(57)【要約】  本発明は、パーキンソン病を治療するために、レボドパプロドラッグ(例えば、レボドパエステル、レボドパアミド、レボドパカルボキサミド及びレボドパスルホンアミド)を注入するための方法、組成物及び注入ポンプを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
LDプロドラッグを注入することによって対象のパーキンソン病を治療する方法であって、
(a)前記注入中の前記LDプロドラッグの循環血漿濃度が、100ng/mLを超えず、
(b)400ng/mLを超える循環血漿LD濃度が、前記注入中に少なくとも8時間、持続的に維持される
ような速度で、対象にLDプロドラッグ溶液を皮下注入するステップを含む、方法。
【請求項２】
400ng/mLを超える循環血漿LD濃度が、前記注入を開始して60分以内に達成される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
800ng/mLを超える循環血漿LD濃度が、前記注入中に少なくとも8時間、持続的に維持されるような速度で、前記LDプロドラッグ溶液が皮下注入される、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
1,200ng/mLを超える循環血漿LD濃度が、前記注入中に少なくとも8時間、持続的に維持されるような速度で、前記LDプロドラッグ溶液が皮下注入される、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
1,600ng/mLを超える循環血漿LD濃度が、前記注入中に少なくとも8時間、持続的に維持されるような速度で、前記LDプロドラッグ溶液が皮下注入される、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
800ng/mLを超える循環血漿LD濃度が、注入を開始して60分以内に達成されるような速度で、前記LDプロドラッグ溶液が皮下注入される、請求項2に記載の方法。
【請求項７】
1,200ng/mLを超える循環血漿LD濃度が、注入を開始して60分以内に達成されるような速度で、前記LDプロドラッグ溶液が皮下注入される、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
1,600ng/mLを超える循環血漿LD濃度が、注入を開始して60分以内に達成されるような速度で、前記LDプロドラッグ溶液が皮下注入される、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
前記注入中の前記LDプロドラッグの循環血漿濃度が、50ng/mLを超えないような速度で、前記LDプロドラッグ溶液が皮下注入される、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
前記注入中の前記LDプロドラッグの循環血漿濃度が、30ng/mLを超えないような速度で、前記LDプロドラッグ溶液が皮下注入される、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記注入中の前記LDプロドラッグの循環血漿濃度が、15ng/mLを超えないような速度で、前記LDプロドラッグ溶液が皮下注入される、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
7,500ng/mL未満の循環血漿LD濃度が、前記注入中に少なくとも8時間、持続的に維持されるような速度で、前記LDプロドラッグ溶液が皮下注入される、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
5,000ng/mL未満の循環血漿LD濃度が、前記注入中に少なくとも8時間、持続的に維持されるような速度で、前記LDプロドラッグ溶液が皮下注入される、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
2,500ng/mL未満の循環血漿LD濃度が、前記注入中に少なくとも8時間、持続的に維持されるような速度で、前記LDプロドラッグ溶液が皮下注入される、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
2,000ng/mL未満の循環血漿LD濃度が、前記注入中に少なくとも8時間、持続的に維持されるような速度で、前記LDプロドラッグ溶液が皮下注入される、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
対象に、前記LDプロドラッグ溶液が平均1日用量20mL未満で投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項１７】
平均1日用量が、5mLを超える、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
平均1日用量が、5〜15mLである、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
前記注入中に循環LD血漿濃度が、少なくとも1時間の間、その平均から+/-20%未満変動する、請求項1に記載の方法。
【請求項２０】
前記注入中に循環LD血漿濃度が、少なくとも1時間の間、その平均から+/-10%未満変動する、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
カルビドパ又はカルビドパプロドラッグを投与するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項２２】
前記カルビドパ又はカルビドパプロドラッグが、経口又は注入によって投与される、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
前記LDプロドラッグ及び前記カルビドパ又はカルビドパプロドラッグが、別個の溶液として混注される、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記LDプロドラッグ及び前記カルビドパ又はカルビドパプロドラッグが、単一溶液に含有され、前記対象に注入される、請求項22に記載の方法。
【請求項２５】
前記カルビドパ又はカルビドパプロドラッグが、全身性準治療用量で投与される、請求項23又は24に記載の方法。
【請求項２６】
前記カルビドパ又はカルビドパプロドラッグが、投与部位の膨潤、炎症、紅斑症又は小結節形成を低減するのに十分な量で投与される、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記LDプロドラッグ溶液が、0.3M超のLDプロドラッグを含み、約25℃で48時間保存しても、沈殿した固体LDを実質的に含まない、請求項1に記載の方法。
【請求項２８】
前記LDプロドラッグ溶液が、0.3M超のLDプロドラッグを含み、約25℃で48時間保存しても、37℃で16時間保存しても、沈殿した固体LDを実質的に含まない、請求項1に記載の方法。
【請求項２９】
注入されるLDプロドラッグの1日の平均モル量が、LDプロドラッグを注入されていない患者が摂取する経口LDの1日の平均モル量の1.6倍未満である、請求項1に記載の方法。
【請求項３０】
注入されるLDプロドラッグの1日の平均モル量が、LDプロドラッグを注入されていない患者が摂取する経口LDの1日の平均モル量の1.2倍未満である、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
注入されるLDプロドラッグの1日の平均モル量が、LDプロドラッグを注入されていない患者が摂取する経口LDの1日の平均モル量の1.0倍未満である、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
注入されるLDプロドラッグの1日の平均モル量が、LDプロドラッグを注入されていない患者が摂取する経口LDの1日の平均モル量の0.8倍未満である、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
前記LDプロドラッグ溶液が、少なくとも3カ月間、凍結保存した後に解凍しても、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項1に記載の方法。
【請求項３４】
前記LDプロドラッグ溶液が、少なくとも12カ月間、凍結保存した後に解凍しても、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
前記LDプロドラッグが、LDA、LDE、LDC、LDS及びその塩から選択される、請求項1〜34のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記LDプロドラッグが、LDEE、LDME又はその塩である、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
前記LDプロドラッグ溶液が、pH4.0〜6.0を有し、0.3M〜4.0MのLDEE又はその塩を含む、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
前記LDプロドラッグ溶液が、pH4.0〜5.5を有する、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
前記LDプロドラッグ溶液が、pH4.5±0.3を有する、請求項37に記載の方法。
【請求項４０】
前記LDプロドラッグ溶液が、クエン酸塩、コハク酸塩、ピロリン酸塩又はリン酸塩を含む緩衝液を含む、請求項37に記載の方法。
【請求項４１】
前記LDプロドラッグ溶液が、1種以上の携帯型注入ポンプを介して対象に皮下注入される、請求項27〜40のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
前記LDプロドラッグ溶液が、二つの携帯型注入ポンプを介して対象に皮下注入される、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
前記1種以上の携帯型注入ポンプが、二区画型注入ポンプを含む、請求項41に記載の方法。
【請求項４４】
(i)0.3M超のLDプロドラッグを含み、pH1.0〜3.5を有する水溶液を提供するステップ(5±3℃で6カ月間保存された場合、LDプロドラッグの3%未満が加水分解される)、
(ii)前記溶液のpHを4.0〜6.0に上昇させて、前記LDプロドラッグ溶液を形成し、溶液を希釈するステップと、
(iii)前記LDプロドラッグ溶液の少なくとも一部を、前記対象に注入するステップと
をさらに含む、請求項1〜43のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
0.3M超のLDプロドラッグを含み、pH2.3±0.7を有する溶液を提供するステップと、前記溶液のpHを4.8±0.8に上昇させて、前記LDプロドラッグ溶液を形成するステップとを含む、請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
前記pHが、クエン酸、ピロリン酸、コハク酸又はリン酸の塩で調節される、請求項44に記載の方法。
【請求項４７】
パーキンソン病に罹患した対象の運動性又は非運動性合併症を軽減する、請求項1〜46のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
前記運動性又は非運動性合併症が、振戦を含む、請求項47に記載の方法。
【請求項４９】
前記運動性又は非運動性合併症が、無動症を含む、請求項47に記載の方法。
【請求項５０】
前記運動性又は非運動性合併症が、動作緩慢を含む、請求項47に記載の方法。
【請求項５１】
前記運動性又は非運動性合併症が、ジスキネジアを含む、請求項47に記載の方法。
【請求項５２】
前記運動性又は非運動性合併症が、ジストニアを含む、請求項47に記載の方法。
【請求項５３】
前記運動性又は非運動性合併症が、認知機能障害を含む、請求項47に記載の方法。
【請求項５４】
前記運動性又は非運動性合併症が、睡眠障害を含む、請求項47に記載の方法。
【請求項５５】
ヒアルロニダーゼが、前記LDプロドラッグ溶液と混注される、請求項1に記載の方法。
【請求項５６】
鎮痛剤が、前記LDプロドラッグ溶液と混注され、又は鎮痛剤が、前記対象の注射部位に局所投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項５７】
前記鎮痛剤が、サリチル酸又はその塩、インドメタシン、イブプロフェン、アミロライド、ジクロフェナク及びカルシウム塩から選択される、請求項56に記載の方法。
【請求項５８】
前記LDプロドラッグ溶液が、前記対象の表皮下の深度5mm〜15mmの、大きい筋肉の直近に注入される、請求項1〜57のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記大きい筋肉が、横隔膜である、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
前記大きい筋肉が、僧帽筋、三角筋、大胸筋、上腕三頭筋、二頭筋、大殿筋、縫工筋、大腿二頭筋、大腿直筋及び腓腹筋から選択される、請求項58に記載の方法。
【請求項６１】
前記LDプロドラッグが、前記対象の一つ以上の注入部位に皮下注入され、前記注入部位のそれぞれの注入体積が、24時間で20mL未満であり、前記注入部位のそれぞれに投与されるLDプロドラッグの量が、24時間で10ミリモル未満である、請求項1〜60のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
前記LDプロドラッグが、pH4.0〜6.0を有する水溶液として注入される、請求項61に記載の方法。
【請求項６３】
前記LDプロドラッグが、LDEE又はその塩である、請求項62に記載の方法。
【請求項６４】
前記注入部位の少なくとも一つに投与される注入体積が、24時間で7〜12mLである、請求項63に記載の方法。
【請求項６５】
前記注入部位の少なくとも一つに投与されるLDプロドラッグの量が、24時間で0.4〜0.6ミリモルである、請求項63に記載の方法。
【請求項６６】
水溶液のpHが、4.0〜5.3である、請求項62に記載の方法。
【請求項６７】
(i)約0.3M〜4.0MのLDEE塩酸塩を含有し、pH1.0〜3.5を有する滅菌水溶液を含む第1の容器であって、5±3℃で6カ月間保存された場合、LDEEの3%未満が加水分解される第1の容器と、
(ii)溶液に溶解しているか、又は復元可能な固体塩基としての無菌塩基を含む第2の容器と
を含む組成物であって、
前記第1の容器の内容物の一部又はすべて、及び前記第2の容器の内容物の一部又はすべてを組み合わせることによって、pH4.0〜5.5を有し、約0.3M以上のLDEEを含み、LD沈殿物を実質的に含まない、対象に皮下注入するのに適した溶液を形成する、組成物。
【請求項６８】
前記無菌塩基が、クエン酸ナトリウムを含む、請求項67に記載の組成物。
【請求項６９】
前記第1の容器が、約4℃で保存された場合、少なくとも12カ月間、沈殿したLD固体を実質的に含まないままである、請求項67に記載の組成物。
【請求項７０】
皮下注入に適した前記溶液が、約25℃で保存された場合、少なくとも48時間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項67に記載の組成物。
【請求項７１】
皮下注入に適した前記溶液が、約37℃で保存された場合、少なくとも24時間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項70に記載の組成物。
【請求項７２】
対象のパーキンソン病を治療する方法であって、
(i)約0.3M〜4.0MのLDEE塩酸塩を含有し、pH1.0〜3.5を有する滅菌水溶液を含む第1の容器であって、5±3℃で3カ月間保存された場合、LDEEの3%未満が加水分解される第1の容器を提供するステップと、
(ii)溶液に溶解しているか、又は復元可能な固体塩基としての無菌塩基を含む第2の容器を提供するステップと、
(iii)前記第1の容器及び前記第2の容器の内容物を組み合わせることによって、pH4.0〜5.0を有し、約0.3M以上のLDEEを含み、LD沈殿物を実質的に含まない、対象に皮下注入するのに適した溶液を形成するステップと、
(iv)皮下注入に適した前記溶液を前記対象に皮下注入するステップと
を含む、前記方法。
【請求項７３】
前記無菌塩基が、クエン酸三ナトリウムを含む、請求項72に記載の方法。
【請求項７４】
(i)滅菌水溶液を含む第1の容器と、
(ii)復元可能な無菌の乾燥固体を含む第2の容器と、
(iii)第1の容器の内容物を第2の容器の内容物と組み合わせて、対象に皮下注入するのに適した溶液を形成し、前記溶液を、パーキンソン病の治療のために対象に注入するための指示と
を含むキットであって、
前記固体が、25℃において5分未満で前記溶液に完全に溶解し、前記注入可能な溶液が、LDEE又はその塩を含み、pH4.0〜6.0を有し、前記第1の容器及び前記第2の容器が5±3℃で3カ月間保存された場合、LDEEの3%未満が加水分解される、キット。
【請求項７５】
前記第1の容器及び前記第2の容器を5±3℃で3カ月間保存し、次に注入可能な溶液を形成した後、前記注入可能な溶液が、約37℃で少なくとも24時間保持されても、沈殿したLDを実質的に含まないままである、請求項74に記載のキット。
【請求項７６】
前記注入可能な溶液が、pH4.0〜5.0を有する、請求項74に記載のキット。
【請求項７７】
滅菌水溶液がLDEEを含み、無菌乾燥固体が塩基を含み、LDEE濃度が0.3M〜4.0Mであり、pHが1.0〜3.5であり、前記第1の容器が、酸素を実質的に透過せず、酸素を実質的に含まない雰囲気を含む、請求項74に記載のキット。
【請求項７８】
滅菌水溶液がLDEEを含み、無菌乾燥固体が塩基を含み、注入可能な溶液がLDEE・HClを含む、請求項77に記載のキット。
【請求項７９】
前記復元可能な無菌の乾燥固体が、LDEE又はその塩を含む、請求項74に記載のキット。
【請求項８０】
(i)約0.3M〜4.0MのLDEE塩酸塩を含有し、pH1.0〜3.5を有する滅菌水溶液を含む第1の容器であって、5±3℃で6カ月間保存された場合、LDEEの3%未満が加水分解される第1の容器と、
(ii)溶液に溶解しているか、又は復元可能な固体塩基としての無菌塩基を含む第2の容器と、
(iii)第1の容器の内容物を第2の容器の内容物と組み合わせて、対象に皮下注入するのに適した溶液を形成し、前記溶液を、パーキンソン病の治療のために対象に注入するための指示と
を含むキット。
【請求項８１】
前記無菌塩基が、クエン酸ナトリウムを含む、請求項80に記載のキット。
【請求項８２】
酸素を実質的に含まない雰囲気を含み、約0.3M〜4.0MのLDEE塩酸塩を含有し、pH1.0〜3.5を有する滅菌水溶液を含み、酸素を実質的に透過しない容器であって、前記第1の容器が5±3℃で6カ月間保存された場合、LDEEの3%未満が加水分解される、容器。
【請求項８３】
0.3M超のLDプロドラッグ又はその塩を含有する水性液体を含み、5±3℃で6カ月間保存された場合、LDプロドラッグの3%未満が加水分解される、医薬組成物。
【請求項８４】
前記水性液体が、pH1.0〜3.5を有する、請求項83に記載の医薬組成物。
【請求項８５】
前記水性液体が、pH2.3±0.7を有する、請求項84に記載の医薬組成物。
【請求項８６】
0.3〜1.4MのLDプロドラッグ又はその塩を含有する、請求項83に記載の医薬組成物。
【請求項８７】
1.4〜4.0MのLDプロドラッグ又はその塩を含有する、請求項83に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項83〜87のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８９】
結晶成長抑制剤をさらに含む、請求項83〜87のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
1.2cP〜2,000cPの粘度を有する、請求項83〜87のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９１】
ヒアルロン酸を含む、請求項64に記載の医薬組成物。
【請求項９２】
抗酸化剤をさらに含む、請求項83〜87のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
酸素を実質的に含まない、請求項83〜87のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
ポリカルボン酸を含む、請求項83〜87のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
前記ポリカルボン酸が、ヒアルロン酸、スクシニル化ゼラチン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、ポリ(グルタミン酸)、ポリ(アスパラギン酸)、ポリ(マレイン酸)、ポリ(リンゴ酸)及びポリ(フマル酸)から選択される、請求項83〜87のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
前記LDプロドラッグが、塩酸、硫酸又はリン酸の酸付加塩である、請求項83〜87のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９７】
LDが過飽和している、請求項83〜87のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
約4℃で保存された場合、少なくとも6カ月間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項83〜87のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９９】
約4℃で保存された場合、少なくとも12カ月間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項98に記載の医薬組成物。
【請求項１００】
約4℃で保存された場合、少なくとも18カ月間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項99に記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
約4℃で保存された場合、少なくとも24カ月間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項100に記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
約25℃で保存された場合、少なくとも3カ月間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項83〜87のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
約25℃で保存された場合、少なくとも6カ月間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項102に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
約25℃で保存された場合、少なくとも12カ月間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項103に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
約25℃で保存された場合、少なくとも18カ月間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項104に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
前記溶液へのLDの溶解度が、約25℃で1リットル当たり少なくとも5gである、請求項83〜87のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
前記溶液へのLDの溶解度が、約25℃で1リットル当たり少なくとも10gである、請求項106に記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
前記溶液へのLDの溶解度が、約25℃で1リットル当たり少なくとも15gである、請求項107に記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
(i)請求項83〜108のいずれかに記載の医薬組成物を提供するステップと、
(ii)前記医薬組成物のpHを4.0〜6.0に上昇させて、LDプロドラッグ溶液を形成するステップと、
(iii)ステップ(ii)を実施して48時間以内に、前記LDプロドラッグ溶液の少なくとも一部を、パーキンソン病を治療するのに十分な量で前記対象に注入するステップと、
を含む、LDプロドラッグを注入することによって対象のパーキンソン病を治療する方法。
【請求項１１０】
前記医薬組成物のpHを4.8±0.8に上昇させて、LDプロドラッグ溶液を形成するステップを含む、請求項109に記載の方法。
【請求項１１１】
注入可能なLDプロドラッグ溶液を調製する方法であって、
(i)0.3M超のLDプロドラッグ又はその塩を含有するpH1.0〜3.5の水性液体を提供するステップであって、前記医薬組成物が5±3℃で6カ月間保存された場合、LDプロドラッグの3%未満が加水分解されるステップと、
(ii)前記水性液体を、復元可能な固体剤形又は溶液形態のいずれかの塩基と組み合わせることによって、前記水性液体のpHを4.0〜6.0に上昇させて、注入可能なLDプロドラッグ溶液を形成するステップと、
(iii)注入可能なLDプロドラッグ溶液を注入ポンプに挿入するステップと
を含み、前記注入可能なLDプロドラッグ溶液が、約25℃で少なくとも24時間保持されても、沈殿したLDを実質的に含まないままである、方法。
【請求項１１２】
前記水性液体が、請求項83〜108のいずれかに記載の医薬組成物を含む、請求項111に記載の方法。
【請求項１１３】
(i)約0.3M〜4.0MのLDプロドラッグを含有し、pH1.0〜3.5を有する滅菌水溶液を含む第1の容器であって、5±3℃で3カ月間保存された場合、LDプロドラッグの3%未満が加水分解される第1の容器と、
(ii)溶液に溶解しているか、又は復元可能な固体塩基としての無菌塩基を含む第2の容器と
を含む組成物であって、
前記第1の容器及び前記第2の容器の内容物を組み合わせることによって、pH4.0〜6.0を有し、約0.3M以上のLDプロドラッグを含み、LD沈殿物を実質的に含まない、対象に皮下注入するのに適した溶液を形成する、組成物。
【請求項１１４】
前記第1の容器が、請求項83〜108のいずれかに記載の医薬組成物を含む、請求項113に記載の組成物。
【請求項１１５】
0.3M超のLDプロドラッグ又はその塩を含有する水性液体を含み、約37℃で保存された場合、少なくとも24時間、LD沈殿物を実質的に含まないままである、対象に注入するのに適した医薬組成物。
【請求項１１６】
前記水性液体が、pH4.0〜6.0を有する、請求項115に記載の医薬組成物。
【請求項１１７】
前記水性液体が、pH4.5 ± 0.3を有する、請求項115に記載の医薬組成物。
【請求項１１８】
0.3〜1.4MのLDプロドラッグ又はその塩を含む、請求項115に記載の医薬組成物。
【請求項１１９】
1.4〜4.0MのLDプロドラッグ又はその塩を含有する、請求項115に記載の医薬組成物。
【請求項１２０】
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項115〜119のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２１】
結晶成長抑制剤をさらに含む、請求項115〜119のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２２】
前記LDプロドラッグが、塩酸塩である、請求項115〜119のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２３】
1.2cP〜2,000cPの粘度を有する、請求項115〜119のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２４】
抗酸化剤をさらに含む、請求項115〜119のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２５】
酸素を実質的に含まない、請求項115〜119のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２６】
ポリカルボン酸を含む、請求項115〜119のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２７】
前記ポリカルボン酸が、ヒアルロン酸、スクシニル化ゼラチン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、ポリ(グルタミン酸)、ポリ(アスパラギン酸)、ポリ(マレイン酸)、ポリ(リンゴ酸)及びポリ(フマル酸)から選択される、請求項126に記載の医薬組成物。
【請求項１２８】
前記LDプロドラッグが、硫酸又はリン酸の酸付加塩である、請求項115〜119のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２９】
LDが過飽和している、請求項115〜119のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３０】
約25℃で保存された場合、少なくとも48時間、LD沈殿物を実質的に含まないままである、請求項115〜119のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３１】
少なくとも3カ月間、凍結保存した後に解凍しても、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項115〜119のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３２】
少なくとも12カ月間、凍結保存した後に解凍しても、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項131に記載の医薬組成物。
【請求項１３３】
前記溶液へのLDの溶解度が、約25℃で1リットル当たり少なくとも5gである、請求項115〜119のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３４】
前記溶液へのLDの溶解度が、約25℃で1リットル当たり少なくとも10gである、請求項133に記載の医薬組成物。
【請求項１３５】
前記溶液へのLDの溶解度が、約25℃で1リットル当たり少なくとも15gである、請求項134に記載の医薬組成物。
【請求項１３６】
請求項115〜135のいずれかに記載の医薬組成物を、パーキンソン病を治療するのに十分な量で対象に注入するステップを含む、前記対象のパーキンソン病を治療する方法。
【請求項１３７】
非水性液体に溶解した0.3M超のLDプロドラッグ又はその塩を含み、約25℃で保存された場合、少なくとも24時間、LD沈殿物を実質的に含まないままである、対象に注入するのに適した、安定な医薬組成物。
【請求項１３８】
前記非水性液体が、脂質、アルコール、N-メチルピロリドン又はその混合物を含む、請求項137に記載の医薬組成物。
【請求項１３９】
前記非水性液体が、トリグリセリド、コレステロールエステル、ゴマ油、ヒマシ油及び綿実油から選択される脂質を含む、請求項138に記載の医薬組成物。
【請求項１４０】
前記非水性液体が、エタノール、グリセロール及びプロピレングリコールから選択されるアルコールを含む、請求項138に記載の医薬組成物。
【請求項１４１】
水及び脂質を含む液体担体に溶解した0.3M超のLDプロドラッグ又はその塩を含み、約25℃で保存された場合、少なくとも24時間、LD沈殿物を実質的に含まないままである、対象に注入するのに適した、安定な医薬組成物。
【請求項１４２】
前記液体担体が、エマルションを含む、請求項141に記載の医薬組成物。
【請求項１４３】
前記液体担体が、リポソームを含む、請求項141に記載の医薬組成物。
【請求項１４４】
前記LDプロドラッグの脂肪酸塩を含む、請求項137〜143のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４５】
10cP〜2,000cPの粘度を有する、請求項137〜143のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４６】
抗酸化剤をさらに含む、請求項137〜143のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４７】
約25℃で保存された場合、少なくとも48時間、LD沈殿物を実質的に含まないままである、請求項137〜146のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４８】
少なくとも3カ月間、凍結保存した後に解凍しても、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項137〜146のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４９】
少なくとも12カ月間、凍結保存した後に解凍しても、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項148に記載の医薬組成物。
【請求項１５０】
前記溶液へのLDの溶解度が、約25℃で1リットル当たり少なくとも5gである、請求項137〜146のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５１】
前記溶液へのLDの溶解度が、約25℃で1リットル当たり少なくとも10gである、請求項150に記載の医薬組成物。
【請求項１５２】
前記溶液へのLDの溶解度が、約25℃で1リットル当たり少なくとも15gである、請求項151に記載の医薬組成物。
【請求項１５３】
約4℃で保存された場合、少なくとも6カ月、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項137〜152のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５４】
約4℃で保存された場合、少なくとも12カ月、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項153に記載の医薬組成物。
【請求項１５５】
約4℃で保存された場合、少なくとも18カ月、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項154に記載の医薬組成物。
【請求項１５６】
約4℃で保存された場合、少なくとも24カ月、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項155に記載の医薬組成物。
【請求項１５７】
約25℃で保存された場合、少なくとも3カ月、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項137〜152のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５８】
請求項137〜157のいずれかに記載の医薬組成物を、パーキンソン病を治療するのに十分な量で対象に注入するステップを含む、前記対象のパーキンソン病を治療する方法。
【請求項１５９】
レボドパメチルエステルの液体塩を含む、医薬組成物。
【請求項１６０】
前記液体塩が、脂肪酸塩である、請求項159に記載の医薬組成物。
【請求項１６１】
レボドパメチルエステルのオレイン酸塩、レボドパメチルエステルのオクタン酸塩、レボドパメチルエステルのアルファリノール酸塩、レボドパメチルエステルのエイコサペンタエン酸塩、レボドパメチルエステルのドコサヘキサエン酸塩、レボドパメチルエステルのリノール酸塩、レボドパメチルエステルのガンマリノール酸塩、レボドパメチルエステルのパルミトレイン酸塩、レボドパメチルエステルのジホモガンマリノール酸塩、レボドパメチルエステルのアラキドン酸塩、レボドパメチルエステルのミリスチン酸塩、レボドパメチルエステルのパルミチン酸塩、及びレボドパメチルエステルのステアリン酸塩から選択される、請求項160に記載の医薬組成物。
【請求項１６２】
LDAの液体塩を含む、医薬組成物。
【請求項１６３】
前記液体塩が、脂肪酸塩である、請求項162に記載の医薬組成物。
【請求項１６４】
前記液体塩が、オレイン酸塩、オクタン酸塩、アルファリノール酸塩、エイコサペンタエン酸塩、ドコサヘキサエン酸塩、リノール酸塩、パルミトレイン酸塩、ガンマリノール酸塩、ジホモガンマリノール酸塩、アラキドン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、及びステアリン酸塩、並びにその混合物から選択される脂肪酸塩である、請求項163に記載の医薬組成物。
【請求項１６５】
レボドパエチルエステルのオレイン酸塩、レボドパエチルエステルのリシノール酸塩、レボドパエチルエステルのパルミチン酸塩、又はレボドパエチルエステルの吉草酸塩ではないLDEの液体塩を含む医薬組成物。
【請求項１６６】
前記液体塩が、脂肪酸塩である、請求項165に記載の医薬組成物。
【請求項１６７】
前記液体塩が、オレイン酸塩、オクタン酸塩、アルファリノール酸塩、エイコサペンタエン酸塩、ドコサヘキサエン酸塩、リノール酸塩、パルミトレイン酸塩、ガンマリノール酸塩、ジホモガンマリノール酸塩、アラキドン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、及びステアリン酸塩、並びにその混合物から選択される脂肪酸塩である、請求項166に記載の医薬組成物。
【請求項１６８】
0.3M超のLDプロドラッグ脂肪酸塩を含み、約25℃で保存された場合、少なくとも24時間、LD沈殿物を実質的に含まない、対象に注入するのに適した、安定な医薬組成物。
【請求項１６９】
約25℃で保存された場合、少なくとも48時間、LD沈殿物を実質的に含まない、請求項168に記載の医薬組成物。
【請求項１７０】
少なくとも3カ月間、凍結保存した後に解凍しても、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項168に記載の医薬組成物。
【請求項１７１】
