の平均粒径を生み出す。微粉及び粉末は、ブレンド及び粉砕（ハンマーミル又は流体エネルギーミルによるものなど）により調製できる。顆粒及びペレットは、活性物質を、予備成形した顆粒担体上に噴霧しても、凝集技術によっても調製できる。Ｂｒｏｗｎｉｎｇ，“Ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎ”，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ４，１９６７，ｐｐ．１４７−４８；Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，４ｔｈ  Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６３  ｐｐ．８−５７及びそれ以降のページ並びに国際公開第９１／１３５４６号パンフレットを参照されたい。ペレットは、米国特許第４，１７２，７１４号明細書に記載の通り調製できる。水分散性及び水溶性の顆粒は、米国特許第４，１４４，０５０号明細書、米国特許第３，９２０，４４２号明細書、及びＤＥ３，２４６，４９３号明細書に教示の通り調製できる。錠剤は、米国特許第５，１８０，５８７号明細書、米国特許第５，２３２，７０１号明細書、及び米国特許第５，２０８，０３０号明細書に教示の通り調製できる。フィルムは、ＧＢ２，０９５，５５８号明細書及び米国特許第３，２９９，５６６号明細書に教示の通り調製できる。
【０２７６】
製剤の分野に関するさらなる情報については、Ｔ．Ｓ．Ｗｏｏｄｓ，“Ｔｈｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒ’ｓ  Ｔｏｏｌｂｏｘ−Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｆｏｒｍｓ  ｆｏｒ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ”  ｉｎ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｔｈｅ  Ｆｏｏｄ−Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ，Ｔ．Ｂｒｏｏｋｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｒ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｅｄｓ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ９ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｎ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９９９，ｐｐ．１２０−１３３を参照されたい。また、米国特許第３，２３５，３６１号明細書、第６欄１６行から第７欄１９行まで、及び実施例１０〜４１；米国特許第３，３０９，１９２号明細書、第５欄４３行から第７欄６２行まで、及び実施例８、１２、１５、３９、４１、５２、５３、５８、１３２、１３８〜１４０、１６２〜１６４、１６６、１６７、及び１６９〜１８２；米国特許第２，８９１，８５５号明細書、第３欄６６行から第５欄１７行まで、及び実施例１〜４；Ｋｌｉｎｇｍａｎ，Ｗｅｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｓ  ａ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６１，ｐｐ．８１−９６；Ｈａｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｅｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，９８９；及びＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＰＪＢ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＵＫ，２０００も参照されたい。
【０２７７】
以下の製剤実施例は、本開示をさらに説明するが、決して本開示を限定するために示されるものではない。パーセンテージは全て重量によるものであり、製剤は全て従来の技術を利用して調製される。さらに詳述することなく、当業者は前述の説明及び参考文献を利用して本発明を最大限に利用できると思われる。
【０２７８】
【表４６】
2014534194.tif 000050
【０２７９】
【表４７】
2014534194.tif 000051
【０２８０】
【表４８】
2014534194.tif 000052
【０２８１】
化合物１の固体形態及びそれらの組成物は、このように、農作物を寄生性線虫から保護するために農学的に有用であり、他の園芸作物及び植物を植食性の寄生性線虫から保護するのに非農学的にも有用である。この有用性には、有利な特性を与えるように遺伝子操作（すなわち遺伝子導入）により導入されたか又は突然変異誘発により修飾された遺伝物質を含む作物及び他の植物の保護（すなわち、農学的と非農学的の両方）も含まれる。そのような特性の例には、除草剤に対する耐性、植食性害虫（例えば、昆虫、ダニ、アブラムシ、クモ、線虫、カタツムリ、植物病原性の真菌、細菌、及びウイルス）に対する耐性、植物成長の促進、高温若しくは低温、低い若しくは高い土壌水分、及び高い塩分などの不利な成長条件に対する許容度の向上、開花若しくは結実の増加、収穫率の増大、熟成の迅速化、収穫された作物の品質及び／若しくは栄養価の向上、又は収穫された作物の貯蔵又は処理性の向上がある。遺伝子導入植物を修飾して、複数の特性を発現することができる。