(57)【要約】本発明は、三環式化合物、および肥満症のような医学的障害の治療におけるその使用を提供する。薬学的組成物ならびに種々の三環式化合物の製造方法が提供される。化合物は、メチオニルアミノペプチダーゼ２に対する活性を有するよう意図される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
2014514349.tif 000332
式Ｉまたは 
2014514349.tif 000333
式ＩＩ
（式中、Ｂ１は、３〜６員飽和または部分不飽和複素環式または炭素環式環であり；
Ｂ２は、３〜６員飽和複素環式または炭素環式環であり；
ここで、環Ｂ１またはＢ２は、任意に、利用可能な炭素原子のいずれかにおいて１つ以上のフッ素原子により置換され得る）；
Ｄ１は、５〜７員複素環式、炭素環式、ヘテロ芳香族または芳香族環であり；
Ｄ２は、５〜７員複素環式または炭素環式環であって；
ここで、Ｂ１およびＤ１により共有される２つの原子がともに炭素であるよう、Ｂ１はＤ１と縮合され、そしてＢ２およびＤ２により共有される２つの原子がともに炭素であるよう、Ｂ２はＤ２と縮合され；そして式Ｉに関しては、Ｂ１およびＤ１環の両方に共通の結合が単結合または二重結合であり；
Ｘ１は、以下の：＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＊、＋−Ｗ１−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｃ（ＲＣ２）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ４−＊、＋−Ｎ＝Ｃ（ＲＣ２）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｎ−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｗ４−＊および＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４−＊からなる群から選択され（ここで、＋および＊は、式Ｉで示されているようなＸ１の結合点を示す）；
Ｘ２は、以下の：＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＊、＋−Ｗ１−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ４−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｗ４−＊および＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４−＊からなる群から選択され（ここで、＋および＊は、式ＩＩで示されているようなＸ２の結合点を示す）；
Ｙは、以下の：単結合、＊−ＣＨ２−＃、＊−Ｏ−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−Ｏ−ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ２−Ｏ−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−＃および＊−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−＃からなる群から選択され（ここで、＊および＃は、式Ｉまたは式ＩＩで示されているようなＹの結合点を示す）；
Ｗ１は、Ｏ、ＳまたはＮ（ＲＮ１）からなる群から選択され；
Ｗ２は、ＯまたはＮ（ＲＮ２）からなる群から選択され；
Ｗ３は、ＯまたはＮ（ＲＮ３）からなる群から選択され；
Ｗ４は、ＯまたはＮ（ＲＮ４）からなる群から選択され；
Ａは、フェニル、Ｓ、ＮまたはＯから各々選択される１、２または３つの異種原子を有する５〜６員へテロアリール、および、ＮまたはＯから各々選択される１、２または３つの異種原子を有する４〜７員複素環からなる群から選択される環であり；
ＲＢ１およびＲＢ２は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１−３アルキルからなる群から選択され（ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、ＣＮまたは１つ以上のフッ素原子から選択される基により任意に置換される）；
ＲＡ１は、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシ（ここで、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシは、任意に、１つ以上のフッ素により置換され得る）からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２であり；
ＲＡ２は、以下の：水素、ＲｉＲｊＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−（ＮＲａ）−からなる群から選択され(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換され得るし；前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得る)；あるいは
ＲＡ２は、以下の：Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−からなる群から選択され(ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは、ＲＰ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（ＮＲａ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒａ）−により任意に置換され得るし；そしてこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Ｒｆから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得るし；そして前記ヘテロシクリルは、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得るし；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得る)；
ＲＤ１およびＲＤ２は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る)；
ＲＤ３およびＲＤ４は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＤ５およびＲＤ６は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される単数または複数の置換基により任意に置換され得る）；
ＲＣ１は、以下の：水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る）；
ＲＣ２は、以下の：水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＮ１は、水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択され；
ＲＮ２は、水素または１−２アルキルからなる群から選択され；
ＲＮ３は、水素、Ｃ１−３アルキルまたは１−２アルキルカルボニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは、１つ以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される単数または複数の置換基により任意に置換され得る）；
ＲＮ４は、水素、Ｃ１−３アルキルまたは１−２アルキルカルボニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは、１つ以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される単数または複数の置換基により任意に置換され得る）；
ＲａおよびＲｂは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選択され（ここで、Ｃ１−３アルキルは、以下の：フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加の異種原子を有し得る４〜６員複素環式環を形成し得る（ここで、４〜６員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；
Ｒｆは、各々の出現に関して独立して、以下の：ＲＰ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−はＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
Ｒｇは、各々の出現に関して独立して、以下の：ＲＰ、水素、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
Ｒｈは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−およびＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択され（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
ＲｉおよびＲｊは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−およびＣ１−３アルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得るし、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−６−アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１−６アルキル−およびＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル基から選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る；および前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびＣ１−６アルキルカルボニル−により任意に置換され得る）；あるいは
ＲｉおよびＲｊは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される付加的異種原子を有し得る４〜７員複素環式環を形成し得るが；この場合、４〜７員複素環式環は、任意に、以下の：フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−およびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により炭素上で置換され（ここで、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る）；そして４〜７員複素環式環は、以下の：Ｃ１−６アルキルおよびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により窒素上で任意に置換される（ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；
ＲＰは、各々の出現に関して独立して、以下の：ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−およびＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択される）
により表される三環式化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘ１が、以下の：＋−Ｏ−＊、＋−Ｎ（ＲＮ１）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｃ（ＲＣ２）−＊、＋−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｎ（ＲＮ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｎ（ＲＮ２）−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｎ＝Ｃ（ＲＣ２）−＊および＋−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊；
からなる群から選択される（ここで、＋および＊は、式Ｉで示されているようなＸ１の結合点を示す）請求項１記載の三環式化合物。
【請求項３】
Ｘ１が、以下の：＋−ＮＨ−＊、＋−Ｏ−ＣＨ２−＊、＋−ＮＨ−ＣＨ２−＊、＋−Ｎ＝ＣＨ＊および＋−ＣＨ＝ＣＨ−＊からなる群から選択される；
ここで、＋および＊は、式Ｉで示されているようなＸ１の結合点を示す）請求項１〜２のいずれか一項に記載の三環式化合物。
【請求項４】
Ｘ２が、＋−Ｏ−＊、＋−Ｎ（ＲＮ１）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｎ（ＲＮ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｎ（ＲＮ２）−Ｃ（Ｏ）−＊および＋−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊からなる群から選択される（ここで、＋および＊は、式ＩＩで示されているようなＸ２の結合点を示す）請求項１記載の三環式化合物。
【請求項５】
Ｘ２が、＋−Ｏ−ＣＨ２−＊および＋−ＮＨ−ＣＨ２−＊からなる群から選択される（ここで、＋および＊は、式ＩＩで示されているようなＸ２の結合点を示す）請求項１または４記載の三環式化合物。
【請求項６】
ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＣ１、ＲＮ１およびＲＮ２が、各々の出現に関して独立して、水素およびメチルからなる群から選択される請求項１〜５のいずれか一項に記載の三環式化合物。
【請求項７】
ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＣ１、ＲＮ１およびＲＮ２が水素である請求項１〜５のいずれか一項に記載の三環式化合物。
【請求項８】
ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５およびＲＤ６が、各々の出現に関して独立して、水素、フッ素、シアノおよびアルキルからなる群から選択される請求項１〜７のいずれか一項に記載の三環式化合物。
【請求項９】
ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５およびＲＤ６が水素である請求項１〜７のいずれか一項に記載の三環式化合物。
【請求項１０】
ＲＣ２が、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−２アルキルからなる群から選択される請求項１〜９のいずれか一項に記載の三環式化合物。
【請求項１１】
ＲＣ２が水素である請求項１〜９のいずれか一項に記載の三環式化合物。
【請求項１２】
ＲＢ１が、Ｈ、ＦまたはＣ１−２アルキルである請求項１〜１１のいずれか一項に記載の三環式化合物。
【請求項１３】
ＲＢ１がＨまたはメチルである請求項１〜１１のいずれか一項に記載の三環式化合物。
【請求項１４】
ＲＢ２がＨである請求項１〜１３のいずれか一項に記載の三環式化合物。
【請求項１５】
Ｄ１が、以下の：
2014514349.tif 000334
（式中、式Ｉで示されるように、＊、＃および＋はフェニル環およびＢ１環との結合点を示す）
からなる群から選択される請求項１〜１４のいずれか一項に記載の三環式化合物。
【請求項１６】
Ｄ１が、以下の：
2014514349.tif 000335
（式中、式Ｉで示されるように、＊、＃および＋はフェニル環およびＢ１環との結合点を示す）
からなる群から選択される請求項１〜１５のいずれか一項に記載の三環式化合物。
【請求項１７】
Ｄ２が、以下の：
2014514349.tif 000336
（式中、式ＩＩで示されるように、＊、＃および＋はフェニル環およびＢ２環との結合点を示す）
からなる群から選択される請求項１〜１４のいずれか一項に記載の三環式化合物。
【請求項１８】
Ｙが、単結合、＊−Ｏ−ＣＨ２−＃および＊−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−＃からなる群から選択される請求項１〜１７のいずれか一項に記載の三環式化合物。
【請求項１９】
Ｙが単結合または＊−Ｏ−ＣＨ２−＃である請求項１〜１８のいずれか一項に記載の三環式化合物。
【請求項２０】
Ｂ１またはＢ２が、以下の：
2014514349.tif 000337
（式中、式ＩおよびＩＩで示されるように、＊および＃はＹとの結合点を示す）
からなる群から選択される請求項１〜１９のいずれか一項に記載の三環式化合物。
【請求項２１】
Ｂ１またはＢ２が、以下の：
2014514349.tif 000338
（式中、式ＩおよびＩＩで示されるように、＊および＃はＹとの結合点を示す）
からなる群から選択される請求項１〜２０のいずれか一項に記載の三環式化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、以下の： 
2014514349.tif 000339
により表される請求項１記載の三環式化合物。
【請求項２３】
Ａがフェニルである請求項２２記載の三環式化合物。
【請求項２４】
以下の：
2014514349.tif 000340
式 III
（式中、
Ｂ１は、３〜６員飽和または部分不飽和複素環式環または炭素環式環であり（ここで、環Ｂ１は、任意に、利用可能な炭素原子のいずれかにおいて１つ以上のフッ素原子により置換され得る）；
Ｄ１は、５〜７員複素環式、炭素環式、ヘテロ芳香族または芳香族環であって；
この場合、Ｂ１およびＤ１により共有される２つの原子がともに炭素であるよう、Ｂ１はＤ１と縮合され、そしてＢ１およびＤ１環の両方に共通の結合が単結合または二重結合であり；Ｘ１は、以下の：＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＊、＋−Ｗ１−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｃ（ＲＣ２）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ４−＊、＋−Ｎ＝Ｃ（ＲＣ２）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｎ−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｗ４−＊および＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４−＊からなる群から選択され（ここで、＋および＊は、式ＩＩＩで示されているようなＸ１の結合点を示す）；
Ｙは、以下の：単結合、＊−ＣＨ２−＃、＊−Ｏ−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−Ｏ−ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ２−Ｏ−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−＃からなる群から選択され（ここで、＊および＃は、式ＩＩＩで示されているようなＹの結合点を示す）；
Ｗ１は、Ｏ、ＳまたはＮ（ＲＮ１）からなる群から選択され；
Ｗ２は、ＯまたはＮ（ＲＮ２）からなる群から選択され；
Ｗ３は、ＯまたはＮ（ＲＮ３）からなる群から選択され；
Ｗ４は、ＯまたはＮ（ＲＮ４）からなる群から選択され；
ＲＡ１は、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシ（ここで、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシは、任意に、１つ以上のフッ素により置換され得る）からなる群から選択され；
ｎは、１または２であり；
ＲＡ２は、以下の：水素、ＲｉＲｊＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−（ＮＲａ）−からなる群から選択され(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換され得るし；前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得る)；あるいは
ＲＡ２は、以下の：Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−からなる群から選択され(ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは、ＲＰ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（ＮＲａ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒａ）−により任意に置換され得るし；およびこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Ｒｆから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得るし；そして前記ヘテロシクリルは、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得るし；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得る)；
ＲＤ１およびＲＤ２は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る)；
ＲＤ３およびＲＤ４は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＤ５およびＲＤ６は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＣ１は、以下の：水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る）；
ＲＣ２は、以下の：水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＮ１は、水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択され；
ＲＮ２は、水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択され；
ＲＮ３は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＮ４は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲａおよびＲｂは、各々の出現に関して独立して、水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選択され（ここで、Ｃ１−３アルキルは、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される付加的異種原子を有し得る４〜６員複素環式環を形成し得る（ここで、４〜６員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；
Ｒｆは、各々の出現に関して独立して、ＲＰ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−はＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
Ｒｇは、各々の出現に関して独立して、ＲＰ、水素、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
Ｒｈは、各々の出現に関して独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−およびＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択され（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
ＲｉおよびＲｊは、各々の出現に関して独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−およびＣ１−３アルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され、そしてヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−６−アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１−６アルキル−およびＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル基から選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る；および前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびＣ１−６アルキルカルボニル−により任意に置換され得る）；あるいは
ＲｉおよびＲｊは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される付加的異種原子を有し得る４〜７員複素環式環を形成し得るが；この場合、４〜７員複素環式環は、任意に、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−およびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により炭素上で置換され（ここで、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る）；そして４〜７員複素環式環は、Ｃ１−６アルキルおよびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により窒素上で任意に置換され（ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；
ＲＰは、各々の出現に関して独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−およびＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択される）
により表される三環式化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグ。
【請求項２５】
ＲＡ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシ（ここで、Ｃ１−２アルキルは、任意に、１つ以上のフッ素により置換され得る）からなる群から選択される請求項２４記載の三環式化合物。
【請求項２６】
ＲＡ１が、水素またはフッ素から選択される請求項２４記載の三環式化合物。
【請求項２７】
ＲＡ２が、水素、ＲｉＲｊＮ、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシからなる群から選択される(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換され得るし；前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得るし；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシは１つ以上の基ＲＰにより任意に置換され得る)請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の三環式化合物。
【請求項２８】
ＲＡ２が、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（Ｚ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロプ−１−エニル、（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロプ−１−エニルおよび（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−エニルからなる群から選択される請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の三環式化合物。
【請求項２９】
以下の：
2014514349.tif 000341
式IV
（式中、Ｄ２は、５〜７員部分不飽和複素環式または炭素環式環であり；
Ｘ２は、以下の：＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＊、＋−Ｗ１−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ４−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｗ４−＊および＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４−＊からなる群から選択され（ここで、＋および＊は、式ＩＶで示されているようなＸ２の結合点を示す）；
Ｗ１は、Ｏ、ＳまたはＮ（ＲＮ１）からなる群から選択され；
Ｗ２は、ＯまたはＮ（ＲＮ２）からなる群から選択され；
Ｗ３は、ＯまたはＮ（ＲＮ３）からなる群から選択され；
Ｗ４は、ＯまたはＮ（ＲＮ４）からなる群から選択され；
ＲＢ１は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１−３アルキルからなる群から選択され（ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、ＣＮまたは１つ以上のフッ素原子から選択される基により任意に置換される）；
ＲＡ１は、各々の出現に関して独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシ（ここで、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシは、任意に、１つ以上のフッ素により置換され得る）からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２であり；
ＲＡ２は、水素、ＲｉＲｊＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−（ＮＲａ）−からなる群から選択され(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換され得るし；前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得る)；あるいは
ＲＡ２は、以下の：Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−からなる群から選択され(ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは、ＲＰ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（ＮＲａ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒａ）−により任意に置換され得るし；そしてこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Ｒｆから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得るし；そして前記ヘテロシクリルは、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得るし；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得る)；
ＲＤ１およびＲＤ２は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る)；
ＲＤ３およびＲＤ４は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＤ５およびＲＤ６は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＣ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る）；
ＲＣ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＮ１は、水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択され；
ＲＮ２は、水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択され；
ＲＮ３は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＮ４は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲａおよびＲｂは、各々の出現に関して独立して、水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選択され（ここで、Ｃ１−３アルキルは、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される付加的異種原子を有し得る４〜６員複素環式環を形成し得る（ここで、４〜６員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；
Ｒｆは、各々の出現に関して独立して、ＲＰ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−はＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
Ｒｇは、各々の出現に関して独立して、ＲＰ、水素、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
Ｒｈは、各々の出現に関して独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−およびＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択され（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
ＲｉおよびＲｊは、各々の出現に関して独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−およびＣ１−３アルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され、そしてヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−６−アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１−６アルキル−およびＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル基から選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る；そして前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびＣ１−６アルキルカルボニル−により任意に置換され得る）；あるいはＲｉおよびＲｊは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される付加的異種原子を有し得る４〜７員複素環式環を形成し得るが；この場合、４〜７員複素環式環は、任意に、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−およびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により炭素上で置換され（ここで、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る）；そして４〜７員複素環式環は、Ｃ１−６アルキルおよびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により窒素上で任意に置換され（ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；
ＲＰは、各々の出現に関して独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−およびＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択される）
により表される三環式化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグ。
【請求項３０】
ＲＡ１が、水素またはフッ素から選択される請求項２９記載の三環式化合物。
【請求項３１】
ＲＡ２が、水素、ＲｉＲｊＮ、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシからなる群から選択される(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、１つ以上の基Ｒｇにより置換され得るし；前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得るし；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシは１つ以上の基ＲＰにより任意に置換され得る)請求項２９〜３０のいずれか一項に記載の三環式化合物。
【請求項３２】
以下の：シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（３−｛ピロリジン−１−イル｝プロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；シス−（３ａＳ，９ｂＳ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸・蟻酸塩；７−（ベンゼンスルホニルアミノ））−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸・蟻酸塩；シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｅ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−３−エチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２（（Ｚ）−３−エチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２（（Ｚ）−３−エチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチル−アミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（５−ジメチルアミノ−ペンチルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（プロパン−２−イル）アミノプロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アミノプロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アミノプロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブト−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブト−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブト−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロピル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［Ｎ−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−Ｎ−メチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（ピロリジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル−アミノメチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン
−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチリルアミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［Ｎ−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル］メチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル］メチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−Ｎ，Ｎ，−ジエチルアミノプロピルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル−アミノ］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（１−エチルアゼチジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛Ｎ−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルアミノメチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛Ｎ−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルアミノ−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）アミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）アミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチルピペリジン−４−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｓ）−１−エチルピロリジンｅ−３−カルボニル）−アミノ］メチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミノ）エチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｒ）−１−エチルピロリジンｅ−３−カルボニル）アミノ］−メチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノ−２−メチルプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルオキシメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルオキシメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）  −５−［２−（１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
からなる群から選択される化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグ。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物および製薬上許容可能な賦形剤を含む製薬上許容可能な組成物。
【請求項３４】
肥満症を治療および／または制御する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを包含する方法。
【請求項３５】
それを必要とする患者における体重減少を誘導する方法であって、有効量の請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与することを包含する方法。
【請求項３６】
前記患者がヒトである請求項３４または３５記載の方法。
【請求項３７】
前記患者がネコまたはイヌである請求項３４または３５記載の方法。
【請求項３８】
前記患者が、投与前に約３０ｋｇ／ｍ２以上の体格指数を有する請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物が経口投与される請求項３４〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
単位用量として処方される請求項３３記載の組成物。
【請求項４１】
経口投与のために処方される請求項３３記載の組成物。
【請求項４２】
静脈内または皮下投与のために処方される請求項３３記載の組成物。
【請求項４３】
患者におけるチオレドキシン産生を増大するために、そして被験体における抗肥満過程の多臓器刺激を誘導するために有効な細胞内ＭｅｔＡＰ２の抑制を確立するのに十分な量で、前記化合物を投与することを包含する請求項３４または３５記載の方法。
【請求項４４】
患者における血管形成を低減するのに不十分な量で前記化合物を投与することを包含する請求項４３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許仮出願第６１／５５９，８５６号（２０１１年１１月１５日出願）および米国特許仮出願第６１／４８３，２５７号（２０１１年５月６日出願）（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
世界中の１１億人を上回る人々が体重過剰であると報告されている。肥満症は、米国単独で９０００万人を超える人々を冒していると概算される。２０歳より上の米国人口の２５％が、臨床的に肥満であるとみなされる。体重過剰または肥満であることは問題を生じる（例えば、運動性の制限、狭い空間、例えば劇場または航空機の座席がつらい、社交が苦手等）が、これらの症状、特に臨床的肥満症は、健康の他の局面にも影響を及ぼし、すなわち、過剰体重または肥満であることに関連した、それにより悪化する、またはそれにより突然引き起こされる疾患およびその他の有害な健康状態に影響を及ぼす。米国における肥満関連症状からの概算死亡率は、年間３００，０００を上回っている（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  （２００２）  １８４：  ４Ｓ−８Ｓ；およびＨｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８０：  １３７１）。
【０００３】
過剰体重または肥満であることに対する治癒的治療はない。過剰体重または肥満被験体を治療するための伝統的薬物療法、例えばセロトニンおよびノルアドレナリン作動性再取込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性再取込み阻害薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、腸リパーゼ阻害薬、あるいは外科手術、例えば胃の縮小手術または胃バンディング術は、最小短期間利益または有意再発率を提供することが示されており、さらに患者に対する有害副作用を示している。
【０００４】
ＭｅｔＡＰ２は、グリセルアルデヒド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼのようなある新規翻訳化タンパク質からアミノ末端メチオニン残基を酵素的に除去することにより、少なくとも一部は、機能するタンパク質をコードする（Ｗａｒｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｊ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ  ７：  ４８０７）。ＭｅｔＡＰ２遺伝子の発現増大は、歴史的に、種々の型の癌と関連づけられてきた。ＭｅｔＡＰ２の酵素活性を抑制する分子は、同定されており、種々の腫瘍型（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６３：  ７８６１）および感染性疾患、例えば微胞子虫症、リーシュマニア症およびマラリア（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｊ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｓｃｉ．  ９：  ３４）の治療におけるそれらの有用性に関して調べられている。とりわけ、肥満および肥満−糖尿病動物におけるＭｅｔＡＰ２活性の抑制は、一部は、脂肪の酸化を増大することにより、そして一部は、食物の消費を低減することにより、体重の減少をもたらす（Ｒｕｐｎｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９９：  １０７３０）。
【０００５】
このようなＭｅｔＡＰ２阻害薬は、過剰脂肪症、ならびに脂肪症に関連した症状、例えば２型糖尿病、肝脂肪変性および心臓血管性疾患を有する患者に関して同様に有用であり得る（例えば、インスリン抵抗性を改善すること、肝脂肪含量を低減すること、および心臓作業負荷を低減することによる）。したがって、ＭｅｔＡＰ２を調整し得る化合物は、肥満症および関連疾患、ならびにＭｅｔＡＰ２モジュレーター治療に都合よく応答するその他の病気の治療を取り扱うために必要とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、例えば、ＭｅｔＡＰ２のモジュレーターであり得る化合物、そして医薬剤としてのそれらの使用、それらの調製方法、および単独でまたは他の作用物質と組合せて活性成分としてそれらを含有する薬学的組成物を提供し、ならびに温血動物、例えばヒトにおけるＭｅｔＡＰ２活性の抑制のための薬剤としての、および／または薬剤の製造におけるそれらの使用を提供する。特に、本発明は、肥満症、２型糖尿病、およびその他の肥満症関連症状の治療のために有用な化合物に関する。少なくとも１つの開示化合物および製薬上許容可能な担体を含む薬学的組成物も提供される。
【０００７】
一実施形態において、本明細書中で提供されるのは、式ＩおよびＩＩにより表される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルまたはプロドラッグである：
2014514349.tif 000002
式Ｉまたは 
2014514349.tif 000003
式ＩＩ
（式中、Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｄ１、Ｄ２、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＢ１、ＲＢ２、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２およびｎは、本明細書中で定義されるものと同じである）。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
詳細な説明
本開示の特徴およびその他の詳細を、ここでさらに具体的にに記載する。本発明をさらに記述する前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲の中で用いられるある種の用語をここにまとめる。これらの定義は、本開示の残り部分を考慮に入れて、そして当業者に理解されるように読み取るべきである。別記しない限り、本明細書中で用いられる技術用語および科学用語はすべて、当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。
定義
【０００９】
「治療すること」は、当該症状、疾患、障害等の改善を生じる任意の作用、例えば少なくすること、低減すること、調整すること、または排除することを包含する。
【００１０】
「アルケニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。例示的アルケニル基としては、それぞれＣ２−６アルケニルおよびＣ３−４アルケニルとして本明細書中で言及される２〜６個または３〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
「アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、酸素と結合された直鎖または分枝鎖アルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。例示的アルコキシ基としては、それぞれＣ１−６アルコキシおよびＣ２−６アルコキシとして本明細書中で言及される１〜６個または２〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、第二の直鎖または分枝鎖アルキル基と結合された酸素と結合された直鎖または分枝鎖アルキル基（アルキル−Ｏ−アルキル−）を指す。例示的アルコキシアルキル基としては、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルとして本明細書中で言及される、アルキル基が、各々独立して、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−イソプロポキシエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、カルボニル基に結合された酸素と結合される直鎖または分枝鎖アルキル基を指す（アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）。例示的アルコキシカルボニル基としては、Ｃ１−６アルコキシカルボニルとして本明細書中で言及される、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
「アルケニルオキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、酸素と結合された直鎖または分枝鎖アルケニル基を指す（アルケニル−Ｏ−）。例示的アルケニルオキシ基としては、Ｃ３−６アルケニルオキシとして本明細書中で言及される、３〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を有する基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的「アルケニルオキシ」基としては、アリルオキシ、ブテニルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
「アルキニルオキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、酸素と結合された直鎖または分枝鎖アルキニル基を指す（アルキニル−Ｏ）。例示的アルキニルオキシ基としては、Ｃ３−６アルキニルオキシとして本明細書中で言及される、３〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を有する基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルキニルオキシ基としては、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
「アルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。例示的アルキル基としては、それぞれＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３アルキルとして本明細書中で言及される、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、カルボニル基と結合された直鎖または分枝鎖アルキル基（アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例示的アルキルカルボニル基としては、Ｃ１−６アルキルカルボニル基として本明細書中で言及される、１〜６個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルキルカルボニル基としては、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
「アルキニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。例示的アルキニル基としては、それぞれＣ２−６アルキニルおよびＣ３−６アルキニルとして本明細書中で言及される、２〜６個または３〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
「カルボニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００２０】
「シアノ」という用語は、本明細書中で用いる場合、基−ＣＮを指す。
【００２１】
「シクロアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、酸素と結合されたシクロアルキル基を指す（シクロアルキル−Ｏ−）。例示的シクロアルコキシ基としては、Ｃ３−６シクロアルコキシ基として本明細書中で言及される、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的シクロアルコキシ基としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
「シクロアルキル」または「炭素環式基」という用語は、本明細書中で用いる場合、例えば、それぞれＣ３−６シクロアルキルまたはＣ４−６シクロアルキルとして本明細書中で言及される、３〜６個または４〜６個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和炭化水素基を指す。例示的シクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルまたはシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書中で用いる場合、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００２４】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族基」という用語は、本明細書中で用いる場合、１つ以上の異種原子、例えば１〜３個の異種原子、例えば窒素、酸素および硫黄を含有する単環式芳香族５〜６員環系を指す。可能な場合、上記へテロアリール環は、炭素または窒素を介して隣接基と連結され得る。ヘテロアリール環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンまたはピリミジン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、当該技術分野で認識されており、そしてその環構造が１〜３個の異種原子、例えば窒素、酸素および硫黄を含む飽和または部分不飽和４〜１０員環構造（例えば、架橋または縮合環）を指す。可能な場合、ヘテロシクリル環は、炭素または窒素を介して隣接基と連結され得る。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフランまたはジヒドロフラン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、酸素と結合されたヘテロシクリル基を指す（ヘテロシクリル−Ｏ−）。
【００２７】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、酸素と結合されたヘテロアリール基を指す（ヘテロアリール−Ｏ−）。
【００２８】
「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、本明細書中で用いる場合、基−ＯＨを示す。
【００２９】
「オキソ」という用語は、本明細書中で用いる場合、基＝Ｏを示す。
【００３０】
「薬学的または薬理学的に許容可能な」は、適宜、動物またはヒトに投与される場合、有害な、アレルギー性のまたはその他の都合の悪い反応を生じない分子実体および組成物を含む。ヒト投与のためには、調製物は、生物学的製剤標準について食品医薬品局により必要とされるような滅菌性、発熱原性および一般的安全性および純度標準を満たすべきである。
【００３１】
「製薬上許容可能な担体」または「製薬上許容可能な賦形剤」という用語は、本明細書中で用いる場合、薬学的投与に適合性である任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング、等張および吸収遅延剤等を指す。薬学的活性物質のためのこのような媒質および作用物質の使用は、当該技術分野で周知である。組成物は、補足的、付加的または増強化治療機能を提供するその他の活性化合物も含有し得る。
【００３２】
「薬学的組成物」という用語は、本明細書中で用いる場合、１つ以上の製薬上許容可能な担体と一緒に処方される本明細書中に開示されるような少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
【００３３】
「個体」、「患者」または「被験体」は、互換的に用いられ、そして任意の動物、例えば哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、その他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、畜牛、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを包含する。本発明の化合物は、哺乳動物、例えばヒトに投与され得るが、しかし他の哺乳動物、例えば獣医学的治療を必要とする動物、例えば飼育動物（例えば、イヌ、ネコ等）、農場動物（例えば、雌牛、ヒツジ、ブタ、ウマ等）および実験室動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）にも投与され得る。本発明の方法で治療される哺乳動物は、望ましくは、肥満症または体重減少の治療が所望される哺乳動物である。「調整」は、拮抗作用（例えば、抑制）、活性化作用、部分拮抗作用および／または部分活性化作用を包含する。
【００３４】
本明細書中では、「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医者またはその他の臨床医により捜し求められているものである組織、系または動物（例えば、哺乳動物またはヒト）の生物学的または医学的応答を引き出す本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物は、疾患を治療するために、治療的有効量で投与される。代替的には、化合物の治療的有効量は、所望の治療的および／または予防的効果を達成するために必要とされる量、例えば体重減少を生じる量である。
【００３５】
「製薬上許容可能な塩（単数または複数）」という用語は、本明細書中で用いる場合、組成物に用いられる化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を指す。事実上塩基性である本発明の組成物中に含まれる化合物は、種々の無機および有機酸と広範な種々の塩を形成し得る。このような塩基性化合物の製薬上許容可能な酸付加塩を調製するために用いられ得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容可能な陰イオンを含有する塩、例えばリンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を形成するものである。事実上酸性である本発明の組成物中に含まれる化合物は、種々の薬理学的に許容可能な陽イオンと塩基性塩を形成し得る。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウムおよび鉄塩が挙げられる。塩基性または酸性部分を含む本発明の組成物中に含まれる化合物は、種々のアミノ酸と製薬上許容可能な塩も形成し得る。本開示の化合物は、酸性および塩基性の両方の基を含有し得る；例えば、１つのアミノ基と１つのカルボン酸基を含有する。このような場合、化合物は、酸付加塩、両イオン性または塩基性塩として存在し得る。
【００３６】
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有し、したがって立体異性体として存在し得る。「立体異性体」という用語は、本明細書中で用いる場合、すべてのエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオジェニック炭素原子周囲の置換基の立体配置によって、記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」または「Ｓ」により示され得るが、しかし当業者は、構造がキラル中心を暗黙のうちに意味する、と理解する。本発明は、これらの化合物の種々の立体異性体およびその混合物を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法で「（±）」と示され得るが、しかし当業者は、構造が暗黙のうちにキラル中心を意味し得ると理解する。
【００３７】
本開示の化合物は、１つ以上の二重結合を含有し、したがって、炭素−炭素二重結合周囲の置換基の整列に起因する幾何異性体として存在し得る。記号は、本明細書中に記載されるような一重、二重または三重結合であり得る結合を意味する。炭素−炭素二重結合周囲の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置であるとして示され、この場合、「Ｚ」および「Ｅ」という用語はＩＵＰＡＣ標準に従って用いられる。別記しない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を包含する。炭素−炭素二重結合周囲の置換基は、代替的には、「シス」または「トランス」として言及され得るが、この場合、「シス」は二重結合の同一側における置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側における置換基を表す。
【００３８】
本開示の化合物は、炭素環式または複素環式環を含有し、したがって、当該環周囲の置換基の整列に起因する幾何異性体として存在し得る。炭素環式または複素環式環周囲の置換基の整列は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置であるとして示されるが、この場合、「Ｚ」および「Ｅ」という用語はＩＵＰＡＣ標準に従って用いられる。別記しない限り、炭素環式または複素環式環を示す構造は、「Ｚ」および「Ｅ」異性体の両方を包含する。炭素環式または複素環式環周囲の置換基は、「シス」または「トランス」としても言及され得るが、この場合、「シス」という用語は環の平面の同一側における置換基を表し、「トランス」という用語は、環の平面の反対側における置換基を表す。置換基が環の平面の同一および反対側の両方に配置される化合物の混合物は、「シス／トランス」で示される。
【００３９】
本発明の化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、不斉またはステレオジェニック中心を含有する市販の出発物質から合成的に、あるいはラセミ混合物の調製と、その後の当業者に周知の分割方法により、調製され得る。これらの分割方法は、（１）キラル補助とのエナンチオマーの混合物の結合、その結果生じるジアステレオマー混合物の、再結晶化またはクロマトグラフィーによる分離、ならびに補助からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学的に活性な分割剤を用いる塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接分離、あるいは（４）立体選択的化学または酵素試薬を用いる動的分割により例示される。ラセミ混合物は、さらにまた、周知の方法により、例えばキラル相液体クロマトグラフィーにより、またはキラル溶媒中で化合物を結晶化することにより、それらの構成成分エナンチオマーに分割され得る。立体選択的合成、単一反応体が新規立体中心の生成中または先在立体中心の変換中に立体異性体の不等混合物を形成する化学的または酵素的反応は、当該技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ−およびジアステレオ選択的変換の両方を包含し、キラル補助の使用を伴い得る。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ  ａｎｄ  Ｋｖａｅｒｎｏ，  Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ２００９を参照。
【００４０】
本明細書中に開示される化合物は、水、エタノール等のような製薬上許容可能な溶媒を伴う溶媒和ならびに非溶媒和形態で存在し得るし、本発明は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含するよう意図される。一実施形態では、化合物は非晶質である。一実施形態では、化合物は単一多型である。別の実施形態では、化合物は多型の混合物である。別の実施形態では、化合物は結晶形態で存在する。
【００４１】
本発明は、本明細書中に列挙されるものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含するが、但し、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量を有する原子により１つ以上の原子が置き換えられるものは除く。本発明の化合物中に組み入れられ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。例えば、本発明の化合物は、重水素と取り替えられる１つ以上のＨ原子を有し得る。
【００４２】
ある同位体標識化開示化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布検定において有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、それらの易調製性および検出可能性のために、特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち２Ｈ）による置換は、より大きい代謝安定性に起因するある治療的利点（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期増大、または必要投与量低減）をもたらし、それゆえ、いくつかの環境において選択され得る。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることにより、本明細書中の実施例に開示されるものと同様の手順に従って調製され得る。
【００４３】
「プロドラッグ」という用語は、開示化合物、あるいはその化合物の製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物を産生するためにｉｎ  ｖｉｖｏで転換される化合物を指す。転換は、種々の場所で（例えば、小腸管腔で、あるいは小腸、血管または肝臓の通過時に）、種々の機序により（例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化および／または還元代謝により）起こり得る。プロドラッグは、当該技術分野で周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ，  Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００８，  ７，  ２５５参照）。例えば、本発明の化合物、あるいはその化合物の製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−１２）アルキルカルボニルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルキルカルボニルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルキルカルボニルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ２−３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−３）アルキルのような基で置き換えることにより形成されるエステルを含み得る。
【００４４】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、α−アミノ（Ｃ１−4）アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルおよびα−アミノアルキルカルボニル、またはα−アミノアルキルカルボニル−α−アミノアルキルカルボニル（ここで、α−アミノアルキルカルボニル基は、各々独立して、天然Ｌ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基の除去に起因する基）のような基に取り替えることにより形成され得る。
【００４５】
本発明の化合物がアミン官能基を組入れる場合、プロドラッグは、例えばアミドまたはカルバメート、Ｎ−アルキルカルボニルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミンまたはエナミンの生成により、形成され得る。さらに、第二級アミンは代謝的に開裂されて、生理活性第一級アミンを生成し得るし、または第三級アミンは代謝的に開裂されて、生理活性第一級または第二級アミンを生成し得る。例えば、Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００８，  １３，  ５１９およびその中の参考文献を参照。
Ｉ．三環式化合物
【００４６】
ある実施形態において、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩ：
2014514349.tif 000004
式Ｉまたは 
2014514349.tif 000005
式ＩＩ
（式中、Ｂ１は、３〜６員飽和または部分不飽和複素環式または炭素環式環であってもよく；
Ｂ２は、３〜６員飽和複素環式または炭素環式環であってもよく（ここで、環Ｂ１またはＢ２は、任意に、利用可能な炭素原子のいずれかにおいて１つ以上のフッ素原子により置換され得る）；
Ｄ１は、５〜７員複素環式、炭素環式、ヘテロ芳香族または芳香族環であってもよく；
Ｄ２は、５〜７員複素環式または炭素環式環であってもよく；
ここで、Ｂ１およびＤ１により共有される２つの原子がともに炭素であるよう、Ｂ１はＤ１と縮合され、そしてＢ２およびＤ２により共有される２つの原子がともに炭素であるよう、Ｂ２はＤ２と縮合され；そして式Ｉに関しては、Ｂ１およびＤ１環の両方に共通の結合が単結合または二重結合であり；
Ｘ１は、以下の：＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＊、＋−Ｗ１−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｃ（ＲＣ２）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ４−＊、＋−Ｎ＝Ｃ（ＲＣ２）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｎ−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｗ４−＊および＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４−＊からなる群から選択されてもよく（ここで、＋および＊は、式Ｉで示されているようなＸ１の結合点を示す）；
Ｘ２は、以下の：＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＊、＋−Ｗ１−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ４−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｗ４−＊および＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４−＊からなる群から選択されてもよく（ここで、＋および＊は、式ＩＩで示されているようなＸ２の結合点を示す）；
Ｙは、以下の：単結合、＊−ＣＨ２−＃、＊−Ｏ−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−Ｏ−ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ２−Ｏ−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−＃および＊−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−＃からなる群から選択されてもよく（ここで、＊および＃は、式Ｉまたは式ＩＩで示されているようなＹの結合点を示す）；
Ｗ１は、Ｏ、ＳまたはＮ（ＲＮ１）からなる群から選択され；
Ｗ２は、ＯまたはＮ（ＲＮ２）からなる群から選択されてもよく；
Ｗ３は、ＯまたはＮ（ＲＮ３）からなる群から選択されてもよく；
Ｗ４は、ＯまたはＮ（ＲＮ４）からなる群から選択されてもよく；
Ａは、フェニル、Ｓ、ＮまたはＯから各々選択される１、２または３つの異種原子を有する５〜６員へテロアリール、および、ＮまたはＯから各々選択される１、２または３つの異種原子を有する４〜７員複素環からなる群から選択される環であってもよく；
ＲＢ１およびＲＢ２は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１−３アルキルからなる群から選択され（ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、ＣＮまたは１つ以上のフッ素原子から選択される基により任意に置換される）；
ＲＡ１は、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシ（ここで、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシは、任意に、１つ以上のフッ素により置換され得る）からなる群から選択されてもよく；
ｎは、１または２であり得るし；
ＲＡ２は、以下の：水素、ＲｉＲｊＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−（ＮＲａ）−からなる群から選択されてもよく(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換され得るし；前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得る)；あるいは
ＲＡ２は、以下の：Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−からなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは、ＲＰ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（ＮＲａ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒａ）−により任意に置換され得るし；そしてこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Ｒｆから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得るし；および前記ヘテロシクリルは、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得るし；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得る)；
ＲＤ１およびＲＤ２は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る)；
ＲＤ３およびＲＤ４は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＤ５およびＲＤ６は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される単数または複数の置換基により任意に置換され得る）；
ＲＣ１は、以下の：水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る）；
ＲＣ２は、以下の：水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＮ１は、以下の：水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択されてもよく；
ＲＮ２は、水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択されてもよく；
ＲＮ３は、水素、Ｃ１−３アルキルまたは１−２アルキルカルボニルからなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは、１つ以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される単数または複数の置換基により任意に置換され得る）；
ＲＮ４は、水素、Ｃ１−３アルキルまたは１−２アルキルカルボニルからなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは、１つ以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される単数または複数の置換基により任意に置換され得る）；
ＲａおよびＲｂは、各々の出現に関して独立して、水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−３アルキルは、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される付加的異種原子を有し得る４〜６員複素環式環を形成し得る（ここで、４〜６員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；
Ｒｆは、各々の出現に関して独立して、ＲＰ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−はＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
Ｒｇは、各々の出現に関して独立して、ＲＰ、水素、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
Ｒｈは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−およびＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
ＲｉおよびＲｊは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−およびＣ１−３アルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得るし、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−６−アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１−６アルキル−およびＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル基から選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る；および前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびＣ１−６アルキルカルボニル−により任意に置換され得る）；あるいは
ＲｉおよびＲｊは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される付加的異種原子を有し得る４〜７員複素環式環を形成し得るが；この場合、４〜７員複素環式環は、任意に、以下の：フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−およびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により炭素上で置換され（ここで、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る）；そして４〜７員複素環式環は、以下の：Ｃ１−６アルキルおよびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により窒素上で任意に置換される（ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；
ＲＰは、各々の出現に関して独立して、以下の：ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−およびＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択されてもよい）
の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを提供する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、以下の：＋−Ｏ−＊、＋−Ｎ（ＲＮ１）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｃ（ＲＣ２）−＊、＋−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｎ（ＲＮ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｎ（ＲＮ２）−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｎ＝Ｃ（ＲＣ２）−＊および＋−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊；からなる群から選択され得る（ここで、＋および＊は、式Ｉで示されているようなＸ１の結合点を示す）。例示的Ｘ１部分は、以下の：＋−ＮＨ−＊、＋−Ｏ−ＣＨ２−＊、＋−ＮＨ−ＣＨ２−＊、＋−Ｎ＝ＣＨ＊および＋−ＣＨ＝ＣＨ−＊からなる群から選択される（ここで、＋および＊は、式Ｉで示されているようなＸ１の結合点を示す）。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、＋−Ｏ−＊、＋−Ｎ（ＲＮ１）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｎ（ＲＮ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｎ（ＲＮ２）−Ｃ（Ｏ）−＊および＋−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊からなる群から選択されてもよく（ここで、＋および＊は、式ＩＩで示されているようなＸ２の結合点を示す）。例示的Ｘ２部分は、以下の：＋−Ｏ−ＣＨ２−＊および＋−ＮＨ−ＣＨ２−＊からなる群から選択され得る（ここで、＋および＊は、式ＩＩで示されているようなＸ２の結合点を示す）。
【００４９】
一実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＣ１、ＲＮ１およびＲＮ２は、各々の出現に関して独立して、水素およびメチルからなる群から選択されてもよい。例えば、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＣ１、ＲＮ１およびＲＮ２は水素であり得る。
【００５０】
ある実施形態では、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５およびＲＤ６は、各々の出現に関して独立して、水素、フッ素、シアノおよびＣ１−２アルキルからなる群から選択され得る。例えば、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５およびＲＤ６は水素であり得る。
【００５１】
一実施形態では、ＲＣ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−２アルキルからなる群から選択され得る。例えば、ＲＣ２は水素であり得る。
【００５２】
ある実施形態では、式ＩＩの三環式化合物のＲＢ１は、Ｈ、ＦまたはＣ１−２アルキルからなる群から選択され得る。例えば、ＲＢ１はＨまたはメチルであり得る。
【００５３】
別の実施形態では、式ＩＩの三環式化合物のＲＢ２は水素であり得る。
【００５４】
ある実施形態では、環Ｄ１は、以下の：
2014514349.tif 000006
（式中、式Ｉで示されるように、＊、＃および＋はフェニル環およびＢ１環との結合点を示す）
からなる群から選択され得る。意図される三環式コアの部分を構成し得る例示的Ｄ１環は、以下の：
2014514349.tif 000007
からなる群から選択されるものを含み得る。
【００５５】
ある実施形態では、環Ｄ２は、以下の：
2014514349.tif 000008
（式中、式ＩＩで示されるように、＊、＃および＋はフェニル環およびＢ２環との結合点を示す）
からなる群から選択され得る。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｙは、単結合、＊−Ｏ−ＣＨ２−＃および＊−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−＃からなる群から選択され得る（ここで、＊および＃は、式ＩまたはＩＩで示されるように、Ｙとの結合点を示す）。例えば、Ｙは、単結合または＊−Ｏ−ＣＨ２−＃であり得る（ここで、＊および＃は、式ＩまたはＩＩで示されるように、Ｙとの結合点を示す）。
【００５７】
例えば、環Ｂ１またはＢ２は、ある実施形態では、以下の：
2014514349.tif 000009
（式中、式ＩおよびＩＩで示されるように、＊および＃はＹとの結合点を示す）
からなる群から選択され得る。意図される三環式コアの部分を構成し得る例示的Ｂ１またはＢ２環は、以下の：
2014514349.tif 000010
からなる群から選択されるものを含み得る。
【００５８】
本明細書中で提供されるのは、例えば、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆおよびＩｇ：     
2014514349.tif 000011
により表される三環式化合物である。
【００５９】
ある実施形態では、Ａはフェニルであり得る。
【００６０】
さらにまた、本明細書中で提供されるのは、式ＩＩＩ：