少なくとも12カ月間、凍結保存した後に解凍しても、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項168に記載の医薬組成物。
【請求項１７２】
液体担体に溶解した40%(w/w)超のLDプロドラッグのカルボン酸塩を含む、請求項168に記載の医薬組成物。
【請求項１７３】
前記液体担体が、脂質、アルコール、N-メチルピロリドン又はその混合物である、請求項172に記載の医薬組成物。
【請求項１７４】
前記液体担体が、トリグリセリド、コレステロールエステル、ゴマ油、ヒマシ油及び綿実油から選択される脂質を含む、請求項173に記載の医薬組成物。
【請求項１７５】
前記液体担体が、エタノール、グリセロール及びプロピレングリコールから選択されるアルコールを含む、請求項173に記載の医薬組成物。
【請求項１７６】
水及び脂質を含む液体担体をさらに含む、請求項172に記載の医薬組成物。
【請求項１７７】
前記液体担体が、エマルションを含む、請求項176に記載の医薬組成物。
【請求項１７８】
前記液体担体が、リポソームを含む、請求項176に記載の医薬組成物。
【請求項１７９】
抗酸化剤をさらに含む、請求項159〜178のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８０】
10cP〜2,000cPの粘度を有する、請求項159〜178のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８１】
約25℃で保存された場合、少なくとも48時間、LD沈殿物を実質的に含まないままである、請求項159〜178のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８２】
少なくとも3カ月間、凍結保存した後に解凍しても、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項159〜178のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８３】
少なくとも12カ月間、凍結保存した後に解凍しても、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項159に記載の医薬組成物。
【請求項１８４】
前記溶液へのLDの溶解度が、約25℃で1リットル当たり少なくとも5gである、請求項159〜178のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８５】
前記溶液へのLDの溶解度が、約25℃で1リットル当たり少なくとも10gである、請求項184に記載の医薬組成物。
【請求項１８６】
前記溶液へのLDの溶解度が、約25℃で1リットル当たり少なくとも15gである、請求項185に記載の医薬組成物。
【請求項１８７】
約4℃で保存された場合、少なくとも6カ月間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項159〜178のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８８】
約4℃で保存された場合、少なくとも12カ月間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項187に記載の医薬組成物。
【請求項１８９】
約4℃で保存された場合、少なくとも18カ月間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項188に記載の医薬組成物。
【請求項１９０】
約4℃で保存された場合、少なくとも24カ月間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、請求項189に記載の医薬組成物。
【請求項１９１】
請求項159〜190のいずれかに記載の医薬組成物を、パーキンソン病を治療するのに十分な量で対象に注入するステップを含む、前記対象のパーキンソン病を治療する方法。
【請求項１９２】
レボドパエチルエステルのオレイン酸塩、レボドパエチルエステルのリシノール酸塩、レボドパエチルエステルのパルミチン酸塩、又はレボドパエチルエステルの吉草酸塩を含む医薬組成物を、パーキンソン病を治療するのに十分な量で対象に注入するステップを含む、前記対象のパーキンソン病を治療する方法。
【請求項１９３】
20nm〜1.0μmの有効な粒径を有するLDプロドラッグ粒子又はその塩が懸濁した水性液体を含む、対象に注入するのに適した、安定な医薬組成物。
【請求項１９４】
請求項193の医薬組成物を、パーキンソン病を治療するのに十分な量で対象に注入するステップを含む、前記対象のパーキンソン病を治療する方法。
【請求項１９５】
前記LDプロドラッグが、LDA、LDE、LDC、LDS及びその塩から選択される、請求項83〜108、115〜135、137〜157、159〜190及び193のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９６】
前記LDプロドラッグが、LDEE、LDME又はその塩である、請求項195に記載の医薬組成物。
【請求項１９７】
請求項83〜108、115〜135、137〜157、159〜190及び193のいずれかに記載の、LDプロドラッグを含む医薬組成物を含む、容器。
【請求項１９８】
酸素を実質的に含まない雰囲気を含む、請求項197に記載の容器。
【請求項１９９】
酸素を実質的に透過しない材料を含み、LDプロドラッグ又はその塩を含む復元可能な固体を含有し、酸素を実質的に含まない容器であって、前記復元可能な固体が、復元されると皮下注入に適したものになる、容器。
【請求項２００】
酸素を実質的に透過しない材料を含み、LDプロドラッグ又はその塩を含む液体を含有し、酸素を実質的に含まない容器であって、前記液体が皮下注入に適している、容器。
【請求項２０１】
増粘剤、抗酸化剤及び/又は保存剤をさらに含む、請求項199又は200に記載の容器。
【請求項２０２】
0.5〜4.0%(w/w)のヒアルロン酸をさらに含む、請求項199又は200に記載の容器。
【請求項２０３】
アスコルビン酸若しくはその塩、又はm-クレゾール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン若しくはブチルパラベンから選択されるフェノールをさらに含む、請求項199又は200に記載の容器。
【請求項２０４】
前記LDプロドラッグが、LDE又はその塩である、請求項199〜203のいずれかに記載の容器。
【請求項２０５】
前記LDE又はその塩が、LDEEの酸付加塩である、請求項204に記載の容器。
【請求項２０６】
前記LDEEの酸付加塩が、LDEE塩酸塩である、請求項205に記載の容器。
【請求項２０７】
(i)請求項199〜206のいずれかに記載の容器の内容物を、緩衝水に溶解して、pH4.0〜6.0及び0.3M〜4.0MのLDプロドラッグ濃度を有する水溶液を形成するステップと、
(ii)前記水溶液を、パーキンソン病を治療するのに十分な量で前記対象に注入するステップと
を含む、対象のパーキンソン病を治療する方法。
【請求項２０８】
前記水溶液が、pH4.5±0.3を有する、請求項207に記載の方法。
【請求項２０９】
前記緩衝水が、薬学的に許容される二塩基性、三塩基又は四塩基酸のカリウム及び/又はナトリウム塩を含む、請求項207に記載の方法。
【請求項２１０】
前記pHが、クエン酸、ピロリン酸、コハク酸又はリン酸の塩で調節される、請求項207に記載の方法。
【請求項２１１】
前記pHが、クエン酸三ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、コハク酸二ナトリウム又はリン酸三ナトリウムで調節される、請求項207に記載の方法。
【請求項２１２】
前記LDプロドラッグが、レボドパエチルエステルである、請求項207〜211のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１３】
前記水溶液が、沈殿した固体を実質的に含まず、pH4.0〜6.0を有し、0.3M超のレボドパエチルエステルを含む、請求項212に記載の方法。
【請求項２１４】
パーキンソン病に罹患した対象の運動性又は非運動性合併症を軽減する、請求項72、109、136、158、191、192、194又は207のいずれかに記載の方法。
【請求項２１５】
前記運動性又は非運動性合併症が、振戦を含む、請求項214に記載の方法。
【請求項２１６】
前記運動性又は非運動性合併症が、無動症を含む、請求項214に記載の方法。
【請求項２１７】
前記運動性又は非運動性合併症が、動作緩慢を含む、請求項214に記載の方法。
【請求項２１８】
前記運動性又は非運動性合併症が、ジスキネジアを含む、請求項214に記載の方法。
【請求項２１９】
前記運動性又は非運動性合併症が、ジストニアを含む、請求項214に記載の方法。
【請求項２２０】
前記運動性又は非運動性合併症が、認知機能障害を含む、請求項214に記載の方法。
【請求項２２１】
前記運動性又は非運動性合併症が、睡眠障害を含む、請求項214に記載の方法。
【請求項２２２】
有効量の制吐剤を投与するステップをさらに含む、請求項214に記載の方法。
【請求項２２３】
前記制吐剤が、ニコチン、硫酸ロベリン、ピパマジン、塩酸オキシペンジル、オンダンセトロン、塩酸ブクリジン、塩酸シクリジン、ジメンヒドリナート、スコポラミン、メトピマジン及び塩酸ジフェニドールから選択される、請求項222に記載の方法。
【請求項２２４】
有効量のカルビドパ又はカルビドパプロドラッグを投与するステップをさらに含む、請求項214に記載の方法。
【請求項２２５】
前記カルビドパ又はカルビドパプロドラッグが、経口又は注入によって投与される、請求項224に記載の方法。
【請求項２２６】
前記医薬組成物が、筋肉内注入によって投与される、請求項214に記載の方法。
【請求項２２７】
前記医薬組成物が、皮下注入によって投与される、請求項214に記載の方法。
【請求項２２８】
前記医薬組成物が、前記対象の表皮下の深度5mm〜15mmの、大きい筋肉の直近に注入される、請求項227に記載の方法。
【請求項２２９】
前記大きい筋肉が、横隔膜である、請求項228に記載の方法。
【請求項２３０】
前記大きい筋肉が、僧帽筋、三角筋、大胸筋、上腕三頭筋、二頭筋、大殿筋、縫工筋、大腿二頭筋、大腿直筋及び腓腹筋から選択される、請求項228に記載の方法。
【請求項２３１】
ヒアルロニダーゼが、前記医薬組成物と混注される、請求項226に記載の方法。
【請求項２３２】
鎮痛剤が混注され、又は鎮痛剤が、注入部位又はその近辺に局所投与される、請求項226に記載の方法。
【請求項２３３】
前記鎮痛剤が、サリチル酸又はその塩、インドメタシン、イブプロフェン、アミロライド、ジクロフェナク及びカルシウム塩から選択される、請求項232に記載の方法。
【請求項２３４】
(i)薬物リザーバー内の、請求項83〜108、115〜135、137〜157、159〜190及び193のいずれかに記載の医薬組成物と、
(ii)前記医薬組成物を対象に注入するために、薬物リザーバーと流体連通しているカニューレ又は針と、
を含む、パーキンソン病の治療のための携帯型注入ポンプ系。
【請求項２３５】
対象の皮膚に直接又は間接的にパッチポンプを接着するための接着剤を含むパッチポンプである、請求項234に記載の携帯型注入ポンプ系。
【請求項２３６】
ソフトウェア、メモリ、データ処理ユニット、及び情報インプット/アウトプット能をさらに含み、振戦、運動過剰症、ジストニア、無動症、動作緩慢、振戦、オン状態、オフ状態、オンまでの時間遅延及び応答不全の群から選択される、パーキンソン病に関連する対象の症状又は薬物応答の一つ又は複数を含むデータを、インプット、保存及び呼び出しすることができる、請求項234に記載の携帯型注入ポンプ系。
【請求項２３７】
ソフトウェア、メモリ、データ処理ユニット及び食事の摂取に関する情報を系にインプットする使用者のインプット能をさらに含み、その後、医薬組成物の注入速度を調節する、請求項234に記載の携帯型注入ポンプ系。
【請求項２３８】
タンパク質を含む食事の後の注入速度を増大するようにプログラムされている、請求項237に記載の携帯型注入ポンプ系。
【請求項２３９】
ソフトウェア、メモリ、データ処理ユニット、及び情報インプット/アウトプット能をさらに含み、医薬組成物の注入速度を、朝のプリセット時間又は少なくとも4時間後に2倍以上、自動的に増大することができる、請求項234に記載の携帯型注入ポンプ系。
【請求項２４０】
データ処理ユニットと、対象の運動を検出するための、そのデータ処理ユニットに電気的に接続されているか、又はRF連絡している運動センサとをさらに含み、運動センサからのデータに応答して注入速度の変更を推奨する、請求項234に記載の携帯型注入ポンプ系。
【請求項２４１】
(i)0.3M〜4.0MのLDEE又はその塩を含む酸性水溶液を含有する第1のリザーバーと、
(ii)塩基性水溶液を含有する第2のリザーバーと、
(iii)前記酸性水溶液及び前記塩基性水溶液を組み合わせる手段、及び前記酸性水溶液及び前記塩基性水溶液を対象に注入する手段と
を含む、パーキンソン病を治療するための、携帯型ポンプ系。
【請求項２４２】
前記第1のリザーバーが、pH1.0〜3.5を有する水溶液を含有し、前記第2のリザーバーが、7.0超のpHを有する塩基性水溶液を含有する、請求項241に記載の携帯型注入ポンプ系。
【請求項２４３】
前記酸性水溶液が、請求項83〜108のいずれかに記載の医薬組成物を含む、請求項241に記載の携帯型注入ポンプ系。
【請求項２４４】
前記塩基性水溶液が、薬学的に許容される二塩基性、三塩基又は四塩基酸のカリウム及び/又はナトリウム塩を含む、請求項241に記載の携帯型注入ポンプ系。
【請求項２４５】
前記塩基性水溶液が、クエン酸、ピロリン酸、コハク酸又はリン酸の塩を含む、請求項241に記載の携帯型注入ポンプ系。
【請求項２４６】
前記塩基性水溶液が、クエン酸三ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、コハク酸二ナトリウム又はリン酸三ナトリウムを含む、請求項245に記載の携帯型注入ポンプ系。
【請求項２４７】
(i)83〜108、115〜135、137〜157、159〜190及び193のいずれかに記載の医薬組成物と、(ii)パーキンソン病を治療するために対象に組成物を投与するための指示とを含む、キット。
【請求項２４８】
83〜108、115〜135、137〜157、159〜190及び193いずれかに記載の医薬組成物を使用する方法であって、該組成物を視覚的に点検した後、該組成物を、対象への注入に適しているかどうかを決定するために使用するステップを含み、ここで、透明溶液は注入に適しており、有色又は不透明溶液は注入に適していない、方法。
【請求項２４９】
前記医薬組成物が、医薬組成物を視覚的に点検可能にするように構成されているキット又は容器に入れられる、請求項248に記載の方法。
【請求項２５０】
水及び酸素を実質的に含まない容器内に乾燥固体LDEEの遊離塩基結晶子を含む、加水分解安定性、酸化安定性を有する復元用の医薬組成物。
【請求項２５１】
式(II)
【化１】
2014508113.tif 000022
[式中、R2は、CH2CH3、CH(OH)CH3、CH2CH2COOH、CH2CH2CH3、ベンゼンプロペニル、フェニル又は(CHOH)4CH2OHである]
の化合物又はその塩。
【請求項２５２】
式(III)
【化２】
2014508113.tif 000023
[式中、R5は、H又はCH3であり、R6は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、ベンジル、2-デオキシ-2-グルコシル又はCH2CH2NH2である]
の化合物又はその塩。
【請求項２５３】
式(IV) 
【化３】
2014508113.tif 000024
[式中、R3は、CH3又は4-メチルベンジルである]
の化合物又はその塩。
【請求項２５４】
LDプロドラッグ又はその塩を含有する水性液体、及び水を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物中の水の重量パーセントが、前記LDプロドラッグ又はその塩の重量パーセント未満である、医薬組成物。
【請求項２５５】
LDプロドラッグ又はその塩を含有する水性液体、及び水を含む医薬組成物であって、前記水性液体が、約25℃で1.15g/mL超の密度を有する、医薬組成物。
【請求項２５６】
0.25M超のLDプロドラッグ又はその塩、0.05M超のカルビドパプロドラッグ又はその塩、及び水を含む、注入可能な医薬組成物。
【請求項２５７】
前記LDプロドラッグ又はその塩が、約12時間以上かけて、外径約3mm未満及び/又は内径1mm未満の管を介して、胃内、十二指腸内又は空腸内に注入される、請求項72、109、136、158、191、192、194又は207のいずれかに記載の方法。
【請求項２５８】
前記LDプロドラッグ又はその塩が、二つ以上の注入部位に同時に注入される、請求項72、109、136、158、191、192、194又は207のいずれかに記載の方法。
【請求項２５９】
前記LDプロドラッグ又はその塩が、血管収縮剤と混注される、請求項72、109、136、158、191、192、194又は207のいずれかに記載の方法。
【請求項２６０】
前記血管収縮剤が、コルチコステロイド血管収縮剤又はアドレナリン血管収縮剤である、請求項259に記載の方法。
【請求項２６１】
前記血管収縮剤が、デキサメタゾンである、請求項260に記載の方法。
【請求項２６２】
0.25M超のLDプロドラッグ又はその塩、コルチコステロイド血管収縮剤、及び水を含む、注入可能な医薬組成物。
【請求項２６３】
前記コルチコステロイド血管収縮剤が、デキサメタゾンである、請求項262に記載の注入可能な医薬組成物。
【請求項２６４】
約1μg/mL〜約4mg/mLのデキサメタゾンを含む、請求項263に記載の注入可能な医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パーキンソン病を治療するための、レボドパエステルを含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病(PD)は、神経伝達物質ドーパミンを生成する黒質内のドーパミン作動性ニューロンの不能を特徴とする。PDは、運動技能、認知過程、自律神経機能及び睡眠を損なう。運動症状には、振戦、強剛性、緩慢な運動(動作緩慢)、及び運動開始能の喪失(無動症)(まとめて「オフ」状態)が含まれる。PDの非運動症状には、認知症、嚥下障害(つかえ感)、不明瞭発語、起立性低血圧症、脂漏性皮膚炎、尿失禁、便秘、気分の変容、性機能障害及び睡眠問題(例えば、日中の傾眠、不眠症)が含まれる。
【０００３】
レボドパ療法は、40年以上臨床で使用されており、依然としてPDを管理するための最も有効な方法であり、運動機能を最も良好に改善する。結果的に、レボドパ(LD)投与はPDの一次治療になっている。レボドパは、通常、経口投与される。経口投与されたレボドパは血液に入り、血中のレボドパの一部は、血液脳関門を通過する。そのレボドパは、脳内で部分的にドーパミンに代謝され、それがPDの運動症状を一時的に減少する。PDの根本にある神経変性は進行するので、患者には、レボドパ用量の増大が必要となり、脳内ドーパミンレベルの変動が増大する。脳に輸送されるレボドパが多すぎると、ジスキネジアが生じ(もがき、単収縮及び振盪などの制御されない運動)、輸送されるレボドパが少なすぎると、患者は再度オフ状態に入る。PDは進行するので、レボドパの経口製剤のための治療濃度域は狭く、運動合併症を誘発せずにPDの運動症状を制御することは増々困難になっている。さらに、ほとんどのPD患者は、用量が切れるウェアリングオフ、急激なオン/オフ、オンまでの時間遅延及び応答不全などの、経口レボドパ療法に対する応答変動を発症する。
【０００４】
レボドパに加えて、PDの治療に一般に使用されている他の薬物には、カルビドパ及びベンセラジドなどのDDC阻害剤、プラミペキソール、ロピニロール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、ピリベジル、カベルゴリン、リスリド及びアポモルヒネなどのドーパミン受容体作動薬、ラサギリン及びセレギリンなどのMAO-B阻害剤、エンタカポン及びトルカポンなどのCOMT阻害剤、トリヘキシフェニジル(trihexiphenidyl)、ベンズトロピン、ビペリデン及びエトプロパジンなどの抗コリン作用薬、並びにアマンタジンが含まれる。
【０００５】
経口レボドパのほとんどは、脳に到達する前に代謝される。末梢でのドーパミンへのレボドパの代謝は、悪心、振戦及びこわばり感を引き起こす。DDC阻害剤、主にCD又はベンセラジドを併用投与することによって、悪心は低減され、脳内の生体利用能は増大する。CDは、レボドパの血漿内半減期を、およそ90分に延長する。これらのDDC阻害剤は、実質的には血液脳関門を通過せず、したがって末梢のDDCのみを阻害する。その結果、末梢でドーパミンによって引き起こされる副作用は低減され、脳内のレボドパ及びドーパミン濃度が増大する。
【０００６】
経口送達による標準のレボドパ治療は、一般に、運動合併症に寄与すると考えられている間欠的な血漿レボドパレベルをもたらす。それに対して、平坦で予測可能な血漿レベルをもたらすレボドパのより持続的な送達は、良好な治療反応をもたらし、運動合併症を低減する。
【０００７】
血漿レボドパ濃度の変動を実質的に低減し、レボドパをより安定に持続的に脳へと送達する、レボドパの有効な制御放出経口剤形の開発は、困難である。この困難及び応答変動自体の根本的な原因のいくつかは、(a)レボドパの生物学的半減期が短いこと、(b)自律神経系に対するPDの作用に起因する、随伴性の胃内容排出、(c)腸を横断する輸送をレボドパと他のアミノ酸が競合することに起因して、食品の存在下では腸内のレボドパの吸収が低下すること、(d)腸の短い区域である十二指腸内でのみ、レボドパの吸収が生じること、及び(e)血液から脳内への活性剤の輸送を、レボドパと他のアミノ酸が競合することにあると思われる。
【０００８】
数多くの研究によって、レボドパのIV注入は、その血漿濃度を安定にし、運動合併症及び変動を劇的に低減することが実証されている(例えば、Shoulsonら、Neurology 25:1144 (1975年)、Rosinら、Arch Neurol. 36:32 (1979年)、Quinnら、Lancet. 2:412 (1982年)、Quinnら、Neurology. 34:1131 (1984年)、Nuttら、N Engl J Med. 310:483 (1984年)、Hardieら、Br J Clin Pharmac. 22:429 (1986年)、及びHardieら、Brain. 107:487 (1984年)参照)。
【０００９】
同じく多くの研究によって、携帯型注入ポンプを使用してレボドパを十二指腸に持続的に直接注入すると(Duodopa療法)、同様に好ましい結果が得られることが示されている。Duodopa療法の研究では、「オフ」状態で過ごす時間及び重症のジスキネジアを伴って過ごす時間が、>50%低減されることが確認されている。これらの研究はまた、患者の生活の質が著しく改善されることを実証している(例えば、Bredbergら、Eur J Clin Pharmacol. 45:117 (1993年)、Kurthら、Neurology 43:1698 (1993年)、Nilssonら、Acta Neurol Scand. 97:175 (1998年)、Syedら、Mov Disord. 13:336 (1998年)、Nilssonら、Acta Neurol Scand. 104:343 (2001年)、Nyholmら、Clin Neuropharmacol. 26:156 (2003年)、Nyholmら、Neurology. 65:1506 (2005年)、及びNyholmら、Clin Neuropharmacol. 31:63 (2008年)、Antoniniら、Mov Disord. 22:1145 (2007年)参照)。
【００１０】
インスリン及び疼痛医薬品などの薬物の慢性的な皮下注入は、広く実施されている。かかる系は、病院外の患者による慢性使用にとって安全であり、好都合であり、相対的に費用が低い。レボドパ又はレボドパプロドラッグを皮下送達できることも望ましいと思われる。
【００１１】
皮下レボドパ注入の実用性は、レボドパの一般的な1日用量0.3〜2gに対して注入しなければならない液体の体積に応じて変わる。大量の皮下注入は、持続的な膨潤及び浮腫を引き起こすおそれがある。
【００１２】
レボドパは、中性pH近くでは水溶液に溶けにくい。例えば、25℃及びpH5では、レボドパの溶解度は、1リットル当たりわずか約2.8gであり、中性pHでは、1リットル当たりわずか約1.65gと、さらに溶解度が低い。それに応じて、1日当たりレボドパ1gを必要とする患者は、1日にpH5の溶液0.36リットル及び中性pH溶液0.6リットルを注入する必要があると思われる。IVレボドパ注入の初期の研究では、1mg/mL未満のレボドパでは、1日当たり体積2Lを超える溶液(生理食塩水又はデキストロース及び水)がしばしば投与されたため、この投与は非常に厄介なものであった。注入物質の酸性度は、血栓性静脈炎の危険性を増大するおそれがあり、この危険性を低減するためには、中心静脈アクセスがしばしば利用された。
【００１３】
最も広く試験されている二つのレボドパプロドラッグは、Melevodopa又はLDMEとして公知のそのメチルエステル、及びEtilevodopa又はLDEEとして公知のそのエチルエステルである(例えば、Stocchiら、Mov Disord 25:1881 (2010年)、Stocchiら、Clin Neuropharmacol 33:198 (2010年)、Djaldettiら、Clin Neuropharmacol 26:322 (2003年)、及びBlindauerら、Arch Neurol 63:210 (2006年)参照)。LDME及びLDEEは、溶液中では不安定になることがあり、したがってこれらは保存が困難になっている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Shoulsonら、Neurology 25:1144 (1975年)
【非特許文献２】Rosinら、Arch Neurol. 36:32 (1979年)
【非特許文献３】Quinnら、Lancet. 2:412 (1982年)
【非特許文献４】Quinnら、Neurology. 34:1131 (1984年)
【非特許文献５】Nuttら、N Engl J Med. 310:483 (1984年)
【非特許文献６】Hardieら、Br J Clin Pharmac. 22:429 (1986年)
【非特許文献７】Hardieら、Brain. 107:487 (1984年)
【非特許文献８】Bredbergら、Eur J Clin Pharmacol. 45:117 (1993年)
【非特許文献９】Kurthら、Neurology 43:1698 (1993年)
【非特許文献１０】Nilssonら、Acta Neurol Scand. 97:175 (1998年)
【非特許文献１１】Syedら、Mov Disord. 13:336 (1998年)
【非特許文献１２】Nilssonら、Acta Neurol Scand. 104:343 (2001年)
【非特許文献１３】Nyholmら、Clin Neuropharmacol. 26:156 (2003年)
【非特許文献１４】Nyholmら、Neurology. 65:1506 (2005年)
【非特許文献１５】Nyholmら、Clin Neuropharmacol. 31:63 (2008年)
【非特許文献１６】Antoniniら、Mov Disord. 22:1145 (2007年)
【非特許文献１７】Stocchiら、Mov Disord 25:1881 (2010年)
【非特許文献１８】Stocchiら、Clin Neuropharmacol 33:198 (2010年)
【非特許文献１９】Djaldettiら、Clin Neuropharmacol 26:322 (2003年)
【非特許文献２０】Blindauerら、Arch Neurol 63:210 (2006年)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、パーキンソン病の治療のために、レボドパ又はレボドパプロドラッグの皮下投与を可能にすることができる安定な組成物を特徴とする。
【００１６】
略語及び定義
用語「CD」は、カルビドパを指す。
【００１７】
用語「カルビドパプロドラッグ」は、カルビドパエステル、カルビドパアミド、及びカルビドパエチルエステル、カルビドパメチルエステル又はカルビドパアミドの塩酸塩などのその塩を指す。
【００１８】
用語「COMT」は、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼを指す。
【００１９】
用語「DDC」は、DOPAデカルボキシラーゼを指す。
【００２０】
用語「ヒアルロン酸」は、ヒアルロン酸及びその塩を指す。
【００２１】
用語「IV」は、静脈内を指す。
【００２２】
用語「LD」は、L-DOPAとしても公知のレボドパ又はその塩を指す。
【００２３】
用語「LD50」は、48時間におけるラットのLDプロドラッグの半数致死経口用量(例えば、LDプロドラッグを摂取して48時間以内に半数のラットが死滅するのに必要なLDプロドラッグの用量)を指す。
【００２４】
用語「LDA」は、式(III)のレボドパアミドであるLDプロドラッグ
【化１】
2014508113.tif 000002
又は薬学的に許容されるその塩を指す。式(III)では、R5及びR6のそれぞれは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリール、C3〜10アルクヘテロシクリル(alkheterocyclyl)及びC1〜7ヘテロアルキルから選択される。特に好ましい実施形態では、R5は、H又はCH3であり、R6は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、ベンジル、2-デオキシ-2-グルコシル又はCH2CH2NH2である。LDAは、インビボで加水分解されて、LD及びアミン又はアンモニウム塩を形成する。本発明のLDA及びそれらの加水分解生成物は、ラットにおいて3ミリモル/kg超のLD50を有する。LDAは、例えばその遊離塩基形態で、又は酸付加塩として投与することができる。
【００２５】
用語「LDC」は、式(II)のレボドパカルボキサミドであるLDプロドラッグ
【化２】
2014508113.tif 000003
又は薬学的に許容されるその塩を指す。式(II)では、R2は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリール、C3〜10アルクヘテロシクリル及びC1〜7ヘテロアルキルから選択される。特に好ましい実施形態では、R2は、CH2CH3、CH(OH)CH3、CH2CH2COOH、CH2CH2CH3、ベンゼンプロペニル、フェニル又は(CHOH)4CH2OHである。LDCは、インビボで加水分解されて、LD及びカルボン酸塩又はカルボン酸を形成する。本発明のLDC及びそれらの加水分解生成物は、ラットにおいて3ミリモル/kg超のLD50を有する。LDCは、例えばその中性形態で、又はアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類塩として投与することができる。
【００２６】
用語「LDE」は、式(I)のレボドパエステルであるLDプロドラッグ
【化３】
2014508113.tif 000004
又は薬学的に許容されるその塩を指す。式(I)では、R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリール、C3〜10アルクヘテロシクリル及びC1〜7ヘテロアルキルから選択される。特に好ましい実施形態では、OR1は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、O-ベンジル、O-シクロヘキシル、OCH2CH2OH、OCH2CH(CH3)OH、ソルビトールのLDエステル、マンニトールのLDエステル、キシリトールのLDエステル、又はグリセロールのLDエステルである。LDEは、インビボで加水分解されて、LD及びアルコールを形成する。本発明のLD及びそれらの加水分解生成物は、ラットにおいて3ミリモル/kg超のLD50を有する。LDEは、例えばその遊離塩基形態で、又は酸付加塩として投与することができる。
【００２７】
用語「LDS」は、式(IV)のレボドパスルホンアミドであるLDプロドラッグ
【化４】
2014508113.tif 000005
又は薬学的に許容されるその塩を指す。式(IV)では、R3は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリール、C3〜10アルクヘテロシクリル及びC1〜7ヘテロアルキルから選択される。特に好ましい実施形態では、R3は、CH3又は4-メチルベンジルである。LDSは、インビボで加水分解されて、LD及びスルホン酸塩を形成する。本発明のLDS及びそれらの加水分解生成物は、ラットにおいて3ミリモル/kg超のLD50を有する。LDSは、例えばその中性形態で、又はアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類塩として投与することができる。
【００２８】
用語「LDEE」は、レボドパエチルエステル又はその塩を指す。
【００２９】
用語「LDME」は、レボドパメチルエステル又はその塩を指す。
【００３０】
用語「LDプロドラッグ」は、注入、好ましくは皮下又は筋肉内注入に適しており、加水分解されるとLDを形成する医薬組成物を指す。その例には、LDA、LDE、LDC、LDS、LDEE及びLDME、並びにそれらの塩が含まれる。塩は、通常、LDE及びLDCの場合、それらの塩基性アミンを酸で中和することによって形成され、LDA及びLDSの場合、それらのカルボン酸又はスルホン酸を塩基で中和することによって形成される。
【００３１】
用語「MAO-B」は、モノアミンオキシダーゼ-Bを指す。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「中性アミノ酸」は、ただ一つのカルボン酸及びただ一つのアミン官能基を有するアミノ酸を指す。LD及びOMDなどのフェノールアミノ酸は、中性pHにおいて、部分的にアニオン及び水和プロトンにイオン化されるが、中性と分類される。
【００３３】
用語「PD」は、パーキンソン病を指す。
【００３４】
用語「PEG」は、ポリエチレングリコールを指す。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「pH」は、電子計器に接続されたガラス電極を有するpH計を使用して測定されたpHを指す。
【００３６】
用語「多塩基酸」は、二つ以上のイオン化できる官能基を有する酸及びこれらの酸の酸塩を意味する。多塩基酸の例には、クエン酸、コハク酸及びリン酸が含まれ、それらの酸塩の例には、クエン酸一ナトリウム、コハク酸一ナトリウム及びリン酸一ナトリウムが含まれる。
【００３７】
用語「s.c.」は、皮下を指す。
【００３８】
用語「投与」又は「投与する」は、ある投与量のLD又はLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)を対象に与える、非経口による方法(例えば、注入、注射、経皮送達又は頬側送達)を指す。本発明の剤形は、場合により注入ポンプを使用して、好ましくは筋肉内又は皮下投与される。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「水性」は、10%又は20%(w/w)超の水、及び場合により共溶媒(例えば、グリセロール又はエタノール)を含む本発明の製剤を指す。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「混注される」は、一緒に又は別個に製剤化され、同じ部位(例えば、同じ注入カニューレ又は針を介して注入される)又は隣接部位(例えば、互いに1cm以内に別個の注入カニューレ又は針を介して注入される)のいずれかに同時に注入される二つ以上の薬学的に活性な薬剤を指す。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「持続的投与」又は「持続的注入」は、途切れない投与/注入及び高頻度の投与/注入の両方を指す。高頻度の投与/注入の場合、その頻度は、一般に、少なくとも1時間に1回、好ましくは少なくとも1時間に2回、より好ましくは少なくとも1時間に4回、最も好ましくは少なくとも1時間に6回である。持続的投与又は注入の一般的な1日間隔は、一般に、12時間を超え、通常は16時間又は24時間である。投与又は注入速度は、所期の睡眠時間中は低減することができ、場合によりゼロにすることができる。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「有効な粒径」及び「粒径」は、交換可能に使用され、粒子の50%が規定の測定値未満であり、粒子の50%が規定の測定値を超える分布を有する、粒子の混合物を指す。「有効な粒径」は、レーザー/光散乱法又は等価物によって測定される体積加重中央径を指し、この場合、粒子の50体積%が、より小さい直径を有し、50体積%が、より大きい直径を有する。有効な粒径は、当業者に周知の従来の粒径測定技術によって測定することができる。かかる技術には、例えば、沈降場流動分画、光子相関分光法、光散乱(例えば、Microtrac UPA 150を用いる)、レーザー回折及びディスク遠心が含まれる。
【００４３】
