(57)【要約】本発明は、新規の化合物、該化合物の使用方法、及び該化合物を含む医薬製剤を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有し、
【化１】
2014534259.tif 000147
式中、
Ｙは水素、フルオロ、クロロ、又はブロモであり、
Ｒ１は２〜４回置換されたフェニルであり、前記置換が、ｉ）同一若しくは異なるハロによる１〜４の置換、及びメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、若しくはトリフルオロエトキシによる０〜１の置換、又はｉｉ）２つのトリフルオロメチル基、を含み、
Ｒ２は、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、又はパーフルオロエチルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して、水素、メチル、エチル、若しくはフルオロメチルより選択されるか、又はＲ３ａ及びＲ３ｂは結合して、それらが結合する炭素と共にシクロペンチル環若しくはシクロヘキシル環を形成する、
化合物、又はその塩。
【請求項２】
以下の構造を有し、
【化２】
2014534259.tif 000148
式中、Ｃ＊は（Ｓ）配置を有する立体中心である炭素原子である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の構造を有し、
【化３】
2014534259.tif 000149
式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロエトキシより選択され、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同一であり、メチル又はフルオロメチルより選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下の構造を有し、
【化４】
2014534259.tif 000150
式中、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、又はブロモより選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ｂがフルオロ、クロロ、又はブロモ、Ｒ１ｃが水素、フルオロ、又はクロロ、Ｒ１ｄがフルオロ、クロロ、又はブロモである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
（Ｓ）−５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
（Ｒ）−５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジブロモフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
３，３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（パーフルオロエチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
３，３−ジメチル−５−（５−メチル−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
（Ｓ）−３，３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
（Ｒ）−３，３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（フルオロメチル）−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジブロモ−４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
（Ｓ）−５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
（Ｒ）−５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
３，３−ジメチル−５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
３，３−ビス（フルオロメチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
３，３−ジメチル−５−（５−（２，３，４，５−テトラクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジエチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３，１’−シクロペンタン］−１−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３，１’−シクロヘキサン］−１−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−４−フルオロ−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
４−フルオロ−３，３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、若しくは
６−フルオロ−３，３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
より選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
（Ｒ）−３，３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
３，３−ジメチル−５−（５−（２，３，４，５−テトラクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物、又はその塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む製剤。
【請求項１０】
少なくとも１種の追加の活性成分を更に含む、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
ヒト用医薬製剤である、請求項９に記載の製剤。
【請求項１２】
獣医学的医薬製剤である、請求項９に記載の製剤。
【請求項１３】
経口製剤である、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
単位投与量形態である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
外部寄生生物を死滅させる、及び／又はその成長を阻害する方法であって、前記外部寄生生物を有効な量の請求項１の化合物又はその塩に接触させることを含む、方法。
【請求項１６】
前記外部寄生生物がダニ又はノミである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記外部寄生生物が動物の内部又は表面に存在する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
治療を必要とする動物の内部又は表面において外部寄生生物の寄生をコントロールする方法であって、治療上有効な量の請求項１の化合物又はその塩を前記動物に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
前記動物がイヌ又はネコである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記投与が経口投与であり、前記外部寄生生物がダニ又はノミである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
外部寄生生物の寄生を治療及び／又は予防するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項２２】
外部寄生生物を死滅させる、及び／又はその成長を阻害するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項２３】
寄生虫防除のための、請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項２４】
治療用の請求項１の化合物又はその塩。
【請求項２５】
前記治療が、外部寄生生物の死滅及び／又はその成長の阻害、動物の内部又は表面における外部寄生生物の寄生のコントロール、又は外部寄生生物の寄生の治療及び／又は予防である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
外部寄生生物の寄生をコントロールに使用するための、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ノミ、シラミ、ハエ、蚊、マダニ及びダニなどの外部寄生生物は、ヒト及び動物に対して同様に問題となる。このような外部寄生生物は、体重増加の低減、皮革、羊毛及び肉の品質を低下させ、場合によっては、死を引き起こすことによって家畜産業の生産性に深刻な影響を与える。また、外部寄生生物は、一部では、食用動物及びコンパニオンアニマルにおける疾患及び不快感の蔓延にも関与している。外部寄生生物は、特に、細菌類、ウイルス類及び寄生原虫類を含む様々な微生物病原体を内部に有していたり、伝達したりすることが知られており、それらの多くは、ヒト、他の温血動物類及び鳥類にとって病原性がある。外部寄生生物が関与する疾患には、例えば、マラリア、疥癬、酒さ、リンパ管フィラリア症及び血液媒介フィラリア症（ｂｌｏｏｄ−ｂｏｒｎ ｆｉｌａｒｉａｓｉｓ）、トラコーマ、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、ロッキー山紅斑熱、ライム病、バベシア症は、並びにサルモネラ菌、大腸菌及びカンピロバクター菌による食品媒介疾病が含まれるが、これらに限定されない。
【背景技術】
【０００２】
外部寄生生物の寄生の医学的重要性により、このような外寄生をコントロールすることが可能な試薬の開発が促進された。例えば、外部寄生生物の寄生をコントロールするための通常見られる方法は、一般的に殺虫剤の使用に焦点を当てているが、これは、（１）所有者又はアプリケーターのコンプライアンスの失敗（頻繁な投与が必要とされる）；（２）農薬製品若しくは投与手段に対する動物の行動的又は生理的不寛容；（３）試薬に耐性を示す外部寄生生物の出現；並びに（４）環境への悪影響及び／又は毒性、の理由の１つ以上によって失敗、又は不満足な結果となる場合が多い。
【０００３】
具体的には、マダニは、野生動物及び家畜並びにヒトに寄生し、細菌、ウイルス及び寄生原虫を含む病原体の感染に関与することが知られているか、又はそのような関与が疑われている。現在、マダニは、ヒトの疾患の媒介生物として、蚊に次いで世界第２位と考えられているが、北米では病原体の最も重要な媒介生物であると考えられている。マダニの寄生を効果的に排除することは、周辺の宿主及びその環境の保菌者の同時治療を必要とするので、困難であり、実行不可能である場合が多い。現在、マダニコントロールは、総合害虫対策管理によって行われており、その中で、異なるコントロール方法が、それらの環境への影響を考慮して、１つの地域又は１種類のマダニ種に対して適応されている。
【０００４】
殺虫剤及び農薬の使用は有益であるが、代替の又は改良された化合物、製剤、及び方法が必要とされている。所望の化合物、製剤、及び方法は代替治療を提供するだけでなく、現在のアプローチの少なくともいくつかの制限を克服する。このような制限には、動物と使用者／所有者の両方の毒性及び安全性、限られた有効性（効力及び持続期間）、並びに抵抗性の問題が含まれる。また、殺虫剤及び農薬の有効利用に影響を与えるのは、投与の様式及び反復を含む投与障害である。例えば、動物の過度の反復治療は不便及び／又は困難である場合が多いので、効力を維持しながら投与回数を減らすことが望ましい。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書で使用する単数形の「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、及び「（ｔｈｅ）」には、特に文脈が明確に示さない限り、複数の言及が含まれる。例えば、「活性剤」への言及には、単一の活性剤及び組み合わせた２種類以上の異なる活性剤が含まれる。本教示は、本明細書に開示される特定の剤形、又は薬学的に許容される賦形剤などに限定されず、そのようなものとして変化し得ることを理解されたい。
【０００６】
本明細書で使用する略語は、一般に、化学及び生物学の分野でのそれらの従来の意味を有する。
【０００７】
以下に挙げる略語を使用する。Ａｃはアセチルである。ＡｃＯＨは酢酸である。ＡＣＴＢｒはアセチルトリメチルアンモニウムブロミド（ａｃｅｔｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）である。ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリル又は２，２−アゾビスイソブチロニトリルである。ａｑは水性である。Ａｒはアリールである。Ｂ２ｐｉｎ２はビス（ピナコラート）ジボロンである。Ｂｎは、一般に、ベンジルであり（例外の一例についてはＣｂｚ参照）、（ＢｎＳ）２は二硫化ベンジルである。ＢｎＳＨはベンジルチオール又はベンジルメルカプタンである。ＢｎＢｒは臭化ベンジルである。Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルである。Ｂｚは、一般には、ベンゾイルである。ＢｚＯＯＨは過酸化ベンゾイルである。Ｃｂｚ又はＺはベンジルオキシカルボニル又はカルボキシベンジルである。Ｃｓ２ＣＯ３は炭酸セシウムである。ＣＳＡはカンファースルホン酸である。ＣＴＡＢは臭化セチルトリメチルアンモニウムである。Ｃｙはシクロヘキシルである。ＤＡＢＣＯは１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタンである。ＤＣＭはジクロロメタン又は塩化メチレンである。ＤＨＰはジヒドロピランである。ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルである。ＤＩＥＡ又はＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。ＤＭＡＰは４−（ジメチルアミノ）ピリジンである。ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンである。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである。ＥｔＯＨはエタノールである。Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルである。ＥＤＣＩはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩である。ＥＬＳは蒸発光散乱である。ｅｑｕｉｖ又はｅｑは同等である。ｈは時間である。ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。ＨＯＢｔは、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。ＨＣｌは塩酸である。ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーである。ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎは、Ｐｒｅｓｅａｒｃｈ社から入手できるＵＶ吸収によるフラクション分析を備える自動化フラッシュクロマトグラフィー措置である。ＫＯＡｃ又はＡｃＯＫは酢酸カリウムである。Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムである。ＬｉＡｌＨ４又はＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムである。ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドである。ＬＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。ＫＨＭＤＳはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。ＬｉＯＨは水酸化リチウムである。ｍ−ＣＰＢＡは３−メタクロロ過安息香酸である。ＭｅＣＮ又はＡＣＮはメチルシアニド、シアノメタン、エタンニトリル又はアセトニトリルであり（これらは全て同じ化合物に対する名前である）、ＭｅＯＨはメタノールである。ＭｇＳＯ４は硫酸マグネシウムである。ｍｉｎｓ又はｍｉｎは分である。Ｍｐ又はＭＰは融点である。ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。ＮａＯＨは水酸化ナトリウムである。Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウムである。ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドである。ＮＨ４Ｃｌは塩化アンモニウムである。ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンイミドである。Ｎ２は窒素である。ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンである。ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムである。Ｏ／Ｎは一晩である。ＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）は[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)である。Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素として知られる触媒である。Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）として知られる有機金属触媒である。Ｒａ Ｎｉ又はＲａｎｅｙ Ｎｉはラネーニッケルである。Ｐｈはフェニルである。ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルである。ＰｒＯＨは１−プロパノールである。ｉＰｒＯＨは２−プロパノールである。ＰＯＣｌ３は酸化塩化リンである。ＰＴＳＡはパラ−トルエンスルホン酸である。本明細書で使用するＰｙｒ.若しくはＰｙｒ又はＰｙはピリジンを意味し、ＲＴ若しくはｒｔ又はｒ.ｔ.は室温である。ｓａｔ.は飽和である。Ｓｉ−ａｍｉｎｅ又はＳｉ−ＮＨ２は、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ社から入手できるアミノ官能化シリカである。Ｓｉ−ｐｙｒはＳｉｌｉＣｙｃｌｅ社から入手できるピリジル官能化シリカである。ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎはトリエチルアミンである。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である。Ｔｆ２Ｏはトリフルオロメタンスルホン酸無水物である。ＴＨＦはテトラヒドロフランである。ＴＦＡＡはトリフルオロ酢酸無水物である。ＴＨＰはテトラヒドロピラニルである。ＴＭＳＩはヨウ化トリメチルシリルである。Ｈ２Ｏは水である。ｄｉＮＯ２ＰｈＳＯ２Ｃｌはジニトロフェニルスルホニルクロリドである。３−Ｆ−４−ＮＯ２−ＰｈＳＯ２Ｃｌは３−フルオロ−４−ニトロフェニルスルホニルクロリドである。２−ＭｅＯ−４−ＮＯ２−ＰｈＳＯ２Ｃｌは２−メトキシ−４−ニトロフェニルスルホニルクロリドである。（ＥｔＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯＯＥｔは、トリエチルホスホノアセテートとして知られるホスホノ酢酸のトリエチルエステルである。
【０００８】
本明細書で使用する「本発明の化合物」とは、本明細書で説明する化合物、これらの化合物の塩（例えば、薬学的に許容される塩）、プロドラッグ、溶媒及び水和物を指す。
【０００９】
「追加の治療薬」とは、本発明の化合物及び本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与される化合物（又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、プロドラッグ、溶媒及び水和物）を指す。例示的な一実施形態において、この追加の治療薬は、マダニ及び／又はノミなどの外部寄生生物に対する活性を示し、したがって、外部寄生生物を死滅させる、及び／又はその成長を阻害する能力を有する。例示的な一実施形態において、この追加の治療薬は、本明細書に記載の化合物（又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、プロドラッグ、溶媒及び水和物）である。例示的な一実施形態において、この追加の治療薬は、当技術分野で公知の化合物（又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、プロドラッグ、溶媒及び水和物）である。追加の治療薬は、それ自体、本明細書に記載の方法又は当技術分野で公知の方法に従って投与するために処方することができる。
【００１０】
本明細書で使用する「多、ポリ」という用語は、少なくとも２つを意味する。例えば、多価金属イオンは、少なくとも２の原子価を有する金属イオンである。
【００１１】
「部分」とは、分子の残りの部分に結合している分子のラジカルを指す。
【００１２】
以下の記号
【化１】
2014534259.tif 000002
は、結合として使用される場合も、又は結合と垂直に図示される場合も、示される部分がその分子の残りの部分に結合している点を示す。
【００１３】
「アルキル」という用語は、特に記載しない限り、それ自体又は別の置換の一部として、直鎖若しくは分枝鎖、又は環状の炭化水素ラジカル、又はそれらの組み合わせを意味し、それらは、完全に飽和しているか、モノ不飽和又はポリ不飽和であってもよく、かつ示される炭素原子の数を有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する）二価及び多価ラジカルを含み得る。一部の実施形態において、「アルキル」という用語は、直鎖若しくは分枝鎖、又はそれらの組み合わせを意味し、それらは、完全に飽和しているか、モノ不飽和又はポリ不飽和であってもよく、二価及び多価ラジカルを含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、並びに、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オクチルなどのホモログ並びに異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合又は三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンチル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４）−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニル及び３−プロピニル、３−ブチニル、並びにより高級のホモログ及び異性体が含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
「アルキレン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるがこれに限定されないアルカンから誘導される二価のラジカルを意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、本発明ではそれらの基が１０個以下の炭素原子を有することが好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、より短い鎖のアルキル基又はアルキレン基であり、一般に、８個以下の炭素原子を有する。
【００１５】
「アルケニレン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、アルケンから誘導される二価のラジカルを意味する。
【００１６】
「シクロアルキレン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、シクロアルキルから誘導される二価のラジカルを意味する。
【００１７】
「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、ヘテロアルカンから誘導される二価のラジカルを意味する。
【００１８】
「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、ヘテロシクロアルカンから誘導される二価のラジカルを意味する。
【００１９】
「アリーレン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、アリールから誘導される二価のラジカルを意味する。
【００２０】
「ヘテロアリーレン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、ヘテロアリールから誘導される二価のラジカルを意味する。
【００２１】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）という用語は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合しているそれらのアルキル基を指す。
【００２２】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体又は別の用語と組み合わせて、特に記載しない限り、記載の炭素原子数及び少なくとも１個のヘテロ原子からなる安定な直鎖若しくは分枝鎖、又は環状の炭化水素ラジカル、あるいはそれらの組み合わせを意味する。一部の実施形態において、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体又は別の用語と組み合わせて、記載の炭素原子数及び少なくとも１個のヘテロ原子からなる安定な直鎖若しくは分枝鎖、又はそれらの組み合わせを意味する。例示的な一実施形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択することができ、その中の窒素及び硫黄原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されていてもよい。ヘテロ原子のＢ、Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置又はアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置で配置されてもよい。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３などの最大で２個のヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるがこれに限定されないヘテロアルキルから誘導される二価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は、鎖の末端のいずれか又は両方を占めることもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、及びアルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基については、この連結基の配向は、この連結基の式が書かれている方向によって暗示されない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。
【００２３】
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら自体又は他の用語と組み合わせて、特に記載しない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状型を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に結合する位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、及びシクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、及び２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それら自体又は別の置換基の一部として、特に記載しない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意図される。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、及び３−ブロモプロピルなどを含むがこれらに限定されないことが意図される。
【００２５】
「アリール」という用語は、特に記載しない限り、単環であり得るか、又は共に縮合しているか若しくは共有結合している多環（好ましくは、１個若しくは２個又は３個の環）であり得るポリ不飽和の芳香族置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、１個〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を指す。例示的な一実施形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、その中の窒素及び硫黄原子は、任意選択で酸化され、窒素原子は任意選択で四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。アリール基及びヘテロアリール基の限定されない例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルが挙げられる。上記のアリール環系及びヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、下記の許容される置換基のグループから選択される。
【００２６】
簡単に説明すると、「アリール」という用語は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用する場合、本明細書で定義するアリール環及びヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」という用語は、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子で置換されたそれらのアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、及び３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含むアルキル基にアリール基が結合しているそれらのラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、及びピリジルエチルなど）を含むことが意図される。
【００２７】
簡単に説明すると、「ヘテロアリール」という用語は、他の用語（例えば、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオキシ、ヘテロアリールアルキル）と組み合わせて使用する場合、ヘテロアリール基が隣の部分を介して分子の残りの部分に結合しているそれらのラジカルを含む。したがって、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基がアルキル基に結合しているそれらのラジカル（例えば、ピリジルメチルなど）を含むことが意図される。「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール基が酸素原子に結合しているそれらのラジカルを含むことが意図される。「ヘテロアリールオキシアルキル」という用語は、アリール基が酸素原子に結合し、次に、アルキル基に結合しているそれらのラジカル（例えば、２−ピリジルオキシメチルなど）を含むことが意図される。
【００２８】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）のそれぞれは、示されるラジカルの置換型と非置換型の両方を含むことが意図される。ラジカルのそれぞれのタイプに好ましい置換基を以下に提供する。
【００２９】
（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと称される場合が多いそれらの基を含む）アルキルラジカル及びヘテロアルキルラジカルの置換基は、一般的に、「アルキル基の置換基」と称され、それらは、０から（２ｍ’＋１）（ｍ’は、このようなラジカル中の炭素原子の総数である）の範囲の数の−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ)２Ｒ’、−ＮＲ””’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ””−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、から選択されるが、これらに限定されない様々な基のうちの１つ以上であり得る。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””及びＲ””’のそれぞれは、好ましくは独立して、水素、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、例えば、１個若しくは２個又は３個のハロゲンで置換されたアリール、置換又は非置換のアルキル基、置換又は非置換のアルコキシ基、置換又は非置換のチオアルコキシ基、あるいはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が２個以上のＲ基を含む場合には、例えば、それらのＲ基のそれぞれは、独立して、これらの基の２個以上が存在する場合にそれぞれＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””、及びＲ””’基であるように選択される。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に結合する場合、それらは、その窒素原子と結合して、５員環、６員環、又は７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むが、これらに限定されないことが意図される。置換基の上記の説明から、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３）などの水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことが意図されることは当業者なら理解するであろう。
【００３０】
アルキルラジカルについて記載される置換基と同様に、アリール基及びヘテロアリール基のための置換基は、一般的に、「アリール基の置換基」と称される。これらの置換基は、例えば、０から芳香族環系上の空原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅ）の総数の範囲の数の−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ””’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ””−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；その際、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””及びＲ””’は、好ましくは独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が２個以上のＲ基を含む場合には、例えば、それらのＲ基のそれぞれは、独立して、これらの基の２個以上が存在する場合のそれぞれのＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””、及びＲ””’基であるように選択される。
【００３１】
アリール環又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２個は、任意選択で、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の置換基で置換されてもよく、式中、Ｔ及びＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−又は単結合であり、ｑは０、１、２、又は３の整数である。あるいは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２個は、任意選択で、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置換されてもよく、式中、Ａ及びＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、ｒは１、２、３又は４の整数である。そのように形成される新しい環の単結合の１つは、任意選択で二重結合と置換されてもよい。あるいは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２個は、任意選択で、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ”Ｒ’”）ｄ−の置換基で置換されてもよく、式中、ｓ及びｄは、独立して０、１、２、又は３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、好ましくは独立して、水素、又は置換若しくは非置換の（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５若しくはＣ６）アルキルから選択される。
【００３２】
本明細書で使用する「環」は、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールを意味する。環には、縮合環部分が含まれる。環中の原子の数は、典型的には、環中の員数によって定義される。例えば、「５〜７員環」は、取り囲まれる配置の中に５個若しくは６個又は７個の原子があることを意味する。特に特定しない限り、環は、任意選択で、ヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」という用語には、例えば、フェニル、ピリジニル及びピペリジニルが含まれる。一方、「５〜７員のヘテロシクロアルキル環」という用語には、ピリジニル及びピペリジニルが含まれるが、フェニルは含まれない。「環」という用語は、さらに、２個以上の「環」を含む環系が含まれ、その際、それぞれの「環」は、独立して、上記のように定義される。
【００３３】
本明細書で使用する「ヘテロ原子」という用語には、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子が含まれる。例としては、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、シリコン（Ｓｉ）及びホウ素（Ｂ）が挙げられる。
【００３４】
「脱離基」という用語は、求核置換反応などの置換反応において別の官能基又は原子で置換できる官能基又は原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、トリフラート基、クロロ基、ブロモ基及びヨード基；メシラート、トシラート、ブロシラート、及びノシラートなどのスルホン酸エステル基；並びにアセトキシ、及びトリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基が含まれる。
【００３５】
「Ｒ」というシンボルは、置換又は非置換のアルキル基、置換又は非置換のヘテロアルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のシクロアルキル基、及び置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表す一般的な略語である。
【００３６】
薬物、製剤、又は浸透剤（ｐｅｒｍｅａｎｔ）の「有効」量とは、所望の局所的又は全身的効果を提供するのに十分な活性剤の量を意味する。「局所有効」量又は「治療有効」量は、所望の治療結果を得るのに必要とされる薬物の量を指す。
【００３７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物上に見られる特定の置換基に依存して、比較的無毒の酸又は塩基で調製される本発明の化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が、比較的酸性の官能基を含む場合、無希釈又は適切な不活性溶媒中のいずれかで、このような化合物の中性型と十分な量の所望の塩基とを接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、（コリン、ジエチルアミン、又はｄ−アルギニン、ｌ−アルギニン、ｄ−リジン、若しくはｌ−リジンなどのアミノ酸などの）有機アミノ、若しくはマグネシウム塩、又は類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、無希釈で、又は適切な不活性溶媒中のいずれかで、このような化合物の中性型と十分な量の所望の酸とを接触させることにより酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、及びメタンスルホン酸などの比較的無毒の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１−１９（１９７７）参照）。本発明の特定の具体的な化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換するのを可能にする塩基性官能基と酸性官能基の両方を含む。
【００３８】
化合物の中性型は、好ましくは、従来の方法で、塩と塩基又は塩と酸とを接触させ、親化合物を単離することによって再生される。化合物の親の形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理的性質において様々な塩の形態とは異なる。
【００３９】
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受け、本発明の化合物を与える。さらに、プロドラッグは、生体外環境中で化学的方法又は生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。
【００４０】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態及び水和物形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、多結晶形態又は非結晶形態で存在してもよい。
【００４１】
本発明の特定の化合物は、非対称性炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、及び個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本明細書で使用するラセミ化合物、アンビスカレミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物及びスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物又は鏡像異性的に純粋な化合物の図は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５，６２：１１４−１２０から得たものである。特に記載しない限り、実線及び破線の楔を用いて、立体中心の絶対配置を示す。特に特定しない限り、本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合、化合物にはＥとＺの両方の幾何異性体が含まれることが意図される。同様に、全ての互変異性型が含まれる。
【００４２】
本発明の化合物は、特定の幾何学的形態又は立体異性体形態で存在し得る。本発明は、シス−異性体及びトランス−異性体、（−）−鏡像異性体及び（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−鏡像異性体及び（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、並びに鏡像異性体又はジアステレオマーに富む混合物などのそれらの他の混合物を含む全てのこのような化合物を本発明の範囲内にあるとして企図する。さらなる不斉炭素原子がアルキル基などの置換基中に存在し得る。全てのこのような異性体、及びそれらの混合物が、本発明に含まれることが意図される。
【００４３】
光学活性のある（Ｒ）−異性体及び（Ｓ）−異性体、並びにｄ異性体及びｌ異性体は、キラルシントン、キラル触媒若しくはキラル試薬を用いて調製するか、又は従来の技術を用いて分解することができる。例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が所望される場合は、不斉合成によって、又はキラル補助剤による誘導体化によって調製することができ、その際、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して所望の純粋な鏡像異性体を得る。もう１つの方法として、分子がアミノ基などの塩基性官能基、又はカルボキシル基などの酸性官能基を含む場合、適切な光学活性のある酸又は塩基を用いてジアステレオマー塩を形成することができ、次いで、このようにして形成されたジアステレオマーを分別結晶化又は当技術分野で公知のクロマトグラフィー手段によって分解し、その後、純粋な鏡像異性体を回収する。さらに、鏡像異性体及びジアステレオマーの分離は、キラルの固定相を用いたクロマトグラフィーを使用して、任意選択で、化学誘導体化（例えば、アミンからのカルバメートの形成）と組み合わせて高頻度に達成される。
【００４４】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する原子の１つ以上に、不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、本化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変化は、放射性の有無を問わずに本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４５】
「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容されるビヒクル」という用語は、本明細書で定義するような有効量の活性剤の適切な送達を提供し、活性剤の生物学的活性の有効性を妨げず、宿主とって十分に無毒である全ての製剤又は担体媒体を指す。代表的な担体には、水、植物油と鉱物油の両方、クリーム基剤、ローションベース基剤、及び軟膏基剤などが含まれる。これらの基剤には、懸濁剤、増粘剤、及び浸透促進剤などが含まれる。それらの製剤は、局所医薬品の当業者に公知である。担体に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）の中で見つけることができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【００４６】
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、所望の使用に有効な薬物組成物の処方に用いられる薬学的に許容される担体、薬学的に許容される希釈剤及び／又は薬学的に許容されるビヒクルを意味することが従来知られている。
【００４７】
本明細書で使用する「生体媒質」は、インビトロとインビボの両方の生物学的環境を指す。例示的なインビトロの「生体媒質」には、細胞培養、組織培養、ホモジネート、血漿及び血液が含まれるが、これらに限定されない。インビボ適用は、一般に、哺乳類、好ましくはヒトで行われる。
【００４８】
本明細書で使用する「単位」という語句は、剤形を含む投与される別個の対象物の数を指す。一部の実施形態において、剤形は、１個のカプセル又は錠剤の中の本発明の化合物を含む。これは単一の単位である。一部の実施形態において、剤形は、治療有効用量のクリーム若しくはゲル又は軟膏の一部として本発明の化合物を含む。これも単一の単位である。一部の実施形態において、剤形は、１個のカプセル若しくは錠剤の中に含まれるか、又は治療有効用量のクリーム若しくはゲル又は軟膏の一部として含まれる本発明の化合物及び少なくとも１種類の追加の治療薬を含む。これは、カプセルの内部が活性成分の複数の別個の顆粒を含むか否かにかかわらず、単一の単位である。一部の実施形態において、剤形は、１個のカプセル又は錠剤の中に本発明の化合物を、第２のカプセル又は錠剤の中に少なくとも１種類の追加の治療薬を含む。これは、２個のカプセル又は錠剤などの２単位剤形であり、そのような単位は単一の包装に含まれる。したがって、「単位」という用語は、動物に投与される対象物を指し、対象物の内部成分を指さない。
