(57)【要約】本発明は、式Ｉのようなキノリンを含有する組成物2014505109.tif 000071またはその薬学的に許容される塩の製法を目的とし、ここで、Ｘ１はＨ、Ｂｒ、ＣIであり、またはＸ２はＨ、Ｂｒ、ＣIであり、またはｎ１は１〜２であり、ｎ２は１〜２である。
2014505109.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
2014505109.tif 000048
またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、ここで、
Ｘ１はＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
Ｘ２はＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
ｎ１は１〜２であり、
ｎ２は１〜２であり、
式ｇ（１）の前記化合物を反応物質ｚ（１）と接触させ式Ｉの前記化合物を生じる工程
2014505109.tif 000049
を含む、調製方法。
【請求項２】
式ｇ（１）の前記化合物は、式ｆ（１）の化合物を反応物質ｙ（１）と反応させ式ｇ（１）の前記化合物を生じる工程
2014505109.tif 000050
により作られ、ここで、ＬＧは脱離基を表し、Ｘ２およびｎ２はそれぞれ請求項１に定義された通りである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ｆ（１）の前記化合物は、化合物ｅ（１）を式ｆ（１）の前記化合物に変換する工程
2014505109.tif 000051
により作られ、ここで、ＬＧは脱離基を表す、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
反応物質ｚ（１）は、反応物質ｚ（１ａ）を塩素化剤と反応させ反応物質ｚ（１）を生じる工程
2014505109.tif 000052
により作られ、ここで、Ｘ１はＢｒ、ＣｌまたはＦであり、ｎ１は１〜２である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの前記化合物は、化合物ＩＡ‐１
2014505109.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、Ｘ１はＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、Ｘ２はＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式ｆ（１）の前記化合物は、化合物ｆ（２）
2014505109.tif 000054
であり、反応物質ｙ（１）は、反応物質（ｙ）（２）
2014505109.tif 000055
であり、ここで、Ｘ２は水素またはフッ素であり、式ｇ（１）の前記化合物は式ｇ（２）
2014505109.tif 000056
である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記反応は非求核塩基を用いる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記非求核塩基はアルカリ金属アルコキシドであり、前記反応は極性溶媒中で行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記アルカリ金属アルコキシドはナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシドであり、前記極性溶媒はＤＭＡである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記アルカリ金属アルコキシドはナトリウムｔｅｒｔ‐ペントキシドであり、前記極性溶媒はＤＭＡである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
式ｇ（１）の前記化合物は、化合物ｇ（３）
2014505109.tif 000057
であり、反応物質ｚ（１）は、反応物質（ｚ）（２）
2014505109.tif 000058
であり、式Ｉの前記化合物は化合物ＩＡ
2014505109.tif 000059
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記反応は、無機塩基の存在下で行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記無機塩基はＫ２ＣＯ３であり、この反応において用いられる前記溶媒はＴＨＦとＨ２Ｏの組み合わせである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
化合物ＩＡ
2014505109.tif 000060
からの化合物ＩＢ
2014505109.tif 000061
の調製方法であって、
（ａ）化合物ＩＡ、Ｌ‐リンゴ酸、メチルエチルケトンおよび水を含む混合物を加熱し撹拌する工程、
（ｂ）前記混合物を冷却する工程、
（ｃ）連続的に前記混合物を真空蒸留する工程、および
（ｄ）前記化合物ＩＢをろ過により単離する工程、を含む、調製方法。
【請求項１５】
化合物ＩＡ
2014505109.tif 000062
からの化合物ＩＢ
2014505109.tif 000063
の調製方法であって、
（ａ）化合物ＩＡ、Ｌ‐リンゴ酸、メチルエチルケトンおよび水を含む混合物を加熱し撹拌する工程、
（ｂ）前記混合物を冷却する工程、
（ｃ）前記混合物を前記化合物ＩＢと分散させる工程、
（ｄ）前記混合物を真空蒸留する工程、および
（ｅ）前記化合物ＩＢをろ過により単離する工程、を含む、調製方法。
【請求項１６】
１００ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合された化合物ＩＡまたはＩＢ。
【請求項１７】
１００ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合された化合物ＩＢ。
【請求項１８】
１００ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されたＮ‐１形態の化合物ＩＢ。
【請求項１９】
１００ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されたＮ‐２形態の化合物ＩＢ。
【請求項２０】
１００ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されたＮ‐１形態およびＮ‐２形態の混合物としての化合物ＩＢ。
【請求項２１】
2014505109.tif 000064
による医薬組成物。
【請求項２２】
2014505109.tif 000065
による医薬組成物。
【請求項２３】
2014505109.tif 000066
による医薬組成物。
【請求項２４】
2014505109.tif 000067
による医薬組成物。
【請求項２５】
2014505109.tif 000068
による医薬組成物。
【請求項２６】
2014505109.tif 000069
による医薬組成物。
【請求項２７】
2014505109.tif 000070
による医薬組成物。
【請求項２８】
１００ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合された請求項２０から２７の医薬組成物。
【請求項２９】
５０ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合された請求項２０から２７の医薬組成物。
【請求項３０】
２５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合された請求項２０から２７の医薬組成物。
【請求項３１】
１５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合された請求項２０から２７の医薬組成物。
【請求項３２】
１０ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合された請求項２０から２７の医薬組成物。
【請求項３３】
５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合された請求項２０から２７の医薬組成物。
【請求項３４】
２．５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合された請求項２０から２７の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、参照により本明細書に組み込まれている、２０１１年２月１０日に出願された米国仮特許出願第６１／４４１５２０号および２０１１年２月１０日に出願された米国仮特許出願第６１／４４１５２７号の優先権の利益を主張するものである。
【０００２】
本開示は、プロテインキナーゼ酵素活性の調節に有用な化合物の調製方法に関する。より具体的には、本開示は増殖、分化、プログラム細胞死、遊走、およびケモインベージョンのような細胞の活動を調節するのに有用なキノリンの調製方法およびそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
従来、癌治療における劇的な改善は新規のメカニズムを介して作用する治療薬剤の同定に関係がある。癌治療に利用されうる１つのメカニズムはプロテインキナーゼ活性の調節であり、それはプロテインキナーゼ活性を通じたシグナル伝達が腫瘍細胞の多くの特徴に関与するためである。プロテインキナーゼシグナル伝達は、例えば、腎臓、胃、頭頸部、肺、乳房、前立腺、および結腸直腸癌、肝細胞がん、脳腫瘍細胞の成長や増殖に特に関連性がある。
【０００４】
プロテインキナーゼは受容体型と非受容体型に分類される。受容体型チロシンキナーゼは種々の生物学的活性を持つ非常に多くの膜貫通型受容体より成る。受容体型チロシンキナーゼの詳細な議論についてはPlowman et al., DN&P 7(6): 334-339, 1994を参照されたい。プロテインキナーゼおよびそれらのリガンドは様々な細胞の活動において重要な役割を果たすため、プロテインキナーゼ酵素活性の脱制御は、癌に関連する制御不能な細胞の成長のような、変えられた細胞の性質を導き得る。腫瘍学的な示唆に加えて、変えられたキナーゼシグナリングは、例えば、免疫不全、心臓血管の疾患、炎症性疾患、および変性疾患を包含する非常に多くの他の病理学的な疾患に関連がある。したがって、プロテインキナーゼは低分子薬発見における魅力的な標的である。抗血管形成および増殖抑制活性に対し、低分子調節における特に魅力的な標的は、受容体チロシンキナーゼｃ‐Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ‐Ｋｉｔ、Ａｘｌ、ｆｌｔ‐３、およびｆｌｔ‐４を包含する。
