(57)【要約】非浸出性の抗菌性創傷包帯を提供すること【課題】【解決手段】  本出願は、抗菌性創傷包帯の調製物を開示する。強力に結合するポリマージアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートを使用して、高度に吸収性の創傷包帯材料を処理する。結果として得られる最終製品は、高度に抗菌有効性かつ非浸出性である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のモノマーから形成されるポリマーで処理された創傷包帯材料を含む、抗菌性の非浸出性創傷包帯であって、
【化１】
2014534823.tif 000015
式中、Ｒ1が、ＨまたはＣＨ3であり、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ5アルキルビラジカルであり、好ましくは、Ｒ2が、Ｃ2ビラジカルであり
、
Ｒ3およびＲ4が、独立して、直鎖もしくは分岐であり得るＨまたはＣ1〜Ｃ5アルキルラジカルであり、好ましくは、Ｒ3が水素であり、Ｒ4がｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＮＲ5、好ましくは−ＮＨの二価ラジカルであり、式
中、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、抗菌性の非浸出性創傷包帯。
【請求項２】
前記非浸出性が、非浸出性の抗菌性表面を試験するために設計された特定の事前試験および事後試験を用いたＡＳＴＭ  Ｅ２１４９法によって決定される、請求項１に記載の抗菌性の非浸出性創傷包帯材料。
【請求項３】
前記形成されるポリマーが、コーティングまたは仕上げの形態であり、前記抗菌性ポリマーが、約０．０１〜２０．０重量％、好ましくは０．１〜約１０重量％、最も好ましくは約０．１〜約５．０重量％、特に０．１〜２、３、または３．５％の範囲であり、前記パーセントが、未処理の創傷包帯材料の総重量に基づく、請求項１または２に記載の抗菌性の非浸出性創傷包帯材料。
【請求項４】
前記創傷包帯材料が、ガーゼ、パッド、バンドエイド、吸収性パッキング、創傷充填剤、スポンジ、またはテープ、特にガーゼの形態であり、前記ガーゼ、パッド、バンドエイド、吸収性パッキング、創傷充填剤、およびテープが、好ましくは、合成材料、合成材料の混紡、および合成材料と綿、セルロース、またはセルロース誘導体との混紡からなる群から選択される材料から形成される、請求項１または２に記載の抗菌性創傷包帯材料。
【請求項５】
式（Ｉ）の前記モノマーが、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル（メタ）アクリレート（ｔＢＡＥＭＡ）、２−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、２−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、３−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、およびＮ−３−ジエチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル（メタ）アクリレートからなる群から選択される、請求項１または２に記載の抗菌性創傷包帯材料。
【請求項６】
式（Ｉ）の前記モノマーから形成される前記ポリマーの重量平均分子量が、５００〜５，０００，０００ｇ／モル、好ましくは１，０００〜２００，０００ｇ／モル、最も好ましくは４００〜２０，０００ｇ／モルの範囲であり、特に、前記重量平均分子量（ｍｗ）
が、４００〜１０，０００ｇ／モルの範囲である、請求項１または２に記載の抗菌性創傷包帯材料。
【請求項７】
抗菌性の非浸出性創傷包帯材料を形成する方法であって、
ａ）創傷包帯材料を式（Ｉ）のモノマーから形成されるポリマーで処理するステップを含み、
【化２】
2014534823.tif 000016
式中、Ｒ1が、ＨまたはＣＨ3であり、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ5アルキルビラジカルであり、好ましくは、Ｒ2が、Ｃ2アルキルビラジカ
ルであり、
Ｒ3およびＲ4が、独立して、直鎖または分岐であり得るＨまたはＣ1〜Ｃ5アルキルラジカルであり、
好ましくは、Ｒ3が水素であり、Ｒ4がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＮＲ5、好ましくは−ＮＨの二価ラジカルであり、式中、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
前記形成されるポリマーが、任意に液体中に溶解または分散する、方法。
【請求項８】
前記非浸出性が、非浸出性の抗菌性表面を試験するために設計された特定の事前試験および事後試験を用いたＡＳＴＭ  Ｅ２１４９法によって決定される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記形成されるポリマーが、コーティングまたは仕上げの形態であり、前記抗菌性ポリマーが、約０．００１〜２０．０重量％、好ましくは０．００１〜約１０重量％、最も好ましくは約０．００１〜約５．０重量％、特に０．００１〜２、３、または３．５％の範囲であり、前記パーセントが、未処理の創傷包帯材料の総重量に基づく、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記創傷包帯材料が、ガーゼ、パッド、バンドエイド、吸収性パッキング、綿または綿玉、創傷充填剤、スポンジ、およびテープ、特にガーゼの形態であり、前記ガーゼ、パッド、バンドエイド、吸収性パッキング、綿または綿玉、創傷充填剤、スポンジ、およびテープが、合成材料、合成材料の混紡、および合成材料と綿、セルロース、またはセルロース誘導体との混紡からなる群から選択される材料から形成される、請求項に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の前記モノマーから形成される前記ポリマーの重量平均分子量が、５００〜５，０００，０００ｇ／モル、好ましくは１，０００〜２００，０００ｇ／モル、最も好ましくは４００〜２０，０００ｇ／モルの範囲であり、特に、前記重量平均分子量（ｍｗ）が、４００〜１０，０００ｇ／モルの範囲である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
有効な量、好ましくは約０．００１〜２０．０重量％、最も好ましくは０．００１〜約
１０重量％、特に約０．００１〜約５．０重量％、および最も特別に０．００１〜２、３、または３．５％の請求項１に記載の式（Ｉ）のモノマーから形成される前記ポリマーを前記創傷包帯に組み込むか、または前記創傷包帯を前記ポリマーで処理することによって、創傷包帯をウイルス汚染から保護する方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の前記モノマーから形成されるポリマーの使用であって、
【化３】
2014534823.tif 000017
式中、Ｒ1が、ＨまたはＣＨ3であり、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ5アルキルビラジカルであり、好ましくは、Ｒ2が、Ｃ2ビラジカルであり
、
Ｒ3およびＲ4が、独立して、直鎖または分岐であり得るＨまたはＣ1〜Ｃ5アルキルラジカルであり、好ましくは、Ｒ3が水素であり、Ｒ4がｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−、もしくは−ＮＲ5、好ましくは−ＮＨの二価ラジカルであり、
式中、Ｒ5が、非浸出性の抗菌性創傷包帯を形成するためにＣ1〜Ｃ6アルキルである、使
