(57)【要約】  本発明は、フェンタニル、浸透促進剤および揮発性液体を含む組成物を経皮的に投与する工程を含む、ある有効時間にわたってウマ科動物における疼痛を抑制する方法を提供し、その組成物は、溶液である。本発明は、単一単位用量の組成物も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛を抑制する必要のあるウマ科動物に、フェンタニル、浸透促進剤および揮発性液体を含む治療有効量の組成物を経皮的に投与する工程を含む、疼痛を抑制する方法であって、前記組成物は、溶液である、方法。
【請求項２】
前記疼痛が、有効時間にわたって抑制される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記有効時間が、約６時間である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記有効時間が、約８時間である、請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記有効時間が、約１２時間である、請求項２記載の方法。
【請求項６】
前記有効時間が、約２４時間である、請求項２記載の方法。
【請求項７】
前記有効時間が、約４８時間である、請求項２記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が、１回量として投与される、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
治療を必要とするウマ科動物に、フェンタニル、浸透促進剤および揮発性液体を含む治療有効量の組成物を経皮的に投与する工程を含む、疼痛を治療する方法であって、前記組成物は、１回量として投与され、前記１回量は、約１２時間にわたる疼痛の治療にとって有効である、方法。
【請求項１０】
前記浸透促進剤が、サリチル酸オクチルである、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記揮発性液体が、イソプロパノールである、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記疼痛が、仙痛に伴うものである、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記疼痛が、蹄葉炎に伴うものである、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記疼痛が、ウマ科動物において行われたまたは行われる手術に伴うものである、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記手術が、整形外科術である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記手術が、軟部組織外科術である、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
前記手術が、仙痛に関連するものである、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
前記経皮的投与が、前記ウマ科動物の背側の位置に適用される、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
前記経皮的投与が、前記ウマ科動物の腹側の位置に適用される、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
前記経皮的投与が、前記ウマ科動物の前肢の位置に適用される、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
前記経皮的投与が、前記ウマ科動物の頚部の位置に適用される、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
前記経皮的投与が、前記ウマ科動物のたてがみの下の位置に適用される、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物が、複数回投与レジメンとして投与される、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物が、単一単位用量として投与される、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物が、約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）のフェンタニル、約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）の前記浸透促進剤および約８０〜約９９．８％（ｗ／ｖ）の前記揮発性液体を含む、請求項１記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物が、約３〜約７％（ｗ／ｖ）のフェンタニル、約３〜約７％（ｗ／ｖ）の前記浸透促進剤および約８６〜約９４％（ｗ／ｖ）の前記揮発性液体を含む、請求項１記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物が、約５％（ｗ／ｖ）のフェンタニル、約５％（ｗ／ｖ）の前記浸透促進剤および約９０％（ｗ／ｖ）の前記揮発性液体を含む、請求項１記載の方法。
【請求項２８】
前記フェンタニルが、約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇウマ科動物体重という用量である、請求項１記載の方法。
【請求項２９】
前記フェンタニルが、約０．０１〜約０．１ｍｇ／ｋｇウマ科動物体重という用量である、請求項１記載の方法。
【請求項３０】
前記フェンタニルが、約０．０４ｍｇ／ｋｇウマ科動物体重という用量である、請求項１記載の方法。
【請求項３１】
前記フェンタニルが、約０．０１ｍｇ／ｋｇウマ科動物体重という用量である、請求項１記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物が、１つ以上の他の治療成分とともに投与される、請求項１記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物が、経皮投与装置を用いて投与される、請求項１記載の方法。
【請求項３４】
フェンタニル、
パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、桂皮酸長鎖アルキル、メトキシ桂皮酸長鎖アルキル、サリチル酸長鎖アルキル、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸オクチル、パラ−メトキシ桂皮酸オクチル、サリチル酸オクチルまたはそれらの混合物からなる群から選択される浸透促進剤、および
エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、アセトン、ギ酸エチル、メタノール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ペンタン、クロロホルムまたはそれらの混合物からなる群から選択される揮発性液体
を含む治療有効量の組成物を含む、１回量の経皮溶液製剤。
【請求項３５】
ウマ科動物体重の１ｋｇあたり約０．００１〜約１ｍｇのフェンタニルという用量での投与に適した、請求項３４記載の製剤。
【請求項３６】
ウマ科動物体重の１ｋｇあたり約０．０１〜約０．１ｍｇのフェンタニルという用量での投与に適した、請求項３４記載の製剤。
【請求項３７】
ウマ科動物体重の１ｋｇあたり約０．０４ｍｇのフェンタニルという用量での投与に適した、請求項３４記載の製剤。
【請求項３８】
ウマ科動物体重の１ｋｇあたり約０．０１ｍｇのフェンタニルという用量での投与に適した、請求項３４記載の製剤。
【請求項３９】
少なくとも６時間ごとに１回投与される、請求項３４記載の製剤。
【請求項４０】
少なくとも８時間ごとに１回投与される、請求項３４記載の製剤。
【請求項４１】
少なくとも１２時間ごとに１回投与される、請求項３４記載の製剤。
【請求項４２】
少なくとも２４時間ごとに１回投与される、請求項３４記載の製剤。
【請求項４３】
少なくとも４８時間ごとに１回投与される、請求項３４記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェンタニルの経皮溶液を使用してウマ科動物において疼痛を抑制するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド類は、特に中程度から重度の疼痛に対する多様な周術期鎮痛法の重要な一部である。ヒトの医療では、ほとんどの軟部組織外科術および整形外科術について、手術中および手術後にオピオイド類を使用することは、ケアの標準として考えられており、手技特異的な治療アルゴリズムに含められている。獣医学では、オピオイド類の使用は、多くの動物における望ましくない薬物動態パラメータ（オピオイド類の不良な経口バイオアベイラビリティおよび急速なクリアランスを含む）によって制限されている。
【０００３】
フェンタニルは、オピオイドであるモルヒネの鎮痛特性のおよそ１００倍を有する強力なμ−オピオイド受容体フルアゴニストである。しかしながら、経口バイオアベイラビリティが不良であり、クリアランスが速いせいで、多くの動物においてフェンタニルの使用が制限されている。さらに、ウマ科動物などの動物におけるフェンタニルの使用は、投与後の中枢神経系（ＣＮＳ）の興奮、消化管の通過障害および自発運動活性の増大の用量依存的効果によって制限されることがある。
【０００４】
これらの制限を克服するためおよび作用の治療的持続時間を延長するために、フェンタニルを動物に送達する様々な方法が試みられてきた。例えば、パッチなどの経皮適用の方法は、経口および非経口投与に勝る潜在的な利点（非侵襲性投与、消化管の回避、初回通過代謝の欠如、ピークおよびトラフ現象ではなく安定した持続的な薬物送達、ピークがなくなることによる副作用減少の可能性、トラフがなくなることに起因して有効性がなくなる可能性の減少、ならびに利便性およびコンプライアンス上昇のための低い投与頻度を含む）を有する。例として、パッチ製剤でのフェンタニルの経皮送達が、イヌ科動物およびウマ科動物において使用されている。
【０００５】
しかしながら、ウマ科動物におけるフェンタニルパッチの使用は、ウマ科動物において規制認可が無いこと、ウマ科動物へのフェンタニルの送達速度が遅いこと、ウマ科動物におけるフェンタニルの送達程度が低いこと、ウマ科動物に適用されたパッチが損傷される可能性、ウマ科動物に適用されたパッチが誤食される可能性、およびそれに続く誤食後のウマ科動物に対する毒性、使用したパッチの適切な管理および廃棄に対する懸念、パッチの転用および違法使用の可能性、ならびにウマ科動物における有害事象を追跡する規制監督および医薬品安全性監視が無いことをはじめとした数多くのさらなる欠点をもたらす。
【０００６】
ゆえに、獣医学における疼痛管理に恩恵をもたらすために、非経口的に、経口的にまたはパッチで送達されるオピオイド類の制限の一部または全部を克服するフェンタニルの使用方法が必要とされている。したがって、本発明は、望ましい特性を示し、かつウマ科動物における疼痛抑制に対して関連の利点を提供する、フェンタニルの経皮医薬溶液製剤を使用する方法を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、フェンタニル、浸透促進剤および揮発性液体を含む経皮医薬製剤を使用することによって、薬物透過に対する皮膚バリアが、ウマ科動物において克服され得ることを実証する。本発明は、ウマ科動物の角質層にフェンタニルが沈着した後の長時間の全身吸収によって、不良な経口バイオアベイラビリティ、ならびに経口的および非経口的に投与されたフェンタニルの短い作用持続時間といった制限を克服する。
【０００８】
