(57)【要約】  ＦＯＸＯ転写因子タンパク質の三環式化学調節物質が開示される。本化合物は、腫瘍、加齢発症タンパク質毒性、ストレス誘発性のうつ病、炎症、及びにきびの治療に有効である。本化合物は、以下のフェノチアジン、ジベンゾアゼピン、アヌレン及び類似の属である。
2014524441.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014524441.tif 000161
{式中、
Ｘは、−Ｓ−、−（ＣＨ２−ＣＨ２）−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され；
Ｙは、
【化２】
2014524441.tif 000162
からなる群から選択され、
Ａは、Ｙでスピロ環として結合された、３〜６員環の脂肪族炭素環又は複素環であり、そして、Ａは、ＯＨ、Ｆ、シアノ基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択される置換基１個又は２個で、さらに置換されていてもよく;
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、及び−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ５は、−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｐ−Ｑｑ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ―ｐ−Ｚ、又は
【化３】
2014524441.tif 000163
であり；
Ｒ５ａは、＝ＣＲ１４（ＣＲ１５Ｒ１６）ｐ−Ｑｑ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ―ｐ−Ｚであり；
Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ１４−、及び
【化４】
2014524441.tif 000164
から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群から選択され
Ｒ１４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ、それらが記載されているそれぞれの箇所において、独立して、Ｈ、ＯＨ、シアノ基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択されるか、又は、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６のうちの２つが一緒になって、３〜７員の炭素環若しくは複素環を形成でき、前記３〜７員の炭素環若しくは複素環は、ＯＨ、Ｆ、シアノ基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択される置換基１個又は２個で、さらに置換されていてもよく；
ｍは、１〜３の整数であり；
ｎは、２〜４の整数であり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｑは、０又は１であり；
ｔは、０、１又は２であり；
ｕは、０、１又は２であり、但し、Ｙが、
【化５】
2014524441.tif 000165
の場合には、ｕは２であり；
ｖは、１、２又は３であるものとし、そして、ｑが０であり、そして、それらが記載されている全ての箇所において、Ｒ１５及びＲ１６の全てがＨであるという場合は、ｎは４ではないものとし；
Ｚは、ＮＨＳＯ２Ｒ１７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、置換又は非置換の環状カルバマート、置換又は非置換の環状尿素、環状イミド、シアノグアニジンからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、置換又は非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び置換又は非置換の（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基から選択され；そして
Ｒ１７は、フェニル基及び単環式ヘテロアリール基から選択され、前記フェニル基及び単環式ヘテロアリール基は、場合により、ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アシルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択される置換基１個又は２個で、さらに置換されていることがある}
で表される化合物であって、但し、式
【化６】
2014524441.tif 000166
で表される化合物を含まないものとする、前記化合物。
【請求項２】
Ｚが、ＮＨＳＯ２Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、及びＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、ＮＨＳＯ２Ｒ１７である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化７】
2014524441.tif 000167
（式中、Ａｒは、置換若しくは非置換のフェニル基、チエニル基、フラニル基、又はピロリル基である）
で表される化合物。
【請求項５】
ｐ及びｑがともに０であり、Ｒ１５がＨであり、そして、Ｒ１６がＨ又はＯＨから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＡ）又は（ＩＡ’）：
【化８】
2014524441.tif 000168
（式中、Ｒ１及びＲ３は、独立して、Ｈ及びハロゲンからなる群から選択され；そして、Ｒ２及びＲ４はＨである）
で表される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化９】
2014524441.tif 000169
（式中、Ａｒは、置換若しくは非置換のフェニル基、チエニル基、フラニル基、又はピロリル基であり、そして、点線は、場合により存在する二重結合を示す）
で表される、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
ｐ及びｑがともに０であり、Ｒ１５がＨであり、そして、Ｒ１６がＨ又はＯＨから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
（ＩＤ）又は（ＩＤ’）：
【化１０】
2014524441.tif 000170
式中、Ｒ１及びＲ３は、独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；そして、Ｒ２及びＲ４はＨである）
で表される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、及びアセチルアミノ基から選択される置換基１個又は２個で場合により置換されていることのある、フェニル基又はチエニル基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
２つのＲ１５又はＲ１６が、一緒になって、３〜７員の炭素環又は複素環Ｂを形成し、前記３〜７員の炭素環又は複素環Ｂは、ＯＨ、Ｆ、シアノ基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択される置換基１個又は２個で、さらに置換されていてもよい、式：
【化１１】
2014524441.tif 000171
（式中、ｔは０、１又は２であり；そして、Ａｒは置換若しくは非置換のフェニル基、チエニル基、フラニル基、又はピロリル基である）
で表される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
（ａ）Ｂが、五員環である式：
【化１２】
2014524441.tif 000172
（式中、Ｗ１及びＷ２はともに−ＣＨ２−であるか、；又は、Ｗ１及びＷ２のうちの一方は−Ｏ−であり、そしてもう一方は−ＣＨ２−であるか；又は、Ｗ１及びＷ２のうちの一方は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、そしてもう一方は−ＣＨ２−である）
であるか、あるいは、
（ｂ）Ｂが、六員環である式：
【化１３】
2014524441.tif 000173
（式中、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の全ては−ＣＨ２−であるか、；又は、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の１つは−Ｏ−であり、そして残りの２つは−ＣＨ２−であるか；又は、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の１つは−ＣＨ（ＯＨ）−であり、そして残りの２つは−ＣＨ２−である）
で表される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
２つのＲ１５又はＲ１６が、一緒になって、３〜７員の炭素環又は複素環Ｂを形成し、前記３〜７員の炭素環又は複素環Ｂは、ＯＨ、Ｆ、シアノ基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択される置換基１個又は２個で、さらに置換されていてもよい、式：
【化１４】
2014524441.tif 000174
（式中、ｔは０、１又は２であり；そして、Ａｒは置換又は非置換のフェニル基、チエニル基、フラニル基、又はピロリル基である）
で表される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
（ａ）Ｂが、五員環である式：
【化１５】
2014524441.tif 000175
（式中、Ｗ１及びＷ２はともに−ＣＨ２−であるか、；又は、Ｗ１及びＷ２のうちの一方は−Ｏ−であり、そしてもう一方は−ＣＨ２−であるか；又は、Ｗ１及びＷ２のうちの一方は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、そしてもう一方は−ＣＨ２−である）
あるいは、
（ｂ）Ｂが、六員環である式：
【化１６】
2014524441.tif 000176
（式中、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の全ては−ＣＨ２−であるか、；又は、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の１つは−Ｏ−であり、そして残りの２つは−ＣＨ２−であるか；又は、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の１つは−ＣＨ（ＯＨ）−であり、そして残りの２つは−ＣＨ２−である）
で表される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化１７】
2014524441.tif 000177
（式中、Ａｒは、置換若しくは非置換のフェニル基、チエニル基、フラニル基、又はピロリル基であり、そして、点線は、場合により存在する二重結合を示す）
で表される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１６】
２つのＲ１５又はＲ１６が、一緒になって、３〜７員の炭素環又は複素環Ｂを形成し、前記３〜７員の炭素環又は複素環Ｂは、ＯＨ、Ｆ、シアノ基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択される置換基１個又は２個で、さらに置換されていてもよい、式：
【化１８】
2014524441.tif 000178
で表される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
（ａ）Ｂが、五員環である式：
【化１９】
2014524441.tif 000179
（式中、Ｗ１及びＷ２はともに−ＣＨ２−であるか、；又は、Ｗ１及びＷ２のうちの一方は−Ｏ−であり、そしてもう一方は−ＣＨ２−であるか；又は、Ｗ１及びＷ２のうちの一方は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、そしてもう一方は−ＣＨ２−である）
あるいは、
（ｂ）Ｂが、六員環である式：
【化２０】
2014524441.tif 000180
（式中、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の全ては−ＣＨ２−であるか、；又は、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の１つは−Ｏ−であり、そして残りの２つは−ＣＨ２−であるか；又は、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の１つは−ＣＨ（ＯＨ）−であり、そして残りの２つは−ＣＨ２−である）
で表される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１４及び１つのＲ１５が、一緒になって、３〜７員の炭素環又は複素環Ｂを形成し、前記３〜７員の炭素環又は複素環Ｂは、ＯＨ、Ｆ、シアノ基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択される置換基１個又は２個で、さらに置換されていてもよい、式：
【化２１】
2014524441.tif 000181
（式中、ｔは０、１又は２であり；そして、Ａｒは置換若しくは非置換のフェニル基、チエニル基、フラニル基、又はピロリル基である）
で表される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１９】
（ａ）Ｂが、五員環である式：
【化２２】
2014524441.tif 000182
（式中、Ｗ１及びＷ２はともに−ＣＨ２−であるか、；又は、Ｗ１及びＷ２のうちの一方は−Ｏ−であり、そしてもう一方は−ＣＨ２−であるか；又は、Ｗ１及びＷ２のうちの一方は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、そしてもう一方は−ＣＨ２−である）
あるいは、
（ｂ）Ｂが、六員環である式：
【化２３】
2014524441.tif 000183
（式中、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の全ては−ＣＨ２−であるか、；又は、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の１つは−Ｏ−であり、そして残りの２つは−ＣＨ２−であるか；又は、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の１つは−ＣＨ（ＯＨ）−であり、そして残りの２つは−ＣＨ２−である）
で表される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式：
【化２４】
2014524441.tif 000184
（式中、Ａｒは、置換若しくは非置換のフェニル基、チエニル基、フラニル基、又はピロリル基であり、そして、点線は、場合により存在する二重結合を示す）
で表される、請求項３に記載の化合物。
【請求項２１】
（ａ）Ａが、五員環である式：
【化２５】
2014524441.tif 000185
あるいは、
（ｂ）Ａが、六員環である式：
【化２６】
2014524441.tif 000186
で表される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
（ａ）Ａが、テトラヒドロフランである式：
【化２７】
2014524441.tif 000187
あるいは、
（ｂ）Ａが、テトラヒドロフランである式：
【化２８】
2014524441.tif 000188
で表される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
式：
【化２９】
2014524441.tif 000189
で表される、請求項３に記載の化合物。
【請求項２４】
ｔが０である、請求項１〜３、１１〜１４、１８、１９又は２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａｒが、メチル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メチルスルホニル基、トリフルオロメトキシ基、及びアセチルアミノ基から選択される置換基１個又は２個で場合により置換されていることのある、フェニル基又はチエニル基である、請求項４〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
置換基１個又は２個が、Ａｒとスルホンアミドとの結合点と近接しない箇所に位置している、請求項２５に記載の化合物
【請求項２７】
式中のＡｒが、メチル基、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基から選択される置換基１つ又は２つで、３、４又は５位において場合により置換されていることのあるフェニル基であり；
Ｒ１及びＲ３が、独立して、Ｈ及びハロゲンからなる群から選択され；及び
Ｒ２及びＲ４がＨである、
請求項７〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項２９】
式（ＩＢ）：
【化３０】
2014524441.tif 000190
（式中、Ｒ２及びＲ４は、Ｈであり；
Ｒ１０は、ＯＲ１１及びＮＨＲ１１から選択され；並びに
Ｒ１１は、置換又は非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、置換又は非置換の（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、及び置換又は非置換の（Ｃ５−Ｃ１４）アリール基から選択される）
で表される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
式（ＩＣ）：
【化３１】
2014524441.tif 000191
（式中、Ｒ２及びＲ４は、Ｈであり；
Ｒ１０は、ＯＲ１１及びＮＨＲ１１から選択され；
Ｒ１１は、置換又は非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、置換又は非置換の（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、及び置換又は非置換の（Ｃ５−Ｃ１４）アリール基から選択される）
で表される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１〜２３又は２８〜３２のいずれか一項に記載の化合物の、医薬分野における使用。
【請求項３４】
（ａ）腫瘍
（ｂ）糖尿病
（ｃ）自己免疫疾患
（ｄ）加齢発症タンパク質毒性疾患
（ｅ）気分障害
（ｆ）尋常性座瘡
（ｇ）固形臓器移植拒絶；
（ｈ）移植片対宿主病；及び
（ｉ）心臓肥大
から選択される疾患治療用の、請求項１〜２３又は２８〜３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
腫瘍が、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、肝細胞癌、神経膠腫、白血病、リンパ腫、結腸直腸癌、及び肉腫からなる群から選択される、請求項１〜２３又は２８〜３２のいずれか一項に記載の化合物の腫瘍治療用の使用
【請求項３６】
方法が、腫瘍化学療法剤１個以上を投与することを含む、請求項３の使用。
【請求項３７】
腫瘍化学療法剤１個以上がＥＧＦＲ阻害剤である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
腫瘍化学療法剤１個以上がエルロチニブ又はゲフィチニブである、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
腫瘍の治療において、患者における１つ以上の化学療法剤に対する感受性回復用の、請求項１〜２３又は２８〜３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症疾患からなる群から選択される、加齢発症タンパク質毒性疾患治療用の、請求項３４に記載の使用。
【請求項４１】
移植片対宿主病治療用の、請求項３４に記載の使用。
【請求項４２】
疾患が炎症性腸疾患である、自己免疫疾患治療用の請求項３４に記載の使用。
【請求項４３】
薬学的に許容可能な担体、及び請求項１〜２３又は２８〜３２のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願に関する相互参照】
【０００１】
本出願は、米国仮出願第６１／５２３８９７号（２０１１年８月１６日出願）の優先権を主張する。前記出願の全開示は参照することにより本明細書に組み込まれる。
《発明の分野》
【０００２】
本発明は、腫瘍、加齢発症タンパク質毒性、ストレス誘発性のうつ病、炎症、及びにきびを治療するためのＦＯＸＯ転写因子タンパク質の三環式化学調節物質の使用に関する。
《発明の背景》
【０００３】
ＦＯＸＯ（フォークヘッド転写因子、クラスＯ）タンパク質は、生理的、代謝的、及び発達上の経路の様々な制御に関与する転写因子の一群である。それらは、インスリン及び増殖因子シグナルを含む、多くのシグナル伝達経路の下流エフェクターであり、それらはまた、酸化的ストレス及び栄養欠乏によって調節される。ＦＯＸＯの活動によって影響を受ける細胞プロセスには、細胞周期の制御、分化、増殖、及びアポトーシスが含まれる。ＦＯＸＯ媒介プロセスの異常は、腫瘍形成、炎症、糖尿病、及び神経変性状態などを含む、多くの病状に関与している。ＦＯＸＯ転写因子の活性は、それらの細胞内局在、特に細胞質から核への局在化、及びそれらのその後の転写活性化によって、部分的に制御されている。
【０００４】
ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３ａ、ＦＯＸＯ４、及びＦＯＸＯ６と命名されたＦＯＸＯタンパク質４個がヒトの細胞に存在し、それらの活性は、安定性（タンパク質分解切断）、細胞内局在、及び転写活性化を含む、様々なメカニズムによって制御されている。ファミリーメンバーの最初の３つの活性、特にＦＯＸＯ１では、その標的遺伝子の転写活性化によって直接的に、又は他の核転写因子との相互作用により間接的に、のどちらかによりその作用を発揮する、核ＦＯＸＯ１の細胞質核間における移行により、制御される。
【０００５】
本明細書に記載される化合物は、三環式骨格を基礎としており、抗増殖効果を示し、そして腫瘍治療における単剤療法として有用である。さらに、それらは、抵抗性が発生した化学療法に対する感受性を回復させるために、他の薬剤と組み合わせて使用することができる。
《発明の概要》
【０００６】
三環式の属は、現在では、ＦＯＸＯ１転写因子の核移行を誘導することが見出された。本明細書に記載される化合物はまた、抗増殖効果を保持するが、有意にドーパミン結合が減少し、従って、ＣＮＳ及びＣＶの副作用を媒介した、低下したＧＰＣＲを有する可能性がある。これらの薬剤は、腫瘍治療における単剤療法を含む、様々な疾患の治療に有用であり、又は抵抗性が発生した化学療法に対する感受性を回復するために、他の薬剤と組み合わせて使用される。
【０００７】
第一の態様においては、発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2014524441.tif 000003
{式中、
Ｘは、−Ｓ−、−（ＣＨ２−ＣＨ２）−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され；
Ｙは、
【化２】
2014524441.tif 000004
からなる群から選択され、
Ａは、Ｙでスピロ環として結合された、３〜６員環の脂肪族炭素環又は複素環であり、そして、Ａは、ＯＨ、Ｆ、シアノ基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択される置換基１個又は２個で、さらに置換されていてもよく;
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、及び−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ５は、−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｐ−Ｑｑ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ―ｐ−Ｚ、又は
【化３】
2014524441.tif 000005
であり；
Ｒ５ａは、＝ＣＲ１４（ＣＲ１５Ｒ１６）ｐ−Ｑｑ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ―ｐ−Ｚであり；
Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ１４−、及び
【化４】
2014524441.tif 000006
から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群から選択され
Ｒ１４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ、それらが記載されているそれぞれの箇所において、独立して、Ｈ、ＯＨ、シアノ基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択されるか、又は、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６のうちの２つが一緒になって、３〜７員の炭素環若しくは複素環を形成し、前記３〜７員の炭素環若しくは複素環は、ＯＨ、Ｆ、シアノ基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択される置換基１個又は２個で、さらに置換されていてもよく；
ｍは、１〜３の整数であり；
ｎは、２〜４の整数であり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｑは、０又は１であり；
ｔは、０、１又は２であり；
ｕは、０、１又は２であり、但し、Ｙが
【化５】
2014524441.tif 000007
の場合は、ｕは２であり；
ｖは、１、２又は３であるものとし、そして、ｑが０であり、そして、それらが記載されている全ての箇所において、Ｒ１５及びＲ１６の全てがＨであるという場合は、ｎは４ではないものとし；
Ｚは、ＮＨＳＯ２Ｒ１７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、置換又は非置換の環状カルバマート、置換又は非置換の環状尿素、環状イミド、シアノグアニジンからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、置換又は非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び置換又は非置換の（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基から選択され；そして
Ｒ１７は、フェニル基及び単環式ヘテロアリール基から選択され、前記フェニル基及び単環式ヘテロアリール基は、場合により、ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アシルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択される置換基１個又は２個で、さらに置換されているものとする}
で表される化合物に関する。
【０００８】
第二の態様においては、発明は、上記化合物の、特に（ａ）腫瘍；（ｂ）糖尿病；（ｃ）自己免疫疾患（autoimmune disease）；（ｄ）加齢発症タンパク質毒性疾患（age onset proteotoxic disease）；（ｅ）気分障害；（ｆ）尋常性座瘡；（ｇ）固形臓器移植拒絶；（ｈ）移植片対宿主病；（ｉ）心臓肥大から選択される、病気の治療用医薬分野における方法及び使用に関する。
【０００９】
第三の態様においては、発明は、上記化合物を含む医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【００１０】
置換基は、一般的に導入されたときに定義されており、明細書全体を通して、すべての独立請求項にその定義を保持している。
【００１１】
組成物の態様では、本発明は、上述したように、式（Ｉ）：
【化６】
2014524441.tif 000008
に関する。式（Ｉ）の亜属は以下：
【化７】
2014524441.tif 000009
を含んでいる。式中の点線は、場合により存在する二重結合を示す。
【００１２】
いくつかの亜属においては、Ｚは、−ＮＨＳＯ２Ｒ１７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択される。
【００１３】
式中Ｚが、−ＮＨＳＯ２Ｒ１７である亜属においては、いくつかは、式：
【化８】
2014524441.tif 000010
（式中、Ａｒは、置換若しくは非置換のフェニル基、チエニル基、フラニル基、又はピロリル基である）
の化合物である。そして、とりわけ、それらは式（ＩＡ）又は（ＩＡ’）：
【化９】
2014524441.tif 000011
であることができる。式（ＩＡ）及び（ＩＡ’）中、Ｒ１及びＲ３は、独立して、Ｈ及びハロゲンから選択されることができ；そして、Ｒ２及びＲ４はＨである。
【００１４】
亜属において、式中Ｚが、−ＮＨＳＯ２Ｒ１７である他の化合物は、式：
【化１０】
2014524441.tif 000012
（式中、Ａｒは、置換若しくは非置換のフェニル基、チエニル基、フラニル基、又はピロリル基であり、そして、Ｂは、３〜７員環の炭素環又は複素環である。環Ｂは、ＯＨ、Ｆ、シアノ基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択される置換基１個又は２個で、さらに置換されていてもよい）
である。
【００１５】
前述の亜属のさらに下位の亜属は：
【化１１】
2014524441.tif 000013
である。
【００１６】
Ａ及びＢ環の特定の実施態様は、例えば：
【化１２】
2014524441.tif 000014
2014524441.tif 000015
であり、これらの式中、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、及び−ＣＨ（ＯＨ）−の中から選択される。
【００１７】
或る実施態様では、ｔは０である。或る実施態様では、Ａｒは、メチル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メチルスルホニル基、トリフルオロメトキシ基、及びアセチルアミノ基から選択される置換基１個又は２個で場合により置換されていることのある、フェニル基又はチエニル基である。本発明の化合物においては、Ａｒは、単環式アリール及びヘテロアリールに限定される。なぜならば、試験された二環式実施例においては、ほとんど又は全く活性が観察されなかったからである。これらの実施態様の中のいくつかにおいては、置換基１個又は２個は、Ａｒがスルホンアミドとの結合点と近接しない箇所に位置している。例えば、Ａｒがチオニル基である場合、３−クロロ−２−チエニルは、結合点と近接したハロゲン置換基を有するが、４−クロロ−２−チエニルは有しない。或る実施態様では、Ａｒは、メチル基、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基から選択される置換基１つ又は２つで、３、４又は５位において場合により置換されていることのあるフェニル基である。その式中、Ｒ５が−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｐ−Ｑｑ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−ｐ−Ｚであり、そして、本明細書を通じて、ｐ及びｑが０である態様では、Ｒ１５及びＲ１６はＨであり、ｎは２又は３であることができる。
【００１８】
その式中、Ｚが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択される亜属においては、いくつかの化合物は式：
【化１３】
2014524441.tif 000016
であり、式中、Ｒ１０は、ＯＲ１１及びＮＨＲ１１から選択され、そして、Ｒ１１は、置換又は非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、置換又は非置換の（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、及び置換又は非置換の（Ｃ５−Ｃ１４）アリール基からなる群から選択される。或る実施態様では、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である。
【００１９】
多くの実施態様では、Ｒ１及びＲ３は、独立して、Ｈ及びハロゲンからなる群から選択され、そして、Ｒ２及びＲ４は、Ｈである。
【００２０】
上記の属の全てのメンバーは、実用性予測のスクリーニングにおいて、生物学的活性を示す。しかしながら、特定の種は、出願人に対して特許性がないことが、文献の予備調査から明らかになる。従って、例えば、式：
【化１４】
2014524441.tif 000017
である。これらは発明の概念の一部であるが、特許請求の範囲の化合物から除外されている。本明細書において、除外された属の特定のメンバーを使用する方法が、本件発明者に対して特許性を有すること、又は、本明細書において、特許性を有する属で除外されていない追加の種や亜属が、本件発明者に対して特許可能でないことが、審査の結果、見出されるかもしれない。この場合において、その結果生じた出願人の特許請求の範囲からの種や亜属の除外は、特許審査手続の人為的結果であり、公共の所有物でない属の全てのメンバーを包含するという、本件発明者の発明に対する概念や記載を反映したものと見なされるべきではない。
【００２１】
本明細書で用いている「化合物」の記載は、明示的にさらに限定しない限りは、その化合物の塩を含むことを意味することを、当業者は理解するであろう。従って、例えば、「式
【化１５】
2014524441.tif 000018
で表される化合物」との記載は、上に示したように、式中、Ｒ４はＮＨ２であり、Ｒ４は、ＮＨ３＋Ｘ−（Ｘは任意の対イオン）である塩を含むであろう。特定の実施態様では、用語「式（Ｉ）で表される化合物」は、化合物又はその化合物の薬学的に許容可能な塩を意味する。特に記載又は記述のない限り、本明細書において記述された構造は、例えば、それぞれの不斉中心がＲＳの立体配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、（Ｚ）及び（Ｅ）構造異性体などの、全ての光学異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びシス−トランス異性体）を含むことを意味する。従って、単一の立体異性体及び鏡像異性体、ジアステレオマー、並びに本発明の化合物のシス−トランス異性体（又は立体配置）混合物は、本発明の範囲内である。本明細書中に現れる任意の炭素−炭素二重結合の形態は便宜のためだけに選択されており、特定の形態を示そうとするものではなく；従って、本明細書中で任意にトランスとして表された炭素−炭素二重結合はシス、トランス、又は任意の割合のこれら２つの混合物であることができる。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。
【００２２】
また、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物もまた、本明細書で提供される。
【００２３】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む、薬学的に許容可能な非毒性の酸又は塩基から調整された塩を指す。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸から調製することができる。本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な酸付加塩は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフチレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、ポリガラクツロン、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。化合物が酸性の側鎖を含む場合は、本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から製造される金属塩、又はリジン、アルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカインから製造される有機塩を含むが、これらに限定されない。さらなる薬学的に許容可能な塩は、適切な場合、非毒性のアンモニウムカチオン及びカルボキシレート、スルホネート、及び１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基が結合したホスホネートアニオンをさらに含む。
【００２４】
式（Ｉ）で表される化合物が、未加工の化学物質として投与されることは可能であるが、医薬組成物としてそれらを提供することが好ましい。更なる実施態様においては、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な担体１個以上、及び場合によっては、他の治療成分１個以上を含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他成分と適合し、その受容者にとって有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。
【００２５】
製剤は、経口又は非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内及び関節内を含む）に適したもの、直腸又は局所（皮膚頬、舌下及び眼内を含む）投与に適したものを含む。最も適した投与経路は、受容者の状態及び疾患に依存してもよい。剤形は、便利なことに、単位剤形で提供され、薬学の分野についての当業者にとって周知な方法で調整される。全ての方法は、１以上の補助成分を構成する担体と、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（「活性成分」）とを混合する工程を含む。一般的には、活性成分を液体担体又は微粉個体担体と均一かつ十分に混合することにより剤形を製造し、次いで、必要であれば、望ましい剤形に形成する。
【００２６】
本発明の経口投与に適した剤形は、それぞれが活性成分の規定量を含むカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤のように分離した単位で、又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンとして提供することができ；粉末又は顆粒として提供でき；水性液体若しくは非水性液体中の液剤又は懸濁液として提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤又はペーストとしても提供することができる。
【００２７】
錠剤は、場合により、補助成分の１個以上とともに、圧縮又は成形によって調整することができる。圧縮錠は、場合により、結合剤、潤沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、表面活性剤若しくは分散剤と混合された流動型の粉剤又は顆粒剤を、適切な機械で圧縮することにより調整することができる。成形錠剤は、粉末化した化合物を不活性液体希釈剤で湿らせ、適切な機械において成形することにより調整することができる。錠剤は、場合により、その中の活性成分の放徐又は制御放出のために、コーティングし、又は割線を入れることができる。
【００２８】
非経口投与用製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び意図されたレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含むことができる水性及び非水性の滅菌注射剤、並びに、沈殿防止剤や増粘剤を含むことができる水性及び非水性の滅菌懸濁液を含むことができる。製剤は、単位用量又は複数回用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに入れてもよく、滅菌液体担体、例えば、生理食塩液、リン酸緩衝水溶液（ＰＢＳ）などを使用直前に加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製してもよい。
【００２９】
本発明の化合物は、放射性同位体で標識された形で存在することができるものと理解されたい。すなわち、本発明の化合物は、通常天然で見出される原子量若しくは原子番号と異なる原子量若しくは原子番号を含む原子を１個以上含むことができる。水素、炭素、リン、フッ素、及び塩素には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌがそれぞれ含まれる。これらの放射性同位体及び／又は他の原子の他の同位元素を含む化合物は、本発明の範囲内である。トリチウム、すなわち３Ｈ及び炭素−１４すなわち１４Ｃの放射性同位体を含む化合物は、それらの調整及び検出の容易さから、特に好ましい。１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、及び１８Ｆの同位体を含む化合物は、ポジトロン断層法に大変適している。本発明の式（Ｉ）で表される放射標識化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、当業者にとって周知の方法によって調製することができる。便利なことに、入手可能な放射標識された試薬を放射標識されていない試薬に代えて使用することで、そのような放射標識化合物は、開示された実施例及びスキームの手順を行うことにより、簡便に調整することができる。
【００３０】
本明細書により提供される前記化合物は、患者における腫瘍治療用に使用され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を、患者に対して治療有効量投与することを含んでいる。いくつかの実施態様では、腫瘍は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＦＯＸＯシグナル伝達経路の調節不全を特徴としている。例えば、腫瘍は、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、肝細胞癌、神経膠腫、白血病、リンパ腫、結腸直腸癌、及び肉腫からなる群から選択することができる。
【００３１】
いくつかの態様において、前記方法は腫瘍化学療法剤１個以上を投与することを、さらに含む。いくつかの実施態様では、腫瘍化学療法剤１個以上は、ＥＧＦＲ阻害剤である。例えば、化学療法剤は、エルロチニブ又はゲフィチニブであってもよい。
