(57)【要約】  本発明は、一般的に、局所用薬物療法、化粧品、及び洗面用品の分野に関係する。さらに具体的には、本発明は、冷却剤、例えば(R)-2-[((1fl,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸n-プロピルエステル(CPS-410)のための、(R)-1,2-プロパンジオールを含む溶媒の使用に関する。本発明はまた、冷却剤及び,2-プロパンジオールを含む冷却剤組成物、並びにその調製の方法に関する。本発明はまた、療法における、例えば、感覚的不快、特に皮膚の感覚的不快(例えば、そう痒)の治療における、かかる冷却剤組成物の使用に関する。本発明はまた、化粧品(例えば、アイメイク製品)及び洗面用品(例えば、アフターシェーブローション)における、かかる冷却剤組成物の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(R)-1,2-プロパンジオールを含む溶媒に溶解された冷却剤を含む組成物。
【請求項２】
前記溶媒が、
(R)-1,2-プロパンジオール95〜100%(v/v)、及び
C1〜C3アルカノール0〜5%(v/v)
を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
前記溶媒が、
(R)-1,2-プロパンジオール95〜100%(v/v)、及び
エタノール0〜5%(v/v)
を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
前記溶媒が、
(R)-1,2-プロパンジオール97〜100%(v/v)、及び
エタノール0〜3%(v/v)
を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項５】
前記溶媒が、
(R)-1,2-プロパンジオール99〜100%(v/v)、及び
エタノール0〜1%(v/v)
を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項６】
前記溶媒が、
(R)-1,2-プロパンジオール65〜100%(v/v)
C1〜C3アルカノール0〜5%(v/v)、及び
水0〜30%(v/v)
を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項７】
前記溶媒が、
(R)-1,2-プロパンジオール65〜100%(v/v)
エタノール0〜5%(v/v)、及び
水0〜30%(v/v)
を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項８】
前記溶媒が、
(R)-1,2-プロパンジオール75〜100%(v/v)
エタノール0〜5%(v/v)、及び
水0〜20%(v/v)
を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項９】
前記溶媒が、
(R)-1,2-プロパンジオール85〜100%(v/v)
エタノール0〜5%(v/v)、及び
水0〜10%(v/v)
を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項１０】
前記溶媒が、
(R)-1,2-プロパンジオール90〜100%(v/v)
エタノール0〜5%(v/v)、及び
水0〜5%(v/v)
を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項１１】
前記冷却剤が、(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸C1〜C4アルキルエステルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記冷却剤が、
(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル(CPS-368)、
(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル(CPS-369)、
(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸n-プロピルエステル(CPS-410)、
(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸i-プロピルエステル(CPS-411)、又は
(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸n-ブチルエステル(CPS-412)
である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記冷却剤が、
(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸n-プロピルエステル(CPS-410)
である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記冷却剤が、
(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸n-ブチルエステル(CPS-412)
である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記冷却剤が、
[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-酢酸C1〜C4アルキルエステル
である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記冷却剤が、
[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-酢酸エチルエステル(WS-5)
である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記冷却剤が、
(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボン酸C1〜C4アルキルアミド
である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記冷却剤が、
(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボン酸エチルアミド(WS-3)
である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記冷却剤が、
2-イソプロピル-2,3,N-トリメチル-ブチルアミド(WS-23)
である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記冷却剤が、
トリアルキルホスフィンオキシド
である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記冷却剤が、
1-(ジ-sec-ブチル-ホスフィノイル)-ヘキサン(CPS-147)、又は
1-(ジ-sec-ブチル-ホスフィノイル)-ヘプタン(CPS-148)
である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記冷却剤が、p-乳酸メンチルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記冷却剤が、(-)-メントールである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記冷却剤が、濃度0.5〜20mg/mLで前記溶媒に溶解されている、請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記冷却剤が、濃度1〜15mg/mLで前記溶媒に溶解されている、請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記冷却剤が、濃度2〜10mg/mLで前記溶媒に溶解されている、請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記冷却剤が、濃度3〜8mg/mLで前記溶媒に溶解されている、請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
溶媒に溶解された冷却剤を含む、請求項1に記載の組成物であって、前記溶媒が、
(R)-1,2-プロパンジオール97%(v/v)、及び
エタノール3%(v/v)を含み、
前記冷却剤が、(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸n-プロピルエステル(CPS-410)であり、
前記冷却剤が、濃度5mg/mLで前記溶媒に溶解されている、
組成物。
【請求項２９】
溶媒に溶解された冷却剤を含む、請求項1に記載の組成物であって、前記溶媒が、
(R)-1,2-プロパンジオール99%(v/v)、及び
エタノール1%(v/v)を含み、
前記冷却剤が、(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸n-プロピルエステル(CPS-410)であり、
前記冷却剤が、濃度5mg/mLで前記溶媒に溶解されている、
組成物。
【請求項３０】
液体組成物である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
局所投与に適切である、請求項1〜30のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記溶媒に前記冷却剤を溶解させるステップを含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法。
【請求項３３】
請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物を保有する、ワイプ、パッド、又はウエットティッシュ。
【請求項３４】
ヒトへの前記組成物の局所投与における使用に適切である、請求項33に記載のワイプ、パッド、又はウエットティッシュ。
【請求項３５】
請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物を含む、貯留容器。
【請求項３６】
請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物を含む、化粧調製物(例えば、アイメイク製品)。
【請求項３７】
請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物を含む、洗面調製物(例えば、アフターシェーブローション)。
【請求項３８】
療法によるヒト又は動物の身体の治療のための、請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
感覚的不快の治療のための、請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４０】
皮膚の感覚的不快の治療のための、請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
そう痒の治療のための、請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
(a)皮膚炎(例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、刺激性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎)に関連する刺激、そう痒、及び/又は疼痛、
(b)熱傷の、外傷性の、疾患のある、無酸素症の、及び/又は刺激された皮膚(例えば、レーザー手術、血管形成などの画像集中処置の間のX線透視法、糖尿病性潰瘍、日焼け、放射線、及び/又は創傷デブリードマンに関する処置により損傷した皮膚)に関連する疼痛、
(c)皮膚感染症、虫刺され、日焼け、剃毛、脱毛、及び/又は皮膚の光線力学治療(例えば、日光角化症、基底細胞癌)に関連するそう痒及び/又は不快、
(d)乾皮症(高齢者に頻繁に見られる)及び/又は乾癬に関連するそう痒症、
(e)粘膜炎、口内炎、口唇炎、並びに/又は、例えば口唇ヘルペス及び/若しくは歯肉炎に関連する唇のそう痒、