本発明のいくつかの実施形態の教示は、添付の図面とともに行われる説明を参照することによりさらに十分理解されるだろう。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、流体送達デバイスに接続され、動物上に製剤を投与するためにその動物上に置かれた、組み立てられたアプリケーターの斜視図である。この斜視図では、例示を目的として、イヌ科動物が使用されている。本発明のいくつかの実施形態によると、この送達デバイスは、ウマ科動物上に製剤を投与するために使用される。
【図２】図２は、いくつかの実施形態に係る組み立てられたアプリケーターの斜視図である。図２Ａは、線２Ａに沿った、図２の組み立てられたアプリケーターの流出口の端面図である。
【図３】図３は、いくつかの実施形態に係るアプリケーターの下部セクションの斜視図である。
【図４−１】図４は、いくつかの実施形態に係るアプリケーターの下部セクションの別の斜視図である。
【図４−２】図４Ａは、線５Ａに沿った、図５のアプリケーターの上部セクションの断面図である。図４Ｂは、線４Ｂに沿った、図４のアプリケーターの下部セクションの断面図である。図４Ｃは、線４Ｃに沿った、図２の組み立てられたアプリケーターの断面図である。
【図５−１】図５は、いくつかの実施形態に係るアプリケーターの上部セクションの斜視図である。
【図５−２】図５Ａは、アプリケーターの上部セクションの異なる実施形態の断面図である。図５Ｂは、アプリケーターの下部セクションの異なる実施形態の断面図である。図５Ｃは、図５Ａの上部セクションが、超音波によって図５Ｂの下部セクションと溶接された後の、組み立てられたアプリケーターの断面図である。
【図６】図６は、線６に沿った、図２の組み立てられたアプリケーターの断面側面図である。
【図７】図７Ａは、アプリケーターの上部セクションの別の実施形態の断面図である。図７Ｂは、アプリケーターの下部セクションの別の実施形態の断面図である。図７Ｃは、図７Ａの上部セクションが、超音波によって図７Ｂの下部セクションと溶接された後の、組み立てられたアプリケーターの断面図である。
【図８−１】図８は、いくつかの実施形態に係る組み立てられたアプリケーターの断面図である。図８Ａは、円８Ａによって示された、図８の組み立てられたアプリケーターの一部の拡大断面図である。
【図８−２】図８Ｂは、ジョイントを貫通している平面を示している、図８の組み立てられたアプリケーターの断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、フェンタニル、浸透促進剤および揮発性液体を含む組成物を経皮的に投与する工程を含む、ウマ科動物において疼痛を抑制する方法を提供し、ここで、その組成物は、溶液である。本発明は、単一単位用量の上記組成物も提供する。
【００１１】
本発明は、ウマ科動物へのフェンタニル送達のいくつかの利点を提供する。第１に、本発明は、他の種において観察される結果と比較して、ウマ科動物における吸収などの薬物動態パラメータにおいて予想外の利点を得る。ウマ科動物における本発明の使用は、イヌ科動物などの他の種と比べて、より速い、より広範な、およびより高速での吸収をもたらす。第２に、本発明は、疼痛の抑制のために投与されるとき、他の種に投与される投与量と比べて予想外に少ない治療有効量のウマ科動物への投与を可能にする。ウマ科動物に投与されるその低用量の特定の利点としては、乱用の可能性の低下、ならびに特許請求される方法に従ってウマ科動物にフェンタニルを投与する個体に対する有益な安全性プロファイルが挙げられる。第３に、本発明の使用は、パッチ製剤としてウマ科動物に投与されるフェンタニルと比べて利点を提供する。例えば、本発明は、パッチ製剤としてウマ科動物に投与されるフェンタニルと比べて、ウマ科動物によって容易に破損されないかまたは誤食されない製剤でのフェンタニル投与を提供する。さらに、本発明は、経皮溶液であって、デバイスではないので、本発明は、適切なフェンタニル吸収を維持するためにウマ科動物における皮膚接触の維持を必要としない。第４に、フェンタニルレザバーがなければ、本発明の転用および違法使用、ならびに有資格獣医師の管理外の廃棄の懸念が最小限になる。
【００１２】
第５に、本発明は、ウマ科動物に投与されるフェンタニルのパッチ製剤において観察される結果と比べて、ウマ科動物における薬物動態パラメータにおいて予想外の利点を得る。例えば、経皮パッチ製剤を介したフェンタニルの経皮的投与後のウマ科動物におけるフェンタニルの薬物動態学的特性が報告されてきた。パッチを介したフェンタニル（０．０３３〜０．０４３ｍｇ／ｋｇ）の経皮的投与後の最高血漿濃度に達するまでの平均時間（Ｔｍａｘ）は、およそ８時間だった。さらに、パッチを介したフェンタニルの経皮的投与後の最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、およそ２．６ｎｇ／ｍｌだった。
【００１３】
別の例において、０．０６〜０．０６７ｍｇ／ｋｇの用量でのパッチ製剤を介したフェンタニルの経皮的投与は、ウマ科動物においてフェンタニルの非常にばらつきのある薬物動態パラメータをもたらした。その薬物動態学的ばらつきは、８．５〜１４．５時間というＴｍａｘおよび０．６７〜５．１２ｎｇ／ｍｌの範囲のＣｍａｘを含んだ。
【００１４】
それに対して、本発明では、Ｔｍａｘに達するまでの時間はより短くてすみ、かなり高いＣｍａｘが得られる。したがって、本発明は、従来のパッチ適用を介して投与されるフェンタニルと比べて、ウマ科動物がより高いフェンタニル血漿濃度をより速く達成できるようにする。
【００１５】
本発明に係る方法は、疼痛の抑制のためのウマ科動物への組成物の投与を用いる。本明細書中で使用されるとき、用語「ウマ科動物」とは、ウマ科の任意のメンバーのことを指し、それらには、例えば、ウマ、ポニー、ミニチュアホース、ミニチュアポニー、ロバ、ラバおよびシマウマが含まれる。
【００１６】
本明細書中で使用されるとき、用語「疼痛の抑制」または「疼痛を抑制する」は、ウマ科動物における疼痛の予防、最小化または除去のことを指す。本明細書中で使用されるとき、用語「疼痛」は、組織損傷に起因する外傷痛、術後疼痛、火傷痛、炎症性疼痛、疾患（例えば、癌、関節炎または感染）に伴う疼痛、神経損傷、ニューロパシーならびに他の形態の神経痛性、神経因性および特発性の疼痛症候群に伴う疼痛、ならびに特定の器官または組織の疼痛（例えば、眼球および角膜の疼痛、骨痛、心臓痛、皮膚痛、内臓痛（腎臓痛、胃腸痛、仙痛など）、関節痛、歯痛、軟部組織疼痛ならびに筋痛）を含む全カテゴリーの疼痛のことを表す。用語「疼痛」は、様々な重症度の疼痛、すなわち、軽度、中程度および重度の疼痛、ならびに急性および慢性の疼痛も含む。
【００１７】
本発明のいくつかの実施形態において、上記方法は、有効時間にわたって疼痛を抑制するためのウマ科動物への組成物の投与を用いる。本明細書中で使用されるとき、用語「有効時間」は、少なくとも６時間という時間を含む。いくつかの実施形態において、有効時間は、少なくとも６時間という時間、少なくとも８時間という時間、少なくとも１２時間という時間、少なくとも２４時間という時間、少なくとも４８時間という時間、少なくとも７２時間という時間または少なくとも９６時間という時間を含む。
【００１８】
本発明に従って投与される組成物は、フェンタニル、浸透促進剤および揮発性液体を含む。フェンタニルは、μ−オピオイド受容体フルアゴニストであり、Ｎ−フェニル−Ｎ−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］プロパンアミド、Ｎ−（１−フェネチル−４−ピペリジル）−プロピオンアニリドまたはＮ−（１−フェネチル−４−ピペリジニル）−Ｎ−フェニルプロピオンアミドなどの化学名でも知られている。フェンタニルの化学構造は：
【化１】
2014505727.tif 000002
である。
【００１９】
本明細書中で使用されるとき、用語「フェンタニル」とは、フェンタニル塩基およびフェンタニルの薬学的に許容可能な塩のことを指す。用語「薬学的に許容可能な塩」とは、フェンタニルの酸性または塩基性部分とともに存在する付加塩のことを指す。そのような塩には、ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００２に列挙されている、当業者に公知の薬学的に許容可能な塩が含まれる。酸付加の性質の薬学的に許容可能な塩は、フェンタニルおよび塩基性官能基を含む任意のその中間体が、薬学的に許容可能な酸と反応したときに形成される。そのような酸付加塩を形成するために通常使用される薬学的に許容可能な酸には、無機酸および有機酸が含まれる。塩基付加の性質の薬学的に許容可能な塩は、フェンタニルおよび酸性官能基を含む任意のその中間体が、薬学的に許容可能な塩基と反応したときに形成される。塩基付加塩を形成するために通常使用される薬学的に許容可能な塩基には、有機塩基および無機塩基が含まれる。
【００２０】
薬学的に許容可能な塩に加えて、他の塩も本発明に含められる。それらは、化合物の精製もしくは他の薬学的に許容可能な塩の調製において中間体として機能し得るか、または同定、特徴付けもしくは精製にとって有用である。
【００２１】
本明細書中で使用されるとき、用語「浸透促進剤」とは、皮膚バリアを越えた薬物の輸送を改善する化学物質のことを指す。本発明に係る浸透促進剤は、皮膚の脂質のパッキングを破壊し、ひいては角質層のバリア性質を変更すること、角質層と生存可能な表皮との界面における薬物の分配挙動を変更すること、または薬物の熱力学的活性に影響することによって、作用し得る。浸透促進剤は、皮膚にとって低毒性であり得、典型的には、経皮吸収の促進物質である。いくつかの実施形態において、浸透促進剤は、親油性の化学物質である。浸透促進剤およびその使用は、例えば、米国特許第６，２９９，９００号、同第６，８１８，２２６号および同第６，９１６，４８６号に記載されている。
【００２２】
本発明に係る浸透促進剤は、ウマ科動物などの動物の皮膚を通じた鎮痛薬の経皮送達に特に適している。いくつかの浸透促進剤が、当該分野で公知である。いくつかの実施形態において、浸透促進剤は、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、グリコールおよびグリコールエステル、１，３−ジオキソランおよび１，３−ジオキサン、少なくとも１２個の炭素原子を含む大環状ケトン、オキサゾリジノンおよびオキサゾリジノン誘導体、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートエステル、（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、サンスクリーンエステルならびにそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、浸透促進剤は、オレイン酸、オレイルアルコール、シクロペンタデカノン（ＣＰＥ−２１８（商標））、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸グリセロール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、２−ｎ−ノニル１，３−ジオキソラン（ＳＥＰＡ（商標））、ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）またはその塩誘導体、２−エチルヘキシル２−エチルヘキサノエート、ミリスチン酸イソプロピル、ジメチルイソソルビド、４−デシルオキサゾリジノン−２−オン（ＳＲ−３８（商標），ＴＣＰＩ，Ｉｎｃ．）、３−メチル−４−デシルオキサゾリジノン−２−オン、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸オクチル、パラ−メトキシ桂皮酸オクチル、オクチサレートおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００２３】
いくつかの実施形態において、浸透促進剤は、米国特許第６，２９９，９００号に記載されている化合物などのサンスクリーンエステルであり得る。例えば、それらの化合物は、式：
