(57)【要約】  （ａ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な有機酸と（ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤との混合物を含む医薬剤形用の圧縮コアが記載される。そのような圧縮コアは、薬物を含む医薬組成物の調製に有用であり、その薬物の溶解は、酸性環境において好まれる。そのような圧縮コアを含む医薬組成物も記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な有機酸と（ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤との混合物を含む医薬剤形用の圧縮コアであって、前記薬学的に許容可能な有機酸が前記コアの約５０〜９５重量％の量で存在する、圧縮コア。
【請求項２】
前記薬学的に許容可能な有機酸が、前記コアの約５０〜９０重量％、約５０〜８５重量％、約６０〜９０重量％、約６０〜８５重量％、約７０〜９０重量％、約７０〜８５重量％、約８０〜８５重量％、約８０〜９０重量％または約８５重量％の量で存在する、請求項１に記載の圧縮コア。
【請求項３】
前記薬学的に許容可能な有機酸が、約５．４以下のｐＫａ、好ましくは、約２．９〜約５．４のｐＫａを有する、請求項１〜２のいずれかに記載の圧縮コア。
【請求項４】
前記薬学的に許容可能な有機酸が、２０℃において≧４グラム／リットル、特に、≧６グラム／リットル、特に、≧１０グラム／リットルの水溶解度を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の圧縮コア。
【請求項５】
前記薬学的に許容可能な有機酸が、フマル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、アジピン酸、リンゴ酸、マレイン酸、乳酸またはそれらの１つ以上の混合物からなる群から選択され、好ましくは、前記薬学的に許容可能な有機酸は、フマル酸、酒石酸、クエン酸および乳酸からなる群から選択され、より好ましくは、酒石酸、特に、Ｌ−酒石酸である、請求項１〜４のいずれかに記載の圧縮コア。
【請求項６】
前記少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤が、充填剤、結合剤および希釈剤ならびに潤滑剤またはそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、前記薬学的に許容可能な賦形剤は、充填剤または充填剤と潤滑剤との混合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の圧縮コア。
【請求項７】
前記少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤が、微結晶性セルロース、ラクトース、ソルビトール、デキストロース、スクロース、マンニトール、リン酸水素カルシウム、デンプン、および、デンプンとラクトースとの混合物を含む、それらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、リン酸水素カルシウム、デンプン、および、デンプンとラクトースとの混合物を含む、それらの混合物、より好ましくは、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、デンプン、および、デンプンとラクトースとの混合物を含む、それらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の圧縮コア。
【請求項８】
前記薬学的に許容可能な賦形剤が、微結晶性セルロースである、請求項１〜７のいずれかに記載の圧縮コア。
【請求項９】
前記少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤が、潤滑剤を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の圧縮コア。
【請求項１０】
前記潤滑剤が、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、ベヘン酸グリセリル、好ましくは、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルク、より好ましくは、ステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される、請求項９に記載の圧縮コア。
【請求項１１】
前記薬学的に許容可能な賦形剤成分（ｂ）が、前記コアの約５〜５０重量％、約１０〜５０重量％、約１５〜５０重量％、約１０〜４０重量％、約１５〜４０重量％、約１０〜３０重量％、約１５〜３０重量％、約２０〜３０重量％、約１５〜２０重量％、約１０〜２０重量％または約１５重量％の量で存在する、請求項１〜１０のいずれかに記載の圧縮コア。
【請求項１２】
（ａ）約５０〜９５重量％の薬学的に許容可能な有機酸と（ｂ）約５〜５０％の少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤との混合物から本質的になる、請求項１〜１１のいずれかに記載の圧縮コア。
【請求項１３】
（ａ）が、約６０〜９５重量％の量で存在し、（ｂ）が、約５〜４０重量％の量で存在する、請求項１２に記載の圧縮コア。
【請求項１４】
（ａ）が、約７０〜９５重量％の量で存在し、（ｂ）が、約５〜３０重量％量で存在する、請求項１３に記載の圧縮コア。
【請求項１５】
（ａ）が、約８０〜９０重量％の量で存在し、（ｂ）が、約１０〜２０重量％の量で存在する、請求項１４に記載の圧縮コア。
【請求項１６】
潤滑剤が、前記コアの重量に対して約０．０５〜約２ｗｔ％、好ましくは、約０．２ｗｔ％〜約０．８ｗｔ％、より好ましくは、約０．３〜約０．７ｗｔ％、特に、約０．５ｗｔ％の量で存在する、請求項１〜１５のいずれかに記載の圧縮コア。
【請求項１７】
前記コアが、成分（ａ）および（ｂ）を含む混合物の直接圧縮によって調製される、請求項１〜１６のいずれかに記載の圧縮コア。
【請求項１８】
前記圧縮が、液体または溶媒を加えずに行われる、請求項１７に記載の圧縮コア。
【請求項１９】
前記コアの破砕性が、０．１％以下、好ましくは、約０．１％〜０．０２％、より好ましくは、約０．１％〜０．０１％である、請求項１〜１８のいずれかに記載の圧縮コア。
【請求項２０】
前記コアが、約３ｍｍ以下、または約２ｍｍ以下の直径を有する、請求項１〜１９のいずれかに記載の圧縮コア。
【請求項２１】
前記コアが、少なくとも約１．６ｍｍの直径を有する、請求項２０のいずれかに記載の圧縮コア。
【請求項２２】
前記コアが、約１．６〜約３ｍｍ、約１．６〜約２．８ｍｍ、特に、約１．７〜約２．５ｍｍおよび約１．７ｍｍ〜約２．３ｍｍ、約１．７〜約２．１ｍｍ、約１．７〜約２．０ｍｍ、特に、約１．８ｍｍの直径を有する、請求項２０〜２１のいずれかに記載の圧縮コア。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれかに記載の圧縮コアを含む医薬組成物であって、前記コアは、ｐＨ依存性の溶解性プロファイルを有する薬物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬物層でコーティングされており、前記溶解性は、酸性ｐＨ（すなわち、ｐＨ＜７）においてより高い、医薬組成物。
【請求項２４】
前記薬物層が、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み、好ましくは、前記薬学的に許容可能な賦形剤は、結合剤、希釈剤、可塑剤および付着防止（接着防止）剤およびそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、前記薬物層は、結合剤または結合剤の混合物、可塑剤および付着防止（接着防止）剤、より好ましくは、結合剤と付着防止剤との組み合わせを含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記結合剤が、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびＮ−ビニルピロリジンと酢酸ビニルとの共重合体またはそれらの混合物、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ）またはそれらの混合物、より好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記薬物層中の結合剤が、前記薬物層の重量に対して約５〜約３０ｗｔ％、約５〜約２５ｗｔ％、特に、約１０〜約１８ｗｔ％の濃度で存在する、請求項２４〜２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記薬物層中の薬物と結合剤との重量比が、約１０：１〜約１：１、好ましくは、約８：１〜約２：１、より好ましくは、約６：１〜約４：１である、請求項２４〜２６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記可塑剤が、ポリエチレングリコール（好ましくは、ポリエチレングリコール４００）、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセリン、セバシン酸ジブチル、トリアセチンおよびフタル酸ジエチル、好ましくは、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチンおよびフタル酸ジエチルまたはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２４〜２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記可塑剤が、前記薬物層の重量に対して約２〜約２５ｗｔ％、約５〜約１５ｗｔ％または約８〜約１２ｗｔ％の濃度で前記薬物層に存在する、請求項２４〜２８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記付着防止剤が、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、コロイダルシリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクまたはそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、前記付着防止剤は、タルクである、請求項２４〜２９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記付着防止剤が、前記薬物層の重量に対して約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％、約８ｗｔ％〜約２０ｗｔ％または約１０ｗｔ％〜約１８ｗｔ％の濃度範囲で存在する、請求項２４〜３０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記圧縮コアおよび前記薬物層が、サブコート層によって隔てられている、請求項２３〜３１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記サブコート層が、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含み、好ましくは、結合剤（好ましくは、前記結合剤は、水溶性ポリマーである）、付着防止剤、界面活性剤（乳化剤）および可塑剤からなる群の１つ以上から選択される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記サブコート層中の結合剤が、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびＮ−ビニルピロリジンと酢酸ビニルとの共重合体またはそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、前記結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースを含む、セルロースポリマーまたはセルロースポリマーの混合物であり、より好ましくは、前記結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ２９１０）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびエチルセルロースまたはそれらの混合物からなる群から選択され、最も好ましくは、前記結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびエチルセルロースまたはそれらの組み合わせから選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記結合剤が、前記サブコート層の重量に対して約２０〜約９５ｗｔ％、約３０〜約９０ｗｔ％または約４０〜約９０ｗｔ％の濃度で前記サブコート層に存在する、請求項３３〜３４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記付着防止剤が、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、コロイダルシリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクならびにそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、前記付着防止剤は、タルクである、請求項３３〜３５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記可塑剤が、ポリエチレングリコール（特に、ポリエチレングリコール４００）、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセリン、セバシン酸ジブチル、トリアセチンおよびフタル酸ジエチルからなる群から選択され、好ましくは、前記可塑剤は、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチンおよびフタル酸ジエチルまたはそれらの混合物、特に、ポリエチレングリコールおよびセバシン酸ジブチルまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３３〜３６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記可塑剤が、前記サブコートの重量に対して約５〜約３０ｗｔ％、約５〜約２０ｗｔ％または約８〜約１４ｗｔ％の濃度で存在する、請求項３３〜３７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記界面活性剤または乳化剤が、塩化ベンザルコニウム、セチルアルコール、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、およびソルビタンモノパルミテートを含むソルビタンエステル、またはそれらの混合物、特に、セチルアルコールもしくはラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３３〜３８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４０】
溶解促進剤をさらに含み、前記溶解促進剤は、好ましくは、細孔形成剤、浸透物質、崩壊剤または界面活性剤である、請求項１〜２２のいずれかに記載の圧縮コアまたは請求項２３〜３９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記細孔形成剤が、それが存在する層またはコアの約５〜２０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記溶解促進剤が、前記薬物層に存在する、請求項４０または４１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記溶解促進剤が、細孔形成剤である、請求項４０〜４２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記薬物層が、保護トップコート、持続放出コートまたは遅延放出コートでコーティングされている、請求項２２〜４３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記持続放出コートが、持続放出ポリマーを含む、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記持続放出ポリマーが、エチルセルロース（例えば、約４〜約１０ｃＰｓ、好ましくは、約５〜約９ｃＰｓ、より好ましくは、約７ｃＰｓの粘度を有するエチルセルロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ；ビニルアルコールポリマー）、ポリメタクリレート、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、前記持続放出ポリマーは、エチルセルロース（特に、約４〜約１０ｃＰｓ、好ましくは、約５〜約９ｃＰｓ、より好ましくは、約７ｃＰｓの粘度を有するエチルセルロース）である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記持続放出層がさらに、結合剤もしくは可塑剤またはそれらの混合物を含む、請求項４５〜４６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記薬物が、ダビガトラン、ダビガトランプロドラッグ、例えば、ダビガトランエテキシラート、ジピリダモール、アリスキレン、フィンゴリモドおよびレチガビンまたはそれらのプロドラッグ、ならびに前記薬物またはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項２３〜４７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４９】
請求項２３〜４８のいずれかにおいて定義された複数のコーティングされたコアを含む多粒子剤形。
【請求項５０】
前記多粒子剤形が、請求項２３〜４９のいずれかにおいて定義された複数の医薬組成物を含み、前記組成物は、カプセル、好ましくは、硬ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセルに充填される、請求項４９に記載の多粒子剤形。
【請求項５１】
前記薬物が、ダビガトランエテキシラート、好ましくは、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩である、請求項４９または請求項５０に記載の多粒子剤形。
【請求項５２】
前記剤形が、２５ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましくは、５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは、約７５〜約２２０ｍｇ、最も好ましくは、７５ｍｇ、１１０ｍｇ、１５０ｍｇまたは２２０ｍｇのダビガトランエテキシラートを提供し、好ましくは、前記薬物は、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態である、請求項４７に記載の多粒子剤形。
【請求項５３】
請求項１〜２２のいずれかに記載の圧縮コアを調製するための方法であって、
（ｉ）前記薬学的に許容可能な酸を前記少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と混合して、混合物を形成する工程、および
（ｉｉ）前記混合物を直接圧縮する工程
を含む、方法。
【請求項５４】
直接圧縮用の最終的な混合物が、液体または溶媒を加えずに調製される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
請求項２３〜４８のいずれかに記載の医薬組成物を調製するための方法であって、
（ｉ）請求項４９〜５０のいずれかに記載の方法によって圧縮コアを調製する工程、および
（ｉｉ）任意に、前記圧縮コアの上にサブコート層を適用する工程、
（ｉｉｉ）前記圧縮コアまたはサブコーティングされた圧縮コアの上に薬物層を適用する工程、および
（ｉｖ）任意に、前記薬物層の上に保護トップコート、持続放出コートまたは遅延放出コートを適用する工程
を含む、方法。
【請求項５６】
