(57)【要約】式Ｉ：2014514360.tif 000640で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ、Ｙ、Ｂ、および環Ｃは、本明細書に定義のとおりであり、およびここで、Ｙ−Ｂ部分およびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分はトランス立体配置にある］は、ＴｒｋＡキナーゼの阻害剤であり、ＴｒｋＡキナーゼ阻害剤により治療し得る疾患、例えば、疼痛、がん、炎症、神経変性疾患およびある特定の感染症の治療において有用である。
2014514360.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであって：
【化５０１】
2014514360.tif 000619
式中、
Ｙ−Ｂ部分およびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分はトランス立体配置にあり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈおよび（１−３Ｃ）アルキルから独立して選択され；
ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ５（ＣＨ２）０−１、またはＡｒ５（ＣＨ２）０−１であり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、またはＯＨであり；
Ｙは結合、−Ｏ−または−ＯＣＨ２−であり；
ＢはＡｒ１、ｈｅｔＡｒ１、１−６Ｃアルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシであり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルおよびＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で、所望により置換されるフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ１はＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリールであり；
環Ｃは式Ｃ−１、Ｃ−２、またはＣ−３であり、
【化５０２】
2014514360.tif 000620
Ｒ３は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、（３−７Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒ２であり；
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される１つまたは複数の基で、所望により置換されるフェニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和または部分的に不飽和の複素環であり；
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ、（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−カルボニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキル、スルファミド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシル−カルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ  トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ  シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルコキシ、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される］、ｈｅｔＡｒ４、Ａｒ４、ｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ２−、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルキル）アミノカルボキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒドロキシジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（１−３Ｃアルコキシ）アミノ−カルボニル、ｈｅｔＣｙｃ３、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニル、Ｎ−（１−３Ｃトリフルオロアルキル）ピリジノニル、（１−４Ｃアルキルシロキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、イソインドリン−１，３−ジオニル（１−６Ｃ）アルコキシまたはＮ−（１−３Ｃアルキル）オキサジアゾロニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アシルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、４〜６員の複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、かつＦ、ＣＮ、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アシル−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル，トリフルオロメチルスルホニルおよび（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される、４〜７員の複素環であり；
ｈｅｔＡｒ３はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される、５員のヘテロアリール環であり；
Ａｒ３は、（１−４Ｃ）アルコキシで所望により置換されるフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ４は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−  （３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）、（１−３Ｃ）トリフルオロアルキル、およびメトキシベンジルから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換される５〜６員のヘテロアリール環であるか；または１〜３個の環窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリールであり；
Ａｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換されるフェニルであり；
Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルチオ、フェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される］、（３−４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、もしくはトリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミドであるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置換される５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは不飽和の炭素環を形成するか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは不飽和の複素環を形成し、ここで前記複素環は（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（１−６）アシル、（１−６Ｃ）アルキルおよびオキソから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で所望により置換され、および前記硫黄環原子は所望によりＳ（＝Ｏ）もしくはＳＯ２に酸化され；
ｈｅｔＡｒ５は、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで前記環は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換され；
Ａｒ５は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換されるフェニルであり；
Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置換される］、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つもしくは複数の基で所望により置換される５〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ３ｂは水素、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置換される］、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つもしくは複数の基で所望により置換される５〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ４ａは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、フェニル［（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立して選択される１つもしくは複数の基で所望により置換される］、またはＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−  （３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）（１−３Ｃ）トリフルオロアルキル、およびメトキシベンジルから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換される５〜６員のヘテロアリール環であり；ならびに
Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置換される］、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つもしくは複数の基で所望により置換される５〜６員のヘテロアリール環である、
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
ＢおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分はトランス立体配置にあり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈおよび（１−３Ｃ）アルキルから独立して選択され；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、または（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、またはＯＨであり；
ＢはＡｒ１またはｈｅｔＡｒ１であり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されるフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリールであり；
環Ｃは、
【化５０３】
2014514360.tif 000621
であり；
Ｒ３は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、（３−７Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒ２であり；
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される１つまたは複数の基で、所望により置換されるフェニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和または部分的に不飽和の複素環であり；
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される、５〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−カルボニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキル、スルファミド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシル−カルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ  トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ２−６Ｃ）アルコキシ  シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４、またはＡｒ４であり；
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、４〜６員の複素環であり；
ｈｅｔＡｒ３はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される、５員のヘテロアリール環であり；
Ａｒ３は、（１−４Ｃ）アルコキシで所望により置換されるフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ４は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリール環であるか、または１〜３個の環窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリールであり；
Ａｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換されるフェニルであり；
Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルチオ、もしくはフェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つもしくは複数の基で所望により置換される］であるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置換される５〜６員の飽和炭素環を形成するか、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環を形成し、ここで前記環窒素原子は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、もしくは（１−６）アシルで所望により置換され、および前記硫黄環原子は、所望によりＳ（＝Ｏ）もしくはＳＯ２に酸化される；
化合物。
【請求項３】
ＸがＯである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＳである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、およびトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＢがＡｒ１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ１が、１つまたは複数のハロゲンで所望により置換されるフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
環ＢがｈｅｔＡｒ１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｂが、（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲンから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換されるピリジルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
環Ｃが式Ｃ−１である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−カルボニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキル、スルファミド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシル−カルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、ペンタ−フルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４、またはＡｒ４であり；ならびに
Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルチオ、またはフェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される］である；
化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、および（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４がＡｒ４である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、またはフェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される］から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が（１−６Ｃ）アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置換される５〜６員の飽和炭素環を形成するか、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環を形成し、ここで前記環窒素原子は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−もしくは（１−６）アシルで所望により置換され、および前記硫黄環原子は、所望によりＳ（＝Ｏ）もしくはＳＯ２に酸化される；
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、Ｈ、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２および（１−６Ｃ）アルキルから選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、Ａｒ２および（１−６Ｃ）アルキルから選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３がＡｒ２である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２がＨである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがＨである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
式ＩのＹ−Ｂ部分および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ−部分が、式Ｃ：
【化５０４】
2014514360.tif 000622
に示す絶対立体配置においてトランスである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
式Ｉの環Ｂおよび−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ−部分が、式Ｄ：
【化５０５】
2014514360.tif 000623
に示す絶対立体配置においてトランスである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙが結合である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
実施例１〜６４９の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１項に定義される式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
哺乳動物において、疼痛、がん、炎症、神経変性疾患またはクルーズトリパノソーマ感染から選択される疾患または障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療的有効量の、請求項１〜３０のいずれか１項に定義される式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
前記疾患または障害が疼痛である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
疼痛、がん、炎症、神経変性疾患またはクルーズトリパノソーマ感染の治療における使用のための、請求項１〜３０のいずれか１項に定義される式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項３５】
疼痛、がん、炎症、神経変性疾患またはクルーズトリパノソーマ感染を治療するための薬物の調製における、請求項１〜３０のいずれか１項に定義される式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩の使用。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物の調製方法であって、以下を含む方法：
（ａ）ＸがＯである式Ｉの化合物を得るために、式ＩＩ：
【化５０６】
2014514360.tif 000624
の構造を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ：
【化５０７】
2014514360.tif 000625
の構造を有する対応する化合物と、カルボニルジイミダゾールおよび塩基の存在下でカップリングすること；または
（ｂ）ＸがＳである式Ｉの化合物を得るために、式ＩＩ：
【化５０８】
2014514360.tif 000626
の構造を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ：
【化５０９】
2014514360.tif 000627
の構造を有する対応する化合物と、ジ（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンチオンおよび塩基の存在下でカップリングすること；または
（ｃ）ＸがＯである式Ｉの化合物を得るために、式ＩＩ：
【化５１０】
2014514360.tif 000628
の構造を有する対応する化合物を、Ｌ１が脱離基である、式ＩＶ：
【化５１１】
2014514360.tif 000629
の構造を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングすること；または
（ｄ）ＸがＯである式Ｉの化合物を得るために、Ｌ２が脱離基である、式Ｖ：
【化５１２】
2014514360.tif 000630
の構造を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ：
【化５１３】
2014514360.tif 000631
の構造を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングすること；または
（ｅ）ＸがＯである式Ｉの化合物を得るために、式ＶＩ：
【化５１４】
2014514360.tif 000632
の構造を有する対応する化合物を、ジフェニルホスホリルアジドで活性化し、その後、活性化された中間体を、式ＩＩＩ：
【化５１５】
2014514360.tif 000633
の構造を有する対応する化合物と、
塩基の存在下で、カップリングすること；または
（ｆ）ＸがＯである式Ｉの化合物を得るために、式ＩＩ：
【化５１６】
2014514360.tif 000634
の構造を有する対応する化合物を、
式ＶＩＩ：
【化５１７】
2014514360.tif 000635
の構造を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングすること；または
（ｇ）Ｒ１が（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、またはペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキルである、式Ｉの化合物を得るために、式ＶＩＩＩ：
【化５１８】
2014514360.tif 000636
の構造を有する対応する化合物を、Ｌ３が脱離原子または脱離基である、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、またはペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル−Ｌ３を有する対応する化合物と、塩基の存在下で反応させること；または
（ｈ）ＸがＯであり、Ｒ４がＣＨ３ＯＣＨ２−であり、およびＲ５がＯＨＣＨ２−である式Ｉの化合物を得るために、一般式ＩＸ：
【化５１９】
2014514360.tif 000637
の構造を有する対応する化合物を、無機酸で処理すること；ならびに
所望により保護基を除去し、および所望により、その薬剤的に許容される塩を調製すること。
【請求項３７】
ＩＩ−Ａのエナンチオマー１の調製方法であって、前記方法が、
ラセミのトランスＩＩ−Ａ：
【化５２０】
2014514360.tif 000638
を調製する事を含み、
式中、環ＢおよびＮＨ２基はトランス立体配置にあり；
環Ｂは、Ａｒ１またはｈｅｔＡｒ１であり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルおよびＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で、所望により置換されるフェニルであり；ならびに
ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリールであり；
前記方法が：
ラセミのトランスＩＩ−Ａを、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸で処理して、ラセミのトランスＩＩ−Ａのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を得ること；
トランスＩＩ−Ａのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を再結晶化して、トランスＩＩ−Ａのエナンチオマー１のジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を得ること；ならびに
トランスＩＩ−Ａのエナンチオマー１のジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を、無機塩基で処理して、以下に示す、絶対立体配置を有するトランスＩＩ−Ａ：
【化５２１】
2014514360.tif 000639
のエナンチオマー１の遊離塩基を得ること；
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物の作成方法、および治療における該化合物の使用に関する。より詳細には、本発明は、ＴｒｋＡキナーゼ阻害を示し、疼痛、がん、炎症、神経変性疾患およびある特定の感染症の治療において有用な、ピロリジニル尿素およびピロリジニルチオ尿素化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛状態に対する現在の治療計画は、いくつかのクラスの化合物を利用する。オピオイド類（例えばモルヒネ）は、嘔吐作用、便秘作用、および負の呼吸作用、ならびに中毒の可能性を含む、いくつかの欠点を有する。非ステロイド系抗炎症薬鎮痛薬（ＮＳＡＩＤ、例えばＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２型）もまた、重症疼痛の治療における不十分な有効性を含む、欠点を有する。さらに、ＣＯＸ−１阻害剤は、粘膜の潰瘍の原因と成り得る。従って、疼痛、特に慢性疼痛の軽減のための、新たな、かつより有効な治療が、継続して必要とされている。
【０００３】
Ｔｒｋは、ニューロトロフィン（ＮＴ）と呼ばれる可溶性成長因子のグループにより活性化される、高親和性受容体チロシンキナーゼである。Ｔｒｋ受容体ファミリーは、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣの３つのメンバーを有する。ニューロトロフィンには、（ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）、（ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５、ならびに（ｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ３が存在する。Ｔｒｋは神経組織において広範に発現し、神経細胞の維持、シグナル伝達および生存への関与が示されている（非特許文献１）。
【０００４】
Ｔｒｋ／ニューロトロフィン経路の阻害剤は、疼痛の多くの前臨床動物モデルにおいて、有効であることが実証されている。例えば、拮抗性のＮＧＦおよびＴｒｋＡ抗体、例えばＲＮ−６２４は、炎症性および神経因性疼痛の動物モデル（Woolf,  C.J.  et  al.  (1994)  Neuroscience  62,  327-331;  Zahn,  P.K.  et  al.  (2004)  J.  Pain  5,  157-163;  McMahon,  S.B.  et  al.,    (1995)  Nat.  Med.  1,  774-780;  Ma,  Q.  P.  and  Woolf,  C.  J.  (1997)  NeuroReport  8,  807-810;  Shelton,  D.  L.  et  al.  (2005)    Pain  116,  8-16;    Delafoy,  L.  et  al.  (2003)  Pain  105,  489-497;  Lamb,  K.  et  al.  (2003)  Neurogastroenterol.  Motil.  15,  355-361;  Jaggar,  S.  I.  et  al.  (1999)  Br.  J.  Anaesth.  83,  442-448)ならびに神経因性疼痛動物モデル  (Ramer,  M.  S.  and  Bisby,  M.  A.  (1999)  Eur.  J.  Neurosci.  11,  837-846;  Ro,  L.  S.  et  al.  (1999);  Herzberg,  U.  et  al.,  Pain  79,  265-274  (1997)  Neuroreport  8,  1613-1618;  Theodosiou,  M.  et  al.  (1999)  Pain  81,  245-255;  Li,  L.  et  al.  (2003)  Mol.  Cell.  Neurosci.  23,  232-250;  Gwak,  Y.  S.  et  al.  (2003)  Neurosci.  Lett.  336,  117-120）において有効なであることが示されている。
【０００５】
腫瘍細胞および腫瘍浸潤性マクロファージにより分泌されるＮＧＦが、末梢疼痛線維上に位置するＴｒｋＡを、直接刺激することも示されている。マウスおよびラット双方における種々の腫瘍モデルを使用することにより、モノクローナル抗体によるＮＧＦの中和が、モルヒネの最高耐性用量と同様かまたはより優れた程度まで、がんに伴う疼痛を阻害することが実証された。ＴｒｋＡキナーゼはＮＧＦ駆動型の生物学的応答の媒介物質として機能し得るため、ＴｒｋＡおよび／または他のＴｒｋキナーゼの阻害剤は、慢性疼痛状態に対する有効な治療を提供し得る。
【０００６】
最近の文献はまた、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅および／または変異が、神経芽細胞腫（Brodeur,  G.  M.,  Nat.  Rev.  Cancer  2003,  3,  203-216）、卵巣がん（Davidson.  B.,  et  al.,  Clin.  Cancer  Res.  2003,  9,  2248-2259）、結腸直腸がん（Bardelli,  A.,  Science  2003,  300,  949）、黒色腫（Truzzi,  F.,  et  al.,  Dermato-Endocrinology  2008,  3  (1),  pp.  32-36）、頭頸部がん（Yilmaz,  T.,  et  al.,  Cancer  Biology  and  Therapy  2010,  10  (6),  pp.  644-653）、胃癌（Du,  J.  et  al.,  World  Journal  of  Gastroenterology  2003,  9  (7),  pp.  1431-1434）、肺癌（Ricci  A.,  et  al.,  American  Journal  of  Respiratory  Cell  and  Molecular  Biology  25  (4),  pp.  439-446）、乳がん（Jin,  W.,  et  al.,  Carcinogenesis  2010,  31  (11),  pp.  1939-1947）、神経膠芽腫（Wadhwa,  S.,  et  al.,  Journal  of  Biosciences  2003,  28  (2),  pp.  181-188）、髄芽細胞腫（Gruber-Olipitz,  M.,  et  al.,  Journal  of  Proteome  Research  2008,  7  (5),  pp.  1932-1944）、分泌性乳がん（Euthus,  D.M.,  et  al.,  Cancer  Cell  2002,  2  (5),  pp.  347-348）、唾液腺がん（Li,  Y.-G.,  et  al.,  Chinese  Journal  of  Cancer  Prevention  and  Treatment  2009,  16  (6),  pp.  428-430）、甲状腺乳頭癌（Greco,  A.,  et  al.,  Molecular  and  Cellular  Endocrinology  2010,  321  (1),  pp.  44-49）および成人骨髄性白血病（Eguchi,  M.,  et  al.,  Blood  1999,  93  (4),  pp.  1355-1363）を含む、多くのがんに関連していることも示している。がんの前臨床モデルにおいて、ＴｒｋＡ、ＢおよびＣの非選択的小分子阻害剤は、腫瘍増殖の阻害および腫瘍転移の阻止の双方において有効であった（Nakagawara,  A.  (2001)  Cancer  Letters  169:107-114;  Meyer,  J.  et  al.  (2007)  Leukemia,  1-10;  Pierottia,  M.A.  and  Greco  A.,  (2006)  Cancer  Letters  232:90-98;  Eric  Adriaenssens,  E.,  et  al.  Cancer  Res  (2008)  68:(2)  346-351）。
【０００７】
さらに、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の阻害は、ＮＧＦ抗体またはＴｒｋＡの非選択的小分子阻害剤による、炎症性疾患の前臨床モデルの治療において有効であることが示されている。例えば、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の阻害は、喘息を含む炎症性肺疾患（Freund-Michel,  V;  Frossard,  N.,  Pharmacology  &  Therapeutics    (2008)    117(1),    52-76）、間質性膀胱炎（Hu  Vivian  Y;  et.  al.  The  Journal  of  Urology    (2005),    173(3),    1016-21）、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患（Di  Mola,  F.  F,  et.  al.,  Gut    (2000)    46(5),    670-678）ならびに炎症性皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎（Dou,  Y.-C.,  et.  al.  Archives  of  Dermatological  Research    (2006)    298(1),    31-37）、湿疹および乾癬（Raychadhuri,  S.  P.,  et  al.,  J.  Investigative  Dermatology    (2004)    122(3),    812-819）の前臨床モデルに関与することが示されている。
【０００８】
ＴｒｋＡ受容体はまた、ヒト宿主におけるクルーズトリパノソーマ（Trypanosoma  cruzi）の寄生虫感染症（シャーガス病）の感染における疾患プロセスにおいて、重大な意味を持つと考えられている（de  Melo-Jorge,  M.  et  al.,  Cell  Host  &  Microbe  (2007)  1(4),  251-261）。
【０００９】
Ｔｒｋ阻害剤はまた、骨リモデリング制御の不均衡に関連する疾患、例えば骨粗鬆症、関節リウマチ、および骨転移の治療においても、使用を見出し得る。骨転移は、進行性の乳がんまたは前立腺がんを有する患者の最大７０パーセント、および肺癌、結腸癌、胃癌、膀胱癌、子宮癌、直腸癌、甲状腺癌、または腎臓癌を有する患者の約１５〜３０パーセントにおいて生じる、がんに頻発する合併症である。溶骨性転移は、重症疼痛、病理的骨折、生命に関わる高カルシウム血症、脊髄圧迫、および他の神経圧迫症候群の原因と成り得る。これらの理由から、骨転移は深刻かつ経済的負担の高いがんの合併症である。従って、増殖性骨芽細胞のアポトーシスを誘導し得る薬剤は、非常に有益なものとなるであろう。ＴｒｋＡ受容体の発現が、骨折マウスモデルにおける骨形成領域において観察されている（K.  Asaumi,  et  al.,  Bone  (2000)  26(6)  625-633）。さらに、ＮＧＦの局在化が、ほとんどすべての骨形成細胞において観察されている（K.  Asaumi,  et  al.）。近年、ヒトｈＦＯＢ骨芽細胞中のＴｒｋ受容体３種すべてに結合しているニューロトロフィンにより活性化されるチロシンシグナル伝達を、Ｔｒｋ阻害剤が阻害することが実証された（J.  Pinski,  et  al.,  (2002)  62,  986-989）。これらのデータは、例えば、がん患者における骨転移などの、骨リモデリング疾患の治療のためのＴｒｋ阻害剤の使用に対する理論的根拠を裏付ける。
【００１０】
疼痛またはがんの治療において有用であるとされる、いくつかのクラスの、Ｔｒｋキナーゼの小分子阻害剤が公知である（Expert  Opin.  Ther.  Patents  (2009)  19(3),  305-319）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Patapoutian,  A.  et  al.,  Current  Opinion  in  Neurobiology,  2001,  11,  272-280
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
ピロリジニル尿素、ピロリジニルチオ尿素およびピロリジニルグアニジン化合物がＴｒｋＡの阻害剤であり、かつ慢性および急性疼痛を含む疼痛などの障害および疾患の治療において有用であり得ることが判明した。本発明の化合物は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ならびにがん、手術、および骨折に伴う疼痛を含む、多くの種類の疼痛の治療において有用であり得る。さらに、本発明の化合物は、がん、炎症、神経変性疾患、およびある特定の感染症の治療において有用であり得る。
【００１３】
より詳細には、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2014514360.tif 000003
で表される化合物、
または、その立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｙ−Ｂ部分およびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分は、トランス立体配置にあり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ、Ｙ、Ｂ、および環Ｃは本明細書に定義の通りである。
【００１４】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ’：
【化２】
2014514360.tif 000004
で表される化合物、
または、その立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、環ＢおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分はトランス立体配置にあり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ、環Ｂ、および環Ｃは本明細書に定義の通りである。
【００１５】
本発明の別の態様は、ＴｒｋＡにより調節される疾患または障害の予防または治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の、本発明の化合物またはその立体異性体、溶媒和物または薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態において、疾患および障害は、限定されないが、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ならびにがん、手術、および骨折に伴う疼痛を含む、慢性および急性疼痛が含まれる。別の実施形態において、疾患および障害には、限定されないが、がん、炎症、神経変性疾患およびある特定の感染症が含まれる。
