(57)【要約】  本発明は、フェンタニル、浸透促進剤、および揮発性液体を含む組成物を経皮投与する工程を含む、イヌにおける疼痛を抑制する方法であって、前記組成物が溶液である、方法を提供する。本発明はまた、組成物の単一単位用量を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛を抑制する必要のあるイヌに、フェンタニル、浸透促進剤、および揮発性液体を含む治療有効量の組成物を経皮投与する工程を含む、疼痛を抑制する方法であって、
前記組成物は溶液である、方法。
【請求項２】
前記経皮投与がイヌの背側部位に適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記経皮投与がイヌの腹側部位に適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
疼痛を抑制する必要のあるイヌに、フェンタニル、浸透促進剤、および揮発性液体を含む治療有効量の組成物を経皮投与する工程を含む、疼痛を抑制する方法であって、
前記組成物は溶液であり、
前記経皮投与はイヌの背側部位に適用される、方法。
【請求項５】
前記組成物が１回量として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記疼痛が有効期間、抑制される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記有効期間が約９６時間である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
治療を必要とするイヌに、フェンタニル、浸透促進剤、および揮発性液体を含む治療有効量の組成物を経皮投与する工程を含む、疼痛を治療する方法であって、
前記組成物は１回量として投与され、
前記１回量は約９６時間、疼痛の治療に有効である、方法。
【請求項９】
前記経皮投与がイヌの背側部位に適用される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記経皮投与がイヌの腹側部位に適用される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記浸透促進剤がサリチル酸オクチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記揮発性液体がイソプロパノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記疼痛が、イヌに実施されたまたは実施される手術に伴う、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記手術が整形外科手術である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記手術が軟組織手術である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が前記手術の約２〜約４時間前にイヌに投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が１回量として投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物が単一単位用量として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が、約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）のフェンタニル、約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）の浸透促進剤、および約８０〜約９９．８％（ｗ／ｖ）の揮発性液体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が、約３〜約７％（ｗ／ｖ）のフェンタニル、約３〜約７％（ｗ／ｖ）の浸透促進剤、および約８６〜約９４％（ｗ／ｖ）の揮発性液体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物が、約５％（ｗ／ｖ）のフェンタニル、約５％（ｗ／ｖ）の浸透促進剤、および約９０％（ｗ／ｖ）の揮発性液体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記浸透促進剤がサリチル酸オクチルであり、前記揮発性液体がイソプロパノールである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記フェンタニルがイヌの体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１０ｍｇの用量である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記フェンタニルがイヌの体重１ｋｇ当たり約１〜約５ｍｇの用量である、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記フェンタニルがイヌの体重１ｋｇ当たり約２．７ｍｇの用量である、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物が１種以上の他の治療成分と共に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物が経皮投与装置を使用して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
治療有効量の溶液中の組成物を含む１回量の経皮製剤であって、前記組成物は、
フェンタニルと、
パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、桂皮酸長鎖アルキル、メトキシ桂皮酸長鎖アルキル、サリチル酸長鎖アルキル、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸オクチル、パラ−メトキシ桂皮酸オクチル、サリチル酸オクチルまたはそれらの混合物からなる群から選択される浸透促進剤と、
エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、アセトン、ギ酸エチル、メタノール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ペンタン、クロロホルム、またはそれらの混合物からなる群から選択される揮発性液体と、
を含む、製剤。
【請求項２９】
イヌの体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１０ｍｇのフェンタニルの用量での投与に適した請求項２８に記載の製剤。
【請求項３０】
イヌの体重１ｋｇ当たり約１〜約５ｍｇのフェンタニルの用量での投与に適した請求項２８に記載の製剤。
【請求項３１】
イヌの体重１ｋｇ当たり約２．７ｍｇのフェンタニルの用量での投与に適した請求項２８に記載の製剤。
【請求項３２】
少なくとも７２時間毎に１回投与される、請求項２８に記載の製剤。
【請求項３３】
少なくとも９６時間毎に１回投与される、請求項２８に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はフェンタニルの経皮溶液を使用してイヌにおける疼痛を抑制するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイドは、特に中程度から重度の疼痛のための多様な周術期鎮痛の重要な部分である。ヒトの健康において、大部分の軟組織および整形外科手術についての手術中、および手術後のオピオイドの使用は標準的治療とみなされ、手順の特定のアルゴリズムに含まれる。獣医学において、オピオイドの承認適応症外使用は、多くの動物におけるオピオイドの不十分な経口バイオアベイラビリティおよび急速なクリアランスにより制限される。イヌにおける術後疼痛を抑制するための米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により現在承認されている製品は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に本質的に制限されている。イヌにおける承認適応症外のオピオイドの使用は、急性疼痛を治療するための単回または反復非経口投与または一定の割合の静脈内注射および硬膜外麻酔もしくは麻酔の間に送達される髄膜注射に主に制限されている。
【０００３】
フェンタニルはオピオイドモルヒネの約１００倍の鎮痛作用を有する強力な完全μ−オピオイド受容体アゴニストである。しかしながら、不十分な経口バイオアベイラビリティおよび急速なクリアランスは、フェンタニルの使用を周術期投与および一定速度の静脈内注射に制限している。例えば、イヌに対するクエン酸フェンタニルの静脈内（ＩＶ）投与後、排出半減期およびクリアランスはそれぞれ０．７６〜６．０時間および１．７〜４．７Ｌ／ｈｒ・ｋｇの範囲であると報告されている。
【０００４】
これらの制限を克服するため、および治療作用期間を延長するために、フェンタニルを送達するための種々の方法が試みられている。例えば、パッチなどの経皮投与の方法は、非侵襲性投与、消化管の回避、初回通過代謝の欠如、安定性、ピークおよびトラフ現象よりむしろ継続薬物送達、ピークの排除による副作用の潜在的減少、トラフの排除に起因する有効性の欠如の可能な減少、ならびに簡便かつ高いコンプライアンスのための低い投与頻度を含む、経口および非経口投与よりも潜在的利点を有する。
【０００５】
術後期すぐを超えて長期間使用するために、パッチ製剤におけるフェンタニルの経皮送達が、知覚反応がある、歩行可能なイヌにおいて中程度から重度の疼痛を治療するために使用されている。しかしながら、イヌにおけるフェンタニルパッチの使用は、イヌにおける規制認可の欠如、作用の遅発性、皮膚に対するパッチ接触を維持することに関連する問題、可変のフェンタニル送達速度および範囲、イヌまたはイヌの飼い主に対する潜在的な不用意なフェンタニル曝露、使用したパッチの適切な管理および処分についての懸念、イヌが病院から解放された場合の流用および不法なパッチ使用の可能性、ならびにイヌにおける有害事象を追跡するための定期的監視および医薬品安全性監視の欠如を含む、多くのさらなる欠点を導く。
【０００６】
パッチを用いないフェンタニルの経皮送達を達成するための複数の試みは以前に失敗している。送達方法として、経皮アプローチを介する直接薬物吸収は皮膚の障壁性質に直面し、それ故、ほとんどの薬物はこの方法で送達することが困難となる。例えば、プルロニックレシチンオルガノゲルにおけるフェンタニルの局所投与はイヌにおいて測定可能な血漿濃度を生じなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、獣医学における疼痛管理に有益なように、非経口、経口またはパッチによる送達されたオピオイドの制限を克服するフェンタニルを使用する方法についての必要性が存在する。したがって、本発明は、望ましい特性を示すフェンタニルの経皮医薬製剤を使用する方法を提供し、イヌにおける疼痛を抑制するための関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、薬物透過に対する皮膚障壁が、フェンタニル、浸透促進剤、および蒸発溶液を含む経皮医薬製剤を使用することによってイヌにおいて克服され得るということを実証する。イヌの角質層におけるフェンタニルの沈殿後の長期間の全身吸収により、本発明は、不十分な経口バイオアベイラビリティの制限ならびに経口および非経口投与されたフェンタニルの短期間の作用を克服する。
【０００９】
本発明の一部の実施形態の教示は、添付の図面と併せた説明を参照することにより、より良く理解されるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、一部の実施形態に係る、流体送達デバイスに接続され、動物上に製剤を投与するためにその動物上に置かれた、組み立てられたアプリケーターの斜視図である。
【図２】図２は、いくつかの実施形態に係る組み立てられたアプリケーターの斜視図である。図２Ａは、線２Ａに沿った、図２の組み立てられたアプリケーターの流出口の端面図である。
【図３】図３は、いくつかの実施形態に係るアプリケーターの下部セクションの斜視図である。
【図４−１】図４は、いくつかの実施形態に係るアプリケーターの下部セクションの別の斜視図である。
【図４−２】図４Ａは、線５Ａに沿った、図５のアプリケーターの上部セクションの断面図である。図４Ｂは、線４Ｂに沿った、図４のアプリケーターの下部セクションの断面図である。図４Ｃは、線４Ｃに沿った、図２の組み立てられたアプリケーターの断面図である。
【図５−１】図５は、いくつかの実施形態に係るアプリケーターの上部セクションの斜視図である。
【図５−２】図５Ａは、アプリケーターの上部セクションの異なる実施形態の断面図である。図５Ｂは、アプリケーターの下部セクションの異なる実施形態の断面図である。図５Ｃは、図５Ａの上部セクションが、超音波によって図５Ｂの下部セクションと溶接された後の、組み立てられたアプリケーターの断面図である。
【図６】図６は、線６に沿った、図２の組み立てられたアプリケーターの断面側面図である。
【図７】図７Ａは、アプリケーターの上部セクションの別の実施形態の断面図である。図７Ｂは、アプリケーターの下部セクションの別の実施形態の断面図である。図７Ｃは、図７Ａの上部セクションが、超音波によって図７Ｂの下部セクションと溶接された後の、組み立てられたアプリケーターの断面図である。
【図８−１】図８は、いくつかの実施形態に係る組み立てられたアプリケーターの断面図である。図８Ａは、円８Ａによって示された、図８の組み立てられたアプリケーターの一部の拡大断面図である。
【図８−２】図８Ｂは、ジョイントを貫通している平面を示している、図８の組み立てられたアプリケーターの断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、フェンタニル、浸透促進剤、揮発性液体を含む組成物であって、該組成物は溶液である組成物を経皮投与する工程を含む、イヌにおける疼痛を抑制する方法を提供する。本発明はまた、単一単位用量の組成物を提供する。
【００１２】
本発明は、パッチ製剤でイヌに投与されるフェンタニルと比較していくつかの利点を提供する。第１に、本発明は適用時間内に最小限で有効血漿濃度を達成し、イヌの先制鎮痛を提供するために手術前に短時間投与され得る。第２に、本発明は長期間の作用を達成する。フェンタニルに対する個々のイヌの反応性に応じて、本発明の治療的に有効量の１回量が数日継続し得る。第３に、本発明は経皮溶液であり、装置ではないので、本発明は、適切なフェンタニル吸収を維持するためにイヌにおける皮膚接触の維持を必要としない。第４に、本発明は、用量に比例した薬物動態を生じるキログラムベース当たりで投与されるので、パッチ製剤でイヌに送達されるフェンタニルの可変速度および範囲に関する問題を克服する。第５に、本発明は、イヌまたはイヌの飼い主に対する不用意な曝露を制限する。なぜなら、フェンタニルは、乾燥直後に角質層において迅速に隔離され、フェンタニルリザーバが存在しないからである。最後に、フェンタニルリザーバを有さないことにより、本発明の流用および不要な使用、ならびに認可された獣医の制御できない処分に関する懸念が最小化される。
【００１３】
本発明に係る方法は、疼痛を抑制するためにイヌに対する組成物の投与を利用する。本明細書で使用する場合、「疼痛の抑制」または「疼痛を抑制する」とは、イヌにおける疼痛を予防、最小化または排除することを指す。本明細書で使用する場合、「疼痛」という用語は、組織障害から生じる外傷痛、術後疼痛、火傷疼痛、炎症性疼痛、疾患（癌、感染、変形性関節症、関節リウマチ、または他の種類の関節炎）に伴う疼痛、神経損傷、神経障害、および神経痛性の他の形態に伴う疼痛、神経障害および特発性疼痛症候群、ならびに特定の器官または組織疼痛、例えば眼および角膜疼痛、骨痛、心臓痛、皮膚痛、内臓（腎臓、胆嚢、胃腸など）疼痛、関節痛、歯痛、および筋肉痛を含む、疼痛の全てのカテゴリーを表す。「疼痛」という用語はまた、様々な重度の疼痛、すなわち軽度、中度および重度の疼痛、ならびに急性および慢性疼痛を含む。
【００１４】
本発明の一部の実施形態において、その方法は、有効期間の間、疼痛を抑制するためにイヌに対する組成物の投与を利用する。本明細書で使用する場合、「有効期間」という用語は、少なくとも２４時間を含む。一部の実施形態において、有効期間は、少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、少なくとも７日間を含む。
【００１５】
本発明に従って投与される組成物は、フェンタニル、浸透促進剤、および揮発性液体を含む。フェンタニルは、完全μ−オピオイド受容体アゴニストであり、また、Ｎ−フェニル−Ｎ−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］プロパンアミド、Ｎ−（１−フェネチル−４−ピペリジル）−プロピオンアニリド、またはＮ−（１−フェネチル−４−ピペリジニル）−Ｎ−フェニルプロピオンアミドなどの化合物名として知られている。フェンタニルの化学構造は以下である：
【化１】
