(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、ピリジル又はピリミジニル基であり、Ｄは、場合により置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又は２−、３−又は４−ピリジルである）で示される新規ピラゾロピリミジノンに関する。新規化合物は、それぞれ、医薬の活性実体とし用いるため、又は医薬、特に、知覚、集中、学習又は記憶における欠如に関する状態の処置用の医薬の製造のためのものである。かかる状態は、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、及び他の疾患と関連してもよい。新規化合物は、例えば、医薬の製造のため、及び／又はこれらの疾患において使用するため、特に、かかる疾患と関連する認知障害のためのものでもある。本発明の化合物は、ＰＤＥ９阻害特性を示す。
2014505091.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【表２０】
2014505091.tif 000076
2014505091.tif 000077
2014505091.tif 000078
の群から選択される、式（Ｉ）
【化４８】
2014505091.tif 000079
の化合物、及びその塩、好ましくは、薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式（ＩＩａ）
【化４９】
2014505091.tif 000080
で示される化合物の群から選択される化合物、及びその塩、好ましくは、薬学的に許容しうる塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩｂ）
【化５０】
2014505091.tif 000081
で示される化合物の群から選択される化合物、及びその塩、好ましくは、薬学的に許容しうる塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩｃ）
【化５１】
2014505091.tif 000082
で示される化合物の群から選択される化合物、及びその塩、好ましくは、薬学的に許容しうる塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩｄ）
【化５２】
2014505091.tif 000083
で示される化合物の群から選択される化合物、及びその塩、好ましくは、薬学的に許容しうる塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための、或いは医薬における、好ましくは、治療又は予防方法、好ましくは、治療方法において用いるための、医薬における薬学的に活性な成分として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
（ａ）ＣＮＳ疾患、より好ましくは、ＰＤＥ９の阻害により到達可能なＣＮＳ疾患の処置のための、
（ｂ）ＰＤＥ９の阻害により到達可能である疾患の処置のための、
（ｃ）知覚、集中、認知、学習又は記憶の群から選択される疾患又は状態に関連する認知障害からなる群から選択される状態の処置、又は改善、又は予防、好ましくは、処置のための、ここで、好ましくは、認知障害の処置、改善又は予防が、加齢に伴った学習及び記憶機能障害、加齢に伴った記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中の後に生じる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後認知症、一般的な集中機能障害、学習及び記憶の問題を有する子供における集中機能障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ病認知症、ＨＩＶ認知症、てんかん、側頭葉てんかん、統合失調症、統合失調症（認知症を伴う）、コルサコフ精神病、又はうつ病又は双極性障害に関連する認知障害に関連し、
（ｄ）アルツハイマー病又はアルツハイマー病を伴う認知障害の処置のための、
（ｅ）統合失調症又は統合失調症を伴う認知障害の処置のための、
（ｆ）てんかん又はてんかんを伴う認知障害の処置のための、
（ｇ）睡眠障害、双極性障害、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病、高血糖、異常脂質血症、低下した耐糖能、又は睾丸、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺又は脾臓の疾患からなる群から選択される疾患又は状態の処置のための、
治療又は予防、好ましくは、治療方法において用いるための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
認知障害、好ましくは、知覚、集中、学習又は記憶に関連する認知障害の処置又は予防のための方法において用いるための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
別の基礎にある疾患の症状としての認知障害、好ましくは、知覚、集中、学習又は記憶に関連する認知障害の処置又は予防のための方法において用いるための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
知覚、集中、学習又は記憶に関連する認知技能の改善のための方法において用いるための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、及び医薬担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
処置を必要とする患者における請求項７〜１０のいずれかに定義される疾患又は状態の処置方法であって、患者に治療上有効量の請求項１〜１０のいずれか１項又は複数項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
請求項７〜１０のいずれかに定義される疾患又は状態の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物と別の活性薬剤との組み合わせであって、
−  該組合わせが、好ましくは、請求項７〜１０のいずれかに定義される疾患又は状態の処置に有用であるか、又は
−  該組合わせが、請求項７〜１０のいずれかに定義される状態又は疾患の処置のための、治療又は予防方法、好ましくは、治療方法において用いるためのものであるか、又は
−  該組合わせが、好ましくは、請求項７〜１０のいずれかに定義される状態又は疾患の処置用医薬の製造のためのものである、組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2014505091.tif 000003
（式中、Ｒ１は、ピリジル又はピリミジニル基であり、Ｄは、場合により置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又は２−、３−又は４−ピリジルである）で示される新規ピラゾロピリミジノンに関する。
【０００２】
新規化合物は、それぞれ、医薬の活性実体として使用するため、又は医薬、特に知覚、集中、学習又は記憶の欠如に関する状態の処置用医薬の製造のためのものである。かかる状態は、例えば、アルツハイマー病、統合失調症及び他の疾患と関連してもよい。新規化合物は、例えば、医薬の製造のため、及び／又はこれらの疾患、特にかかる疾患と関連する認知障害の処置に用いるためのものでもある。本発明の化合物は、ＰＤＥ９阻害特性を示す。
【０００３】
発明の背景
ホスホジエステラーゼ９Ａ（ＰＤＥ９Ａ）の阻害は、アルツハイマー病、統合失調症、及び他の疾患の様なＣＮＳ障害に起因する認知障害、又は脳の任意の他の神経変性過程に起因する認知障害の処置への新たな到達経路を見出すための現在の概念の１つである。本発明を用いて、この概念に従った新たな化合物が提示される。
【０００４】
ホスホジエステラーゼ９Ａは、ホスホジエステラーゼの広範なファミリーの１員である。これらの酵素は、環状ヌクレオチド５’−３’環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び５’−３’環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）のレベルを調節する。これらの環状ヌクレオチド（ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰ）は、重要なセカンドメッセンジャーであり、それ故、細胞のシグナル伝達カスケードにおいて中心的な役割を果たす。これらのそれぞれが、とりわけ（だが限定されない）タンパク質キナーゼを再活性化する。ｃＡＭＰにより活性化されるタンパク質キナーゼは、タンパク質キナーゼ（ＰＫＡ）と呼ばれ、ｃＧＭＰにより活性化されるタンパク質キナーゼは、タンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ）と呼ばれる。活性化ＰＫＡ及びＰＫＧは、順に、いくつかの細胞のエフェクタータンパク質（例えば、イオンチャネル、Ｇタンパク質共役型受容体、構造タンパク質、転写因子）をリン酸化することができる。このようにして、セカンドメッセンジャーであるｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、多種多様な器官における多種多様な生理的プロセスを制御することができる。しかしながら、環状ヌクレオチドは、エフェクター分子に直接作用することもできる。従って、例えば、ｃＧＭＰは、イオンチャネルに直接作用することができ、従って、細胞のイオン濃度に影響を与えることができると知られている（Wei et al., Prog. Neurobiol., 1998, 56, 37-64に総括されている）。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの活性の制御メカニズムであり、従って、順に、対応する生理的プロセスの制御メカニズムである。ＰＤＥは、環状一リン酸塩を不活性な一リン酸塩であるＡＭＰ及びＧＭＰに加水分解する。現在、１１種のＰＤＥファミリーが、対応する遺伝子の配列相同性に基づき定義されている。ファミリー内の個々のＰＤＥ遺伝子は、文字（例えば、ＰＤＥ１Ａ及びＰＤＥ１Ｂ）により区別される。遺伝子内で異なるスプライスバリアントが生じれば、これは、文字の後の更なるナンバリングにより示す（例えば、ＰＤＥ１Ａ１）。
【０００５】
ヒトＰＤＥ９Ａは、１９９８年にクローニングされ、配列決定された。他のＰＤＥとのアミノ酸同一性は、３４％を超えず（ＰＤＥ８Ａ）、２８％未満となることはない（ＰＤＥ５Ａ）。ＰＤＥ９Ａは、１７０ナノモラー（nM）のミカエリスメンテン定数（Ｋｍ）でｃＧＭＰに対する高い親和性を有する。加えて、ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに対して選択的である（ｃＡＭＰのＫｍ＝２３０マイクロモラー（μM））。ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰ結合ドメインを有さず、このことは、酵素活性がｃＧＭＰにより制御されないことを示唆している。ＰＤＥ９Ａが、ヒトにおいて、とりわけ、睾丸、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺及び脾臓において発現していることが、ウエスタンブロット分析において示された。最も高い発現は、脳、小腸、腎臓、前立腺、結腸及び脾臓において見られた（Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559-15564；Wang et al., Gene, 2003, 314, 15-27）。ヒトＰＤＥ９Ａの遺伝子は、染色体２１ｑ２２．３に位置し、２１個のエクソンを含む。ＰＤＥ９Ａの４つの別のスプライスバリアントが同定されている（Guipponi et al., Hum. Genet., 1998, 103, 386-392）。古典的なＰＤＥ阻害剤は、ヒトＰＤＥ９Ａを阻害しない。従って、ＩＢＭＸ、ジピリダモール、ＳＫＦ９４１２０、ロリプラム、及びビンポセチンは、最大１００マイクロモラー（μM）の濃度で単離酵素に対する阻害を示さない。３５マイクロモラー（μM）のＩＣ５０は、ザプリナストについて実証されている（Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559-15564）。
【０００６】
マウスＰＤＥ９Ａは、１９９８年にSoderling等（J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 15553-15558）によりクローニングされ、配列決定された。これは、ヒト型と同様に、７０ナノモラー（nM）のＫｍでｃＧＭＰに対する高い親和性を有する。特に高発現は、マウスの腎臓、脳、肺及び肝臓で見られた。マウスＰＤＥ９Ａは、２００マイクロモラー未満の濃度でＩＢＭＸにより阻害されず、また、ザプリナストのＩＣ５０は、２９マイクロモラーである（Soderling et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 15553-15558）。ＰＤＥ９Ａは、ラットの脳のいくつかの領域で強く発現していることが見出された。これらは、嗅球、海馬、皮質、基底核、及び前脳基底核を含む（Andreeva et al., J. Neurosci., 2001, 21 (22), 9068-9076）。海馬、皮質、及び前脳基底核は、特に、学習及び記憶の過程において重要な役割を果たす。既に上で述べたとおり、ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに対する特に高い親和性を有することにより区別されている。それ故、ＰＤＥ９Ａは、ＰＤＥ２Ａ（Ｋｍ＝１０マイクロモラー（μM）；Martins et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1973-1979）、ＰＤＥ５Ａ（Ｋｍ＝４マイクロモラー（μM）；Francis et al., J. Biol. Chem., 1980, 255, 620-626）、ＰＤＥ６Ａ（Ｋｍ＝１７マイクロモラー（μM）；Gillespie and Beavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17), 8133-8141）、及びＰＤＥ１１Ａ（Ｋｍ＝０．５２マイクロモラー（μM）；Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7), 3702-3707）と対照的に、低い生理学的濃度でさえ活性である。ＰＤＥ２Ａ（Murashima et al., Biochemistry, 1990, 29, 5285-5292）と対照的に、ＧＡＦドメインを有しないので、ＰＤＥ９Ａの触媒活性はｃＧＭＰにより増加されない（ＰＤＥ活性は、ｃＧＭＰ結合ドメインを介してアロステリックに増加されない）（Beavo et al., Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12, 174-179）。それ故、ＰＤＥ９Ａ阻害剤は、ベーズラインｃＧＭＰ濃度で増加を導き得る。