用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１１年６月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／５００，３８５号、２０１２年２月１６日に出願された第６１／５９９６０１号、および２００１２年２月２７日に出願された第６１／６０３５６４号の利益を享受し、それらの内容は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、抗菌性創傷包帯材料およびそれらの調製のための方法に関する。抗菌性ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートポリマーを、創傷包帯材料上のコーティングまたは仕上げに組み込むことによって、材料を抗菌性にする。創傷包帯材料は、典型的に、ガーゼ、パッド、バンドエイド、吸収性パッキング、綿または綿玉、創傷充填剤、およびテープであり、抗菌性ポリマーが適用され、創傷上の使用に好適であり得る、線維性、織布もしくは不織布、固体、または可撓性の材料の塊であってよい。抗菌性ポリマーは、一旦、創傷包帯に適用されると非浸出性である。
【背景技術】
【０００３】
創傷治癒は、複雑な過程である。感染は、継続する慢性炎症、ならびに微生物と免疫反応の両方からの毒性分子および代謝物の生成を通じて創傷修復に悪影響を及ぼす。皮膚創傷は、損傷した組織を感染し得る微生物を寄生させる。したがって、微生物の増殖は、好適な治癒を可能にするために制御または予防されなければならない。
【０００４】
さらに、体液の生物付着は、創傷包帯内の体液の分解が感染および悪臭の増殖をもたらし得るため、創傷包帯に関する深刻な問題である。したがって、創傷包帯の接触層および吸収層の材料は、その創傷包帯の内側で成長および拡散する細菌の能力を防ぐ、または少なくとも制限する抗菌特性を有する必要がある。
【０００５】
創傷を被覆するための材料、特に好適な抗菌活性を提供することができるものを設計する際に、包帯内に存在する抗菌性物質（複数可）は、生理的治癒、および創傷マトリックス自体の修復促進生理化学的態様を低下させないことが望ましい。有益であるために、抗菌剤は、好ましくは、組織液流によって洗い流されることなく、または組織液への曝露によって何らかの形で変化させられることなく、数日の相対時間スケールを渡ってでその効果を発揮する。
【０００６】
抗菌性創傷包帯を設計するための１つのアプローチは、抗菌剤での処理によって、医療用布または包帯の表面を修正することである。
【０００７】
しかしながら、そのような布または包帯に関する一定の要件がある。第１に、医療用布または包帯は、その活性を長期間にわたって保持する必要がある。抗菌修正された材料が水性生体液と接触する適用の場合、抗菌剤が洗い流されないか、または他の方法で不活性化されないことが重要である。
【０００８】
抗菌作用に関与する薬剤は、創傷中に浸出しないことも重要であり、これは創傷中への浸出が、創傷の治癒を障害することになり得るため、または他の望ましくない結果（例えば、開放創中への浸出、ヒトが消費することを意図した生成物上への浸出、および皮膚の染色）をもたらし得るためである。
【０００９】
抗菌剤として特定のポリマーの使用は、当該技術分野において既知である。抗菌性ポリマーを用いて表面を処理して、表面を抗菌性にし、混合することによって他のポリマーに
組み込まれながらも、依然として殺菌活性を維持し得ることもさらに知られている。
【００１０】
特に、ポリマージアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートポリマーの抗菌活性を認識する多数の参照文献がある。
【００１１】
例えば、Ｇ．Ｊ．Ｇａｂｒｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｒ  ５７（２００７），ｐａｇｅ  ２８−６４、およびＣ．Ｊ．Ｈｅｗｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２６：ｐａｇｅｓ  ５４９−５５７，２００４、２００１年６月２３日に出願された同時係属米国仮特許出願第６１／５００，３８５号、欧州特許出願第０２０４３１２号、米国特許第５，９６７，７１４号、第６，２０３，８５６号、第６，０９６，８００号、第６，３１６，０４４号、第６，７９０，９１０号、第ＷＯ２００２０５８７５７号、第ＵＳ２００８０１９３４９７号、およびＰＣＴ出願第ＷＯ２００２１７７２５号であり、すべては抗菌性ポリマーの変形形態を教示する。
【００１２】
上記参照文献は、ある不利点を有する。アミノアルキルメタクリレートモノマーまたはポリマーを表面に移植することは、追加の移植工程を要し、移植される材料の物理特性に悪影響を及ぼし得るか、または移植されていないものは浸出し得る。
【００１３】
上記の不利点は、適用が、抗菌有効な創傷包帯、または生体液および開放創／傷と接触する可能性がある医療用材料であるときに増大する。このような材料は、比較的安価である必要があり、したがって抗菌剤を表面に永久的に結合する任意の移植または共役結合ステップは、深刻な不利点となる。さらに移植または共有結合は、吸収性、感触、および質感特性等の包帯の物理特性に影響を及ぼす可能性がある。
【００１４】
加えて、創傷包帯は、新たに形成される繊細な組織（治癒過程の結果として形成される）に接着してはならない。したがって、抗菌処理は、この新たに形成される組織への包帯の「付着」に影響を及ぼしてはならず、これは付着がその完全性およびひいては治癒過程を妨害するためである。包帯上の任意の抗菌仕上げは、包帯に強力に接着すべきであるが、治癒する創傷表面への包帯の接着を高めてはならない。
【００１５】
抗菌性包帯仕上げがより低い能動負荷で有効であり、真菌に対して有効であり、追加の結合剤の使用なしに包帯物質に強力に接着し、創傷中に浸出せず、なおも経時的に抗菌活性を維持するように製造され得る場合、さらに有利である。
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、上記問題の多くに対する解決策を考案した。具体的に、発明者らは、特定のアミン含有（メタ）アクリレートを使用して創傷包帯材料を処理するときに、そのアミン含有（メタ）アクリレートが、水／生体液への曝露後も非浸出性であり、よって創傷または開放創中に移行しないことを発見した。さらに、抗菌性ポリマーは、流体への曝露後も使用時にわたってそれらの抗菌効果を維持し、追加の結合剤の使用なしに、および抗菌仕上げを包帯に移植または共役結合することなく、包帯に良好に結合することができる。
【００１７】
したがって、本出願は、いくつかの実施形態、
抗菌性の非浸出性創傷包帯、
それを調製する方法、
および
非浸出性の抗菌性創傷包帯を形成するための抗菌性ポリマーの使用
に向けられる。
【００１８】
したがって、一実施形態は、式（Ｉ）のモノマーから形成されるポリマーで処理された創傷包帯、特にガーゼを含む、抗菌性の非浸出性創傷包帯を含み、
【化１】
2014534823.tif 000002
式中、Ｒ1が、ＨまたはＣＨ3であり、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ5アルキルビラジカルであり、好ましくは、Ｒ2が、Ｃ2ビラジカルであり
、
Ｒ3およびＲ4が、独立して、直鎖もしくは分岐であり得るＨまたはＣ1〜Ｃ5アルキルラジカルであり、好ましくは、Ｒ3が水素であり、Ｒ4がｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＮＲ5、好ましくは−ＮＨの二価ラジカルであり、式
中、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
【００１９】
非浸出性は、非浸出性の抗菌性表面を試験するために設計された特定の事前試験および事後試験を用いたＡＳＴＭ  Ｅ２１４９法によって決定される。
【００２０】
さらに、本出願は、抗菌性の非浸出性創傷包帯材料を形成する方法に向けられ、
ａ）創傷包帯および／または創傷充填剤を式（Ｉ）のモノマーから形成されるポリマーで処理するステップを含み、
【化２】
2014534823.tif 000003
式中、Ｒ1が、ＨまたはＣＨ3であり、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ5アルキルビラジカルであり、好ましくは、Ｒ2が、Ｃ2アルキルビラジカ
ルであり、
Ｒ3およびＲ4が、独立して、直鎖または分岐であり得るＨまたはＣ1〜Ｃ5アルキルラジカルであり、
好ましくは、Ｒ3が水素であり、Ｒ4がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＮＲ5、好ましくは−ＮＨの二価ラジカルであり、式中、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
形成されるポリマーが、任意に液体中に溶解または分散する。
【００２１】