前記組成物またはその複数が、カプセルに充填され、好ましくは、前記カプセルは、硬ゼラチンカプセルまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記カプセルが、７５ｍｇ、１１０ｍｇ、１５０ｍｇまたは２２０ｍｇの用量の前記薬物（好ましくは、ダビガトラン、より好ましくは、ダビガトランエテキシラート、最も好ましくは、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態）を提供する、請求項５６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、２０１１年５月２４日に出願された米国特許仮出願第６１／４８９，５１１号（この仮出願の開示は、参照により本明細書に援用される）の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、医薬組成物および剤形のために使用され得る圧縮コアに関する。本発明の圧縮コアは、有機酸を含み、薬物（その薬物の溶解は酸性環境において好まれる）を含む医薬組成物の調製に特に有用である。
【背景技術】
【０００３】
ある特定の薬物、特に、弱塩基性薬物およびその塩は、ｐＨ依存性の溶解性を示すことが知られている。標準的なマトリックス製剤において、そのような薬物は、いったんその製剤が消化管の高ｐＨ環境に入ると、マトリックスからの放出の減少を示す。この結果は、その製剤からの容認できないほど低い潜在的に不完全な薬物放出である。
【０００４】
ＩＵＰＡＣ名：３（｛２−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル｝−ピリジン−２−イル−アミノ）プロピオン酸を有し、以下の式：
【化１】
2014517843.tif 000002
を有するダビガトラン（Ｄａｂｉｇａｔｒａｎ）は、そのようなｐＨ依存性の放出プロファイルを有する薬物の例である。以下の式：
【化２】
2014517843.tif 000003
を有するプロドラッグの形態のダビガトランであるダビガトランエテキシラートは、経口的に投与されるベンズアミジントロンビン阻害薬であり、抗凝固薬としての活性を有する。ダビガトランエテキシラート（３−［（２−｛４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノイミノメチル）フェニルアミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）ピリジン−２−イル−アミノ］プロピオネート）は、血栓症、特に、術後深部静脈血栓症（例えば、股関節置換術および膝置換術におけるもの）を予防するため、ならびに特に非弁膜性心房細動を有する患者において、脳卒中および全身性塞栓症を予防するためまたはそのリスクを低下させるための用途を有する。
【０００５】
ダビガトランは、米国特許第６，０８７，３８０号に記載されている。米国特許出願公開第２０１０／００８７４８８号、米国特許出願公開第２００６／０２４７２７８号および米国特許出願公開第２００９／００４２９４８号は、ダビガトランエテキシラートの様々な塩を開示している。
【０００６】
米国特許出願公開第２００５／０２３４１０４号、米国特許出願公開第２００６／０２７６５１３号、米国特許出願公開第２００８／０１１９５２３号および米国特許出願公開第２０１０／０１４４７９６号は、ダビガトランエテキシラートおよびその塩の様々な結晶型を記載している。
【０００７】
米国特許出願公開第２００５／０１０７４３８号は、カプセル化された親油性の薬学的に許容可能なキャリアシステムにおける分散型のダビガトランエテキシラート製剤を記載しており、それは、化学的および物理的に安定な経口製剤を提供し、優良なバイオアベイラビリティを有すると言われている。
【０００８】
弱塩基性薬物（例えば、ダビガトランおよびダビガトランエテキシラート）の溶解性は、酸性環境を提供することによって増大し得ることが知られている。ゆえに、意図される薬物放出部位に酸性の微小環境を提供することによって、その剤形（ｄｏｓａｇｅ  ｆｒｏｍ）からの放出速度を高めることができる。
【０００９】
例えば、米国特許出願公開第２００５／００３８０７７号は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容可能な塩ならびに１つ以上の薬学的に許容可能な有機酸および薬学的に許容可能な賦形剤または充填剤を含むマトリックス錠剤を記載している。
【００１０】
米国特許出願公開第２００３／０１８１４８８号は、活性物質のｐＨ非依存性バイオアベイラビリティを提供すると主張しているダビガトランエテキシラートの経口製剤を記載している。その製剤は、２０℃において１ｇ／２５０ｍｌを越える水溶性を有する薬学的に許容可能な有機酸を含む。その剤形は、特定の粒径の酒石酸結晶を、アラビアゴムに溶解された酒石酸の溶液でコーティングすることによって調製されるペレットを含む多粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）組成物である。そのコーティングされた結晶は、特定サイズについてのスクリーニングの前に粉末状の酒石酸をふりかけられたものである。
【００１１】
上記開示された製剤は、カプセル化された剤形用の一貫したサイズの粒子を得るために、特に、それを調製するための方法がいくつかのスクリーニング工程を必要とするような面倒な方法であるので、欠点を有する。さらに、複数のスクリーニング工程では、方法の様々な段階において不適当なサイズの粒子が廃棄されるので、出発物質および活性物質の損失が生じる。さらに、上記コアの調製には、酒石酸を３つの異なる物理的形状で加える必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第６，０８７，３８０号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０２４７２７８号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００９／００４２９４８号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／０２３４１０４号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００６／０２７６５１３号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００８／０１１９５２３号
【特許文献７】米国特許出願公開第２０１０／０１４４７９６号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００５／０１０７４３８号
【特許文献９】米国特許出願公開第２００５／００３８０７７号
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００３／０１８１４８８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
ｐＨ依存性の溶解性を有する薬物（例えば、ダビガトランを含む弱塩基性薬物およびその塩）の新しい改善された剤形を提供することが継続的に必要である。さらに、そのような薬物の剤形を調製するための、単純化された、かつより費用効果の高い方法を提供することも必要である。本発明は、この必要性に対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
１つの態様において、本発明は、（ａ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な有機酸と（ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤との混合物を含む医薬剤形用の圧縮コアを提供し、その薬学的に許容可能な有機酸は、そのコアの約５０〜９５重量％の量で存在する。そのコアは、ｐＨ依存性の溶解性を有する薬物を含む多層医薬組成物の構成要素として使用され得る。特に、その医薬組成物が溶解する際、そのコアは、その医薬組成物からの薬物の溶解を促進するために酸性微小環境を提供する。
【００１５】
第２の態様において、本発明は、上記圧縮コアを調製するための方法を提供し、その方法は、
（ｉ）薬学的に許容可能な酸を少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と混合して、混合物を形成する工程、および
（ｉｉ）その混合物を直接圧縮する工程
を含む。
【００１６】
本発明の第３の態様において、圧縮コア（そのコアは、ｐＨ依存性の溶解性プロファイルを有する薬物を含む薬物層でコーティングされており、その溶解性は、酸性ｐＨ（すなわち、ｐＨ＜７）においてより高い）および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。その組成物は、好ましくは、ミニ錠剤の形態である。そのミニ錠剤は、例えばカプセル化によって、最終的な剤形を調製するために使用され得る。
【００１７】
第４の態様において、本発明は、上記圧縮コアを含む医薬組成物を調製するための方法を提供し、その方法は、
（ｉ）上記方法によって圧縮コアを調製する工程、
（ｉｉ）任意に、その圧縮コアの上にサブコート層を適用する工程、
（ｉｉｉ）その圧縮コアまたはサブコーティングされた圧縮コアの上に薬物層を適用する工程、および
（ｉｖ）任意に、その薬物層の上に保護トップコート、持続放出コートまたは遅延放出コートを適用する工程
を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１Ａは本発明の１つの実施形態に係る圧縮コアＣの概略図であり、図１Ｂは図１Ａの圧縮コアの横断面を示している。
【図２】販売されているＰｒａｄａｘａ（登録商標）カプセルにおいて使用されているようなペレットが充填されたカプセル（左）と比較して、実施例３に従って調製された本発明の実施形態に係るサブコーティングされたコアが充填されたカプセル（右）を示している拡大写真である。
【図３】Ｐｒａｄａｘａ（登録商標）において使用されているようなペレット（右）と比較して、実施例３に従って調製された本発明に係るサブコーティングされたコア（左）を示している拡大写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書中で使用されるとき、別段示されない限り、用語「ｐＨ依存性の溶解性を有する薬物」とは、酸性環境（すなわち、ｐＨ＜７）に存在するときに高い溶解性を有する薬物を指す。典型的に、その薬物は、約７〜約１４の範囲内のｐＫａを有し、好ましくは、そのｐＫａは、７より大きく、１２未満であり、より好ましくは、そのｐＫａは、７より大きく、１０未満である。