【０００７】
この概要により、ＰＤＥ９Ａが、特徴的かつ固有の方法で特定の生理的プロセスに関与することが明らかになり、そしてこのことが、ＰＤＥ９Ａの役割を他のＰＤＥファミリーメンバーのいずれかと特徴として区別する。
【０００８】
国際公開公報第２００４／０９９２１０号は、ＰＤＥ９阻害剤である６−アリールメチル−置換ピラゾロピリミジノンを開示する。
【０００９】
国際公開公報第２００４／０９９２１１号は、６−シクリルメチル−及び６−アルキルメチル−置換ピラゾロピリミジン、及び認知、集中などの改善のためのその使用を開示する。
【００１０】
ドイツ特許第１０２３８７２２号は、認知、集中の改善のためのＰＤＥ９Ａ阻害剤の使用を開示する。
【００１１】
国際公開公報第２００４／０１８４７４号は、フェニル−置換ピラゾロピリミジン、及び知覚、集中、学習及び／又は記憶の改善のためのその使用を開示する。
【００１２】
国際公開公報第２００４／０２６８７６号は、アルキル−置換ピラゾロピリミジン、及び意識、集中、学習能力及び／又は記憶力の改善のためのその使用を開示する。
【００１３】
国際公開公報第２００４／０９６８１１号は、１型及び２型糖尿病を含む糖尿病、高血糖、異常脂質血症、低下した耐糖能、メタボリックシンドローム及び／又は心臓血管疾患の処置のためのＰＤＥ９阻害剤としての複素二環化合物を開示する。
【００１４】
国際公開第２００９０６８６１７号は、６位に置換フェニルメチル−又はピリジル−メチル基を有するピラゾロピリミジノンからもたらされたＰＤＥ９阻害化合物を開示する。
【００１５】
国際公開第２０１０１１２４３７号は、６位にフェニル又はヘテロアリール−置換アリールメチル−又はヘテロアリール−メチル基を有するピラゾロピリミジノンからもたらされたＰＤＥ９阻害化合物を開示する。
【００１６】
国際公開公報第２００９／１２１９１９号は、１位に非芳香族複素環基を有するピラゾロピリミジノンからもたらされたＰＤＥ９阻害剤、その１つがテトラヒドロピラニルであることを開示する。
【００１７】
国際公開公報第２０１０／０２６２１４号は、１位にシクロアルキル又はシクロアルケニル基を有するピラゾロピリミジノンからもたらされたＰＤＥ９阻害剤、その１つが４，４−ジフルオロシクロヘキシルであることを開示する。
【００１８】
いくつかの先行技術は、化学的なヌクレオシド誘導体についてのものである。例えば、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤であるヌクレオシド誘導体を開示する国際公開公報第２００２／０５７４２５号、又はＣ型肝炎感染の処置のためのヌクレオシド誘導体を開示する国際公開公報第２００１／０６０３１５号、リボヌクレオシド類似体として機能する化合物を開示する欧州特許第６７９６５７号、プリンＬ−ヌクレオシド化合物（ここで、プリン環と炭水化物環（ペントース環）の両方が、修飾されているか、官能化されているかのいずれかか、又はその両方である）を開示する米国特許公開公報第２００２０５８６３５号を参照。つまり、炭水化物環は、例えば少なくとも１つのエステル化ヒドロキシ基を示す。
【００１９】
国際公開公報第２００５／０５１９４４号は、ヌクレオシド類似体関連障害、例えば、細胞増殖及び感染に関する障害の処置のためのオキセタン含有ヌクレオシドを開示する。
【００２０】
国際公開公報第２００６／０８４２８１号は、スルホンアミド部分を有するＥ１活性化酵素の阻害剤を開示する。
【００２１】
国際公開公報第１９９８／４０３８４号は、ＰＤＥ１、２及び５阻害剤であり、心血管障害及び脳血管障害、及び泌尿生殖器系の障害の処置のために利用され得るピラゾロピリミジノンを開示する。
【００２２】
スイス特許第３９６９２４号、スイス特許第３９６９２５号、スイス特許第３９６９２６号、スイス特許第３９６９２７号、ドイツ特許第１１４７２３４号、ドイツ特許第１１４９０１３号は、冠状動脈拡張作用を有し、心筋血流障害の処置のために利用され得るピラゾロピリミジンを記載する。
【００２３】
米国特許第３７３２２２５号は、抗炎症作用及び血中グルコース低下作用を有するピラゾロピリミジンを記載する。
【００２４】
ドイツ特許第２４０８９０６号は、例えば、浮腫の処置のための抗菌剤及び抗炎症剤として利用することができるスチリルピラゾロピリミジノンを記載する。
【００２５】
本発明の目的
ピラゾロピリミジノンの置換パターンの変化は、生物学的活性に関連する興味深い変化、それぞれ、異なる標的酵素に対する親和性の変化を生じる。
【００２６】
それ故、特に、処置がＰＤＥ９Ａ調節を介して到達可能である疾患又は状態に考慮した医薬の開発の目的のため、ＰＤＥ９Ａを効果的に調節する、本明細書、特に請求項に記載される化合物を提供することが本発明の目的である。
【００２７】
ＣＮＳ障害の処置用の医薬の製造に有用である化合物を提供することが、本発明の別の目的である。
【００２８】
本発明のなお別の目的は、有益な安全特性を示す化合物を提供することである。
【００２９】
本発明の別の目的は、他のＰＤＥファミリーメンバー及び他の薬理的標的よりＰＤＥ９Ａ阻害を支持する有益な選択特性を有し、これにより利点を提供し得る化合物を提供することである。
【００３０】
なお別の目的は、処置のために働き得るのみでなく、対応する疾患及び状態の予防又は緩和のため用いられ得る医薬を提供することである。
【００３１】
本発明はさらに、本明細書、特に請求項に記載される化合物、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
本発明はさらに、哺乳類に治療上有効量の本明細書、特に請求項に記載される化合物を投与することを含む、処置を必要とする哺乳類、好ましくは、ヒトにおける本明細書に記載の状態のいずれかの処置方法を提供する。
【００３３】
本発明はさらに、治療によるヒト又は動物の身体の処置方法において使用するための、本明細書、特に請求項に記載される化合物を提供する。
【００３４】
発明の詳細な説明
本発明の実施態様１：
【表１】
2014505091.tif 000004
2014505091.tif 000005
2014505091.tif 000006
2014505091.tif 000007
の群から選択される、一般式（Ｉ）：
【化２】
2014505091.tif 000008
により特徴付けられる本発明の化合物、及びその塩、好ましくは、薬学的に許容しうる塩。
【００３５】
化合物の上記の基を通じて、Ｒ１及びＤは定義されている。
【００３６】
全ての例示された化合物について：ピラゾロピリミジノン基及び置換基Ｒ１に関するピラゾロピリミジノン基の６位のシクロアルキル基の配置は、シス又はトランスであり得る。
【００３７】
この点において、本発明の化合物は、以下の配置を有してもよい：
【表２】
2014505091.tif 000009
式中、Ｒ１及びＤは、上記のとおり定義される。
【００３８】
これらの立体化学的に定義される実施態様は、本発明のさらなる態様である。
【００３９】
以下の表１は、上で挙げられた本発明の化合物についての概要を示し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びＤの同一の定義を有する化合物は、立体化学的特性が考慮されなければ、同一の一般化学構造式を有する化合物ファミリー群に配分される。これらの化合物ファミリーのメンバーは、例示的な実施態様のセクションで例示されている。
【００４０】
【表３】
2014505091.tif 000010
2014505091.tif 000011
2014505091.tif 000012
2014505091.tif 000013
及びその塩、好ましくは、薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物及び上述の塩の溶媒和物。
【００４１】
当該群の化合物のうち、シクロブチル基での置換に関してトランス配置を示す化合物が、シス配置を有する化合物より好ましい。可能性のあるトランス配置化合物の１つが、有効性において利点を示し得る。化合物が有効であればあるほど、それは好ましい化合物である。本発明による好ましい化合物を区別し得る別の基準は、有効性と安全性のバランス、例えば、選択性対他のＰＤＥファミリーメンバー（例えば、ＰＤＥ１Ｃ）である。
【００４２】
実施例部分に記載のトランス配置化合物の１対について、単結晶Ｘ線構造分析により、エナンチオマーより低い有効性を示す化合物の絶対立体化学がＲ，Ｒであることが明らかになった。その結果として、より高い有効性を有する化合物の絶対立体化学はＳ，Ｓである。
【００４３】
当該化合物について、Ｓ，Ｓ−配置は、以下の一般式（ＩＩｄ）：
【化３】
2014505091.tif 000014
で示される構造により表される。
【００４４】
同様に、本発明の化合物のうち、同一の絶対立体化学を示す化合物が、同一の化合物ファミリーの他のメンバーと比較してより活性なものであり得ると仮定してもよい。本発明により、同一の化合物ファミリーのうち、より活性な化合物が、活性の低い化合物より好ましい。化合物ファミリーは、化学構造において立体化学的特性に関してのみ異なる化合物群である。
【００４５】
異なる立体異性体は、本発明による個々の実施態様の対象である：
【００４６】
本発明のさらなる実施態様：
本発明の実施態様２は、式（ＩＩａ）
【化４】
2014505091.tif 000015
で示される上記立体化学的特性を示す、本発明の実施態様１に記載の化合物に関する。
【００４７】
本発明の実施態様３は、式（ＩＩｂ）
【化５】
2014505091.tif 000016
で示される上記立体化学的特性を示す、本発明の実施態様１に記載の化合物に関する。
【００４８】
本発明の実施態様４は、式（ＩＩｃ）
【化６】
2014505091.tif 000017
で示される上記立体化学的特性を示す、本発明の実施態様１に記載の化合物に関する。
【００４９】
本発明の実施態様５は、式（ＩＩｄ）
【化７】
2014505091.tif 000018
で示される上記立体化学的特性を示す、本発明の実施態様１に記載の化合物に関する。
【００５０】
用語及び定義
本明細書において具体的に定義されない用語は、開示及び文脈に照らして、当業者によりそれらに与えられるであろう意味を与えられるべきである。例として、１又は２文字コードで表される特定の置換基又は原子、例えば、水素についてＨ、窒素についてＮ、炭素についてＣ、酸素についてＯ、硫黄についてＳなどを含む。本明細書において用いられるとおり、特に特定されない限り、以下の用語は示される意味を有し、以下の約束事が指示される。
【００５１】
以下で別段特定されない限り、用語の通常の定義が支配し、通常の安定な原子価が、全ての式及び基において推定され、得られる。
【００５２】
一般に、用語は、与えられた文脈で具体的に定義されるなら、かかる具体的な定義は、この段落において概説されるより一般的な定義より優先される。
【００５３】
一般に、全ての「互変異性体型及び異性体型、及び混合物」は、異性体型の具体的な立体化学又は異性体型が化合物名又は構造において示されない限り、化学構造又は化合物の個々の幾何異性体又は光学異性体、又は異性体のラセミ混合物又は非ラセミ化合物が意図される。具体的な定義が優先される。
【００５４】
句「医薬的に許容される」は、聴診による医薬的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題又は合併症のない、合理的な利点／リスク比と見合った、ヒト（或は場合によっては、動物であってもよい）の組織と接触して用いるのに適した化合物、材料、組成物、及び／又は投与形態に言及するために本明細書において用いられる。
【００５５】
本発明による化合物の「薬学的に許容しうる塩（複数を含む）」は、同様に本発明の目的である。用語「薬学的に許容しうる塩（複数を含む）」は、親化合物が、それらの酸性塩又は塩基性塩、好ましくは、付加塩を作ることにより修飾される開示の化合物の誘導体に言及する。薬学的に許容しうる塩の例は、本発明の化合物の塩基性残基／部分、例えば、アミノ官能基の鉱物塩又は有機酸塩含むが、これらに限定されず；本発明の化合物の酸性残基／部分は、アルカリとの塩又は有機塩基を形成してもよい。薬学的に許容しうる塩は、例えば、非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩を含む。例えば、かかる通常の非毒性塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などからもたらされるもの；及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから調製される塩を含む。
【００５６】
塩基との生理的に許容される塩は、通常の塩基との塩、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム及びマグネシウム塩）、及びアンモニア、１〜１６個のＣ原子を有する有機アミン、例えば、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン、デヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン及びメチルピペリジンなども含み得る。
【００５７】
本発明の薬学的に許容しうる塩は、塩基性又は酸性特性を有する親化合物から通常の化学的方法により合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基型を、化学量論量の適当な塩基又は酸と、水又は有機溶媒、又は２種の混合物中で反応させることにより、調製することができる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性溶媒が好ましい。
【００５８】
「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与されたときに、インビボで、本発明による生物学的に活性な化合物を放出するよう設計されている化合物であると考えられる。本発明による化合物のプロドラッグは、これらの修飾が、生理的条件下で本来の官能基に再変換されるように本発明の化合物に存在する官能基を修飾することにより、調製される。本発明による化合物のプロドラッグは、同様に本発明の対象である解されるであろう。
【００５９】
「代謝産物」は、インビボで形成される本発明による化合物の誘導体と考えられる。活性な代謝産物は、薬理的効果を生じる代謝産物である。本発明による化合物の代謝産物、特に活性な代謝産物は、同様に本発明の対象であると解されるだろう。
【００６０】
化合物の幾つかは、「溶媒和物」を形成してもよい。本発明の目的のため、用語「溶媒和物」は、固体又は液体状態で、溶媒分子との協調により、複合体を形成する化合物の形態に言及する。水和物は、協調が水と生じる、溶媒和物の特定の形態である。本発明によれば、用語好ましくは、固体溶媒和物、例えば、非結晶、又はより好ましくは、結晶溶媒和物について用いられる。
【００６１】
「骨格」：本発明による化合物の骨格は、以下のコア構造により表される。環員原子の位置の数表現は、太字で示される：
【化８】
2014505091.tif 000019
【００６２】
当業者にとって、この骨格が、その互変異性「エノール」型により記載され得ることは、明らかであろう。
【化９】
2014505091.tif 000020
【００６３】
本発明の関連で、たとえ２種の表現のうち１種のみが提示されていても、骨格の両方の構造表現が本発明の対象と考えられるだろう。制限又は限定の意図ではなく、周囲条件下、及び化合物を含む医薬組成物に関連する条件下での化合物の大部分について、互変異性型の平衡は、ピラゾロピリミジン−４−オン表現の側にあると信じられている。それ故、全ての実施態様は、ピラゾロピリミジン−４−オン−誘導体、又はより正確には、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体として表される。
【００６４】
本明細書において用いられる「予防(prevention)」、「予防（prophylaxis）」、「予防的（prophylactic）処置」、又は「予防的（preventive）処置」の様な表現は、同義、かつ上述の状態を発症するリスクが、特に当該状態又は対応する既往歴に対して上昇したリスクを有する患者において低減されるという意味で理解されるべきである。従って、本明細書において用いられる表現「疾患の予防」は、疾患の臨床的発症前に疾患を発症するリスクのある個人の管理及びケアを意味する。予防の目的は、疾患、状態、又は障害の発症に対抗することであり、症状又は合併症の発症を予防するか又は遅延させる、或は関連する疾患、状態又は障害の発症を予防するか又は遅延させるための活性化合物の投与を含む。当該予防的処置の成功は、予防的処置なしの同等患者集団と比較して、この状態に対してリスクのある患者集団内の当該状態の発生率を低減することにより、統計的に示される。
【００６５】
表現「処置」又は「治療」は、好ましくは、その状態及び重篤度に依存して、可能である限り、具体的な適応症状を軽減するための対症療法、又は状態を逆転させる又は部分的に逆転させるため又は適応症の進行を遅延させるための原因治療を含む、明らかな急性又は慢性の形で既に発症した１種又は複数の当該状態を有する（例えば、好ましくは、ヒト）患者の治療的処置を意味する。従って、本明細書において用いられる表現「疾患の処置」は、疾患、状態又は障害を発症した患者の管理及びケアを意味する。処置の目的は、疾患、状態、障害又はその症状に対抗することである。処置は、疾患、状態又は障害を取り除くか又は制御するため、並びに疾患、状態又は障害と関連する症状又は合併症を軽減するための活性化合物の投与を含む。
【００６６】
以下のスキームは、例として、本発明の化合物の製造の仕方を一般的に説明する。省略された置換基は、スキームの前後で別段定義されてないなら、式（Ｉ）の実施態様について定義されたとおりであり得る：
【００６７】
【化１０】
2014505091.tif 000021
【００６８】
スキーム１：第１の工程において、２−エトキシメチレン−マロノニトリルを、エタノールの様な適当な溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で加熱することにより、一置換ヒドラジンで縮合し、対応する５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを形成する。第２の工程において、これらの化合物を、例えば、エタノール溶液をアンモニア（水中２５％）及び過酸化水素（水中３５％）で処理することにより、対応するアミドに変換する。第３の工程において、４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル置換ニトリルを、塩基性条件（例えば、エタノール中の水素化ナトリウム）下で加熱することにより、ジニトリルから合成することができる。スキーム２において記載のとおり、ニトリル官能基をさらに、ヘテロアリール置換基に変換し、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを最終生成物として得る［例えば、 A. Miyashita et al., Heterocycles 1990, 31, 1309ffを参照］。
【００６９】
【化１１】
2014505091.tif 000022
【００７０】
スキーム２：４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル置換ニトリルを、メタノールと混合し、塩化アセチルで処理するか、或は、エタノール中の飽和塩酸溶液と混合する。第２の工程において、中間体を、メタノール中のアンモニア溶液で処理し、対応するアミジンを形成する。１，１，３，３−テトラアルコキシプロパンとの反応により、ピリミジン−２−イル置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを最終生成物として得る。
【００７１】
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを調製するさらに別の過程は、当該技術分野において知られており、同様に、本発明の化合物を合成するために利用され得る（例えば、：P. Schmidt et al., Helvetica Chimica Acta 1962, 189, 1620ff.を参照）。
【００７２】
【化１２】
2014505091.tif 000023
【００７３】
ここで、
【化１３】
2014505091.tif 000024
は、式（Ｉ）において定義されるとおり、場合により置換されているシクロペンチル又はシクロヘキシルである。結果として、ｎ＝１又は２である。
【００７４】
スキーム３：スキーム３に示されるとおり、スキーム１の工程１において用いられる一置換ヒドラジン誘導体は、ケトンのヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルでの還元的アミノ化、続いて、一般式（Ｉ）において定義されるとおり、シクロペンチル又はシクロヘキシルであるＤに対する脱保護工程によって調製することができる［例えば、J.W. Timberlake et al., "Chemistry of Hydrazo-, Azo- and Azoxy Groups"；Patai, S., Ed.; 1975, Chapter 4; S. C. Hung et al., Journal of Organic Chemistry 1981, 46, 5413-5414を参照］。
【００７５】
【化１４】
2014505091.tif 000025
【００７６】
スキーム４：スキーム１に記載されるとおり、第１工程において、２−エトキシメチレン−マロノニトリルを、エタノールの様な適当な溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で加熱することにより一置換ヒドラジンと縮合させ、対応する５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを形成する。第２工程において、これらの化合物を、例えば、エタノール溶液をアンモニア（水中２５％）及び過酸化水素（水中３５％）で処理することにより対応するアミドに変換する。第３工程において、Ｒ１及びＲ２置換シクロブチル又はシクロペンチルカルボン酸エステルと、塩基性条件（例えば、エタノール中の水素化ナトリウム）下で加熱し、最終ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを最終生成物として得る［例えば、A. Miyashita et al., Heterocycles 1990, 31, 1309ffを参照］。この手法を、実施例のセクション（実施例２９〜３４）でピリジルであるＲ１についてより詳細に記載する。
【００７７】
さらなる情報を：
−  国際公開公報第２００４／０９９２１０号（特に、９頁、最終段落〜１４頁、８行（引用により取り込まれる））において見ることができ、
−  テトラヒドロピラニルであるＤを有する化合物の一般的製造に関して、さらなる情報を、国際公開公報第２００９／１２１９１９号、特に、１２０〜１２５頁及びその実施例部分（引用により本明細書に取り込まれる）において見ることができ、
−  ４，４−ジフルオロシクロヘキシルであるＤに関して、さらなる情報を、国際公開公報第２０１０／０２６２１４号、具体的には、５９〜６３頁及びその実施例部分（引用により本明細書に取り込まれる）において見ることができ、
−  そして、本明細書の実施例部分（例示的実施態様）においても見ることができる。特に、２つの構成要素：
【化１５】
2014505091.tif 000026
の製造に関する文書。
【００７８】
処置方法
本発明は、疾患の処置に有効であると考えられる化合物に言及する。本発明による化合物は、ホスホジエステラーゼ９Ａの有効かつ選択的阻害剤であり、医薬の開発のために用いることができる。かかる医薬は、好ましくは、疾患の処置のため用いられ、ここで、ＰＤＥ９Ａの阻害は、治療効果、予防効果、又は疾患修飾効果を提供することができる。好ましくは、そのような医薬は、特に、状況／疾患／症状、例えば：軽度認識障害、加齢に伴った学習及び記憶機能障害、加齢に伴った記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に生じる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後認知症、一般的な集中機能障害、学習及び記憶の問題を有する子供における集中機能障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ病認知症、ＨＩＶ認知症、てんかん、側頭葉てんかん、統合失調症、統合失調症（認知症を伴う）、コルサコフ精神病，又はうつ病又は双極性障害を伴う認知障害において生じるものの様な、知覚、集中、認知、学習又は記憶を改善するために使われるであろう。
【００７９】
本発明の別の態様は、ＰＤＥ９Ａ調節により到達可能な疾患、特に、不眠又はナルコレプシーの様な睡眠障害、双極性障害、メタボリックシンドローム、肥満、１型又は２型糖尿病を含む糖尿病、高血糖、異常脂質血症、低下した耐糖能、又は睾丸、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺又は脾臓の疾患の処置に関し得る。
【００８０】
従って、本発明の医薬態様は、簡単に言うと、本明細書において定義される式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物、特に、具体的に定義される種化合物が医薬として用いられると考えられることである。
【００８１】
かかる医薬は、好ましくは、ＣＮＳ疾患の処置のための方法において用いるためのものである。
【００８２】
別の使用において、医薬は、ＣＮＳ疾患の処置のための、ＰＤＥ９の阻害により到達可能であるものの処置のための、治療又は予防方法、好ましくは、治療方法において用いるためのものである。
【００８３】
別の使用において、医薬は、ＰＤＥ９、特にＰＤＥ９Ａの阻害により到達可能である疾患の処置のための、治療又は予防方法、好ましくは、治療方法において用いるためのものである。
【００８４】
最も好ましい別の使用において、医薬は、好ましくは、認知障害が、このセクションにおいて記載される疾患又は状態と関連する、知覚、集中、認知、学習又は記憶に関連する認知障害の処置、改善及び／又は予防のための、治療又は予防方法、好ましくは、治療方法において使用するためのものである。
【００８５】
別の使用において、医薬は、加齢に伴った学習及び記憶機能障害、加齢に伴った記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中の後に生じる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後認知症、一般的な集中機能障害、学習及び記憶の問題を有する子供における集中機能障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ病認知症、ＨＩＶ認知症、てんかん、側頭葉てんかん、統合失調症、統合失調症（認知症を伴う）、コルサコフ精神病、又はうつ病又は双極性障害を伴う認知障害に関連する認知障害の処置又は改善又は予防のための、治療又は予防方法、好ましくは、治療方法において用いるためのものである。
【００８６】
別の使用において、医薬は、アルツハイマー病、統合失調症、又はアルツハイマー病を伴う認知障害又は統合失調症と関連する認知障害の処置のための、治療又は予防方法、好ましくは、治療方法において使用するためのものである。
【００８７】
別の使用において、医薬は、睡眠障害、双極性障害、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病、高血糖、異常脂質血症、低下した耐糖能、又は睾丸、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺又は脾臓の疾患の処置のための、治療又は予防方法、好ましくは、治療方法において使用するためのものである。
【００８８】
本発明のさらなる態様において、本発明は、状態及び疾患の上で挙げられた群から選択される状態又は疾患の処置又は予防の方法に関し、ここで、方法は、治療上有効量の本発明による化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【００８９】
本発明の別の態様は、治療又は予防方法、好ましくは、治療方法において医薬として使用するための本発明の化合物に関する。必要であれば、治療方法又は医薬は、好ましくは、「治療方法」と題されるセクションにおいて、上で概要が示された状態又は疾患の群から選択される状態又は疾患の処置のためのものである。
【００９０】
医薬組成物
本発明の対象でもある投与用医薬は、
−  治療上有効量の有効成分としての本発明による化合物、及び
−  医薬担体
を含む。
【００９１】
「治療上有効量」により、医薬が、患者の状態に適した適当な投薬計画を介して適用されるなら、式（Ｉ）の化合物の量は、対応する疾患の進行を効果的に処置、予防、又は遅延させるのに十分であるか、そうでなければ、かかる疾患に罹患した患者の状態を改善するのに十分であろうことが意味される。単一療法の「治療上有効量」は、別の医薬との併用療法における「治療上有効量」とは異なるということはあり得る。
【００９２】
１日当たり適用可能な一般式（Ｉ）の化合物の用量範囲は、通常、０．１〜５０００mg、好ましくは、０．１〜１０００mg、好ましくは、２〜５００mg、より好ましくは、５〜２５０mg、最も好ましくは、１０〜１００mgであってもよい。投薬量単位（例えば、錠剤）は、好ましくは、本発明による化合物２〜２５０mg、特に好ましくは、１０〜１００mgを含有してもよい。
【００９３】
