(57)【要約】  血管内のプラークにクライオエネルギーを供給する方法が提供される。方法は、血管内のプラークに熱接触するよう配置されていたカテーテル装置の拡張可能な膜を、５ＡＴＭ（５０７ｋＰａ）未満の圧力で拡張する段階を含む。方法はさらに、拡張可能な膜と血管との界面で、摂氏＋１５度（２８８Ｋ）及び摂氏−３５度（２３８Ｋ）の間の温度を構築する段階を含む。システム及びカテーテル装置も提供される。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
拡張可能な膜を有するカテーテル装置と、
前記拡張可能な膜の拡張を調整して、前記拡張可能な膜が、５ＡＴＭ（５０７ｋＰａ）未満の圧力で拡張するようにする、圧力制御システムと、
前記カテーテル装置が血管に配置されたとき、前記拡張可能な膜と前記血管との界面に、摂氏＋１５度（２８８Ｋ）及び摂氏−３５度（２３８Ｋ）の間の温度を構築する冷却部材と
を備える、システム。
【請求項２】
前記冷却部材が、冷媒、吸熱反応コンポーネント、熱電クーラー、及び、これらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
温度を監視して、前記冷却部材を調節して、摂氏＋１５度（２８８Ｋ）及び摂氏−３５度（２３８Ｋ）の間の前記界面の温度を維持する温度制御システムをさらに備える、請求項１または２に記載のシステム。
【請求項４】
前記拡張可能な膜は、流体を含むよう構成されており、
前記システムはさらに、前記拡張可能な膜に流体を供給する流体源を備え、
前記圧力制御システムは、前記流体源の圧力を調節して、前記拡張可能な膜が、５ＡＴＭ（５０７ｋＰａ）未満の圧力で拡張されるようにする、請求項１から３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５】
前記拡張可能な膜と流体貯蔵部との間の戻りラインに配置された真空ポンプをさらに備える、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記流体源からの別個の冷媒ラインによって冷媒供給ラインを冷却する接続装置をさらに備える、請求項４に記載のシステム。
【請求項７】
血管内のプラークにクライオエネルギーを供給する方法であって、
前記血管内の前記プラークに熱接触するよう配置されていたカテーテル装置の拡張可能な膜を、５ＡＴＭ（５０７ｋＰａ）未満の圧力で拡張する段階と、
前記拡張可能な膜と前記血管との界面で、摂氏＋１５度（２８８Ｋ）及び摂氏−３５度（２３８Ｋ）の間の温度を構築する段階と
を備える方法。
【請求項８】
血管内のプラークの構造を修正する方法であって、
カテーテル装置を、前記血管内の前記プラークに近接する位置に配置する段階と、
前記カテーテル装置の拡張可能な膜を、５ＡＴＭ（５０７ｋＰａ）未満の圧力で拡張する段階と、
前記拡張可能な膜と前記血管との間の界面で、摂氏＋１５度（２８８Ｋ）及び摂氏−３５度（２３８Ｋ）の間の温度を構築する段階と
を備える方法。
【請求項９】
前記カテーテル装置は、単一の拡張可能な膜を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記拡張可能な膜は、前記血管に適応する、請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記拡張可能な膜は、前記血管に半適応する、請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記拡張可能な膜は、前記血管に適応しない、請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記拡張可能な膜は、実質的にスムーズな外表面を有している、請求項７から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記カテーテル装置に設けられたセンサを利用して、拡張可能な膜特性を判断する段階をさらに備える、請求項７から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記カテーテル装置を撮像する段階をさらに備え、
前記拡張可能な膜は、放射線不透性物質を含む、請求項７から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記拡張可能な膜は、４ＡＴＭ（４０５ｋＰａ）未満の圧力で拡張される、請求項７から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記拡張可能な膜は、３ＡＴＭ（３０４ｋＰａ）未満の圧力で拡張される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記拡張可能な膜は、２ＡＴＭ（２０３ｋＰａ）未満の圧力で拡張される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記拡張可能な膜は、１ＡＴＭ（１０１ｋＰａ）未満の圧力、または、１ＡＴＭ（１０１ｋＰａ）に略等しい圧力で拡張される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記拡張可能な膜は、冷媒を含み、
前記温度を構築する段階は、
前記拡張可能な膜に冷媒を供給する段階を含む、請求項７から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記拡張可能な膜の内部の冷媒は、液状に保たれる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記冷媒は、大気圧で摂氏＋３７度（３１０Ｋ）を超える沸点と、大気圧で摂氏−８５度（３５８Ｋ）未満の氷点とを持ち、摂氏−８５度（１８８Ｋ）で、１０ｃＳｔ（１０×１０−６ｍ２／ｓ）未満の動的粘度を持つ、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記拡張可能な膜の内部の冷媒は、摂氏−２５度（２４８Ｋ）及び摂氏−５５度（２１８Ｋ）の間の温度に維持される、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記冷媒は、パーフルオロカーボンを含む、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記カテーテル装置に設けられたセンサを利用して、冷媒特性を判断する段階をさらに備える、請求項２０から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記冷媒を撮像する段階をさらに備え、
前記冷媒は、放射線不透性物質を含む、請求項２０から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記温度を構築する段階は、
吸熱反応を生じさせる段階を含む、請求項７または８に記載の方法。
【請求項２８】
前記吸熱反応は、前記拡張可能な膜を加圧することで生じる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記吸熱反応は、前記拡張可能な膜を拡張することで生じる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記吸熱反応は、水と硝酸アンモニウム、水と塩化アンモニウム、水酸化バリウム八水和物の結晶及び乾燥塩化アンモニウム、水と塩化アンモニウム、塩化チオニルと硫酸コバルト（ＩＩ）七水和物、水と塩化カリウム、水とチオシアン酸アンモニウム、及び、エタン酸と炭酸ナトリウムを含む化合物の対のうちの１以上の間の反応である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記拡張可能な膜の内部の温度は、前記拡張可能な膜に近接した位置の冷却部材により維持される、請求項７または８に記載の方法。
【請求項３２】
前記冷却部材は、熱電冷却部材を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記冷却部材は、ペルチェコンポーネントを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記カテーテル装置に設けられた温度センサを利用して、前記血管の詰りの状態を判断する段階をさらに備える、請求項７から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
図面を参照して示した脆弱なプラークを処置するカテーテル装置。
【請求項３６】
図面を参照して示した脆弱なプラークを処置するシステム。
【請求項３７】
図面を参照して示した脆弱なプラークを処置する方法。
【請求項３８】
血管内のプラークに、５ＡＴＭ（５０７ｋＰａ）未満の圧力まで、且つ、内表面の血管に、摂氏＋１５度（２８８Ｋ）及び摂氏−３５度（２３８Ｋ）の間の温度にまで、クライオエネルギーを供給して、コラーゲンのレベルを増加させ、前記プラークを安定させる、方法。
【請求項３９】
液体冷媒を利用するクライオ医療冷媒システム（cryomedical refrigerant system）であって、
