(57)【要約】本開示は、ナトリウムチャネルインヒビターである化合物、ならびに心臓血管疾患および糖尿病が挙げられる種々の疾患状態の処置におけるこれらの化合物の使用に関する。特定の実施形態において、これらの化合物の構造は、式Ｉ：2014518277.tif 000135により与えられ、式Ｉにおいて、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ１およびＲ３は、本明細書中に記載されるとおりである。本開示はまた、これらの化合物の調製方法および使用方法、ならびにこれらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。
2014518277.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１０７】
2014518277.tif 000125
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式Ｉにおいて：
−Ｙ−Ｚ−は、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＲ２−または−Ｃ（ＮＲ５Ｒ６）＝Ｎ−であり；
Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで該アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで該Ｃ１〜６アルキルは、独立してハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいは共通の炭素原子に結合している２個のＲ３は、オキソを形成するか；
あるいは共通または隣接する炭素原子に結合している２個のＲ３は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここで該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいはＲ２およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２０およびＲ２２は、各例において、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アシルアミノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで該ヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキルまたはシクロアルキルで必要に応じてさらに置換されているか；あるいは
Ｒ２０とＲ２２とが共通の窒素原子に結合している場合、Ｒ２０とＲ２２は結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、次いで、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ２６は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択され；
ここで該Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より選択される１個〜３個の置換基でさらに置換され得；
ただし、Ｒ２とＲ４とが、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたイミダゾリルを形成している場合、該イミダゾリルは、必要に応じて置換されたトリアゾリルで直接置換されないか、またはＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリルでも、２−ピリジノニルでも、２−フルオロピリジニルでもない、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項２】
式ＩＡ：
【化１０８】
2014518277.tif 000126
によって表される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式ＩＡにおいて：
Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで該アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで該Ｃ１〜６アルキルは、独立してハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいは共通の炭素原子に結合している２個のＲ３は、オキソを形成するか；
あるいは共通または隣接する炭素原子に結合している２個のＲ３は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここで該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいはＲ２およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２０およびＲ２２は、各例において、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アシルアミノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで該ヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキルまたはシクロアルキルで必要に応じてさらに置換されているか；あるいは
Ｒ２０とＲ２２とが共通の窒素原子に結合している場合、Ｒ２０とＲ２２は結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、次いで、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ２６は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択され；
ここで該Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より選択される１個〜３個の置換基でさらに置換され得；
ただし、Ｒ２とＲ４とが、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたイミダゾリルを形成している場合、該イミダゾリルは、必要に応じて置換されたトリアゾリルで直接置換されないか、またはＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリルでも、２−ピリジノニルでも、２−フルオロピリジニルでもない、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項３】
Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで該アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ｎは０であり；そして
Ｒ２とＲ４とは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されている、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１はアリールであり；
ここで該アリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ｎは０であり；そして
Ｒ２とＲ４とは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されている、
請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ２０またはＣ１〜６アルキルで必要に応じて置換されたアリールであり；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキルは、１個、２個または３個のハロで必要に応じて置換されており；
ｎは０であり；
Ｒ２とＲ４とは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されている、
請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、−Ｏ−ＣＦ３または−ＣＦ３で置換されたフェニルであり；
ｎは０であり；そして
Ｒ２とＲ４とは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されている、
請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
【化１０９】
2014518277.tif 000127
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項８】
式ＩＢ：
【化１１０】
2014518277.tif 000128
によって表される式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式ＩＢにおいて：
Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで該アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで該Ｃ１〜６アルキルは、独立してハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいは共通の炭素原子に結合している２個のＲ３は、オキソを形成するか；
あるいは共通または隣接する炭素原子に結合している２個のＲ３は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここで該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２０およびＲ２２は、各例において、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アシルアミノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで該ヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキルまたはシクロアルキルで必要に応じてさらに置換されているか；あるいは
Ｒ２０とＲ２２とが共通の窒素原子に結合している場合、Ｒ２０とＲ２２は結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、次いで、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ２６は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択され；
ここで該Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より選択される１個〜３個の置換基でさらに置換され得る、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項９】
Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで該アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ｎは０であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；そして
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されている、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１はアリールであり；
ここで該アリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ｎは０であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；そして
Ｒ６は、Ｃ１〜１５アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されている、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ２０またはＣ１〜６アルキルで必要に応じて置換されたアリールであり；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキルは、１個、２個または３個のハロで必要に応じて置換されており；
ｎは０であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；そして
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されている、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、−Ｏ−ＣＦ３または−ＣＦ３で置換されたフェニルであり；
ｎは０であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；そして
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されている、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
基Ｒ５と基Ｒ６とが、これらが結合している窒素原子と組み合わさって、
【化１１１】
2014518277.tif 000129
【化１１２】
2014518277.tif 000130
からなる群より選択されるヘテロシクリル基を形成し、ここでオキサゼピン環への結合点は、描かれるように二価の窒素原子にある、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２とＲ４とが、これらが結合している原子と一緒になって、
【化１１３】
2014518277.tif 000131
からなる群より選択されるヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、ここで破線は、三環式基を形成するためのオキサゼピン環への結合点を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
【化１１４−１】
2014518277.tif 000132
【化１１４−２】
2014518277.tif 000133
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項１６】
式ＶＩＩ：
【化１１５】
2014518277.tif 000134
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、水和物、溶媒和物、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、多形および／もしくはプロドラッグであって、式ＶＩＩにおいて：
ｎは、０、１、２または３であり：
各Ｒ１０は独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２８）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで該Ｃ１〜１５アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２８）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで該Ｃ１〜１５アルキルは、独立してハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいはＲ２およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してＣ１〜１５アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここで該Ｃ１〜１５アルキルは、独立してハロおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２０およびＲ２２は、各例において、独立して、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；そして
ここで該Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アシルアミノ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで該ヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキルまたはシクロアルキルで必要に応じてさらに置換されているか；あるいは
Ｒ２０とＲ２２とが共通の窒素原子に結合している場合、Ｒ２０とＲ２２は結合して、複素環式環またはヘテロアリール環を形成し得、該複素環式環またはヘテロアリール環は次いで、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２５は、各例において、独立して、共有結合であるか、または１個もしくは２個のＣ１〜３アルキル基で必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキレンであり；そして
Ｒ２６およびＲ２８は、各例において、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択され；そして
ここで該Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より選択される１個〜３個の置換基でさらに置換され得る、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、水和物、溶媒和物、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、多形および／もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｒ２とＲ５とが、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたイミダゾリルを形成している場合、該イミダゾリルは、必要に応じて置換されたトリアゾリルで直接置換されないか、またはＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリルでも、２−ピリジノニルでも、２−フルオロピリジニルでもない、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
化合物Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミンまたはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１９】
化合物（Ｒ）−３−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルまたはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２０】
哺乳動物において、遅延ナトリウム電流を減少させることが可能な剤での処置により軽減可能な疾患状態を処置する方法であって、その必要がある哺乳動物に、治療有効用量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
前記疾患状態が、心房および心室の不整脈、心不全（うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全が挙げられる）、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症および不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再潅流傷害、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症、ならびに間欠性跛行のうちの１つ以上から選択される心臓血管疾患である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患状態が、糖尿病または糖尿病性末梢神経障害である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患状態が、神経因性疼痛、癲癇、発作、頭痛または麻痺のうちの１つ以上をもたらす、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
薬学的に受容可能な賦形剤、および治療有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、薬学的組成物。
【請求項２５】
治療において使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
心房および心室の不整脈、心不全（うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全が挙げられる）、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症および不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再潅流傷害、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症、ならびに間欠性跛行のうちの１つ以上から選択される心臓血管疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項のもとで、米国仮出願番号６１／５０３，９８０（２０１１年７月１日出願）に対する優先権を主張する。この米国仮出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（分野）
本開示は、新規化合物、ならびに種々の疾患（心臓血管疾患および糖尿病が挙げられる）の処置におけるそれらの使用に関する。本開示はまた、これらの化合物を調製する方法、およびこのような化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
遅延ナトリウム電流（ＩＮａＬ）は、心筋細胞およびニューロンの速いＮａ＋電流の持続される成分である。多くの一般的な神経学的状態および心臓の状態は、異常な（ＩＮａＬ）増強に関連し、これは、哺乳動物における電気的機能不全と収縮性（ｃｏｎｔａｃｔｉｌｅ）の機能不全との両方の病因に寄与する。例えば、非特許文献１を参照のこと。従って、哺乳動物において（ＩＮａＬ）を選択的に阻害する化合物は、このような疾患状態を処置する際に有用である。
【０００４】
（ＩＮａＬ）の選択的インヒビターの１つの例は、ＲＡＮＥＸＡ（登録商標）であり、これは、慢性安定狭心症の胸の処置についてＦＤＡにより認可された化合物である。ＲＡＮＥＸＡ（登録商標）はまた、種々の心臓血管疾患（虚血再潅流傷害、不整脈および不安定狭心症が挙げられる）の処置、ならびにまた糖尿病の処置のために有用であることが示されている。哺乳動物においてＩＮａＬを選択的に阻害する新規化合物を提供することが、望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｒｄｉａｃ  ”Ｌａｔｅ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｕｒｒｅｎｔ”」，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １１９（２００８）３２６−３３９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（要旨）
従って、本開示の代表的な実施形態は、遅延ナトリウムチャネル遮断薬として機能する新規化合物を提供する。１つの実施形態において、本開示は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2014518277.tif 000003
【０００８】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を提供し、式Ｉにおいて：
−Ｙ−Ｚ−は、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＲ２−または−Ｃ（ＮＲ５Ｒ６）＝Ｎ−であり；
Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここでこのアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜１５アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜６アルキルは、独立してハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいは共通の炭素原子に結合している２個のＲ３は、オキソを形成するか；
あるいは共通または隣接する炭素原子に結合している２個のＲ３は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいはＲ２およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、オキソ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２０およびＲ２２は、各例において、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アシルアミノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキルまたはシクロアルキルで必要に応じてさらに置換されているか；あるいは
Ｒ２０とＲ２２とが共通の窒素原子に結合している場合、Ｒ２０とＲ２２は結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、次いで、このヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２６は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択され；そして
ここでこのＣ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より選択される１個〜３個の置換基でさらに置換され得；
ただし、Ｒ２とＲ４とが、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたイミダゾリルを形成している場合、このイミダゾリルは、必要に応じて置換されたトリアゾリルで直接置換されないか、またはＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリルでも、２−ピリジノニルでも、２−フルオロピリジニルでもない。
【０００９】
いくつかの実施形態は、哺乳動物において、遅延ナトリウムチャネル遮断薬による処置が可能である疾患または状態の処置において、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢもしくはＶＩＩ、または本明細書中全体に記載されるさらなる式の化合物を使用する方法を提供する。このような疾患としては、心房および心室の不整脈、心不全（うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全が挙げられる）、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症および不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再潅流傷害、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、末梢動脈疾患、ならびに間欠性跛行などの心臓血管疾患が挙げられる。このような疾患としてはまた、糖尿病および糖尿病に関連する状態（例えば、糖尿病性末梢神経障害）が挙げられ得る。このような疾患としてはまた、筋神経系に影響を与え、神経因性疼痛、癲癇、または麻痺をもたらす状態が挙げられ得る。従って、本開示の化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物および／または互変異性形態は、上記疾患の処置のための医薬として潜在的に有用ことが想定される。
【００１０】
特定の実施形態において、本開示は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢもしくはＶＩＩまたは本明細書中全体に記載されるさらなる式の化合物）および少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物を提供する。
【００１１】
特定の実施形態において、特定の実施形態において、この化合物は：
【００１２】
【化２−１】
2014518277.tif 000004
【００１３】
【化２−２】
2014518277.tif 000005
【００１４】
またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。
【００１５】
本開示の発明が、本明細書中全体に記載される。さらに、本発明の特定の実施形態が、本明細書中に開示される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（詳細な説明）
（１．定義および一般パラメータ）
本明細書中で使用される場合、以下の用語および語句は、それらが使用される文脈がそうではないことを示す範囲を除いて、一般に以下に記載されるような意味を有することが意図される。
【００１７】
用語「アルキル」とは、一価の、分枝鎖または非分枝鎖の、１個〜２０個の炭素原子、または１個〜１５個の炭素原子、または１個〜１０個の炭素原子、または１個〜８個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を有する、飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、およびテトラデシルなどの基によって例示される。
【００１８】
用語「置換アルキル」とは、以下のものをいう：
