(57)【要約】本開示は、抗ウイルス剤として有用な、式（Ｉ）Ｄ−Ｍ−Ｄ（式Ｉ）の置換されたアリファン、シクロファン、ヘテラファン、ヘテロファン、ヘテロ−ヘテラファンおよびメタロセンを提供する。本明細書に開示の特定の実施形態において、式Ｉ中のＭは、基−Ｐ−Ａ−Ｐ−であり、ここで、Ａは、特定の置換されたアリファン、シクロファン、ヘテラファン、ヘテロファン、ヘテロ−ヘテラファンおよびメタロセンであり、本明細書中では、ウイルスの複製、とりわけＣ型肝炎ウイルスの複製の強力かつ／または選択的な阻害剤が開示される。１種以上の置換されたアリファン、シクロファン、ヘテラファン、ヘテロファン、ヘテロ−ヘテラファンおよびメタロセン、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物／医薬合剤も、本開示により提供される。Ｃ型肝炎ウイルス感染症を包含するウイルス感染症を治療するための方法が、本開示により提供される。
2014518882.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
Ｄ−Ｍ−Ｄ
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［式中、
Ｄは、Ｔ−Ｒ−であり、ここで、Ｍは、Ｒに共有結合されており；
Ｍは、−Ｐ−Ａ−Ｐ−であり；
Ｐは、−Ｊ−Ｗ−であり、ここで、Ｊは、Ｒに共有結合されており、Ｗは、Ａに共有結合されており、または、
Ｐは、−Ｊ−であり、ここで、Ｊは、ＲおよびＡに共有結合されており；
Ｊは、出現する毎に独立に選択され、Ｊｉであり、ここで、ｉは１〜２の整数であり；
Ｔは、出現する毎に独立に選択され、Ｔｋであり、ここで、ｋは１〜２の整数であり；
Ｔｌは、−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｙは、Ｒに共有結合されており、Ｙは、結合、オキソで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレンであり；Ｚは、５または６員の複素環基であり、Ｔｌのそれぞれは、（ｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニルエステル、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキサミドから選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｔ２は、出現する毎に独立に、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルエステル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビルカルバメートで置換されたＣ２〜Ｃ６アルカノイル、ウレアまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレアで置換されたＣ２〜Ｃ６アルカノイル、およびモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドで置換されたＣ２〜Ｃ６アルカノイルから選択され、Ｔ２のそれぞれは、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒは、出現する毎に独立に、１つまたは２つの窒素原子を含み残りの環原子が炭素である４〜６員環、ここでＲは、飽和であるか、１つの不飽和結合を含み、メチレンまたはエチレン橋で架橋されていても、またはフェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環に縮合されていてもよいもの；および
１つまたは２つの窒素原子を含み残りの環原子が炭素である６〜１０員の縮合またはスピロ二環式環系、ここで６〜１０員の二環式環は、飽和であるか、１つの不飽和結合を含むものから選択され；
各Ｒは、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキレン、およびＣ１〜Ｃ２アルキルスルホニルから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｊ１は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール基であり、ここで、各Ｊ１は、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｊ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員のヘテロアリール基であり、ここで、Ｊ２は、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｗは、出現する毎に独立に選択され、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはアルキニル基であり；
Ａは、［ｊ．ｋ］−シクロファン、［ｊ．ｋ］−ヘテラ−ファン、［ｊ．ｋ］−ヘテロ−ファン、［ｊ．ｋ］−ヘテロ−ヘテラ−ファン、または［ｊ．ｋ］−アリファンであり、ここで、ｊは１〜４の整数であり、ｋは１〜４の整数であり、ｊとｋの差は２を超えず、各ｊおよびｋリンカーは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、１つのオキソ基、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；または
Ａは、［ｊ．ｋ．ｊ’．ｋ’］−シクロファンであり、ここで、ｊ、ｊ’、ｋおよびｋ’は、１〜４の整数であり、ｊとｋまたはｋ’との差は２を超えず、ｊ’とｋまたはｋ’との差は２を超えず、各ｊ、ｊ’、ｋおよびｋ’リンカーは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、１つのオキソ基、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；または
Ａは、式
【化１】
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または
【化２】
2014518882.tif 000114
（式中、Ｑは、中性またはカチオン性の金属である）の基であり、Ａのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；または
Ａは、式
【化３】
2014518882.tif 000115
の基であり、Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。］
【請求項２】
請求項１に記載の化合物または塩であって、Ａが、
【化４】
2014518882.tif 000116
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物または塩であって、Ａが、
【化５】
2014518882.tif 000117
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物または塩であって、Ａが、
【化６】
2014518882.tif 000118
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物または塩であって、Ａが、
【化７】
2014518882.tif 000119
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物または塩であって、Ａが、
【化８】
2014518882.tif 000120
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物または塩であって、Ａが、
【化９】
2014518882.tif 000121
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項８】
請求項１に記載のいずれか１つの化合物または塩であって、式
Ｔ−Ｒ−Ｊ１−Ｗ−Ａ−Ｗ−Ｊ１−Ｒ−Ｔ；
Ｔ−Ｒ−Ｊ１−Ａ−Ｊ１−Ｒ−Ｔ；
Ｔ−Ｒ−Ｊ２−Ａ−Ｊ２−Ｒ−Ｔ；
Ｔ−Ｒ−Ｊ１−Ｗ−Ａ−Ｊ１−Ｒ−Ｔ；
Ｔ−Ｒ−Ｊ１−Ｗ−Ａ−Ｊ２−Ｒ−Ｔ；および
Ｔ−Ｒ−Ｊ１−Ａ−Ｊ２−Ｒ−Ｔ
のものであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項９】
請求項１に記載のいずれか１つの化合物または塩であって、少なくとも１つのＰがＪ１−Ｗであり、Ｗが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１０】
請求項１１に記載の化合物または塩であって、Ｊ１が、
【化１０】
2014518882.tif 000122
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物または塩であって、少なくとも１つのＰがＪ１であり、Ｊ１が、
【化１１】
2014518882.tif 000123
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物または塩であって、少なくとも１つのＰがＪ２であり、Ｊ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいベンゾイミダゾール基であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物または塩であって、各Ｒが、
【化１２】
2014518882.tif 000124
【化１３】
2014518882.tif 000125
【化１４】
2014518882.tif 000126
【化１５】
2014518882.tif 000127
【化１６】
2014518882.tif 000128
【化１７】
2014518882.tif 000129
【化１８】
2014518882.tif 000130
【化１９】
2014518882.tif 000131
【化２０】
2014518882.tif 000132
【化２１】
2014518882.tif 000133
【化２２】
2014518882.tif 000134
【化２３】
2014518882.tif 000135
【化２４】
2014518882.tif 000136
【化２５】
2014518882.tif 000137
【化２６】
2014518882.tif 000138
【化２７】
2014518882.tif 000139
【化２８】
2014518882.tif 000140
【化２９】
2014518882.tif 000141
【化３０】
2014518882.tif 000142
および
【化３１】
2014518882.tif 000143
（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）から独立に選択されることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１４】
請求項１５に記載の化合物または塩であって、Ｒが、
【化３２】
2014518882.tif 000144
【化３３】
2014518882.tif 000145
および
【化３４】
2014518882.tif 000146
から独立に選択されることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物または塩であって、Ｔが、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバメートで置換されている独立に選択されるＣ２〜Ｃ６アルカノイルであり、Ｔのそれぞれが、（Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物または塩であって、式
Ｔ−Ｒ−Ｊ２−Ａ−Ｊ２−Ｒ−Ｔ［式中、
Ａは、
【化３５】
2014518882.tif 000147
の基であり；
Ｊ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む８〜１０員のヘテロアリール基であり、ここで、Ｊ２は、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒは、独立に、１つまたは２つの窒素原子を含み残りの環原子が炭素である独立に選択される８〜１０員の二環式環系であり、８〜１０員の二環式環は、飽和であるか、１つの不飽和結合を含み；
各Ｒは、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキレン、およびＣ１〜Ｃ２アルキルスルホニルから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｔ２は、出現する毎に独立に、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルエステル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビルカルバメートで置換されたＣ２〜Ｃ６アルカノイル、ウレアまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレアで置換されたＣ２〜Ｃ６アルカノイル、およびモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドで置換されたＣ２〜Ｃ６アルカノイルから選択され、Ｔ２のそれぞれは、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］のものであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物または塩であって、化合物が、
【化３６】
2014518882.tif 000148
【化３７】
2014518882.tif 000149
【化３８】
2014518882.tif 000150
【化３９】
2014518882.tif 000151
【化４０】
2014518882.tif 000152
【化４１】
2014518882.tif 000153
【化４２】
2014518882.tif 000154
【化４３】
2014518882.tif 000155
【化４４】
2014518882.tif 000156
【化４５】
2014518882.tif 000157
【化４６】
2014518882.tif 000158
【化４７】
2014518882.tif 000159
【化４８】
2014518882.tif 000160
【化４９】
2014518882.tif 000161
【化５０】
2014518882.tif 000162
【化５１】
2014518882.tif 000163
【化５２】
2014518882.tif 000164
【化５３】
2014518882.tif 000165
【化５４】
2014518882.tif 000166
【化５５】
2014518882.tif 000167
【化５６】
2014518882.tif 000168
【化５７】
2014518882.tif 000169
【化５８】
2014518882.tif 000170
【化５９】
2014518882.tif 000171
【化６０】
2014518882.tif 000172
【化６１】
2014518882.tif 000173
【化６２】
2014518882.tif 000174
【化６３】
2014518882.tif 000175
【化６４】
2014518882.tif 000176
【化６５】
2014518882.tif 000177
【化６６】
2014518882.tif 000178
【化６７】
2014518882.tif 000179
【化６８】
2014518882.tif 000180
【化６９】
2014518882.tif 000181
【化７０】
2014518882.tif 000182
【化７１】
2014518882.tif 000183
【化７２】
2014518882.tif 000184
【化７３】
2014518882.tif 000185
【化７４】
2014518882.tif 000186
【化７５】
2014518882.tif 000187
【化７６】
2014518882.tif 000188
【化７７】
2014518882.tif 000189
【化７８】
2014518882.tif 000190
【化７９】
2014518882.tif 000191
【化８０】
2014518882.tif 000192
【化８１】
2014518882.tif 000193
【化８２】
2014518882.tif 000194
【化８３】
2014518882.tif 000195
【化８４】
2014518882.tif 000196
【化８５】
2014518882.tif 000197
【化８６】
2014518882.tif 000198
【化８７】
2014518882.tif 000199
【化８８】
2014518882.tif 000200
【化８９】
2014518882.tif 000201
【化９０】
2014518882.tif 000202
【化９１】
2014518882.tif 000203
【化９２】
2014518882.tif 000204
【化９３】
2014518882.tif 000205
【化９４】
2014518882.tif 000206
【化９５】
2014518882.tif 000207
【化９６】
2014518882.tif 000208
【化９７】
2014518882.tif 000209
【化９８】
2014518882.tif 000210
【化９９】
2014518882.tif 000211
【化１００】
2014518882.tif 000212
【化１０１】
2014518882.tif 000213
【化１０２】
2014518882.tif 000214
【化１０３】
2014518882.tif 000215
【化１０４】
2014518882.tif 000216
【化１０５】
2014518882.tif 000217
【化１０６】
2014518882.tif 000218
【化１０７】
2014518882.tif 000219
【化１０８】
2014518882.tif 000220
【化１０９】
2014518882.tif 000221
【化１１０】
2014518882.tif 000222
【化１１１】
2014518882.tif 000223
【化１１２】
2014518882.tif 000224
【化１１３】
2014518882.tif 000225
【化１１４】
2014518882.tif 000226
【化１１５】
2014518882.tif 000227
【化１１６】
2014518882.tif 000228
【化１１７】
2014518882.tif 000229
【化１１８】
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【化１１９】
2014518882.tif 000231
【化１２０】
2014518882.tif 000232
【化１２１】
2014518882.tif 000233
【化１２２】
2014518882.tif 000234
【化１２３】
2014518882.tif 000235
【化１２４】
2014518882.tif 000236
【化１２５】
2014518882.tif 000237
【化１２６】
2014518882.tif 000238
【化１２７】
2014518882.tif 000239
【化１２８】
2014518882.tif 000240
【化１２９】
2014518882.tif 000241
【化１３０】
2014518882.tif 000242
【化１３１】
2014518882.tif 000243
【化１３２】
2014518882.tif 000244
【化１３３】
2014518882.tif 000245
【化１３４】
2014518882.tif 000246
【化１３５】
2014518882.tif 000247
【化１３６】
2014518882.tif 000248
【化１３７】
2014518882.tif 000249
【化１３８】
2014518882.tif 000250
【化１３９】
2014518882.tif 000251
【化１４０】
2014518882.tif 000252
【化１４１】
2014518882.tif 000253
【化１４２】
2014518882.tif 000254
【化１４３】
2014518882.tif 000255
【化１４４】
2014518882.tif 000256
【化１４５】
2014518882.tif 000257
【化１４６】
2014518882.tif 000258
【化１４７】
2014518882.tif 000259
【化１４８】
2014518882.tif 000260
【化１４９】
2014518882.tif 000261
【化１５０】
2014518882.tif 000262
【化１５１】
2014518882.tif 000263
または
【化１５２】
2014518882.tif 000264
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物または塩を薬学的に許容される担体と一緒に含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
請求項２４に記載の医薬組成物であって、少なくとも１種のさらなる活性薬剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２０】
それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の１種以上の化合物を提供することを含むことを特徴とする、患者におけるＣ型肝炎感染症を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、そのすべてがその全体で本願に引用して援用される２０１１年５月２７に出願の米国特許仮出願第６１／４９０８８１号、２０１１年７月６日に出願の同６１／５０４９０５号、および２０１１年１２月６日に出願の同６１／５６７２１６号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、抗ウイルス剤として有用な、置換されたアリファン、シクロファン、ヘテラファン、ヘテロファン、ヘテロ−ヘテラファンおよびメタロセンを提供する。本明細書に開示の特定の置換されたアリファン、シクロファン、ヘテラファン、ヘテロファン、ヘテロ−ヘテラファンおよびメタロセンは、ウイルスの複写、とりわけＣ型肝炎ウイルスの複写の強力かつ／または選択的な阻害剤である。１種以上の置換されたアリファン、シクロファン、ヘテラファン、ヘテロファン、ヘテロ−ヘテラファンおよびメタロセン、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物／医薬合剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）も、本開示により提供される。Ｃ型肝炎ウイルス感染症を包含するウイルス感染症の治療法が、本開示により提供される。
【背景技術】
【０００３】