2014505726.tif 000002
【００１６】
本明細書で使用する場合、「フェンタニル」という用語は、フェンタニル塩基、フェンタニルの薬学的に許容可能な塩、またはフェンタニルの他の塩を指す。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、フェンタニルの酸または塩基部分と共に存在する付加塩を指す。そのような酸は、当業者に公知であるＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００２に記載されている薬学的に許容可能な塩を含む。酸付加性質の薬学的に許容可能な塩は、フェンタニルおよび塩基性官能基を含むその中間体のいずれかが、薬学的に許容可能な酸と反応する場合に形成される。このような酸付加塩を形成するために一般に利用される薬学的に許容可能な酸には、無機酸および有機酸が含まれる。塩基付加性質の薬学的に許容可能な塩は、フェンタニルおよび酸性官能基を含むその中間体のいずれかが、薬学的に許容可能な塩基と反応する場合に形成される。塩基付加塩を形成するために一般に利用される薬学的に許容可能な塩基には、有機塩基および無機塩基が含まれる。
【００１７】
薬学的に許容可能な塩に加えて、他の塩が本発明に含まれる。それらは、化合物の精製もしくは他の薬学的に許容可能な塩の調製における中間体として役立ち得るか、または識別、特性付けもしくは精製に有用である。
【００１８】
本明細書で使用する場合、「浸透促進剤」という用語は、皮膚障壁を超える薬物輸送を改善する化学物質を指す。本発明に係る浸透促進剤は、皮膚脂質の詰め物を破壊し、それにより、角質層の障壁性質を変化させることにより、角質層−生存表皮界面における薬物の分割挙動を変化させることにより、または薬物の熱力学的活量に影響を与えることにより作用し得る。浸透促進剤は、皮膚に対して低い毒性であり得、典型的に皮膚吸着の促進剤である。一部の実施形態において、浸透促進剤は脂溶性化学物質である。浸透促進剤およびその使用は、例えば、米国特許第６，２９９，９００号、同第６，８１８，２２６号および同第６，９１６，４８６号に記載されている。
【００１９】
本発明に係る浸透促進剤は、イヌなどの動物の皮膚を通る鎮痛剤の経皮送達に特に適している。多くの浸透促進剤は当該技術分野において知られている。一部の実施形態において、浸透促進剤には、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、グリコールおよびグリコールエステル、１，３−ジオキソランおよび１，３−ジオキサン、少なくとも１２個の炭素原子を含む大環状ケトン、オキサゾリジノンおよびオキサゾリジノン誘導体、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートエステル、（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、サンスクリーンエステル、およびそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態において、浸透促進剤は、オレイン酸、オレイルアルコール、シクロペンタデカノン（ＣＰＥ−２１８（商標））、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸グリセロール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、２−ｎ−ノニル１，３−ジオキソラン（ＳＥＰＡ（商標））、ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）またはその塩誘導体、２−エチルヘキシル２−エチルヘキサノエート、ミリスチン酸イソプロピル、ジメチルイソソルビド、４−デシルオキサゾリジノン−２−オン（ＳＲ−３８（商標）、ＴＣＰＩ，Ｉｎｃ．）、３−メチル−４−デシルオキサゾリジノン−２−オン、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸オクチル、パラ−メトキシ桂皮酸オクチル、オクチサレート、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００２０】
一部の実施形態において、浸透促進剤は、米国特許第６，２９９，９００号に記載されている化合物などのサンスクリーンエステルであってもよい。例えば、その化合物は、以下の式の安全な皮膚許容性エステルサンスクリーンであってもよい：
【化２】
2014505726.tif 000003
式中、Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化物、ヒドロキシまたはＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ．ｓｕｐ．２は、長鎖アルキルである、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、低級アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、５員または６員複素環を形成し、
ｎは０または１であり、
ｑは１または２である。
【００２１】
一部の実施形態において、浸透促進剤は、パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、桂皮酸長鎖アルキル、メトキシ桂皮酸長鎖アルキルまたはサリチル酸長鎖アルキルを有するエステルである。一部の実施形態において、浸透促進剤は、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸オクチル（「パジメートＯ（Ｐａｄｉｍａｔｅ  Ｏ）」）、パラ−メトキシ桂皮酸オクチル、サリチル酸オクチル（オクチサレートとしても知られている）またはそれらの混合物からなる群から選択される。一実施形態において、浸透促進剤はサリチル酸オクチルである。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「揮発性液体」という用語は、当該技術分野において公知の任意の薬理学的に適切な液体組成物を指す。例えば、揮発性液体は、低温で容易に揮発可能であり得るか、または急速に蒸発する傾向がある。一旦、皮膚に適用されると、本発明に係る揮発性液体の急速な蒸発が、組成物の他の成分の過飽和を生じ得る。一部の実施形態において、本発明に係る揮発性液体は安全な皮膚許容性溶媒を含む。一部の実施形態において、揮発性液体は、低級アルキルアルコールまたはそのようなアルコールの混合物である。一部の実施形態において、揮発性液体は、エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、アセトン、ギ酸エチル、メタノール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ペンタン、クロロホルム、またはそれらの混合物からなる群から選択される。他の実施形態において、揮発性液体はエタノールもしくはイソプロパノールまたはそれらの混合物である。一実施形態において、揮発性液体はイソプロパノールである。
【００２３】
本発明に係る方法は、組成物が溶液中に存在する組成物の投与を利用する。本発明の一部の実施形態において、組成物は、溶液の重量／体積に基づいて種々の量でフェンタニル、浸透促進剤、および揮発性液体を含む。一部の実施形態において、組成物は、重量ベースで約０．１〜約１０％のフェンタニル、約０．１〜約１０％の浸透促進剤、および約８０％〜約９９．８％の揮発性液体を含む。別の実施形態において、組成物は、重要ベースで、約１〜約１０％のフェンタニル、約１〜約１０％の浸透促進剤、および約８０％〜約９８％の揮発性液体を含む。別の実施形態において、組成物は、重量ベースで、約２〜約８％のフェンタニル、約２〜約８％の浸透促進剤、および約８４％〜約９６％の揮発性液体を含む。別の実施形態において、組成物は、重量ベースで、約３〜約７％のフェンタニル、約３〜約７％の浸透促進剤、および約８６％〜約９４％の揮発性液体を含む。さらに別の実施形態において、組成物は、重量ベースで、約１〜約５％のフェンタニル、約１〜約５％の浸透促進剤、約９０％〜約９８％の揮発性液体を含む。別の実施形態において、組成物は、重量ベースで、約５％のフェンタニル、約５％の浸透促進剤、および約９０％の揮発性液体を含む。
【００２４】
さらに、本発明に係る方法は、投与が経皮投与である、組成物の投与を利用する。本明細書で使用する場合、「経皮」という用語は、当該技術分野においてその通常の意味を有し、動物、例えばイヌの少なくとも１つの皮膚層を通る薬剤の通過を指す。さらに、「経皮」という用語は、皮膚への薬剤の適用を示す「局所」という用語と同様の意味で使用される。「局所」および「経皮」という両方の用語は、薬物が皮膚層と通過するような動物の皮膚表面への薬物の投与に関して広範な意味で本明細書に使用される。他に記載または示唆されない限り、局所薬物送達および経皮薬物送達という用語は交換可能に使用される。厳格な薬物送達の観点から、「経皮」は時折、皮膚を通る全身送達のみを指すために使用され、一方、「局所」は、局所効果のために皮膚内または皮膚上への送達のみを必要とする。本明細書に記載される本発明は、経皮および局所様式の送達の両方に同様に適用可能であり、本明細書で簡便さのために「経皮」のみとして記載している。本発明に係る方法は、組成物が望ましくは経皮パッチではない組成物の経皮投与を利用できる。
【００２５】
本発明の方法を実施する際に、組成物中のフェンタニルの量は治療効果を達成するのに適切である。本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、イヌに対して所望の利点を与える量を指し、治療および予防投与の両方を含む。その量はイヌにより様々であり、イヌの全体の健康状態および治療される病態の基本的な原因を含む、多くの要因に依存する。
【００２６】
疼痛を抑制するために使用されるフェンタニルの量は、許容可能な変化率を与え、有益なレベルにおいて所望の反応を維持する。本発明の方法に使用される治療有効量の組成物は公に利用可能な材料および手順を用いて当業者により容易に確認され得る。本発明の一実施形態において、送達される治療有効量のフェンタニルは、イヌの体重１ｋｇ当たりのフェンタニルのミリグラムを決定することにより定量化され得る。一部の実施形態において、組成物中の治療有効量のフェンタニルは、イヌの体重１ｋｇ当たり約０．０１から約１０ミリグラムの量で存在してもよい。別の実施形態において、組成物中の治療有効量のフェンタニルは、イヌの体重１ｋｇ当たり約０．１から約１０ミリグラムの量で存在してもよい。さらに別の実施形態において、組成物中の治療有効量のフェンタニルは、イヌの体重１ｋｇ当たり約１から約５ミリグラムの量で存在してもよい。一部の実施形態において、組成物中の治療有効量のフェンタニルは、イヌの体重１ｋｇ当たり約２から約４ミリグラムの量で存在してもよい。一部の実施形態において、組成物中の治療有効量のフェンタニルは、イヌの体重１ｋｇ当たり約２から約３ミリグラムの量で存在してもよい。一実施形態において、組成物中に存在する治療有効量のフェンタニルは約２．７ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、組成物中に存在する治療有効量のフェンタニルは約２．６ｍｇ／ｋｇである。
【００２７】
一実施形態において、本発明に係る組成物は、重量ベースで、溶液中に約５％のフェンタニル（すなわち、５０ｍｇ／ｍＬ）を含み、組成物中に存在する治療有効量のフェンタニルは約２．７ｍｇ／ｋｇである。この実施形態において、本発明の方法は表１に示した用量に従ってイヌに経皮投与され得る。
【００２８】
表１．イヌの体重に基づいた本発明の組成物の用量
【表１】
2014505726.tif 000004
【００２９】
一部の実施形態において、治療有効量は最小有効血漿濃度（ＭＥＣ）を達成するのに十分な量である。一般に、ＭＥＣは、患者が鎮痛補助薬を要求することを予防するのに十分な鎮痛剤の最小血漿濃度と定義されている。ヒトにおけるフェンタニルのＭＥＣは腹部手術を受けた成人集団で確立されている。
【００３０】
手術後、疼痛が許容可能でなくなった場合、フェンタニルを、患者により投与されるボーラス自体に応じて２０マイクログラムを用いて２０μｇ／ｈｒの基本的なＩＶ注入速度にて送達した。患者にさらなる鎮痛を施す直前に採取した血液試料をＭＥＣとみなした。４８時間を超えると、ＭＥＣは０．２３〜１．１８ｎｇ／ｍＬ（平均０．６３ｎｇ／ｍＬ）の範囲であり、４８時間の研究期間を超えて個々の患者内で比較的一定に維持した。このように、疼痛が０．２ｎｇ／ｍＬで軽減するヒトにおいて、これは時間と共に一定を維持し、疼痛が１．１８ｎｇ／ｍＬで軽減したヒトについても同様である。このことにより、個々の反応性に応じて６倍の範囲の最小有効量のフェンタニル濃度が示唆される。
【００３１】
イヌはそれら独自の鎮痛補助薬を必要とできないので、真のＭＥＣを定量することは困難なままであり、イヌにより示される推測される疼痛関連行動から推論する観察者に依存する。これらの制限にも関わらず、行動に基づいた研究は、鎮痛および薬物濃度を概算するためにイヌにおける鎮痛および血漿フェンタニル濃度を評価している。その結果により、イヌにおけるＭＥＣはヒトにおいて観察されたものと重なる可能性があるという考えが支持されている。様々な手術を受けたイヌにおける研究により、０．４〜１．２８ｎｇ／ｍｌの範囲のフェンタニル濃度が疼痛を抑制するのに効果的であると示されている。イヌにおいてフェンタニルパッチで行った全ての研究の評価および分析により、０．６ｎｇ／ｍｌの平均血漿フェンタニル濃度が鎮痛を提供するのに効果的であると示唆されている。
【００３２】
本発明の一部の実施形態において、疼痛はイヌに実施されたまたは実施される手術と関連する。本発明の一実施形態において、組成物は、イヌに実施されたまたは実施される手術の２〜４時間前に投与される。一実施形態において、イヌに実施されたまたは実施される手術は整形外科手術である。本明細書で使用する場合、「整形外科手術」という用語は、筋骨格系、その関節、および関連構造の機能の保存または回復に関与する外科手術を指す。
【００３３】
別の実施形態において、イヌに実施されたまたは実施される手術は軟組織手術である。本明細書で使用する場合、「軟組織手術」という用語は、筋肉、脂肪、線維組織、血管、または身体の他の支持組織、例えば腱、靱帯、筋膜、皮膚、神経または滑膜の機能の保存または回復に関与する外科手術を指す。
【００３４】
別の実施形態において、イヌに実施されたまたは実施される手術は頭蓋十字断裂と関連する。一実施形態において、頭蓋十字断裂と関連する手術は固定手術である。
【００３５】
本発明の一実施形態において、組成物は投与直前に複数回用量バイアルに含まれる。本発明の組成物を含有する複数回用量バイアルは、ガラス、プラスチック、または他の材料から作製されてもよい。本発明の一部の実施形態において、組成物は複数回用量療法として投与される。一実施形態において、複数回用量療法は約１４日の期間である。別の実施形態において、複数回用量療法は約一ヶ月の期間である。さらに別の実施形態において、複数回用量療法は約二ヶ月の期間である。別の実施形態において、複数回用量療法は約三ヶ月の期間である。さらに別の実施形態において、複数回用量療法は約四ヶ月の期間である。
【００３６】
本発明の別の実施形態において、組成物は１回量として投与される。本発明のさらに別の実施形態において、組成物は単一単位用量として投与される。本明細書で使用する場合、「単位用量」という用語は、所定量のフェンタニルを含む組成物の個別の量である。フェンタニルの量は、通常、イヌに投与されるフェンタニルの投薬量または例えばそのような投薬量の半分もしくは３分の１などのそのような投薬量の都合の良い画分と等しい。
【００３７】
本発明の方法によれば、「１回量」および「単一単位用量」という用語は、組成物が単回適用として経皮投与され、および複数回適用として投与され得る実施形態を含む。一実施形態において、組成物の１回量または単一単位用量が、イヌの皮膚の１つの部位に単回適用でイヌに経皮投与され得る。別の実施形態において、組成物の１回量または単一単位用量が、イヌの皮膚の１つの部位に単回適用でイヌに経皮投与され、ここで、単回適用は組成物の約０．５ｍＬの溶液である。一実施形態において、組成物の１回量または単一単位用量は、イヌの皮膚の単一の部位に複数回適用でイヌに経皮投与され得る。別の実施形態において、組成物の１回量または単一単位用量は、イヌの皮膚の単一部位に複数回適用でイヌに経皮投与され、ここで、各適用は組成物の約０．５ｍＬ以下の溶液である。一実施形態において、組成物の１回量または単一単位用量は、イヌの皮膚の１つより多い部位に複数回適用でイヌに経皮投与され得る。別の実施形態において、組成物の１回量または単一単位用量は、イヌの皮膚の１つより多い部位に複数回適用でイヌに経皮投与され、ここで、各適用は組成物の約０．５ｍＬ以下の溶液を有する。組成物の複数回適用が利用される実施形態において、複数回適用は妥当な期間にわたってイヌに投与される。
【００３８】
