(57)【要約】  本発明は、その活性成分として鼻腔内コルチコステロイドを含む鼻用製剤に関し、季節性若しくは通年性アレルギー性鼻炎、及び非アレルギー性鼻炎、並びに鼻結膜炎の予防又は治療のための方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルチカゾン又はこれらの医薬的に許容されるエステル若しくは塩、及び任意で１又は複数の助剤を含んでなる、鼻用医薬製剤。
【請求項２】
プロピオン酸フルチカゾンが用いられることを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
１又は複数の助剤が、懸濁剤、キレート剤、湿潤剤、浸透圧活性物質、及び保存剤からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項４】
前記懸濁剤が、微結晶セルロール及びカルボキシメチルセルロースＮａ（Avicel CL 611）であることを特徴とする、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
前記キレート剤が、エデト酸二ナトリウムであることを特徴とする、請求項３に記載の製剤。
【請求項６】
前記湿潤剤が、ポリソルベート８０であることを特徴とする、請求項３に記載の製剤。
【請求項７】
前記浸透圧活性物質が、グリセロールであることを特徴とする、請求項３に記載の製剤。
【請求項８】
少なくとも一つの保存剤が、塩化ベンザルコニウム及びフェニルエチルアルコールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の製剤。
【請求項９】
スプレーポンプにより投与されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
季節性若しくは通年性アレルギー性鼻炎又は鼻結膜炎の予防又は治療のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分として鼻腔内コルチコステロイドを含む鼻用製剤に関する。好ましい実施形態では、本発明は、フルチカゾン又はこれらの医薬的に許容されるエステル若しくは塩を含む鼻用製剤に関する。特に好ましい実施形態では、本発明は、プロピオン酸フルチカゾンを含む鼻用製剤に関する。
【０００２】
本発明は、活性成分として鼻腔内コルチコステロイド、好ましくはフルチカゾン又はこれらの医薬的に許容されるエステル若しくは塩を含む鼻用製剤を用いた、季節性若しくは通年性アレルギー性鼻炎、及び非アレルギー性鼻炎、並びに鼻結膜炎の予防又は治療のための、また鼻ポリープの治療のための、鼻ポリープの外科的除去後のポリープ再発の予防のための補助療法としての、急性及び慢性副鼻腔炎のための、睡眠時無呼吸、いびき、又は炎症関連の閉塞性睡眠障害のための方法に関する。特に好ましい実施形態では、本発明は、プロピオン酸フルチカゾンを含む鼻用製剤を用いた季節性若しくは通年性アレルギー性鼻炎及び鼻結膜炎の予防又は治療のための方法に関する。
【０００３】
本発明は、活性成分として鼻腔内コルチコステロイド、好ましくはフルチカゾン又はこれらの医薬的に許容されるエステル若しくは塩を含む鼻用製剤を調製する方法に更に関する。好ましい実施形態では、本発明は、プロピオン酸フルチカゾンを含む鼻用製剤を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
アレルギー性鼻炎は、有病率が増加している世界的な健康問題である。現在、世界で約５００百万人がこれに罹患している。アレルギー性鼻炎の症状は、社会的生活、睡眠、学習及び仕事する能力に影響を与え、従って著しいストレスを引き起す（Bousquet et al., Allergy. 2008 Apr; 63 Suppl 86:8-160）。
【０００５】
強い症状、特に鼻づまりを有する患者にとって、鼻腔内コルチコステロイドは好まれる治療である（LaForce J Allergy Clin Immunol 1999; 103; pp. 388-94; Brozek et al., J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 466-76, Wallace J Allergy Clin Immunol. 2008 Aug; 122 (2 Suppl): pp. 1-84）。