「脂肪酸塩」とは、アニオンが、カルボン酸R-C(O)O-である(Rは、8〜26個の炭素原子を有する飽和又は部分的に飽和の直鎖又は分岐炭化水素基である)、LD又はLDプロドラッグ(例えば、LDE又はLDC)の脂肪酸付加塩を意味する。脂肪酸塩は、それに限定されるものではないが、脳内に自然に生じる脂肪酸、又はトリグリセリド若しくはコレステロールエステルなどの血液脂質において見られる脂肪酸を含む脂肪酸に由来する。例えば、16個の炭素原子及び0、1又は2個の二重結合を有する脂肪酸(C16:0、C16:1及びC16:2)、18個の炭素原子及び1、2又は3個の二重結合を有する脂肪酸(C18:1、C18:2及びC18:3)、20個の炭素原子及び1、2又は4個の二重結合を有する脂肪酸(C20:1、C20:2及びC20:4)、並びに22個の炭素原子及び4、5又は6個の二重結合を有する脂肪酸(C22:4、C22:5及びC22:6)である。脂肪酸は、置換又は非置換であってよい。例示的な置換基には、ヒドロキシル、ハロゲン化物、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びペンチル基が含まれる。望ましくは、脂肪酸塩は、4,7,10,13,16,19ドコサヘキサエン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、オクタン酸塩、アルファリノール酸塩、エイコサペンタエン酸塩、ドコサヘキサエン酸塩、リノール酸塩、ガンマリノール酸塩、パルミトレイン酸塩、ジホモガンマリノール酸塩、アラキドン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩及びステアリン酸塩である。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「注入される」又は「注入」は、胃、腸、腹腔、筋肉、脂肪、真皮又は皮下組織を含む身体の任意の部分への注入を含む。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「流体液晶」は、秩序相を含む本発明の液体剤形を指す。液晶相の存在は、光学的に(例えば、複屈折などの光学的特性によって)識別することができる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「液体塩形態」は、25℃で液体であるLDプロドラッグの塩を指す。液体塩は、熱力学的に安定な液体であってよく、又は熱力学的に準安定な液体であってよく、例えば液体塩の粘度が高いことにより、容易には結晶化しない。準安定である場合、液体塩は、約4℃以下で保存することが好ましく、この場合、液体塩の粘度は、通常、25℃における粘度よりも高い。液体は、約1μmよりも小さい粒径を有する粒子を含有することができるが、一般に透明である。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「液相線」は、鋭い融点を有していない混合物の温度を指す。液相線は、全体の混合物が実際に液体である温度である。液相線温度を超える場合、混合物は通常は透明であるが、液相線温度未満では、混合物は、通常、光散乱結晶子を含む。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「ニュートン流体」は、作用を及ぼす力にかかわらず流れる(例えば、撹拌又は混合される速度がどうであろうと、流体特性を示し続ける)、本発明の液体剤形を指す。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「非水性」は、10%(w/w)未満の水を含む(例えば、製剤の5%、3%、2%、1.5%、1%、0.5%、又は0.1%(w/w)未満が水である)、本発明の製剤を指す。
【００５０】
本明細書で使用される場合、用語「保存期間」は、消費者による使用のために販売されている本発明のLDプロドラッグ生成物の保存期間を意味し、この期間中、生成物は、対象による使用に適している。本発明のLDプロドラッグの保存期間は、3、6、12、18又は好ましくは24カ月を超え得る。保存期間は、生成物が、凍結保存(例えば、約-18℃で)、冷蔵保存(約5±3℃、例えば約4±2℃で)、又は室温保存(例えば、約25℃で)される場合に達成することができる。消費者に販売されているLDプロドラッグ生成物は、注入する準備ができている溶液であってよく、又はその構成成分であってもよい。例えば、消費者が使用するためのLDプロドラッグ生成物は、乾燥固体LDプロドラッグであってよく、場合により、その復元のために使用される溶液、又は酸性溶液で保存されるLDプロドラッグであってよく、場合により中和塩基性溶液等であってよい。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「使用可能寿命」は、実際の注入条件下で、LDプロドラッグを含有する注入溶液が、対象に注入するのに適した期間を意味する。本発明のLDプロドラッグの使用可能寿命は、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間(4日)又は7日を超え得る。一般には、生成物が凍結又は冷凍されないことが必要である。生成物は、しばしば室温(例えば、約25℃)、体温(約37℃)、又はその間(例えば、30℃)で注入される。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「安定な」は、「酸化安定性」を有し、「加水分解安定性」を有する本発明の製剤を指す。安定な製剤は、対象への注入の前の化学変換(例えば、酸化及び/又は加水分解)に対して低い感受性を示す。安定な乾燥又は液体製剤は、3、6、12、18又は24カ月間保存された場合、LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)の10%、5%、4%、3%、2%又は1%未満が酸化又は加水分解される保存期間を有する製剤である。一般に、安定な製剤の溶液は、透明なままであり、このことは、溶液を保存した後も、実質的に目に見える沈殿物を有していないことを意味する。安定な液体製剤は、8時間、12時間、16時間、24時間、48時間、72時間、96時間又は7日間で、LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)の10%、5%、4%、3%、2%又は1%未満が酸化又は加水分解される使用可能寿命を有する。「酸化に対して安定な」製剤は、製剤の保存期間及び/又はその使用可能寿命中に、酸化に対して低い感受性を示し、その期間中、LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)の10%、5%、4%、3%又は2%未満が酸化される。「加水分解性に安定な」製剤は、製剤の保存期間及び/又はその使用可能寿命中に、加水分解に対して低い感受性を示し、その期間中、LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)の20%、10%、5%、4%、3%、2%又は1%未満が加水分解される。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「LD沈殿物を実質的に含まない」は、透明であり、目に見えるLDの沈殿物を含まない本発明の製剤を指す。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「酸素を実質的に含まない」は、酸素ガスをほとんど含まず(例えば、組成物と接触しているガスの10%未満又は5%未満が酸素ガスである)、又は酸素の部分圧が、15トル、10トル若しくは5トル未満である、保存又は使用のために容器に包装された本発明の組成物を指す。このことは、例えば、容器内の周囲空気の一部若しくはすべてを、窒素、二酸化炭素、アルゴン若しくはネオンなどの不活性雰囲気で置き換えることによって、又は真空下で組成物を容器に包装することによって達成され得る。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「水を実質的に含まない」は、水をほとんど含まない(例えば、組成物の2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%又は0.01%(w/w)が水である)、保存又は使用のために容器(例えば、カートリッジ)に包装された本発明の組成物を指す。このことは、例えば、製剤の構成物質を乾燥させた後に容器を封止することによって達成され得る。
【００５６】
本明細書で使用される場合、用語「治療する」は、予防及び/又は治療目的のために医薬組成物を投与することを指す。「疾患を予防する」は、まだ病気ではないが、特定の疾患に罹患しやすいか、そうでなければ特定の疾患の危険性がある対象の予防治療を指す。「疾患を治療する」ため、又は「治療上の治療」への使用とは、疾患に既に罹患している対象に、その疾患を寛解し、対象の状態を改善するために治療を施すことを指す。用語「治療する」はまた、疾患又はその症状の進行を遅延させるために対象を治療することを含む。したがって、特許請求の範囲及び実施形態では、治療するとは、治療又は予防目的のいずれかで対象に投与することである。
【００５７】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」及び接頭辞「アルク-」は、直鎖及び分岐鎖の基の両方、並びに環式基、すなわちシクロアルキルを含む。環式基は、単環式又は多環式であってよく、好ましくは3〜6個（両端を含む）の環炭素原子を有する。例示的な環式基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が含まれる。
【００５８】
「C1〜6アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有する分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。C1〜6アルキルは、置換又は非置換であってよく、場合により単環式又は多環式環を含むことができる。例示的な置換基には、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン化物、ヒドロキシル、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル(perfluoralkyl)、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、第四級アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル及びカルボキシル基が含まれる。C1〜6アルキルには、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びシクロブチルが含まれる。
【００５９】
「C2〜6アルケニル」とは、1以上の二重結合を含有し、2〜6個の炭素原子を有する分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。C2〜6アルケニルは、置換又は非置換であってよく、場合により単環式又は多環式環を含むことができる。例示的な置換基には、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン化物、ヒドロキシル、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、第四級アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル及びカルボキシル基が含まれる。C2〜12アルケニルには、それに限定されるものではないが、ビニル、アリル、2-シクロプロピル-1-エテニル、1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル及び2-メチル-2-プロペニルが含まれる。
【００６０】
「C2〜6アルキニル」とは、1以上の三重結合を含有し、2〜12個の炭素原子を有する分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。C2〜6アルキニルは、置換又は非置換であってよく、場合により単環式又は多環式環を含むことができる。例示的な置換基には、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン化物、ヒドロキシ、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、第四級アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル及びカルボキシル基が含まれる。C2〜6アルキニルには、それに限定されるものではないが、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル及び3-ブチニルが含まれる。
【００６１】
「C6〜12アリール」とは、共役π電子を有する炭素原子から構成される環系を有する芳香族基(例えば、フェニル)を意味する。アリール基は、6〜12個の炭素原子を有する。アリール基は、場合により単環式、二環式又は三環式環を含むことができ、この場合、各環は、望ましくは5員又は6員を有する。アリール基は、置換又は非置換であってよい。例示的な置換基には、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン化物、フルオロアルキル、カルボキシル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ及び第四級アミノ基が含まれる。
【００６２】
「C7〜14アルカリール」とは、7〜14個の炭素原子を有する、アリール基によって置換されているアルキル又はヘテロアルキル(例えば、ベンジル、フェネチル、フェノキシエチル又は3,4-ジクロロフェネチル)を意味する。
【００６３】
「C1〜7ヘテロアルキル」とは、N、O、S及びPからなる群から独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子に加えて、1〜7個の炭素原子を有する、分岐又は非分岐のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を意味する。ヘテロアルキルには、それに限定されるものではないが、糖基、第三級アミン、第二級アミン、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバメート、ヒドラゾン、イミン、ホスホジエステル、ホスホロアミド酸、スルホンアミド及びジスルフィドが含まれる。ヘテロアルキルは、場合により単環式、二環式又は三環式環を含むことができ、この場合、各環は、望ましくは3〜6員を有する。ヘテロアルキル基は、置換又は非置換であってよい。例示的な置換基には、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン化物、ヒドロキシル、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、第四級アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル及びカルボキシル基が含まれる。C1〜7ヘテロアルキルの例には、それに限定されるものではないが、メトキシメチル及びエトキシエチルが含まれる。
【００６４】
「C2〜6ヘテロシクリル」とは、飽和、部分的に不飽和、又は不飽和(芳香族)であり、2〜6個の炭素原子並びにN、O及びSから独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子からなる安定な5〜7員の単環式又は7〜14員の二環式複素環式環を意味し、それには、先に定義の複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基が含まれる。ヘテロシクリル基は、置換又は非置換であってよい。例示的な置換基には、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン化物、ヒドロキシ、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、第四級アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル及びカルボキシル基が含まれる。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてよい。複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して、共有結合により結合していてよく、例えば、イミダゾリニル環は、環の炭素原子の位置又は窒素原子のいずれかに連結していてよい。複素環の窒素原子は、場合により四級化されていてよい。好ましくは、複素環のS及びO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接していない。複素環には、それに限定されるものではないが、糖基が含まれる。
【００６５】
「C3〜10アルクヘテロシクリル」とは、一つ以上のヘテロ原子(例えば、3-フラニルメチル、2-フラニルメチル、3-テトラヒドロフラニルメチル又は2-テトラヒドロフラニルメチル)に加えて、3〜10個の炭素原子を有する、アルキル又はヘテロアルキルで置換されている複素環式基を意味する。
【課題を解決するための手段】
【００６６】
本発明は、PDを管理するための医薬組成物、デバイス及び方法を特徴とする。具体的には、本発明は、血漿LD濃度を所望の治療範囲に維持し、それによってPDに関連する運動症状、非運動症状及び応答変動を低減するための組成物、デバイス及び方法を特徴とする。
【００６７】
本発明は、レボドパプロドラッグの濃度が、一般的な1日用量約5ミリモルを、通常約20mL未満、好ましくは15mL未満の体積で、パーキンソン病患者に皮下投与するのに十分高い、安定な水溶液を特徴とする。本発明はまた、小結節形成なしに皮下注入することができ、注入するのに体温で十分に安定なLDプロドラッグ組成物を特徴とする。組成物は、一般に、レボドパエステル、カルボキサミド、スルホンアミド又はアミドの溶液である。これらは、身体の酵素によって、レボドパ及びそれぞれのアルコールに急速に加水分解され得る。本発明はまた、レボドパプロドラッグの濃度が、一般的な1日用量約5ミリモルを、通常約5mL未満、好ましくは3mL未満の体積で、パーキンソン病患者に胃内、十二指腸内又は空腸内投与するのに十分高い、安定な水性及び非水性組成物を特徴とする。これらの組成物は、少なくとも16時間、1日又は2日間、約37℃で安定な、注入可能な溶液を形成する。組成物は、一般に、レボドパエステル、カルボキサミド、スルホンアミド又はアミドの塩の溶液である。LDプロドラッグは、身体の酵素によって、レボドパ及びそれぞれのアルコール、カルボン酸塩、例えばカルボン酸ナトリウム、スルホン酸塩、例えばスルホン酸塩ナトリウム、又はアンモニウム塩、例えば塩化アンモニウムに急速に加水分解され得る。
【００６８】
進行性PD患者は、一般に、1日に約1±0.5g又は約5.0±2.5ミリモルのLDが必要である。本発明のLDプロドラッグ溶液は、1日の皮下又は筋肉内注入液の体積を、注入部位1カ所当たり、一般に20mL未満、15mL未満、10mL未満又は5mL未満にすることができるように濃縮される。場合により、皮膚に付着させる1種以上のパッチポンプが、注入のために使用される。皮下又は筋肉内注入される溶液は、1年を超え得る期間にわたって冷蔵保存することができる。保存されたLDプロドラッグ溶液は、一般に、pH2.5±0.5を有する。溶液を皮下又は筋肉内注入する前に、それらのpHは、一般に5.0±0.5に増大され、すぐに注入可能な溶液は、一般に、37℃で少なくとも24時間、安定である。さらにより濃縮され、したがって、一般に1日に5mL未満、又は好ましくは3mL未満のより小さい体積を、1日にLD約1g又は約5ミリモルを必要とする対象に、胃内、十二指腸内又は空腸内注入することができる。溶液は、加水分解及び酸化に対して安定であり得る。溶液は、一般に1年を超える期間にわたって冷蔵保存することができる。最も好ましい溶液は、LDEE塩を含む溶液である。
【００６９】
本発明は、(a)注入中のLDプロドラッグの循環血漿濃度が、100ng/mLを超えず、(b)400ng/mLを超える循環血漿LD濃度が、注入中に少なくとも8時間、持続的に維持されるような速度で、対象にLDプロドラッグ溶液を皮下注入することによって、LDプロドラッグの注入により対象のパーキンソン病を治療する方法を特徴とする。特定の実施形態では、LDプロドラッグ溶液は、800ng/mL、1,200ng/mL又は1,600ng/mLを超える循環血漿LD濃度(例えば、対象の状態に応じて300〜1,200、400〜800又は1,000〜2,000ng/mL)が、注入中に少なくとも2時間、3時間、4時間又は8時間、持続的に維持されるような速度で、皮下注入される。特定の実施形態では、LDプロドラッグ溶液は、400ng/mL、800ng/mL、1,200ng/mL又は1,600ng/mLを超える循環血漿LD濃度(例えば、対象の状態に応じて300〜1,200、400〜800又は1,000〜2,000ng/mL)が、注入開始から60分以内に達成されるような速度で、皮下注入される。LDプロドラッグ溶液は、注入中のLDプロドラッグの循環血漿濃度が、50ng/mL、30ng/mL又は10ng/mLを超えないような速度で、皮下注入することができる。LDプロドラッグ溶液は、7,500ng/mL、5,000ng/mL、2,500ng/mL又は2,000ng/mL未満の循環血漿LD濃度が、注入中に少なくとも8時間、持続的に維持されるような速度で、皮下注入することができる。特定の実施形態では、対象に、注入可能なLDプロドラッグ溶液が平均1日用量20mL、18mL、16mL、14mL、12mL、10mL、9mL、8mL、7mL、6mL又は5mL未満で受容される。LDプロドラッグ溶液は、循環LD血漿濃度が、少なくとも1時間、2時間、3時間又は4時間の間、その平均から+/-20%、+/-15%又は+/-10%だけ変動するような速度で、皮下注入することができる。該方法は、有効量のカルビドパ又はカルビドパプロドラッグを投与することをさらに含むことができる(例えば、経口投与され、皮膚接着型の皮膚パッチ又は注入によって経皮的に投与される)。カルビドパは、例えば皮下による混注によって、カルビドパエチルエステル塩酸塩、カルビドパメチルエステル塩酸塩又はカルビドパアミド塩酸塩により例示されるその高水溶性プロドラッグ塩の一つの溶液として投与することができる。併用投与されるカルビドパプロドラッグのモル量は、LDのモル量の10分の1〜2分の1であってよく、好ましくはLDのモル量の約1/4±1/8であってよい。L-DOPAデカルボキシラーゼ阻害剤と認識されているカルビドパプロドラッグの調製物は、例えば米国特許第3,895,052号及び同第7,101,912号、並びに特許出願公開DE2062285A及びFR2052983A1に記載されている。特定の一実施形態では、LDプロドラッグ溶液は、0.3M超のLDプロドラッグ(例えば、1リットル当たり0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.2、1.0±0.3、1.5±0.5、2.0±0.5、0.6±0.3、0.75±0.25、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5、3.5±0.5又は3.5モル超)を含み、約25℃で24時間保存しても、沈殿した固体LDを実質的に含まない。LDプロドラッグは、LDA、LDE、LDC、LDS及びその塩から選択することができる。特定の一実施形態では、LDプロドラッグは、LDEE、LDME又はその塩である。特定の実施形態では、LDプロドラッグ及びカルビドパ又はカルビドパプロドラッグは、別個の溶液として混注されるか、又は単一溶液に含有され、対象に注入される。混注されるか、又は経口投与されるカルビドパ又はカルビドパプロドラッグは、全身性準治療用量(sub-therapeutic amount)(例えば、投与部位の膨潤、炎症、紅斑症��は小結節形成を低減するのに十分な量)で投与することができ、又は場合により、血液脳関門の血液側で、例えば腎臓、肝臓及び赤血球において全身のL-DOPAデカルボキシラーゼ活性を低減するために、全身性治療用量で投与して、デカルボキシラーゼを阻害し、それによってL-DOPAの半減期を増大することができる。
【００７０】
LDプロドラッグ用量の1日に注入されるモル量は、LDの経口摂取モル量の0.8、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0又は2.2倍未満であり得る。
【００７１】
注入されるLDプロドラッグ溶液は、pH4.0〜6.0(例えば、4.2〜5.0、4.5±0.3、4.4±0.2、4.5±0.5又は5.0±0.5)を有し、0.3M〜4.0MのLDEE(例えば、0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.2、1.0±0.3、1.25±0.25、1.5±0.25、1.75±0.25、2.0±0.25、2.5±0.25、2.75±0.25、3.0±0.5又は3.5±0.5MのLDEE)を含むことができる。特定の実施形態では、LDプロドラッグ溶液は、クエン酸塩、コハク酸塩、ピロリン酸塩又はリン酸塩緩衝液などの緩衝液を含む。LDプロドラッグ溶液は、1種以上の携帯型注入ポンプを介して対象に皮下注入することができる。特定の実施形態では、注入は、二つ以上の注入ポンプを介して行われる。さらに他の実施形態では、注入は、二区画型注入ポンプを介して行われる。特定の実施形態では、該方法は、(i)0.3M超のLDプロドラッグ(例えば、1リットル当たり0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.2、1.0±0.3、1.5±0.5、2.0±0.5、0.6±0.3、0.75±0.25、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5、3.5±0.5又は3.5モル超)を含み、pH2.3±0.7(例えば、1.8±0.3、2.1±0.3、2.5±0.3又は2.7±0.3)を有する溶液を提供するステップ(5±3℃(例えば、約4℃)で3カ月間以上保存された場合、LDプロドラッグ3%未満が加水分解される)、(ii)溶液のpHを、例えば、クエン酸、ピロリン酸、コハク酸又はリン酸の塩を用いて調節して、4.5±1.0(例えば、4.5±0.3、5.0±0.5、4.4±0.2、4.5±0.5又は4.0±0.5)に上昇させて、LDプロドラッグ溶液を形成すると同時に、場合により、保存されるLD溶液の体積未満の体積の水、又は保存されるLD溶液の体積の2倍未満の水、又は保存されるLD溶液の体積の3倍未満の水、又は保存されるLD溶液の体積の4倍未満の水で、溶液を希釈するステップと、(iii)LDプロドラッグ溶液の少なくとも一部を、対象に注入するステップとをさらに含む。ステップ(iii)は、場合によりステップ(ii)を実施して72時間、48時間又は24時間以内に実施される。該方法は、振戦、無動症、動作緩慢、ジスキネジア、ジストニア、認知機能障害及び睡眠障害などの、パーキンソン病に罹患している対象の運動性又は非運動性合併症を軽減することができる。LDプロドラッグ溶液は、場合により、ヒアルロニダーゼ及び/若しくは鎮痛剤(例えば、サリチル酸若しくはその塩、インドメタシン、イブプロフェン、アミロライド、ジクロフェナク、又はカルシウム塩)と混注され、又は場合により、鎮痛剤は、対象の注射部位に局所投与される。LDプロドラッグ溶液は、対象の表皮下の深度4mm〜15mmの、大きい筋肉(例えば、横隔膜、僧帽筋、三角筋、大胸筋、上腕三頭筋、二頭筋、大殿筋、縫工筋、大腿二頭筋、大腿直筋及び腓腹筋)の直近に注入することができる。
【００７２】
本発明は、LDプロドラッグ(LDEEなど)を含む水溶液を、患者の一つ以上の注入部位(例えば、1、2、3、4カ所又はそれ以上の注入部位)に皮下注入するステップを含む、パーキンソン病の患者を治療する方法を特徴とし、この場合、単一注入部位に注入される体積は、24時間当たり20mL未満(例えば、5〜20mL又は7〜12mL)であり、すべての注入部位に送達される薬物の量は、24時間当たり10ミリモル未満(例えば、0.25〜10ミリモル又は0.4〜0.6ミリモル)であり、水溶液のpHは、4.0〜6.0(例えば、4.0〜5.3)である。例えば、1〜10、1〜5、1〜3、1〜2又は2〜3.5ミリモルのLDプロドラッグを、単回注入の間に、単一注入部位に注入することができる。これらの条件下でLDEEを注入することは、疼痛、炎症、膨潤及び皮下の小結節形成の発生率を低減すると同時に、適切な操作上の安定性をもたらすことが、経験的に決定付けられている。
【００７３】
本発明はまた、(i)滅菌水溶液を含む第1の容器と、(ii)復元可能（reconstitutable）な無菌の乾燥固体を含む第2の容器とを含み、第1の容器又は第2の容器のいずれかがLDEE又はその塩を含むキットを特徴とする。キットはさらに、(iii)第1の容器の内容物を第2の容器の内容物と組み合わせて、対象に皮下注入するのに適した溶液を形成し、前記溶液を、パーキンソン病の治療のために対象に注入するための指示を含み、この場合、前記固体は、25℃において5分未満で前記溶液に完全に溶解し、前記注入可能な溶液は、LDEE又はその塩を含み、pH4.0〜6.0を有し、前記第1の容器及び前記第2の容器が5±3℃で3カ月間保存された場合、LDEEの3%未満が加水分解される。場合により、前記第1の容器及び前記第2の容器を5±3℃で3カ月間保存し、次に注入可能な溶液を形成した後、注入可能な溶液は、約37℃で少なくとも24時間保持されても、沈殿したLDを実質的に含まないままである。注入可能な溶液のpHは、pH約4.0〜pH5.0又はpH5.0〜pH5.5であってよい。
【００７４】
一実施形態では、キットの復元可能な無菌の乾燥固体は、LDEEを含むことができる。別の実施形態では、酸素を実質的に透過しない第1の容器内で、酸素を実質的に含まない雰囲気内で保存されたキットの水溶液は、0.3M〜4.0MのLDEE又はLDEE・HClを含み、pH1.0〜3.5を有することができ、キットの第2の容器は、無菌固体塩基を含むことができる。
【００７５】
本発明はまた、第1の容器内に保存された固体LDE又はLDAを、第2の容器内に保存された2M、1.5M、1M、0.75M、0.6M又は0.5M未満の濃度のHCl水溶液(このHCl溶液は、HClの濃度の約1/10未満の濃度の多塩基酸も含む)と混合することによって、注入可能な、好ましくは皮下注入可能な溶液を約25℃で5分以内に形成する方法を特徴とし、したがって二つの容器の内容物のすべて又は一部を混合すると形成される、注入可能な溶液のpHは、5.5±0.5、5.0±0.5又は4.5±0.5になり、溶液は、約25℃で48時間以上、又は37℃で16、24若しくは48時間以上保持されても透明なままであり、すなわち沈殿物を含まない。例示的なLDEには、LDEE及びLDMEが含まれる。例示的な多塩基酸には、クエン酸又はリン酸及びそれらの酸塩が含まれる。
【００７６】
本発明はまた、一つの容器内の固体LDE又はLDAと、2M、1.5M、1M、0.75M、0.6M又は0.5M未満の濃度のHCl水溶液及びさらにHClの濃度の約1/10未満の濃度の多塩基酸を含む第2の容器とを含むキットを特徴とし、したがって二つの容器の内容物の一部又はすべてを約25℃で5分以内に混合すると形成される、注入可能な、好ましくは皮下注入可能な溶液のpHは、pH5.5±0.5、5.0±0.5又は4.5±0.5の溶液を生成し、溶液は、約25℃で48時間以上、又は37℃で16、24若しくは48時間を超えて保持されても透明なままであり、すなわち沈殿物を含まず、またキットは、構成成分を混合するための指示を含む。例示的なLDEには、LDEE及びLDMEが含まれる。例示的な多塩基酸には、クエン酸及びリン酸及びそれらの酸塩が含まれる。
【００７７】
本発明はさらに、第1の容器内に保存された固体LDE又はLDA、及びLDE又はLDAのモル量よりも少なくとも10分の1少ないモル量の多塩基酸の固体塩を、約25℃で5分以内に溶解し、その固体混合物に、第2の容器内に保存された2M、1.5M、1M、0.75M、0.6M又は0.5M未満の濃度のHClを添加することによって、注入可能な、好ましくは皮下注入可能な溶液を形成する方法を特徴とし、したがって得られる溶液のpHは、5.5±0.5、5.0±0.5又は4.5±0.5になり、溶液は、約25℃で48時間以上、又は37℃で16時間を超えて保持されても透明なままであり、すなわち沈殿物を含まない。例示的なLDEには、LDEE及びLDMEが含まれる。例示的な多塩基酸塩には、クエン酸三ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム又はリン酸二ナトリウムが含まれる。
【００７８】
本発明はさらに、第1の容器内の固体LDE又はLDA、及びLDE又はLDAのモル量よりも少なくとも10分の1少ないモル量の多塩基酸の固体塩と、第2の容器内の2M、1.5M、1M、0.75M、0.6M又は0.5M未満の濃度のHClとを含むキットを特徴とし、したがって二つの容器の内容物の一部又はすべてを約25℃で5分以内に混合することによって、pH5.5±0.5、5.0±0.5又は4.5±0.5の、注入可能な、好ましくは皮下注入可能な溶液を生成し、溶液は、約25℃で48時間以上、又は37℃で16時間を超えて保持されても透明なままであり、すなわち沈殿物を含まず、またキットは、二つの容器の内容物の一部又はすべてを混合し、溶液を注入するための指示を含む。例示的なLDEには、LDEE及びLDMEが含まれる。例示的な多塩基酸塩には、クエン酸三ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム又はリン酸二ナトリウムが含まれる。
【００７９】
本発明は、(i)約0.3M〜4.0M(例えば、0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.2、1.0±0.3、1.25±0.25、1.5±0.25、1.75±0.25、2.0±0.25、2.5±0.25、2.75±0.25、3.0±0.5又は3.5±0.5M)のLDEE塩酸塩を含有し、pH1.0〜3.5(例えば、2.3±0.7、1.8±0.3、2.1±0.3、2.5±0.3又は2.7±0.3)を有する滅菌水溶液を含む第1の容器と(第1の容器が5±3℃(例えば、約4℃)で3カ月間保存された場合、LDEEの3%未満が加水分解される)、(ii)溶液に溶解しているか、又は復元可能な固体塩基としての無菌塩基性化合物(例えば、クエン酸三ナトリウム又は本明細書に記載の任意の他の塩基)を含む第2の容器とを含む組成物を特徴とし、第1の容器及び第2の容器の内容物を混合することによって、pH4.0〜6.0(例えば、4.2〜5.0、4.5±0.3、4.4±0.2、4.5±0.5又は5.0±0.5)を有し、約0.3M以上のLDEE(例えば、0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.3、1.0±0.3、1.5±0.5、2±0.5又は2.5±0.5MのLDEE)を含み、LD沈殿物を実質的に含まない、対象に皮下注入するのに適した溶液を形成する。特定の実施形態では、第1の容器は、約5±3℃(例えば、約4℃)で保存された場合、少なくとも12カ月間、沈殿したLD固体を実質的に含まないままである。さらに他の実施形態では、皮下注入に適した溶液は、約25℃で保存された場合、少なくとも48時間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである。さらなる他の実施形態では、皮下注入に適した溶液は、約37℃で保存された場合、少なくとも8時間、例えば16時間又は24時間又は48時間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである。特定の実施形態では、皮下注入に適した溶液は、少なくとも3カ月、6カ月、12カ月、18カ月又は24カ月間、凍結保存(例えば、約-18℃又は約-3℃で)した後に解凍しても、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである。
【００８０】
関連の一態様では、本発明は、(i)約0.3M〜4.0MのLDEE塩酸塩(例えば、0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.2、1.0±0.3、1.25±0.25、1.5±0.25、1.75±0.25、2.0±0.25、2.5±0.25、2.75±0.25、3.0±0.5又は3.5±0.5MのLDEE塩酸塩)を含有し、pH1.0〜3.5(例えば、2.3±0.7、1.8±0.3、2.1±0.3、2.5±0.3又は2.7±0.3)を有する滅菌水溶液を含む第1の容器を提供するステップと(第1の容器が5±3℃(例えば、約4℃)で3カ月間保存された場合、LDEEの3%未満が加水分解される)、(ii)溶液に溶解しているか、又は復元可能な固体塩基としての無菌塩基性化合物(例えば、クエン酸ナトリウム又は本明細書に記載の任意の他の塩基)を含む第2の容器を提供するステップと、(iii)第1の容器及び第2の容器の内容物を組み合わせることによって、pH4.0〜6.0(例えば、4.2〜5.0、4.5±0.3、4.4±0.2、4.5±0.5又は5.0±0.5)を有し、約0.3M以上のLDEE(例えば、0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.2、1.0±0.3、1.5±0.5、2±0.5、1.5±0.5、2±0.5又は2.5±0.5MのLDEE)を含み、LD沈殿物を実質的に含まない、対象に皮下注入するのに適した溶液を形成するステップと、(iv)皮下注入に適した溶液を対象に皮下注入するステップとによって、対象のパーキンソン病を治療する方法を特徴とする。
【００８１】
本発明はまた、(i)約0.3M〜4.0MのLDEE塩酸塩(例えば、0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.2、1.0±0.3、1.25±0.25、1.5±0.25、1.75±0.25、2.0±0.25、2.5±0.25、2.75±0.25、3.0±0.5又は3.5±0.5MのLDEE塩酸塩)を含有し、pH1.0〜3.5(例えば、2.3±0.7、1.8±0.3、2.1±0.3、2.5±0.3又は2.7±0.3)を有する滅菌水溶液を含む第1の容器と(第1の容器が5±3℃(例えば、約4℃)で3カ月間保存された場合、LDEEの3%未満が加水分解される)、(ii)溶液に溶解しているか、又は復元可能な固体塩基としての無菌塩基性化合物(例えば、クエン酸ナトリウム又は本明細書に記載の任意の他の塩基)を含む第2の容器と、(iii)第1の容器の内容物を第2の容器の内容物と組み合わせて、対象に皮下注入するのに適した溶液を形成し、溶液を、パーキンソン病の治療のために対象に注入するための指示とを含むキットを特徴とする。
【００８２】
本発明は、酸素を実質的に透過せず、酸素を実質的に含まない雰囲気を含み、約0.3M〜4.0MのLDEE塩酸塩(例えば、0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.2、1.0±0.3、1.25±0.25、1.5±0.25、1.75±0.25、2.0±0.25、2.5±0.25、2.75±0.25、3.0±0.5又は3.5±0.5MのLDEE塩酸塩)を含有し、pH1.0〜3.5(例えば、2.3±0.7、1.8±0.3、2.1±0.3、2.5±0.3又は2.7±0.3)を有する滅菌水溶液(第1の容器が5±3℃(例えば、約4℃)で3カ月間保存された場合、LDEEの3%未満が加水分解される)を含む容器を特徴とする。
【００８３】