【００１６】
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明の別の態様は、治療における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様は、限定されないが、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ならびにがん、手術、および骨折に伴う疼痛を含む、慢性および急性疼痛の疾患および障害の治療における使用のための、本発明の化合物を提供する。本発明の別の態様は、がん、炎症、神経変性疾患およびある特定の感染症から選択される疾患および障害の治療における使用のための、本発明の化合物を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様は、限定されないが、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ならびにがん、手術、および骨折に伴う疼痛を含む、慢性および急性疼痛などの疾患および障害の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２０】
本発明の別の態様は、がん、炎症、神経変性疾患およびある特定の感染症から選択される、疾患および障害の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２１】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製するための中間体を提供する。
【００２２】
本発明の別の態様には、本発明の化合物の調製方法、分離方法、および精製方法が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、ＴｒｋＡにより調節される疾患、状態および／または障害の治療において有用である可能性がある化合物、およびその医薬製剤を提供する。
【００２４】
一実施形態は、式Ｉ：
【化３】
2014514360.tif 000005
の化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中：
Ｙ−Ｂ部分およびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分はトランス立体配置にあり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈおよび（１−３Ｃ）アルキルから独立して選択され；
ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ５（ＣＨ２）０−１、またはＡｒ５（ＣＨ２）０−１であり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、またはＯＨであり；
Ｙは結合、−Ｏ−または−ＯＣＨ２−であり；
ＢはＡｒ１、ｈｅｔＡｒ１、１−６Ｃアルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシであり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルおよびＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で、所望により置換されるフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリールであり；
環Ｃは、式Ｃ−１、Ｃ−２、またはＣ−３であり；
【化４】
2014514360.tif 000006
Ｒ３は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、（３−７Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒ２であり；
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される１つまたは複数の基で、所望により置換されるフェニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和または部分的に不飽和の複素環であり；
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ、（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキル、スルファミド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ  トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ  シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシル−カルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルコキシ、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される］、ｈｅｔＡｒ４、Ａｒ４、ｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ２−、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ−カルボキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒドロキシジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシル／カルボニル、アミノカルボニル、（１−３Ｃアルコキシ）アミノカルボニル、ｈｅｔＣｙｃ３、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニル、Ｎ−（１−３Ｃトリフルオロアルキル）ピリジノニル、（１−４Ｃアルキルシロキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、イソインドリン−１，３−ジオニル（１−６Ｃ）アルコキシまたはＮ−（１−３Ｃアルキル）オキサジアゾロニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アシルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、４〜６員の複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アシル−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル，トリフルオロメチルスルホニルおよび（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される、４〜７員の複素環であり；
ｈｅｔＡｒ３はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される、５員のヘテロアリール環であり；
Ａｒ３は、（１−４Ｃ）アルコキシで所望により置換されるフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ４は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−  （３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）、（１−３Ｃ）トリフルオロアルキル、およびメトキシベンジルから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリール環であるか；
または１〜３個の環窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリールであり；
Ａｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換されるフェニルであり；
Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルチオ、フェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される］、（３−４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、もしくはトリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミドであるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置換される５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは不飽和の炭素環を形成するか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環ヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは不飽和の複素環を形成し、ここで前記複素環は（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（１−６）アシル、（１−６Ｃ）アルキルおよびオキソから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で所望により置換され、前記硫黄環原子は、所望によりＳ（＝Ｏ）もしくはＳＯ２に酸化され；
ｈｅｔＡｒ５は、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで環は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換され；
Ａｒ５は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換されるフェニルであり；
Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置換される］、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つもしくは複数の基で所望により置換される５〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ３ｂは水素、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置換される］、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つもしくは複数の基で所望により置換される５〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ４ａは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、フェニル［（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立して選択される１つもしくは複数の基で所望により置換される］、またはＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−  （３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）（１−３Ｃ）トリフルオロアルキル、およびメトキシベンジルから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換される５〜６員のヘテロアリール環であり；ならびに
Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置換される］、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つもしくは複数の基で所望により置換される５〜６員のヘテロアリール環である。
【００２５】
一実施形態において、式Ｉ’：
【化５】
2014514360.tif 000007
の構造を有する式Ｉの化合物、
または、その立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中：
環ＢおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分は、トランス立体配置にあり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈおよび（１−３Ｃ）アルキルから独立して選択され；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、または（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、またはＯＨであり；
環Ｂは、Ａｒ１またはｈｅｔＡｒ１であり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されるフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリールであり；
環Ｃは：
【化６】
2014514360.tif 000008
であり；
Ｒ３は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、（３−７Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒ２であり；
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される１つまたは複数の基で、所望により置換されるフェニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和または部分的に不飽和の複素環であり；
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される、５〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキル、スルファミド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ  シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４、またはＡｒ４であり；
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから選択された１〜２個の環ヘテロ原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、４〜６員の複素環であり；
ｈｅｔＡｒ３はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される、５員のヘテロアリール環であり；
Ａｒ３は、（１−４Ｃ）アルコキシで所望により置換されるフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ４は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリール環であるか、または１〜３個の環窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリールであり；
Ａｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換されるフェニルであり；ならびに
Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルチオ、もしくはフェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つもしくは複数の基で所望により置換される］であるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置換される５〜６員の飽和炭素環を形成するか、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環を形成し、ここで前記環窒素原子は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−もしくは（１−６）アシルで所望により置換され、および前記硫黄環原子は、所望によりＳ（＝Ｏ）もしくはＳＯ２に酸化される。
【００２６】
構造に結合している置換基を定義するために、２つ以上のラジカルが連続して使用される場合、最初に命名されたラジカルは末端であるとみなされ、最後に命名されたラジカルは、問題の構造に結合しているとみなされるということが、理解される。従って、例えば、ラジカル「アルコキシアルキル」は、ここで論じられる構造に、アルキル基により結合している。
【００２７】
本明細書で使用される「（１−６Ｃ）アルキル」、「（１−４Ｃ）アルキル」および「（１−３Ｃ）アルキル」という用語は、それぞれ、１〜６個、１〜４個の炭素原子、および１〜３炭素原子の炭素原子を有する、飽和直鎖一価炭化水素ラジカル、またはそれぞれ、３〜６個の炭素原子、３〜４個の炭素原子、または３個の炭素原子を有する、分岐飽和一価の炭化水素ラジカルを指す。例としては、限定されないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、および３，３−ジメチル−２−ブチルが挙げられる。
【００２８】
「（１−４Ｃ）アルコキシ」、「（１−３Ｃ）アルコキシ」、「（１−６Ｃ）アルコキシ」および「（２−６Ｃ）アルコキシ」は、Ｒがそれぞれ、上で定義される（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、または（２−６Ｃ）アルキルである、−ＯＲラジカルを指す。例としては、メトキシ、エトキシ等が挙げられる。
【００２９】
「（１−６）アシル」は、Ｒが１〜５個の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素ラジカル、または３〜５個の炭素原子を有する分岐飽和一価炭化水素ラジカルである、ＲＣ（＝Ｏ）−ラジカル、例えば、メチルカルボニル等を意味する。
【００３０】
「（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル」および「（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル」は、それぞれ、１〜６個の炭素原子もしくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素ラジカル、または３〜６個の炭素原子もしくは３〜４個の炭素原子を有する分岐飽和一価炭化水素ラジカルを意味し、ここで炭素原子のうちの１つは、本明細書に定義される１つの（１−３Ｃ）アルコキシ基で置換される。
【００３１】
「（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１つが、本明細書に定義の（１−３Ｃ）アルコキシ基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。例としては、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ等が挙げられる。
【００３２】
「（１−３Ｃアルコキシ）アミノカルボニル」は、（１−３Ｃアルキル）−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
【００３３】
「（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル」および「（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル」は、それぞれ、（１−６Ｃ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−および（１−４Ｃ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
【００３４】
（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルキルは、炭素のうちの１つが、本明細書に定義の（１−４Ｃアルコキシ）カルボニル基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。
【００３５】
「（１−３Ｃアルコキシ）トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素のうちの１つが、３つのフルオロで置換され、および別の炭素が、本明細書に定義の（１−３Ｃ）アルコキシ基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。
【００３６】
「（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃアルコキシ）」は、炭素原子のうちの１つが、１つの（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基、すなわち、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【００３７】
「（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素原子のうちの１つが、１つの（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基、すなわちアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基で置換される、本明細書に定義の（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。
【００３８】
「（１−３Ｃアルコキシ）ヒドロキシカルボニルアルキル」は、炭素原子のうちの１つが、１つの（１−３Ｃアルコキシ）基で置換される、本明細書に定義のヒドロキシカルボニルアルキル基を意味する。
【００３９】
「アミノ」は、ＲおよびＲ’が、水素または本明細書に定義の（１−３Ｃ）アルキルから独立して選択される、−ＮＲＲ’基を意味する。例としては、Ｈ２Ｎ−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ等が挙げられる。
【００４０】
「アミノ（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素原子のうちの１つが１つの−ＮＲＲ’基で置換され、ここでＲおよびＲ’は水素または本明細書に定義の（１−３Ｃ）アルキルから独立して選択される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を有する分岐飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。例としては、アミノメチル、メチルアミノエチル、２−エチルアミノ−２−メチルエチル等が挙げられる。
【００４１】
「アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１つが１つの−ＮＲＲ’基で置換され、ここでＲおよびＲ’は、水素または本明細書に定義の（１−３Ｃ）アルキルから独立して選択される、本明細書に定義の（２−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【００４２】
「アミノカルボニル」は、ＲおよびＲ’が独立して、水素または本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルキルである、ＲＲ’ＮＣＯ−ラジカルを意味する。例としては、Ｈ２ＮＣＯ−、ジメチルアミノカルボニル等が挙げられる。
【００４３】
「アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素原子のうちの１つが、本明細書に定義される１つのアミノカルボニル基で置換される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素を有する分岐飽和一価炭化水素ラジカル、例えば、２−アミノカルボニルエチル、１−、２−、または３−ジメチルアミノカルボニルプロピル等を意味する。
【００４４】
「アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１つが、本明細書に定義される１つのアミノカルボニル基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシを意味する。
【００４５】
「（１−３Ｃ）アルキルアミド（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１つが、１つのアルキルアミノ基、すなわち、（１−３Ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシを意味する。
【００４６】
「（１−４Ｃアルキル）カルボキシ」は、Ｒ’が（１−４Ｃ）アルキルである、Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基を意味する。
【００４７】
「（１−４Ｃアルキルシロキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１つが、１つの（１−４Ｃアルキル）シロキシ基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルシロキシ基などの（１−４Ｃアルキル）Ｓｉ−Ｏ−基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【００４８】
「（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド」は、（１−３Ｃ）アルキルが本明細書に定義の通りである、（１−３Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ−ラジカルを意味する。
【００４９】
「（１−３Ｃアルキルスルホンアミド）（１−６Ｃ）アルキル」は、本明細書に定義される１つの（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド基で置換される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素を有する分岐飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。
【００５０】
「（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１つが、本明細書に定義される１つの（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【００５１】
「（１−３Ｃ）アルキルスルホニル」は、Ｒが、上で定義される（１−３Ｃ）アルキルである−ＳＯ２Ｒラジカル、例えば、メチルスルホニル等を意味する。
【００５２】
「（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１つが、（１−３Ｃ）アルキルスルホニル基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【００５３】
「ヒドロキシカルボニル」は、ＨＯＣ（＝Ｏ）−を意味する。
【００５４】
「（１−４Ｃアルキル）カルボキシ（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素原子のうちの１つが、本明細書に定義の（１−４Ｃアルキル）カルボキシ基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。
【００５５】
「シアノ（１−６Ｃ）アルキル」は、シアノ（ＣＮ）基で置換される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素を有する分岐飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。
【００５６】
「（３−６Ｃ）シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する、環状飽和一価炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを意味する。
【００５７】
「ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル」は、２個の炭素が、本明細書に定義される１つの（１−３Ｃ）アルコキシ基でそれぞれ置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。
【００５８】
「ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル」は、２つのヒドロキシ（ＯＨ）基で置換され、２つのヒドロキシ基がともに同一の炭素原子上にないことを条件とする、２〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素を有する分岐飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。
【００５９】
「ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの２つが、ヒドロキシ基で置換される、本明細書に定義の（２−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【００６０】
本明細書で使用される「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００６１】
「複素環」は、特定の複素環基に関して記載される１つまたは複数の環ヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和環系を指し、ここで複素環は、その特定の複素環基について定義される置換基で、所望により置換される。
【００６２】
「ヘテロアリール」は、特定のヘテロアリール基に関して記載される１つまたは複数の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の不飽和環系を指し、ここでヘテロアリールは、その特定のヘテロアリール基について定義される置換基で、所望により置換される。
【００６３】
「ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１つがｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）基で置換され、ここでｈｅｔＣｙｃ２は本明細書に定義の通りである、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシを意味する。
【００６４】
「ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル」および「ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル」は、それぞれ１〜６個の炭素原子もしくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素ラジカル、または、それぞれ３〜６個の炭素原子もしくは３〜４個の炭素原子を有する分岐飽和一価炭化水素ラジカルを意味し、ここで、炭素原子のうちの１つが、ヒドロキシ（ＯＨ）基で置換される。
【００６５】
「ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１つがヒドロキシ基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【００６６】
「ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素のうちの１つがヒドロキシ基で置換される、本明細書に定義の（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。
【００６７】
「ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１つがヒドロキシ基で置換される、本明細書に定義の（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシを意味する。
【００６８】
「ヒドロキシジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素原子のうちの１つがヒドロキシ基で置換される、本明細書に定義のジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。
【００６９】
「ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１つがヒドロキシ基で置換される、本明細書に定義のトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【００７０】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」は、１つの−ＣＯＯＨ基で置換される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素を有する分岐飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。例としては、２−ヒドロキシカルボニルエチル、１−、２−、または３−ヒドロキシカルボニルプロピル等が挙げられる。
【００７１】
「イソインドリン−１，３−ジオニル（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１つがイソインドリン−１，３−ジオニル基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【００７２】
「モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」、「ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」および「トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」は、１〜３個の水素原子がそれぞれフルオロ基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。
【００７３】
「テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル」および「ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル」は、４〜５個の水素原子がそれぞれフルオロ基で置換される、２〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和一価の炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を有する分岐飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。
【００７４】
「（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル」は、１つのＣＦ３Ｏ−基で置換される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素を有する分岐飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。
【００７５】
「トリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミド」は、炭素のうちの１つが３つのフルオロで置換される、（１−３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基を意味する。
【００７６】
「トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１つが３つのフルオロで置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【００７７】
「スルファミド（１−６Ｃ）アルキル」は、１つのスルファミド（Ｈ２ＮＳＯ２ＮＨ−）基で置換される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素を有する分岐飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。
【００７８】
本発明の化合物が、互変異性型で存在し得る基、例えばヘテロ原子で置換されたヘテロアリールまたは複素環基等を含み得るということに留意するべきであり、それらを以下の一般的および特定の例において説明する：
【化７】
2014514360.tif 000009
ここで式中、Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、および本明細書において、１つの形態が命名され、説明され、表示されおよび／または請求されるが、その互変異性型のすべてが、そのような名称、説明、表示および／または請求の範囲に、本来的に含まれることが意図される。
【００７９】
式Ｉの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈおよびメチルから独立して選択される。一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素である。一実施形態において、Ｒａはメチルであり、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素である。一実施形態において、ＲａおよびＲｂはメチルであり、ＲｃおよびＲｄは水素である。一実施形態において、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは水素であり、Ｒｄはメチルである。一実施形態において、ＲａおよびＲｂは水素であり、ＲｃおよびＲｄはメチルである。
【００８０】
一実施形態において、ＸはＯである。
【００８１】
一実施形態において、ＸはＳである。
【００８２】
一実施形態において、ＸはＮＨである。
【００８３】
一実施形態において、Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、例えば、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチルおよび２−メトキシプロピルである。特定の例としては、以下の構造を有する、メトキシエチルおよび２−メトキシプロピルが挙げられる：
【化８】
2014514360.tif 000010
。
【００８４】
一実施形態において、Ｒ１は（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、例えば、トリフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシプロピル等である。特定の例は、トリフルオロメトキシエチルである。
【００８５】
一実施形態において、Ｒ１は（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、例えばメチルスルファニルエチル、エチルスルファニルエチル等である。特定の例は、メチルスルファニルエチルである。
【００８６】
一実施形態において、Ｒ１はモノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキルまたはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。特定の例としては、以下の構造を有する、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロプロピルが挙げられる：
【化９】
2014514360.tif 000011
。
【００８７】
一実施形態において、Ｒ１は、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキルまたはペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキルである。特定の例は、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチルである。
【００８８】
一実施形態において、Ｒ１はシアノ（１−６Ｃ）アルキルである。特定の例は、２−シアノエチルである。
【００８９】
一実施形態において、Ｒ１はアミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキルである。特定の例は、アミノカルボニルメチルである。別の例は、式：ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−の構造を有する、メチルアミノカルボニルメチルである。
【００９０】
一実施形態において、Ｒ１はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。特定の例は、２−ヒドロキシエチルである。別の例は２−ヒドロキシプロピルである。
【００９１】
一実施形態において、Ｒ１はジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキルである。特定の例は、以下の構造である：
【化１０】
2014514360.tif 000012
。
【００９２】
一実施形態において、Ｒ１は（１−６Ｃ）アルキルである。例としては、メチル、エチル、およびプロピルが挙げられる。
【００９３】
一実施形態において、Ｒ１は（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−３Ｃ）アルキル、すなわち、（１−３Ｃアルキル）アミノ基、例えば、メチルアミノなどの（１−３Ｃアルキル）ＮＨ−基でで置換された、（１−３Ｃアルキル）基である。特定の例は、（２−メチルアミノ）エチルである。
【００９４】
一実施形態において、Ｒ１は（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルキルである。特定の例は、以下の構造を有する、メトキシカルボニルメチルである：
【化１１】
2014514360.tif 000013
。
【００９５】
一実施形態において、Ｒ１は、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、例えばメチルアミノ（１−６Ｃ）アルキルである。特定の例は、２−メチルアミノエチルである。
【００９６】
一実施形態において、Ｒ１はヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。例としては、ヒドロキシメトキシ（１−６Ｃ）アルキルが挙げられる。特定の例としては、以下の構造が挙げられる：
【化１２】
2014514360.tif 000014
。
【００９７】
一実施形態において、Ｒ１はジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。例としては、ジメトキシ（１−６Ｃ）アルキルが挙げられる。特定の例としては、以下の構造を有する、１，３−ジメトキシプロパ−２−イルが挙げられる：
