(57)【要約】本発明は、式Ｉの新規の機能的末梢作用性μオピオイド受容体アンタゴニストに関する。本発明の新規の化合物は、ＣＮＳにおけるアヘン剤誘導性無痛覚を危うくすること無く、経口的生物学的利用能低減を示す。本発明の化合物はさらに、低用量で有効であり、そしてオピオイド鎮痛療法に関連した胃腸管症状を処置するのに有用である。【選択図】なし【化Ｉ】2014505113.tif 000021
2014505113.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014505113.tif 000014
（式中、ｓは、０、１または２であり；
ｔは、０、１、２、３、４、５、６または７であり；
Ｙ−は、薬学的に許容可能な対イオンであり；
Ｘは、ＳまたはＯであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、不在、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキルスルホニル、任意置換脂肪族、任意置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択されるか；代替的には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つが、それらが結合される原子と一緒になって、任意置換環を形成し；代替的には、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｘ基を形成し；この場合、Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、不在、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキルスルホニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され；そして
Ｒ１およびＲ１１は、各々、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＦ３、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；代替的には、Ｒｌ、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの２つは、それらが結合される原子と一緒になって、任意置換環を形成し；代替的には、２つのＲ５基、またはＲ５およびＲ６基は、それらが結合される炭素と一緒になってＣ＝Ｘ基を形成し；
Ｒ９およびＲ１０は、各々、水素、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択される）
の化合物の経口投与によるオピオイド鎮痛療法に関連した悪症状の軽減方法であって、前記式Ｉの化合物が約１〜３００ｍｇ／日の１日投与量で投与される方法。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2014505113.tif 000015
（式中、ｔは、０、１、２、３、４、５、６または７であり；
Ｙ−は、薬学的に許容可能な対イオンであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０および−ＳＲ２０から選択され；代替的には、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｘ基を形成し；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、不在、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキルスルホニル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；代替的には、Ｒ６およびＲ７のうちの２つは、それらが結合される原子と一緒になって、任意置換環を形成し；
Ｒ１およびＲ１１は、各々、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択される）
の化合物の経口投与によるオピオイド鎮痛療法に関連した悪症状の軽減方法。
【請求項３】
前記化合物が、表Ａから選択される請求項１または２記載の方法：
【化３】
2014505113.tif 000016
2014505113.tif 000017
2014505113.tif 000018
2014505113.tif 000019
【請求項４】
Ｙ−が、水酸化物、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、安息香酸塩、重炭酸塩、硫酸水素塩、炭酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、臭化物、塩化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ムチン酸塩、硝酸塩、パモエート、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アセトアミド安息香酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、無水メチレンクエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カムシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、桂皮酸塩、シクラミン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、エジシル酸塩、エンボン酸塩、エストレート、エシル酸塩、フッ化物、蟻酸塩、ゲンチジン酸塩、グルセプテート、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グリコールリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、オキソグルタル酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、ペクチン酸ポリマー、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、ピドール酸塩、プロピオン酸塩、ロダニド、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、テオクラート、トシル酸塩から選択される請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｙ−が、臭化物、塩化物、マレイン酸塩およびリンゴ酸塩である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記症状が、オピオイド鎮痛療法に関連した疾患または障害、あるいは前記疾患または障害の症候である請求項１〜４記載の方法。
【請求項７】
前記症状が胃腸管系に関連している請求項１〜４記載の方法。
【請求項８】
前記胃腸管症状が、オピオイド誘導性腸機能不全、オピオイド関連術後腸閉塞、便秘、不完全排便、腹部膨満、鼓脹、腹部不快感、ならびに経口薬投与および吸収の妨害を含む請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記胃腸管症状がオピオイド誘導性腸機能不全である請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記胃腸管症状がオピオイド関連術後腸閉塞である請求項８記載の方法。
【請求項１１】
前記オピオイド鎮痛療法が、モルヒネ、ジアモルヒネ、フェンタニル、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、オキシコドン、ヒドロモルフォン、メタドン、コデイン、トラマドールおよびブトルファノールからなる群から選択される請求項１〜４記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、約５〜約１５０ｍｇ／日の１日用量で投与される請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、約５〜約１００ｍｇ／日の１日用量で投与される請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、約５〜約５０ｍｇ／日の１日用量で投与される請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
オピオイド誘導性腸機能不全を抑制しながら疼痛を処置しまたは防止する方法であって、このような処置を必要とする患者に、治療的有効量の請求項１記載の化合物を経口投与することを包含する方法。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物の経口投与によるオピオイド鎮痛療法に関連した悪症状を軽減するための単位投薬量処方物であって、前記単位剤形が約５〜１００ｍｇ／日である処方物。
【請求項１７】
前記処方物が約５〜約１００ｍｇ／日で表Ａの化合物を含む請求項１６記載の単位投薬量処方物。
【請求項１８】
前記表Ａの化合物が、前記単位投薬量処方物中に投与される同一用量のメチルナルトレキソンと比較して、末梢オピオイド活性低減を示す請求項１７記載の単位投薬量処方物。
【請求項１９】
前記式ＩまたはＩＩの化合物が、化合物−１である前記化合物のいずれかに記載の方法：
【化４】
2014505113.tif 000020
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許仮出願第６１／４４２，６２９号（２０１１年２月１４日出願）の利益を主張する。上記出願の全教示内容は、参照により本明細書中で援用される。
【０００２】
本発明は、オピオイド鎮痛療法に関連した胃腸管症状を処置するのに有用な、低減された経口的生物学的利用能ならびに高治療濃度域を有する末梢作用性μオピオイド受容体アンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００３】
オピオイドは、中等度〜重度の疼痛を有する患者を処置するために最も一般的に用いられる薬物療法である。代替的治療薬を開発するための多数の試みにもかかわらず、オピオイド鎮痛薬は、依然として、中等度〜重度の疼痛に罹患している多数の患者における療法の主力である。残念ながら、オピオイド鎮痛薬の使用は、多数の副作用を伴い、中でも、胃腸（ＧＩ）管を冒すものは、頻度および重症度の点から見て最も厄介である。便秘は、オピオイド鎮痛薬の使用に伴う最も一般的な副作用である。しかしながら、オピオイド療法は、オピオイド誘導性腸機能不全を引き起こすことにより、腸機能にも影響を及ぼす。この症状は、ガスおよび分泌物の蓄積、ならびに腸内容物の保持により特性化され、硬い糞便、不完全な排便、鼓脹、疼痛、悪心および嘔吐をもたらす（Ｐａｐｐａｇａｌｌｏ  Ｍ.  Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ,  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ＡＮＤ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄ  ｂｏｗｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ.  Ａｍ  Ｊ  Ｓｕｒｇ,  ２００１；  １８２  （ｓｕｐｐｌ  ５ａ）：  ｌ  ｌｓ−１８ｓ；  Ｋｕｒｚ  Ａ,  Ｓｅｓｓｅｒ  Ｉ.  Ｏｐｉａｔｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｏｗｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  Ｄｒｕｇｓ  ２００３；  ６３：６４９−７１）。
【０００４】
長期オピオイド使用に伴う副作用の処置の薬理学的管理（例えば慢性疼痛の制御の場合）は２つのアプローチを包含する：すなわち、下剤による非特異的処置と、オピオイド受容体亜アンタゴニストによる特異的処置である。下剤処置は通常は、便秘の処置のために医者が行なう最初の推奨であるが、しかしそれは、オピオイド受容体媒介性便秘の根元的原因に取り組まない。限定された効果、用量調整頻度、併用療法および下剤変更のため、下剤による満足すべき処置を経験するのは患者の約５０％に過ぎない（Ｈｏｌｚｅｒ,  Ｐ.  Ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ.  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ,  ２００９；  １５５：  １１−１７）。