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群より選択される、１個、２個、３個、４個または５個の置換基（いくつかの実施形態において、１個、２個または３個の置換基）を有する、上で定義されたようなアルキル基。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る；あるいは
２）独立して酸素、硫黄およびＮＲａ（ここでＲａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から選択される１個〜１０個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個または５個の原子）によって分断された、上で定義されたようなアルキル基。全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）によって必要に応じてさらに置換され得る；あるいは
３）上で定義されたような１個、２個、３個、４個または５個の置換基を有し、かつまた、上で定義されたような１個〜１０個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個または５個の原子）により介在されている、上に定義されるようなアルキル基。
【００１９】
用語「低級アルキル」とは、一価の、分枝鎖または非分枝鎖の、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。
【００２０】
用語「置換低級アルキル」とは、置換アルキルについて定義されたような１個〜５個の置換基（いくつかの実施形態においては、１個、２個または３個の置換基）を有する、上で定義されたような低級アルキル、あるいは置換アルキルについて定義されたような、１個、２個、３個、４個または５個の原子により介在された、上で定義されたような低級アルキル基、あるいは上で定義されたような１個、２個、３個、４個または５個の置換基を有し、かつまた、上で定義されたような１個、２個、３個、４個または５個の原子により介在された、上で定義されたような低級アルキル基をいう。
【００２１】
用語「アルキレン」とは、いくつかの実施形態において１個〜２０個の炭素原子（例えば、１個〜１０個の炭素原子または１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個の炭素原子）を有する、分枝鎖または非分枝鎖の飽和炭化水素鎖のジラジカルをいう。この用語は、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ならびにプロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基によって例示される。
【００２２】
用語「低級アルキレン」とは、いくつかの場合において１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、分枝鎖または非分枝鎖の飽和炭化水素鎖のジラジカルをいう。
【００２３】
用語「置換アルキレン」とは、置換アルキルについて定義されたような１個〜５個の置換基（いくつかの実施形態において、１個、２個または３個の置換基）を有する、上で定義されたようなアルキレン基をいう。
【００２４】
用語「アラルキル」とは、アルキレン基に共有結合したアリール基をいい、ここでアリールおよびアルキレンは、本明細書中で定義されるとおりである。「必要に応じて置換されたアラルキル」とは、必要に応じて置換されたアルキレン基に共有結合した必要に応じて置換されたアリール基をいう。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、および３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどにより例示される。
【００２５】
用語「アラルキルオキシ」とは、基−Ｏ−アラルキルをいう。「必要に応じて置換されたアラルキルオキシ」とは、必要に応じて置換されたアルキレン基に共有結合した必要に応じて置換されたアラルキル基をいう。このようなアラルキル基は、ベンジルオキシ、およびフェニルエチルオキシなどにより例示される。
【００２６】
用語「アルケニル」とは、２個〜２０個の炭素原子（いくつかの実施形態においては、２個〜１０個の炭素原子、例えば、２個〜６個の炭素原子）を有し、そして１個〜６個の炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合）を有する、分枝鎖または非分枝鎖の不飽和炭化水素基のモノラジカルをいう。いくつかの実施形態において、アルケニル基としては、エテニル（またはビニル、すなわち−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレン（またはアリル、すなわち−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などが挙げられる。
【００２７】
用語「低級アルケニル」とは、２個〜６個の炭素原子を有する、上で定義されたようなアルケニルをいう。
【００２８】
用語「置換アルケニル」とは、置換アルキルについて定義されたような１個〜５個の置換基（いくつかの実施形態において、１個、２個または３個の置換基）を有する、上で定義されたようなアルケニル基をいう。
【００２９】
用語「アルケニレン」とは、２個〜２０個の炭素原子（いくつかの実施形態において、２個〜１０個の炭素原子、例えば、２個〜６個の炭素原子）を有し、そして１個〜６個の炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合）を有する、分枝鎖または非分枝鎖の不飽和炭化水素基のジラジカルをいう。
【００３０】
用語「アルキニル」とは、いくつかの実施形態においては２個〜２０個の炭素原子（いくつかの実施形態においては、２個〜１０個の炭素原子、例えば、２個〜６個の炭素原子）を有し、そして１個〜６個の炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合）を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルをいう。いくつかの実施形態において、アルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（またはプロピニル、すなわち−Ｃ≡ＣＣＨ３）などが挙げられる。
【００３１】
用語「置換アルキニル」とは、置換アルキルについて定義されたような１個〜５個の置換基（いくつかの実施形態において、１個、２個または３個の置換基）を有する、上で定義されたようなアルキニル基をいう。
【００３２】
用語「アルキニレン」とは、いくつかの実施形態において、２個〜２０個の炭素原子（いくつかの実施形態において、２個〜１０個の炭素原子、例えば、２個〜６個の炭素原子）を有し、そして１個〜６個の炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合）を有する、不飽和炭化水素のジラジカルをいう。
【００３３】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、基−ＯＨをいう。
【００３４】
用語「アルコキシ」とは、基Ｒ−Ｏ−をいい、ここでＲは、アルキルまたは−Ｙ−Ｚであり、ここでＹはアルキレンであり、そしてＺは、アルケニルまたはアルキニルであり、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、本明細書中で定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、そして例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシなどを包含する。
【００３５】
用語「低級アルコキシ」とは、基Ｒ−Ｏ−をいい、ここでＲは、必要に応じて置換された低級アルキルである。この用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、およびｎ−ヘキシルオキシなどの基によって例示される。
【００３６】
用語「置換アルコキシ」とは、基Ｒ−Ｏ−をいい、ここでＲは、置換アルキルまたは−Ｙ−Ｚであり、ここでＹは置換アルキレンであり、そしてＺは、置換アルケニルまたは置換アルキニルであり、ここで置換アルキル、置換アルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００３７】
用語「Ｃ１〜３ハロアルキル」とは、１個〜７個、または１個〜６個、または１個〜３個のハロゲンに共有結合している、１個〜３個の炭素原子を有するアルキル基をいい、ここでアルキルおよびハロゲンは、本明細書中で定義される。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜３ハロアルキルとしては、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３−フルオロプロピルが挙げられる。
【００３８】
用語「シクロアルキル」とは、単環式環または複数の縮合した環を有する、３個〜２０個の炭素原子、または３個〜１０個の炭素原子の環状アルキル基をいう。このようなシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルなどのような単環構造、またはアダマンタニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタンのような多環構造、またはアリール基が縮合している環状アルキル基（例えば、インダンなど）が挙げられ、ただし、結合の点は、環状アルキル基を通してである。
【００３９】
用語「シクロアルケニル」とは、単環式環または複数の縮合した環を有し、そして少なくとも１つの二重結合、いくつかの実施形態においては１個〜２個の二重結合を有する、３個〜２０個の炭素原子の環状アルキル基をいう。
【００４０】
用語「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」とはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基（いくつかの実施形態においては、１個、２個または３個の置換基）を有する、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基をいう。用語「置換シクロアルキル」はまた、そのシクロアルキル基の環炭素原子のうちの１つ以上が、それに結合したオキソ基を有し、シクロアルキル基を包含する。さらに、シクロアルキル上またはシクロアルケニル上の置換基は、この置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニルの、６，７−環系への結合と同じ炭素に結合し得る。すなわち、この炭素に対してジェミナルである。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００４１】
用語「シクロアルコキシ」とは、基シクロアルキル−Ｏ−をいう。
【００４２】
用語「置換シクロアルコキシ」とは、基置換シクロアルキル−Ｏ−をいう。
【００４３】
用語「シクロアルケニルオキシ」とは、基シクロアルケニル−Ｏ−をいう。
【００４４】
用語「置換シクロアルケニルオキシ」とは、基置換シクロアルケニル−Ｏ−をいう。
【００４５】
用語「アリール」とは、１個の環（例えば、フェニル）または複数の環（例えば、ビフェニル）、または複数の縮合した環（例えば、ナフチル、フルオレニルおよびアントリル）を有する、６個〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基をいう。いくつかの実施形態において、アリールとしては、フェニル、フルオレニル、ナフチル、およびアントリルなどが挙げられる。
【００４６】
アリール置換基についての定義により他に制限されない限り、このようなアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基（いくつかの実施形態においては、１個、２個または３個の置換基）で必要に応じて置換され得る。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００４７】
用語「アリールオキシ」とは、基アリール−Ｏ−をいい、ここでこのアリール基は、上で定義されたとおりであり、そして必要に応じて置換されたアリール基（これもまた上で定義された）を含む。用語「アリールチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−をいい、ここでＲは、アリールについて定義されたとおりである。
【００４８】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」とは、単環または複数の縮合した環を有し、１個〜４０個の炭素原子、ならびに窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１個〜１０個のヘテロ原子、および１個〜４個のヘテロ原子をその環内に有する、モノラジカル飽和基をいう。いくつかの実施形態において、「ヘテロシクリル」基、「複素環」基、または「複素環式」基は、その環内のヘテロ原子のうちの１つを介して、分子の残部に結合する。
【００４９】
複素環式置換基についての定義により他に制限されない限り、このような複素環式基は、１個〜５個の置換基（いくつかの実施形態においては、１個、２個または３個の置換基）で必要に応じて置換され得、この置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群より選択される。複素環式基上の置換基は、この置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニルの、６，７−環系への結合と同じ炭素に結合し得る。すなわち、この炭素に対してジェミナルである。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。複素環式の例としては、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、およびピペリジニルなどが挙げられる。
【００５０】
用語「ヘテロシクロオキシ」とは、基−Ｏ−ヘテロシクリルをいう。
【００５１】
用語「ヘテロアリール」とは、１個〜１５個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を少なくとも１つの環内に含む、単環または多環を含む基をいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「芳香族ヘテロアリール」および「部分飽和ヘテロアリール」に対して総称的である。用語「芳香族ヘテロアリール」とは、結合点とは無関係に、少なくとも１つの環が芳香族である、ヘテロアリールをいう。芳香族ヘテロアリールの例としては、ピロール、チオフェン、ピリジン、キノリン、プテリジンが挙げられる。
【００５２】
用語「部分飽和ヘテロアリール」とは、基礎となる芳香族ヘテロアリールの芳香族環中の１つ以上の二重結合が飽和している、基礎となる芳香族ヘテロアリールと等価な構造を有するヘテロアリールをいう。部分飽和ヘテロアリールの例としては、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、クロマン、および２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルなどが挙げられる。
【００５３】
ヘテロアリール置換基についての定義により他に制限されない限り、このようなヘテロアリール基は、１個〜５個の置換基（いくつかの実施形態においては、１個、２個または３個の置換基）で必要に応じて置換され得、この置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群より選択される。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルもしくはフリル）または複数の縮合した環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾールもしくはベンゾチエニル）を有し得る。窒素複素環および窒素ヘテロアリールの例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、およびイミダゾリンなど、ならびにＮ−アルコキシ窒素含有ヘテロアリール化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、基ヘテロアリール−Ｏ−をいう。
【００５５】
用語「アミノ」とは、基−ＮＨ２をいう。
【００５６】
用語「置換アミノ」とは、基−ＮＲＲをいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、ただし、両方のＲ基が水素にはならず、またはＲは基−Ｙ−Ｚであり、ここでＹは、必要に応じて置換されたアルキレンであり、そしてＺは、アルケニル、シクロアルケニルもしくはアルキニルである。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００５７】
用語「アルキルアミン」とは、Ｒ−ＮＨ２をいい、ここでＲは、必要に応じて置換されたアルキルである。
【００５８】
用語「ジアルキルアミン」とは、Ｒ−ＮＨＲをいい、ここで各Ｒは独立して、必要に応じて置換されたアルキルである。
【００５９】
用語「トリアルキルアミン」とは、ＮＲ３をいい、ここで各Ｒは独立して、必要に応じて置換されたアルキルである。
【００６０】
用語「シアノ」とは、基−ＣＮをいう。
【００６１】
用語「アジド」とは、基
【００６２】
【化３】
2014518277.tif 000006
【００６３】
をいう。
【００６４】
用語「ケト」または「オキソ」とは、基＝Ｏをいう。
【００６５】
用語「カルボキシ」とは、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨをいう。
【００６６】
用語「エステル」または「カルボキシエステル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲをいい、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これは必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）によりさらに置換され得る。
【００６７】
用語「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを表し、ここでＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００６８】
用語「カルボキシアルキル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルをいい、ここでアルキルおよびシクロアルキルは、本明細書中で定義されるとおりであり、そして必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）によりさらに置換され得る。
【００６９】
用語「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または両方のＲ基が結合して、複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００７０】
用語「アシルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）−Ｒをいい、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００７１】
用語「アシルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒをいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるその定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００７２】
用語「アルコキシカルボニルアミノ」とは、基−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲをいい、ここでＲはアルキルであり、そしてＲｄは、水素またはアルキルである。その定義により他に制限されない限り、各アルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００７３】
用語「アミノカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここでＲｃは、水素またはアルキルであり、そして各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００７４】
用語「チオール」とは、基−ＳＨをいう。
【００７５】
用語「チオカルボニル」とは、基＝Ｓをいう。
【００７６】
用語「アルキルチオ」とは、基−Ｓ−アルキルをいう。
【００７７】
用語「置換アルキルチオ」とは、基−Ｓ−置換アルキルをいう。
【００７８】
用語「ヘテロシクリルチオ」とは、基−Ｓ−ヘテロシクリルをいう。
【００７９】
用語「アリールチオ」とは、基−Ｓ−アリールをいう。
【００８０】
用語「ヘテロアリールチオール」とは、基−Ｓ−ヘテロアリールをいい、ここでこのヘテロアリール基は、上で定義されたとおりであり、必要に応じて置換されたヘテロアリール基（これもまた上で定義された）が挙げられる。
【００８１】
用語「スルホキシド」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは、本明細書中で定義されるような、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００８２】
用語「スルホン」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホン」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲは、本明細書中で定義されるような、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００８３】
用語「アミノスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲをいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００８４】
用語「ヒドロキシアミノ」とは、基−ＮＨＯＨをいう。
【００８５】
用語「アルコキシアミノ」とは、基−ＮＨＯＲをいい、ここでＲは、必要に応じて置換されたアルキルである。
【００８６】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードをいう。
【００８７】
「任意の」または「必要に応じて」とは、その後に記載される事象または状況が起っても起こらなくてもよいことを意味し、そしてこの記載は、その事象または状況が起こる状況および起こらない状況を包含することを意味する。
【００８８】
「置換された」基は、置換される基の１つの原子にモノラジカル置換基が結合している（例えば、分枝を形成している）実施形態を包含し、そしてまた、その置換基が、置換される基の２個の隣接原子に結合し、これによって、この置換される基に縮合環を形成する、ジラジカルの架橋基であり得る実施形態を包含する。
【００８９】
所定の基（部分）が第二の基に結合しており、その結合部位が明白ではないように本明細書中で記載される場合、この所定の基は、この所定の基の任意の利用可能な部位において、この第二の基の任意の利用可能な部位に結合し得る。例えば、結合部位が明白ではない「低級アルキル置換フェニル」は、このフェニル基の任意の利用可能な部位に結合した、この低級アルキル基の任意の利用可能な部位を有し得る。この点に関して、「利用可能な部位」とは、ある基の水素が置換基で置き換えられ得るその基の部位である。
【００９０】
上で定義される全ての置換される基において、さらなる置換基での置換基を定義することによりもたらされるポリマー（例えば、置換アリール基を置換基として有する置換アリールであって、この置換基自体が置換アリール基で置換されているものなど）は、本明細書に包含されることを意図されないことが理解される。置換基が同一であっても異なっていても、無限数の置換基もまた、包含されない。このような場合、このような置換基の最大数は、３である。従って、上記定義の各々は、例えば、置換アリール基が−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定されるという限定により、制限される。
【００９１】
所定の式の化合物（例えば、式Ｉの化合物であり、これはまた、式ＩＡ、ＩＢおよび／またはＶＩＩを含む）は、本開示の化合物、およびこのような化合物の薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物または互変異性体を包含することが意図される。さらに、本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得、そしてラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、生成され得る。与えられる式の任意の与えられる化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不正中心の数に依存する（２ｎ個の可能な立体異性体が存在し、ここでｎは、不斉中心の数である）。個々の立体異性体は、中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を、合成のいずれかの適切な段階で分割することによって、あるいは従来の手段による化合物の分割によって、得られ得る。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる）、ならびに立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物は、本開示の範囲内に包含され、これらの全ては、そうでないことが具体的に示されない限り、本明細書の構造によって図示されることが意図される。
【００９２】
「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体としては、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。
【００９３】
「立体異性体」とは、原子が空間中で配置される方法のみが異なる異性体である。
【００９４】
「エナンチオマー」とは、互いに重なり合わない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」が、適切である場合、ラセミ混合物を示すために使用される。
【００９５】
「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。
【００９６】
絶対立体化学は、カーン−インゴールド−プレローグのＲＳ系に従って特定される。ある化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長の偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、（＋）または（−）で表わされる。
【００９７】
これらの化合物のうちのいくつかは、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体の平衡状態で存在し得る。いずれの互変異性体が示されるかにかかわらず、そして互変異性体間の平衡の性質とは無関係に、これらの化合物は、アミドとイミド酸との両方の互変異性体を包含することが、当業者により理解される。従って、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を包含すると理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を包含すると理解される。互変異性体の非限定的な例を、以下に示す：
【００９８】
【化４】
2014518277.tif 000007
【００９９】
．
用語「治療有効量」とは、以下に定義されるような処置を必要とする哺乳動物に投与される場合に、そのような処置を行うために充分な量をいう。治療有効量は、処置される被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重篤度、ならびに投与様式などに依存して変化し、これは、当業者により容易に決定され得る。
【０１００】
用語「多形」とは、結晶性化合物の異なる結晶構造をいう。異なる多形は、結晶充填の違い（充填多形）または同じ分子の異なる配座異性体間の充填の違い（配座多形）から生じ得る。
【０１０１】
用語「溶媒和物」とは、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＶＩＩの化合物と、溶媒との組み合わせにより形成される複合体をいう。
【０１０２】
用語「水和物」とは、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＶＩＩの化合物と、水との組み合わせにより形成される複合体をいう。
【０１０３】
用語「プロドラッグ」とは、インビボで、活性薬物、その薬学的に受容可能な塩、またはその生物活性代謝産物に転換され得、そして／あるいは分子の残部から分裂して活性薬物、その薬学的に受容可能な塩、またはその生物活性代謝産物を提供し得る、化学基を含む、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＶＩＩの化合物をいう。
【０１０４】
