(57)【要約】【解決手段】強化された内皮遊走特徴を有する埋め込み型医療デバイスは、概して、第３の表面領域により相互接続される前縁部と後縁部とを有する断面を含む、構造部材を備え、該前縁部が、略曲線断面内に第２の表面領域を含み、該後縁部が、略曲線断面内に第４の表面領域を含み、それにより第２の表面領域上の流体流動が、第２の表面領域内の渦領域なしに、第２の表面領域においてせん断応力を生成する。【選択図】  図１０
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
強化された内皮遊走特徴を有する埋め込み型医療デバイスであって、
第３の表面領域により相互接続される前縁部と後縁部とを有する断面を含む、構造部材を備え、前記前縁部が、略曲線断面内に第２の表面領域を含み、前記後縁部が、略曲線断面内に第４の表面領域を含み、それにより前記第２の表面領域上の流体流動が、前記第２の表面領域内の渦領域なしに、前記第２の表面領域においてせん断応力を生成する、埋め込み型医療デバイス。
【請求項２】
前記第２の表面領域で生成される前記せん断応力が、約５〜２５ダイン／ｃｍ2の間である、請求項１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項３】
前記第２の表面領域が、曲率半径Ｒｓを含み、Ｒｓが約１ｎｍ〜約７５ｍｍの間である、請求項１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項４】
前記第２の表面領域が、角度Ａｓを形成するように第１の縁部に接合し、前記角度Ａｓが９０度未満である、請求項３に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項５】
第２の表面領域が、角度Ａｔで前記第３の表面領域に接合し、前記角度Ａｔが９０度超である、請求項４に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６】
前記第３の表面領域の長さが、前記第２の表面領域の長さ未満である、請求項５に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７】
前記第１の縁部が前記第２の縁部に接合し、前記第２の縁部が第３の縁部に接合し、それにより前記第３の縁部が前記後縁部に接合して、前記構造部材の実質的に六角形の断面構成を形成する、請求項６に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８】
前記第４の表面領域が、曲率半径Ｒｓを含み、Ｒｓが約１ｎｍ〜約７５ｍｍの間である、請求項７に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項９】
前記第４の表面領域が、角度Ａｒを形成するように前記第３の縁部に接合し、前記角度Ａｒが９０度未満である、請求項８に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項１０】
第４の表面領域が、角度Ａｓで前記第３の表面領域に接合し、前記角度Ａｓが９０度超である、請求項９に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項１１】
前記第３の表面領域の長さが、前記第４の表面領域の長さ未満である、請求項１０に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項１２】
前記第２の表面領域および前記第４の表面領域が、内皮細胞の親和性結合のための接着焦点を含む、複数の幾何学的な生理学的に機能的な特徴を含む、請求項１１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項１３】
前記前縁部および前記後縁部が、その上に配置される複数の溝を含む、請求項１１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項１４】
強化された内皮遊走特徴を有する埋め込み型医療デバイスを形成する方法であって、
第３の表面領域により相互接続される前縁部および後縁部を有する断面を含む、構造部材を形成することと、
第２の表面領域を略曲線断面に含むように前記前縁部を形成することと、
第４の表面領域を略曲線断面に含むように前記後縁部を形成することと、を含み、それにより前記第２の表面領域上の流体流動が、前記第２の表面領域内の渦領域なしに、前記第２の表面領域においてせん断応力を生成する、方法。
【請求項１５】
曲率半径Ｒｓを含むように、前記第２の表面領域を形成することをさらに含み、Ｒｓが約１ｎｍ〜約７５ｍｍの間である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
角度Ａｓを形成するように、前記第２の表面領域を第１の縁部に接合することをさらに含み、前記角度Ａｓが９０度未満である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２の表面領域を前記第３の表面領域に角度Ａｔで接合することをさらに含み、前記角度Ａｔが９０度超である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の縁部を第２の縁部に接合することと、前記第２の縁部を第３の縁部に接合することとをさらに含み、それにより前記第３の縁部が前記後縁部に接合して、前記構造部材の実質的に六角形の断面構成を形成する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第４の表面領域が、曲率半径Ｒｓを含み、Ｒｓが約１ｎｍ〜約７５ｍｍの間である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
角度Ａｒを形成するように、前記第４の表面領域を前記第３の縁部に接合することをさらに含み、前記角度Ａｒが９０度未満である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して埋め込み型医療デバイスに関し、より具体的には、埋め込み型医療デバイスの製造に適した埋め込み型生体適合性材料の表面特徴を制御することに関する。
【背景技術】
【０００２】
埋め込み型医療デバイスは、それらがインビボで引き出す生物学的反応に関して準最適である材料で製造される。チタン、ポリテトラフルオロエチレン、シリコーン、炭素繊維、およびポリエステル等の埋め込み型デバイスを製造するために使用される多くの従来の材料は、それらの強度および生理学的に不活性な特徴のために使用されている。しかしながら、これらの材料上への組織統合は、典型的に遅速で不適切である。シリコーンおよびポリエステル等のある材料は、合成材料の線維性被包を駆動する、著しい炎症性の異物反応を引き出す。線維性被包は、埋め込み片に著しい有害作用を有し得る。さらに、従来の生体材料は、体内への完全なデバイスの統合に必要な、十分な治癒反応を引き出すには不適切であることが証明されている。例えば、ステントおよび血管グラフト等の血液に接触するデバイスでは、内皮細胞接着を促進するようにかかるデバイスを修正する試みが、そのデバイスをより血栓形成性にするという随伴効果を有し得る。医療デバイス上に内皮層を形成するために埋め込まれるときに、内皮増殖および運動を刺激する医療デバイスの必要性が依然として残る。さらに、かかる医療デバイスを製造する方法が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
一実施形態において、強化された内皮遊走特徴を有する埋め込み型医療デバイスは、第３の表面領域により相互接続される前縁部と後縁部とを有する断面を含む、構造部材を備え、前縁部が、略曲線断面内に第２の表面領域を含み、後縁部が、略曲線断面内に第４の表面領域を含み、それにより第２の表面領域上の流体流動が、第２の表面領域内の渦領域なしに、第２の表面領域においてせん断応力を生成する。別の実施形態において、埋め込み型生体適合性材料は、複数の幾何学的な機能的特徴を含む。一実施形態において、埋め込み型生体適合性材料は、構造部材の後縁部、前縁部、および表面領域のうちの少なくとも１つ上に配置される、複数の溝を含む。
【０００４】
さらなる実施形態において、強化された内皮遊走特徴を有する埋め込み型医療デバイスを形成する方法は、第３の表面領域により相互接続される前縁部と後縁部とを含む構造部材を形成することを含み、前縁部が、略曲線断面内に第２の表面領域を含み、後縁部が、略曲線断面内に第４の表面領域を含み、それにより第２の表面領域上の流体流動が、第２の表面領域内の渦領域なしに、第２の表面領域においてせん断応力を生成する。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】埋め込み型材料の表面上に、均等に分布した隆起した幾何学的な生理学的に機能的な特徴を含む、一実施形態の斜視図である。
【０００６】
【図２】線２−２に沿った図１の断面図である。
【０００７】
【図３】埋め込み型材料の表面上に、均等に分布した化学的に定義された幾何学的な生理学的に機能的な特徴を含む、一実施形態の斜視図である。
【０００８】
【図４】線４−４に沿った図３の断面図である。
【０００９】
【図５】図５Ａ〜５Ｄは、一実施形態の断面線図であり、ａ〜ｄの組み合わせは、隆起した幾何学的な生理学的に機能的な特徴を持つ、発明の埋め込み型材料を製造するステップを表す。
【００１０】
【図６】図６Ａ〜６Ｄは、一実施形態の断面線図であり、ａ〜ｄの組み合わせは、化学的に定義された幾何学的な生理学的に機能的な特徴を持つ、発明の埋め込み型材料を製造するステップを表す。
【００１１】