【０００５】
オピオイド受容体アンタゴニストによるより新しい標的化処置も、生じる傾向がある。ナロキソン（μオピオイドアンタゴニスト）は、腸受容体のレベルでオピオイド作用を遮断し、顕著な肝臓初回通過効果のため、低全身性生物学的利用能を有する。経口ナロキソンは、アヘン剤誘導性無痛覚を危うくすること無く、アヘン剤誘導性腸機能不全を改善し得る、ということを、いくつかの臨床試験は示している。しかしながら、ナロキソンは、血液脳関門を容易に通過することができ、それゆえ、十分用量で投与される場合は、無痛覚を逆転し得る（Ｋｕｒｚ  Ａ,  Ｓｅｓｓｅｒ  Ｉ.  Ｏｐｉａｔｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｏｗｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ.  Ｄｒｕｇｓ,  ２００３；  ６３：６４９-７１）。したがって、末梢対中枢活性用量を滴定する必要性のため、即放性ナロキソンの治療範囲は狭い（Ｓｙｋｅｓ  ＮＰ.  Ａｎ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｎａｌｏｘｏｎｅ  ｔｏ  ｃｏｒｒｅｃｔ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｃａｎｃｅｒ.  Ｐａｌｌｉａｔ  Ｍｅｄ,  （１９９６）  １０：  １３５−１４４）。
【０００６】
メチルナルトレキソン（ＲＥＬＩＳＴＯＲ（登録商標）として入手可能）は、滴定下剤に適切に応答しなかった緩和看護を受けている人々におけるオピオイド誘導性便秘を処置するための一選択肢である。メチルナルトレキソンは、血液脳関門を横断せず、選択的末梢オピオイド受容体アンタゴニストとして作用するナルトレキソンの第四級誘導体である。
【０００７】
メチルナルトレキソンは皮下注射により送達され、そして研究は、それが、無痛覚に影響を及ぼさずに、胃腸移動性および通行におけるモルヒネ誘導性変化を有効に防止する、ということを示している（Ｄｅ  Ｓｃｈｅｐｐｅｒ  ＨＵ,  Ｃｒｅｍｏｎｉｎｉ  Ｆ,  Ｐａｒｋ  ＭＩ,  Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ  Ｍ.  Ｏｐｉｏｉｄ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｇｕｔ：ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ.  Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｍｏｔｉｌ,  (２００４)  １６：  ３８３−３９４）。対照臨床試験によるさらなる特性化および確証は、緩和看護を受けていないオピオイド誘導性腸機能不全患者におけるメチルナルトレキソンの使用を拡大するために待望されている。
【０００８】
アルビモパン（選択的末梢作用性μ受容体アンタゴニスト）は、中枢的媒介性オピオイド作用を拮抗することなく、オピオイド誘導性腸症候群を低減することが示されている。メチルナルトレキソンと比較して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏデータは、アルビモパンがヒトμオピオイド受容体に関するより高い結合親和性を有し、そしてより強力である、ということを示す（Ｂｅｃｋｅｒ  Ｇ,  Ｂｌｕｍ  ＨＥ.  Ｎｏｖｅｌ  ｏｐｉｏｉｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｏｐｉｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｏｗｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｉｌｅｕｓ.  Ｌａｎｃｅｔ,  (２００９)  ３７３：  １１９８−１２０６）。胃腸関連副作用の割合は、プラセボで処置される患者よりアルビモパンで処置される患者においてより低いが、しかしながら、重篤な心臓血管性副作用は、心臓血管性疾患を確定されたかまたはその高い危険性を有する患者において生じる、ということを臨床試験はさらに実証している（Ｂｅｃｋｅｒ  Ｇ，  Ｂｌｕｍ  ＨＥ.  Ｎｏｖｅｌ  ｏｐｉｏｉｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｏｐｉｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｏｗｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｉｌｅｕｓ.  Ｌａｎｃｅｔ,  (２００９)  ３７３：  １１９８−１２０６）。このようなものとして、アルビモパンの認可は、術後腸閉塞の管理のための入院患者使用に範囲を限定された。
【０００９】
オピオイドアゴニストの鎮痛特性は中枢神経系（ＣＮＳ）におけるそれらの作用により主に媒介され（Ｒｕｓｓｅｌｌ  Ｊ,  Ｂａｓｓ  Ｐ,  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ＬＩ,  Ｓｃｈｕｓｔｅｒ  ＣＲ,  Ｍｅｒｚ  Ｈ.  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｏｆ  ｇｕｔ,  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｎａｒｃｏｔｉｃ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ.  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ,  (１９８２)  ７８：  ２５５−２６１）、そして副作用は末梢神経系におけるそれらの作用により主に媒介される（Ｍｏｓｓ  Ｊ,  Ｒｏｓｏｗ  ＣＥ.  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｏｐｉｏｉｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ：  ｎｅｗ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｏｐｉｏｉｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ.  （２００８）１１１６−１１３０）ため、これらの副作用を低減するための考え得る戦略は、腸神経系（ＥＮＳ）において主にその作用を有するオピオイドアンタゴニストで処置することである。このようなものとして、オピオイド鎮痛療法に関連した胃腸管症状を処置するための新規の末梢作用性オピオイドモジュレーターを発見することが、直ぐにでも必要とされたている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、δまたはκ受容体でほとんどまたは全く活性を有さない、μオピオイド受容体に関して機能的に選択性である末梢制限性オピオイドアンタゴニストである化合物１が、オピオイド誘導性腸機能不全およびオピオイド鎮痛療法に関連したその他の胃腸管症状の処置および防止のために有効である、という予期せぬ発見に関する。
【００１１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2014505113.tif 000003
（式中、ｓは、０、１または２であり；
ｔは、０、１、２、３、４、５、６または７であり；
Ｙ−は、薬学的に許容可能な対イオンであり；
Ｘは、ＳまたはＯであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、不在、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキルスルホニル、任意置換脂肪族、任意置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択されるか；代替的には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つが、それらが結合される原子と一緒になって、任意置換環を形成し；代替的には、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｘ基を形成し；この場合、Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、不在、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキルスルホニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され；そして
Ｒ１およびＲ１１は、各々、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＦ３、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；代替的には、Ｒｌ、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの２つは、それらが結合される原子と一緒になって、任意置換環を形成し；代替的には、２つのＲ５基、またはＲ５およびＲ６基は、それらが結合される炭素と一緒になってＣ＝Ｘ基を形成し；
Ｒ９およびＲ１０は、各々、水素、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択される）
の化合物の経口投与によるオピオイド鎮痛療法に関連した悪症状の軽減方法に関する。
【００１２】
特に、本発明は、前記式Ｉの化合物が、約１〜３００ｍｇ／日、好ましくは約２〜約１５０ｍｇ／日、好ましくは約５〜約１００ｍｇ／日、または好ましくは約５〜約５０ｍｇ／日の１日投与量で投与される方法に関する。
【００１３】
本発明はさらに、前記化合物が、以下の式ＩＩ：
【化２】
2014505113.tif 000004
（式中、ｔは、０、１、２、３、４、５、６または７であり；
Ｙ−は、薬学的に許容可能な対イオンであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０および−ＳＲ２０から選択され；代替的には、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｘ基を形成し；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、不在、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキルスルホニル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；代替的には、Ｒ６およびＲ７のうちの２つは、それらが結合される原子と一緒になって、任意置換環を形成し；
Ｒ１およびＲ１１は、各々、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；そして
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０および−ＳＲ２０から選択され；代替的には、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｘ基を形成する）
を有する化合物の経口投与によるオピオイド鎮痛療法に関連した悪症状の軽減方法に関する。
【００１４】
特に、方法は、前記式ＩＩの化合物が、約１〜約３００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約１５０ｍｇ／日、さらに好ましくは約５〜約１００ｍｇ／日、さらに好ましくは約５〜約５０ｍｇ／日の１日投与量で投与される方法に関する。
【００１５】
好ましい一実施形態では、Ｒ１は、アルキル基、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである。
【００１６】
好ましい一実施形態では、Ｒ７はヒドロキシルであり；Ｒ６は水素であり；そしてＲ１２およびＲ１３は一緒になってカルボニル基を形成する。
【００１７】