遺伝子操作又は突然変異誘発により与えられる特性を含む植物の例には、ＹＩＥＬＤ  ＧＡＲＤ（登録商標）、ＫＮＯＣＫＯＵＴ（登録商標）、ＳＴＡＲＬＩＮＫ（登録商標）、ＢＯＬＬＧＡＲＤ（登録商標）、ＮｕＣＯＴＮ（登録商標）、及びＮＥＷＬＥＡＦ（登録商標）などの殺虫性Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ（バチルス・チューリンゲンシス）毒素を発現する種々のトウモロコシ、綿、ダイズ、及びジャガイモ、ＲＯＵＮＤＵＰ  ＲＥＡＤＹ（登録商標）、ＬＩＢＥＲＴＹ  ＬＩＮＫ（登録商標）、ＩＭＩ（登録商標）、ＳＴＳ（登録商標）、及びＣＬＥＡＲＦＩＥＬＤ（登録商標）などの除草剤耐性種のトウモロコシ、綿、ダイズ、及びナタネ、並びにグリホサート除草剤への耐性を与えるＮ−アセチルトランスフェラーゼ（ＧＡＴ）を発現する作物、又はアセト乳酸シンターゼ（ＡＬＳ）を阻害する除草剤への耐性を与えるＨＲＡ遺伝子を含む作物がある。化合物１の固体形態及びそれらの組成物は、遺伝子操作により導入されるか、又は突然変異誘発により修飾される特色と相乗的に作用して、特色の表現型発現又は有効性を向上させることも、本発明の化合物及び組成物の寄生性線虫制御有効性を増加させることもできる。特に、化合物１の固体形態及びそれらの組成物は、寄生性線虫に毒性のあるタンパク質又は他の天然産物の表現型発現と相乗的に作用して、これらの害虫の超相加（ｇｒｅａｔｅｒ−ｔｈａｎ−ａｄｄｉｔｉｖｅ）制御を与えることができる。
【０２８２】
本発明の組成物は、任意選択で、植物の栄養、例えば、窒素、リン、カリウム、硫黄、カルシウム、マグネシウム、鉄、銅、ホウ素、マンガン、亜鉛、及びモリブデンから選択される少なくとも１種の植物栄養を含む肥料組成物も含み得る。窒素、リン、カリウム、硫黄、カルシウム、及びマグネシウムから選択される少なくとも１種の植物栄養を含む少なくとも１種の肥料組成物を含む組成物が重要である。少なくとも１種の植物栄養をさらに含む本発明の組成物は、液体の形態でも固体の形態でもよい。顆粒、小型の棒、又は錠剤の形態である固体製剤が重要である。肥料組成物を含む固体製剤は、本発明の化合物又は組成物を、肥料組成物と、製剤化成分と共に混合し、次いで造粒又は押し出しなどの方法により製剤を調製することにより調製できる。或いは、固体製剤は、本発明の化合物又は組成物の揮発性溶媒中の溶液又は懸濁液を、寸法安定性のある混合物、例えば、顆粒、小型の棒、又は錠剤などの形態にある事前調製した肥料組成物に噴霧することにより調製できる。
【０２８３】
化合物１の固体形態は、植物（例えば、茎葉、果実、茎、根、又は種）又は動物若しくはヒト（例えば、血管系若しくは消化系又は他の組織）の内部で生存若しくは成長し、又はこれらを食物とし、したがって、成長しつつある及び貯蔵されている農作物、林業、温室作物、観賞作物、及び苗床農作物を傷つけるか、又は動物若しくはヒトの健康を損なう、幅広いスペクトルの寄生性線虫に対して活性を示すことができる。特に重要な作物は、ナス科及びウリ科の植物の作物などの結実野菜、バナナ及びコーヒーなどの農園作物、ジャガイモ、タマネギ、及びニンジンなどの根菜類、タバコ、ピーナツ、綿、サトウキビ、及びダイズなどの農作物である。
【０２８４】
化合物１の固体形態は、ネコブセンチュウ（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ）属のネコブセンチュウ、ヘテロデラ（Ｈｅｔｅｒｏｄｅｒａ）属及びグロボデラ（Ｇｌｏｂｏｄｅｒａ）属のシストセンチュウ、ネグサレセンチュウ（Ｐｒａｔｙｌｅｎｃｈｕｓ）属のネグサレセンチュウ、ニセフクロセンチュウ（Ｒｏｔｙｌｅｎｃｈｕｌｕｓ）属のニセフクロセンチュウ、ラドホラス（Ｒａｄｏｐｈｏｌｕｓ）属のネモグリセンチュウ、ベロノライムス（Ｂｅｌｏｎｏｌａｉｍｕｓ）属のスティングセンチュウ（ｓｔｉｎｇ  ｎｅｍａｔｏｄｅｓ）、ヘリコチレンクス（Ｈｅｌｉｃｏｔｙｌｅｎｃｈｕｓ）及びスクテロネマ（Ｓｃｕｔｅｌｌｏｎｅｍａ）属のラセンセンチュウ、チレンクルス（Ｔｙｌｅｎｃｈｕｌｕｓ）属のミカンセンチュウ、トリコドラス（Ｔｒｉｃｈｏｄｏｒｕｓ）属及びパラトリコドラス（Ｐａｒａｔｒｉｃｈｏｄｏｒｕｓ）属のスタビールートセンチュウ（ｓｔｕｂｂｙ  ｒｏｏｔ  ｎｅｍａｔｏｄｅｓ）、キシフィネマ（Ｘｉｐｈｉｎｅｍａ）属のダガーセンチュウ（ｄａｇｇｅｒ  ｎｅｍａｔｏｄｅｓ）、チレンコリンカス（Ｔｙｌｅｎｃｈｏｒｈｙｎｃｈｕｓ）属のスタントセンチュウ（ｓｔｕｎｔ  ｎｅｍａｔｏｄｅｓ）、ロンギドラス（Ｌｏｎｇｉｄｏｒｕｓ）属及びパラロンギドラス（Ｐａｒａｌｏｎｇｉｄｏｒｕｓ）属のハリセンチュウ、ホプロライマス（Ｈｏｐｌｏｌａｉｍｕｓ）属のヤリセンチュウ、ワセンチュウ科（ｆａｍｉｌｙ  Ｃｒｉｃｏｎｅｍａｔｉｄａｅ）のワセンチュウ、ジチレンクス（Ｄｉｔｙｌｅｎｃｈｕｓ）属及びアングイナ（Ａｎｇｕｉｎａ）属のクキセンチュウ、及びアフェレンコイデス（Ａｐｈｅｌｅｎｃｈｏｉｄｅｓ）属及びラジナフェレンクス（Ｒｈａｄｉｎａｐｈｅｌｅｎｃｈｕｓ）属のハガレセンチュウ／クキセンチュウ；並びに動物及びヒトの健康寄生生物（すなわち、ウマの普通円虫（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、イヌのイヌ回虫（Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｎｉｓ）、ヒツジの捻転胃虫（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ  ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）、イヌのイヌ糸状虫（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｉｍｍｉｔｉｓ）などの経済的に重要な回虫）などがあるがこれらに限定されない経済的に重要な農業害虫などのエノプルス目、ドリライムス目、カンセンチュウ目、円虫目、回虫目、ギョウチュウ目、旋尾線虫目、ハリセンチュウ目、及びハセンチュウ目の経済的に重要なメンバーを含む線形動物門の双器綱と双腺綱の両綱のメンバーに活性を有し得る。