(f)肛門周囲そう痒症、痔核の不快、肛門裂傷に関連する疼痛、痔ろうに関連する疼痛及び/若しくはそう痒、痔核切除術に関連する疼痛、会陰の炎症、肛門生殖器の皮膚炎、並びに/又は、失禁、おむつ発疹、及び/若しくは会陰の炎症などの局所的原因に関連する不快、
(g)外陰部そう痒症、外陰部の疼痛(例えば、カンジダ症、外陰部前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、肛門生殖器の感染症(例えば、疣贅及び/又は性感染疾患)、皮膚のウイルス性感染症(特に、免疫不全患者において)に関連する)、又は
(h)呼吸閉塞(例えば、うっ血、鼻炎、喘息、気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、呼吸困難、睡眠時無呼吸、及び/又はいびき)に関連する、小鼻の不快、鼻の不快、及び/又は上気道の不快
の治療のための、請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
前記治療が、局所投与による、請求項39〜42のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項４４】
請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物の治療有効量の投与を含む、感覚的不快を治療する方法。
【請求項４５】
請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物の治療有効量の投与を含む、皮膚の感覚的不快を治療する方法。
【請求項４６】
請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物の治療有効量の投与を含む、そう痒を治療する方法。
【請求項４７】
請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物の治療有効量の投与を含む、
(a)皮膚炎(例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、刺激性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎)に関連する刺激、そう痒、及び/又は疼痛、
(b)熱傷の、外傷性の、疾患のある、無酸素症の、及び/又は刺激された皮膚(例えば、レーザー手術、血管形成などの画像集中処置の間のx線透視法、糖尿病性潰瘍、日焼け、放射線、及び/又は創傷デブリードマンに関する処置により損傷した皮膚)に関連する疼痛、
(c)皮膚感染症、虫刺され、日焼け、剃毛、脱毛、及び/又は皮膚の光線力学治療(例えば、日光角化症、基底細胞癌)に関連するそう痒及び/又は不快、
(d)乾皮症(高齢者に頻繁に見られる)及び/又は乾癬に関連するそう痒症、
(e)粘膜炎、口内炎、口唇炎、並びに/又は、例えば口唇ヘルペス及び/若しくは歯肉炎に関連する唇のそう痒、
(f)肛門周囲そう痒症、痔核の不快、肛門裂傷に関連する疼痛、痔ろうに関連する疼痛及び/若しくはそう痒、痔核切除術に関連する疼痛、会陰の炎症、肛門生殖器の皮膚炎、並びに/又は、失禁、おむつ発疹、及び/若しくは会陰の炎症などの局所的原因に関連する不快、
(g)外陰部そう痒症、外陰部の疼痛(例えば、カンジダ症、外陰部前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、肛門生殖器の感染症(例えば、疣贅及び/又は性感染疾患)、皮膚のウイルス性感染症(特に、免疫不全患者において)に関連する)、又は
(h)呼吸閉塞(例えば、うっ血、鼻炎、喘息、気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、呼吸困難、睡眠時無呼吸、及び/又はいびき)に関連する、小鼻の不快、鼻の不快、及び/又は上気道の不快
を治療する方法。
【請求項４８】
前記投与が、局所投与である、請求項44〜47のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
感覚的不快の治療のための薬物の製造における、請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項５０】
皮膚の感覚的不快の治療のための薬物の製造における、請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項５１】
そう痒の治療のための薬物の製造における、請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項５２】
(a)皮膚炎(例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、刺激性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎)に関連する刺激、そう痒、及び/又は疼痛、
(b)熱傷の、外傷性の、疾患のある、無酸素症の、及び/又は刺激された皮膚(例えば、レーザー手術、血管形成などの画像集中処置の間のx線透視法、糖尿病性潰瘍、日焼け、放射線、及び/又は創傷デブリードマンに関する処置により損傷した皮膚)に関連する疼痛、
(c)皮膚感染症、虫刺され、日焼け、剃毛、脱毛、及び/又は皮膚の光線力学治療(例えば、日光角化症、基底細胞癌)に関連するそう痒及び/又は不快、
(d)乾皮症(高齢者に頻繁に見られる)及び/又は乾癬に関連するそう痒症、
(e)粘膜炎、口内炎、口唇炎、並びに/又は、例えば口唇ヘルペス及び/若しくは歯肉炎に関連する唇のそう痒、
(f)肛門周囲そう痒症、痔核の不快、肛門裂傷に関連する疼痛、痔ろうに関連する疼痛及び/若しくはそう痒、痔核切除術に関連する疼痛、会陰の炎症、肛門生殖器の皮膚炎、並びに/又は、失禁、おむつ発疹、及び/若しくは会陰の炎症などの局所的原因に関連する不快、
(g)外陰部そう痒症、外陰部の疼痛(例えば、カンジダ症、外陰部前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、肛門生殖器の感染症(例えば、疣贅及び/又は性感染疾患)、皮膚のウイルス性感染症(特に、免疫不全患者において)に関連する)、又は
(h)呼吸閉塞(例えば、うっ血、鼻炎、喘息、気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、呼吸困難、睡眠時無呼吸、及び/又はいびき)に関連する、小鼻の不快、鼻の不快、及び/又は上気道の不快
の治療のための薬物の製造における、請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項５３】
前記薬物が、局所投与に適切である、請求項49〜52のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2011年1月18日に申請された米国特許出願第12/930,794号に関連し、その内容は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、一般的に、局所用薬物療法、化粧品、及び洗面用品の分野に関係する。さらに具体的には、本発明は、冷却剤、例えば(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸n-プロピルエステル(CPS-410)のための、(R)-1,2-プロパンジオールを含む溶媒の使用に関する。本発明はまた、冷却剤及び(R)-1,2-プロパンジオールを含む冷却剤組成物、並びにその調製の方法に関する。本発明はまた、療法における、例えば、感覚的不快、特に皮膚の感覚的不快(例えば、そう痒)の治療における、かかる冷却剤組成物の使用に関する。本発明はまた、化粧品(例えば、アイメイク製品)及び洗面用品(例えば、アフターシェーブローション)における、かかる冷却剤組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
いくつかの論文が、本発明及び本発明が関係する技術水準を、より完全に記載し、開示するために、本明細書に引用される。これらの参考文献のそれぞれは、それぞれの個々の参考文献が、具体的に及び個別に指示されて、参照により組み込まれるのと同じ程度に、本開示に全体として参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００４】
後に続く特許請求の範囲を含む本明細書全体を通じて、内容が別途、必要としない限り、用語「含む(comprise)」、並びに「含む(comprises)」及び「含む(comprising)」などの変化形は、述べられた整数若しくはステップ、又は整数若しくはステップの群を含むが、その他のいかなる整数若しくはステップ、又は整数若しくはステップの群も除外しないことを意味すると理解されるであろう。
【０００５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用される通り、単数形「a」、「an」及び「the」は、内容が明らかに、別途、定めない限り、複数の指示対象を含むことが、留意されなければならない。したがって、例えば、「医薬担体」への言及は、二つ以上のかかる担体の混合物等を含む。
【０００６】
範囲は、本明細書において、「約」一つの特定の値から、及び/又は「約」別の特定の値までとして表現される。かかる範囲が表現される場合、別の実施形態は、一つの特定の値から、及び/又はその他の特定の値までを含む。同様に、値が、先行する語「約」の使用によって、近似値として表現される場合、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるであろう。
【０００７】
本開示は、本発明を理解するのに有用であり得る情報を含む。それは、本明細書に提供される情報のいずれも、現在請求されている発明の先行技術である若しくは現在請求されている発明に関連している、又は、明確に若しくは暗示的に参照されるいずれの論文も、先行技術であるという承認ではない。
【０００８】
約30年前、科学者のグループが、メントールより優秀な特性を持った冷却剤を見つけようとして、1200を超える化合物を合成した。それらの結果は、Watsonら、1978にまとめた。この研究から、いくつかの化合物、すなわち、WS-3((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボン酸エチルアミド)、WS-5([((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-酢酸エチルエステル)、及びWS-23(2-イソプロピル-2,3,N-トリメチル-ブチルアミド)が市場に届き、菓子類、食べ物(例えば、砂糖菓子、チューインガム)、化粧品、及び洗面用品への添加物として使用されている。
【０００９】
皮膚及び粘膜への適用のための商業的使用における、その他のメントール様の冷却剤は、例えば、乳酸メンチル(Frescolat ML)、メントキシプロパンジオール(冷却剤10)、及び2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタノアートである。局所適用のために使用される冷却剤についての現在の情報が、再考察された(例えば、Leffingwell、2009を参照せよ)。
【００１０】
さらなる冷却剤が、例えば、Wei、2005a、Wei、2005b、Wei、2005c、及びWei、2006に記載されている。
【００１１】
皮膚及び粘膜の冷却は、神経終末上に受容体を有する一次感覚求心性線維のサブセットによって感知される。これらの感覚線維は、皮膚温の低下(33°C〜23℃)に反応して増加し、加温によって抑制される、中性温度での律動的な、進行中の放電を示す。力学的情報は、中枢ニューロンへ、約20〜40インパルス/秒で、スパイク列中の軸索にそって伝搬され、結果として、ヒトは、涼しさを認知する。この種類の感覚は、例えば、外気温15°C〜22℃への顔面皮膚の露出によって、再現される。
【００１２】