本明細書中に与えられる任意の式または構造（式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＶＩＩの化合物を含む）はまた、この化合物の非標識形態および同位体標識された形態を表わすことを意図される。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が選択された原子量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書中に与えられる式により表される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられ、例えば、２Ｈ（ジュウテリウム、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉであるが、これらに限定されない。本開示の種々の同位体標識された化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物である。このような同位体標識された化合物は、代謝研究、反応動力学研究、検出または画像化の技術（例えば、薬物または物質の組織分布アッセイが挙げられる、陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）またはシングルフォトンエミッションコンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ））、あるいは患者の放射性処置において、有用であり得る。
【０１０５】
本開示はまた、炭素原子に結合している１個〜ｎ個の水素がジュウテリウムにより置き換えられている、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＶＩＩの化合物を包含し、ここでｎは、その分子中の水素の数である。このような化合物は、増大した代謝抵抗性を示し、従って、哺乳動物に投与される場合、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＶＩＩの任意の化合物の半減期を増大させるために有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照のこと。このような化合物は、当該分野において周知である手段によって、例えば、１個以上の水素がジュウテリウムによって置き換えられている出発物質を使用することによって、合成される。
【０１０６】
ジュウテリウムで標識または置換された、本開示の治療用化合物は、分布、代謝、および排出（ＡＤＭＥ）に関連する、改善されたＤＭＰＫ（薬物の代謝および薬物速度論）特性を有し得る。ジュウテリウムなどのより重い異性体での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされる特定の治療的利点（例えば、増大したインビボ半減期、減少した投薬量要求および／または治療指数の改善）を与え得る。１８Ｆで標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために有用であり得る。同位体標識された本開示の化合物およびそのプロドラッグは一般に、容易入手可能な同位体標識された試薬を、同位体で標識されていない試薬の代わりに用いることにより、以下に記載されるスキームまたは実施例および調製に開示される手順を行うことによって、調製され得る。この文脈において、ジュウテリウムは、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＶＩＩの化合物における置換基とみなされることが理解される。
【０１０７】
このようなより重い同位体、特にジュウテリウムの濃縮は、同位体富化因子（ｉｓｏｔｏｐｉｃ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ｆａｃｔｏｒ）により規定され得る。本開示の化合物において、特定の同位体であると具体的に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表わすことを意味する。他に記載されない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定される場合、この位置は、水素をその自然界で豊富な同位体組成で有すると理解される。従って、本開示の化合物において、ジュウテリウム（Ｄ）であると具体的に指定される任意の原子は、ジュウテリウムを表わすことを意味する。
【０１０８】
用語「処置」または「処置する」とは、資格のある医療提供者によるか、または資格のある医療提供者の指導の下での、以下のものが挙げられる目的での、疾患を有する哺乳動物への、本発明の化合物の投与を意味する：
（ｉ）疾患を予防すること、すなわち、その疾患の臨床症状が発症しないようにすること；
（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発症を止めること；および／または
（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと。
【０１０９】
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、あるいはこれらに類似の基の存在によって、酸塩および／または塩基塩を形成し得る。
【０１１０】
用語所定の化合物の「薬学的に受容可能な塩」とは、所定の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、そして生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない、塩をいう。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、例のみとして、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合ジアミンおよびトリアミン（ここでこのアミンの置換基のうちの少なくとも２つは異なり、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式などからなる群より選択される））の塩が挙げられるが、これらに限定されない。２個または３個の置換基が、アミノ窒素と一緒になって、複素環式基またはヘテロアリール基を形成しているアミンもまた、含まれる。アミンは、一般構造Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）（Ｒ３２）のものであり、ここでモノ置換アミンは、窒素上の３つの置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうちの２個を水素として有し、ジ置換アミンは、窒素上の３つの置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうちの１個を水素として有し、一方で、トリ置換アミンは、窒素上の３つの置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のいずれも水素として有さない。Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルなどの種々の置換基から選択される。上記アミンは、窒素上の１個２個または３個の置換基のいずれかが名称で列挙されるとおりである化合物をいう。例えば、用語「シクロアルケニルアミン」とは、シクロアルケニル−ＮＨ２をいい、ここで「シクロアルケニル」は、本明細書中で定義されるとおりである。用語「ジヘテロアリールアミン」とは、ＮＨ（ヘテロアリール）２をいい、ここで「ヘテロアリール」は、本明細書中で定義されるとおりである、などである。
【０１１１】
適切なアミンの具体例としては、例のみとして、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、クロリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、およびＮ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【０１１２】
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、およびサリチル酸などが挙げられる。
【０１１３】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」または「薬学的に受容可能な賦形剤」は、任意の全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および剤の使用は、当該分野において周知である。いずれかの従来の媒体または剤が活性成分と非適合性である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が想定される。補助的な活性成分もまた、これらの組成物に組み込まれ得る。
【０１１４】
「冠状血管疾患」または「心臓血管疾患」とは、例えば、心不全（うっ血性心不全、拡張期心不全および収縮期心不全が挙げられる）、急性心不全、虚血、再発性虚血、心筋梗塞、不整脈、狭心症（運動誘発性狭心症、異型狭心症、安定狭心症、不安定狭心症が挙げられる）、急性冠状動脈症候群、糖尿病、ならびに間欠性跛行のうちのいずれか１つ以上から生じる、心臓血管の疾患をいう。
【０１１５】
「間欠性跛行」とは、末梢動脈疾患に関連する疼痛を意味する。「末梢動脈疾患」またはＰＡＤは、閉塞性末梢脈管疾患（ＰＶＤ）の１つの型である。ＰＡＤは、心臓および脳の外側の動脈に影響を与える。ＰＡＤの最も一般的な症状は、歩行、階段上り、または運動の際の、股関節部、大腿、または腓部における疼痛性痙攣である。この疼痛は、間欠性跛行と呼ばれる。間欠性跛行の症状を列挙する際に、ＰＡＤとＰＶＤとの両方を含めることが意図される。
【０１１６】
不整脈とは、任意の異常な心拍数をいう。徐脈とは、異常に遅い心拍数をいい、一方で、心頻拍とは、異常に速い心拍数をいう。本明細書中で使用される場合、不整脈の処置は、上室性頻拍症（例えば、心房性細動、心房粗動、房室結節リエントリー心頻拍、心房性結節ならびに心室性頻拍（ＶＴ）（特発性心室性頻拍、心室性細動、早期興奮症候群、およびトルサード・ド・ポワント（ＴｄＰ）が挙げられる））の処置を包含することが意図される。
【０１１７】
（２．命名法）
本開示の化合物の名称は、化合物を命名するためのＡＣＤ／Ｎａｍｅソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ）を使用して提供される。他の化合物または基は、一般名、または体系名もしくは非体系名を用いて、命名され得る。本開示の化合物の命名および番号付けを、代表的な式Ｉの化合物を用いて説明する：
【０１１８】
【化５】
2014518277.tif 000008
【０１１９】
これは、１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンと命名される。
【０１２０】
（３．化合物）
従って、本開示の代表的な実施形態は、遅延ナトリウムチャネル遮断薬として機能する新規化合物を提供する。１つの実施形態において、本開示は、式Ｉ：
【０１２１】
【化６】
2014518277.tif 000009
【０１２２】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を提供し、式Ｉにおいて：
−Ｙ−Ｚ−は、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＲ２−または−Ｃ（ＮＲ５Ｒ６）＝Ｎ−であり；
Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここでこのアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜６アルキルは、独立してハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいは共通の炭素原子に結合している２個のＲ３は、オキソを形成するか；
あるいは共通または隣接する炭素原子に結合している２個のＲ３は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいはＲ２およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２０およびＲ２２は、各例において、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アシルアミノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキルまたはシクロアルキルで必要に応じてさらに置換されているか；あるいは
Ｒ２０とＲ２２とが共通の窒素原子に結合している場合、Ｒ２０とＲ２２は結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、次いで、このヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ２６は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択され；
ここでこのＣ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より選択される１個〜３個の置換基でさらに置換され得；
ただし、Ｒ２とＲ４とが、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたイミダゾリルを形成している場合、このイミダゾリルは、必要に応じて置換されたトリアゾリルで直接置換されないか、またはＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリルでも、２−ピリジノニルでも、２−フルオロピリジニルでもない。
【０１２３】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＡ：
【０１２４】
【化７】
2014518277.tif 000010
【０１２５】
により表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であり、式ＩＡにおいて：
Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここでこのアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜６アルキルは、独立してハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいは共通の炭素原子に結合している２個のＲ３は、オキソを形成するか；
あるいは共通または隣接する炭素原子に結合している２個のＲ３は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいはＲ２およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２０およびＲ２２は、各例において、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アシルアミノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキルまたはシクロアルキルで必要に応じてさらに置換されているか；あるいは
Ｒ２０とＲ２２とが共通の窒素原子に結合している場合、Ｒ２０とＲ２２は結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、次いで、このヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ２６は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択され；
ここでこのＣ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より選択される１個〜３個の置換基でさらに置換され得；
ただし、Ｒ２とＲ４とが、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたイミダゾリルを形成している場合、このイミダゾリルは、必要に応じて置換されたトリアゾリルで直接置換されないか、またはＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリルでも、２−ピリジノニルでも、２−フルオロピリジニルでもない。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はアリールであり；
ここでこのアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ２０またはＣ１〜６アルキルで必要に応じて置換されたアリールであり、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個、２個または３個のハロで必要に応じて置換されている。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ２０またはＣ１〜６アルキルで必要に応じて置換されたアリールであり、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個、２個または３個のハロで必要に応じて置換されている。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０１３０】
【化８】
2014518277.tif 000011
【０１３１】
である。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２とＲ４とは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、
【０１３４】
【化９】
2014518277.tif 000012
【０１３５】
からなる群より選択されるヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、ｎは０である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここでこのアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ｎは０であり；そして
Ｒ２とＲ４とは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はアリールであり；
ここでこのアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ｎは０であり；そして
Ｒ２とＲ４とは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ２０またはＣ１〜６アルキルで必要に応じて置換されたアリールであり；
ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個、２個または３個のハロで必要に応じて置換されており；
ｎは０であり；そして
Ｒ２とＲ４とは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ−ＣＦ３または−ＣＦ３で置換されたフェニルであり；
ｎは０であり；そして
Ｒ２とＲ４とは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、この化合物は、
【０１４２】
【化１０】
2014518277.tif 000013
【０１４３】
からなる群より選択されるか、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。
【０１４４】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＢ：
【０１４５】
【化１１】
2014518277.tif 000014
【０１４６】
により表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であり、式ＩＢにおいて：
Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここでこのアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜６アルキルは、独立してハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいは共通の炭素原子に結合している２個のＲ３は、オキソを形成するか；
あるいは共通または隣接する炭素原子に結合している２個のＲ３は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２０およびＲ２２は、各例において、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アシルアミノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキルまたはシクロアルキルで必要に応じてさらに置換されているか；あるいは
Ｒ２０とＲ２２とが共通の窒素原子に結合している場合、Ｒ２０とＲ２２は結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、次いで、このヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ２６は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択され；
ここでこのＣ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より選択される１個〜３個の置換基でさらに置換され得る。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ２０またはＣ１〜６アルキルで必要に応じて置換されたアリールであり、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個、２個または３個のハロで必要に応じて置換されている。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ２０またはＣ１〜６アルキルで必要に応じて置換されたアリールであり、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個、２個または３個のハロで必要に応じて置換されている。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０１５０】
【化１２】
2014518277.tif 000015
【０１５１】
である。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、ｎは０である。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはメチルである。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのＣ１〜６アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキルまたはヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個、２個または３個のハロで必要に応じてさらに置換されている。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル、（１−オキソ−１−ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル、（１−オキソ−ｔｅｒｔブトキシメチル）ピロリジン−３−イル、（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル、２−（２−クロロフェノキシ）エチル、２−（ピリジン−２−イルオキシ）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フェノキシエチル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、ベンジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イルメチル、ピリミジン−２−イルメチルおよびピロリジン−３−イルからなる群より選択される。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６とは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６とは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；
ここでこのヘテロシクリルは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０および−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６とは、これらが結合している原子と一緒になって、
【０１６０】
【化１３】
2014518277.tif 000016
【０１６１】
【化１４】
2014518277.tif 000017
【０１６２】
からなる群より選択されるヘテロシクリルを形成する。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここでこのアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ｎは０であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；そして
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はアリールであり；
ここでこのアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ｎは０であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；そして
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ２０またはＣ１〜６アルキルで必要に応じて置換されたアリールであり；そして
ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個、２個または３個のハロで必要に応じて置換されており；
ｎは０であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜１５アルキルであり；そして
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ−ＣＦ３または−ＣＦ３で置換されたフェニルであり；
ｎは０であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜１５アルキルであり；そして
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、この化合物は：
【０１６８】
【化１５−１】
2014518277.tif 000018
【０１６９】
【化１５−２】
2014518277.tif 000019
【０１７０】
からなる群より選択されるか、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。
【０１７１】
（４．代替の実施形態）
代替の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩ：
【０１７２】
【化１６】
2014518277.tif 000020
【０１７３】
により表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、水和物、溶媒和物、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、多形および／もしくはプロドラッグであり、式ＶＩＩにおいて：
ｎは、０、１、２または３であり：
各Ｒ１０は独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−ＮＯ２、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２８）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜１５アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２８）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜１５アルキルは、独立してハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでこのＣ１〜６アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか；
あるいはＲ２およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してＣ１〜１５アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでこのＣ１〜１５アルキルは、独立してハロおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２０およびＲ２２は、各例において、独立して、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；そして
ここでこのＣ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アシルアミノ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここでこのヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキルまたはシクロアルキルで必要に応じてさらに置換されているか；あるいは
Ｒ２０とＲ２２とが共通の窒素原子に結合している場合、Ｒ２０とＲ２２は結合して、複素環式環またはヘテロアリール環を形成し得、この複素環式環またはヘテロアリール環は次いで、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２５は、各例において、独立して、共有結合であるか、または１個もしくは２個のＣ１〜３アルキル基で必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキレンであり；そして
Ｒ２６およびＲ２８は、各例において、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択され；そして