【図７Ａ】一実施形態の断面線図である。
【図７Ｂ】一実施形態の断面線図である。
【図７Ｃ】一実施形態の上面図である。
【図７Ｄ】埋め込み型材料を製造する一実施形態の断面線図である。
【図７Ｅ】埋め込み型材料を製造する一実施形態の断面線図である。
【００１２】
【図８Ａ】一実施形態の断面線図である。
【図８Ｂ】一実施形態の断面線図である。
【図８Ｃ】一実施形態の断面線図である。
【図８Ｄ】一実施形態の断面線図である。
【００１３】
【図９Ａ】一実施形態の断面線図である。
【図９Ｂ】一実施形態の断面線図である。
【００１４】
【図１０】埋め込み型医療デバイスを含む、動脈壁を有する動脈の断面図である。
【００１５】
【図１１】一実施形態による埋め込み型医療デバイスの図１０の円１１からの拡大断面図である。
【００１６】
【図１２Ａ】略俵形断面を有する構造部材の一実施形態の断面図である。
【図１２Ｂ】略六角形断面を有する構造部材の一実施形態の断面図である。
【図１２Ｃ】渦領域を全体的に欠く構造部材の一実施形態の断面図である。
【図１２Ｄ】渦領域を全体的に欠く構造部材の一実施形態の断面図である。
【００１７】
【図１３Ａ】略俵形断面を有する構造部材の後縁部の一実施形態の断面図である。
【図１３Ｂ】修正された断面を有する構造部材２０６の後縁部の一実施形態の断面図である。
【図１３Ｃ】修正された断面を有する構造部材２０６の後縁部の一実施形態の断面図である。
【００１８】
【図１４Ａ】管腔表面、前縁部、および後縁部を含む、構造部材の一実施形態の斜視図である。
【００１９】
【図１４Ｂ】管腔表面、前縁部、およびその中またはその上に配置される溝を含む後縁部を含む、構造部材の一実施形態の斜視図である。
【００２０】
【図１５】溝の主要路を含む、構造部材の一実施形態の斜視図である。
【００２１】
【図１６】固定およびギムザ染色後の１×１−ｃｍ、３１６Ｌステンレス鋼フラットクーポンの上へのヒト大動脈ＥＣ遊走の写真であり、その後シート全体を平行板フローチャンバの中に置き、図１６Ａに示されるように、流体によって課される動脈レベルのせん断（１５ダイン／ｃｍ2）、および図１６Ｂに示されるように、低いせん断（１．５ダイン／ｃｍ2）の右側壁応力に４日間曝露し、矢印はその流動方向を示す。
【００２２】
【図１７】１６ダイン／ｃｍ2の流動で４日後にＥＣにより被覆される、表面障害物の総面積のパーセンテージを示すグラフであり、ＥＣは、障害物としての役割を果たす漸増する厚さのポリエステル膜の切片が付着したポリエステル膜シート上で集密になるまで成長し、アスタリスクは、２５μｍと比較して統計的に有意な差を示す。
【００２３】
【図１８】２００Ｘの拡大でギムザ染色した、矢印の方向にステンレス鋼上を遊走するヒト大動脈ＥＣの写真であり、集密なヒト大動脈ＥＣは、静的培養条件下で７日間、堅いコラーゲンゲルから埋め込まれた１×１−ｃｍステンレス鋼フラットクーポンの上に遊走することが可能になり、表面の引っかき傷と遭遇すると、細胞は特徴に従うように逸れ、フィールドの中心にある３つの細胞は単一の引っかき傷上に整列する。
【００２４】
【図１９】均一に引っかかれ、２００Ｘの拡大でギムザ染色した、ステンレス鋼表面上を遊走するヒト大動脈ＥＣの写真であり、細胞はゲルで被覆された集密なヒト大動脈ＥＣから前述のステンレス鋼フラットクーポンの上に遊走し、平行な引っかきパターンは、３２０粒カーバイド紙やすりで形成した。
【００２５】
【図２０】バーが、７〜２０μｍ幅の溝の正方形部分を持つステンレス鋼微小加工された表面上１ｍｍ2当たりの平均ＥＣ数を示すことを表すグラフであり、定義された幅の溝は、フォトリソグラフィープロセスで形成され、溝付きのステンレス鋼１×１−ｃｍクーポンは、以下に記載される内皮化ゲル表面上に埋め込まれ、細胞は、静的培養条件下で７日間、表面で遊走することが可能になり、対照は平坦な表面を示し、１５−μｍの溝を持つ表面は、著しく大きな細胞集団を有する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書に開示される実施形態により、金属およびポリマーを含む従来の埋め込み型材料の完全な内皮化の能力は、埋め込み型材料の血液接触表面の上に化学的および／または生理化学的に活性な幾何学的な生理学的に機能的な特徴のパターンを付与することにより強化され得る。発明の埋め込み型デバイスは、ポリマー、既存の従来の鍛錬金属材料、例えば、ステンレス鋼またはニチノールハイポチューブであり得るか、または薄膜真空蒸着技法により製造され得る。発明の埋め込み型デバイスは、血管内ステント、ステントグラフト、グラフト、心弁、静脈弁、フィルター、閉塞デバイス、カテーテル、骨埋め込み片、埋め込み型避妊具、埋め込み型抗腫瘍ペレットもしくはロッド、シャントおよびパッチ、または任意の構成を有し、以下に記載される任意の材料で製造される、他の埋め込み型医療デバイスであってよい。医療デバイスは、疾患もしくは他の状態の診断における使用、または疾患の治癒、軽減、治療、もしくは予防における使用が意図されるか、あるいは身体の構造または任意の機能に影響を及ぼすことが意図され、かつ体内または体上の化学作用を通じてその主に意図される目的のいずれも達成しない、器具、装置、埋め込み片、インビトロ試薬、または他の類似物品もしくは関連物品である。同様に、血管内ステントを製造するための方法の実施形態の改善もまた、任意の種類の血管内医療デバイス、ステントグラフト、グラフト、心弁、静脈弁、フィルター、閉塞デバイス、カテーテル、骨埋め込み片、埋め込み型避妊具、埋め込み型抗腫瘍ペレットもしくはロッド、シャントおよびパッチ、ペースメーカー、任意の種類の医療デバイスの医療用ワイヤもしくは医療用チューブ、またはこれも以下に記載される、他の埋め込み型医療デバイスの製造に適用できると考えられる。ペースメーカー（または心臓の天然のペースメーカーと混乱されないように、人工ペースメーカー）は、心筋に接触する電極により送達される、電気インパルスを使用して、心臓の拍動を調節する医療デバイスである。電極は、管またはその上に内皮化および溝を必要とし得る表面を含む、他の材料によって被覆され得る。
【００２７】
一実施形態により、発明の埋め込み型材料は真空蒸着され得、基材埋め込み材料ならびに化学的および／または生理化学的に活性の幾何学的な生理学的に機能的な特徴のいずれか、または両方の真空蒸着によりデバイスが得られる。真空蒸着は、得られる材料および形成されたデバイスの多くの材料特徴および特性に対する優れた制御を可能にする。例えば、真空蒸着は、形状記憶合金の場合において、粒径、粒相、粒材料組成物、バルク材料組成物、表面トポグラフィー、遷移温度等の機械特性に対する制御を可能にする。さらに、真空蒸着プロセスは、材料およびしたがって埋め込まれるデバイスの機械的および／または生物学的特性に悪影響を及ぼす、大量の汚染物質を導入することなく、優れた材料純度を持つデバイスの形成を可能にする。真空蒸着技法は、従来の冷間加工技法により製造されるものより複雑なデバイスの製造にも役立つ。例えば、多層構造、複雑な幾何学的構成、厚さまたは表面均一性等の材料耐性に対する極めて微細な制御は、すべて真空蒸着処理の利点である。
【００２８】
真空蒸着技法において、材料は、所望の幾何学形状、例えば、平坦な表面、管状等に直接形成される。真空蒸着プロセスの共通原理は、原材料として知られるペレットまたは厚い箔等の最小限に処理された形態の材料を選び、それらを噴霧化することである。噴霧化は、例えば、物理的蒸着における例のように、熱を使用するか、またはスパッタ蒸着の例のように、衝突過程の効果を使用して実行され得る。いくつかの形態の蒸着において、典型的に１つ以上の原子からなる微粒子を形成する、レーザーアブレーション等のプロセスは、噴霧化に代わり得、粒子当たりの原子数は、数千個以上であり得る。次に原材料の原子または粒子は、基材またはマンドレル上に蒸着され、所望の物体を直接形成する。他の蒸着法において、真空チャンバに導入される周囲の気体、すなわち気体源の間の化学反応、および蒸着された原子および／または粒子は、蒸着プロセスの一部である。蒸着された材料は、例えば化学蒸着の場合に、固体源と気体源との反応に起因して形成される化合物種を含む。大部分の場合、次いで蒸着された材料は、基材から部分的に、または完全に除去されて所望の生成物を形成する。
【００２９】
金属および／または疑金属膜の真空蒸着は、厳格なプロセス制御を可能にし、膜は、それらの流体接触表面に沿って、規則的で均一な原子および分子パターンの分布で蒸着され得る。これは、表面組成物内の顕著な変異を回避し、予測可能な酸化および有機吸着パターンを形成し、水、電解質、タンパク質、および細胞との予測可能な相互作用を有する。特に、ＥＣ遊走は、スムーズな遊走および付着を促進するために、天然または埋め込まれた細胞付着部位として機能する、結合ドメインの均一な分布により支持される。
【００３０】
第２に、単一金属または金属合金層からなる材料およびデバイスに加えて、発明のグラフトは、生体適合性材料の層から、あるいは多層構造は一般にシート材料の機械的強度を増加させること、または超弾性、形状記憶、放射線不透過性、耐腐食性等の特別な特性を有する層を含むことにより、特別な品質を提供することが知られているため、互いの上に形成されて自己支持多層構造になる生体適合性材料の複数の層から構成され得る。真空蒸着技法の特別な利点は、層状材料を蒸着することが可能であり、したがって並外れた品質を有する膜が生成され得ることである（参照Ｈ．Ｈｏｌｌｅｃｋ，Ｖ．Ｓｃｈｉｅｒ：Ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒ  ＰＶＤ  ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  ｗｅａｒ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，Ｓｕｒｆａｃｅ  ａｎｄ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．７６−７７（１９９５）ｐｐ．３２８−３３６）。上部構造または多層等の層状材料は、コーティングとしての材料のいくらかの化学的、電子的、または光学的特性を利用するように一般に配置され、一般的な例は光学レンズ上の反射防止コーティングである。多層は、薄膜の機械的特性、特に硬度および靱性を増加させるように、薄膜製造にも使用される。