【００３２】
いくつかの態様では、腫瘍は、化学療法抵抗性の腫瘍である。いくつかの実施態様において、前記方法は、腫瘍化学療法剤１個以上を投与することを含む。いくつかの実施態様では、腫瘍化学療法剤１個以上は、ＥＧＦＲ阻害剤である。例えば、化学療法剤は、エルロチニブ又はゲフィチニブである。
【００３３】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩形態の化合物の投与により、化学療法剤１個以上に対する抵抗性が発達した患者において、患者における１つ以上の化学療法剤に対する感受性を回復することができる。
【００３４】
また、本明細書において、糖尿病を治療する方法が提供されており、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩形態を、患者に対して治療有効量投与することを含んでいる。
【００３５】
また、本明細書において、患者における自己免疫疾患を治療する方法が、さらに提供されており、前記方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を患者に投与することを含んでいる。自己免疫疾患は、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）であることができる。免疫応答は、恒常的に及び厳密に制御され、そして、自己寛容（すなわち、自己免疫の防止）及び良性共生腸内細菌叢を維持する上で一つの重要な細胞成分は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）である。Ｔｒｅｇ細胞は、多数の表現型に細分することができるが、最も一般的には、転写因子のＦｏｘｐ３を発現させるＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞である。Ｆｏｘｐ３はＦＯＸＯタンパク質、特にＦＯＸＯ１とＦＯＸＯ３の直接の転写標的である。このようにして、ナイーブＴ細胞におけるＦＯＸＯタンパク質の活性化は促進され、Ｔｒｅｇ細胞集団を維持するための分化が指示される。
【００３６】
急性免疫介在拒絶反応及び慢性免疫介在拒絶反応は、固形臓器移植成功に対する主要な障害となっている。Ｔｒｅｇ細胞の数及び／又は機能を増幅することによって、拒絶反応のこれらの形態は克服／防止することができると考えられている。同様に、様々な悪性及び非悪性症状を治療するために使用される同種造血細胞移植（アロ−ＨＣＴ）の一般的かつ病的な合併症は移植片対宿主病であり、移植片対宿主病患者においては、ドナーから移植された免疫細胞が、レシピエント中の複数の器官（皮膚、腸、及び肝臓が最も顕著である）を傷つける。増加する実験的及び臨床的データは、Ｔｒｅｇ細胞が、この疾患のプロセスを予防し、又は治療するために利用することができることを示している。
【００３７】
従って、本発明の化合物は、ＦＯＸＯタンパク質を活性化、及びＴ細胞からＴｒｅｇ細胞への分化誘導により、自己免疫疾患及び関連疾患の治療に有用である。化合物は直接被験者に治療的に投与されるか、あるいは、Ｔａｙｌｏｒらによる（Ｂｌｏｏｄ  ９９，３４９３−３４９９（２００２））に記載されているように、Ｔ細胞を被験者から採取し、そして、エクスビボにおいてＴｒｅｇ細胞に分化させることができる。本発明の化合物は、単独で、又はシクロスポリン、ＦＫ５０６若しくはラパマイシン及びその類似体などの従来の免疫抑制剤と組み合わせて使用することができる。さらに、本発明の化合物は、Ｆｏｘｐ３のアセチル化及び活性を維持することによって、Ｔｒｅｇ細胞機能を増強することが示されているヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）と同時に投与することができる。
【００３８】
本発明の実施態様は、Ｔｒｅｇ細胞機能欠損を特徴とする、自己免疫疾患の治療方法を含み、前記方法は、必要に応じてＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせて、式Ｉの化合物の治療的に有用な量を投与することを含んでいる。前記方法はまた、患者からナイーブＴ細胞を抽出すること、式（Ｉ）の化合物を処理することによりエクスビボにおいてＴ細胞をＴｒｅｇ細胞に分化させること、必要に応じてＨＤＡＣｉを追加すること、その後に、式（Ｉ）の化合物の投与よりも優先して、式（Ｉ）の化合物からＴｒｅｇ細胞を選択的に分離することによりＴｒｅｇ細胞を患者に投与することを含む。上述したように、そのように治療することができる自己免疫疾患は、式Ｉの化合物の治療的に有用な量を、ドナー細胞接種処理することにより、ＩＢＤ、固形臓器移植拒絶、及びアロＨＣＴにおけるＧＶＨＤを含む。
【００３９】
幾つかの実施態様では、前記化合物は、例えば、アジソン病、筋萎縮性側索硬化症、セリアック病、クローン病、糖尿病、好酸球性筋膜炎、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、自己免疫疾患グレーブス病、エリテマトーデス、ミラーフィッシャー症候群、乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎及び血管炎を治療するために、患者に投与することができる。
【００４０】
いくつかの実施態様においては、本明細書で提供される化合物は、過剰な又は無秩序な細胞増殖を伴う患者における疾患又は障害の治療方法に使用することができる。前記方法は前記式（Ｉ）の化合物の治療有効量を患者へ投与することを含む。本明細書において、ｐｉ３Ｋ−ＡＫＴ−ＦＯＸＯシグナル伝達経路の調節不全に関係する疾患又は障害を治療する方法が提供されており、前記方法は前記式（Ｉ）の化合物の治療有効量を患者へ投与することを含む。
【００４１】
本明細書において、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、加齢発症タンパク質毒性を特徴とする疾患の治療方法が、さらに提供される。いくつかの実施態様では、前記疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症疾患からなる群から選択される。
【００４２】
本明細書において提供される化合物は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における気分障害の治療方法に使用してもよい。いくつかの実施態様では、気分障害は、ストレス誘発性のうつ病を含む。
【００４３】
本明細書において、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における尋常性座瘡の治療方法もまた、提供される。
【００４４】
本明細書において、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における心臓肥大の治療方法が、さらに提供される。いくつかの実施態様では、心臓肥大は、高血圧、心筋梗塞、及び心臓弁膜症から選択される疾患に関連する
【００４５】
本明細書において記載されている化合物は、核へのＦＯＸＯ１転写因子のトランスロケーションを誘導する。それらは、抗増殖効果を示すが、最小限のドーパミンが結合しており、そして、それによってＧＰＣＲ媒介性ＣＮＳ及びＣＶ副作用が低下しているおそれがある。これらの薬剤は、腫瘍治療において、単剤療法を含む様々な疾患の治療に有用であり、又は、抵抗性が発達した化学療法に対する感受性を回復するための他の薬物と組み合わせて使用される、
【００４６】
より具体的には、本明細書に記載の化合物、組成物及び方法によって治療することができる腫瘍としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【００４７】
噴門癌は、肉腫、例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫及び奇形腫；を含む。
【００４８】
肺癌は、例えば、気管支癌、扁平上皮細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、及び腺癌；肺胞及び細気管支癌；気管支腺腫；肉腫；リンパ腫；軟骨性過誤腫；及び中皮腫;を含む
【００４９】
消化器癌は、例えば、食道癌、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、及びリンパ腫；胃癌、例えば、癌腫、リンパ腫、及び平滑筋肉腫；膵臓癌、例えば、乳管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、及びビポーマ；小腸の癌、例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、及び線維腫；大腸の癌、例えば、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、及び平滑筋腫；
を含む。
【００５０】
泌尿生殖路癌は、例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽）、リンパ腫、及び白血病などの腎臓癌；膀胱及び尿道の癌、例えば、扁平上皮癌、移行上皮癌、及び腺癌；前立腺癌、例えば、腺癌、肉腫；精巣癌、例えば、精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形腫瘍、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、及び脂肪腫;を含む。
【００５１】
肝臓癌は、例えば、肝細胞癌などのヘパトーマの癌；胆管癌；肝芽腫；血管肉腫；肝細胞腺腫；及び血管腫；を含む。
【００５２】
骨の腫瘍は、例えば、骨肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫を含む骨癌、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、類骨骨腫及び巨大細胞腫瘍；を含む
【００５３】
神経系の癌は、例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、及び変形性骨炎などの頭蓋骨の癌；髄膜の癌、例えば、髄膜腫、髄膜肉腫、及び神経膠腫；脳の癌、例えば、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍；脊髄の癌、例えば、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、及び肉腫；を含む。
【００５４】
婦人科癌は、例えば、子宮内膜癌などの子宮癌；子宮頸部の癌、例えば、子宮頚癌、及び前腫瘍子宮頸部形成異常；卵巣癌、例えば、漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類不能の癌、顆粒莢膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、及び悪性奇形腫などの卵巣の癌；外陰部の癌、例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、及びメラノーマ；膣癌、例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫、及び癌胎児性横紋筋肉腫；卵管癌、例えば、癌腫；を含む。
【００５５】
血液癌は、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、及び骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫の癌）及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症などの血液の癌；を含む。
【００５６】
皮膚癌は、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；を含み、並びに
【００５７】
副腎癌は、例えば、神経芽細胞腫を含む。
【００５８】
腫瘍は、転移性であってもなくてもよい固形腫瘍であることができる。腫瘍はまた、びまん性組織として、白血病のように、生じることができる。
【００５９】
本明細書に記載の化合物はまた、例えば、化学療法、照射、又は手術により腫瘍を治療する既存の方法と組み合わせて投与することができる。したがって、追加の腫瘍化学療法の治療有効量薬剤１個以上が投与される患者に対して、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩形態の有効量を投与することを含む、癌を治療する方法が、さらに提供される。適切な化学療法剤の例には、エルロチニブ又はゲフィチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤が含まれる。
【００６０】
別途定義しない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって理解される意味と同じ意味を有する。有機化学者（すなわち、当業者）により使用される略語の包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に現れている。典型的には、「略語の標準リスト」と題する表に提示されているリストは、参照により本明細書に組み込まれる。特に明記しない限り、本明細書に引用された用語について複数の定義が存在した場合には、この項のものが優先する。
【００６１】
本明細書で使用される、用語「含む（comprising）」及び「含む（including）」又はその文法上の変化形は、記載された特徴、整数、ステップ又はコンポーネントを特定するものとして解釈されるべきであるが、特徴、整数、ステップ、コンポーネント又はグループの１個以上の追加を排除するものではない。この用語は、「からなる（consisting of）」及び「から実質的になる（consisting essentially of）」を包含する。
【００６２】
本明細書に使用される、用語「から実質的になる（consisting essentially of）」又はそれらの文法上の変化形は、記載された特徴、整数、ステップ又はコンポーネントを特定するものとして解釈されるべきであるが、特徴、整数、ステップ、コンポーネント又はグループの１つ以上の追加を排除するものではない。しかし、これは、追加の特徴、整数、ステップ、コンポーネント又はグループが、その特許請求の範囲の組成物又は方法の基本的及び新規な特徴を変化させない場合に限られる。
【００６３】
本明細書で使用される語句「患者（patient）」には、人間と他の動物、特に哺乳類の両方が含まれる。従って、前記方法は、ヒトの治療及び獣医学的用途の両方に適用可能である。いくつかの態様において、患者は、哺乳類、例えば霊長類である。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。
【００６４】
治療は、病気と診断された患者に、本明細書に記載の化合物を投与することを含むことができ、アクティブな症状を有しない患者に化合物を投与することを含んでもよい。逆に言えば、治療は、特定の疾患を発症する危険性のある患者に組成物を投与することを含むことができるか、又はこの疾患の診断がなされていない場合でも、疾患の生理学的症状１個以上が報告される患者に投与することを含む。
【００６５】
本明細書に記載の、化合物の「治療有効（therapeutically effective）」量は、典型的には、所望の効果を達成するのに十分であり、疾患状態の性質及び重症度に応じて変化することのあるものであり、そして、化合物の有効性である。これは、異なる濃度の活動性疾患の治療の目的よりも、予防の目的で使用される可能性があることが理解されるであろう。治療的利益は、患者が依然として基礎疾患に罹患してもよいにもかかわらず、患者において観察されるような基礎疾患に関連する生理学的症状のうちの１個以上の改善で達成される。
【００６６】
ＦＯＸＯ転写因子タンパク質に関する用語「調節する（modulate）」は、ＦＯＸＯ転写因子タンパク質、及びＦＯＸＯ経路に関連するその生物学的活性の活性化を意味する。ＦＯＸＯ転写因子タンパク質の調節は、アップレギュレーション（すなわち、アゴナイズ、活性化、又は刺激）を含む。ＦＯＸＯモジュレーターの作用様式は、例えば、ＦＯＸＯ転写因子タンパク質へのリガンドとしての結合を介して、直接的であってもよい。調節はまた、
例えば、ＦＯＸＯ転写因子タンパク質と結合する又はＦＯＸＯ転写因子タンパク質を活性化する別の分子への結合及び／又は修飾を通じて、間接的であることができる。
【００６７】
他に定義されていなければ、アルキル基は、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。直鎖アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、及びｎ−デシル基があり、そして、分岐鎖アルキル基は、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びネオペンチル基を含む。組み合わせは、例えば、シクロプロピルメチル基であろう。
低級アルキル基との記載は、炭素原子１〜６個のアルキル基を示す。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−及びｔ−ブチル基などを含む。好ましいアルキル基は、Ｃ２０又はそれ未満のアルキル基である。シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、シクロアルキル基の例としては炭素原子３〜８個の環状炭化水素基が挙げられる。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、及びノルボルニル基が挙げられる。ある実施態様では、直鎖又は分岐鎖アルキル基は、その骨格に６以下の炭素原子（例えば、Ｃ１〜６直鎖、Ｃ３〜６分岐鎖）を有する。用語Ｃ１〜６は、１〜６の炭素原子を有するアルキル基を含む。いくつかの実施態様では、シクロアルキル基は、その環に炭素原子３〜８を有し、例えば、その環構造に炭素３、４、５、又は６個を有することができる。
【００６８】
Ｃ１〜Ｃ２０の炭化水素基は、アルキル基、シクロアルキル基、ポリシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びそれらの組み合わせを含む。例えば、ベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、カンホリル基、及びナフチルエチル基が含まれる。炭化水素基は、元素成分として水素及び炭素からなる任意の置換基を指す。
【００６９】
特に説明のない限り、用語「炭素環（carbocycle）」は、環原子がすべて炭素であるが、任意の酸化状態である環系を含むことを意味する。従って、（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環は、シクロプロパン、ベンゼン、シクロヘキセンなどの系を含む、非芳香族及び芳香族の両方の系を指し；（Ｃ８〜Ｃ１２）多炭素環は、ノルボルナン、デカリン、インダン及びナフタレンのような系を指す。炭素環は、他に限定されない場合には、単環、二環、及び多環を指す。
【００７０】
アルコキシ基又はアルコキシル基は、親構造に酸素原子を介して結合している炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐鎖状、又は環状構造及びその組み合わせの基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、及びシクロヘキシルオキシ基などが含まれる。
【００７１】
特に説明のない限り、アシル基は、ホルミル基、並びにカルボニル官能基を介して親構造に結合している、炭素原子１、２、３、４、５、６、７及び８個の直鎖状、分岐鎖状、環状構造、不飽和、飽和及び芳香族並びにそれらの組み合わせの基を示す。親構造への結合点がカルボニル基にとどまる限り、アシル残基中の炭素１個以上を、窒素、酸素又は硫黄で置き換えてもよい。例えば、アセチル基、ベンゾイル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、及びベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。二重結合した酸素原子は、その置換基自体を言及するときは、「オキソ基（oxo）」と呼ばれる。
【００７２】
アリール基及びヘテロアリール基は、（ｉ）フェニル基（すなわちベンゼン）、又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環式５若しくは６員の芳香族複素環基；（ｉｉ）二環式９若しくは１０員の芳香族環系基又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜４個含有する二環式９若しくは１０員の芳香族複素環系基；あるいは（ｉｉｉ）三環式１３若しくは１４員の芳香族環系基又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子０〜５個を含有する三環式１３若しくは１４員の芳香族複素環系基を意味する。芳香族６〜１４員の炭素環式環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンが挙げられ、５〜１０員の芳香族複素環式環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールが挙げられる。本明細書で使用されるアリール基及びヘテロアリール基は、１以上の環が芳香族であるが、全てが芳香族である必要はない残基を指す。
【００７３】
アリールアルキル基は、アリール残基がアルキル基を介して親構造に結合している置換基を意味し、例としては、ベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール残基がアルキル基を介して親構造体に結合している置換基を意味する。１つの実施態様においては、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基のアルキル基は、炭素１〜６個もアルキル基である。例としては、例えば、ピリジニルメチル基、ピリミジニル基などが挙げられる。
【００７４】
複素環基は、１〜４個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられている脂環式又はアリール炭素環残基を意味する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化することがあり、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化することができる。特に指定しない限り、複素環基は、非芳香族又は芳香族であることができる。複素環基の例には、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが含まれる。ヘテロアリール基は、複素環基が芳香族である、複素環基の下位集合であることに注意すべきである。酸素複素環基は、環中に少なくとも１個の酸素原子を含有する複素環基であり；更に酸素原子及び他のヘテロ原子を含有することができる。硫黄複素環基は、環中に少なくとも１個の硫黄原子を含有する複素環基であり；更に硫黄原子及び他のヘテロ原子を含有することができる。酸素ヘテロアリールは、酸素複素環の下位集合であり；例には、フラン及びオキサゾールを含む。硫黄ヘテロアリールは、硫黄複素環の下位集合であり；例には、チオフェン及びチアジンを含む。窒素複素環は、環中に少なくとも１個の窒素原子を含有する複素環基であり；更に窒素原子及び他のヘテロ原子を含有することができる。例には、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、及びチオモルフィンが含まれる。窒素ヘテロアリールは、窒素複素環の下位集合であり；例には、ピリジン、ピロール、及びチアゾールを含む。
【００７５】
本明細書で使用される用語「場合により置換されていることのある（optionally substituted）」は、「置換されていない又は置換された」と交換可能に使用することができる。用語「置換された」は、特定の基（group）中の１個以上の水素原子を特定の基（radical）で置き換えることを指す。「オキソ基」もまた、「場合により置換されていることのある」において言及される置換基の中に含まれることができる。オキソ基は二価の基であるので、置換基としては適切でない状況が存在すること（例えば、フェニル基上で）は、当業者なら理解するであろう。１つの実施態様では、１、２又は３の水素原子が、特定の置換基と置換される。アルキル基及びシクロアルキル基の場合は、水素原子３個以上が、フッ素により置換されることができ、加えて、利用可能な全ての水素原子が、フッ素により置換されることができる。
【００７６】
用語「ハロアルキル基」及び「ハロアルコキシ基」は、それぞれ、ハロゲン原子１個以上で置換されているアルキル基又はアルコキシ基を意味する。用語「アルキルカルボニル基」及び「アルコキシカルボニル基」は、それぞれ、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）アルコキシを意味する。
【００７７】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。或る実施態様においては、ハロゲン原子は、フッ素原子又は塩素原子であることができる。
【００７８】
化合物の調整は、様々な化学基の保護及び脱保護を含む。保護及び脱保護、並びに適当な保護基の選択の必要性は、当業者によって容易に決定することができる。その目的に適した基は、化学分野の標準的教科書、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ［Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９］、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １ｓｔ  Ｅｄ．，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ２０００；及びＭａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，２００１などにおいて論じられている。
【００７９】
例えば、（１Ｇ）、（１Ｈ）、及び（１Ｊ）の式に係る化合物は、反応工程式１、２及び３に示すように調整することができる。
【化１６】
2014524441.tif 000019
【化１７】
2014524441.tif 000020
【００８０】
ラクタム又はアミノピペリジンにより、三環式骨格からＺが分離した化合物は、いくつかの経路により、例えば、反応工程式４及び５に示すように５−クロロスベラン(chlorosuberane)のアルキル化を通して、アクセスすることができる。５−クロロスベラン(chlorosuberane)のＮ−アルキル化の例は、ＰＣＴ出願ＷＯ２００６／１１６１５７及びＷＯ２００３／０２２８３５に記載されている。
【化１８】
2014524441.tif 000021
【００８１】
利用可能なアミノラクタム、例えば、５−アミノピペリジン−２−オン又は４−アミノピロリジノン−２−オンを、中間体Ａを得るために、環外窒素上において、例えばフタロイル基などの基（ＰＧ＝フタロイル基）で保護する。保護されたアミノラクタムＡを、次いで、水酸化ナトリウム、ＬＤＡ、又はＫＮ（ＴＭＳ）２などの強塩基で脱プロトン化し、次いで、５−クロロスベラン処理をして、保護された中間体Ｂを得る。環外の窒素を、例えば、保護基がフタロイル基であるヒドラジンで処理により脱保護化して、中間体Ｃを得る。次いで、環外のアミンを標準条件下で４−トリフルオロメトキシフェニルスルホニルクロリドのような芳香族スルホニルクロリドと反応させ、生成物、例えばＤを得る。
【００８２】
アミノピペリジンの合成は、Ｎ−Ｂｏｃ保護アミノピペリジン又はピロリジンからスタートする反応工程式５に示すように、類似した方法で行われる。
【化１９】
2014524441.tif 000022
【００８３】
制約されたラクタム(constrained lactam)への第二の経路は、反応工程式６に示すように、光学的に純粋な形態で入手可能であるグルタミン酸又はアスパラギン酸から出発する環の構築を含む。ｔ−ブチルエステル側鎖により保護される、α−アミノ保護（例えば、Ｃｂｚ又はＦｍｏｃ）グルタミン酸又はアスパラギン酸のアルデヒド誘導体は、標準還元的アミノ化条件下（シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はアセトキシ水素化砲ホウ素ナトリウム、及び触媒の酸）において５−アミノスベランと反応させ、二次アミン中間体Ａ’を得る。ｔ−ブチルエステル側鎖を標準酸性条件下（例えば、ジクロロメタン中にトリフルオロ酢酸）で脱保護し、中間体Ｂ’を得て、そして分子内でのアミド結合の形成（例えば、カルボジイミド酸活性化）により、保護された環状中間体Ｃ’を得る。これらを標準条件下で脱保護し（Ｃｂｚ用の水素化分解又はＦｍｏｃ用のピペリジン−ＤＭＦ）、エクソ環状初期中間体Ｄ’を遊離させる。このＤ’を、アリールスルホニルクロリド、例えば、４−トリフルオロメトキシフェニルスルホニルクロリドと反応させ、生成物Ｅを得る。
【化２０】
2014524441.tif 000023
スピロ結合した酸素を含む環Ａは、次のように結合する。
【化２１】
2014524441.tif 000024
【００８４】
アリルマグネシウムブロリドと市販のジベンゾスベロン１とのグリニャール反応により合成を開始し、アリルカルビノール２を収量８１％で得た（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３２，１０２７−１０３２）。テトラブチルアンモニウムブロミドの存在下における、アリルブロミドによる水酸化ナトリウム誘導性の２のアルキル化により、二重アリル化生成物３を収率７４％で得た（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１２，６８，７４７−７５３）。乾燥トルエン中での、グラブス第一世代触媒による３の閉環メタセシス（ＲＣＭ）反応により、スピロ化合物４を収率６２％で得た（ＡＲＫＩＶＯＣ．２００３，（ｉｉｉ），６７−７６）。化合物４をブラウンヒドロホウ素化反応により、位置異性体５ａ及び５ｂに転化させる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７４，９６（２５），７７６５−７７７０）。順次的なメシル化（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８（１０），２１７５−２１７８）、アジド置換（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，１２（２３），６３０１―６３１５）、並びに５ａ及び５ｂの還元により、６ａ及び６ｂをそれぞれ得る。６ａ及び６ｂをアリールスルホニルクロリド処理することにより、スルホンアミド７ａ及び７ｂを、合成する（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ１９９４，５（１０），１８６９−７２）。
【００８５】
スピロ結合した炭素環Ａは反応工程式８に示すように結合する。
【化２２】
2014524441.tif 000025
【００８６】
合成を、ブタ−３−エン−１−イルマグネシウムブロミドと市販のジベンゾスベロン１とのグリニャール反応により開始し、ホモアリルカルビノール８を得る。アリルトリメチルシランによるアリル化及びＤＣＭ中のＢＦ３．ＯＥｔ２により、アリル−ホモアリルシステム９を得る（Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００８，３５０，１４１９−１４２４）。乾燥トルエン中での、グラブス第一世代触媒による９の閉環メタセシス（ＲＣＭ）反応により、スピロ化合物１０を収率６２％で得る。化合物１０をブラウンヒドロホウ素化反応により、位置異性体１１ａ及び１１ｂに転化させる。順次的なメシル化、アジド置換、並びに１１ａ及び１１ｂの還元により、１２ａ及び１２ｂをそれぞれ得る。１２ａ及び１２ｂをアリールスルホニルクロリド処理することにより、スルホンアミド１３ａ及び１３ｂを、合成する。
《実施例》
実施例１  ２−（４−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
【化２３】
2014524441.tif 000026
【００８７】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン（３．００ｇ、１２．８ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０．６１６ｇ、１５．４ミリモル）で処理して、０℃で０．５時間攪拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（３．９８ｇ、１４．１ミリモル）を滴下して添加し、混合した溶液を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）上に注ぎそして酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合した抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜４０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製してベージュ色の固体を得た（４．１０ｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．１Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．０Ｈｚ)、７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．８４（ｌＨ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、１．８４（４Ｈ，ｂｒ ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ１６８．６、１４６．６、１４４．６、１３４．１、１３３．４、１３２．２、１２８．１、１２７．７、１２７．６、１２５．４、１２４．１、１２３．４、１２３．１、１２２．５、１１６．０８、１１６．０６、４６．８、３７．６、２５．９、２４．１；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４３５．１５７８（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２Ｓは４３５．０９２９を必要とする）。
実施例２  ４−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）ブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化２４】
2014524441.tif 000027
【００８８】
ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中２−（４−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．００ｇ、４．６０ミリモル）の溶液をヒドラジン水和物（０．２５ｍＬ、５．０５ミリモル）で処理して９０℃に１時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、形成された白色の固体を濾過して除去し、そして濃縮した。この残留物を１：１ＥｔＯＨ−酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を濾過し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５．０ｍＬ）で処理した。混合した溶液を濃縮乾固して灰色の固体を得た（０．６７２ｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．８６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．７６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３０５．１０８７（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ２Ｓは３０５．０８７４を必要とする）。
実施例３  Ｎ−（３−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
【化２５】
2014524441.tif 000028
【００８９】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．１００ｇ、０．３０６ミリモル）（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ （２０００）１４：２０３−２０７に記載の方法に従って調製）の溶液を０℃に冷却し、順次にトリエチルアミン（８９μL、０．６４３ミリモル）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．０７３６ｇ、０．３３６ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そしてこの残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製した。精製画分を混合し、真空濃縮し、そしてこの残留物を最小量のエチルエーテル中に懸濁させ、ヘキサンの添加によって沈殿させ、濾過により収集した白色の固体として表題化合物を得た（０．０９４５ｇ、６９％）。
実施例４−メチル（３−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロピル）カルバメートの合成
【化２６】
2014524441.tif 000029
【００９０】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．１００ｇ、０．３０６ミリモル）（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ（２０００）１４：２０３−２０７に記載の方法に従って調製）の溶液を０℃に冷却し、順次にトリエチルアミン（８９μL、０．６４３ミリモル）及びメチルクロロホルメート（２６μＬ、０．３３６ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そしてこの残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して透明な油として表題化合物を得た（０．０８７５ｇ、８２％）。
実施例５  ２−クロロ−１−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エタノンの合成
【化２７】
2014524441.tif 000030
【００９１】
トルエン（ｖｖ２０．０ｍＬ）中３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（２．００ｇ、８．７０ミリモル）（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９）２８５,１１，８３６３−８３７４）の溶液をクロロアセチルクロリド（０．７２ｍＬ、９．１４ミリモル）で処理し１００℃に１時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、Ｎ２流下で濃縮し、最小量のトルエン中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製してオフホワイト色の固体として表題化合物を得た（２．３３ｇ、８７％）。
実施例６  ３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−３−オキソプロパンニトリルの合成
【化２８】
2014524441.tif 000031
【００９２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中２−クロロ−１−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エタノン（２．３９ｇ、７．８１ミリモル）（ｒｅｆ）の溶液を０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムシアニド（０．７２ｍＬ、９．１４ミリモル）で少しずつ処理した。この混合物を２５℃に加温して０．５時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、そしてこの有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜３０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製してオフホワイト色の固体として表題化合物を得た（１．４１ｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物として）（１Ｈ，［７．７６，ｓ；７．５８，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ；７．４８，ｓ］）、７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．２８−７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．２３−７．２５（２Ｈ，ｍ）、（２Ｈ，［４．０８，ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ；３．９７，ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ；３．７２，ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ；３．６４，ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ］、３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．２７（１Ｈ，ｍ）、２．７８（１Ｈ，ｍ）、２．５１（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２９７．１２８１（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏは２９７．０７８９を必要とする）。
実施例７  ３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンの合成
【化２９】
2014524441.tif 000032
【００９３】