【０００５】
キナーゼｃ‐Ｍｅｔは、Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、およびＳｅａを包含するヘテロ二量体性の受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）のサブファミリーの原型的なメンバーである。ｃ‐Ｍｅｔの内因性のリガンドは肝細胞増殖因子(ＨＧＦ)であり、強力な血管新生誘導因子である。ＨＧＦのｃ‐Ｍｅｔへの結合は自己リン酸化を介した受容体の活性化を誘導し、その結果、受容体依存性のシグナリングが増加し、それにより細胞増殖や浸潤を促進する。抗ＨＧＦ抗体またはＨＧＦアンタゴニストは生体内での腫瘍転移を阻害することが示されている（Maulik et al Cytokine & Growth Factor Reviews 2002 13, 41-59参照）。ｃ‐Ｍｅｔの過剰発現は乳房、大腸、腎臓、肺、扁平上皮細胞、骨髄性白血病、血管腫、黒色腫、星状細胞腫、および膠芽細胞腫を包含する様々な腫瘍のタイプで現れる。加えて、ｃ‐Ｍｅｔのキナーゼドメインの活性化突然変異が遺伝性および散発性の腎乳頭腫や扁平上皮細胞がんで同定されている（例えばMaulik et al., Cytokine & growth Factor reviews 2002 13, 41-59；Longati et al., Curr Drug Targets 2001, 2, 41-55; Funakoshi et al., Clinica Chimica Acta 2003 1-23参照）。
【０００６】
上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、およびエフリンのシグナル伝達の阻害は細胞増殖および血管新生、腫瘍の成長および生存に必要な２つの鍵となる細胞のプロセスを抑制する（Matter A., Drug Disc. Technol. 2001 6, 1005-1024）。キナーゼＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメイン受容体型チロシンキナーゼと言う）やｆｌｔ‐４（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ‐４）はいずれもＶＥＧＦ受容体である。ＥＧＦ、ＶＥＧＦ、およびエフリンのシグナル伝達の阻害は細胞増殖および血管新生、腫瘍の成長および生存に必要な２つの鍵となる細胞のプロセスを抑制する（Matter A. Drug Disc. Technol. 2001 6, 1005-1024）。ＥＧＦおよびＶＥＧＦ受容体は低分子阻害の望ましい標的である。ＶＥＧＦファミリーの全てのメンバーが細胞表面のチロシンキナーゼ受容体（ＶＥＧＦＲｓ）に結合することにより、細胞の応答を刺激し、それらを二量体化させ、リン酸転移を通じて活性化を引き起こす。ＶＥＧＦ受容体はイムノグロブリン様ドメインを有する細胞外の部分、単一の膜貫通領域、およびわずかなチロシンキナーゼドメインを含有する細胞内の部分を有する。ＶＥＧＦはＶＥＧＦＲ‐１とＶＥＧＦＲ‐２に結合する。ＶＥＧＦＲ‐２はＶＥＧＦに対する既知の細胞応答のほとんど全てを仲介することで知られている。
【０００７】
キナーゼｃ‐Ｋｉｔ（幹細胞因子受容体またはスチール因子受容体とも呼ばれる）は血小板由来成長因子受容体のサブファミリーに属するタイプ３の受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。ｃ‐Ｋｉｔおよびｃ‐Ｋｉｔリガンドの過剰発現は、ヒトの消化管間質腫瘍、肥満細胞症、胚細胞腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＮＫリンパ腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、婦人科腫瘍、および大腸がんを包含する様々なヒトの疾患にみられる。さらに、ｃ‐Ｋｉｔの発現上昇はまた、１型の神経線維腫症（ＮＦ‐１）、間葉腫瘍ＧＩＳＴｓ、および肥満細胞症に関わる新生組織形成の発展や活性化ｃ‐Ｋｉｔに関わる他の障害に関連する。
【０００８】
キナーゼＦｌｔ‐３（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ‐３）は、ＡＭＬの患者の大部分で、膜近傍もしくはキナーゼドメインの活性化ループの変異を介して構成的に活性化されている（Reilly, Leuk. Lymphoma, 2003, 44: 1-7）。
【０００９】
上記のｃ‐Ｍｅｔ、ＶＥＧＦＲ２、ＫＤＲ、ｃ‐Ｋｉｔ、Ａｘｌ、ｆｌｔ‐３、およびｆｌｔ‐４のようなキナーゼのシグナル伝達を特に阻害、制御および／または調節する低分子化合物は、異常な細胞増殖や血管新生に関連する病態を治療するまたは抑える手段として特に望ましい。そのような低分子の１つが化合物ＩＡであり、化学構造
2014505109.tif 000003
を有する。ＷＯ２００５／０３０１４０は、化合物ＩＡ（表２、化合物１２、実施例４８）の合成を記載し、またキナーゼ（Ａｓｓａｙｓ、表４、エントリー２８９）のシグナル伝達を阻害、制御および／または調節するこの分子の治療活性について開示しており、その内容の全体は参照により本明細書に組み込まれている。
【００１０】
治療効果は治療薬に関する一番の関心事であるが、医薬組成物はその開発と同じくらい重要と成り得る。一般的に、薬剤開発企業は十分な水溶性（溶出速度を包含する）、貯蔵安定性、吸湿性、および再現性等の望ましい特性を有する医薬組成物を発見するために努力しており、それらの全てが薬剤のプロセス可能性、製造、および／またはバイオアベイラビリティに影響を与え得る。
【００１１】
結果的に、望ましくない工程汚染物質または副産物の形成を最小化する化合物ＩＡのようなキノリンを作る新しい工程を発見する必要がある。また、工程副産物が本質的にない化合物ＩＡのようなキノリンを含有する新しい医薬組成物も必要である。
【発明の概要】
【００１２】
これらおよび他の必要性は、キノリンを含有する組成物またはその薬学的に許容される塩の製法を目的とした本開示により満たされる。
【００１３】
１つの態様において、本開示は式Ｉの化合物
2014505109.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、ここで、
Ｘ１はＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
Ｘ２はＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
ｎ１は１〜２であり、
ｎ２は１〜２である。
【００１４】
上記化合物を調製するのに有用な中間体もまた開示されている。
【００１５】
式Ｉの化合物はプロテインキナーゼモジュレータとして有用であり、それらはＲｅｔおよびｃ‐Ｍｅｔを包含する様々なプロテインキナーゼを阻害する。
【００１６】
他の態様において、本開示は化合物ＩＡ
2014505109.tif 000005
からの化合物ＩＢ
2014505109.tif 000006
の調製方法であって、
（ａ）化合物ＩＡ、Ｌ‐リンゴ酸、メチルエチルケトンおよび水を含む混合物を加熱し撹拌する工程、
（ｂ）混合物を冷却する工程、
（ｃ）連続的に混合物を真空蒸留する工程、および
（ｄ）化合物ＩＢをろ過により単離する工程、を含む、調製方法を提供する。
【００１７】
他の態様において、本開示は化合物ＩＡ
2014505109.tif 000007
からの化合物ＩＢ
2014505109.tif 000008
の調製方法であって、
（ａ）化合物ＩＡ、Ｌ‐リンゴ酸、メチルエチルケトンおよび水を含む混合物を加熱し撹拌する工程、
（ｂ）混合物を冷却する工程、
（ｃ）混合物を化合物ＩＢと分散させる工程、
（ｄ）混合物を真空蒸留する工程、および
（ｅ）化合物ＩＢをろ過により単離する工程、を含む、調製方法を提供する。
【００１８】
他の態様において、本開示は構造が
2014505109.tif 000009
である、１００ｐｐｍ未満の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合された化合物Ｉ、ＩＡ、またはＩＢを提供する。
【００１９】
他の態様において、本開示は経口投与のための式Ｉの化合物、化合物ＩＡ、または化合物ＩＢを含有する医薬組成物を提供する。
【００２０】
他の態様において、本開示は表１
2014505109.tif 000010
による医薬錠剤組成物を提供する。
【００２１】
他の態様において、本開示は表２
2014505109.tif 000011
による医薬錠剤組成物を提供する。
【００２２】
他の態様において、本開示は表２Ａ
2014505109.tif 000012
による医薬錠剤組成物を提供する。
【００２３】
他の態様において、本開示は表３
2014505109.tif 000013
による医薬カプセル組成物を提供する。
【００２４】
他の態様において、本開示は表４
2014505109.tif 000014
による医薬カプセル組成物を提供する。
【００２５】
他の態様において、本開示は表５
2014505109.tif 000015
による医薬カプセル組成物を提供し、ここでＩＢ重量均等物が与えられる。
【００２６】
他の態様において、本開示は表６
2014505109.tif 000016
による医薬カプセル組成物を提供し、ここでＩＢ重量均等物が与えられる。
【００２７】
他の態様において、本発明は構造が
2014505109.tif 000017
である、１００ｐｐｍ未満の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合された化合物Ｉ、ＩＡ、またはＩＢを含む医薬組成物および薬学的に許容されるキャリアを目的とする。
【００２８】
本明細書に記載する本開示に多くの異なる態様および実施形態があり、各態様および各実施形態は、本開示の範囲に関して限定的ではない。「態様」または「実施形態」という用語が本明細書のどこに現れるかに関わらず、「態様」および「実施形態」という用語は非限定的であることを意図している。本明細書で使用する「含む」という移行用語は、「包含する」、「含有する」または「特徴とする」と同義語であり、包括的またはオープンエンドであり、付加的な記載のない要素を除外しない。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
定義
