(57)【要約】  スタック式反応容器は、化学反応を実施するための２つの別個の反応容器コンパートメントを備えており、特に、多段階化学反応に適合され、自動作動のためにカセット内に組み込むように適合される。【選択図】  図３
2014534896.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応容器であって、
第１の容器チャンバを画成する第１の容器本体を備える第１の反応容器であって、第１の容器本体が、第１のポートと、第２のポートと、第３のポートとを含み、第１、第２、及び第３のポートの各々は、それを通り第１の容器チャンバと流体連通する通路を画成し、第１の反応容器は、さらに、細長い管状本体を有する細長い浸漬管であって、細長い管状本体が、第１の開放端部と、対向する第２の開放端部と、それらの間を流体連通して延在する細長い浸漬管通路とを画成し、浸漬管が、第２のポートを液密接続で通過する、浸漬管を備える、第１の反応容器と、
第２の容器チャンバを画成する第２の容器本体を備える第２の反応容器であって、第２の容器本体が、第１及び第２のポートを含み、第１及び第２のポートの各々は、第２の容器チャンバと流体連通する通路を画成し、第２の容器チャンバはその中に反応体媒体を含む、第２の反応容器とを備える、反応容器。
【請求項２】
反応体媒体が、固相担持前駆体である、請求項１記載の反応容器。
【請求項３】
反応体媒体が、固相担持試薬である、請求項１記載の反応容器。
【請求項４】
浸漬管の第２の開放端部が、第１の容器本体の底面に隣接して配置される、請求項１記載の反応容器。
【請求項５】
第２の反応容器の少なくとも一部分の周りに配置された絶縁材料をさらに含む、請求項１記載の反応容器。
【請求項６】
第１の反応容器の第２のポートが、第２の反応容器の第１のポートと嵌合する、請求項１記載の反応容器。
【請求項７】
細長い導管が、第１の反応容器の第２のポートと第２の反応容器の第１のポートとの間に延在する、請求項１記載の反応容器。
【請求項８】
フリットが、樹脂−リンカー−ベクターを担持する、請求項２記載の反応容器。
【請求項９】
第１の反応容器が、流体を反応容器に入るように、また反応容器から出るように方向付けるように構成された合成装置の加熱キャビティ内に嵌合するようにサイズ設定され成形される、請求項１記載の反応容器。
【請求項１０】
多段式化学反応を実施するためのカセットであって、
第１及び第２の端部弁と、それらの間のマニホールド流路に沿って配向された複数の内部弁とを含む細長いマニホールドであって、弁の各々間に細長いマニホールド流路を画成する、マニホールドと、
請求項１の反応容器と、
弁上に担持された１以上のポンプ手段と、
マニホールド流路に入るように方向付けることができる内容物を保持する１以上の試薬バイアルと、
弁の２つを渡して連結された１以上の反応容器とを備える、カセット。
【請求項１１】
端部弁が、２以上の弁ポートと、そのそれぞれ２つの弁ポートを互いに流体連通させるように、又はそのそれぞれの弁ポートを互いから流体的に分離するように配置可能であるコック栓とを含み、２以上の弁ポートの１つは、そのそれぞれの端部弁から外部に開放しており、
複数の内部弁が、３つの弁ポートと、２以上の内部弁ポートを互いに流体連通させるように配置可能であるコック栓とを含み、各弁の弁ポートの２つは、隣接する弁の弁ポートと流体連通しており、第３の弁ポートは、そのそれぞれの内部弁から外部に開放し、
弁の各々は、その外部に開放する弁ポートと流体連通させて、コネクタ、細長い開放バイアルハウジング、シリンジポンプ、及び細長い開放入口ハウジングの１つを担持し、バイアルハウジングを担持する各弁は、さらに、バイアルハウジング内に延在する細長い中空スパイクを担持する、請求項９記載のカセット。
【請求項１２】
第１の反応容器の第１のポートが、マニホールドの第１の弁に、それらの間に延在する細長い導管を介して連結され、第２の反応容器の第２のポートが、マニホールドの第２の弁に、それらの間に延在する細長い導管を介して連結される、請求項１０記載のカセット。
【請求項１３】
各々が別個の弁上に担持される３つのポンプ機構をさらに備える、請求項１１記載のカセット。
【請求項１４】
ポンプ機構がシリンジポンプである、請求項１２記載のカセット。
【請求項１５】
