(57)【要約】  その多くの実施形態において、本発明は、化合物式（Ｉ）：【化６】2014524472.tif 000158ならびにその互変異性体および立体異性体、ならびに前記化合物、前記互変異性体および前記立体異性体の薬学的に許容される塩を包含する、ある特定のイミノチアジンジオキシド化合物を提供するものであり、式中に示される変数の各々は本明細書中に定義される通りである。本発明の新規化合物は、ＢＡＣＥ阻害剤として、ならびに／またはそれに関係する様々な病態の治療および予防に有用である。アルツハイマー病を包含する、１または複数のかかる化合物を（単独で、および１または複数の他の活性薬剤と組み合わせて）含む医薬組成物、ならびにそれらの調製および使用方法もまた開示される。
2014524472.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2014524472.tif 000140
を有する化合物、または構造式（Ｉ’）
【化２】
2014524472.tif 000141
を有するその互変異性体であって、式中、
Ｗは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２よりなる群から選択され；
環Ｃは、
【化３】
2014524472.tif 000142
よりなる群から選択され；
環Ａは、アリール、単環ヘテロアリール、単環シクロアルキル、単環シクロアルケニル、単環ヘテロシクロアルキル、単環ヘテロシクロアルケニルおよび多環基よりなる群から選択され；
環Ｂ（存在する場合）は、アリール、単環ヘテロアリール、単環シクロアルキル、単環シクロアルケニル、単環ヘテロシクロアルキル、単環ヘテロシクロアルケニルおよび多環基よりなる群から独立して選択され；
−Ｌ１−（存在する場合）は、−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−および−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−よりなる群から選択される結合または二価部分を独立して表し；
ｍ、ｎおよびｐは、各々独立して選択される整数であって、式中、
ｍは０またはそれより大きく；
ｎは０または１であり；および
ｐは０またはそれより大きく、
式中、ｍの最大値は環Ａ上の利用できる置換可能な水素原子の最大数であり、ｐの最大値は環Ｂ上の利用できる置換可能な水素原子の最大数であり；
各Ｒ１（存在する場合）は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−アルキル−ＯＨ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−ヘテロシクロアルキルよりなる群から独立して選択され、
前記シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキルで置換されていてもよく；
各Ｒ１Ｈは、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＯＨ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキルよりなる群から独立して選択され、
前記シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキルで置換されていてもよく；
各Ｒ２（存在する場合）は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ５）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルよりなる群から独立して選択され、
Ｒ２の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルは、各々、置換されていなくても、Ｒ８から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
各Ｒ３（存在する場合）は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ５）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルよりなる群から独立して選択され、
Ｒ３の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、各々、置換されていなくても、Ｒ８から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、シクロアルケニル、−アルキル−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルケニルよりなる群から選択され、
Ｒ４の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、シクロアルケニル、−アルキル−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルケニルの各々は、置換されていないか、または１もしくは複数の独立して選択されるＲ１１基で置換されており；各Ｒ５（存在する場合）は、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−アルキル−ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、
Ｒ５の前記アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−アルキル−ヘテロアリールは各々、置換されていないか、またはハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ヘテロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される１もしくは複数の基で置換されており；
各Ｒ６（存在する場合）は、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＯＨ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、ハロアルキル、−ハロアルキル−ＯＨ、シクロアルキル、低級アルキル置換シクロアルキル、低級アルキル置換−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−アルキル−ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、
Ｒ６の前記ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび前記−アルキル−ヘテロアリールは各々、置換されていないか、またはハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ヘテロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される１もしくは複数の基で置換されており；
各Ｒ７（存在する場合）は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−アルキル−ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、
Ｒ７の前記アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−アルキル−ヘテロアリールは各々、置換されていないか、またはハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ヘテロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される１もしくは複数の基で置換されており；
各Ｒ８（存在する場合）は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキルおよび−アルキル−ＯＨよりなる群から独立して選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（Ｒ５）、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニルよりなる群から各々独立して選択され、
Ｒ９およびＲ１０の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニルの各々は、置換されていないか、または１もしくは複数の独立して選択されるＲ１２基で置換されており；
各Ｒ１１（存在する場合）は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−アルキル−ＯＨ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキルよりなる群から独立して選択され；
各Ｒ１２（存在する場合）は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−アルキル−ＯＨよりなる群から独立して選択され；
各Ｒ１３（存在する場合）は、アルキル、−アルキル−ＯＨ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、ハロアルキル、−ハロアルキル−ＯＨよりなる群から独立して選択され；ならびに
各Ｒ１４（存在する場合）は、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＯＨ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、ハロアルキル、−ハロアルキル−ＯＨよりなる群から独立して選択される、化合物、または前記化合物の立体異性体、または前記化合物もしくは前記立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＷがＳ（Ｏ）２である、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異性体もしくは前記立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ１Ｈ（存在する場合）が各々、ＨおよびＯＨよりなる群から独立して選択される、請求項２に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異性体もしくは前記立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４が低級アルキルおよび低級ハロアルキルよりなる群から選択される、請求項３に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異性体もしくは前記立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ９およびＲ１０の一方がＨであり、他方がＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキルおよび低級アルキルエーテルよりなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異性体もしくは前記立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ９およびＲ１０が各々Ｈである、請求項４に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異性体もしくは前記立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ｎが１であり、部分
【化４】
2014524472.tif 000143
が、
【化５】
2014524472.tif 000144
の形を有し、
−Ｌ１−が、−アルキニル−、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−よりなる群から選択され；
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリル、チエノピリジルおよびチエノピラゾリルよりなる群から選択され；
ｍが０、１、２または３であり；
各Ｒ２（存在する場合）が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環ヘテロアリール）よりなる群から独立して選択され、
Ｒ２の前記フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環ヘテロアリール）が、置換されていないか、またはハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ヘテロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＦ５および−ＯＳＦ５よりなる群から独立して選択される１もしくは複数の基で置換されており；
環Ｂが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、フラニル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾイル、イミダゾチアジアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソチアゾイル、イソオキサゾロピリジル、イソオキサゾリル、モルホリノイル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルよりなる群から選択され；
ｐが０、１、２または３であり；
ならびに
各Ｒ３（存在する場合）が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環ヘテロアリール）よりなる群から独立して選択され、
Ｒ３の前記フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環ヘテロアリール）が、置換されていないか、またはハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ヘテロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＦ５および−ＯＳＦ５よりなる群から独立して選択される１もしくは複数の基で置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異性体もしくは前記立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ｎが１であり；
−Ｌ１−が結合であり；
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリル、チエノピリジルおよびチエノピラゾリルよりなる群から選択され；
ｍが０またはそれより大きく；
各Ｒ２基（存在する場合）が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から独立して選択され；
環Ｂが、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、モルホリノイル、ベンゾフラニル、オキセタニル、テトロヒドラフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒａｆｕｒａｎｙｌ）およびテトラヒドロピラニルよりなる群から選択され；
ｐが１であり；ならびにＲ３が、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ３の前記シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキルが、各々、置換されていなくても、Ｒ８から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異性体もしくは前記立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ｎが０であり；
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびオキサゾリルよりなる群から選択され；
ｍが０から５であり；ならびに
各Ｒ２（存在する場合）が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、低級アルキル、−（低級アルキル）−ＯＨ、低級ハロアルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、１から３個の独立して選択されるＲ８基で置換された低級アルキニル、フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環ヘテロアリール）よりなる群から独立して選択され、
Ｒ２の前記フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環ヘテロアリール）が、置換されていないか、またはハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ヘテロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＦ５および−ＯＳＦ５よりなる群から独立して選択される１もしくは複数の基で置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異性体もしくは前記立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
【表１】
2014524472.tif 000145
2014524472.tif 000146
2014524472.tif 000147
2014524472.tif 000148
2014524472.tif 000149
2014524472.tif 000150
2014524472.tif 000151
2014524472.tif 000152
2014524472.tif 000153
2014524472.tif 000154
2014524472.tif 000155
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異性体もしくは前記立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
【表２】
2014524472.tif 000156
2014524472.tif 000157
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異性体もしくは前記立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１の付加的な治療薬が、ｍ１アゴニスト；ｍ２アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害剤；ガランタミン；リバスチギミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｉｍｉｎｅ）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害剤およびＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体アンタゴニストの組み合わせ；ガンマセクレターゼモジュレーター；ガンマセクレターゼ阻害剤；非ステロイド性抗炎症剤；神経炎症を低減させることが可能な抗炎症剤；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト；ＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤；アルファセクレターゼ活性のプロモーター；ＰＤＥ−１０阻害剤；タウキナーゼ阻害剤；タウ凝集阻害剤；ＲＡＧＥ阻害剤；抗Ａベータワクチン；ＡＰＰリガンド；インスリンを上方制御する剤、コレステロール低下剤；コレステロール吸収阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤の組み合わせ；フィブラート；フィブラートならびにコレステロール低下剤および／またはコレステロール吸収阻害剤の組み合わせ；ニコチン性受容体アゴニスト；ナイアシン；ナイアシンならびにコレステロール吸収阻害剤および／またはコレステロール低下剤の組み合わせ；ＬＸＲアゴニスト；ＬＲＰ模倣剤；Ｈ３受容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ｈｓｐ９０阻害剤；５−ＨＴ４アゴニスト；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ１受容体モジュレーターまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５受容体モジュレーターまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト；プロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニスト；ＰＡＩ−１阻害剤；Ａベータ流出を誘導することが可能な剤；金属−タンパク質低減化合物；ＧＰＲ３モジュレーター；ならびに抗ヒスタミン薬から選択される少なくとも１の剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、記憶喪失、アルツハイマー病関連記憶喪失、パーキンソン病関連記憶喪失、注意欠陥症、アルツハイマー病関連注意欠陥症、パーキンソン病関連注意欠陥症および／またはダウン症関連注意欠陥症、認知症、脳卒中、マイクログリオーシスおよび脳炎、初老期認知症、老人性認知症、アルツハイマー病関連認知症、パーキンソン病関連認知症および／またはダウン症関連認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底変性、神経変性、嗅覚障害、アルツハイマー病関連嗅覚障害、パーキンソン病関連嗅覚障害および／またはダウン症関連嗅覚障害、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、糖尿病関連アミロイド形成、血液透析合併症（β２ミクログロブリンによるもの、血液透析患者においてそれから生じる合併症）、スクレイピー、ウシ海綿状脳炎、外傷性脳損傷（「ＴＢＩ」）、クロイツフェルト・ヤコブ病ならびに外傷性脳損傷から選択される疾患または病態を治療する、予防する、および／または発症を遅延させる方法であって、請求項１に記載の少なくとも１の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を、その必要がある患者に、前記疾患または病態を治療するのに有効な量、投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
前記Αβ病態がアルツハイマー病である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＡＣＥの阻害剤として、およびそれに関係する病態を治療または予防するのに有用な、ある特定のイミノチアジン化合物ならびにそのモノオキシドおよびジオキシド、これらの化合物を含む組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アミロイドベータペプチド（「Αβ」）はβアミロイド線維および斑の主要成分であり、ますます増加している数多くの病態において役割を果たすものと考えられる。かかる病態の例として、限定されるものではないが、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、記憶喪失（アルツハイマー病関連記憶喪失およびパーキンソン病関連記憶喪失など）、注意欠陥症（アルツハイマー病（「ＡＤ」）関連注意欠陥症、パーキンソン病関連注意欠陥症およびダウン症関連注意欠陥症など）、認知症（初老期認知症、老人性認知症、アルツハイマー病関連認知症、パーキンソン病関連認知症およびダウン症関連認知症など）、進行性核上性麻痺、皮質基底変性（ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｂａｓａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、神経変性、嗅覚障害（アルツハイマー病関連嗅覚障害、パーキンソン病関連嗅覚障害およびダウン症関連嗅覚障害など）、β−アミロイド血管症（脳アミロイド血管症など）、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析（β２ミクログロブリンおよびそれから生じる合併症）、神経変性疾患、例えばスクレイピー、ウシ海綿状脳炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、外傷性脳損傷などが挙げられる。
【０００３】
Αβペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（「ＡＰＰ」）と呼ばれる膜貫通タンパク質のタンパク質分解性崩壊により生み出される短いペプチドである。Αβペプチドは、β−セクレターゼ活性によってΑβのＮ末端に近い位置で、およびガンマ−セクレターゼ活性によってΑβのＣ末端に近い位置で、ＡＰＰが切断されることにより生み出される（ＡＰＰはまたα−セクレターゼ活性によっても切断され、可溶性ＡＰＰαとして知られる分泌型の非アミロイド形成性断片をもたらす）。ベータサイトＡＰＰ切断酵素（「ＢＡＣＥ−１」）は、β−セクレターゼ活性によるΑβ産生に関与する主要なアスパルチルプロテアーゼとして考えられる。ＢＡＣＥ−１の阻害はΑβの産生を阻害することが示されている。
【０００４】
ＡＤは、世界で２０００万人を超える人々が罹患していると推定され、認知症の最も一般的な原因と思われる。ＡＤは、神経細胞の変性および損失を特徴とし、また老人斑および神経原線維変化の形成も特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、根底にある原因よりむしろその症状の治療に限定されている。この目的のために認可された症状改善剤として、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体アンタゴニスト、例えばメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）、Ｆｏｒｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）など、コリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ  Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標））およびタクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））などが挙げられる。
【０００５】
ＡＤにおいて、Αβペプチドはβ−セクレターゼおよびガンマ−セクレターゼ活性によって形成され、凝集してアミロイド線維を形成する三次構造を形成し得る。Αβペプチドは、Αβオリゴマー（時に「Αβ凝集物」または「Ａベータオリゴマー」と呼ばれる）を形成することも示されている。Αβオリゴマーは、Αβ線維と構造的に別個である２から１２個のΑβペプチドから構成される小さな多量体構造体である。アミロイド線維は、記憶および認知に重要な脳の領域中で、老人斑、神経突起斑または拡散斑として知られる緻密な構造を取って神経細胞の外側に沈着し得る。Αβオリゴマーは、ラットの脳内または細胞培養の中に注入された場合、細胞毒性がある。このΑβ斑形成および沈着ならびに／またはΑβオリゴマー形成、ならびに結果として生じる神経細胞死および認知障害は、ＡＤ病態生理の顕著な特徴の一つである。ＡＤ病態生理の他の顕著な特徴として、異常にリン酸化されたタウタンパク質を含む細胞内神経原線維変化、および神経炎症が挙げられる。
【０００６】
証拠は、Αβ、Αβ線維、凝集物、オリゴマーおよび／または斑がＡＤ病態生理において原因的役割を果たすことを示唆する（Ｏｈｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｏ．２６（２００７），１３４−１４５）。ＡＰＰおよびプレセニリン１／２（ＰＳ１／２）についての遺伝子変異は、家族性ＡＤを引き起こすことが知られており、Αβの４２アミノ酸型の産生増加が原因と考えられる。Αβは培養中で、およびインビボで神経毒性があることが示されている。例えば、老齢霊長類の脳内に注入された場合、線維状Αβは注入部位周辺の神経細胞死を引き起こす。アルツハイマーの病因におけるΑβの役割についての他の直接的および状況的証拠もまた公表されている。
【０００７】
ＢＡＣＥ−１は、アルツハイマー病治療のための一般に受け入れられた治療標的となった。例えば、ＭｃＣｏｎｌｏｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２８２，Ｎｏ．３６（Ｓｅｐｔ．２００７）は、ＢＡＣＥ−１酵素活性の部分的低減および付随するΑβレベルの低減がΑβにより誘起されるＡＤ様病態の劇的な阻害につながることを示しており、このことはβ−セクレターゼをＡＤにおける治療的介入のための標的とした。Ｏｈｎｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｏ．２６（２００７），１３４−１４５は、５ＸＦＡＤマウスにおけるＢＡＣＥ−１の遺伝的欠損はΑβ生成を抑止し、アミロイド沈着を妨げ、大脳皮質および海馬台（５ＸＦＡＤマウスにおいて最も重篤なアミロイドーシスが現れる脳領域）において見出される神経細胞の損失を阻み、５ＸＦＡＤマウスにおける記憶欠損をレスキューすることを報告している。このグループはまた、ΑβがＡＤにおける神経細胞死に最終的に関与することも報告しており、ＢＡＣＥ−１阻害はＡＤの治療のためのアプローチとして検証されたと結論づけている。Ｒｏｂｅｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００１，Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．１２，１３１７−１３２４は、β−セクレターゼ活性の阻害または損失が深刻な表現型の欠陥を生み出さない一方、付随するΑβ低減を誘導することを立証した。Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．３，Ｍａｒｃｈ  ２００１は、ＢＡＣＥ−１を欠損したマウスは正常な表現型を持ち、β−アミロイド生成が止まったことを報告している。
【０００８】
より近年、Ｊｏｎｓｓｏｎらは、Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４８８，ｐｐ．９６−９９（Ａｕｇ．２０１２）において、ＡＰＰ遺伝子におけるコーディング変異（Ａ６７３Ｔ）はアルツハイマー病でない高齢者をアルツハイマー病および認知低下から守ることを報告した。より具体的には、一塩基多型（ＳＮＰ）であるｒｓ６３７５０８４７アレルは、ＡＰＰの６７３位におけるアラニンのスレオニンへの置換（Ａ６７３Ｔ）をもたらす。このＳＮＰは、アルツハイマー病群よりも健常高齢者対照群において顕著に一般的に見出された。Ａ６７３Ｔ置換はＡＰＰ中のアスパルチルプロテアーゼベータサイトに隣接しており、インビトロでの異種細胞発現系におけるアミロイド形成ペプチドの形成におよそ４０％の低減をもたらす。Ｊｏｎｓｓｏｎらは、Ａ６７３Ｔ変異を含有するＡＰＰ由来ペプチド基質は、野生型ペプチドと比較した場合に５０％低い効率で、精製ヒトＢＡＣＥ１酵素によってプロセッシングされることを報告している。Ｊｏｎｓｓｏｎらは、アルツハイマー病に対するＡＰＰ−Ａ６７３Ｔ置換の強い保護作用は、ＡＰＰのベータ切断を低減させると疾患を防ぐことができるという仮説の原理証明を提供することを指し示す。
【０００９】
ＢＡＣＥ−１はまた、ΑβまたはΑβ断片が原因的役割を果たすことが確認されている数多くの他の多様な病態の治療標的としても確認または暗示されている。１のかかる例は、ダウン症患者のＡＤ型症状の治療におけるものである。ＡＰＰをコードする遺伝子は２１番染色体上に見出されるが、この染色体はダウン症において余分なコピーとして見出される染色体でもある。ダウン症患者は若年齢でＡＤを獲得する傾向があり、年齢が４０歳を超えるとほとんど全員がアルツハイマー型病態を示す。このことは、これらの患者中で見出されるＡＰＰ遺伝子の余分なコピーによるものと考えられ、これがＡＰＰの過剰発現およびそれ故にこの集団において見られるＡＤ有病率を引き起こすΑβレベルの上昇につながる。そのうえ、ＡＰＰ遺伝子を包含しない２１番染色体の小領域が重複しているダウン患者は、ＡＤ病態にならない。したがって、ＢＡＣＥ−１阻害剤は、ダウン症患者におけるアルツハイマー型病態を低減させるのに有用であり得ると考えられる。
【００１０】
別の例は、緑内障の治療におけるものである（Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．１０４，Ｎｏ．３３，Ａｕｇｕｓｔ  １４，２００７）。緑内障は眼の網膜疾患であり、世界的に不可逆的失明の主要な原因である。Ｇｕｏらは、Αβは実験的緑内障においてアポトーシス性の網膜神経節細胞（ＲＧＣ）と共局在化し、インビボで用量および時間依存的に顕著なＲＧＣ細胞損失を誘導することを報告している。このグループは、β−セクレターゼの単独阻害および他のアプローチを伴う阻害などの、Αβ形成および凝集経路の異なる成分を標的とすることは、インビボで緑内障のＲＧＣアポトーシスを効果的に低減させ得ることを実証したと報告している。したがって、ＢＡＣＥ−１の阻害によるΑβ産生の低減は、単独または他のアプローチとの組み合わせで、緑内障の治療に有用であり得る。
【００１１】
別の例は、嗅覚障害の治療におけるものである。Ｇｅｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，２４（２００３），６６３−６７３は、鼻腔の後背部を裏打ちする神経上皮である嗅上皮は、ＡＤ患者の脳内で見出されるものと同じ病変の多くを、とりわけ、Αβの沈着物、高リン酸化タウタンパク質の存在および変性神経突起などを示すことを認めた。この関連についての他の証拠は、Ｂａｃｏｎ  ＡＷ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００２；８５５：７２３−３１；Ｃｒｉｎｏ  ＰＢ，Ｍａｒｔｉｎ  ＪＡ，Ｈｉｌｌ  ＷＤ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｏｔｏｌ  Ｒｈｉｎｏｌ  Ｌａｒｙｎｇｏｌ，１９９５；１０４：６５５−６１；Ｄａｖｉｅｓ  ＤＣ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ，１９９３；１４：３５３−７；Ｄｅｖａｎａｎｄ  ＤＰ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ，２０００；１５７：１３９９−４０５；およびＤｏｔｙ  ＲＬ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ，１９８７；１８：５９７−６００により報告されている。ＢＡＣＥ−１阻害によるΑβの低減によってかかる変化に立ち向かうことがＡＤ患者における嗅覚感度の回復を援助し得ることが、合理的に示唆される。
【００１２】
ＢＡＣＥ−２の阻害剤である化合物について、別の例は、アミロイド形成関連糖尿病を包含するＩＩ型糖尿病の治療におけるものである。ＢＡＣＥ−２は膵臓中で発現する。ＢＡＣＥ−２免疫反応は、ベータ細胞の分泌顆粒中ではインスリンおよびＩＡＰＰと共に貯蔵されるが、他の内分泌および外分泌細胞型においては存在しないと報告されている。ＳｔｏｆｆｅｌらのＷＯ２０１０／０６３７１８は、代謝疾患、例えばＩＩ型糖尿病などの治療におけるＢＡＣＥ−２阻害剤の使用を開示する。ベータ細胞の分泌顆粒中のＢＡＣＥ−２の存在は、これが糖尿病関連アミロイド形成において役割を果たすであろうことを示唆する（Ｆｉｎｚｉ，Ｇ．Ｆｒａｎｚｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔ  Ｐａｔｈｏｌ．２００８  Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；３２（６）：２４６−５１）。
【００１３】
Αβもしくはその断片の形成および沈着を、ならびに／またはアミロイド線維、オリゴマーおよび／もしくは斑の存在を特徴とする他の多様な病態として、神経変性疾患、例えばスクレイピー、ウシ海綿状脳炎、外傷性脳損傷（「ＴＢＩ」）、クロイツフェルト・ヤコブ病など、ＩＩ型糖尿病（膵臓のインスリン産生細胞における細胞毒性アミロイド線維の局所的蓄積を特徴とする）、およびアミロイド血管症が挙げられる。この点において、特許文献への参照がなされ得る。例えば、ＫｏｎｇらのＵＳ２００８／００１５１８０は、Αβペプチド形成を阻害する剤を使用してアミロイドーシスを治療するための方法および組成物を開示する。別の例として、Ｌｏａｎｅらは、外傷性脳損傷の治療標的としてのアミロイド前駆体タンパク質セクレターゼのターゲティングを報告している（Ｌｏａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ”，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ａｄｖａｎｃｅ  Ｏｎｌｉｎｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，２００９年３月１５日にオンライン発行）。Αβもしくはその断片の不適当な形成および沈着を、ならびに／またはアミロイド線維の存在を特徴とする、ならびに／またはＢＡＣＥ−１の阻害剤（複数可）が治療的価値を持つと予想されるなお他の多様な病態は、以下でさらに論じられる。
【００１４】
Αβの沈着を阻害することの治療的可能性は、多くのグループに、ＢＡＣＥ−１を性質決定し、ＢＡＣＥ−１および他のセクレターゼ酵素の阻害剤を同定する動機を与えた。特許文献からの例は増加しており、ＷＯ２００６００９６５３、ＷＯ２００７００５４０４、ＷＯ２００７００５３６６、ＷＯ２００７０３８２７１、ＷＯ２００７０１６０１２、ＵＳ２００５／０２８２８２６、ＵＳ２００７０７２９２５、ＷＯ２００７１４９０３３、ＷＯ２００７１４５５６８、ＷＯ２００７１４５５６９、ＷＯ２００７１４５５７０，ＷＯ２００７１４５５７１、ＷＯ２００７１１４７７１、ＵＳ２００７０２９９０８７、ＷＯ２００５／０１６８７６、ＷＯ２００５／０１４５４０、ＷＯ２００５／０５８３１１、ＷＯ２００６／０６５２７７、ＷＯ２００６／０１４７６２、ＷＯ２００６／０１４９４４、ＷＯ２００６／１３８１９５、ＷＯ２００６／１３８２６４、ＷＯ２００６／１３８１９２、ＷＯ２００６／１３８２１７、ＷＯ２００７／０５０７２１、ＷＯ２００７／０５３５０６、ＷＯ２００７／１４６２２５、ＷＯ２００６／１３８２３０、ＷＯ２００６／１３８２６５、ＷＯ２００６／１３８２６６、ＷＯ２００７／０５３５０６、ＷＯ２００７／１４６２２５、ＷＯ２００８／０７３３６５、ＷＯ２００８／０７３３７０、ＷＯ２００８／１０３３５１、ＵＳ２００９／０４１２０１、ＵＳ２００９／０４１２０２およびＷＯ２０１０／０４７３７２が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０６３７１８号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００８／００１５１８０号明細書
【特許文献３】国際公開第２００６００９６５３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７００５４０４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００７００５３６６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００７０３８２７１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００７０１６０１２号パンフレット
【特許文献８】米国特許出願公開第２００５／０２８２８２６号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００７０７２９２５号明細書
【特許文献１０】国際公開第２００７１４９０３３号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００７１４５５６８号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００７１４５５６９号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００７１４５５７０号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００７１４５５７１号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００７１１４７７１号パンフレット