感覚過程への(-)-メントール及び関連する冷却剤の複数の作用は、食品、菓子類、香味料、チューインガム、口内清涼剤、口紅、及びその他の食べ物(例えば、口に入れる物品)、飲料、タバコ製品、洗面用品(例えば、アフターシェーブローション)のための組成物、鼻及び気道の症状のための、胃腸管窮迫ための、メラニン細胞の活性を阻害するための、並びに皮膚及び筋肉の不快を緩和するための反対刺激剤としての店頭販売の医薬組成物において、使用される。メントールの菓子類はまた、中枢神経系に対する覚醒効果を有し、食欲を抑制し得る。
【００１３】
冷メントール受容体1(CMR1)としてもまた知られる、一過性受容体電位陽イオンチャネルサブファミリーMメンバー8(TRPM8)は、感覚ニューロンに発現するタンパク質であり、低温、並びにメントール及びイシリン(icilin)などの冷却剤によって活性化される。化合物WS-12及びCPS-369は、TRPM8の高選択的アゴニストである。
【００１４】
一過性受容体電位陽イオンチャネルサブファミリーAメンバー1(TRPMA1)は、細胞膜又は多くのヒト及び動物の細胞に発現するタンパク質であり、環境刺激物、疼痛、冷たさ、及び伸張に対するセンサーとして最もよく知られている。メントールは、TRPA1の既知のアゴニストである。
【００１５】
Weilら、2005は、媒体中の0.5%のエタノ-ルが、TRPM8受容体の(-)-メントールに対する反応を50%阻害し、その反応が、濃度3%のエタノールでほとんど完全に失われることを報告した。Benediktら、2007は、Weilら、2005の結果を確認し、インビトロ阻害に対する活性は、メタノール<エタノール<イソプロパノール<ブタノールであったことを指摘した。水に近い比誘電率の溶媒であるジメチルスルホキシドは、より阻害性がないと主張された。Benediktら、2007は、受容体活性へのエタノールの干渉のあり得るメカニズムを考察し、低分子量アルコールが、(1)脂質二重層中へ吸収されること、及び細胞膜の機械的特性に深刻な影響を与え得ること、並びに/又は(2)受容体活性化をニューロン信号へ伝達するホスファチジルイノシトール-4,5-ビホスフェート(biphosphate)などの細胞内二次メッセンジャーに影響を与えることを示唆した。これらの研究は、Weilら、2005において報告され、Benediktら、2007は、溶媒媒体が、冷却剤の生物活性のために重要であることを示している。
【００１６】
短鎖アルコールは、界面張力、面積/分子についての機械的圧縮性などの非特異性の物理的力によって生体膜と相互作用し、流動性脂質二重層の透過性パラメータに影響を与えると、一般的に考えられている(例えば、Ly及びLongo、2004を参照せよ)。しかし、Harrisら、2008は、最近、代替的見解、すなわち、エタノールがタンパク質受容体の表面上の特異的な「ポケット」に作用して、機能を調節するという見解のための証拠をまとめた。
【００１７】
冷却、リフレッシュメント、刺激の軽減、そう痒、及び疼痛などの精神的な現象を、動物は直接表現できない。温度受容に関連するタンパク質(例えば、TRPM8又はTRPA1)のための遺伝子を導入した細胞に基づく、受容体アッセイは、感覚過程の代用モデルとして使用されてよい。受容体アッセイは、定量的データをもたらすが、これらのアッセイは、作用の開始及び停止について、又は化学物質によって誘発されるヒトの感覚の質についての情報を与えない。したがって、化学物質の冷却特性に関する最高の情報は、ヒトに対する直接試験から引き出される。
【００１８】
Rowsellら、1979は、既知の量の試験化合物を含浸させた濾紙(1×1cm)を、対象の舌背表面上に載せることによる、志願者に対するN-置換p-メンタンカルボキサミドの特性試験を報告した。30秒後、対象は、冷却効果の有無を報告することが求められた。これらのデータは、「閾値、μg」として報告され、ヒトの志願者の一団の舌に適用する際に、冷却感をもたらす試験物質の閾値の量を意味する。6人の対象についての(-)-メントールの平均閾値は、0.25μgであったが、個人の感度において、100倍の変動があった。エタノールは、メントール様冷却剤についてのこれらの研究における溶媒として頻繁に使用されて、濾紙上に冷却剤を置くのを助け、個人の感度における変動の一因になったに可能性がある(一次溶媒としてのそのエタノールは、冷却感の感知に干渉することが、現在、知られているため)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
所望の生物学的標的への冷却剤の送達において、液体又は部分的に液体である皮膚用製剤(例えば、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤)及び呼吸樹又は口腔用製剤(例えば、蒸気剤、スプレー剤)は、有効冷却成分のための溶媒を必要とする。メタノール、1,2-エタンジオール、1,3-プロパンジオール、ジメチルスルホキシド、及びブタノールなどの化学物質は、既知の又は潜在的な害があるので、局所用(皮膚)製剤において使用されない。代わりに、エタノール、イソプロピルアルコール、及びラセミ体の1,2-プロパンジオールなどの2又は3個の炭素のアルコール溶媒が、頻繁に使用される。
【００２０】
本明細書に記載されている通り、本発明者は、(R)-1,2-プロパンジオールが、その他のアルコール溶媒ほど強い阻害性がなく、したがって、化学的冷却剤の送達のための理想的な媒体であるという驚くべき、予想外の発見をした。(R)-1,2-プロパンジオールは、ラセミ体の1,2-プロパンジオールと比べて、ほとんどの冷却剤の効力を、しばしば少なくとも2倍に向上させるという利点を有する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の一つの態様は、(R)-1,2-プロパンジオールを含む溶媒に溶解された冷却剤を含む組成物(例えば、冷却剤組成物)に関係する。
【００２２】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている組成物(例えば、冷却剤組成物)を調製する方法に関係し、その方法は、溶媒に冷却剤を溶解させるステップを含む。
【００２３】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている組成物(例えば、冷却剤組成物)を保有するワイプ、パッド、又はウエットティッシュに関係する。
【００２４】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている組成物(例えば、冷却剤組成物)を含む貯留容器に関係する。
【００２５】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている組成物(例えば、冷却剤組成物)を含む化粧調製物(例えば、アイメイク製品)に関係する。
【００２６】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている組成物(例えば、冷却剤組成物)を含む洗面調製物(例えば、アフターシェーブローション)に関係する。
【００２７】
本発明の別の態様は、療法によるヒト又は動物の身体の治療のための、本明細書に記載されている組成物(例えば、冷却剤組成物)に関係する。
【００２８】
本発明の別の態様は、感覚的不快、特に皮膚の感覚的不快(例えば、そう痒)の治療のための、本明細書に記載されている組成物(例えば、冷却剤組成物)に関係する。
【００２９】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている組成物(例えば、冷却剤組成物)の治療有効量の投与を含む、本明細書に記載されている感覚的不快、特に皮膚の感覚的不快(例えば、そう痒)の治療の方法に関係する。
【００３０】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている感覚的不快、特に皮膚の感覚的不快(例えば、そう痒)の治療のための組成物(例えば、冷却剤組成物)の製造における、本明細書に記載されている(R)-1,2-プロパンジオールの使用に関係する。
【００３１】
本発明の別の態様は、液体組成物中の冷却剤の冷却活性を改善するための(R)-1,2-プロパンジオールの使用に関係する。
【００３２】
本発明の別の態様は、冷却剤組成物の効力を向上させるための(R)-1,2-プロパンジオールの使用に関係する。
【００３３】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている組成物(例えば、冷却剤組成物)を含む化粧調製物(例えば、アイメイク製品)に関係する。
【００３４】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている組成物(例えば、冷却剤組成物)を含む洗面調製物(例えば、アフターシェーブローション)に関係する。
【００３５】
当業者によって理解される通り、本発明の一つの態様の特徴及び好ましい実施形態はまた、本発明のその他の態様に関係することになる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】エタノール1%/(R)-1,2-プロパンジオール99%(v/v)の溶媒混合物中で全て濃度5mg/mLである、5種の冷却剤、CPS-410(黒丸)、CPS-412(四角形)、CPS-369(逆三角形)、CPS-368(白丸)、及びCPS-411(三角形)についての、適用後の時間(h)に応じた冷却強度(単位)のグラフである。
【図２】(R)-1,2-プロパンジオールを0%(v/v)(ひし形)、10%(v/v)(四角形)、20%(v/v)(三角形)、又は40%(v/v)(丸)含有するエタノール中の濃度10mg/mLの冷却剤WS-5についての、適用後の時間(h)に応じた冷却効果(単位)のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
(R)-1,2-プロパンジオール
局所用冷却剤が、液体又は部分的に液体である媒体において送達されるはずである場合、生物活性(例えば、その冷却活性)に干渉しない冷却剤のための溶媒を有することが、望ましい。
【００３８】
本発明者は、さまざまな溶媒中の試験物質の冷却及び感覚特性が、試験溶媒に試験物質を溶解させ、綿棒(例えば、Q-tips(登録商標))を使用して、皮膚の表面上へ、溶液0.10〜0.25mLを一つ一つ適用することによって、試験できることがわかった。局所適用のための信頼できる場所は、上唇の上方の(唇紅部の上方の)、人中の上の、鼻唇溝までの人中の側方にある、及び小鼻下部(鼻下)の皮膚である。顔のこの部分は、眼球及び肛門生殖器の表面に次いで二番目に、冷受容体で高密度に神経支配されていることが知られている。皮膚からピリピリ感、涼及び冷感覚が、経験され、開始の時間及び強度について格付けされ得る。
【００３９】
本明細書に記載されている通り、本発明者は、広範な冷却剤のために、広範なアルコール溶媒(すなわち、1又は2個のヒドロキシ基を有する飽和脂肪族C1〜C4アルカン)を研究した。
【００４０】
驚くべきことに及び予想外なことに、(R)-1,2-プロパンジオールは、その他のアルコール溶媒((S)-1,2-プロパンジオールを含む)と比べて、さまざまな冷却剤の冷却作用に、実質的にあまり干渉を引き起こさないことがわかり、その他のアルコール溶媒の多くは、冷却作用を完全に遮断した。いずれの特定の理論にも捉われまいと願い、本発明者は、この効果が、(R)-1,2-プロパンジオールの立体特異性に関係すると考える。
【００４１】
1,2-プロパンジオールは、光学活性分子であり、一つのキラル中心、具体的には、2位に炭素原子を有する。このキラル中心は、(R)又は(S)配置にあってよく、したがって、(R)-1,2-プロパンジオール及び(S)-1,2-プロパンジオールと呼ばれる二つの鏡像異性体を生じる。
【表１】
2014508740.tif 000002
【００４２】
鏡像異性体の混合物は、少数部分の鏡像異性体のモル分率(fMIN)を差し引いた多数部分の鏡像異性体のモル分率(fMAJ)として定義される、鏡像体過剰率(EE)によって、説明されてよい。
【００４３】
EE=fMAJ-fMIN
鏡像異性体の等モル混合物(ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれる)は、鏡像体過剰率(EE)が0である。純粋な鏡像異性体は、鏡像体過剰率(EE)が1である。
【００４４】
結果的に、1,2-プロパンジオールの試料は、