前記液体は懸濁液に気泡が吹き込まれたものであり、
前記気泡は、熱伝達部内で拡張してはじけ、前記液体冷媒内でジュールトムソン効果による冷却を行う、クライオ医療冷媒システム。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
たとえば１９７７年に心臓の不整脈を外科的処置するために利用されてから、１９７０後期からクライオエネルギーが心臓血管系で利用されている。その後、クライオエネルギーが、心臓に対する処置に関しては選択可能なエネルギー源であることが広く認識されてきた。外科医がＡ−Ｖノード、肺静脈口、及び繊細な結節周囲の心房組織等の繊細な心臓の構造を、血栓症、穿孔、その他の不利な事象を生じさせる懸念なしに焼灼することができたことから、クライオエネルギーの安全性及び効果は卓越していた。
【０００２】
より近年には、研究者たちが、クライオエネルギーを血管系で、石灰化されたプラークを処置する方法として利用するための調査を開始した。Laird et. al.  "Cryoplasty for the Treatment of Femoropopliteal Arterial Disease: Extended Follow-up Results" J ENDOVASC THE 2006; 13 (Suppl II): II-52‐II-59等の臨床データは、クライオエネルギーを末梢血管系の高度に狭窄した血管に利用すると、良好な臨床結果がもたらされることを証明している。
【０００３】
この先行する研究の殆どは、薬物治療、バルーン血管形成、ステント、その他の従来利用されている治療法の代替療法として、石灰化した高度に狭窄した血管をもつ患者に対する、石灰化されたプラークの処置に関するものであった。
【０００４】
クライオエネルギーは、通常、バルーンを利用するカテーテルを利用して血管に投与されるが、このカテーテルでは、冷媒を利用して、対象にバルーンを接触させる。この石灰化された高度に狭窄した血管を処置するために利用される温度は、摂氏−１０度から摂氏−２０度（２６３Ｋから２５３Ｋ）の間であり、これは一般的に、通常の冷媒の温度が摂氏−７０度（２０３Ｋ）より冷たい、焼灼フィールド（不整脈または癌性の腫瘍の焼灼に利用するフィールド等）で利用される温度よりも温かい。治療の目的が強く狭窄されている石灰化した血管を切開することであることから、通常のバルーンの圧力は約５気圧（ＡＴＭ）、５０７ｋＰａである。
【０００５】
さらに、米国特許第6,673,066, 6,602,246、6,955,174号明細書にも記載されているように、クライオエネルギーを所謂、脆弱な、または、不安定なプラークに典型的な非臨床的な狭窄したプラークに利用しようとする動きがある。脆弱なプラーク、または、不安定なプラークは、薄い線維性被膜（thin-capped fibroatheroma）が豊富なリピドである流れが制限されないプラーク（non-flow limiting plaque）として定義することができる。本文書では、脆弱なプラークと、不安定なプラークという用語は、置き換え可能に利用される。
【０００６】
これらのプラークが破裂すると、血栓が形成されて、心臓発作が生じる。このタイプのプラークの説明、記述、及び特徴は、Libby, "Atherosclerosis: The New View" Scientific American, May 2002, pg. 47にみられる。一部の初期の研究においては、たとえばクライオ治療（cryotherapy）が「保持されている流体の血管内への流入を妨げる」と記載している米国特許第６，９５５，１７４号明細書のように、生物学的効果があまりよく理解されていなかったり、誤って記載されていたりした。今では、このメカニズムが誤っており、破裂したプラークは、材料を血流に解放はせず、破裂した部位に血栓を生じさせる、と考えられている。このメカニズムは、Muller, "Presentation at Cardiovascular Revascularization Therapies", March 28-31 2005, Washington DC、及び、Fuster et al, "Atherothrombosis and High Risk Plaque", Journal of the American College of Cardiology, 2005, Vol. 46, No. 6, pp. 937-54に記載されている。
【０００７】
現在のところ、破裂した（または破裂しそうな）不安定なプラークを処置するための、効果的なクライオエネルギーを利用する方法は存在していない。
【０００８】
公知のクライオカテーテル（cryocatherter）は、安全面で問題があった。通常、カテーテルは、液体冷媒が、カテーテルのバルーンを膨らませる気体に変換される、相変化ジュールトムソン冷媒システムを利用する。このシステムは潜在的に、気体が漏れて、塞栓によって重症ひいては死に至らしめる危険を孕んでいる。この潜在的な危険をもつ典型的なデバイスが、米国特許６，９０８，４６２号明細書に記載されている。
【０００９】
加えて、多くのデバイスのカテーテルは、小型の設計に比べて嵩及び直径が大きくなる二重バルーン構造を利用している。二重バルーン構造は、米国特許第６，５１４，２５５号明細書に記載されているように、バルーン間に絶縁を配置して、正確な対象温度を達成するために利用される。二重バルーン構造は、さらに、上述したような気体の漏れによって生じる安全面の懸念を軽減するためにも利用することができる。カテーテルが通りにくい直径の小さな動脈（たとえば冠状動脈）または小さな末梢血管系に対する臨床的に許容できる設計を、嵩及び直径が大きい二重バルーンタイプの設計によって作成することは難しい現状である。
【００１０】
上述したように、心臓血管系疾患に対する従来のクライオ治療は、ｃｒｙｏｐｌａｓｔｙを対象としたものであり、血管の再狭窄を防いだり心房細動を処置したりするものであった。これらの方法は通常、対象の血管を拡張するために高圧の二重壁のバルーンを利用する。通常、相変化を経る冷媒としては、Ｎ２Ｏが利用されている。高圧は、血管を拡張する役割を果たし、圧力は、バルーン内の冷媒の沸点の制御も行い、Ｎ２Ｏの温度を制御する。現在のところ、破裂した（または破裂しそうな）不安定なプラークを処置するための、効果的なクライオエネルギーを利用する方法は存在していない。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の一態様においては、血管内のプラークにクライオエネルギーを供給する方法であって、血管内の前記プラークに熱接触するよう配置されていたカテーテル装置の拡張可能な膜を、５ＡＴＭ（５０７ｋＰａ）未満の圧力で拡張する段階と、拡張可能な膜と前記血管との界面で、摂氏＋１５度（２８８Ｋ）及び摂氏−３５度（２３８Ｋ）の間の温度を構築する段階とを備える方法が提供される。
【００１２】
本発明は、血管の表面の破裂した（または破裂しそうな）脆弱なプラークにクライオエネルギーを供給して、プラークの構造を修正する（つまり、プラークの形態を、不安定な状態から、より安定した状態に変化させて、治癒を促し、関連する血栓形成を最小限に抑えたりなくしたりする）。
【００１３】
従来のクライオカテーテルで狭窄血管を処置するため利用されている圧力は、通常５ＡＴＭ（５０７ｋＰａ）よりも高く、利用には危険が伴う。この高圧のクライオエネルギーを不安定なプラークに利用すると、後続して狭窄を生じさせる細胞の過形成を促し、短期間で、好ましくない、潜在的に危険を伴う閉鎖を生じさせる場合がある。低圧にした場合、本発明は、クライオ治療の危険性を低減させることができ、プラークの形態を変化させて、治癒を助けることができる。
【００１４】
本発明で利用される温度の範囲は、処置中の細胞の焼灼が和らぐようなものとして、細胞を焼灼することを目的とする多くの従来のクライオカテーテルシステムとは一線を画している。この範囲によって、焼灼を和らげつつも効果的に形態を変化させるために効果的なクライオエネルギーがプラークに運ばれる。
【００１５】
カテーテル装置は、拡張可能な膜を１つ有していてよい。したがい、カテーテル装置は、複数の膜を有する公知のカテーテルよりも操作性に優れ、効率性に優れており（more streamlined）、しかも液体の冷媒を利用する際の安全性を悪化させないどころか、逆に安全性が高めることができる。さらに、漏れる危険性を軽減するために二重バルーンシステムを適用している従来の設計、または同様の目的のためのその他のいずれの設計と比較しても、カテーテルの設計が簡潔であり、本質的に簡潔であり、製造コスト及び複雑性を低減させることができることから、特に有利である。
【００１６】
拡張可能な膜は、配置された際に、脆弱なプラークに対する損傷が最小限に抑えられ、対象領域に対して良好にフィットして、プラークの周りに効果的な熱伝達及び均一な温度分布を保証する、という意味で血管に適応している（compliant）。拡張可能な膜は、また、要求されている用途によっては半適応していたり（semi-compliant）、適応しなかったりする場合もある。拡張可能な膜は、実質的にスムーズな外表面を有して、密な接触を可能としてよく、これにより、熱伝達特性がさらに向上する。