【特許文献１６】米国特許出願公開第２００７０２９９０８７号明細書
【特許文献１７】国際公開第２００５／０１６８７６号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２００５／０１４５４０号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２００５／０５８３１１号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２００６／０６５２７７号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２００６／０１４７６２号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２００６／０１４９４４号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２００６／１３８１９５号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２００６／１３８２６４号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２００６／１３８１９２号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第２００６／１３８２１７号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第２００７／０５０７２１号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第２００７／０５３５０６号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第２００７／１４６２２５号パンフレット
【特許文献３０】国際公開第２００６／１３８２３０号パンフレット
【特許文献３１】国際公開第２００６／１３８２６５号パンフレット
【特許文献３２】国際公開第２００６／１３８２６６号パンフレット
【特許文献３３】国際公開第２００７／０５３５０６号パンフレット
【特許文献３４】国際公開第２００７／１４６２２５号パンフレット
【特許文献３５】国際公開第２００８／０７３３６５号パンフレット
【特許文献３６】国際公開第２００８／０７３３７０号パンフレット
【特許文献３７】国際公開第２００８／１０３３５１号パンフレット
【特許文献３８】米国特許出願公開第２００９／０４１２０１号明細書
【特許文献３９】米国特許出願公開第２００９／０４１２０２号明細書
【特許文献４０】国際公開第２０１０／０４７３７２号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｏｈｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｏ．２６（２００７），１３４−１４５
【非特許文献２】ＭｃＣｏｎｌｏｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２８２，Ｎｏ．３６（Ｓｅｐｔ．２００７）
【非特許文献３】Ｒｏｂｅｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００１，Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．１２，１３１７−１３２４
【非特許文献４】Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．３，Ｍａｒｃｈ  ２００１
【非特許文献５】Ｊｏｎｓｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４８８，ｐｐ．９６−９９（Ａｕｇ．２０１２）
【非特許文献６】Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．１０４，Ｎｏ．３３，Ａｕｇｕｓｔ  １４，２００７
【非特許文献７】Ｇｅｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，２４（２００３），６６３−６７３
【非特許文献８】Ｂａｃｏｎ  ＡＷ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００２；８５５：７２３−３１
【非特許文献９】Ｃｒｉｎｏ  ＰＢ，Ｍａｒｔｉｎ  ＪＡ，Ｈｉｌｌ  ＷＤ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｏｔｏｌ  Ｒｈｉｎｏｌ  Ｌａｒｙｎｇｏｌ，１９９５；１０４：６５５−６１
【非特許文献１０】Ｄａｖｉｅｓ  ＤＣ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ，１９９３；１４：３５３−７
【非特許文献１１】Ｄｅｖａｎａｎｄ  ＤＰ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ，２０００；１５７：１３９９−４０５
【非特許文献１２】Ｄｏｔｙ  ＲＬ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ，１９８７；１８：５９７−６００
【非特許文献１３】Ｆｉｎｚｉ，Ｇ．Ｆｒａｎｚｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔ  Ｐａｔｈｏｌ．２００８  Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；３２（６）：２４６−５１
【非特許文献１４】Ｌｏａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ”，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ａｄｖａｎｃｅ  Ｏｎｌｉｎｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，２００９年３月１５日にオンライン発行
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、ある特定のイミノチアジン化合物ならびにそのモノオキシドおよびジオキシドを提供するものであり、本明細書中で記載されるように、これらは合わせてまたは個々に本明細書において「本発明の化合物（複数可）」と呼ばれる。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ−１および／またはＢＡＣＥ−２の阻害剤として有用である。
【００１８】
１の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）
【００１９】
【化１】
2014524472.tif 000003
を有し、または構造式（Ｉ’）
【００２０】
【化２】
2014524472.tif 000004
を有するその互変異性体であり、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｗは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２よりなる群から選択され；
環Ｃは、
【００２１】
【化３】
2014524472.tif 000005
2014524472.tif 000006
よりなる群から選択され；
環Ａは、アリール、単環ヘテロアリール、単環シクロアルキル、単環シクロアルケニル、単環ヘテロシクロアルキル、単環ヘテロシクロアルケニルおよび多環基よりなる群から選択され；
環Ｂ（存在する場合）は、アリール、単環ヘテロアリール、単環シクロアルキル、単環シクロアルケニル、単環ヘテロシクロアルキル、単環ヘテロシクロアルケニルおよび多環基よりなる群から独立して選択され；
−Ｌ１−（存在する場合）は、−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−および−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−よりなる群から選択される結合または二価部分を独立して表し；
ｍ、ｎおよびｐは、各々独立して選択される整数であって、式中、
ｍは０またはそれより大きく；
ｎは０または１であり；および
ｐは０またはそれより大きく、
式中、ｍの最大値は環Ａ上の利用できる置換可能な水素原子の最大数であり、ｐの最大値は環Ｂ上の利用できる置換可能な水素原子の最大数であり；
各Ｒ１（存在する場合）は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−アルキル−ＯＨ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−ヘテロシクロアルキルよりなる群から独立して選択され、
前記シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキルで置換されていてもよく；
各Ｒ１Ｈは、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＯＨ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキルよりなる群から独立して選択され、
前記シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキルで置換されていてもよく；
各Ｒ２（存在する場合）は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ５）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルよりなる群から独立して選択され、
Ｒ２の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルは、各々、置換されていなくても、Ｒ８から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
各Ｒ３（存在する場合）は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ５）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルよりなる群から独立して選択され、
Ｒ３の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、各々、置換されていなくても、Ｒ８から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、シクロアルケニル、−アルキル−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルケニルよりなる群から選択され、
Ｒ４の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、シクロアルケニル、−アルキル−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルケニルの各々は、置換されていないか、または１もしくは複数の独立して選択されるＲ１１基で置換されており；
各Ｒ５（存在する場合）は、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−アルキル−ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、
Ｒ５の前記アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−アルキル−ヘテロアリールは各々、置換されていないか、またはハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ヘテロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される１もしくは複数の基で置換されており；
各Ｒ６（存在する場合）は、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＯＨ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、ハロアルキル、−ハロアルキル−ＯＨ、シクロアルキル、低級アルキル置換シクロアルキル、低級アルキル置換−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−アルキル−ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、
Ｒ６の前記ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび前記−アルキル−ヘテロアリールは各々、置換されていないか、またはハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ヘテロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される１もしくは複数の基で置換されており；
各Ｒ７（存在する場合）は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−アルキル−ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、
Ｒ７の前記アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−アルキル−ヘテロアリールは各々、置換されていないか、またはハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ヘテロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される１もしくは複数の基で置換されており；
各Ｒ８（存在する場合）は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキルおよび−アルキル−ＯＨよりなる群から独立して選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（Ｒ５）、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニルよりなる群から各々独立して選択され、
Ｒ９およびＲ１０の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニルの各々は、置換されていないか、または１もしくは複数の独立して選択されるＲ１２基で置換されており；
各Ｒ１１（存在する場合）は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−アルキル−ＯＨ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキルよりなる群から独立して選択され；
各Ｒ１２（存在する場合）は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−アルキル−ＯＨよりなる群から独立して選択され；
各Ｒ１３（存在する場合）は、アルキル、−アルキル−ＯＨ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、ハロアルキル、−ハロアルキル−ＯＨよりなる群から独立して選択され；ならびに
各Ｒ１４（存在する場合）は、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＯＨ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、ハロアルキル、−ハロアルキル−ＯＨよりなる群から独立して選択される。
【００２２】
他の実施形態において、本発明は、本発明の１もしくは複数の化合物（例として、本発明の１の化合物）、またはその互変異性体、または前記化合物（複数可）および／もしくは前記互変異性体（複数可）の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含む、医薬組成物を包含する組成物であって、１または複数の付加的な治療薬を伴ってもよく、許容される（例として、薬学的に許容される）担体または希釈剤中にあってもよい組成物を提供する。
【００２３】
他の実施形態において、本発明は、本発明の１もしくは複数の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物（複数可）および／もしくは前記互変異性体（複数可）の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の有効量を含む組成物をその必要がある患者に投与することを含む、Αβ病態および／またはその症状（複数可）を治療する、予防する、寛解させるおよび／またはその発症を遅延させる、様々な方法を提供する。かかる方法は、治療予定の患者を治療するのに好適な１または複数の付加的な治療薬の有効量を投与することをさらに含んでもよい。
【００２４】
本発明のこれらのおよび他の実施形態は、以下に詳細に記載されるか、または当業者に容易に明らかになるものであって、本発明の範囲内に包含される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
１の実施形態において、本発明の化合物は、上記の構造式（Ｉ）を有する。
【００２６】
１の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＡ）
【００２７】
【化４】
2014524472.tif 000007
を有し、または構造式（ＩＡ’）
【００２８】
【化５】
2014524472.tif 000008
を有するその互変異性体であり、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、式中の各変数は式（Ｉ）中に記載される通りである。
【００２９】
１の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＢ）
【００３０】
【化６】
2014524472.tif 000009
を有し、または構造式（ＩＢ’）
【００３１】
【化７】
2014524472.tif 000010
を有するその互変異性体であり、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、式中の各変数は式（Ｉ）中に記載される通りである。
【００３２】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）および（ＩＢ’）の各々において、Ｒ９は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルよりなる群から選択される。
【００３３】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）および（ＩＢ’）の各々において、Ｒ９は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキルおよび低級アルキルエーテルよりなる群から選択される。
【００３４】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）および（ＩＢ’）の各々において、Ｒ９はＨである。
【００３５】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）および（ＩＢ’）の各々において、Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルよりなる群から選択される。
【００３６】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）および（ＩＢ’）の各々において、Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキルおよび低級アルキルエーテルよりなる群から選択される。
【００３７】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）および（ＩＢ’）の各々において、Ｒ１０はＨである。
【００３８】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）および（ＩＢ’）の各々において、Ｒ９およびＲ１０の一方はＨであり、他方はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルよりなる群から選択される。
【００３９】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）および（ＩＢ’）の各々において、Ｒ９およびＲ１０の一方はＨであり、他方はＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキルおよび低級アルキルエーテルよりなる群から選択され、ならびにＲ１０はＨである。
【００４０】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）および（ＩＢ’）の各々において、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＨである。
【００４１】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）および（ＩＢ’）の各々において、Ｒ４は、低級アルキルおよび低級ハロアルキルよりなる群から選択される。
【００４２】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）および（ＩＢ’）の各々において、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３よりなる群から選択される。
【００４３】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）および（ＩＢ’）の各々において、Ｒ４は、−ＣＨ３および−ＣＨＦ２よりなる群から選択される。
【００４４】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）および（ＩＢ’）の各々において、
Ｒ４は、−ＣＨ３および−ＣＨＦ２よりなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１０の一方はＨであり、他方はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルよりなる群から選択される。
【００４５】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）および（ＩＢ’）の各々において、
Ｒ４は、−ＣＨ３および−ＣＨＦ２よりなる群から選択され；ならびに
Ｒ９およびＲ１０の一方はＨであり、他方はＨ、低級アルキル、低級ハロアルキルおよび低級アルキルエーテルよりなる群から選択される。
【００４６】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）および（ＩＢ’）の各々において、
Ｒ４は、−ＣＨ３および−ＣＨＦ２よりなる群から選択され；
Ｒ９はＨであり；ならびに
Ｒ１０はＨである。
【００４７】
１の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）
【００４８】
【化８】
2014524472.tif 000011
を有し、または構造式（ΙＩ’）
【００４９】
【化９】
2014524472.tif 000012
を有するその互変異性体であり、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、式中の各変数は式（Ｉ）中に記載される通りである。
【００５０】
１の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩＡ）
【００５１】
【化１０】
2014524472.tif 000013
を有し、または構造式（ΙＩＡ’）
【００５２】
【化１１】
2014524472.tif 000014
を有するその互変異性体であり、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、式中の各変数は式（Ｉ）中に記載される通りである。
【００５３】
１の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩＢ）
【００５４】
【化１２】
2014524472.tif 000015
を有し、または構造式（ΙＩＡ’）
【００５５】
【化１３】
2014524472.tif 000016
を有するその互変異性体であり、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、式中の各変数は式（Ｉ）中に記載される通りである。
【００５６】
１の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、Ｒ９は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルよりなる群から選択される。
【００５７】
１の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、Ｒ９は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキルおよび低級アルキルエーテルよりなる群から選択される。
【００５８】
１の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、Ｒ９はＨである。
【００５９】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩΑ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、ＷはＳである。
【００６０】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、ＷはＳ（Ｏ）である。
【００６１】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、ＷはＳ（Ｏ）２である。
【００６２】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
各Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、メチル、エチル、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、トリフルオロメチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２よりなる群から独立して選択される。
【００６３】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
環Ｃは、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｃ３）、（Ｃ４）、（Ｃ５）、（Ｃ７）および（Ｃ１１）よりなる群から選択され；ならびに
各Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、メチル、エチル、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、トリフルオロメチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２よりなる群から独立して選択される。
【００６４】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）および（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
各Ｒ１Ｈは、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、トリフルオロメチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２よりなる群から独立して選択される。
【００６５】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩΑ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
環Ｃは、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｃ３）、（Ｃ４）、（Ｃ５）、（Ｃ７）および（Ｃ１１）よりなる群から選択され；ならびに
各Ｒ１Ｈは、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、トリフルオロメチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２よりなる群から独立して選択される。
【００６６】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
各Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＦ３および−ＣＨＦ２よりなる群から独立して選択され；ならびに
各Ｒ１Ｈは、Ｈ、メチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＦ３および−ＣＨＦ２よりなる群から独立して選択される。
【００６７】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
環Ｃは、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｃ３）、（Ｃ４）、（Ｃ５）、（Ｃ７）および（Ｃ１１）よりなる群から選択され；ならびに
各Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＦ３および−ＣＨＦ２よりなる群から独立して選択され；ならびに
各Ｒ１Ｈは、Ｈ、メチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＦ３および−ＣＨＦ２よりなる群から独立して選択される。
【００６８】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
Ｒ１およびＲ１Ｈは、各々Ｈである。
【００６９】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
環Ｃは、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｃ３）、（Ｃ４）、（Ｃ５）、（Ｃ７）および（Ｃ１１）よりなる群から選択され；ならびに
Ｒ１およびＲ１Ｈは、ＨおよびＯＨよりなる群から各々独立して選択される。
【００７０】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
Ｒ１およびＲ１Ｈは、各々独立してＨである。
【００７１】
１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
環Ｃは、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｃ３）、（Ｃ４）、（Ｃ５）、（Ｃ７）および（Ｃ１１）よりなる群から選択され；ならびに
Ｒ１およびＲ１Ｈは、各々Ｈである。
【００７２】
本明細書中に記載される実施形態の各々の代替において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、環Ｃは（Ｃ１）である。
【００７３】
本明細書中に記載される実施形態の各々の代替において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、環Ｃは（Ｃ２）である。
【００７４】
本明細書中に記載される実施形態の各々の代替において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、環Ｃは（Ｃ３）である。
【００７５】
本明細書中に記載される実施形態の各々の代替において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、環Ｃは（Ｃ４）である。
【００７６】
本明細書中に記載される実施形態の各々の代替において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、環Ｃは（Ｃ５）である。
【００７７】
本明細書中に記載される実施形態の各々の代替において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、環Ｃは（Ｃ６）である。
【００７８】
本明細書中に記載される実施形態の各々の代替において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、環Ｃは（Ｃ７）である。
【００７９】
本明細書中に記載される実施形態の各々の代替において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、環Ｃは（Ｃ８）である。
【００８０】
本明細書中に記載される実施形態の各々の代替において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、環Ｃは（Ｃ９）である。
【００８１】
本明細書中に記載される実施形態の各々の代替において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、環Ｃは（Ｃ１０）である。
【００８２】
本明細書中に記載される実施形態の各々の代替において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、環Ｃは（Ｃ１１）である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１である。これらの実施形態において、部分
【００８４】
【化１４】
2014524472.tif 000017
は
【００８５】
【化１５】
2014524472.tif 000018
の形を有する。
【００８６】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；
ｍは０またはそれより大きく；ならびに
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリル、チエノピリジルおよびチエノピラゾリルよりなる群から選択される。
【００８７】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；
ｍは０またはそれより大きく；ならびに
環Ａは、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ナフチル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、チエノピリジルおよびチエノピラゾリルよりなる群から選択される。
【００８８】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；
ｍは０またはそれより大きく；ならびに
環Ａは、フェニル、チエニルおよびピリジルよりなる群から選択される。
【００８９】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；
ｍは０またはそれより大きく；ならびに
各Ｒ２（存在する場合）は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環ヘテロアリール）よりなる群から独立して選択され、
Ｒ２の前記フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環ヘテロアリール）は、置換されていないか、またはハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ヘテロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＦ５および−ＯＳＦ５よりなる群から独立して選択される１もしくは複数の基で置換されている。
【００９０】
１のかかる実施形態において、各Ｒ６（存在する場合）は、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ハロアルキルおよび低級ヘテロアルキルよりなる群から独立して選択される。
【００９１】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
各Ｒ３基（存在する場合）は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、メチル、エチル、プロピル、ハロアルキル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい単環ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、各々の前記置換されていてもよい基は、独立して、式（Ｉ）中で定義される通りである。
【００９２】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；
ｍは０またはそれより大きく；ならびに
各Ｒ２基（存在する場合）は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から独立して選択される。
【００９３】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；
ｍは０、１または２であり；ならびに
各Ｒ２基（存在する場合）は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、シクロプロピル、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２から独立して選択される。
【００９４】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；
環Ａは、フェニル、チエニルおよびピリジルよりなる群から選択され；
ｍは０、１または２であり；ならびに
各Ｒ２基（存在する場合）は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、シクロプロピル、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から独立して選択される。
【００９５】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；ならびに
−Ｌ１−は、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−および−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−よりなる群から選択される結合または二価部分を表す。
【００９６】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；ならびに
−Ｌ１−は、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−よりなる群から選択される結合または二価部分を表す。
【００９７】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；および
−Ｌ１−は結合を表す。
【００９８】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；ならびに
−Ｌ１−は、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−よりなる群から選択される二価部分を表す。
【００９９】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；
ｐは０またはそれより大きく；ならびに
環Ｂは、フェニル、単環ヘテロシクロアルキル、単環ヘテロアリールおよび多環基よりなる群から選択される。
【０１００】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；
ｐは０またはそれより大きく；ならびに
環Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジニルおよびピロロピリミジニルよりなる群から選択される。
【０１０１】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；
ｐは０またはそれより大きく；ならびに
環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジニルおよびピロロピリミジニルよりなる群から選択される。
【０１０２】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；
ｐは０またはそれより大きく；および
環Ｂは、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、フラニル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾイル、イミダゾチアジアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソチアゾイル、イソオキサゾロピリジル、イソオキサゾリル、モルホリノイル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルよりなる群から選択される。
【０１０３】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；
ｐは０またはそれより大きく；および
環Ｂは、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾイル、イミダゾチアジアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソチアゾイル、イソオキサゾロピリジル、イソオキサゾリル、モルホリノイル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリルよりなる群から選択される。
【０１０４】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；
ｐは０またはそれより大きく；ならびに
各Ｒ３（存在する場合）は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環ヘテロアリール）よりなる群から独立して選択され、
Ｒ３の前記フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環ヘテロアリール）は、置換されていないか、またはハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ヘテロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＦ５および−ＯＳＦ５よりなる群から独立して選択される１もしくは複数の基で置換されている。
【０１０５】
１のかかる実施形態において、各Ｒ６（存在する場合）は、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ハロアルキルおよび低級ヘテロアルキルよりなる群から独立して選択される。
【０１０６】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；
ｐは０またはそれより大きく；ならびに
各Ｒ３基（存在する場合）は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から独立して選択される。
【０１０７】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；
環Ａは、フェニル、チエニルおよびピリジルよりなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
各Ｒ２基（存在する場合）は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から独立して選択される。
−Ｌ１−は、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−よりなる群から選択される結合または二価部分であり；
環Ｂは、フェニル、単環ヘテロシクロアルキルおよび単環ヘテロアリールよりなる群から選択され；
ｐは０またはそれより大きく；ならびに
各Ｒ３基（存在する場合）は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から独立して選択される。
【０１０８】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；環Ａはフェニルまたはピリジルであり；ならびに部分
【０１０９】
【化１６】
2014524472.tif 000019
は、
【０１１０】
【化１７】
2014524472.tif 000020
または
【０１１１】
【化１８】
2014524472.tif 000021
の形を有し、式中、
ｍは０または１であり；
各Ｒ２基（存在する場合）は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から独立して選択され；
−Ｌ１−は、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−よりなる群から選択される結合または二価部分であり；
環Ｂは、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、フラニル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾイル、イミダゾチアジアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソチアゾイル、イソオキサゾロピリジル、イソオキサゾリル、モルホリノイル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルよりなる群から選択され；
ｐは０またはそれより大きく；ならびに
各Ｒ３基（存在する場合）は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から独立して選択される。
【０１１２】
直前の実施形態の代替において、Ｒ９はＨである。
【０１１３】
直前の実施形態の別の代替において、環Ｂは、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾイル、イミダゾチアジアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソチアゾイル、イソオキサゾロピリジル、イソオキサゾリル、モルホリノイル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリルおよびトリアゾリルよりなる群から選択される。
【０１１４】
直前の実施形態の別の代替において、環Ｂは、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピイジニル（ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｉｄｉｎｙｌ）、ピロロピリミジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノイル、ベンゾフラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルよりなる群から選択される。
【０１１５】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；環Ａはチエニルであり；ならびに部分
【０１１６】
【化１９】
2014524472.tif 000022
は、
【０１１７】
【化２０】
2014524472.tif 000023
または
【０１１８】
【化２１】
2014524472.tif 000024
の形を有し、式中、
ｍは０または１であり；
各Ｒ２基（存在する場合）は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から独立して選択される。
−Ｌ１−は、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−よりなる群から選択される結合または二価部分であり；
環Ｂは、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、フラニル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾイル、イミダゾチアジアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソチアゾイル、イソオキサゾロピリジル、イソオキサゾリル、モルホリノイル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルよりなる群から選択され；
ｐは０またはそれより大きく；ならびに
各Ｒ３基（存在する場合）は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から独立して選択される。
【０１１９】
直前の実施形態の代替において、Ｒ９はＨである。
【０１２０】
直前の実施形態の別の代替において、環Ｂは、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾイル、イミダゾチアジアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソチアゾイル、イソオキサゾロピリジル、イソオキサゾリル、モルホリノイル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリルおよびトリアゾリルよりなる群から選択される。
【０１２１】
直前の実施形態の別の代替において、環Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、プラジニル（ｐｒａｚｉｎｙｌ）、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジニルおよびピロロピリミジニルよりなる群から選択される。
【０１２２】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、ｎは１であり、部分
【０１２３】
【化２２】
2014524472.tif 000025
は、以下の実施例の表中にある化合物の対応する部分において示される通りである。
【０１２４】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ＩＩΒ’）の各々において、ｎは１であり、部分ｎは１であり、ならびに部分
【０１２５】
【化２３】
2014524472.tif 000026
は、
【０１２６】
【化２４】
2014524472.tif 000027
の形を有し、
−Ｌ１−は、−アルキニル−、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−よりなる群から選択され；
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリル、チエノピリジルおよびチエノピラゾリルよりなる群から選択され；
ｍは０、１、２または３であり；
各Ｒ２（存在する場合）は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環ヘテロアリール）よりなる群から独立して選択され、
Ｒ２の前記フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環ヘテロアリール）は、置換されていないか、またはハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ヘテロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＦ５および−ＯＳＦ５よりなる群から独立して選択される１もしくは複数の基で置換されており；
環Ｂは、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、フラニル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾイル、イミダゾチアジアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソチアゾイル、イソオキサゾロピリジル、イソオキサゾリル、モルホリノイル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルよりなる群から選択され；
ｐは０、１、２または３であり；
ならびに
各Ｒ３（存在する場合）は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環ヘテロアリール）よりなる群から独立して選択され、
Ｒ３の前記フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環ヘテロアリール）は、置換されていないか、またはハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ヘテロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＦ５および−ＯＳＦ５よりなる群から独立して選択される１もしくは複数の基で置換されている。
【０１２７】
直前の実施形態の代替において、−Ｌ１−は、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−よりなる群から選択される。
【０１２８】
直前の実施形態の代替において、−Ｌ１−は−アルキニル−である。
【０１２９】
ｎが１であり、−Ｌ１−が−ＮＨＣ（Ｏ）−またはＣ（Ｏ）ＮＨ−である場合の部分
【０１３０】
【化２５】
2014524472.tif 000028
の直前の実施形態の非限定的な例として、
【０１３１】
【化２６】
2014524472.tif 000029
2014524472.tif 000030
2014524472.tif 000031
2014524472.tif 000032
が挙げられる。
【０１３２】
ｎが１であり、−Ｌ１−が−アルキニル−である場合の部分
【０１３３】
【化２７】
2014524472.tif 000033
の直前の実施形態の非限定的な例として、
【０１３４】
【化２８】
2014524472.tif 000034
が挙げられる。
【０１３５】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；
−Ｌ１−は結合であり；
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリル、チエノピリジルおよびチエノピラゾリルよりなる群から選択される。
ｍは０またはそれより大きく；
各Ｒ２基（存在する場合）は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から独立して選択され；
環Ｂは、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、モルホリノイル、ベンゾフラニル、オキセタニル、テトロヒドラフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒａｆｕｒａｎｙｌ）およびテトラヒドロピラニルよりなる群から選択され；
ｐは１であり；ならびにＲ３は、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ３の前記シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルは、各々、置換されていなくても、Ｒ８から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい。
【０１３６】
直前の実施形態の非限定的な例として、
【０１３７】
【化２９】
2014524472.tif 000035
が挙げられる。
【０１３８】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり；
−Ｌ１−は結合であり；
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリル、チエノピリジルおよびチエノピラゾリルよりなる群から選択され；
環Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾイル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノイル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルテトロヒドラフラニルおよびテトラヒドロピラニルよりなる群から選択され
ｐは１であり；ならびにＲ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、オキサジアゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾイル、テトラゾリル、モルホリノイル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、テトロヒドラフラニルおよびテトラヒドロピラニルよりなる群から選択され；前記Ｒ３基は、置換されていなくても、Ｒ８から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい。
【０１３９】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは１であり、部分
【０１４０】
【化３０】
2014524472.tif 000036
は
【０１４１】
【化３１】
2014524472.tif 000037
の形を有し、
−Ｌ１−は結合であり；
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリル、チエノピリジルおよびチエノピラゾリルよりなる群から選択され；
ｍは０、１、２または３であり；
各Ｒ２（存在する場合）は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環ヘテロアリール）よりなる群から独立して選択され、
Ｒ２の前記フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環ヘテロアリール）は、置換されていないか、またはハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ヘテロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＦ５および−ＯＳＦ５よりなる群から独立して選択される１もしくは複数の基で置換されており；
環Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾイル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノイル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルテトロヒドラフラニルおよびテトラヒドロピラニルよりなる群から選択され；
ｐは１であり；ならびに
Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、オキサジアゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾイル、テトラゾリル、モルホリノイル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、テトロヒドラフラニルおよびテトラヒドロピラニルよりなる群から選択され；前記Ｒ３基は、置換されていなくても、Ｒ８から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい。
【０１４２】
直前の実施形態の非限定的な例として、
【０１４３】
【化３２】
2014524472.tif 000038
が挙げられる。
【０１４４】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、ｎは１であり；−Ｌ１−は−アルキニル−であり；
環Ａは、フェニル、ピリジルおよびチエニルよりなる群から選択され；
ｍは０、１、２または３であり；
各Ｒ２は
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ＩＩΒ’）の各々において、ｎは０である。これらの実施形態において、部分
【０１４５】
【化３３】
2014524472.tif 000039
は
【０１４６】
【化３４】
2014524472.tif 000040
の形を有する。
【０１４７】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは０であり；
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリル、チエノピリジルおよびチエノピラゾリルよりなる群から選択され；ならびに
Ｒ２およびｍは、各々、式（Ｉ）中で定義される通りである。
【０１４８】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは０であり；
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびオキサゾリルよりなる群から選択され；ならびに
Ｒ２およびｍは、各々、式（Ｉ）中で定義される通りである。
【０１４９】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは０であり；
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびオキサゾリル、チエノピリジルおよびベンゾチエニルよりなる群から選択され；
ｍは０から５であり；ならびに
各Ｒ２（存在する場合）は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、低級アルキル、−（低級アルキル）−ＯＨ、低級ハロアルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、１から３個の独立して選択されるＲ８基で置換された低級アルキニル、フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環ヘテロアリール）よりなる群から独立して選択され、
Ｒ２の前記フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環ヘテロアリール）は、置換されていないか、またはハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ヘテロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＦ５および−ＯＳＦ５よりなる群から独立して選択される１もしくは複数の基で置換されている。
【０１５０】
１のかかる実施形態において、
各Ｒ６（存在する場合）は、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキルおよび低級ヘテロアルキルよりなる群から独立して選択され、ならびに
Ｒ７（存在する場合）は、Ｈ、低級アルキルよりなる群から選択される。
【０１５１】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは０であり；
環Ａは、フェニル、ピリジルおよびチエニルよりなる群から選択され；ならびに
Ｒ２およびｍは、各々、式（Ｉ）中で定義される通りである。
【０１５２】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは０であり；
環Ａはフェニルであり、ならびに
Ｒ２およびｍは、各々、式（Ｉ）中で定義される通りである。
【０１５３】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において
ｎは０であり；
環Ａはフェニルであり；
ｍは０から５であり；ならびに
各Ｒ２（存在する場合）は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環ヘテロアリール）よりなる群から独立して選択され、
Ｒ２の前記フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環ヘテロアリール）は、置換されていないか、またはハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ヘテロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＦ５および−ＯＳＦ５よりなる群から独立して選択される１もしくは複数の基で置換されている。
【０１５４】
１のかかる実施形態において、各Ｒ６（存在する場合）は、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキルおよび低級ヘテロアルキルよりなる群から独立して選択される。
【０１５５】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは０であり；
環Ａはフェニルであり；
ｍは０から４であり；ならびに
各Ｒ２基（存在する場合）は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から独立して選択される。
【０１５６】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは０であり；
環Ａはフェニルであり；
ｍは０から４であり；ならびに
各Ｒ２基（存在する場合）は、ハロゲン、ハロアルキル、シクロプロピルおよび−ＣＮよりなる群から独立して選択される。
【０１５７】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、
ｎは０であり；
環Ａはフェニルであり；
ｍは０から４であり；ならびに
各Ｒ２基（存在する場合）は、フッ素、塩素、ブロモ、シクロプロピル、−ＣＦ３および−ＣＮよりなる群から独立して選択される。
【０１５８】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、ｎが０である場合の部分
【０１５９】
【化３５】
2014524472.tif 000041
の非限定的な例として、
【０１６０】
【化３６】
2014524472.tif 000042
2014524472.tif 000043
が挙げられる。
【０１６１】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、ｎが０である場合の部分
【０１６２】
【化３７】
2014524472.tif 000044
のさらなる非限定的な例として、
【０１６３】
【化３８】
2014524472.tif 000045
2014524472.tif 000046
が挙げられる。
【０１６４】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ΙΑ’）、（ＩＢ）、（ΙΒ’）、（ＩＩ）、（ΙＩ’）、（ＩＩＡ）、（ΙΙΑ’）、（ＩＩＢ）および（ΙΙΒ’）の各々において、ｎが０である場合の部分
【０１６５】
【化３９】
2014524472.tif 000047
のさらなる非限定的な例として、
【０１６６】
【化４０】
2014524472.tif 000048
が挙げられる。
【０１６７】
本発明の化合物の特定の非限定的な例は、以下の実施例の表中に示される。各化合物の１の互変異性型のみが表中に示されるが、化合物の全ての互変異性型は非限定的な例の範囲内にあるものと考えられることが理解されるべきである。
【０１６８】
別の実施形態において、本発明の化合物の１から３個の炭素原子は、全ての原子価要件（ｖａｌｅｎｃｙ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ）が満たされる限り、１から３個のケイ素原子で置き換えることができる。
【０１６９】
別の実施形態において、本発明の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物が提供される。
【０１７０】
別の実施形態は、単独の活性薬剤としての、または１もしくは複数の付加的な治療薬と組み合わせてもよいものとしての本発明の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物を提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用するための付加的な治療薬の非限定的な例として、（ａ）アルツハイマー病の治療に有用な薬剤および／またはアルツハイマー病の１もしくは複数の症状を治療するのに有用な薬剤、（ｂ）Αβ合成を阻害するのに有用な薬剤、（ｃ）神経変性疾患を治療するのに有用な薬剤、ならびに（ｄ）ＩＩ型糖尿病および／または１もしくは複数のその症状もしくは関連した病態の治療に有用な薬剤よりなる群から選択されるものが挙げられる。
【０１７１】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための付加的な治療薬のさらなる非限定的な例として、Αβおよび／またはその症状に関連した任意の病態の治療、予防、発症の遅延、寛解に有用な薬剤が挙げられる。Αβに関連した病態の非限定的な例として、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、記憶喪失、アルツハイマー病関連記憶喪失、パーキンソン病関連記憶喪失、注意欠陥症、アルツハイマー病（「ＡＤ」）関連注意欠陥症、パーキンソン病関連注意欠陥症および／またはダウン症関連注意欠陥症、認知症、脳卒中、マイクログリオーシスおよび脳炎、初老期認知症、老人性認知症、アルツハイマー病関連認知症、パーキンソン病関連認知症および／またはダウン症関連認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底変性、神経変性、嗅覚障害、アルツハイマー病関連嗅覚障害、パーキンソン病関連嗅覚障害および／またはダウン症関連嗅覚障害、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析合併症（β２ミクログロブリンによるもの、および血液透析患者においてそれから生じる合併症）、スクレイピー、ウシ海綿状脳炎ならびにクロイツフェルト・ヤコブ病が挙げられ、前記患者に少なくとも１の本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の、前記病態（複数可）を阻害または治療するのに有効な量を投与することを含む。
【０１７２】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための付加的な治療薬のさらなる非限定的な例として、ムスカリンアンタゴニスト（例として、ｍ１アゴニスト（例えばアセチルコリン、オキソトレモリン、カルバコールもしくはＭｃＮａ３４３など）またはｍ２アンタゴニスト（例えばアトロピン、ジシクロベリン、トルテロジン、オキシブチニン、イプラトロピウム、メトクトラミン、トリピタミン（ｔｒｉｐｉｔａｍｉｎｅ）もしくはガラミンなど））；コリンエステラーゼ阻害剤（例として、アセチル−および／またはブチリルクロリンエステラーゼ（ｃｈｌｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ）阻害剤、例えばドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩）、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））およびリバスチギミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｉｍｉｎｅ）（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））など；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体アンタゴニスト（例として、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチンＨＣｌ、Ｆｏｒｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）；コリンエステラーゼ阻害剤およびＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体アンタゴニストの組み合わせ；ガンマセクレターゼモジュレーター；ガンマセクレターゼ阻害剤；非ステロイド性抗炎症剤；神経炎症を低減させることが可能な抗炎症剤；抗アミロイド抗体（例えばバピネオゼマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｅｍａｂ）、Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎなど）；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニストまたはＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤；アルファセクレターゼ活性のプロモーター；ＰＤＥ−１０阻害剤；タウキナーゼ阻害剤（例として、ＧＳＫ３ベータ阻害剤、ｃｄｋ５阻害剤またはＥＲＫ阻害剤）；タウ凝集阻害剤（例として、Ｒｅｍｂｅｒ（登録商標））；ＲＡＧＥ阻害剤（例として、ＴＴＰ４８８（ＰＦ−４４９４７００））；抗Ａベータワクチン；ＡＰＰリガンド；インスリンを上方制御する剤、コレステロール低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例として、スタチン、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなど）など、および／またはコレステロール吸収阻害剤（例えばエゼチミブなど）、またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤の組み合わせ（例えば、Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標）など）；フィブラート（例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラートおよびアルミニウムクロフィブラートなど）；フィブラートならびにコレステロール低下剤および／またはコレステロール吸収阻害剤の組み合わせ；ニコチン性受容体アゴニスト；ナイアシン；ナイアシンならびにコレステロール吸収阻害剤および／またはコレステロール低下剤の組��合わせ（例として、Ｓｉｍｃｏｒ（登録商標）（ナイアシン／シンバスタチン、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）；ＬＸＲアゴニスト；ＬＲＰ模倣剤；Ｈ３受容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ｈｓｐ９０阻害剤；５−ＨＴ４アゴニスト（例として、ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ１受容体モジュレーターまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５受容体モジュレーターまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト；プロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニスト；ＰＡＩ−１阻害剤；Ａベータ流出を誘導することが可能な剤、例えばゲルゾリンなど；金属−タンパク質低減化合物（例として、ＰＢＴ２）；ならびにＧＰＲ３モジュレーター；ならびに抗ヒスタミン薬、例えばジメボリン（例として、Ｄｉｍｅｂｏｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）などが挙げられる。
【０１７３】
別の実施形態は、少なくとも１の本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを混合するステップを含む医薬組成物を調製する方法を提供する。
【０１７４】
別の実施形態は、β−セクレターゼを発現する細胞集団を、少なくとも１の本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の、β−セクレターゼを阻害するのに有効な量に曝露することを含む、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ−１および／またはＢＡＣＥ−２）を阻害する方法を提供する。１のかかる実施形態において、前記細胞集団はインビボである。別のかかる実施形態において、前記細胞集団はエクスビボである。別のかかる実施形態において、前記細胞集団はインビトロである。
【０１７５】
別の実施形態は、その必要がある患者においてβ−セクレターゼを阻害する方法を提供する。別の実施形態は、その必要がある患者においてＡＰＰからのΑβの形成を阻害する方法を提供する。別の実施形態、本発明は、その必要がある患者において、Αβ斑および／もしくはΑβ線維および／もしくはΑβオリゴマーおよび／もしくは老人斑および／もしくは神経原線維変化の形成を阻害する方法、ならびに／またはアミロイドタンパク質（例として、アミロイドベータタンパク質）の神経組織（例として、脳）の内部、上または周辺への沈着を阻害する方法を提供する。各々のかかる実施形態は、少なくとも１の本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の治療有効量を投与して、前記患者における前記病態または病状を阻害することを含む。
【０１７６】
別の実施形態において、本発明は、Αβに関連した１もしくは複数の病態および／またはΑβに関連した１もしくは複数の病態の１もしくは複数の症状を治療する、予防する、および／または発症を遅延させる方法を提供する。Αβに関連した病態の非限定的な例として、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、記憶喪失、アルツハイマー病関連記憶喪失、パーキンソン病関連記憶喪失、注意欠陥症、アルツハイマー病（「ＡＤ」）関連注意欠陥症、パーキンソン病関連注意欠陥症および／またはダウン症関連注意欠陥症、認知症、脳卒中、マイクログリオーシスおよび脳炎、初老期認知症、老人性認知症、アルツハイマー病関連認知症、パーキンソン病関連認知症および／またはダウン症関連認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底変性、神経変性、嗅覚障害、アルツハイマー病関連嗅覚障害、パーキンソン病関連嗅覚障害および／またはダウン症関連嗅覚障害、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析合併症（β２ミクログロブリンによるもの、および血液透析患者においてそれから生じる合併症）、スクレイピー、ウシ海綿状脳炎ならびにクロイツフェルト・ヤコブ病が挙げられ、前記患者に少なくとも１の本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の、前記病態（複数可）を阻害するのに有効な量を投与することを含む。
【０１７７】
１の実施形態において、本発明は、本発明の１または複数の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物）の有効な（すなわち、治療的に有効な）量を、アルツハイマー病またはそれに関連した疾患もしくは病状を治療するのに有効な１または複数の付加的な治療薬とさらに組み合わせてもよく、治療の必要がある患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を提供する。１または複数の付加的な治療薬が投与される実施形態において、かかる剤は、順次または一緒に投与することができる。関連した疾患または病状の非限定的な例、および好適な付加的な治療活性薬剤の非限定的な例は、上に記載される通りである。
【０１７８】
１の実施形態において、本発明は、本発明の１または複数の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物）の有効な（すなわち、治療的に有効な）量を、治療の必要がある患者に投与することを含む、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）を治療する方法を提供する。１のかかる実施形態において、治療は、症状の発症の前に開始することが可能である。