「ラセミ体の1,2-プロパンジオール」:鏡像体過剰率が0である(R)-1,2-プロパンジオールと(S)-1,2-プロパンジオールとの等モル混合物、
「(R)-1,2-プロパンジオール」:鏡像体過剰率が1である純粋な(R)-1,2-プロパンジオール;若しくは鏡像体過剰率が0を超えて1未満である(R)-1,2-プロパンジオールを有する、(R)-1,2-プロパンジオールと(S)-1,2-プロパンジオールとの混合物;又は
「(S)-1,2-プロパンジオール」:鏡像体過剰率が1である純粋な(S)-1,2-プロパンジオール;若しくは鏡像体過剰率が0を超えて1未満である(S)-1,2-プロパンジオールを有する、(S)-1,2-プロパンジオールと(R)-1,2-プロパンジオールとの混合物
と説明されてよい。
【表２】
2014508740.tif 000003
【００４５】
そのうえ、(R)-1,2-プロパンジオールは、そのラセミ体が化粧品及び医薬品の溶媒としてすでに許容されているので、ヒト用として比較的安全な化合物である(例えば、Lakindら、1999を参照せよ)。げっ歯類において、ラセミ体の1,2-プロパンジオールの半致死量は、約25mg/kg(体重)であり、差し迫った危険性なしに、大用量を経口投与できることを示す。ラセミ体の1,2-プロパンジオールの静脈注入の研究に基づく、ヒトに対する推定「安全」用量は、1日に付き1g/kg(体重)である(例えば、Wilsonら、2005を参照せよ)。さらに、1,2-プロパンジオールの二つの鏡像異性体の代謝経路は、L-及びD-乳酸を生成し、天然の内在性の哺乳類酵素によって、次にピルビン酸塩へ、次に酢酸に変換する(例えば、Ewaschukら、2005を参照せよ)。
【００４６】
TRPM8受容体の研究は、ある種のアルコール(エタノールなど)が、受容体活性化に干渉し得ることを予想したが、化学的冷却剤からのヒトにおける涼しさの感覚が、ある種のアルコール溶媒によって遮断されることが、ここにおいて初めて示される。
【００４７】
本発明者は、(R)-1,2-プロパンジオールが、その他のアルコール溶媒ほど強い阻害性がなく、したがって、化学的冷却剤の送達のための理想的な媒体であるという驚くべき、予想外の発見をした。(R)-1,2-プロパンジオールは、ラセミ体の1,2-プロパンジオールと比べて、ほとんどの冷却剤の効力を、しばしば少なくとも2倍に向上させるという利点を有する。
【００４８】
冷却剤のための理想的な溶媒として(R)-1,2-プロパンジオールを特定することによって、局所用薬物としての使用のための新規の液体及び部分的に液体の製剤の設計及び調製が可能になる。
【００４９】
例えば、本明細書に記載されている実験研究は、エタノール1%/(R)-1,2-プロパンジオール99%(v/v)中にCPS-410が5mg/mLの溶液が、皮膚の不快、特にそう痒の治療のために、角質化した皮膚表面に著しく強力で効果的であることを実証する。
【００５０】
したがって、本発明は、本明細書に記載されている(R)-1,2-プロパンジオールに溶解された冷却剤を含む組成物(例えば、冷却剤組成物)に関する。
【００５１】
本発明はまた、かかる組成物の調製、及び例えば療法における、例えば感覚的不快、特に皮膚の感覚的不快(例えば、そう痒)の治療における、かかる組成物の使用に関する。
【００５２】
冷却剤組成物
本発明の一つの態様は、(R)-1,2-プロパンジオールを含む溶媒に溶解された冷却剤を含む組成物(例えば、冷却剤組成物)である。
【００５３】
液体組成物
一つの実施形態において、組成物は、液体組成物(例えば、液体冷却剤組成物)である。
【００５４】
用語「液体」は、標準温度及び標準気圧(すなわち、20℃及び101.325kPa)で、(固体又は気体の物理特性と比べて)液体の物理特性を有する材料を意味する従来の意味で、本明細書に使用される。
【００５５】
溶媒
一つの実施形態において、溶媒は、完全に又は大部分が(R)-1,2-プロパンジオールである。
【００５６】
一つの実施形態において、溶媒は、(R)-1,2-プロパンジオールを100%(v/v)含む。
【００５７】
一つの実施形態において、溶媒は、(R)-1,2-プロパンジオールを95〜100%(v/v)含む。
【００５８】
一つの実施形態において、溶媒は、(R)-1,2-プロパンジオールを90〜100%(v/v)含む。
【００５９】
一つの実施形態において、溶媒は、(R)-1,2-プロパンジオールを85〜100%(v/v)含む。
【００６０】
一つの実施形態において、溶媒は、(R)-1,2-プロパンジオールを80〜100%(v/v)含む。
【００６１】
一つの実施形態において、溶媒は、(R)-1,2-プロパンジオールを75〜100%(v/v)含む。
【００６２】
一つの実施形態において、溶媒は、(R)-1,2-プロパンジオールを70〜100%(v/v)含む。
【００６３】
一つの実施形態において、溶媒は、(R)-1,2-プロパンジオールを65〜100%(v/v)含む。
【００６４】
一つの実施形態において、溶媒は、(R)-1,2-プロパンジオールを60〜100%(v/v)含む。
【００６５】
一つの実施形態において、溶媒は、(R)-1,2-プロパンジオールを55〜100%(v/v)含む。
【００６６】
一つの実施形態において、溶媒は、(R)-1,2-プロパンジオールを50〜100%(v/v)含む。
【００６７】
一つの実施形態において、溶媒は、例えば、比較的少ない割合のC1〜C3アルカノールを追加的に含んで、冷却剤の溶解度を改善する。
【００６８】
一つの実施形態において、溶媒は、C1〜C3アルカノール0〜1%(v/v)を、追加的に含む。
【００６９】
一つの実施形態において、溶媒は、C1〜C3アルカノール0〜2%(v/v)を、追加的に含む。
【００７０】
一つの実施形態において、溶媒は、C1〜C3アルカノール0〜3%(v/v)を、追加的に含む。
【００７１】
一つの実施形態において、溶媒は、C1〜C3アルカノール0〜4%(v/v)を、追加的に含む。
【００７２】
一つの実施形態において、溶媒は、C1〜C3アルカノール0〜5%(v/v)を、追加的に含む。
【００７３】
用語「C1〜C3アルカノール」は、式R-OHの化合物を意味することが意図され、式中、Rは、飽和脂肪族C1〜C3アルキル基である。C1〜C3アルカノールは、メタノール、エタノール、n-プロパノール、及びイソプロパノールである。
【００７４】
一つの実施形態において、溶媒は、エタノール0〜1%(v/v)を、追加的に含む。
【００７５】
一つの実施形態において、溶媒は、エタノール0〜2%(v/v)を、追加的に含む。
【００７６】
一つの実施形態において、溶媒は、エタノール0〜3%(v/v)を、追加的に含む。
【００７７】
一つの実施形態において、溶媒は、エタノール0〜4%(v/v)を、追加的に含む。
【００７８】
一つの実施形態において、溶媒は、エタノール0〜5%(v/v)を、追加的に含む。
【００７９】
例えば、一つの実施形態において、溶媒は、
(R)-1,2-プロパンジオール95〜100%/エタノール0〜5%(v/v)
である。
【００８０】
例えば、一つの実施形態において、溶媒は、
(R)-1,2-プロパンジオール97〜100%/エタノール0〜3%(v/v)
である。
【００８１】
例えば、一つの実施形態において、溶媒は、
(R)-1,2-プロパンジオール98〜100%/エタノール0〜2%(v/v)
である。
【００８２】
例えば、一つの実施形態において、溶媒は、
(R)-1,2-プロパンジオール99〜100%/エタノール0〜1%(v/v)
である。
【００８３】
適切な溶媒の例としては、
(R)-1,2-プロパンジオール99%/エタノール1%(v/v)、
(R)-1,2-プロパンジオール98%/エタノール2%(v/v)、
(R)-1,2-プロパンジオール97%/エタノール3%(v/v)、
(R)-1,2-プロパンジオール96%/エタノール4%(v/v)、及び
(R)-1,2-プロパンジオール95%/エタノール5%(v/v)、
が挙げられる。
【００８４】
一つの実施形態において、溶媒は、水を、追加的に含む。比較的大きな割合の水を、冷却剤の冷却活性を実質的に低下させることなく、及び冷却剤の沈殿を実質的に誘発することなく、含むことができる。
【００８５】
一つの実施形態において、溶媒は、水0〜5%(v/v)を、追加的に含む。
【００８６】
一つの実施形態において、溶媒は、水0〜10%(v/v)を、追加的に含む。
【００８７】
一つの実施形態において、溶媒は、水0〜15%(v/v)を、追加的に含む。
【００８８】
一つの実施形態において、溶媒は、水0〜20%(v/v)を、追加的に含む。
【００８９】
一つの実施形態において、溶媒は、水0〜25%(v/v)を、追加的に含む。
【００９０】
一つの実施形態において、溶媒は、水0〜30%(v/v)を、追加的に含む。
【００９１】
例えば、一つの実施形態において、溶媒は、
(R)-1,2-プロパンジオール90〜100%/エタノール0〜5%/水0〜5%(v/v)
である。
【００９２】
例えば、一つの実施形態において、溶媒は、
(R)-1,2-プロパンジオール85〜100%/エタノール0〜5%/水0〜10%(v/v)
である。
【００９３】
例えば、一つの実施形態において、溶媒は、
(R)-1,2-プロパンジオール75〜100%/エタノール0〜5%/水0〜20%(v/v)
である。
【００９４】
例えば、一つの実施形態において、溶媒は、
(R)-1,2-プロパンジオール65〜100%/エタノール0〜5%/水0〜30%(v/v)
である。
【００９５】
適切な溶媒のさらなる例としては、
(R)-1,2-プロパンジオール95%/水5%(v/v)、
(R)-1,2-プロパンジオール94%/エタノール1%/水5%(v/v)、
(R)-1,2-プロパンジオール93%/エタノール2%/水5%(v/v)、
(R)-1,2-プロパンジオール92%/エタノール3%/水5%(v/v)、
(R)-1,2-プロパンジオール91%/エタノール4%/水5%(v/v)、及び
(R)-1,2-プロパンジオール90%/エタノール5%/水5%(v/v)、
が挙げられる。
【００９６】
(R)-1,2-プロパンジオール90%/水10%(v/v)、
(R)-1,2-プロパンジオール89%/エタノール1%/水10%(v/v)、
(R)-1,2-プロパンジオール88%/エタノール2%/水10%(v/v)、
(R)-1,2-プロパンジオール87%/エタノール3%/水10%(v/v)、
(R)-1,2-プロパンジオール86%/エタノール4%/水10%(v/v)、及び
(R)-1,2-プロパンジオール85%/エタノール5%/水10%(v/v)、
が挙げられる。
【００９７】
(R)-1,2-プロパンジオール80%/水20%(v/v)、
(R)-1,2-プロパンジオール79%/エタノール1%/水20%(v/v)、
(R)-1,2-プロパンジオール78%/エタノール2%/水20%(v/v)、
(R)-1,2-プロパンジオール77%/エタノール3%/水20%(v/v)、
(R)-1,2-プロパンジオール76%/エタノール4%/水20%(v/v)、及び
(R)-1,2-プロパンジオール75%/エタノール5%/水20%(v/v)、
が挙げられる。
【００９８】
(R)-1,2-プロパンジオール70%/水30%(v/v)、
(R)-1,2-プロパンジオール69%/エタノール1%/水30%(v/v)、
(R)-1,2-プロパンジオール68%/エタノール2%/水30%(v/v)、
(R)-1,2-プロパンジオール67%/エタノール3%/水30%(v/v)、
(R)-1,2-プロパンジオール66%/エタノール4%/水30%(v/v)、及び
(R)-1,2-プロパンジオール65%/エタノール5%/水30%(v/v)、
が挙げられる。
【００９９】
場合によって、溶媒は、例えば、上に考察されたパーセンテージで可能であるその他の液体構成成分を、さらに含んでよい。すなわち、列挙された構成成分(例えば、(R)-1,2-プロパンジオール、エタノール、及び水)のパーセンテージは、合計100未満の数字になってよく、その残りは、その他の液体構成成分、例えばその他の共溶媒(co-solvent)から成る。
【０１００】