第１の反応容器が、合成装置の加熱キャビティ内に置かれるようにサイズ設定される、請求項９記載のカセット。
【請求項１６】
反応容器が、第２の反応容器内に固相担持触媒を含む、請求項９記載のカセット。
【請求項１７】
多段式化学反応を実施するための方法であって、
ｇ）［18Ｆ］フッ化物をカートリッジ上に捕捉する段階と、
ｈ）捕捉された［18Ｆ］フッ化物を溶離剤を用いて、反応容器側部アームを介して請求項１記載の反応器内に溶離する段階と、
ｉ）反応溶媒を側部アーム又は浸漬管を介して加え、反応溶媒を加熱してフッ化物錯体を溶解させる段階と、
ｊ）高温のフッ化物溶液を浸漬管を通して固相担持前駆体まで引き上げ、高温のフッ化物溶液を固相担持前駆体において保持し、溶液を再度加熱するために反応容器に戻す段階と、
ｋ）フッ化物の組み込みレベルが許容可能になるまで引き上げる段階を反復する段階と、
ｌ）［18Ｆ］標識シントンの溶液を反応器に入るように方向付ける、又は適宜洗浄溶媒を用いてＲＬＶを洗い流す段階とを含む方法。
【請求項１８】
第１の反応容器内で反応温度を調整する段階をさらに含む、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
第２の前駆体及び触媒の溶液を第１の反応器に加える段階をさらに含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
第１の反応器内で結合反応を完了する段階をさらに含む、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
過剰な第２の前駆体を、第２の反応容器内で固相担持前駆体又はＲＬＶと反応させる段階をさらに含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
方法によって形成された半粗製生成物を希釈槽に取り出す段階をさらに含む、請求項１７記載の方法。
【請求項２３】
フッ化物及び溶離剤が、浸漬管及び／又は左側部アームを通して窒素流によって第１の反応容器内で乾燥される、請求項１７記載の方法。
【請求項２４】
固体相カートリッジを用いて精製する段階をさらに含む請求項１７記載の方法。
【請求項２５】
精製段階が、得られた製剤を注射可能な溶液として提供することをさらに含む、請求項２４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自動プラットフォームでの多段階式放射化学の分野に関する。より詳細には、本発明は、クリックケミストリー用の反応器に関する。
【背景技術】
【０００２】
錯体及びしばしば高価となる生体分子をフッ素−１８で放射性標識することに関する問題が、Ｋｕｂｏｙａｍａらによって浮き彫りにされてきた（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９  （２０１１）  ２４９−２５５）。可能な限り最小量で存在する生体分子を標識する放射化学的方法論が必要とされている。この目的に対する１つの可能な解決策は、放射性標識シントン（例えば［18Ｆ］フルオロエチルアジド）を調製し、これを、銅触媒フィスゲン（Huisgen）「クリック」反応などの高速で高収率の反応を用いて生体分子ベクターに結合させることである。生体分子が高価である場合、少量だけしか得ることができず、或いは高い効果の比放射能が必要とされる場合、放射性標識シントンは、生体分子との結合の前に化学的及び放射化学的に純粋な形態で得られなければならない。
【０００３】
そのようなプロセスは、２段階の「ワンポット」プロセスで実施することができ、このプロセスでは、生体分子は、シントン前駆体化合物を含む粗製反応混合物内で、放射性標識シントンに結合される。２段階の「ワンポット」プロセスである「クリック標識」の収率は、プロセスが１つの反応器内で行われる場合に低くなり得ることが示されている。これは、部分的には、非標識前駆体、例えばトシルエチルアジドによって生体分子（例えば、結合反応が銅触媒フィスゲンであるベクター−アルキン共役体）が消費されるためである。これについての１つの方法は、２段階プロセスを使用することであり、このプロセスでは、標識、例えばフルオロエチルアジドが、（蒸留又はクロマトグラフィーによって）精製され、第２の段階でアルキンに結合される（Ｇｌａｓｅｒ，  Ｍ．  ＆  Ｒｏｂｉｎｓ，  Ｅ．  