推定で、世界の人口の３％がＣ型肝炎ウイルスに感染している。ＨＣＶに暴露された者の中で、８０％〜８５％は慢性的に感染状態となり、少なくとも３０％は肝硬変を発症し、１〜４％は肝細胞癌を発症する。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、米国において慢性肝疾患の最も広く認められる原因の１つであり、報告によれば、急性ウイルス性肝炎の約１５％、慢性肝炎の６０〜７０％、肝硬変、末期肝疾患および肝がんの最大で５０％を占める。慢性ＨＣＶ感染症は、米国、オーストラリアおよびほとんどのヨーロッパにおける肝移植の最も一般的な原因である。Ｃ型肝炎は、米国において、推定で１年に１０，０００〜１２，０００名の死者をもたらす。急性期のＨＣＶ感染症は、軽度の症状を伴うのが通常であり、いくつかの証拠は、ＨＣＶを自然に排除するのは、感染者のわずか約１５％〜２０％に過ぎないことを示唆している。
【０００４】
ＨＣＶは、エンベロープで覆われ、約９．６ｋｂのプラス鎖ゲノムを含む一本鎖ＲＮＡである。ＨＣＶは、フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科ファミリーのヘパシウイルス（Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）属のメンバーとして分類される。ＨＣＶの少なくとも４種の株、すなわちＧＴ−１〜ＧＴ−４が特徴付けられている。
【０００５】
ＨＣＶのライフサイクルには、宿主細胞中への侵入；ＨＣＶゲノムの翻訳、ポリタンパク質のプロセシングおよびレプリカーゼ複合体の集合；ＲＮＡの複製およびビリオンの集合と放出が含まれる。ＨＣＶのＲＮＡゲノムの翻訳は、３０００を超えるアミノ酸長のポリタンパク質をもたらし、該ポリタンパク質は、少なくとも２種の細胞プロテアーゼおよび２種のウイルスプロテアーゼによってプロセシングされる。ＨＣＶのポリタンパク質は、
ＮＨ２−Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７−ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ−ＣＯＯＨ
である。
【０００６】
細胞のシグナルペプチダーゼおよびシグナルペプチドペプチダーゼは、非構造タンパク質（ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ）からポリタンパク質のＮ末端側の３分の１（Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７）の開裂に関与するが報告されている。ＮＳ２−ＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ２−ＮＳ３部位での最初のシス開裂を媒介する。次いで、ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼは、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ接合部位での第二のシス開裂を媒介する。次いで、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ複合体が、３つの下流部位で開裂して、残りの非構造タンパク質を切り離す。活性なＨＣＶレプリカーゼ複合体を形成するためには、ポリタンパク質の正確なプロセシングが必須であると主張されている。
【０００７】
ポリタンパク質が開裂されると、少なくともＮＳ３−ＮＳ５Ｂ非構造タンパク質を含むレプリカーゼ複合体が集合する。レプリカーゼ複合体は、細胞質性かつ膜結合性である。レプリカーゼ複合体の主な酵素活性としては、ＮＳ３におけるセリンプロテアーゼ活性およびＮＴＰａｓｅヘリカーゼ活性、ならびにＮＳ５ＢのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性が挙げられる。ＲＮＡ複製過程では、ゲノムＲＮＡの相補的なマイナス鎖コピーが生成される。マイナス鎖コピーは、子孫ウイルスを生成するための翻訳、複製、パッケージング、またはこれらの任意の組合せに関与している可能性のあるさらなるプラス鎖ゲノムＲＮＡを合成するための鋳型として使用される。機能性レプリカーゼ複合体の集合は、ＨＣＶ複製機構の構成要素として説明されている。２００５年４月１１日に出願の米国特許仮出願第６０／６６９８７２号「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ＨＣＶ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ」を、レプリカーゼ複合体の集合に関するその開示について、本願にその全体で引用して援用する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
Ｃ型肝炎感染症の現行の治療は、典型的には、リバビリンと組み合わせた、ペグ化インターフェロン（ＩＦＮ）などのインターフェロンの投与を含む。持続的なウイルス学的応答（ＳＶＲ）によって評価されるような現行療法の成功は、患者が感染しているＨＣＶ株、および患者における治療レジメンの厳守に依存する。ＨＣＶ株ＧＴ−１に感染した患者の５０％のみが、持続的なウイルス学的応答を示す。ＡＣＨ−１６２５、テラプレビル、ＢＭＳ−７９００５２、およびＢＭＳ−６５００３２などの直接作用性抗ウイルス剤が、慢性ＨＣＶの治療にむけて臨床開発中である。特定のＨＣＶ株について治療するための有効な療法の欠如、およびＨＣＶの高い突然変異率のため、新たな療法が必要とされている。本開示は、この必要性を満たし、本明細書中で説明されるさらなる利点を提供する。
【０００９】
本明細書では、式Ｉの置換されたアリファン、シクロファン、ヘテラファン、ヘテロファン、ヘテロ−ヘテラファンおよびメタロセンが提供される。本開示中で提供される式Ｉの化合物は、抗ウイルス活性を所持する。
【００１０】
本開示は、Ｃ型肝炎ウイルス複製の強力かつ／または選択的な阻害剤である式Ｉの化合物を提供する。何らかの特定の理論に拘束されるものではないが、本発明の化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ５ａの強力かつ選択的な阻害剤であると考えられる。本明細書では、１種以上の式Ｉの化合物またはこのような化合物の塩、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供される。本明細書では、１種以上の式Ｉの化合物またはこのような化合物の塩、少なくとも１種のさらなる活性薬剤、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬合剤も提供される。
【００１１】
また、特定のウイルス感染症とりわけＨＣＶ感染症を患う患者を、このような患者にウイルス感染症の兆候または症状を減弱するのに有効なある量の式Ｉの化合物を提供することによって治療する方法が開示される。治療方法は、式Ｉの化合物を単一の活性薬剤として提供すること、または式Ｉの化合物を１種以上の他の治療活性のある薬剤と組み合わせて提供することを含む。
【００１２】
第１態様において、本開示は、式Ｉ
Ｄ−Ｍ−Ｄ（式Ｉ）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を包含する。
【００１３】
式Ｉの範囲内で、変数ＤおよびＭは、次の定義を有する。
【００１４】
Ｄは、Ｔ−Ｒ−であり、ここで、Ｍは、Ｒに共有結合されている。
【００１５】
Ｍは、−Ｐ−Ａ−Ｐ−である。
【００１６】
Ｐは、−Ｊ−Ｗ−であり、ここで、Ｊは、Ｒに共有結合されており、Ｗは、Ａに共有結合されており、または
【００１７】
Ｐは、−Ｊ−であり、ここで、Ｊは、ＲおよびＡに共有結合されている。
【００１８】
Ｊは、出現する毎に独立に選択され、Ｊｉであり、ここで、ｉは１〜２の整数である。
【００１９】
Ｔは、出現する毎に独立に選択され、Ｔｋであり、ここで、ｋは１〜２の整数であり；Ｔｌは、−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｙは、Ｒに共有結合されており、Ｙは、結合、オキソで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレンであり；Ｚは、５または６員の複素環基であり、Ｔｌのそれぞれは、（ｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニルエステル、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキサミドから選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｔ２は、出現する毎に独立に、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルエステル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビルカルバメートで置換されたＣ２〜Ｃ６アルカノイル、ウレアまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレアで置換されたＣ２〜Ｃ６アルカノイル、およびモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドで置換されたＣ２〜Ｃ６アルカノイルから選択され；Ｔのそれぞれは、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
Ｒは、出現する毎に独立に、
（ａ）１つまたは２つの窒素原子を含み残りの環原子が炭素である４〜６員環（Ｒは、飽和されているか、１つの不飽和結合を含み、メチレンまたはエチレン橋で架橋されていても、またはフェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環に縮合されていてもよい）；および
（ｂ）１つまたは２つの窒素原子を含み残りの環原子が炭素である６〜１０員の縮合系またはスピロ系二環式系（６〜１０員の二環式環は、飽和されているか、１つの不飽和結合を含む）から選択され、各Ｒは、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキレン、およびＣ１〜Ｃ２アルキルスルホニルから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
Ｊ１は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール基であり、ここで、各Ｊ１は、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
Ｊ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員のヘテロアリール基であり、ここで、Ｊ２は、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
Ｗは、出現する毎に独立に選択され、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはアルキニル基である。
【００２４】
Ａは、［ｊ．ｋ］−シクロファン、［ｊ．ｋ］−ヘテラ−ファン、［ｊ．ｋ］−ヘテロ−ファン、［ｊ．ｋ］−ヘテロ−ヘテラ−ファン、または［ｊ．ｋ］−アリファンであり、ここで、ｊは１〜４の整数であり、ｋは０〜４の整数であり、ｊとｋとの差は２を超えず、各ｊおよびｋリンカーは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、１つのオキソ基、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；または
【００２５】
Ａは、［ｊ．ｋ．ｊ’．ｋ’］−シクロファンであり、ここで、ｊ、ｊ’、ｋおよびｋ’は、１〜４の整数であり、ｊとｋまたはｋ’との差は２を超えず、ｊ’とｋまたはｋ’との差は２を超えず、各ｊ、ｊ’、ｋおよびｋ’リンカーは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、１つのオキソ基、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
または
【００２６】
Ａは、式
【化１】
2014518882.tif 000003
または
【化２】
2014518882.tif 000004
（式中、Ｑは、中性またはカチオン性の金属である）の基であり、Ａのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。特定の実施形態において、Ｑは、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｎｉ、Ｖ、Ｌｉ、ＲｂおよびＫから選択されるか、または
【００２７】
Ａは、式
【化３】
2014518882.tif 000005
の基であり、Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
本開示により、式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物および医薬合剤が提供される。本開示により提供される組成物および合剤は、式Ｉの化合物を唯一の活性薬剤として含むことができ、または１種以上のさらなる活性薬剤を含むこともできる。特定の実施形態において、さらなる活性薬剤は、ＮＳ３ａプロテアーゼ阻害剤である。本開示は、また、患者に治療有効量の１種以上の式Ｉの化合物を提供することを含む、患者におけるＣ型肝炎感染症を治療する方法を包含する。式Ｉの化合物は、唯一の活性薬剤として提供されてもよく、またはＮＳ３ａプロテアーゼ阻害剤などの１種以上のさらなる活性薬剤と一緒に提供されてもよい。
【００２９】
本明細書に開示の式Ｉの特定の化合物は、後に続く実施例９に示すＨＣＶレプリコンアッセイなどのＨＣＶ複製アッセイにおいて良好な活性を示す。式Ｉの好ましい化合物は、ＨＣＶレプリコン複製アッセイにおいて約１０マイクロモル濃度以下のＥＣ５０、より好ましくは約１マイクロモル濃度以下のＥＣ５０、またはさらにより好ましくは約１００ナノモル濃度以下のＥＣ５０を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
［化学的説明および術語］
本発明を詳細に説明する前に、本開示中で使用される予定の特定用語の定義を提供することが有用であろう。化合物は、標準的な命名法を使用して記述される。別途に定義されない限り、本明細書中で使用される技術および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者によって通常的に理解されると同様の意味を有する。文脈によって明確に禁忌されない限り、各化合物名は、該化合物の遊離酸または遊離塩基、および該化合物の薬学的に許容される塩を包含する。
【００３１】
用語「式Ｉの化合物」は、任意のエナンチオマー、ラセミ化合物および立体異性体、ならびにこのような化合物の薬学的に許容されるすべての塩を含め、式Ｉを満足させるすべての化合物を包含する。句「式Ｉの化合物」は、この句が使用される文脈によって明確に禁忌されない限り、式Ｉのすべての下位一般名の群を包含し、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩も包含する。
【００３２】
「式ＩＩ」は、任意のエナンチオマー、ラセミ化合物および立体異性体、ならびにこのような化合物の薬学的に許容されるすべての塩を含め、式ＩＩを満足させるすべての化合物を包含する。句「式ＩＩの化合物」は、この句が使用される文脈によって明確に禁忌されない限り、式ＩＩのすべての下位一般名の群を包含し、式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩も包含する。
【００３３】
用語「１つの（ａおよびａｎ）」は、数量の限定を意味するものではなく、むしろ言及される種目の少なくとも１つの存在を意味する。用語「または（ｏｒ）」は「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。非制限的移行句「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、中間的移行句「本質的には〜からなる」および制限的移行句「〜からなる」を包含する。これらの３種の移行句の１つを叙述する請求項、または「〜を含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」もしくは「〜を包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの代わりの移行句を伴う請求項は、文脈または技術分野によって明確に除外されない限り、任意の他の移行句で記述することができる。値の範囲の叙述は、本明細書中で特に指摘しない限り、範囲内に包含されるそれぞれ別個の値を個別的に言及する省略表現として役立つことを意図しているに過ぎず、それぞれ別個の値は、明細書中に、あたかもその値が本明細書中で個々に叙述されているがごとく組み込まれる。すべての範囲の端点は、その範囲に含まれ、独立に組み合わせることができる。本明細書に記載のすべての方法は、本明細書中で特に指摘しない限り、または文脈によって明確に否定されない限り、適切な順序で実施することができる。いずれかのもしくはすべての実施例、または例示的文言（例えば、「〜など」）は、単に本発明をより効果的に説明することを意図しているに過ぎず、別途に主張されていない限り、本発明の範囲に関する限定を提示するものではない。明細書中の文言は、本明細書中で使用される場合、本発明の実施にとって必須であるような任意の非請求要素を指摘するものと解釈すべきでない。別途に定義されない限り、本明細書中で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているのと同様の意味を有する。
【００３４】
「活性薬剤」は、患者に単独でまたは別の化合物、元素もしくは混合物と組み合わせて投与した場合に、患者に生理学的効果を直接的または間接的に付与する化合物（本明細書に開示の化合物を含む）、元素、または混合物を意味する。間接的な生理学的効果は、代謝産物または他の間接的機構によって生じることができる。
【００３５】
２つの文字または記号の間にあるのではないダッシュ（「−」）は、置換基の結合箇所を指摘するのに使用される。例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２は、ケト基（Ｃ＝Ｏ）の炭素を介して結合される。
【００３６】
「アリファン」は、本明細書中で使用される場合、１つのシクロアルキル環の２つの非隣接位の間に、または２つのシクロアルキル環の間に少なくとも１つ脂肪族架橋を備えた１つまたは２つのシクロアルキル環から構成される基である。脂肪族架橋は、１〜４個の炭素原子を含む。脂肪族架橋は、オキソ基で置換されていてもよい。
【００３７】
「アルカノイル」は、該アルカノイルで置換される基に、ケト架橋（−（Ｃ＝Ｏ）−）を介して共有結合される、本明細書中で定義される通りのアルキル基である。アルカノイル基は、ケト基の炭素も数えられる炭素原子に含めて、指定した数の炭素原子を有する。例えば、Ｃ２アルカノイル基は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００３８】
「アルキル」は、指定した数の炭素原子、一般には１〜約１２個の炭素原子を有する、分枝鎖または直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、本明細書中で使用される場合、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。他の実施形態には、１〜８個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルキルが含まれる。本明細書中で、Ｃ０〜Ｃｎアルキルを別の基、例えば、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキルと連結して使用する場合、指示された基（この場合にはアルコキシ）は、共有単結合（Ｃ０アルキル）により直接的に結合されているか、あるいは指定数の炭素原子（この場合には１、２、３または４個の炭素原子）を有するアルキル鎖により結合されている。アルキルの例には、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓｅｃ−ペンチルが含まれる。
【００３９】
「アルキニル」は、指定数の炭素原子を有し、鎖の途中の任意の安定な箇所に存在することのできる１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する分枝鎖または直鎖の脂肪族炭化水素基である。アルキニルの例には、限定はされないが、エチニルおよびプロピニルが含まれる。
【００４０】
「アルコキシ」は、指定数の炭素原子を有し、該アルコキシで置換される基に酸素架橋（−Ｏ−）を介して共有結合される、前に定義した通りのアルキル基である。アルコキシの例には、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシが含まれる。
【００４１】
用語「アルキルエステル」は、該アルキルエステルで置換される基にエステル結合を介して共有結合される、本明細書中で定義される通りのアルキル基を指す。エステル結合は、例えば、式−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキルの基または式−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルの基のいずれの配向でよい。
【００４２】
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２アルキルの基であり、ここで、アルキル基は、本明細書中に示した定義を有する。
【００４３】
「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有する飽和の炭化水素環式基である。単環式シクロアルキル基は、典型的には、３〜約８個の炭素環原子、または３〜７（３、４、５、６または７）個の炭素環原子を有する。シクロアルキル置換基は、置換された窒素または炭素原子からの、あるいは２つの置換基を有してもよく、スピロ基として結合されているシクロアルキル基を有してもよい置換された炭素原子からの垂下物でよい。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【００４４】
「シクロファン」は、本明細書中で使用する場合、１つの芳香族環の２つの非隣接位の間に、または２つの芳香族環の間に少なくとも１つの脂肪族架橋を有する、１つまたは２つの芳香族環、通常的にはベンゼン環から構成される基である。脂肪族架橋は、メタもしくはパラ、またはメタ、パラ（１つの芳香族環に関してメタ、他の環に関してパラ）の配向で存在し、１〜４個の炭素原子を含む。脂肪族架橋は、オキソ基で置換されていてもよい。
【００４５】
「ハロアルキル」は、指定数の炭素原子を有し、１つ以上のハロゲン原子で、最大で許容される最大数のハロゲン原子で置換された、分枝鎖および直鎖のアルキル基を指す。ハロアルキルの例には、限定はされないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが含まれる。
【００４６】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋（アルコール基の酸素）を介して結合される、本明細書で定義された通りのハロアルキル基を指す。