実際の薬学的に有効量又は治療投与量は、当業者に既知の因子、例えば、患者の年齢、体重、性別又は他の状態、投与経路、疾患の重篤度などに依存するだろう。
【００９４】
本発明による化合物は、経口、非経腸（静脈内、筋肉内など）、経鼻、舌下、吸入、くも膜下、局所、又は直腸経路により投与されてもよい。本発明による化合物の投与に適当な製剤は、例えば、パッチ、錠剤、カプセル剤、丸薬、小丸薬、糖衣錠、粉薬、トローチ、座薬、液体製剤、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、点滴薬、シロップ剤、エリキシル剤、又はガス状製剤、例えば、エアロゾル、スプレーなどを含む。薬学的に活性な化合物（複数を含む）の含有量は、全体として組成物の０．０５〜９０重量％、好ましくは、０．１〜５０重量％の範囲内であるべきである。適当な錠剤は、例えば、活性物質（複数を含む）を既知の賦形剤、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えば、スターチ又はゼラチン、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び／又は放出を遅延させるための剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルと混合することにより、得られてもよい。錠剤は、いくつかの層を含んでもよい。
【００９５】
被覆錠剤は、錠剤と同様に作られたコーティングコアを錠剤コーティング用に通常用いられる物質、例えば、コリドン（collidone）又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることにより、それ相応に調製されてもよい。放出の遅延を達成するため、又は不適合性を防ぐために、コアは多数の層からなっていてもよい。同様に、錠剤コーティングは、可能であれば、錠剤について上述された賦形剤を用いて、放出の遅延を達成するために多数の層からなってもよい。
【００９６】
本発明に記載の活性物質又はその組み合わせを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、さらに、甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖、及び風味増強剤、例えば、香料、例えば、バニラ又はオレンジ抽出物を含有してもよい。それらはまた、懸濁剤アジュバント又は増粘剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、エチレンオキシドを有する脂肪アルコールの縮合生成物、又は保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸を含有してもよい。
【００９７】
液剤は、通常の方法、例えば、場合により乳化剤及び／又は分散剤を用いて、等張剤、保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、又は安定剤、例えば、エチレン−ジアミン−テトラ−酢酸のアルカリ金属塩を加えることにより調製されてもよく、水が希釈剤として用いられるなら、例えば、有機溶媒が溶解剤又は溶解補助剤として場合により用いられてもよく、液剤は注射バイアル剤又はアンプル剤又は点滴ボトルに移されてもよい。
【００９８】
１種又は複数の活性物質、又は活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を不活性な担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセル剤にパックすることにより調製されてもよい。
【００９９】
適当な座薬は、例えば、この目的のため提供される担体、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体と混合することにより、調製されてもよい。
【０１００】
用いられ得る賦形剤は、例えば、水、医薬的に許容される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油フラクション）、植物油（例えば、ピーナッツ又はゴマ油）、単又は多官能価アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散したケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、ショ糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、スターチ及びポリビニルピロリドン）、及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）を含む。
【０１０１】
経口使用のため、錠剤は、特定の担体、添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを、種々のさらなる物質、例えば、スターチ、好ましくは、ジャガイモでんぷん、ゼラチンなどと共に、含有してもよい。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを用いて、錠剤を生成してもよい。水性懸濁剤の場合、活性物質は、上述の賦形剤に加えて、種々の風味増強剤又は着色剤と組み合わされてもよい。
【０１０２】
本発明による化合物の投与量は、当然、処置される投与方法及び病状に強く依存する。
【０１０３】
他の活性物質との組み合わせ
別の態様において、本発明は、本発明による化合物が、別の活性化合物と一緒に投与される併用療法に関する。従って、本発明はまた、薬学的に活性な成分（そのうちの１つが本発明の化合物である）のかかる組み合わせを提供する医薬製剤にも関する。かかる組み合わせは、固定用量の組み合わせ（併用されるべきである薬学的に活性な成分が、同一の医薬製剤の対象である）、又はフリー用量の組み合わせ（薬学的に活性な成分が、別々の医薬製剤中に存在する）であってもよい。
【０１０４】
結果として、本発明のさらなる態様は、本発明の化合物のそれぞれ、好ましくは、少なくとも１種の本発明による化合物と、例として、βセクレターゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；γセクレターゼ調節薬；アミロイド凝集阻害剤、例えば、アルツヘメド；直接又は間接的に作用する神経保護物質、及び／又は疾患修飾物質；酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、イチョウ葉（ginko biloba）又はギンコリド（ginkolide）；抗炎症物質、例えば、Ｃｏｘ阻害剤、追加又は排他的にＡβ（Ａベータ）の低下特性を有するＮＳＡＩＤ；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、スタチン；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン；ＡＭＰＡ受容体アゴニスト；ＡＭＰＡ受容体の正の修飾薬、ＡＭＰキナーゼ、グリシン輸送体１阻害剤；モノアミン受容体再取り込み阻害剤；神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質；成長ホルモンの分泌を誘導する物質、例えば、イブタモレンメシラート及びカプロモレリン；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト；抗生物質、例えば、ミノサイクリン又はリファンピシン；ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５及び／又はＰＤＥ１０阻害剤、ＧＡＢＡＡ受容体インバースアゴニスト；ＧＡＢＡＡα５受容体インバースアゴニスト；ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニスト；ニコチン性受容体アゴニスト又は部分的アゴニスト又は正の修飾薬；α４β２ニコチン性受容体アゴニスト又は部分アゴニスト又は正の修飾薬；α７ニコチン性受容体アゴニスト又は部分的アゴニスト；ヒスタミン受容体Ｈ３アンタゴニスト；５−ＨＴ４受容体アゴニスト又は部分的アゴニスト；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；α２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト；ムスカリン性受容体Ｍ１アゴニスト又は部分的アゴニスト又は正の修飾薬；ムスカリン性受容体Ｍ２アンタゴニスト；ムスカリン性受容体Ｍ４アンタゴニスト；代謝型グルタミン酸受容体５正のアロステリックモジュレーター；代謝型グルタミン酸受容体２アンタゴニスト；代謝型グルタミン酸受容体２／３アゴニスト；代謝型グルタミン酸受容体２正のアロステリックモジュレーター、及び本発明による化合物の有効性及び／又は安全性が増加される、及び／又は望まれない副作用が低減されるような方法で受容体又は酵素を調節する他の物質の群から選択される別の化合物との組み合わせに言及する。
【０１０５】
本発明はさらに、１種又は複数、好ましくは、１種の活性物質を含有する医薬組成物に関する。少なくとも１種の活性物質は、本発明による化合物及び／又はその対応する塩から選択される。好ましくは、組成物は、１種のみのかかる活性化合物を含む。１種以上の活性化合物の場合、他の１種は、上述の群の組み合わせ相手、例えば、アルツヘメド、ビタミンＥ、ギンコリド（ginkolide）、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン、メマンチン、イブタモレンメシラート、カプロモレリン、ミノサイクリン及び／又はリファンピシンから選択され得る。場合により、組成物はさらに、不活性な担体及び／又は希釈剤のような成分を含む。
【０１０６】
本発明による化合物は、上述の疾患及び状態の処置のため、免疫療法、例えば、Ａβ又はその部分を用いた活性免疫、ヒト化抗Ａβ抗体又は抗体フラグメントを用いた受動免疫との併用において用いられてもよい。
【０１０７】
本発明による化合物は、Ｄｉｍｅｂｏｎと併用されてもよい。
【０１０８】
本発明による化合物は、アミトリチプリンイミプラミン塩酸塩（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、イミプラミンマレイン酸塩（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ，ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）の様な抗うつ剤と併用されてもよい。
【０１０９】
或は、本発明による化合物は、セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤、例えば、アラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ，ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ，ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ，ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ，ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ，ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメルジン（ＮＯＲＭＵＤ，ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンスム（brasofensme）及びテソフェンシン（tesofensine）と併用されてもよい。
【０１１０】
本発明による組み合わせは、同時に、１種及び同一の投与形態、すなわち、組み合わせ製剤の形（例えば、２種の成分が、１つの錠剤、例えば、当該錠剤の異なる層に取り込まれてもよい）で同時に提供されてもよい。組み合わせは、制限されない組み合わせの形（すなわち、本発明の化合物が、一つの投与形態で提供され、１種又は複数の上述の組み合わせ相手が、別の投与形態で提供される）で別々に提供されてもよい。これら２種の投与形態は、同等の投与形態、例えば、２つの錠剤（治療上有効量の本発明の化合物を含有する１つと治療上有効量の上述の組み合わせ相手を含有する１つ）の同時投与であってもよい。必要であれば、異なる投与形態を組み合わせることも可能である。任意のタイプの適当な投与形態が提供され得る。
【０１１１】
別の活性物質と組み合わせた本発明による化合物、又はその生理的に許容される塩は、同時又は時間差だが時間内にほぼ一緒に用いられてもよい。同時に投与される場合、２つの活性物質は、患者に一緒に与えられ；時間差で投与される場合、２つの活性物質は、患者に、１２時間以内、具体的には、６時間以内に連続して与えられる。
【０１１２】
投与又は投薬形態は制限されず、本発明との関連で、任意の適当な投与形態が用いられ得る。例えば、投与形態は、固形状の製剤、例えば、パッチ、錠剤、カプセル剤、丸薬、小丸薬、糖衣錠、粉薬、トローチ、座薬、液体製剤、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、点滴薬、シロップ剤、エリキシル剤、又はガス状製剤、例えば、エアロゾル、スプレーなどから選択されてもよい。
【０１１３】
投与形態は、有利には、投与量単位（それぞれの投与量単位は、存在するそれぞれの活性化合物の１回用量を供給するように適合されている）で製剤化される。投薬経路及び投与形態に依存して、成分はそれに応じて選択される。
【０１１４】
上述の組み合わせ相手の投与量は、便宜上、通常推奨される最低容量の１／５〜通常推奨される用量の１／１であり得る。
【０１１５】
投与形態は、製剤の性質に依存して、例えば、１日当たり１、２、３又は４回患者に投与される。遅延又は持続放出製剤、又は他の医薬製剤の場合、それは異なって適用される（例えば、１週間又は１ヶ月に１回など）。本発明の化合物は、１日当たり３回以内、より好ましくは１又は２回投与されるのが好ましい。
【０１１６】
実施例
医薬組成物
実施例は、制限する意図はなく、可能性のある医薬製剤を説明する：
【０１１７】
用語「活性物質」は、塩を含む本発明による１種又は複数の化合物を意味する。１種又は複数の他の活性物質との上述の組み合わせの１つの場合、用語「活性物質」は、さらなる活性物質も含有してもよい。
【０１１８】
実施例Ａ
活性物質１００mgを含有する錠剤
組成物：錠剤
活性物質                １００．０mg
ラクトース                ８０．０mg
コーンスターチ            ３４．０mg
ポリビニルピロリドン        ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム    ２．０mg
２２０．０mg
【０１１９】
実施例Ｂ
活性物質１５０mgを含有する錠剤
組成物：錠剤
活性物質                １５０．０mg
粉末状ラクトース          ８９．０mg
