(57)【要約】本発明は、新規な微孔質ジルコニウムケイ酸塩組成物であって、望ましくない副作用を引き起こすことなく高い比率で胃腸管から毒素、たとえばカリウムイオンを除去するために配合された組成物に関する。好ましい配合物は、患者の尿のｐＨ上昇を避けるように、および／または粒子が患者の血流に進入する可能性を避けるように設計されている。高レベルのカリウム交換容量を示すＵＺＳｉ−９の高純度結晶を調製するための方法も開示される。これらの組成物は、高カリウム血症の療法処置に特に有用である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のジルコニウムケイ酸塩：
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ  （Ｉ）
［式中：
Ａは、カリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、またはその混合物であり、
Ｍは、少なくとも１種類の骨組み金属であり、この骨組み金属はハフニウム（４＋）、スズ（４＋）、ニオブ（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋）、テルビウム（４＋）、またはその混合物であり、
“ｐ”は、約１から約２０までの値を有し、
“ｘ”は、０から１未満までの値を有し、
“ｎ”は、約０から約１２までの値を有し、
“ｙ”は、０から約１２までの値を有し、
“ｍ”は、約３から約３６までの値を有し、
１≦ｎ＋ｙ≦１２である］
を含むカチオン交換組成物であって、組成物が３ミクロンより大きい中央粒度を示し、組成物中の粒子の７％未満が３ミクロン未満の直径を有し、組成物が１２重量％未満のナトリウム含量を示す、組成物。
【請求項２】
ナトリウム含量が６重量％未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ナトリウム含量が０．０５〜３重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ナトリウム含量が０．０１重量％未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
組成物中の粒子の４％未満が３ミクロン未満の直径を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
組成物中の粒子の１％未満が３ミクロン未満の直径を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
中央粒度が５ミクロンから１０００ミクロンまでの範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
中央粒度が２０ミクロンから１００ミクロンまでの範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
組成物が、少なくとも下記の格子面間隔ｄ値を指示するｘ線粉末回折スペクトルを示す、請求項１に記載の組成物：
第１強度値を有する２．７〜３．５オングストロームの範囲内の第１格子面間隔ｄ、
第２強度値を有する５．３〜６．１の範囲内の第２格子面間隔ｄ；その際、第２強度値は第１強度値より小さい、
第３強度値を有する１．６〜２．４オングストロームの範囲内の第３格子面間隔ｄ、
第４強度値を有する２．０〜２．８オングストロームの範囲内の第４格子面間隔ｄ、および
第５強度値を有する５．９〜６．７オングストロームの範囲内の第５格子面間隔ｄ；その際、第３、第４および第５強度値はそれぞれ、第１および第２強度値より小さい。
【請求項１０】
式（Ｉ）のジルコニウムケイ酸塩：
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ  （Ｉ）
［式中：
Ａは、カリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、またはその混合物であり、
Ｍは、少なくとも１種類の骨組み金属であり、この骨組み金属はハフニウム（４＋）、スズ（４＋）、ニオブ（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋）、テルビウム（４＋）、またはその混合物であり、
“ｐ”は、約１から約２０までの値を有し、
“ｘ”は、０から１未満までの値を有し、
“ｎ”は、約０から約１２までの値を有し、
“ｙ”は、０から約１２までの値を有し、
“ｍ”は、約３から約３６までの値を有し、
１≦ｎ＋ｙ≦１２である］
を含むカチオン交換組成物であって、３．５ｍｅｑ／ｇより大きいカチオン交換容量を示す組成物。
【請求項１１】
カリウム交換容量が３．７〜４．７ｍｅｑ／ｇである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
組成物が３ミクロンより大きい中央粒度を示し、組成物中の粒子の７％未満が３ミクロン未満の直径を有し、組成物が１２重量％未満のナトリウム含量を示す、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
組成物が、少なくとも下記の格子面間隔ｄ値を指示するｘ線粉末回折スペクトルを示す、請求項１０に記載の組成物：
第１強度値を有する２．７〜３．５オングストロームの範囲内の第１格子面間隔ｄ、
第２強度値を有する５．３〜６．１の範囲内の第２格子面間隔ｄ；その際、第２強度値は第１強度値より小さい、
第３強度値を有する１．６〜２．４オングストロームの範囲内の第３格子面間隔ｄ、
第４強度値を有する２．０〜２．８オングストロームの範囲内の第４格子面間隔ｄ、および
第５強度値を有する５．９〜６．７オングストロームの範囲内の第５格子面間隔ｄ；その際、第３、第４および第５強度値はそれぞれ、第１および第２強度値より小さい。
【請求項１４】
カリウム交換容量が４．０ｍｅｑ／ｇより大きい、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
カリウム交換容量が４．４ｍｅｑ／ｇより大きい、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
カリウム交換容量が３．７〜４．７ｍｅｑ／ｇである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
組成物が３ミクロンより大きい中央粒度を示し、組成物中の粒子の７％未満が３ミクロン未満の直径を有し、組成物が１２重量％未満のナトリウム含量を示す、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の組成物を含む、カプセル剤または錠剤の形の医薬製剤。
【請求項１９】
請求項１０に記載の組成物を含む、カプセル剤または錠剤の形の医薬製剤。
【請求項２０】
請求項１７に記載の組成物を含む、カプセル剤または錠剤の形の医薬製剤。
【請求項２１】
請求項１に記載の組成物をその必要がある患者に投与することを含む、高カリウム血症の処置方法。
【請求項２２】
請求項１０に記載の組成物をその必要がある患者に投与することを含む、高カリウム血症の処置方法。
【請求項２３】
請求項１７に記載の組成物をその必要がある患者に投与することを含む、高カリウム血症の処置方法。
【請求項２４】
患者が急性高カリウム血症に罹患している、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
患者に約０．７〜１，５００ｍｇ／Ｋｇ／日の用量を投与する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
患者に約５００〜１，０００ｍｇ／Ｋｇ／日の用量を投与する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
患者に約７００ｍｇ／Ｋｇ／日の用量を投与する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
患者が慢性高カリウム血症に罹患している、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
患者に約０．２５〜１００ｍｇ／Ｋｇ／日の用量を投与する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
患者に約１０〜７０ｍｇ／Ｋｇ／日の用量を投与する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
患者に約５０ｍｇ／Ｋｇ／日の用量を投与する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
患者がうっ血性心不全のリスクを伴う、請求項２１に記載の方法。
【請求項３３】
患者がナトリウム濃度上昇による浮腫を伴う、請求項２１に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の組成物を調製するための方法であって、
ケイ酸ナトリウムおよび酢酸ジルコニウムを含む反応混合物を反応器に供給し；
反応混合物を、１以上のバフル様構造物の存在下に撹拌機で撹拌し；そして
反応器からカチオン交換組成物を採取する
ことを含み、その際、バフル様構造物の存在により、得られる組成物の結晶純度およびカリウム交換容量が増大する方法。
【請求項３５】
さらに、ジルコニウムケイ酸塩を希薄な強酸溶液および／または水と接触させる工程を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
さらに、カチオン交換組成物をスクリーニングして目的の粒度分布を得る工程を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