本発明の一実施形態において、組成物はイヌの背側部位にてイヌに経皮投与される。本発明の方法によれば、「背側」という用語はその通常の意味を有し、本明細書で使用する場合、イヌの脊椎の後方に対する方向、すなわちイヌの背中にわたる外側を指す。本発明の一実施形態において、組成物はイヌの腹側部位にてイヌに経皮投与される。本発明の方法によれば、「腹側」という用語はその通常の意味を有し、本明細書で使用する場合、イヌの脊椎の前方に対する方向、すなわちイヌの身体を通して前方を指す。
【００３９】
本発明の組成物はまた、必要に応じて、フェンタニルに加えて１種以上の他の活性成分を含有するものを含む。本明細書で使用する場合、「活性成分」または「治療成分」という用語は、治療活性化合物、ならびにその任意のプロドラッグおよび化合物およびプロドラッグの薬学的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物を指す。他の活性成分が、フェンタニルと併用されてもよく、別々にまたは同じ医薬製剤に投与されてもよい。与えられる他の活性成分の量は、フェンタニルでの療法に基づいて当業者により容易に決定され得る。
【００４０】
本発明に係る方法の１つの実施形態において、組成物をイヌに投与するために経皮投与装置が使用され得る。１つの実施形態において、その経皮投与装置は、本明細書中に記載される製剤を動物に投与するためのアプリケーターであり得る。経皮投与装置の例は、例えば、ＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５３２０６および米国特許出願番号１２／５８１，６５８に記載されている。
【００４１】
アプリケーターは、互いに連結した第１および第２セクションを備えるハウジング（その第１および第２セクションは、それらの間にチャネル（少なくとも１つの流出口を備える）を規定する）；第１セクションと一体になっており、そこから伸びているハブ（そのハブは、コンジットを規定する）；およびコンジットとチャネルとを接続している湾曲パスを備える。この実施形態によると、コンジット、湾曲パスおよびチャネルは、流体的に接続されている。
【００４２】
本発明のなおも別の態様によると、互いに連結されてチャネルを形成する第１および第２セクションを備えるハウジングならびにそのハウジングから伸びているハブ（そのハブは注射器に取り付け可能である）を有するタイプのアプリケーターから本明細書中に記載される製剤を投与するための方法が提供される。その方法は、製剤を含む注射器にハブを取り付ける工程；アプリケーターの流出口を動物上または動物の近くに置く工程；製剤を注射器からアプリケーターに放出させる工程；ハブ、湾曲パスを通ってチャネルまで製剤を通過させる工程；および流出口を通ってアプリケーターから製剤を投与する工程を含む。
【００４３】
本明細書中に記載されるアプリケーターは、イヌを含み得る動物の外被および皮膚に、動物用規制物質（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）（例えば、フェンタニル）の用量を経皮的に送達するために特に有用であり得る。ある特定の例示的な実施形態において、その薬物送達デバイスは、標準的なルアーロック注射器に適合するアプリケーターデバイスまたはチップを備え、その薬物送達デバイスは、動物の皮膚または外被の表面に製剤を塗布することを可能にするハウジングからなる。これを達成するために、アプリケーター本体は、動物の被毛を貫通することによってその動物の皮膚または外被に薬物を直接送達するように形成された、脚または歯の形状である１つ以上の流出口を備える。ある特定の態様では、その流出口は、その遠位端から伸びている１対の間隔のあいた突起物または足状物をさらに備え、それによって動物の表面上に製剤を自由に投与できる。より詳細には、その間隔のあいた足状物は、アプリケーターの遠位端から外向きに伸びているので、それらは、動物の表面に直接接触して塞ぐ、組み立てられたアプリケーターの唯一の構造部分である。さらに、その流出口の開口部は、それが投与操作中に動物の表面に直接接触しないかまたはその表面を塞がないような様式で、相隔たる突起物間に位置するので、製剤は、物理的に妨害されずにまたは遮断されずに動物上に自由に投与および塗布されることが可能である。
【００４４】
本教示に係る流体送達デバイスに連結された組み立てられたアプリケーターの非限定的な説明図が、図１に示されている。より詳細には、図１は、ユーザー１００が本明細書中に記載される製剤を動物１０２上に投与している斜視図を示している。この例示的かつ非限定的な説明図によると、製剤を含む流体送達デバイス１０４が、アプリケーターデバイス１０６に放出可能に取り付けられ、次いで、動物１０２の表面上または表面付近に置かれる。この例証的な実施形態は、標準的な注射器として流体送達デバイス１０４を示しているが、製剤の送達は、アプリケーターデバイス１０６に放出可能に取り付けでき、投薬または投与される製剤を保持および／または貯蔵するためのレザバーを有する、任意の公知の流体送達デバイスまたはコネクターによって達成されてもよいと本明細書中で理解および認識されるべきである。使用され得る他のそのような非限定的かつ例証的な流体送達デバイスとしては、注射器、カテーテル、ハブニードル（ｈｕｂｂｅｄ  ｎｅｅｄｌｅ）、ＩＶチューブおよびシリンダーの流体送達デバイスが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
下記で詳細に説明されるように、アプリケーターデバイス１０６は、通常、互いに連結されるかまたは組み立てられることによりアプリケーター構造を形成する少なくとも２つの部材または半部材（すなわち、セクション１１４および２１４）からなる。１つのアプリケーター部材または２つの構造的に相補的な部材からなる他の多くの従来のアプリケーターデバイスとは異なり、上記デバイスは、構造に関していくらか相補的であるが、具体的には、いったん組み立てられると多量の関連漏出または付着残留を起こさずにそこから製剤を投与できるような様式の形状をとる、２つのセクション１１４、２１４を備える。より詳細には、セクション１１４、２１４は、それらが互いに連結されると、アプリケーター本体からの製剤の漏出が抑制されるような構造上の形状をとる。さらに、第１セクションと第２セクションとの間に設けられた投与通路の構造上の方向は、投与操作中に製剤の実質的にすべてがアプリケーターデバイスから投与されるように促されるような様式の形状をとっている。従って、予想外の利点の少なくともいくつかが、組み立てられたアプリケーターセクションによって形成される投与通路の、結果として生じる形状および配置に影響されると本明細書中で理解および認識されるべきである。
【００４６】
ここで図２に移ると、完全に組み立てられたアプリケーター１０６の斜視図が示されている。アプリケーター１０６は、流入口ハブ１１０および流出口１１２を規定しているハウジングまたは本体１０８を備えている。下記で詳細に説明されるように、流入口ハブ１１０は、投与操作において薬物送達デバイス１０４に取り付け可能であるのに対し、流出口部１１２は、動物の被毛を貫通することができ、その結果、そこから製剤が動物の表面上に適切に投与され得る。アプリケーター１０６は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ酢酸ビニル、ポリスチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートおよびポリテトラフルオロエチレンなどから作製され得る。
【００４７】
組み立ての面から見ると、アプリケーター１０６は、互いに連結されるかまたは組み立てられることによりハウジング１０８を形成する第１および第２セクションまたは面（１１４、２１４）を備える。図３および４に示されるように、第１セクション１１４は、上面１１７、底面１１８、流入口ハブ１１０と一体になった後端部１１９、ならびに第１および第２側面１２０、１２２を備え、その第１および第２側面は、第１および第２側面１２０、１２２の間に配置された実質的に平らな中央セクション１２１から伸び、それを部分的に囲んでいる、１対の実質的に平行の流出口端部または脚部１２３、１２５によって規定される。平行の様式で互いとの間隔があいている１対のリブ１２４、１２６は、予め組み立てられた第１セクション１１４の上面１１７から上向きに伸びており、かつその外側の周縁に実質的に沿って位置する。ある特定の例示的な実施形態において、リブ１２４、１２６は、台形の形をとり、上側と下側の面が互いに平行である４つの面を有する。この例示的な実施形態によると、間隔のあいたリブ１２４、１２６は、それらの間に形成された溝またはチャネル１２７を有する。
【００４８】
ある特定の態様では、溝１２７は、第１セクションの上面１１７より下に陥没するかまたは落ち込むことにより、製剤を流出口端部１２３、１２５に、最終的には動物上に送達するためのチャネルを形成する。陥没したチャネルを形成するために、溝１２７は、表面１１７より下の凹部として提供され、実質的に半円状の形状を有する。この半円状の形状のより詳細かつ非限定的で例示的な説明は、図４の線４Ｂに沿った第１セクション１１４の断面図を図示している図４Ｂを参照すると理解できる。この例示的な説明図は、半円状の形状の溝またはチャネル１２７を示しているが、流体または他のそのような液剤がその中を移動するのを可能にするチャネルを設けるために有用な任意の公知の幾何学的形状が構想され、そのような形状が使用され得ると本明細書中で理解および認識されるべきである。
【００４９】
上で説明されたように、予め組み立てられた第１セクション１１４は、予め組み立てられた第２セクション２１４に連結され、それとともに成形されて、完全に組み立てられたアプリケーターデバイス１０６を形成するように構成されていると本明細書中で理解および認識されるべきである。さらに、リブ１２４と１２６との間に形成されているチャネルまたは溝１２７は、いったんセクション１１４がセクション２１４に連結され、それとともに成形されると、製剤を投与するための流体通路またはコンジットが、流体送達デバイス１０４と流出口１１２の投与端部との間に形成されるような様式で配置され、そのような様式の形をとる。
【００５０】
ここで図５に移ると、予め組み立てられた第２セクション２１４は、予め組み立てられた第１セクション１１４に実質的に似ており、かつそれを補完する形状を有する；しかしながら、その第２セクションは、第１セクション１１４と同様の対応する流入口ハブ部またはリブおよび溝の配置を有しない。その代わりに、第２セクション２１４は、上面２１７、底面２１８、および後端部２１９（後端部２１９に沿って実質的に中央に位置し、組み立てによって第１セクションの流入口ハブ１１０部と実質的に整合するように構成されている円型部２２１を有する）を備える。この整合を達成するために、流入口ハブ１１０は、第２セクション２１４の平らな端部２１４ａとなめらかな対になるような相補的な形状をとり、そうなるように構成されている、平らな端部１１０ａを有する。予め組み立てられた第２セクション２１４は、第１および第２側面２２０、２２２の間に配置されている実質的に平らな中央セクション２２７から伸び、それを部分的に囲んでいる、１対の実質的に平行の流出口端部または脚部２２３、２２５によって規定される第１および第２側面２２０、２２２も備える。１対の間隔のあいた溝２２６、２２８によって形成されているレッジまたはエネルギーディレクター（ｅｎｅｒｇｙ  ｄｉｒｅｃｔｏｒ）２２４は、第２セクションの底面２１８から外向きに伸びており、かつその外側の周縁に実質的に沿って位置する。この幾何学的配置のより詳細かつ非限定的で例示的な説明は、図５の線４Ａに沿った第２セクション２１４の断面図を図示している図４Ａを参照すると理解できる。
【００５１】
アプリケーター１０６の組み立てにおいて、予め組み立てられた第１セクション１１４の間隔のあいたリブ１２４、１２６の対は、第２セクション２１４の間隔のあいた溝２２６、２２８と実質的に整合する（そして対になる）ように構成されており、それにより、製剤を投与するための通路またはチャネル１２７が形成される。ある特定の例示的な実施形態によると、通路１２７は、第１および第２セクション１１４、２１４を互いに取り付けるシームレスジョイント１１３に対して非対称である。互いに整合して対になった第１および第２セクション１１４、２１４の完全に組み立てられた図が、図４Ｃおよび６に見られ、これらはそれぞれ、線４Ｃに沿った図２の組み立てられたアプリケーター１０６の断面図、および線６に沿った図２の組み立てられたアプリケーター１０６の断面側面図を表している。
【００５２】
特に図４Ｃに見られるように、第１および第２セクションが、互いに溶接された後、間隔のあいたリブ１２４、１２６は、溝２２６、２２８に結合し、その２つの面１１４、２１４の間にシームレスジョイント１１３が形成され、それらの間にチャネル１２７が形成される。特に、チャネル１２７の実質的に平らな部分は、シームレスジョイント１１３によって規定される。いったん完全に組み立てられると、チャネル１２７は、流入口ハブ１１０と１つ以上の流出口１１２との間に流体通路を形成する。図２Ａに示されているように、アプリケーターの流出口の遠位端１１２ａは、開いているので（参照数字１２７ａを参照のこと）、製剤は、投与適用中にチャネル１２７から排出され得る。
【００５３】
別の実施形態において、予め組み立てられた第１および第２セクション１１４、２１４は、様々な公知のプラスチック成形および製造方法によって、互いに連結されて、組み立てられたアプリケーター１０６を形成し得る。しかしながら、ある特定の態様では、アプリケーター１０６は、予め組み立てられた第１および第２セクション１１４、２１４を互いに超音波によって溶接することによって形成される。この例示的かつ非限定的な実施形態によると、その予め組み立てられた第１および第２セクション１１４、２１４は、上で説明されたように、互いに対にされて整合され、例えばレッジ２２４に沿った、超音波による溶接を開始することにより、それらのセクションが互いにシームレスに結合または連結する。プラスチックの製造および溶接の分野の当業者が容易に理解および認識するように、予め組み立てられた部材のうちの１つに形成されたエネルギーディレクターに沿って２つのプラスチック部材を互いに超音波によって溶接するプロセスは、伸張性のある結合の形成を可能にし、その結合を引き裂く力の傾向に抵抗する。具体的には、超音波エネルギーが、部材間の接触点を融解することによって、シームレスジョイントが形成される。さらに、これらのタイプの溶接は、典型的には、溶接深さを長くするかまたはエネルギーディレクターのサイズを大きくして溶接面積をより広くすることによって強化され得る。したがって、特に、当業者であれば、組み立てられる特定の投与アプリケーターデバイスにとって最もうまく溶接された結果が得られるように構成要素のサイズおよび形を最大限に活用する方法を理解しているので、本明細書中に記載される予め組み立てられた構成要素の正確な形およびサイズが本質をなすものではないと本明細書中で理解および認識されるべきである。
【００５４】
しかしながら、図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃに図示されているアプリケーター１０６の実施形態には利点が存在する。特に、第１セクション１１４および第２セクション２１４の構造は、実質的に半円状のチャネル１２７（使用後にチャネルに残留している残留物の量を最小にしつつ、製剤がそれを通って投与されるように促す）を形成する際に有益である。この理由の１つは、溶接パス、すなわち、シームレスジョイント１１３が、流体パス、すなわち、チャネル１２７の近くに配置されているからである。別の理由は、チャネル１２７が、実質的に平らな部分を有し、リブ１２４、１２６が、互いにより近く位置し得るからである。同様に、チャネルの全体の容積を減少させることによって、チャネル１２７は、より小さくなり得、それにより、そこを通った薬剤の投与後にそのチャネルに残る残留製剤の量が効果的に減少する。
【００５５】
アプリケーター１０６の図示された実施形態での別の利点は、第２セクション２１４における溝２２６、２２８およびレッジ２２４の形である。図４Ａに示されているように、各溝は、実質的にＶ字形であり、レッジ２２４は、実質的に平らであり、その結果、予め組み立てられた第１および第２セクション１１４、２１４が、互いに対になり、整合すると、チャネル１２７に残るフラッシュが、たとえあったにしても非常に少なくなる。超音波溶接によって、例えば、超音波エネルギーが、エネルギーディレクター、すなわち、レッジ２２４を融解して、第１および第２セクション１１４、２１４の間にジョイント１１３を形成する。図４Ｃでは、第１セクション１１４および第２セクション２１４が互いに溶接された後、チャネルにフラッシュが形成されずにチャネル１２７が形成されている。フラッシュは、チャネル１２７を通過する製剤の流れを乱し得るかまたは妨げ得る。フラッシュがチャネル１２７に存在すると、製剤が投与された後、より多量の残留流体が、そのチャネルに残り得る。フラッシュを減少させるかまたは排除することによって、チャネル１２７は、実質的に半円状の形状を維持し、それにより、上に記載されたように、使用後にチャネルに残る残留製剤の量が減少する。
【００５６】