【００４７】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードのいずれかを指す。
【００４８】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の、一部の実施形態では１〜２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である指定数の環原子を有する安定な単環式芳香族環、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の、一部の実施形態では１〜２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である少なくとも１つの５〜７員芳香族環を含む安定な二環式もしくは三環式系を指す。単環式ヘテロアリール基は、典型的には、５〜７個の環原子を有する。一部の実施形態において、二環式ヘテロアリール基は、９〜１０員ヘテロアリール基、すなわち、９または１０個の環原子を含み、１つの５〜７員芳香族環が第二の芳香族または非芳香族環に縮合されている基である。ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接していない。ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数は、２を超えないことが好ましい。芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の総数は、１を超えないことがとりわけ好ましい。ヘテロアリール基の例には、限定はされないが、オキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリジジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルピラゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、およびイソオキサゾリルが含まれる。「ヘテロアリールオキシ」は、該ヘテロアリールオキシで置換される基に酸素架橋を介して結合される、記載のようなヘテロアリール基である。
【００４９】
「ヘテラ−ファン」は、本明細書中で使用する場合、ヘテロ原子を含む少なくとも１つの脂肪族架橋を１つの芳香族環の２つの非隣接位の間に、または２つの芳香族環の間に備えた、１つまたは２つの芳香族環、通常的にはベンゼン環から構成される基である。脂肪族架橋は、メタもしくはパラ、またはメタ、パラ（１つの芳香族環に関してメタ、他の環に関してパラ）の配向で存在し、１〜４個の原子を含み、その原子の少なくとも１つはヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である。脂肪族架橋は、オキソ基で置換されていてもよい。
【００５０】
「ヘテロ−ファン」は、本明細書中で使用する場合、１つの芳香族環の２つの非隣接位の間に、または２つの芳香族環の間に少なくとも１つの脂肪族架橋を備え、その少なくとも１つの芳香族環がヘテロアリールである１つまたは２つの芳香族環から構成される基である。脂肪族架橋は、メタもしくはパラ、またはメタ、パラ（１つの芳香族環に関してメタ、他の環に関してパラ）の配向で存在し、１〜４個の炭素原子を含む。脂肪族架橋は、オキソ基で置換されていてもよい。
【００５１】
「ヘテロ−ヘテラ−ファン」は、本明細書中で使用する場合、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含む少なくとも１つの脂肪族架橋を１つの芳香族環の２つの非隣接位の間、または２つの芳香族環の間に、かつヘテロ原子を含まない１つの脂肪族架橋を１つの芳香族環の２つの非隣接位の間、または２つの芳香族環の間に備え、その少なくとも１つの芳香族環がヘテロアリールである１つまたは２つの芳香族環から構成される基である。脂肪族架橋は、メタもしくはパラ、またはメタ、パラ（１つの芳香族環に関してメタ、他の環に関してパラ）の配向で存在し、１〜４個の原子を含み、その原子の少なくとも１つはヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である。脂肪族架橋は、オキソ基で置換されていてもよい。
【００５２】
「ヒドロカルビル」は、指定数の炭素原子を含む飽和または不飽和の脂肪族基である。「ヒドロカルビル」は、「モノ−もしくはジ−ヒドロカルビルカルバメート」のように、カルバメートなどの他の基と連結して使用できる。モノ−もしくはジ−ヒドロカルビルカルバメートには、式（アルキル１）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−および（アルキル１）Ｎ（アルキル２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−の基、ならびにアルキル基の一方または双方が炭素−炭素不飽和結合を含む炭化水素基で置き換えられている基が含まれる。
【００５３】
「メタロセン」は、金属中心に結合された２つの５または６員芳香族炭素環式基からなる化合物であり、その金属は中性またはカチオン性である。メタロセンの例には、限定はされないが、フェロセンが含まれる。
【００５４】
用語「モノ−および／またはジ−アルキルアミノ」は、第二級または第三級アルキルアミノ基を指し、ここで、該アルキル基は、指定数の炭素原子を有し、独立に選択される本明細書中で定義された通りのアルキル基である。アルキルアミノ基の結合箇所は窒素上にある。モノ−およびジ−アルキルアミノ基の例には、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびメチル−プロピル−アミノが含まれる。
【００５５】
「モノ−および／またはジ−アルキルカルバメート」としては、式（アルキル１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−のモノ−アルキルカルバメート基、または式（アルキル１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル２）−のジアルキルカルボキサミド基が含まれ、ここで、これらの基で置換される分子へのモノ−またはジ−アルキルカルボキサミド置換基の結合箇所は、カルバメートのアミノの窒素上にある。用語「モノ−および／またはジ−アルキルカルバメート」は、式（アルキル１）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−および（アルキル１）Ｎ（アルキル２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−の基も包含し、ここで、該カルバメートは、それで置換される基にその非ケト性酸素原子を介して共有結合される。基アルキル１およびアルキル２は、本開示中で示したアルキルの定義を有し、指定数の炭素原子を有する、独立に選択されるアルキル基である。
【００５６】
「モノ−および／またはジ−アルキルカルボキサミド」は、式（アルキル１）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−のモノ−アルキルカルボキサミド基、または式（アルキル１）（アルキル２）−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−のジアルキルカルボキサミド基を指し、ここで、これらの基で置換される分子へのモノ−またはジ−アルキルカルボキサミド置換基の結合箇所は、カルボニル基の炭素上にある。用語「モノ−および／またはジ−アルキルカルボキサミド」は、式（アルキル１）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−および（アルキル１）（Ｃ＝Ｏ）（アルキル２）Ｎ−の基も包含し、ここで、これらの結合箇所は窒素原子である。基アルキル１およびアルキル２は、指定数の炭素原子を有する独立に選択されるアルキル基である。同様に、「モノ−および／またはジ−アルキルスルホンアミド」は、式（アルキル１）−ＮＨ−（ＳＯ２）−のモノ−アルキルスルホンアミド基、式（アルキル１）−（ＳＯ２）−ＮＨ−のモノ−アルキルスルホンアミド基、式（アルキル１）（アルキル２）−Ｎ−（ＳＯ２）−のジアルキルスルホンアミド基、および式（アルキル１）−（ＳＯ２）−（アルキル２）Ｎ−の基のいずれかである。
【００５７】
「チオアルキル」は、指定数の炭素原子を有し、該チオアルキル基で置換される基に硫黄架橋（−Ｓ−）を介して共有結合される、前に定義した通りのアルキル基である。
【００５８】
用語「置換された」は、本明細書中で使用する場合、示した原子または基上の任意の１つ以上の水素が、示した原子の正常な原子価を超えないとの条件下で、指定された基から選択したもので置き換えられることを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）であるなら、原子上の２つの水素が置き換えられる。芳香族部分がオキソ基で置換されると、該芳香族環は、対応する部分不飽和環となる。例えば、オキソで置換されたピリジル基はピリドンである。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許される。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物からの単離、およびそれに続く有効な治療薬剤への製剤化に耐えるように十分に堅固である化合物を含意することを意味する。特記しない限り、置換基は、コア構造に対して命名される。例えば、可能な置換基としてアミノアルキルを列挙する場合、この置換基のコア構造への結合箇所は、アルキル部分中に存在することが理解されるであろう。
【００５９】
「置換される」位置に存在できる適切な基としては、限定はされないが、例えば、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；、アジド；、アルカノイル（Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル基など）；カルボキサミド；１〜約８個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基（シクロアルキル基を含む）；アルケニルおよびアルキニル基、例えば、１つ以上の不飽和結合、および２〜約８個、または２〜約６個の炭素原子を有する基；１つ以上の酸素結合および１〜約８個または１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基；フェノキシなどのアリールオキシ；アルキルチオ基、例えば、１つ以上のチオエーテル結合、および１〜約８個または１〜約６個の炭素原子を有するもの；アルキルスルフィニル基、例えば、１つ以上のスルフィニル結合、および１〜約８個または１〜約６個の炭素原子を有するもの；アルキルスルホニル基、例えば、１つ以上のスルホニル結合、および１〜約８個または１〜約６個の炭素原子を有するもの；アミノアルキル基、例えば、１つ以上のＮ原子、および１〜約８個または１〜約６個の炭素原子を有する基；６つ以上の炭素および１つ以上の環を有するアリール（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルなど、各環は置換または非置換の芳香族である）；１〜３個の孤立または縮合環、および６〜約１８個の環炭素原子を有するアリールアルキル（ベンジルが典型的なアリールアルキル基である）；１〜３個の孤立または縮合環、および６〜約１８個の環炭素原子を有するアリールアルコキシ（ベンジルオキシが典型的なアリールアルコキシ基である）；あるいは環当たり３〜約８個の環員および１つ以上のＮ、ＯもしくはＳ原子を有する１〜３個の孤立または縮合環を有する飽和、不飽和、もしくは芳香族複素環式基、例えば、クマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびピロリジニルが挙げられる。このような複素環式基は、例えば、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびアミノでさらに置換されていてもよい。
【００６０】
「剤形」とは、活性薬剤の投与単位を意味する。剤形の例には、錠剤、カプセル剤、注射剤、懸濁剤、液剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、吸入形態、経皮形態などが含まれる。
【００６１】
「医薬組成物」は、少なくとも１種の活性薬剤、例えば式Ｉの化合物または塩、および少なくとも１種の他の物質、例えば担体を含む組成物である。医薬組成物は、任意選択で、１種以上のさらなる活性薬剤を含む。具体的には、医薬組成物は、ヒトまたは非ヒト用薬物に関する米国ＦＤＡのＧＭＰ基準（製造および品質管理に関する基準）に合致する。「医薬合剤」は、単一の剤形中で組み合わせてもよく、またはＣ型肝炎などの障害を治療するために活性薬剤を一緒に使用すべきであるとの説明書と共に別々の剤形中で一緒に提供してもよい、少なくとも２種の活性薬剤の組合せである。
【００６２】
「薬学的に許容される塩」としては、親化合物が、その無機または有機の非毒性の酸または塩基付加塩を調製することによって改変されている、開示化合物の誘導体が挙げられる。本発明の化合物の塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、通常の化学的方法により合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論的量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、あるいはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量的量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。このような反応は、典型的には、水中、有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で実施される。一般に、実施可能なら、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。本発明の化合物の塩としては、さらに、その化合物およびその化合物の塩の溶媒和物が挙げられる。
【００６３】
薬学的に許容される塩の例には、限定はされないが、アミンのような塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成される、親化合物の通常の非毒性塩および第４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、通常の非毒性の酸塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０〜４である）などの有機酸から調製される塩が挙げられる。適切なさらなる塩の一覧は、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルヴェニア州、１４１８頁（１９８５年）中に見出すことができる。
【００６４】
本発明の医薬組成物／医薬合剤に使用される用語「担体」は、活性化合物と共に提供される希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）、賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、または媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）を指す。
【００６５】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、医薬組成物／医薬合剤を調製する上で有用であり、一般には安全、非毒性で、生物学的にも他の点でも有害でない賦形剤であり、獣医学的使用、およびヒトでの薬学的使用に対して許容される賦形剤を包含する。「薬学的に許容される賦形剤」は、本出願中で使用する場合、１種のおよび１種を超えるこのような賦形剤の双方を包含する。
【００６６】
「患者」とは、医学的処置を必要とするヒトまたは非ヒト動物である。医学的処置としては、疾患または障害などの現存する状態の治療、予防もしくは防止処置、または診断処置が挙げられる。一部の実施形態では、患者はヒト患者である。
【００６７】
「提供すること」は、付与すること、投与すること、販売すること、配布すること、移転すること（利益のため、または利益に関係なく）、製造すること、配合すること、または調剤することを意味する。
【００６８】
「式Ｉの化合物を少なくとも１種のさらなる活性薬剤と共に提供すること」とは、式Ｉの化合物およびさらなる活性薬剤（群）を、単一の剤形の状態で同時的に提供すること、別々の剤形の状態で同時的に提供すること、あるいは式Ｉの化合物と少なくとも１種のさらなる活性薬剤との双方が患者の血流内に存在する時間内である若干の時間で隔てられた投与のために別々の剤形の状態で提供することを意味する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物およびさらなる活性薬剤は、患者に対して同一の医療ケアワーカーによって処方される必要はない。特定の実施形態において、さらなる活性薬剤または薬剤群は、処方を必要としない。式Ｉの化合物または少なくとも１種のさらなる活性薬剤の投与は、任意の適切な経路、例えば、経口錠剤、経口カプセル剤、経口液剤、吸入、注射、坐剤、または局所的接触を介して行うことができる。
【００６９】
「治療」には、本明細書中で使用する場合、式Ｉの化合物を、唯一の活性薬剤として提供すること、あるいは（ａ）疾患にかかりやすい可能性はあるが、まだその疾患を有するとは診断されていない患者において、疾患（慢性ＨＣＶ感染症の状況を引き起こすことのある肝線維症のように、原疾患に付随するまたは起因する可能性のある疾患を含む）または疾患の症状が、発症するのを予防するのに十分な、（ｂ）疾患を抑制する、すなわちその進行を阻止するのに十分な、および（ｃ）疾患を軽減する、すなわち疾患の後退をもたらすのに十分な少なくとも１種のさらなる活性薬剤と一緒に提供することが含まれる。「治療すること」および「治療」とは、また、Ｃ型肝炎感染症を有するまたはそれに感染し易い患者に、治療有効量の式Ｉの化合物を、唯一の活性薬剤として、あるいは少なくとも１種のさらなる活性薬剤と一緒に提供することを意味する。
【００７０】
本発明の医薬組成物／医薬合剤の「治療有効量」とは、患者に投与した場合に、症状の改善などの治療上の利益を提供するのに有効な量、例えば、Ｃ型肝炎感染症の症状を減弱するのに有効な量を意味する。例えば、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した患者は、高められたレベルの特定の肝臓内酵素、例えば、ＡＳＴおよびＡＬＴを提示しうる。ＡＳＴの正常レベルは、血清（血液の液体部分）１リットルにつき５〜４０単位であり、ＡＬＴの正常レベルは、血清１リットルにつき７〜５６単位である。したがって、治療有効量とは、高められたＡＳＴおよびＡＬＴレベルの有意な低下を提供するのに十分な量、あるいはＡＳＴおよびＡＬＴレベルの正常範囲への復帰を提供するのに十分な量である。治療有効量とは、また、患者の血液、血清または組織における検出可能なレベルのウイルスまたはウイルス抗体の有意な増加を予防するのに十分な、あるいはそれらを有意に低下させるのに十分な量である。治療有効性を判定する１つの方法は、ウイルスのＲＮＡレベルを測定するための通常的方法、例えばＲｏｃｈｅ  ＴａｑＭａｎアッセイによってＨＣＶ  ＲＮＡレベルを測定することを含む。特定の好ましい実施形態において、治療は、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルを、定量限界（Ｒｏｃｈｅ  ＴａｑＭａｎ（Ｒ）アッセイで測定した場合、３０ＩＵ／ｍＬ）未満まで、より好ましくは検出限界（Ｒｏｃｈｅ  ＴａｑＭａｎで、１０ＩＵ／ｍＬ）未満まで低下させる。
【００７１】
検出可能なレベルのウイルスまたはウイルス抗体の有意な増加または減少は、スチューデントのｔ検定（ここで、ｐ＜０．０５）などの統計学的有意性の標準的パラメトリック検定において統計的に有意である何らかの検出可能な変化である。
【００７２】
［化学的説明］
式Ｉおよび式ＩＩ（後に示す）は、そのすべての下位式を包含する。特定の状況において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、立体異性をもたらす中心、立体異性をもたらす軸などの１つ以上の不斉要素、例えば、不斉炭素原子を含むことができ、その結果、化合物は、種々の立体異性形態で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ化合物または光学活性形態であり得る。２つ以上の不斉要素をもつ化合物の場合、これらの化合物は、さらに、ジアステレオマーの混合物であり得る。不斉中心を有する化合物の場合、光学異性体およびその混合物のすべてが包含されると理解されたい。さらに、炭素−炭素二重結合をもつ化合物は、Ｚ−およびＥ−型で存在することができ、その化合物のすべての異性形態が本発明に包含される。これらの状況において、単一のエナンチオマー、すなわち、光学活性形態は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成によって、またはラセミ化合物の分割によって得ることができる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラルなＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーなどの通常的方法によって完遂することもできる。
【００７３】
化合物が種々の互変異性形態で存在する場合、本発明は、特定の互変異性体のいずれか１種に限定されるものではなく、すべての互変異性形態を包含する。
【００７４】
本発明は、本発明の化合物中に現れる原子のすべての同位体を包含すると解釈される。同位体は、同一の原子番号を有するが、質量数を異にする原子を含む。一般的な例を挙げれば、限定はされないが、水素の同位体にはトリチウムおよびジューテリウムが、炭素の同位体には１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃが包含される。
【００７５】
本明細書中で、特定の化合物は、変数、例えば、Ｄ、Ｍ、Ａ、Ｐ、ＪおよびＷを含む一般式を使用して記述される。特記しない限り、このような式内の各変数は、他の変数と独立に定義される。したがって、基が、例えば、０〜２個のＲ＊で置換されていると言われる場合、該基は、最大で２つまでのＲ＊基で置換されていてもよく、Ｒ＊は、出現する毎に、Ｒ＊の定義から独立に選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００７６】
要約のセクションで考察された式Ｉの化合物および塩に加え、本開示は、変数が次の条件のいずれかに合致する、式Ｉの化合物および塩、ならびにこのような化合物からなる医薬組成物／医薬合剤を包含する：
【００７７】
（ｉ）Ｄ−Ｍ−Ｄは、
Ｔ−Ｒ−Ｊ１−Ｗ−Ａ−Ｗ−Ｊ１−Ｒ−Ｔ、
Ｔ−Ｒ−Ｊ１−Ａ−Ｊ１−Ｒ−Ｔ、
Ｔ−Ｒ−Ｊ２−Ａ−Ｊ２−Ｒ−Ｔ、
Ｔ−Ｒ−Ｊ１−Ｗ−Ａ−Ｊ１−Ｒ−Ｔ、
Ｔ−Ｒ−Ｊ１−Ｗ−Ａ−Ｊ２−Ｒ−Ｔ、および
Ｔ−Ｒ−Ｊ１−Ａ−Ｊ２−Ｒ−Ｔのいずれかである。
【００７８】
（ｉｉ）Ａは、
【化４】