本明細書で使用されるように、以下の語および表現は一般に下記に定める意味を持つことを意図するが、それらが使用される文脈が別の意味を示す、またはそれらが何か異なることを意味すると明確に定義される場合は例外とする。
【００３０】
「〜できる」という語は、「〜しなければならない」という語と対比して、非限定的な意味で使用される。したがって、例えば本発明の多くの態様において、ある要素が特定の特性を持つことを「できる」と記載する場合、それは本発明により対象の要素がその特性を持つことを許可されるという意味であり、それを持つ必要があるわけではない。
【００３１】
基「Ｒ」が環系上に「浮遊する」ように描かれた場合、他に定義される場合を除き、安定した構造が形成される限り、置換基「Ｒ」が環系のどの原子にも存在しうることを意味し、描かれるか、暗示されるか、明確に定義される水素を環の原子の１つから置換すると仮定する。
【００３２】
そのように描かれた「浮遊する」基が複数ある場合、例えば２つの基がある場合、他に定義される場合を除き、「浮遊する」基は環系のどの原子にも存在しうることを意味し、この場合においてもそれぞれが、描かれるか、暗示されるか、明確に定義される環上の水素を置換すると仮定する。
【００３３】
「薬学的に許容される塩」は酸付加塩を包含する。
【００３４】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果を保持し、生物学的または他の意味で望ましくない塩であって、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、またはその混合物、および例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸、またはその混合物とともに形成される塩を表す。
【００３５】
「本質的に工程副産物または汚染物質のない」という表現で使用する「本質的にない」は、本明細書で開示される化合物または組成物が２００ｐｐｍ以下のそのような副産物または汚染物質と混合されることを意味する。
【００３６】
本開示は以下の実施例によりさらに例示されるが、本開示の範囲または精神をそれらに記載の特定の手順に制限するものとして解釈されるものではない。他に指定しない限り、出発物質および様々な中間体は、商業的供給源から得ても、市販の有機化合物から調製しても、または周知の合成方法を用いて調製してもよい。
【００３７】
方法
態様１：式Ｉの化合物の製法
本発明の態様（１）は式Ｉの化合物
2014505109.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、ここで、
Ｘ１はＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
Ｘ２はＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
ｎ１は１〜２であり、
ｎ２は１〜２であり、
その方法は式ｇ（１）の化合物を反応物質ｚ（１）と接触させ式Ｉの化合物を生じる工程
2014505109.tif 000019
を含む。
【００３８】
反応は、有利には、適切な反応条件下で行われる。適切な反応条件の非限定的な例は、塩基性条件の使用を包含する。態様（１）で使用可能な塩基性条件の非限定的な例は、例えば水性のＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４等の無機塩基、またはその混合物の使用を包含する。適切な反応条件の他の非限定的な例は、適切な溶媒の使用を包含する。使用可能な適切な溶媒の非限定的な例は、例えばＴＨＦ、アセトン、エタノール等の水混和性溶媒、またはその混合物を包含する。適切な反応条件の他の非限定的な例は、適切な温度の使用を包含する。反応に使用できる適切な温度は、約１０℃から約３０℃の範囲、あるいは約１５℃から約２８℃の範囲、あるいは約２０℃から約２５℃の範囲の温度を包含する。反応により形成される生成物は遊離塩基形であり、この遊離塩基形は当技術分野で周知の方法により、その薬学的に許容される塩に変換されてもよい。例えば、式Ｉの化合物は、Ｌ‐リンゴ酸および適切な溶媒を加えることによりＬ‐リンゴ酸塩に変換できる。
【００３９】
式Ｉの化合物の有用性は、参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００５／０３０１４０Ａ２でさらに記載される。
【００４０】
態様（１）の実施形態  パートＡ
態様（１）の他の実施形態において、Ｘ１はＣｌまたはＦである。
【００４１】
態様（１）の他の実施形態において、Ｘ２はＣｌまたはＦである。
【００４２】
態様（１）の他の実施形態において、Ｘ１はＦである。
【００４３】
態様（１）の他の実施形態において、Ｘ２はＦである。
【００４４】
態様（１）の他の実施形態において、Ｘ１はＨである。
【００４５】
態様（１）の他の実施形態において、Ｘ２はＨである。
【００４６】
態様（１）の他の実施形態において、ｎ１は１である。
【００４７】
態様（１）の他の実施形態において、ｎ２は１である。
【００４８】
態様（１）の他の実施形態において、ｎ１は２である。
【００４９】
態様（１）の他の実施形態において、ｎ２は２である。
【００５０】
上記の態様（１）の式Ｉの全ての化合物は、Ｘ１、Ｘ２、ｎ１、またはｎ２のそれぞれに対しパートＡにおいて開示された択一的な実施形態のいずれかと、Ｘ１、Ｘ２、ｎ１、またはｎ２のそれぞれに対しパートＡにおいて開示された他の択一的な実施形態のいずれかとの組み合わせ、およびそのような組み合わせのいずれかの薬学的に許容される塩を包含する。
【００５１】
態様（１）の実施形態  パートＢ
態様（１）の他の実施形態において、ｎ１およびｎ２はそれぞれ１である。
【００５２】
態様（１）の他の実施形態において、ｎ１およびｎ２はそれぞれ２である。
【００５３】
態様（１）の他の実施形態において、ｎ１は１、ｎ２は２である。
【００５４】
態様（１）の他の実施形態において、ｎ１は２、ｎ２は１である。
【００５５】
態様（１）の他の実施形態において、Ｘ１はＨ、Ｘ２はＦである。
【００５６】
態様（１）の他の実施形態において、Ｘ１はＦ、Ｘ２はＨである。
【００５７】
態様（１）の他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２はそれぞれＨである。
【００５８】
態様（１）の他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２はそれぞれＦである。
【００５９】
態様（１）の他の実施形態において、Ｘ１はＣｌ、Ｘ２はＨである。
【００６０】
態様（１）の他の実施形態において、Ｘ１はＨ、Ｘ２はＣｌである。
【００６１】
態様（１）の他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２はそれぞれＣｌである。
【００６２】
態様（１）の他の実施形態において、Ｘ１はＣｌ、Ｘ２はＦである。
【００６３】
態様（１）の他の実施形態において、Ｘ１はＦ、Ｘ２はＣｌである。
【００６４】
態様（１）の実施形態  パートＣ
態様（１）の実施形態において、式ｇ（１）の化合物は、式ｆ（１）の化合物を反応物質ｙ（１）と反応させ式ｇ（１）の化合物を生じることにより作ることができ、
2014505109.tif 000020
ここで、ＬＧは脱離基を表し、Ｘ２およびｎ２はそれぞれ態様（１）または態様（１）パートＡの実施形態のいずれかに定義された通りである。脱離基の非限定的な例は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦ等のハロ基を包含する。２‐フルオロ‐４‐アミノフェノールおよび４‐アミノフェノール等の反応物質ｙ（１）の様々な化合物が市販されている。また、当業者は、市販の出発物質を用い、周知の技術を用いてこれらの市販の出発物質を修正し反応物質ｙ（１）の範囲内の様々な化合物を生じることにより、反応物質ｙ（１）のバリエーションを作ることができる。
【００６５】
この実施形態の反応は、有利には、適切な反応条件下で行われる。適切な反応条件の非限定的な例は、極性溶媒等の適切な溶媒の使用を包含する。使用可能な極性溶媒の非限定的な例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、Ｎ‐メチルピロリドン（ＮＭＰ）、炭酸プロピレン等、またはその混合物を包含する。他の実施形態において、極性溶媒はジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。他の実施形態において、極性溶媒はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。他の実施形態において、極性溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。他の実施形態において、極性溶媒は酢酸エチルである。他の実施形態において、極性溶媒はＮ‐メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。他の実施形態において、極性溶媒は炭酸プロピレンである。他の実施形態において、溶媒はＴＨＦおよびＤＭＡを含む混合物等の溶媒の混合物である。
【００６６】
反応物質ｆ（１）およびｙ（１）は、約１０℃から約３０℃、あるいは約１５℃から約２８℃、あるいは約２０℃から約２５℃の温度でともに加えることができる。その後、混合物を約８０℃から約１２５℃、あるいは約９５℃から約１１０℃、あるいは約１００℃から約１０５℃の温度に加熱し、反応が完了するまで選択された温度を保持する。
【００６７】
態様（１）のこの工程における、適切な反応条件の他の非限定的な例は、金属水酸化物または非求核塩基等の適切な塩基の使用を包含する。金属水酸化物の例は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを包含する。使用可能な非求核塩基の非限定的な例は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、および例えばナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド、ナトリウムペントキシド等のアルカリ金属アルコキシド、またはその混合物を包含する。好ましくは、塩基はナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ‐ペントキシドである。１つの実施形態において、塩基はナトリウムｔｅｒｔ‐ペントキシドである。一般的にナトリウムｔｅｒｔ‐ペントキシドは、テトラヒドロフランに溶解した３５重量パーセントの塩基溶液または９５重量パーセントの固体試薬として市販されている。好ましくは、ナトリウムｔｅｒｔ‐ペントキシドは、９５重量パーセント固体である。
