(57)【要約】  本発明は、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）の活性又は機能を修飾、特に阻害するためのトリアゾロン及びトリアゾールチオン誘導体に関する。好ましくは、本発明は、癌の処置におけるトリアゾロン及びトリアゾールチオンの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2014508097.tif 000130
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルであり、前記フェニル、ナフチル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよく、
各Ｒ２は、存在する場合は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、又はシアノで置換されていてよく、前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＣＦ３、又はシアノで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、−ＣＦ３、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてよく、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、及びフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、前記環は、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、前記環は、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ９は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１〜４個の異種原子を含む５員ヘテロアリール環又は１〜３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール環であり、前記５又は６員環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６で独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
ｍは、０〜３であり、かつ
ｎは、１又は２である］。
【請求項２】
式（Ｉ）（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化２】
2014508097.tif 000131
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルであり、前記フェニル、ナフチル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよく、
各Ｒ２は、存在する場合は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、又はシアノで置換されていてよく、前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＣＦ３、又はシアノで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、−ＣＦ３、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてよく、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、及びフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、前記環は、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、前記環は、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ９は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１〜４個の異種原子を含む５員ヘテロアリール環又は１〜３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール環であり、前記５又は６員環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６で独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、かつ
ｍは、０〜３である］。
【請求項３】
式（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化３】
2014508097.tif 000132
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルであり、前記フェニル、ナフチル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよく、
各Ｒ２は、存在する場合は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、又はシアノで置換されていてよく、前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＣＦ３、又はシアノで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、−ＣＦ３、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてよく、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、及びフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、前記環は、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、前記環は、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ９は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１〜４個の異種原子を含む５員ヘテロアリール環又は１〜３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール環であり、前記５又は６員環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６で独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、かつ
ｍは、０〜３である］。
【請求項４】
前記Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよいフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
前記Ｒ１が、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はトリアジニルであり、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はトリアジニルが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
前記Ｒ１が、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、又はプテリジニルであり、前記ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、又はプテリジニルが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
前記Ｒ２が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メトキシ、又はメチルであり、かつ
前記ｍが、１である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
前記Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、メトキシ、又はジメチルアミノであり、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルが、フルオロ又はメチルで独立して１又は２回置換されていてよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
前記Ｒ３が、シクロプロピルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
前記Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又は−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、フェニル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は−ＮＲ７Ｒ８で置換されていてよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−フルオロ−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−フルオロ−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−５−［２’，３，５’−トリフルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−メチル−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチルフェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−３−メチル−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチルフェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［２−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［２−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−クロロフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−（３−クロロ−４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−（４’−クロロ−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
２−アセチル−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
２−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−Ｎ−エチル−３−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−（フェニルメチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（２’，３，４’−トリフルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−フルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル；
５−（４’−クロロ−３−フルオロ−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］アセトアミド；
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニルスルホンアミド；
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニルカルボキサミド；
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニルカルボニトリル；
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−（３’−アセチル−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［３’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［３’，４’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［２’，５’−ジフルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［２’−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−ビフェニルカルボニトリル；
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−ビフェニルカルボキサミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］ウレア；
５−（２’−クロロ−４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（３−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（５−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（６−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［３’−ヒドロキシ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［３’−メチル−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（８−メチル−５−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−（４’−クロロ−２’，６’−ジフルオロ−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（８−イソキノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルフェニル）−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
（３Ｒ）−３−（｛３−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピロリジンカルボキサミド；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
メチル（３Ｓ）−３−（｛３−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシラート；
４−｛［（３Ｒ）−１−アセチル−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−（｛（３Ｒ）−１−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（トリフルオロアセチル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−（｛（３Ｒ）−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ジアステレオマーＡ）；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−（｛（３Ｒ）−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ジアステレオマーＢ）；
Ｎ−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−Ｎ’−メチルウレア；
Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア；
Ｎ−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］ウレア；
Ｎ−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−Ｎ’−メチルスルファミド；
５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
５−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（３，４’−ジフルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３，３’−ジフルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［２’，３−ジフルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（２’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（２’，３−ジフルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［２−フルオロ−４−（３−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２，３’−ジフルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；若しくは
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン−ｄ２；
である請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能なキャリアとを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、癌を処置する方法。
【請求項１４】
前記癌が、脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、白血病、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、並びに骨及び甲状腺の巨細胞腫からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）の阻害剤である新規なトリアゾロン及びトリアゾールチオン、それらを含む医薬組成物、その製造プロセス、並びに癌を処置するための治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪酸は、種々の細胞内プロセスにおいて、例えば膜の構成要素、膜タンパク質にターゲティングするためのアンカー、脂質二次メッセンジャーの合成における前駆体、及びエネルギー貯蔵媒体として、重要な役割を果たす（Menendez JS and Lupu R, Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007)）。脂肪酸は、食事から得られるか、炭水化物前駆物質から新たに合成され得る。後者の生合成は、多機能性ホモダイマーＦＡＳによって触媒される。ＦＡＳは、アセチルＣｏＡをプライマーとして、マロニルＣｏ−Ａを２炭素ドナーとして、ＮＡＤＰＨを還元等価物として用いて、長鎖脂肪酸を合成する（Wakil SJ, Lipids, Structure and function of animal fatty acid synthase, 39: 1045-1053 (2004)、Asturias FJ et al., Structure and molecular organization of mammalian fatty acid synthase, Nature Struct. Mol. Biol. 12:225-232 (2005)、Maier T, et al., Architecture of Mammalian Fatty Acid Synthase at 4.5 Å Resolution, Science 311:1258-1262 (2006)）。
【０００３】
新規脂肪酸合成は、肺表面活性剤の産生に脂肪酸が用いられる胚発生中及び胎児の肺において活発である。成人では、ほとんどの正常なヒト組織は食事から優先的に脂肪酸を得る。したがって、新規脂質生合成及び脂質生合成酵素の発現は少ない（Weiss L, et al., Fatty-acid biosynthesis in man, a pathway of minor importance. Purification, optimal assay conditions, and organ distribution of fatty-acid synthase. Biological Chemistry Hoppe-Seyler 367(9):905-912 (1986)）。一方、多くの腫瘍では、新規脂肪酸合成が多くなっている（Medes G, et al., Metabolism of Neoplastic Tissue. IV. A Study of Lipid Synthesis in Neoplastic Tissue Slices in Vitro, Can Res, 13:27-29, (1953)）。ＦＡＳは現在、前立腺、卵巣、結腸、子宮内膜、肺、膀胱、胃、及び腎臓を含む多くの種類の癌で過剰発現されていることが示されている（Kuhajda FP, Fatty-acid synthase and human cancer: new perspectives on its role in tumor biology, Nutrition; 16:202-208 (2000)）。腫瘍細胞と正常細胞におけるこのＦＡＳの発現及び機能における差により、治療域が広い可能性のある癌治療アプローチが実現される。
【０００４】
薬理学的な及び低分子干渉ＲＮＡを介したＦＡＳの阻害により癌細胞増殖が優先的に阻害されることが示されている。さらに、これらの阻害剤は、インビトロで癌細胞のアポトーシスを誘導し、インビボでマウス異種移植モデルにおけるヒト腫瘍の成長を遅らせる（Menendez JS and Lupu R, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007)）。これらの知見から、ＦＡＳは抗新生物介入の主要な標的となり得ると考えられる。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、以下に示す式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化１】
2014508097.tif 000002
［式中：
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、５若しくは６員ヘテロアリール又は９若しくは１０員ヘテロシクリルであり、前記フェニル、ナフチル、５若しくは６員ヘテロアリール又は９若しくは１０員ヘテロシクリルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよく、
各Ｒ２は、存在する場合は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３又はシアノで置換されていてよく、前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＣＦ３又はシアノで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、−ＣＦ３、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてよく、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル及びフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、環は、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、環は、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ９は、酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜４個の異種原子を含む５員ヘテロアリール環又は１〜３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール環であり、５又は６員環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は−ＮＲ５Ｒ６で独立して１又は２回置換されていてよく、
ＸはＯ又はＳであり、
ｍは０〜３であり、かつ
ｎは１又は２である］。
【０００６】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容されるキャリアとを含んでなる医薬組成物に関する。
【０００７】
本発明は更に、有効量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とするヒトに投与することを含んでなる、癌を処置する方法に関する。
【０００８】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物及び第２の化合物をそれを必要とするヒトに共投与することを含んでなる、癌を処置する方法に関する。
【発明の具体的説明】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１０】
本発明はまた、式（Ｉ）（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化２】
2014508097.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｍは式（Ｉ）で定義した通りである］。
【００１１】
本発明は更に、式（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化３】
2014508097.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｍは式（Ｉ）で定義した通りである］。
【００１２】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよいフェニルである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）若しくは（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ１が、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、３−アセチルフェニル、３−（アミノカルボニル）フェニル、４−（アミノカルボニル）フェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、３−（アミノスルホニル）フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−（アセチルアミノ）フェニル、３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル、３−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［（ｎ−ブチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、３−｛［（メチルアミノ）スルホニル］アミノ｝フェニル、３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝フェニル、又は３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）若しくは（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよい、５又は６員ヘテロアリールである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）若しくは（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ１が、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はトリアジニルであって、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はトリアジニルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよい、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）若しくは（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ１が２−フルオロピリジン−５−イルである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）若しくは（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよい、９又は１０員のヘテロシクリルである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）若しくは（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ１が、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、又はプテリジニルであって、前記ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、又はプテリジニルが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよい、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）若しくは（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ１が、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、インドリル、インドリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、キノリニル、又はイソキノリニルであって、前記ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、インドリル、インドリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、キノリニル、又はイソキノリニルが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよい、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）若しくは（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ１が、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、キノリニル、又はイソキノリニルであって、前記ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、キノリニル、又はイソキノリニルが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、−ＯＣＦ３、アミノ、メチルアミノ、又はジメチルアミノで置換されていてよい、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）若しくは（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ１が、ベンゾフラン−５−イル、３−メチル−ベンゾフラン−５−イル、２−カルボキシ−３−メチル−ベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル、キノリン−３−イル、キノリン−５−イル、８−メチルキノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、又はイソキノリン−８−イルである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）若しくは（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ２がフルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メトキシ、又はメチルであり、ｍが１である、上記実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、メトキシ、又はジメチルアミノであり、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルがフルオロ又はメチルで独立して１又は２回置換されていてよい、上記実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、２，２−ジフルオロ−シクロプロピル、シクロペンチル、メトキシ、又はジメチルアミノである、上記実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ３がシクロプロピルである、上記実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又は−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、フェニル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は−ＮＲ７Ｒ８で置換されていてよい、上記実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ４が、水素、メチル、ベンジル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（１−ピロリジニル）エチル、２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、又はエチルアミノカルボニルである、上記実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は更に、ＸがＯである、上記実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２９】
本発明の特定の一実施形態は、
Ｒ１がフェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルであり、前記フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよく、
各Ｒ２が、存在する場合は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルが、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、−ＣＦ３、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてよく、
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及びフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ６が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
あるいは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している窒素と一緒に、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよい、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、
Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
あるいは、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、
Ｒ９が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６で独立して１又は２回置換されていてよい、酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜４個の異種原子を含む５員ヘテロアリール環であり、
ＸがＯ又はＳであり、
ｍが０〜３であり、
ｎが１又は２である、
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００３０】
本発明の別の特定の実施形態は、
Ｒ１が、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルであり、前記フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよく、
各Ｒ２が、存在する場合は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルが、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、−ＣＦ３、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてよく、
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及びフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ６が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
あるいは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している窒素と一緒に、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１又は２回置換されていてよい、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、
Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
あるいは、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい、３〜７員の飽和環を表し、
Ｒ９が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６で独立して１又は２回置換されていてよい、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１〜４個の異種原子を含む５員ヘテロアリール環であり、
ＸがＯ又はＳであり、
ｍが０〜３である、
式（Ｉ）（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００３１】
本発明の別の特定の実施形態は、
Ｒ１が、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルであり、前記フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよく、
各Ｒ２が、存在する場合は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルが、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、−ＣＦ３、シアノ、フェニル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてよく、
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及びフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ６が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
あるいは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している窒素と一緒に、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよい、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、
Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
あるいは、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、
Ｒ９が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６で独立して１又は２回置換されていてよい、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１〜４個の異種原子を含む５員ヘテロアリール環であり、
ＸがＯ又はＳであり、
ｍが０〜３である、
式（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００３２】
本発明は更に、以下の化合物に関する：
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−フルオロ−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−フルオロ−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−５−［２’，３，５’−トリフルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−メチル−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチルフェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−３−メチル−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチルフェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［２−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［２−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−クロロフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−（３−クロロ−４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−（４’−クロロ−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
２−アセチル−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
２−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−Ｎ−エチル−３−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−（フェニルメチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（２’，３，４’−トリフルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−フルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル；
５−（４’−クロロ−３−フルオロ−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］アセトアミド；
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニルスルホンアミド；
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニルカルボキサミド；
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニルカルボニトリル；
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−（３’−アセチル−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［３’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［３’，４’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［２’，５’−ジフルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［２’−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−ビフェニルカルボニトリル；
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−ビフェニルカルボキサミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］ウレア；
５−（２’−クロロ−４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（３−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（５−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（６−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［３’−ヒドロキシ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［３’−メチル−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（８−メチル−５−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−（４’−クロロ−２’，６’−ジフルオロ−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（８−イソキノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルフェニル）−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
（３Ｒ）−３−（｛３−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピロリジンカルボキサミド；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