【００４９】
本明細書で定義する「プロドラッグ」という用語は、インビボでのその活性形態への化学的及び／又は酵素的変換後にのみその薬理学的効果を発揮する親薬物分子の誘導体である。プロドラッグには、親薬物の送達に関連する問題を回避するように設計されたものが含まれる。これは、不十分な化学安定性又は水溶解度の低さなどの不十分な物理化学的性質によるものであり得、不十分なバイオアベイラビリティー又は不十分な半減期などの不十分な薬物動態的性質によるものでもあり得る。したがって、プロドラッグの特定の利点には、親カルボン酸の向上した化学安定性、吸収、及び／又はＰＫ性質が含まれ得る。また、プロドラッグを用いて、頻度（例えば、１日１回）若しくは投薬の経路（例えば、経口）の最小化によってより「患者に優しい」薬物を作製するか、又は経口投与される場合には、味覚又は香りを向上させ、非経口投与される場合には、疼痛を最小限に抑えてもよい。
【００５０】
一部の実施形態において、プロドラッグは、薬物単独と比較して、活性薬物よりも化学的に安定しており、それにより、親薬物の処方及び送達を向上させる。
【００５１】
本発明のカルボン酸類似体のプロドラッグは、様々なエステルを含んでもよい。例示的な一実施形態において、本発明の医薬組成物には、カルボン酸エステルが含まれる。例示的な一実施形態において、このプロドラッグは、血液脳関門を横断させるための薬物分子を必要とするそのような疾患及び病状の治療／予防に適する。例示的な一実施形態において、プロドラッグは脳に入り、そこで薬物分子の活性形態に変換される。一実施形態において、プロドラッグを眼に局所適用した後に、活性薬物分子を眼の内部に到達させることを可能にするためにプロドラッグが使用される。さらに、プロドラッグは、生体外環境で化学的又は生化学的方法によって、その親化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー内に入れられた場合には、その親化合物へゆっくりと変換され得る。
【００５２】
ホウ素は、本発明のいくつかの状況下で、酸素、硫黄、又は窒素とのさらなる共有結合又は供与結合を形成することができる。
【００５３】
本発明の実施形態は、例えば、本発明で使用する化合物の二量体、三量体、四量体及びより高いホモログ又はそれらの反応性類似体を含む多価（ｐｏｌｙｖａｌｅｎｔ）又は多価（ｍｕｌｔｉ−ｖａｌｅｎｔ）の種である化合物も包含する。
【００５４】
本明細書で使用する「塩の対イオン」は、ホウ素が完全に負に帯電しているか、又は部分的に負に帯電している場合に、本発明の化合物と会合する正に帯電したイオンを指す。塩の対イオンの例としては、Ｈ＋、Ｈ３Ｏ＋、アンモニウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、（コリン若しくはジエチルアミン又はｄ−アルギニン、ｌ−アルギニン、ｄ−リジン、若しくはｌ−リジンなどのアミノ酸などの）有機アミノ及びナトリウムが挙げられる。
【００５５】
炭素及び（この節に記載した３個の酸素などの）３個のヘテロ原子に結合したホウ素含有化合物は、任意選択で、完全に負に帯電しているホウ素か、又は部分的に負に帯電しているホウ素を含むことができる。負に帯電していることにより、正に帯電している対イオンは、本化合物と会合することによって、塩を形成してもよい。正に帯電している対イオンの例としては、Ｈ＋、Ｈ３Ｏ＋、アンモニウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、（コリン若しくはジエチルアミン又はｄ−アルギニン、ｌ−アルギニン、ｄ−リジン、ｌ−リジンなどのアミノ酸などの）有機アミノ及びナトリウムが挙げられる。本化合物のこれらの塩は、これらの化合物の説明の中に暗に含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
一態様において、本発明は、本発明の化合物を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式による化合物である。
【００５７】
本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその塩を提供し、
【００５８】
【化２】
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式中、
Ｙは、水素、フルオロ、クロロ、又はブロモであり、
Ｒ１は、２〜４回置換されたフェニルであり、前記置換が、ｉ）同一若しくは異なるハロ（好ましくは、フルオロ、クロロ、又はブロモ）による１〜４の置換、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、若しくはトリフルオロエトキシによる０〜１の置換、又はｉｉ）２つのトリフルオロメチル基、を含み、
Ｒ２は、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、又はパーフルオロエチルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素、メチル、エチル、若しくはフルオロメチルから選択されるか、又はＲ３ａ及びＲ３ｂは結合して、それらが結合している炭素と共に、シクロペンチル環若しくはシクロヘキシル環を形成する。
【００５９】
例示的な一実施形態において、本化合物又はその塩は、本明細書に記載の式である構造（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりである）を有する。例示的な一実施形態において、本化合物又はその塩は、式（Ｉ）である構造（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりである）を有する。例示的な一実施形態において、本化合物又はその塩は、本明細書に記載の式である構造（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、ＹはＨである）を有する。例示的な一実施形態において、本化合物又はその塩は、本明細書に記載の式である構造（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、ＹはＦである）を有する。例示的な一実施形態において、本化合物又はその塩は、本明細書に記載の式である構造（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、ＹはＣｌである）を有する。例示的な一実施形態において、本化合物又はその塩は、本明細書に記載の式である構造（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、ＹはＢｒである）を有する。例示的な一実施形態において、本化合物又はその塩は、式（Ｉ）である構造（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＹはＨである）を有する。例示的な一実施形態において、本化合物又はその塩は、式（Ｉ）である構造（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＹはＦである）を有する。
【００６０】
例示的な一実施形態において、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ｂはＨである。例示的な一実施形態において、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ｂは非置換アルキルである。例示的な一実施形態において、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ｂはメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。例示的な一実施形態において、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ｂはメチルである。
【００６１】
例示的な一実施形態において、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨである。例示的な一実施形態において、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。
【００６２】
例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。
【００６３】
例示的な一実施形態において、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はメチルである。例示的な一実施形態において、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はパーフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｙ及びＲ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はメチルであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はメチルであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はメチルであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨである。例示的な一実施形態において、Ｙ及びＲ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はフルオロメチルであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はフルオロメチルであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はフルオロメチルであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はフルオロメチルであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はパーフルオロメチルであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はパーフルオロメチルであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はパーフルオロメチルであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。
【００６４】
例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載したとおりであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載したとおりであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載したとおりであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載したとおりであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載したとおりであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載したとおりであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載したとおりであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載したとおりであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載したとおりであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載したとおりであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載したとおりであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載したとおりであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載したとおりであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載したとおりであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載したとおりであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載したとおりであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載したとおりであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載したとおりであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。
【００６５】
例示的な一実施形態において、Ｙ及びＲ１は、本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨである。例示的な一実施形態において、Ｙ及びＲ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ｙ及びＲ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｙ及びＲ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。
【００６６】
例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＨであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＦであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、ＹはＣｌであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。
【００６７】
例示的な一実施形態において、本化合物は、下記式による構造を有し、
【００６８】
【化３】
2014534259.tif 000004
式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、Ｃ＊は、（Ｒ）又は（Ｓ）である配置を有する立体中心である炭素原子である。例示的な一実施形態において、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、Ｃ＊は、（Ｒ）配置を有する立体中心である。例示的な一実施形態において、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、Ｃ＊は、（Ｓ）配置を有する立体中心である。
【００６９】
本発明は、さらに、以下の構造の化合物又はその塩を提供し、
【００７０】
【化４】
2014534259.tif 000005
式中、Ｃ＊は、（Ｓ）配置を有する立体中心である炭素原子である。本発明は、さらに、以下の構造の化合物又はその塩を提供し、
【００７１】
【化５】
2014534259.tif 000006
式中、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、ＣＨ３又はＣＨ２Ｆから選択される。
【００７２】
本発明は、さらに、以下の構造の化合物又はその塩を提供し、
【化６】
2014534259.tif 000007
式中、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、又はブロモから選択され、並びにＲ２がＣＦ３であり、Ｒ１ｂがフルオロ、クロロ、又はブロモであり、Ｒ１ｃが水素、フルオロ、又はクロロであり、Ｒ１ｄがフルオロ、クロロ、又はブロモである。
【００７３】
以下の表に、下記式による本発明の化合物の例を挙げる。
【００７４】
【化７】
2014534259.tif 000008
【００７５】
【表１】
2014534259.tif 000009
2014534259.tif 000010
【００７６】
例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｙは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、Ｒ３ａはＣＨ３であり、Ｒ３ｂはＣＨ３である。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｙは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３ａは非置換アルキルであり、Ｒ３ｂは非置換アルキルである。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｙは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｙは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３ａはＣＨ３であり、Ｒ３ｂはＣＨ３である。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｒ２、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、ＹはＨである。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｒ２、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、ＹはＦである。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｒ２、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、ＹはＣｌである。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｒ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、Ｒ３ｂはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、ＹはＨである。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｒ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、Ｒ３ｂはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、ＹはＦである。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｒ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、Ｒ３ｂはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、ＹはＣｌである。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３ａはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、Ｒ３ｂはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、ＹはＨである。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３ａはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、Ｒ３ｂはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、ＹはＦである。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３ａはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、Ｒ３ｂはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、ＹはＣｌである。
【００７７】
例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物、又はそれらの組み合わせを提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩を提供する。例示的な一実施形態において、この塩は薬学的に許容される塩である。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその水和物を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はそのプロドラッグを提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物の塩を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物の水和物を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物の溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物のプロドラッグを提供する。
【００７８】
本明細書で使用する「キラル」、「鏡像異性体に富む」又は「ジアステレオマーに富む」という用語は、約５０％を超える、好ましくは約７０％を超える、より好ましくは約９０％を超える鏡像体過剰率（ｅｅ）又はジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有する組成物を指す。一般に、約９０％より高い鏡像体過剰率又はジアステレオマー過剰率、例えば、約９５％を超える、約９７％を超える、約９９％を超えるｅｅ又はｄｅを有する組成物が特に好ましい。
【００７９】
第１の化合物及び第２の化合物が組成物中に存在し、第１の化合物が第２の化合物の重ねることができない鏡像であり、第１の化合物が第２の化合物を上回る量で組成物中に存在する場合に、第１の化合物は、本明細書では、「鏡像体過剰率」で存在すると称される。
【００８０】
本明細書で使用する化合物ｚの「鏡像体過剰率」という用語は、以下のように定義され、
【００８１】
【数１】
2014534259.tif 000011
式中、ｚは組成物中の第１の化合物であり、ｙは組成物中の第２の化合物であり、第１の化合物は、第２の化合物の重ねることができない鏡像である。
【００８２】
「鏡像体過剰率」という用語は、両者が同じ現象の尺度であるという点で、「光学純度」というより古い用語と関連する。ｅｅの値は、０〜１００の数字であり、０はラセミ体であり、１００は鏡像異性的に純粋である。過去に、９８％光学的に純粋であると言われていた組成物は、今は、９６％ｅｅによってより正確に特徴付けられている。９０％ｅｅは、問題になっている物質中に１種類の鏡像異性体が９５％及び他のものが５％存在することを示す。
【００８３】
第１の化合物及び少なくとも１種類の追加の化合物が組成物中に存在し、第１の化合物及び追加の化合物のそれぞれは立体異性体であるが、互いに鏡像異性体ではなく、第１の化合物が追加の化合物のそれぞれよりも多い量で組成物中に存在する場合、第１の化合物は、本明細書では、「ジアステレオマー過剰率」で存在すると称される。
【００８４】
ジアステレオマーの混合物を扱う場合、「ジアステレオマー過剰率」又は「ｄｅ」という用語は、鏡像体過剰率と同様に定義される。したがって、以下のようになる。
【００８５】
【数２】
2014534259.tif 000012
式中、主ジアステレオマーは組成物中の第１の化合物であり、１以上の副ジアステレオマーは組成物中の少なくとも１種類の追加の化合物であり、主ジアステレオマー及び１以上の副ジアステレオマーは、立体異性体であるが、互いに鏡像異性体ではない。
【００８６】
同様に、ｄｅの値は、０〜１００の数字であり、０は第１のジアステレオマーと残りの１以上のジアステレオマーの同等の混合物であり、１００は、単一のジアステレオマーが１００％であり、１以上の他のものが０％である、すなわち、ジアステレオマー的に純粋である。したがって、９０％ｄｅは、問題になっている物質中に１種類のジアステレオマーが９５％と、１以上の他のジアステレオマーとが５％存在することを示す。
【００８７】
したがって、一実施形態において、本発明は、本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、少なくとも１つの立体中心及び本発明の第１の化合物の少なくとも１種類の立体異性体を有する。別の実施形態において、本発明は、本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、少なくとも１つの立体中心及び本発明の第２の化合物を有し、本発明の第１の化合物は、本発明の第２の化合物の立体異性体である。別の実施形態において、本発明は、本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、少なくとも１つの立体中心及び本発明の第１の化合物の１種類のみの立体異性体を有する。
【００８８】
別の実施形態において、本発明は、本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、１つのみの立体中心及び本発明の第１の化合物の鏡像異性体を有する。別の実施形態において、本発明は、本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、２つの立体中心及び本発明の第１の化合物の鏡像異性体を有する。別の実施形態において、本発明は、本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、２つの立体中心及び本発明の第１の化合物の少なくとも１種類のジアステレオマーを有する。別の実施形態において、本発明は、本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、２つの立体中心及び本発明の第１の化合物の１種類のみのジアステレオマーを有する。
【００８９】
本発明の第１の化合物及びその鏡像異性体が組成物中に存在する場合において、本発明の第１の化合物は、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、又は少なくとも約９５％の鏡像体過剰率で存在し得る。別の実施形態において、本発明の第１の化合物及びその鏡像異性体が組成物中に存在する場合において、本発明の第１の化合物は、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は少なくとも約９９．５％の鏡像体過剰率で存在し得る。別の実施形態において、本発明の第１の化合物は、少なくとも１つの立体中心を有し、鏡像異性的に純粋である（鏡像体過剰率が約１００％である）。
【００９０】
本発明の第１の化合物及び本発明の第１の化合物の少なくとも１種類のジアステレオマーが組成物中に存在する場合において、本発明の第１の化合物は、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、又は少なくとも約９５％のジアステレオマー過剰率で存在し得る。本発明の第１の化合物及び本発明の第１の化合物の少なくとも１種類のジアステレオマーが組成物中に存在する場合において、本発明の第１の化合物は、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は少なくとも約９９．５％のジアステレオマー過剰率で存在し得る。別の実施形態において、本発明の第１の化合物は、少なくとも２つの立体中心を有し、ジアステレオマー的に純粋である（ジアステレオマー過剰率が約１００％である）。
【００９１】
鏡像体過剰率又はジアステレオマー過剰率は、正確に１種類の他の立体異性体に対して決定することができるか、少なくとも２種類の他の立体異性体の合計に対して決定することができる。例示的な一実施形態において、鏡像体過剰率又はジアステレオマー過剰率は、混合物中に存在する全ての他の検出可能な立体異性体に対して決定される。分析される混合物中のかかる立体異性体の濃度をキラルＨＰＬＣなどの一般的な分析法を用いて決定することができる場合に、立体異性体は検出可能である。
【００９２】
特に示さない限り、本明細書で使用する、化合物を「実質的に含まない」組成物は、その組成物が、化合物を約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、又は約１重量％未満含むことを意味する。
【００９３】
本明細書で使用する「鏡像異性体（又はその鏡像異性体）を実質的に含まない」という用語は、組成物が、本発明の第２の化合物よりも非常に多い割合の本発明の第１の化合物を含むことを意味し、その際、第１の化合物は、第２の化合物の重ねることができない鏡像である。本発明の一実施形態において、「鏡像異性体を実質的に含まない」という用語は、組成物が、少なくとも約９０重量％の本発明の第１の化合物及び約１０重量％以下の本発明の第２の化合物で構成されており、その際、第１の化合物は、第２の化合物の重ねることができない鏡像であることを意味する。本発明の一実施形態において、「（Ｒ）鏡像異性体を実質的に含まない」という用語は、１つのみの立体中心を有し、その立体中心が（Ｓ）配置である少なくとも約９０重量％の本発明の第１の化合物、及び約１０重量％以下の本発明の第２の化合物で組成物が構成されており、その際、第２の化合物は、第１の化合物の鏡像異性体であることを意味する。本発明の一実施形態において、「鏡像異性体を実質的に含まない」という用語は、組成物が、少なくとも約９５重量％の本発明の第１の化合物及び約５重量％以下の本発明の第２の化合物で構成されており、その際、第１の化合物は、第２の化合物の重ねることができない鏡像であることを意味する。本発明の一実施形態において、「（Ｒ）鏡像異性体を実質的に含まない」という用語は、１つのみの立体中心を有し、その立体中心が（Ｓ）配置である少なくとも約９５重量％の本発明の第１の化合物、及び約５重量％以下の本発明の第２の化合物で組成物が構成されており、その際、第２の化合物は、第１の化合物の鏡像異性体であることを意味する。本発明の一実施形態において、「鏡像異性体を実質的に含まない」という用語は、組成物が、少なくとも約９８重量％の本発明の第１の化合物及び約２重量％以下の本発明の第２の化合物で構成されており、その際、第１の化合物は、第２の化合物の重ねることができない鏡像であることを意味する。本発明の一実施形態において、「（Ｒ）鏡像異性体を実質的に含まない」という用語は、１つのみの立体中心を有し、その立体中心が（Ｓ）配置である少なくとも約９８重量％の本発明の第１の化合物、及び約２重量％以下の本発明の第２の化合物で組成物が構成されており、その際、第２の化合物は、第１の化合物の鏡像異性体であることを意味する。本発明の一実施形態において、「鏡像異性体を実質的に含まない」という用語は、組成物が、少なくとも約９９重量％の本発明の第１の化合物及び約１重量％以下の本発明の第２の化合物で構成されており、その際、第１の化合物は、第２の化合物の重ねることができない鏡像であることを意味する。本発明の一実施形態において、「（Ｒ）鏡像異性体を実質的に含まない」という用語は、１つのみの立体中心を有し、その立体中心が（Ｓ）配置である少なくとも約９９重量％の本発明の第１の化合物、及び約１重量％以下の本発明の第２の化合物で組成物が構成されており、その際、第２の化合物は、第１の化合物の鏡像異性体であることを意味する。
【００９４】
例示的な一実施形態において、本発明は、ａ）本明細書に記載の第１の化合物、ｂ）第１の化合物の鏡像異性体を含む組成物であって、本明細書に記載の第１の化合物が少なくとも８０％の鏡像体過剰率で存在する組成物を提供する。例示的な一実施形態において、鏡像体過剰率は少なくとも９２％である。別の例示的な実施形態において、本明細書に記載の第１の化合物はイソオキサゾリニル部分を有し、このイソオキサゾリニル部分の中の１個の炭素原子が立体中心であり、この立体中心は（Ｓ）配置であり、この立体中心は第１の化合物の中で唯一の立体中心である。別の例示的な実施形態において、本明細書に記載の第１の化合物は、イソオキサゾリニル部分を有し、このイソオキサゾリニル部分の中の１個の炭素原子が立体中心であり、この立体中心は（Ｒ）配置であり、この立体中心は第１の化合物の中で唯一の立体中心である。
【００９５】
例示的な一実施形態において、本発明は、イソオキサゾリニル部分を有する本明細書に記載の第１の化合物を含む組成物を提供し、イソオキサゾリニル部分の中の１個の炭素原子が立体中心であり、その立体中心は（Ｓ）配置であり、前記組成物は、本明細書に記載の第１の化合物の鏡像異性体を実質的に含まない。例示的な一実施形態において、本発明は、イソオキサゾリニル部分を有する本明細書に記載の第１の化合物を含む組成物を提供し、イソオキサゾリニル部分の中の１個の炭素原子が立体中心であり、その立体中心は（Ｒ）配置であり、前記組成物は、本明細書に記載の第１の化合物の鏡像異性体を実質的に含まない。
【００９６】
本発明の化合物は、追加の治療薬と組み合わせて使用してもよい。したがって、本発明は、さらなる態様において、少なくとも１種類の追加の治療薬と共に、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。したがって、本発明は、さらなる態様において、１種類の追加の治療薬と共に、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。したがって、本発明は、さらなる態様において、２種類の追加の治療薬と共に、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。したがって、本発明は、さらなる態様において、第１の追加の治療薬及び第２の追加の治療薬と共に、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。例示的な一実施形態において、この追加の治療薬は、本発明の化合物である。例示的な一実施形態において、この追加の治療薬はホウ素原子を含む。例示的な一実施形態において、この追加の治療薬はホウ素原子を含まない。
【００９７】
本発明の化合物が、同じ病状に対して活性のある第２の治療薬と組み合わせて使用される場合に、それぞれの化合物の用量は、その化合物が単独で用いられる場合の用量と異なってもよい。適切な用量は、当業者なら容易に認識するであろう。治療に使用するのに必要とされる本発明の化合物の量は、治療される病状の性質、患者の年齢及び病状によって変化し、最終的に、担当の医師又は獣医師の裁量であることが認識されるであろう。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はダニ駆除剤である。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はマダニ駆除剤（ｉｘｏｄｉｃｉｄｅ）である。例示的な一実施形態において、追加の治療薬は殺ダニ剤である。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はピレトリンである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はペルメトリン（ｐｅｒｍｅｔｈｉｎ）、除虫菊（ｐｙｒｅｔｈｒｕｍ）又はフェノトリンである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬は、塩素イオンチャネル阻害剤である。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はアベルメクチンである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬は、セラメクチン、ドラメクチン又はアバメクチンである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はイベルメクチンである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はミルベマイシンである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬は、ミルベメクチン、モキシデクチン又はネマデクチンである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はミルベマイシンオキシムである。例示的な一実施形態において、第１の追加の治療薬はミルベマイシンオキシムであり、第２の追加の治療薬はスピノサドである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬は有機リン酸エステルである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はマラチオンである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はリンデンである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はジスルフィラムである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬は安息香酸ベンジルである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はフィプロニルである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はイソキサゾリン部分を含む。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はＮｉｓｓａｎ Ａ１４４３である。
【００９８】
例示的な一実施形態において、追加の治療薬はスピノサドである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はスピノサド又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物である。スピノサドは、非抗菌性の四環系マクロライドである殺虫剤のスピノシンクラスのメンバーである。スピノサドは、２種類の主要な因子であるスピノシンＡ及びスピノシンＤを含む。スピノシンＡ及びスピノシンＤは、それぞれ２−［（６−デオキシ−２,３,４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−マンノピラノシル）オキシ］−１３−［［５−ジメチルアミノ］−テトラヒドロ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ］−９−エチル−２,３,３ａ，５ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２,１３，１４，１６ａ，１６ｂ−テトラデカヒドロ−１４−メチル−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデシン−７,１５−ジオン及び２−［（６−デオキシ−２,３,４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−マンノピラノシル）オキシ］−１３−［［５−ジメチルアミノ］−テトラヒドロ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ］−９−エチル−２,３,３ａ，５ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂテトラデカヒドロ−４,１４−ジメチル−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデシン−７,１５−ジオンとして知られる。スピノシンＡ及びスピノシンＤは、下記式による構造を有する。
【００９９】
【化８】
2014534259.tif 000013
【０１００】
例示的な一実施形態において、追加の治療薬はスピネトラムである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はスピノシンＡである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はスピノシンＡ、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物である。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はスピノシンＤである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はスピノシンＤ、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物である。例示的な実施形態において、Ｃｏｍｆｏｒｔｉｓ（登録商標）は、任意選択で、薬学的に許容される賦形剤と共に、本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与される。例示的な実施形態において、スピノサドを含む任意の医薬製剤（例えば、（ａ）薬学的に許容される賦形剤；（ｂ）本発明の化合物及び（ｃ）スピノサド（例えば、スピノシンＡ又はスピノシンＤ）を含む医薬製剤）が経口投与される。例示的な一実施形態において、スピノサドを含む任意の医薬製剤は、ノミを死滅させるか、又はノミの成長を阻害するために投与される。例示的な実施形態において、スピノサドを含む任意の医薬製剤は、マダニを死滅させるか、又はマダニの成長を阻害するために投与される。
【０１０１】
このような組み合わせの個々の成分は、単位剤形で同時に又は連続して投与されてもよい。この単位剤形は、単一の又は複数の単位剤形であってよい。例示的な一実施形態において、本発明は、単一の単位剤形中の組み合わせを提供する。単一の単位剤形の例としては、本発明の化合物と追加の治療薬の両方が同じカプセルの中に含まれているカプセルが挙げられる。例示的な一実施形態において、本発明は、２つの単位剤形中の組み合わせを提供する。２つの単位剤形の例としては、本発明の化合物を含む第１のカプセル及び追加の治療薬を含む第２のカプセルが挙げられる。したがって、「単一の単位」若しくは「２つの単位」又は「複数の単位」という用語は、患者が摂取する対象を指し、対象の内部成分を指さない。既知の治療薬の適切な用量は、当業者によって容易に認識される。
【０１０２】
本明細書で言及する組み合わせは、医薬製剤として使用するために提供されてもよい。したがって、本発明の例示的な一実施形態は、ａ）本発明の化合物、ｂ）追加の治療薬及びｃ）薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤である。したがって、本発明の例示的な一実施形態は、ａ）本発明の化合物、ｂ）第１の追加の治療薬、ｃ）第２の追加の治療薬及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤である。例示的な一実施形態において、医薬製剤は単位剤形である。例示的な一実施形態において、医薬製剤は単一の単位剤形である。例示的な一実施形態において、医薬製剤は２つの単位剤形である。例示的な一実施形態において、医薬製剤は、第１の単位剤形及び第２の単位剤形を含む２つの単位剤形であり、その際、第１の単位剤形は、ａ）本発明の化合物、ｂ）第１の薬学的に許容される賦形剤を含み、第２の単位剤形は、ｃ）追加の治療薬及びｄ）第２の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１０３】
一態様において、本発明は、ａ）本発明の化合物、及びｂ）少なくとも１種類の追加の治療薬を含む組み合わせである。例示的な一実施形態において、本発明は、ａ）本発明の化合物、及びｂ）追加の治療薬を含む組み合わせである。別の例示的な一実施形態において、この組み合わせは、ａ）本発明の化合物、ｂ）第１の追加の治療薬、及びｃ）第２の追加の治療薬を含む。別の例示的な一実施形態において、この組み合わせは、ａ）本発明の化合物、ｂ）第１の追加の治療薬、ｃ）第２の追加の治療薬、及びｄ）第３の追加の治療薬を含む。第１の追加の治療薬、第２の追加の治療薬又は第３の追加の治療薬は、本明細書に記載の追加の治療薬から選択することができる。
【０１０４】
本発明は、本明細書に記載の態様及び／又は実施形態、並びに適切で都合のよい、好ましい基の全ての組み合わせを包含することを理解されるべきである。
【０１０５】
本発明で使用する化合物は、市販の出発物質、既知の中間体を用いて、又は本明細書に記載の合成法、あるいは国際公開第２００８１５７７２６号及び米国特許出願公開第２００６０２３４９８１号、同第２００７０１５５６９９号及び同第２００７０２９３４５７号などの本明細書に記載の参考文献（参照により本明細書に組み込まれる）の中に公開されている合成法を用いて調製することができる。
【０１０６】
一実施形態において、本発明の化合物は、以下のスキームに従って合成することができ、
【０１０７】
【化９】
2014534259.tif 000014
式中、Ｒ１ｅは、水素、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、又はＲ１ｄであり得、ボロン酸関連Ａは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている。Ａは、文献中の利用可能な公知の従来法を用いて対応するアリールブロミドから合成することもできる。Ａは、鈴木カップリング反応によりＢに変換することができる。Ｃは、塩化チオニル及びアルコールを含むものなどのエステル化反応条件に供することでＤに変換することができる。Ｄは、ＬｉＡｌＨ４を含むものなどの還元反応に供することでＥに変換することができる。Ｅは、ＭｎＯ２を含むものなどの酸化反応に供することでＦに変換することができる。Ｆは、ヒドロキシアミンを含むものなどのオキシム形成反応条件に供することでＧに変換することができる。Ｇは、ＮＣＳを含むものなどの塩素化反応条件に供することでＨに変換することができる。Ｈは、Ｂとの環化反応に供することでＩに変換することができる。Ｉは、ＮＢＳを含むものなどの臭素化反応条件に供することでＪに変換することができる。Ｊは、酢酸ナトリウムを含むものなどの置換条件に供することでＫに変換することができる。Ｋは、ビス（ピナコラート）ジボロンを含むものなどのボロン化反応（ｂｏｒｏｎｙｌａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）条件に供することでＬに変換することができる。Ｌは、水酸化リチウム水溶液、次いで塩酸水溶液を含むものなどの加水分解条件に供することでＭに変換することができる。
【０１０８】
一実施形態において、本発明の化合物は、以下のスキームに従って合成することができ、
【０１０９】
【化１０】
2014534259.tif 000015
式中、Ｎは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている。Ｎは、塩化チオニル及びアルコールを含むものなどのエステル化反応条件に供することでＯに変換することができる。Ｏは、アルキル臭化マグネシウムを含むものなどのグリニャール反応条件に供することでＰに変換することができる（Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、このスキームでは同じものである）。Ｐは、ボロン化条件に供することでＱに変換することができる。Ｑは、２当量のＮＢＳ、次いで炭酸ナトリウム水溶液を含むものなどのジブロム化条件及び加水分解条件に供することでＲに変換することができる。Ｒは、ヒドロキシアミンを含むものなどのオキシム形成条件に供することでＳに変換することができる。Ｓは、ＮＣＳを含むものなどの塩素化条件に供することでＴに変換することができる。Ｔは、Ｂとの環化反応に供することでＵに変換することができる。
【０１１０】
一実施形態において、本発明の化合物は、以下のスキームに従って合成することができ、
【０１１１】
【化１１】
2014534259.tif 000016
式中、Ｖは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている。Ｖは、Ｉ２を含むものなどのヨウ化反応条件に供することでＷに変換することができる。Ｗは、ＨＮＯ２、次いでＣｕＢｒを含むものなどのザンドマイヤー反応条件に供することでＸに変換することができる。Ｘは、グリニャール試薬形成条件、次いで、ケトンへの付加反応に供することでＰに変換することができる（Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、このスキームでは同じか又は異なり得る）。このスキームの反応条件の残りは、前のスキームに記載したものと同じである。
【０１１２】
本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載のものと類似の方法によって水和物及び溶媒和物に変換することができる。
【０１１３】
本発明の化合物は、外部寄生生物に対する能力を示し、したがって、外部寄生生物を死滅させる、及び／又はその成長を阻害する可能性を有する。本発明の化合物は、昆虫に対する能力を示し、したがって、昆虫を死滅させるか、及び／又は昆虫の成長を阻害する可能性を有する。
【０１１４】