コーンスターチ            ４０．０mg
コロイドシリカ            １０．０mg
ポリビニルピロリドン      １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム    １．０mg
３００．０mg
【０１２０】
実施例Ｃ
活性物質１５０mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
活性物質                １５０．０mg
ラクトース                ８７．０mg
コーンスターチ（乾燥）    ８０．０mg
ステアリン酸マグネシウム    ３．０mg
３２０．０mg
【０１２１】
実施例Ｄ
組成物：座剤
活性物質                                        １５０．０mg
ポリエチレングリコール１５００                  ５５０．０mg
ポリエチレングリコール６０００                  ４６０．０mg
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン    ８４０．０mg
２０００．０mg
【０１２２】
実施例Ｅ
組成物：活性物質１０mgを含有するアンプル剤
活性物質                  １０．０mg
０．０１Ｎ  塩酸                適量
再蒸留水                全量２．０mL
【０１２３】
実施例Ｆ
組成物：活性物質５０mgを含有するアンプル剤
活性物質                  ５０．０mg
０．０１Ｎ  塩酸                適量
再蒸留水              全量１０．０mL
【０１２４】
任意の上述の製剤の調製は、以下の標準的手法で行われ得る。
【０１２５】
生物学的アッセイ
本発明の化合物のインビトロ効果は、以下の生物学的アッセイを用いて示すことができる。
【０１２６】
ＰＤＥ９Ａ２アッセイプロトコール：
ＰＤＥ９Ａ２酵素活性アッセイを、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）として、一般に、製造元（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，以前のＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，製品番号：ＴＲＫＱ７１００）のプロトコールに従い、実施した。
【０１２７】
酵素供給源として、ヒトＰＤＥ９Ａ２を発現するＳＦ９細胞の溶解物（プロテアーゼ阻害剤を添加した１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むＰＢＳ，細胞片を１３，０００rpmで３０分間の遠心分離により取り除いた）を用いた。アッセイに含まれる総タンパク質量は、ＳＦ９細胞の感染及び産生の有効性に応じて変動し、０．１〜１００ngの範囲にある。
【０１２８】
一般に、アッセイ条件は、以下のとおりである：
・  総アッセイボリューム：      ４０マイクロタイター
・  タンパク質量：              ０．１〜５０ng
・  物質濃度（ｃＧＭＰ）：      ２０ナノモーラー；〜１mCi/l 
・  インキュベーション時間：    室温で６０分間
・  最終ＤＭＳＯ濃度：          ０．２〜１％
【０１２９】
アッセイを３８４ウェルフォーマットで行った。試験試薬並びに酵素及び物質を、アッセイバッファーで希釈した。アッセイバッファーは、５０mM  Ｔｒｉｓ、８．３mM  ＭｇＣｌ２、１．７mM  ＥＧＴＡ、０．１％  ＢＳＡ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０を含有し；アッセイバッファーのｐＨを７．５に調節した。過剰量のＰＤＥ９特異的阻害剤（例えば、国際公開公報第２００４／０９９２１０号又は国際公開公報第２００４／０９９２１１号に記載の化合物、実施例３７のエナンチオマーの１つ、例えば、１−（２−クロロフェニル）−６−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロピル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンなど）を適用することにより、反応を停止させた。
【０１３０】
【表４】
2014505091.tif 000027
【０１３１】
ＰＤＥ１Ｃアッセイプロトコール：
ＰＤＥ９Ａ２アッセイと同様の方法（相違点：ＰＤＥ９Ａ２の代わりに、ＰＤＥ１Ｃを用い、アッセイバッファーはさらに５０nM  カルモジュリン、３mM  ＣａＣｌ２を含有していた）で、アッセイを行った。上で概説されるものと同一の阻害剤（１−（２−クロロフェニル）−６−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロピル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン）を適用することにより、反応を停止させた。
【０１３２】
ＩＣ５０の決定：
ＩＣ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ又は他の適当なソフトウエアを用いて、ポジティブコントロールを１００に、ネガティブコントロールを０に設定して、計算することができる。ＩＣ５０を計算するため、試験すべき試験化合物（物質）の希釈物を、上述のプロトコールに従い試験した。
【０１３３】
データ
以下のＰＤＥ９Ａ２阻害についてのＩＣ５０値［ナノモーラー（nM）］において、本発明による化合物がＰＤＥ９、特に、ＰＤＥ９Ａ２を阻害することを説明する。このことは、化合物が有用な薬理学的特性を提供することを証明する。実施例は、制限することを意図してはいない。
【０１３４】
表は、ＰＤＥ９Ａ対ＰＤＥ１Ｃに対する化合物の能力を示す選択性の値（選択性）も提供する。選択性は、比（ＰＤＥ１Ｃ阻害についてのＩＣ５０［ナノモーラー（nM）］）／（ＰＤＥ９Ａ２阻害についてのＩＣ５０［ナノモーラー（nM）］）である。
【０１３５】
実施例の数字は、例示的実施態様のセクションで概説され、上記化合物ファミリーの表（表２）により定義される最終実施例に言及している。
【０１３６】
全てのデータを、本明細書に記載される手法に従い測定することができる。エナンチオマー１又はエナンチオマー２の定義は、キラルＳＦＣ及びキラルＨＰＬＣにおけるエナンチオマーの溶出順序に関連する。
【０１３７】
【表５】
2014505091.tif 000028
【０１３８】
インビボ効果：
本発明の化合物のポジティブなインビトロ有効性結果は、ポジティブなインビボ有効性に置き換えると考えられている。
【０１３９】
本発明の化合物のインビボ効果をPrickaerts等（Neuroscience 2002, 113, 351-361）の手法に従ったNovel Object Recognition試験、社会認識試験、又はvan der Staay等（Neuropharmacology 2008, 55, 908-918）により記載される手法に従ったＴ迷路自発的交互試験（T-maze spontaneous alternation test）において、試験することができる。生物学的試験に関するさらなる情報のため、これら２つの引用文献にも言及する。
【０１４０】
標的ＰＤＥ９に対する阻害特性の他に、本発明による化合物は、さらに有利な薬物動態特性を提供し得る。
【０１４１】
例えば、本発明による化合物は、安全性、バランスのとれた代謝、薬物と薬物の相互作用を引き起こすリスクの低さ、バランスのとれたクリアランスの点で１種又は複数の利点を示し得る。
【０１４２】
化合物は、バイオアベイラビリティ、吸収された高分画、血液脳輸送特性、有益な（例えば、高い平均値の）残留時間（mrt）、効能部分における有益な暴露などの点で１種又は複数のさらなる利点又は別の利点も示し得る。
【０１４３】
化学的製造
以下で、本発明の対象であり、さらなる説明のためである化合物及びその製造のいくつかを提示する。化合物２３〜２４は、本発明の対象である。
【０１４４】
略語：
Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬  （メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウム−Ｎ−ベタイン
ローソン試薬    ２，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，２，４］ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド
ＡＰＣＩ        大気圧化学イオン化
ＡＣＮ          アセトニトリル
ＣＤＩ          １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＥＡ          ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ          １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＥＳＩ          エレクトロスプレーイオン化（ＭＳにおける）
ＥｔＯＨ        エタノール
Ｅｘｐ．        実施例
ｈ              時間（複数を含む）
ＨＡＴＵ        Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスファート
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ    結合型高速液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ              モラー（mol／Ｌ）
ＭｅＯＨ        メタノール
ｍｉｎ          分
ＭＳ            質量分析
ＮＭＰ          １−メチル−２−ピロリジノン
Ｒｔ            保持時間（ＨＰＬＣにおける）
ＳＦＣ          超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＴＵ        Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
【０１４５】
ＬＣ−ＭＳ方法：
方法１
ＭＳ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５，Ｗａｔｅｒｓ２９９６ダイオードアレイ検出器；カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ１００  Ｃ１８，３０×４．６mm，３．０μm；溶出液Ａ：水＋０．１３％  ＴＦＡ，溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：０．０分５％Ｂ→０．１８分５％Ｂ→２．０分９８％Ｂ→２．２分９８％Ｂ→２．３分５％Ｂ→２．５分５％Ｂ；流速：３．５mL／分；ＵＶ検出：２１０〜３８０nm．
【０１４６】
方法２
ＭＳ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５，Ｗａｔｅｒｓ２９９６ダイオードアレイ検出器；カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ１００  Ｃ１８，３０×４．６mm，３．０μm；溶出液Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ，溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配：０．０分５％Ｂ→０．３５分５％Ｂ→３．９５分１００％Ｂ→４．４５分１００％Ｂ→４．５５分５％Ｂ→４．９分５％Ｂ；流速：２．４mL／分；ＵＶ検出：２１０〜３８０nm．
【０１４７】
方法３
ＭＳ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５，Ｗａｔｅｒｓ２９９６ダイオードアレイ検出器；カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｃ１８，２０×４．６mm，５．０μm；溶出液Ａ：水＋０．１５％ＴＦＡ，溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配：０．０分５％Ｂ→０．２５分５％Ｂ→１．９０分１００％Ｂ→２，０５分１００％Ｂ→２．１５分５％Ｂ→２．２５分５％Ｂ；流速：５．２mL／分；ＵＶ検出：２１０〜４００nm．
【０１４８】
方法１Ｅ  Ｈｙｄｒｏ
機器：ＬＣ／ＭＳ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ．Ｈｐｌｃ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＤＡＤ，ＭＳＱ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ８０Ａ，４μm，４．６０×１００mm；溶出液Ａ：９０％水＋１０％アセトニトリル＋ギ酸アンモニウム  １０mM；溶出液Ｂ＝ＡＣＮ９０％＋１０％  Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＣＯＯＨ  １０mM；勾配：Ａ（１００）１．５分間、次にＢ（１００）１０分内に１．５分間；流速：１．２mL／分；ＵＶ検出：２５４nm；イオン供給源：ＡＰＣＩ．
【０１４９】
キラルＳＦＣ法：
方法４
ＳＦＣ装置タイプ：Ｂｅｒｇｅｒ「Ａｎａｌｙｔｉｘ」；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＩＣ，２５０mm×４．６mm，５．０μm；溶出：ＣＯ２／２５％ＭｅＯＨ／０．２％ＤＥＡ（均一）；流速：４．０mL／分，１０分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０／２２０／２５４nm．
【０１５０】
方法５
ＳＦＣ装置タイプ：Ｂｅｒｇｅｒ「Ａｎａｌｙｔｉｘ」；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤＨ，２５０mm×４．６mm，５．０μm；溶出：ＣＯ２／２５％ＭｅＯＨ／０．２％ＤＥＡ（均一）；流速：４．０mL／分，１０分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０／２２０／２５４nm．
【０１５１】
キラルＨＰＬＣ法：
方法６：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ，２５０mm×４．６mm，５．０μm，；溶出：ヘキサン／ＥｔＯＨ８０：２０；流速：１mL／分，温度：２５℃；ＵＶ検出：可変（２００〜５００mnm）．
【０１５２】