メチル（３Ｓ）−３−（｛３−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシラート；
４−｛［（３Ｒ）−１−アセチル−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−（｛（３Ｒ）−１−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（トリフルオロアセチル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−（｛（３Ｒ）−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ジアステレオマーＡ）；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−（｛（３Ｒ）−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ジアステレオマーＢ）；
Ｎ−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−Ｎ’−メチルウレア；
Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア；
Ｎ−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］ウレア；
Ｎ−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−Ｎ’−メチルスルファミド；
５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
５−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（３，４’−ジフルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３，３’−ジフルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［２’，３−ジフルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（２’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（２’，３−ジフルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［２−フルオロ−４−（３−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２，３’−ジフルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル；
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；及び
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン−ｄ２；
並びにこれらの薬学的に許容可能な塩。
【００３３】
本発明は更に、実験セクションに例示される化合物に関する。典型的には、絶対ではないが、本発明の塩は薬学的に許容可能な塩である。「薬学的に許容可能な塩」という用語に含まれる塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味する。本発明の化合物の塩は酸付加塩を含んでなり得る。一般的に、塩は、薬学的に許容される無機酸及び有機酸から形成される。好適な酸塩のより具体的な例としては、マレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸、フミン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、アレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモ酸塩、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、テロイン酸塩、タンニン酸塩等が含まれる。
【００３４】
その他の代表的塩としては、アセタート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、ビカルボナート、ビスルファート、ビタルトラート、ボラート、カルシウムエデタート、カンシラート、カルボナート、クラブラナート、シトラート、ジヒドロクロリド、エジシラート、エストラート（estolate）、エシラート、フマラート、グルセプタート、グルコナート、グルタマート、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレゾルシナート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトアート、ヨージド、イセチオナート、ラクタート、ラクトビオナート、ラウラート、マラート、マレアート、マンデラート、メシラート、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムカート、ナプシラート、ニトラート、オキサラート、パモアート（エンボナート）、パルミタート、パントテナート、ホスファート／ジホスファート、ポリガラクツロナート、サリチラート、ステアラート、サブアセタート、スクシナート、スルファート、タナート、タルトラート、テオクラート、トシラート、トリエチオジド及び吉草酸塩が含まれる。
【００３５】
薬学的に許容されないその他の塩が本発明の化合物の製造に有用であることがあり、これらは本発明の更なる態様を形成すると見なされるべきである。これらの塩、例えばシュウ酸塩又はトリフルオロ酢酸塩は、それ自体は薬学的に許容されなくても、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を得るための中間体として有用な塩の製造に有用であり得る。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は立体異性体で存在し得る（例えば、１以上の不斉炭素原子を含む）。個々の立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びそれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明は更に、１以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物として式（Ｉ）で表される化合物又は塩の個々の異性体を含む。同様に、式（Ｉ）の化合物又は塩は、式で示される以外の互変異性型で存在し得、これらも本発明の範囲に含まれると理解される。上記に定義した特定の群の全ての組合せ及び亜集合が本発明に含まれると理解することができる。本発明の範囲には、立体異性体の混合物及び精製されたエナンチオマー又は鏡像異性的／ジアステレオマー的に濃縮された混合物が含まれる。また、式（Ｉ）で表される化合物の個々の異性体及びその全体的又は部分的に平衡化した混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明は更に、式（Ｉ）で表される化合物又は塩の個々の異性体及び１以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物を含む。上記に定義した特定の群の全ての組合せ及び亜集団が本発明に含まれると理解することができる。
【００３７】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物の種々の重水素化形態を含む。炭素原子に結合している利用可能な各水素原子が独立して重水素原子で置換されてよい。当業者であれば、式（Ｉ）の化合物の重水素化形態の合成方法が分かるであろう。式（Ｉ）の化合物の重水素化形態の製造に市販の重水素化された出発材料を用いてもよく、あるいは、重水素化試薬（例えば、リチウムアルミニウム重水素化物）を用いた従来技術を用いてこれらを合成してもよい。
【００３８】
定義
用語はそれらの受け入れられている意味の範囲内で使用される。以下の定義は、用語の定義を明確にするためのものであり、限定するものではない。
【００３９】
本発明において、「アルキル」という用語は、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味し、非置換であっても置換されていてもよく、飽和であっても不飽和であってもよく、多様な程度の置換が本発明に含まれる。任意で置換されている場合、アルキル基は、非置換であるか、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、カルボン酸、カルボキシルエステル、カルボキサミド、アミノカルボニル及びヘテロシクリルからなる群から選択される好適な置換基で置換されている。本発明における「アルキル」の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル等及びこれらの置換型が含まれる。
【００４０】
本発明において、「シクロアルキル」という用語は、非置換又は置換の単環式又は多環式非芳香族飽和環を意味する。例示的な「シクロアルキル」基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等及びこれらの非置換型及び置換型が含まれる。
【００４１】
本発明において、「アルコキシ」という用語は、−ＯＲａ基（式中、Ｒａは上記で定義したような（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである）を意味する。
【００４２】
本発明において、「ヘテロシクリル」という用語は、１以上の異種原子を含む非置換又は置換の単環式又は多環式環系を意味する。好ましい異種原子としては、窒素、酸素及び硫黄、例えば窒素酸化物、硫黄酸化物及び二酸化物が含まれる。「９又は１０員ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個の異種原子を含む９又は１０個の環原子を含む完全に不飽和であるか部分的に不飽和である二環式基を表し、この基は、非置換であってもよく、上記で定義した置換基の１以上で置換されていてもよい。選択される９又は１０員ヘテロシシル基は、１個の窒素、酸素又は硫黄環異種原子を含み、１、２、３又は４個の更なる窒素環原子及び／又は１個の更なる酸素又は硫黄原子を含んでよい。９又は１０員ヘテロシクリル基の例としては、限定されるものではないが、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル及びプテリジニルが含まれる。
【００４３】
本発明において、「ヘテロアリール」という用語は、特に断りのない限り、炭素原子及び少なくとも１つの異種原子を含む芳香族環系を意味する。ヘテロアリールは、単環式又は多環式、置換又は非置換のいずれであってもよい。単環式ヘテロアリール基は、環中に１〜４個の異種原子を有し得るが、多環式ヘテロアリールは１〜１０個の異種原子を含み得る。二環式ヘテロアリール環は、８〜１０個の環構成原子（ｍｅｍｂｅｒ  ａｔｏｍ）を含み得る。本発明の化合物中に存在する５員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素又は硫黄環異種原子を含み、１、２又は３個の更なる窒素環原子を含んでよい。本発明の化合物中に存在する６員ヘテロアリール基は１、２、３又は４個の窒素環異種原子を含む。５又は６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル及びトリアジニルが含まれる。
【００４４】
本発明において、「シアノ」という用語は−ＣＮ基を意味する。
【００４５】
本発明において、「〜されていてよい」、「〜でよい」、「任意で」、「必要に応じて」等の用語（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）は、その後に記載される事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象及び起こらない事象の両方を含む。
【００４６】
本発明において、特に断りのない限り、「置換されていてよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という表現又はそのバリエーションは、複数の程度の置換を含む、１以上の置換基による任意である（ｏｐｔｉｏｎａｌ）置換を意味する。この表現は、本明細書に説明及び記載されている置換と同じに解釈されるものではない。例示的な任意である置換基としては、アシル、アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミド、スルファミド、ウレア、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、フェニルカルボニル、ジアルキルアミノスルホンアミド、モルホリノ、スルホンアミド、チオウレア、ニトロ、ピロリジニル、ピラゾリル、ピロリル、フェニル及びテトラゾリルが含まれ、ここで、ピロリジニル、ピラゾリル及びテトラゾリルは１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで更に置換されてよい。
【００４７】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び１以上の補形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ：薬学分野ではキャリア及び／又は希釈剤ともいう）を含んでなる医薬組成物（医薬製剤ともいう）を提供する。補形剤は、製剤の他成分と共存可能であり且つそのレシピエント（すなわち患者）に毒性でないという意味で許容可能である。
【００４８】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその塩を少なくとも１つの補形剤と混合することを含んでなる医薬組成物の製造プロセスが提供される。
【００４９】
医薬組成物
医薬組成物は、単位用量当たり所定の量の活性成分を含む単位製剤（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）であり得る。そのような単位は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含み得るか、複数の単位製剤をある所定の時間に投与して所望する治療有効量が達成されるように治療有効量の分割量（ｆｒａｃｔｉｏｎ）を含み得る。好ましい単位製剤は、前述した一日用量若しくはサブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）の活性成分又は適切なその分割量を含むものである。更に、そのような医薬組成物は薬学分野で周知の方法のいずれかによって製造され得る。
【００５０】
医薬組成物は、任意の適切な経路による、例えば経口（頬側又は舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（頬側、舌下、又は経皮を含む）、膣内又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、又は皮内を含む）経路による投与に適合され得る。そのような組成物は、薬学分野で公知の任意の方法で、例えば活性成分を補形剤と会合させることにより製造され得る。
【００５１】
経口投与用に適合される場合、医薬組成物は、個別の単位、例えば錠剤又はカプセル剤；散剤又は顆粒剤；水性又は非水性液体中の、液剤又は懸濁剤；食用の泡（ｅｄｉｂｌｅ  ｆｏａｍ）又はホイップ；水中油滴型液体エマルション又は油中水滴型液体エマルションであり得る。本発明の化合物若しくはその塩又は本発明の医薬組成物は、「速溶解性（ｑｕｉｃｋ−ｄｉｓｓｏｌｖｅ）」の薬として投与するためのキャンデー、ウエハース及び／又は舌テープ（ｔｏｎｇｕｅ  ｔａｐｅ）製剤中に組み込んでもよい。
【００５２】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与するために活性薬物成分をエタノール、グリセロール、水等の薬学的に許容される経口非毒性不活性キャリアと組み合わせることができる。散剤又は顆粒剤は、化合物を好適な微細サイズに粉砕し、同様に粉砕した、例えばでんぷん又はマンニトール等の食用炭水化物等の薬学的キャリアと混合することにより製造される。香味剤、保存剤、分散剤及び着色剤も存在してよい。
【００５３】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、形成されたゼラチン又は非ゼラチン質の被覆に充填することにより製造される。滑剤及び滑沢剤、例えばコロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールを充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。崩壊剤又は可溶化剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムを添加して、カプセル剤が摂取される際の薬の有効性を改善することもできる。
【００５４】
更に、所望であれば、又は必要であれば、混合物中に好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を組み込むこともできる。好適な結合剤としては、でんぷん、ゼラチン、天然糖、例えばグルコース又はベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成のゴム、例えばアカシア、トラガント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの製剤中で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、でんぷん、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。
【００５５】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒又はスラグ化し、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、打錠することにより製剤化される。粉末混合物は、化合物を混合し、前述の希釈剤又は基剤と、及び必要に応じて結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース及びアリギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば４級塩）及び／又は吸収剤（例えばベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウム）と、好適に粉砕することにより調製される。粉末混合物は、結合剤（シロップ、でんぷん糊、アカディア粘液（ａｃａｄｉａ  ｍｕｃｉｌａｇｅ）又はセルロース系若しくは重合体系材料の溶液）を湿潤させ、ふるいに押し通すことによって造粒することができる。造粒する代わりに、粉末混合物を打錠機に通し、不完全形成スラグを得て顆粒に砕いてもよい。打錠用ダイスへの付着を防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又はミネラル油を加えることにより顆粒を滑らかにしてもよい。次いで、滑らかにした混合物を打錠する。本発明の化合物又は塩はまた、自由に流動することができる不活性キャリアと組み合せ、造粒又はスラグ化ステップを介さずに直接打錠してもよい。セラックのシーリングコート、糖のコーティング又は重合体材料及びワックスの光沢コーティング（ｐｏｌｉｓｈ  ｃｏａｔｉｎｇ）からなる透明不透明な保護コーティングを設けてもよい。異なる投与量を識別するために、これらのコーティングに色素を添加してもよい。
【００５６】
内服用の流体、例えば液剤、シロップ剤及びエリクシル剤は、所与の量が所定の量の活性成分を含むように投与単位形態（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍ）に調製することができる。シロップ剤は、好適に香味付けした水溶液に本発明の化合物又はその塩を溶解することで調製することができ、エリクシル剤は、非毒性アルコール賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）を用いて調製される。懸濁剤は、本発明の化合物又は塩を非毒性賦形剤中に分散させることで製剤され得る。可溶化剤及び乳化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、香味添加剤、例えばペパーミントオイル、天然甘味剤、サッカリン又はその他の人工甘味剤等も添加することができる。
【００５７】
適切な場合、経口投与用の投与単位製剤（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）をマイクロカプセル化することができる。製剤はまた、例えば微粒子材料をポリマー、ワックス等の中にコーティングするか埋め込むことにより、放出が延長又は持続されるように調製することができる。
【００５８】
本発明では、錠剤及びカプセル剤が医薬組成物の送達に好ましい。
【００５９】
本発明において、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、予防を含み、特定の状態を緩和すること、状態の１又は複数の症状を消失又は軽減させること、状態の進行を鈍化又は解消すること及び以前に罹患した又は診断された患者又は対象における状態の再発の防止又は遅延を意味する。予防（すなわち疾患発症の防止若しくは遅延）は、通常、疾患又は状態を発症した患者に対するのと同じ又は同様な方法で薬物を投与することによってなされる。
【００６０】
本発明は、本発明の化合物により標的とされる疾患状態を患っている哺乳動物、特にヒトにおける処置方法を提供する。そのような処置は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を前記哺乳動物、特にヒトに投与するステップを含んでなる。処置は更に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物、特にヒトに投与するステップを含んでなり得る。
【００６１】
本発明において、「有効量」という用語は、例えば研究者又は医師が求める組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を惹起する薬物又は医薬品の量を意味する。
【００６２】
「治療有効量」という用語は、そのような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害若しくは副作用の向上された処置、治癒、防止若しくは改善又は疾患若しくは障害の進行速度の低下が達成される任意の量を意味する。この用語の範囲には、正常な生理機能を高めるのに有効な量も含まれる。治療における使用では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及びその塩が原材料化学物質（ｒａｗ  ｃｈｅｍｉｃａｌ）として投与され得る。更に、活性成分が医薬組成物として与えられることもある。
【００６３】
治療における使用で、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を原材料化学物質として投与することが可能であるが、通常は、これは医薬組成物又は製剤の活性成分として与えられる。
【００６４】
本発明の化合物又は塩の正確な治療有効量は、複数の要因、例えば、限定されるものではないが、処置されている対象（患者）の年齢及び体重、処置を必要とする正確な障害及びその重症度、医薬製剤／組成物の性質並びに投与経路に依存し、最終的には主治医又は獣医の裁量による。通常、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、レシピエント（患者、哺乳動物）の体重１ｋｇにつき１日約０．１〜１００ｍｇ、より一般的には、体重１ｋｇ当たり１日０．１〜１０ｍｇで、処置のために与えられる。許容される一日投与量は約１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約１〜約１００ｍｇ／日であり得る。この量は、１日１回用量で与えられてもよく、１日の総用量が同じになるように１日複数回（例えば２回、３回、４回、５回又はそれ以上）のサブ用量で与えられてもよい。その塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量に対する割合として決定され得る。同様な投与量が、処置について本明細書中で言及されている他の状態の処置（予防を含む）にも適切であると考えられる。一般的に、薬学分野の熟練者は適切な投薬量を容易に決定することができる。
【００６５】
組合せ
癌の処置に式（Ｉ）の化合物が投与される場合、本明細書で使用される「共投与」という用語及びその派生形は、本明細書に記載のＦＡＳ阻害化合物、並びに化学療法及び放射線処置を含む癌の処置に有用であることが知られている更なる１又は複数の活性成分の同時投与又は個別に連続して投与するあらゆる方法を意味する。本発明において、更なる１又は複数の活性成分という用語は、癌の処置が必要な患者に投与された時に有益な特性が知られている又は実証されているあらゆる化合物又は治療薬剤を含む。好ましくは、投与が同時でない場合、化合物は互いに近い時間で投与される。更に、化合物が同じ製剤で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１つの化合物が局所投与され、もう１つの化合物が経口投与されてもよい。
【００６６】
典型的には、処置されている感受性の腫瘍に対する活性を有するあらゆる抗新生物剤が本発明における癌の処置で共投与され得る。そのような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice f Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに記載されている。当業者は、薬物の具体的特徴及び関連する癌に基づいてどの薬剤の組合せが有用であるかを知ることができる。本発明において有用な典型的な抗新生物剤としては、限定されるものではないが、微小管阻害剤、例えばジテルペノイド及びビンカアルカロイド；白金配位錯体；アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホナート、ニトロソウレア、及びトリアゼン；抗生物質剤、例えばアンスラサイクリン、アクチノマイシン、及びブレオマイシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエピポドフィロトキシン；代謝拮抗薬、例えばプリン及びピリミジンアナログ及び葉酸代謝拮抗薬化合物；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシン；ホルモン及びホルモンアナログ；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫療法薬；アポトーシス促進剤；並びに細胞周期シグナル伝達阻害剤が含まれる。
【００６７】
本発明のＦＡＳ阻害化合物と併用又は共投与される１又は複数の更なる活性成分の例としては化学療法剤が挙げられる。
【００６８】
微小管阻害剤又は有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期、すなわち分裂期の腫瘍細胞の微小管に対して活性な周期特異的薬剤（ｐｈａｓｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｇｅｎｔ）である。微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドが含まれる。
【００６９】
天然源に由来するジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβチューブリンサブユニットとの結合によりこのタンパク質を安定化すると考えられている。次いで、タンパク質の分解が阻害されて、有糸分裂が停止し、細胞死が起こるようである。ジテルペノイドの例としては、限定されるものではないが、パクリタキセル及びそのアナログであるドセタキセルが含まれる。
【００７０】
パクリタキセル、すなわち（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセタート２−ベンゾアート１３−エステルは、北大西洋のイチイ属の木であるタイヘイヨウイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）から単離された天然ジテルペン製品であり、注射用液剤ＴＡＸＯＬ（商標）として市販されている。これはテルペンのタキサンファミリーのメンバーである。これは、化学的及びＸ線結晶学的方法でその構造を解析したWani et al. J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971）によって１９７１年に最初に単離された。その活性機構の１つは、パクリタキセルがチューブリンに結合することで癌細胞の成長を阻害する能力に関連する（Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980)；Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979)；Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)）。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成及び抗癌活性の概括については、D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照されたい。
【００７１】
パクリタキセルは米国において難治性卵巣癌の処置（Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991；McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989）及び乳癌の処置（Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991）における臨床使用が承認されている。パクリタキセルは、皮膚癌（Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46）及び頭頸部癌（Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990）における新生物処置に有望な候補である。この化合物はまた、多発性嚢胞腎疾患（Woo et. al., Nature, 368:750. 1994）、肺癌及びマラリアの処置にも可能性を示している。パクリタキセルで患者を処置すると、閾値濃度（５０ｎＭ）（Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）を超える投薬期間に関連して、骨髄抑制が起こる（複数の細胞系統、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）。
【００７２】
ドセタキセル、すなわち５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４−アセタート２−ベンゾアート，三水和物との（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１３−エステルは、注射用液剤としてＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）として市販されている。ドセタキセルは乳癌の処置に適応される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの木の針葉から抽出される天然の前駆物質１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて製造されるパクリタキセル（ｑ．ｖ．）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少症である。
【００７３】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウに由来する周期特異的な抗新生物剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することにより細胞周期のＭ期（有糸分裂）に作用する。その結果、結合チューブリン分子は重合して微小管を形成することができなくなる。有糸分裂が中期に停止した後、細胞死が起こると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビンが含まれる。
【００７４】
ビンブラスチン、すなわちビンカロイコブラスチン硫酸塩は、ＶＥＬＢＡＮ（商標）として注射用液剤として市販されている。これは様々な固形腫瘍の第二選択治療として可能な適応を有するが、精巣癌及び種々のリンパ腫、例えばホジキン病；及びリンパ球性リンパ腫及び組織球性リンパ腫の処置に主に適応される。ビンブラスチンの用量制限副作用は骨髄抑制である。
【００７５】
ビンクリスチン、すなわちビンカロイコブラスチン，２２−オキソ−，硫酸塩は、ＯＮＣＯＶＩＮ（商標）として注射用液剤として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の処置に適応され、ホジキン及び非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画にも使用される。脱毛症及び神経学的効果がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それより軽い程度で、骨髄抑制及び胃腸粘膜炎効果が生じる。
【００７６】
ビノレルビン、すなわち３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオアート（１：２）（塩）］は、酒石酸ビノレルビンの注射用液剤として市販されており（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（商標））、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、種々の固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行性乳癌及びホルモン不応性前立腺癌の処置において、単一の薬剤又は他の化学療法剤、例えばシスプラチンとの併用で適応される。ビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。
【００７７】
白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用する周期特異的でない抗癌剤である。白金錯体は、腫瘍細胞に入り、アクア化し、ＤＮＡと鎖内及び鎖間架橋を形成して、腫瘍に有害な生物学的効果を生じる。白金配位錯体の例としては、限定されるものではないが、シスプラチン及びカルボプラチンが含まれる。
【００７８】
シスプラチン、すなわちシス−ジアミンジクロロ白金は、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（商標）として注射用液剤として市販されている。シスプラチンは、転移性の精巣癌及び卵巣癌並びに進行膀胱癌の処置において主に適応される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水分摂取及び利尿により制御され得る腎毒性並びに中毒性難聴である。
【００７９】
カルボプラチン、すなわち白金，ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシラート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（商標）として注射用液剤として市販されている。カルボプラチンは、進行卵巣癌の第一及び第二選択処置で主に適応される。カルボプラチンの用量制限毒性は骨髄抑制である。
【００８０】
アルキル化剤は、周期非特異的な抗癌剤であり且つ強力な求電子剤である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化により、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、イミダゾール基等のＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡに共有結合を形成する。このようなアルキル化は、核酸機能を乱し、細胞死を招く。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード、例えばシクロホスファミド、メルファラン及びクロラムブシル；アルキルスルホナート、例えばブスルファン；ニトロソウレア、例えばカルムスチン；並びにトリアゼン、例えばダカルバジンが含まれる。
【００８１】
シクロホスファミド、すなわち２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射用液剤又は錠剤としてＣＹＴＯＸＡＮ（商標）として市販されている。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫及び白血病の処置において単一薬剤として又は他の化学療法剤との併用で適応される。シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用は脱毛症、悪心、嘔吐及び白血球減少症である。
【００８２】
メルファラン、すなわち４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射用液剤又は錠剤としてＡＬＫＥＲＡＮ（商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫及び切除不能な卵巣の上皮癌の緩和処置に適応される。メルファランの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。
【００８３】
クロラムブシル、すなわち４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（商標）錠として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病並びに悪性リンパ腫、例えばリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫及びホジキン病の緩和処置に適応される。クロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。
【００８４】
ブスルファン、すなわち１，４−ブタンジオールジメタンスルホナートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（商標）錠として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和処置に適応される。ブスルファンの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。
【００８５】
カルムスチン、すなわち１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、凍結乾燥材料の単一バイアルとしてＢｉＣＮＵ（商標）として市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、及び非ホジキンリンパ腫に対して単一薬剤として又は他の薬剤と併用して緩和処置に適応される。カルムスチンの最も一般的な用量制限副作用は遅発性の骨髄抑制である。
【００８６】
ダカルバジン、すなわち５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、単一バイアルの材料としてＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性メラノーマの処置に適応され、また、ホジキン病の第二選択処置に他の薬剤と併用して適応される。ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用は悪心、嘔吐及び食欲不振である。
【００８７】
抗生物質抗新生物剤は、ＤＮＡに結合又はインターカレートする、周期非特異的な薬剤である。典型的には、このような作用は、ＤＮＡ複合体を安定化するか鎖を破壊して核酸の通常の機能を乱し、細胞死を招く。抗生物質抗新生物剤の例としては、限定されるものではないが、アクチノマイシン、例えばダクチノマイシン、アンスロサイクリン、例えばダウノルビシン及びドキソルビシン；並びにブレオマイシンが含まれる。
【００８８】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（商標）として注射用の形態で市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍及び横紋筋肉腫の処置に適応される。ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用は悪心、嘔吐及び食欲不振である。
【００８９】
ダウノルビシン、すなわち（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射可能なリポソーム形態としてＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（商標）として又は注射剤としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病及び進行ＨＩＶ関連カポジ肉腫の処置における寛解導入に適応される。ダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。
【００９０】
ドキソルビシン、すなわち（８Ｓ、１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、ＲＵＢＥＸ（商標）又はＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（商標）として注射可能な形態で市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病及び急性骨髄芽球性白血病の処置に主に適応されるが、一部の固形腫瘍及びリンパ腫の処置においても有用な成分である。ドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。
【００９１】
ブレオマイシンは、Streptomyces verticillusの株から単離された細胞毒性グリコペプチド抗生物質の混合物であり、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単一薬剤として又は他の薬剤と併用して、扁平細胞癌、リンパ腫及び精巣癌の緩和療法に適応される。ブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用は肺毒性及び皮膚毒性である。
【００９２】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としてはエピポドフィロトキシンが含まれるが、これに限定されるものではない。
【００９３】
エピポドフィロトキシンは、マンドレークに由来する周期特異的抗新生物剤である。エピポドフィロトキシンは通常、トポイソメラーゼＩＩ及びＤＮＡと三元複合体を形成してＤＮＡ鎖を破壊することにより細胞周期のＳ期及びＧ２期の細胞に影響を与える。鎖の破壊が蓄積し、細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されるものではないが、エトポシド及びテニポシドが含まれる。
【００９４】
エトポシド、すなわち４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射用液剤若しくはカプセル剤としてＶｅＰＥＳＩＤ（商標）として市販されており、ＶＰ−１６として一般的に知られる。エトポシドは、精巣癌及び非小細胞肺癌の処置において単一薬剤として又は他の化学療法剤と併用して適応される。エトポシドの最も一般的な副作用は骨髄抑制である。白血球減少症の発生が血小板減少症より重度な傾向がある。
【００９５】
テニポシド、すなわち４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射用液剤としてＶＵＭＯＮ（商標）として市販されており、ＶＭ−２６として一般的に知られる。テニポシドは、小児の急性白血病の処置において単一薬剤として又は他の化学療法剤と併用して適応される。テニポシドの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。テニポシドは白血球減少症及び血小板減少症の両方を誘発し得る。
【００９６】
代謝拮抗新生物剤は、ＤＮＡ合成を阻害するかプリン又はピリミジンの塩基合成を阻害することによりＤＮＡ合成を制限することで細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する周期特異的抗新生物剤である。これにより、Ｓ期が進行せず、細胞死が起こる。代謝拮抗抗新生物剤の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン、チオグアニン及びゲムシタビンが含まれる。
【００９７】
５−フルオロウラシル、すなわち５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンはフルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルを投与すると、チミジル酸合成が阻害され、更にＲＮＡ及びＤＮＡの両方に取り込まれる。その結果、通常、細胞死が起こる。５−フルオロウラシルは乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌及び膵臓癌の処置において単一薬剤として又は他の化学療法剤と併用して適応される。５−フルオロウラシルの用量制限副作用は骨髄抑制及び粘膜炎である。他のフルオロピリミジンアナログとしては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）及び５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が含まれる。
【００９８】
シタラビン、すなわち４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（商標）として市販されており、Ａｒａ−Ｃとして一般的に知られる。シタラビンは、Ｓ期に細胞周期特異性を示し、成長しているＤＮＡ鎖中へのシタラビンの末端取り込みによりＤＮＡ鎖伸張を阻害すると考えられている。シタラビンは、急性白血病の処置において単一薬剤として又は他の化学療法剤と併用して適応される。他のシチジンアナログとしては、５−アザシチジン及び２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が含まれる。シタラビンは白血球減少症、血小板減少症及び粘膜炎を誘発する。
【００９９】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（商標）として市販されている。メルカプトプリンはＳ期に細胞周期特異性を示し、まだ特定されていない機構によりＤＮＡ合成を阻害する。メルカプトプリンは急性白血病の処置において単一薬剤として又は他の化学療法剤と併用して適応される。高用量のメルカプトプリンの予想される副作用は骨髄抑制及び胃腸粘膜炎である。有用なメルカプトプリンアナログはアザチオプリンである。
【０１００】