【００３１】
第３に、発明のグラフトの可能な構成および適用の設計可能性は、真空蒸着手技を用いることによって良好に実現される。具体的に、真空蒸着は、従来の鍛錬製造手技を用いることによっては費用効率良く達成することができないか、または場合によっては全く達成されない、潜在的に複雑な三次元幾何学形状および構造を持つ実質的に均一な薄い材料の製造に役立つ、追加の手技である。従来の鍛錬金属製造技法は、溶解、熱間加工、冷間加工、熱処理、高温焼鈍、沈殿焼鈍、研磨、切削、ウェットエッチング、ドライエッチング、カッティング、および溶接を含み得る。これらの処理ステップのすべてが、汚染、材料特性の劣化、最終的に達成される構成、寸法、および耐性、生体適合性、ならびに費用を含む短所を有する。例えば、従来の鍛錬プロセスは、約２０ｍｍを超える直径を有する管を製造するために適切でなく、かかるプロセスは、サブマイクロメートル耐性を持つ約１μｍまで下がった壁厚を有する材料を製造するのにも適していない。
【００３２】
本明細書に開示される実施形態は、血液接触表面上に定義および分布される化学的または生理化学的に活性な幾何学的な生理学的に機能的な特徴と、埋め込み型材料の血液接触表面上の強化された内皮細胞結合、増殖、および遊走との間の発見された関係を利用する。本明細書に開示される実施形態は、細胞運動中の接着焦点形成および足場依存性として知られる十分に確立された観察を伴い、拡散細胞は、非拡散細胞より速く増殖する。幾何学的な生理学的に機能的な特徴が付加される表面に対して、疎水性、親水性、または表面エネルギー差を有する幾何学的な生理学的に機能的な特徴のパターン化配列の付加は、幾何学的な生理学的に機能的な特徴に対する、およびそれらの間、ならびに表面全体の内皮細胞の結合、増殖、および遊走を強化する。
【００３３】
本明細書に開示される幾何学的な生理学的に機能的な特徴は、真空蒸着された生体適合性材料の１つ以上の層上、層中、またはそれを通じて形成され得る。第１の実施形態において、真空蒸着された生体適合性材料の１つ以上の層は、バルク材料の層上に蒸着される。第２の実施形態において、真空蒸着された生体適合性材料の複数の層は、自己支持多層構造を形成するように、互いの上に配置される。第１および第２の実施形態のそれぞれは、いくつかの態様を含む。第１の態様において、幾何学的な生理学的に機能的な特徴は、真空蒸着された材料の１つ以上の層の厚さに対応する非ゼロ厚さを有し得る。あるいは、他の態様において、幾何学的な生理学的に機能的な特徴は、ゼロ厚さまたは真空蒸着された材料の１つ以上の層を超える厚さを有し得る。
【００３４】
約３μｍ以下の厚さでは、内皮細胞と幾何学的な生理学的に機能的な特徴との間の相互作用は、主に化学的および電子化学的である。３μｍ超〜最大約２０μｍの厚さを有する幾何学的な生理学的に機能的な特徴が用いられてもよく、幾何学的な生理学的に機能的な特徴の厚さが増加するにつれて、幾何学的な生理学的に機能的な特徴と内皮細胞との間の化学的および／または電子化学的相互作用が減少し、物理的相互作用が増加することが理解される（トポグラフィーガイダンス効果）。
【００３５】
加えて、酸化されたチタンまたはチタン合金表面への紫外線照射を用いることにより、表面酸化チタンの光化学的改質は、露光された酸化チタンの疎水性を改質し、チタンまたはチタン合金表面全体の内皮細胞付着および増殖のための親和性結合および遊走部位として作用することがわかった。紫外線照射が用いられる場合、酸化チタンの光化学的に改質された領域の厚さは、すべての実践的な目的で０μｍである。したがって、本出願の文脈において、用語「幾何学的な生理学的に機能的な特徴」は、０μｍまたは０〜１０００ｎｍの間の厚さを有する厚さを有する、物理部材および光化学的に改質された領域の両方を含むことが意図される。
【００３６】
図１において、記載される隆起した幾何学的な生理学的に機能的な特徴１４を持つ表面材料１２を示す埋め込み型材料１０の一部が説明される。幾何学的な生理学的に機能的な特徴は、埋め込み型材料の表面から約１ｎｍ〜約２０μｍの範囲の高さに隆起している。好ましくは、幾何学的な生理学的に機能的な特徴１４の高さは、約１ｎｍ〜約３μｍの範囲である。幾何学的な生理学的に機能的な特徴の形状は、円形、正方形、長方形、三角形、平行線、直線もしくは曲線の線、またはそれらの任意の組み合わせのいずれかであり得る。幾何学的な生理学的に機能的な特徴のそれぞれは、好ましくは、約１ｎｍ〜約７５μｍ、好ましくは約１ｎｍ〜５０μｍの特徴幅１６であるか、または幾何学的な生理学的に機能的な特徴が円形である場合は特徴直径である。幾何学的な生理学的に機能的な特徴のそれぞれの間の間隙距離１８は、特徴幅１６未満であるか、ほぼ等しいか、またはそれを超える、すなわち、縁部から縁部まで約１ｎｍ〜約７５μｍの間であり得る。
【００３７】
図２は、図１の線２−２に沿った断面図である。隆起した幾何学的な生理学的に機能的な特徴１４は、埋め込み型材料の表面１２上に示される。
【００３８】
図３では、チタンまたはチタン合金材料２０の層を加熱して酸化し、材料２０の表面上に二酸化チタンを形成する。一実施形態において、チタンまたはチタン合金材料２０の層は、自己支持多層構造の真空蒸着された材料の１つ以上の層の上に蒸着される。別の実施形態において、チタンまたはチタン合金材料２０の層は、その上に蒸着される真空蒸着された材料の１つ以上の層を有し得る、バルク材料の上に蒸着される。
【００３９】
幾何学的な生理学的に機能的な特徴２４は、材料２０の層を、パターンマスクを通じてＵＶに露光することにより形成される。ＵＶ照射は、幾何学的な生理学的に機能的な特徴２４の領域内で酸化チタンを改質し、それにより材料２０の材料層の周囲表面領域２２に対して、幾何学的な生理学的に機能的な特徴２４を化学的に改質する。幾何学的な生理学的に機能的な特徴の形状は、円形、正方形、長方形、三角形、平行線、交差する線、または任意の組み合わせであり得る。幾何学的な生理学的に機能的な特徴のそれぞれは、約１ナノメートル〜約７５μｍ、好ましくは、約１ナノメートル〜約５０μｍの特徴幅１６であるか、または幾何学的な生理学的に機能的な特徴が円形である場合は特徴直径である。幾何学的な生理学的に機能的な特徴の各構成要素間の間隙距離２８は、特徴幅２６未満であるか、ほぼ等しいか、またはそれを超える。
【００４０】
図４は、線４−４に沿った図３の断面図である。記載される幾何学的な生理学的に機能的な特徴２４は、点線によって示され、幾何学的な生理学的に機能的な特徴２４が、周囲表面２２と同一レベルであることを示す。図５Ａを参照すると、表面４２および４４を持つ埋め込み型材料４６の一部が示される。図５Ｂを参照すると、約１ｎｍ〜約７５μｍ、好ましくは、約１ｎｍ〜約５０μｍの範囲の定義された寸法のレーザー切断された穴４０を有する機械加工のマスク４８は、埋め込み型材料４６の少なくとも１つの表面４２において、コーティング全体にパターン化され、被覆された表面４２に密着される。図５Ｃを参照すると、材料１４の薄膜は、図５Ｂに見られるように、薄膜蒸着手順によって、マスク４８内の穴４０により定義される空間に蒸着された。図５Ｄを参照すると、蒸着後、マスクは除去され、埋め込み型材料４６の少なくとも１つの表面４２全体にパターン化された幾何学的な生理学的に機能的な特徴４９を明らかにする。
【００４１】
上記のように、マスク内の穴の形状は、円形、正方形、長方形、三角形、平行線、および交差する線、またはそれらの任意の組み合わせを含む、幾何学的な生理学的に機能的な特徴について記載される形状のいずれかであり得る。幾何学的な生理学的に機能的な特徴を製造する薄膜蒸着実施形態において、幾何学的な生理学的に機能的な特徴は、埋め込み型材料の表面から隆起している。幾何学的な生理学的に機能的な特徴の厚さは、マスク内の穴の厚さに基づき、この厚さは、約１ｎｍ〜約２０マイクロメートルの範囲である。好ましくは、マスク内の穴の厚さは、約１ｎｍ〜約３マイクロメートルの範囲である。
【００４２】
幾何学的な生理学的に機能的な特徴の変型は、表面上の生体適合性材料の層（複数可）を真空蒸着することにより、埋め込み型生体適合性材料の表面に付加され得る。一実施形態において、蒸着された材料の層（複数可）の幾何学形状は、幾何学的な生理学的に機能的な特徴を定義する。例えば、埋め込み型材料１００は、図７Ａに示されるように、表面１０４を有する。一実施形態において、埋め込み型生体適合性材料は、第１の層１０２ａ、第２の層１０２ｂ、第３の層１０２ｃ、第４の層１０２ｄ、および第５の層１０２ｅを示す図７Ａによって示されるように、自己支持構造に形成された真空蒸着材料の１つ以上の層１０２を含み得る。別の実施形態において、埋め込み型生体適合性材料は、バルク材料単独であるか、または真空蒸着された生体適合性材料の１つ以上の層１０２ａ〜１０２ｅにより被覆されるバルク材料のいずれかである、バルク材料を含む。真空蒸着された材料の５つの層１０２ａ〜１０２ｅが例示されるが、任意の数の層が所望のとおり、または必要に応じて含まれ得る。
【００４３】