2014518882.tif 000006
である。
【００７９】
（ｉｉｉ）Ａは、
【化５】
2014518882.tif 000007
である。
【００８０】
（ｉｖ）Ａは、
【化６】
2014518882.tif 000008
である。
【００８１】
（ｖ）Ａは、
【化７】
2014518882.tif 000009
である。
【００８２】
（ｖｉ）Ａは、
【化８】
2014518882.tif 000010
である。
【００８３】
（ｖｉｉ）Ａは、
【化９】
2014518882.tif 000011
である。
【００８４】
（ｖｉｉｉ）Ａは、
【化１０】
2014518882.tif 000012
である。
【００８５】
（ｉｘ）Ａは、
【化１１】
2014518882.tif 000013
である。
【００８６】
（ｘ）Ａは、
【化１２】
2014518882.tif 000014
である。
【００８７】
（ｘｉ）Ａは、
【化１３】
2014518882.tif 000015
である。
【００８８】
（ｘｉｉ）Ａは、
【化１４】
2014518882.tif 000016
である。
【００８９】
（ｘｉｉｉ）Ａは、
【化１５】
2014518882.tif 000017
である。
【００９０】
（ｘｉｖ）Ａは、
【化１６】
2014518882.tif 000018
である。
【００９１】
（ｘｖ）少なくとも１つのＰはＪ１−Ｗであり、Ｗは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００９２】
（ｘｖｉ）ＰはＪ−ＷまたはＪであり、ここで少なくとも１つのＪはＪ１であり、Ｊ１は、
【化１７】
2014518882.tif 000019
である。
【００９３】
（ｘｖｉｉ）少なくとも１つのＰはＪ１であり、Ｊ１は、
【化１８】
2014518882.tif 000020
である。
【００９４】
（ｘｖｉｉｉ）少なくとも１つのＰはＪ２であり、Ｊ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいベンゾイミダゾール基である。
【００９５】
（ｘｉｘ）Ｒは、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、
【化１９】
2014518882.tif 000021
【化２０】
2014518882.tif 000022
【化２１】
2014518882.tif 000023
【化２２】
2014518882.tif 000024
【化２３】
2014518882.tif 000025
【化２４】
2014518882.tif 000026
【化２５】
2014518882.tif 000027
【化２６】
2014518882.tif 000028
【化２７】
2014518882.tif 000029
【化２８】
2014518882.tif 000030
【化２９】
2014518882.tif 000031
【化３０】
2014518882.tif 000032
【化３１】
2014518882.tif 000033
【化３２】
2014518882.tif 000034
【化３３】
2014518882.tif 000035
【化３４】
2014518882.tif 000036
【化３５】
2014518882.tif 000037
【化３６】
2014518882.tif 000038
【化３７】
2014518882.tif 000039
および
【化３８】
2014518882.tif 000040
から独立に選択される。
【００９６】
（ｘｘ）Ｒは、
【化３９】
2014518882.tif 000041
【化４０】
2014518882.tif 000042
および
【化４１】
2014518882.tif 000043
から独立に選択される。
【００９７】
（ｘｘｉ）Ｔは、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバメートで置換された独立に選択されるＣ２〜Ｃ６アルカノイルであり、Ｔのそれぞれは、（Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
【００９８】
（ｘｘｉｉ）式Ｔ−Ｒ−Ｊ２−Ａ−Ｊ２−Ｒ−Ｔの化合物および塩も含まれる。
【００９９】
式Ｔ−Ｒ−Ｊ２−Ａ−Ｊ２−Ｒ−Ｔ中のＡは、式
【化４２】
2014518882.tif 000044
の基である。
【０１００】
Ｊ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む８〜１０員のヘテロアリール基であり、ここで、Ｊ２は、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０１】
各Ｒは、１または２個の窒素原子を含み残りの環原子が炭素である独立に選択される８〜１０員の二環式環系であり、８〜１０員の二環式環は、飽和されているか、１つの不飽和結合を含み、Ｒは、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキレン、およびＣ１〜Ｃ２アルキルスルホニルから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０２】
Ｔ２は、出現する毎に独立に、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルエステル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビルカルバメートで置換された）Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（ウレアまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレアで置換された）Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、および（モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドで置換された）Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルから選択され、それぞれのＴ２は、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０３】
ｘｘｉｉの特定の実施形態において、−Ｊ２−Ｒ−は、式
【化４３】
2014518882.tif 000045
またはとりわけ
【化４４】
2014518882.tif 000046
の基である。−Ｊ２−Ｒ−は、非置換でも、あるいはアミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０４】
ｘｘｉｉの特定の実施形態において、Ｔ２は、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビルカルバメートで置換されたＣ２〜Ｃ６アルカノイルであることがやはり好ましく、そのＴ２は、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０５】
式Ｉの化合物に関する先の条件のいずれかを、安定な化合物が生じる限り一緒に使用して、式Ｉの下位一般式を定義することができる。このような下位一般式は、すべて本開示に包含される。
【０１０６】
要約のセクション中で考察した式Ｉの化合物および塩に加えて、本開示は、式Ｉと式ＩＩとからなる組成物および合剤を包含し、ここで、式ＩＩは、
【化４５】
2014518882.tif 000047
式ＩＩ
である。
【０１０７】
式ＩＩの中で、変数Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、Ｒ１６およびＴ’は、後に示す定義を有する。
【０１０８】
Ｒ１’およびＲ２’は、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は、フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリールに縮合されて二環式環系を形成していてもよく、５〜７員のヘテロシクロアルキル環または二環式環系のそれぞれは置換されていてもよい。
【０１０９】
変数Ｒ３’〜Ｒ８’に関して、次の条件のうちの１つが満たされる。Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ７’およびＲ８’は、一緒になって、置換されていてもよい３〜７員のシクロアルキル環を形成している。
【０１１０】
Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ８’は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ５’は、Ｃ６〜Ｃ１０飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖によってＲ７’に結合されている。
【０１１１】
Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ７’およびＲ８’は、一緒になって、置換されていてもよい３〜７員のシクロアルキル環を形成しており、Ｒ５’は、Ｒ７およびＲ８、Ｃ６〜Ｃ１０の飽和、部分不飽和、もしくは不飽和炭化水素鎖によって形成される３〜７員の置換されていてもよいシクロアルキル環に結合されている。
【０１１２】
Ｔ’は、式
【化４６】
2014518882.tif 000048
の基である。
【０１１３】
Ｒ９は、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１０（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、または−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１である。Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、出現する毎に独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１４】
Ｚ’は、
【化４７】
2014518882.tif 000049
であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、独立に、ＮまたはＣＨであり、ＮであるのはＸ１〜Ｘ５の中の多くても２つである。
【０１１５】
Ｒ２１は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の基を表す。
【０１１６】
Ｒ２２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ；またはＲ２２は（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、（５−または６−員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（５−または６−員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、ナフチル、インダニル、（５−または６−員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または９もしくは１０員の二環式ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ８ＣＯＲ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ならびに
（ｉｉ）フェニルおよび５もしくは６員のヘテロアリール（これらのそれぞれは、０、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシで置換されている）から独立に選択される０、１つまたは２つの置換基で置換されており、ここで、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１１は前に定義した通りである。
【０１１７】
Ｒ１６は、０〜４個の置換基を表し、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される。
【０１１８】
式Ｉの化合物に関する前記条件のいずれかを、安定な化合物が生じる限り一緒に使用して、式Ｉの下位一般式を定義することができる。このような下位一般式は、すべて本開示に包含される。
【０１１９】
本開示は、また、式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物を含む医薬組成物および医薬合剤、ならびにＣ型肝炎に感染した患者にこのような組成物／合剤を投与することを含む治療方法を包含する。
【０１２０】
例えば、本開示は、式ＩＩの化合物が、
【化４８】
2014518882.tif 000050
または
【化４９】
2014518882.tif 000051
である、組成物および合剤を包含する。
【０１２１】
本開示は、また、式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物を含む医薬組成物および医薬合剤、ならびにＣ型肝炎に感染した患者にこのような組成物／合剤を投与することを含む治療方法を包含する。
【０１２２】
例えば、本開示は、式ＩＩの化合物が、
【化５０】
2014518882.tif 000052
または
【化５１】
2014518882.tif 000053
である、組成物および合剤を包含する。
【０１２３】
本明細書に記載の医薬組成物および医薬合剤中で有用な式ＩＩのＮＳ３ａプロテアーゼ阻害剤は、これまでに開示されている。２０１１年３月１５日に発行の米国特許第７９０６６１９号は、４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチドに関する教示について、その全体で本願に引用して援用される。該‘６１９号特許は、本明細書に記載の式Ｉの化合物との組成物／合剤中で有用な化合物を開示している５０段から８５段までの実施例のセクションにおいて詳細に引用して援用される。
【０１２４】
２０１０年８月２６日に公開の米国特許出願公開第２０１０／０２１６７２５号は、４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチドに関する教示について、その全体で本願に引用して援用される。該‘７２５号出願は、本明細書に記載の式Ｉの化合物との組成物／合剤中で有用な化合物を開示している２２頁から１００頁までの実施例のセクションにおいて詳細に引用して援用される。
【０１２５】
２０１０年６月１７日に公開の米国特許出願公開第２０１０／０１５２１０３号は、４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチドの環状類似体に関するその教示について、その全体で本願に引用して援用される。該‘１０３号出願は、本明細書に記載の式Ｉの化合物との組成物／合剤中で有用な化合物を開示している１９頁から６０頁までの実施例のセクションにおいて詳細に引用して援用される。
【０１２６】
［医薬製剤］
本明細書に開示の化合物は、そのままの化学物質として投与できるが、好ましくは医薬組成物として投与される。したがって、本開示は、式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。医薬組成物／医薬合剤は、式Ｉの化合物または塩を唯一の活性薬剤として含むことができるが、好ましくは少なくとも１種のさらなる活性薬剤を含む。特定の実施形態において、さらなる活性薬剤は、式ＩＩの化合物または塩などのＮＳ３ａプロテアーゼ阻害剤であることが好ましい。特定の実施形態において、医薬組成物は、単位剤形中に約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの式Ｉの化合物、および任意選択で約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約６００ｍｇのさらなる活性薬剤を含む剤形で存在する。医薬組成物は、また、あるモル比で式Ｉの化合物およびさらなる活性薬剤を含むことができる。例えば、医薬組成物は、約０．５：１、約１：１、約２：１、約３：１、または約１．５：１〜約４：１のモル比で式ＩＩのＮＳ３ａプロテアーゼ阻害剤および式ＩのＮＳ５ａ阻害剤を含むことができる。
【０１２７】
本明細書に開示の化合物は、経口、局所、非経口で、吸入または噴霧で、舌下、経皮で、口内投与を介して、直腸内で、点眼液として、または他の手段により、通常的な薬学的に許容される担体を含む投与単位製剤の状態で、投与することができる。医薬組成物は、任意の薬学上有用な形態として、例えば、エアロゾル剤、クリーム剤、ゲル剤、丸剤、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、経皮パッチ、または点眼液として製剤化することができる。一部の剤形、例えば、錠剤およびカプセル剤は、適切な量、例えば、所望の目的を達成するのに有効な量の活性成分を含む適切な大きさの単位用量に小分けされる。
【０１２８】
担体には、賦形剤および希釈剤が包含され、担体は、それらを治療される患者へ投与するのに適するようにするため、純度が十分に高く、かつ毒性が十分に低くなければならない。担体は、不活性でもよく、それ自体で薬学上の利益を所持することもできる。化合物と合わせて採用される担体の量は、投与に関して、化合物の単位用量につき実際量の素材を提供するのに十分な量である。
【０１２９】
担体の部類としては、限定はされないが、結合剤、緩衝化剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、風味料、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、打錠助剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、湿潤化剤が挙げられる。一部の担体は、１つを超える部類中で列挙され、例えば、植物油は、一部の製剤では滑沢剤として、他の製剤では希釈剤として使用することができる。薬学的に許容される典型的な担体としては、糖、デンプン、セルロース、粉末トラガカントゴム、麦芽、ゼラチン、タルク、および植物油が挙げられる。医薬組成物中には、本発明の化合物の活性を実質的に妨害しない任意選択の活性薬剤を含めることができる。
【０１３０】
医薬組成物／医薬合剤は、経口投与用に製剤化することができる。これらの組成物は、０．１〜９９重量％（ｗｔ％）の式Ｉの化合物、および通常的には少なくとも約５ｗｔ％の式の化合物を含む。一部の実施形態では、約２５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％または約５ｗｔ％〜約７５ｗｔ％の式の化合物を含む。
【０１３１】
［治療方法］
本明細書に開示の医薬組成物／医薬合剤は、患者におけるＣ型肝炎感染症を治療するのに有用である。
【０１３２】
本開示は、Ｃ型肝炎感染症を包含するウイルス感染症を、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した患者に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩を提供することによって治療する方法を提供する。式Ｉの化合物または塩は、単独の活性薬剤として提供することができ、あるいは１種以上のさらなる活性薬剤と一緒に提供することもできる。特定の実施形態において、式Ｉの化合物または塩は、式ＩＩの化合物または塩、あるいは他のＮＳ３ａプロテアーゼ阻害剤と一緒に投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は、式Ｉの化合物を、ＮＳ５ｂ阻害剤および任意選択のさらなる活性薬剤と一緒に含む。
【０１３３】
本発明の医薬組成物／医薬合剤の有効量とは、（ａ）Ｃ型肝炎の進行を抑制するのに十分な、（ｂ）Ｃ型肝炎感染症の後退をもたらすのに十分な、あるいは（ｃ）ＨＣＶウイルスまたはＨＣＶ抗体が、以前に感染していた患者の血液または血漿中でもはや検出できないようなＣ型肝炎感染症の治癒をもたらすのに十分な量でよい。Ｃ型肝炎の進行を抑制するのに、または後退をもたらすのに有効な医薬組成物／医薬合剤の量とは、Ｃ型肝炎の症状の悪化を止めるのに、またはＣ型肝炎ウイルスに感染した患者が経験する症状を軽減するのに有効な量を包含する。あるいは、Ｃ型肝炎の進行停止または後退は、該疾患に関するいくつかのマーカーのいずれかによって示すことができる。例えば、患者の血液におけるＣ型肝炎ウイルス量の無増加または低下、または循環しているＨＣＶ抗体数の無増加または低下は、Ｃ型肝炎感染症の進行停止または後退のマーカーである。Ｃ型肝炎の他の疾患マーカーとしては、アミノトランスフェラーゼレベル、とりわけ肝内酵素ＡＳＴおよびＡＬＴのレベルが挙げられる。ＡＳＴの正常レベルは、５〜４０単位／血清１リットル（血液の液体部分）であり、ＡＬＴの正常レベルは、７〜５６単位／血清１リットルである。典型的には、これらのレベルは、ＨＣＶ感染患者において上昇する。疾患の後退は、ＡＳＴおよびＡＬＴの正常範囲への復帰によって示される。
【０１３４】
有効量の本発明の医薬組成物／医薬合剤によって影響を及ぼすことのできるＣ型肝炎の症状としては、肝機能低下、疲労、インフルエンザ様症状、発熱、悪寒、筋肉痛、関節痛、頭痛、吐き気、特定食物に対する忌避、原因不明の体重減少、鬱を包含する心理学的障害、腹部圧痛、および黄疸が挙げられる。
【０１３５】
「肝機能」とは、限定はされないが、血清タンパク質［例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、５’−ヌクレオシダーゼ、γ−グルタミルトランスペプチダーゼなど］などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成を包含する合成機能；炭水化物の代謝、アミノ酸およびアンモニアの代謝、ホルモンの代謝、および脂質の代謝を包含する肝臓の代謝機能；外因性薬物の解毒；ならびに内臓および門脈の血行動態を包含する血行動態機能を含む肝臓の正常な機能を指す。
【０１３６】
有効量の本明細書に記載の医薬組成物／医薬合剤は、また、患者に投与した場合に十分な濃度の活性薬剤を提供する。活性薬剤の十分な濃度とは、感染症を予防する、または感染症と戦うのに必要な患者の身体中での薬剤濃度である。このような量は、実験的に、例えば、薬剤の血中濃度を分析することによって、または理論的に、バイオアベイラビリティーを計算することによって確かめることができる。ウイルス感染をインビトロで抑制するのに十分な活性剤の量は、レプリコンに基づいた文献記載のアッセイなどのウイルス感染性に関する通常的なアッセイで決定することができる。
【０１３７】