さらなる酸性水溶液及び塩基性溶液を混合することによって、注入されるLDプロドラッグ溶液を形成する代わりに、pH約4.0±0.5の溶液を保存し、注入することもできる。LDプロドラッグ溶液は、例えばクエン酸塩を用いて、pH4.0±0.5のLDに緩衝化することができる。溶液は、少なくとも0.5M、1M、1.5M、2M、2.5M、3Mの濃度を有する、例えばLDEE溶液などのLDE溶液であってよい。溶液は、5±3℃、例えば約4±2℃で少なくとも3カ月間、冷蔵保存することができ、周囲温度で、例えば25±3℃で、又はさらには約37℃近くの体温で16時間以上注入することもできる。
【００８４】
本発明は、0.3M超(例えば、1リットル当たり0.3〜0.6、0.6〜1.4、1.4〜2.5、0.6±0.3、0.75±0.25、1.0±0.3、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5、3.5±0.5又は3.5モル超)のLDプロドラッグ又はその塩を含有する水性液体を含む医薬組成物を特徴とする(医薬組成物が5±3℃(例えば、約4℃)で3カ月間保存された場合、LDプロドラッグの3%未満が加水分解される)。特定の実施形態では、水性液体は、pH1.0〜3.5(例えば、2.3±0.7、1.8±0.3、2.1±0.3、2.5±0.3又は2.7±0.3)を有する。医薬組成物は、結晶成長抑制剤、ヒアルロン酸及び/又は抗酸化剤などの薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことができる。特定の実施形態では、LDプロドラッグは、塩酸塩である。さらに他の実施形態では、液体は、1.2cP〜2,000cP(例えば、1.2cP〜2cP、1.5cP〜5cP、2.5cP〜7.5cP、5cP〜10cP、1.2cP〜200cP、10cP〜200cP又は200cP〜2,000cP)の粘度を有する。医薬組成物は、酸素を実質的に含まないでいることができる。特定の実施形態では、液体は、ポリカルボン酸(例えば、ヒアルロン酸、スクシニル化ゼラチン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、ポリ(グルタミン酸)、ポリ(アスパラギン酸)、ポリ(マレイン酸)、ポリ(リンゴ酸)又はポリ(フマル酸))を含む。さらに他の実施形態では、LDプロドラッグは、塩酸、硫酸又はリン酸の酸付加塩である。特定の実施形態では、医薬組成物は、LDが過飽和している液体である。特定の実施形態では、医薬組成物は、約5±3℃(例えば、約4℃)で保存された場合、少なくとも6カ月、12カ月又は24カ月間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままでいることができる。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、約25℃で保存された場合、少なくとも3カ月、6カ月、12カ月又は18カ月間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままでいることができる。特定の実施形態では、医薬組成物へのLDの溶解度は、約25℃で1リットル当たり少なくとも5g、10g又は15gである。関連する一態様では、本発明は、(i)前述の医薬組成物を提供するステップと、(ii)医薬組成物のpHを4.0〜6.0(例えば、4.2〜5.0、4.5±0.3、4.4±0.2、4.5±0.5又は5.0±0.5)に上昇させて、LDプロドラッグ溶液を形成するステップと、(iii)ステップ(ii)を実施して48時間、24時間又は12時間以内に、LDプロドラッグ溶液の少なくとも一部を、パーキンソン病を治療するのに十分な量で対象に注入するステップとによって、LDプロドラッグの注入により対象のパーキンソン病を治療する方法を特徴とする。関連する別の態様では、本発明は、注入可能なLDプロドラッグ溶液を調製する方法であって、(i)0.3M超(例えば、1リットル当たり0.3〜0.6、0.6〜1.4、1.4〜2.5、0.6±0.3、0.75±0.25、1.0±0.3、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5、3.5±0.5又は3.5モル超)のLDプロドラッグ又はその塩を含有し、pH1.0〜3.5(例えば、2.3±0.7、1.8±0.3、2.1±0.3、2.5±0.3又は2.7±0.3)を有する水性液体を提供するステップであって、前記医薬組成物が5±3℃で3カ月間保存された場合、LDプロドラッグの3%未満が加水分解されるステップと、(ii)水性液体を、復元可能な固体剤形又は構成成分の溶液形態のいずれかの塩基(例えば、クエン酸ナトリウムを含む塩基又は本明細書に記載の任意の他の塩基)と組み合わせることによって、水性液体のpHを4.0〜6.0(例えば、4.2〜5.0、4.5±0.3、4.4±0.2、4.5±0.5又は5.0±0.5)に上昇させて、注入可能なLDプロドラッグ溶液を形成するステップと、(iii)注入可能���LDプロドラッグ溶液を注入ポンプに挿入するステップとを含み、注入可能なLDプロドラッグ溶液は、約25℃で少なくとも24時間保持されても、沈殿したLDを実質的に含まないままである。一実施形態では、水性液体は、前述の医薬組成物を含む。さらに別の態様では、本発明は、(i)約0.3M〜4.0M(例えば、1リットル当たり0.3〜0.6M、0.6〜1.4、1.4〜2.5、0.6±0.3、0.75±0.25、1.0±0.3、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5、3.5±0.5又は3.5モル超)のLDプロドラッグを含有し、pH1.0〜3.5(例えば、2.3±0.7、1.8±0.3、2.1±0.3、2.5±0.3又は2.7±0.3)を有する滅菌水溶液を含む第1の容器であって、5±3℃で3カ月間保存された場合、LDプロドラッグの3%未満が加水分解される第1の容器と、(ii)溶液に溶解しているか、又は復元可能な固体塩基としての無菌塩基(例えば、クエン酸ナトリウムを含む塩基又は本明細書に記載の任意の他の塩基)を含む第2の容器とを含む組成物を特徴とし、この場合、第1の容器及び第2の容器の内容物を組み合わせることによって、pH4.0〜6.0(例えば、4.2〜5.0、4.5±0.3、4.4±0.2、4.5±0.5又は5.0±0.5)を有し、約0.3M以上、例えば0.3、0.4、0.5、0.6、1.0又は1.5M超のLDプロドラッグを含み、LD沈殿物を実質的に含まない、対象に皮下注入するのに適した溶液を形成する。一実施形態では、第1の容器は、前述の医薬組成物を含む。
【００８５】
本発明は、0.3M超(例えば、1リットル当たり0.3〜0.6、0.6〜1.4〜2.5、0.6±0.3、0.75±0.25、1.0±0.3、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5、3.5±0.5又は3.5モル超)のLDプロドラッグ又はその塩を含有する水性液体を含み、約25℃で保存された場合、少なくとも24時間、例えば、48時間若しくは72時間、LD沈殿物を実質的に含まないままであり、又は約37℃で保存された場合、少なくとも8時間、例えば16時間若しくは24時間若しくは48時間、LD沈殿物を実質的に含まないままである、対象に注入するのに適した医薬組成物を特徴とする。特定の実施形態では、水性液体は、pH4.0〜6.0(例えば、4.2〜5.0、4.5±0.3、4.4±0.2、4.5±0.5又は5.0±0.5)を有する。医薬組成物はさらに、結晶成長抑制剤、ヒアルロン酸及び/又は抗酸化剤などの薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。特定の実施形態では、LDプロドラッグは、塩酸塩である。さらに他の実施形態では、液体は、1.2cP〜2,000cP(例えば、1.2cP〜2cP、1.5cP〜5cP、2.5cP〜7.5cP、5cP〜10cP、1.2cP〜200cP、10cP〜200cP又は200cP〜2,000cP)の粘度を有する。医薬組成物は、酸素を実質的に含まないでいることができる。特定の実施形態では、液体は、ポリカルボン酸(例えば、ヒアルロン酸、スクシニル化ゼラチン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、ポリ(グルタミン酸)、ポリ(アスパラギン酸)、ポリ(マレイン酸)、ポリ(リンゴ酸)又はポリ(フマル酸))を含む。さらに他の実施形態では、LDプロドラッグは、塩酸、硫酸又はリン酸の酸付加塩である。特定の実施形態では、医薬組成物は、LDが過飽和している液体である。特定の実施形態では、医薬組成物は、約25℃で保存された場合、少なくとも12時間、24時間、48時間又は72時間、LD沈殿物を実質的に含まないままでいることができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約37℃で保存された場合、少なくとも8時間、16時間、例えば24時間又は48時間、LD沈殿物を実質的に含まないままでいることができる。特定の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも3カ月、6カ月、12カ月、18カ月又は24カ月間、凍結保存した(例えば、約-18℃又は約-3℃で)後に解凍しても、沈殿した固体LDを実質的に含まないままでいることができる。さらに他の特定の実施形態では、医薬組成物へのLDの溶解度は、約25℃で1リットル当たり少なくとも5g、10g又は15gである。関連する一態様では、本発明は、前述の医薬組成物を、パーキンソン病を治療するのに十分な量で対象に注入することによって、対象のパーキンソン病を治療する方法を特徴とする。
【００８６】
本発明は、50重量%超のLDプロドラッグ塩を含有する水性液体を含み、約40重量%未満の水を含有し、pH4.0〜pH5.0のpHに緩衝化され、5±3℃(例えば、4±2℃)で少なくとも3カ月(例えば、少なくとも4カ月又は6カ月間)及び/又は約37℃で少なくとも8、16、24若しくは48時間保存した後も、LD沈殿物を実質的に含まないままである、対象に注入するのに適した医薬組成物を特徴とする。かかる組成物の例は、緩衝化された、場合によりクエン酸塩により緩衝化された、2.7M以上の濃度のLDEE・HCl水溶液である。
【００８７】
本発明は、非水性液体に溶解した0.3M超(例えば、1リットル当たり0.6±0.3、0.75±0.25、1.0±0.3、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5、3.5±0.5又は3.5モル超)のLDプロドラッグ又はその塩を含み、約25℃で保存された場合、少なくとも24時間、LD沈殿物を実質的に含まないままである、対象に、場合により対象の空腸に注入するのに適した、安定な医薬組成物を特徴とする。非水性液体は、脂質(例えば、トリグリセリド、コレステロールエステル、ゴマ油、ヒマシ油又は綿実油)、アルコール(例えば、エタノール、グリセロール又はプロピレングリコール)、N-メチルピロリドン又はその混合物であってよい。水溶液は、例えば、グルコース、グリセロール、ポリ(エチレングリコール)の溶液であってよく、例示的なグルコース又はグリセロール又はポリ(エチレングリコール)の重量%は、10%、20%、30%、40%、50%超である。医薬組成物は、抗酸化剤(例えば、亜硫酸水素塩、プロポフォール、イブプロフェン、サリチル酸若しくはサリチル酸塩、アスコルビン酸の塩(アスコルビン酸ナトリウムなど)、p-アミノフェノール、アセタモル(acetamol)、t-ブチルオルト置換フェノール、又は本明細書に記載の任意の抗酸化剤)を含むことができる。一実施形態では、医薬組成物は、LDプロドラッグの脂肪酸塩を含むことができる。特定の実施形態では、液体は、約20℃で、1.2cP〜2,000cP(例えば、1.2cP〜2cP、1.5cP〜5cP、2.5cP〜7.5cP、5cP〜10cP、1.2cP〜200cP、10cP〜100cP、50cP〜500cP、250cP〜750cP、500cP〜1,000cP、750cP〜2,000cP又は50cP〜1,500cP)の粘度を有する。特定の実施形態では、医薬組成物は、約25℃で保存された場合、少なくとも12時間、24時間、48時間又は72時間、LD沈殿物を実質的に含まないままでいることができる。特定の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも3カ月、6カ月、12カ月、18カ月又は24カ月間、凍結保存した(例えば、約-18℃又は約-3℃で)後に解凍しても、沈殿した固体LDを実質的に含まないままでいることができる。さらに他の特定の実施形態では、医薬組成物へのLDの溶解度は、約25℃で1リットル当たり少なくとも5g、10g又は15gである。特定の実施形態では、医薬組成物は、約5±3℃(例えば、約4℃)で保存された場合、少なくとも6カ月、12カ月又は24カ月間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままでいることができる。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、約25℃で保存された場合、少なくとも3カ月、6カ月、12カ月又は18カ月間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままでいることができる。関連する一態様では、本発明は、前述の医薬組成物を、パーキンソン病を治療するのに十分な量で対象に注入することによって、対象のパーキンソン病を治療する方法を特徴とする。
【００８８】
本発明は、水及び脂質を含む液体担体に溶解した0.3M超(例えば、1リットル当たり0.5±0.2、0.6±0.3、0.75±0.25、1.0±0.3、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5、3.5±0.5又は3.5モル超)のLDプロドラッグ又はその塩を含み、約25℃で保存された場合、少なくとも24時間、LD沈殿物を実質的に含まないままである、対象に注入するのに適した、安定な医薬組成物を特徴とする。特定の実施形態では、液体担体は、エマルション又はリポソームを含む。医薬組成物は、抗酸化剤(例えば、亜硫酸水素塩、プロポフォール、イブプロフェン、サリチル酸若しくはサリチル酸塩、アスコルビン酸の塩(アスコルビン酸ナトリウムなど)、p-アミノフェノール、アセタモル、t-ブチルオルト置換フェノール、又は本明細書に記載の任意の抗酸化剤)を含むことができる。一実施形態では、医薬組成物は、LDプロドラッグの脂肪酸塩を含むことができる。特定の実施形態では、医薬組成物は、約20℃で1.2cP〜2,000cP(例えば、1.2cP〜2cP、1.5cP〜5cP、2.5cP〜7.5cP、5cP〜10cP、1.2cP〜200cP、10cP〜100cP、50cP〜500cP、250cP〜750cP、500cP〜1,000cP、750cP〜2,000cP又は50cP〜1,500cP)の粘度を有する。特定の実施形態では、医薬組成物は、約25℃で保存された場合、少なくとも12時間、24時間、48時間又は72時間、LD沈殿物を実質的に含まないままでいることができる。特定の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも3カ月、6カ月、12カ月、18カ月又は24カ月間、凍結保存した(例えば、約-18℃又は約-3℃で)後に解凍しても、沈殿した固体LDを実質的に含まないままでいることができる。さらに他の特定の実施形態では、医薬組成物へのLDの溶解度は、約25℃で1リットル当たり少なくとも5g、10g又は15gである。特定の実施形態では、医薬組成物は、約5±3℃(例えば、約4℃)で保存された場合、少なくとも6カ月、12カ月又は24カ月間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままでいることができる。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、約25℃で保存された場合、少なくとも3カ月、6カ月、12カ月又は18カ月間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままでいることができる。関連する一態様では、本発明は、前述の医薬組成物を、パーキンソン病を治療するのに十分な量で対象に注入することによって、対象のパーキンソン病を治療する方法を特徴とする。
【００８９】
本発明は、レボドパメチルエステルの液体塩を含む医薬組成物を特徴とする。特定の実施形態では、液体塩は、それに限定されるものではないが、レボドパメチルエステルのオレイン酸塩、レボドパメチルエステルのオクタン酸塩、レボドパメチルエステルのアルファリノール酸塩、レボドパメチルエステルのエイコサペンタエン酸塩、レボドパメチルエステルのドコサヘキサエン酸塩、レボドパメチルエステルのリノール酸塩、レボドパメチルエステルのガンマリノール酸塩、レボドパメチルエステルのパルミトレイン酸塩、レボドパメチルエステルのジホモガンマリノール酸塩、レボドパメチルエステルのアラキドン酸塩、レボドパメチルエステルのミリスチン酸塩、レボドパメチルエステルのパルミチン酸塩、及びレボドパメチルエステルのステアリン酸塩などの脂肪酸塩である。
【００９０】
本発明は、LDCの液体塩を含む医薬組成物を特徴とする。特定の実施形態では、液体塩は、それに限定されるものではないが、オレイン酸塩、オクタン酸塩、アルファリノール酸塩、エイコサペンタエン酸塩、ドコサヘキサエン酸塩、リノール酸塩、パルミトレイン酸塩、ガンマリノール酸塩、ジホモガンマリノール酸塩、アラキドン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩及びステアリン酸塩、並びにその混合物から選択される脂肪酸塩などの脂肪酸塩である。
【００９１】
本発明は、レボドパエチルエステルのオレイン酸塩、レボドパエチルエステルのリシノール酸塩、レボドパエチルエステルのパルミチン酸塩又はレボドパエチルエステルの吉草酸塩ではないLDEの液体塩を含む医薬組成物を特徴とする。特定の実施形態では、液体塩は、それに限定されるものではないが、オレイン酸塩、オクタン酸塩、アルファリノール酸塩、エイコサペンタエン酸塩、ドコサヘキサエン酸塩、リノール酸塩、パルミトレイン酸塩、ガンマリノール酸塩、ジホモガンマリノール酸塩、アラキドン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩及びステアリン酸塩、並びにその混合物から選択される脂肪酸塩などの脂肪酸塩である。
【００９２】
本発明は、0.3M超(例えば、1リットル当たり0.6±0.3、0.75±0.25、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5、3.5±0.5又は3.5モル超)のLDプロドラッグ脂肪酸塩を含み、約25℃で保存された場合、少なくとも12時間、24時間又は48時間、LD沈殿物を実質的に含まないままである、対象に、場合により対象の胃又は十二指腸又は空腸に注入するのに適した、安定な医薬組成物を特徴とする。特定の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも3カ月、6カ月、12カ月、18カ月又は24カ月間、凍結保存した(例えば、約-18℃又は約-3℃で)後に解凍しても、沈殿した固体LDを実質的に含まないままでいることができる。特定の実施形態では、医薬組成物は、液体担体に溶解した、40重量%超(例えば、40〜60%、50〜70%、60〜90%又は80〜98%)(w/w)のLDプロドラッグのカルボン酸塩を含む。液体担体は、脂質(例えば、トリグリセリド、コレステロールエステル、ゴマ油、ヒマシ油又は綿実油)、アルコール(例えば、エタノール、グリセロール又はプロピレングリコール)、N-メチルピロリドン又はその混合物であってよい。特定の実施形態では、液体担体は、抗酸化剤をさらに含む。液体担体は、水及び脂質を含むことができる。特定の実施形態では、液体担体は、エマルション又はリポソームを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、約20℃で1.2cP〜2,000cP(例えば、1.2cP〜2cP、1.5cP〜5cP、2.5cP〜7.5cP、5cP〜10cP、1.2cP〜200cP、10cP〜100cP、50cP〜500cP、250cP〜750cP、500cP〜1,000cP、750cP〜2,000cP又は50cP〜1,500cP)の粘度を有する。特定の実施形態では、医薬組成物は、約25℃で保存された場合、少なくとも12時間、24時間、48時間又は72時間、LD沈殿物を実質的に含まないままでいることができる。特定の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも3カ月、6カ月、12カ月、18カ月又は24カ月間、凍結保存した(例えば、約-18℃又は約-3℃で)後に解凍しても、沈殿した固体LDを実質的に含まないままでいることができる。特定の実施形態では、医薬組成物へのLDの溶解度は、約25℃で1リットル当たり少なくとも5g、10g又は15gである。特定の実施形態では、医薬組成物は、約5±3℃(例えば、約4℃)で保存された場合、少なくとも6カ月、12カ月又は24カ月間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままでいることができる。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、約25℃で保存された場合、少なくとも3カ月、6カ月、12カ月又は18カ月間、沈殿した固体LDを実質的に含まないままでいることができる。
【００９３】
関連する一態様では、本発明は、前述の液体塩又は脂肪酸塩を含む医薬組成物を、パーキンソン病を治療するのに十分な量で対象に注入することによって、対象のパーキンソン病を治療する方法を特徴とする。
【００９４】
本発明はさらに、レボドパエチルエステルのオレイン酸塩、レボドパエチルエステルのリシノール酸塩、レボドパエチルエステルのパルミチン酸塩、又はレボドパエチルエステルの吉草酸塩を含む医薬組成物を、パーキンソン病を治療するのに十分な量で対象に注入することによって、対象のパーキンソン病を治療する方法を特徴とする。
【００９５】
本発明は、20nm〜1.0μmの有効な粒径(例えば、20nm〜0.5μm、100nm〜1μm、150nm〜800nm又は150nm〜600nmの有効な粒径)を有するLDプロドラッグ粒子又はその塩が懸濁した水性液体を含む、対象に注入するのに適した、安定な医薬組成物を特徴とする。LDプロドラッグ粒子は、LDプロドラッグ又はその塩を含む。
【００９６】
関連する一態様では、本発明は、LDプロドラッグ粒子を含む医薬組成物を、パーキンソン病を治療するのに十分な量で対象に注入することによって、対象のパーキンソン病を治療する方法を特徴とする。
【００９７】
先の医薬組成物のいずれかにおいて、LDプロドラッグは、LDA、LDE、LDC、LDS及びその塩から選択することができる。特定の実施形態では、LDプロドラッグは、LDEE、LDME又はLDEE塩酸塩などのその塩である。
【００９８】
本発明は、本明細書に記載のLDプロドラッグを含有する医薬組成物を含む容器を特徴とする。特定の実施形態では、容器は、酸素を実質的に含まない雰囲気を含む。
【００９９】
本発明は、酸素を実質的に透過しない材料を含み、LDプロドラッグ又はその塩を含む復元可能な固体を含有し、酸素を実質的に含まない容器を特徴とし、この場合、復元可能な固体は、復元されると皮下注入に適したものになる。本発明はまた、酸素を実質的に透過しない材料を含み、LDプロドラッグ又はその塩を含む液体を含有し、酸素を実質的に含まない容器を特徴とし、この場合、液体は皮下注入に適している。特定の実施形態では、容器は、増粘剤、抗酸化剤及び/又は保存剤などの薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことができる。例えば、容器は、0.5〜4.0%(w/w)のヒアルロン酸若しくは本明細書に記載の任意の他の増粘剤をさらに含むことができ、且つ/又は容器は、抗酸化剤(例えば、亜硫酸水素塩、プロポフォール、イブプロフェン、サリチル酸若しくはサリチル酸塩、アスコルビン酸の塩(アスコルビン酸ナトリウムなど)、p-アミノフェノール、アセタモル、t-ブチルオルト置換フェノール、又は本明細書に記載の任意の抗酸化剤)をさらに含むことができる。
【０１００】
特定の実施形態では、容器内のLDプロドラッグは、LDE又はLDEEの酸付加塩(例えば、LDEE塩酸塩)などのその塩である。特定の実施形態では、容器は、0.3M〜4.0MのLDプロドラッグ又はその塩(例えば、1リットル当たり0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.2、1.0±0.3、0.8±0.3、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5又は3.5±0.5モル)を含み、pH1.0〜3.5(例えば、2.3±0.7、1.8±0.3、2.1±0.3、2.5±0.3又は2.7±0.3)を有する液体を、30mL、25mL、20mL、15mL、10mL、5mL、3mL未満保持するように設計され、酸素を実質的に含まない。
【０１０１】
関連する一態様では、本発明は、(i)本発明の容器の固体内容物を、緩衝剤を含有する水に溶解して、pH4.0〜6.0(例えば、4.2〜5.0、4.5±0.3、4.4±0.2、4.5±0.5又は5.0±0.5)及び0.3M〜4.0M(例えば、1リットル当たり0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.3、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5又は3.5±0.5モル)のLDプロドラッグ濃度を有する水溶液を形成するステップと、(ii)水溶液を、パーキンソン病を治療するのに十分な量で対象に注入するステップとを含む、対象のパーキンソン病を治療する方法を特徴とする。緩衝水は、クエン酸、ピロリン酸、コハク酸又はリン酸の塩などの、薬学的に許容される二塩基、三塩基又は四塩基酸のカリウム及び/又はナトリウム塩(例えば、クエン酸三ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、コハク酸二ナトリウム又はリン酸三ナトリウム)を含むことができる。特定の実施形態では、LDプロドラッグは、レボドパエチルエステルである。さらに他の実施形態では、対象に注入される溶液は、沈殿した固体を実質的に含まず、pH4.0〜6.0(例えば、4.2〜5.0、4.5±0.3、4.4±0.2、4.5±0.5又は5.0±0.25)を有し、0.3M超(例えば、1リットル当たり0.5±0.2、1.0±0.5又は1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5、3.5±0.5又は3.5モル超)のレボドパエチルエステルを含む。
【０１０２】
パーキンソン病を治療するための先の方法のいずれかでは、該方法は、振戦、無動症、動作緩慢、ジスキネジア、ジストニア、認知機能障害及び睡眠障害などの、パーキンソン病に罹患している対象における運動性又は非運動性合併症を軽減するために使用することができる。該方法はさらに、有効量の制吐剤(例えば、ニコチン、硫酸ロベリン、ピパマジン、塩酸オキシペンジル、オンダンセトロン、塩酸ブクリジン、塩酸シクリジン、ジメンヒドリナート、スコポラミン、メトピマジン又は塩酸ジフェニドール)を投与するステップを含むことができる。例えば、該方法は、有効量のカルビドパ又はカルビドパプロドラッグを投与することを含むことができる(例えば、経口又は注入によって)。カルビドパプロドラッグの例には、カルビドパエチルエステル及びカルビドパメチルエステルなどのそのエステル、並びにカルビドパアミドが含まれ、その中でも、高水溶性塩酸塩が、カルビドパプロドラッグとして好ましい。先の方法のいずれかでは、医薬組成物は、皮下注入又は筋肉内注入によって投与することができる。例えば、医薬組成物は、対象の表皮下の深度4mm〜15mm(例えば、対象の表皮の5mm〜15mm又は5mm〜12mm下)の、大きい筋肉(例えば、横隔膜、僧帽筋、三角筋、大胸筋、上腕三頭筋、二頭筋、大殿筋、縫工筋、大腿二頭筋、大腿直筋及び腓腹筋)の直近に注入することができる。特定の実施形態では、医薬組成物は、ヒアルロニダーゼ及び/若しくは鎮痛剤(例えば、サリチル酸又はその塩、インドメタシン、イブプロフェン、アミロライド、ジクロフェナク又はカルシウム塩)と混注され、又は鎮痛剤は、対象の注射部位に局所投与される。
【０１０３】
本発明は、(i)薬物リザーバー内の本発明の医薬組成物と、(ii)医薬組成物を対象に注入するために、薬物リザーバーと流体連通しているカニューレ又は針とを含む、パーキンソン病の治療のための携帯型注入ポンプ系を特徴とする。特定の実施形態では、ポンプ系は、対象の皮膚に直接又は間接的にパッチポンプを接着するための接着剤を含むパッチポンプである。一実施形態では、携帯型注入ポンプ系は、ソフトウェア、メモリ、データ処理ユニット、及び情報インプット/アウトプット能をさらに含むことができ、振戦、運動過剰症、ジストニア、無動症、動作緩慢、振戦、オン状態(turning on)、オフ状態(turning off)、オンまでの時間遅延及び応答不全の群から選択される、パーキンソン病に関連する対象の症状又は薬物応答の一つ又は複数を含むデータを、インプット、保存及び呼び出しすることができる。特定の一実施形態では、携帯型注入ポンプ系は、ソフトウェア、メモリ、データ処理ユニット及び食事の摂取に関する情報を系にインプットする使用者のインプット能をさらに含むことができ、後に医薬組成物の注入速度を調節する。例えば、ポンプ系は、タンパク質を含む食事の後の注入速度を増大するようにプログラムすることができる。さらに他の実施形態では、携帯型注入ポンプ系は、ソフトウェア、メモリ、データ処理ユニット、及び情報インプット/アウトプット能をさらに含むことができ、医薬組成物の注入速度を、朝のプリセット時間又は少なくとも4時間後に2倍以上、自動的に増大することができる。さらに別の実施形態では、携帯型注入ポンプ系は、データ処理ユニットと、対象の運動を検出するための、そのデータ処理ユニットに電気的に接続されているか、又はRF連絡している運動センサとをさらに含むことができ、運動センサからのデータに応答して注入速度の変更を推奨する。
【０１０４】
本発明は、(i)0.3M〜4.0M(例えば、1リットル当たり0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.2、1.0±0.3、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5又は3.5±0.5モル)のLDEE又はその塩を含む酸性水溶液を含有する第1のリザーバーと、(ii)塩基性水溶液を含有する第2のリザーバーと、(iii)酸性水溶液及び塩基性水溶液を組み合わせる手段、及び酸性水溶液及び塩基性水溶液を対象に注入する手段と(例えば、酸性水溶液及び塩基性水溶液を組み合わせ、対象に注入するための、第1の薬物リザーバー及び第2の薬物リザーバーとを流体連通しているカニューレ及び/又は針と、場合により混合チャンバー)を含む、パーキンソン病を治療するための携帯型ポンプ系を特徴とする。特定の実施形態では、第1のリザーバーは、pH1.0〜3.5(例えば、2.3±0.7、1.8±0.3、2.1±0.3、2.5±0.3又は2.7±0.3)を有する酸性水溶液を含有し、第2のリザーバーは、7.0超(例えば、7.5、8.0又は8.5超)のpHを有する塩基性水溶液を含有する。酸性水溶液は、本明細書に記載の医薬組成物を含むことができる。特定の実施形態では、塩基性水溶液は、クエン酸、ピロリン酸、コハク酸又はリン酸の塩などの、薬学的に許容される二塩基性、三塩基又は四塩基酸のカリウム及び/又はナトリウム塩(例えば、クエン酸三ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、コハク酸二ナトリウム又はリン酸三ナトリウム)を含む。
【０１０５】
本発明は、(i)本発明の医薬組成物と、パーキンソン病を治療するために対象に組成物を投与するための指示とを含むキットを特徴とする。
【０１０６】
本発明は、本発明の医薬組成物をを使用する方法であって、該組成物を視覚的に点検した後、該組成物を、対象への注入に適しているかどうかを決定するために使用するステップを含み、ここで、透明溶液は注入に適しており、有色又は不透明溶液は注入に適していない、方法を特徴とする。医薬組成物は、医薬組成物を視覚的に点検可能にするように構成されているキット又は容器に入れることができる。
【０１０７】
本発明は、水及び酸素を実質的に含まない容器内に乾燥固体LDEEの遊離塩基結晶子を含む、加水分解安定性、酸化安定性を有する復元用の医薬組成物を特徴とする。
【０１０８】
本発明は、式(II)の化合物
【化５】
2014508113.tif 000006
又はその塩を特徴とする[式中、R2は、本明細書で定義の通りである]。特定の実施形態では、R2は、CH2CH3、CH(OH)CH3、CH2CH2COOH、CH2CH2CH3、ベンゼンプロペニル、フェニル又は(CHOH)4CH2OHである。
【０１０９】
本発明は、式(III)の化合物
【化６】
2014508113.tif 000007
又はその塩を特徴とする[式中、R5及びR6は、本明細書で定義の通りである]。特定の実施形態では、R5は、H又はCH3であり、R6は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、ベンジル、2-デオキシ-2-グルコシル又はCH2CH2NH2である。
【０１１０】
本発明は、式(IV)の化合物
【化７】
2014508113.tif 000008
又はその塩を特徴とする[式中、R3は、本明細書で定義の通りである]。特定の実施形態では、R3は、CH3又は4-メチルベンジルである。
【０１１１】
本発明は、LDプロドラッグ又はその塩を含有する水性液体、及び水を含む医薬組成物を特徴とし、この場合、医薬組成物中の水の重量パーセントは、前記LDプロドラッグ又はその塩の重量パーセント未満である(例えば、LDプロドラッグ又はその塩と水の質量比は、1.05:1.0〜1.25:1.0、1.15:1.0〜1.55:1.0、1.25:1.0〜1.75:1.0、1.75:1.0〜2.0:1.0、1.85:1.0〜3.0:1.0又は2.0:1.0〜4.0:1.0である)。
【０１１２】
本発明はまた、約25℃で1.15g/mL超の密度(例えば、1.15〜1.45、1.25〜1.65又は1.35〜1.95g/mLの密度)を有するLDプロドラッグ又はその塩を含有する水性液体、及び水を含む医薬組成物を特徴とする。
【０１１３】
本発明はさらに、0.25M超のLDプロドラッグ又はその塩(例えば、0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.2、1.0±0.3、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5又は3.5±0.5MのLDプロドラッグ)、0.05M超のカルビドパプロドラッグ(例えば、0.06±0.1、0.7±0.1、0.8±0.1、0.9±0.1、1.0±0.2又は1.5±0.5Mのカルビドパプロドラッグ)又はその塩、及び水を含む医薬組成物を特徴とする。医薬組成物は、場合により血管収縮剤をさらに含むことができる。
【０１１４】
先の方法のいずれかでは、LDプロドラッグ又はその塩は、約12時間、24時間、48時間、72時間、最も好ましくは96時間以上かけて、外径約3mm、2mm、1.5mm、1.0mm未満及び/又は内径1mm、0.7mm、0.35mm未満の管を介して、胃内、十二指腸内又は空腸内に注入することができる。
【０１１５】
先の方法のいずれかにおいて、LDプロドラッグ又はその塩は、二つ以上の注入部位に同時に注入することができる。
【０１１６】
先の方法のいずれかにおいて、LDプロドラッグ又はその塩は、局所性膨潤、炎症又は小結節形成を低減するのに十分な量の血管収縮剤と混注することができる。血管収縮剤は、それに限定されるものではないが、コルチコステロイド血管収縮剤(例えば、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、クロベタゾール、ベタメタゾン、フルオシノロン、又はそのエステルなどの誘導体)又はアドレナリン血管収縮剤(例えば、ネオシネフリン、フェニルエピネフリン又はオキシメタゾリン)であってよい。特定の実施形態では、血管収縮剤は、デキサメタゾンである。注入される溶液におけるデキサメタゾンの濃度は、約1μg/mL〜約4mg/mLであってよく、その好ましい濃度は、約10μg/mL〜約1mg/mLである。
【０１１７】
先の医薬組成物のいずれかにおいて、医薬組成物は、本明細書に記載の方法を使用して対象に投与される場合、局所性膨潤、炎症又は小結節形成を低減するのに十分な量の血管収縮剤を含むことができる。血管収縮剤は、それに限定されるものではないが、コルチコステロイド血管収縮剤(例えば、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、クロベタゾール、ベタメタゾン、フルオシノロン、又はそのエステルなどの誘導体)又はアドレナリン血管収縮剤(例えば、ネオシネフリン、フェニルエピネフリン又はオキシメタゾリン)であってよい。
【０１１８】
本発明はさらに、0.25M超のLDプロドラッグ又はその塩(例えば、0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.2、1.0±0.3、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5又は3.5±0.5MのLDプロドラッグ)、血管収縮剤(例えば、コルチコステロイド血管収縮剤又はアドレナリン血管収縮剤)、及び水を含む医薬組成物を特徴とする。特定の実施形態では、血管収縮剤は、コルチコステロイド血管収縮剤デキサメタゾンである。例えば、医薬組成物は、約1μg/mL〜約4mg/mLのデキサメタゾン(例えば、1μg/mL〜0.5mg/mL、10μg/mL〜1mg/mL、0.5mg/mL〜2mg/mL又は1mg/mL〜4mg/mL)を含むことができる。医薬組成物は、場合により、カルビドパ又はそのプロドラッグをさらに含むことができる。
【０１１９】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【０１２０】