さらなる態様において、本発明は、外部寄生生物を死滅させる、及び／又はその成長を阻害する方法であって、前記外部寄生生物と有効量の本発明の化合物とを接触させることによって、外部寄生生物を死滅させる、及び／又はその成長を阻害する工程を含む方法を提供する。例示的な一実施形態において、外部寄生生物はダニである。例示的な一実施形態において、外部寄生生物はマダニである。例示的な一実施形態において、外部寄生生物はダニである。例示的な一実施形態において、本化合物、又はその塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物、又はそれらの組み合わせを本明細書に記載する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はそのプロドラッグを提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩を提供する。別の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。別の例示的な実施形態において、本化合物又はその薬学的に許容される塩について、本明細書に記入した式によって説明する。例示的な一実施形態において、本化合物は、本明細書に記載の医薬製剤の一部である。別の例示的な実施形態において、接触させる工程は、本化合物の生物の中への侵入を可能にする条件下で生じる。
【０１１５】
別の態様において、外部寄生生物は動物の表面上にいる。別の態様において、外部寄生生物は動物の中にいる。例示的な一実施形態において、動物は、ヒト、牛、シカ、トナカイ、ヤギ、ハチ、ブタ、ヒツジ、馬、雌牛、雄牛、犬、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロ鳥、ハト、白鳥、及び七面鳥からなる群から選択される。別の例示的な実施形態において、動物はヒトである。例示的な一実施形態において、動物は温血動物である。
【０１１６】
別の態様において、外部寄生生物は植物の表面上にいる。別の態様において、外部寄生生物は植物の中にいる。
【０１１７】
例示的な一実施形態において、本発明の化合物の経口投与によって、外部寄生生物が死滅するか、又はその成長が阻害される。例示的な一実施形態において、本発明の化合物の静脈内投与によって、外部寄生生物が死滅するか、又はその成長が阻害される。例示的な一実施形態において、本発明の化合物の皮下投与によって、外部寄生生物が死滅するか、又はその成長が阻害される。
【０１１８】
例示的な一実施形態において、外部寄生生物は昆虫である。例示的な一実施形態において、昆虫は、鱗翅目、甲虫目、同翅目、半翅目、異翅目、双翅目、網翅目、アザミウマ目、直翅目、シラミ目、ノミ目、ハジラミ目、シミ目、等翅目、チャタテムシ目及び膜翅目からなる群から選択される。しかし、特に言及され得る外部寄生生物は、ヒト又は動物を悩ませ、病原体を運ぶもの、例えば、Ｍｕｓｃａ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ、Ｍｕｓｃａ ｖｅｔｕｓｔｉｓｓｉｍａ、Ｍｕｓｃａ ａｕｔｕｍｎａｌｉｓ、Ｆａｎｎｉｅ ｃａｎｉｃｕｌａｒｉｓ、Ｓａｒｃｏｐｈａｇｅ ｃａｒｎａｒｉａ、Ｌｕｃｉｌｉａ ｃｕｐｒｉｎａ、Ｌｕｃｉｌｉａ ｓｅｒｉｃａｔａ、Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｂｏｖｉｓ、Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｌｉｎｅａｔｕｍ、Ｃｈｒｙｓｏｍｙｉａ ｃｈｌｏｒｏｐｙｇａ、Ｄｅｒｍａｔｏｂｉｅ ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ ｈｏｍｉｎｉｖｏｒａｘ、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｉｉｓ、Ｏｅｓｔｒｕｓ ｏｖｉｓなどのハエ、Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ ｉｒｒｉｔａｎｓ ｉｒｒｉｔａｎｓ、Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ ｉｒｒｉｔａｎｓ ｅｘｉｇｕａ、Ｓｔｏｍｏｘｙｓ ｃａｌｃｉｔｒａｎｓなどのサシバエ、Ｈａｅｍａｔｏｐｏｔａ種（例えば、Ｈａｅｍａｔｏｐｏｔａ ｐｌｕｖｉａｌｉｓ）及びＨａｅｍａｔｏｐｏｔａ種（例えば、Ｈａｅｍａｔｏｐｏｔａ ｐｌｕｖｉａｌｉｓ）及びＴａｂａｎｕｓ種（例えば、Ｔａｂａｎｕｓ ｎｉｇｒｏｖｉｔｔａｔｕｓ）、並びにＣｈｒｙｓｏｐｓ種などのＣｈｒｙｓｏｐｓｉｎｅｅ（例えば、Ｃｈｒｙｓｏｐｓ ｃａｅｃｕｔｌｅｎｓ）のアブの亜科を含むウマバエ（アブ）、Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ ｏｖｉｎｕｓ（ヒツジシラミバエ）などのシラミバエ科、Ｇｌｏｓｓｉｎｉａ ｓｏｐなどのツェツェバエ、Ｃｅｒａｔｏｐｏｇｏｎｉｄａｅ（ヌカカ類）、Ｓｉｍｕｌｉｉｄｓｅ（ブヨ）、Ｐｓｙｃｈｏｄｉｄａｅ（サシチョウバエ）などの小昆虫のような他の刺咬昆虫、吸血昆虫、例えば、ハマダラカ種、ヤブカ種及びイエカ種などの蚊、ネコノミ及びイヌノミ（それぞれ、ネコ及び犬のノミ）、ケオピスネズミノミ、Ｐｕｌｅｘ ｉｒｒｉｔａｎｓ、Ｃｅｒａｔｏｐｈｙｉｌｕｓ ｇａｌｆｉｎａｅ、Ｄｅｒｍａｔｏｐｈｉｌｕｓ ｐｅｎｅｔｒａｎｓなどのノミ、Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ種、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ種、Ｏｌｅｎｏｐｏｔｅｓ種、Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ ｈｕｍａｎｉｓなどの吸血シラミ（シラミ目）、Ｂｏｖｉｃｏｌａ（Ｄａｍａｌｉｎｉａ）ｏｖｉｓ、Ｂｏｖｉｃｏｌａ（Ｄａｒｎａｌｉｎｉａ）ｂｏｖｉｓ及び他のＢｏｖｉｃｏｌａ種などの咀嚼シラミ（ハジラミ目）である。外部寄生生物には、ダニ（例えば、Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ ｂｏｖｉｓ、Ｃｈｅｙｌｅｔｉｅｌｌａ種、Ｄｅｒｍａｎｙａｓｕｓ Ｇａｌｉｉｎａｅ、Ｏｒｔｎｉｔｈｏｎｙｓｓｕｓ種、Ｄｅｍｏｄｅｘ ｃａｎｔｓ、Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｃａｂｉｅｉ、Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｏｖｉｓ及びＰｓｏｒｅｒｇａｔｅｓ種）などのダニ目のメンバーも含まれる。例示的な一実施形態において、昆虫はマダニ又はノミである。
【０１１９】
例示的な一実施形態において、外部寄生生物はハエである。例示的な一実施形態において、外部寄生生物はヒツジバエ科のメンバーである。例示的な一実施形態において、外部寄生生物はウマバエ（ｂｏｔ）である。例示的な一実施形態において、外部寄生生物はウマバエ（ｈｏｒｓｅ ｂｏｔ）である。例示的な一実施形態において、昆虫はウマバエ属のメンバーである。例示的な一実施形態において、昆虫は、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｎａｓａｌｉｓ、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌｉｓ、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｅｒｍｉｓ、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｎｉｇｒｉｃｏｍｉｓ、又はＧａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｐｅｃｏｒｕｍである。例示的な一実施形態において、昆虫は、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｎａｓａｌｉｓ、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ又はＧａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌｉｓである。
【０１２０】
例示的な一実施形態において、マダニはカタダニである。例示的な一実施形態において、マダニはヒメダニである。例示的な一実施形態において、マダニはＮｕｔｔａｌｌｉｅｌｌｉｄａｅのマダニである。例示的な一実施形態において、マダニはヒメダニ科のマダニである。例示的な一実施形態において、マダニは、Ａｎｔｒｉｃｏｌａのマダニ、ナガヒメダニ属のマダニ、Ｎｏｔｈａｓｐｉｓのマダニ、ヒメダニ属のマダニ、オトビウス属のマダニである。例示的な一実施形態において、マダニはマダニ科のマダニである。例示的な一実施形態において、マダニはキララマダニ属のマダニである。例示的な一実施形態において、マダニはカクマダニ属のマダニである。例示的な一実施形態において、マダニはコイタマダニ属のマダニである。例示的な一実施形態において、マダニはコイタマダニ属のマダニである。例示的な一実施形態において、マダニは、Ａｎｏｍａｌｏｈｉｍａｌａｙａのマダニ、Ｂｏｔｈｒｉｏｃｒｏｔｏｎのマダニ、Ｃｏｓｍｉｏｍｍａのマダニ、Ｃｏｒｎｕｐａｌｐａｔｕｍのマダニ、Ｃｏｍｐｌｕｒｉｓｃｕｔｕｌａのマダニ、Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓのマダニ、Ｈｙａｌｏｍｍａのマダニ、Ｉｘｏｄｅｓのマダニ、Ｍａｒｇａｒｏｐｕｓのマダニ、Ｎｏｓｏｍｍａのマダニ、Ｒｈｉｐｉｃｅｎｔｏｒのマダニである。例示的な一実施形態において、マダニは、Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｕｓのマダニである。例示的な一実施形態において、外部寄生生物は、オウシマダニ又はＡｎｏｃｅｎｔｏｒのマダニである。例示的な一実施形態において、外部寄生生物は、Ｉｘｏｄｅｓ ｓｃａｐｕｌａｒｉｓ、Ｉｘｏｄｅｓ ｈｏｌｏｃｙｃｌｕｓ、Ｉｘｏｄｅｓ ｐａｃｉｆｉｃｕｓ、Ｒｈｉｐｈｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ、Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ａｎｄｅｒｓｏｎｉ、Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ、Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ、Ａｍｂｒｙｏｍｍａ ｍａｃｕｌａｔｕｍ、Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｕｓ ｈｅｒｍｓｉ、Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｕｓ ｔｕｒｉｃａｔａからなる群から選択されるマダニである。
【０１２１】
例示的な一実施形態において、外部寄生生物は、ダニ目及び中気門亜目からなる群から選択されるダニである。例示的な一実施形態において、外部寄生生物は、イエダニ又はワクモであるダニである。
【０１２２】
例示的な一実施形態において、外部寄生生物はダニである。例示的な一実施形態において、ダニは、Ａｒｃａｒｉｎａ又はＴｅｔｒａｎｙｃｈｉｄａｅである。例示的な一実施形態において、ダニは、ハダニ種又はＰａｎｏｎｙｃｈｕｓ種である。例示的な一実施形態において、ダニはツツガムシ（ｔｒｏｍｂｉｃｕｌｉｄ ｍｉｔｅ）である。例示的な一実施形態において、ダニはツツガムシ類（ｃｈｉｇｇｅｒ）である。
【０１２３】
例示的な一実施形態において、外部寄生生物はノミである。例示的な一実施形態において、ノミ（ノミ目）は、イヌノミ属のノミ、ネズミノミ属のノミ、Ｐｕｌｅｘのノミ、スナノミ属のノミ、Ｄａｓｙｐｓｙｌｌｕｓのノミ、又はヨーロッパネズミノミのノミである。例示的な一実施形態において、ノミ（ノミ目）は、ネコノミ、イヌノミ、ケオピスネズミノミ、ヒトノミ（Ｐｕｌｅｘ ｉｒｒｉｔａｎ）、スナノミ、Ｄａｓｙｐｓｙｌｌｕｓ ｇａｌｌｉｎｕｌａｅ又はヨーロッパネズミノミである。
【０１２４】
本発明に係る本明細書に記載の化合物はまた、標準感度を示す動物の害虫及び広く使用されている寄生虫駆除剤に耐性を示す動物の害虫の全ての又は個々の発達段階に対して活性がある。これは、特に、耐性の昆虫及びダニ目のメンバーに顕著である。本発明の活性物質の殺虫剤の殺卵及び／又は殺ダニの効果は、それ自体直接的に、すなわち、すぐに若しくはある程度時間がたってから、例えば、脱皮が起きた時に害虫を死滅させるか、又は害虫の卵を破壊することによって顕著になるか、あるいは間接的に、例えば、産卵数及び／若しくは孵化率を低下させることによって顕著になり得る。
【０１２５】
本明細書に記載の化合物は、衛生害虫、特に、イエバエ科、ニクバエ科、アノフィリダエ（Ａｎｏｐｈｉｌｉｄａｅ）及びキュリシダエ（Ｃｕｌｉｃｉｄａｅ）科の双翅目、直翅目、網翅目（例えば、チャバネゴキブリ、トウヨウゴキブリ、ワモンゴキブリなどのゴキブリ科（ゴキブリ））並びに膜翅目（例えば、アリ科（アリ）及びススメバチ科（ワスプ））に対して使用することもできる。
【０１２６】
本明細書に記載の化合物は、同翅目属の吸血昆虫、特に、アリマキ科、ウンカ科、ヨコバイ科、キジラミ科、マルカイガラムシ科及びフシダニ科（例えば、柑橘類のサビダニ）の害虫、半翅目、異翅亜目及び総翅目、並びに鱗翅目、鞘翅目、双翅目及び直翅目の草食昆虫に対しても高い活性を有する。例示的な一実施形態において、昆虫はトコジラミ科（Ｃｉｍｉｃｉｄａｅ）である。例示的な一実施形態において、昆虫はトコジラミ科（Ｃｉｍｅｘ ｌｅｃｔｕｌａｒｉｕｓ）である。例示的な一実施形態において、昆虫はトコジラミ（ｂｅｄ ｂｕｇ）である。
【０１２７】
例示的な一実施形態において、外部寄生生物はシラミである。例示的な一実施形態において、シラミ（シラミ目）は、例えば、Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ ｈｕｍａｎｕｓ ｃａｐｉｔｉｓ、Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ ｈｕｍａｎｕｓ ｃｏｒｐｏｒｉｓ、Ｐｔｈｉｒｕｓ ｐｕｂｉｓ、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｅｕｒｙｓｔｅｒｎｕｓ、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｓｕｉｓ、Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｖｉｔｕｌｉ、Ｂｏｖｉｃｏｌａ ｂｏｖｉｓ、Ｍｅｎｏｐｏｎ ｇａｌｌｉｎａｅ、Ｍｅｎａｃａｎｔｈｕｓ ｓｔｒａｍｉｎｅｕｓ及びＳｏｌｅｎｏｐｏｔｅｓ ｃａｐｉｌｌａｔｕｓである。
【０１２８】
例示的な一実施形態において、外部寄生生物は魚の外部寄生生物である。例示的な一実施形態において、外部寄生生物は橈脚目（例えば、シフォノストム目（ウオジラミ目））である。
【０１２９】
外部寄生生物、特に、マダニ、サシバエ、コケバエ、サシガメ類（ｒｅｄｕｖｉｉｄ ｂｕｇ）、蚊、ダニ、及びノミなどの吸血性の外部寄生生物を介して伝達される疾患には、例えば、細菌性疾患、ウイルス性疾患及び原虫性疾患が含まれる。外部寄生生物の寄生と関連する非媒介性の病状には、例えば、ノミの寄生と関連するノミアレルギー性皮膚炎（ＦＡＤ）、外部寄生生物の深刻な負荷と関連する二次的な皮膚感染（すなわち、ウシの群れにおけるイエバエの寄生及び犬におけるミミダニ誘発性の外耳炎）、並びに様々なマダニ種と関連するマダニ麻痺症が含まれる。ダニは、疥癬及び酒さに関与する。本発明の化合物は、哺乳類及び鳥類などの動物の疾患の発症に関係するか又は疑われる外部寄生生物の治療及びコントロールに効果があり、したがって、本明細書に記載の動物における外部寄生生物の寄生と関連するこのような疾患を間接的に回復させるか、減少させるか、又は予防する可能性を有する。本発明の化合物は、植物の疾患の発症に関係するか又は疑われる外部寄生生物の治療及びコントロールに効果があり、したがって、本明細書に記載の植物における外部寄生生物の寄生と関連するこのような疾患を間接的に回復させるか、減少させるか、又は予防する可能性を有する。
【０１３０】
一実施形態において、外部寄生生物と関連するアルボウイルス（節足動物媒介ウイルス）疾患には、例えば、ブニヤウイルス、ナイロウイルス及びフレボウイルスなどのブニヤウイルス科によって引き起こされるクリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、熱性疾患、パパタシ熱、脳炎及び髄膜炎；オルビウイルス及びコルティウイルスなどのレオウイルス科によって引き起こされるブルータング、髄膜脳炎、熱性疾患、出血熱；シンドビスウイルス及びチクングニアウイルスなどのトガウイルス科によって引き起こされる熱性疾患、発疹、脳炎、多発性関節炎、リンパ節炎；（様々なサブグループを含む）フラビウイルスなどのフラビウイルス科によって引き起こされるダニ媒介性の髄膜脳炎、デング出血熱、脳炎、熱性疾患又は西ナイル熱、及び黄熱病；西ナイルウイルスが含まれる。別の実施形態において、外部寄生生物によって伝達される細菌性疾患には、例えば、リケッチア種による感染によって引き起こされるロッキー山紅斑熱、ダニチフス；コクシエラ菌によって引き起こされるＱ熱；野兎病菌による感染によって引き起こされる野兎病；ボレリア種による感染によって引き起こされるライム病又は回帰熱などのボレリア症又はスピロヘータ感染症；エーリキア種による感染によって引き起こされるエーリキア症；ペスト菌による感染によって引き起こされるペストが含まれる。別の実施形態において、外部寄生生物によって伝達される原虫性疾患又はリケッチア性疾患には、例えば、バベシア種による感染によって引き起こされるテキサス熱、レッドウォーター病（ｒｅｄ ｗａｔｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）などのバベシア症；タイレリア種による感染によって引き起こされる東海岸熱、地中海沿岸熱などのタイレリア症；トリパノソーマ種による感染によって引き起こされるナガナ病、睡眠病；アナプラズマ種による感染によって引き起こされるアナプラズマ病；プラスモジウム種による感染によって引き起こされるマラリア；リーシュマニア種による感染によって引き起こされるリーシュマニアが含まれる。
【０１３１】
例示的な一実施形態において、本発明は、治療を必要とする動物の内部又は表面において外部寄生生物の寄生の規模を低減する方法を提供する。本方法は、外部寄生生物の寄生の規模を低減するのに十分な治療有効量の本発明の化合物を動物に投与する工程を含む。例示的な一実施形態において、本発明は、治療を必要とする植物の内部又は表面において外部寄生生物の寄生の規模を低減する方法を提供する。本方法は、外部寄生生物の寄生の規模を低減するのに十分な治療有効量の本発明の化合物を植物に投与する工程を含む。
【０１３２】
例示的な一実施形態において、本発明は、治療を必要とする動物の内部又は表面において外部寄生生物の寄生をコントロールする方法を提供する。本方法は、外部寄生生物の寄生をコントロールするのに十分な治療有効量の本発明の化合物を動物に投与する工程を含む。例示的な一実施形態において、外部寄生生物の寄生をコントロールする工程は、動物の内部又は表面における外部寄生生物の数の低減である。例示的な一実施形態において、本発明は、治療を必要とする植物の内部又は表面において外部寄生生物の寄生をコントロールする方法を提供する。本方法は、外部寄生生物の寄生をコントロールするのに十分な治療有効量の本発明の化合物を植物に投与する工程を含む。例示的な一実施形態において、外部寄生生物の寄生をコントロールする工程は、植物の内部又は植物の表面における外部寄生生物の数の低減である。
【０１３３】
例示的な一実施形態において、本発明は、治療を必要とする動物の内部又は表面において外部寄生生物の寄生を予防する方法を提供する。本方法は、外部寄生生物の寄生を予防するのに十分な予防有効量の本発明の化合物を動物に投与する工程を含む。例示的な一実施形態において、本発明は、治療を必要とする植物の内部又は表面において外部寄生生物の寄生を予防する方法を提供する。本方法は、外部寄生生物の寄生を予防するのに十分な予防有効量の本発明の化合物を植物に投与する工程を含む。
【０１３４】
例示的な一実施形態において、本発明は、外部寄生生物を介して伝達される疾患の、動物における伝達を低減する方法を提供する。本方法は、外部寄生生物から動物への疾患を引き起こす媒介物の伝播を低減するのに十分な治療有効量の本発明の化合物を、それを必要としている動物に投与する工程を含む。例示的な一実施形態において、本発明は、外部寄生生物を介して伝達される疾患の、植物における伝達を低減する方法を提供する。本方法は、外部寄生生物から植物への疾患を引き起こす媒介物の伝播を低減するのに十分な治療有効量の本発明の化合物を、それを必要としている植物に投与する工程を含む。
【０１３５】
例示的な一実施形態において、本化合物、その塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物、又はそれらの組み合わせについて本明細書に記載する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物、その塩、水和物又は溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はそのプロドラッグを提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩を提供する。別の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。別の例示的な実施形態において、本化合物又はその薬学的に許容される塩について、本明細書に記入した式によって説明する。例示的な一実施形態において、本化合物は、本明細書に記載の医薬製剤の一部である。このような状態は当業者に周知であり、特定の状態については、本明細書に添付した実施例で説明する。
【０１３６】
例示的な一実施形態において、本化合物、その塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物、又はそれらの組み合わせについて本明細書に記載する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物、その塩、水和物又は溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はそのプロドラッグを提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩を提供する。別の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。別の例示的な実施形態において、本化合物又はその薬学的に許容される塩について、本明細書に記入した式によって説明する。例示的な一実施形態において、本化合物は、本明細書に記載の医薬製剤の一部である。このような状態は当業者に周知であり、特定の状態については、本明細書に添付した実施例で説明する。
【０１３７】
別の例示的な一実施形態において、動物は、ヒト、牛、シカ、トナカイ、ヤギ、ハチ、ブタ、ヒツジ、馬、雌牛、雄牛、犬、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロ鳥、ハト、白鳥、及び七面鳥から選択されるメンバーである。別の例示的な実施形態において、動物はヒトである。別の例示的な一実施形態において、動物は非ヒト哺乳類である。別の例示的な一実施形態において、動物は哺乳類である。別の例示的な一実施形態において、動物は家畜である。別の例示的な一実施形態において、動物は家畜哺乳類である。別の例示的な一実施形態において、動物はコンパニオンアニマルである。別の例示的な一実施形態において、動物はコンパニオン哺乳類である。別の例示的な一実施形態において、動物は犬である。別の例示的な一実施形態において、動物はネコである。別の例示的な一実施形態において、動物はげっ歯類である。別の例示的な一実施形態において、動物はラットである。別の例示的な一実施形態において、動物はマウスである。別の例示的な一実施形態において、動物は、ヤギ、ブタ、ヒツジ、馬、雌牛、雄牛、犬、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ニワトリ及び七面鳥から選択されるメンバーである。別の例示的な一実施形態において、動物は有蹄動物である。別の例示的な一実施形態において、有蹄動物は、馬、シマウマ、ロバ、牛／バイソン、サイ、ラクダ、カバ、ヤギ、ブタ、ヒツジ、キリン、オカピ、ムース、エルク、シカ、バク、カモシカ、及びガゼルからなる群から選択される。別の例示的な一実施形態において、有蹄動物は牛である。別の例示的な一実施形態において、有蹄動物は、ヤギ、ブタ、及びヒツジからなる群から選択される。別の例示的な一実施形態において、動物は反芻動物である。別の例示的な一実施形態において、反芻動物は、ウシ、ヤギ、ヒツジ、キリン、バイソン、ヤク、水牛、シカ、ラクダ、アルパカ、ラマ、ワイルドビースト（ｗｉｌｄｅｂｅａｓｔ）、カモシカ、プロングホーン、及びニルガイからなる群から選択される。別の例示的な一実施形態において、牛は雌牛である。別の例示的な一実施形態において、牛は雄牛である。別の例示的な一実施形態において、牛は子牛である。別の例示的な一実施形態において、動物は馬科である。別の例示的な一実施形態において、動物は、馬、ロバ、カリブー及びトナカイからなる群から選択される。別の例示的な一実施形態において、動物は馬である。別の例示的な一実施形態において、動物はカタツムリである。別の例示的な一実施形態において、動物は昆虫である。別の例示的な一実施形態において、動物は蚊である。別の例示的な一実施形態において、動物はハエである。
【０１３８】
例示的な一実施形態において、疾患は、本発明の化合物の経口投与により治療される。例示的な一実施形態において、疾患は、本発明の化合物の静脈内投与により治療される。例示的な一実施形態において、疾患は、本発明の化合物の局所投与により治療される。例示的な一実施形態において、疾患は、本発明の化合物の腹腔内投与により治療される。例示的な一実施形態において、疾患は、本発明の化合物の皮下注射により治療される。例示的な一実施形態において、本化合物は、局所的有効量で投与される。例示的な一実施形態において、本医薬製剤は、経口有効量で投与される。例示的な一実施形態において、本化合物は、皮下注射により有効量で投与される。
【０１３９】
本発明の化合物の活性を考慮すると、本発明の化合物は、土壌中の害虫に対する土壌殺虫剤、並びに、穀物、綿、米、トウモロコシ、大豆、ジャガイモ、野菜、果物、タバコ、ホップ、柑橘類及びアボカドなどの植物用の殺虫剤として適している。本発明に係る化合物は、農業、園芸、森林、庭、及びレジャー施設で遭遇する植物及び植物器官の保護、収穫量の増大、並びに収穫物の質の向上に適し、かつ貯蔵される製品及び材料の保護に適する。本発明に係る化合物は、植物保護剤として使用されてもよい。したがって、本発明の化合物を用いて、植物の疾患を治療し、植物に影響を与える虫を死滅させるか又はその成長を阻害することができる。
【０１４０】
全ての植物及び植物部分は、本発明に従って治療することができる。植物は、本文脈での意味として、望ましい野生植物又は（天然に生じる作物植物を含む）作物植物及び望ましくない野生植物又は作物植物などの全ての植物並びに植物集団であると理解されるべきである。作物植物は、通常の植物育種及び最適化法によって、バイオテクノロジー法及び遺伝子工学的方法によって、又はこれらの方法の組み合わせによって取得することができる植物で有り得、トランスジェニック植物、並びに植物の育成者権によって保護され得る又は保護されない植物の品種を含む。植物部分は、芽、葉、花、根などの地上及び地下の植物の全ての部分並びに器官を意味すると理解されるべきであり、言及され得る例としては、葉、針葉、柄、茎、花、子実体、果実、種子、根、塊茎及び根茎が挙げられる。植物部分には、収穫される物質、並びに栄養及び生殖の繁殖物質、例えば、挿し木、塊茎、根茎、側枝及び種子も含まれる。
【０１４１】
植物及び植物部分の、本発明に係る活性化合物を用いた治療は、慣習的な処理方法によって、例えば、浸漬、噴霧、蒸発、霧、散乱、塗布、注射によって、かつ繁殖物質の場合には、特に、種子の場合には、１種類以上のコーティングを適用することによって、環境、生息地又は貯蔵スペースへの直接的作用を含む従来の公知の方法によって、又は本化合物がそれらに作用するのを可能にさせることによって実行される。
【０１４２】
この活性化合物は、溶液、エマルジョン、水和剤、水性懸濁剤及び油性懸濁剤、散剤、粉剤、ペースト剤、可溶性粉末、水溶性顆粒剤、ばらまき用顆粒剤（ｇｒａｎｕｌｅｓ ｆｏｒ ｂｒｏａｄｃａｓｔｉｎｇ）、サスポエマルジョン濃縮物（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ−ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓ）、活性化合物を含浸させた天然物質、活性化合物を含浸させた合成物質、肥料、及びポリマー物質中のマイクロカプセル化などの通例の製剤に変換することできる。
【０１４３】
別の態様において、本発明は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、及び（ｂ）本発明の化合物を含む医薬製剤である。別の態様において、この医薬製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、及び（ｂ）本明細書に記載の式による化合物を含む。別の態様において、この医薬製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、及び（ｂ）本明細書に記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物、又はそれらの組み合わせを含む。別の態様において、この医薬製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、及び（ｂ）本明細書に記載の化合物、その塩、溶媒和物若しくは水和物、又はそれらの組み合わせを含む。別の態様において、この医薬製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、及び（ｂ）本明細書に記載の化合物、その塩、溶媒和物又は水和物を含む。別の態様において、この医薬製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、及び（ｂ）本明細書に記載の化合物の塩を含む。例示的な一実施形態において、この塩は薬学的に許容される塩である。例示的な一実施形態において、この薬学的に許容される賦形剤は薬学的に許容される担体である。例示的な一実施形態において、この薬学的に許容される賦形剤は薬学的に許容される希釈剤である。例示的な一実施形態において、この薬学的に許容される賦形剤は薬学的に許容されるビヒクルである。別の態様において、この医薬製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、及び（ｂ）本明細書に記載の化合物のプロドラッグを含む。別の態様において、この医薬製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、及び（ｂ）本明細書に記載の化合物を含む。例示的な一実施形態において、この医薬製剤は単位剤形である。例示的な一実施形態において、この医薬製剤は単一の単位剤形である。例示的な一実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、本明細書に記載の動物に投与することができる。例示的な一実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、ヒトに投与することができる。例示的な一実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、本明細書に記載の非ヒト哺乳類に投与される。例示的な一実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、本明細書に記載の植物に投与することができる。
【０１４４】
本発明の医薬製剤は、選択される投与経路に適合される様々な形態をとり得る。当業者は、本明細書に記載の化合物を包含する非毒性の医薬製剤を調製するのに用いられ得る様々な合成法を認識するであろう。当業者は、水、エタノール、プロピレングリコール、鉱油、植物油及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの、本発明の化合物の溶媒和物を調製するのに用いられ得る様々な非毒性の薬学的に許容される溶媒を認識するであろう。
【０１４５】
本発明の医薬製剤は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む単位剤形で、経口投与、局所投与、腹腔内投与、非経口投与、吸入若しくはスプレーによる投与か、又は直腸投与されてもよい。投与の最適な方法は、方法の組み合わせであり得ることをさらに理解されたい。丸剤、チュアブル錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、スプレー剤、ロゼンジ又はトローチなどの形態で経口投与することが特に好ましい。本明細書で使用する非経口という用語には、皮下注射、皮内注射、血管内（例えば、静脈内）注射、筋肉内注射、脊髄注射、若しくは髄腔内注射などの注射又は注入法が含まれる。本明細書で使用する局所投与には、真皮用のスポットオン製剤、スプレー剤、ディップ製剤、ポアオン製剤、ダスト又は粉末、軟膏及びフィードスルー製剤としての液体及び／又は固体及び／又は半固体の製剤の適用が含まれる。例示的な一実施形態において、本医薬製剤は経口投与される。例示的な一実施形態において、本医薬製剤は静脈内投与される。例示的な一実施形態において、本医薬製剤は、局所有効量で投与される。例示的な一実施形態において、本医薬製剤は、経口有効量で投与される。
【０１４６】
本発明の化合物を含む医薬製剤は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性懸濁液若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬カプセル、軟カプセル、シロップ剤又はエリキシル剤として経口使用に適する形態で有り得る。
【０１４７】
経口使用のための組成物は、医薬製剤の製造のための、当技術分野で公知の任意の方法に従って調製してもよく、このような組成物は、医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合中に活性成分を含んでもよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア；並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、コーティングされなくてもよいし、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって持続作用を提供するために公知の技術によりコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いてもよい。
【０１４８】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水媒体若しくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【０１４９】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；並びに分散剤又は湿潤剤であり、これは、天然のリン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液は、１種類以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１種類以上の甘味剤も含んでもよい。
【０１５０】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁することによって処方してもよい。この油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでもよい。上記のものなどの甘味剤、及び香味剤は、口当たりのよい経口製剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。
【０１５１】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性の粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の保存剤との混合物中に活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに述べた上記のものによって例示される。追加の薬学的に許容される賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤も存在してよい。
【０１５２】
本発明の医薬製剤は、水中油型エマルジョン及び油中水型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然のガム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム；天然のリン脂質、例えば、大豆、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル類又は部分エステル類；無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート;並びに、前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤及び香味剤を含んでもよい。
【０１５３】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に処方してもよい。このような製剤は、鎮痛薬、防腐剤、及び香味剤並びに着色剤も含んでよい。この医薬製剤は、無菌の注射可能な水性懸濁液又は油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上記で述べたそれらの適切な分散剤、湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って処方してもよい。無菌の注射可能な製剤は、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液として、非毒性、非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液若しくは懸濁液でもあり得る。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶液及び等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用できる。
【０１５４】
本発明の組成物は、例えば、薬物の直腸投与のために座薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温では液体である適切な非刺激性の薬学的に許容される賦形剤と薬物とを混合することによって調製することができ、したがって、その薬物は直腸で溶けて放出される。このような物質は、ココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０１５５】
もう１つの方法として、これらの組成物は、無菌媒体中で非経口的に投与することができる。薬物は、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクル中で懸濁又は溶解され得る。
【０１５６】
非ヒト動物への投与では、治療化合物を含む組成物を、動物の飼料又は飲料水に加えてもよい。また、動物が食事で適切な量の化合物を摂取できるように、動物の飼料及び飲料水製品を処方することも都合がよい。飼料又は飲料水に添加するためのプレミックスとして組成物中の化合物を提示することはさらに都合がよい。この組成物は、ヒトのための飲食サプリメントとして添加することもできる。
【０１５７】
１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約３５００ｍｇ、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、１日あたり体重１ｋｇあたり約５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、１日あたり体重１ｋｇあたり約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇのオーダーの用量レベルが上記の病状の治療に有用である。単位剤形を生成するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される病状及び特定の投与方法に依存して変化する。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約３５００ｍｇの間の活性成分を含む。例示的な一実施形態において、有効量は、本明細書に提供する用量範囲から選択することができる。例示的な一実施形態において、治療有効量は、本明細書に提供する用量範囲から選択することができる。例示的な一実施形態において、予防有効量は、本明細書に提供する用量範囲から選択することができる。例示的な一実施形態において、経口有効量は、本明細書に提供する用量範囲から選択することができる。例示的な一実施形態において、局所有効量は、本明細書に提供する用量範囲から選択することができる。
【０１５８】
投薬の頻度も、使用される化合物及び治療される特定の疾患に応じて変化し得る。例示的な一実施形態において、本発明の組成物は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、又は１日に４回投与される。例示的な一実施形態において、本発明の組成物は、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、又は１週間に４回投与される。例示的な一実施形態において、本発明の組成物は、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、又は１ヶ月に４回投与される。しかし、任意の特定の動物又は植物に特異的な用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、投与経路及び排出速度、複合薬、及び治療を受けている特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することを理解されたい。
【０１５９】
例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約１ｍｇ〜約８００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、活性成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約５００ｍｇ〜約８００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約１ｍｇ〜約１００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約１ｍｇ〜約５ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約８００ｍｇ〜約３５００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約８００ｍｇ〜約３０００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約２０００ｍｇ〜約３０００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約９５０ｍｇ〜約１４５０ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約１４５０ｍｇ〜約１９５０ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約１９５０ｍｇ〜約２４５０ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約２４５０ｍｇ〜約２９５０ｍｇ含む。
【０１６０】
例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約１ｍｇ〜約８００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、活性成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約５００ｍｇ〜約８００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約１ｍｇ〜約１００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約１ｍｇ〜約５ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約８００ｍｇ〜約３５００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約８００ｍｇ〜約３０００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約２０００ｍｇ〜約３０００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約９５０ｍｇ〜約１４５０ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約１４５０ｍｇ〜約１９５０ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約１９５０ｍｇ〜約２４５０ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約２４５０ｍｇ〜約２９５０ｍｇ含む。
【０１６１】
本発明の好ましい化合物は、経口バイオアベイラビリティー、低毒性、低血清タンパク質結合、並びに所望のインビトロ半減期及びインビボ半減期を含むが、これらに限定されない所望の薬理学的特性を有する。ＣＮＳ障害を治療するために使用される化合物が血液脳関門を通過することが必要であるが、末梢障害を治療するために使用される化合物の脳レベルが低いことが好まれる場合が多い。
【０１６２】
これらの所望の薬理学的特性を予測するためのアッセイを用いてもよい。バイオアベイラビリティーを予測するために用いられるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を通過する輸送が含まれる。培養肝細胞への毒性を用いて、化合物の毒性を予測してもよい。ヒトにおける化合物の血液脳関門の通過は、化合物を静脈内投与した実験動物の脳内レベルから予測してもよい。
【０１６３】
血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測してもよい。このようなアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａらの概説（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ （１９９６）６７７巻、ページ１−２７)で説明されている。
【０１６４】
化合物のインビトロ半減期は、Ｋｕｈｎｚ及びＧｉｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ,（１９９８）２６巻、ページ１１２０−１１２７）によって説明されるように、ミクロソーム半減期のアッセイから予測してもよい。
【０１６５】
治療に使用するための必要な組成物の量は、選択される特定の化合物だけでなく、投与経路、治療される病状の性質、動物又は植物の年齢及び状態によって変化し、最終的には、担当医師、獣医師又は農学者の判断に委ねられる。
【０１６６】
本明細書に記載の医薬製剤に使用するための好ましい化合物は、いくつかの薬理学的特性を有する。このような特性には、低毒性、低血清タンパク質結合並びに所望のインビトロ半減期及びインビボ半減期が含まれるが、これらに限定されない。これらの所望の薬理学的特性を予測するためのアッセイを用いてもよい。バイオアベイラビリティーを予測するために用いられるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を通過する輸送が含まれる。血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測してもよい。このようなアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａらの概説（１９９６,Ｊ.Ｃｈｒｏｍａｔ.Ｂ６７７:１−２７)で説明されている。化合物の半減期は、化合物の投与量の頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、Ｋｕｈｎｚ及びＧｉｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ,（１９９８）２６巻、ページ１１２０−１１２７）によって説明されるように、ミクロソーム半減期のアッセイから予測してもよい。