しかしながら、このことは、第２セクションにおける異なる形の溝および／またはレッジには当てはまらない。図５Ａでは、例えば、上面５１７および底面５１８を有する第２セクション５１４の異なる実施形態が示されている。さらに、溝５２６、５２８が台形である第２セクション５１４の異なる断面が、図示されている。台形の溝５２６、５２８は、第１セクション１１４の台形のリブ１２４、１２６（図５Ｂ）と相補的である。第２セクション５１４のエネルギーディレクターまたはレッジ５２４は、実質的に平らであるので、図４Ａにおけるレッジ２２４と似ている。図５Ｃに見られるように、第１および第２セクションが互いに溶接された後、間隔のあいたリブ１２４、１２６は、溝５２６、５２８に結合し、それらの２つの面１１７、５１８の間にシームレスジョイント１１３が形成され、それらの間にチャネル１２７が形成される。しかしながら、図４Ｃに示されている半円状のチャネル１２７とは異なり、台形の溝５２６、５２８と台形のリブ１２６、１２８とが対になることによって、チャネル１２７の一部を満たすフラッシュ５４０が生成される。フラッシュ５４０は、チャネル１２７のサイズを小さくし、チャネル１２７はもはや半円状でなくなる。チャネルにフラッシュが生成される１つの理由は、台形の溝５２６、５２８と台形のリブ１２６、１２８との溶接が困難であることに起因する。
【００５７】
図７Ａには、上面７１７および底面７１８を有する第２セクション７１４の別の実施形態が示されている。さらに、第２セクション７１４は、Ｖ字形であるがゆえに図４Ａの溝２２６、２２８に似ている溝７２６、７２８を備える。しかしながら、第２セクション７１４は、平らでないエネルギーディレクターまたはレッジ７２４も備える。その代わりに、レッジ７２４は、底面７１８より上に押し込まれ、半円状の断面を有する。レッジ７２４の形は、図７Ｂに示されている第１セクション１１４の半円状のチャネル１２７と相補的に対応する。図７Ｃに見られるように、第１および第２セクションが互いに溶接されると、間隔のあいたリブ１２４、１２６は、溝７２６、７２８に結合し、それらの２つの面１１７、７１８の間にシームレスジョイント１１３が形成され、それらの間にチャネルが形成される。第１および第２セクションの間に形成されたチャネル１２７は、実質的に円形の断面を有するが、フラッシュ７４０が、チャネル内に形成することにより、そこを通る流れが阻害される。それら２つのセクションを互いに溶接することが困難であることに起因して、チャネル１２７内にフラッシュが生成される。図７Ａに見られるように、例えば、レッジ７２４は、もはや実質的に平らでない。特に、それらの２つのセクションを互いに超音波によって溶接するために第１セクション１１４と接触するレッジ７２４に沿って存在する材料は非常に少ない。したがって、適切な結合が形成されて、第１および第２セクションが互いに保持されることを確実にするために、フラッシュは、チャネル１２７の縁を満たす。ゆえに、本明細書中に記載される予め組み立てられた構成要素の正確な形およびサイズは、本質をなすものではないと本明細書中で理解および認識されるべきであるが、その予め組み立てられた構成要素が、フラッシュをほとんどかまったく助長しない形およびサイズを備えることが有益である。
【００５８】
アプリケーター１０６の様々な部材のより詳細な説明が、ここで提供される。特に図６、８、８Ａおよび８Ｂに示されるように、流入口ハブ１１０は、１対の開口部１３０、１３２の間に配置されたパス１２８を経由して第１セクション１１４と流体的に接続されている。本明細書中で理解および認識されるべきであるように、流入口ハブ１１０と第１セクション１１４との間の流体接続は、流体送達デバイス１０４から溝またはチャネル１２７に製剤を受け入れるためのコンジットを規定する。より詳細には、流入口ハブ１１０は、流入口ハブ１１０の近位端２１１に配置された第１開口部１３０を有し、流体送達デバイス（例えば、図１におけるデバイス１０４）の投与端を受け入れるための挿入穴として機能する。第２の開口部１３２は、第１開口部１３０の向かいに存在し、ハウジング１０８の溝またはチャネル１２７と流体的に接続されている。同様に、流入口ハブ１１０は、流体送達デバイス１０４に対する開口部を機能的に形成するように設計されており、そこから製剤が容易かつ便利に投与され得る。
【００５９】
流入口ハブ１１０は、流体送達デバイス（図示せず）に固定するように適合された１対の翼型耳状物（ｗｉｎｇｅｄ  ｅａｒｓ）１１１を有する。より詳細には、流体送達デバイス（例えば、図１におけるデバイス１０４）は、第１開口部１３０に挿入され、当該分野で公知の任意の締め付け手段によって流入口ハブ１１０に確実に取り付けられる。例示的な接続手段としては、ルアーロック接続が挙げられるが、これに限定されない。ルアーロック接続は、医学分野において周知であり、典型的には、注射器または他のそのような液体もしくは気体の供給源とカテーテルラインまたは医療デバイスとをつなぐために使用される。さらに、関連する分野の当業者によって認識および理解されるように、ルアーコネクターは、方向として雌型であっても雄型であってもよく、ルアーロックデバイス、ルアースリップ接続デバイスなどとして機能し得る。いくつかの特定の態様によると、ルアーロック接続は、流体送達デバイス１０４と流入口ハブ１１０の翼型耳状物１１１との間で達成される。
【００６０】
上記の記述から理解できるように、流路１２８は、流体の流れ（すなわち、流入口ハブ１１０から流出口１１２の遠位端１１２ａへ）の向きに沿って直径が有意に減少する。このことは、アプリケーターを、一方では、ハブ１１０の末端においてより大きな流体送達デバイスとの接続、他方では、流出口１１２から投与される前に流体が移動する非常に小さいチャネル１２７との接続のために適合させるのに必要である。この直径の減少によって、パス１２８内に有意な圧力が生じ、それにより、溶接継ぎ目などの任意の弱いまたは脆弱な点がパス１２８に沿って存在する場合、漏出が引き起こされ得る。これらの構造上の問題に対処するために、パス１２８は、曲げられるか、または本質的に曲がりくねった形状をとる、すなわち、第１および第２開口部１３０、１３２との間は直線ルートではなく、１回以上、向きが変更される。このように、パス１２８は、アプリケーターの単一のセクションであるセクション１１４内に完全に形成され、それによって、パス１２８を規定する任意の構造に対して溶接継ぎ目が存在することが回避される。図８Ｂを参照すると、例えば、第１および第２セクションとの間の界面、すなわち、ジョイント１１３（図２）は、そこを通過する平面８００を規定する。この例証的な実施形態に示されるように、パス１２８は、平面８００から外れている。アプリケーターの１つのセクションに流路を配置し（２つのセクションがその間に流路を規定するのではなく）、その結果として、流路１２８によって規定される範囲内のすべての溶接継ぎ目を排除することによって、流体送達デバイス１０４とチャネル１２７との間の流体の流れとしての漏出の発生は、排除されるとまではいかなくても、実質的に減少する。
【００６１】
図８および８Ａを参照すると、パス１２８を規定する構造を理解でき、ここで、流入口ハブ１１０によって規定されるコンジットは、第１および第２開口部１３０、１３２の間に配置され、実質的に中央で突き当たって第２開口部１３２においてチャネル１２７に通じる、短い中空の円筒形チャンバー１３４を備える。チャンバー１３４は、典型的には、寸法的に一様でない（すなわち、第１開口部１３０と第２開口部１３２との間の幅および高さが異なる）ように設計される。この態様によると、チャンバー１３４の内径は変化して、アプリケーターの単一セクション１１４内にパス１２８を維持するために必要とされる直径の減少および配置が達成される。上で述べたように、製剤が流体送達デバイスとチャネルとの間を流れるとき、この配置が製剤の漏出を回避すると見出されている。
【００６２】
ある特定の態様では、１つ以上の管状物または他のそのような囲い込まれた管状構造が、本アプリケーターの構造設計の内部に組み込まれ得る。例えば、流体送達デバイスとアプリケーターとの間の接続の周囲にまたは成形された第１および第２セクション１１４、２１４の間に形成されたジョイント１１３に沿って生じ得る任意の関連漏出を回避するために、１つ以上のチャンバーが、流入口ハブ１１０部の中におよび／またはアプリケーター本体の形成されたチャネル１２７内に内部的に付加され得る。そのような追加の構造が、本教示から逸脱することなく任意の実施形態に組み込まれ得るが、そのような構造は必須でないと本明細書中で理解および認識されるべきである。より詳細には、湾曲パスの方向およびアプリケーターセクションの相補的な構造設計を用いることにより、マニホールドを含まないだけでなく、漏出を生じずに操作できる、チューブレスの設計を達成することが可能であると見出されている。
【００６３】
ある特定の例示的な実施形態において、チャンバー１３４は、曲がった形状をもたらし、パス１２８の直径を段階的に小さくする、隆起、レッジまたは他のそのような同様の構造を備える。なおも他の態様では、パス１２８は、第１および第２セクション１１４、２１４の間に形成されたシームレスジョイント１１３の下、かつそれらの間に形成されたチャネル１２７の下に位置する。
【００６４】
ある特定の態様によると、第２開口部１３２は、チャネル１２７の長手方向の向きと実質的に直交する向きで製剤をチャネルに向かって方向づける。そのような例示的な実施形態は、例えば、図８および８Ａを参照すると、理解できる。第２開口部１３２の寸法および／または幾何学的形状は、特定の薬物送達用途に適合するように適応され得るが、開口部１３２は、実質的に長方形の形状である。
【００６５】
なおも別の例証的な態様によると、湾曲パス１２８は、製剤を流体送達デバイス１０４およびチャネル１２７から受け入れるためのコンジットに接続された実質的に半円状の部分を備える。この例証的な態様によると、湾曲パス１２８は、第２開口部１３２で突き当たり、そしてそれは、湾曲パス１２８の実質的に半円状の部分に対して実質的に直交的に配置されている。
【００６６】
いったん製剤がチャネル１２７を完全に通過して周回し、１つ以上の流出口１１２の遠位端１１２ａに達すると、動物の表面上または外被上に投与される準備が整う。上で説明されたように、動物の表面の上に製剤を均等に広げるために、流出口１１２は、動物の被毛を貫通することにより、動物の皮膚に達することができる。これを達成するために、流出口１１２は、動物の表面上への製剤の投与を支援するための１つ以上の突起物１２９を備えてもよい。ある特定の実施形態によると、アプリケーター１０６が、製剤の投与において動物の身体表面に実質的に達するかまたは接触することができるように、突起物１２９は、動物１０２の被毛を貫通するように構成された間隔のあいた足状物または歯状物を備える。この貫通によって、薬剤のより効率的な局所的および経皮的放出が可能になる。さらに、薬物送達および流体投与の分野の当業者は、流出口１１２からの突起物または他のそのような構造的突出物の付加によって、投与の実施中の毛管作用または毛管引力の発生が抑制される（すなわち、製剤が流出口の外面に沿って上流方向に移動するのが止まる）ことを理解および認識するだろう。有害および／または危険であると考えられ得る製剤を取り扱う際には、そのような毛管作用の影響を最小化および／または排除することは、特に有益である。
【００６７】
本発明は、フェンタニル、パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、桂皮酸長鎖アルキル、メトキシ桂皮酸長鎖アルキル、サリチル酸長鎖アルキル、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸オクチル、パラ−メトキシ桂皮酸オクチル、サリチル酸オクチルまたはそれらの混合物からなる群から選択される浸透促進剤、およびエタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、アセトン、ギ酸エチル、メタノール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ペンタン、クロロホルムまたは投与に適したそれらの混合物からなる群から選択される揮発性液体を含む治療有効量の組成物を含む１回量の経皮製剤も含む。いくつかの実施形態において、浸透促進剤はサリチル酸オクチルである。一実施形態において、揮発性液体はプロパノールである。いくつかの実施形態において、その組成物は、イヌの体重の１ｋｇあたり約２．７ｍｇの用量でフェンタニルを含む。いくつかの実施形態において、１回量の経皮製剤は、ある有効時間にわたってイヌにおける疼痛を抑制する。いくつかの実施形態において、有効時間は、少なくとも２４時間の時間、少なくとも４８時間の時間、少なくとも７２時間の時間、少なくとも９６時間の時間、または少なくとも７日の時間を含む。一実施形態において、１回量の経皮製剤は、少なくとも４８時間ごとに１回投与される。別の実施形態において、１回量の経皮製剤は、少なくとも７２時間ごとに１回投与される。さらに別の実施形態において、１回量の経皮製剤は、少なくとも９６時間ごとに１回投与される。なおも別の実施形態において、１回量の経皮製剤は、少なくとも７日ごとに１回投与される。
【００６８】
本発明の方法によると、用語「１回量の経皮製剤」は、組成物が単回適用および複数回適用として経皮的に投与され得る実施形態を含む。１つの実施形態において、組成物の１回量の経皮製剤は、イヌの皮膚上の１ヶ所に単回適用でイヌに経皮的に投与され得る。別の実施形態において、組成物の１回量の経皮製剤は、イヌの皮膚上の２ヶ所以上に複数回適用でイヌに経皮的に投与され得る。１つの実施形態において、組成物の１回量の経皮製剤は、イヌの皮膚上の１ヶ所に単回適用でイヌに経皮的に投与され、ここで、その単回適用は、最大約０．５ｍＬの組成物の溶液である。１つの実施形態において、組成物の１回量の経皮製剤は、イヌの皮膚上の１ヶ所に複数回適用でイヌに経皮的に投与され得る。別の実施形態において、組成物の１回量の経皮製剤は、イヌの皮膚上の１ヶ所に複数回適用でイヌに経皮的に投与され、各適用は最大約０．５ｍＬの組成物の溶液である。別の実施形態において、組成物の１回量の経皮製剤は、イヌの皮膚上の２ヶ所以上に複数回適用でイヌに経皮的に投与され、各適用は最大約０．５ｍＬの組成物の溶液である。組成物の複数回適用が利用される実施形態において、複数回適用が妥当な時間にわたってイヌに投与され得る。
【００６９】
以下の実施形態も企図される：
１．疼痛を抑制する必要のあるイヌに、フェンタニル、浸透促進剤、および揮発性液体を含む治療有効量の組成物を経皮投与する工程を含む、疼痛を抑制する方法であって、
前記組成物は溶液である、方法。
２．前記経皮投与がイヌの背側部位に適用される、項１に記載の方法。
３．前記経皮投与がイヌの腹側部位に適用される、項１に記載の方法。
４．疼痛を抑制する必要のあるイヌに、フェンタニル、浸透促進剤、および揮発性液体を含む治療有効量の組成物を経皮投与する工程を含む、疼痛を抑制する方法であって、
前記組成物は溶液であり、
前記経皮投与はイヌの背側部位に適用される、方法。
５．前記組成物が１回量として投与される、項１〜４に記載の方法。
６．前記疼痛が有効期間、抑制される、項１〜５に記載の方法。
７．前記有効期間が約９６時間である、項６に記載の方法。
８．治療を必要とするイヌに、フェンタニル、浸透促進剤、および揮発性液体を含む治療有効量の組成物を経皮投与する工程を含む、疼痛を治療する方法であって、
前記組成物は１回量として投与され、
前記１回量は約９６時間、疼痛の治療に有効である、方法。
９．前記経皮投与がイヌの背側部位に適用される、項８に記載の方法。
１０．前記経皮投与がイヌの腹側部位に適用される、項８に記載の方法。
１１．前記浸透促進剤がサリチル酸オクチルである、項１〜１０に記載の方法。
１２．前記揮発性液体がイソプロパノールである、項１〜１１に記載の方法。
１３．前記疼痛が、イヌに実施されたまたは実施される手術に伴う、項１〜１２に記載の方法。
１４．前記手術が整形外科手術である、項１３に記載の方法。
１５．前記手術が軟組織手術である、項１３に記載の方法。
１６．前記組成物が前記手術の約２〜約４時間前にイヌに投与される、項１３〜１５に記載の方法。
１７．前記組成物が１回量として投与される、項１６に記載の方法。
１８．前記組成物が単一単位用量として投与される、項１〜１７に記載の方法。
１９．前記組成物が、約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）のフェンタニル、約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）の浸透促進剤、および約８０〜約９９．８％（ｗ／ｖ）の揮発性液体を含む、項１〜１８に記載の方法。
２０．前記組成物が、約３〜約７％（ｗ／ｖ）のフェンタニル、約３〜約７％（ｗ／ｖ）の浸透促進剤、および約８６〜約９４％（ｗ／ｖ）の揮発性液体を含む、項１〜１９に記載の方法。
２１．前記組成物が、約５％（ｗ／ｖ）のフェンタニル、約５％（ｗ／ｖ）の浸透促進剤、および約９０％（ｗ／ｖ）の揮発性液体を含む、項１〜２０に記載の方法。
２２．前記浸透促進剤がサリチル酸オクチルであり、前記揮発性液体がイソプロパノールである、項２１に記載の方法。
２３．前記フェンタニルがイヌの体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１０ｍｇの用量である、項１〜２２に記載の方法。
２４．前記フェンタニルがイヌの体重１ｋｇ当たり約１〜約５ｍｇの用量である、項１〜２３に記載の方法。
２５．前記フェンタニルがイヌの体重１ｋｇ当たり約２．７ｍｇの用量である、項１〜２４に記載の方法。