チオグアニン、すなわち２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（商標）として市販されている。チオグアニンはＳ期に細胞周期特異性を示し、まだ特定されていない機構によりＤＮＡ合成を阻害する。チオグアニンは、急性白血病の処置において単一薬剤として又は他の化学療法剤と併用して適応される。チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制、例えば白血球減少症、血小板減少症及び貧血であるが、胃腸の副作用が生じることもあり、これも用量制限となり得る。他のプリンアナログとしては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン及びクラドリビンが含まれる。
【０１０１】
ゲムシタビン、すなわち２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（商標）として市販されている。ゲムシタビンはＧ１／Ｓ境界で細胞進行をブロックすることによりＳ期に細胞周期特異性を示す。ゲムシタビンは局所進行性非小細胞肺癌の処置においてシスプラチンと併用して及び局所膵臓癌の処置において単独で適応される。ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制、例えば白血球減少症、血小板減少症及び貧血である。
【０１０２】
メトトレキサート、すなわちＮ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸はメトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチド及びチミジル酸の合成に必要なジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を介してＤＮＡの合成、修復及び／又は複製を阻害することにより、Ｓ期で特異的に細胞周期に影響を与える。メトトレキサートは、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、並びに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌及び膀胱癌の処置において単独薬剤として又は他の化学療法剤と併用して適応される。メトトレキサート投与の予想される副作用は骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症及び貧血）及び粘膜炎である。
【０１０３】
カンプトテシン、例えば、カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能であるか開発中である。カンプトテシンの細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例としては、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカン、及び後述する種々の光学的形態の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンが含まれる。
【０１０４】
イリノテカンＨＣｌ、すなわち（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射用液剤ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）として市販されている。
【０１０５】
イリノテカンは、その活性代謝物質ＳＮ−３８と共にトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリンテカン又はＳＮ−３８三元複合体と複製酵素の相互作用によって生じる修復不能な二本鎖破壊により細胞毒性が生じると考えられている。イリノテカンは結腸又は直腸の転移性癌の処置に適応される。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は好中球減少症等の骨髄抑制及び下痢等の胃腸への影響である。
【０１０６】
トポテカンＨＣｌ、すなわち（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸は、注射用液剤ＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体であり、ＤＮＡ分子の鎖のねじれに応答してトポイソメラーゼＩにより生じる一本鎖破損部分の再ライゲーションを防ぐ。トポテカンは転移性卵巣癌及び小細胞肺癌の第二選択処置に適応される。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は骨髄抑制、主に好中球減少症である。
【０１０７】
また、ラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）形態並びにＲ及びＳエナンチオマーを含む、化学名「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（ラセミ混合物）又は「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテシン（Ｒエナンチオマー）又は「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｓエナンチオマー）で知られる現在開発中の以下の式Ａ
【化４】
2014508097.tif 000005
のカンプトテシン誘導体も興味深い。製造方法を含むこのような化合物及び関連化合物は、米国特許第６，０６３，９２３号明細書；同第５，３４２，９４７号明細書；同第５，５５９，２３５号明細書；同第５，４９１，２３７号明細書及び１９９７年１１月２４日付で提出された出願中の米国特許出願第０８／９７７，２１７号明細書に記載されている。
【０１０８】
ホルモン及びホルモンアナログは、ホルモンと癌の成長及び／又は成長の欠如との間に関係がある癌の処置に有用な化合物である。癌の処置に有用なホルモン及びホルモンアナログの例としては、限定されるものではないが、小児の悪性リンパ腫及び急性白血病の処置に有用な副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾン及びプレドニゾロン；副腎皮質癌及びエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の処置に有用な、アミノグルテチミド及びその他のアロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール及びエキセメスタン；ホルモン依存性乳癌及び子宮内膜癌の処置に有用なプロゲストリン、例えば酢酸メゲストロール；前立腺癌及び良性前立腺肥大症の処置に有用な、エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン剤（例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）及び５α還元酵素、例えばフィナステリド及びデュタステリド；ホルモン依存性乳癌及びその他の感受性癌の処置に有用な、抗エストロゲン薬、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、並びに米国特許第５，６８１，８３５号明細書、同第５，８７７，２１９号明細書及び同第６，２０７，７１６号明細書に記載されているような選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭＳ）；並びに前立腺癌を処置するための、黄体ホルモン（ＬＨ）及び／又は卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激する生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）及びそのアナログ、例えばＬＨＲＨアゴニスト及びアンタガゴニスト、例えば酢酸ゴセレリン及びルプロリドが含まれる。
【０１０９】
シグナル伝達経路阻害剤とは、細胞内変化を引き起こす化学的プロセスをブロック又は阻害する阻害剤である。本明細書において、この変化は細胞増殖又は分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスフォチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達及びＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。
【０１１０】
複数のタンパク質チロシンキナーゼが、細胞成長の制御に関与する種々のタンパク質の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体型又は非受容体型キナーゼとしておおまかに分類することができる。
【０１１１】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン及びチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体型チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関わり、一般に成長因子受容体と呼ばれる。これらのキナーゼの多くの不適切な又は制御されていない活性化、すなわち異常なキナーゼ成長因子受容体活性（例えば過剰発現又は変異による）は、制御されない細胞成長を招くことが示されている。したがって、そのようなキナーゼの活性異常が悪性腫瘍の成長に関連付けられてきた。したがって、そのようなキナーゼの阻害剤は癌の処置方法を提供し得る。成長因子受容体としては、例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様及び上皮成長因子相同性領域（ＴＩＥ−２）を有するチロシンキナーゼ、インスリン成長因子Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体並びにＲＥＴ癌原遺伝子が含まれる。成長受容体の阻害剤が複数開発中であり、これにはリガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。成長因子受容体及び成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818；Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997；及びLofts, F. J. et al, “Growth factor receptors as targets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０１１２】
成長因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは非受容体型チロシンキナーゼと呼ばれる。抗癌薬の標的又は標的候補である本発明に有用な非受容体型チロシンキナーゼとしては、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ブルトン型チロシンキナーゼ及びＢｃｒ−Ａｂｌが含まれる。このような非受容体型キナーゼ及び非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤はSinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80; and Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404に記載されている。
【０１１３】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーとは、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）及びＲａｓ−ＧＡＰを含む種々の酵素又はアダプタータンパク質中のＳＨ２又はＳＨ３ドメイン結合を乱す薬剤である。抗癌薬の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32に記載されている。
【０１１４】
セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤には、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェン又は細胞外シグナル制御キナーゼ（ＭＥＫ）及び細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）のブロッカーを含むＭＡＰキナーゼカスケードブロッカー；並びにＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）のブロッカーを含むタンパク質キナーゼＣファミリーメンバーブロッカーが含まれる。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡＫＴキナーゼファミリーメンバー及びＴＧＦベータ受容体キナーゼ。このようなセリン／スレオニンキナーゼ及びその阻害剤はYamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803；Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107；Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64；Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27 Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226；米国特許第６，２６８，３９１号明細書及びMartinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
【０１１５】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ及びＫｕのブロッカーを含むホスフォチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤も本発明に有用である。このようなキナーゼはAbraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8；Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308；Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8及びZhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545に記載されている。
【０１１６】
ホスホリパーゼＣブロッカー及びミオイノシトールアナログ等のミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も本発明に有用である。このようなシグナル阻害剤はPowis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０１１７】
もう１つのグループのシグナル伝達経路阻害剤はＲａｓ癌遺伝子の阻害剤である。そのような阻害剤としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ及びＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤並びにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム及び免疫療法が含まれる。このような阻害剤は、野生型変異体ｒａｓを含む細胞中でｒａｓ活性化をブロックすることにより抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子阻害についてはScharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8；Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102及びBennett, C.F. and Cowsert, L.M. BioChim. Biophys. Acta, (1999) 1489(1):19-30に記載されている。
【０１１８】
前述したように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストもシグナル伝達阻害剤となり得る。このグループのシグナル伝達経路阻害剤としては、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例として、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286参照）；ハーセプチン（商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183参照）及び２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124参照）が挙げられる。
【０１１９】
非受容体型キナーゼ血管新生阻害剤も本発明に使用され得る。血管新生関連ＶＥＧＦＲ及びＴＩＥ２の阻害剤はシグナル伝達阻害剤に関連して上記で説明されている（どちらの受容体も受容体型チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２及びＥＧＦＲの阻害剤が血管新生、主にＶＥＧＦの発現を阻害することが示されているため、一般に血管新生はｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達に関連づけられる。したがって、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲ阻害剤と血管新生阻害剤の併用は理に適っている。したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤は本発明のＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２阻害剤と併用され得る。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないがリガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（αｖ、β３）の小分子阻害剤；エンドスタチン及びアンジオスタチン（非受容体型チロシンキナーゼ（非ＲＴＫ））が、開示されているｅｒｂファミリー阻害剤との併用に有用であることが示され得る（Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935；Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253；Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469参照）。
【０１２０】
免疫療法計画に使用される薬剤も式（Ｉ）の化合物との併用に有用であり得る。ｅｒｂＢ２又はＥＧＦＲに対する免疫応答を生じさせる複数の免疫学的戦略がある。これらの戦略は、通常、腫瘍ワクチン接種の領域に含まれる。免疫学的アプローチの有効性は、小分子阻害剤を用いたｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達経路の組合せ阻害によって大きく上昇し得る。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチンアプローチについては、Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576及びChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971に記載されている。
【０１２１】
アポトーシス促進療法に使用される薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も本発明の併用に使用され得る。Ｂｃｌ−２ファミリーのメンバーのタンパク質はアポトーシスをブロックする。そのため、ｂｃｌ−２のアップレギュレーションが化学療法抵抗性に関連付けられてきた。研究により、上皮成長因子（ＥＧＦ）がｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわちｍｃｌ−１）を刺激することが示されている。したがって、腫瘍中のｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレーションするように設計された戦略は、臨床的有益性が実証されており、これは現在、Ｇｅｎｔａ’ｓ  Ｇ３１３９  ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドとして第ＩＩ／ＩＩＩ相治験が行われている。ｂｃｌ−２に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いたこのようなアポトーシス促進戦略は、Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823及び Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79に記載されている。
【０１２２】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるタンパク質キナーゼファミリー及びサイクリンと呼ばれるタンパク質ファミリーとのその相互作用は真核細胞周期の進行を制御する。種々のサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調的活性化及び不活性化が細胞周期の正常な進行に必須である。細胞周期シグナル伝達の複数の阻害剤が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼ並びにその阻害剤の例は、例えばRosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。
【０１２３】
一実施形態では、特許請求されている本発明の癌の処置方法は、式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグと、少なくとも１つの抗新生物剤、例えば微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、並びに細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択される１つとの共投与を含む。
【実施例】
【０１２４】
実験
略語：ａｑ．、水性；Ｂｏｃ２Ｏ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；ＣＤＩ、１，１’−カルボニルジイミダゾール；ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロメタン；ＣＨＣｌ３、クロロホルム；ＣＨ３ＣＮ、アセトニトリル；Ｃｓ２ＣＯ３、炭酸セシウム；ＣｓＦ、フッ化セシウム；ｄ、日；ＤＢＵ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＩＡＤ、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート；ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ２Ｏ、ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＥｔＯＨ、エタノール；ｈ、時間；ＨＣｌ、塩酸；Ｈ２Ｏ、水；ＨＯＡｃ、酢酸；ＨＯＡｔ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｋ２ＣＯ３、炭酸カリウム；ＫＯＡｃ、酢酸カリウム；ＫＯＣＮ、シアン酸カリウム；Ｋ３ＰＯ４、リン酸カリウム；ＭｅＯＨ、メタノール；ＭｇＳＯ４、硫酸マグネシウム；ｍｉｎ．、分；Ｎ２、窒素ガス；ＮａＨＣＯ３、重炭酸ナトリウム；ＮａＯＡｃ、酢酸ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４、硫酸ナトリウム；ＮＨ４ＯＨ、水酸化アンモニウム；ＮＭＰ、Ｎ−メチルピロリドン；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン錯体；Ｐｄ（Ｐ−ｔ−Ｂｕ３）２、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）パラジウム（０）；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）；ＰＰｈ３、トリフェニルホスフィノ；ｉ−ＰｒＯＨ、イソプロピルアルコール；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸。
【０１２５】
製造
本明細書に記載の誘導体は以下に記載する一般的な方法により製造した。
【０１２６】
スキーム／実験
ベンゾヒドラジド中間体は、スキームＩに従って製造することができ、ＣＤＩ等の試薬を用いてピロリジン又はアゼチジンカルバマート中間体にカップリングさせることができる。次いで、これらのアシルセミカルバジド中間体は、水性炭酸カリウム還流条件下でトリアゾロンへと環化することができる。次いで、ピロリジンアミンをアシル化することができる。
【０１２７】
スキームＩ
【化５】
2014508097.tif 000006
条件：ａ）ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＤＭＦ；ｂ）４Ｎ  ＨＣｌ、１，４−ジオキサン；ｃ）ＣＤＩ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｄ）ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ；ｅ）ａｑ．Ｋ２ＣＯ３、還流；ｆ）Ｒ３ＣＯＣｌ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０１２８】
ベンゾヒドラジド中間体は、ＣＤＩ等の試薬を用いてピロリジン又はアゼチジンアミド中間体にカップリングすることができる。次いで、これらのアシルセミカルバジド中間体は、ａｑ．炭酸カリウムの還流下でトリアゾロンへと環化することができる（スキームＩＩ）。
【０１２９】
スキームＩＩ
【化６】
2014508097.tif 000007
条件：ａ）ＣＤＩ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ；ｃ）ａｑ．Ｋ２ＣＯ３、還流。
【０１３０】
その後、トリアゾロンフェニルブロミドを、鈴木カップリング条件下でアリールボロン酸エステル／アリールボロン酸とカップリングさせることができ、あるいは最初に中間体ボロン酸エステルに変換し、金属を媒介させてハロゲン化アリール又はアリールスルホナートとクロスカップリングさせることができる（スキームＩＩＩ）。
【０１３１】
スキームＩＩＩ
【化７】
2014508097.tif 000008
条件：ａ）Ｒ１Ｂ（ＯＲ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（ｃａｔ．）又はＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（ｃａｔ．）、２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１００〜１５０℃；ｂ）（ＲＯ）２Ｂ−Ｂ（ＯＲ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、  ＫＯＡｃ、１，４−ジオキサン、１００〜１５０℃；ｃ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（ｃａｔ．）又はＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（ｃａｔ．）、２Ｍ  ａｑ．Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１００〜１５０℃。
【０１３２】
スキームＩＶに示す条件下において、Ｎ−１窒素でトリアゾロンコアの置換が起こり得る。
【０１３３】
スキームＩＶ
【化８】
2014508097.tif 000009
条件：ａ）Ｒ４−Ｉ、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、６０℃；又はＲ４−Ｏ−Ｒ４、１１０℃；又はＲ４−Ｃｌ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、８０〜８５℃；又はＲ４−ＯＨ、ＰＰｈ３、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ。
【０１３４】
スキームＶに示されるように、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール等の試薬を用いて対応するトリアゾールチオンの製造に同様な経路を用いることができる。その後の最終生成物の生成も上記に概略を示したのと同様な条件で起こり得る。
【０１３５】
スキームＶ
【化９】
2014508097.tif 000010
条件：ａ）１，１’−チオカルボニルジイミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ＴＨＦ；ｃ）ａｑ．Ｋ２ＣＯ３、還流；ｄ）Ｒ３ＣＯＣｌ；ｅ）Ｒ１Ｂ（ＯＲ）２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（ｃａｔ．）、  ａｑ．Ｋ３ＰＯ４、ＥｔＯＨ、マイクロ波、１２０℃。
【実施例１】
【０１３６】
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０１３７】
【化１０】
2014508097.tif 000011
【０１３８】
ａ）１，１−ジメチルエチル２−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシラート
４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（２．５０ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシラート（２．０６ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．１５５ｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣ（２．６３ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、窒素下、室温で撹拌した。２ｈ後、反応液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、沈殿を形成させた。１０ｍｉｎ撹拌した後、濾過により沈殿を集め、水ですすぎ、重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物（３．２６ｇ、８６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３［Ｍ＋２３］＋。
【０１３９】
ｂ）４−ブロモ−３−フルオロベンゾヒドラジド塩酸塩
１，１−ジメチルエチル２−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシラート（３．２７ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）の混合物にＨＣｌ（４Ｎ、１，４−ジオキサン溶液）（２４．５４ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを室温で撹拌した。１７ｈ後、反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物（２．６３ｇ、９９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ２３２．９、２３４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
ｃ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（｛２−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）カルボニル］ヒドラジノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（１．０００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、８７％ｅｅ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）にＣＤＩ（０．８１０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をＮ２下、周囲温度で撹拌した。２．５ｈ後、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に取り、４−ブロモ−３−フルオロベンゾヒドラジド塩酸塩（１．３４６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３０８ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）を加えた。透明溶液を６０℃に加熱した。２０ｈ後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アナロジックス社（Ａｎａｌｏｇｉｘ）製、ＳＦ２５−１２０ｇカラム、１１０ｍＬ／ｍｉｎ、１００％ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。不純物を含まない生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物（１．８５ｇ、８１％）をオフホワイトの泡状物質として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５９．２、４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
ｄ）５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（｛２−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）カルボニル］ヒドラジノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（１．８５０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を含む水（８０ｍＬ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．７８ｇ、２０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して還流させ（浴＝１３０℃）、最終的に透明な溶液を得た。還流４０ｈ後、ＬＣＭＳにより完全な変換が示された。反応液を室温に冷却し、６ＮのＨＣｌでｐＨを約７に調整し、混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で重量が一定になるまで乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（１．４０７ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃まで冷却した。シクロプロパンカルボニルクロリド溶液（０．３７５ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液をＮ２下で室温に温めた。１ｈ後、反応液を水で希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出（ｂａｃｋ−ｅｘｔｒａｃｔ）した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＦ２５−１２０ｇカラム、アナロジックス社製、７％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、流速１１０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製した。適切な画分を濃縮し、重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物（０．８５５ｇ、５１．９％）を粘着性の白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４０９．２、４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。この材料を、分配キラルＳＦＣにより精製し、表題化合物を９９．４％ｅｅで白色ガラス状固体として得た。
【０１４２】
ｅ）５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
密封可能な反応管に５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１５０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、＞９９．４％ｅｅ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（９４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１．１８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９９ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。この反応容器をＮ２でパージし、密封し、１００℃に加熱した。１００℃で１６ｈ後、ＬＣＭＳにより、４６％の所望生成物と１２％の出発ブロミドが示された。反応混合物を、１３０℃で３０ｍｉｎ、マイクロ波照射に曝した。ＬＣＭＳにより完全な変換が示された。反応物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約７に調整した。混合物を飽和食塩水（ｂｒｉｎｅ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アナロジックス社製、ＳＦ２５−４０ｇカラム、７％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、流速＝４０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製した。適切な画分を濃縮し、重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物（１０４ｍｇ、６３．６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２】
【０１４３】
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０１４４】
【化１１】
2014508097.tif 000012
【０１４５】
マイクロ波用バイアルに５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（６３．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９．０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）及びヨードメタン（０．０２６ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物をＮ２でパージし、密封し、６０℃に加熱した。４０ｈ後、ＬＣＭＳにより約６０％のクリーンな変換が示された。更にヨードメタン（９μＬ、１ｅｑｕｉｖ．）を添加し、反応液を７０℃に加熱した。更に２２ｈ後、ＬＣＭＳにより８２％のクリーンな変換が示された。反応混合物を、シリンジフィルターで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ約７に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５０℃の真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物（３７ｍｇ、５６．９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５０−７．８１（ｍ、５Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、３．８１−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．８９−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．５７−０．７３（ｍ、４Ｈ）。
【実施例３】
【０１４６】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０１４７】
【化１２】
2014508097.tif 000013
【０１４８】
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１３０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、＞９８％ｅｅ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（７７ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１８．３５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。この反応容器をＮ２でパージし、密封し、マイクロ波反応器中にて３０ｍｉｎ３回のサイクルで１３０℃に加熱した。反応液を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨを約７に調整した。得られた沈殿を濾過により回収し、１０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンですすぎ、ＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、１０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンから濃縮し、表題化合物（３５ｍｇ、２４．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１１．２７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｔｄ、Ｊ＝８．１５、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．３４、２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｂｓ、１Ｈ）３．７７−３．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８７−３．６７（ｍ、４Ｈ）、２．２９−２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．７３（ｍ、２Ｈ）、０．６５（ｄｄ、４Ｈ）。
【実施例４】
【０１４９】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０１５０】
【化１３】
2014508097.tif 000014
【０１５１】
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１３０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、＞９８％ｅｅ）、１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（５１．１ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１８．３５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。この反応容器をＮ２でパージし、密封し、マイクロ波反応器中で１３０℃で３０ｍｉｎ加熱した。反応液を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨを約７に調整した。得られた沈殿を濾過により回収し、１０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンですすぎ、ＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮し、５０℃の真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物（８６ｍｇ、６０．８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１１．３０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７３（ｔｄ、Ｊ＝８．１５、１．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．７８−３．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８８−３．６８（ｍ、４Ｈ）、２．２９−２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．７１（ｍ、２Ｈ）、０．５８−０．７３（ｍ、４Ｈ）。
【実施例５】
【０１５２】
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０１５３】
【化１４】
2014508097.tif 000015
【０１５４】
ａ）１，１−ジメチルエチル２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシラート
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（２．５０ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシラート（２．０６ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．１５５ｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣ（２．６３ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素下で室温にて撹拌した。２ｈ後、反応液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、沈殿を形成させた。１０ｍｉｎ撹拌後、濾過により沈殿を回収し、水ですすぎ、重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物（２．９４ｇ、７７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３［Ｍ＋２３］＋。
【０１５５】
ｂ）４−ブロモ−２−フルオロベンゾヒドラジド塩酸塩
