(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2014506917.tif 000404の化合物およびさらにここに記載する関連化合物およびこれらの化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明は、さらに癌および自己免疫性障害を含むＰｉｍキナーゼ活性の望ましくないレベルと関連する障害の処置のためのこれらの化合物および組成物の使用方法を提供する。
2014506917.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2014506917.tif 000401
〔式中、
ＺはＮまたはＣＨであり；
ＱはＨ、Ｍｅまたは−ＯＨであり；
Ｒ３はＨ、ＭｅまたはＣ２−４アルキルであり；
ＸはＨまたはＦであり；
ＪはＨまたはＮＨ２であり；
Ｙ２およびＹ６は各々独立してＦまたはＣｌ、好ましくはＦであり；
Ｙ３はＨであるかまたはＣＮ、ＯＥｔ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ−ＯＲ、−(ＣＨ２)ｑ−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)ｑ−ＯＲ、−(ＣＲ’２)１−３−ＯＲ’または−Ｏ−(ＣＲ’２)１−３−ＯＲ’(ここで、各Ｒ’は独立してＨまたはＭｅである)ならびにＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから成る群から選択される場合により置換されていてよいメンバー(この各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、ＯＭｅ、ＣＮ、オキソ、ＲおよびＯＲから独立して選択される３個までの基で置換されていてよい)から成る群から選択され；
Ｙ３がＨであるとき、Ｙ４はＣＮ、Ｒ、ビニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ−ＯＲ、−(ＣＨ２)ｑ−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)ｐ−ＯＲ、−(ＣＨ２)ｑ−Ｒ、−Ｏ−(ＣＨ２)ｑ−Ｒ、−(ＣＲ’２)１−３−ＯＲ’または−Ｏ−(ＣＲ’２)１−３−ＯＲ’(ここで、各Ｒ’は独立してＨまたはＭｅである)ならびにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから成る群から選択される場合により置換されていてよいメンバー(この各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、ＯＭｅ、ＣＮ、オキソ、ＲおよびＯＲから独立して選択される２個までの基で置換されていてよい)から成る群から選択され；
Ｙ３がＨではないとき、Ｙ４はＨであってよいか；
またはＹ３およびＹ４は一体となってシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される５〜６員環を形成し、該環は場合によりＲ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＲ、−(ＣＨ２)１−３−ＯＲ,−Ｏ−(ＣＨ２)１−３−ＯＲ、−(ＣＨ２)ｑ−ＯＨおよび−(ＣＨ２)ｑ−ＯＨから独立して選択される２個までの基で置換されていてよく；
各Ｒは独立して場合により置換されていてよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｃ５−６ヘテロシクリルまたは３〜７員環状エーテルであり、ここで、Ｒの場合により存在する置換基はＯＨ、Ｍｅ、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ２、ハロ、オキソおよびＣＮから独立して選択され；
各ｑは独立して１または２であり；
各ｐは独立して０、１または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＺがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＱがＨである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが−ＯＨである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
式(IIａ)
【化２】
2014506917.tif 000402
の化合物である、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項７】
式(IIｂ)
【化３】
2014506917.tif 000403
の化合物である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＦである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＨである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ＪがＨである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｊが−ＮＨ２である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ３およびＹ４の一方がＯＭｅ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、Ｓ(Ｏ)ｐＭｅ、−Ｏ(ＣＨ２)２−ＯＨ、−(ＣＨ２)２−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ２)２−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)ｑ−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨおよび−(ＣＨ２)ｑ−ＯＲから成る群から選択され；
ｐが０、１または２であり、各ｑが１または２である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙ３がＨであり、Ｙ４がＣＮ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、Ｓ(Ｏ)ｑＭｅ、−Ｏ(ＣＨ２)２−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ２)２−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、３−ヒドロキシ−３−オキセタニル、３−オキセタニルオキシ、シクロプロピル、１−ヒドロキシシクロプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、１−ヒドロキシシクロブチル、２−メトキシ−２−メチルプロポキシ、ジフルオロメチル、イソプロポキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルエチル、３−テトラヒドロフラニルオキシ、１−ヒドロキシエチル、シクロプロピルメトキシ、４−テトラヒドロピラニルオキシ、ジフルオロメトキシおよび−ＣＨ２ＯＭｅから成る群から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙ４がＨであり、Ｙ３がＣＮ、Ｅｔ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、Ｓ(Ｏ)ｑＭｅ、−Ｏ(ＣＨ２)２−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ２)２−ＯＭｅ、−(ＣＨ２)２−ＯＨ、−ＯＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＭｅから成る群から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
表１、２または３のものから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と混合して、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
さらなる治療剤を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
さらなる治療剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキシマブおよびトラスツマブから選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
治療に使用するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
該治療が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳、前立腺または結腸の癌、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、赤白血病、結腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される癌の処置または自己免疫性障害の処置のためである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
自己免疫性障害がクローン病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎および慢性炎症性疾患から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＰＩＭキナーゼ活性の過剰なレベルと関連する状態を有する対象に請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む、該状態の処置方法。
【請求項２３】
状態が癌または自己免疫性障害である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
癌が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳、前立腺または結腸の癌、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、赤白血病、結腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
自己免疫性障害がクローン病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎および慢性炎症性疾患から選択される、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規化合物およびそれらの互変異性体および立体異性体および薬学的に許容される塩類、それらのエステル類、代謝物またはプロドラッグ、薬学的に許容される担体と一体となった新規化合物の組成物、ならびに癌および他の細胞増殖障害の予防または処置における、単独でのまたは少なくとも１種の付加的治療剤と組合わせた該新規化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
モロニー(Maloney)レトロウイルスでの感染と、宿主細胞ゲノムへのゲノム組込みはマウスにおいてリンパ腫の発症に至る。モロニー(Maloney)のプロウイルス組込みキナーゼ(ＰＩＭ−キナーゼ)は、このレトロウイルス組込み事象により高頻度に転写的に活性化され得る癌原遺伝子の一つとして同定され(Cuypers HT et al., “Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region,” Cell 37(1):141-50 (1984); Selten G, et al., “Proviral activation of the putative oncogene Pim-1 in MuLV induced T-cell lymphomas” EMBO J 4(7):1793-8 (1985))、故にこのキナーゼの過発現とその発癌能の間の相関が確立されている。配列相同性解析は、３種の高度に相同性のＰｉｍ−キナーゼ群(Ｐｉｍ１、２および３)があることを証明しており、Ｐｉｍ１は最初にレトロウイルス組込みにより同定された癌原遺伝子である。さらに、Ｐｉｍ１またはＰｉｍ２を過発現するトランスジェニックマウスではＴ細胞リンパ腫の発生率が上昇し(Breuer M et al., “Very high frequency of lymphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1 transgenic mice” Nature 340(6228):61-3 (1989))、一方ｃ−ｍｙｃと同時の過発現はＢ細胞リンパ腫の発生率と関連する(Verbeek S et al., “Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally” Mol Cell Biol 11(2):1176-9 (1991))。故に、これらの動物モデルは、造血器腫瘍におけるＰｉｍ過発現と発癌の間の強い相関を確立する。
【０００３】
これらの動物モデルに加えて、Ｐｉｍ過発現は多くのヒト悪性腫瘍で報告されている。Ｐｉｍ１、２および３過発現は造血器腫瘍(Amson R et al., “The human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias,” PNAS USA 86(22):8857-61 (1989); Cohen AM et al., “Increased expression of the hPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma,” Leuk Lymph 45(5):951-5 (2004), Huttmann A et al., “Gene expression signatures separate B-cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 and CD38 expression status,” Leukemia 20:1774-1782 (2006))および前立腺癌(Dhanasekaran SM, et al., “Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer,” Nature 412(6849):822-6 (2001); Cibull TL, et al., “Overexpression of Pim-1 during progression of prostatic adenocarcinoma,” J Clin Pathol 59(3):285-8 (2006))で頻繁に観察され、一方Ｐｉｍ３の過発現は肝細胞癌(Fujii C, et al., “Aberrant expression of serine／threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines,” Int J Cancer 114:209-218 (2005))および膵癌(Li YY et al., "Pim-3, a proto-oncogene with serine／threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines," Cancer Res 66(13):6741-7 (2006))で頻繁に観察されている。
【０００４】
Ｐｉｍ１、２および３は、通常増殖因子類およびサイトカイン類に応答した造血細胞の生存および増殖において機能するセリン／スレオニンキナーゼ群である。Ｊａｋ／Ｓｔａｔ経路を介したサイトカイン類シグナル伝達はＰｉｍ遺伝子の転写およびタンパク質合成を起こす。キナーゼＰｉｍ活性のためにさらなる翻訳後修飾は必要ではない。故に、下流へのシグナル伝達は主に転写／翻訳およびタンパク質ターンオーバーレベルで制御される。Ｐｉｍキナーゼ群の基質は、Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーＢＡＤのようなアポトーシスのレギュレーター(Aho T et al., “Pim-1 kinase promotes inactivation of the pro-apoptotic Bad protein by phosphorylating it on the Ser112 gatekeeper site”: FEBS Letters 571: 43-49 (2004))、ｐ２１ＷＦＡ１／ＣＩＰ１(Wang Z, et al., “Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cip1／WAF1 by Pim-1 kinase,” Biochem Biophys Acta 1593:45-55 (2002))、ＣＤＣ２５Ａ(1999)、Ｃ−ＴＡＫ(Bachmann M et al., “The Oncogenic Serine／Threonine Kinase Pim-1 Phosphorylates and Inhibits the Activity of Cdc25C-associated Kinase 1 (C-TAK1). A novel role for Pim-1 at the G2／M cell cycle checkpoint,” J Biol Chem 179:48319-48328 (2004))およびＮｕＭＡ(Bhattacharya N, et al., “Pim-1 associates with protein complexes necessary for mitosis,” Chromosoma 111(2):80-95 (2002))のような細胞周期レギュレーターおよびタンパク質合成レギュレーター４ＥＢＰ１(Hammerman PS et al., “Pim and Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival,” Blood 105(11):4477-83 (2005))を含む。これらのレギュレーターにおけるＰｉｍ(類)の効果はアポトーシスからの保護ならびに細胞増殖および成長の促進における役割と一致する。故に、癌におけるＰｉｍ(類)過発現は癌細胞の生存および増殖の促進に役割を有すると考えられ、それ故に、それらの阻害はそれらが過発現している癌の処置の有効な方法であるはずである。実際、ｓｉＲＮＡによるＰｉｍ(類)のノックダウンが増殖阻害と細胞死をもたらすことを示す報告がいくつかある(Dai JM, et al., “Antisense oligodeoxynucleotides targeting the serine／threonine kinase Pim-2 inhibited proliferation of DU-145 cells,” Acta Pharmacol Sin 26(3):364-8 (2005); Fujii et al. 2005; Li et al. 2006。
【０００５】
さらに、造血器腫瘍における周知の癌遺伝子の数種の変異的活性化が、その効果を少なくとも一部Ｐｉｍ(類)を介して発揮していると考えられる。例えば、Ｐｉｍ発現の標的化下方制御は、Ｆｌｔ３およびＢＣＲ／ＡＢＬで形質転換した造血細胞の生存を損なわせる(Adam et al. 2006)。故に、Ｐｉｍ１、２および３に対する阻害剤は、これらの悪性腫瘍の処置に有用である。
【０００６】
癌処置および骨髄増殖性疾患における潜在的役割に加えて、このような阻害剤は自己免疫性疾患、アレルギー反応および臓器移植拒絶症候群のような他の病態における免疫細胞の増殖制御に有用である。この概念は、ＩＬ−１２およびＩＦＮ−αによるＴｈ１ヘルパーＴ細胞の分化により、Ｐｉｍ１およびＰｉｍ２両者の発現が誘発されるとの知見により支持される(Aho T et al., “Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type 1, but not T helper type 2, cell differentiation,” Immunology 116: 82-88 (2005))。さらに、Ｐｉｍ(類)発現は、免疫抑制性ＴＧＦ−βにより両細胞型で阻害される(Aho et al. 2005)。これらの結果は、Ｐｉｍキナーゼ群が、自己免疫性疾患、アレルギー反応および組織移植片拒絶における免疫学的応答と協調する、ヘルパーＴ細胞の初期分化過程に関与することを示唆する。最近の報告は、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤が炎症および自己免疫性疾患の動物モデルにおける活性を証明する。JE Robinson “Targeting the Pim Kinase Pathway for Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases,” for the Second Annual Conference on Anti-Inflammatories: Small Molecule Approaches,” San Diego, CA (Conf. April 2011; Abstract published earlier on-line)参照。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
毛細血管増殖を阻害し、腫瘍増殖を阻害し、癌を処置し、細胞周期停止を調節しおよび／またはＰｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３のような分子を阻害する化合物およびこのような化合物を含む医薬製剤および医薬は必要とされ続けている。このような化合物、医薬製剤および医薬を、それを必要とする患者または対象に投与する方法も必要である。本発明はこれらのニーズに対処する。
【０００８】
先の特許出願は、Ｐｉｍ類を阻害し、抗癌治療剤(例えば、ＷＯ２００８／１０６６９２およびＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５７６０６参照)ならびにクローン病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎および慢性炎症性疾患のような炎症状態の処置剤(例えば、ＷＯ２００８／０２２１６４参照)として機能する化合物を記載している。本発明は、１種以上のＰｉｍ類の活性を阻害し、治療効果を改善すると考えられる毒性の改善のような際立った特徴を示す、新規化合物を提供する。本発明の化合物は、１個以上の環、特にフェニル環上に新規置換パターンを含み、これがこれらの際立った特徴を提供すると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要約
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2014506917.tif 000003
〔式中、
ＺはＮまたはＣＨであり；
ＱはＨ、Ｍｅまたは−ＯＨであり；
Ｒ３はＨ、ＭｅまたはＣ２−４アルキルであり；
ＸはＨまたはＦであり；
ＪはＨまたはＮＨ２であり；
Ｙ２およびＹ６は各々独立してＦまたはＣｌ、好ましくはＦであり；
Ｙ３はＨであるかまたはＣＮ、ＯＥｔ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ−ＯＲ、−(ＣＨ２)ｑ−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)ｑ−ＯＲ、−(ＣＲ’２)１−３−ＯＲ’または−Ｏ−(ＣＲ’２)１−３−ＯＲ’(ここで、各Ｒ’は独立してＨまたはＭｅである)ならびにＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから成る群から選択される場合により置換されていてよいメンバー(この各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、ＯＭｅ、ＣＮ、オキソ、ＲおよびＯＲから独立して選択される３個までの基で置換されていてよい)から成る群から独立して選択され；
Ｙ３がＨであるとき、Ｙ４はＣＮ、Ｒ、ビニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ−ＯＲ、−(ＣＨ２)ｑ−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)ｐ−ＯＲ、−(ＣＨ２)ｑ−Ｒ、−Ｏ−(ＣＨ２)ｑ−Ｒ、−(ＣＲ’２)１−３−ＯＲ’または−Ｏ−(ＣＲ’２)１−３−ＯＲ’(ここで、各Ｒ’は独立してＨまたはＭｅである)ならびにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから成る群から選択される場合により置換されていてよいメンバー(この各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、ＯＭｅ、ＣＮ、オキソ、ＲおよびＯＲから独立して選択される２個までの基で置換されていてよい)から成る群から選択され；
Ｙ３がＨではないとき、Ｙ４はＨであってよいか；
またはＹ３およびＹ４は一体となってシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される５〜６員環を形成し、該環は場合によりＲ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＲ、−(ＣＨ２)１−３−ＯＲ,−Ｏ−(ＣＨ２)１−３−ＯＲ、−(ＣＨ２)ｑ−ＯＨおよび−(ＣＨ２)ｑ−ＯＨから独立して選択される２個までの基で置換されていてよく；
各Ｒは独立して場合により置換されていてよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｃ５−６ヘテロシクリルまたは３〜７員環状エーテルであり、ここで、Ｒの場合により存在する置換基はＯＨ、Ｍｅ、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ２、ハロ、オキソおよびＣＮから独立して選択され；
各ｑは独立して１または２であり；
各ｐは独立して０、１または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
式(Ｉ)の化合物において、示すフェニル環は、Ｙ３またはＹ４に対応する位置に、Ｈではない少なくとも１個の置換基を有する。これらの化合物の種々の態様をここに記載し、当分野で知られた化合物に対して改善された生物学的効果を提供する。
【００１１】
ある態様において、式(Ｉ)の化合物は式(Ｉａ)
【化２】
2014506917.tif 000004
〔式中、
ＺはＮまたはＣＨであり；
ＱはＨ、Ｍｅまたは−ＯＨであり；
ＸはＨまたはＦであり；
ＪはＨまたはＮＨ２であり；
Ｙ３はＨであるかまたはＣＮ、ＯＥｔ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ−ＯＲ、−(ＣＨ２)ｑ−ＯＨ、−(ＣＨ２)ｑ−ＯＲ、−(ＣＲ’２)１−３−ＯＲ’または−Ｏ−(ＣＲ’２)１−３−ＯＲ’(ここで、各Ｒ’は独立してＨまたはＭｅである)ならびにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから成る群から選択される場合により置換されていてよいメンバー(この各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、ＯＭｅ、ＣＮ、オキソ、ＲおよびＯＲから独立して選択される２個までの基で置換されていてよい)から成る群から選択され；
Ｙ３がＨであるとき、Ｙ４はＣＮ、Ｒ、ビニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ−ＯＲ、−(ＣＨ２)ｑ−ＯＨ、−(ＣＨ２)ｐ−ＯＲ、−(ＣＲ’２)１−３−ＯＨまたは−Ｏ−(ＣＲ’２)１−３−ＯＨ(ここで、各Ｒ’はＨまたはＭｅである)ならびにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから成る群から選択される場合により置換されていてよいメンバー(この各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、ＯＭｅ、ＣＮ、オキソ、ＲおよびＯＲから独立して選択される２個までの基で置換されていてよい)から成る群から選択され；
Ｙ３がＨではないとき、Ｙ４はＨであり；
各Ｒは独立して場合により置換されていてよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたは３〜７員環状エーテルであり、場合により存在する置換基はＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ２、ハロ、オキソおよびＣＮから独立して選択され；
各ｑは１または２であり；
各ｐは独立して０、１または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
本発明はまた、さらにここに記載する式(IIａ)および(IIｂ)：
【化３】
2014506917.tif 000005
の化合物も提供する。
【００１３】
式(Ｉ)または(IIａ)または(IIｂ)の化合物のいくつかの態様において、ＪはＨである。これらの化合物の他の態様において、ＪはＮＨ２である。好ましくは、ＪはＨである。いくつかの態様において、ＺはＣＨであり、Ｚを含む環の立体化学は式で示すとおりである。これらの化合物の他の態様において、ＺはＮである。式(Ｉ)の多くの態様において、Ｒ３はＭｅであり、Ｙ２およびＹ６は各々Ｆである。
【００１４】
式(Ｉ)または(IIａ)または(IIｂ)の化合物のいくつかの態様において、Ｒは好ましくは場合により置換されていてよいＣ１−４アルキル、例えばシクロプロピルメチル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキルまたは場合により置換されていてよい３〜７員環状エーテル、例えばオキセタニル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基である。
【００１５】
本発明はまた次のものを含む特定の化合物を提供する：
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(３−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(３−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−３−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−３−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
【００１６】
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−３−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｓ)−メチルスルフィニル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｒ)−メチルスルフィニル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｓ)−メチルスルフィニル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｒ)−メチルスルフィニル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−３−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−３−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−３−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
【００１７】
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(メトキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４−エチル−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(メトキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(メトキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−５−フルオロ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピコリンアミド；
４−(６−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イルカルバモイル)−３−フルオロピリジン−２−イル)−３,５−ジフルオロ安息香酸；
メチル４−(６−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イルカルバモイル)−３−フルオロピリジン−２−イル)−３,５−ジフルオロベンゾエート；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(３−エトキシ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
メチル４−(６−((４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)カルバモイル)−３−フルオロピリジン−２−イル)−３,５−ジフルオロベンゾエート；
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(３−エトキシ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(４−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
【００１８】
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−５−フルオロ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｓ)−メチルスルフィニル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｒ)−メチルスルフィニル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４−エチル−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４−((Ｓ)−１,２−ジヒドロキシエチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４−((Ｒ)−１,２−ジヒドロキシエチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(４−((Ｓ)−１,２−ジヒドロキシエチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(４−((Ｒ)−１,２−ジヒドロキシエチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４−(シクロプロピルメトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−プロピオニルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
【００１９】
−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イルオキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イルオキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４−(ジフルオロメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４−(ジフルオロメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
【００２０】
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４−(シクロプロピルメトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４−シクロプロピル−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｓ)−１−ヒドロキシエチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｒ)−１−ヒドロキシエチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
３−アミノ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
３−アミノ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；および
３−アミノ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
およびこれらの化合物の薬学的に許容される塩類。
【００２１】
いくつかの態様において、化合物は表１、表２または表３から選択されるあらゆる化合物である。
【００２２】
上記化合物は、ここにさらに記載するとおりＰｉｍキナーゼ群の阻害剤である。これらの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類およびこれらの化合物および塩類を含む医薬組成物は、過剰なＰｉｍキナーゼ活性レベルが原因のまたはそれにより悪化する癌および自己免疫性障害の処置のような治療方法に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
発明の態様の詳細な記載
“ＰＩＭ阻害剤”または“Ｐｉｍ阻害剤”は、ここでは、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３の少なくとも１種について下に記載するＰＩＭ枯渇アッセイで測定して、ＰＩＭキナーゼ活性に関して約１００μM以下、さらに典型的には約５０μM以下のＩＣ５０を示す化合物を意味する。好ましい化合物は、少なくとも１種のＰｉｍに対して約１μM未満のＩＣ５０を有し、一般的にＰｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３の各々に１００nM未満のＩＣ５０を有する。
【００２４】
句“アルキル”は、ヘテロ原子を含まない、すなわち、炭素原子および水素原子から成る炭化水素基を意味する。故に、本句は直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを含む。本句はまた、単なる例として提供する−ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−Ｃ(ＣＨ３)３、−Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)などを含むが、これらに限定されない、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体も含む。故に、用語‘アルキル’は、１級アルキル基、２級アルキル基および３級アルキル基を含む。典型的アルキル基は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を含む。用語‘低級−アルキル’または“低級アルキル”および類似の用語は、６個までの炭素原子を含むアルキル基を意味する。
【００２５】
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合が存在する、すなわち、２個の隣接する炭素原子が二重結合により結合している、上に定義したアルキル基を意味する。用語“アルキニル”は、２個の隣接する炭素原子が三重結合により結合しているアルキル基を意味する。典型的アルケニル基およびアルキニル基は２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子を含む。低級アルケニルまたは低級アルキニルは、６個までの炭素原子を有する基を意味する。アルケニル基またはアルキニル基は、１個を越える不飽和結合を有してよく、二重結合と三重結合の両者を含んでよいが、当然それらの結合は周知の原子価制限に一致する。
【００２６】
用語“アルコキシ”は、−ＯＲ(式中、Ｒはアルキルである)を意味する。
【００２７】
ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”は、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基およびヨード基を意味する。典型的ハロ置換基はＦおよび／またはＣｌである。“ハロアルキル”は、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。用語“ハロアルキル”は、故に、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキルなどを含む。
【００２８】
“アミノ”は、ここでは、基−ＮＨ２を意味する。用語“アルキルアミノ”は、ここでは、基−ＮＲＲ’(式中、ＲおよびＲ’は各々独立して水素または低級アルキルから選択されるが、−ＮＲＲ’は−ＮＨ２ではない)を意味する。用語“アリールアミノ”は、ここでは、基−ＮＲＲ’(式中、Ｒはアリールであり、Ｒ’は水素、低級アルキルまたはアリールである)を意味する。用語“アラルキルアミノ”は、ここでは、基−ＮＲＲ’(式中、Ｒは低級アラルキルであり、Ｒ’は水素、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルである)を意味する。用語シアノは、基−ＣＮを意味する。用語ニトロは、基−ＮＯ２を意味する。
【００２９】
用語“アルコキシアルキル”は、基−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２(式中、ａｌｋ１はアルキルまたはアルケニル連結基であり、ａｌｋ２はアルキルまたはアルケニルである)を意味する。用語“低級アルコキシアルキル”は、ａｌｋ１が低級アルキルまたは低級アルケニルであり、ａｌｋ２が低級アルキルまたは低級アルケニルである、アルコキシアルキルを意味する。用語“アリールオキシアルキル”は、基−アルキル−Ｏ−アリール(式中、−アルキル−はＣ１−１２直鎖または分枝鎖アルキル連結基であり、好ましくはＣ１−６である)を意味する。用語“アラルコキシアルキル”は、基−アルキレニル−Ｏ−アラルキル(式中、アラルキルは好ましくは低級アラルキルである)を意味する。
【００３０】
用語“アミノカルボニル”は、ここでは、基−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２を意味する。“置換アミノカルボニル”は、ここでは、基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ’(式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ’は水素または低級アルキルである)を意味する。ある態様において、ＲおよびＲ’は、それらに結合しているＮ原子と一体となって、“ヘテロシクロアルキルカルボニル”基を形成し得る。用語“アリールアミノカルボニル”は、ここでは、基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ’(式中、Ｒはアリールであり、Ｒ’は水素、低級アルキルまたはアリールである)を意味する。“アラルキルアミノカルボニル”は、ここでは、基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ’(式中、Ｒは低級アラルキルであり、Ｒ’は水素、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルである)を意味する。
【００３１】
“アミノスルホニル”は、ここでは、基−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ２を意味する。“置換アミノスルホニル”は、ここでは、基−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＲ’(式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ’は水素または低級アルキルである)を意味する。用語“アラルキルアミノスルホニル(sulfonly)アリール”は、ここでは、−アリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−アラルキル(式中、アラルキルは低級アラルキル基である)を意味する。
【００３２】
“カルボニル”は二価基−Ｃ(Ｏ)−を意味する。“カルボキシ”は−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＨを意味する。“アルコキシカルボニル”はエステル−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ(式中、Ｒは場合により置換されていてよい低級アルキルである)を意味する。“低級アルコキシカルボニル”はエステル−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ(式中、Ｒは場合により置換されていてよい低級アルキルである)を意味する。“シクロアルキルオキシカルボニル”は−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ(式中、Ｒは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルである)を意味する。
【００３３】
“シクロアルキル”は単環または多環の、炭素環式非芳香族性アルキル置換基を意味する。カルボシクロアルキル基は、全環原子が炭素であるシクロアルキル基を意味する。典型的シクロアルキル置換基は、３〜８個の骨格(すなわち、環)原子を有する。シクロアルキル置換基と関連して使用するとき、用語“多環式”は、ここでは、縮合および非縮合アルキル環状構造を意味する。用語“一部不飽和のシクロアルキル”、“一部飽和のシクロアルキル”および“シクロアルケニル”は、全て、少なくとも１個の不飽和点がある、すなわち、２個の(to)隣接する環原子が二重結合または三重結合により結合しているシクロアルキル基を意味する。このような環は、典型的に５〜６員環については１〜２個の二重結合および７〜８員環については１〜２個の二重結合または１個の三重結合を含む。説明的例はシクロヘキセニル、シクロオクチニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロヘキサジエニルなどを含む。
【００３４】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、ここでは、炭素原子の代わりに環員として１〜５個、さらに典型的には１〜４個のヘテロ原子を有するシクロアルキル置換基を意味する。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基または“ヘテロシクリル”基は、環員として１個または２個のヘテロ原子を有し、典型的に３〜５員環についてはヘテロ原子１個のみおよび６〜８員環については１〜２個のヘテロ原子を有する。本発明のヘテロ環基に用いる適当なヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄である。代表的ヘテロシクロアルキル基は、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、オキシラン、オキセタン、オキセパン、チイラン、チエタン、アゼチジン、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニルなどを含む。
【００３５】
ここで使用する用語“置換ヘテロ環”、“ヘテロ環基”または“ヘテロ環”は、あらゆる窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む３員もしくは４員環または１〜３個のヘテロ原子、好ましくは１〜２個の窒素、酸素または硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子を含む５員もしくは６員環を意味し、５員環は０〜２個の二重結合を有し、６員環は０〜３個の二重結合を有し、窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により４級化されていてよく、上記ヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環またはここに記載する他の５員または６員ヘテロ環式環に縮合したあらゆる二環基を含む。好ましいヘテロ環は、例えば、ジアゼピニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、オキサゾリジニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびオキシラニルを含む。ヘテロ環基は、本明細書の開示に関連して有機および医薬品化学分野の当業者には明らかなとおり、環の種々の位置で結合してよい。
【００３６】
ヘテロ環基は、非置換であっても、ヒドロキシ、ハロ、オキソ(Ｃ＝Ｏ)、アルキルイミノ(ＲＮ＝、ここで、Ｒは低級アルキル基または低級アルコキシ基である)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。典型的に、置換ヘテロ環基は４個までの置換基を有する。
【００３７】
ここで使用する用語“環状エーテル”は、環員として１個の酸素原子(Ｏ)を含む３〜７員環を意味する。環状エーテルが“場合により置換されていてよい”とき、それは、任意の炭素原子をヘテロ環基の置換基として適当な基で、特記しない限り、典型的に低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)−低級アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)−低級アルコキシから選択される３個までの置換基で置換されていてよい。好ましい態様において、ハロ、ヒドロキシおよび低級アルコキシは、環状エーテル環中の酸素原子に直接結合した環炭素原子に結合しない。具体例はオキシラン、オキセタン(例えば、３−オキセタン)、テトラヒドロフラン(２−テトラヒドロフラニルおよび３−テトラヒドロフラニルを含む)、テトラヒドロピラン(例えば、４−テトラヒドロピラニル)およびオキセパンを含む。
【００３８】
“アリール”は、５〜１４個の骨格炭素原子またはヘテロ原子を有する単環式および多環式芳香族基を意味し、炭素環式アリール基およびヘテロ芳香族性アリール基のいずれも含む。炭素環式アリール基は、芳香環中の全環原子が炭素であるアリール基を意味し、典型的にフェニルおよびナフチルを含む。本発明の化合物において置換基として用いる例示的アリール基は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンゾイミダゾリルなどを含む。アリール置換基と関連して使用するとき、用語“多環式アリール”は、ここでは、例えば、ベンゾジオキソゾロ(benzodioxozolo)(これはフェニル基に縮合したヘテロ環式構造を有する)、ナフチルなどのような、少なくとも１個の環状構造が芳香族性である縮合および非縮合環状構造を意味する。“アリール”を使用するとき、本基は好ましくは炭素環基であり、アリール基が１個以上のヘテロ原子を含むものであるとき、用語“ヘテロアリール”の使用が好ましい。
【００３９】
用語“ヘテロアリール”は、単環式でも多環式でもよい、５〜１４原子芳香環系中、芳香環の環原子として１〜４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子であるアリール基を意味する。単環式ヘテロアリール環は、典型的に５〜６原子サイズである。本発明の化合物における置換基として用いる例示的ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンゾイミダゾリルなどを含む。
【００４０】
“アラルキル”または“アリールアルキル”は、アルキレン連結基を介してある構造に結合しているアリール基、例えば、構造、例えば−(ＣＨ２)１−４−Ａｒ(式中、Ａｒはアリール基を意味する)を意味する。“低級アラルキル”または類似の用語は、アルキル連結基が６個までの炭素原子を有することを示す。
【００４１】
“場合により置換されていてよい”または“置換”は、１個以上の水素原子の、一価または二価基での置き換えを意味する。ここに記載するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。適当な置換基は、例えば、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどを含むが、ただし、オキソ、イミジノまたは他の二価置換基は、アリール環またはヘテロアリール環の周知の原子価制限のために、このような環上に位置しない。
【００４２】
置換基は、原子価が許容されるとき、すなわち、置換基が置換できる水素原子を有する少なくとも１個のＣＨ、ＮＨまたはＯＨを含むとき、それ自体置換され得る。置換基を置換する基は、カルボキシル、ハロ(炭素上のみ)、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｒ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ２、−ＮＲＣ(Ｓ)Ｒ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２、−ＳＲ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＲまたはＣ３−８シクロアルキルまたは３〜８員ヘテロシクロアルキル(式中、各Ｒは独立して水素、低級ハロアルキル、低級アルコキシアルキルおよび低級アルキルから選択され、同一原子は直接結合している原子上の２個のＲは一体となって５〜６員ヘテロ環式環を形成し得る)であり得る。