別の態様では、オピオイド鎮痛療法に関連した上記症状は、胃腸管疾患または障害、例えばオピオイド誘導性腸機能不全、オピオイド関連術後腸閉塞、便秘、不完全排便、腹部膨満、鼓脹、腹部不快感、ならびに経口薬投与および吸収の妨害であるが、これらに限定されない。
【００１８】
さらなる別の態様では、本発明の方法は、オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ジアモルヒネ、フェンタニル、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、オキシコドン、ヒドロモルフォン、メタドン、コデイン、トラマドールおよびブトルファノールの投与に関連した悪症状を処置する。
【００１９】
さらなる一態様では、本発明は、オピオイド誘導性便秘症を緩和しながら疼痛を処置しまたは防止する方法であって、このような処置を必要とする患者に、治療的有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を経口投与することを包含する方法に関する。
【００２０】
さらなる一態様では、本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物の経口投与によりオピオイド鎮痛療法に関連した悪症状を軽減するための単位投薬量処方物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】患者における自発的排便（ＳＢＭ）および完全自発的排便における基線からの変化。
【図２】メチルナルトレキソン（ＭＮＴＸ）の経口および腹腔内投与によるオピオイド誘導性便秘の抑制。
【図３】化合物−１の経口および腹腔内投与によるオピオイド誘導性便秘の抑制。
【図４】種々の経口（ＰＯ）および腹腔内（ＩＰ）投与でのメチルナルトレキソン（ＭＮＴＸ）のＰＥＧ２誘導性腸運動性試験における応答潜伏時間。
【図５】種々の経口（ＰＯ）および腹腔内（ＩＰ）投与での化合物−１のＰＥＧ２誘導性腸運動性試験における応答潜伏時間。
【図６】化合物−１とメチルナルトレキソンの経口投与の作用の持続時間の比較。
【図７】ＭＮＴＸに関する最小有効ＩＰ用量と化合物−１に関するＰＯ用量の作用の持続時間の比較。
【図８】患者における自発的排便（ＳＢＭ）および完全自発的排便における基線からの変化。
【図９】ラットにおける化合物−１および化合物−３０に関する薬物動態データ。
【図１０】種々の経口（ＰＯ）および腹腔内（ＩＰ）投与での化合物−２のＰＥＧ２誘導性腸運動性試験における応答潜伏時間。
【図１１】種々の経口（ＰＯ）および腹腔内（ＩＰ）投与での化合物−３のＰＥＧ２誘導性腸運動性試験における応答潜伏時間。
【図１２】種々の経口（ＰＯ）および腹腔内（ＩＰ）投与での化合物−４のＰＥＧ２誘導性腸運動性試験における応答潜伏時間。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、それを必要とする被験体におけるオピオイド鎮痛療法に関連した悪症状を軽減する方法を提供する。当該方法は、それを必要とする被験体に、治療的有効量の、１〜約３００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約１５０ｍｇ／日、さらに好ましくは約５〜約１００ｍｇ／日、さらに好ましくは約５〜約５０ｍｇ／日の、経口的生物学的利用能低減を示す末梢作用性μオピオイド受容体アンタゴニスト、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物を投与することを包含する。末梢作用性μオピオイド受容体アンタゴニストは、式Ｉ、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物により表される：
【化３】
2014505113.tif 000005
（式中、ｓは、０、１または２であり；
ｔは、０、１、２、３、４、５、６または７であり；
Ｙ−は、薬学的に許容可能な対イオンであり；
Ｘは、ＳまたはＯであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、不在、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキルスルホニル、任意置換脂肪族、任意置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択されるか；代替的には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つが、それらが結合される原子と一緒になって、任意置換環を形成し；代替的には、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｘ基を形成し；この場合、Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、不在、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキルスルホニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され；そして
Ｒ１およびＲ１１は、各々、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＦ３、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；代替的には、Ｒｌ、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの２つは、それらが結合される原子と一緒になって、任意置換環を形成し；代替的には、２つのＲ５基、またはＲ５およびＲ６基は、それらが結合される炭素と一緒になってＣ＝Ｘ基を形成し；
Ｒ９およびＲ１０は、各々、水素、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択される）。
【００２３】
好ましい一実施形態では、末梢作用性μオピオイド受容体アンタゴニストは、式ＩＩ、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物により表される：
【化４】
2014505113.tif 000006
（式中、ｔは、０、１、２、３、４、５、６または７であり；
Ｙ−は、薬学的に許容可能な対イオンであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０および−ＳＲ２０から選択され；代替的には、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｘ基を形成し；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、不在、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキルスルホニル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；代替的には、Ｒ６およびＲ７のうちの２つは、それらが結合される原子と一緒になって、任意置換環を形成し；
Ｒ１およびＲ１１は、各々、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；そして
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０および−ＳＲ２０から選択され；代替的には、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｘ基を形成する）。
【００２４】
さらに好ましい一実施形態では、末梢作用性μオピオイド受容体アンタゴニストは、式ＩＩにより表され、この場合、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−（ＣＨ２）ｎ−ｃ−Ｃ４Ｈ７、−（ＣＨ２）ｎ−ｃ−Ｃ５Ｈ９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ−ＣＨ２または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２（式中、ｎは、独立して、０、１、２または３である）から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、−ＯＨまたは−ＳＨであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、−ＯＨであるか、あるいはＲ６およびＲ７は一緒になって、−Ｏ−または−Ｓ−基を形成し；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ＯＣＨ３であるか、あるいはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝Ｏまたは＝ＣＨ２基を形成する。
【００２５】
好ましい一実施形態では、Ｙ−は、水酸化物、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、安息香酸塩、重炭酸塩、硫酸水素塩、炭酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、臭化物、塩化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ムチン酸塩、硝酸塩、パモエート、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アセトアミド安息香酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、無水メチレンクエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カムシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、桂皮酸塩、シクラミン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、エジシル酸塩、エンボン酸塩、エストレート、エシル酸塩、フッ化物、蟻酸塩、ゲンチジン酸塩、グルセプテート、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グリコールリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、オキソグルタル酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、ペクチン酸ポリマー、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、ピドール酸塩、プロピオン酸塩、ロダニド、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、テオクラート、トシル酸塩から選択される。さらに好ましい一実施形態では、対イオンは、臭化物、塩化物、マレイン酸塩およびリンゴ酸塩から選択される。
【００２６】
式Ｉによる代表的化合物としては、以下のものが挙げられる：
【表１】
2014505113.tif 000007
2014505113.tif 000008
2014505113.tif 000009
2014505113.tif 000010
【００２７】
好ましい一実施形態では、末梢作用性μオピオイド受容体アンタゴニストは、表Ａから選択される（式中、Ｙ−は、製薬上許容可能な対イオンを表す）。好ましい一実施形態では、Ｙ−は、水酸化物、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、安息香酸塩、重炭酸塩、硫酸水素塩、炭酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、臭化物、塩化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ムチン酸塩、硝酸塩、パモエート、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アセトアミド安息香酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、無水メチレンクエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カムシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、桂皮酸塩、シクラミン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、エジシル酸塩、エンボン酸塩、エストレート、エシル酸塩、フッ化物、蟻酸塩、ゲンチジン酸塩、グルセプテート、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グリコールリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、オキソグルタル酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、ペクチン酸ポリマー、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、ピドール酸塩、プロピオン酸塩、ロダニド、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、テオクラート、トシル酸塩から選択される。さらに好ましい一実施形態では、対イオンは、臭化物、塩化物、マレイン酸塩およびリンゴ酸塩から選択される。