【化２】
2014505727.tif 000003
の安全な皮膚認容性エステルサンスクリーンであり得、
式中、Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化物、ヒドロキシまたはＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ．ｓｕｐ．２は、長鎖アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、低級アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって５または６員複素環式環を形成し；
ｎは、０または１であり；
ｑは、１または２である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、浸透促進剤は、パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、桂皮酸長鎖アルキル、メトキシ桂皮酸長鎖アルキルまたはサリチル酸長鎖アルキルを有するエステルである。いくつかの実施形態において、浸透促進剤は、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸オクチル（「Ｐａｄｉｍａｔｅ  Ｏ」）、パラ−メトキシ桂皮酸オクチル、サリチル酸オクチル（オクチサレートとしても知られる）またはそれらの混合物からなる群から選択される。１つの実施形態において、浸透促進剤は、サリチル酸オクチルである。
【００２５】
本明細書中で使用されるとき、用語「揮発性液体」とは、当該分野で公知の任意の薬理学的に好適な液体組成物のことを指す。例えば、揮発性液体は、低温で容易に気化可能であり得るか、または急速に蒸発する傾向がある。皮膚に適用されると、本発明に係る揮発性液体の急速な蒸発によって、本組成物の他の成分の過飽和が生じ得る。いくつかの実施形態において、本発明に係る揮発性液体は、安全な皮膚認容性溶媒を含む。いくつかの実施形態において、揮発性液体は、低級アルキルアルコールまたはそのようなアルコールの混合物である。いくつかの実施形態において、揮発性液体は、エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、アセトン、ギ酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ペンタンおよびクロロホルムまたはそれらの混合物からなる群から選択される。他の実施形態において、揮発性液体は、エタノールもしくはイソプロパノールまたはそれらの混合物である。１つの実施形態において、揮発性液体は、イソプロパノールである。
【００２６】
本発明に係る方法は、組成物の投与を使用し、ここで、その組成物は、溶液である。本発明のいくつかの実施形態において、その組成物は、フェンタニル、浸透促進剤および揮発性液体を、その溶液の体積あたりの重量に基づく様々な量で含む。いくつかの実施形態において、その組成物は、重量ベースで、約０．１〜約１０％のフェンタニル、約０．１〜約１０％の浸透促進剤および約８０％〜約９９．８％の揮発性液体を含む。別の実施形態において、その組成物は、重量ベースで、約１〜約１０％のフェンタニル、約１〜約１０％の浸透促進剤および約８０％〜約９８％の揮発性液体を含む。別の実施形態において、その組成物は、重量ベースで、約２〜約８％のフェンタニル、約２〜約８％の浸透促進剤および約８４％〜約９６％の揮発性液体を含む。別の実施形態において、その組成物は、重量ベースで、約３〜約７％のフェンタニル、約３〜約７％の浸透促進剤および約８６％〜約９４％の揮発性液体を含む。なおも別の実施形態において、その組成物は、重量ベースで、約１〜約５％のフェンタニル、約１〜約５％の浸透促進剤および約９０％〜約９８％の揮発性液体を含む。別の実施形態において、その組成物は、重量ベースで、約５％のフェンタニル、約５％の浸透促進剤および約９０％の揮発性液体を含む。
【００２７】
さらに、本発明に係る方法は、組成物の投与を使用し、ここで、その投与は、経皮的投与である。本明細書中で使用されるとき、用語「経皮的」は、当該分野におけるその通常の意味を有し、動物、例えば、ウマ科動物の少なくとも１つの皮膚層を越えた、ある薬剤の通過のことを指す。さらに、用語「経皮的」は、皮膚への薬剤の適用を記載する際に、用語「局所的」と完全に重なり合って使用される。用語「局所的」と「経皮的」の両方が、薬物が皮膚層を通過するような動物の皮膚表面への薬物投与のことを指す最も広い意味で本明細書中において使用される。別段述べられないかまたは示されない限り、局所的薬物送達および経皮的薬物送達という用語は、交換可能に使用される。厳密な薬物送達の視点から、「経皮的」は、時折、皮膚を通じた全身送達のことだけを指すために使用されるのに対し、「局所的」は、単に、局所的に作用するための皮膚内または皮膚上への送達を要求するだけである。本明細書に記載される本発明は、経皮的および局所的な送達様式の両方に等しく適用可能であり、便宜上、本明細書中では「経皮的」とだけ記載される。本発明に係る方法は、組成物の経皮的投与を使用することがあり、ここで、その組成物は、望ましくは、経皮パッチではない。
【００２８】
本発明の方法を実施する際、組成物中のフェンタニルの量は、治療効果を達成するのに十分な量である。本明細書中で使用されるとき、用語「治療有効量」は、ウマ科動物に所望の利益を与える量のことを指し、治療投与と予防的投与の両方を含む。その量は、ウマ科動物ごとに異なり得、いくつかの因子（ウマ科動物の全般的な健康状態および治療される状態の根本原因を含む）に左右され得る。
【００２９】
疼痛を抑制するために使用されるフェンタニルの量は、許容可能な変化速度をもたらし、所望の応答を有益なレベルで維持する。本発明の方法において使用される組成物の治療有効量は、公的に入手可能な材料および手順を用いて当業者によって容易に確かめられ得る。本発明の１つの実施形態において、送達されるフェンタニルの治療有効量は、ウマ科動物の体重１キログラムあたりのフェンタニルのミリグラムを決定することによって定量化され得る。いくつかの実施形態において、組成物中のフェンタニルの治療有効量は、ウマ科動物の体重１キログラムあたり約０．００１〜約１ミリグラムの量で存在し得る。別の実施形態において、組成物中のフェンタニルの治療有効量は、ウマ科動物の体重１キログラムあたり約０．００５〜約０．５ミリグラムの量で存在し得る。いくつかの実施形態において、組成物中のフェンタニルの治療有効量は、ウマ科動物の体重１キログラムあたり約０．０１〜約０．１ミリグラムの量で存在し得る。いくつかの実施形態において、組成物中のフェンタニルの治療有効量は、ウマ科動物の体重１キログラムあたり約０．０１〜約０．０８ミリグラムの量で存在し得る。いくつかの実施形態において、組成物中のフェンタニルの治療有効量は、ウマ科動物の体重１キログラムあたり約０．０２〜約０．０６ミリグラムの量で存在し得る。１つの実施形態において、組成物中に存在するフェンタニルの治療有効量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態において、組成物中に存在するフェンタニルの治療有効量は、約０．０４ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態において、組成物中に存在するフェンタニルの治療有効量は、約０．０３ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態において、組成物中に存在するフェンタニルの治療有効量は、約０．０２ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態において、組成物中に存在するフェンタニルの治療有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇである。
【００３０】
１つの実施形態において、本発明に係る組成物は、重量ベースで、溶液中に約５％のフェンタニル（すなわち、５０ｍｇ／ｍＬ）を含み、組成物中に存在するフェンタニルの治療有効量は、約０．０４ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、本発明に係る組成物は、重量ベースで、溶液中に約２．５％のフェンタニル（すなわち、２５ｍｇ／ｍＬ）を含み、組成物中に存在するフェンタニルの治療有効量は、約０．０４ｍｇ／ｋｇである。なおも別の実施形態において、本発明に係る組成物は、重量ベースで、溶液中に約２．３％のフェンタニル（すなわち、２３ｍｇ／ｍＬ）を含み、組成物中に存在するフェンタニルの治療有効量は、約０．０４ｍｇ／ｋｇである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、治療有効量は、最小有効血漿濃度（ＭＥＣ）を達成するのに十分な量である。一般に、ＭＥＣは、患者が追加の鎮痛薬を要求するのを防ぐのに十分な、鎮痛薬の最小血漿濃度と定義されている。ヒトにおけるフェンタニルのＭＥＣは、開腹手術を受けている成人集団において確立されている。手術後、２０μｇ／ｈｒという基礎的なＩＶ注入速度でフェンタニルを送達し、疼痛が許容できなくなったら、頓用のボーラスとして２０マイクログラムが患者によって自己投与された。その患者にさらなる鎮痛薬を投与する直前に採取された血液サンプルをＭＥＣとみなした。４８時間にわたって、そのＭＥＣは、０．２３〜１．１８ｎｇ／ｍＬの範囲であり（平均０．６３ｎｇ／ｍＬ）、４８時間の研究時間にわたって個別の患者内で比較的一定のままだった。したがって、０．２ｎｇ／ｍＬで疼痛が緩和されたヒトでは、これは、１．１８ｎｇ／ｍＬで疼痛が緩和されたヒトの場合と同様に、長い時間にわたって一定のままだった。このことから、個体の応答性に依存する最低有効フェンタニル濃度の６倍の範囲が示唆される。
【００３２】
ウマ科動物は、自分自身の追加の鎮痛薬を要求することができないので、真のＭＥＣを定量化することが困難なままであり、その定量化は、ウマ科動物が示す疼痛に関連すると推定される行動から推断する観察者に左右される。これらの限界にもかかわらず、行動に基づいた研究によって、ウマ科動物における鎮痛作用および血漿フェンタニル濃度が評価されて、鎮痛作用および薬物濃度が近似され得る。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態において、疼痛は、ウマ科動物において行われたまたは行われる手術に伴うものである。１つの実施形態において、ウマ科動物において行われたまたは行われる手術は、整形外科術である。本明細書中で使用されるとき、用語「整形外科術」とは、筋骨格系、その関節および付随する構造の機能の保存または再建に関係する外科手技のことを指す。
【００３４】
別の実施形態において、ウマ科動物において行われたまたは行われる手術は、軟部組織外科術である。本明細書中で使用されるとき、用語「軟部組織外科術」とは、筋肉、脂肪、線維組織、血管または他の身体の支持組織、例えば、腱、靭帯、筋膜、皮膚、神経または滑膜の機能の保存または再建に関係する外科手技のことを指す。
【００３５】
本発明のいくつかの実施形態において、疼痛は、ウマ科動物における仙痛に伴うものである。本明細書中で使用されるとき、用語「仙痛」は、疼痛を引き起こすすべての形態の消化管の状態ならびに消化管が関与しない腹痛の他の原因を含む。仙痛は、内臓の構成要素を含み得る。ウマ科動物では、仙痛は、外科的方法および非外科的方法によって治療され得る。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態において、疼痛は、ウマ科動物における蹄葉炎に伴うものである。本明細書中で使用されるとき、用語「蹄葉炎」は、ウマ科動物における軟部組織障害に伴う。ウマ科動物では、蹄葉炎は、外科的方法および非外科的方法によって治療され得る。蹄葉炎は、急性蹄葉炎または慢性蹄葉炎としてさらに分類され得る。
【００３７】