例えば、「(R)-1,2-プロパンジオール90〜100%/エタノール0〜5%/水0〜5%(v/v)」と記載された実施形態はまた、「(R)-1,2-プロパンジオール90〜100%/エタノール0〜5%/水0〜5%/その他の液体構成成分0〜10%(v/v)」と記載されてよく、例えば、(R)-1,2-プロパンジオール90%/エタノール2%/水3%/その他の液体構成成分5%(v/v)である混合物を含む。
【０１０１】
好ましくは、いずれのかかる追加の液体構成成分(例えば、その他の共溶媒)も、冷却剤の冷却活性に実質的に干渉せず、溶媒中の冷却剤の溶解度を実質的に低下させない(例えば、溶媒から冷却剤の沈殿を実質的に誘発しない)。
【０１０２】
しかし、一つの実施形態において、溶媒(本明細書に記載されている通り)は、その他の液体構成成分を含まない。すなわち、溶媒は、液体構成成分として、列挙されたもののみを含む(例えば、それぞれ、(R)-1,2-プロパンジオールのみ;(R)-1,2-プロパンジオール及びエタノールのみ;(R)-1,2-プロパンジオール及び水のみ;(R)-1,2-プロパンジオール、エタノール、及び水のみ)(例えば、それぞれ、本質的に(R)-1,2-プロパンジオールからなる;本質的に(R)-1,2-プロパンジオール及びエタノールからなる;本質的に(R)-1,2-プロパンジオール及び水からなる;本質的に(R)-1,2-プロパンジオール、エタノール、及び水からなる)。この場合、列挙された構成成分(例えば、(R)-1,2-プロパンジオール、エタノール、及び水)のパーセンテージは、合計で100の数字にならなければならない。
【０１０３】
疑念を避けるために、用語「(v/v)」は、標準温度及び標準気圧(すなわち、20℃及び101.325kPa)で測定される、混合前の体積に基づく、体積分率を意味する従来の意味において、本明細書に使用される。構成成分Aの体積VAを構成成分Bの体積VBと混合することによって調製される液体は、「A X%/B Y%(v/v)」の混合物と記載されてよく、
X={VA/(VA+VB)}×100
Y={VB/(VA+VB)}×100
である。
【０１０４】
例えば、(R)-1,2-プロパンジオール99mLをエタノール1mLと混合することによって調製される液体は、「(R)-1,2-プロパンジオール99%/エタノール1%(v/v)」の混合物と記載されてよい。
【０１０５】
別途、特に定めがない限り、本明細書に記載されている本発明の組成物(例えば、冷却剤組成物)において使用される溶媒の文脈において、「(R)-1,2-プロパンジオール」への本明細書中の言及は、鏡像体過剰率0.50〜1.00の(R)-1,2-プロパンジオールを意味することを意図される。
【０１０６】
例えば、「(R)-1,2-プロパンジオール95%/エタノール5%(v/v)」は、例えば、1,2-プロパンジオール95mLを、エタノール5mLと混合する場合に得られる液体混合物を意味し、この1,2-プロパンジオールは、鏡像体過剰率0.50〜1.00の(R)-1,2-プロパンジオールである。
【０１０７】
一つの実施形態において、(R)-1,2-プロパンジオールは、鏡像体過剰率0.50〜1.00を有する。
【０１０８】
一つの実施形態において、(R)-1,2-プロパンジオールは、鏡像体過剰率0.55〜1.00を有する。
【０１０９】
一つの実施形態において、(R)-1,2-プロパンジオールは、鏡像体過剰率0.60〜1.00を有する。
【０１１０】
一つの実施形態において、(R)-1,2-プロパンジオールは、鏡像体過剰率0.65〜1.00を有する。
【０１１１】
一つの実施形態において、(R)-1,2-プロパンジオールは、鏡像体過剰率0.70〜1.00を有する。
【０１１２】
一つの実施形態において、(R)-1,2-プロパンジオールは、鏡像体過剰率0.75〜1.00を有する。
【０１１３】
一つの実施形態において、(R)-1,2-プロパンジオールは、鏡像体過剰率0.80〜1.00を有する。
【０１１４】
一つの実施形態において、(R)-1,2-プロパンジオールは、鏡像体過剰率0.85〜1.00を有する。
【０１１５】
一つの実施形態において、(R)-1,2-プロパンジオールは、鏡像体過剰率0.90〜1.00を有する。
【０１１６】
一つの実施形態において、(R)-1,2-プロパンジオールは、鏡像体過剰率0.95〜1.00を有する。
【０１１７】
一つの実施形態において、(R)-1,2-プロパンジオールは、鏡像体過剰率1.00を有する。
【０１１８】
冷却剤
一つの実施形態において、冷却剤は、(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸C1〜C4アルキルエステルである。
【０１１９】
一つの実施形態において、冷却剤は、CPS-368、CPS-369、CPS-410、CPS-411、又はCPS-412である。
【０１２０】
一つの実施形態において、冷却剤は、CPS-368である。
【０１２１】
一つの実施形態において、冷却剤は、CPS-369である。
【０１２２】
一つの実施形態において、冷却剤は、CPS-410である。
【０１２３】
一つの実施形態において、冷却剤は、CPS-411である。
【０１２４】
一つの実施形態において、冷却剤は、CPS-412である。
【０１２５】
一つの実施形態において、冷却剤は、[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-酢酸C1〜C4アルキルエステルである。
【０１２６】
一つの実施形態において、冷却剤は、WS-5である。
【０１２７】
一つの実施形態において、冷却剤は、(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボン酸C1〜C4アルキルアミドである。
【０１２８】
一つの実施形態において、冷却剤は、WS-3である。
【０１２９】
一つの実施形態において、冷却剤は、WS-23(2-イソプロピル-2,3,N-トリメチル-ブチルアミド)である。
【０１３０】
一つの実施形態において、冷却剤は、トリアルキルホスフィンオキシドである。
【０１３１】
一つの実施形態において、冷却剤は、CPS-147又はCPS-148である。
【０１３２】
一つの実施形態において、冷却剤は、p-乳酸メンチルである。
【０１３３】
一つの実施形態において、冷却剤は、(-)-メントールである。
【０１３４】
一つの実施形態において、冷却剤は、TRPM8アゴニストである(又は、冷却剤はまた、TRPM8アゴニストでもある)。
【０１３５】
冷却剤含有量
一つの実施形態において、冷却剤は、濃度0.5〜20mg/mLで溶媒に溶解される。言い換えれば、組成物は、濃度0.5〜20mg/mLで溶媒に溶解された冷却剤を含む。
【０１３６】
一つの実施形態において、濃度は、1〜15mg/mLである。
【０１３７】
一つの実施形態において、濃度は、2〜10mg/mLである。
【０１３８】
一つの実施形態において、濃度は、3〜8mg/mLである。
【０１３９】
一つの実施形態において、濃度は、3mg/mLである。
【０１４０】
一つの実施形態において、濃度は、4mg/mLである。
【０１４１】
一つの実施形態において、濃度は、5mg/mLである。
【０１４２】
一つの実施形態において、濃度は、6mg/mLである。
【０１４３】
一つの実施形態において、濃度は、7mg/mLである。
【０１４４】
一つの実施形態において、濃度は、8mg/mLである。
【０１４５】
疑念を避けるために、濃度は、標準温度及び標準気圧(すなわち、20℃及び101.325kPa)で測定される。
【０１４６】
いくつかの好ましい組成物
皮膚への局所投与のための製剤として、適切な、好ましい組成物は、冷却剤(例えば、CPS-410又はCPS-412)2〜10mg/mLが溶解している(R)-1,2-プロパンジオール95〜100%/エタノール0〜5%(v/v)の混合物である溶媒を含む。
【０１４７】
皮膚への局所投与のための製剤として、適切な、より好ましい組成物は、冷却剤(例えば、CPS-410又はCPS-412)2〜10mg/mLが溶解している(R)-1,2-プロパンジオール97〜100%/エタノール0〜3%(v/v)の混合物である溶媒を含む。
【０１４８】
皮膚への局所投与のための製剤として、適切な、最も好ましい組成物は、CPS-410が5mg/mL溶解している(R)-1,2-プロパンジオール99%/エタノール1%(v/v)の混合物である溶媒を含む。
【０１４９】
冷却活性の実質的な喪失なく、及び冷却剤の沈殿を実質的に誘発することなく、上に考察されたかかる溶液に、精製水を添加することができる。
【０１５０】
かかる製剤は、製造が容易で、包装が容易、及びより小さい体積で送達できるという利点を有する。
【０１５１】
かかる製剤は、有効成分を皮膚上に、均等に分配させるが、皮膚に「脂っぽい」又は粘つく感覚(ワセリン及びミネラルオイルなどの標準的な局所用賦形剤について、しばしば見られる望ましくない効果)を与えない。
【０１５２】
組合せ
本発明のある種の特徴は、明確にするために、別々の実施形態の文脈において記載されているが、単一の実施形態において組合せで、また提供されてよいことが、理解される。反対に、本発明のさまざまな特徴は、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈において記載されているが、別々に又はいずれかの適切な副次的組合せにおいて、また提供されてよい。例えば、溶媒、溶媒構成物及びその量/割合、冷却剤、並びに冷却剤の濃度に関係する実施形態の全組合せは、本発明によって、具体的に含まれ、ちょうど、一つ一つのかかる組合せが、個別に及び明示的に開示される様に、本明細書に開示されている。
【０１５３】
追加の構成成分
上に記載された比較的単純な組成物(冷却剤、(R)-1,2-プロパンジオール、エタノール、及び場合によって水を含む)は、有用で効果的であるが、その他の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、溶解剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤などのその他の従来の薬剤を、組成物中に含むことが、望ましいことがある。
【０１５４】
本明細書に使用される用語「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症がなく、健全な医学的判断の範囲内で、問題の対象の組織との接触に使用するのに適切であり、妥当な利益/リスクの割合がつりあっている、化合物、成分、材料、組成物、剤形等に関係する。それぞれの担体、希釈剤、賦形剤等はまた、製剤のその他の成分と両立するという意味において、「許容され」なければならない。
【０１５５】
適切な担体、希釈剤、賦形剤等は、標準的な薬学テキスト、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1990及びHandbook of Pharmaceutical Excipients、第5版、2005に見つけることができる。
【０１５６】
製剤は、薬学の技術分野においてよく知られたいずれの方法によっても調製されてよい。一般的に、製剤は、さまざまな成分を、一律に及び緊密に会合させ、次に、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。
【０１５７】
製剤は、適切に、例えば、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、乳剤(例えば、水中油型、油中水型)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、口腔洗浄剤、ドロップ剤、カプセル剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、リニメント剤、クリーム剤、ローション剤、オイル剤、フォーム剤、スプレー剤、ミスト剤、又はエアゾール剤の形態であってよい。
【０１５８】