方法６．１：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ，２５０mm×４．６mm，５．０μm，；溶出：ヘキサン／ＥｔＯＨ  ８５：１５；流速：１mL／分，温度：２５℃；ＵＶ検出：可変（２００〜５００nm）．
【０１５３】
方法７：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，２５０mm×４．６mm，５．０μm，；溶出：ヘキサン／イソプロパノール８０：２０；流速：１mL／分，温度：２５℃；ＵＶ検出：可変（２００〜５００nm）．
【０１５４】
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，２５０mm×４．６mm，５．０μm，；溶出：ヘキサン／イソプロパノール８０：２０；流速：１mL／分，温度：２５℃；ＵＶ検出：可変（２００〜５００nm）．
【０１５５】
マイクロ波加熱：
・  １０及び３５mLの管を備えたＤｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）ＣＥＭ機器；
・  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙ。
【０１５６】
構造の提示に関する一般的なコメント
立体中心（複数を含む）を有する化合物：以下の実施例のセクションにおいて示す構造は、必ずしも、化合物の全ての立体化学的可能性を示すわけではなく、たった１つのみを示すものである。しかしながら、かかる場合、「ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物」又は「ｃｉｓ−ラセミ混合物」の様な用語は、他の立体化学のオプションを示すために、示した構造の次に加えてある。
【０１５７】
例として、以下が与えられる。提示される構造式は、
【化１６】
2014505091.tif 000029
である。
【０１５８】
追記の用語「ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物」は、第２の立体化学のオプション：
【化１７】
2014505091.tif 000030
を指摘する。
【０１５９】
従って、製造される化合物は、
【化１８】
2014505091.tif 000031
の混合物である。
【０１６０】
この原理は、同様に、他の示される構造に適用する。
【０１６１】
出発化合物：
実施例１Ａ（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化１９】
2014505091.tif 000032
【０１６２】
ｔｒａｎｓ−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸２．００ｇ（１３．９mmol）を、ＥｔＯＨ１６mLと０℃で混合し、塩化チオニル２．２１mL（３０．５mmol）をゆっくり加えた。混合物を、室温までそのままにし、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、生成物を活性塩基性アルミナのパッドを通して濾取した。生成物２．７１ｇ（９８％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６３】
以下の実施例を、実施例１Ａの調製と同様に、対応する二酸を出発材料として用いて合成した。
【０１６４】
【表６】
2014505091.tif 000033
【０１６５】
実施例２Ａ（ラセミ混合物）
【化２０】
2014505091.tif 000034
【０１６６】
２−アミノ−プロピオン酸８．００ｇ（８９．７mol）を、無水酢酸８８．０mL（０．９３mol）及びピリジン８８．０mLと混合した。反応混合物を１００℃で１３５分間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。トルエンを残渣に加え、溶媒を減圧下で取り除き、次に、ＨＣｌ（４Ｍ  水溶液）２０４mL（８１６mmol）を加え、混合物を３時間還流した。溶媒を減圧下で取り除いた。１−ブタノール（２０mL）を残渣に加え、溶媒を減圧下で取り除いた。表題化合物１１．６ｇを塩酸塩として得た。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６７】
実施例３Ａ（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化２１】
2014505091.tif 000035
【０１６８】
５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（ＰＣＴ特許出願、国際公開公報第２０１０／０２６２１４号、実施例８Ａを参照）１．００ｇ（４．０９mmol）を、無水ＥｔＯＨ１５mLと混合し、実施例１Ａ２．４６ｇ（１２．３mmol）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）０．６６ｇ（１６．４mmol）を加えた。反応混合物を、１４０℃まで３０分間、電子レンジにて加熱した。混合物を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ  水溶液）を加えた。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（溶出液Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物０．７０ｇ（４９％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６９】
以下の実施例を、実施例３Ａの調製と同様に、対応するアミド及びエステルを出発材料として用いて合成した（出発材料については、ＰＣＴ特許出願、国際公開公報第２０１０／０２６２１４号、国際公開公報第２００９／１２１９１９号、及び国際公開公報第２００４／０９９２１号を参照）。
【０１７０】
【表７】
2014505091.tif 000036
【０１７１】
実施例４Ａ（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化２２】
2014505091.tif 000037
【０１７２】
実施例３Ａ０．２００ｇ（０．５６８mmol）を、トリエチルアミン０．１５７mL（１．１４mmol）及びＤＭＦ５mLと混合した。混合物に、ＨＡＴＵ０．２３７ｇ（０．６２４mmol）を加え、次に、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物に、酢酸ヒドラジド０．０４２ｇ（０．５６８mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（溶出液Ａ：水＋０．１３％  ＴＦＡ、溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物３０mgを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７３】
実施例５Ａ（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化２３】
2014505091.tif 000038
【０１７４】
実施例３Ａ０．１５０ｇ（０．４２６mmol）を、ＴＨＦ２mLと混合した。混合物を０℃まで冷却し、塩化オキサリル０．０３６mL（０．４２６mmol）及びＤＭＦ１滴を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、ＡＣＮ２mL及びトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ）０．４２６mL（０．８５１mmol）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）０．２１３mLをゆっくり加えた。反応物を３時間撹拌した。混合物に、酢酸エチル及び飽和含水炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。有機相を、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。体積が約２mLに達するまで、溶媒を一部蒸発させた。混合物を、さらに精製することなく、次の工程にかけた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８５／３８７（Ｃｌ）
【０１７５】
以下の実施例を、実施例５Ａの調製と同様に、対応する酸を出発材料として用いて合成した。
【０１７６】
【表８】
2014505091.tif 000039
【０１７７】
実施例６Ａ（ｔｒａｎｓ−立体異性体の混合物）
【化２４】
2014505091.tif 000040
【０１７８】
実施例３Ｂ  ０．２００ｇ（０．６２８mmol）を、ＤＭＦ１mLと混合した。トリエチルアミン０．２６１mL（１．８９mmol）及びＴＢＴＵ０．２２２ｇ（０．６９１mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１０分間撹拌した。次に、実施例２Ａ  ０．０７８ｇ（０．６２８mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（溶出液Ａ：水＋０．１３％  ＴＦＡ、溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物１９０mgを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７９】
実施例７Ａ（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化２５】
2014505091.tif 000041
【０１８０】
実施例３Ｂ０．２００ｇ（０．６２８mmol）を、ＤＭＦ１mLと混合した。トリエチルアミン０．１７４mL（１．２６mmol）及びＴＢＴＵ０．２２２ｇ（０．６９１mmol）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、２，２−ジメトキシ−エチルアミン０．０６６ｇ（０．６２８mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ＨＣｌ（２Ｍ  水溶液）を加え、混合物を、分取ＨＰＬＣ（溶出液Ａ：水＋０．１３％  ＴＦＡ、溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。残渣を、アセトン５mL及びＨＣｌ（２Ｍ  水溶液）１mLと混合し、一晩窒素下で撹拌した。次に、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（溶出液Ａ：水＋０．１３％  ＴＦＡ、溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物１７０mgを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８１】
実施例８Ａ（ｔｒａｎｓ−立体異性体の混合物）
【化２６】
2014505091.tif 000042
【０１８２】
実施例３Ａ０．２００ｇ（０．５６８mmol）を、ＤＭＦ１．０mLと混合した。ＤＩＰＥＡ０．４３２mL（２．８４mmol）及びＴＢＴＵ０．２００ｇ（０．６２４mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１０分間撹拌した。次に、実施例２Ａ０．１４０ｇ（１．１４mmol）を加え、混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（溶出液Ａ：水＋０．１３％  ＴＦＡ、溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物７０mg（２９％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８３】
以下の実施例を、実施例８Ａの調製と同様に、対応する求核試薬を出発材料として用いて合成した。
【０１８４】
【表９】
2014505091.tif 000043
【０１８５】
実施例９Ａ（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化２７】
2014505091.tif 000044
【０１８６】
デス・マーチン・ペルヨージナン０．１８２ｇ（０．４３０mmol）を、ＤＣＭ２．５ｍＬと混合した。ＤＣＭ２．５mL中実施例８Ｄ０．１６０ｇ（０．３９１mmol）を、室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間、次に、３０℃で３０分間撹拌した。混合物に、チオ硫酸ナトリウム溶液（水中１０％）１０mL及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０mLを加え、混合物を２０分間撹拌した。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。生成物９３mg（５８％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８７】
以下の実施例を、実施例９Ａの調製と同様に、対応するアルコールを出発材料として用いて合成した。
【０１８８】
【表１０】
2014505091.tif 000045
【０１８９】
実施例１０Ａ（ｔｒａｎｓ−立体異性体の混合物）
【化２８】
2014505091.tif 000046
【０１９０】
実施例３Ｃ０．４５０ｇを、ＤＭＦ３．５mL及び実施例２Ａ０．２７３ｇ（２．２１mmol）と混合した。ＤＩＰＥＡ１．００mL（６．６４mmol）及びＴＢＴＵ０．３９０ｇ（１．２２mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（溶出液Ａ：水＋０．１３％  ＴＦＡ、溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物３６０mg（８３％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９１】
実施例１１Ａ（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化２９】
2014505091.tif 000047
【０１９２】
５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（国際公開公報第２０１０／０２６２１４号、実施例８Ａを参照）３００mg（１．２３mmol）を、無水ＥｔＯＨ４mL、ｔｒａｎｓ−シクロブタン−１，２−ジカルボニトリル３２６mg（３．０７mmol）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）０．１９７ｇ（４．９１mmol）と窒素下で混合した。反応混合物を、１４０℃まで４５分間電子レンジにて加熱した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（溶出液Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。表題化合物２１０mg（５１％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９３】