請求項３４に記載の方法により調製した、３．７ｍｅｑ／ｇより大きいカリウム交換容量を有する微孔質ジルコニウムケイ酸塩組成物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の方法により調製した、３．７〜４．０ｍｅｑ／ｇの範囲のカリウム交換容量を有する微孔質ジルコニウムケイ酸塩組成物。
【請求項３９】
少なくとも２０−Ｌの容積ならびに内壁および外壁を備えた反応容器；
反応容器内の撹拌機；
反応容器の外壁に近接した冷却ジャケット；
反応容器内で固体の均一な懸濁液を得るために、反応容器の内壁に近接して撹拌機に対して作動可能な接近度で配置された少なくとも１つのバフル様構造物
を含む反応器。
【請求項４０】
反応容器が２００−Ｌ〜２０００−Ｌの範囲内の容積を有する、請求項３９に記載の反応器。
【請求項４１】
請求項３９の反応器で調製された、３．７〜４．０ｍｅｑ／ｇの範囲のカリウム交換容量を有する、微孔質ジルコニウムケイ酸塩組成物。
【請求項４２】
請求項３９の反応器で微孔質ジルコニウムケイ酸塩組成物を調製するための方法であって、
ケイ酸ナトリウムおよび酢酸ジルコニウムを含む反応混合物を反応器に供給し；
反応混合物を、撹拌機、および反応器のバフル様構造物で撹拌し；そして
反応器から微孔質ジルコニウムケイ酸塩を採取する
ことを含み、その際、微孔質ジルコニウムケイ酸塩が２．５ｍｅｑ／ｇより大きいカリウム交換容量を有する方法。
【請求項４３】
微孔質ジルコニウムケイ酸塩が３．７ｍｅｑ／ｇより大きいカリウム交換容量を有する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
微孔質ジルコニウムケイ酸塩が３．７〜４．０ｍｅｑ／ｇの範囲のカリウム交換容量を有する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
組成物のＦＴＩＲスペクトルが、約７６４〜９５５ｃｍ−１に吸収ピークを含まない、請求項１０に記載の組成物。
【請求項４６】
組成物のＸＲＤプロットが、７．５、３２、または４２．５の２θ値に有意のピークを示さない、請求項１０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な微孔質ジルコニウムケイ酸塩組成物であって、望ましくない副作用を引き起こすことなく高い比率で胃腸管から毒素、たとえばカリウムイオンまたはアンモニウムイオンを除去するために配合された組成物に関する。好ましい配合物は、患者において粒子が血流に進入する可能性および尿のｐＨが上昇する可能性を避けるように設計されている。これらの組成物は、高カリウム血症の療法処置に特に有用である。高い純度およびカリウム交換容量（ＫＥＣ）をもつ微孔質ジルコニウムケイ酸塩組成物、ならびにそのような微孔質ジルコニウムケイ酸塩組成物を調製するための方法および装置も開示される。
【背景技術】
【０００２】
急性高カリウム血症は、血清カリウム濃度の上昇から生じる重篤な致命的状態である。カリウムは人体に遍在するイオンであり、多数のプロセスに関与する。それは最も多量に存在する細胞内カチオンであり、細胞膜電位の維持、細胞体積の恒常性、および活動電位の伝達を含めた多数の生理的プロセスにとってきわめて重要である。食事によるそれの主な供給源は野菜（トマトおよびバレイショ）、果実（オレンジ、バナナ）および食肉である。正常な血漿カリウム濃度は３．５〜５．０ｍｍｏｌ／ｌであり、腎臓が主要なカリウム濃度調節臓器である。腎臓によるカリウム排出は受動的であり（糸球体を通して）、近位尿細管およびヘンレ係蹄上行脚における能動的再吸収を伴う。遠位尿細管および集合管において能動的なカリウム排出が行なわれ、これらのプロセスは両方ともアルドステロンにより制御されている。
【０００３】
細胞外カリウム濃度が上昇すると、細胞膜電位の脱分極が生じる。この脱分極によって若干の電位依存性ナトリウムチャネルが開くが、活動電位を発生するには十分でない。短時間後に、これらの開いたナトリウムチャネルは不活性化して無反応性になり、その結果、活動電位を発生する閾値が高くなる。これは神経筋、心臓および胃腸の臓器系の障害をもたらし、この障害が高カリウム血症についてみられる症状に関与する。最も大きな関心事は心臓系に対する作用であり、その場合、心伝導の障害が致命的な心不整脈、たとえば不全収縮または心室性細動をもたらす可能性がある。致命的な心不整脈の可能性があるため、高カリウム血症は直ちに矯正しなければならない急性代謝性緊急事態である。
【０００４】
高カリウム血症は、血清カリウムが過剰に産生された場合（経口摂取、組織破壊）に発症する可能性がある。高カリウム血症の最も一般的な原因である無効排出は、ホルモン性（アルドステロン欠乏の場合のように）、薬理学的（ＡＣＥ阻害薬またはアンギオテンシン受容体遮断薬による処置）、またはより一般的には腎機能低下もしくは心不全進行による可能性がある。高カリウム血症の最も一般的な原因は腎不全であり、腎不全度と血清カリウム（Ｓ−Ｋ）濃度の間には密接な相関関係がある。さらに、多種多様な慣用される薬物、たとえばＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシン受容体遮断薬、カリウム保持性利尿薬（たとえば、アミロリド、スピロノラクトン）、ＮＳＡＩＤ（たとえば、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ）、ヘパリン、ならびに特定の細胞毒および／または抗生物質系薬物（たとえば、サイクロスポリンおよびトリメトプリム）が高カリウム血症を引き起こす。
【０００５】
最後に、ベータ受容体遮断薬であるジゴキシンまたはスクシニルコリンは、高カリウム血症の他の周知の原因である。さらに、著しく進行したうっ血性心不全、大きな傷害、火傷または血管内溶血は、最も多くの場合は糖尿病性ケトアシドーシスの一部としての代謝性アシドーシスと同様に、高カリウム血症を引き起こす。
【０００６】
高カリウム血症の症状はいくぶん非特異的であり、一般に倦怠感、動悸および筋衰弱、または心不整脈の徴候、たとえば動悸、徐脈−頻脈、もしくはめまい／失神を含む。しかし、医学的障害についてのルーティン検診血液検査に際して、または心不整脈もしくは突然死などの重篤な合併症が発症した後に、高カリウム血症がしばしば検出される。Ｓ−Ｋ測定によって診断は明確に確立する。
【０００７】
処置はＳ−Ｋ濃度に依存する。比較的軽度の症例（Ｓ−Ｋが５〜６．５ｍｍｏｌ／ｌ）では、カリウム結合樹脂（Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標））による短期処置を、食事アドバイス（低カリウム食）およびおそらく薬物処置の改変（高カリウム血症を引き起こす薬物で処置している場合）と組み合わせたものが標準治療である；Ｓ−Ｋが６．５ｍｍｏｌ／ｌより高い場合または不整脈がある場合、病院環境での緊急のカリウム降下および注意深いモニタリングが標準である。下記の処置が一般に用いられる：
・Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）、すなわち腸内でカリウムを結合し、したがって糞便への排出を増加させ、これによりＳ−Ｋ濃度を低下させる樹脂。しかし、Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）は、腸閉塞を引き起こし、破裂させる可能性があることが示された。さらに、処置と同時に下痢を誘発する必要がある。これらの要因はＫａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）による処置の受容性を低下させた；
・インスリンＩＶ（＋低血糖を防ぐためのグルコース）。これはカリウムを細胞内へ移行させ、血液から除去する；
・カルシウム補充。カルシウムはＳ−Ｋを低下させないが、それは心筋の興奮性を低下させ、したがって心筋を安定化して、心不整脈のリスクを低下させる；
・炭酸水素塩。炭酸水素イオンはＫ＋をＮａ＋に交換するのを刺激し、したがってナトリウム−カリウムＡＴＰａｓｅの刺激をもたらす；
・透析（重篤な症例において）。
【０００８】
身体からのカリウムの排除を実際に高める唯一の薬理学的方法はＫａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）である；しかし、下痢を誘発する必要性のためＫａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）を長期的に投与することはできず、短期設定の場合ですら、下痢を誘発する必要性と、有効性がごくわずかであることおよび異臭やひどい味とが合わさって、それの有用性を低下させる。
【０００９】
有毒なカチオンおよびアニオンを血液または透析液から除去するためのジルコニウムケイ酸塩またはチタンケイ酸塩微孔質イオン交換体の使用が、U.S. Patent No. 6,579,460、6,099,737、および6,332,985に記載されており、それらのそれぞれを全体として本明細書に援用する。微孔質イオン交換体の他の例は、U.S. Patent No. 6,814,871、5,891,417、および5,888,472中にあり、それらのそれぞれを全体として本明細書に援用する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】U.S. Patent No. 6,579,460
【特許文献２】U.S. Patent No. 6,099,737
【特許文献３】U.S. Patent No. 6,332,985