非浸出性は、非浸出性の抗菌性表面を試験するために設計された特定の事前試験および事後試験を用いたＡＳＴＭ  Ｅ２１４９法によって決定される。
【００２２】
非浸出性の抗菌性創傷包帯を形成するために式（Ｉ）のモノマーから形成されるポリマーの使用。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
定義
本発明の目的で「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は制限がなく、つまり、他の構成要素が含まれてよい。「含む」は、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と同義である。
【００２４】
用語「分子量」が使用されるとき、これは通常、別段の指示がない限り、重量平均分子量（Ｍｗ）を示す。
【００２５】
本出願の目的で、「創傷包帯」材料は、これらに限定されないが、火傷、褥瘡、穿孔、潰瘍、擦り傷、切り傷、切開、床擦れを含む傷、および皮膚上の縫合治療領域を含む、任意の種類の創傷への直接曝露に好適である材料を意味する。
【００２６】
用語「創傷包帯」は、用語「創傷充填剤」を含むが、これは「創傷充填剤」が、典型的に、皮膚を貫通する創傷の治療に使用される生成物であり、皮膚および下層組織の大きな貫通創傷全体に適用され得る泡被覆、ゲル、ネットワークポリマー、または吸収性ポリマーマトリックス等の材料を含むためである。充填剤は、多くの場合、可撓性であり、創傷の近位にある領域と圧縮可能に一致する。創傷充填剤は、その充填剤によって吸収される滲出液中で細菌が増殖するため、特定の問題を提示する。細菌は滲出液中で増殖し、不快な悪臭を形成するとともに、包帯が定期的に交換されない場合、傷口に感染する危険性を生じる。
【００２７】
さらに、吸収性パッキングもまた、抗菌性ポリマーによる処理から利益を享受する可能性のある材料である。例えば、吸収性パッキングが、危険な細菌増殖の可能性が著しく高い天然の身体開口部内に配置された例は多数存在する。様々な鼻腔パッキングは、鼻道に挿入した後、細菌で汚染され得る。女性用ケア製品、具体的には、タンポン中の黄色ブドウ球菌の増殖に起因する「毒素性ショック症候群」から多数の死亡例が発生している。多数の関連問題も存在している。例えば、Ｂｒｏｗｎ−Ｓｋｒｏｂｏｔによる米国特許第５，６４１，５０３号は、殺菌性タンポンを生成しようとするものであり、毒素性ショック症候群に対する参照文献の有用な一覧を含む。そのような吸収性パッキング上の抗菌性ポリマーの使用も、細菌の増殖を制御する目的で想定される。
【００２８】
したがって「創傷包帯」は、ガーゼ、パッド、バンドエイド、創傷充填剤、吸収性パッキング、パッド、綿もしくは綿玉、スポンジ、またはテープ、特にガーゼの形態の材料を含む。
【００２９】
創傷包帯材料または物質は、合成材料、合成材料の混紡、および合成材料と綿との混紡、合成材料とセルロースまたはセルロース誘導体、シルク、綿、およびセルロースとの混紡からなる群から選択される。
【００３０】
好ましくは、創傷包帯材料または物質は、少なくとも部分的に合成材料に由来する。最も好ましくは、創傷包帯材料は、ガーゼ、繊維、不織布、パッド、バンドエイド、創傷充填剤、吸収性パッキング、スポンジ、またはテープ、特にガーゼの形態である。
【００３１】
本出願の目的で、合成材料は、繊維、不織布、スポンジ、吸収性パッキングパッド、綿もしくは綿玉、バンドエイド、スポンジ、またはテープ、特にガーゼの形態の少なくとも部分的に合成的に誘導されたポリマー材料を意味する。例えば、合成的に誘導されたポリマー材料は、レーヨン、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロース、セルロース誘導体、およびそれらの混紡からなる群から選択されてよい。
【００３２】
好ましくは、包帯材料は、典型的に、レーヨン、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、およびそれらとセルロースもしくはセルロース誘導体との混紡から少なくとも部分的に形成される、合成ポリマー繊維または不織布を含む。
【００３３】
ガーゼ、パッド、バンドエイド、吸収性パッキング、綿もしくは綿玉、創傷充填剤、スポンジ、およびテープは、抗菌性ポリマーが適用され得るが、創傷上の使用に好適な、繊維性、織布もしくは不織布、固体、または可撓性の材料塊であってよい。
【００３４】
非常に好ましいガーゼまたはオープンメッシュ繊維性ネットワークとしては、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｊ＆Ｊ）製のいくつかの材料が挙げられる。Ｊ＆ＪのＮＵ  ＧＡＵＺＥ（登録商標）、汎用スポンジ、Ｊ＆ＪのＳＴＥＲＩＬＥ  ＧＡＵＺＥ（登録商標）Ｍｉｒａｓｏｒｂスポンジ、Ｊ＆ＪのＳＯＦＴ  ＷＩＣＫ（登録商標）被覆スポンジ、およびＪｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎの病院等級ガーゼパッド。これらの材料は、例えば、不織布メッシュ状構造、および従来の織布綿繊維ガーゼよりも大きい繊維表面積を有するレーヨン／セルロース／ポリエステルシートである。
【００３５】
本出願の目的で、抗菌作用は、ポリマーが、病原性グラム陰性細菌、グラム陽性細菌、酵母菌、真菌、および／またはかび有機体に対して、ならびに皮膚微生物叢の細菌に対して有効であることを意味する。
【００３６】
（メタ）アクリレートは、メタクリレートまたはアクリレートを意味し、同様に（メタ）アクリルアミドは、メタクリルアミドまたはアクリルアミドを意味する。
【００３７】
「非浸出性」は、抗菌性ポリマーが、一旦創傷包帯材料に付着すると、その材料または物質から明らかに分離しないか、そこから外にもしくは離れて移動しないか、創傷に進入しないか、またはそうでなければ、通常使用時にその材料または物質と非一体化しないことを意味する。非浸出性抗菌表面は、例えば、事前試験および事後試験法を用いて、ＡＳＴＭ  Ｅ２１４９法によって決定され得る。ＡＳＴＭ  Ｅ２１４９は、抗菌性の非浸出を測定するために特異的に設計される。ＡＳＴＭ  Ｅ２１４９は、阻害領域の非存在によって非浸出決定を行う。
【００３８】
創傷包帯材料に対する抗菌仕上げまたは処理は、上記の非浸出について説明のとおりである。しかしながら、抗菌性ポリマーは、創傷包帯材料に化学的に付着（共役結合）する必要はない。これは、特定の抗菌性ポリマーの明白な利益の１つである。単純な浸漬、噴霧、または被覆ステップによる創傷包帯材料への溶液または分散液中の抗菌性ポリマーの直接適用は、液体への曝露下にあっても浸出を防ぐために十分な、抗菌性ポリマーと包帯材料との結合を保証する。
【００３９】
本出願に従って用語「非浸出性」が使用されるとき、修飾詞「非浸出性」は、抗菌性ポリマー仕上げ自体を指す。創傷包帯が、式（Ｉ）から形成される抗菌性ポリマーに加えて、創傷包帯から浸出することが完全に意図される他の成分を含有し得ることは可能である。
【００４０】
したがって、抗菌性創傷包帯は、式（Ｉ）のモノマーから形成されるポリマーで処理された創傷包帯材料を含んでよく、
【化３】
2014534823.tif 000004
式中、Ｒ1が、ＨまたはＣＨ3であり、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ5アルキルビラジカルであり、好ましくは、Ｒ2が、Ｃ2ビラジカルであり
、
Ｒ3およびＲ4が、独立して、直鎖または分岐であり得るＨまたはＣ1〜Ｃ5アルキルラジカルであり、好ましくは、Ｒ3が、水素であり、Ｒ4が、ｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＮＲ5、好ましくは−ＮＨの二価ラジカルであり、式
中、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
かつ
銀、銀塩、第４級アンモニウム塩ポリヘキサメチレン−ビグアニド化合物、ポリジメチルジアリルアンモニウム塩化物、クロロヘキシジン、および特にフェノキシエタノール、５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−フェノール（ＢＡＳＦ  ＳＥ  Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｖｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙから商品名Ｉｒｇａｓａｎ（登録商標）として市販される）等の抗生物質または抗菌剤等の浸出し得る他の医薬成分または抗菌成分をさらに含有してもよい。
