(57)【要約】  本発明は、造影剤の工業的調製、さらに造影剤の改良精製方法に関する。特に、本発明は、非イオン性ヨウ素化モノマー化合物又は非イオン性ヨウ素化ダイマー化合物などのＭＲ造影剤又はＸ線造影剤を含む組成物の塩分含有量を低減する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
担体中に造影剤を含む組成物の調製方法であって、ウエハー式電気脱塩（ＥＤＩ）装置を用いた電気脱塩によって組成物を脱塩する段階を含む方法。
【請求項２】
造影剤が、非イオン性ヨウ素化モノマー化合物及び非イオン性ヨウ素化ダイマー化合物から選択されるＭＲ造影剤又はＸ線造影剤である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
造影剤が、イオヘキソール、イオジキサノール及びイオフォルミノールから選択される、請求項１又は請求項２記載の方法。
【請求項４】
電気脱塩段階が、造影剤の結晶化前又は結晶化後に実施される、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
造影剤がイオヘキソールであり、当該方法が、ウエハー式ＥＤＩ装置を用いた電気脱塩によってイオヘキソールを含む粗組成物を脱塩する段階を含み、以下の逐次段階：
（１）化合物Ａ、塩、及びイオヘキソールを含む反応混合物である粗組成物中の塩分含有量をＥＤＩで低減する段階と、
（２）イオヘキソールを段階（１）の組成物から結晶化する段階と
を含む、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
造影剤がイオジキサノールであり、当該方法が、ウエハー式ＥＤＩ装置を用いた電気脱塩によってイオジキサノールを含む粗組成物を脱塩する段階を含み、以下の逐次段階：
（１）化合物Ａ、塩、及びイオジキサノールを含む反応混合物である粗組成物中の塩分含有量をＥＤＩで低減する段階と、
（２）脱塩後の（１）の組成物中の化合物Ａを回収し、その後の二量化反応で再利用して、イオジキサノールを調製する段階と、
（３）イオジキサノールを段階（１）の組成物から結晶化する段階と
を含む、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
結晶化造影剤を、以下の追加のバルク処理段階：
ａ）結晶化造影剤を水に溶解する段階、
ｂ）段階（ａ）からの組成物を精製する段階、及び
ｃ）段階（ｂ）からの組成物を乾燥する段階と
に付す、請求項４乃至請求項６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
精製段階ｂ）が、塩の電気脱塩による除去を含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
当該方法が実施された後の組成物中の塩分含有量が、造影剤含有量に比べて約１．０％未満である、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
イオジキサノールを含む組成物の塩分含有量が、イオジキサノール含有量に比べて約０．７重量％未満である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
イオヘキソールを含む組成物の塩分含有量が、イオヘキソール含有量に比べて約０．０２重量％未満である、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
Ｘ線造影剤を調製する連続方法に含められる、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
濾過、イオン交換、及び電気透析（ＥＤ）から選択される方法による追加の精製及び／又は脱塩と組み合わせられる、請求項１乃至請求項１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
ＥＤＩ段階の前又は後に別個の段階でＥＤによる追加の脱塩を含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