2014514349.tif 000012
式 III
（式中、Ｂ１は、３〜６員飽和または部分不飽和複素環式環または炭素環式環であり（ここで、環Ｂ１は、任意に、利用可能な炭素原子のいずれかにおいて１つ以上のフッ素原子により置換され得る）；
Ｄ１は、５〜７員複素環式、炭素環式、ヘテロ芳香族または芳香族環であって；
この場合、Ｂ１およびＤ１により共有される２つの原子がともに炭素であるよう、Ｂ１はＤ１と縮合され、そしてＢ１およびＤ１環の両方に共通の結合が単結合または二重結合であり；
Ｘ１は、以下の：＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＊、＋−Ｗ１−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｃ（ＲＣ２）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ４−＊、＋−Ｎ＝Ｃ（ＲＣ２）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｎ−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｗ４−＊および＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４−＊からなる群から選択されてもよく（ここで、＋および＊は、式ＩＩＩで示されているようなＸ１の結合点を示す）；
Ｙは、以下の：単結合、＊−ＣＨ２−＃、＊−Ｏ−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−Ｏ−ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ２−Ｏ−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−＃からなる群から選択されてもよく（ここで、＊および＃は、式ＩＩＩで示されているようなＹの結合点を示す）；
Ｗ１は、Ｏ、ＳまたはＮ（ＲＮ１）からなる群から選択されてもよく；
Ｗ２は、ＯまたはＮ（ＲＮ２）からなる群から選択されてもよく；
Ｗ３は、ＯまたはＮ（ＲＮ３）からなる群から選択されてもよく；
Ｗ４は、ＯまたはＮ（ＲＮ４）からなる群から選択されてもよく；
ＲＡ１は、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシ（ここで、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシは、任意に、１つ以上のフッ素により置換され得る）からなる群から選択されてもよく；
ｎは、１または２であってもよく；
ＲＡ２は、以下の：水素、ＲｉＲｊＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−（ＮＲａ）−からなる群から選択されてもよく(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換され得るし；前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得る)；あるいは
ＲＡ２は、以下の：Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−からなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは、ＲＰ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（ＮＲａ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒａ）−により任意に置換され得るし；およびこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Ｒｆから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得るし；そして前記ヘテロシクリルは、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得るし；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得る)；
ＲＤ１およびＲＤ２は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る)；
ＲＤ３およびＲＤ４は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＤ５およびＲＤ６は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＣ１は、以下の：水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る）；
ＲＣ２は、以下の：水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＮ１は、水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択されてもよく；
ＲＮ２は、水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択されてもよく；
ＲＮ３は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＮ４は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲａおよびＲｂは、各々の出現に関して独立して、水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−３アルキルは、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される付加的異種原子を有し得る４〜６員複素環式環を形成し得る（ここで、４〜６員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；
Ｒｆは、各々の出現に関して独立して、ＲＰ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−はＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
Ｒｇは、各々の出現に関して独立して、ＲＰ、水素、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
Ｒｈは、各々の出現に関して独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−およびＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
ＲｉおよびＲｊは、各々の出現に関して独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−およびＣ１−３アルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され、そしてヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−６−アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１−６アルキル−およびＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル基から選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る；および前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびＣ１−６アルキルカルボニル−により任意に置換され得る）；あるいは
ＲｉおよびＲｊは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される付加的異種原子を有し得る４〜７員複素環式環を形成し得るが；この場合、４〜７員複素環式環は、任意に、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−およびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により炭素上で置換され（ここで、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る）；そして４〜７員複素環式環は、Ｃ１−６アルキルおよびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により窒素上で任意に置換され（ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；
ＲＰは、各々の出現に関して独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−およびＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択されてもよい）
により表される化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグである。
【００６１】
ある実施形態では、式ＩＩＩの三環式化合物のＲＡ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシ（ここで、Ｃ１−２アルキルは、任意に、１つ以上のフッ素により置換され得る）からなる群から選択され得る。例えば、ＲＡ１は、水素またはフッ素で有り得る。
【００６２】
別の実施形態では、式ＩＩＩの三環式化合物のＲＡ２は、水素、ＲｉＲｊＮ、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシからなる群から選択され得る(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換され得るし；前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得るし；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシは１つ以上の基ＲＰにより任意に置換され得る)。例えば、ＲＡ２は、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（Ｚ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロプ−１−エニル、（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロプ−１−エニルおよび（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−エニルからなる群から選択され得る。
【００６３】
さらにまた、本明細書中で提供されるのは、式ＩＶ：
2014514349.tif 000013
式IV
（式中、Ｄ２は、５〜７員部分不飽和複素環式または炭素環式環であってもよく；
Ｘ２は、以下の：＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＊、＋−Ｗ１−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ４−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｗ４−＊および＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４−＊からなる群から選択されてもよく（ここで、＋および＊は、式ＩＶで示されているようなＸ２の結合点を示す）；
Ｗ１は、Ｏ、ＳまたはＮ（ＲＮ１）からなる群から選択されてもよく；
Ｗ２は、ＯまたはＮ（ＲＮ２）からなる群から選択されてもよく；
Ｗ３は、ＯまたはＮ（ＲＮ３）からなる群から選択されてもよく；
Ｗ４は、ＯまたはＮ（ＲＮ４）からなる群から選択されてもよく；
ＲＢ１は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１−３アルキルからなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、ＣＮまたは１つ以上のフッ素原子から選択される基により任意に置換される）；
ＲＡ１は、各々の出現に関して独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシ（ここで、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシは、任意に、１つ以上のフッ素により置換され得る）からなる群から選択されてもよく；
ｎは、０、１または２であってもよく；
ＲＡ２は、水素、ＲｉＲｊＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−（ＮＲａ）−からなる群から選択されてもよく(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換され得るし；前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得る)；あるいは
ＲＡ２は、以下の：Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−からなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは、ＲＰ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（ＮＲａ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒａ）−により任意に置換され得るし；およびこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Ｒｆから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得るし；そして前記ヘテロシクリルは、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得るし；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得る)；
ＲＤ１およびＲＤ２は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る)；
ＲＤ３およびＲＤ４は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＤ５およびＲＤ６は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＣ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る）；
ＲＣ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＮ１は、水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択されてもよく；
ＲＮ２は、水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択されてもよく；
ＲＮ３は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＮ４は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲａおよびＲｂは、各々の出現に関して独立して、水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−３アルキルは、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される付加的異種原子を有し得る４〜６員複素環式環を形成し得る（ここで、４〜６員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；
Ｒｆは、各々の出現に関して独立して、ＲＰ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−はＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
Ｒｇは、各々の出現に関して独立して、ＲＰ、水素、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
Ｒｈは、各々の出現に関して独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−およびＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
ＲｉおよびＲｊは、各々の出現に関して独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−およびＣ１−３アルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され、そしてヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−６−アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１−６アルキル−およびＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル基から選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る；そして前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびＣ１−６アルキルカルボニル−により任意に置換され得る）；あるいは
ＲｉおよびＲｊは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される付加的異種原子を有し得る４〜７員複素環式環を形成し得るが；この場合、４〜７員複素環式環は、任意に、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−およびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により炭素上で置換され（ここで、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る）；そして４〜７員複素環式環は、Ｃ１−６アルキルおよびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により窒素上で任意に置換され（ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；
ＲＰは、各々の出現に関して独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−およびＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択されてもよい）
により表される三環式化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグである。
【００６４】
ある実施形態では、式ＩＶの三環式化合物のＲＡ１は、水素またはフッ素であり得る。
【００６５】
別の実施形態では、式ＩＶの三環式化合物のＲＡ２は、水素、ＲｉＲｊＮ、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロシクリル−ＮＲａ−カルボニル−Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクリル−カルボニル−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され得る(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、１つ以上の基Ｒｇにより置換され得るし；前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得るし；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシは１つ以上の基ＲＰにより任意に置換され得る)。
【００６６】
さらにまた、本明細書中で提供されるのは、以下の：シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（３−｛ピロリジン−１−イル｝プロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；シス−（３ａＳ，９ｂＳ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸・蟻酸塩；７−（ベンゼンスルホニルアミノ））−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸・蟻酸塩；シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｅ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−３−エチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２（（Ｚ）−３−エチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２（（Ｚ）−３−エチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチル−アミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（５−ジメチルアミノ−ペンチルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（プロパン−２−イル）アミノプロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アミノプロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アミノプロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブト−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブト−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブト−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロピル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［Ｎ−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−Ｎ−メチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（ピロリジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル−アミノメチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ
−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチリルアミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［Ｎ−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル］メチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル］メチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−Ｎ，Ｎ，−ジエチルアミノプロピルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル−アミノ］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（１−エチルアゼチジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛Ｎ−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルアミノメチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛Ｎ−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルアミノ−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）アミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）アミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチルピペリジン−４−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｓ）−１−エチルピロリジンｅ−３−カルボニル）−アミノ］メチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミノ）エチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｒ）−１−エチルピロリジンｅ−３−カルボニル）アミノ］−メチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノ−２−メチルプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルオキシメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルオキシメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）  −５−［２−（１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
からなる群から選択され得る化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグである。
【００６７】
本明細書中に記載される化合物の製造方法を、スキーム１〜３を参照しながら以下で提供する。下記の反応においては、反応における望ましくない関与を回避するために、反応性官能基（例えば、ヒドロキシル、アミノ、チオまたはカルボキシル基）を保護することが必要であり得る。このような基の組入れ、およびそれらを導入し、除去するために必要とされる方法は、当業者に既知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  ２ｎｄ  Ｅｄ．  （１９９９）参照）。脱保護ステップは、本明細書中に開示されるように、あるいは例えば以下で、一般式Ｉで例示されるように、保護基の除去が式Ｉの化合物をもたらすよう、合成における最終ステップであり得る。以下のスキームで用いられる出発物質は、購入され得るし、あるいは化学文献に記載された方法により、またはその適応により、当業者に既知の方法を用いて調製され得る。当該ステップが実施される順序は、導入される基、および用いられる試薬によって変わり得るが、しかし当業者には明らかである。
【００６８】
一般式Ｉの三環式化合物を調製するために用いられる一般合成戦略は、スキーム１で示される。三環式系は、適切に置換され、保護されたフェニル環１Ａから出発して、種々の方法で組み立てられ得る。基Ｇ’は、適切に保護されたカルボン酸、例えばメチル−またはｔ−ブチルカルボキシレートであるか、あるいはカルボン酸に容易に転換され得る官能基、例えばニトリルまたはアルデヒドであり得る。基Ｇは、スルホンアミド基、あるいはその後、スルホンアミド基に転換され得る官能基、例えば適切に保護されたアニリンである。Ｂ’環は、置換フェニル環と直接結合されて、中間体１Ｂを生じ得るが、次いで、分子内反応によりＤ’環が形成されて、中間体１Ｅを生じ得る。代替的には、Ｂ’環は、リンカーＸ’を介して置換フェニル環１Ａと結合されて中間体１Ｃを生じ、次に、分子内反応によりＤ’環が形成されて、中間体１Ｅを生じ得る。代替的には、Ｄ’環は、置換フェニル環上に集結されて中間体１Ｄを生じ、次いで、Ｂ’環が集合して中間体１Ｅを生じる。Ｂ’およびＤ’環に対する修飾は、必要とされる飽和または部分不飽和環系を提供するために必要であり得るが、これは、三環式コアの形成の前に、またはその後に実行され得る。例えば、Ｂ’環がジヒドロ−またはトロフラである場合、それは、溶媒（例えば、酢酸エチル、エタノールまたはジオキサン）中の金属触媒（例えば、炭素のような固体支持体上のパラジウムまたは水酸化パラジウム）の存在下で、任意に酸（例えば酢酸）の存在下で、水素添加により、対応するフラン化合物から調製され得る。水素添加は、三環式コアの形成の前または後に、化合物の合成中の任意の段階で実行され得る。式Ｉの化合物は、任意の保護基の除去により、中間体１Ｅから調製され得る。代替的には、一般式Ｉの化合物を生成するために、任意の保護基の除去の前に、Ｇでの修飾といったような１Ｅに対するさらなる修飾がなされ得る。合成過程における具体的ステップを、以下でさらに詳細に記載する。
スキーム１        
2014514349.tif 000014
【００６９】
スキーム１、ステップ（ｉ）において、構造１Ａの化合物は、一連の条件下で、構造１Ｂ’の化合物と連結され得る（ここで、Ｂ’は、１Ｂ型の化合物を得るための適切な環である）。Ｂ’環の導入は、多数のステップを、そして多数の中間体の調製を要する。保護基も必要とされ得る。Ｒ１が適切な基（例えばハリドまたはトリフレート）である場合、炭素−窒素結合の形成により、１Ｂ’は１Ｂに転換され得る。炭素−窒素結合は、パラジウム触媒（例えば、塩化パラジウムｄｐｐｆまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム）の存在下で、適切な溶媒（例えばジオキサン、水またはテトラヒドロフラン、あるいはその混合物）中の塩基（例えば炭酸セシウム）および適切な試薬（例えば、ホスフィン、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスホニウムテトラフルオロボレートまたはトリフェニルホスフィン）の存在下で、適切な条件下で（例えば加熱、例えば８０〜１２０℃で１〜２時間の加熱、または１２０〜１６０℃で１０分〜１時間のマイクロ波照射）、構造１Ｂ’の化合物（ここで、Ｒ３は、ボラン、ボロネートまたはボロン酸基（例えば、２−ホルミルフラン−３−ボロネート））と反応して、１Ｂを生じることにより、形成され得る。有機ボラン、ボロネートおよびボロン酸を１Ａのような化合物と連結するための広範囲の適切な試薬および条件が、当業者に既知である［例えば、Ｍｉｙａｕｒａ，  Ｓｕｚｕｋｉ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９５，  ９５，  ２４５７；  Ｓｕｚｕｋｉ，  Ｍｏｄｅｒｎ  Ａｒｅｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，  ５３−１０６参照］。
【００７０】
代替的には、スキーム１、ステップ（ｉ）における炭素−炭素結合は、適切な溶媒（例えば、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン）中のパラジウム触媒（例えば、塩化パラジウムｄｐｐｆ）の存在下で、適切な条件下（例えば、８０〜１２０℃で１〜２時間の加熱、または１２０〜１６０℃で１０分〜１時間のマイクロ波照射）で、構造１Ｂ’（ここで、Ｂ’は適切な環であり、Ｒ３はトリアルキルスタンナン（例えば、トリ−ｎ−ブチルスタンナン）である）の化合物と、構造１Ａ（ここで、Ｒ１は適切な基（例えば、トリフレートのハロゲン化物）である）の化合物をカップリングして、１Ｂを得ることにより形成され得る。スタンナンを１Ａのようなアリールハロゲン化物と連結するための広範囲の適切な試薬および条件は、当業者に既知である[例えば、Ｓｍｉｔｈ，  Ｍａｒｃｈ，  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００１，  ｐｐ．９３１−９３２；Ｄｅ  Ｓｏｕｚａ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００６，  ３（３），  ３１３−３２６参照]。
【００７１】
代替的には、構造１Ａ（ここで、Ｒ１は適切な基（例えば、ハリドまたはトリフレート）である）の化合物は、例えば、適切な溶媒（例えば、ジオキサンと水の混合物）中のパラジウム触媒（例えば、塩化パラジウムｄｐｐｆ）および塩基（例えば、酢酸カリウムまたはジイソプロピルアミン）の存在下で、適切な条件下（例えば、８０〜１２０℃で１〜２時間の加熱、または１２０〜１６０℃で１０分〜１時間のマイクロ波照射）で、ジボロネート（例えば、ビス−ピナコラトジボラン）で処理して、構造１Ａ（ここで、Ｒ１はボロネートである）の化合物を生成し得る。アリールハロゲン化物（またはアリールトリフレート）をアリールボロネート（またはアリールボラン）に転換するための広範囲の適切な試薬および条件は、当業者に既知である［例えば、Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ｃｈｅｍｔｒａｃｔｓ  ２０００，  １３（４），  ２１９−２２２参照］。このように生成されたアリールボロネート（またはアリールボラン）は、次に、適切な溶媒（例えば、水とジオキサンの混合物）中の適切な試薬、例えばホスフィン（例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスホニウムテトラフルオロボレート）、塩基（例えば炭酸セシウム）および触媒（例えば、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム）の存在下で、適切な条件下（例えば、８０〜１２０℃で１〜２時間の加熱、または１２０〜１６０℃で１０分〜１時間のマイクロ波照射）で、構造１Ｂ’（ここで、Ｒ３はハロゲンまたはトリフレートである）の化合物で処理して、構造１Ｂの化合物を生成し得る。
【００７２】
スキーム１、ステップ（ｉｖ）において、化合物１Ｂの基Ｒ２およびＲ４は、一緒に連結されて基Ｘ’を生じ、これがＤ’環を構成する。Ｒ２またはＲ４は、ステップ（ｉ）中に保護基により遮蔽されており、基Ｘ’が形成される前に脱保護を要する。代替的には、Ｒ２またはＲ４は、基Ｘ’が形成される前に化学的修飾を必要とし得る。例えば、Ｒ２またはＲ４がニトロ基である場合、その基は、例えば、適切な触媒（例えば、固体支持体、例えば炭素上のパラジウム）の存在下で水素を用いて、；あるいは無機還元剤（例えば、ＤＭＦ中の塩化スズ（ＩＩ））での処理により、還元されて、アミノ基を生じる。例えば、Ｒ２またはＲ４がヒドロキシアルキル基である場合、その基は、酸化剤（例えば、ジョーンズ試薬または二酸化マンガン）で処理されてアルデヒドを生じ；あるいは異なる酸化剤（例えば、過マンガン酸カリウム）で処理されて、カルボン酸を生じ得る。例えば、Ｒ２またはＲ４がアルデヒドである場合、その基は、酸化剤（例えば、過マンガン酸カリウム）で処理されて、カルボン酸を生じるか、または還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で処理されて、アルコールを生じ得る。例えばＲ２またはＲ４がケトンである場合、その基は、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で処理されて第二級アルコールを生じ得る。例えば、Ｒ２またはＲ４がカルボン酸またはエステルである場合、その基は、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）で処理されて、アルコールを生じ得る。例えばＲ２またはＲ４がアルケン基である場合、その基は、ボラン（例えば、９−ボロビシクロノナン）で処理され、第一級または第二級アルコールに転換され得る。
【００７３】
リンカーＸ’の形成は、当業者に既知の多数の方法で実行され得る。例えば、２つの基Ｒ２およびＲ４のうちの一方がヒドロキシルで、他方が置換アルキルアルコールである場合には、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下で、１Ｂは脱水剤（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’はエーテルである）。代替的には、２つの基Ｒ２またはＲ４のうちの一方がヒドロキシルで、他方の基が脱離基（例えば、ハロゲン、トシレートまたはトリフレート）で置換されるアルキル基である場合には、１Ｂは、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’はエーテルである）。
【００７４】
代替的には、基Ｒ２またはＲ４のうちの一方がカルボン酸で、他方の基がアルキルハリドまたはスルホネートである場合には、１Ｂは、塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムで処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’はエステルである）。
【００７５】
代替的には、２つの基Ｒ２またはＲ４のうちの一方がヒドロキシルまたは置換アルキルアルコールで、他方の基がカルボン酸またはカルボン酸エステルである場合には、１Ｂは、酸（例えば、塩酸）または脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは無水酢酸）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’はエステルである）。
【００７６】
代替的には、１Ｂ上の２つの基Ｒ２またはＲ４のうちの一方がヒドロキシルまたは置換アルキルアルコールで、他方の基がカルボン酸である場合には、カルボン酸が先ず混合無水物に（例えば、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイルで処理することにより）、または活性化エステルに（例えば、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下で、ＨＡＴＵで処理することにより）転換されて、その結果生じる混合無水物または活性化エステルは、さらに、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウム）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’はエステルである）。
【００７７】
代替的には、１Ｂ上の基Ｒ２またはＲ４のうちの一方がアミンまたは置換アルキルアミンで、他方の基がカルボン酸である場合には、カルボン酸は活性化エステルに（例えば、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下でＨＡＴＵで、あるいはＮ−メチルモルホリンの存在下でＴＢＴＵで処理することにより）転換されて、その結果生じる活性化エステルは、さらに、塩基で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’はアミドである）。
【００７８】
代替的には、１Ｂ上の２つの基Ｒ２またはＲ４のうちの一方がアミンまたは置換アルキルアミンで、他方の基がカルボン酸である場合には、１Ｂは、次に、脱水剤（例えばジイソプロピルカルボジイミド）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’はアミドである）。
【００７９】
代替的には、２つの基Ｒ２またはＲ４のうちの一方がアミンまたは置換アルキルアミンで、他方の基が脱離基（例えば、ハロゲン、トシレートまたはトリフレート）で置換されるアルキル基である場合には、１Ｂは、塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウム)で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’は置換アミンである）。
【００８０】
代替的には、２つの基Ｒ２またはＲ４の一方がアルデヒドで、他方の基がホスホラン（例えば、アルキルトリフェニルホスホラン）またはアルキルホスホネート（例えば、アルキルホスホン酸ジエチルエステル）である場合には、１Ｂは、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたはヘキサメチルジシルアジ化ナトリウム）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’はアルケンである（これはさらに置換されることもされないこともある））。
【００８１】
代替的には、２つの基Ｒ２またはＲ４の一方がアミンで、他方の基がアルデヒドである場合には、１Ｂは、酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）またはルイス酸（例えば、四塩化スズ）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’は−ＣＲ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＲ−である）。
【００８２】
スキーム１、ステップ（ｉｉ）において、構造１Ａの化合物は、１Ｃ’と反応して、リンカーＸ’を形成し、構造１Ｃの化合物を生じ得る。構造１Ｃを有する化合物におけるリンカーＸ’の形成は、多数のステップを、そして多数の中間体の調製を要し、そして保護基の使用も要し得る。
【００８３】
例えば、２つの基Ｒ２またはＲ６の一方がヒドロキシル基で、他方の基が置換アルキルアルコールである場合には、１Ａおよび１Ｃ’は、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下で脱水剤（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）で処理されて、１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘ’はエーテルである）。代替的には、２つの基Ｒ２またはＲ４の一方がヒドロキシルで、他方の基が脱離基（例えば、ハロゲンまたはメシラート）で置換されるアルキル基である場合、１Ａおよび１Ｃ’は、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）で処理されて、１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘ’はエーテルである）。
【００８４】
代替的には、スキーム１、ステップ（ｉｉ）において、２つの基Ｒ２またはＲ６のうちの一方がヒドロキシルまたはアルキルアルコールで、他方の基がカルボン酸である場合には、カルボン酸は、アシルハロゲン化物に（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することにより）、または混合無水物に（例えば、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイルで処理することにより）、または活性化エステルに（例えば、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下で、ＨＡＴＵで処理することにより、あるいはＨＯＢＴの存在下で、ジイソプロピルカルボジイミドで処理することにより）転換されて、次に、１Ａおよび１Ｃ’が組み合わされて１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘ’はエステルである）。
【００８５】
代替的には、２つの基Ｒ２またはＲ６の一方がアミンまたはアルキルアミンで、他方の基がカルボン酸である場合には、カルボン酸は、アシルハロゲン化物に（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することにより）、または混合無水物に（例えば、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイルで処理することにより）、または活性化エステルに（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下で、ＨＡＴＵで処理することにより、あるいはＨＯＢＴの存在下でジイソプロピルカルボジイミドで処理することにより）転換されて、次に、１Ａおよび１Ｃ’が組み合わされて１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘ’はアミドである）。
【００８６】
代替的には、２つの基Ｒ２またはＲ６の一方がアミンまたは置換アルキルアミンで、他方の基が、脱離基（例えば、ハロゲンまたはトリフレート）で置換されるアルキル基である場合には、１Ａおよび１Ｃ’は塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウム）で処理されて１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘ’は置換アミンである）。
【００８７】
代替的には、２つの基Ｒ２またはＲ６の一方がアルデヒドで、他方の基がホスホラン（例えば、アルキルトリフェニルホスホラン）またはアルキルホスホネート（例えば、アルキルホスホン酸ジエチルエステル）である場合には、１Ａおよび１Ｃ’は、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたはヘキサメチルジシルアジ化ナトリウム）で処理されて、１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘ’はアルケンであって、これはさらに置換されることもされないこともある）。
【００８８】
スキーム１、ステップ（ｖ）において、構造１Ｅの化合物は、炭素−炭素結合を形成するための一連の条件下で、基Ｒ１およびＲ５の反応により、構造１Ｃの化合物から調製され得る。基Ｒ１またはＲ５の一方が適切な基（例えばハロゲン化物またはトリフレート）で、他方の基がボラン、ボロネートまたはボロン酸である場合には、パラジウム触媒（例えば、塩化パラジウムｄｐｐｆ）の存在下で、塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、水またはテトラヒドロフラン、あるいはその混合物）中で、そして適切な条件下で（例えば、８０〜１２０℃で１〜２時間の加熱、または１２０℃〜１６０℃で１０分〜１時間のマイクロ波照射）、１Ｃは１Ｅに転換され得る。有機ボラン、ボロネートおよびボロン酸を連結して１Ｅ型の化合物を生成するための広範囲の適切な試薬および条件は、当業者に既知である。
【００８９】
代替的には、基Ｒ１またはＲ５の一方が適切な基（例えばハロゲン化物またはトリフレート）で、他方の基がトリアルキルスタンナンである場合、パラジウム触媒（例えば、塩化パラジウムｄｐｐｆ）の存在下で、適切な溶媒（例えば、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン）中で、そして１Ｅを得るための適切な条件下で（例えば、８０〜１２０℃で１〜２時間の加熱、または１２０℃〜１６０℃で１０分〜１時間のマイクロ波照射）、炭素−炭素結合が形成され得る。アリールまたはヘテロアリールスタンナンをアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物と連結するための広範囲の適切な試薬および条件は、当業者に既知である。
【００９０】
スキーム１、ステップ（ｉｉｉ）において、構造１Ａの化合物は、一連の条件下で１Ｄ’型の中間体と反応して、構造１Ｄの化合物を生じ得る（この場合、Ｄ’は、６または７員縮合複素環式環であり、Ｒ９およびＲ１０は、Ｂ’環を形成するために用いられ得る適切な官能基である）。基Ｒ１およびＲ７は、一緒になって反応して、炭素−炭素結合を形成し、そして基Ｒ２およびＲ８は、一緒になって反応して、基Ｘ’を形成し得る。構造１Ａの置換フェニル環から構造１Ｄの二環式化合物を生成するための方法は、当業者に周知である（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｄ．：  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，  Ｒａｍｓｄｅｎ，  Ｓｃｒｉｖｅｎ，  ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  ２００８参照）。
【００９１】
例えば、構造１Ａ（この場合、Ｒ２はヒドロキシル基で、Ｒ１は水素である）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、室温と媒の還流温度の間の温度で、適切に保護化され置換された３−ハロ−プロパン酸またはエステルで処理されて、１Ａ型の化合物（この場合、Ｒ２は置換オキシプロパン酸またはエステルである）を生じ得る。この中間体は、適切な試薬（例えば、強酸、例えばトリフリン酸）で処理されて、１Ｄ（この場合、Ｒ９はオキソであり、Ｒ１０は水素であり、Ｘ’は−ＯＣＨ２−である）を生じ得る。
【００９２】
代替的には、構造１Ａ（この場合、Ｒ２はヒドロキシルで、Ｒ１は水素である）の化合物は、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下で、溶媒（例えばアセトン）中で、室温と媒の還流温度の間の温度で、プロパルギルハロゲン化物またはトシレートで処理されて、１Ａ型の化合物（この場合、Ｒ２はプロパルギルオキシ基である）を生じ得る。この中間体は、約２００℃に加熱されるか、あるいは適切な溶媒（例えばトルエン）中で、８０℃〜溶媒の還流温度の温度で、適切な触媒（例えば金触媒、例えばトリフェニルホスフィン金トリフラミド）で処理されて、構造１Ｄ（この場合、Ｘ’は−ＯＣＨ２−であり、Ｒ９およびＲ１０はＨであり、間の結合は二重結合である）（すなわちクロメン）を生じ得る。
【００９３】
Ｒ９およびＲ１０が結合される炭素間に二重結合を有する構造１Ｄの中間体（例えばクロメン）のさらなる修飾は、例えばヒドロホウ素化剤（例えば、ボラン−ＴＨＦ複合体）で処理し、その後、例えば過酸化水素で酸化して、構造１Ｄの化合物の混合物（この場合、Ｘ’はＯＣＨ２であり、Ｒ９はＨであり、そしてＲ１０はヒドロキシル基であり、そしてＸ’は−ＯＣＨ２−であり、Ｒ９はヒドロキシルであり、そしてＲ１０はＨである）（これは、クロマトグラフィーにより分離され得る）を生成することにより達成され得る。
【００９４】
Ｒ９およびＲ１０の一方がＨで、他方がヒドロキシルである構造１Ｄの中間体のさらなる修飾が実行され得る。例えば、中間体は、酸化剤（例えば、デス・マーチン・ペリオジナン）で処理することにより酸化されて、構造１Ｄの化合物（この場合、Ｒ９およびＲ１０の一方がＨで、他方がオキソである）を生じ得る。
【００９５】
代替的には、Ｒ１が適切な基（例えば、ハロゲン、例えば臭素またはヨウ素、あるいはトリフレート）で、Ｒ２が保護化アミン（例えばアセトアミドまたはトリフルオロアセトアミド）である構造１Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中で、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下で、任意に付加的銅触媒（例えばヨウ化銅（Ｉ））の存在下で、塩基または塩（例えばトリエチルアミンまたは酢酸カリウム）の存在下で、あるいは１００℃〜１６０℃の温度でのマイクロ波照射により、末端アルキンと連結されて、Ｒ１が置換アルキンでＲ２が保護化アミン（例えば、アセトアミドまたはトリフルオロアセトアミド）である構造１Ａの化合物を生じ得る。代替的には、Ｒ１が適切な基（例えば、ハロゲン、例えば臭素またはヨウ素、あるいはトリフレート）で、Ｒ２が保護化アミン（例えばアセトアミドまたはトリフルオロアセトアミド）である構造１Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン）中で、パラジウム触媒（例えば、塩化パラジウムｄｐｐｆ）の存在下で、あるいは代替的には、１００℃〜１６０℃の温度でのマイクロ波照射により、アセチレン系スタンナンと連結されて、Ｒ１がアルキンで、Ｒ２が保護化アミン（例えば、アセトアミドまたはトリフルオロアセトアミド）である構造１Ａの化合物を生じ得る。
【００９６】
スキーム１、ステップ（ｉｉｉ）において、Ｒ１が適切な置換アルキンで、Ｒ２が保護化アミン（例えば、アセトアミドまたはトリフルオロアセトアミド）である構造１Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、適切な溶媒（例えばアセトン、ＤＭＦまたはメタノール）中の塩基（例えば、炭酸カリウムまたはナトリウムメトキシド）で処理されて、Ｘ’がＮＨである構造１Ｄの化合物を生じ得る。代替的には、Ｒ１が適切な置換アルキンで、Ｒ２が保護化アミン（例えば、アセトアミドまたはトリフルオロアセトアミド）である構造１Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）および適切な触媒（例えばヨウ化銅（Ｉ））の存在下で、パラジウム触媒（例えば、塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム）で処理されて、Ｘ’がＮＨである構造１Ｄの化合物を生じ得る。
【００９７】
１Ｄを生成するための一般的合成戦略は、スキーム２で示される。
スキーム２
2014514349.tif 000015
【００９８】
スキーム２において、構造１Ｄの化合物は、当業者に既知の反応を用いて、構造１Ｅの種々の化合物に転換され得る。いくつかの場合、１Ｄ中の基Ｒ９およびＲ１０に対する修飾は、必要な環系を生成ことが可能であるために、必要とされ得る。それが、反応前に保護されるべき種々の官能基に関して必要であり得る、と当業者は認識する。合成過程における具体的ステップを、以下でさらに詳細に記載する。
【００９９】
スキーム２、ステップ（ｉ）において、Ｒ９およびＲ１０がともにＨであり、炭素原子間の結合が二重結合である１Ｄは、−７８℃〜室温の温度で、溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン）中で任意に付加的試薬（例えば、トリフルオロ酢酸またはヨウ化亜鉛）の存在下で、ジエチル亜鉛およびジヨードメタンで処理されて、Ｂ’環がクロロプロピル環である構造２Ａの化合物を生じ得る。代替的には、Ｒ９およびＲ１０がともにＨであり、炭素原子間の結合が二重結合である構造１Ｄの化合物は、室温〜１００℃の温度で、溶媒（例えばジメチルスルホキシド）中で、塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下で、ヨウ化トリメチルスルフオキシニウムまたはヨウ化トリメチルスルホニウムで処理され得る。代替的には、Ｒ９およびＲ１０がともにＨであり、炭素原子間の結合が二重結合である構造１Ｄの化合物は、０℃〜室温の温度で、溶媒（例えばジエチルエーテル）中で、触媒（例えば酢酸パラジウム）の存在下で、ジアゾメタンで処理され得る。
【０１００】
代替的には、構造２Ａの化合物は、２ステップ手順で調製され得る。例えば、スキーム２、ステップ（ｉｉ）において、Ｒ９およびＲ１０がともにＨであり、炭素原子間の結合が二重結合である１Ｄは、０℃〜室温の温度で、溶媒（例えばジエチルエーテル）中で、触媒（例えば酢酸パラジウム）の存在下で、トリメチルシリルジアゾメタンで処理されて、ＪがＨで、Ｊ’がトリメチルシリル基である中間体２Ａ’を生じ得る。スキーム２、ステップ（ｉｉｉ）において、ＪがＨで、Ｊ’がトリメチルシリル基である中間体２Ａ’は、０℃〜室温の温度で、溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で、フッ化物の供給源（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）で処理することにより、構造２Ａの化合物に転換され得る。
【０１０１】
代替的には、スキーム２、ステップ（ｉｉ）において、Ｒ９およびＲ１０がともにＨであり、炭素原子間の結合が二重結合である１Ｄは、室温〜８０℃の温度で、溶媒（例え水およびハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタン）の混合物中で、または代替的には過剰量のハロホルム中で、＊触媒（例えば、塩化トリエチルベンジルアンモニウムまたは臭化テトラブチルアンモニウム）の存在下で、塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシド）の存在下で、ハロホルム（例えば、クロロホルムまたはブロモホルム）で処理されて、ＪおよびＪ’がともに塩素または臭素である中間体２Ａ’を生じ得る。スキーム２、ステップ（ｉｉｉ）において、ＪおよびＪ’がともに塩素または臭素である中間体２Ａ’は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムｔ−ブトキシド）で処理することにより、構造２Ａの化合物に転換され得る。代替的には、ＪおよびＪ’がともに塩素または臭素である中間体２Ａ’は、０℃〜溶媒の還流温度の温度で、溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中での反応により、例えば水素化アルミニウムリチウムで処理することにより、代替的には、例えば、任意に塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、溶媒（例えばメタノールまたはエタノール）中で、触媒（例えば、炭素上パラジウム）を用いて水素添加することにより、構造２Ａの化合物に転換され得る。代替的には、ＪおよびＪ’がともに塩素または臭素である中間体２Ａ’は、ラジカル条件下で；例えば、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えばトルエン）中で、任意にラジカル開始剤（例えば、アゾ−ビス−イソブチロニトリル）の存在下で、水素化物（例えば、水素化トリブチルスズ）で処理することにより、構造２Ａの化合物に転換され得る。
【０１０２】
スキーム２、ステップ（ｉｖ）において、Ｘ’がカルボニルを含み（例えば、この場合、Ｘ’は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である）、Ｒ９およびＲ１０がともにＨであり、炭素原子間の結合が二重結合である１Ｄは、光化学条件下で、溶媒（例えばジクロロメタン）中で、エチレンで処理することにより、対応する化合物２Ｂに転換され得る。
【０１０３】
代替的には、構造２Ｂの化合物は、多ステップ手順で調製され得る。例えば、スキーム２、ステップ（ｖ）において、Ｒ９およびＲ１０がともにＨであり、２つの炭素原子間の結合が二重結合である１Ｄは、光化学条件下で、溶媒（例えばアセトニトリル）中で、アクリレート（例えばエチルアクリレート）で処理して、Ｊ”がエステル基（例えばエチルエステル）である中間体２Ｂ’を生じ得る。エステルは、例えば、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、水性エタノールまたは水性ジオキサン）中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムで処理することにより加水分解されて、Ｊ”がカルボン酸である構造２Ｂ’の中間体を生じ得る。スキーム２、ステップ（ｖｉ）において、酸は、例えば、任意に触媒（例えば銅）の存在下で、キノリンにおいて約２００℃に加熱することにより、除去され得る。
【０１０４】
スキーム２、ステップ（ｖｉｉ）において、Ｒ１０がヒドロキシルで、Ｒ９が基ＣＨ２ＯＨである１Ｄは、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはトルエン）中で、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、任意に４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、塩化スルホニル（例えば、塩化４−トルエンスルホニルまたは塩化メタンスルホニル）で処理され得る。生成物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはＤＭＦ）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウム）で処理されて、構造２Ｃの化合物を生じ得る。
【０１０５】
スキーム２、ステップ（ｖｉｉｉ）において、Ｒ９が基ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで、Ｒ１０がＣＨ２ＯＨである１Ｄは、化合物２Ｄに転換され得る。ヒドロキシル基の一方は保護される必要があり、他方は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはトルエン）中で、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、任意に４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、塩化スルホニル（例えば、塩化４−トルエンスルホニルまたは塩化メタンスルホニル）で処理される。残りのヒドロキシル基の脱保護化後、中間体は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウム）で処理されて、構造２Ｄの化合物を生じ得る。
【０１０６】
代替的には、構造２Ｄの化合物は、２ステップ手順で調製され得る。例えば、スキーム２、ステップ（ｉｘ）において、Ｒ９が基ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで、Ｒ１０がＣＨ２ＯＨである１Ｄは、化合物２Ｄ’に転換され得る。カルボン酸は、酸塩化物に（例えば、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中で、任意に触媒量のＤＭＦの存在下で、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することにより）、または混合無水物に（例えば、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイルで処理することにより）、または活性化エステルに（例えば、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下で、ＨＡＴＵで処理することにより、あるいはＨＯＢＴの存在下で、ジイソプロピルカルボジイミドで処理することにより）転換され得る。酸塩化物、混合無水物または活性化エステルは、次に、溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはトルエン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）で処理されて、構造２Ｄ’の化合物を生じ得る。スキーム２、ステップ（ｘ）において、構造２Ｄ’の化合物は、−７８℃と室温の間の温度で、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で、還元により、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムナトリウムまたはボラン−ジメチルスルホキシド複合体で処理することにより、構造２Ｄの化合物に転換され得る。
【０１０７】
スキーム２、ステップ（ｘｉ）において、Ｒ９が基ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで、Ｒ１０がヒドロキシルである１Ｄは、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはトルエン）中で、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、任意に４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、塩化スルホニル（例えば、塩化４−トルエンスルホニルまたは塩化メタンスルホニル）で処理され、その後、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはＤＭＦ）中で、塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウム）で処理されて、構造２Ｅの化合物を生じ得る。
【０１０８】
代替的には、構造２Ｅの化合物は、２ステップ手順で調製され得る。スキーム２、ステップ（ｘｉｉ）において、Ｒ９がＨで、Ｒ１０がオキソである１Ｄは、０℃と室温の間の温度で、水性塩基（例えば、水中の重炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウム）の存在下で、クロロアセトアルデヒドまたはブロモアセトアルデヒドで処理し、その後、水および有機溶媒（例えば酢酸エチル）の混合物中で、酸（例えば濃硫酸）で処理することにより、化合物２Ｅ’に転換され得る。
【０１０９】
スキーム２、ステップ（ｘｉｉｉ）において、２Ｅの化合物は、溶媒（例えば、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、あるいはアルコール、例えばメタノールまたはエタノール）中で、金属触媒（例えば、炭素のような固体支持体上のパラジウムまたは水酸化パラジウム）の存在下で、任意に酸（例えば酢酸）の存在下で、水素添加することにより、構造２Ｅ’の化合物から調製され得る。リンカーＸ’の性質によって、2つの環の間の結合は、還元され得るし、あるいはテトラヒドロフランまたはジヒドロフランを生じないよう還元され得る。例えば、Ｘ’が−Ｎ＝Ｃである場合には、２Ｅ中のＢ’環はジヒドロフランであるが、一方、Ｘ’が−ＯＣＨ２である場合には、Ｂ’環はテトラヒドロフランである。
【０１１０】
スキーム１、ステップ（ｖｉｉ）において、一般構造１Ｅの化合物は、カルボン酸への基Ｇ’の転換により、一般式Ｉの化合物に転換され得る。基Ｇ’がカルボン酸エステル（例えば、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルエステル）である場合には、種々の試薬および条件が用いられて、１Ｅが一般式Ｉの化合物に転換され得る。例えば、Ｇ’がメチル、エチルまたはベンジルエステルである場合、それは、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えば、メタノール、ジオキサンまたは水、あるいはその混合物）中の無機塩基（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）で処理することにより、あるいは代替的には、１２０〜１８０℃の温度で１０分〜１時間、マイクロ波中で照射することにより、カルボン酸に転換され得る。代替的には、Ｇ’がベンジルエステルである場合には、それは、溶媒（例えば、ジオキサンまたは酢酸エチル）中で、触媒（例えば、炭素のような固体支持体上のパラジウム）の存在下での水素添加により、カルボン酸に転換され得る。代替的には、Ｇ’がｔｅｒｔ−ブチルエステルである場合、それは、溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジオキサン）中で酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸または塩化水素）で処理することにより、カルボン酸に転換され得る。
【０１１１】
代替的には、Ｇ’がニトリルである場合、それは、適切な条件下で（例えば、加熱、例えば還流での加熱）、水性酸（例えば、無機酸、例えば塩酸）で処理することにより、；あるいは適切な条件下で（例えば加熱、例えば還流での加熱）、水性塩基（例えば、水性水酸化物、例えば水性水酸化ナトリウム）で処理することにより、カルボン酸に転換され得る。
【０１１２】
代替的には、Ｇ’がアルデヒド（ＣＨＯ）またはヒドロキシメチル（ＣＨ２ＯＨ）部分である場合には、それは、適切な酸化試薬（例えば、過マンガン酸カリウムまたはクロム酸）で処理することにより、カルボン酸に転換され得る。
【０１１３】
基Ｇを修飾するための一般的合成戦略は、スキーム３で示される。Ｇ基は、三環式環系の集合の前、最中または後に、導入されおよび／または修飾され得る。スルホンアミドを集合するために用いられる具体的ステップは、以下でさらに詳細に記載される。
スキーム３
2014514349.tif 000016
【０１１４】
スキーム３において、星印は、基Ｒ１およびＲ２の存在（スキーム１に示したものと同じ）、またはＤ’およびＢ’環の存在を、あるいは環の調製に向けての中間体（スキーム１および２に示したものと同じ）を意味する。
【０１１５】
スキーム３、ステップ（ｉ）において、Ｇがニトロ基である構造３Ａの化合物は、溶媒（例えば、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、あるいはアルコール、例えばメタノールまたはエタノール）中で、金属触媒（例えば、炭素のような固体支持体上のパラジウム）の存在下で、還元することにより、例えば触媒的に水素添加することにより、化合物３Ｂに転換され得る。代替的には、Ｇがニトロ基である構造３Ａの化合物は、化学的還元により構造３Ｂの化合物に転換され得る。例えば、還元は、酸（例えば、塩酸または酢酸）の存在下で、金属または金属塩（例えば、鉄、亜鉛またはスズ（ＩＩ）塩化物）を用いて達成され得る。
【０１１６】
スキーム３、ステップ（ｉ）において、Ｇが保護化アミノ基である構造３Ａの化合物は、保護基の除去により構造３Ｂの化合物に転換され得る。アミノ基に関する保護基は当業者に周知であり、それらの除去方法も同じくよく知られている［例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  ２ｎｄ  Ｅｄ．  （１９９９）参照］。例えば、Ｆがアミノ基（１または２つのＢｏｃ基で保護される）である構造３Ａの化合物は、溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジオキサン）中の酸（例えばトリフルオロ酢酸、蟻酸または塩化水素）で処理することにより、構造３Ｂの化合物に転換され得る。
【０１１７】
代替的には、スキーム３、ステップ（ｉ）において、Ｇがピバロイル保護化アニリンである構造３Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えばメタノール）中の酸（例えば、濃硫酸）で処理することにより、構造３Ｂの化合物に転換され得る。
【０１１８】
スキーム３、ステップ（ｉｉ）において、構造３Ｂの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド）中で、適切な塩基（例えば、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸セシウム）の存在下で、適切なスルホニルクロリド（例えば、置換または非置換ベンゼンスルホニルクロリド）または活性化スルホン酸エステル（例えば、ペンタフルオロフェニルスルホン酸エステル）で処理することにより、構造３Ｃの化合物に転換され得る。
【０１１９】
式１の化合物の調製に向けての中間体、または例えば一般式１は、式１の化合物で必要とされる飽和環系を生成するために、芳香族環の還元を必要とし得る。この水素添加は、溶媒（例えば、エタノール、酢酸エチルまたはジオキサン）中で、金属触媒（例えば、炭素のような固体支持体上のパラジウムまたは水酸化パラジウム）の存在下で、任意に酸（例えば酢酸）の存在下で、中間体を水素添加することにより実行され得る。芳香族環の還元は、当業者に理解されるように、三環式環系の形成前に、またはその後に、または合成の任意の段階で、実行され得る。
【０１２０】
式Ｉ、式ＩＩのいずれか、または例えば上記のような一般式Ｉの化合物、あるいは上記スキームで記載された中間体のいずれかは、さらに、当業者に既知の１つ以上の標準合成方法を用いて誘導体化され得る。このような方法は、置換、酸化または還元反応を包含し得る。これらの方法は、適切な官能基を修飾し、導入し、または除去することにより、一般式Ｉの化合物、または任意の先行中間体を獲得するかまたは修飾するためにも用いられ得る。特定の置換アプローチとしては、アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、窒化、ホルミル化、加水分解およびカップリング手法が挙げられる。これらの手法は、親分子上に官能基を導入するために（例えば、芳香族環の窒化またはスルホニル化）、または２つの分子を一緒に連結するために（例えば、アミンをカルボン酸と連結して、アミドを生成するために；または２つの複素環の間に炭素−炭素結合を形成するために）、用いられ得る。例えば、アルコールまたはフェノール基は、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）および脱水剤（例えば、ジエチル、ジイソプロピルまたはジメチルアゾジカルボキシレート）の存在下で、溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中でフェノールをアルコールと連結することにより、エーテル基に転換され得る。代替的には、エーテル基は、適切な塩基（例えば水素化ナトリウム）を用いてアルコールを脱プロトン化し、その後、アルキル化剤（例えば、アルキルハリドまたはアルキルスルホネート）を付加することにより、調製され得る。
【０１２１】
別の例では、第一級または第二級アミンは、還元的アルキル化手法を用いてアルキル化され得る。例えば、アミンは、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、またはアルコール、例えばエタノール）中で、必要な場合は、酸（例えば酢酸）の存在下で、アルデヒドおよび水素化ホウ素（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）で処理され得る。
【０１２２】
別の例では、ヒドロキシ基（フェノール性ＯＨ基を含む）は、当業者に既知の条件を用いて、脱離基、例えばハロゲン原子またはスルホニルオキシ基（例えば、アルキルスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはアリールスルホニルオキシ、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ）に転換され得る。例えば、脂肪族アルコールは、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）中で塩化チオニルと反応して、対応するアルキル塩化物を生成し得る。塩基（例えばトリエチルアミン）も、当該反応に用いられ得る。
【０１２３】
別の例では、エステル基は、エステル基の性質によって、酸または塩基触媒加水分解により対応するカルボン酸に転換され得る。酸触媒加水分解は、有機または無機酸（例えば、水性溶媒中のトリフルオロ酢酸、またはジオキサンのような溶媒中の塩酸のような無機酸）で処理することにより達成され得る。塩基触媒加水分解は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水性アルコール、例えばメタノール中の水酸化リチウム）で処理することにより達成され得る。
【０１２４】
別の例では、化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、任意に低温（例えば−７８℃）で、塩基（例えば、リチウム塩基、例えばｎ−ブチルまたはｔ−ブチルリチウム）で処理することにより、ハロゲン−金属交換に付され、次いで、混合物は、所望の置換基を誘導するために求電子剤でクエンチされ得る。したがって、例えばホルミル基は、求電子剤としてジメチルホルムアミドを用いることにより、導入され得る。芳香族ハロゲン置換基は、カルボン酸、エステル、シアノまたはアミノ置換基のような基を導入するために、パラジウム触媒反応にも付され得る。
【０１２５】
別の例では、適切な脱離基（例えば、ハロゲンまたはスルホニルエステル、例えばトリフレート）で置換されるアリールまたはヘテロアリール環は、広範な種々の基質とのパラジウム触媒カップリング反応を受けて、炭素−炭素結合を形成し得る。例えば、ヘック反応を用いて、このような環系を、適切な条件下で（例えば加熱する、例えば５０〜１２０℃に加熱する）、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはＤＭＦ）中で、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは第三級アミン、例えばトリエチルアミン）の存在下で、リガンド（例えば、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン）の存在下で、有機パラジウム錯体（例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）または塩化パラジウム（ＩＩ））で処理することにより（さらに置換されることもされないこともある）アルケンと連結し得る。別の例では、薗頭反応を用いて、このような環系を、適切な条件下で（例えば加熱する、例えば５０〜１２０℃に加熱する）、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは第三級アミン、例えばトリエチルアミン）の存在下で、パラジウム錯体（例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および銅（Ｉ）のハリド塩（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））で処理することにより（さらに置換されることもされないこともある）アルキンと連結し得る。別の例では、スティル反応を用いて、適切な条件下で（例えば加熱する、例えば５０〜１２０℃に加熱する）、適切な溶媒（例えば、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド）中で、塩（例えば、ハロゲン化銅（Ｉ））の存在下または非存在下で、パラジウム錯体（例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下で、有機スズ化合物（例えば、アルキニルスズまたはアルケニルスズ試薬、例えばアルケニルトリブチルスタンナン）で処理することにより、このような環系をアルケンと連結し得る。
【０１２６】
特定の酸化アプローチとしては、脱水素化および芳香族化、脱カルボキシル化およびある官能基への酸素の付加が挙げられる。例えば、アルデヒド基は、当業者に周知の条件を用いて、対応するアルコールの酸化により調製され得る。例えば、アルコールは、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中で、酸化剤（例えばデス・マーチン・ペルヨージナン）で処理され得る。代替的酸化条件、例えば塩化オキサリルおよび活性化量のジメチルスルホキシドで処理し、その後、アミン（例えばトリエチルアミン）の付加によりクエンチするという条件が用いられ得る。このような反応は、適切な溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中で、適切な条件（例えば、室温より低く、例えば−７８℃に冷却し、その後、室温に温める）下で、実行され得る。別の例では、周囲温度で、不活性溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中で、酸化剤（例えば、ペルオキシ酸、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸）を用いて、イオウ原子が対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化され得る。
【０１２７】
特定の還元アプローチとしては、特定の官能基からの酸素原子の除去、または不飽和化合物、例えば芳香族またはヘテロ芳香族環の飽和（または部分飽和）が挙げられる。例えば、金属水素化物（例えば、メタノールのような溶媒中の水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム）を用いて、還元により、対応するエステルまたはアルデヒドから第一級アルコールが生成され得る。代替的には、金属水素化物（例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中の水素化アルミニウムリチウム）を用いて、還元により、対応するカルボン酸からＣＨ２ＯＨ基が生成され得る。別の例では、溶媒（例えば、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、またはアルコール、例えばメタノール）中で、金属触媒（例えば、炭素のような固体支持体上のパラジウム）の存在下での触媒的水素添加により、あるいは酸（例えば、酢酸または塩酸）の存在下で、金属（例えば亜鉛、スズまたは鉄）を用いた化学的還元により、ニトロ基がアミンに還元され得る。さらなる一例では、ニトリルの還元により、例えば溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で、適切な条件（例えば、室温より低く、例えば−７８℃に冷却するか、または例えば還流加熱する）下での、金属触媒（例えば、炭素のような固体支持体上のパラジウム、またはラネー・ニッケル）の存在下での触媒的水素添加により、アミンが得られる。
【０１２８】
一般式Ｉの化合物の塩は、慣用的手法を用いて、適切な溶媒または溶媒の混合物（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、またはアルコール、例えばエタノール、あるいは水性溶媒）中で、一般式Ｉの化合物と適切な酸または塩基とを反応させることにより調製され得る。当業者に既知の方法を用いて、例えば慣用的イオン交換クロマトグラフィーを用いた治療により、一般式Ｉの化合物の塩は、他の塩と交換され得る。
【０１２９】
一般式Ｉの化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、これは、エナンチオマーを分離するための任意の適切な慣用的手法を用いることにより、エナンチオマーの対応する混合物から生成され得る。例えば、一般式Ｉの化合物のエナンチオマー（例えばラセミ体）と適切なキラル化合物（例えばキラル塩基）の混合物の反応により、ジアステレオマー誘導体（例えば塩）が生成され得る。次いで、ジアステレオマーは任意の慣用的手段、例えば結晶化により分離され、所望のエナンチオマーが回収され得る（例えば、ジアステレオマーが塩である場合、酸で処理することにより）。代替的には、エステルのラセミ混合物は、種々の生体触媒を用いて、動的加水分解により分割され得る（例えば、Ｐａｔｅｌ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ；  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２０００参照）。
【０１３０】
別の分割工程では、一般式Ｉの化合物のラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分離され得る。代替的には、上記の製法のうちの１つにおいて適切なキラル中間体を用いることにより、特定のエナンチオマーが得られる。クロマトグラフィー、再結晶化およびその他の慣用的分離手法も、中間体または最終産物を伴って用いられ得るが、この場合、本発明の特定の幾何異性体を得ることが所望される。
ＩＩ．  方法
【０１３１】
本発明の別の態様は、ＭｅｔＡＰ２の活性を調整する方法を提供する。このような方法は、本明細書中に記載される化合物に上記受容体を曝露することを包含する。いくつかの実施形態では、前記方法のうちの１つ以上により利用される化合物は、本明細書中に記載されるジェネリック、亜ジェネリックまたは具体的化合物のうちの１つ、例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物である。ＭｅｔＡＰ２を調整するかまたは抑制する本明細書中に記載される化合物の能力は、当該技術分野で既知の、および／または本明細書中に記載される手法により評価され得る。本発明の別の態様は、患者におけるＭｅｔＡＰ２の発現または活性に関連した疾患を治療する方法を提供する。例えば、意図される方法は、例えば患者における血管形成を低減するためには不十分な量で開示化合物を投与することにより、患者におけるチオレドキシン産生を増大するために、そして被験体における抗肥満過程の多臓器刺激を誘導するために有効な細胞内ＭｅｔＡＰ２の抑制を確立するのに十分な量で、開示化合物を投与することを包含する。
【０１３２】
ある実施形態では、本発明は、有効量の開示化合物を投与することにより、患者における肥満症を治療するかおよび／または改善する方法を提供する。さらにまた、それを必要とする患者における体重減少を誘導するための方法が本明細書中で提供される。意図される患者としては、ヒトだけでなく動物、例えば伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ）も挙げられる。
【０１３３】
その他の意図される治療方法としては、被験体に本明細書中で開示される化合物を投与することにより、肥満関連病態または共存症を治療するかまたは改善する方法を包含する。例えば、それを必要とする患者における２型糖尿病を治療するための方法が、本明細書で意図される。
【０１３４】
例示的共存症としては、心臓障害、内分泌障害、呼吸器障害、肝障害、骨格障害、精神医学的障害、代謝障害および生殖障害が挙げられる。
【０１３５】
例示的心臓障害としては、高血圧症、異脂肪血症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、卒中、静脈血栓塞栓性疾患および肺高血圧症が挙げられる。例示的内分泌障害としては、成人における２型糖尿病および潜在性自己免疫性糖尿病が挙げられる。例示的呼吸器障害としては、肥満低換気症候群、喘息および閉塞性睡眠時無呼吸が挙げられる。例示的肝障害は、非アルコール性脂肪肝疾患である。例示的骨格障害としては、背部痛および体重支持関節の骨関節炎が挙げられる。例示的代謝障害としては、プラダー・ウィリー症候群および多嚢胞性卵巣症候群が挙げられる。例示的生殖障害としては、性機能不全、勃起機能不全、不妊症、産科学的合併症および胎児異常が挙げられる。例示的精神医学的障害としては、体重関連性抑うつおよび不安が挙げられる。
【０１３６】
特に、ある実施形態では、本発明は、上記の医学的適応症を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物、例えば式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を投与することを包含する方法を提供する。
【０１３７】
肥満症または「過剰体重」への言及は、除脂肪体重に対する比率で過剰な脂肪を指す。過剰な脂肪蓄積は、脂肪組織細胞のサイズの増大（肥大）ならびに数の増大（過形成）に関連する。肥満症は、絶対体重、体重：身長比、皮下脂肪の分布、ならびに社会的および美学的規範に関して、種々に測定される。体脂肪の一般的測定値は、体格指数（ＢＭＩ）である。ＢＭＩは、体重（キログラムで表す）対身長の二乗（メートルで表す）の比を指す。体格指数は、次式のいずれかを用いて正確に算定され得る：体重（ｋｇ）／身長２（ｍ２）（ＳＩ）または７０３×体重（Ｉｂ）／身長２（ｉｎ２）（ＵＳ）。
【０１３８】
米国疾病予防管理センター（ＣＤＣ）に従って、過剰体重成人は２５ｋｇ／ｍ２〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し、肥満成人は３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する。４０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩは、病的肥満または極端な肥満を示す。肥満は、さらにまた、男性で約１０２ｃｍ、女性で約８８ｃｍの胴囲を有する患者を指す。小児に関しては、過剰体重および肥満の定義は、体脂肪に及ぼす年齢および性別の影響を考慮する。異なる遺伝学的背景を有する患者は、上記の一般的指針とは異なるレベルで「肥満」とみなされ得る。
【０１３９】
本発明の化合物は、肥満の二次的結果の危険性を低減するために、例えば左心室肥大の危険性を低減するためにも有用である。肥満の危険がある患者、例えば過剰体重であるが、しかし肥満ではない、例えば約２５〜３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する患者を治療するための方法も意図される。ある実施形態では、患者はヒトである。
【０１４０】
ＢＭＩは、過剰脂肪が身体の異なる部分に選択的に生じ、脂肪組織の発達は身体のある部分においては、身体の他の部分よりも健康に危険であり得る、という事実を説明しない。例えば、典型的には「リンゴ形」体型に関連づけられる「中心性肥満」は、特に腹部領域における過剰脂肪症、例えば腹部脂肪および内臓脂肪に起因し、典型的には「梨形」体型（特に臀部における過剰脂肪に起因する）に関連する「末梢性肥満」より高い共存症の危険を保有する。胴囲／腰囲比（ＷＨＲ）の測定値は、中心性肥満の指標として用いられ得る。中心性肥満を示す最小ＷＨＲは種々に設定されており、中心性肥満成人は、典型的には、女性で０．８５以上、男性で０．９以上のＷＨＲを有する。
【０１４１】
被験体が、過剰脂肪組織対除脂肪体重の比を説明する過剰体重であるかまたは肥満であるかを決定する方法は、被験体の身体組成を得ることを包含する。身体組成は、身体上の多数の場所、例えば腹部域、肩甲下領域、腕、臀部および大腿部における皮下脂肪の厚みを測定することにより得られる。次いで、これらの測定値を用いて、約４百分率点の許容誤差で、総体脂肪を概算する。別の方法は、生体電気インピーダンス法（ＢＩＡ）で、これは、身体を通る電流の抵抗を用いて、体脂肪を概算する。別の方法は、身体浮力を測定するための水の大型タンクの使用である。体脂肪増大はより大きい浮力を生じるが、一方、より大きい筋肉質量は沈む傾向を生じる。
【０１４２】
別の態様において、本発明は、過剰体重または肥満被験体の治療方法であって、被験体における過剰体重または肥満であることと関連づけられる少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定し、そして被験体における目標レベルを達成するために有効量の開示化合物を投与することを包含する方法を提供する。例示的バイオマーカーとしては、体重、体格指数（ＢＭＩ）、胴囲／腰囲比（ＷＨＲ）、血漿アディポカイン、およびその２つ以上の組合せが挙げられる。
【０１４３】
ある実施形態では、前記の方法のうちの１つ以上により利用される化合物は、本明細書中に記載されるジェネリック、亜ジェネリックまたは具体的化合物、例えば式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物のうちの１つである。
【０１４４】
本発明の化合物は、最適薬学的効力を提供する投与量で、このような治療を必要とする患者（動物およびヒト）に投与され得る。任意の特定の用途に用いるために必要とされる用量は、患者毎に変わり、特定の化合物または組成物が選択されるだけでなく、投与経路、治療されている症状の性質、患者の年齢および症状、共存薬剤または患者が従っている特別な食事、ならびに当業者が認識する他の因子も伴っており、適切な投与量は最終的には担当医の判断である、と理解される。上記の臨床的症状および疾患を治療するために、本発明の化合物は、慣用的非毒性の製薬上許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与量単位処方物中で、経口的に、皮下に、局所的に、非経口的に、噴霧吸入により、または直腸的に投与され得る。非経口投与は、皮下注射、静脈内または筋肉内注射または注入技法を包含し得る。
【０１４５】