本発明の１つの実施形態において、組成物は、投与前に複数回量バイアルに含められている。本発明の組成物を含む複数回量バイアルは、ガラス、プラスチックまたは他の材料から作製され得る。本発明の１つの実施形態において、その組成物は、複数回投与レジメンとして投与される。
【００３８】
本発明の１つの実施形態において、組成物は、１回量（ｓｉｎｇｌｅ  ｄｏｓｅ）として投与される。本発明のなおも別の実施形態において、組成物は、単一単位用量として投与される。本明細書中で使用されるとき、用語「単位用量」は、所定量のフェンタニルを含む組成物の別個の量である。そのフェンタニルの量は、通常、ウマ科動物に投与され得るフェンタニルの投与量またはそのような投与量の好都合な分割量（例えば、そのような投与量の２分の１または３分の１）に等しい。
【００３９】
本発明の方法によると、用語「１回量」および「単一単位用量」は、組成物が単回適用として経皮的に投与され得る実施形態および複数回適用として投与される得る実施形態を含む。１つの実施形態において、組成物の１回量または単一単位用量は、ウマ科動物の皮膚上の１ヶ所に単回適用でウマ科動物に経皮的に投与され得る。別の実施形態において、組成物の１回量または単一単位用量は、ウマ科動物の皮膚上の１ヶ所に単回適用でウマ科動物に経皮的に投与され、ここで、その単回適用は、約０．９ｍＬの組成物の溶液である。１つの実施形態において、組成物の１回量または単一単位用量は、ウマ科動物の皮膚上の１ヶ所に複数回適用でウマ科動物に経皮的に投与され得る。別の実施形態において、組成物の１回量または単一単位用量は、ウマ科動物の皮膚上の１ヶ所に複数回適用でウマ科動物に経皮的に投与され、ここで、各適用は、最大約０．９ｍＬの組成物の溶液を有する。１つの実施形態において、組成物の１回量または単一単位用量は、ウマ科動物の皮膚上の２ヶ所以上に複数回適用でウマ科動物に経皮的に投与され得る。別の実施形態において、組成物の１回量または単一単位用量は、ウマ科動物の皮膚上の２ヶ所以上に複数回適用でウマ科動物に経皮的に投与され、ここで、各適用は、最大約０．９ｍＬの組成物の溶液を有する。組成物の複数回適用が用いられる実施形態では、その複数回適用は、妥当な時間にわたってウマ科動物に投与され得る。
【００４０】
１つの実施形態において、組成物は、ウマ科動物の毛が刈り取られた位置に経皮的に投与され得る。別の実施形態において、組成物は、ウマ科動物の毛が刈り取られていない位置に経皮的に投与され得る。１つの実施形態において、組成物は、ウマ科動物の皮膚が清浄にされた位置に経皮的に投与され得る。例えば、ウマ科動物の皮膚は、消毒液で清浄にされ得る。別の実施形態において、組成物は、ウマ科動物の皮膚が清浄にされていない位置に経皮的に投与され得る。
【００４１】
本発明の１つの実施形態において、組成物は、ウマ科動物の背側の位置においてウマ科動物に経皮的に投与される。本発明の方法によると、用語「背側」は、その通常の意味を有し、本明細書中で使用されるとき、その動物の最高部の位置、すなわち、ウマ科動物の背中に沿った位置のことを指す。本発明の１つの実施形態において、組成物は、ウマ科動物の腹側の位置においてウマ科動物に経皮的に投与される。本発明の方法によると、用語「腹側」は、その通常の意味を有し、本明細書中で使用されるとき、ウマ科動物の腹部に向かった方向、すなわち、ウマ科動物の身体の下側の面に沿った方向のことを指す。
【００４２】
本発明の別の実施形態において、組成物は、ウマ科動物の前肢の位置においてウマ科動物に経皮的に投与される。本発明の方法によると、用語「前肢」は、その通常の意味を有し、本明細書中で使用されるとき、ウマ科動物のいずれかの前肢の任意の基部または遠位の位置のことを指す。本発明のなおも別の実施形態において、組成物は、ウマ科動物の後肢の位置においてウマ科動物に経皮的に投与される。本発明の方法によると、用語「後肢」は、その通常の意味を有し、本明細書中で使用されるとき、ウマ科動物のいずれかの後肢の任意の基部または遠位の位置のことを指す。
【００４３】
本発明の１つの実施形態において、組成物は、ウマ科動物の頚部の位置においてウマ科動物に経皮的に投与される。本発明の方法によると、用語「頚部」は、その通常の意味を有し、本明細書中で使用されるとき、頚部のいずれかの側の任意の位置のことを指す。本発明の１つの実施形態において、組成物は、ウマ科動物の背部の位置においてウマ科動物に経皮的に投与される。本発明の方法によると、用語「背部」は、その通常の意味を有し、本明細書中で使用されるとき、頚部から脊椎の終わりまでのウマ科動物の身体上の任意の位置のことを指す。本発明の別の実施形態において、組成物は、たてがみ近くの位置においてウマ科動物に経皮的に投与される。
【００４４】
本発明のなおも別の実施形態において、組成物は、たてがみの下の位置においてウマ科動物に経皮的に投与される。この実施形態は、たてがみが投与部位から投与者（例えば、獣医師）を保護し得るので、本発明のさらなる利点をもたたらし得る。したがって、投与者による組成物の偶発的な吸収が最小限になり得る。
【００４５】
本発明の組成物は、フェンタニルに加えて１つ以上の他の活性成分も必要に応じて含む組成物を含む。本明細書中で使用されるとき、用語「活性成分」または「治療成分」とは、治療的に活性な化合物、ならびにその任意のプロドラッグならびにその化合物およびプロドラッグの薬学的に許容可能な塩、水和物および溶媒和化合物のことを指す。他の活性成分が、フェンタニルと併用されてよく、別々に投与されてもよいし、同じ医薬製剤として投与されてもよい。投与される他の活性成分の量は、フェンタニルによる治療に基づいて当業者によって容易に決定され得る。
【００４６】
本発明に係る方法の１つの実施形態において、組成物をウマ科動物に投与するために経皮投与装置が使用され得る。１つの実施形態において、その経皮投与装置は、本明細書中に記載される製剤を動物に投与するためのアプリケーターであり得る。経皮投与装置の例は、例えば、ＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５３２０６および米国特許出願番号１２／５８１，６５８に記載されている。
【００４７】
アプリケーターの１つの例は、互いに連結した第１および第２セクションを備えるハウジング（その第１および第２セクションは、それらの間にチャネル（少なくとも１つの流出口を備える）を規定する）；第１セクションと一体になっており、そこから伸びているハブ（そのハブは、コンジットを規定する）；およびコンジットとチャネルとを接続している湾曲パスを備える。この実施形態によると、コンジット、湾曲パスおよびチャネルは、流体的に接続されている。
【００４８】
本発明のなおも別の態様によると、互いに連結されてチャネルを形成する第１および第２セクションを備えるハウジングならびにそのハウジングから伸びているハブ（そのハブは注射器に取り付け可能である）を有するタイプのアプリケーターから本明細書中に記載される製剤を投与するための方法が提供される。その方法は、製剤を含む注射器にハブを取り付ける工程；アプリケーターの流出口を動物上または動物の近くに置く工程；製剤を注射器からアプリケーターに放出させる工程；ハブ、湾曲パスを通ってチャネルまで製剤を通過させる工程；および流出口を通ってアプリケーターから製剤を投与する工程を含む。
【００４９】
本明細書中に記載されるアプリケーターは、ウマ科動物を含み得る動物の外被および皮膚に、動物用規制物質（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）（例えば、フェンタニル）の用量を経皮的に送達するために特に有用であり得る。ある特定の例示的な実施形態において、その薬物送達デバイスは、標準的なルアーロック注射器に適合するアプリケーターデバイスまたはチップを備え、その薬物送達デバイスは、動物の皮膚または外被の表面に製剤を塗布することを可能にするハウジングからなる。これを達成するために、アプリケーター本体は、動物の被毛を貫通することによってその動物の皮膚または外被に薬物を直接送達するように形成された、脚または歯の形状である１つ以上の流出口を備える。ある特定の態様では、その流出口は、その遠位端から伸びている１対の間隔のあいた突起物または足状物をさらに備え、それによって動物の表面上に製剤を自由に投与できる。より詳細には、その間隔のあいた足状物は、アプリケーターの遠位端から外向きに伸びているので、それらは、動物の表面に直接接触して塞ぐ、組み立てられたアプリケーターの唯一の構造部分である。さらに、その流出口の開口部は、それが投与操作中に動物の表面に直接接触しないかまたはその表面を塞がないような様式で、相隔たる突起物間に位置するので、製剤は、物理的に妨害されずにまたは遮断されずに動物上に自由に投与および塗布されることが可能である。
【００５０】
本教示に係る流体送達デバイスに連結された組み立てられたアプリケーターの非限定的な説明図が、図１に示されている。より詳細には、図１は、ユーザー１００が本明細書中に記載される製剤を動物１０２上に投与している斜視図を示している。この例示的かつ非限定的な説明図によると、製剤を含む流体送達デバイス１０４が、アプリケーターデバイス１０６に放出可能に取り付けられ、次いで、動物１０２の表面上または表面付近に置かれる。この例証的な実施形態は、標準的な注射器として流体送達デバイス１０４を示しているが、製剤の送達は、アプリケーターデバイス１０６に放出可能に取り付けでき、投薬または投与される製剤を保持および／または貯蔵するためのレザバーを有する、任意の公知の流体送達デバイスまたはコネクターによって達成されてもよいと本明細書中で理解および認識されるべきである。使用され得る他のそのような非限定的かつ例証的な流体送達デバイスとしては、注射器、カテーテル、ハブニードル（ｈｕｂｂｅｄ  ｎｅｅｄｌｅ）、ＩＶチューブおよびシリンダーの流体送達デバイスが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
下記で詳細に説明されるように、アプリケーターデバイス１０６は、通常、互いに連結されるかまたは組み立てられることによりアプリケーター構造を形成する少なくとも２つの部材または半部材（すなわち、セクション１１４および２１４）からなる。１つのアプリケーター部材または２つの構造的に相補的な部材からなる他の多くの従来のアプリケーターデバイスとは異なり、上記デバイスは、構造に関していくらか相補的であるが、具体的には、いったん組み立てられると多量の関連漏出または付着残留を起こさずにそこから製剤を投与できるような様式の形状をとる、２つのセクション１１４、２１４を備える。より詳細には、セクション１１４、２１４は、それらが互いに連結されると、アプリケーター本体からの製剤の漏出が抑制されるような構造上の形状をとる。さらに、第１セクションと第２セクションとの間に設けられた投与通路の構造上の方向は、投与操作中に製剤の実質的にすべてがアプリケーターデバイスから投与されるように促されるような様式の形状をとっている。従って、予想外の利点の少なくともいくつかが、組み立てられたアプリケーターセクションによって形成される投与通路の、結果として生じる形状および配置に影響されると本明細書中で理解および認識されるべきである。
【００５２】
ここで図２に移ると、完全に組み立てられたアプリケーター１０６の斜視図が示されている。アプリケーター１０６は、流入口ハブ１１０および流出口１１２を規定しているハウジングまたは本体１０８を備えている。下記で詳細に説明されるように、流入口ハブ１１０は、投与操作において薬物送達デバイス１０４に取り付け可能であるのに対し、流出口部１１２は、動物の被毛を貫通することができ、その結果、そこから製剤が動物の表面上に適切に投与され得る。アプリケーター１０６は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ酢酸ビニル、ポリスチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートおよびポリテトラフルオロエチレンなどから作製され得る。
【００５３】