脱塩を受ける造影剤を含む組成物が、造影剤を調製する方法からの側流又は廃流であり、少量の造影剤を含む、請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
使用されるＥＤＩ装置が、イオン交換樹脂、膜、及びＤＣ電圧を加えるための手段を含み、イオン交換樹脂が多孔質ウエハに成形されている、請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全体として造影剤の工業的調製、さらに造影剤の改良精製方法に関する。特に、本発明は、Ｘ線造影剤又はＭＲ造影剤を含む組成物の塩分含有量を低減する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｘ線などの技法においては、診断品質係数を改善する手法は、コントラストメディアとして製剤化されたコントラスト強調材料を撮像される身体領域に導入することであった。したがって、Ｘ線では、造影剤の初期の例は不溶性無機バリウム塩であったが、これらが分布された人体領域においては、Ｘ線減衰が強まった。この５０年間、Ｘ線造影剤の分野は、可溶性ヨード含有化合物が中心であった。ヨウ素化造影剤を含有する市販のコントラストメディアは、通常、ジアトリゾアートなどのイオン性モノマー（例えば、商標Ｇａｓｔｒｏｇｒａｆｅｎ（商標）で販売）、イオキサグラートなどのイオン性ダイマー（例えば、商標Ｈｅｘａｂｒｉｘ（商標）で販売）、イオヘキソール（例えば、商標Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）で販売）、イオパミドール（例えば、商標Ｉｓｏｖｕｅ（商標）で販売）、イオメプロール（例えば、商標Ｉｏｍｅｒｏｎ（商標）で販売）などの非イオン性モノマー、及び非イオン性ダイマーのイオジキサノール（商標Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）で販売）として分類される。ヨウ素化Ｘ線コントラストメディアの臨床安全性は、イオン性モノマー（Ｉｓｏｐａｑｕｅ（商標））から非イオン性モノマー（例えば、Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（商標））及び非イオン性ダイマー（例えば、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標））まで新薬剤の開発により、ここ何十年にもわたって絶えず改善されてきた。
【０００３】
非イオン性Ｘ線コントラストメディアの製造は、化学薬物である造影剤の生産（１次生産と呼ぶ）と、その後に続く製剤への製剤化（２次生産と呼ぶ）を伴う。Ｘ線組成物の調製、すなわちコントラストメディアの２次生産において、造影剤を、生理学的に許容できる担体に場合によっては分散させた後に塩などの添加剤と混合する。造影剤の１次生産は、通常、多段階化学合成及び徹底した精製方法を伴う。市販の製剤では、１次生産が効率的で経済的であることと、米国薬局方で義務付けられているものなどの規制事項を満たす原薬を提供することは重要である。さらに、２次生産のコスト及び効率は、１次生産における合成及び精製プロセスによって決まる。したがって、造影剤の１次生産における各プロセスを最適化することは決定的に重大である。
【０００４】
イオヘキソールは、非イオン性ヨウ素化Ｘ線造影剤である化学原薬５−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−アセトアミド］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドの一般名である。製剤は、商標名Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（登録商標）で販売されている。イオヘキソールの製造は、化学原薬の生産（１次生産）と、その後に続く製剤への製剤化（２次生産）を伴う。
【０００５】