【００４３】
置換された置換基が直鎖基を含むとき、置換は鎖内(例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど)または鎖末端(例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど)のいずれでも起こり得る。置換された置換基は、共有結合により結合した炭素原子またはヘテロ原子の直鎖、分枝鎖または環状配置であり得る。
【００４４】
上記定義は許容されない置換パターン(例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチルまたはハロゲン原子で置換されたハロゲン原子)を含むことを意図しないと理解すべきである。このような許容されない置換パターンは当業者に周知である。
【００４５】
本発明の化合物またはその立体異性体、ならびにそれらのいずれかの薬学的に許容される塩類、エステル類、代謝物およびプロドラッグは、互変異性化に付され得て、それ故に分子の１原子のプロトンが他の原子にシフトし、分子のその原子との間の化学結合が結果として再配列される、種々の互変異性形態として存在し得ることは当業者には明らかである。例えば、March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992)参照。ここで使用する用語“互変異性体”は、プロトンシフトにより生じる化合物を意味し、存在し得る限り、全ての互変異性形態が本発明に含まれると理解すべきである。
【００４６】
本発明の化合物は、１個以上の不斉に置換された炭素原子を含み得る。このような不斉に置換された炭素原子は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で定義し得る他の立体異性形態、例えば(Ｒ)−または(Ｓ)−形態で存在する本発明の化合物をもたらす。本発明の化合物は、ここでは、特記されない限り、１個のエナンチオマーとして記載するときがあり、記載した特定の配置およびその特定の配置のエナンチオマー(記載した配置の鏡像異性体)を包含することを意図する。ここで記載した構造は、２個以上のキラル中心を有する化合物の相対的立体化学を記載するが、本発明は、特記しない限り、記載したエナンチオマーの絶対立体化学に限定されない。本発明は、本発明は両エナンチオマーを含み、その各々は、一方が他方より強力であったとしても、Ｐｉｍ阻害を示す。数例において、本発明の化合物はラセミ形態で合成し、キラルクロマトグラフィーまたは類似の慣用法で個々の異性体に分割し、これは絶対立体化学配置に関する決定的情報を提供しない。このような場合、最も活性なエナンチオマーの絶対立体化学をＸ線結晶学のような決定的物理的方法ではなく、絶対立体化学が知られた類似化合物との相関に基づき同定している。他の例では、キラル中心は特定の知られたエナンチオマーを提供する出発物質または反応に由来し、故にキラル中心の絶対配置は知られている。それ故に、ある態様において、ここに記載する化合物の好ましいエナンチオマーは、記載する特定の異性体またはその逆のエナンチオマーのいずれかの、ここに記載するアッセイ法を使用してＰｉｍキナーゼ阻害について低いＩＣ５０を有する、すなわち、Ｐｉｍ阻害剤としてより強力なエナンチオマーである。
【００４７】
ここで使用する用語“Ｓ”配置および“Ｒ”配置はIUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45:13 30 (1976)により定義されている。用語αおよびβは、環状化合物の環位置について用いる。基準面のα側は、好ましい置換基が低級位置にある側である。基準面の逆側にあるこれらの置換基は、β記述子が付される。この使用は、“α”が“平面の下”を意味し、絶対配置を意味する環状ステレオペアレントとのものと異なることは注意すべきである。ここで使用する用語α配置およびβ配置は、CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) paragraph 203に定義されるとおりである。
【００４８】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、式(Ｉ)または(II)の化合物の非毒性酸または塩基付加塩類を意味し、ここで、化合物はプロトンの付加または脱離の結果として正または負電荷を獲得し、次いで、該塩は化合物自体由来の逆の電荷のカウンターイオンを含み、カウンターイオンは、好ましくは本化合物を使用するであろう条件下での医薬投与に適当なものである。これらの塩類は、式(Ｉ)または(II)の化合物の最終単離および精製中に、またはそれぞれ塩基もしくは酸官能基と適当な有機もしくは無機酸または塩基を別々に反応させることにより、インサイチュで製造できる。代表的塩類は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、二グルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含むが、これらに限定されない。
【００４９】
また、本発明の化合物における塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド類、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ジアルキル硫酸エステル類、例えばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸エステル、長鎖ハライド類、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、アラルキルハライド類、例えばベンジルおよびフェネチルの臭化物などのような反応材で４級化できる。水または油可溶性または分散性生成物をこうして得る。これらの４級化アンモニウム塩類は、薬学的に許容されるアニオンと対にしたとき、薬学的に許容される塩類としても働き得る。
【００５０】
薬学的に許容される酸付加塩類を形成するために用い得る酸類の例は、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸類およびシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸類を含む。塩基性付加塩類を式(Ｉ)の化合物の最終単離および精製中にインサイチュで精製でき、または別にカルボン酸基と適当な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩またはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることにより製造できる。薬学的に許容される塩類のためのカウンターイオン類は、アルカリおよびアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩類などに基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むが、これらに限定されない非毒性アンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンカチオン類を含むが、これらに限定されない。塩基付加塩類の形成に有用な他の代表的有機アミン類は、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。
【００５１】
ここで使用する用語“薬学的に許容されるエステル”は、インビボで加水分解し、ヒト体内で容易に破壊され、親化合物またはその塩を遊離するものを含む、エステル類を意味する。適当なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸類、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸を含み、ここで、各アルキル基またはアルケニル基は有利に６個を越える炭素原子を有しない。特定の薬学的に許容されるエステル類の例は、ギ酸エステル類、酢酸エステル類、プロピオン酸エステル類、マレイン酸エステル類、乳酸エステル類、ヒドロキシ酢酸エステル類、酪酸エステル類、アクリル酸エステル類およびエチルコハク酸エステル類を含む。
【００５２】
ここで使用する用語“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒトおよび下等動物の組織と接種する使用に適当であり、合理的な利益／危険比に相応し、その意図する使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であるならば、本発明の化合物の双性イオン形態である。用語“プロドラッグ”は、例えば、血中の加水分解により、インビボで急速に形質転換されて上記式の親化合物を生じる、化合物を意味する。徹底的な議論がT. Higuchi and V. Stella, PRO-DRUGS AS NOVEL DELIVERY SYSTEMS, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., BIOREVERSIBLE CARRIERS IN DRUG DESIGN, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されており、その両者とも引用により本明細書に包含させる。
【００５３】
本発明の化合物またはそれらの互変異性体、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにそれらのいずれかの薬学的に許容される塩類、エステル類およびプロドラッグが、ヒトまたは動物体内または細胞における代謝を介してインビボで処理され、代謝物を産生することは当業者には認識される。ここで使用する用語“代謝物”は、親化合物の投与後に対象内で産生されるあらゆる誘導体の式を意味する。誘導体は、例えば、酸化、還元、加水分解またはコンジュゲーションのような種々の生化学的変換により親化合物から産生され得て、例えば、酸化物および脱メチル化誘導体を含む。本発明の化合物の代謝物は分野で知られる慣用法により同定し得る。例えば、Bertolini, G. et al., J. Med. Chem. 40:2011-2016 (1997); Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); およびLarsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)参照。式(Ｉ)の化合物またはそれらの互変異性体、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにそれらのいずれかの薬学的に許容される塩類、エステル類およびプロドラッグの代謝物である個々の化学化合物は本発明の範囲内に入ると理解すべきである。
【００５４】
次に挙げる本発明の面および態様は、その範囲を説明する。
【００５５】
１. 一つの面において、本発明は、式(Ｉａ)
【化４】
2014506917.tif 000006
〔式中、
ＺはＮまたはＣＨであり；
ＱはＨ、Ｍｅまたは−ＯＨであり；
ＸはＨまたはＦであり；
ＪはＨまたはＮＨ２であり；
Ｙ３はＨであるかまたはＣＮ、ＯＥｔ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ−ＯＲ、−(ＣＨ２)ｑ−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)ｑ−ＯＲ、−(ＣＲ’２)１−３−ＯＲ’または−Ｏ−(ＣＲ’２)１−３−ＯＲ’(ここで、各Ｒ’は独立してＨまたはＭｅである)ならびにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから成る群から選択される場合により置換されていてよいメンバー(この各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、ＯＭｅ、ＣＮ、オキソ、ＲおよびＯＲから独立して選択される２個までの基で置換されていてよい)から成る群から選択され；
Ｙ３がＨであるとき、Ｙ４はＣＮ、Ｒ、ビニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ−ＯＲ、−(ＣＨ２)ｑ−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)ｐ−ＯＲ、−(ＣＲ’２)１−３−ＯＨまたは−Ｏ−(ＣＲ’２)１−３−ＯＨ(ここで、各Ｒ’は独立してＨまたはＭｅである)ならびにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから成る群から選択される場合により置換されていてよいメンバー(この各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、ＯＭｅ、ＣＮ、オキソ、ＲおよびＯＲから独立して選択される２個までの基で置換されていてよい)から成る群から選択され；
Ｙ３がＨではないとき、Ｙ４はＨであり；
各Ｒは独立して場合により置換されていてよいＣ１−４アルキルまたは３〜７員環状エーテルであり、場合により存在する置換基はＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ２、ハロ、オキソおよびＣＮから独立して選択され；
各ｑは１または２であり；
各ｐは独立して０、１または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、上記式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５６】
ある好ましい態様において、ＪはＨである。
【００５７】
いくつかの態様において、Ｒは場合により置換されていてよいＣ１−４アルキル、例えばシクロプロピルメチル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキルおよび場合により置換されていてよい３〜７員環状エーテル、例えばオキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基から選択される。
【００５８】
式(Ｉ)および式(Ｉａ)、(IIａ)および(IIｂ)の化合物におけるシクロヘキシル環またはピペリジン環上の複数基の相対的立体化学が活性に重大な影響をもたらし、式(Ｉ)はこれらの化合物のシクロヘキシル(Ｚ＝ＣＨ)環またはピペリジン(Ｚ＝Ｎ)環上の複数基について好ましい相対的立体化学を記載する。式(Ｉ)は便宜上単一エナンチオマーとして記載するが、両エナンチオマーがＰｉｍキナーゼ阻害を示し得て、本発明は式(Ｉ)の記載したシクロヘキシル環およびピペリジン環の各エナンチオマーおよび２個のエナンチオマーの混合物を含む。好ましい態様において、化合物は本明細書の式に示す絶対立体化学を有する。
【００５９】
いくつかの態様において、化合物を、一方のエナンチオマーが他方より過剰に存在する光学活性形態で使用し、他の態様において、ラセミ混合物を使用できる。本発明は、故に、上記の特定の異性体ならびにそのエナンチオマーおよびラセミ混合物を含む種々の比率での２個のエナンチオマーの混合物を含む。いくつかの態様において、Ｐｉｍキナーゼ群のより強力な阻害剤であるエナンチオマーを実質的に純粋な異性体形態で使用し、例えば、８０％を越える、典型的に９０％を越える、好ましくは約９５％以上のエナンチオマー過剰率を有する富化異性体混合物として使用できる。実質的に逆のエナンチオマーが存在し得ない。多くの態様において、式(Ｉ)として記載した特定の異性体(エナンチオマー)が好ましい。
【００６０】
式(Ｉ)の化合物が１カ所以上のさらなるキラル中心を含むＹ３および／またはＹ４のような置換基を有するとき、これらの置換基のキラリティーはあまり重要ではない。このような化合物は、それ故に、Ｙ３またはＹ４のキラリティーに関して単一ジアステレオマーとしてまたはジアステレオマー混合物として得て、使用してよく、すなわち、本置換基はそれが含む任意のキラル中心の単一エナンチオマーまたはそのようなキラル中心のエナンチオマー混合物を含み得る。故に、式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ)自体に記載していないキラル中心、例えば、Ｙ３および／またはＹ４基に関連するものに関してジアステレオマー混合物を含み、本発明は式(Ｉ)に記載したキラル中心の特定の相対的立体化学を維持する、全てのこのようなジアステレオマーの製造および使用を意図する。
【００６１】
２. 式(Ｉ)の化合物のある態様において、ＺはＮである。
【００６２】
３. 式(Ｉ)の化合物の他の態様において、ＺはＣＨであり、これらの態様において、Ｚは式(Ｉ)に記載した相対的立体化学を有するキラル中心である。ＺがＮであるとき、この中心はキラル中心として挙動しない。
【００６３】
４. いくつかの態様において、本発明は、ＱがＨである、先の態様のいずれかの化合物を提供する。
【００６４】
５. 態様４の別の態様において、本発明は、ＱがＯＨである、態様１〜３のいずれかの化合物を提供する。ＱがＯＨであるとき、それは、いずれの配置でもよいキラル中心に結合し、または化合物をこの立体中心について異性体混合物として使用できる。ＱがＨ以外であるとき、化合物はしばしば式(Ｉｂ)
【化５】
2014506917.tif 000007
のものである。
【００６５】
６. ある態様において、態様５の化合物は式(IIａ)
【化６】
2014506917.tif 000008
の化合物である。
【００６６】
７. ある態様において、態様５の化合物は式(IIａ)
【化７】
2014506917.tif 000009
の化合物である。
【００６７】
他の態様において、それは式(IIｂ)
【化８】
2014506917.tif 000010
のものである。
【００６８】
８. ある態様において、態様１〜６のいずれかの化合物においてＸはＦである。
【００６９】
９. ある態様において、態様１〜６のいずれかの化合物においてＸはＨである。
【００７０】
１０. 先の態様のいずれかの化合物のある態様において、Ｙ３およびＹ４の一方はＯＭｅ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ２−ＯＥｔ、−ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、Ｓ(Ｏ)ｐＭｅ、−Ｏ(ＣＨ２)２−ＯＨ、−(ＣＨ２)２−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ２)２−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)ｑ−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、４−テトラヒドロピラニルおよび−(ＣＨ２)ｑ−ＯＲ(ここで、ｐは０、１または２であり、各ｑは１または２である)からなる群から選択される。Ｙ３またはＹ４として使用できる他の基は、一般式−(ＣＲ’２)１−３−ＯＲ’または−Ｏ−(ＣＲ’２)１−３−ＯＲ’(ここで、各Ｒ’は独立してＨまたはＭｅである)のものであり、これらの化合物のいくつかの態様において、少なくとも１個のＲ’がＭｅである。
【００７１】
式(Ｉ)または(IIａ)または(IIｂ)の化合物のＹ３またはＹ４のいくつかの具体的態様は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、１−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−メトキシエチル、メトキシメチル、１−メトキシエトキシ、１,２−ジヒドロキシエチル、１,２−ジメトキシエチル、シクロプロポキシ、１−ヒドロキシシクロプロピル、シクロプロポキシメチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルメトキシ、シクロブトキシ、シクロブチルメチル、シクロブチルメトキシ、１−ヒドロキシシクロブチル、２−ヒドロキシシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、２−ヒドロキシシクロブトキシ、３−ヒドロキシシクロブトキシ、３−メトキシシクロブトキシ、１−エタノン、１−プロパノン、２−プロパノン、２−メチル−２−メトキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルエチル、２−メトキシ−２−メチルエトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、２−メトキシ−２−メチルプロポキシ、２−メトキシ−２−プロピル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、２−メトキシプロピル、２−メトキシプロポキシ、３−オキセタニル、３−オキセタニルオキシ、３−ヒドロキシ−３−オキセタニル、３−メトキシ−３−オキセタニル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニルオキシ、３−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニルオキシ、２−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニルオキシ、４−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニルジオキシド、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、２,３−ジヒドロキシプロピル、２,３−ジヒドロキシプロポキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔおよびＣＮを含み得る。
【００７２】
１１. 先の態様のいずれかのある化合物において、Ｙ３はＨであり、Ｙ４はＣＮ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、Ｓ(Ｏ)ｑＭｅ、−Ｏ(ＣＨ２)２−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ２)２−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、メトキシメチル、エトキシメチル、３−ヒドロキシ−３−オキセタニル、３−オキセタニルオキシ、シクロプロピル、１−ヒドロキシシクロプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、１−ヒドロキシシクロブチル、２−メトキシ−２−メチルプロポキシ、ジフルオロメチル、イソプロポキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルエチル、３−テトラヒドロフラニルオキシ、１−ヒドロキシエチル、シクロプロピルメトキシ、４−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニルオキシ、４−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニルジオキシド、ジフルオロメトキシおよび−ＣＨ２ＯＭｅから成る群から選択される。好ましい態様はＣＮ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、Ｓ(Ｏ)ｑＭｅ、−Ｏ(ＣＨ２)２−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ２)２−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＭｅを含む。
【００７３】
１２. 態様１〜１０のいずれかのある化合物において、Ｙ４はＨであり、Ｙ３はＣＮ、Ｅｔ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、Ｓ(Ｏ)ｑＭｅ、−Ｏ(ＣＨ２)２−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ２)２−ＯＭｅ、−(ＣＨ２)２−ＯＨ、−ＯＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＭｅから成る群から選択される。
【００７４】
１３. 上記化合物のいくつかの態様において、Ｙ３はＨである。別の態様において、Ｙ４はＨである。ある好ましい態様において、Ｙ３はＨであり、Ｙ４は先の態様のいずれかに記載するとおりであり、好ましくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、４−テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、３−オキセタニル、カルボキシメチル、メチルスルホニル、ジフルオロメトキシおよびエトキシメチルから選択されるか；またはＹ４がＨであるとき、Ｙ３は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。
【００７５】
１４. 態様１〜１０のいずれかのいくつかの好ましい化合物において、Ｙ４はＭｅ、ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、ＣＯＯＭｅ、Ｓ(Ｏ)ｐＭｅ、−Ｏ(ＣＨ２)２−ＯＨ、４−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニルオキシ、−Ｏ(ＣＨ２)２−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨおよび−(ＣＨ２)１−２−ＯＭｅ(ここで、ｐは０、１または２である)から選択される。
【００７６】
態様１〜１４のいずれかの化合物のある態様において、ＪはＨである。これらの化合物の他の態様において、ＪはＮＨ２である。
【００７７】
１５. 本発明の化合物の具体的態様は表１に記載し、さらなる態様は表２に記載し、さらなる態様は表３に記載する。これらの化合物の全てではないが大部分が式(Ｉ)の化合物である。本発明はこれらの表における化合物の各々、ならびにこれらの化合物の２個以上の部分集合を好ましい態様として含む。いくつかの好ましい態様は、実施例１６、２２、３８、９９および１０２の化合物；または実施例８６、８７、１００、１０１、１１３、１１８および１２０の化合物；または実施例１２、１４、４０、４１、６３、６５、６６、６７、７１、７２、７７、８１、８２、８３、８４、８５、９４、１２４、１３８、１４０、１４１、１５１、１５２、１５６、１６４、１６５、１７０、１７１、１８８、１９２、２１１、２１５および２３６の化合物から選択される任意の化合物である。
【００７８】
前記態様の多くにおいて、記載する化合物は少なくとも１個のアミン基を有し、従って、しばしば酸付加塩類として使用する。故に、これらの化合物のいずれかの薬学的に許容される酸付加塩類は好ましい態様である。
【００７９】
１６. 他の面において、本発明は、先の態様１〜１５に具体的にまたは一般的に記載した化合物のいずれかを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物はまた１種以上、時々２種以上の薬学的に許容される添加物または担体も含む。いくつかの態様において、医薬組成物はまた付加的治療剤、例えば本化合物を投与すべき状態の処置に有用であることが知られているものも含む。いくつかの態様において、付加的治療剤はイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキシマブおよびトラスツマブから選択される。
【００８０】
１７. 他の面において、本発明は、治療に使用するためのまたは医薬の製造に使用するための態様１〜１５のいずれかに記載の化合物を提供する。治療または医薬は、Ｐｉｍキナーゼ活性の過剰なまたは望ましくないレベルにより特徴づけられる状態の処置のためであり得る。典型的に、このような処置が必要であると診断された哺乳動物、しばしばヒトの処置のためである。ある態様において、治療または医薬は癌または自己免疫性障害の処置のためのものである。いくつかの態様において、癌は肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳、前立腺または結腸の癌、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、赤白血病、結腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される。
【００８１】
１８. 他の面において、本発明は、故に、処置を必要とする対象におけるＰＩＭキナーゼ活性の過剰なレベルと関連する状態の処置方法を提供する。対象はしばしばヒトである。本方法は、このような状態を有する対象、典型的にヒト対象に、上記態様１〜１６のいずれかの化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む。
【００８２】
１９. 態様１７または１８のある態様において、方法または化合物は癌または自己免疫性障害の処置用である。具体的態様において、癌は肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳、前立腺または結腸の癌、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、赤白血病、結腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される癌であり、または自己免疫性障害はクローン病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎および慢性炎症性疾患から選択される。
【００８３】
合成方法
本発明の化合物は当業者に知られた方法を介して得ることができる。例えば、スキーム１に示すとおり、シクロヘキサンジオン類をモノトリフラート類を経て対応するシクロヘキセノンボロン酸エステル類に変換でき、これを４−クロロ、３−ニトロピリジンを用いるパラジウム仲介炭素結合形成に付して、ニトロピリジン置換シクロヘキセノン類Ｉを得ることができる。エノン官能基の還元によりシクロヘキセノールIIを得ることができ、それをアルコール保護、ニトロおよびアルケン還元、アミドカップリングおよび脱保護して、シクロヘキサノールアミド類IIIを得ることができる。シクロヘキセノールIIをまたフタルイミドと光延反応に付して、保護アミノシクロヘキセンIVを得ることができる。ニトロおよびアルケン還元後、フタルイミド保護アミノシクロヘキシルピリジルアニリンＶａをアミドカップリングおよび脱保護に付して、アミノシクロヘキサンアミド類VIを得ることができる。対応するＢｏｃ保護アミノシクロヘキサンピリジルアニリンＶｂをまた次の方法でシクロヘキセノールIIから製造できる：アルコール保護、アルケンおよびニトロ還元、ピリジルアミンＣｂｚ保護、シリルエーテル脱保護、シクロヘキサノンへのデス・マーチン酸化、ベンジルアミンでの還元的アミノ化、ＣｂｚおよびＢｎ脱保護および１級脂肪族アミンＢｏｃ保護。アミド生成物IIIおよびVIにおいて、Ｒ２がハロまたはトリフラートであるならば、アミド類IIIおよびVIＲ２に置換アリール類、アルキル類およびヘテロアリール類を導入するための標準的修飾によりさらに修飾してよい。例えば、Ｒ２がＢｒであるならば、ボロン酸類または有機金属反応剤との反応または対応するボロン酸エステルへの変換およびアリール／ヘテロアリールハライド類またはトリフラート類との反応により、多様なＲ２置換が可能である。
【００８４】
【化９】
2014506917.tif 000011
【００８５】
あるいは、スキーム２に示すとおり、シクロヘキセノールIIを脱水して、シクロヘキサジエンを得ることができ、エポキシド化(ブロモヒドリン形成およびＨＢｒ除去を介するまたはｍＣＰＢＡから直接)およびアジドエポキシド開環により、シクロヘキセニルアジドアルコールVIを得ることができる。シクロヘキセニルアジドアルコールVIをアジド還元、アルコール保護およびアルケンおよびニトロ還元により保護ｔｒａｎｓアミノヒドロキシアニリンＶ(IIａ)に変換できる。あるいは、シクロヘキセニルアジドアルコールVIを、アジド還元およびＢｏｃ保護、アルコールメシル化およびｃｉｓ環状カルバメートへの分子内環化、続くＢｏｃ保護およびアルケンおよびニトロ還元により保護ｃｉｓアミノヒドロキシアニリンＶ(IIｂ)に変換できる。得られたシクロヘキシルピリジルアニリン類VIIａおよびVIIｂを、アミドカップリング、アセテートまたは環状カルバメート開裂およびＢｏｃ脱保護により対応するピリジンアミド類VIIIａおよびVIIIｂに変換できる。Ｒ２がハロまたはトリフラートであるならば、アミド類VIIIａおよびVIIIｂをアミド結合形成後、かつ完全脱保護前に、Ｒ２に置換アリール類、アルキル類およびヘテロアリール類を導入するための標準的修飾によりさらに修飾してよい。例えば、Ｒ２がＢｒであるとき、ボロン酸類または有機金属反応剤との反応または対応するボロン酸エステルへの変換およびアリール／ヘテロアリールハライド類またはトリフラート類との反応により、多様なＲ２修飾が可能である。さらに、シクロヘキセノールエポキシドを水で開環してジオールを得ることができ、それは本発明のジヒドロキシシクロヘキシル含有化合物に至る。
【００８６】
【化１０】
2014506917.tif 000012
【００８７】
あるいは、スキーム３に示すとおり、三置換５−アルキル、４−ヒドロキシ、３−アミノピペリジン類を次のとおり製造し、修飾して三置換５−アルキル、４−ヒドロキシ、３−アミノピペリジニルピリジンアミド類IXを得ることができる。ガーナーアルデヒドと(Ｒ)−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オンの反応と、得られたアルコールのＴＢＳ保護により、化合物Ｘを得る。オキサゾリジジノンの還元およびアジド基の導入により、中間体XIを得る。酸性条件下の脱保護により対応するアミノアルコールを得て、Ｂｏｃ基での保護および１級アルコールのメシル化により、中間体XIIを得る。アジドの還元によりピペリジンを形成させ、それを続いて４−クロロ−３−ニトロピリジンと反応させ、アミンに還元し、対応するカルボン酸とカップリングさせ、脱保護して三置換５−メチル,４−ヒドロキシ−３−アミノピペリジニルピリジンアミド類IXを得る。Ｒ１がハロまたはトリフラートであるならば、アミドIXをアミド結合形成後、かつ完全脱保護前に、Ｒ１に置換アリール類、アルキル類およびヘテロアリール類を導入するための標準的修飾によりさらに修飾してよい。例えば、Ｒ１がＢｒであるならば、ボロン酸類または有機金属反応剤との反応または対応するボロン酸エステルへの変換およびアリール／ヘテロアリールハライド類またはトリフラート類との反応により、多様なＲ１修飾が可能である。使用する出発アルデヒドがグリセルアルデヒドアセトニドであるならば、ジヒドロキシピペリジン化合物をスキーム３の方法に従い得ることができる。
【００８８】
【化１１】
2014506917.tif 000013
【００８９】
この連続工程は、知られた絶対立体化学の化合物を製造するが、他の方法は、キラル分割が必要であるラセミ化合物を製造し、故に、両エナンチオマーの生成物を製造し得ることは注意すべきである。
【００９０】
本発明の化合物は、インビトロおよび／またはインビボで癌細胞の増殖阻止に有用であり、従って癌処置に有用である。本化合物は単独で使用しても、薬学的に許容される担体または添加物と一体となった組成物で使用してもよい。適当な薬学的に許容される担体または添加物は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点蝋、イオン交換樹脂など、ならびにこれらの任意の２種以上の組み合わせのような、例えば、処理剤および薬物送達修飾剤および促進剤を含む。好ましい医薬組成物は１種以上の滅菌担体または添加物を含む。他の適当な薬学的に許容される添加物は、引用により本明細書に包含させるREMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Mack Pub. Co., New Jersey (1991)に記載されている。
【００９１】
本発明の化合物の有効量は、一般的にここに記載するアッセイのいずれかで、当業者に知られた他のＰｉｍキナーゼ活性アッセイで、または癌の症状の阻止または改善により検出して、Ｐｉｍ活性を検出可能に阻害するのに十分なあらゆる量を含む。
【００９２】
一投与形態を製造するために担体物質と組み合わせ得る活性成分の量は処置する宿主および特定の投与方法により変わる。しかしながら、ある特定の患者についての具体的投与量は、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄率、薬物組み合わせおよび治療を受けている特定の疾患の重症度を含む種々の因子によることは当然である。ある状況での治療有効量は日常的な実験により容易に決定でき、通常の臨床医の技術および判断の範囲内である。
【００９３】
本発明の目的で、治療有効量は、一般的に宿主に１回量または分割量で投与する総１日量であり、例えば、１日０.００１〜１０００mg／kg体重、より好ましくは１日０.１〜３０mg／kg体重の量であり得る。ヒト対象の典型的１日投与量は１０〜２０００mg／日、より一般的に２０〜１５００mg／日、しばしば５０〜１０００mg／日である。投与量単位組成物は、１日投与量を構成するためのこのような量の等分割量を含み得る。
【００９４】
本発明の化合物は経口的に、非経腸的に、舌下に、エアロゾル化または吸入スプレーにより、経直腸的にまたは局所的に、所望により慣用の非毒性薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体を含む投与量単位製剤で投与し得る。局所投与はまた経皮投与、例えば経皮パッチまたはイオン泳動デバイスの使用も含み得る。ここで使用する用語非経腸は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法を含む。
【００９５】
注射用製剤、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して当分野で知られるとおり製剤し得る。無菌注射用製剤はまた非毒性非経腸的許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１,３−プロパンジオール中の溶液でもあり得る。とりわけ用い得る許容される媒体および溶媒中は、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油が溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。この目的のために、あらゆる無刺激性固定油を用いてよく、合成モノ−またはジ−グリセリド類を含む。さらに、脂肪酸類、例えばオレイン酸は注射剤の製剤への利用が見いだされる。
【００９６】
薬物の直腸投与のための坐薬は、薬物と、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸で溶解して、薬物を遊離する当な無刺激性添加物、例えばカカオバターおよびポリエチレングリコール類を混合することにより製造できる。
【００９７】
経口投与用固体投与形態はカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含み得る。このような固体投与形態において、活性化合物を少なくとも１個の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合し得る。このような投与形態はまた、慣行のとおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形態は緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤はさらに腸溶性コーティングを施し得る。
【００９８】
経口投与用液体投与形態は、当分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含み得る。このような組成物はまたアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、シクロデキストリン類および甘味剤、風味剤および芳香剤も含み得る。
【００９９】
本発明の化合物はリポソームの形態でも投与できる。当分野で知られるとおり、リポソームは、一般的にリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは水性媒体に分散する単または多薄板状水和液晶により形成される。リポソームを形成できるあらゆる非毒性の、生理学的に許容されかつ代謝可能な脂質を使用できる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、添加物などを含み得る。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類(レシチン類)である。リポソーム形成法は当分野で知られている。例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq. (1976)参照。
【０１００】
本発明の化合物を唯一の活性薬剤として投与できるが、癌の処置に使用される１種以上の他の薬剤と組み合わせても使用できる。本発明の化合物はまた既知の治療剤および抗癌剤との組み合わせで有用であり、ここに記載する化合物と他の抗癌剤または化学療法剤との組み合わせは、本発明の範囲内である。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見ることができる。当業者は、薬剤のどの組み合わせが有用であるかを薬物の具体的特性および関与する癌に基づき、識別できる。このような抗癌剤は、次のエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の血管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤および細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物はまた、放射線量療法と併用したときにも有用である。
【０１０１】
それ故に、本発明の一つの態様において、本発明の化合物はまた、例えば、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管形成阻害剤を含む、既知の治療剤または抗癌剤と組み合わせも使用される。
【０１０２】
本発明の現在好ましいある態様において、癌の処置のために本発明の化合物と組み合わせて有用な代表的治療剤は、例えば、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ(Gleevec)、アントラサイクリン類、リツキシマブ、トラスツマブ、レブリミド、ベルケイド、デキサメサゾン、ダウノルビシン、シタラビン(cytaribine)、クロファラビン、マイロターグ、ならびに標的化治療剤を含む他の癌化学療法剤を含む。
【０１０３】
本発明の化合物と組み合わせて用いるべき上記化合物は、引用により本明細書に包含させるPhysicians' Desk Reference (PDR) 47th Edition (1993)に示される治療量で、または当業者に知られた、または付加的治療剤の医薬品表示のような処方物において提供された治療的に有用な量で使用する。
【０１０４】
本発明の化合物および他の抗癌剤を推奨される最高臨床投与量でまたはそれより少ない投与量で投与できる。本発明の組成物中の活性化合物の投与量は、投与経路、疾患の重症度および患者の応答によって、望む治療応答を得るために変わり得る。組み合わせは別々の組成物としてまたは両剤を含む一投与形態として投与できる。組み合わせとして投与するとき、複数治療剤を同時にまたは別の時間に投与する別々の組成物として製剤でき、または複数治療剤を単一組成物として投与できる。
【０１０５】
一つの態様において、本発明は、ヒトまたは動物対象におけるＰｉｍ１、Ｐｉｍ２またはＰｉｍ３の阻害方法を提供する。本方法は、処置を必要とする対象に式(Ｉ)または(II)の化合物のいずれかの態様の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む。
【０１０６】
本発明は、説明の目的で提供し、本発明を限定する意図はない次の実施例を参照してより容易に理解できるであろう。
【０１０７】
実施例
次の実施例に関して、好ましい態様の化合物をここに記載する方法または当分野で知られる他の方法を使用して合成した。
【０１０８】
化合物および／または中間体をWaters Milleniumクロマトグラフィーシステムと2695 Separation Module(Milford, MA)を使用する高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により特徴付けした。分析的カラムはAlltech(Deerfield, IL)の逆相Phenomenex Luna C18−５μ、４.６×５０mmであった。典型的に５％アセトニトリル／９５％水から出発し、１０分間かけて１００％アセトニトリルへと進む勾配溶出を使用した(流速２.５mL／分)。全ての溶媒は０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)を含んだ。化合物を２２０または２５４nmでの紫外線(ＵＶ)吸収により検出した。ＨＰＬＣ溶媒はBurdick and Jackson(Muskegan, MI)またはFisher Scientific(Pittsburgh, PA)から得た。
【０１０９】
数例において、純度を例えば、Baker-Flex Silica Gel 1B2-F可撓性シートのようなガラスまたはプラスチック裏打ちシリカゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)で評価した。ＴＬＣ結果は、紫外線光下でまたは周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色法を使用して直ぐに目視で検出した。
【０１１０】
質量分光分析を次の３種のＬＣＭＳ装置の一つを使用して行った。Waters System(Alliance HT HPLCおよびMicromass ZQ 質量分析計; カラム: Eclipse XDB-C18, 2.1×50mm; 勾配: ４分間かけて０.０５％ＴＦＡ含有５〜９５％(または３５〜９５％または６５〜９５％または９５〜９５％)アセトニトリル水溶液; 流速０.８mL／分; 分子量範囲２００〜１５００; コーン電圧２０Ｖ; カラム温度 ４０℃), 他のWaters System(ACQUITY UPLC systemおよびZQ 2000 system; カラム: ACQUITY UPLC HSS-C18, 1.8μm, 2.1×50mm; 勾配: １.３分間かけて０.０５％ＴＦＡ含有５〜９５％(または３５〜９５％または６５〜９５％または９５〜９５％)アセトニトリル水溶液; 流速１.２mL／分; 分子量範囲１５０〜８５０; コーン電圧２０Ｖ; カラム温度５０℃)またはHewlett Packard System(Series 1100 HPLC; カラム: Eclipse XDB-C18, 2.1×50mm; 勾配: ４分間かけて０.０５％ＴＦＡ含有５〜９５％アセトニトリル水溶液; 流速０.８mL／分; 分子量範囲１５０〜８５０; コーン電圧５０Ｖ; カラム温度３０℃)。全質量はプロトン化親イオンのものとして記録した。
【０１１１】
幾つかの化合物で、核磁気共鳴(ＮＭＲ)分析をVarian 400 MHz NMR(Palo Alto, CA)を用いて行った。参照スペクトルはＴＭＳまたは溶媒の既知化学シフトであった。
【０１１２】
予備分離をFlash 40クロマトグラフィーシステムおよびKP-Sil、60A(Biotage, Charlottesville, VA)を使用してまたはＩＳＣＯまたはAnalogix精製システム上でシリカゲル(２３０〜４００メッシュ)充填材を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによりまたはWaters 2767 Sample Manager、Ｃ−１８逆相カラム、３０×５０mm、流速７５mL／分を使用するＨＰＬＣにより行う。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーのためのFlash 40 Biotage、ＩＳＣＯまたはAnalogixsystemで用いる典型的溶媒はジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、アセトン、アンモニア水溶液(または水酸化アンモニウム)およびトリエチルアミンである。逆相ＨＰＬＣで用いる典型的溶媒は種々の濃度のアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸含有水である。
【０１１３】
好ましい態様による有機化合物は互変異性の現象を示し得ることは理解すべきである。本明細書内の化学構造は可能な互変異性形態の一つしか表せないが、好ましい態様は記載した構造のあらゆる互変異性形態を包含することは理解すべきである。
【０１１４】
本発明はここに説明のために示した態様に限定されず、上記開示の範囲内に入る全てのこのような形態も包含すると解釈すべきである。
【０１１５】
次の実施例ならびに本明細書を通して、次の略語は次の意味を有する。定義していないならば、本用語はその一般的に受け入れられている意味を有する。
【表１】
2014506917.tif 000014
【実施例】
【０１１６】
５−メチル−３−オキソシクロヘキシ−１−エニルトリフルオロメタンスルホネートの合成
【化１２】
2014506917.tif 000015
５−メチルシクロヘキサン−１,３−ジオン(１.０当量)のＤＣＭ(０.５Ｍ)溶液にＮａ２ＣＯ３(１.１当量)を添加し、０℃に冷却した。Ｔｆ２Ｏ(１.０当量)のＤＣＭ(５.０Ｍ)を、１時間かけて、０℃で窒素雰囲気下に滴下した。添加の後、反応物を１時間、室温で撹拌した(暗赤色溶液)。溶液を濾過し、濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３をｐＨ７まで激しく撹拌しながら注意深く添加することにより反応停止させた。溶液を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、高真空下に１５分間乾燥させて、５−メチル−３−オキソシクロヘキシ−１−エニルトリフルオロメタンスルホネートを淡黄色油状物として７８％収率で得た。トリフラートは貯蔵により分解し、次反応に直ぐに使用しなければならなかった。LC/MS = 259.1/300.1 (M+HおよびM+CH3CN); Rt = 0.86 min, LC = 3.84 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.05 (s, 1H), 2.70 (dd, J = 17.2, 4.3, 1H), 2.53 (dd, J = 16.6, 3.7, 1H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.16 (dd, J = 16.4, 11.7, 1H), 1.16 (d, J = 5.9, 3H)
【０１１７】
５−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)シクロヘキシ−２−エノンの合成
【化１３】
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５−メチル−３−オキソシクロヘキシ−１−エニルトリフルオロメタンスルホネート(１.０当量)の脱気ジオキサン(０.７Ｍ)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(２.０当量)、ＫＯＡｃ(３.０当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＤＣＭ(０.０３当量)を添加した。反応物を８０℃で１０時間加熱し(大規模な最初の加熱は溶液頂面の橙色泡沫の発熱形成をもたらし、加熱浴を泡が消えるまで外し、この時点から８０℃で再加熱するのが良いと考えられる)、室温まで冷却し、粗フリットガラス漏斗で濾過した。ケーキをさらにジオキサンで濯ぎ、濾液をさらに精製することなく次工程で使用した。LC/MS = 155.1 (ボロン酸のM+H); Rt = 0.41 min, LC = 1.37 min
【０１１８】
５−メチル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノンの合成
【化１４】
2014506917.tif 000017
５−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)シクロヘキシ−２−エノン(１.０当量)の脱気ジオキサン(０.５Ｍ)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(２当量)中の溶液に、４−クロロ−３−ニトロピリジン(１.３当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＤＣＭ(０.０５当量)を添加した。反応物を還流冷却器に入れ、油浴で１１０℃で１時間加熱した。室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残渣をさらに８０℃でロータリーエバポレーターで１時間吸引し、凝華によりボロネート副産物(Ｍ＋Ｈ＝１０１)を除去した。残渣を塩水と酢酸エチルに分配し、層を分離し、水相を酢酸エチル(４×)でさらに抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＤＣＭ中で充填し、２〜５０％酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを真空で濃縮して、橙色油状物を得た。油状物を種晶と共に高真空下(〜５００mtorr)に一夜置き、橙色固体を得た。固体をさらにヘキサンでの摩砕により精製して、５−メチル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノン(４８％２工程)を得た。LC/MS = 233.2 (M+H); Rt = 0.69 min, LC = 2.70 min. 1H-NMR (400 MHz, CdCl3) δ ppm: 9.31 (s, 1H), 8.88 (d, J = 5.1, 1H), 7.30 (d, J = 5.1, 1H), 6.00 (d, J = 2.4, 1H), 2.62 (dd, J = 16.4, 3.5, 1H), 2.53-2.34 (m, 3H), 2.23 (dd, J = 16.1, 11.7, 1H), 1.16 (d, J = 6.3, 3H)