ここでこのＣ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、独立してヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より選択される１個〜３個の置換基でさらに置換され得る。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２とＲ５とが、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたイミダゾリルを形成している場合、このイミダゾリルは、必要に応じて置換されたトリアゾリルで直接置換されないか、またはＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリルでも、２−ピリジノニルでも、２−フルオロピリジニルでもない。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してＣ１〜１５アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、
【０１７７】
【化１７】
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【０１７８】
を形成する。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は４−トリフルオロメチルである。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、この化合物は、
３−シクロプロピル−１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］オキサゼピン；
３−メチル−１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン；および
３−（ピリミジン−２−イル）−１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン
からなる群より選択されるか、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、水和物、溶媒和物、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、多形および／もしくはプロドラッグである。
【０１８１】
（５．さらなる実施形態）
いくつかの実施形態において、本開示により提供される化合物は、遅延ナトリウムチャネル遮断薬の投与に応答することが既知である状態または疾患（心臓血管疾患が挙げられるが、これらに限定されず、例えば、心房および心室の不整脈であり、心房性細動、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、心臓、腎臓、肝臓および脳における虚血および再潅流障害、運動誘発性狭心症、肺高血圧症、うっ血性心疾患（拡張期心不全および収縮期心不全が挙げられる）、ならびに心筋梗塞が挙げられる）の処置において有効である。いくつかの実施形態において、遅延ナトリウムチャネル遮断薬として機能する、本開示により提供される化合物は、疼痛、そう痒、発作、または麻痺をもたらす筋神経系に影響を与える疾患の処置、あるいは糖尿病または低下したインスリン感受性、および糖尿病に関連する疾患状態（例えば、糖尿病性末梢神経障害）の処置において、使用され得る。
【０１８２】
本開示の特定の化合物はまた、ニューロンのナトリウムチャネル（すなわち、Ｎａｖ  １．１．、１．２、１．３、１．５、１．７、および／または１．８）を調節する際に充分な活性を有し得、そして中枢神経系および／または末梢神経系に関して活性であり得るような適切な薬物速度論的特性を有し得る。その結果、本開示のいくつかの化合物はまた、神経障害を起源とする癲癇または疼痛またはそう痒または頭痛の処置において、有用であり得る。
【０１８３】
１つの実施形態において、本開示は、哺乳動物において、遅延ナトリウム電流を減少させることが可能な剤での処置により軽減可能な疾患状態を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある哺乳動物に、治療有効用量の、本明細書中に開示される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢもしくはＶＩＩの化合物、または他の式もしくは化合物を投与する工程を包含する。別の実施形態において、この疾患状態は、心房および心室の不整脈、心不全（うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全が挙げられる）、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症および不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再潅流傷害、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症、ならびに間欠性跛行のうちの１つ以上から選択される、心臓血管疾患である。
【０１８４】
別の実施形態において、この疾患状態は、糖尿病または糖尿病性末梢神経障害である。さらなる実施形態において、この疾患状態は、神経因性疼痛、癲癇、頭痛、発作、または麻痺のうちの１つ以上をもたらす。
【０１８５】
１つの実施形態において、本開示は、哺乳動物において糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある哺乳動物に、治療有効用量の本明細書中に開示される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢもしくはＶＩＩの化合物、または他の式もしくは化合物を投与する工程を包含する。真性糖尿病は、高血糖症；脂質、炭水化物およびタンパク質の変化した代謝；ならびに脈管疾患からの合併症の増大した危険性により特徴付けられる疾患である。糖尿病は、加齢と肥満症との両方に関連するので、増大している公衆衛生の問題である。
【０１８６】
真性糖尿病には、２つの主要な型、すなわち、１）インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）としても公知であるＩ型、および２）インスリン非依存性糖尿病または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としても公知であるＩＩ型が存在する。両方の型の真性糖尿病は、循環インスリンの不充分な量、および／またはインスリンに対する末梢組織の応答の低下に起因する。
【０１８７】
Ｉ型糖尿病は、インスリン（身体の細胞を「ロック解除」し、グルコースが侵入してこれらの細胞に燃料を供給することを可能にするホルモン）を身体が産生しないことから生じる。Ｉ型糖尿病の合併症としては、心臓病および発作；網膜症（眼の疾患）；腎臓の疾患（腎症）；神経障害（神経損傷）；ならびに良好な皮膚、足および口腔の健康の維持が挙げられる。
【０１８８】
ＩＩ型糖尿病は、身体が充分なインスリンを産生することができないこと、または身体により自然に産生されるインスリンを細胞が使用することができないことの、いずれかから生じる。身体がインスリンを最適に使用することができない状態は、インスリン抵抗性と呼ばれる。ＩＩ型糖尿病にはしばしば、高い血圧が付随するので、これは心臓病に寄与し得る。ＩＩ型真性糖尿病を有する患者において、ストレス、感染症、および薬物適用（例えば、コルチコステロイド）もまた、重篤に上昇した血糖レベルをもたらし得る。脱水症を伴う、ＩＩ型糖尿病を有する患者における重篤な血糖上昇は、血液浸透圧重量モル濃度の上昇（高浸透圧状態）をもたらし得る。この状態は、昏睡をもたらし得る。
【０１８９】
ラノラジン（ＲＡＮＥＸＡ（登録商標）、ＩＮａＬの選択的インヒビター）は、糖尿病マウスにおいて、グルコース依存の様式で、β−細胞保存を引き起こし、そしてインスリン分泌を増強させる、抗糖尿病剤であり得ることが示唆されている（Ｙ．Ｎｉｎｇら．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２０１１，３３７（１），５０−８を参照のこと）。従って、本明細書中に開示される、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢもしくはＶＩＩの化合物、または他の式もしくは化合物は、糖尿病の処置のための抗糖尿病剤として使用され得ることが想定される。
【０１９０】
（６．薬学的組成物および投与）
本開示に従って提供される化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。従って、本開示は、活性成分として、記載される化合物のうちの１つ以上、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル、ならびに１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア（不活性固体希釈剤および充填剤が挙げられる）、希釈剤（滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる）、浸透増強剤、可溶化剤およびアジュバントを含有する、薬学的組成物を提供する。これらの薬学的組成物は、単独でか、または他の治療剤と組み合わせて投与され得る。このような組み合わせは、製薬分野において周知である様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  第１７版（１９８５）；ならびにＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）を参照のこと）。
【０１９１】
これらの薬学的組成物は、単一用量または複数用量のいずれかで、類似の有用性を有する剤の認容された投与様式（例えば、参考として援用される特許および特許出願に記載されるような様式であり、直腸、頬、鼻内および経皮経路、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、あるいは浸透またはコーティングされたデバイス（例えば、ステント、または動脈に挿入される円柱形ポリマー）を介してが挙げられる）のいずれかによって、投与され得る。
【０１９２】
１つの投与様式は、特に注射による、非経口の様式である。本開示の新規組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態としては、水性または油性の懸濁物、あるいはエマルジョンが挙げられ、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、または落花生油、およびエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類似の薬学的ビヒクルを用いる。生理食塩水中の水溶液もまた、注射のために従来使用されるが、本開示の状況においてはさほど好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど（ならびにこれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油もまた、使用され得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散物の場合には必要な粒径を維持することによって、そして界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールなど）によって、もたらされ得る。
【０１９３】
滅菌注射可能溶液は、本開示による化合物を、必要量で、適切な溶媒中に、必要であれば上に列挙されたような種々の他の成分と一緒に組み込み、続いて滅菌濾過することによって、調製される。一般に、分散物は、種々の滅菌した活性成分を、基本的な分散媒および上に列挙されたものからの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって、調製される。滅菌注射可能溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥または凍結乾燥の技術であり、これらの技術は、予め滅菌濾過された溶液から、活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を与える。好ましくは、非経口投与のために、滅菌注射可能溶液は、治療有効量、例えば、０．１ｍｇ〜７００ｍｇの本明細書中に記載される化合物を含有して調製される。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、医師によって、関連する状況（処置されるべき状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに患者の症状の重篤度などが挙げられる）を考慮して決定されることが理解される。
【０１９４】
経口投与は、本開示に従う化合物の別の投与経路である。投与は、カプセル剤または腸溶コーティングされた錠剤などを介し得る。本明細書中に記載される少なくとも１種の化合物を含有する薬学的組成物を作製する際に、この活性成分は通常、賦形剤により希釈され、そして／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るようなキャリアに封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、この賦形剤は、固体、半固体、または液体物質（上記のような）の形態であり得、これは、活性成分のためのビヒクル、キャリアまたは媒体として働く。従って、これらの組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体または液体媒体として）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、滅菌注射可能溶液、ならびに滅菌包装された粉末の形態であり得る。
【０１９５】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。これらの処方物は、以下のものをさらに含有し得る：滑沢剤（例えば、滑石、炭酸マグネシウム、および鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；防腐剤（例えば、メチルヒドロキシ−ベンゾエートおよびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤。
【０１９６】
本開示の組成物は、当該分野において公知である手順を使用することによって、患者への投与後に、活性成分の即時放出、徐放または遅延放出を提供するように、処方され得る。経口投与のための制御放出薬物送達系としては、ポリマーでコーティングされたレザバまたは薬物−ポリマーマトリックス処方物を含む、浸透圧ポンプ系および溶解系が挙げられる。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；および同第５，６１６，３４５号に与えられている。本開示の方法において使用するための別の処方物は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、本開示の化合物の連続的または不連続な注入を、制御された量で提供するために使用され得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、薬剤の連続的送達、拍出送達または要求に応じた送達のために、構築され得る。
【０１９７】
これらの組成物は、好ましくは、単位剤形に処方される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物のためのユニタリ投薬量として適切な、物理的に不連続な単位であって、各単位が、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を、適切な薬学的賦形剤と一緒に含有するもの（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル）をいう。これらの化合物は一般に、薬学的に有効な量で投与される。好ましくは、経口投与のために、各投薬単位は、本明細書中に記載される化合物を１ｍｇ〜２ｇ、あるいは１００ｍｇ〜５００ｍｇ含有し、そして非経口投与のために、好ましくは、本明細書中に記載される化合物を０．１ｍｇ〜７００ｍｇ、あるいは０．１ｍｇ〜１００ｍｇ含有する。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、医師によって、関連する状況（処置されるべき状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに患者の症状の重篤度などが挙げられる）を考慮して決定されることが理解される。
【０１９８】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、薬学的賦形剤と混合されて、本開示の化合物の均質な混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均質であるという場合、この活性成分がこの組成物全体にわたって等しく分布し、その結果、この組成物が等しく効果的な単位剤形（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）に容易に部分分割され得ることを意味する。
【０１９９】
本開示の錠剤または丸剤は、延長した作用という利点を与える剤形を与えるように、または胃の酸条件から保護するように、コーティングされ得るかまたは他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬成分および外部投薬成分を含み得、この外部投薬成分は、この内部投薬成分を覆うエンベロープの形態である。これらの２つの成分は、腸溶層によって分離され得、この腸溶層は、胃内での崩壊に抵抗し、そして内部成分が十二指腸内に無傷で入るように、または放出が遅くされるように働く。種々の物質が、このような腸溶層または腸溶コーティングのために使用され得、このような物質としては、多数のポリマー酸、ならびにポリマー酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの物質との混合物が挙げられる。
【０２００】
吸入または注入のための組成物としては、薬学的に受容可能な水性または有機性の溶媒、あるいはこれらの混合物中の、溶液および懸濁物、ならびに粉末が挙げられる。液体または固体の組成物は、上記のような適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含有し得る。好ましくは、これらの組成物は、局所効果または全身効果のために、口腔または鼻腔の呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、またはこの噴霧デバイスは、顔面マスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸機に取り付けられ得る。溶液、懸濁物、または粉末の組成物は、好ましくは、適切な様式で処方物を送達するデバイスから経口投与または経鼻投与され得る。
【０２０１】
（併用療法）
本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬の投与により処置される患者は、他の治療剤での処置から利益を受ける疾患または状態を頻繁に示す。これらの疾患または状態は、心臓血管の性質のものであり得るか、または肺障害、代謝障害、および胃腸障害などに関連し得る。さらに、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬の投与により処置されるいくらかの冠状血管の患者は、抗生物質、鎮痛薬、ならびに／または抗うつ薬および抗不安薬である治療剤での処置から利益を受け得る状態を示す。
【０２０２】
（心臓血管剤併用療法）
本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬と他の治療剤との併用処置から利益を受け得る、心臓血管に関連する疾患または状態としては、限定されないが、狭心症（安定狭心症、不安定狭心症（ＵＡ）、運動誘発性狭心症、異型狭心症が挙げられる）、不整脈、間欠性跛行、心筋梗塞（非ＳＴＥ心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）が挙げられる）、肺高血圧症（肺動脈高血圧症が挙げられる）、心不全（うっ血性（または慢性）心不全および拡張期心不全、ならびに保存された駆出率を伴う心不全（拡張期機能不全）、急性心不全が挙げられる）、あるいは再発性虚血が挙げられる。
【０２０３】
心臓血管に関連する疾患または状態を処置するために適切な治療剤としては、抗狭心症剤、心不全剤、抗血栓剤、抗不整脈剤、抗高血圧症剤、および脂質低下剤が挙げられる。
【０２０４】
本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬と、心臓血管に関連する状態を処置するために適切な治療剤との同時投与は、患者が現在受けている医療治療の標準の増強を可能にする。いくつかの実施形態において、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬は、ラノラジン（ＲＡＮＥＸＡ（登録商標））と同時投与される。
【０２０５】
（抗狭心症剤）
抗狭心症剤としては、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、およびニトレートが挙げられる。β遮断薬は、心臓の仕事量を減少させることにより心臓の酸素要求を低下させて、心拍数の低下およびさほど活発でない心収縮をもたらす。β遮断薬の例としては、アセブトロール（Ｓｅｃｔｒａｌ（登録商標））、アテノロール（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ（登録商標））、ベタキソロール（Ｋｅｒｌｏｎｅ（登録商標））、ビソプロロール／ヒドロクロロチアジド（Ｚｉａｃ（登録商標））、ビソプロロール（Ｚｅｂｅｔａ（登録商標））、カルテオロール（Ｃａｒｔｒｏｌ（登録商標））、エスモロール（Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ（登録商標））、ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ（登録商標）、Ｔｒａｎｄａｔｅ（登録商標））、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ（登録商標）、Ｔｏｐｒｏｌ（登録商標）ＸＬ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ（登録商標））、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ（登録商標））、ソタロール（Ｂｅｔａｐａｃｅ（登録商標））、およびチモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ（登録商標））が挙げられる。
【０２０６】
ニトレートは、動脈および静脈を拡張させ、これによって、冠状血管の血流を増大させ、そして血圧を低下させる。ニトレートの例としては、ニトログリセリン、ニトレートパッチ、イソソルビドジニトレート、およびイソソルビド−５−モノニトレートが挙げられる。
【０２０７】
カルシウムチャネル遮断薬は、心臓および血管の細胞内へのカルシウムの通常の流入を防止し、血管を弛緩させ、これによって、心臓への血液および酸素の供給を増大させる。カルシウムチャネル遮断薬の例としては、アムロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）、Ｌｏｔｒｅｌ（登録商標））、ベプリジル（Ｖａｓｃｏｒ（登録商標））、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）、Ｔｉａｚａｃ（登録商標））、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ（登録商標））、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ（登録商標）、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ（登録商標））、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標））、ニソルジピン（Ｓｕｌａｒ（登録商標））、ベラパミル（Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標）、Ｖｅｒｅｌａｎ（登録商標））、およびニカルジピンが挙げられる。
【０２０８】
（心不全剤）
心不全を処置するために使用される剤としては、利尿薬、ＡＣＥインヒビター、血管拡張薬、および強心配糖体が挙げられる。利尿薬は、組織および循環中の過剰な流体を排除し、これによって、心不全の症状の多くを軽減する。利尿薬の例としては、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン（Ｚａｒｏｘｏｌｙｎ（登録商標））、フロセミド（Ｌａｓｉｘ（登録商標））、ブメタニド（Ｂｕｍｅｘ（登録商標））、スピロノラクトン（Ａｌｄａｃｔｏｎｅ（登録商標））、およびエプレレノン（ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ）（Ｉｎｓｐｒａ（登録商標））が挙げられる。
【０２０９】
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターは、血管を拡張させて血流に対する抵抗を低下させることによって、心臓の仕事量を低下させる。ＡＣＥインヒビターの例としては、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標））、ホシノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標））、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）、Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標））、モエキシプリル（Ｕｎｉｖａｓｃ（登録商標））、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ（登録商標））、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標））、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ（登録商標））、およびトランドラプリル（Ｍａｖｉｋ（登録商標））が挙げられる。
【０２１０】
血管拡張薬は、血管を弛緩させて拡張させることによって、血管に対する圧力を低下させる。血管拡張薬の例としては、ヒドララジン、ジアゾキシド、プラゾシン、クロニジン、およびメチルドパが挙げられる。ＡＣＥインヒビター、ニトレート、カリウムチャネルアクチベーター、およびカルシウムチャネル遮断薬もまた、血管拡張薬として働く。
【０２１１】
強心配糖体とは、心臓の収縮力を増強する化合物である。これらの化合物は、心臓のポンプ能力を強化し、そして不規則な心拍活性を改善する。強心配糖体の例としては、ジギタリス、ジゴキシン、およびジギトキシンが挙げられる。
【０２１２】
（抗血栓剤）
抗血栓剤は、血液が凝固する能力を阻害する。３つの主要な型の抗血栓剤（血小板インヒビター、抗凝固剤、および血栓崩壊剤）が存在する。
血小板インヒビターは、血小板が凝固する能力を阻害し、これによって、動脈内の血餅を減少させる。血小板インヒビターの例としては、アセチルサリチル酸（アスピリン）、チクロピジン、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））、プラスグレル（ｐｒａｓｕｇｒｅｌ）（Ｅｆｆｉｅｎｔ（登録商標））、ジピリダモール、シロスタゾール、ペルサンチン  スルフィンピラゾン、ジピリダモール、インドメタシン、ならびに糖タンパク質ｌｌｂ／ｌｌｌａインヒビター（例えば、アブシキシマブ、チロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）、およびエピチフィバチド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）（Ｉｎｔｅｇｒｅｌｉｎ（登録商標）））が挙げられる。β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬もまた、血小板阻害効果を有する。
【０２１３】
抗凝固剤は、血餅がより大きく成長することを防止し、そして新たな血餅の形成を防止する。抗凝固剤の例としては、ビバリルジン（ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）（Ａｎｇｉｏｍａｘ（登録商標））、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ダナパロイド、レピルジン（ｌｅｐｉｒｕｄｉｎ）、およびアルガトロバンが挙げられる。
【０２１４】
血栓崩壊剤は、存在する血餅を破壊するように働く。血栓崩壊剤の例としては、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、およびテネクテプラセ（ｔｅｎｅｃｔｅｐｌａｓｅ）（ＴＮＫ）、ならびに組織プラスミノゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）が挙げられる。
【０２１５】
（抗不整脈剤）
抗不整脈剤は、心拍数および律動の障害を処置するために使用される。抗不整脈剤の例としては、アミオダロン、ドロネダロン（ｄｒｏｎｅｄａｒｏｎｅ）、キニジン、プロカインアミド、リドカイン、およびプロパフェノンが挙げられる。強心配糖体およびβ遮断薬もまた、抗不整脈剤として使用される。
【０２１６】
アミオダロンおよびドロネダロンとの組み合わせは、特に興味のあるものである（米国特許出願公開第２０１０／００５６５３６号および米国特許出願公開第２０１１／０１８３９９０号を参照のこと。これらの全体は、本明細書中に参考として援用される）。
【０２１７】
（抗高血圧症剤）
