(57)【要約】  本発明は以下の式の化合物：【化１】2014518886.tif 000031 （式中、Ａ、ＸおよびＲ１〜Ｒ６は本明細書に記載される通りである）、その薬学的塩およびこの化合物を含む医薬組成物、この化合物またはその薬学的に許容可能な塩の１つを使用して骨関節炎に関連する疼痛を治療する方法、ならびにこの化合物を調製するためのプロセスを提供する。【選択図】なし
2014518886.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2014518886.tif 000029
（式中、
Ｒ１は−Ｃ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２はＣｌまたは−ＣＨＦ２であり、
Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択され、
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＨ３から選択され、
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＨ３から選択され、
ＸおよびＡのうちの一方はＮであり、ＸおよびＡのうちの他方はＣＨであり、
但し、ＡがＮである場合、Ｒ４はＦでもＣｌでもなく、ＸがＮである場合、Ｒ２はＣｌではない。）。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ３が−ＣＨ３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ５がＨ、Ｆ、およびＣｌから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ５がＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ６がＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ４がＨ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
ＡがＮである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ４がＦ、Ｃｌ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ４がＣｌ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ４が−ＣＦ３である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ２がＣｌである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ２が−ＣＨＦ２である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
ＸがＮである、請求項１〜１２および１４のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
以下の式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化２】
2014518886.tif 000030
【請求項１７】
前記塩がリン酸水素塩である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
結晶形態の２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド・リン酸水素塩である化合物であって、
ａ）２θにおいて４．８５°、２０．３７°、および２２．２７°＋／−０．２°、または
ｂ）２θにおいて４．８５°、１１．００°、１７．９３°、２０．３７°、２２．２７°、および２４．８５°＋／−０．２°、または
ｃ）２θにおいて４．８５°、１１．００°、１２．２２°、１２．６７°、１７．９３°、２０．３７°、２２．２７°、２３．５１°、および２４．８５°＋／−０．２°
におけるピークを含む、ＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）から得られるＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の、結晶形態の実質的に純粋な２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド・リン酸水素塩を含む組成物。
【請求項２０】
８０％ｗ／ｗ超の結晶性２−（ジフロオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド・リン酸水素塩を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１８または１９に記載の、結晶形態の実質的に純粋な２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド・リン酸水素塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２３】
関節炎に関連する疼痛の治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記方法は、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を患者に投与することを含む、方法。
【請求項２４】
医薬として使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
療法に使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
関節炎に関連する疼痛の治療に使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
関節炎に関連する疼痛を治療するための医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
骨関節炎は、関節軟骨の進行性破壊；骨、滑膜、および関連する線維性連結組織を含む、関節周囲の構造；ならびに種々の程度の炎症により特徴付けられる関節の複合的変性疾患である。既存の薬物治療は骨関節炎に関連する疼痛を減少させ得るが、時間と共に中程度の効果のみになり得、各々は様々な危険性／利点の考慮を有する。
【０００２】
非ステロイド性の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＣＯＸ−２阻害剤）を使用する現在の治療は有効であるが、顕著な心臓血管および胃腸の有害作用を引き起こす可能性がある。その結果、これらのクラスの薬物は、前から存在するまたは新生の心臓血管および／または胃腸の状態に起因して多くの患者にとって禁忌であり得る。さらに、個体は特定の薬物治療に対して時間と共に難治性になり得る。
【０００３】
プロスタグランジンＥ２は、シクロオキシゲナーゼによるアラキドン酸の代謝により産生されて、不安定な中間体のプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）を生成する。次いでプロスタグランジンＨ２はさらに、ミクロソームプロスタグランジンＥ２シンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）によりＰＧＥ２に代謝される。プロスタグランジンＥ２は、骨関節炎、例えば熱、疼痛、および炎症に関連する病態の重要な媒介物質である。
【０００４】
骨関節炎に関連する疼痛および／または炎症を治療および／または軽減するためのさらなる選択肢についての必要性が存在する。本発明はｍＰＧＥ−１の新規阻害剤を提供し、骨関節炎の疼痛および／または炎症を患っている患者を治療するのに有益であり得る。
【０００５】
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化１】
2014518886.tif 000003
（式中、Ｒ１は−Ｃ１−４アルキルから選択され、Ｒ２はＣｌまたは−ＣＨＦ２であり、Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され、Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＨ３から選択され、Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＨ３から選択され、ＸおよびＡのうちの一方はＮであり、ＸおよびＡのうちの他方はＣＨであり、但し、ＡがＮである場合、Ｒ４はＦでもＣｌでもなく、ＸがＮである場合、Ｒ２はＣｌではない。）。
【０００６】
本発明は、式Ｉに係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され、より好ましくはＲ１は−ＣＨ（ＣＨ３）２である）を提供する。
【０００７】
本発明は、式Ｉに係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ３は−ＣＨ３である）を提供する。
【０００８】
本発明は、式Ｉに係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌから選択される）を提供する。好ましくはＲ５はＨである。
【０００９】
本発明は、式Ｉに係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ６はＨである）を提供する。
【００１０】
本発明は、式Ｉに係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ４はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択される）を提供する。一実施形態において、ＡはＮであり、ＸはＣＨである。
【００１１】
本発明は、式Ｉに係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択される）を提供する。より好ましくは、Ｒ４はＣｌ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ４はＣＦ３である。一実施形態において、ＡはＣＨであり、ＸはＮである。
【００１２】
本発明は、式Ｉに係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ２はＣｌである）を提供する。
【００１３】
一実施形態において、ＡはＮであり、ＸはＣＨである。別の実施形態において、ＡはＣＨであり、ＸはＮである。
【００１４】
本発明は、式Ｉに係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、Ｒ２はＣｌまたは−ＣＨＦ２であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され、Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＨ３から選択され、Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＨ３から選択され、ＸおよびＡのうちの一方はＮであり、ＸおよびＡのうちの他方はＣＨであり、但し、ＡがＮである場合、Ｒ４はＦでもＣｌでもなく、ＸがＮである場合、Ｒ２はＣｌではない）を提供する。
【００１５】
本発明は、式Ｉに係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２はＣｌまたは−ＣＨＦ２であり、Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され、Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＨ３から選択され、Ｒ６はＨであり、ＸおよびＡのうちの一方はＮであり、ＸおよびＡのうちの他方はＣＨであり、但し、ＡがＮである場合、Ｒ４はＦでもＣｌでもなく、ＸがＮである場合、Ｒ２はＣｌではない）を提供する。
【００１６】
本発明は、式Ｉに係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２は−ＣＨＦ２であり、Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され、Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＨ３から選択され、Ｒ６はＨであり、ＸおよびＡのうちの一方はＮであり、ＸおよびＡのうちの他方はＣＨであり、但し、ＡがＮである場合、Ｒ４はＦでもＣｌでもなく、ＸがＮである場合、Ｒ２はＣｌではない）を提供する。
【００１７】
本発明は、式Ｉに係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ１は−Ｃ（ＣＨ３）３であり、Ｒ２はＣｌまたは−ＣＨＦ２であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３および−ＣＦ３から選択され、Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３から選択され、Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＨ３から選択され、ＸおよびＡのうちの一方はＮであり、ＸおよびＡのうちの他方はＣＨであり、但し、ＡがＮである場合、Ｒ４はＦでもＣｌでもなく、ＸがＮである場合、Ｒ２はＣｌではない）を提供する。
【００１８】
本発明は、式Ｉに係る化合物およびその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、Ｒ２は−ＣＨＦ２であり、Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３から選択され、Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から選択され、Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３から選択され、ＸおよびＡのうちの一方はＮであり、ＸおよびＡのうちの他方はＣＨであり、但し、ＡがＮである場合、Ｒ４はＦでもＣｌでもない）を提供する。
【００１９】
本発明は、式Ｉに係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され、Ｒ２はＣｌまたは−ＣＨＦ２であり、Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨ、Ｆ、−ＣＨ３から選択され、ＸおよびＡのうちの一方はＮであり、ＸおよびＡのうちの他方はＣＨであり、但し、ＸがＮである場合、Ｒ２はＣｌではない）を提供する。一実施形態において、ＸはＣＨであり、ＡはＮである。
【００２０】
本発明は、式Ｉに係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され、Ｒ２はＣｌまたは−ＣＨＦ２であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され、Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３から選択され、Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３から選択され、ＸおよびＡのうちの一方はＮであり、ＸおよびＡのうちの他方はＣＨであり、但し、ＸがＮである場合、Ｒ２はＣｌではなく、ＡがＮである場合、Ｒ４はＦでもＣｌでもない）を提供する。一実施形態において、ＸはＮであり、ＡはＣＨである。
【００２１】
本発明は、式Ｉに係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され、Ｒ２はＣｌまたは−ＣＨＦ２であり、Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｃｌ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され、Ｒ５はＨ、またはＣｌであり、Ｒ６はＨ、Ｆ、−ＣＨ３であり、ＸおよびＡのうちの一方はＮであり、ＸおよびＡのうちの他方はＣＨであり、但し、ＡがＮである場合、Ｒ４はＦでもＣｌでもなく、ＸがＮである場合、Ｒ２はＣｌではない）を提供する。
【００２２】
本発明は、式Ｉに係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩（Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され、Ｒ２はＣｌまたは−ＣＨＦ２であり、Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ４はＣＦ３であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨ、Ｆ、および−ＣＨ３から選択され、ＸおよびＡのうちの一方はＮであり、ＸおよびＡのうちの他方は−ＣＨであり、但し、ＡがＮである場合、Ｒ４はＦでもＣｌでもなく、ＸがＮである場合、Ｒ２はＣｌではない）を提供する。
【００２３】
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、ＡはＮであり、但しＲ４はＦでもＣｌでもない）を提供する。
【００２４】
本発明は、式Ｉに係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、ＸはＮであり、但しＲ２はＣｌではない）を提供する。
【００２５】
本発明は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、ＸはＣＨであり、ＡはＮである）を提供する。
【００２６】
本発明は、式ＩＩの化合物：
【化２】
2014518886.tif 000004
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明の化合物の好ましい酸付加塩はリン酸水素付加塩である。
【００２７】