組み立ての面から見ると、アプリケーター１０６は、互いに連結されるかまたは組み立てられることによりハウジング１０８を形成する第１および第２セクションまたは面（１１４、２１４）を備える。図３および４に示されるように、第１セクション１１４は、上面１１７、底面１１８、流入口ハブ１１０と一体になった後端部１１９、ならびに第１および第２側面１２０、１２２を備え、その第１および第２側面は、第１および第２側面１２０、１２２の間に配置された実質的に平らな中央セクション１２１から伸び、それを部分的に囲んでいる、１対の実質的に平行の流出口端部または脚部１２３、１２５によって規定される。平行の様式で互いとの間隔があいている１対のリブ１２４、１２６は、予め組み立てられた第１セクション１１４の上面１１７から上向きに伸びており、かつその外側の周縁に実質的に沿って位置する。ある特定の例示的な実施形態において、リブ１２４、１２６は、台形の形をとり、上側と下側の面が互いに平行である４つの面を有する。この例示的な実施形態によると、間隔のあいたリブ１２４、１２６は、それらの間に形成された溝またはチャネル１２７を有する。
【００５４】
ある特定の態様では、溝１２７は、第１セクションの上面１１７より下に陥没するかまたは落ち込むことにより、製剤を流出口端部１２３、１２５に、最終的には動物上に送達するためのチャネルを形成する。陥没したチャネルを形成するために、溝１２７は、表面１１７より下の凹部として提供され、実質的に半円状の形状を有する。この半円状の形状のより詳細かつ非限定的で例示的な説明は、図４の線４Ｂに沿った第１セクション１１４の断面図を図示している図４Ｂを参照すると理解できる。この例示的な説明図は、半円状の形状の溝またはチャネル１２７を示しているが、流体または他のそのような液剤がその中を移動するのを可能にするチャネルを設けるために有用な任意の公知の幾何学的形状が構想され、そのような形状が使用され得ると本明細書中で理解および認識されるべきである。
【００５５】
上で説明されたように、予め組み立てられた第１セクション１１４は、予め組み立てられた第２セクション２１４に連結され、それとともに成形されて、完全に組み立てられたアプリケーターデバイス１０６を形成するように構成されていると本明細書中で理解および認識されるべきである。さらに、リブ１２４と１２６との間に形成されているチャネルまたは溝１２７は、いったんセクション１１４がセクション２１４に連結され、それとともに成形されると、製剤を投与するための流体通路またはコンジットが、流体送達デバイス１０４と流出口１１２の投与端部との間に形成されるような様式で配置され、そのような様式の形をとる。
【００５６】
ここで図５に移ると、予め組み立てられた第２セクション２１４は、予め組み立てられた第１セクション１１４に実質的に似ており、かつそれを補完する形状を有する；しかしながら、その第２セクションは、第１セクション１１４と同様の対応する流入口ハブ部またはリブおよび溝の配置を有しない。その代わりに、第２セクション２１４は、上面２１７、底面２１８、および後端部２１９（後端部２１９に沿って実質的に中央に位置し、組み立てによって第１セクションの流入口ハブ１１０部と実質的に整合するように構成されている円型部２２１を有する）を備える。この整合を達成するために、流入口ハブ１１０は、第２セクション２１４の平らな端部２１４ａとなめらかな対になるような相補的な形状をとり、そうなるように構成されている、平らな端部１１０ａを有する。予め組み立てられた第２セクション２１４は、第１および第２側面２２０、２２２の間に配置されている実質的に平らな中央セクション２２７から伸び、それを部分的に囲んでいる、１対の実質的に平行の流出口端部または脚部２２３、２２５によって規定される第１および第２側面２２０、２２２も備える。１対の間隔のあいた溝２２６、２２８によって形成されているレッジまたはエネルギーディレクター（ｅｎｅｒｇｙ  ｄｉｒｅｃｔｏｒ）２２４は、第２セクションの底面２１８から外向きに伸びており、かつその外側の周縁に実質的に沿って位置する。この幾何学的配置のより詳細かつ非限定的で例示的な説明は、図５の線４Ａに沿った第２セクション２１４の断面図を図示している図４Ａを参照すると理解できる。
【００５７】
アプリケーター１０６の組み立てにおいて、予め組み立てられた第１セクション１１４の間隔のあいたリブ１２４、１２６の対は、第２セクション２１４の間隔のあいた溝２２６、２２８と実質的に整合する（そして対になる）ように構成されており、それにより、製剤を投与するための通路またはチャネル１２７が形成される。ある特定の例示的な実施形態によると、通路１２７は、第１および第２セクション１１４、２１４を互いに取り付けるシームレスジョイント１１３に対して非対称である。互いに整合して対になった第１および第２セクション１１４、２１４の完全に組み立てられた図が、図４Ｃおよび６に見られ、これらはそれぞれ、線４Ｃに沿った図２の組み立てられたアプリケーター１０６の断面図、および線６に沿った図２の組み立てられたアプリケーター１０６の断面側面図を表している。
【００５８】
特に図４Ｃに見られるように、第１および第２セクションが、互いに溶接された後、間隔のあいたリブ１２４、１２６は、溝２２６、２２８に結合し、その２つの面１１４、２１４の間にシームレスジョイント１１３が形成され、それらの間にチャネル１２７が形成される。特に、チャネル１２７の実質的に平らな部分は、シームレスジョイント１１３によって規定される。いったん完全に組み立てられると、チャネル１２７は、流入口ハブ１１０と１つ以上の流出口１１２との間に流体通路を形成する。図２Ａに示されているように、アプリケーターの流出口の遠位端１１２ａは、開いているので（参照数字１２７ａを参照のこと）、製剤は、投与適用中にチャネル１２７から排出され得る。
【００５９】
別の実施形態において、予め組み立てられた第１および第２セクション１１４、２１４は、様々な公知のプラスチック成形および製造方法によって、互いに連結されて、組み立てられたアプリケーター１０６を形成し得る。しかしながら、ある特定の態様では、アプリケーター１０６は、予め組み立てられた第１および第２セクション１１４、２１４を互いに超音波によって溶接することによって形成される。この例示的かつ非限定的な実施形態によると、その予め組み立てられた第１および第２セクション１１４、２１４は、上で説明されたように、互いに対にされて整合され、例えばレッジ２２４に沿った、超音波による溶接を開始することにより、それらのセクションが互いにシームレスに結合または連結する。プラスチックの製造および溶接の分野の当業者が容易に理解および認識するように、予め組み立てられた部材のうちの１つに形成されたエネルギーディレクターに沿って２つのプラスチック部材を互いに超音波によって溶接するプロセスは、伸張性のある結合の形成を可能にし、その結合を引き裂く力の傾向に抵抗する。具体的には、超音波エネルギーが、部材間の接触点を融解することによって、シームレスジョイントが形成される。さらに、これらのタイプの溶接は、典型的には、溶接深さを長くするかまたはエネルギーディレクターのサイズを大きくして溶接面積をより広くすることによって強化され得る。したがって、特に、当業者であれば、組み立てられる特定の投与アプリケーターデバイスにとって最もうまく溶接された結果が得られるように構成要素のサイズおよび形を最大限に活用する方法を理解しているので、本明細書中に記載される予め組み立てられた構成要素の正確な形およびサイズが本質をなすものではないと本明細書中で理解および認識されるべきである。
【００６０】
しかしながら、図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃに図示されているアプリケーター１０６の実施形態には利点が存在する。特に、第１セクション１１４および第２セクション２１４の構造は、実質的に半円状のチャネル１２７（使用後にチャネルに残留している残留物の量を最小にしつつ、製剤がそれを通って投与されるように促す）を形成する際に有益である。この理由の１つは、溶接パス、すなわち、シームレスジョイント１１３が、流体パス、すなわち、チャネル１２７の近くに配置されているからである。別の理由は、チャネル１２７が、実質的に平らな部分を有し、リブ１２４、１２６が、互いにより近く位置し得るからである。同様に、チャネルの全体の容積を減少させることによって、チャネル１２７は、より小さくなり得、それにより、そこを通った薬剤の投与後にそのチャネルに残る残留製剤の量が効果的に減少する。
【００６１】
アプリケーター１０６の図示された実施形態での別の利点は、第２セクション２１４における溝２２６、２２８およびレッジ２２４の形である。図４Ａに示されているように、各溝は、実質的にＶ字形であり、レッジ２２４は、実質的に平らであり、その結果、予め組み立てられた第１および第２セクション１１４、２１４が、互いに対になり、整合すると、チャネル１２７に残るフラッシュが、たとえあったにしても非常に少なくなる。超音波溶接によって、例えば、超音波エネルギーが、エネルギーディレクター、すなわち、レッジ２２４を融解して、第１および第２セクション１１４、２１４の間にジョイント１１３を形成する。図４Ｃでは、第１セクション１１４および第２セクション２１４が互いに溶接された後、チャネルにフラッシュが形成されずにチャネル１２７が形成されている。フラッシュは、チャネル１２７を通過する製剤の流れを乱し得るかまたは妨げ得る。フラッシュがチャネル１２７に存在すると、製剤が投与された後、より多量の残留流体が、そのチャネルに残り得る。フラッシュを減少させるかまたは排除することによって、チャネル１２７は、実質的に半円状の形状を維持し、それにより、上に記載されたように、使用後にチャネルに残る残留製剤の量が減少する。
【００６２】
しかしながら、このことは、第２セクションにおける異なる形の溝および／またはレッジには当てはまらない。図５Ａでは、例えば、上面５１７および底面５１８を有する第２セクション５１４の異なる実施形態が示されている。さらに、溝５２６、５２８が台形である第２セクション５１４の異なる断面が、図示されている。台形の溝５２６、５２８は、第１セクション１１４の台形のリブ１２４、１２６（図５Ｂ）と相補的である。第２セクション５１４のエネルギーディレクターまたはレッジ５２４は、実質的に平らであるので、図４Ａにおけるレッジ２２４と似ている。図５Ｃに見られるように、第１および第２セクションが互いに溶接された後、間隔のあいたリブ１２４、１２６は、溝５２６、５２８に結合し、それらの２つの面１１７、５１８の間にシームレスジョイント１１３が形成され、それらの間にチャネル１２７が形成される。しかしながら、図４Ｃに示されている半円状のチャネル１２７とは異なり、台形の溝５２６、５２８と台形のリブ１２６、１２８とが対になることによって、チャネル１２７の一部を満たすフラッシュ５４０が生成される。フラッシュ５４０は、チャネル１２７のサイズを小さくし、チャネル１２７はもはや半円状でなくなる。チャネルにフラッシュが生成される１つの理由は、台形の溝５２６、５２８と台形のリブ１２６、１２８との溶接が困難であることに起因する。
【００６３】
図７Ａには、上面７１７および底面７１８を有する第２セクション７１４の別の実施形態が示されている。さらに、第２セクション７１４は、Ｖ字形であるがゆえに図４Ａの溝２２６、２２８に似ている溝７２６、７２８を備える。しかしながら、第２セクション７１４は、平らでないエネルギーディレクターまたはレッジ７２４も備える。その代わりに、レッジ７２４は、底面７１８より上に押し込まれ、半円状の断面を有する。レッジ７２４の形は、図７Ｂに示されている第１セクション１１４の半円状のチャネル１２７と相補的に対応する。図７Ｃに見られるように、第１および第２セクションが互いに溶接されると、間隔のあいたリブ１２４、１２６は、溝７２６、７２８に結合し、それらの２つの面１１７、７１８の間にシームレスジョイント１１３が形成され、それらの間にチャネルが形成される。第１および第２セクションの間に形成されたチャネル１２７は、実質的に円形の断面を有するが、フラッシュ７４０が、チャネル内に形成することにより、そこを通る流れが阻害される。それら２つのセクションを互いに溶接することが困難であることに起因して、チャネル１２７内にフラッシュが生成される。図７Ａに見られるように、例えば、レッジ７２４は、もはや実質的に平らでない。特に、それらの２つのセクションを互いに超音波によって溶接するために第１セクション１１４と接触するレッジ７２４に沿って存在する材料は非常に少ない。したがって、適切な結合が形成されて、第１および第２セクションが互いに保持されることを確実にするために、フラッシュは、チャネル１２７の縁を満たす。ゆえに、本明細書中に記載される予め組み立てられた構成要素の正確な形およびサイズは、本質をなすものではないと本明細書中で理解および認識されるべきであるが、その予め組み立てられた構成要素が、フラッシュをほとんどかまったく助長しない形およびサイズを備えることが有益である。