治療は、所望に応じて、長くまたは短く継続され得る。組成物は、例えば１日当たり１〜４回またはそれ以上のレジメンで投与され得る。適切な治療期間は、例えば少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年または無期限であり得る。治療期間は、所望の結果が、例えば体重減少目標が達成されると、終結し得る。治療レジメンは、体重の低減を提供するのに十分な用量が投与される矯正期を包含し、その後に、例えば体重増加を防止するのに十分な低用量が投与される維持期が続く。適切な維持用量は、本明細書中で提供される用量範囲のより低い方の部分に見出されるべきであると思われるが、しかし矯正および維持用量は、本明細書中の開示に基づいて、過度の実験を必要とせずに、当業者により個々の被験体に関して容易に確立され得る。食事と運動、肥満学的手法、例えばバイパスまたはバンディング手術、あるいは他の薬理学的作用物質を用いる治療を含めたその他の手段により、その体重が従来制御されてきた被験体における体重を維持するために、維持用量が用いられ得る。
ＩＩＩ．薬学的組成物およびキット
【０１４６】
本発明の別の態様は、製薬上許容可能な担体と一緒に処方される本明細書中に開示されるような化合物を含む薬学的組成物を提供する。特に、本発明の開示は、１つ以上の製薬上許容可能な担体と一緒に処方される本明細書中に開示されるような化合物を含む薬学的組成物を提供する。これらの処方物としては、経口、直腸、局所、頬、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮膚内または静脈内）、直腸、膣またはエーロゾル投与に適したものが挙げられるが、しかし任意の投与症例における最も適切な投与形態は、治療されている症状の程度および重症度によって、ならびに用いられている特定の化合物の性質によって決まる。例えば、開示組成物は単位用量として処方され得るし、および／または経口または皮下投与のために処方され得る。
【０１４７】
本発明の例示的薬学的組成物は、薬学的調製物の形態で、例えば固体、半固体または液体形態で用いられ、これらは、外用、腸溶性または非経口適用に適した有機または無機担体または賦形剤と混合して、活性成分として本発明の化合物のうちの１つ以上を含有する。活性成分は、例えば錠剤、ペレット、カプセル、坐薬、溶液、乳濁液、懸濁液および使用に適した他の形態のために、通常の非毒性の製薬上許容可能な担体とともに調合され得る。活性対象化合物は、疾患の過程または病態に及ぼす所望の作用を生じるのに十分な量で、薬学的組成物中に含まれる。
【０１４８】
錠剤のような固体組成物を調製するために、主活性成分は、薬学的担体、例えば慣用的錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴム、およびその他の薬学的希釈剤、例えば水と混合されて、本発明の化合物またはその非毒性製薬上許容可能な塩の均質混合物を含有する固体前処方組成物を形成し得る。均質としてこれらの前処方組成物に言及する場合、組成物が等しく有効な単位剤形、例えば錠剤、ピルおよびカプセルに容易に細分され得るよう、活性成分が組成物全体に均一に分散される、ということを意味する。
【０１４９】
経口投与のための固体剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒等）では、対象組成物は、１つ以上の製薬上許容可能な担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下のうちのいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えばアセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土；（９）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物；ならびに（１０）着色剤。カプセル、錠剤およびピルの場合には、組成物は、緩衝剤も含み得る。類似の型の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いられ得る。
【０１５０】
錠剤は、任意に１つ以上の補助成分を伴って、圧縮または成型により製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製され得る。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を適切な機械で成型することにより製造され得る。錠剤およびその他の固体剤形、例えば糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒は、任意に、コーティングおよび外皮、例えば腸溶性コーティングおよび製薬業界で周知の他のコーティングを用いて刻み目を入れられるかまたは調製され得る。
【０１５１】
吸入または散布のための組成物は、製薬上許容可能な水性または有機溶媒またはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を包含する。経口投与のための液体剤形としては、製薬上許容可能な乳濁液、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。対象組成物のほかに、液体剤形は、当該技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ならびにソルビタン、シクロデキストリンおよびその混合物の脂肪酸エステルを含有し得る。
【０１５２】
懸濁液は、対象組成物のほかに、沈澱防止剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチルソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、ならびに混合物を含有し得る。
【０１５３】
直腸または膣投与のための処方物は坐薬として提示され得るが、これは、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬蝋またはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性賦形剤または担体と対象組成物とを混合することにより調製され得るし、これは、室温で固体であるが、しかし体温では液体で、したがって体腔中で融解して、活性作用物質を放出する。
【０１５４】
対象組成物の経皮投与のための剤形としては、粉末、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性構成成分は、滅菌条件下で、製薬上許容可能な担体と、ならびに必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。
【０１５５】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、対象組成物のほかに、賦形剤、例えば動物および植物脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物を含有し得る。
【０１５６】
粉末剤および噴霧剤は、対象組成物のほかに、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。噴霧剤は、付加的に、通例の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含有し得る。
【０１５７】
本発明の組成物および化合物は、代替的には、エーロゾルにより投与され得る。これは、当該化合物を含有する水性エーロゾル、リポソーム調製物または固体粒子を調製することにより成し遂げられる。非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁液が用いられ得る。音波ネブライザーは、それらが剪断への作用物質の曝露を最小限にして、これが対象組成物中に含有される当該化合物の分解を生じ得るため、用いられ得る。普通は、水性エーロゾルは、対象組成物の水性溶液または懸濁液を慣用的製薬上許容可能な担体および安定化剤と一緒に処方することにより製造される。担体および安定化剤は、特定の対象組成物の要件に伴って変わるが、しかし典型的には、非イオン性界面活性剤（トゥイーン、プルロニックまたはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害タンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えばグリシン、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールを含む。エーロゾルは、一般的に、等張溶液から調製される。
【０１５８】
非経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、対象組成物を、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にさせる溶質、沈澱防止剤または増粘剤を含有し得る、１つ以上の製薬上許容可能な滅菌性等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、あるいは使用直前に滅菌注射溶液または分散液中に再構成され得る滅菌粉末と組合せて含む。
【０１５９】
本発明の薬学的組成物中に用いられ得る適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびその適切な混合物、植物油、例えばオリーブ油、注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルおよびシクロデキストリンが挙げられる。適正流動度は、例えばコーティング物質、例えばレシチンの使用により、分散液の場合には必要な粒子サイズの保持により、そして界面活性剤の使用により、保持され得る。
【０１６０】
別の態様では、本発明は、開示化合物および腸陽性物質、ならびにその製薬上許容可能な担体または賦形剤を含む腸溶性薬学的処方物を提供する。腸溶性物質は、胃の酸性環境中で実質的に不溶性であり、特定ｐＨで腸液中で主に可溶性であるポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の消化管（腸）の一部であり、十二指腸、空腸および回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５、空調のｐＨは約６．５、そして遠位回腸のｐＨは約７．５である。したがって、腸溶性物質は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８または約１０．０のｐＨまで、可溶性でない。例示的腸溶性物質としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸トリメリット酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸およびメチルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、天然樹脂、例えばゼイン、シェラックおよびコーパル・コロホリウム、ならびにいくつかの市販の腸溶性分散系（例えば、オイドラギット  Ｌ３０Ｄ５５、オイドラギット  ＦＳ３０Ｄ、オイドラギット  Ｌ１００、オイドラギット  Ｓ１００、コリコート  ＥＭＭ３０Ｄ、エスタクリル  ３０Ｄ、コーテリックおよびアクアテリック）が挙げられる。上記の物質の各々の溶解度は、既知であるかまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで容易に確定可能である。前記は考え得る物質の一覧であるが、しかし本開示の利益を有する当業者は、それは包括的ではなく、本発明の目的にかなうその他の腸溶性物質が存在する、と認識する。
【０１６１】
本発明が、例えば体重減少を必要とする消費者が使用するためのキットも提供することは、有益である。このようなキットは、適切な剤形、例えば上記のもの、ならびに炎症を調整し、低減し、または防止するためのこのような剤形の使用方法を記載する使用説明書を包含する。使用説明書は、消費者または医療従事者が、当業者に既知の投与様式に従って当該剤形を投与するよう指図する。このようなキットは、単一または多数のキット単位で包装され、販売されるのが有益である。このようなキットの一例は、いわゆるブリスター包装である。ブリスター包装は、包装産業において周知であり、薬学的単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装のために広範に用いられている。ブリスター包装は、一般的に、好ましくは透明のプラスチック材料の箔で被覆される相対的に堅い物質のシートからなる。包装工程中、プラスチック箔に陥凹部が形成される。陥凹部は、包装されるべき錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有する。次いで、錠剤またはカプセルが陥凹部に置かれて、相対的に堅い物質のシートが、陥凹部が形成された方向と反対側の箔の面で、プラスチック箔に対して密封される。その結果、錠剤またはカプセルは、プラスチック箔とシートの間の陥凹部に密封される。好ましくは、シートの強度は、陥凹部に圧力を手で適用して、それにより陥凹の場所でシートに開口部が形成されることにより、錠剤またはカプセルがブリスター包装から取り出され得るような強度である。次いで、錠剤またはカプセルは、上記開口部を通して取り出され得る。
【０１６２】
例えば錠剤またはカプセルの隣に番号を付して、それにより、そのように特定される錠剤またはカプセルが摂取されるべきであるレジメンの日にちに番号が対応する、といった形で、キットに記憶補助を提供することが望ましい。このような記憶補助の別の例は、例えば以下のように、カードに印刷されたカレンダーである：「第一週、月、火、・・・等、第二週、月、火、・・・等」。記憶補助の他の変形は、容易に明らかになる。「１日用量」は、所定日に摂取されるべき単一錠剤またはカプセル、あるいはいくつかのピルまたはカプセルであり得る。さらにまた、第一化合物の１日用量は、１つの錠剤またはカプセルからなるが、一方、第二化合物の１日用量は、いくつかの錠剤またはカプセルからなり、この逆もある。記憶補助は、これを反映すべきである。
【０１６３】
第二活性作用物質を含む方法および組成物、または第二活性作用物質を投与することも、本明細書中で意図される。例えば、過剰体重または肥満であることのほかに、被験体または患者は、過剰体重または肥満症関連共存症、すなわち過剰体重または肥満であることに関連した、それにより悪化される、またはそれにより発生を早められる疾患およびその他の有害健康病態をさらに有し得る。これらの過剰体重または肥満症関連病態を治療することが従来示されている少なくとも１つの他の作用物質と組合せた開示化合物が、本明細書中で意図される。
【０１６４】
例えば、ＩＩ型糖尿病は、肥満症と関連づけられている。ＩＩ型糖尿病のある種の合併症、例えば能力障害および早期死亡は、持続性体重減少により防止され、改善され、または排除され得る（Ａｓｔｒｕｐ，  Ａ．  Ｐｕｂ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｎｕｔｒ  （２００１）  ４：４９９−５  １５）。ＩＩ型糖尿病を治療するために投与される作用物質としては、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド）；メグリチニド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド）；ビグアニド（例えば、メトフォルミン）；チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾン）；ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害薬（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチンおよびサキサグリプチン）；グルカゴン様ペプチド−１模倣物（例えば、エキセナチドおよびリラグルチド）；ならびにアルファ−グルコシダーゼ阻害薬（例えば、アカルボースおよびミグリトール）が挙げられる。
【０１６５】
心臓障害および病態、例えば高血圧症、異脂肪血症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、卒中、静脈血栓塞栓性疾患および肺高血圧症は、過剰体重または肥満症と関連づけられている。例えば、過剰脂肪組織は腎臓により作用されて、高血圧を引き起こす物質を分泌するため、高血圧症は肥満症と関連づけられている。付加的には、肥満症に伴って、産生されるインスリンの量は一般的に高く（過剰脂肪組織のため）、この過剰インスリンも血圧を上げる。高血圧症の主な治療選択肢は、体重減少である。高血圧症を治療するために投与される作用物質としては、クロルタリドン；ヒドロクロロチアジド；インダパミド、メトラゾン；ループ利尿薬（例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、ラシックス、トルセミド）；カリウム保持性作用物質（例えば、塩酸アミロリド、ベンザミル、スピロノラクトンおよびトリアムテレン）；末梢作用物質（例えば、レセルピン）；中心性アルファ−作動薬（例えば、塩酸クロニジン、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシンおよびメチルドーパ）；アルファ遮断薬（例えば、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシンおよび塩酸テラゾシン）；ベータ遮断薬（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、コハク酸メトプロロール、ナドロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロールおよびマレイン酸チモロール）；組合せアルファ−およびベータ遮断薬（例えば、カルベジロールおよび塩酸ラベタロール）；直接血管拡張薬（例えば、塩酸ヒドララジンおよびミノキシジル）；カルシウム拮抗薬（例えば、塩酸ジルチアゼムおよび塩酸ベラパミル）；ジヒドロピリジン（例えば、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピンおよびニソルジピン）；ＡＣＥ阻害薬（塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル）；アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタンカリウム、バルサルタンおよびイルベサルタン）；レニン阻害薬（例えば、アリスキレン）；ならびにその組合せが挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で既知のレジメンで、投与量で、投与される。
【０１６６】
Ｃａｒｒら（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  （２００４）  Ｖｏｌ．  ８９，  Ｎｏ．  ６  ２６０１−２６０７）は、過剰体重または肥満であることと異脂肪血症との間の関連を考察している。異脂肪血症は、典型的には、スタチンで治療される。スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬）は、被験体におけるコレステロールの産生を遅くし、および／または動脈化らコレステロール蓄積を除去する。スタチンとしては、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ベロスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ダルバスタチン、カルバスタチン、クリルバスタチン、ベバスタチン、セフバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンおよびグレンバスタチンが挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で既知のレジメンおよび投与量で投与される。Ｅｃｋｅｌ  （Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  （１９９７）  ９６：３２４８−３２５０）は、過剰体重または肥満であることと虚血性心疾患との間の関連を考察している。虚血性心疾患を治療するために投与される作用物質としては、スタチン、硝酸塩（例えば二硝酸イソソルビドおよび一硝酸イソソルビド）、ベータ遮断薬およびカルシウムチャンネル拮抗薬が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で既知のレジメンおよび投与量で投与される。
【０１６７】
Ｗｏｎｇら（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  （２００７）  ４：４３６−４４３）は、過剰体重または肥満であることと心筋症との間の関連を考察している。心筋症を治療するために投与される作用物質としては、変力作用物質（例えばジゴキシン）、利尿薬（例えばフロセミド）、ＡＣＥ阻害薬、カルシウム拮抗薬、抗不整脈薬（例えば、ソトロール、アミオダロンおよびジソピラミド）、ならびにベータ遮断薬が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で既知のレジメンおよび投与量で投与される。Ｙｕｓｅｆら（Ｌａｎｃｅｔ  （２００５）  ３６６（９４９７）：１６４０−１６４９）は、過剰体重または肥満であることと心筋梗塞との間の関連を考察している。心筋梗塞を治療するために投与される作用物質としては、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、直接血管拡張薬、ベータ遮断薬、抗不整脈薬および血栓溶解薬（例えば、アルテプラーゼ、レタプラーゼ、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼおよびウロキナーゼ）が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で既知のレジメンおよび投与量で投与される。
【０１６８】
Ｓｕｋら（Ｓｔｒｏｋｅ  （２００３）  ３４：１５８６−１５９２）は、過剰体重または肥満であることと卒中との間の関連を考察している。卒中を治療するために投与される作用物質としては、抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモールおよびチクロピジン）、抗凝固薬（例えばヘパリン）、ならびに血栓溶解薬が挙げられる。Ｓｔｅｉｎら（Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  （２００５）  １８（９）：９７８−９８０）は、過剰体重または肥満であることと静脈血栓塞栓症との関連を考察している。静脈血栓塞栓症を治療するために投与される作用物質としては、抗血小板薬、抗凝固薬および血栓溶解薬が挙げられる。Ｓｚｔｒｙｍｆら（Ｒｅｖ  Ｐｎｅｕｍｏｌ  Ｃｌｉｎ  （２００２）  ５８（２）：１０４−１０）は、過剰体重または肥満であることと肺高血圧症との間の関連を考察している。肺高血圧症を治療するために投与される作用物質としては、変力作用物質、抗凝固薬、利尿薬、カリウム（例えばＫ−ｄｕｒ）、血管拡張薬（例えば、ニフェジピンおよびジルチアゼム）、ボセンタン、エポプロステノールおよびシルデナフィルが挙げられる。呼吸器障害および症状、例えば肥満低換気症候群、喘息および閉塞性睡眠時無呼吸は、過剰体重または肥満であることと関連づけられている。Ｅｌａｍｉｎ  （Ｃｈｅｓｔ  （２００４）  １２５：１９７２−１９７４）は、過剰体重または肥満であることと喘息との間の関連を考察している。喘息を治療するために投与される作用物質としては、気管支拡張薬、抗炎症薬、ロイコトリエン遮断薬および抗Ｉｇｅ薬が挙げられる。特定の喘息薬としては、ザフィルルカスト、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、テルブタリン、フルチカゾン、フォルモテロール、ベクロメタゾン、サルメテロール、テオフィリンおよびキソペネックスが挙げられる。
【０１６９】
Ｋｅｓｓｌｅｒら（Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  （１９９６）  ９：７８７−７９４）は、過剰体重または肥満であることと閉塞性睡眠時無呼吸との間の関連を考察している。睡眠時無呼吸を治療するために投与される作用物質としては、モダフィニルおよびアンフェタミンが挙げられる。
【０１７０】
肝障害および病態、例えば非アルコール性脂肪性肝疾患は、過剰体重または肥満であることと関連づけられてきた。Ｔｏｌｍａｎら（Ｔｈｅｒ  Ｃｌｉｎ  Ｒｉｓｋ  Ｍａｎａｇ  （２００７）  ６：１１５３−１１６３）は、過剰体重または肥満であることと非アルコール性脂肪性肝疾患との間の関連を考察している。非アルコール性脂肪性肝疾患を治療するために投与される作用物質としては、酸化防止剤（例えば、ビタミンＥおよびＣ）、インスリン感作物質（メトフォルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびベタイン）、肝保護薬および脂質低下薬が挙げられる。
【０１７１】
骨格障害および症状、例えば背部痛および体重支持関節の骨関節炎は、過剰体重または肥満であることと関連づけられてきた。ｖａｎ  Ｓａａｓｅ  （Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  （１９８８）  １５（７）：１１５２−１１５８）は、過剰体重または肥満であることと体重支持関節の骨関節炎との間の関連を考察している。体重支持関節の骨関節炎を治療するために投与される作用物質としては、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、エトドラク、オキサプロジン、ナプロキセン、ジクロフェナクおよびナブメトン）、ＣＯＸ−２阻害薬（例えば、セレコキシブ）、ステロイド、サプリメント（例えば、グルコサミンおよび硫酸コンドロイチン）、ならびに人工関節液が挙げられる。
【０１７２】
代謝障害および症状、例えばプラダー・ウィリー症候群および多嚢胞性卵巣症候群は、過剰体重または肥満であることと関連づけられてきた。Ｃａｓｓｉｄｙ  （Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  （１９９７）  ３４：９１７−９２３）は、過剰体重または肥満であることとプラダー・ウィリー症候群との間の関連を考察している。プラダー・ウィリー症候群を治療するために投与される作用物質としては、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、ソマトロピンおよび体重減少薬（例えば、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェテルミンおよびトパマックス）が挙げられる。
【０１７３】
Ｈｏｅｇｅｒ  （Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  （２００１）  ２８（１）：８５−９７）は、過剰体重または肥満であることと多嚢胞性卵巣症候群との間の関連を考察している。多嚢胞性卵巣症候群を治療するために投与される作用物質としては、インスリン感作物質、合成エストロゲンとプロゲステロンの組合せ、スピロノラクトン、エフロルニチンおよびクロミフェンが挙げられる。生殖障害および症状、例えば性機能不全、勃起機能不全、不妊症、産科学的合併症および胎児異常は、過剰体重または肥満であることと関連づけられてきた。Ｌａｒｓｅｎら（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ  （Ｌｏｎｄ）  （２００７）  ８：１１８９−１１９８）は、過剰体重または肥満であることと性機能不全との間の関連を考察している。Ｃｈｕｎｇら（Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ  （１９９９）  ３６（１）：６８−７０）は、過剰体重または肥満であることと勃起機能不全との間の関連を考察している。勃起機能不全を治療するために投与される作用物質としては、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例えば、タダラフィル、クエン酸シルデナフィルおよびバルデナフィル）、プロスタグランジンＥ類似体（例えばアルプロスタジル）、アルカロイド（例えばヨヒムビン）およびテストステロンが挙げられる。Ｐａｓｑｕａｌｉら（Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ  （１９９７）  １：８２−８７）は、過剰体重または肥満であることと不妊症との間の関連を考察している。不妊症を治療するために投与される作用物質としては、クロミフェン、クエン酸クロミフェン、ブロモクリプチン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ＧｎＲＨ作動薬、ＧｎＲＨ拮抗薬、タモキシフェン／ノルバデクス、ゴナドトロピン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、ヒト閉経期ゴナドトロピン（ＨｍＧ）、プロゲステロン、組換え型濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ウロフォリトロピン、ヘパリン、フォリトロピンアルファおよびフォリトロピンベータが挙げられる。
【０１７４】
Ｗｅｉｓｓら（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  （２００４）  １９０（４）：１０９１−１０９７）は、過剰体重または肥満であることと産科学的合併症との間の関連を考察している。産科学的合併症を治療するために投与される作用物質としては、塩酸ブピバカイン、ジノプロストンＰＧＥ２、メペリジンＨＣｌ、第一鉄・葉酸−５００／イベレット（ｉｂｅｒｅｔ）−葉酸−５００、メペリジン、マレイン酸メチルエルゴノビン、ロピバカインＨＣｌ、ナルブフィンＨＣｌ、オキシモルホンＨＣｌ、オキシトシン、ジノプロストン、リトドリン、スコポラミンヒドロブロミド、クエン酸スフェンタニルおよび分娩促進薬が挙げられる。
【０１７５】
精神医学的障害、例えば体重関連性抑うつおよび不安は、過剰体重または肥満であることと関連づけられてきた。Ｄｉｘｓｏｎら（Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  （２００３）  １６３：２０５８−２０６５）は、過剰体重または肥満であることと抑うつとの間の関連を考察している。抑うつを治療するために投与される作用物質としては、セロトニン再取込み阻害薬（例えば、フルオキセチン、エシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリンおよびベンラファキシン）；三環式抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、塩酸ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害薬（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、リネゾリド、ジエノリド・カバピロン・デスメトキシヤンゴニンおよびデキストロアンフェタミン）；精神刺激薬（例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデートおよびアレコリン）；抗精神病薬（例えば、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、シンビアックス、テトラベナジンおよびカンナビジオール）；ならびに気分安定薬（例えば、炭酸リチウム、バルプロ酸、ジバルプロエクスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オキシカルバゼピンおよびトピラメート）が挙げられる。
【０１７６】
Ｓｉｍｏｎら（Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  （２００６）  ６３（７）：８２４−８３０）は、過剰体重または肥満であることと不安との間の関連を考察している。不安を治療するために投与される作用物質としては、セロトニン再取込み阻害薬、気分安定薬、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパムおよびロラゼパム）、三環式抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬およびベータ遮断薬が挙げられる。
【０１７７】
本発明の別の態様は、被験体における体重減少を助長し、保持するための方法であって、被験体における体重減少を生じるために有効な量の開示化合物を被験体に投与すること；そして被験体における減少体重を保持するための治療的有効量の異なる体重減少薬を投与することを包含する方法を提供する。体重減少薬としては、セロトニンおよびノルアドレナリン作動性再取込み阻害薬；ノルアドレナリン作動性再取込み阻害薬；選択的セロトニン再取込み阻害薬；ならびに腸リパーゼ阻害薬が挙げられる。特定の体重減少薬としては、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェテルミン、ブロモクリプチン、ロルカセリン、トピラメート、あるいはグレリン作用を遮断し、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）活性を抑制し、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）活性を抑制し、神経ペプチドＹ受容体１機能を抑制し、神経ペプチドＹ受容体２または４機能を活性化し、もしくはナトリウム−グルコース共輸送体１または２の活性を抑制することにより、食物摂取を調整するよう働く作用物質が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で既知のレジメンおよび投与量で投与される。
実施例
【０１７８】
本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に含入される教示および当該技術分野で既知の合成手法に基づいて、多数の方法で調製され得る。下記の合成方法の記述において、提示される反応条件、例えば溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験および作業手順の持続期間はすべて、別記しない限り、その反応に関して標準の条件であるよう選択され得る、と理解されるべきである。分子の種々の部分に存在する官能基は、提示された試薬および反応と適合すべきである、と有機合成業界の当業者には理解される。反応条件と適合しない置換基は、当業者には明らかであり、したがって、代替方法が示される。実施例に関する出発物質は、市販されているか、あるいは既知の材料から標準方法により容易に調製される。
【０１７９】
本明細書中で「中間体」として同定される化合物の少なくともいくつかは、本発明の化合物として意図される。
【０１８０】
実施例化合物に関して三重共鳴５ｍｍプローブを有するＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  （４００ＭＨｚ）分光計を、そして中間体化合物に関してＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  （４００ＭＨｚ）分光計またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ  （３００ＭＨｚ）分光計を用いて、周囲温度で１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。テトラメチルシランに関してｐｐｍで、化学シフトを表す。以下の略号を用いた：ｂｒ＝広シグナル、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝双二重線、ｄｄｄ＝二重双二重線、ｄｔ＝双三重線、ｔ＝三重線、ｔｄ＝三重二重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。
【０１８１】
保持時間および関連質量イオンを決定するための質量分光分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法を用いて実施した：
【０１８２】
方法Ａ：ダイオードアレイ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  １５２５  ＬＣ系と連結したＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ  ＬＣ四極子質量分光計で、実験を実施した。分光計は、陽および陰イオンモードで操作する電子噴霧源を有する。Ｓｅｄｅｘ  ８５蒸発光散乱検出器を用いて、付加的検出を達成した。Ｌｕｎａ  ３ミクロン３０×４．６ｍｍ  Ｃ１８カラムおよび２ｍＬ／分の流量を用いて、ＬＣを実行した。初期溶媒系は、０．１％蟻酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）および０．１％蟻酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）を最初に０．５分間、その後、次の４分間に亘って、５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに１分間、一定に保持した。
【０１８３】
方法Ｂ：ダイオードアレイ検出器を有するＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １０５０ＬＣ系と連結したＷａｔｅｒｓ  ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ四極子質量分光計で、実験を実施した。分光計は、陽および陰イオンモードで操作する電子噴霧源を有する。Ｓｅｄｅｘ  ８５蒸発光散乱検出器を用いて、付加的検出を達成した。Ｌｕｎａ  ３ミクロン３０×４．６ｍｍ  Ｃ１８カラムおよび２ｍＬ／分の流量を用いて、ＬＣを実行した。初期溶媒系は、０．１％蟻酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）および０．１％蟻酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）を最初に０．３分間、その後、次の４分間に亘って、５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに１分間、一定に保持した。
【０１８４】
方法Ｃ：ＰＤＡ  ＵＶ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ系と連結したＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００四極子質量分光計で、実験を実施した。分光計は、陽および陰イオンモードで操作する電子噴霧源を有する。Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  １．７ミクロン  Ｃ１８カラム、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ  １．７ミクロンＲＰ１８カラムまたはＡｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳＴ  １．８ミクロンカラムを用いて、ＬＣを実行した。各カラムは、１００×２．１ｍｍの寸法を有し、０．４ｍＬ／分の流量で４０℃に保持された。初期溶媒系は、０．１％蟻酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）および０．１％蟻酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）を最初に０．４分間、その後、次の６分間に亘って、５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに０．８分間、一定に保持した。
【０１８５】
方法Ｄ：陽イオンモードで操作する電子噴霧源を有するＳｈｉｍａｄｚｕＬＣＭＳ−２０２０分光計で、実験を実施した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  ２．２ミクロン５０×３．０ｍｍカラムを用いて、ＬＣを実行した。初期溶媒系は、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）および５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）を最初に０．０１分間、その後、次の１．３分間に亘って、１００％溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに１分間、一定に保持した。
【０１８６】
方法Ｅ：ダイオードアレイ検出器を有するＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＤ  １１００系と連結したＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ  ＬＣ四極子質量分光計で、実験を実施した。分光計は、陽および陰イオンモードで操作する電子噴霧源を有する。Ｌｕｎａ  ３ミクロン３０×４．６ｍｍ  Ｃ１８カラムおよび２ｍＬ／分の流量を用いて、ＬＣを実行した。初期溶媒系は、０．１％蟻酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）および０．１％蟻酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）を最初に０．５分間、その後、次の４分間に亘って、５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに１分間、一定に保持した。
【０１８７】
方法Ｆ：ダイオードアレイ検出器を有するＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １０５０ＬＣ系と連結したＷａｔｅｒｓ  ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ四極子質量分光計で、実験を実施した。分光計は、陽および陰イオンモードで操作する電子噴霧源を有する。Ｓｅｄｅｘ  ８５蒸発光散乱検出器を用いて、付加的検出を達成した。Ｌｕｎａ  ３ミクロン３０×４．６ｍｍ  Ｃ１８カラムおよび２ｍＬ／分の流量を用いて、ＬＣを実行した。初期溶媒系は、０．１％蟻酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）および０．１％蟻酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）を最初に０．３分間、その後、次の４分間に亘って、５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに１分間、一定に保持した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）を用いてマイクロ波実験を実行したが、これは、単一モード共振器および動的フィールドチューニングを用いる。温度は４０〜２５０℃に達し、圧力は２０バールまで到達し得る。照射中に空冷を適用するための設備が存在する。
【０１８８】
Ｃ１８逆相カラム（Ｇｅｎｅｓｉｓ）（Ｃ１８）またはＣ６−フェニルカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）（Ｃ６−フェニル）（１００×２２．５ｍｍ  ｉ．ｄ．、粒子サイズ７ミクロン、２３０または２５４ｎｍでＵＶ検出、流量５〜１５ｍＬ／分）を用いて、１００−０から０−１００％までの水／アセトニトリルまたは水／メタノール（０．１％蟻酸含有）の勾配で溶離して、分取ＨＰＬＣ精製を実行した。必要な生成物を含有する分画（ＬＣＭＳ分析により同定）をプールして、有機分画を蒸発により取り出し、残りの水性分画を凍結乾燥して、当該生成物を得た。
【０１８９】
Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１（商標）フラッシュ精製系（Ｔｏｕｃｈ  Ｌｏｇｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（商標）を有する）またはＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（予め包装されたシリカゲルＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカートリッジ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジ、またはＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｒｆカートリッジをそれぞれ有する）を用いて、カラムクロマトグラフィーを要する化合物を、手動でまたは完全自動で精製した。
【０１９０】
ＩＳＩＳＤｒａｗ内でＡｕｔｏｎｏｍ２０００を用いて、化合物は命名されている。
【０１９１】
略号
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＩＭＳ            工業用変性アルコール
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ            Ｎ−メチルピロリジノン
ＤＣＥ            １，２−ジクロロエタン
ＨＡＴＵ          ７−アザベンゾトリアゾール−1−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＥＤＡＣ          塩酸Ｎ−（3−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド
ＩＭＳ            工業用変性アルコール
ＮＭＭ            Ｎ−メチルモルホリン
ＤＢＵ            １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−7−エン
実施例１：  シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸                     
2014514349.tif 000017
【０１９２】
水酸化リチウム（０．０４８ｇ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中のメチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート（中間体１、０．０８ｇ）の溶液に付加し、その結果生じた混合物に、２０分間空冷しながら１１０℃でマイクロ波照射した。さらに、水酸化リチウム（０．２ｇ）を付加し、混合物に、合計８０分間、空冷しながら１１０℃でマイクロ波照射した。冷却後、蟻酸水溶液（１０％）の付加により溶液を酸性にして、その結果生じた混合物を、酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を、蒸発乾燥させた。残渣を、メタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中に溶解し、水酸化リチウム（０．２ｇ）で処理して、次に、冷却しながら４０分間、１１０℃でマイクロ波照射した。冷却後、溶液を蟻酸（１０％）の付加により酸性にして、その結果生じた混合物を、酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥し、残渣を、ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ｂｙ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、３０〜５０％の勾配で、０．１％蟻酸を含有するアセトニトリルおよび水の混合物で溶離して、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（０．０１９ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｔ），  ７．４４  （２Ｈ，  ｔ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．９２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．８−３．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４５  （１Ｈ，  ｍ），  １．８３  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．７９  （Ｍ−Ｈ）  ３７４．
実施例２：  シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸                     
2014514349.tif 000018
【０１９３】
ＩＭＳ（２ｍＬ）および氷酢酸（３ｍＬ）の混合物中の７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（中間体８、０．１ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で、炭素上水酸化パラジウム（１０％、０．０２ｇ）で処理した。窒素を水素に取り替えて、混合物を、水素雰囲気下で１００分間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残渣をトルエン中に溶解し、溶液を再蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕して、固体を濾過により収集し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ６−フェニル）により精製し、２０〜４０％の勾配で、０．１％蟻酸を含有するアセトニトリルおよび水の混合物で溶離して、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（３−ジエチルアミノプロピル−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（０．１ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ７．９４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄｔ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．８８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．７２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２３  （６Ｈ，  ｍ），  ３．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４２  （１Ｈ，  ｍ），  １．９８  （２Ｈ，  ｍ），  １．８１  （１Ｈ，  ｍ），  １．３１  （６Ｈ，  ｔ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．１０  （Ｍ＋Ｈ）  ５０７．
実施例３：  シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（３−｛ピロリジン−１−イル｝プロピル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
2014514349.tif 000019
【０１９４】
水酸化リチウム（０．０２８ｇ）を、ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（３−｛ピロリジン−１−イル｝プロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート（中間体１４、０．０６ｇ）の溶液に付加し、混合物を撹拌し、８０℃で８時間加熱した。冷却後、蟻酸水溶液（１０％）の付加により混合物を酸性にして、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、１〜１０％の勾配でメタノール（２Ｍ）中のアンモニアおよびＤＣＭの混合物で溶離した。単離固体を、エーテルおよびシクロヘキサン（５０％）の混合物で粉砕して、固体を濾過により収集した。固体を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、１０〜９５％の勾配で、０．１％蟻酸を含有するアセトニトリルおよび水の混合物で溶離した。単離生成物をエーテルで粉砕し、固体を濾過により収集して、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（３−｛ピロリジン−１−イル｝プロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（０．００６ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ７．９３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄｔ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．８８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．７２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．１３  （３Ｈ，  ｍ），  ２．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０７  （４Ｈ，  ｍ），  ２．０  （２Ｈ，  ｍ），  １．８１  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．１１  （Ｍ＋Ｈ）  ５０５．
実施例４：  シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸                    
2014514349.tif 000020
【０１９５】
メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート（中間体１７）から出発して、実施例３と同様の手順により調製して、８０℃で一晩加熱した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．６５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８２−３．６４  （４Ｈ，  ｍ），  ３．６３−３．３０  （３Ｈ，  ｍ），  ３．０３  （４Ｈ，  ｑ），  ２．３５  （１Ｈ，  ｍ），  １．６８  （１Ｈ，  ｍ），  １．０７  （６Ｈ，  ｔ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．０５  （Ｍ＋Ｈ）  ５０５．
実施例５および６：  実施例４からのエナンチオマーの分離
【０１９６】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子サイズ５ミクロン）を用いて、実施例４からの試料をキラル分離に付した。注射溶媒ＤＣＥ：無水エタノール  １：１、注射濃度  １ｍｇ／１００μＬ、注射容積  １２０μＬ。溶離溶媒  無水エタノール、流量  ０．５５ｍＬ／分、温度２１℃。
実施例５：  第一溶離エナンチオマー：上記カラム上での保持時間：３４．９６分。９３％ｄｅ．
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．６４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３３  （３Ｈ，  ｍ），  ３．０３  （４Ｈ，  ｂｒ），  ２．３４  （１Ｈ，  ｍ），  １．６８  （１Ｈ，  ｍ），  １．０６  （６Ｈ，  ｔ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．０７  （Ｍ＋Ｈ）  ５０５．
実施例６：  第二溶離エナンチオマー：上記キラルカラム上での保持時間４０．９７分、６５％ｄｅ．
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．６４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３３  （３Ｈ，  ｍ），  ３．０３  （４Ｈ，  ｂｒ），  ２．３４  （１Ｈ，  ｍ），  １．６８  （１Ｈ，  ｍ），  １．０６  （６Ｈ，  ｔ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．０６  （Ｍ＋Ｈ）  ５０５．
実施例７：  ７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸・蟻酸塩
2014514349.tif 000021
【０１９９】
メチル７−［Ｎ−｛２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（メトキシ−カルボニル）アミノ］−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート（中間体２０）から出発して、実施例１と同様の手順により調製して、黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．５０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４７  （２Ｈ，  ｓ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ６．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７９  （２Ｈ，  ｄ），  ３．５９  （２Ｈ，  ｔ），  ３．１０  （６Ｈ，  ｍ），  １．１６  （６Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ２．８４  （Ｍ＋Ｈ）  ５００．
実施例８：  ７−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸・蟻酸塩
2014514349.tif 000022
【０２００】
メチル７−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート（中間体２６）から出発して、実施例１と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．５４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４４  （３Ｈ，  ｍ），  ４．６９  （２Ｈ，  ｔ），  ３．４６  （２Ｈ，  ｔ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．６６  （Ｍ＋Ｈ）  ３７１．
実施例９：  シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸                     
2014514349.tif 000023
【０２０１】
水酸化リチウム（０．０９ｇ）を、ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中のメチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−５−アセチル−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート（中間体２７、０．０６ｇ）の溶液に付加し、混合物を撹拌し、８０℃で一晩加熱した。次に、１５０℃で３０分、次いで１８０℃で３０分、混合物にマイクロ波照射した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を蟻酸（１ｍＬ）の付加により酸性にして、次に、蒸発乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、１０〜９８％の勾配で、０．１％蟻酸を含有するアセトニトリルと水の混合物で溶離した。単離生成物をＤＣＭ中に溶解して、蒸発乾燥し、次いで、エタノール中に溶解し、蒸発乾燥して、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸（０．００５ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７８−３．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３２−３．１０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．０４−２．８６  （３Ｈ，  ｍ），  ２．３５  （１Ｈ，  ｍ），  １．７９  （１Ｈ，  ｍ），  １．１５  （６Ｈ，  ｔ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３１  （Ｍ＋Ｈ）  ５０４
実施例１０：  （１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000024
【０２０２】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４０、０．１８５ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．１５９ｇ）を、ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物に、１３５℃で３０分間、マイクロ波照射した。冷却後、混合物を蟻酸で酸性にしてｐＨ４として、次にエタノールおよびトルエンを付加し、混合物を真空濃縮した。残渣をメタノールおよびＤＣＭ（１０％）の混合物で粉砕し、固体を濾し取り、メタノールおよびＤＣＭの混合物で洗浄した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜８％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離した。その結果生じた生成物を酢酸エチルで粉砕し、５０℃で真空乾燥して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０６６ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．６４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２７−７．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄ），    ６．２０−６．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７６  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ３．５７  （１Ｈ，  ｄ），  ３．１０  （４Ｈ，  ｂｒ，  ｑ），  １．９２  （１Ｈ，  ｔｄ），  １．７５−１．６９  （１Ｈ，  ｍ），  １．１３  （６Ｈ，  ｔ），  ０．９４  （１Ｈ，  ｔｄ），  ０．７４  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３２  （Ｍ＋Ｈ）  ４７５
実施例１１および１２：  実施例１０からのエナンチオマーの分離
【０２０３】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子サイズ５ミクロン）を用いて、実施例１０からの試料をキラル分離に付した。溶離溶媒ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：イソプロパノール：ＤＣＭ（１６：２０：６４）。
実施例１１：  第一溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）上でのｒ／ｔ：２１．８分。＞９９％ｅｅ：（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000025
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３-）  δ：  ７．６３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１５−７．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｄｔ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ），  ３．９８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ３．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ３．２７−３．０６  （４Ｈ，  ｍ），  １．８７  （１Ｈ，  ｍ），  １．６３  （１Ｈ，  ｍ），  １．２３  （６Ｈ，  ｔ），  １．０４  （１Ｈ，  ｍ），  ０．９１  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３０  （Ｍ＋Ｈ）  ４７５
実施例１２：  第二溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）上でのｒ／ｔ：２７．５分。＞９９％ｅｅ：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000026
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．６３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１５−７．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｄｔ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ），  ３．９８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ３．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ３．２７−３．０６  （４Ｈ，  ｍ），  １．８７  （１Ｈ，  ｍ），  １．６３  （１Ｈ，  ｍ），  １．２３  （６Ｈ，  ｔ），  １．０４  （１Ｈ，  ｍ），  ０．９１  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３２  （Ｍ＋Ｈ）  ４７５．
実施例１１および１２の絶対立体配置（ＭｅｔＡＰ２を用いた実施例１２のＸ線結晶解析により決定）。
実施例１３：  （１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000027
【０２０６】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４８）から出発して、実施例３と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．８−９．２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄｔ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｄ），  ３．９８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｔ），  ３．７１  （１Ｈ，  ｄ），  ３．６１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．２８−３．０６  （４Ｈ，  ｍ），  １．４１  （３Ｈ，  ｓ），  １．３７  （１Ｈ，  ｍ），  １．２４  （６Ｈ，  ｔ），  １．１４  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７４  （１Ｈ，  ｄｄ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．５５  （Ｍ＋Ｈ）  ４８９．
実施例１４：  （１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｅ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000028
【０２０７】
実施例１３の調製物から分取ＨＰＬＣによる小副産物として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １１．９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．９３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄｔ），  ６．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２３  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７６  （１Ｈ，  ｄ），  ３．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２９  （４Ｈ，  ｑ），  １．３６  （６Ｈ，  ｔ），  １．３５  （３Ｈ，  ｓ），  １．３１  （１Ｈ，  ｍ），  １．１０  （１Ｈ，  ｔ），  １．６７  （１Ｈ，  ｄｄ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．６６  （Ｍ＋Ｈ）  ４８９．
実施例１５：  シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
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【０２０８】
４−ジメチルアミノブチルアミン（０．３４８ｇ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）中のシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（中間体５７、０．１５ｇ）の懸濁液に付加し、混合物を、密封試験管中で３６時間、１３０℃で加熱した。次いで、混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、溶液を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ６−フェニル）により精製して、５〜９８％の勾配で、０．１％蟻酸を含有するメタノールと水の混合物で溶離した。単離生成物を、さらにシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１５％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（０．０６２ｇ）をガラス発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １１．２１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｔ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｔ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｄｔ），  ４．０５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３４  （１Ｈ，  ｑ），  ３．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９８  （２Ｈ，  ｔ），  ２．８０  （６Ｈ，  ｓ），  ２．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０５  （１Ｈ，  ｍ），  １．８３  （１Ｈ，  ｍ），  １．７１  （２Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．１８  （Ｍ＋Ｈ）  ４９０
実施例１６：  （１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000030
【０２０９】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］−クロメン−４−カルボン酸（実施例１２）から出発して、実施例２と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７４  （１Ｈ，  ｄ），  ３．４２−３．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１８  （４Ｈ，  ｍ），  ３．１４−２．９４  （３Ｈ，  ｍ），  ２．００  （２Ｈ，  ｍ），  １．８４  （１Ｈ，  ｍ），  １．６２  （１Ｈ，  ｍ），  １．３１  （６Ｈ，  ｔ），  １．０４  （１Ｈ，  ｍ），  ０．８８  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３６  （Ｍ＋Ｈ）  ４７７．
実施例１７：  （１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000031
【０２１０】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体５９）から出発して、実施例１０と同様の手順により、白色固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．０−９．６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄｔ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ），  ３．９６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９２−３．７９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．７８−３．６７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．１７  （４Ｈ，  ｑ），  ２．６４  （１Ｈ，  ｔ），  ２．２３  （１Ｈ，  ｍ），  １．２４  （６Ｈ，  ｔ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３８  （Ｍ＋Ｈ）  ５１１．
実施例１８および１９：  実施例１７からのエナンチオマーの分離
【０２１１】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子サイズ５ミクロン）を用いて、実施例１７からの試料をキラル分離に付した。溶離溶媒メタノール：エタノール：ヘプタン（１２．５：１２．５：７５）。
実施例１８：  第一溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）上でのｒ／ｔ：１４．７分。＞９５％ｅｅ
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．８３  （１Ｈ，  ｔ），  ７．２７−７．１７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｄ），  ５．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５６  （１Ｈ，  ｔ），  ２．９０  （１Ｈ，  ｔ），  ２．８５  （１Ｈ，  ｔ），  ２．７７  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ０．９７  （６Ｈ，  ｂｒ  ｔ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３９  （Ｍ＋Ｈ）  ５１１
実施例１９：  第二溶離エナンチオマー：分析カラム上でのｒ／ｔ：１９．０分。＞９９％ｅｅ
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．７２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８７−３．７０  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．９６  （１Ｈ，  ｔ），  ２．５６  （１Ｈ，  ｍ），  １．１１  （６Ｈ，  ｔ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３９  （Ｍ＋Ｈ）  ５１１．
実施例２０：  （１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−３−エチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルｌ−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000032
【０２１４】
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−３−エチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体６３、０．０９ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．０４７ｇ）の混合物を、撹拌し、１２０℃で３２時間加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮して、残渣を蟻酸で酸性にして、ｐＨ４とした。その結果生じた固体を濾過により収集し、水で洗浄して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−３−エチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン（０．０２９ｇ）を灰色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．４−９．９５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄ），  ５．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１１  （１Ｈ，  ｄ），  ３．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｄ），  ２．９２  （２Ｈ，  ｑ），  １．８７  （１Ｈ，  ｍ），  １．６７  （１Ｈ，  ｍ），  １．１２  （３Ｈ，  ｔ），  ０．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６９  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３２  （Ｍ＋Ｈ）  ４４７．
実施例２１および２２：  実施例２０からのエナンチオマーの分離
【０２１５】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子サイズ５ミクロン）を用いて、実施例２０からの試料をキラル分離に付した。溶離溶媒ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：イソプロパノール：ＤＣＭ（１５：２０：６５）。
実施例２１：  第一溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）上でのｒ／ｔ：１４．３分。＞９９％ｅｅ
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ-−ｄ６）    δ：  １０．１６  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ），  ５．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１６  （１Ｈ，  ｄ），  ３．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５７  （１Ｈ，  ｄ），  ２．９８  （２Ｈ，  ｑ），  １．９３  （１Ｈ，  ｍ），  １．７３  （１Ｈ，  ｍ），  １．１７  （３Ｈ，  ｔ），  ０．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ０．７８  （１Ｈ，  ｑ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．２７（Ｍ＋Ｈ）  ４４７．
実施例２２：  第二溶離エナンチオマー：分析カラム上でのｒ／ｔ：２０．６分。＞９９％ｅｅ
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ-−ｄ６）    δ：  １０．１６  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ），  ５．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１６  （１Ｈ，  ｄ），  ３．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５７  （１Ｈ，  ｄ），  ２．９８  （２Ｈ，  ｑ），  １．９３  （１Ｈ，  ｄｔ），  １．７３  （１Ｈ，  ｍ），  １．１７  （３Ｈ，  ｔ），  ０．９４  （１Ｈ，  ｄｔ），  ０．７５  （１Ｈ，  ｑ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．２６（Ｍ＋Ｈ）  ４４７．
実施例２３：  （１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000033
【０２１８】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体６６）から出発して、実施例２０と同様の手順で、白色固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．２−１１．６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２１−７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１２  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８０  （２Ｈ，  ｄ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｄ），  ３．２８  （４Ｈ，  ｍ），  １．８９  （１Ｈ，  ｍ），  １．８５  （４Ｈ，  ｍ），  １．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ０．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６９  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３９  （Ｍ＋Ｈ）  ４７３
実施例２４および２５：  実施例２３からのエナンチオマーの分離
【０２１９】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子サイズ５ミクロン）を用いて、実施例２３からの試料をキラル分離に付した。溶離溶媒ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：エタノール（７５：２５）。
実施例２４：  第一溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）上でのｒ／ｔ：１７．５分。＞９９％ｅｅ
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６-）  δ：  ７．５５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８４  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ），  ３．５７  （１Ｈ，  ｄ），  ３．３０  （４Ｈ，  ｂｒ），  １．９７−１．８５  （５Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．７３  （１Ｈ，  ｍ），    ０．９５  （１Ｈ，  ｄｔ），  ０．７４  （１Ｈ，  ｑ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３３（Ｍ＋Ｈ）  ４７３
実施例２５：  第二溶離エナンチオマー：分析カラム上でのｒ／ｔ：２１．４分。＞９８％ｅｅ
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６-）  δ：  ７．５５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１４  （１Ｈ，  ｄｔ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８４  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ），  ３．５７  （１Ｈ，  ｄ），  ３．２９  （４Ｈ，  ｂｒ），  １．９７−１．８５  （５Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．７３  （１Ｈ，  ｍ），    ０．９５  （１Ｈ，  ｄｔ），  ０．７４  （１Ｈ，  ｑ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３４（Ｍ＋Ｈ）  ４７３．
実施例２６：  （１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）ベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000034
【０２２２】
ＮＭＰ（６ｍＬ）中の（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７、０．１５ｇ）、３−ジメチルアミノプロピルアミン（１．２６ｇ）およびトリエチルアミン（０．６２ｇ）の混合物を、撹拌し、１４０℃で４８時間加熱した。冷却後、混合物を真空下で濃縮し、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、５〜１０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離した。その結果生じた生成物を、分取ＴＬＣにより再精製し、メタノールおよびＤＣＭ（１０％）の混合物で溶離して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０８ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．３６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄｔ），７．０２  （２Ｈ，  ｓ），    ６．６８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．４４  （１Ｈ，  ｔ），  ６．２４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．１１  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｄ），  ３．３０−３．１０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６８  （６Ｈ，  ｓ），  １．８３  （１Ｈ，  ｍ），  １．７２−１．５２  （３Ｈ，  ｍ），  ０．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６５  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３１  （Ｍ＋Ｈ）  ４４６．
実施例２７および２８：  実施例２６からのエナンチオマーの分離
【０２２３】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢカラム（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子サイズ５ミクロン）を用いて、実施例２６からの試料をキラル分離に付した。溶離溶媒ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（４９．８：５０：０．２）。
実施例２７：  第一溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）上でのｒ／ｔ：１４．６１分。（＞９８％ｅｅ）
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．３７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄｔ），７．０２  （２Ｈ，  ｓ），    ６．６８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．４５  （１Ｈ，  ｔ），  ６．２４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．１１  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５２  （１Ｈ，  ｄ），  ３．３５−３．０２  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６７  （６Ｈ，  ｓ），  １．８４  （１Ｈ，  ｍ），  １．７４−１．５２  （３Ｈ，  ｍ），  ０．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６６  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．２１  （Ｍ＋Ｈ）  ４４６．
実施例２８：  第二溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）上でのｒ／ｔ：１８．１６分。（＞９８％ｅｅ）
