(57)【要約】  ガンマ-ケトアルデヒド捕捉化合物のガンマ-ケトアルデヒド捕捉の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症、乾癬および／または高血圧の少なくとも1つを治療する方法。【選択図】図１
2014524918.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つのγ-KA捕捉剤化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することにより、炎症性の自己免疫応答を治療する方法。
【請求項２】
次の式：
【化１】
2014524918.tif 000018
（式中、
Rは、NまたはCであり；
R2は、独立して、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR2、R3およびR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよく；
R3は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよく；
R4は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよく；
R5は、結合、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR4と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよい）
の効果的なγ-KA捕捉化合物、それらの立体異性体および類似体を、それを必要とする患者に投与することを含む、γ-KAおよびその誘導体の形成を抑制する方法。
【請求項３】
次の式：
【化２】
2014524918.tif 000019
（式中、
RはNまたはCであり；
R2は独立して、H、置換または非置換のアルキルであり；
R3はH、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロであり；
R4はH、置換または非置換のアルキル、カルボキシである）
の効果的なγ-KA捕捉化合物、ならびにその立体異性体および類似体を、それを必要とする患者に投与することを含む、γ-KAおよびその誘導体の形成を抑制する方法。
【請求項４】
次の式：
【化３】
2014524918.tif 000020
（式中、
Rは、NまたはCであり；
R2は、独立して、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR2、R3およびR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよく；
R3は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよく；
R4は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよく；
R5は、結合、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR4と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよい）
の化合物、ならびにその立体異性体および類似体を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症性の自己免疫応答を治療、予防または改善する方法。
【請求項５】
次の式：
【化４】
2014524918.tif 000021
（式中、
RはNまたはCであり；
R2は独立して、H、置換または非置換のアルキルであり；
R3はH、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロであり；
R4はH、置換または非置換のアルキル、カルボキシであり；
但し、RがNであり、R4がHであり、R2がCH3であるとき、R2は-CH2-OHではない）；
の化合物、ならびにその立体異性体および類似体を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症性の自己免疫応答を治療、予防または改善する方法。
【請求項６】
前記化合物が、次の式：
【化５】
2014524918.tif 000022
またはそのγ-KA捕捉類似体である、請求項1〜5のいずれか1つに記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、次の式：
【化６】
2014524918.tif 000023
またはそのγ-KA捕捉類似体である、請求項1〜5のいずれか1つに記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、次の式：
【化７】
2014524918.tif 000024
またはそのγ-KA捕捉類似体である、請求項1〜5のいずれか1つに記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、次の式：
【化８】
2014524918.tif 000025
またはそのγ-KA捕捉類似体である、請求項1〜5のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１０】
前記炎症性の応答が、クローン病、炎症性腸疾患、および潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、慢性閉塞性肺疾患；グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬のような自己免疫疾患に関連する、請求項1〜9のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１１】
前記炎症性の応答が、関節リウマチ、変形性関節炎、炎症性関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群）、急性痛風、月経困難症（生理痛）、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織傷害による軽度から中等度の疼痛、発熱（熱）、腸閉塞、ならびに腎疝痛に関連する、請求項1〜9のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が、それを必要とする患者において、(a) 炎症、疼痛または発熱を軽減するため；(b) 胃腸障害を治療するため；(c) 創傷治癒を促進するため；(d) 胃腸、腎臓および／または呼吸器毒性を治療または止めるため；(e) 炎症性疾患を治療するため；(f) 高血圧を下げるため、および／または(g) 眼科疾患を治療するための治療を必要とする、請求項1〜9のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１３】
前記胃腸障害が、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、便秘、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー・エリソン症候群、胃食道逆流症、細菌感染、短腸(吻合)症候群、または全身性肥満細胞症もしくは好塩基球性白血病に関連する過分泌状態および過ヒスタミン血症である、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
前記創傷が潰瘍であり得る、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
前記炎症性疾患が、心血管疾患、虚血臓器への再灌流傷害、血管形成、関節炎、喘息、気管支炎、早産、腱炎、滑液包炎、自己免疫疾患、免疫不全、皮膚関連疾患、新生組織形成、疾患における炎症過程、肺炎症、中枢神経系障害、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症候群、微生物感染、細菌誘発炎症、ウイルス誘発炎症、尿障害、泌尿器系障害、内皮機能不全、臓器変質、組織変質、性機能障害または賦活、炎症部位での好中球の接着および浸潤であり得る、請求項12に記載の方法。
【請求項１６】
次の式：
【化９】
2014524918.tif 000026
（式中、
Rは、NまたはCであり；
R2は、独立して、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR2、R3およびR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよく；
R3は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよく；
R4は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよく；
R5は、結合、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR4と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよい）
の化合物、ならびにその立体異性体および類似体の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症、乾癬および／または高血圧の少なくとも1つを治療する方法。
【請求項１７】
次の式：
【化１０】
2014524918.tif 000027
（式中、
RはNまたはCであり；
R2は独立して、H、置換または非置換のアルキルであり；
R3はH、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロであり；
R4はH、置換または非置換のアルキル、カルボキシである）
の化合物、ならびにその立体異性体および類似体の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症、乾癬および／または高血圧の少なくとも1つを治療する方法。
【請求項１８】
前記化合物が、次の式：
【化１１】
2014524918.tif 000028
の化合物またはそのγ-KA捕捉類似体である、請求項16または17の1つに記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が、次の式：
【化１２】
2014524918.tif 000029
の化合物またはそのγ-KA捕捉類似体である、請求項16または17の1つに記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、次の式：
【化１３】
2014524918.tif 000030
の化合物またはそのγ-KA捕捉類似体である、請求項16または17の1つに記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、次の式：
【化１４】
2014524918.tif 000031
の化合物またはそのγ-KA捕捉類似体である、請求項16または17の1つに記載の方法。
【請求項２２】
次の式：
【化１５】
2014524918.tif 000032
（式中、
Rは、NまたはCであり；
R2は、独立して、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR2、R3およびR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよく；