２６．前記組成物が１種以上の他の治療成分と共に投与される、項１〜２５に記載の方法。
２７．前記組成物が経皮投与装置を使用して投与される、項１〜２６に記載の方法。
２８．治療有効量の溶液中の組成物を含む１回量の経皮製剤であって、前記組成物は、
フェンタニルと、
パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、桂皮酸長鎖アルキル、メトキシ桂皮酸長鎖アルキル、サリチル酸長鎖アルキル、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸オクチル、パラ−メトキシ桂皮酸オクチル、サリチル酸オクチルまたはそれらの混合物からなる群から選択される浸透促進剤と、
エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、アセトン、ギ酸エチル、メタノール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ペンタン、クロロホルム、またはそれらの混合物からなる群から選択される揮発性液体と、
を含む、製剤。
２９．イヌの体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１０ｍｇのフェンタニルの用量での投与に適した項２８に記載の製剤。
３０．イヌの体重１ｋｇ当たり約１〜約５ｍｇのフェンタニルの用量での投与に適した項２８または２９に記載の製剤。
３１．イヌの体重１ｋｇ当たり約２．７ｍｇのフェンタニルの用量での投与に適した項２８〜３０に記載の製剤。
３２．少なくとも７２時間毎に１回投与される、項２８〜３１に記載の製剤。
３３．少なくとも９６時間毎に１回投与される、項２８〜３１に記載の製剤。
【００７０】
以下の各実施例において、本発明の組成物は溶液製剤としてイヌに投与される。本発明の組成物の実施形態は、５％重量／体積（５０ｍｇ／ｍＬ）の濃度にてフェンタニル、５％重量／体積（５０ｍｇ／ｍＬ）の濃度にてサリチル酸オクチル、およびイソプロパノールが含まれる各実施例において利用される。
【実施例】
【００７１】
実施例１
イヌの腹側位置での１回経皮用量として投与されたフェンタニル組成物の薬物動態
本発明の組成物（フェンタニル、浸透促進剤、および揮発性液体を含む組成物であり、その組成物は溶液である）の薬物動態は、イヌの腹側位置での１回経皮投与後に検査することができる。１８匹の成体ビーグル犬は、６匹のイヌ（３匹の雄と３匹の雌）の３つの群に分けることができる。各群に対して、１．３（２５）、２．６（５０）、または５．２ｍｇ／ｋｇ（１００μＬ／ｋｇ）の濃度のフェンタニルを含む本発明の組成物の１回量を投与することができる。投与を、臍近くから尾方の刈り取られた腹側皮膚に対する１回量として、１ｍＬツベルクリン注射器を用いて経皮的に行うことができる。投与後すぐに、適用部位を直接舐めることを防止するために７２時間の間にわたって各イヌにカラーを配置できる。一連の頸静脈血液サンプルを投与の０（投与前）、１、２、４、６、８、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、１２０、１４４、１６８、２４０、３３６、４０８および５０４時間後に回収することができ、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによりフェンタニルについてアッセイできる。
【００７２】
１回経皮用量の投与後、フェンタニルは、用量依存的に２１日の間の適用時間内に腹側適用部位から吸収される（表２参照）。フェンタニルは、１．３ｍｇ／ｋｇの群において０．３３３時間、および他の２つの処置群において０時間の平均吸収遅延時間（ｔｌａｇ）で急速に検出される。平均最高観測血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、フェンタニルの投与の増加に伴って増加し、それぞれ１．３、２．６および５．２ｍｇ／ｋｇ用量群において２．２８、２．６７および４．７１ｎｇ／ｍＬで計算した。全群においてＣｍａｘに到達した平均時間（ｔｍａｘ）は、約５０から６０時間の範囲に及んだ。
【００７３】
表２：イヌの腹側に対して１回量として本発明の組成物を１．３、２．６または５．２ｍｇ／ｋｇ適用した後の血漿フェンタニル濃度
【表２】
2014505726.tif 000005
【００７４】
平均排出半減期は、１．３、２．６および５．２ｍｇ／ｋｇ用量群においてそれぞれ５３．７、６９．６および１０３時間であった。これらの観測は、クエン酸フェンタニルの静脈内注射後のフェンタニル半減期（当該半減期は、０．７６から６．０時間の範囲に及ぶ）と顕著に対照的である。
【００７５】
定量下限（ＬＬＯＱ、０．０２５ｎｇ／ｍＬ）よりも低い血漿フェンタニル濃度を、記述的統計計算のために０ｎｇ／ｍＬと同等になるように設定した。最低用量の群から最高用量の群までの定量ＬＬＯＱ（ＡＵＣ０−ＬＬＯＱ）の下限にてまたはこの下限より上において、時刻０から最終サンプルの時刻までの血漿濃度−時刻曲線計算下の平均面積は、１５７、２６９、および６４５ｎｇ時間／ｍＬであり、用量に比例した（ここで、Ｒ２は０．９８１８であった）。
【００７６】
０．２から１．２ｎｇ／ｍＬの推定最小有効血漿濃度（ＭＥＣ）を本実施例において使用した。１．３ｍｇ／ｋｇ用量の群についての平均血漿フェンタニル濃度は、４〜１６８時間まで、および３６〜７２時間までの範囲でそれぞれ、ＭＥＣの下端および上端におけるままであるか、またはこれらの下端および上端より上のままであった。対照的に、２．６ｍｇ／ｋｇ用量では、平均血漿フェンタニル濃度は、２〜２４０時間まで≧０．２ｎｇ／ｍＬのままであり、１２から約８４〜１２０時間まで≧１．２ｎｇ／ｍＬのままであった。５．２ｍｇ／ｋｇの高用量では、平均濃度は、１〜５０４時間まで≧０．２ｎｇ／ｍＬのままであり、６〜１６８時間まで≧１．２ｎｇ／ｍＬであった。したがって、イヌにおける１．３ｍｇ／ｋｇ用量の開始は、３〜７日間続いて４〜３６時間であり得る。２．６ｍｇ／ｋｇの用量では、開始は、３．５〜１０日間続いて２〜１２時間であり得る。最終的に、５．２ｍｇ／ｋｇの用量では、開始は、７〜１７日間続いて１〜８時間であり得る。
【００７７】
用量を確定するために、安全性と有効性の両方が考慮されなければならない。ヒトにおいて、用量制限効果は、オピオイド誘発性高炭酸ガス症および呼吸抑制である。ヒトにおけるこのような深刻な反応は、術後疼痛のためのフェンタニルパッチの禁忌という結果をもたらした。対照的に、これは、自発呼吸がフェンタニル濃度と独立して維持されるということでイヌでは問題とならない。約８０ｎｇ／ｍＬと同じ高さの血漿フェンタニル濃度は、自発呼吸下のイヌにおいて、致命的ではなく、約１１呼吸／分（５０％）だけ呼吸数を減少させる。加えて、呼吸数、酸素消費量、および血液ガス（ｐＣＯ２、ｐＯ２、およびｐＨ）は、濃度が１００ｎｇ／ｍｌよりも増加するにつれて更に変化しない。
【００７８】
本研究における最低用量から最高用量までの平均Ｃｍａｘは、２．２８、２．６７および４．７１ｎｇ／ｍＬであり、イヌにおける呼吸数に対して臨床的影響を有する濃度よりも十分に下である。主な用量制限効果は、５．２ｍｇ／ｋｇ用量の群における減少した食欲および鎮痛のようであった。この用量の群の１匹のイヌは、食料および水摂取の不足が原因で７２〜９６時間の非経口輸液療法および強制栄養が要求され、４匹のイヌは３日間鎮痛状態であった。２．６ｍｇ／ｋｇの群は、何ら有害事象を有さず、１．３ｍｇ／ｋｇの群よりも速い作用の推定開始と長い継続を有した。
【００７９】
要約すれば、イヌの腹側位置に対する投与後に、２．６ｍｇ／ｋｇ（５０μＬ／ｋｇ）のフェンタニル用量の群は、１．３ｍｇ／ｋｇのフェンタニル用量の群と比較してより急速な作用の開始と長い作用継続を示した。更に、２．６ｍｇ／ｋｇのフェンタニル用量の群は、５．２ｍｇ／ｋｇのフェンタニル用量の群と比較してより少ない観測有害事象を示した。
【００８０】
実施例２
イヌの背側位置と比較した腹側位置での１回経皮用量として投与したフェンタニル組成物の薬物動態
本発明の組成物の薬物動態は、イヌの異なる解剖学的部位に対する組成物の１回経皮投与後に検査することができる。通常、異なる解剖学的部位に対する経皮薬物の適用は、異なる吸収特性をもたらすことができる。本発明の組成物を腹側以外の部位に対して適用することは有益であり得る。例えば、背側肩甲骨間適用は、適用を容易にするために処置領域まで、および処置領域から歩行可能なイヌは歩くことができ、外科的開腹術では決してない。しかしながら、異なる経皮投与部位は、似ていない薬物送達特性を生じることが知られている。イヌにおいて背面皮膚に対して腹側皮膚は、血流については異なることが示されているので、薬物がこれらの部位に適用される場合、異なる吸収特性が明らかになり得る。従って、本発明の組成物の薬物動態は、組成物がイヌの腹側肩甲骨間領域に対して腹側に局所的に適用される場合、異なり得る。
【００８１】
４０匹の目的をもって繁殖させた実験用ビーグル犬（Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｎｏｒｔｈ  Ｒｏｓｅ，ＮＹ）を本研究のために選択した（２０匹のオス、２０匹のメス、全て投与時において６から８月齢）。イヌに、２．６ｍｇ／ｋｇ（５０μＬ／ｋｇ）の本発明の組成物を、背面肩甲骨間領域または臍付近の腹側皮膚領域へ１回量として適用した。イヌを並行研究デザインにおいて背側投与または腹側投与へランダムに割り当てた。
【００８２】
適用部位ごとの平均血漿フェンタニル濃度を表３に示す。血漿フェンタニル濃度は、背側適用後に急速に上昇し、含む適用の群においてより長く持続した。平均血漿フェンタニル濃度は、背側適用の群において４〜９６時間および腹側適用の群において８〜１４４時間から０．６ｎｇ／ｍＬより上のままであった。
【００８３】
表３：本発明の組成物の適用後の処置群（ｎ＝２０／群）ごとの血漿フェンタニル濃度
【表３】
2014505726.tif 000006
【００８４】
適用部位の群ごとの薬物動態パラメータを表４に要約する。Ｃｍａｘは、腹側適用の群および背側適用の群それぞれについて２．３４±１．２９（平均±標準偏差）および２．０２±０．８４ｎｇ／ｍＬであった。ｔｍａｘは、腹側適用部位の群および背側適用部位の群それぞれにおいて４０．２±２９．５および２４．８±１７．８時間であった。両群についての終末排出半減期（ｔ１／２）は、腹側適用部位の群および背側適用部位の群それぞれについて１３７±５８．９および１１７±５６．６時間の値と類似していた。２０％未満のＡＵＣ０−∞は、両方の群について、ＡＵＣ０−ＬＬＯＱが露出の程度を十分に反映していることを示していると推定された。
【００８５】
表４：本発明の組成物の適用後の処置群（ｎ＝２０／群）ごとの薬物動態パラメータ
【表４】
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【００８６】
生物学的同等性分析結果を表５に示す。ＡＵＣ０−ＬＬＯＱの幾何平均の背側−腹側比は７０．５％（９０％ＣＩ［６０．６−８２．０％］）であり、幾何平均のＣｍａｘ比については、９３．１％（９０％ＣＩ［７３．４−１１８％］）であった。
【００８７】
表５：選択された薬物動態パラメータ（ｎ＝２０／群）の幾何平均の比（背側：腹側）および９０％信頼区間
【表５】
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【００８８】
本研究において有害事象はなかった。背側適用の群における一匹のイヌは、０．６１ｎｇ／ｍＬの群平均と比較して９６時間にて１３．０ｎｇ／ｍＬの血漿フェンタニル濃度を有した。中程度から重度の鎮静は、１５ｎｇ／ｍＬ近くかまたはそれより上の濃度にて予想される。９６時間で上昇濃度が観察された時点で鎮静状態または有害事象は見られず、本対象における７２時間と１２０時間の血漿フェンタニル濃度は、１．０ｎｇ／ｍＬより下であった。したがって、一時的な急上昇は偽と考えられ、更なる薬物動態分析から外された。
【００８９】
イヌにおける本発明の組成物の吸収は、腹側領域に対して背側肩甲骨間領域に適用した場合、同等ではない。吸収は、本発明の背側に適用された組成物についてより迅速であり、これは、腹側適用と比較して、より迅速な作用の開始を支持する。０．６ｎｇ／ｍＬの濃度に達する平均時間は背側適用について４時間であったが、腹側適用では、投与後８時間まではこの濃度に達しなかった。背側適用に関連するより迅速な吸収はまた、０．６ｎｇ／ｍＬより上の平均継続の差異にも関連した。背側適用および腹側適用について０．６ｎｇ／ｍＬ未満に下がる平均時間は、それぞれ９６時間と１４４時間であった（表３参照）。
【００９０】
背側適用は、１２時間で生じる９．８μｇ／ｋｇ／時間のピークとともに適用後２〜１４４時間で≧２μｇ／ｋｇ／時間の吸収速度を達成した。対照的に、腹側投与は、２４時間で生じる８．５μｇ／ｋｇ／時間のピークとともに２〜２６４時間で≧２μｇ／ｋｇ／時間の吸収速度を達成した。これらの結果は、本発明の組成物からの潜在的鎮痛注入速度が、適用の数時間以内に達成し、１０日間の期間まで維持されることを示唆している。
【００９１】
要約すれば、背側適用部位および腹側適用部位の両方は、イヌに対する経皮適用の２時間以内に２μｇ／ｋｇ／時間より大きい吸収速度をもたらすが、背側部位は、腹側適用での８時間と比較して４時間までに０．６ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度を達成した。従って、背側適用は、より迅速な作用の開始を提供する。このような迅速な作用の開始で、本発明の組成物は、手術の２〜４時間前に潜在的に生じる鎮痛濃度を有する麻酔前投薬として病院に導入する場合、イヌに対して適用することができる。追加のオピオイド投与をすることなく、この１回投与は、９６時間の最低継続を有することができる。
【００９２】
実施例３
イヌの背側位置での１回経皮投与として投与したフェンタニル組成物の薬物動態
本発明の組成物（フェンタニル、浸透促進剤、および揮発性液体を含み、本組成物は溶液である）の薬物動態は、イヌの背側位置での１回経皮投与後に検査することができる。２０匹の目的を持って繁殖させた実験用ビーグル犬（１０匹のオスと１０匹のメス）に、背側肩甲骨間領域に本発明の組成物（フェンタニルの２．６ｍｇ／ｋｇを含む）の１回量を投与することができる。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる血漿フェンタニル分析のための血液サンプルは、用量投与前から用量投与後２１日にわたって回収することができる（すなわち、投与の０、２、４、８、１２、２４、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、２１６、２６４、３３６、４０８および５０４時間後に回収）。薬物動態は、非コンパートメント薬物動態分析方法を用いて決定することができる。
【００９３】
本発明の組成物の投与後、平均血漿フェンタニル濃度は、用量投与後２時間までに測定可能な血漿フェンタニル濃度（＞０．１００ｎｇ／ｍＬ）を示す全てのイヌについて急速に上昇した（表６参照）。平均血漿フェンタニル濃度は、用量投与後約１２時間で最大値に達し、その後全てのサンプルが５０４時間で０．１００ｎｇ／ｍＬ未満になるまで徐々に下降する。平均血漿フェンタニル濃度は、用量投与後４〜９６時間で０．５ｎｇ／ｍＬより上のままであった。
【００９４】
表６：本発明の組成物の投与後のイヌ（ｎ＝２０）におけるフェンタニルの平均濃度
【表６】
2014505726.tif 000009
【００９５】
血漿フェンタニルサンプルの変動係数（Ｃ．Ｖ．）は通常、約５０％であった。比較的高いＣ．Ｖ．は、９６時間で１３．０ｎｇ／ｍＬの一時的に高い血漿フェンタニル濃度を有する一匹のイヌに起因して９６時間で観察された。この対象について７２時間と１２０時間近くのサンプルでの血漿フェンタニル濃度は、両方とも１．０ｎｇ／ｍＬより下であった。鎮痛状態が１３．０ｎｇ／ｍＬの血漿フェンタニル濃度を有するイヌにおいて予想されるにもかかわらず、鎮痛状態または他の副作用は９６時間では観察されなかった。血漿フェンタニル濃度の一過性増加の原因は未知である。
【００９６】
非コンパートメント薬物動態分析からの結果を表７に示す。平均Ｃｍａｘは２．５８ｎｇ／ｍＬ（２．５９標準偏差）であった。しかしながら、その結果は９６時間での１３．０ｎｇ／ｍＬの１つの一時的に高い血漿フェンタニル濃度により大いに影響を受けた。この１つのサンプルを平均および標準偏差計算から外すことで、それぞれ２．０２と０．８４０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ値が得られる。
【００９７】
表７：非コンパートメント薬物動態分析（ｎ＝２０）からのパラメータ
【表７】
2014505726.tif 000010
【００９８】
ｔｍａｘは２９．０（２３．６）時間であり、ｔ1/2は１１７（６１．５）時間であった。外挿ＡＵＣ０−\パーセントは１１．８（７．４８）％のみであり、これは、血漿濃度−時間プロファイルの十分な部分がＡＵＣ０−\およびｔ1/2を正確に定量することが観察されたことを示している。ＡＵＣ０−\は、１３．５（３．４４）Ｌ／ｈｒ・ｋｇの大きな生物学的利用能の正規化されたクリアランス（すなわち、Ｃｌ／Ｆ）に対応する、２０６（６４．４）ｎｇ・時間／ｍＬであった。９６時間で一時的に高い血漿濃度を有する１つのサンプルの除去は、Ｃｍａｘ以外の薬物動態パラメータに対してわずかな影響しか及ぼさないので、この血漿サンプルを除去する結果は、他のパラメータについては示されない。