【０１７９】
１の実施形態において、本発明は、軽度認知障害を予防する、あるいはその発症を遅延させる方法を、または関係する実施形態において、アルツハイマー病を予防する、あるいはその発症を遅延させる方法を提供する。かかる実施形態において、治療は、症状の発症前に、いくつかの実施形態において、症状発症より著しく前に（例として、数ヶ月から数年前に）、ＭＣＩまたはアルツハイマー病になるリスクのある患者に対して始めることが可能である。したがって、かかる方法は、ＭＣＩまたはアルツハイマー病の症状発症または臨床的もしくは生物学的所見発生の前に（例として、数ヶ月から数年前に）、本発明の１または複数の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物）の有効な（すなわち、治療的に有効な）量を、治療期間にわたってＢＡＣＥ酵素を実質的に阻害するのに十分な期間および投薬回数で、治療の必要がある患者に投与することを含む。
【０１８０】
１の実施形態において、本発明は、本発明の１または複数の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物）の有効な（すなわち、治療的に有効な）量を、治療の必要がある患者に投与することを含む、ダウン症を治療する方法を提供する。
【０１８１】
１の実施形態において、本発明は、単一の包装中の別々の容器内に、組み合わせて使用するための医薬組成物を含むキットを提供するものであり、ここで１の容器は本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物）の有効量を薬学的に許容される担体中に含み、別の容器（すなわち、第二の容器）は別の薬学的有効成分の有効量を含み、この本発明の化合物および他の薬学的有効成分を合わせた量が（ａ）アルツハイマー病を治療するのに、または（ｂ）アミロイドタンパク質の神経組織（例として、脳）の内部、上もしくは周辺への沈着を阻害するのに、または（ｃ）神経変性疾患を治療するのに、または（ｄ）ＢＡＣＥ−１の活性を阻害するのに有効である。
【０１８２】
様々な実施形態において、以上および以下に組成物および方法が開示されるが、ここで本発明の化合物（複数可）は以下に記載される本発明の例示的化合物よりなる群から選択される化合物（複数可）である。
【０１８３】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の、１もしくは複数のΑβ病態の治療、発症の遅延および／もしくは予防において、ならびに／または１もしくは複数のΑβ病態の１もしくは複数の症状の治療、発症の遅延および／もしくは予防において使用するための薬剤の製造における使用を提供する。
定義
本明細書中で用いられる用語は、その通常の意味を持ち、かかる用語の意味はその各別に独立している。それにもかかわらず、特に明記される場合を除いて、下記の定義が明細書および特許請求の範囲の全体を通じて適用される。化学名、一般名および化学構造は、その同一構造を記述するのに交換可能に用いることができる。これらの定義は、特に指示がない限り、用語が単独で用いられるか他の用語との組み合わせで用いられるかにかかわらず適用される。それ故に「アルキル」の定義は、「アルキル」に、同様に「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、アリールアルキル−、アルキルアリール−、「アルコキシ」などの「アルキル」部に適用される。
【０１８４】
本明細書中に記載される本発明の様々な実施形態において、実施形態の文脈内で明示的に定義されない任意の変数は、式（Ｉ）中で定義される通りであることが理解されるべきである。明示的に埋められていない全ての原子価は、水素により埋められるものと想定される。
【０１８５】
本明細書中に記載される様々な実施形態において、各変数は、特に指示がない限り、他から独立して選択される。
【０１８６】
本明細書中に記載されるように、本明細書中で提示される式の変数、例えば環Ａおよび環Ｂなどは、置換されていなくても、「１または複数の」基で置換されていてもよい。例えば、環Ａは、置換されていなくても、１または複数のＲ２基で置換されていてもよく；環Ｂは、置換されていなくても、１または複数のＲ３基で置換されていてもよい。置換基（句「１または複数の置換基」において呼ばれるもの）の数の上限は、化学的に安定で化学的に中性である部分をもたらす置換基による置換に利用可能である関連部分（例として、環Ａまたは環Ｂ）上の利用可能な水素原子の数であることが理解されるべきである。したがって、例えば、本発明の化合物の様々な式中で、例として式（Ｉ）中で、ｍ、ｎおよびｐは、各々独立して選択される整数であり、式中、
ｍは０またはそれより大きく、
ｎは０または１であり、および
ｐは０またはそれより大きく、
式中、ｍの最大値は環Ａ上の利用できる置換可能な水素原子の最大数であり、ｐの最大値は環Ｂ上の利用できる置換可能な水素原子の最大数である。非限定的な例示として、環Ａが
【０１８７】
【化４１】
2014524472.tif 000049
基である場合、ｍの最大値は５である。環Ａが
【０１８８】
【化４２】
2014524472.tif 000050
基である場合、ｍの最大値は３である。環Ａが
【０１８９】
【化４３】
2014524472.tif 000051
基である場合、ｍの最大値は４である。
【０１９０】
「患者」は、ヒトおよび非ヒト動物の両方を包含する。非ヒト動物として、研究動物およびコンパニオン動物、例えばマウス、霊長類、サル、大型類人猿、イヌ科動物（例として、イヌ）およびネコ科動物（例として、イエネコ）などが挙げられる。
【０１９１】
「医薬組成物」（または「薬学的に許容される組成物」）は、患者への投与に好適な組成物を意味する。かかる組成物は、本発明の純化合物（複数可）もしくはその混合物、もしくはその塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、異性体もしくは互変異性体を含有することができ、または１もしくは複数の薬学的に許容される担体もしくは希釈剤を含有することもできる。用語「医薬組成物」はまた、バルク組成物および個々の投薬単位の両方を含むことが意図され、これらは、１より多い（例として、２の）薬学的活性薬剤、例えば、本発明の化合物および本明細書中に記載される付加的な剤のリストから選択される付加的な剤などを、任意の薬学的に不活性な賦形剤を伴って含む。バルク組成物および各個の投薬単位は、前述の「１より多い薬学的活性薬剤」の一定量を含有し得る。バルク組成物は、個々の投薬単位へと形成されていない物質である。例示的な投薬単位は、経口投薬単位、例えば錠剤、丸薬などである。同様に、本明細書中で記載される、本発明の医薬組成物を投与することにより患者を治療する方法はまた、前述のバルク組成物および個々の投薬単位の投与を包含することが意図される。
【０１９２】
「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。
【０１９３】
「アルキル」は、鎖中に約１から約２０個の炭素原子を含む直鎖型であっても分岐型であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１から約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１から約６個の炭素原子を含有する。分岐型は、１または複数の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルなどが、直鎖アルキル鎖に付着していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖型であっても分岐型であってもよい約１から約６個の炭素原子を持つ基を意味する。好適なアルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０１９４】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１または複数の水素原子が上で定義されるハロ基により置換された、上で定義されるアルキルを意味する。
【０１９５】
「ヘテロアルキル」は、同じであっても異なってもよい１または複数のヘテロ原子で置換された１または複数の炭素原子、例えば１、２または３個の炭素原子を持つ、上で定義されるアルキル部分を意味し、分子残部への付着点はヘテロアルキルラジカルの炭素原子を介する。好適なかかるヘテロ原子として、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２および−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−が挙げられる。非限定的な例として、エーテル、チオエーテル、アミンなどが挙げられる。
【０１９６】
「アルケニル」は、少なくとも１の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖型であっても分岐型であってもよい、鎖中に約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は鎖中に約２から約１２個の炭素原子を；より好ましくは鎖中に約２から約６個の炭素原子を持つ。分岐型は、１または複数の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルなどが、直鎖アルケニル鎖に付着していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖型であっても分岐型であってもよい鎖中の約２から約６個の炭素原子を意味する。好適なアルケニル基の非限定的な例として、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０１９７】
「アルキレン」は、上で定義されるアルキル基から水素原子を除去することにより得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例として、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。より一般的に、アルキル、アリール、ヘテルシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）などの接尾辞「エン」は二価部分を指し示すものであり、例として、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、
【０１９８】
【化４４】
2014524472.tif 000052
はパラ−フェニレンである。
【０１９９】
「アルキニル」は、少なくとも１の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖型であっても分岐型であってもよい、鎖中に約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は鎖中に約２から約１２個の炭素原子を；より好ましくは鎖中に約２から約４個の炭素原子を持つ。分岐型は、１または複数の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルなどが、直鎖アルキニル鎖に付着していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖型であっても分岐型であってもよい鎖中の約２から約６個の炭素原子を意味する。好適なアルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。
【０２００】
「アルケニレン」は、上で定義されるアルケニル基から水素を除去することにより得られる二官能基を意味する。アルケニレンの非限定的な例として、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−が挙げられる。
【０２０１】
「アリール」は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なってもよい、本明細書中で定義される１または複数の「環系置換基」で置換されてもよい。好適なアリール基の非限定的な例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「単環アリール」はフェニルを意味する。
【０２０２】
「ヘテロアリール」は、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式環系であって、環原子のうちの１または複数が単独または組み合わせで炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なってもよい、本明細書中で定義される１または複数の置換基により置換されてもよい。ヘテロアリールの語幹名の前にある接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１の窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに酸化されてもよい。「ヘテロアリール」としてはまた、上で定義されるアリールと縮合した、上で定義されるヘテロアリールを挙げることもできる。好適なヘテロアリールの非限定的な例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル（あるいはチオフェニルと呼ぶこともできる）、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドンなど）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、部分的に飽和されたヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどをも指す。用語「単環ヘテロアリール」は、上記のヘテロアリールの単環バージョンを指し、１から４個の環ヘテロ原子を含む４員から７員の単環ヘテロアリール基を包含するものであって、前記環ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳならびにそれらのオキシドよりなる群から独立して選択される。親部分（ｐａｒｅｎｔ  ｍｏｉｅｔｙ）への付着点は、任意の利用可能な環炭素または環ヘテロ原子へのものである。単環ヘテロアリール部分の非限定的な例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリドネイル（ｐｙｒｉｄｏｎｅｙｌ）、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル（例として、１，２，４−チアジアゾリル）、イミダゾリルおよびトリアジニル（例として、１，２，４−トリアジニル）ならびにそれらのオキシドが挙げられる。
【０２０３】
「シクロアルキル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じであっても異なってもよい、本明細書中に記載される１または複数の置換基で置換されてもよい。単環シクロアルキルは、本明細書中に記載されるシクロアルキル部分の単環バージョンを指す。好適な単環シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。好適な多環シクロアルキルの非限定的な例として、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルのさらなる非限定的な例として、
【０２０４】
【化４５】
2014524472.tif 000053
が挙げられる。
【０２０５】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１の炭素−炭素二重結合を含有し、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同じであっても異なってもよい、本明細書中に記載される１または複数の置換基で置換されてもよい。用語「単環シクロアルケニル」は、本明細書中に記載されるシクロアルケニル基の単環バージョンを指し、１または複数の炭素−炭素二重結合を含有する非芳香族の３員から７員の単環シクロアルキル基を包含する。非限定的な例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘトペニル（ｃｙｃｌｏｈｅｔｐｅｎｙｌ）、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。好適な多環シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニルエニルである。
【０２０６】
「ヘテロシクロアルキル」（または「ヘテロシクリル」）は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式環系であって、環系中の原子のうちの１または複数が単独または組み合わせで炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である環系を意味する。隣接する酸素および／または硫黄原子は環系中に存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの語幹名の前にある接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１の窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在することができ、かかる保護もまた、本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、同じであっても異なってもよい、本明細書中に記載される１または複数の置換基により置換されてもよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されてもよい。したがって、用語「オキシド」は、本明細書中に記載される一般構造中の変数の定義において現れる場合、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを指す。「ヘテロシクリル」はまた、＝Ｏが同一の炭素原子上の２個の利用可能な水素を置き換える環を包含する（すなわち、ヘテロシクリルは、環中にカルボニル基を持つ環を包含する）。かかる＝Ｏ基は、本明細書中で「オキソ」と呼ぶことができる。かかる部分の例は、ピロリジノン（またはピロリドン）
【０２０７】
【化４６】
2014524472.tif 000054
である。本明細書中で用いられるように、用語「単環ヘテロシクロアルキル」は、本明細書中に記載されるヘテロシクロアルキル部分の単環バージョンを指し、１から４個の環ヘテロ原子を含む４員から７員の単環ヘテロシクロアルキル基を包含するものであって、前記環ヘテロ原子はＮ、Ｎ−オキシド、Ｏ、Ｓ、Ｓ−オキシド、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２よりなる群から独立して選択される。親部分への付着点は、任意の利用可能な環炭素または環ヘテロ原子へのものである。単環ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例として、ピペリジル、オキセタニル、ピロリル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ベータラクタム、ガンマラクタム、デルタラクタム、ベータラクトン、ガンマラクトン、デルタラクトンおよびピロリジノン、ならびにそれらのオキシドが挙げられる。低級アルキル置換オキセタニルの非限定的な例として、部分
【０２０８】
【化４７】
2014524472.tif 000055
が挙げられる。
【０２０９】
「ヘテロシクロアルケニル」（または「ヘテロシクレニル」）は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系であって、環系中の原子のうちの１または複数が単独または組み合わせで炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄原子であり、少なくとも１の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する環系を意味する。隣接する酸素および／または硫黄原子は環系中に存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルの語幹名の前にある接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１の窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、同じであっても異なってもよい、本明細書中に記載される１または複数の置換基により置換されてもよい。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されてもよい。好適なヘテロシクレニル基の非限定的な例として、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」はまた、＝Ｏが同一の炭素原子上の２個の利用可能な水素を置き換える環を包含する（すなわち、ヘテロシクリルは、環中にカルボニル基を持つ環を包含する）。かかる部分の例は、ピロリデノン（またはピロロン）
【０２１０】
【化４８】
2014524472.tif 000056
である。本明細書中で用いられるように、用語「単環ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書中に記載されるヘテロシクロアルケニル部分の単環バージョンを指し、１から４個の環ヘテロ原子を含む４員から７員の単環ヘテロシクロアルケニル基を包含するものであって、前記環ヘテロ原子はＮ、Ｎ−オキシド、Ｏ、Ｓ、Ｓ−オキシド、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２よりなる群から独立して選択される。親部分への付着点は、任意の利用可能な環炭素または環ヘテロ原子へのものである。単環ヘテロシロアルケニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｏａｌｋｅｎｙｌ）基の非限定的な例として、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオピラニル、ならびにそれらのオキシドが挙げられる。
【０２１１】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上に水酸基がなく、同様に別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基がないことに留意すべきである。
【０２１２】
【化４９】
2014524472.tif 000057
には、２および５がマークされた炭素に直接的に付着する−ＯＨはない。
【０２１３】
本明細書中で用いられるように、用語「多環基」は、２個（二環）、３個（三環）またはそれより多い縮合環を含む縮合環系を指し、縮合環系の各環は、上で定義されるように、フェニル、単環ヘテロアリール、単環シクロアルキル、単環シクロアルケニル、単環ヘテロシクロアルキルおよび単環ヘテロシクロアルケニルよりなる群から独立して選択される。親部分への付着点は、縮合環のいずれかにある任意の利用可能な環炭素または（存在する場合は）環ヘテロ原子へのものである。描写された次の多環基の各々は、本明細書中に記載されるように、置換されていなくても置換されていてもよいことが理解されるべきである。親部分への付着点のみが波線により示される。
【０２１４】
用語多環基は、二環の芳香族基を包含する。二環の芳香族基である多環基の非限定的な例として、
【０２１５】
【化５０】
2014524472.tif 000058
が挙げられる。用語多環基は、したがって、１から３個の環ヘテロ原子を含む二環のヘテロ芳香族基を包含するものであり、各々の前記環ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ならびにＮ、ＯおよびＳのオキシド、ならびにそれらのオキシドよりなる群から独立して選択される。
【０２１６】
用語多環基は、飽和二環シクロアルキル基を包含する。飽和二環シクロアルキル基である多環基の非限定的な例として、
【０２１７】
【化５１】
2014524472.tif 000059
が挙げられる。
【０２１８】
用語多環基は、部分的に不飽和である二環シクロアルキル基を包含する。部分不飽和二環シクロアルキル基を含む多環基の非限定的な例として、
【０２１９】
【化５２】
2014524472.tif 000060
が挙げられる。
【０２２０】
用語多環基は、１から３個の環ヘテロ原子を含む部分的にまたは完全に飽和された二環の基を包含するものであり、各々の前記環ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ならびにＮ、ＯおよびＳのオキシドよりなる群から独立して選択される。
【０２２１】
用語多環基は、芳香族三環基、シクロアルキル三環基、同様にヘテロ芳香族である部分的におよび完全に飽和された三環基を包含する。環ヘテロ原子を含む三環基の場合、前記三環基は１または複数の（例として、１から５個の）環ヘテロ原子を含み、各々の前記環ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ならびにＮ、ＯおよびＳのオキシドから独立して選択される。
【０２２２】
「アリールアルキル」（または「アラルキル」）は、アリールおよびアルキルが前記の通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例として、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。この用語（および同様の用語）は、「アリールアルキル−」として（または「−アルキル−アリール」として）、親部分への付着点を指し示すように書くことができる。同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルケニルアルキル」、「ヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロシクロアルケニルアルキル」などは、アルキル基を通じて親部分に結合した本明細書中に記載されるヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルなどを意味する。好ましい基は、低級アルキル基を含有する。かかるアルキル基は、直鎖型であっても分岐型であってもよく、本明細書中に記載されるように置換されていない、および／または置換されている。
【０２２３】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが前記の通りであるアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。好適なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
【０２２４】
「シクロアルキルエーテル」は、１個の酸素原子および２から７個の炭素原子を含む３員から７員の非芳香環を意味する。環炭素原子は、環酸素に隣接する置換基が、酸素、窒素または硫黄原子を介して環につながれるハロまたは置換基を包含しないならば、置換され得る。
【０２２５】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上で定義される）を介して親核に連結された、上で定義されるシクロアルキル部分を意味する。好適なシクロアルキルアルキルの非限定的な例として、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル、アダマンチルプロピルなどが挙げられる。
【０２２６】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上で定義される）を介して親核に連結された、上で定義されるシクロアルケニル部分を意味する。好適なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例として、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【０２２７】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上で定義される）を介して親核に連結された、上で定義されるヘテロアリール部分を意味する。好適なヘテロアリールの非限定的な例として、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【０２２８】
「ヘテロシクリルアルキル」（または「ヘテロシクロアルキルアルキル」）は、アルキル部分（上で定義される）を介して親核に連結された、上で定義されるヘテロシクリル部分を意味する。好適なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例として、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【０２２９】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上で定義される）を介して親核に連結された、上で定義されるヘテロシクレニル部分を意味する。
【０２３０】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが前記のものであるアルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部分への結合は、アルキルを介する。好適なアルキニルアルキル基の非限定的な例として、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０２３１】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが前記の通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。好適なアラルキル基の非限定的な例として、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【０２３２】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが前記の通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例として、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０２３３】
「シアノアルキル」は、アルキルが前記の通りであるＮＣ−アルキル−基を意味する。好ましいシアノアルキルは、低級アルキルを含有する。好適なシアノアルキル基の非限定的な例として、シアノメチルおよび２−シアノエチルが挙げられる。
【０２３４】
「アルコキシ」は、アルキル基が前記の通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。好適なアルコキシ基の非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０２３５】
「アルコキシアルキル」は、本明細書中で定義されるアルコキシおよびアルキルに由来する基を意味する。親部分への結合は、アルキルを介する。
【０２３６】
「スピロシクロアルキル」は、単一の炭素原子において親部分に付着したシクロアルキル基を意味する。親部分がシクロアルキルであるスピロシクロアルキルの非限定的な例として、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［２．４］ヘプタンなどが挙げられる。スプリオシクロアルキル（ｓｐｒｉｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）の非限定的な例、親部分が。アルキル部分が連結した縮合環系（例えばヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−中のアルキル部分など）は、本明細書中に記載されるスピロシクロアルキルまたは他の基で置換されてもよい。非限定的なスピロシクロアルキル基として、スピロシクロプロピル、スプリオルシクロブチル（ｓｐｒｉｏｒｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）、スピロシクロヘプチルおよびスピロシクロヘキシルが挙げられる。
【０２３７】
「スピロヘテロシクロアルキル」は、単一の炭素原子において親部分に付着した、本明細書中で定義されるヘテロシクロアルキル基を意味する。
【０２３８】
前述の官能基のいずれも、本明細書中に記載されるように置換されていなくても置換されていてもよい。用語「置換される」は、存在する環境下で指定された原子の正常な原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらすという条件で、指定された原子上の１または複数の水素が支持された基から選択されたもので置き換えられることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度での単離、および有効な治療薬への製剤化を乗り切るのに十分に頑強である化合物を意味する。
【０２３９】
用語「置換されてもよい」は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意選択の置換を意味する。
【０２４０】
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール縮合シクロアルキルアルキル−部分などの置換は、任意の環部および／または基のアルキル部の置換を包含する。
【０２４１】
変数が基の中に１回より多く出現する場合、例として、−Ｎ（Ｒ６）２中のＲ８のような場合、または変数が本明細書中で提示される構造の中に１回より多く出現する場合、変数は同じであっても異なってもよい。
【０２４２】
結合としての線−は、一般に、例として（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含有する可能な異性体の混合物またはいずれかを指し示す。例えば、
【０２４３】
【化５３】
2014524472.tif 000061
は
【０２４４】
【化５４】
2014524472.tif 000062
の両方を含有することを意味する。
【０２４５】
本明細書中で用いられる波線
【０２４６】
【化５５】
2014524472.tif 000063
は、化合物の残部への付着点を指し示す。環系の中に描かれた線、例えば、
【０２４７】
【化５６】
2014524472.tif 000064
などは、指示された線（結合）が置換可能な環炭素原子のいずれに付着してもよいことを指し示す。
【０２４８】
「オキソ」は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたは本明細書中に記載される他の環、例として、
【０２４９】
【化５７】
2014524472.tif 000065
中の環炭素に二重結合した酸素原子として定義される。
【０２５０】
本明細書において、複数の酸素および／または硫黄原子が環系中にある場合、あらゆる隣接する酸素および／または硫黄は前記環系中に存在し得ない。
【０２５１】
当該技術分野で周知であるように、特定の原子から描かれた、結合の末端に部分が表現されていない結合は、特に明記されない限り、その結合を介して原子に結合したメチル基を指し示す。例えば、
【０２５２】
【化５８】
2014524472.tif 000066
は
【０２５３】
【化５９】
2014524472.tif 000067
を表す。
【０２５４】
別の実施形態において、本発明の化合物、および／またはそれらを含む組成物は、単離および／または精製された形で存在する。化合物についての用語「精製された」、「精製された形の」または「単離精製された形の」は、合成プロセスから（例として反応混合物から）、または天然原料またはそれらの組み合わせから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物についての用語「精製された」、「精製された形の」または「単離精製された形の」は、精製プロセスまたは本明細書中に記載のもしくは当業者に周知のプロセス（例として、クロマトグラフィー、再結晶など）から、インビボでのもしくは医薬的な使用に好適である、および／または本明細書中に記載のもしくは当業者に周知の標準的な分析技術により性質決定可能である十分な純度で得られた後の、前記化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物）の物理的状態を指す。
【０２５５】
本明細書中のテキスト、スキーム、例および表中の充足されていない原子価を持つ任意の炭素、同様にヘテロ原子は、原子価を充足するのに十分な数の水素原子（複数可）を有すると想定されることが理解されるべきである。
【０２５６】
化合物中の官能基が「保護された」と称される場合、これは、化合物が反応に供される際に保護された部位での望まれない副反応が起こらないようにするために基が修飾された形であることを意味する。好適な保護基は、当業者により、同様に標準的な教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどへの参照により認識されるものである。
【０２５７】
別の実施形態は、本発明の化合物のプロドラッグおよび／または溶媒和化合物を提供する。プロドラッグの議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ中に提供されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで転換されて本発明の化合物または本化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和化合物を生み出す化合物（例として、薬剤前駆体）を意味する。転換は、様々なメカニズムにより（例として、代謝または化学プロセスにより）、例えば、血中での加水分解などを通じて、起こり得る。プロドラッグの使用の議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓにより、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７中に提供される。
【０２５８】
本発明の１または複数の化合物は、溶媒和されていない形で、同様に薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどで溶媒和された形で存在することができ、本発明は溶媒和および非溶媒の両方の形を包含することが意図される。「溶媒和化合物」は、本発明の化合物と１または複数の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合は、イオン結合および共有結合の程度の変化に関与するものであり、水素結合を包含する。ある例において、溶媒和化合物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に取り込まれる場合、単離が可能である。「溶媒和化合物」は、溶液相および単離可能な溶媒和化合物の両方を包含する。好適な溶媒和化合物の非限定的な例として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和化合物である。
【０２５９】
「有効量」または「治療的有効量」は、上記の疾患を阻害するのに、したがって所望の治療的、寛解的、抑制的または予防的効果を生み出すのに有効な本発明の化合物または組成物の量を記述することが意図される。
【０２６０】
別の実施形態は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。したがって、本明細書中での本発明の化合物への言及は、特に指示がない限り、その塩への言及を包含するものと理解される。本明細書中で使われる用語「塩（複数可）」は、無機酸および／または有機酸と形成する酸性塩、同様に無機塩基および／または有機塩基と形成する塩基性塩を表す。さらに、本発明の化合物が酸性部分、例えば限定されるものではないがピリジンまたはイミダゾールなど、および酸性部分、例えば限定されるものではないがカルボン酸などの両方を含有する場合、両性イオン（「分子内塩」）を形成することができ、これは本明細書中で用いられる用語「塩（複数可）」の中に包含される。薬学的に許容される（すなわち、非毒性の、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、本発明の化合物をある量の酸または塩基と、例えば当量などの酸または塩基と、媒体中、例えば塩が沈殿する媒体中またはその後に凍結乾燥する水性媒体中で反応させることにより、形成することができる。