【００１７】
方法はさらに、カテーテル装置に設けられたセンサを利用して拡張可能な膜の特性を判断する段階を有してよい。こうすることで、拡張可能な膜の特性（温度、圧力、または両方）を監視することができる。
【００１８】
方法はさらに、カテーテル装置を撮像する段階を有してよく、拡張可能な膜は、放射線不透性物質（radio opaque substance）を含んでいる。このようにすることで、たとえばカテーテルを血管に効果的に配置したり、安全性の監視を行ったりするために、カテーテル装置を撮像、追跡できるようになる。
【００１９】
拡張可能な膜は、好適には４ＡＴＭ（４０５ｋＰａ）未満の圧力、より好適には３ＡＴＭ（３０４ｋＰａ）未満の圧力、これに増して好適には２ＡＴＭ（２０３ｋＰａ）未満の圧力で拡張され、この代わりに、１ＡＴＭ（１０１ｋＰａ）未満か、略これに等しい圧力で拡張される。このようにすることで、脆弱なプラークにクライオエネルギーを利用した場合のプラークが破裂する危険性及びその後に血栓が形成される危険性を十分低減させつつ、クライオエネルギーを供給することで、プラークの構造を効果的に修正して、プラークを安定させたりなくしたりすることができる。
【００２０】
拡張可能な膜は、冷媒を含むよう構成され、温度の構築には、冷媒を拡張可能な膜に供給することが含まれてよい。
【００２１】
さらに、拡張可能な膜の内部の冷媒は、液状に維持されるので、冷媒がそう変化または拡張しないようにする（つまり、吸熱蒸発（endothermic evaporation）またはジュールトムソン効果がない）。こうすることで、装置で気体が漏れる危険性を軽減することができる。
【００２２】
拡張可能な膜内の冷媒及び／またはその他の材料（たとえば他の冷却部材）は、脆弱なプラークの形態を変化させるために必要とされる熱を安全かつ効果的に伝達するべく、摂氏−２５度（２４８Ｋ）及び摂氏−５５度（２１８Ｋ）の間の温度に維持することができる。
【００２３】
さらに、冷媒は、パーフルオロカーボンを含んでよい。こうすることで、方法の安全性が高まる。パーフルオロカーボンは、比較的低粘土の液状（好適には摂氏＋３７度から摂氏−８５度の温度範囲において１０ｃＳｔ未満）に維持される。こうすると、低温でのポンプ輸送がしやすくなる。加えて、液状に維持されるために、カテーテル装置に漏れた際にも本質的に安全である（冷媒が気化せず、血流に空気塞栓ができないので）。さらに、漏れた場合であっても生体適合する。
【００２４】
方法はさらに、カテーテル装置を設けられたセンサを利用して冷媒の特性を判断する段階を有してよい。こうすることで、たとえば、冷媒の特性（温度、圧力、または両方）を監視することができる。
【００２５】
方法はさらに、カテーテル装置を設けられた温度センサを利用して血管が詰まった状態を判断する段階を有してよい。拡張可能な膜の表面には１を超える数の温度センサを設けてよい。こうすると、拡張可能な膜の周りの温度プロフィールまたはマップを判断することができる。これは、後で冷媒の流れを制御するために利用可能な「熱い」または「冷たい」スポットを判断する際に有益である。さらに、空間であっても時間であっても、１以上の温度の測定値を利用して、拡張可能な膜と血管壁との間の血流の状態を判断することができる。詰りが生じた場合には、血流が止まり、温度が急降下するので、熱負荷が大幅に低減することが分かっている。詰った時間は、医師にとって重要なパラメータであり、一定の冷媒の流れにおける温度降下率は、詰りの指標であることから、温度降下率は、いつ詰ったかを示すための有益な特徴であり得、または、クライオ治療の後に血管を再開したときにはこの逆の時点を示す有益な特徴でありうる。
【００２６】
方法はさらに、冷媒の撮像を含んでよく、冷媒は、放射線不透性物質（radio opaque substance）。このようにすることで、冷媒を撮像、追跡して、たとえばカテーテルを血管に効果的に配置したり、安全性の監視を行ったりすることができる。
【００２７】
これに代えて、温度の構築を、吸熱反応を生じさせることで行って、冷媒をなくしてもよい。さらに、拡張可能な部材を加圧することで、吸熱反応を生じさせてもよい。吸熱反応は、拡張可能な部材を拡張することで生じさせても良い。
【００２８】
さらに、吸熱反応とは、水と硝酸アンモニウム、水と塩化アンモニウム、水酸化バリウム八水和物の結晶及び乾燥塩化アンモニウム、水と塩化アンモニウム、塩化チオニルと硫酸コバルト（ＩＩ）七水和物、水と塩化カリウム、水とチオシアン酸アンモニウム、及び、エタン酸と炭酸ナトリウムを含む対のうちの１以上の間の反応であってよい。
【００２９】
または、拡張可能な膜内の温度は、拡張可能な膜の近接位置にある冷却部材により維持させることで、冷媒を設ける必要をなくしてもよい。さらに、冷却部材は、熱電式の冷却部材を含む。冷却部材は、ペルチェ部材（Peltier component）を含んでよい。
【００３０】
本発明の別の態様では、拡張可能な膜を有するカテーテル装置と、拡張可能な膜の拡張を調整して、前記拡張可能な膜が、５ＡＴＭ（５０７ｋＰａ）未満の圧力で拡張するようにする、圧力制御システムと、カテーテル装置が血管に配置されたとき、前記拡張可能な膜と前記血管との間に、摂氏＋１５度（２８８Ｋ）及び摂氏−３５度（２３８Ｋ）の間の温度を構築する冷却部材とを備える、システムが提供される。冷却部材が、冷媒、吸熱反応コンポーネント、熱電冷却部材（たとえばペルチェ素子）、及び、これらの組み合わせからなる群から選択される。閉ループの温度監視を提供する温度制御部（たとえば、制御部が温度を監視して、冷却部材を、摂氏＋１５度（２８８Ｋ）及び摂氏−３５度（２３８Ｋ）の間の界面温度を維持するよう調節する制御部）が含まれてよい。
【００３１】
さらに、拡張可能な膜は、拡張可能な膜は、流体を含むよう構成されており、システムはさらに、前記拡張可能な膜に流体を供給する流体源を備え、圧力制御システムは、前記流体源の圧力を調節して、前記拡張可能な膜が、５ＡＴＭ（５０７ｋＰａ）未満の圧力で拡張されるようにする。流体は、生理食塩水または冷媒または膜の拡張に適した他の流体であってよい。
【００３２】
システムはさらに、拡張可能な膜と流体貯蔵部との間の戻りラインに配置された真空ポンプを備える。システムはさらに、流体源からの別個の冷媒ラインによって冷媒供給ラインを冷却する接続装置を備える。
【００３３】
本発明の別の態様では血管内のプラークの構造を修正する方法であって、カテーテル装置を、前記血管内の前記プラークに近接する位置に配置する段階と、カテーテル装置の拡張可能な膜を、５ＡＴＭ（５０７ｋＰａ）未満の圧力で拡張する段階と、拡張可能な膜と前記血管との間の界面で、摂氏＋１５度（２８８Ｋ）及び摂氏−３５度（２３８Ｋ）の間の温度を構築する段階とを備える方法が提供される。
【００３４】
概してカテーテル装置は、複数の同軸ルーメンを含んでいてよい。好適には、カテーテル装置は、血管系の介入に適した標準的な血管形成ガイドワイヤに搭載される中央ルーメンを含む。装置は好適には、高速交換またはモノレールシステムに基づくものであってよいが、オーバ・ザ・ワイヤ（over-the-wire）型の技術も含む。好適には中央ルーメン外に、入口ルーメン及び戻りルーメンが位置している。この代わりに、戻りルーメンが中央ルーメンであってもよい。好適には、中間ルーメンの外部には、シースとも称されてよい外部ルーメンが搭載される。装置の遠位端には、ガイド部が設けられてよい。他のルーメンが存在してもよく、全てのルーメンは、内部に、または隣接するルーメンとの間に、部材を収容してよい。
【００３５】
カテーテル装置からまたはカテーテル装置の信号または画像を受信して、自動にまたはユーザ入力に応じてシステムを調節する、方法の様々な段階を監視して作動するコンピュータプログラムプロダクトも提供されてよい。
【００３６】
さらなる態様では、血管内のプラークに、５ＡＴＭ（５０７ｋＰａ）未満の圧力まで、且つ、内表面の血管に、摂氏＋１５度（２８８Ｋ）及び摂氏−３５度（２３８Ｋ）の間の温度にまで、クライオエネルギーを供給して、コラーゲンのレベルを増加させ、前記プラークを安定させる、方法が提供される。
【００３７】
さらなる態様では、液体冷媒を利用するクライオ医療冷媒システム（cryomedical refrigerant system）であって、液体は懸濁液に気泡が吹き込まれたものであり、気泡は、熱伝達部内で拡張してはじけ、前記液体冷媒内でジュールトムソン効果による冷却を行う、クライオ医療冷媒システムが提供される。
【００３８】
本発明の例を、添付図面を参照して後述する。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】血管の対象部にクライオエネルギーを供給するシステムを示す。
【図２】システムの熱交換器を示す。
【図３】入口及び戻りルーメンを含むシステムの一部を示す。
【図４】血管の対象部にクライオエネルギーを供給するプロセスを示す。
【図５】血管の対象部にクライオエネルギーを供給するカテーテル装置を示す。
【図６ａ】血管の対象部にクライオエネルギーを供給する吸熱反応部と、拡張していない状態で示されている膜とを含むカテーテル装置を示す。