【００６８】
一般的に、使用されるｆ（１）のモルに対して約１．１から３．０モル当量の塩基が使用される。より好ましくは、使用されるｆ（１）のモルに対して１．３から２．５モル当量の塩基が使用される。より好ましくは、使用されるｆ（１）のモルに対して１．５から２．２モル当量の塩基が使用される。より好ましくは、使用されるｆ（１）のモルに対して１．７から２．１モル当量の塩基が使用される。
【００６９】
一般的に、使用されるアミノフェノールのモル当量の量は、使用される塩基のモル当量を上回る。１つの実施形態において、使用される塩基のモル当量に対して１．１から２モル当量のアミノフェノールが使用される。
【００７０】
いったん反応が実質的に完了すると、反応混合物は約１０℃から約２５℃の温度に冷却することができる。約５℃から約３５℃に及ぶ温度を保持する速度で予冷した水を入れることができる。あるいは、約１０℃から約２５℃に及ぶ温度を保持する速度で予冷した水を入れることができる。非限定的な例として、予冷した水は約０℃から約１０℃に及ぶ温度でもよい。他の非限定的な例として、予冷した水は約２℃から約７℃に及ぶ温度でもよい。沈殿物は、標準条件下でろ過により回収でき、標準精製法により精製できる。
【００７１】
態様（１）の実施形態  パートＤ
態様（１）の実施形態において、式ｆ（１）の化合物は、式ｅ（１）の化合物を式ｆ（１）の化合物に変換することにより作ることができ、
2014505109.tif 000021
ここで、ＬＧは脱離基を表す。使用可能な脱離基の非限定的な例は、ハロゲン化剤により加えることができるハロ基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦ）を包含する。使用可能なハロゲン化剤の非限定的な例は、例えばＳＯＣｌ２、ＳＯ２Ｃｌ２、ＣＯＣｌ２、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３等の塩素化剤を包含する。
【００７２】
反応は、有利には、適切な反応条件下で行われる。態様（１）のパートＤにおける適切な反応条件の非限定的な例は、適切な溶媒の使用を包含する。式ｅ（１）の化合物のハロゲン化における使用可能な適切な溶媒の非限定的な例は、例えばＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ等の極性の非プロトン性溶媒、またはその混合物を包含する。他の実施形態において、アセトニトリルに溶解したＰＯＣｌ３、ＤＭＦに溶解したＣＯＣｌ２、またはＤＭＦに溶解したＳＯＣｌ２を用いて塩素化を行うことができる。塩素化剤の添加は、有利には、約６０℃から約９０℃の温度で行う。他の実施形態において、塩素化剤の添加は、約７０℃から約８５℃の温度で行うことができる。他の実施形態において、塩素化剤の添加は、約７４℃から約８０℃の温度で行うことができる。その後、生成物はろ過により回収でき、標準的な方法を用い精製できる。
【００７３】
態様（１）の実施形態  パートＥ
態様（１）の実施形態において、反応物質ｚ（１）は、反応物質ｚ（１ａ）を塩素化剤と反応させ反応物質ｚ（１）を生じることにより作ることができ、
2014505109.tif 000022
ここで、Ｘ１はＢｒ、ＣｌまたはＦであり、ｎ１は１〜２である。反応物質ｚ（１ａ）の化合物は、ＷＯ２００５／０３０１４０Ａ２の実施例２５に記載した方法にしたがい作ることができ、当業者は、市販の出発物質を用い、反応物質ｚ（１ａ）の範囲内の様々な化合物を考え出し、必要な置換を行うことができる。ＷＯ２００５／０３０１４０Ａ２の実施例２５は、参照により本明細書に組み込まれている。
【００７４】
反応は、有利には、適切な反応条件下で行われる。適切な反応条件の非限定的な例は、例えばＰＯＣｌ３、塩化オキサリル等の塩素化剤の使用を包含する。他の実施形態において、塩素化剤として塩化オキサリルが用いられる。適切な反応条件の非限定的な例は、約０℃から約２５℃の範囲の温度で、あるいは約５℃から約２０℃の範囲の温度で、反応を行うことを包含する。適切な反応条件の他の非限定的な例は、適切な溶媒中で反応を行うことを包含する。使用可能な適切な溶媒の非限定的な例は、例えばハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタンおよびクロロホルム）、エーテル（例えばＥｔ２Ｏ）、ジオキサン、触媒的ＤＭＦを含有するテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の極性の非プロトン性溶媒、またはその混合物を包含する。その結果得られた反応物質ｚ（１）を含有する溶液は、さらなる処理なしに、式Ｉの化合物を作るために用いることができる。
【００７５】
態様（１）の他の実施形態
態様（１）の他の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＡ‐１の化合物
2014505109.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、Ｘ１はＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、Ｘ２はＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦである。化合物ＩＡは遊離塩基形であるか、その薬学的に許容される塩に変換されてもよい。したがって、化合物ＩＡは、Ｌ‐リンゴ酸および適切な溶媒を加えることによりそのＬ‐リンゴ酸塩に変換できる。
【００７６】
態様（１）のパートＤの他の実施形態において、式ｅ（１）の化合物は、化合物ｅ（２）
2014505109.tif 000024
であり、式ｆ（１）の化合物は化合物ｆ（２）
2014505109.tif 000025
である。
【００７７】
態様（１）のパートＣの他の実施形態において、式ｆ（１）の化合物は、化合物ｆ（２）
2014505109.tif 000026
であり、反応物質ｙ（１）は、反応物質（ｙ）（２）
2014505109.tif 000027
であり、ここで、Ｘ２は水素またはフッ素であり、式ｇ（１）の化合物は式ｇ（２）
2014505109.tif 000028
である。
【００７８】
さらなる実施形態において、反応は非求核塩基を用いる。さらなる実施形態において、非求核塩基はアルカリ金属アルコキシドであり、反応は極性溶媒中で行われる。さらなる実施形態において、アルカリ金属アルコキシドはナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシドであり、極性溶媒はＤＭＡである。
【００７９】
態様（１）のパートＣの他の実施形態において、式ｆ（１）の化合物は、化合物ｆ（２）
2014505109.tif 000029
であり、反応物質ｙ（１）は、反応物質（ｙ）（３）
2014505109.tif 000030
であり、ここで、Ｘ２は水素またはフッ素であり、式ｇ（１）の化合物は化合物ｇ（３）
2014505109.tif 000031
である。
【００８０】
本開示の態様（１）の他の実施形態において、式ｇ（１）の化合物は、化合物ｇ（３）
2014505109.tif 000032
であり、反応物質ｚ（１）は、反応物質（ｚ）（２）
2014505109.tif 000033
であり、式Ｉの化合物は化合物ＩＡ
2014505109.tif 000034
である。
【００８１】
さらなる実施形態において、反応は、無機塩基の存在下で行われる。さらなる実施形態において、無機塩基はＫ２ＣＯ３であり、この反応において用いられる溶媒はＴＨＦとＨ２Ｏの組み合わせである。
【００８２】
本開示の態様（１）の他の実施形態において、式ｇ（１）および反応物質ｚ（１）それぞれにおけるＸ１およびＸ２は、それぞれＣｌまたはＦから選択される。他の実施形態において、式ｇ（２）および反応物質ｚ（１）それぞれにおけるＸ１およびＸ２は、いずれもＦである。
【００８３】
式ｆ（２）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、塩素化剤を用い、適切な溶媒中で式ｅ（２）の化合物を式ｆ（２）の化合物に変換することにより作ることができる。
【００８４】
2014505109.tif 000035
式ｆ（２）の化合物は、その遊離塩基形であるか、その薬学的に許容される塩に変換されてもよい。この態様において使用可能な反応条件は、態様（１）のパートＥにおいて開示された反応条件のいずれかを包含する。
【００８５】
態様２：式ｇ（２）の化合物の製法
本開示の態様（２）は化合物ｇ（２）
2014505109.tif 000036
またはその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、その方法は化合物ｆ（２）を反応物質ｙ（３）と適切な溶媒中で塩基性条件下（例えば２，６‐ルチジンを使用）で反応させ化合物ｇ（３）を生じる工程
2014505109.tif 000037
を含む。この態様において使用可能な反応条件は、態様（１）のパートＣにおいて開示された反応条件のいずれかを包含する。
【００８６】
この態様において使用可能な代わりの反応条件は、態様（１）のパートＣおよびＤにおいて開示された反応条件のいずれかを包含する。
態様３：化合物ＩＢの製法
【００８７】
前述の通り、１つの態様において、本発明は化合物ＩＡ
2014505109.tif 000038
からの化合物ＩＢ
2014505109.tif 000039
の調製方法であって、
（ａ）化合物ＩＡ、Ｌ‐リンゴ酸、メチルエチルケトンおよび水を含む混合物を加熱し撹拌する工程、
（ｂ）混合物を冷却する工程、
（ｃ）連続的に混合物を真空蒸留する工程、および
（ｄ）化合物ＩＢをろ過により単離する工程、を含む、調製方法を提供する。
【００８８】
本態様の１つの実施形態において、化合物ＩＡは、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）／水（１：１）の混合物に溶解した十分な量のＬ‐リンゴ酸と混合される。あるいは、Ｌ‐リンゴ酸は、メチルエチルケトンに溶解した化合物ＩＡの混合物に水溶液として加えられる。一般に、Ｌ‐リンゴ酸の量は化合物ＩＡに対し１モル当量より多い。ＭＥＫ／水に溶解した化合物ＩＡおよびＬ‐リンゴ酸の混合物は、例えばかき混ぜ等により撹拌しながら約４０〜７０℃、好ましくは約５０〜６０℃、より好ましくは約５５〜６０℃で、約１から約５時間加熱される。加熱終了時に、混合物を任意でろ過により浄化し、透明溶液を得る。その後、その結果得られた透明溶液を１から約５回、１５０から２００ｍｍＨｇ、５５℃の最大ジャケット温度で真空蒸留し、所望の結晶性化合物ＩＢを提供する。