１，１−ジメチルエチル２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシラート（２．９４ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）の混合物に、ＨＣｌ（４Ｎ、１，４−ジオキサン中）（２２．０６ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを室温で撹拌した。１７ｈ後、反応液を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）で希釈し、４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を更に添加した。反応液を、更に２２ｈ撹拌し、その後、減圧下で濃縮し、高真空下で重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物（２．３７ｇ、１００％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２３４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
ｃ）（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジンカルボニトリル
１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−シアノ−１−ピロリジンカルボキシラート（２７ｇ、１３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２００ｍＬ）を４ＭのＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）で処理し、２ｈ撹拌した。混合物を蒸発させて油状にした後、ＥｔＯＨ及びＣＨＣｌ３で共沸した。残渣をＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（７１．９ｍＬ、４１３ｍｍｏｌ）に取り、氷浴上で冷却した。混合物をシクロプロパンカルボニルクロリド（１４．９８ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（１００ｍＬ）で処理し、氷浴を除去し、混合物を２ｈ撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、表題化合物（２２ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）１６５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．７３〜０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．９６〜１．１０（ｍ、２Ｈ）、１．４７〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、３．０３〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜４．１３（ｍ、４Ｈ）。
【０１５７】
ｄ）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン
（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジンカルボニトリル（１２ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（９００ｍＬ）及びアンモニア溶液（４５ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬのパール社（Ｐａｒｒ）製フラスコ３個に分け、Ｎ２でフラッシュし、ラネーニッケルを添加した。混合物をパール社製シェーカーに置き、Ｎ２で複数回フラッシュし、水素雰囲気下、６０ｐｓｉで３ｈ振盪した。各フラスコの中身をＮ２でフラッシュし、Ｎ２雰囲気下、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、触媒を濡れたままにし、少量のＥｔＯＨで洗浄した後、すぐに水をかけた。溶媒を蒸発させ、所望の化合物の透明油状物質を得た（１１．１ｇ、９０％；純度８４％及び約８８％ｅｅ）。分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０μ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：イソプロピルアミン−７５：２５：０．１；ＵＶ２２０ｎｍ）で精製し、表題化合物（９９．４％ｅｅ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）１６９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．６９−０．８３（ｍ、２Ｈ）、０．９１−１．０９（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．５２−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．９２（ｍ、３Ｈ）。
【０１５８】
ｅ）２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝ヒドラジンカルボキサミド
｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン（８００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、＞９５％ｅｅ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）にＣＤＩ（７７１ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、周囲温度、Ｎ２下で撹拌した。１６ｈ後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に取り、４−ブロモ−２−フルオロベンゾヒドラジド塩酸塩（１２８２ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２４６ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）を添加した。透明な黄色の溶液を６０℃に加熱し、徐々に白色スラリーに変化させた。７ｈ後、沈殿を濾過により回収し、重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物（１７５０ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
ｆ）５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝ヒドラジンカルボキサミド（１．７５０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、＞９５％ｅｅ）を含む水（８０ｍＬ）の混合物にＫ２ＣＯ３（２．８３ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を加熱して還流させ、最終的に透明な溶液を得た。６０ｈ（浴１３０℃）後、ＬＣＭＳにより完全な変換が示された。反応液をｒｔに冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約６．５に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アナロジックス社製、ＳＦ４０−１１５ｇカラム、７％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、流速＝１１０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製した。適切な画分を減圧下で濃縮し、重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物（０．６６７７ｇ、３９．８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４０９．２、４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
ｇ）５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
密封可能な反応管に５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１５０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、＞９８％ｅｅ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（９４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１．１８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９９ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。この反応容器をＮ２でパージし、密封し、１００℃に加熱した。１００℃で１６ｈ後、ＬＣＭＳにより、所望の生成物が４１％、出発ブロミドが１３％であることが示された。反応混合物を１３０℃で１５ｍｉｎ、マイクロ波照射に曝した。ＬＣＭＳにより、生成物６６％、出発ブロミド４％が示されたので、再度、１３０℃で１５ｍｉｎ、マイクロ波に曝した。ＬＣＭＳにより完全な変換が示された。反応液を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨを約７に調整した。混合物を飽和食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アナロジックス社製、ＳＦ２５−４０ｇカラム、７％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、流速＝４０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製した。適切な画分を濃縮し、５０℃の真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物（１３０ｍｇ、７９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．８６（ｍ、５Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７−３．６７（ｍ、６Ｈ）、２．２８−２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．６６（ｍ、２Ｈ）。
【実施例６】
【０１６１】
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０１６２】
【化１５】
2014508097.tif 000016
【０１６３】
反応用バイアルに５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（８０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４９．５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）及びヨードメタン（０．０５６ｍＬ、０．８９６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＮ２でパージし、密封し、６０℃で一晩加熱した。反応液を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨを約７に調整した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製したが、微量の不純物が除去されなかったので、材料を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で再度精製した。適切な画分を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ約７に調整し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５０℃の真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物（３４ｍｇ、４１．２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７】
【０１６４】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０１６５】
【化１６】
2014508097.tif 000017
【０１６６】
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、＞９８％ｅｅ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（５９．４ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１４．１２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。この反応容器をＮ２でパージし、密封し、マイクロ波反応器中で、１３０℃、１５ｍｉｎで２サイクル加熱した。反応液を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨを約７に調整した。混合物を飽和食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。適切な画分を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、１０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンから濃縮して表題化合物（３３ｍｇ、３０．３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１１．２７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７５−３．７３（ｍ、６Ｈ）、２．２３−２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．３２−２．０２（ｍ、３Ｈ）、０．５３−０．７５（ｍ、４Ｈ）。
【実施例８】
【０１６７】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０１６８】
【化１７】
2014508097.tif 000018
【０１６９】
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１３０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、＞９８％ｅｅ）、１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（５３．７ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１８．３５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。反応容器をＮ２でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて１３０℃で３０ｍｉｎ加熱した。反応液を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨを約７に調整した。混合物を飽和食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を濃縮してＣＨ３ＣＮの大部分を除去し、残った水性混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで倍散（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）し、濾過により固体を回収し、５０℃の真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物（８４ｍｇ、５９．４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１１．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６０−７．８４（ｍ、５Ｈ）、７．３４−７．５１（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８５−３．７１（ｍ、６Ｈ）、２．３０−２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．６７（ｍ、２Ｈ）、０．５６−０．７１（ｍ、４Ｈ）。
【実施例９】
【０１７０】
Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−フルオロ−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【０１７１】
【化１８】
2014508097.tif 000019
【０１７２】
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、＞９８％ｅｅ）、（３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝フェニル）ボロン酸（６２．６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１４．１２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。反応容器をＮ２でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて１３０℃で３０ｍｉｎ加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に取り、Ａｃｒｏｄｉｓｃ（商標）シリンジフィルターを用いて濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。適切な画分を濃縮してＣＨ３ＣＮの大部分を除去し、残った水性混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン（凝固を補助）から残渣を濃縮し、５０℃の真空乾燥器中で固体を重量が一定になるまで乾燥させて表題化合物（６６ｍｇ、５１．１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．１７（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５７−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄｔ、Ｊ＝７．０１、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１−３．７６（ｍ、６Ｈ）、２．７４（ｓ、６Ｈ）、２．２９−２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．６６（ｍ、２Ｈ）、０．５６−０．７２（ｍ、４Ｈ）。
【実施例１０】
【０１７３】
Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−フルオロ−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【０１７４】
【化１９】
2014508097.tif 000020
【０１７５】
ａ）５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
反応バイアルに５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１７６ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）及びヨードメタン（０．０８１ｍＬ、１．２９０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＮ２でパージし、密封し、６０℃に加熱した。２．５ｈ後、ＬＣＭＳにより、約６０％の変換が示されたので、反応温度を８０℃に上げた。２０ｈ後、ＬＣＭＳにより完全な変換が示された。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アナロジックス社製、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（１４１ｍｇ、７７％）を粘着性の白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２２．８、４２４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
ｂ）Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−フルオロ−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（７５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、＞９８％ｅｅ）、（３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝フェニル）ボロン酸（４５．４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１０．２４ｍｇ、８．８６μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６１．２ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。反応容器をＮ２でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて１３０℃で３０ｍｉｎ加熱した。反応器を減圧下で濃縮し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に取り、Ａｃｒｏｄｉｓｃ（商標）シリンジフィルターを用いて濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。適切な画分を濃縮してＣＨ３ＣＮの大部分を除去し、残った水性混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再度溶解し、減圧下で濃縮し、５０℃の真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物（６４ｍｇ、６６．６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１】
【０１７７】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−５−［２’，３，５’−トリフルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０１７８】
【化２０】
2014508097.tif 000021
【０１７９】
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（７５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、＞９８％ｅｅ）、［２，５−ジフルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（３３．３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１０．２４ｍｇ、８．８６μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６１．２ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。この反応容器をＮ２でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて１３０℃で３０ｍｉｎ加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に取り、Ａｃｒｏｄｉｓｃ（商標）シリンジフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を濃縮してＣＨ３ＣＮの大部分を除去し、残った水性混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５０℃の真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させて、表題化合物（４４ｍｇ、５１．０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２】
【０１８０】
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０１８１】
【化２１】
2014508097.tif 000022
【０１８２】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）ヒドラジンカルボキシラート
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（８．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシラート（５．８ｇ、４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５．３ｇ、８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１０．９ｇ、８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０．３ｇ、８０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２００ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、得られた沈殿を濾過により回収し、乾燥させ、表題化合物（９．６ｇ、７２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２［Ｍ＋２３］＋。
【０１８３】
ｂ）４−ブロモ−２−メチルベンゾヒドラジド
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）ヒドラジンカルボキシラート（８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を含む４Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を室温で４ｈ撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、沈殿（白色固体）を濾過により回収した。この固体を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に添加し、撹拌し、濾過により回収し、表題化合物（４ｇ、７２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．４０−７．２２（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３１［Ｍ＋１］＋。
【０１８４】
ｃ）（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）−Ｎ−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）ヒドラジンカルボキサミド
４−ブロモ−２−メチルベンゾヒドラジド（４ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−Ｎ−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（４．３５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）を６５℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、得られた沈殿を濾過により回収し、表題化合物（３．４ｇ、５４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ９．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．３９（ｍ、３Ｈ）、６．６７−６．５９（ｍ、１Ｈ）、３．７４−２．９８（ｍ、５Ｈ）、２．４８−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．５１（ｍ、３Ｈ）、０．７２−０．６９（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５［Ｍ＋１］＋。
【０１８５】
ｄ）５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）−Ｎ−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）ヒドラジンカルボキサミド（３．４ｇ、８ｍｍｏｌ）を含む０．０５Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１Ｌ）の混合物を１２０℃で１ｄ撹拌した後、冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、固体（出発材料（０．７２ｇ）であることを確認）を濾液から濾去した。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２５：１で溶出）により精製し、表題化合物（１．２ｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  １０．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．４５（Ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７１−２．９７（ｍ、６Ｈ）、２．６２−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．２８（Ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．４１（Ｍ、３Ｈ）、１．０１−０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．７５−０．７２（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７［Ｍ＋１］＋。
【０１８６】
ｅ）５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１５０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、＞９８％ｅｅ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（９５ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１．３８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。この反応容器をＮ２でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて１５０℃で３０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を減圧下で濃縮してＣＨ３ＣＮの大部分を除去し、残った水性混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮し、５０℃の真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させて所望の化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳにより、５％トリフェニルホスフィンオキシドが示されたので、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて材料を倍散及び超音波処理し、一晩静置した。粘着性の固体を濾過により回収し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンですすぎ、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、減圧下で濃縮し、重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物（７２ｍｇ、４４．０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９５−８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．８３（ｍ、５Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、３．４４−３．６５（ｍ、３Ｈ）、２．８０−３．３１（ｍ、３Ｈ）、２．２２−２．４９（ｍ、４Ｈ）、１．６８−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．６４（ｄ、４Ｈ）。
【実施例１３】
【０１８７】
Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−メチル−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【０１８８】
【化２２】
2014508097.tif 000023
【０１８９】
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１５０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、＞９８％ｅｅ）、（３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝フェニル）ボロン酸（９５ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１．３８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。この反応容器をＮ２でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて１５０℃で３０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を減圧下で濃縮してＣＨ３ＣＮの大部分を除去し、残った水性混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮し、５０℃の真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９８（ｓ、１Ｈ）、９．８６−１０．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．６６（ｍ、６Ｈ）、７．２１−７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４９−２．８６（ｍ、６Ｈ）、２．７３（ｓ、６Ｈ）、２．３２（ｓ、４Ｈ）、１．６９−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．５７−０．７４（ｍ、４Ｈ）。
【実施例１４】
【０１９０】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチルフェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０１９１】
【化２３】
2014508097.tif 000024
【０１９２】
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１５０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、＞９８％ｅｅ）、１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（６２．６ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１．３８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。この反応容器をＮ２でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて１３０℃で３０ｍｉｎ加熱した。ＬＣＭＳにより不完全な反応が示されたので、混合物を再度、マイクロ波に１５０℃で３０ｍｉｎ曝した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を減圧下で濃縮してＣＨ３ＣＮの大部分を除去し、残った水性懸濁液を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮し、５０℃の真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させて表題化合物（１０４ｍｇ、６３．６％）オフホワイトの固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９５（ｓ、１Ｈ）、１１．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．５６（ｍ、３Ｈ）、６．４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．６０−２．８８（ｍ、６Ｈ）、２．２４−２．４９（ｍ、４Ｈ）、１．６８−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．５４−０．７６（ｍ、４Ｈ）。
【実施例１５】
【０１９３】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−３−メチル−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０１９４】
【化２４】
2014508097.tif 000025
【０１９５】
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１５０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、＞９８％ｅｅ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（５１．８ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３．５４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。この反応容器をＮ２でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて１５０℃で３０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を減圧下で濃縮してＣＨ３ＣＮの大部分を除去し、残った水性混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮し、５０℃の真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させて表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１８．３２、７．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９−２．８５（ｍ、６Ｈ）、２．２４−２．４８（ｍ、４Ｈ）、１．６９−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．６６（ｍ、２Ｈ）、０．５５−０．７２（ｍ、４Ｈ）。
【実施例１６】
【０１９６】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチルフェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０１９７】
【化２５】
2014508097.tif 000026
【０１９８】
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１５０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、＞９８％ｅｅ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（９０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３．５４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。この反応容器をＮ２でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて１５０℃で３０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨ約６．５に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アナロジックス社製、４０ｇカラム、７％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。適切な画分を濃縮し、得られた沈殿を熱３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて倍散し、濾過により回収し、重量が一定になるまで乾燥させて表題化合物（８６ｍｇ、５２．６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９５（ｓ、１Ｈ）、１１．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．５６（ｍ、４Ｈ）、６．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５９−２．８７（ｍ、６Ｈ）、２．２５−２．４９（ｍ、４Ｈ）、１．６８−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．５５−０．７２（ｍ、４Ｈ）。
【実施例１７】
【０１９９】
５−［２−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２００】
【化２６】
2014508097.tif 000027
【０２０１】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）ヒドラジンカルボキシラート
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（４．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物を室温で１０ｍｉｎ撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシラート（２．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩更に撹拌した。混合物を水に注ぎ、濾過し、乾燥させて表題化合物（６ｇ、８６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４８（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３［Ｍ＋２３］＋。
【０２０２】
ｂ）４−ブロモ−２−クロロベンゾヒドラジド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）ヒドラジンカルボキシラート（６ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ｇ）飽和ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して表題化合物（４．３ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ、Ｄ２Ｏ）：δ  ｐｐｍ  ７．５７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１［Ｍ＋１］＋。
【０２０３】
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
（Ｓ）−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０００ｍＬ）にＣＤＩ（５．８６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１で溶出）で精製して表題化合物（５ｇ）を油状物質として得た。いくらかのＣＤＩが不純物として存在した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６３［Ｍ＋１］＋。
【０２０４】
ｄ）（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）−Ｎ−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）ヒドラジンカルボキサミド
４−ブロモ−２−クロロベンゾヒドラジド塩酸塩（２．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に（Ｓ）−Ｎ−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（２．４６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で一晩撹拌し、冷却し、沈殿を濾過により回収して表題化合物（１．２ｇ、３２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ９．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．３７（ｍ、３Ｈ）、６．６５−６．５９（ｍ、１Ｈ）、３．７２−２．９６（ｍ、５Ｈ）、２．５１−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．５２（ｍ、３Ｈ）、０．７１−０．６８（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５［Ｍ＋１］＋。
【０２０５】
ｅ）５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）−Ｎ−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）ヒドラジンカルボキサミド（１．５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を含む０．０５Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（５００ｍＬ）の混合物を１２０℃で３ｄ撹拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２５：１で溶出）で精製して表題化合物を得た（０．５ｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  １０．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、３．７４−２．９５（ｍ、６Ｈ）、２．６５−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．４２（ｍ、３Ｈ）、０．９８−０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．７６−０．７２（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７［Ｍ＋１］＋。この材料を分配キラルＳＦＣで更に精製して表題化合物を＞９５％ｅｅで得た。