【０２６１】
例示的な酸付加塩として、アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビサルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンホルスルホネート、フマレート、ヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、ヒドロヨーダイド、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート、ナイトレート、オキサレート、ホスフェート、プロピオネート、サリシレート、スクシネート、サルフェート、タルタレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても知られる）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に好適であると一般に考えられる塩は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋにより、およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、そのウェブサイト上にある）中で論じられている。これらの開示は、それらへの参照により本明細書に組み込まれる。
【０２６２】
例示的な塩基性塩として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩など、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなど、ならびにアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リジンなどが挙げられる。塩基性窒素含有基は、剤、例えば低級アルキルハライド（例としてメチル、エチルおよびブチルのクロライド、ブロマイドおよびヨーダイド）、ジアルキルサルフェート（例としてジメチル、ジエチルおよびジブチルのサルフェート）、長鎖ハライド（例としてデシル、ラウリルおよびステアリルのクロライド、ブロマイドおよびヨーダイド）、アラルキルハライド（例としてベンジルおよびフェネチルのブロマイド）などで四級化することができる。
【０２６３】
全てのかかる酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内にある薬学的に許容される塩であることが意図され、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離型と等価であると考えられる。
【０２６４】
別の実施形態は、本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルを提供する。かかるエステルとして、次の群：（１）ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステルであって、エステル基のカルボン酸部の非カルボニル部分が直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、例としてハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシもしくはアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択されるもの；（２）スルホネートエステル、例えばアルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）など；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホネートエステルならびに（５）モノ−、ジ−またはトリホスフェートエステルが挙げられる。ホスフェートエステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体により、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールにより、さらにエステル化することができる。
【０２６５】
本明細書中で言及されるように、別の実施形態は、本発明の化合物の互変異性体を提供する。かかる化合物の全ての互変異性型は本発明の化合物の範囲内であることが理解されるべきである。例えば、本化合物の全てのケト−エノール型およびイミン−エナミン型は、存在する場合、本発明中に包含される。
【０２６６】
本発明の化合物は、不斉性の、すなわちキラル中心を含有し、それ故に、異なる立体異性型で存在することができる。本発明の化合物の全ての立体異性型、同様にラセミ混合物などのそれらの混合物は本発明の一部を形成することが意図される。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み入れる場合、シス型およびトランス型の両方、および同様に混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【０２６７】
別の実施形態は、本発明の化合物のジアステレオマー混合物および個々のエナンチオマーを提供する。ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法により、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、それらの物理的化学的な差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーへと分離することが可能である。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例として、キラル補助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャーの酸クロライドなど）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へと変換すること、ジアステレオマーを分離すること、および個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーへと変換すること（例えば、加水分解すること）によって、分離することが可能である。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例として、置換ビアリール）であることができ、これらは本発明の一部として考えられる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することも可能である。
【０２６８】
本発明の化合物（本化合物の塩、溶媒和化合物、エステルおよびプロドラッグ、同様にプロドラッグの塩、溶媒和化合物およびエステルを包含する）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えばエナンチオマー型（不斉炭素がなくても存在し得る）、回転異性体型、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を包含する、様々な置換基上の不斉炭素のために存在することができる異性体などは、本発明の範囲内にある実施形態として考えられ、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）も同様である（例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み入れる場合、シス型およびトランス型の両方、および同様に混合物が、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノール型およびイミン−エナミン型は、存在する場合、本発明中に包含される）。
【０２６９】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、または例えば、ラセミ体として、もしくは全ての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合してもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲの配置を有することが可能である。用語「塩」、「溶媒和化合物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和化合物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用することが意図される。
【０２７０】
別の実施形態は、同位体標識された本発明の化合物を提供する。かかる化合物は、１または複数の原子が天然で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書中で列挙されるものと同一である。本発明の化合物に組み入れることが可能な同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどが挙げられる。
【０２７１】
本発明の化合物において、原子はその天然の同位体存在量を示すことができ、または原子のうちの１もしくは複数は、原子番号は同じだが天然で主に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体へと人工的に濃縮されてもよい。本発明は、本発明の化合物の全ての好適な同位体バリエーションを包含することが意図される。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型として、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、天然で見出される主要な水素同位体である。重水素の濃縮は、ある特定の治療的利点、例えばインビボでの半減期を向上させること、もしくは必要用量を低減させることなどを付与することができ、または生物学的試料の性質決定のための標準品として有用な化合物を提供することもできる。本発明の同位体濃縮された化合物は、当業者に周知である慣用技術により、または適当な同位体濃縮試薬および／または中間体を用いる本明細書中のスキームおよび例の中に記載されるものと類似したプロセスにより、過度の実験を伴わずに調製することが可能である。
【０２７２】
本発明の化合物の多形体、ならびに本発明の化合物の塩、溶媒和化合物、エステルおよびプロドラッグの多形体は、本発明中に包含されることが意図される。
【０２７３】
別の実施形態は、本発明の化合物の好適な投薬量および剤形を提供する。本発明の化合物の患者への投与に好適な用量は、当業者により、例として、担当の医師、薬剤師または他の技能作業者により容易に決定することができ、患者の健康状態、年齢、体重、投与頻度、他の有効成分を伴う使用、および／または化合物が投与される適応症に応じて変えることができる。用量は、約０．００１から５００ｍｇの本発明の化合物／ｋｇ体重／日の範囲であることができる。１の実施形態において、投薬量は、約０．０１から約２５ｍｇの本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物／ｋｇ体重／日である。別の実施形態において、製剤の単位用量中の活性化合物の量は、その特定の用途に応じて、約１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇまでの間で変えるまたは調節することができる。別の実施形態において、経口投与のための典型的な推奨される日々の投薬計画は、２から４回に分けた用量で、約１ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から２００ｍｇ／日の範囲であることが可能である。
【０２７４】
上で論じられるように、本発明の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、病状および体格、同様に治療される症状の重篤度などの因子を考慮した担当臨床医の判断に従って、制御される。
【０２７５】
１または複数の付加的な治療薬と組み合わせて用いられる場合、本発明の化合物は、一緒に、または順次、投与することができる。順次投与される場合、本発明の化合物は、当業者または患者の選択により決定される通りに、１または複数の付加的な治療薬の前または後に投与することができる。
【０２７６】
固定用量として製剤化された場合、かかる組み合わせ製品は、本明細書中に記載される投薬量範囲内の本発明の化合物、およびその投薬量範囲内の他の薬学的活性薬剤または治療を用いる。
【０２７７】
したがって、別の実施形態は、少なくとも１の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグのある量、および上記の１または複数の付加的な剤の有効量を含む組み合わせを提供する。
【０２７８】
本発明の化合物の薬理特性は、多数の薬理アッセイにより確認することができる。ある特定のアッセイは、本文書内の他の場所で例示される。
【０２７９】
別の実施形態は、本発明の化合物を純化学物質として、または付加的な成分をさらに含んでもよいものとして含む、薬学的に許容される組成物を提供する。本発明の化合物から医薬組成物を調製するための、不活性な、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤として、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐薬が挙げられる。散剤および錠剤は、約５から約９５パーセントの有効成分を含むことができる。好適な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例として、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、白糖または乳糖である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に好適な固体剤形として用いられ得る。様々な組成物のための薬学的に許容される担体および製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ中に見出すことができる。
【０２８０】
液体形態の製剤として、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例として言及することができるのは、非経口注射のための、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョン用の甘味料および乳白剤の添加のための、水または水−プロピレングリコール溶液である。液体形態製剤として、鼻腔内投与のための溶液も挙げることができる。
【０２８１】
吸入に好適なエアロゾル製剤として、溶液および散剤形態の固体を挙げることができ、これらは薬学的に許容される担体、例えば不活性圧縮ガス、例として窒素などと組み合わせてもよい。
【０２８２】
使用直前に経口または非経口投与のための液体形態製剤に変換されることが意図された固体形態製剤もまた、包含される。かかる液体形態として、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０２８３】
別の実施形態は、経皮送達用に製剤化された本発明の化合物を含む組成物を提供する。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取ることが可能であり、この目的のための当該技術分野において慣用されているマトリックスまたはリザーバー型の経皮パッチ中に包含させることも可能である。
【０２８４】
別の実施形態は、皮下送達用に製剤化された本発明の化合物を含む組成物を提供する。別の実施形態は、経口送達に好適な組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の１または複数の化合物を含む医薬製剤にとって、単位剤形で調製されることが有利なことがある。かかる形態において、製剤は、有効成分の適当量、例として、所望の目的を達成するための有効量を含有する適切な大きさの単位用量に細分される。前述の代替の各々は、それらの対応する使用方法と共に、本発明の様々な実施形態の中に包含されるものと考えられる。
［実施例］
調製例
本発明の化合物は、当該技術分野で公知の手法を用いて作成することが可能である。次の反応スキームは典型的な手法を示すが、当業者は他の手法もまた好適であり得ることを認識する。反応は出発物質の消費についてのモニタリングを伴ってもよく、前記モニタリングのためには限定されるものではないが薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）などの多くの方法があり、当業者は、１の方法が明記されている場合、他の非限定的な方法を置き換えることができることを認識する。
【０２８５】
技術、溶媒および試薬は、それらの略語により次のように呼ぶことができる。
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）：ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩：ＥＤＣＩ
１，２−ジメトキシエタン：ＤＭＥ
２−（トリメチルシリル）エタノール：ＴＭＳエタノール
２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル：Ｔｅｏｃ
３−クロロペルオキシ安息香酸：ｍＣＰＢＡ
アセトニトリル：ＭｅＣＮ
アリルカルバメート：Ａｌｌｏｃ
水性：ａｑ．
気圧：ａｔｍ
ベンジル：Ｂｎ
ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド：ＢＯＰＣｌ
ｎ−ブチルリチウム：ｎ−ＢｕＬｉ
センチメートル：ｃｍ
セリウムアンモニウムナイトレート：ＣＡＮ
濃：ｃｏｎｃ．
ジクロロメタン：ＤＣＭ
２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル：Ｘｐｈｏｓ
ジイソプロピルアミン：ｉＰｒ２ＮＨ
ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＥＡまたはｉＰｒ２ＮＥｔ
ジメチルアセトアミド：ＤＭＡ
ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
ジフェニルホスホリルアジド：ＤＰＰＡ
エーテルまたはジエチルエーテル：Εｔ２Ο
エチル：Ｅｔ
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃまたはＥＡ
エチルアルコール：ＥｔＯＨ
実施例：Ｅｘ．またはｅｘ．
グラム：ｇ
高速液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
高分解能質量分析：ＨＲＭＳ
時間：ｈｒｓまたはｈ
鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート：Ｆｅ（ａｃａｃ）３
阻害：Ｉｎｈ．
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ
メタンスルホニルクロライド：ＭｅＳＯ２Ｃｌ
メタノール：ＭｅＯＨ
メチルマグネシウムブロマイド：ＭｅＭｇＢｒ
マイクロリットル：μｌまたはμＬ
ミリグラム：ｍｇ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
Ｎ−ブロモスクシンイミド：ＮＢＳ
ｎ−ブチルリチウム：ｎＢｕＬｉまたはｎ−ＢｕＬｉ
核磁気共鳴分光法：ＮＭＲ
酢酸パラジウム（ＩＩ）：Ｐｄ（ＯＡｃ）２
パラメトキシベンジル：ＰＭＢ
石油エーテル：ＰＥ
分取用：ｐｒｅｐ
保持時間：ｔＲ
逆相：ＲＰ
室温（環境温度、約２５℃）：ｒｔまたはＲＴ
超臨界流体クロマトグラフィー：ＳＦＣ
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル：ｔ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４−６−トリオキシド（１−プロパンホスホン酸無水物）：Ｔ３Ｐ
方法１
【０２８６】
【化６０】
2014524472.tif 000068
ステップ１
５０％水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）中のメチルスルホニルアセトニトリル１（１．００ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド（０．２２８ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）の室温混合物に、１，２−ジブロモエタン（０．７２ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（１×７５ｍＬ、１×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、化合物２（０．８５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ３．１８（ｓ，３Ｈ）、１．８８−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．７３（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２
【０２８７】
【化６１】
2014524472.tif 000069
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のヘキサン（２．４ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムの−７８℃溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２（０．８４ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。結果として得られた−７８℃溶液を５０分間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３（１．６６ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。結果として得られた混合物を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この未精製の物質をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇカートリッジ、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）、その後のＳＦＣ精製（Ｔｈａｒ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ８０システム上のＣｈｉｒａｌｐａｋ  ２５０×２１ｍｍ  ＡＤ−Ｈカラム、２０％イソプロパノール／ＣＯ２、５０ｇ／分）により精製することで、４ａ（０．５７２ｇ）および４ａおよび４ｂの７：１０混合物（０．０５９ｇ）を得た。４ａについてのデータ：ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．２１分、ｍ／ｅ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）。４ｂについてのデータ：ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．１６分、ｍ／ｅ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３
メタノール（１３ｍＬ）中の４ａ（０．５７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ジオキサン（３．３０ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えた。冷却浴を数分後に取り除いた。１時間後、反応混合物を濃縮した。結果として得られた物質をエタノール中に溶解し、次いで再濃縮した。この未精製の５を精製せずに次のステップ中で用いた。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．６８分、ｍ／ｅ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４
エタノール（１３ｍＬ）中の５（０．４８１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（０．１３７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃の油浴中に置いた。約２時間後、混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２および２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液と共に撹拌し、次いで層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。未精製の物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇのＳｉＯ２、０．１％  ＮＨ４ＯＨを添加した０〜７．５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント）により精製することで、６（０．３４５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．７０分、ｍ／ｅ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５
テトラヒドロフラン（５．２ｍＬ）およびエタノール（１．３ｍＬ）中の６（０．３４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３０ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）の０℃混合物に、亜鉛末（０．６８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を２．５分かけて少しずつ分けて加えた。反応混合物を１〜２分後に氷浴から取り除き、次いで７０℃の油浴中に置いた。７０℃で１時間後、反応混合物を冷却し、メタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅの栓を通してろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ栓をメタノールで洗浄し、次いでろ液を濃縮した。この未精製の物質をメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇのＳｉＯ２、０．１％  ＮＨ４ＯＨを添加した２〜１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント）により精製することで、アニリン７（０．２８４ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝０．５５分、ｍ／ｅ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６
ＤＭＦ（１．９ｍＬ）中のアニリン７（５６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（３９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．１７ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、冷却浴を取り除いた。１．５時間後、反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この未精製の物質をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２３ｇのＳｉＯ２、０．１％  ＮＨ４ＯＨを添加した０〜７．５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント）により精製することで、実施例１（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９０分、ｍ／ｅ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
表１中の実施例は、方法１、ステップ６に従って、必要なカルボン酸を用いて、アニリン７から調製した。
表１
【０２８９】
【表１】
2014524472.tif 000070
方法２
【０２９０】
【化６２】
2014524472.tif 000071
ステップ１
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチルスルホニルアセトニトリル１（５．００ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（０．４７８ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の室温混合物に、１，３−ジブロモプロパン（４．３ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を約２分かけて加えた。２時間後、反応混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、次いで４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×２００ｍＬ）で洗浄した。水層を次いで合わせ、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）でさらに抽出した。これらのＥｔＯＡｃ洗浄液を合わせ、水（３００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、その後に続く反応中で用いるのに十分な純度の８（５．２７ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．９７−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２
【０２９１】
【化６３】
2014524472.tif 000072
ヘキサン（１３．８ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３２ｍＬ）中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムの−７８℃溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のスルホン８（５．２６ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて滴下して加えた。結果として得られた溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のイミン３（９．４６ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下して加えた。−７８℃で２．５時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。冷却浴を取り除き、次いでさらなる飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（１×２５０ｍＬ、２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。未精製の物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇカートリッジ、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）により精製することで、９ａ（３．６２ｇ）を９ｂとの４５：１混合物として得て、同様に９ａ対９ｂの３．５：１混合物であった試料２．５１ｇを得た。９ａについてのデータ：ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．２７分、ｍ／ｅ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）。９ｂについてのデータ：ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．２２分、ｍ／ｅ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３
方法１のステップ３中に記載された手法を用いて、化合物９ａをアミン１０に変換した。アミン１０についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．８４分、ｍ／ｅ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４
方法１のステップ４中に記載された手法を用いて、アミン１０を環状アミジン１１に変換した。環状アミジン１１についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．８０分、ｍ／ｅ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５
方法１のステップ５中に記載された手法を用いて、環状アミジン１１をアニリン１２に変換した。アニリン１２についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝０．８７分、ｍ／ｅ＝３１２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６
方法１のステップ６中に記載された手法を用いて、アニリン１２を実施例６に変換した。実施例６についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．０４分、ｍ／ｅ＝４７３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２９２】
表２中の実施例は、方法１、ステップ６に従って、必要なカルボン酸を用いて、アニリン１２から調製した。
表２
【０２９３】
【表２】
2014524472.tif 000073
方法３
【０２９４】
【化６４】
2014524472.tif 000074
ステップ１
方法１のステップ１中に記載されたものと類似した手法を用いて、１，２−ジブロモエタンの代わりに１，４−ジブロモブタンを用いて、化合物１３を化合物１から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２
方法１のステップ２中に記載された手法を用いて、化合物１３を化合物１４に変換した。化合物１４についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．４０分、ｍ／ｅ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３
方法１のステップ３中に記載された手法を用いて、化合物１４をアミン１５に変換した。アミン１５についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．８９分、ｍ／ｅ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４
方法１のステップ４中に記載された手法を用いて、アミン１５を環状アミジン１６に変換した。環状アミジン１６についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．８３分、ｍ／ｅ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５
メタノール（７０ｍＬ）中の環状アミジン１６（１．７５ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ／Ｃ（０．１７５ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１気圧のＨ２（バルーン）、室温で５時間、水素付加した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通してろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５０ｇのＳｉＯ２、０から１０％のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出）により精製することで、アニリン１７（０．８３ｇ）を与えた。アニリン１７についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔＲ＝１．４５分、ｍ／ｅ＝３２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６
方法１のステップ６中に記載された手法を用いて、化合物１７を５−クロロピコリン酸と結合させることで、実施例１２をもたらした。実施例１２についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．０４分、ｍ／ｅ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
表３中の実施例は、方法１、ステップ６に従って、必要なカルボン酸を用いて、アニリン１７から調製した。
表３
【０２９６】
【表３】
2014524472.tif 000075
2014524472.tif 000076
方法４
【０２９７】
【化６５】
2014524472.tif 000077
ステップ１
方法１のステップ１中に記載されたものと類似した手法を用いて、１，２−ジブロモエタンの代わりに１，５−ジブロモペンタンを用いて、化合物１８を化合物１から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，５Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２
【０２９８】
【化６６】
2014524472.tif 000078
方法１のステップ２中に記載された手法を用いて、化合物１８を化合物１９ａおよび１９ｂに変換した。化合物１９ａについてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．３６分、ｍ／ｅ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）。化合物１９ｂについてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．１８分、ｍ／ｅ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３
方法１のステップ３中に記載された手法を用いて、化合物１９ａをアミン２０に変換した。アミン２０についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９５分、ｍ／ｅ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４
方法１のステップ４中に記載された手法を用いて、アミン２０を環状アミジン２１に変換した。環状アミジン２１についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９４分、ｍ／ｅ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５
方法３のステップ５中に記載された手法を用いて、環状アミジン２１をアニリン２２に変換した。アニリン２２についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．６９分、ｍ／ｅ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６
方法１のステップ６中に記載された手法を用いて、アニリン２２を５−クロロピコリン酸と結合させることで、実施例２４をもたらした。実施例２４についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．１０分、ｍ／ｅ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
表４中の実施例は、方法１、ステップ６中に記載された手法に従って、必要なカルボン酸を用いて、アニリン２２から作成した。
表４
【０３００】
【表４】
2014524472.tif 000079
方法５
【０３０１】
【化６７】
2014524472.tif 000080
ステップ１