【０２８５】
ミナミネコブセンチュウ（サツマイモネコブセンチュウ（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ  ｉｎｃｏｇｎｉｔａ））を制御するための化合物１の固体形態の使用が重要である。当業者は、化合物１の固体形態が、全線虫の全成長段階に対して等しく有効ではないことを認識するだろう。
【０２８６】
化合物１の固体形態は、動物及びヒトの健康を損なう寄生生物（すなわち、経済的に重要な吸虫及び条虫）（例えば、ウマのアノプロセファーラ・ペルフォリアータ（Ａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａ  ｐｅｒｆｏｌｉａｔａ）、反芻動物の肝蛭（Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｈｅｐａｔｉｃａ）など）を含む、扁形動物門、条虫綱（条虫類）及び吸虫綱（吸虫類）のメンバーにも活性を有し得る。
【０２８７】
化合物１の固体形態は、殺虫剤、殺真菌剤、殺線虫剤、殺菌剤、ダニ駆除剤、除草剤、除草剤解毒剤、昆虫脱皮阻害剤及び定着刺激剤（ｒｏｏｔｉｎｇ  ｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ）などの成長調節剤、化学不妊化剤、情報化学物質、忌避剤、吸引剤、フェロモン、摂食刺激物質、他の生物活性のある化合物又は昆虫病原性の細菌、ウイルス、又は真菌を含む１種又は複数種の他の生物活性のある化合物又は薬剤と混合して、農学的及び非農学的な用途のさらに広いスペクトルを与える多成分農薬を形成できる。したがって、本発明は、化合物１の固体形態及び有効量の少なくとも１種の追加の生物活性のある化合物又は薬剤を含み、さらに少なくとも１種の界面活性剤、固体希釈剤、又は液体希釈剤を含み得る組成物にも関する。本発明の混合物には、他の生物活性のある化合物又は薬剤を、化合物１の固体形態と共に製剤化してプレミックスを形成でき、又は他の生物活性のある化合物又は薬剤を、化合物１の固体形態とは別に製剤化してもよく、２つの製剤を施用前に合わせるか（例えば、スプレータンク内）、或いは連続して施用できる。
【０２８８】
化合物１の固体形態と共に製剤化できるそのような生物活性のある化合物又は薬剤の例は、殺虫剤、例えば、アバメクチン、アセフェート、アセキノシル、アセタミプリド、アクリナトリン、アミドフルメト、アミトラズ、アベルメクチン、アザジラクチン、アジンホスメチル、ビフェントリン、ビフェナゼト、ビストリフルロン、ホウ酸塩、ブプロフェジン、カズサホス、カルバリル、カルボフラン、カルタップ、カルゾール、クロラントラニリプロール、クロルフェナピル、クロルフルアズロン、クロルピリホス、クロルピリホスメチル、クロマフェノジド、クロフェンテジン、クロチアニジン、シアントラニリプロール、シフルメトフェン、シフルトリン、ベータシフルトリン、シハロトリン、ガンマ−シハロトリン、ラムダ−シハロトリン、シペルメトリン、アルファ−シペルメトリン、ゼータ−シペルメトリン、シロマジン、デルタメトリン、ジアフェンチウロン、ダイアジノン、ディルドリン、ジフルベンズロン、ジメフルトリン、ジメヒポ、ジメトエート、ジノテフラン、ジオフェノラン、エマメクチン、エンドスルファン、エスフェンバレレート、エチプロール、エトフェンプロックス、エトキサゾール、フェンブタチンオキシド、フェノチオカルブ、フェノキシカルブ、フェンプロパトリン、フェンバレレート、フィプロニル、フロニカミド、フルベンジアミド、フルシトリネート、フルフェネリム、フルフェノクスロン、フルバリネート、タウ−フルバリネート、ホノホス、ホルメタネート、ホスチアゼート、ハロフェノジド、ヘキサフルムロン、ヘキシチアゾクス、ヒドラメチルノン、イミダクロプリド、インドキサカルブ、殺虫石鹸、イソフェンホス、ルフェヌロン、マラチオン、メタフルミゾン、メタアルデヒド、メタミドホス、メチダチオン、メチオジカルブ（ｍｅｔｈｉｏｄｉｃａｒｂ）、メソミル、メトプレン、メトキシクロル、メトフルトリン、モノクロトホス、メトキシフェノジド、ニテンピラム、ニチアジン、ノバルロン、ノビフルムロン、オキサミル、パラチオン、パラチオンメチル、ペルメトリン、ホレート、ホサロン、ホスメット、ホスファミドン、ピリミカルブ、プロフェノホス、プロフルトリン、プロパルギット、プロトリフェンブト（ｐｒｏｔｒｉｆｅｎｂｕｔｅ）、ピメトロジン、ピラフルプロール、ピレトリン、ピリダベン、ピリダリル、ピリフルキナゾン、ピリプロール、ピリプロキシフェン、ロテノン、リアノジン、スピネトラム、スピノサド、スピノジクロフェン、スピロメシフェン、スピロテトラマト、スルプロホス、テブフェノジド、テブフェンピラド、テフルベンズロン、テフルトリン、テルブホス、テトラクロロビンホス、テトラメトリン、チアクロプリド、チアメトキサム、チオジカルブ、チオスルタップ−ナトリウム、トルフェンピラド、トラロメトリン、トリアザメート、トリクロルホン、トリフルムロン、バチルス・チューリンゲンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）デルタエンドトキシン、昆虫病原性細菌、昆虫病原性ウイルス、及び昆虫病原性真菌などである。
【０２８９】