【００２０】
本明細書中で使用されるとき、別段示されない限り、パーセンテージとは、重量パーセントのことを指す。剤形に関して与えられる重量パーセントは、任意のカプセルシェルの重量を除外する。
【００２１】
本明細書中で使用されるとき、別段示されない限り、ダビガトランに対する言及は、ダビガトランのエナンチオマーまたはプロドラッグ（例えば、ダビガトランエテキシラート）ならびにダビガトラン、そのエナンチオマーまたはプロドラッグの薬学的塩（好ましくは、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩およびリンゴ酸塩、特にメタンスルホン酸塩）ならびに溶媒和化合物および水和物に対する言及を含む。本発明の任意の実施形態に対するダビガトランの好ましい形態は、ダビガトランエテキシラート、好ましくは、そのメタンスルホン酸塩の形態である。
【００２２】
第１の態様において、本発明は、（ａ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な有機酸と（ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤との混合物を含む医薬剤形用の圧縮コアを提供し、その薬学的に許容可能な有機酸は、そのコアの約５０〜９５重量％の量で存在する。
【００２３】
上記圧縮コアは、ｐＨ依存性の溶解性を有する薬物、特に、酸性条件において増大する溶解性を有する薬物の医薬剤形の調製において使用され得る。その圧縮コアは、得られる剤形が、患者の服薬遵守にとって望ましい小型を維持できるようにしつつ、一方では有効な酸性微小環境を提供する、高濃度の薬学的に許容可能な有機酸を含む。さらに、その圧縮コアは、容易かつ経済的に製造され得る。
【００２４】
本発明の任意の実施形態に記載される本発明の圧縮コアは、薬学的に許容可能な有機酸を高濃度、すなわち、そのコアの約５０〜約９５ｗｔ％で含む。好ましくは、その薬学的に許容可能な酸は、コアの約５０〜約９０ｗｔ％またはコアの約５０〜約８５％ｗｔ％の量でコアに存在する。好ましくは、その薬学的に許容可能な有機酸は、コアの５０ｗｔ％より多い量で存在する。特に好ましい実施形態において、その薬学的に許容可能な酸は、コアの約６０〜約９０ｗｔ％、約６０〜約８５ｗｔ％、約７０〜約９０ｗｔ％、約７０〜約８５ｗ％、約８０〜約８５ｗｔ％、約８０〜約９０ｗｔ％または約８５重量％の量で存在する。
【００２５】
本発明の任意の実施形態において、上記圧縮コア中の薬学的に許容可能な有機酸は、投与されたとき、消化管において酸性微小環境（すなわち、ｐＨ＜７、好ましくは、ｐＨ＜５．５、より好ましくは、ｐＨ＜５またはｐＨ＜４をもたらすことができる有機酸である。その薬学的に許容可能な有機酸は、好ましくは、少なくとも約２のｐＫａを有し、好ましくは、その薬学的に許容可能な有機酸は、約５．４以下、好ましくは、約４以下のｐＫａを有する。その薬学的に許容可能な有機酸は、好ましくは、少なくとも約２．５、好ましくは、少なくとも約２．９のｐＫａを有する。特に、その薬学的に許容可能な有機酸は、約２．９〜約５．４のｐＫａを有する。
【００２６】
本発明の任意の実施形態において、上記コア中の薬学的に許容可能な有機酸は、２０℃において、≧４グラム／リットル、特に、≧６グラム／リットル、特に、≧１０グラム／リットルの水溶解度を有する。
【００２７】
好適な薬学的に許容可能な有機酸としては、フマル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、アジピン酸、リンゴ酸、マレイン酸、乳酸またはそれらの１つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。これらのうち、フマル酸、酒石酸、クエン酸および乳酸が好ましい。本発明の任意の実施形態において、酒石酸、好ましくは、Ｌ−酒石酸が、好ましい薬学的に許容可能な酸である。
【００２８】
本発明は、所定かつ均一のサイズを有する圧縮されたミニ錠剤の形態の、薬学的に許容可能な酸を含むコアを提供する。本発明のコアは、好ましくは、任意の薬学的に活性な薬剤を含まず、薬学的に許容可能な酸および薬学的に許容可能な賦形剤だけを含む。均一サイズのコア粒子は、いったん薬物でコーティングされたら、例えばカプセルなどに充填することによって、容易に多粒子剤形に組み込まれ得る。同時に、本発明のコアは、驚いたことに、力学的に安定でありつつ、高濃度の薬学的に許容可能な酸を可能にする。例えば、典型的に、その圧縮コアは、約０．１％以下、好ましくは、約０．１％〜０．０２％、より好ましくは、約０．１％〜０．０１％の破砕性を有する。そのコアが、ｐＨ依存性の溶解性を有する薬物を含む剤形を製造するために使用されるとき、そのコアは、溶解してその薬物に対して酸性微小環境を提供することによって、消化管におけるその薬物の溶解を促進する。
【００２９】
典型的に、薬学的に許容可能な有機酸（例えば、フマル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、アジピン酸およびリンゴ酸）は、高濃度で組み込まれているとき、圧縮しにくい。特に、酒石酸は、高度に圧縮性の材料であるとは考えられていない。実際に、米国特許出願公開第２００３／０１８１４８８号では、薬学的に許容可能な酸を含む高度に濃縮されたコアは、結合剤およびさらなる酸を含む層が、溶液として回転パンにおいて噴霧コーティングすることによって適用される純粋な酸の結晶を用いて調製されている。この方法は、多くの欠点に悩まされている。特に、最初に、コアに対して狭い粒径範囲を達成するために、その酸の出発結晶が、狭い粒径範囲を有することが必要である。さらに、コアを剤形に加工している間、狭い粒径範囲を維持するために、いくつかのスクリーニング工程が必要である。
【００３０】
本出願人らは、驚いたことに、充填剤（希釈剤）および結合剤、ならびに任意に潤滑剤または溶解促進剤（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）からなる群から選択される低濃度の少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含めることによって、薬学的に許容可能な有機酸、特に、酒石酸が、小さい寸法を有する錠剤（すなわち、いわゆる「ミニ錠剤」）に圧縮され得ることを見出した。好ましくは、その少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤は、充填剤（希釈剤）および結合剤ならびに任意に潤滑剤からなる群から選択される。特に、上記薬学的に許容可能な酸は、任意の形態で存在することができ、特定の粒径範囲または粒子サイズ分布を有する必要はない。例えば、上記薬学的に許容可能な酸は、粉末またはペレットの形態で存在することができる。上記薬学的に許容可能な酸は、さらなる工程なしに（例えば、スクリーニング工程なしに）直接使用され得る。好ましくは、上記薬学的に許容可能な賦形剤は、充填剤（希釈剤）または充填剤と潤滑剤との混合物である。
【００３１】
好適な充填剤（希釈剤）としては、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２  ｈａｖｉｎｇまたはＰＨ１０１）、様々な形態のラクトース（例えば、ラクトースＵＳＰ、無水または噴霧乾燥型）、ソルビトール、デキストロース、スクロース、マンニトール、リン酸水素カルシウム、デンプンおよびそれらの混合物（デンプンとラクトースとの混合物を含む）が挙げられる。好ましいのは、微結晶性セルロース（例えば、１００ミクロンの公称平均粒径を有するＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、様々な形態のラクトース（例えば、ラクトースＵＳＰ、無水または噴霧乾燥型）、マンニトール、リン酸水素カルシウム、デンプンおよびそれらの混合物（デンプンとラクトースとの混合物を含む）である。これらのうち、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトースおよびデンプンが好ましいが、特に微結晶性セルロース、ラクトースおよびデンプンが好ましい。微結晶性セルロースは、本発明のコアにおいて使用するための特に好ましい薬学的に許容可能な賦形剤である。
【００３２】
好適な結合剤としては、セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース）ならびにポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールまたはそれらの混合物が挙げられる。
【００３３】
上記コアは、任意に、１つ以上の潤滑剤を含んでもよい。好適な潤滑剤の例としては、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、ベヘン酸グリセリル、好ましくは、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルク、より好ましくは、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリルフマル酸ナトリウムからなる群から選択されるものが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムが、特に好ましい潤滑剤である。
【００３４】
上で述べたように、薬学的に許容可能な有機酸は、コアに高濃度で、すなわち、コアの約５０〜約９５ｗｔ％で存在する。好ましくは、薬学的に許容可能な酸は、コアの約５０〜約９０ｗｔ％またはコアの約５０〜約８５％ｗｔ％の量でコアに存在する。好ましくは、薬学的に許容可能な有機酸は、コアの５０ｗｔ％より多い量で存在する。特に好ましい実施形態において、薬学的に許容可能な酸は、コアの約６０〜約９０ｗｔ％、約６０〜約８５ｗｔ％、約７０〜約９０ｗｔ％、約７０〜約８５ｗｔ％、約８０〜約８５ｗｔ％、約８０〜約９０ｗｔ％または約８５重量％の量で存在する。好ましくは、残りは、薬学的に許容可能な賦形剤成分（ｂ）で構成される。したがって、成分（ｂ）は、好ましくは、コアの約５〜５０％、約１０〜５０％、約１５〜５０％、約１０〜４０％、約１５〜４０％、約１０〜３０％、約１５〜３０％、約２０〜３０％、約１５〜２０％、約１０〜２０％または約１５重量％の量で存在する。