【００２８】
さらに好ましい一実施形態では、末梢作用性μオピオイド受容体アンタゴニストは、化合物１〜４から選択される：
【化５】
2014505113.tif 000011
【００２９】
さらに好ましい一実施形態では、末梢作用性μオピオイド受容体アンタゴニストは、化合物−１である：
【化６】
2014505113.tif 000012
【００３０】
本発明の末梢作用性μオピオイド受容体アンタゴニストにより示されるような経口的生物学的利用能低減は、オピオイド鎮痛療法に関連した胃腸管症状の処置のための改善された効力を提供する。さらに、経口的生物学的利用能における低減は、ＣＮＳにおけるアヘン剤誘導性無痛覚を危うくせず、そして意外にも、大きな治療濃度域を有し、低用量で有効である。低用量での薬剤効能改善および治療濃度域増大に伴う経口的生物学的利用能の減少は、有意の予期せぬ改善であった。
【００３１】
本発明の末梢作用性μオピオイド受容体アンタゴニストは、オピオイド鎮痛療法に関連した悪胃腸管症状、例えばオピオイド誘導性腸機能不全、オピオイド関連術後腸閉塞、便秘、不完全排便、腹部膨満、鼓脹、腹部不快感ならびに経口薬剤投与および吸収の妨害を軽減するのに有用である。
定義
【００３２】
以下に列挙するのは、本発明を記載するために用いられる種々の用語の定義である。これらの定義は、独立して、またはより大きな群の一部として、具体例に限定されない限り、この明細書および特許請求の範囲の全体を通してそれらが用いられるような用語に当てはまる。
【００３３】
「症状」という語句は、鎮痛療法におけるオピオイドの使用から発症する胃腸管疾患または障害を指す。「症候」という用語は、特定の疾患（例えば、オピオイド沈痛療法の使用から発症する胃腸管疾患または障害）に関連した患者が経験する身体機能における任意の感覚または変化である。本明細書中で用いる場合、「症状」という用語は、このようなものとして、例えばオピオイド誘導性腸機能不全またはオピオイド関連術後腸閉塞のような疾患または障害を指し得る。
【００３４】
オピオイド誘導性腸機能不全は、胃がからになるのを遅くして、排便を阻害する。腸内の糞便内容物の時間が長くなると、糞便内容物からの水およびナトリウムの過剰吸収を生じて、より硬く、より乾燥した糞便を生じ、便秘を引き起こす。
【００３５】
便秘は、人が不快なまたは頻度が少ない排便を有する症状である。便秘症の人は、排泄が困難であり得る硬い糞便を生じる。人は、あたかも直腸が完全に空になっていないとも感じ（不完全排便）、鼓脹、腹部膨満および不快感を蒙る。急性便秘は、突然に、そして顕著に始まる。一方、慢性便秘は、知らぬ間に始まり、数ヶ月または数年存続する。オピオイド誘導性腸機能不全は、鎮痛薬オピオイド常用個体の約９０％を苦しめている。オピオイド鎮痛薬を常用している慢性疼痛患者に関しては、結果的に生じる便秘が頻繁な用量調整をもたらして、患者の生活の質に影響を及ぼし得る。
【００３６】
オピオイド関連術後腸閉塞は、外科的疼痛を制御するために処方されたオピオイド鎮痛の結果として腸機能不全を蒙っている、腹部の外科的手術とは別の、外科的手法を受けた患者に関する共通の問題である。「腸閉塞」は、本明細書中で用いる場合、腸または消化管、特に結腸の閉塞を指す。
【００３７】
オピオイド鎮痛両方に関連した他の症候としては、消化不良、嘔吐、並びに経口薬剤投与および吸収の妨害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
「オピオイド鎮痛薬」という語句は、疼痛を軽減するかまたは防止するためにオピオイド特異的受容体（μ、δ、κ受容体）と結合する任意の薬剤または活性作用物質を指す。本明細書中で用いられるようなオピオイド鎮痛薬としては、モルヒネ、ジアモルヒネ、フェンタニル、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、オキシコドン、ヒドロモルフォン、メタドン、コデイン、トラマドールおよびブトルファノールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
モルヒネは強力なアヘン鎮痛薬であり、ケシ（Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）の未熟莢から得られる。それは一般に、癌、心筋梗塞、鎌状赤血球発症、外傷、腎石、重度背部痛、緩和看護（根元的原因を治癒せずに疼痛を軽減する）における疼痛、ならびに外科的症状に関連した疼痛のために用いられる。それは、全身麻酔に付加するものとして、硬膜外麻酔およびくも膜下腔内鎮痛（脳および脊髄周囲の流体中に注入される鎮痛剤）においても用いられる。モルヒネは、ＡＩＤＳに関連した慢性下痢を処置するためにも用いられる。
【００４０】
ジアモルヒネ（ヘロインとしても知られている）は、モルヒネから合成される半合成オピオイド剤である。ジアモルヒネは、心筋梗塞における急性疼痛、術後疼痛、および癌により引き起こされる慢性疼痛の処置のために英国で処方されている。それは、皮下、筋肉内、くも膜下腔内または静脈内経路により投与される。
【００４１】
フェンタニルは、μ−オピオイドに対する強力なアゴニストであり、モルヒネの約１００倍以上の効力がある。フェンタニルは、一般的に、術後痛、慢性痛および突出痛（持続性バックグラウンド疼痛の上の急性疼痛）を処置するために処方される。フェンタニルは、静脈内経路、経皮パッチにより、ならびにロゼンジとして投与される。
【００４２】
アルフェンタニルは、フェンタニルの類似体である。それは、フェンタニルの１０分の１の効力を有するに過ぎず、継続時間は約３分の１に過ぎない。しかしながら、それは、フェンタニルより４倍速く作用し始める。それは、時として、持続的副作用のためにモルヒネ、ジアモルヒネまたはオキシコドンを耐容できない患者のために用いられる。
【００４３】
ブプレノルフィンは、高投薬量（＞２ｍｇ）でオピオイド中毒を処置するために、そして低投薬量（〜２００μｇ）で非オピオイド耐性個体における中等度疼痛を制御するために用いられる半合成オピオイドである。経皮処方物は、一般に、慢性癌痛、骨格筋痛（骨に沿った筋肉、腱および靭帯）、ならびに神経障害性疼痛（神経系への障害に起因する慢性疼痛）のために用いられる。
【００４４】
オキシコドンは、アヘン由来テバインから合成されるオピオイド鎮痛薬である。オキシコドンは、癌疼痛のためのモルヒネの代替物であり得る。オキシコドン経口医薬品は、一般的に、糖尿病性神経疾患、ヘルペス感染後神経痛、骨関節炎、救急腹腔鏡卵管結紮術、片側性総膝関節形成術、および腹部婦人科的外科手術における疼痛を処置するために処方される。
【００４５】
ヒドロモルホンは、モルヒネの誘導体であり、オピオイドクラスの強力な中枢作用性鎮痛薬である。ヒドロモルホンは、モルヒネより３〜４倍強力であると考えられる。
【００４６】
ヒドロモルホンは、中等度〜重度の疼痛を軽減するために用いられ、そして痛みを伴う乾いた咳を処置するためによく知られている。多くの症例では、その優れた可溶性、迅速な作用開始、軽度の副作用、ならびにより低い依存性の危険のため、モルヒネを上回って選択される。
【００４７】
メタドンは、オピオイドを常用している患者に用いるための鎮痛薬として、および維持療法として、医学的に用いられる合成オピオイドである。メタドンは、その長い作用持続時間および非常に低い経費のために、慢性疼痛を管理するのにも用いられる。メタドンは、伝統的ピル、舌下錠、ならびに患者が飲むよう設計された２つの異なる処方物に利用可能である。
【００４８】
コデインは、その鎮痛、鎮咳および下痢止め特性のために用いられるアヘン剤である。コデインは、皮下または筋肉内注射、座薬により、徐放錠として、そして咳止めシロップ中で投与される。
【００４９】
トラマドールは、中等度〜重度の疼痛およびほとんどの型の神経痛（神経の経路に沿った疼痛）、例えば三叉神経痛（三叉神経の炎症で、口唇、眼、鼻、頭皮、前頭、歯肉、頬および顎における極度の電撃痛を引き起こす）を処置するのに用いられる中枢作用性オピオイド鎮痛薬である。それは、糖尿病性神経疾患、ヘルペス感染後神経痛（帯状ヘルペスに関連した長期疼痛）、繊維筋痛、非安静脚症候群、アヘン剤禁断症状管理、片頭痛、ＯＣＤ（強迫性障害）、および早漏に関して適応外にも用いられる。トラマドールは、注射（静脈内および／または筋肉内）および経口投与の両方のために利用可能である。
【００５０】
ブトルファノールは、モルヒネ型合成オピオイド鎮痛薬である。ブトルファノールは、鼻内噴霧処方物を用いて、片頭痛の管理のために処方される。それは、中等度〜重度疼痛の管理のために、併用全身麻酔のための補充剤として、そして仕事中の疼痛の管理のために、非経口的にも用いられ得る。ブトルファノールは、男性よりも女性における疼痛を低減するのにより有効である。
【００５１】
「アゴニスト」という用語は、本明細書中で用いる場合、受容体の活性を増大する化合物を指す。アゴニストは、受容体と直接的に相互作用する（例えば、結合する）か、またはその活性を間接的に増大する（例えば、内因性神経伝達物質の利用可能性を増大するために）。アゴニストは、受容体とのその相互作用（直接または間接的）に基づいて、応答を誘発する化合物を指す。「部分アゴニスト」は、受容体を活性化するが、しかし完全アゴニストほど大きい生理学的変化を引き起こさない。
【００５２】
「アンタゴニスト」という用語は、本明細書中で用いる場合、受容体の活性を低減する化合物を指す。アンタゴニストは、受容体と直接的に相互作用する（例えば、結合する）か、またはその活性を間接的に減少させる（内因性神経伝達物質の利用可能性を低減するために）。アンタゴニストは、それらが（直接または間接的に）相互作用する受容体を活性化できないだけでなく、アゴニストによる受容体の活性化も遮断する化合物も包含する。
【００５３】
「末梢的な」または「末梢的に」という用語は、本発明の化合物が、中枢神経系外の生理学的系および構成成分に主に作用する、ということを意味する。好ましい形態では、本発明の方法に用いられる末梢オピオイドアンタゴニストは、末梢組織、例えば胃腸管組織に関して高レベルの活性を示し、一方、中枢神経系（ＣＮＳ）活性の低減を示し、好ましくはその活性を実質的に示さない。
【００５４】
本明細書中で用いる場合、「経口的生物学的利用能」という用語は、全身循環に到達する非変化薬剤の投与量の割合を記載するために用いられる。定義により、医薬剤が静脈内投与される場合、その生物学的利用能は１００％である。しかしながら、医薬剤が他の経路（例えば、経口的）により投与される場合、その生物学的利用能は低減する（不完全吸収および初回通過代謝のため）か、または患者によって変わり得る（個体間変動のため）。本発明の末梢作用性μオピオイド受容体アンタゴニストは、経口投与後の限定性全身曝露に基づいて、消化管において局所的にその主要作用を引き出す。
【００５５】
「脂肪族基」または「脂肪族」という用語は、飽和される（例えば、単結合）か、あるいは不飽和、例えば二重および／または三重結合のうちの１つ以上の単位を含有し得る非芳香族部分を指す。脂肪族基は、直鎖、分枝鎖または環状であり、炭素、水素、あるいは任意に１つ以上の異種原子を含有し得るし、飽和または不飽和であり得る。脂肪族炭化水素基のほかに、脂肪族基としては、例えばポリアルコキシアルキル、例えばポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンが挙げられる。このような脂肪族基は、さらに置換され得る。脂肪族基は、本明細書中に記載されるようなアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよび置換または非置換シクロアルキル基を包含し得ると理解される。
【００５６】