実施例１１Ｂ（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化３０】
2014505091.tif 000048
【０１９４】
無水ＥｔＯＨ８mL中の５−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（ＰＣＴ特許出願、国際公開公報第２０１０／０２６２１４号を参照）０．８ｇ（３．８０５mmol）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）０．４５７ｇ（１９．６mmol）を、室温、窒素下で加えた。１時間撹拌後、ｔｒａｎｓ−シクロブタン−１，２−ジカルボニトリル１．２ｇ（１１．４２mmol）を加え、反応混合物を１４０℃まで４５分間、電子レンジにて加熱した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をＤＣＭに溶解し、水を加え、相を分離させた。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ８０／２０〜１００％）により精製し、表題化合物を黄色固形物として得た（０．６４ｇ，５５％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１Ｅｈ）：Ｒｔ＝６．２１分
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９５】
実施例１１Ｃ（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化３１】
2014505091.tif 000049
【０１９６】
無水ＥｔＯＨ１０mL中の５−アミノ−１−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（ＰＣＴ特許出願、国際公開公報第２００４／０９９２１号を参照）０．８５ｇ（３．９１mmol）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）０．４７ｇ（１１．７４mmol）を、室温、窒素下で加えた。１時間撹拌後、ｔｒａｎｓ−シクロブタン−１，２−ジカルボニトリル１．２８ｇ（１１．７４mmol）を加え、反応混合物を１４０℃まで４５分間、電子レンジにて加熱した。次に、反応混合物をＳＣＸカートリッジ上に充填し、アンモニア分画を集め、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０：１０）により精製し、表題化合物を白色固形物として得た（０．６３ｇ，５２％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１Ｅｈ）：Ｒｔ＝５．９２分
ＭＳ（ＡＰＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９７】
実施例１２Ａ（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化３２】
2014505091.tif 000050
【０１９８】
実施例１１Ａ１９０mg（０．５７０mmol）を、トルエン０．２８１mL及び無水ＭｅＯＨ０．０９３mL（２．３０mmol）と混合した。塩化アセチル０．１０３mL（１．４５mmol）を、ゆっくり０℃で加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣に、ＭｅＯＨ０．５mLを加えた。次に、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）０．４０７mL（２．８５mmol）を０℃で加え、混合物をそのまま室温まで温めた。３０分後、反応混合物を水で処理し、ｐＨをｐＨ＝１まで、ＴＦＡを加えることにより調節した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（溶出液Ａ：水＋０．１３％  ＴＦＡ，溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製し、生成物１１０mg（４２％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９９】
実施例１２Ｂ（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化３３】
2014505091.tif 000051
【０２００】
０℃に冷却した乾燥ＥｔＯＨ（５mL）と乾燥ＣＨＣｌ３（５mL）の混合物に、塩化アセチル（２．２７mL，３０．８２mmol）をゆっくり加え、混合物を２０分間、０℃で撹拌した。乾燥ＣＨＣｌ３（５mL）中実施例１１Ｂ（０．４１０ｇ，１．０２７mmol）の溶液を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残渣を乾燥ＥｔＯＨ（５mL）に溶解し、ＭｅＯＨ（３０．８２mmol）中７．０Ｍアンモニア溶液６．４mLを加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。最終生成物を塩酸塩として得、さらに精製することなく次の工程に用いた（０．３７ｇ，ＨＰＬＣ−ＭＳにより推定される含有量５０％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１Ｅｈ）：Ｒｔ＝５．３８分
ＭＳ（ＡＰＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０１】
実施例１２Ｃ（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化３４】
2014505091.tif 000052
【０２０２】
０℃で冷却した乾燥ＥｔＯＨ（４mL）と乾燥ＣＨＣｌ３（１０mL）の混合物に、塩化アセチル（４．３８mL，６１．７mmol）をゆっくり加え、混合物を２０分間、０℃で撹拌した。乾燥ＣＨＣｌ３（５mL）中の実施例１１Ｃ（０．６３ｇ，２．０５７mmol）の溶液を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を乾燥ＭｅＯＨ（１０mL）に溶解し、ＭｅＯＨ（７２mmol）中の７．０Ｍアンモニア溶液１０．３mLを加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。塩酸塩として得た最終生成物自体を、さらに精製することなく次の工程に用いた（０．８５ｇ，含有量８４％，１Ｈ−ＮＭＲにより推定）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１Ｅｈ）：Ｒｔ＝５．１５分
ＭＳ（ＡＰＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０３】
実施例１３Ａ（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化３５】
2014505091.tif 000053
【０２０４】
乾燥ＥｔＯＨ（１２mL）中２−アセチル−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（J. Med. Chem, 25, 109, 1982に記載のとおり調製）１．６ｇ（１０．２４mmol）溶液に、プロパルギルアミン（１．４mL，２０．４mmol）を加え、続いて、三塩化金ナトリウム０．１２２ｇ（０．３０７mmol）を加えた。反応混合物を１４０℃まで４５分間、電子レンジにて加熱し、固形物を濾過し、有機相を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ７０：３０）により精製し、表題化合物を黄緑色の油状物（０．１８ｇ，９．２％）として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１Ｅｈ）：Ｒｔ＝０．８７分
ＭＳ（ＡＰＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０５】
例示的な実施態様
実施例１（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化３６】
2014505091.tif 000054
【０２０６】
プロパン−２−オンオキシム２２．０mg（０．３０６mmol）を、無水ＴＨＦ２mLと混合し、ｎ−ブチルリチウム（トルエン中２．６mol/L）０．４７１mL（１．２２mmol）を混合物に注意深く加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ１mL中実施例８Ｂ０．１１０ｇ（０．２７８mmol）を、１０分間注意深く加えた。３０分後、反応混合物を、Ｈ２ＳＯ４０．２８mLとＴＨＦ／水（４：１）４mLの混合物に加えた。混合物を１．５時間還流した。飽和含水炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（溶出液Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物８mg（８％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０７】
実施例２（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化３７】
2014505091.tif 000055
【０２０８】
実施例６Ａ０．１９０ｇを、ＤＭＥ３ｍＬ及びＢｕｒｇｅｓｓ試薬０．２７３ｇ（１．１４mmol）と混合した。反応混合物を１３０℃まで１時間電子レンジにて加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出液Ａ：水＋０．１３％  ＴＦＡ，溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物７０mg（５５％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０９】
以下の実施例を、実施例２の調製と同様に、対応するアミドを出発材料として用いて合成した。
【０２１０】
【表１１】
2014505091.tif 000056
2014505091.tif 000057
【０２１１】
実施例９（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化３８】
2014505091.tif 000058
【０２１２】
上述のとおり実施例３Ａ０．４２６mmolから出発して合成した実施例５Ａの溶液に、ＥｔＯＨ２mL中のチオアセトアミド０．０６２ｇ（０．８３２mmol）を滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（溶出液Ａ：水＋０．１３％  ＴＦＡ，溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。表題化合物６２mgを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１３】
以下の実施例を、実施例９の調製と同様に、対応する出発材料を用いて合成した。
【０２１４】
【表１２】
2014505091.tif 000059
【０２１５】
実施例１３（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化３９】
2014505091.tif 000060
【０２１６】
実施例１２Ａ１００mg（０．２１５mmol）を、１，１，３，３−テトラメトキシプロパン１．００mL（６．０７mmol）と混合した。反応混合物を、１７５℃まで１時間、電子レンジを用いて加熱した。反応混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ及びトリエチルアミン１滴で処理した。溶媒を減圧下で取り除いた。混合物を、分取ＨＰＬＣ（溶出液Ａ：水＋０．１３％  ＴＦＡ，溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物４５mg（５４％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１７】
表題化合物のエナンチオマーを、キラル固定相を用いたＨＰＬＣにより分離した。
【０２１８】
エナンチオ分離方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＩＣ，５．０μm，２５０mm×１０mm；方法：溶出液ＣＯ２／３０％  ＭｅＯＨ／０．２％  ＤＥＡ（均一）；流速：１０mL／分，温度：４０℃；圧力：１００bar；ＵＶ検出：２１０nm
【０２１９】
【表１３】
2014505091.tif 000061
【０２２０】
以下の実施例を、実施例１３の調製と同様に、対応するジアルデヒドジアセタールを出発材料として用いて合成した。
【０２２１】
【表１４】
2014505091.tif 000062
【０２２２】
実施例１７（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化４０】
2014505091.tif 000063
【０２２３】
実施例４Ａ１７６mg（０．４３１mmol）を、ＴＨＦ３mL及びローソン試薬１２２mg（０．３０２mmol）と室温で混合した。次に、混合物を６時間６０℃で撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＤＣＭで希釈した。混合物を、塩基性アルミナにて濾過し、ＤＣＭ及びＥｔＯＨで溶出した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（溶出液Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物４５mg（２６％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２４】
表題化合物のエナンチオマーを、キラル固定相を用いたＨＰＬＣにより分離した。
【０２２５】
エナンチオ分離方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤＨ，５．０μm，２５０mm×１０mm；方法：溶出液ＣＯ２／３０％  ＭｅＯＨ／０．２％  ＤＥＡ（均一）；流速：１０mL／分，温度：４０℃；圧力：１００bar；ＵＶ検出：２１０nm
【０２２６】
【表１５】
2014505091.tif 000064
【０２２７】
実施例１９の単結晶を、再結晶化により、酢酸エチルから調製し、Ｘ−線結晶分析の対象とした。データにより、実施例１９の絶対配置が（Ｒ，Ｒ）であると決定することが可能である。
【０２２８】