抗高血圧症剤は、高血圧症（血圧が正常よりもかなり高い状態）を処置するために使用される。高血圧症は、心臓血管疾患の多くの局面（うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、および血餅形成が挙げられる）に関連する。抗高血圧症剤の例としては、α−１−アドレナリン作用性アンタゴニスト（例えば、プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ（登録商標））、メシル酸ドキサゾシン（Ｃａｒｄｕｒａ（登録商標））、塩酸プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ（登録商標））、プラゾシン、ポリチアジド（Ｍｉｎｉｚｉｄｅ（登録商標））、および塩酸テラゾシン（Ｈｙｔｒｉｎ（登録商標）））；β−アドレナリン作用性アンタゴニスト（例えば、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ（登録商標））、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ（登録商標））、チモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ（登録商標））、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ（登録商標））、およびピンドロール（Ｖｉｓｋｅｎ（登録商標）））；中枢α−アドレナリンレセプターアゴニスト（例えば、塩酸クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓ（登録商標））、塩酸クロニジンとクロルタリドン（Ｃｌｏｒｐｒｅｓ（登録商標）、Ｃｏｍｂｉｐｒｅｓ（登録商標））、酢酸グアナベンズ（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ（登録商標））、塩酸グアンファシン（Ｔｅｎｅｘ（登録商標））、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ（登録商標））、メチルドパとクロロチアジド（Ａｌｄｏｃｌｏｒ（登録商標））、メチルドパとヒドロクロロチアジド（Ａｌｄｏｒｉｌ（登録商標）））；合わせたα／β−アドレナリン作用性アンタゴニスト（例えば、ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ（登録商標）、Ｔｒａｎｄａｔｅ（登録商標））、カルベディロール（Ｃｏｒｅｇ（登録商標）））；アドレナリン作用性ニューロン遮断剤（例えば、グアネチジン（Ｉｓｍｅｌｉｎ（登録商標））、レセルピン（Ｓｅｒｐａｓｉｌ（登録商標）））；中枢神経系作用抗高血圧症薬（例えば、クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓ（登録商標））、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ（登録商標））、グアナベンズ（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ（登録商標）））；抗アンギオテンシンＩＩ剤；ＡＣＥインヒビター（例えば、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ（登録商標））  カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標））、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）、Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標）））；アンギオテンシン−ＩＩレセプターアンタゴニスト（例えば、カンデサルタン（Ａｔａｃａｎｄ（登録商標））、エプロサルタン（Ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）（Ｔｅｖｅｔｅｎ（登録商標））、イルベサルタン（Ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）（Ａｖａｐｒｏ（登録商標））、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ（登録商標））、テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））、バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ（登録商標）））；カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ベラパミル（Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標））、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標））、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ（登録商標）、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ（登録商標）））；利尿薬；直接血管拡張薬（例えば、ニトロプルシド（Ｎｉｐｒｉｄｅ（登録商標））、ジアゾキシド（Ｈｙｐｅｒｓｔａｔ（登録商標）ＩＶ）、ヒドララジン（Ａｐｒｅｓｏｌｉｎｅ（登録商標））、ミノキシジル（Ｌｏｎｉｔｅｎ（登録商標））、ベラパミル）；ならびにカリウムチャネルアクチベーター（例えば、アプリカリム（ａｐｒｉｋａｌｉｍ）、ビマカリム（ｂｉｍａｋａｌｉｍ）、クロマカリム、エマカリム（ｅｍａｋａｌｉｍ）、ニコランジル、およびピナシジル）が挙げられる。
【０２１８】
（脂質低下剤）
脂質低下剤は、血液中に存在するコレステロールまたは脂肪糖の量を低下させるために使用される。脂質低下剤の例としては、ベザフィブラート（Ｂｅｚａｌｉｐ（登録商標））、シプロフィブラート（Ｍｏｄａｌｉｍ（登録商標））、ならびにスタチン（例えば、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標））、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ（登録商標））、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標）、Ａｌｔｏｃｏｒ（登録商標））、メバスタチン、ピタバスタチン（Ｌｉｖａｌｏ（登録商標）、Ｐｉｔａｖａ（登録商標））  プラバスタチン（Ｌｉｐｏｓｔａｔ（登録商標））、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ（登録商標））、およびシンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標）））が挙げられる。
【０２１９】
本開示において、急性冠状血管疾患を提示する患者は頻繁に、二次的な医学的状態（例えば、代謝障害、肺障害、末梢脈管傷害、または胃腸障害のうちの１つ以上）に悩まされる。このような患者は、この患者に、本明細書中に開示されるような化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＶＩＩ）を少なくとも１種の治療剤と組み合わせて投与することを包含する併用療法の処置から利益を得ることができる。
【０２２０】
（肺障害併用療法）
肺障害とは、肺に関連する任意の疾患または状態をいう。肺障害の例としては、限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、および気腫が挙げられる。
【０２２１】
肺障害を処置するために使用される治療剤の例としては、気管支拡張薬（β２アゴニストおよび抗コリン作用性剤が挙げられる）、コルチコステロイド、ならびに電解質補充剤が挙げられる。肺障害を処置するために使用される治療剤の具体例としては、エピネフリン、テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標）、Ｂｒｉｃａｎｙｌ（登録商標））、アルブテロール（Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標））、サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標）、Ｓｅｒｅｖｅｎｔ  Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標））、テオフィリン、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））、チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標））、マグネシウム、およびカリウムが挙げられる。
【０２２２】
（代謝障害併用療法）
代謝障害の例としては、限定されないが、糖尿病（Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病が挙げられる）、代謝症候群、脂質異常症、肥満症、グルコース不耐症、高血圧症、上昇した血清中コレステロール、および上昇したトリグリセリドが挙げられる。
【０２２３】
代謝障害治療剤を処置するために使用される治療剤の例としては、上記「心臓血管剤併用療法」の節に記載されるような、抗高血圧症剤および脂質低下剤が挙げられる。代謝障害を処置するために使用されるさらなる治療剤としては、インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド、α−グルコシダーゼインヒビター、およびインクレチン模倣物が挙げられる。
【０２２４】
（末梢脈管障害併用療法）
末梢脈管障害とは、心臓および血管の外側に位置する血管（動脈および静脈）に関連する障害であり、例えば、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）（血液を内臓、腕および脚に供給する動脈がアテローム性動脈硬化症の結果として完全にかまたは部分的に遮断される場合に発症する状態）が挙げられる。
【０２２５】
（胃腸障害併用療法）
胃腸障害とは、胃腸路に関連する疾患および状態をいう。胃腸障害の例としては、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃腸炎、胃炎および消化性潰瘍疾患、ならびに膵臓炎が挙げられる。
【０２２６】
胃腸障害治療剤を処置するために使用される治療剤の例としては、プロトンポンプインヒビター（例えば、パントプラゾール（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ（登録商標））、ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ（登録商標））、エスオメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）（Ｎｅｘｉｕｍ（登録商標））、オメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ（登録商標））、ラベプラゾール）；Ｈ２遮断薬（例えば、シメチジン（Ｔａｇａｍｅｔ（登録商標））、ラニチジン（Ｚａｎｔａｃ（登録商標））、ファモチジン（Ｐｅｐｃｉｄ（登録商標））、ニザチジン（Ａｘｉｄ（登録商標）））；プロスタグランジン（例えば、ミソプロストール（Ｃｙｔｏｔｅｃ（登録商標）））；スクラルファート；ならびに制酸薬が挙げられる。
【０２２７】
（抗生物質、鎮痛薬、抗うつ薬および抗不安薬併用療法）
急性冠状血管疾患事象を提示する患者は、抗生物質、鎮痛薬、抗うつ薬および抗不安薬である１種以上の治療剤を本明細書中に開示されるような化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＶＩＩ）と組み合わせて投与することから利益を得る状態を示し得る。
【０２２８】
（抗生物質）
抗生物質とは、微生物（細菌と真菌との両方を含む）を殺傷するか、またはその増殖を停止させる治療剤である。抗生物質剤の例としては、β−ラクタム抗生物質（ペニシリン（アモキシシリン）が挙げられる）、セファロスポリン（例えば、セファゾリン、セフロキシム、セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ（登録商標））、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ（登録商標））、セファラジン（Ｖｅｌｏｓｅｆ（登録商標））、セファクロール（Ｃｅｃｌｏｒ（登録商標））、セフロキシム・アキセチル（Ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ  ａｘｔｅｌ）（Ｃｅｆｔｉｎ（登録商標））、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ（登録商標））、ロラカルベフ（ｌｏｒａｃａｒｂｅｆ）（Ｌｏｒａｂｉｄ（登録商標））、セフィキシム（Ｓｕｐｒａｘ（登録商標））、セフポドキシム・プロキセチル（Ｖａｎｔｉｎ（登録商標））、セフチブテン（Ｃｅｄａｘ（登録商標））、セフジニル（Ｏｍｎｉｃｅｆ（登録商標））、セフトリアキソン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ（登録商標））、カルバペネム類、およびモノバクタム）；テトラサイクリン類（例えば、テトラサイクリン）；マクロライド抗生物質（例えば、エリスロマイシン）；アミノグリコシド（例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン）；キノロン類（例えば、シプロフロキサシン）；環状ペプチド（例えば、バンコマイシン、ストレプトグラミン（ｓｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｎｓ）、ポリミキシン）；リンコサミド（ｌｉｎｃｏｓａｍｉｄｅｓ）（例えば、クリンダマイシン）；オキサゾリジノン類（例えば、リネゾリド）；ならびにサルファ抗生物質（例えば、スルフイソキサゾール）が挙げられる。
【０２２９】
（鎮痛薬）
鎮痛薬とは、疼痛を軽減するために使用される治療剤である。鎮痛薬の例としては、アヘン製剤およびモルフィノ模倣物（ｍｏｒｐｈｉｎｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）（例えば、フェンタニールおよびモルヒネ）；パラセタモール；ＮＳＡＩＤ、およびＣＯＸ−２インヒビターが挙げられる。本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬がＮａＶ  １．７および１．８ナトリウムチャネルの阻害を介して神経因性疼痛を処置する能力を考慮して、鎮痛薬の組み合わせが特に想定される。米国特許出願公開第２００９０２０３７０７号を参照のこと。
【０２３０】
（抗うつ薬および抗不安薬）
抗うつ薬および抗不安薬としては、不安障害およびうつ病を処置するために使用される剤、ならびに鎮静剤およびトランキライザー（ｔｒａｎｑｕｉｌｌｅｒ）として使用される剤が挙げられる。抗うつ薬および抗不安薬の例としては、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラム）；ベンゾジアゼピン（ｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ）；バルビツレート；グルテチミド；抱水クロラール；メプロバメート；セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）、Ｌｕｓｔｒａｌ（登録商標）、Ａｐｏ−Ｓｅｒｔｒａｌ（登録商標）、Ａｓｅｎｔｒａ（登録商標）、Ｇｌａｄｅｍ（登録商標）、Ｓｅｒｌｉｆｔ（登録商標）、Ｓｔｉｍｕｌｏｔｏｎ（登録商標））；エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）（Ｌｅｘａｐｒｏ（登録商標）、Ｃｉｐｒａｌｅｘ（登録商標））；フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）、Ｓａｒａｆｅｍ（登録商標）、Ｆｌｕｃｔｉｎ（登録商標）、Ｆｏｎｔｅｘ（登録商標）、Ｐｒｏｄｅｐ（登録商標）、Ｆｌｕｄｅｐ（登録商標）、Ｌｏｖａｎ（登録商標））；ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標）ＸＲ、Ｅｆｅｘｏｒ（登録商標））；シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標）、Ｃｉｐｒａｍｉｌ（登録商標）、Ｔａｌｏｈｅｘａｎｅ（登録商標））；パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標）、Ｓｅｒｏｘａｔ（登録商標）、Ａｒｏｐａｘ（登録商標））；トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））；アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））；ならびにブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）、Ｚｙｂａｎ（登録商標））が挙げられる。
【０２３１】
従って、本開示の１つの局面は、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬および少なくとも１種の治療剤を含有する組成物を提供する。代替の実施形態において、この組成物は、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬および少なくとも２種の治療剤を含有する。さらなる代替の実施形態において、この組成物は、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬および少なくとも３種の治療剤、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬および少なくとも４種の治療剤、または本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬および少なくとも５種の治療剤を含有する。
【０２３２】
併用療法の方法としては、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬および１種以上の治療剤を含有する１つの処方物の同時投与、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬および１種以上の治療剤を含有する１種より多い処方物の本質的に同時の投与、ならびに本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬と１種以上の治療剤との任意の順序での連続的な投与（この場合好ましくは、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬と１種以上の治療剤とがそれらの治療効果を同時に与える期間が存在する）が挙げられる。
【０２３３】
（７．実施例の化合物の合成）
本開示の化合物は、本明細書中に開示される方法、ならびに本明細書中の開示および当該分野において周知である方法を考慮して明らかになる慣用的な改変を使用して、調製され得る。従来の周知の合成方法を、本明細書中の教示に加えて使用し得る。本明細書中に記載される代表的な化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢもしくはＶＩＩのうちの１つ以上により記載される構造を有する化合物、または本明細書中に開示される他の式もしくは化合物）の合成は、以下の実施例に記載されるように達成され得る。利用可能であれば、試薬は、市販で購入され得る（例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学物質供給者から）。
【０２３４】
（一般合成）
本開示に従う化合物の代表的な実施形態は、以下に記載される一般反応スキームを使用して合成され得る。本明細書中の記載を考慮すると、これらの一般スキームは、出発物質を類似の構造を有する他の物質で置き換えることにより変更されて、対応して異なる生成物を得ることができることが明らかである。合成の説明の結果として、対応する生成物を与えるために出発物質がどのように変更され得るかの多数の例が与えられる。置換基が定義されている所望の生成物を考慮して、必要な出発物質は一般に、検査によって決定され得る。出発物質は代表的に、市販の源から得られるか、または公開された方法を使用して合成される。本開示の実施形態である化合物を合成するために、合成されるべき化合物の構造の検査は、各置換基の同定を提供する。最終生成物の正体は一般に、本明細書中の実施例を考慮して、簡単な調査プロセスによって、必要な出発物質の正体を明らかにする。
【０２３５】
（合成反応パラメータ）
本開示の化合物は、容易に入手可能な出発物質から、例えば、以下の一般方法および手順を使用して、調製され得る。代表的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他に記載されない限り、他のプロセス条件もまた使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒と共に変わり得るが、このような条件は、当業者によって、慣用的な最適化手順によって決定され得る。
【０２３６】
さらに、当業者に明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を起こすことを防ぐために、従来の保護基が必要であり得る。種々の官能基のために適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するために適切な条件は、当該分野において周知である。例えば、多数の保護基が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、およびそこに引用される参考文献に記載されている。
【０２３７】
さらに、本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得る。従って、所望であれば、このような化合物は、純粋な立体異性体として（すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして）、または立体異性体が富化された混合物として、調製または単離され得る。全てのこのような立体異性体（および富化された混合物）は、他に示されない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または富化された混合物）は、例えば、当該分野において周知である光学活性な出発物質または立体選択的な試薬を使用して、調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、およびキラル分割剤などを使用して調製され得る。
【０２３８】
以下の反応のための出発物質は、一般に公知の化合物であるか、または公知の手順もしくはその種々の改変によって調製され得る。例えば、出発物質の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）などの市販の供給者から入手可能である。他の物は、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１巻〜第１５巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第１巻〜第５巻、および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第１巻〜第４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第５版，２００１）、ならびにＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）などの標準的な参考書に記載される手順またはその明らかな改変によって、調製され得る。
【０２３９】
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」とはそれに関連して記載される反応の条件下で不活性である溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、およびピリジンなどが挙げられる）をいう。逆のことが特定されない限り、本開示の反応において使用される溶媒は、不活性有機溶媒であり、そしてこれらの反応は、不活性気体（好ましくは、窒素）下で行われる。
【０２４０】
用語「ｑ．ｓ．」とは、記載される機能を達成するため（例えば、溶液を所望の体積（すなわち、１００％）にするため）に充分な量を加えることを意味する。
【０２４１】
（式Ｉの化合物の合成）
式Ｉの化合物は、代表的に、最初に分子コア１−１を提供し、次いで所望の−Ｒ１置換基を適切なカップリング条件（例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング）を使用して結合されることによって、調製される。このプロセスを、式Ｉの化合物の合成について、下のスキーム１に示す。
【０２４２】
【化１８】
2014518277.tif 000022
【０２４３】
一般に、式１−１のハロゲン化化合物（この場合、臭素化化合物）を、式Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２の適切に置換されたボロン酸誘導体またはそのボロン酸エステルと、不活性溶媒（例えば、水性Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、マイルドな塩基（例えば炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウム）の存在下で反応させる。この反応は代表的に、適切な配位子を有する金属触媒（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））の存在下、約１２０℃〜１７０℃の温度で約１０分間〜約１時間、またはより低い温度（すなわち、９０℃〜１１０℃）で２〜５日間行われる。この反応が実質的に完了したときに、式Ｉの生成物は、従来の手段により単離される。
【０２４４】
（任意のコア合成）
特定の実施形態において、コアは、−Ｒ１置換基の付加前または付加後に合成され得る（スキーム２）。例えば、式２−３および２−４（すなわち、それぞれ式ＩＡおよびＩＢ）の化合物の合成のためのこのような代替の経路を、下のスキーム２に示す。
【０２４５】
【化１９】
2014518277.tif 000023
【０２４６】
１つの実施形態において、式２−２の化合物は、式ＮＨ２−Ｒ４のアミンを用いての、式２−１の化合物のアミノ化から提供され得る。
【０２４７】
Ｒ２部分は、式２−２の化合物に、置換反応条件下で、式ＬＧ−Ｒ２（ここでＬＧは、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシなどの脱離基である）の適切な試薬を用いてカップリングされて、式２−３の化合物を与え得る。代表的な反応条件は、塩基（例えば、炭酸カリウム（ｓｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、重炭酸ナトリウム、およびトリエチルアミン）などの存在、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、ならびに必要に応じて、１００℃〜１５０℃の高温またはマイクロ波中を含む。
【０２４８】
１つの実施形態において、式２−４の化合物は、式ＮＨ（Ｒ５Ｒ６）のアミンを用いての、式２−１の化合物のアミノ化から提供され得る。
【０２４９】
任意の置換基の付加は、多数の異性体生成物の生成をもたらし得、これらの異性体のいずれかまたは全ては、従来の技術を使用して単離および精製され得ることもまた、理解される。
【０２５０】
以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例に開示される技術は、本発明者によって、本開示の実施において良好に機能することが見出された技術を代表すること、従って、本開示の実施のための好ましい形態を構成するとみなされ得ることが、当業者によって理解されるべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮して、開示される特定の実施形態において変更がなされ得、依然として本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく同様の結果または類似の結果を与え得ることを、理解するべきである。
【０２５１】
【表１Ａ−１】
2014518277.tif 000024
【０２５２】
【表１Ａ−２】
2014518277.tif 000025
【実施例】
【０２５３】
（実施例１）
１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン  （化合物Ｉ−１）
【０２５４】
【化２０】
2014518277.tif 000026
【０２５５】
７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（３．６ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）および五塩化リン（２．５６ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）中の溶液を２時間還流した。この反応混合物を濃縮して、５−クロロ−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンを得、そしてさらに精製せずにその後の工程で使用した。
【０２５６】
【化２１】
2014518277.tif 000027
【０２５７】
５−クロロ−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（１１．７ｍｍｏｌ）の２，２−ジメトキシエタンアミン（２０ｍＬ）中の溶液を１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を濃縮して、（Ｚ）−２，２−ジメトキシ−Ｎ−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イリデン）エタンアミンを油状物として得た。この粗製物質をトルエン（８０ｍＬ）に溶解させ、そしてＰＰＴＳ（６．０ｇ）を添加し、そしてこの混合物を５時間還流した。この反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、そしてセライトで濾過した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／酢酸エチルにおいてＲｆ＝０．１５）により精製して、１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンを白色固体として得た（２．３ｇ，３工程にわたって６０％）。Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ ｘ  ＴＦＡ．  ３３１．１  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｍ，  ４Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ−５９．２１  （ｓ，  ３Ｆ）。