イオヘキソール１次生産の最終合成段階はＮ−アルキル化段階であり、５−アセトアミド−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（化合物Ａ）とアルキル化剤を反応させて、２，３−ジヒドロキシプロピル基が５−アセトアミド基の窒素に導入される。このアルキル化段階後の反応混合物又は粗組成物には、相当な量の塩が主に塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）の形で含まれている。したがって、Ｘ線造影剤イオヘキソールを含む調製された粗組成物には、相当な量の塩が含まれている。クロリドの供給源は、アルキル化剤として使用される１−クロロ−２，３−プロパンジオール及びｐＨを調整するのに使用される塩酸である。ナトリウムカチオンの供給源は水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）である。イオヘキソールは、１次生産プロセスの最終反応段階後、組成物を結晶化する前に脱塩することによって精製しなければならない。純度の規制要件に従ってイオヘキソールを結晶化するために、結晶化プロセス前の塩分含有量はイオヘキソールに対して約０．０２ｗ／ｗ％未満であるべきである。さらに、結晶化段階後に、組成物をさらに精製して、塩分含有量約０．０１ｗ／ｗ％未満のイオヘキソールを含む組成物を得る。
【０００６】
同様に、イオジキサノールは、化学原薬１，３−ビス（アセトアミド）−Ｎ，Ｎ’−ビス［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフェニル］−２−ヒドロキシプロパン）の一般名である。製剤は、商標名Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（登録商標）で販売されている。イオジキサノール１次生産の最終段階は、中間体５−アセトアミド−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（化合物Ａ）の二量化である。米国特許第６９７４８８２号を参照のこと。化合物Ａのイオジキサノールへの二量化後の反応混合物又は組成物にも、不純物として相当な量の塩が主に塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）の形で含まれている。精製前に、粗組成物は、ＮａＣｌ含有量がイオジキサノールに対して１０〜１５ｗ／ｗ％など、イオジキサノールに対して最高２０ｗ／ｗ％も含んでもよい。クロリドの供給源は、エピクロロヒドリン及び塩酸であり、塩酸は、エピクロロヒドリンを添加する前にｐＨを調整し、反応した後に未反応の化合物Ａを沈澱させるのに使用される。ナトリウムカチオンの供給源は水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）であり、化合物Ａを反応溶媒に溶解するのに使用される。イオジキサノールは、組成物を結晶化する前に脱塩することによって精製しなければならない。純度の規制要件に従ってイオジキサノールを結晶化するために、結晶化プロセス前の塩分含有量はイオジキサノールに対して約０．７ｗ／ｗ％未満であるべきである。
【０００７】
したがって、１次生産で調製されたような造影剤を含む組成物を脱塩する費用対効果の高い手順を考案することが望ましい。
【０００８】
造影剤を含む組成物において、イオヘキソール及びイオジキサノールに必要とされるような低塩レベルを実現するために、１次生産においてもたらされた高い塩分含有量を効果的にかつ効率的に低減する方法を考案するための試みが多数行われた。このような公知の方法としては、ナノ濾過や限外濾過などの濾過、精製カラムの使用、イオン交換、及び透析を必要とする様々な技法が挙げられる。
【０００９】
Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔによる米国特許第５２１０３００号は、酸及び他の不純物を連続脱イオン処理により除去することによって、Ｘ線造影剤であるイオベルソールを精製する方法を対象にする。粗イオベルソールを混床樹脂に通し、電流をかける。しかし、従来の電気脱塩（ＥＤＩ）システムの使用が開示されているので、造影剤の供給流からの漏出などの難題に遭遇すると考えられる。さらに、エネルギーの利用が不十分であるとみられる可能性がある。
【００１０】