【特許文献４】U.S. Patent No. 6,814,871
【特許文献５】U.S. Patent No. 5,891,417
【特許文献６】U.S. Patent No. 5,888,472
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者らは、既知のジルコニウムケイ酸塩組成物は高カリウム血症の処置のためにインビボでカリウムの除去のために用いた場合に望ましくない作用を示す可能性があることを見出した。具体的には、ジルコニウムケイ酸塩モレキュラーシーブ組成物の投与は、混合白血球性炎症、微小な急性膀胱炎、ならびに動物試験における腎盂および尿中の未同定結晶の所見、ならびに尿ｐＨ上昇の発生と関連づけられた。さらに、既知のジルコニウムケイ酸塩組成物は、結晶不純物および不都合なほど低いカチオン交換容量について問題を伴っていた。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、既存の高カリウム血症処置に関連する問題に対処するために、新規なジルコニウムケイ酸塩モレキュラーシーブ、およびこれらの新規組成物を用いた新規な高カリウム血症処置方法を見出した。
【００１３】
ジルコニウムケイ酸塩およびジルコニウムゲルマニウム酸塩モレキュラーシーブは、ＺｒＯ３八面体単位ならびに少なくとも１つのＳｉＯ２四面体単位およびＧｅＯ２四面体単位からなる微孔質構造をもつ。これらのモレキュラーシーブは、実験式
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ  （Ｉ）
をもち、式中のＡは、カリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、またはその混合物から選択される交換可能なカチオンであり、Ｍは、ハフニウム（４＋）、スズ（４＋）、ニオブ（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋）およびテルビウム（４＋）からなる群から選択される少なくとも１種類の骨組み金属であり、“ｐ”は約１から約２０までの値を有し、“ｘ”は０から１未満までの値を有し、“ｎ”は約０から約１２までの値を有し、“ｙ”は０から約１２までの値を有し、“ｍ”は約３から約３６までの値を有し、１≦ｎ＋ｙ≦１２である。ケイ素、ジルコニウムまたはその組合わせの代わりにゲルマニウムを使用できる。これらの組成物は本質的に体液（中性または塩基性のｐＨ）に不溶性であるので、胃腸系内の毒素を除去するためにそれらを経口摂取することができる。
【００１４】
１態様において、組成物は３ミクロンより大きい中央粒度を示し、組成物中の粒子の７％未満が３ミクロン未満の直径をもつ。好ましくは組成物中の粒子の５％未満が３ミクロン未満の直径をもち、より好ましくは組成物中の粒子の４％未満が３ミクロン未満の直径をもち、より好ましくは組成物中の粒子の３％未満が３ミクロン未満の直径をもち、より好ましくは組成物中の粒子の２％未満が３ミクロン未満の直径をもち、より好ましくは組成物中の粒子の１％未満が３ミクロン未満の直径をもち、より好ましくは組成物中の粒子の０．５％未満が３ミクロン未満の直径をもつ。最も好ましくは、３ミクロン未満の直径をもつ粒子はないか、あるいは痕跡量にすぎない。
【００１５】
中央および平均粒度は好ましくは３ミクロンより大きく、特定の用途には１，０００ミクロン程度のサイズに達する粒子が可能である。好ましくは、中央粒度は５ミクロンから１０００ミクロンまで、より好ましくは１０ミクロンから６００ミクロンまで、より好ましくは１５ミクロンから２００ミクロンまで、最も好ましくは２０ミクロンから１００ミクロンまでの範囲である。
【００１６】
１態様において、前記の中央粒度および組成物中の３ミクロン未満の直径をもつ粒子画分を示す組成物は、１２重量％未満のナトリウム含量も示す。好ましくはナトリウム含量は９重量％未満であり、より好ましくはナトリウム含量は６重量％未満であり、より好ましくはナトリウム含量は３重量％未満であり、より好ましくはナトリウム含量は０．０５〜３重量％の範囲であり、最も好ましくはナトリウム含量は０．０１重量％以下であり、または可能な限り低い。
【００１７】
１態様において、本発明は、前記組成物を含むカプセル剤または錠剤の形の医薬製剤を伴う。
１態様において、高いカチオン交換容量、特にカリウム交換容量をもつモレキュラーシーブが提供される。この高いカチオン交換容量は、反応全体を通して結晶を持ち上げてより十分に懸濁させる特殊な方法および反応器構造によって達成される。本発明の態様において、ＵＺＳｉ−９結晶は２．５ｍｅｑ／ｇより大きい、より好ましくは３．５ｍｅｑ／ｇより大きい、より好ましくは４．０ｍｅｑ／ｇより大きい、より好ましくは４．３〜４．８ｍｅｑ／ｇ、より好ましくは４．４〜４．７ｍｅｑ／ｇ、最も好ましくは約４．５ｍｅｑ／ｇのカリウム交換容量を備えていた。３．７〜３．９の範囲のカリウム交換容量をもつＵＺＳｉ−９結晶が、後記の実施例１３に従って製造された。
【００１８】
本発明の組成物は、その必要がある患者に組成物を投与することを含む、高カリウム血症の処置に使用できる。投与量は、その処置が慢性または急性のいずれの高カリウム血症に対するものであるかに応じて異なる可能性がある。急性高カリウム血症の処置のための用量は慢性高カリウム血症の処置のためのものより高い。急性高カリウム血症の処置について、用量は好ましくは約０．７〜１，５００ｍｇ／Ｋｇ／日、より好ましくは約５００〜１，０００ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは約７００ｍｇ／Ｋｇ／日である。急性高カリウム血症の処置のための一般的な１日量は、カリウム交換容量に応じて、ヒト患者では約５０ｍｇ〜６０ｇ／日、より好ましくは約１ｍｇ〜３０ｇ／日、より好ましくは約３〜９ｇ／日の範囲、最も好ましくは約３ｇ／日である。慢性高カリウム血症の処置について、用量は好ましくは０．２５〜１００ｍｇ／Ｋｇ／日、より好ましくは１０〜７０ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは約５０ｍｇ／Ｋｇ／日である。慢性高カリウム血症の処置のための一般的な１日量は、ヒト患者では約０．０２０〜１０ｇ／日、より好ましくは約０．１〜１ｇ／日の範囲、最も好ましくは約０．５ｇ／日である。
【００１９】
ＫＥＣがより高い組成物については、組成物が患者のカリウム濃度を低下させる有効性が増大するため、一般に投与量はより低いであろう。急性高カリウム血症の処置について、用量は好ましくは約０．７〜８００ｍｇ／Ｋｇ／日、より好ましくは約２８０〜５００ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは約３９０ｍｇ／Ｋｇ／日である。急性高カリウム血症の処置のための一般的な１日量は、カリウム交換容量に応じて、ヒト患者では約５０ｍｇ〜３３ｇ／日、より好ましくは約１ｍｇ〜３０ｇ／日、より好ましくは約３〜９ｇ／日の範囲、最も好ましくは約３ｇ／日である。慢性高カリウム血症の処置について、用量は好ましくは０．２５〜５５ｍｇ／Ｋｇ／日、より好ましくは５〜４０ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは約３０ｍｇ／Ｋｇ／日である。慢性高カリウム血症の処置のための一般的な１日量は、ヒト患者では約０．０２０〜５ｇ／日、より好ましくは約０．０５〜０．７ｇ／日の範囲、最も好ましくは約０．５ｇ／日である。
【００２０】
本発明の組成物は、本明細書にさらに記載するように、前記のジルコニウムケイ酸塩組成物にスクリーニングまたはスクリーニングとイオン交換処理の組合わせを施すことにより調製できる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、微孔質ジルコニウムケイ酸塩Ｎａ２．１９ＺｒＳｉ３．０１Ｏ９．１１・２．７１Ｈ２Ｏ（ＭＷ  ４２０．７１）の構造を示す多面体図である。
【図２】図２は、実施例８によるＺＳ−９  ロット５３３２−０４３１０−Ａの粒度分布を示す。
【図３】図３は、実施例８によるＺＳ−９  ロット５３３２−１５４１０−Ａの粒度分布を示す。
【図４】図４は、実施例８によるＺＳ−９  前臨床ロットの粒度分布を示す。
【図５】図５は、実施例９によるロット５３３２−０４３１０Ａ  スクリーニングなしの粒度分布を示す。
【図６】図６は、実施例９によるロット５３３２−０４３１０Ａ  ６３５メッシュの粒度分布を示す。
【図７】図７は、実施例９によるロット５３３２−０４３１０Ａ  ４５０メッシュの粒度分布を示す。
【図８】図８は、実施例９によるロット５３３２−０４３１０Ａ  ３２５メッシュの粒度分布を示す。
【図９】図９は、実施例９によるロット５３３２−０４３１０Ａ  ２３０メッシュの粒度分布を示す。
【図１０】図１０は、実施例１２に従って調製したＺＳ−９に関するＸＲＤプロットを示す。
【図１１】図１１は、実施例１２に従って調製したＺＳ−９に関するＦＴＩＲプロットを示す。
【図１２】図１２は、実施例１３に従って調製したＺＳ−９に関するＸＲＤプロットを示す。
【図１３】図１３は、実施例１３に従って調製したＺＳ−９に関するＦＴＩＲプロットを示す。
【図１４】図１４は、ブランク溶液のクロマトグラムの例を示す。
【図１５】図１５は、アッセイ基準溶液のクロマトグラムの例を示す。
【図１６】図１６は、試料のクロマトグラムの例を示す。
【図１７】図１７は、標準的な撹拌機配置を備えた反応容器を示す。
【図１８】図１８は、増強ＺＳ−９を調製するためのバフル付き反応容器を示す。