【０１１９】
ｃｉｓ−(＋／−)−５−メチル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノールの合成
【化１５】
2014506917.tif 000018
５−メチル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノン(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.３Ｍ)溶液に、ＣｅＣｌ３−７Ｈ２Ｏ(１.２当量)を添加した。反応物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４(１.２当量)を少しずつ添加した。１時間、０℃で撹拌し、水の添加により反応停止させ、濃縮してＥｔＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃを添加し、有機物を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｃｉｓ−(＋／−)−５−メチル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノール(９４％)を得た。LC/MS = 235.2 (M+H), LC = 2.62 min
【０１２０】
４−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチルシクロヘキシ−１−エニル)−３−ニトロピリジンの合成
【化１６】
2014506917.tif 000019
５−メチル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノール(１.０当量)のＤＭＦ(０.５Ｍ)溶液に、イミダゾール(４.０当量)およびＴＢＤＭＳＣｌ(２.５当量)を添加した。１８時間撹拌後、溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、分離した。さらにＨ２Ｏ(３×)およびＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、４−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチルシクロヘキシ−１−エニル)−３−ニトロピリジン(８５％)を得た。LC/MS = 349.2 (M+H), LC = 5.99 min
【０１２１】
４−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチルシクロヘキシ−１−エニル)ピリジン−３−アミンの合成
【化１７】
2014506917.tif 000020
０.４Ｍ濃度の４−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチルシクロヘキシ−１−エニル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)および鉄(６.０当量)の酢酸中の不均質溶液を、２時間激しく撹拌した。混合物をセライトパッドを通し、ＭｅＯＨで溶出した。真空で揮発物を除去後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３(飽和)で洗浄し、ＮａＣｌ(飽和)、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、４−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチルシクロヘキシ−１−エニル)ピリジン−３−アミン(７８％)を得た。LCMS (m/z): 319.3 (MH+); LC Rt = 3.77 min
【０１２２】
４−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−アミンの合成
【化１８】
2014506917.tif 000021
０.１Ｍ濃度の４−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチルシクロヘキシ−１−エニル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のメタノール溶液に、１０％パラジウム／炭素(０.１当量)を添加した。得られた不均質溶液を水素雰囲気下に置き、１５時間撹拌した。この時点で混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで溶出した。揮発物を真空で除去して、４−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−アミン(９０％)を得た。LCMS (m/z): 321.3 (MH+); LC Rt = 3.85 min
【０１２３】
ｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル４−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イルカルバメートの合成
【化１９】
2014506917.tif 000022
０.５Ｍ濃度のｃｉｓ−(＋／−)−４−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−アミンのジクロロメタン溶液に、ベンジル２,５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネート(１.１当量)およびＤＭＡＰ(０.０５当量)を添加した。１６時間、ｒｔで撹拌後、さらにベンジル２,５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネート(０.５５当量)およびＤＭＡＰ(０.０３当量)を添加した。さらに２４時間、ｒｔで撹拌後、さらにベンジル２,５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネート(０.１当量)およびＤＭＡＰ(０.０３当量)を添加した。さらに１８時間撹拌後、溶液をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３(飽和)に分配し、分離した。さらにＮａ２ＣＯ３(飽和)(２×)およびＮａＣｌ(飽和)で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、ｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル４−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イルカルバメートを得た。粗製物質をそのまま使用した。LC/MS = 455.3 (M+H), LC = 4.39 min
【０１２４】
ｃｉｓ−(＋／−)ベンジル４−(３−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イルカルバメートの合成
【化２０】
2014506917.tif 000023
０.１Ｍ濃度のｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル４−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イルカルバメートの１：２：１  ６Ｎ  ＨＣｌ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液をｒｔで６時間撹拌した。６Ｎ  ＮａＯＨ添加によりｐＨを７に調節し、揮発物を真空で除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物をＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、ｃｉｓ−(＋／−)ベンジル４−(３−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イルカルバメートを得た。粗製物質をそのまま使用した。LC/MS = 341.2 (M+H), LC = 2.38 min
【０１２５】
ＣＩＳ−(＋／−)−ベンジル４−(３−メチル−５−オキソシクロヘキシル)ピリジン−３−ＹＬカルバメートの合成
【化２１】
2014506917.tif 000024
０℃の０.１６Ｍ濃度のｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル４−(３−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イルカルバメートの湿ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(１.５当量)を添加し、溶液をｒｔまで暖めながら１８時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃと１：１  １０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３(飽和)に分配し、分離した。さらに１：１  １０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３(飽和)(２×)およびＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(７５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、ｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル−４−(３−メチル−５−オキソシクロヘキシル)ピリジン−３−イルカルバメートを白色固体として得た(５３％、５工程)。LC/MS = 339.2 (M+H)
【０１２６】
ｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル４−(−３−(ベンジルアミノ)−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イルカルバメートの合成
【化２２】
2014506917.tif 000025
０.２５Ｍ濃度のｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル−４−(３−メチル−５−オキソシクロヘキシル)ピリジン−３−イルカルバメート(１.０当量)およびベンジルアミン(３.０当量)のＭｅＯＨ溶液をｒｔで２時間撹拌した。−７８℃浴で冷却したら、ＬｉＢＨ４(１.１当量、ＴＨＦ中２.０Ｍ)を添加し、溶液を撹拌しながら１６時間かけてｒｔに暖めた。溶液をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３(飽和)に分配し、分離し、さらにＮａＨＣＯ３(飽和)およびＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去後、ｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル４−(−３−(ベンジルアミノ)−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イルカルバメートを異性体の４：１混合物として得て、全ｃｉｓが優勢であった。LC/MS = 430.3 (M+H), LC = 0.62 min
【０１２７】
ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル(−３−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【化２３】
2014506917.tif 000026
０.０７Ｍ濃度のｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル４−(−３−(ベンジルアミノ)−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イルカルバメート(１.０当量)のメタノール溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素(０.２当量)を添加した。得られた不均質溶液を水素雰囲気下に置き、１４時間撹拌した。この時点で反応物をＡｒでパージし、Ｂｏｃ２Ｏ(１.０当量)を添加し、溶液を８時間撹拌した。さらにＢｏｃ２Ｏ(１.０当量)を添加し、溶液をさらに１６時間撹拌した。この時点で混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで溶出した。真空で揮発物を除去後、シリカゲル上のクロマトグラフィー(２.５〜２.５ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２と０.１％ＤＩＥＡ)および１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により精製して、ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル(−３−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメート(４９％)を得た。LCMS (m/z): 306.3 (MH+), LC Rt = 2.59 min。純粋エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにより得ることができた。
【０１２８】
(＋／−)−４−(５−メチルシクロヘキサ−１,３−ジエニル)−３−ニトロピリジンの合成
【化２４】
2014506917.tif 000027
(＋／−)−５−メチル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノール(１.０当量)のジオキサン(０.１Ｍ)溶液にｐ−ＴＳＡ(１.０当量)を添加し、反応物を１００℃で３時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、中性アルミナを通して、ＥｔＯＡｃで溶出して、(＋／−)−４−(５−メチルシクロヘキサ−１,３−ジエニル)−３−ニトロピリジンを黄色油状物として６８％収率で得た。LC/MS = 217.1 (M+H), LC = 3.908 min
【０１２９】
(＋／−)−６−ブロモ−５−メチル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノールの合成
【化２５】
2014506917.tif 000028
４−(５−メチルシクロヘキサ−１,３−ジエニル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のＴＨＦおよび水(１：１、０.１３Ｍ)溶液にＮＢＳ(１.５当量)を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。完了したら、酢酸エチルおよび水を反応物に添加し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を酢酸エチルおよびヘキサン(１：１)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、(＋／−)−６−ブロモ−５−メチル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノールを黄色油状物として８０％収率で得た。LC/MS = 315.0/313.0 (M+H), LC = 2.966 min
【０１３０】
(＋／−)−２−アジド−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エノールの合成
【化２６】
2014506917.tif 000029
(＋／−)−６−ブロモ−５−メチル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノール(１.０当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.５当量)を添加した。反応物はほぼ直ぐに橙色から黒色に変わった。ＴＬＣによると、生成物の形成は３０分で綺麗である。飽和塩化アンモニウムおよび酢酸エチルの添加により反応停止させた。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をエタノールおよび水(３：１、０.１Ｍ)に溶解し、塩化アンモニウム(２.０当量)およびナトリウムアジド(２.０当量)を添加した。暗橙色反応物を室温で一夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより生成物への変換が綺麗であることが示される。反応物を濃縮してエタノールを除去し、酢酸エチルおよび水を添加し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を酢酸エチルおよびヘキサン(１：１)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、(＋／−)−２−アジド−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エノールを５５％収率で得た。LC/MS = 276.0 (M+H), LC = 2.803 min
【０１３１】
(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−５−メチル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エニルカルバメートの合成
【化２７】
2014506917.tif 000030
(＋／−)−２−アジド−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エノール(１.０当量)のピリジンおよび水酸化アンモニウム(８：１、０.０８Ｍ)中の溶液に、トリメチルホスフィン(３.０当量)を添加し、褐色溶液を室温で２時間撹拌した。完了したら、ＥｔＯＨを添加し、溶液を真空で濃縮した。さらにエタノールを添加し、反応物を再び濃縮した。ジオキサンおよび飽和ＮａＨＣＯ３(１：１、０.０８Ｍ)を粗製物に添加し、Ｂｏｃ２Ｏ(１.０当量)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水および酢酸エチルを添加した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサン(１：１)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−５−メチル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エニルカルバメート(５９％)を得た。LC/MS = 350.1 (M+H), Rt: 0.76 min
【０１３２】
(＋／−)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エニルアセテートの合成
【化２８】
2014506917.tif 000031
(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−５−メチル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エニルカルバメート(１.０当量)のピリジン(０.１Ｍ)溶液に、Ａｃ２Ｏ(２.０当量)を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。完了したら、反応物を濃縮乾固し、酢酸エチルおよび水で後処理した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(＋／−)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エニルアセテートを９４％収率で得た。LC/MS = 392.2 (M+H), Rt = 0.94 min
【０１３３】
(＋／−)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−６−メチルシクロヘキシルアセテートの合成
【化２９】
2014506917.tif 000032
脱気した(＋／−)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エニルアセテート(１.０当量)のＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃ(１：１、０.１Ｍ)中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を添加し、反応物を室温で水素バルーン下に３日間撹拌した。完了したら、溶液をセライトパッドで濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗物質は約１０％の望まない異性体を含んだ。粗製物を酢酸エチル(〜２０％)およびヘキサンに溶解し、全て溶解するまで加熱した。溶液を室温で２日間撹拌した。沈殿を回収して、(＋／−)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−６−メチルシクロヘキシルアセテートを純粋生成物として５９％収率で得た。LC/MS = 364.3 (M+H), Rt = 0.63 min
【０１３４】
２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エニルメタンスルホネートの合成
【化３０】
2014506917.tif 000033
ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−５−メチル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エニルカルバメート(１.０当量)のＤＣＭ(０.０９Ｍ)溶液にトリエチルアミン(１.５当量)を添加し、反応物を０℃に冷却した。ＭｓＣｌ(１.２当量)を反応物に添加し、３時間撹拌した。さらに１.０当量のＭｓＣｌを反応物に添加し、さらに２時間撹拌した。水の添加により後処理し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサン(１：１)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エニルメタンスルホネートを白色泡状物として６５％収率で得た。LC/MS = 428.2 (M+H), LC: 3.542 min
【０１３５】
(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−オキソ−３ａ,６,７,７ａ−テトラヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−３(２Ｈ)−カルボキシレートの合成
【化３１】
2014506917.tif 000034
(＋／−)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エニルメタンスルホネート(１.０当量)のピリジン(０.２Ｍ)溶液を、マイクロ波中、１１０℃で１０分間加熱した。橙色反応物を真空で濃縮し、粗製物を酢酸エチルおよび水に溶解し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をＤＣＭ(０.２Ｍ)に溶解し、トリエチルアミン(１.８当量)、Ｂｏｃ２Ｏ(１.２当量)を添加した。反応物を４０分間撹拌し、濃縮乾固した。粗物質をヘキサンおよび酢酸エチル(１：１)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−オキソ−３ａ,６,７,７ａ−テトラヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−３(２Ｈ)−カルボキシレートを白色泡状物として６６％収率で得た。LC/MS = 376.0 (M+H), LC: 3.424 min
【０１３６】
(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル５−(３−アミノピリジン−４−イル)−７−メチル−２−オキソヘキサヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−３(２Ｈ)−カルボキシレートの合成
【化３２】
2014506917.tif 000035
脱気した(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−オキソ−３ａ,６,７,７ａ−テトラヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−３(２Ｈ)−カルボキシレート(１.０当量)のＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃ(１：１、０.１Ｍ)中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を添加した。反応物を水素バルーン下に一夜撹拌した。完了したら、溶液をセライトパッドで濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル５−(３−アミノピリジン−４−イル)−７−メチル−２−オキソヘキサヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−３(２Ｈ)−カルボキシレートを所望の生成物として黄色泡状物として９３％収率で得た。LC/MS = 348.1 (M+H), Rt = 055 min
【０１３７】
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,２Ｒ)−３−((Ｒ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル)−２,２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートの合成
【化３３】
2014506917.tif 000036
(Ｒ)−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン(１.０当量)のＤＣＭ(０.１３Ｍ)溶液に、ＴｉＣｌ４(１.０当量)を−４０℃で添加した。混合物を−４０℃で１０分間撹拌し(黄色懸濁液)、ＤＩＰＥＡ(２.５当量)を添加し(暗赤色溶液)、０℃で２０分間撹拌した。(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−２,２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート(１.０当量)のＤＣＭ(０.５Ｍ)溶液を滴下し、得られた混合物を１.５時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液の添加により反応停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(１：４)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,２Ｒ)−３−((Ｒ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル)−２,２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを主生成物(５：２)として５８％収率で得た。LC/MS = 363.3 (M+H-Boc), Rt = 1.09 min
【０１３８】
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,２Ｒ)−３−((Ｒ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチル−３−オキソプロピル)−２,２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートの合成
【化３４】
2014506917.tif 000037
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,２Ｒ)−３−((Ｒ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル)−２,２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート(１.０当量)およびルチジン(１.８当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に、ＴＢＳＯＴｆ(１.４当量)を−４０℃で添加した。反応混合物を−４０℃で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(１：４)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,２Ｒ)−３−((Ｒ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチル−３−オキソプロピル)−２,２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを主生成物(５：２)として８３％収率で得た。LC/MS = 577.3 (M+H), Rt = 1.33 min (Frac 65%-95% method)
【０１３９】
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−２,２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートの合成
【化３５】
2014506917.tif 000038
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,２Ｒ)−３−((Ｒ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチル−３−オキソプロピル)−２,２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート(１.０当量)およびエタノール(３.０当量)のＴＨＦ(０.０９Ｍ)溶液にＬｉＢＨ４(３.０当量)を−３０℃で添加した。反応混合物を０℃に暖め、この温度で３時間撹拌した。溶液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(１：４)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−２,２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを主生成物(５：２比)として７１％収率で得た。LC/MS = 304.3 (M+H-Boc), Rt = 0.95 min (Frac 65%-95% method)
【０１４０】
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,２Ｓ)−３−アジド−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチルプロピル)−２,２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートの合成
【化３６】
2014506917.tif 000039
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−２,２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート(１.０当量)、ＤＩＡＤ(２.０当量)およびＰＰｈ３(２.０当量)のＴＨＦ(０.１８Ｍ)溶液にＤＰＰＡ(２.０当量、ＴＨＦ中１Ｍ溶液)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(１：６)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,２Ｓ)−３−アジド−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチルプロピル)−２,２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを主生成物(５：２)として８６％収率で得た。LC/MS = 329.3 (M+H-Boc), Rt = 1.40 min (Frac 65%-95% method)
【０１４１】
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ)−５−アジド−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルカルバメートの合成
【化３７】
2014506917.tif 000040
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,２Ｓ)−３−アジド−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチルプロピル)−２,２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.１Ｍ)溶液にＰＰＴＳ(１.３当量)を添加し、混合物を２日間還流した。揮発物を真空下に除去し、残渣をＤＣＭ(０.１Ｍ)およびＤＩＥＡ(１.５当量)に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ(１.０当量)を反応混合物に添加した。溶液を３時間、室温で撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水、ＮａＨＳＯ４水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(１：３)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ)−５−アジド−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルカルバメートを主異性体(５：２)として７０％収率で得た。LC/MS = 289.3 (M+H-Boc), Rt = 0.76 min (Frac 65%-95% method)
【０１４２】
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ)−５−アジド−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−メチルペンチルメタンスルホネートの合成
【化３８】
2014506917.tif 000041
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ)−５−アジド−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルカルバメート(１.０当量)のピリジン(０.２Ｍ)溶液にＭｓＣｌ(１.３当量)、ＤＭＡＰ(触媒量)を０℃で添加した。混合物をこの温度で１時間撹拌した。溶液をエーテルおよび酢酸エチル(４：１)で希釈し、ＮａＨＳＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(１：３)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ)−５−アジド−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−メチルペンチルメタンスルホネートを主異性体(５：２)として９０％収率で得た。LC/MS = 367.3 (M+H-Boc), Rt = 0.81 min (Frac 65%-95% method)
【０１４３】
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【化３９】
2014506917.tif 000042
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ)−５−アジド−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−メチルペンチルメタンスルホネートのＭｅＯＨ(０.０９Ｍ)溶液を、窒素で２０分間脱気した。ＤＩＥＡ(２.５当量)、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を添加した。反応混合物を水素バルーン下で２時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートを主異性体(５：２)として＞９９％収率で得た。LC/MS = 345.2 (M+H-Boc), Rt = 0.95および0.99 min。
【０１４４】
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチル−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【化４０】
2014506917.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメート(１.０当量)のｉ−ＰｒＯＨ(０.０９Ｍ)溶液にＤＩＥＡ(２.５当量)および４−クロロ−３−ニトロピリジン(１.５当量)を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。揮発物を真空下に除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を酢酸エチルおよびヘキサン(１：２)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチル−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバメートを７６％収率で得た。LC/MS = 467.3 (M+H), Rt = 1.09 min
【０１４５】
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−１−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【化４１】
2014506917.tif 000044
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチル−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバメート(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.０５Ｍ)溶液を、窒素で２０分間脱気した。１０％Ｐｄ／Ｃ(０.２当量)を混合物に添加し、溶液を水素バルーン下に３時間撹拌した。反応を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−１−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートを所望の生成物として９４％収率で得た。LC/MS = 437.4 (M+H), Rt = 1.08 min. 1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.74 (br s, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 2H), 1.89 (br s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.0 , 3H), 0.92 (s, 9H), 0.13 (d, J = 9.0, 6H)
【０１４６】
(＋／−)−５−イソプロピル−３−オキソシクロヘキシ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
【化４２】
2014506917.tif 000045
０.３９Ｍの(＋／−)−５−イソプロピルシクロヘキサン−１,３−ジオン(１.０当量)のＤＣＭ溶液に、窒素雰囲気下、氷水浴で冷却しながら炭酸ナトリウム(１.１当量)を添加した。溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(１.０５当量)のＤＣＭ溶液を、添加漏斗を介して０℃で２０分間かけて滴下した。添加完了後、反応物を０℃で２０分間撹拌し、室温に暖め、１時間撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により反応停止させた。有機相をセライトパッドで濾過し(エマルジョンのため)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次工程で使用した。(＋／−)−５−イソプロピル−３−オキソシクロヘキシ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートを７３％収率で橙色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.96 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.68 (dq, J = 13.3, 6.7, 1H), 1.92-2.10 (m, 1H), 2.11-2.25 (m, 1H), 2.45-2.67 (m, 3H), 6.06 (d, J = 2, 1H)
【０１４７】
(＋／−)−５−イソプロピル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノンの合成
【化４３】
2014506917.tif 000046
０.２９Ｍの(＋／−)−５−イソプロピル−３−オキソシクロヘキシ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート(１.０当量)のジオキサン溶液に、酢酸カリウム(３.０当量)およびビス(ピナコラト)ジボロン(２.０当量)を添加した。溶液を窒素で脱気し、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＤＣＭ(０.０３当量)を添加した。反応物を８０℃で一夜加熱した。冷却後の反応物のＬＣ／ＭＳは、生成物への完全な変換を示した(ボロン酸のMH+ = 183, Rt = 0.56 min)。反応物を粗フリットガラス漏斗で濾過し、さらにジオキサンで洗浄した。濾液をさらに精製することなく次工程で使用した。このジオキサン溶液に４−クロロ−３−ニトロピリジン(１.３当量)、２Ｍ  炭酸ナトリウム溶液(４.０当量)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＤＣＭ(０.０５当量)を添加した。反応物を１１０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、ＬＣ／ＭＳにより反応の完了が示された。水と酢酸エチルに分配し、水相を酢酸エチルでさらに３回抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を酢酸エチルおよびヘプタン(０〜５０％酢酸エチル)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを濃縮して、(＋／−)−５−イソプロピル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノンを所望の生成物として８３％収率で得た。LC/MS(m/z): 261.0 (MH+), Rt = 0.83 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.96 (dd, J = 6.65, 3.52 Hz, 6 H) 1.67 (dt, J = 13.01, 6.60 Hz, 1 H) 2.13 - 2.31 (m, 2 H) 2.43 (d, J = 6.26 Hz, 2 H) 2.64 (d, J = 13.30 Hz, 1 H) 6.00 (s, 1 H) 7.27 (br. s., 1 H) 8.87 (d, J = 5.09 Hz, 1 H) 9.32 (s, 1 H)
【０１４８】
(＋／−)−Ｎ−ベンジル−５−イソプロピル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エンアミンの合成
【化４４】
2014506917.tif 000047
(＋／−)−５−イソプロピル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノン(１.０当量)のメタノール(０.１９Ｍ)溶液にベンジルアミン(１.５当量)を添加し、反応物をｒｔで４時間撹拌した。−７８℃に冷却し、リチウムボロハイドライド(ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１.１当量)を滴下した。反応物を３０分間かけてｒｔに暖め、ｒｔで３０分間撹拌した。溶液を水と酢酸エチルに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を酢酸エチルおよびヘプタン(０〜１００％酢酸エチル)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを真空で濃縮して、(＋／−)−Ｎ−ベンジル−５−イソプロピル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エンアミンを３０％収率で得た。LC/MS(m/z): 352.1 (MH+), Rt = 0.77 min
【０１４９】
(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル(５−イソプロピル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エン−１−イル)カルバメートの合成
【化４５】
2014506917.tif 000048
(＋／−)−Ｎ−ベンジル−５−イソプロピル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エンアミン(１.０当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に、トリエチルアミン(２.０当量)、Ｂｏｃ２Ｏ(１.１当量)を添加した。溶液をｒｔで一夜撹拌した。反応物を水とＤＣＭに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を酢酸エチルおよびヘプタン(０〜５０％酢酸エチル)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを濃縮して、(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル(５−イソプロピル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エン−１−イル)カルバメートを黄色油状物として７０％収率で得た。LC/MS(m/z): 452.2 (MH+), Rt = 1.30 min
【０１５０】
ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−イソプロピルシクロヘキシル)カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−イソプロピルシクロヘキシル)カルバメートの合成
【化４６】
2014506917.tif 000049
脱気した(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル(５−イソプロピル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エン−１−イル)カルバメート(１.０当量)のエタノール(０.１Ｍ)溶液に水酸化パラジウム(０.２当量)を添加し、反応物をｒｔで水素バルーン下に４時間撹拌した。その後、ＬＣ／ＭＳは二重結合およびニトロ還元を示した。溶液をセライトパッドで濾過し、エタノールで洗浄した。この濾液にＨＣｌ(１２Ｍ、５当量)、新鮮な水酸化パラジウム(０.２当量)を添加し、脱気した。反応物を水素バルーン下にさらに４時間、ベンジル脱保護が完了するまで撹拌した。セライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をさらに重炭酸ナトリウムで中和し、真空で濃縮した。粗製物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ(９５：５：０.５)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを濃縮して、(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル(３−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−イソプロピルシクロヘキシル)カルバメートを７３％収率で得た。LC/MS(m/z): 334.2 (MH+), Rt = 0.76 min。この化合物をさらにキラルＨＰＬＣ(ＩＣカラム、ヘプタン：エタノール、９５：５)で精製して、ピーク１：ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−イソプロピルシクロヘキシル)カルバメート(15.626 min, >99%ee)およびピーク２：ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−イソプロピルシクロヘキシル)カルバメート(18.635 min, >99%ee)を得た。LC/MS(m/z): 334.2 (MH+), Rt = 0.76 min
【０１５１】
６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸の合成
【化４７】
2014506917.tif 000050
２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン(１.０当量)のＨ２Ｏ(３０mL)溶液に、過マンガン酸カリウム(１.０当量)を添加した。溶液を１００℃で５時間加熱し、その時点でさらに過マンガン酸カリウム(１.０当量)を添加した。さらに４８時間加熱後、物質をセライト(４cm×２インチ)で濾過し、Ｈ２Ｏ(１５０mL)で濯いだ。合わせた水性物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、酢酸エチル(２００mL)で抽出し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸(１７％)を白色固体として得た。LCMS (m/z): 221.9 (MH+); LC Rt = 2.05 min
【０１５２】
メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネートの合成
【化４８】
2014506917.tif 000051
６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸(１.０当量)のメタノール(０.２Ｍ)溶液にＨ２ＳＯ４(４.２当量)を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳでモニターして反応が完了し、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でゆっくり反応停止させた。反応物を分液漏斗に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネートを白色固体として得た(＞９９％)。LC/MS = 233.9/235.9 (M+H), Rt = 0.69 min
【０１５３】
方法１
メチル６−(３−(ベンジルオキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化４９】
2014506917.tif 000052
メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＴＨＦおよび水(１０：１、０.１Ｍ)中の溶液に３−(ベンジルオキシ)−２,６−ジフルオロフェニルボロン酸(２.５当量)およびフッ化カリウム(３.３当量)を添加した。反応物を窒素で脱気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.２５当量)およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン(０.５当量)を添加し、反応物を８０℃で１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発物質から生成物への完全な変換を示した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮し、シリカゲルに融合させた。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサン(０％〜３０％酢酸エチル)で溶出するＩＳＣＯ社製のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、メチル６−(３−(ベンジルオキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを所望の生成物として淡黄色油状物として９６％収率で得た。LC/MS = 374.0 (M+H), Rt = 1.07 min
【０１５４】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化５０】
2014506917.tif 000053