式Ｉの化合物または塩が１種以上のさらなる活性薬剤と一緒に提供される、医薬組成物／医薬合剤および治療方法が、本明細書に含められる。好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、ＮＳ３ａプロテアーゼ阻害剤と一緒に、単一の医薬組成物の状態で、または式Ｉの化合物とさらなる活性薬剤とを一緒に使用するための患者への説明書と共に別々の剤形の状態で提供される。式ＩＩの化合物、および米国特許第７９０６６１９号、米国特許出願公開第２０１０／０２１６７２５号、および米国特許出願公開第２０１０／０１５２１０３号中に開示の化合物（そのほとんどは、式ＩＩの範囲に包含される）は、式Ｉの化合物および塩と組み合わせて使用するのに適したＮＳ３ａプロテアーゼ阻害剤である。特定の実施形態において、活性薬剤（または複数の活性薬剤）は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤である。例えば、プロテアーゼ阻害剤はテラプレビル（ＶＸ−９５０）でよく、ポリメラーゼ阻害剤はバロピシタビン、またはインビボでバロピシタビンから変換される活性薬剤であるＮＭ１０７でよい。特定の実施形態において、少なくとも１種のさらなる活性薬剤は、リバビリン、インターフェロン、またはＰｅｇ−インターフェロンα複合体である。特定の実施形態において、少なくとも１種の活性薬剤は、ＡＣＨ−１６２５またはＡＣＨ−２６８４である。
【０１３８】
本発明の方法によれば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種のさらなる活性薬剤は、（１）組合せ製剤の状態で共製剤化し、投与または送達するこができ、（２）別々の製剤として交互にまたは並行して送達することができ、あるいは（３）当技術分野で公知の任意の他の組合せ療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）レジメンによることができる。交互療法（ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）で送達する場合、本発明の方法は、式Ｉの化合物または塩およびさらなる活性薬剤を逐次的に、例えば、別々の溶液剤、乳剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の状態で、あるいは別々のシリンジ中の種々の注射剤により投与または送達することを含むことができる。一般に、交互療法に際し、有効投与量の各活性成分は、逐次的に、すなわち、続けて投与され、一方、同時療法では、有効投与量の２種以上の活性成分が、一緒に投与される。断続的な組合せ療法の様々な順序を使用することもできる。
【０１３９】
本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩を、さらなる活性薬剤としての次の化合物および物質の中のいずれか１種またはそれらの組合せと一緒に含む、治療方法および医薬合剤が、本開示により提供される：
抗線維化剤：ＩＰ−５０１（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）；
カスパーゼ阻害剤：ＩＤＮ−６５５６（Ｉｄｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＧＳ−９４５０（Ｇｉｌｅａｄ）：
シクロフィリン阻害剤：例えば、ＮＩＭ８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）およびＤＥＢＩＯ−０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）；
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤：リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４、およびＶＸ−４９７（Ｍｅｒｉｍｅｂｏｄｉｂ）。好ましいＣＹＰ阻害剤としては、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、およびクロメチアゾールが挙げられる；
グルココルチコイド：ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベタメタゾン、およびデキサメタゾン；
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤：例えば、ＡＣＨ−１６２５およびＡＣＨ−２６８４。米国特許第７９０６６１９号は、抗ＨＣＶ化合物に関するその教示について本願に引用して援用される。米国特許仮出願第１２／６３５２７０号の５２〜１６７頁、および同１２／６３５０４９号の４３〜９２頁は、抗ＨＣＶ化合物、ＡＣＨ１６２５およびＡＣＨ２６８４（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＣＬ−１８１およびＡＶＬ−１９２（Ａｖｉｌａ）、ＢＩ−３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ボセプレビル（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＭＣ−４３５、ＭＫ−７１５２（Ｍｅｒｃｋ）、ＧＳ−９２５６（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９４５１（Ｇｉｌｅａｄ）、Ｒ７２２７（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−９５０（テラプレビル、Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＧＷ−４３３９０８（アンプレナビルのプロドラッグ、Ｇｌａｘｏ／Ｖｅｒｔｅｘ）、インジナビル（ＣＲＩＸＩＶＡＮ、Ｍｅｒｃｋ）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ／Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＢＩＬＮ２０６１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＭＣ４３５３５０（Ｔｉｂｏｔｅｃ．Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＢＩ２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＰＨＸ−１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）、ナルラプレビル（ＳＣＨ９００５１８、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）に関するその教示について本願に引用して援用される；
ヘマトポイエチン：ヘマトポイエチン−１およびヘマトポイエチン−２。種々のコロニー刺激因子などのヘマトポイエチンスーパーファミリーの他のメンバー（（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ）、Ｅｐｏ、およびＳＣＦ（幹細胞因子）など）；
ホメオパシー療法：マリアアザミ、シルマリン、ニンジン、グリチルリジン、甘草根、五味子、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、およびセレン；
免疫調節化合物：サリドマイド、ＩＬ−２、ヘマトポイエチン、ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えば、メリメポジブ（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、インターフェロン、例えば、天然型インターフェロン（ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ、ＶｉｒａｇｅｎおよびＳＵＭＩＦＥＲＯＮ、住友、天然型インターフェロンのブレンド物）、天然型インターフェロンα（ＡＬＦＥＲＯＮ、Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｘ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）、リンパ芽球様細胞からのインターフェロンα  ｎｌ（ＷＥＬＬＦＥＲＯＮ、Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、経口α−インターフェロン、Ｐｅｇ−インターフェロン、Ｐｅｇ−インターフェロンα  ２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ、Ｒｏｃｈｅ）、組換えインターフェロンα  ２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ、Ｒｏｃｈｅ）、吸入型インターフェロンα  ２ｂ（ＡＥＲＸ、Ａｒａｄｉｇｍ）、Ｐｅｇ−インターフェロンα  ２ｂ（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、組換えインターフェロンα  ２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ  Ａ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ペグ化インターフェロンα  ２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、ＶＩＲＡＦＥＲＯＮＰＥＧ、Ｓｈｅｒｉｎｇ）、インターフェロンβ−１ａ（ＲＥＢＩＦ、Ａｒｅｓ−Ｓｅｒｏｎｏ，Ｉｎｃ．およびＰｆｉｚｅｒ）、コンセンサスインターフェロンα（ＩＮＦＥＲＧＥＮ、Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）、インターフェロンγ−１ｂ（ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ、Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．）、非ペグ化インターフェロンα、αインターフェロン、およびその類似体、ならびに合成チモシンα１（ＺＡＤＡＸＩＮ、ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）ならびにλインターフェロン（ＢＭＳ）；
免疫抑制剤：シロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ、Ｗｙｅｔｈ）
インターロイキン：（ＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２）、ＬＩＦ、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α）および他の低分子量因子（例えば、ＡｃＳＤＫＰ、ｐＥＥＤＣＫ、胸腺ホルモン、およびミニサイトカイン）；
インターフェロン賦活剤：ＥＭＺ７０２（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；
ＩＲＥＳ阻害剤：ＶＧＸ−４１０Ｃ（ＶＧＸ  Ｐｈａｒｍａ）；
モノクローナルおよびポリクロナール抗体：ＸＴＬ−６８６５（ＨＥＰＸ−Ｃ、ＸＴＬ）、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ（Ｇｅｎｍａｂ）、Ｃ型肝炎免疫グロブリン（ヒト）（ＣＩＶＡＣＩＲ、Ｎａｂｉ  Ｂｉｏｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＸＴＬ−００２（ＸＴＬ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＩＤＥＣ）；
ヌクレオシド類似体：ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＰＳＩ−７９７７およびＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ７３４８（Ｒｏｃｈｅ）、ＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＴＭＣ−６４９（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ、３ＴＣ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ザルシタビン（ＨＩＶＩＤ、Ｒｏｃｈｅ  ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、リバビリン（ＣＯＰＥＧＵＳ（Ｒｏｃｈｅ）、ＲＥＢＥＴＯＬ（Ｓｈｅｒｉｎｇ）、ＶＩＬＯＮＡ（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびＶＩＲＡＺＯＬＥ（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含む）、イサトリビン（Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＮＡ９７１（Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＮＡ２４５（Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびビラミジン（ＩＣＮ）、リバビリンのアミジンプロドラッグ。ヌクレオシド類似体の組合せも採用できる。
非ヌクレオシド系阻害剤：ＰＳＩ−６１３０（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＡＢＴ−３３３およびＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、デラビリジン（ＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲ、Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＳＫ−８５２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＩＤＸ−３２５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＶＸ−２２２およびＶＸ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＢＩ−１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−３２５（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ）、およびＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍ）；
ＮＳ４ａ阻害剤：例えば、ＡＣＨ−１０９５。米国特許出願公開第２００７／０００４７１１号を、ＨＣＶ阻害剤に関するその教示についてその全体で本願に引用して援用し、米国特許出願第１２／１２５５５４号の４５〜９０頁を、ＨＣＶ阻害剤に関するその教示について本願に引用して援用する。
ＮＳ４ｂ阻害剤：クレミゾール（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）
ＮＳ５ａ阻害剤：Ａ−３８２（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）
ＮＳ５ｂ阻害剤：ＩＮＸ−１８１、ＩＤＸ−３７５、ＭＫ−３２８１、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−９３８、ＲＧ−９１９０、ＶＸ−２２２（Ｖｅｒｔｅｘ）、およびＢＭＳ−７９１３２５（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）。
Ｐ７タンパク質阻害剤：アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ、Ｅｎｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）
ポリメラーゼ阻害剤：フィリブビル（ＰＦ−００８６８５５４、Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＭ２８３（バロピシタビン）（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＪＫＴ００３（ＡＫＲＯＳ  Ｐｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ／Ｗｙｅｔｈ）、ＩＤＸ１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＶＣＨ−９１６（Ｖｅｒｔｘ）、Ｒ７１２８（ＰＳＩ６１３０、Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＢＩ２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＧＳ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）。
ＲＮＡ干渉剤：ＳＩＲＮＡ−０３４ＲＮＡｉ（Ｓｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）およびＩＳＩ  １４８０３（Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／Ｅｌａｎ）
治療用ワクチン：ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ）、ＩＭＮ−０１０１（Ｉｍｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＧＩ  ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、Ｃｈｒｏｎｖａｃ−Ｃ（Ｔｒｉｐｅｐ／Ｉｎｏｖｉｏ）、ＥＤ−００２（Ｉｍｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、Ｈｅｐａｖａｘｘ  Ｃ（ＶｉＲｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ）
ＴＮＦアゴニスト：アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ、Ａｂｂｏｔｔ）、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ、Ａｍｇｅｎ、およびＷｙｅｔｈ）、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，Ｉｎｃ．）
チューブリン阻害剤：コルヒチン
スフィンゴシン−１−リン酸受容体調節剤：ＦＴＹ７２０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）
ＴＬＲアゴニスト：ＡＮＡ−９７５（Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＬＲ７アゴニスト（Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＰＧ１０１０１（Ｃｏｌｅｙ）、およびＣＰＧ７９０９（Ｃｏｌｅｙ）を含むＴＬＲ９アゴニスト。
ワクチン：ＨＣＶ／ＭＦ５９（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ）、Ｅ−１（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）。
【０１４０】
Ｃ型肝炎の薬物治療を受けている患者には、典型的には、インターフェロンが別の活性薬剤と一緒に付与される。したがって、本発明の化合物をさらなる活性薬剤としてのペグ化インターフェロンα２ａなどのインターフェロンと一緒に提供する治療方法および医薬合剤は、実施形態として包含される。同様に、本明細書では、リバビリンがさらなる活性薬剤である方法および医薬合剤が提供される。
【０１４１】
本明細書には、ＨＣＶに感染した患者に式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩を、ＨＣＶレプリコンのインビトロでの複製を阻害するのに十分な式Ｉの化合物または塩の濃度で提供することを含む、ＨＣＶ複製をインビボで阻害する方法が包含される。この場合、濃度は、血中または血漿中濃度などのインビボ濃度を包含する。ＨＣＶレプリコンの複製をインビトロで阻害するのに十分な化合物濃度は、本明細書中の実施例９に示すアッセイなどのレプリコン複製のアッセイに基づいて決定することができる。
【０１４２】
治療方法は、患者に特定投与量の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩を提供することを含む。１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇである各活性薬剤の投与量レベルが、前記の状態の治療で有用である（１日につき患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。１つの単位剤形を作るために担体材料と組み合わされうる活性成分の量は、治療される患者および個々の投与方式に応じて変化する。特定の実施形態において、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの式Ｉの化合物、および任意選択で約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約３００ｍｇ〜約６００ｍｇのさらなる活性薬剤の化合物、例えば、ＮＳ３ａプロテアーゼ阻害剤（式ＩＩの化合物など）が、患者に毎日提供される。各単位剤形は、全部で１２００ｍｇ未満の活性薬剤を含むことが好ましい。また、投与頻度は、使用される化合物および治療される個々の疾患に応じて変化することができる。しかし、ほとんどの感染性疾患の治療の場合、１日に４回以下の投与レジメンが好ましく、１日に１または２回の投与レジメンがとりわけ好ましい。
【０１４３】
しかし、任意の個々の患者に対する具体的な用量レベルは、採用される具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄速度、薬物の組合せ、および治療を受けている患者における個々の疾患の重症度を含む、種々の因子に依存する。
【０１４４】
［パッケージ化製剤］
本明細書には、容器中に式Ｉの化合物または塩を、Ｃ型肝炎感染症を患う患者を治療するために該化合物を使用するための説明書と一緒に、準備することを含む方法が包含される。
【０１４５】
本明細書には、パッケージ化された医薬組成物／医薬合剤も包含される。このようなパッケージ化された合剤は、患者におけるＣ型肝炎感染症などのウイルス感染症を治療または予防するために該合剤を使用するための説明書と一緒に、容器中に式Ｉの化合物を含む。
【０１４６】
パッケージ化された医薬組成物／医薬合剤は、１種以上のさらなる活性薬剤を含むことができる。特定の実施形態において、さらなる活性薬剤は、式ＩＩの化合物などのＮＳ３ａプロテアーゼ阻害剤である。
【０１４７】
パッケージ化された医薬合剤は、式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩、およびさらなる活性薬剤を含むことができ、さらなる活性薬剤は、１つの剤形で同時的に、別々の剤形で同時的に、または式Ｉの化合物およびさらなる活性薬剤の双方が患者の血流中に存在する時間内である若干の時間によって隔てられた投与のために別々の剤形で提供される。
【０１４８】
パッケージ化された医薬合剤は、容器中に準備された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、同一または別個の容器中に準備されたさらなる活性薬剤と共に、患者におけるＨＣＶ感染症を治療するために合剤を使用するための説明書と共に含むことができる。
【実施例】
【０１４９】
［省略形］