１つ以上の層１０２は、所望のとおり、または必要に応じて、同一もしくは異なる厚さを有し得る。各層は、約１ナノメートル〜約２０マイクロメートル、約１ナノメートル〜約１０マイクロメートル、約１ナノメートル〜約５マイクロメートル、または約１ナノメートル〜約３マイクロメートルの範囲の厚さを有し得る。様々な厚さの代替層１０２は、幾何学的な生理学的に機能的な特徴を収容するために適用され得る。
【００４４】
この実施形態において、幾何学的な生理学的に機能的な特徴は、真空蒸着された材料の１つ以上の層１０２を付加することにより、表面１０４に付加され得る。例えば、図７Ｂ〜７Ｅを参照すると、１つのプロセスにおいて、定義された寸法の穴１０８を有するマスク１０６は、そこを通じて蒸着され、コーティング全体にパターン化され、表面１０４の少なくとも第１の部分に密着される。穴１０８は、例えば、レーザー、または当該技術分野において既知の材料を通る穴を形成するための他の方法を使用することにより、マスク１０６を通じて切断され得るか、またはマスク１０６は、当該技術分野において既知であり得る、穴１０８を含んで製造され得る。穴１０８の厚さは、約１ナノメートル〜約２０マイクロメートル、約１ナノメートル〜約１０マイクロメートル、約１ナノメートル〜約５マイクロメートル、または約１ナノメートル〜約３マイクロメートルの範囲であり得る。
【００４５】
図７Ｃにおいて見られるか、または矢印１１０の方向に見たときの穴１０８の形状は、円形、正方形、長方形、三角形、多角形、六角形、八角形、楕円形、平行線、および交差する線、またはそれらの任意の組み合わせを含む、幾何学的な生理学的に機能的な特徴について記載される形状のいずれかであり得る。穴１０８は、約１ナノメートル〜約７５マイクロメートル、約１ナノメートル〜約５０マイクロメートル、約１ナノメートル〜約２０００ナノメートル、もしくは約１ナノメートル〜約２００ナノメートルの間の幅１１２、または穴が円形である場合は直径１１２を有し得る。隣接した穴１０８は、約１ナノメートル〜約２０マイクロメートル、約１ナノメートル〜約１０マイクロメートル、約１ナノメートル〜約５マイクロメートル、または約１ナノメートル〜約３マイクロメートルの範囲の距離Ｄだけ離れて間置され得る。距離Ｄは、幅１１２未満であるか、ほぼ等しいか、またはそれを超え得る。別の実施形態において（図示せず）、穴１０８のそれぞれの幅１１２および／または隣接した穴１０８の間の距離Ｄは、穴１０８のパターン化された配列を形成するために寸法が異なり得る。
【００４６】
図７Ｄを参照すると、材料の層１１４は、真空蒸着によりマスク１０６内の穴１０８により定義される空間に蒸着された。層１１４は、マスク１０６のそれと本質的に同一の厚さを有する。いくつかの実施形態において、マスクの厚さは、マスク１０６全体で異なり得る。マスク１０６の除去後、幾何学的な生理学的に機能的な特徴１１６は、埋め込み型材料１００の表面１０４全体にパターン化されることが明らかになる。幾何学的な生理学的に機能的な特徴１１６のそれぞれは、上面１１８を含む。幾何学的な生理学的に機能的な特徴１１６のそれぞれは、マスク１０６内の穴１０８について、上文に記載の寸法を有する。
【００４７】
蒸着された材料の層（複数可）の幾何学形状が、幾何学的な生理学的に機能的な特徴を定義する別の実施形態において、蒸着された層の最上位表面を意味する、凹部が付加される表面に対してそれぞれ疎水性、親水性、または表面エネルギー差を有する、凹部のパターン化された配列が形成され得、この差は、凹部に対する、および凹部間、ならびに表面、凹部、および最上位全体の内皮細胞の結合、増殖、および遊走を強化する。表面に対する疎水性、親水性、または表面エネルギー差は、例えば、参照することにより本明細書に組み込まれる、２００９年４月２３日に出願された同一出願人による米国特許出願第１２／４２８，９８１号に開示される方法のうちのいずれかによって形成され得る。
【００４８】
この実施形態において、凹部は、表面上への層（複数可）の蒸着の相対的な欠如によって、または表面上に真空蒸着される材料の層（複数可）を通じて凹部を機械加工することによって形成され得る。例えば、図７Ｅに示される幾何学的な生理学的に機能的な特徴１１６のパターンに類似する凹部のパターンを生成し、一実施例において、プロセスは、図７Ａ〜７Ｅに関して上文に記載されるステップを実行することによって開始し、図７Ｅに示される幾何学的な生理学的に機能的な特徴１１６のパターンを生成し、この実施形態を除いて、材料の層１１４は、後次ステップにおいて除去される、材料の犠牲層である。
【００４９】
図８Ａおよび８Ｂを参照すると、材料の層１２０は、真空蒸着により幾何学的な生理学的に機能的な特徴１１６の間の空間に蒸着される。層１２０は、幾何学的な生理学的に機能的な特徴１１６のそれと本質的に同一の厚さを有する。この実施形態において、層１２０の真空蒸着後、犠牲層１１４の幾何学的な生理学的に機能的な特徴１１６は、例えば、化学的エッチングまたは当該技術分野において既知の他の方法によって除去され、埋め込み型材料１００の表面１０４全体にパターン化された幾何学的な生理学的に機能的な特徴１２２を明らかにする。幾何学的な生理学的に機能的な特徴１２２のそれぞれは、層１２０の表面１２４と表面１０４との間の厚さまたは深さを有する凹部である。
【００５０】
図８Ｂの矢印１２６の方向に見たときに見られるように、凹部１２２の形状は、円形、正方形、長方形、三角形、多角形、六角形、八角形、楕円形、平行線、および交差する線、またはそれらの任意の組み合わせを含む、幾何学的な生理学的に機能的な特徴について記載される形状のうちのいずれかであり得る。凹部１２２は、約１ナノメートル〜約７５マイクロメートル、あるいは約１ナノメートル〜約５０マイクロメートル、あるいは約１ナノメートル〜約２０００ナノメートル、またはあるいは約１ナノメートル〜約２００ナノメートルの範囲の幅１１２、または凹部１２２が円形である場合は直径を有し得る。隣接した凹部１２２は、約１ナノメートル〜約２０マイクロメートル、約１ナノメートル〜約１０マイクロメートル、約１ナノメートル〜約５マイクロメートル、または約１ナノメートル〜約３マイクロメートルの範囲の距離Ｄだけ離れて間置され得る。距離Ｄは、幅１１２未満であるか、ほぼ等しいか、またはそれを超え得る。別の実施形態において（図示せず）、凹部１２２のそれぞれの幅１１２および／または隣接した凹部１２２の間の距離Ｄは、凹部１２２のパターン化された配列を形成するために、寸法が異なり得る。
【００５１】
別の実施形態において、図８Ａおよび８Ｂに関して上文に記載される幅および空間を有する凹部１２２は、真空蒸着された材料の層１２８（複数可）を通じて凹部１２２を機械加工することにより形成され得る。例えば、表面１３２を有する埋め込み型材料１３０は、図９Ａに示されるように、バルク材料１３４、真空蒸着された材料の１つ以上の層１２８、またはバルク材料１３４、および真空蒸着された材料の１つ以上の層１２８を含み得る。
【００５２】
あるいは、図８Ｃに示されるように、幾何学的な生理学的に機能的な特徴１１６自体は、複数の蒸着された層を含み、幾何学的な生理学的に機能的な特徴１１６は、第１の層１０２ａ、第２の層１０２ｂ、および第３の層１０２ｃを含む。幾何学的な生理学的に機能的な特徴１１６は、前述されるように、マスクを通じて、蒸着された層１０２ｄおよび１０２ｅを含む、ステントまたは他の医療デバイスの構造材料の上に蒸着される。あるいは、幾何学的な生理学的に機能的な特徴１１６は、マスクを通じて蒸着される第１の層１０２ａおよび第２の層１０２ｂを含み、それによりステントまたは他の医療デバイスの構造材料は、層１０２ｃ〜１０２ｄを含む。あるいは、幾何学的な生理学的に機能的な特徴１１６は、第１の層１０２ａ、第２の層１０２ｂ、第３の層１０２ｃ、および第４の層１０２ｄを含み、それによりステントまたは他の医療デバイスの構造材料は、第５の層１０２ｅを含む。追加の層１０２ａ〜１０２ｄが幾何学的な生理学的に機能的な特徴１１６に含まれるとき、蒸着される層の厚さは、幾何学的な生理学的に機能的な特徴１１６を特定の厚さに調整することを可能にするように、より狭いか、または減少した厚さとなるように修正され得る。異なる真空蒸着された材料の層は、本質的に異なる材料特性を有する隆起した表面を形成するために蒸着され得る。あるいは、同一の真空蒸着された材料の層は、粒径、粒相、および／もしくは表面トポグラフィーの差、またはステントもしくは構造材料の表面に対する疎水性、親水性、もしくは表面エネルギー差の変化を有して蒸着され得る。
【００５３】
あるいは、図８Ｄに示されるように、凹部１２２は、複数の層１０２を含み、粒径、粒相、および／もしくは表面トポグラフィーの差、またはステントまたは構造材料の表面に対する疎水性、親水性、もしくは表面エネルギー差の変化を提供し得る。凹部１２２は、壁１２３を持つ複数の凹部１２２を生じる層１２０を形成するように、マスクを通じて蒸着される表面１２４により形成され得る。このように、凹部１２２は、第１の層１０２ａ、第２の層１０２ｂ、および第３の層１０２ｃを含む内壁１２３を含み、それにより表面１０４は、凹部１２２の底面上に露出される層１０２ｄにあり、表面１２４は層１０２ａの上部にある。あるいは、凹部１２２は、第１の層１０２ａおよび第２の層１０２ｂの壁を含み得、それにより表面１２４は、マスクを通じて蒸着され、ステントまたは他の医療デバイスの構造材料は、層１０２ｄ〜１０２ｅを含む。あるいは、凹部１２２は、第１の層１０２ａ、第２の層１０２ｂ、第３の層１０２ｃ、および第４の層１０２ｄの壁を含み、表面１２４は、マスクを通じて蒸着され、それにより表面１０２ｅは医療デバイスの構造材料の表面１０４として作用する。追加の層１０２ａ〜１０２ｄが壁として幾何学的な生理学的に機能的な特徴１１６内に含まれるとき、蒸着される層の厚さは、幾何学的な生理学的に機能的な特徴１１６を特定の厚さに調整することを可能にするように、より狭いか、または減少した厚さとなるように修正され得る。異なる真空蒸着された材料の層は、本質的に異なる材料特性を有する凹部を形成するように蒸着され得る。あるいは、同一の真空蒸着された材料の層は、粒径、粒相、および／もしくは表面トポグラフィーの差、またはステントもしくは構造材料の表面に対する疎水性、親水性、または表面エネルギー差の変化を有して蒸着され得る。