R3は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよく；
R4は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよく；
R5は、結合、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR4と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよい）
で表される構造を有する化合物、ならびにその立体異性体および類似体、またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体と医薬的に許容な担体とを組み合わせることを含む、炎症、乾癬および／または高血圧の少なくとも1つの治療用医薬を製造するための方法。
【請求項２３】
次の式：
【化１６】
2014524918.tif 000033
（式中、
RはNまたはCであり；
R2は独立して、H、置換または非置換のアルキルであり；
R3はH、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロであり；
R4はH、置換または非置換のアルキル、カルボキシである）
で表される構造を有する化合物、ならびにその立体異性体および類似体、またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体と医薬的に許容な担体とを組み合わせることを含む、炎症、乾癬および／または高血圧の少なくとも1つの治療用医薬を製造するための方法。
【請求項２４】
炎症、乾癬および／または高血圧の少なくとも1つを治療するための、次の式：
【化１７】
2014524918.tif 000034
（式中、
Rは、NまたはCであり；
R2は、独立して、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR2、R3およびR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよく；
R3は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよく；
R4は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよく；
R5は、結合、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR4と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよい）
で表される構造を有する化合物、ならびにその立体異性体および類似体の使用。
【請求項２５】
炎症、乾癬および／または高血圧の少なくとも1つを治療するための、次の式：
【化１８】
2014524918.tif 000035
（式中、
RはNまたはCであり；
R2は独立して、H、置換または非置換のアルキルであり；
R3はH、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロであり；
R4はH、置換または非置換のアルキル、カルボキシである）
で表される構造を有する化合物、ならびにその立体異性体および類似体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、炎症を治療および予防する分野、さらに具体的にはイソケタールおよびニューロケタールを制御する分野に関する。
【０００２】
本発明はまた、高血圧を治療および予防する分野、さらに具体的にはイソケタールおよびニューロケタールを制御することによって高血圧を治療および予防する分野にも関する。
【０００３】
本発明はまた、乾癬を治療および予防する分野、さらに具体的にはイソケタールおよびニューロケタールを制御することによって乾癬を治療および予防する分野にも関する。
【背景技術】
【０００４】
種々の疾病の基盤にある主要問題は炎症である。炎症を抑えるために多くの薬理学的なアプローチが用いられており、そして炎症性サイトカインの阻害剤等のような多くの新しいアプローチが開発されているが、数十年間、炎症治療における中心は、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID's)を用いてシクロオキシゲナーゼ(COX)酵素を阻害することによるプロスタグランジン類の形成を予防することに集中していた。このアプローチは効果的であったが、非選択的および選択的の両方のCOX-2阻害剤の使用に対する深刻な欠点がある。非選択的COX阻害剤の慢性使用での主な合併症は、胃潰瘍を引き起こす傾向である。選択的COX-2阻害剤の開発は、当初、これらの作用剤が胃でのCOX-1を阻害せず、それゆえ胃潰瘍発生の危険性を大いに低減することにおいての大きな進歩が盛んに宣伝された。しかしながら、選択的COX-2阻害剤は、血小板トロンボキサン産生を阻害せず、プロスタサイクリン産生を阻害し、それが血栓形成促進傾向をもたらす。このことに関し、ロフェコキシブでの臨床試験は、より高い心筋梗塞の発生と関連付けられ、そのことが市場からの撤退をもたらした。
【０００５】
COX酵素の阻害剤の開発に対する基礎の理論的根拠は、PGシンターゼによって形成される最終生成物のプロスタグランジン類(PGs)が前炎症性(proinflammatory)であり、それゆえCOXsを阻害することによりPG形成を阻害することが抗炎症性になるであろうということである。しかしながら、この仮説を支持するために、この理論で、コッホの仮説に相当することが決して満たされていないという主な問題がある。このことが意味することは、NSAID'sは抗炎症効果を与えるが、誰も種々のPGシンターゼによって産生されるPGsが、単独か組合せのいずれかで、炎症のあらゆる側面を実際に誘導することを示してはいないことである。事実、強い抗炎症効果は、PGD2、PGE2、PGJ2およびPGI2を含む、形成される多くのPG'sによるとされている1-28。PGsが炎症性であるという仮説に対する歴史的基礎は、皮膚へのPGE2またはPGD2の注入が、ブラジキニンまたはヒスタミンの注入によって誘導される血管透過性を増加したことを示す数十年前に行われた実験に由来する29; 30。しかしながら、このことが炎症性の細胞浸潤物と関連付けられた証拠書類はない、それゆえ、この観測は、２つの強い血管拡張剤が共に注入されたとき、単に毛細血管からの高められた体液浸出によって単純に説明することができる。
【０００６】
ほとんど相手にされなかったことは、数年前のSalomonおよび同僚による、シクロオキシゲナーゼ経路におけるエンドペルオキシド中間体、PGH2が、非酵素的に転位し、レブグランジン類(LGs)と呼ばれる高い反応性の非環式γ-ケトアルデヒド類(γ-KAs)を形成するという実証であった31。さらに、本発明者らはまた、LG-様化合物(IsoLGsまたはイソケタール類(IsoKs)と呼ばれる)が、アラキドン酸の非酵素的フリーラジカル触媒酸化のイソプロスタン経路により大量に形成されることも示した32。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
COX'sの産物の高められた形成ならびに白血球およびその他の起源による高められたフリーラジカル発生によりIsoP経路の産物の高められた形成に関連する炎症環境において、本発明者らは、NSAID'sの抗炎症効果は、大部分はLGsの形成の阻害に起因させることができること、およびIsoKsも炎症に寄与することを発見した。したがって、理論または機序に拘束されることなく、本発明者らは、抗炎症性PG'sの形成を阻害することなく抗炎症効果を与えるこれらのγ-KAsの選択的捕捉剤を発見した。したがって、本発明の化合物は、慢性のNSAID使用に起因する副作用を示さない。
【０００８】
本明細書で用いられるいろいろな略語の要約： F2-イソプロスタン(F2-IsoP)、F4-ニューロプロスタン(F4-NeuroP)、イソケタール(IsoK)、ニューロケタール(NeuroK)、4-ヒドロキシノネナール(HNE)、アルツハイマー病(AD)、アラキドン酸(AA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、アミロイド前駆体タンパク質(APP)、アミロイドベータ(Aβ)、ペアになったらせん状フィラメント(PHF)、神経原線維濃縮体(NFT)、ピリドキサミン(PM)、サリチルアミン(SA)、アポリポタンパク質E(ApoE)、血管性認知症(VaD)、レビー小体型認知症(DLB)、多系統萎縮症(MSA)、トランスジェニック(Tg)、ホモシステイン(HCys)、液体クロマトグラフィー(LC)、エレクトロスプレイイオン化(ESI)、質量分析(MS)、衝突誘起解離(CID)、脳脊髄液(CSF)。
【０００９】
イソケタール類は、今までに特定された最も反応性の脂質過酸化の生成物である。IsoKsは、ほとんど瞬時にタンパク質リジン残基に付加し、容易にタンパク質-タンパク質架橋結合を誘導する。IsoKsの著しい反応性にも拘らず、本発明者らは、タンパク質に付加することからIsoKsを効果的に妨害(捕捉)する化合物を特定した。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のIsoK捕捉剤は、例えばサリチルアミン(SA)およびその類似体のような本発明の化合物である。本発明の化合物は、一般的なオキシダント-過酸化水素の致死濃度に曝された細胞の細胞死を防ぐ。
【００１１】
本明細書に示されるように、IsoKsはオキシダント誘導の細胞損傷／死の主なメディエイターである。さらに、本明細書に示されるように、本発明のIsoK捕捉剤の治療的使用は、酸化損傷に関連する多種多様な疾患に有益な効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、ゲル電気泳動によって分析された、タンパク質のγ-KA誘導架橋結合を示す。
【図２】図２は、γ-KAに結合した抗体を示すグラフである。
【図３】図３は、抗体力価を示すグラフである。
【図４】図４は、抗体力価を示すグラフである。
【図５】図５は、サリチルアミンでの処理後の細胞死を示すグラフである。
【図６】図６は、浮腫の計算値を示すグラフである。
【図７】図７は、浮腫の計算値を示すグラフである。
【図８】図８は、NF-κBの誘導を示すグラフである。
【図９】図９は、NF-κBの段階的減少を示すグラフである。
【図１０】図１０は、NF-κB活性の減少を示すグラフである。
【図１１】図１１は、好中球の減少を示すグラフである。
【図１２】図１２は、高血圧の減少を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の一つの態様は、炎症を治療する新規な方法である。
【００１４】
本発明のもう一つの態様は、本発明の少なくとも一つの化合物を投与することによって炎症を治療する方法である。
【００１５】
本発明の態様は、数十年間受け入れられてきた、NSAID'sは、種々のPGシンターゼによって形成される最終生成物のPGsの形成を阻害するために抗炎症性であるとの定説に異議を唱えることにおいて革新的である。
【００１６】
本発明の態様は、γ-KA捕捉剤が標準的なNSAID'sと少なくとも同じぐらい効果的であり、そのことが、今日広く用いられている標準的なNSAID'sの副作用を十分に欠いた新しい抗炎症薬の開発をもたらすことができることを示す。