３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンをＴｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９）２８５,１１，８３６３−８３７４の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１７（１Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ） ３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ，ｍ）、３．０９（２Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、１．９２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１４９．４、１４８．０、１３５．９、１３２．１、１３１．９２、１３１．８５、１２９．７、１２７．１、１２４．１、１２２．６、１２０．７、１１９．７、４７．６、３８．１、３２．３、３１．４、２６．１；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２８７．１７８３（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ２は２８７．１３１０を必要とする）。
実施例８  Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
【化３０】
2014524441.tif 000033
【００９４】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミン（０．０９５２ｇ、０．３３２ミリモル）（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９）２８５,１１，８３６３−８３７４に記載の方法に従って調製）の溶液を０℃に冷却し、順次にトリエチルアミン（９７μＬ、０．６４３ミリモル）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．０７００ｇ、０．３６５ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そしてこの残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して透明な油として表題化合物を得た（０．０９６８ｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．９６（３Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．７Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．０４（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．９５−３．００（２Ｈ，ｍ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、１．７０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４４１．１４０８（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２Ｓは４４１．１３９８を必要とする）。
実施例９  メチル（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）カルバメートの合成
【化３１】
2014524441.tif 000034
【００９５】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミン（０．１００ｇ、０．３４９ミリモル）（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９）２８５,１１，８３６３−８３７４の方法に従って調製）の溶液を０℃に冷却し、順次にトリエチルアミン（１０２μＬ、０．７３２ミリモル）及びメチルクロロホルメート（３０μＬ、０．３８３ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そしてこの残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して透明な油として表題化合物を得た（０．０７６５ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、６．９７−７．０１（２Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．９Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．６３（２Ｈ，ｓ）、３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．１２（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．７８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３４５．１５８９（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２は３４５．１３６４を必要とする）。
実施例１０  ３−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル−１，１−ジメチルウレアの合成
【化３２】
2014524441.tif 000035
【００９６】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミン（０．０８５０ｇ、０．２９６ミリモル）（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９）２８５,１１，８３６３−８３７４の方法に従って調製）の溶液を０℃に冷却し、順次にトリエチルアミン（８６．０μＬ、０．６２２ミリモル）及びジメチルカルバミルクロリド（３０．０μＬ、０．３２６ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そしてこの残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０〜７５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な油として表題化合物を得た（０．０９３１ｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、６．９６−７．００（２Ｈ，ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．４Ｈｚ）、３．１２（４Ｈ，ｍ）、２．８３（６Ｈ，ｓ）、１．７９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３５８．１８５４（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏは３５８．１６８１を必要とする）。
実施例１１  Ｎ−（３−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロピル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの合成
【化３３】
2014524441.tif 000036
【００９７】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．１００ｇ、０．３０６ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、順次にトリエチルアミン（８９．０μＬ、０．６４１ミリモル）及び４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０６９０ｇ、０．３３６ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そしてこの残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜３０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な油として表題化合物を得た（０．１３８ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．０７（２Ｈ，ｍ）、１．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４６１．０６９０（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２は４６１．０７５５を必要とする）。
実施例１２  Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−２−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
【化３４】
2014524441.tif 000037
【００９８】
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中３−（２−クロロ−１０H−フェノチアジン−１０−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．１００ｇ、０．３０６ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（８９．０μＬ、０．５１３ミリモル）、及び２−メチルベンゼンスルホニルクロリド（４８．０μＬ、０．３３６ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３５％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製してジエチルエーテル−ヘキサンから磨砕した白色の固体として表題化合物を得た（０．０５００ｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．１８（２Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．８８（２Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．０６（２Ｈ，ｂｒ ｍ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）、１．９８（２Ｈ，ｂｒ ｍ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４４５．１４４４（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ２は４４５．０８０６を必要とする）。
実施例１３  Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミドの合成
【化３５】
2014524441.tif 000038
【００９９】
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中３−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８００ｇ、０．２４４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（７１ｍＬ、０．５１３ミリモル）、及び３，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０５７ｇ、０．２６８ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３５％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製してジエチルエーテル−ヘキサンから磨砕した白色の固体として表題化合物を得た（０．０７３６ｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７−７．２２（４Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、５．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．１Ｈｚ）、１．９７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．７（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ）、１６２．０（ｄ，Ｊ＝４４．２Ｈｚ）、１４６．５、１４４．５、１４３．４（ｔ，Ｊ＝３４．３Ｈｚ）、１３３．８、１２８．６、１２８．２、１２７．９、１２６．０、１２４．８、１２３．９、１２３．３、１１６．４、１１６．３、１１０．６（ｄｄ，Ｊ＝８５．３，２６．０Ｈｚ）、１０８．３（ｔ，Ｊ＝１００．６Ｈｚ）、４５．３、４２．０、２６．３、炭素に関する問題（problem with carbon）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４６７．１１１９（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２Ｓ２は４６７．０４６１を必要とする）。
実施例１４  Ｎ−（３−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロピル）−４−シアノベンゼンスルホンアミドの合成
【化３６】
2014524441.tif 000039
【０１００】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８００ｇ、０．２４４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、順次にトリエチルアミン（７１．０μＬ、０．５１３ミリモル）及び４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（０．０５４ｇ、０．２６８ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そしてこの残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜３０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な油として表題化合物を得た（０．０６２０ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、５．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．９２（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．１５（２Ｈ，ｍ）、１．９４（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４５６．１２３１（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ２は４５６．０６０２を必要とする）。
実施例１５  ４−クロロ−Ｎ−（３−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化３７】
2014524441.tif 000040
【０１０１】
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中３−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８００ｇ、０．２４４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（７１ｍＬ、０．５１３ミリモル）、及び４−クロロスルホニルクロリド（０．０５７ｇ、０．２６８ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０〜３５％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製してジエチルエーテル−ヘキサンから磨砕したベージュ色の固体として表題化合物を得た（０．０８９６ｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．９２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．１１（２Ｈ，ｍ）、１．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４６．５、１４４．４、１３９．１、１３８．４、１３３．７、１２９．５、１２８．５３、１２８．５１、１２８．１、１２７．９、１２６．０、１２４．７、１２３．７、１２３．１、１１６．３、１１６．２、４５．１、４１．７、２６．２；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４６５．０９１６（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓ２は４６５．０２６０を必要とする）。
実施例１６  Ｎ−（４−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）ブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
【化３８】
2014524441.tif 000041
【０１０２】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中４−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）ブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８００ｇ、０．２３４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、順次にトリエチルアミン（６８．０μＬ、０．５１３ミリモル）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．０４９０ｇ、０．２５７ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そしてこの残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜３０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．０５３３ｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８２（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）２．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、１．７７（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．５８（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４５９．１５５２（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ２は４５９．０９６２を必要とする）。
実施例１７  ３−（３−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロピル）−１，１−ジメチルウレアの合成
【化３９】
2014524441.tif 000042
【０１０３】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．１００ｇ、０．３０６ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、順次にトリエチルアミン（０．６４３ミリモル）及びジメチルカルバミルクロリド（２６．０μＬ、０．３３６ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そしてこの残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜３０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な油として表題化合物を得た（０．０８７５ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｓ）、４．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．９Ｈｚ）、２．７８（６Ｈ，ｓ）、２．０３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．６、１４６．８、１４４．８、１３３．６、１２８．２、１２７．８２、１２７．８１、１２５．３、１２４．１、１２３．３、１２２．７、１１６．２５、１１６．２４、４５．１、３８．８、３６．２、２７．２；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３６２．１４６９（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ３ＯＳは３６２．１０８８を必要とする）。
実施例１８−Ｎ−（２−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エチル）４−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
【化４０】
2014524441.tif 000043
【０１０４】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中２−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エタンアミンヒドロクロリド（０．０６０ｇ、０．１９２ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（５５．０μＬ、０．４０３ミリモル）、及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．０４０ｇ、０．２１１ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．０３８g、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０８（３Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｓ）、４．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．８９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．３６（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４３１．１２４４（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ２は４３１．０６４９を必要とする）。
実施例１９  ３−（１０，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミニウムクロリドの合成
【化４１】
2014524441.tif 000044
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，２１５２−２１６３に記載のように化合物を調製した。
実施例２０  Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドの合成
【化４２】
2014524441.tif 000045
【０１０５】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８００ｇ、０．２４７ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（７２μＬ、０．５２０ミリモル）、及び４−フルオロスルホニルクロリド（０．０５２ｇ、０．２７２ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０〜３５％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して透明な油として表題化合物を得た（０．０６９６ｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．０Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０８−７．１２（３Ｈ，ｍ）、６．９９（３Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｓ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．０１（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．９９（２Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４４５．１７０７（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓは４４５．１１４７を必要とする）。
実施例２１  Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化４３】
2014524441.tif 000046
【０１０６】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８００ｇ、０．２４７ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（７２．０μＬ、０．５２０ミリモル）、及び４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０６６ｇ、０．２７２ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．０９７５ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９７−７．００（３Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．０３（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．７３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．８、１４７．４、１４３．６、１３５．１、１３４．４（ｑ，Ｊ＝１３２Ｈｚ）、１３１．８３、１３１．７９、１３１．６、１２９．９、１２７．６、１２６．９、１２６．４（ｑ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、１２４．３、１２３．９、１２２．８、１２０．３、１１９．８、４７．５、４１．４、３２．１、３１．５、２７．５；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４９５．１７１６（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓは４９５．１１１５を必要とする）。
実施例２２  Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−４−シアノベンゼンスルホンアミドの合成
【化４４】
2014524441.tif 000047
【０１０７】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８００ｇ、０．２４７ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（７２．０μＬ、０．５２０ミリモル）、及び４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（０．０５５０ｇ、０．２７２ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．０８３２ｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１３−７．１６（２Ｈ，ｍ）、７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ，ｍ）、４．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．０８（２Ｈ，ｍ）、３．０５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．７２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４５２．０８６１（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓは４５２．１１９４を必要とする）。
実施例２３  ４−クロロ−Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化４５】
2014524441.tif 000048
【０１０８】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８００ｇ、０．２４７ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（７２μＬ、０．５２０ミリモル）、及び４−クロロスルホニルクロリド（０．０５７ｇ、０．２７２ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０〜３５％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．１００ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９９（３Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．２，２．５）、６．９５（１Ｈ，ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．８Ｈｚ）、４．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．０２（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．００（２Ｈ，ｍ）、１．７２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４７．５、４１．３、３２．１、３１．５、２７．５；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４６１．０５０１（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓは４６１．０８５２を必要とする）。
実施例２４  Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化４６】
2014524441.tif 000049
【０１０９】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８００ｇ、０．２４７ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（７２μＬ、０．５２０ミリモル）、及び４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（０．０６９０ｇ、０．２７２ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．１１７０ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ）、７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．００（３Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．１０（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．０８（２Ｈ，ｍ）、３．０６（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．７６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．８、１４７．４、１４５．５、１４４．３、１３５．１、１３１．８４、１３１．８３、１３１．７、１３０．０、１２８．５、１２８．１、１２７．０、１２４．０、１２２．８、１２０．２、１１９．７、４７．５、４４．５、４１．５、３２．１、３１．５、２７．６；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５０５．０５９８（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２は５０５．１０１７を必要とする）。
実施例２５  Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの合成
【化４７】
2014524441.tif 000050
【０１１０】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８００ｇ、０．２４７ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（７２．０μＬ、０．５２０ミリモル）、及び４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０５６０ｇ、０．２７２ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して透明な油として表題化合物を得た（０．１０７２ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９６−６．９８（３Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｓ）、６．８８  ３Ｈ，ｍ）４．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；３．０３（２Ｈ，ｍ）、（１．６９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６２．９、１４８．９、１４７．６、１３５．１、１３１．８、１３１．７、１３１．６、１３１．５、１２９．８、１２９．３、１２６．８、１２３．７、１２２．６、１２０．４、１１９．８、１１４．３、５５．８、４７．６、４１．２、３２．１、３１．５、２７．５；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４５７．１００８（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓは４５７．１３４７を必要とする）。
実施例２６  ２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化４８】
2014524441.tif 000051
【０１１１】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８００ｇ、０．２４７ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（７２．０μＬ、０．５２０ミリモル）、及び２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０６７０ｇ、０．２７２ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して透明な油として表題化合物を得た（０．１０７２ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９９（３Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｓ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．０１（４Ｈ，ｓ）、２．９９（２Ｈ，ｍ）、１．７３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４９７．００２５（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２Ｓは４９７．０４３８を必要とする）。
実施例２７  ４−クロロ−Ｎ−（２−（２−クロロ−１０H−フェノチアジン−１０−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化４９】
2014524441.tif 000052
【０１１２】
２−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）アセトアミド。ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン（５．００ｇ、２１．４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１．０３ｇ、２５．６ミリモル）、及びヨードアセトアミド（４．３５ｇ、２３．５ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）上に注ぎ、形成された固体を濾過によって集めた。この固体を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０〜５０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して紫色の固体として表題化合物を得た（０．３７３ｇ、６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２９１．１２７９（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ２ＯＳは２９１．０３５３を必要とする）。
【化５０】
2014524441.tif 000053
【０１１３】
２−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エタンアミンヒドロクロリド。無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中２−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）アセトアミド（０．５７０ｇ、１．９４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（０．２２２ｇ、５．８３ミリモル）５０ｍｇずつで処理した。この混合物を７０℃に加温して３時間攪拌した。この混合物を０℃に冷却し、４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）次いでＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）で滴下処理した。この混合物をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、濾過して、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、次いで１７：２：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。混合した画分を濃縮乾固し、最小量のエーテル中に溶解し、ジオキサン（０．５ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌの溶液で処理した。形成されたベージュ色の固体を濾過によって集めて表題化合物を得た（０．１４２ｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２９１．１２７９（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ２ＯＳは２９１．０３５３を必要とする）。
【化５１】
2014524441.tif 000054
【０１１４】
２−クロロ−１−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エタノン。トルエン（２０．０ｍＬ）中２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン（４．００ｇ、１７．１ミリモル）（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９）２８５，１１，８３６３−８３７４）の溶液をクロロアセチルクロリド（１．４３ｍＬ、１８．０ミリモル）で処理して、１００℃に１時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、真空濃縮し、最小量のトルエン中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製してオフホワイト色の固体として表題化合物を得た（４．０１ｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物）７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）  ７．２６（１Ｈ，ｍ）、４．２２（１Ｈ，ｍ）、４．１５（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．６、１３９．１、１３７．７、１３３．３、１２８．８、１２８．６、１２８．０、１２７．９、１２７．７５、１２７．３０、１２７．２８、１２６．５０、１２６．４９、４１．８；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３０９．９６０５（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１４Ｈ９Ｃｌ２ＮＯＳは３０９．９８５５を必要とする）。
【化５２】
2014524441.tif 000055
【０１１５】