したがって、Ｘ線造影剤又はＭＲ造影剤を含む粗組成物の塩分含有量を具体的には工業規模で低減する代替の、好ましくは改良方法が求められてきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第５２１０３００号
【発明の概要】
【００１２】
したがって、第１の態様において、本発明は、担体中に造影剤を含む組成物の調製方法であって、ウエハー式ＥＤＩ装置を使用して電気脱塩することによって組成物を脱塩する段階を含む方法を提供する。
【００１３】
電気化学的脱イオン処理とも呼ばれる電気脱塩（ＥＤＩ）は、イオン輸送に影響を及ぼすイオン活性媒体及び電位を使用して、イオン化可能な種を液体から除去する方法である。ＥＤＩ装置では、イオン交換樹脂、イオン交換膜、及び電極の使用を組み合わせ、化学薬品の再生を必要とすることがない。ＥＤＩセルでは、イオン交換及び電気透析のそれぞれに伴う問題を最小限に抑えながら、これら別個の技術の利点が組み合わされている。ＥＤＩセルでは、イオン交換樹脂を使用して、電気透析セルの希釈コンパートメントでみられる普通は高い抵抗性に高イオン伝導率を付与する。樹脂の高いイオン容量によって、セル内でのイオン性汚染物質の滞留時間が増加し、これらのイオンを適切なコンパートメントに輸送するにはより時間がかかる。電極は、セル内部におけるイオン移動のための電位の傾きを発生させる。カチオン／アニオン（樹脂／樹脂及び樹脂／膜）界面において、水がその構成要素イオンであるＨ＋とＯＨ−に解離し、樹脂は作動中に再生され、したがって作業中止時間がなく、イオン交換においてみられるような化学薬品の再生を必要とすることもない。電気脱塩を使用して、イオンを除去する方法が１９５０年代の中頃から公知であり、ＥＤＩは工業プロセス用純水又は超純水の生産において主に使用されてきた。用途としては、医薬品、具体的には医薬品並びに食品及び飲料用途向けの供給純水の生産、エレクトロニクス用の高品質水洗水、並びに実験室での使用が挙げられる。ＥＤＩは漏出し、電気を非効率的に使うので、普通は化学処理で使用されなかった。今回、驚くべきことに、ウエハー式ＥＤＩ装置を使用することによって、ＥＤＩを造影剤を含む組成物の調製で使用して、組成物を脱塩できることは有利であることがわかった。このようなＥＤＩ装置は、他のＥＤＩシステムに比べて改善された電気的流れを実現し、精製することになっている生成物を漏出する傾向が少ない。
【００１４】
本発明の方法で使用されるＥＤＩ装置は、イオン交換樹脂、膜、及びＤＣ電圧を加えるための手段を含み、イオン交換樹脂は多孔質ウエハに成形されている。一実施形態において、イオン交換樹脂は、均一な厚さのウエハを含む。様々なタイプのイオン交換樹脂を、同じシステムで使用することができる。イオン交換樹脂は多孔質イオン交換材料からなり、あるいはゲルの形をとる。米国特許第６４９５０１４号には、関連性のあるウエハー式ＥＤＩ装置が開示されており、この特許の特にＥＤＩ装置に関する主題は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１５】
特に好ましい実施形態において、本発明の方法で使用されるＥＤＩ装置は、
カチオン交換膜と、
好ましくは前記カチオン交換膜と同一平面上に並置されているアニオン交換膜と、
多孔質イオン交換樹脂材料であって、好ましくは前記カチオン交換膜と前記アニオン交換膜の中間に位置して、コンパートメントを形成し、好ましくは、互いに対して固定化されたアニオン交換単位とカチオン交換単位を、材料を好ましくは２０重量パーセント以上含むバインダーを介して含む材料と、
それらの単位が好ましくは線状低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、及びそれらの組合せからなる群から選択されるような熱可塑性物質に埋め込まれている前記コンパートメントに、電位を加えるための手段
を含む。
【００１６】