【化１３】
2014514360.tif 000015
。
【００９８】
一実施形態において、Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。例としては、メトキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルが挙げられる。特定の例としては、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピルが挙げられる。
【００９９】
一実施形態において、Ｒ１はヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。特定の例としては、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
【０１００】
一実施形態において、Ｒ１は（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。例としては、（メトキシカルボニル）メトキシ（１−６Ｃ）アルキルが挙げられる。特定の例としては、以下の構造が挙げられる：
【化１４】
2014514360.tif 000016
。
【０１０１】
一実施形態において、Ｒ１はヒドロキシカルボニル（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。例としては、（メトキシカルボニル）ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルが挙げられる。特定の例としては、以下の構造が挙げられる：
【化１５】
2014514360.tif 000017
。
【０１０２】
一実施形態において、Ｒ１はｈｅｔＡｒ５（ＣＨ２）０−１である。
【０１０３】
一実施形態において、Ｒ１はｈｅｔＡｒ５であり、ここでｈｅｔＡｒ５は、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで環は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される。例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニル環が挙げられ、ここで環は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される。
【０１０４】
一実施形態において、Ｒ１はｈｅｔＡｒ５であり、ここでｈｅｒＡｒ５は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される、ピラゾリル、ピリジルまたはピラジニルである。一実施形態において、ｈｅｒＡｒ５は、前記置換基のうちの１つで置換される。一実施形態において、Ｒ１は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはエトキシで所望により置換される、ピラゾリル、ピリジルまたはピラジニルである。
【０１０５】
ｈｅｔＡｒ５により表される場合のＲ１の特定の例としては、以下の構造が挙げられる：
【化１６】
2014514360.tif 000018
。
【０１０６】
一実施形態において、Ｒ１はｈｅｔＡｒ５（ＣＨ２）−であり、ここでｈｅｔＡｒ５は、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで環は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される。例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニル環が挙げられ、ここで環は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される。
【０１０７】
一実施形態において、Ｒ１はｈｅｔＡｒ５（ＣＨ２）−であり、ここでｈｅｔＡｒ５は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される、イミダゾリル、チアジアゾリルまたはトリアゾリルである。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ５は、メチル、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換される。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ５は、前記置換基のうちの１つで置換される。
【０１０８】
ｈｅｔＡｒ５（ＣＨ２）−により表される場合の、Ｒ１の特定の例としては、以下の構造が挙げられる：
【化１７】
2014514360.tif 000019
。
【０１０９】
一実施形態において、Ｒ１はＡｒ５（ＣＨ２）０−１である。
【０１１０】
一実施形態において、Ｒ１はＡｒ５であり、ここでＡｒ５は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で、所望により置換されるフェニルである。一実施形態において、Ａｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から独立して選択される１つまたは複数の置換基で、所望により置換されるフェニルである。
【０１１１】
Ａｒ５により表される場合のＲ１の例としては、フェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、４−フルオロフェニル、および２，６−ジフルオロフェニルが挙げられる。
【０１１２】
一実施形態において、Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキルおよびトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される。
【０１１３】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０１１４】
一実施形態において、Ｒ２はＦである。
【０１１５】
一実施形態において、Ｒ２はＯＨである。
【０１１６】
一実施形態において、ピロリジニル環とＢ基を連結している、式ＩのＹ基は、結合である。
【０１１７】
一実施形態において、ピロリジニル環とＢ基を連結している、式ＩのＹ基は、−Ｏ−である。
【０１１８】
一実施形態において、ピロリジニル環とＢ基を連結している、式ＩのＹ基は、Ｙ基の酸素がピロリジニル環に結合している、−ＯＣＨ２−である。
【０１１９】
一実施形態において、Ｂは環Ｂにより表され、ここで環ＢはＡｒ１であり、およびＡｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルおよびＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で、所望により置換されるフェニルである。例としては、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル，トリフルオロフェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、クロロフルオロフェニル、シアノフルロフェニル、およびクロロシアノフェニルが挙げられる。
【０１２０】
Ａｒ１により表される場合の環Ｂの特定の例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル３−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、２−シアノフェニル、４−シアノフェニルおよび３−シアノ−４−フルオロフェニルが挙げられる。
【０１２１】
一実施形態において、Ｂは環Ｂで表され、ここで環ＢはＡｒ１であり、ここでＡｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で、所望により置換されるフェニルである。例としては、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル，トリフルオロフェニル、クロロフェニル，トリフルオロメチルフェニル、およびメトキシフェニルが挙げられる。Ａｒ１により表される場合の環Ｂの特定の例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルおよび３−メトキシフェニルが挙げられる。
【０１２２】
一実施形態において、Ｂは、環Ｂにより表され、ここで環ＢはＡｒ１であり、ここでＡｒ１は、１つまたは複数のハロゲンで所望により置換されるフェニルである。
【０１２３】
一実施形態において、Ｂは環Ｂにより表され、ここで環Ｂは式Ｉで定義されるＡｒ１であり、Ｙは結合である。
【０１２４】
一実施形態において、Ｂは環Ｂで表され、ここで環Ｂは式Ｉで定義されるＡｒ１であり、およびＹは−Ｏ−である。特定の例としては、以下の構造を有する−Ｙ−Ｂ基が挙げられる：
【化１８】
2014514360.tif 000020
。
【０１２５】
一実施形態において、Ｂは環Ｂで表され、ここで環Ｂは式Ｉで定義されるＡｒ１であり、およびＹは−ＯＣＨ２−である。特定の例としては、以下の構造を有する−Ｙ−Ｂ基が挙げられる：
【化１９】
2014514360.tif 000021
。
【０１２６】
一実施形態において、Ｂは環Ｂで表され、ここで環ＢはｈｅｔＡｒ１であり、ｈｅｔＡｒ１はＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリールである。一実施形態において、環ＢはｈｅｔＡｒ１であり、ここでｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリールである。環Ｂの例としては、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、ピリジル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびイソオキサゾリル環が挙げられる。一実施形態において環Ｂは、ハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、ピリジル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリル環である。
【０１２７】
ｈｅｔＡｒ１により表される場合の環Ｂの例としては、以下の構造を有する、ピリド−４−イル、ピリド−３−イル、ピリド−２−イル、５−フルオロピリド−３−イル、チエン−２−イル，チアゾール−２−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、チエン−２−イル、５−クロロピリド−３−イル、５−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イルが挙げられる：
【化２０−１】
2014514360.tif 000022
【化２０−２】
2014514360.tif 000023
。
【０１２８】
ある特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ１により表される場合の環Ｂの例としては、以下の構造を有する、ピリド−４−イル、ピリド−３−イル、ピリド−２−イル、５−フルオロピリド−３−イル、チエン−２−イル、チアゾール−２−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、オキサゾール−５−イルおよびイソオキサゾール−５−イルが挙げられる：
【化２１】
2014514360.tif 000024
。
【０１２９】
一実施形態において、環Ｂは、（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、ピリジル環である。
【０１３０】
一実施形態において、Ｂは環Ｂで表され、ここで環Ｂは式Ｉで定義されるｈｅｔＡｒ１であり、Ｙは結合である。
【０１３１】
一実施形態において、Ｂは環Ｂで表され、ここで環Ｂは式Ｉで定義されるｈｅｔＡｒ１であり、Ｙは−Ｏ−である。−Ｙ−Ｂ基の特定の例は、以下の構造である：
【化２２】
2014514360.tif 000025
。
【０１３２】
一実施形態において、Ｂは環Ｂで表され、ここで環Ｂは式Ｉで定義されるｈｅｔＡｒ１であり、Ｙは−ＯＣＨ２−である。−Ｙ−Ｂ基の特定の例は、以下の構造である：
【化２３】
2014514360.tif 000026
。
【０１３３】
一実施形態において、Ｂは（１−６Ｃ）アルキルである。例としては、メチル、およびエチル、イソプロピルが挙げられる。
【０１３４】
一実施形態において、Ｂは（１−６Ｃ）アルコキシである。一例は、イソプロポキシである。
【０１３５】
ここで、環Ｃを参照する。
【０１３６】
一実施形態において、環Ｃは式Ｃ−１であり：
【化２４】
2014514360.tif 000027
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉで定義されるとおりである。
【０１３７】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０１３８】
一実施形態において、Ｒ３は（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ３の例としては、メチルまたはエチルが挙げられる。
【０１３９】
一実施形態において、Ｒ３はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ３の例は、２−ヒドロキシエチルである。
【０１４０】
一実施形態において、Ｒ３はＡｒ２であり、ここでＡｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換されるフェニルである。例としては、フェニル、フルオロフェニル、メチルフェニルおよびヒドロキシメチルフェニルが挙げられる。
【０１４１】
Ａｒ２で表される場合のＲ３の例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルおよび３−クロロ−２−フルオロフェニルが挙げられる。Ａｒ２で表される場合のＲ３の特定の例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニルおよび３−（ヒドロキシメチル）フェニルが挙げられる。
【０１４２】
一実施形態において、Ｒ３はｈｅｔＣｙｃ１であり、ここでｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和または部分的に不飽和の複素環である。一実施形態において、Ｒ３は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニル環である。Ｒ３の一例は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【０１４３】
一実施形態において、Ｒ３は（３−７Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態においてＲ３はシクロヘキシルである。
【０１４４】
一実施形態において、Ｒ３はｈｅｔＡｒ２であり、ここでｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリール環である。一実施形態において、Ｒ３は、（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、またはピリダジニルである。一実施形態において、Ｒ３は、（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換されるピラゾリル、ピリジルまたはピリダジニルである。一実施形態において、Ｒ３は、（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲンで所望により置換される、ピラゾリル、ピリジルまたはピリダジニルである。ｈｅｔＡｒ２で表される場合のＲ３の例としては、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリダジニルおよび３−クロロピリド−５−イルが挙げられる。
【０１４５】
一実施形態において、Ｒ３はｈｅｔＡｒ２であり、ここでｈｅｔＡｒ２はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ所望により（１−６Ｃ）アルキルで置換される、５〜６員のヘテロアリール環である。一実施形態において、Ｒ３は、（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、またはピリダジニルである。一実施形態において、Ｒ３は、（１−６Ｃ）アルキル所望により置換される、ピラゾリル、ピリジルまたはピリダジニルである。Ｒ３の例としては、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、およびピリダジニルが挙げられる。
【０１４６】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２および（１−６Ｃ）アルキルから選択される。
【０１４７】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ａｒ２および（１−６Ｃ）アルキルから選択される。
【０１４８】
一実施形態において、Ｒ３は、Ａｒ２および（１−６Ｃ）アルキルから選択される。
【０１４９】
一実施形態において、Ｒ３は、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２および（１−６Ｃ）アルキルから選択される。
【０１５０】
一実施形態において、Ｒ４はＨである
【０１５１】
一実施形態において、Ｒ４はＯＨである。
【０１５２】
一実施形態において、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ４の例としては、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０１５３】
一実施形態において、Ｒ４は、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキルまたはペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキルである。Ｒ４の例としては、フルオロメチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチルおよび２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピルおよび２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルが挙げられる。
【０１５４】
一実施形態において、Ｒ４はトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ４の例としては、ＣＦ３が挙げられる。
【０１５５】
一実施形態において、Ｒ４はシアノ（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ４の例としては、シアノメチルおよび２−シアノプロパン−２−イルが挙げられる。
【０１５６】
一実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ４の例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルおよび１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルが挙げられる。
【０１５７】
一実施形態において、Ｒ４は、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキルである。Ｒ４の例としては、２，３−ジヒドロキシプロピルが挙げられる。
【０１５８】
一実施形態において、Ｒ４は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ４の例としては、メトキシメチル、２−メトキシエチルおよび３−メトキシプロピルが挙げられる。
【０１５９】
一実施形態において、Ｒ４はアミノ（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ４の例としては、アミノメチル、２−アミノエチルおよび３−アミノプロピルが挙げられる。
【０１６０】
一実施形態において、Ｒ４はアミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ４の例としては、アミノカルボニルメチルおよび２−（アミノカルボニル）エチルが挙げられる。
【０１６１】
一実施形態において、Ｒ４は（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキルである。例としては、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＣＨ２−およびＣＨ３ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
【０１６２】
一実施形態において、Ｒ４はヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキルである。例としては、ＨＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−およびＨＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
【０１６３】
一実施形態において、Ｒ４は、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルキルであり、ここでｈｅｔＡｒ３は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される、５員のヘテロアリール環である。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ３は、（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリル環である。ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルキルで表される場合のＲ４の例としては、（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルおよび（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）メチルが挙げられる。
【０１６４】
一実施形態において、Ｒ４は、フェニルが（１−４Ｃ）アルコキシまたはヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルで所望により置換される、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ａｒ３は、フェニルまたは４−メトキシフェニルである。Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキルで表される場合のＲ４の例としては、ベンジルおよび４−メトキシベンジルが挙げられる。
【０１６５】
一実施形態において、Ｒ４は（１−６Ｃ）アルコキシである。例としては、メトキシおよびエトキシが挙げられる。
【０１６６】
一実施形態において、Ｒ４は、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ  トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシまたはペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシである。Ｒ４の例としては、フルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび２，２−ジフルオロエトキシが挙げられる。一実施形態において、Ｒ４は２−フルオロエトキシである。
【０１６７】
一実施形態において、Ｒ４はシアノ（１−６Ｃ）アルコキシである。Ｒ４の例としては、シアノメトキシおよび２−シアノエトキシが挙げられる。
【０１６８】
一実施形態において、Ｒ４はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシである。Ｒ４の例としては、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシおよび２−ヒドロキシブトキシが挙げられる。
【０１６９】
一実施形態において、Ｒ４はジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシである。Ｒ４の例としては、２，３−ジヒドロキシプロポキシおよび３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシが挙げられる。
【０１７０】
一実施形態において、Ｒ４はアミノ（２−６Ｃ）アルコキシである。一例はＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。
【０１７１】
一実施形態において、Ｒ４はアミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシである。例としては、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−およびＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−が挙げられる。
【０１７２】
一実施形態において、Ｒ４は、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシであり、ここでｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の複素環であり、ここでｈｅｔＣｙｃ２は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニル、および（１−６Ｃ）アシルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される。ｈｅｔＣｙｃ２の例としては、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルおよび（１−６Ｃ）アシルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、オキセタイニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、および１，３−ジオキソラニル環が挙げられる。ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシにより表される場合のＲ４の例としては、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルおよび（１−６Ｃ）アシルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、オキセタン−２−イルメトキシ、２−（オキセタン−２−イル）プロポキシ、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ、（１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ、２−モルホリノエトキシ、ピペラジニルエチルオキシおよびピペリジニルエトキシ基が挙げられる。特定の例としては、以下の構造が挙げられる：
【化２５】
2014514360.tif 000028
【０１７３】
一実施形態において、Ｒ４はｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシであり、ここでｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の複素環であり、ここでｈｅｔＣｙｃ２は（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される。複素環の例としては、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、オキセタイニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、および１，３−ジオキソラニル環が挙げられる。ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシにより表される場合のＲ４の例としては、（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される、オキセタン−２−イルメトキシ、２−（オキセタン−２−イル）プロポキシ、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ、（１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシおよび２−モルホリノエトキシ、ピペラジニルエチルオキシ環、例えば：
【化２６】
2014514360.tif 000029
が挙げられる。
【０１７４】
一実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシにより表される場合のＲ４は、オキセタン−２−イルメトキシ、２−（オキセタン−２−イル）プロポキシ、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ、（１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシおよび２−モルホリノエトキシから選択される。
【０１７５】
一実施形態において、Ｒ４はｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシであり、ここでｈｅｔＡｒ３は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環原子を有し、かつ所望により（１−６Ｃ）アルキルで置換される、５員のヘテロアリール環である。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ３は、（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリル環である。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ３は、メチル基などの（１−６Ｃ）アルキル基で所望により置換される、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル環である。ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシにより表される場合のＲ４の例としては、（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシおよび（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）メトキシが挙げられ、これは以下の構造により表すことができる：
【化２７】
2014514360.tif 000030
。
【０１７６】
一実施形態において、Ｒ４は、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシであり、ここでＡｒ３は、（１−４Ｃ）アルコキシで所望により置換されるフェニルである。例としては、以下の構造を有するフェニルメトキシおよび（４−メトキシフェニル）メトキシが挙げられる：
【化２８】
2014514360.tif 000031
。
【０１７７】
一実施形態において、Ｒ４は（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシである。例としては、以下の構造を有する、（２−メトキシ）エトキシが挙げられる：
【化２９】
2014514360.tif 000032
。
【０１７８】
一実施形態において、Ｒ４は（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシである。例としては、以下の構造を有する、（２−メチルスルホニル）エトキシが挙げられる：
【化３０】
2014514360.tif 000033
。
【０１７９】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｆ、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルコキシ、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される、（３−６Ｃ）シクロアルキルである。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロブチルが挙げられる。一実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピルまたは２−ヒドロキシシクロブチルである。一実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピルである。
【０１８０】
一実施形態において、Ｒ４は（３−６Ｃ）シクロアルキルである。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロブチルが挙げられる。一実施形態において、Ｒ４はシクロプロピルである。
【０１８１】
一実施形態において、Ｒ４はｈｅｔＡｒ４であり、ここでｈｅｔＡｒ４は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−  （３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）（１−３Ｃ）トリフルオロアルキル、およびメトキシベンジルから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリール環であるか；または１〜３個の環窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリールである。
【０１８２】
例としては、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−  （３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）（１−３Ｃ）トリフルオロアルキル、およびメトキシベンジルから独立して選択される１〜２個の置換基で、所望により置換される、ピリジル、ピリミジニルピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル環が挙げられる。
【０１８３】
一実施形態において、Ｒ４はｈｅｔＡｒ４であり、ここでｈｅｔＡｒ４は、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、Ｈ２Ｎ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニルおよび４−メトキシベンジルから独立して選択される１〜２個の置換基で、所望により置換される、ピリジル、ピリミジニルピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル環である。
【０１８４】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ４により表される場合のＲ４の例としては、以下の構造が挙げられる：
【化３１−１】
2014514360.tif 000034
【化３１−２】
2014514360.tif 000035
【０１８５】
一実施形態において、Ｒ４はｈｅｔＡｒ４であり、ここでｈｅｔＡｒ４は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリール環であるか、または１〜３個の環窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリールである。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ４は、ＮおよびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリール環であるか、または１〜２個の環窒素原子を有する、９員の二環式ヘテロアリールである。例としては、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換される、ピリジル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル環が挙げられる。
【０１８６】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ４により表される場合のＲ４の例としては、以下の構造を有する、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−メチルピリダジン−２−イル、ピリダジン−２−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、チエン−２−イルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルが挙げられる：
【化３２】
2014514360.tif 000036
。
【０１８７】
一実施形態において、Ｒ４はＡｒ４であり、ここでＡｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立して選択される１つまたは複数の基で、所望により置換されるフェニルである。例としては、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メトキシ、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルチオ、ヒドロキシメチル、ＣＨ３ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−およびＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−から独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される、フェニルが挙げられる。ある実施形態において、Ｒ４は、前記置換基のうちの１つまたは２つで所望により置換されるフェニルである。特定の例としては、以下の構造が挙げられる：
【化３３】
2014514360.tif 000037
【０１８８】
一実施形態において、Ｒ４はｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ２であり、ここでｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の複素環であり、ここでｈｅｔＣｙｃ２は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニル、および（１−６Ｃ）アシルから独立して選択される１〜２個の基で、所望により置換される。ｈｅｔＣｙｃ２の例としては、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルおよび（１−６Ｃ）アシルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、オキセタイニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、および１，３−ジオキソラニル環が挙げられる。ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシにより表される場合のＲ４の例としては、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルおよび（１−６Ｃ）アシルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、ピペラジニルエチルオキシおよびピペリジニルエトキシ基が挙げられる。特定の例としては、以下の構造が挙げられる：
【化３４】
2014514360.tif 000038
。
【０１８９】
一実施形態において、Ｒ４は、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルコキシである。例としては、メトキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシおよびエチルカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシが挙げられる。特定の例は、エトキシカルボニルメトキシである。
【０１９０】
一実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシである。特定の例は、ヒドロキシカルボニルメトキシである。
【０１９１】
一実施形態において、Ｒ４はアミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシである。例としては、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシ、およびジ（１−６Ｃアルキル）ＮＣ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシが挙げられる。特定の例は、ＣＨ３ＣＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−である。
【０１９２】
一実施形態において、Ｒ４は、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシであり、ここでｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルおよび（１−６Ｃ）アシルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、４〜６員の複素環である。ｈｅｔＣｙｃ２の例としては、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルおよび（１−６Ｃ）アシルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、オキセタイニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、および１，３−ジオキソラニル環が挙げられる。一実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ２はモルホリニルである。ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシで表される場合のＲ４の特定の例は、以下の構造である：
【化３５】
2014514360.tif 000039
。
【０１９３】
一実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシ（１−３Ｃ  アルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシである。特定の例は、以下の構造を有する、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシである：