【００３５】
上記実施形態のいずれかにおいて、少量の潤滑剤を加えてもよい。例えば、その潤滑剤は、約０．０５〜約２ｗｔ％、好ましくは、約０．２ｗｔ％〜約０．８ｗｔ％、より好ましくは、約０．３〜約０．７ｗｔ％、特に約０．５ｗｔ％の量でコアに存在してもよい（ｗｔ％は、コアの総重量に対するものである）。溶解促進剤は、通常、薬物層が適用されるときに含められる。ゆえに、溶解促進剤は、存在するとき、好ましくは、コアの５〜２０％ｗ／ｗの量で存在する。
【００３６】
本発明の任意の実施形態において、コアにおける薬学的に許容可能な酸（ａ）と薬学的に許容可能な賦形剤（ｂ）との重量比は、好ましくは、約１：１〜約１０：１、より好ましくは、約２：１、好ましくは、約４：１〜約６：１である。したがって、特に好ましい実施形態において、コアは、薬学的に許容可能な酸（ａ）を、充填剤とともに、約２：１、好ましくは、約４：１〜約８：１の重量比で含む。任意に、成分（ａ）および（ｂ）の総重量に対して約１：１７０〜約１：２００の重量比で潤滑剤を含めてもよい。
【００３７】
特に好ましい実施形態において、上記圧縮コアは、（ａ）約５０〜９５ｗｔ％の量の薬学的に許容可能な酸と（ｂ）約５〜５０ｗｔ％（好ましくは、約１０〜２０ｗｔ％）の少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤との混合物から本質的になる。好ましくは、この実施形態において、その薬学的に許容可能な酸成分（ａ）は、典型的に、約６０〜９５重量％の量で存在し、（ｂ）は、コアの約５〜４０重量％の量で存在する。より好ましくは、この実施形態において、圧縮コアは、約７０〜９５重量％の量の（ａ）および約５〜３０重量％の量の（ｂ）から本質的になる。なおもより好ましくは、その圧縮コアは、約８０〜９０重量％の量の（ａ）および約１０〜２０重量％の量の（ｂ）から本質的になる。好ましくは、これらの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は、上で述べたような濃度（ｗｔ％）および重量比の、充填剤および任意に潤滑剤から本質的になる。これらの実施形態において、充填剤は、上に記載されたような充填剤（ｆｉｌｅｒｓ）のいずれかであり得るが、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）が特に好ましい。これらの実施形態のコアにおいて、上に記載されたような少量の潤滑剤（しかしながら好ましくはステアリン酸マグネシウム）を含めてよく、好ましくは、その潤滑剤は、約０．２ｗｔ％〜約０．８ｗｔ％、より好ましくは、約０．３〜約０．７ｗｔ％、特に約０．５ｗｔ％の量で存在する（すべてのｗｔ％は、コアの総重量に対するものである）。
【００３８】
上記実施形態のいずれかに記載されているような本願の圧縮コアは、成分（ａ）および（ｂ）ならびに、存在するとき、他の任意の成分を含む混合物の直接圧縮を含む方法によって調製されてもよい。
本発明の圧縮コアはさらに、発泡性の対が存在しないことを特徴としてもよい。そのような対は、その剤形を泡立たせるおよび発泡させることによってその剤形から薬物を迅速に放出するために、二酸化炭素などの気体を発生することができることが当業者に周知である。
【００３９】
したがって、本発明の第２の態様は、本明細書中に記載される任意の実施形態の圧縮コアを調製するための方法を提供し、その方法は、
（ｉ）上記実施形態のいずれかに記載されているような薬学的に許容可能な酸を、上記実施形態のいずれかに記載されているような少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と混合して、混合物を形成する工程、および
（ｉｉ）その混合物を直接圧縮する工程
を含む。
【００４０】
上記成分は、圧縮工程の前に混合され得るかまたは乾式造粒され得る。その混合または造粒は、好都合なことに、任意のプロセス溶媒および／または可溶性結合剤を使用せずに行われる。例えば、コアの成分は、例えば、拡散混合機（ｄｉｆｆｉｕｓｉｏｎ  ｂｌｅｎｄｅｒ）を用いて、互いに混和され得る（任意に、存在する場合、潤滑剤が最初の混和工程の後に加えられ、それに続いて潤滑剤を加えた後にさらなる混和工程が行われる）。
【００４１】
典型的に、直接圧縮用の混合物は、約０．０２〜約４ｗｔ％の水（その水は、賦形剤中に存在してもよい）、約０．１〜約４％の水、好ましくは、約０．５〜約３％の水を含み得る。
【００４２】
上記圧縮は、液体または溶媒を加えずに、すなわち、直接圧縮によって、行われる。典型的に、上記混合物は、回転式打錠機を使用して錠剤に圧縮される。そのように形成された圧縮コアは、典型的に、多層医薬組成物または剤形の構成要素として、すなわち、スクリーニング工程の必要なく、直接使用され得るミニ錠剤の形態である。
【００４３】
本発明の圧縮コアは、本質的に円柱状の形状であってもよく、約３ｍｍ以下または約２ｍｍ以下の円形断面の直径を有してもよい。好ましくは、そのコアは、少なくとも約１．６ｍｍの直径を有する。好ましくは、本明細書中に記載される任意の実施形態の圧縮コアは、約１．６〜約３ｍｍ、約１．６〜約２．８ｍｍ、特に、約１．７〜約２．５ｍｍおよび約１．７ｍｍ〜約２．３ｍｍ、約１．７〜約２．１ｍｍ、約１．７〜約２．０ｍｍの直径範囲、特に、約１．８ｍｍを有する。その圧縮コアは、圧縮を行うために使用されるダイ／パンチに応じて球状または他の形状であってもよい。球状または他の形状の圧縮コアは、上で示されたものと同じ直径範囲を有し得る。
【００４４】
例えば、図１Ａに示されているような好ましい実施形態において、圧縮コアＣは、円柱状の形状を有し、その円形の面は、凸状（示されているもの）であってもよいし、平らであってもよい。典型的に、圧縮コアは、約１．２ｍｍ〜約３ｍｍ、好ましくは、約１．５ｍｍ〜約２．５ｍｍ、特に、約２ｍｍの長さＬを有する。図１Ｂは、図１Ａの圧縮コアの横断面を示している。圧縮コアの円形断面の直径φは、約１．６〜約３ｍｍ、約１．６〜約２．８ｍｍ、特に、約１．７〜約２．５ｍｍおよび約１．７ｍｍ〜約２．３ｍｍ、約１．７〜約２．１ｍｍ、約１．７〜約２．０ｍｍの範囲、特に約１．８ｍｍを有し得る。
【００４５】
本発明の好ましい実施形態において、圧縮コアは、薬学的に許容可能な酸（特に、コアの重量に対して５０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の量で）（好ましくは、その酸は、酒石酸、特に、Ｌ−酒石酸である）、充填剤（特に、微結晶性セルロース、特に、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）および潤滑剤（好ましくは、ステアリン酸マグネシウム）を含む。コアにおけるこれらの成分の好ましい濃度は、前述の節で述べたものである。
【００４６】
記載されたサイズを有するコアは、例えば、多粒子製剤として、好ましくは、カプセル化された微小錠剤（ｍｉｃｒｏｔａｂｌｅｔｓ）の形態で、最終的な剤形を作製するためにカプセル化され得るミニ錠剤の調製に特に適している。特に、コアは、所定のサイズおよび形状を有する。好都合なことに、コアは、均一のサイズを有する。したがって、狭いサイズ分布を有する好適なサイズにされたコア粒子を得るためにコアおよび剤形の加工中に複数のスクリーニング操作を使用することが回避される。ゆえに、本方法は、スクリーニング操作からの避けられない損失を回避しつつ、均一サイズのコアを生成できるので、有益である。
【００４７】
本発明のコアはさらに、例えば、コーティング方法によって、コアの上に活性物質を含む層を提供することによって医薬剤形に加工され得る。したがって、さらなる態様において、本発明は、上記実施形態のいずれかに記載されているような圧縮コアであって、そのコアは、ｐＨ依存性の溶解性プロファイルを有する薬物を含む薬物層でコーティングされ、その溶解性は、酸性ｐＨ（すなわち、ｐＨ＜７）においてより高く、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００４８】
好ましくは、本発明の任意の実施形態において、薬物層は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とともに活性物質を含み、好ましくは、その薬学的に許容可能な賦形剤は、結合剤、希釈剤、可塑剤および付着防止（ａｎｔｉ−ｔａｃｋｉｎｇ）（接着防止（ａｎｔｉ−ａｄｈｅｒａｎｔ））剤ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。任意に、薬物層は、結合剤、可塑剤、付着防止剤とともに活性物質を含む。薬物層は、結合剤および付着防止剤とともに活性物質を含み得る。好ましくは、薬物層は、付着防止剤なしで結合剤とともに活性物質を含む。より好ましくは、薬物層は、タルクを含まない。さらに、薬物層は、溶解促進剤を含み得る。
【００４９】
活性物質は、薬物層に高濃度で存在し得る。典型的に、活性物質は、薬物層の重量に対して約４０〜約９０ｗｔ％、約５０〜約８５ｗｔ％、約６０〜約８０ｗｔ％、特に、約７０〜約７５ｗｔ％の濃度で存在し得る。より小さいサイズの剤形を確実にするという観点から、高濃度の活性物質が望ましい。
【００５０】
薬物層中の活性物質は、ｐＨ依存性の溶解性を有する薬物であり、その薬物の溶解性は、ｐＨが低いほど高い。特に、その溶解性は、ｐＨ＜７において増大する。典型的に、その薬物は、約７〜約１４の範囲内のｐＫａを有し、好ましくは、そのｐＫａは、７より大きく、１２未満であり、より好ましくは、そのｐＫａは、７より大きく、１０未満である。そのような薬物は、弱塩基であり、それらとしては、ダビガトラン、ダビガトランプロドラッグ（好ましくは、ダビガトランエテキシラート）もしくはその薬学的に許容可能な塩（例えば、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩）、ダビガトラン、ダビガトランプロドラッグおよびそれらの薬学的に許容可能な塩の溶媒和化合物または水和物が挙げられる。その薬物は、ジピリダモール、アリスキレン、フィンゴリモド（ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ）およびレチガビン（ｒｅｔｉｇａｂｉｎ）ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびにこれらの薬物またはそれらの薬学的に許容可能な塩の溶媒和化合物および水和物からなる群からも選択され得る。本発明の任意の実施形態において、薬物は、好ましくは、ダビガトラン、ダビガトランプロドラッグ（好ましくは、ダビガトランエテキシラート）またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩）、ダビガトランの溶媒和化合物または水和物である。ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩が、本発明の任意の実施形態の医薬組成物において特に好ましい薬物である。