【００４１】
非浸出性は、非浸出性の抗菌性表面を試験するために設計された特定の事前試験および事後試験を用いたＡＳＴＭ  Ｅ２１４９法によって決定される。
【００４２】
したがって、抗菌性であるが非浸出性のポリマーは、好ましくは、本質的に創傷包帯基質または材料に共役結合されない。
【００４３】
抗菌性ポリマーは、例えば、創傷包帯材料に適用される前に事前形成される。したがって、式（Ｉ）のモノマーは、創傷包帯材料の存在下で重合されないか、または創傷包帯材料に共役移植されない。
【００４４】
創傷包帯上の抗菌性ポリマーは、プロトン化されるか、部分的にプロトン化されるか、またはプロトン化されなくてもよい。
【００４５】
本出願の目的で、創傷包帯上の負荷は、包帯上の式（Ｉ）から形成されるポリマーの重量パーセントが、乾燥後、つまり、溶媒が蒸発した後の総包帯の重量に基づくことを意味する。包帯は、典型的に、吸収性の高い表面領域によって特徴付けられるため、分散／溶解されたポリマーの１または３％溶液は、溶液濃度の２、３、または４倍の範囲であり得る、乾燥後の包帯上に負荷を形成するに至る。例えば、式（Ｉ）から形成されるポリマーの１重量％溶液を使用して包帯を処理するとき、完成した包帯は、包帯の総重量の２、３、４、５、または６重量％の範囲の抗菌性ポリマーを含有し得る、包帯に抗菌性負荷を生じ得る。この負荷は、包帯の吸収能力、処理される包帯の領域、包帯および抗菌性ポリマ
ー自体を処理するために使用されるポリマーを含む溶液の濃度等の多数の要因に依存する。
抗菌性ポリマー
【００４６】
抗菌性ポリマーは、水溶性または水不溶性であってよい。しかしながら、好ましくは、創傷包帯上の抗菌性ポリマーは、実質的に水不溶性である。
【００４７】
本出願の目的で、水不溶性は、室温（２５℃）および室圧で脱イオン化水中に５％未満、好ましくは１％未満溶解することを意味する。本出願の目的で、実質的に「水不溶性」という用語は、５重量％未満、好ましくは３重量％未満、最も好ましくは１重量％未満、および特に０．５または０．１重量％、最も特別には１００ｐｐｍ未満または１０ｐｐｍ未満の抗菌性ポリマーが、室温（２５℃）および室圧で脱イオン化水中に溶解することを意味する。例えば、式（ＩＩ）による抗菌性オリゴマーは、室温で脱イオン化水中に１０ｐｐｍ未満溶解し得る。
【００４８】
抗菌性ポリマーは、アルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートまたはアルキルアミノアルキル（メタ）アクリルアミドモノマーを重合することによって製造される。
【００４９】
好適なアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートおよびアルキルアミノアルキル（メタ）アクリルアミドモノマーは、一般式（Ｉ）によって表されてよく、
【化４】
2014534823.tif 000005
式中、
Ｒ1が、ＨまたはＣＨ3であり、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ5アルキルビラジカルであり、
Ｒ3およびＲ4が、独立して、直鎖または分岐であり得るＨまたはＣ1〜Ｃ5アルキルラジカルであり、
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＮＲ5の二価ラジカルであり、式中、Ｒ5が、Ｃ1
〜Ｃ6アルキルである。
好ましくは、Ｒ2が、Ｃ2ビラジカルであり、
Ｒ3が、水素であり、Ｒ4が、Ｃ4、特にｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｘが、−ＮＨである。
【００５０】
式（Ｉ）からの好適なモノマーは、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル（メタ）アクリレート（ｔＢＡＥＭＡ）、２−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、２−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、３−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、およびＮ−３−ジエチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミドであり、最も好ましくは２−ｔｅｒｔ−ブチルア
ミノエチル（メタ）アクリレート（ｔＢＡＥＭＡ）である。
【００５１】
式（Ｉ）のポリマーは、式（Ｉ）の説明を満たすモノマーのみから形成され得るか、または追加のモノマーから形成され得る。例えば、ポリマーは、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル（メタ）アクリレート（ｔＢＡＥＭＡ）、２−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、２−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、３−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、およびＮ−３−ジエチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミドからなる群から選択される式（Ｉ）の１つ以上のモノマーから形成されてよい。
【００５２】
あるいは、ポリマーは、式（Ｉ）のモノマーおよび式（Ｉ）の定義を満たさない追加のモノマーから形成されてもよい。
【００５３】
しかしながら、式（Ｉ）の定義を満たさない追加のモノマーは、式（Ｉ）の反復単位の抗菌効果を干渉してはならない。
【００５４】
式（Ｉ）の定義を満たさない好適なコモノマーは、実質的に水不溶性のものである。好適なコモノマーの例としては、これらに限定されないが、スチレン、メチルメタクリレート等の（メタ）アクリル酸のエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドおよびＮ−イソプロピルアクリルアミド等の（メタ）アクリル酸のアミド、ならびにエチレンおよびプロピレン等のオレフィンが挙げられる。
【００５５】
式（Ｉ）のモノマーから形成されるポリマーは、コポリマーであり得るが、式（Ｉ）のモノマーの結合された反復モノマー単位が多く存在するはずであると考えられる。例えば、式（Ｉ）のモノマーから形成されるポリマーがコポリマーである場合、コポリマーは、式（Ｉ）のモノマー単位から形成される少なくとも１つのブロックを含有するブロックコポリマーであってよい。あるいは、好適なランダムコポリマーは、ランダムコポリマーであり得、好ましくは５０％、６０％、または８０％超の式（Ｉ）のモノマー含有量を有する。
【００５６】
例えば、好適なｔＢＡＥＭＡコポリマーは、好ましくは、１０％超のｔＢＡＥＭＡ含有量および１０超のｔＢＡＥＭＡモノマー単位を含むｔＢＡＥＭＡを有するブロックコポリマーであり得る。
【００５７】
あるいは、コポリマーは、移植またはブラシアーキテクチャを有し得、コポリマーは、線状ポリマー鎖に沿って、式（Ｉ）のペンダント移植モノマー反復単位を含有する。超分岐アーキテクチャは、中心となる多官能アクリレートが式（Ｉ）のモノマーで重合され得、式（Ｉ）のモノマー反復単位が中心となる多官能アクリレートから放射状に広がる、星状または超分岐構成を付与することも想定される。
【００５８】
したがって、抗菌性ポリマーは、ほとんどどのアーキテクチャを有してよく、式（Ｉ）のモノマー（複数可）から形成される線状ポリマー、式（Ｉ）のモノマーの１種類のみの線状ホモポリマー、式（Ｉ）のペンダントモノマー反復単位を有するグラフト、ブラシ、もしくはコームコポリマー、または式（Ｉ）の反復単位が中心となる多官能（メタ）アクリレートから外側に放射状に広がる星状ポリマー構成であり得る。
【００５９】
しかしながら、好ましくは、ポリマーは、式（Ｉ）の定義を満たすモノマーからのみ形成される。抗菌性ポリマーはコポリマーであり得るが、好ましくは、ポリマーはホモポリマーである。
【００６０】
ホモポリマーは、ｔＢＡＥＭＡから形成されることが最も好ましい。
【００６１】
式（Ｉ）のモノマーから形成されるポリマー、特にｔＢＡＥＭＡから形成されるポリマーは架橋されてもされなくてもよい。