方法１に従い、６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸(２.５当量を使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリネートを白色固体として８５％収率で得た。LC/MS = 298.0 (M+H), Rt = 0.89 min
【０１５５】
方法２
６−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化５１】
2014506917.tif 000054
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＴＨＦ／ＭｅＯＨ(２：１、０.０９Ｍ)溶液にＬｉＯＨ(１.５当量)を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリン酸を８４％収率で得た。LC/MS = 284.1 (M+H), Rt = 0.76 min
【０１５６】
方法３
２−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化５２】
2014506917.tif 000055
１,３−ジフルオロ−５−メチルベンゼン(１.０当量)の乾燥ＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム(１当量、ヘキサン中１.６Ｍ)を、内部温度を−６５℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を２時間、−７８℃で撹拌し、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.１５当量)を添加した。反応物を室温に暖めた。完了したら、ＮａＨＣＯ３(飽和)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを白色固体として９２％で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 6.67 (dd, J = 9.39, 0.78 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.38 (s, 12 H)
【０１５７】
６−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化５３】
2014506917.tif 000056
方法１に従い、６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.７５当量を使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−５−フルオロピコリネートを固体として８５％収率で得た。LC/MS = 282.0 (M+H), Rt = 0.87 min
【０１５８】
６−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化５４】
2014506917.tif 000057
６−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液にＬｉＯＨ(５.５当量、２Ｍ)を添加し、室温で４時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留水性物を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。沈殿を濾過し、乾燥させて、６−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−５−フルオロピコリン酸を淡黄色固体として収率７３.５％で得た。LCMS (m/z): 268.0 (MH+), Rt = 0.76 min
【０１５９】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化５５】
2014506917.tif 000058
方法１に従い、６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアルデヒド(１.８当量)を使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリネートを灰白色固体として６６％収率で得た。LC/MS = 295.9 (M+H), Rt = 0.73 min
【０１６０】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化５６】
2014506917.tif 000059
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(１.５当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.４５当量)を添加した。ｒｔで２時間撹拌後、溶液を−７８℃に冷却し、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＴＨＦ溶液を滴下した。溶液を１６時間、温度を徐々にｒｔまで暖めながら撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃと水に分配し、ＮａＨＣＯ３(飽和)、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリネートを白色固体として６３％収率で得た。LC/MS = 293.9 (M+H), Rt = 0.90 min
【０１６１】
６−(２,６−ジフルオロ−４−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化５７】
2014506917.tif 000060
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリン酸を９４％収率で得た。LC/MS = 279.9 (M+H), Rt = 0.78 min
【０１６２】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化５８】
2014506917.tif 000061
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＴＨＦ(０.２４Ｍ)溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウムを添加した。１０分間撹拌後、水を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを８７％収率で得た。LC/MS = 297.9 (M+H), Rt = 0.66 min
【０１６３】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(メトキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化５９】
2014506917.tif 000062
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＭＦ(０.０３Ｍ)溶液に、０℃で水素化ナトリウム(１.５当量)を添加した。２分間撹拌後、ヨウ化メチル(１.５当量)を添加した。１時間撹拌後、水を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで溶出)で精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(メトキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを２９％収率で得た。LC/MS = 312.0 (M+H), Rt = 0.80 min
【０１６４】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(メトキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化６０】
2014506917.tif 000063
方法２に従い、メチルメチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(メトキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(メトキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を８４％収率で得た。LC/MS = 297.9 (M+H), Rt = 0.70 min
【０１６５】
２−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化６１】
2014506917.tif 000064
(３,５−ジフルオロフェニル)(メチル)スルファン(１.０当量)の乾燥ＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム(１当量、ヘキサン中１.６Ｍ)を、内部温度を−６５℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を２時間、−７８℃で撹拌し、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.１５当量)を添加した。反応物を室温に暖めた。完了したら、ＮａＨＣＯ３(飽和)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを収率９１％で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 6.71 (dd, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 1.37 (s, 12 H)
【０１６６】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化６２】
2014506917.tif 000065
方法１に従い、６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.７５当量)を使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを７３％収率で得た。LC/MS = 313.9 (M+H), Rt = 0.90 min。
【０１６７】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化６３】
2014506917.tif 000066
６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液にＬｉＯＨ(５.５当量、２Ｍ)を添加し、ｒｔで３時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留水性物を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。沈殿を濾過し、乾燥させて、６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を固体として９２％収率で得た。LCMS (m/z): 299.9 (MH+), Rt = 0.78 min
【０１６８】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルフィニル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化６４】
2014506917.tif 000067
６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＣＨ２Ｃｌ２(０.０３Ｍ)溶液に、オキソン(２.０当量)を添加した。９６時間、ｒｔで撹拌後、溶液をＥｔＯＡｃと水に分配し、さらにＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルフィニル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを固体として６０％収率で得た。LCMS (m/z): 329.9 (MH+), Rt = 0.62 min。さらに、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを固体として収率１８％で得た。LCMS (m/z): 345.9 (MH+), Rt = 0.69 min
【０１６９】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルフィニル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化６５】
2014506917.tif 000068
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルフィニル)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)の２：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(０.１３Ｍ)溶液にＬｉＯＨ(１.２当量、１Ｍ)を添加した。１６時間、ｒｔで撹拌後、溶液を１Ｎ  ＨＣｌ(１.２当量)の添加により中和し、揮発物を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃとＮａＣｌ(飽和)に分配し、混合し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルフィニル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を固体として９４％収率で得た。LCMS (m/z): 315.9 (MH+), Rt = 0.53 min
【０１７０】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化６６】
2014506917.tif 000069
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＣＨ２Ｃｌ２(０.２Ｍ)溶液に、０℃でＭＣＰＢＡ(３.２当量)を添加した。４０分間撹拌後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(水性)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３(飽和)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを５６％収率で得た。LC/MS = 345.9 (M+H), Rt = 0.69 min
【０１７１】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化６７】
2014506917.tif 000070
６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液に、ＬｉＯＨ(５.５当量、２Ｍ)を添加し、３７℃で２時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留水性物を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。沈殿を濾過し、乾燥させて、６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を固体として９１％収率で得た。LCMS (m/z): 331.8 (MH+), Rt = 0.59 min
【０１７２】
(２−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン−２−イルオキシ)トリイソプロピルシランの合成
【化６８】
2014506917.tif 000071
１−(３,５−ジフルオロフェニル)エタノン(１.０当量)のＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、０℃で臭化メチルマグネシウム(ＴＨＦ中１.０Ｍ、１.１５当量)を添加した。４時間撹拌後、ＮＨ４Ｃｌ(飽和)の添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、２−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン−２−オールを得た。２−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン−２−オールのＣＨ２Ｃｌ２(０.１Ｍ)溶液に、０℃で２,６−ルチジン(６当量)、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート(３.０当量)を添加した。３時間、０℃および６時間、ｒｔで撹拌後、溶液をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３(飽和)に分配し、分離し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、(２−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン−２−イルオキシ)トリイソプロピルシランを得た。(400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.05 - 1.08 (m, 21 H) 1.57 (s, 6 H) 6.63 (s, 1 H) 7.00 (dd, J = 9.39, 2.35 Hz, 2 H)
【０１７３】
(２−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−イルオキシ)トリイソプロピルシランの合成
【化６９】
2014506917.tif 000072
(２−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン−２−イルオキシ)トリイソプロピルシラン(１.０当量)の乾燥ＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム(１当量、ヘキサン中１.６Ｍ)を、内部温度を−６５℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を２時間、−７８℃で撹拌し、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.１５当量)を添加した。反応物を室温に暖めた。完了したら、ＮａＨＣＯ３(飽和)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(２−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−イルオキシ)トリイソプロピルシランを収率９９％で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.03-1.08 (m, 21 H) 1.24 (s, 12 H) 1.38 (s, 3 H) 1.57 (s, 3 H) 6.92 - 7.03 (m, 2 H)。
【０１７４】
ｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロフェノキシ)ジメチルシランの合成
【化７０】
2014506917.tif 000073
３,５−ジフルオロフェノール(１.０当量)およびイミダゾール(２.２当量)のＤＭＦ(０.８Ｍ)溶液に、０℃でＴＢＤＭＳＣｌ(１.１当量)を添加した。氷浴を除き、３時間撹拌後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロフェノキシ)ジメチルシランを７３％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.23 (s, 6 H) 0.99 (s, 9 H) 6.33 - 6.40 (m, 2 H) 6.44 (tt 1 H)
【０１７５】
ｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ジメチルシランの合成
【化７１】
2014506917.tif 000074
ｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロフェノキシ)ジメチルシラン(１.０当量)の乾燥ＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム(１当量、ヘキサン中１.６Ｍ)を、内部温度を−６５℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を１時間、−７８℃で撹拌し、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.１当量)を添加した。反応物を室温に暖めた。完了したら、ＮａＨＣＯ３(飽和)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ジメチルシランを９１％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.21 (s, 6 H) 0.97 (s, 9 H) 1.37 (s, 12 H) 6.33 (d, J = 9.39 Hz, 2 H)
【０１７６】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化７２】
2014506917.tif 000075
方法１に従い、６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)およびｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ジメチルシラン(１.７５当量)を使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネートを６５％収率で得た。反応物をさらに３０分間、１００℃でマイクロ波中で加熱して、ＴＢＤＭＳ基の脱保護を完全にした。LC/MS = 283.9 (M+H), Rt = 0.69 min
【０１７７】
メチル６−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化７３】
2014506917.tif 000076
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および炭酸カリウム(４.０当量)のＤＭＦ(０.４Ｍ)溶液に、(２−ブロモエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(２当量)を添加した。７２時間、ｒｔで撹拌後、不均質溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、メチル６−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを７４％収率で得た。LC/MS = 442.1 (M+H), Rt = 1.22 min
【０１７８】
６−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化７４】
2014506917.tif 000077
方法２に従い、メチル６−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を９４％収率で得た。LC/MS = 428.1 (M+H), Rt = 1.13 min
【０１７９】
メチル６−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化７５】
2014506917.tif 000078
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)、エタノール(３.０当量)およびトリフェニルホスフィン(３.０当量)のＴＨＦ(０.１８Ｍ)溶液に、０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(３.０当量)を添加した。１６時間、溶液をゆっくりｒｔに暖めながらｒｔで撹拌後、揮発物を真空で除去し、残渣をＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、メチル６−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを９９％収率で得た。LC/MS = 311.9 (M+H), Rt = 0.91 min
【０１８０】
６−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化７６】
2014506917.tif 000079
方法２に従い、メチル６−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を３８％収率で得た。LC/MS = 297.9 (M+H), Rt = 0.80 min
【０１８１】
１,３−ジフルオロ−５−(２−メトキシエトキシ)ベンゼンの合成
【化７７】
2014506917.tif 000080
３,５−ジフルオロフェノール(１.０当量)、２−メトキシエタノール(３.０当量)およびトリフェニルホスフィン(３.０当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液に、ＤＩＡＤ(３.０当量)を添加した。ｒｔで１８時間撹拌後、揮発物を真空で除去し、残渣をＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、１,３−ジフルオロ−５−(２−メトキシエトキシ)ベンゼンを９５％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 6.41-6.47 m (3 H), 4.08 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.45 (s, 3 H)
【０１８２】
２−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化７８】
2014506917.tif 000081
１,３−ジフルオロ−５−(２−メトキシエトキシ)ベンゼン(１.０当量)の乾燥ＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム(１当量、ヘキサン中１.６Ｍ)を、内部温度を−６５℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を１時間、−７８℃で撹拌し、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.１当量)を添加した。反応物を室温に暖めた。完了したら、ＮａＨＣＯ３(飽和)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 6.42 (d, 2 H), 4.10 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.44 (s, 3 H), 1.37 (s, 12 H)
【０１８３】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化７９】
2014506917.tif 000082
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.７５当量)を８０℃で１時間使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを９５％収率で得た。LC/MS = 341.9 (M+H), Rt = 0.89 min
【０１８４】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化８０】
2014506917.tif 000083
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９８％収率で得た。LC/MS = 327.9 (M+H), Rt = 0.71 min
【０１８５】
方法４
メチル６−(２,６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化８１】
2014506917.tif 000084
メチル６−(３−(ベンジルオキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のメタノール(０.１Ｍ)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)の酢酸エチルを添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、２時間撹拌した。完了したら、溶液をセライトパッドで濾過し、パッドをメタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネートを灰色油状物として８６％収率で得た。LC/MS = 284.0 (M+H), Rt = 0.90 min
【０１８６】
メチル６−(３−(((Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化８２】
2014506917.tif 000085
メチル６−(２,６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および(Ｒ)−(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メタノール(２.０当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン(２当量)および(Ｅ)−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１,２−ジカルボキシレート(２当量)を添加した。１２時間、溶液をｒｔに暖めながら撹拌後、揮発物を真空で除去し、ＳｉＯ２精製により、メチル６−(３−(((Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを９６％収率で得た。LC/MS = 398.0 (M+H), Rt = 0.91 min
【０１８７】
６−(３−(((Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化８３】
2014506917.tif 000086
０.１Ｍ濃度のメチル６−(３−(((Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートのＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ(２：２：１)溶液に、ＬｉＯＨ(５当量)を添加した。２時間撹拌後、１Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ４に調節し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−(３−(((Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を９９％収率で得た。LC/MS = 384.0 (M+H), Rt = 0.82 min
【０１８８】
６−(３−(((Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化８４】
2014506917.tif 000087
(Ｓ)−(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メタノールおよびメチル６−(２,６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用し、６−(３−(((Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の製造について記載した方法に従い、６−(３−(((Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を製造した。
【０１８９】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−３−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化８５】
2014506917.tif 000088
メチル６−(２,６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および炭酸セシウム(２.０当量)のＤＭＦ(０.４Ｍ)溶液に、２−メトキシ−１−ブロモエタン(２当量)を添加した。１６時間撹拌後、不均質溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−３−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを９９％収率で得た。LC/MS = 342.0 (M+H), Rt = 0.79 min
【０１９０】
６−(２,６−ジフルオロ−３−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化８６】
2014506917.tif 000089
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−３−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−３−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９５％収率で得た。LC/MS = 328.1 (M+H), Rt = 0.68 min
【０１９１】
メチル６−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化８７】
2014506917.tif 000090
メチル６−(２,６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および炭酸セシウム(４.０当量)のＤＭＦ(０.４Ｍ)溶液に(２−ブロモエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(２当量)を添加した。１６時間、ｒｔおよび２時間、６０℃で撹拌後、不均質溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、メチル６−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを９０％収率で得た。LC/MS = 442.1 (M+H), Rt = 1.18 min
【０１９２】
６−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化８８】
2014506917.tif 000091
方法２に従い、メチル６−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を８７％収率で得た。LC/MS = 428.1 (M+H), Rt = 1.08 min
【０１９３】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化８９】
2014506917.tif 000092
方法１に従い、６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および(２−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−イルオキシ)トリイソプロピルシラン(１.６当量)を１００℃で３０分間マイクロ波中で使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを９０％収率で得た。LC/MS = 325.9 (MH+), Rt = 0.81 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.59 (s, 6 H), 4.00 (s, 3 H), 7.15 (d, J = 9.00 Hz, 2 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 8.23 - 8.29 (m, 1 H)
【０１９４】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化９０】
2014506917.tif 000093
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９４％収率で得た。LC/MS = 312.0 (MH+), Rt = 0.69 min
【０１９５】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化９１】
2014506917.tif 000094
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＭＦ(０.２０Ｍ)を入れた丸底フラスコに、０℃で水素化ナトリウムＮａＨ(１.５当量)を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＭｅＩ(１.２当量)を混合物に添加した。反応物をｒｔまでゆっくり暖め、ｒｔで２４時間撹拌した。反応サンプルをＬＣ−ＭＳ確認して、２０％しか変換していないことが示された。さらにＮａＨ(１.５当量)およびＭｅＩ(１.２当量)を反応物に添加した。混合物をｒｔでさらに２日間撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを２２％収率で得た。LC/MS(m/z): 340.0 (MH+), Rt = 0.97 min (0-95 method)。
【０１９６】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化９２】
2014506917.tif 000095
方法２に従い、６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９３％収率で得た。LC/MS = 325.9 (MH+), Rt = 0.85 min. 1H NMR (400MHz, <dmso>) δ ppm 1.36 - 1.57 (m, 6 H), 2.99 - 3.08 (m, 3 H), 3.15 - 3.55 (m, 2 H), 7.26 (d, J = 9.00 Hz, 2 H), 7.98 - 8.11 (m, 1 H), 8.16 - 8.28 (m, 1 H)
【０１９７】
メチル６−(４−(２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化９３】
2014506917.tif 000096
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＭＦ(０.１７Ｍ)溶液に、ＮａＨ(鉱油中６０％分散)(１.１当量)を添加した。混合物を３０分間、環境温度で撹拌した。２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１.１当量)を滴下した。混合物を一夜、環境温度で撹拌した。反応混合物を水の添加により反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル６−(４−(２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 369.2 (MH+), Rt = 0.74 min
【０１９８】
６−(４−(２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化９４】
2014506917.tif 000097
方法２に従い、メチル６−(４−(２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を９８％収率で得た。LC/MS = 355.2 (MH+), Rt = 0.65 min
【０１９９】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化９５】
2014506917.tif 000098
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)、４−ブロモピリダジン−ＨＢｒ塩(１.２当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(０.２当量)を、ＤＭＥ／２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(０.０５Ｍ)中で、マイクロ波中、１００℃で２０分間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機物をＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、次いで１００％ＥｔＯＡｃに保持)で精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 346.1 (MH+), Rt = 0.70 min
【０２００】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化９６】
2014506917.tif 000099
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を５８％収率で得た。LC/MS = 332.1 (MH+), Rt = 0.61 min
【０２０１】
４−(３,５−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成
【化９７】
2014506917.tif 000100
１−ブロモ−３,５−ジフルオロベンゼンのＴＨＦ(０.１６Ｍ)溶液に、Ｎ２下、削り屑状Ｍｇ(１.６当量)を添加した。還流冷却器を装着し、溶液を９０℃油浴に浸し、２時間還流し、その時点で熱源を除き、溶液０℃に冷却した。ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)のＴＨＦを添加し、溶液をＮ２下、ｒｔまで暖めながら１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌの添加により反応停止させ、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで溶出するＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、４−(３,５−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを３７％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.63 (d, J = 12.13 Hz, 2 H), 2.11 (ddd, J = 13.50, 11.15, 6.65 Hz, 2 H), 3.84 - 3.90 (m, 4 H), 6.72 (tt, J = 8.75, 2.20 Hz, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 2 H)
【０２０２】
４−(３,５−ジフルオロフェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
【化９８】
2014506917.tif 000101
４−(３,５−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール(１.０当量)をＤＣＭ(０.２Ｍ)に溶解し、０℃に冷却した。ＴＥＡ(２.８当量)を溶液に添加し、ＭｓＣｌ(１.３当量)を添加した。反応物をｒｔで２時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ＤＢＵ(３.０当量)を添加した。反応物をｒｔで１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、４−(３,５−ジフルオロフェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを３８％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 2.42 - 2.49 (m, 2 H), 3.93 (t, J = 5.48 Hz, 2 H), 4.32 (q, J = 2.74 Hz, 2 H), 6.16 - 6.22 (m, 1 H), 6.70 (tt, J = 8.80, 2.35 Hz, 1 H), 6.85 - 6.94 (m, 2 H)
【０２０３】
４−(３,５−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
【化９９】
2014506917.tif 000102
４−(３,５−ジフルオロフェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(１.０当量)のメタノール(０.２Ｍ)溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ(０.０５当量)を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、１８時間撹拌した。完了したら、溶液をセライトパッドで濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、４−(３,５−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを７１％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.76 (br. s., 4 H), 2.75 (br. s., 1 H), 3.50 (br. s., 2 H), 4.08 (d, J = 9.78 Hz, 2 H), 6.56 - 6.94 (m, 3 H)
【０２０４】
２−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化１００】
2014506917.tif 000103
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.２当量)、ブチルリチウム(１.１当量)および４−(３,５−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(１.０当量)を使用して、２−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを１００％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.16 - 1.19 (m, 12 H), 1.65 - 1.74 (m, 4 H), 2.60 - 2.75 (m, 1 H), 3.37 - 3.51 (m, 2 H), 4.01 (dt, J = 11.54, 3.42 Hz, 2 H), 6.67 (d, J = 8.22 Hz, 2 H)
【０２０５】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１０１】
2014506917.tif 000104
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(３.０当量)を１００℃で２０分間マイクロ波中で使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを５９％収率で得た。LC/MS = 352.2 (MH+), Rt = 0.92 min
【０２０６】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１０２】
2014506917.tif 000105
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を７１％収率で得た。LC/MS = 338.1 (MH+), Rt = 0.80 min
【０２０７】
３−(３,５−ジフルオロフェニル)オキセタン−３−オールの合成
【化１０３】
2014506917.tif 000106
１−ブロモ−３,５−ジフルオロベンゼンのＴＨＦ(０.２７Ｍ)溶液に、Ａｒ下、削り屑状Ｍｇ(１.６Ｍ)を添加した。還流冷却器を装着し、溶液を９０℃油浴に浸し、２時間還流した。オキセタン−３−オン(１.０当量)をＴＨＦ中、シリンジを介して添加した。溶液をｒｔでＡｒ下に一夜撹拌した。反応溶液をＮＨ４Ｃｌ(飽和)の添加により反応停止させ、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン勾配)で精製して、３−(３,５−ジフルオロフェニル)オキセタン−３−オールを５６％収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.82 (d, J = 7.63 Hz, 2 H), 4.91 (d, J = 7.63 Hz, 2 H), 7.16 - 7.23 (m, 2 H)
【０２０８】
３−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)オキセタン−３−オールの合成
【化１０４】
2014506917.tif 000107
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.５当量)、ブチルリチウム(２.４当量)および３−(３,５−ジフルオロフェニル)オキセタン−３−オール(１.０当量)を使用して、３−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)オキセタン−３−オールを７９％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.34 - 1.42 (m, 12 H), 4.79 (d, J = 7.63 Hz, 2 H), 4.90 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 7.17 (d, J = 8.22 Hz, 2 H)
【０２０９】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１０５】
2014506917.tif 000108
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および３−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)オキセタン−３−オール(１.４当量)を１００℃で２０分間マイクロ波中で使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを４３％収率で得た。LC/MS = 340.1 (MH+), Rt = 0.69 min
【０２１０】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１０６】
2014506917.tif 000109
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９９％収率で得た。LC/MS = 325.9 (MH+), Rt = 0.60 min
【０２１１】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１０７】
2014506917.tif 000110
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＭＦ(０.３４Ｍ)溶液に、０℃でＮａＨ分散体(１.４当量)を添加した。溶液を氷浴中で１時間撹拌し、その時点でＭｅＩ(１.５当量)を添加した。溶液をＡｒ下、浴をｒｔに暖めるに任せて撹拌し、ｒｔで一夜撹拌した。溶液をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＨ２Ｏ、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン)で精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを４６％収率で得た。LC/MS = 354.0 (MH+), Rt = 0.82 min
【０２１２】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１０８】
2014506917.tif 000111
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を８６％収率で得た。LC/MS = 339.9 (MH+), Rt = 0.71 min
【０２１３】
ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメートの合成
【化１０９】
2014506917.tif 000112
方法１に従い、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメート(１.０当量)および３−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)オキセタン−３−オール(２.０当量)を１００℃で２０分間マイクロ波中で使用して、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメートを得た。LC/MS = 628.3 (MH+), Rt = 0.84 min
【０２１４】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−フルオロオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１１０】
2014506917.tif 000113