本発明は、血漿LD濃度を所望の治療標的範囲内に維持するための医薬組成物、デバイス、系、キット及び方法を特徴とする。本発明により、PD患者の血漿及び/又は脳内LD濃度の変動を低減することができ、例えば、高い又は低いLD可動域の規模及び/又は頻度を低減することができる。体内のLD濃度を制御することによって、オフ時間及び重症のジスキネジアを伴う期間などの、PDの症状の期間及び/又は重症度が低減される。変動は、LDプロドラッグ溶液を、持続的に、高頻度で、且つ/又はプログラムして、好ましくは皮下又は筋肉内注入することによって低減される。濃度は、1日に20mL、18mL、16mL、15mL、14mL、13mL、12mL、10mL、9mL、8mL、7mL、6mL、5mL、4mL、3mL又は2mL未満のLDプロドラッグを含有する溶液を注入するのに十分高くてもよい。好ましい皮下注入されるプロドラッグは、高溶解性のLDE、LDC、LDA及びLDS、並びにそれらの塩(これらは、体内で、一般に酵素により触媒される反応により急速に加水分解されてLDを形成することができる)を含み、さらに、注入系の容器内で、少なくとも所期の注入期間にわたって、例えば少なくとも8時間、16時間、24時間、48時間、72時間、保存することができる。例えば、注入される溶液は、二つの容器又はチャンバーの保存できる内容物を使用する前に混合することによって形成される水溶液であり得る。場合により、一つの容器は、約5±3℃、例えば約4±2℃で、3カ月、6カ月、12カ月、18カ月、24カ月、36カ月、48カ月を超えて冷蔵保存することができるLDプロドラッグの水溶液を含有する。本発明はまた、製剤を投与するための注入ポンプ系及び注入方法を特徴とする。
【０１２１】
本発明は、溶液中で安定であり得、携帯型注入ポンプを介して送達することができ、PD患者にドーパミン作動性の刺激を持続的に提供することができる、薬学的に許容されるLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)製剤を特徴とする。LDプロドラッグは、注入前の急速な加水分解を予防するように製剤化することができるが、体内に送達された後、急速に加水分解されて、LDを形成することができる。好ましいLDEは、エステラーゼによってインビボで急速に加水分解される。好ましいLDA、LDC及びLDSは、アミダーゼによってインビボで急速に加水分解される。LDの症状を最小限に抑えるには、相対的に安定な、十分な血漿LDレベルが必要であり、これは、LDプロドラッグの製剤、及びその持続的な又は高頻度の又はプログラムされた注入速度を注意深く考察することによって達成することができる。
【０１２２】
本発明のプロドラッグは、液体形態又は固体形態で保存することができ、これらの形態により、対象に注入する前に二つの容器又はチャンバーの内容物を混合すると、注入可能な水溶液を提供することができる。
【０１２３】
LDE、LDC、LDA及びLDSの溶解度は、LDの溶解度を超えていてもよく、最大溶解度は、一般にLDプロドラッグ塩形態で観測される溶解度である。例えば、塩基がHClによって中和されると形成される塩などの、LDEE及びLDMEの塩の溶解度は、LDよりもはるかに高い溶解度である。LDEE・HClの高い溶解度により、2.5M超の濃度の水溶液が可能になる。例えば、濃度3.0±0.5M及びpH約1.0〜3.5のものは、長期保存することができる。濃縮溶液は、保存することができ、場合により希釈してそれらのpHを皮下又は筋肉内注入されるように上方修正して、PDの持続注入療法を提供することができる。注入体積は、一般に、注入される胃内又は空腸内体積よりもはるかに小さい。
【０１２４】
LDプロドラッグは、LDに加水分解されるが、このLDは、皮下又は筋肉内注入に適したpH範囲の水又は水溶液における溶解度がはるかに小さい場合がある。保存され、注入される(操作上の)LDプロドラッグ溶液の保存期間は、通常、LDの沈殿をもたらすLDプロドラッグの加水分解によって決定され、この加水分解は、特に酸素が実質的に排除されている場合には、酸化などの他の分解過程よりも急速に生じ得る。このため、特に水性製剤のLDプロドラッグ製剤の主な問題は、それらの加水分解に対する不安定性である。加水分解速度は、pH及び温度に依存する。LDの溶解度は低く、少量の皮下又は筋肉内注入される溶液中のLDプロドラッグ濃度は、必然的に高いので、加水分解されるLDプロドラッグ又はプロドラッグ塩の画分が小さくても、LDが溶液から沈殿し得る。多量のLD沈殿物の存在は、投薬誤差をもたらすおそれがあり、注入系への流れを遮断又は低減するおそれがあるため、許容されない。
【０１２５】
特定の温度及びpHでは、LD及び様々なアルコールから形成されたLDEは、注入の前に様々な速度で加水分解される。例えば、pH7近く及び約37℃におけるLDEEの加水分解速度は、LDMEの加水分解速度よりも約4倍急速であり得る。LDE塩の加水分解速度は、アニオンによって、すなわちLDE塩を形成する酸によっても変わる。LDEE及び酢酸から形成された塩の加水分解速度は、pH約4.5、約23℃では、LDEE及びHClから形成された塩であるLDEE・HClの塩よりも約3倍急速である。特定のpH及び温度における加水分解速度は、緩衝剤に応じても変わり、pH約3では、酢酸塩緩衝液よりもクエン酸塩又はリン酸塩緩衝液中の方が緩慢である。LDEE・HClなどのLDE塩の加水分解は、非常にpH依存性である。加水分解速度は、通常、中性pH近くでは急速であり、pHがpH約2まで減少するにつれて低下し、pH約1未満では、pHがさらに減少するにつれて増大する。例えばpH約0.5以下の強酸性溶液では、加水分解速度は、さらに急速になる。
【０１２６】
LDの沈殿は、濃縮プロドラッグ溶液を希釈することによって遅延又は予防することができるが、かかる希釈は、皮下又は筋肉内投与に必要な少量での投与を無効にする。保存期間は、一般的なLDプロドラッグ水溶液では、およそ中性pH、周囲温度(例えば、25℃)において非常に短いことがある。加水分解及びLDの沈殿を最小限に抑えるために、LDE塩は、その乾燥固体形態で保存することができ、使用前に水又は水溶液に溶解することができる。或いは好ましくは、LDE塩は、加水分解速度が緩慢であるpH及び温度で溶解し、水溶液として保存することができる。保存期間は、pHが中性からpH約6〜pH約5の範囲まで減少されるにつれて増大し、pHがpH約5〜pH4の範囲に減少される場合には、さらに増大し、pHがpH約4〜pH約3に減少される場合には、さらに増大し、pH約2.3±0.7、例えばpH約2.3では特に増大することができる。使用可能寿命とは、注入される溶液の寿命を意味し、これも同様にpHに依存する。皮下注入される溶液のpHは、一般に約4.0超であってよい。好ましい操作上のpH範囲は、約4.0〜約6.0であり、約4.0〜5.3の範囲がより好ましく、例えば注入される溶液のpHは、4.5±0.5又は4.2±0.3であってよい。保存期間を延長するために、溶液は、場合により約25℃未満の温度で保存することができ、例えば約5±3℃で冷蔵することができる。pH約1.5〜約3.5を有し、約5±3℃(例えば、約4℃)で1年を超えて保存された例示的な2.5±0.5MのLDEE・HCl水溶液、又はpH2.5±0.5を有し、約5±3℃(例えば、約4℃)で約3年間保存された例示的な2.5±0.5MのLDEE・HCl水溶液では、LDの沈殿が生じないと思われる。18カ月間冷蔵保存した後に、溶液のpHを約4.2±0.3に上昇させると、操作温度37℃で2日間を超えた後も、操作温度30℃で約3日間を超えても、沈殿物を含まないままであると思われる。
【０１２７】
場合により、LDE又はLDC水溶液は、ポリカルボン酸と塩を形成することによって安定にすることができ、カルボン酸官能基の数は、LDE又はLDCアミン官能基の数より多い。本発明の水性液体製剤は、一つ以上のポリカルボン酸(例えば、ヒアルロン酸、スクシニル化ゼラチン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、ポリ(グルタミン酸)、ポリ(アスパラギン酸)、ポリ(マレイン酸)、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(フマル酸)又はその組合せを用いて製剤化されたLDE又はLDCを含むことができる。塩基性LDE又はLDCを中和する以外では、ポリカルボン酸及び/又はそのナトリウム塩を、溶液の粘度を変更するために添加することができ、又はLDプロドラッグ製剤(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)の結晶成長抑制剤として添加することもできる。
【０１２８】
ヒアルロン酸製剤では、ヒアルロン酸の好ましい平均分子量は、約5,000〜約2,000,000ダルトン(例えば、5,000〜1,000,000、5,000〜850,000、5,000〜500,000、50,000〜850,000、50,000〜500,000又は150,000〜850,000ダルトン)である。ヒアルロン酸を用いる製剤は、急速な酸化及び/又は加水分解に対してLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)を安定にすることができ、ヒアルロン酸と錯体を(塩として)形成する場合、緩慢な制御放出をもたらすこともできる。注射可能な緩慢放出溶液における、ヒアルロン酸と錯体を形成したLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)の濃度は、一般に、錯体化LDエステル1リットル当たり0.5〜2モル(例えば、1リットル当たり0.5±5%、1.0±5%、1.5±4%、2.0±5%モル)になると思われる。他のポリカルボン酸と錯体を形成したLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)の濃度も同じであってよい。一般に、ヒアルロン酸とのLDプロドラッグ(例えば、LDE又はLDC)塩錯体では、ヒアルロン酸のカルボキシル部分と薬物の比は、1を超える(例えば、約1.1〜約2.0又は約1.2〜約1.8)。明確にするために、この比は、LDE分子:ヒアルロン酸のmer比及びLDC分子:ヒアルロン酸のmer比でもある。
【０１２９】
本発明の製剤にポリカルボン酸を包含することによって、注入部位における局所性疼痛を低減することができる。疼痛受容体によって制御されるイオンゲートは、高いプロトン濃度又は高浸透圧溶液のいずれかによって開く。モノマー酸とは異なり、ポリマー酸は、巨大分子内の酸性官能基の濃度が高いため、内部で強力にプロトン化する環境を提供する。しかしポリマー酸は、徐々に解離するにつれて、徐々に負電荷を得るので、それほどイオン化されず、プロトンがさらに放出されるのを抑える。また、LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)がポリマー結合している場合、浸透圧は、LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)分子が結合しなかった場合に得られるはずの浸透圧よりも低い。
【０１３０】
本発明のLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC及びLDS)製剤は、通常それらの分解に大きな影響を及ぼす加水分解速度を低減することによって、安定性を強化するように設計することができる。水の存在下で優勢な分解過程は、加水分解であるが、LDプロドラッグは、溶解した又は気体の酸素によって酸化されることもある。酸素の排除は、かかる分解を予防する。酸化生成物は、有用なプロドラッグではなく、高頻度でモニタリング(例えば、HPLC又は質量分析法によって)しなければ、酸化によって正確な投薬が困難又は不可能になる。酸化過程は自動酸化であり、このことは、ラジカル中間体が酸化を加速し、自己触媒的になることを意味する。酸化速度は、いくつかの方法によって低減することができる。ある手法は、酸素を実質的に排除し、又は酸素の部分圧を低減することである。第二の手法は、抗酸化剤、特に薬学的に許容されるラジカル捕捉剤を包含することである。カテコール官能基のイオン化は、酸化反応順序の初期段階なので、酸化は、LDA、LDE、LDS又はLDCを脂質に溶解し、低比誘電率によりカテコール官能基がイオン化されないままにすることによって、緩徐又は予防することもできる。第三の手法は、pH約2.3〜約5.0、例えばpH約4.5±0.5又は4.2±0.3の穏やかな酸性環境を維持することである。
【０１３１】
PDを管理するためのLDの1日の必要量は、一般に約1.5ミリモル〜10ミリモル、一般に約2.5〜7.5ミリモル、ほとんどの場合、約5ミリモルである。水溶液又はエマルションにおける>0.3M、>0.4M、>0.5M、>0.6M、>0.8M、>1.0M、>1.5M、>2M、>2.5M、>2.7MのLDプロドラッグ濃度が実現すると、体積を小さくすることができ、皮下又は筋肉内注入することができる。特に非水性溶液及びエマルションにおけるかかる高濃度は、注入が胃内、空腸内又は腹腔内で行われるときの注入体積を低減することもできる。
【０１３２】
過度に酸性の溶液の皮下又は筋肉内注入は、痛みを伴い、酸を感知するイオン流のゲートとなるニューロン受容体からの疼痛シグナルを誘発し、注入される組織の細胞に損傷を与え、炎症性反応を誘発することもある。さらに、注入される濃縮LDプロドラッグ溶液は、高張であり得る。過度に高張の溶液の注入は、疼痛及び細胞の損傷を引き起こすこともあるため、本発明は、注入に関連する疼痛、細胞の損傷及び炎症を低減又は回避することができる水性及び非水性組成物、並びに方法を特徴とする。
【０１３３】
本発明の水性液体製剤は、1種以上の増粘剤を製剤に包含することによって粘性の液体として製剤化されたLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)を含むことができる。増粘剤は、例えば、部分的に加水分解されたLDA、LDE又はLDC溶液からLDが結晶化及び沈殿するのを予防又は遅延することもできる。増粘剤は、沈殿物を含まない長寿命の過飽和LDプロドラッグ溶液を提供することができる。
【０１３４】
注入可能なLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)組成物の粘度は、ガラスキャピラリー(Oswald)粘度計若しくは落球粘度計によって、又はBrookfield Engineering LaboratoriesのモデルLVDV-E(11 Commerce Boulevard、Middleboro、MA 02346-1031 USA)などのブルックフィールド粘度計で測定すると、一般に約1.2cP〜約2,000cp(例えば、約2cp〜50cP)であり得る。粘度は、グルコース、グリセロール、スクロース、マンニトールなどの糖類若しくはポリオールを添加することによって、又はヒアルロン酸、ゼラチン、コラーゲン、デキストラン、アルブミン、ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール3350)、グリコーゲン、スクシニル化ゼラチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びDL-乳酸、並びにグリコール酸コポリマーなどのポリマーによって、調節することができる。増粘ポリマーは、約5,000〜約2,000,000ダルトンの平均分子量を有することができる。例えば、本発明の医薬組成物は、1×106〜2×106ダルトンの平均分子量を有する0.1〜2.0%(w/w)のヒアルロン酸を含むことができる。
【０１３５】
一般に、ヒアルロン酸溶液の粘度は、ヒアルロン酸濃度及びヒアルロン酸の分子量と共に増大する。一般に、LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)を含む、注入される好ましい溶液は、ガラスキャピラリー粘度計又は落球粘度計で測定すると、約25℃で約104センチポアズ未満、好ましくは約103センチポアズ未満、好ましくは約1.2cp〜約2×102cpの粘度を有する。
【０１３６】
本発明の水性液体製剤は、糖類(例えば、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、アルブミン、ポリエチレングリコール、マンニトール、グルコース)、ヒアルロン酸、スクシニル化ゼラチン又は他のポリカルボン酸などの1種以上の結晶化抑制剤を用いて製剤化されたLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)を含むことができる。
【０１３７】
結晶化抑制剤(例えば、ヒアルロン酸)は、沈殿したLD結晶子のサイズを低減し、又はLDの結晶子がその過飽和溶液から沈殿するのを予防することができる。沈殿した結晶子のサイズは、結晶核の形成速度、核生成速度、及び沈殿した溶質が結晶子に拡散する速度のうち二つの速度の比によって画定される。ポリマー酸溶液及び濃縮糖類(例えば、グルコース)溶液の粘度は高いので、濃度及び分子量、もしあれば沈殿した結晶子の寸法の増大は、それらの懸濁液をポンプで注入するのに十分小さくすることができる。さらに、結晶子の成長面への巨大分子の好ましい吸着は、沈殿した溶質の分子の接近を予防又は低減し、結晶子の表面/体積比が熱力学的安定性にとって十分大きくなる寸法まで結晶子が成長するのを(高い表面エネルギーは、小結晶子を不安定にする)、しばしば完全に予防又は緩徐する(すなわち、核形成速度を緩徐し、又は核形成を予防する)。
【０１３８】
カルビドパプロドラッグ
本発明は、溶液中で安定であり得、携帯型注入ポンプにより送達することができ、PD患者におけるLDの半減期を延長し、且つ/又はLD若しくはLDプロドラッグの1日量を減少させ得るカルビドパプロドラッグ(例えば、カルビドパエステル又はカルビドパアミド)を含む製剤も特徴とする。カルビドパプロドラッグは、場合によりLDプロドラッグと共溶解及び/又は混注することができる。LDプロドラッグと混注する場合、カルビドパプロドラッグは、注入されるLDの1日当たりの総用量を減少させることができる。カルビドパプロドラッグは、その注入の前の急速な加水分解を予防するが、体内へのその送達の後に速やかに加水分解されてカルビドパを生成するように処方することができる。好ましいカルビドパエステルは、インビボでエステラーゼにより速やかに加水分解され、好ましいカルビドパアミドは、インビボでアミダーゼにより速やかに加水分解される。本発明のプロドラッグは、対象への注入の前に二つの容器又はチャンバーの内容物の混合により注入可能な水溶液となり得る液体の形態又は固体の形態で保存することができる。
【０１３９】
カルビドパエステル及びカルビドパアミドの溶解度は、カルビドパの溶解度を超え得るものであり、最高溶解度は、一般的にカルビドパプロドラッグ塩形態について認められる。例えば、これらの塩基がHClにより中和されるときに生成する塩などのカルビドパエチルエステル及びカルビドパメチルエステルの塩の溶解度は、カルビドパよりはるかに高い。例えば、カルビドパエチルエステル塩酸塩の溶解度が高いことから、高濃度の水溶液が可能となる。高濃度溶液は、皮下若しくは筋肉内注入することができ、又は胃内若しくは空腸内注入することができる。
【０１４０】
カルビドパプロドラッグは、水又は皮下若しくは筋肉内注入に適するpH範囲にある水溶液にはるかに溶けにくい可能性があるカルビドパに加水分解される。保存及び注入(作動)カルビドパプロドラッグ溶液の貯蔵寿命は、通常、特に酸素が実質的に排除されている場合の酸化などの他の分解プロセスより速やかであり得る、カルビドパの沈殿をもたらす、それらの加水分解によって決定される。このような理由のため、カルビドパプロドラッグ製剤に関連する、特に水性製剤の主な問題は、それらの加水分解不安定性である。加水分解の速度は、pH及び温度依存性である。カルビドパは難溶性であるため、また小容量皮下又は筋肉内注入溶液中のカルビドパプロドラッグの濃度は必然的に高いため、カルビドパプロドラッグ又はプロドラッグ塩のほんの一部分の加水分解でさえも、溶液からのカルビドパの沈殿をもたらし得る。大量のカルビドパの沈殿物の存在は、投与過誤につながる可能性があるため、また注入システムにおける流れを阻止又は低減し得るため、容認できない。
【０１４１】
特定の温度及びpHにおいて、カルビドパと異なるアルコールから形成されたカルビドパエステルは、異なる速度で加水分解される。例えば、カルビドパメチルエステルの加水分解の速度は、カルビドパエチルエステルの加水分解の速度より遅い可能性があることが予想される。カルビドパエステル塩の加水分解の速度は、陰イオン、すなわち、カルビドパエステル塩を形成する酸にも依存する。カルビドパエチルエステルと酢酸から形成された塩の加水分解の速度は、カルビドパエチルエステルとHClから形成された塩の加水分解の速度より速い可能性がある。特定のpH及び温度における加水分解の速度は、緩衝剤にも依存し、クエン酸又はリン酸緩衝溶液中約pH3において酢酸緩衝溶液中より遅い。カルビドパエチルエステル塩酸塩などのカルビドパエステル塩の加水分解は、極めてpH依存性であると予想される。中性に近いpHで速く、約pH2までpHが低下するにつれて低下し、約pH1以下では、pHがさらに低下するにつれて増加すると予想される。例えば、約pH0.5以下の強酸性溶液中では、加水分解の予想される速度はさらにより速い。
【０１４２】
高濃度プロドラッグ溶液を希釈することによってカルビドパの沈殿を遅延又は妨げることができるが、過度の希釈は、皮下又は筋肉内投与に要求される小容量での投与を挫折させる。貯蔵寿命は、ほぼ中性のpHにおいては、室温(例えば、25℃)における一般的なカルビドパプロドラッグ水溶液で非常に短い可能性がある。加水分解及びカルビドパの沈殿を最小限にするために、カルビドパエステル塩をその乾燥固体の形態で保存し、使用前に水又は水溶液に溶解することができる。或いは、カルビドパエステル塩を溶解し、加水分解の速度が遅いpH及び温度で水溶液として保存することができる。貯蔵寿命は、pHを中性から約pH6〜約pH5の範囲に低下させるときに延長し、pHを約pH5〜pH4の範囲に低下させるときにさらに延長し、約pH4から約pH3に低下させるときにさらに延長すると予想され、約pH2.3±0.7において、例えば、約pH2.3において特に長いことがあり得る。注入溶液の寿命を意味する、作動寿命(operational life)は、同様にpH依存性である。皮下注入溶液のpHは、一般的に約4.0より大きいことがあり得る。好ましい作動pH範囲は、約4.0から約6.0までであり、約4.0から5.3までの範囲がより好ましく、例えば、注入溶液のpHは、4.5±0.5又は4.2±0.3であり得る。貯蔵寿命を延長させるために、溶液を約25℃未満の温度で場合によって保存することができ、例えば、それを約5±3℃で冷蔵することができる。約1.5から約3.5までのpHを有し、約5±3℃(例えば、約4℃)で1年間を超えて保存する場合、又は2.5±0.5のpHを有し、約5±3℃(例えば、約4℃)で約3年間保存する場合、具体例としての1.0±0.5M水性カルビドパエチルエステル塩酸塩溶液中でカルビドパの沈殿は予想されない。18ヵ月の冷蔵保存の後の溶液のpHを約4.2±0.3に上昇させることにより、それは、37℃の作動温度で2日を超える期間の後に、30℃の作動温度で約3日を超える期間にわたり沈殿物がないままであろう。
【０１４３】
PD管理のためのカルビドパの1日必要量は、一般的に約0.3ミリモルから3ミリモルまで、一般的に約0.6〜2.0ミリモル、最もしばしば約1〜2ミリモルである。水性溶液又は乳剤中>0.3M、>0.4M、>0.5M、>0.6M、>0.8M、>1.0M、>1.5M、>2M、>2.5M、>2.7Mの濃度では、容量は、小さい可能性があり、皮下又は筋肉内注入することができる。そのような高い濃度は、注入が胃内、空腸内又は腹腔内である場合に、注入容量の低減も可能にする。
【０１４４】
抗酸化剤
LD及びLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)は、酸化的分解を受けやすいことがあり得る。酸化的分解を最小限にするために、本発明の製剤は、1種以上の抗酸化剤を場合によって含む。本発明の水性製剤に用いることができる抗酸化剤は、チオール(例えば、ジヒドロリポ酸、プロピルチオウラシル、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミン、チオジプロピオン酸)、スルホキシミン(例えば、ブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、並びにペンタ、ヘキサ及びヘプタチオニンスルホキシミン)、金属キレート化剤(例えば、α-ヒドロキシ脂肪酸、ラクトフェリン、クエン酸、乳酸及びリンゴ酸、EDTA、EGTA及びDTPA)又はメタ重亜硫酸ナトリウム、ビタミンC、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、リン酸アスコルビルMg及び酢酸アスコルビルなどの還元剤、フェノール、尿酸又はそれらの組合せから選択することができる。製剤に含める抗酸化剤の総量は、重量で0.01%〜2%であり得る。
【０１４５】
非水性液体製剤又は乳剤に用いるために、LDプロドラッグは、ビタミンE、ベータカロテン、tert-ブチルヒドロキシトルエン、tert-ブチルヒドロキシアニソール、ユビキノール、ノルジヒドログアヤレト酸トリヒドロキシブチロフェノン、安息香酸コニフェリルのような安息香酸エステル、tertTBHQ(tert-ブチルヒドロキノン)、没食子酸プロピル(3,4,5-トリヒドロキシ安息香酸エステル)及び没食子酸ドデシル又はそれらの組合せから選択される1種以上の抗酸化剤を用いて製剤化することができる。製剤に含める抗酸化剤の総量は、重量で0.01%〜2%であり得る。
【０１４６】
粒子状物質を含む製剤
代替アプローチにおいて、本明細書で述べる医薬製剤は、一般的に約1ミクロン未満の有効粒径を有するLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC若しくはLDS)又はその塩の非沈殿粒子を含み得る(すなわち、ナノ粒子状物質を含む製剤)。これらのLDプロドラッグ粒子は、所望の粒径を得るための当技術分野で任意で公知の方法を用いることにより調製することができる。有用な方法は、例えば、均質化、超臨界流体破砕又は沈殿技法などである。具体例としての方法は、それぞれが参照により具体的に組み込まれる、米国特許第4,540,602号、第5,145,684号、第5,518,187号、第5,718,388号、第5,862,999号、第5,665,331号、第5,662,883号、第5,560,932号、第5,543,133号、第5,534,270号及び第5,510,118号に記載されている。
【０１４７】
LDプロドラッグ
本発明は、LDプロドラッグ及びその塩を注入するための組成物、方法及び注入ポンプを特徴とする。LDEsは、インビボでアルコールに加水分解され、LDCsは、インビボでLDと塩、主にカルボン酸のナトリウム塩に加水分解され、LDAsは、インビボでLDとアンモニウム塩、主に塩化アンモニウムに加水分解され、LDSは、インビボでLDとスルホン酸塩、主にスルホン酸ナトリウム塩に加水分解される。一般的に、生成したアルコール又はカルボン酸ナトリウム又は塩化アンモニウム又はスルホン酸ナトリウムの経口、すなわち、摂取LD50は、3ミリモル/kgより大きい。
【０１４８】
LDEEは、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、PCT国際公開番号WO2003/042136及びWO2000027801に記載されているように、米国特許第5,525,631号、第6,218,566号及び/又は第5,354,885号に記載されているように、或いはMarrelら、European Journal of Medicinal Chemistry、20巻、459頁(1985年)により記載されているように、LD及びエタノールから調製することができる。LDの他のエステルは、同様な合成方法を用いてLD及び対応するアルコールから調製することができる。
【０１４９】
水性LDE塩溶液において、加水分解速度は、一般的にpHが低下するにつれて低下し、LDE塩の貯蔵寿命は、pHが約1.0±0.5以下でない限り、その結果として延長する。したがって、約pH2.3においてLDEE・HCl溶液は、約pH3におけるよりも一般的に安定であり、pH3においてLDEE・HCl溶液は、約pH4におけるよりも一般的に安定であり、約pH4においてそれらは、約pH5におけるよりも一般的に安定であり、約pH5においてそれらは、約pH6におけるよりも一般的に安定であり、約pH6においてそれらは、それらが約pH7にあるよりも一般的に安定である。酸性溶液において、LDEsのアミンは、プロトン化され、LDEs陽イオンになる。プロトン化LDE陽イオンの加水分解の速度は、電荷均衡陰イオンに依存する。一般的に、弱酸の解離によって生じる陰イオンを有する塩の加水分解の速度は、強酸の解離によって生じるものより大きい。例えば、プロトン化LDEE塩の酢酸エステルは、その塩化物塩より約3倍速やかに加水分解し得る。中性pHでは、LDEEは、数時間以内又はそれ以内に加水分解され、ほとんどの注入状況でpH7溶液を不安定にする。加水分解の速度は、一般的に温度とともに増加し、10℃上昇するごとに少なくとも約2倍又は約3倍になり、冷却によりそれに対応して低下し得る。特定のpHを維持するために緩衝液を加える場合、緩衝液の陰イオン又は複数の陰イオンが加水分解の速度に影響を及ぼす。例えば、約2.3のpHにおいて、酢酸緩衝液の存在下での加水分解は、クエン酸緩衝液又はリン酸緩衝液の存在下よりも速く、したがって、クエン酸緩衝液又はリン酸緩衝液の使用が好ましい。
【０１５０】
注入医薬組成物は、LDA、LDC及び/又はLDSを含み得る。LDCsは、Zhouら、European Journal of Medicinal Chemistry、45巻、4035頁(2010年)により記載されている方法を用いて合成することができる。
【０１５１】
LDプロドラッグは、LDのヒドロキシル、アミン及び/又はカルボキシル官能基の選択的保護並びに脱保護を含み得るプロセスでLDから調製することができる。例えば、アミンの一般的に用いられる保護基としては、tert-ブチル、ベンジル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、9-フルオレニルメチル、アリル及びm-ニトロフェニルなどのカルバメートがある。アミンの他の一般的に用いられる保護基としては、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、スルホンアミド、トリフルオロメタンスルホニルアミド、トリメチルシリルエタンスルホンアミド及びtert-ブチルスルホニルアミドなどのアミドがある。カルボキシルの一般的に用いられる保護基の例としては、メチル、エチル、tert-ブチル、9-フルオレニルメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジル、ジフェニルメチル、O-ニトロベンジル、オルトエステル及びハロエステルなどのエステルがある。ヒドロキシル基の一般的に用いられる保護基の例としては、メチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル、エトキシエチル、ベンジル、2-ナフチルメチル、O-ニトロベンジル、P-ニトロベンジル、P-メトキシベンジル、9-フェニルキサンチル、トリチル(メトキシトリチルを含む)及びシリルエーテルなどのエーテルがある。保護基は、分子における他の保護基を除いて、それぞれを除去するために選択条件(例えば、酸性条件、塩基性条件、求核剤による触媒作用、ルイス酸による触媒作用又は水素化)が必要であるように選択することができる。アミン、ヒドロキシル及びカルボキシル官能基への保護基の付加に必要な条件並びにそれらの除去に必要な条件は、T. W. Green及びP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis(第2版)、John Wiley & Sons、1991年並びにP. J. Kocienski、Protecting Groups、Georg Thieme Verlag、1994年に詳細に示されている。
【０１５２】
LD治療を受けている進行性PDを有する人は、一般的に毎日0.5〜1.5g(2.5〜7.5ミリモル)の経口LDを必要とする。目的は、好ましくは20mL、18mL、16mL、15mL、14mL、13mL、12mL、11mL、10mL、9mL、8mL、7mL、6mL、5mL未満の容量の中範囲1gLDに相当するプロドラッグを皮下注入することである。注入が胃内、十二指腸内又は空腸内である場合には、4mL、3mL又は2mL未満のより少ない容積を用いることができる。いずれのLDプロドラッグの1g(5ミリモル)当量のそれぞれの濃度は、注入容量が20mLである場合には0.3Mであり、注入容量が10mLである場合には0.5Mであり、注入容量が5mLである場合には1.0Mである。注入が胃内、十二指腸内又は空腸内である場合、濃度は、より高い可能性があり、注入容量が3 mLである場合には1.67Mであり、注入容量が2 mLである場合には2.5Mであり、注入容量が1.67Mである場合には3.0 Mである。
【０１５３】
より高い濃度では、水の重量百分率は、プロドラッグの重量百分率より低く、それにもかかわらず溶液は、透明で、均一な液体である。例えば、2.6M LDEE・HCl溶液中の水の重量%は、約42重量%であり、2.9M溶液中のそれは、約36重量%である。それらの密度は、高く、より高濃度の溶液については25℃で1.15g/mLを超え得る。例えば、2.6M LDEE・HCl溶液の密度は、約1.17g/mLであり、2.9 M LDEE・HCl溶液のそれは、約1.19g/mLである。
【０１５４】
LDE塩又はLDC塩の好ましい陰イオンは、その塩の5ミリモルの注入がその全身濃度に実質的に影響を及ぼさないので、0.1Mを超える濃度で体液中に存在する唯一の陰イオンである、塩化物イオンである。このような理由のため、好ましい陰イオンは、塩化物である。すなわち、LDEEの場合、好ましい塩はLDEE・HClである。同じ理由で、LDA塩及びLDS塩中の好ましい陽イオンはナトリウムカチオンである。
【０１５５】
LDプロドラッグ(例えば、LDE又はLDC)は、その遊離塩基の形で、又は薬学的に許容される塩、好ましくはその塩化物塩として投与することができる。それはまた、クレブス回路などの回路により非常に速やかに代謝されることが公知である陰イオン(例えば、乳酸、酢酸、クエン酸、グルコン酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、イソクエン酸又は1-グリセロリン酸)との塩として投与することができる。これらのうち、血液及び間質液中に1mMを超える濃度で存在する乳酸塩が好ましい。特定の例において、本発明の製剤は、LDプロドラッグ(例えば、LDA又はLDE)の塩酸塩を含む。
【０１５６】
胃内、十二指腸内又は空腸内注入に特に関連する特定の例において、製剤は、LDプロドラッグ(例えば、LDA又はLDE)のカルボン酸塩を含む本発明の非水性製剤又は乳剤である。これらの塩の陰イオンは、一般的に、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リシノール酸、アルファ-リノレン酸、ガンマリノレン酸、ジホモ-ガンマリノレン酸、アラキドン酸、リノール酸、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸及び/又はステアリン酸などの脂肪族又は芳香族カルボン酸塩陰イオンであり、奇数又は偶数の炭素原子を有し得る。好ましいカルボン酸塩陰イオンは、脂肪族であり、8から22まで、より好ましくは8から22まで、例えば、12及び/又は14及び/又は16及び/又は18及び/又は20の偶数の炭素原子を有する。それらは、好ましくは一価不飽和であり、より好ましくは多価不飽和である。シス二重結合を有するものがトランス二重結合を有するものと比較して好ましい。陰イオンの例としては、アラキドン酸、リノール酸、パルミトレイン酸及び/又はオレイン酸がある。
【０１５７】
遊離塩基LDプロドラッグがカルボン酸と反応して酸付加塩を生成する(例えば、カルボン酸からアミンへのプロトン移動による)平衡反応は、遊離LDE又はLDA及び遊離カルボン酸の一部を含み得る混合物をもたらし得る。酸付加塩を生成するために過剰のカルボン酸を用いることは、局所pHをわずかに低下させ、それにより、溶存酸素による酸化に対してエステルのカテコールを安定化するために、また液相線の温度を低下させるためにも有利であり得る。一般的にカルボン酸のモル過剰量は、約10モル%以下である。
【０１５８】
LDプロドラッグ塩の貯蔵寿命は、例えば、水溶液中また湿潤雰囲気中の水の存在下での加水分解により、そしてそれらの空気酸化により一般的に制限される。水溶液の代わりに液体LDプロドラッグ塩又は塩混合物(例えば、液体塩)を用いることにより、加水分解の速度を著しく低下させることができ、プロドラッグの濃度が増加して、皮下又は筋肉内注入するのに必要な液体の容量が減少する。液体LDプロドラッグ塩製剤は、有利なことに酸化することが困難であり得る。プロセスは、それを自己触媒的にする、ラジカル中間体が酸化を加速することを意味する自己酸化である。酸化の速度は、いくつかの方法により低下させることができる。一つのアプローチは、酸素を除去することである。第二は、抗酸化剤、特にLDプロドラッグのカテコール官能基の酸化に関与するラジカル中間体を捕捉する薬学的に許容されるラジカル捕捉剤を含めることである。これらは、例えば、組成物の多価不飽和脂肪族カルボキシレートによる、添加ビタミンEによる、及び添加tert-ブチルフェノールによる捕捉を含む。第三は、粘度を増加させる(水の粘度と比較して)ことである。油のより高い粘度(水と比較して)において、溶存酸素による酸化の速度が低下する。酸化はまた、液体LDプロドラッグ塩において、それらの誘電率が水溶液の誘電率より低いため、遅くなるか又は妨げられる。カテコール官能基のイオン化は、通常、それらの酸化における第1のステップであり、液体LDプロドラッグ塩のより低い誘電率において、カテコール官能基はイオン化されにくい。
【０１５９】
胃内、十二指腸内又は空腸内注入に特に適切である本発明の酸付加塩は、カルボン酸並びにカルボン酸のモノ、ジ若しくはトリグリセリド及び/又はC12〜C22カルボン酸の他のエステル、好ましくはミリスチン酸エチル及びオレイン酸エチルなどの25℃未満で融解するエステルなどの脂質を用いて製剤化することができる。好ましいカルボン酸及びそれらのグリセロール又はエタノールエステルは、12個及び/又は14個及び/又は16個及び/又は18個及び/又は20個の炭素原子を有するものであり、一価不飽和が飽和と比べて好ましく、多価不飽和が一価不飽和と比べて好ましく、シス-一価不飽和又はシス-多価不飽和酸がトランス酸と比べて好ましい。脂質賦形剤は、一般的に混合物、すなわち、ゴマ油、ヒマシ油若しくは亜麻仁油のようなもの及び/又はオレイン、リノール若しくはパルミトレイン酸のようなカルボン酸であり、グリセロールなどのアルコールと組み合せることができる。
【０１６０】
脂肪酸LD塩又は油が、最終的に結晶化し得る液体であることを意味する、準安定の液体である場合、それらの結晶化は、粘度が増加するときに遅延する。それらの保存のために、多くの冷蔵庫の温度である約5±3℃(例えば、約4℃)で又は多くの冷凍庫の温度である約-18℃で冷蔵することにより粘度を増加させることが好都合である。