ナトリウム金属（５２４ｍｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１５ｍＬ）に室温で少しずつ分けて加えた。ナトリウムが消費された後、混合物を氷浴中で５分間冷やした。この溶液に８ｍＬのＤＭＦ中の化合物１（１．０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を冷浴中で１５分間撹拌した後、２−クロロエーテルエーテル（１．２６ｍＬ、１０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下、室温で一晩、次いで７０℃でさらに４．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、真空中で濃縮することで、化合物２３（１．５ｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２
方法１のステップ２中に記載された手法を用いて、化合物２３を化合物２４に変換した。化合物２４についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．２２分、ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３
方法１のステップ３中に記載された手法を用いて、化合物２４をアミン２５に変換した。アミン２５についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．７７分、ｍ／ｅ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４
方法１のステップ４中に記載された手法を用いて、アミン２５を環状アミジン２６に変換した。環状アミジン２６についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．７５分、ｍ／ｅ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５
方法３のステップ５中に記載された手法を用いて、環状アミジン２６をアニリン２７に変換した。アニリン２７についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝０．９１分、ｍ／ｅ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６
方法１のステップ６中に記載された手法を用いて、アニリン２７を５−フルオロピコリン酸と結合させることで、実施例３０をもたらした。実施例３０についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．４７分、ｍ／ｅ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
表５中の実施例は、方法１、ステップ６中に記載された手法に従って、適当なカルボン酸を用いて、アニリン２７から作成した。
表５
【０３０３】
【表５】
2014524472.tif 000081
方法５Ａ
【０３０４】
【化６８】
2014524472.tif 000082
ステップ１
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．５７ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｎ−ブチルリチウム（９．６３ｍｌ、２４．０７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。結果として得られたＬＤＡ溶液を−７８℃まで冷却し、２ｍＬ  ＴＨＦ中の化合物５Ａ−１（１．０ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加え、その温度で３０分間撹拌した。１ｍＬのＴＨＦ中のＭｅＳＳＭｅ（２．１８ｍＬ、２４．０７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し；残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２）により、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製することで、化合物５Ａ−２（１６１ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ５．０８（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２
ＤＣＭ中の化合物５Ａ−２（０．１６ｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．６１１ｇ、２．４７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を５％  ＮａＨＣＯ３水溶液で、次いでブラインで洗浄した。溶媒を次いで真空中で除去することで、１５０ｍｇの生成物５Ａ−３を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ５．１０（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３
方法１のステップ２中に記載された手法を用いて、化合物５Ａ−３を化合物５Ａ−４に変換した。化合物５Ａ−４についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．２２分、ｍ／ｅ＝４７０（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ４
方法１のステップ３中に記載された手法を用いて、化合物５Ａ−４をアミン５Ａ−５に変換した。アミン５Ａ−５についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．７４分、ｍ／ｅ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５
方法１のステップ４中に記載された手法を用いて、化合物５Ａ−５を化合物５Ａ−６に変換した。アミン５Ａ−６についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．７３分、ｍ／ｅ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６
方法３のステップ５中に記載された手法を用いて、化合物５Ａ−６をアミン５Ａ−７に変換した。アミン５Ａ−７についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝０．６２分、ｍ／ｅ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ７
方法１のステップ６中に記載された手法を用いて、化合物５Ａ−７を、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸を用いて実施例３５ｂに変換した。実施例３５ｂについてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９５分、ｍ／ｅ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）。実施例３５ｂについてのＢＡＣＥ１  Ｋｉ＝２４．１ｎＭ。
方法６
【０３０５】
【化６９】
2014524472.tif 000083
ステップ１
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１３（５．１９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の２８（４．８ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を４０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および１６０ｍＬの水の中に注いだ。層を分離した後、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０から１００％グラジエントで溶出して精製することで、４．８１ｇの化合物２９を与えた。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔＲ＝２．４０分、ｍ／ｅ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２９（４．１ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジオキサン（３４ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮することで、２．８４ｇのアミン３０を与えた。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔＲ＝１．９４分、ｍ／ｅ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３
ＥｔＯＨ（７．０ｍＬ）中のアミン３０（３８９．５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣｕＣｌ（１７８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応チューブをシールし、混合物を８０℃で４時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通してろ過した。ＣｅｌｉｔｅをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮することで、２１０ｍｇの環状アミジン３１を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）＝１．９４分、ｍ／ｅ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４
エタノール（２．０ｍＬ）およびトルエン（２．０ｍＬ）中の環状アミジン３１（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（５６．６ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（０．２ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ、２Ｍ）で処理した。反応チューブをシールし、混合物を８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９５／５／１）で溶出して精製することで、９９．０ｍｇの実施例３６を与えた。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔＲ＝２．０７分、ｍ／ｅ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
表６中の実施例は、方法６、ステップ４中に記載された手法に従って、必要なボロン酸またはボロネートエステルを用いて、環状アミジン３１から作成した。
表６
【０３０７】
【表６】
2014524472.tif 000084
方法６Ａ
【０３０８】
【化７０】
2014524472.tif 000085
ステップ１
方法６のステップ１中に記載された手法を用いて、化合物８を化合物６Ａ−１に変換した。アミン６Ａ−１についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．３９分、ｍ／ｅ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２
方法６のステップ２中に記載された手法を用いて、化合物６Ａ−１をｗアミン６Ａ−２に変換した。アミン６Ａ−２についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．８８分、ｍ／ｅ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３
方法６のステップ３中に記載された手法を用いて、化合物６Ａ−２をアミン６Ａ−３に変換した。アミン６Ａ−３についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．８８分、ｍ／ｅ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４
ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中の化合物６Ａ−３（８００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温、窒素下で、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１１１ｍＬ、０．７０４ｍｍｏｌ）を、その後にアジ化ナトリウム（４１６ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１．４２ｍＬ、０．９３８ｍｍｏｌ）および水（１．６ｍＬ）を加えた。混合物を次いで脱気し、排気し、窒素を満たした。硫酸銅（７４．９ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を加え、容器に冷却器を備え付け、８０℃で２時間加熱した。反応物を氷−水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇのＳｉＯ２）により、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％  ＭｅＯＨで溶出して精製することで、化合物６Ａ−４（１５８ｍｇ）を与えた。アジド６Ａ−４についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９３分、ｍ／ｅ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５
化合物６Ａ−４（２５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（８．１４μｌ、０．０７４ｍｍｏｌ）、水（１４８μｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１４８μＬ）を４ｍＬバイアルに加え、その後に新たに調製したアスコルビン酸ナトリウム溶液（２２．μＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、次いで硫酸銅一水和物（０．４０ｍｇ、２．２２μｍｏｌ）を加えた。２０時間後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２）により、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％  ＭｅＯＨで溶出して精製することで、実施例３９ａ（１３ｍｇ）を与えた。実施例３９ａについてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．１０分、ｍ／ｅ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
表６Ａ中の実施例は、方法６Ａ、ステップ５中に記載された手法に従って、必要なアセチレンを用いて、化合物６Ａ−４から作成した。
表６Ａ
【０３１０】
【表７】
2014524472.tif 000086
方法７
【０３１１】
【化７１】
2014524472.tif 000087
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の実施例３９（４８．９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（０．９ｍＬ）で処理し、結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（４ｇプレパック）により、０から６０％のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９５／５／１）で溶出して精製することで、３７．５ｍｇの実施例４０を与えた。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔＲ＝２．１５分、ｍ／ｅ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）。実施例４０についてのＢＡＣＥ１  Ｋｉ＝９３０ｎＭ。
方法８
【０３１２】
【化７２】
2014524472.tif 000088
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の３１（５０．６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（０．１６ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。さらなるｎ−ＢｕＬｉ（０．１６ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１０００μｍ  ＳｉＯ２）を用いて、ＥｔＯＡｃで溶出して精製することにより、１３．２ｍｇの実施例４１を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔＲ＝１．８５分、ｍ／ｅ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）。実施例４１についてのＢＡＣＥ１  Ｋｉ＝７２７ｎＭ。
方法９
【０３１３】
【化７３】
2014524472.tif 000089
ステップ１
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の化合物１３（１．００ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．３ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のイミン３２（１．０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、結果として得られた混合物を−７８℃で４時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２０ｇ）により、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０から１００％）で溶出して精製することで、７４３ｍｇの化合物３３を与えた。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．５１分、ｍ／ｅ＝５１６（Ｍ＋）。
ステップ２
メタノール（１２ｍＬ）中の３３（７４２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．１１８ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮することで、アミン３４をＨＣｌ塩として与えた。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：＝２．０６分、ｍ／ｅ＝３９６（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）。
ステップ３
エタノール（１０ｍＬ）中のアミン３４（６４０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣｕＣｌ（２５６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコをシールし、混合物を８０℃で４時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いでＣｅｌｉｔｅを通してろ過した。ＣｅｌｉｔｅをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮することで、４６０ｍｇの環状アミジン３５を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９９分、ｍ／ｅ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４
トルエン／ＥｔＯＨ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の環状アミジン３５（１０７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、３−シアノピリジンボロン酸（８９．７ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応チューブをシールし、７０℃で３時間加熱した。室温まで冷却後、揮発物質を真空中で除去した。残渣を分取ＴＬＣ（２０００μｍ  ＳｉＯ２）により、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９５／５／１）で溶出して精製することで、実施例４２を与えた。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９８分、ｍ／ｅ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
表７中の実施例は、方法９、ステップ４中に記載された手法に従って、必要なボロン酸またはボロネートエステルを用いて、化合物３５から作成した。
表７
【０３１５】
【表８】
2014524472.tif 000090
方法１０
【０３１６】
【化７４】
2014524472.tif 000091
ステップ１
方法９のステップ１中に記載された手法を用いて、スルホン１８を化合物３６に変換した。化合物３６についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．５６分、ｍ／ｅ＝５３１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２
方法９のステップ２中に記載された手法を用いて、化合物３６をアミン３７に変換した。アミン３７についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．１４分、ｍ／ｅ＝４４９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ステップ３
方法９のステップ３中に記載された手法を用いて、アミン３７を環状アミジン３８に変換した。環状アミジン３８についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．８１分、ｍ／ｅ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４
トルエン／エタノール（３ｍＬ／３ｍＬ）中の環状アミジン３８（０．１ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸ピナコールエステル（０．０８３ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、その後にＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．２４ｍＬ）を加えて、混合物を窒素下で３０秒間撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４１ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０秒間脱気し、次いでマイクロ波反応装置中、１１０℃で４０分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、短いＣｅｌｉｔｅパッドを通した。ろ液を濃縮し；残渣を分取ＴＬＣにより３％  ７Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、その後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いて精製することで、４７ｍｇの実施例４４を与えた。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．２０分、ｍ／ｅ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）
表８中の実施例は、方法１０、ステップ４中に記載された手法に従って、必要なボロン酸またはボロネートエステルを用いて、化合物３８から作成した。
表８
【０３１７】
【表９】
2014524472.tif 000092
方法１１
【０３１８】
【化７５】
2014524472.tif 000093
ステップ１
方法９のステップ１中に記載された手法を用いて、スルホン２３を化合物３９に変換した。化合物３９についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．４４分、ｍ／ｅ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２
方法９のステップ２中に記載された手法を用いて、化合物３９をアミン４０に変換した。アミン４０についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．７９分、ｍ／ｅ＝４４９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ステップ３
方法９のステップ３中に記載された手法を用いて、アミン４０を環状アミジン４１に変換した。環状アミジン４１についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．６９分、ｍ／ｅ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４
トルエン／エタノール（３ｍＬ／３ｍＬ）中の環状アミジン４１（０．０９５ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の溶液に、７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸ピナコールエステル（０．０５５ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を室温で加え、その後にＮａ２ＣＯ３溶液（２Ｍ、０．２２ｍＬ）を加えて、結果として得られた混合物を窒素下で３０秒間撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３８ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応装置中、１１０℃で３５分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、短いＣｅｌｉｔｅパッドを通した。ろ液を濃縮し；残渣をシリカゲル分取ＴＬＣにより４％  ７Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製することで、５０ｍｇの化合物実施例４８を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．１０分、ｍ／ｅ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
表９中の実施例は、方法１１、ステップ４中に記載された手法に従って、必要なボロン酸またはボロン酸エステルを用いて、化合物４１から作成した。
表９
【０３２０】
【表１０】
2014524472.tif 000094
2014524472.tif 000095
方法１２
【０３２１】
【化７６】
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ステップ１
方法９のステップ１中に記載された手法を用いて、スルホン８を化合物４２に変換した。化合物４２についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．８４分、ｍ／ｅ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２
方法９のステップ２中に記載された手法を用いて、化合物４２をアミン４３に変換した。アミン４３についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９９分、ｍ／ｅ＝３８２（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）。
ステップ３
方法９のステップ３中に記載された手法を用いて、アミン４３を環状アミジン４４に変換した。環状アミジン４４についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９６分、ｍ／ｅ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４
トルエン（１．２５ｍＬ）、エタノール（１．２５ｍＬ）および水中２Ｍ炭酸ナトリウム（０．５０３ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）の中の、環状アミジン４４（０．２００ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸ピナコールエステル（０．１７９ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（０．０４１ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物を、数分間、混合物を通して窒素をバブリングすることにより脱気した。この脱気した混合物を次いでシールした。室温で一晩置いた後、反応混合物をマイクロ波反応装置中で、１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をシリカゲル上に吸収させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇカートリッジ、０〜１０％メタノール／０〜１％  ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント）により精製し、得られた試料をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２３ｇカートリッジ、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）によりさらに精製することで、実施例５８（１３．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．１２分、ｍ／ｅ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）
表１０中の実施例は、方法１２、ステップ４中に記載された手法に従って、必要なボロン酸またはボロン酸エステルを用いて、化合物４４から作成した。
表１０
【０３２２】
【表１１】
2014524472.tif 000097
方法１３
【０３２３】
【化７７】
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ステップ１
濃Ｈ２ＳＯ４（９３〜９８％、３６０ｍＬ）の機械的に撹拌したスラリーに、−４２℃で、２’−フルオロ−アセトフェノン４５（９０．０ｇ、６５２ｍｍｏｌ）、および濃Ｈ２ＳＯ４（１２９ｍＬ）中の発煙硝酸（５３．１ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。スラリーを−４２℃で３０分間撹拌した。混合物を１．３ｋｇの氷上に徐々に注いだ。混合物に水（１Ｌ）を加えた。生成物を溶液から沈殿させた。氷が全て融けた後、生成物をろ過によって回収した。固体をＥｔＯＡｃで溶解した。有機層を５％  Ｎａ２ＣＯ３（２×３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。これをろ過し、ろ液を濃縮することで、化合物４６（１１５ｇ）を固体として与えた。
ステップ２
ＴＨＦ（９００ｍＬ）中の化合物４６（１１５ｇ、６２８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８７．７ｇ、６９１ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（３１５ｇ、１．３８モル）を加えた。溶液を２０時間、還流状態で加熱し、室温まで冷却し、氷（３ｋｇ）上に注いだ。混合物を２０分間撹拌し、次いでろ過した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１５％  ＥｔＯＡｃ）により精製することで、化合物３（１５４ｇ）を与えた。３についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．２６分、ｍ／ｅ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
表１１中のケチミンは、方法１３、ステップ２中に概説された手法に従って、必要なケトンから調製した。
表１１
【０３２５】
【表１２】
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１−（５−ブロモ−３−クロロチオフェン−２−イル）エタノン（表１１中のケトン、エントリー２）を次のように調製した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のメチル  ３−クロロチオフェン−２−カルボキシレート（５０ｇ、０．２８ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）（４００ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨを除去した後、水溶物をエーテルで洗浄し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。形成された固体をろ過により回収し、乾燥させることで、４５ｇの３−クロロチオフェン−２−カルボン酸を与えた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１６３。
【０３２６】
４００ｍＬの乾ＴＨＦ中のＤＩＰＡ（２６．３ｇ、０．２６ｍｏｌ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１０４ｍＬ、０．２６ｍｏｌ、ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ）の溶液を、窒素下、−７８℃で加えた。添加が完了した後、混合物を１時間撹拌し、次いで０℃まで加温し、３０分間撹拌した。上のＬＤＡ溶液にＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−クロロチオフェン−２−カルボン酸（２１ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加えた。１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，２−ジブロモ−エタン（４８．９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、室温まで徐々に加温した。混合物をＨＣｌ水溶液中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、２５ｇの５−ブロモ−３−クロロチオフェン−２−カルボン酸を与えた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２４１、２４３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０３２７】
ピリジン（５００ｍＬ）中の化合物３（５０ｇ、０．２１ｍｏｌ）の溶液に、Ν，Ο−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４０．４ｇ、０．４２ｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（８７ｇ、０．４２ｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、３５ｇの化合物４を６０％の収率で与えた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８４、２８６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９８（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０３２８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１．１ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムにより精製することで、０．６ｇの１−（５−ブロモ−３−クロロチオフェン−２−イル）エタノンを与えた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２３９、２４１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９５（ｓ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）。
方法１４
【０３２９】
【化７８】
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ステップ１
ＮａＨ（６．０４ｇ、油中６０％、１５１ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中に懸濁し、−２０℃まで冷却した。化合物１を少しずつ分けて加え、−２０℃で１０分間撹拌した。１−クロロ−２−（クロロメトキシ）エタン（７．４４ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を−２０℃で徐々に加え、反応混合物を室温まで徐々に加温し、室温で２時間撹拌し、次いで水の添加によりクエンチした。混合物を５０％酢酸エチル／ヘキサンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮することで、化合物１４−１（８．８６ｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２
方法１のステップ２中に記載された手法を用いて、化合物１４−１を化合物１４−２ａおよび１４−２ｂの混合物に変換した。ＳＦＣ精製（Ｔｈａｒ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ８０システム上のＣｈｉｒａｌｐａｋ  ２５０×２１ｍｍ  ＡＤ−Ｈカラム、２０％イソプロパノール／ＣＯ２、５０ｇ／分）により１４−２ａおよび１４−２ｂを得た。
１４−２ａについてのデータ：ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．０６分、ｍ／ｅ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）。
１４−２ｂについてのデータ：ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．０６分、ｍ／ｅ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３
方法１のステップ３中に記載された手法を用いて、化合物１４−２ａをアミン１４−３に変換した。アミン１４−３についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．５４７分、ｍ／ｅ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４
方法１のステップ４中に記載された手法を用いて、アミン１４−３を環状アミジン１４−４に変換した。環状アミジン１４−４についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．４６分、ｍ／ｅ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５
方法３のステップ５中に記載された手法を用いて、環状アミジン１４−４をアニリン１４−５に変換した。アニリン１４−５についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝０．７１分、ｍ／ｅ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６