Ｇ．  ’Ｃｌｉｃｋ  ｌａｂｅｌｌｉｎｇ’  ｉｎ  ＰＥＴ  ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ＆  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ５２，  ４０７−４１４  （２００９）．  Ｇｌａｓｅｒ，  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  １８Ｆ−ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ＲＧＤ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ａｍｉｎｏｏｘｙ  ［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ  ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ’ｃｌｉｃｋ  ｌａｂｅｌｉｎｇ’  ｕｓｉｎｇ  ２−［１８Ｆ］  ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌａｚｉｄｅ，  ａｎｄ  Ｓ−ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐａｎｅｔｈｉｏｌ．  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ３７，  ７１７−７２４  （２００９）．  Ｇｌａｓｅｒ，  Ｍ．  ＆  Ａｒｓｔａｄ，  Ｅ．  ’Ｃｌｉｃｋ  ｌａｂｅｌｉｎｇ’  ｗｉｔｈ  ２−［１８Ｆ］  ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌａｚｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．  Ｂｉｏｃｏｎｊ．  Ｃｈｅｍ．  １８，  ９８９−９９３  （２００７）．）。
【０００４】
［18Ｆ］フルオロエチルアジドの固相担持前駆体（樹脂−リンカー−ベクター、すなわちＲＬＶ）は、この前駆体をクロマトグラフィー又は蒸留を用いずにクリーンに生成するための効率的な方法になり得ると提案されている。この方法を運用するために、［18Ｆ］フッ化物とＲＬＶとの反応を加熱する何らかの方法が必要とされる。これは、簡単なカートリッジ加熱器になり得る第２の反応加熱器を必要とし得る。また、ＲＬＶを用いた２段階標識を、標準的なＦＡＳＴｌａｂ（登録商標）反応加熱器を用いて、（例えば本明細書と同日出願の、整理番号ＰＨ−１１７０Ｐ、「Ｐａｒｔｉｔｉｏｎｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｖｅｓｓｅｌｓ」と題する本願出願人に譲渡された特許出願で開示されたものなどの）分割型反応器、及び固相担持銅触媒を用いることによって達成することも提案されている（例えばＳｔｅｖｅ  Ｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ５，  １５６２−１５６８．  Ｓｔｅｖｅ  Ｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２００９，  ４８，  ４０１７−４０２１）。分割型反応器の方法は、フッ化物をＲＬＶ前駆体の存在下で乾燥させることを必要とすることがあり、改変された反応容器を必要とすることも考えられる。
【０００５】
したがって、当技術分野では、生体分子の化学量を少量必要としながら単一の加熱素子を備えた単一の反応器内で生体分子の放射性標識を可能にするために、自動合成装置で２段階クリック標識反応を実施することができる装置が必要とされる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、２つの反応容器を有する反応容器を提供する。反応容器は、下側反応容器からの加熱された反応体流体が上側反応容器に供給され得るように垂直にスタック式配置で提供され得る。さらには、流体は、第２の反応容器内での反応をより完全にするために、第１の反応容器と第２の反応容器の間を往復式に移動され得る。
【０００７】