本発明はまた、結晶形態の２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド・リン酸水素塩であって、ａ）２θにおいて４．８５°、２０．３７°、および２２．２７°＋／−０．２°；またはｂ）２θにおいて４．８５°、１１．００°、１７．９３°、２０．３７°、２２．２７°、および２４．８５°＋／−０．２°；またはｃ）２θにおいて４．８５°、１１．００°、１２．２２°、１２．６７°、１７．９３°、２０．３７°、２２．２７°、２３．５１°、および２４．８５°＋／−０．２°；またはｄ）４．８５°、９．７７°、１６．６８°、１７．９３°、１９．１５°、２２．２７°、および２４．８４°＋／−０．２°におけるピークを含む、ＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）から得られるＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる化合物を提供する。
【００２８】
本発明はまた、結晶形態の実質的に純粋な２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド・リン酸水素塩を含む組成物を提供する。本明細書で使用する場合、「実質的に純粋な」とは、８０％ｗ／ｗ超の結晶質、より好ましくは９５％ｗ／ｗ超の結晶質、なおさらにより好ましくは９８％ｗ／ｗ超の結晶性２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド・リン酸水素塩を含む組成物を指す。
【００２９】
本発明はまた、式ＩまたはＩＩに係る化合物およびその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
本発明は、式Ｉに係る化合物およびもしくはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含み、さらに１つ以上の追加の治療剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００３１】
本発明は、骨関節炎に関連する疼痛および／または炎症について哺乳動物を治療する方法、さらにより好ましくは骨関節炎に関連する疼痛および／または炎症を治療する方法を提供する。その方法は、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはその化合物を含む薬学的に許容可能な組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００３２】
本発明は、骨関節炎に関連する疼痛および／または炎症を治療するための医薬の製造における、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００３３】
本発明は、医薬として使用するための式ＩもしくはＩＩに係る化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはその化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
本発明は、治療に使用するための式ＩもしくはＩＩに係る化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはその化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
本発明はまた、その治療を必要とする哺乳動物における骨関節炎に関連する疼痛および／または炎症の治療に使用するための式ＩもしくはＩＩに係る化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはその化合物を含む医薬組成物を提供し、なおさらにより好ましくは本発明は、それを必要とする哺乳動物における骨関節炎に関連する疼痛を治療する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド・リン酸水素塩についての代表的なＸＲＤパターンのスペクトログラムである。ＸＲＤスペクトログラムは以下の実施例２６に記載されるように得られる。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、臨床的および／または獣医的使用に許容可能であるとみなされる本発明の化合物の塩を指す。薬学的に許容可能な塩および塩を調製するための一般的な方法は当該技術分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，１９７７年１月を参照のこと。一実施形態において、リン酸水素付加塩が好ましい塩形態である。
【００３８】
本発明の化合物は、他の治療方法および／またはさらなる治療剤、好ましくは骨関節炎に関連する疼痛および炎症を含む、関節炎を治療するための薬剤と併用されてもよい。例としては、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、セレコキシブ、ナプロキセン、およびケトプロフェンなどのＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ−２阻害剤、オキシコドンおよびフェンタニルなどのオピオイド、ならびにヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、およびプレドニゾンなどのコルチコステロイドが挙げられる。
【００３９】
本発明の化合物、またはその塩は、当該技術分野において公知の種々の手順により調製されてもよく、それらの一部は以下のスキーム、調製例、および実施例に例示する。記載した経路の各々についての特定の合成工程は、式ＩおよびＩＩの化合物またはその塩を調製するために、異なる方法で組み合わされてもよいか、または異なるスキームからの工程と組み合わされてもよい。以下のスキームにおける各工程の生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、および結晶化を含む、従来の方法によって回収され得る。
【００４０】
さらに、以下のスキームに記載した中間体は複数の保護基を含有する。可変の保護基は、特定の反応条件および実施される特定の変換に応じて各出現において同じであっても異なっていてもよい。保護および脱保護条件は当業者に周知であり、文献に記載されている。例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓを参照のこと。
【００４１】
本明細書に使用した略語は、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．１，１９８４に従って定義される。他の略語は以下の通りに定義される：「ＡＣＮ」はアセトニトリルを指し；「Ｂｏｃ２Ｏ」はジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを指し；「ＢＯＰ」はベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを指し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを指し；「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを指し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指し；「ＥＤＣＩ」はＮ−エチル，Ｎ’−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩を指し；「ＥＤＴＡ」はエチレンジアミン四酢酸を指し；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを指し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指し；「ＥｔＯＨ」はエチルアルコールまたはエタノールを指し；ｈは時間を指し；「ＨＡＴＵ」は２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウムを指し；「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール水和物を指し；「ｉＰｒ」はイソプロピルアルコールまたはイソプロパノールを指し；「ＩＣ５０」は薬剤について可能な５０％の最大阻害反応を生じるその薬剤の濃度を指し；「ＭｅＯＨ」はメチルアルコールまたはメタノールを指し；「ＭＴＢＥ」はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを指し；「ＲＴ」は室温を指し；「Ｔ３Ｐ（登録商標）」はプロピルホスホン酸無水物を指し；「ＴＢＴＵ」はｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを指し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指す。
【００４２】
以下のスキームにおいて、他に示さない限り、全ての置換基は上記に定義した通りである。試薬および出発物質は当業者に一般に容易に利用可能である。他のものは有機および複素環化学の標準的な技術により生成されてもよく、それらは公知の構造的に類似した化合物の合成ならびに以下の任意の新規の手順を含む調製例および実施例に記載した手順と同様である。本発明の化合物は概して以下のスキームに示したように調製され得る。
【化３】
2014518886.tif 000005
【００４３】
スキーム１は、式Ｉ、ＩＩまたはＩａの化合物を調製するためのスキーム２における化合物８とカップリングするための化合物４、アリールまたはヘテロアリール置換３−カルボン酸の調製を示す。
【００４４】
スキーム１は、置換−４−アリールハロゲンまたは置換−４−ヘテロアリールハロゲンのシアノ基への変換（２、工程１）を示し、その後の水素によるシアノ基の還元により、アミンが得られ（３、工程２）、それをアルキル化し、脱保護して、アミド化合物４が得られる（工程３）。「ＰＧ」基は、メチル、エチルまたはｔ−ブチル基などのアシル基について開発されたエステル保護基である。このような保護基は当該技術分野において周知であり、理解されている。
【００４５】
例えば、当業者は、ハロアレーンのパラジウム触媒によるシアノ化などのシアノ基を選択的に導入するのに有用な種々の条件が存在することを認識するであろう。ＤＭＦ、ＡＣＮまたはＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中のＺｎ（ＣＮ）２、Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］、（ＣＨ３）３ＳｉＣＮ、ＮａＣＮ、またはＫＣＮなどのシアン化物源およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒により、化合物２が得られる（工程１）。ベンゾニトリルのベンジルアミンへの還元は、約６０ｐｓｉの水素下で塩酸などの酸を使用した酸性条件下で、５％炭素パラジウムなどのパラジウム源による水素化により達成されて、工程２において化合物３が得られ得る。酸塩化物およびジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基を使用して（工程３）の中間生成物が調製されて、アミドが得られ得る。水酸化リチウムなどの水性塩基を使用した塩基性条件下でのエステルの脱保護によりアミド（４）が得られる。
【化４】
2014518886.tif 000006
【００４６】
スキーム１からのアリールまたはヘテロアリール置換３−カルボン酸とカップリングされる置換アリールまたは置換ヘテロアリールイミダゾールアミンを調製するために使用される置換アリールまたは置換ヘテロアリールイミダゾールピリミジンの調製により、式Ｉａの化合物が得られる、スキーム２を示す。
【００４７】
例えば、イミダゾピリミジン（７、工程４）は、炭酸水素ナトリウムなどの塩基を含むまたは塩基を含まない、イソプロパノールまたはエタノールなどの極性プロトン性溶媒あるいはトルエンなどの無極性溶媒中の２−アミノピリミジンを用いて適切なα−ブロモまたはα−クロロケトンから調製されて、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（７）が得られ得る。イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（７）は、ヒドラジン、ヒドラジン水和物、またはヒドラジン塩酸塩またはヒドロキシルアミンを用いて所望のイミダゾール−２−アミン（８、工程５）に変換され得る。次いで化合物８の第一級アミノ基は、カップリング剤を使用してスキーム１において化合物５のカルボン酸とカップリングされて、式Ｉａ、ＩおよびＩＩの化合物が得られ得る。一般的なカップリング条件は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、プロピルホスホン酸無水物、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、および２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウムなどのカップリング剤およびＮ−メチルモルホリンまたはジイソプロピルアミンなどの有機塩基を使用することを含み、式Ｉａの化合物が得られる。
【００４８】
反対に示されない限り、本明細書に例示した化合物は、Ｓｙｍｙｘ（登録商標）Ｄｒａｗバージョン３．２（Ｓｙｍｙｘ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．）またはＩＵＰＡＣＮＡＭＥ  ＡＣＤＬＡＢＳを使用して命名され、番号付けされる。
【００４９】
調製例１
エチル４，４−ジフルオロ−３−オキソ−ブタノエート
ナトリウム金属（７ｋｇ，３００ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５３．６ｋｇ）に少量ずつ、温度を６０oＣ以下に維持しながら加える。反応混合物をナトリウムが溶解するまで攪拌し、次いで混合物を２０〜３０oＣに冷却する。ＥｔＯＡｃ（６３ｋｇ）中のエチルジフルオロアセテート（３４ｋｇ，２７４ｍｏｌ）の溶液をナトリウムエトキシドに２５〜４０℃の温度で加える。反応混合物を攪拌しながら６５℃に加熱する。混合物を室温まで２時間冷却後、１０％ＨＣｌ（３０ｋｇＨＣｌ及び２０４ｋｇの水）を混合物に、混合物のｐＨが６〜７になるまで加える。混合物をＥｔＯＡｃ（６４ｋｇ）で抽出し、分離し、水層を再度ＥｔＯＡｃ（６０ｋｇ）で抽出する。有機相を合わせ、ブライン（水（１３６ｋｇ）中のＮａＣｌ（４８ｋｇ））で洗浄する。有機相を４Ａモレキュラーシーブパウダー（１５ｋｇ）で乾燥し、濃縮して、標題化合物を茶黄色油（３３ｋｇ，７３％収率，９６％ＧＣ純度）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，）δ５．９１（ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【００５０】
調製例２
エチル（２Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−４，４−ジフルオロ−３−オキソ−ブタノエート
無水酢酸（１６６ｋｇ，１６２５ｍｏｌ）を、９０〜１００℃に維持された４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル（３３ｋｇ，１９９ｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（６０ｋｇ，４０７ｍｏｌ）の混合物に加える。混合物を９０〜１００℃で８．５時間攪拌し、酢酸エチルをディーンスターク装置を用いて除去する。反応混合物を濃縮して標題化合物（３７．８ｋｇ，８６％収率，９７％ＧＣ純度）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．３（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，４Ｈ），１．４（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ）。
【００５１】
調製例３
３−ジメチルアミノプロプ−２−エンニトリル
１，４−ジオキサン（３０ｋｇ）中のジメチルアセタール（４９ｋｇ，４１２ｍｏｌ）を、８０℃に維持された１，４−ジオキサン（１２０ｋｇ）中のシアン酢酸（３０ｋｇ，３５３ｍｏｌ）の溶液に加える。得られた混合物を４時間攪拌する。その後、混合物を濃縮する。残留物をＭＴＢＥ（４４ｋｇ）で希釈し、シリカゲル片で濾過し、シリカゲル片をＭＴＢＥ（１１２ｋｇ）で洗浄する。濾過物を回収し、真空下で濃縮して、溶液（１９．６ｋｇ，５７％収率）中の４８ｋｇ粗生成物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，）δ６．９１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
【００５２】
調製例４
エチル５−ブロモ−２−ホルミルピリジン−３−カルボキシレート
１０６に分けた２０−ｍＬ電子レンジ用バイアルの夫々へ、エチル５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−カルボキシレート（５ｇ，２０．４８ｍｍｏｌ，１．０当量）、二酸化セレン（２．９８ｇ，２６．６３ｍｍｏｌ，１．３当量）、及び１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）を加える。容器を１８０℃で２０分間、マイクロ波照射で加熱する。反応容器の内容物を合わせ、シリカゲル片（２ｋｇ）で濾過し、シリカゲル片をＤＣＭ（３Ｌ）でリンスする。合わせた濾過物を減圧下で濃縮する。物質を２つの同じ大きさのバッチに分割し、夫々を、ＤＣＭで溶出するシリカゲル片（２ｋｇ）に通す。濾過物を減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色又は薄いオレンジ色固体（４７３ｇ，９３．２％収率）として供給する。ＭＳ（ｍ／ｚ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２５８／２６０（Ｍ＋１）。
【００５３】
調製例５
エチル５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート
窒素雰囲気下で、エチル５−ブロモ−２−ホルミルピリジン−３−カルボキシレート（４７３ｇ，１．８３ｍｏｌ，１．０当量）及びＤＣＭ（４．７３Ｌ）の混合物を０〜５℃に冷却する。２時間にわたって、無水ＤＣＭ（４７３ｍＬ）中のジエチルアミノサルファートリフルオリド（３６４ｍＬ，２．７５ｍｏｌ，１．５当量）の溶液を加える。混合物を室温まで温め、１６時間攪拌する。３時間にわたって、反応混合物をアリコートに移して、発煙の制御をするように注意しながら、氷（２．５Ｌ）、水（２．５Ｌ）、及びＮａＯＨ（５０ｗｔ％含水，４００ｍＬ）の混合物を攪拌する。得られた混合物をＤＣＭ（１Ｌ）及び水（１Ｌ）で希釈する。層を分け、水層をＤＣＭ（２．５Ｌ）で抽出する。有機層を水（２．５Ｌ）で洗浄し、混合物を１０分間静置させる。層を分け、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、固体を濾過により除去し、濾過物を減圧下で濃縮する。得られた物質をＤＣＭ（６００ｍＬ）中に溶解し、ＤＣＭ（２０Ｌ）で溶出するシリカゲル片（２ｋｇ）に通す。溶出物を減圧下で濃縮し、得られた物質を温イソ−ヘキサン（１Ｌ）から再結晶化する。混合物を室温に冷却し、固体を濾過により回収し、固体を冷イソ−ヘキサンで洗浄し、減圧下で４０℃にて乾燥して、標題化合物をオフホワイト結晶性粉末（３６７ｇ）として得る。全てのイソ−ヘキサン濾過物を合わせ、−２０℃に冷却する。得られたオレンジ色固体を２回目の標題化合物（３７．５ｇ，合わせた収率７９％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２８０／２８２（Ｍ＋１）。
【００５４】
調製例６
エチル５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート
フラスコ内に、ＤＭＦ（１．５Ｌ）中のエチル５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート（１５０ｇ，５３６ｍｍｏｌ，１．０当量）を溶解する。得られた混合物を排出により脱ガス化し、その後、フラスコを窒素で３回埋め戻しする。シアン化亜鉛（ＩＩ）（５１ｇ，４３４ｍｍｏｌ，０．８１当量）を加え、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５．２ｇ，２１．８ｍｍｏｌ，０．０４当量）を加える。得られた懸濁物を１００℃の内部温度まで３時間加熱する。混合物を室温に冷却し、水（２Ｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×２．５Ｌ）で抽出する。合わせた有機相をブライン（３×２．５Ｌ）で洗浄する。合わせた水相をＥｔ２Ｏ（２．５Ｌ）で抽出する。全ての有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥する。固体を濾過により除去し、濾過物を減圧下で濃縮する。得られた物質を、１：１ＤＣＭ／イソヘキサンから１００％ＤＣＭまでの勾配で溶出するシリカゲル（２ｋｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。標題化合物を無色油として得て、これを静置で固体化する（１１４ｇ，９４．１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２２７（Ｍ＋１）。
【００５５】
代替調製例６
無水ＤＭＦ（５７ｋｇ）を６０〜６５℃に加熱し、エチル（２Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−４，４−ジフルオロ−３−オキソ−ブタノエート（３０ｋｇ，１３５ｍｏｌ）を加え、その後、３−ジメチルアミノプロプ−２−エンニトリル（３１．６ｋｇ，１３５．１ｍｏｌ）の溶液を滴下して加える。得られた混合物を６０〜６５oＣで約５時間攪拌する。酢酸アンモニウム（１６ｋｇ，２０２ｍｏｌ）を加え、混合物を６０〜６５℃で１２時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、水（２７０ｋｇ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（１１４ｋｇ）で抽出し、層を分ける。水相をＭＴＢＥ（２２８ｋｇ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（３００ｋｇ）で洗浄し、シリカゲル（１５ｋｇ）で濾過し、シリカゲルをＭＴＢＥ（１１４ｋｇ）で洗浄し、濾過物を回収し、濃縮して粗生成物（２６ｋｇ）を得る。これを、ＥｔＯＨ（４７．７ｋｇ）を用いる再結晶化により精製して、標題化合物（２６ｋｇ，８５％収率、ＧＣにより９８．６％純度）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，）δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５６】
調製例７
エチル５−（アミノメチル）−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート塩酸塩
メチル５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート（１６０ｇ，７０７．４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２Ｌ）の混合物を窒素でパージし、１５分間攪拌する。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の塩酸（３７ｗｔ％含水，２７３ｍＬ，３１８３．２ｍｍｏｌ，４．５当量）及びパラジウム（炭素上の５％，４８ｇ，２２．５ｍｍｏｌ，０．０３１当量）を加え、得られた懸濁物を６０ｐｓｉの水素下で室温にて７０分間加える。固体を珪藻土での濾過により除去し、固体ケーキをＥｔＯＨ（１Ｌ）で洗浄し、濾過物を減圧下で濃縮する。この手順を２回繰り返し、固体を合わせ、Ｅｔ２Ｏ：ＤＣＭ［１０：１，５．５Ｌ］中でスラリー化する。固体を濾過し、得られた物質を４５℃で３時間乾燥して、標題化合物を薄茶色固体（７１４ｇ，９６％収率）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）２１６（Ｍ＋１）。
【００５７】
調製例８
エチル５−（アミノメチル）−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート二塩酸塩
エチル５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート（２４ｋｇ，１２２ｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２３４ｋｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１６ｋｇ，１５７ｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（５７ｋｇ，２５１ｍｏｌ）、及び湿潤５％Ｐｄ／Ｃ（１４．２ｋｇ，ＫＦ＝５０％，０．６ｇ／ｇ）の混合物をオートクレーブに加える。反応混合物を２０〜３０℃にて０．３〜０．４ＭＰａ水素圧下で攪拌する。オートクレーブを空にし、新たな水素を１４．５時間ごとに毎回詰め替える。その後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨ（２８．４ｋｇ）で洗浄する。合わせた濾過物を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）保護中間体を得る。物質を水（７０ｋｇ）で洗浄し、ＤＣＭ（１２４ｋｇ）で抽出する。有機層を活性炭（１．９ｋｇ，０．１ｇ／ｇ）及び４Åモレキュラーシーブパウダー（９．５ｋｇ）で分ける。混合物を３時間攪拌し、次いで濾過する。濾過物をＭＴＢＥ（１４０ｋｇ）で希釈し、ＨＣｌ（１９．２ｋｇ）及び１，４−ジオキサン（８０ｋｇ）で２０〜３０oＣにて処理して、懸濁液を得る。水（５．０ｋｇ）及び１，４ジオキサン（１５ｋｇ）の溶液を滴下して加え、次いで得られた混合物を濾過する。得られた濾過ケーキをＭＴＢＥ（４８ｋｇ）及びＤＣＭ（１３８ｋｇ）で洗浄して、標題生成物をオフホワイト固体（１８．５ｋｇ，６６．３％，９８％ＨＰＬＣ）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５８】
調製例９
エチル２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−カルボキシレート
熱的に制御された反応器内で、エチル５−（アミノメチル）−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−カルボンキシレート塩酸塩（１９８ｇ，７４２．４ｍｍｏｌ，１．０当）、ＤＣＭ（３０４０ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（５２０ｍＬ，２．９８ｍｏｌ，４当量）の混合物を攪拌し、その後、塩化イソブチル（９５ｍＬ，９０３ｍｍｏｌ，１．２当量）の溶液を、内部温度を１８℃〜２２℃の間に維持する速度で加える。９０分間攪拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和，１Ｌ）で抽出する。水（１Ｌ）及びＤＣＭ（１Ｌ）を加え、得られた懸濁物を珪藻土で濾過する。全ての有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥する。固体を濾過により除去し、濾過物を減圧下で濃縮する。得られた物質を、イソ−ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ［１：１，１Ｌ］でスラリー化することで精製する。固体を濾過により回収し、冷イソ−ヘキサン（５００ｍｌ）で洗浄し、真空下で５０℃にて乾燥して、標題化合物をオフホワイト結晶性粉末（１６４ｇ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）３０１（Ｍ＋１）。
【００５９】
調製例１０
２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−カルボン酸
エチル２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−カルボキシレート（４１４ｇ，１．３８ｍｏｌ，１．０当量）を、１，４−ジオキサン（４．９７Ｌ）中に溶解する。水（２．４８Ｌ）及び水酸化リチウム（１２５．６ｇ，２．９６ｍｏｌ，２．５当量）を加え、その後、得られた混合物を６０分間、室温にて攪拌する。１，４−ジオキサン溶液を減圧下で濃縮して１／２量にし、塩酸（５Ｎ，１．１６Ｌ，５．７９ｍｏｌ，４．２当量）をゆっくりと加えて、ｐＨが２になるまで２０℃未満の温度を維持する。固体を濾過により回収し、１８時間空気乾燥し、その後、真空オーブン内で４０℃にて１８時間乾燥して、白色固体（３５５．４ｇ，９４．７％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）３０３（Ｍ＋１）。
【００６０】
代替調製例１０
エチル５−（アミノメチル）−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート二塩酸塩（０．５００３ｋｇ，１．６４９ｍｏｌ）、無水トルエン（３．０２７７ ｋｇ）、及びトリエチルアミン（０．８３４７ ｋｇ，８．２４ｍｏｌ）を、１５−Ｌ反応器に窒素下で加える。反応物を５℃に冷却する。無水トルエン（０．４３５２ｋｇ）中の塩化イソブチリル（０．２１１０ｋｇ，１．９８ｍｏｌ）の溶液を、温度を０〜１５℃に維持しながら６分にわたって滴下して加える。得られたスラリーを２０oＣまで温め、１．２５時間攪拌し続ける。水酸化リチウム溶液（ＬｉＯＨ，一水和物（０．３５６１ｋｇ）及び水（２．５３７７ｋｇ）を用いて調製）を反応スラリーに２０分にわたって加える。混合物を１５〜２５oＣで一晩（１８．８時間）攪拌する。層を分け、水層を無水トルエン（１．０７９６ｋｇ）で洗浄する。層を分け、水相を、６Ｎ  ＨＣｌ（１２Ｎ  ＨＣｌ及び水から作製された０．５５２１ｋｇ）でｐＨ＝３．５〜４．５まで酸性化する。スラリーを１５〜２５oＣにて１．６時間攪拌する。固体を濾過により単離する。反応器を濾過物で２回リンスし、その後固体を水（１．０ｋｇ）及び無水トルエン（０．８６７ｋｇ）で洗浄する。湿潤固体を減圧下で７０℃にて６５．２時間乾燥して、標題化合物（０．３１４６ｋｇ，７０％収率）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【００６１】
調製例１１
２−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン
４−トリフルオロメチルプロピオフェノン（１００ｇ，０．４９４ｍｏｌ）を氷酢酸（２００ｍＬ）に２０〜２５℃にて加える。臭素（７９ｇ，０．４９４ｍｏｌ）を氷酢酸（２００ｍＬ）中に６０分にわたって加える。反応混合物を１〜１．５時間攪拌する。反応物を１．２Ｌの冷却水（０〜５℃）中でクエンチし、混合物を３時間、同じ温度で攪拌する。スラリーを濾過し、固体を水（１Ｌ）で１０〜１５oＣにて洗浄し、固体を真空下で２５〜３０℃にて１５時間乾燥して、標題化合物（１２８．１ｇ，９２．１％収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２０−８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８２−５．８９（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６２】
調製例１２
２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
熱的に制御された反応器内で、２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン（５００ｇ，１．７８ｍｏｌ，１当量）、ＩＰＡ（５Ｌ）、２−アミノピリミジン（２０５ｇ，２．１３ｍｏｌ，１．２当量）、及び重炭酸ナトリウム（２９８．８ｇ，３．５５ｍｏｌ，２当量）の混合物を、８０℃で１８時間攪拌する。懸濁液を冷却し、真空内で濃縮する。得られた混合物をＤＣＭ（５Ｌ）中に希釈し、ブライン（２Ｌ）で洗浄する。ブラインを再抽出し、ＤＣＭ（２．５Ｌ）で洗浄し、全ての有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾過物を回収する。濾過物を減圧下で濃縮乾燥し、得られた赤色ガムをＥｔ２Ｏ（１．５Ｌ）中でスラリー化する。得られた固体を濾過により回収し、４５分間空気乾燥して、標題化合物を、純度の高いオフホワイト固体（１０８ｇ，２２％収率）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７８（Ｍ＋１）。
【００６３】
代替手順Ａ：調製例１２
２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン（７．１２０ｇ，２５．３３２ｍｍｏｌ）及び２−アミノピリミジン（５．４６４ｇ，５５．７２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０．０ｍＬ）中に溶解する。混合物を還流まで加熱し、２４時間攪拌する。真空内で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）水溶液、及び飽和ＮａＣｌ（３５０ｍＬ）で連続して洗浄する。オレンジ色残留物をヘプタン／ＥｔＯＡｃから結晶化して、標題生成物を白色固体（３．２９ｇ，４６．８５％収率）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．８３ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。
【００６４】
代替手順Ｂ調製例１２
２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａピリミジン
２−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン（１００ｇ，０．３５６ｍｏｌ）、２−アミノピリミジン（３３．８５ｇ，０．３５６ｍｏｌ）、及び、重炭酸ナトリウム（５９．８ｇ，０．８１１ｍｏｌ）を、トルエン（５００ｍＬ）に２５〜３０oＣで加える。混合物を９０〜１００oＣに加熱し、２４時間攪拌する。その後、混合物を４０〜４５oＣに冷却し、標題化合物を減圧下で蒸留する。蒸留物を２５〜３０℃に冷却し、水（１Ｌ）を加え、混合物を４時間攪拌する。混合物を濾過して固体を回収し、次いで固体をヘキサン中のＭＴＢＥ（２００ｍＬ）の１０％溶液で洗浄する。固体を真空下で４５〜５０oＣにて１２時間乾燥して、標題化合物（３５．４ｇ，３５％収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｑ，１Ｈ），８．２４−８．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−６．９６ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚおよび４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。
【００６５】
調製例１３
４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
ＥｔＯＨ（１．４Ｌ）中の２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１８０ｇ，６４９．２ｍｍｏｌ，１当量）及びヒドロキシルアミン（１５９ｍｌ，２．５９６ｍｏｌ，４当量）の混合物を８２℃の内部温度で４８時間攪拌する。混合物を冷却し、濃縮乾燥する。残留物をＤＣＭ（１．５Ｌ）で希釈し、水（２×５００ｍｌ）及びブライン（５００ｍｌ）で連続して洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾過物を回収し、溶媒を真空内で除去して、黄色ガムを得る。得られた物質を、４：１：０．０２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３の勾配で溶出するシリカゲル（２ｋｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色泡状物（９５％収率）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）２４２（Ｍ＋１）。
【００６６】
以下の表１中の化合物を、基本的に調製例１３の方法により適切なイミダゾ−ピリミジンを用いて調製する。
【００６７】
【表１】
2014518886.tif 000007
【００６８】
調製例２０
３−ブロモ−４−（ジブロモメチル）ベンゾニトリル