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．３７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄｔ），７．０２  （２Ｈ，  ｓ），    ６．６８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．４４  （１Ｈ，  ｔ），  ６．２５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．１１  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｄ），  ３．４１−３．０５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６９  （６Ｈ，  ｓ），  １．８４  （１Ｈ，  ｍ），  １．７４−１．５２  （３Ｈ，  ｍ），  ０．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６６  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．２０  （Ｍ＋Ｈ）  ４４６．
実施例２９：  （１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）ベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000035
【０２２６】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７）および４−ジメチルアミノブチルアミンから出発して、実施例２６と同様の手順で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １３．０−１２．０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．０２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．６９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｔ），  ５．７０  （１Ｈ，  ｍ），４．１４  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｄ），  ３．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６７  （６Ｈ，  ｓ），  １．８３  （１Ｈ，  ｍ），  １．７６  （２Ｈ，  ｍ），  １．６６  （１Ｈ，  ｍ），  １．５３  （２Ｈ，  ｍ），  ０．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６７  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．４３  （Ｍ＋Ｈ）  ４６０．
実施例３０および３１：  実施例２９からのエナンチオマーの分離
【０２２７】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢカラム（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子サイズ５ミクロン）を用いて、実施例２９からの試料をキラル分離に付した。溶離溶媒ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（４９．８：５０：０．２）。
実施例３０：  第一溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）上でのｒ／ｔ：１２．６９分。（＞９８％ｅｅ）
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １３．０−１２．２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．６９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｔ），  ５．７１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｄ），  ３．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６７  （６Ｈ，  ｓ），  １．８３  （１Ｈ，  ｍ），  １．７６  （２Ｈ，  ｍ），  １．６６  （１Ｈ，  ｍ），  １．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ０．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６８  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３３  （Ｍ＋Ｈ）  ４６０．
実施例３１：  第二溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）上でのｒ／ｔ：１６．８２分。（＞９８％ｅｅ）
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．９−１２．１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．０２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｔ），  ５．７１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｄ），  ３．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６８  （６Ｈ，  ｓ），  １．８３  （１Ｈ，  ｍ），  １．７７  （２Ｈ，  ｍ），  １．６６  （１Ｈ，  ｍ），  １．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ０．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６８  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３３  （Ｍ＋Ｈ）  ４６０．
実施例３２：  （１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（５−ジメチルアミノペンチルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000036
【０２３０】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７）および５−ジメチルアミノペンチルアミンから出発して、実施例２６と同様の手順で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．８−１２．２（１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄｔ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６０  （１Ｈ，  ｔ），  ５．５４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５４  （１Ｈ，  ｄ），  ３．０５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６６  （６Ｈ，  ｓ），  １．８１  （１Ｈ，  ｍ），  １．６３  （５Ｈ，  ｍ），  １．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ０．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６７  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．５５  （Ｍ＋Ｈ）  ４７４．
実施例３３：  （１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（プロパン−２−イル）アミノプロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000037
【０２３１】
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（プロパン−２−イル）アミノプロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体６９、０．１２ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．１ｇ）の混合物を、撹拌し、１００℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を真空下で濃縮し、残渣を蟻酸で酸性にしてｐＨ４とし、次いで、酢酸エチルおよびＴＨＦ（１：１）の混合物で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥し、残渣を酢酸エチル（２ｍＬ）中に溶解して、ヘキサンを付加した（１０ｍＬ）。固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（プロパン−２−イル）アミノプロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０４ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．５−９．８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２３−７．０８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｄ），  ５．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．６３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４９  （１Ｈ，  ｄ），  １．８５  （１Ｈ，  ｍ），  １．６７  （１Ｈ，  ｍ），  １．１６  （６Ｈ，  ｄ），  ０．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６７  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３７  （Ｍ＋Ｈ）  ４６１．
実施例３４：  （１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アミノプロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
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【０２３２】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アミノプロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体７０）から出発して、実施例３３と同様の手順で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．５−１１．３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．２０−３．００  （３Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．０５  （１Ｈ，  ｍ），  １．９４  （１Ｈ，  ｍ），  １．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ０．９６  （１Ｈ，  ｍ），  ０．７６  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．１５  （Ｍ＋Ｈ）  ４８９．
実施例３５：  （１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アミノプロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000039
【０２３３】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アミノプロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロプ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体７１）から出発して、実施例３３と同様の手順で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．５−１１．４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．２０−３．００  （３Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．０５  （１Ｈ，  ｍ），  １．９４  （１Ｈ，  ｍ），  １．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ０．９６  （１Ｈ，  ｍ），  ０．７６  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．１４  （Ｍ＋Ｈ）  ４８９．
実施例３６：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブト−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000040
【０２３４】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブト−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体７２）から出発して、実施例３３と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．８−１１．４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１４−７．０２  （４Ｈ，  ｍ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄ），  ５．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｄ），  ３．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９２  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３４  （２Ｈ，  ｍ），  １．８４  （１Ｈ，  ｍ），  １．６６  （１Ｈ，  ｍ），  １．０６  （６Ｈ，  ｔ），  ０．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６７  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３５  （Ｍ＋Ｈ）  ４８９．
実施例３７および３８：実施例３６からのエナンチオマーの分離
【０２３５】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子サイズ５ミクロン）を用いて、実施例３７からの試料をキラル分離に付した。溶離溶媒ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：イソプロパノール：ＤＣＭ（１６：２０：６４）。
実施例３７：第一溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）上でのｒ／ｔ：２５．８分。＞９８％ｅｅ
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６-）  δ：  ７．６１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２０−７．０９  （４Ｈ，  ｍ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ），  ５．７４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１６  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５８  （１Ｈ，  ｄ），  ３．２２−３．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５０  （２Ｈ，  ｍ），  １．９２  （１Ｈ，  ｄｔ），  １．７２  （１Ｈ，  ｍ），  １．１５  （６Ｈ，  ｔ），  ０．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ０．７５  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３６（Ｍ＋Ｈ）  ４８９
実施例３８：第二溶離エナンチオマー：分析カラム上でのｒ／ｔ：４４．０分。＞９８％ｅｅ
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６-）  δ：  ７．６１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２０−７．１０  （４Ｈ，  ｍ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ），  ５．７４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１６  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５８  （１Ｈ，  ｄ），  ３．２３−３．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９９  （４Ｈ，  ｑ），  ２．５１  （２Ｈ，  ｍ），  １．９２  （１Ｈ，  ｄｔ），  １．７２  （１Ｈ，  ｍ），  １．１５  （６Ｈ，  ｔ），  ０．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ０．７５  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３６  （Ｍ＋Ｈ）  ４８９
実施例３９：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000041
【０２３８】
イソプロパノール（０．５ｍＬ）中の（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−ビニルベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体７４、０．０３５ｇ）および３滴のＮ−エチルピペラジンの溶液に、１６０℃で１５分間、次いで再び、１７０℃で１５分間、マイクロ波照射した。冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、２０〜６０％の勾配で、０．１％蟻酸を含有するメタノールと水の混合物で溶離した。単離生成物をさらに、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、（１ａＳ，７ｂＲ）−５−｛２−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０１８ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．０７  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄｔ），  ４．３８  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．４２  （２Ｈ，  ｑ），  ３．３５  （２Ｈ，  ｑ），  ３．２１−３．０５  （４Ｈ，  ｍ），  ３．０４−２．８８  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７９  （２Ｈ，  ｍ），  １．８６  （１Ｈ，  ｄｔ），  １．６６  （１Ｈ，  ｍ），  １．２２  （３Ｈ，  ｔ），  １．０６  （１Ｈ，  ｑ），  ０．９３  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ２．９５  （Ｍ＋Ｈ）  ５０４
実施例４０：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000042
【０２３９】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体７６）から出発して、実施例３３と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．８−１１．１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄ），  ５．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１２  （１Ｈ，  ｄ），  ３．９６  （４Ｈ，  ｍ），  ３．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５２  （１Ｈ，  ｄ），  ２．２７  （２Ｈ，  ｍ），  １．８９  （１Ｈ，  ｍ），  １．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ０．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６９  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．２６  （Ｍ＋Ｈ）  ４５９．
実施例４１：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000043
【０２４０】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（Ｚ）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体７７）から出発して、実施例３３と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．８−１１．２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｄ），  ５．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１２  （１Ｈ，  ｄ），  ３．６９  （４Ｈ，  ｍ），  ３．５２  （１Ｈ，  ｄ），  １．８７  （１Ｈ，  ｍ），  １．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ０．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ０．７０  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．１８  （Ｍ＋Ｈ）  ４７５．
実施例４２：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロピル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
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【０２４１】
メタノール中の（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（実施例４０、０．０３ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で、炭素上パラジウム（１０％、０．０１ｇ）で処理した。窒素を水素と取り替えて、混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロピル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０１９ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．７６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄ）  ４．１５  （１Ｈ，  ｄ），  ３．９７  （２Ｈ，  ｍ）  ３．５６  （１Ｈ，  ｄ），  ３．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．２９  （２Ｈ，  ｍ），  １．８６  （１Ｈ，  ｍ），  １．８１−１．６４  （３Ｈ，  ｍ），  ０．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６９  （１Ｈ，  ｍ）．
１Ｈ  ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．２０  （Ｍ＋Ｈ）  ４６１．
実施例４３：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
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【０２４２】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブト−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（実施例３６）から出発して、実施例４２と同様の手順により、白色固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １３．０−１１．６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５５  （１Ｈ，  ｄ），  ２．９９  （８Ｈ，  ｍ），  １．８３  （１Ｈ，  ｍ），  １．６５  （５Ｈ，  ｍ），  １．１４  （６Ｈ，  ｔ），  ０．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６９  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．４５  （Ｍ＋Ｈ）  ４９１．
実施例４４：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−Ｎ−メチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000046
【０２４３】
ＮＭＰ（６ｍＬ）中の（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７、０．１ｇ）、Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−Ｎ−メチルアミン（中間体７８、１．０７ｇ）およびトリエチルアミン（０．４２ｇ）の混合物を、撹拌し、１５０℃で３日間、密封試験管中で加熱した。冷却後、混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、メタノールおよびＤＣＭ（１０％）の混合物で溶離した後、ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により再精製して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−Ｎ−メチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０３ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄｔ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１２  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５５  （１Ｈ，  ｄ），  ２．９６  （２Ｈ，  ｔ），  ２．８５  （２Ｈ，  ｔ），  ２．６４  （６Ｈ，  ｓ），  ２．４９  （３Ｈ，  ｓ），  １．８３  （１Ｈ，  ｍ），  １．７４  （２Ｈ，  ｍ），  １．６３  （３Ｈ，  ｍ），  ０．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６８  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３７  （Ｍ＋Ｈ）  ４７４．
実施例４５：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000047
【０２４４】
ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体８０、０．１４８ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．１６８ｇ）の混合物に、１３０℃で４０分間、マイクロ波照射した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、蟻酸で酸性にして、真空蒸発させた。残渣をＤＣＭ中の１０％メタノールで粉砕して、濾過した。濾液を真空蒸発させて、残渣をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離した。その結果生じた固体をエーテルで粉砕して、濾し取り、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０９１ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ：  ９．５６  （０．５Ｈ，  ｂｒ，  ｄ），  ９．４８  （０．５Ｈ，  ｂｒ，  ｄ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｔ），  ４．４６  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｑ），  ４．１３  （１Ｈ，  ｄ），  ３．９２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６５  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５８  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ２．９５−３．２５  （６Ｈ，  ｍ），  ２．４０  （１Ｈ，  ｍ），  １．９５  （２Ｈ，  ｍ），  １．７６  （１Ｈ，  ｍ），  １．２０  （３Ｈ，  ｔ），  ０．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ０．７８  （１Ｈ，  ｍ）．  
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．０４  （Ｍ＋Ｈ）  ５１８．
実施例４６：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000048
【０２４５】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体８６）から出発して、実施例４５と同様の手順により、白色固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．９１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２４  （１Ｈ，ｄｔ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６６  （１Ｈ，  ｄ），  ４．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１５  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｔ），  ３．８９  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ３．６２  （１Ｈ，  ｄ），  ３．０６  （２Ｈ，  ｑ），  １．８３  （１Ｈ，  ｍ），  １．７０  （１Ｈ，  ｍ），  １．０５  （３Ｈ，  ｔ），  ０．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ０．７２  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ２．９９  （Ｍ＋Ｈ）  ４４７．
実施例４７：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000049
【０２４６】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体９２）から出発して、実施例４５と同様の手順により、白色固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ：  １０．３０  （０．５Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  １０．２５  （０．５Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ９．８８  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１８−７．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ６．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８３  （０．５Ｈ，  ｍ），  ４．７０  （０．５Ｈ，  ｍ），  ４．１７  （１．５Ｈ，  ｍ），  ３．８４−４．１０  （１．５Ｈ，  ｍ），  ３．６０−３．８６  （３Ｈ，  ｍ），  ３．４５  （０．５Ｈ，  ｄ），  ３．３１  （０．５Ｈ，  ｍ），  ３．１３  （０．５Ｈ，  ｍ），  ２．９８  （０．５Ｈ，  ｍ），  ２．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２９  （１Ｈ，  ｍ），  １．９３  （１Ｈ，  ｍ），  １．６７  （１Ｈ，  ｑ），  １．４０  （３Ｈ，  ｔ），  １．１３  （０．５Ｈ，  ｍ），  １．０７  （０．５Ｈ，  ｍ），  ０．９７  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （Ｍｅｔｈｏｓ  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．０３  （Ｍ＋Ｈ）  ５１８．
実施例４８：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（ピロリジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000050
【０２４７】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−ビニルベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体７４）から出発して、実施例３９と同様の手順により、白色固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．８４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１６  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．３６−３．２０  （８Ｈ，  ｍ），  １．９１  （４Ｈ，  ｍ），  １．８５  （１Ｈ，  ｍ），  １．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ０．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ０．７０  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．１２  （Ｍ＋Ｈ）  ４６１．
実施例４９：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000051
【０２４８】
水酸化リチウム（０．１１１ｇ）を、ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体９５、０．１３ｇ）の溶液に付加し、混合物を撹拌し、８５℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を１０％クエン酸水溶液（１ｍＬ）の付加により酸性にして、次に、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、固体を濾過により収集して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０８５ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６-）  δ：  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．６０  （１Ｈ，  ｔ），  ３．４８−２．９８  （９Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ２．２５  （１Ｈ，  ｍ），  １．９１  （１Ｈ，  ｄｔ），  １．７３  （２Ｈ，  ｍ），  １．２３  （３Ｈ，  ｔ），  ０．９３  （１Ｈ，  ｄｔ），  ０．７５  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．２１  （Ｍ＋Ｈ）  ４７５．
実施例５０および５１：  実施例４９からのエナンチオマーの分離
【０２４９】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子サイズ５ミクロン）を用いて、実施例４９からの試料をキラル分離に付した。溶離溶媒ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：イソプロパノール：ＤＣＭ（１０：１５：７５）。
実施例５０：第一溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）上でのｒ／ｔ：３０．０分。＞９９％ｅｅ
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６-）  δ：  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５８  （１Ｈ，  ｄ），  ３．２３−３．１１  （６Ｈ，  ｍ），  ３．１１−３．０６  （３Ｈ，  ｍ），  ２．２５  （１Ｈ，  ｍ），  １．９１  （１Ｈ，  ｄｔ），  １．７３  （２Ｈ，  ｍ），  １．２２  （３Ｈ，  ｔ），  ０．９２  （１Ｈ，  ｄｔ），  ０．７３  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．２５  （Ｍ＋Ｈ）  ４７５．
実施例５１：第二溶離エナンチオマー：分析カラム上でのｒ／ｔ：４０．０分。＞９９％ｅｅ
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６-）  δ：  ７．８０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄ），  ３．６１  （１Ｈ，  ｄ），  ３．４８−２．９７  （９Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ２．２７  （１Ｈ，  ｍ），  １．９１  （１Ｈ，  ｄｔ），  １．７１  （２Ｈ，  ｍ），  １．２３  （３Ｈ，  ｔ），  ０．９３  （１Ｈ，  ｄｔ），  ０．７４  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．２３  （Ｍ＋Ｈ）  ４７５．
実施例５２：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノメチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000052
【０２５２】
ジオキサン（５．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノメチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１０１、０．２１２ｇ）および水酸化リチウム（０．０５ｇ）の混合物に、１５０℃で３０分間、マイクロ波照射した。冷却後、混合物を水で希釈し、蟻酸で酸性にしてｐＨ５とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥し、残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製して、３５〜７５％の勾配で、０．１％蟻酸を含有するメタノールと水の混合物で溶離して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノメチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０６４ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．８−９．６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．９０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｔ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０  （３Ｈ，  ｍ），  ６．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．８５  （１Ｈ，  ｄｔ），  ３．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０３  （１Ｈ，  ｍ），  １．９１  （２Ｈ，  ｍ），  １．６９  （１Ｈ，  ｍ），  １．１８  （３Ｈ，  ｑ），  １．０１  （２Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．０９  （Ｍ＋Ｈ）  ５１８．
実施例５３：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチリルアミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000053
【０２５３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチリル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１０８、０．２ｇ）、炭酸カリウム（０．２２ｇ）、１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．３４ｇ）およびヨウ化リチウム（１．０７ｇ）の混合物に、１５０℃で１時間、マイクロ波照射した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、蟻酸で酸性にしてｐＨ３とし、次いで、真空濃縮した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、メタノールおよびＤＣＭ（５％）の混合物で溶離した。その結果生じた生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−ジメチルアミノブチリル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０３ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．９５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｔ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１３  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５６  （１Ｈ，  ｄ），  ３．０４  （２Ｈ，  ｔ），２．６８  （６Ｈ，  ｓ），  ２．５６  （２Ｈ，  ｔ），  １．９４  （２Ｈ，  ｍ），  １．８１  （１Ｈ，  ｍ），  １．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ０．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６６  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．１２  （Ｍ＋Ｈ）  ４９２．
実施例５４：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000054
【０２５４】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１１３）から出発して、実施例４９と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６-）  δ：  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．５６  （１Ｈ，  ｔ），  ３．２３−３．１１  （６Ｈ，  ｍ），  ３．１１−３．０６  （３Ｈ，  ｍ），  ２．２５  （１Ｈ，  ｍ），  １．９１  （１Ｈ，  ｄｔ），  １７３  （２Ｈ，  ｍ），  １．２２  （３Ｈ，  ｔ），  ０．９２  （１Ｈ，  ｄｔ），  ０．７３  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．２１  （Ｍ＋Ｈ）  ４７５．
実施例５５：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000055
【０２５５】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１１９、０．０３ｇ）の溶液を、撹拌し、３０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発乾燥し、残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０１３ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．６１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｔ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｔ），  ７．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８２  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５８  （１Ｈ，  ｄ），  ３．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０４  （２Ｈ，  ｔ），  ２．６０  （６Ｈ，  ｓ），  １．８５  （３Ｈ，  ｍ），  １．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ０．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６８  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ２．７９  （Ｍ＋Ｈ）  ４７３．
実施例５６：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［Ｎ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000056
【０２５６】
ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［Ｎ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１２６、０．０４７ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．１６８ｇ）の混合物に、１３０℃で４０分間、マイクロ波照射した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、蟻酸で酸性にして、真空蒸発させた。残渣をＤＣＭ中の１０％メタノールで粉砕し、濾過して、濾液を真空蒸発させた。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜４０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離した。その結果生じた固体を酢酸エチルで粉砕して、濾し取り、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［Ｎ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０２２ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６    ａｔ  ８０ｏＣ ）  δ：  ７．８３  （１Ｈ，  ｔ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６１  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１２  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７３  （１Ｈ，  ｄ），  ２．７１−３．１８  （７Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ２．９４  （３Ｈ，  ｓ），  １．８５−２．１５  （３Ｈ，  ｍ），  １．７２  （１Ｈ，  ｍ），  １．１７  （３Ｈ，  ｔ），  ０．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ０．７８  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．０８  （Ｍ＋Ｈ）  ５３２．
実施例５７：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000057
【０２５７】
ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−Ｎ−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１３１、０．０７６ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．１６８ｇ）の混合物に、１３０℃で４０分間、マイクロ波照射した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、蟻酸で酸性にして、真空蒸発させた。残渣をＤＣＭ中の１０％メタノールで粉砕し、濾過して、濾液を真空蒸発させた。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜４０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離した。その結果生じた固体を酢酸エチルで粉砕し、濾し取って、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−メチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０２８ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６    ａｔ  ８０ｏＣ）  δ：  ７．８３  （１Ｈ，  ｔ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６１  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１２  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７３  （１Ｈ，  ｄ），  ２．７１−３．１８  （７Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ２．９４  （３Ｈ，  ｓ），  １．８５−２．１５  （３Ｈ，  ｍ），  １．７２  （１Ｈ，  ｍ），  １．１７  （３Ｈ，  ｔ），  ０．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ０．７８  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．０８  （Ｍ＋Ｈ）  ５３２．
実施例５８：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000058
【０２５８】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７、０．１ｇ）、２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチルアミン（中間体１３６、０．５ｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）の混合物を撹拌し、１４０℃で一晩、密封試験管中で加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、メタノールおよびＤＣＭの混合物（１０％）で溶離した。生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により再精製して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０２２ｇ）を白色固体として得た。
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｔ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５３  （１Ｈ，  ｄｔ），６．０−５．３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．１１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ），  ３．３３−２．８０  （７Ｈ，  ｍ），  ２．１９  （２Ｈ，  ｍ），  １．９２  （２Ｈ，  ｍ），  １．８２  （２Ｈ，  ｍ），  １．６４  （２Ｈ，  ｍ），  １．１７  （３Ｈ，  ｔ），  ０．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６７  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３４  （Ｍ＋Ｈ）  ４８６．
実施例５９：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000059
【０２５９】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７）および２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチルアミン（中間体１４１）から出発して、実施例５８と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｔ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５３  （１Ｈ，  ｄｔ），  ６．０−５．４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．１２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ），  ３．３５−２．８５  （７Ｈ，  ｍ），  ２．２０  （２Ｈ，  ｍ），  １．９３  （２Ｈ，  ｍ），  １．８１  （２Ｈ，  ｍ），  １．６５  （２Ｈ，  ｍ），  １．１８  （３Ｈ，  ｔ），  ０．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６７  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３２  （Ｍ＋Ｈ）  ４８６．
実施例６０：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−Ｎ，Ｎ，−ジエチルアミノプロピルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000060
【０２６０】
３−ジエチルアミノプロピルアミン（０．９７５ｇ）を、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７、０．０９１ｇ）の溶液に付加し、混合物を、密封試験管中で３６時間、１４０℃で加熱した。冷却後、混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、溶液を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製して、１０〜９８％の勾配で、０．１％蟻酸を含有するメタノールと水の混合物で溶離して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０３９ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６-）  δ：  ７．４５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｔ），  ６．１７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．１６  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５７  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５４−２．９７  （８Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．８７  （１Ｈ，  ｄｔ），  １．８１−１．６３  （３Ｈ，  ｍ），  １．１５  （６Ｈ，  ｔ），  ０．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ０．７２  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３１  （Ｍ＋Ｈ）  ４７４．
実施例６１：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000061
【０２６１】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１４６、０．１２０ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．０９５ｇ）の混合物を、ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に懸濁し、混合物を撹拌して、１１０℃で２２．５時間加熱した。冷却後、揮発性物質を真空除去し、残渣を、クエン酸水溶液（１０％）の付加により酸性にして、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、１０〜９８％の勾配で、０．１％蟻酸を含有するメタノールと水の混合物で溶離して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０４３ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．７７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｔｄ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．７３  （２Ｈ，  ｄ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｄ），  ３．６７  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．３７−３．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９３−２．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８０−２．６１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３０−２．２０  （１Ｈ，  ｍ），  １．９５−１．７０  （５Ｈ，  ｍ），  １．０８  （３Ｈ，  ｔ），  ０．９５  （１Ｈ，  ｄｔ），  ０．７６  （１Ｈ，  ｑ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．０９  （Ｍ＋Ｈ）  ５１８．
実施例６２：  （１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（１−エチルアゼチジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000062
【０２６２】
ＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）中の（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７、０．０７ｇ）および（１−エチルアゼチジン−３−イル）メチルアミン（中間体１４９、０．７ｇ）の混合物を、７つのマイクロ波バイアル間で均等に分けて、各々に、１３０℃で４時間、マイクロ波照射した。冷却後、併合混合物を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、メタノールとＤＣＭの混合物（１０％）で溶離した。生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により再精製して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（１−エチルアゼチジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０１２ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｔ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｔ），  ６．３４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．１０  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７５−３．５５  （４Ｈ，  ｍ），  ３．１８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ３．０３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ２．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３２  （１Ｈ，  ｍ），  １．８５  （１Ｈ，  ｍ），  １．６７  （１Ｈ，  ｍ），  １．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ０．９８  （３Ｈ，  ｔ），  ０．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６９  （１Ｈ，  ｍ）
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．２１  （Ｍ＋Ｈ）  ４５７．
実施例６３および６４：  （１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸および（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000063
【０２６３】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１５３、０．４９５ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．４４２ｇ）の混合物をジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に懸濁し、混合物を撹拌して、８０℃で１２．５時間加熱した。冷却後、揮発性物質を真空除去し、残渣をクエン酸水溶液（１０％）の付加により酸性にして、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥して、残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、３５〜７０％の勾配で、０．１％蟻酸を含有するアセトニトリルと水の混合物で溶離して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．１４７ｇ）を白色固体として得た。
この物質を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子サイズ５ミクロン、溶離溶媒  無水エタノール）を用いてキラル分離に付した。
実施例６３：第一溶離エナンチオマー：上記カラム上での保持時間：２５．７１分、＞９９％ｅｅ。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．６５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｔｄ），  ７．４４−７．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１５−６．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１６  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７７−３．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５６  （１Ｈ，  ｄ），  ３．１３−３．０３  （４Ｈ，  ｍ），  １．９０  （１Ｈ，  ｄｔ），  １．７１  （１Ｈ，  ｑ），  １．１２  （６Ｈ，  ｔ），  ０．９２  （１Ｈ，  ｄｔ），  ０．７２  （１Ｈ，  ｑ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．２０  （Ｍ＋Ｈ）  ４５７．
実施例６４：第二溶離エナンチオマー：上記カラム上での保持時間：３５．５１分、＞９９％ｅｅ。
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．６５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｔｄ），  ７．４３−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１６−６．０７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１６  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７７−３．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５６  （１Ｈ，  ｄ），  ３．．０９  （４Ｈ，  ｑ），  １．９１  （１Ｈ，  ｄｔ），  １．７１  （１Ｈ，  ｑ），  １．１２  （６Ｈ，  ｔ），  ０．９３  （１Ｈ，  ｄｔ），  ０．７２  （１Ｈ，  ｑ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．２０  （Ｍ＋Ｈ）  ４５７．
実施例６５：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛Ｎ−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルアミノ−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000064
【０２６６】
ジオキサン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛Ｎ−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１５５、０．１７７ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．１３６ｇ）の混合物を、撹拌し、１００℃で１９．５時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発乾燥して、残渣をクエン酸水溶液（１０％）の付加により酸性にした。その結果生じた固体を濾過により収集し、水で洗浄して、４０℃で真空乾燥した。個体得尾、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、１０〜９８％の勾配で、０．１％蟻酸を含有するメタノールと水の混合物で溶離して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛Ｎ−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルアミノメチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０５３ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．９３−７．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９９  （０．５Ｈ，  ｍ），  ６．９５  （０．５Ｈ，  ｄ），  ６．９０−６．７６  （１．５Ｈ，  ｍ），  ６．６９  （０．５Ｈ，  ｄｄ），  ５．０２  （１．５Ｈ，  ｍ），  ４．８６  （０．５Ｈ，  ｄｄ），  ４．６１−４．４４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．１５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．５５  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１１  （２Ｈ，  ｍ），    ２．９０  （３Ｈ，  ２ｓ），  ２．０６−１．５４  （６Ｈ，  ｍ），  １．１８−１．０５  （４Ｈ，  ｍ），  ０．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６８  （１Ｈ，  ｍ）．  
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．１４  （Ｍ＋Ｈ）  ５３２．
実施例６６：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛Ｎ−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルアミノ−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000065
【０２６７】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛Ｎ−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルアミノメチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１６０）から出発して、実施例６５と同様の手順により、白色固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．９４−７．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０２−６．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９２−６．７６  （１．５Ｈ，  ｍ），  ６．６８  （０．５Ｈ，  ｍ），  ５．０２  （１．５Ｈ，  ｍ），  ４．８６  （０．５Ｈ，  ｄｄ），  ４．６５−４．４９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．１５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．５５  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９１  （３Ｈ，  ２ｓ），  ２．０７−１．５９  （６Ｈ，  ｍ），  １．１３  （４Ｈ，  ｍ），  ０．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６８  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．１５  （Ｍ＋Ｈ）  ５３２．
実施例６７：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000066
【０２６８】
ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１６１、０．４８５ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．５０５ｇ）の混合物に、１３０℃で４５分間、マイクロ波照射した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、蟻酸で酸性にして、真空蒸発させた。残渣をＤＣＭ中の２０％メタノールで粉砕し、濾過して、濾液を真空蒸発させた。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離した。その結果生じた固体を酢酸エチルで粉砕し、濾し取って、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．２１５ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．５２  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．０８  （２Ｈ，  ｑ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．３９  （１Ｈ，  ｄｔ），  ５．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．２２  （２Ｈ，  ｑ），  ２．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７５  （６Ｈ，  ｓ），  １．９１  （１Ｈ，  ｍ），  １．８１  （２Ｈ，  ｍ），  １．７２  （１Ｈ，  ｍ），  １．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ０．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ０．７６  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．４３  （Ｍ＋Ｈ）  ４７８．
実施例６８：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000067
【０２６９】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７、０．１０５ｇ）、（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）メチル−アミン（中間体１６３、０．５ｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｇ）の溶液を、撹拌し、１４０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、メタノールおよびＤＣＭの混合物（５％）で溶離した。生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］−クロメン−４−カルボン酸（０．０３ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．３８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｔ），  ７．０６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８１  （１Ｈ，  ｄ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｔ），  ６．１４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．１３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２５  （２Ｈ，  ｍ）  ３．０７  （４Ｈ，  ｍ），  ２．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６３  （１Ｈ，  ｍ），  １．９６  （１Ｈ，  ｍ），  １．８６  （１Ｈ，  ｍ），  １．７１−１．４６  （２Ｈ，  ｍ），  １．１９  （３Ｈ，  ｍ），  ０．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ０．７０  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３１  （Ｍ＋Ｈ）  ４７２．
実施例６９：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000068
【０２７０】
ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中の（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７、０．０８ｇ）および（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）メチルアミン（中間体１６９、０．８ｇ）の溶液を、撹拌し、１２０℃で２４時間加熱した。冷却後、混合物をメタノールで希釈して真空濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］−クロメン−４−カルボン酸（０．０３ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．３７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｔ），  ７．０５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８０  （１Ｈ，  ｄ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｔ），  ６．１３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．１３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６２  （１Ｈ，  ｍ），  １．９５  （１Ｈ，  ｍ），  １．８５  （１Ｈ，  ｍ），  １．７１−１．４６  （２Ｈ，  ｍ），  １．１８  （３Ｈ，  ｍ），  ０．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６９  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．２５  （Ｍ＋Ｈ）  ４７２．
実施例７０：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000069
【０２７１】
ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１７３、０．２８ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．１２６ｇ）の混合物に、１３０℃で３０分間、マイクロ波照射した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、蟻酸で酸性にして、真空蒸発させた。残渣をＤＣＭ中の２０％メタノールで粉砕して、濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離した。その結果生じた固体をエーテルで粉砕し、濾過して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．１７６ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １１．２８  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９８  （２Ｈ，  ｑ），  ４．５７  （１Ｈ，  ｄ），  ４．０４  （１Ｈ，  ｄ），  ３．３６  （２Ｈ，  ｔ），  ３．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ２．７２  （２Ｈ，  ｔ），  ２．５１  （２Ｈ，  ｑ），  １．９６  （１Ｈ，  ｍ），  １．８０  （１Ｈ，  ｍ），  １．１１  （４Ｈ，  ｍ），  １．０３  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ２．９６  （Ｍ＋Ｈ）  ５０４．
実施例７１：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチルピペリジン−４−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000070
【０２７２】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチルピペリジン−４−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１７７、０．２７９ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．２３３ｇ）をジオキサン（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に懸濁し、混合物を撹拌して、８０℃で２５時間加熱した。さらに、水酸化リチウム・一水和物（０．１１６ｇ）を付加し、混合物加熱を１８時間継続した。冷却後、揮発性物質を真空除去し、残渣をクエン酸水溶液（１０％）の付加により酸性にして、塩化ナトリウムで飽和した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥して、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、１０〜９８％の勾配で、０．１％蟻酸を含有するメタノールと水の混合物で溶離して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチルピペリジン−４−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．１１７ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．９９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２２−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７６  （１Ｈ，  ｄ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｄ），  ３．６０  （１Ｈ，  ｄ），  ３．３４  （２Ｈ，  ｄ），  ３．０２−２．８８  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７１  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．９９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．８４  （１Ｈ，  ｄｔ），  １．７４−１．６２  （３Ｈ，  ｍ），  １．５６−１．４０  （２Ｈ，  ｍ），  １．１８  （３Ｈ，  ｔ），  ０．８９  （１Ｈ，  ｄｔ），  ０．７３  （１Ｈ，  ｑ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．２２  （Ｍ＋Ｈ）  ４８９．
実施例７２：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）エチル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000071
【０２７３】
ジオキサン（７．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）エチル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１８３、０．３０６ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．４２１ｇ）の混合物に、１３０℃で４５分間、マイクロ波照射した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、蟻酸で酸性にして、真空蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中の２０％メタノールで粉砕し、濾過して、濾液を真空蒸発させた。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜３０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離した。その結果生じた固体をエーテルで粉砕し、濾過して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．２４１ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．９２  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ），  ４．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７８  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ３．７０  （１Ｈ，  ｄ），  ３．１７  （２Ｈ，  ｑ），  ２．８６  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ２．７０  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），    １．９５  （１Ｈ，  ｍ），  １．８４  （２Ｈ，  ｍ），  １．７５  （１Ｈ，  ｍ），  １．１１  （３Ｈ，  ｔ），  ０．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ０．７６  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３６  （Ｍ＋Ｈ）  ４７５．
実施例７３：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000072
【０２７４】
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７、０．６ｇ）および（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミン（６．０ｇ）の溶液を、撹拌し、１４０℃で２２時間、密封容器中で加熱した。冷却後、混合物をメタノールで希釈して、真空濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．１０７ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄｄ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｔ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．７６  （２Ｈ，  ｔ），  ６．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．０６  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｔ），  ３．８６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．５７  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１６−２．８７  （４Ｈ，  ｍ），  ２．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０１  （１Ｈ，  ｍ），  １．８２  （３Ｈ，  ｍ），  １．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ０．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６７  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．１６  （Ｍ＋Ｈ）  ４７０）．
実施例７４：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000073