ある実施形態では、本発明は、自動合成装置用の反応容器であって、１つの反応容器が合成装置の加熱ウエル内に着座する、反応容器を提供する。ある実施形態では、本発明は、ＦＡＳＴｌａｂ（登録商標）合成装置用の反応容器であって、第１の反応容器内の中央浸漬管のルアー継手に直接的に装着された第２の反応コンパートメントを備える、反応容器を提供する。
【０００８】
固相担持前駆体と組合せて使用されるとき、本発明は、２段階の放射化学を１つだけの反応加熱器を用いて実施することを可能にする。これはまた、第１の段階からの過剰な前駆体が、第２の段階中に同じ反応媒体中に存在しないという利点を有する。これは、副産物の形成を低減し、収率を増大させ、第２の段階で使用される第２の前駆体の量をより少なくすることを可能にすることができる。これは、特に第２の前駆体が高価なペプチドである場合、プロセス全体の使用物のコストを低減することができる。
【０００９】
アジド−アルキン「クリック」放射化学は、このプロセスの可能な用途の一例として使用されているが、本発明を他の多段階式化学反応に適用してもよいことを当業者は認識するであろう。
【００１０】
例示的な実施形態は、第１の反応容器及び第２の反応容器を有する反応容器を含む。第１の反応容器は、第１の容器チャンバを画成する第１の容器本体であって、第１のポートと、第２のポートと、第３のポートとを含む第１の容器本体を含み、第１、第２、及び第３のポートの各々は、それを通り第１の容器チャンバと流体連通する通路を画成する。第１の反応容器は、さらに、細長い管状本体を有する細長い浸漬管であって、細長い管状本体が、第１の開放端部と、対向する第２の開放端部と、それらの間を流体連通して延在する細長い浸漬管通路とを画成する細長い浸漬管を含む。浸漬管は、第２のポートを液密接続で通過する。第２の反応容器は、第２の容器チャンバを画成する第２の容器本体を含む。第２の容器本体は、第１及び第２のポートを含み、第１及び第２のポートの各々は、第２の容器チャンバと流体連通する通路を画成する。第２の容器チャンバは、その中に反応媒体を含む。
【００１１】
別の例示的な実施形態は、多段式化学反応を実施するためのカセットを含む。カセットは、第１及び第２の端部弁と、それらの間のマニホールド流路に沿って配向された複数の内部弁とを含む細長いマニホールドを含む。マニホールドは、弁の各々間に細長いマニホールド流路を画成する。カセットはまた、本発明の反応容器と、弁上に担持された１以上のポンプ手段と、マニホールド流路に入るように方向付けることができる内容物を保持する１以上の試薬バイアルと、弁の２つを渡して連結された１以上の反応容器とを含む。
【００１２】
さらに、別の例示的な実施形態は、多段式化学反応を実施するための方法であって、
ａ）［18Ｆ］フッ化物をカートリッジ上に捕捉する段階と、
ｂ）捕捉された［18Ｆ］フッ化物を溶離剤を用いて、反応容器側部アームを介して本発明の反応器内に溶離する段階と、
ｃ）反応溶媒を側部アーム又は浸漬管を介して加え、反応溶媒を加熱してフッ化錯体を溶解させる段階と、
ｄ）高温のフッ化物溶液を浸漬管を通して固相担持前駆体まで引き上げ、高温のフッ化物溶液を固相担持前駆体において保持し、この溶液を再度加熱するために反応容器に戻す段階と、
ｅ）フッ化物の組み込みレベルが許容可能になるまで引き上げる段階を反復する段階と、
ｆ）［18Ｆ］標識シントンの溶液を反応器に入るように方向付ける、又は適宜洗浄溶媒を用いてＲＬＶを洗い流す段階と
を有する、方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の「スタック式」二重反応器の概略図である。
【図２】線２−２を通って切り取られた、図１の反応器の断面図である。
【図３】図１の反応器を組み込むカセットを示す図である。
【図４】「スタック式」二重反応器に適し得る化学作用の一般的反応スキームの図である。
【図５】「スタック式」二重反応器に適した化学作用の例を示す図である。
【図６】「スタック式」二重反応器に適した放射性ヨウ素化（radioiodination）の化学作用の例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