四塩化炭素（２００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル（２５．０ｇ，１２７．５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）（５．５３ｇ，３０６．１ｍｍｏｌ，２．４当量）の混合物を９５℃で２日間加熱する。得られた懸濁物を冷却し、固体を濾過により除去する。濾過物を減圧下で濃縮し、得られた粗物質を、２〜５％ＴＨＦ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３７．０９ｇ，８２％収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ），６．９９（ｓ，１Ｈ）。
【００６９】
調製例２１
３−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル
銀テトラフルオロボレート（２６．６９ｇ，１３５．７ｍｍｏｌ，２．５当量）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−（ジブロモメチル）ベンゾニトリル（１９．２ｇ，５４．３ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に窒素雰囲気下で加え、一晩室温にて攪拌する。固体を濾過により除去し、濾過物を減圧下で濃縮し、得られた粗物質を２〜５％ＴＨＦ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、標題化合物（９．０ｇ，７１％収率）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２３１／２３３（Ｍ）。
【００７０】
調製例２２
メチル５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ベンゾエート
３−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル（８．８７ｇ，３８．２ｍｍｏｌ，１．０当量）、トリエチルアミン（１６．０ｍＬ，１１４．７ｍｍｏｌ，３．０当量）、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）、及びＤＭＦ（１２０ｍＬ）の混合物を窒素でパージし、次いで、混合物を酢酸パラジウム（ＩＩ）（８６７ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ，０．１当量）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．６１ｇ，３．８２ｍｍｏｌ，０．１当量）で処理する。混合物を１３８ｋＰａｇの一酸化炭素下で室温にて２日間、次いで８０℃にて１日間攪拌する。混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈する。混合物を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機層を分ける。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、減圧下で濃縮する。得られた粗物質を、１０〜１５％ＴＨＦ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（６．１９ｇ，７７％収率）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２１１（Ｍ）。
【００７１】
調製例２３
メチル５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０ｇ，０．０４４ｍｏｌ）を溶解する。塩化チオニル（５０ｇ，０．４２１ｍｏｌ）をゆっくりと加える。得られた混合物を７０℃に加熱し、１２時間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残留物を水（１００ｍＬ）へ注ぎ、水性物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１１．５ｇ，９６．５％）を油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【００７２】
調製例２４
メチル５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
メチル５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（５００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（１９７ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）、亜鉛（５５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、ジ−パラジウム（ＩＩ）トリス（ジベンジリデンアセトン）（１９２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、及びジフェニルホスフィノフェロセン（２３３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中に溶解する。反応混合物を８５℃に加熱し、１２時間攪拌する。得られた混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮する。残留物を、５０：１石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３２０ｍｇ，６６．５％収率）を白色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【００７３】
調製例２５
メチル５−（アミノメチル）−２−（ジフルオロメチル）ベンゾエート塩酸塩
メチル５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ベンゾエート（９．３７ｇ，４４．４ｍｍｏｌ，１．０当量）、パラジウム（炭素上で１０％，３．００ｇ，２．８２ｍｍｏｌ，０．０６４当量）、及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を窒素でパージし、次いで塩酸（３７ｗｔ％含水，８．０ｍＬ，１０５．６ｍｍｏｌ，２．３８当量）を加え、得られた懸濁物を２７５ｋＰａｇの水素下で室温にて一晩攪拌する。固体を濾過により除去し、濾過物を減圧下で濃縮し、得られた物質を４０℃の真空オーブン内で一晩乾燥して、標題化合物を薄茶色固体（７．０１ｇ，８３％収率）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２１６（Ｍ＋１）。
【００７４】
調製例２６
メチル５−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート塩酸塩
基本的に調製例２５の方法により適切なニトリルを用いて調製する。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋１−Ｃｌ）。
【００７５】
調製例２７
２−（ジフルオロメチル）−５−［（２−メチルプロパノイルアミノ）メチル］安息香酸
塩化イソブチル（０．５７１ｍＬ，５．４２ｍｍｏｌ，１．０５当量）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のメチル５−（アミノメチル）−２−（ジフルオロメチル）ベンゾエート塩酸塩（１．３０ｇ，５．１７ｍｍｏｌ，１．０当量）及びトリエチルアミン（１．５１ｍＬ，１０．８５ｍｍｏｌ，２．１当量）の混合物に室温で加え、混合物を１時間攪拌する。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を分け、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮する。得られた粗物質を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（５Ｎ，２ｍＬ，１０ｍｍｏｌ，１．９３当量）を加える。得られた懸濁物を４０℃で一晩攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨが３に達するまで処理する。得られた懸濁物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体（１．３２ｇ，９４％収率）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２７２（Ｍ＋１）。
【００７６】
調製例２８
エチル２−（ジフルオロメチル）−５−［（２−メチルプロパノイルアミノ）メチル］ピリジン−３−カルボキシレート
エチル５−（アミノメチル）−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート二塩酸塩（１８．９ｇ，６２．３ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＤＣＭ（３００ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９．４ｍＬ，２８３．５ｍｍｏｌ，４．５４当量）の混合物を、塩化イソブチル（８．９５ｍＬ，８５．０５ｍｍｏｌ，１．３６当量）で処理する。得られた懸濁物を室温で９０分間攪拌し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）へ注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、固体を濾過により除去し、濾過物を減圧下で濃縮して、黄色半固体を得る。物質を１：１Ｅｔ２Ｏ：イソヘキサン（１００ｍＬ）で粉末化し、濾過して、標題化合物を白色固体（１７．５ｇ，９３．６％収率）として単離する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３０１（Ｍ＋１）。
【００７７】
代替調製例２８
エチル２−（ジフルオロメチル）−５−［（２−メチルプロパノイルアミノ）メチル］ピリジン−３−カルボキシレート
エチル５−（アミノメチル）−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート二塩酸塩（２９．８ｇ，１１１．８ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＤＣＭ（５１０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（５９．２ｍＬ，４２４．６ｍｍｏｌ，３．８当量）の混合物を０℃に冷却し、次いで、ＤＣＭ（２３ｍＬ）中の塩化イソブチル（１５．３ｍＬ，１４５．３ｍｍｏｌ，１．３当量）の溶液を滴下して２０分間加える。混合物を室温に温めながら一晩攪拌する。固体沈殿物を濾過により除去し、濾過物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）でリンスする。濾過物を減圧下で濃縮し、濃縮物を濾過して固体を除去し、固体をＥｔＯＡｃでリンスする。濾過物を減圧下で濃縮して、黄色油を得る。この粗物質を、４０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標題化合物を淡黄色結晶性固体（２５．８ｇ，７７％収率）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３０１（Ｍ＋１）。
【００７８】
以下の表２の化合物を基本的に調製例２８の方法により適切なアンモニウム塩または第一級アミンを用いて調製する。
【００７９】
【表２】
2014518886.tif 000008
【００８０】
調製例３５
エチル５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート
エチル５−（アミノメチル）−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（１７．８４９ｍｍｏｌ，４．７６０ｇ）、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−炭酸ブチル（２１．４１９ｍｍｏｌ，４．６７５ｍＬ）を合わせる。混合物を室温で約１０分間攪拌する。トリエチルアミン（５．２２５ｍＬ，３７．４８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。固体を真空濾過により除去し、ＥｔＯＡｃでリンスする。濾過物を減圧下で濃縮する。得られた黄色油を、ヘキサン中で５〜４５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム）によって精製して、標題化合物（３．６２ｇ，６８％収率）を淡黄色結晶性固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．８０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．２４（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２４−４．２１（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３１（Ｍ＋１）。
【００８１】
調製例３６
２−（ジフルオロメチル）−５−［（２−メチルプロパノイルアミノ）メチル］ピリジン−３−カルボン酸
エチル２−（ジフルオロメチル）−５−［（２−メチルプロパノイルアミノ）メチル］ピリジン−３−カルボキシレート（１９．０ｇ，６３．３ｍｍｏｌ，１．０当量）、１，４−ジオキサン（２４４ｍＬ）、水（１２５ｍＬ）、及び水酸化リチウム（５．７１ｇ，１３６ｍｍｏｌ，２．１５当量）の混合物を室温で１時間攪拌する。混合物をｐＨ＝２になるまで塩酸水溶液（５Ｎ，５３．１ｍＬ，２６６ｍｍｏｌ，４．２当量）で酸性化する。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた懸濁物を水（５００ｍＬ）で希釈し、濾過する。得られた白色固体を回収し、白色固体を水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、１８時間空気乾燥して、標題化合物を純度の高い白色固体（１８．０ｇ，９２％収率）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２７３（Ｍ＋１）。
【００８２】
以下の表３の化合物を基本的に調製例３６の方法により適切なエステルを用いて調製する。
【００８３】
【表３】
2014518886.tif 000009
【００８４】
調製例４５
５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン
５−ブロモピリジン−２−カルボキシアルデヒド（１０．０ｇ，５３．７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解する。ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（３９ｇ，１３４．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。得られた溶液を４５℃に加熱し、１６時間攪拌する。反応物をゆっくり氷水（５０ｍＬ）へ注ぐ。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で溶液のｐＨを７に調整する。水溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮する。残留物を、４：１の比の石油エーテル対ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（８．５ｇ，７４％収率）を黄色液体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４−６．８０（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈｚ）。
【００８５】
調製例４６
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド
ｍ−キシレン（５０ｍＬ）中で、５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（５．００ｇ，２４．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５２ｇ，３６．０９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１６２ｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．６９５ｇ，１．２０１ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（三塩基）（１５．３ｇ，７２．０７ｍｍｏｌ）を合わせる。反応容器を一酸化炭素ガスでパージする。溶液を１００℃に加熱し、一酸化炭素の雰囲気下で１６時間攪拌する。換気が良い領域内で容器を、一酸化炭素が無くなるまで窒素で安全にパージする。水（２００ｍＬ）を加えて、反応物をクエンチする。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物のｐＨを７に調整する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、２：１の比の石油エーテル対ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２．５ｇ，４８％収率）を透明油として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２１６（Ｍ＋１）。
【００８６】
調製例４７
メチル４−（ジフルオロメチル）ベンゾエート
ｐ−カルボメトキシベンズアルデヒド（３．１０３ｇ，１８．７１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解する。ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（９．０７９ｍＬ，４６．７８３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に注ぐ。ガス発生が完了するまで（約２時間）攪拌する。ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮する。ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサンまでの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）５５ｍＬ／分で８０ｇ）によって精製して、標題化合物を白色固体（２．８６３ｇ，８２％収率）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０８−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１，０．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−６．９８（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【００８７】