【化３６】
2014514360.tif 000040
。
【０１９４】
一実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシである。特定の例は、以下の構造を有する、３，３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシである：
【化３７】
2014514360.tif 000041
。
【０１９５】
一実施形態において、Ｒ４は、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルコキシである。例としては、メタンスルホンアミド（１−６Ｃ）アルコキシが挙げられる。特定の例は、以下の構造を有する、２−メタンスルホンアミドエトキシである：
【化３８】
2014514360.tif 000042
。
【０１９６】
一実施形態において、Ｒ４は、（１−３Ｃ）アルキルアミド（１−６Ｃ）アルコキシである。特定の例は、以下の構造を有する、２−（メチルアミド）エトキシである：
【化３９】
2014514360.tif 000043
。
【０１９７】
一実施形態において、Ｒ４は、ジ（１−３Ｃアルキル）アミノカルボキシである。特定の例は、以下の構造を有する、ジメチルアミノカルボキシである：
【化４０】
2014514360.tif 000044
。
【０１９８】
一実施形態において、Ｒ４は、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、ここでｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立して選択されたる１〜２個の環ヘテロ原子を有し、かつ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルおよび（１−６Ｃ）アシルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、４〜６員の複素環である。ｈｅｔＣｙｃ２の例としては、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルおよび（１−６Ｃ）アシルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、オキセタイニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、および１，３−ジオキソラニル環が挙げられる。一実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ２はモルホリニルである。ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−により表される場合のＲ４の特定の例は、以下の構造である：
【化４１】
2014514360.tif 000045
。
【０１９９】
一実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシジフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。一例としては、２，２−ジフルロ−２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０２００】
一実施形態において、Ｒ４は、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。例としては、メチルカルボキシ（１−６Ｃ）アルキルが挙げられる。特定の例は、２−（メチルカルボキシ）エチルである。
【０２０１】
一実施形態において、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルである。例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。
【０２０２】
一実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシカルボニルである。
【０２０３】
一実施形態において、Ｒ４は、アミノカルボニル、すなわち、ＲおよびＲ’が独立して水素または本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルキルである、ＲＲ’ＮＣＯ−ラジカルである。例としては、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルカルボニルおよびイソプロピルアミノカルボニルが挙げられる。
【０２０４】
一実施形態において、Ｒ４は、（１−３Ｃアルコキシ）アミノカルボニルである。一例としては、メトキシアミノカルボニルが挙げられる。
【０２０５】
一実施形態において、Ｒ４はｈｅｔＣｙｃ３であり、ここでｈｅｔＣｙｃ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、かつＦ、ＣＮ、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アシル−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルおよび（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される、４〜７員の複素環である。一実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ３は、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アシル−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルおよび（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニルである。一実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ３は、前記置換基のうちの１つまたは２つで所望により置換される。一実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ３は、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、ＭｅＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−または（ＣＨ３）３ＣＯＣ（＝Ｏ）−で所望により置換される、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニルである。ｈｅｔＣｙｃ３により表される場合のＲ４の特定の例としては、以下の構造が挙げられる：
【化４２】
2014514360.tif 000046
【０２０６】
一実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。一実施形態において、Ｒ４はＢｒである。
【０２０７】
一実施形態において、Ｒ４はＣＮである。
【０２０８】
一実施形態において、Ｒ４はトリフルオロメチルスルホニルである。
【０２０９】
一実施形態において、Ｒ４はＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニルである。例としては、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）で置換されたピリジン−２（１Ｈ）−オン−４−イルおよびＮ−（１−３Ｃアルキル）で置換されたピリジン−２（１Ｈ）−オン−５−イル基が挙げられる。特定の例としては、以下の構造が挙げられる：
【化４３】
2014514360.tif 000047
。
【０２１０】
一実施形態において、Ｒ４はＮ−（１−３Ｃトリフルオロアルキル）ピリジノニルである。例としては、Ｎ−（１−３Ｃトリフルオロアルキル）で置換されたピリジン−２（１Ｈ）−オン−４−イルおよびＮ−（１−３Ｃトリフルオロアルキル）で置換されたピリジン−２（１Ｈ）−オン−５−イル基が挙げられる。特定の例としては、以下の構造が挙げられる：
【化４４】
2014514360.tif 000048
。
【０２１１】
一実施形態において、Ｒ４は（１−４Ｃアルキルシロキシ）（１−６Ｃ）アルコキシである。例としては、ｔｅｒｔ−ブチルシロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基が挙げられる。特定の例は、２−（ｔｅｒｔ−ブチルシロキシ）プロポキシである。
【０２１２】
一実施形態において、Ｒ４はイソインドリン−１，３−ジオニル（１−６Ｃ）アルコキシである。特定の例としては、以下の構造が挙げられる：
【化４５】
2014514360.tif 000049
。
【０２１３】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）オキサジアゾロニルである。特定の例としては、以下の構造が挙げられる：
【化４６】
2014514360.tif 000050
。
【０２１４】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルコキシ、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される］、ｈｅｔＡｒ４、Ａｒ４、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルキル）アミノカルボキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒドロキシジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（１−３Ｃアルコキシ）アミノカルボニル、ｈｅｔＣｙｃ３、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニル、Ｎ−（１−３Ｃトリフルオロアルキル）ピリジノニル、（１−４Ｃアルキルシロキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、イソインドリン−１，３−ジオニル（１−６Ｃ）アルコキシおよびＮ−（１−３Ｃアルキル）オキサジアゾロニルから選択される。
【０２１５】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４から選択される。
【０２１６】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４から選択される。
【０２１７】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４から選択される。
【０２１８】
一実施形態において、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される。
【０２１９】
一実施形態において、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシから選択される。
【０２２０】
一実施形態において、Ｒ４は、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４から選択される。
【０２２１】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。
【０２２２】
一実施形態において、Ｒ５は（１−６Ｃ）アルキルである。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルが挙げられる。
【０２２３】
一実施形態において、Ｒ５は、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルロ（２−６Ｃ）アルキルまたはペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキルである。例としては、フルオロメチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１，１，２，２−テトラフルオロプロパンおよび２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルが挙げられる。
【０２２４】
一実施形態において、Ｒ５はハロゲンである。一実施形態において、Ｒ５はＦである。一実施形態において、Ｒ５はＣｌである。一実施形態において、Ｒ５はＢｒである。
【０２２５】
一実施形態において、Ｒ５はＣＮである。
【０２２６】
一実施形態において、Ｒ５は（１−４Ｃ）アルコキシである。例としては、メトキシおよびエトキシが挙げられる。
【０２２７】
一実施形態において、Ｒ５はヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルである。例としては、ヒドロキシメチルおよび３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
【０２２８】
一実施形態において、Ｒ５は（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である。例としては、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−が挙げられる。
【０２２９】
一実施形態において、Ｒ５は（１−６Ｃ）アルキルチオである。一例はメチルチオ（ＭｅＳ−）である。
【０２３０】
一実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される、フェニルである。一実施形態において、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される、フェニルである。一実施形態において、Ｒ５はフェニルである。
【０２３１】
一実施形態において、Ｒ５は（３−４Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ５はシクロプロピルである。一実施形態において、Ｒ５はシクロブチルである。
【０２３２】
一実施形態において、Ｒ５はアミノである。一実施形態において、Ｒ５はＮＨ２である。
【０２３３】
一実施形態において、Ｒ５はアミノカルボニルである。一実施形態において、Ｒ５はＨ２ＮＣ（＝Ｏ）−である。
【０２３４】
一実施形態において、Ｒ５は、トリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミドである。一実施形態において、Ｒ５はＣＦ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【０２３５】
一実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、またはフェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される］から選択される。
【０２３６】
一実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、または（１−６Ｃ）アルキルから選択される。
【０２３７】
一実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ＣｌまたはＢｒから選択される。
【０２３８】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキル、スルファミド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシル−カルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ  トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ  シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ−カルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルコキシ、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される］、ｈｅｔＡｒ４、Ａｒ４、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルキル）アミノカルボキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒドロキシジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（１−３Ｃアルコキシ）アミノ−カルボニル、ｈｅｔＣｙｃ３、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニル、Ｎ−（１−３Ｃトリフルオロアルキル）ピリジノニル、（１−４Ｃアルキルシロキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、イソインドリン−１，３−ジオニル（１−６Ｃ）アルコキシまたはＮ−（１−３Ｃアルキル）オキサジアゾロニルであり；Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１��４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルチオ、フェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される］、（３−４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、またはトリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミドである。
【０２３９】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキル、スルファミド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシル−カルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４、またはＡｒ４であり；およびＲ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルチオ、またはフェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される］である。
【０２４０】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４から選択され、およびＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、またはフェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される］から選択される。
【０２４１】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置換される５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは不飽和の炭素環を形成するか；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環ヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは不飽和の複素環を形成し、ここで前記複素環は（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（１−６）アシル、（１−６Ｃ）アルキルおよびオキソから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で所望により置換され、前記硫黄環原子は、所望によりＳ（＝Ｏ）もしくはＳＯ２に酸化される。
【０２４２】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置換される５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは不飽和の炭素環を形成する。Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員の飽和または不飽和炭素環を形成する場合の環Ｃの例としては、以下の構造が挙げられ：
【化４７】
2014514360.tif 000051
式中、Ｒ３は、式Ｉで定義される通りである。
【０２４３】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置換される５〜６員の飽和炭素環を形成するか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環を形成し、ここで前記環窒素原子は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−もしくは（１−６）アシルで所望により置換され、および前記硫黄環原子は、所望によりＳ（＝Ｏ）ＳＯ２に酸化される。
【０２４４】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される、５〜６員の飽和炭素環を形成する。Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員の飽和炭素環を形成する場合の環Ｃの例としては、以下の構造が挙げられ：
【化４８】
2014514360.tif 000052
ここでＲ３は、式Ｉで定義される通りである。
【０２４５】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和または不飽和の複素環を形成し、ここで前記環Ｎ原子は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルまたはオキソで所望により置換され、および前記Ｓ環原子は、所望によりＳ（＝Ｏ）またはＳＯ２に酸化される。Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員の飽和複素環を形成する場合の環Ｃの例としては、以下の構造が挙げられ：
【化４９】
2014514360.tif 000053
ここでＲ３は、式Ｉで定義される通りである。
【０２４６】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環を形成し、ここで前記環Ｎ原子は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−で所望により置換され、および前記Ｓ環原子は、所望によりＳ（＝Ｏ）またはＳＯ２に酸化される。Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員の飽和複素環を形成する場合の環Ｃの例としては、以下の構造が挙げられ：
【化５０】
2014514360.tif 000054
ここでＲ３は、式Ｉで定義される通りである。
【０２４７】
一実施形態において、環Ｃは式Ｃ−２：
【化５１】
2014514360.tif 000055
であり、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、式Ｉで定義される通りである。
【０２４８】
一実施形態において、Ｒ３ａは水素である。
【０２４９】
一実施形態において、Ｒ３ａはハロゲンである。
【０２５０】
一実施形態において、Ｒ３ａは（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ３ａはメチルである。
【０２５１】
一実施形態において、Ｒ３ａはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ３ａはＣＦ３である。
【０２５２】
一実施形態において、Ｒ３ａは（３−６Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ３ａはシクロプロピルである。
【０２５３】
一実施形態において、Ｒ３ａは、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される、フェニルである。例としては、フェニル、フルオロフェニル、メチルフェニルおよびヒドロキシメチルフェニルが挙げられ、例えばフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルおよび３−クロロ−２−フルオロフェニルが挙げられる。一実施形態において、Ｒ３ａはフェニルである。
【０２５４】
一実施形態において、Ｒ３ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリール環である。一実施形態において、Ｒ３ａは、（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲンで所望により置換される、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、またはピリダジニル環である。一実施形態において、Ｒ３ａは、（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される、ピラゾリル、ピリジルまたはピリダジニルである。一実施形態において、Ｒ３ａは、（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲンで所望により置換される、ピラゾリル、ピリジルまたはピリダジニルである。
【０２５５】
一実施形態において、Ｒ４ａは水素である。
【０２５６】
一実施形態において、Ｒ４ａは（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ４ａはメチル、エチルまたはイソプロピルである。
【０２５７】
一実施形態において、Ｒ４ａはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ４ａは２，２，２−トリフルオロエチルである。
【０２５８】
一実施形態において、Ｒ４ａは、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される、フェニルである。例としては、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メトキシ、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルチオ、ヒドロキシメチル、ＣＨ３ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−およびＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−から独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される、フェニルが挙げられる。ある実施形態において、Ｒ４ａは、前記置換基のうちの１つまたは２つで所望により置換される、フェニルである。一実施形態において、Ｒ４ａはフェニルである。
【０２５９】
一実施形態において、Ｒ４ａは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−  （３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）（１−３Ｃ）トリフルオロアルキル、およびメトキシベンジルから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリール環である。例としては、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−  （３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）（１−３Ｃ）トリフルオロアルキル、およびメトキシベンジルから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換される、ピリジル、ピリミジニルピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル環が挙げられる。一実施形態において、Ｒ４ａはピラジニルである。
【０２６０】
一実施形態において、Ｒ５ａは式Ｉで定義される通りである。
【０２６１】
一実施形態において、Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびフェニルから選択される。
【０２６２】
一実施形態において、Ｒ５ａは水素である。
【０２６３】
一実施形態において、Ｒ５ａはハロゲンである。
【０２６４】
一実施形態において、Ｒ５ａは（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ５ａはメチルである。
【０２６５】
一実施形態において、Ｒ５ａはフェニルである。
【０２６６】
一実施形態において、環Ｃは、Ｒ３ａが（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルまたはフェニルである、式Ｃ−２であり；Ｒ４ａは、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、フェニルまたはピラジニルであり；およびＲ５ａは水素、（１−６Ｃ）アルキルまたはフェニルである。
【０２６７】
一実施形態において、環Ｃは式Ｃ−３：
【化５２】
2014514360.tif 000056
であり、
式中、Ｒ３ｂは、式Ｉで定義される通りである。
【０２６８】
一実施形態において、Ｒ３ｂは水素である。
【０２６９】
一実施形態において、Ｒ３ｂは（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ３ｂはメチルである。
【０２７０】
一実施形態において、Ｒ３ｂはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ３ｂはＣＦ３である。
【０２７１】
一実施形態において、Ｒ３ｂは（３−６Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ３ｂはシクロプロピルである。
【０２７２】
一実施形態において、Ｒ３ｂは、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される、フェニルである。一実施形態において、Ｒ３ｂはフェニルである。
【０２７３】
一実施形態において、Ｒ３ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリール環である。一実施形態において、Ｒ３ｂは、（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲンで所望により置換される、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、またはピリダジニルである。一実施形態において、Ｒ３ｂは、（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される、ピラゾリル、ピリジルまたはピリダジニルである。一実施形態において、Ｒ３ｂは、（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲンで所望により置換される、ピラゾリル、ピリジルまたはピリダジニルである。
【０２７４】
一実施形態において、環Ｃは、Ｒ３ｂが水素またはフェニルである、式Ｃ−３である。
【０２７５】
本発明の別の実施形態において、式Ｉ−ａと称される、式Ｉの化合物を提供し、式中：
ＸはＯであり；
ＢはＡｒ１であり；
Ｙは結合であり；
環Ｃは：
【化５３】
2014514360.tif 000057
であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキル、スルファミド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）ｌｋオキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４、またはＡｒ４であり；
Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、またはフェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される］であり；ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１、Ｒ３、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２７６】
式Ｉ−ａの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水素であり；ならびにＲ１、Ａｒ１、Ｒ３、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３、ｈｅｔＡｒ４、およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２７７】
式Ｉ−ａの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；ならびにＡｒ１、Ｒ３、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２７８】
式Ｉ−ａの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ３は、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２または（１−６Ｃ）アルキルであり；ならびにＡｒ１、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３、ｈｅｔＡｒ４、およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２７９】
式Ｉ−ａの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ３は、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；ならびにＡｒ１、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３、ｈｅｔＡｒ４、およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２８０】
式Ｉ−ａの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ３は、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ４は、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；ならびにＡｒ１、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３、ｈｅｔＡｒ４、およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２８１】
式Ｉ−ａの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ３は、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、またはフェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される］であり；ならびにＡｒ１、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３、ｈｅｔＡｒ４、およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２８２】
式Ｉ−ａの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ３は、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、または（１−６Ｃ）アルキルであり；ならびにＡｒ１、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２８３】
式Ｉ−ａの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ３は、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ４は、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、または（１−６Ｃ）アルキルであり；ならびにＡｒ１、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２８４】
式Ｉ−ａの一実施形態において、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２８５】
式Ｉ−ａの一実施形態において、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；Ｒ３は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキルまたはＡｒ２であり；ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２８６】
式Ｉ−ａの一実施形態において、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；Ｒ３は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキルまたはＡｒ２であり；Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、またはハロゲンであり；ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２８７】
本発明の別の実施形態において、式Ｉ−ｂと称される、式Ｉの化合物を提供し、式中：
ＸはＯであり；
ＢはｈｅｔＡｒ１であり；
Ｙは結合であり；
環Ｃは式Ｃ−１：
【化５４】
2014514360.tif 000058
であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキル、スルファミド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４、またはＡｒ４であり；
Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、またはフェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される］であり；ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、ｈｅｔＡｒ１、Ｒ３、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３、ｈｅｔＡｒ４、およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２８８】
式Ｉ−ｂの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水素であり；ならびにＲ１、ｈｅｔＡｒ１、Ｒ３、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３、ｈｅｔＡｒ４、およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２８９】
式Ｉ−ｂの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；ならびにｈｅｔＡｒ１、Ｒ３、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３、ｈｅｔＡｒ４、およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２９０】
式Ｉ−ｂの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ３はＡｒ２であり、ｈｅｔＡｒ２または（１−６Ｃ）アルキルであり；ならびにｈｅｔＡｒ１、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３、ｈｅｔＡｒ４、およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２９１】
式Ｉ−ｂの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ３はＡｒ２、ｈｅｔＡｒ２または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；ならびにｈｅｔＡｒ１、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２９２】
式Ｉ−ｂの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ３はＡｒ２、ｈｅｔＡｒ２または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ４はＨ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；Ｒ５はＨ、ハロゲン、ＣＮ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、またはフェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される］であり；ならびにｈｅｔＡｒ１、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２９３】
式Ｉ−ｂの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ３はＡｒ２、ｈｅｔＡｒ２または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ４はＨ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；Ｒ５はＨ、ハロゲン、または（１−６Ｃ）アルキルであり；ならびにｈｅｔＡｒ１、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２９４】
式Ｉ−ｂの一実施形態において、Ｒ４は（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２９５】
式Ｉ−ｂの一実施形態において、Ｒ４は（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；Ｒ３はＨ、（１−６Ｃ）アルキルまたはＡｒ２であり；ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２９６】
式Ｉ−ｂの一実施形態において、Ｒ４はｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；Ｒ３はＨであり、（１−６Ｃ）アルキルまたはＡｒ２であり；Ｒ５はＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはハロゲンであり；ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２９７】