【００５４】
図９Ｂを参照すると、凹部１３６は、材料１２８ａの第１の層の厚さを超える深さを有するように、埋め込み型材料１３０の表面１３２に機械加工され得るか、または凹部１３８は、材料の第１および第２の層１２８ａ、１２８ｂの厚さを超える深さを有するように、埋め込み型材料１３０の表面１３２に機械加工され得る。２つの層は、説明および図示の便宜上例示されるが、材料の任意の数の層１２８は、所望のとおり、または必要に応じて使用され得る。この態様において、凹部１３６のそれぞれは、層１２８ａの表面１３２と、第２の層１２８ｂ内にある表面１４０との間の厚さまたは深さを有する。同様に、凹部１３８のそれぞれは、層１２８ａの表面１３２と、バルク材料１３４内にある表面１４２との間の厚さまたは深さを有する。
【００５５】
図７Ｅの幾何学的な生理学的に機能的な特徴１１６により示される、真空蒸着された材料の層（複数可）を備える、幾何学的な生理学的に機能的な特徴を含む埋め込み型材料、図８Ｂの凹部１２２により示される、真空蒸着された材料の１つ以上の層を通じて蒸着される凹部、または図９Ｂの凹部１３６または１３８は、それに切断される凹部を有する材料のブロックとは本質的に異なる構造を有する。この本質的な差の理由は、凹部により露出される表面を形成する材料の差にある。例えば、材料のブロックの場合、ブロック材料が材料特性に関して均一であると想定して、ブロックの損傷を受けていない表面およびブロックに切り込まれる凹部または溝内の表面は、同一の材料特性を有する。
【００５６】
対照的に、異なる真空蒸着された材料の層は、本質的に異なる材料特性を有する陥没した、および／または隆起した表面を作成するために蒸着され得る。実際に、同一の真空蒸着された材料の層は、粒径、粒相、および／または表面トポグラフィーの差を有して蒸着され得る。代替粒径、粒相、および／または表面トポグラフィーは、例えば、参照することにより本明細書に組み込まれる、２００９年４月２３日に出願された、同一出願人による米国特許出願第１２／４２８，９８１号に開示される方法のうちのいずれかにより含まれ得るか、または形成され得る。例えば、凹部１２２、１３６の表面は、粗表面トポグラフィーおよび大きな粒径を有するように蒸着され得、凹部１２２、１３６を定義する蒸着された材料の表面、例えば、図８Ｂに示される層１２０は、比較的平滑な表面トポグラフィーおよび／またはより小さな粒径を有し得る。
【００５７】
上述の幾何学的な生理学的に機能的な特徴の利用に加えて、内皮遊走は、埋め込み型デバイスの構造部材の幾何学的に合わせた前縁および後縁表面によって、および／または表面構造特徴をそこに付加することによって、さらに促進され得る。例えば、図１０を参照すると、動脈２００は、動脈壁２０２を有して示される。埋め込み型医療デバイス、例えば、ステント２０４は、動脈壁２０２と係合して、動脈２００内に蒸着処理される。ステント２０４は、相互接続される複数の構造部材２０６を含み得る。図１０に示される断面図から明らかなように、動脈壁２０２に対する構造部材２０６の正しい配置は、構造部材２０６の間に突出する複数の組織マウンド２０８をもたらす。
【００５８】
図１０は、動脈２００の長手方向軸２１２に略平行である、流体流動の例示の方向２１０をさらに示す。流体流動は、これらに限定されないが、体液、血流、気流、尿流、水、細胞内液、細胞外液、間質液、リンパ液、羊水、房水および硝子体液、胆汁、血清、母乳、脳脊髄液、耳垢、内リンパおよび外リンパ、膣液、胃液、粘液（鼻漏および痰を含む）、腹水、胸水、唾液、皮脂（皮膚油脂）、精液、汗、涙、膣分泌液、嘔吐、尿、生きている人間の体内から生じる液体、体内に挿入される合成流体であり得る、生きている人々の体外から生じる液体等を含む、任意の種類の流体であり得る。動脈壁２０２の内皮再生は、構造部材２０６の埋め込みに続いて、多中心様式で進行する。しかしながら、流体流動の方向２１０と関連付けられた応力に起因して、内皮再生は、好ましい遊走方向を含み得る。さらに、個別の構造部材２０６は、流体流動の方向２１０に対して、個別の構造部材２０６の配向に応じて、異なる種類の応力を経験する別個の表面領域を有し得る。
【００５９】
図１０および１１を参照すると、構造部材２０６（図１０における円）は、流体流動２１０の方向に対する前縁部２１４、および流体流動２１０の方向に対する後縁部２１６を含む。前縁部２１４は、流体流動２１０を経験するか、またはそれと相互作用する第１の縁部であるが、後縁部２１６は、流体流動２１０が前縁部２１４を出た後、次に流体流動２１０と相互作用する。図１１を参照すると、構造部材２０６は、流体流動の方向２１０に起因するせん断応力を経験する、前縁部２１４上に表面領域２１８を有し得る。流体中のせん断応力は、領域の断面全体に印加される平行力または接線力である。このせん断応力は、流体流動の速度に依存する。流体流動の速度は、ステントの位置、血圧、血管可撓性等に応じて、約０．０５〜０．２ｍ／ｓの範囲であり得る。
【００６０】
構造部材２０６の前縁部２１４は、流体流動の方向２１０と関連付けられたせん断応力および／または垂直応力に曝露される、複数の表面領域２１８、２２２を有し得る。例えば、図１０を参照すると、表面領域２１８におけるせん断応力は、前縁部２１４に沿った流体流動の構成要素２２０によって提供される。表面領域２１８の前縁部２１４と流体流動の方向２１０との間で測定される角度を増加させると、流体流動の構成要素２２０の大きさが減少し、したがって、表面領域２１８におけるせん断応力を低減する。流体流動に対して略垂直に配向される前縁部は、実質的に垂直な応力を経験し得、せん断構成要素をほとんど、またはまったく有しない。例えば、図１０に示される表面領域２２２において、流体流動の構成要素２２０および構成要素２２４は、長手方向軸２１２に沿って配向される流体流動の方向２１０と関連付けられる略垂直応力のみを残して相殺し得る。
【００６１】
同様に、構造部材２０６の前縁部２１６は、流体流動の方向２１０と関連付けられたせん断応力および／または垂直応力に曝露される、複数の表面領域２２６を有し得る。例えば、図１０を参照すると、表面領域２２６におけるせん断応力は、後縁部２１６に沿った流体流動の構成要素２２８により提供される。表面領域２２６の前縁部２１６と流体流動の方向２１０との間で測定される角度を増加させることは、流体流動の構成要素２２８の大きさを減少させ、したがって、表面領域２２６におけるせん断応力を低減する。流体流動に対して略垂直に配向される前縁部（図１３Ａを参照）は、低流量渦領域内にあり得、長手方向軸２１２に沿って配向される流体流動の配向２１０と関連付けられた応力をほとんどまたはまったく経験しない場合がある。
【００６２】
図１２Ａを参照すると、構造部材２０６の前縁部２１４は、流体流動の方向２１０に対して実質的に垂直に配向されて示される、略俵形断面を含む。図１２Ｂを参照すると、構造部材２０６の前縁部２１４は、流体流動の方向２１０に対して実質的に垂直に配向されて示される、略六角形断面を含む。図１２Ａおよび１２Ｂの両方を参照すると、理論に制約されることなく、流体は、矢印２３０によって示されるように、前縁部２１４に到達する前に、組織マウンド２０８の周囲を流動する。前縁部２１４の近位で、血液は、矢印２３２によって示されるように、構造部材２０６の周囲に転向され、前縁部２１４の第１の表面領域２４２、次いで第２の表面領域２３４上を流動し、それによって第２の表面領域２３４においてせん断応力を生じる。第１の表面領域２４２は、組織マウンド２０８に隣接するが、第２の表面領域２３４は、約０〜１８０度の間の角度である。血液は、矢印２３８によって示されるように、構造部材２０６の第３の表面領域２３６（表面２３４と隣接する）上を流動し続け、それにより第３の表面領域２３６においてせん断応力を生じる。
【００６３】
略俵形断面を有する構造部材は、図１２Ａにおいて曲がった矢印２４０によって示されるように、渦領域の形成をもたらし得ることに留意されたい。渦領域２４０は、低流量領域を表し、第１の表面領域２４２での垂直応力および／またはせん断応力とわずかに弱く関連付けられ得る。したがって、この幾何学形状において、第１の表面領域２４２上のＥＣ遊走は、第２および第３の表面領域２３４、２３６上のＥＣ遊走と同様に、せん断応力への曝露から利益を享受しない。理論に制約されないが、ＥＣの源から表面領域、例えば、組織マウンド２０８から第３の表面領域２３６へのＥＣ遊走は、組織マウンド２０８から第３の表面領域２３６に印加される連続せん断応力によって強化されることが考えられる。かかる連続せん断応力は、図１２Ａに示される幾何学形状において明らかでない。
【００６４】
ここで図１２Ｂを参照すると、曲がった矢印２４０によって示される渦領域は、この断面幾何学形状で形成されてもよいが、この幾何学形状において、渦領域２４０は、図１２Ａに示される渦領域２４０と比較して、より小さな第１の表面領域２４２と関連付けられる。したがって、構造部材２０６の六角形断面幾何学形状は、図１２Ａに示される略俵形断面を超える改善であり得るが、第１の表面領域２４２は、せん断応力に曝露されない。したがって、組織マウンド２０８から第３の表面領域２３６への連続せん断応力は、図１２Ｂに示される幾何学形状において明らかでない。
【００６５】