【００１７】
炎症は、創傷および感染、炎症性腸疾患、乾癬、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、喘息、種々の形態の関節炎および神経変性疾患におよぶヒトの多すぎるほどの疾患の発症原因である。それにもかかわらず、炎症のレベルを減少させるための現在および従来技術のアプローチは、これまでのところ非常に限定されている。これらは、NSAIDsおよびコルチコステロイド類での治療を含み、これら両方とも実質的で重篤な副作用を有する。非選択的NSAID'sは、(a)胃潰瘍を引き起こす、(b)腎機能障害を伴う患者の腎機能を減少させる、および(c)血小板機能の阻害による出血を引き起こす、強い傾向を有する。COX-2の選択的阻害剤は、胃潰瘍を引き起こす傾向を有しないが、それらは心筋梗塞のより高い発生と関連し、そのことが、ロフェコキシブの市場からの撤退を招いた。このことは、COX-2阻害剤は血小板トロンボキサン産生を阻害せず、内皮細胞のプロスタサイクリン産生を阻害し、それは血小板活性化を抑制し、血小板によって生じるトロンボキサンA2の血管収縮作用を弱めるという事実によって説明されている。明らかに、コルチコステロイド類は抗炎症効果を有するが、長期間のコルチコステロイド投与は、副腎萎縮、種々のストレスに正常に対応することの不能を生じること、感染症のリスク増加、胃腸出血、骨粗鬆症、体重増加、情緒の変調、高血圧を生じる体液貯留、高血糖、白内障および緑内障、ならびに無菌性骨壊死を含む多くの重篤な副作用をもたらし得る。したがって、新しい抗炎症治療を開発するための大いなる必要性があることが認識される。検討中または現在開発されている新しい抗炎症治療は、抗サイトカイン療法、プロテアーゼ阻害剤、NF-κB阻害、シグナル伝達の小分子阻害剤、活性化された補体の阻害およびペルオキシソーム増殖剤-活性化受容体(PPAR)の活性化を含む33。
【００１８】
疑いなく、NSAID'sは強い抗炎症効果を発揮する。しかしながら、NSAIDが抗炎症効果を発揮する基本的な機序とみなすための試みにおいて逆説がある。一般的な定説は、NSAID'sの抗炎症効果は、異なるPGシンターゼによって形成される種々のPGs、すなわちPGE2、PGD2等の形成を阻害する能力によるものであり得るということが常であった。しかしながら、全く驚くべきことに、いずれかの最終生成物PGまたは最終生成物PGsの組合せが、実際に真の炎症を引き起こすことは、決して示されていない。したがって、最終生成物PGsが炎症を引き起こすものであるという考えを支持するためのコッホの仮説に相当することが決して満たされていない。事実、前述のように、多くの研究は、PGE2、PGD2およびPGI2の抗炎症効果を記載している1-28。そこに説明を必要とする真のジレンマがある。「The Anti-Inflammatory Effects of Prostaglandins」と表題の付けられたScherおよびPillingerによる最近の2009年の論文における結論は、「PGsをもっぱら前炎症性として特定するあらゆる理論的枠組みは、限定されかつ改訂の必要性の両方があることがますます明らかになっている」と述べている。
【００１９】
十分に認識されている炎症過程のもう一つの重要な観点は、白血球が炎症部位に補充されることである。これらの炎症細胞の活性化は、高められたPG形成をもたらすCOX-2の発現を上方制御することが十分に立証されているが、このことはまた、NADPHオキシダーゼ等を介してこれらの細胞による反応性の酸素種(ROS)の発生も伴う。したがって、酸化ストレスは、炎症の重要な構成要素でもあるが、酸化ストレスが原因となって炎症の進展に関連付けられていることも逆に真実であることが認識されている34。
【００２０】
それゆえ、本発明者らによって取り組まれた二つの重要な問題は、(a)COX-2阻害剤はなぜ抗炎症性であるのか、および(b)酸化ストレスの生成物と炎症を促進するCOX経路の生成物との間にいくつかの共通の関連性があるのかである。前記のように、COX経路の酵素的に産生される最終生成物の産生が原因となって炎症に帰することは、これらの生成物が全体で抗炎症効果を発揮することが示されているので、困難である。
【００２１】
しかしながら、他の人たちにより以前に無視されていたCOX経路のその他の生成物がある。具体的には、PGH2の非酵素的転位によって形成される非環式γ-ケトアルデヒド(γ-KA)生成物である。これらは、1989年にDr. Robert Salomonによって発見され、タンパク質上のリジン残基にすぐに付加し、さらなる反応をうけ、広範なタンパク質-タンパク質およびDNA架橋を形成することが示された35; 36。彼は、これらの化合物を、レブリン酸とのそれらの構造的類似性により、レブグランジン(LG)E2およびD2と名付けた（次のスキーム参照）。
【００２２】
【化１】
2014524918.tif 000003
【００２３】
1990年に、本発明者らは、一連のPGF2-様の化合物（我々はF2-イソプロスタン類(F2-IsoPs)と名付けた)が非酵素的フリーラジカル触媒機構によりインビボで大量に形成されるという発見を報告した37。続いて、本発明者らは、当初イソレブグランジン類と名付けられ、次いでその後イソケタール類(IsoKs)と名付けられたLG-様化合物もまた、IsoP経路におけるPGH2-様エンドペルオキシド中間体の転位によってIsoP経路の生成物として大量に形成されることも示した32。重要なことには、COX経路により形成されるちょうど二つのLGsの代わりに、IsoP経路により形成される合計64の異なるγ-KA異性体がある。本明細書において、こらは、ひとまとめにして、この特許出願を通してCOX-誘導またはIsoP-誘導 γ-KAsとして言及される。
【００２４】
γ-KAsは非常に反応性であり、非常に有害な分子である。それらは、すぐに（ほとんど瞬時に）タンパク質上のリジン残基に特異的に付加する。このことに関与する化学経路を次のスキームに概説する。
【化２】
2014524918.tif 000004
【００２５】
それらは、ホスタチジルエタノールアミン上のアミン基にも付加する38-40。興味深いことは、これらのγ-KAsがタンパク質上のリジンに単純に付加せず、それらは、γ-KAを血清アルブミンとインキュベートし、次いでゲル電気泳動により時間とともに分析した図１に示されるように、タンパク質の広範な架橋をすぐに誘発する著しい傾向も示すことである。
【００２６】
図１から分かるように、10分以内に、タンパク質二量体の出現が見られ、続いて、より遅い時点でより広範に架橋されたタンパク質の形成が見られる。これらの架橋されたタンパク質の細胞内運命はよく理解されていない。しかしながら、本発明者らは、(a)それらが、タンパク質上に存在する付加物の数により、プロテオソームによってほとんど分解されないか、または全く分解されないことおよび(b)それらは正常のタンパク性基質を分解するプロテオソームの能力を阻害することもできることを示した41。このことに関して、プロテオソーム阻害は、NF-κB活性化の異型の経路によって誘発される炎症遺伝子転写を亢進することを示した42。それゆえ、γ-KA-架橋タンパク質の潜在的な有害な性質を考えると、本発明者らが、これらのγ-KAsが炎症応答を亢進することを示した最初である。
【００２７】
多くの可能性のある機序が、これらのγ-KAsがどのように前炎症性(proinflammatory)になるのかを明確に示し得るが、本発明者らは、γ-KA付加自己タンパク質および架橋自己タンパク質が免疫応答を誘発し得るという一つの可能性のある新規な機序を探索した。理論または機序に拘束されることなく、我々は、γ-KA付加タンパク質および架橋タンパク質が免疫寛容を破壊し、通常は非免疫原性の自己抗原に対して自己抗体応答を引き起こすことを発見した。もし、γ-KA付加タンパク質が免疫原性なら、このことはこれらの付加タンパク質に対する免疫応答を刺激し、非常に炎症性となり得るであろう。
【００２８】
このことは、次の本発明者らが前もって採血し、次いで、数か月間、2-3週間毎に25匹のマウスに抗原性増強剤(adjuvant)なしに、通常およびγ-KA付加マウス血清アルブミン(MSA)(35 μg/マウス)を注射した例によって証明される。我々の仮説は、マウスは非付加MSAに対して抗体を作らないが、γ-KA付加MSAに対して抗体を作るであろうということであった。その結果、ELISAを使って、非付加およびγ-KA付加MSAに対する異なる血清抗体のクラスを検出した。かなり興味深いことは、γ-KA付加MSA注射前のほとんど全てのマウスは、γ-KA付加MSAに結合し、MSAに結合しない循環血清IgM(IgA、IgGまたはIgEでなく)抗体を有する(図２)ことの発見であり、このことは、マウスはγ-KA付加MSAに対するIgM抗体を必然的に産生することを示している。
【００２９】
このことは、他の人らによる、脂質酸化-特異的エピトープに対する自然のIgM抗体が、彼らが認める酸化的に修飾された脂質によって誘発される炎症反応を防ぐことにより重要な保護的役割を果たすと考えられると記載されている見解と一致する43,44。本発明者らも、γ-KA付加MSAで免疫されたマウスはγ-KA付加MSAに対してIgG抗体を産生し、これらの同じマウスのいくつかは、非付加MSAに結合するIgG抗体も産生するが、一方、非付加MSAで免疫されたマウスはこれらの抗体を産生しなかったことを見つけた。
【００３０】
本発明者らは、感作マウスに抗原投与後、γ-KAタンパク付加物のレベルが肺、主に、気管支上皮細胞で増加することを以前に示している45。次いで、γ-KA付加タンパク質の増大した形成に関連する、ヒトがγ-KA付加タンパク質に対する循環抗体を有するかどうか、および血清抗体価が酸化ストレスおよび炎症の急性環境下において増加するかどうかを探索した。この問題に答えるため、高められた炎症および酸化ストレスの両方に関連する疾患のアレルギー性喘息の患者に抗原を投与し、ベースラインおよび抗原投与後24時間での非付加アルブミンおよびγ-KA付加アルブミンに対する抗体に対して気管支肺胞洗浄液をアッセイした。本発明者らは、感作マウスにおいて、抗原投与後、肺のγ-KAタンパク質付加物が有意に増加することを以前に示している45。非付加アルブミンに対するIgE抗体は検出されなかった。しかしながら、特に、γ-KA付加アルブミンに対する測定可能なIgE血清抗体価が、ベースラインで全ての患者に存在し、抗原投与後、全ての患者において、γ-KA付加アルブミンに対して一つであるが、IgE(IgA、IgGまたはIgMでなく)抗体価が増加した(図３)。
【００３１】
アルコールの過剰の摂取が、肝臓に対して酸化損傷を引き起こすことは十分に立証されている46。さらに、脂質過酸化エピトープは、アルコール性肝疾患における免疫反応に寄与する47。それゆえ、我々はまた、アルコール性肝疾患の入院患者が、非アルコール性患者と比較して、γ-KAリジル付加物に対するより高い血清抗体価を有するかどうかを究明しようとした。(図４)に示すように、このことは実際にそうであった。非アルコール患者でも、かなり低い力価ではあるが、測定可能な抗γ-KAリジル付加物抗体を有することは興味深く、注目されるべきことである。
【００３２】