【０２０６】
ｆ）５−［２−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１５０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、＞９８％ｅｅ）、１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（５９．６ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２．８９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。この反応容器をＮ２でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて１５０℃で３０ｍｉｎ加熱した。ＬＣＭＳにより不完全な反応が示されたので、混合物を再度、１５０℃で３０ｍｉｎ、マイクロ波に曝した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨ約６．５に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アナロジックス社製、４０ｇカラム、７％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。適切な画分を濃縮し、得られた沈殿を熱３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで倍散し、濾過により回収し、重量が一定になるまで乾燥させて表題化合物（１０２ｍｇ、６２．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０９（ｓ、１Ｈ）、１１．３０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝４．２９、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８３、５．８１、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４８（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．６３−２．８９（ｍ、６Ｈ）、２．２７−２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．５６−０．７２（ｍ、４Ｈ）。
【実施例１８】
【０２０７】
５−［２−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２０８】
【化２７】
2014508097.tif 000028
【０２０９】
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１５０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、＞９８％ｅｅ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（８６ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２．８９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。この反応容器をＮ２でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて１５０℃で３０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨ約６．５に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アナロジックス社製、４０ｇカラム、７％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、その後、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で再度精製した。適切な画分を濃縮してＣＨ３ＣＮを除去し、生成物の水性懸濁液を得、これを濾過により回収し、重量が一定になるまで乾燥させて表題化合物（６６ｍｇ、４０．５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０８（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝４．６７、１．６４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０２、６．１３、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９−６．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．１０（ｍ、６Ｈ）、２．２５−２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．５６−０．７１（ｍ、４Ｈ）。
【実施例１９】
【０２１０】
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−クロロフェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２１１】
【化２８】
2014508097.tif 000029
【０２１２】
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１５０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、＞９８％ｅｅ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（９０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２．８９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。この反応容器をＮ２でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて１５０℃で３０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶かし、シリンジフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を減圧下で濃縮してＣＨ３ＣＮの大部分を除去し、残った水性混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。この有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮し、５０℃の真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させて表題化合物（９９ｍｇ、６０．７％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．１１（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．３１、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．８１（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−２．８８（ｍ、６Ｈ）、２．２３−２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．５５−０．７３（ｍ、４Ｈ）。
【実施例２０】
【０２１３】
５−（３−クロロ−４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２１４】
【化２９】
2014508097.tif 000030
【０２１５】
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１５０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、＞９８％ｅｅ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（５１．８ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２．８９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。この反応容器をＮ２でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて１５０℃で３０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を減圧下で濃縮してＣＨ３ＣＮの大部分を除去し、残った水性混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮し、５０℃の真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させて表題化合物（１１５ｍｇ、７４．０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．１１（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝５．６８、１．３９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．９３（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３−２．８７（ｍ、６Ｈ）、２．２１−２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．５５−０．７２（ｍ、４Ｈ）。
【実施例２１】
【０２１６】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２１７】
【化３０】
2014508097.tif 000031
【０２１８】
ａ）２−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］−Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝ヒドラジンカルボキサミド
｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン（１．００ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．９６４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中で混合し、周囲温度で３ｄ撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、溶媒を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）で置換した。反応混合物を４−ブロモベンゾヒドラジド（１．２７８ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）で３ｈ撹拌しながら還流処理し、その間に、大きな白色沈殿が形成され、撹拌を容易化するためにＴＨＦ（１０ｍＬ）の添加が必要であった。反応混合物を周囲温度にまで冷却し、固体を濾去し、ＴＨＦで洗浄し、風乾して表題化合物（１．８９ｇ、７８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４０７．１２、４０９．０９［Ｍ−１］。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０９．０６、４１１．０８［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．２０−１０．２５（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．７３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８−７．７４（ｍ、２Ｈ）、６．６８−６．８１（ｍ、１Ｈ）、２．９２−３．７３（ｍ、６Ｈ）、２．２２−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．７７−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．７８（ｍ、２Ｈ）、０．６４−０．７４（ｍ、４Ｈ）。
【０２１９】
ｂ）５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
２−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］−Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝ヒドラジンカルボキサミド（３．８０ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を、５％ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２５０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）で１６ｈ還流処理した。ＬＣＭＳにより完全な変換が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃで６回抽出し、この時点で、水層に残った生成物は極めて微量であった。有機相を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて表題化合物（２．９５ｇ、収率８１％）を白色泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ３８９．２５、３９１．１５［Ｍ−１］。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９０．９８、３９２．９９［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．６５（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．８０（ｍ、２Ｈ）、２．８３−３．６１（ｍ、４Ｈ）、２．２１−２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．６５（ｍ、４Ｈ）。
【０２２０】
ｃ）４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０５３ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（０．０４４ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１１５ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中で混合し、Ｎ２でパージし、マイクロ波反応器中で１００℃にて４５ｍｉｎ照射を行った。反応混合物を濃縮して体積を小さくし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。４０ｇシリカゲルカラムを用い、ＥｔＯＡｃ、次いで１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のリニアグラジエントで溶出することにより残渣を精製し、主な不純物が混入した表題化合物を得た。この材料を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ−１８カラム（１５０×２１．２ｍｍ）を用いて１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸バッファー）で溶出する逆相ＨＰＬＣで再度精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して白色固体を得た。残渣を、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、表題化合物（０．０４１ｇ、７０．８％）を白色泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４２６．２７［Ｍ−１］。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２８．１５［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９８（ｓ、１Ｈ）、１１．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝２．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｔ、Ｊ＝８．２５、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．２８−３．６１（ｍ、７Ｈ）、１．７０−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．６６（ｍ、２Ｈ）、０．５６−０．６７（ｍ、４Ｈ）。
【実施例２２】
【０２２１】
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２２２】
【化３１】
2014508097.tif 000032
【０２２３】
５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０９０ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（０．１１２ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１９５ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中で混合し、Ｎ２でパージし、マイクロ波反応器中で１００℃、３０ｍｉｎの照射を行った。反応混合物を濃縮して乾燥させ、水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。４０ｇシリカゲルカラムを用いて１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のリニアグラジエントで溶出することにより残渣を精製し、表題化合物（０．０５９ｇ、５９．９％）を白色泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４２７．００［Ｍ−１］。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２９．２４［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０２（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．７９（ｍ、４Ｈ）、７．０１−７．０６（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．３１−３．３１（ｍ、３Ｈ）、１．７１−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．８０、３．５７Ｈｚ、４Ｈ）。
【実施例２３】
【０２２４】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２２５】
【化３２】
2014508097.tif 000033
【０２２６】
５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０７５０ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（０．１３２ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１６３ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で混合し、Ｎ２でパージし、油浴を用いて１００℃で４ｈ加熱した後、ＬＣＭＳにより変換が不完全であることが示された。その後、反応混合物にマイクロ波反応器中で１００℃、４５ｍｉｎの照射を行った後、ＬＣＭＳにより適度な改善が示唆された。反応混合物を濃縮して体積を小さくし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣を、４０ｇシリカゲルカラムを用い、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して主な不純物を除いた後１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のリニアグラジエントで溶出することにより精製して、表題化合物（０．０２５ｇ、３０．４％）を黄色泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４２７．２８［Ｍ−１］。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２９．０２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．２１（ｓ、１Ｈ）、１２．０２（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄｔ、Ｊ＝８．４３、１．５８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．８９（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．６４（ｍ、４Ｈ）、２．３０−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．８２、３．４９Ｈｚ、４Ｈ）。
【実施例２４】
【０２２７】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２２８】
【化３３】
2014508097.tif 000034
【０２２９】
５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０７５０ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（０．１３２ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１６３ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で混合し、Ｎ２でパージし、油浴を用いて１００℃で４ｈ加熱した後、ＬＣＭＳにより不完全な変換が示された。次いで、反応混合物にマイクロ波反応器中で１００℃、４５ｍｉｎの照射を行い、この時点でＬＣＭＳに変化は見られなかった。反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＨで希釈し、濃縮して乾燥させた。少量のＣＨ２Ｃｌ２で残渣を倍散し、この倍散を４０ｇシリカゲルカラムに直接ロードし、１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のリニアグラジエントで溶出し、表題化合物（０．０３０ｇ、３６．５％）を黄色泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４２７．２４［Ｍ−１］。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２９．０６［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．１７（ｓ、１Ｈ）、１２．００（ｓ、１Ｈ）、８．１０−８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．４９、２．０４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．６２−７．６９（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８９−３．６３（ｍ、４Ｈ）、２．３０−２．５６（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．５７−０．６９（ｍ、４Ｈ）。
【実施例２５】
【０２３０】
５−（４’−クロロ−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２３１】
【化３４】
2014508097.tif 000035
【０２３２】
５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０７５０ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（０．０６０ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１６３ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で混合し、Ｎ２でパージし、油浴を用いて１００℃で４ｈ加熱した後、ＬＣＭＳにより微量の変換が示された。その後、反応混合物にマイクロ波反応器中で１２０℃、４５ｍｉｎの照射を行った後、ＬＣＭＳにより完全な変換が示された。反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＨで希釈し、濃縮して乾燥させた。残渣を少量のＣＨ２Ｃｌ２で倍散し、倍散を４０ｇシリカゲルカラムに直接ロードし、１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のリニアグラジエントで溶出して表題化合物（０．０５８５ｇ、７２．２％）を黄色泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４２１．２３［Ｍ−１］。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２２．９９［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．８８（ｍ、６Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．２７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８−３．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８８−３．６４（ｍ、４Ｈ）、２．２７−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．６７（ｍ、２Ｈ）、０．５９−０．６７（ｍ、４Ｈ）。
【実施例２６】
【０２３３】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２３４】
【化３５】
2014508097.tif 000036
【０２３５】
５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０７５０ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．０５４ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１６３ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で混合し、Ｎ２でパージし、油浴を用いて１００℃で４ｈ加熱した後、ＬＣＭＳにより不完全な変換が示された。その後、反応混合物にマイクロ波反応器中で１２０℃、４５ｍｉｎの照射を行った後、ＬＣＭＳにより完全な変換が示された。反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＨで希釈し、濃縮して乾燥させた。残渣を少量のＣＨ２Ｃｌ２で倍散し、倍散を４０ｇシリカゲルカラムに直接ロードし、１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のリニアグラジエントで溶出して表題化合物（０．０５５８ｇ、７１．６％）を黄色泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４０５．２８［Ｍ−１］。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０７．０５［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．８６（ｍ、６Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．６５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６−３．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８８−３．６３（ｍ、４Ｈ）、２．２７−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．５８−０．６８（ｍ、４Ｈ）。
【実施例２７】
【０２３６】
５−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２３７】
【化３６】
2014508097.tif 000037
【０２３８】
５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０７５０ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、［２−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（０．０７１ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１６３ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で混合し、Ｎ２でパージし、油浴を用いて１００℃で４ｈ加熱した後、ＬＣＭＳにより不完全な反応が示された。その後、反応混合物にマイクロ波反応器中で１００℃、４５ｍｉｎの照射を行った後、反応は完全なようであった。反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＨで希釈し、濃縮して乾燥させた。少量のＣＨ２Ｃｌ２で残渣を倍散し、倍散を４０ｇシリカゲルカラムに直接ロードし、１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のリニアグラジエントで溶出して表題化合物（０．０６５ｇ、７４．９％）を黄色泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４２１．２３［Ｍ−１］。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２２．９９［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．３８、５．２７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．６０、４．３０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６２、２．５０、１．２４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２−３．８９（ｍ、５Ｈ）、２．９１−３．６４（ｍ、４Ｈ）、２．３１−２．５６（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．５９−０．７１（ｍ、４Ｈ）。
【実施例２８】
【０２３９】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２４０】
【化３７】
2014508097.tif 000038
【０２４１】
５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０７５０ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（０．０６２ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１６３ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で混合し、Ｎ２でパージし、マイクロ波反応器中で１２０℃、１ｈの照射を行った後、ＬＣＭＳにより出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を濃縮して体積を小さくし、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ−１８  ＯＢＤ  ５μ  ３０×５０ｍｍカラムを用い、５〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡバッファー）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して表題化合物（０．０４１４ｇ、５０．５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４２６．９３［Ｍ−１］。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２８．４３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９８（ｓ、１Ｈ）、１１．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝２．６９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．７７−３．８８（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．３１−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．５７−０．６９（ｍ、４Ｈ）。
【実施例２９】
【０２４２】
５−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２４３】
【化３８】
2014508097.tif 000039
【０２４４】
５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０７５０ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシラート（０．１３２ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１６３ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で混合し、Ｎ２でパージし、マイクロ波反応器中で１２０℃、１ｈの照射を行った後、ＬＣＭＳにより出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を濃縮して体積を小さくし、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣をＭｅＯＨを用いて倍散し、濾過して表題化合物（０．００５５ｇ、６．７％）を白色沈殿として得た。ろ液を濃縮して乾燥させ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ−１８  ＯＢＤ  ５μ  ３０×５０ｍｍカラムを用い、５〜３５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡバッファー）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、第２バッチの表題化合物（０．０１８４ｇ、２２．４％）を透明なガラス状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４２７．７１［Ｍ−１］。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２９．３６［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．５７（ｄ、Ｊ＝１６．１２Ｈｚ、１Ｈ）、１２．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４７−８．１０（ｍ、７Ｈ）、３．７３−３．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８４−３．６６（ｍ、４Ｈ）、２．２９−２．５７（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．５１−０．７７（ｍ、４Ｈ）。
【実施例３０】
【０２４５】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２４６】
【化３９】
2014508097.tif 000040
【０２４７】
５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０７５ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（０．０７３ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１６３ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で混合し、Ｎ２でパージし、マイクロ波反応器中で１２０℃、３ｈの照射を行った後、ＬＣＭＳにより出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を濃縮して体積を小さくし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ−１８  ＯＢＤ  ５μ  ３０×５０ｍｍカラムを用い、５〜７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡバッファー）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して表題化合物（０．０４４５ｇ、５０．８％）を白色泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４５５．１０、４５７．１２［Ｍ−１］。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５７．０８、４５９．０８［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．６４（ｍ、４Ｈ）、３．７７−３．８８（ｍ、２Ｈ）、２．９１−３．６４（ｍ、４Ｈ）、２．３２−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．５９−０．７０（ｍ、４Ｈ）。
【実施例３１】
【０２４８】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２４９】
【化４０】
2014508097.tif 000041
【０２５０】
ａ）５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
ヨードメタン（０．０８４ｍＬ、１．３４１ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（０．３３７ｇ、２．４３８ｍｍｏｌ）と共に５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．４７７ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液（１０ｍＬ）に添加し、６０℃で一晩撹拌した後、ＬＣＭＳにより約６０％の変換が示された。反応混合物に更なるヨードメタン（０．３６０ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加し、加熱及び撹拌を３ｄ続けた後、ＬＣＭＳにより完全な変換示された。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残渣に水を添加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。ヘキサンを用いて残渣を倍散し、濾過し、表題化合物（０．４７１ｇ、９５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４０４．８８［Ｍ−１］。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０６．８８［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７１−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．６５（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．８４−３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．２４−２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．６０−０．６９（ｍ、４Ｈ）。
【０２５１】
ｂ）４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０７８５ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（０．０６２ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１６４ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で混合し、Ｎ２でパージし、マイクロ波反応器中で１１０℃、１ｈの照射を行った後、ＬＣＭＳにより完全な変換が示された。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、１００ｍＬのＥｔＯＨで希釈し、濃縮して乾燥させた。少量のＣＨ２Ｃｌ２で残渣を倍散し、倍散を４０ｇシリカゲルカラムに直接ロードし、１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のリニアグラジエントで溶出して表題化合物（０．０７７ｇ、９０％）を黄褐色泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４４０．１６［Ｍ−１］。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４２．２０［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８１−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．２７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８１−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、２．９１−３．６４（ｍ、４Ｈ）、２．３４−２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．５９−０．６９（ｍ、４Ｈ）。
【実施例３２】
【０２５２】
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２５３】
【化４１】
2014508097.tif 000042
【０２５４】
５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０７８５ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（０．０６２ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１６４ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌをＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で混合し、Ｎ２でパージし、マイクロ波反応器中で１１０℃、１ｈの照射を行った後、ＬＣＭＳにより完全な変換が示された。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、１００ｍＬのＥｔＯＨで希釈し、濃縮して乾燥させた。少量のＣＨ２Ｃｌ２で残渣を倍散し、倍散を４０ｇシリカゲルカラムに直接ロードし、１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のリニアグラジエントで溶出して表題化合物（０．０７９ｇ、９２％）を白色泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４３．１９［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．７９（ｍ、４Ｈ）、７．０２−７．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、２．８９−３．６４（ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．５９−０．６８（ｍ、４Ｈ）。
【実施例３３】
【０２５５】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２５６】
【化４２】
2014508097.tif 000043
【０２５７】
５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０７８５ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（０．０６２ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１６４ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で混合し、Ｎ２でパージし、マイクロ波反応器中で１１０℃、１ｈの照射を行った後、ＬＣＭＳにより完全な変換が示された。反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＨで希釈し、濃縮して乾燥させた。少量のＣＨ２Ｃｌ２で残渣を倍散し、倍散を４０ｇシリカゲルカラムに直接ロードし、１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のリニアグラジエントで溶出して表題化合物（０．０７４ｇ、８７％）を黄褐色泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４４０．２５［Ｍ−１］。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４２．２１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．２２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、３．２３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝２．６９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８０−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．９０−３．６４（ｍ、４Ｈ）、２．３４−２．５６（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．５８−０．６９（ｍ、４Ｈ）。