【図６ｂ】血管の対象部にクライオエネルギーを供給する吸熱反応部と、拡張している状態で示されている膜とを含むカテーテル装置を示す。
【図７】血管の対象部にクライオエネルギーを供給する熱電クーラーと、拡張している状態で示されている膜とを含むカテーテル装置を示す。
【図８】接続アセンブリ装置の一例を示す。
【図９】タイプ１コラーゲンの正規化されたレベルのデータ表現を示す。
【図１０】平滑筋細胞の正規化されたレベルのデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
図１は、血管の対象部にクライオエネルギーを供給するシステムの一例を示す。記載されたコンポーネントの一部は、システムの動作に本質的なものではないが、コンテキストを示すためだけに示されている。適した、または機能的に類似した、または均等の部材で置き換えることもできる。本記載全体において、すべての圧力は、ゲージ圧（つまり、大気圧を超える圧力）として与えられる。
【００４１】
システム１は、システムに圧力を提供する圧力源１０、冷媒を格納する流体貯蔵部１１、加圧された冷媒を冷却する熱交換器１７、及び、血管に挿入されて、クライオエネルギーを対象物に与えるためのカテーテル１９を含む。冷媒を利用しない、血管にクライオエネルギーを供給する別の方法も考えられ、これに関しては図６ａ、図６ｂ、及び図７を参照して後述する。吸熱反応を生じさせ、熱電冷却アセンブリ（ペルチェ素子など）を制御することが含まれる。
【００４２】
例示されているシステム１では、圧力源１０が、流体貯蔵部１１に接続されている気圧タンクである。圧力源１０は、加圧された気体を貯蔵部１１に供給して、熱交換器１７に供給するために、貯蔵部１１に格納されている冷媒の圧力を増させる。圧力源１０は、手動で制御される圧力低減調節器１３に連結された高圧ホースで、流体貯蔵部１１に接続されており、手動で制御される圧力低減調節器１３は、ブリード弁１４に連結されている。ブリード弁１４は、通常動作中は一般的に閉じており、システム内の過度の圧力を放出するために利用されてよい。
【００４３】
この代わりに、システムの圧力源は、電気ポンプ等のポンプ構成（pumping arrangement）であってもよい。この場合には、流体貯蔵部には加圧せず、ポンプが、貯蔵部からの圧力で冷媒を熱交換器に直接供給するようにしてよい。さらに、電気真空ポンプを、戻りラインの貯蔵部の前に有してもよい。こうすることで、加圧ポンプを介して入口ライン、及び、真空ポンプを介して戻りラインの両方を制御することで、拡張可能な膜の圧力を、より速く、より良く制御することができる。
【００４４】
圧力源は、通常、０から２０００ｐｓｉ（１３７９０ｋＰａ）の範囲、好適には、１００及び１０００ｐｓｉ（６９０ｋＰａから６９００ｋＰａ）の範囲の圧力を提供する。必要な圧力は、システム１及びカテーテル１９のサイズ及びコンポーネントによって決定されてよい。圧力は、標準的なギアまたはピストンポンプまたは気圧貯蔵部により供給されてよい。
【００４５】
流体貯蔵部１１は、冷媒を格納して、上述したように、加圧されていても加圧されていなくてもよい。例示されているシステム１では、流体貯蔵部１１は、冷媒再充填ポート１５と遮蔽弁１６とを含んでいる。冷媒再充填ポート１５は、冷媒を逃がさないためのキャップを設けられている。冷媒を流体貯蔵部１１に送るための従来の機器は示されていない。
【００４６】
流体貯蔵部１１には、冷却器または熱交換器１７が接続されている。熱交換器１７は、カテーテル１９に提供する前に、液体を所望の温度にまで冷却する。熱交換器１７は、内部を通る冷媒を、システム１の熱損失（特に熱交換器１７とカテーテル１９との間の接続からの熱の損失）を補うことができる程度の冷たさの温度に冷却する。
【００４７】
図２に示すように、熱交換器１７は、冷媒の温度を下げるために、アルコール／ドライアイスの混合物とコイル熱交換器とであってよい。コンテナ２５が、アルコールとドライアイスの混合物を格納して、コイルチューブ群２６がコンテナ内を通っており、冷媒は、この混合物内に通されて冷却される。
【００４８】
冷媒の温度を下げるためには数多くの実装が可能であることが理解されよう。たとえば、よく利用される方法としては、標準的な圧縮−伸張冷蔵技術を二重、三重にカスケード接続して（double or triple cascade）、必要な温度を達成する、というものがある。他に、スターリングサイクルデバイスを利用することもできる。
【００４９】
図１に戻ると、熱交換器１７が、圧力トランスデューサ１８に連結されていてよく、圧力トランスデューサ１８が、カテーテル１９に連結されている。圧力トランスデューサ１８は、カテーテル１９に提供する前に冷媒の圧力を計測する。圧力トランスデューサ１８にはワイヤ、電源、及び計測器（全て不図示）が設けられる。
【００５０】
図３に示すように、カテーテル１９は、入口ルーメン２７及び戻りルーメン２８を有している。これらは外部ルーメン２９内に収容されている。ルーメン２７、２８、２９のそれぞれのサイズは、具体的なバルーンの圧力及び温度を達成するために望ましい具体的な圧力及び流れに応じて変化させる。ルーメン２８、２９は、戻りの流れを外部ルーメンが搬送するよう、共通ルーメンを形成してよい。コネクタ３０、３１は、カテーテルのルーメンを、収集コンテナ２２に冷媒を持ち帰るための管に接続する役割をもつ。
【００５１】
図１に戻り、カテーテル１９の戻りコンジットには（これは後で詳述する）、第２の圧力トランスデューサ２０が連結されている。第２の圧力トランスデューサ２０は、カテーテル１９から戻る冷媒の圧力を計測し、計測弁２１に連結されて、戻りの流路を形成する。この計測弁または戻り圧力制御弁２１は、カテーテルの冷媒の圧力を直接制御する。冷媒はカテーテル１９にポンプにより供給され、この流れは、この弁２１による制御を受けて、カテーテル１９内の圧力が増すよう、流れが促進されたり制限されたりする。
【００５２】
収集コンテナ２２は、計測弁２１に連結され、カテーテルから戻る冷媒を格納、収集する。
【００５３】
図４は、通常７０％未満である、脆弱であると疑われるプラーク、または、その他の、重症ではないが狭窄されているプラーク（non-critically stenosed plaque）をもつ対象血管にクライオエネルギーを供給するために実行される段階を示すフローチャートである。血管は、心臓、脳、腎臓、脚部、腕部、または首部の血管等の、身体の任意の部分の動脈または静脈であってよい。カテーテル１９を、血管の脆弱なプラークの領域の隣に位置させる（段階４０）。カテーテルは、バルーン等の可撓性の熱伝達素子を含み、これに関しては後述する。冷媒が、システム１の入口ルーメン２７を通りバルーンに提供されてよく、バルーンは、脆弱なプラークと熱接触するように拡張する（段階４１）。この代わりに、バルーンその他の拡張可能な膜に、局所的な冷却（たとえば、拡張可能な膜に近接している熱電クーラーまたは吸熱反応により提供される冷却など）を施してもよい。バルーンの圧力（たとえば、バルーン内の冷媒またはバルーン内の他の拡張流体）が、５ＡＴＭ（５０７ｋＰａ）未満に維持されてよいが、好適には、３ＡＴＭ（３０４ｋＰａ）または１ＡＴＭ（１０１ｋＰａ）程度に低いほうがよい。バルーンの表面の温度は、摂氏＋１５度（２８８Ｋ）及び摂氏−３５度（２３８Ｋ）の間、好適には、摂氏０から−３０度（２７３Ｋから２４３Ｋ）の間に維持される（段階４２）。温度は、必要な用途に応じて変化させてよい。
【００５４】
冷媒を利用してバルーンを拡張させ、血管にクライオエネルギーを供給する場合には、バルーン内の冷媒の温度を、摂氏−１０度（２６３Ｋ）及び摂氏−６０度（２１３Ｋ）の間、好適には、摂氏−２５度（２４８Ｋ）及び摂氏−５５度（２１８Ｋ）の間に維持する。バルーン内の温度は、所望の表面温度及びバルーンの配置に応じて変化させてよい。
【００５５】
熱負荷に応じて、通常は、バルーン内の温度とバルーン外の温度との間に、約摂氏１０度及び摂氏２５度の範囲の温度差を生じさせ、冷媒の温度（つまりバルーン内の温度）が、摂氏−１０度（２６３Ｋ）及び摂氏−６０度（２１３Ｋ）に維持されているときには、バルーンの界面温度が、摂氏＋１５度（２８８Ｋ）及び摂氏−３５度（２３８Ｋ）の間となるようにする。同様に、バルーン内の冷媒その他の冷却部材（つまりバルーン内の温度）が摂氏−２５度（２４８Ｋ）及び摂氏−５５度（２１８Ｋ）の間に維持されているときには、バルーンの組織界面の温度は、摂氏０度（２７３Ｋ）及び摂氏−３０度（２４３Ｋ）の間とする。
【００５６】
バルーンは、制限された期間だけ（好適には２４０秒未満、より好適には１８０秒未満）、プラークと熱接触するよう拡張される。血管の詰りを低減するために、複数の適用工程に対して総時間を割り当ててよい。所望の時間が経つと、クライオエネルギーの供給を止める。たとえば、冷媒をバルーンから取り除き、熱電部材への電力供給を停止して、及び／または、吸熱反応を停止する。バルーンは潰し、カテーテルを血管から外してよい（段階４３及び４４）。
【００５７】