【００５１】
本発明の任意の実施形態の医薬組成物の薬物層中の好適な結合剤としては、コアについて上で述べた結合剤のいずれかが挙げられる。例えば、好適な結合剤としては、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびＮ−ビニルピロリジンと酢酸ビニルとの共重合体またはそれらの混合物からなる群から選択される結合剤が挙げられる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ）またはそれらの混合物が、薬物層に対して特に好ましい結合剤であり、ヒドロキシプロピルセルロースが特に有用である。
【００５２】
本発明の任意の実施形態において、薬物層中の結合剤は、薬物層の重量に対して約５〜約３０ｗｔ％、約５〜約２５ｗｔ％、特に、約１０〜約１８ｗｔ％の濃度で存在し得る。
【００５３】
好ましくは、本発明の任意の実施形態において、薬物層中の薬物と結合剤との重量比は、約１０：１〜約１：１、好ましくは、約８：１〜約２：１、より好ましくは、約６：１〜約４：１である。
【００５４】
本発明の任意の実施形態の医薬組成物の薬物層中の好適な可塑剤としては、ポリエチレングリコール（特に、ポリエチレングリコール４００）、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセリン、セバシン酸ジブチル、トリアセチンおよびフタル酸ジエチルが挙げられ得る。特に好ましいのは、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチンおよびフタル酸ジエチルまたはそれらの混合物である。
【００５５】
本発明の任意の実施形態において、可塑剤は、それが薬物層に存在する場合、その薬物層の重量に対して約２〜約２５ｗｔ％、約５〜約１５ｗｔ％または約８〜約１２ｗｔ％の濃度で薬物層に存在し得る。
【００５６】
本発明の任意の実施形態において、付着防止剤（接着防止剤）が、薬物層に含められてもよい。その付着防止剤としては、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、コロイダルシリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクまたはそれらの混合物が挙げられ得る。タルク（特に、極細タルク）が、特に好ましい付着防止剤である。
【００５７】
付着防止剤は、それが薬物層に存在する場合、薬物層の重量に対して約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％、約８ｗｔ％〜約２０ｗｔ％または約１０ｗｔ％〜約１８ｗｔ％の濃度範囲で使用され得る。
【００５８】
溶解促進剤は、存在するとき、好ましくは、それが存在する層または領域、すなわち、コア、薬物層またはサブコート層の５〜２０％ｗ／ｗの量で存在する。好ましくは、溶解促進剤は、好ましくは、溶解促進剤と薬物との重量比が約１：２０〜約１０：１であるように薬物層に含められる細孔形成剤（ｐｏｒｅ  ｆｏｒｍｅｒ）である。例えば、１５０ｍｇのダビガトランを含む薬物層の場合、細孔形成剤の好ましい量は、約３ｍｇ〜約５０ｍｇである。
【００５９】
特に好ましい実施形態において、薬物層は、上に記載されたような結合剤（例えば、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースを含むヒドロキシアルキルセルロース）および付着防止剤（好ましくは、タルク）とともに、上記実施形態のいずれかに記載されているような活性物質（例えば、ダビガトラン、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物および水和物、例えば、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩）から構成される。これらの成分の濃度は、前述の節で述べたとおりである。
【００６０】
薬物層は、流動床コータ、パンコーティングまたはスプレーコーティングを含む任意のコーティング手順によって、本明細書中の実施形態のいずれかに記載されているような圧縮コアに適用され得る。好ましくは、薬物層および／またはサブコート層は、パンコーティングによって圧縮コアに適用される。パンコーティングは、かなり単純な、エネルギー効率のよい、より安価なコーティング方法である。典型的に、薬物層の成分は、互いに、例えば、Ｃ１−３アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物）において、任意にそれらのアルコールと精製水との組み合わせにおいて、混合されて、上記コーティング方法によって適用され得るコーティング溶液を形成する。コアは、均一サイズであるので、均一な粒子を得るために薬物層のコーティング工程の後にスクリーニング工程は必要ない。
【００６１】
本発明の医薬組成物のある特定の実施形態において、薬学的に許容可能な酸を含むコアと薬物層との間にサブコート層を含めることが好ましい場合がある。サブコート層を含めることは、ダビガトランを含むある特定の活性物質を、コア中の酸との望ましくない相互作用から保護する物理的障壁を提供するために特に有用である。
【００６２】
サブコート層は、存在するとき、結合剤（好ましくは、その結合剤は水溶性ポリマーである）、付着防止剤、界面活性剤（乳化剤）、溶解促進剤および可塑剤からなる群の１つ以上から選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。サブコート層は、好ましくは、結合剤（好ましくは、その結合剤は水溶性ポリマーである）、付着防止剤、界面活性剤（乳化剤）および可塑剤からなる群の１つ以上から選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。任意に、サブコート層は、付着防止剤を含まない。特に、サブコート層は、タルクを含まない。任意に、サブコート層は、さらなる量の薬学的に許容可能な有機酸（例えば、コアの文脈において上に記載された酸）を含み得る。
【００６３】
サブコート層中の結合剤は、薬物層について上に列挙された結合剤から選択されてもよい。したがって、サブコート層に適した結合剤としては、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびＮ−ビニルピロリジンと酢酸ビニルとの共重合体またはそれらの混合物が挙げられる。これらのうち、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースが好ましい。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ２９１０）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびエチルセルロースまたはそれらの混合物が、サブコート層にとって特に好ましい結合剤である。好ましくは、サブコート用の結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびエチルセルロースまたはそれらの組み合わせである。
【００６４】
結合剤は、典型的に、サブコート層の重量に対して約２０〜約９５ｗｔ％、約３０〜約９０ｗｔ％または約４０〜約９０ｗｔ％の濃度で前記サブコート層に存在する。
【００６５】
付着防止剤は、サブコート層に存在する場合、薬物層において使用される付着防止剤のいずれかであり得る。したがって、例えば、付着防止剤としては、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール（特に、ポリエチレングリコール６０００）、コロイダルシリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクまたはそれらの混合物が挙げられ得る。タルクは、特に好ましい付着防止剤である。
【００６６】
可塑剤は、サブコート層に存在する場合、薬物層において使用される可塑剤のいずれかであり得る。これらの例としては、ポリエチレングリコール（特に、ポリエチレングリコール４００）、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセリン、セバシン酸ジブチル、トリアセチンおよびフタル酸ジエチルが挙げられる。特に好ましいのは、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチンおよびフタル酸ジエチルまたはそれらの混合物、特に、ポリエチレングリコールおよびセバシン酸ジブチルまたはそれらの組み合わせである。
【００６７】
典型的に、可塑剤は、サブコートの重量に対して約５〜約３０ｗｔ％、約５〜約２０ｗｔ％または約８〜約１４ｗｔ％の濃度で、サブコートにおいて使用されてもよい。
【００６８】
界面活性剤または乳化剤は、サブコートに存在する場合、好ましくは、塩化ベンザルコニウム、セチルアルコール、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンエステル（ソルビタンモノパルミテートを含む）またはそれらの混合物、特に、セチルアルコールもしくはラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの組み合わせから選択される。
界面活性剤は、低濃度、例えば、約０．０５〜約６ｗｔ％、典型的に、約０．１〜約１ｗｔ％または約０．２ｗｔ％〜約０．５ｗｔ％で使用されてもよい。
【００６９】
ヒプロメロース１５ｃＰＳ（ＨＰＭＣ２９１０）、エチルセルロース１０ｃＰｓ、ポリエチレングリコール４００、セバシン酸ジブチル、セチルアルコールおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む、Ｏｐａｄｒｙ  ｃｌｅａｒ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）の形態の特に好適な既製のサブコート。