【０１６７】
このような化合物の毒性及び治療効果は、細胞培養又は実験動物において標準的な薬学的手順、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死となる用量）及びＥＤ５０（集団の５０％において治療効果のある用量）の決定によって決定することができる。毒性効果と治療効果の間の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の間の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイ及び動物実験から得られるデータは、（ヒトなどの）動物又は植物において使用するための投与量範囲を処方するのに用いることができる。このような化合物の投与量は、毒性がほとんどないか又は全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあり得る。投与量は、用いられる単位剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化させることができる。正確な処方、投与経路及び投与量は、患者の状態を考慮して、個々の医師が選択することができる（例えば、Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ.,１９７５,“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”,Ｃｈ.１,ｐ.１参照）。
【０１６８】
本明細書に記載の方法に利用される化合物又は組成物については、治療有効用量は、本明細書に開示されるとおり、最初に、様々なインビトロアッセイから推定することができる。例えば、用量は、インビトロで決定されるようなＥＣ５０（５０％増加に有効な用量）、すなわち、寄生生物、有害生物又は他の関心のある生物に対して半数致死を達成する試験化合物の濃度を含む循環濃度範囲を動物モデルで達成するように処方することができる。このような情報を用いて、有用な用量をより正確に決定することができる。
【０１６９】
一般に、本方法によって、本明細書に記載の中間体から調製される化合物は、同様の有用性を与える薬剤の許容される投与方法のいずれかによって治療有効量で投与される。しかし、任意の特定の動物又は植物に特異的な用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、投与経路及び排出速度、複合薬、治療を受けている特定の疾患の重症度並びに処方者の判断を含む様々な要因に依存することを理解されたい。薬物は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、又は１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、又は１ヶ月に４回投与することができる。
【０１７０】
投与量及び投与間隔は、細胞成長阻害効果を維持するのに十分な活性部分の血漿レベルを提供するように個々に調整することができる。
【０１７１】
製剤中の化合物の量は、当業者によって用いられる全範囲内で変更することができる。典型的には、製剤は、重量％（ｗｔ％）で、全製剤に基づいて薬物の約０．０１〜６０ｗｔ％を含み、１種類以上の適切な薬学的に許容される賦形剤でバランスがとられている。
【０１７２】
上記の段落のいずれかに係る例示的な実施形態には、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
（Ｓ）−５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
（Ｒ）−５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１,２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジブロモフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
３，３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（パーフルオロエチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
３，３−ジメチル−５−（５−メチル−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
（Ｓ）−３,３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
（Ｒ）−３,３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（フルオロメチル）−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（４−ブロモ−３,５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３−クロロ−４,５−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３,５−ジブロモ−４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
（Ｓ）−５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
（Ｒ）−５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（４−クロロ−３,５−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
３，３−ジメチル−５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３,４,５−トリフルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
３，３−ビス（フルオロメチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
３，３−ジメチル−５−（５−（２，３，４，５−テトラクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロ−２,４−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３,３−ジエチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３,１’−シクロペンタン］−１−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３,１’−シクロヘキサン］−１−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−４−フルオロ−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ)−オール、
４−フルオロ−３,３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−６−フルオロ−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
６−フルオロ−３,３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールが含まれる。
【０１７３】
例示的な一実施形態において、本発明は、少なくとも１種類の追加の治療薬と共に、上記の段落のいずれかに係る化合物を含む組み合わせを提供する。
【０１７４】
例示的な一実施形態において、本発明は、（ａ）上記の段落のいずれかに係る化合物、及び（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
【０１７５】
上記の段落のいずれかに係る例示的な一実施形態において、医薬製剤は単位剤形である。
【０１７６】
例示的な一実施形態において、上記の段落のいずれかに係る化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。
【０１７７】
例示的な一実施形態において、本発明は、外部寄生生物を死滅させる、及び／又はその成長を阻害する方法であって、上記の段落のいずれかに係る有効量の化合物と外部寄生生物とを接触させることによって、外部寄生生物を死滅させる、及び／又はその成長を阻害する方法である。
【０１７８】
上記の段落のいずれかに係る例示的な一実施形態において、外部寄生生物はマダニ又はノミである。
【０１７９】
上記の段落のいずれかに係る例示的な一実施形態において、外部寄生生物は動物の内部又は動物の表面に存在する。
【０１８０】
例示的な一実施形態において、本発明は、治療を必要とする動物の内部又は動物の表面の外部寄生生物の寄生をコントロールする方法であって、外部寄生生物の寄生をコントロールするのに十分な、上記の段落のいずれかに係る治療有効量の化合物を動物に投与する工程を含む方法である。
【０１８１】
上記の段落のいずれかに係る例示的な一実施形態において、動物は犬又はネコである。
【０１８２】
例示的な一実施形態において、本発明は、外部寄生生物感染の治療及び／又は予防のための薬剤の製造における上記の段落のいずれかに係る化合物の使用である。
【０１８３】
本発明を、さらに、以下の実施例で説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を定義又は制限することを意図するものではない。
【０１８４】
使用する全ての溶媒は市販されており、さらなる精製を行わずに使用した。反応は、典型的には、Ｎ２の不活性雰囲気下で無水溶媒を用いて行った。
【０１８５】
プロトンについては４００ＭＨｚ、炭素１３については１００ＭＨｚ、フッ素１９については３７６ＭＨｚで、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＡＴＢ ＰＦＧプローブを備えるＯｘｆｏｒｄ ＡＳ４００分光計を有するＶａｒｉａｎ ３００ ＭｅｒｃｕｒｙＰｌｕｓ ｓｔａｔｉｏｎにて１Ｈ、１３Ｃ、及び１９ＦのＮＭＲスペクトルを記録した。全ての重水素化溶媒は、典型的には、０．０３％〜０．０５％ｖ／ｖのテトラメチルシランを含んでおり、これを基準シグナルとして用いた（１Ｈ及び１３Ｃの両方についてδ０．００で設定した）。
【０１８６】
化合物を、ＣｈｅｍＤｒａｗ ７．０又は市販されている場合はそれらのカタログ名を用いて命名する。
【０１８７】
質量スペクトルを、Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５（ＬＣ）及びＷａｔｅｒｓ社製のＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ検出器からなるＷａｔｅｒｓ社製のＭＳにて１２０℃で記録した。質量分析計は、ポジティブモード又はネガティブモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えていた。質量分析計は、スキャンタイムが０．３秒で、ｍ／ｚが１００〜１０００の間でスキャンした。
【０１８８】
Ｃ、Ｈ及びＮ組成物についての元素分析を、Ｃｏｓｔｅｃｈ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ Ｃｏｍｂｕｓｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ ＥＣＳ４０１０を用いて行い、ヘリウム流は１００ｍＬ／分（１４ポンド）、酸素は２０ｍＬ／分（１０ポンド）、空気は２５ポンド、かつパージは５０ｍＬ／分であった。報告する分析は、２回の実験の平均である。
【０１８９】
ＨＰＬＣ分析を、Ｗａｔｅｒｓ社製の７１７ Ｐｌｕｓ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ及びＷａｔｅｒｓ社製の２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを有するＷａｔｅｒ ６００ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ ｓｙｓｔｅｍにて行った。使用したカラムは、ＡＣＥ Ｃ１８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍであった。最初が９５％Ａ（Ａ：水中０．１％Ｈ３ＰＯ４）であり、最後が９０％Ｂ（Ｂ:ＭｅＣＮ）の直線勾配を６分間にわたり適用し、その後、１０分が示されるまで９０％Ｂで維持した。その後、このカラムを９５：５になるまで３分間にわたり再平衡化し、合計の実行時間は２０分であった。カラム温度は室温であり、流速は１．０ｍＬ／分であった。Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒは２００〜４００ｎｍをスキャンした。ベースラインを差し引くことが必要な高純度試料については、最初が９９％Ａ（Ａ：水中０．１％Ｈ３ＰＯ４）で、最後が９０％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ）である直線勾配を１５分間にわたり適用した。その後、このカラムを９９％Ａになるまで３分間にわたり再平衡化した。合計の実行時間は２３分であった。カラム温度は室温であり、流速は１．０ｍＬ／分であった。Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒは２００〜４００ｎｍをスキャンした。純度を決定する試料の直前にブランクのＭｅＯＨ試料を流した。その後、これを差し引き、ベースラインを差し引いたクロマトグラムを得た。
【０１９０】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をＭａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社製のＡｌｕｇｒａｍ（登録商標）（シリカゲル６０  Ｆ２５４）にて行い、例によって、ＵＶを用いてスポットを可視化した。場合によっては、追加の可視化法も用いた。これらの場合には、ＴＬＣプレートを、（シリカゲル１０ｇにＩ２を約１ｇ添加し、完全に混合することによって生成される）ヨウ素、（１０％ Ｈ２ＳＯ４  １００ｍＬにバニリン約１ｇを溶解することによって生成される）バニリン、（ＮａＯＨ  １．２５ｍＬ及びＨ２Ｏ  ２００ｍＬの中にＫＭｎＯ４  １．５ｇ及びＫ２ＣＯ３ １０ｇを溶解することによって生成される）過マンガン酸カリウム、（Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている）ニンヒドリン、又は（Ｈ２Ｏ  ４５０ｍＬ及び濃Ｈ２ＳＯ４  ５０ｍＬの中に（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ  ２５ｇ、（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＩＶ）（ＮＯ３）６  ５ｇを完全に混合することによって生成される）マジック染色（Ｍａｇｉｃ Ｓｔａｉｎ）で展開して、化合物を可視化した。典型的には、Ｓｔｉｌｌらによって開示されているものと類似の手法に従って、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ社製の４０〜６３μｍ（２３０〜４００メッシュ）のシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーを行った。フラッシュクロマトグラフィー又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用される典型的な溶媒は、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ及びヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物であった。逆相フラッシュクロマトグラフィーを、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃ１８カートリッジ、及び（典型的には、５％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出する）Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）にて行った。
【０１９１】
分取クロマトグラフィーを、Ｗａｔｅｒｓ社製の２４８７ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙを用いるＷａｔｅｒｓ社製のＰｒｅｐ ＬＣ ４０００ Ｓｙｓｔｅｍ又はＷａｔｅｒｓ社製のＬＣ Ｍｏｄｕｌｅ １ ｐｌｕｓのいずれかで行った。用いたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ×Ｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製のＬｕｎａ Ｃ１８、５μｍ、２１．６×２５０ｍｍ、又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製のＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８、５μｍ、１００×３０ｍｍのいずれかであった。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.１％ ＴＦＡ、０．１％ ＡｃＯＨ、０．１％ ＨＣＯ２Ｈ又は０．１％ ＮＨ４ＯＡｃのいずれかを含む水）での狭い勾配を用いて、約２０ｍＬ／分の流速、２０〜３０分の間の合計実行時間で化合物を溶出した。
【０１９２】
鏡像体過剰率を決定するために、Ｗａｔｅｒｓ社製の７１７＋ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ及びＷａｔｅｒｓ社製の９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを用いるＷａｔｅｒｓ社製の６００ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍｕｌｔｉｓｏｌｖｅｎｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍにて、Ｃｒｏｗｎｐａｋ ＣＲ（＋）カラムを用い、８５：１５のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ移動相中ｐＨ１の過塩素酸で溶出するキラルＨＰＬＣ分析を行った。ｐＨ１の過塩素酸は、蒸留水  １Ｌに７０％過塩素酸  １６．３ｇを添加することによって生成した。
【０１９３】
使用した出発分質は、商業的供給源から入手するか、又は文献の手順に従って調製し、報告されるものと一致する実験データを得た。例えば、６−アミノベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールは、米国特許出願第１２／１４２，６９２号、並びに米国特許出願公開第２００６０２３４９８１号及び同第２００７０１５５６９９号に記載の方法に従って合成することができる。
【実施例】
【０１９４】
実施例１
１．  ５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化１２】
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【０１９５】
ステップ１：４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルの調製
４−ブロモ−３−メチル安息香酸（２．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１０ｍＬ）懸濁液を撹拌下で４時間還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を２時間還流した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）に溶解し、水洗し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル（２．０７ｇ、収率６９％）を赤色固体として得た。
【０１９６】
ステップ２：（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メタノールの調製
−３０℃の４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．２ｍＬ）溶液に対して、ＬｉＡｌＨ４（８３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、メタノールと水の溶液（４：１、１０ｍＬ）によりクエンチし、室温で３０分間撹拌した。この混合物を６Ｎ  ＨＣｌによりｐＨを７に中和し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メタノール（４２０ｍｇ、収率９６％）を油状物として得た。
【０１９７】
ステップ３：４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒドの調製
室温の（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メタノール（４２０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に対して、ＭｎＯ２（１．８２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、ろ過し、減圧下で濃縮して、４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒド（３７２ｍｇ、収率８９％）を油状物として得た。
【０１９８】
ステップ４：４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒドオキシムの調製
室温の、エタノール（５ｍＬ）中、４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒド（３７２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３０６．５ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の混合物に対して、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流下で２時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）に溶解し、水洗し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒドオキシム（３８４ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。
【０１９９】
ステップ５及び６：３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾールの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒドオキシム（３８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（２８６．７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で４０分間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、これに１，３−ジクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（２６１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、水に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水洗し、ＭｇＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール（３６４．２ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。
【０２００】
ステップ７：３−（４−ブロモ−３−（ブロモメチル）フェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾールの調製
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中、３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（６２．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（触媒）の混合物を３．５時間還流し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗３−（４−ブロモ−３−（ブロモメチル）フェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール（５０ｍｇ、収率４２％）を油状物として得た。
【０２０１】
ステップ８：２−ブロモ−５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンジルアセテートの調製
３−（４−ブロモ−３−（ブロモメチル）フェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール（３６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１ｍＬ）溶液を１６時間還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥＡに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンジルアセテート（２９ｍｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。
【０２０２】
ステップ９：５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテートの調製
脱水１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中、２−ブロモ−５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンジルアセテート（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、室温で０．５時間及び１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥＡに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート（２４ｍｇ、収率８９％）を無色の油状物として得た。
【０２０３】
ステップ１０：５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／０．２ｍＬ）中、５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、ＥＡ（２ｍＬ）で希釈した、有機相をＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、該残渣をＨＣｌ−ＥｔＯＨ（４Ｎ、５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）に溶解した。この混合物を３５℃で２０時間撹拌した。ここへ濃塩酸（１．７ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、所望の標記化合物（１０ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０２０４】
２．  ５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化１３】
2014534259.tif 000018
【０２０５】
ステップ１：２−ブロモ−５−メチル安息香酸メチルの調製
０℃の２−ブロモ−５−メチル安息香酸（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）及びＤＭＦ（１滴）溶液に、塩化オキサリル（０．１３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ここへ更に塩化オキサリル（０．１３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、６時間撹拌した。この混合物をＮａ２ＣＯ３で処理してｐＨを９とし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ−ＥＡ（１５：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−５−メチル安息香酸メチル（２１０ｍｇ、収率９２％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｑ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０６】
ステップ２：２−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）プロパン−２−オールの調製
２−ブロモ−５−メチル安息香酸メチル（１９３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に対して、０℃、アルゴン下で、ＭｅＭｇＢｒ（１．１ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、次に室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＥＡで抽出した。混合有機層をＮａＨＣＯ３溶液及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。溶液を濃縮し、残渣をＰＥ−ＥＡ（３０：１〜２０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）プロパン−２−オール（１３４ｍｇ、収率６９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｑ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｑ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０７】
ステップ３：３，３，５−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
−７８℃の２−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）プロパン−２−オール（１３４ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に対して、ｎ−ＢｕＬｉ（１．１ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を２時間撹拌し、ここへＢ（ＯＰｒ−ｉ）３（０．２０３ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を自然に室温まで加温し、室温で６時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、３Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、３時間撹拌し、ＥＡで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（１０：１〜５：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３，３，５−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（２７ｍｇ、収率２６％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０８】
ステップ４：１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドの調製
室温の３，３，５−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（２７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２ｍＬ）溶液に対して、ベンゾイルペルオキシド（３．７ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮＢＳ（６０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で１２時間加熱し、室温に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３で処理した。水層を３Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ３に酸性化し、ＥＡで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒド（１２ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０９】
ステップ５：１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドオキシムの調製
室温の、１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒド（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に対して、ＮａＯＡｃ（６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、Ｈ２Ｏによって希釈した。この混合物をＥＡによって抽出し、有機層を分離した。有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドオキシム（８ｍｇ、収率７４％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１０】
ステップ６：Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリドの調製
室温の１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドオキシム（８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に対して、ＮＣＳ（６．２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、４０℃に加温し、３時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（８ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１２．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１１】
ステップ７：１，３−ジクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中、３，５−ジクロロフェニルボロン酸（５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．２４ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６８ｍｇ）の混合物を、封管中、７０℃で４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、エーテル（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）間で分配させた。水層をエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ヘキサンを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，３−ジクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（５．７７ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１２】
ステップ８：５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
室温のＮ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（８．９ｍｇ、０．０３６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に対して、ＴＥＡ（５．１μＬ、０．０３６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ）により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（９．５ｍｇ、収率６４％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６６〜７．８５（ｍ、６Ｈ）、４．３２〜４．９６（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０２１３】
３．  （Ｓ）−５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化１４】
2014534259.tif 000019
【０２１４】
標記化合物は、キラルカラムクロマトグラフィーを用いた５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールのラセミ混合物の分割によって得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。ラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体（ＳＦＣ）キラルカラムクロマトグラフィーによって分割した。用いたクロマトグラフィーの条件は、カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（カラムの大きさ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ）、移動相はＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０（ｗ／ｗ）、流速は２．０ｍＬ／分、検出器波長はＵＶ  ２２０ｎｍ、温度は３５℃であった。
【０２１５】
４．  （Ｒ）−５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化１５】
2014534259.tif 000020
【０２１６】
標記化合物は、キラルカラムクロマトグラフィーを用いた５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールのラセミ混合物の分割によって得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。ラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体（ＳＦＣ）キラルカラムクロマトグラフィーによって分割した。用いたクロマトグラフィーの条件は、カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（カラムの大きさ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ）、移動相はＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０（ｗ／ｗ）、流速は２．０ｍＬ／分、検出器波長はＵＶ  ２２０ｎｍ、温度は３５℃であった。
【０２１７】
５．  ５−（５−（３，５−ジブロモフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化１６】
2014534259.tif 000021
【０２１８】
ステップ１：１，３−ジブロモ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの調製
ＴＨＦ（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中、３，５−ジブロモフェニルボロン酸（２．５８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（２．４２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．５４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中、８０℃で４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配させた。水層をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗所望の生成物（２．３ｇ、収率７６％）を無色の油状物として得た。
【０２１９】
ステップ２：５−（５−（３，５−ジブロモフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
室温の（Ｚ）−Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（８５０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及び１，３−ジブロモ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（１．７５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に対して、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ）により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物５−（５−（３，５−ジブロモフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（６００ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、４Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３４．０（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０２２０】
６．  ５−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化１７】
2014534259.tif 000022
【０２２１】
標記化合物は、５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールにおいて記載したものと同様の方法を用い、１，３−ジクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンに代えて１−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンを用いて調製した。該化合物は白色固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．１［Ｍ＋１］＋。
【０２２２】
７．  ３，３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化１８】
2014534259.tif 000023
【０２２３】
ステップ１：１，２，３−トリクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの調製
ＴＨＦ（１６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）中、３，４，５−トリクロロフェニルボロン酸（３．３７６ｇ、１５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（４．０２ｇ、２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中、８０℃で４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配させた。水層をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗所望の生成物（３．７ｇ、収率９０％）を淡黄色固体として得た。
【０２２４】
ステップ２：１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドオキシムの調製
室温の、ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中、１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒド（５６０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２４６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の混合物に対して、ＮａＯＡｃ（３３９ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏによって希釈し、ＥＡ（１０ｍL×２）によって抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（６２０ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
【０２２５】
ステップ３：（Ｚ）−Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリドの調製
室温の１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドオキシム（１．３８ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に対して、ＮＣＳ（１．０７ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃に加温し、３時間撹拌し、室温に冷却した。この混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（１．７ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
【０２２６】
ステップ４：３，３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
室温のＮ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（８５０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及び１，２，３−トリクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（１．４７ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に対して、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ）により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物３，３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（５１０ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９５．３％及び２５４ｎｍで９６．８％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．４（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０２２７】
８．  ５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化１９】
2014534259.tif 000024
【０２２８】
ステップ１：２−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