以下の反応スキームおよび合成例中では、次の省略形が使用される。合成スキームおよび実施例中では、有機合成の当業者によって容易に理解される、さらなる標準的な省略形も使用されることがあるので、このリストは、本出願中で使用される省略形のすべてを含むリストであることを意味しない。
Ａｃ        アセチル
ＡＣＮ      アセトニトリル
ａｑ．      水性
ＢＯＣ      ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＩＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ      １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ        エチル
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
ＦＣＣ      フラッシュカラムクロマトグラフィー
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＭＴＢＥ    メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＰＴＬＣ    分取薄層クロマトグラフィー
ｒｔ        室温
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＰＰ      トリフェニルホスフィン
【０１５０】
［一般的考慮事項］
すべての非水反応は、オーブン中で乾燥したガラス器具および無水溶媒を使用し、乾燥アルゴンガスの雰囲気下で実施した。反応の進行および目標化合物の純度は、次の２種のＨＰＬＣ法の１つを使用して測定した：（１）Ｗａｔｅｒｓ  ＡＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍカラム、０．０５％のギ酸を含む９０：１０の水：アセトニトリルでの０．２４分間のアイソクラティック溶離、それに続く９０：１０〜１０：９０までの４．２６分間の線形グラジエント溶離、流速  １．０ｍＬ／分、ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳ、およびＭＳ（ＡＰＣＩ方式のＳＱ）検出（方法１）、（２）Ｗａｒｔｅｒｓ  ＡＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍカラム、０．０５％のギ酸を含む９５：５の水：アセトニトリルでの０．３１分間のアイソクラティック溶離、それに続く９５：５〜５：９５までの１７．４７分間の線形グラジエント溶離、流速  ０．４ｍＬ／分、ＵＶ（フォトダイオードアレイ）、蒸発光散乱、および質量分析（ＭＳ）（大気圧化学イオン化方式のＳＱ）検出（方法２）。
【０１５１】
目標化合物は、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ５μｍ  １５０×２０ｍｍカラムを使用し、流速１８．９ｍＬ／分で、０．１％のトリフルオロ酢酸を含む９５：５の水：アセトニトリルで０．３５分間アイソクラティックにより溶離し、続いて９５：５〜５：９５までの２３．３分間の線形グラジエントにより溶離し、ＵＶおよび質量をベースにして画分を捕集する、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１５２】
［一般的合成スキーム］
【化５２】
2014518882.tif 000054
【０１５３】
＜実施例１＞
［化合物１０の合成］
化合物１０は、前に概略を説明したように［２．２］パラシクロファンの臭素化により調製した（レイヒ（Ｒｅｉｃｈ），Ｈ．Ｊ．、Ｃｒａｍ，Ｄ．Ｊ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６９、９１、３５２７〜３５３３；レイヒ，Ｈ．Ｊ．、Ｃｒａｍ，Ｄ．Ｊ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６９、９１、３５３４〜３５４３）。化合物１、２、６、８および１０は、商業的供給源から入手できる。化合物３〜７および９は、当技術分野で公知の一般的な合成方法を使用して調製した。
【０１５４】
＜実施例２＞
［化合物１１の合成］
ジオキサン／水（５．５ｍＬ／０．５５ｍＬ）中の（９）（２８４．２ｍｇ）、（１０）（５２．３ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（２４８．１ｍｇ）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（７．４ｍｇ）のアルゴンで脱酸素化された混合物にマイクロ波を８０℃で２時間照射した。生じた混合物を減圧下で蒸発させ、残留固体をＤＣＭで抽出した。この粗材料を、ＰＴＬＣ（２０ｃｍ×２０ｃｍ×２０００μｍガラス板；４５：５０：５（ｖ／ｖ／ｖ）のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨで溶離、Ｒｆ０．２８）で精製して、７５．３ｍｇの（１１）を得た。（１１）の純度は、Ｗａｔｅｒｓ  ＡＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍカラムで、０．０５％のギ酸を含むアセトニトリル／水の濃度（１０〜９０％）を１．０ｍＬ／分の流速で増加させる３．５分間のグラジエント溶離を利用し、ＵＶ（フォトダイオードアレイ）、蒸発光散乱、および質量分析（大気圧化学イオン化方式のＳＱ）で検出する、分析逆相ＨＰＬＣにより測定した。ＨＰＬＣ：ｔＲ１．５７分（純度９８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ５６Ｈ６４Ｎ８Ｏ６に対する計算値（［Ｍ］＋）＝９４５；実測値（［Ｍ＋１］＋）＝９４６。
【０１５５】
＜実施例３＞
［ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ，３ＡＳ，３Ａ’Ｓ，７ＡＳ，７Ａ’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（トリシクロ［８．２．２．２４，７］ヘキサデカ−４，６，１０，１２，１３，１５−ヘキサエン−５，１１−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（２０）の合成］
（ステップ１）
【化５３】
2014518882.tif 000055
（２Ｒ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２）（２５０ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（３Ｌ）と水（１．５Ｌ）との中の０℃で撹拌された溶液に、冷却した２．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１Ｌ）を滴下添加した。反応混合物を同温度で１５分間撹拌した。次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３当量）を、温度を０℃に維持しながら滴下添加した。生じた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥで洗浄した（３回）。水相を１Ｍクエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固して、（２Ｒ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１３）を得た（３６８ｇ）。
【０１５６】
（ステップ２）
【化５４】
2014518882.tif 000056
４−ブロモ−１，２−ジアミノベンゼン（２３．１ｇ、１．２当量）、（２Ｒ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１３）（２６．９ｇ、１．０当量）およびＥＤＣｌ（２３．６ｇ、１．２当量）の０℃で撹拌されたＡＣＮ（６００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２１．５ｍＬ、１．３当量）を滴下添加した。滴下添加完了後、反応混合物をさらに１時間撹拌した。水（１．２Ｌ）を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。固体粉末（１４）を捕集し、水で洗浄し、乾燥して、さらなる精製なしで次のステップに使用した（３９．１ｇ）。
【０１５７】
（ステップ３）
【化５５】
2014518882.tif 000057
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−アミノ−４−ブロモフェニル）カルバモイル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートと（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−アミノ−５−ブロモフェニル）カルバモイル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートとの異性体混合物（１４）（１６０ｇ、０．３６モル）を酢酸（４８０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を、出発材料が消滅するまで（ＬＣ−ＭＳ分析で判断して）６５℃で撹拌した。反応物を室温まで冷却し、真空下に溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、アンモニア水（１００ｍＬ）を注意して添加した。水（１００ｍＬ）を追加し、有機層を分離し、捕集した。水相を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２００ｍＬ）、続いてブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１５）を得た（１４０ｇ）。
【０１５８】
（ステップ４）
【化５６】
2014518882.tif 000058
アルゴン雰囲気下で、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１５）（３０ｇ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２７．２ｇ、１．５当量）、酢酸カリウム（２１ｇ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．７ｇ，０．０９８当量）の無水１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中の混合物を、８０〜９０℃で約４時間（ＬＣ−ＭＳで判断して反応が完了するまで）加熱した。室温まで冷却した反応混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、活性炭（６０ｇ）と共に１時間撹拌し、セライトの詰め物を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生じた褐色泡状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、容積比で５：１→１：２）で精製して、類白色固体として（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１６）を得た。
【０１５９】
（ステップ５）
【化５７】
2014518882.tif 000059
Ｂｒ２（８２．８ｇ）と鉄粉（４．６ｇ）とのＤＣＭ（１．６Ｌ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に、［２．２］パラシクロファン（２００ｇ、１．０当量）のＤＣＭ中スラリーを一度に添加した。生じた混合物を加熱還流し、それに、Ｂｒ２（２２８ｇ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液を３時間にわたって徐々に添加した。この添加を完了した後、反応混合物を、３時間還流し続け、撹拌しながら室温まで一夜放冷し、５ｗ／ｖ％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２Ｌ）および水（２Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固した。単離した粗固体を熱トルエン（１．２Ｌ、ほぼ１００℃）に溶解し、撹拌しながら室温まで徐々に一夜放冷し、さらに５℃まで３時間冷却した。生じた固体を捕集し、冷トルエン（ほぼ１００ｍＬ）で洗浄して、４，１６−ジブロモ［２．２］パラシクロファン（１７）を得た（８３ｇ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3, rt): δ 2.79-3.00 (m, 4H), 3.10-3.21 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 2H).
【０１６０】
（ステップ６）
【化５８】
2014518882.tif 000060
アルゴン雰囲気下に、４，１６−ジブロモ［２．２］パラシクロファン（１７）（２０ｇ、１．０当量）、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１６）（６４ｇ、２．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４４．５ｇ、２．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．１６ｇ、０．０５当量）、ＤＭＦ（５００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）からなる混合物を１３０℃でほぼ２〜３時間（ＬＣ−ＭＳで判断して反応が完了するまで）加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、セライトを敷いたシリカゲルの詰め物（３０ｇ）を通して濾過した。この詰め物をＤＭＦ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を撹拌されている水（２．５Ｌ）に添加して、淡黄色の沈殿物を得た。この固体を、濾過して集め、水（１Ｌ）およびＡＣＮ（５００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２５ｍＬ）との混合物に溶解した。この溶液にＡＣＮ（２５０ｍＬ）を添加して微細なスラリーを生じさせ、次いで、このスラリーを減圧下に３０〜３５℃で濃縮してほぼ１５０ｍＬの溶媒を除去した。さらなるＡＣＮ（５００ｍＬ）を添加し、ほぼ１００ｍＬの溶媒を減圧下に４０〜４５°でさらに除去した。固体を濾過して集め、真空下で乾燥して、淡黄色粉末として（２Ｓ，２’Ｓ，３ａＳ、３ａ’Ｓ，７ａＳ，７ａ’Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（トリシクロ［８．２．２．２４，７］ヘキサデカ−４，６，１０，１２，１３，１５−ヘキサエン−５，１１−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル）ビス（オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート）を得た（３３．８ｇ）。
【０１６１】
（ステップ７）
【化５９】
2014518882.tif 000061
（２Ｓ，２’Ｓ，３ａＳ、３ａ’Ｓ，７ａＳ，７ａ’Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（トリシクロ［８．２．２．２４，７］ヘキサデカ−４，６，１０，１２，１３，１５−ヘキサエン−５，１１−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル）ビス（オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１８）（２０．３３ｇ、１．０当量）の０℃に冷却されたＤＣＭ／ＭｅＯＨ（容積比で４／１、２００ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮して、淡黄色粉末（１９）（２１．７ｇ）を得た。得られた固体を真空下で、ＭｅＯＨが１Ｈ  ＮＭＲ分光分析で検出不能となるまで乾燥した。この完全乾燥材料をそのまま次のステップで使用した。
【０１６２】
（ステップ８）
【化６０】
2014518882.tif 000062
（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（１０ｇ、２．３当量）、ＨＯＢｔ一水和物（８．８ｇ、２．３当量）、およびＡＣＮ（５０ｍＬ）からなる室温の混合物に、ＥＤＣＩ（１１．１４ｇ、２．３当量）を添加した。５分間撹拌した後、この賦活された酸混合物を、前記の塩酸塩（１９）（２１．７ｇ）とＤＩＥＡ（３２ｍＬ、７．２当量）とのＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、室温で、ＬＣ−ＭＳ分析で反応が完了したと判断されるまで（ほぼ４時間）撹拌し、次いで、撹拌しながら水（１．２Ｌ）中に注ぎ入れた。沈殿物を、濾過して集め、ＡＣＮ／水（容積比で４：１、５００ｍＬ）中で一夜撹拌し、再び濾過して集め、真空中で乾燥して、ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ，３ａＳ，３ａ’Ｓ，７ａＳ，７ａ’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（トリシクロ［８．２．２．２４，７］ヘキサデカ−４，６，１０，１２，１３，１５−ヘキサエン−５，１１−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２，１−ジイル）ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバメート（２０）を得た（２２．６２ｇ）。
【０１６３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 120℃): δ0.87 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.20-1.60 (m, 6H), 1.65-2.10 (m, 12H), 2.31 (m, 2H), 2.38-2.52 (m, 2H), 2.54-2.76 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.57 (br s, 6H), 4.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.34 (m, 2H), 5.28 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.51 (br, 2H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (s, 2H).
【０１６４】
＜実施例４＞
［ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ，３ＡＳ，３Ａ’Ｓ，７ＡＳ，７Ａ’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（トリシクロ［８．２．２．２４，７］ヘキサデカ−４，６，１０，１２，１３，１５−ヘキサエン−５，１１−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（２２）の合成］
（ステップ１）
【化６１】
2014518882.tif 000063
Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニン（２５ｇ、０．１９モル）を１，４−ジオキサン（１２５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、反応混合物に、ＮａＯＨ（２２．５ｇ、０．５６モル、３当量）の２Ｍ水溶液、続いてクロロギ酸メチル（１７．４ｍＬ、０．２２モル、１．２当量）を同温度で添加した。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。水層を、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性とし、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た（２３ｇ）。粗生成物に酢酸エチル（４６ｍＬ）を添加し、８０℃まで加熱して、澄明溶液を得た。次いで、この溶液を０℃まで冷却した。得られた固体を濾過、乾燥して、所望の純粋な生成物（２１）を得た（１８．７５ｇ）。
【０１６５】
（ステップ２）
【化６２】
2014518882.tif 000064
上記の塩酸塩（３２．０ｇ、０．０３８４モル）、Ｍｏｃ−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニン（１８．３ｇ、０．０９６０モル）およびＨＡＴＵ（３６．５ｇ、０．０９６０４モル）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＤＩＥＡ（３２．８ｍＬ、０．１９２モル）を滴下添加した。反応混合物を室温まで上昇するままにして１６時間撹拌し、水（１．６Ｌ）中に注ぎ入れた。生じた固体を濾過して集め、ＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解した。この溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ，３ａＳ，３ａ’Ｓ，７ａＳ，７ａ’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（トリシクロ［８．２．２．２４，７］ヘキサデカ−４，６，１０，１２，１３，１５−ヘキサエン−５，１１−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（２２）を得た（３０ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, rt): δ0.91-1.04 (m, 6H), 1.21-1.59 (m, 6H), 1.64-1.88 (m, 6H), 1.90-2.07 (m, 4H), 2.23-2.49 (m, 6H), 2.62 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.57 (s, 6H), 4.15 (見かけ上t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.47 (m, 2H), 5.16 (見かけ上t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.52 (見かけ上t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.75 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.71 (見かけ上t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.64-7.79 (m, 4H).