図１２Ｃを参照すると、構造部材２０６の前縁部２１４は、流体流動の方向２１０に対して実質的に垂直に配向されて示される、修正された断面を含む。第１の縁部２１１は、組織マウンド２０８に隣接した前縁部２１４を接合し、略Ｊ形断面または楕円形、曲線、もしくは円形断面を含む第２の表面領域２３４を形成し、組織マウンド２０８からの流体流動を連結して、第２の表面領域２３４においてせん断応力を生成する。この断面幾何学形状において、理論に制約されることなく、流体は、矢印２３０によって示される、前縁部２１４に到達する前に、組織マウンド２０８の周囲を流動する。前縁部２１４の近位で、流体流動は、矢印２３２によって示されるように、構造部材２０６の周囲で転向され、前縁部２１４の第２の表面領域２３４上を流動し、それにより第２の表面領域２３４においてせん断応力を生じる。血液は、矢印２３８によって示されるように、構造部材２０６の第３の表面領域２３６（表面２３４と隣接する）上を流動し続け、それにより第３の表面領域２３６においてせん断応力を生じる。好ましくは、増加したせん断応力は、約１５ダイン／ｃｍ2であり、第２の表面領域から第３の表面領域への流体流動により生じ、それによりＥＣは、約２５μｍ／時の速度、または名目上１０μｍであるＥＣの直径の約２．５倍で遊走する。さらにかかる遊走は、流動に対して観察される遊走をほとんど持たない流体流動の方向に観察された。あるいは、第２の表面領域２３４の構成は、約１．５ダイン／ｃｍ2の圧力である、正常な流体流動から増加したせん断応力を生成する。このように、この構成を最適化して、第３の表面領域２３６において約５〜２５ダイン／ｃｍ2の間の圧力となるように、流体流動のせん断応力を増加させる。
【００６６】
図１２Ｃに示される修正された断面幾何学形状を有する構造部材２０６の前縁部２１４上の流体流動は、全体的に渦領域を欠くことに留意されたい。よって構造部材は、一般的に六角形、台形、多形、または矢印構成の一般断面を保持する。この幾何学形状において、流体は、組織マウンド２０８上、および組織マウンド２０８と第３の表面領域２３６との間に隣接している第２の表面領域２３４上を流動する。かかる流体流動は、組織マウンド２０８および第２の表面領域２３４に対して隣接してせん断応力を提供する。よってこの幾何学形状において、ＥＣ遊走は、組織マウンド２０８から第３の表面領域２３６へのせん断応力の連続曝露から利益を享受する。一実施形態において、後縁部２１６は、前縁部２１４と左右対照であり、流体流動を連結するために略Ｊ形断面または楕円、曲線、もしくは円形断面を含むように、流体流動の方向２１０に対して実質的に垂直に配向されて示される、修正された断面を含む。後縁部２１６は、前縁部２１４および第２の表面領域２３４のそれに類似する曲率半径を含み得る。好ましくは、後縁部２１６は、第３の表面領域上のせん断応力を強化するように表面領域を含み、後縁部２１６の表面領域上のせん断応力を維持する。あるいは、後縁部２１６は左右非対称であり得る。
【００６７】
図１２Ｄに示されるように、第２の表面領域２３４は、曲率半径Ｒｓを含む。好ましくは、曲率半径Ｒｓは、半径約１／Ｒｓの逆数であり、式中、Ｒｓは、約１μｍ〜約７５ｍｍ、あるいは約１ｎｍ〜約５０ｍｍ、あるいは約１ｎｍ〜約２０００μｍ、好ましくは約１ｎｍ〜約２００ｍｍの間である。第２の表面領域２３４の曲率半径Ｒｓは、構造部材２０６に隣接し得る特定の組織マウンド２０８について選択され得る。例えば、曲率半径Ｒｓは、より大きくなるように選択されてよく、組織マウンド２０８が、構造部材２０６の高さ、厚さ、または幅を超える高さＨｔで成長することがわかる。構造部材２０６の高さまたは厚さを超える高さＨｔを持つ、かかる組織マウンド２０８は、かかる領域上の連続ＥＣ遊走のためにせん断応力を組織マウンド２０８に提供するように、第２の表面領域２３４上の組織マウンド２０８から第３の表面領域２３６への連続流体流動を保持するために、より程度の大きい曲率を必要とする。好ましくは、第２の表面領域２３６の高さは、前縁部２１４と第１の縁部２１１との接続点の高さ、および後縁部２１６と第３の縁部２１６との接続点の高さを超える。第２の表面領域２３６の高さの差は、第１の表面領域２３４から第２の表面領域２３６への連続せん断応力を提供してもよい。
【００６８】
図１２Ｃに示されるように、第２の表面領域２３４の前縁部２１４は、角度Ａｓを形成するように第１の縁部２１１と結合する。好ましくは、角度Ａｓは９０度未満であるか、あるいは約１〜８０度の間、あるいは、約１０〜７５度の間、あるいは、約２０〜６０度の間である。角度Ａｓは、例えば、一般的に有角または傾斜した構成上の第１の縁部２１１に成長するように組織マウンド２０８を提供するために、一般的に鋭角である。第２の表面領域２３４は、角度Ａｔを形成するように第３の表面領域２３６に接続する。好ましくは、角度Ａｔは９０度を超えるか、あるいは約９０〜１７９度の間、あるいは約１００〜１６０度の間、あるいは約１２０〜１４０度の間である。角度Ａｔは、例えば、構造部材２０６の表面２３４から第３の表面領域２３６への連続せん断応力２３８を提供するために、一般的に鈍角である。一実施形態において、第３の表面領域２３６の長さＬｔは、第２の表面領域２３６上で連続せん断応力を維持するように、第２の表面領域２３６の長さＬｓ未満である。長さＬｓおよび長さＬｔは、約１μｍ〜約７５ｍｍ、あるいは約１ｎｍ〜約５０ｍｍ、あるいは約１ｎｍ〜約２０００μｍ、および好ましくは約１ｎｍ〜約２００ｍｍであり得る。好ましくは、支柱の厚さは、適切な内皮化の場合２５０μｍ以下である。
【００６９】
一実施形態において、図１２Ｃ〜１２Ｄに示されるように、第１の縁部２１１は、第２の縁部２１５に接合し、それにより第２の縁部２１５は、第３の縁部２１７に接合する。第３の縁部２１７は、後縁部２１６に接合して、実質的に六角形の断面構成を形成する。六角形構成が示されるが、組織マウンド２０８と第３の表面領域２３６との間で連続するように、且つ連続して組織マウンド２０８および第２の表面領域２３４にせん断応力を提供するように、組織マウンド２０８上、および第２の表面領域２３４上の流体流動のための幾何学形状を維持する、代替の多形構成が利用されてよい。一実施形態において、第１の縁部２１１は、一般的に鈍角、好ましくは９０度超、あるいは約９０〜１７９度の間、あるいは約１００〜１６０度の間、あるいは約１２０〜１４０度の間で第２の縁部２１５を接合する。一実施形態において、第２の縁部２１５は、一般的に鈍角、好ましくは９０度超、あるいは約９０〜１７９度の間、あるいは約１００〜１６０度の間、あるいは約１２０〜１４０度の間で第３の縁部２１７に接合する。
【００７０】
図１３Ａを参照すると、構造部材２０６の後縁部２１６は、流体流動の方向２１０に対して実質的に垂直に配向される一実施形態において示される、略俵形断面を含む。理論に制約されることなく、流体３４０は、矢印３３８によって示されるように、構造部材２０６の第４の表面領域３３６上を流動し、それにより表面領域３３６においてせん断応力を生じる。一実施形態において、表面領域は、構造部材２０６の長手方向軸に対して実質的に垂直である。流体３４０は、矢印３４０によって示されるように、後縁部２１６上を流動し、組織マウンド２０８を通過し続ける。矢印３４２によって示されるように、渦領域は、組織マウンド２０８の間の構造部材２０６に続いて形成される。渦領域３４２は、低流量領域を表し、表面領域３３６に対して実質的に垂直である、第５の表面領域２４２での垂直応力および／またはせん断応力とわずかに弱く関連付けられ得る。よって、この幾何学形状において、第５の表面領域３４４上のＥＣ遊走は、第４の表面領域３３６上のＥＣ遊走と同様に、せん断応力への曝露から利益を享受しない。理論に制約されることなく、第５の表面領域３４４等の表面領域上のＥＣ遊走は、その上の血流に起因するせん断応力により強化される。かかるせん断応力は、図１３Ａに示される幾何学形状の表面領域３４４について明らかでない。
【００７１】
図１３Ｂを参照すると、修正された断面を有する構造部材２０６の後縁部２１６の一実施形態は、流体流動３４０の方向２１０に対して実質的に垂直に配向されて示される。理論に制約されることなく、流体は、矢印３３８によって示されるように、構造部材２０６の第４の表面領域３３６上を流動し、それにより第４の表面領域３３６においてせん断応力を生じる。第４の表面領域３３６は、構造部材２０６の長手方向軸に対して実質的に垂直である。流体は、矢印３４０によって示されるように、後縁部２１６上を流動し、組織マウンド２０８を通過し続ける。この実施形態において、後縁部２１６は、組織マウンド２０８に対して曲線または楕円形である、第６の表面領域３４６を形成するように、曲線または楕円形断面を含む。流体３４０は、図１３Ｂに示される修正された断面幾何学形状を有する構造部材２０６の後縁部２１６上を流動し、全体的に渦領域を欠くことに留意する。よって、この幾何学形状において、流体は、後縁部２１６の第６の表面領域３４６上を流動する。第６の表面領域３４６上のＥＣ遊走は、それにより表面領域３３６上のＥＣ遊走と同様に、せん断応力への曝露から利益を享受する。理論に制約されることなく、第６の表面領域３４６上のＥＣ遊走は、その上の血流３４０に起因するせん断応力により強化される。
【００７２】