【００８９】
１つの実施形態において、Ｌ‐リンゴ酸は、化合物ＩＡに水溶液として入れられる。一般に、Ｌ‐リンゴ酸の量は化合物ＩＡに対し１モル当量より多い。ＭＥＫ／水に溶解した化合物ＩＡおよびＬ‐リンゴ酸の混合物は、例えばかき混ぜ等により撹拌しながら約４０〜７０℃、好ましくは約５０〜６０℃、より好ましくは約５５〜６０℃で、約１から約５時間加熱される。加熱終了時に、混合物を任意でろ過により浄化し、約３０〜４０℃の温度、より好ましくは約３３〜３７℃の温度の透明溶液を得る。この透明溶液は、結晶化を促進するために任意で分散される。分散後、その結果得られた混合物は上記のように真空蒸留される。
【００９０】
１つの実施形態において、化合物ＩＢはＮ‐１形態である。他の実施形態において、化合物ＩＢはＮ‐２形態である。他の実施形態において、化合物ＩＢはＮ‐１形態およびＮ‐２形態の混合物である。化合物ＩＢのＮ‐１およびＮ‐２形態の調製方法は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれているＷＯ２０１０／０８３４１４（ＰＣＴ／ＵＳ２０１００２１１９４）に開示されている。
【００９１】
他の実施形態において、本開示は、１００ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合された化合物ＩＡまたはＩＢに関する。１つの実施形態において、化合物は５０ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は２５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は１０ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は２．５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。
【００９２】
他の実施形態において、本開示は、１００ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合された化合物ＩＡに関する。１つの実施形態において、化合物は５０ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は２５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は１０ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は２．５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。
【００９３】
他の実施形態において、本開示は、１００ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合された化合物ＩＢに関する。１つの実施形態において、化合物は５０ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は２５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は１０ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は２．５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。
【００９４】
他の実施形態において、本開示は、１００ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されたＮ‐１形態の化合物ＩＢに関する。１つの実施形態において、化合物は５０ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は２５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は１０ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は２．５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。
【００９５】
他の実施形態において、本開示は、１００ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されたＮ‐２形態の化合物ＩＢに関する。１つの実施形態において、化合物は５０ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は２５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は１０ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は２．５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。
【００９６】
他の実施形態において、本開示は、１００ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されたＮ‐１形態およびＮ‐２形態の混合物としての化合物ＩＢに関する。１つの実施形態において、化合物は５０ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は２５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は１０ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。他の実施形態において、化合物は２．５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。
【００９７】
医薬組成物
他の実施形態において、本開示は、化合物Ｉ、ＩＡ、またはＩＢを含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される組成物の製剤化に使用される様々なキャリア、その大量調製およびそれに続く単位剤形への製造のための周知の技術が、本明細書に開示される医薬組成物を作るために用いられ、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D. B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New Yorkに記載されている。組成物に使用されるキャリアおよび賦形剤の量は、使用される活性成分（すなわち、化合物Ｉ、ＩＡまたはＩＢ）の量により比例的に変えることができる。
【００９８】
１つの実施形態において、医薬組成物は錠剤である。
【００９９】
他の実施形態において、医薬組成物はカプセルである。
【０１００】
他の実施形態において、医薬組成物は化合物ＩＡを含む。
【０１０１】
他の実施形態において、医薬組成物は化合物ＩＢを含む。
【０１０２】
他の実施形態において、医薬組成物はＮ‐１多形体としての化合物ＩＢを含む。
【０１０３】
他の実施形態において、医薬組成物はＮ‐２多形体としての化合物ＩＢを含む。
【０１０４】
他の実施形態において、医薬組成物はＮ‐１形態およびＮ‐２形態の混合物としての化合物ＩＢを含む。
【０１０５】
他の実施形態において、本開示は、化合物ＩＡまたはＩＢ、１つ以上の充填剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の流動促進剤、および１つ以上の潤滑剤を含む医薬組成物に関する。
【０１０６】
この実施形態において、充填剤は微結晶性セルロースを含む。
【０１０７】
この実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含む。
【０１０８】
この実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む。
【０１０９】
この実施形態において、流動促進剤はヒュームドシリカを含む。
【０１１０】
この実施形態において、潤滑剤はステアリン酸を含む。
【０１１１】
他の実施形態において、本開示は、化合物ＩＡまたはＩＢ、微結晶性セルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物に関する。
【０１１２】
他の実施形態において、本開示は、化合物ＩＡまたはＩＢ、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、界面活性剤、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物に関する。
【０１１３】
他の実施形態において、本開示は、化合物ＩＡまたはＩＢ、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒュームドシリカ、およびステアリン酸を含む医薬組成物に関する。
【０１１４】
他の実施形態において、本開示は、化合物ＩＡまたはＩＢ、微結晶性セルロース、無水ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物に関する。
【０１１５】
他の実施形態において、本開示は、化合物ＩＡまたはＩＢ、微結晶性セルロース、無水ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、界面活性剤、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物に関する。
【０１１６】
他の態様において、本開示は上記の表１、２、２Ａ、３、４、５、および６による医薬組成物を提供する。組成物は、当業者に利用可能な方法により調製される。例えば、錠剤製剤は、錠剤組成物の成分を合わせ、混合し、圧縮することにより調製される。カプセル組成物は、成分を合わせ、混合し、その後ブレンドをゼラチンカプセルに入れることにより調製される。
【０１１７】
例えば、２５ｍｇのカプセル（表３、１０％薬物負荷製剤）は、以下のように調製される。製剤原料を粉砕機を通し解砕する。解砕した製剤原料はその後、等体積のプロソルブＨＤ９０とともにふるいにかけられる。ステアリン酸を除く賦形剤はふるいにかけられ、ともにふるいをかけられた製剤原料と一緒にブレンダーに入れられる。混合物はＶブレンダーで混合される。この工程が繰り返され無潤滑ブレンドの第２の副ロットを製造する。２つの副ロットはその後Ｖブレンダーで一緒に混ぜ合わされ、等体積の無潤滑ブレンドとともにふるいをかけられたステアリン酸で潤滑される。その後、自動カプセル充填機を用いて最終ブレンドを不透明な、サイズ１のゼラチンカプセルに封入する。その後、カプセルは自動重量選別機を通して重量選別される。