【００７０】
溶解促進剤は、通常、薬物層が適用されるときに含められる。ゆえに、溶解促進剤は、存在するとき、好ましくは、サブコート層の５〜２０％ｗ／ｗの量で存在する。
【００７１】
サブコート層は、同様の様式で薬物層に適用されてもよい。例えば、サブコート層の成分は、互いに、例えば、Ｃ１−３アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物）において、任意にそれらのアルコールと精製水との組み合わせにおいて、混合されて、薬物層に対して上で述べたような様々なコーティング方法によって（例えば、流動床コータを使用して）適用され得るコーティング溶液を形成し得る。
【００７２】
本明細書中に記載される医薬組成物の任意の実施形態において、薬物層は、さらなるコーティングとともに提供されてもよい。このさらなるコーティングは、薬物および剤形にとって適切である、保護トップコート、または特定の放出特性を提供するトップコート、例えば、持続放出コートもしくは遅延放出コートでもよい。
【００７３】
保護トップコートは、結合剤、付着防止剤および可塑剤を含み得る。
【００７４】
好適な結合剤、付着防止剤および可塑剤としては、薬物層またはサブコート層に対して上に記載されたものが挙げられる。結合剤は、薬物層またはサブコート層に関して上に記載された好ましい物質を含む、述べたもののいずれかであり得る。結合剤は、トップコートの重量に対して約２０〜約６０ｗｔ％、約３０〜約６０ｗｔ％または約４０〜約５０ｗｔ％の量でトップコートに存在し得る。付着防止剤は、薬物層またはサブコート層に関して上に記載された好ましい物質を含む述べたもののいずれかであり得る。付着防止剤は、トップコートの重量に対して約２０〜約６０ｗｔ％、約３０〜約６０ｗｔ％または約４０〜約５０ｗｔ％の量でトップコートに存在し得る。可塑剤は、薬物層またはサブコート層に関して上に記載された好ましい物質を含む、述べたもののいずれかであり得る。可塑剤は、トップコートの重量に対して約２〜約４０ｗｔ％、約５〜約２０ｗｔ％または約８〜約１２ｗｔ％の量でトップコートに存在し得る。特に好ましいのは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（特に、ＨＰＭＣ２９１０）、タルクおよびポリエチレングリコール（特に、ＰＥＧ４００）を含むトップコートである。
【００７５】
持続放出コーティングについては、これは、持続放出ポリマー、結合剤および可塑剤を含み得る。可塑剤成分は、薬物層またはサブコートについて上で述べた可塑剤のいずれかであってよく、したがって、それらの成分としては、ポリエチレングリコール（特に、ポリエチレングリコール４００）、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセリン、セバシン酸ジブチル、トリアセチンおよびフタル酸ジエチルが挙げられる。特に好ましいのは、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチンおよびフタル酸ジエチルまたはそれらの混合物、特に、クエン酸トリエチルである。好ましくは、可塑剤は、持続放出コーティングの重量に対して約２〜約３０ｗｔ％、約５〜約２０ｗｔ％または約１０〜約１８ｗｔ％の濃度で使用され得る。
【００７６】
結合剤成分は、薬物層またはサブコートについて上で述べた結合剤のいずれかであってよく、好ましくは、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびＮ−ビニルピロリジンと酢酸ビニルとの共重合体またはそれらの混合物からなる群から選択され得る。セルロースポリマー、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースが好ましい。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ２９１０）が特に好ましい。結合剤は、好ましくは、持続放出コーティングの重量に対して約２〜約３０ｗｔ％、好ましくは、約５〜約２５ｗｔ％、特に、約１０〜約２０ｗｔ％の濃度で存在する。
【００７７】
典型的に、持続放出ポリマーは、エチルセルロース（例えば、約４〜約１０ｃＰｓ、好ましくは、約５〜約９ｃＰｓ、より好ましくは、約７ｃＰｓの粘度を有するエチルセルロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ；ビニルアルコールポリマー）、ポリメタクリレート、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはそれらの混合物からなる群から選択され得る。好ましくは、持続放出ポリマーは、エチルセルロース（例えば、約４〜約１０ｃＰｓ、好ましくは、約５〜約９ｃＰｓ、より好ましくは、約７ｃＰｓの粘度を有するエチルセルロース）である。持続放出ポリマーは、持続放出コーティングの重量に対して約２０〜約８５ｗｔ％、約４０〜約８０ｗｔ％または約５５〜約７０ｗｔ％の濃度で存在し得る。
【００７８】
好適な遅延放出コーティングは、腸溶性（ｅｎｔｅｒｉｃ）ポリマー、可塑剤および付着防止剤を含んでもよい。
【００７９】
好適な腸溶性ポリマーとしては、メタアクリレート共重合体（例えば、陰イオン性ポリメタクリレートであるＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ５５）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートおよびポリビニルアセテートフタレートが挙げられる。腸溶性ポリマーは、遅延放出コーティングの重量に対して約２０〜約８５ｗｔ％、約４０〜約８０ｗｔ％または約５５〜約７０ｗｔ％の濃度で使用され得る。
【００８０】
好適な付着防止剤としては、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、コロイダルシリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクまたはそれらの混合物、好ましくは、タルクが挙げられ得る。
【００８１】
遅延放出コーティングの可塑剤成分は、薬物層またはサブコートについて上で述べた可塑剤のいずれかであり得、ゆえに、それらとしては、ポリエチレングリコール（特に、ポリエチレングリコール４００）、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセリン、セバシン酸ジブチル、トリアセチンおよびフタル酸ジエチルが挙げられる。特に好ましいのは、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチンおよびフタル酸ジエチルまたはそれらの混合物、特に、クエン酸トリエチルである。好ましくは、可塑剤は、遅延放出コーティングの重量に対して約２〜約３０ｗｔ％、約５〜約１５ｗｔ％または約７〜約１２ｗｔ％の濃度で使用され得る。
【００８２】
トップコート、持続放出コートおよび遅延放出コートは、薬物層およびサブコートについて上に記載されたコーティング手順によって適用され得る。
【００８３】
上で使用されるとき、用語「溶解促進剤」とは、そのような様式で機能する能力を有する任意の賦形剤のことを指す。特に、細孔形成剤、浸透物質（ｏｓｍｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）、界面活性剤および崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｒｇｒａｎｔ）が、好適な溶解促進剤として含められる。別段明示的に述べられない限り、溶解促進剤は、それが存在するまたは領域、すなわち、コア、薬物層またはサブコート（ｓｕ−ｃｏａｔｉｎｇ）層の５〜２０％ｗ／ｗの量で存在する。
【００８４】
好ましくは、溶解促進剤は、細孔形成剤（例えば、２００〜８０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するポリエチレングリコール、ラクトースまたはラクトース一水和物、マンニトール、塩化ナトリウム、クエン酸トリエチル、低粘度ポリビニルアルコール、リン酸水素カルシウムおよびタルク）である。あるいは、溶解促進剤は、全組成の約０．５〜８重量％、１〜７重量％、好ましくは、２〜５重量％の量の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低級置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウム）であり得る。
【００８５】
溶解促進剤は、好ましくは、細孔形成剤である。細孔形成剤は、好ましくは、少なくとも１つの多量体フィルム形成剤（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｆｉｌｍ  ｆｏｒｍｅｒ）（例えば、上で述べた結合剤）および任意にさらなる成分（それは、薬物（薬物層に存在する場合）または賦形剤であり得る）と混合されてフィルムを形成する、水溶性の医薬賦形剤である。細孔形成剤は、多孔度を高め、それにより、得られるフィルムの溶解性が高まる。細孔形成剤とフィルム形成剤との好ましい比は、約１：２０〜約１０：１である。好ましくは、細孔形成剤は、薬物層に含められる。薬物層が細孔形成剤を含むとき、その細孔形成剤は、薬物層の全組成の約５〜２０％ｗ／ｗの量である。例えば、１５０ｍｇのダビガトランを含む薬物層の場合、細孔形成剤の好ましい量は、約３ｍｇ〜約５０ｍｇである。
【００８６】
本発明のさらなる態様によると、上記実施形態のいずれかに記載されたような医薬組成物を調製するための方法が提供され、その方法は、
（ｉ）上に記載されたような圧縮コアを調製する工程、
（ｉｉ）任意に、圧縮コアの上にサブコート層を適用する工程、
（ｉｉｉ）圧縮コアまたはサブコーティングされた圧縮コアの上に薬物層を適用する工程、および
（ｉｖ）任意に、薬物層の上に保護トップコート、持続放出コートまたは遅延放出コートを適用する工程
を含む。
【００８７】
圧縮コア、サブコート層、薬物層、トップコート、持続放出コートおよび遅延放出の成分は、上に記載された実施形態のいずれかにおいて述べたとおりである。
【００８８】