マウスの研究結果は、本発明者らが、自己抗原（例えばアルブミン）へのγ-KAs付加が自己抗原への寛容を破壊することができることを確証したことを示し、喘息患者でのヒトの研究結果は、γ-KAsがヒトの免疫応答にも関与していることを示す。それゆえ、本発明者らは、COX酵素および／またはIsoP経路によるγ-KAsの形成が自己抗原へ付加することを可能にし、ヒトでの病的な炎症性自己免疫応答を引き起こすことを可能にし、そのことはγ-KA捕捉剤での処理により予防または減少されるはずであることを提言する。
【００３３】
したがって、本発明の一つの態様は、γ-KA捕捉剤、好ましくは本発明のγ-KA捕捉剤での処理によってそのような炎症性自己免疫応答を予防することである。
【００３４】
本発明のもう一つの態様は、IsoPまたはCOX経路のいずれかにより形成されるこれらのγ-KAsを捕捉し、それによりこれらがタンパク質上のリジン残基およびその他のアミン、すなわちアミノリン脂質に付加することを防ぐ化合物の特定である。
【００３５】
本発明の一つの態様は、フェノール性アミン化合物および／またはサリチルアミン化合物またはそれらの類似体のIsoK／NeuroK付加物形成抑制の有効量を投与することを含む、炎症損傷を治療および／または予防する方法である。
【００３６】
本発明のもう一つの態様は、フェノール性アミン化合物および／またはサリチルアミン化合物またはそれらの類似体の酸化ストレスを阻止または減少する有効量を投与することを含む、炎症に関連する酸化ストレスの進行を予防または遅らせる方法である。
【００３７】
本発明のもう一つの態様は、フェノール性アミン化合物および／またはサリチルアミン化合物またはそれらの類似体のIsoK／NeuroK付加物形成抑制の有効量を投与することを含む、高血圧を治療および／または予防する方法である。
【００３８】
本発明のもう一つの態様は、フェノール性アミン化合物および／またはサリチルアミン化合物またはそれらの類似体のIsoK／NeuroK付加物形成抑制の有効量を投与することを含む、乾癬を治療および／または予防する方法である。
【００３９】
本発明のもう一つの態様は、本明細書に開示に開示される化合物と医薬的に許容な担体とを組み合わせることを含む、炎症、乾癬および／または高血圧の少なくとも一つの治療用医薬を製造するための方法である。
【００４０】
本発明のもう一つの態様は、炎症、乾癬および／または高血圧の少なくとも一つを治療するための本明細書に開示される化合物の使用である。
【００４１】
本発明の化合物の例は、次のものに限定されないが、抗炎症剤としての、式：
【化３】
2014524918.tif 000005
【００４２】
（式中、
RはNまたはCであり；
R2は独立して、H、置換または非置換のアルキルであり；
R3はH、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロであり；
R4はH、置換または非置換のアルキル、カルボキシ；またはその類似体である）
から選択される化合物またはそれらの類似体およびそれらの医薬的な塩、ならびにそれらの使用を含む。
【００４３】
本発明の化合物の例は、次のものに限定されないが、抗高血圧剤としての、式：
【化４】
2014524918.tif 000006
【００４４】
（式中、
RはNまたはCであり；
R2は独立して、H、置換または非置換のアルキルであり；
R3はH、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロであり；
R4はH、置換または非置換のアルキル、カルボキシ；またはその類似体である）
から選択される化合物またはそれらの類似体およびそれらの医薬的な塩、ならびにそれらの使用を含む。
【００４５】
本発明の化合物の例は、次のものに限定されないが、抗乾癬剤としての、式：
【化５】
2014524918.tif 000007
【００４６】
（式中、
RはNまたはCであり；
R2は独立して、H、置換または非置換のアルキルであり；
R3はH、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロであり；
R4はH、置換または非置換のアルキル、カルボキシ；またはその類似体である）
から選択される化合物またはそれらの類似体およびそれらの医薬的な塩、ならびにそれらの使用を含む。
【００４７】
本発明の詳細な説明
本化合物、組成物、物品、システム、デバイスおよび／または方法を開示および記述する前に、それらは、特別の定めのない限り、特定の合成方法、または特別の定めのない限り、特定の試薬に限定されず、したがって、当然、異なり得ることを理解されたい。また、本明細書に用いられる用語は、特定の観点を記載するためのものであり、限定を意図するものではないことを理解されたい。本明細書に記載されるものと同様のまたは等価なあらゆる方法および材料は、本発明の実施または試験において使用されることができるが、実施例の方法および材料がここで記載される。
【００４８】
本明細書で言及される全ての刊行物は、刊行物を引用するものに関連する方法および／または材料を開示および記述するために、参照として本明細書に組み込まれる。本明細書に論じられる刊行物は、本願の出願日前の開示に対してのみ提供される。本明細書には、先願発明に基づいて本発明がこのような刊行物に先行する権利がないことが認められると解釈されるものは何もない。さらに、本明細書に提供される刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なる場合があり、独立して確認する必要があり得る。
【００４９】
本明細書および添付の請求項に用いられる、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈が明確に別の指示をしていなければ、複数形の意味も含む。したがって、例えば、「官能基(a functional group)」、「アルキル(an alkyl)」または「残基(a residue)」の意味は、２個以上のそのような官能基、アルキル、または残基等の混合物を含む。
【００５０】
範囲は、「約」ある特定値から、および／または「約」別の特定値までとして本明細書に表現されることができる。そのような範囲が表現される場合、さらなる観点は、ある特定値から、および／または別の特定値までを含む。同様に、値が近似値として表現される場合、先行する「約」の使用により、特定値がさらなる観点を形成することが理解されよう。それぞれの範囲の端点は、他方の端点と関連して、および他方の端点と関係せず、有意であることがさらに理解されよう。また、本明細書に開示される多くの値があり、各値はまた、その値自身に加えて「約」の特定値として、本明細書に開示されることも理解されたい。例えば、値「10」が開示される場合、「約10」もまた開示される。また、２つの特定の単位間の各単位もまた開示されることも理解されたい。例えば、10および15が開示される場合、11、12、13および14もまた開示される。
【００５１】
本明細書に用いられる、「任意の」または「任意に」の用語は、それに続いて記載される事象または状況が起こり得るか、起こり得ないことを意味し、該記載は、該事象または状況が起こる例および起こらない例を含むことを意味する。
【００５２】
本明細書に用いられる、「対象(subject)」の用語は、投与の対象を意味する。本明細書に開示される方法の対象は、哺乳動物、魚類、鳥類、爬虫類または両生類のような脊椎動物であり得る。したがって、本明細書に開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類であり得る。該用語は、特定の年齢または性を意味しない。したがって、雄性であろうと雌性であろうと、大人および新生児、並びに胎児が対象とされることが意図される。患者(patient)は、疾患または障害を患っている対象を意味する。「患者」の用語は、ヒトおよび動物の対象を含む。
【００５３】
本明細書に用いられる、「治療」の用語は、疾患、病態、または障害を、治療する、改善する、安定させるか、または予防する意図での、患者の医学的管理を意味する。この用語は、積極的治療、すなわち疾患、病態、または障害の改善に特に向けられた治療を含み、また、原因治療、すなわち関連疾患、病態、または障害の原因の排除に向けられた治療も含む。さらに、この用語は、緩和治療、すなわち疾患、病態、または障害の治癒よりもむしろ症状の緩和のために設計された治療、予防的治療、すなわち関連疾患、病態、または障害の進行を最小限にする、あるいは、部分的または完全に阻害することに向けられた治療、ならびに補助的治療、すなわち関連疾患、病態、または障害の改善に向けられた別の特定の治療を補完するために利用される治療を含む。
【００５４】
本明細書に用いられる、「予防する」または「予防」の用語は、特に事前の措置により、何かが生じるのを不可能にする、回避する、未然に防ぐ、未然に食い止める、停止させる、または妨害することを意味する。軽減する、阻害する、または予防するが本明細書に用いられる場合、特別の定めのない限り、他の２つの単語の使用がまた、明白に開示されることを理解されたい。本明細書に見られるように、治療と予防の定義に重複がある。
【００５５】
本明細書に用いられる、「診断される」の用語は、熟練者、例えば医者により理学的検査を受け、診断され得るか、または本明細書に開示される化合物、組成物、または方法により治療され得る病状を有することが認められることを意味する。本明細書に用いられる、「障害の治療が必要であると特定される」等の語句は、障害の治療の必要性に基づく、対象の選択を意味する。例えば、対象は、熟練者によるより早期の診断に基づいて、障害（例えば、炎症に関連する障害）の治療の必要性を有するとして特定され、その後、該障害の治療を受けることができる。ある観点において、前記特定は、診断を行う人とは異なる人によって行われ得ることが意図される。さらなる観点において、投与は、投与をその後に行う人によって行われることも意図される。
【００５６】
本明細書に用いられる、「投与する」および「投与」の用語は、対象への医薬製剤を提供するあらゆる方法を意味する。そのような方法は、当業者に公知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、鼻腔内投与、局所投与、膣内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与のような注射を含む非経口投与を含むが、これらに限定されない。投与は、継続的または間欠的であり得る。種々の観点において、製剤は、治療的に投与され得る、すなわち、既存の疾患または病状を治療するために投与される。さらに種々の観点において、製剤は、予防的に投与され得る、すなわち、疾患または病状を予防するために投与される
【００５７】
本明細書に用いられる、「有効量」の用語は、所望の結果を達成するか、または望ましくない状態に効果を及ぼすのに十分な量を意味する。例えば、「治療的な有効量」とは、所望の治療結果を得るか、または望ましくない症状において効果を及ぼすのに十分であるが、副作用を引き起こすのには一般的に不十分である量を意味する。任意の特定の患者に対する具体的な治療的有効量レベルは、治療される障害およびその障害の重篤度；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般健康、性別、および食事；投与の時間；投与経路；使用される特定の化合物の排出速度；治療の期間；使用される特定の化合物と組み合わせるか、または同時に使用される薬物を含む種々の要因、ならびに医療技術における公知の要因等に依存するであろう。例えば、所望の治療効果を達成するために必要とされるものよりも低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を漸増することは、当該分野の十分な技術の範囲内である。必要なら、効果的な１日量は、投与のために複数回投与に分けることができる。それゆえに、単回の投与組成物は、そのような量、または、１日量を成すその分割量(submultiples)を含むことができる。該投与量は、あらゆる禁忌の事象において、個々の医師により調整され得る。投与量は変わり得るし、１日または数日間、１日当たり１回以上の用量投与において投与され得る。ガイダンスは、医薬品の所定のクラスに対する適切な投与量に関する説明書に見出され得る。さらに種々の観点において、製剤は、「予防的有効量」、すなわち、疾患または病状を予防するのに有効な量において投与することができる。