次に図１及び２を参照すれば、本発明は、第１の反応容器１２及び第２の反応容器１４を有する反応器１０を提供する。反応器１０は、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、  Ｌｉｅｇｅ  Ｂｅｌｇｉｕｍによって販売されるＦＡＳＴｌａｂ（登録商標）合成装置に使用されるものなどの自動合成カセット上に設けられてよいが、本発明は、他の合成カセットによって、又は本発明の反応容器用の加熱器を有し、本発明のやり方で反応容器と共に作動できる他の自動合成装置に対して有用に適用されるように企図される。ＦＡＳＴｌａｂ（登録商標）カセットは、ＦＡＳＴｌａｂ（登録商標）合成装置と対合し、これによって作動される使い捨てのカセットである。第１の反応容器１２は、望ましくは、加熱素子を含有する加熱ウエル内に嵌合されるようにサイズ設定され、それにより、反応容器１２内の反応は高温で行われ、したがって加熱された投入材料を第２の反応容器１４に供給することができる。第２の反応容器１４は、故に加熱ウエルから外に標準的な部屋状態内に自由に延在することができる。反応器１０は、望ましくは、熱応力に耐え、中に供給されたいかなる流体にも耐えるのに適切なポリマー材料から作製される。第２の反応容器１４は、望ましくは、その周りに配置された絶縁ジャケット１６を有して、第１の反応器から供給された材料を高温で維持することを助ける。
【００１５】
第１の反応容器１２は、第１の容器チャンバ２２を画成する第１の容器本体２０を含み、第１のポート２４、第２のポート２６、及び第３のポート２８も含む。２４、２６、及び２８を画成するポートは、それらを通り第１の容器チャンバ２２と流体連通する通路２５、２７、及び２９をそれぞれ画成する。第１の反応容器１２は、さらに、第１の開放端部３４と、対向する第２の開放端部３６と、その間を流体連通して延在する細長い浸漬管通路３８とを画成する細長い管状本体３２を有する細長い浸漬管３０を担持する。浸漬管３０は、第２のポート２６と液密接続で通路２７を通り抜ける。浸漬管３０の第２の開放端部３６は、望ましくは、容器本体２０の底面２１と離間した位置合わせ（registry）で設けられるが、詳細な間隔は、反応器１０が支援する合成プロセスによって決定され得る。
【００１６】
第２の反応容器１４は、第２の容器チャンバ４２を画成する細長い第２の容器本体４０を含む。第２の容器本体４０は、第１及び第２の開口４５及び４７をそれぞれ画成する対向する第１及び第２のポート４４及び４６を含む。開口４５及び４７は、第２の容器チャンバ４２と流体連通する。第２の反応容器１４は、さらに、チャンバ４２内に反応体媒体４８を担持する。反応体媒体４８は、チャンバ４２内に供給された流体と化学的に反応するためのＲＬＶを担持するフリットでよい。浸漬管３０の第１の端部３４は、チャンバ４２と流体連通して開いており、それにより、第１の反応容器１２から供給された流体は、浸漬管３０を通ってチャンバ４２内に送り出される。同様に、第２の反応容器１４から第１の反応容器１２に送り出された流体は、浸漬管３０を介して第２のチャンバ４２から第１のチャンバ２２内に送り出される。
【００１７】
反応器１０は、望ましくは、第１の反応容器１２が、（ＦＡＳＴｌａｂ（登録商標）などの）自動合成装置の加熱ウエル内に嵌合するようにサイズ設定される。本発明のある実施形態では、第２の反応容器１４は、フリットを組み込み、開口４７の周りの雄型ルアー継手５０と、開口４５の周りに雌型ルアー継手５４を備えるルアーキャップ５２とを含む、ＳＰＥカートリッジに類似するカートリッジになることができる。この構成は、フリット内に埋め込まれたＲＬＶにおける反応を、第２の反応加熱器を必要とせずに実施することを可能にする。これは、フッ化物の高温溶液を第２の反応容器１４内に直接進めることができるために可能になり得る。ＲＬＶカートリッジ、すなわち槽１４にはまた、断熱材１６が嵌合されて、チャンバ４２内の急速な冷却を回避することができる。
【００１８】
この着想は、図５の一例として「クリックケミストリー」を使用するが、本概念が達成できる場合、「スタック式」反応器を他のシントンベースの放射化学（他のシントン及び／又は図４及び図６に示すような他の放射性同位体など）に適用することもできる。上下に積み重ねられ、その両方に対して１つの加熱器を使用し、断熱ジャケットを備えた１つの反応器のこの構成は、他の合成プロセス又は自動放射化学プラットフォームに適用されてよい。また、固相担持前駆体（ＲＬＶ）４８は、代替的に、アジド官能基の代わりにアルキン官能基を有してもよいことが当業者に明確になるはずである。この場合、第２の前駆体は、アルキン官能基の代わりにアジド官能基を有することになる。シントンＲＬＶは、これが低揮発性を有するように設計されてよく、それによって２２内の溶液の量を、第２の前駆体及び触媒を必要に応じて加える前に、蒸発によって低減させることができる。