【０１６６】
＜実施例５＞
［ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ，３ＡＳ，３Ａ’Ｓ，７ＡＳ，７Ａ’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（トリシクロ［８．２．２．２４，７］ヘキサデカ−４，６，１０，１２，１３，１５−ヘキサエン−５，１１−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（２３）の合成］
【化６３】
2014518882.tif 000065
ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ，３ａＳ，３ａ’Ｓ，７ａＳ，７ａ’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（トリシクロ［８．２．２．２４，７］ヘキサデカ−４，６，１０，１２，１３，１５−ヘキサエン−５，１１−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２，１−ジイル））ビス（３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメートは、ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ，３ａＳ，３ａ’Ｓ，７ａＳ，７ａ’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（トリシクロ［８．２．２．２４，７］ヘキサデカ−４，６，１０，１２，１３，１５−ヘキサエン−５，１１−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメートの合成に関する前記方法と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, rt): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, rt): δ0.95-1.04 (m, 6H), 1.20-1.56 (m, 6H), 1.64-1.85 (m, 6H), 1.90-2.09 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 2.32-2.49 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.57 (s, 6H), 3.69 (m, 2H), 4.06 (見かけ上t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 5.13 (m, 2H), 6.44-6.57 (m, 2H), 6.68-6.87 (m, 4H), 7.23-7.35 (m, 4H), 7.53-7.78 (m, 4H).
【０１６７】
＜実施例６＞
［テトラアミン合成経路を経由する化合物２９の合成］
（ステップ１）
【化６４】
2014518882.tif 000066
１，２−ジアミノ−４−ブロモベンゼン（１０ｇ、０．０５３モル）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ、２．５モル）を同温度で滴下添加した。１５分後に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５８ｇ、０．２６モル）を同温度で滴下添加した。次いで、反応混合物を室温まで上昇するままにして１６時間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、容積比で１：１）で精製して、所望の生成物を得た（１８ｇ）。
【０１６８】
（ステップ２）
【化６５】
2014518882.tif 000067
アルゴン雰囲気下で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−１，２−フェニレン）ジカルバメート（２４）（１８ｇ、０．０４６モル）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１７．７ｇ、０．０７０モル）、酢酸カリウム（１３．６６ｇ、０．１４モル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．８ｇ、０．００４６モル）の１，４−ジオキサン（３６０ｍＬ）中の混合物を、８５℃で約１６時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、容積比で８０：２０）で精製して、所望の生成物（２５）を得た（１６．０ｇ）。
【０１６９】
（ステップ３）
【化６６】
2014518882.tif 000068
アルゴン雰囲気下で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４，１６−ジブロモ［２．２］パラシクロファン（１７）（６ｇ、０．０１４モル）、（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−フェニレン）ジカルバメート（１７．７８ｇ、０．０３２モル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．９８ｇ、０．０４９モル）の水（６６ｍＬ）溶液、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．３３ｇ、０．００１６モル）からなる混合物を、密封管中、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）中に注ぎ、生じた沈殿物を濾過して集め、水で洗浄した。この粗材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、容積比で６：４）で精製して、所望の生成物（２６）を得た（５．０ｇ）。
【０１７０】
（ステップ４）
【化６７】
2014518882.tif 000069
ＴＦＡ（１００ｍＬ）に、４箇所がＢｏｃで保護された前記の生成物（２６）（１０ｇ）を０〜５℃で添加した。添加を完了した後、反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）と共蒸発させた。粗材料（２７）をそのまま次のステップで使用した。
【０１７１】
（ステップ５）
【化６８】
2014518882.tif 000070
（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸（０．５ｇ、０．０００５７モル）、ＨＯＢｔ（０．３５ｇ、０．００２６モル）、ＥＤＣＩ（０．５ｇ、０．００２６モル）および前記のＴＦＡ塩（２７）（０．３４３ｇ、０．００１４モル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の冷却された混合物に、ＤＩＥＡ（１ｍＬ、０．０１２５モル）を０℃で添加した。添加を完了した後、反応混合物を室温まで上昇するままにして１６時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、沈殿物（２８）を濾過して集め、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た（０．３２ｇ）。
【０１７２】
（ステップ６）
【化６９】
2014518882.tif 000071
上記のジアミド生成物（２８）（０．３２ｇ、０．０００３５モル）に酢酸（５ｍＬ）を添加し、４５℃で４時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（９５ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ３水（２×２５ｍＬ）および水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物（２９）を得た（０．２ｇ）。
【０１７３】
（ステップ７）
【化７０】
2014518882.tif 000072
上記のＢｏｃで保護された生成物（０．０９ｇ）をＤＣＭ（０．９ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．９ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温まで温め３時間撹拌した。次いで、揮発物を真空下で除去し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）と共蒸発させた。残留粗材料（３０）を、さらなる精製なしに次のステップでそのまま使用した。
【０１７４】
（ステップ８）
【化７１】
2014518882.tif 000073
上記の塩酸塩（３０）（０．０１１ｇ、０．００００１４１モル、１当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。冷却されたこの溶液に（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（０．００６２ｇ、０．００００３３モル、２．５当量）、ＨＯＢｔ（０．００４４ｇ、０．００００３３モル、２．５当量）およびＥＤＣＩ（０．００６３ｇ、０．００００３３モル、２．５当量）を添加した。次いで、ＤＩＥＡ（０．０２ｍＬ、０．０００１３モル、１０当量）を同温度で滴下添加した。反応混合物を室温まで上昇するままにして１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（２５ｍＬ）中に注ぎ入れ、沈殿した固体を濾過して集め、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（３１）を得た（３ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, rt): δ0.91-1.04 (m, 6H), 1.21-1.59 (m, 6H), 1.64-1.88 (m, 6H), 1.90-2.07 (m, 4H), 2.23-2.49 (m, 6H), 2.62 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.57 (s, 6H), 4.15 (見かけ上t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.47 (m, 2H), 5.16 (見かけ上t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.52 (見かけ上t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.75 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.71 (見かけ上t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.64-7.79 (m, 4H).
【０１７５】
＜実施例７＞
［フェロセン系ＮＳ５Ａ阻害剤（３２）の合成］
【化７２】
2014518882.tif 000074
フェロセン化合物は、バトラー（Ｂｕｔｌｅｒ），Ｉ．Ｒ．ら、「Ａ  Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  Ｐｒｅｐａｒｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｏｄｏｆｅｒｒｏｃｅｎｅｓ」Ｐｏｌｙｈｅｄｒｏｎ（１９９３）１２：１２９〜１３１中で考察されている方法で調製される。１，１’−ジヨードフェロセン（２２０ｍｇ、０．５ミリモル）の撹拌された１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン−２−イル）カルバメート（１．１ｇ、４当量）、Ｋ３ＰＯ４（８５３ｍｇ、２Ｍ水溶液、８当量）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（４９ｍｇ、１２モル％）をアルゴン雰囲気下で添加した。生じた混合物を８０℃で１時間のマイクロ波照射（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ）にかけた。反応混合物を室温まで放冷し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た（４３ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 27℃): δ0.63 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.78 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.13-1.49 (m, 6H), 1.55-1.87 (m, 10H), 1.95 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.18 (m, 4H), 4.37 (m, 2H), 4.67 (m, 4H), 5.10 (dd, J = 10.0 Hz, 7.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 2H).
【０１７６】
＜実施例８＞
［式Ｉのさらなる化合物］
次の化合物が実施例１〜６に示した方法で調製される。
【０１７７】
【表１】
2014518882.tif 000075
【０１７８】
【表２】
2014518882.tif 000076
【０１７９】
【表３】
2014518882.tif 000077
【０１８０】
【表４】
2014518882.tif 000078
【０１８１】
【表５】
2014518882.tif 000079
【０１８２】
【表６】
2014518882.tif 000080
【０１８３】
【表７】
2014518882.tif 000081
【０１８４】
【表８】
2014518882.tif 000082
【０１８５】
【表９】
2014518882.tif 000083
【０１８６】
【表１０】
2014518882.tif 000084
【０１８７】
【表１１】
2014518882.tif 000085
【０１８８】
【表１２】
2014518882.tif 000086
【０１８９】
【表１３】
2014518882.tif 000087
【０１９０】
【表１４】
2014518882.tif 000088
【０１９１】
【表１５】
2014518882.tif 000089
【０１９２】
【表１６】
2014518882.tif 000090
【０１９３】
【表１７】
2014518882.tif 000091
【０１９４】
【表１８】
2014518882.tif 000092
【０１９５】
【表１９】
2014518882.tif 000093
【０１９６】
【表２０】
2014518882.tif 000094
【０１９７】
【表２１】
2014518882.tif 000095
【０１９８】
【表２２】
2014518882.tif 000096
【０１９９】
【表２３】
2014518882.tif 000097
【０２００】
【表２４】
2014518882.tif 000098
【０２０１】
【表２５】
2014518882.tif 000099
【０２０２】
【表２６】
2014518882.tif 000100
【０２０３】
【表２７】
2014518882.tif 000101
【０２０４】
【表２８】
2014518882.tif 000102
【０２０５】
【表２９】
2014518882.tif 000103
【０２０６】
【表３０】
2014518882.tif 000104
【０２０７】
【表３１】
2014518882.tif 000105
【０２０８】
【表３２】
2014518882.tif 000106
【０２０９】
【表３３】
2014518882.tif 000107
【０２１０】
【表３４】
2014518882.tif 000108
【０２１１】
【表３５】
2014518882.tif 000109
【０２１２】
【表３６】
2014518882.tif 000110
【０２１３】
【表３７】
2014518882.tif 000111
【０２１４】
【表３８】
2014518882.tif 000112
【０２１５】
＜実施例９＞
［ＨＣＶの複製を阻害する化合物を同定するためのアッセイ］
本明細書中で特許請求されている化合物を、ＨＣＶレプリコン構築物を組み入れた培養細胞において、Ｃ型肝炎レプリコンのウイルス複製を阻害する能力について試験する。ＨＣＶレプリコン系は、バルテンシュラーゲル（Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ）ら（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８５、１１０〜１１３頁（１９９９））によって説明された。レプリコン系は、インビボでの抗ＨＣＶ活性を予測するものであり、ヒトで活性な化合物は、レプリコンアッセイにおいて常に活性を明示する。
【０２１６】
このアッセイでは、ＨＣＶレプリコンを含む細胞を、様々な濃度の試験化合物で試験して、ＨＣＶレプリコンの複製を抑制する試験化合物の能力を確かめる。陽性対照として、ＨＣＶレプリコンを含む細胞を、様々な濃度のインターフェロンα（ＨＣＶ複製の既知の阻害剤である）で処理する。レプリコンアッセイ系は、宿主細胞におけるレプリコン遺伝子産物の転写を検出するために、レプリコン自体の構成要素としてネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴ）を含む。ＨＣＶレプリコンが活発に複製している細胞は、高レベルのＮＰＴを有し、ＮＰＴレベルはＨＣＶ複製に比例する。また、ＨＣＶレプリコンが複製していない細胞は、低レベルのＮＰＴを有し、したがって、ネオマイシンで処理した場合に生き残らない。各サンプルのＮＰＴレベルを、捕捉ＥＬＩＳＡを利用して測定する。
【０２１７】
レプリコン構築物を組み入れたＣ型肝炎レプリコン培養細胞のウイルス複製を阻害する能力について化合物を試験するためのプロトコールを次に示す。
【０２１８】
（９Ａ．ＨＣＶレプリコンおよびレプリコン発現）
ＨＣＶゲノムは、３０００個のアミノ酸からなるポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）からなる。ＯＲＦは、その５’側に配列内リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）として役立つ非翻訳領域、およびその３’部位にウイルス複製に必須な高度に保存された配列（３’−ＮＴＲ）が配列されている。ウイルス感染に必須な構造タンパク質は、ＯＲＦの５’末端の近傍に位置している。ＮＳ２〜ＮＳ５Ｂと称される非構造タンパク質は、ＯＲＦの残余部分を構成する。
【０２１９】
ＨＣＶレプリコンは、５’−３’に、ＨＣＶ−ＩＲＥＳ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ｎｅｏ）遺伝子、ＨＣＶ配列ＮＳ３〜ＮＳ５Ｂの翻訳を指示する脳心筋炎ウイルスのＩＲＥＳ、および３’−ＮＴＲを含む。ＨＣＶレプリコンの配列は、ＧｅｎＢａｎｋに寄託されている（受入れ番号ＡＪ２４２６５２）。
【０２２０】
レプリコンを、エレクトロポレーションなどの標準的な方法を利用してＨｕｈ−７細胞中にトランスフェクトする。
【０２２１】
（９Ｂ．細胞の維持）
装置および材料としては、限定はされないが、Ｈｕｈ−７ＨＣＶレプリコンを含む細胞、維持培地［１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、非必須アミノ酸、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、および５００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ４１８）で補足されたＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）］、スクリーニング培地［１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、非必須アミノ酸、ペニシリン（１００単位／ｍＬ））およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）で補足されたＤＭＥＭ］、９６ウェル組織培養プレート（平底）、９６ウェルプレート（薬物希釈用のＵ型底）、陽性対照のためのインターフェロンα、固定用試薬（メタノール：アセトンなど）、一次抗体（ウサギ抗ＮＰＴＩＩ）、二次抗体：Ｅｕ−Ｎ１１および増強溶液が挙げられる。
【０２２２】
ＨＣＶレプリコンを含む細胞は、それらの密度が適切である場合に、ウイルスＲＮＡレプリコンの高レベルの複製を支持する。過度な集密は、ウイルスＲＮＡ複製の低下をもたらす。したがって、細胞は、５００μｇ／ｍＬのＧ４１８の存在下で対数期の増殖を保持しなければならない。一般に、細胞に、１：４〜６の希釈を週２回実施すべきである。細胞の維持は次のように実施される。
【０２２３】
ＨＣＶレプリコンを含む細胞を顕微鏡下で調べて、十分な細胞増殖を確実にする。細胞をＰＢＳで１回すすぎ洗い、２ｍＬのトリプシンを添加する。細胞／トリプシン混合物を、ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で３〜５分間インキュベートする。インキュベートした後、１０ｍＬの完全培地を添加して、トリプシン処理反応を停止させる。細胞に空気を静かに吹き込み、１５ｍＬのチューブに入れ、１２００ｒｐｍで４分間回転させる。トリプシン／培地溶液を除去する。培地（５ｍＬ）を添加し、細胞を注意して混合する。細胞を計数する。
【０２２４】
次いで、細胞を９６ウェルプレートに６０００〜７５００細胞／１００μＬ／ウェル（６〜７．５×１０５細胞／１０ｍＬ／プレート）の密度で播種する。次いで、プレートを、５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃でインキュベートする。
【０２２５】
播種のほぼ２４時間後に、薬物の添加に先立って、細胞を顕微鏡下で調べる。計数および希釈が正確に実施されていれば、細胞は６０〜７０％の集密であり、ほぼすべての細胞が付着し、ウェル中に一様に拡がっているはずである。
【０２２６】
（９Ｃ．ＨＣＶレプリコンを含む細胞の試験化合物での処理）
ＨＣＶレプリコンを含む細胞を、ＰＢＳで１回すすぎ洗い、次いで、２ｍＬのトリプシンを添加する。細胞を、５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で３〜５分間インキュベートする。１０ｍＬの完全培地を添加して、反応を停止させる。細胞に空気を静かに吹き込み、１５ｍＬのチューブに入れ、１２００ｒｐｍで４分間回転させる。トリプシン／培地溶液を除去し、５ｍＬの培地（ＢＲＬカタログ＃１２４３０−０５４からの５００ｍＬのＤＭＥＭ）、５０ｍＬの１０％ＦＢＳ、５％Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ  Ｇ４１８（５０ｍｇ／ｍＬ、ＢＲＬカタログ＃１０１３１−０３５）、５ｍＬのＭＥＭ非必須アミノ酸（１００×ＢＲＬ＃１１１４０−０５０）および５ｍＬのｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ（ＢＲＬ＃１５１４０−１４８）を添加する。細胞と培地とを注意して混合する。
【０２２７】
細胞を、スクリーニング培地（５００ｍＬのＤＭＥＭ（ＢＲＬ＃２１０６３−０２９））、５０ｍＬのＦＢＳ（ＢＲＬ＃１００８２−１４７）および５ｍＬのＭＥＭ非必須アミノ酸（ＢＲＬ＃１１１４０−０５０）と共に、６０００〜７５００細胞／１００μＬ／９６ウェルプレートのウェル（６〜７．５×１０５細胞／１０ｍＬ／プレート）で播種する。プレートを、５％ＣＯ２、３７℃のインキュベーター中に一夜静置する。
【０２２８】
（９Ｄ．アッセイ）
翌朝、薬物（試験化合物またはインターフェロンα）を、Ｕ型底の９６ウェルプレート中で、スクリーニングのために選択した最終濃度に応じて、培地またはＤＭＳＯ／培地で希釈する。一般に、各試験化合物につき１０マイクロモル／Ｌ〜０．０３マイクロモル／Ｌの範囲の６種の濃度を使用する。試験化合物の希釈液１００μＬを、ＨＣＶレプリコン細胞を含む９６ウェルプレートのウェル中に配置する。薬物なしの培地を、陰性対照として若干のウェルに添加する。ＤＭＳＯは、細胞増殖に影響を及ぼすことが知られている。したがって、ＤＭＳＯで希釈した薬物を使用する場合、陰性対照（培地のみ）および陽性対照（インターフェロンα）のウェルを含むすべてのウェルは、単回用量でのスクリーニングに関して同一濃度のＤＭＳＯを含むべきである。プレートを、加湿された５％ＣＯ２環境中、３７℃で３日間インキュベートする。
【０２２９】
４日目に、ＮＴＰＩＩアッセイを定量する。プレートから培地を流し出し、プレートを２００μＬのＰＢＳで１回洗浄する。次いで、ＰＢＳをデカントし、プレートを紙タオル中で軽くタップして残存しているＰＢＳを除去する。細胞を、ウェル当たり１００μＬの事前に冷却（−２０℃）したメタノール：アセトン（１：１）を用いてインサイチュで固定し、プレートを−２０℃で３０分間静置する。
【０２３０】
固定液をプレートから流し出し、プレートを完全に空気乾燥させる（ほぼ１時間）。乾燥した細胞層の外観を記録し、毒性ウェル中の細胞密度を肉眼で評点化する。別法として、下記のＭＴＳアッセイを使用して、細胞生存率を評価することができる。
【０２３１】
ウェルを、２００μＬのブロッキング溶液（１０％ＦＢＳ；３％ＮＧＳ／ＰＢＳ）を用い室温で３０分間ブロックする。ブロッキング溶液を除去し、ブロッキング溶液で１：１０００に希釈した１００μＬのウサギ抗ＮＰＴＩＩを、各ウェルに添加する。次いで、プレートを室温で４５〜６０分間インキュベートする。インキュベートした後、ウェルをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０溶液で６回洗浄する。ブロッキング緩衝液で１：１５，０００に希釈したユウロピウム（ＥＵ）複合ヤギ抗ウサギの１００μＬを、各ウェルに添加し、室温で３０〜４５分間インキュベートする。プレートを再び洗浄し、各ウェルに１００μＬの増強溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ＃４００１−００１０）を添加する。各プレートを、プレート振盪機で３分間振盪する（ほぼ３０ｒｐｍ）。各ウェルから９５μＬを黒色プレートに移し、ＥＵシグナルをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＶＩＣＴＯＲプレートリーダー（ＥＵ−Ｌａｎｃｅ）中で定量する。
【０２３２】
このアッセイで試験した場合、化合物１１、１６、２５、３３、３８、３９および４０は、約１０マイクロモル濃度以下のＥＣ５０値を示す。
【０２３３】
＜実施例１０＞
［細胞毒性アッセイ］
レプリコン複製の低下が、非特異的ではなく、ＨＣＶレプリコンに対する化合物の活性によるものであることを確実にするため、毒性アッセイを使用して、化合物の細胞毒性を定量する。
【０２３４】
（１０Ａ．細胞毒性に関する細胞タンパク質アルブミンのアッセイ）
細胞タンパク質アルブミンの測定は、細胞毒性の１つのマーカーを提供する。細胞アルブミンのアッセイから得られるタンパク質レベルを利用して、化合物の抗ウイルス活性の正規化参照を提供することもできる。タンパク質アルブミンのアッセイでは、ＨＣＶレプリコンを含む細胞を、高濃度において細胞毒性のあることが知られている化合物である様々な濃度のヘリオキサンチンで３日間処理する。細胞を溶解し、細胞溶解液を使用して、プレート結合ヤギ抗アルブミン抗体を室温（２５℃〜２８℃）で３時間結合させる。次いで、プレートを１×ＰＢＳで６回洗浄する。非結合タンパク質を洗い流した後、マウスモノクローナル抗ヒト血清アルブミンを使用して、プレート上にアルブミンを結合させる。次いで、複合体を、二次抗体としてのホスファターゼ標識化抗マウスＩｇＧを使用して検出する。
【０２３５】
（１０Ｂ．細胞毒性に関するＭＴＳアッセイ）