２−アジド−１−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エタノン。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中２−クロロ−１−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エタノン（４．４０ｇ、１４．２ミリモル）の溶液をアジ化ナトリウム（２．７７ｇ、４２．６ミリモル）で処理して、２５℃で１４時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、その有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜３０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（４．３０ｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物）７．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）  ７．２５（１Ｈ，ｍ）、４．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．８、１３８．８、１３７．２、１３３．３、１２８．９、１２８．６、１２８．０、１２７．８３、１２７．７７、１２７．３５、１２７．３１、１２６．６２、１２６．６０、５１．１；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３１６．９９８７（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１４Ｈ９ＣｌＮ４ＯＳは３１７．０２５８を必要とする）。
【化５３】
2014524441.tif 000056
【０１１６】
２−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エタンアミンヒドロクロリド。ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中２−アジド−１−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エタノン（３．８０ｇ、１２．０ミリモル）の溶液を０℃に冷却して、ＢＨ３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４８．０ｍＬ、４８．０ミリモル）で処理した。フラスコをシールして７０℃に５時間加熱した後、０℃に冷却した。この溶液を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（９６ｍＬ）でゆっくり滴下処理し、さらに０．５時間攪拌した後、７０℃に１時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、ｐＨ＞８まで４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で処理した後、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合した抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンが非極性の不純物を除去、それに続き１７：２：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨが生成物を溶出）によって精製した。純粋な生成物の混合留分を濃縮し、トルエンで共沸乾燥させた後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン溶液（３．０ｍＬ）で滴下処理した。沈殿した白色の固体を濾過によって集めて表題化合物を得たが（３．１５ｇ、８４％）、表題化合物は特徴付けのいずれの方法によっても上記生成化合物と同一であることが示された。
【化５４】
2014524441.tif 000057
【０１１７】
４−クロロ−Ｎ−（２−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中２−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エタンアミンヒドロクロリド（１．２６ｇ、４．０２ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．１７ｍＬ、８．４４ミリモル）、及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．９３４ｇ、４．４２ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（１．２５ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）  ６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ，ｓ）、４．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４５．７、１４３．７、１３９．３、１３７．９、１３３．７、１２９．４、１２８．５、１２８．２、１２８．１、１２７．９、１２６．４、１２５．２、１２４．０、１２３．５、１１６．４、１１６．２、４６．０、３９．５；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４５０．９７８３（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２０Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓ２は４５１．０１０３を必要とする）。Ｃ２０Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓ２に対する分析計算値（Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ）：Ｃ，５３．２２；Ｈ，３．５７；Ｎ，６．２１，Ｓ，１４．２１。実測値：Ｃ，５３．０５；Ｈ，３．９０；Ｎ，６．４５；Ｓ，１３．９７。
実施例２８  Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホンアミドの合成
【化５５】
2014524441.tif 000058
【０１１８】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド(０．０８００ｇ、０．２４７ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（７２μＬ、０．５２０ミリモル）、及び４−フルオロスルホニルクロリド（０．０５２ｇ、０．２７２ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０〜３５％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．０９６２ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ=７．９Ｈｚ）、７．０８−７．１１（２Ｈ，ｍ）、６．９８−７．００（３Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｓ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．０４（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．７４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５９．５、１４８．８、１４７．４、１３５．２、１３１．９、１３１．８、１３１．６、１３１．２、１２９．９、１２６．９、１２５．２０、１２５．１８、１２３．９、１２２．７、１２０．３、１１９．７、１１８．０、１１７．８、４７．３、４１．２、３２．１、３１．５、２７．７；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４７９．０４１７（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ２Ｓは４７９．０７５８を必要とする）。
実施例２９  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化５６】
2014524441.tif 000059
【０１１９】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８００ｇ、０．２４７ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（７２μＬ、０．５２０ミリモル）、及び３，４−ジクロロスルホニルクロリド（２５．０μＬ、０．２７２ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して透明な油として表題化合物を得た（０．０９０７ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．９７−７．００（４Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．０Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．０３（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．０１（２Ｈ，ｍ）、１．７４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４９６．９９９０（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２Ｓは４９７．０４３８を必要とする）。
【０１２０】
実施例３０  Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化５７】
2014524441.tif 000060
【０１２１】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８００ｇ、０．２４７ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（７２．０μＬ、０．５２０ミリモル）、及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０７００ｇ、０．２７２ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．０８６０ｇ、６８％）。融点１１９〜１２１℃（エーテル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｓ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．０２（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５１．６、１４８．１、１４６．８、１３７．７、１３４．４、１３１．２、１３１．１、１３０．９、１２９．３、１２８．６、１２６．３、１２３．３、１２２．１、１２０．４４、１２０．４３、１１９．７、１１９．１、４６．８、４０．７、３１．４、４０．８、２６．４；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５１１．０８２１（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓは５１１．１０６５を必要とする）。Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓに対する分析計算値；Ｃ，５６．４２；Ｈ，４．３４；Ｎ，５．４８，Ｓ，６．２８。実測値：Ｃ，５６．１５；Ｈ，４．５９；Ｎ，５．６０；Ｓ，６．２４。
実施例３１  ２−アジド−１−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エタノンの合成
【化５８】
2014524441.tif 000061
【０１２２】
ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）中２−クロロ−１−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エタノン（３．００ｇ、１３．１ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＮ３（２．５５ｇ、３９．３ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して１４時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）との間で分配した。この水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（３．０４ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物）７．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．２４（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ，ｍ）、３．５６（１Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３１３．１１１５（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏは３１３．０８５１を必要とする）。
実施例３２  ２−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エタンアミンヒドロクロリドの合成
【化５９】
2014524441.tif 000062
【０１２３】
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中２−アジド−１−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エタノン（２．５０ｇ、８．００ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ＢＨ３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３２ｍＬ、３２ミリモル）で処理した。フラスコをシールして７０℃に５時間加熱した後、０℃に冷却した。この溶液を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（６４ｍＬ）でゆっくり滴下処理し、さらに０．５時間攪拌した後、７０℃に１時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、ｐＨ＞８まで４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で処理した後、この混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％ヘキサン−酢酸エチルが非極性の不純物を除去、それに続き１７：２：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨが生成物を溶出）によって精製した。純粋な生成物の混合留分を濃縮し、トルエンで共沸乾燥させた後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）で滴下処理した。沈殿した白色の固体を濾過によって集めて表題化合物を得た（１．４１ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１８（２Ｈ，ｍ）、７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．１７（２Ｈ，ｍ）、３．１３（２Ｈ，ｍ）、３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１４９．０、１４７．６、１３６．０、１３２．８、１３２．０、１３０．１、１２９．１、１２７．２、１２４．６、１２３．３、１２０．２、１１９．５、４８．１、３７．５、３２．０、３１．１；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２７３．１７５４（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ２は２７３．１１５３を必要とする）。
実施例３３  ４−クロロ−Ｎ−（２−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化６０】
2014524441.tif 000063
【０１２４】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中２−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エタンアミンヒドロクロリド（０．０８０００ｇ、０．２５９ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、順次にトリエチルアミン（７５．０μＬ、０．５４３ミリモル）及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０６００ｇ、０．２８４ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．０９８７ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ，ｍ）、４．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．１６（２Ｈ，ｍ）、３．０６（４Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４７．９、１４６．６、１３９．４、１３８．１、１３５．１、１３２．０、１３１．８、１３１．６、１３０．１、１２９．５、１２８．４、１２７．１、１２４．４、１２３．２、１２０．３、１１９．７、４９．４、４０．７、３２．２、３１．７；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４４７．０４０５（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓは４４７．０６９５を必要とする）。
実施例３４  Ｎ−（２−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化６１】
2014524441.tif 000064
【０１２５】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中２−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エタンアミンヒドロクロリド（０．０８００ｇ、０．２５９ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、順次にトリエチルアミン（７５．０μＬ、０．５４３ミリモル）及び４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０６９ｇ、０．２８４ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．０９８７ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８９（２Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．８１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．１９（２Ｈ，ｍ）、３．０６（４Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４７．９、１４６．５、１４３．２、１３５．０、１３４．６、１３４．３、１３２．０、１３１．８、１３１．６、１３０．１、１２７．４、１２７．１、１２６．３（ｑ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、１２４．５、１２３．２、１２０．２、１１９．６、４９．３、４０．７、３２．２、３１．７；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４８１．０９５０（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓは４８１．０９５９を必要とする）。
実施例３５  ４−クロロ−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化６２】
2014524441.tif 000065
【０１２６】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８００ｇ、０．２７７ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（７９．０μＬ、０．５８２ミリモル）、及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０６４ｇ、０．３０４ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．０９６０ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８９（２Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．８１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．１９（２Ｈ，ｍ）、３．０６（４Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４７．９、１４６．５、１４３．２、１３５．０、１３４．６、１３４．３、１３２．０、１３１．８、１３１．６、１３０．１、１２７．４、１２７．１、１２６．３（ｑ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、１２４．５、１２３．２、１２０．２、１１９．６、４９．３、４０．７、３２．２、３１．７；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４８１．０９５０（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓは４８１．０９５９を必要とする）。
実施例３６  Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化６３】
2014524441.tif 000066
【０１２７】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８００ｇ、０．２７７ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（７９．０μＬ、０．５８２ミリモル）、及び４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０７４０ｇ、０．３０４ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して透明な油として表題化合物を得た（０．１０３ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１１（４Ｈ，ｍ）、６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．０７（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．０５（２Ｈ，ｍ）、１．７４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４７．９、１４３．７、１３４．５、１３４．３５、１３４．３２、１３０．３、１２７．７、１２６．８、１２６．４（ｑ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、１２３．２、１１９．８、４７．５、４１．６、３２．２、２７．６；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４６１．１２４４（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓは４６１．１５０５を必要とする）。
実施例３７  Ｎ−（２−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化６４】
2014524441.tif 000067
【０１２８】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中２−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エタンアミンヒドロクロリド（０．０８００ｇ、０．２５９ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（７５．０μＬ、０．５４３ミリモル）、及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０７４０ｇ、０．２８４ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．０８５９ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１０（３Ｈ，ｍ）、６．９８（２Ｈ，ｍ）、６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｓ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．１６（２Ｈ，ｄｄ，１１．４，５．６Ｈｚ）、３．０７（４Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５２．２、１４８．０、１４６．６、１３７．９９、１３７．９７、１３５．１、１３２．０、１３１．７４、１３１．７０、１３０．０、１２９．１、１２７．０、１２４．４、１２３．２、１２０．９、１２０．３、１１９．７、４９．５、４０．８、３２．２、３１．６；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４９７．０９１８（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓは４９７．０９１８を必要とする）。
実施例３８  Ｎ−（３−（２−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化６５】
2014524441.tif 000068
【０１２９】
２−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン。ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（４．００ｇ、２０．５ミリモル）を０℃に冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４（１滴）及びＮ−クロロスクシンイミド（２．７４ｇ、２０．５ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃で一晩攪拌し、真空濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（３．８１ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１（１Ｈ，ｍ）、７．０３−７．０７（２Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ，ｍ）、５．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．０８（２Ｈ，ｍ）、３．０５（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３１．０、１３０．４、１２７．２、３４．９、３４．８；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２３０．２１８２（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮは２３０．０７３１を必要とする）。
【化６６】
2014524441.tif 000069
【０１３０】
２−クロロ−１−（２−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エタノン。トルエン（１０．０ｍＬ）中２−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（２．００ｇ、８．７１ミリモル）（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９）２８５，１１，８３６３−８３７４）の溶液をクロロアセチルクロリド（０．７３ｍＬ、９．１４ミリモル）で処理し、１００℃に１時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、Ｎ２流下に濃縮し、最小量のトルエン中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製してオフホワイト色の固体として表題化合物を得た（２．０６ｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３０６．１０４４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯは３０６．０４４７を必要とする）。
【化６７】
2014524441.tif 000070
【０１３１】
３−（２−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−３−オキソプロパンニトリル。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中２−クロロ−１−（２−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エタノン（２．０６ｇ、６．７２ミリモル）（ｒｅｆ）の溶液を０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．２４８ｇ、０．６７２ミリモル）及びシアン化ナトリウム（０．３５３ｇ、７．４０ミリモル）で少しずつ処理した。この混合物を２５℃に加温して１４時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、この有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜３０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して黄褐色の油として表題化合物を得た（１．２１ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物として）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３０６．１０４４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯは３０６．０４４７を必要とする）。
【化６８】
2014524441.tif 000071
【０１３２】
３−（２−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド。ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中３−（２−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１．３０ｇ、４．３８ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ＢＨ３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１７．５ｍＬ、１７．５ミリモル）で処理した。フラスコをシールして７０℃に５時間加熱した後、０℃に冷却した。この溶液を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３５ｍＬ）でゆっくり滴下処理し、さらに０．５時間攪拌した後、７０℃に１時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、ｐＨ＞８まで４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で処理した後、この混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンが非極性の不純物を除去、それに続き１７：２：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨが生成物を溶出）によって精製した。純粋な生成物の混合留分を濃縮し、トルエンで共沸乾燥させた後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン溶液（１．１ｍＬ）で滴下処理した。沈殿した白色の固体を濾過によって集めて表題化合物を得た（１．３６ｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２８７．２４７２（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ２は２８７．１３１０を必要とする）。
【化６９】
2014524441.tif 000072
【０１３３】
Ｎ−（３−（２−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（２−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．３１０ｇ、０．９５８ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（２８０μＬ、２．０１ミリモル）、及び４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．２７３ｇ、０．２８４ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．２３３ｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｓ）、７．０６（１Ｈ，ｍ）、６．９７（２Ｈ，ｍ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．０４（４Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１４７．６、１４６．５、１４３．７、１３５．９、１３４．６、１３４．４、１３４．３、１３０．２、１３０．１、１２８．１、１２７．６、１２６．９、１２６．６、１２６．５（ｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、１２３．６、１２１．１、１１９．９、４７．５、４１．５、３２．１、３１．７、２７．６；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４９５．０７０５（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓは４９５．１１１５を必要とする）。
実施例３９  Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの合成
【化７０】
2014524441.tif 000073
【０１３４】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８０ｇ、０．２５９ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（７５．０μＬ、０．５４３ミリモル）、及び３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０６９ｇ、０．２８４ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．０８５ｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（１Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９４−６．９９（４Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ）４．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．０２（４Ｈ，ｓ）、３．００（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．７Ｈｚ）、１．７３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．８、１４７．５、１４１．３、１３５．１、１３２．０、１３１．８、１３１．６、１３０．４、１３０．２、１２９．９、１２９．５（ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、１２６．９、１２４．３（ｑ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、１２３．９、１２２．８、１２０．４、１１９．８、４７．４、４１．３、３２．１、３１．５、２７．６；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４９５．１２２８（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓは４９５．１１１５を必要とする）。
実施例４０  Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
【化７１】
2014524441.tif 000074
【０１３５】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．４００ｇ、１．２４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（０．３６０ｍＬ、２．６０ミリモル）、及び４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．３０１ｇ、１．３６ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．４５９ｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．００（２Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ）、４．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．６Ｈｚ）、３．０４（４Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５０．２、１４８．６、１４７．４、１４６．０、１３５．１、１３１．９、１３１．７１、１３１．６７、１３０．０、１２８．３、１２７．０、１２４．５、１２４．１、１２２．９、１２０．３、１１９．７、４７．３、４１．４、３２．１、３１．５、２７．５；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓは４７２．１０９２を必要とする）。
実施例４１  ４−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化７２】
2014524441.tif 000075
【０１３６】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中２−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エタンアミンヒドロクロリド（０．０９０ｇ、０．２８７ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（８４．０μＬ、０．６０３ミリモル）、及び４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０７７ｇ、０．３１６ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．０９２ｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４５．６、１４３．７、１４３．０、１３４．２（ｑ，Ｊ＝１３１．２Ｈｚ）、１３３．６、１２８．５、１２８．１、１２７．９、１２７．４、１２６．３、１２６．２（ｑ，Ｊ＝１３．２，Ｈｚ）、１２５．１、１２４．２、１２４．１、１２３．５、１１６．４、１１６．２、４６．１、３９．５；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４８５．０００２（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２１H１６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓ２は４８５．０６３７を必要とする）。
実施例４２  ４−トリフルオロメトキシ−Ｎ−（２−（２−クロロ−１０H−フェノチアジン−１０−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化７３】
2014524441.tif 000076
【０１３７】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中２−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エタンアミンヒドロクロリド（０．０９０ｇ、０．２８７ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（８４．０μＬ、０．６０３ミリモル）、及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０８２ｇ、０．３１６ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．０９６ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１２（３Ｈ，ｍ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．５Ｈｚ）、３．９２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ)、３．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５１．５、１４５．１、１４３．１、１３７．１、１３３．１、１２９．６、１２８．４、１２７．９、１２７．４９、１２７．２、１２５．９、１２４．６、１２３．４、１２２．９、１２０．１、１１５．８、１１５．７、４５．６、３８．８；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５００．９９６０（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２は５０１．０３１６を必要とする）。