【０２５８】
（実施例２）
１０−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン  （化合物Ｉ−２）
【０２５９】
【化２２】
2014518277.tif 000028
【０２６０】
化合物Ｉ−２を、本明細書中に開示される実施例に従って、適切な出発物質を使用して調製した。Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２  ｘ  ＴＦＡ．  ３４７．１  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ８．４５  （ｄ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｍ，  ４Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ−５７．３０  （ｓ，  ３Ｆ）。
【０２６１】
（実施例３）
１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］オキサゼピン  （化合物Ｉ−３）
【０２６２】
【化２３】
2014518277.tif 000029
【０２６３】
７−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（２ｇ，８．３ｍｍｏｌ）、Ｐ２Ｓ５（４．４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ）の溶液を４時間還流した。この混合物を濃縮し、そしてジクロロメタンに溶解させ、その後、水で３回洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／酢酸エチルにおいてＲｆ＝０．３５）により精製して、７−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−チオンを黄色粉末（１．３ｇ，６１％）として得た。
【０２６４】
【化２４】
2014518277.tif 000030
【０２６５】
７−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−チオン（５００ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）、無水ヒドラジン（０．３ｍＬ）およびＴＨＦの溶液を１時間還流した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製ヒドラゾンアミドをさらに精製せずに使用した。７−ブロモ−５−ヒドラゾノ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンのギ酸中の溶液を１時間還流した。この混合物を濃縮し、そして代表的なＳｕｚｕｋｉ反応条件、その後、分取ＨＰＬＣに供して、化合物Ｉ−３を得た。Ｃ１７Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ ．  ３３２．１  （Ｍ＋１）。
【０２６６】
（実施例４）
３−シクロプロピル−１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］オキサゼピン  （化合物Ｉ−５）
【０２６７】
【化２５】
2014518277.tif 000031
【０２６８】
化合物Ｉ−５を、本明細書中に開示される実施例に従って、適切な出発物質を使用して調製した。Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ ．  ３７２．１  （Ｍ＋１）。
【０２６９】
（実施例５）
３−メチル−１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン  （化合物Ｉ−６）
【０２７０】
【化２６】
2014518277.tif 000032
【０２７１】
化合物Ｉ−６を、本明細書中に開示される実施例に従って、適切な出発物質を使用して調製した。Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ ．  ３４５．１  （Ｍ＋１）。
【０２７２】
（実施例６）
３−（ピリミジン−２−イル）−１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン  （化合物Ｉ−７）
【０２７３】
【化２７】
2014518277.tif 000033
【０２７４】
化合物Ｉ−７を、本明細書中に開示される実施例に従って、適切な出発物質を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ ．  ４０９．１  （Ｍ＋１）を得た。
【０２７５】
（実施例７）
３−ベンジル−１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン  （化合物Ｉ−１１）
【０２７６】
【化２８】
2014518277.tif 000034
【０２７７】
化合物Ｉ−１１を、本明細書中に開示される実施例に従って、適切な出発物質を使用して調製した。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ ．  ４２１．１  （Ｍ＋１）。
【０２７８】
（実施例８）
２−クロロ−３−メチル−１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン  （化合物Ｉ−１４）
【０２７９】
【化２９】
2014518277.tif 000035
【０２８０】
化合物Ｉ−１４を、本明細書中に開示される実施例に従って、適切な出発物質を使用して調製した。Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ ．  ３７９．４  （Ｍ＋１）。
【０２８１】
（実施例９）
１−（１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）エタノン  （化合物Ｉ−１５）
【０２８２】
【化３０】
2014518277.tif 000036
【０２８３】
化合物Ｉ−１５を、本明細書中に開示される実施例に従って、適切な出発物質を使用して調製した。Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ．  ３７３．１  （Ｍ＋１）。
【０２８４】
（実施例１０）
３−メチル−１０−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン  （化合物Ｉ−１７）
【０２８５】
【化３１】
2014518277.tif 000037
【０２８６】
化合物Ｉ−１７を、本明細書中に開示される実施例に従って、適切な出発物質を使用して調製した。Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２．  ３６１．１  （Ｍ＋１）。
【０２８７】
（実施例１１）
３−シクロプロピル−１０−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン  （化合物Ｉ−１８）
【０２８８】
【化３２】
2014518277.tif 000038
【０２８９】
化合物ＩＩ−５を、本明細書中に開示される実施例に従って、適切な出発物質を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２．  ３８７．１  （Ｍ＋１）。
【０２９０】
（実施例１２）
２−メチル−１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン  （化合物Ｉ−１９）
【０２９１】
【化３３】
2014518277.tif 000039
【０２９２】
化合物Ｉ−１９を、本明細書中に開示される実施例に従って、適切な出発物質を使用して調製した。Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ ．  ３４５．１  （Ｍ＋１）。
【０２９３】
（実施例１３）
２−シクロプロピル−１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン  （化合物Ｉ−２０）
【０２９４】
【化３４】
2014518277.tif 000040
【０２９５】
化合物ＩＩ−５を、本明細書中に開示される実施例に従って、適切な出発物質を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ．  ３７１．１  （Ｍ＋１）。
【０２９６】
（実施例１４）
５−モルホリノ−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン  （化合物ＩＩ−１）
【０２９７】
【化３５】
2014518277.tif 000041
【０２９８】
化合物ＩＩ−１を、本明細書中に開示される実施例に従って、適切な出発物質を使用して調製した。Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２．  ３７７．１  （Ｍ＋１）。
【０２９９】
（実施例１５）
Ｎ−ベンジル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−２）
【０３００】
【化３６】
2014518277.tif 000042
【０３０１】
化合物ＩＩ−２を、本明細書中に開示される実施例に従って、適切な出発物質を使用して調製した。Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ．  ３９７．１  （Ｍ＋１）。
【０３０２】
（実施例１６）
５−（ピロリジン−１−イル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン  （化合物ＩＩ−３）
【０３０３】
【化３７】
2014518277.tif 000043
【０３０４】
化合物ＩＩ−３を、本明細書中に開示される実施例に従って、適切な出発物質を使用して調製した。Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ．  ３６１．１  （Ｍ＋１）。
【０３０５】
（実施例１７）
Ｎ−シクロプロピル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−４）
【０３０６】
【化３８】
2014518277.tif 000044
【０３０７】
化合物ＩＩ−４を、本明細書中に開示される実施例に従って、適切な出発物質を使用して調製した。Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ．  ３４７．１  （Ｍ＋１）。
【０３０８】
（実施例１８）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−５）
【０３０９】
【化３９】
2014518277.tif 000045
【０３１０】
化合物ＩＩ−５を、本明細書中に開示される実施例に従って、適切な出発物質を使用して調製した。Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ．  ４１１．１  （Ｍ＋１）。
【０３１１】
（実施例１９）
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピロリジン−３−アミン  （化合物ＩＩ−１５）
【０３１２】
【化４０】
2014518277.tif 000046
【０３１３】
化合物Ａ（６５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（６９ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．３０ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。この反応混合物を１２０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波加熱に供した。得られた混合物を濾過し、減圧中で濃縮し、そしてＨ２Ｏ中のＡＣＮ（５％から９５％）の勾配で溶出するＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣに供して、化合物ＩＩ−１５（４５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，５５％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．２  （Ｍ＋Ｈ），  ａｎａｌ  ＨＰＬＣ  １００％  ｉｎ  ｐｕｒｉｔｙ．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ８．７２  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．９３  （ｍ，  ４Ｈ  ）；  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ  ）；  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ  ）；  ４．３５  （ｍ，  ２Ｈ  ）；  ３．６１  −  ３．３３  （ｍ，  ５Ｈ  ）；  ３．１６  （ｓ，  １Ｈ）；  ２．７７  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．１５  （ｓ，  ６Ｈ）；  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ）；  １．７９  （ｍ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ−６１．４２  （ｓ，  ３Ｆ）。
【０３１４】
（実施例２０）
Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−７）
【０３１５】
【化４１】
2014518277.tif 000047
【０３１６】
化合物ＩＩ−７を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０３１７】
（実施例２１）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−８）
【０３１８】
【化４２】
2014518277.tif 000048
【０３１９】
化合物ＩＩ−８を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０３２０】
（実施例２２）
Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−９）
【０３２１】
【化４３】
2014518277.tif 000049
【０３２２】
化合物ＩＩ−９を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．１，  Ｍ＋Ｈ。
【０３２３】
（実施例２３）
１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （化合物ＩＩ−１２）
【０３２４】
【化４４】
2014518277.tif 000050
【０３２５】
化合物ＩＩ−１２を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０３２６】
（実施例２４）
（Ｒ）−１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （化合物ＩＩ−５０）
【０３２７】
【化４５】
2014518277.tif 000051
【０３２８】
化合物ＩＩ−５０を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．１，  Ｍ＋Ｈ）。
【０３２９】
（実施例２５）
（Ｓ）−１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （化合物ＩＩ−１３）
【０３３０】
【化４６】
2014518277.tif 000052
【０３３１】
化合物ＩＩ−７を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．１，  Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
（実施例２６）
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−１４）
【０３３３】
【化４７】
2014518277.tif 000053
【０３３４】
化合物ＩＩ−１４を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．１，  Ｍ＋Ｈ。
【０３３５】
（実施例２７）
（Ｓ）−（１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール  （化合物ＩＩ−１６）
【０３３６】
【化４８】
2014518277.tif 000054
【０３３７】
化合物ＩＩ−１６を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０３３８】
（実施例２８）
Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−１７）
【０３３９】
【化４９】
2014518277.tif 000055
【０３４０】
化合物ＩＩ−１７を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０３４１】
（実施例２９）
１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）アゼチジン−３−アミン  （化合物ＩＩ−１８）
【０３４２】
【化５０】
2014518277.tif 000056
【０３４３】
化合物ＩＩ−１８を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０３４４】
（実施例３０）
５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン  （化合物ＩＩ−２１）
【０３４５】
【化５１】
2014518277.tif 000057
【０３４６】
化合物ＩＩ−２１を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０３４７】
（実施例３１）
１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピロリジン−３−オール  （化合物ＩＩ−２３）
【０３４８】
【化５２】
2014518277.tif 000058
【０３４９】
化合物ＩＩ−２３を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０３５０】
（実施例３２）
Ｎ−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−２４）
【０３５１】
【化５３】
2014518277.tif 000059
【０３５２】
化合物ＩＩ−２４を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．１，  Ｍ＋Ｈ。
【０３５３】
（実施例３３）
７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−２５）
【０３５４】
【化５４】
2014518277.tif 000060
【０３５５】
化合物ＩＩ−２５を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．１，  Ｍ＋Ｈ。
【０３５６】
（実施例３４）
Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−２６）
【０３５７】
【化５５】
2014518277.tif 000061
【０３５８】
化合物ＩＩ−２６を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５．１，  Ｍ＋Ｈ。
【０３５９】
（実施例３５）
７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−２７）
【０３６０】
【化５６】
2014518277.tif 000062
【０３６１】
化合物ＩＩ−２７を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０３６２】
（実施例３６）
５−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン  （化合物ＩＩ−２８）
【０３６３】
【化５７】
2014518277.tif 000063
【０３６４】
化合物ＩＩ−２８を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０３６５】
（実施例３７）
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピロリジン−３−アミン  （化合物ＩＩ−５１）
【０３６６】
【化５８】
2014518277.tif 000064
【０３６７】
化合物ＩＩ−５１を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．１，  Ｍ＋Ｈ。
【０３６８】
（実施例３８）
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−２９）
【０３６９】
【化５９】
2014518277.tif 000065
【０３７０】
化合物ＩＩ−２９を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０３７１】
（実施例３９）
１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピロリジン−２−オン  （化合物ＩＩ−３０）
【０３７２】
【化６０】
2014518277.tif 000066
【０３７３】
化合物ＩＩ−３０を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０３７４】
（実施例４０）
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン  （化合物ＩＩ−５２）
【０３７５】
【化６１】
2014518277.tif 000067
【０３７６】
化合物ＩＩ−５２を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０３７７】
（実施例４１）
（Ｓ）−３−メチル−４−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （化合物ＩＩ−５３）
【０３７８】
【化６２】
2014518277.tif 000068
【０３７９】
化合物ＩＩ−７を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０３８０】
（実施例４２）
５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン  （化合物ＩＩ−３１）
【０３８１】
【化６３】
2014518277.tif 000069
【０３８２】
化合物ＩＩ−３１を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．１，  Ｍ＋Ｈ。
【０３８３】
（実施例４３）
Ｎ−フェニル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−５４）
【０３８４】
【化６４】
2014518277.tif 000070
【０３８５】
化合物ＩＩ−５４を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．１，  Ｍ＋Ｈ。
【０３８６】
（実施例４４）
５−（３−モルホリノピロリジン−１−イル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン  （化合物ＩＩ−５５）
【０３８７】
【化６５】
2014518277.tif 000071
【０３８８】
化合物ＩＩ−５５を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０３８９】
（実施例４５）
（Ｓ）−１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピロリジン−３−アミン  （化合物ＩＩ−５６）
【０３９０】
【化６６】
2014518277.tif 000072
【０３９１】
化合物ＩＩ−５６を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０３９２】
（実施例４６）
１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （化合物ＩＩ−５７）
【０３９３】
【化６７】
2014518277.tif 000073
【０３９４】
化合物ＩＩ−７を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．１，  Ｍ＋Ｈ。
【０３９５】
（実施例４７）
５−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン  （化合物ＩＩ−５８）
【０３９６】
【化６８】
2014518277.tif 000074
【０３９７】
化合物ＩＩ−５８を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０３９８】
（実施例４８）
Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−５９）
【０３９９】
【化６９】
2014518277.tif 000075
【０４００】
化合物ＩＩ−５９を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４０１】
（実施例４９）
Ｎ−（１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−３４）
【０４０２】
【化７０】
2014518277.tif 000076
【０４０３】
化合物ＩＩ−３４を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４０４】
（実施例５０）
ピリミジン−２−イル（３−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン  （化合物ＩＩ−３５）
【０４０５】
【化７１】
2014518277.tif 000077
【０４０６】
化合物ＩＩ−３５を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４０７】
（実施例５１）
５−（３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン  （化合物ＩＩ−６０）
【０４０８】
【化７２】
2014518277.tif 000078
【０４０９】
化合物ＩＩ−７を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．１，  Ｍ＋Ｈ。
【０４１０】
（実施例５２）
５−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン  （化合物ＩＩ−３６）
【０４１１】
【化７３】
2014518277.tif 000079
【０４１２】
化合物ＩＩ−３６を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４１３】
（実施例５３）
Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピロリジン−３−アミン  （化合物ＩＩ−３７）
【０４１４】
【化７４】
2014518277.tif 000080
【０４１５】
化合物ＩＩ−３７を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．１，  Ｍ＋Ｈ。
【０４１６】
（実施例５４）
（Ｒ）−メチル（１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （化合物ＩＩ−３８）
【０４１７】
【化７５】
2014518277.tif 000081
【０４１８】
化合物ＩＩ−３８を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４１９】
（実施例５５）
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピロリジン−３−アミン  （化合物ＩＩ−３９）
【０４２０】
【化７６】
2014518277.tif 000082
【０４２１】
化合物ＩＩ−３９を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．１，  Ｍ＋Ｈ。
【０４２２】
（実施例５６）
（Ｓ）−メチル（１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （化合物ＩＩ−４０）
【０４２３】
【化７７】
2014518277.tif 000083
【０４２４】
化合物ＩＩ−４０を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０．１，  Ｍ＋Ｈ。
【０４２５】
（実施例５７）
（Ｒ）−１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピロリジン−３−アミン  （化合物ＩＩ−４１）