細胞生存率は、生存細胞数を測定するための比色アッセイであるＣＥＬＬＴＩＴＥＲ９６  ＡＱＵＥＯＵＳ  ＯＮＥ溶液細胞増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ウィスコンシン州）によって測定することもできる。この方法では、細胞を固定する前に、製造業者の説明書に従って、各ウェルに１０〜２０μＬのＭＴＳ試薬を添加し、プレートを３７℃でインキュベートし、ＯＤ４９０ｎｍで読み取る。インキュベーションの間、生存細胞は、ＭＴＳ試薬を４９０ｎｍに吸収のあるホルマザン生成物に変換する。したがって、４９０ｎｍでの吸光度は、培養物中の生存細胞数に比例する。
【０２３６】
細胞毒性を測定するための、細胞アルブミン法とＭＴＳ法との直接比較は、次のようにして得ることができる：すなわち、細胞を、様々な濃度の試験化合物またはヘリオキサンチンで３日間処理する。前記のようなアルブミン検出のための溶解の前に、製造業者の説明書に従って各ウェルにＭＴＳ試薬を添加し、３７℃でインキュベートし、ＯＤ４９０ｎｍで読み取る。次いで、前記のように、細胞アルブミンの定量を実施する。
【手続補正書】
【提出日】平成26年1月28日(2014.1.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
Ｔ−Ｒ−Ｊ１−Ｗ−Ａ−Ｗ−Ｊ１−Ｒ−Ｔ；
Ｔ−Ｒ−Ｊ１−Ａ−Ｊ１−Ｒ−Ｔ；
Ｔ−Ｒ−Ｊ２−Ａ−Ｊ２−Ｒ−Ｔ；
Ｔ−Ｒ−Ｊ１−Ｗ−Ａ−Ｊ１−Ｒ−Ｔ；
Ｔ−Ｒ−Ｊ１−Ｗ−Ａ−Ｊ２−Ｒ−Ｔ；または
Ｔ−Ｒ−Ｊ１−Ａ−Ｊ２−Ｒ−Ｔ
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［式中、
Ｔは、出現する毎に独立に選択され、Ｔｋであり、ここで、ｋは１〜２の整数であり；
Ｔｌは、−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｙは、Ｒに共有結合されており、Ｙは、結合、オキソで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレンであり；Ｚは、５または６員の複素環基であり、Ｔｌのそれぞれは、（ｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニルエステル、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキサミドから選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｔ２は、出現する毎に独立に、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルエステル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビルカルバメートで置換されたＣ２〜Ｃ６アルカノイル、ウレアまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレアで置換されたＣ２〜Ｃ６アルカノイル、およびモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドで置換されたＣ２〜Ｃ６アルカノイルから選択され、Ｔ２のそれぞれは、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒは、出現する毎に独立に、１つまたは２つの窒素原子を含み残りの環原子が炭素である４〜６員環、ここでＲは、飽和であるか、１つの不飽和結合を含み、メチレンまたはエチレン橋で架橋されていても、またはフェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環に縮合されていてもよいもの；および
１つまたは２つの窒素原子を含み残りの環原子が炭素である６〜１０員の縮合またはスピロ二環式環系、ここで６〜１０員の二環式環は、飽和であるか、１つの不飽和結合を含むものから選択され；
各Ｒは、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキレン、およびＣ１〜Ｃ２アルキルスルホニルから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｊ１は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール基であり、ここで、各Ｊ１は、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｊ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員のヘテロアリール基であり、ここで、Ｊ２は、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｗは、出現する毎に独立に選択され、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはアルキニル基であり；
Ａは、［ｊ．ｋ］−シクロファン、［ｊ．ｋ］−ヘテラ−ファン、［ｊ．ｋ］−ヘテロ−ファン、［ｊ．ｋ］−ヘテロ−ヘテラ−ファン、または［ｊ．ｋ］−アリファンであり、ここで、ｊは１〜４の整数であり、ｋは１〜４の整数であり、ｊとｋの差は２を超えず、各ｊおよびｋリンカーは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、１つのオキソ基、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；または
Ａは、［ｊ．ｋ．ｊ’．ｋ’］−シクロファンであり、ここで、ｊ、ｊ’、ｋおよびｋ’は、１〜４の整数であり、ｊとｋまたはｋ’との差は２を超えず、ｊ’とｋまたはｋ’との差は２を超えず、各ｊ、ｊ’、ｋおよびｋ’リンカーは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、１つのオキソ基、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；または
Ａは、式
【化１】
2014518882.tif 000265
または
【化２】
2014518882.tif 000266
（式中、Ｑは、中性またはカチオン性の金属である）の基であり、Ａのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；または
Ａは、式
【化３】
2014518882.tif 000267
の基であり、Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。］
【請求項２】
請求項１に記載の化合物または塩であって、Ａが、
【化４】
2014518882.tif 000268
【化５】
2014518882.tif 000269
【化６】
2014518882.tif 000270
【化７】
2014518882.tif 000271
【化８】
2014518882.tif 000272
または
【化９】
2014518882.tif 000273
のいずれか１つであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物または塩であって、Ｗが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物または塩であって、Ｊ１が、
【化１０】
2014518882.tif 000274
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物または塩であって、Ｊ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいベンゾイミダゾール基であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物または塩であって、各Ｒが、
【化１１】
2014518882.tif 000275
【化１２】
2014518882.tif 000276
【化１３】
2014518882.tif 000277
【化１４】
2014518882.tif 000278
【化１５】
2014518882.tif 000279
【化１６】
2014518882.tif 000280
【化１７】
2014518882.tif 000281
【化１８】
2014518882.tif 000282
【化１９】
2014518882.tif 000283
【化２０】
2014518882.tif 000284
【化２１】
2014518882.tif 000285
【化２２】
2014518882.tif 000286
【化２３】
2014518882.tif 000287
【化２４】
2014518882.tif 000288
【化２５】
2014518882.tif 000289
【化２６】
2014518882.tif 000290
【化２７】
2014518882.tif 000291
【化２８】
2014518882.tif 000292
【化２９】
2014518882.tif 000293
および
【化３０】
2014518882.tif 000294
（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）から独立に選択されることを特徴とする化合物または塩。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物または塩であって、各Ｒが、
【化３１】
2014518882.tif 000295
【化３２】
2014518882.tif 000296
および
【化３３】
2014518882.tif 000297
から独立に選択されることを特徴とする化合物または塩。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物または塩であって、Ｔが、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバメートで置換されている独立に選択されるＣ２〜Ｃ６アルカノイルであり、Ｔのそれぞれが、（Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいことを特徴とする化合物または塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物または塩であって、式
Ｔ−Ｒ−Ｊ２−Ａ−Ｊ２−Ｒ−Ｔ［式中、
Ａは、
【化３４】
2014518882.tif 000298
の基であり；
Ｊ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む８〜１０員のヘテロアリール基であり、ここで、Ｊ２は、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒは、独立に、１つまたは２つの窒素原子を含み残りの環原子が炭素である独立に選択される８〜１０員の二環式環系であり、８〜１０員の二環式環は、飽和であるか、１つの不飽和結合を含み；
各Ｒは、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキレン、およびＣ１〜Ｃ２アルキルスルホニルから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｔ２は、出現する毎に独立に、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルエステル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビルカルバメートで置換されたＣ２〜Ｃ６アルカノイル、ウレアまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレアで置換されたＣ２〜Ｃ６アルカノイル、およびモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドで置換されたＣ２〜Ｃ６アルカノイルから選択され、Ｔ２のそれぞれは、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］のものであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
【化３５】
2014518882.tif 000299
【化３６】
2014518882.tif 000300
【化３７】
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【化３８】
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【化３９】
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【化４０】
2014518882.tif 000304
【化４１】
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【化４２】
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【化４３】
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【化４４】
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【化４５】
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【化４６】
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【化４７】
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【化４８】
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【化４９】
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【化５０】
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【化５１】
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【化５２】
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【化５３】
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【化５４】
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【化５５】
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【化５６】
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【化５７】
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【化５８】
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【化５９】
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【化６０】
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【化６１】
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【化６２】
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【化６３】
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【化６４】
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【化６５】
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【化６６】
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【化６７】
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【化６８】
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【化６９】
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【化７０】
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【化７１】
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【化７２】
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【化７３】
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【化７４】
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【化７５】
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【化７６】
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【化７７】
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【化７８】
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【化７９】
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【化８０】
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【化８１】
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【化８２】
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【化８３】
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【化８４】
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【化８５】
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【化８６】
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【化８７】
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【化８８】
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【化８９】
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【化９０】
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【化９１】
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【化９２】
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【化９３】
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【化９４】
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【化９５】
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【化９６】
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【化９７】
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【化９８】
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【化９９】
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【化１００】
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【化１０１】
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【化１０２】
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【化１０３】
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【化１０４】
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【化１０５】
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【化１０６】
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【化１０７】
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【化１０８】
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【化１０９】
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【化１１０】
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【化１１１】
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【化１１２】
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【化１１３】
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【化１１４】
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【化１１５】
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【化１１６】
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【化１１７】
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【化１１８】
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【化１１９】
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【化１２０】
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【化１２１】
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【化１２２】
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【化１２３】
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【化１２４】
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【化１２５】
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【化１２６】
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【化１２７】
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【化１２８】
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【化１２９】
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【化１３０】
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【化１３１】
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【化１３２】
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【化１３３】
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【化１３４】
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【化１３５】
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【化１３６】
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【化１３７】
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【化１３８】
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【化１３９】
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【化１４０】
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【化１４１】
2014518882.tif 000405
【化１４２】
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【化１４３】
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【化１４４】
2014518882.tif 000408
【化１４５】
2014518882.tif 000409
【化１４６】
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【化１４７】
2014518882.tif 000411
【化１４８】
2014518882.tif 000412
【化１４９】
2014518882.tif 000413
【化１５０】
2014518882.tif 000414
または
【化１５１】
2014518882.tif 000415
であることを特徴とする化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式
【化１５２】
2014518882.tif 000416
の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式
【化１５３】
2014518882.tif 000417
の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または塩を、薬学的に許容される担体と一緒に含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の医薬組成物であって、少なくとも１種のさらなる活性薬剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
それを必要とする患者におけるＣ型肝炎感染症を治療するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【国際調査報告】
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