【図１９】図１９は、増強ＺＳ−９を調製するための２００−Ｌ反応容器に関するバフルデザインの詳細を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明者らは、たとえば高カリウム血症の処置のためにモレキュラーシーブ吸収剤を療法に使用する際の有害作用の問題に対処する、新規なジルコニウムケイ酸塩モレキュラーシーブ吸収剤を見出した。ジルコニウムケイ酸塩は、ＺｒＯ３八面体単位およびＳｉＯ２四面体単位からなる微孔質骨組み構造をもつ。図１は、微孔質ジルコニウムケイ酸塩Ｎａ２．１９ＺｒＳｉ３．０１Ｏ９．１１・２．７１Ｈ２Ｏ（ＭＷ  ４２０．７１）の構造を示す多面体図である。濃色の多面体は八面体の酸化ジルコニウム単位を表わし、一方、淡色の多面体は四面体の二酸化ケイ素単位を表わす。カチオンは図１に描かれていない。
【００２３】
本発明の微孔質交換体は、カリウムまたはアンモニウムに対して、大きな容量および強い親和性、すなわち選択性をもつ。１１タイプのジルコニウムケイ酸塩ＵＺＳｉ−１〜ＵＺＳｉ−１１を入手でき、イオン類に対してそれぞれ異なる親和性をもつものが開発されている。たとえば、U.S. Patent No. 5,891,417を参照。ＵＺＳｉ−９（あるいはＺＳ−９として知られる）は、カリウムおよびアンモニウムを吸収するために特に有効なジルコニウムケイ酸塩吸収剤である。これらのジルコニウムケイ酸塩は、実験式
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ  （Ｉ）
をもち、式中のＡは、カリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、またはその混合物から選択される交換可能なカチオンであり、Ｍは、ハフニウム（４＋）、スズ（４＋）、ニオブ（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋）およびテルビウム（４＋）からなる群から選択される少なくとも１種類の骨組み金属であり、“ｐ”は約１から約２０までの値を有し、“ｘ”は０から１未満までの値を有し、“ｎ”は約０から約１２までの値を有し、“ｙ”は０から約１２までの値を有し、“ｍ”は約３から約３６までの値を有し、１≦ｎ＋ｙ≦１２である。ケイ素、ジルコニウムまたはその組合わせの代わりにゲルマニウムを使用できる。ゲルマニウムおよび他の金属はしばしば微量で存在するので、ｘおよびｙはゼロであるか、あるいは両方ともゼロに近いことが好ましい。これらの組成物は本質的に体液（中性または塩基性のｐＨ）に不溶性であるので、胃腸系内の毒素を除去するためにそれらを経口摂取することができる。
【００２４】
ジルコニウムメタレートは、ジルコニウム、ケイ素および／またはゲルマニウム、場合により１種類以上のＭ金属の反応性供給源、少なくとも１種類のアルカリ金属、および水を混和することにより調製された反応混合物の水熱結晶化により調製される。アルカリ金属は鋳型形成剤として作用する。加水分解されて酸化ジルコニウムまたは水酸化ジルコニウムになることができるいずれかのジルコニウム化合物を使用できる。これらの化合物の具体例には、ジルコニウムアルコキシド、たとえばジルコニウムｎ−プロポキシド、水酸化ジルコニウム、酢酸ジルコニウム、オキシ塩化ジルコニウム、塩化ジルコニウム、リン酸ジルコニウム、およびオキシ硝酸ジルコニウムが含まれる。シリカの供給源には、コロイドシリカ、ヒュームドシリカおよびケイ酸ナトリウムが含まれる。ゲルマニウムの供給源には、酸化ゲルマニウム、ゲルマニウムアルコキシドおよび四塩化ゲルマニウムが含まれる。アルカリ供給源には、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、ハロゲン化ナトリウム、ハロゲン化カリウム、ハロゲン化ルビジウム、ハロゲン化セシウム、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡカリウム、ＥＤＴＡルビジウム、およびＥＤＴＡセシウムが含まれる。Ｍ金属供給源には、Ｍ金属の酸化物、アルコキシド、ハライド塩、酢酸塩、硝酸塩および硫酸塩が含まれる。Ｍ金属供給源の具体例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：チタンアルコキシド、四塩化チタン、三塩化チタン、二酸化チタン、四塩化スズ、スズイソプロポキシド、ニオブイソプロポキシド、含水−酸化ニオブ、ハフニウムイソプロポキシド、塩化ハフニウム、オキシ塩化ハフニウム、塩化セリウム、酸化セリウムおよび硫酸セリウム。
【００２５】
一般に、本発明のジルコニウムメタレートまたはチタンメタレートイオン交換組成物を調製するために用いる水熱法は、酸化物のモル比で次式により表わされる反応混合物の形成を伴う：
ａＡ２Ｏ：ｂＭＯｑ／２：１−ｂＺｒＯ２：ｃＳｉＯ２：ｄＧｅＯ２：ｅＨ２Ｏ
式中の“ａ”は約０．２５から約４０までの値をもち、“ｂ”は約０から約１までの値をもち、“ｑ”はＭの原子価であり、“ｃ”は約０．５から約３０までの値をもち、“ｄ”は約０から約３０までの値をもち、“ｅ”は１０から約３０００までの値をもつ。この反応混合物は、目的とするジルコニウム、ケイ素、ならびに場合によりゲルマニウム、アルカリ金属、および任意のＭ金属の供給源をいずれかの順序で混合して目的混合物にすることにより調製される。混合物が塩基性ｐＨ、好ましくは少なくとも８のｐＨをもつことも必要である。混合物の塩基度は、過剰の水酸化アルカリおよび／または塩基性化合物を混合物の他の成分に添加することにより制御される。反応混合物が形成されると、それを次いで約１００℃〜約２５０℃の温度で約１〜約３０日間、密閉した反応容器内において自原圧下に反応させる。割り当てられた時間後に、混合物を濾過して固体生成物を分離し、それを脱イオン水、酸または希酸で洗浄し、乾燥させる。真空乾燥、トレー乾燥、流動床乾燥を含めた多数の乾燥法を採用できる。たとえば、濾過した材料を空気中で真空下にオーブン乾燥してもよい。
【００２６】
容易に参照できるように、異なる構造タイプのジルコニウムケイ酸塩モレキュラーシーブおよびゲルマン酸ジルコニウムモレキュラーシーブに任意表記ＵＺＳｉ−１が与えられており、ここで“１”は構造タイプ“１”の骨組みを表わす。すなわち、異なる実験式をもつ１種類以上のジルコニウムケイ酸塩および／またはゲルマン酸ジルコニウムモレキュラーシーブが同じ構造タイプをもつ可能性がある。
【００２７】
後記の実施例に示すＸ線パターンは、U.S. Patent No. 5,891,417に報告された標準Ｘ線粉末回折法を用いて得られた。線源は、４５Ｋｖおよび３５ｍａで操作される高強度Ｘ線管であった。銅Ｋ−アルファ線からの回折パターンはコンピューターに基づく適宜な手法により得られた。平らに圧縮した粉末試料を２°（２θ）／分で連続走査した。オングストローム単位の格子面間隔（ｄ）は、２θとして表わした回折ピークの位置から得られ、ここでθはデジタル化したデータから観察されたブラッグ(Bragg)角である。強度はバックグラウンドを差し引いた後の回折ピーク面積を積分したものから決定され、“Ｉ０”は最強の線またはピークの強度であり、“Ｉ”は他のそれぞれのピークの強度である。
【００２８】
当業者に理解されるように、パラメーター２θの測定はヒトおよび機械の両方に基づく誤差を生じやすく、これらは合わせて約±０．４の不確定度を２θの報告値それぞれに賦課する可能性がある。この不確定度はもちろん、それらのθから計算される格子面間隔ｄの報告値にも現われる。この不正確性は当技術分野全体において一般的であり、本発明の結晶質材料を相互に、また先行技術の組成物から、識別できないほどではない。報告したＸ線パターンのうちあるものにおいて、格子面間隔ｄの相対強度を記号ｖｓ、ｓ、ｍおよびｗにより指示する；これらはそれぞれ、きわめて強い、強い、中等度、および弱いを表わす。１００×Ｉ／Ｉ０によれば、上の表記はｗ＝０〜１５；ｍ＝１５〜６０；ｓ＝６０〜８０およびｖｓ＝８０〜１００と定義される。
【００２９】
特定の場合、合成された生成物の純度はそれのＸ線粉末回折パターンを参照して評価することができる。したがって、たとえばある試料が純粋であると述べた場合、それはその試料のＸ線パターンが結晶質不純物に起因する線を含まないことを表わすにすぎず、非晶質材料が存在しないことを表わすものではない。
【００３０】
本発明の結晶質組成物は、それらのＸ線粉末回折パターンにより特性づけることができ、したがって次表に示す格子面間隔ｄおよび強度を含むＸ線パターンのうちの１つをもつ可能性がある。U.S. Patent No. 5,891,417に報告されたＺＳ−１１についてのＸ線パターンは、下記のとおりである：
【００３１】
【表１】
2014506556.tif 000003
【００３２】
本明細書の実施例１３に従って調製した高純度、高ＫＥＣのＺＳ−９についてのＸ線回折パターン（ＸＲＤを図１３に示す）は、下記の特徴的な格子面間隔ｄの範囲および強度をもっていた：
【００３３】
【表２】
2014506556.tif 000004
【００３４】
ジルコニウムケイ酸塩の形成は、ケイ酸ナトリウムと酢酸ジルコニウムを水酸化ナトリウムおよび水の存在下で反応させることを伴う。この反応は、一般に１〜５ガロン程度の小さな反応容器内で実施されてきた。ＺＳ−９を含めて種々の結晶形態のジルコニウムケイ酸塩を調製するために、これらの比較的小さな反応容器が用いられてきた。
【００３５】
本発明者らは、これらの比較的小さな反応容器で調製されたＺＳ−９が不適切または不都合なほど低いカチオン交換容量（ＣＥＣ）をもつことを認めた。