圧縮コアが、所定かつ均一の粒径に作製され得るとき、そのコアは、特に、薬物でコーティングされたミニ錠剤を含むカプセルの形態の、上で述べたようなｐＨ依存性の溶解性放出を有する薬物の多粒子剤形の調製に特に適している。その圧縮コアは、ダビガトラン、ダビガトランプロドラッグ（好ましくは、ダビガトランエテキシラート）またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩）、ならびにジピリダモール、アリスキレン、フィンゴリモドおよびレチガビンならびにそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される薬物の医薬組成物を調製するために特に有用である。特に、これらの薬物は、ｐＨ依存性の溶解性を有すること、すなわち、ｐＨが低下するにつれて溶解性が高まることを特徴とする。
【００８９】
したがって、さらなる態様において、本発明は、上に記載された実施形態のいずれかにおいて定義されたような複数のコーティングされたコアを含む多粒子剤形を提供する。その多粒子剤形は、コーティングされたコアで充填されたカプセルの形態であり得る。そのコーティングされたコアは、典型的に、本質的に円柱状の形状（例えば、図１Ａおよび１Ｂに示されるような圧縮コアと同様の形状）を有するミニ錠剤の形態である。円柱状の形状の各端の円形の表面は、凸状であってもよい。コーティングされたコアは、上で述べたような圧縮コアの形状に応じて、他の形状を有してもよい。例えば、コーティングされたコアは、球状または他の形状であり得る。コーティングされたコアの円形断面の直径および長さは、コーティングが存在することに起因して、コアの直径φおよび長さＬよりもわずかに大きい（図１Ａおよび１Ｂに示されているように）。好ましくは、コーティングされたコアは、約１．６ｍｍもしくはそれ以上より大きい、少なくとも約１．８ｍｍもしくはそれ以上、好ましくは、約１．６〜約４ｍｍ、約２〜約４ｍｍ、約２〜約３ｍｍまたは約２．４〜約２．６ｍｍの円形断面の直径を有する。好ましくは、コーティングされたコアは、約２．４〜約４ｍｍ、より好ましくは、２．６〜約３．５ｍｍ、最も好ましくは、２．８の長さを有する。球状または他の形状のコアの場合、その直径は、上で示されたような円柱状コアの円形断面の直径範囲に対応する。コーティングされたコア（例えば、ミニ錠剤）は、典型的に、米国特許出願公開第２００３／０１８１４８８に記載されている回転パンコーティング方法に従って製造されると考えられるＰｒａｄａｘａ（登録商標）という名称で販売されているダビガトランエテキシラートの製剤化において使用されるほぼ球状のペレットと比べて、より大きいサイズである（図２および３）。そのより大きなサイズおよび優れたサイズ均一性を考慮して、本発明の錠剤は、最終的な剤形のためのカプセルにより充填しやすい。
【００９０】
特に、本発明のさらなる態様によると、医薬剤形を調製するための方法が提供され、その方法は、本発明の任意の実施形態に係る医薬組成物（例えば、ミニ錠剤）またはその複数をカプセルに充填する工程を含み、好ましくは、そのカプセルは、硬ゼラチンカプセルまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルである。
【００９１】
さらに、本発明は、濃縮された形態の薬物および酸を含むコーティングされたコアを提供し、その濃縮された形態は、コアが、投与サイズを保持しつつ、より小さいカプセルに充填されるのを可能にし、大きな剤形に伴う問題（例えば、嚥下困難およびゆえに患者の低い服薬遵守）を減少させる。
【００９２】
本発明は、本発明の範囲を限定しない以下の実施例によって例証される。様々な改変が本発明の精神および範囲内にあることが理解されるだろう。
【実施例】
【００９３】
実施例１（酒石酸粉末を含む酒石酸錠剤コア）
Ｌ−酒石酸および微結晶性セルロースを、拡散混合機を使用して５分間、混合物に混和した。次いで、得られた混合物を、ステアリン酸マグネシウムとさらに３分間混合した。最終的な混合物を、回転式打錠機で１．８ｍｍの錠剤（すなわち、円形断面が直径１．８ｍｍである円柱状のコア）に圧縮した。２４，０００錠というバッチサイズを、高収率で作製した。
【００９４】
表１は、実施例１の錠剤の組成を要約している：
【表１】
2014517843.tif 000004
【００９５】
実施例２（酒石酸ペレットを含む酒石酸錠剤コア）
表２は、実施例１に記載された手順と類似の手順で調製された実施例２の錠剤の組成を要約している：
【表２】
2014517843.tif 000005
【００９６】
実施例３（ヒプロメロースサブコートでコーティングされた酒石酸錠剤コア）
実施例１に従って調製された酒石酸コアを１０％ｗ／ｗ隔離層でコーティングし、その組成を表３に記載する。
【００９７】
上記コーティングを、小規模パンコータを使用して行った（７０００錠／バッチ）。
【表３】
2014517843.tif 000006
【００９８】
図２（右側のカプセル）および図３（左側のカプセル）は、この方法に従って調製されたサブコーティングされたコアと、市販されているＰｒａｄａｘａ（登録商標）カプセル（図２の左および図３の右）との比較を示している。
【００９９】
実施例４（ヒプロメロースサブコートでコーティングされた酒石酸錠剤コア）
実施例２に従って調製された酒石酸コアを１０％ｗ／ｗ隔離層でコーティングし、その組成を表４に記載する。
【０１００】
上記コーティングを、小規模パンコータを使用して行った（７０００錠／バッチ）。
【表４】
2014517843.tif 000007
【０１０１】
実施例５（ヒプロメロースサブコートおよびダビガトランエテキシラート（Ｄａｂｉｇａｔｒａｎ  ｅｔｈｅｘｉｌａｔｅ）の薬物層でコーティングされた酒石酸錠剤コア）
実施例３に従って調製された酒石酸コアを５５％ｗ／ｗ薬物層でコーティングし、その組成を表５に記載する。
【０１０２】
上記コーティングを、中規模パンコータを使用して行う（７００００錠／バッチ）
【表５】
2014517843.tif 000008
【０１０３】
実施例５ａ（ヒプロメロースサブコートおよびタルクを含まないダビガトランエテキシラートの薬物層でコーティングされた酒石酸錠剤コア）
実施例２に従って調製された酒石酸コアを、実施例３に係る隔離層でコーティングし、薬物層でさらにコーティングし、その組成を表５ａに記載する。
【０１０４】
上記コーティングを、中規模パンコータを使用して行った（７００００錠／バッチ）
【表６】
2014517843.tif 000009
【０１０５】
実施例６（ヒプロメロースサブコート、ダビガトランエテキシラートの薬物層およびトップコートでコーティングされた酒石酸錠剤コア）
実施例５に従って調製された酒石酸コアを８％ｗ／ｗのトップコートでコーティングし；その組成を表６に記載する。
【０１０６】
上記コーティングを、中規模パンコータを使用して行う（７００００錠／バッチ）。
【表７】
2014517843.tif 000010
【０１０７】
実施例７（ヒプロメロースサブコート、ダビガトランエテキシラートの薬物層および持続放出コートでコーティングされた酒石酸錠剤コア）
実施例５に従って調製された酒石酸コアを１７％ｗ／ｗの持続放出層でコーティングし、その組成を表７に記載する。
【０１０８】
上記コーティングを、中規模パンコータを使用して行う（７００００錠／バッチ）。
【表８】
2014517843.tif 000011
【０１０９】
実施例８（ヒプロメロースサブコート、ダビガトランエテキシラートの薬物層および遅延放出コートでコーティングされた酒石酸錠剤コア）
実施例５に従って調製された酒石酸コアを１７％ｗ／ｗの遅延放出層でコーティングし、その組成を表８に記載する。
【０１１０】
上記コーティングを、中規模パンコータを使用して行う（７００００錠／バッチ）。
【表９】
2014517843.tif 000012
【０１１１】
実施例９（ヒプロメロースサブコートおよびダビガトランエテキシラートの薬物層でコーティングされたカプセル化された酒石酸錠剤コア）
実施例５に従って調製された酒石酸コアを、表９に記載の適切な充填ディスク（ｆｉｌｌｉｎｇ  ｄｉｓｋ）を備えた従来のカプセル充填機（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ｍａｃｈｉｎｅ）を使用して、硬ゼラチンカプセルまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルにカプセル化する：
【表１０】
2014517843.tif 000013
【０１１２】
実施例１０−参照実施例（カプセル化された市販のペレット）
実施例９に記載されたカプセルは、表１０に記載され得る、ペレットを含む市販の薬物層のＰｒａｄａｘａ（登録商標）と生物学的に同等であると予想される：
【表１１】
2014517843.tif 000014
【０１１３】
実施例１１−圧縮に対する酒石酸の適合性
圧縮性指数およびハウスナー比は、圧縮される粉末の性質の尺度である。
【０１１４】
圧縮性指数およびハウスナー比は、以下のとおり、充填密度（Ｐｂｕｌｋ）およびタップ密度（Ｐｔａｐｐｅｄ）に対する測定値を使用して計算されてもよい（ＵＳＰ３５−ＮＦ３０，Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒｓ：＜１１７４＞ＰＯＷＤＥＲ  ＦＬＯＷ：）：
圧縮性指数＝１００×［（Ｐｔａｐｐｅｄ−Ｐｂｕｌｋ）／Ｐｔａｐｐｅｄ］
ハウスナー比＝（Ｐｔａｐｐｅｄ／Ｐｂｕｌｋ）
【０１１５】
あるいは、圧縮性指数およびハウスナー比は、基準（１）安定していない見掛けの体積ＶＯおよび（２）体積の変化がさらに生じなくなるまで材料をタップした後の粉末の最終的なタップ体積Ｖｆによって計算されてもよい。
【０１１６】
圧縮性指数およびハウスナー比は、以下のとおり計算される：
圧縮性指数＝１００×［（ＶＯ−Ｖｆ）／ＶＯ］
ハウスナー比＝（ＶＯ／Ｖｆ）
【０１１７】
充填密度およびタップ密度を測定することによって、酒石酸ペレットと酒石酸粉末：８５％酒石酸粉末／１５％微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）の両方を圧縮することが些細なことではないことが示された。
【表１２】
2014517843.tif 000015
【図１】
2014517843.tif 000016
【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
2014517843.tif 000019
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