１，３−ジクロロ−２−フルオロベンゼン（２．０ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）のヘプタン（４０ｍＬ）溶液に対して、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル［２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン］（２．０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、２，６−ビス（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチレン）ベンゼンアミン（０．０８０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウムジクロリド（０．１３２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は、初めの１分間で黄色から濃緑色、更に赤レンガ色へと変色した。反応混合物を１８時間還流した。次に、この混合物をＥＡ及び水の間で分配させ、水抽出液をＥＡで２回洗浄した。有機抽出液を混合し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、減圧下で濃縮した。固体残渣を、ＰＥ−ＥＡ（１０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．５６ｇ、収率７２．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６４６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６６（ｓ、１２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２９】
ステップ２：１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、２−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．５６ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（１．８５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２Ｍ、１１．５ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２００ｍｇ）の混合物を、封管中、７０℃で４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、エーテル及びＨ２Ｏの間で分配させた。水層をＥＡで抽出し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ヘキサンを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（１．３ｇ、収率５６％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４１２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．０５７（ｓ、１Ｈ）、５．８０６（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３０】
ステップ３：５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
室温の、粗製化合物Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（３８３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（４５５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に対して、ＴＥＡ（４４５μＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥＡにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ−ＥＡ（３：２）を溶離液とする分取ＴＬＣにより精製し、次にコンビフラッシュにより精製して、標記化合物５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１８０ｍｇ、アルデヒドからの３ステップにわたる収率２４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３６（ｓ、１Ｈ）、７．８０３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５７〜７．７７０（ｍ、２Ｈ）、７．６９３〜７．７１０（ｍ、１Ｈ）、４．４１４（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１６（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８１（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．１３％及び２５４ｎｍで９９．１５％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１．９（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０２３１】
９．  ５−（５−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化２０】
2014534259.tif 000025
【０２３２】
１，３−ジクロロ−５−ヨード−２−メチルベンゼンの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中にＬＤＡ（５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた混合物に対して、化合物１，３−ジクロロ−５−ヨードベンゼン（２．３５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を−７８℃において添加した。次にこの混合物を、予め−７８℃で冷却した（ＣＨ３）２ＳＯ４（１２ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  ＮａＯＨ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（２．３ｇ、収率９３％）を得た。
【０２３３】
２−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、１，３−ジクロロ−５−ヨード−２−メチルベンゼン（２８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。これをＥＡ及びＨ２Ｏの間で分配させた。有機層をＨ２Ｏ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１７９ｍｇ、収率６２％）を得た。
【０２３４】
１，３−ジクロロ−２−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／１ｍＬ）中、２−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、化合物２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（１４６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中、８０℃で３時間撹拌した。これをＥＡ及びＨ２Ｏの間で分配させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（７８ｍｇ、収率５５％）を得た。
【０２３５】
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｅ）−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドオキシム（６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において一晩撹拌した。この混合物に対して、１，３−ジクロロ−２−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で４時間撹拌した。これをＥＡ及びＨ２Ｏの間で分配させた。有機層をＨ２Ｏ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、減圧下で濃縮した。残渣を精製して、所望の生成物（３０ｍｇ、収率２１．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７７〜７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９８．６％及び２５４ｎｍで９８．９％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８．５（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０２３６】
１０．  ５−（５−（３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化２１】
2014534259.tif 000026
【０２３７】
ステップ１：２−（３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
１，３−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．６５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のヘプタン（１０ｍＬ）溶液に対して、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル［２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン］（０．５０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、２，６−ビス（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチレン）ベンゼンアミン（０．０２０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、及びビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウムジクロリド（０．０３３ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は、初めの１分間で黄色から濃緑色、更に赤レンガ色へと変色した。反応混合物を１８時間還流した。次に、この混合物をＥＡ及び水の間で分配し、水抽出液をＥＡで２回洗浄した。有機抽出液を混合し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、減圧下で濃縮した。固体残渣を、ＰＥ−ＥＡ（８：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８９ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７２１（ｓ、２Ｈ）、１．２７８（ｓ、１２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３８】
ステップ２：１，３−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−（３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（０．３８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２Ｍ、１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８ｍｇ）の混合物を、封管中、７０℃で４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、エーテル及びＨ２Ｏの間で分配させた。水層をＥＡで抽出し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ヘキサンを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，３−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（０．２９５ｇ、収率５３％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４３３（ｓ、２Ｈ）、６．０７３（ｓ、１Ｈ）、５．８４６（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３９】
ステップ３：５−（５−（３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
室温の、粗製Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（９３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（１３３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に対して、ＴＥＡ（６０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥＡにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ−ＥＡ（３：２）を溶離液とする分取ＴＬＣにより精製し、次にコンビフラッシュにより精製して、標記化合物５−（５−（３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（５０ｍｇ、３ステップにわたる収率２５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２０（ｓ、１Ｈ）、７．８３７（ｓ、２Ｈ）、７．７１６〜７．７３１（ｍ、２Ｈ）、７．６５０〜７．６６６（ｍ、１Ｈ）、４．４２３（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１１（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３２（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．３％及び２５４ｎｍで９９．４％。
【０２４０】
１１．  ５−（５−（３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化２２】
2014534259.tif 000027
【０２４１】
ステップ１：１，３−ジクロロ−２−（ジフルオロメチル）ベンゼンの調製
化合物２，６−ジクロロベンズアルデヒド（３．９４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）をテフロン（登録商標）被覆されたフラスコに仕込み、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。ＢＡＳＴ（９．９６ｇ、４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、氷浴での冷却下、激しく撹拌したＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４００ｍＬ）にゆっくりと添加した。１時間後、相を分離し、水層を３回ＤＣＭで抽出した。混合有機層を二回水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、乾固するまで留去した。残渣をＰＥ−ＥＡ（１５：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１，３−ジクロロ−２−（ジフルオロメチル）ベンゼン（３．５６ｇ、収率８０％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０４４（ｔ、Ｊ＝５３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０７（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２４２】
ステップ２：２−（３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
１，３−ジクロロ−２−（ジフルオロメチル）ベンゼン（１．０８ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のヘプタン（１８ｍＬ）溶液に対して、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル［２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン］（０．９１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、２，６−ビス（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチレン）ベンゼンアミン（０．０３６ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、及びビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウムジクロリド（０．０６ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は、初めの１分間で黄色から濃緑色、更に赤レンガ色へと変色した。反応混合物を１８時間還流した。次に、この混合物をＥＡ及び水の間で分配させ、水抽出液をＥＡで２回洗浄した。有機抽出液を混合し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、減圧下で濃縮した。固体残渣を、ＰＥ−ＥＡ（８：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３０ｇ、収率７３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７８（ｓ、２Ｈ）、７．０６１（ｔ、Ｊ＝５２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７５（ｓ、１２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２４３】
ステップ３：１，３−ジクロロ−２−（ジフルオロメチル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−（３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロラン（０．５８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（０．４５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２Ｍ、１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８ｍｇ）の混合物を、封管中、７０℃で４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、エーテル及びＨ２Ｏの間で分配させた。水層をＥＡで抽出し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ヘキサンを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，３−ジクロロ−２−（ジフルオロメチル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（０．３３ｇ、収率６２％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３８１（ｓ、２Ｈ）、７．０４５（ｔ、Ｊ＝５３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４９（ｓ、１Ｈ）、５．８２０（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２４４】
ステップ４：５−（５−（３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
室温の、粗製Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（１５６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−２−（ジフルオロメチル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（２１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に対して、ＴＥＡ（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥＡにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ−ＥＡ（３：２）を溶離液とする分取ＴＬＣにより精製し、次にコンビフラッシュにより精製して、標記化合物５−（５−（３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（９０ｍｇ、３ステップにわたる収率２８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６８（ｓ、１Ｈ）、７．７９６（ｓ、２Ｈ）、７．７５７〜７．７７１（ｍ、２Ｈ）、７．６９４〜７．７１０（ｍ、１Ｈ）、７．３８９（ｔ、Ｊ＝５２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５１（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４４（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７６（ｓ、６Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．２８％及び２５４ｎｍで１００％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．０（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０２４５】
１２．  ５−（５−（３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化２３】
2014534259.tif 000028
【０２４６】
ステップ１：２，６−ジイソプロピル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチレン）アニリンの調製
ディーンスターク・トラップを備える丸底フラスコ中で、ピコリンアルデヒド（１．２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に２，６−ジイソプロピルアニリン（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、次に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を加えた。反応混合物を１８時間還流して水を除去した。反応混合物を室温に冷却し、次に、水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、トルエンを減圧下で除去した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１．２ｇ、収率４０％）を淡緑色固体として得た。
【０２４７】
ステップ２：２−（３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
１，３−ジクロロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．３７ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）のｎ−ヘプタン（２０ｍＬ）溶液に対して、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、２，６−ジイソプロピル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチレン）アニリン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウムジクロリド（Ｃ１６Ｈ２４Ｃｌ２Ｉｒ２、６１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間還流した。次に、反応混合物をＥＡ及び水の間で分配させ、水層をＥＡで２回抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１．２ｇ、収率２８．５％）を白色固体として得た。
【０２４８】
ステップ３：１，３−ジクロロ−２−（トリフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中、２−（３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（６４７ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９２７ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４７．２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中、８０℃で４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配させた。水層をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗所望の生成物（７８０ｍｇ、収率７２％）を無色の油状物として得た。
【０２４９】
ステップ４：５−（５−（３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
室温の、（Ｚ）−Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（３７８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−２−（トリフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（５６７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に対して、ＴＥＡ（１７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ）により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、最終的な所望の標記化合物５−（５−（３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（３１０ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９７．１％及び２５４ｎｍで９９．０％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．４（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０２５０】
１３．  ５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（パーフルオロエチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化２４】
2014534259.tif 000029
【０２５１】
ステップ１：１，３−ジクロロ−５−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタ−１−エン−２−イル）ベンゼンの調製
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中、３，５−ジクロロフェニルボロン酸（７９３ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタ−１−エン（１．０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中、８０℃で４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）間で分配させた。水層をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗所望の生成物（８００ｍｇ、収率６６％）を無色の油状物として得た。
【０２５２】
ステップ２：３，３−ジメチル−５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（パーフルオロエチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
室温の、Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（３７８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−５−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタ−１−エン−２−イル）ベンゼン（５０６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に対して、ＴＥＡ（１７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ）により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、最終的な所望の標記化合物５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（ペンタフルオロエチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１８０ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、７．７７〜７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９７．７％及び２５４ｎｍで９９．５％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６．３（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０２５３】
１４．  ５−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化２５】
2014534259.tif 000030
【０２５４】
ステップ１：１，３−ビス（トリフルオロメチル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの調製
【化２６】
2014534259.tif 000031
ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（１．７９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．３５ｇ、１７ｍｍｏｌ）、及びＣｕ２Ｏ（３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で封じられた管中、８０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、ＥＡ及びＨ２Ｏ間で分配させ、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，３−ビス（トリフルオロメチル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（１．５ｇ、収率５５％）を油状物として得た。
【０２５５】
ステップ２：５−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−５−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
【化２７】
2014534259.tif 000032
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、１，３−ビス（トリフルオロメチル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（７７０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の混合物に対して、ＴＥＡ（１６９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、水でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（２００ｍｇ、収率２６％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、４．５８〜４．４２（ｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ、ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２．５（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０２５６】
１５．  ５−（５−（３，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化２８】
2014534259.tif 000033
【０２５７】
ステップ１：１，３−ジクロロ−２−ヨード−５−ニトロベンゼンの調製
【化２９】
2014534259.tif 000034
２，６−ジクロロ−４−ニトロアニリン（２０．０ｇ、９７．７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（６Ｎ）中、０℃でＮａＮＯ２と反応させた。次に、この混合物をＫＩ水溶液に添加した。粗生成物を、ＰＥを溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１２．０ｇ、収率３３％）を淡黄色固体として得た。
【０２５８】
ステップ２：１，３−ジクロロ−５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンの調製
【化３０】
2014534259.tif 000035
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中、Ｃｓ２ＣＯ３（１７．２２ｇ、５２．８４ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（３６１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及び２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（８５６ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で０．５時間撹拌した。次にここへ、１，３−ジクロロ−２−ヨード−５−ニトロベンゼン（８．０ｇ、２５．１６ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロエタノール（３．０２ｇ、３０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、次にこれを直接セライトに通した。これを２５０ｍＬのＥＡで濯いた後、混合したろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ：ＥＡ（１００：１）を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１，３−ジクロロ−５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（１．９３ｇ、収率１２．６％）を淡黄色固体として得た。
【０２５９】
ステップ３：３，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリンの調製
【化３１】
2014534259.tif 000036
室温の、１，３−ジクロロ−５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（１．９０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び１２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）溶液に対して、ＳｎＣｌ２（３．７２ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次に反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に対して、ｐＨ＝１０となるまで３Ｎ  ＮａＯＨをゆっくりと添加し、次にＥＡにより抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（６：１）を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、３，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン（１．６０ｇ、収率９４％）を淡黄色の油状物として得た。
【０２６０】
ステップ４：１，３−ジクロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンの調製
【化３２】
2014534259.tif 000037
３，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン（１．６０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に対して、亜硝酸イソペンチル（２．９４ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた溶液を６時間還流し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、ＰＥを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１，３−ジクロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンを無色の油状物として得た。
【０２６１】
ステップ５：２−（３，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
【化３３】
2014534259.tif 000038
１，３−ジクロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（１．３４ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のｎ−ヘプタン（３０ｍＬ）溶液に対して、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９２５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、２，６−ジイソプロピル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチレン）アニリン（３６．５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、及びビス（１，５−シクロオクタジエン）−ジイリジウムジクロリド（Ｃ１６Ｈ２４Ｃｌ２Ｉｒ２、６１．３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間還流した。次に、反応混合物をＥＡ及び水の間で分配させ、水層をＥＡで２回抽出した。混合した有機抽出層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（１００：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５３０ｍｇ、収率３９．２％）を白色固体として得た。
【０２６２】
ステップ６：１，３−ジクロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの調製
【化３４】
2014534259.tif 000039
ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中、２−（３，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５３０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（２７５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中、８０℃で３時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配させた。水層をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ＰＥを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，３−ジクロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（３６０ｍｇ、収率７４％）を無色の油状物として得た。
【０２６３】
ステップ７：５−（５−（３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロエトキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
【化３５】
2014534259.tif 000040
室温の、（Ｚ）−Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（２５３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（３６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に対して、ＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ）により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（６：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、最終的な標記化合物（１０５ｍｇ、収率１８．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７６〜７．６９（ｍ、５Ｈ）、４．８０（ｑ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９６．２％及び２５４ｎｍで９８．３％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．２（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０２６４】
１６．  ３，３−ジメチル−５−（５−メチル−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化３６】
2014534259.tif 000041
【０２６５】
ステップ１：１，２，３−トリクロロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの調製
【化３７】
2014534259.tif 000042
室温の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中、５−ブロモ−１，２，３−トリクロロベンゼン（３．６４ｇ、１４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９８３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（５．８ｍｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩還流し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ：ＥＡ（５：１〜２：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（２．５ｇ、収率８１％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（ｓ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、５．１９〜５．１８（ｔ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２６６】
ステップ２：３，３−ジメチル−５−（５−メチル−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
【化３８】
2014534259.tif 000043
室温の（Ｅ）−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドオキシム（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に対して、ＮＣＳ（３９２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃に加温し、２．５時間撹拌し、室温に冷却した。１，２，３−トリクロロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（２７７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４０．４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に対して、上記混合物を０℃で滴下により添加した。この混合物をこの温度で１時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。この混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ２に酸性化し、次に水に注ぎ、続いてＥＡ（１００ｍＬ×２）により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（２：１）を溶離液とする分取ＴＬＣによって精製し、最終的な標記化合物（２００ｍｇ、収率３７．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７３〜７．６２（ｍ、５Ｈ）、３．７９〜３．６３（ｑ、２Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
１７．  （Ｓ）−３，３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化３９】
2014534259.tif 000044
標記化合物は、キラルカラムクロマトグラフィーを用いた３，３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールのラセミ混合物の分割によって得た。ラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体（ＳＦＣ）キラルクロマトグラフィーによって分割した。用いたクロマトグラフィーの条件は、カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（カラムの大きさ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ）、移動相はＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０（ｗ／ｗ）、流速は２．０ｍＬ／分、検出器波長はＵＶ  ２２０ｎｍ、温度は３５℃であった。
【０２６８】
１８．  （Ｒ）−３，３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化４０】
2014534259.tif 000045