【００６２】
式（Ｉ）の好適な非浸出性抗菌性ポリマーは、５００〜５，０００，０００ｇ／モル、好ましくは１，０００〜２００，０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有するホモポリマーおよびコポリマーを含む。好適な抗菌性ポリマーは、低重量平均分子量（ＭＷ２０，０００未満）であり、狭いＭＷ分布を有する（多分散性Ｍｗ／Ｍｎは４未満）。最も好ましくは、抗菌性ポリマーは、４００〜２０，０００ｇ／モルおよび特に４００〜１０，０００またはさらに１０００〜１０，０００の範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する。
【００６３】
式（Ｉ）から形成されるポリマーの平均分子量は、ポリ（メチルメタクリレート）狭小分子量標準を用いて、ゲル透過クロマトグラフィ（ＧＰＣ）によって測定される。
【００６４】
式（Ｉ）から形成されるポリマーは、好ましくは、多分散性指数（ＰＤＩ＝Ｍｗ／Ｍｎ）が１．０〜４．０である分子量分布を有し、重量平均分子量は、４００〜２０，０００ｇ／モルの範囲であり、好ましくは、分子量分散は１．０〜３．０の範囲である。
【００６５】
最も好ましくは、式（Ｉ）から形成されるポリマーは、１０００〜１０，０００の範囲の重量平均分子量Ｍｗ、１．０〜４．０または１．０〜３．０の範囲のＰＤＩを有する。
抗菌性ポリマーの調製
【００６６】
抗菌性アルキルアミノアルキルポリマーは、事実上任意の従来のランダムラジカル重合、制御されたラジカル重合（ＣＲＰ）、アニオン重合、およびカチオン重合によって、当業者に既知の事実上任意の分子量ポリマーを目的とする反応条件下で調製され得る。調製は、様々な重合技法、例えば、溶液、エマルション、マイクロエマルション、逆エマルション、および／またはバルク重合、ならびに当業者が使用可能な他の技法を用いて実行され得る。
【００６７】
ラジカル重合、アニオン重合、およびカチオン重合によって合成されるポリマーの分子量は、開始剤の種類および濃度、モノマー濃度、反応温度、連鎖移動剤の種類および濃度等の異なる反応条件によって制御され得る。一般的に、高濃度の開始剤、低濃度のモノマー、高反応温度および連鎖移動剤の添加を用いて、抗菌性ポリマーの低分子量を達成する。
【００６８】
従来のランダムラジカル重合は、抗菌性ポリマーを製造する単純な方法を提供する。ラジカル重合可能なモノマーの重合を開始するために必要なフリーラジカルの源は、フリーラジカル開始剤である。フリーラジカルは、開始剤の熱分解もしくは光誘導分解によって、または開始剤との酸化還元反応によって形成されてよい。
【００６９】
典型的なフリーラジカル開始剤としては、これらに限定されないが、アゾおよび過酸化化合物が挙げられる。典型的なアゾ開始剤としては、アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）、ジメチル２，２′−アゾビスイソブチラート（ＭＡＩＢ）、１，１′−アゾビス（１−シクロヘキサンニトリル）、２，２′−アゾビス（２，４，４−トリメチルペンタン）、およびアゾビス−２，４−ジメチルバレロニトリル、アゾ−Ｎ＝Ｎ−基を含むポリマーまたはオリゴマー材料が挙げられる。水溶性アゾ開始剤は、エマルション重合において使用されてよく、２，２−アゾビス−（Ｎ，Ｎ′−ジメチレン−イソブチルアミジン）ジヒドロクロリド、２，２′−アゾビス−（２−アミジノプロパン）ジヒドロクロリ
ド、４，４′−アゾビス−（４−シアノペンタン−カルボン酸）；２，２′−アゾビス［２−（５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］ジヒドロクロリド；２，２′−アゾビス［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−メチルプロピオンアミジン］四水和物；２，２′−アゾビス［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）プロパン］ジヒドロクロリド；および２，２′−アゾビス｛２−メチル−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシブチル）］プロピオンアミドからなる群から選択されてよい。
【００７０】
典型的な過酸化ラジカル開始剤としては、アシルおよびジアシル過酸化物、アルキル過酸化物、ジアルキル過酸化二炭酸塩、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド等のヒドロペルオキシド、ペレスター、および過酸化水素等の無機過酸化物、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム、および過硫酸ナトリウム、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、またはペルオキシ酢酸もしくはペルオキシ安息香酸等のペルオキシが挙げられてよい。還元剤と複合される酸化還元開始剤は、例えば、トリエチルアミン等の第３級アミンとのアシル過酸化物、およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたは鉄（ＩＩ）−硫酸アンモニウムとの過硫酸塩、アスコルビン酸、スルフィン酸メチルナトリウム、二亜硫酸二ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、亜硫酸水素、次亜リン酸ナトリウム、または亜リン酸カリウムからなる群から選択される。
【００７１】
ＡＩＢＮ等のアゾ開始剤は、好ましくは、モノマーに基づいて１％〜２０％の高濃度で使用され、抗菌性オリゴマーを調製するために、ラジカル重合を用いて低分量を達成する。低分子量を得るために、低濃度の開始剤を有効な連鎖移動剤と併せて使用してよい。
【００７２】
好適な連鎖移動剤は、ドデシルメルカプタン、オクチルメルカプタン、ヘキシルメルカプタン、およびエタノールメルカプタン等のメルカプタン、ならびに四臭化炭素等のハロゲン含有化合物を含んでよい。
【００７３】
しかしながら、制御されたリビング重合法も、抗菌性ポリマーを調製するために使用されてよい。リビング重合技法は、従来、明確に定義されたポリマーの合成に使用されており、重合は、不可逆的連鎖移動および連鎖停止の不在下で、すなわち、ほぼ理想的にはアニオン重合において、およびあまり理想的ではないがカチオン重合において、進行する。アニオンリビング重合は、アルキルリチウムまたはグリニャール試薬等の有機金属開始剤を用いて、モノマーの二重結合への求核付加によって開始される。開始の代替手段は、アルカリ金属または類似種が開始剤であるときに発生する電子移動である。一方、カチオン重合は、プロトン酸およびルイス酸等の求電子試薬によって開始される。ルイス酸および開始剤の例としては、ＡｌＣｌ3、ＳｎＣｌ4、ＢＦ3、ＴｉＣｌ4、ＡｇＣｌＯ4、および
Ｉ2が挙げられ、Ｈ2Ｏまたは有機ハロゲン化合物等の共開始剤と併用される。
【００７４】
イオン性リビング重合技法の大部分は、重合されるモノマー中の一次および二次アミノ官能基に対して耐性ではないが、ｔ−ブチルアミノエチルメタクリレートのアニオン重合は、その比較的低い塩基性に起因して可能である。抗菌性ｔＢＡＥＭＡポリマーは、″Ｌｉｖｉｎｇ  ａｎｉｏｎｉｃ  ｈｏｍｏ−ａｎｄ  ｂｌｏｃｋ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ″ｂｙ  Ｓｅｒｇｅ  Ｃｒｅｕｔｚ，Ｐｈｉｌｉｐｐｅ  Ｔｅｙｓｓｉｅ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｊｅｒｏｍｅ，Ｊ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（ｐａｒｔ
Ａ），ｖｏｌ  ３５（１０），１９９７，２０３５−２０４０に記載されるアニオン重合方法により、５〜１００の開始剤モル比のモノマーを使用して調製され得る。好ましい開始剤は、塩化リチウムを含むジフェニルメチルリチウムである。
【００７５】
典型的な制御されたラジカル重合は、原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）、ニトロキシド媒介性ラジカル重合（ＮＭＰ）、可逆性付加開裂連鎖移動重合（ＲＡＦＴ）、およびキ