【実施例３４】
【０２５８】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２５９】
【化４３】
2014508097.tif 000044
【０２６０】
５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０７８５ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（０．０８０ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１６４ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で混合し、Ｎ２でパージし、マイクロ波反応器中で１１０℃、１ｈの照射を行った後、ＬＣＭＳにより完全な変換が示された。反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＨで希釈し、濃縮して乾燥させた。少量のＣＨ２Ｃｌ２で残渣を倍散し、倍散を４０ｇシリカゲルカラムに直接ロードし、１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のリニアグラジエントで溶出して表題化合物（０．０５９ｇ、６８．８％）を黄褐色泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４４１．５３［Ｍ−１］。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４２．８１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．９４（ｍ、６Ｈ）、７．５０（ｄｔ、Ｊ＝８．４９、１．６７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、２．８９−３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．３４−２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．５８−０．６８（ｍ、４Ｈ）。
【実施例３５】
【０２６１】
５−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２６２】
【化４４】
2014508097.tif 000045
【０２６３】
５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０７８５ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、［２−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（０．０７２ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１６４ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で混合し、Ｎ２でパージし、マイクロ波反応器中で１１０℃、１ｈの照射を行った後、ＬＣＭＳにより完全な変換が示された。反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＨで希釈し、濃縮して乾燥させた。少量のＣＨ２Ｃｌ２で残渣を倍散し、倍散を４０ｇシリカゲルカラムに直接ロードし、１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のリニアグラジエントで溶出して表題化合物（０．０８８ｇ、９７％）を黄褐色泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６７．１６、４６９．１４［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７１−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．５４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、４．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５９、２．５２、１．２２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７９−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．９０−３．６７（ｍ、４Ｈ）、２．３４−２．５６（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．６０−０．６９（ｍ、４Ｈ）。
【実施例３６】
【０２６４】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２６５】
【化４５】
2014508097.tif 000046
【０２６６】
５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０７８５ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．０５４ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１６４ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で混合し、Ｎ２でパージし、マイクロ波反応器中で１１０℃、１ｈの照射を行った後、ＬＣＭＳにより完全な変換が示された。反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＨで希釈し、濃縮して乾燥させた。少量のＣＨ２Ｃｌ２で残渣を倍散し、倍散を４０ｇシリカゲルカラムに直接ロードし、１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のリニアグラジエントで溶出して表題化合物（０．０８５ｇ、定量的収量）を黄褐色泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２１．２０［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７７−７．８６（ｍ、４Ｈ）、７．７２−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．０５−３．６４（ｍ、４Ｈ）、２．３１−２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．５９−０．６８（ｍ、４Ｈ）。
【実施例３７】
【０２６７】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２６８】
【化４６】
2014508097.tif 000047
【０２６９】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０８５ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１０４ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）を、密封した管の中の２，２−ジメチルオキシラン（５ｍＬ、６９．３ｍｍｏｌ）中で混合し、７０℃で２４ｈ加熱した後、ＬＣＭＳにより約５０％の変換が示された。反応混合物を再度、密封管中で８０℃、２４ｈ加熱した後、ＬＣＭＳにより約９５％の変換が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配させた。有機相を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣を、４０ｇシリカゲルカラムを用いて１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のリニアグラジエントで溶出することにより精製し、表題化合物（０．０８４ｇ、８４％）を白色泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７９．１７［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７２−７．８７（ｍ、６Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝４．７３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．７３（ｍ、２Ｈ）、２．８４−３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．５７（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝１．５０Ｈｚ、６Ｈ）、０．５８−０．６８（ｍ、４Ｈ）。
【実施例３８】
【０２７０】
２−アセチル−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２７１】
【化４７】
2014508097.tif 000048
【０２７２】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０９２ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）中で１１０℃にて１ｈ加熱した後、ＬＣＭＳにより完全な変換が示された。反応混合物を高真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水の間で分配させた。有機相を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。４０ｇシリカゲルカラムを用いて１００％ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のリニアグラジエントで溶出して残渣を精製し、表題化合物（０．０４３ｇ、４２．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４９．１３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７６−７．９４（ｍ、６Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８７−３．６８（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝１．６１Ｈｚ、３Ｈ）、２．３３−２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．６７（ｍ、２Ｈ）、０．５８−０．６９（ｍ、４Ｈ）。
【実施例３９】
【０２７３】
２−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２７４】
【化４８】
2014508097.tif 000049
【０２７５】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０８０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．０５４ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０２１ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）で８５℃にて３ｈ処理した後、ＬＣＭＳにより、反応がないことが示された。反応混合物に更なるシクロプロパンカルボニルクロリド（０．３２０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で３ｄ撹拌した後、ＬＣＭＳにより約７５％の変換が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配させ、有機相を単離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。４０ｇシリカゲルカラムを用いて４０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して残渣を精製して表題化合物（０．０３７８ｇ、４０．５％）を白色泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７５．１０［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８６−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．８６（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３４−３．８９（ｍ、８Ｈ）、１．７６−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．０２−１．１４（ｍ、４Ｈ）、０．５９−０．６９（ｍ、４Ｈ）。
【実施例４０】
【０２７６】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−Ｎ−エチル−３−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボキサミド
【０２７７】
【化４９】
2014508097.tif 000050
【０２７８】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０８０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の懸濁液にＤＢＵ（５．９３μｌ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びイソシアナトエタン（０．０１５ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加え、及び反応混合物を２５℃で１６ｈ撹拌した後、ＬＣＭＳにより所望の生成物への完全な変換が示された。反応混合物を濃縮して乾燥させ、４０ｇシリカゲルカラムを用い、ＥｔＯＡｃ、次いで１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、ＤＢＵが混入した所望の化合物を得た。この材料をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＨＣｌの間で分配させた。有機相を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて表題化合物（０．０７２１ｇ、７７％）を透明油状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７８．４１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１６−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．８５（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９−３．９０（ｍ、８Ｈ）、２．３４−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）、０．５９−０．６９（ｍ、４Ｈ）。
【実施例４１】
【０２７９】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２８０】
【化５０】
2014508097.tif 000051
【０２８１】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０８０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で１−（クロロアセチル）ピロリジン（０．０３２ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０５４ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で１６ｈ撹拌した後、ＬＣＭＳにより完全な変換が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。４０ｇシリカゲルカラムを用い、１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のリニアグラジエントで溶出して残渣を精製し、表題化合物（０．０８１７ｇ、８０％）を白色泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１８．２２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７３−７．８８（ｍ、６Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８９−３．６４（ｍ、８Ｈ）、２．２８−２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．９７（ｍ、５Ｈ）、１．４０−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．５８−０．７０（ｍ、４Ｈ）。
【実施例４２】
【０２８２】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−（フェニルメチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２８３】
【化５１】
2014508097.tif 000052
【０２８４】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０８０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で（ブロモメチル）ベンゼン（０．０３７ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０５４ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で１６ｈ撹拌した後、ＬＣＭＳにより約５０％の変換が示された。反応混合物に更なる（ブロモメチル）ベンゼン（０．０３４ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６ｈ撹拌を続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。４０ｇシリカゲルカラムを用い、１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のリニアグラジエントで溶出することにより残渣を精製し、表題化合物（０．０６９５ｇ、７１．１％）を白色泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９７．３９［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７０−７．８６（ｍ、６Ｈ）、７．２６−７．４１（ｍ、７Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８４−３．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８９−３．６３（ｍ、４Ｈ）、２．３４−２．５６（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．５９−０．６８（ｍ、４Ｈ）。
【実施例４３】
【０２８５】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２８６】
【化５２】
2014508097.tif 000053
【０２８７】
ＰＰｈ３（０．０５２ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（０．０３８ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）で１０ｍｉｎ処理した。反応混合物に２−（１−ピロリジニル）エタノール（０．０２３ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及び４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０８０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を順次添加し、０℃で２ｈ撹拌した後、周囲温度に温めた。混合物を一晩撹拌した後、ＬＣＭＳにより約２５％の変換が示された。別のフラスコで、ＰＰｈ３（０．１０３ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（０．０３８ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）で１５ｍｉｎ処理した。この反応混合物に２−（１−ピロリジニル）エタノール（０．０４５ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を添加し、５ｍｉｎ撹拌した。次いで、移動を容易にするための少量のＴＨＦを用い、最初の反応混合物をこの新しい溶液に滴下した。反応混合物を０℃で２ｈ撹拌した後、周囲温度に温めた。混合物を一晩撹拌した後、ＬＣＭＳにより約６０％の変換が示された。反応混合物を濃縮して乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。有機相を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。ＳｕｎＦｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ−１８カラムを用いて３０〜８５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸バッファー）で溶出するＨＰＬＣ−ＭＳにより残渣を精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。有機相を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて表題化合物（０．０３５３ｇ、３５．６％）を白色泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０４．４７［Ｍ＋Ｈ］。
【実施例４４】
【０２８８】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（２’，３，４’−トリフルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２８９】
【化５３】
2014508097.tif 000054
【０２９０】
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（４０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）を５ｍＬのマイクロ波用バイアルに入れた。バイアルを密封し、１１０℃に加熱した。１ｈ後、ＬＣＭＳにより、反応が完全であることが示された。反応混合物を室温に冷却し、６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで中和し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗材料を２ｍＬのＤＭＳＯに取り、１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を回収し、濃縮して乾燥させ、表題化合物（５５ｍｇ、５０．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４５】
【０２９１】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２９２】
【化５４】
2014508097.tif 000055
【０２９３】
実施例４４に記載の方法で２，４−ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸（１．０７７ｅｑｕｉｖ．）を用い、表題化合物を得た（３９ｍｇ、３６．２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４６】
【０２９４】
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−フルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル
【０２９５】
【化５５】
2014508097.tif 000056
【０２９６】
実施例４４に記載の方法で２，４−ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−シアノフェニルボロン酸（１．１１４ｅｑｕｉｖ．）を用い、表題化合物を得た（５０ｍｇ、４７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４７】
【０２９７】
５−（４’−クロロ−３−フルオロ−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２９８】
【化５６】
2014508097.tif 000057
【０２９９】
実施例４４に記載の方法で２，４−ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロン酸（１．１１５ｅｑｕｉｖ．）を用い、表題化合物を得た（４１ｍｇ、３８．１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４８】
【０３００】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３０１】
【化５７】
2014508097.tif 000058
【０３０２】
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（｛２−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］ヒドラジノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
丸底フラスコに１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（８．１ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、８０％ｅ．ｅ）、ＣＤＩ（６．５６ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）及び乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２でパージし、室温で１６ｈ撹拌した。ＬＣＭＳ分析により所望の中間体の形成が示された。溶液を濃縮し、４−ブロモベンゾヒドラジド（９．０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６ｈ還流した。ＬＣＭＳ分析により所望の生成物が示された。溶液を濃縮してオフホワイトの泡状物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ｉ−ＰｒＯＨ＋０．１５％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．１５％ＮＨ４ＯＨ）で残渣を精製した。所望の画分を回収し、濃縮して表題化合物（１１ｇ、６２％）を白色泡状物質として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４１．０、４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
ｂ）５−（４−ブロモフェニル）−４−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
丸底フラスコに１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（｛２−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］ヒドラジノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（８．６ｇ、１９．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．４７ｇ、９７ｍｍｏｌ）及び水（２５０ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液を１３０℃で２０ｈ還流した。ＬＣＭＳ分析により、出発材料の消費及び所望の生成物の形成が示された。混合物を６Ｎ  ＨＣｌで中和し、濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３２３．０、３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
ｃ）５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
丸底フラスコに５−（４−ブロモフェニル）−４−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（９９ｍＬ）をＮ２下で加え、混合物を−７８℃に冷却した。シクロプロピルカルボニルクロリド（２．６０ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４．５９ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、３０ｍｉｎ撹拌した。ＬＣＭＳ分析により生成物及び出発材料が示された。混合物を再度−７８℃に冷却し、更に等量のシクロプロピルカルボニルクロリド（２．６０ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳ分析により所望の生成物への完全な変換が示された。無機塩を濾去し、ＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３を含む分液漏斗に濾液を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２を用いて水相を３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１５０ｇカラム、０〜１０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃ、３０ｍｉｎ）で精製し、所望の画分を合わせ、所望の化合物（８．４ｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３９１．０、３９２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。この材料（８０％ｅｅ）をキラル分配ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ、５５％ＭｅＯＨ、７０ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ２５４ｎｍ）で更に精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（７．０ｇ、９９．２％ｅｅ、保持時間＝６．７ｍｉｎ．）。
【０３０５】
ｄ）４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（１７．４８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６２．５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．２６ｍｇ、７．６７μｍｏｌ）を入れ、バイアルをＮ２でパージした。１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を一晩１００℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳ分析により所望の生成物の形成及び出発材料の消費が示された。シリンジフィルターで混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３を含む分液漏斗に添加した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（２０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４９】
【０３０６】
Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【０３０７】
【化５８】
2014508097.tif 000059
【０３０８】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに（３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝フェニル）ボロン酸を用い、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１９ｍｇ、４９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５０】
【０３０９】
Ｎ−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］メタンスルホンアミド
【０３１０】
【化５９】
2014508097.tif 000060
【０３１１】
実施例４８（ｄ）の製造で記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た（２３ｍｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５１】
【０３１２】
Ｎ−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］アセトアミド
【０３１３】
【化６０】
2014508097.tif 000061
【０３１４】
実施例４８（ｄ）の製造で記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに［３−（アセチルアミノ）フェニル］ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、５１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５２】
【０３１５】
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニルスルホンアミド
【０３１６】
【化６１】
2014508097.tif 000062
【０３１７】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに［３−（アミノスルホニル）フェニル］ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５３】
【０３１８】
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニルカルボキサミド
【０３１９】
【化６２】
2014508097.tif 000063
【０３２０】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに［３−（アミノカルボニル）フェニル］ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ、３９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５４】
【０３２１】
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニルカルボニトリル
【０３２２】
【化６３】
2014508097.tif 000064
【０３２３】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに（３−シアノフェニル）ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５５】
【０３２４】
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル
【０３２５】
【化６４】
2014508097.tif 000065
【０３２６】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５６】
【０３２７】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３２８】
【化６５】
2014508097.tif 000066
【０３２９】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た（２１ｍｇ、４７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５７】
【０３３０】
５−（３’−アセチル−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３３１】
【化６６】
2014508097.tif 000067
【０３３２】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに（３−アセチルフェニル）ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た（２１ｍｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５８】
【０３３３】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３３４】
【化６７】
2014508097.tif 000068
【０３３５】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに（６−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た（２６ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５９】
【０３３６】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３３７】
【化６８】
2014508097.tif 000069
【０３３８】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりにイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６０】
【０３３９】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［３’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３４０】
【化６９】
2014508097.tif 000070
【０３４１】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た（２３ｍｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６１】
【０３４２】
５−［３’，４’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３４３】
【化７０】
2014508097.tif 000071
【０３４４】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た（２７ｍｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６２】
【０３４５】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３４６】
【化７１】
2014508097.tif 000072
【０３４７】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６３】
【０３４８】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３４９】
【化７２】
2014508097.tif 000073
【０３５０】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た（３４ｍｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６４】
【０３５１】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［２’，５’−ジフルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３５２】
【化７３】
2014508097.tif 000074
【０３５３】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに［２，５−ジフルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た（２７ｍｇ、５７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６５】
【０３５４】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［２’−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３５５】
【化７４】
2014508097.tif 000075
【０３５６】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに［２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６６】
【０３５７】
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−ビフェニルカルボニトリル
【０３５８】
【化７５】
2014508097.tif 000076
【０３５９】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに（４−シアノフェニル）ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た（２６ｍｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６７】
【０３６０】
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−ビフェニルカルボキサミド
【０３６１】
【化７６】
2014508097.tif 000077
【０３６２】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに［４−（アミノカルボニル）フェニル］ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６８】
【０３６３】
Ｎ−ブチル−Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］ウレア
【０３６４】
【化７７】
2014508097.tif 000078
【０３６５】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに（３−｛［（ブチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）ボロン酸を用い、表題化合物を褐色固体として得た（２０ｍｇ、３７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６９】
【０３６６】
５−（２’−クロロ−４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３６７】
【化７８】
2014508097.tif 000079
【０３６８】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ、４７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７０】
【０３６９】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（３−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３７０】
【化７９】
2014508097.tif 000080
【０３７１】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを用い、表題化合物を白色固体として得た（２８ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７１】
【０３７２】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（５−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３７３】
【化８０】
2014508097.tif 000081
【０３７４】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを用い、表題化合物を白色固体として得た（３９ｍｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７２】
【０３７５】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（６−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３７６】
【化８１】
2014508097.tif 000082
【０３７７】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを用い、表題化合物を白色固体として得た（２９ｍｇ、４９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７３】
【０３７８】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３７９】
【化８２】
2014508097.tif 000083
【０３８０】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを用い、表題化合物を白色固体として得た（２９ｍｇ、４８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７４】
【０３８１】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［３’−ヒドロキシ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３８２】