【０２７５】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７）および（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミンから出発して、実施例７３と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄｄ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｔ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．７６  （２Ｈ，  ｔ），  ６．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．０７  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１３  （１Ｈ，  ｔ），  ３．８６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．５７  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１６−２．８７  （４Ｈ，  ｍ），  ２．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０１  （１Ｈ，  ｍ），  １．８３  （３Ｈ，  ｍ），  １．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ０．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６７  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．１５  （Ｍ＋Ｈ）  ４７０
実施例７５：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000074
【０２７６】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１８８、０．１９０ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．１５０ｇ）をジオキサン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に懸濁して、混合物を撹拌し、１００℃で１８．５時間加熱した。冷却後、揮発性物質を真空除去し、残渣をクエン酸水溶液（１０％）の付加により酸性にして、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、２５〜６０％の勾配で、０．１％蟻酸を含有するアセトニトリルと水の混合物で溶離して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０９２ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．７８  （１Ｈ，  ｑ），  ７．８９−７．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｔｄ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．７５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．７４  （２Ｈ，  ｄ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．６２  （１Ｈ，  ｄｔ），  ３．５０−３．１５  （５Ｈ，  ｍ），  ３．１０  （２Ｈ，  ｑ），  ２．３５−２．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１０−１．９９  （１Ｈ，  ｍ），  １．８６  （１Ｈ，  ｄｔ），  １．７５−１．６７  （１Ｈ，  ｍ），  １．２０  （３Ｈ，  ｔ），  ０．９０  （１Ｈ，  ｄｔ），  ０．７３  （１Ｈ，  ｑ）
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．０１  （Ｍ＋Ｈ）  ５１８
実施例７６：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミノ）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000075
【０２７７】
エチレングリコール（１ｍｌ）中の（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−ビニルベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体７４、０．１５０ｇ）および（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミン（中間体１９３、０．２５ｇ）の溶液に、２００℃で３０分間、マイクロ波照射した。冷却後、混合物を水で希釈し、ＳＣＸ−２  ＳＰＥカートリッジ上に載せて、次に、水、メタノールおよびメタノール中の２Ｍアンモニアで洗浄した。塩基性分画を併合し、蒸発乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、１０〜９８％の勾配で、０．１％アンモニアを含有するメタノールと水の混合物で溶離した。次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によりさらに精製し、１０〜６０％の勾配で、０．１％蟻酸を含有するアセトニトリルと水の混合物で溶離して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミノ）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．００５ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１８−３．９７  （１．５Ｈ，  ｂｒ），  ３．８２−３．６４  （１．５Ｈ，  ｂｒ），  ３．７９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．３３−３．２０  （８Ｈ，  ｂｒ），  ２．３１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．０４  （１Ｈ，  ｍ），  １．８４  （１Ｈ，  ｑ），  １．２６  （４Ｈ，  ｔ），  １．０７  （１Ｈ，  ｍ），  ０．８６  （１Ｈ，  ｑ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ２．６０  （Ｍ＋Ｈ）  ５０３．９
実施例７７：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000076
【０２７８】
ＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）中の（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７、０．１３ｇ）および（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミン（中間体１９３、１．２２ｇ）の溶液を、撹拌し、１２０℃で２２時間、密封容器中で加熱した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、真空濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．１０７ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６０  （１Ｈ，  ｔ），    ５．５５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．１１  （１Ｈ，  ｔ），  ３．７８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．６６−３．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１８−２．９４  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５４  （１Ｈ，  ｍ），  １．８６  （２Ｈ，  ｍ），  １．６６  （１Ｈ，  ｍ），  １．２２  （３Ｈ，  ｔ），  ０．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６８  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．４０  （Ｍ＋Ｈ）  ４５８．
実施例７８：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000077
【０２７９】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７）および（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミン（中間体１９４）から出発して、実施例７７と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｄ），    ６．６０  （１Ｈ，  ｔ），  ５．５４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．１１  （１Ｈ，  ｔ），  ３．８０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．６９−３．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１９−２．９６  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５６  （１Ｈ，  ｍ），  １．８６  （２Ｈ，  ｍ），  １．６６  （１Ｈ，  ｍ），  １．２２  （３Ｈ，  ｔ），  ０．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６８  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．４０  （Ｍ＋Ｈ）  ４５８．
実施例７９：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000078
【０２８０】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１９５、０．２１５ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．１７０ｇ）の混合物を、ジオキサン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に懸濁し、混合物を撹拌して、８０℃で２１時間加熱した。温度を１００℃に上げて、混合物を撹拌し、その温度で２．５時間加熱した。さらに、水酸化リチウム・一水和物（０．０５ｇ）を付加し、混合物を撹拌して、１００℃で２時間加熱した。冷却後、揮発性物質を真空除去して、残渣をクエン酸水溶液（１０％）の付加により酸性にして、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、２５〜６０％の勾配で、０．１％蟻酸を含有するアセトニトリルと水の混合物で溶離して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルボニル）−アミノ］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．１０３ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．７８  （１Ｈ，  ｑ），  ７．８９−７．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｔｄ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．７６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．７４  （２Ｈ，  ｄ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．６１  （１Ｈ，  ｄｔ），  ３．４６−３．１２  （５Ｈ，  ｍ），  ３．０７  （２Ｈ，  ｑ），  ２．３４−２．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１０−１．９８  （１Ｈ，  ｍ），  １．８６  （１Ｈ，  ｄｔ），  １．７０  （１Ｈ，  ｑ），  １．１９  （３Ｈ，  ｔ），  ０．９０  （１Ｈ，  ｄｔ），  ０．７３  （１Ｈ，  ｑ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．０４  （Ｍ＋Ｈ）  ５１８．
実施例８０：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノ−２−メチルプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000079
【０２８１】
ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノ−２−メチルプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体２００、０．２６４ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．５０５ｇ）の混合物に、１３０℃で４０分間、マイクロ波照射した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、蟻酸で酸性にして、真空蒸発させて、次に、エタノールおよびトルエンの混合物と共沸混合した。残渣をＤＣＭ中の１５％メタノールで粉砕し、濾過して、濾液を真空蒸発させた。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜４０％の勾配で、メタノールとＤＣＭの混合物で溶離した。その結果生じた固体をエーテルで粉砕し、濾過して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノ−２−メチルプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．２０２ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．９５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｄ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｄ），  ３．６４  （１Ｈ，  ｄ），  ３．３６  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ２．６３  （４Ｈ，  ｑ），  １．９６  （３Ｈ，  ｓ），  １．９０  （１Ｈ，  ｍ），  １．７４  （１Ｈ，  ｍ），  ０．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ０．８６  （６Ｈ，  ｔ），  ０．７５  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．２７  （Ｍ＋Ｈ）  ４８９
実施例８１：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］ベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000080
【０２８２】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７、０．２ｇ）および２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）エチルアミン（中間体２０３、２．０ｇ）の混合物を、２つの密封容器間に分けて、各々を撹拌し、１３０℃で２４時間加熱した。冷却後、併合混合物をメタノールで希釈し、次いで、真空濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．１２５ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．６２  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．０２  （２Ｈ，  ２ｓ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｔ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５４  （１Ｈ，  ｄ），  ３．３６  （１Ｈ  ｍ），  ３．１８  （３Ｈ，  ｍ），  ３．０６  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０１  （１Ｈ，  ｍ），  １．８３  （１Ｈ，  ｍ），  １．８０−１．４９  （４Ｈ，  ｍ），  １．１９  （３Ｈ，  ｑ），  ０．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６９  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３５  （Ｍ＋Ｈ）  ４８６．
実施例８２：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000081
【０２８３】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７）および２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）エチルアミン（中間体２０８）から出発して、実施例５８と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．６２  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．０２  （２Ｈ，  ２ｓ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｔ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５４  （１Ｈ，  ｄ），  ３．３６  （１Ｈ  ｍ），  ３．１７  （３Ｈ，  ｍ），  ３．０６  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０１  （１Ｈ，  ｍ），  １．８３  （１Ｈ，  ｍ），  １．８０−１．４９  （４Ｈ，  ｍ），  １．１９  （３Ｈ，  ｑ），  ０．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６８  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．３４  （Ｍ＋Ｈ）  ４８６．
実施例８３：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルオキシメチル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000082
【０２８４】
ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルオキシメチル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体２１３、０．２１７ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．１６８ｇ）の混合物に、１３０℃で４０分間、マイクロ波照射した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、蟻酸で酸性にして、真空蒸発させて、トルエンおよびエタノールの混合物と共沸混合した。残渣をＤＣＭ中の１５％メタノールで粉砕して、濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離した。その結果生じたゴムを、エーテルおよび酢酸エチルで粉砕し、濾過して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルオキシメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．１３６ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄｔ），  ４．８７  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｄ），  ４．７３  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｄ），  ４．３６  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８４  （１Ｈ，  ｄ），  ３．３８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２６−２．４５  （２Ｈ，  ｍ），  １．８１  （１Ｈ，  ｍ），  １．６０  （１Ｈ，  ｍ），  １．３９  （３Ｈ，  ｔ），  ０．９０  （２Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．２５  （Ｍ＋Ｈ）  ４９１
実施例８４：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルオキシメチル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000083
【０２８５】
メチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルオキシメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体２１７）から出発して、実施例８３と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．８３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ），  ４．４９  （２Ｈ，  ｄ），  ４．１９  （２Ｈ，  ｄ），  ３．５７  （２Ｈ，  ｄ），  ２．９３−３．３０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１３  （１Ｈ，  ｍ），  １．８８  （１Ｈ，  ｍ），  １．７２  （１Ｈ，  ｍ），  １．２９  （３Ｈ，  ｔ），  ０．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ０．７５  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．２５  （Ｍ＋Ｈ）  ４９１．
実施例８５：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000084
【０２８６】
メチル（１ａＲ，７ｂＳ））−５−［２−（１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体２２１、０．０７１ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．０５９ｇ）の混合物を、ジオキサン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に懸濁し、混合物を撹拌して、１００℃で２５時間加熱した。さらに、水酸化リチウム・一水和物（０．１１６ｇ）を付加し、混合物を１００℃でさらに１８時間加熱した。冷却後、揮発性物質を真空除去して、残渣を、クエン酸水溶液（１０％）の付加により酸性にして、塩化ナトリウムで飽和した。混合物をＤＣＭで抽出して、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥して、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、２５〜６０％の勾配で、０．１％蟻酸を含有するアセトニトリルおよび水の混合物で溶離して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０３２ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．０１−７．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１０−７．００  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２２−４．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６１  （１Ｈ，  ｄ），  ３．４５−２．９２  （５Ｈ，  ｍ），    ３．０２−２．８８  （４Ｈ，  ｍ），  １．９４−１．８５  （１Ｈ，  ｍ），  １．８０−１．６５  （３Ｈ，  ｍ），  １．６５−１．５０  （１Ｈ，  ｍ），  １．３０−１．１４  （４Ｈ，  ｍ），  ０．９７−０．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ０．７７−０．６８  （１Ｈ，  ｍ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．２１  （Ｍ＋Ｈ）  ４８９．
実施例８６：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000085
【０２８７】
水酸化リチウム（０．２２ｇ）を、ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物中のメチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体２２９、０．２６ｇ）の溶液に付加して、混合物に、１５０℃で２０分間、マイクロ波照射した。冷却後、混合物を蒸発乾燥して、残渣を１０％クエン酸水溶液（３ｍＬ）の付加により酸性にして、次に、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、２５〜３５％の勾配で、０．１％蟻酸を含有するアセトニトリルと水の混合物で溶離して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．１１ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６-）  δ：  ７．８８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄ），  ３．６８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ３．５８  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２２−２．９６  （５Ｈ，  ｍ），  ２．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０３  （４Ｈ，  ｍ），  １．８７  （２Ｈ，  ｍ），  １．７２  （１Ｈ，  ｑ），  １．３１  （３Ｈ，  ｔ），  ０．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ０．７２  （１Ｈ，  ｑ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．２４  （Ｍ＋Ｈ）  ４８９．
中間体１：メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート
2014514349.tif 000086
【０２８８】
蟻酸（５ｍＬ）を、メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート（中間体２、０．１５ｇ）に付加し、混合物を室温で１時間撹拌した。その結果生じた混合物を蒸発乾燥して、残渣を、トルエン中に再溶解して蒸発乾燥するのを３回繰り返した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ピリジン（１ｍＬ）を、その後、塩化ベンゼンスルホニル（０．０７ｇ）を付加した。その結果生じた混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、水酸化ナトリウム（１Ｍ）およびブラインで洗浄した。水酸化ナトリウム洗浄液を食塩で飽和させて、次に、酢酸エチルで抽出して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥して、メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート（０．０８２ｇ）をゴムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７３  （２Ｈ，  ｄｄ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｔ），  ７．４２  （２Ｈ，  ｔ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．９３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．８２  （２Ｈ，  ｔ），  ３．７０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４８  （１Ｈ，  ｍ），  １．８７  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体２：メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート                    
2014514349.tif 000087
【０２８９】
ジオキサン（１５ｍＬ）および酢酸（１．５ｍＬ）の混合物中のメチル７−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］−クロメン−６−カルボキシレート（中間体３、０．１５ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で、炭素上パラジウム（１０％、０．０２ｇ）で処理した。混合物を撹拌し、窒素を水素と取り替えて、次に、混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、そのパッドをジオキサンで十分に洗浄し、濾液を蒸発乾燥して、メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート（０．１５ｇ）をゴムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．８０  （１Ｈ，  ｄ），  ４．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０７  （２Ｈ，  ｄ），  ３．８６  （２Ｈ，  ｔ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５０  （１Ｈ，  ｍ），  １．９４  （１Ｈ，  ｍ），  １．４０  （１８Ｈ，  ｓ）．
中間体３：メチル７−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］−クロメン−６−カルボキシレート
2014514349.tif 000088
【０２９０】
四臭化炭素（２．６６ｇ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のメチル６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）−ベンゾエート（中間体４、２．６５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２．１ｇ）の溶液に付加し、その結果生じた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾燥して、ＤＭＦ（６０ｍＬ）および炭酸セシウム（５．５９ｇ）を残渣に付加した。その結果生じた混合物を１時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥し、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、５〜２５％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル７−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］−クロメン−６−カルボキシレート（０．７３５ｇ）をゴムとして得て、これを放置して結晶とした。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）      δ：  ７．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６５  （１Ｈ，  ｄ），  ５．４４  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  １．４２  （１８Ｈ，  ｓ）．
中間体４：メチル６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）ベンゾエート
2014514349.tif 000089
【０２９１】
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を、メタノール（１００ｍＬ）中のメチル６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）−２−（４−メチルベンゼン−スルホニルオキシ）ベンゾエート（中間体５、３．８２ｇ）の溶液に付加し、混合物を撹拌し、４５℃で１．５時間加熱した。混合物を蒸発乾燥して、残渣を酢酸エチル中に溶解し、酢酸で酸性にした。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、１０〜５０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）ベンゾエート（２．６５ｇ）を白色発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １１．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８０  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄ），  ４．５８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  １．４３  （１８Ｈ，  ｓ）．
中間体５：メチル６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシメチル−フラン−３−イル）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）ベンゾエート
2014514349.tif 000090
【０２９２】
水素化ホウ素ナトリウム（０．３０４ｇ）を、エタノール（５０ｍＬ）中のメチル６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）−ベンゾエート（中間体６、３．９ｇ）の溶液に付加し、混合物を１５分間撹拌した。混合物を蒸発乾燥して、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥して、メチル６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）−２−（４−メチルベンゼン−スルホニルオキシ）ベンゾエート（３．８２ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３８  （２Ｈ，  ｄ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１１  （２Ｈ，  ｄ），  ６．２８  （１Ｈ，  ｄ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４０  （３Ｈ，  ｓ），  １．４２  （１８Ｈ，  ｓ）．
中間体６：メチル６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）ベンゾエート
2014514349.tif 000091
【０２９３】
トリエチルアミン（０．８４８ｇ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のメチル６−アミノ−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体７、１．７２ｇ）、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．２５ｇ）およびＤＭＡＰ（０．８０４ｇ）の撹拌溶液に付加し、その結果生じた混合物を１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、有機層を分離して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥して、残渣をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に溶解し、ＤＭＡＰ（０．８０４ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．１６ｇ）を付加した。混合物を２時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、１０〜５０％の勾配で、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）−ベンゾエート（３．９１ｇ）を白色発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．１３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｄ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０５  （２Ｈ，  ｄ），  ６．７５  （１Ｈ，  ｄ），  ３．９４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３７  （３Ｈ，  ｓ），  １．４５  （１８Ｈ，  ｓ）．
中間体７：メチル６−アミノ−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート
2014514349.tif 000092
【０２９４】
ジオキサン（７５ｍＬ）および水（９．４ｍＬ）中のメチル６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔ，ｔ  ２００７，  １７，  ２８１７に従って調製；１．８４ｇ）、２−ホルミルフラン−３−ボロン酸ピナコールエステル（１．９９ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．２１８ｇ）、炭酸セシウム（７．３３ｇ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３４３ｇ）の混合物を、窒素下で１時間、６５℃で加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、１０〜５０％の勾配で、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル６−アミノ−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート（１．７２ｇ）を黄色固体として得た。当該物質を、さらに特性化せずに用いた。
中間体８：７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
2014514349.tif 000093
【０２９５】
メチル７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート（中間体９、０．１２９ｇ）を、水（２ｍＬ）およびジオキサン（８ｍＬ）中の水酸化リチウム・一水和物（０．４２ｇ）の溶液に付加し、混合物に、１３０℃で１時間、マイクロ波照射した。冷却後、混合物を蟻酸で酸性にして、蒸発乾燥させた。残渣を、ＤＣＭ中の１０％メタノールで粉砕し、濾過して、濾液を蒸発乾燥させた。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％の勾配で、メタノールとＤＣＭの混合物で溶離した。単離生成物を酢酸エチルで粉砕し、固体を濾過により収集し、真空乾燥して、７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（０．０５６ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２６−７．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．２０−６．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （２Ｈ，  ｄ），  ３．１２  （４Ｈ，  ｑ），  １．１４  （６Ｈ，  ｔ）．
ＬＣＭＳ  （方法  Ｃ）  ｒ／ｔ  ３．４８  （Ｍ＋Ｈ）  ５０１．
中間体９：メチル７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート
2014514349.tif 000094
【０２９６】
ジオキサン（３５ｍＬ）中のメチル７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート（中間体１０、２．０４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）アミン（中間体１１、３．４ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．２４６ｇ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０．３８８ｇ）の混合物を、脱気して、アルゴンでパージし、次いで、１００℃で３．５時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈して、濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％の勾配で、メタノール中のアンモニア（２Ｍ）およびＤＣＭの混合物で溶離した。生成物をエーテルで粉砕し、固体を濾過により収集して、メチル７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エン−１−イル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート（１．４７ｇ）を淡橙色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．０６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１４−６．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０−６．９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．０６  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５５  （４Ｈ，  ｍ），  ０．９７  （６Ｈ，  ｔ）．
中間体１０：メチル７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート
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【０２９７】
メチル７−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］−クロメン−６−カルボキシレート（中間体３、２．６６ｇ）を、蟻酸（５０ｍＬ）中に溶解し、混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を蒸発乾燥させて、粗製残渣を、酢酸エチルと炭酸カリウム水溶液（１０％）の間に分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）中に溶解し、２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１．９５ｇ）を付加した。その結果生じた混合物を３．５時間撹拌し、次いで、蒸発時間層させた。残渣をＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄して、相分離器を通して濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜６０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート（０．４７ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．２５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄ），  ５．３６  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ）．
中間体１１：Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−ｅｎ−３−イル）−アミン
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【０２９８】
ジエチルアミン（１９ｍＬ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（（Ｚ）−３−ブロモプロプ−１−エニル）−トリブチル−スタンナン（中間体１２、７．５２ｇ）の溶液に付加し、混合物を３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾燥させて、残渣を、アセトニトリル中の２０％トリエチルアミンで前洗浄されていたシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、０〜１０％の勾配で、酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）アミン（４．７５ｇ）を橙色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．５９  （１Ｈ，  ｄｔ），  ５．９７  （１Ｈ，  ｄｔ），  ３．０８  （２Ｈ，  ｄｄ），  ２．５３  （４Ｈ，  ｑ），  １．４９  （６Ｈ，  ｍ），  １．３７−１．２４  （６Ｈ，  ｍ），  １．０４  （６Ｈ，  ｔ），  ０．９２−０．８９  （１５Ｈ，  ｍ）．
中間体１２：（（Ｚ）−３−ブロモプロプ−１−エニル）−トリブチルスタンナン
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【０２９９】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（５．３２ｇ）の溶液を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニルプロプ−２−エン−１−オール（中間体１３、６．４ｇ）および四臭化炭素（９．１８ｇ）の溶液に付加し、混合物を２．５時間撹拌した。混合物を蒸発させて低容積にして、ペンタンを付加した。固体を濾過により除去して、濾液を蒸発乾燥させた。ペンタンを付加し、固体を再び濾過により除去し、濾液を蒸発乾燥させて、（（Ｚ）−３−ブロモプロプ−１−エニル）−トリブチルスタンナン（１２．１４ｇ）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．７１  （１Ｈ，  ｄｔ），  ６．１１  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８８  （２Ｈ，  ｄ），  １．５２−１．５０  （６Ｈ，  ｍ），  １．３７−１．２７  （６Ｈ，  ｍ），  ０．９９−０．９７  （６Ｈ，  ｍ），  ０．９０  （９Ｈ，  ｔ）．
中間体１３：（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニルプロプ−２−エン−１−オール
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【０３００】
プロパルギルアルコール（５ｍＬ）を、−７８℃で、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、４３ｍＬ）の溶液に付加した。その結果生じた混合物を室温に温めて、１８時間撹拌した。それを−７８℃に再冷却して、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のトリ−ｎ−ブチルスズクロリド（８．３２ｍＬ）の溶液を付加し、混合物を、徐々に室温に温めながら、３時間撹拌した。反応混合物を−５℃に冷却し、水および１５％水酸化ナトリウム水溶液の付加によりクエンチし、次いで、室温に温めた。酢酸エチルを付加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、濾液を蒸発乾燥させた。残渣を、アセトニトリル中の２０％トリエチルアミンで前洗浄しておいたシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、０〜１０％の勾配で、酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離して、（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニル−プロプ−２−エン−１−オール（５．０６ｇ）を透明油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．７０  （１Ｈ，  ｄｔ），  ６．０８  （１Ｈ，  ｄｔ），  ４．１２  （２Ｈ，  ｄｄ），  １．４９  （６Ｈ，  ｍ），  １．３１  （６Ｈ，  ｍ），  ０．９８−０．８４  （１５Ｈ，  ｍ）．
中間体１４：メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（３−｛ピロリジン−１−イル｝プロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート                     
2014514349.tif 000099
【０３０１】
ＩＭＳ（４ｍＬ）および蟻酸（２滴）中のメチル７−［２−（（Ｚ）−３−｛ピロリジン−１−イル｝プロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート（中間体１５、０．０６ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で、炭素上水酸化パラジウム（１０％、０．０２ｇ）で処理した。窒素を水素に取り替えて、混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発乾燥させて、メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（３−｛ピロリジン−１−イル｝プロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート（０．０６ｇ）を得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体１５：メチル７−［２−（（Ｚ）−３−｛ピロリジン−１−イル｝プロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート
2014514349.tif 000100
【０３０２】
メチル７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート（中間体１０）および１−（（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニルアリル）ピロリジン（中間体１６）から出発して、中間体９と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．０２  （１Ｈ，  ｄｄ），    ７．５１  （１Ｈ，  ｍ），    ７．１６  （２Ｈ，  ｄ），    ７．１１−７．０１  （２Ｈ，  ｍ），    ６．７６  （１Ｈ，  ｄ），    ６．６９  （１Ｈ，  ｄ），  ５．９３−５．８３  （１Ｈ，  ｍ），    ５．３１  （２Ｈ，  ｓ），    ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），    ３．３７−３．３３  （２Ｈ，  ｍ），    ２．６９  （４Ｈ，  ｍ），    １．７８  （４Ｈ，  ｍ）．
中間体１６：１−（（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニルアリル）ピロリジン
2014514349.tif 000101
【０３０３】
（（Ｚ）−３−ブロモプロプ−１−エニル）トリブチルスタンナン（中間体１２）およびピロリジンから出発して、中間体１１と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．６４  （１Ｈ，  ｄｔ），    ５．９６  （１Ｈ，  ｄｔ），  ３．１０  （２Ｈ，  ｄｄ），    ２．５１  （４Ｈ，  ｍ），    １．７９−１．７８  （４Ｈ，  ｍ），    １．５４−１．４５  （６Ｈ，  ｍ），    １．３６−１．２６  （６Ｈ，  ｍ），    ０．９１−０．８８  （１５Ｈ，  ｔ）．
中間体１７：メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート                   
2014514349.tif 000102
【０３０４】
メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート（中間体１８）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体１１）から出発して、８０℃で２時間加熱して、中間体９と同様の手順により調製した。
ＬＣＭＳ  （方法  Ａ）  ｒ／ｔ  ２．２５  （Ｍ＋Ｈ）  ５１９．
中間体１８：  メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート                     
2014514349.tif 000103
【０３０５】
２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．３３５ｇ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）中のメチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−アミノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート（中間体１９、０．２５５ｇ）の溶液に付加し、その結果生じた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート（０．４８６ｇ）を黄色ゴムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．１１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．９６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４５  （１Ｈ，  ｍ），  １．８４  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体１９：メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−アミノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート                   
2014514349.tif 000104
【０３０６】
トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のメチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート（中間体２、０．６６ｇ）の溶液に付加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾燥させて、残渣を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−アミノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート（０．２５５ｇ）をゴムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．３１  （１Ｈ，  ｄ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４１  （１Ｈ，  ｍ），  １．８６  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体２０：メチル７−［Ｎ−｛２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート
2014514349.tif 000105
【０３０７】
メチル７−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート（中間体２１）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）アミン（中間体１１）から出発して、６０℃で１時間加熱して、中間体９と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２２−７．０８  （３Ｈ，  ｍ），  ６．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８７  （２Ｈ，  ｔ），  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５６  （２Ｈ，  ｔ），  ３．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５２  （４Ｈ，  ｍ），  ０．９７  （６Ｈ，  ｔ）．
中間体２１：メチル７−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート
2014514349.tif 000106
【０３０８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート（中間体２２、０．２９ｇ）の溶液を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４０％油分散液、０．０４８ｇ）の懸濁液に徐々に付加した。水素の発生が一旦途絶えたら、メチルクロロホルメート（０．１４７ｇ）を付加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、エーテルとシクロヘキサン（１：１）の混合物で粉砕し、固体を濾過により収集して、メチル７−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート（０．３ｇ）を淡橙色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３-）  δ：  ８．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．７６  （２Ｈ，  ｓ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８６  （２Ｈ，  ｔ），  ４．０１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５６  （２Ｈ，  ｔ）．
中間体２２：メチル７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート
2014514349.tif 000107
【０３０９】
メチル７−アミノ−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート（中間体２３）および２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから出発して、室温で３日間撹拌して、中間体１８と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：   ８．６０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．７９  （２Ｈ，  ｔ），  ４．０２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４８  （２Ｈ，  ｔ）．
中間体２３：メチル７−アミノ−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート
2014514349.tif 000108
【０３１０】
ジオキサン（５ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）の混合物中のメチル７−アミノフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート（中間体２４、１．１３ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で、炭素上水酸化パラジウム（１０％、０．１ｇ）で処理した。窒素を酸いのに取り替えて、混合物を、水素雰囲気下で２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過して、濾液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％の勾配で、メタノールおよび酢酸エチルの混合物で溶離した。単離生成物を、エーテルおよびシクロヘキサンの混合物で粉砕して、固体を濾過により収集して、メチル７−アミノ−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート（０．６６６ｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．７４  （２Ｈ，  ｔ），  ４．０５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４６  （２Ｈ，  ｔ）．
中間体２４：メチル７−アミノフロ［２．３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート
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【０３１１】
ジオキサン（８０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物中のメチル３−ブロモ−２，６−ジアミノベンゾエート（中間体２５、１．３４ｇ）、２−ホルミルフラン−３−ボロン酸ピナコールエステル（１．４６ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．３０５ｇ）、炭酸セシウム（５．１５ｇ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．４９ｇ）の混合物を、脱気し、アルゴンでパージして、次に、６０℃で１時間加熱した。冷却後、混合物をセライトを通して濾過し、パッドを酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル７−アミノフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート（１．１３ｇ）を褐色ゴムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ），  ５．０５  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．０８  （３Ｈ，  ｓ）．
中間体２５：メチル３−ブロモ−２，６−ジアミノベンゾエート
2014514349.tif 000110
【０３１２】
鉄粉末（４．０７ｇ）を、撹拌、冷却しながら、無水エタノール（４９ｍＬ）、酢酸（５ｍＬ）、蟻酸（０．７ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物中のメチル６−アミノ−３−ブロモ−２−ニトロベンゾエート（Ｂｒｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９６３，  １９，  １９１１に従って調製；２．０ｇ）の溶液に徐々に付加した。付加の完了時に、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水（１：１）で希釈し、次に、セライトを通して濾過した。層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。併合有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣をエーテルおよびシクロヘキサン（１：１）で粉砕し、固体を濾過により収集して、メチル３−ブロモ−２，６−ジアミノベンゾエート（１．３４ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２１  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１１  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．８８  （１Ｈ，  ｄ），  ５．４６  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ）．
中間体２６：メチル７−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２−ジヒドロ［フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート
2014514349.tif 000111
【０３１３】
メチル７−アミノ−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート（中間体２３）およびベンゼンスルホニルクロリドから出発して、室温で一晩撹拌して、中間体１８と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （２Ｈ，  ｔ），  ７．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．８１  （２Ｈ，  ｔ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５１  （２Ｈ，  ｔ）．
中間体２７：メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−５−アセチル−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート                   
2014514349.tif 000112
【０３１４】
メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−５−アセチル−７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート（中間体２８）から出発して、８０℃で２時間撹拌して、中間体９と同様の手順により調製した。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｂ）  ｒ／ｔ  ２．２９  （Ｍ＋Ｈ）  ５６０．
中間体２８：メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−５−アセチル−７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート                    
2014514349.tif 000113
【０３１５】
メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−５−アセチル−７−アミノ−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート（中間体２９）および２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから出発して、中間体１８と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．５１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄｔ），  ４．４６  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３８−３．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４１−２．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２５  （３Ｈ，  ｓ），  １．５７  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体２９：メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−５−アセチル−７−アミノ−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート                    
2014514349.tif 000114
【０３１６】
濃硫酸（５滴）を、メタノール（５ｍＬ）中のメチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−５−アセチル−７−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート（中間体３０、０．１５ｇ）の溶液に付加して、溶液を撹拌し、４８時間、還流加熱した。冷却後、混合物を蒸発させて低容積にして、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で注意しながら洗浄した。有機層を相分離器を通して濾過し、濾液を蒸発乾燥させて、メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−５−アセチル−７−アミノ−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート（０．０９ｇ）を褐色ゴムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５３  （１Ｈ，  ｄ），  ４．９７  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４−２．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２７  （３Ｈ，  ｓ），  １．６８−１．５４  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体３０：メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−５−アセチル−７−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート                    
2014514349.tif 000115
【０３１７】
水素化ナトリウム（６０％油分散液、０．０２ｇ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル２−アセチルアミノ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−［シス−（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（メタンスルホニルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］ベンゾエート（中間体３１、０．１６６ｇ）の溶液に付加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を付加し、混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−５−アセチル−７−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボキシレート（０．１５ｇ）を黄褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄ），  ４．５１  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３７−３．２７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ２．４４−２．３４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ２．２９  （３Ｈ，  ｓ），  １．６８−１．５８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．２９  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体３１：メチル２−アセチルアミノ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−［シス−（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（メタンスルホニルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］ベンゾエート                    
2014514349.tif 000116
【０３１８】
メタンスルホニルクロリド（０．０４２ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル２−アセチルアミノ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−［シス−（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−３−イル］ベンゾエート（中間体３２、０．１４ｇ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ）の混合物に付加し、その結果生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を１Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、メチル２−アセチルアミノ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−［シス−（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（メタンスルホニルオキシメチル）−テトラヒドロフラン−３−イル］ベンゾエート（０．１６６ｇ）をゴムとして得た。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｂ）  ｒ／ｔ  ２．５７  （Ｍ＋Ｎａ）  ４９３．
中間体３２：メチル２−アセチルアミノ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−［シス−（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−３−イル］ベンゾエート                    
2014514349.tif 000117
【０３１９】
ジオキサン（４ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中のメチル２−アセチルアミノ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）ベンゾエート（中間体３８、０．２ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で、炭素上水酸化パラジウム（１０％、０．０３ｇ）で処理した。窒素を水素に取り替えて、混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、パッドを酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％の勾配で、メタノールおよび酢酸エチルの混合物で溶離して、メチル２−アセチルアミノ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−［シス−（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］ベンゾエート（０．１４ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．７０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．２９  （１Ｈ，  ｄ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．１１  （１Ｈ，  ｍ），  １．３０  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体３３：メチル２−アセチルアミノ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）ベンゾエート
2014514349.tif 000118
【０３２０】
テトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１．１ｍＬ）を、０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２−アセチルアミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−フラン−３−イル］−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）ベンゾエート（中間体３４、０．４３ｇ）の撹拌冷却溶液に付加し、混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層をブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２％の勾配で、メタノールおよび酢酸エチルの混合物で溶離して、メチル２−アセチルアミノ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）ベンゾエート（０．２ｇ）をゴムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．９５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．３６  （１Ｈ，  ｄ），  ８．００  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．３２  （１Ｈ，  ｓ），  ４．５４  （２Ｈ，  ｄ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４５  （１Ｈ，  ｔ），  １．９９  （３Ｈ，  ｓ），  １．３２  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体３４：メチル２−アセチルアミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−フラン−３−イル］−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）ベンゾエート
2014514349.tif 000119
【０３２１】
アセチルクロリド（０．０９ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびピリジン（０．１６ｍＬ）中のメチル２−アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フラン−３−イル］−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−ベンゾエート（中間体３５、０．４７ｇ）の撹拌溶液に付加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、２０〜５０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル２−アセチルアミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−フラン−３−イル］−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）ベンゾエート（０．４４２ｇ）を無色発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．０８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｄ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．３２  （１Ｈ，  ｓ），  ４．５１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ），  １．９８  （３Ｈ，  ｓ），  １．３２  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９３  （９Ｈ，  ｓ），  ０．１３  （６Ｈ，  ｓ）．
中間体３５：メチル２−アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フラン−３−イル］−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−ベンゾエート
2014514349.tif 000120
【０３２２】
ピバロイルクロリド（０．３５３ｇ）を、０℃で、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（７ｍＬ）中のメチル２，６−ジアミノ３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フラン−３−イル］ベンゾエート（中間体３６、１．０ｇ）および重炭酸ナトリウム（０．２６８ｇ）の撹拌冷却混合物に付加した。混合物を室温に上げさせて、１．５時間撹拌した。さらにピバロイルクロリド（０．０４８ｇ）を付加し、混合物を１時間撹拌した。酢酸エチルを付加し、層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、５〜２０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル２−アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フラン−３−イル］−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）ベンゾエート（０．７４４ｇ）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．８１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．４１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．６７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９８  （３Ｈ，  ｓ），  １．３３  （９Ｈ，  ｓ），  ０．８７  （９Ｈ，  ｓ），  ０．０５  （６Ｈ，  ｓ）．
中間体３６：メチル２，６−ジアミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−フラン−３−イル］ベンゾエート
2014514349.tif 000121
【０３２３】
ジオキサン（７２ｍＬ）および水（１８ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−２，６−ジアミノベンゾエート（中間体２５、２．６ｇ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フラン−３−ボロン酸（中間体３７、３．５ｇ）、炭酸セシウム（１１．３５ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．３３４ｇ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．５２９ｇ）の混合物を、脱気し、窒素でパージして、次いで、７０℃で７５分間加熱した。冷却後、酢酸エチルおよび水を付加し、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を分離し、有機層をブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、５〜２０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル２，６−ジアミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フラン−３−イル］ベンゾエート（２．３９ｇ）を粘性油として得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体３７：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フラン−３−ボロン酸
2014514349.tif 000122
【０３２４】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１１．２５ｍＬ）を、−７０℃より低い温度を保持しながら、ドライエーテル（１５０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フラン（中間体３８、７．５ｇ）の撹拌冷却溶液に徐々に付加した。混合物を−７８℃で２．５時間撹拌した。トリイソプロピルボレート（６．７５ｇ）を付加し、混合物を室温に上げさせて、１．７５時間撹拌した。酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液を付加し、層を分離した。有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、１０〜３５％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フラン−３−ボロン酸（３．６ｇ）を得て、これをさらに特性化せずに直接用いた。
中間体３８：３−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フラン
2014514349.tif 000123
【０３２５】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルトリフレート（１７．１３ｇ）を、０℃の温度を保持しながら、ＤＣＭ（１６０ｍＬ）およびピリジン（９．５７ｇ）中の３−ブロモ−２−ヒドロキシメチルフラン（中間体３９、１０．１ｇ）の撹拌冷却溶液に徐々に付加した。混合物を室温に上げさせて、１時間撹拌した。混合物をクエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、３−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フラン（１７．１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．３８  （１Ｈ，  ｄ），  ４．６５  （２Ｈ，  ｓ），  ０．９０  （９Ｈ，  ｓ），  ０．０９  （６Ｈ，  ｓ）．
中間体３９：３−ブロモ−２−ヒドロキシメチルフラン
2014514349.tif 000124
【０３２６】
水素化ホウ素ナトリウム（１．１４ｇ）を、約０℃の温度を保持しながら、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）の混合物中の３−ブロモ−２−ホルミルフラン（５ｇ）の撹拌冷却溶液に徐々に付加した。混合物を室温に上げさせて、１時間撹拌した。混合物を蒸発乾燥させて、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、併合有機層をブラインで洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、３−ブロモ−２−ヒドロキシメチルフラン（５．３１ｇ）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．４２  （１Ｈ，  ｄ），  ４．６５  （２Ｈ，  ｄ），  １．７１  （１Ｈ，  ｔ）．
中間体４０：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000125
【０３２７】
ジオキサン（５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４１、０．２０８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体１１、０．３６７ｇ）の溶液を、脱気し、窒素で洗い流した。トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０．０２１ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０１３ｇ）を付加し、混合物を再び脱気して、窒素で洗い流した。その結果生じた混合物を９５℃で４５分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１２％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．１８８ｇ）を黄色／褐色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．０６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０９−７．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１０−６．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３３  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （１Ｈ，  ｄ），  ３．１３  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｄ），  ２．５４  （４Ｈ，  ｂｒ，  ｑ），  １．８８  （１Ｈ，  ｍ），  １．７１  （１Ｈ，  ｍ），  １．０３−０．９２  （８Ｈ，  ｍ）．