アバメクチン、アセタミプリド、アクリナトリン、アミトラズ、アベルメクチン、アザジラクチン、ビフェントリン、ブプロフェジン、カズサホス、カルバリル、カルタップ、クロラントラニリプロール、クロルフェナピル、クロルピリホス、クロチアニジン、シアントラニリプロール、シフルトリン、ベータ−シフルトリン、シハロトリン、ガンマ−シハロトリン、ラムダ−シハロトリン、シペルメトリン、アルファ−シペルメトリン、ゼータ−シペルメトリン、シロマジン、デルタメトリン、ディルドリン、ジノテフラン、ジオフェノラン、エマメクチン、エンドスルファン、エスフェンバレレート、エチプロール、エトフェンプロックス、エトキサゾール、フェノチオカルブ、フェノキシカルブ、フェンバレレート、フィプロニル、フロニカミド、フルベンジアミド、フルフェノクスロン、フルバリネート、ホルメタネート、ホスチアゼート、ヘキサフルムロン、ヒドラメチルノン、イミダクロプリド、インドキサカルブ、ルフェヌロン、メタフルミゾン、メチオジカルブ、メソミル、メトプレン、メトキシフェノジド、ニテンピラム、ニチアジン、ノバルロン、オキサミル、ピメトロジン、ピレトリン、ピリダベン、ピリダリル、ピリプロキシフェン、リアノジン、スピネトラム、スピノサド、スピノジクロフェン、スピロメシフェン、スピロテトラマト、テブフェノジド、テトラメトリン、チアクロプリド、チアメトキサム、チオジカルブ、チオスルタップ−ナトリウム、トラロメトリン、トリアザメート、トリフルムロン、バチルス・チューリンゲンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）デルタエンドトキシン、バチルス・チューリンゲンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）の全株、及び核多角体病（Ｎｕｃｌｅｏ  ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｓｉｓ）ウイルスなどの殺虫剤が重要である。
【０２９０】
化合物１の固体形態と混合するための生物学的薬剤の一実施形態は、昆虫病原性細菌、例えば、バチルス・チューリンゲンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）、及びバチルス・チューリンゲンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）のカプセル化デルタエンドトキシン、例えば、ＣｅｌｌＣａｐ（登録商標）プロセスにより調製されたＭＶＰ（登録商標）及びＭＶＰＩＩ（登録商標）バイオ殺虫剤（ＣｅｌｌＣａｐ（登録商標）、ＭＶＰ（登録商標）、及びＭＶＰＩＩ（登録商標）は、Ｍｙｃｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄｉａｎａ，ＵＳＡの商標である）；黒きょう病真菌などの昆虫病原性真菌；並びに昆虫病原性（天然及び遺伝子改変の両方）ウイルス、例えば、バキュロウイルス、アメリカタバコガ（Ｈｅｌｉｃｏｖｅｒｐａ  ｚｅａ）核多角体病ウイルス（ＨｚＮＰＶ）、アナグラファ・ファルフェラ（Ａｎａｇｒａｐｈａ  ｆａｌｃｉｆｅｒａ）核多角体病ウイルス（ＡｆＮＰＶ）などの核多角体病ウイルス（ＮＰＶ）；及びコドリンガ（Ｃｙｄｉａ  ｐｏｍｏｎｅｌｌａ）グラニュロシスウイルス（ＣｐＧＶ）などのグラニュロシスウイルス（ＧＶ）を含む。
【０２９１】
他の無脊椎動物害虫制御有効成分が、化合物１の固体形態とは異なる化学クラスに属するか、又は異なる作用部位を有する組み合わせが特に重要である。特定の場合において、類似の制御スペクトルを有するが作用部位が異なる少なくとも１種の他の無脊椎動物害虫制御有効成分との組み合わせが、耐性管理には特に有利であろう。そのため、本発明の組成物は、類似の制御スペクトルを有するが、異なる化学クラスに属するか、又は異なる作用部位を有する少なくとも１種の追加の無脊椎動物害虫制御有効成分をさらに含み得る。これらの追加の生物活性のある化合物又は薬剤には、以下があるが、これらに限定されない：ナトリウムチャネル調節剤、例えば、ビフェントリン、シペルメトリン、シハロトリン、ラムダ−シハロトリン、シフルトリン、ベータ−シフルトリン、デルタメトリン、ジメフルトリン、エスフェンバレレート、フェンバレレート、インドキサカルブ、メトフルトリン、プロフルトリン、ピレトリン、及びトラロメトリン；コリンエステラーゼ阻害剤、例えば、クロルピリホス、メソミル、オキサミル、チオジカルブ、及びトリアザメート；ネオニコチノイド、例えば、アセタミプリド、クロチアニジン、ジノテフラン、イミダクロプリド、ニテンピラム、ニチアジン、チアクロプリド、及びチアメトキサム；殺虫性マクロ環状ラクトン、例えば、スピネトラム、スピノサド、アバメクチン、アベルメクチン、及びエマメクチン；アベルメクチンなどのＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）−ゲート型クロライドチャネルアンタゴニスト、又はエチプロール及びフィプロニルなどのブロッカー；キチン合成阻害剤、例えば、ブプロフェジン、シロマジン、フルフェノクスロン、ヘキサフルムロン、ルフェヌロン、ノバルロン、ノビフルムロン、及びトリフルムロン；幼若ホルモン類似体、例えば、ジオフェノラン、フェノキシカルブ、メトプレン、及びピリプロキシフェン；アミトラズなどのオクトパミン受容体リガンド；アザジラクチン、メトキシフェノジド、及びテブフェノジドなどの脱皮阻害剤及びエクジソンアゴニスト；リアノジンなどのリアノジン受容体リガンド、クロラントラニリプロール、シアントラニリプロール、及びフルベンジアミドなどのアントラニル酸ジアミド；カルタップなどのネライストキシンアナログ；クロルフェナピル、ヒドラメチルノン、及びピリダベンなどのミトコンドリア電子伝達阻害剤；スピロジクロフェン及びスピロメシフェンなどの脂質生合成阻害剤；ディルドリン又はエンドスルファンなどのシクロジエン殺虫剤；ピレトロイド；カルバマート；殺虫性尿素；並びに核多角体病ウイルス（ＮＰＶ）、バチルス・チューリンゲンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）のメンバー、バチルス・チューリンゲンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）のカプセル化デルタエンドトキシン、及び他の天然又は遺伝子改変されている殺虫性ウイルスを含む生物学的薬剤。
【０２９２】