標記化合物は、キラルカラムクロマトグラフィーを用いた３，３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールのラセミ混合物の分割によって得た。ラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体（ＳＦＣ）キラルクロマトグラフィーによって分割した。用いたクロマトグラフィーの条件は、カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（カラムの大きさ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ）、移動相はＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０（ｗ／ｗ）、流速は２．０ｍＬ／分、検出器波長はＵＶ  ２２０ｎｍ、温度は３５℃であった。
【０２６９】
１９．  ５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化４１】
2014534259.tif 000046
【０２７０】
ステップ１：２−クロロ−１−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの調製
【化４２】
2014534259.tif 000047
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（３００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（３３１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４７４ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中、８０℃で３時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＥＡ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）間で分配させた。水層をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ＰＥを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−１−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（２４０ｍｇ、収率６２．３％）を無色の油状物として得た。
【０２７１】
ステップ２：５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
【化４３】
2014534259.tif 000048
室温の、（Ｚ）−Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（２３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（２４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に対して、ＴＥＡ（１０８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ）により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（６：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、最終的な標記化合物５−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１４０ｍｇ、収率３０．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８０〜７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．６４〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９６．０％及び２５４ｎｍで９６．４％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．１（Ｍ＋、ＥＳＩ＋）。
【０２７２】
２０．  ５−（５−（フルオロメチル）−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化４４】
2014534259.tif 000049
【０２７３】
ステップ１：１，２，３−トリクロロ−５−（３−フルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの調製
【化４５】
2014534259.tif 000050
１，２，３−トリクロロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（６６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイムビス（テトラフルオロボレート）（１．１１５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物に対して。この混合物を７５℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで洗浄し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（７：１〜５：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２６０ｍｇ、収率３６％）を得た。
【０２７４】
ステップ２：５−（５−（フルオロメチル）−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
【化４６】
2014534259.tif 000051
室温の（Ｅ）−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドオキシム（２２５．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に対して、ＮＣＳ（１７７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃に加温し、２．５時間撹拌し、室温に冷却した。１，２，３−トリクロロ−５−（３−フルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２２．２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に対して、上記混合物を０℃で滴下により添加した。この混合物をこの温度で１時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。この混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ２に酸性化し、次に水に注ぎ、続いてＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（２：１）を溶離液とする分取ＴＬＣによって精製し、最終的な標記化合物（２００ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．６９〜７．６８（ｍ、３Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
２１．  ５−（５−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化４７】
2014534259.tif 000052
【０２７６】
ステップ１：２−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
【化４８】
2014534259.tif 000053
１，３−ジクロロ−２−ブロモベンゼン（６．６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のヘプタン（１０ｍＬ）溶液に対して、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル［２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン］（４．８８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、２，６−ビス（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチレン）ベンゼンアミン（０．１９５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（０．３２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物の色は、始めの１分間で黄色から濃緑色、更に赤レンガ色へと変化した。反応混合物を１８時間還流した。次に、この混合物をＥＡ及び水の間で分配させ、水抽出液をＥＡで２回洗浄した。有機抽出液を混合し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（８：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３，５−ジクロロ−４−（ブロモ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７ｇ、収率６８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｓ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２７７】
ステップ２：２−ブロモ−１，３−ジクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの調製
【化４９】
2014534259.tif 000054
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、２−（３，５−ジクロロ−４−（ブロモ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（０．６０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２Ｍ、２．８６ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６０ｍｇ）の混合物を、封管中、７０℃で４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、エーテル及びＨ２Ｏの間で分配させた。水層をＥＡで抽出し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ヘキサンを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，３−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（０．６ｇ、収率６６．７％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７２（ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２７８】
ステップ３：５−（５−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
【化５０】
2014534259.tif 000055
室温の、Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（０．２５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に対して、ＴＥＡ（０．４３ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥＡにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（３：２）を溶離液とする分取ＴＬＣにより精製して、次に分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物（１２６ｍｇ、収率１９．２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８０〜７．６９（ｍ、５Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍで９５．４％及び２５４ｎｍで９８．７％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ−１、ＥＳＩ−）。
【０２７９】
２２．  ５−（５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化５１】
2014534259.tif 000056
【０２８０】
ステップ１：４−ブロモ−２，６−ジクロロフェノールの調製
【化５２】
2014534259.tif 000057
２，６−ジクロロフェノール（２０ｇ、１２３．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液を撹拌しながら０℃に冷却し、臭素（２３．７ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を滴下により添加した。赤色の溶液を０℃で２時間撹拌し、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液を、赤色が消失するまで添加した。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。混合した有機相を濃縮することにより黄色の油状物を得て、これをシリカゲルカラム上（ヘプタン／酢酸エチル、１０：１）で精製して、１７．８ｇの４−ブロモ−２，６−ジクロロフェノールを白色固体として得た。収率６０％、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｓ、２Ｈ）、５．９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２８１】
ステップ２：５−ブロモ−１，３−ジクロロ−２−メトキシベンゼンの調製
【化５３】
2014534259.tif 000058
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、４−ブロモ−２，６−ジクロロフェノール（１０ｇ、４１．６７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．５ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（８．８８ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）が、４−ブロモ−２，６−ジクロロフェノールが完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ込んだ。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、粗５−ブロモ−１，３−ジクロロ−２−メトキシベンゼンを得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５）によって精製し、エーテル生成物（９ｇ、収率８４．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｓ、Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２８２】
ステップ３：２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
【化５４】
2014534259.tif 000059
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−１，３−ジクロロ−２−メトキシベンゼン（１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４６ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１３５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．１３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２により５分間脱気した。反応混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５）が、ブロモ出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）により抽出した。混合有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０）によって精製し、精製ホウ素化合物（０．５ｇ、収率４２．４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７１（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、１２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２８３】
ステップ４：１，３−ジクロロ−２−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの調製
【化５５】
2014534259.tif 000060
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、２−（３，５−ジクロロ−４−（メトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（０．２８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２Ｍ、１．３３ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８ｍｇ）の混合物を、封管中、７０℃で４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、エーテル及びＨ２Ｏの間で分配させた。水層をＥＡで抽出し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ヘキサンを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，３−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（０．２ｇ、収率５６％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３９（ｓ、２Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２８４】
ステップ５：５−（５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
【化５６】
2014534259.tif 000061
室温の、粗化合物Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサ−ボロール−５−カルビミドイルクロリド（０．２９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−２−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（０．４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に対して、ＴＥＡ（０．５１ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥＡにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（３：２）を溶離液とする分取ＴＬＣにより精製し、次に分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物（１１０ｍｇ、収率１５．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８２〜７．７５（ｍ、５Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ−１、ＥＳＩ−）。
【０２８５】
２３．  ５−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化５７】
2014534259.tif 000062
【０２８６】
ステップ１：１，２−ジクロロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの調製
【化５８】
2014534259.tif 000063
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中、（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（５０１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２３ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中、８０℃で３時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＥＡ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）間で分配させた。水層をＥＡ（２０ｍＬ）により抽出し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ＰＥを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，２−ジクロロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）−ベンゼン（４００ｍｇ、収率６３．３％）を無色の油状物として得た。
【０２８７】
ステップ２：５−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
【化５９】
2014534259.tif 000064
室温の、（Ｚ）−Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（３９７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に対して、ＴＥＡ（１６８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ）により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（６：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、最終的な標記化合物５−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１８０ｍｇ、収率２４．４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８３〜７．６０（ｍ、５Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９６．８％及び２５４ｎｍで９７．５％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４．３（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０２８８】
２４．  ５−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化６０】
2014534259.tif 000065
【０２８９】
ステップ１：２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの調製
【化６１】
2014534259.tif 000066
トルエン（１５０ｍＬ）中、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジオール（３．７２ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーンスターク・トラップを用いて２時間還流し、次に室温に冷却した。乾固するまで溶媒を濃縮し、粗生成物（２．７ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０８〜８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．０１〜７．９６（ｔ、１Ｈ）、７．２４〜７．１７（ｔ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、４Ｈ）ｐｐｍ。
【０２９０】
ステップ２：１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの調製
【化６２】
2014534259.tif 000067
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中、２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（２．１０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．２８１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、酢酸エチルにより抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、乾固するまで濃縮して粗生成物を得た。これを更にＰＥを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（０．６ｇ、収率２３．３％）を明黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２７〜７．２１（ｔ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２９１】
ステップ３：５−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
【化６３】
2014534259.tif 000068
（Ｚ）−Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（５２２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に対して、１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（５６３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４４０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を−１０℃よりも低い温度で連続的に添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（１：１、１％ＨＯＡｃ）を溶離液とする分取ＴＬＣにより精製し、分取ＨＰＬＣにより精製して、最終的な標記化合物（２００ｍｇ、収率２０．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０３〜８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９１〜７．８９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７〜７．６８（ｍ、４Ｈ）、４．５２〜４．４６（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６〜４．３０（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
２５．  ５−（５−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化６４】
2014534259.tif 000069
【０２９３】
ステップ１：３−クロロ−４，５−ジフロオロアニリンの調製
【化６５】
2014534259.tif 000070
１−クロロ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）及びメタノール（２５０ｍＬ）に添加した。この混合物に、鉄粉（３ｇ）を何回かに分けて添加し、６０〜６５℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、ろ過した。ろ過物として褐色固体を得て、これを酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、１Ｎ  ＮａＯＨ（３×１００ｍＬ）及び飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、ろ過物として生成物を淡黄色固体（２．６ｇ）として得た。収率１００％、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．４１（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２９４】
ステップ２：５−ブロモ−１−クロロ−２，３−ジフルオロベンゼンの調製
【化６６】
2014534259.tif 000071
３−クロロ−４，５−ジフロオロアニリン（２．１ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）の臭化水素酸（Ｈ２Ｏ中４０％、１８．７ｍＬ）溶液に対して、亜硝酸ナトリウム（０．９６ｇ、１３．６ｍｏｌ）の７．５ｍＬ  Ｈ２Ｏ溶液を０℃で滴下により添加した。次に、この混合物を、臭化銅（Ｉ）（３．５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の臭化水素酸（Ｈ２Ｏ中４０％、１５ｍＬ）溶液に０℃で注ぎ込んだ。次に冷浴を外し、この混合物を６０℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液によりｐＨ＝９に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。分離後、混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、次に濃縮して粗生成物を得た。これを、溶離液としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００：１〜２０：１）を用いたカラムにより精製して、２ｇの生成物を得た。収率６８．３％、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３７〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．２５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２９５】
ステップ３：２−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
【化６７】
2014534259.tif 000072
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−１−クロロ−２，３−ジフルオロベンゼン（２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．３０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．５４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２により５分間脱気した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５）が、ブロモ化合物が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）により抽出した。混合有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０）によって精製し、生成物（１．３ｇ、収率５４．２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６１〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、１２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２９６】
ステップ４及び５：５−（５−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
【化６８】
2014534259.tif 000073
ＤＭＦ（５０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中、２−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（９２０ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３９ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５８ｍｇ、１０％モル）の混合物を７０〜８０℃で２時間加熱した。この混合物を氷水浴で０℃に冷却し、その後、これを後処理することなく次のステップに用いた。反応混合物に対して、ＴＥＡ（１．３３ｇ、１．８３ｍＬ、１３．１４ｍｍｏｌ、３当量）及びＮ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（８４１ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、０．８当量）を０℃において添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥＡにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム及び分取ＨＰＬＣにより精製して、１２５ｍｇの最終的な標記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ、１Ｈ）、７．７６〜７．６６（ｍ、５Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４／５０４（Ｍ−１、ＥＳＩ−）。
【０２９７】
２６．  ５−（５−（３，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化６９】
2014534259.tif 000074
【０２９８】
ステップ１：２−（３，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
【化７０】
2014534259.tif 000075
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、５−ブロモ−１，２−ジクロロ−３−フルオロベンゼン（２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２により５分間脱気した。反応混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５）が、ブロモ出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）により抽出した。混合有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０）によって精製し、ホウ素中間体（２．０ｇ、収率８３．３％）を白色固体として得た。
【０２９９】
ステップ２及び３：５−（５−（３，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
【化７１】
2014534259.tif 000076
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−（３，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（０．３８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２Ｍ、１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８ｍｇ）の混合物を、封管中、７０℃で４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、次に、室温のＮ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（３４５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液及びＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥＡにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ−ＥＡ（１０：１〜３：１）を溶離液とするカラムにより精製し、次に分取ＴＬＣにより精製して、８０ｍｇの標記化合物を白色固体として得た（収率１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７７〜７．６９（ｍ、５Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０３００】
２７．  ５−（５−（３，５−ジブロモ−４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化７２】
2014534259.tif 000077
【０３０１】
ステップ１：１，３−ジブロモ−２−クロロベンゼン
【化７３】
2014534259.tif 000078
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、亜硝酸イソアミル（５８５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ（３９６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物に対して、２，６−ジブロモアニリン（５０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を６５℃でゆっくりと添加した。反応混合物を６５℃で２時間撹拌し、次にＮＨ４ＢＦ４溶液（４．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応混合物を０〜１０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ＥＡ（３０ｍＬ）で溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，３−ジブロモ−２−クロロベンゼン（２７０ｍｇ、収率４９％）を固体として得た。
【０３０２】
ステップ２：２−（３，５−ジブロモ−４−クロロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３）
【化７４】
2014534259.tif 000079
１，３−ジブロモ−２−クロロベンゼン（２７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のｎ−ヘプタン（１５ｍＬ）溶液に対して、Ｐｉｎ２Ｂ２（１７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、シクロオクタ−１，５−ジエンイリジウム塩（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及び２，６−ジイソプロピル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチレン）アニリン（７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２下で４時間還流し、室温に冷却し、水でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ＝８０：１を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３，５−ジブロモ−４−クロロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２６５ｍｇ、収率６７％）を固体として得た。
【０３０３】
ステップ３：１，３−ジブロモ−２−クロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン
【化７５】
2014534259.tif 000080
ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中、２−（３，５−ジブロモ−４−クロロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（１７２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、封じたバイアル中でＮ２雰囲気下、８０℃で１２時間加熱し、室温に冷却し、水によりクエンチし、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，３−ジブロモ−２−クロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（１３５ｍｇ、収率５６％）を油状物として得た。
【０３０４】
ステップ４：５−（５−（３，５−ジブロモ−４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化７６】
2014534259.tif 000081
Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（６８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に対して、１，３−ジブロモ−２−クロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（１３２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温において添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌し、水によりクエンチし、ＥＡ（３×１０ｍＬ）により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（５：１）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終的な標記化合物５−（５−（３，５−ジブロモ−４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（３８ｍｇ、収率２２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）、７．７６〜７．６９（ｍ、３Ｈ）、４．４５〜４．３０（ｑ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ、ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０３０５】
２８．  （Ｓ）−５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化７７】
2014534259.tif 000082
標記化合物は、キラルカラムクロマトグラフィーを用いた５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールのラセミ混合物の分割によって得た。ラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体（ＳＦＣ）キラルクロマトグラフィーによって分割した。用いたクロマトグラフィーの条件は、カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（カラムの大きさ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ）、移動相はＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０（ｗ／ｗ）、流速は２．０ｍＬ／分、検出器波長はＵＶ  ２２０ｎｍ、温度は３５℃であった。
【０３０６】
２９．  （Ｒ）−５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化７８】
2014534259.tif 000083
標記化合物は、キラルカラムクロマトグラフィーを用いた５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールのラセミ混合物の分割によって得た。ラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体（ＳＦＣ）キラルクロマトグラフィーによって分割した。用いたクロマトグラフィーの条件は、カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（カラムの大きさ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ）、移動相はＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０（ｗ／ｗ）、流速は２．０ｍＬ／分、検出器波長はＵＶ  ２２０ｎｍ、温度は３５℃であった。
【０３０７】
３０．  ５−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化７９】
2014534259.tif 000084
標記化合物を次のスキームによって合成した。
【化８０】
2014534259.tif 000085
室温の（Ｅ）−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドオキシム（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に対して、ＮＣＳ（１５７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃に加温し、２．５時間撹拌し、室温に冷却した。この混合物を、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（２３７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２１８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に対して、０℃において滴下により添加した。この混合物をこの温度で１時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。この混合物を、３Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ２に酸性化し、次に水に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、最終的な標記化合物（１５０ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８２〜７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．７１〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍで９５．５％及び２５４ｎｍで９７．８％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０３０８】
３１．  ３，３−ジメチル−５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化８１】
2014534259.tif 000086
【０３０９】
ステップ１：１，２，３−トリフルオロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの調製
【化８２】
2014534259.tif 000087
ＤＭＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中、（３，４，５−トリフルオロフェニル）ボロン酸（０．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（５９６ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３２ｍｇ、１０％モル）の混合物を７０〜８０℃で２時間加熱した。この混合物を氷水浴により０℃に冷却し、その後、これを更に精製することなく、次のステップに用いた。
【０３１０】