本発明者らは、結晶化容器内にバフル様構造物を使用し、撹拌機に対して適正に配置することにより、結晶純度（ＸＲＤおよびＦＴＩＲスペクトルにより示される）および予想外に高いカリウム交換容量を示すＵＺＳｉ−９結晶生成物が生成することを見出した。比較的小規模の反応器（５ガロン）では、冷却コイルを反応器内に配置してバフル様構造物を設けていた。それらの冷却コイルは熱交換のために利用されていなかった。幾つかのタイプの冷却コイルがあり、種々のデザインが本明細書中に提示する結果に対して若干の効果をもつ可能性はあるが、本発明者らは反応容器の内壁に沿ってうねる蛇行型(surpentine-type)コイルを用いた。
【００３６】
本発明者らは、バフルが撹拌機に対して適正に配置された場合、ＵＺＳｉ−９を調製するために用いる結晶化反応がバフルからの恩恵を特に受けることを見出した。本発明者らはまず、有意レベルの不都合なＵＺＳｉ−１１不純物を含むＵＺＳｉ−９を調製した。図１０〜１１を参照。この不完全な反応は、反応容器の底付近に残留する有意量の固体から生じたと考えられる。容器の底付近にあるこれらの固体は、一般的な撹拌ですら残留する。バフルおよび撹拌機は、適正に配置した場合、反応器内の結晶を持ち上げる力を反応器内に形成して高純度形態のＵＺＳｉ−９を調製するのに必要な熱伝達および撹拌を可能にすることにより、反応条件を改善した。図１１〜１２は、高純度ＵＺＳｉ−９結晶のＸＲＤおよびＦＴＩＲスペクトルを示す。後記の表３に示すように、これらの結晶はより純度の低いＺＳ−９組成物より有意に高いレベルのカリウム交換容量（ＫＥＣ）を示す。本発明の態様において、ＵＺＳｉ−９結晶は２．５ｍｅｑ／ｇより大きい、より好ましくは３．５ｍｅｑ／ｇより大きい、より好ましくは４．０ｍｅｑ／ｇより大きい、より好ましくは４．３〜４．８ｍｅｑ／ｇ、より好ましくは４．４〜４．７ｍｅｑ／ｇ、最も好ましくは約４．５ｍｅｑ／ｇのカリウム交換容量を備えていた。３．７〜３．９の範囲のカリウム交換容量をもつＵＺＳｉ−９結晶が、後記の実施例１３に従って製造された。
【００３７】
標準的撹拌機をバフルと組み合わせて備えた反応器の使用から生じる他の予想外の有益性は、いずれの種晶も用いずに、高い結晶純度、高いカリウム交換容量のＺＳ−９結晶を調製できることである。高い結晶純度をもつ単結晶形態の均一な結晶を調製するこれまでの試みは、種晶を利用していた。したがって、種晶の使用を排除できることは、先行技術方法と比較して予想外の改善であった。
【００３８】
前記のように、本発明の微孔質組成物は、八面体ＺｒＯ３単位、少なくとも１つの四面体ＳｉＯ２単位および四面体ＧｅＯ２単位、ならびに場合により八面体ＭＯ３単位の骨組み構造をもつ。この骨組みによって、均一な細孔直径を備えた結晶内細孔系をもつ微孔質構造が得られる；すなわち、細孔サイズが結晶学的に規則性である。細孔の直径は約３オングストロームからそれ以上までかなり変動する可能性がある。
【００３９】
合成されたままの状態で、本発明の微孔質組成物は、若干のアルカリ金属鋳型形成剤を細孔内に含有するであろう。これらの金属は交換可能なカチオンと記載され、これはそれらを他の（二次）Ａ’カチオンと交換できることを意味する。一般に、交換可能なＡカチオンを、他のアルカリ金属カチオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｒｂ＋、Ｃｓ＋）、アルカリ土類金属カチオン（Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｓｒ２＋、Ｂａ２＋）、ヒドロニウムイオン、またはその混合物から選択されるＡ’カチオンと交換できる。Ａ’カチオンはＡカチオンとは異なると理解される。あるカチオンを他のものと交換するために用いる方法は当技術分野で周知であり、目的カチオン（通常は過剰モル）を含有する溶液と微孔質組成物を交換条件下で接触させることを伴う。一般に、交換条件には約２５℃〜約１００℃の温度および約２０分〜約２時間の期間が含まれる。ナトリウムイオンをヒドロニウムイオンで交換するためのイオン交換に水を用いると、８〜１０時間程度の、より多くの時間を必要とする場合がある。最終生成物中に存在する具体的カチオン（またはその混合物）は、具体的な用途および用いる特定の組成物に依存するであろう。具体的な組成物のひとつは、Ａ’カチオンがＮａ＋、Ｃａ＋２およびＨ＋イオンの混合物であるイオン交換体である。
【００４０】
ＺＳ−９をこれらの方法に従って形成すると、それはＮａ−ＺＳ−９の形態で得られる可能性がある。調製方法を９より高いｐＨで実施した場合、Ｎａ−ＺＳ−９のナトリウム含量は約１２〜１３重量％である。Ｎａ−ＺＳ−９は、０．２Ｍを超える濃度の塩酸（ＨＣｌ）中では室温で不安定であり、一夜の曝露後に構造崩壊を生じるであろう。ＺＳ−９は０．２Ｍ  ＨＣｌ中では室温でわずかに安定であるが、３７℃ではこの材料は急速に結晶性を失う。室温で、Ｎａ−ＺＳ−９は０．１Ｍ  ＨＣｌの溶液中および／または約６〜７のｐＨで安定である。これらの条件下で、一夜処理するとＮａ濃度は１３％から２％に低下する。
【００４１】
Ｎａ−ＺＳ−９からＨ−ＺＳ−９への変換は、水洗浄プロセスとイオン交換プロセスの組合わせにより、すなわち希薄な強酸、たとえば０．１Ｍ  ＨＣｌを用いるイオン交換、または水による洗浄により達成できる。水による洗浄はｐＨを低下させ、ジルコニウムケイ酸塩の有意画分をプロトン化し、これによりジルコニウムケイ酸塩中のＮａの重量画分を低下させるであろう。ジルコニウムケイ酸塩が分解するレベルにまでｐＨが低下するのをジルコニウムケイ酸塩のプロトン化が効果的に防ぐ限り、強酸中での初期イオン交換はより高い濃度を用いて実施することが望ましい場合ある。ジルコニウムケイ酸塩中のナトリウム濃度をさらに低下させるために、水または希酸中での洗浄によって追加のイオン交換を達成することができる。本発明に従って調製されたジルコニウムケイ酸塩は、１２重量％未満のナトリウム含量を示す。好ましくはナトリウム含量は９重量％未満であり、より好ましくはナトリウム含量は６重量％未満であり、より好ましくはナトリウム含量は３重量％未満であり、より好ましくはナトリウム含量は０．０５〜３重量％の範囲であり、最も好ましくはナトリウム含量は０．０１重量％以下であり、または可能な限り低い。
【００４２】
ナトリウム形態のイオン交換体、たとえばＮａ−ＺＳ−９は、高カリウム血症の処置に際して患者の胃腸管から過剰のカリウムイオンを除去するのには有効である。ナトリウム形態のものを患者に投与すると、ヒドロニウムイオンが交換体上のナトリウムイオンを置換して、患者の胃および胃腸管内のｐＨが不都合なほど上昇する。インビトロ試験によれば、ナトリウムイオン交換体を安定化するのに酸中で約２０分かかる。
【００４３】
ヒドロニウム形態は、インビボでのカリウムイオン除去について一般にナトリウム形態と同等の有効性をもち、一方で、患者の体内でのｐＨ変化に関連するナトリウム形態の欠点のうち幾つかを回避する。たとえば、水素化形態は、投与した際に体内での過度のナトリウム放出が避けられるという利点をもつ。これは、特に急性状態を処置するのに用いた際に、過剰のナトリウム濃度から生じる浮腫を緩和することができる。さらに、慢性状態を処置するためにヒドロニウム形態を投与される患者、特にうっ血性心不全のリスクをもつ患者は、より低いナトリウム濃度からの恩恵を受けるであろう。さらに、ヒドロニウム形態は患者の尿における不都合なｐＨ上昇を避ける効果をもつと考えられる。
【００４４】
ＺＳ−９結晶は幅広い粒度分布をもつ。直径３ミクロン未満の小粒子は患者の血流中に吸収されて、患者の尿路、特に患者の腎臓における粒子蓄積などの不都合な作用を生じる可能性があるという説がある。市販のジルコニウムケイ酸塩は、１ミクロン未満の粒子が若干濾去される方法で調製される。しかし、小粒子がフィルターケーキに保持されており、３ミクロン未満の直径をもつ粒子の排除には追加のスクリーニング法を用いる必要があることが認められた。
【００４５】
本発明者らは、スクリーニングを用いて３ミクロン未満の直径をもつ粒子を排除することができ、そのような粒子の除去は本発明のジルコニウムケイ酸塩を含有する療法用製剤に有益であることを見出した。本発明の目的を達成するために多数の粒子スクリーニング法を採用でき、これには手動スクリーニング、エアジェットスクリーニング、篩分けもしくは濾過、フローティング、または粒子分別のための他のいずれかの既知手段が含まれる。スクリーニング操作を施したジルコニウムケイ酸塩組成物は目的とする粒度分布を示し、これによりジルコニウムケイ酸塩の療法使用に伴う潜在合併症が避けられる。一般に、過度に小さな粒子が除去されている限り、粒子のサイズ分布は決定的ではない。本発明のジルコニウムケイ酸塩組成物は、３ミクロンより大きい中央粒度を示し、組成物中の粒子の７％未満が３ミクロン未満の直径をもつ。好ましくは組成物中の粒子の５％未満が３ミクロン未満の直径をもち、より好ましくは組成物中の粒子の４％未満が３ミクロン未満の直径をもち、より好ましくは組成物中の粒子の３％未満が３ミクロン未満の直径をもち、より好ましくは組成物中の粒子の２％未満が３ミクロン未満の直径をもち、より好ましくは組成物中の粒子の１％未満が３ミクロン未満の直径をもち、より好ましくは組成物中の粒子の０．５％未満が３ミクロン未満の直径をもつ。最も好ましくは、３ミクロン未満の直径をもつ粒子はないか、あるいは痕跡量にすぎない。中央粒度は好ましくは３ミクロンより大きく、特定の用途には１，０００ミクロン程度のサイズに達する粒子が可能である。好ましくは、中央粒度は５ミクロンから１０００ミクロンまで、より好ましくは１０ミクロンから６００ミクロンまで、より好ましくは１５ミクロンから２００ミクロンまで、最も好ましくは２０ミクロンから１００ミクロンまでの範囲である。
【００４６】
粒子スクリーニングは、たとえばジルコニウムケイ酸塩材料のナトリウム含量を１２％未満に低下させる前記のイオン交換プロセスの前、途中または後に実施することができる。３％未満へのナトリウム含量低下は、スクリーニングと併せて数工程をかけて行なうことができ、あるいは全体としてスクリーニング工程の前または後に行なうことができる。前記の粒子サイズスクリーニングを伴うかまたは伴わない３％未満のナトリウム含量をもつ粒子が有効な場合がある。