本発明の別の実施形態において、式Ｉ−ｃと称される、式Ｉの化合物を提供し、式中：
ＸはＯであり；
ＢはＡｒ１であり；
Ｙは結合であり；
環Ｃは式Ｃ−１：
【化５５】
2014514360.tif 000059
であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは飽和の炭素環を形成するか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは飽和の複素環を形成し、ここで前記複素環は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−もしくは（１−６）アシルで所望により置換され、および前記硫黄環原子は、所望によりＳ（＝Ｏ）もしくはＳＯ２に酸化され；ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１およびＲ３は、式Ｉで定義される通りである。
【０２９８】
式Ｉ−ｃの一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置換される５〜６員の飽和炭素環を形成するか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環を形成し、ここで前記環窒素原子は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−もしくは（１−６）アシルで所望により置換され、および前記硫黄環原子は、所望によりＳ（＝Ｏ）もしくはＳＯ２に酸化され；ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１およびＲ３は、式Ｉで定義される通りである。
【０２９９】
式Ｉ−ｃの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ２は水素であり；ならびにＲ１、Ａｒ１およびＲ３は、式Ｉで定義される通りである。
【０３００】
式Ｉ−ｃの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ２は水素であり；Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、または（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−３Ｃ）アルキルであり；ならびにＡｒ１およびＲ３は、式Ｉで定義される通りである。
【０３０１】
式Ｉ−ｃの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ２は水素であり；Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、または（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−３Ｃ）アルキルであり；Ｒ３はＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはフェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、およびヒドロキシメチルから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される］であり；ならびにＡｒ１は、式Ｉで定義される通りである。
【０３０２】
式Ｉ−ｃの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ２は水素であり；Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、または（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−３Ｃ）アルキルであり；Ｒ３はハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される１つまたは複数の基で、所望により置換されるフェニルであり；ならびにＡｒ１は、式Ｉで定義される通りである。
【０３０３】
本発明の別の実施形態において、式Ｉ−ｄと称される、式Ｉの化合物を提供し、式中：
ＸはＯであり；
ＢはｈｅｔＡｒ１であり；
Ｙは結合であり；
環Ｃは式Ｃ−１：
【化５６】
2014514360.tif 000060
であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは飽和の炭素環を形成するか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは飽和の複素環を形成し、ここで前記複素環は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−もしくは（１−６）アシルで所望により置換され、および前記硫黄環原子は、所望によりＳ（＝Ｏ）もしくはＳＯ２に酸化され；ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１およびＲ３は、式Ｉで定義される通りである。
【０３０４】
式Ｉ−ｄの一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置換される５〜６員の飽和炭素環を形成するか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環を形成し、ここで前記環窒素原子は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−もしくは（１−６）アシルで所望により置換され、および前記硫黄環原子は、所望によりＳ（＝Ｏ）もしくはＳＯ２に酸化され；ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、ｈｅｔＡｒ１およびＲ３は、式Ｉで定義される通りである。
【０３０５】
式Ｉ−ｄの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ２は水素であり；ならびにＲ１、ｈｅｔＡｒ１およびＲ３は、式Ｉで定義される通りである。
【０３０６】
式Ｉ−ｄの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ２は水素であり；Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、または（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−３Ｃ）アルキルであり；ならびにｈｅｔＡｒ１およびＲ３は、式Ｉで定義される通りである。
【０３０７】
式Ｉ−ｄの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ２は水素であり；Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、または（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−３Ｃ）アルキルであり；Ｒ３はＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはフェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、およびヒドロキシメチルから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される］であり；ならびにｈｅｔＡｒ１は、式Ｉで定義される通りである。
【０３０８】
式Ｉ−ｄの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ２は水素であり；Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、または（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−３Ｃ）アルキルであり；Ｒ３は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される１つまたは複数の基で、所望により置換されるフェニルであり；ならびにｈｅｔＡｒ１は、式Ｉで定義される通りである。
【０３０９】
前述のとおり、式ＩのＹ−Ｂ部分および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ−部分はピロリジン環のトランス立体配置にあり、その相対的な立体化学は、式ＡまたはＢ：
【化５７】
2014514360.tif 000061
のいずれかにより図示することができ、
式中、太い直線（
【化５８】
2014514360.tif 000062
）および破線の直線（
【化５９】
2014514360.tif 000063
）は、相対的な立体化学を示す。上述の式ＡおよびＢの一実施形態において、Ｙは結合であり、およびＢは環Ｂであり、ここで環ＢはＡｒ１またはｈｅｔＡｒ１である。
【０３１０】
式Ｉの一実施形態において、Ｙ−Ｂおよび−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ−部分は、絶対立体配置においてトランスであり、それは式ＣおよびＤ：
【化６０】
2014514360.tif 000064
により図示することができ、
式中、塗りつぶした楔（
【化６１】
2014514360.tif 000065
）および破線の楔（
【化６２】
2014514360.tif 000066
）は絶対的な立体化学を示す。上述の式ＣおよびＤの一実施形態において、Ｙは結合であり、およびＢは環Ｂであり、ここで環ＢはＡｒ１またはｈｅｔＡｒ１である。
【０３１１】
本発明のある特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含み得、従って、ラセミ混合物などの異性体の混合物として、または鏡像異性的に純粋な形態で、調製および単離され得るということが理解される。
【０３１２】
式Ｉの化合物またはその塩を溶媒和物の形態で単離することができ、従っていかなるそのような溶媒和物も、本発明の範囲に含まれるということが、さらに理解される。例えば、式Ｉの化合物は、薬剤的に許容される溶媒、例えば水、エタノール等との、非溶媒和および溶媒和形態として存在し得る。
【０３１３】
式Ｉの化合物には、その薬剤的に許容される塩が含まれる。さらに、式Ｉの化合物には、そのような化合物の他の塩も含まれ、それらは必ずしも薬剤的に許容される塩ではないが、式Ｉの化合物の調製および／もしくは精製のため、ならびに／または式Ｉの化合物のエナンチオマーの分離のための中間体として有用であり得る。塩の特定の例としては、塩酸塩が挙げられる。
【０３１４】
「薬剤的に許容される」という用語は、物質または組成物が、製剤を成す他の成分、および／またはそれにより治療される哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合することを示す。
【０３１５】
本発明はまた、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその塩の調製方法も提供し、前記方法は以下を含む：
【０３１６】
（ａ）ＸがＯである式Ｉの化合物を得るために、式ＩＩ：
【化６３】
2014514360.tif 000067
の構造を有する、対応する化合物を、
式ＩＩＩ：
【化６４】
2014514360.tif 000068
の構造を有する対応する化合物と、
カルボニルジイミダゾールもしくはトリホスゲンおよび塩基の存在下でカップリングすること；または
【０３１７】
（ｂ）ＸがＳである式Ｉの化合物を得るために、式ＩＩ：
【化６５】
2014514360.tif 000069
の構造を有する、対応する化合物を、
式ＩＩＩ：
【化６６】
2014514360.tif 000070
の構造を有する対応する化合物と、
ジ（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンチオンおよび塩基の存在下でカップリングすること；または
【０３１８】
（ｃ）ＸがＯである式Ｉの化合物を得るために、式ＩＩ：
【化６７】
2014514360.tif 000071
の構造を有する、対応する化合物を、
Ｌ１が脱離基である、式ＩＶ：
【化６８】
2014514360.tif 000072
の構造を有する対応する化合物と、
塩基の存在下でカップリングすること；または
【０３１９】
（ｄ）ＸがＯである式Ｉの化合物を得るために、Ｌ２が脱離基である、式Ｖ：
【化６９】
2014514360.tif 000073
の構造を有する対応する化合物を、
式ＩＩＩ：
【化７０】
2014514360.tif 000074
の構造を有する対応する化合物と、
塩基の存在下でカップリングすること；または
【０３２０】
（ｅ）ＸがＯである式Ｉの化合物を得るために、式ＶＩ：
【化７１】
2014514360.tif 000075
の構造を有する対応する化合物を、ジフェニルホスホリルアジドで活性化し、その後、活性化された中間体を、式ＩＩＩ：
【化７２】
2014514360.tif 000076
の構造を有する対応する化合物と、
塩基の存在下で、カップリングすること；または
【０３２１】
（ｆ）ＸがＯである式Ｉの化合物を得るために、式ＩＩ：
【化７３】
2014514360.tif 000077
の構造を有する対応する化合物を、
式ＶＩＩ：
【化７４】
2014514360.tif 000078
の構造を有する対応する化合物と、
塩基の存在下でカップリングすること；または
【０３２２】
（ｇ）Ｒ１が（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、またはペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキルである、式Ｉの化合物を得るために、式ＶＩＩＩ：
【化７５】
2014514360.tif 000079
の構造を有する対応する化合物を、
Ｌ３が脱離原子または脱離基である、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、またはペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル−Ｌ３を有する対応する化合物と、塩基の存在下で反応させること；または
【０３２３】
（ｈ）ＸがＯであり、Ｒ４がＣＨ３ＯＣＨ２−であり、およびＲ５がＯＨＣＨ２−である式Ｉの化合物を得るために、一般式ＩＸ：
【化７６】
2014514360.tif 000080
の構造を有する対応する化合物を、
無機酸で処理すること；ならびに
所望により保護基を除去し、および所望により、その薬剤的に許容される塩を調製すること。
【０３２４】
上述の方法において、「対応する」という用語は、「対応する化合物」の定義が、別様に指示が無い限り、式Ｉで定義されるとおりであるということを意味する。
【０３２５】
上述の方法のうちのいずれかの一実施形態において、Ｙは結合であり、およびＢは環Ｂであり、ここで環Ｂは、式Ｉで定義されるＡｒ１またはｈｅｔＡｒ１である。
【０３２６】
方法（ａ）に関して、塩基はアミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンであり得る。好適な溶媒には、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＡおよびＤＭＦが含まれる。反応は、周囲温度で都合良く実施される。
【０３２７】
方法（ｂ）に関して、塩基はアミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンであり得る。好適な溶媒には、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＡおよびＤＭＦが含まれる。反応は、周囲温度で都合良く実施される。
【０３２８】
方法（ｃ）に関して、脱離基は、例えば、フェノキシまたは４−ニトロフェノキシであり得る。塩基はアミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンであり得る。好適な溶媒には、ＤＭＡ、ＤＭＦおよびＤＣＥが含まれる。反応は、周囲温度で都合良く実施される。
【０３２９】
方法（ｄ）に関して、脱離基は、例えば、フェノキシまたは４−ニトロフェノキシであり得る。塩基はアミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンであり得る。好適な溶媒には、ＤＣＥ、ＤＭＡおよびＤＭＦが含まれる。反応は、周囲温度で都合良く実施される。
【０３３０】
方法（ｅ）に関して、塩基はアミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンであり得る。好適な溶媒には、トルエンおよびＤＭＦが含まれる。反応は、昇温、例えば溶媒の還流温度で、都合良く実施される。
【０３３１】
方法（ｆ）に関して、塩基はアミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンであり得る。好適な溶媒には、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦおよびＴＨＦが含まれる。反応は、約０℃〜周囲温度の温度で、都合良く実施される。
【０３３２】
式ＶＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物をビス（トリクロロメチル）カルボネートと、例えばアミン塩基等の塩基の存在下で反応させることにより調製し得る。
【０３３３】
方法（ｇ）に関して、塩基はアミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンであり得る。好適な溶媒には、ＤＭＦ、ＤＭＡおよびＴＨＦが含まれる。反応は、周囲温度〜６０℃の温度で、都合良く実施される。
【０３３４】
方法（ｈ）に関して、酸は、例えば、塩酸であり得る。好適な溶媒にはＤＣＭが含まれる。反応は、周囲温度で都合良く実施される。
【０３３５】
上述の方法のうちのいずれに記載される化合物中のアミン基も、例えばGreene  &  Wuts,  eds.,  “Protecting  Groups  inorganic  Synthesis”,  2nd  ed.  New  York;  John  Wiley  &  Sons,  Inc.,  1991に記載される通り、いずれかの都合よいアミン保護基で、保護してもよい。アミン保護基の例としては、アシルおよびアルコキシカルボニル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、フェノキシカルボニル、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）が挙げられる。同様に、例えば“Protecting  Groups  inorganic  Synthesis”,  2nd  ed.  New  York;  John  Wiley  &  Sons,  Inc.,  1991に記載される通り、カルボキシル基を、いずれかの都合のよいカルボキシル保護基で、保護してもよい。カルボキシル保護基の例としては、（１−６Ｃ）アルキル基、例えばメチル、エチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。例えば“Protecting  Groups  inorganic  Synthesis”,  2nd  ed.  New  York;  John  Wiley  &  Sons,  Inc.,  1991に記載される通り、アルコール基を、いずれかの都合よいアルコール保護基で、保護してもよい。アルコール保護基の例としては、ベンジル、トリチル、シリルエーテル等が挙げられる。
【０３３６】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸの化合物もまた新規であると考えられ、本発明のさらなる態様として提供される。
【０３３７】
ＢがＡｒ１であり、およびＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ２が水素である、上述の方法（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｆ）の一実施形態において、中間体ＩＩの単一のエナンチオマー、すなわち、ＩＩ−Ａのエナンチオマー１を、キラル結晶化により、使用前に調製する。従って、一実施形態において、ＩＩ−Ａのエナンチオマー１の調製方法は：
【０３３８】
ラセミのトランスＩＩ−Ａ：  
【化７７】
2014514360.tif 000081
を調製することを含み、
式中、環ＢおよびＮＨ２基はトランス立体配置にあり；環Ｂは、Ａｒ１またはｈｅｔＡｒ１であり；Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルおよびＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で、所望により置換されるフェニルであり；ならびにｈｅｔＡｒ１はＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリールであり；前記方法は：
ラセミのトランスＩＩ−Ａを、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸で処理して、ラセミのトランスＩＩ−Ａのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を得ることと；
トランスＩＩ−Ａのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を再結晶化して、トランスＩＩ−Ａのエナンチオマー１のジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を得ることと；ならびに
トランスＩＩ−Ａのエナンチオマー１のジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を、無機塩基で処理して、以下に示す、絶対立体配置を有するトランスＩＩ−Ａのエナンチオマー１：
【化７８】
2014514360.tif 000082
ＩＩ−Ａのエナンチオマー１  
の遊離塩基を得ること；を含む。
【０３３９】
ラセミのトランスＩＩ−Ａの一実施形態において、Ｒ１は２−メトキシエトキシであり、および環Ｂは４−フルオロフェニルであり、およびラセミのトランスＩＩ−Ａは：
酢酸および酢酸アンモニウムの存在下、４−フルオロベンズアルデヒドを、ニトロメタンと反応させて、（Ｅ）−１−フルオロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン：
【化７９】
2014514360.tif 000083
を得ることと；
触媒量の酸（例えばＴＦＡ）の存在下、（Ｅ）−１−フルオロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼンを、２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミンと反応させて、ｔｒａｎｓ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピロリジン：
【化８０】
2014514360.tif 000084
を得ることと；および
水素雰囲気下、ｔｒａｎｓ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピロリジンを、白金（ＩＶ）オキシドまたはラネーニッケルで処理して、ｔｒａｎｓ−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン：
【化８１】
2014514360.tif 000085
を得ること；を含む方法により調製され、
ここで、４−フルオロフェニルおよびアミノ基は、トランス立体配置にある。
【０３４０】
一実施形態において、無機塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムである。
【０３４１】
ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を使用し、上述と同様の方法を使用して、ＩＩ−Ａのエナンチオマー２：
【化８２】
2014514360.tif 000086
ＩＩ−Ａのエナンチオマー２    
を提供し得る：
【０３４２】
本発明の化合物の、ＴｒｋＡ阻害剤として作用する能力を、実施例Ａに記載されるアッセイにより実証し得る。
【０３４３】
式Ｉの化合物は、慢性および急性疼痛を含む、疼痛の治療において有用である。例えば、式Ｉの化合物は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ならびにがん、手術、および骨折に伴う疼痛を含む、多くの種類の疼痛の治療において有用であり得る。
【０３４４】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、急性疼痛の治療において有用である。国際疼痛学会の定義によれば、急性疼痛は、疾患、炎症、または組織への傷害から生ずる。この種類の疼痛は、一般的に、例えば、外傷または手術後などに急激に生じ、不安症またはストレスを伴い得る。通常は、原因を診断して治療することができ、かつ疼痛は、一定の期間および重症度に限定される。いくつかの例において、急性疼痛は、慢性に成り得る。
【０３４５】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、慢性疼痛の治療において有用である。国際疼痛学会の定義によれば、慢性疼痛は、疾患自体を表すと、広く信じられている。慢性疼痛は、環境的および心理的要因により、さらに悪化し得る。慢性疼痛は、一般的に３月以上に渡る、急性疼痛よりもより長い期間に渡って持続し、ほとんどの内科療法に対して耐性である。慢性疼痛は、患者にとって重篤な問題の原因と成り得、しばしば、重篤な問題となる。
【０３４６】
式Ｉの化合物はまた、がんの治療においても有用である。特定の例としては、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵臓がん、直腸結腸がん、および前立腺がんが挙げられる。
【０３４７】
式Ｉの化合物はまた、炎症およびある特定の感染症の治療においても有用である。
【０３４８】
さらに、式Ｉの化合物を、間質性膀胱炎（ＩＣ）、有痛性膀胱症候群（ＰＢＳ）、尿失禁、喘息、食欲不振、アトピー性皮膚炎、および乾癬を治療するために、使用し得る。
【０３４９】
式Ｉの化合物はまた、哺乳動物における神経変性疾患の治療においても有用であり、前記治療には、前記哺乳動物に、１つまたは複数の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩を、前記神経変性疾患を治療または予防するために有効な量で投与することが含まれる。一実施形態において、式Ｉの化合物はまた、Ｓｐ３５−ＴｒｋＡ相互作用のブロックを介して、髄鞘形成、神経生存、およびオリゴデンドロサイトの分化を促進することにより、脱髄および髄鞘形成不全を治療するためにも使用し得る。一実施形態において、神経変性疾患は多発性硬化症である。一実施形態において、神経変性疾患はパーキンソン病である。一実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー病である。
【０３５０】
本明細書において使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、治療的または緩和的処置を指す。有益なまたは所望の臨床結果としては、限定されないが、検出可能または検出不可能のどちらかである、障害または状態に付随する症状の全体的または部分的な緩和、疾患の程度の低減、安定した（すなわち、悪化しない）疾患の状態、疾患の進行の遅延または緩徐化、疾患状態の回復または緩和、および緩解（部分的または全体的のどちらか）が挙げられる。「治療」はまた、治療を受けない場合の予測生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。
【０３５１】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、本明細書に定義される疾患および障害の予防においても有用である。本明細書で使用される「予防すること」という用語は、本明細書に記載の疾患もしくは状態またはその症状の、全体的または部分的な、発症、再発または拡散の予防を意味する。
【０３５２】
従って、本発明の一実施形態は、哺乳動物における疼痛の治療方法であって、前記哺乳動物に、１つまたは複数の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩を、前記疼痛を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む、方法を提供する。一実施形態において、疼痛は慢性疼痛である。一実施形態において、疼痛は急性疼痛である。一実施形態において、疼痛は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ならびにがん、手術、および骨折に伴う疼痛である。
【０３５３】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における炎症の治療方法であって、前記哺乳動物に、１つまたは複数の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩を、前記炎症を治療または予防するために有効な量で投与することを含む、方法を提供する。
【０３５４】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における神経変性疾患の治療方法であって、前記哺乳動物に、１つまたは複数の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩を、前記神経変性疾患を治療または予防するために有効な量で投与することを含む、方法を提供する。
【０３５５】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物におけるクルーズトリパノソーマ感染の治療方法であって、前記哺乳動物に、１つまたは複数の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩を、前記クルーズトリパノソーマ感染を治療または予防するために有効な量で投与することを含む、方法を提供する。
【０３５６】
「有効量」という表現は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与した場合、（ｉ）式Ｉの化合物で治療し得る特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する；（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状を、減弱、寛解、もしくは除去するか；または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延する；ために十分な、化合物の量を意味する。
【０３５７】
そのような量に対応する、式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、そのような治療を必要とする哺乳動物の独自性（例えば、体重）等の要因に応じて変化するが、それにもかかわらず、当業者により、日常的に決定され得る。
【０３５８】
本明細書において使用される場合、「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載の疾患を有するかまたは疾患を発症するリスクを有する温血動物を指し、これらには、限定されないが、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、および霊長類（ヒトを含む）が含まれる。
【０３５９】
本発明の化合物を、同一または異なる作用機序により機能する、１つまたは複数の追加の薬剤との組み合わせで、使用することができる。例としては、抗炎症薬化合物、ステロイド類（例えば、デキサメタゾン、コルチゾンおよびフルチカゾン）、鎮痛薬、例えばＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、およびケトプロフェン）、およびオピオイド類（例えばモルヒネ）、ならびに化学療法薬が挙げられる。
【０３６０】
本発明の化合物は、例えば、胃腸管（例えば経直腸もしくは経口により）、鼻、肺、筋系もしくは脈管構造中への、いずれかの都合の良い経路により、または経皮的に、投与し得る。化合物は、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、溶剤、分散剤、懸濁液、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル、乳濁液、パッチ剤等の、いずれかの都合の良い投与形態で、投与し得る。そのような組成物は、医薬品において従来の成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、充填剤、およびさらなる活性剤を含み得る。非経口投与が所望の場合は、組成物を、無菌の、かつ注射または注入に好適な溶液または懸濁液の形態にする。そのような組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。好適な経口剤形の一例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇステアリン酸マグネシウムと混合された、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの本発明の化合物化合物を含む錠剤である。粉末化した成分をまず一緒に混合し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を、乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、および従来の機器を使用して、錠剤形態に圧縮することができる。噴霧製剤は、例えば５〜４００ｍｇの本発明の化合物を、好適な緩衝液、例えばリン酸緩衝液中に溶解し、所望の場合、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することにより、調製することができる。一般的には、溶液を、例えば０．２ミクロンフィルターを使用して濾過し、不純物および混入物を除去する。
【０３６１】
本明細書に記載の化合物を担体または賦形剤と混合することにより、別の製剤を製剤し得る。好適な担体および賦形剤は当業者に公知であり、例えば、Ansel,  Howard  C.,  et  al.,  Ansel’s  Pharmaceutical  Dosage  Forms  and  Drug  Delivery  Systems.  Philadelphia:  Lippincott,  Williams  &  Wilkins,  2004;  Gennaro,  Alfonso  R.,  et  al.  Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy.  Philadelphia:  Lippincott,  Williams  &  Wilkins,  2000;  and  Rowe,  Raymond  C.  Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients.  Chicago,  Pharmaceutical  Press,  2005に詳細に記載される。製剤はまた、薬剤（すなわち、本明細書に記載の化合物またはその医薬組成物）の上質な外形、または医薬品（すなわち、薬物）の製造における補助を提供するための、１つまたは複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、および他の公知の添加物をも含み得る。
【０３６２】
従って、本発明の別の態様は、本明細書に先に定義される式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩を、薬剤的に許容される希釈剤または担体とともに含む、医薬組成物を提供する。
【０３６３】
別の実施形態によれば、本発明は、哺乳動物の疼痛治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。一実施形態において、疼痛は慢性である。一実施形態において、疼痛は急性疼痛である。一実施形態において、疼痛は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ならびにがん、手術、および骨折に伴う疼痛である。
【０３６４】
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物の炎症の治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
【０３６５】
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物の感染症、例えばクルーズトリパノソーマ感染の治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
【０３６６】
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物の神経変性疾患の治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
【０３６７】
さらなる態様によれば、本発明は、疼痛、がん、炎症、神経変性疾患またはクルーズトリパノソーマ感染から選択される状態の治療のための薬物の製造における、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態において、状態は慢性疼痛である。一実施形態において、状態は急性疼痛である。一実施形態において、疼痛は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ならびにがん、手術、および骨折に伴う疼痛である。一実施形態において、状態はがんである。一実施形態において、状態は炎症である。一実施形態において、状態は神経変性疾患である。一実施形態において、状態はクルーズトリパノソーマ感染である。
【０３６８】
本明細書で使用される略語は、以下の定義を有する：
【表１Ａ】
2014514360.tif 000087
【実施例】
【０３６９】
以下の実施例は、本発明を例示する。以下に記載する実施例において、別様に指示がない限り、すべての温度は、摂氏の度数で記載される。試薬は、アルドリッチ・ケミカル社（Aldrich  Chemical  Company）、ランカスター社（Lancaster）、ＴＣＩ社またはメイブリッジ社（Maybridge）等の商業的供給業者から購入し、別様に指示がない限り、さらに精製することなく使用した。ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエン、ＤＭＦおよびジオキサンは、アルドリッチ社（Aldrich）から、Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）ボトルで購入し、受け取ったままで使用した。
【０３７０】
以下に記載する反応は、一般的に、窒素もしくはアルゴンの陽圧下または乾燥管を用いて（別様に言及しない限り）、無水溶媒中で行い、反応フラスコは、一般に、シリンジによる基質および試薬の導入のための、ゴム製の隔壁を備えていた。ガラス器は、炉乾燥および／または熱乾燥した。
【０３７１】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルまたはＣ−１８逆相カラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：ダイアックス社（Dyax  Corporation））、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（ウォーターズ社（Waters））上で実施した。
【０３７２】
生物学的アッセイ
実施例Ａ
ＴｒｋＡ  Ｏｍｎｉａアッセイ
Ｔｒｋ酵素選択性を、インビトロジェン社（Invitrogen  Corp．）製のＯｍｎｉａ（商標）キナーゼアッセイ試薬を使用して評価した。酵素（インビトロジェン社（Invitrogen  Corp.）製ＴｒｋＡ）および試験化合物（種々の濃度）を、３８４ウェルの白色ポリプロピレンプレート（ヌンク社（Nunc）カタログ番号２６７４６２）中、周囲温度で１０分間インキュベートした。次いで、Ｏｍｎｉａ  Ｔｙｒペプチド＃４およびＡＴＰを、プレートに添加した。最終濃度は以下の通りであった：酵素２０ｎＭ、ＡＴＰ５００μＭ、ペプチド基質１０μＭ。アッセイ緩衝剤は、２５ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．５、０．００５％（体積／体積）トリトンＸ−１００および５ｍＭ  ＭｇＣｌ２から成っていた。モレキュラーデバイス社（Molecular  Devices）製のＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩ３８４マイクロプレートリーダー（励起＝３６０ｎｍ；発光＝４８５ｎｍ）を使用して、リン酸化ペプチドの生成を、７０分間連続的にモニタした。初速度を進度曲線から算出した。４または５パラメータどちらかのロジスティック曲線フィッティング（logistic  curve  fit）を使用して、これらの速度からＩＣ５０値を算出した。
【０３７３】
このアッセイで試験した際、本発明の化合物は、１０００ｎＭより低い平均ＩＣ５０値を有した。ある特定の化合物は、このアッセイで試験した際、１００ｎＭより低い平均ＩＣ５０値を有した。
【０３７４】
表Ａは、実施例Ａのアッセイにおいて試験した際の、本発明の化合物の平均ＩＣ５０値を提供し、ここでＡは、１００ｎＭ未満の平均ＩＣ５０値を表し；Ｂは１００〜１，０００ｎＭの平均ＩＣ５０値を表し；およびＣは、１，０００〜１０，０００ｎＭの平均ｄＩＣ５０値を表す。
表Ａ
【表Ａ−１】
2014514360.tif 000088
【表Ａ−２】
2014514360.tif 000089
【表Ａ−３】
2014514360.tif 000090
【表Ａ−４】
2014514360.tif 000091
【表Ａ−５】
2014514360.tif 000092
【表Ａ−６】
2014514360.tif 000093
【表Ａ−７】
2014514360.tif 000094
【表Ａ−８】
2014514360.tif 000095
【表Ａ−９】
2014514360.tif 000096
【表Ａ−１０】
2014514360.tif 000097
【表Ａ−１１】
2014514360.tif 000098
【表Ａ−１２】
2014514360.tif 000099
【表Ａ−１３】
2014514360.tif 000100
【表Ａ−１４】
2014514360.tif 000101
【表Ａ−１５】
2014514360.tif 000102
【表Ａ−１６】
2014514360.tif 000103
【表Ａ−１７】
2014514360.tif 000104
【表Ａ−１８】
2014514360.tif 000105
【表Ａ−１９】