【００１９】
次に図３を参照すれば、本発明は、複数段階の化学反応を実施するためのカセット１１０を提供する。カセット１１０は、放射化学的合成方法を実施するのに特に適している。カセット１１０は、化合物を合成するための単回使用の、又は使い捨ての装置として形成され得る。カセット１１０は、ＦＡＳＴｌａｂ（登録商標）などの合成装置に取り外し可能に装着され、それにより、カセット１１０と他の構成要素、例えば放射性同位体の供給源、生成物流体又は廃棄物を受け入れるように構成された分注バイアル、並びに駆動流体源との間で必要とされる連結を行うことができる。
【００２０】
カセット１１０は、望ましくは、平坦な主要前面を有し、マニホールド１１２が中で担持されるハウジングキャビティを画成するポリマーハウジング（図示せず）を含む。カセット１１０は、反応容器１０を含み、槽ポート２４及び２８は、細長い流体導管６０及び６２をそれぞれ介して弁７及び２５と個々に流体連通して連結される。ルアー継手５４は、細長い流体導管６４を介して弁８に連結される。反応容器１０は、第１の反応容器１２が合成装置の加熱キャビティ内に配置され得るようにサイズ設定され、それにより、チャンバ２２内に発生する反応に熱を加えることができるようになる。
【００２１】
図３に示すように、カセット１１０はＨＰＬＣ精製システム（図示せず）に連結可能であり、それにより、合成装置は、流体を弁１９からＨＰＬＣシステムに方向付け、次いで製剤などの追加の処理のために、精製された流体をＨＰＬＣシステムからカセット１１０に戻すことができる。精製された流体をカセット１１０に戻すことは、ＨＰＬＣ回収された分画バイアルを細長い導管を介して弁１８に連結することによって実現され得る。
【００２２】
ＱＭＡカートリッジ１４２は、マニホールド位置４と５の間に配置され、一方で第２の分離カートリッジ１４４は、マニホールド位置２２と２３の間に配置される。ＱＭＡカートリッジ１４２は、合成の開始時にフッ化物を捉え、放出するために使用される。これらの固相分離カートリッジは、これらの位置で示されているが、本発明は、固相抽出カートリッジが、精製及び処理を可能にするために、標識化合物の要求事項に応じてマニホールド上の位置１７〜２０に配置されてよいことを企図する。第２の分離カートリッジ１４４は、溶媒交換又は製剤に使用される。長さのあるＴｙｇｏｎ（商標）チューブ１４６が、マニホールド弁２０と製剤された薬物原料が分注される生成物回収バイアル１４８との間に連結される。バイアル１４８は、望ましくはベント針１４９を担持し、それによってカセット１１０から分注された生成物流体でバイアルが充填されている間、バイアル１４８内のガスをそこから逃がすことを可能にする。カセットのチューブ又は導管の一部は、特有の材料から作製されるものとして特定されており、又は特定されることになるが、本発明は、カセット１１０内で使用されるチューブが、任意の適切なポリマーから形成されてよく、また必要に応じて任意の長さのものでもよいことを企図する。
【００２３】
図３を引き続き参照すると、マニホールド１１０は、弁２、１２、１３、１４、及び１６それぞれに、直立した中空バイアルハウジング１５０、１５２、１５４、１５６、及び１５８を含む。バイアルハウジング１５０、１５２、１５４、１５６、及び１５８は、反応用の試薬を含有するバイアルを受け入れるための、バイアルキャビティ１６０、１６２、１６４、１６６、及び１６８をそれぞれ画成する円筒状の壁１５０ａ、１５２ａ、１５４ａ、１５６ａ、及び１５８ａを含む。各々の試薬バイアル試薬容器は、開放容器口を画成する容器本体と、容器口と流体連通する容器キャビティと、容器口を密封する穿孔可能な隔壁とを含む。各隔壁は、そのそれぞれの試薬ハウジングを担持するマニホールド弁から突出するスパイク、又はカニューレによって穿孔可能である。本発明は、各容器本体が、それぞれのスパイクから離間された第１の位置、及びそれぞれのスパイクが隔壁を貫通して容器キャビティ内に延在する第２の位置に、そのそれぞれの試薬ハウジングの円筒状の壁と摺動可能に係合して保持されるように適合されることを企図する。第２の位置では、容器キャビティは、そのそれぞれの弁の弁ポートと流体連通し、それにより、試薬はマニホールド内に引き入れられ、放射合成方法に必要とされるように方向付けられ得る。