方法１のステップ６中に記載された手法を用いて、アニリン１４−５を５−メトキシピラジン−２−カルボン酸と結合させることで、実施例６２をもたらした。実施例６２についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９７分、ｍ／ｅ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）。
方法１４Ａ
【０３３０】
【化７９】
2014524472.tif 000101
方法１４、ステップ３〜６中に記載された手法を用いて、化合物１４−２ｂを実施例６３に変換した。実施例６３についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９７分、ｍ／ｅ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３１】
表１２中の実施例は、方法１４、ステップ３〜６中に記載された手法に従って、ステップ６中で必要なカルボン酸を用いて、化合物１４−２ａまたは１４−２ｂから適宜作成した。
表１２
【０３３２】
【表１３】
2014524472.tif 000102
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方法１４Ｂ
【０３３３】
【化８０】
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ステップ１
３０ｍＬのトルエン／ＴＨＦ（１：１）中の化合物１４−１（６．６２ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃浴中に５分間浸漬した。ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中１．０Ｍ、３６．８ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）溶液を次いで徐々に加えた。−７８℃で６０分間撹拌した後、３０ｍＬのトルエン／ＴＨＦ（１：１）中のスルフィンイミン３２（７．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。結果として得られた溶液を窒素下、−７８℃で４．５時間撹拌し、６０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、１００ｍＬの水で希釈した。相を分離し、水溶物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し；残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１８０ｇのＳｉＯ２、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、化合物１４Ｂ−１（１．７ｇ）を２つのジアステレオマーの混合物として与えた。化合物１４Ｂ−１についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．４７分、ｍ／ｅ＝５１９（Ｍ＋１）。
ステップ２
１６ｍＬのＤＣＭ中の化合物１４Ｂ−１（１．６８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍＬの１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物を窒素下、室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をエーテルと共に撹拌し、結果として得られた固体をろ過により回収することで、化合物１４Ｂ−２をＨＣｌ塩（１．８２ｇ）として与えた。化合物１４Ｂ−２についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．２３分、ｍ／ｅ＝３９８（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）。
ステップ３
化合物１４Ｂ−２（１．８２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノール中のＣｕＣｌ（８７１ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ）と合わせ、窒素下、８５℃で４．５時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を１Ｎ  ＮａＯＨおよびＤＣＭの間で分配した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２）により、ＤＣＭ中０〜５％  ＭｅＯＨで溶出して精製することで、化合物１４Ｂ−３ａおよび化合物１４Ｂ−３ｂの混合物（１．２４ｇ）を与えた。混合物をＳＦＣにより分離した。化合物１４Ｂ−３ａ（４６５ｍｇ）、ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９５分、ｍ／ｅ＝４１５（Ｍ＋１）。化合物１４Ｂ−３ｂ（４１７ｍｇ）、ＬＣＭＳ（条件Ｂ）：ｔＲ＝１．４６分、ｍ／ｅ＝４１５（Ｍ＋１）。
ステップ４
方法９のステップ４中に記載された手法を用いて、化合物１４Ｂ−３ａおよび１４Ｂ−３ｂを、それぞれ実施例６２ｆおよび実施例６３ｅに別々に変換した。実施例６２ｆについてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．１５分、ｍ／ｅ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）。実施例６３ｅについてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．４３分、ｍ／ｅ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
表１２Ａ中の実施例は、方法９、ステップ４中に記載された手法に従って、必要なボロン酸またはボロネートエステルを用いて、化合物１４Ｂ−３ａまたは１４Ｂ−３ｂのいずれかから適宜作成した。
表１２Ａ
【０３３５】
【表１４】
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方法１５
【０３３６】
【化８１】
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ステップ１
方法９のステップ１中に記載された手法を用いて、スルホン２を化合物１５−１に変換した。化合物１５−１についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．４４分、ｍ／ｅ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２
方法９のステップ２中に記載された手法を用いて、化合物１５−１をアミン１５−２に変換した。アミン１５−２についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９５分、ｍ／ｅ＝３６８（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）。
ステップ３
方法９のステップ３中に記載された手法を用いて、アミン１５−２を環状アミジン１５−３に変換した。環状アミジン１５−３についてのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．４０分、ｍ／ｅ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４
トルエン（０．６５ｍＬ）、エタノール（０．６５ｍＬ）および水中２Ｍ炭酸ナトリウム（０．２６１ｍＬ、０．５２１ｍｍｏｌ）の中の、１５−３（０．１００ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸ピナコールエステル（０．１０７ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド−ジクロロメタン錯体（０．０２１ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物を、数分間、混合物を通して窒素をバブリングすることにより脱気した。このフラスコを次いでシールし、マイクロ波反応装置中で、１２０℃で３０分間、速やかに加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、フリット付きカートリッジを通してろ過し、シリカゲル上に吸収させた。結果として得られた試料をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）に、その後にさらなるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ  ＳｉＯ２、０〜７０％の１０％メタノール／１％  ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋ＣＨ２Ｃｌ２グラジエント）に供することにより、実施例６４（０．０１３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．１４分、ｍ／ｅ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）
表１３中の実施例は、方法１５、ステップ４または方法９、ステップ４中に記載された手法に従って、必要なボロン酸ピナコールエステルを用いて、化合物１５−３から作成した。
表１３
【０３３７】
【表１５】
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方法１６
【０３３８】
【化８２】
2014524472.tif 000111
ステップ１
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４４（１．０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．３８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．６２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を次いで減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出して精製することで、１６−１（１．１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．８９（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．１０−２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２
ＴＨＦ中の化合物１６−１の溶液に、０℃で、メチルマグネシウムブロマイドを加える。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで−７８℃まで冷却する。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を１０分間かけて加え、反応物を−７８℃でさらに１時間撹拌する。ＣＯ２ガスを次いで５分間、反応物を通してバブリングし、その時点で冷浴を取り除く。室温まで加温した後、１Ｎ  ＨＣｌおよび酢酸エチルを混合物に加える。混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、１６−２をもたらす。
ステップ３
方法１のステップ６中に記載された手法を用いて、化合物１６−２を２−アミノ−６−メチルピリジンと結合させることで、１６−３をもたらす。
ステップ４
ＴＦＡ：ジクロロメタン（１：１）中の化合物１６−３の溶液を室温で３時間撹拌し、濃縮する。残渣を精製することで、実施例６６を与える。
【０３３９】
方法１６ステップ３および４中に記載された手法に従って、ステップ３中で適当なアニリンを用いて、表１４中の実施例を化合物１６−２から調製する。あるいは、化合物１６−２を方法１８中に記載されたように調製し、方法２４中に記載されたものと類似した方法を用いて表１４中の実施例を１６−２から調製することが可能である。
表１４
【０３４０】
【表１６】
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方法１７
【０３４１】
【化８３】
2014524472.tif 000113
ステップ１
反応容器に化合物３８（１．３５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３９０ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのＭｅＯＨを伴うＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（２５９ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を充填した。容器を窒素で３回、その後にＣＯで３回パージした。これを８０℃、２００ｐｓｉ  ＣＯで１２時間加熱した。これを真空中で濃縮することで、未精製の化合物１７−１（２．１７ｇ）を与えた。化合物１７−１についてのＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝０．７２分、ｍ／ｅ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２
化合物１７−１（未精製、２．１７ｇ）を２０ｍＬのＤＣＭ中に入れた。ＴＥＡ（０．７５ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を、その後にＢｏｃ２Ｏ（１．７５ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。これを真空中で濃縮し；残渣を分取ＴＬＣにより２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製することで、化合物１７−２（１．４３ｇ）を得た。化合物１７−２についてのＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．３７分、ｍ／ｅ＝４４９（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
ステップ３
１５ｍＬのＴＨＦ中の化合物１７−２（１．４２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ溶液（２Ｍ、８．４ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。これをＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出し；合わせた有機抽出物を０．１Ｎ  ＨＣｌで、その後にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。これをろ過し；ろ液を真空中で濃縮することで、化合物１７−３（１．２８ｇ）を与えた。化合物１７−３についてのＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．２５分、ｍ／ｅ＝４３５（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
方法１８
【０３４２】
【化８４】
2014524472.tif 000114
ステップ１
方法１７のステップ１中に記載された手法を用いて、化合物４４を１８−１に変換した。化合物１８−１についてのＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝０．６２分、ｍ／ｅ＝３７７（Ｍ＋１）。
ステップ２
方法１７のステップ２中に記載された手法を用いて、化合物１８−１を１８−２に変換した。化合物１８−２についてのＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．２５分、ｍ／ｅ＝４２１（Ｍ＋１）。
ステップ３
方法１７のステップ３中に記載された手法を用いて、化合物１８−２を１６−２に変換した。化合物１６−２についてのＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．１３分、ｍ／ｅ＝４０７（Ｍ−５６）。
方法１９
【０３４３】
【化８５】
2014524472.tif 000115
ステップ１
方法１７のステップ１中に記載された手法を用いて、化合物１５−１を１９−１に変換した。化合物１９−１についてのＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝０．５９分、ｍ／ｅ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２
方法１７のステップ２中に記載された手法を用いて、化合物１９−１を１９−２に変換した。化合物１９−２についてのＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．２０分、ｍ／ｅ＝４０７（Ｍ−５６）。
ステップ３
方法１７のステップ１中に記載された手法を用いて、化合物１９−２を１９−３に変換した。化合物１９−３についてのＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．０７分、ｍ／ｅ＝３９３（Ｍ−５６）。
方法２０
【０３４４】
【化８６】
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ステップ１
方法１４のステップ６中に記載された手法を用いて、化合物１４−８を実施例７２に変換した。実施例７２についてのＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝０．６７分、ｍ／ｅ＝４８５（Ｍ＋１）。
ステップ２
１５ｍＬのトルエン中の、１．１５ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）の実施例７２および０．９６ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）のローソン試薬の懸濁液を、７時間、還流状態で撹拌し、室温まで冷却した。混合物を濃縮し；残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ２：ＣＨ２Ｃｌ２＋１％  ＮＨ４ＯＨ中０〜５％  ＭｅＯＨ）により精製することで、化合物２０−１（０．６１ｇ）を与えた。化合物２０−１についてのＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝０．７３分、ｍ／ｅ＝５０１（Ｍ＋１）。
ステップ３
１５ｍＬのＭｅＣＮ中の０．６１ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）のチオアミド２０−１および０．４０ｇ（３．４２ｍｍｏｌ）のＴＭＳＯＮＨ２の溶液を８０℃で１．５時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取シリカゲルＴＬＣにより、ＤＣＭ中７％  ＭｅＯＨで溶出して精製することで、化合物２０−２（０．２１ｇ）を与えた。化合物２０−２についてのＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝０．６０分、ｍ／ｅ＝５００（Ｍ＋１）。
ステップ４
４ｍＬのＤＭＦ中の化合物２０−２（０．２１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１１６ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取シリカゲルＴＬＣにより、メチレンクロライド中５％  ＭｅＯＨで溶出して精製することで、実施例７３（０．１７ｇ）を与えた。実施例７３についてのＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝０．７６分、ｍ／ｅ＝４８０（Ｍ＋１）。実施例７３についてのＢＡＣＥ１  Ｋｉ＝５．１ｎＭ。
方法２１
【０３４５】
【化８７】
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ステップ１
ＣＨ３ＣＮ／ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１００ｍＬ／１５０ｍＬ）中の化合物２１−１（５ｇ、６２ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ３（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＩＯ４（４７．３ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製することで、４．５ｇの化合物２１−２を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．５３−３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．２３−３．２９（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２
５０ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物２１−２（５ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３ｇ、７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で反応混合物から除去し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を残渣に加えた。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、４．８ｇの化合物２１−３を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．１８−４．２２（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．５３−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．３４（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のＮａＨ（２．７ｇ、６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、化合物２１−３（５ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＰＭＢＣｌ（９．７ｇ、６２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで水でクエンチした。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製することで、１０ｇの化合物２１−４を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．９０−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．５６−２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．３１−２．３５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物２１−４（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，２−ジメチルジスルフィド（２．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−７８℃で３時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製することで、５ｇの化合物２１−５を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．２１−４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．３１−２．９９（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｍ，３Ｈ）。
ステップ５
Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中のオキソン（５．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物２１−５（２．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製することで、２ｇの化合物２１−６を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．２８−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．００−３．０９（ｍ，５Ｈ）、２．７１−２．８０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ６
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２１−６（２９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（０．４５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下して加えた。混合物を６０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物３（２８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物をさらに４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製することで、３００ｍｇの化合物２１−７を与えた。ＬＣＭＳ（条件Ｆ５）：ｍ／ｅ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．３２分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４９−８．５１（ｍ，１Ｈ）、８．２３−８．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ，３Ｈ）、６．８３−６．８５（ｍ，２Ｈ）、４．１４−４．３６（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．３８−３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．８５（ｍ，４Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
ステップ７
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物２１−７（２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、１ｇの化合物２１−８を与えた。ＬＣＭＳ（条件Ｆ５）：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．０６分。
ステップ８
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２１−８（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（６９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２下で２４時間還流した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム１５０×２０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ＝０．０７５％ｖ／ｖ  ＴＦＡを添加した水、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント  １９〜４９％  Ｂ、１０分、２５ｍＬ／分）より精製することで、１００ｍｇの化合物２１−９を与えた。ＬＣＭＳ（条件Ｆ５）：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．０４分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２４−８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．４９（ｍ，３Ｈ）、６．８５−６．８９（ｍ，２Ｈ）、４．００−４．４５（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．６８−３．１５（ｍ，５Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ９
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物２１−９（１．５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６２ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３６ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製することで、８３９ｍｇの化合物２１−１０を与えた。ＬＣＭＳ（条件Ｆ５）：ｍ／ｅ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝０．９４分。
ステップ１０
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２１−９（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮＨ４Ｃｌ（２２１ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）および亜鉛力（ｚｉｎｃ  ｐｏｗｅｒ）（５４４ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、１６０ｍｇの２１−１１を得た。ＬＣＭＳ（条件Ｆ１）：ｍ／ｅ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝３．３９分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３０−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０１−７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９１−６．９５（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．１３−３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．９８−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｑ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）。
ステップ１１
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物２１−１０（２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＣＡＮ（３．７５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で５時間撹拌し、水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、５００ｍｇのアルコール中間体を与えた。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のこのアルコール（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム１５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ＝０．０７５％ｖ／ｖ  ＴＦＡを添加した水、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント  ０〜２８％  Ｂ、１０分、３５ｍＬ／分）により精製することで、２１−１２を与えた。ＬＣＭＳ（条件Ｆ２）：ｍ／ｅ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．９１分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３０−８．４２（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ）、４．５４−４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．０４−４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．７１−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ１２
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２１−１１（５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気（４５ｐｓｉ）下、４５℃で１０時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を濃縮することで、４５０ｍｇの化合物２１−１３を得た。ＬＣＭＳ（条件Ｆ５）：ｍ／ｅ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．１０分。
ステップ１３
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２１−１３（４５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１８２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６６５ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｔ３Ｐ（８２０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を滴下して加えた。混合物を０℃で０．５時間、次いで室温で一晩撹拌した。これを水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製することで、４５０ｍｇの化合物２１−１４を与えた。ＬＣＭＳ（条件Ｆ５）：ｍ／ｅ＝６７１（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．３７分。
ステップ１４
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２１−１４（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム１５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ＝０．０７５％ｖ／ｖ  ＴＦＡを添加した水、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント  ５〜３５％  Ｂ、１０分、３５ｍＬ／分）により精製することで、実施例７４および７５を与えた。
実施例７４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６−８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ）、４．５３−４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．００−４．０９（ｍ，２Ｈ）、２．８５−３．０３（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（条件Ｆ２）：ｔＲ＝２．２１分、ｍ／ｅ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８−８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（条件Ｆ２）：ｔＲ＝２．２４分、ｍ／ｅ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）。
方法２２
【０３４６】
【化８８】
2014524472.tif 000118
ステップ１
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物２２−１（１０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（９．５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ−ＨＣｌ（２５ｇ、８３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し；残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解した。溶液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製することで、７．５ｇの化合物２２−２を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１３−３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．４８（ｍ，５Ｈ）。
ステップ２
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物２２−２（８ｇ、７３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（４ｇ、８８ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて加えた。溶液を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解した。溶液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製することで、５．３ｇの化合物２２−３を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．８８−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．８３−２．１１（ｍ，５Ｈ）。
ステップ３
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（１．７ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、化合物２２−３（４ｇ、３６ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下して加えた。３０分後、ＰＭＢＣｌ（８．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製することで、６ｇの化合物２２−４を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．９６（ｍ，４Ｈ）。
ステップ４
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２２−４（０．４７ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ２下で滴下して加えた。３０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１，２−ジメチルジスルフィド（０．２３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製することで、０．５ｇの化合物２２−５を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．４７−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．３２（ｍ，３Ｈ）、１．８３−２．１８（ｍ，４Ｈ）。