ロゼンジ剤は、香味付けされたベース、通常、ショ糖及びアカシア又はトラガントの中に、主要成分を典型的に含む。パステル剤は、ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアカシアなどの不活性なマトリックスの中に、主要成分を典型的に含む。口腔洗浄剤は、適切な液体担体中に、主要成分を典型的に含む。軟膏剤は、主要成分及びパラフィンの又は水混和性の軟膏剤ベースから、典型的に調製される。クリーム剤は、主要成分及び水中油型クリーム剤ベースから、典型的に調製される。乳剤は、主要成分及び油性相から、典型的に調製され、乳化剤(別名、エマルゲン(emulgent)として知られている)だけを、場合によって含んでよく、又は、乳剤は、脂若しくは油と、又は脂と油両方と、少なくとも一つの乳化剤との混合物を含んでよい。
【０１５９】
局所(鼻腔内)投与に適切な製剤としては、例えば、鼻スプレー剤、点鼻剤、及びエアゾール剤(例えば、ネブライザーによって投与される)が挙げられる。局所(眼の)投与に適切な製剤としては、点眼剤が挙げられる。局所(肺の)投与(例えば、吸入又は吹送療法による)に適切な製剤としては、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適切な気体などの適切な高圧ガスの使用によって、加圧パックからのエアゾールスプレー剤として提供されるものが挙げられる。
【０１６０】
製剤は、さらに、その他の活性薬剤、例えば、その他の冷却剤等を含んでよい。
【０１６１】
投与に適切
一つの実施形態において、組成物は、局所投与に適切である。
【０１６２】
一つの実施形態において、組成物は、皮膚への局所投与、例えば、ヒトの皮膚への局所投与に適切である。
【０１６３】
一つの実施形態において、組成物は、頭皮への局所投与、例えば、ヒトの頭皮への局所投与に適切である。
【０１６４】
一つの実施形態において、組成物は、粘膜への局所投与、例えば、ヒトの粘膜への局所投与に適切である。
【０１６５】
一つの実施形態において、組成物は、眼への局所投与、例えば、ヒトの眼への局所投与に適切である。
【０１６６】
一つの実施形態において、組成物は、鼻への局所投与、例えば、ヒトの鼻への局所投与に適切である。
【０１６７】
一つの実施形態において、組成物は、口への局所投与、例えば、ヒトの口への局所投与に適切である。
【０１６８】
一つの実施形態において、組成物は、食道への局所投与、例えば、ヒトの食道への局所投与に適切である。
【０１６９】
一つの実施形態において、組成物は、咽頭への局所投与、例えば、ヒトの咽頭への局所投与に適切である。
【０１７０】
一つの実施形態において、組成物は、肛門生殖器への局所投与、例えば、ヒトの肛門生殖器への局所投与に適切である。
【０１７１】
組成物を調製する方法
本発明の別の態様は、(R)-1,2-プロパンジオール(本明細書に記載されている通り)を含む溶媒に、冷却剤(本明細書に記載されている通り)を溶解させるステップを含む、組成物(例えば、本明細書に記載されている冷却剤組成物)を調製する方法に関係する。
【０１７２】
医学的用途
本明細書に記載されている冷却剤組成物は、本明細書に記載されている通り、例えば、ヒトにおける感覚的不快の治療に有用である。
【０１７３】
療法の方法における用途
本発明の別の態様は、療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法における使用のための、本明細書に記載されている冷却剤組成物に関係する。
【０１７４】
薬物の製造における用途
本発明の別の態様は、治療における使用のための冷却剤組成物を含む薬物の製造における(R)-1,2-プロパンジオールの使用に関係する。
【０１７５】
治療の方法
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている冷却剤組成物の治療有効量を、治療を必要とする患者に投与するステップを含む、治療の方法に関係する。
【０１７６】
適応症
一つの実施形態(例えば、療法の方法における用途の、薬物の製造における用途の、治療の方法の実施形態)において、治療は、感覚的不快の治療又は予防である。
【０１７７】
一つの実施形態(例えば、療法の方法における用途の、薬物の製造における用途の、治療の方法の実施形態)において、治療は、皮膚の感覚的不快の治療又は予防である。
【０１７８】
一つの実施形態(例えば、療法の方法における用途の、薬物の製造における用途の、治療の方法の実施形態)において、治療は、
(a)皮膚炎(例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、刺激性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎)に関連する刺激、そう痒、及び/又は疼痛、
(b)熱傷の、外傷性の、疾患のある、無酸素症の、及び/又は刺激された皮膚(例えば、レーザー手術、血管形成などの画像集中処置の間のx線透視法、糖尿病性潰瘍、日焼け、放射線、及び/又は創傷デブリードマンに関する処置により損傷した皮膚)に関連する疼痛、
(c)皮膚感染症、虫刺され、日焼け、剃毛、脱毛、及び/又は皮膚の光線力学治療(例えば、日光角化症、基底細胞癌)に関連するそう痒及び/又は不快、
(d)乾皮症(高齢者に頻繁に見られる)及び/又は乾癬に関連するそう痒症、
(e)粘膜炎、口内炎、口唇炎、並びに/又は、例えば口唇ヘルペス及び/若しくは歯肉炎に関連する唇のそう痒、
(f)肛門周囲そう痒症、痔核の不快、肛門裂傷に関連する疼痛、痔ろうに関連する疼痛及び/若しくはそう痒、痔核切除術に関連する疼痛、会陰の炎症、肛門生殖器の皮膚炎、並びに/又は、失禁、おむつ発疹、及び/若しくは会陰の炎症などの局所的原因に関連する不快、
(g)外陰部そう痒症、外陰部の疼痛(例えば、カンジダ症、外陰部前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、肛門生殖器の感染症(例えば、疣贅及び/又は性感染疾患)、皮膚のウイルス性感染症(特に、免疫不全患者において)に関連する)、又は
(h)呼吸閉塞(例えば、うっ血、鼻炎、喘息、気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、呼吸困難、睡眠時無呼吸、及び/又はいびき)に関連する、小鼻の不快、鼻の不快、及び/又は上気道の不快の感覚的不快、
の治療又は予防である。
【０１７９】
一つの実施形態(例えば、療法の方法における用途の、薬物の製造における用途の、治療の方法の実施形態)において、治療は、イヌのそう痒症の治療又は予防である。
【０１８０】
治療
障害を治療する文脈において本明細書に使用される用語「治療」は、ヒトの治療及び療法に一般的に関係し、その治療及び療法において、いくつかの所望の治療効果、例えば、障害の進行の阻害が達成され、所望の治療効果としては、進行速度の低下、進行速度の停止、障害の症状の緩和、障害の寛解、及び障害の治癒が挙げられる。予防対策(すなわち、予防法)としての治療もまた、挙げられる。例えば、まだ障害にかかっていないが、障害にかかるリスクのある患者への使用は、用語「治療」に含まれる。
【０１８１】
例えば、治療としては、そう痒の予防法、そう痒の発生率を低下させること、そう痒の症状を緩和すること等が、挙げられる。
【０１８２】
本明細書に使用される用語「治療有効量」は、所望の治療レジメンに合わせて投与される場合に、妥当な利益/リスクの割合が釣り合っている、いくつかの所望の治療効果をあげるために効果的である、組成物(例えば、本明細書に記載されている冷却剤組成物)、又は(例えば、本明細書に記載されている冷却剤組成物を含む)剤形の量に関係する。
【０１８３】
対象/患者
一つの実施形態において、対象/患者は、ヒトである。
【０１８４】
一つの実施形態において、対象/患者は、哺乳類(例えば、イヌ、例えば、イヌの皮膚炎の獣医学的治療において)である。
【０１８５】
投与の経路
一つの実施形態において、投与は、局所投与(すなわち、所望の作用の部位における)である。
【０１８６】
一つの実施形態において、投与は、皮膚への、例えばヒトの皮膚への局所投与である。
【０１８７】
例えば、冷却剤組成物は、好ましくは、(例えば、アトピー性湿疹及び乾癬のそう痒症の治療において)片肘若しくは両肘及び/又は片膝若しくは両膝の表面に、局所的に投与されてよい。
【０１８８】
一つの実施形態において、投与は、頭皮への、例えばヒトの頭皮への局所投与である。
【０１８９】
例えば、冷却剤組成物は、好ましくは、(例えば、乾癬及び接触性皮膚炎の治療において、)頭皮の一部又は全部に、局所的に投与されてよい。
【０１９０】
一つの実施形態において、投与は、粘膜への、例えばヒトの粘膜への局所投与である。
【０１９１】
一つの実施形態において、投与は、眼への、例えばヒトの眼への局所投与である。
【０１９２】
一つの実施形態において、投与は、鼻への、例えばヒトの鼻への局所投与である。
【０１９３】
一つの実施形態において、投与は、口への、例えばヒトの口への局所投与である。
【０１９４】
一つの実施形態において、投与は、食道への、例えばヒトの食道への局所投与である。
【０１９５】
一つの実施形態において、投与は、咽頭への、例えばヒトの咽頭への局所投与である。
【０１９６】
一つの実施形態において、投与は、肛門生殖器への、例えばヒトの肛門生殖器への局所投与である。
【０１９７】
送達-貯留器からの液体
冷却組成物は、例えば適切な分配用チップ又はノズルが取り付けられた、例えば貯留容器、例えばビン又はチューブから、液体として送達されてよい。
【０１９８】
したがって、本発明の別の態様は、本明細書に記載されている冷却剤組成物を含む貯留容器である。
【０１９９】
送達-ワイプ、パッド、及びウエットティッシュ
冷却組成物は、例えば、多くの市販の洗浄製品(例えば、CVS PharmacyからのCottony Cloths、Supreme and Soft Cloths、Supreme)で送達されている通り、ワイプ、パッド、又はウエットティッシュによって送達されてよい。
【０２００】
したがって、本発明の別の態様は、本明細書に記載されている冷却剤組成物を保有する、ワイプ、パッド、又はウエットティッシュである。
【０２０１】
一つの実施形態において、ワイプ、パッド、又はウエットティッシュは、ヒトへの冷却剤組成物の局所投与における使用に適切である。
【０２０２】
併用療法
用語「治療」としては、併用治療及び併用療法が挙げられ、二つ以上の治療又は療法が、例えば、順次又は同時に、組み合わされる。例えば、本明細書に記載されている冷却剤組成物はまた、併用療法において、例えば、その他の薬剤と併せて使用されてよい。
【０２０３】
本発明の一つの態様は、1種以上(例えば、1種、2種、3種、4種等)の追加の治療薬剤を、さらに含む又は併用した、本明細書に記載されている冷却剤組成物に関係する。
【０２０４】
特定の組合せは、共通の一般的知識及び当業者に既知の投与レジメンを使用して、投薬量を選択する医師の裁量によることになる。
【０２０５】
薬剤(すなわち、本明細書に記載されている冷却剤組成物に加えて、その他の薬剤1種以上)は、同時に又は順次、投与されてよく、個々に多様な投与スケジュール及びさまざまな経路によって投与されてよい。
【０２０６】
薬剤(すなわち、本明細書に記載されている冷却剤組成物に加えて、その他の薬剤1種以上)は、単一剤形で一緒に処方されてよいか、或いは、個々の薬剤は、別々に処方され、場合によって使用のための説明書とともに、キットの形態で一緒に提供されてよい。
【０２０７】
キット
本発明の一つの態様は、(a)例えば、適切な容器及び/又は適切な包装で、好ましくは提供される、本明細書に記載されている冷却剤組成物、並びに(b)使用のための説明書、例えば、冷却剤組成物の投与の仕方についての書面による説明書を含む、キットに関する。
【０２０８】
書面による説明書はまた、冷却剤組成物が適切な治療である、適応症のリストを含んでよい。
【０２０９】
更なる用途
本発明の別の態様は、液体組成物中の冷却剤の冷却活性を改善するための(R)-1,2-プロパンジオールの使用に関係する。
【０２１０】
例えば、冷却剤を含む液体組成物中に存在する溶媒のいくつか又は全てと、(R)-1,2-プロパンジオールを置き換えることは、結果として生じる組成物中の冷却剤の冷却活性を、改善又は大きく改善し得る。
【０２１１】
この様に、製剤のためのレシピは、結果として生じる組成物中の冷却剤の冷却活性を改善するために、レシピ中の溶媒のいくつか又は全ての代わりに、(R)-1,2-プロパンジオールを使用するために改変されてよい。
【０２１２】