【００６４】
アプリケーター１０６の様々な部材のより詳細な説明が、ここで提供される。特に図６、８、８Ａおよび８Ｂに示されるように、流入口ハブ１１０は、１対の開口部１３０、１３２の間に配置されたパス１２８を経由して第１セクション１１４と流体的に接続されている。本明細書中で理解および認識されるべきであるように、流入口ハブ１１０と第１セクション１１４との間の流体接続は、流体送達デバイス１０４から溝またはチャネル１２７に製剤を受け入れるためのコンジットを規定する。より詳細には、流入口ハブ１１０は、流入口ハブ１１０の近位端２１１に配置された第１開口部１３０を有し、流体送達デバイス（例えば、図１におけるデバイス１０４）の投与端を受け入れるための挿入穴として機能する。第２の開口部１３２は、第１開口部１３０の向かいに存在し、ハウジング１０８の溝またはチャネル１２７と流体的に接続されている。同様に、流入口ハブ１１０は、流体送達デバイス１０４に対する開口部を機能的に形成するように設計されており、そこから製剤が容易かつ便利に投与され得る。
【００６５】
流入口ハブ１１０は、流体送達デバイス（図示せず）に固定するように適合された１対の翼型耳状物（ｗｉｎｇｅｄ  ｅａｒｓ）１１１を有する。より詳細には、流体送達デバイス（例えば、図１におけるデバイス１０４）は、第１開口部１３０に挿入され、当該分野で公知の任意の締め付け手段によって流入口ハブ１１０に確実に取り付けられる。例示的な接続手段としては、ルアーロック接続が挙げられるが、これに限定されない。ルアーロック接続は、医学分野において周知であり、典型的には、注射器または他のそのような液体もしくは気体の供給源とカテーテルラインまたは医療デバイスとをつなぐために使用される。さらに、関連する分野の当業者によって認識および理解されるように、ルアーコネクターは、方向として雌型であっても雄型であってもよく、ルアーロックデバイス、ルアースリップ接続デバイスなどとして機能し得る。いくつかの特定の態様によると、ルアーロック接続は、流体送達デバイス１０４と流入口ハブ１１０の翼型耳状物１１１との間で達成される。
【００６６】
上記の記述から理解できるように、流路１２８は、流体の流れ（すなわち、流入口ハブ１１０から流出口１１２の遠位端１１２ａへ）の向きに沿って直径が有意に減少する。このことは、アプリケーターを、一方では、ハブ１１０の末端においてより大きな流体送達デバイスとの接続、他方では、流出口１１２から投与される前に流体が移動する非常に小さいチャネル１２７との接続のために適合させるのに必要である。この直径の減少によって、パス１２８内に有意な圧力が生じ、それにより、溶接継ぎ目などの任意の弱いまたは脆弱な点がパス１２８に沿って存在する場合、漏出が引き起こされ得る。これらの構造上の問題に対処するために、パス１２８は、曲げられるか、または本質的に曲がりくねった形状をとる、すなわち、第１および第２開口部１３０、１３２との間は直線ルートではなく、１回以上、向きが変更される。このように、パス１２８は、アプリケーターの単一のセクションであるセクション１１４内に完全に形成され、それによって、パス１２８を規定する任意の構造に対して溶接継ぎ目が存在することが回避される。図８Ｂを参照すると、例えば、第１および第２セクションとの間の界面、すなわち、ジョイント１１３（図２）は、そこを通過する平面８００を規定する。この例証的な実施形態に示されるように、パス１２８は、平面８００から外れている。アプリケーターの１つのセクションに流路を配置し（２つのセクションがその間に流路を規定するのではなく）、その結果として、流路１２８によって規定される範囲内のすべての溶接継ぎ目を排除することによって、流体送達デバイス１０４とチャネル１２７との間の流体の流れとしての漏出の発生は、排除されるとまではいかなくても、実質的に減少する。
【００６７】
図８および８Ａを参照すると、パス１２８を規定する構造を理解でき、ここで、流入口ハブ１１０によって規定されるコンジットは、第１および第２開口部１３０、１３２の間に配置され、実質的に中央で突き当たって第２開口部１３２においてチャネル１２７に通じる、短い中空の円筒形チャンバー１３４を備える。チャンバー１３４は、典型的には、寸法的に一様でない（すなわち、第１開口部１３０と第２開口部１３２との間の幅および高さが異なる）ように設計される。この態様によると、チャンバー１３４の内径は変化して、アプリケーターの単一セクション１１４内にパス１２８を維持するために必要とされる直径の減少および配置が達成される。上で述べたように、製剤が流体送達デバイスとチャネルとの間を流れるとき、この配置が製剤の漏出を回避すると見出されている。
【００６８】
ある特定の態様では、１つ以上の管状物または他のそのような囲い込まれた管状構造が、本アプリケーターの構造設計の内部に組み込まれ得る。例えば、流体送達デバイスとアプリケーターとの間の接続の周囲にまたは成形された第１および第２セクション１１４、２１４の間に形成されたジョイント１１３に沿って生じ得る任意の関連漏出を回避するために、１つ以上のチャンバーが、流入口ハブ１１０部の中におよび／またはアプリケーター本体の形成されたチャネル１２７内に内部的に付加され得る。そのような追加の構造が、本教示から逸脱することなく任意の実施形態に組み込まれ得るが、そのような構造は必須でないと本明細書中で理解および認識されるべきである。より詳細には、湾曲パスの方向およびアプリケーターセクションの相補的な構造設計を用いることにより、マニホールドを含まないだけでなく、漏出を生じずに操作できる、チューブレスの設計を達成することが可能であると見出されている。
【００６９】
ある特定の例示的な実施形態において、チャンバー１３４は、曲がった形状をもたらし、パス１２８の直径を段階的に小さくする、隆起、レッジまたは他のそのような同様の構造を備える。なおも他の態様では、パス１２８は、第１および第２セクション１１４、２１４の間に形成されたシームレスジョイント１１３の下、かつそれらの間に形成されたチャネル１２７の下に位置する。
【００７０】
ある特定の態様によると、第２開口部１３２は、チャネル１２７の長手方向の向きと実質的に直交する向きで製剤をチャネルに向かって方向づける。そのような例示的な実施形態は、例えば、図８および８Ａを参照すると、理解できる。第２開口部１３２の寸法および／または幾何学的形状は、特定の薬物送達用途に適合するように適応され得るが、開口部１３２は、実質的に長方形の形状である。
【００７１】
なおも別の例証的な態様によると、湾曲パス１２８は、製剤を流体送達デバイス１０４およびチャネル１２７から受け入れるためのコンジットに接続された実質的に半円状の部分を備える。この例証的な態様によると、湾曲パス１２８は、第２開口部１３２で突き当たり、そしてそれは、湾曲パス１２８の実質的に半円状の部分に対して実質的に直交的に配置されている。
【００７２】
いったん製剤がチャネル１２７を完全に通過して周回し、１つ以上の流出口１１２の遠位端１１２ａに達すると、動物の表面上または外被上に投与される準備が整う。上で説明されたように、動物の表面の上に製剤を均等に広げるために、流出口１１２は、動物の被毛を貫通することにより、動物の皮膚に達することができる。これを達成するために、流出口１１２は、動物の表面上への製剤の投与を支援するための１つ以上の突起物１２９を備えてもよい。ある特定の実施形態によると、アプリケーター１０６が、製剤の投与において動物の身体表面に実質的に達するかまたは接触することができるように、突起物１２９は、動物１０２の被毛を貫通するように構成された間隔のあいた足状物または歯状物を備える。この貫通によって、薬剤のより効率的な局所的および経皮的放出が可能になる。さらに、薬物送達および流体投与の分野の当業者は、流出口１１２からの突起物または他のそのような構造的突出物の付加によって、投与の実施中の毛管作用または毛管引力の発生が抑制される（すなわち、製剤が流出口の外面に沿って上流方向に移動するのが止まる）ことを理解および認識するだろう。有害および／または危険であると考えられ得る製剤を取り扱う際には、そのような毛管作用の影響を最小化および／または排除することは、特に有益である。
【００７３】
本発明は、フェンタニル、パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、桂皮酸長鎖アルキル、メトキシ桂皮酸長鎖アルキル、サリチル酸長鎖アルキル、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸オクチル、パラ−メトキシ桂皮酸オクチル、サリチル酸オクチルまたはそれらの混合物からなる群から選択される浸透促進剤、およびエタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、アセトン、ギ酸エチル、メタノール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ペンタン、クロロホルムまたは投与に適したそれらの混合物からなる群から選択される揮発性液体を含む治療有効量の組成物を含む１回量の経皮製剤も含む。いくつかの実施形態において、その組成物は、ウマ科動物の体重の１ｋｇあたり約０．０１および約０．１ｍｇの用量でフェンタニルを含む。いくつかの実施形態において、その組成物は、ウマ科動物の体重の１ｋｇあたり約０．０４ｍｇの用量でフェンタニルを含む。いくつかの実施形態において、１回量の経皮製剤は、ある有効時間にわたってウマ科動物における疼痛を抑制する。いくつかの実施形態において、有効時間は、少なくとも６時間という時間、少なくとも８時間という時間、少なくとも１２時間という時間、少なくとも２４時間という時間、少なくとも４８時間という時間、少なくとも７２時間という時間または少なくとも９６時間という時間を含む。１つの実施形態において、１回量の経皮製剤は、少なくとも６時間ごとに１回投与される。１つの実施形態において、１回量の経皮製剤は、少なくとも８時間ごとに１回投与される。１つの実施形態において、１回量の経皮製剤は、少なくとも１２時間ごとに１回投与される。１つの実施形態において、１回量の経皮製剤は、少なくとも２４時間ごとに１回投与される。１つの実施形態において、１回量の経皮製剤は、少なくとも４８時間ごとに１回投与される。別の実施形態において、１回量の経皮製剤は、少なくとも７２時間ごとに１回投与される。なおも別の実施形態において、１回量の経皮製剤は、少なくとも９６時間ごとに１回投与される。
【００７４】
本発明の方法によると、用語「１回量の経皮製剤」は、組成物が単回適用または複数回適用として経皮的に投与され得る実施形態を含む。１つの実施形態において、組成物の１回量の経皮製剤は、ウマ科動物の皮膚上の１ヶ所に単回適用でウマ科動物に経皮的に投与され得る。別の実施形態において、組成物の１回量の経皮製剤は、ウマ科動物の皮膚上の２ヶ所以上に複数回適用でウマ科動物に経皮的に投与され得る。別の実施形態において、組成物の１回量の経皮製剤は、ウマ科動物の皮膚上の同じ位置に複数回適用でウマ科動物に経皮的に投与され得る。
【００７５】