【０１６１】
LDEE・HCl及びその水溶液の安定化
我々は、LDの溶解度がLDEE・HClの濃度とともに著しく増加することを見いだした。例えば、我々は、LDEE・HClを含まない約pH4.5のクエン酸緩衝溶液中において25℃におけるLDの溶解度が約0.68g/100mL又は34mMであることを見いだした。1.3M LDEE・HClを含む約pH4.5のクエン酸緩衝溶液中において25℃におけるLDの溶解度は、約1.0g/100mL又は51mMである。約2.6M LDEE・HClを含む約pH4.5のクエン酸緩衝溶液中において25℃におけるLDの溶解度は、約1.7g/100mL又は86mMである。クエン酸緩衝化LDEE・HCl溶液中のLDの溶解度の増加のため、LDEE・HClがLD、エタノール及び酸に加水分解されるときに望ましくないLDの沈殿をもたらす調合薬剤溶液(formulated drug solution)の飽和が遅延し、酸性化が溶解度をさらに増加させ、沈殿を遅延させる。LDEE・HClの高濃度水溶液の加水分解安定性は、約pH2.0から約pH3までの間で最大であり、溶液をpH2.3±0.7で保存することが好ましい。そのようなpHは、例えば、クエン酸三ナトリウムとしてのクエン酸塩を例えば、約2〜50mMの濃度に、一般的に約10〜40mMの濃度に、好ましくは20〜35mMの濃度に共溶解することにより維持することができる。注入のために、酸が原因となる疼痛を回避するためにクエン酸三ナトリウム溶液を加えることによりpHを少なくともpH4.0±0.5、好ましくはpH4.8±0.8に上昇させることが望ましい。具体例としての推定される貯蔵及び作動寿命を約2.6M LDEE・HCl溶液について表1に示す。
【表１】
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【０１６２】
高浸透圧の負担は、1日投与容量(1gLD等価体の投与について)を約5〜20mLに増加させることにより低減させることができる。
【０１６３】
注入ポンプ
カルビドパのような酵素阻害薬又はそのエチルエステル塩酸塩若しくはそのメチルエステル塩酸塩などのカルビドパのプロドラッグなどのPDの治療に用いられる他の薬剤と場合によって併用する、本発明の医薬組成物は、場合によって注射器タイプの注入ポンプであり得る注入ポンプを用いて好ましくは皮下又は筋肉内注入することができる。ポンプは、連続的又は間欠的に自動的に注入するように構成することができ、且つ/又は投与は、対象が調節することができる。
【０１６４】
あらゆる適切な種類の注入ポンプを用いて、液体組成物を含むLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)を送出することができる。これらは、埋め込み型及び非埋め込み型ポンプ、筋肉内、皮下、経皮又は髄腔内送達用ポンプ、定位置又は携帯型ポンプ、パッチポンプ及び携行(carried)ポンプなどであり得る。これらのポンプは、注射器、水力、ギア、回転翼、スクリュー、斜軸、軸式ピストン、ラジアルピストン、蠕動、ばね駆動、ガス駆動、圧電、電気浸透及びワックス膨張などの当技術分野で公知の任意のポンプ駆動機構を用いてもよい。例えば、大容量を注入するために、注入ポンプは、蠕動ポンプを含み得る。或いは、小容量を注入するために、注入ポンプは、注射器のプランジャーを押すねじを回転させるコンピュータ制御モーターを含み得る。
【０１６５】
髄腔内ポンプは、非常に少量の医薬組成物を対象の髄腔及び脳脊髄液に直接送達するために用いることができる。髄腔内ポンプは、ポンプから標的位置に通じるカテーテルを用いて体内に一般的に埋め込まれる。そのようなポンプは、一般的に薬物注入により補給可能な薬物貯蔵器を有し、約6年のバッテリー寿命を有し、約20mL又は40mLの薬物の容量を有する。それらのポンプは、一般的に蠕動式である。流速は、約0.048mL/日から24mL/日まで変化する。ポンプの流速の正確度は、一般的に37℃、50%貯蔵器容積及び海抜300メートルで0.048〜24mL/日のプログラム流速の+/-14.5%以内である。そのようなポンプは、一般的にプログラム可能であり、注入速度は、非侵襲的に修正することができる。
【０１６６】
携帯型薬物注入ポンプは、本発明の医薬組成物の皮下又は静脈内投与に用いることができる。PDを治療するために用いられる携帯型注入ポンプの一例は、Duodopaゲルを送達するために用いられるSmiths Medical CADD-Legacy 1400携帯型ポンプである。ポンプは、再使用可能であり、薬剤を含むディスポーザブルカセットにより稼働する。カセットは、ゲル中20mg/mL LD及び5mg/mLカルビドパを含む100mL貯蔵器を有し、カルメロースナトリウムを増粘剤として用いる。貯蔵寿命は、冷蔵した場合には15週間であり、室温では24時間である。Duodopaゲルは、経皮的胃瘻造設手術において腹壁を経て外科的に埋め込まれたカテーテルを介して体外ポンプから十二指腸に注入される。
【０１６７】
CADD-Legacyポンプのいくつかの特徴は、ディスプレー、カセット検出、閉塞検出、管路中空気検出、オン/オフキー、事象メモリ及びプログラム可能な注入速度などである。Duodopa使用者用ガイドに提案されている注入計画は、朝の投与(最適な対象の反応に必要な濃度を速やかに達成するために対象が目覚めたときに投与)、連続維持投与(一定の循環濃度を維持するためにポンプにより連続的に投与)及び特別投与(対象が日中に可動性の低下を経験する場合に投与)を含む。
【０１６８】
携帯型注入ポンプのもう一つの例は、ドパミンアゴニストであるアポモルフィンの注入用のAPO-goポンプである。それは、PDを有する対象における活動不能/作業不能性の運動症状の変動(「オン-オフ」現象)の治療を適応とする。ポンプは、アポモルフィン10mg/mL溶液を注入する。
【０１６９】
本発明の医薬組成物の送達のために用いることができる、特定のクラスの携帯型薬物注入ポンプは、薬物、例えば糖尿病患者へのインスリンを注入するために設計された1、2及び多コンパートメントポンプである。これらは、一般的に皮膚貼布式「パッチポンプ」と携行ポンプの二つの群に分類することができる。様々な会社によるインスリンパッチポンプ設計の例としては、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,914,499号、第7,806,867号、第7,740,607号、第7,530,968号、第7,481,792号、第7,771,412号、第7,303,549号、第7,144,384号、第7,137,964号、第7,029,455号、第7,018,360号、第6,960,192号、第6,830,558号、第6,768,425号、第6,749,587号、第6,740,059号、第6,723,072号、第6,699,218号、第6,692,457号、第6,669,669号、第6,656,159号、第6,656,158号、第6,485,461号、第7,815,609号、第7,771,391号、第7,713,262号、第7,713,258号、第7,632,247号、第7,520,295号、第7,517,335号、第6,726,655号、第6,669,668号、第6,428,518号、第6,416,496号、第6,146,360号及び第6,074,366号並びに米国特許出願公開第20110137287号、第20100217191号、第20100274218号、第20100243099号、第20080319416号、第20080319414号、第20080319394号、第20080319384号、第20080255516号、第20080234630号、第20080215035号、第20070191702号、第20100137784号、第20070250007号、第20060206054号及び第20090320945号に記載されているものがある。様々な会社による携行ポンプ設計の例としては、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第6,551,276号及び第6,423,035号に記載されているものがある。好ましいポンプは、安価で、場合によって使い捨ての2コンパートメントを場合によって有する皮膚貼布式パッチポンプである。LDプロドラッグの投与量速度若しくは投与量を増加させるために、又は注入容量をより十分に分配するために、一つ、二つ又はそれ以上の安価なパッチポンプを皮膚に貼布することができる。
【０１７０】
具体例としての有用なポンプは、Cane s.r.l. Medical Technology Via Pavia 105/I Rivoli (TO) ItalyのCrono注射器型プログラム可能注入ポンプである。その寸法は77x48x29mm(3x1.9x1.1インチ)であり、その重量は115gであり、その3ボルト型123Aリチウムバッテリーが含まれている。その注射器の容量は、10又は20mLである。送出される溶液の容積は、15分きざみで30分から99時間までの送出時間で1から20mLまでプログラムすることができる。正確度は+/-2%である。閉塞圧は4.5±1バールである。ポンプは、プログラム可能であり、データは、ポンプのメモリに自動的に保存され、異常の場合、警報が発せられ、エラーメッセージが表示される。対象がボタンを押すことにより機能を誤って変更しないように、ポンプの機能を「ロック」することができる。ポンプは、10℃〜45℃、30%〜75%の相対湿度で、700hPa〜1060hPa(ヘクトパスカル)大気圧範囲で正確に作動する。
【０１７１】
本発明の方法及び装置に用いることができる他の具体例としての有用なポンプは、PCT国際公開番号WO2011112723、W. Shinら、Drug Delivery and Translational Research、1巻、342頁(2011年)、W. Shinら、Journal of the American Chemical Society、133巻、2374頁(2011年)及びW. Shinら、Analytical Chemistry、83巻(12号)、5023頁(2011年)に記載されているような電気浸透薬物ポンプである。
【０１７２】
好ましいポンプは、外部に装着され、皮下又は筋肉内注入し、約30℃で1cP、10cP、100cP、1000cPの粘度の溶液を1分当たり1μLを超える、好ましくは1分当たり少なくとも2、5、10μLの平均速度で注入することができる。
【０１７３】
注入は、連続的又は間欠的に行うことができ、試料の間欠注入間隔は、約5、10、15、30、60、90又は120分以下ごとである。
【０１７４】
注入速度は、1〜200mg/時間のいずれかのLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)の送達の速度に等しい1以上の値に設定することができる。皮下又は筋肉内送達については、代表的な速度は、10〜100mg/時間であり得る。試料注入速度は、約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175又は200mg/時間のLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)であり得る。髄腔内送達については、より低い速度を用いることができ、試料の速度は、約10、5、1、0.5、0.1mg/時間のLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)以下であり得る。
【０１７５】
ポンプの流速は、溶液中のLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)の濃度に依存する。好都合な流速は、約1.4、1.2、1.0、0.8、0.6、0.4、0.3、0.2、0.1又は0.04mL/時間以下に及ぶ。髄腔内ポンプについては、流速は、一般的に約0.0048mL/日から2.4mL/日まで変化する。試料の流速は、約20、15、10、5、1、0.5、0.1及び0.01mL/日未満である。
【０１７６】
単一容器からのLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)は、約8時間、12時間、16時間、24時間、48時間、72時間又は96時間以上の期間にわたりポンプによりs.c.又は筋肉内注入することができる。容器は、0.25〜20gのLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)又は1〜6gのLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)の等価体を含み得る。容器に含めることができるLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)の等価体の量の例は、約0.5±0.2、1±0.3、2±0.4、3±0.5、4±0.7、5±0.8、6±2、8±2、10±2、12±2、14±2、16±2、18±2又は20±2gである。埋め込み型ポンプは、それらの貯蔵器により多量の薬物を含み得る。
【０１７７】
あらゆる適切な種類の注入ポンプを用いて、非水性組成物又は乳剤を皮下又は筋肉内送達することができる。これらは、埋め込み型及び非埋め込み型ポンプ、定位置又は携帯型ポンプ、パッチポンプ及び携行ポンプなどであり得る。好ましいポンプは、外部に装着され、皮下又は筋肉内注入し、約30℃で1cP、10cP、100cP、1000cPの粘度の溶液を0.1mL/時間を超える、好ましくは少なくとも0.2mL/時間、0.3mL/時間、0.4mL/時間、0.5mL/時間、0.6mL/時間の平均速度で注入することができる。一般的な注入LDプロドラッグ用量範囲は、1日当たり対象の体重1kg当たり約10マイクロモルから対象の体重1kg当たり約200マイクロモルのLDプロドラッグである。例えば、体重75kgの対象の一般的な1日量は、約0.75マイクロモル〜約15ミリモルのLDプロドラッグである。注入速度は、1時間当たり約30マイクロモルから1時間当たり約600マイクロモルまでのいずれかのLDプロドラッグの送達の速度に等しい1以上の値に設定することができる。LDプロドラッグの濃度が0.5Mである具体例としての溶液については、これらの値は、それぞれ1時間当たり60及び1200マイクロリットルの平均流速に相当する。投与すべきLDプロドラッグの具体例としての用量/kgは、対象のPDの病期(用量/kgは疾患のより進行した段階の対象に対してより高い)のような変数及び用いられるLDプロドラッグの個々の製剤に依存する可能性がある。連続的稼働において、好ましいポンプ流速は、1時間当たり約0.2mLから1時間当たり約1.5mLまでである。間欠的稼働において、流速は、負荷サイクルに依存する。例えば、ポンプが10分間オンで、20分間オフである場合、ポンプによる送出速度は、ポンプがオンである間に1時間当たり約0.6mLから1時間当たり約4.5mLまでである。容器からのLDプロドラッグは、約8時間、12時間、16時間、24時間、48時間、72時間又は96時間以上の期間にわたりポンプによりs.c.又は筋肉内注入することができる。容器は、約1ミリモルから約0.1モルまでのLDプロドラッグを含み得る。一般的に毎日交換される約10mLの具体例としての容器は、エステラーゼによりインビボで加水分解されるときに約1350mgのLDを生成するのに十分なプロドラッグを含む約7ミリモルのLDプロドラッグを含み得る。
【０１７８】
一実施形態において、流速は、使用者又は医療提供者により調節されるのではなく、一定である。異なる一定流速を有するポンプをLDプロドラッグの異なる1日量を必要とする使用者に供給すべきである。他の実施形態において、流速は、すべての使用者について一定であり、使用者は、異なる濃度のLDプロドラッグの溶液を供給される。固定流速ポンプの利点は、それらの費用が低く、それらの使用が簡単であることなどである。
【０１７９】
本発明のポンプは、次の構成要素の一部又は全部を含み得る。すなわち、ポンプ駆動機構、皮下又は筋肉内注入セット、カニューレ又は針、髄腔内カテーテル(例えば、ドパミン送達用)、皮下又は筋肉内注入セット、カニューレ又は針のインサータ、薬物貯蔵器、ディスプレー、入力機構(例えば、キーパッド又はタッチスクリーン)、メモリ、遠隔制御装置、データ処理ユニット、警報、バッテリー、送信部、受信部、閉塞センサ、データダウンロード又は伝送機能、疾患関連データ(例えば、事象マーカー、センサ測定、食事、運動等)を入力する能力、薬物基礎及び/又はボーラス投与を推奨又は制御するアルゴリズム、並びに皮膚に取り付けるための接着剤又は衣服に取り付けるためのクリップ。ポンプは、物理的若しくは無線接続により又はユニットの物理的統合によりセンサからデータを得るように構成することができる。ポンプはまた、振戦又は運動モニタリング加速度計、コンピュータ、携帯電話、インターネット及び様々な通信ネットワークと通信するように構成することができる。
【０１８０】
薬物貯蔵器は、貯蔵器と注入針との流体接触を得るために貫通されるセプタムを装着することができる。貯蔵器のセプタムは、ポリ塩化ビニリデン、充填材充填ブチルゴム(ポリ(イソブチレン−コイソプレン))、充填材充填クロロブチルゴム、クロロブチルゴム、ブロモブチルゴム、ブチルゴム、クロロスルホン化ポリエチレン(Hypalon)又は非晶質ポリエチレンテレフタレートなどの低い酸素透過性を有するポリマーから製造することができる。
【０１８１】
注入セットのカテーテルは、酸素に対する低い透過性を有するように構成することができる。カテーテルは、例えば、60cmと場合によって長いことがあり得、その内径（ID）は、一般的に1mm未満(例えば、約0.7mm、約0.4mm又はそれ未満)であり得る。その壁厚は、1mm未満で、約0.2mmを超える(例えば、約0.4〜約0.6mm)ものであり得る。カテーテルは、ポリ塩化ビニリデン、充填材充填ブチルゴム(ポリ(イソブチレン−コイソプレン))、充填材充填クロロブチルゴム、クロロブチルゴム、ブロモブチルゴム、ブチルゴム、クロロスルホン化ポリエチレン(Hypalon)又は非晶質ポリエチレンテレフタレートなどのポリマーから場合によって形成することができる。
【０１８２】
単純で、低価格のポンプは、使用後に完全又は部分的に使い捨てできるものであり得る。非プログラム可能ポンプは、単に一定の基礎注入速度を出力することができ、場合によって、命令により既定のボーラス又は複数の既定のボーラスを送出する能力も有し得る。
【０１８３】
ポンプは、ポンプがPDの管理に有用な事象マーカーを入力し、保存し、呼び出し、表示し、伝達し且つ/又は解析することを可能にするソフトウェア、メモリ及びハードウエアを含み得る。そのような事象マーカーは、(i)用量及び時間を含む注入薬剤の摂取、(ii)薬剤、用量及び時間の同定を含む他のPD薬の摂取(例えば、そのような薬剤はDDC阻害薬、ドパミン受容体アゴニスト、MAO-Bアゴニスト、COMT酵素阻害薬、抗コリン作用薬、アマンタジン及び/又は他の薬剤を含み得る)、(iii)症状及び副作用(例えば、オン及びオフ時間、投与無効(dose failure)、オンまでの時間の遅延、振戦、ジストニア、無動、運動緩慢、振戦、悪心、嘔吐、錯乱、傾眠、幻覚、不眠、便秘、めまい、嚥下困難、気分変動及び衝動制御障害)、(iv)センサ表示値又はデータ、(v)睡眠時間及び/又は睡眠の質、(vi)食事及び食事情報、特に食事のタンパク質含量、(vii)排便情報、(viii)及び/又は運動情報などであり得る。そのような事象マーカーは、事象の時刻及び数ある情報の中で特に、事象の強度、質、持続時間、量又は特性などの各事象に固有の追加情報又は注記も記録し得る。
【０１８４】
ポンプは、その後に血液脳関門を越える能動輸送についてLDと競合する中性アミノ酸の血中濃度が増加する、タンパク質を含む食事の後に注入される薬剤の量を増加させるようにプログラムすることができる。
【０１８５】
ポンプは、LDプロドラッグを1日全24時間にわたって注入するために用いることができる。或いは、LDの24時間注入による副作用(例えば、幻覚)の可能性を低減するために、一部の医師は、ポンプがLDプロドラッグを1日約12、14、16、18又は20時間のみ注入することを好むことがある。対象が夜間に就寝するとき、注入は、停止又は著しく減少させる、すなわち、平均昼間注入速度の50%未満に減少させることができる。対象が目覚めたとき、彼又は彼女は、正規の基礎速度で、又は対象がオフ状態にある場合には、より速やかにオンになるようにより高い「朝の投与」速度で注入を開始することができる。ポンプは、対象がそれらを開始する必要がないように、そのような朝の注入を自動的に開始するようにプログラムすることができる。例えば、ポンプは、注入を停止又は減少させた後の特定の時刻又は特定の時間(例えば、4、6又は8時間)に正規の基礎速度又はより高い朝の投与速度で注入を開始するようにプログラムすることができる。ポンプが、対象が一般的に朝に起床する前にそのような注入を開始するようにプログラムされている場合、対象は、オフ状態ではなく、オン状態で起床することができる。朝の投与速度は、基礎速度又は平均昼間注入速度より10%、20%、30%、40%又は50%大きい注入速度である。既定の流速のポンプを用いる場合、対象は、より速やかにオンになるように経口での朝の用量を服用することができる。
【０１８６】
PDを有する人が情報又は命令をポンプに入力することは、振戦又はジスキネジアのため困難である可能性がある。多段階入力及び細かい運動技能を必要とするもの(例えば、スクリーン上のマルチメニューによるナビゲーティング又はキーパッド若しくはサムホイールを使用すること)は、特に困難である可能性がある。したがって、ポンプに入力を行う特に有用な手段は、頻繁に使用される又は重要な機能若しくは情報を入力するために対象が容易に作動させるポンプ上の一つ、二つ、三つ、四つ又はそれ以上の大型の専用作動装置又は遠隔制御装置を有することである。そのような作動装置の例は、ポンプの外部に設置することができる一つ、二つ、三つ、四つ又はそれ以上の大型のボタン若しくはスイッチ又は遠隔制御装置である。これらのボタン若しくはスイッチは、都合のよいサイズのものであり得る。例としては、0.1〜2.0インチの範囲、0.25〜1インチの範囲がある。頻繁に使用される又は重要な機能若しくは情報の例としては、ボーラスを送達する、注入速度を低下させる、注入速度を増加させる、又はジスキネジア、運動緩慢、振戦、オフ状態若しくはオン状態の1種以上を経験するなどがあり得る。特定の例は、ジスキネジアを示すためのボタン、運動緩慢を示すためのボタン、固縮を示すためのボタン、オフ状態を示すためのボタン、無動を示すためのボタン又はボーラスを示すためのボタンである。既定の流速の皮膚付着ポンプを用いる場合、流れは、皮膚へのその貼付時に始まる。
【０１８７】
ポンプをセンサと一体化して、センサ増強ポンプを形成することができる。ポンプシステムは、ポンプがPDの管理に有用なセンサデータを入力し、保存し、呼び出し、表示し、伝達し且つ/又は解析することを可能にするソフトウェア、メモリ及びハードウエアを含み得る。そのような一体化は、物理的であり得、その場合、センサ及びポンプがいくつかの物理的構成要素(例えば、ハウジング、遠隔制御装置、メモリ、ディスプレー、電源)を共有する。或いは、そのような一体化は、データ通信によるものであり得、その場合、センサがポンプにデータを送信する、ポンプがセンサにデータを送信する、又は両方である。センサは、送信機及び/又は受信機を含み得る。センサは、単一装置であり得、又は物理的に別個のセンサ構成要素とディスプレー、メモリ、データ通信、解析又は他の構成要素などの物理的に別個の構成要素を有するシステムであり得る。センサは、再使用可能又は使い捨てであり得る。
【０１８８】
本発明のセンサは、対象に関連する生理学的、物理的又は化学的パラメーターを含み得る。センサ及び検知パラメーターの特定の例としては、(i)運動センサ(例えば、運動、静止、緩慢、転倒、歩行、無動、運動緩慢、振戦、脚不穏症、指運動及び/又は脚運動を検知するための加速度計、(ii)加速度計は、対象が立っているか、座っているか、又は横たわっているかなどの姿勢も検知し得る)、(iii)心血管パラメーター(例えば、心拍数、心電図等)を検知するための圧力変換器又は電極、(iv)覚醒状態又は睡眠及び睡眠パラメーター(これらは、睡眠ポリグラフィー、脳波図、眼電図及び/又は筋電図を含み得る)を検知するための電極、(v)血圧を測定するための圧力センサ、(vi)いびきかき及び/又は睡眠時無呼吸を検出するための音響又は電気的センサ、(vii)特定の薬物又は被分析物(例えば、LD、他のPD薬、クマジン、グルコース等)の存在又は濃度について血液、唾液又は他の体液を検査するための化学的センサ、(viii)並びに例えば、全地球測位システム又はローカルコンピュータ若しくは携帯電話ネットワークからの入力を用いる対象の位置を検出するためのセンサなどがある。本発明のポンプシステムに用いることができる加速度計の例は、Texas Instrumentsにより販売されているChronos eZ430無線腕時計である。
【０１８９】
ポンプシステムは、システムが状況を認識し、例えば、カルビドパプロドラッグ(例えば、カルビドパエステル又はカルビドパアミド)と場合によって併用されるLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)のボーラスを服用する薬物送達計画に1回調節することを対象に勧告することを可能にするハードウエア、ソフトウェア及びアルゴリズムを含み得る。ポンプシステムは、システムがパターンを認識し、彼の薬物送達計画の変更を対象に勧告することを可能にするハードウエア、ソフトウェア及びアルゴリズムを含み得る。システムは、この目的のために保存された事象マーカーからのデータ及びセンサからのデータを利用し得る。変更は、薬剤がポンプにより注入される計画又は他のPD薬剤が対象により服用される計画に対するものであり得る。例えば、(i)システムが使用者又はセンサ入力から対象が夜に床についた又は眠りについたことを判断した場合、システムは、LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)の注入速度を低下させるか又は注入を完全に停止させることができ、(ii)システムが使用者又はセンサ入力から対象が朝に起床した又は目覚めたことを判断した場合、システムは、LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)のボーラスを供給し、LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)の注入速度を増加させることができ、或いはポンプ注入が停止されていた場合、システムは、ポンプ注入を再びオンにすることができ、(iii)対象が頻繁な又は延長したオフ期間を有する場合、システムは、LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)の基礎注入速度の増加による修正薬物注入計画を勧告することができ、(iv)対象がオフ後にオンになるのに長時間を要する場合、システムは、LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)のボーラス量の増加による修正薬物注入計画を勧告することができ、(v)対象がジスキネジア、悪心又は幻覚に苦しんでいる場合、システムは、LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)の基礎注入速度の低減による修正薬物注入計画を勧告することができ、(vi)対象がジスキネジア、悪心又は幻覚に苦しんでいる場合、システムは、予定のLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)のボーラスを省略若しくは低減することを勧告することができ、(vii)使用者若しくはセンサ入力が対象が無動に罹患していることを示している場合、システムは、1回ボーラスを供給することを勧告することができ、(viii)使用者若しくはセンサ入力が振戦を識別している場合、システムは、LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)の1回ボーラスを供給することを勧告することができ、及び/又は(ix)システムが、対象が特定の時刻に一貫して振戦を有することを判断した場合、システムは、当該時刻におけるLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)の注入速度の増加による修正薬物注入計画を勧告することができる。
【０１９０】
システムは、LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)の基礎注入速度の1回の増加若しくは減少、1回ボーラス、又は対象が予定のボーラスを省くべきであることを勧告するようにプログラムすることができる。システムはまた、LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)の基礎注入速度を増加又は減少させること、予定のボーラスの量を増加又は減少させること、新たな予定のボーラスを追加すること、予定のボーラスを削除すること、又は予定のボーラス時間を変更することなどのLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)注入計画の変更を勧告することができる。
【０１９１】
システムはまた、1回の増加又は減少を、或いは薬物摂取計画を変更するために、事象マーカーの解析及び/又はセンサからの入力に基づいて対象により服用されている他のPD薬剤を同様に可能にするようにプログラムすることができる。
【０１９２】
変更を対象に単に勧告する代わりに、これらの変更の一部又はすべてを自動的に行うようにポンプシステムをプログラムすることができることは、認識されよう。
【０１９３】
システムはまた、タンパク質に富む食事の後のCNSへの定常LD流入を維持し、ひいてはオフになることなどの低い脳LDの症状を回避するために流速を調節するようにプログラムすることができる。例えば、LDEEは、インビボで豊富なエステラーゼにより比較的に速やかに加水分解される。脳への輸送は、中性アミノ酸トランスポーターに関連する能動輸送である。血漿中のLDは、血液脳関門を越える輸送について血漿中の他の中性アミノ酸と競合する。血漿中の他の中性アミノ酸の濃度は、タンパク質を含む食事の後に増加し、しばしば食事の3〜5時間後にそれらのピークに達する。したがって、食事の3〜5時間後に最大投与速度に達し、次に第2のタンパク質に富む食事の非存在下で、それが基礎速度まで約2時間にわたって減少するように、タンパク質食事の約1時間後に開始して注入投与速度を徐々に増加させることが有利である。したがって、CNSへの定常LD流入を維持するために、タンパク質に富む食事の摂取後に基礎速度の約1.7倍のピークに達するように注入速度を調節することができる。
【０１９４】
システムはまた、使用者の睡眠パターンに適合するために流速を調節するようにプログラムすることができる。例えば、使用者が就寝中の注入ポンプを使用しないことを好む場合、使用者は、10〜60分にわたり場合によって送達される、基礎より高い注入速度(すなわち、ボーラス)で覚醒期間を開始することができる。システムは、使用者が食事をする時刻、個々の食事のタンパク質含量及びそれらの睡眠/覚醒時間によって異なる使用者で異なる、使用者に固有の昼間プログラムを含み得る。
【０１９５】
容器(例えば、カートリッジ及びバイアル)
薬剤の安定性及び利便性を達成するために製剤成分を保存し、配合するのに多くのアプローチが利用できる。
【０１９６】
製剤又はその成分(例えば、LDEEプロドラッグ溶液、LDEE・HCl溶液、その中和塩基、希釈剤、保存剤、抗酸化剤、粘度調整剤及び/又はカルビドパプロドラッグのような併用投与薬剤の溶液)は、一つ、二つ、三つ、四つ又はそれ以上の容器に保存することができる。容器は、物理的に分離されていてもよく、又は物理的に接続された、例えば共通のハウジング内の別個のチャンバーであってもよい。1以上の容器を注入ポンプに接続されるように構成することができる。容器又はチャンバーは、それらの内容物が使用者により手作業により混ぜ合わせられるように、又はそれらが注入ポンプにより自動的に混ぜ合わせられるように構成することができる。例えば、二つのチャンバーを分離している金属フォイル又はプラスチックバリアは、アクチュエータを押圧するときに貫通又は破壊させることができ、アクチュエータは、容器を注入ポンプに挿入するときに自動的に押圧させることができる。容器の内容物は、ポンプ外で混ぜ合わせ、次にポンプの薬物貯蔵器に移すことができる。或いは、容器又はチャンバーの一つがポンプの薬物貯蔵器としての役割を果たし得る。容器は、使い捨て又は再使用可能であり得る。容器の具体例としての形態は、バイアル及び注射器である。
【０１９７】
一つの好ましい実施形態において、保存容器は、2以上の密封チャンバーを含み、各チャンバーは、注入可能なLDプロドラッグ医薬組成物の前駆溶液を含む。一つのチャンバーは、酸性LDプロドラッグ又はLDプロドラッグ及びカルビドパプロドラッグ溶液を含む。第2のチャンバーは、塩基性pHを有する溶液を含む。場合によって、保存容器は、2以上の溶液を混ぜ合わせ又は混合して注入可能なLDプロドラッグ医薬組成物を形成させるための手段を含み得る。そのような保存容器の例は、マルチチャンバー注射器及び注入ポンプのマルチチャンバー薬物貯蔵器である。
【０１９８】
第二の好ましい実施形態において、保存容器は、2以上の密封チャンバーを含み、第1のチャンバーは、固形LDプロドラッグ及び場合によりカルビドパプロドラッグを含む。第2のチャンバーは、二つの酸の溶液を含み、一つが好ましくはHClであり、第2がリン酸などの多塩基酸である。場合によっては、保存容器は、2以上の溶液を混ぜ合わせ又は混合して注入可能なLDプロドラッグ医薬組成物を形成させるための手段を含み得る。そのような保存容器の例は、マルチチャンバー注射器及び注入ポンプのマルチチャンバー薬物貯蔵器である。
【０１９９】
容器又はチャンバーは、液体の形態又は乾燥固体の形態のLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)を含み得る。それは、カルビドパプロドラッグ、例えば、そのエステル又はアミドも含み得る。
【０２００】
LDプロドラッグ及び/又はカルビドパプロドラッグを溶解する場合、容器又はチャンバーは、好ましくは酸素に対して不透過性であり、例えば、ガラス、非多孔質セラミック、ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニリデン又は充填材充填ブチルゴム(ポリ(イソブチレン-コ-イソプレン))、充填材充填クロロブチルゴム、クロロブチルゴム、ブロモブチルゴム、ブチルゴム、クロロスルホン化ポリエチレン(Hypalon)又は非晶質ポリエチレンテレフタレート及び金属化ポリマー(例えば、金属化ポリプロピレン又はポリエステル)などの比較的に水蒸気及び酸素不透過性のポリマーから構成されている。一般的に、容器又はチャンバーは、約0.25mmから約1.5mmまで(例えば、0.25〜0.5、0.5〜1.0又は1.0〜1.5mm)の壁厚を有する。
【０２０１】
材料は、製剤成分とのそれらの適合性のために選択することができる(例えば、グリセロールはプラスチックを攻撃せず、ポリマーは、水、アルコール及び混合溶媒系とのそれらの適合性のために選択することができる)。例えば、製剤成分中に25℃で24時間浸漬した場合にそれらの重量を5%以上増加しないポリマーは、適合性があると考えられる。
【０２０２】
容器又はチャンバーは、ガラス製、好ましくは約450nmより短い波長の光を吸収する着色ガラス製のバイアルを含み得る。バイアルは、ゴム製、好ましくはブチルゴム(ポリ(イソブチレン- co-イソプレン))又はクロロブチルゴム若しくはブロモブチルゴムなどの酸素の透過率が低い無機充填材充填ゴム製のセプタムを含み得る。
【０２０３】
容器は、ポリマーバッグなどの硬性面又は柔軟性を有するものであり得る。LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)は、容器又はチャンバーの内容物が水を、また場合によって(ただし、必ずしもそうでない)酸素も実質的に含まないような方式で容器又はチャンバーに入れることができる。これを達成する方法は、当技術分野で周知である。それらは、不活性ガス中で組成物を保存することを含み得る。或いは、それらは、乾燥固体LDエステルを容器中にポンプ送入又は注入する前又は後に真空を用いて大部分のガスを容器から除去し、次いで、容器を密封することを含み得る。
【０２０４】
本発明の容器は、携帯型注入ポンプへの接続のためのコネクタを含み得る。コネクタは、穿刺されて容器をポンプカニューレと流体連通させるセプタムと同様に単純なものであり得る。接続を達成するためのより複雑なオス-メス構成要素は、同じ目的を達成するために用いることができ、当技術分野で周知である。
【０２０５】
容器は、LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)製剤又はその固体及び/又は液体成分、及び/又はカルビドパプロドラッグを含む複数の個別に密封されたチャンバーを含み得る。個別チャンバーは、開けることができ、必要な場合、注入製剤を得るために結合させることができる。例えば、乾燥固体LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)製剤を含む二つ、三つ、四つ、五つ又はそれ以上の別個のチャンバーを用いることができる。それは、水性溶媒を含む複数のチャンバーも含み得る。そのようなアプローチは、一つのチャンバーの薬物が注入に用いられことを可能にし、一方、他のチャンバーにおける薬物がその密封チャンバー中で安定のままである。一つのチャンバー中の薬物から調製された注入溶液が枯渇に近い、枯渇した、又はその安定寿命の終わりに近いとき、他のチャンバー中の薬物を用いて、新たな注入溶液を調製することができる。このように、単一容器は、単一注入溶液の安定寿命よりかなり長い期間にわたり注入溶液を供給し得る。本明細書で教示した同様な製造方法及び使用方法は、乾燥固体若しくは液体LDプロドラッグ及び/又はカルビドパプロドラッグを含む複数のチャンバーを含む容器を製造し、使用するのに用いることができる。
【０２０６】
乾燥固体形態
一実施形態において、カルビドパプロドラッグを含む又は含まないLDプロドラッグを乾燥固体の形態で保存する。本発明は、使用のための注入溶液を調製する方法を含む。使用前に乾燥固体LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)製剤を水又はHCl及び多塩基酸を含む水溶液などの水溶液と混合して注入溶液を調製する。LDプロドラッグ及び任意のカルビドパプロドラッグは、体内で速やかに加水分解させることができ、固体プロドラッグの形態で25℃で6ヵ月間、12ヵ月間、18ヵ月間又は24ヵ月間保存することができる。それらは、約25℃で少なくとも16時間、1日間、2日間、3日間、4日間又は7日間安定であり得る注入可能な溶液を形成する。