サントゲン酸の交換を介したマクロ分子設計（以降ＭＡＤＩＸと称される）等の退行性移動を伴う他の関連過程等の近年の方法により提供される。
【００７６】
ＡＴＲＰは、多分散性の低い抗菌性ポリマーを製造するための最も典型的な重合法である。
【００７７】
ＡＴＲＰは、通常、移動性原子または基を含む開始剤と、遷移金属錯体を含む触媒とのより低い酸化状態における酸化還元反応によって開始される。移動性原子または基（Ｇ）は、触媒によって開始剤から均等開裂され得、それによって触媒を高酸化状態に酸化し、ラジカルを形成することによって、モノマー負荷のための開始剤残基（Ａ）を活性化する。開始後、ＡＴＲＰ過程は、酸化還元反応を通じて同様の均等原子または基の移動を介してポリマー鎖を活性化することと不活性化することとの高速な動的平衡にある触媒によって媒介される。
【００７８】
ポリマー鎖との動的平衡を維持することができる任意の遷移金属錯体は、ＡＴＲＰ内の酸化還元触媒として使用されてよい。好適な触媒は、銅、ルテニウム、鉄、ロジウム、ニッケル、およびパラジウム、モリブデン、およびオスミウムの遷移金属錯体であってよい。好適な遷移金属触媒は、リガンドとの銅（Ｉ）ハロゲン化物等の銅複合体である。金属触媒は、還元型（例えば、Ｃｕ＋）、酸化型（例えば、Ｃｕ＋２）、原子型（例えば、Ｃｕ（０））、または異なる原子価のすべての金属型の混合であり得る。「単一電子移動」（ＳＥＴ）リビングラジカル重合（ＬＲＰ）と呼ばれる特定のＡＴＲＰ過程は、金属銅（Ｃｕ（０））のみを開始触媒として使用するが、銅の他の原子価型（Ｃｕ＋およびＣｕ＋２）も原位置で生成され、重合過程の間に存在する。いわゆる逆ＡＴＲＰ過程において、酸化形態の金属（例えば、Ｃｕ＋２）のみが最初に添加されるが、還元型の金属（Ｃｕ＋）は原位置で生成され、原子移動ラジカル重合を機能させる。
【００７９】
ＡＴＲＰ触媒に好適なリガンドとしては、これらに限定されないが、ビピリジン化合物、多座アミン、テルピリジルおよび四座アミン担持ピリジンが挙げられる。ピリジン化合物の例は、２，２′−ビピリジン、４，４′置換２，２′−ビピリジン（４，４′−ジ（５−ノニル）−２，２′−ビピリジン、および４，４′−ジヘプチル−２，２′−ビピリジン等）、ＢＩＳ（２−ピリジナル）エチレンジイミン、トリス−（２−ピリジルメチル）アミン（ＴＰＭＡ）である。座アミンリガンドの例は、ヘキサ−Ｎ，Ｎ−置換トリス［２−（アミノ）エチル］アミン（ＴＲＥＮ）、例えば、トリス［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］アミン（Ｍｅ６ＴＲＥＮ）、１，１，４，７，１０，１０−ヘキサメチルトリエチレンテトラミン（ＨＭＴＥＡ）、およびペンタメチルジエチレントリアミン（Ｍｅ５ＤＥＴＡ）である。ＡＴＲＰ触媒に好適なリガンドは、Ｍｅ６ＴＲＥＮ、ＴＰＭＡ、およびＨＭＴＥＡである。ＣｕＢｒ等の銅ハロゲン化物を含む四座分岐リガンド、例えば、Ｍｅ６ＴＲＥＮおよびＴＰＭＡ型の高活性触媒は、低温および低い重合程度で低ＭＷ抗菌性ｔＢＡＥＭＡオリゴマーの調製に最適である。
【００８０】
好適なＡＴＲＰ開始剤としては、これらに限定されないが、ハロゲン化アルカン、ベンジルハロゲン化物、α−ハロエステル、α−ハロケトン、アルキル、およびアリールスルホニル塩化物が挙げられる。好適な開始剤は、α−ハロエステルおよびα−ハロケトンである。より好適な開始剤は、α−ハロエステル、例えば２−ハロイソブチラートおよび２−ハロブチラートである。α−ハロエステル開始剤の例は、エチル２−ブロモイソブチラート（ＥＢｉＢ）、およびエチル２−ブロモブチラートである。
【００８１】
本発明の範囲を制限するものではないが、ｔＢＡＥＭＡポリマーの多細胞性微生物に対する付加的抗菌活性は、ｔＢＡＥＭＡポリマーが低分子量であるときに生じ得ると考えられる。ｔＢＡＥＭＡポリマーの還元分子量は、抗菌剤がかび菌の多細胞構造に浸透および
／または付着して殺菌するのを容易にし得る。以下の表１を参照されたい。
【００８２】
ｔ−ブチルアミノエチルメタクリレート（ｔＢＡＥＭＡ）から形成される低分子量抗菌性ポリマーは、式（ＩＩ）によって表されてよく、
【化５】
2014534823.tif 000006
式中、ｎは、２〜１００であり、ＡおよびＧは、重合に使用される開始剤および連鎖移動剤に由来する残基である。好ましくは、ｎは、５〜６０であり、最も好ましくは１０〜４０である。
【００８３】
式（ＩＩ）のＡおよびＧは、重合に使用される開始剤および任意に連鎖移動剤に由来する残基である。開始剤は、フリーラジカル重合開始剤、原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）開始剤、ニトロキシド媒介性ラジカル重合（ＮＭＰ）開始剤、可逆性付加開裂連鎖移動重合（ＲＡＦＴ）、またはキサントゲン酸の交換を介したマクロ分子設計（ＭＡＤＩＸ）からなる群から選択されてよく、好ましくは、原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）であり、好ましくは、開始剤は、アゾおよび過酸化開始剤からなる群から選択されるフリーラジカル開始剤である。
【００８４】
Ａ＋Ｇのモルパーセントは、Ａ＋Ｇおよびモノマー単位の総モルに基づいて、約１〜約３０の範囲、好ましくは、約１．５〜約１７、最も好ましくは、約２．４〜約９モルパーセントの範囲である。
【００８５】
式（ＩＩ）の重合過程がＡＴＲＰである場合、ＡおよびＧは、原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）重合に使用されるアルキルハロゲン化物開始剤に由来する。例えば、Ａは、アルキル２−イソブチラートラジカルであり、Ｇは、アルキル２−ハロイソブチラートＡＴＲＰ開始剤を使用することによって得られ得るハロゲン化物である。最も特別には、Ｇは臭素またはヨウ素であり、式（Ｉ）の抗菌性ポリマーの抗菌活性を強化することに寄与し得る。
【００８６】
アゾまたは過酸化開始剤を介してラジカル重合を通じて過程が行われる場合、ＡおよびＧは、アゾおよび／または過酸化開始剤に由来する。
抗菌性ポリマーの適用
【００８７】
創傷包帯仕上げとして有効な抗菌性ポリマーの量は、０．００１重量％〜２０重量％、好ましくは、０．００１重量％〜１０重量％、特に０．００１重量％〜５重量％の範囲であり、この割合は、創傷包帯または好ましくはガーゼの総重量に基づく。
【００８８】
ガーゼおよび創傷包帯材料は、大部分の表面よりもはるかに大きい比表面積を有する。例えば、ガーゼ布または包帯材料の特定比表面積の重量は、約２０ｇ／ｍ2〜約１００ｇ
／ｍ2、好ましくは、３０ｇ／ｍ2〜８０ｇ／ｍ2、および特に３５ｇ／ｍ2〜６０ｇ／ｍ2
の範囲であり得る。０．１〜１０％の溶液濃度を、次に０．２ｇ／ｍ2〜１０００ｇ／ｍ2、０．３ｇ／ｍ2〜８００ｇ／ｍ2、０．３５ｇ／ｍ2〜６０ｇ／ｍ2に変換する。
【００８９】
したがって、抗菌創傷包帯材料は、少なくとも２０ｇ／ｍ2、好ましくは、少なくとも
３０ｇ／ｍ2、および特に少なくとも３５ｇ／ｍ2の範囲の特定比表面積重量を有し得る。特定比表面積重量は、創傷包帯材料の１平方メートル当たりの抗菌性ポリマーの負荷量（グラム）を意味する。
【００９０】
式（Ｉ）の抗菌性ポリマーの溶媒および／もしくは水性分散液または溶液は、創傷包帯またはガーゼの上にポリマーを適用するために使用されてよい。
【００９１】
エタノール、メタノールエタノール、メタノールおよびイソプロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル、ならびにメチルエチルケトン（ＭＥＫ）等のケトンは、抗菌性ポリマーの良好な溶媒である。水および水／溶媒混合液も可能である。
【００９２】
創傷包帯材料、または特にガーゼの仕上げは、コーティングまたは仕上げを適用するために好適な任意の手段によって行われてよい。したがって、抗菌性ポリマーは、グラビアコーティング、ナイフオーバーロールコーティング、測定棒コーティング、浸漬コーティング、ディッピング、噴霧、スピンコーティング、ナイフコーティング、カーテンコーティング技法、ブラシ適用、および逆ロールコーティングによって適用されてよい。
【００９３】
ディップコーティングは、ガーゼをポリマー溶液中にディッピングまたは浸漬し、除去して乾燥させることによって実現され得る。処理されたガーゼは、０．００１％〜２０％、好ましくは、０．００１〜１０％、最も好ましくは０．００１〜５．０％、特に０．００１〜２または３重量％の非浸出性抗菌性ポリマーを含有し得る。重量％は、未処理のガーゼの総重量に基づく。ガーゼ布は、繊維工業で典型的に使用される様々な適用方法を用いて処理することもできる。