実施例４３  Ｎ−（３−（３−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１３８】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）プロピル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）カルバメート。ジオキサン（１．５ｍＬ）中Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．２５０ｇ、０．５０６ミリモル）の溶液をｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．０７１ｇ、０．６０６ミリモル）、酢酸パラジウム（０．００３３ｇ、０．０１５１ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０２１ｇ、０．０４５４ミリモル）、及び炭酸セシウム（０．２３１ｇ、０．７０８ミリモル）で処理し、アルゴンで脱ガスした後、バイアルをシールした。この溶液を１００℃に２４時間加熱し、２５℃に冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてこの残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体を得た（０．３００ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ，ｍ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、５．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．０６（２Ｈ，ｍ）、３．０５（２Ｈ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｍ）、１．７８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．５４（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５３．２、１４８．７、１４７．５、１４４．０、１３６．７、１３５．２、１３４．４、１３４．２、１３０．９、１２９．７、１２８．１、１２７．７、１２６．８、１２６．４（ｑ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、１２３．６、１２０．４、１１２．９、１１０．７、８０．９、４７．９、４１．６、３２．１、３１．９、２８．６、２７．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓは４４５．１１４７を必要とする）。
【化７４】
2014524441.tif 000077
【０１３９】
Ｎ−（３−（３−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド。ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）プロピル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）カルバメート（０．３００ｇ、ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ）で処理した。この溶液を２５℃に加温して１時間攪拌した後、Ｎ２流で濃縮した。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素塩水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体を得た（）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ，ｍ）、６．９５（２Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ，ｓ）、６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．５Ｈｚ）、３．０２（２Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｍ）、１．７２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．５、１４８．１、１４５．１、１４３．７、１３５．０、１３４．５、１３４．３、１３１．２、１３０．２、１２７．７、１２６．７、１２６．４（ｑ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、１２４．０、１２３．４、１１９．９、１１０．３、１０６．７、４７．４、４１．７、３２．３、３１．４、２８．６、２７．５；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓは４４５．１１４７を必要とする）。
実施例４４  Ｎ−（３−（３−アジド−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化７５】
2014524441.tif 000078
【０１４０】
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中Ｎ−（３−（３−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．０６５０ｇ、０．１３７ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（２４．０μＬ、０．２０５ミリモル）及びトリメチルシリルアジド（２２．０μＬ、０．１６４ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃に加温して６時間攪拌した後、Ｎ２流で濃縮した。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製してベージュ色の油を得た（０．０３２ｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９８（２Ｈ，ｍ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｓ）、４．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．０４（６Ｈ，ｍ）、１．７３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４９．０、１４７．５、１４３．７、１３８．３、１３５．２、１３４．６、１３４．４、１３１．８  １３０．１、１３０．０、１２７．６、１２７．０、１２６．５（ｑ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、１２３．９、１２０．３、１１３．１、１１０．４、４７．４、４１．４、３２．１、３１．６、２７．６；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５０２．１４９７（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓは５０２．１５１９を必要とする）。
実施例４５  Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化７６】
2014524441.tif 000079
【０１４１】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８７０ｇ、０．２７０ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（７８．０μＬ、０．５６５ミリモル）、及びベンゼンスルホニルクロリド（３７．０μＬ  ｇ、０．２９６ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．０９４９ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．９７−６．９９（３Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．００（４Ｈ，ｓ）、３．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．９、１４７．５、１３９．８、１３５．１、１３２．７、１３１．７４、１３１．６６、１３１．５、１２９．８、１２９．２、１２７．１、１２６．８、１２３．７、１２２．５、１２０．３、１１９．７、４７．５、４１．２、３２．０、３１．４、２７．５；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４２７．１２４８（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓは４２７．１２４２を必要とする）。
実施例４６  Ｎ−（２−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エチル）−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミドの合成
【化７７】
2014524441.tif 000080
【０１４２】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中２−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エタンアミンヒドロクロリド（０．０８０ｇ、０．２８７ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（８４．０μＬ、０．６０３ミリモル）、及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０８２ｇ、０．３１６ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．１２１ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ，ｍ）、６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．００（１Ｈ，ｓ）、３．９８（２Ｈ，ｓ）、３．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５２．０、１４４．４、１３７．８、１２９．０、１２８．０、１２７．７、１２６．９、１２３．７、１２０．８、１１９．５、１１６．１、４６．０、３９．６；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４６７．０７０３（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２は４６７．０７０５を必要とする）。
実施例４７  Ｎ−（２−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エチル）−４−クロロベンゼンスルホンアミドの合成
【化７８】
2014524441.tif 000081
【０１４３】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中２−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エタンアミンヒドロクロリド（０．０８０ｇ、０．２８７ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（８４．０μＬ、０．６０３ミリモル）、及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０６７ｇ、０．３１６ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．０９９３ｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１７−７．１９（４Ｈ，ｍ）、７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．９３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４４．４、１３９．１、１３８．０、１２９．３、１２８．２、１２８．１、１２７．７、１２６．８、１２３．６、１１６．１、４５．８、３９．６；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４１７．０４８２（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ２は４１７．０４９３を必要とする）。
実施例４８  Ｎ−（３−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）プロピル）−４−クロロベンゼンスルホンアミドの合成
【化７９】
2014524441.tif 000082
【０１４４】
９−（３−アジドプロピリデン）−９Ｈ−チオキサンテン。Ｄａｎｓｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＮＲ．８８６０６に記載の方法に従って調製した９−（３−ブロモプロピリデン）−９Ｈ−チオキサンテン（０．２４５ｇ、０．７７２ミリモル）の溶液をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＮ３（０．１０７ｇ、１．５４ミリモル）で処理し、２５℃で１４時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で処理し、ヘキサン（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して紫色の油として表題化合物を得た（０．１７７ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４７（２Ｈ，ｍ）、６．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３８．２、１３８．１、１３３．９、１３３．３、１３１．８、１２８．６、１２７．５、１２７．３、１２７．１（２Ｃ）、１２７．０、１２６．１、１２５．９、１２５．８、５１．４、２９．５。
【化８０】
2014524441.tif 000083
【０１４５】
３−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）プロパン−１−アミンヒドロクロリド。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中９−（３−アジドプロピリデン）−９Ｈ−チオキサンテン（０．１７７ｇ、０．６３４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（０．１８３ｇ、０．６９６ミリモル）で処理し、２５℃で１４時間攪拌した。この溶液を濃縮乾固し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンが非極性の不純物を除去、それに続き１７：２：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨが生成物を溶出）によって精製した。純粋な生成物の混合留分を濃縮し、トルエンで共沸乾燥させた後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン溶液（０．１６ｍＬ）で滴下処理した。沈殿した白色の固体を濾過によって集めて表題化合物を得た（０．１６７ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１３９．２、１３８．３、１３４．３、１３３．３、１３２．１、１２８．９、１２７．９、１２７．５、１２７．４、１２６．９、１２６．５、１２５．９４、１２５．８７、１２５．７９、３９．８、２８．０；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２５４．１２２３（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１６Ｈ１５ＮＳは２５４．０９９８を必要とする）。
【化８１】
2014524441.tif 000084
【０１４６】
Ｎ−（３−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）プロピル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１７２ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（５０．０μＬ、０．３６２ミリモル）、及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０４０ｇ、０．１９０ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．０６７ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２６（５Ｈ，ｍ）、５．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１３９．２、１３８．９、１３８．６、１３８．１、１３４．０、１３３．１、１３１．８、１２９．５、１２８．７、１２８．６、１２７．７、１２７．３、１２７．３、１２７．１、１２６．９、１２６．２、１２６．１、１２５．７、４３．３、２９．８；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４２８．０５３２（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮＯ２Ｓ２は４２８．０５４０を必要とする）。
実施例４９  Ｎ−（３−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）プロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化８２】
2014524441.tif 000085
【０１４７】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１７３ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（５０．０μＬ、０．３６２ミリモル）、及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０５０ｇ、０．１９０ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．０７５６ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．２３（５Ｈ，ｍ）、７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５２．１、１３８．６、１３８．４、１３８．１、１３３．９、１３３．１、１３１．８、１２９．３、１２８．７、１２７．６、１２７．３、１２７．２、１２７．０４、１２７．０１、１２６．２、１２６．０、１２５．７、１２１．２、１２１．０、４３．２、２９．９；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４７８．０７５０（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３Ｓ２は４７８．０７５３を必要とする）。
実施例５０  ５−（３−アジドプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレンの合成
【化８３】
2014524441.tif 000086
【０１４８】
５−（３−アジドプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン。ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１３２２１［００２１２］に記載の方法に従って調製した５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン（１．４０ｇ、４．４７ミリモル）の溶液をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＮ３（０．９２５ｇ、１３．４ミリモル）で処理し、２５℃で１４時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン）によって精製して透明な油として表題化合物を得た（０．８９０ｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．１４−７．２１（４Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｍ）、５．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３６（４Ｈ，ｍ）、２．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４５．８、１４１．１、１３９．８、１３９．６、１３７．４、１３０．３、１２８．７、１２８．４、１２８．３、１２７．９、１２７．５、１２７．０、１２６．３、１２６．１、５１．５、３３．９、３２．２、２９．４。
【化８４】
2014524441.tif 000087
【０１４９】
３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）プロパン−１−アミンヒドロクロリド。ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中５−（３−アジドプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン（０．８９０ｇ、３．２３ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（０．９３１ｇ、３．５６ミリモル）で処理し、２５℃で１４時間攪拌した。この溶液を濃縮乾固し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンが非極性の不純物を除去、それに続き１７：２：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨが生成物を溶出）によって精製した。純粋な生成物の混合留分を濃縮し、トルエンで共沸乾燥させた後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン溶液（０．８１ｍＬ）で滴下処理した。沈殿した白色の固体を濾過によって集めて表題化合物を得た（０．７５６ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１３９．２、１３８．３、１３４．３、１３３．３、１３２．１、１２８．９、１２７．９、１２７．５、１２７．４、１２６．９、１２６．５、１２５．９４、１２５．８７、１２５．７９、３９．８、２８．０；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２５０．２４１４（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１８Ｈ１９Ｎは２５０．１５９０を必要とする）。
【化８５】
2014524441.tif 000088
【０１５０】
４−クロロ−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）プロピル）ベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．１５０ｇ、０．５２４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１５２μＬ、１．１００ミリモル）、及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．１２２ｇ、０．５７７ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．２０７ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．１２−７．１７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．０３（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４６．４、１４０．７、１３９．５、１３９．４、１３９．３、１３８．６、１３７．２、１３０．３、１２９．６、１２８．７、１２８．６、１２８．５、１２８．３、１２８．０、１２７．７、１２６．６、１２６．４、１２６．１、４３．２、３３．９、３２．２、２９．８；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４２４．１１２７（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮＯ２Ｓは４２４．１１３３を必要とする）。
実施例５１  Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）プロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
【化８６】
2014524441.tif 000089
【０１５１】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．１５０ｇ、０．５２４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１５２μＬ、１．１０ミリモル）、及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．１５０ｇ、０．５７７ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．２１４ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．０８−７．１４（３Ｈ，ｍ）、７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、５．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．２８（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．０１（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．２７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５２．２、１４６．２、１４０．７、１３９．６、１３９．４、１３８．４、１３７．２、１３０．３、１２９．３、１２８．６、１２８．４、１２８．２、１２７．９、１２７．６、１２６．６、１２６．３、１２６．１、１２１．３、１２１．１、４３．２、３３．９、３２．２、２９．８；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４７４．１３４６（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３Ｓは４７４．１３４５を必要とする）。
実施例５２  ４−クロロ−Ｎ−（３−（２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化８７】
2014524441.tif 000090
【０１５２】
２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン。ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（４．００ｇ、２０．５ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｎ−クロロ−スクシンイミド（５．４７ｇ、４１．０ミリモル）、及び濃Ｈ２ＳＯ４１滴で処理した。この溶液を２５℃に加温して１４時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して緑白色の固体として表題化合物を得た（２．６０ｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３（３Ｈ，ｍ）、６．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．０１（４Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４０．８、１３０．４、１３０．１、１２６．９、１２４．５、１１９．４、３４．５。
【化８８】
2014524441.tif 000091
【０１５３】
２−クロロ−１−（２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エタノン。トルエン（１０．０ｍＬ）中２−２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（２．２０ｇ、９．５８ミリモル）の溶液をクロロアセチルクロリド（０．８０ｍＬ、１０．１ミリモル）で処理し、１００℃に１時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、Ｎ２流下で濃縮し、最小量のトルエン中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（２．０６ｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物）７．２６−７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ）、３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、３．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．７９−２．８４（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．３、１３９．７、１３９．４、１３７．９、１３６．２、１３５．３、１３３．８、１３０．８、１３０．５、１２９．８、１２８．６、１２８．１、１２７．３、４１．６、（３０．６，３０．１）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３４２．００２８（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１６Ｈ１２Ｃｌ３ＮＯは３４２．００３３を必要とする）。
【化８９】
2014524441.tif 000092
【０１５４】
３−（２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−３−オキソプロパンニトリル。ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中２−クロロ−1−（２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エタノン（２．２６ｇ，６．６３ミリモル）（ｒｅｆ）の溶液を０℃に冷却し、シアン化ナトリウム（０．３５８ｇ、７．３０ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して１４時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、この有機層をＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜３０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（１．３０ｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物として）７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｓ）、３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、３．３９（１Ｈ，ｍ）、３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、３．３０−３．３３（１Ｈ，ｍ）、２．８４−２．８７（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６１．８、１３９．７、１３９．１、１３７．３、１３６．０、１３５．９、１３４．１、１３０．９４、１３０．８５、１２９．７、１２８．５、１２７．５、１１３．５、３０．７、３０．０、２６．０；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３３１．０４０４（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏは３３１．０３９９を必要とする）。
【化９０】
2014524441.tif 000093
【０１５５】
３−（２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド。ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中３−（２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１．３０ｇ、３．９２ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ＢＨ３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１５．７ｍＬ、１５．７ミリモル）で処理した。フラスコをシールして７０℃に５時間加熱した後、０℃に冷却した。この溶液を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３２ｍＬ）でゆっくり滴下処理し、さらに０．５時間攪拌した後、７０℃に１時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、ｐＨ＞８まで４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で処理した後、この混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンが非極性の不純物を除去、それに続き１７：２：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨが生成物を溶出）によって精製した。純粋な生成物の混合留分を濃縮し、トルエンで共沸乾燥させた後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）で滴下処理した。沈殿した白色の固体を濾過によって集めて表題化合物を得た（０．８４２ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１３（６Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．１１（４Ｈ，ｓ）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．９０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１４６．８、１３６．５、１２９．８、１２８．４、１２６．８、１２１．７、４７．８、３８．０、３１．７、２６．０；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３２１．１７８５（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ２は３２１．０９２０を必要とする）。
【化９１】
2014524441.tif 000094
【０１５６】
４−クロロ−Ｎ−（３−（２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８０ｇ、０．２２４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（６５．０μＬ、０．４７４ミリモル）、及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０５２ｇ、０．２４６ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．０４２９ｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２５（４Ｈ，ｍ）、７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．１９（４Ｈ，ｓ）、３．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．８８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４６．１、１３９．３、１３８．３、１３５．８、１２９．９、１２９．５、１２８．５、１２８．２、１２６．７、１２１．２、４７．５、４１．０、３１．７、２７．５；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４９５．００３３（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２Ｓは４９５．０４６２を必要とする）。
実施例５３  ４−トリフルオロメトキシ−Ｎ−（３−（２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化９２】
2014524441.tif 000095
【０１５７】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８０ｇ、０．２２４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（６５．０μＬ、０．４７４ミリモル）及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０６４ｇ、０．２４６ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．０４８９ｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２７（４Ｈ，ｍ）、７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１９（４Ｈ，ｓ）、３．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．８９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５２．３、１４６．２、１３８．２、１３５．８、１２９．９、１２９．８、１２９．３、１２８．３、１２６．７、１２１．２、１２１．１、４７．６、４１．２、３１．７、２７．５；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５４５．０２１１（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓは５４５．０６７５を必要とする）。
実施例５４  Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化９３】
2014524441.tif 000096
【０１５８】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０７００ｇ、０．２１７ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（６３．０μＬ、０．４５５ミリモル）、及び３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．５８ｍＬ、３．４０ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．１０４ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ，ｍ）、６．９６（３Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．０５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４９．４、１４８．８、１４７．４、１４２．１、１３５．１、１３１．８、１３１．７、１３１．５、１３１．０、１２９．８、１２６．８、１２５．３、１２５．０、１２３．８、１２２．６、１２１．３、１２０．３、１１９．８、１１９．７、４７．３、４１．２、３２．０、３１．４、２７．５；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５１１．０８２１（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓは５１１．１０６５を必要とする）。
実施例５５  ４−クロロ−Ｎ−（２−（（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化９４】
2014524441.tif 000097
【０１５９】
２−クロロ−Ｎ−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イル）アセトアミド。トルエン（１０．０ｍＬ）中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−アミン（０．６００ｇ、４．０７ミリモル）の溶液をクロロアセチルクロリド（０．３６０ｍＬ、４．４８ミリモル）で処理して白色の固体が形成された。この混合物を１００℃に１時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、ヘキサンで処理してさらに生成物を沈殿させた。白色の固体を吸引濾過によって集めて白色の固体として表題化合物を得た（０．７１６ｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（回転異性体の混合物）７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．１７（６Ｈ，ｍ）、６．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．０６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１６４．８、１３８．７、１３８．６、１３２．８、１３０．１、１２７．６、１２５．９、５５．６、４２．６、３１．６；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３０８．０８１０（［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮＯは３０８．０８１３を必要とする）。