本発明の電気脱塩方法は、バッチ式又は連続式とすることができる。本発明の連続式電気脱塩（ＣＥＤＩ）方法では、アニオン透過性イオン交換膜とカチオン透過性イオン交換膜を使用し、両透過性イオン交換膜の間には多孔質イオン交換樹脂が充填されている。典型的な方法には、別個の希釈コンパートメントと濃縮コンパートメントを含む。ＤＣ電位を加えることによって、あるコンパートメントから別のコンパートメントにイオンが移動し、分離に影響を及ぼす。イオン濃度は一方のコンパートメントで低下し、他方のコンパートメントで増加するので、この方法を精製又は濃縮のために使用することができる。電界の影響を受けて、カチオンは負に帯電しているカソードの方向に、カチオン交換樹脂、カチオン透過性膜を経て、濃縮流に移動することになる。その流の反対側のアニオン透過性膜は、濃縮流中のカチオンを効果的に捕捉して、さらなる移動を防止する。アニオン除去の方法は類似しているが、反対の方向で、正に帯電しているアノードに向かっている。大部分の市販ＣＥＤＩモジュールは、希釈コンパートメントと濃縮コンパートメントが交互に、水圧的には並行に電気的には直列に複数配置されたプレートアンドフレーム型装置であり、このようなＣＥＤＩ装置は本発明の方法で使用することができる。
【００１７】
本発明の方法は、アルキル化又は二量化段階の結果として大量の塩が生成し、純度に対する要件が高い、現在のイオヘキソール及びイオジキサノール合成方法の特定の必要性に対処する。特にイオヘキソールの場合、結晶化段階前の粗組成物の塩分含有量は非常に低くなければならず、本発明の方法はこの要件に対処する。方法は、塩が生成するプロセスで調製される同様の造影剤及び組成物にさらに適用される。本方法は、イオン交換樹脂を使用する代替法に比べて大幅な改善を示す。例えば、イオヘキソールを調製する際にアルキル化反応後に存在する相当な量の塩を除去するのに、アニオン交換樹脂とカチオン交換樹脂の２つのイオン交換樹脂が必要である。２つの樹脂を共に大量に必要とすることによって、イオヘキソールプロセスでは化合物Ａ及びイオヘキソールなどの中間体及び最終生成物を大幅に損失する。
【００１８】
本発明の方法では、漏出が少なく、エネルギー消費が低い。したがって、本方法の１つの改善点は、電気脱塩時に、主生成物、すなわちイオヘキソール又はイオジキサノールなどの造影剤の損失を最小限にとどめることである。さらに、イオン交換樹脂を使用する大規模精製の操作は、分離時間、エネルギー消費、樹脂再生及び置換のコスト、すなわち長く、複雑で、高価な設備要件を含む。ウエハー式ＥＤＩ装置では、エネルギー消費がより低く、コストが低減される。本発明で使用されるウエハの別の利点は、イオン交換樹脂を含むセクション又はセルを容易に取り出すことができることである。本発明の方法では、イオン交換樹脂の再生において塩化水素や水酸化ナトリウムなどの化学薬品を使用する必要がない。より少ない水しか必要でない可能性がさらに高く、これによって、除去する必要がある水がより少なく、造影剤の歪みが少なくなることになる。
【００１９】
「造影剤」という用語は、入射放射線を大幅に減衰し、関心体積を通過する放射線を低減することができる材料を含む物質を表す。放射線減衰の増加は、関心体積の密度の増加と解釈され、画像ではバックグラウンド組織に比べて造影剤を含む体積のコントラストが増強する。好ましくは、造影剤はＸ線造影剤又は磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）造影剤を表し、最も好ましくはＸ線造影剤を表す。本発明の方法で調製された組成物のＸ線造影剤は、任意のタイプのＸ線造影剤（Ｘ−ｒａｙ  ａｇｅｎｔ）とすることができる。したがって、本発明の方法は、任意のＸ線造影剤（Ｘ−ｒａｙ  ａｇｅｎｔ）を含み、組成物から除去すべきである塩をさらに含む組成物にとって有用である。Ｘ線造影剤（Ｘ−ｒａｙ  ａｇｅｎｔ）の１次生産は、典型的には多段階化学合成を含む。このような造影剤の場合、代替の合成スキームがあり、合成は、生産する造影剤にも依存する。しかし、このような合成においては、例えば組成物から、例えば造影剤の結晶化の前及び／又は結晶化が起こった後に除去しなければならない塩を形成する可能性がある様々な試薬、酸、及び塩基が使用されるという点で、いくつかの類似点がある。
【００２０】