【００９４】
したがって、好適な実施形態のうちの１つは、式（Ｉ）のモノマーから形成されるポリマーで処理された創傷包帯材料を含む、抗菌性の非浸出性創傷包帯であり、
【化６】
2014534823.tif 000007
式中、Ｒ1が、ＨまたはＣＨ3であり、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ5アルキルビラジカルであり、好ましくは、Ｒ2が、Ｃ2ビラジカルであり
、
Ｒ3およびＲ4が、独立して、直鎖または分岐であり得るＨまたはＣ1〜Ｃ5アルキルラジカルであり、好ましくはＲ3が、水素であり、Ｒ4が、ｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＮＲ5、好ましくは−ＮＨの二価ラジカルであり、式
中、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、形成されるポリマーが、コーティングまたは仕上
げの形態であり、形成される抗菌性ポリマーが、約０．０１〜２０．０重量％、好ましくは０．０１〜約１０重量％、最も好ましくは約０．０１〜約５．０、特に０．０１〜２、３、または３．５重量％の範囲であり、このパーセントは、未処理の創傷包帯材料の総重量に基づく。
【００９５】
さらに、抗菌性ポリマーは、抗菌性および抗真菌性であるだけでなく、抗ウイルス性でもあり得る。したがって、ウイルス汚染から創傷包帯を保護する方法は、該創傷包帯を、有効な量、好ましくは約０．００１〜２０．０重量％、最も好ましくは０．００１〜約１０重量％、特に約０．００１〜約５．０、および最も特に０．００１〜２、３、もしくは３．５重量％の式（Ｉ）のモノマーから形成される抗菌性ポリマー、または上記式（ＩＩ）によって表されるｔ−ブチルアミノエチルメタクリレート（ｔＢＡＥＭＡ）から形成される抗菌性ポリマーを組み込むこと、または処理することを想定し、この重量％は、処理された創傷包帯の総重量に基づく。
【００９６】
抗菌、抗真菌、または抗ウイルス効果を達成し、また創傷包帯に非浸出性硬化を提供するために有効な量の抗菌剤は、抗菌性ポリマーが、わずか２ｐｐｍ〜約２、３、もしくは３．５重量％で創傷包帯に適用されるか、または組み込まれ得ることを意味し、この重量％およびｐｐｍは、処理された創傷包帯の総重量に基づき、好ましくは、創傷包帯は、繊維、不織布、スポンジ、吸収性パッキング、パッド、綿もしくは綿玉、バンドエイド、スポンジもしくはテープ、特にガーゼからなる群から選択される。
【００９７】
創傷包帯材料は、好ましくは、ガーゼ、パッド、バンドエイド、吸収性パッキング、綿もしくは綿玉、創傷充填剤、スポンジ、またはテープ、特にガーゼの形態であり、非浸出性は、非浸出性の抗菌性表面を試験するために設計された特定の事前試験および事後試験を用いて、ＡＳＴＭ  Ｅ２１４９により決定される。
【００９８】
創傷包帯材料、特にガーゼを他の抗菌性成分で処理することも可能である。細菌微生物叢に影響を及ぼし、細菌の増殖を殺傷または阻害する、殺菌剤または静菌剤（成分（ｄ））が製剤中に存在してもよい。多くの殺菌剤、例えば、銀、銀塩、トリクロサン、クロロヘキシデン、第４級アンモニウム塩、ポリジメチルジアリルアンモニウム塩化物、およびポリヘキサメチレン−ビグアニド化合物が長く知られている。典型的な例は、特に、ＢＡＳＦ  ＳＥ  Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｖｅｎ（Ｇｅｒｍａｎｙ）から商品名Ｉｒｇａｓａｎ（登録商標）（トリクロサン）として市販されているフェノキシエタノール５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−フェノールであり、特に有効である。
【００９９】
以下の実施例は、本発明のある実施形態を説明するが、本発明はそれらに限定されない。本明細書の開示にしたがって、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、開示される実施形態に対して多数の変更を行うことができることを理解されたい。これらの実施例は、したがって、本発明の範囲を制限することを意味しない。むしろ、本発明の範囲は、添付の請求項およびそれらの相当物によってのみ決定されるものである。
実施例
実施例１
ＡＴＲＰ過程によるＭＷ分布の狭い低ＭＷ  ｐＴＢＡＥＭＡの調製
【０１００】
５０ｍＬの３首丸底フラスコ反応器に、０．１５４９ｇ（０．１ｍＭｏｌｅ）のＣｕＢｒ、０．０７５ｇ（０．０２ｍＭｏｌｅ）のＣｕＢｒ2、０．３４２ｇのトリス［２−（
ジメチルアミノ）エチル］アミン（Ｍｅ6ＴＲＥＮ）、および５．５０ｇのジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）を入れる。反応含有物を混合し、窒素とともに約１０分間散布する
。同時に、１８．２８ｇ（０．１モル）のｔ−ブチルアミノエチルメタクリレート（ｔＢＡＥＭＡ）および１．９３ｇ（０．０１モル）のエチル２−ブロモイソブチラート（ＥＢｉＢ）を混合し、窒素とともに滴下漏斗内で１０分間散布する。滴下漏斗内の反応含有物を、窒素散布下で反応器に添加し、重合を開始する。窒素下で約２時間の重合後、反応含有物を、３００ｍＬのヘキサン中で沈殿させ、一晩攪拌する。残渣触媒を底部ＤＭＳＯ相から除去し、ポリマーを、ヘキサン相から回転蒸発を通じて回収する。ポリマーを、１０ｇのＤＭＳＯ中に再溶解させ、新鮮な沸騰ヘキサン中に再度沈殿させて、残渣モノマーおよび触媒をさらに除去する。ポリマーを回転蒸発によって再度回収した後、真空オーブン内で、５０℃で一晩乾燥させた。精製されたポリマー生成物を、ゲル透過クロマトグラフィ（ＧＰＣ）を用いて、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓからのポリ（メチルメタクリレート）単分散分子量標準を使用して分析したところ、数平均分子量（Ｍｎ）２，７００、および重量平均分子量（Ｍｗ）４，４００を有する。分子量多分散性指数（ＰＤＩ＝Ｍｗ／Ｍｎ）は１．６７である。
１Ａ
ｔＢＡＥＭＡポリマーの調製
【０１０１】
米国特許第６，０９６，８００号の実施例１に記載される手順に従い、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）開始剤およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒を使用して、ｔＢＡＥＭＡホモポリマーを調製し、ＧＰＣによって重量平均分子量（Ｍｗ）１７４，０００および数平均分子量６３，０００（多分散性指数Ｍｗ／Ｍｎ＝２．７５）を有すると特徴付けられた。
１Ｂ
ｔＢＡＥＭＡポリマーの調製
【０１０２】
１Ａの同一手順に従って、ＴＨＦ溶媒の量を２倍にして初期モノマー濃度を低下させたことを除いて、より低いＭＷ  ｔＢＡＥＭＡホモポリマーを調製し、ＧＰＣによって重量平均分子量（Ｍｗ）９１，０００および数平均分子量１２，０００（多分散性指数Ｍｗ／Ｍｎ＝７．４０）を有すると特徴付けられた。
【０１０３】
実施例１、１Ａ、および１Ｂは、かび菌の黒色アスペルギルスに対する真菌活性についてそれぞれ比較した。
【０１０４】
抗菌活性は、標準ＥＮ１０４０試験法のわずかな修正に従って試験する。約１０7ｃｆ
ｕ／ｍ1の細胞数を持つ細菌懸濁液を、適切な濃度の特定物質に接触させ、接触時間およ
び培養期間後の残留細胞数を決定する。結果として得られる細胞数の減少を水対照と比較する。
【０１０５】
具体的に、適切な濃度の試験生成物を含む１ｇのストック溶液を８ｇの水と混合した後、１ｍＬの選択した試験有機物を接種する。指定の接触期間後、アリコートを取り、不活性化して希釈する。１ｍＬ培養アッセイ当たりの生存細菌数をプレートカウントによって決定する。
試験有機物（接種材料）種類
黒色アスペルギルス  ＡＴＣＣ  ６２７５かび菌
試験濃度：黒色アスペルギルス菌の場合１０００ｐｐｍ
接触時間：２２℃で５分および３０分
培養：３０℃で２４時間および７日
【０１０６】
試験結果は、表１において初期カウントの対数減少として示す。データは、空試料（Ｈ2Ｏ参照）と比較して、測定された微生物濃度（ｃｆｕ／ｍＬ）および対数減少として表
される。実施例１のｔＢＡＥＭＡ試料は、かび菌黒色アスペルギルスに対する追加の微生物活性を示し、３０分後に２対数、および７日後に３対数の細胞数減少を伴ったが、実施例１Ａおよび１Ｂの２つの高いＭＷ試料は、７日後に任意の活性を示さなかった。