【０４２６】
【化７８】
2014518277.tif 000084
【０４２７】
化合物ＩＩ−４１を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４２８】
（実施例５８）
１−（１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン  （化合物ＩＩ−４２）
【０４２９】
【化７９】
2014518277.tif 000085
【０４３０】
化合物ＩＩ−４２を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４３１】
（実施例５９）
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピロリジン−３−アミン  （化合物ＩＩ−４４）
【０４３２】
【化８０】
2014518277.tif 000086
【０４３３】
化合物ＩＩ−４４を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４３４】
（実施例６０）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド  （化合物ＩＩ−４５）
【０４３５】
【化８１】
2014518277.tif 000087
【０４３６】
化合物ＩＩ−４５を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４３７】
（実施例６１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド  （化合物ＩＩ−４６）
【０４３８】
【化８２】
2014518277.tif 000088
【０４３９】
化合物ＩＩ−４６を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４４０】
（実施例６２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピロリジン−３−イル）ピコリンアミド  （化合物ＩＩ−４７）
【０４４１】
【化８３】
2014518277.tif 000089
【０４４２】
化合物ＩＩ−４７を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４４３】
（実施例６３）
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピロリジン−３−アミン  （化合物ＩＩ−４８）
【０４４４】
【化８４】
2014518277.tif 000090
【０４４５】
化合物ＩＩ−４８を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．１，  Ｍ＋Ｈ。
【０４４６】
（実施例６４）
１−（ナフタレン−１−イルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピロリジン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール  （化合物ＩＩ−６１）
【０４４７】
【化８５】
2014518277.tif 000091
【０４４８】
化合物ＩＩ−６１を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４４９】
（実施例６５）
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ピロリジン−３−アミン  （化合物ＩＩ−４９）
【０４５０】
【化８６】
2014518277.tif 000092
【０４５１】
化合物ＩＩ−４９を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４５２】
（実施例６６）
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−１０）
【０４５３】
【化８７】
2014518277.tif 000093
【０４５４】
化合物ＩＩ−１０を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．１，  Ｍ＋Ｈ，  ａｎａｌ  ＨＰＬＣ  ＞９８％；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ  ）；  ７．９６  −  ７．７５  （ｍ，  ７Ｈ  ）；  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ  ）；  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ  ）；  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ  ）；  ４．６２  （ｓ，  ２Ｈ  ）；  ４．３７  （ｍ，  ２Ｈ  ）；  ３．３８  （ｍ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ−６１．３５  （ｓ，  ３Ｆ）。
【０４５５】
（実施例６７）
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−１１）
【０４５６】
【化８８】
2014518277.tif 000094
【０４５７】
化合物ＩＩ−１１を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．１，  Ｍ＋Ｈ，  ａｎａｌ  ＨＰＬＣ  ＞９８％；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．１５  （ｍ，  ３Ｈ  ）；  ８．０７  （ｍ，  ３Ｈ  ）；  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ  ）；  ４．６１  （ｓ，  ２Ｈ  ）；  ３．４３  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．３６  （ｍ，  １Ｈ  ）；  ０．７１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ０．４９  （ｍ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．９６  （ｓ，  ３Ｆ）。
【０４５８】
（実施例６８）
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−１９）
【０４５９】
【化８９】
2014518277.tif 000095
【０４６０】
化合物ＩＩ−１９を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．１，  Ｍ＋Ｈ，  ａｎａｌ  ＨＰＬＣ  ＞９５％；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ  ）；  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ  ）；  ７．９２  −  ７．８０  （ｍ，  ６Ｈ  ）；  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ  ）；  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．９９  （ｍ，  １Ｈ  ）；  ４．３８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．５６  （ｍ，  ２Ｈ  ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６１．３７  （ｓ，  ３Ｆ）。
【０４６１】
（実施例６９）
Ｎ−（２−（ピリジン−２−イルオキシ）エチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−２０）
【０４６２】
【化９０】
2014518277.tif 000096
【０４６３】
化合物ＩＩ−２０を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．１，  Ｍ＋Ｈ，  ａｎａｌ  ＨＰＬＣ  ＞９５％；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２６  （ｓ，  １Ｈ  ）；  ８．１３  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．９２  −  ７．６７  （ｍ，  ７Ｈ  ）；  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ  ）；  ６．９６  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４８  （ｍ，  ２Ｈ  ）；  ４．４０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ  ）；  ３．４３  （ｍ，  ２Ｈ  ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６１．３６  （ｓ，  ３Ｆ）。
【０４６４】
（実施例７０）
Ｎ−（２−フェノキシエチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−２２）
【０４６５】
【化９１】
2014518277.tif 000097
【０４６６】
化合物ＩＩ−２２を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．１，  Ｍ＋Ｈ，  ａｎａｌ  ＨＰＬＣ  ＞９５％；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６  （ｓ，  １Ｈ  ）；  ７．９３  −  ７．７９  （ｍ，  ６Ｈ  ）；  ７．３１  −  ７．２１  （ｍ，  ３Ｈ  ）；  ６．９９  −  ６．９０  （ｍ，  ３Ｈ  ）；  ４．４２  （ｍ，  ２Ｈ  ）；  ４．２１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ  ）；  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ  ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６１．３６  （ｓ，  ３Ｆ）。
【０４６７】
（実施例７１）
Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−３３）
【０４６８】
【化９２】
2014518277.tif 000098
【０４６９】
化合物ＩＩ−３３を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１．１，  Ｍ＋Ｈ，  ａｎａｌ  ＨＰＬＣ  ＞９８％；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３  （ｓ，  １Ｈ  ）；  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ  ）；  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ  ）；  ７．９７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．８８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．６３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ）；    ７．３１  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ５．０６  （ｍ，  ２Ｈ  ）；  ４．５１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ  ）；  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ  ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６１．４３  （ｓ，  ３Ｆ）。
【０４７０】
（実施例７２）
３−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （化合物ＩＩ−６２）
【０４７１】
【化９３】
2014518277.tif 000099
【０４７２】
化合物ＩＩ−６２を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．２，  Ｍ＋Ｈ，  ａｎａｌ  ＨＰＬＣ  ＞９５％；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１８  （ｍ，  １Ｈ  ）；  ９．９７  （ｍ，  １Ｈ  ）；  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ  ）；  ７．９７  −  ７．９５  （ｍ，  ５Ｈ  ）；  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．４８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．３４  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ）；    ３．５７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ  ）；  １．３９  （ｍ，  ９Ｈ  ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６１．４３  （ｓ，  ３Ｆ）。
【０４７３】
（実施例７３）
（Ｓ）−３−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （化合物ＩＩ−４３）
【０４７４】
【化９４】
2014518277.tif 000100
【０４７５】
化合物ＩＩ−４３を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．２，  Ｍ＋Ｈ，  ａｎａｌ  ＨＰＬＣ  ＞９３％；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２  （ｓ，  １Ｈ  ）；  ７．９１  （ｍ，  ２Ｈ  ）；  ７．８１  （ｍ，  ３Ｈ  ）；  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ  ）；  ７．１６  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．３６  （ｍ，  ３Ｈ）；  ３．５８  −  ３．２０  （ｍ，  ７Ｈ）；  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ）；    １．８８  （ｍ，  １Ｈ）；  １．３８  （ｍ，  ９Ｈ  ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６１．３６  （ｓ，  ３Ｆ）。
【０４７６】
（実施例７４）
（Ｒ）−３−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （化合物ＩＩ−６３）
【０４７７】
【化９５】
2014518277.tif 000101
【０４７８】
化合物ＩＩ−６３を、本明細書中に開示される実施例１９に従って、適切な出発物質を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．２，  Ｍ＋Ｈ，  ａｎａｌ  ＨＰＬＣ  ＞９５％；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３  （ｓ，  １Ｈ  ）；  ７．９１  （ｍ，  ２Ｈ  ）；  ７．８１  （ｍ，  ３Ｈ  ）；  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ  ）；  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．３６  （ｍ，  ３Ｈ）；  ３．５８  −  ３．２０  （ｍ，  ７Ｈ）；  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ）；    １．８８  （ｍ，  １Ｈ）；  １．３８  （ｍ，  ９Ｈ  ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６１．３６  （ｓ，  ３Ｆ）。
【０４７９】
以下の化合物を、本明細書中に開示される実施例に従って、適切な出発物質を使用して調製した：
３−メチル−１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］オキサゼピン  （化合物Ｉ−４）
【０４８０】
【化９６】
2014518277.tif 000102
【０４８１】
１１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン  （化合物Ｉ−８）
【０４８２】
【化９７】
2014518277.tif 000103
【０４８３】
３−シクロプロピル−１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン  （化合物Ｉ−９）
【０４８４】
【化９８】
2014518277.tif 000104
【０４８５】
２−（１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）プロパン−２−オール  （化合物Ｉ−１０）
【０４８６】
【化９９】
2014518277.tif 000105
【０４８７】
３−ブロモ−１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン  （化合物Ｉ−１２）
【０４８８】
【化１００】
2014518277.tif 000106
【０４８９】
３−クロロ−１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン  （化合物Ｉ−１３）
【０４９０】
【化１０１】
2014518277.tif 000107
【０４９１】
１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−３−カルボニトリル  （化合物Ｉ−１６）
【０４９２】
【化１０２】
2014518277.tif 000108
【０４９３】
１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボン酸エチル  （化合物Ｉ−２１）
【０４９４】
【化１０３】
2014518277.tif 000109
【０４９５】
１０−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボン酸  （化合物Ｉ−２２）
【０４９６】
【化１０４】
2014518277.tif 000110
【０４９７】
５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン  （化合物ＩＩ−６）
【０４９８】
【化１０５】
2014518277.tif 000111
【０４９９】
Ｎ−フェニル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン  （化合物ＩＩ−３２）
【０５００】
【化１０６】
2014518277.tif 000112
【０５０１】
（実施例７５）
以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセルを調製する：
量
成分                  （ｍｇ／カプセル）
活性成分                  ３０．０
デンプン                  ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム  ５．０
上記成分を混合し、そして硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０５０２】
（実施例７６）
錠剤処方物を、以下の成分を使用して調製する：
量
成分                  （ｍｇ／錠剤）
活性成分                  ２５．０
セルロース（微結晶性）    ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素    １０．０
ステアリン酸              ５．０
これらの成分をブレンドし、そして圧縮して錠剤を形成する。
【０５０３】
（実施例７７）
以下の成分を含有する乾燥粉末吸入器処方物を調製する：
成分            重量％
活性成分            ５
ラクトース          ９５
活性成分をラクトースと混合し、そしてこの混合物を乾燥粉末吸入器具に添加する。
【０５０４】
（実施例７８）
各々が３０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する：
量
成分                                （ｍｇ／錠剤）
活性成分                              ３０．０  ｍｇ
デンプン                              ４５．０  ｍｇ
微結晶性セルロース                    ３５．０  ｍｇ
ポリビニルピロリドン
（滅菌水中１０％の溶液として）        ４．０  ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム    ４．５  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．５  ｍｇ
滑石                                  １．０  ｍｇ
合計                                  １２０ｍｇ。
【０５０５】
活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いでこれを、１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。このように生成した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥させ、そして１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。Ｎｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．シーブに予め通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、炭酸マグネシウム、および滑石を、次いでこの顆粒に添加し、これを混合後、打錠機で圧縮して各々が１２０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０５０６】
（実施例７９）
各々が２５ｍｇの活性成分を含む坐剤を以下のように作製する：
成分                      量
活性成分                  ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド      ２，０００  ｍｇになるまで。
【０５０７】
活性成分をＮｏ．  ６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして必要最小量の熱を使用して予め融解させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで、この混合物を公称２．０ｇの用量の坐剤型に注ぎ、そして冷却する。
【０５０８】
（実施例８０）
各々が５．０ｍＬの用量あたり５０ｍｇの活性成分を含む坐剤を、以下のように作製する：
成分                                          量
活性成分                                      ５０．０  ｍｇ
キサンタンガム                                ４．０  ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶性セルロース（８９％）                  ５０．０  ｍｇ
スクロース                                    １．７５  ｇ
安息香酸ナトリウム                            １０．０  ｍｇ
矯味矯臭剤および着色剤                        ｑ．ｖ．
精製水                                        ５．０ｍＬになるまで。
【０５０９】
活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．  １０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで予め作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水中の溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、矯味矯臭剤、および着色剤をいくらかの水で希釈し、そして撹拌しながら添加する。次いで、充分な水を添加して、必要な体積を生成する。
【０５１０】
（実施例８１）
皮下処方物を以下のように調製し得る：
成分                量
活性成分            ５．０  ｍｇ
トウモロコシ油      １．０  ｍＬ。
【０５１１】
（実施例８２）
以下の組成を有する注射可能な調製物を調製する：
成分                    量
活性成分                ２．０ｍｇ／ｍｌ
マンニトール，ＵＳＰ    ５０ｍｇ／ｍｌ
グルコン酸，ＵＳＰ      ｑ．ｓ．（ｐＨ５−６）
水（蒸留、滅菌）        １．０ｍｌになるために充分な量
窒素ガス，ＮＦ          ｑ．ｓ．。
【０５１２】
（実施例８３）
以下の組成を有する局所調製物を調製する：
成分                                  グラム数
活性成分                                ０．２−１０
Ｓｐａｎ  ６０                          ２．０
Ｔｗｅｅｎ  ６０                        ２．０
鉱油                                    ５．０
ペトロラタム                            ０．１０
メチルパラベン                          ０．１５
プロピルパラベン                        ０．０５
ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）  ０．０１
水                                      １００になるために充分な量。
【０５１３】
水以外の上記成分の全てを合わせ、そして撹拌しながら６０℃まで加熱する。次いで、充分な量の水を６０℃で激しく撹拌しながら添加して、これらの成分を乳化させ、次いで１００ｇになるために充分な量の水を添加する。
【０５１４】
（実施例８４）
徐放組成物
成分                                  重量％範囲
活性成分                                ５０−９５
微結晶性セルロース（充填剤）            １−３５
メタクリル酸コポリマー                  １−３５
水酸化ナトリウム                    ０．１−１．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ０．５−５．０
ステアリン酸マグネシウム            ０．５−５．０。
【０５１５】
本開示の徐放処方物を、以下のように調製する。化合物およびｐＨ依存性結合剤および任意の賦形剤を、よく混合する（乾式ブレンド）。次いで、この乾式ブレンドした混合物を、強塩基の水溶液の存在下（ブレンドした粉末中に噴霧する）で顆粒化する。この顆粒を乾燥させ、篩い分けし、任意の滑沢剤（例えば、滑石または炭酸マグネシウム）と混合し、そして圧縮して錠剤にする。好ましい強塩基の水溶液は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、好ましくは水酸化ナトリウム）の、水中の溶液である（必要に応じて、２５％までの水混和性溶媒（例えば、低級アルコール）を含有する）。
得られた錠剤を、識別のため、味をマスクする目的、および塩化の容易さを改善するために、任意のフィルム形成剤でコーティングし得る。このフィルム形成剤は代表的に、錠剤の重量の２％〜４％の範囲の量で存在する。適切なフィルム形成剤は当該分野において周知であり、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロース、および陽イオン性メタクリレートコポリマー（メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メチル−ブチルメタクリレートコポリマー−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−Ｒｏｅｈｍ．Ｐｈａｒｍａ）などが挙げられる。これらのフィルム形成剤は、着色剤、可塑剤、および他の補助成分を必要に応じて含有し得る。
【０５１６】
好ましくは、圧縮された錠剤は、８Ｋｐの圧縮に耐えるために充分な硬度を有する。錠剤のサイズは、その錠剤中の化合物の量に主として依存する。これらの錠剤は、３００ｍｇ〜１１００ｍｇの化合物遊離塩基を含む。好ましくは、これらの錠剤は、４００ｍｇ〜６００ｍｇ、６５０ｍｇ〜８５０ｍｇ、および９００ｍｇ〜１１００ｍｇの範囲の化合物遊離塩基の量を含む。