【００２４】
カセット１１０は、望ましくは、弁１５に担持された第１の端部と、対向する第２の端部であって、そこから延在する細長い中空スパイク１７２を担持する第２の端部とを有する細長い中空支持体ハウジング１７０を含む。スパイク１７２は、望ましくは合成プロセスに使用するための注射用水の供給をもたらす水容器１７４の隔壁を穿孔するように設計される。カセット１１０は、さらに、マニホールドを通る流体用の駆動力を供給するために合成装置によって係合可能な複数のポンプを含む。弁３、１１、及び２４の各々は、上方向に開く弁ポートと流体連通し、合成装置によって往復式に移動可能な摺動可能なピストンを各々が含む、シリンジポンプ１７６、１７８、及び１８０をそれぞれ担持する。シリンジポンプ１７６は、望ましくは、流体をマニホールド１１２及び取り付けられた構成要素を通って引き入れ圧送するために合成装置によって往復式に移動可能である細長いピストンロッド１７７を含む、１ｍｌシリンジポンプである。
【００２５】
弁６は、開放細長いキャビティ１８４を画成する円筒状の壁１８２ａを有する細長い中空ハウジング１８２を担持する。放射性同位体、例えば［18Ｆ］フッ化物が、Ｈ2［18Ｏ］標的水を有する溶液内に供給され、マニホールド弁６のところで導入される。放射性同位体の供給源の連結が、合成を開始する前にハウジング１８２に対して行われる。弁１は、フッ化物がＱＭＡカートリッジ１４２によって除去された後の廃棄物を多く含む水を回収する廃棄物回収バイアル１８７に延在する長さのあるチューブ１８６を担持する。フッ化物は、バイアルハウジング１５０からの、それだけに限定されないが、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２．２．２、炭酸カリウム又は重炭酸カリウム、テトラアルキルアンモニウム塩、メシル酸カリウム溶液、ホスファジンベース溶液、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択された溶液を用いてカートリッジ１４２から溶離され、反応容器ポート２４を介して第１の反応容器１２に送り出される。
【００２６】
弁９、１０、及び１７は、その上方向に開放する弁ポートを密封するために、ルアーキャップ１９２、１９４、及び１９６をそれぞれその上に担持する。シリンジポンプ１７８及び１８０は、細長いピストンロッド１７９及び１８１をそれぞれ含む５ｍｌシリンジポンプでよく、このピストンロッドは、流体をマニホールド１１２及び取り付けられた構成要素を通して引き出し圧送するために合成装置によって往復式に移動可能である。マニホールド１１２を通る流体の移動は、さらに、弁１〜２５のコック栓の位置決め、ガスポート１２１ａ及び１２３ａにおける駆動ガス及びポート１２０にかけられる（場合によってはこれに連結された廃棄物バイアル１３５からの）ものなどの真空の供給によって同調される。駆動ガス及び注射用水は、カセット１１０を作動させるのを補助するためにマニホールド１１２を通して圧送され得る。
【００２７】
カセット１１０は、回転式アームを有するＦＡＳＴｌａｂ合成装置などの自動合成装置に対合され、この回転式アームは、弁１〜２５のコック栓の各々と係合し、流体の流れをカセットの作動全体にわたって方向付けるために所望の配向に各コック栓を配置することができる。合成装置はまた差し込み部の対も含み、その各々の１つは液密接続でコネクタ１２１及び１２３のポート１２１ａ及び１２３ａに挿入する。２つの差し込み部はそれぞれ、窒素源及び真空をマニホールド１１２に供給し、それによってその中を通る流体の伝達が補助され、本発明によってカセット１１０が作動される。シリンジプランジャ１７７、１７９及び１８１の自由端部は、合成装置からの共働部材によって係合され、この共働部材は、そのためにシリンジ１７６、１７８、及び１８０それぞれの内のプランジャに往復動作を付与することができる。水を含有するボトル１７４が、合成装置に嵌合され、次いでスパイク１７２上に押さえ付けられて、さまざまに含まれたシリンジの作動下で化合物を駆動するための流体へのアクセスをもたらす。