【０００６】
フルチカゾンは、コルチコステロイドクラスからの活性成分であり、季節性若しくは通年性アレルギー性鼻炎の治療に用いられる。鼻用の市販薬は、例えば、フルタイド、フラノーサ、又はプロピオン酸フルチカゾン鼻用スプレー５０μｇ（Roxane Laboratories）である。懸濁液では、活性成分フルチカゾンは、液体中で微細分散物として存在する。
【０００７】
しかしながら、アレルギー性鼻炎を有する患者の６０％超が、特に効き目がないことにより、これらの現在の治療に満足していないことを研究は示す（Bousquet, J Allergy Clin Immunol. 2009 Sep; 124(3): 428-33）。従って、アレルギー性鼻炎の治療のための改良された医薬についての必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の目的は、改良された有効性を有するアレルギー性鼻炎の治療のための、コルチコステロイドを含む医薬を提供することである。この目的は、助剤として、微結晶セルロース＋カルボキシメチルセルロースＮａ（Avicel CL 611）、エデト酸二ナトリウム、ポリソルベート８０、グリセリン、塩化ベンザルコニウム及びフェニルエチルアルコールを含む、フルチカゾン、特にプロピオン酸フルチカゾンの鼻用製剤により達成される。プロピオン酸フルチカゾンの通常の用量は、５０μｇである。
【０００９】
局所的に投与され、局所的に作用する物質の有効性についての臨床パラメータは、投与される活性成分の通常の用量である。同一の活性成分の同一の通常の用量を含む薬剤は、同等の効果を示すことが一般的に想定される（LeSouef, Allergy 1999, 54, pp. 93-96）。
【００１０】
本発明の製剤は、先行技術と比較して、コルチコイドであるフルチカゾンが、同一の通常の用量にも関わらず優れた局所利用能を有するという利点を有し（Derendorf et al., 2012 Br J Clin Pharmacolに採録）、その場所において強力な効果を有し得る。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、２４時間にわたり測定した、平均血清フルチカゾンレベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
表１は、実施例１による本発明の製剤と、同一の通常の用量を用いた従来技術による製剤（プロピオン酸フルチカゾン鼻内スプレー５０μｇ（Roxane Laboratories））との比較を示す。結果は、他に示されない限り、ベースラインからの差異として報告される（ｒＴＮＳＳ：反射全鼻症状スコア；ｉＴＮＳＳ：即時の全鼻症状スコア；ＴＯＳＳ：全眼症状スコア）。
【００１３】
【表１】
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【００１４】
治療前と比較して、鼻及び眼の症状スコア、及び個別の病訴は、同一の通常の用量における従来のフルチカゾン鼻内スプレーよりも、より明確に減少した。従来のフルチカゾンが、１４日の治療の間、０〜２４のスケールにおいて、平均で３．８ポイントまで４つ関連する鼻の症状（鼻づまり、くしゃみ、鼻水、鼻のかゆみ）の全体的なスコアを改変する一方で（Hampel et al., Ann Allergy Asthma Immunol. 2010; 105: pp. 168-73）、新規の製剤は、５．１ポイント明らかに優れる（Carr et al., J Allergy Clin Immunol 129(5) 2012 pp. 1282-1289）。
【００１５】
上述の通り、優れた効き目は、活性成分の優れた局所利用能に依存し、これは優れた全身性の生物学的利用能に反映される。全身に有効なフルチカゾンは、経口吸収は約１％のみであるので、鼻粘膜を介して主に吸収されなくてはならない。改善された生物学的利用性は、Derendorf et al., 2012の研究において例証されている。
【００１６】
二つのランダム化された３つの期間、６つのシークエンス（6-sequence）、３つの治療の交差試験の一つにおいて、１９人の健康な志願者に、従来の標準として（プロピオン酸フルチカゾン鼻内スプレー５０μｇ（Roxane Laboratories)）、及び実施例１による本発明の製剤（新規）として、２００μｇのフルチカゾンを各鼻腔内に投与した（通常５０μｇ、各鼻孔に２回スプレー）。血清フルチカゾンを、２４時間にわたり測定した。平均フルチカゾンレベルを、図１において、時間に対して［ｐｇ／ｍｌ］でプロットし、利用能の改良の程度を示す。