調製例４８
４−（ジフルオロメチル）安息香酸
メチル４−（ジフルオロメチル）ベンゾエート（２．８５５ｇ，１５．３３６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解する。水酸化カリウム（８．４１ｍＬ，２当量，３０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加える。３０分間攪拌する。層を分ける。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体（２．５４１ｇ，９６％収率）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．８３ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１３．２９−１３．２８（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−６．９７（ｔ，Ｊ＝５５．６，１Ｈ）。
【００８８】
調製例４９
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（０．９４９ｇ，４．７６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５９０ｇ，５．９５９ｍｍｏｌ）を加え、ＤＩＰＥＡ（１．６７ｍＬ，９．５３４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＢＯＰ（２．２５９ｇ，５．００５ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を約６０時間攪拌する。反応混合物を水（２００ｍＬ）へ注ぐ。ＥｔＯＡｃ（４×７５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５×７５ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解する。ＥｔＯＡｃ中の残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で連続的に洗浄して、あらゆる残余酸性出発物質を除去する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮して、標題化合物を透明液体（１．０４ｇ，９３％収率）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．４３ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）。
【００８９】
以下の表４の化合物を基本的に調製例４９の方法によって適切な酸を用いて調製する。
【００９０】
【表４】
2014518886.tif 000010
【００９１】
調製例５３
１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］エタノン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（０．６８５ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解する。臭化メチルマグネシウム（ＥｔＯ-２中に３．０Ｍ，１．９５０ｍＬ，５．８５０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１６時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）中に注ぐ。ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（２×３０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮して、標題化合物（０．５４５ｇ，９８％）を淡黄色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．４３ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）Δ９．２１−９．２１（ｍ，１Ｈ），８．５１−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【００９２】
以下の表５の化合物を、基本的に調製例５３の方法により、臭化メチルマグネシウムの代わりにエチル臭化マグネシウムを使用する適切なワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ  Ａｍｉｄｅ）を用いて調製する。
【００９３】
【表５】
2014518886.tif 000011
【００９４】
調製例５７
１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロパン−１−オール
６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（３．５２６ｇ，２０．１３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解する。臭化エチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中に３．０Ｍ，７．３８ｍＬ，２２．１ｍｍｏｌ）を迅速に加える。３０分間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぐ。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（７５ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮する。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５％〜５０％）の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）４０ｍＬ／分で４０ｇ）によって３０分間精製して、標題化合物（２．０１ｇ，４９％収率）を黄色油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．４３ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９５】
調製例５８
１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロパン−１−オン
１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロパン−１−オール（２．０１０ｇ，９．７９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解する。３，３，３−トリアセトキシ−３−ヨードフタリド（４．７１２ｇ，１０．７７６ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌する。ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈する。０．５Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮して、標題化合物（１．９１０ｇ，９６％収率）を白色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．４３ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．２１（ｄｄ，Ｊ＝０．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９６】
調製例５９
１−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］エタノン
４−アセチルベンズアルデヒド（１．２７０ｍＬ，８．９５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解する。（３．９６３ｇ，１７．９１３ｍｍｏｌ）を加え、５日間攪拌する。反応混合物をゆっくりと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）に注ぐ。混合物をガス発生が完了するまで（約２時間）攪拌する。ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮する。残留物を、ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）４０ｍＬ／分で４０ｇ）によって３０分間精製して、標題化合物を透明油（０．７１４ｇ，４７％収率）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．８３ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−６．９７（ｔ，Ｊ＝５５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【００９７】
調製例６０
１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン
１−ブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．００ｇ，８．３６７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１７ｍＬ）の溶液を−７１℃に冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ，９．２０４ｍｍｏｌ，３．６８１ｍＬ）を５分間にわたって加える。混合物を１５分間、−７１℃で攪拌する。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド（０．９８０ｇ，８．３６７ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して３〜４分間、６５℃以下に温度を維持しながら加える。溶液を−７１℃で１５〜２０分間攪拌し続け、溶液を室温まで温める。室温で４０分間攪拌する。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。水層をＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄する。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮する。残留物を、０〜４０％ＤＣＭ／ペンタンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム）により精製して、標題化合物を無色油（１．４９０ｇ，８２％収率）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．８０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９８】
以下の表６の化合物を基本的に調製例６０の方法により適切な臭化アリールを用いて調製する。
【００９９】
【表６】
2014518886.tif 000012
【０１００】
調製例６４
２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン
ｐ−トリフルオロメチルプロピオフェノン（５．１３０ｇ，２５．１２０ｍｍｏｌ）を臭化水素（３０．００ｍＬ）及び酢酸（２０ｍＬ）中に溶解する。臭素（１．２３ｍＬ，２３．８６４ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）中に滴下して３０分間にわたって加える。反応混合物を４８時間攪拌し、反応混合物を水（１Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈する。固体炭酸ナトリウムを少量ずつ加えて、添加の間にガス発生を中断させるように、ｐＨを約７に調整する。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。濾過し、濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮して、標題化合物を透明油（７．１４０ｇ，１００％粗収率）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．８３ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９２−７．９０（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０１】
以下の表７の化合物を基本的に調製例６４の方法により適切なケトンを用いて調製する。
【０１０２】
【表７】
2014518886.tif 000013
【０１０３】
代替調製例７０
２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン
ｐ−トリフルオロメチルプロピオフェノン（７５ｇ，３６０ｍｍｏｌ，１．０当量）を酢酸（３７５ｍＬ）に加える。臭素（１８．１ｍＬ，３５２ｍｍｏｌ，０．９８当量）を酢酸（３７５ｍＬ）中に滴下して４５分間にわたって加える。添加が完了した後、混合物を４０℃の内部温度まで温め、９０分間攪拌する。揮発性内容物を減圧下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）中に溶解する。激しいガス発生に注意しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４×２００ｍＬ）で処理する。有機相を分け、ＭｇＳＯ４で乾燥する。固体を濾過により除去し、濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮して、標題化合物を無色油として得て、これを静置して固体化する（９３ｇ，９２．０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０４】
調製例７１
２−ブロモ−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン
１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン（０．８０５ｇ，３．７２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．６６２ｇ，３．７２３ｍｍｏｌ）、ＳＣＸ−２（登録商標）（１ｍｍｏｌ／ｇ；０．２９８ｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）、及びＥｔ２Ｏ（１１ｍＬ）を、攪拌バーを備えたスクリューキャップバイアルに加える。反応物を室温で２時間攪拌する。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．６６３ｇ，３．７２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し続ける。更にＮ−ブロモコハク酸イミド（０．６６３ｇ，３．７２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で更に２時間攪拌する。反応物を濾過し、固体を十分なＥｔ２Ｏで洗浄する。濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮する。得られた混合物をフリーザー内に一晩置く。得られた物質を、０〜３０％ＤＣＭ／ペンタンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（１２０ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム）によって精製して、標題化合物を無色油（０．８２０ｇ，７５％収率）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．８０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０５】
以下の表８の化合物を基本的に調製例７１の方法により適切なケトンを用いて調製する。
【０１０６】
【表８】
2014518886.tif 000014
【０１０７】
調製例８２
Ｎ−［５−［６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アセトアミド
２−ブロモ−１−［６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］プロパン−１−オン（０．５００ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）及びアセチルグアニジン（０．５１４ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中に溶解する。混合物を５０℃に加熱し、１６時間攪拌する。混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの４０：１比率で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、標題化合物を白色固体（０．２２９ｇ，４６％収率）として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２６７（Ｍ＋１）。
【０１０８】
調製例８３
２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ピリミジン