【００４７】
スクリーニングまたは篩分けのほかに、目的とする粒度分布は適切なサイズの粒子を製造するための造粒または他の凝集法を用いて達成できる。
これらの微孔質イオン交換組成物を粉末状で使用できること、あるいは当技術分野で周知の手段で種々の形状に形成できることも本発明の範囲に含まれる。これらの種々の形状の例には、丸剤、押出品、球体、ペレット、および不規則な形状の粒子が含まれる。
【００４８】
前記のように、これらの組成物は体液、透析溶液、およびその混合物から選択される流体から各種毒素を吸収する際に格別な有用性をもつ。本明細書中で用いるものとして、体液には血液および胃腸液が含まれるが、これらに限定されない。また、身体とは、いずれかの哺乳動物の身体を意味し、これにはヒト、ウシ、ブタ、ヒツジ、サル、ゴリラ、ウマ、イヌなどが含まれるが、これらに限定されない。本発明方法は、ヒトの身体から毒素を除去するのに特に適している。
【００４９】
ジルコニウムメタレートは丸剤その他の形状に形成することもでき、これらを経口摂取し、このイオン交換体が腸内を通過するのに伴って胃腸液中の毒素を捕捉し、最終的に排出することができる。イオン交換体を胃内の高い酸含量から保護するために、胃内では溶解しないが腸内では溶解する種々のコーティングで造形品をコートすることができる。
【００５０】
同様に前記に述べたように、本発明の組成物は交換可能な多様なカチオン（“Ａ”）を含む状態で合成されるが、このカチオンを血液とより適合性であるかあるいは血液に有害な作用を及ぼさない二次カチオン（Ａ’）と交換することが好ましい。この理由で、好ましいカチオンはナトリウム、カルシウム、ヒドロニウムおよびマグネシウムである。好ましい組成物は、ナトリウムおよびカルシウム、またはナトリウム、カルシウムおよびヒドロニウムイオンを含有するものである。ナトリウムとカルシウムの相対量はかなりの範囲で変更でき、微孔質組成物、および血液中のこれらのイオンの濃度に依存する。前記で考察したように、ナトリウムが交換可能なカチオンである場合、これらのナトリウムイオンをヒドロニウムイオンで置換し、これにより組成物のナトリウム含量を低下させることが望ましい。
【００５１】
本発明の組成物は、この組成物をその必要がある患者に投与することを含む、高カリウム血症の処置に使用できる。投与量は、その処置が慢性または急性のいずれの高カリウム血症に対するものであるかに応じて異なる可能性がある。急性高カリウム血症を処置するための用量は、慢性高カリウム血症の処置のためのものより高い。急性高カリウム血症の処置について、用量は好ましくは約０．７〜１，５００ｍｇ／Ｋｇ／日、より好ましくは約５００〜１，０００ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは約７００ｍｇ／Ｋｇ／日である。急性高カリウム血症の処置のための一般的な１日量は、カリウム交換容量に応じて、ヒト患者では約５０ｍｇ〜６０ｇ／日、より好ましくは約１ｍｇ〜３０ｇ／日、より好ましくは約３〜９ｇ／日の範囲、最も好ましくは約３ｇ／日である。慢性高カリウム血症の処置について、用量は好ましくは０．２５〜１００ｍｇ／Ｋｇ／日、より好ましくは１０〜７０ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは約５０ｍｇ／Ｋｇ／日である。慢性高カリウム血症の処置のための一般的な１日量は、ヒト患者では約０．０２０〜１０ｇ／日、より好ましくは約０．１〜１ｇ／日の範囲、最も好ましくは約０．５ｇ／日である。
【００５２】
ＫＥＣがより高い組成物については、組成物が患者のカリウム濃度を低下させる有効性が増大するため、一般に投与量はより低いであろう。急性高カリウム血症の処置について、用量は好ましくは約０．７〜８００ｍｇ／Ｋｇ／日、より好ましくは約２８０〜５００ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは約３９０ｍｇ／Ｋｇ／日である。急性高カリウム血症の処置のための一般的な１日量は、カリウム交換容量に応じて、ヒト患者では約５０ｍｇ〜３３ｇ／日、より好ましくは約１ｍｇ〜３０ｇ／日、より好ましくは約３〜９ｇ／日の範囲、最も好ましくは約３ｇ／日である。慢性高カリウム血症の処置について、用量は好ましくは０．２５〜５５ｍｇ／Ｋｇ／日、より好ましくは５〜４０ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは約３０ｍｇ／Ｋｇ／日である。慢性高カリウム血症の処置のための一般的な１日量は、ヒト患者では約０．０２０〜５ｇ／日、より好ましくは約０．０５〜０．７ｇ／日の範囲、最も好ましくは約０．５ｇ／日である。
【実施例】
【００５３】
本発明をより十分に説明するために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明のためのものにすぎず、特許請求の範囲に記載する本発明の広い範囲を不当に限定するためのものではないことを理解すべきである。
【００５４】
実施例１
２０５８ｇのコロイドシリカ（ＤｕＰｏｎｔ  Ｃｏｒｐ．  Ｌｕｄｏｘ（商標）ＡＳ−４０と指定）、２２１０ｇのＫＯＨを７６５５ｇのＨ２Ｏ中で混合することにより溶液を調製した。数分間の激しい撹拌の後、１４７１ｇの酢酸ジルコニウム溶液（２２．１重量％  ＺｒＯ２）を添加した。この混合物をさらに３分間撹拌し、生成したゲルをステンレス鋼製反応器へ移し、２００℃で３６時間、水熱反応させた。反応器を室温に冷却し、混合物を真空濾過して固体を分離し、これを脱イオン水で洗浄し、風乾した。
【００５５】
この固体反応生成物を分析して、２１．２重量％のＳｉ、２１．５重量％のＺｒ、Ｋ  ２０．９重量％のＫを含有し、強熱減量(loss on ignition)（ＬＯＩ）は１２．８重量％であることが認められ、これにより式Ｋ２．３ＺｒＳｉ３．２Ｏ９．５＊３．７Ｈ２Ｏが得られた。この生成物を試料Ａと定めた。
【００５６】
実施例２
１２１．５ｇのコロイドシリカ（ＤｕＰｏｎｔ  Ｃｏｒｐ．  Ｌｕｄｏｘ（商標）ＡＳ−４０と指定）、８３．７ｇのＮａＯＨを１０５１ｇのＨ２Ｏ中で混合することにより溶液を調製した。数分間の激しい撹拌の後、６６．９ｇの酢酸ジルコニウム溶液（２２．１重量％  ＺｒＯ２）を添加した。これをさらに３分間撹拌し、生成したゲルをステンレス鋼製反応器へ移し、撹拌しながら２００℃で７２時間、水熱反応させた。反応器を室温に冷却し、混合物を真空濾過して固体を分離し、これを脱イオン水で洗浄し、風乾した。
【００５７】
この固体反応生成物を分析して、２２．７重量％のＳｉ、２４．８重量％のＺｒ、１２．８重量％のＮａを含有し、ＬＯＩは１３．７重量％であることが認められ、これにより式Ｎａ２．０ＺｒＳｉ３．０Ｏ９．０＊３．５Ｈ２Ｏが得られた。この生成物を試料Ｂと定めた。
【００５８】
実施例３
コロイドシリカ（６０．０８ｇ）（ＤｕＰｏｎｔ  Ｃｏｒｐ．  Ｌｕｄｏｘ（登録商標）ＡＳ−４０と指定）の溶液を１５分間かけて徐々に、２２４ｇの脱イオンＨ２Ｏに溶解した６４．５２ｇのＫＯＨの撹拌溶液に添加した。これに続いて４５．６１ｇの酢酸ジルコニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ  １５〜１６重量％  Ｚｒ，希酢酸中）を添加した。この添加が完了した時点で、４．７５ｇの含水Ｎｂ２Ｏ５（３０重量％  ＬＯＩ）を添加し、さらに５分間撹拌した。生成したゲルを撹拌式オートクレーブ反応器へ移し、２００℃で１日間、水熱処理した。この後、反応器を室温に冷却し、混合物を真空濾過し、固体を脱イオン水で洗浄し、風乾した。
【００５９】
この固体反応生成物を分析して、２０．３重量％のＳｉ、１５．６重量％のＺｒ、２０．２重量％のＫ、６．６０重量％のＮｂを含有し、ＬＯＩは９．３２重量％であることが認められ、これにより式Ｋ２．１４Ｚｒ０．７１Ｎｂ０．２９Ｓｉ３Ｏ９，２＊２．３２Ｈ２Ｏが得られた。結晶のＥＤＡＸを含めて、試料の一部の走査電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）はニオブ、ジルコニウム、およびケイ素の骨組み元素の存在を示した。この生成物を試料Ｃと定めた。
【００６０】
実施例４
１４１．９ｇのＮａＯＨペレットを７７４．５ｇの水中で混合することにより調製した溶液に、３０３．８ｇのケイ酸ナトリウムを撹拌しながら添加した。この混合物に、１７９．９ｇの酢酸ジルコニウム（１５％  Ｚｒ，１０％酢酸溶液中）を滴加した。十分にブレンドした後、混合物をＨａｓｔａｌｌｏｙ（商標）反応器へ移し、自原圧下で撹拌しながら７２時間、２００℃に加熱した。この反応時間の終了時に、混合物を室温に冷却し、濾過し、固体生成物を０．００１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、次いで１００℃で１６時間乾燥させた。ｘ線粉末回折による分析は、この生成物が純粋なＺＳ−１１であることを示した。
【００６１】
実施例５
容器に、８４８．５ｇの水に溶解した３７．６ｇのＮａＯＨペレットの溶液を添加し、この溶液に３２２．８ｇのケイ酸ナトリウムを撹拌しながら添加した。この混合物に、１９１．２ｇの酢酸ジルコニウム（１５％  Ｚｒ，１０％酢酸中）を滴加した。十分にブレンドした後、混合物をＨａｓｔａｌｌｏｙ（商標）反応器へ移し、反応器を自原条件下で撹拌しながら７２時間、２００℃に加熱した。冷却した時点で生成物を濾過し、０．００１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、次いで１００℃で１６時間乾燥させた。Ｘ線粉末回折分析は生成物がＺＳ−９であることを示した。