【００５８】
本明細書に用いられる、「医薬的に許容な担体」の用語は、無菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、または乳剤、ならびに使用直前の無菌の注射液または分散液への再構成のための無菌粉末を意味する。適した水性または非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のような）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの適した混合物、植物油（オリーブ油のような）、およびオレイン酸エチルのような注入可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材の使用、分散の際に必要とされる粒度の維持、および界面活性剤の使用により維持され得る。これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のようなアジュバントを含有し得る。微生物の作用の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等のような種々の抗菌剤および抗真菌剤の包含により確保され得る。糖類、塩化ナトリウム等のような等張剤を含むことも望ましい。注入可能な医薬剤形の持続的吸収は、吸収を遅延する、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような薬剤の包含により引き起こされ得る。注入可能なデポー剤形は、ポリラクチド−ポリグリコライド、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（無水物）のような生分解性のポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する薬物の割合および利用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度が、制御され得る。デポー型注入可能な製剤はまた、体内組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンにおいて薬物を封入することにより製造される。注入可能な製剤は、例えば、細菌保持濾過器を通しての濾過により、または滅菌水に溶解されるか、または分散され得る無菌固体組成物、または使用直前に注入可能な他の無菌の注入可能な媒体の形態中に、滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。適した不活性担体は、乳糖のような糖類を含むことができる。望ましくは、活性成分の粒子の少なくとも95重量％は、0.01〜10マイクロメータの範囲の有効な粒径を有する。
【００５９】
本明細書に用いられる、「捕捉剤」または「捕捉すること」の用語は、不純物または不要な反応生成物を除去または不活性化するために投与され得る化学物質を意味する。例えば、イソケタール類は特異的にタンパク質上のリジン残基に不可逆的に付加する。本発明のイソケタール捕捉剤は、イソケタール類がリジン残基に付加する前に、イソケタール類と反応する。したがって、イソケタール類を「捕捉する」本発明の化合物は、それにより、イソケタール類がタンパク質に付加することを防ぐ。
【００６０】
本明細書に用いられる、「置換された」の用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが意図される。広範な観点において、許容される置換基は、有機化合物の非環式および環式置換基、または分枝および非分枝置換基、炭素環および複素環置換基、ならびに芳香族および非芳香族置換基を含む。例示的な置換基は、例えば、以下に記載されるものを含む。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上でかつ同一または異なり得る。本開示のために、窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の水素置換基および／またはあらゆる許容される置換基を有することができる。本開示は、有機化合物の許容される置換基によるあらゆる手段において限定されることを意図されない。また、「置換」または「〜で置換される」の用語は、そのような置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価にしたがい、置換が、安定化合物、例えば、転位、環化、脱離等によるような変化を自然発生的に行わない化合物をもたらすという暗黙の条件が含まれる。
【００６１】
本明細書に用いられる、「アルキル」の用語は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ｓ-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等のような1〜24個の炭素原子の分枝または非分枝の飽和の炭化水素基である。アルキル基は、環式または非環式であり得る。アルキル基は、分枝または非分枝であり得る。アルキル基はまた、置換または非置換であり得る。例えば、アルキル基は、本明細書に記載される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない１個以上の基で置換され得る。「低級アルキル」基は、1〜6個（例えば、1〜4個）の炭素原子を含むアルキル基である。
【００６２】
本明細書にわたって、「アルキル」は、一般に、非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を意味するために用いられるが、置換アルキル基はまた、アルキル基における特定の置換基を特定することにより本明細書に特定される。例えば、「ハロゲン化アルキル」の用語は、特に、１つ以上のハライド、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されるアルキル基を意味する。「アルコキシアルキル」の用語は、特に、以下に記載される、１つ以上のアルコキシ基で置換されるアルキル基を意味する。「アルキルアミノ」の用語は、特に、以下に記載される、１つ以上のアミノ基で置換されるアルキル基を意味する、等である。「アルキル」が、一例において用いられ、「アルキルアルコール」のような特定の用語が別において用いられる場合、「アルキル」の用語が、「アルキルアルコール」等のような特定用語も意味しないことを暗示することを意味するものではない。
【００６３】
このプラクティス(practice)はまた、本明細書に記載される他の基にも用いられる。すなわち、「シクロアルキル」のような用語は、非置換および置換シクロアルキル部分の両方を意味し、さらに、該置換部分は、本明細書に具体的に特定され得、例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」のように称することができる。同様に、置換アルコキシは、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」のように具体的に称することができ、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」等であり得る。さらにまた、「シクロアルキル」のような一般用語および「アルキルシクロアルキル」のような特定用語を用いるプラクティスは、該一般用語が特定用語も含まないことを暗示することを意味するものではない。
【００６４】
本明細書に用いられる「シクロアルキル」の用語は、少なくとも３個の炭素原子から構成される非芳香族炭素ベースの環である。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等を含むが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」の用語は、上記に定義される、シクロアルキル基の一種であり、「シクロアルキル」の用語の意味の範囲内に含まれ、該環の少なくとも１個の炭素原子は、窒素、酸素、硫黄、またはリンのような、それらに限定されないヘテロ原子と置き換えられる。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。
【００６５】
本明細書に用いられる「ポリアルキレン基」の用語は、互いに結合された２個以上のCH2基を有する基である。ポリアルキレン基は、「a」が2〜500の整数である、式-(CH2)a-により表され得る。
【００６６】
本明細書に用いられる「アルコキシ」および「アルコキシル」の用語は、エーテル結合を通して結合されるアルキルまたはシクロアルキル基を意味する。すなわち、「アルコキシ」基は、A1が上記に定義されるアルキルまたはシクロアルキルである、-OA1として定義され得る。「アルコキシ」はまた、ちょうど今記載されたアルコキシ基のポリマーを含む。すなわち、アルコキシは、「a」が1〜200の整数であり、A1、A2、およびA3がアルキルおよび／またはシクロアルキル基である、-OA1-OA2または-OA1-(OA2)a-OA3のようなポリエーテルであり得る。
【００６７】
本明細書に用いられる「アミン」または「アミノ」の用語は、式NA1A2A3で表され、式中、A1、A2およびA3は、独立して、水素または本明細書に記載される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
【００６８】
本明細書に用いられる「ヒドロキシ」の用語は、式-OHにより表される。
【００６９】
本明細書に用いられる「ニトロ」の用語は、式-NO2により表される。
【００７０】
「医薬的に許容な」の用語は、生物学的または他の点で好ましくなくはない、すなわち、望まない生物学的効果の許容できないレベルを引き起こすことがないか、有害な様式で相互作用することがない材料を表現する。
【００７１】
上述のように、本発明の一つの態様は、γ-KA捕捉剤、好ましくは本発明のγ-KA捕捉剤での処理により、炎症性の自己免疫応答を治療、予防または改善する方法である。
【００７２】
本発明の態様は、抗炎症剤としての、次の式：
【化６】
2014524918.tif 000008
【００７３】
（式中、
Rは、NまたはCであり；
R2は、独立して、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR2、R3およびR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよく；
R3は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよく；
【００７４】
R4は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよく；