【００１７】
本発明の更なる実施形態は、フルチカゾン又はこれらの医薬的に許容されるエステル若しくは塩の代わりに、ブデソニド、ベクロメタソン、モメタゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、シクレソニド、又はこれらの医薬的に許容される塩若しくはエステルからなる鼻腔内コルチコステロイドの群からの１又は複数の活性成分を含む。
【００１８】
該製剤は、任意で、懸濁剤／増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、好ましくは微結晶セルロース＋カルボキシメチルセルロースＮａ（Avicel CL 611）、キレート剤、好ましくはエデト酸二ナトリウム、湿潤剤、例えば脂肪酸のポリオキシエチレン誘導体、ソルビトール無水物の部分脂肪エステルのポリオキシエチレン誘導体好ましくはポリソルベート８０、浸透圧活性物質、例えばスクロース、グルコース、ソルビトール、プロピレングリコール、ＮａＣｌ、好ましくはグリセロール、及び保存剤、例えばチオメルサール、ベンジルアルコール、アルコニウム及びベンザルコニウム塩、グルコン酸クロルヘキシジン、好ましくは塩化ベンザルコニウム及びフェニルエチルアルコールの群からの１又は複数の助剤を含む。
【００１９】
本発明の製剤の調製は、例えば３０〜４０℃に加熱された精製水により行なわれる。エデト酸二ナトリウム及びグリセロールを、続けて添加し、両者を約５分間混合する。微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースＮａを、４０メッシュのふるいに掛け、その後撹拌しながら添加し、混合物をさらに約３０分間撹拌する。
【００２０】
別々のベッセルにおいて、ポリソルベート８０を、約５分間、精製水と撹拌する。プロピオン酸フルチカゾンをさらに撹拌し、混合物をさらに約３０分間撹拌する。
【００２１】
二つの分散物を合わせ、約１０分間さらに混合する。塩化ベンザルコニウム溶液１０％（ｗ／ｖ）を添加し、約１０分間撹拌することにより混合する。
【００２２】
フェニルエチルアルコールを添加し、混合物を約１０分間撹拌することにより混合する。精製水の添加後、懸濁液を約３０分間均一化し、２００メッシュのふるいに通す。
【００２３】
製剤の投与は、市販のポンプ、例えば、Aptar又はMeadWestvaco Corporation社製のものを用いたスプレーボトルにより達成される。Aptar社製のＶＰ３／１４０Ｆ  ＣＳ２０−ＡＧポンプは、特に好ましい。
【００２４】
本発明の製剤は、投与される単位用量の液滴の半分において、１５０μｍ以下、好ましくは５０μｍ〜１００μｍ、特に好ましくは７５μｍ〜９５μｍの液滴サイズで適用される。
【００２５】
一つの単位用量は、１０〜２００μｇ、好ましくは２５〜１００μｇ、特に好ましくは４０〜６０μｇの鼻腔内コルチコステロイドを含む。一つの単位用量は、例えば、５０μｇのプロピオン酸フルチカゾンを含む。
【００２６】
鼻腔内コルチコステロイドの単位用量は、５０〜２５０μｌ、好ましくは１００〜１５０μｌの容量で投与される。プロピオン酸フルチカゾンの単位用量は、１回のスプレーあたり１３７μｌの容量で投与される。
【００２７】
鼻孔あたり１〜２回のスプレーが、１日１回又は２回投与され、それ故１日当たり合計２〜８回のスプレーが投与され；特に好ましくは、鼻孔あたり朝に１回のスプレー、夜に１回のスプレーで投与され、それ故１日当たり合計で４回スプレーされる。
【実施例】
【００２８】
実施例
以下の組成は、本発明を限定することなく実施例として記載される。
【００２９】
【表２】
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【００３０】
【表３】
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【図１】
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【国際調査報告】
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