【００６２】
実施例６
約５７ｇ（無−不揮発分基準，ロット００６３−５８−３０）のＮａ−ＺＳ−９を約２５ｍＬの水に懸濁した。０．１Ｎ  ＨＣｌの溶液を穏やかに撹拌しながら徐々に添加し、ｐＨをｐＨメーターでモニターした。合計で約１７８ミリリットルの０．１Ｎ  ＨＣｌを撹拌しながら添加し、混合物を濾過し、次いで追加の１．２リットルの０．１Ｎ  ＨＣｌ洗浄液でさらにすすいだ。この材料を濾過し、乾燥させ、脱イオン水で洗浄した。生成した材料のｐＨは７．０であった。この０．１Ｎ  ＨＣｌによる３回のバッチ式イオン交換から得られたＨ−ＺＳ−９粉末は１２％未満のＮａを含む。
【００６３】
この実施例に示すように、希薄な強酸によるバッチ式イオン交換はＮａ−ＺＳ−９組成物のナトリウム含量を目的範囲内に低下させることができる。
実施例７
８５グラム（無−不揮発分基準，ロット００６３−５９−２６）のＮａ−ＺＳ−９を約３１リットルの脱イオン水で２リットルずつ増加させながら３日間かけて、すすぎ液のｐＨが７に達するまで洗浄した。この材料を濾過し、乾燥させ、脱イオン水で洗浄した。得られた材料のｐＨは７であった。バッチ式イオン交換および水洗浄から得られたＨ−ＺＳ−９粉末は１２％未満のＮａを含む。
【００６４】
この実施例に示すように、水洗浄はＮＡ−ＺＳ−９組成物のナトリウム含量を目的範囲内に低下させることができる。
実施例８
別個のバッチのＺＳ−９結晶を光散乱回折法で分析した。粒度分布および他の測定パラメーターを図２〜４に示す。ｄ（０．１）、ｄ（０．５）、およびｄ（０．９）値は、１０％、５０％、および９０％サイズ値を表わす。累積粒度分布を図４〜６に示す。付随する図から分かるように、３ミクロン未満の直径をもつ粒子の累積値は、約０．３％から約６％までの範囲にある。さらに、異なるバッチは異なる粒度分布をもち、３ミクロン未満の直径をもつ粒子のレベルは変動する。
【００６５】
実施例９
ＺＳ−９の結晶をスクリーニング処理して、小さな直径の粒子を除去した。種々のサイズのスクリーンを用いてスクリーニングして得られたＺＳ−９結晶の粒度分布を分析した。以下の図に示すように、適切なメッシュサイズのスクリーンを用いて、３ミクロン未満の直径をもつ粒子の画分を減少および排除することができる。スクリーニングなしでは、約２．５％の粒子が３ミクロン未満の直径をもっていた。図５を参照。６３５メッシュのスクリーンでスクリーニングすると、３ミクロン未満の直径をもつ粒子の画分は約２．４％に低下した。図６を参照。４５０メッシュのスクリーンでスクリーニングすると、３ミクロン未満の直径をもつ粒子の画分はさらに約２％に低下した。図７を参照。３２５メッシュのスクリーンを用いると、３ミクロン未満の直径をもつ粒子の画分はさらに約０．１４％に低下する。図８を参照。最後に、２３０メッシュのスクリーンは、３ミクロン未満の直径をもつ粒子の画分を０％に低下させる。図９を参照。
【００６６】
この実施例に示したスクリーニング法は、ＺＳ−９について３ミクロン未満の粒子をほとんどまたは全く含まない粒度分布が得られることを説明する。実施例５によるＺＳ−９または実施例６および７によるＨ−ＺＳ−９をこの実施例の教示に従ってスクリーニングして、目的とする粒度分布を得ることができるのは認識されるであろう。具体的には、この実施例の方法を用いて、ＺＳ−９およびＨ−ＺＳ−９の両方について本明細書に開示する好ましい粒度分布を得ることができる。
【００６７】
実施例１０
ビーグル犬において回復を伴う１４日間の反復投与経口毒性試験を実施した。ＧＬＰに準拠したこの経口毒性試験は、ビーグル犬において、１２時間にわたって６時間間隔で１日３回、飼料中において少なくとも連続１４日間投与した際のＺＳ−９の潜在経口毒性を評価するために行なわれた。主試験では、ＺＳ−９を３匹／性別／用量に、０（対照）、３２５、６５０または１３００ｍｇ／ｋｇ／回の投与量で投与した。回復試験に割り当てたさらに２匹／性別／用量に、０または１３００ｍｇ／ｋｇ／回を主試験と同時に投与し、さらに１０日間、無処置で維持した。補正係数１．１２７４を用いてＺＳ−９を含水率に対して補正した。投与記録を用いて投与量の精度を確認した。
【００６８】
順化期間（−７日目から−１日目まで）中に、６時間間隔で３回のイヌ用湿潤固形飼料を食べるようにイヌを訓練した。処置中には、必要量の被験品（最も最近記録した体重に基づく）を約１００ｇの湿潤ドッグフードと混合し、イヌに６時間間隔で与えた。最終１日量を摂取した後、さらに乾燥飼料を与えた。各イヌに同じ量の湿潤ドッグフードを与えた。到着時、ならびに−２、−１、６、１３および２０日目に体重を記録した。順化、処置および回復の期間中に１日２回、臨床観察を行なった。処置期間中に毎日、湿潤飼料および乾燥飼料の摂取量を測定した。血清化学、血液検査、凝固および尿分析パラメーターの分析のための血液および尿の試料を、試験前（−１日目）および１３日目に採集した。眼検査を試験前（−６／７日目）および７日目（雌）または８日目（雄）に行なった。心電図評価を試験前（−１日目）および１１日目に行なった。試験終了時（１４日目−主試験および２４日目−回復試験）に剖検を行ない、プロトコルに明記された臓器重量を秤量し、選択した組織を顕微鏡検査した。
【００６９】
３２５、６５０および１３００ｍｇのＺＳ−９／ｋｇ／回、飼料と共に１日３回、１２時間にわたって６時間間隔で１４日間の経口投与は、良好に耐容された。臨床徴候は、３２５ｍｇ／ｋｇ／回の若干のイヌおよび≧６５０ｍｇ／ｋｇ／回を投与したすべての動物の糞便中における処置第２週の白色物質（被験品であると推定される）の所見に限定された。体重、体重変化、飼料摂取量、血液検査および凝固パラメーターまたは検眼鏡検査および心電図評価には有害な影響がなかった。
【００７０】
ＺＳ−９の投与に関連する肉眼的所見はなかった。顕微鏡検査では、処置動物の腎臓に微小ないし軽度の局所性および／または多病巣性の炎症がみられたが、対照動物にはみられなかった。それらの病変は６５０および１３００ｍｇ／ｋｇで類似の発生率および重症度をもち、３２５ｍｇ／ｋｇでは頻度および重症度がより低かった。若干のイヌにおいて、炎症は両側ではなく片側であり、若干の例では膀胱および尿管起点の炎症を伴っていた。これらの所見を合わせると、ＺＳ−９処置したイヌの直接腎傷害、たとえば尿組成の変化以外の要因が、これらの組織に微生物は観察されなかったけれども不顕性の尿路感染症に対する感受性の増大を生じた可能性があることが示唆される。回復動物では、炎症は雌においては完全に消散し、雄においては部分的に消散した；これは、炎症の原因が何であってもそれは投薬停止後に復帰可能であったことを示唆する。ＺＳ−９で処置したビーグル犬にみられた混合白血球性炎症の発生率の増大を以下にまとめる。
【００７１】
【表３】
2014506556.tif 000005
【００７２】
微小な急性膀胱炎および未同定結晶は、以下にまとめるように、６５０ｍｇ／ｋｇ／回を投与した雌の腎盂および尿にもみられた。
【００７３】
【表４】
2014506556.tif 000006
【００７４】
結晶はグループ２もしくは４の雌またはＺＳ−９処置した雄には確認されなかった。
両試験において、対照と比較して尿ｐＨが上昇したことが注目され、尿ｐＨおよび／または尿組成の変化が尿溶質の溶解度に影響を及ぼし、その結果として結晶が形成され、これが尿路刺激および／または尿路感染症（ＵＴＩ）に対する感受性の増大を引き起こしたと推定された。
【００７５】
これらの尿結晶（細長い尖ったクラスター）の記述を被験品の粒度プロファイルおよび不溶性と合わせると、これらの結晶がＺＳ−９である可能性はきわめて少なくなる。
実施例１１
ＺＳ−９の結晶を調製し、“未スクリーニングＺＳ−９”と表記する。実施例１０の方法に従ってＺＳ−９結晶試料についてスクリーニングを実施し、このスクリーニングした試料を“ＺＳ−９＞５μｍ”と表記する。ＺＳ−９の結晶の他の試料を前記の実施例６の方法に従ってイオン交換し、次いで実施例１０の方法に従ってスクリーニングする。得られたＨ−ＺＳ−９の結晶を“ＺＳ−９＋＞５μｍ”と表記する。
【００７６】
粒度および粒子形状が尿のｐＨおよび尿中の結晶の存在に及ぼす影響を示すために、下記の１４日間の試験を計画する。前記の化合物を湿潤ドッグフードと混合することによりビーグル犬に経口投与する。この投与計画を１２時間にわたって６時間間隔で１日３回、下記の方式で施す：
【００７７】
【表５】
2014506556.tif 000007
【００７８】
次表に、所見、毒性動態評価、試験室検査（血液検査、尿分析）、および終末措置を概説する。
【００７９】
【表６】
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【００８０】
これらの試験は、本発明のジルコニウムケイ酸塩が高カリウム血症の処置に特に適していることを示す。
実施例１２
ＵＺＳｉ−９結晶を標準的な５−Ｇ結晶化容器内での反応により調製した。
【００８１】
反応体を下記に従って調製した。２２−Ｌのモートン(Morton)フラスコにオーバーヘッド撹拌機、熱電対、および平衡化した滴下ろうとを備えつけた。このフラスコに脱イオン水（３．２５Ｌ）を装填した。約１００ｒｐｍで撹拌を開始し、水酸化ナトリウム（１０９１ｇのＮａＯＨ）をフラスコに添加した。フラスコ内容物は水酸化ナトリウムが溶解するのに伴って発熱した。溶液を撹拌し、３４℃より低く冷却した。ケイ酸ナトリウム溶液（５６７２．７ｇ）を添加した。この溶液に酢酸ジルコニウム溶液（３３０９．５ｇ）を４３分間かけて添加した。生成した懸濁液をさらに２２分間撹拌した。ＺＳ−９の種晶（２２３．８ｇ）を反応容器に添加し、約１７分間撹拌した。