生産された組成物の造影剤は、好ましくはヨウ素化Ｘ線化合物である。好ましくは、これは、非イオン性ヨウ素化モノマー化合物又は非イオン性ヨウ素化ダイマー化合物、すなわち単一のトリヨウ素化フェニル基を含む化合物又は結合した２つのトリヨウ素化フェニル基を含む化合物である。しかし、トリマー、テトラマー、及びペンタマー化合物も含まれる。関連するモノマー及びダイマー化合物は、本出願人の出願ＥＰ２０１０／０５０１１８によって記載されている。モノマー化合物である特に関連する造影剤は、ＷＯ９７／００２４０に記載されており、特に実施例２の化合物ＢＰ２５７、さらに市販の化合物イオヘキソール、イオパミドール、イオメプロール、イオベルソール、イオプロミド、イオビトリドール、及びイオペントールが挙げられる。最も特に好ましいのは、イオヘキソール及びイオパミドールの化合物である。一実施形態において、イオベルソールは本発明の方法から放棄される。
【００２１】
ダイマー化合物である特に関連する造影剤は、イオジキサノール（Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ）及びＷＯ２００９／００８７３４に記載の化合物、具体的にはここでイオフォルミノール（Ｉｏｆｏｒｍｉｎｏｌ）と呼ばれる式（Ｉ）の化合物である。
【００２２】
【化１】
2014511344.tif 000002
記載された特許出願、すなわち具体的にはＥＰ２０１０／０５０１１８及びＷＯ２００９／００８７３４は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２３】
本発明の一実施形態において、脱塩化対象の組成物の造影剤はＭＲＩ造影剤である。ＭＲイメージング分光法において好ましいコントラスト生成種は、安定なフリーラジカル、遷移金属を含む化合物、及びランタニド金属を含む化合物などの常磁性化合物である。このような造影剤は、好ましくは遷移金属キレート、遷移金属塩、及びランタニド金属キレート、例えばマンガン塩、ガドリニウムキレート、又はジスプロシウムキレートである。好ましい造影剤は、ＤＴＰＡ、ＤＴＰＡ−ＢＭＡ、ＤＯＴＡ、ＨＰＤＯ３Ａの群から選択されるキレート剤であり、好ましくはガドリニウム（Ｇｄ）、プラセオジム（Ｐｒ）、ジスプロシウム（Ｄｙ）、ユウロピウム（Ｅｕ）、ツリウム（Ｔｍ）、及びマンガン（Ｍｎ）の群から選択される金属とキレートを形成する。特に好ましいのは、造影剤ＧｄＤＴＰＡ−ＢＭＡであり、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）で使用される低分子量常磁性造影剤であり、Ｏｍｎｉｓｃａｎ（登録商標）として知られている。このような造影剤の調製では、キレート剤の合成と金属キレートの調製の両方において、塩が生成するが、このような塩は、作製された組成物から除去されるべきである。ＧｄＤＴＰＡ−ＢＭＡの調製では、メチルアミンがキレート剤の調製において試薬として使用され、ＨＣｌがｐＨ調整に使用される。ガドリニウムを添加する前に、メチルアミン塩酸塩のような塩を除去するべきである。ＮａＣｌのような他の塩も、ＥＤＩプロセスで除去することができる。さらに、金属と錯体を形成した後、Ｇｄ3+のような遊離の金属イオンも、本発明の方法で除去することができる。
【００２４】
造影剤がイオヘキソール又はイオジキサノールなどのＸ線造影剤である実施形態では、本発明の方法は、造影剤の結晶化の前及び／又はこのような結晶化の後に実施される。好ましくは、造影剤の脱塩にＥＤＩを使用するプロセスを結晶化前に実施する。しかし、さらに又はその代わりに、本発明の方法、すなわち造影剤を含む組成物を脱塩する方法を、結晶化後に別のバルク処理又はいわゆる「つや出し段階」のために使用して、乾燥する前に造影剤をさらに精製する。このようなつや出し段階は、濾過した結晶化造影剤を水に溶解し、このような組成物を本発明のＥＤＩ方法で脱塩することを含む。
【００２５】
特に好ましい実施形態において、本発明は、造影剤イオヘキソールを含むＸ線組成物の調製方法であって、ウエハー式ＥＤＩ装置を用いた電気脱塩によってイオヘキソールを含む粗組成物を脱塩する段階を含み、以下の逐次段階を含む方法を提供する。
（１）化合物Ａ、塩、及びイオヘキソールを含む反応混合物である粗組成物中の塩分含有量をＥＤＩで低減する段階と、
（２）イオヘキソールを段階（１）の組成物から結晶化する段階。