2014514360.tif 000106
【表Ａ−２０】
2014514360.tif 000107
【表Ａ−２１】
2014514360.tif 000108
【表Ａ−２２】
2014514360.tif 000109
【表Ａ−２３】
2014514360.tif 000110
【０３７５】
合成中間体の調製
調製Ａ
【化８３】
2014514360.tif 000111
ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート
ステップＡ：ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−ニトロ−４−フェニルピロリジンの調製：（Ｅ）−（２−ニトロビニル）ベンゼン（１４９ｇ、１．００ｍｏｌ）のＤＣＭ（２Ｌ）溶液に、ＴＦＡ（１９．５ｍＬ、０．２５０ｍｏｌ）を添加し、その後−１５℃まで冷却し、次いで、反応温度を−１５〜−１０℃に維持しながら、Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（２７４ｇ、１．００ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液を、３時間にわたってゆっくり添加した。反応物を周囲温度まで温め、１８時間撹拌し、次いで２ＮのＮａＯＨで洗浄し（５００ｍＬ）、２ＮのＨＣｌ（１Ｌ）で処理した。得られた白色の懸濁液を１時間撹拌し、その後濾過し、ＤＣＭで洗浄した。次いでＤＣＭ（１Ｌ）および２ＮのＮａＯＨ（７５０ｍＬ）を、回収した白色固体に添加し、固体が溶解するまで撹拌した。相分離後、ＤＣＭ（２×１Ｌ）で水層を抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、オフホワイト固体の表題生成物を得た（２０５ｇ、収率７３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
ステップＢ：ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−アミンの調製：ＥｔＯＨ（１．２０Ｌ）中のｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−ニトロ−４−フェニル−ピロリジン（９３．９ｇ、３３３ｍｍｏｌ）懸濁液に、濃塩酸（４５０ｍＬ）を添加し、その後、温度を５５〜６０℃に維持しながら、亜鉛末（１７３ｇ、２．６６ｍｏｌ）を、小分けして、１．５時間に渡り添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで氷／水浴中で冷却し、その後濃ＮＨ４ＯＨ（９００ｍＬ）を添加した。混合物（ｐＨ＝１０〜１１）を濾過し、回収した亜鉛をＣＨＣｌ３で洗浄した。次いで濾液を相分離し、水層をＣＨＣｌ３で抽出した（２×４００ｍＬ）。合わせた有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、琥珀色油状の表題化合物を得た（８５．０ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
ステップＣ：ｔｒａｎｓ−（１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−アミン（８５．０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（６９．６ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（７２．７ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を何回かに分けて、３０分間に渡りゆっくりと添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３中に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体の表題化合物を得た（１１６ｇ、収率９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：２ガロン（約７．５７Ｌ）のＰａｒｒリアクターに、ｔｒａｎｓ−（１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１４ｇ、３２３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２Ｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、１１．０ｇ）を充填した。リアクターを、Ｎ２で数回パージし、５６〜５７ｐｓｉ（約３８６〜３９３ｋＰａ）までＨ２を充填し、８０℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、反応が完了した際、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色固体の粗生成物を得た。未精製の物質を、トルエンから摩砕して、白色固体の表題生成物を得た（６８．４ｇ、収率７８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７９】
調製Ａ２
【化８４】
2014514360.tif 000112
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
ステップＡ：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製：ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−アミン（調製Ａ、ステップＢ、６１．９ｇ、２４５ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（６４．１ｍＬ、３６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。トリフルオロ無水酢酸（３８．１ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、３０分間に渡り滴加した。添加後、混合物を３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。未精製の物質をヘキサンで処理し、得られた黄色の懸濁液を、周囲温度で１時間撹拌した。固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、および真空下で乾燥して、黄色の固体の表題化合物を得た（７８．７ｇ、収率９２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
ステップＢ：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７８．７ｇ、２２６ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ２でパージし、活性炭（３１．７ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）上２０％Ｐｄ（ＯＨ）２で処理した。混合物を、３０ｐｓｉ（約２０７ｋＰａ）のＨ２下、周囲温度にて、ｐａｒｒリアクター中で７時間撹拌し、次いでＧＦ／Ｆ紙で濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中で溶解し、その後ＴＥＡ（４９．４ｍＬ、３５５ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴中で冷却した。Ｂｏｃ２Ｏ（５６．８ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を１５分間に渡りゆっくり添加し、反応混合物をを周囲温度まで温め、１時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し、残渣を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の表題化合物を得た。（６３．２ｇ、収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２３−７．３９（ｍ、５Ｈ）、６．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４７−４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．７８−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０３８１】
ステップＣ：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシレートの調製：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（６３．２ｇ、１７６ｍｍｏｌ）溶液を氷浴中で冷却し、２ＮのＮａＯＨ（２２０ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度まで一晩昇温させ、次いで約２００ｍＬまで濃縮し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。水性の混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して、淡黄色油状の表題化合物を得た（４６．２ｇ、収率９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１６３．０（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０３８２】
調製Ｂ
【化８５】
2014514360.tif 000113
ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（調製Ａ、４．８２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（９．１２ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．９７ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を、順次添加した。混合物を周囲温度で４６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４／活性炭で乾燥し、充填したＭｇＳＯ４で蓋をしたＳｉＯ２プラグで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。溶液を濃縮し、真空中で乾燥し、白色固体の生成物を得た（５．１５ｇ、収率９２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８３】
ステップＢ：ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：２：１のＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（５．１０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン（５９．７ｍＬ、２３９ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌを添加した。混合物を周囲温度で９０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた泡をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で処理し、５分間超音波処理し、微細な白色の懸濁液が形成されるまで激しく撹拌した。懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥して、白色粉末の表題化合物を得た（５．１０ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８４】
調製Ｃ
【化８６】
2014514360.tif 000114
２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミン
ステップＡ：２−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミンの調製：２−メトキシエタンアミン（１４．２ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１５ｍＬ）に、添加漏斗により、９０℃で４０分間に渡り、（クロロメチル）トリメチルシラン（１１．４ｍＬ、８１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を９０℃で３．５時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。それを次いでＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状の生成物を得た（８．１４ｇ、収率６２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８５】
ステップＢ：２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミンの調製：ホルムアルデヒド（３７％水溶液、４．９１ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．４５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、２−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミン（８．１４ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の液滴により処理した。二相混合物を０℃で３時間撹拌し、次いでＫ２ＣＯ３（６．９７ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。黄色の油をＫ２ＣＯ３（２．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）上にデカントし、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。黄色の油をデカントした後、固体のＫ２ＣＯ３をＥｔ２Ｏで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ洗浄液をデカントした黄色の油と混合し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、黄色油状の生成物を得た（９．９２ｇ、収率９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ４．００（ｓ、２Ｈ）、３．３７−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．７７−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
【０３８６】
調製Ｄ
【化８７】
2014514360.tif 000115
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩
ステップＡ：（Ｒ）−３−シンナモイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの調製：（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（５．９０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、１５分間に渡るリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３６．９ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）の液滴により処理した。−７８℃で１５分間の撹拌後、塩化シンナモイル（６．３３ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を導入した。混合物を−７８℃で１時間、および周囲温度で２時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体の生成物を得た（１０．６ｇ、収率９９．９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
ステップＢ：（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの調製：（Ｒ）−３−シンナモイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−ｏｎｅ（８．００ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．２１０ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液を、まず５〜１０℃に冷却し、その後２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミンの（調製Ｃ、８．４０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を周囲温度まで温め、３時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。未精製の物質を、１６〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（６．５ｇ、収率６０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
ステップＣ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−カルボン酸の調製：ＬｉＯＨ（４１．２ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（３．３７ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ、３０重量％）を添加した。混合物を次いで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（６．５０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で１０分間に渡り添加した。１時間の撹拌後、２．０ＭのＮａ２ＳＯ３水溶液（３３．０ｍＬ、６５．９ｍｍｏｌ）を０℃で導入し、反応混合物を周囲温度まで温めた。１０分間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ３〜５まで酸性化し、次いでＮａＣｌ（１０ｇ）で処理し、次いで１０％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を得た（４．１１ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
ステップＤ：ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：トルエン（７０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−カルボン酸（４．１１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（５．７４ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）、その後ジフェニルホスホリルアジド（４．９９ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで還流するまで１時間加熱した。次いでベンジルアルコール（３．４２ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５時間還流させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで処理し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。未精製の物質を、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た（２．５ｇ、収率４３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
ステップＥ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（０．２５７ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．９１ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）を６０℃で１７時間加熱した。トルエンを使用して共沸させて、反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＥｔ２Ｏ中２ＮのＨＣｌで処理し、再度濃縮して、オフホワイト固体の表題化合物を得た（０．２１ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９１】
調製Ｅ
【化８８】
2014514360.tif 000116
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミントリフルオロアセテート
ステップＡ：（Ｒ，Ｅ）−３−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの調製：Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（１０．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ＤＩＥＡ（９．４８ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）、その後塩化ピバロイル（６．６９ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、−７８℃まで冷却した。その間、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（８．８６ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却し、ブチルリチウム（２１．７ｍＬ、２．５Ｍ、５４．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、カニューレにより、混合無水物の溶液に移した。合わせた混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、０℃まで昇温させ、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、水、ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。未精製の物質を、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（１１．０ｇ、収率６１．５％）。
【０３９２】
ステップＢ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミントリフルオロ酢酸塩の調製：調製Ｄ、ステップＢ〜Ｅに記載される方法により、（Ｒ）−３−シンナモイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを、（Ｒ，Ｅ）−３−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンに置き換えて調製し、表題化合物を得た（１．７０ｇ、収率１０２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９３】
調製Ｆ
【化８９】
2014514360.tif 000117
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン
調製Ｄに記載される方法に従って、塩化シンナモイルを（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）アクリロイルクロライドに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９４】
調製Ｇ
【化９０】
2014514360.tif 000118
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピロリジン−３−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、市販の）、Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−２−アミン（０．１４５ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０３６１ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）溶液を、周囲温度で２時間撹拌し、次いで６０℃まで４時間加熱し、次いで周囲温度まで一晩冷却した。ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（各１０ｍＬ）との間で分配した後、有機層を水およびブラインで洗浄し（それぞれ２ｘ１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体の粗生成物を得た（８０ｍｇ、収率６８％）。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９５】
ステップＢ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：ＩＰＡ中５〜６ＮのＨＣｌ（４．１２ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（８０．０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）溶液を周囲温度で１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで摩砕して、ベージュ固体の生成物を得た（７４ｍｇ、収率９９．５％）。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９６】
調製Ｈ
【化９１】
2014514360.tif 000119
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
調製Ｇの方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピロリジン−３−イルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートに置き換えて調製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
調製Ｉ
【化９２】
2014514360.tif 000120
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
調製Ｇの方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピロリジン−３−イルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４ジ−フルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートに置き換えて調製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
調製Ｊ
【化９３】
2014514360.tif 000121
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
調製Ｇの方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピロリジン−３−イルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，５ジ−フルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートに置き換えて調製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９９】
調製Ｋ
【化９４】
2014514360.tif 000122
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
調製Ｄに記載される方法に従って、塩化シンナモイルを、（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリロイルクロライドに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
調製Ｌ１
【化９５】
2014514360.tif 000123
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン
ステップＡ：（Ｅ）−１−フルオロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼンの調製：酢酸（２．０Ｌ、３５．５ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３１０．５ｇ、４．０３ｍｏｌ）を、周囲温度で１時間撹拌し、次いでニトロメタン（６１１ｍＬ、１１．３ｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（２００ｇ、１．６１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃まで３時間加熱した。反応物を周囲温度まで放冷し、次いで機械撹拌しながら、Ｈ２Ｏ（４Ｌ）を２時間に渡り添加した。懸濁液を１時間撹拌し、次いで濾過し、２：１の水／酢酸（５００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブン中で乾燥し（５０℃）、淡黄色固体の表題生成物を得た。（２３８ｇ、１．４２ｍｏｌ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９８（１Ｈ）、７．５５（３Ｈ）、７．１６（２Ｈ）。
【０４０１】
ステップＢ：ｔｒａｎｓ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−ピロリジンの調製：ＤＣＭ（１．０９Ｌ）およびＴＦＡ（９．３ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中の（Ｅ）−１−フルオロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン（２０１ｇ、１．２０ｍｏｌ）懸濁液に、２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミン（調製Ｃ；３８３ｇ、１．８６ｍｏｌ）を３０分間に渡り滴加し、内部反応温度を、氷浴中で冷却することにより、２３〜３６℃に維持した。反応混合物を、水性リン酸緩衝剤溶液（ｐＨ７、５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（４００ｍＬ）で抽出した。有機相をまとめ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の油を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状の表題化合物を得た（２４５ｇ、収率７６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０２】
ステップＣ：ｔｒａｎｓ−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミンの調製：ＥｔＯＨ（１Ｌ）中のｔｒａｎｓ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピロリジン（２８９ｇ、１．０８ｍｏｌ）溶液に、Ｐａｒｒ容器中で酸化白金（ＩＶ）（２４．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加し、Ｐａｒｒシェーカーに設置した。容器を排気し、窒素を再充填し（３ｘ）、また排気して、水素（６０ｐｓｉ（約４１４ｋＰａ））を再充填した。反応が完了するまで、必要に応じて、容器に水素を充填した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で漱ぎ、次いで減圧下で濃縮して、黄色油状の表題化合物を得た（２４３ｇ、収率９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
ステップＤ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−メチルベンゾイルオキシ）サクシネートの調製：ＴＨＦ（３．０Ｌ）およびＨ２Ｏ（３３３ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（１２０ｇ、５０４ｍｍｏｌ）溶液に、ジーｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１９５ｇ、５０４ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間撹拌し、次いで冷凍機に１８時間入れておいた（−１１℃）。混合物を撹拌してスラリーを得、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（４ｘ１００ｍＬ）で漱いだ。固体を真空オーブン（４０℃）中で４時間乾燥し、次いで以下の手順により２回再結晶化した：固体を、４５℃まで温めながら、ＴＨＦ（１．０６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１１８ｍＬ）中に溶解し、次いで周囲温度まで２時間に渡り放冷させ、次いで冷凍機（−１１℃）に１８時間入れておき；混合物を撹拌してスラリーを得、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（４ｘ１００ｍＬ）で漱いだ。２回の再結晶化後、固体を真空オーブン中で（４０℃）１８時間乾燥し、白色結晶性固体の表題化合物を得た（９６ｇ、収率３１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０４】
ステップＥ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミンの調製：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−メチルベンゾイルオキシ）サクシネート（２０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＮａＯＨ（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いで真空下で乾燥して、黄色油状の表題化合物を得た（６．１７ｇ、８１％、＞９９％ｅｅ）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０５】
以下のピロリジン中間体を、調製Ｌ１の方法に従って、ステップＡで適切なベンズアルデヒドを使用し、ステップＣで、ＥｔＯＨおよび酸化白金（ＩＶ）を、ＭｅＯＨおよびラネーニッケルで、それぞれ置き換えて調製した。調製Ｌ３に関しては、ステップＤの９０％ＴＨＦ／Ｈ２Ｏを８５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏに置き換えた。
【表１Ｂ−１】
2014514360.tif 000124
【表１Ｂ−２】
2014514360.tif 000125
【表１Ｂ−３】
2014514360.tif 000126
【０４０６】
調製Ｌ１５
【化９６】
2014514360.tif 000127
４−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル
調製Ｌ１、ステップＡ〜Ｃに記載される方法に従って、ステップＡの４−フルオロベンズアルデヒドを、４−ホルミルベンゾニトリルに置き換え、ステップＣのＥｔＯＨおよび酸化白金（ＩＶ）を、ＭｅＯＨ、Ｚｎ（粉末）および飽和ＮＨ４Ｃｌに、それぞれ置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０７】
調製Ｌ１６
【化９７】
2014514360.tif 000128
３−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル
調製Ｌ１、ステップＡ〜Ｃに記載される方法に従って、ステップＡの４−フルオロベンズアルデヒドを、３−ホルミルベンゾニトリルに置き換え、およびステップＣでは、ＥｔＯＨおよび酸化白金（ＩＶ）をＭｅＯＨ、Ｚｎ（粉末）および飽和ＮＨ４Ｃｌに、それぞれ置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０８】
調製Ｍ
【化９８】
2014514360.tif 000129
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
調製Ｄに記載される方法に従って、塩化シンナモイルを（Ｅ）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アクリロイルクロライドに置き換えて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）  δ  ７．０６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．４１−３．４９（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）。
【０４０９】
調製Ｎ
【化９９】
2014514360.tif 000130
Ｔｒａｎｓ−５−（４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
ステップＡ：（Ｅ）−２−フルオロ−５−（２−ニトロビニル）ベンゾニトリル。３：１のＣＨ３ＮＯ２／ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（３．８４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（０．３０５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２３時間撹拌した。混合物を氷浴上で冷却し、Ａｃ２Ｏ（３．５４ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、周囲温度に達するようにし、１時間撹拌した。混合物を、黄色の固体になるまで濃縮した。固体をｉＰｒＯＨ（７０ｍＬ）中に懸濁し、１０分間撹拌した。懸濁液を真空濾過により回収し、ケーキをｉＰｒＯＨで洗浄し、真空で乾燥して、淡黄褐色粉末の表題化合物を得た（３．３６ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．７９−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．３６  （ｔ、１Ｈ）。
【０４１０】
ステップＢ：Ｔｒａｎｓ−２−フルオロ−５−（１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル：調製Ｌ１に記載される手順のステップＢの、（Ｅ）−２−フルオロ−５−（２−ニトロビニル）ベンゾニトリルを使用して、淡金色シロップ状の表題化合物を調製した（１．５６ｇ、５３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１１】
ステップＣ：Ｔｒａｎｓ−５−（４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル：ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−２−フルオロ−５−（１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル（４５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）溶液を、０℃まで冷却した。亜鉛末（１．００ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１．０ｍＬ）を順次添加し、混合物を５分間撹拌した。混合物が周囲温度に達するようにし、ＬＣＭＳ分析による完了まで撹拌した。漱ぎおよび溶出のためにＭｅＯＨを使用して、混合物を充填セライト（登録商標）で濾過し、濾液を、無色シロップ状になるまで濃縮した。シロップを１ＭのＫ２ＣＯ３（１５ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２と混合し、ＣＨ２Ｃｌで抽出した（３Ｘ）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色シロップ状の表題化合物を得た（４１２ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
調製Ｏ
【化１００】
2014514360.tif 000131
Ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
ステップＡ：３−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル：無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（５．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）溶液を、０℃まで冷却し、ＴＨＦ中２ＭのｉＰｒＭｇＣｌ（１５．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を、５分間に渡り滴加した。混合物を０℃で１５分間、次いで周囲温度で１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、無水ＤＭＦ（５．８１ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１７時間撹拌し、その間、温度は２時間後に周囲温度に達した。混合物を、氷水（１５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に添加した。二相混合物を撹拌し、６ＭのＨＣｌで、ｐＨ＝３の水溶液まで処理した。有機層を除去し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２Ｘ）。合わせたＥｔ２Ｏ画分を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４／活性炭で乾燥した。乾燥した溶液を、Ｅｔ２Ｏで溶出するＳｉＯ２プラグで濾過した。濾液を濃縮して、黄色固体の表題化合物を得、それを真空で乾燥した（３．６８ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １０．０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６７（ｍ、１Ｈ）。