２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン（５００ｇ，１．７８ｍｏｌ，１当量）、ＩＰＡ（５Ｌ）、２−アミノピリミジン（２０５ｇ，２．１３ｍｏｌ，１．２当量）、及び重炭酸ナトリウム（２９８．８ｇ，３．５５ｍｏｌ，２当量）の混合物を熱的に制御された反応器中で８０℃にて１８時間攪拌する。懸濁液を冷却し、真空内で濃縮する。得られた混合物をＤＣＭ（５Ｌ）で希釈し、ブライン（２Ｌ）で洗浄する。ブラインをＤＣＭ（２．５Ｌ）で再抽出し、全ての有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮して赤色ガムを得る。得られた赤色ガムをＥｔ２Ｏ（１．５Ｌ）中でスラリー化し、濾過し、固体を回収する。固体を４５分間空気乾燥して、生成物を純度の高いオフホワイト固体（１０８ｇ，２２％収率）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２７８（Ｍ＋１）。
【０１０９】
代替調製例８３
２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン（７．１２０ｇ，２５．３３２ｍｍｏｌ）、及び２−アミノピリミジン（５．４６４ｇ，５５．７２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解する。混合物を加熱して還流させ、２４時間攪拌する。室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）中に溶解する。有機抽出物を、飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ水溶液（３５０ｍＬ）で連続して洗浄する。オレンジ色残留物をヘプタン／ＥｔＯＡｃから回収する。標題化合物を白色固体（３．２９０ｇ，４６．８５％収率）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．８３ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２７７．９９。
【０１１０】
以下の表９の化合物を基本的に調製例８３の方法により適切なα−ブロモケトン又はα−クロロケトンを用いて調製する。
【０１１１】
【表９】
2014518886.tif 000015
【０１１２】
調製例９０
２−メチル−３−（ｐ−トリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
３−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．００ｇ，３．４７０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１７ｍＬ）を、５０ｍＬスクリューキャップバイアル（攪拌バーと適合した）に加える。溶液を窒素で３分間脱ガス化する。テトラメチルスタンナン（１．９１ｍＬ，１３．８８ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．３６ｇ，５２０．５７μｍｏｌ）を容器に加え、容器を閉じる。混合物をオイルバス内で１３０℃にて２時間加熱する。反応物を室温に冷却し、過剰の水でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄する。有機抽出物を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮する。粗混合物を、５０〜１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体（０．５０ｇ，６４％収率）として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２４．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．８３ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．８１−８．７９（ｍ，１Ｈ），８．５１−８．４９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０１１３】
調製例９１
５−［６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
Ｎ−［５−［６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アセトアミド（０．１７２ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に溶解する。混合物を６０℃に加熱する。塩酸（１２Ｎ，５ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２時間６０℃で攪拌する。混合物を約１０ｍＬの体積に濃縮する。水溶液のｐＨを８に調整する。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油（０．１５３ｇ，１００％粗収率）として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２５（Ｍ＋１）。
【０１１４】
調製例９２
［４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ギ酸アンモニウム
２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（２．１７６ｇ，７．８４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５．００ｍＬ，２５７．６４６ｍｍｏｌ）中に懸濁する。ヒドラジン水和物（４．００ｍＬ，８１．８２１ｍｍｏｌ）を加える。マイクロ波照射で１２５℃に加熱する。３０分間攪拌し、減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に溶解し、有機抽出物を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、濾過物を真空内で濃縮する。５〜３０％ＡＣＮ／水の勾配で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）４０ｍＬ／分で１５０ｇ）により３５分間精製する。物質をローディングサンプレット（ｌｏａｄｉｎｇ  ｓａｍｐｌｅｔ）上で沈殿させる。得られた白色物質をサンプレットから回収し、それをＭｅＯＨで１５分間還流させる。ＭｅＯＨ混合物を珪藻土で濾過し、濾過物を回収し、珪藻土をＭｅＯＨで洗浄する。合わせた濾過物を減圧下で濃縮して、標題化合物（１．６４３ｇ，７２．９％収率）を白色結晶性固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．４３ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１３．１４−１３．１１（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２４１．９９（親＋１，ギ酸未検出）。
【０１１５】
調製例９３
４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；シュウ酸
２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−Ａ］ピリミジン（５０ｇ，０．１８０ｍｏｌ）、ＡＣＮ（５００ｍＬ）、及びヒドラジン一水和物（２０．１ｇ，０．６２８ｍｏｌ）を一緒に２５〜３０oＣにて加える。反応混合物を７８〜８２℃に加熱し、４０〜４８時間攪拌する。反応進行をＨＰＬＣによりモニターする。反応が完了した場合、混合物を４０〜４５℃に冷却し、残留体積が１００ｍＬになるまで濃縮し、残留水分をトルエン（３×２５０ｍＬ）を用いて共沸蒸留により除去する。反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）を加え、次いで混合物を１５分間攪拌する。水（５００ｍＬ）を混合物に加え、３０分間攪拌する。層を分け、有機層を水（４×５００ｍＬ）で洗浄する。有機層を減圧下で３０〜４０℃にて残留量が５０ｍＬになるまで濃縮して、粗塩基を得る。この混合物を２５〜３０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加える。ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のシュウ酸二水和物（４５．５ｇ，０．５００ｍｏｌ）の溶液を６０分間にわたって加え、混合物を２時間、２５〜３０℃にて攪拌する。スラリーを０〜５℃に冷却し、１時間攪拌する。混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、固体を回収し、固体を真空下で４５〜５０℃にて１２時間乾燥して、標題化合物（４１．０ｇ，７８％収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０１１６】
調製例９４
４−メチル−５−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
２−ブロモ−１−（２，３−ジクロロフェニル）プロパン−１−オン（０．２１４ｇ，０．７５９ｍｍｏｌ）、２−アミノピリミジン（０．１２３ｇ，１．２９０ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（１．５ｍＬ）を電子レンジ用の容器（攪拌バーを備えた）に加える。混合物をマイクロ波照射で１４０℃に加熱し、４５分間攪拌する。混合物を室温に冷却し、ヒドラジン（０．２３ｍＬ，４．５５４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０分間攪拌しながら１００℃のマイクロ波照射で加熱する。反応物を水で希釈し、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、抽出物を回収し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮する。物質をＳＣＸ−２（登録商標）カラム（１０ｇ）上でＤＣＭを用いて精製する。カラムを、ＤＣＭ、ＤＣＭ中の４０％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中の８０％ＭｅＯＨでリンスし、次いで生成物をＭｅＯＨ中の５０％ＤＣＭ／７Ｍアンモニアで溶出する。アンモニア分画を減圧下で濃縮する。残留物を、７５％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出し、次いでＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ中の１〜４％７Ｍ  ＮＨ３の勾配で溶出するシリカゲルプレート上での放射状クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をライトベージュ泡状物（０．０４２ｇ，２３％収率）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．８０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．５０−１０．４８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０１１７】
以下の表１０の化合物を基本的に調製例９４の方法により適切なα−ブロモケトンを用いて調製する。
【０１１８】
【表１０】
2014518886.tif 000016
【０１１９】
調製例１０９
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［６−（ジフルオロメチル）−５−［［４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］カルバモイル］−３−ピリジル］メチル］カルバメート
［４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ギ酸アンモニウム（０．２０５ｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）及び５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（０．２８３ｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解する。ＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ，２．８５５ｍｍｏｌ）を加え、その後ＢＯＰ（０．３５０ｇ，０．７９２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃に加熱し、１６時間攪拌する。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム（０．１５０ｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２時間攪拌する。反応混合物を水（１５ｍＬ）へ注ぐ。ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（４×１５ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で連続して洗浄する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮する。残留物を、５〜７５％ＡＣＮ／水の勾配で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）４０ｍＬ／分で５５ｇ）により３０分間精製する。適切な分画を、水のみが残り、生成物が懸濁物となるまで減圧下で濃縮する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出して、標題化合物（０．２１２ｇ，５６％）を白色固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２６（Ｍ＋１）５２４（Ｍ−１）。
【０１２０】
調製例１１０
５−（アミノメチル）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
塩酸（１０ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ，１，４ジオキサン中に４Ｍ）をｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［６−（ジフルオロメチル）−５−［［４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］カルバモイル］−３−ピリジル］メチル］カルバメート（０．２１２ｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）に加え、一晩攪拌する。水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。ｐＨが約８になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で調整する。ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮する。２〜５５％ＡＣＮ／水の勾配で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）４０ｍＬ／分で４０ｇ）により３０分間精製する。適切な分画を、全てのＣＡＮが除去されて水のみが残るまで、減圧下で濃縮する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、濾過物を減圧下で濃縮して、標題化合物を淡黄色固体（０．０９８ｇ，５７％収率）として得る。１ＨＮＭＲ（４００．４３ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．７１−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０１２１】
実施例１
２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド
【化５】
2014518886.tif 000017
熱的に制御された反応器内で、４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（３９５ｇ，１．６３ｍｏｌ，１当量）、２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−カルボン酸（４４５．８ｇ，１．６３ｍｏｌ，１当量）、ＤＭＦ（３．１６Ｌ）、ＤＩＰＥＡ（８５６ｍｌ，４．９１ｍｏｌ，３当量）及びＴＢＴＵ（６３０ｇ，１．９６５ｍｏｌ，１．２当量）の混合物を、７５℃の内部温度で１８時間攪拌する。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）で希釈し、水（３×５Ｌ）及びブライン（２×２．５Ｌ）で洗浄する。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥する。濃縮乾燥して黄色半固体を得る。この固体をＥｔ２Ｏ（２．５Ｌ）で３時間スラリー化し、固体を濾過により回収し、１６時間空気乾燥し、次いで真空内で５０℃にて更に４８時間乾燥して、標題生成物を純度の高い自由流動性白色固体（５６８ｇ，６６％収率）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４９６（Ｍ＋１）。
【０１２２】
代替手順Ａ、実施例１