R5は、結合、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR4と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよい）
の化合物、それらの立体異性体および類似体、ならびにそれらの使用を含む。
【００７５】
本発明のその他の態様は、抗高血圧剤としての、次の式：
【化７】
2014524918.tif 000009
【００７６】
（式中、
Rは、NまたはCであり；
R2は、独立して、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR2、R3およびR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよく；
R3は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8 員環を形成してもよく；
【００７７】
R4は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8 員環を形成してもよく；
R5は、結合、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR4と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8 員環を形成してもよい）
の化合物、それらの立体異性体および類似体、ならびにそれらの使用を含む。
【００７８】
本発明のその他の態様は、抗乾癬剤としての、次の式：
【化８】
2014524918.tif 000010
【００７９】
（式中、
Rは、NまたはCであり；
R2は、独立して、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR2、R3およびR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8員環を形成してもよく；
R3は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8 員環を形成してもよく；
【００８０】
R4は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR5と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8 員環を形成してもよく；
R5は、結合、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、一以上のR4、R2およびR3で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環であり、一以上のR2、R3またはR4と一緒に環化して、C、O、SまたはNを含む、任意に置換されたC3-8 員環を形成してもよい）
の化合物、それらの立体異性体および類似体、ならびにそれらの使用を含む。
【００８１】
本発明のその他の態様において、本発明の化合物の例は、本明細書に記載される薬剤としての、次の化合物に限定されないが、次の式から選択される化合物またはそれらの類似体およびそれらの医薬的な塩、ならびにそれらの使用を含む：
【化９】
2014524918.tif 000011
【００８２】
（式中、
RはNまたはCであり；
R2は独立して、H、置換または非置換のアルキルであり；
R3はH、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロであり；
R4はH、置換または非置換のアルキル、カルボキシである）
ならびにその立体異性体および類似体。
【００８３】
本発明のもう一つの態様は、抗炎症剤としての、上記の式またはその類似体およびそれらの医薬的な塩から選択される化合物、ならびにそれらの使用である、但し、RがNであり、R4がHであり、R2がCH3であるとき、R2は-CH2-OHではない。
【００８４】
本化合物または類似体は、
【化１０】
2014524918.tif 000012
またはその類似体から選択され得る。
【００８５】
本化合物または類似体は、
【化１１】
2014524918.tif 000013
またはその類似体からも選択され得る。
【００８６】
本化合物または類似体は、
【化１２】
2014524918.tif 000014
またはその類似体からも選択され得る。
【００８７】
本化合物は、
【化１３】
2014524918.tif 000015
またはその類似体からも選択され得る。
【００８８】
本化合物は、
【化１４】
2014524918.tif 000016
またはその類似体からも選択され得る。
【００８９】
一つの観点において、本発明は、開示される化合物を含む医薬組成物に関する。すなわち、医薬組成物は、開示される少なくとも１つの化合物もしくは開示される方法の少なくとも１つの生成物の治療的に有効な量および医薬的に許容な担体を含んで提供され得る。
【００９０】
ある観点において、開示される医薬組成物は、活性成分として開示される化合物（その医薬的に許容な塩を含む）、医薬的に許容な担体、および、任意に、他の治療成分またはアジュバントを含む。本組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に好適なものを含むが、任意の所定の場合において最適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与される疾病の性質および重篤度に依存するであろう。医薬組成物は、単位剤形で都合よく提示され、薬学分野で公知のいずれかの方法により製造され得る。
【００９１】
本明細書に用いられる「医薬的に許容な塩」の用語は、医薬的に許容な非毒性塩基または酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合、その相当する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、医薬的に許容な非毒性塩基から都合よく製造され得る。そのような無機塩基から生じる塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。医薬的に許容な有機非毒性塩基から生じる塩は、第１級、第２級、および第３級アミン、ならびに、自然発生置換アミンおよび合成置換アミンのような環状アミンおよび置換アミンの塩を含む。塩が形成され得る他の医薬的に許容な有機非毒性塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のようなイオン交換樹脂を含む。
【００９２】
本明細書に用いられる「医薬的に許容な非毒性酸」の用語は、無機酸、有機酸、およびそれらから製造される塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
【００９３】
実際には、この発明中の、発明の化合物、またはそれらの医薬的に許容な塩は、慣用の医薬複合技術に従い、完全な混合物中の活性成分として、医薬担体と組み合せられ得る。担体は、投与に望ましい製剤の形態、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）に依存して多種多様の形態を取り得る。したがって、本発明の医薬組成物は、所定の量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル、カシェ剤、または錠剤のような経口投与に好適な別個の単位として提示され得る。さらに、該組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型乳液、または油中水型液体乳液として提示され得る。上記に提示される一般の剤形に加えて、本発明の化合物、および／またはその医薬的に許容な塩はまた、制御された放出手段および／または送達デバイスにより投与され得る。組成物は、薬学の方法のいずれかにより製造され得る。一般に、そのような方法は、１つ以上の必要成分を構成する担体と活性成分を関連させるステップを含む。一般に、該組成物は、液体担体もしくは微粉化固体担体または両方と、活性成分を均一かつ密接に混合することにより製造される。次いで、製造物は所望の形態に都合よく仕上げられ得る。
【００９４】
したがって、本発明の医薬組成物は、医薬的に許容な担体および本発明の化合物または該化合物の医薬的に許容な塩を含むことができる。本発明の化合物またはその医薬的に許容な塩はまた、１つ以上の他の治療的に活性な化合物と組み合わせて医薬組成物に含まれ得る。使用される医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例は、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を含む。液体担体の例は、シュガーシロップ、ピーナツ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例は、二酸化炭素および窒素を含む。
【００９５】
経口剤形のための組成物を製造する際には、いずれかの好都合な医薬媒体が用いられ得る。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存料、着色剤等を使用して、懸濁液、エリキシル剤、および溶液のような経口液体製剤を形成することができる一方で、デンプン、糖、微結晶性セルロール、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような担体を使用して、粉末、カプセル、および錠剤のような経口固体製剤を形成することができる。投与の容易さから、錠剤およびカプセルが、好ましい経口投薬単位であり、これらには、固体の医薬担体が使用される。任意に、錠剤を、標準的な水性または非水性の技法により被覆することができる。
【００９６】
本発明の組成物を含有する錠剤は、任意に、１つ以上の補助成分またはアジュバントと共に、圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、任意に、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤と混合された粉末または顆粒のような易流動形態の活性成分を、好適な機械で圧縮することにより製造することができる。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を、好適な機械で成形することにより作製することができる。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、活性成分として本発明の化合物（またはその医薬的に許容な塩）、医薬的に許容な担体、任意に、１以上の付加的治療剤またはアジュバントを含み得る。本組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に好適な組成物を含むが、任意の所定の場合において最適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与される疾病の性質および重篤度に依存するであろう。医薬組成物は、単位剤形で都合よく提示され、薬学分野で公知の方法のいずれかにより製造され得る。
【００９８】