ステップ２：３，３−ジメチル−５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
【化８３】
2014534259.tif 000088
１，２，３−トリフルオロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンのＤＭＦ溶液に対して、ＴＥＡ（０．８６ｇ、１．１８ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ、３当量）及びＮ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（５４５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、０．８当量）を０℃において添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥＡにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラム及び分取ＨＰＬＣにより精製して、１０５ｍｇの精製した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７６〜７．５９（ｍ、５Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍで９９．６％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０３１１】
３２．  ５−（５−（３，５−ジブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化８４】
2014534259.tif 000089
【０３１２】
ステップ１：１，３−ジブロモ−２−フルオロベンゼン
【化８５】
2014534259.tif 000090
２，６−ジブロモアニリン（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１２Ｎ、１０ｍＬ）の混合物に対して、ＮａＮＯ２（２．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０〜１０℃で１時間撹拌し、次にＮＨ４ＢＦ４溶液（４．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応混合物を０〜１０℃で１時間撹拌した。沈殿をろ過し、乾燥した。得られた残渣を２２０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、ＥＡ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２Ｎ、２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、１，３−ジブロモ−２−フルオロベンゼン（１．４５ｇ、収率２９％）を得た。
【０３１３】
ステップ２：２−（３，５−ジブロモ−４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化８６】
2014534259.tif 000091
１，３−ジブロモ−２−フルオロベンゼン（１．４３ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）のｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）溶液に対して、Ｐｉｎ２Ｂ２（９５３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、シクロオクタ−１，５−ジエンイリジウム塩（６３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及び２，６−ジイソプロピル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチレン）アニリン（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２下で４時間還流し、室温に冷却し、水でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（８０：１）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３，５−ジブロモ−４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０４６ｇ、収率４９％）を固体として得た。
【０３１４】
ステップ３：１，３−ジブロモ−２−フルオロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン
【化８７】
2014534259.tif 000092
ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、２−（３，５−ジブロモ−４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（２０７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、封じたバイアル中、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１２時間加熱し、室温に冷却し、水によりクエンチし、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，３−ジブロモ−２−フルオロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（１００ｍｇ、収率３０％）を固体として得た。
【０３１５】
ステップ４：５−（５−（３，５−ジブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化８８】
2014534259.tif 000093
Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に対して、１，３−ジブロモ−２−フルオロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温において添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌し、水によりクエンチし、ＥＡ（３×１０ｍＬ）により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（５：１）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終的な標記化合物５−（５−（３，５−ジブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（５０ｍｇ、収率５９％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９２〜７．６８（ｍ、５Ｈ）、４．４５〜４．４０（ｑ、Ｊ＝２２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４〜４．３０（ｑ、Ｊ＝２２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９６．９％、２５４ｎｍで９８．４％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２．０（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０３１６】
３３．  ３，３−ビス（フルオロメチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化８９】
2014534259.tif 000094
【０３１７】
ステップ１：２−ヨード−４−メチルアニリンの調製
【化９０】
2014534259.tif 000095
４−メチルアニリン（５３．５ｇ、５００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に対して、ＮａＨＣＯ３（５０．４ｇ）の水（５００ｍＬ）溶液、次にＩ２（１２７ｇ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＳＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭにより抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、次に減圧下で濃縮して、生成物を褐色の油状物として得た（１１０ｇ、収率９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．８及び０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．１及び１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｂｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３１８】
ステップ２：１−ブロモ−２−ヨード−４−メチルベンゼンの調製
【化９１】
2014534259.tif 000096
ＨＯＡｃ（２５０ｍＬ）、Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中に２−ヨード−４−メチルアニリン（５０ｇ、２１４．５５ｍｍｏｌ）を加えた混合物に対して、ＮａＮＯ２（１４．５ｇ）の水（８０ｍＬ）溶液を０℃で添加した。この溶液を１．５時間撹拌した。これを混合物Ａとした。別な丸底フラスコ中で、ＮａＢｒ（１０７ｇ）、ＣｕＳＯ４（３２．２ｇ）、Ｃｕ（３８．９ｇ）、Ｈ２ＳＯ４（３９ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の混合物を１．５時間還流した。この混合物に混合物Ａを添加し、次にその溶液を３時間還流した。この溶液を水で処理し、ＥＡ（５００ｍＬ×３）により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、次に減圧下で濃縮した。ＰＥを溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製を行って、生成物を無色の油状物（４３ｇ、収率６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３１９】
ステップ３：２−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）−１，３−ジフルオロプロパン−２−オールの調製
【化９２】
2014534259.tif 000097
０℃の１−ブロモ−２−ヨード−４−メチルベンゼン（１８．５ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に対して、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１２ｍＬ、２３．４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応温度を−７０℃に低下させた。次に、１，３−ジフルオロプロパン−２−オン（１．７ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次にドライアイス浴を外した。この溶液を２Ｎ  ＨＣｌにより酸性化し、ＥＡ（６０ｍＬ×２）により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（２５：１）を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２．５ｇ、収率５３％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２〜６．９９（ｍ、１Ｈ）、５．１３〜５．０９（ｍ、１Ｈ）、５．０２〜４．９４（ｍ、２Ｈ）、４．８７〜４．８２（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｂｓ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２０】
ステップ４：１−ブロモ−２−（２−（エトキシメトキシ）−１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−メチルベンゼンの調製
【化９３】
2014534259.tif 000098
２−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）−１，３−ジフルオロプロパン−２−オール（２．０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に対して、ＮａＨ（３６２ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。ＭＥＭＣｌ（１．４１ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＨ２Ｏにより希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ：ＥＡ（１０：１〜６：１）を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．８ｇ、収率６８％）を無色の油状物として得た。
【０３２１】
ステップ５：３，３−ビス（フルオロメチル）−５−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
【化９４】
2014534259.tif 000099
−７８℃の１−ブロモ−２−（２−（エトキシメトキシ）−１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−メチルベンゼン（１．８ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に対して、ｎ−ＢｕＬｉ（５．１ｍＬ、１２．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１０分間撹拌した後、Ｂ（ＯＭｅ）３（１．０６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下により添加した。この混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次にドライアイス浴を外した。溶液をＨＣｌ（４Ｎ）により酸性化し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ：ＥＡ（５：１〜３：１）を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（３５０ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。
【０３２２】
ステップ６：３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドの調製
【化９５】
2014534259.tif 000100
３，３−ビス（フルオロメチル）−５−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（３５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（６４７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、及びＢＰＯ（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）溶液を一晩還流した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理後、水相をＨＣｌ（３Ｎ）によりｐＨ３に酸性化し、次にＥＡで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（４００ｍｇ）を黄色固体として得た。これを精製することなく、次のステップに直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９８〜７．９４（ｍ、３Ｈ）、４．７９〜４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．６３〜４．５９（ｍ、２Ｈ）。
【０３２３】
ステップ７：（Ｅ）−３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドオキシムの調製
【化９６】
2014534259.tif 000101
室温の、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中、３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒド（４００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１４８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の混合物に対して、ＮａＯＡｃ（２０３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏによって希釈し、ＥＡ（５０ｍL×２）によって抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（４４０ｍｇ）を精製することなく、次のステップに直接用いた。
【０３２４】
ステップ８：３，３−ビス（フルオロメチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
【化９７】
2014534259.tif 000102
室温の（Ｅ）−３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドオキシム（４４０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に対して、ＮＣＳ（２９４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃に加温し、２．５時間撹拌し、室温に冷却した。１，２，３−トリクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（５７７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４０３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に対して、上記混合物を０℃で滴下により添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。この混合物をＨＣｌ（３Ｎ）によりｐＨ２に酸性化し、次に水に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、最終的な標記化合物（１５０ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７４（ｓ、１Ｈ）、７．９６〜７．８０（ｍ、５Ｈ）、４．８９〜４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．７３〜４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍで９５．３％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０３２５】
３４．  ３，３−ジメチル−５−（５−（２，３，４，５−テトラクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化９８】
2014534259.tif 000103
Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（０．５２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に対して、１，２，３，４−テトラクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（２４５ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０６ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）を室温において添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌し、水によりクエンチし、ＥＡ（３×１０ｍＬ）により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、最終的な標記化合物３，３−ジメチル−５−（５−（２，３，４，５−テトラクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（５２ｍｇ、収率１３％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７６〜７．４７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７〜４．６３（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７〜４．３５（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ、ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０３２６】
３５．  ５−（５−（３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化９９】
2014534259.tif 000104
【０３２７】
ステップ１：１−ブロモ−３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロベンゼンの調製
【化１００】
2014534259.tif 000105
３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロベンゼンアミン（９．９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＨＢｒ（２００ｍＬ）溶液に対して、ＮａＮＯ２（３．４５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の水（８０ｍＬ）溶液を塩氷浴下でゆっくりと添加し、次にこの混合物を２時間撹拌し、０℃でＣｕＢｒ（７．１５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を更に２時間撹拌し、次に水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＰＥを溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製を行って、化合物１−ブロモ−３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロベンゼン（６．２ｇ、収率４８％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２８】
ステップ２：２−（３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
【化１０１】
2014534259.tif 000106
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中、１−ブロモ−３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロベンゼン（６．２ｇ、２３．７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）−ジボロン（１８．１ｇ、７１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２１ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６．９８ｇ、７１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、８０℃で一晩撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチルにより３回抽出した。混合した抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ−ＥＡ（１０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを白色固体として得た。
【０３２９】
ステップ３：１，３−ジクロロ−２，４−ジフルオロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの調製
【化１０２】
2014534259.tif 000107
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中、２−（３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７．３４ｇ、２３．７５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（５．８２ｇ、３３．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．５ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４００ｍｇ）の混合物を、封管中、アルゴン下、７０℃で４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＥＡ及びＨ２Ｏの間で分配させた。水層をＥＡで抽出し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を除去し、残渣を、ヘキサンを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗化合物１，３−ジクロロ−２，４−ジフルオロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（３．９３ｇ）を無色の油状物として得た。これを更に精製することなく、次のステップに用いた。
【０３３０】
ステップ４：５−（５−（３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
【化１０３】
2014534259.tif 000108
室温の、Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（３．０ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−２，４−ジフルオロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）−ベンゼン（３．９３ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に対して、ＴＥＡ（２．７ｍＬ、１８．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥＡにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（１：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５−（５−（３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール［１．３ｇ、収率２１．４％（３段階）］を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００．０％、２５４ｎｍで１００．０％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．８（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０３３１】
３６．  ５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジエチル−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化１０４】
2014534259.tif 000109
【０３３２】
ステップ１：２−ヨード−４−メチルアニリンの調製
ｐ−トルイジン（５０ｇ、４６７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５０ｍＬ）溶液に対して、炭酸水素ナトリウム（４７ｇ、５６０ｍｍｏｌ）の水（７５０ｍＬ）溶液を添加した。次に、ここへヨウ素（１１８．６ｇ、４６７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＳＯ３水溶液により反応をクエンチし、生成物を塩化メチレンにより抽出した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で留去して、粗生成物（１１０ｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．１３〜６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．６８〜６．６４（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｂｒ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ。ＭＳ：ｍ／ｚ２３４［Ｍ＋１］＋。
【０３３３】
ステップ２：１−ブロモ−２−ヨード−４−メチルベンゼンの調製
水（２００ｍＬ）及びＨＢｒ（４８％、３００ｍＬ）の混合物中に２−ヨード−４−メチルアニリン（１００ｇ、４５０ｍｍｏｌ）を懸濁させた。この混合物を１５分間還流した。次に、この混合物を０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（３１．０５ｇ、０．４５ｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を、温度が５℃をこえないような速度での滴下により添加した。このジアゾニウム溶液を０〜５℃で更に３０分間撹拌し、次に、ＨＢｒ（４８％、２５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）にＣｕＢｒ（６４．５ｇ、０．４５ｍｏｌ）を加えた混合物を室温で撹拌しながら、ジアゾニウム溶液をゆっくりと添加した。この混合物を氷中に注ぎ、塩化メチレン（５００ｍＬ×３）で抽出した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で留去して、粗生成物（１０９ｇ、収率８１．８％）を得た。これは、石油エーテルを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって更に精製することができる。ＭＳ：２９７［Ｍ＋１］＋。
【０３３４】
ステップ３：３−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）ペンタン−３−オールの調製
−１０℃の１−ブロモ−２−ヨード−４−メチルベンゼン（２８ｇ、９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に対して、窒素下、ｉ−ＰｒＭｇＢｒ（４７ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を−３０℃に冷却し、ペンタン−３−オン（８．１ｇ、９４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応混合物を窒素下、−３０℃で１時間撹拌し、次に室温まで加温し、更に２時間撹拌した。次に、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ溶液によりクエンチし、ＥＡにより抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（１０：０〜５：１）を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（６．５ｇ、収率２６．９％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５２〜７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４３〜７．４０（ｄ、１Ｈ）、６．９５〜６．９２（ｄ、１Ｈ）、２．４８〜２．４０（ｑ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．８６〜１．７８（ｑ、２Ｈ）、０．７７〜０．７１（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７及び２５９［Ｍ＋１］＋。
【０３３５】
ステップ４：３，３−ジエチル−５−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
−７８℃の３−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）ペンタン−３−オール（６．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に対して、ｎ−ＢｕＬｉ（３０．２４ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。−７８℃に冷却後、ホウ酸トリメチル（５．２３ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、反応混合物を室温に加温し、窒素下で１０時間撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）によりクエンチした。この混合物をＥＡ（４０ｍＬ×３）により抽出した。混合有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（１０：１〜１：１）を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（２．０ｇ、収率３８．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５２〜７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．１１〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．８８〜１．６８（ｍ、４Ｈ）、０．６０〜０．４５（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋１］＋。
【０３３６】
ステップ５：３，３−ジエチル−１−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドの調製
室温の３，３−ジエチル−５−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（２．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２５ｍＬ）溶液に対して、ベンゾイルペルオキシド（２３７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮＢＳ（３．４８９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流し、室温に冷却して、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層を３Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝３に酸性化し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（１．２ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０６（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、３Ｈ）、１．８６（ｍ、４Ｈ）、０．５５（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋１］＋。
【０３３７】
ステップ６：３，３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドオキシムの調製
室温の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中、３，３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボ−アルデヒド（１．１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４２０ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の混合物に対して、ＮａＯＡｃ（５７８ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏによって希釈し、ＥＡ（２０ｍL×２）によって抽出した。混合有機層をＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ：ＥＡ（１０：１〜１：１）を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（６００ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋１］＋。
【０３３８】
ステップ７及び８：５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジエチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
室温の３，３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドオキシム（２５１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に対して、ＮＣＳ（１５１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃に加温して１．５時間撹拌し、−１０℃に冷却した。この混合物に対して、１，３−ジクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（５１６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３２６．３ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を、−１０℃よりも低い温度で連続的に添加した。この混合物をこの温度で２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥＡ（４０ｍＬ×２）により抽出した。混合有機層をＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（１０：１〜５：１）を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の標記化合物５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジエチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１８０ｍｇ、収率３５．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８５〜７．４５（ｍ、６Ｈ）、４．４８〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、２．００〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、０．６８〜０．４２（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋１］＋。
【０３３９】
３７．  ５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３，１’−シクロペンタン］−１−オール
【化１０５】
2014534259.tif 000110
標記化合物は、５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジエチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールについて述べたものと同様の方法を用い、３−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いて調製した。該化合物は白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、３Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１〜１．７１（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４０】
３８．  ５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３，１’−シクロヘキサン］−１−オール
【化１０６】
2014534259.tif 000111
標記化合物は、５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３，３−ジエチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールについて述べたものと同様の方法を用い、３−ペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いて調製した。該化合物は白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８２〜７．６１（ｍ、６Ｈ）、４．４７〜４．２７（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜０．８４（ｍ、１０Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋１］＋。
【０３４１】
３９．  ５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−４−フルオロ−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化１０７】
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【０３４２】
ステップ１：６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチル安息香酸メチルの調製
【化１０８】
2014534259.tif 000113
４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチルベンゼン（２１．９ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に対して、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、６９ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、反応を過剰な固体二酸化炭素で処理し、反応温度がゆっくりと室温まで上昇する間、撹拌した。この混合物を濃縮し、次に４Ｎ  ＮａＯＨ及び酢酸エチルの間で分配させた。水相を２Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ２に調節し、次に酢酸エチルで３回抽出した。混合抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡを溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチル安息香酸メチル（２３．３ｇ、８６．２％）を白色固体として得た。
【０３４３】
ステップ２：６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチル安息香酸メチルの調製
【化１０９】
2014534259.tif 000114
６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチル安息香酸（９．２６ｇ、３９．７４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．４８ｇ、３９．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）懸濁液に対して、ＭｅＩ（３．４７ｇ、５９．６１ｍｍｏｌ）を室温で滴下により添加した。この混合物を、ＴＬＣ分析が、酸が消失したことを示すまで３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ−ＥＡ（２０：１）を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチル安息香酸（９．３ｇ、９４．９％）を明黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１０（ｓ、３Ｈ）、２．２２９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４４】
ステップ３：２−（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）プロパン−２−オールの調製
【化１１０】
2014534259.tif 000115
６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチル安息香酸（９．３ｇ、３７．６５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に対して、アルゴン下、０℃でＭｅＭｇＩ（３Ｍエチルエーテル溶液、５０ｍＬ、１５０．６ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、次に室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ−ＥＡ（１０：１）を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール（２．７ｇ、２９％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９５（ｓ、１Ｈ）、２．１２６（ｓ、３Ｈ）、１．６７５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４５】
ステップ４：１−ブロモ−２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−３−フルオロ−４−メチルベンゼンの調製
【化１１１】
2014534259.tif 000116
２−（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール（２．１５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（４ｍＬ）溶液に対して、（クロロメトキシ）エタン（２．５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロウェア（ｍｉｃｒｏｗａｒｅ）中、１００℃で１時間加熱した。水（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ−ＥＡ（１０：１）を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール（２．５２ｇ、９５％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９２（ｓ、２Ｈ）、３．５５６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１３（ｓ、３Ｈ）、１．７３３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．０９５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４６】
ステップ５：２−（２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
【化１１２】
2014534259.tif 000117