【０１１８】
１００ｍｇのカプセル（表４、５０％薬物負荷製剤）を、潤滑ブレンドより前に混ぜ合わされる、５ｋｇのブレンドの２つの等しい副ロットにおいて製造する。製剤原料を粉砕機を通し解砕する。ステアリン酸を除く賦形剤はふるいにかけられ、解砕した製剤原料と一緒にミキサーに入れられる。混合物は高せん断ミキサーで混合される。この工程が繰り返され無潤滑ブレンドの第２の副ロットを製造する。その後、自動カプセル充填機を用いて最終ブレンドをスウェーデンの経口用不透明(oraopaque)な、サイズ１のゼラチンカプセルに封入する。その後、カプセルは自動重量選別機を通して重量選別される。
【０１１９】
５０および６０ｍｇのカプセル（表５および６）は、２５および１００ｍｇのカプセルと同じ方法で調製する。
【０１２０】
他の態様において、本開示は式ＩＡまたはＩＢの化合物を含む医薬組成物および１００ｐｐｍ未満の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合された薬学的に許容されるキャリアに関する。構造が
2014505109.tif 000040
である６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールは、塩化物ｆ（１）を作る試薬ｅ（１）として用いることができ、化合物ＩＡまたはＩＢの合成中に作られる副産物である。人体への投与を予定した医薬組成物において６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールのような汚染物質または副産物の濃度を最小限に抑えることが望まれる。
【０１２１】
１つの実施形態において、先の実施形態（例えば、表１、２、２Ａ、３、４、５、および６の医薬組成物）のいずれかで定義するような医薬組成物は、１００ｐｐｍの６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。
【０１２２】
他の実施形態において、先の実施形態のいずれかで定義するような医薬組成物は、５０ｐｐｍの６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。
【０１２３】
他の実施形態において、先の実施形態のいずれかで定義するような医薬組成物は、２５ｐｐｍの６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。
【０１２４】
他の実施形態において、先の実施形態のいずれかで定義するような医薬組成物は、１５ｐｐｍの６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。
【０１２５】
他の実施形態において、先の実施形態のいずれかで定義するような医薬組成物は、１０ｐｐｍの６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。
【０１２６】
他の実施形態において、先の実施形態のいずれかで定義するような医薬組成物は、５ｐｐｍの６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。
【０１２７】
他の実施形態において、先の実施形態のいずれかで定義するような医薬組成物は、２．５ｐｐｍの６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。
【０１２８】
他の実施形態において、本開示は、１００ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合された、化合物ＩＡまたはＩＢ、１つ以上の充填剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の流動促進剤、および１つ以上の潤滑剤を含む医薬組成物に関する。
【０１２９】
この実施形態において、充填剤は微結晶性セルロースを含む。
【０１３０】
この実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含む。
【０１３１】
この実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む。
【０１３２】
この実施形態において、流動促進剤はヒュームドシリカを含む。
【０１３３】
この実施形態において、潤滑剤はステアリン酸を含む。
【０１３４】
他の実施形態において、本開示は、１００ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合された、化合物ＩＡまたはＩＢ、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒュームドシリカ、およびステアリン酸を含む医薬組成物に関する。この実施形態の１つの実施形態において、組成物は５０ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。この実施形態の他の実施形態において、組成物は２５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。この実施形態の他の実施形態において、組成物は１０ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。この実施形態の他の実施形態において、組成物は５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。この実施形態の他の実施形態において、組成物は２．５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。
【０１３５】
他の実施形態において、本開示は、１００ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合された、化合物ＩＡまたはＩＢ、微結晶性セルロース、無水ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、界面活性剤、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物に関する。この実施形態の１つの実施形態において、組成物は５０ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。この実施形態の他の実施形態において、組成物は２５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。この実施形態の他の実施形態において、組成物は１０ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。この実施形態の他の実施形態において、組成物は５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。この実施形態の他の実施形態において、組成物は２．５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。
【０１３６】
他の実施形態において、本開示は、１００ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合された、化合物ＩＡまたはＩＢ、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒュームドシリカ、およびステアリン酸を含む医薬組成物に関する。この実施形態の１つの実施形態において、組成物は５０ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。この実施形態の他の実施形態において、組成物は２５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。この実施形態の他の実施形態において、組成物は１０ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。この実施形態の他の実施形態において、組成物は５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。この実施形態の他の実施形態において、組成物は２．５ｐｐｍ以下の６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールと混合されている。
【実施例】
【０１３７】
本発明は以下のスキーム１の実施例およびその説明によりさらに例示されるが、本発明の範囲または精神をそれらに記載の特定の手順に制限するものとして解釈されるものではない。以下の実施例で明示するように、本発明により網羅される化合物を生成するために、出発物質を変更し、追加の工程を採用できることを当業者は認識するであろう。上記の変形のいくつかを達成するために、異なる溶媒または試薬の使用を必要とするかもしれないことも当業者は認識するであろう。特に指定のない限り、全ての試薬および溶媒は市販の標準的な等級であり、さらなる精製なしに使用する。例えば、空気、窒素、水素、アルゴン等の反応を進めるために適切な雰囲気は、当業者には明らかである。
【０１３８】
Ｎ‐（４‐｛［６、７‐ビス（メチルオキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝フェニル）‐Ｎ´‐（４‐フルオロフェニル）シクロプロパン‐１、１‐ジカルボキサミドおよびその（Ｌ）‐リンゴ酸塩の調製
Ｎ‐（４‐｛［６，７‐ビス（メチルオキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝フェニル）‐Ｎ´‐（４‐フルオロフェニル）シクロプロパン‐１，１‐ジカルボキサミドおよびその（Ｌ）‐リンゴ酸塩の調製のための使用可能な合成経路を図１
2014505109.tif 000041
に示す。
【０１３９】
４‐クロロ‐６、７‐ジメトキシ‐キノリンの調製