化合物１の固体形態が共に製剤化され得る生物活性のある化合物又は薬剤のさらなる例は、以下のとおりである：殺真菌剤、例えば、アシベンゾラル、アルジモルフ、アミスルブロム、アザコナゾール、アゾキシストロビン、ベナラキシル、ベノミル、ベンチアバリカルブ、ベンチアバリカルブ−イソプロピル、バイノミアル（ｂｉｎｏｍｉａｌ）、ビフェニル、ビテルタノール、ブラストサイジン−Ｓ、ボルドー液（三塩基性硫酸銅）、ボスカリド／ニコビフェン、ブロムコナゾール、ブピリメート、ブチオベート、カルボキシン、カルプロパミド、カプタホール、キャプタン、カルベンダジム、クロロネブ、クロロタロニル、クロゾリネート、クロトリマゾール、オキシ塩化銅、硫酸銅及び水酸化銅などの銅の塩、シアゾファミド、シフルナミド（ｃｙｆｌｕｎａｍｉｄ）、シモキサニル、シプロコナゾール、シプロジニル、ジクロフルアニド、ジクロシメット、ジクロメジン、ジクロラン、ジエトフェンカルブ、ジフェノコナゾール、ジメトモルフ、ジモキシストロビン、ジニコナゾール、ジニコナゾールＭ、ジノカップ、ジスコストロビン（ｄｉｓｃｏｓｔｒｏｂｉｎ）、ジチアノン、ドデモルフ、ドジン、エコナゾール、エタコナゾール、エジフェンホス、エポキシコナゾール、エタボキサム、エチリモール、エスリジザソール（ｅｔｈｒｉｄｉａｚｏｌｅ）、ファモキサドン、フェンアミドン、フェナリモル、フェンブコナゾル、フェンカラミド、フェンフラム、フェンヘキサミド、フェノキサニル、フェンピクロニル、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、フェンチンアセテート、フェンチンヒドロキシド、フェルバム、フェルフラゾエート（ｆｅｒｆｕｒａｚｏａｔｅ）、フェリムゾン、フルアジナム、フルジオキソニル、フルメトベル、フルオピコリド、フルオキサストロビン、フルキンコナゾール、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルスルファミド、フルトラニル、フルトリアホル、フォルペット、ホセチル−アルミニウム、フベリダゾール、フララキシル、フラメタピル（ｆｕｒａｍｅｔａｐｙｒ）、ヘキサコナゾール、ヒメキサゾール、グアザチン、イミザリル、イミベンコナゾール、イミノクタジン、ヨージカルブ（ｉｏｄｉｃａｒｂ）、イプコナゾール、イプロベンホス、イプロジオン、イプロバリカルブ、イソコナゾール、イソプロチオラン、カスガマイシン、クレソキシム−メチル、マンコゼブ、マンジプロパミド、マネブ、マパニピリン（ｍａｐａｎｉｐｙｒｉｎ）、メフェノキサム、メプロニル、メタラキシル、メトコナゾール、メタスルホカルブ、メチラム、メトミノストロビン／フェノミノストロビン（ｆｅｎｏｍｉｎｏｓｔｒｏｂｉｎ）、メパニピリム、メトラフェノン、ミコナゾール、ミクロブタニル、ネオアソジン（メタンアルソン酸鉄）、ヌアリモル、オクチリノン、オフレース、オリサストロビン、オキサジキシル、オキソリン酸、オキスポコナゾール、オキシカルボキシン、パクロブトラゾール、ペンコナゾール、ペンシクロン、ペンチオピラド、ペルフラゾエート（ｐｅｒｆｕｒａｚｏａｔｅ）、ホスホン酸、フタリド、ピコベンズアミド、ピコキシストロビン、ポリオキシン、プロベナゾール、プロクロラズ、プロシミドン、プロパモカルブ、プロパモカルブ−塩酸塩、プロピコナゾール、プロピネブ、プロキナジド、プロチオコナゾール、ピラクロストロビン、プリアゾホス（ｐｒｙａｚｏｐｈｏｓ）、ピリフェノックス、ピリメタニル、ピリフェノックス、ピロールニトリン（ｐｙｒｏｌｎｉｔｒｉｎｅ）、ピロキロン、キンコナゾール、キノキシフェン、キントゼン、シルチオファム、シメコナゾル、スピロキサミン、ストレプトマイシン、硫黄、テブコナゾール、テクラゼン（ｔｅｃｈｒａｚｅｎｅ）、テクロフタラム、テクナゼン、テトラコナゾール、チアベンダゾール、チフルザミド、チオファネート、チオファネート−メチル、チラム、チアジニル、トルクロホス−メチル、トリフルアニド、トリアジメホン、トリアジメノール、トリアリモール、トリアゾキシド、トリデモルフ、トリモプラミド（ｔｒｉｍｏｐｒｈａｍｉｄｅ）トリシクラゾール、トリフロキシストロビン、トリホリン、トリチコナゾル、ウニコナゾール、バリダマイシン、ビンクロゾリン、ジネブ、ジラム、及びゾキサミド；殺線虫剤、例えば、アルジカルブ、イミシアホス、オキサミル、及びフェナミホス；ストレプトマイシンなどの殺菌剤；ダニ駆除剤、例えば、アミトラズ、キノメチオナート、クロロベンジレート、シヘキサチン、ジコホール、ジエノクロル、エトキサゾール、フェナザキン、フェンブタチンオキシド、フェンプロパトリン、フェンピロキシメート、ヘキシチアゾクス、プロパルギット、ピリダベン、及びテブフェンピラド。
【０２９３】
特定の場合において、化合物１の固体形態と他の生物活性のある（特に、無脊椎動物害虫制御）化合物又は薬剤（すなわち有効成分）との組み合わせは、超相加（すなわち相乗）効果を生み出すことがある。効果的な害虫制御を確実にしながら、環境に放出される有効成分の量を低減することはいつでも望ましい。無脊椎動物害虫制御有効成分との相乗作用が、農学的に満足のいくレベルの無脊椎動物害虫制御を与える施用割合で起こる場合、そのような組み合わせは、作物の製造コストを下げ、環境負荷を低減するのに有利になり得る。
【０２９４】
化合物１の固体形態及びその組成物を、無脊椎動物害虫に毒性のあるタンパク質（バチルス・チューリンゲンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）デルタエンドトキシンなど）を発現するように遺伝子形質転換された植物に施用できる。そのような施用は、より広いスペクトルの植物保護を与えることができ、耐性の管理に有利になり得る。本発明の外因的に施用される化合物の効果は、発現された毒性タンパク質と相乗効果的であり得る。
【０２９５】
これらの農業用保護剤（すなわち殺虫剤、殺真菌剤、殺線虫剤、ダニ駆除剤、除草剤、及び生物学的薬剤）の一般的な参考文献には、Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ，１３ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃ．Ｄ．Ｓ．Ｔｏｍｌｉｎ，Ｅｄ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ，Ｆａｒｎｈａｍ，Ｓｕｒｒｅｙ，Ｕ．Ｋ．，２００３及びＴｈｅ  ＢｉｏＰｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌ．Ｇ．Ｃｏｐｐｉｎｇ，Ｅｄ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ，Ｆａｒｎｈａｍ，Ｓｕｒｒｅｙ，Ｕ．Ｋ．，２００１がある。