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中、１−ブロモ−２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−３−フルオロ−４−メチルベンゼン（４．４８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１．２ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（４．３３ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、８０℃で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチルにより３回抽出した。混合した抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ−ＥＡ（１０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを粗白色固体として得た。
【０３４７】
ステップ６：４−フルオロ−３，３，５−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
【化１１３】
2014534259.tif 000118
粗製化合物２−（２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．１７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４７ｍＬ）溶液に対して、６Ｎ  ＨＣｌ（１４７ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、得られた混合物を酢酸エチルにより３回抽出した。混合した抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ−ＥＡ（１０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−フルオロ−３，３，５−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１．５２ｇ、２段階にわたる収率５３．８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３３９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２００（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５２（ｓ、１Ｈ）、２．３３０（ｓ、３Ｈ）、１．６４２（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４８】
ステップ７：４−フルオロ−１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドの調製
【化１１４】
2014534259.tif 000119
室温の４−フルオロ−３，３，５−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（９７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）溶液に対して、ベンゾイルペルオキシド（１２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮＢＳ（１．９５８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で１６時間加熱し、室温に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３で処理した。水層を３Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルにより３回抽出した。混合した抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ−ＥＡ（２：１）を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−フルオロ−１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒド（６８８ｍｇ、６８％）を明黄色固体として得た。
【０３４９】
ステップ８：４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドオキシムの調製
【化１１５】
2014534259.tif 000120
室温の、４−フルオロ−１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒド（１３６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５８．５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に対して、ＮａＯＡｃ（８０．５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、Ｈ２Ｏによって希釈した。この混合物を酢酸エチルにより３回抽出し、有機層を分離した。この有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドオキシムを明黄色固体として得た。これを更に精製することなく、次のステップに用いた。
【０３５０】
ステップ９：４−フルオロ−Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリドの調製
【化１１６】
2014534259.tif 000121
室温の、粗製化合物６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドオキシム（１６３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に対して、ＮＣＳ（１１１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルにより３回抽出した。この有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗化合物４−フルオロ−Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリドを明黄色の油状物として得た。これを更に精製することなく、次のステップに用いた。
【０３５１】
ステップ１０：５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−４−フルオロ−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
【化１１７】
2014534259.tif 000122
室温の、粗製化合物４−フルオロ−Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（１８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（２０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に対して、ＴＥＡ（１１７μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルにより３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ−ＥＡ（３：２）を溶離液とする分取ＴＬＣにより精製し、次にコンビフラッシュにより精製して、標記化合物５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−４−フルオロ−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール［８０ｍｇ、最終の３段階にわたる収率２４．８％］を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４７９（ｓ、１Ｈ）、７．８１０（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７６（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７０（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．０（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０３５２】
４０．  ４−フルオロ−３，３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化１１８】
2014534259.tif 000123
標記化合物を次のスキームによって合成した。
【化１１９】
2014534259.tif 000124
【０３５３】
ステップ１：４−フルオロ−３，３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
室温の、粗化合物４−フルオロ−Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（２５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び１，２，３−トリクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（３２７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に対して、ＴＥＡ（１６７μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルにより３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ−ＥＡ（３：２）を溶離液とする分取ＴＬＣにより精製し、次にコンビフラッシュにより精製して、標記化合物４−フルオロ−３，３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（８０ｍｇ、アルデヒドからの３段階にわたる収率１６．１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６１（ｓ、１Ｈ）、７．８９１（ｓ、２Ｈ）、７．７５４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７７（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９１（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６．０（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０３５４】
４１．  ５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化１２０】
2014534259.tif 000125
【０３５５】
ステップ１：４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロ安息香酸の調製
【化１２１】
2014534259.tif 000126
０℃の４−フルオロ−３−メチル安息香酸（３．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）溶液に対して、ＫＮＯ３（３．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水し、濃縮して、粗４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロ安息香酸（５ｇ）を白色固体として得た。これを更に精製することなく、次のステップに用いた。
【０３５６】
ステップ２：４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロ安息香酸メチルの調製
【化１２２】
2014534259.tif 000127
粗４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロ安息香酸（５ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に対して、塩化チオニル（３．５ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下により添加し、得られた混合物を一晩還流した。次に溶媒を除去して、粗４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロ安息香酸メチル（５ｇ）を白色固体として得た。これを更に精製することなく、次のステップに用いた。
【０３５７】
ステップ３：２−アミノ−４−フルオロ−５−メチル安息香酸メチルの調製
【化１２３】
2014534259.tif 000128
粗４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロ安息香酸メチル（５ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を用いて、常圧で一晩水素化した。ろ過により触媒を除去し、減圧で溶媒を留去した。残渣を、ＰＥ−ＥＡ（８：１）を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−アミノ−４−フルオロ−５−メチル安息香酸メチル（２．２１ｇ、３段階にわたる収率５０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７１５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３９（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７３（ｓ、３Ｈ）、２．１５４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３５８】
ステップ４：２−ブロモ−４−フルオロ−５−メチル安息香酸メチルの調製
【化１２４】
2014534259.tif 000129
２−アミノ−４−フルオロ−５−メチル安息香酸メチル（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の４８％臭化水素酸（８０ｍＬ）懸濁液に対して、亜硝酸ナトリウム（８２８ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）水溶液（３２ｍＬ）を０℃で添加し、得られた溶液を３０分間撹拌した。この溶液に臭化銅（Ｉ）（１．７２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加後、反応混合物を水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ−ＥＡ（１０：１）を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ブロモ−４−フルオロ−５−メチル安息香酸メチル（２．２ｇ、収率７４％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３７（ｓ、３Ｈ）、２．１７７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３５９】
ステップ５：２−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−オールの調製
【化１２５】
2014534259.tif 000130
２−ブロモ−４−フルオロ−５−メチル安息香酸メチル（４．６６ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に対して、アルゴン下、０℃でＭｅＭｇＩ（３１ｍＬ、９４．３３ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、次に室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ−ＥＡ（２０：１）を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−オール（３．２４ｇ、７０％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６８（ｓ、３Ｈ）、１．６５１（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０３６０】
ステップ６：１−ブロモ−２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルベンゼンの調製
【化１２６】
2014534259.tif 000131
２−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−オール（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ：ＤＩＰＥＡ（２：１、９ｍＬ）溶液に対して、（クロロメトキシ）エタン（１．５３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロウェア装置中、１００℃で１．５時間加熱した。水（２００ｍＬ）を添加し、この混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ−ＥＡ（３０：１）を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−ブロモ−２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルベンゼン（２．２ｇ、８９％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２０８〜７．２３４（ｍ、２Ｈ）、４．５７２（ｓ、２Ｈ）、３．５９４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４９（ｓ、３Ｈ）、１．６６５（ｓ、６Ｈ）、１．１１５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３６１】
ステップ７：２−（２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
【化１２７】
2014534259.tif 000132
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中、１−ブロモ−２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルベンゼン（２．３ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．１ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．１ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、８０℃で一晩撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、この混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ−ＥＡ（２０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロラン（２．３５ｇ、８８％）を白色固体として得た。
【０３６２】
ステップ８：６−フルオロ−３，３，５−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
【化１２８】
2014534259.tif 000133
２−（２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．３５ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６７ｍＬ）溶液に対して、６Ｎ  ＨＣｌ（６７ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ−ＥＡ（１０：１〜３：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−フルオロ−３，３，５−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（８３５ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５０（ｓ、１Ｈ）、２．２６６（ｓ、３Ｈ）、１．４７２（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０３６３】
ステップ９：６−フルオロ−１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドの調製
【化１２９】
2014534259.tif 000134
室温の６−フルオロ−３，３，５−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（３８８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（６０ｍＬ）溶液に対して、ベンゾイルペルオキシド（４８．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮＢＳ（７８３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で１６時間加熱し、室温に冷却して、Ｎａ２ＣＯ３で処理した。水層を３Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、６−フルオロ−１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒド（３７８ｍｇ、９１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．３６９（ｓ、１Ｈ）、７．６８７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１５（ｓ、３Ｈ）、１．４８４（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０３６４】
ステップ１０：６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドオキシムの調製
【化１３０】
2014534259.tif 000135
室温の、６−フルオロ−１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒド（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（７９．５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に対して、ＮａＯＡｃ（１１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、Ｈ２Ｏによって希釈した。この混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ×３）により抽出し、有機層を分離した。この有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗化合物６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドオキシムを明黄色固体として得た。これを更に精製することなく、次のステップに用いた。
【０３６５】
ステップ１１：６−フルオロ−Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリドの調製
【化１３１】
2014534259.tif 000136
室温の粗化合物６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボアルデヒドオキシム（２０５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に対して、ＮＣＳ（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で３時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗化合物６−フルオロ−Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリドを無色の油状物として得た。これを更に精製することなく、次のステップに用いた。
【０３６６】
ステップ１２：５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
【化１３２】
2014534259.tif 000137
室温の、粗化合物６−フルオロ−Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（２２２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に対して、ＴＥＡ（１５２μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ−ＥＡ（３：２）を溶離液とする分取ＴＬＣにより精製し、次にコンビフラッシュにより精製して、標記化合物５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１０８ｍｇ、３段階にわたる収率２９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３７９（ｓ、１Ｈ）、７．８１５〜７．８４８（ｍ、２Ｈ）、７．６６０（ｓ、２Ｈ）、７．５１３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０１（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５４（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８５（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．０（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０３６７】
４２．  ６−フルオロ−３，３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化１３３】
2014534259.tif 000138
標記化合物を次のスキームにより合成した。
【化１３４】
2014534259.tif 000139
【０３６８】
ステップ１：６−フルオロ−３，３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
室温の、粗化合物６−フルオロ−Ｎ，１−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルビミドイルクロリド（３１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び１，２，３−トリクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（２６２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に対して、ＴＥＡ（１５８μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ−ＥＡ（３：２）を溶離液とする分取ＴＬＣにより精製し、次にコンビフラッシュにより精製して、標記化合物６−フルオロ−３，３−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（８６ｍｇ、アルデヒドからの３段階にわたる収率１６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３５２（ｓ、１Ｈ）、７．８７５（ｓ、２Ｈ）、７．８２６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９９（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７４（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８２（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．９（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０３６９】
実施例２
幼虫浸漬微量試験における幼虫段階のローンスターダニ（Ｌｏｎｅ  ｓｔａｒ  ｔｉｃｋｓ）（アンブリョーマ・アメリカナム（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ））に対する各種化合物の活性
Ｗｈｉｔｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｅｎｔｏｍｏｌ．  ４１：１０３４−１０４２（２００４）に詳細が記載されているように、幼虫浸漬微量試験を行った。本発明の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に処方して、少なくとも１０ｍＭの濃度で原液を調製した。次に、９６ウェルのマイクロタイタプレートを用い、１０ｍＭの試料の一定分量を１％のエタノール及び０．２％のトリトンＸ−１００を含む水系溶液で希釈して、化合物の所望の濃度（一般的には０．３ｍＭ以下）を、０．１ｍＬの容積で得た（化合物又は濃度当たり、最小でｎ＝３の繰り返し）。約３０〜５０匹のローンスターダニの幼虫（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ）を、化合物を収容する各々のウェル中に浸漬した。３０分間の浸漬時間の後、大きな口径のピペット・チップにより幼虫を０．０５ｍＬの液体と共に取り出し、先端をプラスチックの透析用クリップで封じた市販のティッシュペーパー生検用バッグ中に注入し、裏返し、６０分間風乾した。次に、幼虫を収容するバッグを約摂氏２７度、９０％を超える相対湿度でインキュベートした。２４時間後、バッグを開け、生存する幼虫及び死亡した幼虫の計数を行い、パーセント死虫率を算出した。
【０３７０】
次の化合物が、この試験において０．３ｍＭ以下の濃度で８０％以上の活性を示した。１、２、３、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１７、１９、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３０、３２、３４、３５、４１、４２。
【０３７１】
実施例３
ラットにおける若虫段階のアメリカイヌダニ（デルマセンター・バリアビリス（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ））に対する各種化合物の効力
Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｅｎｔｏｍｏｌ．  ４３（３）：５２６−５３２（２００６）に記載される試験を変更した形態を用いて評価を実施した。この試験は、（引用文献ではアンブリョーマ・アメリカナムダニを記載するが）デルマセンター・バリアビリス又はリピセファラス・サンギネウス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）ダニ、並びに異なる生命段階（幼虫、若虫又は成虫）などの、単に異なるダニの種を用いることによる変更を行ってもよい。更に、引用文献では局所塗布法を用いることが記載されるが、経口、経皮及び皮下注射経路の投与を用いてもよい。
【０３７２】
これらの検討において、約３００グラムの大きさの成獣のオス又はメスのラットを、無作為に治療群又は比較対照群（治療を行わない消極的な比較対照又はフィプロニルを用いた積極的な比較対照）に振り分けた。各々の群は三（３）頭から五（５）頭のラットで構成した。治療の前日（−１日目）に、ラットに約十（１０）頭のＤ．バリアビリスダニの若虫を寄生させ、これらのダニには、２４時間、ラットに付着させ、摂食を開始させた。０日目に、治療群のラットに、ポリエチレングリコール−３００、プロピレングルコール及び水に溶解した化合物を、５〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の単回投与量で経口投与した。フィプロニルを同様の方法で調製し、１０ｍｇ／ｋｇ体重で経口投与した。２日目、治療後約四十八（４８）時間で、生存するダニ及び死亡したダニを動物から取り出して計数を行った。
【０３７３】
生存するダニの計測数を、自然対数による変換プラス１（Ｌｎ計測数＋１）を用いて変換した。なお、各計測数への１の加算は、計測数がゼロである場合の調整をする役割を果たす。幾何平均（ＧＭ）群ダニ計測数は、群平均変換計測数の逆変換から１を差し引くことにより得た。同一の時間経過の消極的比較対照群を、パーセント効力（生存ダニ計測数の％減少）の算出に関して、化合物による治療群に対する比較に用いた。治療のＧＭパーセント効力を以下の式を用いて算出した。
％効力＝［（Ａ−Ｂ）／Ａ］×１００
Ａ＝比較対照群のＧＭ生存ダニ数、Ｂ＝治療群のＧＭ生存ダニ数
【０３７４】
効力の結果を表１に記載する。フィプロニルは、全ての検討について９５％を超える効力を与えた。何れの検討の間においても、試験した化合物に帰される異常な臨床的兆候又は有害な影響は記録されなかった。
【表２】
2014534259.tif 000140
【０３７５】
実施例４
アメリカイヌダニ（デルマセンター・バリアビリス）成虫及びネコノミ（クテノセファリデス・フェリス）（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）成虫のイヌへの寄生に対する７の効力
アメリカイヌダニ（Ｄ．バリアビリス）成虫及びネコノミ（Ｃ．フェリス）成虫のイヌへの寄生に対して、７の治療（ノックダウン）効力及び残存効力を、５ｍｇ／ｋｇ体重及び２５ｍｇ／ｋｇ体重の単回投与量で経口投与して評価した。十六（１６）頭のオス及びメスのビーグル犬を、治療を行わない比較対照群（ｎ＝４頭のイヌ）、７の５ｍｇ／ｋｇでの液体経口投与形態（ｎ＝４頭のイヌ）、７の２５ｍｇ／ｋｇでの液体経口投与形態（ｎ＝４頭のイヌ）、及び７の２５ｍｇ／ｋｇでの固体経口投与形態、の４組の治療群の１つに割り振った。液体投与形態は、５５％のポリエチレングリコール−３００、３５％のプロピレングルコール及び１０％の水の溶液に、７を２５ｍｇ／ｍＬで溶解することで調製した。固体経口投与形態は、７を、マイクロクリスタリンセルロース及びクロスカルメロースナトリウムと（５０：４７：３、ｗ／ｗ）完全に混合し、００サイズのゼラチンカプセルに収納することによって調製した。０日目に、全てのイヌに対して、所定の単回投与量で７を経口投与した。治療の二十四（２４）時間前（−１日目）に、全てのイヌに対して、約５０匹の、給餌していないアメリカイヌダニ成虫（Ｄ．バリアビリス、約５０％がオス、５０％がメス）を寄生させた。２日目、治療後約４８時間で、ダニを取り出し計数を行い、全てのイヌに存在するダニの数の測定及び生息状態の分類（正常、瀕死又は死亡、付着又は脱落）を行った。全ての群について、５日目及び１２日目に、約５０匹の給餌していないＤ．バリアビリスダニ成虫をイヌに再度寄生させ、７日目及び１４日目（それぞれの寄生後約４８時間）に、ダニの状態の分類、計数及び除去を行った。消極的比較対照群及び７の（２５ｍｇ／ｋｇ固体経口投与形態）群については、１９日目及び２８日目に、約５０匹の給餌していないＤ．バリアビリスダニ成虫をイヌに再度寄生させ、２１日目及び３０日目にダニの状態の分類、計数及び除去を行った。消極的比較対照群及び７の（２５ｍｇ／ｋｇ固体経口投与形態）群について、３０日目のダニの除去に引き続いて、約１００匹の給餌していないネコノミ（Ｃ．フェリス）成虫をイヌに寄生させた。約４８時間後の３２日目にノミの計数を行った。
【０３７６】
それぞれのイヌにおける、（正常分類に瀕死分類を加えた）生存するダニ又はノミの合計数をそれぞれの間隔に対して測定し、この数を自然対数による変換プラス１（Ｌｎ計測数＋１）を用いて変換した。なお、各計測数への１の加算は、計測数がゼロである場合の調整を行う役割を果たす。幾何平均（ＧＭ）群ダニ又はノミ計測数は、群平均変換計測数の逆変換から１を差し引くことにより得た。消極的比較対照群を、パーセント効力（生存ダニ計測数の％減少）の算出に関して、７の群に対する比較に用いた。治療のＧＭパーセント効力を、以下の式を用いて算出した。
％効力＝［（Ａ−Ｂ）／Ａ］×１００
Ａ＝比較対照群のＧＭ生存ダニ又はノミ数、Ｂ＝治療群のＧＭ生存ダニ又はノミ数
【０３７７】
効力の結果を表２に説明する。両方の２５ｍｇ／ｋｇでの経口投与形態では、Ｄ．バリアビリスダニ成虫に対して、治療後２４時間及び４８時間の経過時点において１００％の治療効力を与えた。７日目での残存効力は、２５ｍｇ／ｋｇ液体経口投与形態群及び２５ｍｇ／ｋｇ固体経口投与形態群それぞれについて、９３％及び９８％であった。１４日目までの間では、２５ｍｇ／ｋｇ固体経口投与形態の効力が、２５ｍｇ／ｋｇ液体経口投与形態よりも優っていた（８２％対５２％）。２５ｍｇ／ｋｇ固体経口投与形態におけるダニに対する残存効力は、２１日目で７４％、３０日目で６２％であった。５ｍｇ／ｋｇ液体経口投与形態の治療効力及び残存効力は、全ての間隔において７０％未満であった。
【０３７８】
ノミに対する活性は、２５ｍｇ／ｋｇ固体経口投与形態において３２日目で９５％
を超えた。７による治療は、両方のイヌに対して良好な忍容性を示した。
【表３】
2014534259.tif 000141
【０３７９】
実施例５
アメリカイヌダニ（デルマセンター・バリアビリス）成虫及びイヌマダニ（リピセファラス・サンギネウス）成虫のイヌへの寄生に対する２５ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇで経口投与された７及び８の効力
ダニ成虫（デルマセンター・バリアビリス及びリピセファラス・サンギネウス）のイヌへの寄生に対して、７又は８の治療（ノックダウン）効力及び残存効力を、それぞれ２５ｍｇ／ｋｇ体重又は５０ｍｇ／ｋｇ体重のいずれかの単回投与量で経口投与して評価した。二十（２０）頭のオス及びメスのビーグル犬を、治療を行わない比較対照群、７の２５ｍｇ／ｋｇ、７の５０ｍｇ／ｋｇ、８の２５ｍｇ／ｋｇ、及び８の５０ｍｇ／ｋｇ、の５組の治療群の１つに、群当たり四（４）頭で割り振った。−１日目に、全てのイヌに対して、約５０匹の、給餌していないＤ．バリアビリス成虫を寄生させた。０日目に、イヌに対して、７又は８のいずれかを含むゼラチンカプセル（５０％の技術的活性成分（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｅ）、４７％のマイクロクリスタリンセルロース及び３％のクロスカルメロースナトリウム、ｗ／ｗ）を、所望の単回投与量に達するように経口投与した。１日目（治療後約２４時間）に、全てのイヌについて、ダニを取り出すことはせず、計数及び状態の分類を行った。２日目、治療後約４８時間に、ダニの計数、状態の分類を行い、ダニを取り出した。５日目、１２日目及び１９日目に同様の数のＤ．バリアビリスダニをイヌに再度寄生させ、７日目、１４日目及び２１日目に、それぞれに対応する寄生後４８時間のダニの計数を行った。１５日目及び２８日目に、約５０匹の給餌していないイヌマダニ（リピセファラス・サンギネウス、約５０％がオス、５０％がメス）成虫をイヌに寄生させ、１７日目及び３０日目に、それぞれに対応する寄生後４８時間のダニの計数を行った。両ダニ種に対する治療のＧＭパーセント効力を、以下の式を用いて算出した。
％効力＝［（Ａ−Ｂ）／Ａ］×１００
Ａ＝比較対照群のＧＭ生存ダニ又はノミ数、Ｂ＝治療群のＧＭ生存ダニ又はノミ数
【０３８０】
効力の結果を表３に説明する。７及び８は、２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇの両方で、治療後４８時間以内では１００％の治療効力を与えた。Ｄ．バリアビリスダニに対する残存効力は、両化合物に対して両投与量で７日目まで９０％を超え、その後下降した。５０ｍｇ／ｋｇでの７の残存効力は、２〜３週の間に行ったＲ．サンギネウスの寄生に対して９４％と高かった。７及び８は、全てのイヌに対して良好な忍容性を示した。
【表４】
2014534259.tif 000142
【０３８１】
実施例６
アメリカイヌダニ（デルマセンター・バリアビリス）成虫のイヌへの寄生に対する２５ｍｇ／ｋｇで経口投与された７の効力
ダニ成虫（デルマセンター・バリアビリス）の寄生に対して、７の効力を、２５ｍｇ／ｋｇ体重の単回投与量で経口投与して評価した。十二（１２）頭のオス及びメスのビーグル犬を、治療を行わない消極的比較対照群Ａ、７の群Ｂ及び７の群Ｃ、の３組の治療群の１つに割り振った（群当たりｎ＝４頭のイヌ）。−１日目、５日目、１２日目、１９日目及び２８日目に、イヌに対して、約５０匹の、給餌していないＤ．バリアビリス成虫を寄生させた。７の群Ｂのイヌに対して、２日目、７日目、１４日目、２１日目及び３０日目に、治療後又は寄生後４８時間の間隔でのダニの計数及び状態の分類を行った。消極的比較対照群Ａ及び７の群Ｃについては、３日目、８日目、１５日目、２２日目及び３１日目に、治療後又は寄生後７２時間の間隔でのダニの計数及び状態の分類を行った。０日目に、群Ｂ及び群Ｃのイヌに対して、５０ｍｇ／ｋｇの単回投与量で、７を含むゼラチンカプセル（５０％の技術的活性成分、４７％のマイクロクリスタリンセルロース及び３％のクロスカルメロースナトリウム、ｗ／ｗ）を経口投与した。治療を行った群における４８時間後及び７２時間後の両方の計測数は、消極的比較対照の同様の７２時間での計測数に合わせた。治療のＧＭパーセント効力を、以下の式を用いて算出した。
％効力＝［（Ａ−Ｂ）／Ａ］×１００
Ａ＝比較対照群のＧＭ生存ダニ数、Ｂ＝治療群のＧＭ生存ダニ数
【０３８２】
効力の結果を表４に説明する。７の、５０ｍｇ／ｋｇで経口投与した場合の治療（ノックダウン）活性は、治療後４８時間以内では９９％、７２時間後では１００％であった。４８時間間隔での残存効力は、４週（３０日目）まで通して９０％未満であったが、７２時間の計数間隔を用いると、３週（２２日目）まで通して９９％を超え、４週（３１日目）で９７％であった。７の群Ｂのイヌにおける４８時間間隔では、かなりの数の瀕死のダニが観察され、これが当該群において観察された残存効力の下降の原因であった。７の群Ｃのイヌにおける７２時間間隔では、瀕死のダニは殆ど観察されず、これが非常によい残存効力に寄与した。治療は、全てのイヌに対して良好な忍容性を示した。
【表５】
2014534259.tif 000143
【０３８３】
実施例７
ネコノミ（クテノセファリデス・フェリス）成虫のイヌへの寄生に対する２５ｍｇ／ｋｇで経口投与された７の治療効力及び殺虫速度
ネコノミ（クテノセファリデス・フェリス）成虫のイヌへの寄生に対して、７の治療効力及び殺虫速度を、２５ｍｇ／ｋｇ体重の単回投与量で経口投与して評価した。十二（１２）頭のオス及びメスのビーグル犬を、４組の治療群の１つに割り振った（群当たりｎ＝３頭のイヌ）。群Ａは治療を行わない消極的比較対照であり、群Ｂ、Ｃ及びＤは７を受容した。−１日目に、全てのイヌに対して、約１００頭の給餌していないノミ（約５０％がオス、約５０％がメス）成虫を寄生させた。０日目に、群Ｂ、Ｃ及びＤのイヌに対して、２５ｍｇ／ｋｇの単回投与量で、７を含むゼラチンカプセル（５０％の技術的活性成分、４７％のマイクロクリスタリンセルロース及び３％のクロスカルメロースナトリウム、ｗ／ｗ）を経口投与した。治療後八（８）時間で、群Ｂにおいてノミの計数及びイヌからの取り出しを行い、治療後十二（１２）時間で、群Ｃにおいてノミの計数及びイヌからの取り出しを行い、治療後二十四（２４）時間で、群Ａ及びＤにおいてノミの計数及びイヌからの取り出しを行った。ノミに対する治療のＧＭパーセント効力を、以下の式を用いて算出した。
％効力＝［（Ａ−Ｂ）／Ａ］×１００
Ａ＝比較対照群のＧＭ生存ノミ数、Ｂ＝治療群のＧＭ生存ノミ数
【０３８４】
効力の結果を表５に説明する。７は、イヌに存在するノミの寄生に対して、治療後十二（１２）時間以内の速やかなノックダウン、及び治療後二十四（２４）時間以内の１００％効力を与えた。治療は、イヌに対して良好な忍容性を示した。
【表６】
2014534259.tif 000144
【０３８５】
実施例８
７のＲ及びＳエナンチオマの生物学的特性評価及び比較
７は１つのキラル中心を含み、それ故に約５０％のＲ−及び約５０％のＳ−エナンチオマからなるラセミ混合物である。７のＲ−及びＳ−エナンチオマの生物学的活性を評価するために、生体外及び代用動物（ラット）での検討を行った。生体外での検討に関しては、０．３ｍＭ以下の濃度での幼虫浸漬微量試験を用いて、ローンスターダニ（アンブリョーマ・アメリカナム）の幼虫を１７（Ｓ−エナンチオマ）及び１８（Ｒ−エナンチオマ）に曝露させた。暴露に続いて、幼虫を取り出して、ティッシュ生検バッグに移し、約摂氏２７度及び９０％を超える相対湿度でインキュベートした。２４時間後に、生検バッグを開け、生存する及び死亡した幼虫の数を測定した。
【０３８６】
ラット上のアメリカイヌダニ（デルマセンター・バリアビリス）若虫に対するエナンチオマの活性について評価した。治療の前日（−１日目）に、治療を受けるラット及び消極的比較対照ラット（群当たりｎ＝３〜５頭のラット）に対して約十（１０）匹のＤ．バリアビリスダニ若虫を寄生させ、２４時間付着させ、摂食を開始させた。０日目に、治療群のラットに対して、ポリエチレングリコール−３００、プロピレングルコール及び水に溶解させた化合物を、５ｍｇ／ｋｇ体重以下の単回投与量で経口投与した。フィプロニルを同様の方法で調製し、１０ｍｇ／ｋｇ体重で経口投与した。２日目、治療後約四十八（４８）時間に、生存する及び死亡したダニを動物から取り出し、計数を行った。治療のＧＭパーセント効力を次の式を用いて算出した。
効力＝［（Ａ−Ｂ）／Ａ］×１００
Ａ＝比較対照群のＧＭ生存ダニ数、Ｂ＝治療群のＧＭ生存ダニ数
【０３８７】
エナンチオマ活性の概略を表６に説明する。Ｒ−エナンチオマ１８は、０．３ｍＭ濃度での生体外幼虫浸漬微量試験において、アンブリョーマ・アメリカナム幼虫に対して不活性（０．０％）であった一方、Ｓ−エナンチオマ１７は、０．３ｍＭ濃度で８０％以上の活性を与えた。Ｄ．バリアビリス若虫が寄生したラットに対して、５ｍｇ／ｋｇ以下の単回投与量で経口投与した場合、１８は不活性（１０．７％のダニの減少）である一方、１７は活性（８０％以上のダニの減少）であった。両エナンチオマによる治療は、全てのラットに対して良好な忍容性を示した。
【表７】
2014534259.tif 000145
【０３８８】
実施例９
アメリカイヌダニ（デルマセンター・バリアビリス）成虫、イヌマダニ（リピセファラス・サンギネウス）成虫及びネコノミ（クテノセファリデス・フェリス）成虫のイヌへの寄生に対する５０ｍｇ／ｋｇで経口投与された１７の効力
ダニ成虫（デルマセンター・バリアビリス及びリピセファラス・サンギネウス）及びネコノミ（クテノセファリデス・フェリス）成虫のイヌへの寄生に対して、１７の治療（ノックダウン）効力及び残存効力を、５０ｍｇ／ｋｇ体重の単回投与量で経口投与して評価した。八（８）頭のオス及びメスのビーグル犬を、治療を行わない消極的比較対照群又は１７の群のいずれかに割り振った（群当たりｎ＝４頭のイヌ）。−１日目、５日目、１２日目、１９日目、及び２８日目に、イヌに対して、約５０匹の、給餌していないＤ．バリアビリス成虫を寄生させた。０日目に、イヌに対して、５０ｍｇ／ｋｇの単回投与量で、１７を含むゼラチンカプセル（５０％の技術的活性成分、４７％のマイクロクリスタリンセルロース及び３％のクロスカルメロースナトリウム、ｗ／ｗ）を経口投与した。１日目（最初の日、治療後約２４時間）並びに２日目、７日目、１４日目、２１日目及び３０日目（治療後約４８時間）に、Ｄ．バリアビリスダニの計数及び状態の分類を行った。３０日目のＤ．バリアビリスの取り出しに続いて、全てのイヌに対して、約５０匹のイヌマダニ（Ｒ．サンギネウス）成虫及び約１００匹のネコノミ（Ｃ．フェリス）成虫を共に寄生させた。イヌマダニ及びネコノミの計数を３２日目（寄生後約４８時間）に行った。両ダニ種及びノミに対する治療のＧＭパーセント効力を、以下の式を用いて算出した。
％効力＝［（Ａ−Ｂ）／Ａ］×１００
Ａ＝比較対照群のＧＭ生存ダニ又はノミ数、Ｂ＝治療群のＧＭ生存ダニ又はノミ数
【０３８９】
効力の結果を表７に説明する。Ｄ．バリアビリスに対して、１７は治療後２４時間以内に９８％、治療後４８時間以内に１００％のノックダウンを示し、２１日目まで９７〜１００％、３０日目で９５％の優れた残存効力を示した。３２日目に、１７は９４％のＲ．サンギネウスダニに対する効力及びノミの１００％の防除を与えた。１７による経口治療は、全てのイヌに対して良好な忍容性を示した。
【表８】
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【０３９０】
本発明は、本明細書に記載された、態様と全ての他の好適な態様及び／又は代表的な実施形態との全ての組み合わせを含むことが理解されるべきである。本発明は、また、本明細書に記載された、代表的な実施形態と全ての他の好適な態様及び／又は代表的な実施形態との全ての組み合わせを含むことが理解されるべきである。
【国際調査報告】
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