「アシル」という用語は、水素、アルキル、部分飽和または完全飽和シクロアルキル、部分飽和または完全飽和複素環、アリールまたはヘテロアリールで置換されるカルボニルを指す。例えばアシルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、ｔ−ブチルアセチル等）、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、複素環式カルボニル（例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリド−２−オン−５−カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル等）、アロイル（例えば、ベンゾイル）およびヘテロアロイル（例えば、チオフェニル−２−カルボニル、チオフェニル−３−カルボニル、フラニル−２−カルボニル、フラニル−３−カルボニル、ｌＨ−ピロイル−２−カルボニル、ｌＨ−ピロイル−３−カルボニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−カルボニル等）のような基を包含する。さらに、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれの定義に記載される基のうちのいずれか１つであり得る。「任意に置換される」と示される場合、アシル基は、置換されないか、または、「置換される」に関する定義で以下に列挙される置換基の群から独立して選択される１つ以上の置換基（典型的には１〜３個の置換基）で任意に置換され得るし、あるいはアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれ置換基の好ましいおよびさらに好ましい一覧で上記されたように置換され得る。
【００５７】
「アルキル」という用語は、特定数の炭素を有する分枝鎖、直鎖および環状の置換または非置換飽和脂肪族炭化水素ラジカル／基を包含するよう意図される。好ましいアルキル基は、約１〜約２４個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ２４」）を、好ましくは約７〜約２４個の炭素原子（「Ｃ７〜Ｃ２４」）を、好ましくは約８〜約２４個の炭素原子（「Ｃ８〜Ｃ２４」）を、好ましくは約９〜約２４個の炭素原子（「Ｃ９〜Ｃ２４」）を含む。他の好ましいアルキル基は、約１〜約８個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ８」）、例えば約１〜約６個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ６」）、または例えば約１〜約３個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ３」）を含む。Ｃ１〜Ｃ６アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する線状または分枝鎖ラジカルを指す。このようなラジカルは、好ましくは、約２〜約２４個の炭素原子（「Ｃ７〜Ｃ２４」）を、好ましくは約７〜約２４個の炭素原子（「Ｃ７〜Ｃ２４」）を、好ましくは約８〜約２４個の炭素原子（「Ｃ８〜Ｃ２４」）を、好ましくは約９〜約２４個の炭素原子（「Ｃ９〜Ｃ２４」）を含有する。他の好ましいアルケニルラジカルは、約２〜約１０個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ１０」）を有する「低級アルケニル」、例えばエテニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルである。好ましい低級アルケニルラジカルは、２〜約６個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ６」）を含む。「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配向を、代替的には「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを包含する。
【００５９】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する線状または分枝鎖ラジカルを指す。このようなラジカルは、好ましくは、約２〜約２４個の炭素原子（「Ｃ７〜Ｃ２４」）を、好ましくは約７〜約２４個の炭素原子（「Ｃ７〜Ｃ２４」）を、好ましくは約８〜約２４個の炭素原子（「Ｃ８〜Ｃ２４」）を、好ましくは約９〜約２４個の炭素原子（「Ｃ９〜Ｃ２４」）を含有する。他の好ましいアルキニルラジカルは、約２〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルキニル」、例えばプロパルギル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチン、２−ブチニルおよび１−ペンチニルである。好ましい低級アルキニルラジカルは、２〜約６個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ６」）を含む。
【００６０】
「シクロアルキル」という用語は、３〜約１２個の炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ１２」）を有する飽和炭素環ラジカルを指す。「シクロアルキル」という用語は、３〜約１２個の炭素原子を有する飽和炭素環ラジカルを包含する。このようなラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００６１】
「シクロアルケニル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する部分不飽和炭素環ラジカルを指す。２つの二重結合を含有する（共役され得るし、されないこともある）部分不飽和炭素環ラジカルであるシクロアルケニルラジカルは、「シクロアルキルジエニル」と呼ばれる。さらに好ましいシクロアルケニルラジカルは、４〜約８個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」ラジカルである。このようなラジカルの例としては、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００６２】
「アルキレン」という用語は、本明細書中で用いる場合、特定数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素鎖に由来する二価基を指す。アルキレン基の例としては、エチレン、プロピレン、ブチレン、３−メチル−ペンチレンおよび５−エチル−ヘキシレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「アルケニレン」という用語は、本明細書中で用いる場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素部分に由来する二価基を意味する。アルケニレン基としては、例えばエテニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、１−メチル−２−ブテン−１−イレン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
「アルキニレン」という用語は、本明細書中で用いる場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素部分に由来する二価基を意味する。代表的アルキニレン基としては、例えばプロピニレン、１−ブチニレン、２−メチル−３−ヘキシニレン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
「アルコキシ」という用語は、１〜約２４個の炭素原子、好ましくは１〜約１２個の炭素原子のアルキル部分を各々が有する線状または分枝鎖オキシ含有ラジカルを指す。さらに好ましいアルコキシラジカルは、１〜約１０個の炭素原子を有する、さらに好ましくは１〜約８個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」ラジカルである。このようなラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００６６】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルキルラジカルに結合される１つ以上のアルコキシラジカルを有する、すなわち、モノアルコキシアルキルおよび次アルコキシアルキルラジカルを形成するためのアルキルラジカルを指す。
【００６７】
「アリール」という用語は、単独で、または組合せて、１、２または３個の環を含有する炭素環芳香族系を意味するが、この場合、このような環は、ぶら下がって一緒に結合され得るし、あるいは縮合され得る。「アリール」という用語は、芳香族ラジカル、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルを包含する。
【００６８】
「ヘテロシクリル」、「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」という用語は、飽和、部分不飽和および不飽和異種原子含有環型ラジカルを指し、これらは対応して「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルケニル」および「ヘテロアリール」と呼ばれ得るが、この場合、異種原子は、窒素、イオウおよび酸素から選択され得る。飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜６員へテロ単環式基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜６員へテロ単環式基（例えば、モルホリニル等）；１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜６員へテロ単環式基（例えば、チアゾリジニル等）が挙げられる。部分不飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが挙げられる。ヘテロシクリルラジカルは、五価窒素を、例えばテトラゾリウムおよびピリジニウムラジカルにおいて含み得る。「複素環」という用語は、ヘテロシクリルラジカルがアリールまたはシクロアルキルラジカルと縮合されるラジカルも包含する。このような縮合二環式ラジカルの例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が挙げられる。
【００６９】
「ヘテロアリール」という用語は、不飽和宝庫族ヘテロシクリルラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルの例としては、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜６員ホモ単環式基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾリル、ｌＨ−ｌ，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−ｌ，２，３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば、ｌＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）等；１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［ｌ，５−ｂ］ピリダジニル等）等；酸素原子を含有する不飽和３〜６員へテロ単環式基、例えばピラニル、フリル等；イオウ原子を含有する不飽和３〜６員へテロ単環式基、例えばチエニル等；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜６員へテロ単環式基、例えばオキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等）等；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基（例えば、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル等）；１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜６員へテロ単環式基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等）等；１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合へテロシクリル基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等）等が挙げられる。