【０２９６】
これらの種々の混合相手の１種又は複数種が使用される実施形態では、これらの種々の混合相手（全体）と化合物１の固体形態との重量比率は、典型的には、約１：３０００から約３０００：１である。約１：３００から約３００：１の重量比率（例えば、約１：３０から約３０：１の比率）が重要である。当業者は、生物活性の望ましいスペクトルに必要な有効成分の生物学的に有効な量を、簡単な実験により容易に決定できる。これらの追加の成分を含むことにより、化合物１の固体形態のみにより制御されるスペクトルを超えて、制御される寄生性線虫のスペクトルを広げられることは明らかだろう。
【０２９７】
表Ａは、本発明の混合物、組み合わせ、及び方法を説明する、化合物１の固体形態と他の無脊椎動物害虫制御剤との具体的な組み合わせを列記し、施用量に対する重量比率範囲の追加の実施形態を含む。表Ａの第１欄は、具体的な無脊椎動物制御剤を列記する（例えば、第１行の「アバメクチン」）。表Ａの第２欄は、無脊椎動物害虫制御剤の作用様式（公知であれば）又は化学クラスを列記する。表Ａの第３欄は、無脊椎動物害虫制御剤が化合物１の固体形態に対して利用される割合の重量比率の範囲（例えば、重量で「５０：１から１：５０」の化合物１の固体形態に対するアバメクチン）の実施形態（複数可）を列記する。そのため、例えば、表Ａの第１行は、化合物１の固体形態とアバメクチンの組み合わせが５０：１から１：５０の重量比率で使用できることを具体的に開示する。表Ａの残りの行は、同じように解釈されるものとする。
【０２９８】
【表４９】
2014534194.tif 000053
【０２９９】
【表５０】
2014534194.tif 000054
【０３００】
【表５１】
2014534194.tif 000055
【０３０１】
少なくとも１種の追加の生物活性のある化合物又は薬剤が、上記表Ａに列記された無脊椎動物害虫制御剤から選択される、本発明の組成物が重要である。
【０３０２】
化合物１の固体形態と追加の無脊椎動物害虫制御剤との重量比率は、典型的には、１０００：１から１：１０００であり、ある実施形態は５００：１から１：５００であり、他の実施形態は２５０：１から１：２００であり、他の実施形態は１００：１から１：５０である。
【０３０３】
化合物１の固体形態（多形体形態Ａ）及び追加の無脊椎動物害虫制御剤を含む具体的な組成物の実施形態を、以下で表Ｂに列記する。
【０３０４】
【表５２】
2014534194.tif 000056
【０３０５】
【表５３】
2014534194.tif 000057
【０３０６】
【表５４】
2014534194.tif 000058
【０３０７】
化合物１の固体形態（多形体形態Ａ）及び追加の殺真菌剤を含む具体的な組成物の実施形態を、以下で表Ｃに列記する。
【０３０８】
【表５５】
2014534194.tif 000059
【０３０９】
【表５６】
2014534194.tif 000060
【０３１０】
寄生性線虫は、農学的及び／又は非農学的な侵襲位置を含む害虫の環境に、保護すべき領域に、又は制御すべき害虫に直接、典型的には組成物の形態にある化合物１の固体形態を生物学的に有効な量で施用することにより、農学的及び非農学的な用途において制御される。
【０３１１】
そのため、本発明は、農学的及び／又は非農学的な用途において寄生性線虫を制御する方法であって、寄生性線虫又はその環境を、生物学的に有効な量の化合物１の固体形態、又は少なくとも１種のそのような化合物を含む組成物、又は少なくとも１種のそのような化合物及び少なくとも１種の追加の生物活性のある化合物若しくは薬剤と接触させることを含む方法を含む。化合物１の固体形態及び少なくとも１種の追加の生物活性のある化合物又は薬剤を含む好適な組成物の例には、追加の活性化合物が、本発明の化合物と同じ顆粒上にあるか、又は本発明の化合物とは別な顆粒上にある顆粒組成物がある。
【０３１２】
本発明の化合物１の固体形態又は組成物との接触を達成して農作物を寄生性線虫から保護するために、化合物１の固体形態又は組成物は、典型的には、作付けの前に作物の種子に施用されるか、作物の茎葉（例えば、葉、茎、花、果実）に施用されるか、作物が作付けされる前又は後に土壌又は他の成長媒体に施用される。
【０３１３】
接触方法の一実施形態は噴霧である。或いは、本発明の化合物を含む顆粒組成物を、植物の茎葉又は土壌に施用できる。化合物１の固体形態は、液体製剤の土壌水薬、土壌への顆粒製剤、苗床箱処理、又は移植物の浸液としてとして施用される本発明の化合物を含む組成物と植物を接触させることにより、植物の吸収により効果的に送達され得る。土壌水薬液体製剤の形態の本発明の組成物が重要である。寄生性線虫又はその環境を生物学的に有効な量の化合物１の固体形態又は生物学的に有効な量の化合物１の固体形態を含む組成物と接触させることを含む、寄生性線虫を制御する方法も重要である。環境が土壌であり、組成物が土壌に土壌水薬製剤として施用されるこの方法がさらに重要である。化合物１の固体形態が、侵襲部位への局所施用により有効であることもさらに重要である。他の接触方法には、直接噴霧及び残留噴霧、空中散布、ゲル、種子被覆、マイクロカプセル化、全身性吸収、ベイト、イヤータグ、ボーラス、噴霧剤、燻蒸剤、エアゾール、微粉、及び他の多くの方法による本発明の化合物１の固体形態又は組成物の施用がある。接触方法の一実施形態は、本発明の化合物１の固体形態又は組成物を含む、寸法安定性のある肥料顆粒剤、棒、又は錠剤を含む。化合物１の固体形態を、無脊椎動物制御装置（例えば、昆虫ネット）を製造する材料に含浸させてもよい。
【０３１４】