【００９９】
５０〜１００μｇ／ｈの投与速度でのイヌにおけるフェンタニル経皮パッチの使用と比較して、平均血漿フェンタニル濃度は、本発明の組成物を２．６ｍｇ／ｋｇ投与した後に、より迅速に０．６ｎｇ／ｍＬに達した。組成物の投与後、平均血漿フェンタニル濃度は、経皮パッチ適用での１０〜３０時間と比較して、用量投与の４時間以内に０．６ｎｇ／ｍＬに達した（表６参照）。従って、鎮痛濃度は、経皮フェンタニルパッチと比較して本発明の組成物の適用後に、より迅速に達するであろうし、これはフェンタニルが投与されなければならない手術前の時間を短縮する。加えて、平均血漿フェンタニル濃度は、本発明の組成物の投与後９２時間について０．６ｎｇ／ｍＬより上のままであり、一方、平均血漿フェンタニル濃度は、経皮パッチでの１８〜６２時間についてこの濃度より上のままのみであった。６匹のオスのビーグル犬に５０μｇ／ｈの経皮フェンタニルパッチを投与することにより、約１．６ｎｇ／ｍＬの平均濃度を有する適用の２４〜７２時間後に比較的一定な血漿フェンタニル濃度をもたらした。比較すると、本発明の組成物の平均血漿フェンタニル濃度は、１．２３ｎｇ／ｍＬの平均濃度で、２４時間にて１．５０ｎｇ／ｍＬから７２時間にて０．７２５ｎｇ／ｍＬまで徐々に下降した（表６参照）。
【０１００】
本発明の組成物の薬物動態パラメータ結果（表７参照）は、フェンタニル経費パッチの最近の研究（平均Ｃｍａｘおよびｔｍａｘ値は、それぞれ２．１ｎｇ／ｍＬおよび２２時間であった）と類似した。その研究において、適用されたパッチのサイズは、体重の約３μｇ／ｈｒ／ｋｇの適切な目標用量で、イヌの体重に依存した。
【０１０１】
有害な副作用または適用部位皮膚反応はこの研究中に何も観察されなかった。
【０１０２】
要約すれば、イヌの背側位置に投与された本発明の方法は、経口的または非経口的に投与されたフェンタニルの主な制限を克服することができ、加えて、フェンタニル経皮パッチの多くの制限を克服することができた。
【０１０３】
実施例４
軟組織または整形外科手術前にイヌに投与した１回経皮用量として投与したフェンタニル組成物の集団薬物動態
本発明の方法の研究は、外科手術を受けるイヌに本発明の組成物の経皮投与を決定するために行うことができる。登録されたイヌは、本発明の組成物または陽性対照皮下オキシモルホン（Ｏｐａｎａ（登録商標）Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，Ｅｎｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｃｈａｄｄｓ  Ｆｏｒｄ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）のいずれかを与えるために無作為化できる。本発明の組成物を与えるために無作為化したイヌの処置群に、整形外科または軟組織の手術のいずれかの２〜４時間前に、背側肩甲骨領域に２．７ｍｇ／ｋｇ（５４μＬ／ｋｇ）のフェンタニルの１回量を投与できる。陽性対照のために無作為化したイヌの処置群は、手術の２〜４時間前の抜管時に、および抜管の６〜９０時間ごとに、オキシモルホンを皮下投与することができる。オキシモルホンＨＣｌは、約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇのイヌにおけるＦＤＡ認可用量で投与することができる。
【０１０４】
血漿フェンタニル濃度は、本発明の組成物の１回量の投与後、２１５匹のイヌから決定することができる。集団薬物動態モデルを、一次吸収および吸収遅延時間最適フィティングデータを用いて１−コンパートメントオープン薬物動態モデルを用いて、得られたデータにフィッティングした。試験した臨床共変量は、本発明の組成物の薬物動態に対して有意な効果を有した。最終モデルは集団薬物動態を適切に示し、健康なイヌにおける実験室薬物動態研究と一致する結果を与えた。
【０１０５】
最終モデル集団平均パラメータ推定値を用いて（表８参照）、０時から無限大（ＡＵＣ０−∞）までのフェンタニル血漿濃度−時間曲線下の推定面積は、「典型的な」対象について２２０ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。加えて、典型的な臨床患者について０から４日（９６時間）の推定平均濃度は、イヌにおいて鎮痛性である可能性が高い、１．３２ｎｇ／ｍＬであった。推定最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびＣｍａｘ発生（ｔｍａｘ）は、それぞれ、典型的な対象について１．８３ｎｇ／ｍＬおよび１３．６時間であった。最終的に、推定終末半減期（ｔ1/2）は、典型的な対象について７４．０時間であった。長いｔ1/2は、静脈内投与したフェンタニルが約０．７６〜６．０時間のｔ1/2を有するので、本発明の組成物の以前に認められたフリップ−フロップ（ｆｌｉｐ−ｆｌｏｐ）薬物動態と一致する。
【０１０６】
表８：集団薬物動態モデルパラメータ推定値（ｎ＝２１５対象）。値は推定として表される（標準誤差）
【表８】
2014505726.tif 000011
【０１０７】
血漿フェンタニル濃度は、イヌにおいて術後疼痛が鎮痛すると考えられる範囲の日にわたって維持した。本発明の組成物が投与された典型的なイヌ患者において０．５ｎｇ／ｍＬに到達する時間は、イヌにおいてフェンタニル経皮パッチ適用を用いた１０〜３０時間と比較して、１．６０時間であった。６匹のビーグル犬において５０μｇ／ｈのフェンタニル経皮パッチを投与することにより、適用の２４〜７２時間後に約１．６ｎｇ／ｍＬの平均血漿フェンタニル濃度が得られた。比較すると、本研究における組成物を用いた血漿フェンタニルの観測された平均濃度は、適用の２４〜７２時間後に１．８２ｎｇ／ｍＬであった。
【０１０８】
要約すれば、イヌへの背側投与の後、一次吸収および吸収遅延時間最適を用いた１−コンパートメントオープン薬物動態モデルは、対象臨床集団において２．７ｍｇ／ｋｇ用量のフェンタニルにて本発明の組成物の１回投与の薬物動態を示した。本発明の組成物が投与されたイヌについて、観測された血漿フェンタニル濃度および予測された血漿フェンタニル濃度は、イヌにおいて術後疼痛が鎮痛されると考えられる範囲の日にわたって維持された。
【０１０９】
実施例５
イヌにおける術後疼痛の抑制についての経皮フェンタニル組成物およびオキソモルホンの比較
塩酸オキシモルホンと比較した本発明の組成物の安全性および有効性を、４日の期間にわたる術後疼痛の抑制について検査することができる。イヌを、手術の２〜４時間前に適用した本発明の組成物の１回経皮用量（２．７ｍｇ／ｋｇ［１．２ｍｇ／ｌｂ］）、または手術の２〜４時間前に皮下投与した塩酸オキシモルホン（０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇ［０．２２−０．４４ｍｇ／ｌｂ］）に無作為に割り当てることができ、次いで手術の９０時間後まで続けて６時間ごとに投与した。本発明の組成物を与えるために無作為化したイヌに、手術の２〜４時間前に背側肩甲骨領域に対して２．７ｍｇ／ｋｇ（１．２ｍｇ／ｌｂ［約５０μＬ／ｋｇ］）の１回量を投与することができる。疼痛は、グラスゴー（Ｇｌａｓｇｏｗ）改変疼痛スケールを用いて盲目にされた観察者により評価でき、また治療の失敗についての事前基準は、疼痛スコア≧８（２０最大スコア）または離脱を要する有害事象であった。
【０１１０】
本実施例において、多様な種の５０２匹のイヌを登録して、本発明の組成物（Ｎ＝２４９）とオキシモルホン（Ｎ＝２５３）とにおよそ均等に分けた。イヌを軟組織手術（Ｎ＝２５０）と整形外科手術（Ｎ＝２５１）とに分けた。本発明の組成物で処置した４匹のイヌは疼痛抑制（痛覚スコア≧８）の欠如に起因して離脱し、１匹はフェンタニルに無関係な死に起因して離脱した。８匹のオキシモルホンで処置したイヌは疼痛制限の欠如に起因して離脱し、１８匹は深刻な有害事象に起因して離脱し、１匹はオキシモルホンに無関係な死に起因して離脱した。
【０１１１】
有効性を決定する主要変数は、本発明の組成物（すなわち、フェンタニルを含む組成物）およびオキシモルホンの処置失敗率の非劣勢評価であった。フェンタニル−オキシモルホン処置失敗率の間の差異のマージンの上限は、オキシモルホンに対して非劣性と考えられるフェンタニルについて１５％以下であった。フェンタニルの中断率は２．０１％であり、オキシモルホンの中断率は、−８．７％の平均差で１０．７６％であった（表９参照）。片側の９５％信頼上限は、１５％の事前選択されたマージン差以下である、−６．２％であった。従って、処置失敗率に基づいて、本発明の組成物（すなわち、フェンタニルを含む組成物）の投与はオキシモルホンに対して非劣性であった。
【０１１２】
表９：処置失敗の非劣性分析
【表９】
2014505726.tif 000012
【０１１３】
２次非劣性分析を、各疼痛評価期間での疼痛強度スコアに対して、フェンタニルとオキシモルホンとを比較した。疼痛スコアは、両方の群において抜管の２時間後に最高であり、平均値は、フェンタニルで処置したイヌにおいて２．３２であり、オキシモルホンで処置したイヌにおいて２．６４であった。疼痛スコアは４日の研究期間にわたって下降し、４日までに、平均疼痛スコアは、フェンタニルで処置したイヌにおける０．８３０から、オキシモルホンで処置したイヌにおける１．２８の範囲に及んだ。１時間の疼痛評価以外の全ての時点において、本発明の組成物は、オキシモルホンに対して非劣性であった。
【０１１４】
追加の２次非劣性分析を、ＳＰＩＤに対してフェンタニルとオキシモルホンとを比較した（表１０参照）。疼痛強度スコアの平均合計は、それぞれ、フェンタニルで処置したイヌについて１８．６３６であり、オキシモルホンで処置したイヌについて２１．６６２であった。フェンタニル−オキシモルホン間のＳＰＩＤについての上限は、オキシモルホンに対して非劣性であると考えられるフェンタニルについての２６％以下であった。フェンタニル−オキシモルホン間のＳＰＩＤについての上限は、２６％以下ではない、０．４３２であった。従って、ＳＰＩＤに基づくと、本発明の組成物は、オキシモルホンに対して非劣性であった。
【０１１５】
表１０：全術後期間にわたる疼痛強度スコア概要統計の合計、ＳＰＩＤ、および差異についての片側９５％信頼上限
【表１０】
2014505726.tif 000013
【０１１６】
計画した疼痛評価の前に鎮静スコア≧２を有するイヌは、過剰な鎮静が、改変グラスゴー複合的疼痛スケールの使用による鎮痛を適切に評価する疼痛評価者の能力を妨げるので、疼痛についてスコア化しなかった。いずれの処置群においても平均鎮静スコア≧２には決してならなかった。鎮静スコアは抜管１時間後の最初の疼痛評価時において最高であり、平均鎮静スコアは、それぞれ、フェンタニルで処置したイヌおよびオキシモルホンで処置したイヌにおいて、１．６７および１．９８であった。抜管６時間後までに、両方の群における平均鎮痛スコアは、１（軽度）未満、すなわちフェンタニルおよびオキシモルホンについてそれぞれ０．８１および０．９７であった。抜管１時間後において、４９％のフェンタニルで処置したイヌは鎮静スコア≧２を有し、１２時間までにこれは７％のイヌにまで落ちた。２４時間までに、３％のフェンタニルで処置したイヌは、鎮静スコア≧２を有し、どれも４８時間を超えなかった。鎮静スコア≧２を有するオキシモルホンで処置したイヌの数は、フェンタニルと比較して各評価期間で多かった。抜管１時間後において、７０％のオキシモルホンで処置したイヌは、鎮静スコア≧２を有し、１１％のイヌは１２時間において適度に落ち着いたままであった。２４時間までに、７％のオキシモルホンで処置したイヌは鎮静スコア≧２を有し、３％〜０．９％のイヌは残りの４日の研究期間を通して適度に落ち着いたままであった。
【０１１７】
全体としては、オキシモルホンに関連する有害事象は、数および重症度の両方において、本発明の組成物と比較して大きかった。４４匹（１７．７％）のフェンタニルで処置したイヌにおいて報告された合計５６件の個々の有害事象があった。すなわち、４６件は軽度として分類され、９件が中程度として分類され、１件が重度として分類された（表１１参照）。オキシモルホンで処置したイヌにおいて、８４匹（３３．７％）のイヌにおいて報告された合計２２８件の有害事象があった。すなわち、１２５件は軽度として分類され、７５件が中程度として分類され、２８件が重度として分類された。フェンタニルで処置したイヌにおける有害事象の発生は、手術の最初の４８時間以内のいくつかの有害事象の発生より僅かに多く、時間とともに希少になった（表１２参照）。最初の４８時間にわたって、最も頻度の高い有害事象は、０．４〜２％の範囲で下痢であり、０〜１．６％の範囲で嘔吐であり、１．５〜４．４％の範囲で低体温であり、０〜０．８％の範囲で食欲不振であった。オキシモルホンで処置したイヌにおける有害事象の発生は、フェンタニルと比較していくつかのカテゴリーの中でより高く、４日の研究期間を通して続いた（表１３参照）。４日の研究期間にわたって、嘔吐は１．６〜８．７％の範囲に及び、低体温は１．４〜９．５％の範囲に及んだ。本研究において２件の死があり、フェンタニルで処置した群およびオキシモルホンで処置した群において各１件であった。両方の場合において、これらの死は、治験薬物処置または対照薬物処置と無関係であると判断された。
【０１１８】
表１１：有害事象重症度カテゴリーによる各処置群における有害事象の数
【表１１】
2014505726.tif 000014
【０１１９】
表１２：経皮フェンタニル溶液を用いて処置したイヌにおける研究日による有害事象
【表１２】
2014505726.tif 000015
【０１２０】
表１３：オキシモルホンを用いて処置したイヌにおける研究日による有害事象
【表１３】
2014505726.tif 000016
【０１２１】
要約すると、手術の２〜４時間に局所適用した本発明の組成物の１回量は、イヌにおける整形外科手術および軟組織手術に伴う疼痛の抑制について安全かつ有効であり、少なくとも９６時間は鎮痛を提供する。本発明の組成物の１回先制用量により提供された持続的定常状態フェンタニル送達は、より少ない有害事象を有する９６時間にわたるオキシモルホンの反復注入と比較して、等鎮痛（ｅｑｕｉａｎａｌｇｅｓｉａ）を提供する。
【０１２２】
実施例６
イヌに対する複数回治療用量で投与したフェンタニル組成物の１回経皮投与の安全範囲
本発明の組成物の複数回用量での適用後の安全性範囲を検査できる。２４匹の健康な目的をもって繁殖させた実験用雑種ハウンド犬（１２匹のオス／１２匹のメス）に、腹側皮膚へ本発明の組成物の１回プラセボ用量または増加用量を投与し、１４日間観測した。組成物の用量を、イヌの体重に基づいて２．６（１×）、７．８（３×）、または１３．０（５×）ｍｇ／ｋｇで投与した。
【０１２３】
血漿フェンタニル濃度は用量とともに増加し、各群において１４日間を通して投与後３０分の最初のサンプリング時点で検出可能（≧０．０２５ｎｇ／ｍＬ）であった（表１４参照）。平均Ｃｍａｘは、１×、３×および５×群において、それぞれ、３．１８、７．２７および１３．５ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−ＬＬＯＱは、３２３、８２４および１２７２ｎｇ・時間／ｍＬであった（表１５参照）。３つ全ての用量群における半減期は約７０時間であった。ＡＵＣ０−ＬＬＯＱにより測定したようにフェンタニルに対する曝露は用量依存的であった。
【０１２４】
表１４：処置群（ｎ＝６／群）による血漿フェンタニル濃度（ｎｇ／ｍＬ）の概要統計
【表１４】
2014505726.tif 000017
【０１２５】
表１５：処置群（ｎ＝６／群）による薬物動態パラメータ
【表１５】
2014505726.tif 000018
【０１２６】
鎮静はプラセボ群において観測されなかった。僅かな鎮静の少しの発生が、１×群において投与の４時間以内に開始して２４時間にわたって観察された（表１６参照）。３×および５×群において、鎮静は第５日および第４日それぞれを通して投与の１時間以内に証明された（表１６参照）。中程度から重度の鎮静は、第３日まで、用量投与の２．５時間後から観察された３×および５×群に限定された。３×および５×群におけるイヌは、過剰鎮静に起因して維持水量を消費してないと決定されたため、第０日および第１日に４０〜６０ｍＬ／ｋｇ／日の皮下流体（Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｒ，Ｈｏｓｐｉｒａ，Ｉｎｃ．，Ｌａｋｅ  Ｆｏｒｅｓｔ，ＩＬ）を補充された。
【０１２７】
表１６：用量群（ｎ＝６／群）対時間による平均鎮静スコア＊
【表１６】
2014505726.tif 000019
【０１２８】