【００２６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、造影剤イオジキサノールを含むＸ線組成物の調製方法であって、ウエハー式ＥＤＩ装置を用いた電気脱塩によってイオジキサノールを含む粗組成物を脱塩する段階を含み、以下の逐次段階を含む方法を提供する。
（１）化合物Ａ、塩、及びイオジキサノールを含む反応混合物である粗組成物中の塩分含有量をＥＤＩで低減する段階と、
（２）脱塩後の（１）の組成物中の化合物Ａを回収し、その後の二量化反応で再利用して、イオジキサノールを調製する段階と、
（３）イオジキサノールを段階（１）の組成物から結晶化する段階。
【００２７】
化合物Ａは、５−アセトアミド−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドである。
【００２８】
イオジキサノールに関する上記の方法では、未反応の試薬である化合物Ａを別の二量化反応のために戻すことを含む段階（２）からの側流も、本発明の方法による脱塩を受けることができる。
【００２９】
イオヘキソール又はイオジキサノールなどの結晶化造影剤は、以下の追加のバルク処理段階を受けてもよい。
ａ）結晶化造影剤を水に溶解する段階、
ｂ）段階（ａ）からの組成物を精製する段階、及び
ｃ）段階（ｂ）からの組成物を乾燥する段階。
【００３０】
段階ａ）からの組成物の精製は造影剤のさらなる脱塩及び他の不純物の除去を含み、本発明の方法に従って、イオン交換処理、チャコールを用いた処理、及び／又は好ましくはウエハー式ＥＤＩ装置を使用したＥＤＩによる脱塩の使用を含むことができる。
【００３１】
本発明のもう１つの実施形態において、脱塩方法を受ける造影剤を含む組成物は、造影剤を調製する方法からの側流又は廃流であり、この組成物は、典型的には１０％未満、さらに１％未満など少量の造影剤を含む。このような側流又は廃流を脱塩及び精製することによって、適切な廃棄物処理に進めることができる。例えば、主生成物（造影剤）、中間体、又は副生成物の残部から塩を分別することによって、これらを例えばヨウ素のリサイクリングに送ることができる。
【００３２】
本発明の方法を使用することによって、方法を実施した後の組成物の塩分含有量は、造影剤含有量に比べて約１．０％未満、より好ましくは０．７重量％未満、又はさらに０．６重量％未満である。好ましい実施形態において、イオジキサノールを含む組成物中の塩分含有量は、イオジキサノール含有量に比べて約０．７重量％未満、又はさらに０．６重量％未満である。別の好ましい実施形態において、イオヘキソールを含む組成物中の塩分含有量は、イオヘキソール含有量に比べて約０．０２重量％未満、又はさらには０．０１重量％以下である。イオヘキソール及びイオジキサノールの調製において生成した塩は主にＮａＣｌであるが、例えば酢酸ナトリウム及びギ酸ナトリウムの形の酢酸塩やギ酸塩などの他の塩を、本発明の方法に従って同様によく除去することができる。
【００３３】
造影剤の結晶化の前又は後に実施される本発明の脱塩方法は、塩又は他の不純物を除去する他の方法と組み合わせることができる。このような他の方法は、好ましくは濾過、イオン交換、及び電気透析から選択される。好ましい実施形態において、本方法は、組成物を電気脱塩（ＥＤＩ）で脱塩する段階を、ＥＤＩ段階の前に別個の段階で電気透析（ＥＤ）による追加の脱塩と組み合わせて含む。このような好ましい実施形態において、造影剤と除去すべき塩を含む組成物をＥＤにかけて、まず塩の大部分を除去し、続いて組成物をＥＤＩにかけて、塩分含有量をさらに低減する段階を行い、他の方法では除去することが難しい最後に残っている塩を除去する。電気脱塩を、好ましくはウエハー式ＥＤＩ装置を使用して実施する。
【００３４】