【００７０】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクロ−置換アルキルラジカルを指す。さらに好ましいへテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロラジカルにおいて１〜６個の炭素原子を有する「低級へテロシクロアルキル」ラジカルである。
【００７１】
「アルキルチオ」という用語は、二価イオウ原子に結合される１〜約１０個の炭素原子の線状または分枝鎖アルキルラジカルを含有するラジカルを指す。好ましいアルキルチオラジカルは、１〜約２４個の炭素原子、好ましくは１〜約１２個の炭素原子のアルキルラジカルを有する。さらに好ましいアルキルチオラジカルは、１〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルキルチオ」ラジカルであるアルキルラジカルを有する。最も好ましいのは、１〜約８個の炭素原子の低級アルキルラジカルを有するアルキルチオラジカルである。このような低級アルキルチオラジカルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオガ挙げられる。
【００７２】
「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アリール置換アルキルラジカル、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルを指す。
【００７３】
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して他のラジカルと結合されるアリールラジカルを指す。
【００７４】
「アラルコキシ」または「アリールアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他のラジカルと結合されるアラルキルラジカルを指す。
【００７５】
「アミノアルキル」という用語は、アミノラジカルで置換されるアルキルラジカルを指す。好ましいアミノアルキルラジカルは、約１〜約２４個の炭素原子、好ましくは１〜約１２個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する。さらに好ましいアミノアルキルラジカルは、１〜約１０個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する「低級アミノアルキル」である。最も好ましいのは、１〜８個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルを有するアミノアルキルラジカルである。このようなラジカルの例としては、アミノメチル、アミノエチル等が挙げられる。
【００７６】
「アルキルアミノ」という用語は、１または２個のアルキルラジカルで置換されるアミノ基を意味する。好ましいアルキルアミノラジカルは、１〜約２０個の炭素原子、好ましくは１〜約１２個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する。皿の好ましいアルキルアミノラジカルは、１〜約１０個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノ」である。最も好ましいのは、１〜約８個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルを有するアルキルアミノラジカルである。適切な低級アルキルアミノは、一置換Ｎ−アルキルアミノまたは二置換Ｎ，Ｎ−アルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等であり得る。
【００７７】
「置換される」という用語は、所定の構造中の１つ以上の水素ラジカルを特定置換基のラジカルで取り替えることを指し、例としては、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環式および脂肪族が挙げられるが、これらに限定されない。置換基はさらに置換され得る、と理解される。
【００７８】
分かり易くするために、定義され、全体を通して言及される化学部分は、当業者に明白な適切な構造環境下で、一価化学部分（例えば、アルキル、アリール等）、または多価部分であり得る。例えば「アルキル」部分は、一価ラジカル（例えばＣＨ３−ＣＨ２−）と呼ばれ得るし、他の場合には、二価連結部分は「アルキル」であり得るが、この場合、アルキルは二価ラジカル（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であって、「アルキレン」という用語と等価である、と当業者は理解する。同様に、二価部分が必要とされ、そして「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」または「シクロアルキル」であるとして記述される状況では、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」または「シクロアルキル」という用語は、対応する二価部分を指す、と当業者は理解する。
【００７９】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書中で用いる場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
【００８０】
炭素環式ビアリールという用語は、典型的には４〜２０個の炭素原子を含有する縮合二環式部分を指す。一例はナフタレンである。ビアリール基は、１〜４個の異種原子を含有し得る。例としては、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ベンズイミダゾール、プリン、インダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン等が挙げられる。
【００８１】
「化合物」および「薬剤」という用語は、本明細書中で用いる場合、すべて、本明細書中に記述されるような式を有する化合物および薬剤の製薬上許容可能な塩、共結晶、溶媒和物、水和物、多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体等を含む。
【００８２】
種々の結合点を介して結合されるとして示される置換基は、環構造上の任意の利用可能な位置に結合され得る。
【００８３】
本明細書中に記載される化合物は１つ以上の不斉中心を含有し、したがって、絶対立体化学の見地から、（Ｒ）−または（Ｓ）−として、あるいは（Ｄ）−または（Ｌ）−として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマーおよびその他の立体異性体型を生じる。本発明は、すべてのこのような考え得る異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的純粋形態を含むよう意図される。光学異性体は、本明細書中に記載される手法により、またはラセミ混合物を分割することにより、それらのそれぞれの光学的活性前駆体から調製され得る。分割は、クロマトグラフィーにより、または反復結晶化により、またはこれらの技法の何らかの組合せにより（これは当業者に既知である）、分割剤の存在下で実行され得る。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓ,  ｅｔ  ａｌ.,  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ,  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ,  １９８１）に見出され得る。本明細書中に記載される化合物がオレフィン二重結合または幾何学的不斉の他の中心を含有する場合、そして別記しない限り、化合物はＥおよびＺの両方の幾何異性体を包含する、と意図される。同様に、すべての互変異性型も含まれるよう意図される。本明細書中で出現する任意の炭素−炭素二重結合の立体配置は、便宜性のためにのみ選択され、本文がそのように記述しない限り、特定の立体配置を意味するよう意図されない；したがって、本明細書中で随意に示される炭素−炭素二重結合は、シス、トランスまたは任意の割合での２つの混合物であり得る。
【００８４】
「被験体」という用語は、本明細書中で用いる場合、哺乳動物を指す。したがって、被験体は、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット等を指す。好ましくは、被験体はヒトである。被験体がヒトである場合、被験体は本明細書中で患者として言及され得る。
【００８５】
本明細書中で用いる場合、そして当業者に理解されるように、「化合物」の詳述は、明白にさらに限定されない限り、その化合物の塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび封入複合体を包含するよう意図される。
【００８６】
本明細書中で用いる場合、「製薬上許容可能な塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、毒性、刺激、アレルギー応答等を伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、そして合理的利益／危険比に相応する本発明の製法により生成される化合物の塩を指す。製薬上許容可能な塩は、当該技術分野で周知である。
【００８７】
Berge等は、製薬上許容可能な塩を、Ｊ.  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ,  ６６：  １−１９  （１９７７）で詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで、あるいは別個に、遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることにより、調製され得る。製薬上許容可能な塩の例としては、非毒性酸付加塩、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸を用いて、あるいは有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸を用いて、あるいはイオン交換のような当該技術分野で用いられる他の方法を用いることにより、形成されるアミノ基の塩が挙げられるが、これらに限定されない。その他の製薬上許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、エチレンジアミン四酢酸塩（エデト酸塩）、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ムチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。代表的アルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛等が挙げられる。本明細書中で用いる場合、「製薬上許容可能なエステル」という用語は、in vivoで加水分解する本発明の製法により生成される化合物のエステルを指し、ヒト体内で容易に分解して、親化合物またはその塩を後に残すものを包含する。適切なエステル基としては、例えば製薬上許容可能な脂肪族カルボン酸、特にアルカン、アルケン、シクロアルカンおよびアルカン二酸由来のものが挙げられ、これらは、アルキルまたはアルケニル部分が、各々、６個以下の炭素原子を有するのが有益である。特定のエステルの例としては、蟻酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる製薬上許容可能な塩としては、適切な場合、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルと結合される非毒性アンモニウム陽イオンならびにカルボン酸、スルホン酸およびホスホン酸陰イオンが挙げられる。
【００８８】