システム内の２つの制御可能な変数が、バルーンの圧力、及び、冷却部材の温度、つまり、組織の界面温度であってよい。バルーンの圧力は、５ＡＴＭ（５０７ｋＰａ）未満に維持される。バルーンの圧力は、再狭窄または閉塞につながる血管内の反応の危険性を軽減するべく、効果的な治療のためには、なるべく低いほうがよいだろう。高圧のクライオ治療の適用に対する短期的な応答としてよく見られるのは、平滑筋細胞の増殖（smooth muscle cell proliferation）であり、これは潜在的に危険性を孕んでいる。組織界面の温度は、所望の範囲に保つことで、顕著に細胞を焼灼せずに、プラーク及び血管からの熱を取り除く。
【００５８】
望ましくは、脆弱なプラークが破裂する前にクライオ治療を行うことで、予防措置とするとよい。または、クライオ治療を破裂の後に行うことで、プラークの安定化を促し、事象が再発する危険性を最小限に抑え、治療を助けることもできる。
【００５９】
プラークのクライオ治療によって、プラークの形態を、不安定な状態から、より安定した状態に変化させて、治癒を助け、破裂（の再発）及び血栓の危険性を低減させる。
【００６０】
Ｔａｎｇｕａｙら（２００４）及びＣｈｅｅｍａら（２００３）の先行する研究は、血管内のクライオエネルギーによって、外部の弾性板のよい方向への作り直し、コラーゲンの多形成、を含む一連の形態的変化が生じることを示している。これらの変化は、プラークの安定化には良い影響があると思われる。この研究は、この他にも、クライオエネルギーが、負のルーメンの制約（negative lumen restriction）及び／または狭窄につながりうる、平滑筋細胞の増殖を積極的に促すことも示している。この研究で利用された投与量は高すぎた。Ｃｈｅｅｍａらの研究は、摂氏−２０度より低い温度で行われ、Ｔａｎｇｕａｙらの研究は、１２０秒間行われている。
【００６１】
本発明においては、より温かく／短い投与量で、プラークの安定化に有益な、同じコラーゲンを形成して、同時に、平滑筋細胞の増殖を最小限に抑える。本発明においては、血管内のクライオエネルギーの最適投与量は、血管内の内膜壁の温度を摂氏−５度から摂氏−２０度の間で、６０秒間を一回投与する、または、６０秒間を二回投与して、二回の投与の間、少なくとも３０秒間の間を置く場合であった。
【００６２】
図９は、発明において、摂氏−１０度及び摂氏−２０度の間の温度で、６０秒を一回、または６０秒を二回投与するというクライオ治療の後の４週間後のタイプＩコラーゲンのレベルを表す（急性期に（acute）平均で２００％のレベル）。このコラーゲンの増加は、統計的に有意であり、プラークの安定化手段として有利でありうる。
【００６３】
同じ研究による図１０は、これら同じクライオの投与量での平滑筋細胞のレベルを示す。クライオ治療された部分の４週間目の平滑筋細胞のレベルは、急性期と同じレベルであった。これは、本発明においては、摂氏−１０度から摂氏−２０度、及び、５ＡＴＭ（５０７ｋＰａ）未満の圧力の投与で、コラーゲンの生成と、平滑筋細胞の増殖の最小化との間に最適な均衡が生まれていることが分かる。
【００６４】
図５は、上述した冷媒を利用するシステムで利用するためのカテーテル装置の一例を示す。カテーテルの遠位端は、可撓性の熱伝達素子または膜５０（バルーン等）である。バルーン５０は、冷媒５１を導入することで膨らむ。対象血管に配置され、冷媒５１で膨らまされると、バルーンは、血管の一部から熱を取り去る。上述した通りに正確に配置されると、バルーンは、不安定なプラークから熱を取り去るので好適である。バルーンは、様々な材料から形成されてよく、望ましくは、適応（compliant）または半適応（semi-compliant）するものとして、脆弱なプラークへの損傷を最小限に抑え、対象領域に好適にフィットさせることで、プラークの周りに効果的な熱交換及び均一な温度分布を保証してよい。バルーンは、所望の用途によっては、適応していなくてもよい。バルーンの設計及び構造は、バルーン血管形成の最新技術によく見られる。バルーンは、適応するバルーンであれば、シリコーンまたはポリウレタン等、適応しないバルーンであれば、ナイロンまたはポリエステル等、といったように、の様々な材料から形成されてよい。壁厚も、達成すべき特性に応じて変更可能であるが、一般的には５から１００ミクロン（.０００２''から.００４''）の範囲であってよい。不安定なプラークは、血管系のいずれの領域で生じる可能性もあり、バルーンのサイズはこれに従って変化させる。冠状動脈血管系または膝下の周辺部位への適用に関しては、バルーンの直径は２．０ｍｍから４．０ｍｍの範囲であってよい。バルーンは、さらに、実質的にスムーズな外表面を有することで、血管内の血からではなく、血管の内表面の組織から最適化されるようにする。バルーンの材料及び厚みは、バルーンの表面の熱勾配が最小限に抑えられるように最適化されてよい。
【００６５】
外部ルーメン２９は、冷媒をカテーテルバルーン５０から、またはカテーテルバルーン５０に供給する入口及び戻りルーメン２７及び２８を保護する。ルーメン２７及び２８は、バルーンに隣接するところで、またはバルーン内で終端しており、空間的に別個に描かれているが、実際には、同軸構成または他の適切な構成であってよい。外部ルーメン２９並びにルーメン２７及び２８は全て、血管に挿入させるために可撓性を有しており、適切な材料から形成される。たとえば外部ルーメンは、ブレイデッドまたはアンブレイデッドＰＢＡＸ（braided or unbraided PBAX）から形成されてよく、ルーメン２７及び２８は、ナイロン、ポリイミド、ＰＢＡＸ、その他の適切な材料で形成されてよい。ルーメンは、ルーメンとして称されてもよく、本記載全体においてコンジットまたは管を提供する。
【００６６】
図示されていないが、カテーテルは、中央ルーメン５２とカテーテルの端部を定義するガイド部（不図示）とを通る血管形成ガイドワイヤに搭載される。従来のカテーテルシステム同様に、システムは、「オーバ・ザ・ワイヤ（over the wire）」型であっても、「高速交換」型であってもよい。
【００６７】
栓５３及び５４は、バルーンのいずれかの端部にフィットさせて、冷媒が出ないようにする。栓５３の１つは、外部ルーメン内またはその遠位端に挿入してよい。バルーン５０は、効果的な封止が行われれば、栓もしくは外部ルーメンまたはこれら両方に永久的または取り外し可能に取り付けられてよい。
【００６８】
センサがバルーン５０内またはバルーン５０上に設けられ、フィードバック制御システムの制御対象の変数を監視する。図示されているように、熱電対５５がガイドワイヤ・ルーメン５２に固定され、バルーン内の温度を測定する。バルーンの組織が介在する温度を計測するために、第２の熱電対５６がバルーンの外表面に取り付けられている旨が示されている。加えて、圧力センサ５７は、バルーン内に配置され、バルーン５０内の圧力を正確に監視して制御する。示されている圧力センサ５７は、流れのない開口した流体圧式チューブ（open hydraulic tube）であり、チューブ内の流体の圧力がカテーテルの外部で計測される。圧力センサは、圧電型トランスデューサであっても、光ファイバ変換器であっても、その他のタイプのセンサであってもよい。温度及び圧力信号を利用して冷媒の流れを制御して、バルーン圧力及び表面温度等が所望の範囲にとどまるようにしてよい。異常な圧力を検知することで、カテーテル内で漏れが生じていると検知するために、圧力トランスデューサが利用されてもよい。バルーンによる血管の詰りを検知するために、温度センサが利用されてもよい。
【００６９】
カテーテルの近位部（不図示）は、データインタフェースへのセンサのコネクタ、センサ信号をデータ（不図示）に変換するその他の信号処理ユニットなどを含む。コネクタは、雌栓を含み、センサから送信される電圧信号を適切に送信させる。これら信号は、センサからワイヤ沿いに送信される。ワイヤは、外部ルーメン２９内の、中央ルーメン５２と、入口及び戻りルーメン２７及び２８との間に収容されている。雌栓は、センサワイヤ及び共通の接地に接続されている。
【００７０】
１を超える数の温度センサが、拡張可能な膜の表面に設けられてよい。このようにすると、拡張可能な膜の周りの温度プロフィールまたはマップを判断することができる。これは、冷媒の流れを制御するために利用可能な「熱い」または「冷たい」スポットを判断する際に有益である。さらに、空間であっても時間であっても、１以上の温度の測定値を利用して、拡張可能な膜と血管壁との間の血流の状態を判断することができる。詰りが生じた場合には、血流が止まり、温度が急降下するので、熱負荷が大幅に低減することが分かっている。詰った時間は、医師にとって重要なパラメータであり、一定の冷媒の流れにおける温度降下率は、詰りの指標であることから、温度降下率は、いつ詰ったかを示すための有益な特徴であり得、または、クライオ治療の後に血管を再開したときにはこの逆の時点を示す有益な特徴でありうる。
【００７１】
拡張処置をサポートする必要がある場合には、カテーテルにさらに、かん流ルーメンを含ませて、処置中の血管内の血流を促すと好適である。
【００７２】
異なる直径の複数のカテーテル及び異なるバルーンの長さを、異なる直径の維管束組織（vascular tissue）に利用することができる。すべての介入血管治療において、カテーテルの直径は最小限が望ましい。