もう１つの実施形態において、Ｘ線組成物を電気脱塩で脱塩する段階を含む本発明の方法は、Ｘ線造影剤を調製する連続方法に含められる。バッチ方法では、操作はすべて同じ反応器で連続的に行われる。したがって、バッチ生産における生産能力の増加には、非常に大きい反応器容積及び対応する設備投資の増加が必要である。一方、連続方法では、操作ごとに専用の設備があり、混合物は生産ライン内で１つの操作から次の操作に移動する。操作はすべて、常に連続して行われ、システムは定常状態である。したがって、連続生産方法には、はるかに小さい設備体積及び同じ生産能力を実現するための投資が必要である。さらに、連続操作によって、品質がほとんど変化しない生成物を生産することが可能になる。連続システムは望ましいが、設計がより複雑であり、ただ１つの生成物に極めて特異的である。しかし、造影剤の合成及びその後の造影剤を含む組成物の脱塩を連続モードで行うことができることがわかった。造影剤は好ましくはヨウ素化Ｘ線化合物であり、したがってこのような造影剤の１次生産は、連続モードで行われる、例えばヨウ素化及びアルキル化及び／又は二量化段階を含めて、多段階化学合成とその後に続く本発明の脱塩方法を含むものである。あるいは、造影剤はＭＲＩ造影剤である。一実施形態において、造影剤を調製する方法には、バッチ式で行われる段階もあれば、連続モードに含まれる段階もある。別の実施形態において、このような連続方法は、本発明の方法、すなわち造影剤を含む粗組成物を脱塩する方法を含み、さらに２次生産の前に造影剤を精製するのに必要な以下の段階のうちの一部又はすべてを含む。このような以下の段階は、例えば結晶化後に造影剤の濾過し、これを水に溶解し、例えばイオン交換、チャコールを用いた処理、ＥＤ及び／又はＥＤＩ、並びに蒸発によって精製して、純度の高い造影剤を得ることを含む。本連続方法は、サイクル時間の短縮、生産ラインで必要とされる設備量の削減、人員削減、並びに収率、不純物プロファイル、及び生成物の物理的諸特性の点で一貫した生成物品質が得られる方法の安定化において著しい利点を与える。
【００３５】
以下の実施例により、本発明をさらに説明するが、本発明の範囲を実施例に記載される特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００３６】
実施例１：イオジキサノールの調製及び精製
５−アセトアミド−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（化合物Ａ）（６００ｋｇ）とエピクロロヒドリン（０．３３当量）を、アルコール溶媒中、水酸化ナトリウムの存在下にｐＨ約１１．９、１５℃で反応させる。イオジキサノールへの変換率約５５％が得られる。塩酸を添加すると、未反応の化合物Ａの大部分が反応混合物から沈澱し、続いて濾過する。水性濾液には、約３４０ｋｇのイオジキサノール、１００ｋｇの化合物Ａ、及び２０ｋｇのイオヘキソールが含まれている。ｐＨを測定して約４〜６にする。ＮａＣｌ含有量は、イオジキサノールに対して約１２〜１４ｗ／ｗ％である。次いで、溶液を膜濾過又は電気透析と続いてウエハー式ＥＤＩを使用した電気脱塩とにかけて、塩除去及び化合物Ａの分別を行い、結晶化段階を含めて次の方法にすぐに使用できる水性方法溶液が得られる。
【００３７】
実施例２：イオヘキソールの調製及び精製
「化合物Ａ」をアルコール溶媒中、水酸化ナトリウムの存在下に３−クロロ−１，２−プロパンジオールでアルキル化し、塩酸で反応を終結させた後、以下の粗反応混合物が得られる：  約３ｗ／ｗ％ＮａＣｌ（３ｇのＮａＣｌ／１００ｇのイオヘキソール）を含む約４０ｗ／ｖのイオヘキソール（ＨＰＬＣ純度約９９面積％）のアルコール溶媒溶液、並びに微量の未反応の３−クロロ−１，２−プロパンジオール及び微量の酢酸ナトリウム。次いで、溶液をＥＤと続いてウエハー式ＥＤＩとにかけて、結晶化段階を含めて次の方法にすぐに使用できる水性方法溶液が得られる。
【００３８】
実施例３：結晶化イオヘキソールのバルク処理
イオヘキソールを結晶化した後、結晶化物を水に溶解する（約４０ｗ／ｖ％イオヘキソール）。最後に残った塩をこのバルク処理段階（つや出し段階）で除去する。塩分含有量をイオヘキソール含有量に比べて０．０１ｗ／ｗ％以下にするために、溶液をウエハー式ＥＤＩに付す。このバルク処理の後に、組成物をバルク濃縮及び乾燥に付す。
【００３９】
実施例４：ＤＴＰＡ−ＢＭＡ合成及び精製
ＤＴＰＡビス（無水物）と過剰のメチルアミン（３当量）を反応させて、ＤＴＰＡ−ＢＭＡを調製し、ｐＨを約ｐＨ  ３に調整する。キレート剤とガドリニウムを用いて錯体を形成する前に、得られた溶液を、ウエハー式ＥＤＩを使用した電気脱塩にかけて、メチルアミン塩酸塩を除去する。
【国際調査報告】
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