【０４１３】
ステップＢ：Ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−５−フルオロベンゾニトリル：３−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルを、ｔｒａｎｓ−５−（４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（調製Ｎ）の調製に記載される手順において使用して、表題化合物を調製した。無色のシロップ状の化合物を単離した（５４２ｍｇ、９３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
調製Ｐ
【化１０１】
2014514360.tif 000132
Ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−アミン
ステップＡ：Ｔｒａｎｓ−３−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピロリジン：（Ｅ）−１−クロロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼンを、調製Ｌ１に記載される手順のステップＢにおいて使用して、粘着性無色油状の表題化合物を調製した（５．１０ｇ、６４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１５】
ステップＢ：Ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−アミン：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２８００ラネーニッケル（Ｈ２Ｏ中５０重量％、０．８７３ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピロリジン（２．９０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２ガスで洗い流し、Ｈ２のバルーン雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をＮ２ガスでパージし、漱ぎおよび溶出のためにＭｅＯＨを使用して、充填セライト（登録商標）で濾過した。濾液を、濁った油状になるまで濃縮した。油をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４／活性炭で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して、淡金色油状の表題化合物を得、それを真空で乾燥した（２．４６ｇ、９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
表１は、実施例に記載される化合物の合成において使用された、市販のピラゾール中間体のリストを提供する。
表１
【表１−１】
2014514360.tif 000133
【表１−２】
2014514360.tif 000134
【表１−３】
2014514360.tif 000135
【表１−４】
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【表１−５】
2014514360.tif 000137
【０４１７】
中間体Ｐ１
【化１０２】
2014514360.tif 000138
エチル３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）懸濁液に４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（３１８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流するまで１８時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状の生成物を得た（１５４ｍｇ、収率２３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１８】
表２の化合物を、中間体Ｐ１に関して記載される方法により、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルを、適切なシアノケトンで代用し、および３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩を適切なヒドラジンで代用して調製した。
【表２−１】
2014514360.tif 000139
【表２−２】
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【表２−３】
2014514360.tif 000141
【０４１９】
中間体Ｐ１０１
【化１０３】
2014514360.tif 000142
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピラゾール−３−アミン
ステップＡ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートの調製：−７８℃まで冷却した、エーテル（３７．３ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．９３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）溶液に、ｎＢｕＬｉ（２３．３ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（３７．３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）中のジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（４．２９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。１時間後、反応混合物を−２０℃まで温め、氷でクエンチした。周囲温度まで温めた後、混合物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで漱いだ。得られた固体を、ＤＣＭと水の混合物中に取り込み、混合物を相分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体の、初回分の生成物を得た（１．６４ｇ、収率２８％）。二度目の生成物を、４０〜６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカカラムクロマトグラフィーによる濾液から回収した（０．５１ｇ、収率８．８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
ステップＢ：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピラゾール−３−アミンの調製：ＥｔＯＨ（１．６５ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（１０３ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）溶液に、濃塩酸（１３７μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却し、その後２−オキソシクロペンタンカルボニトリル（３６．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、反応混合物を、周囲温度まで一晩温めた。反応混合物を濃縮し、水とＤＣＭに分配した。相分離後、水層を塩基性化し（ｐＨ１０）、次いでＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。未精製の物質を、０〜１００％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体の生成物を得た（４．５ｍｇ、収率６．７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２１】
中間体Ｐ１０２
【化１０４】
2014514360.tif 000143
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドラジン塩酸塩の調製：ヘキサン（２０．０ｍＬ）中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（２．６４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）懸濁液を、２時間還流させた。冷却後、ＢＨ３−ＴＨＦ複合物（２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。混合物を次いで、ジオキサン（２０．０ｍＬ、７９．９ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌ、その後３滴の水で処理した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで漱いで、固体の生成物を得た（２．３９ｇ、収率７８．４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１１７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
ステップＢ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：中間体Ｐ１の調製に記載される方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩の代りに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドラジン二塩酸塩を使用して、黄色油状の生成物を得た（０．４７２ｇ、収率９９．９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
中間体Ｐ１０３
【化１０５】
2014514360.tif 000144
２−（ピリジン−２−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン
ステップＡ：２−（２−（ピリジン−２−イル）ヒドラゾノ）シクロペンタン−カルボニトリルの調製：ＭｅＯＨ（９．１６ｍＬ）中の２−ヒドラジニルピリジン（０．２００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および２−オキソシクロペンタンカルボニトリル（０．２００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）溶液を、濃塩酸（０．７６４ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間還流させた。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで水とＤＣＭに分配した。相分離後、水層をＤＣＭで洗浄し、塩基性化し（飽和ＮａＨＣＯ３、ｐＨ１０）、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の物質を、１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（０．２８９ｇ、収率７８．６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２４】
ステップＢ：２−（ピリジン−２−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミンの調製：ＥｔＯＨ（６．０６ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）中の２−（２−（ピリジン−２−イル）ヒドラゾノ）シクロペンタンカルボニトリル（０．２４３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）溶液を、６ＭのＨＣｌ（０．２０２ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）で処理し、３日間還流させた。溶媒の除去後、未精製の残渣を水中で希釈し、塩基性化し（飽和ＮａＨＣＯ３、ｐＨ１０）、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の物質を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（０．１９８ｇ、収率８１．６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２５】
中間体Ｐ１０４
【化１０６】
2014514360.tif 000145
２−（ピリジン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン
中間体Ｐ１０３に関して上述した方法により、２−ヒドラジニルピリジンの代りに３−ヒドラジニルピリジンを使用して調製し、表題生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
中間体Ｐ１０５
【化１０７】
2014514360.tif 000146
６，６−ジメチル−２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン
ステップＡ：５−クロロ−２，２−ジメチルペンタンニトリルの調製：イソブチロニトリル（１．３８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．４６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）１Ｍ溶液に、撹拌しながら順次添加した。７０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、５−クロロ−２，２−ジメチルペンタンニトリルを得た（２．９１ｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ３．５７−３．６１（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、６Ｈ）。
【０４２７】
ステップＢ：２，２−ジメチルヘキサンジニトリルの調製：ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５−クロロ−２，２−ジメチルペンタンニトリル（２．９１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（１．５７ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）懸濁液を、１００℃で１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、３０分間還流させ、次いで冷却し、水中に注ぎ入れ、３時間撹拌した。次いで溶液をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を得た（２．２０ｇ、収率８０．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．４２−２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）。
【０４２８】
ステップＣ：３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボニトリルの調製：トルエン（１８．４ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（０．５１１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）懸濁液を、２，２−ジメチルヘキサンジニトリル（１．００ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液で処理し、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を次いで周囲温度まで冷却し、水でクエンチした。混合物を分離し、有機層を、２ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）中で１６時間撹拌した。混合物を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で黄色〜白色の固体になるまで濃縮した。未精製の固体を、１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（０．２５０ｇ、収率２４．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ３．２０−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｓ、６Ｈ）。
【０４２９】
ステップＤ：６，６−ジメチル−２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミンの調製：中間体Ｐ１に関して記載される方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩の代りにフェニルヒドラジンを使用し、および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの代りに３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボニトリルを使用して調製し、黄色固体の生成物を得た（０．１９２ｇ、収率４６．２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
中間体Ｐ１０６
【化１０８】
2014514360.tif 000147
７，７−ジメチル−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン
ステップＡ：２，２−ジメチルヘプタンジニトリルの調製：中間体Ｐ１０５、ステップＡおよびＢに関して記載される方法により、１−ブロモ−３−クロロプロパンの代りに１−ブロモ−４−クロロブタンを使用して調製し、生成物を得た（２．２１ｇ、収率７３．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．３７−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．７７（ｍ、６Ｈ）、１．３６（ｓ、６Ｈ）。
【０４３１】
ステップＢ：３，３−ジメチル−２−オキソシクロヘキサンカルボニトリルの調製：トルエン（１６．６ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（０．４６３ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）懸濁液を、トルエン（２．０ｍＬ）中の２，２−ジメチルヘプタンジニトリル（１．００ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）溶液で処理し、８０℃で４８時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、相分離し、有機層を、２ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）とともに１６時間撹拌した。相分離後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。未精製の物質を、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（０．３７４ｇ、収率３７．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７２−３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．５０（ｍ．１Ｈ）、１．７８−２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）。
【０４３２】
ステップＣ：７，７−ジメチル−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミンの調製：中間体Ｐ１に関して記載される方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩の代りにフェニルヒドラジンを使用し、および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの代りに３，３−ジメチル−２−オキソシクロヘキサンカルボニトリルを使用して調製し、オフホワイト固体の生成物を得た（０．４９０ｇ、収率５４．２％、純度６６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３３】
中間体Ｐ１０７
【化１０９】
2014514360.tif 000148
３−イソプロピル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：２，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの調製：ＴＨＦ（５０ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）中のプロピオノニトリル（５１８ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（７．８３ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３０分間後、メチルイソブチレート（０．８９８ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃まで温めた。黄色の沈殿が形成され、反応混合物を１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、固体を溶解させた。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し（２５ｍＬ）、塩基性の水相を２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して生成物を得た（４２１ｍｇ、収率４２．９％）。
【０４３４】
ステップＢ：３−イソプロピル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：中間体Ｐ１に関して記載される方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩の代りにフェニルヒドラジンを使用し、および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの代りに、２，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルを使用して調製し、黄色シロップ状の生成物を得た（０．５８７ｇ、収率８１．１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３５】
中間体Ｐ１０８
【化１１０】
2014514360.tif 000149
２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
ステップＡ：４−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニトリルの調製：０℃に冷却したＴＨＦ（６４０．４ｍｇ、８．８８１ｍｍｏｌ）中のＫＯｔＢｕ（９９６．６ｍｇ、８．８８１ｍｍｏｌ）懸濁液に、メチル２−ヒドロキシアセテート（６７５．７μＬ、８．８８１ｍｍｏｌ）を滴加し、１０分間撹拌した。アクリロニトリル（５８９．１μＬ、８．８８１ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応物を周囲温度で撹拌した。３時間後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔ２Ｏで抽出し（２５ｍＬ）て、いかなる出発エステルをも除去した。塩基性の水相を２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、次いでＥｔ２Ｏで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡褐色の油を得た（４４６ｍｇ、収率４５．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ４．６３（ｔ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｔ、１Ｈ）。
【０４３６】
ステップＢ：２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの調製：中間体Ｐ１に関して記載される方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩の代りにフェニルヒドラジンを使用し、および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの代りに４−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニトリルを使用して調製し、赤みがかった褐色シロップ状の生成物を得た（１８２ｍｇ、収率２２．５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３７】
中間体Ｐ１０９
【化１１１】
2014514360.tif 000150
３−（メトキシメチル）−１−フェニル−１H−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：４−メトキシ−３−オキソブタンニトリルの調製：ＴＨＦ（２０ｍＬ、４．８０３ｍｍｏｌ）中のメチル２−メトキシアセテート（０．４７５３ｍＬ、４．８０３ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃、Ｎ２下で、アセトニトリル（０．３０３３ｍＬ、５．７６３ｍｍｏｌ）を添加し、その後リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（４．８０３ｍＬ、４．８０３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を０℃まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を次いでＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し（２５ｍＬ）、次いで２ＭのＨＣｌ（１．５ｍＬ）で中和した。これをＥｔ２Ｏで抽出し（２ｘ２５ｍＬ）、合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を得た（１６９ｍｇ、収率３１．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）
【０４３８】
ステップＢ：３−（メトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：中間体Ｐ１に関して記載される方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩のかわりにフェニルヒドラジンを使用し、および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの代りに４−メトキシ−３−オキソブタンニトリルを使用して調製し、淡黄色の残渣として生成物を得た（６．０ｍｇ、収率２．０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
中間体Ｐ１１０
【化１１２】
2014514360.tif 000151
３−（メトキシメチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１０９に記載される方法に従って、アセトニトリルをプロピオニトリルに置き換えて調製し、橙色の残渣として生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４０】
中間体Ｐ１１１
【化１１３】
2014514360.tif 000152
２−（５−アミノ−１−フェニル−１H−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
ステップＡ：メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチル−プロパノエートの調製：メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート（１．０００ｇ、７．５６７ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．１４０ｇ、７．５６７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．５６６６ｇ、８．３２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ、７．５６７ｍｍｏｌ）中に溶解し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を得た（１．９２ｇ、収率１０３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、６Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０４４１】
ステップＢ：５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの調製：中間体Ｐ１０９に記載される方法に従って、メチル２−メトキシアセテートをメチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノエートに置き換えて調製し、淡黄色の残渣として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、６Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）。
【０４４２】
ステップＣ：２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オールの調製：中間体Ｐ１に関して記載される方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩の代りにフェニルヒドラジンを使用し、および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの代りにメチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノエートを使用して調製し、黄色シロップ状の生成物を得た（７４ｍｇ、収率６６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
中間体Ｐ１１２
【化１１４】
2014514360.tif 000153
２−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
中間体Ｐ１１１に記載される方法に従って、アセトニトリルをプロピオニトリルに置き換えて調製し、黄色の残渣として生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
中間体Ｐ１１３
【化１１５】
2014514360.tif 000154
３−（３−メトキシプロピル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１０９に記載される方法に従って、ステップＡの、メチル２−メトキシアセテートをメチル４−メトキシブタノエ−トに置き換え、およびアセトニトリルをプロピオニトリルに置き換えて調製し、橙色〜褐色シロップ状の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４５】
中間体Ｐ１１４
【化１１６−１】
2014514360.tif 000155
１，１’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミン
ステップＡ：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリルの調製：エチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、トルエン（７．５０ｍＬ、７０．４ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（３４６μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）溶液を、ＫＯｔＢｕ（１０９２ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ）で１度に処理して、濁った溶液を得た。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析により、反応完了と判定された。混合物を水（７．５ｍＬ）で処理し、１分間撹拌し、次いで３ＭのＨＣｌ（３０２７μＬ、９．０８ｍｍｏｌ）で、ｐＨ５．５〜６まで酸性化した。水層を酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を真空中で濃縮して、黄色粘着性の油を得、それを高真空下において完全に固化させて、生成物を得た（１０２ｍｇ、収率２１．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）
【０４４６】
ステップＢ：１，１’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミンの調製：中間体Ｐ１に関して記載される方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩の代りにメチルヒドラジンを使用し、および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルを３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリルに置き換えて調製し、象牙色固体の生成物を得た（４５ｍｇ、収率４４．６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４７】
中間体Ｐ１１５
【化１１６−２】
2014514360.tif 000156
４−クロロ−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
アセトニトリル（２ｍＬ）中の１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（表１；０．１００ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０５６８ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の溶液を周囲温度で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色油状の生成物を得た（０．１０ｇ、収率８７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４８】
中間体Ｐ１１６
【化１１７】
2014514360.tif 000157
４−ブロモ−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１１５に関して記載される手順に従って、Ｎ−クロロスクシンイミドの代りに、Ｎ−ブロモ−スクシンイミドを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４９】
中間体Ｐ１１７
【化１１８】
2014514360.tif 000158
４−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１１５に関して記載される手順に従って、１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代りに３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０７．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５０】
中間体Ｐ１１８
【化１１９】
2014514360.tif 000159
４−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１１７に関して記載される手順に従って、Ｎ−クロロスクシンイミドの代りにＮ−ブロモ−スクシンイミドを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
中間体Ｐ１１９
【化１２０】
2014514360.tif 000160
４−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１１５に関して記載される手順に従って、１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代りに、１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（表１）を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５２】
中間体Ｐ１２０
【化１２１】
2014514360.tif 000161
４−ブロモ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１１９に関して記載される手順に従って、Ｎ−クロロスクシンイミドの代りに、Ｎ−ブロモ−スクシンイミドを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５３】
中間体Ｐ１２１
【化１２２】
2014514360.tif 000162
１−メチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−１H−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：３−（４−（メチルチオ）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルの調製：ジオキサン（２５．０ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％）（１５４ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）懸濁液に、アセトニトリル（０．２１７ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いでメチル４−（メチルチオ）ベンゾエート（５００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）で処理し、還流するまで１５時間加熱した。懸濁液を冷却し、次いで水（２５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を２ＭのＨＣｌ（１．８ｍＬ）で中和し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た（３１７ｍｇ、収率６０．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。
【０４５４】
ステップＢ：１−メチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：中間体Ｐ１に記載される方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩の代りにメチルヒドラジンを使用し、および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの代りに３−（４−（メチルチオ）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルを使用して調製し、黄色固体の生成物を得た（０．３０７ｇ、収率９６．７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５５】
中間体Ｐ１２２
【化１２３】
2014514360.tif 000163
２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル
中間体Ｐ１２１の手順に従って、ステップＡのメチル４−（メチルチオ）ベンゾエートの代りにエチル２−シアノ−２−メチルプロパノエートを使用し、およびステップＢのメチルヒドラジンの代りにフェニルヒドラジン塩酸塩を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５６】
中間体Ｐ１２３
【化１２４】
2014514360.tif 000164
３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルの調製：中間体Ｐ１２１に関して記載される手順に従って、ステップＡのメチル４−（メチルチオ）ベンゾエートの代りにメチル４−（ベンジルオキシ）ベンゾエートを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）。
【０４５７】
ステップＢ：３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：中間体Ｐ１に関して記載される方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩の代りにメチルヒドラジンを使用し、および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの代りに３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルを使用して調製し、黄色固体の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５８】