中間体４１：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000126
【０３２８】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４２、０．１２０ｇ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に懸濁した。ピリジン（０．８８５ｍＬ）および２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．１８０ｇ）を付加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、０．５Ｍ塩酸水溶液で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、５〜１０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．２０８ｇ）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．３１  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄｄｄ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｄ），  ４．３４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （１Ｈ，  ｄｄ），  １．９４−１．８５  （１Ｈ，  ｍ），  １．７５−１．６７  （１Ｈ，  ｍ），  １．０１  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体４２：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000127
【０３２９】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４３、０．３１０ｇ）を、メタノール（７．５ｍＬ）中に懸濁し、濃硫酸（４滴）を付加した。反応混合物を窒素雰囲気下で３６時間、加熱還流した。さらに２滴の濃硫酸を付加し、さらに２４時間加熱を継続した。冷却後、混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸カリウム水溶液の間に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、併合有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、５〜２０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．１２０ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．０６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．２６  （１Ｈ，  ｄ），  ４．３３  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８５  （１Ｈ，  ｄ），  １．８３  （１Ｈ，  ｔｄ），    １．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ０．９９−０．８９  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体４２Ａ：メチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000128
【０３３０】
Ｌｕｘ  Ｃ−３カラム（５０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子サイズ５ミクロン）を用いて、ＣＯ２中で５％メタノール（＋０．１％ジエチルアミン）で溶離して、中間体４２からの試料をキラルＳＦＣ分離に付した。試料を実施例１２に転換し、分析キラルＨＰＬＣで比較することにより、中間体４２Ａの絶対立体配置を確証した。
中間体４３：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000129
【０３３１】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−１，１−ジブロモ−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４４、１．１３ｇ）を、エタノール（３０ｍＬ）中に懸濁した。亜鉛ダスト（１．１７ｇ）を、その後、塩化アンモニウム（１．３１ｇ）を付加し、反応混合物を、窒素雰囲気下で６時間、加熱還流した。冷却後、固体を濾し取り、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空濃縮し、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、５〜１２．５％の勾配で、エーテルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．３１０ｇ）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．７２  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄ），    ４．３６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８４  （１Ｈ，  ｄｄ），  １．９５  （１Ｈ，  ｔｄ），  １．７３  （１Ｈ，  ｍ），  １．２８  （９Ｈ，  ｓ），  １．０３  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体４４：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−１，１−ジブロモ−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000130
【０３３２】
メチル７−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２Ｈ−クロメン−８−カルボキシレート（中間体４５、２．３７２ｇ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．３７３ｇ）をブロモホルム（６．４５ｍＬ）中に懸濁視、水酸化ナトリウム水溶液（５０％、３．６４ｍＬ）を滴下した。その結果生じた黒色懸濁液を、６０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。生じた乳濁液をセライトのパッドを通して濾過し、有機層をデカントした。水性層を酢酸エチルで再抽出して、併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、２．５〜１５％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル１，１−ジブロモ−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（１．５５７ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．８９  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ），  ４．４７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８９  （１Ｈ，  ｄ），  ２．４５  （１Ｈ，  ｄｄｄ），  １．３０  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体４５：メチル７−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２Ｈ−クロメン−８−カルボキシレート
2014514349.tif 000131
【０３３３】
トルエン（７０ｍＬ）中のメチル２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−（プロプ−２−イニルオキシ）ベンゾエート（中間体４６、４．７４ｇ）および［ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミデート］−（トリフェニルホスフィン）金（２：１）トルエン付加物（０．０６０ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で３時間、８５℃に加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮し、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル７−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２Ｈ−クロメン−８−カルボキシレート（３．５９ｇ）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．０２  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．３９  （１Ｈ，  ｄｄｄ），  ５．７６  （１Ｈ，  ｄｔ），  ４．８３  （２Ｈ，  ｄｄ），  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ），  １．３０  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体４６：メチル２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−（プロプ−２−イニルオキシ）ベンゾエート
2014514349.tif 000132
【０３３４】
アセトン（３５ｍＬ）中のメチル２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−ヒドロキシベンゾエート（中間体４７、４．５７ｇ）、プロパルギルブロミド（トルエン中の８０％溶液、２．０３ｍＬ）および炭酸カリウム（３．７４ｇ）の混合物を、８時間加熱還流した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、５〜２０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−（プロプ−２−イニルオキシ）ベンゾエート（４．７４ｇ）を油として得て、これを放置して結晶化して、白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．８９  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｔ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．７４  （２Ｈ，  ｄ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．５３  （１Ｈ，  ｔ），    １．３１  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体４７：メチル２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−ヒドロキシベンゾエート
2014514349.tif 000133
【０３３５】
トリメチルアセチルクロリド（３．６９ｇ）を、酢酸エチル（７７ｍＬ）および水（１８ｍＬ）中のメチル２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾエート（ＵＳ２００４  ０１６７１２８（Ｃｏｍｅｓｓら）に従って調製、３．９９ｇ）および重炭酸ナトリウム（２．５７ｇ）の混合物に付加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。さらなる量のトリメチルアセチルクロリド（１．８５ｇ）を付加し、混合物を１時間撹拌した。さらなる量のトリメチルアセチルクロリド（０．９２０ｇ）を付加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離して、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、５〜２５％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−ヒドロキシベンゾエート（５．７９ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．３２  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ８．２２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｔ），  ６．７１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．０８  （３Ｈ，  ｓ），  １．３３  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体４８：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000134
【０３３６】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４９）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）アミン（中間体１１）から出発して、中間体４０と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．０７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．０６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （１Ｈ，  ｄ），  ３．１４  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ），  ２．５３  （４Ｈ，  ｑ），  １．４１  （３Ｈ，  ｓ），  １．１２  （１Ｈ，  ｍ），  １．０７  （１Ｈ，  ｔ），  ０．９３  （６Ｈ，  ｔ），  ０．８４  （１Ｈ，  ｄｄ）．
中間体４９：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000135
【０３３７】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体５０）および２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから出発して、中間体４１と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．１８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８４  （１Ｈ，  ｄ），  １．４４  （１Ｈ，  ｍ），  １．４２  （３Ｈ，  ｓ），  １．１０  （１Ｈ，  ｔ），  ０．８３  （１Ｈ，  ｄｄ）．
中間体５０：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000136
【０３３８】
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体５１、０．６ｇ）の溶液に付加し、その結果生じた暗色溶液を室温で１時間撹拌した。その溶液を蒸発乾燥させて、残渣を水と酢酸エチルの間に分配し、水性層のｐＨが＞７になるまで、少量の固体重炭酸ナトリウムで処理した。層を分離して、水性層を酢酸エチルで抽出した。併合有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．４０２ｇ）を赤／橙色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ），  ６．３０  （１Ｈ，  ｄ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ），  ３．９０  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  １．４２  （３Ｈ，  ｓ），  １．３７  （１Ｈ，  ｍ），  １．０６  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７８  （１Ｈ，  ｄｄ）．
中間体５１：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000137
【０３３９】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジブロモ−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体５２）から出発して、中間体４３と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．２７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８８  （１Ｈ，  ｄ），  １．５０  （９Ｈ，  ｓ），  １．４６  （３Ｈ，  ｓ），  １．４４  （１Ｈ，  ｍ），  １．１３  （１Ｈ，  ｔ），  ０．８４  （１Ｈ，  ｄｄ）．
中間体５２：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−１，１−ジブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000138
【０３４０】
メチル４−メチル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２Ｈ−クロメン−８−カルボキシレート（中間体５３）から出発して、中間体４４と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄ），  ４．７５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．１３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０５  （１Ｈ，  ｄｄ），  １．７９  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体５３：メチル４−メチル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２Ｈ−クロメン−８−カルボキシレート
2014514349.tif 000139
【０３４１】
メチル２−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（ブト−２−イニルオキシ）ベンゾエート（中間体５４）から出発して、中間体４５と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．７３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ），  １．９９  （３Ｈ，  ｑ），  １．５１  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体５４：メチル２−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（ブト−２−イニルオキシ）ベンゾエート
2014514349.tif 000140
【０３４２】
メチル２−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ヒドロキシベンゾエート（中間体５５）および１−ブロモブト−２−インから出発して、中間体４６と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３６  （１Ｈ，  ｔ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．８２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．７０  （２Ｈ，  ｑ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  １．８４  （３Ｈ，  ｔ），  １．３９  （１８Ｈ，  ｓ）．
中間体５５：メチル２−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ヒドロキシベンゾエート
2014514349.tif 000141
【０３４３】
メチル２−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）ベンゾエート（中間体５６）から出発して、中間体４と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １１．１７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｔ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．６９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  １．３７  （１８Ｈ，  ｓ）．
中間体５６：メチル２−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）−ベンゾエート
2014514349.tif 000142
【０３４４】
メチル２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾエート（ＵＳ２００４  ０１６７１２８（Ｃｏｍｅｓｓ等）に従って調製）から出発して、中間体６と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７２  （２Ｈ，  ｄ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｔ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｄ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．７１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４４  （３Ｈ，  ｓ），  １．３３  （１８Ｈ，  ｓ）．
中間体５７：シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸       
2014514349.tif 000143
【０３４５】
ジオキサン（１３ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物中の水酸化リチウム（０．５ｇ）およびメチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート（中間体５８、０．２１７ｇ）の混合物を、２つのマイクロ波バイアル間に分けて、混合物に、１５０℃Ｃで１０分間、マイクロ波照射した。冷却後、併合混合物を１０％クエン酸水溶液（２ｍＬ）の付加により酸性にして、ＤＣＭで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（０．５１８ｇ）をガラスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １２．００  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １１．５７    （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｔ），  ４．４３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５０  （１Ｈ，  ｍ），  １．８７  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体５８：メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート       
2014514349.tif 000144
【０３４６】
２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．５ｇ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびピリジン（２０ｍＬ）中のメチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−アミノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート（中間体１９、０．５３ｇ）の溶液に付加し、その結果生じた混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を蒸発乾燥させて、残渣を水で処理し、ＤＣＭで抽出して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜６０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチルシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボキシレート（０．５７４ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４５  （１Ｈ，  ｍ），  １．８４  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体５９：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000145
【０３４７】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体６０）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）アミン（中間体１１）から出発して、中間体９と同様の手順により、淡黄色ゴムとして調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１３−７．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄ），  ６．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３８  （１Ｈ，  ｄ），  ４．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２３−３．０４  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｔ），  ２．６０−２．４３  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ０．９４  （６Ｈ，  ｔ）．
中間体６０：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000146
【０３４８】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体６１）および２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから出発して、中間体１８と同様の手順により、無色発泡体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．５８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１６−７．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３８  （１Ｈ，  ｄ），  ４．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｔ），  ２．３２  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体６１：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000147
【０３４９】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体６２）から出発して、中間体４２と同様の手順により、オフホワイト色固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．０７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．３０  （１Ｈ，  ｄ），  ５．１９−４．９５  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６０  （１Ｈ，  ｔ），  ２．２７  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体６２：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000148
【０３５０】
メチル７−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２Ｈ−クロメン−８−カルボキシレート（中間体４５、１．０ｇ）をジグリム（３０ｍＬ）中に溶解し、溶液を１６０℃に加熱した。クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（４．２７ｇ）を１５分に亘って一部ずつ付加し、最終部分をジグリム（１５ｍＬ）で洗浄した。付加完了時に、混合物を１８０℃で１５分間加熱した。冷却後、混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出して、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、２．５〜１５％の勾配で、酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．６６ｇ）を無色油として得た。
１ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．８６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．１２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ），  ４．４１  （１Ｈ，  ｄ），  ４．０７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７４  （１Ｈ，  ｔ），  ２．３４  （１Ｈ，  ｍ），  １．２９  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体６３：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−エチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000149
【０３５１】
メタンスルホン酸無水物（０．０９ｇ）を、０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体６４、０．１７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．１３４ｇ）の撹拌冷却混合物に付加した。温度を室温に上げさせて、混合物を２時間撹拌した。エチルアミンの溶液（トルエン中２Ｍ、２ｍＬ）を付加し、その結果生じた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、水で希釈した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−３−エチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．０９ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．８９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄ），  ５．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８４−３．０４  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．６７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５８  （１Ｈ，  ｄ），  ２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  １．８３  （１Ｈ，  ｍ），  １．６６  （１Ｈ，  ｍ），  １．０４  （３Ｈ，  ｔ），  ０．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６４  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体６４：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニル］−Ｎ−［メトキシカルボニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000150
【０３５２】
ジオキサン（１８ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体６５、０．６ｇ）、（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニルプロプ−２−エン−１−オール（中間体１２、０．８１ｇ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０７ｇ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。その結果生じた混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、３０〜５０％の勾配で、酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−［メトキシカルボニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．５５ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．７１  （３Ｈ，  ２ｓ），  ３．６５  （３Ｈ，  ２ｓ），  ２．０６  （１Ｈ，  ｍ），  １．８２  （１Ｈ，  ｍ），  １．２５  （１Ｈ，  ｍ），  １．１４  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体６５：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000151
【０３５３】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４１、１．７ｇ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（７０％油分散液、０．２ｇ）の懸濁液に付加した。その結果生じた溶液を３０分間撹拌し、次いで、メチルクロロホルメート（０．５３ｇ）を付加した。その結果生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を付加し、混合物を酢酸エチルで抽出して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥指せて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルおよび石油エーテル（３０％）の混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（１．６ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ，），  ３．６９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０６  （１Ｈ，  ｍ），  １．８４  （１Ｈ，  ｍ），  １．１６  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体６６：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000152
【０３５４】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体６４）およびピロリジンから出発して、中間体６３と同様の手順により、褐色油として調製した。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｄ）  ｒ／ｔ  １．２８  （Ｍ＋Ｈ）  ４８７
中間体６７：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000153
【０３５５】
ジオキサン（４５ｍＬ）および水（１３．８ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体６８、０．６ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（１．５ｇ）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮して、残渣を水で希釈し、１Ｍ塩酸で酸性にしてｐＨ３とした。沈澱固体を濾過により収集して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．５８ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １３．０５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ９．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｄ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７４  （１Ｈ，  ｄ），  ２．０１  （１Ｈ，  ｍ），  １．８０  （１Ｈ，  ｍ），  １．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ０．８１  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体６８：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000154
【０３５６】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４２）および２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから出発して、中間体４１と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄｔ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．１１  （４Ｈ，  ｍ），  ４．３４  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （１Ｈ，  ｄｄ），  １．９１  （１Ｈ，  ｍ），  １．７４  （１Ｈ，  ｍ），  １．０２  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体６９：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（プロパン−２−イル）アミノプロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000155
【０３５７】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体６４）および２−アミノプロパンから出発して、中間体６３と同様の手順により調製した。
ＬＣＭＳ  （方法Ｄ）  ｒ／ｔ  １．１７  （Ｍ＋Ｈ）  ４７５．
中間体７０：  メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アミノプロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000156
【０３５８】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体６４）および（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンから出発して、中間体６３と同様の手順により調製した。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｄ）  ｒ／ｔ  １．１４  （Ｍ＋Ｈ）  ５０３．
中間体７１：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アミノプロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ１シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000157
【０３５９】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体６４）および（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンから出発して、中間体６３と同様の手順により調製し、さらに特性化せずに用いた。
中間体７２：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブト−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000158
【０３６０】
メチルスルホン酸無水物（０．０６２ｇ）を、０℃で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（（Ｚ）−４−ヒドロキシブト−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体７３、０．１２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．０４６ｇ）の撹拌冷却混合物に付加した。その結果生じた混合物を、０℃で２０分間撹拌した。ジエチルアミン（０．０２６ｇ）を付加し、次に、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、２〜１０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブト−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．０８ｇ）を薄黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｄ）  ｒ／ｔ１．２２  （Ｍ＋Ｈ）  ５６１．
中間体７３：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（（Ｚ）−４−ヒドロキシブト−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000159
【０３６１】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体６５）および（Ｚ）−４−トリブチルスタンナニルプロプ−３−エン−１−オール（Ｍｉｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００５，  ７（３）  ５０３に従って調製）から出発して、中間体６４と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１３  （３Ｈ，  ｍ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｄ），  ５．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０７  （１Ｈ，  ｍ），  １．８１  （１Ｈ，  ｍ），  １．２７  （１Ｈ，  ｍ），  １．１５  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体７４：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−ビニルベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000160
【０３６２】
水酸化リチウム（０．１０１ｇ）を、ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）の混合物中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−ビニルベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体７５、０．１５０ｇ）の溶液に付加して、混合物に、１３０℃で３０分間、マイクロ波照射した。冷却後、混合物を蒸発乾燥させて、残渣を、１０％クエン酸水溶液（２ｍＬ）の付加により酸性にして、ＤＣＭで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−ビニルベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０．３５ｇ）をガラスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １１．６９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３１−７．１７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄｔ），    ５．６０  （１Ｈ，  ｄ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄ），  ４．６０  （１Ｈ，  ｄ），  ４．０４  （１Ｈ，  ｄ），  １．９７  （１Ｈ，  ｍ），  １．８１  （１Ｈ，  ｍ），  １．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ０．９９  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体７５：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−ビニルベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000161
【０３６３】
ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍｌ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４１、０．１ｇ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（０．０７３ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０３４ｇ）および炭酸セシウム（０．２１５ｇ）の混合物を、脱気して、アルゴンでパージし、次いで、１３０℃で２０分間、マイクロ波照射した。冷却後、混合物を１Ｍ塩酸および酢酸エチルの間に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して、濾液を蒸発乾燥させて、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−ビニルベンゼンスルホニル−アミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．１５ｇ）を黄色ガラスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．９９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．００  （１Ｈ，  ｍ），  ５．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ５．３８  （１Ｈ，  ｄ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７７  （４Ｈ，  ｍ），  １．９０  （１Ｈ，  ｄｔ），  １．７１  （１Ｈ，  ｍ），  １．００  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体７６：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
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【０３６４】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体６４）およびアゼチジンから出発して、中間体６３と同様の手順により、黄色油として調製した。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｄ）  ｒ／ｔ  １．１７  （Ｍ＋Ｈ）  ４７３．
中間体７７：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（Ｚ）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000163
【０３６５】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体６４）および３−ヒドロキシアゼチジンから出発して、中間体６３と同様の手順により、黄色油として調製した。
ＬＣＭＳ  （方法Ｄ）  ｒ／ｔ  １．１５  （Ｍ＋Ｈ）  ４８９．
中間体７８：  Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−Ｎ−メチルアミン
2014514349.tif 000164
【０３６６】
ＴＨＦ（１Ｍ、２８ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウムの溶液を、窒素雰囲気下で０℃に温度を保持しながら、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＮ−（４−ジメチルアミノブチル）ホルムアミド（中間体７９、２．７ｇ）の撹拌冷却溶液に滴下した。付加の完了時に、混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、エタノールを付加し、次いで、混合物を蒸発乾燥させた。残渣をジエチルエーテルとＤＣＭ（３０％）の混合物で希釈し、固体を濾し取った。濾液を蒸発乾燥させて、Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−Ｎ−メチルアミン（１．５ｇ）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．５６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２０  （６Ｈ，  ｓ），  １．４７  （４Ｈ，  ｍ）．
中間体７９：Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）ホルムアミド
2014514349.tif 000165
【０３６７】
蟻酸エチル（３０ｍＬ）中の４−ジメチルアミノブチルアミン（３．０ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で３時間、加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、メタノールおよびＤＣＭ（２０％）の混合物で溶離して、Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）ホルムアミド（２．７ｇ）を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８０  （１Ｈ，  ｓ），  ３．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２０  （６Ｈ，  ｓ），  １．６１  （４Ｈ，  ｍ）．
中間体８０：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000166
【０３６８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−カルボキシメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体８３、０．１８０ｇ）、（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミンジトリフルオロ酢酸塩（中間体８１、０．１７１ｇ）、ＥＤＡＣ（０．１４４ｇ）およびトリエチルアミン（０．２０２ｇ）の溶液を、室温で６日間放置して、次に、水で洗浄し、相分離器を通して濾過した。濾液を、直接、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．１７８ｇ）をオフホワイト色発泡体として得た。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｅ）  ｒ／ｔ  ２．５７  （Ｍ＋Ｈ）  ５３２
中間体８１：（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミンジトリフルオロ酢酸塩
2014514349.tif 000167
【０３６９】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）カルバメート（中間体８２、０．１０７ｇ）の溶液を、室温で３０分間放置し、次いで真空濃縮した。残渣をトルエンと共沸混合して、（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミンジトリフルオロ酢酸塩（０．２３１ｇ）を薄褐色ゴムとして得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体８２：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）カルバメート
2014514349.tif 000168
【０３７０】
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバメート（１．０４８ｇ）、ヨードエタン（０．９０ｇ）および炭酸カリウム（１．５５ｇ）の混合物を、室温で１７時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣をＤＣＭで粉砕し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜３５％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）カルバメート（０．８９１ｇ）を薄色ゴムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ：  ５．１１  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ３．８８  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ３．１８  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ２．９０  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ２．７６  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ２．６２  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｑ），  ２．３８  （１Ｈ，  ｍ），  １．４４  （９Ｈ，  ｓ），  １．２８  （３Ｈ，  ｔ）．
中間体８３：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−カルボキシメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000169
【０３７１】
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）を、メタノール（６ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−メトキシカルボニルメチルベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体８４、０．４３８ｇ）の溶液に付加し、混合物を５０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発乾燥させて、残渣を酢酸エチルおよび水中に溶解し、濃塩酸で酸性にした。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濾液を真空濃縮し、残渣をトルエン中に溶解して、再蒸発させて、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−カルボキシメチル−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．４２２ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ：  ８．８３  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０１  （３Ｈ，  ｍ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ），  ４．００  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７６  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７３  （３Ｈ，  ｓ），  １．９４  （１Ｈ，  ｍ），  １．７３  （１Ｈ，  ｍ），  １．０２  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体８４：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［４−フルオロ−２−（メトキシカルボニルメチル）ベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000170
【０３７２】
ピリジン（１ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル（２−クロロスルホニル−５−フルオロフェニル）アセテート（中間体８５、０．２９３ｇ）およびメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４２、０．２１９ｇ）の溶液を、室温で４日間放置した。混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ塩酸で洗浄して、相分離器を通して濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜４０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［４−フルオロ−２−（メトキシカルボニルメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．４３８ｇ）を無色ゴムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ：  ８．７７  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０１  （３Ｈ，  ｍ），  ４．３３  （１Ｈ，  ｄ），  ４．０１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６９  （３Ｈ，  ｓ），  １．９３  （１Ｈ，  ｍ），  １．７３  （１Ｈ，  ｍ），  １．０３  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体８５：メチル（２−クロロスルホニル−５−フルオロフェニル）アセテート
2014514349.tif 000171
【０３７３】
メチル（３−フルオロフェニル）アセテート（１．５１ｇ）を、撹拌、氷冷しながら、クロロスルホン酸（７ｍＬ）に滴下した。冷却浴を除去して、混合物を室温で１６時間放置した後、氷および酢酸エチルの混合物に注意深く付加した。有機層を分離して、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル（２−クロロスルホニル−５−フルオロフェニル）アセテート（１．４２ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ：  ８．１６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ）．
中間体８６：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000172
【０３７４】
アセトニトリル（５ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（アゼチジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体８７、０．２１６ｇ）、ヨードエタン（０．０７８ｇ）および炭酸カリウム（０．１３８ｇ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１５％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．０５１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ：  ７．９７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２４  （１Ｈ，ｄ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄｔ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｄ），  ４．３５  （１Ｈ，  ｄ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２２  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ２．５３  （２Ｈ，  ｑ），  １．９３  （１Ｈ，  ｍ），  １．７４  （１Ｈ，  ｑ），  ０．９９  （５Ｈ，  ｍ）．
中間体８７：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（アゼチジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000173
【０３７５】
メタノール（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛４−フルオロ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−イル］ベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体８８、０．２９４ｇ）および炭酸カリウム（０．１５５ｇ）の混合物を、室温で４５分間撹拌した。混合物を真空濃縮して、残渣をＤＣＭ中の１０％メタノールで粉砕し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜４０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（アゼチジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．２１６ｇ）を淡黄色発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ：  d：  ７．９４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２７  （１Ｈ，ｄ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄｔ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄ），  ４．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３２  （３Ｈ，  ｍ），  ４．１２  （２Ｈ，  ｔ），  ３．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７３  （３Ｈ，  ｓ），  １．９４  （１Ｈ，  ｍ），  １．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ０．９９  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体８８：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛４−フルオロ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−イル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000174
【０３７６】
ピリジン（１ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−イル］ベンゼンスルホニルクロリド（中間体８９、０．１９２ｇ）およびメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４２、０．１２２ｇ）の溶液を、室温で１８時間放置した。混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ塩酸で洗浄して、相分離器を通して濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜３０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛４−フルオロ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）アゼチジン−３−イル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．２９４ｇ）を無色ゴムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ：  ８．９９  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３４  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７２  （３Ｈ，  ｓ），  １．９４  （１Ｈ，  ｍ），  １．７５  （１Ｈ，  ｍ），  １．０２  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体８９：４−フルオロ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アゼチジン−３−イル］ベンゼンスルホニルクロリド
2014514349.tif 000175
【０３７７】
クロロスルホン酸（５ｍＬ）を、撹拌、氷冷しながら、２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］エタノン（中間体９０、１．１５ｇ）に付加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、氷および酢酸エチルの混合物の上に注意深く注いだ。有機層を水で洗浄し、真空濃縮した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、４−フルオロ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−イル］ベンゼンスルホニルクロリド（０．９１０ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ：  ８．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７０  （１Ｈ，  ｔ），  ４．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体９０：２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］エタノン
2014514349.tif 000176
【０３７８】
トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体９２、２．５１ｇ）の溶液を、室温で３０分間放置した。混合物を真空濃縮して、残渣をトルエンと共沸混合した。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（３．１５ｇ）を付加した。混合物を室温で３０分間放置して、次に、１Ｍ塩酸で洗浄し、相分離器を通して濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］エタノン（２．３１ｇ）を薄褐色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ：  ７．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．８１  （１Ｈ，  ｔ），  ４．５７  （１Ｈ，  ｔ），  ４．４４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．９６  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体９１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000177
【０３７９】
無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の１，２−ジブロモエタン（０．３０ｇ）の溶液を、７０℃で１０分間、亜鉛ダスト（１．３９ｇ）とともに撹拌して、次に、室温に冷却し、クロロトリメチルシラン（０．１５５ｇ）を付加した。その結果生じた混合物を、室温で４５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（５ｇ）を付加し、撹拌を４０℃で４５分間継続して、次に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−フルオロヨードベンゼン（４．０８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３２５ｇ）およびトリス（２−フリル）ホスフィン（０．１６５ｇ）の溶液を付加し、混合物を７０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を水および酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離した。粗生成物を、シリカ上でのクロマトグラフィーによりさらに精製し、０〜１００％の勾配で、ＤＣＭおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．５２ｇ）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ：  ７．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９０−７．１１  （３Ｈ，  ｍ），  ４．３４  （２Ｈ，  ｔ），  ３．９５  （２Ｈ，  ｄｄ），  ３．７２  （１Ｈ，  ｍ），  １．４８  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体９２：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000178
【０３８０】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−カルボキシメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体８３）および（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミンジトリフルオロ酢酸塩（中間体９３）から出発して、中間体８０と同様の手順により、薄褐色発泡体として得た。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｅ）  ｒ／ｔ  ２．５７  （Ｍ＋Ｈ）  ５３２．
中間体９３：（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミンジトリフルオロ酢酸塩
2014514349.tif 000179
【０３８１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）カルバメートから出発して、中間体８１と同様の手順により、薄褐色ゴムとして調製して、さらに特性化せずに用いた。
中間体９４：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）カルバメート
2014514349.tif 000180
【０３８２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバメートおよびヨードエタンから出発して、中間体８２と同様の手順により、薄色ゴムとして調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ：  ５．０９  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ３．０８  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ２．８２  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ２．６９  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｑ），  ２．５２  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｑ），  ２．３５  （１Ｈ，  ｍ），  １．４４  （９Ｈ，  ｓ），  １．２１  （３Ｈ，  ｔ）．
中間体９５：メチル（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000181
【０３８３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４２、０．２５７ｇ）の溶液を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（中間体９６、０．３６ｇ）の溶液で処理して、混合物を室温で一晩撹拌した。その結果生じた混合物を蒸発乾燥させて、残渣をＤＣＭ中に再溶解し、、水で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、次に、１００％メタノールで洗い流して、メチル（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．１３ｇ）をゴムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ：  ７．８８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｔ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１３（１Ｈ，  ｂｒ  ｄ），  ６．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３３  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２０−２．９０  （６Ｈ，  ｍ）  ２．２４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．０４−１．１８  （３Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．９３  （２Ｈ，  ｄｔ），  １．７４  （１Ｈ，  ｑ），  １．４５  （３Ｈ，  ｔ），  １．０２  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体９６：２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
2014514349.tif 000182
【０３８４】
ＤＣＥ（１．２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−エチル−３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン（中間体９７、０．２４ｇ）の溶液を、クロロスルホン酸に注意深く付加して、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を氷水に注意深く注ぎ入れて、ＤＣＭで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、２−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．３６ｇ）を油として得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体９７：（Ｒ）−１−エチル−３−（３−フルオロベンジル）−ピロリジン
2014514349.tif 000183
【０３８５】
臭化エチル（０．２２ｇ）を、アセトニトリル中の３−（Ｒ）−（３−フルオロベンジル）ピロリジン（中間体９８、０．３６ｇ）および炭酸カリウム（０．５５ｇ）の懸濁液に付加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過して、濾液を蒸発乾燥させた。残渣をＤＣＭで粉砕し、溶媒をデカントして、蒸発乾燥させて、（Ｒ）−１−エチル−３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン（０．２４ｇ）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）      δ：  ７．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７３−２．６０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５２−２．３８  （４Ｈ，  ｍ），  ２．１７  （１Ｈ，  ｄｄ），  １．９７  （１Ｈ，  ｍ），  １．４９  （１Ｈ，  ｍ），  １．０９  （３Ｈ，  ｔ）．
中間体９８：３−（Ｒ）−（３−フルオロベンジル）ピロリジン
2014514349.tif 000184
【０３８６】
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−フルオロベンジル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体９９、０．５１５ｇ）の溶液に付加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾燥させて、残渣をＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ３の間に分配した。有機抽出物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、３−（Ｒ）−（３−フルオロ−ベンジル）ピロリジン（０．４０２ｇ）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）      δ：  ７．３０−７．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄｔ），  ３．４５−３．１６  （３Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ２．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７６  （２Ｈ，  ｄ），  ２．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１２  （１Ｈ，  ｍ），  １．７４  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体９９：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000185
【０３８７】
ヨウ化ニッケル（０．１４７ｇ）、トランス−２−アミノシクロヘキサノールＨＣｌ塩（０．７４ｇ）、３−フルオロベンゼンボロン酸（０．７８ｇ）およびナトリウムヘキサメチルジシラジド（０．２０８ｇ）を密封試験管中に入れて、脱気し、アルゴンでパージした。イソプロパノール（８ｍＬ）を付加し、混合物を４０℃で５分間撹拌した。イソプロパノール（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヨードメチルピロリジン−１−カルボキシレート（中間体１００、１．４４ｇ）の溶液を付加し、混合物を撹拌し、７０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜６０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５１５ｇ）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２７−７．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９５−６．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ２．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０  （１Ｈ，  ｍ），  １．９２  （１Ｈ，  ｍ），  １．５８  （１Ｈ，  ｍ），  １．４６  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体１００：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヨードメチルピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000186
【０３８８】
ヨウ素（１．９１ｇ）を、ジエチルエーテル（１２ｍＬ）中のイミダゾール（０．６８１ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．９７ｇ）の激しく撹拌した氷冷懸濁液に一部ずつ付加した。次に、混合物を１０分間撹拌した後、ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１ｇ）の溶液を滴下した。その結果生じた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈して、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、併合濾液を蒸発乾燥させた。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％の勾配で、酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヨードメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１．４４  ｇ）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）      δ：  ３．６４−３．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１９  （２Ｈ，  ｄ），  ３．０２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ２．４９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０７  （１Ｈ，  ｍ），  １．６５  （１Ｈ，  ｍ），  １．４６  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体１０１：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル−アミノメチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000187
【０３８９】
ドライＤＭＦ（２５ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−アミノメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１０２、０．５１５ｇ）、ＨＡＴＵ（０．４８３ｇ）、（Ｓ）−Ｎ−エチルピロリジン−２−カルボン酸（中間体１０６、０．１８２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジ−イソプロプル−Ｎ−エチルアミン（０．３２８ｇ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を水で希釈して、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、１〜２％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル−アミノメチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．５０５ｇ）をガラス質固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．２−８．９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄｔ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３３  （１Ｈ，  ｄ），  ３．９９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１５−２．８７  （３Ｈ，  ｍ），  ２．４８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０２  （２Ｈ，  ｍ），  １．９３  （２Ｈ，  ｍ），  １．７４  （１Ｈ，  ｍ），  １．２０  （３Ｈ，  ｍ），  １．０２  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体１０２：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−アミノメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000188
【０３９０】
水中の炭酸カリウム（２．１ｇ）の溶液を、メタノール（５０ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロアセチルアミノメチル）ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１０３、１．５３ｇ）の溶液に付加し、その結果生じた混合物を撹拌し、４５℃で４時間加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮し、残渣を水で希釈して、食塩で飽和した。その結果生じた固体を濾過により収集し、水および酢酸エチルで洗浄し、次いで、５０℃で真空乾燥して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−アミノメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（１．０６ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．５２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ），  ４．３２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６４  （１Ｈ，  ｄ），  １．８２  （１Ｈ，  ｍ），  １．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ０．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ０．６１  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体１０３：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロアセチルアミノメチル）ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000189