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＣＨ２Ｃｌ２(０.０４Ｍ)溶液に、−７８℃で、Ａｒ下にメチルＤＡＳＴ(１.７当量)を添加した。添加後、溶液をＡｒ下に−７８℃で１０分間撹拌し、浴を除いた。反応物をｒｔに暖め、ＮａＨＣＯ３(飽和)の添加により反応停止させた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３(飽和)、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(２４グラムカラム、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン)で精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−フルオロオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを５６％収率で得た。LC/MS = 342.0 (MH+), Rt = 0.85 min。
【０２１５】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−フルオロオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１１１】
2014506917.tif 000114
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−フルオロオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−フルオロオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９９％収率で得た。LC/MS = 327.9 (MH+), Rt = 0.74 min
【０２１６】
４−(３,５−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成
【化１１２】
2014506917.tif 000115
１−ブロモ−３,５−ジフルオロベンゼン(１.６当量)のＴＨＦ(０.２６Ｍ)溶液に、Ａｒ下、削り屑状Ｍｇ(１.６当量)を添加した。還流冷却器を装着し、溶液を９０℃油浴に浸し、２時間還流した。オキセタン−３−オン(１.０当量)をＴＨＦ中、シリンジを介して添加した。溶液をｒｔでＡｒ下に５時間撹拌した。反応溶液をＮＨ４Ｃｌ(飽和)の添加により反応停止させ、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン勾配)で精製して、４−(３,５−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを７１％収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.59 - 1.68 (m, 3 H), 2.07 - 2.19 (m, 2 H), 3.87 - 3.93 (m, 4 H), 6.72 (tt, J = 8.75, 2.20 Hz, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 2 H)
【０２１７】
４−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成
【化１１３】
2014506917.tif 000116
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.５当量)、ブチルリチウム(２.４当量)および４−(３,５−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール(１.０当量)を使用して、４−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを９７％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.32 - 1.42 (m, 12 H), 1.56 - 1.65 (m, 2 H), 2.11 (d, J = 3.13 Hz, 2 H), 3.86 - 3.92 (m, 4 H), 6.99 (d, J = 9.00 Hz, 2 H)
【０２１８】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１１４】
2014506917.tif 000117
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および４−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール(１.８当量)を１００℃で２０分間マイクロ波中で使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを２８％収率で得た。LC/MS = 368.0 (MH+), Rt = 0.75 min
【０２１９】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１１５】
2014506917.tif 000118
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を６９％収率で得た。LC/MS = 354.0 (MH+), Rt = 0.64 min
【０２２０】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１１６】
2014506917.tif 000119
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＣＨ２Ｃｌ２(０.０４Ｍ)溶液に、−７８℃でＡｒ下にメチルＤＡＳＴ(２.０当量)を添加した。添加後、溶液をＡｒ下に−７８℃で１０分間撹拌し、浴を除いた。反応物をｒｔに暖め、ＮａＨＣＯ３(飽和)の添加により反応停止させた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３(飽和)、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン)で精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 370.0 (MH+), Rt = 0.94 min
【０２２１】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１１７】
2014506917.tif 000120
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９５％収率で得た。LC/MS = 355.9 (MH+), Rt = 0.81 min
【０２２２】
１−(３,５−ジフルオロフェニル)シクロブタノールの合成
【化１１８】
2014506917.tif 000121
１−ブロモ−３,５−ジフルオロベンゼン(１.０当量)のＴＨＦ(０.２６Ｍ)溶液に、Ａｒ下、削り屑状Ｍｇ(１.６当量)を添加した。還流冷却器を装着し、溶液を９０℃油浴に浸し、２時間還流した。オキセタン−３−オン(１.０当量)をＴＨＦ中、シリンジを介して添加した。溶液をｒｔでＡｒ下に５時間撹拌した。反応溶液をＮＨ４Ｃｌ(飽和)の添加により反応停止させ、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン勾配)で精製して、１−(３,５−ジフルオロフェニル)シクロブタノールを５４％収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.69 - 1.83 (m, 1 H), 2.03 - 2.13 (m, 1 H), 2.31 - 2.43 (m, 2 H), 2.45 - 2.56 (m, 2 H), 6.71 (tt, J = 8.80, 2.35 Hz, 1 H), 6.98 - 7.07 (m, 2 H)
【０２２３】
１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロブタノールの合成
【化１１９】
2014506917.tif 000122
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.５当量)、ブチルリチウム(２.４当量)および１−(３,５−ジフルオロフェニル)シクロブタノール(１.０当量)を使用して、１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロブタノールを１００％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.23 - 1.25 (m, 12 H), 1.69 - 1.82 (m, 1 H), 2.05 - 2.12 (m, 1 H), 2.37 (br. s., 2 H), 2.47 (br. s., 2 H), 7.00 (d, J = 8.80 Hz, 2 H)
【０２２４】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１２０】
2014506917.tif 000123
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロブタノール(１.６当量)を１００℃で３０分間マイクロ波中で使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを７１％収率で得た。LC/MS = 338.0 (MH+), Rt = 0.85 min
【０２２５】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１２１】
2014506917.tif 000124
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９０％収率で得た。LC/MS = 323.9 (MH+), Rt = 0.74 min
【０２２６】
３−アミノ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミドの合成
【化１２２】
2014506917.tif 000125
方法１に従い、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメート(１.０当量)および１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロブタノール(２.０当量)を１００℃で２０分間マイクロ波中で使用して、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメートを得た。LC/MS = 626.3 (MH+), Rt = 0.95 min。Ｂｏｃ保護生成物を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２(０.０４Ｍ)で３０分間処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。生成物フラクションを直接凍結乾燥して、３−アミノ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミドを２８％収率で得た。LC/MS = 526.1 (MH+), Rt = 0.65 min
【０２２７】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１２３】
2014506917.tif 000126
ＤＩＡＤ(３.０当量)およびトリフェニルホスフィン(３.０当量)のＴＨＦ(０.２４Ｍ)溶液に、テトラヒドロ−４−ピラノール(１.２当量)を添加した。混合物を１０分間撹拌した。メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)を添加した。混合物を環境温度で一夜撹拌した。さらにトリフェニルホスフィン(３.０当量)およびＤＩＡＤ(３.０当量)を添加し、混合物を一夜撹拌した。一夜の後、反応は本質的に完了した。混合物を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを７７％収率で得た。LC/MS = 368.0 (MH+), Rt = 0.95 min
【０２２８】
６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１２４】
2014506917.tif 000127
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を１００％収率で得た。LC/MS = 353.9 (MH+), Rt = 0.82 min
【０２２９】
４−(３,５−ジフルオロフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
【化１２５】
2014506917.tif 000128
３,５−ジフルオロフェノール(１.０当量)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール(１.２当量)およびトリフェニルホスフィン(２.０当量)のＴＨＦ(０.３３Ｍ)溶液に、０℃でＤＩＡＤ(２.０当量)を滴下した。反応混合物をｒｔで一夜撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、４−(３,５−ジフルオロフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを９０％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.72 - 1.84 (m, 2 H), 1.96 - 2.09 (m, 2 H), 3.59 (ddd, J = 11.64, 8.31, 3.52 Hz, 2 H), 3.90 - 4.04 (m, 2 H), 4.44 (tt, J = 7.78, 3.77 Hz, 1 H), 6.32 - 6.53 (m, 3 H)
【０２３０】
２−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化１２６】
2014506917.tif 000129
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.５当量)、ブチルリチウム(１.３当量)および４−(３,５−ジフルオロフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(１.０当量)を使用して、２−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを３３％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.21 - 1.34 (m, 12 H), 1.78 (dtd, J = 12.72, 8.31, 8.31, 3.91 Hz, 2 H), 1.93 - 2.09 (m, 2 H), 3.59 (ddd, J = 11.64, 8.31, 3.13 Hz, 2 H), 3.89 - 4.01 (m, 2 H), 4.48 (tt, J = 7.78, 3.77 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 9.39 Hz, 2 H)
【０２３１】
メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１２７】
2014506917.tif 000130
方法１に従い、メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.５当量)を１００℃で１０分間マイクロ波中で使用して、メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを６５％収率で得た。LC/MS = 383.0 (MH+), Rt = 0.88 min
【０２３２】
３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１２８】
2014506917.tif 000131
方法２に従い、メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９９％収率で得た。LC/MS = 369.0 (MH+), Rt = 0.84 min
【０２３３】
(Ｓ)−メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートおよび(Ｒ)−メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１２９】
2014506917.tif 000132
ＤＩＡＤ(２.０当量)およびトリフェニルホスフィン(２.０当量)のＴＨＦ(０.２４Ｍ)溶液にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(１.２当量)を添加した。混合物を１０分間撹拌した。メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)を添加した。混合物を環境温度で一夜撹拌した。さらにトリフェニルホスフィン(２.０当量)およびＤＩＡＤ(２.０当量)を添加し、混合物を一夜撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを３９％収率で得た。キラルＨＰＬＣ(ＥｔＯＨ／ヘプタン)＝１５／８５、２０mL／分、ＡＤカラム)で精製を完全にして、(Ｓ)−メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネート(18%収率, 99%ee)および(Ｒ)−メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネート(18%収率, 99%ee)を得た。LC/MS = 368.2 (MH+), Rt = 0.92 min. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.65 (ddd, J = 12.81, 8.51, 4.11 Hz, 1 H), 1.78 - 1.97 (m, 2 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 3.72 - 3.80 (m, 1 H), 3.95 (dd, J = 11.54, 2.15 Hz, 1 H), 3.99 - 4.01 (m, 3 H), 4.32 (dt, J = 6.95, 3.37 Hz, 1 H), 6.54 - 6.62 (m, 2 H), 7.59 - 7.67 (m, 1 H), 8.19 - 8.28 (m, 1 H)
【０２３４】
(Ｒ)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１３０】
2014506917.tif 000133
方法２に従い、(Ｒ)−メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、(Ｒ)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９３％収率で得た。LC/MS = 353.9 (MH+), Rt = 0.81 min
【０２３５】
(Ｓ)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１３１】
2014506917.tif 000134
方法２に従い、(Ｓ)−メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、(Ｓ)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９４％収率で得た。LC/MS = 353.9 (MH+), Rt = 0.81 min
【０２３６】
メチル６−(４−(エトキシメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１３２】
2014506917.tif 000135
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＭＦ(０.２０Ｍ)(無色)溶液に、０℃で水素化ナトリウム(１.２当量)を添加し、反応物を０℃で２分間撹拌した。ヨウ化エチル(１.２当量)を添加し、反応物を室温に暖めた。１時間後、さらに１.０当量のＮａＨを添加し、１５分間撹拌した。飽和塩化アンモニウムの添加により反応を停止させた。水性物を濃ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をそのまま使用した。LC/MS = 326.0 (MH+), Rt = 0.94 min
【０２３７】
６−(４−(エトキシメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１３３】
2014506917.tif 000136
方法２に従い、メチル６−(４−(エトキシメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(エトキシメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を２７％収率で得た。LC/MS = 311.9 (MH+), Rt = 0.82 min
【０２３８】
１−(３,５−ジフルオロフェノキシ)−２−メチルプロパン−２−オールの合成
【化１３４】
2014506917.tif 000137
スチールボンベにフェノール(１.０当量)、Ｋ２ＣＯ３(１.０当量)、ＮａＨ２ＰＯ４(１.０当量)および２,２−ジメチルオキシラン(３.０当量)を仕込み、ＭｅＣＮ／水(６／１、０.６１Ｍ)の混合物に溶解した。得られた混合物を１４０℃で６時間加熱した。反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物をさらに１００％ヘプタン〜１０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、１−(３,５−ジフルオロフェノキシ)−２−メチルプロパン−２−オール生成物を７９％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.34 (s, 6 H), 2.07 (d, J = 15.26 Hz, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 6.39 - 6.50 (m, 3 H)
【０２３９】
((１−(３,５−ジフルオロフェノキシ)−２−メチルプロパン−２−イル)オキシ)トリエチルシランの合成
【化１３５】
2014506917.tif 000138
１−(３,５−ジフルオロフェノキシ)−２−メチルプロパン−２−オール(１.０当量)およびトリエチルアミン(３.０当量)のＤＣＭ(０.６６Ｍ)溶液に、０℃でＴＥＳＯＴｆ(２.０当量)を滴下した。得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。油状物をさらに１００％ヘプタン〜１０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、(１−(３,５−ジフルオロフェノキシ)−２−メチルプロパン−２−イルオキシ)トリエチルシランを１００％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.55 - 0.63 (m, 6 H), 0.94 - 0.98 (m, 9 H), 1.28 - 1.36 (m, 6 H), 3.64 - 3.72 (m, 2 H), 6.34 - 6.48 (m, 3 H)
【０２４０】
((１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)−２−メチルプロパン−２−イル)オキシ)トリエチルシランの合成
【化１３６】
2014506917.tif 000139
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.２当量)、ブチルリチウム(１.１当量)および(１−(３,５−ジフルオロフェノキシ)−２−メチルプロパン−２−イルオキシ)トリエチルシラン(１.０当量)を使用して、((１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)−２−メチルプロパン−２−イル)オキシ)トリエチルシランを１００％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.58 (q, J = 7.83 Hz, 6 H), 0.93 (t, J = 7.83 Hz, 9 H), 1.22 - 1.26 (m, 12 H), 1.32 (s, 6 H), 3.69 (s, 2 H), 6.40 (d, J = 9.39 Hz, 2 H)
【０２４１】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メチル−２−((トリエチルシリル)オキシ)プロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１３７】
2014506917.tif 000140
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(０.８当量)および(１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)−２−メチルプロパン−２−イルオキシ)トリエチルシラン(１.０当量)を８０℃で１時間使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メチル−２−((トリエチルシリル)オキシ)プロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを９９％収率で得た。LC/MS = 470.0 (MH+), Rt = 1.44 min
【０２４２】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メチル−２−((トリエチルシリル)オキシ)プロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１３８】
2014506917.tif 000141
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メチル−２−((トリエチルシリル)オキシ)プロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メチル−２−((トリエチルシリル)オキシ)プロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を３５％収率で得た。LC/MS = 456.0 (MH+), Rt = 1.35 min
【０２４３】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１３９】
2014506917.tif 000142
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メチル−２−(トリエチルシリルオキシ)プロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＴＨＦ(１.２７Ｍ)溶液に、ｒｔでＨＣｌ(７.５当量)およびＭｅＯＨ(３０.０当量)を添加した。得られた溶液をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物をさらに１００％ヘプタン〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを黄色固体として４９％収率で得た。LC/MS = 355.9 (MH+), Rt = 0.84 min
【０２４４】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１４０】
2014506917.tif 000143
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＭＦ(０.２Ｍ)溶液に、０℃でＮａＨ(７.０当量)、ＭｅＩ(１２.０当量)を添加した。得られた溶液をＲＴに暖め、１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを８７％収率で得た。油状物を続く加水分解反応にさらに精製することなく使用した。LC/MS = 369.8 (MH+), Rt = 0.95 min
【０２４５】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１４１】
2014506917.tif 000144
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９３％収率で得た。LC/MS = 325.9 (MH+), Rt = 0.85 min. 1H NMR (400MHz, <dmso>) δ ppm 1.36 - 1.57 (m, 6 H), 2.99 - 3.08 (m, 3 H), 7.26 (d, J = 9.00 Hz, 2 H), 7.98 - 8.11 (m, 1 H), 8.16 - 8.28 (m, 1 H)
【０２４６】
メチル６−(４−(ジフルオロメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１４２】
2014506917.tif 000145
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＣＭ(０.１４Ｍ)溶液に、０℃でＤＡＳＴ(１.４当量)を滴下した。得られた混合物を３時間かけてＲＴに暖めた。反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物をさらに１００％ヘプタン〜１０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル６−(４−(ジフルオロメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを無色固体として８８％収率で得た。LC/MS = 317.9 (MH+), Rt = 0.92 min
【０２４７】
６−(４−(ジフルオロメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１４３】
2014506917.tif 000146
方法２に従い、メチル６−(４−(ジフルオロメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(ジフルオロメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を９２％収率で得た。LC/MS = 303.8 (MH+), Rt = 0.80 min
【０２４８】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イルオキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１４４】
2014506917.tif 000147
チル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＭＦ(０.０８Ｍ)溶液に、炭酸カリウム(１０.１当量)およびオキセタン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート(１.３当量)を添加した。混合物を１００℃で油浴中８時間撹拌し、室温に冷却した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を酢酸エチルおよびヘプタン(０〜５０％)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを濃縮して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イルオキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを３６％収率で得た。LC/MS = 340.0 (MH+), Rt = 0.82 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 4.00 (s, 3 H), 4.77 (dd, J = 7.63, 5.28 Hz, 2 H), 5.00 (t, J = 6.85 Hz, 2 H), 5.22 (quin, J = 5.48 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 9.00 Hz, 2 H), 7.63 (t, J = 8.61 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 8.61, 3.91 Hz, 1 H)
【０２４９】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イルオキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１４５】
2014506917.tif 000148
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イルオキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イルオキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を７８％収率で得た。LC/MS = 325.9 (MH+), Rt = 0.72 min
【０２５０】
１−(シクロプロピルメトキシ)−３,５−ジフルオロベンゼンの合成
【化１４６】
2014506917.tif 000149
３,５−ジフルオロフェノール(１.０当量)のＤＭＦ(０.１７Ｍ)溶液に、炭酸カリウム(２.２当量)、(ブロモメチル)シクロプロパン(１.１当量)を添加し、反応物を一夜、室温で撹拌した。反応物を分液漏斗に注加し、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：１(ｖ／ｖ)溶液で希釈した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。残った有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１−(シクロプロピルメトキシ)−３,５−ジフルオロベンゼンを１００％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.35 (q, J = 4.83 Hz, 2 H), 0.59 - 0.71 (m, 2 H), 1.26 - 1.27 (m, 1 H), 3.76 (d, J = 6.65 Hz, 2 H), 6.32 - 6.48 (m, 3 H)。
【０２５１】
２−(４−(シクロプロピルメトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化１４７】
2014506917.tif 000150
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.２当量)、ブチルリチウム(１.２当量)および１−(シクロプロピルメトキシ)−３,５−ジフルオロベンゼン(１.０当量)を使用して、２−(４−(シクロプロピルメトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを１００％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.35 (br. s., 2 H), 0.66 (d, J = 6.26 Hz, 2 H), 1.20 - 1.28 (m, 13 H), 3.77 (dd, J = 6.65, 2.35 Hz, 2 H), 6.30 - 6.48 (m, 2 H)
【０２５２】
メチル６−(４−(シクロプロピルメトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１４８】
2014506917.tif 000151
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(０.８当量)および２−(４−(シクロプロピルメトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.０当量)を８０℃で２時間使用して、メチル６−(４−(シクロプロピルメトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを８％収率で得た。LC/MS = 337.9 (MH+), Rt = 1.04 min
【０２５３】
６−(４−(シクロプロピルメトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１４９】
2014506917.tif 000152
方法２に従い、メチル６−(４−(エトキシメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(シクロプロピルメトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を７９％収率で得た。LC/MS = 323.9 (MH+), Rt = 0.93 min
【０２５４】
１,３−ジフルオロ−５−イソプロポキシベンゼンの合成
【化１５０】
2014506917.tif 000153
３,５−ジフルオロフェノール(１.０当量)のＤＭＦ(０.２６Ｍ)溶液に、炭酸カリウム(２.２当量)、２−ヨードプロパン(１.１当量)を添加し、反応物を一夜、室温で撹拌した。反応物を分液漏斗に注加し、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：１(ｖ／ｖ)溶液で希釈した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。残った有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１,３−ジフルオロ−５−イソプロポキシベンゼンを８８％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.33 (d, J = 6.26 Hz, 6 H), 4.48 (dt, J = 11.93, 6.16 Hz, 1 H), 6.31 - 6.47 (m, 3 H)
【０２５５】
２−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化１５１】
2014506917.tif 000154
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.２当量)、ブチルリチウム(１.２当量)および１,３−ジフルオロ−５−イソプロポキシベンゼン(１.０当量)を使用して、２−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを９９％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.24 (s, 12 H), 1.31 - 1.33 (m, 6 H), 4.43 - 4.56 (m, 1 H), 6.31 - 6.44 (m, 2 H)
【０２５６】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１５２】
2014506917.tif 000155
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(０.８当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.０当量)を７０℃で１時間使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−５−フルオロピコリネートを２７％収率で得た。LC/MS = 325.9 (MH+), Rt = 1.04 min
【０２５７】
６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１５３】
2014506917.tif 000156
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−５−フルオロピコリン酸を３５％収率で得た。LC/MS = 311.9 (MH+), Rt = 0.92 min
【０２５８】
((１−(３,５−ジフルオロフェニル)ビニル)オキシ)トリメチルシランの合成
【化１５４】
2014506917.tif 000157
１−(３,５−ジフルオロフェニル)エタノン(１.０当量)のＤＣＭ(０.２５Ｍ)溶液にＴＥＡ(２.０当量)を添加し、０℃に冷却した。ＴＭＳＯＴｆ(１.１当量)を５分間かけて滴下した。溶液を０℃で１５分間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３の添加により反応停止させ、有機物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、((１−(３,５−ジフルオロフェニル)ビニル)オキシ)トリメチルシランを９９％収率で得た。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.28 (s, 9 H), 4.46 - 4.52 (m, 1 H), 4.90 - 4.94 (m, 1 H), 7.06 - 7.13 (m, 2 H), 7.41 - 7.50 (m, 1 H)。生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
【０２５９】
(１−(３,５−ジフルオロフェニル)シクロプロポキシ)トリメチルシランの合成
【化１５５】
2014506917.tif 000158
ジエチル亜鉛(３.２当量)のＤＣＭ(０.１６Ｍ)溶液に、０℃でジヨードメタン(３.２当量)をゆっくり添加し、続いて(１０分後)(１−(３,５−ジフルオロフェニル)ビニルオキシ)トリメチルシラン(１.０当量)を添加した。反応混合物をｒｔに暖め、ｒｔで一夜撹拌した。飽和塩化アンモニウムの注意深い添加により反応停止させた。層を分離した。水層は大量の塩類を含み、２回目の抽出が困難であった。ＤＣＭを添加し、セライトパッドで濾過した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(１−(３,５−ジフルオロフェニル)シクロプロポキシ)トリメチルシランを９１％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.83 - 0.95 (m, 2 H), 1.11 - 1.24 (m, 2 H), 6.44 - 6.53 (m, 1 H), 6.59 - 6.68 (m, 2 H)。この物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
【０２６０】
１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロプロパノールの合成
【化１５６】
2014506917.tif 000159
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.５当量)、ブチルリチウム(２.４当量)および(１−(３,５−ジフルオロフェニル)シクロプロポキシ)トリメチルシラン(１.０当量)を使用して、１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロプロパノールを１００％収率で得た。
【０２６１】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１５７】
2014506917.tif 000160
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロプロパノール(１.２当量)を９０℃で１時間使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを６％収率で得た。LC/MS = 323.9 (MH+), Rt = 0.79 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.07 - 1.20 (m, 2 H), 1.26 - 1.39 (m, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 7.03 (d, J = 9.39 Hz, 2 H), 7.91 (t, J = 8.61 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J = 9.00, 3.91 Hz, 1 H)
【０２６２】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸および６−(２,６−ジフルオロ−４−プロピオニルフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１５８】
2014506917.tif 000161
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸および６−(２,６−ジフルオロ−４−プロピオニルフェニル)−５−フルオロピコリン酸の混合物(２／３比)を８６％収率で得た。LC/MS = 309.9 (MH+), Rt = 0.66および0.70 min
【０２６３】
メチル６−(４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１５９】
2014506917.tif 000162
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)およびＫ２ＣＯ３(１.２当量)のＤＭＦ／水(９／１、０.５０Ｍ)溶液を含むシンチレーションバイアルに、ナトリウム２−クロロ−２,２−ジフルオロアセテート(１.６当量)を添加した。反応混合物を１００℃で油浴中４時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル６−(４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを得た。LC/MS = 333.9 (MH+), Rt = 0.93 min。この物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
【０２６４】
６−(４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１６０】
2014506917.tif 000163
方法２に従い、メチル６−(４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を３５％収率で得た。LC/MS = 319.9 (MH+), Rt = 0.82 min
【０２６５】
(１−(３,５−ジフルオロフェニル)エトキシ)トリイソプロピルシランの合成
【化１６１】
2014506917.tif 000164
１−(３,５−ジフルオロフェニル)エタノン(１.０当量)のエタノール(０.３２Ｍ)溶液を含む丸底フラスコに、０℃でＮａＢＨ４(１.１５当量)を添加した。均質反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をさらに精製することなく次工程で使用した。粗製の生成物および２,６−ルチジン(２.０当量)のＤＣＭ(０.３２Ｍ)を含む丸底フラスコにＴＩＰＳＯＴｆ(１.１５当量)を添加した。均質反応混合物を０℃で３時間、続いてｒｔで３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(１−(３,５−ジフルオロフェニル)エトキシ)トリイソプロピルシランを６６％収率で得た。
【０２６６】
(１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)エトキシ)トリイソプロピルシランの合成
【化１６２】
2014506917.tif 000165
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.２当量)、ブチルリチウム(１.２当量)および(１−(３,５−ジフルオロフェニル)エトキシ)トリイソプロピルシラン(１.０当量)を使用して、(１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)エトキシ)トリイソプロピルシランを８９％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.46 - 0.60 (m, 6 H), 0.84 - 0.94 (m, 10 H), 0.95 - 1.03 (m, 5 H), 1.18 - 1.24 (m, 3 H), 1.34 - 1.37 (m, 12 H), 4.78 (d, J = 6.65 Hz, 1 H), 6.76 - 6.88 (m, 2 H)
【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｒ)−１−ヒドロキシエチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｓ)−１−ヒドロキシエチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメートの合成
【化１６３】
2014506917.tif 000166
方法１に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメート(１.０当量)および(１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)エトキシ)トリイソプロピルシラン(２.５当量)を１００℃で３０分間マイクロ波中で使用して、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−((トリイソプロピルシリル)オキシ)エチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメートを得た。LC/MS = 741.5 (MH+), Rt = 1.37 min。粗生成物をＴＨＦ(０.０７Ｍ)に再溶解し、ＴＢＡＦ(２.０当量)を添加した。２時間、ｒｔの後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液を用いるＩＳＣＯで精製した。ＳＦＣ(ＣＯ２／ＩＰＡ＋０.１％ＤＥＡ＝８０／２０、１５mL／分、ＡＤカラム)で精製を完全にして、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｒ)−１−ヒドロキシエチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメート(95%収率, 99%ee)およびｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｓ)−１−ヒドロキシエチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメート(95%収率, 99%ee)を得た。LC/MS = 585.1 (MH+), Rt = 0.87 min
【０２６８】
(Ｅ)−メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシビニル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１６４】
2014506917.tif 000167
ＴＨＦ中１.０Ｍ  ＬＨＭＤＳ(１.３当量)溶液をＴＨＦ(０.２０Ｍ)で希釈し、Ｎ２下、０℃でメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド(３.１当量)に添加した。溶液を０℃で１０分間撹拌し、ＴＨＦ(０.２０Ｍ)に溶解したメチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)溶液をシリンジを介して添加した。混合物を０℃で、ｒｔまで暖めながら２０時間撹拌した。反応物を６５℃で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の黄色残渣を０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、(Ｅ)−メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシビニル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを５５％収率で得た。
【０２６９】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１６５】
2014506917.tif 000168
(Ｅ)−メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシビニル)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)をＭｅＯＨ(０.２０Ｍ)に溶解し、吸引しながらアルゴンで脱気した。Ｐｄ／Ｃ(０.０５当量)を添加し、混合物を真空からＨ２でパージした。混合物をＨ２バルーン下に３時間静置した。混合物をＥｔＯＡｃで溶出するセライトプラグで濾過し、濃縮した。残渣を０〜１００％ＥｔＯＡＣのヘプタン溶液で溶出する１２ｇ  Redisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを３６％収率で得た。LC/MS (m/z): 326.0 (MH+), Rt = 0.90 min
【０２７０】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１６６】
2014506917.tif 000169
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を６０％収率で得た。LC/MS = 312.0 (MH+), Rt = 0.77 min
【０２７１】
ｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロフェネトキシ)ジメチルシランの合成
【化１６７】
2014506917.tif 000170