「製薬上許容可能なプロドラッグ」という用語は、本明細書中で用いる場合、健全な医学的判断の範囲内で、合理的利益／危険比に相応する過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴ってヒトおよび下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、そしてそれらの意図される使用のために有効である本発明の製法により生成される化合物のプロドラッグ、ならびに、可能な場合は、本発明の化合物の両性イオン性形態を指す。「プロドラッグ」は、本明細書中で用いる場合、代謝手段によりｉｎ  ｖｉｖｏで変換可能で、本発明の式により表される任意の化合物をもたらす化合物を意味する。種々の型のプロドラッグが当該技術分野で既知であり、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ,  （ｅｄ.）,  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ,  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  （１９８５）；  Ｗｉｄｄｅｒ,  ｅｔ  ａｌ.  （ｅｄ.）,  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ,  ｖｏｌ.  ４,  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  (１９８５)；  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ,  ｅｔ  ａｌ.,  (ｅｄ).  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ,  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ,  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５,  １１３−１９１  (１９９１)；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ,  ｅｔ  ａｌ.,  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ,  ８：  １−３８(１９９２)；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ,  Ｊ.  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ,  ７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ.  (１９８８)；  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ  (ｅｄｓ.)  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ,  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ,  (１９７５)；  ａｎｄ  Ｂｅｒｎａｒｄ  Ｔｅｓｔａ  ＆  Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍａｙｅｒ,  “Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ：  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ,  Ｌｔｄ.  (２００２)で考察されている。
【００８９】
「非プロトン性溶媒」という用語は、本明細書中で用いる場合、プロトン活性に対して相対的に不活性であり、すなわち、プロトン供与体として作用する。例としては、炭化水素、例えばヘキサンおよびトルエン、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム等、複素環式化合物、例えばテトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノン、ならびにエーテル、例えばジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。このような溶媒は当業者に周知であり、個々の溶媒またはその混合物は、例えば試薬の溶解性、試薬の反応性および好ましい温度範囲のような因子によって、特定の化合物および反応条件に関して選択され得る。非プロトン性溶媒のさらなる考察は、有機化学の教科書に、または専門的論文に、例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ,  ４ｔｈ  ｅｄ.,  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ａ.  Ｒｉｄｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｈ，  Ｖｏｌ.  ＩＩ,  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ,  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ,  ＮＹ,  １９８６に見出され得る。
【００９０】
「プロトン供与有機溶媒」または「プロトン性溶媒」という用語は、本明細書中で用いる場合、プロトンを提供する傾向がある溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール等を指す。このような溶媒は当業者に周知であり、そして個々の溶媒またはその混合物は、例えば試薬の溶解性、試薬の反応性および好ましい温度範囲のような因子によって、特定の化合物および反応条件に関して選択され得る。非プロトン性溶媒のさらなる考察は、有機化学の教科書に、または専門的論文に、例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ,  ４ｔｈ  ｅｄ.,  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ａ.  Ｒｉｄｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｈ,  Ｖｏｌ.  ＩＩ,  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ,  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ,  ＮＹ,  １９８６に見出され得る。
【００９１】
本発明により予測される置換基および変数の組合せは、安定な化合物の生成を生じるものだけである。「安定な」という用語は、本明細書中で用いる場合、製造を可能にするのに十分な安定性を保有し、本明細書中に詳述される目的（例えば、被験体への治療的または予防的投与）のために有用であるのに十分な時間、化合物の完全性を保持する化合物を指す。
【００９２】
合成化合物は、反応混合物から分離され、そしてカラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶化のような方法によりさらに精製され得る。付加的には、種々の合成ステップが、交互の配列または順序で実施されて、所望の化合物を産生し得る。さらに、本明細書中で示される溶媒、温度、反応持続時間等は、説明の目的のためだけであり、反応条件の変動は本発明の所望の架橋大環式生成物を産生し得る。本明細書中に記載される化合物を合成するのに有用な合成化学転換および保護基法（保護および脱保護）としては、例えばＲ.  Ｌａｒｏｃｋ,  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ,  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  （１９８９）；  Ｔ.Ｗ.  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ.Ｇ.Ｍ.  Ｗｕｔｓ,  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,  ２ｄ.  Ｅｄ.,  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  (１９９１);  Ｌ.  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ.  Ｆｉｅｓｅｒ,  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ'ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  (１９９４);  ａｎｄ  Ｌ.  Ｐａｑｕｅｔｔｅ  ,  ｅｄ.,  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  (１９９５)に記載されるものが挙げられる。
薬学的組成物
【００９３】
本発明の末梢作用性μオピオイド受容体アンタゴニストは、１つ以上の製薬上許容可能な担体と一緒に処方される治療的有効量の本発明の末梢作用性μオピオイド受容体アンタゴニストを含む。本明細書中で用いる場合、「製薬上許容可能な担体」という用語は、非毒性、不活性個体、半個体または液体充填剤、希釈剤、封入物質または任意の型の処方物助剤を意味する。製薬上許容可能な担体として役立ち得る物質のいくつかの例は、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐薬蝋；油、例えば落花生油、綿実油；紅花油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール、例えばプロピレングリコール；エステル、例えばエチルオレエートおよびエチルラウレート；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱性物質除去蒸留水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸塩緩衝液、ならびにその他の非毒性相溶性滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、被覆剤、甘味剤、風味剤および芳香剤であり、防腐剤および酸化防止剤も、処方者の判断により、組成物中に存在し得る。
【００９４】
経口投与のための液体剤形としては、製薬上許容可能な乳濁液、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物のほかに、液体剤形は、当該技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、風味剤および芳香剤も含み得る。
【００９５】
薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、難水溶性を有する結晶または非晶質の液体懸濁液の使用により成し遂げられ得る。薬剤の吸収率は、その場合、その溶解率によって決まり、次いで、結晶サイズおよび結晶形態によって決まる。代替的には、非経口投与薬剤形態の吸収遅延は、油ビヒクル中に薬剤を溶解するかまたは懸濁することにより成し遂げられる。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。薬剤対ポリマーの比率および用いられる特定ポリマーの性質によって、薬剤放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。
【００９６】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性の製薬上許容可能な賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／またはａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴム、ｃ)保湿剤、例えばグリセロール、ｄ)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ)滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびに素の混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
【００９７】
同様の型の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いる軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いられ得る。
【００９８】