【表１】
2014534823.tif 000008
【０１０７】
比較Ｂは、７日後まで任意の活性を示さなかったが、実施例１は、２４時間未満で活性を示した（対数２減少）。したがって、低分子材料は、同一濃度のより高い分子量材料の２倍有効であるように思われる。
実施例２
従来のラジカル重合過程による分子量分布の狭い高ＭＷ  ｔＢＡＥＭＡホモポリマーの調製
【０１０８】
４０ｇのｔ−ブチルアミノエチルメタクリレート（ｔＢＡＥＭＡ）モノマー（Ｍ）および１６０ｇのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒を、オーバーヘッド凝縮器および攪拌器を備える５００ｍＬ反応器に入れた。オーバーヘッド凝縮器を備える反応器の含有物を、攪拌および窒素拡散しながら１時間６５℃に加熱する。１時間の窒素拡散および反応温度が６５℃に達した後、０．４ｇのＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）および１０ｇのＴＨＦを含む開始剤溶液（Ｉ）を、約６０分かけて反応器にゆっくり添加する。反応器を窒素ブランケット下で一晩、７０℃で維持する。反応器含有物を室温に冷却する。最終反応生成物を攪拌しながら１Ｌのヘプタンに添加する。ポリマー生成物を濾過によって除去し、３００ｍＬの新鮮なヘプタンで洗浄する。生成物を真空オーブン内で１２時間、５０℃で乾燥させる。ポリマー生成物は、ゲル透過クロマトグラフィ（ＧＰＣ）を用いて、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓからのポリ（メチルメタクリレート）単分散分子量標準を使用して、数平均分子量（Ｍｎ）５４，０００ｇ／モルおよび重量平均分子量（Ｍｗ）１３５
，０００ｇ／モルを有することが分析される。分子量多分散性指数（ＰＤＩ＝Ｍｗ／Ｍｎ）は２．６２である。
実施例３
従来のラジカル重合過程による分子量分布の狭い低ＭＷ  ＴＢＡＥＭＡの調製
【０１０９】
４８００ｇのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒を、オーバーヘッド凝縮器および攪拌器を備える１０Ｌの反応器に入れた。オーバーヘッド凝縮器を備える反応器含有物を攪拌および窒素拡散しながら１時間６５℃に加熱する。１時間の窒素拡散および反応温度が６５℃に達した後、１２００ｇのｔ−ブチルアミノエチルメタクリレート（ｔＢＡＥＭＡ）モノマー（Ｍ）および１５０ｇのＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）および１５００ｇのＴＨＦを含む開始剤溶液（Ｉ）を約１８０分かけて反応器にゆっくり添加する。反応器を窒素ブランケット下、かん流温度で維持し、ＭおよびＩ供給中および供給後さらに３時間攪拌する。モノマー変換は、重合反応後９５％を超える。反応器含有物を加熱して、約５０００ｇの溶媒を抽出する。新鮮なＴＨＦ溶媒（２０００ｇ）を反応器に添加し、残渣モノマーが１％未満になるまで、反応器からの溶媒の抽出を繰り返す。反応器含有物を室温に冷却する。最終溶液ポリマー生成物は、７５％ポリマー固体を含有する。ポリマー生成物は、ゲル透過クロマトグラフィ（ＧＰＣ）を用いて、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓからのポリ（メチルメタクリレート）単分散分子量標準を使用して、数平均分子量（Ｍｎ）２，８５０ｇ／モルおよび重量平均分子量（Ｍｗ）６，９００ｇ／モルを有することが分析される。分子量多分散性指数（ＰＤＩ＝Ｍｗ／Ｍｎ）は２．４２である。
適用実施例
【０１１０】
実施例４
ＴＢＡＥＭＡホモポリマーによる医療用ガーゼの処理
【０１１１】
Ｍｗ  ６，９００ｇ／モルおよびＰＤＩ  ２．４２を有するＴＢＡＥＭＡホモポリマー（実施例３からのポリマー）を使用して、エタノール溶液中で異なるポリマー濃度を有する処理溶液（Ａ）を調製する。この処理溶液のポリマー濃度を、処理されるガーゼ内の望ましいポリマー負荷レベルを調整するように変更する。レーヨン／ポリエステル／セルロース混紡から製造されたガーゼ布（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ製の３″ｘ３″病院等級ガーゼパッド）を処理溶液（Ａ）に浸漬する。処理された布を取り出し、過剰な溶液をドリップオフ（過程Ｄ）または圧搾（過程Ｐ）によって簡単に除去する。濡れたガーゼ布を計量する。その布によって吸収された処理溶液の量は、乾燥布を越える濡れた布の重量増加によって決定され、それを用いて処理溶液（Ａ）の既知のポリマー濃度に基づいてポリマー負荷を計算する。処理されたガーゼ布は、２５分間の室温でドラフト内で、次に７０℃で１００分間オーブン内で乾燥させる。
【表２】
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実施例５
非浸出性抗菌ガーゼの抗菌性試験
【０１１２】
実施例４において調製されたガーゼを、修正ＡＳＴＭ  Ｅ２１４９−２００１、抗菌活性および非浸出性を決定するための標準方法を用いて試験する。
【０１１３】
製品（この場合は処理されたガーゼ）は、標準アッセイ（ＣＧ１４７寒天拡散）を使用して、最初に浸出する抗菌剤（事前試験）について分析する。抗菌剤の非浸出は、抑制域（ＺＯＩ）が観察されない場合に明らかである。既知の濃度（ｃｆｕ／ｍＬ）の試験微生物を含有する微生物培養中、瓶内で一定時間の間、ガーゼ布を攪拌する。微生物製品を含有する瓶内で微生物の濃度（ｃｆｕ／ｍＬ）を決定し、微生物懸濁剤のみを含有する瓶または対照物質を含有する瓶（例えば、空）のいずれかと比較する。生成物は、接種材料または物質対照のいずれかに対して実質的な減少（３を超える対数減少）をもたらす場合に「抗菌性」であると言われる。
【０１１４】
非浸出性をさらに確認する事後試験も、抗菌性活性試験後に必要とされる。事後試験は、ＡＳＴＭ  ２１４９試験と同様であるが、試験微生物を用いない方法で、培養培地中の抗菌性試料を振とうさせることで構成される。振とう後の培養培地溶液のアリコートを寒天カップ試験において試験し、有効な量の抗菌化合物が２１４９試験中に浸出するかどうかを確認する。寒天カップ試験におけるＺＯＩの存在は、浸出を示す。
【０１１５】
ＡＳＴＭ  Ｅ２１４９法による抗菌性生物活性試験の結果を表３〜６に示す。
【０１１６】
試料調製：ＡＳＴＭ  Ｅ２１４９：ガーゼを加重ベースで試験する。
０．５ｇ／２５ｍＬ、または０．２５ｇ／１２．５ｍＬ
寒天拡散試験（ＣＧ１４７）：ガーゼを直径２ｃｍの小片に切断した。
注記：２層のガーゼをすべての試験システムで使用した。
試験方法：ＣＧ  ２０４ｅ／ＡＳＴＭ  ２１４９−０１
ＣＧ  １４７ｅ／寒天拡散試験
ＡＳＴＭ  ２１４９−０１  １２ 抗菌性浸出の存在を決定するための手順（
「事後試験」）
試験有機体：黄色ブドウ球菌  ＤＳＭ  ７９９（〜）ＡＴＣＣ  ６５３８
大腸菌  ＤＳＭ  ６８２（〜）ＡＴＣＣ  １０５３６
【表３】
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【表４】
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【０１１７】
明らかに、低分子量ｐＴＢＡＥＭＡは、高い分子量ｐＴＢＡＥＭＡより低い濃度でより有効である。
【表５】
2014534823.tif 000012
【０１１８】
すべての試験は２回行い、両結果を表に示す。
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【表６】
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【０１１９】
ｐＴＢＡＥＭＡ処理ガーゼを用いた場合、負荷レベルがわずか０．３％（表１）であっても細菌濃度において５を超える対数減少が達成されるため、抗菌性ポリマーの殺生物活性の性能は優れている。負荷レベル３％以下の寒天拡散事前試験において、ＺＯＩは認められない（表２）。最大２０％のすべての負荷レベルの事後試験において、ＺＯＩは認められない（表３）。抗菌性ポリマーは、したがって、ＡＳＴＭ  Ｅ２１４９法により非浸出性抗菌剤として定量される。
【国際調査報告】
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