２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−カルボン酸（２３０ｇ，０．８４５ｍｏｌ，１当量）、４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（２８０．６ｇ，０．８４５ｍｏｌ，１当量）、及び４−メチルモルホリン（４２７．８ｇ，４．２２ｍｏｌ，５当量）をＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）に加える。反応混合物を１５〜２５℃で１時間攪拌する。プロピルホスホン酸無水和物（Ｔ３Ｐ（登録商標））（ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ，１．８８４ｋｇ，２．９５ｍｏｌ，３．５当量）を１７分間にわたって温度を≦４０℃に維持しながら加える。追加の容器をＥｔＯＡｃ（４１５ｍＬ）でリンスし、リンス液を反応混合物に加える。反応混合物を１５〜２５℃で１時間攪拌し、次いで６５〜７５℃で一晩加熱する。反応混合物を１５〜２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で希釈する。反応混合物を水（２×２Ｌ）で洗浄する。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（２×２Ｌ）、ブライン（２Ｌ）、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×２Ｌ）、及び脱イオン水（２×２Ｌ）で連続して洗浄する。有機層を真空下で６５℃にて固体が観察されるまで（約４Ｌ、６２％体積除去）濃縮する。無水ＥｔＯＨ（３Ｌ）を加え、溶液を約３Ｌまで再濃縮する。無水ＥｔＯＨ（１Ｌ）を加え、スラリーを６５〜７５℃で３０分間攪拌し、次いで１５〜２５℃で約時間攪拌する。スラリーを２時間以上攪拌しながら、−１５から−５℃に冷却する。固体を濾過することで単離し、固体を冷無水ＥｔＯＨ（−１０oＣ，４２０ｍＬ）でリンスする。得られた固体を真空下で５０℃にて２晩乾燥して、標題化合物（２６８ｇ，６４％収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．０９（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝３８．６ａｎｄ８．２Ｈｚ，４Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１２３】
代替手順Ｂ、実施例１
［４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ギ酸アンモニウム（１．０１１ｇ，１．００当量，３．５２０ｍｍｏｌ）、及び２−（ジフルオロメチル）−５−［（２−メチルプロパノイルアミノ）メチル］ピリジン−３−カルボン酸（１．４９７ｇ，１．２５当量，４．４００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５．００ｍＬ，３２３．３１３ｍｍｏｌ）中に溶解する。ＤＩＰＥＡ（２．４６ｍＬ，１４．０７９ｍｍｏｌ）を加え、その後ＢＯＰ（２．０６５ｇ，４．５７６ｍｍｏｌ）を加える。６０℃に加熱し、一晩攪拌する。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄する。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾過物を回収し、濾過物を真空内で濃縮する。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中のＤＣＭから８％の７Ｎ  ＮＨ３までの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）５５ｍＬ／分で８０ｇ）によって４０分にわたって精製する。１．５９２ｇの物質を回収する。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘプタンから結晶化する。固体生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で一晩乾燥して、標題化合物（１．２９８ｇ，７４．４３％収率）を白色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．４３ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３４−１２．２６（ｍ，２Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９６．１７。
【０１２４】
以下の表１１の化合物を基本的に実施例１の代替手順Ｂにより適切な２−アミノイミダゾール（又はその塩）及び酸を用いて調製する。
【０１２５】
【表１１−１】
2014518886.tif 000018
【表１１−２】
2014518886.tif 000019
【表１１−３】
2014518886.tif 000020
【表１１−４】
2014518886.tif 000021
【表１１−５】
2014518886.tif 000022
【表１１−６】
2014518886.tif 000023
【０１２６】
実施例２６
２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド・リン酸水素塩
【化６】
2014518886.tif 000024
２５０ｍＬ丸底フラスコに５．５８ｇの２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド及び８５％のリン酸（８００μＬ）を入れる。この混合物に、アセトニトリル（４０ｍＬ）を２０分間にわたって加えて、緩いスラリーを生成する。スラリーを大気温度で３０分間攪拌する。固体を真空濾過により回収し、固体を減圧下で１００℃にて２〜３時間乾燥してリン酸塩（５．６３５９ｇ，９２％）を得る。
【０１２７】
ＸＲＤ分光分析
３５ｋＶおよび５０ｍＡで作動するＣｕＫａ源（λ＝１．５４０６０Å）およびＶａｎｔｅｃ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ４  Ｅｎｄｅａｖｏｒ  Ｘ線粉末回折計で結晶性固体のＸＲＤパターンを得る。２θにおいて０．００８７°のステップサイズおよび０．５秒／ステップの走査速度を用いて、ならびに０．６ｍｍの発散、５．２８ｍｍの固定散乱線除去、および９．５ｍｍの検出器スロットを用いて、試料を２θにおいて４〜４０°で走査する。乾燥粉末を石英試料ホルダに充填し、スライドグラスを使用して平滑面を得る。２θにおいて±０．２のピーク位置変動性は示した結晶形態の明確な識別を妨げずに可能なバリエーションを考慮に入れる。室温および相対湿度にて回収した結晶形態回折パターンは、２θにおいて８．８５および２６．７７度におけるＮＩＳＴ６７５標準ピークに基づいて調節する。
【０１２８】
実施例２６に従って調製した２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド・リン酸水素塩を、ＣｕＫａ放射線を使用し、回折ピーク（２θ値）を有するＸＲＤパターンにより特徴付ける。具体的には、パターンは、０．２度の回折角に対する許容差で、９．７７、１６．６８、１７．９３、１９．１５、２２．２７および２４．８４からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と共に４．８５におけるピークを含む。２θにおける主要ピークのリストを以下の表１２に与える。
【０１２９】
【表１２】
2014518886.tif 000025
【０１３０】
実施例２６
代替手順
２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド（２５０ｇ、０．５０５ｍｏｌ、１当量）をＡＣＮ（５Ｌ）に加える。純水（１Ｌ）中の８５％Ｈ３ＰＯ４（１１０．７ｇ、０．９６０ｍｏｌのＨ３ＰＯ４、１．９０当量）の溶液を混合物に加える。反応混合物を６０〜７０℃に加熱し、次いで１５Ｌの反応器中に１．２μｍのフィルタカプセルに通して濾過する。得られたスラリーを５５〜６５℃に加熱し、周囲温度で一晩攪拌する。その後、スラリーを５℃に冷却し、反応温度を５℃に維持しながら約２時間攪拌する。固体を回収し、冷ＡＣＮ（０〜１０℃、２×４７５ｍＬ）および冷純水（０〜１０℃、２×４７５ｍＬ）で固体をリンスする。湿潤固体（３５４ｇ）を反応器に戻し、周囲温度にて２時間、純水（２．５Ｌ）を用いて固体をスラリーにする。固体を濾過により回収し、濾液（３回）、続いて純水（１．２５Ｌ）で固体をリンスする。窒素ストリームを用いて１１０℃にて減圧下でオフホワイトの固体を乾燥させて、淡黄色の固体（２３７ｇ、７９％収率）として標題化合物を得る。Ｃ２３Ｈ２２Ｆ５Ｎ５Ｏ２Ｈ２ＰＯ４に関する分析：計算値：Ｃ，４６．５５；Ｈ４．２５；Ｆ１６．０１；Ｎ１１．８０；実測値：Ｃ，４６．６３；Ｈ，４．２２；Ｆ，１６．３０；Ｎ，１１．９１。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝３３．３Ｈｚ，４Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３１】
実施例２７
５−（アセトアミドメチル）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化７】
2014518886.tif 000026
５−（アミノメチル）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０４７ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解する。トリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（９．８３０μＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌する。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）水溶液内に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濾液を回収し、減圧下で濾液を濃縮乾固して、標題化合物（０．０３９ｇ、７５％収率）を淡黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６８（Ｍ＋１）。
【０１３２】
実施例２８
２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−［（プロパノイルアミノ）メチル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化８】
2014518886.tif 000027
適切なアミンおよび酸塩化物を用いて実質的に実施例２７の方法によって調製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８２（Ｍ＋１）。
【０１３３】
生物学的アッセイ
ヒトｍＰＧＥＳ−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）（カタログ番号９７００２ＲＧ、クローンＩＤ６３７４７２２））をｐｃＤＮＡ３．１中でサブクローニングし、２９３Ｅ細胞内で一過性に発現する。ミクロソームを公開された方法に基づいて細胞ペレットから調製する（Ｏｕｌｌｅｔら，Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ−１，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，２６ｐｐ４８９−４９５（２００２）；およびＴｈｏｒｅｎら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  Ｐｒｏｓｔａｎｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ−１，Ｊ．  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７８（２５）ｐｐ２２１９９−２２２０９（２００３））。簡潔に述べると、ペレットを均一緩衝液（１５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．２５Ｍのスクロース、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのグルタチオン）に入れ、氷上で５×３０秒、超音波処理する。ホモジネートを４℃で５０００×ｇにて１０分間、遠心分離する。上清画分をデカントし、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｑｕｉｃｋ−Ｓｅａｌ（登録商標）管内に入れ、４℃で１５０，０００×ｇにて９０分間、遠心分離する。上清画分をデカンテーションにより捨て、ペレットをアッセイ緩衝液（１０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ７．０）、１０％グリセロール、および２．５ｍＭのグルタチオン、完全なプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ））中に再懸濁する。Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｐｌｕｓ（商標）試薬を使用してタンパク質濃度を決定する。
【０１３４】
酵素アッセイに関して、ミクロソームをアッセイ緩衝液内で希釈し、７μＬ／ウェルを３８４ウェルプレートに加える。化合物希釈プレート（Ｎｕｎｃカタログ番号２４９９４４）をＭｕｌｔｉｍｅｋ（商標）で生成し、１μＬ／ウェルをアッセイプレートに加える。使用直前にプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）をアッセイ緩衝液内で希釈し、７μＬ／ウェルを加える。最終濃度は４．４μｇ／ｍＬのミクロソームおよび１．６９μＭのＰＧＨ２である。室温にて２．５分のインキュベーション後、０．５ＮのＨＣｌ中の１ｍｇ／ｍＬのＳｎＣｌ２２．５μＬ／ウェルを加えて反応を停止させる。５μＬの反応物を３８４ウェルプレートに移し、内部標準として重水素化ＰＧＥ２を含有するアセトニトリル（４５μＬ）をＭｕｌｔｉｄｒｏｐを用いて加え、プレートを−２０℃に保存する。標準的なＬＣ／ＭＳ分析（Ｂｉｏｃｉｕｓ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ、ＭＡ０１８８０）を使用してＰＧＥ２についてプレートを分析する。データを使用してＩＣ５０（μＭ）を計算する。その結果は、実施例１（２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド）が、０．０００９４４±０．０００５９μＭ（平均±標準偏差；ｎ＝１０／２２）のＩＣ５０（μＭ）値でヒトｍＰＧＥＳ−１を阻害することを示す。例示した化合物は１００ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。このように例示した化合物は、単離した酵素調製例中のｍＰＧＥＳ−１酵素の有効な阻害剤である。
【０１３５】
エイコサノイド選択性を測定するための細胞ベースのアッセイ
ヒト上皮肺癌細胞株Ａ５４９はＡＴＣＣ（ＣＣＬ−１８５）から得、ＫａｉｇｈｎのＦ１２（「Ｆ１２Ｋ」）＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（播種培地）および５％ＣＯ２中に維持する。細胞を１週間に２回１：３で継代する。
【０１３６】
このアッセイのために、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で一度、次いでトリプシン／ＥＤＴＡで一度、洗浄することによって細胞をフラスコから解離する。３７℃にて３〜５分後、細胞を１０ｍＬの播種培地中で懸濁し、２５℃で２，０００ｒｐｍにて５分間遠心分離する。上清を吸引し、細胞ペレットを１０ｍＬのＦ１２Ｋ中で再懸濁する。血球計で、ＰＢＳおよびトリパンブルー中で希釈した細胞のアリコートを計数することによって細胞数を測定する。処理の２４時間前に、細胞を９６ウェルファルコンプレート中で４０，０００／ウェルにて播種する。化合物をＳｃｒｅｅｎ  Ｍａｔｅｓ管中で１００倍の最終濃度までＤＭＳＯ中で希釈する。培地を細胞から除去し、新しい培地（９０μＬ／ウェル）を細胞に加える。化合物を１μＬ／ウェル、ｎ＝２にて加え、各々７つの濃度を得る。細胞を３７℃、５％ＣＯ２にて３０分間、調製する。プロスタグランジンＥ２産生を、１０倍の最終まで播種培地中に希釈した組換えヒトインターロイキン１β（ｒｈＩＬ−１β）を加えることにより誘導した。１０μＬ／ウェルのアリコートを加えて、０．１〜０．２ｎｇ／ｍＬの最終ｒｈＩＬ−１β濃度を得る。処理時間は約１８時間である。馴化培地をｖ底ポリプロピレンプレートに除去する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ（商標））（１０μＬ／ウェル）と共に無血清Ｆ１２Ｋを細胞（５０μＬ／ウェル）に加える。プレートを室温にて３０〜４５分間インキュベートし、次いでＡ４９０にてプレートリーダーで読み取り、生存率を測定する。対照ウェルは毒性対照としての役割を果たすように１０μＬ／ウェルの１０％トリトンＸ−１００を入れる。
【０１３７】
製造業者のプロトコル（Ｃａｙｍａｎ）に従って特異的酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）によってＰＧＥ２およびＰＧＩ２のレベルについて馴化培地をアッセイする。簡潔に述べると、馴化培地（１μＬ）を、捕捉抗体でコーティングし、製造業者により供給されるＥＩＡ緩衝液（４９μＬ）を含有する９６ウェルプレートの各ウェルに加える。トレーサーをＥＩＡ緩衝液で希釈し、加える（５０μＬ／ウェル）。検出抗体をＥＩＡ緩衝液で希釈し、加える（５０μＬ／ウェル）。プレートを接着シールフィルムで覆い、オービタルシェーカーで１００ｒｐｍにて室温で１時間インキュベートする。洗浄緩衝液をミリポア精製水中で希釈し、プレート洗浄機を使用してプレートを５×３５０μＬ／ウェルで洗浄する。基質（エルマン試薬）をミリポア精製水中で希釈し、加える（２００μＬ／ウェル）。１００ｒｐｍにてオービタルシェーカーで室温にて約４５分後、プレートリーダーでプレートをＡ４１２にて読み取る。ＰＧＥ２の標準曲線を使用して未知のものを較正する。実施例１の（２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド）は、他のプロスタノイドの合成に影響を与えずに０．０１２１±０．００６１μＭ（平均±標準偏差；ｎ＝４）のＩＣ５０でＰＧＥ２形成を阻害する。このように例示した化合物は、他のプロスタノイドの合成を阻害せずにＰＧＥ２合成を選択的に阻害することを示す。
【０１３８】
ヒト全血アッセイ