いくつかの実施形態において、組成物の１回量の経皮製剤は、約０．１〜約１０ｍＬの組成物の溶液を含む。いくつかの実施形態において、組成物の１回量の経皮製剤は、約０．２〜約８ｍＬの組成物の溶液を含む。いくつかの実施形態において、組成物の１回量の経皮製剤は、約０．３〜約６ｍＬの組成物の溶液を含む。いくつかの実施形態において、組成物の１回量の経皮製剤は、約０．５〜約５ｍＬの組成物の溶液を含む。いくつかの実施形態において、組成物の１回量の経皮製剤は、約０．７〜約３ｍＬの組成物の溶液を含む。いくつかの実施形態において、組成物の１回量の経皮製剤は、約０．８〜約２ｍＬの組成物の溶液を含む。１つの実施形態において、組成物の１回量の経皮製剤は、約０．９ｍＬの組成物の溶液を含む。別の実施形態において、組成物の１回量の経皮製剤は、約１．０ｍＬの組成物の溶液を含む。
【００７６】
１つの実施形態において、組成物の１回量の経皮製剤は、ウマ科動物の皮膚上の１ヶ所に単回適用でウマ科動物に経皮的に投与され、ここで、その単回適用は、最大約０．９ｍＬの組成物の溶液である。別の実施形態において、組成物の１回量の経皮製剤は、ウマ科動物の皮膚上の同じ位置に複数回適用でウマ科動物に経皮的に投与され、ここで、各適用は、最大約０．９ｍＬの組成物の溶液である。なおも別の実施形態において、組成物の１回量の経皮製剤は、ウマ科動物の皮膚上の２ヶ所以上に複数回適用でウマ科動物に経皮的に投与され、ここで、各適用は、最大約０．９ｍＬの組成物の溶液である。組成物の複数回適用が用いられる実施形態では、その複数回適用は、妥当な時間にわたってウマ科動物に投与され得る。
【００７７】
以下の実施形態も企図される：
１．疼痛を抑制する必要のあるウマ科動物に、フェンタニル、浸透促進剤および揮発性液体を含む治療有効量の組成物を経皮的に投与する工程を含む、疼痛を抑制する方法であって、その組成物は、溶液である、方法。
２．疼痛が、有効時間にわたって抑制される、項１に記載の方法。
３．有効時間が、約６時間である、項２に記載の方法。
４．有効時間が、約８時間である、項２に記載の方法。
５．有効時間が、約１２時間である、項２に記載の方法。
６．有効時間が、約２４時間である、項２に記載の方法。
７．有効時間が、約４８時間である、項２に記載の方法。
８．組成物が、１回量として投与される、項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
９．治療を必要とするウマ科動物に、フェンタニル、浸透促進剤および揮発性液体を含む治療有効量の組成物を経皮的に投与する工程を含む、疼痛を治療する方法であって、その組成物は、１回量として投与され、その１回量は、約１２時間にわたる疼痛の治療にとって有効である、方法。
１０．浸透促進剤が、サリチル酸オクチルである、項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
１１．揮発性液体が、イソプロパノールである、項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
１２．疼痛が、仙痛に伴うものである、項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
１３．疼痛が、蹄葉炎に伴うものである、項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
１４．疼痛が、ウマ科動物において行われたまたは行われる手術に伴うものである、項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
１５．手術が、整形外科術である、項１４に記載の方法。
１６．手術が、軟部組織外科術である、項１４に記載の方法。
１７．手術が、仙痛に関連するものである、項１４に記載の方法。
１８．経皮的投与が、ウマ科動物の背側の位置に適用される、項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
１９．経皮的投与が、ウマ科動物の腹側の位置に適用される、項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
２０．経皮的投与が、ウマ科動物の前肢の位置に適用される、項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
２１．経皮的投与が、ウマ科動物の頚部の位置に適用される、項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
２２．経皮的投与が、ウマ科動物のたてがみの下の位置に適用される、項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
２３．組成物が、複数回投与レジメンとして投与される、項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
２４．組成物が、単一単位用量として投与される、項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
２５．組成物が、約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）のフェンタニル、約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）の浸透促進剤および約８０〜約９９．８％（ｗ／ｖ）の揮発性液体を含む、項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
２６．組成物が、約３〜約７％（ｗ／ｖ）のフェンタニル、約３〜約７％（ｗ／ｖ）の浸透促進剤および約８６〜約９４％（ｗ／ｖ）の揮発性液体を含む、項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
２７．組成物が、約５％（ｗ／ｖ）のフェンタニル、約５％（ｗ／ｖ）の浸透促進剤および約９０％（ｗ／ｖ）の揮発性液体を含む、項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
２８．フェンタニルが、約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇウマ科動物体重という用量である、項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
２９．フェンタニルが、約０．０１〜約０．１ｍｇ／ｋｇウマ科動物体重という用量である、項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
３０．フェンタニルが、約０．０４ｍｇ／ｋｇウマ科動物体重という用量である、項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
３１．フェンタニルが、約０．０１ｍｇ／ｋｇウマ科動物体重という用量である、項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
３２．組成物が、１つ以上の他の治療成分とともに投与される、項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
３３．組成物が、経皮投与装置を用いて投与される、項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
３４．フェンタニル、
パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、桂皮酸長鎖アルキル、メトキシ桂皮酸長鎖アルキル、サリチル酸長鎖アルキル、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸オクチル、パラ−メトキシ桂皮酸オクチル、サリチル酸オクチルまたはそれらの混合物からなる群から選択される浸透促進剤、および
エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、アセトン、ギ酸エチル、メタノール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ペンタン、クロロホルムまたはそれらの混合物からなる群から選択される揮発性液体
を含む治療有効量の組成物を含む、１回量の経皮溶液製剤。
３５．ウマ科動物体重の１ｋｇあたり約０．００１〜約１ｍｇのフェンタニルという用量での投与に適した、項３４に記載の製剤。
３６．ウマ科動物体重の１ｋｇあたり約０．０１〜約０．１ｍｇのフェンタニルという用量での投与に適した、項３４〜３５のいずれか１項に記載の製剤。
３７．ウマ科動物体重の１ｋｇあたり約０．０４ｍｇのフェンタニルという用量での投与に適した、項３４〜３６のいずれか１項に記載の製剤。
３８．ウマ科動物体重の１ｋｇあたり約０．０１ｍｇのフェンタニルという用量での投与に適した、項３４〜３６のいずれか１項に記載の製剤。
３９．少なくとも６時間ごとに１回投与される、項３４〜３８のいずれか１項に記載の製剤。
４０．少なくとも８時間ごとに１回投与される、項３４〜３８のいずれか１項に記載の製剤。
４１．少なくとも１２時間ごとに１回投与される、項３４〜３８のいずれか１項に記載の製剤。
４２．少なくとも２４時間ごとに１回投与される、項３４〜３８のいずれか１項に記載の製剤。
４３．少なくとも４８時間ごとに１回投与される、項３４〜３８のいずれか１項に記載の製剤。
【実施例】
【００７８】
実施例１
ウマ科動物およびイヌ科動物に投与される経皮フェンタニル組成物の比較薬物動態研究
本発明の方法の研究は、経皮的投与後の本発明の組成物の薬物動態パラメータを比較するために試みられ得る。例えば、本発明の組成物によって投与されるフェンタニルの薬物動態パラメータは、ウマ科動物およびイヌ科動物において評価され得る。
【００７９】
本発明の組成物は、約０．０４ｍｇ／ｋｇの用量でウマ科動物に経皮的に投与され得る。その組成物は、ウマ科動物の刈り取られた清浄な前肢の皮膚に経皮的に投与され得る。ウマ科動物への投与後、フェンタニルの平均最高血漿濃度が、投与のおよそ５時間後に観察され、およそ９ｎｇ／ｍｌであると計算された。ウマ科動物において観察されたフェンタニルの平均最高血漿濃度は、イヌ科動物およびヒトにおいて観察された標的治療濃度（すなわち、約１ｎｇ／ｍｌ）よりも少なくとも４倍高かった。
【００８０】
本発明の組成物の経皮的投与後、ウマ科動物においてフェンタニルの治療血漿濃度に達するのに要した時間は、１時間未満だった。さらに、ウマ科動物におけるフェンタニルの血漿濃度は、およそ１２時間にわたって治療濃度閾値よりも高いままだった。本発明の組成物の投与のおよそ２４時間後に、ウマ科動物におけるフェンタニルの平均血漿濃度は、およそ０．１１６ｎｇ／ｍｌまで低下した。本発明の組成物の投与された用量は、ウマ科動物において十分に許容され、異常な適用部位反応は、観察されなかった。さらに、本組成物を投与されたウマ科動物は、過剰なＣＮＳの興奮を示さなかった。
【００８１】
本発明の組成物の経皮的投与後のフェンタニルの薬物動態パラメータが、表１に要約されている。本発明の組成物を投与されたウマ科動物におけるフェンタニルの薬物動態パラメータは、本発明の組成物を投与されたイヌ科動物における薬物動態パラメータと比べて独特である。例えば、本組成物の経皮的投与後にウマ科動物の体循環中に吸収されたフェンタニルの量は、イヌ科動物におけるフェンタニル吸収のアロメトリック比較計算（ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ａｌｌｏｍｅｔｒｉｃ  ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ）に基づいて予測された量よりも予想外に高い。さらに、イヌ科動物において少なくとも１ｎｇ／ｍｌというフェンタニル血漿濃度を得るためには、経皮的に投与される有意に高い用量のフェンタニルが必要である。
【００８２】
表１．ウマ科動物およびイヌ科動物における本組成物の経皮適用後のフェンタニルの薬物動態
【表１】
2014505727.tif 000004
【００８３】
経皮パッチ製剤によるフェンタニル投与の様々な研究から、フェンタニルの治療的に有効な用量が、イヌ科動物と比べてウマ科動物において低いことが示唆されている。これらのデータの要約を表２に示す。