【０２０７】
本発明は、乾燥固体LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)製剤を容器に入れることによりLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)製剤を含む容器又はチャンバーを製造する方法を含む。第1の実施形態において、容器は、実質的に酸素及び水蒸気不透過性であり、コンパートメントから水蒸気及び酸素の実質的にすべてを排除する材料を含み得、該方法は、容器を密閉するステップと、その後、乾燥LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)製剤を水溶液と混ぜ合わせて注入溶液を調製するステップとを含み得る。第2の実施形態において、固体プロドラッグの容器を第2の脱水容器中で保存し、該方法は、カルビドパプロドラッグを場合によって含む、乾燥LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE)を水溶液と混ぜ合わせて注入溶液を調製するステップを含み得る。一般的に、水溶液は、HCl及び多塩基酸を含む。
【０２０８】
場合によって、該方法は、容器中の第2の任意のチャンバーに水又は水溶液を加え、第2のチャンバーを密封するステップも含み得る。場合によって、水又は水溶液は、溶存酸素を実質的に含まず、第2のチャンバーの材料は、酸素に対して実質的に不透過性である。場合によって、製造方法は、対象又は彼の介護人が水溶液を乾燥固体LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)製剤に加えるステップを含む。水溶液を加えるステップは、乾燥固体LDエステルを容器の第2のチャンバーに保存された溶液を含む、水性の例えばHCl及び多塩基酸と混ぜ合わせるステップを含み得る。又はそれは、別個の源からの容器に水溶液を加えるステップを含み得る。
【０２０９】
固形プロドラッグの使用者のために、その速やかな溶解は有利である。皮下に注入されるプロドラッグの濃度が約0.25Mから約1.5Mまで、例えば、0.3Mから1.0Mまで、又は0.4Mから0.8Mまで、又は0.4Mから0.6Mまでの範囲にあるため、溶解には、数分を必要とし得る。溶解を加速するためには、プロドラッグ粒子は、高い表面対体積比を必要とし、その場合、許容される乾燥条件下で除去されない表面吸着水のモル%は、高い可能性がある。吸着水は、その長期の保存によりLDE又はLDA又はLDC又はカルビドパエステル又はカルビドパアミドを加水分解する可能性がある。速い溶解と水含量との間の対立を解消することにより、このアプローチの実施形態の特定の群において、一つの容器又はチャンバーに保存された固体は、LDE又はLDA又はカルビドパプロドラッグ結晶子を含む可能性があり、それらのアミン又はヒドラジンは、大部分又は完全にプロトン化されていない。すなわち、それらの塩の形態でない。大きい塩基性結晶子は、プロトン化LDE又はLDA陽イオンと塩化物、重硫酸又は硫酸陰イオンから形成された塩より一般的に、有利なことに吸湿性が低い。LDE又はLDAを含むチャンバー(カルビドパエステル若しくはアミドを含む又は含まない)は、LDE又はLDCの2モル%、1モル%より一般的に少ないモル量のクエン酸三ナトリウム又はリン酸三ナトリウムなどの緩衝液形成塩基も場合によって含み得る。第2のチャンバーは、ほぼ当量の塩酸溶液などの塩形成酸溶液又は当量の一般的に約1%又はそれ以下のわずかに過剰の酸を含むこととなる。一つのチャンバー中のカルビドパエステル若しくはアミドを含む又は含まない保存塩基性LDE又はLDCは、大部分が第2のチャンバー中の酸、例えば、一般的に0.005M〜0.15Mの多塩基酸を含む0.25M〜1.5M HCl、例えば、約0.3〜0.8M HCl、0.01〜0.08M多塩基酸又は0.4〜0.8M HCl、0.01〜0.06M多塩基酸により中和されることとなる。固体塩基に酸を加えることにより、それは、5分以内に溶解し得る。
【０２１０】
カルビドパエステル若しくはアミド固体剤形を含む又は含まないLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC若しくはLDS又はそれぞれの塩)は、以下の1種以上を含み得る。(i)ポリカルボン酸(LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDC)のアミンの数及びカルビドパプロドラッグを加える場合にはLDアミンの数プラスカルビドパプロドラッグヒドラジンの数を超えるカルボン酸官能基の数を有する。LDプロドラッグ分子の環境は、それにより酸性になる。酸性環境においては、LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)又はカルビドパプロドラッグ分子のカテコール官能基は、酸化を受けにくく、プロドラッグは、加水分解を受けにくい、(ii)復元された注入可能製剤が約25℃で約1.2cpから約102cpまでの粘度を有するような量の大粒子の沈殿をもたらす結晶化も抑制し得る増粘剤、(iii)生理的に許容される抗酸化剤(例えば、重亜硫酸塩、アスコルビン酸(アスコルビン酸ナトリウムなど)、p-アミノフェノール、アセタモール、t-ブチルオルト置換フェノール又は本明細書に記載したあらゆる抗酸化剤)、(iv)生理的に許容される結晶成長抑制剤(例えば、ポリカルボン酸、コラーゲン、アルブミン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、グルコース、グリセロール又はマンニトール)及び(v)DDC阻害薬若しくはカルビドパエステル若しくはアミドのようなそのプロドラッグ、MAO-Bアゴニスト及び/又はCOMT阻害薬のような酵素阻害薬又はアゴニスト。
【０２１１】
固体剤形は、例えば、本発明の注入ポンプに用いるための本発明の容器に(例えば、注入ポンプに挿入するために設計されたカートリッジ又は内容物を注入ポンプに移すことができるバイアルに)包装することができる。
【０２１２】
水性液体形態
好ましい実施形態において、LDプロドラッグを、水性であり得る液体の形態で保存する。一つのアプローチにおいて、LDEE・HClを含む溶液によって例示される、LDE又はLDCを含む製剤などの高濃度、すなわち、>0.3M、>0.5M、>0.65M、>1.0M、>1.5M、>2.0M、>2.5Mの水性液体LDプロドラッグ製剤は、第1の容器又はチャンバー中に実質的なLDの沈殿を伴うことなく>3ヵ月、>6ヵ月、>12ヵ月、>18ヵ月、>24ヵ月、>36ヵ月又は>48ヵ月間にわたり保存される。保存高濃度溶液は、約pH1.0〜2.0、pH2.0〜3.0(例えば、約pH2.3)又はpH3.0〜4.0又はpH4.0〜5.0の酸性である。保存溶液の好ましいpHは、2.5±0.5である。具体例としてのLDEE・HCl溶液の濃度は、0.3M〜0.35M、0.35M〜0.45M、0.45M〜0.55M、0.55M〜0.65M、0.65M〜0.75M、0.75M〜1.0M、1.0M〜2.0M、2.0M〜3.0M、3.0M〜3.5Mであるか又は3.5Mより大きい。この溶液に、カルビドパエチルエステル塩酸塩などのカルビドパプロドラッグをLDEE・HClのモル量の約10%から約40%までのモル量で場合によって加えることができる。カルビドパプロドラッグの好ましいモル量は、LDEE・HClのモル量の約15%及び30%、例えば、LDEE・HClのモル量の1/4であり得る。第1の容器又はチャンバーは、酸素に対して不透過性であり得、本出願で上記に特定した材料を含み得る。第2の容器又はチャンバーは、緩衝液を場合によって形成する、塩基の高濃度溶液などの塩基性溶液を含む。水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような単純塩基を用いることができるが、好ましい塩基としては、二塩基、三塩基又は四塩基酸の薬学的に許容されるカリウム及び/又はナトリウム塩がある。具体例としての塩は、クエン酸三ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、コハク酸二ナトリウム又はリン酸三ナトリウムのようなクエン酸、ピロリン酸、コハク酸又はリン酸の塩などである。使用前に、pHを例えば、約2.5±0.5から約pH4.8±0.8に、例えば、pH4.2±0.3又はpH5.0±0.5に増加させるのに第2の容器中の十分の溶液を第1の容器中の溶液に移す、又はそうでなくそれと混ぜ合わせる。塩基、例えば、クエン酸三ナトリウムの濃度が例えば約1M以上である場合、pHを増加させるために添加される塩基性溶液の容積は、具体例としてのLDEE・HCl溶液の1mL当たり10-2〜0.1mLであり得る。その濃度が0.1Mである場合、0.1mLから1mLまでを具体例としてのLDEE・HCl溶液の1mL当たりに加えることができる。その濃度が0.02Mである場合、0.5mLから5mLまでを具体例としてのLDEE・HCl溶液の1mL当たりに加えることができる。
【０２１３】
本発明は、LDプロドラッグ(例えば、LDE又はLDC)製剤の溶液を容器又はチャンバーに入れることによりLDプロドラッグ(例えば、LDE又はLDC)製剤を含む容器を製造する方法を含み、容器又はチャンバーは、容器又はチャンバーからの水蒸気及び酸素の実質的にすべてを排除し、容器又はチャンバーを密封する、実質的に酸素不透過性である材料を含む。場合によって、製造方法は、水性LDE又はLDC溶液を、容器の第2のチャンバーに場合によって保存される、塩基性溶液と混ぜ合わせるステップを含む。
【０２１４】
或いは、水性液体製剤は、プロドラッグが油相中にある、水中油型乳剤である。液体製剤が乳剤(例えば、脂質及び/又はアルコール(例えば、グリセロール)を含む)である場合、LDE及び/又はLDAを含む製剤を上記で教示した種類の容器に保存することができる。
【０２１５】
LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC若しくはLDS又はそれぞれの塩)水性液体剤形は、以下の1種以上を含み得る。(i)生理的に許容される緩衝剤(例えば、コハク酸二ナトリウム又はクエン酸三ナトリウム)、(ii)生理的に許容される抗酸化剤(例えば、重亜硫酸塩、アスコルビン酸の塩(アスコルビン酸ナトリウムなど)、p-アミノフェノール、アセタモール、t-ブチルオルト置換フェノール又は本明細書に記載したあらゆる抗酸化剤)、(iii)生理的に許容される結晶成長抑制剤(例えば、ポリカルボン酸、コラーゲン、アルブミン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、グルコース、グリセロール又はマンニトール)、(iv)復元された注入可能製剤が約25℃で約1.2cpから約102cpまでの粘度を有するような量の増粘剤、及び(v)カルビドパプロドラッグ、例えば、カルビドパエステル若しくはカルビドパアミドによって例示されるDDC阻害薬、MAO-Bアゴニスト及び/又はCOMT阻害薬のような酵素阻害薬又はアゴニスト。
【０２１６】
LDプロドラッグは、注入の前に脂質に、又は乳剤形成、好ましくは水中油型乳剤形成混合物に溶解することができる。本発明は、使用する注入溶液を調製する方法を含む。液体を含む脂質及び/又はアルコール或いは水中油型乳剤は、上記で教示したような酸素不透過性容器又はチャンバーに保存することができる。
【０２１７】
本発明は、脂質及び/又はアルコールベース或いは乳剤ベースの使用する注入溶液を調製する方法、並びに脂質及び/又はアルコール溶解或いは乳化LDプロドラッグ製剤を容器又はチャンバーに入れることにより、脂質及び/又はアルコール或いは乳剤ベースのLDプロドラッグ製剤を含む容器を製造する方法を含み、容器又はチャンバーは、容器又はチャンバーからの大部分の酸素を排除し、容器又はチャンバーを密封する実質的に酸素不透過性である材料を含む。別法としては、脂質及び/又はアルコール或いは乳剤形成混合物を使用前にLDプロドラッグを含む容器又はチャンバーに加えることができる。
【０２１８】
本発明はまた、本発明の医薬組成物を含む使い捨ての場合によって皮膚接着薬物容器を特徴とする。特定の実施形態において、容器又は容器のチャンバーは、不活性雰囲気を含み、水を実質的に含まない又は酸素を実質的に含まない。
【０２１９】
本発明の製剤は、使用前に注入ポンプの薬物貯蔵器に入れるか、又はポンプ貯蔵器に前充填された状態であり得る。貯蔵器の容積は、一般的に1、2、3、4、5、7.5、10、12.5、15、17.5又は20mL以下である。貯蔵器は、再使用可能又は使い捨てであり得る。
【０２２０】
液体剤形は、例えば、本発明の注入ポンプ用の本発明の容器に包装することができるか、又は注入の直前に調製することができる。
【０２２１】
非水性液体組成物及び乳剤
本発明の剤形は、液体剤形或いは脂質及び/又はアルコール溶液で復元することができる固体剤形であり得る。液体剤形は、エタノール、ゴマ油、ヒマシ油、綿実油、安息香酸ベンジル若しくはそれらの混合物から選択される液体を含む非水溶液、又は乳剤であり得る。一般的に、非水性組成物は、胃内、十二指腸内又は空腸内に注入される。
【０２２２】
本発明の製剤は、使用前に容器若しくは注入ポンプの薬物貯蔵器に入れるか、又は貯蔵器に前充填された状態であり得る。貯蔵器の容積は、一般的に1、2、3、4、5、7.5、10、12.5、15、17.5又は20mL以下である。貯蔵器は、再使用可能又は使い捨てであり得る。一つの実施形態において、製剤を溶液の形で保存し、使用する。第二の実施形態において、製剤を固体として保存し、使用の前に、脂質及び/又はアルコールベースの賦形剤、一般的に脂質及び/又はアルコールの混合物と混ぜ合わせる。一つの実施形態において、容器は、二つの別個の密封チャンバーを含む。第1のチャンバーは、実質的に乾燥した、酸素を場合によって含まない環境で固形製剤を含む。第2のチャンバーは、ゴマ油、ヒマシ油又は綿実油などの脂質並びに場合により水及び乳化剤を含む。二つのチャンバーの内容物は、使用の直前に使用者により又は注入ポンプ自体の機構により混ぜ合わせることができる。例えば、二つのチャンバーを分離している金属フォイル及び/又はアルコール若しくはプラスチックバリアは、アクチュエータを容器中で押圧するときに貫通又は破壊させることができる。アクチュエータは、容器を注入ポンプに挿入するときに自動的に押圧させることができる。
【０２２３】
固体剤形に用いられる賦形剤の一部は、本発明の液体剤形に同様に含めることができる。例えば、ビタミンE又はtert-ブチル置換フェノールなどの特定の脂質及び/又はアルコール可溶性抗酸化剤は、脂質、例えば、油に共溶解することができる。
【０２２４】
混合物の融点及び液相線温度は、それらの純成分の少なくとも一部のものより低い。脂質の混合物(例えば、室温で結晶固体であるトリグリセリドを含むもの)は、しばしば室温で液体である。例えば、パーム又はヤシ油の固相線温度は、20〜24℃である。この温度では、油は、固相の形成のため光を散乱し始める。パーム油の主成分(44重量%)は、65℃で融解するトリグリセリドであるトリパルミチン酸グリセロールであり、その第2の最も豊富な成分(38重量%)は、-4℃で融解するトリオレイン酸グリセロールである。トリパルミチン酸グリセロールがトリオレイン酸グリセロールに溶解すると言うことが可能である。或いは、トリオレイン酸グリセロールがトリパルミチン酸グリセロールの融点を抑えていると言うことが可能である。LDプロドラッグ及びカルビドパプロドラッグは、溶媒又は共溶媒として用いることができる、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール及びエタノールにも可溶性であり得る。好ましいアルコール溶媒は、グリセロールである。
【０２２５】
脂質は、合計濃度が1リットル当たり少なくとも0.65モルである、LDプロドラッグを含む混合物の液相線温度を一般的に低下させる役割を果たす。添加脂質又は複数の脂質は、液相線温度を約30℃未満に、好ましくは約20℃未満に、最も好ましくは約15℃未満に低下させる。脂質は、例えば、カルボン酸のトリグリセリドを含み得る。トリグリセリドの好ましいカルボン酸は、偶数の炭素原子を有する。炭素原子の数は、一般的に2から22までであり、それは、好ましくは12から20まで、例えば、12及び/又は14及び/又は16及び/又は18及び/又は20である。トリグリセリドは、飽和、一価不飽和又は多価不飽和であり得る。一価及び多価不飽和トリグリセリドは、トランス二重結合を有するものと比べて好ましい、それらのカルボン酸におけるシス二重結合を有する不飽和油であるので、好ましい。脂質は、コレステロールアラキドネート、リシノレエート、リノレエート、パルミトレエート及び/又はオレエートなどの低融点コレステロールエステルも含み得る。一般的に脂質の粘度は、約1.2cPより大きく、通常それは、約20cPより大きい。より高い粘度ではポンプ送出のための電力消費量はより大きいが、溶存酸素によるLDプロドラッグの、及び添加された場合にはカルビドパプロドラッグについてもその、酸化の速度は、低下する。
【０２２６】
単一容器(例えば、カートリッジ又はバイアル)からのLDプロドラッグは、例えば、約4mm、3mm、2mm、1.5mm、1.0未満の外径及び/又は1mm、0.7mm、0.35mm未満の内径の経鼻胃、経鼻十二指腸又は経鼻空腸チューブを場合によって介して胃内に、十二指腸内に又は空腸内に約8時間、12時間、24時間、48時間、72時間及び最も好ましくは96時間以上の期間にわたりポンプにより注入することができる。容器は、約1ミリモルから約60ミリモルまでのLDE、LDC及び/又はLDAを含み得る。それは、約0.2ミリモルから約24ミリモルまでのカルビドパプロドラッグをさらに場合によって含み得る。これらの値は、具体例としてのLDEEの場合に、約225mg及び約13.5gの化合物に相当する。好ましくは容器は、約1gから約5gまでのLDEE及び添加される場合には、約0.2gから約1gまでのカルビドパエチルエステルを含み得る。具体例としての2M脂質及び/又はアルコールベースの溶液については、容器に含まれる対応する容積は、約2.2mLから約11mLまでである。
【０２２７】
本発明の液体剤形は、ゴマ油又はヒマシ油又は綿実油を含む溶液などの脂質溶液であり得る。それは、粘度を調整するために且つ/又は液相線温度を低下させるためにグリセロール又はエタノールのようなアルコールも含み得る。
【０２２８】
療法
製剤は、治療上有効量で対象に投与することができる。例えば、PDの症状を予防、遅延、低減又は解消する量を投与する。一般的な注入用量範囲は、1日当たり約20μモル/kgから約140μモル/kgまでのLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC若しくはLDS又はその塩)である。場合により共注入されるカルビドパプロドラッグの一般的な1日量は、約5μモル/kgから約35μモル/kgまである。例えば、体重75kgの対象の一般的な1日量は、約1.5ミリモルから約10ミリモルまでのLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC若しくはLDS又はその塩)である。投与すべきLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)の具体例としての用量は、PD患者の病期(例えば、より進行した病期にある患者で用量/kgがより高い)及び使用されるLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)の個別の製剤のような変数に依存する可能性がある。場合によって、LDプロドラッグのモル量の約10%から約40%まで、例えば、15%から30%までのモル量のカルビドパプロドラッグを加えることができる。
【０２２９】
局所的腫脹、炎症、紅斑若しくは結節形成又は他の局所的有害効果を引き起こし得る注入部位の近くの脱カルボキシル化、脱アミノ化又はアミノ基転移生成物の局所的上昇を避けるために、DDC阻害薬、例えば、カルビドパ若しくはカルビドパプロドラッグ、MAO-Bアゴニスト及び/又はCOMT阻害薬のような酵素阻害薬又はアゴニストを治療量以下で全身的に共注入することができる。共注入カルビドパ、カルビドパプロドラッグ、MAO-Bアゴニスト及び/又はCOMT阻害薬のモル量は、注入LDプロドラッグの0.1%〜10%のモル量までであり得る。約20μモル/kgから140μモル/kgまでの一般的に注入されるLDプロドラッグの用量範囲については、共注入酵素阻害薬又はアゴニストの用量範囲は、約20ピコモル/kgから約14μモル/kgまでであり得る。例えば、局所DDC阻害については、体重約75kgの対象における場合によって共注入されるカルビドパ又はカルビドパプロドラッグの一般的な1日量は、約1.5μモルから約1ミリモルまでであり得る。
【０２３０】
水性製剤の送達の方式は、既定流速又はプログラム注入、好ましくは持続注入によるものであり、プロドラッグ濃度が0.25Mから1.5Mまで、例えば、0.25Mから0.8Mまで、又は0.4Mから0.6Mまでである製剤については、最も好ましくは持続皮下注入によるものである。より高濃度又は非水性製剤の好ましい送達の経路は、例えば、4mm、3mm、2mm、1.5mm、1.0未満の外径の場合によって経鼻胃、経鼻十二指腸又は経鼻空腸チューブであり得るチューブを介する胃内、十二指腸内又は空腸内である。
【０２３１】
皮下注入溶液中のLDプロドラッグの濃度範囲は、0.25Mから1.5Mまでである。約0.25Mより低い濃度では、1日5ミリモルのLD又はプロドラッグを必要とする患者における1日皮下注入容量は、20mLを超える可能性があり、浮腫又は過剰の腫脹を引き起こす可能性がある。約1.5Mより大きい濃度の溶液の皮下注入は、皮下結節の形成をもたらし得る。皮下注入溶液中のLDプロドラッグの好ましい濃度は、0.3Mから1.0Mまで、より好ましくは0.3Mから0.8Mまで、例えば、0.4±0.1M、0.5±0.1M、0.6±0.1M又は0.7±0.1M又は0.8±0.1Mであり得る。注入溶液のpHは、一般的に4.0から6.0まで、例えば、4.0±0.5、4.5±0.5、5.0±0.5である。注入溶液は、一般的に安定であり、これは、約37℃で少なくとも約8時間、例えば、少なくとも約16時間、24時間又は48時間にわたり透明で、沈殿LDがないことを意味する。
【０２３２】
起こり得る有害効果は、DDC阻害薬、例えば、カルビドパプロドラッグ、MAO-Bアゴニスト、及び/又はCOMT阻害薬のような経口服用若しくは共注入酵素阻害薬又はアゴニスト、及び/又はニコチン、ロベリン硫酸塩、ピパマジン、オキシペンジル塩酸塩、オンダンセトロン、ブクリジン塩酸塩、シクリジン塩酸塩、ジメンヒドリネート、スコポラミン、メトピマジン若しくはジフェニドール塩酸塩などの制吐薬と併用してLDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)を注入することによって改善することができる。特定の例において、LDプロドラッグ(例えば、LDA、LDE、LDC又はLDS)と組み合わせて同時注入するために制吐薬を製剤に組み込むことが望ましいことがあり得る。
【０２３３】
注入の好ましい部位及び深さ
水性製剤の好ましい投与経路は、カニューレ若しくは2以上のカニューレ及び/又は針若しくは2以上の針による皮下注入、好ましくは真皮下注入である。溶液を注入することができる皮膚の表面の下の一般的な深さは、約4mmから約15mmまでであり、好ましい深さは、約5mmから約11mmまでである。挿入されたカニューレ又は針の先端からの注入溶液の分散を加速するために、流れを遅延させる、例えば、皮膚又は結合組織ヒアルロン酸/ヒアルロネートを、注入物に添加したヒアルロニダーゼにより局所的、一時的に加水分解することができる。ヒアルロニダーゼによるヒアルロン酸/ヒアルロネートの解重合は、細静脈への及びこれらを経る循環系へのプロドラッグ又はエステラーゼの作用によりプロドラッグから生成したLDの流動を加速し得る。ヒアルロニダーゼは、場合によって組換え体、すなわち、ヒトヒアルロニダーゼ様であるが、細菌により産生されたものであり得る。
【０２３４】
皮下又は筋肉内注入LDプロドラッグ溶液の濃度が一般的に>0.3M、>0.4M、>0.5M、>0.65M、>1.0Mであるため、溶液がその注入後に速やかに希釈されることが望ましい。速やかな希釈は、注入部位における又はその近くにおける望ましくない副作用の可能性及び重大さを低減する。組織液がよどんでいない、すなわち、それが豊富な細動脈及び細静脈並びに/又は随意筋若しくは不随意筋の運動のために流れる部位に、及び/又は大リンパ管の近位に水性LDプロドラッグ溶液を皮下又は筋肉内注入することが好ましい。注入溶液の濃度が半分になる注入部位からの距離は、流れとともに減少する。これは、それが、組織液の体積流速の逆数である滞留時間とともに増加することを意味する。下の表2に、拡散係数が3x10-6cm2s-1であり、注入速度が3μＬmim-1である場合の濃度が初期の1/2に低下する注入口からの推定距離を示す。
【表２】
2014508113.tif 000010
【０２３５】
よどんだ溶液については、濃度が初期の1/2に低下する注入口からの距離は、26.5mmと長い。わずかな流れでさえも距離を減少させる。10分程度の滞留時間の場合、距離は既に1.2mmに低下している。1分の滞留時間の場合、それは450μmと短い。昼間及び大きく、頻繁に使用される筋肉の近く又は横隔膜の近くでは、滞留時間は、一般的に4分未満であり、最も影響を受ける領域の半径は、約820μm未満である。注入組織液、例えば、皮下体液又は筋肉内液の所望の流れは、対象が覚醒している期間中に使われる近位大随意筋の運動によって効果的に誘発される。そのような大筋肉の例としては、僧帽、三角、大胸、上腕三頭、二頭、大臀、縫工、大腿二頭、大腿直及び腓腹筋などがある。注入皮下組織液の所望の流れは、対象が覚醒又は睡眠状態である期間中に使われる横隔膜などの近位大不随意筋の運動によっても誘発される。したがって、高濃度LDプロドラッグ溶液をこれらの筋肉の近くの皮下に注入することが好ましい。いくつかの好ましい注入領域、例えば、横隔膜の上方移動/腹部中央領域は、吸気又は呼気時の例えば、横隔膜の近位筋肉の運動による皮膚の可視的な動きにより認識することができる。
【０２３６】
多点注入
高濃度及び/又は酸性皮下注入薬物溶液は、注入カニューレ又は針の先端の近くの細胞を損傷させる可能性があるため、複数の口、すなわち、カニューレ及び/又は針を経て注入することが有利である。それらの注入口は、好ましくは約1cm、2cm、3cm、5cm、10cm、15cm、20cm又は30cmより大きい距離で間隔をあけられている。一般的に1cm、2cm、3cm、5cm又は10cmより大きく離れた二つのカニューレ又は針を有する2以上の長さ対幅比の皮膚接着伸長ストリップは、有利に用いることができる。
【０２３７】
多点注入は、流体を複数のチューブ及び/又はカニューレ及び/又は針に流すポンプより、且つ/又は各ポンプが流体を1以上のチューブ及び/又はカニューレ及び/又は針に流す、複数のポンプにより、行うことができる。注入は、二つ以上、四つ以上、九つ以上のカニューレ又は針を介することができ、その先端部は、水平方向に且つ/又は垂直方向に分離させることができる。
【０２３８】
場合によって、二つの薬物ポンプを皮下注入のために用い、一つは、例えば、左腕に、第2のものは、右腕又は腹部に注入することができる。多点注入はまた、その長さに沿った1以上の口を有する有孔プラスチックカニューレを用いて行うことができる。口は、同様な直径を有していてもよく、又はそれらは、例えば、口を経る流量がほぼ同じになるように、それらの直径が異なっていてもよい。これは、例えば、ポンプから遠位の口がポンプの近位の口より大きくすることによって達成することができる。
【０２３９】
プロドラッグを含む水溶液は、別法として、一般的に表皮の下1mmから約3mmまでの深さで真皮にマイクロニードルアレイを含む皮膚パッチを用いて送達することができる。薬物送達用マイクロニードルアレイは、例えば、米国特許第6,256,533号、第6,379,324号、第6,689,100号、第6,980,555号、第6,931,277号、第7,115,108号、第7,530,968号、第7,556,821号、第7,914,480号、第7,785,301号、第7,658,728号及び第7,588,552号に並びに米国特許出願公開第20080269666号に記載されている。
【０２４０】
以下の実施例は、本明細書で請求した方法及び化合物をどのようにして実施し、調製し、評価するかの完全な開示及び説明を当業者に対して行うために提示するものであり、本発明の純粋に具体例であることを意図するものであって、発明者らがそれらの発明とみなすことの範囲を限定するものではない。pH値は、特に示さない限り、約23±2℃における実験の開始時のそれらの値を指す。
【実施例】
【０２４１】
[実施例1]
LDEEの調製
99.5%を超える純度(HPLCにより測定された)のLDEEを米国特許第5,354,885号に一般的に記載されているようなスキーム1に従って調製した。
【化８】
2014508113.tif 000011
【０２４２】
LDEEは、無色、結晶性であり、84.5〜86.5℃の温度範囲で融解し、HPLC-UV-visで検出されるL-DOPAを含んでいなかった。LDEEの加水分解は、HPLCによりモニターした(Agilent SB C18、4.6mm x 150mm、3.5μm、移動相A: H2O/0.05%メタンスルホン酸、移動相B: 50%アセトニトリル/50%H2O/0.05%メタンスルホン酸、A:B 95%/5%(t=0分)、95%/5%(t=3分)、0%/100%(t=10分)、0%/100%(t=14分)、95%/5%(t=15分)、95%/5%(t=20分))。LDの観測保持時間は、約3.3分であり、LDEEの観測保持時間は、約7.8分であった。
【０２４３】
[実施例2]
37℃で16時間保持したLDEEの0.25M生理食塩溶液からのLDの沈殿
150mgのLDEEを約23℃の3mLの生理食塩水(NaCl/水の0.90重量/容積%)に溶解し、次いで、約37℃で22mgの追加量のLDEEを約57.3mg/mL又は約0.25Mの総LDEE濃度を得るために加えた。最初に透明な溶液を37℃で16時間保持した後に、LDの多大な沈殿が観察された。
【０２４４】
[実施例3]
37℃で16時間保持したpH6.75、1.3M LDEE/LDEE・HCl溶液からのLDの沈殿
約23℃の室温で、226mgのLDEEを1mLの1M HClに溶解した。形成された水性LDEE・HCl溶液に、約184mgの追加量のLDEEを、その後、約0.1mLの脱イオン水を加えた。得られた透明で、沈殿物のない溶液のpHは、約6.75であり、その温度は、約26.8℃であった。LDEE及びLDEE・HCl濃度の推定された合計は、約1.3Mであった。溶液を37℃で3時間保持した後には、沈殿はなかったが、37℃で16時間後にLDの多大な沈殿があった。
【０２４５】
[実施例4]
37℃で16時間保持したpH6.87、0.7M LDEE/LDEE・HCl溶液からのLDの沈殿
約23℃の室温で、約113mgのLDEEを1mLの1M HClに溶解した。形成された水性LDEE・HCl溶液に、約87mgの追加量のLDEEを、その後、約0.1mLの蒸留水を加えた。得られた透明で、沈殿物のない溶液の温度は、約27.2℃であり、そのpHは、約6.87であった。LDEE及びLDEE・HClの推定総濃度は、約0.7Mであった。溶液を37℃で3時間保持した後には、沈殿はなかったが、37℃で16時間後にLDの多大な沈殿があった。
【０２４６】
[実施例5]
37℃で16時間保持したpH7.01、1.2M LDEE/LDEE酢酸塩溶液からのLDの沈殿
約23℃の室温で、約226mgのLDEEを1mLの1M酢酸に溶解した。形成された水性LDEE酢酸塩溶液に、約168mgの追加量のLDEEを加えた。白色懸濁液が形成された。約0.1mLの蒸留水を加えた後、懸濁粒子のほとんど(ただし、全部でない)が溶解した。得られた懸濁液のpHは、約26.4℃で約7.01であった。LDEE及びLDEE酢酸塩の濃度の合計は、約1.2Mであった。約37℃で3時間保持した後に懸濁液は、濁ったままであったが、著しい沈殿はなかった。しかし、37℃で16時間後にLDの多大な沈殿があった。
【０２４７】
[実施例6]
2.4M LDEE酢酸塩溶液の調製及びpH4.7におけるLDEE酢酸塩の速やかな加水分解
LDEEと酢酸とから形成される塩を意味するLDEE酢酸塩は、2.25g(10ミリモル)のLDEEを窒素中で2mLの磁気撹拌された5.0M酢酸の溶液に少しずつ加えることにより調製した。得られた無色、透明(沈殿物がないことを意味する)溶液のpHは、5.3であった。0.175mLの氷酢酸を加えた後、pHは4.7であった。総容積は約4.1mLであった。すなわち、LDEEの酢酸塩の濃度は、約2.4Mであった。この濃度において、1gのLDのLDEE酢酸塩等価モル量を約2.1mLに溶解した。溶液のHPLCは、LDEE:LD比が約99.8:0.2であることを意味する初期LD%が0.22%から0.25%までであったことを示した。約23±2℃の室温で24時間にわたり放置した後、LDEEの4.5%が加水分解され、96時間後に14.5%がLDに加水分解された。それにもかかわらず、溶液は、透明、すなわち、沈殿物がなかった。加水分解の初期速度は一日当たり約4.0±0.4%であった。
【０２４８】
[実施例7]
LDEE塩酸塩(LDEE・HCl)の調製及び室温でpH4.6におけるその高い溶解度(2.5M溶液)
バイアル中の2mLの水性5.0M HClに、窒素中で磁気撹拌しながら固体の純LDEE(2.25g、10ミリモル)を少しずつ加えた。約23±2℃の室温での約3時間の撹拌の後、溶液は透明で、pHは0.28であった。160mgの酢酸ナトリウムを加えることにより、pHを4.60に調整した。容積は、約4mLであり、LDEE・HCl溶液の濃度は、約2.5Mであった。実験から、1g LDの一般的な1日量のモル量と等価のモル量のLDEE・HClを約2mLの水溶液に溶解することができることが示されている。
【０２４９】
[実施例8]
約30時間後のpH5.5の2.6M LDEE・HClからのLDの沈殿
1.7gのLDEE(7.5ミリモル)を1.405mLの水性5M HClに溶解し、次いで、十分なクエン酸三ナトリウムを加えて、pHを5.5に上昇させた。室温で溶液を約30時間撹拌した後にLDが沈殿した。
【０２５０】
[実施例9]
2.6M LDEE・HCl溶液中のLDの過飽和及び23±2℃、pH5.1における7日間の保存後のLDの沈殿
1.353gのクエン酸三ナトリウム二水和物を4.0mLの水に溶解することにより、約1Mクエン酸三ナトリウム溶液を調製した。1.928g(8.57ミリモル)のLDEEを1.35mLの水性6.0M HClに溶解し、次いで、0.25mLの約1.0Mクエン酸溶液を加えて、約3.2mLの容積のpH5.1溶液を形成させた。その溶液中のLDEE及びその塩の濃度は、約2.65Mであった。
【０２５１】
窒素でフラッシングした後、溶液を実質的に酸素不透過性の灰色弾性セプタムで密封したバイアル中に23±2℃で7日間保持した。7日後に、LDEEの6.2%がLDに加水分解された。対応するLD濃度は、実施例16(pH4.5で、ほぼ同じ温度での)による飽和における濃度の2倍である1リットル当たり約35gであったが、LDの沈殿は、小LD種結晶を加えた後にのみ始まった。LD結晶を用いてその接種を行い、撹拌してから1時間後に、LDが沈殿した。LDEEの約0.88%が毎日LDに加水分解されるので、一定のpH5.1の溶液からの析出は、約4日後のみであると予想される。4日の作動寿命は、注入のために十分である。
【０２５２】
[実施例10]
pH0.12における2.5M LDEE・HClの急速な加水分解
1.12gのLDEEを約1mLの水性5M HClに溶解して、pH0.12の約2.5M LDEE・HCl溶液を生成した。窒素でフラッシングした後、溶液を酸素不透過性の灰色セプタムで密封したバイアル中に23±2℃で6日間保持した。23℃で6日後に、LDEE・HClの約4.3%が加水分解された。すなわち、LDEE・HClの約0.71%がpH0.12において毎日LDに変換された。これは、加水分解がpH>4におけるだけでなく、pH<1.0においても急速であることを示している。
【０２５３】
[実施例11]
pH3.3、23±2℃におけるLDEE・HClの遅い加水分解
約2.6M LDEE・HCl溶液を1.5gのLDEE並びに1.24mLの水性5M HClプラスクエン酸三ナトリウム及びクエン酸から調製して、pHを3.3に調整した。窒素でフラッシングした後、溶液を酸素不透過性の灰色弾性セプタムで密封したバイアル中に23±2℃で6日間保持した。容積は約2.5mLであった。23±2℃で6日後に、LDEEの1.8%がLD(並びに分析しなかったエタノール及びHCl)に加水分解された。このpH及び温度において、LDEE・HClの約0.30%が毎日加水分解された。
【０２５４】
[実施例12]
pH2.1及び23℃で24時間後に、2.6M LDEE・HClのHPLC検出加水分解はなし
1.506gのLDEEを1.3mLの水性5M HClに溶解し、0.24μLの1M HClを加えることによりpHを調整することにより、約2.6M LDEE・HCl pH2.1水溶液を調製した。窒素でフラッシングした後、酸素不透過性の弾性灰色セプタムで密封したバイアル中に溶液を23±2℃で24時間保持した。24時間後に、pHは2.0であった。溶液のHPLC-UV-visアッセイでは溶液中のLDは検出されなかった。
【０２５５】
[実施例13]
23℃におけるpH4.5クエン酸緩衝化2.5M LDEE・HCl溶液の作動寿命の推定
0.864mLの水中294mgのクエン酸三ナトリウム二水和物(1ミリモル)の溶液を調製した。その重量は1.136gであった。0.135gのこの溶液を実施例8のLDEE・HCl溶液に加えて、pH4.5の2.5M LDEE・HCl溶液を生成した。窒素でフラッシングした後、溶液を酸素不透過性の灰色弾性セプタムで密封したバイアル中に保持した。23±2℃の室温における24時間後に、LDEE・HClの0.39%のみがLDに加水分解された。実験は、実施例16の溶解度と組み合わせて、沈殿をもたらすLDの飽和までの時間が23℃で約9日であることを意味する、作動寿命が約9日であることを示唆するものである。
【０２５６】
[実施例14]
29〜30℃におけるpH4.5クエン酸緩衝化2.5M LDEE・HCl溶液の作動寿命の推定
pH4.5の2.5M LDEE・HCl水溶液を実施例13と同様に調製した。窒素でフラッシングした後、溶液を酸素不透過性の灰色弾性セプタムで密封したバイアル中に保持した。29〜30℃において4日後に、LDEE・HClの3.4%が加水分解され、溶液が24時間の要求される作動寿命を十分に超える、4日の、若干のLDの沈殿をもたらすLDの飽和までの時間を意味する作動寿命を有することが示された。37℃への予測で、体温において作動寿命が約2日であることが示唆される。溶液を例えば、その保存(貯蔵)寿命が4年を超えると予測される(実施例18による)、4℃で1年間保存し、次に23℃の室温に加温した場合、その残余の作動寿命は、依然として4日より長いであろう。4℃で18ヵ月間保存し、次にその作動室温に加温した場合、溶液は、注入に十分である、依然として3日を超える残余の作動寿命を有するであろう。