図１３Ｃに示されるように、第６の表面領域３４６は、曲率半径Ｒｒを含む。好ましくは、曲率半径Ｒｒは、半径約１／Ｒｓの逆数であり、式中、Ｒｒは約１ｎｍ〜約７５μｍ、約１μｍ〜約７５ｍｍ、あるいは約１ｎｍ〜約５０ｍｍ、あるいは約１ｎｍ〜約２０００μｍ、および好ましくは約１ｎｍ〜約２００ｍｍの間である。好ましくは、曲率半径は、内皮化を維持するように、構造部材の厚さを２５０μｍ以下に維持する。第６の表面領域３４６の曲率半径Ｒｒは、構造部材２０６に隣接し得る特定の組織マウンド２０８について選択され得る。例えば、曲率半径Ｒｓは、より大きくなるように選択され得、組織マウンド２０８は、構造部材２０６の高さ、厚さ、または幅を超える高さＨｔで成長することがわかる。構造部材２０６の高さまたは厚さを超える高さＨｔを持つかかる組織マウンド２０８は、かかる領域上の連続ＥＣ遊走のために、組織マウンドにせん断応力を提供するように、第３の表面領域３３６上の組織マウンド２０８から第６の表面領域３４６への連続流体流動を保持するために、より大きな程度の曲率を必要とする。好ましくは、第２の表面領域３３６の高さは、前縁部２１４と第１の縁部２１１との接続点の高さ以上であり、且つ後縁部２１６と第３の縁部２１６との接続点の高さ以上である。第２の表面領域３３６の高さの差は、第２の表面領域３３６から第４の表面領域３４６への連続せん断応力を提供してもよい。
【００７３】
図１３Ｃに示されるように、第６の表面領域３４６の後縁部２１４は、角度Ａｒを形成するように、第３の縁部２１７と結合する。好ましくは、角度Ａｒは９０度未満、あるいは約１〜８０度の間、あるいは約１０〜７５度の間、あるいは約２０〜６０度の間である。角度Ａｒは、例えば、一般的に有角または傾斜した構成上の第３の縁部２１７に成長するように組織マウンド２０８を提供するために、一般的に鋭角である。第３の表面領域３３６は、角度Ａｓを形成するように、第４の表面領域３４６に接続する。好ましくは、角度Ａｓは９０度超、あるいは約９０〜１７９度の間、あるいは約１００〜１６０度の間、あるいは約１２０〜１４０度の間である。角度Ａｓは、例えば、構造部材２０６の表面３３６から第４の表面領域３４６への連続せん断応力３４０を提供するために、一般的に鈍角である。一実施形態において、第３の表面領域３３６の長さＬｔは、図１３Ｂに示されるように、第４の表面領域３４６上の連続せん断応力を維持するように、第４の表面領域２３６の長さＬｒ未満である。
【００７４】
一実施形態において、図１３Ｂ〜１３Ｃに示されるように、第３の縁部２１７は、第２の縁部２１５に接合し、それにより第２の縁部２１５は、第１の縁部２１７に接合する。第１の縁部２１１は、実質的に六角形の断面構成を形成するように、前縁部２１４に接合する。六角形構成が示されているが、第４の表面領域３３６上の流体流動のための幾何学形状を維持し、第６の表面領域３４６と組織マウンド２０８との間で連続する、代替の多形構成が利用され、組織マウンド２０８および第２の表面領域２３４に連続してせん断応力を提供し得る。
【００７５】
図１２Ａ〜１３Ｃに関して上文に記載されるように、構造部材２０６の幾何学形状的に適合された前縁部および後縁部表面の代わりに、またはそれに加えて、埋め込み型デバイス全体の内皮遊走は、埋め込み型デバイスの表面に溝を付加することにより促進され得る。血管内ステントの表面上または表面内に溝が配置もしくは提供されるとき、表面上の内皮細胞の遊走速度は、表面に溝が提供されなかった場合に得られる遊走速度を超えて増加する。さらに、流体流動で配向された溝内のＥＣは、流体流動のせん断応力を直接経験し、したがって上文に記載されるように、流体流動の方向に遊走することが予想される。溝の形成は、いずれも参照により本明細書に組み込まれる、２００１年５月１０日に出願された同一出願人による米国特許出願第０９／８６１，２１９号、および２０１１年５月３日に出願された同第１３／０９９，９８０号に記載の方法によって達成される。
【００７６】
図１４Ａを参照すると、構造部材２０６は、管腔表面４３６ならびに流体流動の方向２１０に対する前縁部４１４および後縁部４１６を含む。図１４Ｂを参照すると、管腔表面４３６、前縁部４１４、および後縁部４１６のうちのいずれか、またはすべては、その中またはその上に配置される溝を含み得る。例えば、一実施形態において、管腔表面４３６は、その中に配置される溝４１８を有し得る。溝４１８は、流体流動の方向２１０に対して任意の方向に配向され得るが、図１４Ｂに示されるように、流体流動の方向２１０に平行な溝４１８の配向は、溝４１８内のＥＣを流体流動により生じたせん断応力に曝露する。上文に記載されるように、ＥＣのせん断応力へのかかる曝露は、ＥＣの遊走速度を増加させる。
【００７７】
一実施形態において、構造部材２０６の前縁部４１４は、その中またはその上に配置される溝４２０を含み得る。溝４２０は、流体流動の方向２１０に対して任意の方向に配向され得る。図１４Ｂに示される一実施形態において、溝４２０は、前縁部４１４に沿った流体流動の構成要素（例えば、図１０の構成要素２２０および／または２２４参照）が、溝４２０内のＥＣを流体流動により生じたせん断応力に曝露するように配向される。同様に、一実施形態において、構造部材２０６の後縁部４１６は、その中またはその上に配置される溝４２２を含み得る。溝４２２は、流体流動の方向２１０に対して任意の方向に配向され得る。図１４Ｂに示される一実施形態において、溝４２２は、後縁部４１６に沿った流体流動の構成要素（例えば、図１０の構成要素２２８参照）が、溝４２２内のＥＣを流体流動により生じたせん断応力に曝露するように配向される。
【００７８】
注目すべきは、溝４１８、４２０、４２２を表面４３６、４１４、４１６の１つ以上に付加することは、図１〜９Ｂに関して上文に記載されるように、幾何学的な生理学的に機能的な特徴の任意の実施形態の代替または追加になり得ることである。例えば、図１４に示される溝４１８、４２０、４２２のいずれか、またはすべては、均一な分子パターンの分布を含む真空蒸着された材料の層（複数可）内に配置され得る。さらに、溝４１８、４２０、４２２は、粒径、粒相、および／または表面トポグラフィーの差を有する真空蒸着された材料の１つ以上の層を通じて配置され得る。
【００７９】
幾何学的に機能的な特徴または凹部のいずれかは、かかる表面への内皮遊走および付着を強化するために、後縁部、前縁部、または表面領域内に含まれてもよい。
【００８０】
埋め込み型デバイスは、内皮化に抵抗し得るか、またはそうでなければゆっくり内皮化し得る、問題のある表面を含み得る。この問題のある表面は、例えば、乱流もしくは低せん断応力を介する崩壊（例えば、約１００μｍを超える厚いステントないで起こり得る）等の血行動態的理由、または抗有糸分裂および／または抗炎症性薬物等の化学的理由に起因して、細胞接着に不利であり得る。問題のある表面は、例えば、流体流動に対して様々な角度で配置されるステント橋であり得る。
【００８１】
図１５を参照すると、適切に配向された溝の組み合わせは、問題のある表面へのＥＣ遊走を容易にし、および／またはその上の細胞安定性を促進し得ることが考えられる。例えば、一実施形態において、溝４１８の主要路５００は、図１５に示されるように、構造部材４０６の管腔表面４３６内に配置され、流体流動の方向２１０に略平行に配向され得る。この主要路５００は、豊富な遊走ＥＣを提供し得、例えば、埋め込み型デバイスの横方向に配置された構造部材５０６上の表面５０２等の問題のある表面にそこから転向され得る。
【００８２】
さらに、主要路５００からの遊走ＥＣの転向は、特定の機能を有する表面に適用され得、そうでなければＥＣ遊走に対して導電性であっても導電性でなくてもよいと考えられる。例えば、図１６を参照すると、構造部材５０６は、例えば、薬物溶出ステント内で見出され得るように、複数の孔５０８を含む表面を含み得る。
【００８３】
埋め込み型医療デバイスの表面の内皮化を増加させる要因は、表面の清浄度であり得ると考えられる。この文脈において、清浄度は、そうでなければ表面において不飽和化学結合に結合する汚染分子の存在または不在を意味する。例えば、真空状態で存在し得るように、完全に清浄な表面は、表面に不飽和結合を含む。不飽和結合は、より少ない不飽和結合を有する汚染された表面と比較して、高い表面エネルギーを表面に提供する。
【００８４】
本明細書に開示される方法は、埋め込み型生体適合性材料の表面に対して隆起した、表面に対して陥没した、または表面上に配置される幾何学的な生理学的に機能的な特徴のパターン化された配列の形成を包括する。例えば、代替実施形態により、埋め込み型生体適合性材料は、チタン、ニッケル−チタン合金、もしくは他のチタン富化合金金属のバルク材料、チタン、ニッケル−チタン合金、もしくはバルク材料上に蒸着される他のチタン富化合金金属の最上位層で形成される。チタン、ニッケル−チタン合金、または他のチタン富化合金金属は、酸化されて表面チタンを二酸化チタンに変換し、次いでパターンマスクで被覆し、高強度の紫外線照射に露光する。二酸化チタン（ＴｉＯ2）は、紫外線照射を吸収し、ＴｉＯ2障壁層全体の紫外線透過を防止する紫外線阻害剤として様々な応用に使用されていることがよく知られている。紫外線照射への露光時に、本来疎水性および親油性の酸化チタン層は両親媒性になることが発見された。
【００８５】
酸化チタン表面上の紫外線照射の効果は、いくつかの領域において、表面上にＴｉ3+イオンを残すように、Ｔｉ−Ｏ結合の左右非対称開裂に起因して起こると考えられる。現在、これらの両親媒性表面は、自己洗浄ペイントおよび抗ミスト化ガラス等の一連の技術的応用に使用されている。これらの両親媒性酸化チタンは、医学的応用における用途を有することが認められた。Ｚａｒｂａｋｈｓｈ，Ａ．，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｔｏｎ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｉｔａｎｉｕｍ  ｏｘｉｄｅ  ｓｕｒｆａｃｅｓ，ＩＳＩＳ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ  Ａｐｐｅｌｔｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｍａｙ  １６，２０００（インターネット上で見出され得る：ｗｗｗ．ｉｓｉｓ．ｒｌ．ａｃ．ｕｋ／ｉｓｉｓ２００１／ｒｅｐｏｒｔｓ／１１１４４．ｐｄｆ）。