反応器１０の反応容器１２は、合成装置の加熱ウエル内に置かれ、生成物回収バイアル１４８及び廃棄物バイアル１８７が連結される。合成装置は、放射性同位体の供給源、通常はバイアル又はサイクロトロンからの出力ラインから、送出プランジャまで延在する放射性同位体送出導管を含む。送出プランジャは、カセットを合成装置に取り付けることを可能にする第１の上昇位置から、プランジャがマニホールド弁６のハウジング１８２内に挿入される第２の下方位置まで合成装置によって移動可能である。プランジャは、マニホールド弁６においてハウジング１８２と密封式の係合をもたらし、それにより、合成装置によってマニホールド１１２にかけられた真空は、放射性同位体を処理のために放射性同位体送出導管を通ってマニホールド１１２内に引き入れる。加えて、合成プロセスを開始する前、合成装置からのアームは、試薬バイアルをそのマニホールド弁のそれぞれのカニューレ上に押さえ付ける。最後に、導管１３３は、ポート１２０に連結され、廃棄物バイアル１３５まで広げられ、それにより、バイアル１３５のキャビティはポート１２０と流体連通するようになる。廃棄物バイアル１３５はまた、液体ではなくガスを通過させるベント針１３７によって穿孔される。導管１３９は、ベント１３７から合成装置の真空ポート（図示せず）まで延在する。合成プロセスが次いで始まることができる。
【００２８】
本発明は、さらに、放射合成方法を実施するために組み立てることができるキットの一部としてカセット１１０を提供することを企図する。キットは、望ましくは、必要な長さのチューブ並びに試薬ハウジング内に置かれる試薬を備えたカセット１１０を提供する。キットは、さらに試薬容器も提供することができ、この試薬容器は、そのそれぞれの隔壁がそのそれぞれの弁の下に位置するスパイクから離間されるように試薬ハウジング内の第１の位置に配置される。
【００２９】
反応器１０を利用する標識手順は、限定的ではなく例として、以下の通りに実施され得る。
１．リザーバからの［18Ｆ］フッ化物が、弁６及び５を通って導管１４５に入るように方向付けられ、ＱＭＡカートリッジ１４２上に捕捉される。［18Ｆ］フッ化物は、一般的な溶離剤でカートリッジ１４２から溶離され、弁５、６、及び７を通り、導管６０を通って反応器１０の反応容器１２に入るように方向付けられる。
２．フッ化物＋溶剤は、浸漬管３０及び／又はポート２８を通る窒素流を用いて乾燥される（そうではあるが、乾燥段階は、使用される溶離剤のタイプによっては必ずしも必要とされないことがある）。
３．反応溶媒が浸漬管３０又はポート２８を介してチャンバ２２に加えられ、加熱されてフッ化物錯体を溶解させる。
４．高温のフッ化物溶液が、浸漬管３０を通ってＲＬＶチャンバ４８内に引き上げられ、短時間保持され、次いで、反応チャンバ２２に押し戻されて再度加熱される。
５．段階４が、フッ化物組み込みレベルが許容可能になるまで反復される。
６．［18Ｆ］フルオロエチルアジドの溶液は、反応容器１２に押し入れられ、又は適宜洗浄溶媒を用いてＲＬＶ４８を洗い流して１２に入れられる。
７．反応器温度は、必要に応じて合成装置によって調整され得る。
８．アルキン及び銅触媒の溶液が、第１のチャンバ２２に加えられる。
９．結合反応が、第１の反応チャンバ２２内で完了する。
１０．反応混合物が、浸漬管３０を介してＲＬＶフリットを通して引き出され、それによって過剰なアルキンをＲＬＶアジドと反応させる。
１１．半粗製生成物が、洗浄を繰り返しながら浸漬管３０を介して、必要であれば反応器／ＲＬＶフリットを介して、希釈槽内に引き出される。
１２．ＳＰＥカートリッジ１４４及び／又はカセットの位置１７〜２０に存在し得る他のカートリッジによる精製
１３．注射可能な溶液としての製剤
本発明の特定の実施形態を示し、説明してきたが、本発明の教示から逸脱することなく変更及び改変を加えてよいことが当業者には明白であろう。前述の説明及び添付の図内に記載された事項は、限定としてではなく例示的目的で提供される。本発明の実際の範囲は、従来技術に基づいて適正な観点からみて、特許請求の範囲において定義されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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