【０２５７】
[実施例15]
23℃におけるpH4.6の酢酸緩衝化2.5M LDEE・HClの加水分解
バイアル中の2mLの水性5.0M HClに、2.25 g(10ミリモル)のLDEEを約23±2℃で窒素中で磁気撹拌しながら少しずつ加えた。約3時間後に、溶液は透明であり、そのpHは0.28であった。160mgの酢酸ナトリウムを加えることにより、そのpHを4.60に上昇させた。容積は約4mLであり、LDEE・HCl溶液の濃度は約2.5Mであった。窒素でフラッシングした後、溶液を酸素不透過性の灰色弾性セプタムで密封したバイアル中に保持した。HPLC分析により、約23±2℃で72時間後にLDEE・HClの約2.4%がLD(プラス分析しなかったエタノール及びHCl)に加水分解された、すなわち、LDEE・HCl及び/又はLDEE酢酸塩及び/又はLDEEの0.82%が1日当たり加水分解されたことが示された。これは、実施例6の酢酸塩の1日率の約1/5である。酢酸塩の速度より5倍遅い速度は、加水分解速度が陰イオン依存性であり、LDEEの塩化物がその酢酸塩より実質的に遅いことを示すものである。
【０２５８】
[実施例16]
pH4.5の高濃度水性LDEE・HCl溶液におけるLDの高い溶解度
pHを上昇させるための1Mクエン酸三ナトリウム及びpHを低下させるための1M HClを加えることにより、4.5に近いpHの三つの溶液を調製した。約1Mのクエン酸三ナトリウム溶液は、1.353gのクエン酸三ナトリウム二水和物を4.0gの水に溶解することにより調製した。LDEE・HClの溶解度は、約25±1℃で測定した。第1の溶液は、1.52gのLDEEを1.3mLの5M HClに溶解し、0.05mLの約1Mクエン酸溶液を加えることにより調製した。容積は約2.5mLであり、LDEE・HClの濃度は約2.7Mであった。第2の溶液は、第1の溶液を等容積の水で希釈してLDEE・HClの約1.35M溶液を形成することにより調製した。第3の溶液は、0.6mLの約1.0Mクエン酸溶液に0.8mLの1.0M HClを加えることにより調製した。LDの溶解度は、三つの撹拌溶液の1mL試料において少量のLDを連続的に加え、それらの溶解を観察することにより測定した。LDEE・HClが存在しない場合、LDの溶解度は、1リットルにつき約5.8gであった。1.35M LDEE・HCl溶液においては、それは1リットルにつき約10.2gであり、2.7M LDEE・HCl溶液においては、それは1リットルにつき約17gと高かった。
【０２５９】
実験から、LDの溶解度がLDEE・HClの濃度とともに増加することがわかる。それは、2.7M LDEE・HCl中でLDEE・HClの非存在下よりも約3倍溶解できる。
【０２６０】
[実施例17]
pH2.3、3.0、4.0及び5.0におけるLDEE・HClの加水分解の温度依存性
水性LDEE・HCl溶液は、6.002gのLDEEと5.2mLの水性5.0M HClから調製した。約1Mのクエン酸三ナトリウム溶液は、1.353gのクエン酸三ナトリウム二水和物を4.0gの水に溶解することにより調製した。pH2.03溶液は、0.321mLの1.0M HCl及び25μLの1.0Mクエン酸三ナトリウム溶液を加えることにより調製した。容積は約10.6mLであり、LDEE・HClの濃度は約2.5Mであった。約9.8mLのこの溶液に、25μLの1.0Mクエン酸三ナトリウム溶液を加えて、約2.5MのLDEE・HClの濃度を有するpH3.0溶液を生成した。約8.2mLのこの溶液に、90μLの1.0Mクエン酸三ナトリウム溶液を加えてpH4溶液を生成し、そのLDEE・HClの濃度は約2.5Mであった。約6.7mLのこの溶液に、1.11mLのクエン酸三ナトリウム溶液を加えて、LDEE・HClの濃度が約2.1MであったpH5溶液を生成した。窒素でフラッシングした後、各溶液を酸素不透過性の灰色セプタムで密封したバイアル中に保持した。
【０２６１】
4℃、37℃及び55℃で1時間当たり加水分解したLDEE・HClの観測百分率を表3に要約する。例えば、pH2.3及び55℃では、LDEE・HClの1.9%が1時間当たり加水分解された。
【表３】
2014508113.tif 000012
【０２６２】
[実施例18]
pH2.3及び4℃における2.5M LDEE・HClの貯蔵寿命
水性LDEE・HCl溶液は、6.002gのLDEEを5.2mLの5.0M HClに溶解することにより調製した。約1Mのクエン酸三ナトリウム溶液は、1.353gのクエン酸三ナトリウム二水和物と4.0gの水から調製した。この1Mクエン酸三ナトリウム溶液の0.3mLをLDEE・HCl溶液に加えた。容積は約10.6mLであり、LDEE・HClの濃度は約2.5Mであった。溶液のpHは2.3であった。窒素でフラッシングした後、各溶液を酸素不透過性の灰色セプタムで密封したバイアル中に保持した。溶液を約4℃の冷蔵庫に保持し、そのLD含量を最初は毎日、その後は21週間にわたり週1回測定した。21週間の冷蔵保存期間において、LD濃度は、LDEE・HClのそれの0.17%から(すなわち、0.0043Mから) LDEE・HClのそれの0.47%に(すなわち、0.0117Mに)増加し、0.0074Mの変化であった。LDの溶解度(実施例16による)が約17g/L又は0.086Mであることから、4℃で約244週間又は約4.7年間の保存の後のLDの飽和が予想される。約4℃で2.5M溶液の推定される貯蔵寿命は、約4.7年である。この期間において、溶液はLD沈殿物を含まないままであると予想される。
【０２６３】
[実施例19]
pH2.3及び22.6±1.0℃における2.7M LDEE・HClの貯蔵寿命
約1Mのクエン酸三ナトリウム溶液は、1.353gのクエン酸三ナトリウム二水和物を4.0 mLの水に溶解することにより調製した。1.501g(6.67ミリモル)のLDEEを1.11mLの水性6M HClに溶解してpH0.3溶液を形成し、0.055mLの1Mクエン酸三ナトリウム溶液を加えることによりそのpHを2.3に上昇させた。容積は約2.4であり、LDEE・HClの濃度は約2.7Mであった。窒素でフラッシングした後、各溶液を酸素不透過性の弾性灰色セプタムで密封したバイアル中に保持した。表4に示すように22.6±1.0℃の室温での9日の保存期間においてLD濃度の、測定可能であるが、わずかな増加があった。1日目の後の8日の期間において、LDEE・HClの約0.026%が毎日LDに加水分解された。
【表４】
2014508113.tif 000013
【０２６４】
LDの沈殿は、実施例16によれば約23±2℃及び4.5のpHにおいて1リットル当たり約17g以上である、LDの飽和点で2.7M LDEE・HCl溶液から起こり得る。そのような濃度は、LDEE・HClの約3.4%、すなわち、さらなる3.2%が加水分解されたときに達する。LDEE・HClの約0.024%が毎日加水分解されることを考慮すると、室温における推定される貯蔵寿命は、約128日である。
【０２６５】
[実施例20]
pH3.0、4℃における2.5M LDEE・HClの貯蔵寿命
水性LDEE・HCl溶液は、6.002gのLDEEと5.2mLの5.0M HClから調製した。約1Mのクエン酸三ナトリウム溶液は、1.353gのクエン酸三ナトリウム二水和物と4.0gの水から調製した。300μLの1Mクエン酸三ナトリウムをLDEE・HCl溶液に加えた。容積は約10.6mLであり、LDEE・HClの濃度は約2.5Mであった。9.1mLのこの溶液に、80μLの1Mクエン酸溶液を加えて9.2mLの約2.5M pH3.0溶液を生成した。溶液を三つのバイアルに分配した。窒素でフラッシングした後、各溶液を酸素不透過性の灰色セプタムで密封したバイアル中に保持した。溶液を約4℃の冷蔵庫に保持し、加水分解されたそのLDの百分率をその調製後21週間にわたりほぼ毎週測定した。結果を表5にまとめる。
【表５】
2014508113.tif 000014
【０２６６】
LDEE・HCl溶液からのLDの沈殿は、実施例16によれば約23±2℃及びpH4.5において1リットル当たり約17gである、飽和点で起こり得る。この濃度は、2.5M LDEE・HCl溶液中でLDEE・HClの約3.4%が加水分解されたときに達する。21週間の実験期間において、最初に存在した0.15%に加えて2.5M LDEE・HClの0.36%が加水分解される。したがって、溶液は約195週間又は3.8年間LD沈殿物を含まないはずであると推定される。
【０２６７】
[実施例21]
pH4.0及び4℃における2.4M LDEE・HClの遅い加水分解
水性LDEE・HCl溶液は、6.002gのLDEEと5.2mLの5.0M HClから調製した。約1Mのクエン酸三ナトリウム溶液は、1.353gのクエン酸三ナトリウム二水和物と4.0gの水から調製した。300μLの1Mクエン酸三ナトリウムをLDEE・HCl溶液に加えた。容積は約10.6mLであり、LDEE・HClの濃度は約2.5Mであった。9.1mLのこの溶液に、80μLの1Mクエン酸溶液を加えて9.2mLの約2.5M溶液を生成した。7.7mLのこの溶液に、180μLの1Mクエン酸溶液を加えた。得られた溶液の容積は約7.9mLであり、そのpHは約4.0であった。LDEE・HClの濃度は約2.4Mであった。溶液を三つのバイアルに分配した。窒素でフラッシングした後、各溶液を酸素不透過性の灰色セプタムで密封したバイアル中に保持した。溶液を約4℃の冷蔵庫に保持し、そのLD含量を21週間追跡した。結果を表6にまとめる。
【表６】
2014508113.tif 000015
【０２６８】
LDEE・HCl溶液からのLDの沈殿は、実施例16によれば約23±2℃及びpH4.5において1リットル当たり約17gである、飽和点で起こり得る。この濃度は、約2.6M LDEE・HCl溶液中でLDEE・HClの約3.4%(実験の開始時のそれを3.2%上回る)が加水分解されたときに達する。21週間の実験期間において、最初に存在した0.16%に加えて2.4M LDEE・HClの1.34%が加水分解された。したがって、冷蔵庫で冷やしたpH4.0溶液は約50週間LD沈殿物を含まないはずであると推定される。
【０２６９】
[実施例22]
4℃及びpH5.0における2.1M LDEE・HClの急速な加水分解
水性LDEE・HCl溶液は、6.002gのLDEEと5.2mLの5.0M HClから調製した。約1Mのクエン酸三ナトリウム溶液は、1.353gのクエン酸三ナトリウム二水和物と4.0gの水から調製した。300μLの1Mクエン酸三ナトリウムをLDEE・HCl溶液に加えた。容積は約10.6mLであり、LDEE・HClの濃度は約2.5Mであった。9.1mLのこの溶液に、80μLの1Mクエン酸溶液を加えて約9.2mLの約2.5M溶液を生成した。7.7mLのこの溶液に、180μLの1Mクエン酸溶液を加えた。得られた溶液の容積は約7.9mLであり、そのLDEE・HClの濃度は約2.4Mであった。6.4mLのこの溶液に、1.14mLの1Mクエン酸溶液を加えてpH5の約2.1M LDEE・HCl溶液を生成した。溶液を三つのバイアルに分配した。窒素でフラッシングした後、各溶液を酸素不透過性の灰色セプタムで密封したバイアル中に保持した。溶液を約4℃の冷蔵庫に保持し、そのLD含量を15日間追跡した。結果を表7にまとめる。
【表７】
2014508113.tif 000016
【０２７０】
表7においてわかるように、加水分解が進行するにつれて加水分解の速度が遅くなった。加水分解の緩徐化は、実質的な加水分解によるpHの低下に帰せられる。この低下は、LDEE・HClがLD・HClとエタノールとに加水分解するときのカルボン酸官能基の増加から生じる。
【０２７１】
[実施例23]
1mL当たり約0.532g L-DOPAのモル当量を含む約pH4.5溶液の体温における48時間より長い作動寿命
約pH2.41の2.9M LDEE・HCl溶液を調製した。それは、(a)20重量%HCl、(b)LDEE及び(c)クエン酸三ナトリウム二水和物を44.9559重量%:54.3967重量%:0.0065重量%の比で0〜4℃で混合することにより形成した。2.5mL又は約3.0gのこの溶液を各バイアルに移した。第2のバイアルに0.25mLの1.5Mクエン酸三ナトリウムを加えた。第2のバイアル中の0.20mLのクエン酸三ナトリウム溶液を次に注射器で2.9M LDEE・HCl溶液を含むバイアルに移した。この移行により、1mL当たり約0.532g L-DOPAのモル当量を含む、注入可能な約2.7M、約pH4.49 LDEE・HCl溶液が得られた。1.88mLのこの溶液の注入により、1.0g L-DOPAの一般的な1日量を送達することができる。皮膚接触式容器で装着する場合に溶液は体温に近くなる可能性があるため、40℃におけるその動作寿命を測定した。最初は、LD:LDEEモル比は0.1:99.9であった。40℃で24時間後にLD:LDEEモル比が1.8:98.2に、48時間後に2.8:97.2に増加した。加水分解のため、pHが24時間後に4.2に、48時間後に4.0に低下した。LD:LDEEモル比が3.4:96.6を超えるまで、LDは4.0〜4.6のpHにおいて2.7M LDEE・HClから沈殿しないため、40℃における作動寿命は、目標とされる16時間、24時間及び48時間の注入を超えるのに十分である。
【０２７２】
[実施例24]
皮下注用溶液の作動安定性
0.95M及び0.48M LDEE・HCl濃度の皮下注用溶液の加水分解がそれらのpHを過度に低下させる又はそれらのLD濃度をLDが沈殿する可能性がある飽和点を超えさせるかどうかを判断するために、約1.5Mクエン酸三ナトリウム溶液を加えることにより調整した3未満の出発pHを40℃で24時間維持した。それらのpHは低下したが、それらの低下は小さく、LD濃度は、約pH5.5まで推定飽和濃度以下のままであった。結果を表8及び9に示す。
【表８】
2014508113.tif 000017
【０２７３】
同じ実験において、LD/LDEE HPLCピーク比の時間依存性も測定した。結果を表9に示す。比を0.94で割ることにより、実際のLD/LDEEモル比が得られる。
【表９】
2014508113.tif 000018
【０２７４】
[実施例25]
ミニブタにおける皮下注入
4.5〜5.0のpHを有するクエン酸緩衝化LDEE・HCl溶液を体重が約10kgの幼若ミニブタの肩に注入した。結果を表10に示す。
【表１０】
2014508113.tif 000019
【０２７５】
表10に示す濃度及び用量は、LDEE(MW225)に基づくものである。
【０２７６】
[実施例26]
ヒトにおけるpH4.5の2.3M LDEE・HClの高速度筋肉内注入
実施例23のpH4.5へクエン酸緩衝化された約0.45mLの2.3M LDEE・HClを、Quickset Paradigm 23インチ(60cm)注入セット付きMedronic Minimed Paradigm 522インスリンポンプを用いて78歳の男性志願者に45分間にわたり筋肉内注入した。カニューレは、約5mmの深さで胸から見て外方に向く右上腕の側の筋肉内に挿入した。注入溶液は、室温で約3日間及び冷蔵庫で約3ヵ月間保持した後に無色で、透明(沈殿物がないことを意味する)であった。注入溶液は、約0.2gのLDの等価量(equivalent)である、約1ミリモルのLDEE・HClを含んでいた。流速は0.6mL/時間であった。注入後に小結節が存在し、これが4時間後に高さが約1mm、半径が2〜3cmの突起に拡大した。突起部位に疼痛、炎症、変色又は過敏性はなかった。突起は、2日後に消失した。
【０２７７】
[実施例27]
ヒトにおけるpH4.5の2.3M LDEE・HClの無痛皮下注入
実施例23のpH4.5へクエン酸緩衝化された0.24mLの2.3M LDEE・HClを、12分間隔で8回のボーラスで約90分間にわたって78歳の男性志願者に皮下注入した。各ボーラスは、約3分間の長さであり、3分間の8回の注入期間中、流速は約10μL/分であった。Quickset Paradigm 23インチ(60cm)注入セット付きMedronic Paradigmインスリンポンプを注入に用いた。セットは、約1cm長の針及びカニューレを有しており、カニューレを挿入するために用いた。カニューレは、横隔膜の約5cm下の腹部の中心のすぐ左のおそらく腹部脂肪に垂直に約9mmの深さにその先端を挿入した。注入溶液は、室温で2.5日間及び冷蔵庫で7週間保持した後に無色で、透明(沈殿物がないことを意味する)であった。pHが中等度に酸性であり、溶液が高張性であったにもかかわらず、志願者は、注入中又は後に疼痛又は刺激を感じず、注入は、皮膚の外観を変化させず、結節の形成ももたらさなかった。90分間にわたって注入した240μLは、投与速度が73mg/時間LDに相当することを意味する、約110mgのLDの等価量を含んでいた。
【０２７８】
[実施例28]
ヒトにおける2.7M LDEE・HClの腹部皮下注入
健常な49歳の男性志願者が一つのLodosyn(カルビドパ)の25mg丸薬を注入前日の朝、正午及び晩と注入当日の朝、正午及び晩の各時点に服用した。0.16mLの1.5Mクエン酸三ナトリウム溶液を加えることによってpH2.4及び2.5mLの容積の2.9M LDEE・HClの保存溶液のpHを約pH4.6±0.1に調整した後、2.7M LDEE・HCl溶液を得た。Medtronic Minimed Paradigm 723、Medtronic Minimed Silhouette、43インチ、17mmカニューレ注入セット、Medtronic Minimed Sil-Seter注入セット挿入システムを用いて、志願者は、0.67mLの2.7M LDEE・HCl溶液を彼の腹部に9時間の期間にわたり注入した。注入部は、肋骨の7〜8cm下であった。最初の4時間の注入は0.062mL/時間(37.5mg LDEE/時間)の、続く次の5時間には0.082mL/時間(50mg LDEE/時間)の速度であった。総注入容量は、356mgのL-DOPAに相当する406mgのLDEEを含んでいた。注入中及び後に疼痛又は発赤は実質的になかった。軽度の腫脹が認められ、約2.5cmの直径の硬結が注入部位の下に発生した。24時間後に硬結は、び漫性になり、部分的に消退したが、完全ではなかった。他の有害事象はなかった。
【０２７９】
[実施例29]
志願者の運動上腕における2.7M LDEE・HClの皮下注入
健常な49歳の男性志願者が一つのLodosyn(カルビドパ)の25mg丸薬を注入前の晩と注入当日の朝、正午及び晩の各時点に服用した。0.16mLの1.5Mクエン酸三ナトリウム溶液を加えることによってpH2.4及び2.5mLの容積の2.9M LDEE・HClの保存溶液のpHを約pH4.7±0.3に調整した後、2.7M LDEE・HCl溶液を得た。Medtronic Minimed Paradigm 723、Medtronic Minimed Silhouette、43インチ、17mmカニューレ注入セット、及びMedtronic Minimed Sil-Serter注入セット挿入システムを用いて、志願者は、0.67mLの2.7M LDEE・HCl溶液を頻繁に動かし、時折マッサージした上腕の外側に9時間の期間にわたり注入した。最初の4時間の注入は0.062mL/時間(37.5mg LDEE/時間)の、続く次の5時間には0.082mL/時間(50mg LDEE/時間)の速度であった。総注入容量は、351mgのL-DOPAに相当する400mgのLDEEを含んでいた。注入中又は後に疼痛又は発赤は実質的になく、明らかな硬結もなかったが、7cmの長さの細長い軽度に腫脹した領域が注入の終了時に注入部位に認められた。腫脹は、徐々に消散し、1週間後に消失した。他のあらゆる種類の有害事象はなかった。
【０２８０】
[実施例30]
志願者の運動上腕における0.95M LDEE・HClの皮下注入
健常な49歳の男性志願者が一つのLodosyn(カルビドパ)の25mg丸薬を注入前日の晩と注入当日の朝、正午及び晩の各時点に服用した。pH2.4の1mLの2.9M LDEE・HCl保存溶液、0.04mLの1.5Mクエン酸三ナトリウム溶液及び2mLの滅菌水を注射器でMedtronic Minimed Paradigm 723ポンプの貯蔵器に入れた。このポンプ、及びMedtronic Minimed Sil-Serter注入セット挿入システムにより挿入したMedtronic Minimed Silhouette、43インチ、17mmカニューレ注入セットを用いた。志願者は、今回の3倍希釈の0.95M LDEE溶液の1.85mL又は396mgのLDEE(347mgのL-DOPAに相当)を彼の上腕に最初に4時間にわたりほぼ37.5mg/時間(0.175mL/時間)と次に5時間にわたりほぼ50mg/時間(0.233mL/時間)の二つの速度で9時間の期間にわたり注入した。注入の期間中に志願者は彼の腕を定期的に動かし、注入部位を軽くマッサージした。注入中の疼痛若しくは発赤又は注入後の炎症はなかった。注入部位に約4cmの直径の非常にわずかに膨張した領域が注入の終了時に存在し、これは約3日間に徐々に消失した。他の有害事象はなかった。
【０２８１】
[実施例31]
志願者の上腕における0.58M LDEE・HClの皮下注入
健常な78歳の男性志願者が一つのLodosyn(カルビドパ)の25mg丸薬を注入前日の晩と注入当日の朝、正午及び晩の各時点に服用した。Medtronic Minimed Paradigm 723ポンプの貯蔵器をプライミングし(貯蔵器中の3mLのすべてが注入されることを保証するため)、貯蔵器をpH2.4の0.6mLの2.9M LDEE・HCl保存溶液、0.024mLの1.5Mクエン酸三ナトリウム溶液及び2.4mLの滅菌水を注射器で満たした。ポンプ、Medtronic Minimed Silhouette、43インチ、17mmカニューレ注入セット、及びMedtronic Minimed Sil-Serter注入セット挿入システムを用いた。志願者は、今回の5倍希釈(すなわち、0.58M)のLDEE溶液の3mL又は400mgのLDEE(350mgのL-DOPAに相当)を彼の上腕に0.33mL/時間の流速で9時間の期間にわたり注入した。志願者は、注入中に疼痛を感じなかった。注入の終了時に志願者は、疼痛を有さず、2x4cmの皮膚の部位の非常に軽度の発赤及び注入部位の皮膚の下の正常より非常にわずかに硬い直径2cmの領域を有していた。注入は、午後7時30分に終了した。翌朝の午前5時30分に皮膚及び注入組織は、正常のように見えた。すなわち、それらは、反対側の非注入の腕と区別することができなかった。有害事象はなかった。
【０２８２】
[実施例32]
上腕における5.1ミリモルの0.48M LDEE・HClの皮下注入
健常な78歳の男性志願者が一つのLodosyn(カルビドパ)の25mg丸薬を注入前日の午後及び深夜と注入当日の朝、正午及び晩の各時点に服用した。Medtronic Minimed Paradigm 723ポンプの貯蔵器をプライミングし、合計10.7mLの注入0.48M LDEE・HCl、pH4.8〜5.0クエン酸緩衝溶液を用いて、貯蔵器を満たし、次いで、注入期間中に3回補充した。ポンプ、Medtronic Minimed Silhouette、43インチ、17mmカニューレ注入セット、及びMedtronic Minimed Sil-Serter注入セット挿入システムを用いた。志願者は、0.48M LDEE・HCl溶液の1154mgのLDEE(5.1ミリモル、1011mgのL-DOPAに相当)を彼の上腕に約0.6mL/時間の平均流速で18時間の期間にわたり注入した。志願者は注入中に疼痛は感じなかった。注入の終了時に、志願者は、疼痛、発赤又は炎症を有さなかったが、大部分が注入の終了後8時間以内に消退し、12時間後にもはや見られなかった腫脹を認めた。有害事象はなかった。
【０２８３】
[実施例33]
一つは固体LDEEを含み、他のものはHClを含む、長い貯蔵寿命の2バイアルシステム
第1のガラスバイアルは、1.5g(6.67ミリモル)の乾燥LDEE及び20mg(0.078ミリモル)の無水クエン酸三ナトリウムを含むものとする。第2のバイアルは、水性0.5M HCl(13.4mL、6.67ミリモル)を含むものとする。バイアルの内容物を混合することにより得られる溶液中の予想されるLDEE・HClの濃度は、約0.5Mであり、溶液のpHは、約4.7±0.5となる。25℃における少なくとも1年の貯蔵寿命がバイアルの未混合成分について予想される。混合後の作動寿命は、37℃で24時間を超えると予想される。
【０２８４】
[実施例34]
具体例としての皮下注入用の2バイアル実施形態
使用者に二つのバイアルを供給するものとする。バイアルAは、3mLの2.5M LDEE・HCl水溶液を含む。LDEE・HCl溶液は、酸性である(約0.45ミリモル過剰のHClを有する)。pHを約2.5±0.5に上昇させるのに十分な1Mクエン酸三ナトリウムを加える。溶液は、実施例18によれば、冷蔵する場合、数年間保存することができる。バイアルAに含まれる7.5ミリモルのLDEE・HClは、1.5gのLDの等価体である。バイアルBは、バイアルAにおけるpHを約pH2.5±0.5から約4.5に上昇させるために必要な量の約0.1Mの濃度のクエン酸三ナトリウム溶液を、一般的に約10マイクロモル又は約0.1mL含む。注入の前に二つのバイアルに保存された溶液をそれらの混合により使用できるようにする。
【０２８５】
[実施例35]
具体例としての皮下注入用の単一バイアル実施形態
バイアルは、10mLの0.5M LDEE・HCl pH4クエン酸緩衝水溶液を含み得る。バイアルに含まれる5ミリモルのLDEE・HClは、約1gのLDの等価体である。保存のために、バイアルを5±3℃で冷蔵するものとする。使用者又は介護者には、その製造及び冷蔵保存の約6ヵ月以内に溶液をそのまま注入するように指示するものとする。
【０２８６】
[実施例36]
胃内、十二指腸内又は空腸内注入用のpH2.5±0.5の2.9M LDEE・HCl
胃内、十二指腸内又は空腸内注入のために、バイアルは、そのpHがクエン酸一ナトリウム及びHClにより3.0±0.2に調整された、3.7mLの2.9M LDEE・HClを含み得る。バイアルは、1日当たり約1gのLDを必要とする患者の2日分に十分な約10.7ミリモルのLDEE・HClを含むものとする。バイアルは、少なくとも12ヵ月間冷蔵保存することができ、約37℃の体温で少なくとも2日間さらに保持される。その内容物は、内径1mm未満、外径2mm未満のチューブを用いてpHを上昇させずにそのまま注入することができる。
【０２８７】
[実施例37]
胃内、十二指腸内又は空腸内注入用の無水LDEEリノール酸塩
水浴中20℃に維持し、乾燥窒素雰囲気中で撹拌した28g(MW280、0.02モル)のリノール酸に、50mL乾燥脱気メタノール中19.5gのLDEE(0.0173モル)の溶液を25℃以上に温度が上昇するのを防ぐのに十分に遅い速度で1滴ずつ加えた。添加の完了後、メタノールを30℃で減圧下(圧力約1mm)でフラッシュ蒸発した。得られた油を収集し、バイアルに入れて冷蔵庫内で乾燥窒素中で保存し、各バイアルは、約3gの無色粘性液体を含んでいた。LDEEリノール酸塩の濃度は、約2Mであり、すなわち、2.5mLが1gのLDの製剤学的同等製剤を含む。粘性溶液は、5±3℃で少なくとも3ヵ月間冷蔵保存することができた。それは、PDを管理するために胃内又は空腸内に注入することができた。その粘度を低下させるために、食用油で又はリノール酸若しくはオレイン酸などの可食性液体カルボン酸で希釈することができた。
【０２８８】
[実施例38]
LDE固形製剤
本発明の固形製剤は、下の表11に示す成分を含み得る。
【表１１】
2014508113.tif 000020
【０２８９】
[実施例39]
LDEEの非水性液体塩
皮下又は胃内又は空腸内注入用のLDEEの非水性液体塩は、L-DOPAエチルエステルの液体又は液体結晶性リシノレイン酸又はオレイン酸又はパルミチン酸付加塩(0〜10モル%過剰酸)を含み得、また
(i)ビタミンE、1.5重量%(抗酸化剤)、
(ii)リドカイン、0.1重量%(鎮痛薬)
も含み得る。
【０２９０】
成分を5mL容器に入れ、窒素中で保存し、付加塩の沈殿を遅延させるために冷蔵する。
【０２９１】
[実施例40]
LDEEの非水性グリセロール溶液
皮下又は胃内又は空腸内注入用のLDEEの非水性グリセロール溶液は、25重量%のLDEE及び以下の成分の一部又は全部を含み得る。
【０２９２】
(i)ビタミンE、1.5重量%(抗酸化剤)、
(ii)リドカイン、0.1重量%(鎮痛薬)及び
(iii)グリセロール。
【０２９３】
成分を10 mL容器に入れ、窒素中で室温で保存する。
【０２９４】
[実施例41]
カルビドパ及びLDのプロドラッグを含む高濃度水溶液の共注入
2.5±0.5のpHを有し、2.4±0.6M及び0.6±0.2Mのそれぞれのモル濃度のLDEE及びカルビドパの両方のエチルエステルの塩酸塩を含む2.5mLの水溶液を含むバイアルは、5±3℃で少なくとも6ヵ月間冷蔵保存することができた。それは、十二指腸内又は空腸内又は胃内に注入するものとした。皮下注入の前に12.5mLの水に溶解した0.3±0.03ミリモルの三ナトリウム(trisodium)を加えることにより、そのpHを4〜6に上昇させることができた。
【０２９５】
[実施例42]
ミニブタにおけるLDEE・HCl製剤の注入の薬物動態試験
4.5〜5.0のpHを有するクエン酸緩衝化LDEE・HCl溶液を体重が約10kgの幼若ミニブタの頸部/肩部に注入した。2匹のミニブタを処置した。各ミニブタにおいて、溶液を二つの注入部位、一つは左頸部/肩、一つは右頸部/肩に同時に注入した。218mg/mL LDEEを含む合計で5.24mLの溶液を各ミニブタに16時間の期間にわたり注入して、各ミニブタに1142mgのLDEEの総投与量を送達した。投与量を二つの注入部位間で等しく分割して、各注入部位に16時間わたり2.62mL中の571mgのLDEEを投与した。
【０２９６】
血液試料を時間0(投与前)、注入を開始してから30分、1、2、4、8及び16時間後に採取した。約3mLの全血を頸静脈から採取した。全血は、抗凝固剤としてのK2 EDTAを含むチューブ中に採取した。採取直後に試料を約3000RPM、約4℃で約15分間遠心分離した。次いで、各血漿試料を保存剤としてのメタ重亜硫酸ナトリウム及びフッ化ナトリウムを含むプラスチック製凍結用バイアルに移した。試料を処理した後、約-70℃での保存に移すまで、ドライアイス上においた。試料は、LC-MSを用いてLDEEについて分析した。
【０２９７】
ミニブタは、24時間にわたり消失した注入の終了時の注入部位における約1×2cmの範囲における軽度の腫脹、及び約1週間の期間にわたり消失した約1×1cmの小皮下結節のその後の発生を経験した。2匹のミニブタにおけるLDEE及びLDの測定濃度を表12に示す。
【表１２】
2014508113.tif 000021
【０２９８】
本試験では、ミニブタに、1.0gのLDの投与に相当する、16時間にわたり1142mgのLDEEの用量を投与した。進行したPDを有する患者に投与される一般的なLDの経口投与量のサイズである。この投与は、一般的な70kgの患者に対する16.3mg/kgと対比される、10kgのミニブタに対する114.2mg/kgと同等である。したがって、ミニブタが受けた投与量は、mg/kg基準では、進行したPDを有する患者に投与される一般的な投与量より7倍高い。
【０２９９】
データから、LDEE製剤を114.2mg/kgという高用量で投与した場合でさえも、循環血漿LDEE濃度が15ng/mLを超えなかったことがわかる。PD患者に一般的に投与されるより低い用量(mg/kg基準)では、注入中の循環血漿LDEE濃度は100、50、30、15、10又は5ng/mLを超えないと予想することができる。
【０３００】
データから、1600ng/mLより大きい循環血漿LD濃度が注入中の少なくとも8時間の期間に持続的に維持されていたことがわかる。このことは、400、800、1200又は1600ng/mLを超える循環血漿LD濃度を注入中の少なくとも8時間の期間にわたり持続的に維持できることを示すものである。達成された血漿LD濃度は、患者をオン状態にするのに十分である。
【０３０１】
データから、5000ng/mL未満の循環血漿LD濃度が前記注入中の少なくとも8時間の期間に持続的に維持されていたことがわかる。PD患者に一般的に投与されるより低い用量(mg/kg基準)では、注入中の循環血漿LD濃度は5000、2500又は2000ng/mLを超えないと予想することができる。
【０３０２】
データから、700ng/mLより大きい循環血漿LD濃度が注入を開始してから30分以内に達成され、400ng/mLより大きい循環血漿LD濃度が注入を開始してから60分以内に達成されたことがわかる。
【０３０３】
この実施例において得られた循環血漿LD濃度は、進行PDを有する一般的な患者をオフ状態からオンに状態にするのに十分である。
【０３０４】
他の実施形態
本明細書に記載したすべての刊行物、特許及び特許出願は、あたかもそれぞれの独立した刊行物又は特許出願が具体的且つ個別に参照により組み込まれると示されたのと同じ程度に参照により本明細書に組み込まれる。
【０３０５】
本発明をその特定の実施形態に関連して述べたが、それをさらに修正することができ、また本出願が、一般的に本発明の原理に従い、本発明が関連する技術分野内の公知又は通例の慣行に入る本開示からのそのような逸脱を含む、本発明のあらゆる変形形態、使用又は適応を対象とするものであり、上記で述べた本質的特徴に適用することができ、特許請求の範囲に従うことは理解されるであろう。
【０３０６】
本出願は、それぞれが参照によりその全体として本明細書に組み込まれる、2010年12月10日に出願した米国特許仮出願第61/421,902号、2010年1月10日に出願した米国特許仮出願第61/431,256号、2010年6月1日に出願した米国特許仮出願第61/492,227号及び2011年9月23日に出願した米国特許仮出願第61/538,449号の恩典及び優先権を主張するものである。
【０３０７】
他の実施形態は、特許請求の範囲内にある。
【手続補正書】
【提出日】平成25年8月8日(2013.8.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象にLDプロドラッグ又はその塩のLDプロドラッグ溶液を皮下注入することによって対象のパーキンソン病を治療するためのLDプロドラッグ又はその塩の使用であって、
(a)前記注入中の前記LDプロドラッグの循環血漿濃度が、100ng/mLを超えず、
(b)400ng/mLを超える循環血漿LD濃度が、前記注入中に少なくとも8時間、持続的に維持される
ような速度で、前記皮下注入する、前記使用。
【請求項２】
前記注入中に循環LD血漿濃度が、少なくとも1時間の間、その平均から+/-20%未満変動する、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
約0.3M〜4.0MのLDEE塩酸塩を含有し、pH1.0〜3.5を有する滅菌水溶液を含むLDプロドラッグ水溶液を含む、医薬組成物。
【請求項４】
酸素を実質的に透過しない材料を含み、LDプロドラッグ又はその塩を含む復元可能な固体を含有し、酸素を実質的に含まない容器であって、前記復元可能な固体が、復元されると皮下注入に適したものになる、容器。
【請求項５】
0.3M超のLDプロドラッグ又はその塩を含有するLDプロドラッグ水溶液を含む医薬組成物であって、該医薬組成物が、5±3℃で6カ月間保存された場合、又は約37℃で24時間保存された場合、又は、少なくとも3カ月間、凍結保存した後に解凍した場合であっても、沈殿した固体LDを実質的に含まないままである、前記医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が容器を含み、該容器が、酸素を実質的に透過しない材料を含み、且つ前記水性液体を含み、該容器が、酸素を実質的に含まない容器であって、該水性液体が、皮下注入に適したものである、請求項5に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記LDプロドラッグ溶液がpH4.0〜6.0又は4.0±0.5を有する、請求項5又は6に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記LDプロドラッグが、LDEE、LDME又はその塩である、請求項5〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記LDプロドラッグが、塩酸塩である、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記LDプロドラッグ溶液が、クエン酸塩、コハク酸塩、ピロリン酸塩又はリン酸塩を含む緩衝液を含む、請求項5〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
酸素を実質的に含まない、請求項5〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
LDが過飽和している、請求項5〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記LDプロドラッグ溶液へのLDの溶解度が、約25℃で1リットル当たり少なくとも5gである、請求項5〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項5〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用であって、パーキンソン病を治療するのに十分な量で対象に該医薬組成物を皮下注入することによって、前記対象のパーキンソン病を治療するための、前記使用。
【請求項１５】
前記LDプロドラッグが、一日に二つ以上の注入部位に皮下注入される、請求項1、2又は14に記載の使用。
【請求項１６】
前記LDプロドラッグが、一つ以上の注入部位に断続的に皮下注入される、請求項1、2、14又は15に記載の使用。
【請求項１７】
請求項5〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用であって、パーキンソン病を治療するのに十分な量で対象に該医薬組成物を投与する（ここで、該医薬組成物は胃内、十二指腸内又は空腸内に投与される）ことによって、前記対象のパーキンソン病を治療するための、前記使用。
【請求項１８】
(i)薬物リザーバー内の、請求項5〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物と、
(ii)前記医薬組成物を対象に注入するために、薬物リザーバーと流体連通しているカニューレ又は針と、
を含む、パーキンソン病の治療のための携帯型注入ポンプ系。