【００７３】
システムで利用される冷媒は、液体のパーフルオロカーボン類であると好適である。たとえば、３ｍ  Ｎｏｖｅｃ  ＨＦＥ−７１００またはＳｏｌｖａｙ  Ｈ−Ｇａｌｄｅｎ  Ｚ１３０冷媒を利用することができる。好適には、冷媒は、摂氏＋３７度（体温）から摂氏−８５度（略冷却温度（approximate chiller temperature））の動作温度範囲で、比較的低い粘度（好適には１０ｃＳｔ未満）の液状にとどまるものであるとよい。こうすると、低温でも冷媒をポンプ供給することが容易となる。加えて、冷媒を液状に維持すると、カテーテル装置に漏れた際にも本質的に安全である（冷媒が気化せず、血流に空気塞栓ができないので）。さらに、冷媒は毒性がなく、漏れた場合であっても生体適合する。たとえば、「ｆｌｕｏｓｏｌ」と称される同じクラスの同じペルフロオロカーボン類が、人工血液代替物（synthetic blood substitute）として利用されてきた。他の冷媒（たとえば生理食塩水、アルコール、その他の生体適当した液体）も利用可能である。
【００７４】
利用可能なパーフルオロカーボンの一種に、医療用途としてよく利用され、火傷の液体換気用の液状酸素として利用されてきたペルフルオロヘキサン（Ｃ６Ｆ１４）がある。別の候補であるパーフルオロカーボンの一種に、血液代替物として利用されてきたペルフルオロデカリン（Ｃ１０Ｆ１８）がある。
【００７５】
本発明の別の実施形態では、冷媒に気泡を吹き込んでもよい。これら気泡は、カテーテルに注入する前に冷媒に吹き込まれる。いくつかの気体（たとえば窒素、亜酸化窒素、二酸化炭素、冷媒デバイスで既に利用されているその他類似した気体の冷媒）を利用することができる。気泡は、拡張可能な部材内の入口管の出口で圧力が解放されるまで、冷媒の懸濁物内にとどまる。圧力の解放によって、気泡がはじけ、気体の急速な拡張によるジュールトムソン効果によって、微細冷却効果（micro cooling effect）が生じる。このようにすると、冷媒の流れまたは圧力を増さずに、過剰な電力が冷媒から得られる。
【００７６】
放射線不透性材料は、冷媒その他の冷却部材に加えられると、放射線不透性をカテーテルに与え、身体内での撮像及び追跡が可能となる。放射線不透性材料は、バルーンその他のカテーテル部材に加えることで、同様の効果を生じさせることができる。放射線不透性マーカを利用すると、より具体的に位置を追跡することができる。
【００７７】
図６ａ及び図６ｂは、吸熱反応部材と膜とを含むカテーテル装置の遠位端の２つの側面断面図であり、膜は、図６ａでは拡張されておらず、図６ｂでは拡張されている。図からわかるように、カテーテル１１９は、長尺シャフト１５８（介入カテーテルでよく利用される１以上の生体適合材料からなり、通常は２以上のルーメンを含む可撓性の管）を含む。シャフト１５８は、標準的な、介入による、オーバ・ザ・ワイヤ型の血管への配置を可能とするように構成されたガイドワイヤ・ルーメン１５２を含む。この代わりにまたはこれに加えて、シャフト１５８は、サイドカーまたはモノレール部材（不図示）を含んでよく、シャフト１５８は、シャフト１５８の遠位端付近に位置しており、高速交換型のガイドワイヤの配置を可能とするよう構成されている貫通ルーメン（thru' lumen）を含んでもよい。シャフト１５８は、その長さにわたり、または、その長さの一部に沿って、内部ブレイドを含んでよく、こうすることで、患者の心臓血管系内の前進及び回転をサポートすることができる。
【００７８】
カテーテル１１９の遠位端には、外部バルーン１５０ａと内部バルーン１５０ｂとを含む積層構造を含む可撓性の熱伝達部材が設けられる。バルーン１５０ａと１５０ｂとの間には、反応部材１６０が設けられる。反応部材１６０は、必要に応じてたとえば混合された場合などに入力されるよう、または、吸熱反応を生じさせるよう構成されている２以上の化学製品（chemical）その他の化学物質（agent）を含んでよい。吸熱反応は、２以上の別個の化合物同士が相互作用して、エネルギーを熱の形態で吸収する場合に生じる。吸熱反応を含む商用デバイスの例には、水と硝酸アンモニウム等の２つの化合物を混合するために、ねじりまたは圧縮力を利用することで起動されるオンデマンドのアイスパックが含まれる。
【００７９】
反応部材１６０はさらに、２以上の化学製品その他の化学物質を封止された環境に維持する筐体（可撓性の筐体等）を含むことで、これらの化学製品が患者の体内に入らないようにする。この代わりに、単一のバルーン１５０ａを利用することで、内部バルーン１５０ｂを利用しなくてもよい。
【００８０】
通常は、反応部材１６０の１以上の化学製品その他の化学物質は、圧力その他の力に晒されて開放される複数のマイクロカプセル内に収容されている。吸熱反応は、バルーン１５０ａ及び１５０ｂが拡張したとき（図６ｂの拡張した状態）に、生理食塩水等の１以上の流体を拡張ルーメン１６１に導入することにより、開始されてよい。拡張ルーメンは通常、カテーテル１１９の近位端の１以上のアクセスポート（たとえば、カテーテル１１９の近位端のハンドルのルアーアクセスポート（luer access port）など）と流体連通している。導入される流体の圧力及び／またはバルーン１５０ａ及び１５０ｂの拡張により１以上の圧縮、ねじり、その他の力が反応部材１６０に働き、吸熱反応が開始された。この代わりにまたはこれに加えて、拡張可能ケージ等の力付与部材が、反応部材１６０の近接位置に設けられてもよい。拡張可能ケージは（不図示）、カテーテル１１９の近位端のトリガその他の制御部に作動可能に接続され、圧縮またはねじり力を反応部材１６０に加えるよう構成されていてよい。
【００８１】
一実施形態では、１以上の化学製品またはその他の化学物質が、スローリリースメカニズム（コアセルベートまたは溶解性のマイクロカプセルなど）に含まれており、冷却効果を長持ちさせてよい。
【００８２】
流体を拡張ルーメン１６１に導入することでバルーン１５０ａ及び１５０ｂが拡張すると、バルーン１５０ａは、対象血管の一部と接触して、吸熱反応によって熱が不安定なプラークから取り除かれる。バルーン１５０ａ内の圧力は５ＡＴＭ（５０７ｋＰａ）未満（好適には４ＡＴＭ（４０５ｋＰａ）未満であり、もっと好適には３ＡＴＭ（３０４ｋＰａ）未満であり、これよりさらに好適には２ＡＴＭ（２０３ｋＰａ）未満である）に維持される。バルーン１５０ａ内の圧力はさらに、１ＡＴＭ（１０１ｋＰａ）未満か、これと略等しいレベルに維持されてもよい。これらの低減した圧力レベルにおいては、クライオエネルギーを脆弱なプラークに適用したときの、プラークの破裂及びその後の血栓の危険性は著しく低減され、且つ、クライオエネルギーの供給によってプラークの構造が、安定するよう、またはなくなったりするように、修正される。バルーン１５０ａ及び／またはバルーン１５０ｂは、市販のｅｎｄｏｆｌａｔｏｒを利用して（不図示であるが、拡張ルーメン１６１と流体連通するよう取り付けられている）、膨らまされてよい。
【００８３】
複数対または複数群の化学製品を利用して、互いに晒されたときの吸熱反応を生じさせることができる。反応部材１６０は、水と硝酸アンモニウム、水と塩化アンモニウム、水酸化バリウム八水和物の結晶及び乾燥塩化アンモニウム、水と塩化アンモニウム、塩化チオニルと硫酸コバルト（ＩＩ）七水和物、水と塩化カリウム、水とチオシアン酸アンモニウム、及び、エタン酸と炭酸ナトリウムを含む化合物の対およびその組み合わせのうちの１以上の間の反応であってよい。吸熱反応が開始されると、バルーン１５０ａに隣接している領域が冷却される（冷媒の利用法で上述した通りである）。適切な化学製品（たとえば水と硝酸アンモニウム）の間の吸熱反応は、急速に温度を下げるよう構成されていてよい。通常、反応部材１６０は、別個の管内に水と硝酸アンモニウムとを含んでいる。これら管が破損すると、水と硝酸アンモニウムの混合物が、吸熱反応を始め、水を凍らせる。水の冷凍によって、硝酸アンモニウム全てが即座に水と混ざってしまわないようにする。氷が解けると、水が徐々に硝酸アンモニウムと混ざり、さらなる吸熱反応を促し、溶けた氷を再度凍らせる。このプロセスによって、反応部材１６０が凍った状態にとどまることができ、たとえば起動前には室温または体温に維持されていたとしても、長い期間の間、非常に低い温度を維持することができるようになる。
【００８４】
反応部材１６０及びカテーテル１１９は、バルーン１５０ａの外表面の温度を、対象となる値、または、対象となる値の範囲に維持するよう構成されている。反応部材１６０及びカテーテル１１９は、温度を摂氏−３５度（２３８Ｋ）及び摂氏＋１５度（２８８Ｋ）の間、好適には、摂氏−３０度（２４３Ｋ）及び摂氏０度（２７３Ｋ）の間に維持するよう構成されている。
【００８５】
バルーン１５０ａ及び１５０ｂは、適応するもの、半適応するもの、または、適応しない材料から形成することができる点は、前述した通りである。バルーン１５０ａは、実質的にスムーズな外表面を有することで、血管内の血からではなく、血管の内表面の組織から最適化されるようにする。
【００８６】