【化９５】
2014524441.tif 000098
【０１６０】
２−アジド−Ｎ−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イル）アセトアミド。ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中２−クロロ−Ｎ−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イル）アセトアミド（０．６８１ｇ、２．３８ミリモル）の溶液をアジ化ナトリウム（０．３２９ｇ、４．７８ミリモル）で処理し、２５℃で１４時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、その有機層をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．６６１ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１７（６Ｈ，ｍ）、６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．９３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．２７（２Ｈ，ｍ）、３．１０（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．５、１３８．８、１３８．６、１３０．１、１２７．８、１２７．６、１２５．９、５５．６、５０．４、３１．７；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３１５．１１９１（［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏは３１５．１２１６を必要とする）。
【化９６】
2014524441.tif 000099
【０１６１】
Ｎ１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イル）エタン−１，２−ジアミン。ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中２−アジド−Ｎ−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イル）アセトアミド（０．５８０ｇ、１．９８ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ＢＨ３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、８．００ｍＬ、８．００ミリモル）で処理した。フラスコをシールして７０℃に５時間加熱した後、０℃に冷却した。この溶液を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１６．０ｍＬ）でゆっくり滴下処理し、さらに０．５時間攪拌した後、７０℃に１時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、ｐＨ＞８まで４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で処理した後、この混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサンが非極性の不純物を除去、それに続き１７：２：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨが生成物を溶出）によって精製した。純粋な生成物の合一画分を濃縮し、トルエンで共沸乾燥させた後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン溶液（０．５０ｍＬ）で滴下処理した。沈殿した白色の固体を濾過によって集めて表題化合物を得た（０．３６２ｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８（２Ｈ，ｍ）、７．０９（２Ｈ，ｍ）、７．０４（４Ｈ，ｍ）、４．７４（１Ｈ，ｓ）、３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１．３４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４０．６、１４０．１、１３０．６、１２９．４、１２７．７、１２６．１、６０．９、５１．５、４２．４、３２．６；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２５３．１６８２（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２は２５３．１６９９を必要とする）。
【化９７】
2014524441.tif 000100
【０１６２】
４−クロロ−Ｎ−（２−（（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中Ｎ１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イル）エタン−１，２−ジアミン（０．０５０ｇ、０．１９８ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、順次にトリエチルアミン（３０．０μＬ、０．２１７ミリモル）及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０４２０ｇ、０．１９８ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．０５８１ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．６６（１Ｈ，ｓ）、３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４０．０、１３９．５、１３９．１、１３８．４、１３０．７、１２９．６、１２９．５、１２８．６、１２７．９、１２６．２、６０．６、４７．０、４３．１、３２．６；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓは要する）。
実施例５６  ４−トリフルオロメトキシ−Ｎ−（２−（（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化９８】
2014524441.tif 000101
【０１６３】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中Ｎ１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イル）エタン−１，２−ジアミン（０．０５０ｇ、０．１９８ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、順次にトリエチルアミン（３０．０μＬ、０．２１７ミリモル）及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０５２０ｇ、０．１９８ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．０５８４ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．１２（２Ｈ，ｍ）、５．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．６７（１Ｈ，ｓ）、３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５２．１１、１５２．１０、１４０．１、１３９．５、１３８．３、１３０．８、１２９．７、１２９．３、１２８．０、１２６．２、１２１．１、６９．９、４７．０、４３．１、３２．６；ＬＣＭＳｍ／ｚ４７７．１３９９（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓは４７７．１４５４を必要とする）。
実施例５７  ４−クロロ−Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化９９】
2014524441.tif 000102
【０１６４】
１−アジド−３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−２−オール。メタノール（１０．０ｍＬ）中３−クロロ−５−（オキシラン−２−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（０．７７２ｇ、２．７０ミリモル）の溶液をアジ化ナトリウム（０．３５１、５．４０ミリモル）で処理し、７０℃に１４時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に再懸濁させた。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．４２５ｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ，ｍ）、３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．８Ｈｚ）、３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．２Ｈｚ）、３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６  ５．４Ｈｚ）、３．１７（２Ｈ，ｍ）、３．１７（２Ｈ，ｍ）、３．１４（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．８、１４７．４、１３５．１、１３２．０２、１３１．９７、１３１．７、１３０．１、１２７．１、１２４．４、１２３．３、１２０．４、１２０．０、６７．９、５４．８、５４．４、３２．１、３１．７；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３２１．１０３７（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏは３２９．１１６４を必要とする）。
【化１００】
2014524441.tif 000103
【０１６５】
１−アミノ−３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−２−オール。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中１−アジド−３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−２−オール（０．５９０ｇ、２．０６ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（０．５９５ｇ、０．２２７ミリモル）、Ｈ２Ｏ３滴で処理し、２５℃で１４時間攪拌した。この溶液を濃縮乾固し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンが非極性の不純物を除去、それに続き１７：２：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨが生成物を溶出）によって精製した。純粋な生成物の混合留分を濃縮し、トルエンで共沸乾燥させた。この残留物を最小量のエチルエーテル中に溶解し、ヘキサンを添加して沈殿させ、白色の固体として表題化合物を得た（０．３８０ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ，ｍ）、６．９９（２Ｈ，ｍ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１３（４Ｈ，ｓ）、２．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．９４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４９．１、１４７．９、１３５．１、１３１．８、１３１．５、１２９．８、１２６．９、１２３．９１、１２３．９０、１２２．８、１２０．６、１２０．１、６８．８、５５．０、４５．５、３２．２、３１．７；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３０３．１３８２（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯは３０３．１２５９を必要とする）。
【化１０１】
2014524441.tif 000104
【０１６６】
４−クロロ−Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中１−アミノ−３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−２−オール（０．０７３２ｇ、０．２４２ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、順次にトリエチルアミン（３７．０μＬ、０．２６６ミリモル）及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０５４０ｇ、０．２５４ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）上に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．１０３ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０２（２Ｈ，ｍ）、６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．８Ｈｚ）、３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．８Ｈｚ）、３．２２（１Ｈ，ｍ）、３．０９（４Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．６、１４７．３、１３９．５、１３８．３、１３４．９、１３２．１、１３１．９、１３１．８、１３０．２、１２９．７、１２８．６、１２７．２、１２４．５、１２３．５、１２０．３、１１９．９、６７．０、５４．３、４６．６、３２．１、３１．６；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４７７．０７０８（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓは４７７．０８０１を必要とする）。
実施例５８  ４−トリフルオロメトキシ−Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１０２】
2014524441.tif 000105
【０１６７】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中１−アミノ−３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−２−オール（０．１００ｇ、０．３３０ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、順次にトリエチルアミン（４５．０μＬ、０．３３０ミリモル）及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０８６０ｇ、０．３３０ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．１５５ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１３−７．１７（４Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．８Ｈｚ）、３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．２２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５２．３、１４８．６、１４７．３、１４１．２、１３８．１、１３４．９、１３２．０、１３１．９、１３１．８、１３０．２、１２９．３、１２７．２、１２４．５、１２３．５、１２１．２、１２０．３、１１９．９、６７．０、５４．３、４６．６、３２．０、３１．６；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５２７．１０５６（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓは５２７．１０１４を必要とする）。
実施例５９  ４−クロロ−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１０３】
2014524441.tif 000106
【０１６８】
５−（オキシラン−２−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン。トルエン（２０．０ｍＬ）中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（３．００ｇ、１５．４ミリモル）の溶液をトルエン中ナトリウムアミド（５０重量％、２．２８ｇ、２９．２ミリモル）の溶液及びエピクロロヒドリン（２．４１ｍＬ、３０．７ミリモル）で処理した。バイアルをシールして８０℃に６時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０．０ｍＬ）で処理した後、濾過した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（１．００ｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６−７．１８（２Ｈ，ｍ）、７．１４（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．９５（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚ）、３．２０−３．２８（４Ｈ，ｍ）、３．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、２．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．２、１３４．６、１３０．１、１２６．７、１２３．１、１２０．５、５４．２、５１．１、４６．９、３２．５；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２５２．１３５６（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ１７ＮＯは２５２．１３８３を必要とする）。
【化１０４】
2014524441.tif 000107
【０１６９】
１−アジド−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−２−オール。４：１のエタノール：Ｈ２Ｏ（１０．０ｍｌ）中５−（オキシラン−２−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１．００ｇ、３．９８ミリモル）をアジ化ナトリウム（０．１９２、２．９５ミリモル）、塩化アンモニウム（０．１５８ｇ、２．９５ミリモル）で処理し、８０℃に１４時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に再懸濁させた。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製してベージュ色の油として表題化合物を得た（０．７４７２ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．９８（１Ｈ，ｍ）、３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．８Ｈｚ）、３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．０Ｈｚ）、３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．４Ｈｚ）、３．２０（４Ｈ，ｍ）、２．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４７．９、１３４．４、１３０．４、１２６．９、１２３．７、１１９．９、６８．０、５４．８、５４．３、３２．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２９５．１７７５（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏは２９５．１５５３を必要とする）。
【化１０５】
2014524441.tif 000108
【０１７０】
１−アミノ−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−２−オール。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中１−アジド−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−２−オール（０．７４７ｇ、２．５４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（０．７３２ｇ、２．７９ミリモル）、Ｈ２Ｏ３滴で処理し、２５℃で１４時間攪拌した。この溶液を濃縮乾固し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンが非極性の不純物を除去、それに続き１７：２：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨが生成物を溶出）によって精製した。純粋な生成物の混合留分を濃縮し、トルエンで共沸乾燥させた。この残留物を最小量のエチルエーテル中に溶解し、ヘキサンの添加によって沈殿させて白色の固体として表題化合物を得た（０．６１２ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０−７．１６（６Ｈ，ｍ）、６．９５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ）、３．７６（３Ｈ，ｍ）、３．１９（４Ｈ，ｍ）、２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．０Ｈｚ）、２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．４Ｈｚ）、１．８０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．３、１３４．４、１３０．２、１２６．８、１２３．３、１２０．１、６９．１、５４．８、４５．５、３２．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２６９．２３４０（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏは２６９．１６４８を必要とする）。
【化１０６】
2014524441.tif 000109
【０１７１】
４−クロロ−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中１−アミノ−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−２−オール（０．１００ｇ、０．３７３ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、順次にトリエチルアミン（５２．０μＬ、０．３７３ミリモル）及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０７８０ｇ、０．３７３ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）上に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．１４８ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．２Ｈｚ）、３．２２（１Ｈ，ｍ）、３．１２（４Ｈ，ｍ）、２．９４（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４７．８、１３９．３、１３８．４、１３４．３、１３０．４、１２９．６、１２８．６、１２６．９、１２３．７、１１９．８、６７．０、５４．２、４６．７、３２．２；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４４３．１４９２（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓは４４３．１１９１を必要とする）。
実施例６０  ４−トリフルオロメトキシ−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１０７】
2014524441.tif 000110
【０１７２】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中１−アミノ−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−２−オール（０．１００ｇ、０．３７3ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、順次にトリエチルアミン（５２．０μＬ、０．３７３ミリモル）及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０９７０ｇ、０．３７３ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）上に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．１６６ｇ、９１％）。融点１０２〜１０３℃（白色針状（white needles）、エーテル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．２Ｈｚ）、３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．２６（４Ｈ，ｍ）、３．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５２．３、１５０．６、１４７．８、１３８．２、１３４．３、１３０．４、１２９．３、１２７．０、１２３．８、１２１．２、１１９．８、６７．０、５４．２、４６．６、３２．２；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４４３．１４９２（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓは４４３．１１９１を必要とする）。Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに対する分析計算値；Ｃ，５８．５３；Ｈ，４．７１；Ｎ，５．６９，Ｓ，６．５１。実測値：Ｃ，５８．４１；Ｈ，４．８７；Ｎ，６．０１；Ｓ，７．０１。
実施例６１  ４，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）チオフェン−２−スルホンアミドの合成
【化１０８】
2014524441.tif 000111
【０１７３】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０７００ｇ、０．２１６ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（６２μＬ、０．４５４ミリモル）、及び４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．０６００ｇ、０．２３８ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．１０２ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０４（４Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１２（６Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．８４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．８、１４７．４、１３７．４、１３５．１、１３１．９、１３１．８、１３１．６、１３１．５、１３１．１、１３０．０、１２６．９、１２４．９、１２４．０、１２２．９、１２０．３、１１９．７、４７．５、４１．６、３２．１、３１．５、２７．４；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５０３．０１７７（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２Ｓ２は５０２．９９９７を必要とする）。
実施例６２  ２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）チオフェン−３−スルホンアミドの合成
【化１０９】
2014524441.tif 000112
【０１７４】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０７００ｇ、０．２１６ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（６２μＬ、０．４５４ミリモル）、及び２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロリド（０．０６００ｇ、０．２３８ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．１０１ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｍ）、７．００（３Ｈ，ｍ）、６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ）、５．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０６（６Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．７８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．８、１４７．４、１３６．３、１３５．２、１３１．８、１３１．７、１３１．６、１２９．９、１２９．５、１２７．６、１２６．９、１２６．８、１２３．９、１２２．７、１２０．３、１１９．７、４７．４、４１．２、３２．１、３１．５、２７．５；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５０３．０１７６（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２Ｓ２は５０２．９９９７を必要とする）。
実施例６３  ５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
【化１１０】
2014524441.tif 000113
【０１７５】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０７００ｇ、０．２１６ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（６２μＬ、０．４５４ミリモル）、及び５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（０．０６９０ｇ、０．２３８ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製した。精製した画分を合して、濃縮し、この残留物を最小量のエチルエーテル中に溶解し、ヘキサンの添加によって沈殿させて白色の固体として表題化合物を得た（０．１０３ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９９（４Ｈ，ｍ）、６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．０６（６Ｈ，ｂｒ ｓ）、１．７８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５５．０、１４８．６、１４７．３、１４６．１、１４０．５、１４０．４、１３６．５、１３５．０、１３１．９、１３１．７、１３０．０、１２７．０、１２４．１、１２２．９、１２１．１、１２０．３、１１９．７、４７．３、４１．３、３１．２、３１．５、２７．６；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５４２．００９３（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２２Ｈ２０ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓは５４１．９８８０を必要とする）。
実施例６４  Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−オキソプロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１１１】
2014524441.tif 000114
【０１７６】
ＤＭＳＯ（ＪＡＣＳ  ２０１１，１３３，１４２８−１４３７からの方法）（２．０ｍＬ）中Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．１３３ｇ、０．５７９ミリモル）の溶液をトリエチルアミン（０．４８０ｍＬ、３．４７ミリモル）で処理し、２５℃で０．５時間攪拌した。次いで、この混合物を三酸化硫黄ピリジン複合体（０．１８９ｇ、１．１９ミリモル）で処理し、さらに１４時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して黄色の薄膜として表題化合物を得た（０．０６８ｇ、２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｓ）、３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．１２（４Ｈ，ｓ）、２．９４（４Ｈ，ｓ）、２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，３．０Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２０２．４、１５２．２、１４７．２、１３７．５、１３４．０、１３０．７、１２９．３、１２８．３、１２７．２、１２４．０、１２１．０、１１８．７、６０．５、５０．４、３２．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４９１．１５７８（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓは４９１．１２４７を必要とする）。
実施例６５  Ｎ−（２−シアノ−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１１２】
2014524441.tif 000115
【０１７７】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イルメタンスルホネート（０．０８３７ｇ、０．１４７ミリモル）の溶液を微粉砕シアン化ナトリウム（０．０２２０ｇ、０．４４０ミリモル）で処理し、２５℃で１４時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．０４７０ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０Ｈｚ）、３．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．９４（４Ｈ，ｓ）、２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，３．０Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５２．５、１４６．８、１３９．６、１３７．４、１３４．０、１３０．６、１２９．３、１２７．１、１２４．２、１２１．０、１１９．２、１１６．６、５３．１、４８．０、３２．１；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５０２．１７０５（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓは５０２．１４０７を必要とする）。
実施例６６  Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
【化１１３】
2014524441.tif 000116
【０１７８】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．１００ｇ、０．３４６ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１５０μＬ、１．０７ミリモル）、及びピリジン−３−スルホニルクロリドヒドロクロリド（０．０８２０ｇ、０．３８１ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との間で分配した。この有機層をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製した。精製した画分を真空濃縮し、この残留物を最小量のエチルエーテル中に懸濁させた後、ヘキサンの添加によって沈殿させて白色の固体として表題化合物を得た（０．０９３９ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９８（１Ｈ，ｓ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．０８（４Ｈ，ｓ）、３．０５（２Ｈ，ｍ）、１．７６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５３．３、１４８．２、１４７．９、１３６．８、１３４．８、１３４．４、１３０．３、１２６．８、１２３．９、１２３．２、１１９．８、４７．４、４１．５、３２．２、２７．７；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３９４．２８８５（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓは３９４．１５８４を必要とする）。
実施例６７  Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−メチルプロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１１４】
2014524441.tif 000117
【０１７９】
２−クロロ−1−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−オン。トルエン（１０．０ｍＬ）中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（２．００ｇ、１０．２４ミリモル）の溶液をクロロアセチルクロリド（１．０４ｍＬ、１０．７５ミリモル）で処理し、１００℃に１時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、Ｎ２流下に濃縮し、最小量のトルエン中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製してベージュ色の油として表題化合物を得た（１．６０ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物）７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２５−７．３０（２Ｈ，ｃｏｍｐ）、７．１６−７．２４（３Ｈ，ｃｏｍｐ）、７．１２−７．１４（１Ｈ，ｍ）、［１Ｈ，４．６７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）］、［１Ｈ，３．５５−３．６３（ｍ），３．４１−３．５０（ｍ）］、３．２５−３．３３（１Ｈ，ｍ）、２．７８−２．９０（２Ｈ，ｍ）、［３Ｈ，１．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）］；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２８６．２３５５（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮＯは２８６．０９９３を必要とする）。
【化１１５】
2014524441.tif 000118
【０１８０】
３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中２−クロロ−1−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−オン（ｇ、６．７２ミリモル）（ｒｅｆ）の溶液を０℃に冷却し、シアン化ナトリウム（０．４１１ｇ、８．４０ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して１４時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜３０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製してベージュ色の油として表題化合物を得た（１．４５ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物として）７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２８−７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、［１Ｈ，３．８１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３８−３．４４（ｍ）］、３．５５−３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．２６−３．３６（１Ｈ，ｍ）、２．８１−２．９４（２Ｈ，ｍ）、［３Ｈ，１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２７７．２２６８（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏは２７７．１３３５を必要とする）。