【０３９１】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４２、０．９７２ｇ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）およびピリジン（６ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（トリフルオロアセチルアミノメチル）−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体１０４、１．５３ｇ）の溶液に付加した。その結果生じた混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水、ＨＣｌ（１Ｍ）、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、５〜３０％の勾配で、酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−トリフルオロアセチルアミノメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（１．７６ｇ）をガラス質発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．０４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｔ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｄｔ），  ４．６１  （２Ｈ，  ｄ），  ４．３４  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．７３  （３Ｈ，  ｓ），  １．９５  （１Ｈ，  ｍ），  １．７５  （１Ｈ，  ｍ），  １．０４  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体１０４：４−フルオロ−２−（トリフルオロアセチルアミノメチル）ベンゼンスルホニルクロリド
2014514349.tif 000190
【０３９２】
３−フルオロ−Ｎ−トリフルオロアセチルベンジルアミン（中間体１０５、１．１１ｇ）を、氷浴中で撹拌、冷却しながら、クロロスルホン酸（５ｍＬ）に一部ずつ付加した。付加の完了時に、氷浴を除去し、混合物を室温に上げさせて、次いで３時間、７０℃に加熱した。冷却後、混合物を徐々に氷に付加し、その結果生じた懸濁液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、４−フルオロ−２−（トリフルオロアセチルアミノメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．５３ｇ）を褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．９２  （２Ｈ，  ｄ）．
中間体１０５：３−フルオロ−Ｎ−トリフルオロアセチルベンジルアミン
2014514349.tif 000191
【０３９３】
トリフルオロ酢酸無水物（５．０５ｇ）を、１０℃より低い温度を保持しながら、酢酸エチル（７５ｍＬ）中の３−フルオロベンジルアミン（２．５ｇ）およびトリエチルアミン（２．２２ｇ）の氷冷溶液に滴下した。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、次いで室温に温度を上げさせて、２時間撹拌した。水を付加し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、３−フルオロ−Ｎ−トリフルオロアセチルベンジルアミン（４．５８ｇ）を油として得て、これを放置して結晶化して、白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０３  （３Ｈ，  ｍ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．５３  （２Ｈ，  ｄ）．
中間体１０６：（Ｓ）−Ｎ−エチルピロリジン−２−カルボン酸
2014514349.tif 000192
【０３９４】
炭素上パラジウム（１０％、０．２ｇ）を、窒素雰囲気下で、ベンジル（Ｓ）−Ｎ−エチルピロリジン−２−カルボキシレート（中間体１０７、０．６０３ｇ）の溶液に付加した。次に、混合物を４Ｂａｒで３時間、水素添加した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−エチルピロリジン−２−カルボン酸（０．３７８ｇ）を麦藁色ゴム状固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０２  （２Ｈ  ｍ），  １．３９  （３Ｈ，  ｔ）．
中間体１０７：ベンジル（Ｓ）−Ｎ−エチルピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド
2014514349.tif 000193
【０３９５】
ヨードエタン（１．３４ｇ）を、ドライＤＭＦ（７ｍＬ）中のベンジル（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキシレート（１．０ｇ）および炭酸カリウム（１．７７ｇ）の混合物に付加し、その結果生じた混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、１０〜２０％の勾配で、酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離して、ベンジル（Ｓ）−Ｎ−エチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．６４３ｇ）を淡麦藁色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ-３）  δ：  ７．３５  （５Ｈ，  ｍ），  ５．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１２  （１Ｈ，  ｍ）  １．９３  （２Ｈ，  ｍ），  １．８１  （１Ｈ，  ｍ），  １．１０  （３Ｈ，  ｔ）．
中間体１０８：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチリルアミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000194
【０３９６】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（４−クロロブチリル−アミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１０９、０．１５ｇ）およびジメチルアミン（３０％水溶液、５ｍＬ）の混合物を、撹拌し、４０℃で１０時間加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮して、残渣を酢酸エチルおよびＴＨＦ（５０％）の混合物で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上での厚層クロマトグラフィーにより精製し、メタノールおよびＤＣＭ（１０％）の混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチリルアミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．１４ｇ）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｄ）  ｒ／ｔ  １．２４  （Ｍ＋Ｈ）  ５０６．
中間体１０９：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（４−クロロブチリル−アミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000195
【０３９７】
４−クロロブチリルクロリド（３．０ｇ）を、０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロベンゼンスルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１１０、０．１３５ｇ）およびトリエチルアミン（１．０ｇ）の撹拌冷却溶液に付加した。付加完了時に、混合物を室温で４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を付加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、２０〜２５％の勾配で、酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（４−クロロブチリルアミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．１５ｇ）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｄ）  ｒ／ｔ  １．７２  （Ｍ＋Ｈ）  ５５５．
中間体１１０：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロベンゼンスルホニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000196
【０３９８】
エタノール（２０ｍＬ）中メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１１１、０．２ｇ）、亜鉛（０．５４ｇ）および酢酸（０．５ｇ）の混合物を、撹拌し、１時間加熱還流した。冷却後、固体を濾し取り、濾液を蒸発乾燥させた。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、３０〜５０％の勾配で、酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロベンゼンスルホニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．１５ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．３９  （１Ｈ，  ｄ），  ５．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９１  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７４  （３Ｈ，  ２ｓ），  ３．７０  （３Ｈ，  ２ｓ），  ２．０６  （１Ｈ，  ｍ），  １．８４  （１Ｈ，  ｍ），  １．２８  （１Ｈ，  ｍ），  １．１５  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体１１１：  メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000197
【０３９９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１１２、０．２５ｇ）の溶液を、０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．１ｇ）の冷却懸濁液に撹拌しながら滴下した。付加完了時に、混合物を室温で３０分間撹拌した。メチルクロロホルメート（０．３ｇ）を滴下して、混合物を室温で１．５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を付加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．２ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｄ）  ｒ／ｔ  １．５８  （Ｍ＋Ｈ）  ４８１．
中間体１１２：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000198
【０４００】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４２、０．１ｇ）、４−フルオロ−２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．１１５ｇ）およびピリジン（２ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濾液を蒸発乾燥させた。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルおよび石油エーテル（２０％）の混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．１１ｇ）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３４  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （１Ｈ，  ｄ），  １．９８  （１Ｈ，  ｍ），  １．７４  （１Ｈ，  ｍ），  １．０８  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体１１３：  メチル（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000199
【０４０１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびピリジン（３．５ｍＬ）中のメチル５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４２、０．１９ｇ）の溶液を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（中間体１１４、０．２６ｇ）の溶液で処理して、混合物を撹拌し、４０℃で１時間加熱した。その結果生じた混合物を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２５％の勾配で、ＤＣＭおよびメタノールの混合物で溶離して、次に、１００％メタノールで洗い流して、メチル（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．１０７ｇ）をゴムとして得た。
ＬＣＭＳ  （方法  Ａ）  ｒ／ｔ  ２．２９  （Ｍ＋Ｈ）  ４８９．
中間体１１４：２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
2014514349.tif 000200
【０４０２】
（Ｓ）−１−エチル−３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン（中間体１１５）から出発して、中間体９６と同様の手順により調製した。
ＬＣＭＳ  （方法  Ａ）  ｒ／ｔ  １．９５  （Ｍ＋Ｈ）  ３０８．
中間体１１５：（Ｓ）−１−エチル−３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン
2014514349.tif 000201
【０４０３】
３−（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）ピロリジン（中間体１１６）で出発して、中間体９７と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）      δ：  ７．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８１−２．６２  （４Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ２．６１−２．３９  （４Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ２．２１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．９９  （１Ｈ，  ｍ），  １．５２  （１Ｈ，  ｍ），  １．１１  （３Ｈ，  ｔ）．
中間体１１６：３−（Ｓ）−（３−フルオロベンジル）−ピロリジン
2014514349.tif 000202
【０４０４】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−フルオロベンジル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体１１７）で出発して、中間体９８と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）      δ：  ７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９６−６．８４  （３Ｈ，  ｍ），  ３．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７３  （２Ｈ，  ｄ），  ２．５８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０８  （１Ｈ，  ｍ），  １．６８  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体１１７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−フルオロベンジル）−ピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000203
【０４０５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヨードメチルピロリジン−１−カルボキシレート（中間体１１８）で出発して、中間体９９と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９７−６．８３  （３Ｈ，  ｍ），  ３．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０  （１Ｈ，  ｍ），  １．９１  （１Ｈ，  ｍ），  １．５８  （１Ｈ，  ｍ），  １．４５  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体１１８：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヨードメチルピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000204
【０４０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボキシレートで出発して、中間体１００と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）      δ：  ３．５９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１９  （２Ｈ，  ｄ），  ３．０２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ２．４９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０７  （１Ｈ，  ｍ），  １．６５  （１Ｈ，  ｍ），  １．４６  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体１１９：ｔｅｒｔ−ブチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルバモイル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000205
【０４０７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミン（中間体１２０、０．１７９ｇ）の溶液を、０℃で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−クロロスルホニルベンゾイルクロリド（中間体１２１、０．１７ｇ）の冷却溶液に撹拌しながら滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１２２、０．１８５ｇ）の溶液を付加した。その結果生じた混合物を、撹拌し、３０〜３５℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．０３ｇ）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｄ）  ｒ／ｔ  ３．１６  （Ｍ＋Ｈ）  ６８０．
中間体１２０：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミン
2014514349.tif 000206
【０４０８】
メタノール（２０ｍＬ）中の３−ジメチルアミノプロピルアミン（３．０６ｇ）、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（６．０ｇ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（９．５４ｇ）の混合物を、室温で１０時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水およびブラインで洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミン（７．２ｇ）を褐色油として得て、これをさらに特性化せずに直接用いた。
中間体１２１：２−クロロスルホニルベンゾイルクロリド
2014514349.tif 000207
【０４０９】
１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチオール−３−オン（４．５ｇ）および五塩化リン（１５ｇ）の混合物を、撹拌し、６０℃で一晩加熱した。冷却後、氷と水の混合物を付加し、溶液をＤＣＭで抽出して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、２−クロロスルホニルベンゾイルクロリド（５ｇ）を黄色固体として得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体１２２：ｔｅｒｔ−ブチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000208
【０４１０】
水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（トリフルオロアセチルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１２３、０．５ｇ）の撹拌溶液に一部ずつ付加した。その結果生じた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、２〜４％の勾配で、酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．２ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．２５  （１Ｈ，  ｄ），  ４．５７  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８７  （１Ｈ，  ｄ），  １．８６  （１Ｈ，  ｍ），  １．６５  （１Ｈ，  ｍ），  １．６０  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９５  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体１２３：ｔｅｒｔ−ブチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（トリフルオロアセチルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000209
【０４１１】
ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中の（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（トリフルオロアセチルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体１２４、０．９７ｇ）、ＤＭＡＰ（０．２ｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．３３ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．５１ｇ）の混合物を、撹拌し、７時間還流加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルおよび石油エーテル（２％）の混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（トリフルオロアセチルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．５ｇ）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．４７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ），  ４．３９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８８  （１Ｈ，  ｄ），  ２．０２  （１Ｈ，  ｍ），  １．７７  （１Ｈ，  ｍ），  １．６０  （９Ｈ，  ｓ），  １．０９  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体１２４：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（トリフルオロアセチルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000210
【０４１２】
トリフルオロ酢酸無水物（２．９８ｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体１２５、０．９７ｇ）およびトリエチルアミン（２．３９ｇ）の撹拌冷却溶液に滴下した。その結果生じた混合物を、室温で３０分間撹拌した。水を付加し、混合物を酢酸エチルで抽出して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥指せて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルおよび石油エーテル（２％）の混合物で溶離して、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（トリフルオロアセチルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．９７ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．９２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄ），  ４．５４  （１Ｈ，  ｄ），  ３．９４  （１Ｈ，  ｄ），  ２．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０２  （１Ｈ，  ｍ），  １．２１  （１Ｈ，  ｍ），  ０．９５  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体１２５：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
2014514349.tif 000211
【０４１３】
ジオキサン（１６ｍＬ）および水（１４ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４２、１．０ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．９６ｇ）の混合物を、撹拌し、９０℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮して、残渣を水で希釈し、蟻酸で中和してｐＨ７とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過し、濾液を蒸発乾燥させて、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．９７ｇ）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｄ）  ｒ／ｔ  ２．１３  （Ｍ＋Ｈ）  ２０６．
中間体１２６：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［Ｎ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−カルバモイル］−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000212
【０４１４】
ＥＤＡＣ（０．０５８ｇ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−カルボキシメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体８３、０．１０９ｇ）の撹拌溶液に付加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアミンジヒドロクロリド（中間体１２７、０．１０２ｇ）およびトリエチルアミン（０．１５１ｇ）の溶液を付加し、混合物を１７時間撹拌した。混合物を真空蒸発させて、残渣をジオキサン（４ｍＬ）中に溶解した。混合物を、７５℃で２０時間加熱した。冷却後、混合物をＤＣＭおよび水で希釈して、相分離器を通して濾過した。濾液を真空蒸発させて、残渣を、早期に実行した同一反応と併合した。当該物質を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜５０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）メチルカルバモイル］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．４８ｇ）を薄褐色発泡体として得た。
ＬＣＭＳ  （方法Ｅ）  ｒ／ｔ  ２．６５  （Ｍ＋Ｈ）  ５４６．
中間体１２７：Ｎ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアミン  ジヒドロクロリド
2014514349.tif 000213
【０４１５】
エタノール（２０ｍＬ）中のベンジルＮ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバメート（中間体１２８、０．６８２ｇ）および炭素上１０％パラジウム（０．１０ｇ）の混合物を、水素雰囲気下で３時間、室温で撹拌した。混合物を濾過し、濃塩酸（２ｍＬ）を付加した。その溶液を真空蒸発させて、次に、トルエンおよびエタノールの混合物中に再溶解して、次いで再蒸発させて、Ｎ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアミンジヒドロクロリド（０．５３１ｇ）を薄色粘性油として得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体１２８：ベンジルＮ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバメート
2014514349.tif 000214
【０４１６】
アセトニトリル（１２ｍＬ）中のベンジルＮ−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバメート（中間体１２９、１．２８ｇ）、ヨードエタン（０．８５３ｇ）および炭酸カリウム（１．５１ｇ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を真空蒸発させて、残渣を５Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性にして、相分離器を通して濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜３０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、ベンジルＮ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバメート（０．６８６ｇ）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ：  ７．３５  （５Ｈ，  ｍ），  ５．１３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８４  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ２．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３０−２．８２  （６Ｈ，  ｍ），  ２．１２  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  １．７９  （１Ｈ，  ｍ），  １．１０  （３Ｈ，  ｔ）．
中間体１２９：ベンジルＮ−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバメート
2014514349.tif 000215
【０４１７】
トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）およびＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体１３０、１．８１ｇ）の溶液を、室温で３０分間放置した。その結果生じた混合物を真空濃縮し、残渣をＤＣＭおよびブライン中に溶解して、２Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性にし、相分離器を通して濾過した。濾液を真空濃縮して、ベンジルＮ−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバメート（１．４６ｇ）を薄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ：  ７．３５  （５Ｈ，  ｍ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６８  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ３．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７６−２．９５  （３Ｈ，  ｍ），  ２．０１  （１Ｈ，  ｍ），  １．７５  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体１３０：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000216
【０４１８】
水素化ナトリウム（６０％油分散液、０．３２ｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２００７  １４２５８５（Ｃｈｅｎｇら）に従って調製、１．７３ｇ）の撹拌溶液に付加し、混合物を１５分間撹拌した。ヨードメタン（１．８５ｇ）を付加し、混合物を室温で１時間撹拌した。メタノールを注意深く付加して、余分量の水素化ナトリウムを消失させて、次に、酢酸エチルおよび水を付加して、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．６６ｇ）を淡色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ：  ７．３６  （５Ｈ，  ｍ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７９  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ３．５４  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ３．１１−３．３８  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ２．８６  （３Ｈ，  ｓ），  １．９８  （２Ｈ，  ｍ），  １．４６  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体１３１：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−カルバモイル］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000217
【０４１９】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−カルボキシメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体８３）およびＮ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアミンジヒドロクロリド（中間体１３２）から出発して、中間体１２６と同様の手順により、薄褐色発泡体として調製した。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｅ）  ｒ／ｔ  ２．６３  （Ｍ＋Ｈ）  ５４６
中間体１３２：Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアミンジヒドロクロリド
2014514349.tif 000218
【０４２０】
ベンジルＮ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバメート（中間体１３３）から出発して、中間体１２７と同様の手順により、薄色粘性油として調製し、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体１３３：ベンジルＮ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバメート
2014514349.tif 000219
【０４２１】
ベンジルＮ−メチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバメート（架橋または縮合環および中間体１３４を含む。）およびヨードエタンから出発して、中間体１２８と同様の手順を用いて、薄色油として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ：  ７．３５  （５Ｈ，  ｍ），  ５．１３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８４  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ２．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３０−２．８７  （６Ｈ，  ｍ），  ２．１２  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  １．８０  （１Ｈ，  ｍ），  １．１０  （３Ｈ，  ｔ）．
中間体１３４：ベンジルＮ−メチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバメート
2014514349.tif 000220
【０４２２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体１３５）から出発して、中間体１２９と同様の手順により、薄色油として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ：  ７．３５  （５Ｈ，  ｍ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７９  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ３．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７６−２．９５  （３Ｈ，  ｍ），  ２．０１  （１Ｈ，  ｍ），  １．７５  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体１３５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000221
【０４２３】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−１−カルボキシレート（ＵＳ  ２００８  ０２９３７７１（Ｚｈｏｕら）に従って調製）およびヨードメタンから出発して、中間体１３０と同様の手順により、薄色油として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ：  ７．３５  （５Ｈ，  ｍ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６９  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ３．５４  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ３．１１−３．３８  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ２．８６  （３Ｈ，  ｓ），  １．９８  （２Ｈ，  ｍ），  １．４６  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体１３６：２（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチルアミン
2014514349.tif 000222
【０４２４】
（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル（中間体１３７、１．０ｇ）を、温度を０℃に保持しながら、窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．３６ｇ）の撹拌冷却溶液に滴下した。混合物を室温に上げさせて、次に、２時間還流加熱した。冷エタノール（４ｍＬ）を滴下した後、その結果生じた固体を濾し取った。濾液を蒸発乾燥させて、２（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチルアミン（０．６ｇ）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：  ３．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．２４  （２Ｈ，  ｍ），  １．９８  （３Ｈ，  ｍ），  １．６５  （１Ｈ，  ｍ），  １．２１  （３Ｈ，  ｔ）．
中間体１３７：（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル
2014514349.tif 000223
【０４２５】
アセチルクロリド（８．６ｇ）を、０℃に温度を保持しながら、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）アセトニトリルヒドロクロリド（中間体１３８、８．０ｇ）およびトリエチルアミン（１６．５ｇ）の撹拌冷却溶液に滴下した。その結果生じた溶液を、０℃で３０分間撹拌した。水を付加して、層を分離した。水性層をＤＣＭでさらに抽出して、併合有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製して、（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル（５．０ｇ）を薄黄色油として得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体１３８：（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）アセトニトリルヒドロクロリド
2014514349.tif 000224
【０４２６】
メタノール（１３０ｍＬ）および濃塩酸（１３ｍＬ）  中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−シアノメチルピロリジン−１−カルボキシレート（中間体１３９、１３．０ｇ）の溶液を、撹拌し、４０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮して、残渣をトルエンで希釈し、再濃縮した。エタノール（２０ｍＬ）を付加し、その結果生じた固体を濾過により収集し、ヘキサンで洗浄して、（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）アセトニトリルヒドロクロリド（８．０ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ  （方法Ｄ）  ｒ／ｔ  ０．５０  （Ｍ＋Ｈ）  １１１．
中間体１３９：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−シアノメチルピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000225
【０４２７】
ナトリウムシアニド（８．２ｇ）を、ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体１４０、２９．６ｇ）の溶液に付加し、その結果生じた混合物を撹拌し、９０℃で５．５時間加熱した。冷却後、混合物を飽和硫酸鉄（ＩＩ）溶液で処理し、混合物をさらに５時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルおよび石油エーテル（５％）の混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−シアノメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１３．０ｇ）を薄黄色油として得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体１４０：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000226
【０４２８】
４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（２２．７ｇ）を、０℃の温度を保持しながら、ピリジン（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ）の撹拌冷却溶液に一部ずつ付加した。その結果生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮して、残渣をＤＣＭ中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３４ｇ）を黄色油として得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体１４１：２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチルアミン
2014514349.tif 000227
【０４２９】
（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル（中間体１４２）から出発して、中間体１３６と同様の手順により調製して、さらに特性化せずに用いた。
中間体１４２：（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル
2014514349.tif 000228
【０４３０】
（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）アセトニトリルヒドロクロリド（中間体１４３）から出発して、中間体１３７と同様の手順により調製して、さらに特性化せずに用いた。
中間体１４３：（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）アセトニトリルヒドロクロリド
2014514349.tif 000229
【０４３１】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−シアノメチルピロリジン−１−カルボキシレート（中間体１４４）から出発して、中間体１３８と同様の手順により調製して、さらに特性化せずに用いた。
中間体１４４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−シアノメチルピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000230
【０４３２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体１４５）から出発して、中間体１３９と同様の手順により調製して、さらに特性化せずに用いた。
中間体１４５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000231
【０４３３】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボキシレートから出発して、中間体１４０と同様の手順により調製して、さらに特性化せずに用いた。
中間体１４６：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ］−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000232
【０４３４】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−アミノメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１０２）および（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−カルボン酸（中間体１４７）から出発して、中間体１０１と同様の手順により、固体として調製した。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｂ）  ｒ／ｔ  ２．３７  （Ｍ＋Ｈ）  ５３２
中間体１４７：（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−カルボン酸
2014514349.tif 000233
【０４３５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−カルボキシレート（中間体１４８）から出発して、中間体１０６と同様の手順により、固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．３７−３．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２１−３．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８４  （１Ｈ，  ｄｔ），  ２．４５−２．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０７−１．９４  （２Ｈ，  ｍ），  １．３９  （３Ｈ，  ｔ）．
中間体１４８：ベンジル（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−カルボキシレート
2014514349.tif 000234
【０４３６】
ベンジル（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボキシレートから出発して、中間体１０７と同様の手順により、無色油として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３４  （５Ｈ，  ｍ），  ５．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１２  （１Ｈ，  ｍ），  １．９３  （２Ｈ，  ｍ），  １．８１  （１Ｈ，  ｍ），  １．０９  （３Ｈ，  ｔ）．
中間体１４９：（１−エチルアゼチジン−３−イル）メチルアミン
2014514349.tif 000235
【０４３７】
メタノール（６ｍＬ）および濃塩酸（１ｍＬ）の混合物中の３−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−１−エチルアゼチジン（中間体１５０、０．８３ｇ）の溶液を、撹拌し、５０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮して、残渣をイソプロパノール中に溶解し、炭酸カリウム（３ｇ）で処理した。混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、固体を濾し取り、濾液を蒸発乾燥させて、（１−エチルアゼチジン−３−イル）メチルアミン（０．１８ｇ）を弱粘着性ゴムとして得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体１５０：３−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−１−エチルアゼチジン
2014514349.tif 000236
【０４３８】
エタノール（２０ｍＬ）中のアセトアルデヒド（１．５ｇ）および３−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）メチル］アゼチジン（中間体１５１、１．０ｇ）の混合物を、室温で３０分間撹拌し、次に、炭素上１０％パラジウム（０．３ｇ）を付加した。混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。固体を濾し取り、濾液を蒸発乾燥させた。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、メタノールおよびＤＣＭ（１０％）の混合物で溶離して、３−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−１−エチルアゼチジン（０．８３ｇ）を無色液体として得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体１５１：３−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］アゼチジン
2014514349.tif 000237
【０４３９】
エタノール（１００ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の３−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（中間体１５２、６．４ｇ）および炭素上１０％パラジウム（３ｇ）の混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。固体を濾し取り、濾液を蒸発乾燥させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、メタノールおよびＤＣＭ（１０％）の混合物で溶離して、３−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］アゼチジン（４．０ｇ）を無色液体として得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体１５２：３−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−１−（ジフェニルメチル）−アゼチジン
2014514349.tif 000238
【０４４０】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２２ｇ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イルメチルアミン（５ｇ）、ＤＭＡＰ（０．５ｇ）およびトリエチルアミン（１２ｇ）の溶液に付加し、その結果生じた溶液を撹拌し、６０℃で５時間加熱した。冷却後、混合物をブライン溶液に付加し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルおよび石油エーテル（１０％）の混合物で溶離して、３−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（６．４ｇ）を白色固体として得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体１５３：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000239
【０４４１】
ジオキサン（１２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１５４、０．６１２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）アミン（中間体１１、１．１３ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０４１ｇ）、トリス−（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０６４ｇ）の混合物を、脱気し、窒素でパージして、次いで、１００℃で１．５時間加熱した。冷却後、混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１５％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノ−プロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．４９５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．０６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３３  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （１Ｈ，  ｄ），  ３．１２  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．５１  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．８７  （１Ｈ，  ｍ），  １．７０  （１Ｈ，  ｍ），  １．０５−０．８５  （８Ｈ，  ｍ）．
中間体１５４：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000240
【０４４２】
２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．５５９ｇ）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）およびピリジン（４ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４２、０．４０ｇ）の溶液に付加し、その結果生じた混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾燥させて、残渣をＤＣＭ中に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌで洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜３５％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．６１２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．８５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５７−７．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｄ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７２  （１Ｈ，  ｄ），  ３．６６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０５−１．９５  （１Ｈ，  ｍ），  １．８６−１．７６  （１Ｈ，  ｍ），  １．０８−０．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ０．８４−０．７６  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体１５５：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛Ｎ−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルアミノメチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000241
【０４４３】
ＨＡＴＵ（０．１３６ｇ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−メチルアミノメチルベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１５６、０．１５０ｇ）、（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−カルボン酸（中間体１４７、０．０６１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．１２４ｍＬ）の混合物に付加し、混合物を室温で３日間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛Ｎ−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル］メチルアミノ］−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．１７７ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｆ）  ｒ／ｔ  ２．３３  （Ｍ＋Ｈ）  ５４６．
中間体１５６：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−メチルアミノメチルベンゼンスルホニル−アミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000242
【０４４４】
水（２ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．３４５ｇ）の溶液を、メタノール（１２ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノメチル］−ベンゼンスルホニル−アミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１５７、０．２５７ｇ）の溶液に付加し、混合物を４５℃で３時間加熱した。冷却後、揮発性物質を真空除去し、残渣を水（３０ｍＬ）で処理し、塩化ナトリウムで飽和して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濾液を蒸発乾燥させて、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−メチルアミノメチルベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．１５６ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｂ）  ｒ／ｔ  ２．１４  （Ｍ＋Ｈ）  ４２１．
中間体１５７：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノメチル］ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000243
【０４４５】
４−フルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノメチル］ベンゼンスルホニルクロリド（中間体１５８、０．１８２ｇ）の混合物を、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４２、０．１００ｇ）の溶液に付加し、その結果生じた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜４０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−ｔｒｉフルオロアセチル）アミノメチル］ベンゼンスルホニル−アミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．２５７ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｆ）  ｒ／ｔ  ３．７７  （Ｍ＋Ｈ）  ５１７．
中間体１５８：４−フルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノメチル］ベンゼンスルホニルクロリド
2014514349.tif 000244
【０４４６】
ＤＣＥ（０．５ｍＬ）中の３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（トリフルオロアセチル）ベンジルアミン（中間体１５９、０．４９７ｇ）の溶液を、撹拌冷却クロロスルホン酸（３ｍＬ）に付加した。混合物を室温に上げさせて、次に、７０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を氷と水の混合物に注意深く付加し、次いで、酢酸エチルで抽出して、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、２．５〜１０％の勾配で、酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離して、４−フルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノメチル］−ベンゼンスルホニルクロリド（０．２１ｇ）を透明油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄ），  ５．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ３．１３  （１Ｈ，  ｓ）．
中間体１５９：３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（トリフルオロアセチル）ベンジルアミン
2014514349.tif 000245
【０４４７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−フルオロ−Ｎ−（トリフルオロアセチル）ベンジルアミン（中間体１０５、０．５０８ｇ）の溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％油分散液、０．０９６ｇ）の撹拌懸濁液に付加した。その結果生じた混合物を、室温で３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．６５３ｇ）を付加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出して、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（トリフルオロアセチル）ベンジルアミン（０．４９７ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ:  ７．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１０−６．９０  （３Ｈ，  ｍ），  ４．６３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．０７  （２Ｈ，  ｑ），  ２．９４  （１Ｈ，  ｓ）．
中間体１６０：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−［Ｎ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000246
【０４４８】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−メチルアミノメチルベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１５６）および（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−カルボン酸（中間体１０６）から出発して、中間体１５５と同様の手順により、固体として調製した。
ＬＣＭＳ  （方法Ｂ）  ｒ／ｔ  ２．４７  （Ｍ＋Ｈ）  ５４６．
中間体１６１：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４カルボキシレート
2014514349.tif 000247
【０４４９】
ジオキサン（２０ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１６２、０．６７５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルブタン−ジアミン（０．４９６ｇ）の溶液を、撹拌し、８０℃で１７時間撹拌し、次に、室温で３日間放置した。溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム溶液および水で洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜４０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチル−アミノブチルアミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４カルボキシレート（０．４９９ｇ）を無色ゴムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ：  ７．５１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．００  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７５  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２５  （６Ｈ，  ｓ），  ２．１１  （２Ｈ，  ｔ），  １．９４  （１Ｈ，  ｍ），  １．７３  （１Ｈ，  ｍ），  １．５８  （４Ｈ，  ｍ），  １．０３  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体１６２：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000248
【０４５０】
２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．４６８ｇ）を、ピリジン（２ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４２、０．４３８ｇ）の溶液に付加し、溶液を室温で２時間放置した。混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ塩酸で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜３０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．７６１ｇ）を薄色ゴムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ：  ８．９０  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （１Ｈ，  ｄ），  １．９０  （１Ｈ，  ｍ），  １．７１  （１Ｈ，  ｍ），  １．０１  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体１６３：（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）アミン
2014514349.tif 000249
【０４５１】
水素化アルミニウムリチウムを、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イルメチル）アミン（中間体１６４、１．５ｇ）の撹拌溶液に付加し、その結果生じた混合物を撹拌し、２時間還流加熱した。冷却後、エタノールを徐々に付加して、混合物を真空濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、固体を濾し取った。濾液を蒸発乾燥させて、（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）アミン（０．９ｇ）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｄ）  ｒ／ｔ  ０．３９６  （Ｍ＋Ｈ）  １２９．
中間体１６４：（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イルメチル）アミン
2014514349.tif 000250
【０４５２】
メタノール（４２ｍＬ）中のベンジルＮ−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジルカルバメート（中間体１６５、４．２ｇ）および炭素上水酸化パラジウム（０．４ｇ）の混合物を、６０℃で４８時間、水素雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾燥させて、（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イルメチル）アミン（１．５ｇ）を薄黄色油として得た。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｄ）  ｒ／ｔ  ０．４９  （Ｍ＋Ｈ）  １４３．
中間体１６５：ベンジルＮ−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジルカルバメート
2014514349.tif 000251
【０４５３】
塩化アセチル（２．８６ｇ）を、氷冷しながら、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のベンジルＮ−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジルカルバメート（中間体１６６、５．９ｇ）およびトリエチルアミン（３．６８ｇ）の撹拌溶液に付加した。その結果生じた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離して、ベンジルＮ−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジルカルバメート（４．２ｇ）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ  （方法Ｄ）  ｒ／ｔ  １．６５  （Ｍ＋Ｈ）  ３６７．
中間体１６６：ベンジルＮ−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジルカルバメート
2014514349.tif 000252
【０４５４】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体１６７、１１ｇ）を、メタノール（５０ｍＬ）中の塩化アセチル（１５ｇ）の溶液に滴下し、その結果生じた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製して、ベンジルＮ−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジルカルバメート（８．０ｇ）をオフホワイト色固体として得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体１６７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−ピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000253
【０４５５】
ＤＭＦ（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチルピロリジン−１−カルボキシレート（中間体１６８、１９ｇ）の溶液を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、４．５５ｇ）の懸濁液に滴下した。３０分間撹拌後、臭化ベンジル（１１．７ｇ）を滴下した。その結果生じた混合物を、撹拌し、７０℃で一晩加熱した。冷却後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を付加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルおよび石油エーテル（１０％）の混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−ピロリジン−１−カルボキシレート（１１．０ｇ）を薄黄色油として得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体１６８：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチルピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000254
【０４５６】
ベンジルクロロホルメート（１４．１ｇ）を、０℃より低い温度を保持しながら、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１５ｇ）の冷却溶液に滴下した。付加完了時に、トリエチルアミン（１５．２ｇ）を滴下した。その結果生じた混合物を−５℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。ブラインを付加し、混合物を酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチルピロリジン−１−カルボキシレート（２３ｇ）を無色粘着性ゴムとして得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体１６９：（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）メチルアミン
2014514349.tif 000255
【０４５７】
炭素上パラジウム（１０％、０．３ｇ）を、メタノール（２０ｍＬ）中のベンジルＮ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）カルバメート（中間体１７０、１．８ｇ）の溶液に付加し、その結果生じた混合物を水素雰囲気下で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾燥させて、（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）メチルアミン（０．８ｇ）を無色油として得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体１７０：ベンジルＮ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）カルバメート
2014514349.tif 000256
【０４５８】
ヨードエタン（４．１ｇ）を、０℃に温度を保持しながら、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のベンジルＮ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）カルバメートトリフルオロ酢酸塩（中間体１７１、７．６ｇ）および炭酸カリウム（１２．２ｇ）の冷却混合物に付加した。次に、混合物を室温で４時間撹拌した。水を付加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、ベンジルＮ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）カルバメート（１．８ｇ）を無色油として得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体１７１：ベンジルＮ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）カルバメートトリフルオロ酢酸塩
2014514349.tif 000257
【０４５９】
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチルピロリジン−１−カルボキシレート（中間体１７２、８．０ｇ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、粗製ベンジルＮ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）カルバメートトリフルオロ酢酸塩（７．６ｇ）を薄褐色油として得て、これをさらに精製または特性化せずに用いた。
中間体１７２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチルピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000258
【０４６０】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノメチルピロリジン−１−カルボキシレートから出発して、中間体１６８と同様の手順により調製して、さらに特性化せずに用いた。
中間体１７３：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イルメチル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000259
【０４６１】
ピリジン（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（中間体１７４、０．３６８ｇ）およびメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４２、０．２１９ｇ）の溶液を、室温で１７時間放置した。混合物を真空蒸発させて、残渣を水およびＤＣＭ中に溶解し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、５０〜１００％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ゴムを生じ、これをエーテルで粉砕し、濾過して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．３１２ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．９５  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７１  （１Ｈ，  ｄ），  ３．６２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７０  （２Ｈ，  ｔ），  ２．４５  （２Ｈ，  ｑ），  ２．０２  （１Ｈ，  ｍ），  １．７２  （１Ｈ，  ｍ），  １．０６  （１Ｈ，  ｍ），  １．０２  （３Ｈ，  ｔ），  ０．８０  （１Ｈ，  ｑ）．
中間体１７４：２−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
2014514349.tif 000260
【０４６２】
クロロスルホン酸（２ｍＬ）を、氷中で撹拌、冷却しながら、４−エチル−１−（３−フルオロベンジル）−ピペラジン−２−オン（中間体１７５、０．５９ｇ）に付加した。冷却を除去し、溶液を室温で４時間撹拌した後、酢酸エチル、氷および重炭酸ナトリウムの混合物に注意深く付加した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濾液を真空濃縮して、２−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．３７ｇ）を無色ゴムとして得た。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｅ）  ｒ／ｔ  １．９９  （Ｍ−Ｈ）  ３３５，  ３３７
中間体１７５：４−エチル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−２−オン
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【０４６３】
水素化ナトリウム（６０％油分散液、０．１７６ｇ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−エチル−ピペラジン−２−オン（中間体１７６、０．５１２ｇ）の撹拌溶液に付加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。３−フルオロベンジルブロミド（０．８２７ｇ）を付加し、撹拌を２時間継続した。溶液を水および酢酸エチルで希釈し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜５％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、４−エチル−１−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オン（０．５９５ｇ）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９１−  ７．１０  （３Ｈ，  ｍ），  ４．６１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．２７  （２Ｈ，  ｔ），  ３．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ２．６５  （２Ｈ，  ｔ），  ２．４８  （２Ｈ，  ｑ），  １．０９  （３Ｈ，  ｔ）．
中間体１７６：４−エチルピペラジン−２−オン
2014514349.tif 000262
【０４６４】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２−オキソピペラジン（１．０７ｇ）、ヨードエタン（１．７２ｇ）および炭酸カリウム（２．７６ｇ）の混合物を、５５℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をＤＣＭで粉砕し、濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜４０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、４−エチルピペラジン−２−オン（０．９９１ｇ）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．８１  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ３．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ２．６６  （２Ｈ，  ｔ），  ２．５０  （２Ｈ，  ｑ），  １．１１  （３Ｈ，  ｔ）．
中間体１７７：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチルピペリジン−４−イルメチル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000263
【０４６５】
２−（１−エチルピペリジン−４−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（中間体１７８、０．１６５ｇ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４２、０．２９０ｇ）の溶液に付加し、その結果生じた混合物を室温で２１時間撹拌した。混合物を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％の勾配で、メタノール中の２Ｍ  ＮＨ３およびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．２００ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｆ）  ｒ／ｔ  ２．３４  （Ｍ＋Ｈ）  ５０３
中間体１７８：２−（１−エチルピペリジン−４−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
2014514349.tif 000264
【０４６６】
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の１−エチル−４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン（中間体１７９、０．２１０ｇ）の溶液を、０℃で、クロロスルホン酸（２ｍＬ）の溶液に付加した。混合物を、室温に温め、２時間撹拌した。その結果生じた混合物を氷／水に注意深く付加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濾液を蒸発乾燥させて、２−（１−エチルピペリジン−４−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．２９０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．５９  （２Ｈ，  ｄ），  ３．１３−２．９９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２４  （２Ｈ，  ｍ），  １．９５−１．７７  （３Ｈ，  ｍ），  １．４７  （３Ｈ，  ｔ）．
中間体１７９：１−エチル−４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン
2014514349.tif 000265
【０４６７】