２−(３,５−ジフルオロフェニル)エタノール(１.０当量)のＤＭＦ(０.８Ｍ)溶液にイミダゾール(２.２当量)、ＴＢＤＭＳＣｌ(１.１当量)を添加した。反応物をｒｔで３日間撹拌した。透明溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロフェネトキシ)ジメチルシランを８８％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ 6.75 (dd, J = 2.35, 8.61 Hz, 2H), 6.65 (tt, J = 2.35, 9.00 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), -0.03 - -0.01 (m, 6H)
【０２７２】
ｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェネトキシ)ジメチルシランの合成
【化１６８】
2014506917.tif 000171
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.０５当量)、ブチルリチウム(１.０５当量)およびｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロフェネトキシ)ジメチルシラン(１.０当量)を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェネトキシ)ジメチルシランを３４％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.00 (s, 6 H), 0.91 (s, 9 H), 1.40 (s, 12 H), 2.80 (td, J = 6.46, 3.52 Hz, 2 H), 3.82 (td, J = 6.46, 3.13 Hz, 2 H), 6.71 - 6.81 (m, 2 H)
【０２７３】
メチル６−(４−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１６９】
2014506917.tif 000172
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)およびｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェネトキシ)ジメチルシラン(２.０当量)を１００℃で２０分間マイクロ波中で使用して、メチル６−(４−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 426.1 (MH+), Rt = 1.25 min
【０２７４】
６−(４−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１７０】
2014506917.tif 000173
方法２に従い、メチル６−(４−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を４２％収率で得た。LC/MS = 412.0 (MH+), Rt = 1.17 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ 8.33 (dd, J = 3.91, 8.61 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.41 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.46 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)
【０２７５】
３−(３,５−ジフルオロフェニル)オキセタンの合成
【化１７１】
2014506917.tif 000174
３,５−ジフルオロフェニルボロン酸(２.０当量)、(１Ｒ,２Ｒ)−２−アミノシクロヘキサノール(０.０６当量)、ＮａＨＭＤＳ(２.０当量)およびヨウ化ニッケル(II)(０.０６当量)を２−プロパノール(０.３５Ｍ)に溶解した。混合物をＮ２で脱気し、ｒｔで１０分間撹拌し、３−ヨードオキセタン(１.０当量)の２−プロパノール(０.７０Ｍ)溶液を添加した。混合物を密閉し、８０℃でマイクロ波中２０分間加熱した。混合物をＥｔＯＨで溶出するセライトで濾過し、濃縮した。粗製の残渣を０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、３−(３,５−ジフルオロフェニル)オキセタンを６３％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ 6.88 - 6.96 (m, 2H), 6.72 (tt, J = 2.20, 8.95 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 6.26, 8.22 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 4.14 - 4.24 (m, 1H)
【０２７６】
２−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化１７２】
2014506917.tif 000175
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.３当量)、ブチルリチウム(１.１当量)および３−(３,５−ジフルオロフェニル)オキセタン(１.０当量)を使用して、２−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを８％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 6.90 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 5.07 (dd, J = 6.06, 8.41 Hz, 2H), 4.70 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 4.13 - 4.23 (m, 1H), 1.39 (s, 12H)
【０２７７】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１７３】
2014506917.tif 000176
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.２当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.０当量)を８０℃で１５分間マイクロ波中で使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを４７％収率で得た。LC/MS = 324.0 (MH+), Rt = 0.75 min
【０２７８】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１７４】
2014506917.tif 000177
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を７１％収率で得た。LC/MS = 309.9 (MH+), Rt = 0.69 min
【０２７９】
(Ｒ)−メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロフラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１７５】
2014506917.tif 000178
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)、(Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−オール(３.０当量)およびトリフェニルホスフィン(３.０当量)のＴＨＦ(０.２０Ｍ)溶液に、０℃でＤＩＡＤ(３.０当量)を添加した。混合物を環境温度で一夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、(Ｒ)−メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを９６％収率で得た。LC/MS = 353.9 (MH+), Rt = 0.88 min
【０２８０】
(Ｒ)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロフラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１７６】
2014506917.tif 000179
方法２に従い、(Ｒ)−メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロフラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、(Ｒ)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロフラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を５２％収率で得た。LC/MS = 340.0 (MH+), Rt = 0.76 min
【０２８１】
(Ｓ)−メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロフラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１７７】
2014506917.tif 000180
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)、(Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−オール(３.０当量)およびトリフェニルホスフィン(３.０当量)のＴＨＦ(０.２０Ｍ)溶液に、０℃でＤＩＡＤ(３.０当量)を添加した。混合物を環境温度で一夜撹拌した。反応混合物を後処理せずに次工程で使用した。LC/MS = 353.9 (MH+), Rt = 0.88 min
【０２８２】
(Ｓ)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロフラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１７８】
2014506917.tif 000181
先の工程からのＴＨＦ(０.１０Ｍ)中の反応混合物(１.０当量)にＬｉＯＨ(４.０当量)を添加した。ｒｔで２時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。水溶液を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(Ｓ)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロフラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を５２％収率で得た。LC/MS = 339.9 (MH+), Rt = 0.76 min
【０２８３】
６,８−ジフルオロ−４−メチルクロマン−４−オールの合成
【化１７９】
2014506917.tif 000182
臭化メチルマグネシウム(２.０当量、トルエン／ＴＨＦ中１.４Ｍ)を含むオーブン乾燥したフラスコに、Ａｒ下、６０℃で６,８−ジフルオロクロマン−４−オン(１.０当量)のＴＨＦ(０.１８Ｍ)溶液を添加した。外部熱源を外した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、冷飽和ＮＨ４Ｃｌに注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を１５％〜０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するＩＳＣＯで精製して、６,８−ジフルオロ−４−メチルクロマン−４−オールを８４％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ 1.62 (s, 3 H), 2.11 (t, J = 5.48 Hz, 2 H), 4.26 - 4.39 (m, 2 H), 6.78 (ddd, J = 10.66, 8.12, 2.74 Hz, 1 H), 6.99 (dt, J = 9.10, 2.49 Hz, 1 H)
【０２８４】
６,８−ジフルオロ−４−メチル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)クロマン−４−オールの合成
【化１８０】
2014506917.tif 000183
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.５当量)、ブチルリチウム(２.５当量)および６,８−ジフルオロ−４−メチルクロマン−４−オール(１.０当量)を使用して、６,８−ジフルオロ−４−メチル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)クロマン−４−オールを１００％収率で得た。
【０２８５】
メチル６−(６,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−７−イル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１８１】
2014506917.tif 000184
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および６,８−ジフルオロ−４−メチル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)クロマン−４−オール(１.１当量)を８０℃で２時間使用して、メチル６−(６,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−７−イル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 353.9 (MH+), Rt = 0.77 min
【０２８６】
６−(６,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−７−イル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１８２】
2014506917.tif 000185
方法２に従い、メチル６−(６,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−７−イル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(６,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−７−イル)−５−フルオロピコリン酸を６１％収率で得た。LC/MS = 339.9 (MH+), Rt = 0.67 min
【０２８７】
ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(６,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−７−イル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメートの合成
【化１８３】
2014506917.tif 000186
方法５に従い、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメート(１.０当量)および６−(６,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−７−イル)−５−フルオロピコリン酸(１.０当量)を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(６,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−７−イル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメートを１００％収率で得た。LC/MS = 627.1 (MH+), Rt = 0.89, 0.91 min
【０２８８】
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−((Ｓ)−６,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−７−イル)−５−フルオロピコリンアミドおよびＮ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−((Ｒ)−６,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−７−イル)−５−フルオロピコリンアミドの合成
【化１８４】
2014506917.tif 000187
ＨＣｌ(２４.０当量)のジオキサン(０.６５Ｍ)溶液にｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(６,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−７−イル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメート(１.０当量)を添加した。ｒｔで３０分間撹拌後、反応物を濃縮し、粗製物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。合わせたフラクションを濃縮し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。キラルＨＰＬＣ(ＥｔＯＨ／ヘプタン)＝２０／８０、２０mL／分、ＡＤカラム)で精製を完全にして、Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−((Ｓ)−６,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−７−イル)−５−フルオロピコリンアミド(１０％収率)およびＮ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−((Ｒ)−６,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−７−イル)−５−フルオロピコリンアミド(１０％収率)を得た。LC/MS = 527.1 (MH+), Rt = 0.64 min
【０２８９】
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(６,８−ジフルオロ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−７−イル)−５−フルオロピコリンアミドの合成
【化１８５】
2014506917.tif 000188
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−((Ｒ)−６,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−７−イル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメート(１.０当量)のＤＣＭ(０.０６Ｍ)溶液に、ＴＦＡ(５当量)を添加した。ｒｔで１時間撹拌後、混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(６,８−ジフルオロ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−７−イル)−５−フルオロピコリンアミドを１４％収率で得た。LC/MS = 509.1 (MH+), Rt = 0.75 min
【０２９０】
１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−２−メチルプロパン−２−オールの合成
【化１８６】
2014506917.tif 000189
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.５当量)、ブチルリチウム(２.５当量)および１−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−メチルプロパン−２−オール(１.０当量)を使用して、１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−２−メチルプロパン−２−オールを１００％収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 - 1.25 (m, 12 H), 1.38 (s, 6 H), 2.74 (d, J = 2.74 Hz, 2 H), 6.74 (d, J = 8.22 Hz, 2 H)
【０２９１】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１８７】
2014506917.tif 000190
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−２−メチルプロパン−２−オール(１.０当量)を８０℃で３時間使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 339.9 (MH+), Rt = 0.82 min
【０２９２】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１８８】
2014506917.tif 000191
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を６３％収率で得た。LC/MS = 325.9 (MH+), Rt = 0.71 min
【０２９３】
１,３−ジフルオロ−５−(２−メトキシプロパン−２−イル)ベンゼンの合成
【化１８９】
2014506917.tif 000192
２−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン−２−オール(１.０当量)のＤＭＦ(０.２３Ｍ)溶液に、０℃でＮａＨ(１.１当量)を添加した。１時間後、ＭｅＩ(１.１当量)を添加した。氷浴を除き、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物をＩＳＣＯ社製クロマトグラフィー(６％エーテルのヘプタン溶液)で精製して、１,３−ジフルオロ−５−(２−メトキシプロパン−２−イル)ベンゼンを８２％収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.47 - 1.52 (m, 6 H), 3.10 (s, 3 H), 6.65 - 6.73 (m, 1 H), 6.92 (dd, J = 9.00, 2.35 Hz, 2 H)
【０２９４】
２−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化１９０】
2014506917.tif 000193
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.５当量)、ブチルリチウム(２.５当量)および１,３−ジフルオロ−５−(２−メトキシプロパン−２−イル)ベンゼン(１.０当量)を使用して、２−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを１００％収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36 - 1.40 (m, 12 H), 1.48 (s, 6 H), 3.07 (s, 3 H), 6.89 (d, J = 9.00 Hz, 2 H)
【０２９５】
メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１９１】
2014506917.tif 000194
方法１に従い、メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.０当量)を１００℃で２０分間マイクロ波中で使用して、メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 355.1 (MH+), Rt = 0.92 min
【０２９６】
３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１９２】
2014506917.tif 000195
方法２に従い、メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を４５％収率で得た。LC/MS = 341.0 (MH+), Rt = 0.87 min
【０２９７】
メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１９３】
2014506917.tif 000196
方法１に従い、メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.５当量)を１００℃で２０分間マイクロ波中で使用して、メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを３６％収率で得た。LC/MS = 357.2 (MH+), Rt = 0.82 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 3.46 (s, 3 H), 3.76 (dd, J = 5.28, 3.72 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.12 (dd, J = 5.48, 3.91 Hz, 2 H), 6.01 (br. s., 2 H), 6.49 - 6.63 (m, 2 H), 6.82 (d, J = 9.78 Hz, 1 H)
【０２９８】
３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１９４】
2014506917.tif 000197
方法２に従い、メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９８％収率で得た。LC/MS = 343.0 (MH+), Rt = 0.82 min
【０２９９】
メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１９５】
2014506917.tif 000198
方法１に従い、メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(２.０当量)を１００℃で２０分間マイクロ波中で使用して、メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを８７％収率で得た。LC/MS = 340.9 (MH+), Rt = 0.77 min
【０３００】
３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１９６】
2014506917.tif 000199
方法２に従い、メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９８％収率で得た。LC/MS = 326.8 (MH+), Rt = 0.68 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 2.10 (s, 6 H), 6.92 (d, J = 9.78 Hz, 1 H), 7.09 - 7.19 (m, 2 H)
【０３０１】
３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−メトキシオキセタンの合成
【化１９７】
2014506917.tif 000200
３−(３,５−ジフルオロフェニル)オキセタン−３−オール(１.０当量)のＤＭＦ(０.２３Ｍ)溶液を氷水浴で冷却した。ＮａＨ(鉱油中６０％分散)(１.１当量)を添加した。混合物を１時間撹拌した。ヨードメタン(１.１当量)を滴下した。氷浴を除き、混合物を２時間撹拌し、環境温度。反応混合物を水の添加により反応停止させた。混合物をエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(２：１  ペンタン：エーテル)で精製して、３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−メトキシオキセタンを８３％収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.18 (s, 3 H), 4.70 (d, J = 7.04 Hz, 2 H), 4.92 (d, J = 7.43 Hz, 2 H), 6.80 (tt, J = 8.66, 2.30 Hz, 1 H), 6.99 - 7.08 (m, 2 H)
【０３０２】
２−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシオキセタン−３−イル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化１９８】
2014506917.tif 000201
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.３当量)、ブチルリチウム(１.３当量)および３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−メトキシオキセタン(１.０当量)を使用して、２−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシオキセタン−３−イル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを１００％収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 - 1.26 (m, 12 H), 3.16 (s, 3 H), 4.67 - 4.73 (m, 2 H), 4.89 - 4.94 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 8.22 Hz, 2 H)
【０３０３】
メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１９９】
2014506917.tif 000202
方法１に従い、メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシオキセタン−３−イル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.５当量)を９０℃で１時間使用して、メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 368.9 (MH+), Rt = 0.79 min
【０３０４】
３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２００】
2014506917.tif 000203
方法２に従い、メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９７％収率で得た。LC/MS = 354.9 (MH+), Rt = 0.74 min
【０３０５】
メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２０１】
2014506917.tif 000204
方法１に従い、メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.６当量)を７０℃で１時間使用して、メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−５−フルオロピコリネートを４４％収率で得た。LC/MS = 340.9 (MH+), Rt = 0.98 min
【０３０６】
３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２０２】
2014506917.tif 000205
方法２に従い、メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−５−フルオロピコリン酸を８４％収率で得た。LC/MS = 327.0 (MH+), Rt = 0.94 min
【０３０７】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２０３】
2014506917.tif 000206
トリフェニルホスフィン(１.５当量)、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン−２−オン(１.２当量)のＴＨＦ(０.１４Ｍ)溶液に、０℃でＤＩＡＤ(１.５当量)を滴下した。反応物をｒｔに暖め、６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＩＳＣＯ(酢酸エチルおよびヘプタン０〜１００％)で精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを９６％収率で得た。LC/MS = 395.0 (MH+), Rt = 0.80 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.97 - 2.14 (m, 2 H), 2.31 - 2.50 (m, 2 H), 3.57 (t, J = 7.04 Hz, 2 H), 3.71 (t, J = 5.09 Hz, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 4.08 -4.20 (m, 3 H), 6.56 (d, J = 9.00 Hz, 2 H), 7.63 (t, J = 8.41 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 8.61, 3.91 Hz, 1 H)
【０３０８】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２０４】
2014506917.tif 000207
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を７０％収率で得た。LC/MS = 381.0 (MH+), Rt = 0.70 min
【０３０９】
ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−３−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメートの合成
【化２０５】
2014506917.tif 000208
方法１に従い、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメート(１.０当量)および(２,６−ジフルオロ−３−ホルミルフェニル)ボロン酸(５.０当量)を１００℃で３０分間マイクロ波中で使用して、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−３−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメートを１００％収率で得た。LC/MS = 569.2 (MH+), Rt = 0.89 min
【０３１０】
ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメートの合成
【化２０６】
2014506917.tif 000209
ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−３−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメート(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.０４Ｍ)溶液に、０℃でＮａＢＨ４(２.０当量)を添加した。５分間、０℃の後、Ｈ２Ｏの添加により反応停止させ揮発物を真空で除去した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメートを４７％収率で得た。LC/MS = 571.1 (MH+), Rt = 0.82 min
【０３１１】
メチル６−(４−(ブロモメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２０７】
2014506917.tif 000210
臭素(１.０当量)のＤＣＭ(０.２０Ｍ)溶液をトリフェニルホスフィン(１.０当量)に添加した。混合物は均質かつ無色となり、さらに３０分間撹拌した。この不均質混合物をメチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)に添加した。淡黄色溶液を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを使用して、メチル６−(４−(ブロモメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを７１％収率で得た。LC/MS = 362.1 (MH+), Rt = 0.92 min
【０３１２】
メチル６−(４−(シアノメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２０８】
2014506917.tif 000211
ナトリウムシアニド(１.４当量)の水(０.６５Ｍ)溶液を５０℃で撹拌した。メチル６−(４−(ブロモメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＡＣＮ(０.０７Ｍ)溶液を１５分間かけて滴下した。無色溶液を５０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル６−(４−(シアノメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを８９％収率で得た。LC/MS = 307.1 (MH+), Rt = 0.77 min
【０３１３】
メチル６−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２０９】
2014506917.tif 000212
水素化ナトリウム(２.２当量)をメチル６−(４−(シアノメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＭＳＯ(０.２６Ｍ)溶液に添加した。赤色混合物を１５分間、環境温度で撹拌した。ヨードメタン(２.１当量)を滴下した。反応混合物を２０分間、環境温度で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水および塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、メチル６−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを３５％収率で得た。LC/MS = 335.1 (MH+), Rt = 0.90 min
【０３１４】
６−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２１０】
2014506917.tif 000213
方法２に従い、メチル６−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を９９％収率で得た。LC/MS = 321.2 (MH+), Rt = 0.79 min
【０３１５】
メチル６−(４−(４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２１１】
2014506917.tif 000214
水素化ナトリウム(２.２当量)をメチル６−(４−(シアノメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＭＳＯ(０.５１Ｍ)溶液に添加した。赤色混合物を１５分間、環境温度で撹拌した。ビス(２−ブロモエチル)エーテル(１.１当量)を滴下した。ｒｔで３０分間撹拌後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、メチル６−(４−(４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを１５％収率で得た。LC/MS = 377.2 (MH+), Rt = 0.85 min
【０３１６】
６−(４−(４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２１２】
2014506917.tif 000215
方法２に従い、メチル６−(４−(４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を９６％収率で得た。LC/MS = 363.2 (MH+), Rt = 0.74 min
【０３１７】
４−(３,５−ジフルオロフェニル)モルホリンの合成
【化２１３】
2014506917.tif 000216
Ｔｅｒｔ−アミルアルコールを１５分間Ｎ２でバブリングすることにより脱気した。１−ブロモ−３,５−ジフルオロベンゼン(１.０当量)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.０３当量)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(０.１４当量)、炭酸カリウム(１.０当量)およびモルホリン(０.９２当量)を添加し、混合物を１００℃で１８時間、Ｎ２下に加熱した。溶液を水およびエーテルで希釈した。水性物をエーテルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色不均質混合物を得た。粗製の油状物を０〜３０％エーテルのペンタン溶液で溶出するＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製し、０〜１００％ＤＣＭのペンタン溶液で溶出して、４−(３,５−ジフルオロフェニル)モルホリンを３０％収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.14 (d, J = 9.78 Hz, 3 H), 3.83 (d, J = 5.09 Hz, 4 H), 6.28 (tt, J = 8.90, 2.05 Hz, 1 H), 6.32 - 6.40 (m, 2 H)
【０３１８】
４−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)モルホリンの合成
【化２１４】
2014506917.tif 000217
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.１当量)、ブチルリチウム(１.０当量)および４−(３,５−ジフルオロフェニル)モルホリン(１.０当量)を使用して、４−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)モルホリンを１００％収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.26 - 6.34 (m, 2H), 3.80 - 3.84 (m, 4H), 3.18 - 3.23 (m, 4H), 1.36 (s, 12H)
【０３１９】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−モルホリノフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２１５】
2014506917.tif 000218
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および４−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)モルホリン(１.５当量)を１００℃で３０分間マイクロ波中で使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−モルホリノフェニル)−５−フルオロピコリネートを７５％収率で得た。LC/MS = 353.3 (MH+), Rt = 0.86 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ 8.21 (dd, J = 3.91, 8.61 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.41 Hz, 1H), 6.43 - 6.52 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.83 - 3.89 (m, 4H), 3.19 - 3.25 (m, 4H)
【０３２０】
６−(２,６−ジフルオロ−４−モルホリノフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２１６】
2014506917.tif 000219
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−モルホリノフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−モルホリノフェニル)−５−フルオロピコリン酸を６８％収率で得た。LC/MS = 339.1 (MH+), Rt = 0.75 min. 1H NMR (400MHz, <dmso>) δ 13.40 (br. s., 1H), 8.17 (dd, J = 3.91, 8.61 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.78 - 6.87 (m, 2H), 3.70 - 3.76 (m, 4H), 3.26 - 3.30 (m, 4H)
【０３２１】
１,３−ジフルオロ−５−(イソプロポキシメチル)ベンゼンの合成
【化２１７】
2014506917.tif 000220
２−プロパノール(１.０当量)をＤＭＦ(０.２０Ｍ)に溶解した。水素化ナトリウム(鉱油中６０％)(１.１当量)を添加した。反応混合物を環境温度で１時間撹拌した。３,５−ジフルオロ臭化ベンジル(１.１当量)を滴下した。混合物を一夜、環境温度で撹拌した。反応混合物を水の添加により反応停止させた。混合物をエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(４：１  ペンタン：エーテル)を使用して、１,３−ジフルオロ−５−(イソプロポキシメチル)ベンゼンを５４％収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (d, J = 5.87 Hz, 6 H), 3.68 (spt, J = 6.13 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 6.69 (tt, J = 9.00, 2.35 Hz, 1 H), 6.83 - 6.92 (m, 2 H)
【０３２２】
２−(２,６−ジフルオロ−４−(イソプロポキシメチル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化２１８】
2014506917.tif 000221
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.５当量)、ブチルリチウム(１.５当量)および１,３−ジフルオロ−５−(イソプロポキシメチル)ベンゼン(１.０当量)を使用して、２−(２,６−ジフルオロ−４−(イソプロポキシメチル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを９５％収率で得た。
【０３２３】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(イソプロポキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２１９】
2014506917.tif 000222
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−(イソプロポキシメチル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.５当量)を９０℃で１時間使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(イソプロポキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを６１％収率で得た。LC/MS = 340.2 (MH+), Rt = 0.99 min
【０３２４】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(イソプロポキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２２０】
2014506917.tif 000223
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(イソプロポキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(イソプロポキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９６％収率で得た。LC/MS = 326.2 (MH+), Rt = 0.87 min
【０３２５】
４−((３,５−ジフルオロベンジル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
【化２２１】
2014506917.tif 000224
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール(１.０当量)をＤＭＦ(０.２０Ｍ)に溶解した。水素化ナトリウム(鉱油中６０％)(１.１当量)を添加した。反応混合物を環境温度で１時間撹拌した。３,５−ジフルオロ臭化ベンジル(１.１当量)を滴下した。混合物を一夜、環境温度で撹拌した。反応混合物を水の添加により反応停止させた。混合物をエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(５：２  ペンタン：エーテル)で精製して、４−((３,５−ジフルオロベンジル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを４９％収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.61 - 1.72 (m, 2 H), 1.89 - 1.98 (m, 2 H), 3.46 (ddd, J = 11.64, 9.49, 2.74 Hz, 2 H), 3.59 (tt, J = 8.66, 4.26 Hz, 1 H), 3.97 (dt, J = 11.74, 4.50 Hz, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 6.71 (tt, J = 8.95, 2.20 Hz, 1 H), 6.83 - 6.92 (m, 2 H)
【０３２６】
２−(２,６−ジフルオロ−４−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)メチル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化２２２】
2014506917.tif 000225
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.６当量)、ブチルリチウム(１.６当量)および４−((３,５−ジフルオロベンジル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(１.０当量)を使用して、２−(２,６−ジフルオロ−４−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)メチル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを９７％収率で得た。
【０３２７】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)メチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２２３】
2014506917.tif 000226
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)メチル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.５当量)を９０℃で１時間使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)メチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを９８％収率で得た。LC/MS = 382.2 (MH+), Rt = 0.88 min
【０３２８】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)メチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２２４】
2014506917.tif 000227
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)メチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)メチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９７％収率で得た。LC/MS = 368.1 (MH+), Rt = 0.77 min