【化８３】
2014508097.tif 000084
【０３８３】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを用い、表題化合物を白色固体として得た（２８ｍｇ、５２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７５】
【０３８４】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［３’−メチル−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３８５】
【化８４】
2014508097.tif 000085
【０３８６】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わり４，４，５，５−テトラメチル−２−［３−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロランを用い、表題化合物を白色固体として得た（４２ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７６】
【０３８７】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（８−メチル−５−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３８８】
【化８５】
2014508097.tif 000086
【０３８９】
実施例４８（ｄ）の製造に記載の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸の代わりに８−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを用い、表題化合物を白色固体として得た（３８ｍｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７７】
【０３９０】
５−（４’−クロロ−２’，６’−ジフルオロ−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３９１】
【化８６】
2014508097.tif 000087
【０３９２】
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（６１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ボロン酸（４６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐ−ｔ−Ｂｕ３）２（４ｍｇ、７．８３μｍｏｌ）、ＣｓＦ（４７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）及び酸化銀（４８ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を入れ、バイアルをＮ２でパージした。乾燥ＤＭＦ（１．１ｍＬ）を添加し、混合物をホットプレート上にて１００℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物の形成及び出発材料の消費が示された。混合物をシリンジフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３を含む分液漏斗に添加した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物（１５ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７８】
【０３９３】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３９４】
【化８７】
2014508097.tif 000088
【０３９５】
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（６０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４６．７ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５２．７ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５．０５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を入れ、バイアルをＮ２でパージした。１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を添加し、混合物を１１０℃で５ｈ加熱した。ＬＣＭＳ分析により、出発材料の消費及びボロン酸エステル中間体の形成が示された。反応混合物に、２−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２２．１６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５．０５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物にマイクロ波反応器中で１１０℃、３０ｍｉｎの照射を行った。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物の形成が示された。混合物をシリンジフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３を含む分液漏斗に添加した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（６ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７９】
【０３９６】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３９７】
【化８８】
2014508097.tif 000089
【０３９８】
実施例７８の製造に記載の方法で２−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの代わりに７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを用い、表題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ、３４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８０】
【０３９９】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（８−イソキノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０４００】
【化８９】
2014508097.tif 000090
【０４０１】
実施例７８の製造に記載の方法で２−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの代わりに８−ブロモイソキノリンを用い、表題化合物を黄褐色固体として得た（４ｍｇ、９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８１】
【０４０２】
５−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０４０３】
【化９０】
2014508097.tif 000091
【０４０４】
マイクロ波用バイアルに４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を入れ、バイアルをＮ２でパージした。ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）及びヒドラジン（７２．７μｌ、２．３１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物にマイクロ波反応器中で１１０℃、２０ｍｉｎの照射を行った。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物の形成及び出発材料の消費が示された。混合物をシリンジフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３を含む分液漏斗に添加した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて表題化合物（２５ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８２】
【０４０５】
５−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０４０６】
【化９１】
2014508097.tif 000092
【０４０７】
マイクロ波用バイアルに５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール（５０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（７７ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７４．３ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を入れ、バイアルをＮ２でパージした。１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を添加し、混合物を１１０℃で６ｈ加熱した。ＬＣＭＳ分析により、出発材料の消費及びボロン酸エステル中間体の形成が示された。５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（７９ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合物にマイクロ波反応器中で１１０℃、３０ｍｉｎの照射を行った。ＬＣＭＳ分析により所望の生成物の形成が示された。混合物をシリンジフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８：１９×１００ｍｍカラム；１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３を含む分液漏斗に添加した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物（１１ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８３】
【０４０８】
Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【０４０９】
【化９２】
2014508097.tif 000093
【０４１０】
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（５５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、（３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝フェニル）ボロン酸（５５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１．０８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをＮ２でパージした。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加し、混合物をホットプレート上にて１００℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳ分析により所望の生成物の形成及び出発材料の消費が示された。混合物をシリンジフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３を含む分液漏斗に添加した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物（５２ｍｇ、７３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８４】
【０４１１】
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル
【０４１２】
【化９３】
2014508097.tif 000094
【０４１３】
実施例８３の製造に記載の方法で（３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝フェニル）ボロン酸の代わりに（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸を用い、表題化合物を黄褐色固体として得た（１１ｍｇ、１７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８５】
【０４１４】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルフェニル）−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０４１５】
【化９４】
2014508097.tif 000095
【０４１６】
実施例８３の製造に記載の方法で（３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝フェニル）ボロン酸の代わりにイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルボロン酸を用い、表題化合物を黄褐色固体として得た（１５ｍｇ、２７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８６】
【０４１７】
５−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０４１８】
【化９５】
2014508097.tif 000096
【０４１９】
実施例８１の製造に記載の方法で４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロ−４−ビフェニルカルボニトリルの代わりに４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロ−４−ビフェニルカルボニトリルを用い、表題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８７】
【０４２０】
５−［４−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０４２１】
【化９６】
2014508097.tif 000097
【０４２２】
ａ）エチル５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシラート
マイクロ波用バイアルに１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（０．９９２ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．８５ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）を入れ、Ｎ２でパージした。混合物にＣＨ３ＣＮ（１５．３８ｍＬ）及びブロモ酢酸エチル（０．７７５ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１００℃で６５ｈ加熱し、ＬＣＭＳ分析により所望の生成物への変換が示された。１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで溶液をｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ：ヘプタン（約１：１：１）で倍散し、所望でない褐色の固体を濾去した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム；１〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望の画分を合わせ、濃縮して表題化合物（６８１ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２８３．０、２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
ｂ）５−［４−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸
実施例７８の製造に記載の方法で２−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの代わりにエチル５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシラートを用い、表題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ、１７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８８】
【０４２４】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０４２５】
【化９７】
2014508097.tif 000098
【０４２６】
ａ）５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸
反応バイアルにエチル５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシラート（７００ｍｇ、２．４７２ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６００ｍｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）を入れた。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５．００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２ｈ撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物への変換が示された。溶液を１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾燥させて表題化合物（５００ｍｇ、８１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２５４．９、２５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
ｂ）５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン
マイクロ波用バイアルに［（２−アセチル−４−ブロモフェニル）オキシ］酢酸（４５０ｍｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（８１１ｍｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を入れ、バイアルをＮ２でパージした。無水酢酸（２０２１μｌ、２１．４２ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（２０７５μｌ、３６．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１４０℃で３．５ｈ加熱した。ＬＣＭＳ分析により、１つの主要な生成物及び出発材料の消費が示された。混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水相が塩基性（ｐＨ＝１２）になるまで有機層を１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、表題化合物（３１０ｍｇ、８９％）を油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６７（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４２８】
ｃ）４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例７８の製造に記載の方法で２−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの代わりに５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフランを用い、表題化合物を黄褐色固体として得た（２０ｍｇ、２９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８９】
【０４２９】
５−［４−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【０４３０】
【化９８】
2014508097.tif 000099
【０４３１】
ａ）５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
丸底フラスコに５−ブロモインドール（１．０３２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を入れ、フラスコをＮ２でパージした。乾燥ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）をＮ２下で添加し、得られた溶液を−４５℃に冷却した。別のバイアルで、イソシアン酸クロロスルホニル（０．４８７ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）をＮ２下で乾燥ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に溶かし、−４５℃に冷却した。この溶液を反応混合物に滴下した。この混合物を−４５℃で１５ｍｉｎ撹拌した。ＬＣＭＳ分析により出発材料の消費が示された。乾燥ＤＭＦ（１０．１９ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を室温に温めた。１ｈ後、ＬＣＭＳ分析により所望の生成物への完全な変換が示された。ＥｔＯＡｃ及び飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３を含む分液漏斗に溶液を添加した。水相をＥｔＯＡｃで４回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物（１．０５ｇ、９０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２２０．９、２２２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
ｂ）５−［４−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
実施例７８の製造に記載の方法で２−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの代わりに５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを用い、表題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、２８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９０】
【０４３３】
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０４３４】
【化９９】
2014508097.tif 000100
【０４３５】
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［３−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
丸底フラスコに５−（４−ブロモフェニル）−４−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１２ｇ、３７ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（７５ｍＬ）を入れ、混合物を−７８℃に冷却した。Ｂｏｃ２Ｏ（９．４８ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．９ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温めた。３ｈ後、ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物の形成が示された。ＥｔＯＡｃ及び飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３を含む分液漏斗に混合物を添加した。水相をＥｔＯＡｃで４回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇカラム；１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。所望の画分を回収し、濃縮して白色固体を得た。この材料（８０％ｅｅ）を、キラル分配ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ、３５％ＭｅＯＨ、７０ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ２５４ｎｍ）で更に精製し、表題化合物（３．４ｇ、９９．％ｅｅ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２３．０、４２４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛３−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシラート
マイクロ波用バイアルに１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［３−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（４００ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（３９０ｍｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０８９ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐ−ｔ−Ｂｕ３）２（３８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を入れ、混合物をＮ２でパージした。１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６ｈ加熱した。ＬＣＭＳ分析により所望の生成物の形成及び出発材料の消費が示された。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３を含む分液漏斗にろ液を添加した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。所望の画分を回収し、濃縮し、表題化合物（３５０ｍｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６１．３、４６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
ｃ）５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
丸底フラスコに１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛３−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（３２５ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（３ｍＬ、４Ｍ、１，４−ジオキサン（１２．０ｍｍｏｌ）中）を入れ、混合物を室温で１ｈ撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物への完全な変換が示された。この溶液を濃縮して表題化合物（２７５ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
ｄ）５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
反応バイアルに５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩（５２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を入れ、バイアルをＮ２でパージした。ＮＭＰ（０．８ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１０５μｌ、０．６００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃に冷却した。シクロペンタンカルボニルクロリド（１６．０４μｌ、０．１３２ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温まで温め、１ｈ撹拌した。ＬＣＭＳ分析により所望の生成物の形成が示された。混合物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３を含む分液漏斗に添加した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物（４５ｍｇ、８２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９１】
【０４３９】
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０４４０】
【化１００】
2014508097.tif 000101
【０４４１】
実施例９０（ｄ）の製造に記載の方法でシクロペンタンカルボニルクロリドの代わりに２−メチルプロパノイルクロリドを用い、表題化合物を白色固体として得た（２８ｍｇ、６９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９２】
【０４４２】
（３Ｒ）−３−（｛３−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピロリジンカルボキサミド
【０４４３】
【化１０１】
2014508097.tif 000102
【０４４４】
実施例９０（ｄ）の製造に記載の方法でシクロペンタンカルボニルクロリドの代わりにジメチルカルバミン酸クロリドを用い、表題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、３８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９３】
【０４４５】
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０４４６】
【化１０２】
2014508097.tif 000103
【０４４７】
実施例９０（ｄ）の製造に記載の方法でシクロペンタンカルボニルクロリドの代わりにプロパノイルクロリドを用い、表題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９４】
【０４４８】
メチル（３Ｓ）−３−（｛３−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシラート
【０４４９】
【化１０３】
2014508097.tif 000104
【０４５０】
実施例９０（ｄ）の製造に記載の方法でシクロペンタンカルボニルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用い、表題化合物を黄色固体として得た（２０ｍｇ、６９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９５】
【０４５１】
４−｛［（３Ｒ）−１−アセチル−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０４５２】
【化１０４】
2014508097.tif 000105
【０４５３】
実施例９０（ｄ）の製造に記載の方法でシクロペンタンカルボニルクロリドの代わりに塩化アセチルを用い、表題化合物を黄色固体として得た（３０ｍｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９６】
【０４５４】
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０４５５】
【化１０５】
2014508097.tif 000106
【０４５６】
実施例９０（ｄ）の製造に記載の方法でシクロペンタンカルボニルクロリドの代わりに塩化ピバロイルを用い、表題化合物を黄色固体として得た（２５ｍｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９７】
【０４５７】
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−（｛（３Ｒ）−１−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０４５８】
【化１０６】
2014508097.tif 000107
【０４５９】
反応バイアルに５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、１−メチルシクロプロパンカルボン酸（１２．６１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６０．４ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４８．２ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を入れ、バイアルをＮ２でパージした。ＤＭＦ（８４０μｌ）及びＤＩＰＥＡ（６６．０μｌ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。１ｈ後、ＬＣＭＳ分析により所望の生成物への変換が示された。混合物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３を含む分液漏斗に添加した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物（３３ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９８】
【０４６０】
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（トリフルオロアセチル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０４６１】
【化１０７】
2014508097.tif 000108
【０４６２】
反応バイアルに５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩（４１ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（８００μｌ）を添加し、バイアルをＮ２でパージした。トリフルオロ塩化アセチルを溶液中に５秒間泡立たせた。溶液を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。ＬＣＭＳ分析により所望の生成物の形成が示された。混合物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３を含む分液漏斗に添加した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物（１６ｍｇ、３７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９９】
【０４６３】
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−（｛（３Ｒ）−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ジアステレオマーＡ）
【０４６４】
【化１０８】
2014508097.tif 000109
【０４６５】
ａ）５−（４−ブロモフェニル）−４−（｛（３Ｒ）−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例９７の製造に記載の方法で１−メチルシクロプロパンカルボン酸の代わりにラセミ２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸を用い、固体の５−（４−ブロモフェニル）−４−（｛（３Ｒ）−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（７００ｍｇ、３４％）をジアステロマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２７．０、４２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。この材料を、キラル分配ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ、２５％ＭｅＯＨ、７０ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ−２５４ｎｍ）で更に分離し、２つの白色固体、すなわち５−（４−ブロモフェニル）−４−（｛（３Ｒ）−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ジアステレオマーＡ、保持時間：６．３ｍｉｎ、１７０ｍｇ；９９．０％ｄ．ｅ．）及び５−（４−ブロモフェニル）−４−（｛（３Ｒ）−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ジアステレオマーＢ、保持時間：７．９ｍｉｎ、２０３ｍｇ；９９．２％ｄ．ｅ．）を得た。
【０４６６】
ｂ）５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−（｛（３Ｒ）−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ジアステレオマーＡ）
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモフェニル）−４−（｛（３Ｒ）−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ジアステレオマーＡ、５６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（５３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９ｍｇ、１１μｍｏｌ）を入れ、バイアルをＮ２でパージした。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加し、混合物をホットプレート上で１００℃にて一晩加熱した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物の形成及び出発材料の消費が示された。混合物をシリンジフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３を含む分液漏斗に添加した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物（ジアステレオマーＡ、３７ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１００】
【０４６７】
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−（｛（３Ｒ）−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ジアステレオマーＢ）
【０４６８】
【化１０９】
2014508097.tif 000110
【０４６９】
実施例９９（ｂ）の製造に記載の方法で５−（４−ブロモフェニル）−４−（｛（３Ｒ）−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ジアステレオマーＡ）の代わりに５−（４−ブロモフェニル）−４−（｛（３Ｒ）−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ジアステレオマーＢ）を用い、表題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、４７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０１】
【０４７０】
Ｎ−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−Ｎ’−メチルウレア
【０４７１】
【化１１０】
2014508097.tif 000111
【０４７２】
ａ）Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−メチルウレア
マイクロ波用バイアルに（３−ブロモフェニル）アミン３−ブロモアニリン（８５０μｌ、７．８１ｍｍｏｌ）をＮ２下で入れ、ＣＨＣｌ３（１７ｍＬ）に溶解した。イソシアン酸メチル（５００ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を７０℃で１６ｈ加熱した。ＬＣＭＳ分析により所望の生成物の形成が示された。ＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３を含む分液漏斗に混合物を添加した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この材料をＥｔ２Ｏ：ヘプタン（約７ｍＬ：７ｍＬ）で倍散し、所望の生成物を真空濾過により回収し、表題化合物（１．２ｇ、６７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２２８．９、２３０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
ｂ）Ｎ−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−Ｎ’−メチルウレア
実施例８２の製造に記載の方法で５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾールの代わりにＮ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−メチルウレアを用い、表題化合物を黄色固体として得た（１２ｍｇ、１６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０２】
【０４７４】
Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア
【０４７５】
【化１１１】
2014508097.tif 000112
【０４７６】
ａ）Ｎ’−（３−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア
マイクロ波用バイアルに３−ブロモアニリン（３００μｌ、２．７５５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．５ｍＬ）をＮ２下で加えた。ジメチルカルバミン酸クロリド（２７９μｌ、３．０３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９２５μｌ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５０℃で５ｈ加熱した。ＬＣＭＳ分析により所望の生成物の形成が示された。混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３を含む分液漏斗に添加した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜１２％ｉ−ＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の画分を合わせて表題化合物（５０４ｍｇ、７５％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２４３．０、２４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
ｂ）Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア
実施例８２の製造に記載の方法で５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾールの代わりにＮ’−（３−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレアを用い、表題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、１９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０３】
【０４７８】
Ｎ−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］ウレア
【０４７９】
【化１１２】
2014508097.tif 000113
【０４８０】
ａ）Ｎ−（３−ブロモフェニル）ウレア
丸底フラスコにＫＯＣＮ（５５９ｍｇ、６８８９μｍｏｌ）、水（７８２８μｌ）及びＨＯＡｃ（７８３μｌ）をＮ２下で入れた。３−ブロモアニリン（７５０μｌ、６８８９μｍｏｌ）を溶液にゆっくり添加するとすぐに沈殿が形成し始めた。混合物を室温で１ｈ撹拌した。ＬＣＭＳ分析により所望の生成物の形成が示された。褐色の粘着性沈殿を濾去し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。ヘプタンを添加し、ピンク色がかった白色の固体が沈殿した。この固体を回収し、真空濾過により乾燥させて表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２１４．８、２１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
ｂ）Ｎ−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］ウレア
実施例８２の製造に記載の方法で５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾールの代わりにＮ−（３−ブロモフェニル）ウレアを用い、表題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ、９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０４】
【０４８２】
Ｎ−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−Ｎ’−メチルスルファミド
【０４８３】
【化１１３】
2014508097.tif 000114
【０４８４】
ａ）Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−メチルスルファミド