同様に、1,2-プロパンジオール(例えば、ラセミ体の1,2-プロパンジオール)をすでに含む組成物のために、(R)-1,2-プロパンジオールの追加は、結果として生じる組成物中の冷却剤の冷却活性を、改善又は大きく改善し得る。
【０２１３】
この様に、製剤のためのレシピは、結果として生じる組成物中の冷却剤の冷却活性を改善するために、レシピ中の溶媒に追加して(R)-1,2-プロパンジオールを含むように、改変されてよい。
【０２１４】
本発明の別の態様は、冷却剤組成物の効力を向上させるための(R)-1,2-プロパンジオールの使用に関係する。
【０２１５】
例えば、(R)-1,2-プロパンジオールを、冷却剤を含む液体組成物中に存在する溶媒のいくつか又は全てと置き換えることによって、同一の冷却効果を有する組成物の体積を、より少なくすることを可能にし得る。
【０２１６】
この様に、製剤のためのレシピは、結果として生じる組成物の効力を向上させる(及びより少ない体積の投与を可能にする)ために、(R)-1,2-プロパンジオールを含むように、及び/又は(R)-1,2-プロパンジオールを、存在する溶媒のいくつか若しくは全てと置き換えるように、改変されてよい。
【０２１７】
本明細書に記載されている冷却剤組成物はまた、化粧品及び洗面用品の調製において使用されてよい。(R)-1,2-プロパンジオールは、その中の冷却剤の冷却活性を向上させ、及び/又は製剤の冷却効力を向上させるために、製剤中に含まれてよい。この様にして、これらの製剤に関連する冷却及びリフレッシュ効果は、増強される。
【０２１８】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている組成物(例えば、冷却剤組成物)を含む洗面調製物(例えば、アフターシェーブローション)に関係する。
【０２１９】
例えば、アフターシェーブローションのためのレシピは、その中の冷却剤の冷却活性を向上させ、及び/又はアフターシェーブローションの冷却効力を向上させるために、(R)-1,2-プロパンジオールを含むように、及び/又は(R)-1,2-プロパンジオールを、存在する溶媒のいくつか若しくは全てと置き換えるように、改変されてよい。この様にして、アフターシェーブローションに関連する冷却及びリフレッシュ効果は、増強される。
【０２２０】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている組成物(例えば、冷却剤組成物)を含む化粧調製物(例えば、アイメイク製品)に関係する。
【０２２１】
例えば、眼瞼から化粧品を取り除くための調製物、刺激特性を有するアイメイクを適用する調製物、及び/又はまつ毛をより速く伸ばす物質を適用する調製物(例えば、Latisse(登録商標))のためのレシピは、その中の冷却剤の冷却活性を向上させ、及び/又は調製物の冷却効力を向上させるために、(R)-1,2-プロパンジオールを含むように、及び/又は(R)-1,2-プロパンジオールを、存在する溶媒のいくつか若しくは全てと置き換えるように、改変されてよい。この様にして、調製物に関連する冷却及びリフレッシュ効果は、増強される。
【実施例】
【０２２２】
研究及び実施例
材料
(R)-1,2-プロパンジオール(EE、少なくとも0.98)、(S)-1,2-プロパンジオール(EE、少なくとも0.98)、1,3-プロパンジオール、及びラセミ体の1,3-ブタンジオールを、Sigma-Aldrich Co.から購入した。エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、及びラセミ体の1,2-プロパンジオールを、地元の販売元から取得した。
【表３】
2014508740.tif 000004
【０２２３】
以下の冷却剤を、試験のために選択した。
【表４】
2014508740.tif 000005
2014508740.tif 000006
【０２２４】
これらの冷却剤、その他の構造的に同様の冷却剤、及び合成のための方法は、米国特許出願公開第2008/0227857 A1号(2008年、9月18日)及びBoddingら、2007に、さらに記載されている。
【０２２５】
毒物学的スクリーニング
予備研究において、いくつかの主要な冷却剤を、若いオスの成体ラットにおける毒性のついて評価した。冷却剤を、エタノール3%/ラセミ体の1,2-プロパンジオール97%(v/v)に溶解し、5日間、毎日30mg/kgで皮下に注入した。体重をモニターし、6日目に、ペントバルビタールナトリウムの過量投与によって、動物を安楽死させ、肝臓及び心臓の重量を測定した。治療された動物のいずれも、治療の間に死亡しなかった。結果を、以下の表にまとめる。「N」は、再現の数である。
【表５】
2014508740.tif 000007
【０２２６】
CPS-412について、おそらく肝臓重量を除いて、臓器重量に有意な変化はなかった。人中アッセイでの試験投与量は、一対象、一試験について、1〜2mgの範囲であった。毒物学的研究において研究される試験投与量は、5日間に対して30mg/kg(体重)であった。人中アッセイが、有意な安全性リスクを引き起こさなかったと判定された。
【０２２７】
皮膚アッセイ
皮膚に関するアッセイのために、冷却剤を、アルコール溶媒に溶解して、冷却剤濃度2、2.5、3、5、10、又は20mg/mLの試験溶液を生成した。
【０２２８】
綿棒(例えば、Q-tips(登録商標))を使用して、試験溶液0.10〜0.25mLを、上唇の上方の皮膚、人中の上の皮膚、鼻唇溝までの人中の側方にある皮膚へ適用し、冷却感の開始及び持続時間を書き留めた。
【０２２９】
自覚的な皮膚感覚の強度を、0、1、2、又は3の等級に分けた。0は、変化なし、1は、わずかな涼しさ、冷たさ、又はピリピリ感、2は、涼しさ、冷たさ、又はピリピリ感の明白な信号、及び3は、強い冷却若しくは冷たさである。感覚を記録する間隔は、少なくとも二回連続でゼロを得ない限り、5〜10分間隔であった。結果は、同一の個人に対する3〜6回の別々の試験の平均値であった。「開始」は、冷却強度値2に達するのにかかる時間である。試験溶液が、2の値に到達しない場合、それは、不活性であると考えられた。「停止」は、冷却強度が2未満に低下するときであり、「持続時間」は、停止の時間から開始の時間を引いた時間である。曲線下面積(AUC)はまた、薬物作用の強度及び持続時間を評価し、SigmaPlot(Systat Software、Point Richmond CA)を使用してプロットデータから得ることができる。AUCは、平均で、±S.E.M.単位で示され、冷却強度及び時間(分)の積である。したがって、AUC値180が得られる場合、涼しさの開始及び停止のためにかかった時間のため、効果の持続時間全体が、より長い、例えば75分間であったとしても、それは、冷却強度3が、少なくとも60分間累積されたことを意味する。
【０２３０】
皮膚研究1
2種の強力な冷却剤、CPS-410及びCPS-369を、上に記載された皮膚アッセイを使用して、いくつかの異なるアルコール溶媒について研究した。濃度は、CPS-410が5mg/mL及びCPS-369が10mg/mLであった。結果を、以下の表にまとめる。
【表６】
2014508740.tif 000008
【０２３１】
データは、1個のヒドロキシル基を有するアルコール(すなわち、エタノール、n-プロパノール、及びイソプロパノール)の使用によって、CPS-410及びCPS-369についての冷却活性が喪失したという結果になったことを実証している。
【０２３２】
また、ある種のジヒドロキシアルコール(すなわち、1,3-プロパンジオール及びラセミ体の1,3-ブタンジオール)の使用によって、冷却活性の有意な喪失をもたらした。
【０２３３】
1,2-プロパンジオールの中で、(R)-1,2-プロパンジオールは、驚くべきことに及び予想外なことに、CPS-410及びCPS-369の冷却作用を保持するための最高の溶媒であった。AUCに基づいて、(S)-1,2-プロパンジオール溶液は、対応する(R)-1,2-プロパンジオール溶液のCPS-410活性のほんの27%及びCPS-69活性のほんの47%しかなかった。
【０２３４】
皮膚研究2
ラセミ体の1,2-プロパンジオール(プロピレングリコール)は、多くの化粧及び皮膚製剤のための標準溶媒である。ラセミ体の1,2-プロパンジオール中のいくつかの冷却剤の活性を、(R)-1,2-プロパンジオールと比較して、結果を以下の表にまとめた。少ない割合のエタノールを、冷却剤の溶解を促進するために、溶媒混合物中に含んだ。(活性は、AUCの観点から測定され、±S.E.M.を報告した;P<0.01  t検定。)
【表７】
2014508740.tif 000009
【０２３５】
データは、それぞれの事例において、溶媒としての1,2-プロパンジオールの(R)鏡像異性体の使用は、ラセミ体の1,2-プロパンジオールの使用より高い冷却活性を提供することを実証している。試験された化合物7種のうち6種について、冷却活性は、ラセミ体の1,2-プロパンジオール中より(R)-1,2-プロパンジオール中のほうが、約2倍高かった。
【０２３６】
「バルク」溶媒が、インビボで冷却剤の活性にこのような強い影響を与えることができることは、以前、認識されていなかった。溶媒としての(R)-1,2-プロパンジオールの好ましい特性は、予想外で、驚きであったし、実用性を有する。例えば、製剤の設計において、(R)-1,2-プロパンジオール溶媒は、同等の冷却効果を達成するために、ラセミ体の1,2-プロパンジオールより50%少ない冷却剤を必要とすることになる。反対に、製剤中の溶媒の体積を減少させることが望ましい状況において、(R)-1,2-プロパンジオールの使用は、必要とされる体積を約50%減少させることができるが、同程度の冷却を達成し得る。
【０２３７】
多くの冷却剤は、1,2-プロパンジオール中よりエタノール中でより可溶性である。例えば、WS-3及びCPS-369は、それぞれ、>300mg/mL及び>500mg/mLで、無水エタノール中で可溶性である。これらの化合物は、1,2-プロパンジオール中で溶解しにくく、標準条件で溶解度約10mg/mLである。
【０２３８】
冷却剤の液体組成物を処方するために、エタノール5%(v/v)までとの(R)-1,2-プロパンジオールの溶媒混合物を使用することは、好都合である。エタノールのこれらの量は、冷却活性を有意に喪失することなく含むことができる。
【０２３９】
インビトロ実験が、かかる低濃度のエタノールが受容体活性化に干渉することを示唆するとしても、実験に基づいて、溶媒混合物(エタノール1%/(R)-1,2-プロパンジオール99%(v/v)〜エタノール3%/(R)-1,2-プロパンジオール97%(v/v))を形成するために、(R)-1,2-プロパンジオールに追加されるエタノールは、その中に溶解される冷却剤の冷却作用の強度又は持続時間に有意に影響を与えないことがわかった。
【０２４０】
人中アッセイにおいて、エタノール1%/(R)-1,2-プロパンジオール99%(v/v)の溶媒混合物中の2.5mg/mLの106±12(AUC)CPS-369と比較して、(R)-1,2-プロパンジオール100%中に2.5mg/mLのCPS-369の溶液は、107±13(AUC)の活性を示した。したがって、エタノール1%(v/v)は、CPS-369の冷却作用に影響を与えなかった。
【０２４１】
図1は、エタノール1%/(R)-1,2-プロパンジオール99%(v/v)の溶媒混合物中で全て濃度5mg/mLである、5種の冷却剤、CPS-410(黒丸)、CPS-412(四角形)、CPS-369(逆三角形)、CPS-368(白丸)、及びCPS-411(三角形)ついての適用後の時間(h)に応じた冷却強度(単位)のグラフである。
【０２４２】
皮膚研究3
(-)-メントールは、商業利用において最も広く使用されている冷却剤である。(-)-メントールは、Ben-Gay(登録商標)軟膏剤、IcyHot(登録商標)薬用パッチ、及びVicks Vaposteam Liquid Medicaitonなどのさまざまな数の液体又は半液体調製物中に存在する。感覚系に対する(-)-メントールの効果は、複雑であるが、標的受容体の一つは、TRP-M8受容体であると考えられる。人中アッセイにおける(-)-メントール(10mg/mL)の冷却効果を、1,3-プロパンジオール又は(R)-1,2-プロパンジオールに溶解された(-)-メントールと比較した。冷却持続時間は、1,3-プロパンジオールについては13±1分、及び(R)-1,2-プロパンジオールについては21±2分であり(P<0.001)、有意差を示した。明らかに、(-)-メントールは、1,3-プロパンジオールより(R)-1,2-プロパンジオールに溶解する場合の方が、より高い冷却活性を有する。