反応器に６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オール（４７．０ｋｇ）およびアセトニトリル（３１８．８ｋｇ）を順に入れた。その結果得られた混合物を約６０℃に加熱し、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、１３０．６ｋｇ）を加えた。ＰＯＣｌ３を加えた後、反応混合物の温度を約７７℃に上げた。３％未満の出発物質が残る（工程中の高速液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］分析）時点で、反応は完了と見なした（約１３時間）。反応混合物を約２〜７℃に冷却した後、ジクロロメタン（ＤＣＭ、４８２．８ｋｇ）、２６％ＮＨ４ＯＨ（２５１．３ｋｇ）、および水（９００Ｌ）の冷却溶液でクエンチした。その結果得られた混合物を約２０〜２５℃に加熱し、相を分離した。有機相をＡＷハイフロスーパーセルＮＦ（セライト；５．４ｋｇ）の床を通してろ過し、ろ床をＤＣＭ（１１８．９ｋｇ）で洗浄した。合わせた有機相を塩水（２８２．９ｋｇ）で洗浄し、水（１２０Ｌ）と混合した。相を分離し、有機相を溶媒の除去を伴う真空蒸留により濃縮した（約９５Ｌの残留量）。ＤＣＭ（６８６．５ｋｇ）を有機相を含む反応器に入れ、溶媒の除去を伴う真空蒸留により濃縮した（約９０Ｌの残留量）。その後、メチルｔ‐ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２２６．０ｋｇ）を入れ、混合物の温度を−２０から−２５℃に調節し２．５時間保持した結果、固体沈殿物を得、その後それをろ過しｎ‐ヘプタン（９２．０ｋｇ）で洗浄し、フィルタにおいて約２５℃、窒素下で乾燥し、表題の化合物を得た（３５．６ｋｇ）。
【０１４０】
４‐（６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐イルオキシ）‐フェニルアミンの調製
Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１８４．３ｋｇ）に溶解した４‐アミノフェノール（２４．４ｋｇ）を４‐クロロ‐６，７‐ジメトキシキノリン（３５．３ｋｇ）、ナトリウムｔ‐ブトキシド（２１．４ｋｇ）およびＤＭＡ（１６７．２ｋｇ）を含有する反応器に２０〜２５℃で入れた。その後、この混合物を１００〜１０５℃に約１３時間加熱した。工程内のＨＰＬＣ分析を用いて決定したときに反応が完了したとみなされた後（残存する出発物質＜２％）、反応器の内容物を１５から２０℃で冷却し、水（予め冷却、２から７℃、５８７Ｌ）を１５から３０℃の温度を保持する速度で入れた。その結果得られた固体沈殿物をろ過し、水（４７Ｌ）およびＤＭＡ（８９．１ｋｇ）の混合物、最終的に水（２１４Ｌ）で洗浄した。その後、ろ過ケーキを約２５℃でフィルタにおいて乾燥させ、粗４‐（６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐イルオキシ）‐フェニルアミン（湿重量５９．４ｋｇ、ＬＯＤを基に計算すると乾燥重量４１．６ｋｇ）を生じた。粗４‐（６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐イルオキシ）‐フェニルアミンをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２１１．４ｋｇ）およびＤＭＡ（１０８．８ｋｇ）の混合物中で約１時間還流し（約７５℃）、その後０〜５℃に冷却し、約１時間熟成した後、固体をろ過し、ＴＨＦ（１４７．６ｋｇ）で洗浄し、フィルタにおいて真空下、約２５℃で乾燥し、４‐（６、７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐イルオキシ）‐フェニルアミン（３４．０ｋｇ）を生じた。
【０１４１】
４‐（６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐イルオキシ）‐フェニルアミンの代替的調製
４‐クロロ‐６，７‐ジメトキシキノリン（３４．８ｋｇ）および４‐アミノフェノール（３０．８ｋｇ）およびナトリウムｔｅｒｔペントキシド（１．８当量、８８．７ｋｇ、ＴＨＦ溶液中３５重量パーセント）、続いてＮ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、２９３．３ｋｇ）を反応器に入れた。その後、この混合物を１０５〜１１５℃に約９時間加熱した。工程内のＨＰＬＣ分析を用いて決定したときに反応が完了したとみなされた後（残存する出発物質＜２％）、反応器の内容物を１５から２５℃で冷却し、水（３１５ｋｇ）を２時間以上にわたり、２０から３０℃の間の温度を維持しながら加えた。その後、反応混合物を２０から５℃でさらに１時間撹拌した。粗生成物をろ過により回収し、８８ｋｇの水および８２．１ｋｇのＤＭＡの混合物、続いて１７５ｋｇの水で洗浄した。生成物をろ過乾燥により５３時間乾燥させた。ＬＯＤは１％ｗ／ｗ未満を示した。
【０１４２】
代替手順において、１．６当量のナトリウムｔｅｒｔ‐ペントキシドを用い、反応温度を１１０〜１２０℃から上げた。加えて、許容発熱を４５℃までとして、冷却温度を３５〜４０℃に上げ、水添加の開始温度を３５〜４０℃に調節した。
【０１４３】
１‐（４‐フルオロ‐フェニルカルバモイル）‐シクロプロパンカルボン酸の調製
トリエチルアミン（１９．５ｋｇ）を、シクロプロパン‐１，１‐ジカルボン酸（２４．７ｋｇ）のＴＨＦ（８９．６ｋｇ）冷却（約５Ｃ）溶液に、バッチ温度が５℃を超えない速度で加えた。溶液を約１．３時間撹拌した後、バッチ温度を１０℃未満に保ちつつ、塩化チオニル（２３．１ｋｇ）を加えた。添加が完了した時、温度を１０℃未満に保ちつつ、溶液を約４時間撹拌した。その後、４‐フルオロアニリン（１８．０ｋｇ）のＴＨＦ（３３．１ｋｇ）溶液を、バッチ温度が１０℃を超えない速度で加えた。混合物を約１０時間撹拌し、その後反応が完了したとみなした。その後、反応混合物を酢酸イソプロピル（２１８．１ｋｇ）で希釈した。この溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（１０．４ｋｇ、１１９Ｌの水に溶解し５０％）をさらに水（４１５Ｌ）で希釈したもの、次いで水（１００Ｌ）、最後に塩化ナトリウム水溶液（１００Ｌの水に２０．０ｋｇを溶解）で順に洗浄した。有機溶液を４０℃未満で真空蒸留により濃縮し（１００Ｌの残留量）、続いてｎ‐ヘプタン（１７１．４ｋｇ）を加えた結果、固体沈殿物を得た。固体をろ過により回収しｎ‐ヘプタン（１０２．４ｋｇ）で洗浄した結果、湿った粗１‐（４‐フルオロ‐フェニルカルバモイル）‐シクロプロパンカルボン酸（２９．０ｋｇ）を得た。粗１‐（４‐フルオロ‐フェニルカルバモイル）‐シクロプロパンカルボン酸を約２５℃でメタノール（１３９．７ｋｇ）に溶解し、続いて水（３２０Ｌ）を加えた結果スラリーを得、それをろ過により回収し、水（２０Ｌ）およびｎ‐ヘプタン（１０３．１ｋｇ）で順に洗浄し、その後フィルタにおいて約２５℃、窒素下で乾燥し、表題の化合物を得た（２５．４ｋｇ）。
【０１４４】
１‐（４‐フルオロ‐フェニルカルバモイル）‐シクロプロパンカルボニルクロリドの調製
塩化オキサリル（１２．６ｋｇ）を１‐（４‐フルオロ‐フェニルカルバモイル）‐シクロプロパンカルボン酸（２２．８ｋｇ）のＴＨＦ（９６．１ｋｇ）およびＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；０．２３ｋｇ）の混合溶液に、バッチ温度が２５℃を超えない速度で加えた。この溶液をさらなる処理なしに次の工程で用いた。
【０１４５】
１‐（４‐フルオロ‐フェニルカルバモイル）‐シクロプロパンカルボニルクロリドの代替的調製
反応器に１‐（４‐フルオロ‐フェニルカルバモイル）‐シクロプロパンカルボン酸（３５ｋｇ）、３４４ｇのＤＭＦ、および１７５ｋｇのＴＨＦを入れた。反応混合物を１２〜１７℃に調節し、その後反応混合物に１９．９ｋｇの塩化オキサリルを１時間にわたって入れた。反応混合物を１２〜１７℃で３から８時間撹拌放置した。この溶液をさらなる処理なしに次の工程で用いた。
【０１４６】
シクロプロパン‐１，１‐ジカルボン酸［４‐（６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐イルオキシ）‐フェニル］‐アミド（４‐フルオロ‐フェニル）‐アミド（化合物ＩＡ）の調製
１‐（４‐フルオロ‐フェニルカルバモイル）‐シクロプロパンカルボニルクロリドを含有する先の工程からの溶液を、化合物４‐（６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐イルオキシ）‐フェニルアミン（２３．５ｋｇ）および炭酸カリウム（３１．９ｋｇ）の混合物のＴＨＦ（２４５．７ｋｇ）および水（１１６Ｌ）の溶液に、バッチ温度が３０℃を超えない速度で加えた。反応が完了した時（約２０分）、水（６５３Ｌ）を加えた。混合物を２０〜２５℃で約１０時間撹拌した結果、生成物の沈殿物を得た。生成物をろ過により回収し、ＴＨＦ（６８．６ｋｇ）および水（２５６Ｌ）の予め作製した溶液で洗浄し、まずフィルタにおいて約２５℃、窒素下で、その後約４５℃、真空下で乾燥し、表題の化合物を得た（４１．０ｋｇ、ＬＯＤを基に計算すると３８．１ｋｇ）。
【０１４７】
シクロプロパン‐１，１‐ジカルボン酸［４‐（６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐イルオキシ）‐フェニル］‐アミド（４‐フルオロ‐フェニル）‐アミドの代替的調製
反応器に４‐（６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐イルオキシ）‐フェニルアミン（３５．７ｋｇ、１当量）、続いて４１２．９ｋｇのＴＨＦを入れた。反応混合物に、１６９ｋｇの水に溶解した４８．３のＫ２ＣＯ３の溶液を入れた。上の１‐（４‐フルオロ‐フェニルカルバモイル）‐シクロプロパンカルボニルクロリドの代替的調製で記載した酸塩化物溶液を、最低でも２時間にわたり、２０〜３０℃の間の温度を維持しながら４‐（６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐イルオキシ）‐フェニルアミンを含有する反応器に移した。反応混合物を最低でも３時間、２０〜２５℃で撹拌した。その後、反応温度を３０〜２５℃に調節し、混合物を撹拌した。撹拌を止め、混合物の相を分離することができた。下の水相を除去、廃棄した。残りの上の有機相に８０４ｋｇの水を加えた。反応を１５〜２５℃で最低でも１６時間撹拌放置した。
【０１４８】
生成物を沈殿させた。生成物をろ過し、１７９ｋｇの水と１５７．９のＴＨＦの混合物で２回に分けて洗浄した。粗生成物を真空下で少なくとも２時間乾燥した。その後、乾燥した生成物を２８５．１ｋｇのＴＨＦに取り込んだ。その結果得られた懸濁液を反応槽に移し、約３０分間、３０〜３５℃に加熱が必要であったが、懸濁液が透明な（溶解）溶液になるまで撹拌した。その後、４５６ｋｇの水を２０ｋｇのＳＤＡＧ‐１エタノール（２時間に亘ってメタノールで変性したエタノール）と溶液に加えた。混合物を１５〜２５℃で少なくとも１６時間撹拌した。生成物をろ過し、１４３ｋｇの水と１２６．７のＴＨＦの混合物で２回に分けて洗浄した。生成物を４０℃の最大温度の設定点で乾燥した。
【０１４９】
代替手順において、酸塩化物形成の間の反応温度を１０〜１５℃に調節した。再結晶温度は、１時間で１５〜２５℃から４５〜５０℃に変更し、その後２時間以上で１５〜２５℃に冷却した。