【００８６】
両親媒性状態の紫外線照射された酸化チタンは、パターン化された隆起または陥没した幾何学的な生理学的に機能的な特徴を埋め込み型生体適合性材料の上に蒸着することの代替として用いてよい。バルク基材またはチタンもしくはチタン合金の最上位真空蒸着された層を有して製造される埋め込み型生体適合性材料は、そこを通過する複数の開口部を有するパターンマスクでマスクされる。上記の実施形態と同様に、複数の開口部は、好ましくは、基材表面全体の内皮細胞結合および増殖を促進するための親和性結合ドメインおよび細胞遊走を定義するように選択される寸法および特別配列を有する。
【００８７】
パターンマスク内の複数の開口部のそれぞれの開いた表面領域は、好ましくは、約１ｎｍ〜約７５μｍの範囲内であり、約１ｎｍ〜約７５μｍの距離が開口部間に存在するように、隣接した開口部の対は間隙を介した関係であり、開口部間は、開口部の寸法を超えるか、ほぼ等しいか、またはそれ未満である。パターンマスクを紫外線源と埋め込み型生体適合性材料の表面との間に置くことにより、紫外線照射された領域のパターンが表面埋め込み型生体適合性材料に付与され、それにより照射された領域に存在する二酸化チタンを改質し、表面埋め込み型生体適合性材料において親和性ドメインを形成する。
【００８８】
図６Ａを参照すると、チタンまたはチタン合金製の埋め込み型材料５６の一部は、加熱により酸化される少なくとも１つの表面５２および５４、または当業者に既知の相当物を有して示される。
【００８９】
図６Ｂを参照すると、約１ｎｍ〜約７５μｍ、約１ｎｍ〜約５０μｍ、約１ｎｍ〜約２０００ｎｍ、および好ましくは約１ｎｍ〜約２００ｎｍの定義された寸法のレーザー切断された穴４０を有する機械加工されたマスク４８は、埋め込み型材料５６の少なくとも１つの表面５２を被覆するように全体にパターン化され、被覆された表面５２に密着される。
【００９０】
図６Ｃを参照すると、埋め込み型材料５６は、マスク４８で被覆された後、紫外線により照射される。ＴｉＯ2は紫外線に敏感であるため、穴５８内の化学的組成物は、マスクにより被覆される領域とは異なる。図５Ｃ、７Ｅ、８Ｂ、および９Ｂに示される幾何学的な生理学的に機能的な特徴とは反対に、図６Ｃの幾何学的な生理学的に機能的な特徴５９は隆起されていないため、埋め込み型材料の周囲表面に対してゼロ厚さを有する。
【００９１】
図６Ｄを参照すると、紫外線照射後、マスクは、紫外線照射により形成される幾何学的な生理学的に機能的な特徴５９を取り囲む表面５２を明らかにするように除去される。上述されるように、マスク４８内の穴５８の形状が、円形、正方形、長方形、三角形、平行線、および交差する線、ならびにそれらの組み合わせを含む、幾何学的な生理学的に機能的な特徴について記載される形状のいずれかであり得るため、したがって幾何学的な生理学的に機能的な特徴５８はかかる形状も適合する。
【００９２】
＜実施例１＞
【００９３】
ニッケル−チタンシートを加熱して、シートの表面に存在するチタンを酸化した。機械加工された金属から製造されたパターンマスクは、各パターンマスク上の単一直径の穴とともに、１５μｍ〜５０μｍの範囲の直径を有する穴のパターンをレーザードリルで開けた。単一のパターンマスクを単一ニッケル−チタンシート上に置き、アセンブリを高強度の紫外線照射に露光した。紫外線照射後、照射されたニッケル−チタンシートは、完全に内皮化された試験表面上に配置し、実験的にインビボ流体条件下、および静的流体条件下、３７℃で維持した。定量的観察を定期的に行い、内皮細胞が紫外線照射された親和性ドメインのパターンに結合され、親和性ドメインのパターン全体で増殖することによって、ニッケル−チタンシート全体を遊走し、最終的にニッケル−チタンシート上の内皮化を完全に結実することがわかった。
【００９４】
＜実施例２＞
【００９５】
固定およびギムサ染色後の１×１−ｃｍ上のヒト大動脈ＥＣ遊走、３１６Ｌステンレス鋼フラットクーポン。ＥＣを、長方形のポリエステル膜シートを被覆する、アンモニア架橋された堅いコラーゲンゲル上に播種し、集密になるまで成長させた。次いで、上表面がゲル表面と同一表面になるように、薄い（６００μｍ）クーポンを内皮化された表面に埋め込んだ。次いでシート全体を平行プレートフローチャンバに置き、図１６Ａに示されるように、流体によって課される動脈レベルのせん断（１５ダイン／ｃｍ2）、および図１６Ｂに示されるように、低せん断（１．５ダイン／ｃｍ2）壁応力に右側で４日間曝露した。図１６Ａ〜１６Ｂは、流れの方向を示す矢印を含む。高せん断により、すべての細胞遊走は、流れの方向に起こる。低せん断において、遊走はすべての方向で消滅する。
【００９６】
静的培養条件において、ステンレス鋼またはニチノール等の金属表面上のＥＣ遊走の速度は、最初に１０μｍ／ｈであり、１０日後に１５μ／ｈに増加する。正常なせん断速度での流体の存在下で、遊走速度は、７日までに２５ｍ／ｈに増加する。正常なせん断の場合、遊走がほとんどない流れの方向のＥＣ遊走が流れに対して観察された。低せん断の場合、図１６Ａ〜１６Ｂに示されるように、遊走はより遅く、あらゆる方向に起こる傾向がある。この観察は、内皮に対して最小の傷害で配置される冠状動脈ステントが、内皮化するためにわずか数日を要し得るという事実に一致する。反対に、完全に閉塞された血管内に配置されたステントにおいて、または大きな内皮傷害後、例えば、カテーテル動脈内膜切除またはレーザー血管再生術後、内皮化の時間は、数週間から数ヶ月に延長され得る。
【００９７】
流体せん断に加えて、表面のトポグラフィーは、ＥＣ被覆において役割を果たす。血管の内表面の平坦な表面の上に隆起した障害物、例えば、血管内ステントは、その高さに比例して細胞進行を妨害する。ステントは複雑な幾何学形状を有するため、ステントの実験モデルを、血管ステントの厚さに等しい厚さを持つ平坦な材料の単純な形状で製造した。高さが２５〜２５０μｍへ徐々に増加する部品を、生理学的壁せん断応力（１５ダイン／ｃｍ2）で積層フローチャンバ内のＥＣの単層上に置いた。障害物の上にアクセスを得ることができる細胞の数は、２５μｍと比較して、１００μｍ以上の高さで著しく減少した。図１７に示されるように、２５０μｍ厚の障害物の上に細胞は認められなかった。これらの実験結果は、血管内ステントを用いる臨床実験と一致し、壁厚の増加に伴って障害率が増加した。同一設計および壁厚５０μｍおよび１４０μｍの２つの冠状動脈ステントは、後に、著しく高い臨床および血管造影上での再狭窄率を引き起こした。これは、より厚いステント支柱により生じたより大きな障害を伴う、内皮化の障害および内膜形成の増加を反映する。
【００９８】
フロー下での平坦な表面上のＥＣ遊走のスローモーションビデオ記録により、細胞は、直線ではなくジグザグパターンで下流に遊走する。この運動は、他の遊走細胞との遭遇の可能性を増加する。細胞衝突は、接触阻害により遊走速度を低減する。複数の衝突が遊走を停止させ、集密になることをを可能にする。遊走細胞が表面上の線状特徴、例えば、流れの方向に対して角度を成して配置されるスクラッチに遭遇する場合、図１８に示されるように、その特徴に従う。複数の平行スクラッチが表面上に形成される場合、図１９に示されるように、細胞はスクラッチに沿って直線に遊走する。よって遊走速度は、側方から側方への運動が阻害されるため増加する。材料の前縁部上の細胞数に反映される遊走速度の増加は、図２０に示されるように、細胞寸法に関するため、溝の幅に依存する。狭い溝は、細胞進行を防ぎ、過度に大きな溝は、細胞の徘徊を可能にするため、遊走速度を減速させる。内表面上に形成された顕微鏡的に平行な溝を持つステントを用いた場合、配置後１週間のブタの頸動脈ステントにおいて、著しく加速した内皮化速度が認められた。ステント配置により内皮損傷が生じないという仮説的想定の下、隆起したステント支柱に隣接したＥＣは、表面的マイクロフロー障害に起因して脱落する。これは、ＥＣ単層上に幾何学的形状の障害物を配置した直後に、ＥＣを欠く領域を測定することにより実験的に示される。流れ方向に対する物体の側面の角度は、内皮脱落の程度に影響を及ぼす。最低ＥＣ喪失は、流れに沿った縁部に隣接して観察され、最大ＥＣ喪失は、横方向に配置された縁部の下流側で観察された。中程度のＥＣ喪失は、横方向の上流縁部上および４５度の縁部上で認められた。この所見は、流れの方向に実質的に垂直な支柱を持つコイル状ステントのより高い再狭窄率の臨床実験を支持する。
【００９９】
垂直軸（血管ルーメン内の半径方向）におけるステント支柱の縁部角度の影響も評価した。流れに対して垂直に配置された物体の浅い角度は、多数の細胞が障害物上を遊走することを可能にした。この観察は、ステント支柱が丸みのある縁部、またはより良好には、上に示されるような台形断面を有するはずであることを示す。
【０１００】
ステントメッシュの密度は、内膜過形成反応に影響を及ぼす。間置された数本の支柱を有するステントは、より多くの支柱が均等に分布される場合、周囲の支柱より多くの内膜過形成を生じる。これは、周囲ルーメンではなく多角形を生成する数本のステント支柱を持つ壁圧入に関する。しかしながら、増加した支柱密度は、より大きな金属表面を費やして生じ得、これは順に開存性に作用し得る。当然のことながら、ステント設計により影響を受ける多くの変型、例えば、総金属表面、放射線不透過性、半径強度、拡張性比率、短縮、および可撓性が互いに作用する。典型的に、技術的制限内で最善の可能な結果を得るために、妥協点を見出さなければならない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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