丸底フラスコにメチルスルファミン酸（１．６２ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）及びＰＣｌ５（２．８５ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）をＮ２下で入れ、ベンゼン（６ｍＬ）に溶解した。この溶液を５０℃で５ｍｉｎ加熱した後、室温で３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、７０℃で１ｈ加熱した。ＬＣＭＳ分析により所望の中間体が示され、溶液を濃縮した。別のバイアルで、３−ブロモアニリン（２．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、その後、濃縮した材料に添加した。得られた溶液を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。ＬＣＭＳ分析により所望の生成物の形成が示された。この溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して表題化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６４．８、２６６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
ｂ）Ｎ−［４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−Ｎ’−メチルスルファミド
実施例８２の製造に記載の方法で５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾールの代わりにＮ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−メチルスルファミドを用い、表題化合物を白色固体として得た（２１ｍｇ、２２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０５】
【０４８６】
５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０４８７】
【化１１４】
2014508097.tif 000115
【０４８８】
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（６０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（４０．１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５０．５ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０．０ｍｇ、１２．２５μｍｏｌ）を入れ、バイアルをＮ２でパージした。１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加し、混合物をホットプレート上で１００℃にて一晩加熱した。ＬＣＭＳ分析により所望の生成物の形成及び出発材料の消費が示された。混合物をシリンジフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３を含む分液漏斗に添加した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物（３９ｍｇ、５８％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４１．０、４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０６】
【０４８９】
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
【０４９０】
【化１１５】
2014508097.tif 000116
【０４９１】
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（｛２−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］ヒドラジノ｝カルボノチオイル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（０．５００ｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）及び１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．４４５ｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で混合し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、溶媒を乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）に交換した。反応混合物を４−ブロモベンゾヒドラジド（０．５３７ｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）で２ｈ、撹拌しながら還流処理した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物（０．８６ｇ、７５％）を白色泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４５５．２４、４５７．１８［Ｍ−１］。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５７．２４、４５９．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２０−８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０−３．５７（ｍ、６Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１０．６７、６．５６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０４９２】
ｂ）５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（｛２−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］ヒドラジノ｝カルボノチオイル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（０．８６ｇ、１．８８０ｍｍｏｌ）を５％ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（６０ｍＬ、２１．７１ｍｍｏｌ）で３日間還流処理した後、ＬＣＭＳ分析により、脱保護及び環化された生成物への完全な変換が示された。反応混合物を周囲温度に冷却し、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．７８６ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を滴下処理し、４ｈ撹拌した。反応混合物に更なるシクロプロパンカルボニルクロリド（０．８４６ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を添加した後、３日間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は未だ、約２５％のアミンが残っていることを示していた。１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（２０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．７９ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を周囲温度で２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。水層を１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、濃縮して乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して表題化合物を白色泡状物質として得た（０．５６３ｇ、７４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０７．２１、４０９．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １４．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．７２（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８４−３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．３５−２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．８９（ｍ、３Ｈ）、０．５８−０．６９（ｍ、４Ｈ）。
【０４９３】
ｃ）５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（０．０７５ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（０．０７０ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１５６ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２１ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の中で混合し、Ｎ２でパージし、マイクロ波反応器中で１２０℃、１ｈの照射を行った後、ＬＣＭＳ分析により、不完全な変換が示された。反応混合物をマイクロ波反応器に戻し、１２０℃で更に３ｈ照射を行った後、ＬＣＭＳ分析により、生成物への約５０％の変換が示された。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、濃縮して乾燥させ、水に取り、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（２０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＴＦＡ）で残渣を精製し、表題生成物（０．０２９９ｇ、３６％）を白色泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４５．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １４．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．０６（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．４７、３．８１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９−３．５８（ｍ、４Ｈ）、２．４１−２．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．６３（ｍ、２Ｈ）、０．５４−０．６７（ｍ、４Ｈ）。
【実施例１０７】
【０４９４】
５−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
【０４９５】
【化１１６】
2014508097.tif 000117
【０４９６】
実施例１０６（ｃ）の製造に記載の方法で５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフランの代わりに［２−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（２．０ｅｑｕｉｖ．）を用い、表題生成物を白色泡状物質として得た（０．０２５６ｇ、３０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６９．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １４．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．１７、５．９１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６２、２．５０、１．５６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．９１−３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．４３−２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．６４（ｍ、２Ｈ）、０．５７−０．７０（ｍ、４Ｈ）。
【実施例１０８】
【０４９７】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
【０４９８】
【化１１７】
2014508097.tif 000118
【０４９９】
実施例１０６（ｃ）の製造に記載の方法で５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフランの代わりに１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（２．４ｅｑｕｉｖ．）を用い、表題生成物を白色固体として得た（０．０３２８ｇ、４０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４４２．０９［Ｍ−１］。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４３．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １４．０３（ｓ、１Ｈ）、１１．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．９１（ｍ、８Ｈ）、６．４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１−３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．４３−２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．６４（ｍ、２Ｈ）、０．５５−０．６９（ｍ、４Ｈ）。
【実施例１０９】
【０５００】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
【０５０１】
【化１１８】
2014508097.tif 000119
【０５０２】
実施例１０６（ｃ）の製造に記載の方法で５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフランの代わりに（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２．７ｅｑｕｉｖ．）を用い、表題生成物を白色泡状物質として得た（０．０２４５ｇ、３２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４２１．７０［Ｍ−１］。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２３．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １４．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．８９（ｍ、６Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．４７、３．２８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７−３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．３９−２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．６３（ｍ、２Ｈ）、０．５４−０．６６（ｍ、４Ｈ）。
【実施例１１０】
【０５０３】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（３，４’−ジフルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０５０４】
【化１１９】
2014508097.tif 000120
【０５０５】
実施例４４に記載の方法で２，４−ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸（１．１７ｅｑｕｉｖ．）を用い、表題化合物を得た（４９ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１１】
【０５０６】
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３，３’−ジフルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル
【０５０７】
【化１２０】
2014508097.tif 000121
【０５０８】
実施例４４に記載の方法で２，４−ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸（１．１１７ｅｑｕｉｖ．）を用い、表題化合物を得た（４２ｍｇ、３８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１２】
【０５０９】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［２’，３−ジフルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０５１０】
【化１２１】
2014508097.tif 000122
【０５１１】
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１１５ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（５５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）を５ｍＬマイクロ波用バイアルに入れた。バイアルを密封し、１１０℃に加熱した。２ｈ後、ＬＣＭＳにより、反応が５０％進行したことが示された。バイアルに２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（２０ｍｇ、０．４２ｅｑ）を添加した。バイアルに蓋をし、反応液を１１０℃で７２ｈ撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完全であり出発材料が存在しないことが示された。反応混合物を室温に冷却し、６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで中和し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗材料を２ｍＬのＤＭＳＯに取り、１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を回収し、濃縮して乾燥させた。ヘキサンで固体を倍散し（３×）、乾燥させ、表題化合物を得た（２０ｍｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１３】
【０５１２】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（２’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０５１３】
【化１２２】
2014508097.tif 000123
【０５１４】
５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（４０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）を５ｍＬマイクロ波用バイアルに入れた。バイアルを密封し、１１０℃に加熱した。１ｈ後、ＬＣＭＳにより完全な反応が示された。反応混合物を室温に冷却し、６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで中和し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗材料を２ｍＬのＤＭＳＯに取り、１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を回収し、濃縮して乾燥させ、表題化合物を得た（６５ｍｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１４】
【０５１５】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（２’，３−ジフルオロ−４−ビフェニリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０５１６】
【化１２３】
2014508097.tif 000124
【０５１７】
実施例４４に記載の方法で２，４−ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに２−フルオロフェニルボロン酸（１．１２５ｅｑｕｉｖ．）を用い、表題化合物を得た（３１ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１５】
【０５１８】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０５１９】
【化１２４】
2014508097.tif 000125
【０５２０】
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、７−キノリンボロン酸ピナコールエステル（６５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）を５ｍＬマイクロ波用バイアルに入れた。バイアルを密封し、１１０℃に加熱した。１ｈ後、ＬＣＭＳにより、反応が完全であることが示された。反応混合物を室温に冷却し、６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで中和し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗材料を２ｍＬのＤＭＳＯに取り、１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を回収し、濃縮して乾燥させた。回収した材料を、５〜３５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を回収し、４ｍＬバイアル中で濃縮して乾燥させた。ＴＦＡ塩を中和するために、バイアルにＤＣＭ（２ｍＬ）及びＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（２００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。溶液を室温で２ｈ軽く撹拌した後、濾過し、濃縮して乾燥させて表題化合物を得た（５３ｍｇ、４７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１６】
【０５２１】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［２−フルオロ−４−（３−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０５２２】
【化１２５】
2014508097.tif 000126
【０５２３】
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、３−キノリンボロン酸（４５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）を５ｍＬマイクロ波用バイアルに入れた。バイアルを密封し、１１０℃に加熱した。１ｈ後、ＬＣＭＳにより、反応が完全であることが示された。反応混合物を室温に冷却し、６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで中和し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗材料を２ｍＬのＤＭＳＯに取り、１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を回収し、濃縮して乾燥させた。回収した材料を、２〜３５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（モディファイアなし）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た（３８ｍｇ、３４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１７】
【０５２４】
４’−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２，３’−ジフルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル
【０５２５】
【化１２６】
2014508097.tif 000127
【０５２６】
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１２３ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２０ｍｇ、１．２２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を５ｍＬマイクロ波用バイアルに入れた。バイアルを密封し、１１０℃に加熱した。２ｈ後、ＬＣＭＳ分析により、ボロン酸エステル（及びボロン酸）中間体が完全に形成されていることが示された。４−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリル（６５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、１１０℃で撹拌した。１ｈ後、ＬＣＭＳにより、反応が完全であることが示された。反応混合物を室温に冷却し、６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで中和し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗材料を２ｍＬのＤＭＳＯに取り、１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を回収し、濃縮して乾燥させ、表題化合物を得た（６１ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１８】
【０５２７】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０５２８】
【化１２７】
2014508097.tif 000128
【０５２９】
マイクロ波用バイアルに５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（６３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、［２−フロウロ−３−キノリニル］ボロン酸（４８ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０１ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びＳ−ｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を入れ、バイアルをＮ２でパージした。１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で１６ｈ加熱した。ＬＣＭＳ分析により、出発材料の消費及び新たな主要ピーク（ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）の形成が示された。混合物をシリンジフィルターに通し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３を含む分液漏斗に添加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（１５ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１９】
【０５３０】
４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン−ｄ２
【０５３１】
【化１２８】
2014508097.tif 000129
【０５３２】
ａ）（３Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニルメタンスルホナート
（３Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジノール（１０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１５．７７ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、塩化メシル（５．２８ｍＬ、６７．７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。窒素ガス下で反応液を撹拌し、室温に温めた。１ｈ後、溶液を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して乾燥させて表題化合物を得（１３ｇ、収率９０％）、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
ｂ）（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボニトリル
（３Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニルメタンスルホナート（１３ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）を、シアン化ナトリウム（７．４９ｇ、１５３ｍｍｏｌ）で複数回に分けて処理した。溶液を窒素ガス下で１００℃にて撹拌した。１８ｈ撹拌した後、混合物が室温まで冷却された時点で、混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過した。得られた褐色のろ液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水で３回洗浄した。有機相を濃縮して残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント、３５ｍｉｎ）で残渣を精製して表題化合物（２．４５ｇ、２６％）を黄色油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  １８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
ｃ）｛［（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン−ｄ２
リチウムアルミニウム重水素化物（２．２３１ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（１００ｍＬ）を氷水浴中で０℃に冷却し、（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボニトリル（２．２ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（１００ｍＬ）を滴下して処理した。混合物を、窒素下、０℃で１５ｍｉｎ撹拌した時点で氷浴から取り出し、室温に温めた。水（１．９５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１．９５ｍＬ）及び水５．９５ｍＬで順次、反応をクエンチし、各添加の間に約５ｍｉｎ撹拌した。最後の添加後、混合物を１ｈ撹拌した。得られた沈殿を濾去し、ろ液をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で更に希釈した。有機相を分離し、水層をＥｔ２Ｏで更に２回抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して乾燥させ、表題化合物を透明油状物質として得た（２．３ｇ、定量的収量）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  １９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
ｄ）２−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］−Ｎ−｛［（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝ヒドラジンカルボキサミド−ｄ２
｛［（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン−ｄ２（２．３ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した溶液を、カルボニルジイミダゾール（１．９３ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。４５分後、反応混合物を真空中で濃縮して乾燥させた。得られた黄色残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に取り、４−ブロモベンゾヒドラジド（２．５７ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．１３ｍＬ、１７．９４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を、窒素下、５０℃で撹拌した。１８ｈ撹拌した後、溶液が室温まで冷却された時点で、真空中で濃縮して乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に取り、水及び飽和食塩水で洗浄した。その後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２グラジエント、６０ｍｉｎ）で精製して表題化合物（３．０２ｇ、５６％）をオフホワイトのアモルファス固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３３．１／４３４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
ｅ）５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン−ｄ２
２−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］−Ｎ−｛［（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝ヒドラジンカルボキサミド−ｄ２（１ｇ、２．３０８ｍｍｏｌ）を含む水（７５ｍＬ）の懸濁液を炭酸カリウム（１．５９５ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）で処理した。激しく撹拌しながら、反応混合物を加熱還流した（油浴を１１０℃に設定）。１８ｈ後、反応がまだ完全でなかったので、更に６ｈ、油浴の温度を１２０℃に上げた。その後、反応混合物を室温に冷却した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを約４に調整した。次いで、水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２グラジエント、２０ｍｉｎ）で精製して表題化合物（３８５ｍｇ、４０％）を黄色アモルファス固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１５．０／４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
ｆ）５−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン−ｄ２
５−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン−ｄ２（１７３ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍＬ）を［４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（６９．６ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７．０１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及びａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．６２５ｍＬ、１．２５０ｍｍｏｌ）で処理した。容器を窒素ガスでパージし、密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波反応器中で１５０℃、１５ｍｉｎの照射を行った。その後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約７に調整した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をシリサイクル社（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）製Ｓｉ−ｔｈｉｏｌ（約２０ｍｇ）で３０ｍｉｎ処理し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して表題化合物（１０２ｍｇ、５５％）を褐色アモルファス固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
ｇ）４−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン−ｄ２
５−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４−｛［（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン−ｄ２（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（７ｍＬ）を、Ｈ−Ｃｕｂｅ（商標）  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  Ｒｅａｃｔｏｒ中で、炭素及びＨ２上、７０℃にて２ｈ、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２で処理した。溶液を真空中で濃縮して乾燥させた。その後、得られたオフホワイトの中間体をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０７９ｍＬ、０．４５２ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（２６．０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。反応液を１５ｍｉｎ撹拌し、溶液を真空中で濃縮して乾燥させた。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に取り、４０℃で撹拌した。３ｈ後、溶液を真空中で濃縮して乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、次いで逆相ＨＰＬＣ（２５〜５５％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）により残渣を精製し、表題化合物（２７ｍｇ、２７％）をオフホワイトのアモルファス固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
生物学的アッセイ
ＦＡＳアッセイ
以下の２つのアッセイのいずれかを用いてＦＡＳ活性を測定した。
【０５４０】
アッセイ１：
ＦＡＳアッセイをクエンチした後の残留ＮＡＤＰＨ基質の検出に基づいてＦＡＳ活性の阻害を測定することができる。このアッセイは、１０μｌのエンドポイントアッセイとして３８４ウェルフォーマットで行われ、反応液には２０μＭ  マロニル−ＣｏＡ、２μＭ  アセチルＣｏＡ、３０μＭ  ＮＡＤＰＨ及び４０ｎＭ  ＦＡＳを含む５０ｍＭ  リン酸ナトリウム（ｐＨ７．０）が含まれる。アッセイは、化合物を含むＤＭＳＯ溶液１００ｎＬを予め分注した低容量アッセイ用ブラックプレート（グライナー社製、７８４０７６）に５μｌのマロニル−ＣｏＡ溶液、次いで酵素溶液（アセチルＣｏＡ及びＮＡＤＰＨを含む）を順に分注して行う。反応液を周囲温度で６０分間インキュベートした後、９０μＭ  レサズリン、０．３ＩＵ／ｍｌ  ジアホラーゼを含む５０ｍＭ  リン酸ナトリウム（ｐＨ７．０）で構成される現像液５μｌでクエンチする。現像された反応液を、モレキュラーデバイス社製Ａｎａｌｙｓｔ又はＡｃｑｕｅｓｔ（又は同等な）プレートリーダー上で５３０ｎｍの励起波長フィルター、５８０ｎｍの発光フィルター及び５６１ｎｍの二色性フィルターを用いて読み取る。被験化合物は、濃度１０ｍＭの純粋な（ｎｅａｔ）ＤＭＳＯ中に調製する。阻害曲線を得るために、化合物を３倍の段階希釈で希釈し、１１の濃度（例えば２５μＭ〜０．４２ｎＭ）で試験した。Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ及びＸＬｆｉｔを用いて曲線を分析し、結果をｐＩＣ５０値で表した。
【０５４１】
アッセイ２：
チオ反応性クマリン色素を用いたＣｏＡ生成物の検出に基づいてＦＡＳ阻害を定量することもできる。このアッセイは、１０μｌのエンドポイントアッセイとして３８４ウェルフォーマットで行われ、反応液には、２０μＭ  マロニル−ＣｏＡ、２０μＭ  アセチルＣｏＡ、４０μＭ  ＮＡＤＰＨ及び２ｎＭＦＡＳを含む５０ｍＭ  リン酸ナトリウム（ｐＨ７．０）並びに０．０４％Ｔｗｅｅｎ−２０が含まれる。アッセイは、化合物を含むＤＭＳＯ溶液１００ｎｌを予め分注した低用量アッセイ用ブラックプレート（グライナー社製、７８４０７６）に酵素溶液５μｌを添加することにより行われる。３０分後、５μＬの基質を添加し、反応液を周囲温度で更に６０分間インキュベートする。その後、５０μＭ  ＣＰＭ（７−ジエチルアミノ−３−（４’−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン（ＣＰＭ；チオ反応性色素）を含む１０μｌの６Ｍグアニジン−ＨＣｌで反応をクエンチし、３０分間インキュベートする。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー社製）又は同等のプレートリーダー上で、３８０ｎｍの励起波長フィルター及び４８６ｎｍの発光フィルターを用いてプレートを読み取る。データの当てはめ及び化合物の製造は前述したように行う。
【０５４２】
生物学的データ
本発明の例示化合物（実施例１〜１１９）を上記のアッセイに従って試験し、ＦＡＳの阻害剤であることを見出した。ＩＣ５０値は約１〜約２，０００ｎＭであり、好ましい化合物のＩＣ５０値は約１〜約１００ｎＭであった。以下に記載する化合物を、本明細書に記載のアッセイに全般的に従って試験した。各化合物のＩＣ５０は、少なくとも１回の実験又は複数の実験の平均のいずれかである。
実施例１０７：７２ｎＭ
実施例１０５：５０ｎＭ
実施例１０３：３１６ｎＭ
実施例９７：４ｎＭ
実施例９２：２５ｎＭ
実施例９１：１６ｎＭ
実施例７９：１００ｎＭ
実施例７８：３９８ｎＭ
実施例７１：２０ｎＭ
実施例６６：７９ｎＭ
実施例５８：１９９５ｎＭ
実施例４９：４０ｎＭ
実施例４７：１６ｎＭ
実施例４２：２６３ｎＭ
実施例３５：７９ｎＭ
実施例２１：４ｎＭ
実施例２０：４０ｎＭ
実施例４：２５ｎＭ
実施例２：１５８ｎＭ
【０５４３】
脂質生合成アッセイ
培養された一次ヒト前脂肪細胞（Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社製、カタログ番号ＡＳＣ０６２８０１）を、０．２％ゼラチン（シグマ社製、カタログ番号Ｇ−６６５０）を含み且つ１０％熱失活ウシ胎児血清（インビトロジェン社製、カタログ番号１６０００−０４４）が添加されたＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（インビトロジェン社製、カタログ番号１１３３０−０３２）でコーティングされた９６ウェルプレート（コスター社（Ｃｏｓｔａｒ）製、カタログ番号３５９８）にコンフルエンス（３×１０４細胞／ウェル）にプレーティングした。翌日（１日目）、播種培地を、１０％熱失活ウシ胎児血清、２００μＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（シグマ社製、カタログ番号Ｉ−５８７９）、２０ｎＭ  デキサメタゾン（シグマ社製、カタログ番号Ｄ−８８９３）、２０ｎＭ  ＧＷ１９２９（シグマ社製、カタログ番号Ｇ５６６８）及び２０ｎＭインスリン（インビトロジェン社製、カタログ番号０３〜０１１０ＳＡ）が添加されたＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で構成される分化培地に換えることで細胞分化を誘導した。７日目に、分化培地を、１０％熱失活血清及び２０ｎＭインスリンが添加されたＤＭＥＭ／Ｆ１２で構成されるリフィード（ｒｅ−ｆｅｅｄ）培地に換える。この時点で、この培地に適切な濃度の被験化合物及び対照を添加する。１２日目に、Ｔｒｉｎｄｅｒキット（シグマ社製、カタログ番号ＴＲ０１００）を用いて細胞トリグリセリドの相対量を評価する。リフィード培地を吸引し、細胞をＰＢＳ（インビトロジェン社製、カタログ番号１４１９０−１４４）で洗浄し、キット製造業者のプロトコールに従ってアッセイを行う。簡潔に述べると、アッセイを行う前に、再構成した溶液Ａ及びＢを０．０１％ジギトニン（シグマ社製、カタログ番号Ｄ−５６２８）と混合し、細胞に添加し、プレートを３７℃で１時間インキュベートする。吸収を５４０ｎｍで読み取る。以下の式を用いてデータを最初に正規化する：１００＊（（ＵＮＫ−対照１）／（対照２−対照１））、式中、対照１は０％反応対照のＲｏｂｕｓｔ  Ｍｅａｎであり、対照２は１００％反応対照のＲｏｂｕｓｔ  Ｍｅａｎである。化合物の複数の希釈物を試験する場合、以下の式：ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｓ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ及び外れ値に重みを加えるためのＩＲＬＳ（Ｉｔｅｒａｔｉｖｅ  Ｒｅ−ｗｅｉｇｈｔｅｄ  Ｌｅａｓｔ  Ｓｑｕａｒｅｓ）アルゴリズム（Mosteller, F. & Tukey J.W. (1977) Data Analysis and Regression, pp 353-365, Addison-Wesley）を用い、４パラメーターの曲線の当てはめを用いた曲線からｐＸＣ５０を計算する。