【０２４３】
皮膚研究4
(R)-1,2-プロパンジオールの存在下で、化学的冷却剤の活性が、何故、改善又は最大化されるのかと尋ねられるかもしれない。すなわち、(R)-1,2-プロパンジオールとその他の2又は3個の炭素のアルコールとの間の差異を説明する作用のメカニズムは、何か。いずれの特定の理論にも捉われまいと願い、本発明者は、最も簡単な説明は、TRP-M8受容体の活性化は、その立体特異的配向のゆえに、エタノール及びその他のアルコールによっては阻害されるが、(R)-1,2-プロパンジオールによっては阻害されない、及び/又は(R)-1,2-プロパンジオールは、TRP-M8受容体上のアルコール結合サイトでアンタゴニストであるということであると考える。
【０２４４】
薬理用語において、アンタゴニストは、それ自体が効果を生成することなく、アゴニストの作用を遮断する化学物質である。したがって、エタノールは、例えば、アゴニストとして作用して、TRP-M8の活性化を阻害し、アンタゴニストは、それ自体、受容体機能におけるいずれの代替物も生成することなく、エタノールのアゴニスト効果を遮断する。阻害性のアゴニストを遮断するアンタゴニストはまた、涼しさを増強する正味の効果を有することになる。(R)-1,2-プロパンジオールは、TRP-M8のエタノール結合サイトをアンタゴナイズ/遮断し得る。身体の中の冷たさを感じる神経終末のレベルに、涼しさ受容体を阻害する内在性のアルコール、例えば、エタノール又はグリセロールがあり得るし、かかる阻害は、次に、(R)-1,2-プロパンジオールによって、アンタゴナイズされる。
【０２４５】
アンタゴニズムのこの仮説を検証するために、(R)-1,2-プロパンジオールを、0%、10%、20%、及び40%(v/v)で、WS-5(既知の冷却剤)10mg/mLを含有するエタノール溶液に加えた。エタノール100%中に10mg/mLのWS-5は、人中に適用される場合、いかなる冷却効果も生成しなかった。しかし、(R)-1,2-プロパンジオールは、用量依存的な関係で、エタノール阻害を覆した。データを、図2に例証する。これらのデータは、(R)-1,2-プロパンジオールが、TRP-M8のエタノール結合サイトでアンタゴニストであるという強力な証拠を提供する。
【０２４６】
図2は、(R)-1,2-プロパンジオールを0%(v/v)(ひし形)、10%(v/v)(四角形)、20%(v/v)(三角形)、又は40%(v/v)(丸)含有するエタノール中の濃度10mg/mLの冷却剤WS-5についての、適用後の時間(h)に応じた冷却効果(単位)のグラフである。
【０２４７】
別の冷却剤、WS-3は、化粧品、練り歯磨き、及び食べ物に広く使用されている。20mg/mLで無水エタノールに溶解されたWS-3は、人中に適用された場合、著しい冷却を生成しなかった。しかし、20mg/mLでエタノール3%/(R)-1,2-プロパンジオール97%(v/v)に溶解されたWS-3が適用された場合、それは、チクチクする、針で刺すような感覚と一緒に、38±3分続く強い冷却を生成した。上に考察されたデータに示されている通り、WS-3は、(R)-1,2-プロパンジオールよりラセミ体の1,2-プロパンジオールに溶解される場合、はるかに活性がない。したがって、溶媒担体は、生物活性の主要な決定因子である。
【０２４８】
皮膚研究5
ある種のトリアルキルホスフィンオキシドの冷却特性は、Rowsellら、1978によって、最初に記載された。例えば、その中のカラム1の58行目からカラム2の25行目に定義され、カラム3及び4の表に掲載されている化合物を参照せよ。
【０２４９】
冷却剤CPS-147及びCPS-148は、化合物(トリアルキルホスフィンオキシド)のこのクラスのメンバーである。CPS-147及びCPS-148は、例えば、WS-3、WS-5、CPS-368、CPS-369、CPS-410、CPS-411、及びCPS-412によって代表される(-)-メントール誘導体と化学的に異なる。TRP-M8受容体上のトリアルキルホスフィンオキシドの結合サイトは、知られていない。上に考察されたデータから、CPS-147とCPS-148の両方とも、ラセミ体の1,2-プロパンジオールと比較して、(R)-1,2-プロパンジオール中で処方される場合、より活性があると理解できる。これは、新規で、予想外の知見である。
【０２５０】
患者研究1
尋常性乾癬歴8年の34歳男性は、かゆく、灼熱感を有し、夜間、彼を眠らせない、腋かの皮膚病変について訴えた。彼の状態は、重症で、慢性であった。彼の母親は、剥離した皮膚の壊死組織片を取り除くために、毎日寝室に掃除機をかけなければならないと訴えた。検査に際して、この個人には、肘及び膝の表面上に、いくつかの銀色の、鱗状の病変があったが、これは、びまん性発赤及び湿性の外観を有する約2cm×4cmの長方形の範囲で現れていた、右の腋かの皮膚病変ほど、彼を悩ませていなかった。彼は、CPS-148溶液(エタノール1%/(R)-1,2-プロパンジオール99%(v/v)中にCPS-148(w/w)2%)を試すことを志願し、スワブスティック(swab stick)(Q-tip(商標))で、そう痒の部位に溶液を適用する方法について指示を与えられた。彼は、夜間の最初の適用後、灼熱感及びそう痒が、5〜10分内に消失し、熟睡することができたと断言した。彼は、1ヶ月間「必要に応じて」溶液を使用し続け、以前よりよく眠れたと断言した。引き続き、この個人は、Enbrel(登録商標)で治療を受け、彼の乾癬の状態は、かなり改善して、もはや局所鎮痒薬の必要性がなくなった。
【０２５１】
患者研究2
21歳女性は、4歳のときからアトピー性湿疹を患っていた。長年かけて、彼女は、皮膚軟化クリーム剤/軟膏剤、及び効力の弱いステロイド系の薬物の使用によって、この状態の症状(主に、膝及び肘の湾曲部上の皮膚のそう痒)をコントロールする方法を知った。彼女は、これらの薬物が、皮膚を薄くし、破壊されやすくし、発疹及びざ瘡様丘疹が出やすくなるのでと言って、より効力の強いステロイドを特に警戒していた。彼女には、多忙な社交上のスケジュールがあり、パーティー、映画、演劇、コンサート、及び結婚式に行き、人前で激しく掻くことは、社交上優雅ではないので、うなじの周り及び耳たぶの下のそう痒に特に悩まされていた。彼女は、CPS-410溶液(エタノール1%/(R)-1,2-プロパンジオール99%(v/v)中にCPS-410が5mg/mL)2mLを加えたウエットティッシュ(長方形の綿0.4g、CS-being、大三株式会社、日本)を試すことに同意した。ウエットティッシュは、真空装置で個別に密封され、冷蔵庫(Foodsaver(登録商標)、Jarden Corp.)で貯蔵されていた。この対象について、この薬用のウエットティッシュを使用することにより、そう痒のコントロールに成功した。彼女は、ウエットティッシュを、「必要に応じて」控えめに使用でき、溶媒が、皮膚上に光る残留物を残さなかったと述べた。彼女は、現在、公共の場で、より自信を感じると言った。
【０２５２】
患者研究3
60歳カリフォルニア出身者は、7月に香港の植物園を訪れた。彼のアメリカ風の食習慣は、昆虫をひきつける体臭の原因となった可能性がある。何故なら、彼は、腕及び脚のいたるところを刺され、刺されたあとは、1cm2に付き平均4箇所であり、四肢の表面の少なくとも8%に及んだからだ。この個人は、虫刺されからの刺激、そう痒、及び疼痛をコントロールするために、CPS-410溶液(エタノール1%/(R)-1,2-プロパンジオール99%(v/v)中にCPS-410が5mg/mL)を試すことに同意した。彼は、プラスチック製の箸を使用して、溶液中に浸し、皮膚上に均等に溶液を適用した。驚くべきことに、そう痒は、適用後3分内に著しく軽減された。この個人はまだ、皮膚を掻いていたが、より穏やかに、だんだん弱く掻いていた。彼は、試験溶液で、その後1%ヒドロコルチゾンクリーム剤で、そう痒をコントロールした。
【０２５３】
患者研究4
64歳男性は、染毛剤を使用後、頭蓋底の頭皮に激しいそう痒(接触性皮膚炎)を発症した。綿棒を使用して、そう痒の部位にCPS-410溶液(エタノール1%/(R)-1,2-プロパンジオール99%(v/v)中にCPS-410が5mg/mL)又はCPS-412溶液(エタノール1%/(R)-1,2-プロパンジオール99%(v/v)中にCPS-412が5mg/mL)を適用した。そう痒感は、どちらの溶液もその適用の5分内に抑制され、この効果は、少なくとも8時間持続した。第二の実験において、溶液を、円錐形のヨーカースパウト(Yorker spout)付きのプラスチック製ビンを使用して、適用した。このビンによって、そう痒の部位へ、溶液をより正確に液滴送達した。CPS-410溶液は、適用後、涼しさの感覚をもたらしたが、これは、CPS-412によるほど顕著でなかった。およそ10時間の間隔を空けた適用の2日後、そう痒は、もはや存在しなかった。頭皮は、厚く(人中の皮膚と比べて)、温度受容のための受容体は、表皮と皮下組織との結合部、皮膚表面下少なくとも1mmに位置すると考えられるので、これらの結果は、驚きであった。これらの結果は、頭皮乾癬の管理にとって潜在的に重要であり、頭皮病変中のそう痒及び灼熱感は、時として、窮迫及び不快の源である。
【０２５４】
患者研究5
87歳男性は、香港の小さなホテルのスイートルームに居住していた。彼は、背中及び脚のドライスキンのそう痒を患っていた。この状態は、彼の部屋の空調が時々予測不可能であり、室温の変動が、過度の発汗を引き起こす夏の間に、悪化した。皮膚は、刺激され、かゆくなった。皮膚のパッチは、浸軟され、掻かれるとき痛かった。彼の皮膚科医は、フルオシノリド(fluocinolide)0.05%クリーム剤を処方したが、これは、局所用抗生物質によって治療しなければならない感染性の潰瘍性病変の原因となった。彼は、軟膏剤の0.5%(w/w)CPS-410を試し、いくらか軽減されたと感じた。しかし、彼は、特に発汗した場合の軟膏剤の「脂っぽい」感じに不満を表した。彼は、CPS-410溶液(エタノール1%/(R)-1,2-プロパンジオール99%(v/v)中にCPS-410が5mg/mL)を試すことに同意した。溶液を綿棒で適用し、彼は、「脂っぽい」感覚がないことがわかり、そう痒は、素早く軽減された。彼は、熟睡することができた。彼は、現在、この溶液を定期的に使用している。病変をあまり掻かないために、皮膚の完全性が改善し、彼は、はるかにより満足している。
【０２５５】
患者研究6
45歳女性は、魚のスープを調理していた。熱い中味を鍋から鍋へ移すとき、彼女は、誤って、前腕の掌側の表面に煮立ったスープを飛び散らせた。冷水で腕をすすいだ後、彼女は、鋭い疼痛を訴え、CPS-410溶液(エタノール1%/(R)-1,2-プロパンジオール99%(v/v)中にCPS-410が5mg/mL)を試験できるかどうか尋ねた。疼痛は、適用後3分内に抑制されたが、2時間後に戻ってきた。彼女は、溶液を再び適用したが、今度は、前腕の真皮節に及ぶより広い範囲に適用した。疼痛は、完全に減弱されて、彼女は、不快があることを「忘れた」。熱傷それ自体は、24時間で回復した。熱傷によって生じた発赤及び腫脹の度合いが、適用された溶液によって減少したこともまた、認められた。
【０２５６】
本発明は、好ましい具体的な実施形態と併せて上に記載されたが、一方で、記載及び実施例は、本発明を例証することを意図し、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定することを意図しないと理解されるべきである。
【０２５７】
(参考文献)
いくつかの論文が、本発明及び本発明が関係する技術水準を、より完全に記載し、開示するために、上記で引用される。これらの参考文献のそれぞれは、それぞれの個々の参考文献が、具体的に及び個別に指示されて、参照により組み込まれるのと同じ程度に、本開示に全体として参照によって本明細書に組み込まれる。
【表８】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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