【０３２９】
メチル６−(４−(２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２２５】
2014506917.tif 000228
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＭＦ(０.１７Ｍ)溶液にＮａＨ(鉱油中６０％分散)(１.１当量)を添加した。混合物を３０分間、環境温度で撹拌した。２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１.１当量)を滴下した。混合物を一夜、環境温度で撹拌した。反応混合物を水の添加により反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル６−(４−(２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 369.2 (MH+), Rt = 0.74 min
【０３３０】
６−(４−(２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２２６】
2014506917.tif 000229
方法２に従い、メチル６−(４−(２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を９８％収率で得た。LC/MS = 355.2 (MH+), Rt = 0.65 min
【０３３１】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((２−オキソピロリジン−１−イル)メチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２２７】
2014506917.tif 000230
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.１０Ｍ)溶液にメチル４−アミノブタノエート(１.２当量)、ＴＥＡ(１.４当量)を添加した。均質溶液をｒｔで３０分間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム(１.０当量)を添加した。反応物を４５℃で２日間加熱した。ｒｔに冷却後、混合物を水で希釈し、揮発物を真空で濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((２−オキソピロリジン−１−イル)メチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。粗物質をさらに精製することなく次工程で使用した。LC/MS = 365.2 (MH+), Rt = 0.75 min
【０３３２】
６−(２,６−ジフルオロ−４−((２−オキソピロリジン−１−イル)メチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２２８】
2014506917.tif 000231
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((２−オキソピロリジン−１−イル)メチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−((２−オキソピロリジン−１−イル)メチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を７５％収率で得た。LC/MS = 351.1 (MH+), Rt = 0.65 min
【０３３３】
１−(３,５−ジフルオロフェニル)シクロペンタノールの合成
【化２２９】
2014506917.tif 000232
Ｍｇ(６.７当量)のＴＨＦ(０.１４Ｍ)溶液に、窒素下、０℃で１,４−ジブロモブタン(３.５当量)を滴下した。反応物をｒｔに暖めた。１時間、ｒｔで撹拌後、反応物を０℃に冷却し、メチル３,５−ジフルオロベンゾエート(１.０当量)のＴＨＦ(０.１４Ｍ)を滴下した。濁った溶液は透明となり、ｒｔに暖めた。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ(飽和)の添加により反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(酢酸エチルおよびヘプタン０〜２０％酢酸エチル)で精製した。純粋フラクションを濃縮して、１−(３,５−ジフルオロフェニル)シクロペンタノールを１００％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.77 - 2.11 (m, 8 H), 6.67 (tt, J = 8.80, 2.35 Hz, 1 H), 6.92 - 7.08 (m, 2 H)
【０３３４】
１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロペンタノールの合成
【化２３０】
2014506917.tif 000233
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.５当量)、ブチルリチウム(２.４当量)および１−(３,５−ジフルオロフェニル)シクロペンタノール(１.０当量)を使用して、１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロペンタノールを１００％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.24 (s, 12 H), 1.80 - 2.04 (m, 8 H), 6.97 (d, J = 9.00 Hz, 2 H)
【０３３５】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロペンチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２３１】
2014506917.tif 000234
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロペンタノール(１.３当量)を１００℃で２０分間マイクロ波中で使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロペンチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを９７％収率で得た。LC/MS = 352.2 (MH+), Rt = 0.88 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.80 - 2.12 (m, 8 H), 4.00 (s, 3 H), 7.16 (d, J = 9.39 Hz, 2 H), 7.65 (t, J = 8.41 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 8.61, 3.91 Hz, 1 H)
【０３３６】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロペンチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２３２】
2014506917.tif 000235
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロペンチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロペンチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を８３％収率で得た。LC/MS = 338.2 (MH+), Rt = 0.78 min
【０３３７】
１−(２−エトキシプロパン−２−イル)−３,５−ジフルオロベンゼンの合成
【化２３３】
2014506917.tif 000236
２−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン−２−オール(１.０当量)のＤＭＦ(０.２３Ｍ)溶液に、０℃でＮａＨ(１.１当量)を添加した。０℃で１時間撹拌後、ヨウ化エチル(１.１当量)を反応混合物に添加した。氷浴を除き、反応物をｒｔで３時間撹拌し、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物をＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(６％エーテルのヘプタン溶液で溶出)で精製して、１−(２−エトキシプロパン−２−イル)−３,５−ジフルオロベンゼンを４７％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.18 (t, J = 7.04 Hz, 3 H), 1.50 (s, 6 H), 3.23 (q, J = 7.04 Hz, 2 H), 6.68 (t, J = 2.35 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 9.00, 2.35 Hz, 2 H)
【０３３８】
２−(４−(２−エトキシプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化２３４】
2014506917.tif 000237
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.５当量)、ブチルリチウム(２.５当量)および１−(２−エトキシプロパン−２−イル)−３,５−ジフルオロベンゼン(１.０当量)を使用して、２−(４−(２−エトキシプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを１００％収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15 (t, J = 6.85 Hz, 3 H), 1.38 (s, 12 H), 1.48 (s, 6 H), 3.20 (d, J = 7.04 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 9.00 Hz, 2 H)
【０３３９】
メチル６−(４−(２−エトキシプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２３５】
2014506917.tif 000238
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.１当量)および２−(４−(２−エトキシプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.０当量)を１００℃で２０分間マイクロ波中で使用して、メチル６−(４−(２−エトキシプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 354.1 (MH+), Rt = 1.02 min
【０３４０】
６−(４−(２−エトキシプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２３６】
2014506917.tif 000239
方法２に従い、メチル６−(４−(２−エトキシプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(２−エトキシプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を７５％収率で得た。LC/MS = 340.1 (MH+), Rt = 0.89 min
【０３４１】
４−(３,５−ジフルオロフェニル)−３,５−ジメチルイソキサゾールの合成
【化２３７】
2014506917.tif 000240
４−ブロモ−３,５−ジメチルイソキサゾール(１.０当量)、３,５−ジフルオロフェニルボロン酸(１.３当量)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.１当量)をマイクロ波バイアル中で合わせ、１,４−ジオキサン(０.３Ｍ)、２Ｍ  炭酸ナトリウム(２.０当量)を添加した。混合物をＮ２でパージし、密閉し、１２０℃で４０分間、マイクロ波中で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと塩水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黒色固体を得た。粗製の黒色物質を、０〜１００％ＤＣＭのヘプタン溶液で溶出するＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、４−(３,５−ジフルオロフェニル)−３,５−ジメチルイソキサゾールを６０％収率で得た。LC/MS(m/z): 210.1 (MH+), Rt = 0.88 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ 6.73 - 6.87 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
【０３４２】
４−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−３,５−ジメチルイソキサゾールの合成
【化２３８】
2014506917.tif 000241
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.０当量)、ブチルリチウム(１.０５当量)および４−(３,５−ジフルオロフェニル)−３,５−ジメチルイソキサゾール(１.０当量)を使用して、４−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−３,５−ジメチルイソキサゾールを９７％収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38 - 1.42 (s, 12 H), 2.28 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 6.76 (d, J = 8.22 Hz, 2 H)
【０３４３】
メチル６−(４−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２３９】
2014506917.tif 000242
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および４−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−３,５−ジメチルイソキサゾール(２.５当量)を８０℃で１５分間マイクロ波中で使用して、メチル６−(４−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを８９％収率で得た。LC/MS = 363.1 (MH+), Rt = 0.90 min
【０３４４】
６−(４−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２４０】
2014506917.tif 000243
方法２に従い、メチル６−(４−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を６３％収率で得た。LC/MS = 349.2 (MH+), Rt = 0.80 min
【０３４５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−メチルプロパノエートの合成
【化２４１】
2014506917.tif 000244
ＤＣＭ(０.２０Ｍ)に溶解した２−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−メチルプロパン酸(１.０当量)の溶液に、塩化オキサリル(１.８当量)、５滴のＤＭＦを添加した。混合物をｒｔで３０分間撹拌し、溶媒を真空で除去した。残渣をＴＨＦ(０.２０Ｍ)に取り込み、氷浴で０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.２当量、ＴＨＦ中１Ｍ溶液)を１０分間かけて滴下した。反応物を１８時間撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−メチルプロパノエートを９７％収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 1.50 (s, 6 H), 6.67 (s, 1 H), 6.86 (dd, J = 9.00, 1.96 Hz, 2 H)
【０３４６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−２−メチルプロパノエートの合成
【化２４２】
2014506917.tif 000245
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.２当量)、ブチルリチウム(１.１当量)およびｔｅｒｔ−ブチル２−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−メチルプロパノエート(１.０当量)を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−２−メチルプロパノエートを１００％収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.36 (s, 12 H), 1.48 (s, 6 H), 6.83 (d, J = 9.39 Hz, 2 H)
【０３４７】
メチル６−(４−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２４３】
2014506917.tif 000246
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)およびｔｅｒｔ−ブチル２−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−２−メチルプロパノエート(２.０当量)を８０℃で１５分間マイクロ波中で使用して、メチル６−(４−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを７３％収率で得た。LC/MS = 410.1 (MH+), Rt = 1.11 min
【０３４８】
６−(４−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２４４】
2014506917.tif 000247
方法２に従い、メチル６−(４−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を８２％収率で得た。LC/MS = 396.1 (MH+), Rt = 1.00 min
【０３４９】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシプロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２４５】
2014506917.tif 000248
トリフェニルホスフィン(２.０当量)、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および３−メトキシプロパン−１−オール(１.２当量)のＴＨＦ(０.１４Ｍ)溶液にＤＩＡＤ(２.０当量)を滴下した。混合物を一夜、ｒｔで撹拌した。反応物を濃縮乾固し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、酢酸エチルおよびヘプタン０〜５０％酢酸エチル)で精製した。純粋フラクションを濃縮して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシプロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 356.1 (MH+), Rt = 0.93 min
【０３５０】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシプロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２４６】
2014506917.tif 000249
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシプロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシプロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸６４％収率で得た。LC/MS = 342.1 (MH+), Rt = 0.83 min
【０３５１】
２−(５,７−ジフルオロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化２４７】
2014506917.tif 000250
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.３当量)、ブチルリチウム(１.３当量)および５,７−ジフルオロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン(１.０当量)を使用して、２−(５,７−ジフルオロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを３０％収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (s, 12 H), 3.24 (td, J = 8.71, 4.11 Hz, 2 H), 4.51 - 4.78 (m, 2 H) 6.70 (d, J = 7.43 Hz, 1H)
【０３５２】
メチル６−(５,７−ジフルオロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２４８】
2014506917.tif 000251
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(５,７−ジフルオロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.５当量)を９０℃で９０分間油浴中で使用して、メチル６−(５,７−ジフルオロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)−５−フルオロピコリネートを９０％収率で得た。LC/MS = 310.1 (MH+), Rt = 0.86 min
【０３５３】
６−(５,７−ジフルオロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２４９】
2014506917.tif 000252
方法２に従い、メチル６−(５,７−ジフルオロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(５,７−ジフルオロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)−５−フルオロピコリン酸を９０％収率で得た。LC/MS = 296.1 (MH+), Rt = 0.73 min
【０３５４】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２５０】
2014506917.tif 000253
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)、４−(ブロモメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(２.０当量)およびＫ２ＣＯ３(４.０当量)のＤＭＦ(０.２０Ｍ)中の混合物を１００℃で２０分間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 382.0 (MH+), Rt = 0.97 min
【０３５５】
６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２５１】
2014506917.tif 000254
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を８１％収率で得た。LC/MS = 368.0 (MH+), Rt = 0.85 min
【０３５６】
４−(ブロモメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
【化２５２】
2014506917.tif 000255
トリフェニルホスフィン(１.０当量)のＤＣＭ(０.２０Ｍ)溶液に、臭素(１.０当量)を添加した。混合物はほとんど無色となり、さらに４０分間撹拌した。得られた不均質混合物に４−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１.０当量)を添加した。淡黄色溶液を環境温度で２日間撹拌し、５０℃で３日間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水相をさらにＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−(ブロモメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルを３５％収率で得た。
【０３５７】
メチル６−(４−((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２５３】
2014506917.tif 000256
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＭＦ(０.５０Ｍ)溶液に炭酸カリウム(５.０当量)および４−(ブロモメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１.５当量)を添加した。混合物を７０℃で７日間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄した。水相をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、メチル６−(４−((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを９％収率で得た。LC/MS = 406.9 (MH+), Rt = 0.89 min
【０３５８】
６−(４−((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２５４】
2014506917.tif 000257
方法２に従い、メチル６−(４−((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を７５％収率で得た。LC/MS = 393.0 (MH+), Rt = 0.80 min
【０３５９】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)ピコリネートの合成
【化２５５】
2014506917.tif 000258
方法１に従い、メチル６−ブロモピコリネート(１.０当量)およびｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ジメチルシラン(１.５当量)を７５℃で１時間油浴中で使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)ピコリネートを２３％収率で得た。LC/MS = 266.1 (MH+), Rt = 0.66 min
【０３６０】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)フェニル)ピコリネートの合成
【化２５６】
2014506917.tif 000259
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール(１.９当量)、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)ピコリネート(１.０当量)およびＰｈ３Ｐ(３.０当量)のＴＨＦ(０.１５Ｍ)溶液を０℃に冷却し、その時点でＤＩＡＤ(３.０当量)をピペットで添加した。溶液を蓋し、１０分間撹拌後氷浴を除き、溶液を一夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン)で精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)フェニル)ピコリネートを７４％収率で得た。LC/MS = 350.1 (MH+), Rt = 0.85 min
【０３６１】
６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)フェニル)ピコリン酸の合成
【化２５７】
2014506917.tif 000260
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)フェニル)ピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)フェニル)ピコリン酸を８３％収率で得た。LC/MS = 336.1 (MH+), Rt = 0.72 min
【０３６２】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)ピコリネートの合成
【化２５８】
2014506917.tif 000261
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)ピコリネート(１.０当量)およびＫ２ＣＯ３(５.０当量)のＤＭＦ(０.７５Ｍ)中の不均質溶液に１−ブロモ−２−メトキシエタン(３.０当量)を添加した。溶液を蓋し、ｒｔで一夜撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン)で精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)ピコリネートを９４％収率で得た。LC/MS = 324.1 (MH+), Rt = 0.79 min
【０３６３】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)ピコリン酸の合成
【化２５９】
2014506917.tif 000262
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)ピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)ピコリン酸を７５％収率で得た。LC/MS = 310.1 (MH+), Rt = 0.65 min
【０３６４】
【化２６０】
2014506917.tif 000263
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)ピコリネート(１.０当量)およびＫ２ＣＯ３(５.０当量)のＤＭＦ(０.７５Ｍ)中の不均質溶液に、２−ヨードプロパン(３.０当量)を添加した。溶液を蓋し、ｒｔで一夜撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン)で精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)ピコリネートを８６％収率で得た。LC/MS = 308.1 (MH+), Rt = 0.93 min
【０３６５】
６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)ピコリン酸の合成
【化２６１】
2014506917.tif 000264
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)ピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)ピコリン酸を９６％収率で得た。LC/MS = 294.1 (MH+), Rt = 0.82 min
【０３６６】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−モルホリノフェニル)ピコリネートの合成
【化２６２】
2014506917.tif 000265
メチル６−ブロモピコリネート(１.０当量)、４−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)モルホリン(１.３当量)およびＰｄＣｌ２(ｄｄｐｆ)(０.１５当量)の３：１  ＤＭＥ／２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(０.１７Ｍ)中の溶液を、マイクロ波中、２０分間、１２０℃で加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄した。水性物をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン)で精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−モルホリノフェニル)ピコリネートを４０％収率で得た。LC/MS = 335.3 (MH+), Rt = 0.77 min
【０３６７】
６−(２,６−ジフルオロ−４−モルホリノフェニル)ピコリン酸の合成
【化２６３】
2014506917.tif 000266
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−モルホリノフェニル)ピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−モルホリノフェニル)ピコリン酸を４９％収率で得た。LC/MS = 321.1 (MH+), Rt = 0.62 min
【０３６８】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)ピコリネートの合成
【化２６４】
2014506917.tif 000267
方法１に従い、メチル６−ブロモピコリネート(１.０当量)および４−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール(１.０当量)を８０℃で２０分間マイクロ波中で使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)ピコリネートを４４％収率で得た。LC/MS = 350.3 (MH+), Rt = 0.69 min
【０３６９】
メチル６−(４−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)ピコリネートの合成
【化２６５】
2014506917.tif 000268
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)ピコリネート(１.０当量)のＤＣＭ(０.５７Ｍ)溶液にＴＦＡ(３５.０当量)を添加した。反応物をマイクロ波中、１１０℃で９０分間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチル)で精製して、メチル６−(４−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)ピコリネートを７４％収率で得た。LC/MS = 332.1 (MH+), Rt = 0.87 min
【０３７０】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)ピコリネートの合成
【化２６６】
2014506917.tif 000269
脱気したメチル６−(４−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)ピコリネート(１.０当量)の３／１  メタノール／ＥｔＯＡｃ(０.１０Ｍ)溶液にＰｄ／Ｃ(０.２当量)を添加し、反応物を水素バルーン下８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)ピコリネートを得た。LC/MS = 334.0 (MH+), Rt = 0.85 min
【０３７１】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)ピコリン酸の合成
【化２６７】
2014506917.tif 000270
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)ピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)ピコリン酸を２６％収率で得た。LC/MS = 320.0 (MH+), Rt = 0.74 min
【０３７２】
メチル６−(４−(２−エトキシエトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２６８】
2014506917.tif 000271
２−エトキシエタノール(１.２当量)、ＤＩＡＤ(３.０当量)およびＰｈ３Ｐ(３.０当量)のＴＨＦ(０.２０Ｍ)溶液をｒｔで１０分間撹拌し、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)を添加した。溶液を一夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(１２０グラムカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン)で精製して、メチル６−(４−(２−エトキシエトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 356.2 (M+H), Rt = 0.92 min
【０３７３】
６−(４−(２−エトキシエトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２６９】
2014506917.tif 000272
方法２に従い、メチル６−(４−(２−エトキシエトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(２−エトキシエトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を９０％収率で得た。LC/MS = 342.1 (M+H), Rt = 0.82 min
【０３７４】
メチル２’,６,６’−トリフルオロ−４’−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ビフェニル−３−カルボキシレートの合成
【化２７０】
2014506917.tif 000273
メチル２’,６,６’−トリフルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート(１.０当量)のＤＣＭ(０.３５Ｍ)溶液に、０℃でピリジン(１.５当量)を添加し、５分間撹拌し、トリフル酸無水物(１.１当量)を添加した。反応物を撹拌しながらＲＴまで暖めた。ＮａＨＣＯ３(飽和)で反応停止させ、ＤＣＭで抽出し、有機物を水および塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル２’,６,６’−トリフルオロ−４’−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ビフェニル−３−カルボキシレートを８１％収率で得た。
【０３７５】
メチル６−(４−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２７１】
2014506917.tif 000274
脱気したメチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルボロン酸(１.５当量)のＤＭＥ／２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(３／１、０.１０Ｍ)溶液にＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.１０当量)を添加した。反応物を９０℃で油浴中１５分間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＩＳＣＯで精製した。純粋フラクションを併せ、濃縮して、メチル６−(４−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを６０％収率で得た。LC/MS = 366.1 (M+H), Rt = 1.00 min
【０３７６】
メチル６−(４−(１,１−ジオキシド−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２７２】
2014506917.tif 000275
メチル６−(４−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＣＭ(０.１０Ｍ)溶液に、ｒｔでオキソン(６.０当量)を一度に添加した。得られた混合物をＲＴで一夜撹拌し、４０℃で４時間還流した。１０.０当量のオキソンを添加し、反応物を週末の間４０℃で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、メチル６−(４−(１,１−ジオキシド−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 398.0 (M+H), Rt = 0.76 min
【０３７７】
６−(４−(１,１−ジオキシド−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２７３】
2014506917.tif 000276
方法２に従い、メチル６−(４−(１,１−ジオキシド−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を７４％収率で得た。LC/MS = 384.0 (M+H), Rt = 0.64 min
【０３７８】
６−(４−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２７４】
2014506917.tif 000277
脱気した６−(４−(１,１−ジオキシド−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.１０Ｍ)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を添加した。混合物をｒｔでＨ２下に１６時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を添加し、反応物をさらに１６時間撹拌した。反応物を取り込み、シリンジフィルターで濾過した。合わせた有機物を濃縮して、６−(４−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を１００％収率で得た。LC/MS = 386.0 (M+H), Rt = 0.64 min
【０３７９】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−３−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２７５】
2014506917.tif 000278
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２,６−ジフルオロ−３−ホルミルフェニルボロン酸(１.５当量)を８０℃で油浴中１時間使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−３−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリネートを３５％収率で得た。LC/MS = 295.9 (M+H), Rt = 0.75 min
【０３８０】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−３−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２７６】
2014506917.tif 000279
メチル６−(２,６−ジフルオロ−３−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)およびメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(１.５当量)のＴＨＦ(０.１１Ｍ)溶液に、０℃で窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(３.０当量)を添加した。反応物をｒｔで一夜撹拌した。反応物を水と酢酸エチルに分配することにより後処理し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル(ＩＳＣＯ、ヘプタンおよび酢酸エチル０〜１００％)で精製した。純粋フラクションを濃縮して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−３−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリネートを５９％収率で得た。LC/MS = 294.2 (M+H), Rt = 0.92 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 4.01 (s, 3 H), 5.40 (d, J = 11.35 Hz, 1 H), 5.80 (d, J = 18.00 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 17.61, 11.35 Hz, 1 H), 6.94 - 7.08 (m, 1 H), 7.48 - 7.74 (m, 2 H), 8.28 (dd, J = 8.61, 3.91 Hz, 1 H)
【０３８１】
６−(２,６−ジフルオロ−３−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２７７】
2014506917.tif 000280
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−３−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−３−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリン酸を９９％収率で得た。LC/MS = 280.0 (M+H), Rt = 0.80 min. 1H NMR (300MHz, <cd3od>) δ ppm 5.43 (d, J = 11.14 Hz, 1 H), 5.90 (d, J = 17.58 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 17.73, 11.28 Hz, 1 H), 7.13 (td, J = 8.79, 1.47 Hz, 1 H), 7.78 (td, J = 8.64, 6.45 Hz, 1 H), 7.92 (t, J = 8.64 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 8.50, 4.10 Hz, 1 H)
【０３８２】
メチル６−(３−(アリルオキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２７８】
2014506917.tif 000281
メチル６−(２,６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＭＦ(０.１４Ｍ)溶液に炭酸カリウム(３.０当量)およびアリルブロマイド(１.１当量)を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、メチル６−(３−(アリルオキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 324.2 (M+H), Rt = 0.91 min. 1H NMR (300MHz, <cdcl3>) δ ppm 4.01 (s, 3 H), 4.62 (dt, J = 5.27, 1.47 Hz, 2 H), 5.24 - 5.51 (m, 2 H), 6.05 (ddt, J = 17.25, 10.59, 5.27, 5.27 Hz, 1 H), 6.83 - 6.96 (m, 1 H), 7.05 (td, J = 9.01, 5.13 Hz, 1 H), 7.66 (t, J = 8.50 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J = 8.64, 3.96 Hz, 1 H)
【０３８３】
６−(３−(アリルオキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２７９】
2014506917.tif 000282
方法２に従い、メチル６−(３−(アリルオキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(３−(アリルオキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を９５％収率で得た。LC/MS = 310.0 (M+H), Rt = 0.80 min. 1H NMR (300MHz, <cd3od>) δ ppm 4.65 (d, J = 5.27 Hz, 2 H), 5.24 - 5.55 (m, 2 H), 5.93 - 6.21 (m, 1 H), 6.87 - 7.03 (m, 1 H), 7.12 (td, J = 9.08, 5.27 Hz, 1 H), 7.78 (t, J = 8.35 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J = 8.50, 4.10 Hz, 1 H)
【０３８４】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２８０】
2014506917.tif 000283
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＭＦ(０.３５Ｍ)溶液に炭酸カリウム(３.０当量)および２,２,２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(１.２当量)を添加した。混合物を環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を水および塩水で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 366.0 (M+H), Rt = 0.95 min
【０３８５】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２８１】
2014506917.tif 000284
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を１００％収率で得た。LC/MS = 352.1 (M+H), Rt = 0.85 min
【０３８６】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(プロプ−１−エン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２８２】
2014506917.tif 000285
脱気したメチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＭＥ／２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(３／１、０.０９Ｍ)溶液に４,４,５,５−テトラメチル−２−(プロプ−１−エン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(１.５当量)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.１当量)を添加した。反応物を９０℃で油浴中１５分間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(Analogix、０〜１００％酢酸エチルで溶出)で精製した。純粋フラクションを濃縮して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(プロプ−１−エン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを得た。LC/MS = 308.2 (M+H), Rt = 0.99 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 2.15 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 5.23 (s, 1 H),, 5.47 (s, 1 H), 7.11 (d, J = 9.39 Hz, 2 H), 7.65 (t, J = 8.41 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 8.61, 3.91 Hz, 1 H)。
【０３８７】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロピルフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２８３】
2014506917.tif 000286
脱気したメチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(プロプ−１−エン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.０９Ｍ)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を添加し、反応物をｒｔで水素雰囲気下に撹拌した。一夜撹拌の後、セライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、真空で乾燥させて、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロピルフェニル)−５−フルオロピコリネートを得た。LC/MS = 310.0 (M+H), Rt = 1.00 min