【００８２】
この混合物を、５−Ｇ  Ｐａｒｒ加圧容器へ脱イオン水（０．５Ｌ）の補助により移した。この容器は平滑な壁および標準的な撹拌機を備えていた。この反応器には冷却コイルが存在しなかった。容器を密閉し、反応混合物を約２７５〜３２５ｒｐｍで撹拌し、４時間かけて１８５＋／−１０℃に加熱し、次いで１８４〜１８６℃に保持し、７２時間ソーキングした。最後に、反応体を次いで１２．６時間かけて８０℃に冷却した。生成した白色固体を脱イオン水（１８Ｌ）の補助により濾過した。溶出濾液のｐＨが１１未満（９．７３）になるまで、固体を脱イオン水（１２５Ｌ）で洗浄した。湿潤ケーキを真空中（２５インチＨｇ）、９５〜１０５℃で４８時間乾燥させて、２５７７．９ｇ（１０７．１％）のＺＳ−９を白色固体として得た。
【００８３】
この実施例で得たＺＳ−９のＸＲＤプロットを図１０に示す。この材料のＦＴＩＲプロットを図１１に示す。これらのＸＲＤおよびＦＴＩＲスペクトルは、一般にＺＳ−１１結晶形態に付随する吸収ピークの存在を特徴とする。さらに、ＺＳ−９に付随するピークは結晶不純物（たとえば、ＺＳ−９組成物中のＺＳ−１１結晶の存在）による著しい拡散を示す。たとえば、ＦＴＩＲスペクトルは７６４および９５５ｃｍ−１付近に有意の吸収を示す。この実施例のＸＲＤプロットは、著しいノイズ、ならびに２−シータ値７．５、３２、および４２．５に不明瞭なピークを示す。
【００８４】
実施例１３
高容量ＵＺＳｉ−９結晶を下記の代表例に従って調製した。
反応体を下記に従って調製した。２２−Ｌのモートンフラスコにオーバーヘッド撹拌機、熱電対、および平衡化した滴下ろうとを備えつけた。フラスコに脱イオン水（８，６００ｇ，４７７．３７ｍｏｌｅ）を装填した。約１４５〜１５０ｒｐｍで撹拌を開始し、水酸化ナトリウム（６６１．０ｇ，１６．５３ｍｏｌｅのＮａＯＨ，８．２６ｍｏｌｅのＮａ２０）をフラスコに添加した。フラスコ内容物は水酸化ナトリウムが溶解するのに伴って２４℃から４０℃まで３分間にわたって発熱した。溶液を１時間撹拌して、初期発熱を鎮静させた。ケイ酸ナトリウム溶液（５，０１７ｇ，２２．５３ｍｏｌｅのＳＯ２，８．６７ｍｏｌｅのＮａ２０）を添加した。この溶液に、滴下ろうとにより酢酸ジルコニウム溶液（２，０８０ｇ，３．７６ｍｏｌｅのＺｒ０２）を３０分間かけて添加した。生成した懸濁液をさらに３０分間撹拌した。
【００８５】
この混合物を、５−Ｇ  Ｐａｒｒ加圧容器モデル４５５５へ脱イオン水（５００ｇ，２７．７５ｍｏｌｅ）の補助により移した。反応器内に撹拌機に隣接したバフル様構造物を設けるために、この反応器には蛇行構造をもつ冷却コイルが備えられていた。この冷却コイルはこの反応では撹拌機に隣接したバフル様構造物を提供するためだけに用いられるので、冷却コイルには熱交換流体を装填しなかった。
【００８６】
容器を密閉し、反応混合物を約２３０〜２３５ｒｐｍで撹拌し、２１℃から１４０〜１４５℃まで７．５時間かけて加熱し、１４０〜１４５℃に１０．５時間保持し、次いで２１０〜２１５℃に６．５時間かけて加熱し、その際２９５〜３００ｐｓｉの最大圧が得られ、次いで２１０〜２１５℃に４１．５時間保持した。その後、反応器を４５℃に４．５時間かけて冷却した。生成した白色固体を脱イオン水（１．０ＫＧ）の補助により濾過した。溶出濾液のｐＨが１１未満（１０．５４）になるまで、固体を脱イオン水（４０Ｌ）で洗浄した。湿潤ケーキの代表部分を真空中（２５インチＨｇ）、１００℃で一夜乾燥させて、１，３７６ｇ（８７．１％）のＺＳ−９を白色固体として得た。
【００８７】
得られたＺＳ−９のＸＲＤプロットを図１２に示す。この材料のＦＴＩＲプロットを図１３に示す。これらのＸＲＤおよびＦＴＩＲスペクトルは、実施例１２のもの（図１０〜１１）と比較すると、拡散していない明確な輪郭をもつピークを示し、ＺＳ−９以外の結晶形態に付随するピーク（たとえば、ＺＳ−１１のピーク）は存在しなかった。この実施例は、反応器内のバフル様構造物の存在がこうして得られる結晶の品質をいかに劇的かつ予想外に改善するかを説明する。理論により拘束されたくはないが、本発明者らはバフルが乱流を追加し、これが固体（すなわち結晶）を持ち上げ、その結果として、反応進行中に反応容器内で結晶をより均一に懸濁させると解釈する。この改善された懸濁によって目的結晶形態へのより完全な反応が可能になり、目的外の結晶形態のジルコニウムケイ酸塩が最終生成物中に存在するのが抑えられる。
【００８８】
実施例１４
ジルコニウムケイ酸塩（ＺＳ−９）のカリウム交換容量（ＫＥＣ）を下記のプロトコルに従って測定した。
【００８９】
この試験法には勾配溶媒導入およびカチオン交換検出が可能なＨＰＬＣを用いた。カラムはＩｏｎＰａｃ  ＣＳ１２Ａ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ（２×２５０ｍｍ）であった。流速は０．５ｍＬ／分、実施時間は約８分であった。カラム温度を３５℃に設定した。注入体積は１０μＬであり、ニードル洗浄液は２５０μＬであった。ポンプを均一溶媒(Isocratic)モードで作動させ、溶媒は脱イオン水であった。
【００９０】
約３８３ｍｇの塩化カリウム（ＡＣＳグレード）を精確に秤量し、その重量を記録し、これを１００−ｍＬのプラスチック製メスフラスコへ移すことによって、標準原液を調製した。この材料を希釈剤で溶解および希釈して規定体積にし、続いて混合した。この標準原液は２０００ｐｐｍ（２ｍｇ／ｍＬ）のＫ＋濃度をもっていた。約１１２ｍｇのＺＳ−９を精確に秤量し、記録し、これを２０ｍＬのプラスチックバイアルへ移すことによって、試料を調製した。２０．０ｍＬの２０００ｐｐｍカリウム標準原液をピペットでバイアルに入れ、容器を閉じた。試料バイアルをリストアクションシェーカー(wrist action shaker)に乗せ、少なくとも２時間、ただし４時間を超えることなく振とうした。試料調製溶液を、０．４５ｐｍ  ＰＴＦＥフィルターを通してプラスチック容器内へ濾過した。７５０ｐＬの試料溶液を１００−ｍＬのプラスチック製メスフラスコへ移した。試料を脱イオン水で希釈して規定体積にし、混合した。初期Ｋ＋濃度は１５ｐｐｍ（１  ＳｐｇＩｍＬ）であった。
【００９１】
試料をＨＰＬＣに注入した。図１４はブランク溶液のクロマトグラムの例を示す。図１５はアッセイ標準溶液のクロマトグラムの例を示す。
図１６は試料のクロマトグラムの例を示す。カリウム交換容量は次式を用いて計算された：
【００９２】
【数１】
2014506556.tif 000009
【００９３】
ＫＥＣはカリウム交換容量ｍＥｑ／ｇである。初期カリウム濃度（ｐｐｍ）がＩＣである。最終カリウム濃度（ｐｐｍ）がＦＣである。等量（原子重量／原子価）がＥｑ  ｗｔ．である。試料中の標準品の体積（Ｌ）がＶである。試料調製に用いたＺＳ−９の重量（ｍｇ）がＷｔｓｐｌである。含水率（ＬＯＤ）パーセント（％）が％  ｗａｔｅｒである。
【００９４】
実施例１２の方法に従って、すなわちバフル（たとえば、内部冷却コイル構造物）なしの反応器内で調製したＺＳ−９の３試料を、前記に述べた方法に従ってカリウム交換容量（ＫＥＣ）について試験した。同様に、実施例１３に従ってバフルとして作動する冷却コイルを備えた反応器内で調製したＺＳ−９の３試料を、この方法に従って試験した。下記の表３の結果は、実施例１３の方法および結晶化容器内のバフルの存在がカリウム交換容量の劇的な増大をもたらしたことを示す。
【００９５】
【表７】
2014506556.tif 000010
【００９６】
実施例１５
反応器内にバフル様構造物を提供するための内部冷却コイルの使用は、５ガロン程度の小さな反応器にのみ適用できる；これより大きい反応器には冷却コイルを備えるのは容易でなく、一般に用いないからである。
【００９７】
本発明者らは、高純度、高ＫＥＣのＺＳ−９結晶をより大規模に調製するための反応器を設計した。大規模反応器には、一般に、反応チャンバー内に吊るしたコイルではなくジャケットを反応チャンバーへの熱伝達の達成のために用いる。一般的な２００−Ｌ反応器１００を図１７に示す。反応器１００は、平滑な壁、および反応チャンバーの中心内へ伸びた撹拌機１０１を備えている。反応器１００は、サーモウェル１０２および底部排出弁１０３も備えている。本発明者らは、改良型反応器２００、図１８を設計した；これも撹拌機２０１、サールウェル２０２、および底部排出弁２０３を備えている。改良型反応器２００は、それの側壁にバフル様構造物２０４を備え、これが撹拌機２０１との組合わせで反応中に結晶を有意に持ち上げて懸濁させ、高純度、高ＫＥＣのＺＳ−９結晶を形成する。この改良型反応器は、バフル様構造物２０４のほかに、結晶化に際して反応温度を制御するための冷却または加熱ジャケットも含むことができる。バフルデザインの限定ではない一例の詳細を図１９に示す。好ましくは、この反応器は少なくとも２０−Ｌ、より好ましくは２００−Ｌ以上、または２００−Ｌ〜３０，０００−Ｌの範囲の容積をもつ。
【００９８】
本発明の他の態様および使用は、本明細書およびここに開示した本発明の実施態様を考慮することによって当業者に明らかになるであろう。米国および外国の特許および特許出願のすべてを含めて本明細書に引用した参考文献をすべて、本明細書に援用する。本明細書および実施例は例示にすぎず、本発明の真の範囲および精神は特許請求の範囲によって指示されるものとする。
【符号の説明】
【００９９】
１００  反応器
２００  改良型反応器
１０１，２０１  撹拌機
１０２，２０２  サーモウェル
１０３，２０３  底部排出弁
２０４  バフル様構造物
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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