ヘパリンナトリウムバキュテナー管中に正常なボランティアドナーから血液を採取する。ドナーは、ＮＳＡＩＤ、アスピリン、セレブレックス、またはグルココルチコイドの供与を２週間以内に受けていない。全ての管／ドナーを２５０ｍＬのコーニング円錐遠心分離管内にプールし、４３６．５μＬ／ウェルを深いウェルのポリプロピレンプレート内に分配する。化合物を最終１００倍までＤＭＳＯ中で希釈し、２連または３連で４．５μＬ／ウェルを加えて、７点曲線を得る。シリコーンキャップマットでゆるく覆った、加湿雰囲気中で３７℃、５％ＣＯ２にて３０分間、血液を前処理し、その後、１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）／ＰＢＳ中の５ｍｇ／ｍＬのリポ多糖（ＬＰＳ）（Ｓｉｇｍａ０１１１：Ｂ４）の９μＬ／ウェルの溶液を加えて、１００μｇ／ｍＬの最終ＬＰＳ濃度を得る。約１００ｒｐｍにてオービタルシェーカーで、加湿雰囲気中で３７℃、５％ＣＯ２にて、ゆるく覆ったプレートを２０〜２４時間インキュベートする。プレートをシリコーンキャップマットできつく封止し、約１時間氷上で冷却する。次いでプレートを、Ｅｐｐｅｎｄｒｏｆ５８１０Ｒ遠心分離器において１８００×ｇにて１０分間、４℃で遠心分離する。滅菌濾過したチップを有するＲａｉｎｉｎ  Ｌ２００を使用して血漿を細胞層から除去し、ｖ底ポリプロピレンプレートに移す。１００マイクロリットルをＣｏｓｔａｒクラスター管ブロックに定量的に移し、４００μＬ／ウェルのメタノール停止試薬および内部標準、ｄ−４ＰＧＥ２、ｄ−４ＰＧＦ２α、およびｄ−４ＴＸ２βを加える。試料を５分間ボルテックスし、少なくとも１時間、−２０℃に置く。Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ５８１０Ｒ中で試料を４０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離する。真空マニホルドにおいてＷａｔｅｒｓ  ＨＬＢ３０ｍｇ／ベッド９６ウェルプレートを使用して固相抽出を実施する：１）マトリクスをメタノール（１ｍＬ）、続いて０．１％の水中のギ酸（１ｍＬ）で洗浄し；２）４００μＬの試料を水（９００μＬ）中の０．１％のギ酸と共に付与し、５分間結合させ；３）マトリクスを水（６００μＬ）中の０．１％ギ酸、続いて８０／２０水／メタノール（６００μＬ）で洗浄し；４）生成物を２〜５００μＬ体積の酢酸エチルで溶出し；５）試料を窒素下で乾燥させ、０．１％ギ酸を含む７５／２５の水／アセトニトリル（５０μＬ）中で再構成する。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより生成物を分析する。化合物２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１）は、ＰＧＦ２αおよびＴＸＢ２生成を阻害せずに、０．０１２±０．０．００８μＭ（幾何平均±標準偏差；ｎ＝１１）のＩＣ５０でＰＧＥ２生成を選択的に阻害する。
【０１３９】
モノヨード酢酸（ＭＩＡ）インビボモデル
ＭＩＡ注射の時点で約２００〜２５０グラムの体重のオスのＤｕｎｋｉｎ  Ｈａｒｔｌｅｙモルモットを使用して、ＭＩＡモデルにおける疼痛を測定する。モルモットを子供用プールに収容し、一定の温度および１２時間明／１２時間暗サイクルに維持する。研究の前日に、モルモットを、１つのケージ当たり２匹の動物を含む標準的なケージに移動する。データ収集の間を除いて動物にいつでも自由に食物および水を与える。Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｓにより承認されたプロトコルに従って全ての実験を実施する。
【０１４０】
標準的なＭＩＡモデルにおいて、各々のモルモットの右膝に生理食塩水（５０μｌ）中のＭＩＡ（０．３ｍｇ）および左膝に生理食塩水（５０μｌ）を注射する。インキャパシタンス試験を使用してＭＩＡ注射の９日後に疼痛を測定する。インキャパシタンス試験は、ＭＩＡを注射した膝と生理食塩水を注射した膝との間の後足重量負荷の相違を測定し、各値は、１秒にわたって各々測定した３回の別々の測定の平均を表す。
【０１４１】
この研究のために、モルモットにビヒクル（生理食塩水中の１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ＣＡＳ６１７９１−１２−６））または実施例１（１０または５０ｍｇ／ｋｇ）を投与する。また、第４の群のモルモットに、このモデルにおいて有効であると以前に示されているように、この研究のための陽性対照として作用する、非ステロイド性抗炎症薬ジクロフェナク（ビヒクル生理食塩水、３０ｍｇ／ｋｇ）を投与する。全ての投与は５ｍｌ／ｋｇの用量体積で皮下であり、群サイズはｎ＝６である。投与群を無作為に各動物に割り当て、投与は各モルモットについて１０分ずらす。投与の４時間後、インキャパシタンス試験を使用して疼痛を測定する。生理食塩水を注射した膝とＭＩＡを注射した膝との間の重量負荷の平均差として結果を表１３に報告し、このモデルにおける膝関節痛に対する実施例１の化合物の効果を評価するために、ビヒクルで処置した動物と化合物で処置した動物との間の統計比較を行う。
【０１４２】
【表１３】
2014518886.tif 000028
平均±ＳＥＭ；ＳＥＭ＝標準誤差
【０１４３】
一元配置分散分析データを評価する；ビヒクルとの比較についてダネット検定によりｐ＜０．０５およびボンフェローニの補正を群間の比較のために使用する。
【０１４４】
実施例１の化合物およびジクロフェナクの両方の用量はビヒクルより疼痛を顕著に減少させ、５０ｍｇ／ｋｇ群の実施例１は１０ｍｇ／ｋｇ群およびジクロフェナク群とは顕著に異なる。
【０１４５】
本発明の例示した化合物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．１９９０に見出されているものなどの慣例に従って医薬組成物に容易に製剤化され得る。
【０１４６】
好ましい医薬組成物は経口投与用に錠剤またはカプセル剤として製剤化され得る。錠剤またはカプセル剤は有効量で本発明の化合物を含む。医薬組成物は骨関節炎疼痛を治療するのに有効な量で患者に投与される。患者を治療するのに適切な量または有効な用量は医療提供者により決定され得る。
【図１】
2014518886.tif 000032
【手続補正書】
【提出日】平成25年12月5日(2013.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2014518886.tif 000033
（式中、
Ｒ１は−Ｃ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２はＣｌまたは−ＣＨＦ２であり、
Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択され、
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＨ３から選択され、
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＨ３から選択され、
ＸおよびＡのうちの一方はＮであり、ＸおよびＡのうちの他方はＣＨであり、
但し、ＡがＮである場合、Ｒ４はＦでもＣｌでもなく、ＸがＮである場合、Ｒ２はＣｌではない）。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ３が−ＣＨ３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ５がＨ、Ｆ、およびＣｌから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ５がＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な得。
【請求項７】
Ｒ６がＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ４がＨ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
ＡがＮである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ４がＦ、Ｃｌ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ４がＣｌ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ４が−ＣＦ３である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ２がＣｌである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ２が−ＣＨＦ２である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
ＸがＮである、請求項１〜１２および１４のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
以下の式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化２】
2014518886.tif 000034
【請求項１７】
前記塩がリン酸水素塩である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
結晶形態の２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド・リン酸水素塩である化合物であって、
ａ）２θにおいて４．８５°、１１．００°、１７．９３°、２０．３７°、２２．２７°、および２４．８５°＋／−０．２°、または
ｂ）２θにおいて４．８５°、１１．００°、１２．２２°、１２．６７°、１７．９３°、２０．３７°、２２．２７°、２３．５１°、および２４．８５°＋／−０．２°
におけるピークを含む、ＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）から得られるＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の、結晶形態の２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド・リン酸水素塩を８０％ｗ／ｗ超含む組成物。
【請求項２０】
９５％ｗ／ｗ超の結晶性２−（ジフロオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド・リン酸水素塩を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１８または１９に記載の、結晶形態の実質的に純粋な２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド・リン酸水素塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２３】
医薬として使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
療法に使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
関節炎に関連する疼痛の治療に使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
関節炎に関連する疼痛を治療するための医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
好ましい医薬組成物は経口投与用に錠剤またはカプセル剤として製剤化され得る。錠剤またはカプセル剤は有効量で本発明の化合物を含む。医薬組成物は骨関節炎疼痛を治療するのに有効な量で患者に投与される。患者を治療するのに適切な量または有効な用量は医療提供者により決定され得る。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  以下の式の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩：
【化９】
2014518886.tif 000035
（式中、
Ｒ１は−Ｃ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２はＣｌまたは−ＣＨＦ２であり、
Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択され、
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＨ３から選択され、
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＨ３から選択され、
ＸおよびＡのうちの一方はＮであり、ＸおよびＡのうちの他方はＣＨであり、
但し、ＡがＮである場合、Ｒ４はＦでもＣｌでもなく、ＸがＮである場合、Ｒ２はＣｌではない。）。
［２］  Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３である、［１］に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
［３］  Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、［１］または［２］に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
［４］  Ｒ３が−ＣＨ３である、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
［５］  Ｒ５がＨ、Ｆ、およびＣｌから選択される、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
［６］  Ｒ５がＨである、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
［７］  Ｒ６がＨである、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
［８］  Ｒ４がＨ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択される、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
［９］  ＡがＮである、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
［１０］  Ｒ４がＦ、Ｃｌ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択される、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
［１１］  Ｒ４がＣｌ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択される、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
［１２］  Ｒ４が−ＣＦ３である、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
［１３］  Ｒ２がＣｌである、［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
［１４］  Ｒ２が−ＣＨＦ２である、［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
［１５］  ＸがＮである、［１］〜［１２］および［１４］のいずれかに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
［１６］  以下の式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化１０】
2014518886.tif 000036
［１７］  前記塩がリン酸水素塩である、［１６］に記載の化合物。
［１８］  結晶形態の２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド・リン酸水素塩である化合物であって、
ａ）２θにおいて４．８５°、２０．３７°、および２２．２７°＋／−０．２°、または
ｂ）２θにおいて４．８５°、１１．００°、１７．９３°、２０．３７°、２２．２７°、および２４．８５°＋／−０．２°、または
ｃ）２θにおいて４．８５°、１１．００°、１２．２２°、１２．６７°、１７．９３°、２０．３７°、２２．２７°、２３．５１°、および２４．８５°＋／−０．２°
におけるピークを含む、ＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）から得られるＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる化合物。
［１９］  ［１８］に記載の、結晶形態の実質的に純粋な２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド・リン酸水素塩を含む組成物。
［２０］  ８０％ｗ／ｗ超の結晶性２−（ジフロオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド・リン酸水素塩を含む、［１９］に記載の組成物。
［２１］  ［１］〜［１７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
［２２］  ［１８］または［１９］に記載の、結晶形態の実質的に純粋な２−（ジフルオロメチル）−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド・リン酸水素塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
［２３］  関節炎に関連する疼痛の治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記方法は、［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を患者に投与することを含む、方法。
［２４］  医薬として使用するための、［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［２５］  療法に使用するための、［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［２６］  関節炎に関連する疼痛の治療に使用するための、［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［２７］  関節炎に関連する疼痛を治療するための医薬の製造のための、［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【国際調査報告】
2014518886.tif 000037
2014518886.tif 000038
2014518886.tif 000039