【０３８８】
６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロピルフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２８４】
2014506917.tif 000287
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロピルフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロピルフェニル)−５−フルオロピコリン酸を１００％収率で得た。LC/MS = 296.2 (M+H), Rt = 0.89 min
【０３８９】
３−(３,５−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−３−オールの合成
【化２８５】
2014506917.tif 000288
１−ブロモ−３,５−ジフルオロベンゼン(１.６当量)のＴＨＦ(０.１０Ｍ)溶液にＭｇ(１.６当量)を添加した。混合物を９０℃の油浴に入れ、３時間還流した。混合物をｒｔに冷却し、ジヒドロフラン−３(２Ｈ)−オン(１.０当量)のＴＨＦ(０.１０Ｍ)をシリンジを介して滴下した。ｒｔで３日間撹拌後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物をＩＳＣＯ分割(０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、３−(３,５−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−３−オールを５０％収率で得た。
【０３９０】
３−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)テトラヒドロフラン−３−オールの合成
【化２８６】
2014506917.tif 000289
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.２当量)、ブチルリチウム(２.２当量)および３−(３,５−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−３−オール(１.０当量)を使用して、３−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)テトラヒドロフラン−３−オールを１００％収率で得た。
【０３９１】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２８７】
2014506917.tif 000290
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.２当量)および３−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)テトラヒドロフラン−３−オール(１.０当量)を１００℃でマイクロ波中２０分間使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 354.1 (M+H), Rt = 0.68 min
【０３９２】
メチル６−(４−(４,５−ジヒドロフラン−３−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートおよびメチル６−(４−(２,５−ジヒドロフラン−３−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２８８】
2014506917.tif 000291
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＣＭ(２.４Ｍ)溶液にＴＦＡ(１７.０当量)を添加した。混合物を１２０℃でマイクロ波中２時間加熱し、濃縮した。粗製物をＩＳＣＯ分割(０〜６０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、メチル６−(４−(４,５−ジヒドロフラン−３−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートおよびメチル６−(４−(２,５−ジヒドロフラン−３−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの混合物を４５％収率で得た。LC/MS = 336.2 (M+H), Rt = 0.89, 0.97 min
【０３９３】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロフラン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２８９】
2014506917.tif 000292
脱気したメチル６−(４−(４,５−ジヒドロフラン−３−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートおよびメチル６−(４−(２,５−ジヒドロフラン−３−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートのＭｅＯＨ(０.１０Ｍ)溶液にＰｄ／Ｃ(０.１５当量)を添加した。混合物をＨ２でパージし、Ｈ２下、ｒｔで一夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、シリンジフィルターで濾過した。濾過物を濃縮して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロフラン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを８４％収率で得た。LC/MS = 338.0 (M+H), Rt = 0.88 min
【０３９４】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロフラン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２９０】
2014506917.tif 000293
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロフラン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロフラン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を７４％収率で得た。LC/MS = 323.9 (M+H), Rt = 0.75 min
【０３９５】
方法５
ＤＭＦ中、各１当量のアミン、カルボン酸、ＨＯＡＴおよびＥＤＣの均質溶液を、０.５Ｍ濃度で２４時間静置し、その時点で水および酢酸エチルを添加した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の保護アミド生成物を得た。あるいは粗製の反応混合物を直接ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥により、保護アミド生成物のＴＦＡ塩を得た。あるいは、ＨＰＬＣフラクションをＥｔＯＡｃおよび固体Ｎａ２ＣＯ３に添加し、分離し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、保護アミド生成物を遊離塩基として得た。あるいは、粗製の反応混合物をさらに精製することなく脱保護工程で使用した。
【０３９６】
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンが存在するならば、それを過剰の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンで１４時間処理することによりまたは２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で２時間処理することにより除去した。揮発物を真空で除去したら、物質をＲＰ  ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後、アミド生成物をＴＦＡ塩として得た。あるいは、ＨＰＬＣフラクションをＥｔＯＡｃおよび固体Ｎａ２ＣＯ３に添加し、分離し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、遊離塩基を得た。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、１当量の１Ｎ  ＨＣｌを添加し、凍結乾燥して、アミド生成物のＨＣｌ塩を得た。
【０３９７】
Ｎ−Ｂｏｃ１,２アミノアルコール環状カルバメートが存在するならば、Ｂｏｃ脱保護前に環状カルバメートを０.１Ｍ濃度のＣｓ２ＣＯ３(０.５当量)のエタノール溶液で３時間処理することにより開裂できた。揮発物を真空で除去後、Ｂｏｃアミノ基を上記のとおり脱保護した。あるいは、Ｂｏｃ脱保護前にカルバメートを０.１Ｍ濃度のＬｉＯＨ(３当量)のＴＨＦ溶液で４時間処理することにより開裂できた。
【０３９８】
Ｎ−Ｂｏｃ、ＯＡｃ基が存在するならば、Ｂｏｃ脱保護前に、アセテート基を０.１Ｍ濃度のＫ２ＣＯ３(２.０当量)のエタノール溶液で２４時間処理することにより開裂できた。
【０３９９】
Ｎ−フタルイミド基が存在するならば、アミンをヒドラジンのＭｅＯＨ溶液で６５℃で３時間処理することにより脱保護した。冷却し、白色沈殿を濾別後、濾液を濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、アミノアミド生成物を得た。
【０４００】
ＴＢＤＭＳエーテルが存在するならば、Ｂｏｃ除去前に、６Ｎ  ＨＣｌ、ＴＨＦ、メタノール(１：２：１)で室温で１２時間処理することにより脱保護した。揮発物を真空で除去後、Ｂｏｃアミノ基を上記のとおり脱保護した。あるいは、ＴＢＤＭＳエーテルおよびＢｏｃ基を両者とも、ｒｔで２４時間または６０℃で３時間加熱したならば、６Ｎ  ＨＣｌ、ＴＨＦ、メタノール(１：２：１)で除去できた。
【０４０１】
ＯＭｅ基が存在するならば、１Ｍ  ＢＢｒ３のＤＣＭ(２.０当量)溶液で２４時間処理することにより脱保護した。水を滴下し、揮発物を真空で除去した。物質を上記のとおり逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０４０２】
ＯＢｎ基が存在するならば、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.２当量)で、水素雰囲気下、酢酸エチルおよびメタノール(１：２)中で処理することにより脱保護した。完了したら、反応物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。
【０４０３】
ＣＯ２Ｍｅ基が存在するならば、それを方法２に従い対応するＣＯ２Ｈに変換した。
【０４０４】
方法５に従い、次の化合物を製造した。
【表２】
2014506917.tif 000294
【表３】
2014506917.tif 000295
【０４０５】
【表４】
2014506917.tif 000296
【表５】
2014506917.tif 000297
【０４０６】
【表６】
2014506917.tif 000298
【表７】
2014506917.tif 000299
【０４０７】
【表８】
2014506917.tif 000300
【表９】
2014506917.tif 000301
【０４０８】
【表１０】
2014506917.tif 000302
【表１１】
2014506917.tif 000303
【０４０９】
【表１２】
2014506917.tif 000304
【表１３】
2014506917.tif 000305
【０４１０】
【表１４】
2014506917.tif 000306
【表１５】
2014506917.tif 000307
【０４１１】
【表１６】
2014506917.tif 000308
【表１７】
2014506917.tif 000309
【０４１２】
【表１８】
2014506917.tif 000310
【表１９】
2014506917.tif 000311
【０４１３】
【表２０】
2014506917.tif 000312
【表２１】
2014506917.tif 000313
【０４１４】
【表２２】
2014506917.tif 000314
【表２３】
2014506917.tif 000315
【０４１５】
【表２４】
2014506917.tif 000316
【表２５】
2014506917.tif 000317
【０４１６】
【表２６】
2014506917.tif 000318
【表２７】
2014506917.tif 000319
【０４１７】
【表２８】
2014506917.tif 000320
【表２９】
2014506917.tif 000321
【０４１８】
【表３０】
2014506917.tif 000322
【表３１】
2014506917.tif 000323
【０４１９】
【表３２】
2014506917.tif 000324
【表３３】
2014506917.tif 000325
【０４２０】
【表３４】
2014506917.tif 000326
【表３５】
2014506917.tif 000327
【０４２１】
【表３６】
2014506917.tif 000328
【表３７】
2014506917.tif 000329
【０４２２】
【表３８】
2014506917.tif 000330
【表３９】
2014506917.tif 000331
【０４２３】
【表４０】
2014506917.tif 000332
【表４１】
2014506917.tif 000333
【０４２４】
【表４２】
2014506917.tif 000334
【表４３】
2014506917.tif 000335
【０４２５】
【表４４】
2014506917.tif 000336
【表４５】
2014506917.tif 000337
【０４２６】
【表４６】
2014506917.tif 000338
【表４７】
2014506917.tif 000339
【０４２７】
【表４８】
2014506917.tif 000340
【表４９】
2014506917.tif 000341
【０４２８】
【表５０】
2014506917.tif 000342
【表５１】
2014506917.tif 000343
【０４２９】
【表５２】
2014506917.tif 000344
【表５３】
2014506917.tif 000345
【０４３０】
【表５４】
2014506917.tif 000346
【表５５】
2014506917.tif 000347
【０４３１】
ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロフラン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメートの合成
【化２９１】
2014506917.tif 000348
方法５に従い、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメート(１.０当量)および６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロフラン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロフラン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメートを１００％収率で得た。LC/MS = 611.2 (M+H), Rt = 0.94 min
【０４３２】
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミドおよびＮ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミドの合成
【化２９２】
2014506917.tif 000349
ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロフラン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメート(１.０当量)のＤＣＭ(０.０５Ｍ)溶液に、ｒｔでＴＦＡ(３０当量)を添加した。１時間後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３に分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。キラルＨＰＬＣ(ＥｔＯＨ／ヘプタン)＝２０／８０、２０mL／分、ＡＤカラム)で精製を完全にして、Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド(17%収率, 99%ee)およびＮ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド(17%収率, 99%ee)を得た。LC/MS = 511.1 (MH+), Rt = 0.70 min
【０４３３】
(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−(６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−６−メチルシクロヘキシルアセテートの合成
【化２９３】
2014506917.tif 000350
方法５に従い、(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−６−メチルシクロヘキシルアセテートおよび６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸をカップリングし、ＥｔＯＡｃを添加し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−(６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−６−メチルシクロヘキシルアセテートを得た。LCMS (m/z): 567.2 (MH+), Rt = 0.82 min
【０４３４】
(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル５−(３−(６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−７−メチル−２−オキソヘキサヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−３(２Ｈ)−カルボキシレートの合成
【化２９４】
2014506917.tif 000351
方法５に従い、(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル５−(３−アミノピリジン−４−イル)−７−メチル−２−オキソヘキサヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−３(２Ｈ)−カルボキシレートおよび６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸をカップリングし、ＥｔＯＡｃを添加し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル５−(３−(６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−７−メチル−２−オキソヘキサヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−３(２Ｈ)−カルボキシレートを得た。LCMS (m/z): 549.2/551.2 (MH+), Rt = 0.78 min
【０４３５】
６−ブロモ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ)−３−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)−シクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−５−フルオロピコリンアミドの合成
【化２９５】
2014506917.tif 000352
方法５に従い、２−(３−(３−アミノピリジン−４−イル)シクロヘキシル)イソインドリン−１,３−ジオンおよび６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸をカップリングし、ＥｔＯＡｃを添加し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、６−ブロモ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ)−３−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)シクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−５−フルオロピコリンアミドを得た。LCMS (m/z): 523.2/525.2 (MH+); LC Rt = 3.31 min
【０４３６】
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)−ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【化２９６】
2014506917.tif 000353
方法５に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートおよび６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸をカップリングし、ＥｔＯＡｃを添加し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートを得た。LCMS (m/z): 507.1/509.1 (MH+), Rt = 0.90 min
【０４３７】
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−１−(３−(６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【化２９７】
2014506917.tif 000354
方法５に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−１−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートおよび６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸をカップリングし、ＥｔＯＡｃを添加し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−１−(３−(６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートを得た。LCMS (m/z): 638.2/640.2 (MH+), Rt = 1.09 min
【０４３８】
方法６
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(３−エトキシ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドの合成
【化２９８】
2014506917.tif 000355
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメート(１.０当量)溶液に、マイクロ波バイアル中、３−エトキシ−２,６−ジフルオロフェニルボロン酸(５.０当量)、ＫＦ(５.５当量)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(０.２当量)、ＴＨＦおよび水(１０：１、０.０３Ｍ)を添加した。この混合物にＰ(ｔ−Ｂｕ)３(０.４当量)を添加し、反応物をマイクロ波で１００℃で３０分間加熱した。有機相を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄し、有機物を合わせ、真空で濃縮した。粗製の混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、生成物フラクションを凍結乾燥し、得られたＢＯＣ基を方法４に記載のとおり脱保護して、ＲＰ  ＨＰＬＣ精製および凍結乾燥後、Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(３−エトキシ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドをＴＦＡ塩として得た。LCMS (m/z): 475.0 (MH+); Rt = 0.68 min
【０４３９】
次の化合物を鈴木反応については方法６を使用し、脱保護については方法５を使用して製造した。
【表５６】
2014506917.tif 000356
【表５７】
2014506917.tif 000357
【０４４０】
【表５８】
2014506917.tif 000358
【表５９】
2014506917.tif 000359
【０４４１】
【表６０】
2014506917.tif 000360
【０４４２】
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【化２９９】
2014506917.tif 000361
方法６に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.５当量)を１００℃で３０分間のマイクロ波加熱と共にを１００℃で３０分間のマイクロ波加熱と共に使用して、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートを８７％収率で得た。LC/MS = 587.1 (M+H), Rt = 1.01 min
【０４４３】
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｒ)−メチルスルフィニル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｓ)−メチルスルフィニル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【化３００】
2014506917.tif 000362
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(５−フルオロ−６−(４−(メチルチオ)フェニル)ピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートのＣＨ２Ｃｌ２(０.１Ｍ)溶液に、ｒｔでオキソン(１.０当量)を添加した。２４時間撹拌後、さらに１当量のオキソンを添加した。さらに１６時間撹拌後、さらに１当量のオキソンを添加した。１２時間撹拌後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３(飽和)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、ジアステレオ異性のスルホキシド類を収率７５％で得た。ジアステレオマーをキラルＡＤカラム(ヘプタン：ＥｔＯＨ  ８０／２０)を使用して分割して、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｒ)−メチルスルフィニル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−((Ｓ)−メチルスルフィニル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートを得た。両ジアステレオマーについてLC/MS = 603.2 (M+H), Rt = 0.78 min
【０４４４】
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【化３０１】
2014506917.tif 000363
方法６に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメート(１.０当量)および３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアルデヒド(２.５当量)を１００℃で３０分間のマイクロ波加熱と共に使用して、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートを６７％収率で得た。LC/MS = 569.1 (M+H), Rt = 0.88 min
【０４４５】
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【化３０２】
2014506917.tif 000364
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートのＭｅＯＨ(０.１Ｍ)溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム(２.０当量)を添加した。１０分間撹拌後、水を添加して反応停止させ、揮発物を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートを６０％収率で得た。LC/MS = 571.2 (M+H), Rt = 0.69 min
【０４４６】
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【化３０３】
2014506917.tif 000365
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(３.５当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液をカリウムｔ−ブトキシド(３.５当量)で処理した。ｒｔで２時間撹拌後、溶液を−７８℃浴で冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートのＴＨＦ溶液を滴下した。溶液を３時間撹拌し、その間に自然にｒｔに暖めた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートを４６％収率で白色固体として得た。LC/MS = 567.2 (M+H), Rt = 0.99 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ 9.89 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.38 - 8.44 (m, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.13 - 7.19 (m, 3H), 6.72 (dd, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.48 (d, 1H), 4.44 (br. s., 1H), 3.60 (br. s., 1H), 2.90 (t, 1H), 2.13 (d, 1H), 2.00 (d, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.50 - 1.60 (m, 1H), 1.40 - 1.45 (m, 9H), 1.30 - 1.38 (m, 1H), 0.95 (q, 1H), 0.85 (d, 3H), 0.74 - 0.82 (m, 1H)
【０４４７】
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(４−((Ｓ)−１,２−ジヒドロキシエチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(４−((Ｒ)−１,２−ジヒドロキシエチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【化３０４】
2014506917.tif 000366
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメート(１.０当量)の４：１アセトン／Ｈ２Ｏ(０.０５Ｍ)溶液にＮＭＯ(２.０当量)および２.５％ＯｓＯ４(０.０４当量)を添加した。２４時間撹拌後、溶液を濃縮し、直接ＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、生成物をジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオマーをキラルＡＤ−Ｈカラム(ヘプタン：ＥｔＯＨ  ９０／１０)を使用して分割して、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(４−((Ｓ)−１,２−ジヒドロキシエチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(４−((Ｒ)−１,２−ジヒドロキシエチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートを３２％および２５％収率で得た。両ジアステレオマーについてLC/MS = 601.3 (M+H), Rt = 0.74 min
【０４４８】
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(４−エチル−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【化３０５】
2014506917.tif 000367
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメート(１.０当量)のメタノール(０.１Ｍ)溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、１８時間撹拌した。完了したら、溶液をセライトパッドで濾過し、パッドをメタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(４−エチル−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートを油状物として９３％収率で得た。LC/MS = 569.2 (M+H), Rt = 1.01 min
【０４４９】
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【化３０６】
2014506917.tif 000368
方法５に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−１−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートおよび６−(２,６−ジフルオロ−４−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリン酸をカップリングし、ＥｔＯＡｃを添加し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートを６７％収率で得た。LCMS (m/z): 698.3 (MH+), Rt = 1.18 min
【０４５０】
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−(３−(６−(４−エチル−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【化３０７】
2014506917.tif 000369
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメート(１.０当量)のメタノール(０.１Ｍ)溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、３時間撹拌した。完了したら、溶液をセライトパッドで濾過し、パッドをメタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−(３−(６−(４−エチル−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートを固体として９９％収率で得た。LC/MS = 700.4 (M+H), Rt = 1.20 min
【０４５１】
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−(３−(６−(４−((Ｓ)−１,２−ジヒドロキシエチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−(３−(６−(４−((Ｒ)−１,２−ジヒドロキシエチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【化３０８】
2014506917.tif 000370
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−(３−(６−(４−エチル−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメート(１.０当量)の４：１アセトン／Ｈ２Ｏ(０.０５Ｍ)溶液にＮＭＯ(４.０当量)および２.５％ＯｓＯ４(０.０８当量)を添加した。３７時間撹拌後、溶液を濃縮し、直接ＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−(３−(６−(４−((Ｓ)−１,２−ジヒドロキシエチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−(３−(６−(４−((Ｒ)−１,２−ジヒドロキシエチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートを混合物として得た。両ジアステレオマーについてLC/MS = 732.4 (M+H), Rt = 0.96 min
【０４５２】
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【化３０９】
2014506917.tif 000371
方法６に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメート(１.０当量)およびｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ジメチルシラン(２.５当量)を１００℃で３０分間のマイクロ波加熱と共に使用して、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートを５４％収率で得た。ＴＢＤＭＳ基は鈴木反応中に脱落した。脱保護が不完全であるならば、ＫＦおよびＨ２Ｏを添加し、さらに１００℃でマイクロ波加熱して、シリル脱保護を完了させることができる。LC/MS = 557.2 (M+H), Rt = 0.84 min
【０４５３】
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【化３１０】
2014506917.tif 000372
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメート(１.０当量)およびＫ２ＣＯ３(３.０当量)のＤＭＦ(０.１Ｍ)溶液に硫酸ジエチル(１.０当量)を添加した。不均質溶液を８０℃で１時間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートを得た。LC/MS = 585.2 (M+H), Rt = 1.06 min
【０４５４】
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【化３１１】
2014506917.tif 000373
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメート(１.０当量)、トリフェニルホスフィン(３.０当量)、２−(ベンジルオキシ)エタノール(３.０当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液に、０℃でＤＩＡＤ(３.０当量)を添加した。ｒｔに暖め、４８時間撹拌後、揮発物を真空で除去し、残渣をＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、ベンジルエーテル生成物[LC/MS = 691.3 9 (M+H), Rt = 1.07 min]を得た。ベンジルエーテル(１.０当量)のメタノール(０.１Ｍ)溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ(０.４当量)を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、１８時間撹拌し、その時点でさらに１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、反応物を水素雰囲気で再充填した。完了したら、溶液をセライトパッドで濾過し、パッドをメタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートを得た。LC/MS = 601.2 (M+H), Rt = 0.83 min
【０４５５】
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【化３１２】
2014506917.tif 000374
方法６に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメート(１.０当量)および(２−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−イルオキシ)トリイソプロピルシラン(２.５当量)を１００℃で３０分間のマイクロ波加熱と共に使用して、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートを得た。LC/MS = 755.4 (M+H), Rt = 0.98 min
【０４５６】
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドの合成
【化３１３】
2014506917.tif 000375
トリフェニルホスフィン(３.０当量)、(Ｒ)−(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メタノール(３.０当量)およびｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメート(１.０当量)のＴＨＦ(０.１１Ｍ)溶液に、０℃でＤＩＡＤ(３.０当量)を滴下した。反応物をｒｔに暖め、１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(酢酸エチルおよびヘプタン０〜１００％)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(４−(((Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメートを得た。LC/MS = 671.4 (MH+), Rt = 0.97 min。生成物を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２(０.０５Ｍ)で２時間処理し、その時点で揮発物を真空で除去した。残渣を２：１  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ(０.０５Ｍ)に溶解し、ｒｔで一夜静置した。トルエンを添加し、揮発物を真空で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドを４９％収率で得た。LC/MS = 531.1 (MH+), Rt = 0.55 min
【０４５７】
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドの合成
【化３１４】
2014506917.tif 000376
トリフェニルホスフィン(２.８当量)、(Ｓ)−(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メタノール(２.８当量)およびｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメート(１.０当量)のＴＨＦ(０.１１Ｍ)溶液に、０℃でＤＩＡＤ(２.８当量)を滴下した。反応物をｒｔに暖め、１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(酢酸エチルおよびヘプタン０〜１００％)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(６−(４−(((Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシル)カルバメートを得た。LC/MS = 671.4 (MH+), Rt = 0.99 min。生成物を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２(０.０５Ｍ)で２時間処理し、その時点で揮発物を真空で除去した。残渣を２：１  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ(０.０５Ｍ)に溶解し、ｒｔで一夜静置した。トルエンを添加し、揮発物を真空で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドを２１％収率で得た。LC/MS = 531.1 (MH+), Rt = 0.55 min
【０４５８】
方法７
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−５−フルオロ−６−(４−(メチルチオ)フェニル)ピコリンアミドの合成
【化３１５】
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ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(３−(５−フルオロ−６−(４−(メチルチオ)フェニル)ピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−５−メチルシクロヘキシルカルバメートを２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で１時間処理して脱保護した。真空で揮発物を除去し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製後、Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−５−フルオロ−６−(４−(メチルチオ)フェニル)ピコリンアミドを得た。LC/MS = 487.1 (M+H), Rt = 0.68 min
【０４５９】
次の化合物を、方法７を使用して、または方法５に記載するさらなる脱保護条件を使用して製造した。
【表６１】
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【表６２】
2014506917.tif 000379
【０４６０】
【表６３】
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【表６４】
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【０４６１】
【表６５】
2014506917.tif 000382
【０４６２】
ＬＣ／ＭＳおよびＬＣ特徴付けに加えて、代表的化合物を１Ｈ−ＮＭＲで分析した。以下は、本発明の化合物の典型的スペクトルである。
【表６６】
2014506917.tif 000383
【表６７】
2014506917.tif 000384
【０４６３】
【表６８】
2014506917.tif 000385
【表６９】
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【０４６４】
【表７０】
2014506917.tif 000387
【表７１】
2014506917.tif 000388
【０４６５】
【表７２】
2014506917.tif 000389
【表７３】
2014506917.tif 000390
【０４６６】
【表７４】
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【表７５】
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【０４６７】
Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３  AlphaScreenアッセイ
高ＡＴＰ(１１−１２５Ｘ  ＡＴＰ  Ｋｍ)を使用するＰｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３  AlphaScreenアッセイを使用して、本阻害剤の生化学活性を測定した。Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３の活性を、ペプチド基質へのキナーゼ触媒ホスホリル転位に由来するリン酸化ペプチド基質の量を定量する均質ビーズを利用するシステムを使用して測定する。試験すべき化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、白色３８４ウェルプレートに０.２５μl／ウェルで直接分配する。反応を開始させるために、５μlの１００nM  Ｂａｄペプチド(ビオチン−ＡＧＡＧＲＳＲＨＳＳＹＰＡＧＴ−ＯＨ)およびアッセイ緩衝液(５０mM  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.５、５mMＭｇＣｌ２、０.０５％ＢＳＡ、０.０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１mM  ＤＴＴ)中のＡＴＰ(濃度は下に記載)を各ウェルに添加する。続いてアッセイ緩衝液(濃度は下に記載)中の５μl／ウェルのＰｉｍ１、Ｐｉｍ２またはＰｉｍ３キナーゼを添加する。最終アッセイ濃度(下に記載)は２.５％ＤＭＳＯ中である。反応を〜２時間行い、停止／検出緩衝液(５０mM  ＥＤＴＡ、９５mM  トリス、ｐＨ７.５、０.０１％Ｔｗｅｅｎ−２０)中の１０μlの０.７５μg／ml抗ホスホＳｅｒ／Ｔｈｒ抗体(Cell Signaling)、１０μg／mlプロテインＡ  AlphaScreenビーズ(Perkin Elmer)および１０μg／mlストレプトアビジン被覆AlphaScreenビーズの添加により停止させる。停止させた反応物を、一夜暗所でインキュベートする。リン酸化ペプチドを、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して酸素アニオン開始化学発光／蛍光カスケードを介して検出する。
【表７６】
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【０４６８】
前記実施例化合物をＰｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３  AlphaScreenアッセイにより試験し、下の表４に示すＩＣ５０値を示すことが判明した。最大の半分を阻害する濃度であるＩＣ５０は、インビトロでその標的の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度を表す。
【０４６９】
細胞増殖アッセイ
ＫＭＳ１１(ヒト骨髄腫細胞株)を、１０％ＦＢＳ、ピルビン酸ナトリウムおよび抗生物質を添加したＩＭＤＭで培養した。細胞をアッセイの日に９６ウェル組織培養プレートに同培地中２０００細胞／ウェルの密度で播種し、外側のウェルは空にしておいた。
ＤＭＳＯ中の試験化合物原液をＤＭＳＯで所望の最終濃度の５００倍に希釈し、培養培地で最終濃度の２倍に希釈した。等量の２倍化合物を９６ウェルプレートの細胞に添加し、３７℃で３日間インキュベートした。
３日間後、プレートを室温に平衡化し、等量のCellTiter-Glow Reagent(Promega)を培養ウェルに添加した。プレートを短く撹拌し、発光シグナルをルミノメーターで測定した。ＤＭＳＯ単独で処置した細胞で見られるシグナルに対する対照化合物処置細胞の阻害パーセントを計算し、表４に示す試験化合物のＥＣ５０値(すなわち、細胞において最大効果の５０％を得るのに必要な試験化合物の濃度)の計算に使用する。
【０４７０】
Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３  AlphaScreenアッセイの方法を使用して、先の実施例化合物のＩＣ５０濃度は次の表４に示すとおりであることが決定された。
細胞増殖アッセイの方法を使用して、実施例化合物のＥＣ５０濃度は、ＫＭＳ１１細胞において表４に示すとおりであることが決定された。
【表７７】
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【表７８】
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【表７９】
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【表８０】
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【表８１】
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【表８２】
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【表８３】
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【国際調査報告】
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