非経口投与用に好適な本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として製造することができる。好適な界面活性剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等を含むことができる。また、分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの油中混合物中で製造することもできる。さらに、微生物の有害な成長を防止するために保存剤を含めることができる。
【００９９】
注射用に好適な本発明の医薬組成物は、滅菌水溶液または分散液を含む。さらに、該組成物は、そのような滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末の形態であってもよい。すべての場合、最終的な注射用形態は、無菌でなければならず、容易に注射できるように、効果的に流動性を有さなければならない。医薬組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、したがって、好ましくは、細菌および真菌等の微生物の汚染作用から保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であり得る。
【０１００】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤、洗口剤、うがい剤等のような局所使用に好適な形態であることができる。さらに、該組成物は、経皮デバイスでの使用に好適な形態であることができる。これらの製剤は、慣用の加工法により、本発明の化合物またはその医薬的に許容な塩を用いて製造することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、所望の軟度を有するクリームまたは軟膏を製造するために、約5重量％〜約10重量％の本化合物と親水性材料および水を混合することにより製造される。
【０１０１】
本発明の医薬組成物は、担体が、固体である、直腸内投与に適する形態であることもできる。混合物は、単位用量の坐剤を形成することが好ましい。好適な担体は、カカオ脂、および当技術分野で一般に使用される他の材料を含む。坐剤は、軟化または溶融した担体と本組成物をまず混合し、次いで、型の中で冷却し、成形することにより都合よく形成され得る。
【０１０２】
上述の担体成分に加えて、上記に記載される医薬製剤は、必要に応じて、希釈剤、緩衝液、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（酸化防止剤を含む）等のような１つ以上の追加の担体成分を含むことができる。さらに、製剤を所期の受容者の血液と等張するために、他のアジュバントを含めることができる。本発明の化合物および／またはその医薬的に許容な塩を含有する組成物はまた、粉末または液体濃縮物の形態で製造することもできる。
【０１０３】
本発明の化合物は、単一の活性な薬剤として投与され得るか、または例えば炎症およびその他の炎症関連疾患のような種々の合併症を治療または予防するのに役立つ１つ以上のその他の薬剤と組み合わせて用いられ得る。組合せとして投与されるとき、前記治療剤は同時または異なる時間で与えられる別個の組成物として製剤化され得るか、または治療剤は単一組成物として与えられ得る。
【０１０４】
本明細書に示されるように、本発明の化合物は、固体の形態（顆粒、粉末または坐剤を含む）または液体の形態（例えば、溶液、懸濁液または乳液）に作成され得る。それらは種々の溶液状態に適用され、滅菌のような慣用の製薬工程に付され得る、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等のような慣用のアジュバントを含み得る。
【０１０５】
したがって、投与のために、本発明の化合物は、通常、指示される投与経路に適した１つ以上のアジュバントと組み合わされる。例えば、それらは、乳糖、ショ糖、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合され、通常の投与用に錠剤化またはカプセル化され得る。あるいは、それらは、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、エタノール、コーン油、ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴムおよび／種々の緩衝液に溶解され得る。その他のアジュバントおよび投与の様式は、薬学分野でよく知られている。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン単独またはワックスと一緒にのような時間遅延物質、または当該技術分野でよく知られたその他の物質を含み得る。
【０１０６】
治療的適用において、本発明の化合物は、所望の適応症を軽減または阻害するのに十分な量で、哺乳動物の患者に投与され得る。この使用のために有効な量は、次のものに限定されないが、投与経路、適応症の段階および重篤度、哺乳動物の一般的な健康状態、および処方医師の判断を含む要因に依存する。本発明の化合物は、広い投与量の範囲で安全でかつ有効である。しかしながら、実際に投与されるピリドキサミンの量は、上記の関連状況の観点から、医師によって決定されることを理解されたい。
【０１０７】
本発明の方法での使用に適した本化合物の医薬的に許容な酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等のような非毒性無機酸から誘導される塩、ならびに脂肪族モノ-およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジカルボン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等のような非毒性有機酸から誘導される塩を含む。したがって、そのような塩は、サルフェート、ピロサルフェート、ビサルフェート、サルファイト、ビサルファイト、ナイトレート、ホスフェート、モノハイドロジェンホスフェート、ジハイドロジェンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェート、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、アセテート、トリフルオロアセテート、プロピオネート、カプリレート、イソブチレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバセート、フマレート、マレエート、マンデレート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、フタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、フェニルアセテート、シトレート、ラクテート、マレエート、タートレート、メタンスルホネート等を含む。アルギネート等のようなアミノ酸の塩、およびグルコネート、ガラクツロネート、n-メチルグルタミン等の塩も意図される（例えば、Bergeら, J. Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977)参照）。
【０１０８】
塩基性化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、遊離の塩基体を所望の酸の十分な量と接触させることにより製造される。遊離の塩基体は、その塩体を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより再生され得る。遊離の塩基体は、極性溶媒中での溶解性のようなある特定の物性において、それらのそれぞれの塩体とは若干異なるが、それ以外、本発明の目的のため、塩はそれらのそれぞれの遊離の塩基と等価である。
【０１０９】
本発明のもう一つの観点は、クローン病、炎症性腸疾患、および潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、慢性閉塞性肺疾患のような炎症性疾患；グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬のような自己免疫疾患の治療である。
【０１１０】
もう一つの観点は、NSAID治療の代替としての本発明の化合物の使用である。したがって、本発明の観点は、例えば、関節リウマチ、変形性関節炎、炎症性関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群）、急性痛風、月経困難症（生理痛）、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織傷害による軽度から中等度の疼痛、発熱（熱）、腸閉塞、ならびに腎疝痛のような病状を治療する方法を含む。
【０１１１】
このことに関し、本化合物は、NSAIDsを必要とする患者における、(a) 炎症を治療または軽減するため；(b) 胃腸障害を治療するため；(c) 創傷治癒を促進するため；(d) 胃腸、腎臓および／または呼吸器毒性を治療または止めるため；(e) 炎症性疾患を治療するため；および(f) 眼科疾患を治療するために、NSAIDsの代わりに用いられ得る。
【０１１２】
前記胃腸障害は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、便秘、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー・エリソン症候群、胃食道逆流症、細菌感染、短腸(吻合)症候群、または全身性肥満細胞症もしくは好塩基球性白血病に関連する過分泌状態および過ヒスタミン血症であり得る。前記創傷は潰瘍であり得る。
【０１１３】
その他の態様において、炎症性疾患は、心血管疾患、虚血臓器への再灌流傷害、血管形成、関節炎、喘息、気管支炎、早産、腱炎、滑液包炎、自己免疫疾患、免疫不全、皮膚関連疾患、新生組織形成、疾患における炎症過程、肺炎症、中枢神経系障害、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症候群、微生物感染、細菌誘発炎症、ウイルス誘発炎症、尿障害、泌尿器系障害、内皮機能不全、臓器変質、組織変質、性機能障害または賦活、炎症部位での好中球の接着および浸潤であり得る。
【０１１４】
本発明の一つの態様は、ピリドキサミン、ビタミンB6ファミリーのメンバー48の使用を含むけれど、この態様の予想される欠点は、IsoP経路により形成されるγ-KAsが最初は脂質二重層中に形成されることを考えると、ピリドキサミンが非常に極性であるということに存在する。
【０１１５】
本発明のその他の態様は、低極性であるが、γ-KAsを妨害するのに関与するピリドキサミンの非常に重要な構造を保持するピリドキサミンの類似体の使用を含む49。一つの例は、γ-KAsに対してリジンより980倍反応性である2-ヒドロキシ-ベンジルアミン（サリチルアミン、SA）である。重要なことには、本発明者らは、これらのγ-KA捕捉剤がCOX酵素を阻害しないことを示している49。
【０１１６】
中間体のPGH2様エンドペルオキシドを含む、PG様化合物の非酵素的フリーラジカル触媒形成のIsoP経路の本発明者らの発見後、彼らは、レブグランジン様γ-KAsもこの経路により形成されるかどうかを探索することに着手し、それらが事実であることを示した32。これらの化合物が合成され、これらの化合物がいかに潜在的に有害でるあるかが観察された。このことは、本発明者らが、NSAID'sによるCOX酵素の阻害によるこれらの化合物の形成の阻害が、NSAID'sがなぜ抗炎症効果を発揮するかを説明する非常にもっともらしい仮説であるように思えるということを考えることに導いた。このことは、転位を受けて、イソレブグランジンまたはイソケタールと呼ばれるγ-KAsを形成することもできるIsoP経路におけるエンドペルオキシドPGH2様中間体をもたらす脂質過酸化反応を引き起こす反応性の酸素種等が、炎症の環境において発生するという点でなおさらに興味をそそった。