ステップ５
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の化合物２２−５（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、オキソン（１．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し；水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製することで、０．４８ｇの化合物２２−６を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．８５−６．８８（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．４９（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．０９−３．１１（ｍ，３Ｈ）、１．８３−２．６４（ｍ，６Ｈ）。
ステップ６
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２２−６（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（０．４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）をＮ２下で加え、結果として得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物３（２９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製することで、３００ｍｇの化合物２２−７を与えた。ＬＣＭＳ（条件Ｆ５）：ｍ／ｅ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．２６分、１．３０分（ＬＣラン中の２つの分解された異性体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３０−８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ）、４．０６−４．４５（ｍ，７Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．４１−２．６４（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｓ，１２Ｈ）。
ステップ７
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物２２−７（１．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを０℃で加えた。結果として得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、１．２ｇの化合物２２−８を与えた。ＬＣＭＳ（条件Ｆ５）：ｍ／ｅ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝０．９３分。
ステップ８
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物２２−８（３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（０．９２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で６時間撹拌し、次いで反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮することで、２．４ｇの化合物２２−９を得た。ＬＣＭＳ（条件Ｆ５）：ｍ／ｅ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．０１分。
ステップ９
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２２−９（０．７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（０．４６ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で６時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）に供することで、２つの分離した異性体試料、化合物２２−１０ａ（０．５ｇ）および化合物２２−１０ｂ（０．２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ｆ５）：ｍ／ｅ＝５９２（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．２２分；両異性体試料について同じ結果。
ステップ１０
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２２−１０ａ（０．５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の溶液を、室温で、Ｈ２雰囲気（２５ｐｓｉ）下、４時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮することで、０．４２ｇの化合物２２−１１ａを与えた。ＬＣＭＳ（条件Ｆ５）：ｍ／ｅ＝５６２（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．０１分。
化合物２２−１１ｂ（０．４ｇ）を化合物２２−１０ｂから同様に合成した。ＬＣＭＳ（条件Ｆ５）：ｍ／ｅ＝５６２（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．０２分。
ステップ１１
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物２２−１１ａ（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、５−フルオロピコリン酸（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（８１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を０℃、Ｎ２下で加えた。結果として得られた溶液を、０℃で３０分間、その後に室温でさらに１６時間撹拌した。水を反応物に加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製することで、７０ｍｇの化合物２２−１２ａを与えた。ＬＣＭＳ（条件Ｆ５）：ｍ／ｅ＝６８５（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．２３分。
化合物２２−１２ｂ（７０ｍｇ）を化合物２２−１１ｂから同様に合成した。ＬＣＭＳ（条件Ｆ５）：ｍ／ｅ＝６８５（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．３２分。
ステップ１２
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２２−１２ａ（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃で加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム１５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ＝０．０７５％ｖ／ｖ  ＴＦＡを添加した水、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント  ４〜３４％  Ｂ、１４分、３５ｍＬ／分）により精製することで、実施例７６ａ（異性体試料１）を与えた。ＬＣＭＳ（条件Ｆ３）：ｔＲ＝２．０４分、ｍ／ｅ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．２６−８．２９（ｍ，１Ｈ）、７．９０−７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、４．１１−４．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９７−２．００（ｍ，４Ｈ）。
実施例７６ｂ（異性体試料２）を化合物２２−１２ｂから同様に合成した。ＬＣＭＳ（条件Ｆ３）：ｔＲ＝２．０５分、ｍ／ｅ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．２７−８．３１（ｍ，１Ｈ）、８．１３−８．１５３（ｍ，１Ｈ）、７．９０−７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．８０−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．９９−２．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０３４７】
方法２１および２２において作成された実施例についてのデータを表１５中にまとめる。
表１５
【０３４８】
【表１７】
2014524472.tif 000119
方法２３
【０３４９】
【化８９】
2014524472.tif 000120
ステップ１
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１６−１（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、２３−１（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩、Ｎ２下で撹拌した。ブライン（５ｍＬ）を加えた後、相を分離し、水性部をＥＡ（５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空内で蒸発させた。残渣を分取シリカゲルＴＬＣにより精製することで、２３−２（３２ｍｇ）を得た。
ステップ２
ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中の２３−２（３２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラムＣ１８  ２５０×２１．２ｍｍ、４μｍ；移動相Ａ＝０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを添加した水、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント  ４２〜７２％  Ｂ、０〜１０分；１００％  Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％  Ｂ、１３〜１５分、３５ｍＬ／分）により精製することで、実施例７７（１０．６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．６１−２．８６（ｍ，４Ｈ）、２．２０−２．２８（ｍ，４Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．８０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（条件Ｆ４）：ｔＲ＝２．２０分、ｍ／ｅ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１６−１（５００ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニル−トリメチル−シラン（１８５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３８２ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３時間撹拌した。ブライン（５０ｍＬ）を加えた後、相を分離し、水層をＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣を分取シリカゲルＴＬＣにより精製することで、化合物２３−３（３１０ｍｇ）を得た。
ステップ４
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２３−３（３１０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２４９ｍｇ、１．８０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させることで、さらに精製することなく２３−４（２３０ｍｇ）を得た。
ステップ５
アセトン（１ｍＬ）中の２３−４（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，５−トリフルオロベンジルブロマイド（１５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。水（５ｍＬ）を加え、混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラムＣ１８  ２５０×２１．２ｍｍ、４μｍ；移動相Ａ＝０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを添加した水、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント  ４２〜７２％  Ｂ、０〜１０分；１００％  Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％  Ｂ、１３〜１５分、３５ｍＬ／分）により精製することで、化合物２３−５（２２ｍｇ）を得た。
ステップ６
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２３−５（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラムＣ１８  ２５０×２１．２ｍｍ、４μｍ；移動相Ａ＝０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを添加した水、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント  ４４〜７４％  Ｂ、０〜１０分；１００％  Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％  Ｂ、１３〜１５分、３５ｍＬ／分）により精製することで、実施例７８（５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ｆ３）：ｔＲ＝２．９７、ｍ／ｅ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
方法２３ステップ１および２中に記載された手法に従って、ステップ２中で適当なアルキンを用いて、表１６中の実施例７７から７７ｄを１６−１から合成した。実施例７８をステップ３〜６中に記載されたように合成した。
表１６
【０３５１】
【表１８】
2014524472.tif 000121
方法２４
【０３５２】
【化９０】
2014524472.tif 000122
実施例７９から７９ｄの並列調製：２ドラムバイアルのセットに、個々の必要なアミン（ＲａＮＨ２、０．０６９ｍｍｏｌ）を各々充填した。各バイアルにＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１９−３（２６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびｉＰＲ２ＮＥｔ（０．０２５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、その後にＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．０５５ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。その時間の後、さらなるＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．０５５ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびｉＰＲ２ＮＥｔ（０．０２５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を各バイアルに加えた。混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。各バイアルに次いで水（０．０５０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を次いで真空中で濃縮した（最大温度＝４０℃）。各々の未精製生成物を１ｍＬのＤＭＳＯ中に再溶解し、ろ過した。未精製生成物を質量トリガーＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ、グラジエントは水（０．１％  ＮＨ４ＯＨ）中で初発１０〜１５％から最終５０〜５５％のＭｅＣＮ（０．１％  ＮＨ４ＯＨ）の範囲、５０ｍＬ／分、８分ラン時間）により精製することで、実施例７９から７９ｄを得た。
表１７
【０３５３】
【表１９】
2014524472.tif 000123
方法２５
【０３５４】
【化９１】
2014524472.tif 000124
実施例８０から８０ｍの並列調製：２ドラムバイアルのセットに、個々の必要なアミン（ＲａＮＨ２、０．０７３ｍｍｏｌ）を各々充填した。各バイアルにＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１７−３（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）  およびｉＰＲ２ＮＥｔ（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、その後にＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．０５５ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。各バイアルに次いで水（０．０５０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を次いで真空中で濃縮した（最大温度＝４０℃）。各々の未精製生成物を１ｍＬのＤＭＳＯ中に再溶解し、ろ過した。未精製生成物を質量トリガーＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ、グラジエントは水（０．１％  ＮＨ４ＯＨ）中で初発１５〜３５％から最終５５〜７５％のＭｅＣＮ（０．１％  ＮＨ４ＯＨ）の範囲、５０ｍＬ／分、８分ラン時間）により精製することで、実施例８０から８０ｍを得た。
表１８
【０３５５】
【表２０】
2014524472.tif 000125
2014524472.tif 000126
方法２６
【０３５６】
【化９２】
2014524472.tif 000127
実施例８１から８１ａｇの並列調製。２ドラムバイアルのセットに、個々の必要なカルボン酸（ＲｂＣＯ２Ｈ、０．０９２ｍｍｏｌ）を各々充填した。各バイアルにＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１４−８（２５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびｉＰＲ２ＮＥｔ（０．０３０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、その後にＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．０５５ｍＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。各バイアルに次いで水（０．０５０ｍＬ）を加えた。混合物を次いで真空中で濃縮した（最大温度＝４０℃）。各々の未精製生成物を１ｍＬのＤＭＳＯ中に再溶解し、ろ過した。実施例８１から８１ｒについての未精製生成物を質量トリガーＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ、グラジエントは水（０．１％  ＮＨ４ＯＨ）中で初発１０〜１５％から最終３５〜５５％のＭｅＣＮ（０．１％  ＮＨ４ＯＨ）の範囲、５０ｍＬ／分、８分ラン時間）により精製することで、実施例８１から８１ｍを得た。実施例８１ｎから８１ｒを以下の条件を用いた質量トリガーＨＰＬＣにより再精製した：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ、水（０．１％ギ酸）中で初発５％から最終２５〜５０％のＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）のグラジエント溶出範囲、５０ｍＬ／分、８分ラン時間。実施例８１ｓから８１ａｇを以下の条件を用いた質量トリガーＨＰＬＣにより再精製した：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ、水（０．１％ギ酸）中で初発１０〜２７％から最終２０〜６２％のＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）のグラジエント溶出範囲、２５ｍＬ／分、８分ラン時間。
表１９
【０３５７】
【表２１】
2014524472.tif 000128
2014524472.tif 000129
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方法２７
【０３５８】
【化９３】
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ＥｔＯＡｃ（１６６ｍＬ）中の３−ブロモ安息香酸（１０．０ｇ、４９．７ｍｏｌ）に、ギ酸ヒドラジド（２．９９ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２０．８ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）および１−プロパンホスホン酸環状無水物（ＤＭＦ中の５０％溶液、７４ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃まで加温し、１２時間撹拌した。冷却後、混合物を水に加え、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から３０％  ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製することで、２７−１（８．３３ｇ）をもたらした。
方法２７Ａ
【０３５９】
【化９４】
2014524472.tif 000133
ステップ１：
トルエン（８０ｍＬ）中の５−ブロモニコチンアルデヒド（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）に、２，２−ジメトキシエタンアミン（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流するまで加温し、水をディーン・スターク装置を用いて除去した。２．５時間後、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ中に注いだ。混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮することで、２７Ａ−１（２．１ｇ）をもたらした。
ステップ２：
ステップ１中で調製し、０℃まで冷却したイミン２７Ａ−１（５．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、濃硫酸（４０ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）を、その後に五酸化リン（３．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を次いで１００℃まで加温し、３０分間撹拌した。冷却した反応混合物を氷上に注ぎ、濃ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨを約ｐＨ８に調整した。結果として生じた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から３０％  ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により３０分かけて精製することで、２７Ａ−２（２．３ｇ）をもたらした。
方法２８
【０３６０】
【化９５】
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ＤＭＳＯ（７４ｍＬ）中のブロマイド２７−１（５．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．２１ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６．５４ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を通して５分間、窒素をバブリングした後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．８１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を通して別に５分間、窒素をバブリングした。反応混合物を次いで８０℃まで加温し、１６時間撹拌した。冷却後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から４０％  ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製することで、ボロネートエステル２８−１（５．５ｇ）をもたらした。
【０３６１】
方法２８中に記載されたものと類似した条件を用いて、ブロマイド２７Ａ−２をボロネートエステル２８−２に変換した。
【０３６２】
【化９６】
2014524472.tif 000135
上に挙げた実施例に加えて、本発明の化合物として、以下の表Ａ中のものが挙げられる。
表Ａ
【０３６３】
【表２２】
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2014524472.tif 000137
2014524472.tif 000138
ＬＣＭＳ条件
条件Ａ：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）１．８ミクロン；移動相：Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸、Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸；グラジエント：９０：１０（Ａ：Ｂ）で０．３分間、１．２分かけて９０：１０から５：９５（Ａ：Ｂ）、５：９５（Ａ：Ｂ）で１．２分間、流速：１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ；質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０四重極。
【０３６４】
条件Ｂ：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）１．８ミクロン；カラム温度５０℃；移動相：Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸、Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸；グラジエント：１．５分かけて９０：１０から５：９５（Ａ：Ｂ）、５：９５（Ａ：Ｂ）で１．２分間；流速：１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ；質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０四重極。
【０３６５】
条件Ｃ：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）１．８ミクロン；カラム温度５０℃；移動相：Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸／０．５％酢酸；Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸／０．５％酢酸；グラジエント：１．５分かけて９０：１０から５：９５（Ａ：Ｂ）、５：９５（Ａ：Ｂ）で１．２分間；流速：１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ；質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０四重極。
【０３６６】
条件Ｄ：システム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ／ＭＳ、エレクトロスプレー陽イオンモード；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ／０．０５％  ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％  ＴＦＡ；グラジエント：０〜１．８分、５〜９９％  Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分；ＵＶ：２５４ｎｍ
条件Ｅ：システム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ／ＭＳ、エレクトロスプレー陽イオンモード；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン；グラジエント溶出  １．４分かけて５：９５から１００：０  ＭｅＣＮ（０．１％  ＮＨ４ＯＨ）：水（０．１％  ＮＨ４ＯＨ）、０．８ｍＬ／分；ＵＶ：２２０ｎｍ
条件Ｆ１：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）５μｍ；移動相：Ａ：水中０．０３７５％トリフルオロ酢酸、Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％トリフルオロ酢酸；グラジエント：１００：０（Ａ：Ｂ）で０．４分間、３分かけて１００：０から２０：８０（Ａ：Ｂ）、０．６分かけて２０：８０から０：１００（Ａ：Ｂ）；流速：０．６ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ；質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０四重極。
【０３６７】
条件Ｆ２：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）５μｍ；移動相：Ａ：水中０．０３７５％トリフルオロ酢酸、Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％トリフルオロ酢酸；グラジエント：９９：１（Ａ：Ｂ）で０．４分間、３分かけて９９：１から１０：９０（Ａ：Ｂ）、０．６分かけて１０：９０から０：１００（Ａ：Ｂ）；流速：０．８ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ；質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０四重極
条件Ｆ３：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）５μｍ；移動相：Ａ：水中０．０３７５％トリフルオロ酢酸、Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％トリフルオロ酢酸；グラジエント：９０：１０（Ａ：Ｂ）で０．４分間、３分かけて９０：１０から０：１００（Ａ：Ｂ）、０：１００（Ａ：Ｂ）で０．６分間；流速：０．８ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ；質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０四重極。
【０３６８】
条件Ｆ４：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８（２．１×５０ｍｍ）５μｍ；移動相：Ａ：水中０．０５％  ＮＨ３、Ｂ：１００％アセトニトリル；グラジエント：９５：５（Ａ：Ｂ）で０．４分間、３分かけて９５：５から１０：９０（Ａ：Ｂ）、０．６分かけて１０：９０から０：１００（Ａ：Ｂ）；流速：０．８ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ；質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０四重極
条件Ｆ５：カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（２．１×３０ｍｍ）３μｍ；移動相：Ａ：水中０．０３７５％トリフルオロ酢酸、Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％トリフルオロ酢酸；グラジエント：０．９分かけて９０：１０から２０：８０（Ａ：Ｂ）、２０：８０（Ａ：Ｂ）で０．６分間、９０：１０（Ａ：Ｂ）で０．５分間；流速：１．２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ；質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０四重極
アッセイ
本発明の化合物についての列挙した効力値を決定するのに用いるプロトコールを以下に記載する。
ＢＡＣＥ１  ＨＴＲＦ  ＦＲＥＴアッセイ
試薬
酢酸Ｎａ＋  ｐＨ５．０；１％  Ｂｒｉｊ−３５；グリセロール；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；組換え型ヒト可溶性ＢＡＣＥ１触媒ドメイン（＞９５％純度）；ＡＰＰスウェーデン変異ペプチド基質（ＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ）：ＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−ユーロピウム−アミド。
【０３６９】
均一時間分解ＦＲＥＴアッセイは、可溶性ヒトＢＡＣＥ１触媒ドメインの阻害剤のＩＣ５０値を決定するのに用いることが可能である。このアッセイは、ＡＰＰスウェーデンＡＰＰｓｗｅ変異ペプチドＦＲＥＴ基質（ＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−ユーロピウム−アミド）のＢＡＣＥ１切断から生じる６２０ｎｍの蛍光の増加をモニターする。この基質は、Ｃ末端のユーロピウム蛍光団（６２０ｎｍ  Ｅｍ）のクエンチャーとして働くＮ末端のＱＳＹ７部分を含有する。酵素活性がない場合、アッセイ中の６２０ｎｍの蛍光は低く、阻害されていないＢＡＣＥ１酵素の存在下では３時間にわたって直線的に増加した。阻害剤によるＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ基質のＢＡＣＥ１切断の阻害は、６２０ｎｍの蛍光の抑制として現れる。
【０３７０】
容量１０ｕｌで３×最終所望濃度の、濃度を変えた阻害剤を、精製ヒトＢＡＣＥ１触媒ドメイン（１０μｌ中３ｎＭ）と共に、２０ｍＭ酢酸Ｎａ  ｐＨ５．０、１０％グリセロール、０．１％  Ｂｒｉｊ−３５および７．５％  ＤＳＭＯを含有する反応バッファー中で３０℃、３０分間、予めインキュベートする。反応は、３８４ウェルＮｕｎｃ  ＨＴＲＦプレート中で３０μｌの最終反応容量を与えるように、１０μｌの６００ｎＭ  ＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ基質（最終２００ｎＭ）を添加することにより、開始する。反応物を３０℃で１．５時間インキュベートする。６２０ｎｍの蛍光を次いでＲｕｂｙｓｔａｒ  ＨＴＲＦプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）上で、５０ミリ秒の遅延、その後に４００ミリ秒の収集時間ウインドウを用いて、読み取る。阻害剤のＩＣ５０値を濃度応答曲線の非線形回帰分析から得る。Ｋｉ値を次いで、チェン−プルソフ式を用いて、ＢＡＣＥ１でのＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ基質について予め決定されたμｍ値の８μΜを用いて、ＩＣ５０値から計算する。
ＢＡＣＥ−２アッセイ
精製ヒト自己ＢＡＣＥ−２での阻害剤のＩＣ５０は、ＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−Ｅｕ−アミドＦＲＥＴペプチド基質の加水分解を測定する時間分解エンドポイントタンパク質分解アッセイ（ＢＡＣＥ−ＨＴＲＦアッセイ）中で決定する。このペプチドのＢＡＣＥを介した加水分解は、３２０ｎｍ光での励起後の６２０ｎｍの相対的蛍光（ＲＦＵ）の上昇をもたらす。７．５％  ＤＭＳＯを添加した１×ＢＡＣＥアッセイバッファー（２０ｍＭ酢酸ナトリウム  ｐＨ５．０、１０％グリセロール、０．１％  Ｂｒｉｊ−３５）中に３×所望最終濃度で調製した阻害剤化合物を、１×ＢＡＣＥアッセイバッファー中に希釈した等量の自己ＢＡＣＥ−２酵素（最終酵素濃度１ｎＭ）と共に、黒色３８４ウェルＮＵＮＣプレート中で、３０℃で３０分間プレインキュベートする。アッセイは、７．５％  ＤＭＳＯを添加した１×ＢＡＣＥアッセイバッファー中で調製した等量のＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−Ｅｕ−アミド基質（２００ｎＭ最終濃度、自己ＢＡＣＥ−２の４μΜについてのＫｍ＝８μΜ）の添加により開始し、３０℃で９０分間インキュベートする。ＤＭＳＯはアッセイ中、５％の最終濃度で存在する。３２０ｎｍでの試料ウェルのレーザー励起に続いて、６２０ｎｍでの蛍光シグナルを、５０μｓの遅延後、４００ｍｓの間、ＲＵＢＹｓｔａｒ  ＨＴＲＦプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）上で収集する。生のＲＦＵデータを最大（１．０ｎＭ  ＢＡＣＥ／ＤＭＳＯ）および最小（酵素なし／ＤＭＳＯ）のＲＦＵ値に正規化する。ＩＣ５０を、最小値および最大値をそれぞれ０および１００パーセントに設定したパーセント阻害データの非線形回帰分析（Ｓ字用量応答、可変傾斜）により、決定する。生のＲＦＵデータを用いる場合、同様のＩＣ５０を得る。Ｋｉ値を、チェン−プルソフ式を用いて、ＩＣ５０から計算する。
【０３７１】
実施例７８を除いて、表中に示されるＢＡＣＥ２について試験した実施例化合物の全てが、約５．７μΜ未満のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を示した。実施例３６、３８、３９、３９ａ、３９ｂ、４７、５１、５６、６０、６２ｉ、６２ｍ、６３ｉ、６３ｊおよび７７ｄを除いて、表中に示される試験した実施例化合物の全てが、１００ｎＭ未満のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。実施例２７、２９、３２、３４、４３°、４６、４７ａ、４９、５０、５２、５４、６１ａ、６２ｄ、６２ｊ、６３、６３ｅ、６３ｇ、６５、６５ａ、７、７６ｂ、７７、７７ｂおよび７９ｃは、約５０ｎＭ未満のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。実施例６２ｅ、２、１０、１１、１６、１９、２０、２４、２６、２８、３５、４５、５７、５９、６１、６２、６２ｆ、６２ｎ、６２ａ、６２ｋ、６３ｎ、６３ａ、６３ｈ、６３ｄ、７７ａ、７８、７９ａ、７９および７９ｄは、約２０ｎＭ未満のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。約５ｎＭ未満のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する本発明の実施例化合物を以下の表中に示す。
【０３７２】
【表２３】
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【国際調査報告】
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