【化１１６】
2014524441.tif 000119
【０１８１】
３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−アミンヒドロクロリド。ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（１．４５ｇ、５．２６ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ＢＨ３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２１．０ｍＬ、２１．０ミリモル）で処理した。フラスコをシールして７０℃に５時間加熱した後、０℃に冷却した。この溶液を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（４２ｍＬ）でゆっくり滴下処理し、さらに０．５時間攪拌した後、７０℃に１時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、ｐＨ＞８まで４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で処理した後、この混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンが非極性の不純物を除去、それに続き１７：２：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨが生成物を溶出）によって精製した。純粋な生成物の合一画分を濃縮し、トルエンで共沸乾燥させた後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン溶液（１．３２ｍＬ）で滴下処理した。沈殿した白色の固体を濾過によって集めて表題化合物を得た（１．５２ｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１３（４Ｈ，ｍ）、７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．９１−６．９３（２Ｈ，ｍ）、３．６８−３．７１（１Ｈ，ｍ）、３．６１−３．６４（１Ｈ，ｍ）、３．１５（４Ｈ，ｓ）、３．１３（１Ｈ，ｍ）、２．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１４８．７、１３４．５、１３０．２、１２６．８、１２３．２、１１９．９、５４．６、４３．９、３２．３、３０．４、１５．０；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２６７．２５６６（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２は２６７．１８５６を必要とする）。
【化１１７】
2014524441.tif 000120
【０１８２】
Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−メチルプロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．１００ｇ、０．３３０ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（９６．１μＬ、０．６９３ミリモル）、及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（６１．４μＬ、０．３６３ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．０９４８ｇ、５９％)。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１０−７．１３（４Ｈ，ｍ）、６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０Ｈｚ）、３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４Ｈｚ）、３．１０（４Ｈ，ｓ）、３．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．９４（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５２．１１、１５２．１０、１４８．２、１３８．５、１３４．２、１３０．３、１２９．３、１２６．７、１２３．２、１２１．１、１１９．７、５４．８、４７．８、３２．１、３１．１、２５．５；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４９１．２５０６（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓは４９１．１６１１を必要とする）。
実施例６８  ４−クロロ−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１１８】
2014524441.tif 000121
【０１８３】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．１００ｇ、０．３３０ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（９６．１μＬ、０．６９３ミリモル）、及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０９４５ｇ、０．３６３ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の泡体として表題化合物を得た（０．０８９ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１０−７．１３（４Ｈ，ｍ）、６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．４Ｈｚ）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．４Ｈｚ）、３．０９（４Ｈ，ｍ）、３．０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．８４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．９２（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．２、１３９．２、１３８．６、１３４．３、１３０．４、１２９．５、１２８．６、１２６．８、１２３．２、１１９．７、５４．８、４７．７、３２．１、３１．０、１６．４；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４４１．１５７５（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２Ｓは４４１．１３９８を必要とする）。
実施例６９  Ｎ−（３−（４−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１１９】
2014524441.tif 000122
【０１８４】
３−（４−クロロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−３−オキソプロパンニトリル。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中２−クロロ−１−（４−クロロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エタノン（１．１８ｇ、３．８５ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、シアン化ナトリウム（０．２０７ｇ、４．２３ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して１４時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜３０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．９２８ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物として）［２Ｈ，３．４５（ｓ），３．３４（ｔ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝２７．０，１８．６，Ｈｚ）］；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２９５．１０９７（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏは２９５．０６３３を必要とする）。
【化１２０】
2014524441.tif 000123
【０１８５】
Ｎ−（３−（４−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（４−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８５ｇ、０．２６３ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（７６．６μＬ、０．５５２ミリモル）、及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０７５２ｇ、０．２８９ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．０３４６ｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．９７−４．０２（１Ｈ，ｍ）、３．６１−３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．８，３．６Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１７．４，３．６Ｈｚ）、３．００（２Ｈ，ａｐｐ．ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．８０−２．８６（１Ｈ，ｍ）、２．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ）、１．６３−１．７１（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５２．３、１４５．１、１４４．８、１４３．５、１３８．５、１３２．１、１３１．７、１３０．９、１３０．５、１２９．４、１２８．７、１２８．１、１２６．７２、１２６．６６、１２２．０、１２１．３、１２１．２、５０．０、４１．６、３３．７、３１．５、２９．１；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５１１．１３８７（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓは５１１．１０６５を必要とする）。
実施例７０  ４−クロロ−Ｎ−（３−（４−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１２１】
2014524441.tif 000124
【０１８６】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（４−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８５ｇ、０．２６３ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（７６．６μＬ、０．５５２ミリモル）、及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０６１０ｇ、０．２８９ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．０３５４ｇ、２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１０−７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ  ３．６０（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．４５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．０Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．９８（２Ｈ，ａｐｐ．ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ）、１．５９−１．６８（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４５．１、１４４．８、１４３．５、１３９．３、１３８．６、１３２．１、１３１．６、１３０．４  １２９．６２、１２９．５７、１２８．８、１２８．６、１２６．７、１２６．６、１２２．０、１２１．３、４９．９、４１．５、３３．７、３１．４、２９．０；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４６１．１０３４（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓは４６１．０８５２を必要とする）。
実施例７１  Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）プロピル）−４−シアノベンゼンスルホンアミドの合成
【化１２２】
2014524441.tif 000125
【０１８７】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８０ｇ、０．２８０ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（８１．４μＬ、０．５８７ミリモル）、及び４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（０．０６１２ｇ、０．３０８ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の泡体として表題化合物を得た（０．０６９４ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．１８−７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．１３−７．１６（２Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．２９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．０４−３．１８（２Ｈ，ｍ）、２．９２−３．０３（１Ｈ，ｍ）、２．７５−２．８４（１Ｈ，ｍ）、２．２１−２．３６（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４６．６、１４４．５、１４０．６、１３９．３９、１３９．３６、１３７．１、１３３．１、１３０．４、１２８．６、１２８．３、１２８．１、１２７．８、１２７．７４、１２７．７３、１２６．４、１２６．２、１１７．５、１１６．５、４３．３、３３．９、３２．３、２９．９；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４１５．１６３２（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓは４１５．１４７５を必要とする）。
実施例７２  Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）プロピル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドの合成
【化１２３】
2014524441.tif 000126
【０１８８】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０８０ｇ、０．２８０ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（８１．４μＬ、０．５８７ミリモル）、及び４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０６００ｇ、０．３０８ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．１０５ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９−７．８２（２Ｈ，ｍ）、７．１８−７．２３（３Ｈ，ｍ）、７．１２−７．１７（３Ｈ，ｍ）、７．０７−７．１０（２Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．２５−３．３９（２Ｈ，ｍ）、３．０１−３．１１（２Ｈ，ｍ）、２．９２−３．０１（１Ｈ，ｍ）、２．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．２２−２．３６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．１（ｄ，Ｊ＝２５３．５Ｈｚ）、１４６．０、１４０．７、１３９．５、１３９．３、１３７．１、１３６．１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１３０．２、１２９．８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、１２８．６、１２８．４、１２８．２、１２７．９、１２７．５、１２６．７、１２６．２、１２６．０、１１６．４（ｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ）、４３．１、３３．８、３２．２、２９．７；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４０８．１５８７（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２２ＦＮＯ２Ｓは４０８．１４２８を必要とする）。
実施例７３  Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１２４】
2014524441.tif 000127
【０１８９】
３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノン。ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（０．５００ｇ、２．５６ミリモル）の溶液をテトラブチルアンモニウムブロミド（０．０６９ｇ、０．２１３ミリモル）、ＢＦ３−ＯＥｔ２（０．０５３ｍＬ、０．４２６ミリモル）及び２−シクロヘキセン−１−オン（０．２１ｍＬ、２．１３ミリモル）の溶液で処理した。この混合物を２５℃で４日間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に希釈した。合した有機層をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．１２４ｇ、１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．８Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．７６−６．８１（１Ｈ，ｍ）、６．７１−６．７４（２Ｈ，ｍ）、６．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．０９（４Ｈ，ｓ）、２．９０−２．９６（１Ｈ，ｍ）、［１Ｈ，２．５９−２．６１（ｍ），２．５７−２．５８（ｍ）］、［１Ｈ，２．５１−２．５３（ｍ），２．５０−２．５１（ｍ），２．４８−２．４９（ｍ）］、［１Ｈ，２．４６−２．４８（ｍ），２．４４−２．４６（ｍ）］、２．３５−２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．１２−２．１７（１Ｈ，ｍ）、２．０５−２．０８（１Ｈ，ｍ）、１．７６−１．８６（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２９２．１８６８（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２０Ｈ２１ＮＯは２９２．１６９６を必要とする）。
【化１２５】
2014524441.tif 000128
【０１９０】
３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサンアミン。圧力容器にＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノン（１．８３６ｇ、６．３０ミリモル）の溶液を充填して、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６７０ｇ）及びギ酸アンモニウム（２．３５ｇ、３７．８０ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃で１４時間攪拌した後、セライトのパッドを通して濾過した。この溶液を真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン、それに続き１７：２：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（濃）が生成物を溶出）によって精製してシス及びトランス異性体の混合物であるベージュ色の油として表題化合物を得た（０．５４４ｇ、３０％）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２９３．２１６１（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２は２９３．２０１２を必要とする）。
【化１２６】
2014524441.tif 000129
【０１９１】
Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキシル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサンアミン（シス／トランス異性体の混合物）（０．１４３ｇ、０．４８９ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（７４．５μＬ、０．５３７ミリモル）、及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（８７．０μＬ、０．５１３ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して似てはいるが区別することのできるＲｆを有する２つの化合物、トランス異性体である化合物１（０．０９５５ｇ、３８％）及びシス異性体である化合物２（０．０３５５ｇ、１４％）を得た。
第１スポット、トランス生成物
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｓ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．０４−３．０８（４Ｈ，ｍ）、２．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、１．８３−１．８９（１Ｈ，ｍ）、１．６８−１．７４（１Ｈ，ｍ）、１．６４−１．６８（１Ｈ，ｍ）、１．５７−１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．５１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．８，３．８Ｈｚ）、１．４２（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．６，３．５Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５２．１、１４２．８、１４０．９、１３９．５、１３７．０、１３０．８、１２９．３、１２９．１、１２８．６、１２６．９、１２５．１、１２１．１、１１９．５３、１１９．４５、１１８．２、１１８．０、１１７．８、５０．１、３８．９、３６．９、３５．１、３５．０、３３．１、３０．８、２０．８；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５１７．２３７２（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓは５１７．１７６７を必要とする）。ＴＯＣＳＹスペクトル３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、２．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）の間にクロースピークなし
第２スポット、シス生成物
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｓ）、６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．９７（１Ｈ，ｓ）、４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．２６−３．３１（１Ｈ，ｍ）、３．０６−３．０９（４Ｈ，ｍ）、２．４３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．７，２．６Ｈｚ）、２．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、１．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、１．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．８，２．７Ｈｚ）、１．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、１．４０（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．３，３．３Ｈｚ）、１．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、１．２２−１．２８（１Ｈ，ｍ）、１．１８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．７，３．７Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５２．２、１４２．８、１４１．０、１４０．１、１３６．８、１３０．９、１２９．２、１２９．１、１２８．７３、１２８．７０、１２７．０、１２５．０、１２１．３、１２１．１、１１９．６、１１８．２、１１８．０、５３．７、４２．４、４２．１、３５．１、３５．０、３４．１、３３．２、２５．２；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５１７．２１８９（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓは５１７．１７６７を必要とする）。ＴＯＣＳＹスペクトル、３．２６−３．３１（１Ｈ，ｍ）、２．４３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．７，２．６Ｈｚ）の間にクロスピークなし
実施例７４  （Ｓ）−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１２７】
2014524441.tif 000130
【０１９２】
（Ｓ）−５−（オキシラン−２−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン。トルエン（１０．０ｍＬ）中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１．００ｇ、５．１２ミリモル）の溶液をトルエン中ナトリウムアミド（５０重量％、０．６００ｇ、７．６８ミリモル）の溶液及び（Ｒ）−エピクロロヒドリン（０．４００ｍＬ、５．１２ミリモル）で処理した。バイアルをシールして８０℃に６時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０．０ｍＬ）で処理した後、濾過した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．７５７ｇ、１４％）。
【化１２８】
2014524441.tif 000131
【０１９３】
（Ｓ）−１−アジド−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−２−オール。４：１のエタノール：Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中（Ｓ）−５−（オキシラン−２−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（０．７３２ｇ、２．９１ミリモル）の溶液をアジ化ナトリウム（０．２４６、３．７９ミリモル）、塩化アンモニウム（０．２０３ｇ、３．７９ミリモル）で処理して８０℃に１４時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、真空濃縮した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に再懸濁させた。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製してベージュ色の油として表題化合物を得た（０．７８７ｇ、９２％）。
【化１２９】
2014524441.tif 000132
【０１９４】
（Ｒ）−１−アミノ−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−２−オール。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中（Ｓ）−１−アジド−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−２−オール（０．７６７ｇ、２．６１ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（０．７１７ｇ、２．７４ミリモル）、Ｈ２Ｏ５滴で処理し、２５℃で１４時間攪拌した。この溶液を濃縮乾固し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンが非極性の不純物を除去、それに続き１７：２：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨが生成物を溶出）によって精製した。純粋な生成物の混合留分を濃縮し、トルエンで共沸乾燥させた。この残留物を最小量のエチルエーテル中に溶解し、ヘキサンの添加によって沈殿させて白色の固体として表題化合物を得た（０．６１４ｇ、８８％）。
【化１３０】
2014524441.tif 000133
【０１９５】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中（Ｒ）−１−アミノ−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−２−オール（０．１１９ｇ、０．４４３ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、順次にトリエチルアミン（６１．０μＬ、０．４４３ミリモル）及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（７５．０μＬ  ｇ、０．４４３ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）上に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．１１５ｇ、５３％）。
【化１３１】
2014524441.tif 000134
【０１９６】
（Ｒ）−（Ｓ）−１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イル３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノアート。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中（Ｓ）−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．０１００ｇ、０．０２０３ミリモル）の溶液をＤＣＣ（０．０１３０ｇ、０．０６２９ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．００７７ｇ、０．０６２９ミリモル）、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸（０．０１４７、０．０６２９ミリモル）で処理し、２５℃で３時間攪拌した。この溶液を濃縮乾固し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．０１１７ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４２−７．４７（３Ｈ，ｍ）、７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．０９−５．１３（１Ｈ，ｍ）、４．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．２Ｈｚ）、３．４６−３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．４６（３Ｈ，ｓ）、３．２２（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．０６（４Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ７０９．２２４０（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ３４Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓは７０９．１８０２を必要とする）。この材料は、（Ｒ）−モッシャー酸から誘導されたエステルの１Ｈ  ＮＭＲ分析によって＞９５％エナンチオマー的に純粋であると判断された。このエステルに隣接するプロトンに対応する正確なピークはδ４．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）であり、エナンチオマー由来の不純物は４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）である。
実施例７５  （Ｒ）−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１３２】
2014524441.tif 000135
【０１９７】
（Ｒ）−５−（オキシラン−２−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン。トルエン（１０．０ｍＬ）中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１．００ｇ、５．１２ミリモル）の溶液をトルエン中ナトリウムアミド（５０重量％、０．６００ｇ、７．６８ミリモル）の溶液及び（Ｓ）−エピクロロヒドリン（０．４００ｍＬ、５．１２ミリモル）で処理した。バイアルをシールして８０℃に６時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０．０ｍＬ）で処理した後、濾過した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．７５８ｇ、２９％）。
【化１３３】
2014524441.tif 000136
【０１９８】
（Ｒ）−１−アジド−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−２−オール。４：１のエタノール：Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中（Ｒ）−５−（オキシラン−２−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（０．７２７ｇ、２．８９ミリモル）の溶液をアジ化ナトリウム（０．２４４ｇ、３．７６ミリモル）、塩化アンモニウム（０．２０１ｇ、３．７６ミリモル）で処理し、８０℃に１４時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、真空濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に再懸濁させた。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製してベージュ色の油として表題化合物を得た（０．７８７ｇ、９２％）。
【化１３４】
2014524441.tif 000137
【０１９９】
（Ｓ）−１−アミノ−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−２−オール。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中（Ｒ）−１−アジド−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−２−オール（０．７８２ｇ、２．６６ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（０．７６７ｇ、２．９２ミリモル）、Ｈ２Ｏ５滴で処理し、２５℃で１４時間攪拌した。この溶液を濃縮乾固し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンが非極性の不純物を除去、それに続き１７：２：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨが生成物を溶出）によって精製した。純粋な生成物の混合留分を濃縮し、トルエンで共沸乾燥させた。この残留物を最小量のエチルエーテル中に溶解し、ヘキサンの添加によって沈殿させて白色の固体として表題化合物を得た（０．４３５ｇ、６１％）。
【化１３５】
2014524441.tif 000138
【０２００】
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中（Ｓ）−１−アミノ−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−２−オール（０．１００ｇ、０．３７３ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、順次にトリエチルアミン（５２．０μＬ、０．３７３ミリモル）及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０９７０ｇ、０．３７３ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）上に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．１６６ｇ、９１％）。
【化１３６】
2014524441.tif 000139
【０２０１】
（Ｒ）−（Ｒ）−１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イル３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノアート。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．０１００ｇ、０．０２０３ミリモル）の溶液をＤＣＣ（０．０１３０ｇ、０．０６２９ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．００７７ｇ、０．０６２９ミリモル）、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸（０．０１４７、０．０６２９ミリモル）で処理し、２５℃で３時間攪拌した。この溶液を濃縮乾固し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．０１４０ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４４−７．４８（３Ｈ，ｍ）、７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．１２−５．１２（１Ｈ，ｍ）、４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１３．２Ｈｚ）、３．５０（３Ｈ，ｓ）、３．４４−３．４８（１Ｈ，ｄ，ｍ）、３．１６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０９（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ７０９．２２４０（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ３４Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓは７０９．１８０２を必要とする）。この材料は、（Ｒ）−モッシャー酸から誘導されたエステルの１Ｈ  ＮＭＲ分析によって＞９５％エナンチオマー的に純粋であると判断された。このエステルに隣接するプロトンに対応する正確なピークはδ４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）であり、エナンチオマー由来の不純物はδ４．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）である。
実施例７５の繰り返し
【化１３７】
2014524441.tif 000140
【０２０２】