平均食料消費は、投与後全ての処置した用量群において減少した。食料消費において最も大きな減少は、５×群においてであり、第０日から第２日まで何も食料が消費されなかった。食料消費は、１×群において第４日および３×群と５×群において第６日に処置前の量に戻った。平均体重は、７日間にわたって１×群において僅かに減少し、３×群および５×群において僅かに大きい程度まで減少した。１４日の研究期間にわたって、プラセボ１×、３×および５×群において、それぞれ、４、１、４および３件の嘔吐事象があった。１４日の研究期間にわたって、プラセボ１×、３×および５×群において、それぞれ、暗色便または赤色便および下痢または粘性便を含む異常便の発生が１、６、２１および２５件あった。１×群における異常便は第１日から第３日までに限定されたが、３×群および５×群において、異常便は第４日から開始し研究の最後に至るまで、より散発的であった。唾液分泌は、第４日および第５日に１×群において１匹のイヌに見られ、第２日および第３日に３×群において１匹のイヌに見られ、第１０日の１件の観測を含む、第２日から第３日に５×群において３匹のイヌに見られた。流涙は、第２日に３×群において１匹のイヌに見られた。縮瞳は、第０日および第１日に５×群において４匹のイヌにおいてみられた。
【０１２９】
平均心拍数は、本発明の組成物の用量投与の２日後について用量依存的に減少し、第３日から第１４日までにプラセボ群におけるものと類似する平均心拍数に戻った。心拍数における最大減少は、５×用量群において観測され、ブラセボ対照に対して約５０％の減少であった。平均呼吸速度は、心拍数よりもより変化しやすかったが、平均呼吸速度は、用量投与後の２〜３日間については用量依存的に僅かに減少したようにみえた。しかしながら、心拍数とは異なり、平均呼吸速度の最大減少は、約３０％での３×および５×用量群の両方において類似した。平均直腸体温は用量依存的に減少し、第３日または第４日にわたって用量投与後１時間から全ての処置した用量群におけるプラセボ対照より低いままであった。体温の最大降下は、１×、３×および５×群それぞれにおいて、第１日に約２、３および４℃であった。
【０１３０】
拡散両側性眼球レンズ混濁は、１匹の３×イヌおよび３匹の５×イヌにおいて第３日に担当獣医により報告された。経過観察眼科検査は、担当獣医により第７日に行われ、眼球混濁は、１匹の３×群のイヌに限定された。有資格の獣医眼科医は第８日のイヌを検査するために調べ、第７日の所見は薬理的散瞳後に生体顕微鏡検査法により確認された。第１３日まで、レンズ混濁は、獣医眼科医により確認されたように一匹の３×イヌにおいて観察されなかった。
【０１３１】
第３日および第１３日に記録されたＥＣＧから不整脈または変化した心係数はなかった。全ての平均血液学結果および血清化学結果は、正常な範囲内のままであった（表１７、表１８、および表１９を参照）。３×および５×群の両方における第３日の平均血中尿素窒素（ＢＵＮ）は、それぞれ、１４．２および１３．２ｍｇ／ｄＬまで増加したが、正常な範囲内のままであった。第１４日まで、３×群および５×群の両方におけるＢＵＮは、第−７日の値に類似した。フェンタル処置に関連すると考えられる部検所見または病理組織学敵所見はなかった。皮膚適用部位での異常に関する全体的証拠または微視的証拠はなかった。本研究の最初の７日にわたってレンズ混濁を観察した３×および５×群における４匹のイヌの瞳についての異常に関する全体的証拠または微視的証拠はなかった。
【０１３２】
表１７：用量群（ｎ＝６／群）対時間による平均赤血球および血小板パラメータ
【表１７】
2014505726.tif 000020
【０１３３】
表１８：用量群（ｎ＝６／群）対時間による平均白血球パラメータ
【表１８】
2014505726.tif 000021
【０１３４】
表１９：用量群（ｎ＝６／群）対時間による平均血清化学パラメータ
【表１９−１】
2014505726.tif 000022
【表１９−２】
2014505726.tif 000023
【０１３５】
１×群における有害反応は一時的であり、軽度の鎮静の低い発生、減少した食物摂取、中程度の体重減少、および心拍数と直腸温の最低減少を含む。中程度から重度の鎮静は、３×および５×群で出現し、これは食物摂取および水摂取の用量制限減少に関連し、適用後の最初の２日は維持流体交換を必要とする。高い用量群でまた観測されたものは、異常便および一時的なレンズ混濁の発生の増加であった。鎮静は、オピオイドの薬理学的効果の予測された延長である。軽度鎮静は、４８時間にわたる１×用量の群中の一部のイヌにおいて、ならびに３×および５×群においてより大きな程度および持続で、散発的に観測された。これらの観測は、非経口投与された場合に血漿フェンタニル濃度とともに鎮静が増加するという以前の報告と一致する。鎮静は、フェンタニル経皮パッチ適用後、並びに推奨用量で使用された場合に、イヌにおいて報告されている。本研究において使用された本発明の組成物の高用量（すなわち、３×および５×）において、鎮静は２日間にわたって維持流体交換を要求する食物と水の摂取の欠如をもたらすという点において、用量を制限する有害事象であった。これは、嘔吐率がプラセボで処置したイヌおよびフェンタニルで処置したイヌにおいて違いがなかったので、吐き気の結果とは異なった。５×群において、食物摂取は、７日間にわたって基準値に徐々に戻しながら、４８時間にわたって完全に除去した。食物摂取は平均体重の中程度の減少が生じることを十分に抑制した。食欲不振は、フェンタニル投与で説明されており、食物摂取の減少は、鎮静に依存しない、薬物の直接的な結果であり得る。外科的な標準治療とは、イヌを手術前に典型的に絶食させ、手術を必要とする疾患に応じて術後の時間にわたって、与える食物の量を徐々に増加させることである。フェンタニルにより誘導される減少した食物摂取は、この結果の理解により生じるこれらの術後治療診療と重なり得る。
【０１３６】
第３日および第７日に１匹の３×および３匹の５×群のイヌで観測された可逆的両側レンズ混濁は、長期にわたる中程度から重度の鎮静により生じる角膜乾燥に起因するようであった。イヌで報告されていないが、この変化は、麻酔されまたは何らかの理由で角膜乾燥を有したラットで観測されている。このような場合、後部縫合線に沿ったレンズ繊維は、水に何らかの影響を与えかつ最終的にレンズに影響を与える角膜における僅かな浸透圧の変化が原因で膨張する。これらの変化は、それらが可逆的であるので、白内障ではない。しかしながら、この変化は、角膜乾燥を誘発する状態が検査を受けてないままである場合は、不可逆的になり得る。従って、本研究における３×および５×用量に関連する延長された鎮静は、一時的な角膜およびレンズの乾燥を生じやすく、次いで可逆的なレンズ白濁を生じると考えられた。これらの結果はまた、レンズにおける組織病理学的所見の欠如により支持される。１×群において観測されていないが、慎重な臨床診療では、正常な眼瞼反射が麻酔後に確立されるまでの時間に瞳の潤滑を行うことである。
【０１３７】
低換気および呼吸抑制は、本研究において用量を制限する有害反応ではなかった。この有害事象は、急性死をもたらしたパッチにより送達されるフェンタニルに関連するヒトにおいて説明されている。結果として、経皮パッチは、手術と組み合わせて用いることが禁忌であり、オピオイドに対する事前耐性を必要とする。これは、明らかにイヌにおいて本発明の組成物の投与を伴うケースではない。呼吸速度の減少は、最初の４８時間にわたる３×および５×群における約３０％の速度の最大減少に、一時的かつ僅かに用量依存的であった。これらの観測は更に、注入およびパッチ経皮送達の後のイヌにおけるフェンタニルデータにより支持される。約８０ｎｇ／ｍＬと同じくらい高い血漿フェンタニル濃度は、自発呼吸下のイヌにおいて約１１呼吸／分（５０％）のみまで呼吸速度を減少させる。加えて、呼吸速度、酸素消費量、血液ガス（ｐＣＯ２、ｐＯ２、およびｐＨ）は、濃度が１００ｎｇ／ｍｌ以上である場合、更に変化しない。４８時間にわたってパッチにより送達されるように約２ｎｇ／ｍＬの持続的定常状態血漿フェンタニル濃度は、血液ガス分析により確認された術後性低換気を引き起こさない。まとめると、イヌにおいて本発明の組成物を使用するために、事前オピオイド耐性の必要性または麻酔での禁忌を支持するデータはない。
【０１３８】
平均心拍数は、本発明の組成物の投与後に用量依存的に減少した。減少した心拍数は、非経口およびパッチ送達によるフェンタニルの両方で報告されている。１５ｎｇ／ｍＬの血漿フェンタニル濃度において、心拍数は、約３５鼓動／分（５０％）まで減少し、更に血漿フェンタニル濃度が１５ｎｇ／ｍＬを超える場合は、心拍数の減少は観測されなかった。５×群における平均Ｃｍａｘは１３．５ｎｇ／ｍＬであり、心拍数における最大下降は投与適用後の２４時間で約５０％であった。事前報告と一致して、本発明において心臓指標に対する変化も、不整脈についても何も観測されなかった。
【０１３９】
減少した直腸温がイヌについてのオピオイド文献で一般用語として説明されているが、時間にわたって意識のあるイヌにおける体温転帰は、フェンタニル投与後に報告されていない。オピオイドは、減少した体温をもたらす視床下部体温調節機構の均衡点を変化させるようにみえる。本研究における平均直腸体温は、用量依存的に減少した。１×用量において、体温の一時的な減少は、投与後２４時間で２℃の最大下降で観測された。麻酔イヌにおいて、平均直腸温は、手術の間中、５μｇ／ｋｇ／分ＣＲＩのフェンタニルが投与された場合、乳腺切除において６０分、０．９℃に減少し、注入速度は、１×用量と重なり、プラセボと同様であった。
【０１４０】
変色便（黒色または赤色）、下痢または粘性便を含む異常便の出現は、１４日の研究期間にわたって本発明の組成物の用量と共に増加した。１×群における異常便は不定期であり、第１日から第３日に限定され、一方、３×および５×群においては、異常便は第４日の開始から研究の終わりまで、より散発的であった。オピオイドは、小腸分泌物を減少させ、さらに結腸推進蠕動波を減少させるので、その結果として減少した乾燥便をもたらすことが報告されている。３×および５×群における本研究の後半での緩い粘液便または黒色便の出現は、この減少に関連し得るか、または著しい食物減少後、摂取に戻ることに関連し得る。
【０１４１】
全ての平均臨床病理学的結果は、３×および５×群の両方において第３日に平均ＢＵＮが基準値から僅かに増加したものの、本研究を通して正常な範囲内のままであった。クレアチニンは、ＢＵＮと並行した増加を示さず、腎臓内には肉眼的病変または組織学的病変はなかった。これは、水分補給が必要な鎮静に続発する減少された水摂取に関連する可能性が高かった。同時に存在する尿素サンプルは、事前腎臓関連性を確認するために回収しなかった。代わりの可能性は、抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）の放出に続発する減少された尿素排出量である。フェンタニルの高用量は、イヌにおける抗利尿特性を有し、ＡＤＨの放出に関連する可能性があることが示されている。
【０１４２】
全ての異常な健康観測は、第１４日の部検前に完全に解決され、特定された組織学的異常性は何もなかった。これらのデータは、１×用量の安全使用を支持し、オピオイドの逆転がない場合に５×用量までの過量の結果を説明する。
【０１４３】
要約すると、実施例６からの結果は、提案用量の２．６ｍｇ／ｋｇ（５０μＬ／ｋｇ）を１×、３×および５×に投与した場合、健康な実験用イヌにおいて本発明の組成物の投与についての安全性範囲を実証する。
【０１４４】
実施例７
イヌに投与した過量のフェンタニル組成物の麻酔効果のナロキソン反転
イヌにおける過量の本発明の組成物の麻酔副作用に対する筋肉内（ＩＭ）ナロキソン反転レジメンを検査できる。２４匹の健康な目的を持って繁殖させた実験用ビーグル犬（１２匹のオス／１２匹のメス）に、本発明の組成物の１回１３ｍｇ／ｋｇ用量（５×過量）を投与し、２つの反転レジメン処置群（４０μｇ／ｋｇ（８匹のイヌ）または１６０μｇ／ｋｇのＩＭナロキソン（１６匹のイヌ））に無作為化した。全てのイヌに、腹側へ約５×（１３．０ｍｇ／ｋｇ）の１回過量の本発明の組成物（２．７ｍｇ／ｋｇの使用用量）を投与した。本発明の組成物の投与の１６時間後に、イヌにＩＭナロキソン投与を８時間ごとにそれらの処置割当に従って投与した。全てのイヌはナロキソン投与の前に鎮静であった。
【０１４５】
血漿ナロキソンおよびフェンタニル濃度を表２０に示す。血漿フェンタニル濃度は、全てのイヌにおいて投与前でＬＬＯＱ以下であり、平均フェンタニル濃度は、本発明の組成物の５×過量（１３ｍｇ／ｋｇ）の投与後、１６〜２４時間を通して両方に群にわたって、４．６０〜６．５３ｎｇ／ｍｌの範囲に及んだ。血漿ナロキソン濃度はまた、全てのイヌにおいてＩＭナロキソン用量投与の前でＬＬＯＱ以下であった。５回目のナロキソン用量投与（２０．０８３時間）の５分後、血漿ナロキソン濃度は、４０および１６０μｇ／ｋｇのＩＭナロキソン用量群（群１および群２）のそれぞれにおいて、１０．４±０．２３８ｎｇ／ｍｌおよび３４．７±１．７５ｎｇ／ｍｌであった。２４時間において、平均血漿ナロキソン濃度は、両方の群において前のピークから実質的に下降し、その既知の作用の短期持続および急速クリアランスと一致した。ナロキソン投与の発作または他の有害事象はあらゆるイヌにおいて観測されなかった。
【０１４６】
表２０：ＩＭナロキソン処置群による血漿フェンタニルおよびナロキソン濃度
【表２０】
2014505726.tif 000024
【０１４７】
未知の理由について、６匹のイヌを本発明の組成物の投与の時点（０時間）で鎮静とし観測した。本発明の組成物の５×過量（１３ｍｇ／ｋｇ）の後、全てのイヌをナロキソン投与の前に（すなわち、１４、１５、１５．９１７時間で）鎮静した。１時間間隔での４０または１６０μｇ／ｋｇのＩＭナロキソンのいずれかの投与は、鎮静イヌの割合を減少させた。群１および２について１６〜２４時間の鎮静イヌの平均割合は、それぞれ、０．６９８および０．４３８であった。加えて、全てのイヌは、両方の群において１６〜２４時間の間、少なくとも１回は鎮静されていると決定された。鎮静イヌの平均割合は、２６時間までに、両群についての１時間ごとのＩＭナロキソン投与の中断後に１．０へ戻った。
【０１４８】
本発明の組成物の鎮静作用の反転に対するナロキソンの全体的効果は、４０および１６０μｇ／ｋｇのＩＭナロキソン反転レジメン（両方のレジメンについてＰ＜０．００１）の個々の効果であったので、統計的に有意（Ｐ＜０．００１）であった。分析はまた、鎮静反応（すなわちσ２文字＞０が＜０．０５であった確率）において顕著な対象間の変動があったことを示した。更に、１６０μｇ／ｋｇのＩＭナロキソン用量の麻酔反転影響は、４０μｇ／ｋｇのＩＭナロキソン用量についてのものよりも顕著に大きかった（Ｐ＝０．０１３２）。１６０μｇ／ｋｇのＩＭナロキソン用量で鎮静されている対象の残りは、４０μｇ／ｋｇのＩＭナロキソン用量のそれの０．３５３（９５％ＣＩ［０．０３２７−０．６７４］）倍であった。βＦと
【数１】
2014505726.tif 000025
との間の高い相関度（−１．００に近い）に起因して、βＦの値は１１．５の初期推定値に一定化した。βＦの一定値が１〜３０で変化することは、異なる妥当な一定値のβＦに対してロバストであることを示している仮説試験結果（尤度の正確な数値積分はβＦ＞３０の値に達することができなかった）に何も影響を与えなかった。
【０１４９】
両群にわたる直腸体温は、本発明の組成物の投与前の３８．４±０．０９７６℃から、処置の後（すなわち、１４、１５、および１５．９１７時間の時点で）の３５．１±０．０８８４℃へ下降した。ＩＭナロキソン反転の間（すなわち、１６〜２４時間）、両群にわたる体温は、３７．７±０．０５７８℃であった。２６および２８時間まで、体温は、全体平均の３５．９±０．０９７６℃でナロキソン投与前の値近くまで戻った。ナロキソン処置期間（μＮ）の間の平均体温は、フェンタニルのみの期間（μＦ）（Ｐ＜０．００１）の間の平均よりも高い、２．１９±０．０６３８℃であった。加えて、ナロキソン処置期間の間、体温は、４０μｇ／ｋｇのＩＭナロキソン用量群（Ｐ＜０．００１）におけるよりも高い１６０μｇ／ｋｇＩＭナロキソン用量群において０．４１２±０．１２３℃であり、これは、ＩＭナロキソンの高用量の大きな麻酔反転効果を示している。
【０１５０】
両群にわたる心拍数は、本発明の組成物の投与前の１０１±３．３１ｂｐｍから、本組成物の投与後（すなわち、１４、１５、および１５．９１７時間の時点で）、６４．２±３．０４ｂｐｍまで下降した。ＩＭナロキソン反転の間（すなわち、１６〜２４時間）、両群にわたるＨＲは、１０１±２．４１ｂｐｍの値を有する投与前ＨＲ測定値まで戻り、次いで、ナロキソン投与の終了後の全体平均の８３．１±３．３１ｂｐｍまで再度下降した。ナロキソン処置期間（μＮ）に間の平均ＨＲは、フェンタニルのみの期間（μＦ）（Ｐ＜０．００１）の間の平均よりも高い、２８．９±１．７８ｂｐｍであった。最終的に、ナロキソン処置期間の間、ＨＲは、４０μｇ／ｋｇのＩＭナロキソン用量群（Ｐ＝０．０２５８）におけるより１６０μｇ／ｋｇのＩＭナロキソン用量群において高い９．９７±５．１１ｂｐｍであり、これはさらに、１６０μｇ／ｋｇのＩＭナロキソン用量のより大きな麻酔反転効果を示している。
【０１５１】
要約すると、過量の本発明の組成物の麻酔副作用は、４０μｇ／ｋｇまたは１６０μｇ／ｋｇのＩＭナロキソンのいずれかの１時間ごとの投与によって、安全かつ有効に反転され得るが、１６０μｇ／ｋｇレジメンがより効果的である。
【０１５２】
実施例８
イヌに対するフェンタニル組成物の経皮適用後の浸透促進剤のインビトロ効果およびインビボ効果