【０１１７】
この仮説は、我々が、本発明において、これらのγ-KAsがタンパク質およびアミノリン脂質に付加することを妨害することができる非常に効果的な化合物を開発した後、より興味をそそり、かつよりもっともらしくなり始めた。
【０１１８】
一つの例が図５に示され、そこにおいて、細胞はオキシダントのt-ブチルヒドロペルオキシドの致死濃度に曝される。サリチルアミンで処理された細胞は、細胞死からほとんど完全に守られた。このことは、炎症の重要な構成要素でもあるこれらのγ-KAsが酸化的損傷の主なエフェクターであることを強く示唆している。したがって、我々は、NSAID'sが抗炎症効果を幾分発揮する根本的な機序を説明し得る、COX経路によって生じるγ-KAsが、おそらく真に前炎症性であろうということを思った。
【０１１９】
本発明者らは、アルツハイマー病の患者からの疾患で影響される全脳組織の領域において、γ-KAs付加物のレベルが増加することを示した。また、一本鎖抗体を用いて、彼らは、これらの脳におけるこの増加レベルは、これらの付加物がニューロンの機能および生存に恐らく影響を及ぼしているだろうことを強く示唆する、主にニューロンに局在されることを示すことができた。本発明者らは、ヒトアルツハイマー病の動物モデルのhAPO4マウスにおいて、認知異常の進行を抑えるγ-KA捕捉剤のサリチルアミンの能力を評価した。これらの動物のサリチルアミンでの処置は、これらのマウスにおける認知障害進行をほとんど完全に抑えた。
【０１２０】
病院に入院することを許される老齢患者にとって、真に治療されるべき酸化的および炎症性傷害に関する状態を有することは非常に一般的なので、例えば肺炎などはしばしば多臓器不全および死に至る。それゆえ、我々は、高齢者は、若いヒトに比べて、抑制のための損なわれた能力および酸化的傷害を有し得ることの仮説の検証を行った。本発明者らは、この仮説を探索するためにヒトの腕への虚血／再灌流傷害を用い、実際、高齢者はこの酸化的障害を抑制するための著しく損なわれた能力を有することを見い出した。このことは、これら高齢患者の抗酸化剤の補給または酸化ストレスへの抵抗を高めるためのその他のアプローチの実行は、肺炎等のような傷害からの転帰を改善し得ることを示唆する。
【実施例】
【０１２１】
上記の例に加えて、以下の実施例は、本発明のいくらかの態様を示す。全ての実施例は、本発明のいくらかの観点の例として解釈されるべきであり、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１２２】
実施例１
上記に示されたように、本発明の一つの態様は、炎症を治療するためにサリチルアミンを使用することである。この例を実証するため、本発明のサリチルアミン化合物を、カラゲニン-誘発足浮腫を阻害するために用いた。カラゲニン-誘発足浮腫ラットモデルは、NSAIDsおよびその他の抗炎症性化合物の炎症を阻害する効力をスクリーニングするために、数十年間、おそらく最も利用された動物モデルである。例えば、「Carrageenin-induced edema of the hind paw of the rat as an assay for antiinflammatory drugs」と表題の付けられた、Winter CAらによるProc Soc Exp Biol Med 111:544 1962年を参照。重要なことには、このモデルは、NSAIDsの臨床での有効性を最も強く予測するものの１つであることが示されている54。
【０１２３】
我々の最初の実験は、腹腔内に投与されたサルチルアミンの単回投与(200 mg/kg)の種々の時点での足浮腫を減少させる能力を試験した。カラゲナン(生理食塩水中の1％溶液の100 μl)を後ろ右フットパッド(footpad)に注射した。カラゲニンの注射前およびカラゲニン後２時間、３時間および４時間で、フットパッドの容積を水置換プレチスモメータ(plethysmometer)で測定した。浮腫は、個々の動物に対して、フッドパッドの容積変化(ml)を元の足の容積に対するパーセントとして計算された。得られた結果は図６に示される。
【０１２４】
特に、全ての時点で、γ-KA捕捉剤のサリチルアミンによってカラゲニン-誘発足浮腫の顕著な阻害があり、それはカラゲニンの注射後４時間まで広がっていた。我々は、サリチルアミンの薬物動態を明らかにし、血漿中での半減期(t1/2)が極めて短い〜60分であることが分かった(原稿印刷中)。サリチルアミンの血漿濃度は組織濃度より低いけれど、サリチルアミンの単回腹腔注射後、足浮腫の減少が持続し、カラゲニンの注射後少なくとも４時間まで存続することはさらに注目に値する。
【０１２５】
実施例２
サリチルアミンの類似体の5-メチル-サリチルアミンのカラゲニン-誘発足浮腫を阻害する有効性が、２用量の200および100 mg/kg ipで、カラゲニン注射後３時間で評価された（図７）。
【０１２６】
特に、5-メチル-サリチルアミンの足浮腫を減少する効果は、100 mg/kgの用量で29％、200 mg/kgの用量で60％の浮腫の平均減少を有し、用量依存的であった。
【０１２７】
γ-KAおよびサリチルアミンのNF-κBの誘導に対する効果を、細胞でのインビトロおよびインビボの両方でのNF-κBの発現の誘導を定量的にモニターするために、新規なルシフェラーゼレポーターアッセイを用いて検討した55; 56。NF-κBは、急性の炎症応答の発生に重要であると考えられる多くのサイトカインの最大誘導のために必要とされる57。したがって、NF-κBの誘導を抑える作用剤の下流効果は、炎症のレベルの減少であろう。我々が求めた最初の課題は、前述のルシフェラーゼレポーターアッセイを用いての、NF-κBの発現を誘導するγ-KAsに対する細胞の曝露用量であった。この実験で、NF-κBレセプターマクロファージがほんの1μMのγ-KAと４時間インキュベートされ、そして我々は、これがNF-κBの優れた誘導をもたらすことを見い出した（図８）。この図の略語RLUは、ルシフェラーゼアッセイにより測定された相対発光量(Relative Light Units)を意味する。
【０１２８】
実施例３
本発明のもう一つの態様は、種々の濃度のサリチルアミン(SA)の処理が、NF-κBレポーターマクロファージにおける、リポポリサッカライド(LPS)誘発のNF-κBの発現を抑えるであろうということである。（図９）に示されるように、NF-κBの発現において、濃度依存的な段階的減少があり、それは極めて有意であった(p<0001)。
【０１２９】
LPSを注射された動物において、サリチルアミンでの処理が、NF-κBの活性を下方制御するかどうかを検討するために、インビボの実験が行われた。我々が用いた動物は、前述のDr. Timothy Blackwellによって開発されたルシフェラーゼNF-κBレポーター遺伝子を有するマウスであった。LPSがマウスに注射され、LPS注射後１時間、３時間および５時間にサリチルアミンが腹腔内に注射された。次いで、肺のNF-κBルシフェラーゼアッセイおよび肺の気管支肺胞洗浄液(BAL)中の好中球数をLPS注射後８時間に測定した。 (a) NF-κBの活性（図１０）および(b) 好中球数（図１１）の両方で減少があり、それらの両方がこれらの動物にけるサリチルアミンの明白な抗炎症効果を示す。
【０１３０】
実施例４
サリチルアミンの使用は本発明の一例であることを強調することは重要である。その他の態様は、種々の生物学的過程におけるγ-KA捕捉剤を妨害する化合物、それらの類似体および塩の形態を含む。本発明の化合物の非限定の異なった例は、以下に記載され、それらは親水性の度合いを変えてγ-KAsを妨害する。さらに、より疎水性の化合物を可溶化するため、それらは酢酸塩に変換された。これらはインビトロで、γ-KAsとリジンのε-アミンとの反応の効力より２桁以上の大きい速度でγ-KAsと反応する49。サリチルアミンを含めて以下に記載の化合物はどれもシクロオキシゲナーゼ酵素を阻害しない49。同族体、塩および種々の生物学的過程におけるγ-KA捕捉剤を阻止する化合物を含む医薬組成物が含まれる。
【０１３１】
【化１５】
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【０１３２】
実施例５
この実施例は、本発明の化合物の高血圧に対する効果を示す。この実施例において、マウスは、アンジオテンシンIIの点滴によって高血圧にされた。コントロールとして、いくつかのマウスは、アンジオテンシンIIに対する希釈剤の点滴を受けた（シャム）。その他のマウスは、サリチルアミン(SA)またはその媒体で処理された。図１２を参照。この実施例において、サリチルアミンは、１リッター当たり１グラムの濃度で飲料水で投与された。
【０１３３】
要約すれば、本発明の態様は、脂質酸化のCOXおよびイソプロスタン経路により形成されるγ-KAsを妨害し、それにより、タンパク質およびアミノリン脂質へのそれらの付加を阻害し、強い抗炎症効果を発揮する化合物を含む。本発明者らは、PGシンターゼによって形成されるPGsよりもPGH2の転位から形成されるγ-KAsの阻害が、NSAID'sの抗炎症特性の優位を説明することを示した。炎症は、フリーラジカル誘発の酸化的損傷の重要な構成要素であることが十分認識されたことも注目すべきである。したがって、γ-KAsは、フリーラジカル触媒の脂質過酸化反応のイソプロスタン経路の産物としても生じる。理論または機序によって拘束されることなく、本発明者らは、COXおよびイソプロスタンの両方の経路により形成されるγ-KAsを捕捉する、γ-KA捕捉剤の抗炎症特性は、COX経路により形成されるγ-KAsの形成だけをNSAIDsで阻害するより効果的であることを発見した。
【０１３４】
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【０１４５】
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【０１４６】
このように、本発明は記載されているが、同じことをさまざまに変えることができることは明らかであろう。当業者に明らかであろうそのような変更は、この開示の範囲にあると見なされるべきである。
【０１４７】
他に指示がなければ、本明細書で用いられる、成分の量、反応条件のような性質等を表す全ての数字は、全ての場合、「約」の用語によって修正されるものとして理解されるべきである。したがって、それとは反対の指示がなければ、本明細書および特許請求の範囲に示される数値パラメータは、本発明によって決定されようとしている所望の性質に依存して変化し得る近似値である。
【０１４８】
本発明の広い範囲を示す数値範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、実験の部または実施例の部で示される数値は、できる限り正確に報告されている。しかしながら、あらゆる数値は、それぞれの試験測定で見られる標準偏差に必然的に由来する若干のエラーを本質的に含む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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