ブロモエタン（０．１ｍＬ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン（中間体１８０、０．２５９ｇ）および炭酸カリウム（０．２０４ｇ）の混合物に付加した。混合物を２０時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を数滴の２Ｍ  ＨＣｌの付加により酸性にして、溶液をＳＣＸ−２カラムに通した（１０ｇ）。生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアで溶離して、蒸発後の残渣をジエチルエーテルで粉砕した。固体を濾し取り、濾液を真空濃縮して、１−エチル−４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン（０．２１０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２４−７．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９４−６．７９  （３Ｈ，  ｍ），  ２．９１  （２Ｈ，  ｄｔ），  ２．５２  （２Ｈ，  ｄ），  ２．３６  （２Ｈ，  ｑ），  １．８２  （２Ｈ，  ｔｄ），  １．６８−１．５７  （２Ｈ，  ｍ），  １．５６−１．４４  （１Ｈ，  ｍ），  １．３０  （２Ｈ，  ｍ），  １．０６  （３Ｈ，  ｔ）．
中間体１８０：４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン
2014514349.tif 000266
【０４６８】
ベンジル４−（３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１８１、１．０５ｇ）、炭素上２０％水酸化パラジウム（０．２２７ｇ）、ＩＭＳ（３０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）の混合物を、窒素／真空パージングにより脱気した。混合物を、迅速に撹拌しながら、水素雰囲気下に置いた。２時間後、混合物を濾過し、濾液を水（４０ｍＬ）で希釈して、Ｎａ２ＣＯ３で中和した。溶液を塩化ナトリウムで飽和して、酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を、メタノールおよび水の混合物（２０ｍＬ、１：１）中に溶解して、ＳＣＸ−２カラムを下方に通過させた。生成物を２Ｍアンモニアで溶離して、４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン（０．５３２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２４−７．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９５−６．７７  （３Ｈ，  ｍ），  ３．０４  （２Ｈ，  ｄｔ），  ２．５６  （２Ｈ，  ｄｄ），  ２．５１  （２Ｈ，  ｄ），  １．７１−１．５４  （３Ｈ，  ｍ），  １．４２  （１Ｈ，  ｓ），  １．１４  （２Ｈ，  ｍ）
中間体１８１：ベンジル４−（３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
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【０４６９】
水素化ナトリウム（０．２４５ｇ）を、０℃で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジエチル（３−フルオロベンジル）ホスホネート（中間体１８２、１ｇ）の溶液に一部ずつ付加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．９４７ｇ）を０℃で付加した。混合物を室温に上げさせて、２１．５時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、有機層をブラインで洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２５％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ベンジル４−（３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３９−７．２２  （６Ｈ，  ｍ），  ６．９８−６．８３  （３Ｈ，  ｍ），  ６．３３  （１Ｈ，  ｓ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．５４  （４Ｈ，  ｄｔ），  ２．４１  （４Ｈ，  ｄｔ）．
中間体１８２：ジエチル（３−フルオロベンジル）ホスホネート
2014514349.tif 000268
【０４７０】
３−フルオロベンジルブロミド（２ｇ）および亜リン酸トリエチル（２．２ｍＬ）の混合物を、窒素下で４時間、１６０℃で加熱した。冷却後、揮発性物質を真空除去し、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ジエチル（３−フルオロベンジル）ホスホネート（２．４６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３１−７．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１１−６．８９  （３Ｈ，  ｍ），  ４．０９−３．９７  （４Ｈ，  ｍ），  ３．１３  （２Ｈ，  ｄ），  １．２５  （６Ｈ，  ｔ）．
中間体１８３：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）エチル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000269
【０４７１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−３−｛２−［５−フルオロ−２−（４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）フェニル］エチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体１８４、０．３９７ｇ）の溶液を、室温で３０分間放置して、次に、真空蒸発させて、残渣をトルエン中に溶解し、再蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、アセトアルデヒド（０．０６３ｇ）を付加した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３０１ｇ）を付加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２５％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．３１２ｇ）を白色発泡体として得た。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｅ）  ｒ／ｔ  ２．７５  （Ｍ＋Ｈ）  ４８９．
中間体１８４：ｔｅｒｔ−ブチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−３−｛２−［５−フルオロ−２−（４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）フェニル］エチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000270
【０４７２】
エタノール（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−［５−フルオロ−２−（４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）フェニル］ビニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体１８５、０．５０２ｇ）および炭素上１０％パラジウム（０．０５ｇ）の混合物を、水素雰囲気下で３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜４０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−３−｛２−［５−フルオロ−２−（４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）フェニル］−エチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（０．４０１ｇ）を無色ゴムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．０１  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ），  ４．００  （２Ｈ，  ｔ），  ３．７９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５６  （２Ｈ，  ｄｄ），  ２．７９  （２Ｈ，  ｄｄ），  ２．５６  （１Ｈ，  ｍ），  １．８９  （３Ｈ，  ｍ），  １．７２  （１Ｈ，  ｍ），  １．４５  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９９  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体１８５：ｔｅｒｔ−ブチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−［５−フルオロ−２−（４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）フェニル］ビニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000271
【０４７３】
ジオキサン（１５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４１、０．４５６ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｅ／Ｚ）−２−トリメチルスタンナニルビニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体１８６、０．４３３ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４６ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０２９ｇ）の混合物を、撹拌し、窒素下で１時間、９０℃で加熱した。冷却後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜４０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−［５−フルオロ−２−（４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）フェニル］ビニル｝−アゼチジン−１−カルボキシレート（０．５０８ｇ）を無色ゴムとして得た。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｅ）  ｒ／ｔ  ４．４７  （Ｍ−Ｈ）  ５５７
中間体１８６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｅ／Ｚ）−２−トリメチルスタンナニルビニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000272
【０４７４】
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｅ／Ｚ）−２−ヨードビニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体１８７、１．３９ｇ）、ヘキサメチルジスズ（２．９５ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５２ｇ）の溶液を、撹拌し、窒素下で２時間、５０℃で加熱した。冷却後、混合物を真空蒸発させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｅ／Ｚ）−２−トリメチルスタンナニルビニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．６０１ｇ）を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３） δ：  ５．７９−６．５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８８−３．１２  （１Ｈ，  ｍ），  １．３２  （９Ｈ，  ｓ），  ０．０  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体１８７：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｅ／Ｚ）−２−ヨードビニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000273
【０４７５】
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（１．９７ｇ）およびヨードホルム（８．３７ｇ）の溶液を、窒素下で、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の無水塩化クロム（ＩＩ）の撹拌懸濁液に付加して、混合物を室温で４時間撹拌した。その結果生じ多混合物を水および酢酸エチルで希釈し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１５％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｅ／Ｚ）−２−ヨードビニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．０１ｇ）を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３） δ：  ６．７１  （０．８Ｈ，  ｄｄ），  ６．５５  （０．２Ｈ，  ｔ），  ６．３３  （０．２Ｈ，  ｄ），  ６．１８  （０．８Ｈ，  ｄ），  ４．２０  （０．４Ｈ，  ｔ），  ４．０８  （１．６Ｈ，  ｔ），  ３．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４５  （０．２Ｈ，  ｍ），  ３．１９  （０．８Ｈ，  ｍ），  １．４４  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体１８８：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボニル）アミノ］−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000274
【０４７６】
ＨＡＴＵ（０．２３４ｇ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボン酸（中間体１８９、０．０８９ｇ）およびＮＭＭ（０．０６８ｍＬ）の混合物に付加し、混合物を１５分間撹拌した。メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−アミノメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１０２、０．２５０ｇ）を付加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１５％の勾配で、メタノール中の２ＭアンモニアおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．１９０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４６−７．３８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．２０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０６−６．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５８  （２Ｈ，  ｄ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．７９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９３−２．７８  （３Ｈ，  ｍ），  ２．７０−２．４９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．２４−２．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．００−１．８７  （２Ｈ，  ｍ），  １．７８−１．６８  （１Ｈ，  ｍ），  １．１５  （３Ｈ，  ｔ），  １．０６−０．９８  （２Ｈ，  ｍ）
中間体１８９：（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−３−カルボン酸
2014514349.tif 000275
【０４７７】
ベンジル（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボキシレート（中間体１９０、０．５６３ｇ）、炭素上２０％水酸化パラジウム（０．０５６ｇ）、酢酸エチル（９ｍＬ）およびＩＭＳ（１ｍＬ）の混合物を、脱気して、４時間水素添加した。濾過により触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空濃縮して、（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボン酸（０．３１８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １２．４６−１０．５５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．８４−３．５７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．４９−３．２６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．２６−２．９３  （５Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２８−２．１１  （１Ｈ，  ｍ），  １．３５  （３Ｈ，  ｔ）．
中間体１９０：ベンジル（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボキシレート
2014514349.tif 000276
【０４７８】
臭化エチル（０．２１ｍＬ）を、室温で、ベンジル（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（中間体１９１、０．８９７ｇ）、炭酸カリウム（０．９７１ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に付加し、混合物を２５時間撹拌した。さらに臭化エチル（０．１１ｍＬ）を付加し、撹拌を２４時間継続した。さらに臭化エチル（０．０５ｍＬ）を付加し、撹拌を２２時間継続した。その結果生じた混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出して、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、ベンジル（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボキシレート（０．５６３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３８−７．３０  （５Ｈ，  ｍ），  ５．１３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９３  （１Ｈ，  ｔ），  ２．７６−２．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ２．５６−２．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ２．１６−２．０５  （２Ｈ，  ｍ），  １．１０  （３Ｈ，  ｔ）．
中間体１９１：ベンジル（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩
2014514349.tif 000277
【０４７９】
トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を、室温で、ベンジル（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−カルボキシレート（中間体１９２、０．８５９ｇ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に付加した。混合物を４時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残渣をトルエンと、次に酢酸エチルと共沸混合して、ベンジル（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４１−７．２９  （５Ｈ，  ｍ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｄｄ），  ３．６４−３．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４４−３．２３  （３Ｈ，  ｍ），  ２．４２−２．２０  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体１９２：ベンジル（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−カルボキシレート
2014514349.tif 000278
【０４８０】
ＤＢＵ（０．７６４ｍＬ）を、無水トルエン（１０ｍＬ）中の臭化ベンジル（０．６１ｍＬ）、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−カルボン酸（１ｇ）の混合物に付加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜３５％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ベンジル（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−カルボキシレート（０．８５９ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３９−７．２９  （５Ｈ，  ｍ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７０−３．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ３．４１−３．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１３  （２Ｈ，  ｑ），  １．４５  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体１９３：（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミン
2014514349.tif 000279
【０４８１】
塩化アセチル（１５ｍＬ）をメタノール（１２０ｍＬ）に付加し、その結果生じた溶液を２０分間撹拌した。メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）カルバメート（中間体９４、８．４ｇ）の溶液を、次に付加し、混合物を撹拌して、８０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮して、残渣をメタノール（１５０ｍＬ）中に再溶解し、炭酸カリウム（２５．８ｇ）を付加した。混合物を撹拌し、３０分間、３０℃で加熱した。冷却後、固体を濾し取り、濾液を蒸留し、１００℃で生成物を収集して、（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミン（２．１０ｇ）を黄色油として得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体１９４：（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミン
2014514349.tif 000280
【０４８２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）カルバメート（中間体８２）から出発して、中間体１９３と同様の手順により調製して、さらに特性化せずに用いた。
中間体１９５：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−カルボニル）アミノ］−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000281
【０４８３】
メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−アミノメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体１０２）および（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−カルボン酸（中間体１９６）から出発して、中間体１８８と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４３−７．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．２０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０５−６．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５９  （２Ｈ，  ｄ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．７９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９９−２．８４  （３Ｈ，  ｍ），  ２．８１−２．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７３−２．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．２７−２．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０１−１．８８  （２Ｈ，  ｍ），  １．７８−１．６７  （１Ｈ，  ｍ），  １．１７  （３Ｈ，  ｓ），  １．０８−０．９８  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体１９６：（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−カルボン酸
2014514349.tif 000282
【０４８４】
ベンジル（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−カルボキシレート（中間体１９７）から出発して、中間体１８９と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １１．０５−９．５５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．７１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．３７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．２７−２．９４  （５Ｈ，  ｍ），  ２．４９−２．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２９−２．１３  （１Ｈ，  ｍ），  １．３５  （３Ｈ，  ｔ）．
中間体１９７：ベンジル（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−カルボキシレート
2014514349.tif 000283
【０４８５】
ベンジル（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（中間体１９８）から出発して、中間体１９０と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３８−７．３０  （５Ｈ，  ｍ），  ５．１３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９３  （１Ｈ，  ｔ），  ２．７６−２．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ２．５２−２．４２  （３Ｈ，  ｍ），  ２．１６−２．０６  （２Ｈ，  ｍ），  １．１１  （３Ｈ，  ｔ）．
中間体１９８：ベンジル（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
2014514349.tif 000284
【０４８６】
ベンジル（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−カルボキシレート（中間体１９９）から出発して、中間体１９１と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４１−７．２９  （５Ｈ，  ｍ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｄｄ），  ３．６４−３．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４２−３．２３  （３Ｈ，  ｍ），  ２．４１−２．２０  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体１９９：ベンジル（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−カルボキシレート
2014514349.tif 000285
【０４８７】
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−カルボン酸から出発して、中間体１９２と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４２−７．２９  （５Ｈ，  ｍ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７２−３．４２  （３Ｈ，  ｍ），  ３．４２−３．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１３  （２Ｈ，  ｑ），  １．４５  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体２００：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノ−２−メチルプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000286
【０４８８】
無水メタンスルホン酸（０．１５９ｇ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体２０１、０．３１０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．１１８ｇ）の溶液に付加し、混合物を室温で１時間放置した。ジエチルアミン（１ｍＬ）を付加し、溶液をさらに１６時間放置した。混合物を水で洗浄し、相分離器を通して濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜８％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノ−２−メチルプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニル］−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．２６８ｇ）を白色発泡体として得た。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｅ）  ｒ／ｔ  ２．７９  （Ｍ＋Ｈ）  ５６１．
中間体２０１：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000287
【０４８９】
濃塩酸（１ｍＬ）を、メタノール（２０ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（Ｎ−｛２−［（Ｚ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルプロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−メトキシカルボニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体２０２、０．３８５ｇ）の溶液に付加し、混合物を室温で４５分間放置した。溶液を真空濃縮し、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜６０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．３１４ｇ）を白色発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄｔ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｓ），  ４．３９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８２−４．１７  （３Ｈ，  ｍ），  ３．７６  （１．５Ｈ，  ｓ），  ３．７２  （１．５Ｈ，  ｓ），  ３．６４  （３Ｈ，  ｓ），  １．９８  （４Ｈ，  ｍ），  １．８２  （１Ｈ，  ｑ），  １．１４  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体２０２：メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（Ｎ−｛２−［（Ｚ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルプロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000288
【０４９０】
ジオキサン（８ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中のメチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体６５、０．２５７ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（（Ｚ）−２−メチル−３−トリブチルスタンナニルアリルオキシ）シラン（０．４７５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２３ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０１５ｇ）の混合物を、撹拌し、窒素下で１時間、９０℃で加熱した。さらにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２３ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０１５ｇ）を付加し、加熱をさらに４０分間継続した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（Ｎ−｛２−［（Ｚ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルプロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−メトキシカルボニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．２３１ｇ）を無色ゴムとして得た。
ＬＣＭＳ  （方法  Ｅ）  ｒ／ｔ  ５．２２  （Ｍ＋Ｎａ）  ６４２．
中間体２０３：２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）エチルアミン
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【０４９１】
水素化アルミニウムリチウム（１．０ｇ）を、０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アセトニトリル（中間体２０４、３．８ｇ）の撹拌冷却溶液に小分けにして付加した。付加の完了時に、混合物を室温で４時間撹拌した。水を注意深く付加し、その後、１５％水酸化ナトリウム水溶液およびさらに多くの水を付加した。固体を濾し取り、濾液を蒸発乾燥させた。残渣をＤＣＭ中に溶解し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）エチルアミン（２．０ｇ）を無色油として得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体２０４：２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アセトニトリル
2014514349.tif 000290
【０４９２】
ヨードエタン（１０．１ｇ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）アセトニトリルヒドロクロリド（中間体２０５、７．９ｇ）および炭酸カリウム（２９．７ｇ）の混合物に付加して、その結果生じた混合物を室温で５時間撹拌した。水を付加し、混合物を酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アセトニトリル（３．８ｇ）を黄色油として得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体２０５：２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）アセトニトリルヒドロクロリド
2014514349.tif 000291
【０４９３】
メタノール（１５０ｍＬ）および濃塩酸（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−シアノメチルピロリジン−１−カルボキシレート（中間体２０６、１２．３ｇ）の溶液を、撹拌し、５０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮して、粗製２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）アセトニトリルヒドロクロリド（９．０ｇ）を白色固体として得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体２０６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−シアノメチルピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000292
【０４９４】
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−３−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体２０７、２２．３ｇ）およびシアン化ナトリウム（６．１３ｇ）の混合物を、撹拌し、１００℃で４時間加熱した。冷却後、硫酸鉄（ＩＩ）の飽和水溶液を付加し、混合物を室温で８時間撹拌した。その結果生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥指せて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルおよび石油エーテル（２０％）の混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−シアノメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１２．３ｇ）を白色固体として得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体２０７：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−３−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000293
【０４９５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボキシレートおよび４−メチルベンゼンスルホニルクロリドから出発して、中間体１４０と同様の手順により調製して、さらに特性化せずに用いた。
中間体２０８：２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）エチルアミン
2014514349.tif 000294
【０４９６】
２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アセトニトリル（中間体２０９）から出発して、中間体２０３と同様の手順により調製して、さらに特性化せずに用いた。
中間体２０９：２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アセトニトリル
2014514349.tif 000295
【０４９７】
ヨードエタン（６．４６ｇ）を、０℃で、アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）アセトニトリル（中間体２１０、４．６ｇ）および炭酸カリウム（８．６ｇ）の冷却混合物に一部ずつ付加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残渣を、水とＤＣＭの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アセトニトリル（２．１ｇ）を無色液体として得て、これをさらに特性化せずに用いた。
中間体２１０：２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）アセトニトリルヒドロクロリド
2014514349.tif 000296
【０４９８】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−シアノメチルピロリジン−１−カルボキシレート（中間体２１１）から出発して、中間体２０５と同様の手順により調製して、さらに特性化せずに用いた。
中間体２１１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−シアノメチルピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000297
【０４９９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体２１２）から出発して、中間体２０６と同様の手順により調製して、さらに特性化せずに用いた。
中間体２１２：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000298
【０５００】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボキシレートおよび４−メチルベンゼンスルホニルクロリドから出発して、中間体１４０と同様の手順により調製して、さらに特性化せずに用いた。
中間体２１３：メチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルオキシメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000299
【０５０１】
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−［（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−（４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）ベンジルオキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体２１４、０．２８４ｇ）の溶液を、室温で３０分間放置した。混合物を真空蒸発させて、残渣をトルエンと共沸混合した。残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、アセトアルデヒド（０．０４４ｇ）を付加し、その後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．２１２ｇ）を付加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。その結果生じた溶液をＤＣＭおよび１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で希釈し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空蒸発させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルオキシメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．２２１ｇ）を白色発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄｔ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ），  ４．８６  （１Ｈ，  ｄ），  ４．６８  （１Ｈ，  ｄ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１３  （１Ｈ，  ｄ），  ２．９２  （１Ｈ，  ｑ），  ２．３５−２．７５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  １．９２  （１Ｈ，  ｍ），  １．７２  （１Ｈ，  ｍ），  １．１４  （３Ｈ，  ｔ），  １．０３  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体２１４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−［（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−（４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）ベンジルオキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000300
【０５０２】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（２−クロロスルホニル−５−フルオロベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体２１５、０．２９５ｇ）の溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４２Ａ、０．１１ｇ）の溶液に付加し、混合物を室温で５日間放置した。混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ塩酸で洗浄して、相分離器を通して濾過した。濾液を真空蒸発させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜３０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−［５−フルオロ−２−（（１ａＲ，７ｂＳ）−４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）ベンジルオキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２８８ｇ）を白色発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．８６  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｔ），  ４．６９−４．９１  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｑ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７７  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４９  （４Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  １．８９−２．１８  （３Ｈ，  ｍ），  １．７３  （１Ｈ，  ｍ），  １．４７  （９Ｈ，  ｓ），  １．００  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体２１５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（２−クロロスルホニル−５−フルオロベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000301
【０５０３】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３．３ｍＬ）を、窒素雰囲気下で−７８℃で、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体２１６、１．８７ｇ）の溶液に付加して、混合物を３０分間撹拌した。その結果生じた溶液に、二酸化イオウを３０分間通して、次に、冷却浴を除去し、混合物を室温に上げさせて、１５分間撹拌した。溶液を真空蒸発させて、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．６６８ｇ）を付加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、エーテルおよび水で希釈した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して、濾液を真空蒸発させた。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２５％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（２−クロロスルホニル−５−フルオロベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０１ｇ）を無色粘性油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．０９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄｔ），  ４．９８  （２Ｈ，  ｑ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４０−３．６１  （４Ｈ，  ｍ），  １．９２−２．２０  （２Ｈ，  ｍ），  １．４７  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体２１６：  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000302
【０５０４】
水素化ナトリウム（６０％油分散液、０．２４ｇ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（０．９３５ｇ）の撹拌溶液に付加し、混合物を５分間撹拌した。２−ブロモ−５−フルオロベンジルブロミド（１．６０８ｇ）を付加し、撹拌を２０時間継続した。その結果生じた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１５％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．８８ｇ）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄｔ），  ４．５２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４０−３．６５  （４Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  １．９１−２．１８  （２Ｈ，  ｍ），  １．４９  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体２１７：メチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルオキシメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000303
【０５０５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−［（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−（４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）ベンジルオキシ］−ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体２１８）から出発して、中間体２１３と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｔ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄ），  ４．８５  （１Ｈ，  ｄ），  ４．６８  （１Ｈ，  ｄ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８１  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１１  （１Ｈ，  ｄ），  ２．９２  （１Ｈ，  ｑ），  ２．２５−２．７５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．０９  （２Ｈ，  ｍ），  １．９１  （１Ｈ，  ｍ），  １．７２  （１Ｈ，  ｍ），  １．１４  （３Ｈ，  ｔ），  １．０３  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体２１８：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−［（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−（４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）ベンジルオキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000304
【０５０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（２−クロロスルホニル−５−フルオロベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体２１９）およびメチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４２Ａ）から出発して、中間体２１４と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．８６  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｔ），  ４．７８  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７７  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４９  （４Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  １．８９−２．１８  （３Ｈ，  ｍ），  １．７３  （１Ｈ，  ｍ），  １．４７  （９Ｈ，  ｓ），  １．００  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体２１９：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（２−クロロスルホニル−５−フルオロベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000305
【０５０７】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体２２０）から出発して、中間体２１５と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄｔ），  ４．９９  （２Ｈ，  ｑ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４０−３．６１  （４Ｈ，  ｍ），  １．９２−２．２０  （２Ｈ，  ｍ），  １．４８  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体２２０：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000306
【０５０８】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシレートから出発して、中間体２１６と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄｔ），  ４．５２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４０−３．６５  （４Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  １．９１−２．１８  （２Ｈ，  ｍ），  １．４９  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体２２１：メチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000307
【０５０９】
２−（１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（中間体２２２、０．２１ｇ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）中のメチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４２Ａ、０．２９０ｇ）の溶液に付加し、その結果生じた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を蒸発乾燥させて、残渣をＤＣＭと水の間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１５％の勾配で、メタノール中の２ＭアンモニアおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（０．０７１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９５−７．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２１−７．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０３−６．８６  （３Ｈ，  ｍ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８１−３．７３  （４Ｈ，  ｍ），  ２．８９−２．６３  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３９−２．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０９−２．０８−１．９５  （１Ｈ，  ｍ），  １．９４−１．４４  （８Ｈ，  ｍ），  １．０６−０．９４  （６Ｈ，  ｍ）．
中間体２２２：２−（１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド
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【０５１０】
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の１−エチル−３−（３−フルオロベンジル）ピペリジン（中間体２２３、０．２１４ｇ）の溶液を、０℃で、クロロスルホン酸（２ｍＬ）に付加した。混合物を室温に上げさせて、２時間撹拌した。混合物を、氷とブラインの混合物に滴下して、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濾液を蒸発乾燥させて、２−（１−エチルピペリジン−４−イルメチル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルクロリド（０．４４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１７−８．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４３−７．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６２−３．５２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４２−３．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１６  （２Ｈ，  ｄ），  ３．１１−２．９２  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６４−２．２９  （３Ｈ，  ｍ），  １．９１  （２Ｈ，  ｄ），  １．４３  （３Ｈ，  ｔ），  １．３９−１．２３  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体２２３：１−エチル−３−（３−フルオロベンジル）−ピペリジン
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【０５１１】
水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、２．８ｍＬ）を、アルゴン下で０℃で、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−［３−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エタノン（中間体２２４、０．６６ｇ）の溶液に滴下した。混合物を３０分間撹拌し、次いで室温に上げ、２時間撹拌した。混合物を０℃に再冷却して、水を付加した。混合物をエーテルで抽出し、ブラインで洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、１−エチル−３−（３−フルオロベンジル）ピペリジン（０．５３５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２５−７．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９５−６．８０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．７３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５８−２．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４２−２．２６  （２Ｈ，  ｍ），  １．９６−１．７６  （２Ｈ，  ｍ），  １．７４−１．４８  （４Ｈ，  ｍ），  １．０４  （３Ｈ，  ｔ），  １．００−０．８４  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体２２４：１−［３−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エタノン
2014514349.tif 000310
【０５１２】
酢酸エチル（２０ｍＬ）およびＩＭＳ（１ｍＬ）中の１−｛３−［１−（３−フルオロフェニル）メチリデン］ピペリジン−１−イル｝エタノン（中間体２２５、０．７ｇ）、水酸化パラジウム（炭素上２０％、０．０７ｇ）の混合物を、窒素／真空パージにより脱気した。混合物を、水素雰囲気下で２１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾燥させて、１−［３−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エタノン（０．６６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３１−７．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９７−６．８０  （３Ｈ，  ｍ），  ４．５２−４．４３  （０．５Ｈ，  ｍ），  ４．４１−４．３１  （０．５Ｈ，  ｍ），  ３．７６−３．６５  （０．５Ｈ，  ｍ），  ３．６５−３．５５  （０．５Ｈ，  ｍ），  ３．０７−２．９５  （０．５Ｈ，  ｍ），  ２．８２−２．６２  （１．５Ｈ，  ｍ），  ２．６０−２．４９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４５−２．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０８  （１．５Ｈ，  ｓ），  １．９５  （１．５Ｈ，  ｓ），  １．８３−１．６３  （３Ｈ，  ｍ），  １．５０−１．３２  （１Ｈ，  ｍ），  １．２９−１．０９  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体２２５：１−｛３−［１−（３−フルオロフェニル）メチリデン］ピペリジン−１−イル｝エタノン
2014514349.tif 000311
【０５１３】
塩化アセチル（０．５１５ｍＬ）を、窒素下で０℃で、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−［１−（３−フルオロフェニル）メチリデン］−ピペリジンヒドロクロリド（中間体２２６、１．５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミン（２．５２ｍＬ）の混合物に付加した。混合物を室温に上げさせて、２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテルで抽出して、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、７５〜１００％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、１−｛３−［１−（３−フルオロフェニル）−メチリデン］ピペリジン−１−イル｝エタノン（１．３８ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３７−７．２１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０４−６．８２  （３Ｈ，  ｍ），  ６．４８−６．２６  （１Ｈ，  ４ｓ），  ４．３９−４．００  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７２−３．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６１−２．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１８−２．０２  （３Ｈ，  ４ｓ），  １．８３−１．６１  （２Ｈ，  ｍ）．
中間体２２６：３−［１−（３−フルオロフェニル）メチリデン］ピペリジンヒドロクロリド
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【０５１４】
ジオキサン（４Ｍ、３０ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を、エーテル（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（３−フルオロフェニル）メチリデン］ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２２７、２．３８ｇ）の溶液に付加し、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、残渣をエーテルで処理した。固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、３−［１−（３−フルオロフェニル）メチリデン］ピペリジンヒドロクロリド（１．６４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ３：２  ｒａｔｉｏ  ｏｆ  Ｅ  ａｎｄ  Ｚ    ｉｓｏｍｅｒｓ  δ：  ９．３４  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．４８−７．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２２−７．００  （３Ｈ，  ｍ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｓ），  ３．７８−３．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５２  （１．２Ｈ，  ｍ），  ２．４３  （０．８Ｈ，  ｍ），  １．８４  （１．２Ｈ，  ｍ），  １．７６  （０．８Ｈ，  ｍ）．
中間体２２７：ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（３−フルオロフェニル）メチリデン］ピペリジン−１−カルボキシレート
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【０５１５】
（３−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（中間体２２８、５．３ｇ）を、室温で、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０６ｇ）の溶液に一部ずつ付加し、混合物を３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ）の溶液を室温で滴下し、混合物を２４時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（１００ｍＬ）で抽出して、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（３−フルオロフェニル）−メチリデン］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ３：２  ｒａｔｉｏ  ｏｆ  Ｅ  ａｎｄ  Ｚ  ｉｓｏｍｅｒｓ  δ：  ７．３３−７．２１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０５−６．８５  （３Ｈ，  ｍ），  ６．３７  （０．６Ｈ，  ｓ），  ６．２８  （０．４Ｈ，  ｓ），  ４．１６  （０．８Ｈ，  ｓ），  ４．００  （１．２Ｈ，  ｓ），  ３．５０  （２Ｈ，  ｔ），  ２．５０  （１．２Ｈ，  ｍ），  ２．３９  （０．８Ｈ，  ｍ），  １．７２  （０．８Ｈ，  ｍ），  １．６２  （１．２Ｈ，  ｍ），  １．４８  （５．４Ｈ，  ｓ），  １．３４  （３．６Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
中間体２２８：（３−フルオロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド
2014514349.tif 000314
【０５１６】
トルエン（５０ｍＬ）中の３−フルオロベンジルブロミド（５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（６．９４ｇ）の混合物を、３時間、還流加熱した。冷却後、固体を濾過により収集して、トルエンで洗浄し、５０℃で真空乾燥して、（３−フルオロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１０．１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．９６−７．８７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８１−７．６４  （１２Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８８−６．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７８−６．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２１  （２Ｈ，  ｄ）．
中間体２２９：メチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート
2014514349.tif 000315
【０５１７】
２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）−エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（中間体２３０）およびメチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボキシレート（中間体４２Ａ）から出発して、中間体９５と同様の手順により調製した。
ＬＣＭＳ  （方法Ａ）  ｒ／ｔ  ２．３０  （Ｍ＋Ｈ）  ５０３．
中間体２３０：２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
2014514349.tif 000316
【０５１８】
（Ｒ）−１−エチル−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン（中間体２３１）から出発して、中間体９６と同様の手順により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｔ），  ３．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４６−３．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１１  （３Ｈ，  ｍ），  １．５０  （３Ｈ，  ｔ）．
中間体２３１：（Ｒ）−１−エチル−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン
2014514349.tif 000317
【０５１９】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−｛（Ｒ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン−１−イル｝エタノン（中間体２３２、０．４８ｇ）の溶液を０℃に冷却して、窒素雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、３．６ｍＬ）の溶液で処理した。その結果生じた混合物を、室温に上げさせた後、一晩６０℃に加熱した。混合物を０℃に冷却し、水（０．３５ｍｌ）、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．３５ｍｌ）およびさらに水（０．９ｍｌ）で処理した。硫酸水素ナトリウム粉末をその懸濁液に付加し、スラリーをセライトを通して濾過し、濾液を蒸発乾燥させて、（Ｒ）−１−エチル−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピロリジン（０．４１ｇ）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ２．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２０  （１Ｈ，  ｄｑ），  ２．１２−１．９１  （４Ｈ，  ｍ），  １．７５  （２Ｈ，  ｍ），  １．５４  （２Ｈ，  ｍ），  １．１０  （３Ｈ，  ｔ）．        ＨＮＭＲ  ２０５２０５
中間体２３２：１−｛（Ｒ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン−１−イル｝エタノン
2014514349.tif 000318
【０５２０】
塩化アセチル（０．２９ｍｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．７１ｍｌ）および（Ｒ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−ピロリジン（中間体２３３、０．３９ｇ）の溶液に付加し、混合物を１．５時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、１−｛（Ｒ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−ピロリジン−１−イル｝エタノン（０．４８ｇ）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ８０ｏＣ-）  δ：  ７．２８  （１Ｈ，  ｑ），  ７．０２  （２Ｈ，  ｔ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｔ），  ３．９３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０５−１．５４  （６Ｈ，  ｍ），  １．９０  （３Ｈ，  ｔ）．
中間体２３３：（Ｒ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン
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【０５２１】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体２３４、０．５５ｇ）の溶液に付加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発乾燥させて、残渣を少量のメタノール中に溶解し、２０ｇ  ＳＣＸ−２  ＳＰＥカートリッジ上に載せて、メタノールで洗浄し、次いで、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶離して、（Ｒ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）−エチル］ピロリジン（０．３９ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２３  （１Ｈ，  ｑ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８５  （１Ｈ，ｍ），  ２．６９  （２Ｈ，  ｍ），  １．９１  （１Ｈ，  ｍ），  １．７５  （３Ｈ，  ｍ），  １．６１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．２８  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体２３４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000320
【０５２２】
ＩＭＳ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（３−フルオロフェニルエチニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体２３５、１．２６ｇ）の溶液を、二酸化炭素雰囲気下で、炭素上２０％パラジウム（０．６ｇ）に注意深く付加した。混合物を真空下で脱気して、水素雰囲気下に置いた。これを３回繰り返して、次に、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％の勾配で、ＤＣＭおよびペンタンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ６．９９−６．８１  （３Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ３．８０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ），  ３．３７  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ），  ２．６１  （２Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．９７  （２Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．８３  （２Ｈ，  ｍ），  １．６５  （２Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．４５  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体２３５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（３−フルオロフェニルエチニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000321
【０５２３】
無水トルエン（４０ｍｌ）中の３−フルオロブロモベンゼン（０．６２ｍｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２７６ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．１６５ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−トリブチル−スタンナニルエチニルピロリジン−１−カルボキシレート（中間体２３６、２．９４ｇ）の懸濁液を、窒素下で脱気して、室温で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％の勾配で、ＤＣＭおよびペンタンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニルエチニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．２６ｇ）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｔ），  ４．６９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．３７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．１１  （３Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．９４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．４９  （９Ｈ，  ｓ）．
中間体２３６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−トリブチルスタンナニルエチニルピロリジン−１−カルボキシレート
2014514349.tif 000322
【０５２４】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、１１ｍＬ）を、−６５℃より低い温度を保持しながら、窒素雰囲気下で、ドライＴＨＦ（２３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−エチニルピロリジン−１−カルボキシレート（Ｐａｕｌ  ｅｔ  ａｌ，  ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ２００６，  ６２，  ８９１９に従って調製、４．４９ｇ）の冷却溶液に滴下した。付加完了時に、混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、０℃に温めて、２．５時間拡販した。塩化トリブチルスズ（７．７ｍＬ）を５分間に亘って滴下し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１５℃より低い温度を保持しながら、飽和重炭酸ナトリウムを付加した。層を分離して、水性層を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜７．５％の勾配で、ペンタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−トリブチルスタンナニルエチニルピロリジン−１−カルボキシレート（０．３９ｇ）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．４１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．４５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ３．２８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．０３  （３Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．８６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．５４  （６Ｈ，  ｍ），  １．４８  （９Ｈ，  ｓ），  １．３３  （６Ｈ，  ｑ），  ０．９５  （６Ｈ，  ｔ），  ０．９０  （９Ｈ，  ｔ）．
生物学的実施例：
【０５２５】
以下の検定を用いて、組換えヒトＭｅｔＡＰ２活性を抑制するその能力に関して、化合物を試験する。
【０５２６】
内因性活性部位陽イオンを除去するためのアフィニティー精製およびＥＤＴＡ処理により追跡調査されるＳｆ９で発現されるヒト組換えＭｅｔＡＰ２を、ＭｎＣｌ２に対して透析して、検定で用いられるマンガン酵素を生成した。精製ＭｅｔＡＰ２の希釈液を用いて、０．７５ｍＭメチオニン−アラニン−セリン（ＭＡＳ）基質および５０μｇ／ｍｌのアミノ酸オキシダーゼの存在下で、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．５を含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液中で、２５℃で３０分間、検定を実行した（３倍シグナル：ノイズを生じる）。酸化ステップ中に放出されるＨ２Ｏ２を検出するホースラディッシュペルオキシダーゼと組合せて、Ａｍｐｌｅｘレッド（１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン）により生成される蛍光を用いて、ＭｅｔＡＰ２による基質の切断およびアミノ酸オキシダーゼによる遊離メチオニンの酸化を検定し、定量した。マルチウェル蛍光光度計を用いて、蛍光シグナルを検出した。化合物をＤＭＳＯ中に希釈した後、検定緩衝液に付加し、検定における最終ＤＭＳＯ濃度は１％となった。
【０５２７】
ＩＣ５０は、所定の化合物が対照の５０％抑制を達成する濃度と定義される。ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を用いて、ＩＣ５０値を算定する。
【０５２８】
本発明の化合物は、以下の表に示すように、この実施例の検定における活性を実証した（ここで、Ａは＜０．０５μＭを表し、Ｂは０．０５μＭ〜０．５μＭのＩＣ５０を表し、Ｃは、ＩＣ５０＞０．５μＭを表す）。
【表１−１】
2014514349.tif 000323
【表１−２】
2014514349.tif 000324
【表１−３】
2014514349.tif 000325
【表１−４】
2014514349.tif 000326
【表１−５】
2014514349.tif 000327
【表１−６】
2014514349.tif 000328
【表１−７】
2014514349.tif 000329
【表１−８】
2014514349.tif 000330
【表１−９】
2014514349.tif 000331
参照による援用
【０５２９】
本明細書中で記述される出版物および特許はすべて、以下で列挙される事項も含めて、各々の個々の出版物または特許が参照により具体的におよび独立して参照により援用されるように、すべての目的のためにその記載内容が参照により本明細書で援用される。相容れない場合は、本出願が、本明細書中の任意の定義を含めて、統制する。
等価物
【０５３０】
本発明の具体的実施形態を考察してきたが、上記明細書は例証であって、本発明を限定するものではない。本発明の多数の変更は、この明細書を再検討すれば、当業者には明らかになる。本発明の全範囲は、特許請求の範囲（その等価物の全範囲とともに）、および明細書（このような変更とともに）を参照することにより確定されるべきである。
【０５３１】
別記しない限り、明細書および特許請求の範囲で用いられる成分、反応条件等の量を表す数値はすべて、「約」という用語によりすべての場合に修飾されていると理解されるべきものである。したがって、そうでないことが示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲で記述される数的パラメーターは、本発明により得られるよう求められる所望の特性によって変わり得る近似値である。
【国際調査報告】
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