本発明の組成物中の浸透促進剤のインビトロおよびインビボ効果は評価できる。インビトロ効果は、浸透促進剤を含むフェンタニル組成物および浸透促進剤を含まないフェンタニル組成物を死体皮膚へ適用することによって評価できる。その後、皮膚にわたるフェンタニル変動の効果を評価できる。この実験において、サリチル酸オクチルは、浸透促進剤として使用することができる。インビボ効果は、浸透促進剤を含むフェンタニル組成物の１回量および浸透促進剤を含まないフェンタニル組成物の１回量を背側位置においてイヌへ投与することによって評価できる。その後、イヌにおけるフェンタニルの全身性血液レベル暴露を評価できる。この実験において、サリチル酸オクチルは浸透促進剤として使用できる。
【０１５３】
インビボ実験において、群１は、サリチル酸オクチルに加えて２．６ｍｇ／ｋｇ（５２μＬ／ｋｇ）の濃度でフェンタニルを含む組成物の１回経皮用量を投与した１２匹の成体オスビーグル犬を含んだ。第２群（群２）は、サリチル酸オクチルを含まないが２．６ｍｇ／ｋｇ（５２μＬ／ｋｇ）の濃度でフェンタニルを含む組成物の１回経皮用量を投与した１２匹の成体オスビーグル犬を含んだ。
【０１５４】
血漿フェンタニル濃度決定のための血液サンプルを、投与前から投与後２１日まで全ての対象から回収した。デコンボリューション分析を、時間と共にフェンタニルの全身性吸収を決定するために行い、投与後２１日に全身的に吸収されたフェンタニルの累計量を、２つの処置群間で統計的に比較した。
【０１５５】
２つの処置群についての全身性フェンタニル吸収速度の概要統計を表２１に示す。平均全身性吸収速度は、投与後９６時間を通して各サンプリング時点で群２より群１において、より大きく、これは、経皮フェンタニル溶液投与後の最初の９６時間、フェンタニル吸収速度に対するサリチル酸オクチルの実質的効果を示している。投与の９６時間後、全身性フェンタニル吸収速度は両方の処置群において類似していた。
【０１５６】
表２１：処置群および時間による全身性フェンタニル吸収速度（ｍｇ／ｋｇ／時間）概要統計
【表２１】
2014505726.tif 000026
【０１５７】
２つの処置群についての累積全身性フェンタニル吸収の概要統計を表２２に示す。投与後４８時間での累積全身性吸収は、群１および群２において、それぞれ、０．４１３±０．１６８（平均±ＳＤ）および０．１９３±０．０９４３ｍｇ／ｋｇであった。同様に、投与後９６時間での累積全身性吸収は、群１および群２において、それぞれ、０．７０６±０．２７２および０．３４２±０．１２６ｍｇ／ｋｇであった。従って、投与後４８時間および９６時間で、２回にわたって同じ量のフェンタニルは、サリチル酸オクチルを含まない経皮フェンタニル溶液を投与されたイヌよりも、サリチル酸オクチルを含有する経皮フェンタニル溶液を投与されたイヌにおいて全身的に吸収された。投与後２１日（５０４時間）において、累積全身性吸収は、１．４１±０．５５０ｍｇ／ｋｇおよび１．０１±０．２６０ｍｇ／ｋｇのそれぞれにおいて群２よりも群１において１．４０倍高かった。この累積全身性吸収における差異は統計的に有意であった（Ｐ＜０．０５）。
【０１５８】
表２２：処置群および時間による累積全身フェンタニル吸収（ｍｇ／ｋｇ）概要統計
【表２２】
2014505726.tif 000027
【０１５９】
要約すれば、平均全身性フェンタニル吸収速度は、サリチル酸オクチルを含まない経皮フェンタニル溶液を与えられたイヌよりも、サリチル酸オクチルを含む経皮フェンタニル溶液を与えられたイヌにおいて投与後９６時間を通してより大きかった。同様に、投与後２１日で、全身的に吸収されたフェンタニルの平均累積量は、サリチル酸オクチルを含む経皮フェンタニル溶液を与えられたイヌにおいて１．４０倍高かった（Ｐ＜０．０５）。したがって、浸透促進剤のサリチル酸オクチルは、イヌにおける背側肩甲骨間領域への経皮フェンタニル溶液の１回局所投与の後、全身性フェンタニル吸収の速度と範囲の両方を増加させた。
【０１６０】
実施例９
イヌに対するフェンタニル組成物の経皮投与後の適用部位から拭かれた局所的残留フェンタニルの量に対する湿潤効果
本発明の組成物の経皮投与後のイヌにおける適用部位の湿潤効果は評価できる。この評価は、本発明の組成物の１回投与の後にイヌの局所的適用部位から拭かれた残留フェンタニルの量を測定することで実施できる。イヌは、１０の処置群（１群あたり４匹のイヌ）のうち１つに無作為化できる。全てのイヌの適用部位（背側、肩甲骨間領域）は、用量投与の前にフェンタニルが存在しないことを確認するために、第１日に綿手袋で拭くことができる。５つの処置群（すなわち、群１Ｗ−５Ｗ）におけるイヌは、綿手袋で拭く約５分前に、（噴霧ボトルを介して）蒸留水で濡らした適用部位を有すことができる。他の５つの処置群（すなわち、群１Ｄ−５Ｄ）におけるイヌは、綿手袋で拭く前に、乾燥したままの適用部位を有すことができる。本発明の組成物の約２．７ｍｇ／ｋｇ（約５４μＬ／ｋｇ）の１回局所投与は、第０日に全てのイヌに対して背側肩甲骨間領域に適用することができる。第２の綿手袋拭き（湿式または乾式）を、処置無作為化に従って投与後の各イヌについて行うことができる。群１Ｄおよび群１Ｗのイヌは、用量適用後の８時間で第０日に拭くことができる。群２Ｄ／Ｗ、３Ｄ／Ｗ、４Ｄ／Ｗ、および５Ｄ／Ｗにおけるイヌは、用量投与後２４、４８、７２、および１２０時間にそれぞれ拭くことができる。綿手袋は、有効な分析方法を用いてフェンタニル量について測定することができる。体重について正規化した、手袋当たりの残留フェンタニル量の概要統計は、時間および湿式／乾式適用部位により計算できる。正規化した残留フェンタニル量に対する適用部位の湿潤効果もまた、分析できる。
【０１６１】
本実施例において、４０匹のビーグル犬を、１０の処置群のうち１つに無作為化した（１群当たり４匹のイヌ）。表２３は各処置群についての綿手袋上で検出された残留フェンタニル量（体重のμｇ／ｋｇ）を示している。フェンタニルは、用量投与前（−１日）の綿手袋サンプルのいずれかにおいて測定可能ではなかった（すなわち、測定値が定量化の下限以下であった）。投与後８時間において、綿手袋から回収された平均残留フェンタニルの量は、それぞれ乾式および湿式適用部位で体重の４１．０および３５．４μｇ／ｋｇであった。名目２．７ｍｇ／ｋｇ経皮フェンタニル溶液用量のパーセントとして、平均残留フェンタニル量は、それぞれ１．５２％および１．３１％であった。投与後７２時間において、平均綿手袋残留量は、それぞれ乾式および湿式適用部位について適用用量の０．３１％および０．３５％であり、投与後１２０時間で、平均残留量は、それぞれ＜０．２８％および０．１９％であった。
【０１６２】
表２３：名目拭き時間および乾式または湿式適用部位による綿手袋上で検出された残留フェンタニル量（μｇ／ｋｇ体重）
【表２３】
2014505726.tif 000028
【０１６３】
線形固定効果モデル分析は、残留フェンタニル量に対する乾式対湿式適用部位の統計的に有意な主効果を何も示さず（ｐ＝０．４５６８）、また乾式／湿式適用部位と投与後の時間の間で統計的に有意な相関効果を何も示さなかった（ｐ＝０．９４８５）。従って、適用部位を濡らすことは、イヌに対して経皮フェンタニル溶液を１回投与した後、綿手袋で適用部位から拭いた局所残留フェンタニル量に対する効果を何も有さなかったようである。
【０１６４】
本研究中に如何なる動物も除去されず、如何なる死もなかった。本研究中に７件の有害事象が起きた。全ての有害事象は、本研究の第１日または第２日に生じ、嘔吐または嘔吐と食欲不振を含んだ。有害事象は、軽度として分類され、フェンタニル処置に関連する可能性がある。医療介入は必要とされなかった。
【図１】
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【図２】
2014505726.tif 000030
【図３】
2014505726.tif 000031
【図４−１】
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【図４−２】
2014505726.tif 000033
【図５−１】
2014505726.tif 000034
【図５−２】
2014505726.tif 000035
【図６】
2014505726.tif 000036
【図７】
2014505726.tif 000037
【図８−１】
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【図８−２】
2014505726.tif 000039
【手続補正書】
【提出日】平成25年8月26日(2013.8.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛を抑制する必要のあるイヌに、フェンタニル、浸透促進剤、および揮発性液体を含む治療有効量の組成物を１回用量で経皮投与する工程を含む、有効期間、疼痛を抑制する方法であって、前記組成物は溶液であり、前記経皮投与はイヌの背側肩甲骨間または腹側部位に適用される、方法。
【請求項２】
前記有効期間が少なくとも約９６時間である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記浸透促進剤がサリチル酸オクチルであり、前記揮発性液体がイソプロパノールである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記疼痛が、イヌに実施されたまたは実施される手術に伴う、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が、約３〜約７％（ｗ／ｖ）のフェンタニル、約３〜約７％（ｗ／ｖ）の浸透促進剤、および約８６〜約９４％（ｗ／ｖ）の揮発性液体を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記フェンタニルがイヌの体重１ｋｇ当たり約１〜約５ｍｇの用量で投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
治療有効量のフェンタニルと、
パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、桂皮酸長鎖アルキル、メトキシ桂皮酸長鎖アルキル、サリチル酸長鎖アルキル、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸オクチル、パラ−メトキシ桂皮酸オクチル、サリチル酸オクチルまたはそれらの混合物からなる群から選択される浸透促進剤と、
エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、アセトン、ギ酸エチル、メタノール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ペンタン、クロロホルム、またはそれらの混合物からなる群から選択される揮発性液体と、
を含む、イヌに使用するための１回用量経皮溶液製剤であって、前記製剤は、少なくとも９６時間、疼痛の抑制を提供し、イヌの体重１ｋｇ当たり約１〜約５ｍｇのフェンタニルの用量を投与するのに適している、製剤。
【請求項８】
約３〜約７％（ｗ／ｖ）のフェンタニル、約３〜約７％（ｗ／ｖ）の浸透促進剤、および約８６〜約９４％（ｗ／ｖ）の揮発性液体を含む、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
前記製剤が、前記製剤１ｍｌあたり約５０ｍｇのフェンタニルを含む、請求項７または請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記製剤の１回用量が、イヌの体重のキログラムに基づいて以下：
【表１】
2014505726.tif 000040
に記載される、請求項７〜９のいずれか一項に記載の製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
本研究中に如何なる動物も除去されず、如何なる死もなかった。本研究中に７件の有害事象が起きた。全ての有害事象は、本研究の第１日または第２日に生じ、嘔吐または嘔吐と食欲不振を含んだ。有害事象は、軽度として分類され、フェンタニル処置に関連する可能性がある。医療介入は必要とされなかった。  以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  疼痛を抑制する必要のあるイヌに、フェンタニル、浸透促進剤、および揮発性液体を含む治療有効量の組成物を経皮投与する工程を含む、疼痛を抑制する方法であって、 前記組成物は溶液である、方法。
［２］  前記経皮投与がイヌの背側部位に適用される、［１］に記載の方法。
［３］  前記経皮投与がイヌの腹側部位に適用される、［１］に記載の方法。
［４］  疼痛を抑制する必要のあるイヌに、フェンタニル、浸透促進剤、および揮発性液体を含む治療有効量の組成物を経皮投与する工程を含む、疼痛を抑制する方法であって、
前記組成物は溶液であり、
前記経皮投与はイヌの背側部位に適用される、方法。
［５］  前記組成物が１回量として投与される、［１］に記載の方法。
［６］  前記疼痛が有効期間、抑制される、［１］に記載の方法。
［７］  前記有効期間が約９６時間である、［６］に記載の方法。
［８］  治療を必要とするイヌに、フェンタニル、浸透促進剤、および揮発性液体を含む治療有効量の組成物を経皮投与する工程を含む、疼痛を治療する方法であって、
前記組成物は１回量として投与され、
前記１回量は約９６時間、疼痛の治療に有効である、方法。
［９］  前記経皮投与がイヌの背側部位に適用される、［８］に記載の方法。
［１０］  前記経皮投与がイヌの腹側部位に適用される、［８］に記載の方法。
［１１］  前記浸透促進剤がサリチル酸オクチルである、［１］に記載の方法。
［１２］  前記揮発性液体がイソプロパノールである、［１］に記載の方法。
［１３］  前記疼痛が、イヌに実施されたまたは実施される手術に伴う、［１］に記載の方法。
［１４］  前記手術が整形外科手術である、［１３］に記載の方法。
［１５］  前記手術が軟組織手術である、［１３］に記載の方法。
［１６］  前記組成物が前記手術の約２〜約４時間前にイヌに投与される、［１３］に記載の方法。
［１７］  前記組成物が１回量として投与される、［１６］に記載の方法。
［１８］  前記組成物が単一単位用量として投与される、［１］に記載の方法。
［１９］  前記組成物が、約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）のフェンタニル、約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）の浸透促進剤、および約８０〜約９９．８％（ｗ／ｖ）の揮発性液体を含む、［１］に記載の方法。
［２０］  前記組成物が、約３〜約７％（ｗ／ｖ）のフェンタニル、約３〜約７％（ｗ／ｖ）の浸透促進剤、および約８６〜約９４％（ｗ／ｖ）の揮発性液体を含む、［１］に記載の方法。
［２１］  前記組成物が、約５％（ｗ／ｖ）のフェンタニル、約５％（ｗ／ｖ）の浸透促進剤、および約９０％（ｗ／ｖ）の揮発性液体を含む、［１］に記載の方法。
［２２］  前記浸透促進剤がサリチル酸オクチルであり、前記揮発性液体がイソプロパノールである、［２１］に記載の方法。
［２３］  前記フェンタニルがイヌの体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１０ｍｇの用量である、［１］に記載の方法。
［２４］  前記フェンタニルがイヌの体重１ｋｇ当たり約１〜約５ｍｇの用量である、［１］に記載の方法。
［２５］  前記フェンタニルがイヌの体重１ｋｇ当たり約２．７ｍｇの用量である、［１］に記載の方法。
［２６］  前記組成物が１種以上の他の治療成分と共に投与される、［１］に記載の方法。
［２７］  前記組成物が経皮投与装置を使用して投与される、［１］に記載の方法。
［２８］  治療有効量の溶液中の組成物を含む１回量の経皮製剤であって、前記組成物は、
フェンタニルと、
パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸長鎖アルキル、桂皮酸長鎖アルキル、メトキシ桂皮酸長鎖アルキル、サリチル酸長鎖アルキル、ジメチル−パラ−アミノ安息香酸オクチル、パラ−メトキシ桂皮酸オクチル、サリチル酸オクチルまたはそれらの混合物からなる群から選択される浸透促進剤と、
エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、アセトン、ギ酸エチル、メタノール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ペンタン、クロロホルム、またはそれらの混合物からなる群から選択される揮発性液体と、
を含む、製剤。
［２９］  イヌの体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１０ｍｇのフェンタニルの用量での投与に適した［２８］に記載の製剤。
［３０］  イヌの体重１ｋｇ当たり約１〜約５ｍｇのフェンタニルの用量での投与に適した［２８］に記載の製剤。
［３１］  イヌの体重１ｋｇ当たり約２．７ｍｇのフェンタニルの用量での投与に適した［２８］に記載の製剤。
［３２］  少なくとも７２時間毎に１回投与される、［２８］に記載の製剤。
［３３］  少なくとも９６時間毎に１回投与される、［２８］に記載の製剤。
【国際調査報告】
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