【０１５０】
シクロプロパン‐１，１‐ジカルボン酸［４‐（６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐イルオキシ）‐フェニル］‐アミド（４‐フルオロ‐フェニル）‐アミド、（Ｌ）リンゴ酸塩（化合物ＩＢ）の調製
シクロプロパン‐１，１‐ジカルボン酸［４‐（６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐イルオキシ）‐フェニル］‐アミド（４‐フルオロ‐フェニル）‐アミド（１〜５；１３．３ｋｇ）、Ｌ‐リンゴ酸（４．９６ｋｇ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ；１８８．６ｋｇ）および水（３７．３ｋｇ）を反応器に入れ、混合物を約２時間加熱還流した（約７４℃）。反応器の温度を５０から５５℃に下げ、反応器の内容物をろ過した。上記のこれらの連続的な工程を、同量の１〜５（１３．３ｋｇ）、Ｌ‐リンゴ酸（４．９６ｋｇ）、ＭＥＫ（１９８．６ｋｇ）および水（３７．２ｋｇ）から始めてさらに２回繰り返した。合わせたろ液を、約７４℃でＭＥＫ（１１３３．２ｋｇ）（おおよその残留量７１１Ｌ；ＫＦ≦０．５％ｗ／ｗ）を用いて大気圧で共沸乾燥した。反応器の内容物の温度を２０から２５℃に下げ約４時間保持した結果、固体沈殿物を得、これをろ過しＭＥＫ（４４８ｋｇ）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥し表題の化合物を得た（４５．５ｋｇ）。
【０１５１】
シクロプロパン‐１，１‐ジカルボン酸［４‐（６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐イルオキシ）‐フェニル］‐アミド（４‐フルオロ‐フェニル）‐アミド、（Ｌ）リンゴ酸塩の代替的調製
シクロプロパン‐１，１‐ジカルボン酸［４‐（６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐イルオキシ）‐フェニル］‐アミド（４‐フルオロ‐フェニル）‐アミド（４７．９ｋｇ）、Ｌ‐リンゴ酸（１７．２）、６５８．２ｋｇのメチルエチルケトン、および１２９．１ｋｇの水（３７．３ｋｇ）を反応器に入れ、混合物を５０〜５５℃に約１〜３時間加熱し、その後、５５〜６０℃でさらに４〜５時間加熱した。混合物を１μｍのカートリッジを通したろ過により浄化した。反応器の温度を２０〜２５℃に調節し、１５０〜２００ｍｍＨｇの真空度、５５℃の最大ジャケット温度、５５８〜７３１Ｌの体積範囲で真空蒸留した。
【０１５２】
真空蒸留は、それぞれ３８０ｋｇ、３８０．２ｋｇのメチルエチルケトンを入れることにより、さらに２回行った。３回目の蒸留の後、１５９．９ｋｇのメチルエチルケトンを入れることによりバッチの体積をシクロプロパン‐１，１‐ジカルボン酸［４‐（６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐イルオキシ）‐フェニル］‐アミド（４‐フルオロ‐フェニル）‐アミド１８ｖ／ｗとし、８８０Ｌの全体積を得た。２４５．７のメチルエチルケトンを調節することにより追加の真空蒸留を行った。反応混合物を２０〜２５℃で少なくとも２４時間、適度な撹拌放置をした。生成物をろ過し４１５．１ｋｇのメチルエチルケトンで３回に分けて洗浄した。生成物を真空下、４５℃のジャケット温度の設定点で乾燥した。
【０１５３】
代替手順において、１２９．９ｋｇの水に溶解した１７．７ｋｇのＬ‐リンゴ酸の溶液をメチルエチルケトン（６７３．３ｋｇ）に溶解したシクロプロパン‐１，１‐ジカルボン酸［４‐（６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐イルオキシ）‐フェニル］‐アミド（４‐フルオロ‐フェニル）‐アミド（４８．７ｋｇ）に加えるように添加の順番を変更した。
【０１５４】
化合物ＩＢ、形態Ｎ‐１の調製
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ／ｇ‐バルク‐ＬＲ（限定試薬）；１．２０Ｌ）およびＮ‐（４‐｛［６，７‐ビス（メチルオキシ）‐キノリン‐４‐イル］オキシ｝フェニル）‐Ｎ´‐（４‐フルオロフェニル）シクロプロパン‐１，１‐ジカルボキサミド（１００ｇ；１．００当量；１００．００ｇ）および（Ｌ）‐リンゴ酸（１．２当量（モル）；３２．０８ｇ）を１Ｌの反応器に加え溶液を調製した。水（０．５３１７ｍＬ／ｇ‐バルク‐ＬＲ；５３．１７ｍＬ）を加え、溶液を６０℃に加熱し、固体が十分に溶解するまでその温度を１時間維持した。溶液をポリッシュフィルタに通した。
【０１５５】
６０℃で、アセトニトリル（１２ｍＬ／ｇ‐バルク‐ＬＲ；１．２０Ｌ）を８時間にわたって加えた。溶液を６０℃で１０時間保持した。その後、溶液を２０℃まで冷却し、１時間保持した。固体をろ過しアセトニトリル（１２ｍＬ／ｇ‐バルク‐ＬＲ；１．２０Ｌ）で洗浄した。固体を６０℃（２５ｍｍＨｇ）で６時間乾燥し、白色結晶性固体として化合物（Ｉ）、形態Ｎ‐１（１０８ｇ；０．８５当量；１０８．００ｇ；収率８５．２２％）を得た。
【０１５６】
化合物ＩＢ、形態Ｎ‐１の代替的調製
溶液を１９０ｍＬのテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）、メチルイソブチルケトン、および２９ｍＬの水で調製した。次に、この溶液２０ｍＬを褐色瓶に移し、その後、Ｎ‐（４‐｛［６，７‐ビス（メチルオキシ）‐キノリン‐４‐イル］オキシ｝フェニル）‐Ｎ´‐（４‐フルオロフェニル）シクロプロパン‐１，１‐ジカルボキサミド、（Ｌ）‐リンゴ酸塩を加え濃いスラリーが形成されるまで飽和させ、室温で撹拌しながら少なくとも２時間熟成させた。ブフナーろうとを通したろ過により固体を除去し、透明な飽和溶液とした。
【０１５７】
別途、化合物ＩＢの２つのバッチの既知量：（１）ラマン分光分析による、約４１％の化合物ＩＢ、形態Ｎ‐１および５９％の化合物ＩＢ、形態Ｎ‐２を含有した３００ｍｇのバッチ１、および（２）化合物ＩＢ、形態Ｎ‐２に類似のＸＰＲＤパターンを有した２００ｍｇのバッチ２、で粉体混合物を作製した。
【０１５８】
化合物ＩＢ、形態Ｎ‐１および化合物（Ｉ）、形態Ｎ‐２の粉体混合物を飽和溶液に加え、スラリーを磁気撹拌しながら、室温で２５日間熟成した。その後、スラリーを採取しブフナーろうとを通してろ過し、１６２ｍｇのウエットケーキを得た。ウエットケーキを真空オーブン中４５℃で乾燥し、１２８ｍｇのＮ‐１形態の結晶性化合物ＩＢを得た。
【０１５９】
結晶性化合物ＩＢ、形態Ｎ‐２の調製
結晶性化合物ＩＢ、形態Ｎ‐２種晶の調製
２０ｍｌのアセトンおよび３００ｍｇの化合物ＩＡ（Ｎ‐（４‐｛［６，７‐ビス（メチルオキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝フェニル）‐Ｎ´‐（４‐フルオロフェニル）シクロプロパン‐１，１‐ジカルボキサミド）を２５ｍｌのスクリューキャップ付きバイアルで混ぜ合わせ溶液を調製した。次に、０．７９Ｍの（Ｌ）‐リンゴ酸原液０．７５８ｍｌを磁気撹拌しながらバイアルに加えた。その後、溶液を２４時間常温で撹拌放置した。その後サンプルを０．４５μｍのＰＴＦＥフィルタカートリッジで吸引ろ過し、真空、常温で一晩乾燥した。
【０１６０】
結晶性化合物ＩＢ、形態Ｎ‐２の調製
Ｎ‐（４‐｛［６，７‐ビス（メチルオキシ）‐キノリン‐４‐イル］オキシ｝フェニル）‐Ｎ´‐（４‐フルオロフェニル）シクロプロパン‐１，１‐ジカルボキサミド（４８ｇ；１．００当量；４８．００ｇ）およびテトラヒドロフラン（１６．５ｍＬ／ｇ‐バルク‐ＬＲ；７９２．００ｍＬ）を反応器に加えた。含水量は水１ｗｔ％に調節した。溶液を６０℃に加熱した。いったん溶解すると、溶液をポリッシュフィルタに通し第１の溶液を得た。
【０１６１】
別の反応器で、（Ｌ）‐リンゴ酸（１．２当量（モル）；１５．４０ｇ）をメチルイソブチルケトン（１０ｍＬ／ｇ‐バルク‐ＬＲ；４８０．００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ／ｇ‐バルク‐ＬＲ；４８．００ｍＬ）に溶解した。次に、５０ｍＬの（Ｌ）‐リンゴ酸溶液を５０℃で第１の溶液に加えた。種晶を加え（１％、４８０ｍｇ）、リンゴ酸溶液を５０℃で添加ろうとを用いて液滴で加えた（１．３ｍｌ／分、３時間以上）。スラリーを５０℃で１８時間保持し、その後３０分間以上で２５℃に冷却する。固体をろ過し、２０％のテトラヒドロフラン／メチルイソブチルケトン（１０Ｖ、４８０ｍＬ）で洗浄する。固体を真空下、６０℃で５時間乾燥し、オフホワイト結晶性固体として化合物ＩＢ（５５．７ｇ；０．９２当量；５５．７０ｇ；収率９１．５６％）を得た。
【０１６２】
医薬組成物の安定性研究
当技術分野で周知の工程により成分を混合することで表３および４
2014505109.tif 000042
2014505109.tif 000043
の医薬カプセル組成物を調製した。
【０１６３】
様々な温度および相対湿度での経時的な６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールの形成を観察するためカプセル組成物で安定性研究を行った。結果は表７Ａおよび７Ｂ、および表８Ａおよび８Ｂに要約する。
【０１６４】
2014505109.tif 000044
2014505109.tif 000045
2014505109.tif 000046
2014505109.tif 000047
【０１６５】
表７Ａおよび７Ｂおよび８Ａおよび８Ｂに要約された結果は、カプセル製剤において６，７‐ジメトキシ‐キノリン‐４‐オールの形成が経時的に５０ｐｐｍ以下に最小限に抑えられたことを示している。
【０１６６】
前述の開示は、明確さと理解を目的として図面および例を用い、ある程度詳細に記載されている。本発明は、様々な特定のおよび好ましい実施形態および技術を参照して記載されている。しかしながら、本発明の精神および範囲内にとどめつつ、多くの変形および修正を加えることができると理解されるべきである。添付の請求項の範囲内で変更および修正を実施できることは、当業者には明らかである。したがって、上記の記載は例示を意図したものであり、限定的ではないと理解される。したがって、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定されるべきではなく、以下に添付の請求項、およびそれらの請求項に認められる同等物の全範囲を参照して決定されるべきである。本明細書において引用される全ての文献は、その全体が参照により援用される。
【国際調査報告】
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