【００８４】
表２．経皮パッチ（Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標））による投与後のフェンタニルの治療的に有効な用量＊
【表２】
2014505727.tif 000005
【００８５】
さらに、本発明の組成物の経皮的投与は、経皮パッチによるフェンタニルの投与から見積もられる吸収の予測量と比べて、ウマ科動物において予想外に多いフェンタニルの吸収をもたらす。例えば、経皮パッチによってウマ科動物に経皮的に投与されたフェンタニルの治療的に有効な用量は、イヌ科動物におけるフェンタニルの治療的に有効な用量よりもおよそ７倍少ない。対照的に、本発明の組成物によってウマ科動物に経皮的に投与されたフェンタニルの治療的に有効な用量は、イヌ科動物におけるフェンタニルの治療的に有効な用量よりもおよそ７０倍少ない。これらの結果は、経皮パッチによってイヌ科動物に経皮的に投与されたフェンタニルの比較データに基づくと、ウマ科動物への本発明の組成物の経皮的投与後のフェンタニルの吸収が独特であり、予想外であることを示唆している。
【００８６】
さらに、ウマ科動物への本発明の組成物の経皮的投与は、フェンタニルの薬物動態パラメータのばらつきを、経皮パッチによるウマ科動物へのフェンタニルの投与と比べて小さくする。これらのデータの要約を表３に示す。
【００８７】
表３．本組成物または経皮パッチの経皮適用後のウマ科動物におけるフェンタニルの薬物動態パラメータの比較
【表３】
2014505727.tif 000006
【図１】
2014505727.tif 000007
【図２】
2014505727.tif 000008
【図３】
2014505727.tif 000009
【図４−１】
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【図４−２】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６】
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【図７】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年8月23日(2013.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛を抑制する必要のあるウマ科動物に、フェンタニル、浸透促進剤および揮発性液体を含む治療有効量の組成物を経皮的に投与する工程を含む、疼痛を抑制する方法であって、前記組成物は、溶液である、方法。
【請求項２】
前記疼痛が、約１２時間の有効時間にわたって抑制される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記組成物が、１回量として投与される、請求項１または請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記浸透促進剤が、サリチル酸オクチルであり、前記揮発性液体が、イソプロパノールである、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
前記疼痛が、前記ウマ科動物において行われたもしくは行われる手術または仙痛に伴うものである、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記フェンタニルが、約０．０１〜約０．１ｍｇ／ｋｇウマ科動物体重という用量である、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が、約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）のフェンタニル、約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）の前記浸透促進剤および約８０〜約９９．８％（ｗ／ｖ）の前記揮発性液体を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が、１つ以上の他の治療成分とともに投与される、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
フェンタニル、
パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、桂皮酸長鎖アルキル、メトキシ桂皮酸長鎖アルキル、サリチル酸長鎖アルキル、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸オクチル、パラ−メトキシ桂皮酸オクチル、サリチル酸オクチルまたはそれらの混合物からなる群から選択される浸透促進剤、および
エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、アセトン、ギ酸エチル、メタノール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ペンタン、クロロホルムまたはそれらの混合物からなる群から選択される揮発性液体
を含む治療有効量の組成物を含む、ウマ科動物において使用するための１回量の経皮溶液製剤であって、
前記製剤は、ウマ科動物体重の１ｋｇあたり約０．０１〜約０．１ｍｇのフェンタニルという用量での投与に適した、製剤。
【請求項１０】
少なくとも１２時間ごとに１回の投与に適した、請求項９記載の製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
表３．本組成物または経皮パッチの経皮適用後のウマ科動物におけるフェンタニルの薬物動態パラメータの比較
【表３】
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以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  疼痛を抑制する必要のあるウマ科動物に、フェンタニル、浸透促進剤および揮発性液体を含む治療有効量の組成物を経皮的に投与する工程を含む、疼痛を抑制する方法であって、前記組成物は、溶液である、方法。［２］  前記疼痛が、有効時間にわたって抑制される、［１］記載の方法。
［３］  前記有効時間が、約６時間である、［２］記載の方法。
［４］  前記有効時間が、約８時間である、［２］記載の方法。
［５］  前記有効時間が、約１２時間である、［２］記載の方法。
［６］  前記有効時間が、約２４時間である、［２］記載の方法。
［７］  前記有効時間が、約４８時間である、［２］記載の方法。
［８］  前記組成物が、１回量として投与される、［１］〜［７］のいずれか１記載の方法。
［９］  治療を必要とするウマ科動物に、フェンタニル、浸透促進剤および揮発性液体を含む治療有効量の組成物を経皮的に投与する工程を含む、疼痛を治療する方法であって、前記組成物は、１回量として投与され、前記１回量は、約１２時間にわたる疼痛の治療にとって有効である、方法。
［１０］  前記浸透促進剤が、サリチル酸オクチルである、［１］記載の方法。
［１１］  前記揮発性液体が、イソプロパノールである、［１］記載の方法。
［１２］  前記疼痛が、仙痛に伴うものである、［１］記載の方法。
［１３］  前記疼痛が、蹄葉炎に伴うものである、［１］記載の方法。
［１４］  前記疼痛が、ウマ科動物において行われたまたは行われる手術に伴うものである、［１］記載の方法。
［１５］  前記手術が、整形外科術である、［１４］記載の方法。
［１６］  前記手術が、軟部組織外科術である、［１４］記載の方法。
［１７］  前記手術が、仙痛に関連するものである、［１４］記載の方法。
［１８］  前記経皮的投与が、前記ウマ科動物の背側の位置に適用される、［１］記載の方法。
［１９］  前記経皮的投与が、前記ウマ科動物の腹側の位置に適用される、［１］記載の方法。
［２０］  前記経皮的投与が、前記ウマ科動物の前肢の位置に適用される、［１］記載の方法。
［２１］  前記経皮的投与が、前記ウマ科動物の頚部の位置に適用される、［１］記載の方法。
［２２］  前記経皮的投与が、前記ウマ科動物のたてがみの下の位置に適用される、［１］記載の方法。
［２３］  前記組成物が、複数回投与レジメンとして投与される、［１］記載の方法。
［２４］  前記組成物が、単一単位用量として投与される、［１］記載の方法。
［２５］  前記組成物が、約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）のフェンタニル、約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）の前記浸透促進剤および約８０〜約９９．８％（ｗ／ｖ）の前記揮発性液体を含む、［１］記載の方法。
［２６］  前記組成物が、約３〜約７％（ｗ／ｖ）のフェンタニル、約３〜約７％（ｗ／ｖ）の前記浸透促進剤および約８６〜約９４％（ｗ／ｖ）の前記揮発性液体を含む、［１］記載の方法。
［２７］  前記組成物が、約５％（ｗ／ｖ）のフェンタニル、約５％（ｗ／ｖ）の前記浸透促進剤および約９０％（ｗ／ｖ）の前記揮発性液体を含む、［１］記載の方法。
［２８］  前記フェンタニルが、約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇウマ科動物体重という用量である、［１］記載の方法。
［２９］  前記フェンタニルが、約０．０１〜約０．１ｍｇ／ｋｇウマ科動物体重という用量である、［１］記載の方法。
［３０］  前記フェンタニルが、約０．０４ｍｇ／ｋｇウマ科動物体重という用量である、［１］記載の方法。
［３１］  前記フェンタニルが、約０．０１ｍｇ／ｋｇウマ科動物体重という用量である、［１］記載の方法。
［３２］  前記組成物が、１つ以上の他の治療成分とともに投与される、［１］記載の方法。
［３３］  前記組成物が、経皮投与装置を用いて投与される、［１］記載の方法。
［３４］  フェンタニル、
パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、桂皮酸長鎖アルキル、メトキシ桂皮酸長鎖アルキル、サリチル酸長鎖アルキル、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸オクチル、パラ−メトキシ桂皮酸オクチル、サリチル酸オクチルまたはそれらの混合物からなる群から選択される浸透促進剤、および
エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、アセトン、ギ酸エチル、メタノール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ペンタン、クロロホルムまたはそれらの混合物からなる群から選択される揮発性液体
を含む治療有効量の組成物を含む、１回量の経皮溶液製剤。
［３５］  ウマ科動物体重の１ｋｇあたり約０．００１〜約１ｍｇのフェンタニルという用量での投与に適した、［３４］記載の製剤。
［３６］  ウマ科動物体重の１ｋｇあたり約０．０１〜約０．１ｍｇのフェンタニルという用量での投与に適した、［３４］記載の製剤。
［３７］  ウマ科動物体重の１ｋｇあたり約０．０４ｍｇのフェンタニルという用量での投与に適した、［３４］記載の製剤。
［３８］  ウマ科動物体重の１ｋｇあたり約０．０１ｍｇのフェンタニルという用量での投与に適した、［３４］記載の製剤。
［３９］  少なくとも６時間ごとに１回投与される、［３４］記載の製剤。
［４０］  少なくとも８時間ごとに１回投与される、［３４］記載の製剤。
［４１］  少なくとも１２時間ごとに１回投与される、［３４］記載の製剤。
［４２］  少なくとも２４時間ごとに１回投与される、［３４］記載の製剤。
［４３］  少なくとも４８時間ごとに１回投与される、［３４］記載の製剤。
【国際調査報告】
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