【０５１７】
溶解速度に影響を与える目的で、化合物含有粉末が湿式混合される時間が制御される。好ましくは、全粉末混合時間（すなわち、粉末が水酸化ナトリウム溶液に曝露される時間）は、１分間〜１０分間の範囲であり、そして好ましくは、２分間〜５分間の範囲である。顆粒化後、これらの粒子は、顆粒化機から除去され、そして約６０℃での乾燥のために、流動床乾燥機に入れられる。
【０５１８】
（実施例８５）
以下の実施例では、本明細書中に記載される方法および当該分野で周知の方法を用いて活性試験を行う。
【０５１９】
（ナトリウム電流スクリーニングアッセイ）
遅延ナトリウム電流（Ｌａｔｅ  ＩＮａ）アッセイおよびピークナトリウム電流（Ｐｅａｋ  ＩＮａ）アッセイを、自動電気生理学的プラットフォーム、ＱＰａｔｃｈ  １６Ｘ（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）にて実施する。このプラットフォームは、ホールセルパッチクランプ技術を使用して一度に１６細胞までの細胞膜を通る電流を測定する。このアッセイは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）から購入した、野生型ヒト心臓ナトリウムチャネルｈＮａｖ１．５を異種性に発現するＨＥＫ２９３（ヒト胚性腎臓）細胞株を使用する。βサブユニットは、Ｎａチャネルαサブユニットと共発現しなかった。細胞を、標準的な組織培養手順で維持し、培養培地中４００μｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎとともに安定なチャネルの発現を維持する。ＱＰａｔｃｈ上で使用するために単離した細胞を、Ｄｅｔａｃｈｉｎ  １Ｘ（Ｇｅｎｌａｎｔｉｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）中で５分間インキュベートし（３７℃にて）、細胞の８０〜９０％が、単細胞であり、細胞塊の一部とならないことを確実にする。実験は、２３〜２５℃で実施する。
【０５２０】
Ｌａｔｅ  ＩＮａアッセイおよびＰｅａｋ  ＩＮａアッセイの両方について、直列抵抗補整を１００％に設定し、直列抵抗およびホールセル補整を自動的に実施する。電流は、２５ｋＨｚにおいてデジタル化し、そしてＬａｔｅ  ＩＮａアッセイおよびＰｅａｋ  ＩＮａアッセイについてそれぞれ、１２ｋＨｚおよび１０ｋＨｚのローパスフィルターを通す。開口ナトリウムチャネルを通る電流を自動的に記録して、Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｏｒａｃｌｅデータベース（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）に保存する。分析は、ＱＰａｔｃｈアッセイおよびデータベースソフトウェアを用いて実施し、データをＥｘｃｅｌ（登録商標）内に集める。
【０５２１】
化合物のストックは、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｂａｎｋによって慣例的に、プラスチックバイアル内に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭに作成する。化合物がＤＭＳＯ中に可溶性でない一部の場合において、ストックは、１００％エタノール中に作成する。ストックは必要に応じて超音波処理する。遅延ＩＮａをスクリーニングするための細胞外溶液は、以下：１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．７５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および５ｍＭ  ＨＥＰＥＳから構成され、ｐＨはＮａＯＨを用いて７．４に調整する。Ｌａｔｅ  ＩＮａアッセイおよびＰｅａｋ  ＩＮａアッセイの両方について、細胞内部を灌流させるために使用する細胞内溶液は、以下：１２０ｍＭ  ＣｓＦ、２０ｍＭ  ＣｓＣｌ、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含み、ｐＨはＣｓＯＨを用いて７．４に調整する。化合物を、ガラスバイアル内で細胞外溶液中１μＭに希釈し、次いで、機械により細胞に添加する前に、ガラスウェルプレートへと移す。Ｌａｔｅ  ＩＮａアッセイおよびＰｅａｋ  ＩＮａアッセイの各実験の終わりに、ベースラインの電流を測定するために使用する０ｍＭ  Ｎａ細胞外溶液（０Ｎａ−ＥＣＦ）は、以下：１４０ｍＭ  Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；４ｍＭ  ＫＣｌ；１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２；０．７５ｍＭ  ＭｇＣｌ２；５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含み、ｐＨはＨＣｌを用いて７．４に調整した。
【０５２２】
（Ｌａｔｅ  ＩＮａスクリーニングアッセイ）
ｈＮａｖ１．５  Ｌａｔｅ  ＩＮａアッセイについて、細胞膜を−１２０ｍＶの保持電位から２５０ミリ秒（ｍｓ）かけて−２０ｍＶまで減極することによって、１０秒毎に（０．１Ｈｚ）ナトリウムチャネルを活性化させる。−２０ｍＶ電圧工程に応答して、代表的なｈＮａｖ１．５  ナトリウム電流は、ピーク負電流に対して急速に活性化し、次いで、３〜４ｍｓ以内にほぼ完全に不活性化する。
【０５２３】
全ての化合物を試験して、遅延ナトリウム電流のブロックにおけるその活性を決定した。Ｎａ電流を記録しながら、細胞外溶液に１０μＭのＴｅｆｌｕｔｈｒｉｎ（ピレスロイド）を添加することによって遅延ＩＮａ電流を生成させた。自動スクリーニング法を使用して観察された遅延ＩＮａのブロックを確認するために、第二の遅延ＩＮａ増強剤（ＡＴＸ−ＩＩ）および手動パッチクランプ法を使用した。ＡＴＸ−ＩＩおよびＴｅｆｌｕｔｈｒｉｎは、異なる重ならない結合部位を占め、そして異なる方法でＮａ＋チャネル機能を改変して、遅延ＩＮａを増大させる。試験された化合物は、いずれかの遅延ＩＮａ増強剤により引き起こされる増強した遅延ＩＮａを阻害することが、一般に見いだされている。スクリーニングの目的のために、遅延ＩＮａは、Ｎａチャネルを活性化させるための−２０ｍＶまでの段階の後の、２２５ｍｓと２５０ｍｓの間の平均電流として定義される。ホールセル記録構成を確立した後、Ｎａ電流の遅延成分が安定な値に到達するように、遅延ＩＮａ活性化因子を１６〜１７分の期間にわたって各ウェルに４回添加する。次いで、遅延ＩＮａ活性化因子の存在下で、７または８分のクールの間に３回の添加で、（代表的には１μＭの）化合物を添加した。測定は、３回目の化合物の添加に対する曝露の終わりに行い、そして、値を、０Ｎａ−ＥＣＦの２回の添加後に全てのＮａ＋が細胞外溶液から除去されるときの電流レベルに対して正規化した。
【０５２４】
結果は、遅延ＩＮａのブロックの割合として報告する。１０μＭのＴｅｆｌｕｔｈｒｉｎで活性化される遅延ＩＮａを用いて上に開示されたアッセイで試験される場合、化合物ＩＩ−１０５は、遅延ナトリウム電流を４５％阻害した（すなわち低下させた）（さらなる化合物データについては表１を参照のこと）。心臓アイソフォームｈＮａｖ  １．５の遅延ＩＮａの阻害は、本開示の化合物の、心房の不整脈、心室の不整脈、心不全（うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全が挙げられる）、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再潅流傷害、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症、および間欠性跛行を処置するための使用を支持する。
【０５２５】
（Ｐｅａｋ  ＩＮａスクリーニングアッセイ）
化合物をまた、いくつかの他のアッセイにおいて、ｈＮａｖ１．５  ピークＩＮａに対するその効果を含む、その効果についても評価した。試験化合物が遅延ＩＮａおよびピークＩＮａを低下させる反作用間の良好な分離は、ピークＩＮａを低下させるという望ましくない効果（これは、心臓における電気的興奮の伝達の遅延またはブロックをもたらし得る）からの、遅延ＩＮａにより誘導される電気的および機械的機能不全を減少させるという、所望の効果の分離を可能にするために有利である。式Ｉの化合物は、ピークＩＮａの有意なブロックを回避することが想定される。本明細書において使用される細胞におけるピークＩＮａは非常に大きく、記録にアーチファクトを導入し得るので、浴中のＮａ＋の濃度を２０ｍＭまで減らし得、溶液の浸透圧モル濃度およびイオン強度を維持するために、除去されたＮａ＋を補うために不透過性のカチオンを添加し得る（溶液の詳細については下記を参照）。ピークＩＮａの分析は一般に、試験化合物によるピーク電流のブロック％を決定する前に、ランダウンのための補正を必要とする。
【０５２６】
遅延ＩＮａのブロックに高度に選択的であるが、ピークＩＮａをブロックしない化合物を同定する目的で、低刺激周波数および高刺激周波数の両方におけるピークＩＮａに対する化合物の効果の評価を可能にするために、別のＰｅａｋ  ＩＮａスクリーニングアッセイを開発した。０．１Ｈｚの低刺激周波数を用いて、チャネルが時間の大部分を静止（閉鎖）状態で過ごすときの化合物の効果を決定し、持続性ブロック（Ｔｏｎｉｃ  Ｂｌｏｃｋ）（ＴＢ）に関する情報を提供した。より高い刺激周波数（３Ｈｚ）を用いて、チャネルがより多くの時間を活性化状態と不活性化状態で過ごすときのチャネルのブロックを測定し、使用依存性ブロック（Ｕｓｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｂｌｏｃｋ）（ＵＤＢ）の測定値を提供した。使用依存性ブロックとは、チャネル活性化の周波数の増大に伴うブロックの蓄積をいう。本開示の化合物による心臓ピークＩＮａのブロックは、刺激の周波数の０．１Ｈｚから１−５Ｈｚ（正常な心臓において、または心頻拍中のいずれかに遭遇する周波数）への増大とともに増大する。従って、本開示の化合物によるピークＩＮａの低下は、正常な心拍数においてよりも、高い心拍数（例えば、頻拍性型不整脈中の心拍数）において、より大きいと予測される。その結果、本開示の化合物は、遅延ＩＮａ、ならびに心筋層における異常な電気活性および電気伝達（すなわち、特に虚血中の不整脈）に起因する、Ｎａ＋過負荷およびＣａ２＋過負荷を低下させ得る。
【０５２７】
基準化合物が、実験条件下で小さいが検出可能な効果を有するように、−１００ｍＶの保持電位と３Ｈｚの刺激周波数を選択し、新規化合物の基準化合物との直接比較を可能にした。ピークＩＮａをスクリーニングするための細胞外溶液は、以下：２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１２０ｍＭ  Ｎ−メチル−Ｄ  グルカミン、４ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．７５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および５ｍＭ  ＨＥＰＥＳから構成され、ｐＨはＨＣｌを用いて７．４に調整する。Ｌａｔｅ  ＩＮａアッセイおよびＰｅａｋ  ＩＮａアッセイの両方について、Ｐｅａｋ  ＩＮａアッセイのために使用する細胞内溶液は、Ｌａｔｅ  ＩＮａアッセイについて概説されたものと同じである（上記を参照のこと）。
【０５２８】
このピークＩＮａアッセイについて、細胞膜を−１００ｍＶの保持電位から２０ｍｓかけて０ｍＶまで減極することによって、Ｎａ＋チャネルを活性化させた。ホールセル記録構成を確立した後、記録をモニターし得、記録が安定化した程度を評価し得るように、チャネルを７分間にわたり低周波数刺激（０．１Ｈｚ）で刺激して開口させた。この安定化期間の後、刺激周波数を２分間で３Ｈｚまで増加させ、次いで、０．１Ｈｚに戻す。３Ｈｚの刺激は、化合物の非存在下でもピーク電流における小さな減少を引き起こすので、化合物が存在する場合の３Ｈｚ刺激からの結果を補正するために、各細胞について、化合物が存在しない場合のこの内部コントロールを使用した。コントロール条件下での３Ｈｚ刺激の後、化合物を添加する前に、細胞を２００秒間回復させる。０．１Ｈｚでチャネルを刺激して開口させ、ＴＢの進行をモニターしながら、１μＭまたは３μＭ（１μＭにおける遅延ＩＮａのブロックの％に依存する）で試験された試験化合物を６０秒間隔で３回添加した。３回目の化合物の添加後、３Ｈｚ刺激の２回目の期間を開始する前に、平衡状態にするために３２０秒間の待機期間を課した。３Ｈｚ刺激の２回目の期間の前にＴＢを測定した。ＴＢおよびＵＤＢの両方を、化合物の非存在下でのピークＩＮａに対する刺激プロトコールの小さな使用依存性効果を補整することによって計算される場合の、ピークＩＮａおよびＵＤＢについてのランダウン補正を組み込むことによって分析した。化合物ＩＩ−１１は、１１％のピークＩＮａのＴＢおよび３１％のピークＩＮａのＵＤＢを示した。（両方、１μＭで測定した）。
【０５２９】
上記データは、化合物ＩＩ−１１がピークＩＮａと比較して遅延ＩＮａをブロックするという選択性（ピークＩＮａ  ＴＢについて１１％に対して４１％）を実証し、そして化合物ＩＩ−１１が、遅延ＩＮａを選択的にブロックする濃度において、心臓を通しての電気伝達（これは、ピークＩＮａにより駆動される）に対して最少の影響を有するか、または影響を有さないはずであることを示唆する。
【０５３０】
化合物ＩＩ−１１は、１μＭでピークＩＮａ  ＵＤＢを３１％阻害する。このことは、化合物ＩＩ−１１が、正常な心拍数よりも高い心拍数において（例えば、頻拍性型不整脈中に）有用であり得ることを示唆する。結果として、本開示の化合物は、遅延ＩＮａに起因するＮａ＋およびＣａ２＋の過負荷、ならびに不整脈である、特に虚血中の、心筋層の異常な電気活性および電気伝導を減少させ得る。
【０５３１】
【表１−１】
2014518277.tif 000113
【０５３２】
【表１−２】
2014518277.tif 000114
【０５３３】
【表１−３】
2014518277.tif 000115
【０５３４】
【表１−４】
2014518277.tif 000116
【０５３５】
【表１−５】
2014518277.tif 000117
【０５３６】
【表１−６】
2014518277.tif 000118
【０５３７】
【表１−７】
2014518277.tif 000119
【０５３８】
【表１−８】
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【０５３９】
【表１−９】
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【０５４０】
【表１−１０】
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【０５４１】
【表１−１１】
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【０５４２】
【表１−１２】
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【０５４３】
＊１μＭでの阻害の％
上記表に示すアッセイ結果は、試験した化合物が、例えば、遅延ナトリウム電流を阻害する（または減少させる）ことによって、遅延ナトリウム電流の調節因子としての活性を示したことを確立する。
【０５４４】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物の効果は、遅延ナトリウム電流に特異的であり、一種以上の他のイオンチャネルに関しては、活性をほとんど、または、まったく示さない。したがって、一部の実施形態では、遅延ナトリウム電流を減少させる活性を持つ化合物はまた、ピークナトリウム電流に関しても、活性をほとんど、または、まったく示さないであろう。
【０５４５】
（実施例８６）
（ヒトＮａＶ１．１  ｃＤＮＡの発現）
ヒトＮａＶ１．１を用いる全ての実験を、記載されたとおりに実施する（Ｋａｈｌｉｇら，ＰＮＡＳ，２００８，１０５：９７９９−９８０４）。簡単に述べると、ｈＮａｖ１．１の発現を、Ｑｉａｇｅｎ  Ｓｕｐｅｒｆｅｃｔ試薬を用いた一過性のトランスフェクション（５．５μｇのＤＮＡを、α１：β１：β２について１０：１：１のプラスミド質量比にてトランスフェクトする）によって達成する。ヒトβ１およびβ２  ｃＤＮＡを、マーカー遺伝子ＤｓＲｅｄ（ＤｓＲｅｄ−ＩＲＥＳ２−ｈβ１）またはｅＧＦＰ（ｅＧＦＰ−ＩＲＥＳ２−ｈβ２）を内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）と共に含有するプラスミド内にクローニングする。
【０５４６】
（電気生理学）
以前に記載されたように（Ｋａｈｌｉｇ，２００８）、ホールセル電圧クランプ記録を用いて、ＷＴおよび変異型のＮａＶ１．１チャネルの生物物理学的特性を測定する。ｈＮａｖ１．１  ＩＮａを記録するために、ＨＥＫ２９３細胞の上面を、以下のもの（単位ｍＭ）を含む溶液で洗い流す：１４５  ＮａＣｌ、４  ＫＣｌ、１．８  ＣａＣｌ２、１  ＭｇＣｌ２、１０  デキストロース、１０  ＨＥＰＥＳ（７．３５のｐＨおよび３１０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのモル浸透圧濃度を有する）。ピペット溶液は、以下のもの（単位ｍＭ）を含む：  １１０  ＣｓＦ、１０  ＮａＦ、２０  ＣｓＣｌ、２  ＥＧＴＡ、１０  ＨＥＰＥＳ、７．３５のｐＨを有し、３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのモル浸透圧濃度を有する。電流測定前に、ホールセル構成の確立後１０分間、細胞を安定化させる。直列抵抗は、コマンド電位が、マイクロ秒単位以内で電圧誤差＜２ｍＶに達することを保証するように９０％補整する。漏洩電流は、オンラインＰ／４処理を用いて減算し、全ての電流は、５ｋＨｚにおいてローパスベッセルフィルター処理し、５０ｋＨｚにおいてデジタル化する。
【０５４７】
使用依存性研究のために、細胞を、−１２０ｍＶの保持電位から減極するパルス列（ｐｕｌｓｅ  ｔｒａｉｎ）（−１０ｍＶ、５ｍｓ、３００パルス、１０Ｈｚおよび２５Ｈｚ）で刺激する。次いで、電流を、各頻度列（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｔｒａｉｎ）における最初のパルスへの応答時に記録されたピーク電流に対して正規化する。持続性ブロック研究のために、ピーク電流および持続（遅延）電流を、−１０ｍＶまでの２００ｍｓ減極（０．２Ｈｚ）への応答時に評価し、その後、０．５μＭフグ毒（ＴＴＸ）の存在下および非存在下で記録した電流のデジタル減算処理を行う。末梢における遅延ＩＮａと名付けられたナトリウム電流は一般に、ＣＮＳにおける持続ＩＮａと呼ばれる。持続電流は、２００ｍｓ工程の最後の１０ｍｓ間に計算する。データ解析は、Ｃｌａｍｐｆｉｔ  ９．２（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ）、Ｅｘｃｅｌ  ２００２（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）およびＯｒｉｇｉｎＰｒｏ  ７．０（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ，Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ，ＭＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ）ソフトウェアを用いて実施する。結果は、平均±ＳＥＭとして示す。
【０５４８】
（インビトロ薬理学）
１０ｍＭの式Ｉの化合物のストック溶液を、０．１Ｍ  ＨＣｌ中またはＤＭＳＯ中に調製する。バス溶液（ｂａｔｈ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）内で式Ｉの化合物の新しい希釈物を、実験日毎に調製し、必要に応じてｐＨを７．３５に調整する。最終ＤＭＳＯ濃度を、全ての溶液において０．１％に維持した。クランプした細胞への灌流溶液の直接適用は、Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  Ｐｅｎｃｉｌシステム（Ａｕｔｏｍａｔｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）を用いて達成する。直接細胞灌流は、２５０ミクロンチップを用い、３５０μＬ／分の流速にて重力によって駆動させる。このシステムは、灌流の流れの中でクランプした細胞を隔離し、１秒以内に完全な溶液交換を可能にする。クランプした細胞を継続的に灌流するが、これはホールセル構成を確立した直後に開始する。コントロール電流は、コントロール溶液の灌流中に測定する。適切であれば、濃度阻害曲線をＨｉｌｌの式：Ｉ／Ｉｍａｘ＝１／［１＋１０＾（ｌｏｇＩＣ５０−Ｉ）×ｋ］（ここで、ＩＣ５０は、半分の阻害を生じる濃度であり、ｋはＨｉｌｌスロープ係数である）を用いてフィットさせる。
【０５４９】
本開示の化合物を含有する溶液を、電流の記録の前に３分間灌流させ、平衡状態（持続性）の薬物ブロックを可能にする。ピーク電流の持続性ブロックは、この定常状態条件から測定する。ピーク電流の使用依存性ブロックを、−１２０ｍＶの保持電位からパルス数３００のパルス列（−１０ｍＶ、５ｍｓ、３００パルス、１０Ｈｚ）の間に測定する。２回の連続パルス列刺激を平均して、各記録条件についての平均電流トレースを得る。
【０５５０】
（インビボ薬理学）
頚静脈カテーテル挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３５０ｇ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ，ＣＡ）を使用して、本開示の化合物の脳内浸透性をインビボで研究する。動物の使用は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓによる承認を受ける。各群３匹のラットに、８５．５μｇ／ｋｇ／分にて生理食塩水中の本開示の化合物を静脈内灌流する。１時間後、２．５時間後または５時間後に、血漿および脳の回収のために動物を屠殺し、タンデム質量分析計を連結した液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により本開示の化合物の濃度を測定する。脳組織を１％  ２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した５％  フッ化ナトリウム中でホモジナイズする（最終のホモジネートを３倍希釈する）。血漿および脳のホモジネートサンプル（５０μｌ）を、内部標準としての重水素化Ｄ３−式Ｉと共に沈殿させて、ボルテックスにかけ、遠心分離する。上清（５０μＬ）を移し、注射（１０μｌ）前に水（４５０μｌ）で希釈する。高速液体クロマトグラフィーを、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０ＡＤ液体クロマトグラフと、Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、３μｍ、２０×２．０ｍｍカラムとを用いて実施し、０．１％  ギ酸（溶液Ａ）およびアセトニトリル（溶液Ｂ）を含有する水から成る移動相による無勾配条件（７５％  溶液Ａ、２５％  溶液Ｂ；流速０．３００ｍｌ／分）下で実施した。質量分析は、４２８．１＞９８のＭＲＭトランジションでのポジティブイオンモードにて作動させたＡＰＩ３０００質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を用いて実施する。脳対血漿の比を、各サンプルについて、化合物（ｎｇ）／血漿（ｍｌ）で割った、化合物（ｎｇ）／脳（ｇ）として計算する。
【０５５１】
実施例Ｉ−２の化合物は、１μＭで１０ＨｚのＣｈａｎｔｅｓｔ条件下で、Ｎａｖ１．１チャネル電流を１％ブロックした。
【０５５２】
（実施例８７）
（ヒトＮａＶ１．２  ｃＤＮＡの発現）
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において安定にトランスフェクトさせた野生型（ＷＴ）ｃＤＮＡを用いて、ＩＮａを記録する。そうでないと記載されない限り、すべての試薬はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）から購入したものである。
【０５５３】
（電気生理学）
ホールセル電圧クランプ記録を用いて、ＷＴの生物物理学的特性を測定する。簡単に述べると、ピペット溶液は、以下から成る（単位ｍＭ）：１１０  ＣｓＦ、１０  ＮａＦ、２０  ＣｓＣｌ、２  ＥＧＴＡ、１０  ＨＥＰＥＳ（７．３５のｐＨおよび３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのモル浸透圧濃度を有する）。バス（コントロール）溶液は、以下を含む（単位ｍＭ）：１４５  ＮａＣｌ、４  ＫＣｌ、１．８  ＣａＣｌ２、１  ＭｇＣｌ２、１０  デキストロース、１０  ＨＥＰＥＳ（７．３５のｐＨおよび３１０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのモル浸透圧濃度を有する）。電流測定前に、ホールセル構成の確立後１０分間、細胞を安定化させる。直列抵抗は、コマンド電位が、マイクロ秒単位以内で電圧誤差＜２ｍＶに達することを保証するように９０％補整する。漏洩電流は、オンラインＰ／４処理を用いて減算し、全ての電流は、５ｋＨｚにおいてローパスベッセルフィルター処理し、５０ｋＨｚにおいてデジタル化する。
【０５５４】
明確にするために、代表的なランプ電流は、５０Ｈｚにおいてローパスフィルターでオフライン処理する。チャネルの活性化、速い不活性化および反復刺激の間のアベイラビリティを評価する特異的電圧クランププロトコールを使用する。結果は、平均±ＳＥＭとして示す。
【０５５５】
ピーク電流の持続性ブロックを、−１２０ｍＶの保持電位（０．２Ｈｚ）から−１０ｍＶまでの段階的な上昇（２０ｍｓ）を使用して、測定する。ピーク電流の使用依存性ブロックを、−１２０ｍＶの保持電位からパルス数３００のパルス列（−１０ｍＶ、５ｍｓ、３００パルス、１０Ｈｚまたは２５Ｈｚ）の間に測定する。次いで、電流を、各頻度列（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｔｒａｉｎ）における最初のパルスへの応答時に記録されたピーク電流に対して正規化する。持続性ブロック研究のために、ピーク電流を、−１０ｍＶまでの２０ｍｓ減極（０．２Ｈｚ）への応答時に評価する。２回の連続パルス列刺激を平均して、各記録条件についての平均電流トレースを得、次いで、これをオフラインの減算および分析に使用する。
【０５５６】
データ解析は、Ｃｌａｍｐｆｉｔ  ９．２（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ）、Ｅｘｃｅｌ  ２００２（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）およびＯｒｉｇｉｎＰｒｏ  ７．０（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ，Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ，ＭＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ）ソフトウェアを用いて実施する。結果は、平均±ＳＥＭとして示す。
【０５５７】
（インビトロ薬理学）
１０ｍＭの式Ｉの化合物のストック溶液を、０．１ＭのＨＣｌ中またはＤＭＳＯ中に調製する。バッチ溶液中の式Ｉの化合物の新たな希釈物を、実験日毎に調製し、そして必要に応じて、そのｐＨを７．３５に再度調整する。最終ＤＭＳＯ濃度を、全ての溶液において０．１％に維持した。クランプした細胞への灌流溶液の直接適用は、Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  Ｐｅｎｃｉｌシステム（Ａｕｔｏｍａｔｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）を用いて達成する。直接細胞灌流は、２５０ミクロンチップを用い、３５０μＬ／分の流速にて重力によって駆動させる。このシステムは、灌流の流れの中でクランプした細胞を隔離し、１秒以内に完全な溶液交換を可能にする。クランプした細胞を継続的に灌流するが、これはホールセル構成を確立した直後に開始する。コントロール電流は、コントロール溶液の灌流中に測定する。
【０５５８】
溶液を、電流の記録の前に３分間灌流させ、平衡状態（持続性）の薬物ブロックを可能にする。ピーク電流の持続性ブロックは、この定常状態条件から測定する。３つの連続した電流トレースを平均して、各記録についての平均電流を得る。オフラインの分析には平均電流トレースを利用する。適切であれば、濃度阻害曲線をＨｉｌｌの式：Ｉ／Ｉｍａｘ＝１／［１＋１０＾（ｌｏｇＩＣ５０−Ｉ）×ｋ］（ここで、ＩＣ５０は、半分の阻害を生じる濃度であり、ｋはＨｉｌｌスロープ係数である）を用いてフィットさせる。
【０５５９】
上記方法を使用して、本開示の化合物は、脳アイソフォームＮａｖ１．１およびＮａｖ１．２のピーク周波数電流および低周波数電流を阻害することなく、心臓ＩＮａ遅延電流を阻害することについて選択的であることが実証され得る。本開示の化合物は、Ｎａｖ１．１およびＮａｖ１．２の非常に高周波数の興奮を阻害し得るか、または癲癇患者において観察された変異体ＮａＶ１．１およびＮａＶ１．２の電位依存型ブロックを実証し得る。さらに、本開示の化合物は、癲癇および頭痛（片頭痛）症候群に関連するＮａＶ１．１変異体チャネルのパネルＧＥＦＳ＋、ＳＭＥＩおよびＦＨＭ３の阻害について活性を示し得、このことは、本開示の化合物が、これらの変異体チャネルにより運ばれる異常な増大した持続電流を優先的にブロックする能力を示唆する。
【０５６０】
ｈＮａｖ１．２ナトリウムチャネルアイソフォームについて上に開示されたアッセイで試験すると、実施例Ｉ−２の化合物は、１μＭで１０ＨｚのＣｈａｎｔｅｓｔ条件下で、Ｎａｖ１．２チャネル電流を１８％ブロックした。これらの周波数で刺激される場合の、ｈＮａｖ１．１アイソフォームおよびｈＮａｖ１．２アイソフォームのいずれかの阻害、または両方のチャネルの阻害は、本開示の化合物の、癲癇を有する患者を処置するための使用を支持する。
【国際調査報告】
2014518277.tif 000136
2014518277.tif 000137