実験：データ収集及び単純化：ＡＦＣ１１Ｋゴニオメーター上に取り付けられたＳａｔｕｒｎ  ９４４  ＣＣＤ上で収集したデータ，放射線：ＲＵ２００回転陽極及びＲＩＧＡＫＵ  ＶＡＲＩＭＡＸ光学からＣｕ  Ｋα，温度：１００Ｋ．
【０２２９】
データ収集統計の概要
空間群                          Ｐ２１
単位細胞ディメンション          ８．５６０（２）６．８４４（１）１５．６０３（３）９０．００  ９８．８２（３）９０．００
分解範囲                        １５．４２〜０．８５（０．８８〜０．８５）
反射の総数                      １０８５７
固有反射の総数                  １５８８
平均冗長性                      ６．８４    （２．４６）
％完全性                        ９５．７    （７９．１）
Ｒマージ                        ０．０６４  （０．１１８）
アウトプット＜Ｉ／ｓｉｇＩ＞    ２７．７    （７．９）
（）内の値は、最終分解シェルについてである。
精密化統計：
Ｐ２１における実施例１９についての最終構造因子計算
ｌ．ｓ．パラメーターの総数＝２５５
ＧｏｏＦ＝Ｓ＝１．１５４
重量＝１／［ｓｉｇｍａ＾２（Ｆｏ＾２）＋（０．０４２１＊Ｐ）＾２＋０．３８＊Ｐ］（ここで、Ｐ＝（Ｍａｘ（Ｆｏ＾２，０）＋２＊Ｆｃ＾２）／３）
Ｒ１＝２２０７について０．０６９５  Ｆｏ＞４ｓｉｇ（Ｆｏ）及び全２３３４データについて０．０８２９，ｗＲ２＝０．１６４６，
Ｆｌａｃｋ  ｘパラメーター＝０．０９（３）．
【０２３０】
実施例２０（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化４１】
2014505091.tif 000065
【０２３１】
実施例１０Ａ０．０６０ｇを、無水ジオキサン４mL及びローソン試薬０．０７４ｇ（０．１８０mmol）と混合した。反応混合物を、１２０℃まで１時間、電子レンジにて加熱した。混合物を塩基性アルミナにて濾過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで溶出した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（溶出液Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物２２mgをＴＦＡとの塩として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３２】
実施例２１（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化４２】
2014505091.tif 000066
【０２３３】
実施例８Ｅ０．１９０ｇ（０．５１９mmol）を、トリエトキシメタン１．３８mL（８．３１mmol）と混合した。混合物を１．５時間１５０℃で撹拌した。反応混合物をそのまま室温まで冷却させ、分取ＨＰＬＣ（溶出液Ａ：水＋０．１３％  ＴＦＡ、溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物９０mg（４６％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３４】
実施例２２（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化４３】
2014505091.tif 000067
【０２３５】
ＣｕＣｌ２１３mg（０．１０mmol）、tert−ブチル−亜硝酸塩２６mL（０．２２mmol）を、ＡＣＮと混合した。ＡＣＮ中実施例１２  ２２mg（０．０５mmol）の混合物を、０℃で注意深く加えた。混合物を１時間２５℃で撹拌した。さらに、ＣｕＣｌ２９mg（０．０７mmol）及びtert−ブチル−亜硝酸塩１３mL（０．１１mmol）を加え、さらに２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をＤＣＭにとり、ＨＣｌ及び水で抽出した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（溶出液Ａ：水＋０．１３％  ＴＦＡ、溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製し、生成物２．１mg（９％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（方法３）：Ｒｔ＝１．４６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２６／４２８（Ｃｌ）（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３６】
実施例２３（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化４４】
2014505091.tif 000068
【０２３７】
実施例１２ｂ１８０mg（０．２６mmol，含有量５０％，ＨＰＬＣ−ＭＳにより推定）を、１，１，３，３−テトラメトキシプロパン１．００mL（６．０７mmol）と混合した。反応混合物を、１７５℃まで１時間、電子レンジを用いて加熱した。反応混合物をＤＣＭで処理し、水で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ８０／２０〜ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ９６／４）により、次に、第２のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ  １００％〜ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９６／４）を用いて精製し、表題化合物をベージュ色の固形物（０．０３４ｇ）として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１Ｅｈ）：Ｒｔ＝６．５７分
ＭＳ（ＡＰＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３８】
表題化合物のエナンチオマーを、キラル固定相を用いたＨＰＬＣにより分離した。
【０２３９】
エナンチオ分離方法：
半分取条件：
ＨＰＬＣ半分取システム：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ，２５０mm×２０mm，５．０μｍ；溶出：ヘキサン／ＥｔＯＨ８０：２０；流速：１５mL/分，温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４nm 
【０２４０】
【表１６】
2014505091.tif 000069
【０２４１】
分析条件
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；方法６；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ，２５０mm×４．６mm，５．０μｍ；溶出：ヘキサン／ＥｔＯＨ８０：２０；流速：１mL/分，温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４nm
【０２４２】
実施例２６（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化４５】
2014505091.tif 000070
【０２４３】
実施例１２Ｃ１４０mg（含有量８４％，０．３３mmol）を、１，１，３，３−テトラメトキシプロパン１．４mL及びＮＭＰ１．４mLと混合した。反応混合物を１７５℃まで１時間、電子レンジを用いて加熱した。次に、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ上に充填した。アンモニア分画を回収し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０〜１００％）により精製し、表題化合物を白色固形物（３０mg）として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１Ｅｈ）：Ｒｔ＝６．７２分
ＭＳ（ＡＰＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４４】
表題化合物のエナンチオマーを、キラル固定相を用いたＨＰＬＣにより分離した。
【０２４５】
エナンチオ分離方法：
半分取条件：
ＨＰＬＣ半分取システム：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ，２５０mm×２０mm，５．０μｍ；溶出：ヘキサン／ＥｔＯＨ８０：２０；流速：１５mL/分，温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０nm
【０２４６】
【表１７】
2014505091.tif 000071
【０２４７】
分析条件
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；方法６；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ，２５０mm×４．６mm，５．０μm；溶出：ヘキサン／ＥｔＯＨ８０：２０；流速：１mL/分，温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４nm
【０２４８】
実施例２９（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化４６】
2014505091.tif 000072
【０２４９】
乾燥ＥｔＯＨ（１．５mL）中５−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（ＰＣＴ特許出願、国際公開公報第２０１０／０２６２１４号を参照）０．１３２ｇ（０．６３mmol）の懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）０．０６６ｇ（１．６６mmol）を、室温、窒素下で加えた。１０分後、実施例１３Ａ  ０．１８１mg（０．９４５mmol）を加え、反応混合物を、１４０℃まで４０分間、電子レンジ（パワー１００Ｗ）にて加熱した。次に、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水を加えて、有機体を分離し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。有機体を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＩＰＡ  ９８：２）により精製し、表題化合物を白色固形物として得た（５４mg，３２％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１Ｅｈ）：Ｒｔ＝８．０１分
ＭＳ（ＡＰＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５０】
表題化合物のエナンチオマーを、キラル固定相を用いたＨＰＬＣにより分離した。
【０２５１】
エナンチオ分離方法：
半分取条件：
ＨＰＬＣ半分取システム：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ，２５０mm×２０mm，５．０μm；溶出：ヘキサン／ＥｔＯＨ８５：１５；流速：１５mL/分，温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４nm
【０２５２】
【表１８】
2014505091.tif 000073
【０２５３】
分析条件
ＨＰＬＣ  装置タイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；方法６．１；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ，２５０nm×４．６nm，５．０μm；溶出：ヘキサン／ＥｔＯＨ８５：１５；流速：１mL/分，温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４nm
【０２５４】
実施例３２（ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物）
【化４７】
2014505091.tif 000074
【０２５５】
乾燥ＥｔＯＨ（１．５mL）中５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（ＰＣＴ特許出願、国際公開公報第Ｏ２０１０／０２６２１４号を参照）０．１３５ｇ（０．５５３mmol）懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）０．０６６ｇ（１．６６mmol）を、室温にて窒素下で加えた。１０分後、実施例１３Ａ０．１６１mg（０．８３７mmol）を加え、反応混合物を１４０℃まで４０分間、電子レンジ（パワー１００Ｗ）にて加熱した。次に、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水を加え、有機体を分離し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。有機体を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥＡ５０：５０〜１０：９０）により精製し、表題化合物を白色固形物（５４mg，２５％）として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１Ｅｈ）：Ｒｔ＝９．６３分
ＭＳ（ＡＰＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５６】
表題化合物のエナンチオマーを、キラル固定相を用いたＨＰＬＣにより分離した。
【０２５７】
エナンチオ分離方法：
半分取条件：
ＨＰＬＣ半分取システム：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，２５０mm×２０mm，５．０μm；溶出：ヘキサン／イソプロパノール  ８０：２０；流速：１０mL/分，温度：２５℃；ＵＶ検出：２６０nm
【０２５８】
【表１９】
2014505091.tif 000075
【０２５９】
分析条件
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；方法７；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ，２５０mm×４．６mm，５．０μm；溶出：ヘキサン／イソプロパノール８０：２０；流速：１mL/分，温度：２５℃；ＵＶ検出：２６０nm．
【国際調査報告】
2014505091.tif 000084
2014505091.tif 000085
2014505091.tif 000086