センサは、バルーン１５０ａ、反応部材１６０及び／またはバルーン１５０ｂに近接して提供されて、バルーン１５０ａに近接した位置の温度を監視してよい。図示されているように、熱電対１５５は、反応部材１６０内に配置されていてよい。不図示の１以上の更なる熱電対がそれぞれ異なる位置に含まれていてもよい。熱電対１５５は、ワイヤ１５９に接続されており、ワイヤ１５９は、近位に延び、電子アセンブリ（不図示であるが、通常は上述した、熱電対１５５から受信した信号に基づいて熱電対１５５の温度を測るためのデータインタフェース）に電気的に接続されている。
【００８７】
計測された温度は、そのプロシージャに適した温度であるかを確かめて、温度が予め定められた範囲外である場合に警告をトリガするために利用される。この代わりに、計測された温度は、閉ループ構成の吸熱反応を調節するために利用してもよい（たとえば、適当な（more or less）力を１以上の化学製品を含むマイクロカプセルに与えることで、適当な（more or less）化学製品を組み合わせることで）。圧力センサ（これも不図示であるが、上述した圧力センサに類似したものである）を、バルーン１５０ｂ内に配置して、バルーン１５０ａ及び／または１５０ｂ内の圧力を正確に監視及び制御してもよい。異常な圧力を検知することなどにより、カテーテル１１９内の漏れを検知するために、圧力トランスデューサを利用することもできる。
【００８８】
拡張処置をサポートする必要がある場合には、カテーテルにさらに、かん流ルーメンを含ませて、処置中に血管に血流を流すようにしてもよい。異なる直径の複数のカテーテル及び異なるバルーンの長さを、異なる直径の維管束組織（vascular tissue）に利用することができる。カテーテル１１９の１以上の部分が、放射線不透性のものであり、及び／または、放射線不透性のマーカを含んでよい。
【００８９】
カテーテル１１９は、システム（システムコンポーネントは不図示）の一部であってよく、たとえばシステムは、１以上のコントロールを含むハンドル及び／またはユーザインタフェース（たとえばグラフィックユーザインタフェース）を含んでよい。システムは、コンピュータを含んでよく、システムがソフトウェアで制御されるようにしてよい。システムは、カテーテル１１９の１以上のセンサから受信する信号に基づく閉ループ治療（たとえば閉ループ温度及び／または圧力監視）を実行するために利用されるアセンブリを含んでよい。
【００９０】
図７は、熱電冷却部材及び膜を含むカテーテル装置の遠位端の側面断面図である。膜は拡張した状態で描かれている。図からわかるように、カテーテル２１９は、長尺シャフト２５８（１以上の生体適合材料からなり、通常は２以上のルーメンを含む可撓性の管）を含む。シャフト２５８は、標準的な、介入による、オーバ・ザ・ワイヤ型の血管への配置を可能とするように構成されたガイドワイヤ・ルーメン２５２を含む。この代わりにまたはこれに加えて、シャフト２５８は、サイドカーまたはモノレール部材（不図示）を含み、シャフト２５８の遠位端付近に位置しており、高速交換型のガイドワイヤの配置を可能とするよう構成されている貫通ルーメン（thru' lumen）を含んでもよい。シャフト２５８は、その長さにわたり、または、その長さの一部に沿って、内部ブレイドを含んでよい。カテーテル２１９の遠位端には、管状の構造を含み、バルーン２５０の壁内に位置している可撓性の熱伝達部材、冷却部材２６０がある。冷却部材２６０は、通常、血管壁に接触することが意図されているバルーン２５０の長さの大部分を通る。冷却部材２６０は通常、ペルチェクーラーその他の適切な熱電冷却部材を含む。当業者には公知であるペルチェクーラーは、２つの異なるタイプの材料の接点間に熱流束を生成する。冷却部材２６０は通常は、電気エネルギーを消費することで、温度勾配に対して一方から片方に熱を伝達する固体活性熱ポンプ（solid-state active heat pump）である。冷却部材２６０は、ワイヤ２５９に電気的に接続されており、ワイヤ２５９は、近位に延び、通常はハンドル経由で、バッテリ等の電源に接続されている（ハンドルとバッテリ電源とは不図示）。冷却部材２６０は、複数のヒンジで連結された、剛性のセクションを含むチューブを含んでよい。たとえばルーメン２６１からバルーン２５０に真空を利用してバルーン２５０をしぼませると、冷却部材２６０は、急速に凝縮した状態にしぼませられてよい（constrained）。この代わりに、冷却部材２６０が、バルーン２５０がしぼむと、急速にしぼむよう構成されている可撓性の材料から構成されてもよい。
【００９１】
通常は、バルーン２５０が拡張したときに（図７の拡張した状態を参照）、カテーテル２１９のオペレータなどから、冷却部材２６０に電力が与えられてよい。バルーン２５０の拡張は、生理食塩水等の１以上の流体を拡張ルーメン２６１に導入することで行われてよい。拡張ルーメンは通常、カテーテル２１９の近位端の１以上のアクセスポート（たとえば、カテーテル２１９の近位端のハンドルのルアーアクセスポート（luer access port））と流体連通している。カテーテル２１９は、冷却部材２６０の内表面から熱を抽出する手段を含んでよい。熱抽出は、ルーメン２６１によって冷却部材２６０の内表面を超えるよう流体を循環させることで行われてよい（たとえば、拡張用流体をルーメン２６１経由でバルーン２５０内に循環させることで）。さらなる流体供給ルーメン（不図示）を含めて、冷却部材２６０の内表面付近に熱抽出流体の適切な流れを生成することもできる。
【００９２】
流体を拡張ルーメン２６１に導入することでバルーン２５０が拡張すると、バルーン２５０は、対象血管の一部と接触して、吸熱反応によって熱が不安定なプラークから取り除かれる。バルーン２５０内の圧力は５ＡＴＭ（５０７ｋＰａ）未満（好適には４ＡＴＭ（４０５ｋＰａ）未満であり、もっと好適には３ＡＴＭ（３０４ｋＰａ）未満であり、これよりさらに好適には２ＡＴＭ（２０３ｋＰａ）未満である）に維持される。バルーン２５０内の圧力はさらに、１ＡＴＭ（１０１ｋＰａ）未満か、これと略等しいレベルに維持されてもよい。これらの低減した圧力レベルにおいては、クライオエネルギーを脆弱なプラークに適用したときの、プラークの破裂及びその後の血栓の危険性は著しく低減され、且つ、クライオエネルギーの供給によってプラークの構造が、安定するよう、またはなくなったりするように、修正される。バルーン２５０は、市販されているｅｎｄｏｆｌａｔｏｒを利用して、または、コンソール内の流体ポンプ（不図示であるが、拡張ルーメン２６１と流体連通するよう取り付けられている）の制御により、膨らまされてよい。
【００９３】
バルーン２５０は、適応するもの、半適応するもの、または、適応しない材料から形成することができる点は、前述した通りである。バルーン２５０は、実質的にスムーズな外表面を有することで、血管内の血からではなく、血管の内表面の組織から最適化されるようにする。
【００９４】
不図示であるが上述したセンサが、バルーン２５０及び／または冷却部材２６０に近接して提供されて、バルーン２５０に近接した位置の温度を監視してよい。バルーン２５０に近接している熱電対２５０は、電子アセンブリ（不図示であるが通常は、上述したデータインタフェースその他のセンサ監視アセンブリである）に電気的に接続されている。計測された温度は、そのプロシージャに適しタ温度であるかを確かめて、温度が予め定められた範囲外である場合に警告をトリガするために利用される。この代わりにまたはこれに加えて、計測された温度は、閉ループ構成の冷却効果反応（cooling effect reaction）を調節するために利用してもよい（たとえば、冷却部材２６０に供給される電力を変更することで）。圧力センサ（これも不図示であるが、上述した圧力センサに類似したものである）を、バルーン２５０内に配置して、バルーン２５０内の圧力を正確に監視及び制御してもよい。異常な圧力を検知することで、カテーテル２１９内の漏れを検知するために、圧力トランスデューサを利用することもできる。
【００９５】
拡張処置をサポートする必要がある場合には、カテーテルにさらに、かん流ルーメンを含ませて、処置中に血管に血流を流すようにしてもよい。異なる直径の複数のカテーテル及び異なるバルーンの長さを、異なる直径の維管束組織（vascular tissue）に利用することができる。すべての介入血管治療において、カテーテルの直径は最小限が望ましい。カテーテル２１９の１以上の部分が、放射線不透性のものであり、及び／または、放射線不透性のマーカを含んでよい。
【００９６】
カテーテル２１９は、システム（システムコンポーネントは不図示）の一部であってよく、たとえばシステムは、１以上のコントロールを含むハンドル及び／またはユーザインタフェース（たとえばグラフィックユーザインタフェース）を含んでよい。システムは、コンピュータを含んでよく、システムがソフトウェアで制御されるようにしてよい。システムは、カテーテル２１９の１以上のセンサから受信する信号に基づく閉ループ治療（たとえば閉ループ温度及び／または圧力監視）を実行するために利用されるアセンブリを含んでよい。
【００９７】