（Ｒ）−５−（オキシラン−２−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン。トルエン（１００．０ｍＬ）中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０．００ｇ、５１．２ミリモル）の溶液をトルエン中ナトリウムアミド（５０重量％、６．００ｇ、７６．８ミリモル）の溶液及び（Ｓ）−エピクロロヒドリン（６．８３ｍＬ、８７．１ミリモル）で処理した。フラスコをシールして８０℃に６時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００．０ｍＬ）で処理した後、濾過して褐色の沈殿を取り出しこれをＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で洗浄して廃棄した。この濾液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この段階で、この材料は生成物と出発材料との混合物を含んでいるが、粗製物のままで次の段階に用いられる（１１．３ｇ、７３％回収された材料）。
【化１３８】
2014524441.tif 000141
【０２０３】
（Ｓ）−１−アミノ−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−２−オール。４：１のエタノール：Ｈ２Ｏ（８０．０ｍＬ）中（Ｒ）−５−（オキシラン−２−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１１．３ｇ、４５．０ミリモル）の溶液をアジ化ナトリウム（３．８０ｇ、５８．５ミリモル）、塩化アンモニウム（３．１３ｇ、５８．５ミリモル）で処理し、８０℃に１４時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に再懸濁させた。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この段階で、この粗製反応混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＰＰｈ３（１２．９７ｇ、４９．５ミリモル）、Ｈ２Ｏ（１．０ｍL）で処理し、２５℃で１４時間攪拌した。この溶液を濃縮乾固し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンが非極性の不純物を除去、それに続き１７：２：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨが生成物を溶出）によって精製した。純粋な生成物の混合留分を濃縮し、トルエンで共沸乾燥させた。この残留物を最小量のエチルエーテル中に溶解し、ヘキサンの添加によって沈殿させて白色の固体として表題化合物を得た（４．２３ｇ、３１％、３段階）。
【化１３９】
2014524441.tif 000142
【０２０４】
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中（Ｓ）−１−アミノ−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−２−オール（３．５７ｇ、１３．３ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、順次にトリエチルアミン（１．８４ｍＬ、０．３７３ミリモル）及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（２．２５ｍＬ、１３．３ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）上に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜４０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製した。この精製画分を濃縮し、最小量のエーテル中に溶解し、ヘキサンの添加によって沈殿させて白色の固体として表題化合物を得た（６．２３ｇ、９５％）。この材料は、（Ｒ）−モッシャー酸から誘導されたエステルの１Ｈ  ＮＭＲ分析によって＞９５％エナンチオマー的に純粋であると判断された。
実施例７６  Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロペンチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１４０】
2014524441.tif 000143
【０２０５】
３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロペンタノン。２−シクロペンテン−１−オン（４．０ｍＬ）中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（４．００ｇ、２０．５ミリモル）の溶液をテトラブチルアンモニウムブロミド（０．５５０ｇ、１．７１ミリモル）、ＢＦ３−ＯＥｔ２（０．４３ｍＬ、３．４１ミリモル）の溶液で処理し、この混合物を２５℃で６時間攪拌した。この混合物を直接にカラムに適用し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（１．８３ｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．０５（１Ｈ，ｓ）、３．３２−３．３５（１Ｈ，ｍ）、３．１０（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，７．８Ｈｚ）、２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．６，８．４Ｈｚ）、２．４０−２．４２（１Ｈ，ｍ）、２．２７−２．３４（２Ｈ，ｍ）、１．９４−１．９９（１Ｈ，ｍ）１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１９．０、１４２．６、１４１．４、１３４．１、１３０．９、１２９．２、１２８．８、１２８．７、１２７．０、１２５．２、１１９．７、１１８．４、１１８．１、４６．２、４１．６、３９．１、３５．２、３５．０、３１．６；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２７８．１８３７（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１９Ｈ１９ＮＯは２７８．１５３９を必要とする）。
【化１４１】
2014524441.tif 000144
【０２０６】
３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロペンタンアミン。ガラス圧力容器にＭｅｏＨ（１０．０ｍＬ）中３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロペンタノン（１．１８ｇ、４．２５ミリモル）の溶液を充填して、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４２５ｇ）及びギ酸アンモニウム（１．５８ｇ、２５．５ミリモル）で処理した。この溶液を２５℃で１４時間攪拌した後、セライトのパッドを通して濾過した。この溶液を真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン、それに続き１７：２：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（濃）が生成物を溶出）によって精製してジアステレオマーの混合物である白色の固体として表題化合物を得た（０．４２８ｇ、３６％）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２は２７９．１８５６を必要とする）。
【化１４２】
2014524441.tif 000145
【０２０７】
Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロペンチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロペンタンアミン（０．２０８ｇ、０．７４８ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１０９μＬ、０．７４８ミリモル）、及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（１２７．０μＬ、０．７４８ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体かつジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た（０．０６６９ｇ、１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ）、４．７４−４．７７（１Ｈ，ｍ）、３．８８（０．５Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．７８（０．５Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．０５−３．０８（４Ｈ，ｍ）、２．８７−２．９３（０．５Ｈ，ｍ）、２．３１（０．５Ｈ，ｍ）、２．０８−２．１６（１Ｈ，ｍ）、１．９７−２．０３（１Ｈ，ｍ）、１．８９−１．９４（０．５Ｈ，ｍ）、１．８４−１．８８（０．５Ｈ，ｍ）、１．６９−１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．５８−１．６３（１Ｈ，ｍ）、１．５０−１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．４６−１．４９（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５０３．２４９４（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓは５０３．１６１１を必要とする）。
実施例７７  Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）シクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１４３】
2014524441.tif 000146
【０２０８】
ベンジル（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）シクロヘキシル）カルバメート。ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中ジベンゾスベロン（０．４４ｍＬ、２．４５ミリモル）及びベンジル（３−オキソシクロヘキシル）カルバメート（国際公開第ＷＯ９８３８１６６Ａ１−１号に詳記された方法に従って調製）（０．６６８ｇ、２．７０ミリモル）の溶液をＺｎ粉末（０．７２１ｇ、１１．０ミリモル）で処理し、０℃に冷却し、ＴｉＣｌ４（０．６１ｍＬ、５．５１ミリモル）でゆっくり滴下処理した。この混合物を２５℃に加温し、３０分間攪拌し、７５℃に９０分間加熱した後、２５℃に冷却した。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５．０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル中に抽出した（３×５０ｍＬ）。合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．４８８ｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲは回転異性体の複合混合物である。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４２４．２５９４（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ２は４２４．２２７１を必要とする）。
【化１４４】
2014524441.tif 000147
【０２０９】
３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）シクロヘキサンアミン。２：１：１の酢酸エチル−メタノール−酢酸（６．０ｍＬ）中ベンジル（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）シクロヘキシル）カルバメート（０．３８８ｇ、０．９１６ミリモル）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５０ｇ）で処理し、１気圧のＨ２（ｇ）下に置いて２５℃で３時間攪拌した。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空濃縮し、そしてトルエンで共沸乾燥させた（２×）。この残留物を最小量の酢酸エチル中に溶解し、ヘキサンの添加によって沈殿させて白色の固体として表題化合物を得た（０．３２６ｇ、９９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．１１−７．１６（４Ｈ，ｍ）、７．０４−７．０７（１Ｈ，ｍ）、７．００−７．０３（１Ｈ，ｍ）、５．３１（１Ｈ，ｓ）、３．３５−３．３９（１．５Ｈ，ｍ）、３．１０−３．１６（０．５Ｈ，ｍ）、２．８７−２．９２（０．５Ｈ，ｍ）、２．７４−２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．６１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、２．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、２．０４（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、１．９９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１．９１−１．９５（０．５Ｈ，ｍ）、１．８７（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、１．７２−１．７８（０．５Ｈ，ｍ）、１．６８（２Ｈ，ｓ）、１．４８−１．５８（０．５Ｈ，ｍ）、１．４２（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、１．２２（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２９０．２０８３（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２１Ｈ２３Ｎは２９０．１９０３を必要とする）。
【化１４５】
2014524441.tif 000148
【０２１０】
Ｎ−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）シクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）シクロヘキサンアミン（０．０５００ｇ、０．１７３ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（２３．０μＬ、０．１７３ミリモル）、及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（２９．０μＬ、０．１７３ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．０２３ｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物として）［２Ｈ，７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．１３−７．１７（３Ｈ，ｍ）、７．０８−７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．０３−７．０５（１Ｈ，ｍ）、６．９９−７．０３（１Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、［１Ｈ，４．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）］、３．４３−３．４７（１Ｈ，ｍ）、３．３５−３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．２６−３．３４（１Ｈ，ｍ）、３．１０−３．１８（０．５Ｈ，ｍ）、２．８４−２．９３（１Ｈ，ｍ）、２．７４−２．８３（１Ｈ，ｍ）、２．５８−２．６２（０．５Ｈ，ｍ）、２．４７−２．５１（０．５Ｈ，ｍ）、２．４１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ）、２．２４−２．２８（０．５Ｈ，ｍ）、２．１１−２．１６（０．５Ｈ，ｍ）、１．９４−２．０２（１Ｈ，ｍ）、１．８３−１．９２（１Ｈ，ｍ）、１．６９−１．７６（１Ｈ，ｍ）、１．５６−１．６７（１Ｈ，ｍ）、１．３７−１．４２（０．５Ｈ，ｍ）、１．２２−１．２８（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５１４．１９５８（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３Ｓは５１４．１６５８を必要とする）。
実施例７８  Ｎ−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）シクロヘキシル）−４−クロロベンゼンスルホンアミドの合成
【化１４６】
2014524441.tif 000149
【０２１１】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）シクロヘキサンアミン（０．０５００ｇ、０．１７３ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（２３．０μＬ、０．１７３ミリモル）、及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０３６５ｇ、０．１７３ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して透明な薄膜として表題化合物を得た（０．０２６ｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物として）７．４３−７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．２２−７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．１７−７．１９（１Ｈ，ｍ）、７．０９−７．１２（１Ｈ，ｍ）、７．０７−７．０９（１Ｈ，ｍ）、７．０３−７．０６（２Ｈ，ｍ）、６．９９−７．０２（１Ｈ，ｍ）、６．９３−６．９８（１Ｈ，ｍ）、６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、［１Ｈ，４．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）］、３．２７−３．３４（２Ｈ，ｍ）、３．１８−３．２３（１Ｈ，ｍ）、２．９５−３．０２（０．５Ｈ，ｍ）、２．４５−２．４８（０．５Ｈ，ｍ）、２．３８−２．４０（０．５Ｈ，ｍ）、２．３２（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ）、２．１５−２．２２（０．５Ｈ，ｍ）、１．９９−２．０２（０．５Ｈ，ｍ）、１．８８−１．９１（１Ｈ，ｍ）、１．７６−１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．７２−１．７４（０．５Ｈ，ｍ）、１．６０−１．６４（１Ｈ，ｍ）、１．５１−１．５４（１Ｈ，ｍ）、１．４４−１．５１（１Ｈ，ｍ）、１．２４−１．３２（０．５Ｈ，ｍ）；１．１２−１．１６（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４６４．１８０２（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＮＯ２Ｓは４６４．１４４６を必要とする）。
実施例７９  Ｎ−（４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）シクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１４７】
2014524441.tif 000150
【０２１２】
ベンジル（４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）シクロヘキシル）カルバメート。ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中ジベンゾスベロン（０．８８ｍＬ、４．９０ミリモル）及びベンジル（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（１．３４ｇ、５．４０ミリモル）の溶液をＺｎ粉末（１．４４ｇ、２２．１ミリモル）で処理し、０℃に冷却し、ＴｉＣｌ４（１．２２ｍＬ、１１．０ミリモル）でゆっくり滴下処理した。この混合物を２５℃に加温し、３０分間攪拌し、７５℃に９０分間加熱した後、２５℃に冷却した。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５．０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）中に抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．７０６ｇ、３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．３６−７．３９（３Ｈ，ｍ）、７．１５−７．１９（５Ｈ，ｍ）、７．１２−７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．０８−７．１２（２Ｈ，ｍ）、［２Ｈ，５．２９（ｓ），５．１３（ｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ）、４．９２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．７２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．３８−３．４７（２Ｈ，ｍ）、２．８２−２．８６（２Ｈ，ｍ）、２．６０−２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．０５−２．１２（１Ｈ，ｍ）、２．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、１．５２（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ）、１．１８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４２４．２６０８（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ２は４２４．２２７１を必要とする）。
【化１４８】
2014524441.tif 000151
【０２１３】
４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）シクロヘキサンアミン。２：１：１の酢酸エチル−メタノール−酢酸（６．０ｍＬ）中ベンジル（４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）シクロヘキシル）カルバメート（０．７０６ｇ、１．６７ミリモル）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１７０ｇ）で処理し、１気圧のＨ２（ｇ）下に置いて２５℃で３時間攪拌した。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空濃縮し、そしてトルエンで共沸乾燥させた（２×）。この残留物を最小量の酢酸エチル中に溶解し、ヘキサンの添加によって沈殿させて白色の固体として表題化合物を得た（０．４４５ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３−７．１５（６Ｈ，ｍ）、７．１０−７．１３（１Ｈ，ｍ）、７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４３−３．４７（１Ｈ，ｍ）、３．３７−３．４２（１Ｈ，ｍ）、２．８６−２．８９（１Ｈ，ｍ）、２．７９−２．８６（２Ｈ，ｍ）、２．６４−２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．０９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ）、１．９７−２．００（１Ｈ，ｍ）、１．９１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ）、１．８３−１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．４２（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ）、１．３５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．１０（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２９０．４０１１（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２１Ｈ２３Ｎは２９０．１９０３を必要とする）。
【化１４９】
2014524441.tif 000152
【０２１４】
Ｎ−（４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）シクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）シクロヘキサンアミン（０．０８００ｇ、０．２７６ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（３８．０μＬ、０．２７６ミリモル）、及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（４６．０μＬ、０．２７６ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．１１３ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物として）［２Ｈ，８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ）］、［２Ｈ，７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ）］、７．１４−７．１６（４Ｈ，ｍ）、７．０９（２Ｈ，ｍ）、７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、［１Ｈ，５．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．０９（ｔ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ）］、３．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．３４−３．３９（２Ｈ，ｍ）、２．８１−２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．５２−２．５８（２Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、１．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、１．８５−１．９１（１Ｈ，ｍ）、１．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、１．５５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５１４．２０００（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３Ｓは５１４．１６５８を必要とする）。
実施例８０  Ｎ−（４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）シクロヘキシル）−４−クロロベンゼンスルホンアミドの合成
【化１５０】
2014524441.tif 000153
【０２１５】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アンヌレン−５−イリデン）シクロヘキサンアミン（０．８００ｇ、０．２７６ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（３８μＬ、０．２７６ミリモル）、及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０５８３ｇ、０．２７６ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．１０４ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物として）［２Ｈ，７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ）］、［２Ｈ，７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ）、７．１１−７．１４（４Ｈ，ｍ）、７．０８−７１０（２Ｈ，ｍ）、７．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、［１Ｈ，５．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．４０−３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．３４−３．３９（２Ｈ，ｍ）、２．７８−２．８３（２Ｈ，ｍ）、２．５０−２．５６（２Ｈ，ｍ）、１．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．８，４．２Ｈｚ）、１．９４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１４．４，３．６Ｈｚ）、１．８４−１．８９（１Ｈ，ｍ）、１．７７−１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１．１６（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４６４．１７７９（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＮＯ２Ｓは４６４．１４４６を必要とする）。
実施例８１  ５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
【化１５１】
2014524441.tif 000154
【０２１６】
ＤＭＦ（０．８５ｍＬ）中３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０７５ｇ、０．２５９ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（０．０７６ｍＬ、０．５４４ミリモル）、及び５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（０．０８３ｇ、０．２８５ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１３〜１６％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．０４２ｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．０９−７．０２（６Ｈ，ｍ）、６．８９−６．８７（２Ｈ，ｍ）、３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９９（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．８６（２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５３．６，１４８．５，１４６．４，１４０．９，１３７．７，１３４．１，１３０．３，１２６．９，１２３．１，１２０．９，１２０．３，４７．２，４１．０，３２．０，２７．８；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５０８．０４６９（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２２Ｈ２４ＢｒＣｌＮ３Ｏ２Ｓは５０８．０２７９を必要とする）。
実施例８２  Ｎ−（５−（Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
【化１５２】
2014524441.tif 000155
【０２１７】
ＤＭＦ（０．８５ｍＬ）中３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０７５ｇ、０．２５９ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（０．１４４ｍＬ、１．０３ミリモル）及び２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリド（０．０７３ｇ、０．２８５ミリモル）で処理した。この混合物を２５℃に加温して２時間攪拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。この残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２〜５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して白色の固体として表題化合物を得た（０．０３２ｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１０−７．０１（６Ｈ，ｍ）、６．８８−６．８５（２Ｈ，ｍ）、３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０２（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．９９（２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．２３（３Ｈ，ｓ）、１．７１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１６９．８、１５９．２、１５１．７、１４８．２、１３４．２、１２９．５、１２６．１、１２．４、１１９．６、１１９．５、４６．９、４０．５、３１．９、２７．２、２１．２、１５．０；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４７１．２１３５（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｓ２は４７１．１５１９を必要とする）。
【０２１８】
以下の追加の化合物は、上述したものと同様の方法で製造され、次のスクリーニングテストでテストされた。
【化１５３】
2014524441.tif 000156
【０２１９】
細胞生死判定試験（ＩＣ５０測定）
Ｄｅｎｉｚｏｔ，Ｆ．及びＲ．ＬａｎｇのＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９８６．８９（２２）：ｐ．２７１−２７７に基づき、細胞生死判定試験を実施した。Ｈ１６５０肺がん細胞を、１２ウェルプレートに、１５００００細胞／ウェルでプレーティングした。プレーティングの２４時間後、細胞を、記載の増加する薬剤濃度及びコントロールで処理した。薬剤処理の４８時間後、細胞を、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＩＴ）１００μＬで処理し、そして３７℃で２時間インキュベートした。その後、ＭＩＴ溶液をｎ−プロピルアルコール３００μＬで置換し、９６ウェルプレートに再び分割した。各溶液の分光光度分析を、９６ウェルプレートリーダーを用いて６００ｎｍで３回行った。結果を表１に示す。
細胞生死判定データ
【表１】
2014524441.tif 000157
2014524441.tif 000158
【０２２０】
コロニー形成アッセイ
クローン形成法のプロトコルは、ＳａｎｇｏｄｋａｒらのＪ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ２０１２；１２２：２６３７−５１に従った。
細胞培養及び染色：
Ａ５４９ｌｕｃ及びＨ２９２細胞の両方に関して、５００細胞を６ウェルプレートの各ウェルに播種し、そして薬物処理前に２４時間結合させた。次の日、細胞を適当な濃度の薬剤又はＤＭＳＯ等量のいずれかで処理した（それぞれの条件で２回行った）。各条件において、最初の処理から４日後に、枯渇した培地を、当量の濃度の薬剤を含む新鮮な培地に取り換えた。処理から７日後（Ａ５４９ｌｕｃ）又は８日後（Ｈ２９２）のいずれかに細胞を収穫した。簡潔には、培地を各ウェルから吸引し、そして細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、次いでプレートを室温で４時間乾燥させた。蒸留水中に１０％氷酢酸及び１０％メタノール細胞を含む固定液で細胞を１時間固定し、次いでメタノールで溶解したクリスタルバイオレット１％（ｗ／ｖ）で染色した。次の日、染色液をウェルから吸引し、そして、プレートを蒸留水で優しく洗浄し、コロニー計測前に余分な染色を除去した。コロニーをＣｈｅｍｉＤｏｃ  ＸＲＳ＋  （Ｂｉｏ−Ｒａｄ）上で画像化し、そして、画像を８ビットのＴＩＦＦファイルで取り出した。ＩｍａｇｅＪのＣｏｌｏｎｙ  Ｃｏｕｎｔｅｒ  ｐｌｕｇｉｎを用いて、コロニーを計測し、４正方画素と４００正方画素との間に定義された大きさのコロニーを計測し、そして最小真円度を０．６に設定した。各条件について単一の値を得るために、重複したウェルを平均化した。Ａ５４９ｌｕｃ細胞の結果（コロニー数）を表２に、Ｈ２９２細胞についての結果（コロニー数）を、表３に示す。
【表２】
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【表３】
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【０２２１】
インビボの肺がんモデル
インビボの肺がんモデルは、ＰｏｌｉｔｉらのＧｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．Ｊｕｎｅ  １，２００６  ２０：１４９６−１５１０に記載されている。ＥＧＦＲ―Ｌ８５８Ｒ／ＣＣＳＰマウスにドキシサイクリン不妊飼料ペレットを与え、腫瘍形成を誘導した。８−１２週間後、マウスをＢｒｕｋｅｒ  ４．７Ｔ  Ｂｉｏｓｐｅｃスキャナで画像化し、肺結節の発達を確認した。腫瘍の確認後、実施例３０の化合物をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）内で調整し、１日おきに２週間、１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内に投与した。処理後、マウスを再びＭＲＩにより画像化し、そして、Ｏｓｉｒｉｘ４．１．１．を用いた各軸画像に存在する目に見える肺不透明度により、処理前と処理後の肺のボリュームを計算した。ＤＭＳＯ対照動物は、２週間の治療期間にわたる腫瘍体積の２０％の増加を示した。実施例３０の化合物を投与した動物は、２週間の治療期間にわたる腫瘍体積の６０％の減少を示した。
【０２２２】
上述したように、ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）は、自己寛容のために必要であり、そして、動物における同種移植免疫寛容の誘導に必須である。カルシニューリン阻害剤を含む、自己免疫の治療及び移植拒絶の予防のために必要な免疫抑制薬は、Ｔｒｅｇ細胞を含む全てのＴ細胞を非特異的に阻害する。抗腫瘍免疫監視がブロックされているので、Ｔｒｅｇ細胞のような薬理学的阻害は、悪性腫瘍発達リスク増加を含む長期的な免疫抑制の毒性を個人に被らせる、同種移植免疫寛容を促進するより、むしろ阻害する。従って、移植拒絶反応を含む免疫媒介性疾患を有する患者のケアにおいて、Ｔｒｅｇ細胞の誘導及び機能、そして、同時に悪性腫瘍の防止に変形可能であることができる。
【０２２３】
実施例３０は、ナイーブＣＤ４Ｔ細胞からＴｒｅｇ細胞を誘導する能力について試験している。これらの実験において、実施例３０は、共刺激遮断の際にインビボにおいて刺激された、ＴＧＦβ及びＴＣＲトランスジェニックＴ細胞で処理したナイーブポリクローナルにおいて、Ｆｏｘｐ３のアップレギュレーションを促進していることを明らかにし、そして、誘導されたＴｒｅｇ細胞は、抑制アッセイにおいて、アロ反応性Ｔ細胞を機能的に抑制した。ＣＤ４ナイーブ細胞（ＣＤ６２Ｌｈｉ、ＣＤ２５低、ＣＤ４陽性）５００００個を、各ウェルにおいて、２ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβ、１μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３、１００ｎｇ／ｍｌのＩＬ−２、５００００ＡＰＣ、並びに１０．５μＭ、５μＭ、及び２．５μＭ濃度の化合物とインキュベートした。細胞を３日間インキュベートし、次いで、ＣＤ４及びＦｏｘｐ３の発現のために染色した。結果を、コントロールウェル（ＤＭＳＯ）誘導量と比較した増加倍率％で示した（通常は、Ｆｏｘｐ３＋では２０〜２５％である）。低分子ＡＫＴ阻害剤であるＡＫＴｉを、ポジティブコントロールとして使用し；ＡＫＴｉは約４倍の増加率を示した。ハロペリドールを特異的なコントロール（specificity control）として用い；ハロペリドールは統計的に有意な増加を示さなかった。実施例３０はｉＴｒｅｇにおいて、２．５μＭで２倍以上増加した。実施例２７はｉＴｒｅｇにおいて、５μＭで２倍増加した。実施例３０についてのｉＴｒｅｇ誘導の効果は、ＴＧＦβ濃度が減少するにつれて増幅された。実施例３０の有無にかかわらず誘発されるｉＴｒｅｇを用いた抑制アッセイの結果は、同等の抑制能を実証しており、Ｔｒｅｇ細胞の非存在下で誘発される最大増殖の阻害％として提示される。
【０２２４】
インビボの効果が臨床的に関連するかを試験するために、ＢＡＬＢ／ｃ心臓を、完全同種異系（fully allogeneic）Ｂ６レシピエントに移植した。未処理の動物は、８日目に、Ｎ＝４で、その移植片を拒絶したが、腹腔内で１００ｍｇ／ｋｇを処理した実施例３０のマウスの移植片においては、ｎ＝４、ｐ＜０．０５対コントロールで統計学的及び臨床的に有意な効果が１８日間持続した。
【国際調査報告】
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