化合物１の固体形態は、種子を寄生性線虫から保護するための種子処理にも有用である。本開示及び特許請求の範囲の文脈において、種子の処置は、種子を、典型的には本発明の組成物として製剤化されている、生物学的に有効な量の化合物１の固体形態と接触させることを意味する。この種子処置は、種子を無脊椎動物土壌害虫から保護し、一般に、発芽種子から発達している実生の土壌に接触している根及び他の植物部分も保護できる。種子の処置は、発達している種子内の化合物１及び第２の有効成分の転流による茎葉の保護も与える。種子の処置は、特殊な特性が発現するように遺伝子形質転換されたものから発芽するものを含む、全ての種類の種子に適用可能である。遺伝子形質転換植物の代表例は、バチルス・チューリンゲンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）毒素などの、寄生性線虫に対して毒性のあるタンパク質を発現するもの又はグリホサートに対する耐性を与えるグリホサートアセチルトランスフェラーゼなどの除草剤耐性を発現するものがある。化合物１の固体形態による種子の処置は、種子から成長する植物の活力も増大させ得る。
【０３１５】
種子の処置の一方法は、種まきの前に種子を化合物１の固体形態（すなわち製剤化された組成物として）により噴霧又はふりかけることによる。種子の処置用に製剤化された組成物は、一般に被膜形成剤又は接着剤を含む。したがって、典型的には、本発明の種子被覆組成物は、生物学的に有効な量の化合物１の固体形態及び被膜形成剤又は接着剤を含む。種子は、フロアブル懸濁剤を種子の回転床に直接噴霧し、次いで種子を乾燥させることにより被覆できる。或いは、水和剤、液剤、サスポエマルジョン、乳剤、及びＥＷ剤などの他の製剤種類は、種子に噴霧できる。このプロセスは、種子にフィルムコーティングを適用するのに特に有用である。種々のコーティングマシン及びプロセスは、当業者に利用可能である。好適なプロセスには、Ｐ．Ｋｏｓｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｅｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ，１９９４  ＢＣＰＣ  Ｍｏｎｇｒａｐｈ  Ｎｏ．５７及びその中に列記されている引用文献に列記されているものがある。
【０３１６】
単独及び他の殺虫剤、殺線虫剤、及び殺真菌剤と組み合わせた化合物１の固体形態及びそれらの組成物は、メイズ又はトウモロコシ、ダイズ、綿、穀類（例えば、コムギ、エンバク、オオムギ、ライムギ、及びコメ）、ジャガイモ、野菜、及びアブラナを含むが、これらに限定されない作物の種子処置に特に有用である。
【０３１７】
化合物１の固体形態と共に製剤化され得て種子の治療に有用な混合物を与える他の殺虫剤又は殺線虫剤には、アバメクチン、アセタミプリド、アクリナトリン、アミトラズ、アベルメクチン、アザジラクチン、ベンスルタップ、ビフェントリン、ブプロフェジン、カズサホス、カルバリル、カルボフラン、カルタップ、クロラントラニリプロール、クロルフェナピル、クロルピリホス、クロチアニジン、シアントラニリプロール、シフルトリン、ベータ−シフルトリン、シハロトリン、ガンマ−シハロトリン、ラムダ−シハロトリン、シペルメトリン、アルファ−シペルメトリン、ゼータ−シペルメトリン、シロマジン、デルタメトリン、ディルドリン、ジノテフラン、ジオフェノラン、エマメクチン、エンドスルファン、エスフェンバレレート、エチプロール、エトフェンプロックス、エトキサゾール、フェノチオカルブ、フェノキシカルブ、フェンバレレート、フィプロニル、フロニカミド、フルベンジアミド、フルフェノクスロン、フルバリネート、ホルメタナート、ホスチアゼート、ヘキサフルムロン、ヒドラメチルノン、イミダクロプリド、インドキサカルブ、ルフェヌロン、メタフルミゾン、メチオカルブ、メソミル、メトプレン、メトキシフェノジド、ニテンピラム、ニチアジン、ノバルロン、オキサミル、ピメトロジン、ピレトリン、ピリダベン、ピリダリル、ピリプロキシフェン、リアノジン、スピネトラム、スピノサド、スピノジクロフェン、スピロメシフェン、スピロテトラマト、スルホキサフロール、テブフェノジド、テトラメトリン、チアクロプリド、チアメトキサム、チオジカルブ、チオスルタップ−ナトリウム、トラロメトリン、トリアザメート、トリフルムロン、バチルス・チューリンゲンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）デルタエンドトキシン、バチルス・チューリンゲンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）の全株、及び核多角体病（Ｎｕｃｌｅｏ  ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｓｉｓ）ウイルスの全株があるが、これらに限定されない。
【０３１８】
化合物１の固体形態と共に製剤化され得て種子処置に有用な混合物を与える殺真菌剤には、アミスルブロム、アゾキシストロビン、ボスカリド、カルベンダジム、カルボキシン、シモキサニル、シプロコナゾール、ジフェノコナゾール、ジメトモルフ、フルアジナム、フルジオキソニル、フルキンコナゾール、フルオピコリド、フルオキサストロビン、フルトリアホル、フルキサピロキサド、イプコナゾール、イプロジオン、メタラキシル、メフェノキサム、メトコナゾール、ミクロブタニル、パクロブトラゾール、ペンフルフェン、ピコキシストロビン、プロチオコナゾール、ピラクロストロビン、セダキサン、シルチオファム、テブコナゾール、チアベンダゾール、チオファネート−メチル、チラム、トリフロキシストロビン、及びトリチコナゾルがあるが、これらに限定されない。
【０３１９】