図８は、カテーテル８１と冷媒供給コンソール８９との間の接続装置の一例を示す。接続装置８５は、必要な油圧及び電気接続を全て含んでよい。たとえばこの装置８５は、温度及び圧力センサワイヤ８７、入口８３、及び戻り８４ルーメンを含んでよく、システムに含んでよい他のセンサチューブまたはワイヤを含んでもよい。カテーテル装置と接続装置との間にはコネクタ８２が提供されてもよい。さらなるコネクタ８８が、コネクタアセンブリ装置８５とクライオ冷媒（cryorefrigerant）供給コンソール８９との間に提供されてもよい。一実施形態（不図示）では、接続の入口ラインが、戻りラインの内部に同軸状に位置して、入口ラインからの熱損失を最小限に抑える。さらに、図８には、冷媒コンソールが供給し、接続装置の流体圧ラインをさらに冷却するために利用されてよい（接続装置８５の熱損失を最小限に抑える方法である）コンソール８９に戻る冷媒ライン８６を持つ別個の熱交換器が示されている。熱交換器は、独立型の固体のコンポーネントであってもよいし、接続装置内に統合されている可撓性のコンポーネントであってよい。
【００９８】
明細書及びここに記載されている実施形態の実施を考慮して、当業者には本発明の他の実施形態も明らかであろう。明細書及び例示は、あくまで例として支援されており、本発明の真の範囲及び精神は、以下の請求項に示されている。加えて、本願において特定の順序の方法またはプロシージャの段階をリストしている場合であっても、状況によっては、いくつかの段階を行う順序を変更することができたり、変更するほうが望ましかったりする場合もあり、以下に述べる方法またはプロシージャの請求項の特定の段階は、その順序の特異性が請求項で明示されていない限り、順序が重要であるとして解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年12月13日(2013.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
拡張可能な膜を１枚有するカテーテル装置と、
前記拡張可能な膜の拡張を液体で調整して、前記拡張可能な膜が、液体で５ＡＴＭ（５０７ｋＰａ）未満の圧力で拡張するようにする、圧力制御システムと、
前記カテーテル装置が血管に配置されたとき、前記拡張可能な膜と前記血管との界面に、摂氏＋１５度（２８８Ｋ）及び摂氏−３５度（２３８Ｋ）の間の温度を構築する冷却部材と
を備える、システム。
【請求項２】
前記冷却部材が、冷媒、吸熱反応コンポーネント、熱電クーラー、及び、これらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
温度を監視して、前記冷却部材を調節して、摂氏＋１５度（２８８Ｋ）及び摂氏−３５度（２３８Ｋ）の間の前記界面の温度を維持する温度制御システムをさらに備える、請求項１または２に記載のシステム。
【請求項４】
前記拡張可能な膜と流体貯蔵部との間の戻りラインに配置された真空ポンプをさらに備える、請求項１から３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５】
前記拡張可能な膜は、前記血管に適応する、請求項１から４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６】
前記拡張可能な膜は、前記血管に半適応する、請求項１から４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７】
前記拡張可能な膜は、前記血管に適応しない、請求項１から４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項８】
前記カテーテル装置に設けられた温度センサをさらに備える、請求項１から７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項９】
クライオエネルギーを供給するシステムを動作させる方法であって、
カテーテル装置の拡張可能な膜を、５ＡＴＭ（５０７ｋＰａ）未満の圧力で拡張する段階と、
前記拡張可能な膜で、摂氏＋１５度（２８８Ｋ）及び摂氏−３５度（２３８Ｋ）の間の温度を構築する段階と
を備える方法。
【請求項１０】
前記カテーテル装置は、単一の拡張可能な膜を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記拡張可能な膜は、スムーズな外表面を有している、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記カテーテル装置に設けられたセンサを利用して、拡張可能な膜特性を判断する段階をさらに備える、請求項９から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記カテーテル装置を撮像する段階をさらに備え、
前記拡張可能な膜は、放射線不透性物質を含む、請求項９から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記拡張可能な膜は、４ＡＴＭ（４０５ｋＰａ）未満の圧力で拡張される、請求項９から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記拡張可能な膜は、３ＡＴＭ（３０４ｋＰａ）未満の圧力で拡張される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記拡張可能な膜は、２ＡＴＭ（２０３ｋＰａ）未満の圧力で拡張される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記拡張可能な膜は、１ＡＴＭ（１０１ｋＰａ）未満の圧力、または、１ＡＴＭ（１０１ｋＰａ）に等しい圧力で拡張される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記拡張可能な膜は、冷媒を含み、
前記温度を構築する段階は、
前記拡張可能な膜に冷媒を供給する段階を含む、請求項９から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記拡張可能な膜の内部の冷媒は、液状に保たれる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記冷媒は、大気圧で摂氏＋３７度（３１０Ｋ）を超える沸点と、大気圧で摂氏−８５度（３５８Ｋ）未満の氷点とを持ち、摂氏−８５度（１８８Ｋ）で、１０ｃＳｔ（１０×１０−６ｍ２／ｓ）未満の動的粘度を持つ、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記拡張可能な膜の内部の冷媒は、摂氏−２５度（２４８Ｋ）及び摂氏−５５度（２１８Ｋ）の間の温度に維持される、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記冷媒は、パーフルオロカーボンを含む、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記カテーテル装置に設けられたセンサを利用して、冷媒特性を判断する段階をさらに備える、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記冷媒を撮像する段階をさらに備え、
前記冷媒は、放射線不透性物質を含む、請求項１８から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記温度を構築する段階は、
吸熱反応を生じさせる段階を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項２６】
前記吸熱反応は、前記拡張可能な膜を加圧することで生じる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記吸熱反応は、前記拡張可能な膜を拡張することで生じる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記吸熱反応は、水と硝酸アンモニウム、水と塩化アンモニウム、水酸化バリウム八水和物の結晶及び乾燥塩化アンモニウム、水と塩化アンモニウム、塩化チオニルと硫酸コバルト（ＩＩ）七水和物、水と塩化カリウム、水とチオシアン酸アンモニウム、及び、エタン酸と炭酸ナトリウムを含む化合物の対のうちの１以上の間の反応である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記拡張可能な膜の内部の温度は、前記拡張可能な膜に近接した位置の冷却部材により維持される、請求項９に記載の方法。
【請求項３０】
前記冷却部材は、熱電冷却部材を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記冷却部材は、ペルチェコンポーネントを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
液体冷媒を利用するクライオ医療冷媒システム（cryomedical refrigerant system）であって、
前記液体は懸濁液に気泡が吹き込まれたものであり、
前記気泡は、熱伝達部内で拡張してはじけ、前記液体冷媒内でジュールトムソン効果による冷却を行う、クライオ医療冷媒システム。
【国際調査報告】
2014514079.tif 000014
2014514079.tif 000015
2014514079.tif 000016