末梢作用性μオピオイド受容体アンタゴニストは、１つ以上の上記のような賦形剤を有するマイクロカプセル型でもあり得る。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒は、コーティングおよび外被、例えば腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的処方分野で周知のその他のコーティングを伴って調製され得る。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合され得る。このような剤形は、通常の実行の場合と同様に、不活性希釈剤以外の付加的物質、例えば錠剤形成用滑剤、ならびにその他の錠剤形成助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースも含み得る。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は緩衝剤も含み得る。それらは、任意に不透明化剤を含有し得るし、そしてそれらが活性成分（単数または複数）のみを、または選択的には、任意に遅延方式で、腸管のある部分に放出する組成物の剤形でもあり得る。用いられ得る包埋組成物の例としては、高分子物質および蝋が挙げられる。
【００９９】
本明細書中に記載される方法あの組成物に関する好ましい適切な１日経口投薬量は、約１ｍｇから約３００ｍｇまでのオーダーで、好ましくは約３、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５〜約１５０  ｍｇ／日、さらに好ましくは約１０〜約１００ｍｇ／日であり、さらに好ましくは約１０〜約５０ｍｇ／日でさえある。用量投与スケジュールは、最適治療応答を提供するよう調整され得る。例えば、投与は、１日〜数日、数週間、数ヶ月（および数年のこともある）の時間経過の間、１日１回〜３回であり得るし、患者の一生の間ということさえある。特定的に言えば、本発明の任意の所定の組成物または活性作用物質の単位用量は、臨床医の判断、患者の必要性等によって、種々の用量投与スケジュールで投与され得る。具体的用量投与スケジュールは、当業者に既知であるか、または慣用方法を用いて実験的に確定され得る。例示的用量投与スケジュールとしては、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、週３回、週２回、週１回、月２回、月１回等の投与が挙げられるが、これらに限定されない。単位用量調製物は、約１〜約３００ｍｇの範囲で式ＩまたはＩＩの化合物を含有し得る。好ましくは単位用量形態は、約５〜約１５０ｍｇの式ＩまたはＩＩの化合物を含有し得るが、一方、さらに好ましくは、単位用量は、約５〜約１００ｍｇの式ＩまたはＩＩの化合物を有し、一方、さらに好ましくは単位用量は、約５〜約５０ｍｇの式ＩまたはＩＩの化合物を有し得る。さらに好ましい一実施形態では、本発明は、化合物−Ｉの約５〜５０ｍｇの単位用量を提供する。
【０１００】
本発明の方法は、末梢作用性μオピオイド受容体アンタゴニストを、治療的有効量のオピオイド鎮痛薬またはその任意の組合せを同時投与することをさらに包含し得る。適切なオピオイド鎮痛薬としては、モルヒネ、ジアモルヒネ、フェンタニル、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、オキシコドン、ヒドロモルフォン、メタドン、コデイン、トラマドールおよびブトルファノール、またはその任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
１つ以上の容器中に、治療的有効量の本発明の式Ｉの化合物とともに、治療的有効量のオピオイド鎮痛薬を含む、例えばオピオイド誘導性便秘の処置に有用な薬学的キットも、本発明の範囲内である。容器の滅菌は、当業者に周知の慣用的滅菌方法を用いて実行され得る。物質の滅菌容器は、別個の容器、あるいは所望により、ＵＮＩＶＩＡＬ（登録商標）二部容器（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ，  Ｃｈｉｃａｇｏ，  ＩＩＩから入手可能）により例示されるような１つ以上の多くの部分に分かれた容器を含み得る。オピオイド化合物ならびに式ＩおよびＩＩの化合物は、上記のように、別個であり得るし、または単一剤形に併合され得る。このようなキットは、当業者に容易に明らかになるように、所望により、種々の慣用的薬学的キット構成成分、例えば１つ以上の製薬上許容可能な担体、構成成分を混合するための付加的バイアル等のうちの１つ以上をさらに包含し得る。投与されるべき構成成分の量、投与指針および／または構成成分を混合するための指針を示す使用説明書（挿入物またはラベル）も、キットに包含され得る。
【０１０２】
別記しない限り、本明細書中で用いられる技術用語および科学用語はすべて、当業者に一般に既知の意味と一致する。出版物、特許、公開特許出願、ならびに本明細書中に記述される他の参考文献はすべて、その記載内容が参照により本明細書中で援用される。
合成方法
【０１０３】
本発明の化合物および製法は、本発明の化合物が調製され得る方法を例証する以下の合成スキームと結びつけるとより良好に理解されるが、これらは、例証として意図されるだけであって、本発明の範囲を限定するものではない。開示される実施形態に対する種々の変更および修正は当業者には明らかであり、このような変更および修正は、化学構造、置換基、誘導体、処方物および／または本発明の方法（これらに限定されない）に関するものを含めて、本発明の精神ならびに添付の特許請求の範囲を逸脱しない限りなされ得る。
【０１０４】
本発明によるモルフィナン化合物は、例えば、米国特許第５，２５０，５４２号、米国特許第５，４３４，１７１号、米国特許第５，１５９，０８１号、米国特許第４，１７６，１８６号、米国特許第６，３６５，５９４号、米国特許第６，７８４，１８７号および米国特許第５，２７０，３２８号に教示される方法を用いて合成され得る。インドリルモルフィナンに関する合成方法は、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ.  ａｌ.  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,  １９９８,  ４１,  ４９１１に記載されている。ピリドモルフィナンに関する合成方法は、Ａｎａｎｔｈａｎ  ｅｔ  ａｌ,  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ,  １３,  ２００３,  ５２９−５３２に記載されている。当該出願の第四級モルフィナン化合物は、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７２６３２（Ｗｅｎｔｌａｎｄ等）に開示されている方法により調製され得る。
実施例
【０１０５】
本発明の化合物および製法は、以下の実施例と結びつけるとより良好に理解されるが、これらは、例証として意図されるだけであって、本発明の範囲を限定するものではない。開示される実施形態に対する種々の変更および修正は当業者には明らかであり、このような変更および修正は、化学構造、置換基、誘導体、処方物および／または本発明の方法（これらに限定されない）に関するものを含めて、本発明の精神ならびに添付の特許請求の範囲を逸脱しない限りなされ得る。
実施例１：
【０１０６】
消化管運動性モデルの齧歯類モデル（Ｒｕｓｓｅｌｌ,  ｅｔ  ａｌ.,  １９８２;  Ｅｕｒ.  Ｊ.  Ｐｈａｒｍ.,  ７８：  ２５５−６１）を用いて、ラットにおける化合物−１の生物学的利用能および効能を評価した。ＰＧＥ２消化管運動性検査法はモルヒネの副作用抑制を評価するものである。ＰＧＥ２（プロスタグランジン）は、腹腔内注射（０．１ｍｇ／ｋｇ）の１５分以内にマウスにおいて下痢を誘導する。モルヒネ（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）は、この作用を遮断する。末梢作用性オピオイドアンタゴニストは、ＰＧＥ２誘導性下痢のモルヒネの遮断を抑制する。雄Ｓｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマウス（ｎ＝１０匹／群）に、化合物−１または参照化合物をモルヒネの１５分前に投与し（腹腔内または経口）、Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ製パイ型ケージに入れた。モルヒネの３０分後に、ＰＧＥ２を投与した。ＰＧＥ２投与の１５分後に、下痢の観察を行なった。化合物−１およびモルヒネ投与の間の時間を調整することにより、作用継続時間を試験した。図２および３は、経口および腹腔内投与による消化管運動性におけるオピオイド誘導性遅延を抑制するための参照化合物メチルナルトレキソン（ＭＮＴＸ）および化合物１〜４の有効性を示す。
【０１０７】
図４は、経口（ＰＯ）または腹腔内（ＩＰ）投与後のＰＧＥ２誘導性消化管運動性検定におけるメチルナルトレキソン（ＭＮＴＸ）の結果を示す。図５は、経口（ＰＯ）または腹腔内（ＩＰ）投与後のＰＥＧ２誘導性消化管運動性検定における化合物−１の結果を示す（ＮＴＸは、ナルトレキソンを表す）。図１０は、経口（ＰＯ）または腹腔内（ＩＰ）投与後のＰＥＧ２誘導性消化管運動性検定における化合物−２の結果を示す。図１１は、経口（ＰＯ）または腹腔内（ＩＰ）投与後のＰＥＧ２誘導性消化管運動性検定における化合物−３の結果を示す。図１２は、経口（ＰＯ）または腹腔内（ＩＰ）投与後のＰＥＧ２誘導性消化管運動性検定における化合物−４の結果を示す。
【０１０８】
図６は、化合物−１とメチルナルトレキソンの経口投与の作用の持続時間の比較を示す。結果は、化合物−１が、メチルナルトレキソンの３分の１の用量で、４時間までの間、モルヒネの作用を遮断する、ということを実証している。
【０１０９】
図７は、ＭＮＴＸに関する最小有効腹腔内用量と化合物−１に関する最小有効経口用量の作用の持続時間の比較を示す。結果は、化合物−１の経口投与がＭＮＴＸより長い作用持続時間を有する、ということを実証している。
実施例２：
【０１１０】
この多施設多用量試験では、慢性非癌疼痛のためにオピオイドで処置中にオピオイド誘導性腸機能不全（ＯＢＤ）と診断された患者８７名を無作為化して、漸増用量の化合物−１（１〜１００ｍｇ）または予め限定された用量増大スケジュールでのプラセボを投与した。化合物−１の３０ｍｇ用量と１００ｍｇ用量の両方で、明らかな用量応答が認められたが、これは、プラセボと比較した場合の、平均自発的便通（ＳＢＭ）の数における基線からの変化の予め決定された主要エンドポイントの統計学的に有意の増大を実証している。１００ｍｇの化合物−１を１日１回摂取している患者は、プラセボ群の０．７に対して４．６という週当たりのＳＢＭの平均数における基線からの平均変化を有し、あるいはプラセボを上回る３．９のＳＢＭという正味増大を有した（図８）。
【０１１１】
プラセボと比較した場合の１００ｍｇ用量での基線からの週当たりの完全自発的便通（ＣＳＢＭ）の平均数における臨床的に意味のある且つ統計学的に有意の増大も、試験は実証した。１００ｍｇの化合物−１を摂取している患者に関する週当たりのＣＳＢＭにおける基線からの平均変化は、プラセボ群の０．８に対して３．６（ｐ＝０．００６）、あるいはプラセボを上回る２．８ＣＳＢＭの正味増大であった。数的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）スコアの変化により測定した場合の痛覚消失の逆転は認められず、オピオイド使用の増大も認められなかったことは、重要である（図１および８）。
実施例３：
【０１１２】
ヒトＰＫ試験：化合物１および化合物３０の薬物動態学的（ＰＫ）評価。経口投与後の化合物１の血中濃度を調べるために、吸収および除去率をヒトにおいて試験した（図９）。
【０１１３】
化合物−３０の構造を以下に示す：
【化７】
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【０１１４】
本発明を、その好ましい実施形態を参照しながら特定的に示し、記載してきたが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱しない限り、形態および詳細の種々の変更がなされ得る、と当業者は理解するであろう。
【図１】
2014505113.tif 000022
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2014505113.tif 000029
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
2014505113.tif 000034
2014505113.tif 000035