種子処置に有用な化合物１の固体形態を含む組成物は、植物病原性真菌若しくは細菌及び／又は線虫などの土壌伝搬性動物の有害な作用からの保護を与える能力を有する細菌及び真菌をさらに含み得る。殺線虫性を示す細菌には、バシラス・フィルムス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｉｒｍｕｓ）、バシラス・セレウス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ）、バシラス・サブティリス（Ｂａｃｉｌｌｉｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｉｓ）、及びパスツーリア・ペネトランス（Ｐａｓｔｅｕｒｉａ  ｐｅｎｅｔｒａｎｓ）があるが、これらに限定されない。好適なバシラス・フィルムス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｉｒｍｕｓ）株は、ＣＮＣＭＩ−１５８２（ＧＢ−１２６）株であり、ＢｉｏＮｅｍ（商標）として市販されている。好適なバシラス・セレウス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ）株は、ＮＣＭＭＩ−１５９２株である。両バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）株は、米国特許第６，４０６，６９０号に開示されている。殺線虫活性を示す他の好適な細菌は、Ｂ．アミロリケファシエンス（Ｂ．ａｍｙｌｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ）ＩＮ９３７ａ及びＢ．サブティリス（Ｂ．Ｓｕｂｔｉｌｉｓ）株ＧＢ０３である。殺真菌性を示す細菌には、Ｂ．プミルス（Ｂ．ｐｕｍｉｌｕｓ）株ＧＢ３４を挙げることができるが、これに限定されない。殺線虫性を示す真菌種には、ミロセシウム・ベルカリア（Ｍｙｒｏｔｈｅｃｉｕｍ  ｖｅｒｒｕｃａｒｉａ）、ペシロマイセス・リラシヌス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ  ｌｉｌａｃｉｎｕｓ）、及びパプレオシリウム・リラシヌム（Ｐｕｒｐｕｒｅｏｃｉｌｌｉｕｍ  ｌｉｌａｃｉｎｕｍ）を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０３２０】
種子の処置は、エルウィニア・アミロボーラ（Ｅｒｗｉｎｉａ  ａｍｙｌｏｖｏｒａ）などの特定の細菌植物病原菌から単離される、ハーピンと呼ばれるエリシタータンパク質などの天然由来の１種又は複数種の殺線虫性剤を含み得る。一例は、Ｎ−Ｈｉｂｉｔ（登録商標）Ｇｏｌｄ  ＣＳＴとして利用可能なＨａｒｐｉｎ−Ｎ−Ｔｅｋ種子処置技術である。
【０３２１】
種子処置は、ミクロ共生窒素固定細菌ブラディリゾビウム・ジャポニカム（Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ）などの１つ又は複数の種のマメ科根粒細菌も含み得る。これらの接種剤は、任意選択で、１種又は複数種のリポキトオリゴ糖（ＬＣＯ）を含み得るが、それはマメ科の根の根粒形成の開始の間に根粒菌により産生される根粒（Ｎｏｄ）因子である。例えば、Ｏｐｔｉｍｉｚｅ（登録商標）ブランド種子処置技術は、接種剤と組み合わせてＬＣＯ  Ｐｒｏｍｏｔｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（商標）を取り入れている。
【０３２２】
種子処置は、菌根菌による根定着のレベルを増すことができる１種又は複数種のイソフラボンも含み得る。菌根菌は、水、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、及び金属などの栄養の根の取り込みを増すことにより植物成長を向上させる。イソフラボンの例には、ゲニステイン、ビオカニンＡ、ホルモノネチン、ダイゼイン、グリシテイン、ヘスペレチン、ナリンゲニン、及びプラテンセインがあるが、これらに限定されない。ホルモノネチンは、ＰＨＣ  Ｃｏｌｏｎｉｚｅ（登録商標）ＡＧなどの根菌接種製品中の有効成分として利用可能である。
【０３２３】
種子処置は、病原体による接触の後に植物中の全身性獲得耐性を誘導する１種又は複数種の植物活性剤も含み得る。そのような保護機構を誘導する植物活性剤の例は、アシベンゾラル−Ｓ−メチルである。
【０３２４】
処置された種子は、典型的には、種子１００ｋｇあたり約０．１ｇから１ｋｇの量で（すなわち、処置前の種子の重量で約０．０００１から１％）化合物１の固体形態を含む。種子処置用に製剤化されたフロアブル懸濁剤は、典型的には、約０．５から約７０％の有効成分、約０．５から約３０％の被覆形成接着剤、約０．５から約２０％の分散剤、０から約５％の増粘剤、０から約５％の顔料及び／又は染料、０から約２％の消泡剤、０から約１％の保存剤、並びに０から約７５％の揮発性液体希釈剤を含む。
【０３２５】
化合物１の固体形態は、果実、塊茎、又は植物の実生などの種子以外の植物繁殖物質の処置にも好適である。繁殖物質は、植え付けの前に化合物により処置することができ、化合物を、繁殖物質がまかれている植え付け場所に施用することもできる。
【０３２６】
農学的な用途には、効果的な制御に要する施用の割合（すなわち「生物学的に有効な量」）は、制御すべき線虫の種類、線虫の生活環、生活段階、その大きさ、位置、時節、宿主の作物又は動物、摂食行動、交尾行動、周囲湿度、温度などの因子によるだろう。通常の状況下では、ヘクタールあたり約０．０１から２ｋｇの有効成分の施用率が、農学的生態系における線虫の制御に充分であるが、０．０００１ｋｇ／ヘクタールほどで十分になることもあり、８ｋｇ／ヘクタールもが要求される場合もある。非農学的な用途には、効果的な使用率は、約１．０から５０ｍｇ／平方メートルの範囲だろうが、０．１ｍｇ／平方メートルほどで十分になることもあり、１５０ｍｇ／平方メートルもが要求される場合もある。当業者は、寄生性線虫制御の望ましいレベルに必要な生物学的に有効な量を容易に決定できる。
【図１】
2014534194.tif 000064
【国際調査報告】
2014534194.tif 000065
2014534194.tif 000066
2014534194.tif 000067