ステップＣ：４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノールの調製：ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（９．０ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を添加し、水素バルーン下で１７時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＨで漱ぎ、真空中で濃縮して、生成物を得た（２８ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５９】
ステップＤ：３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：ＤＭＳＯ（０．５０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）中の４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール（１４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（９．７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た（２２ｍｇ、収率１２０％）。粗生成物を精製せずに、その後のステップで使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６０】
中間体Ｐ１２４
【化１２５】
2014514360.tif 000165
１’−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１１４に関して記載される手順に従って、ステップＢのメチルヒドラジンの代りに、フェニルヒドラジンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６１】
中間体Ｐ１２５
【化１２６】
2014514360.tif 000166
４−メトキシ−３−メチル−１−フェニル−１H−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１２１の手順に従って、ステップＡの、メチル４−（メチルチオ）ベンゾエートの代りに酢酸エチルを使用し、およびアセトニトリルの代りに２−メトキシアセトニトリルを使用し、およびステップＢの、メチルヒドラジンの代りにフェニルヒドラジン塩酸塩を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
中間体Ｐ１２６
【化１２７】
2014514360.tif 000167
（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
中間体Ｐ１１２の手順に従って、ステップＡのメチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエートの代りに、エチル２−ヒドロキシアセテートを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６３】
中間体Ｐ１２７
【化１２８】
2014514360.tif 000168
２−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノール
中間体Ｐ１１２の手順に従って、ステップＡのメチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエートの代りにメチル３−ヒドロキシプロパノエートを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
中間体Ｐ１２８
【化１２９】
2014514360.tif 000169
３−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：５−メトキシ−２−メチル−３−オキソペンタンニトリルの調製：ＴＨＦ（２５ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）中のＮａＮＨ２（トルエン中５０重量％懸濁液）（３３０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｎ２下、−７８℃で、プロピオノニトリル（０．４４８ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。メチル３−メトキシプロパノエート（０．４９５ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄した。塩基性の水相を２ＭのＨＣｌ（１．６ｍＬ）で中和し、次いでＥｔ２Ｏで抽出した（３ｘ２５ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡い緑色がかった油状の粗生成物を得た（１７１ｍｇ）。未精製の混合物を、次のステップで直接使用した。
【０４６５】
ステップＢ：３−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：中間体Ｐ１に関して記載される方法により、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの代りに５−メトキシ−２−メチル−３−オキソペンタンニトリルを使用し、および３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩の代りにフェニルヒドラジン塩酸塩を使用して調製し、黄色固体の生成物を得た（５６ｍｇ、収率２０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６６】
中間体１２９
【化１３０】
2014514360.tif 000170
フェニル（５−オキシド−２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバメート
フェニル２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（中間体Ｐ１３０、ステップＢ；５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、外部のドライアイス／ＭｅＣＮ浴で−５０℃まで冷却し、３−クロロベンゾペルオキソ酸（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液で処理した。１時間撹拌した後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３および水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して生成物を得、それを次のステップで、さらに精製することなく直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６７】
中間体Ｐ１３０
【化１３１】
2014514360.tif 000171
フェニル（５，５−ジオキシド−２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバメート
ステップＡ：２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの調製：無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボニトリル（１．００ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン塩酸塩（１．２５ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）懸濁液を２時間還流させた。溶媒を減圧下で除去した後、白色固体の残渣を１ＮのＮａＯＨ（４０ｍＬ）で摩砕した。固体を濾過により回収し、０．１ＮのＮａＯＨ、水、およびヘキサン（それぞれ、約１０ｍＬ）で洗浄し、次いで高真空で乾燥して、白色固体の生成物を得た（１．６ｇ、収率９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６８】
ステップＢ：フェニル２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの調製。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、２．３ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加し、その後フェニルカルボノクロリデート（０．４００ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を滴加した。周囲温度で２時間撹拌した後、もう１回分のフェニルカルボノクロリデート（０．１６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、相分離した。有機相をＨ２Ｏ、ブライン（各２５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の物質を、５〜７０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の生成物を得た（０．５ｇ、収率６４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６９】
ステップＣ：フェニル（５，５−ジオキシド−２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバメートの調製。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のフェニル２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の濁った溶液に、０℃で、ＭＣＰＢＡ（９１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、７０〜７５％水錯体）を添加し、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。混合物を次いでＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×２ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（３×２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色がかった泡沫状固体の表題生成物を得た（３１ｍｇ、収率５７％、９５％純粋）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３７１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７０】
中間体Ｐ１３１
【化１３２】
2014514360.tif 000172
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート：ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル６−アミノピコリネート（１．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）懸濁液に、２−クロロアセトアルデヒド（２．５７ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた溶液を７０℃で１６時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＫ２ＣＯ３でｐＨ＝１０になるまで処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４／活性炭で乾燥した。乾燥した溶液を、溶出にＥｔＯＡｃを使用する、ＭｇＳＯ４層で蓋をしたＳｉＯ２プラグを通して溶出した。溶液を濃縮して、クリーム色〜白色固体の表題化合物を得た（１．７３ｇ、収率９８．２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１７７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７１】
ステップＢ：３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−３−オキソプロパンニトリル：無水ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（３．１５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）１Ｍ溶液を、−７８℃まで冷却し、アセトニトリル（０．１７２ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を１分間に渡り滴加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．５２９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物が周囲温度に達するようにし、２．５時間撹拌した。混合物を冷却したＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、得られた水溶液をＥｔ２Ｏで抽出した（３ｘ）。水性部分を０℃まで冷却し、６ＭのＨＣｌを、ｐＨ＝６になるまでゆっくりと添加した。得られた黄色の懸濁液を濾過し、回収した固体をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を真空で乾燥し、黄色固体の表題化合物を得た（３１７ｍｇ、収率５７．１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１８６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７２】
ステップＣ：３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン：無水ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２２９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）懸濁液に、メチルヒドラジン（７８．１μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を還流で５時間加熱し、追加のメチルヒドラジン（２００μＬ）を添加した。混合物を還流で１５時間加熱し、周囲温度まで冷却し、濃縮した。残った淡黄褐色の固体を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する、ＳｉＯ２プラグを通して溶出した。溶出剤を濃縮し、残った黄色の固体をＭＴＢＥで洗浄し、真空で乾燥して、淡黄色粉末の表題化合物を得た（１５０ｍｇ、収率５６．９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７３】
中間体Ｐ１３２
【化１３３】
2014514360.tif 000173
１−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−１H−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロパンニトリルの調製：ジオキサン（１５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％、８１．１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）懸濁液に、アセトニトリル（０．１１４ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）、その後メチルピラジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流するまで２．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２５ｍＬ）。水相を２ＭのＨＣｌ（０．７ｍＬ）水溶液で中和し、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し（２５ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色シロップ状の粗生成物を得た（１３４ｍｇ、収率６２．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３２（ｄ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）。
【０４７４】
ステップＢ：１−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロパンニトリル（６７．０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）懸濁液に、メチルヒドラジン（０．０２４ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間還流させ、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色の残渣として生成物を得た（３３ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７５】
中間体Ｐ１３３
【化１３４】
2014514360.tif 000174
１−メチル−３−（５−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１０７に関して記載される方法により、ステップＡのメチルイソブチレートの代りにメチル５−メチルピラジン−２−カルボキシレートを使用し、およびプロピオニトリルの代りにアセトニトリルを使用して調製し、３−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ステップＢで、フェニルヒドラジンをメチルヒドラジンに置き換えて、表題ピラゾールを得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７６】
中間体Ｐ１３４
【化１３５】
2014514360.tif 000175
１，４−ジメチル−３−（５−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１０７に関して記載される方法により、ステップＡのメチルイソブチレートの代りにメチル５−メチルピラジン−２−カルボキシレートを使用して調製し、２−メチル−３−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ステップＢで、フェニルヒドラジンをメチルヒドラジンに置き換えて、表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７７】
中間体Ｐ１３５
【化１３６】
2014514360.tif 000176
３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１H−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オンの調製：ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル２−シアノプロパノエート（５．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン（５．９ｇ、４６ｍｍｏｌ）混合物を、１１０℃で１７時間加熱した。未精製の物質を周囲温度まで冷却し、濃縮し、冷ＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏで摩砕した。得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、白色固体の生成物を得た（３．４ｇ、収率３９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９０．０（Ｍ−Ｈ）。
【０４７８】
ステップＢ：３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（１０．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（４．３４ｍＬ、５８．１）を、周囲温度で添加した。１７時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで処理し、水（３ｘ、Ｎ−アルキル化生成物を得るために）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して生成物を得た（５．３５ｇ、収率４７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７９】
表３の化合物を、中間体Ｐ１３５に関して記載される方法により、ブロモエタンの代りに適切なハロゲン化アルキルまたはアルキルメタンスルホネートを使用して調製した。
【表３−１】
2014514360.tif 000177
【表３−２】
2014514360.tif 000178
【０４８０】
中間体Ｐ１３６
【化１３７】
2014514360.tif 000179
３−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：５−アミノ−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オンの調製：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル２−シアノ−２−フェニルアセテート（２．５６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）懸濁液に、メチルヒドラジン（１．０９ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を８５℃で１５時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、濾過した。得られた固体を、冷ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物を得た（２．１０ｇ、収率８３．７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９０．２（Ｍ＋Ｈ）
【０４８１】
ステップＢ：３−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（０．３５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（０．４３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）懸濁液を,７０℃で１７時間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで処理し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、２〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（０．１６ｇ、収率２５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８２】
中間体Ｐ１３７
【化１３８】
2014514360.tif 000180
３−メトキシ−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−アミノ−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｐ１３６の調製のステップＡ；２０８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４５６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードメタン（１７２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題ピラゾールを得た（６６．０ｍｇ、収率３０．４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８３】
中間体Ｐ１３８
【化１３９】
2014514360.tif 000181
３−エトキシ−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１３７に記載される通りにして、ステップＢのヨードメタンをヨードエタンに置き換えて調製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８４】
中間体Ｐ１３９
【化１４０】
2014514360.tif 000182
３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体１３５に関して記載される手順に従って、ステップＡのエチル−２−シアノプロパノエートの代りにエチル−２−シアノアセテートを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８５】
以下の表の化合物を、中間体Ｐ１３５に関して記載される方法により、ブロモエタンの代りに適切なハロゲン化アルキル、アルキルメタンスルホネートまたはエポキシドを使用して調製した。
【表１Ｃ−１】
2014514360.tif 000183
【表１Ｃ−２】
2014514360.tif 000184
【０４８６】
中間体１５１
【化１４１】
2014514360.tif 000185
１’−（２−メトキシエチル）−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミン
ステップＡ：メチル１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％油分散物、０．３４６ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（１．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）溶液を、０℃、窒素下で滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（０．９８２ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を冷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色固体の表題化合物を得た（０．３８０ｇ、収率３４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８７】
ステップＢ：１’−（２−メトキシエチル）−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミンの調製：中間体Ｐ１０９に記載される方法に従って、ステップＡの、メチル２−メトキシアセテートの代りにメチル１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートを使用し、およびアセトニトリルの代りにプロピオニトリルを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８８】
中間体１５２
【化１４２】
2014514360.tif 000186
１’−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミン
中間体Ｐ１０９に記載される方法に従って、ステップＡの、メチル２−メトキシアセテートの代りに、エチル１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使用し、およびアセトニトリルの代りにプロピオニトリルを使用して調製した。
【０４８９】
中間体１５３
【化１４３】
2014514360.tif 000187
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
６ＮのＨＣｌ（２２ｍＬ）中のアニリン（２．０２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、水（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．５０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）溶液を、０〜５℃で滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。酢酸（１０ｍＬ）を添加した。この溶液を、酢酸（１２ｍＬ）および水（１８ｍＬ）中のエチル２，３−ジシアノブタノエ−ト（Bioorganic  &  Medicinal  Chemistry,  2004,  12,  3345  -  3356に記載される手順に従って調製した；３．６０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、０℃で滴加した。１時間撹拌した後、濃水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）を滴加し、その後ＴＨＦ（５０ｍＬ）を滴加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を得た（２．９５ｇ、収率６９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９０】
中間体１５４
【化１４４】
2014514360.tif 000188
２−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−１’−イル）エタノール
ステップＡ：エチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの調製：実施例５５６に記載される方法に従って、ステップＡの、１−ブロモ−２−メトキシエタンを（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９１】
ステップＢ：２−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−１’−イル）エタノールの調製：中間体Ｐ１０９に記載される方法に従って、ステップＡの、メチル２−メトキシアセテートの代りにエチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使用し、およびアセトニトリルの代りにプロピオニトリルを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９２】
中間体１５５
【化１４５】
2014514360.tif 000189
４−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：エチル２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートの調製：アセトニトリル（４０ｍＬ）中のエチル２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（２．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．５３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．５４ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）混合物を、５０℃、窒素下で、一晩撹拌した。周囲温度まで冷却した後、セライト（登録商標）で混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を得た（０．７８０ｇ、収率３５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９３】
ステップＢ：４−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：中間体Ｐ１０９に記載される方法に従って、ステップＡの、メチル２−メトキシアセテートの代りにエチル２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートを使用し、およびアセトニトリルの代りにプロピオニトリルを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５４．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９４】
中間体１５６
【化１４６】
2014514360.tif 000190
３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１H−ピラゾール−５−アミン：
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｐ１３５、ステップＡ、１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、ＰＯＢｒ３（２．２７ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で３時間加熱した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をにＤＣＭ中に溶解した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く添加した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（０．２３ｇ、収率１７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５１．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９５】
中間体１５７
【化１４７】
2014514360.tif 000191
３−アミノ−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
ステップＡ：エチル５−アミノ−４−（（メチルアミノ）メチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のエチル５−アミノ−４−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（J.  Heterocyclic  Chemistry,  2010,  47,  p.  287-291に記載される手順に従って調製した、１４２ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、ＴＨＦ（０．８２２ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）中の２．０ＭのＭｅＮＨ２を添加した。２滴の酢酸を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）を添加し、その後ＮａＢＨ４（３１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。反応物、水をゆっくり添加することによりクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、次のステップでさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９６】
ステップＢ：３−アミノ−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オンの調製：ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のエチル５−アミノ−４−（（メチルアミノ）メチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（未精製の、６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ（０．２４ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣に水を添加した。１ＮのＨＣｌを使用して、ｐＨを４〜５に調製した。水を減圧下で蒸発させた。未精製の酸（５８ｍｇ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（６６μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＥＤＣＩ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体の表題化合物を得た（１５ｍｇ、２８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９７】
中間体１５８
【化１４８】
2014514360.tif 000192
３−メチル−４−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１０９に記載される方法に従って、ステップＡの、メチル２−メトキシアセテートを酢酸エチルに置き換え、およびアセトニトリルを２−（メチルチオ）アセトニトリルに置き換えて調製し、褐色油状の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９８】
中間体１５９
【化１４９】
2014514360.tif 000193
２−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノール
中間体Ｐ１１１に記載される方法に従って、アセトニトリルをプロピオニトリルに置き換え、およびメチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエートをエチル２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパノエートに置き換えて調製し、淡黄色固体の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９９】
中間体１６０
【化１５０】
2014514360.tif 000194
２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノール
中間体Ｐ１１１に記載される方法に従って、メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエートをエチル２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパノエートに置き換えて調製し、淡黄色固体の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５００】
中間体１６１
【化１５１】
2014514360.tif 000195
２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノール
中間体Ｐ１１１に記載される方法に従って、ステップＡの、メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエートをメチル３−ヒドロキシプロパノエートに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０１】
中間体１６２
【化１５２】
2014514360.tif 000196
１−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
ステップＡ：エチル３−ヒドロキシ−３−メチルブタノエ−トの調製：Ｎ２下、−７８℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸エチル（９．７４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでアセトン（８．８１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いでＨＣｌ（２Ｍ水溶液、７０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）でクエンチし、周囲温度まで昇温させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相をまとめ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色油状の生成物を得た（収率１２．８ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１８（ｑ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｍ、９Ｈ）。
【０５０２】
ステップＢ：５−ヒドロキシ−５−メチル−３−オキソヘキサンニトリルの調製：Ｎ２下、−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のプロピオニトリル（１．７７ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２７．９ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌し、次いでエチル３−ヒドロキシ−３−メチルブタノエ−ト（１．８６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで０℃で１．５時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（５０ｍＬ）。相を分離し、塩基性の水相をＨＣｌ（６Ｍ水溶液、４．５ｍＬ）で中和し、次いでＥｔ２Ｏで抽出した（３ｘ７５ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、淡黄色油状の生成物を得た。（１．２４ｇ、収率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ３．５４（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）、１．５０（ｄ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）。
【０５０３】
ステップＣ：１−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの調製：ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のフェニルヒドラジン（０．７９３ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中５〜６Ｍ、１．６０ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−３−オキソヘキサンニトリル（１．２４ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を１７時間還流させ、次いで周囲温度まで冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、１０：９０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。０〜７５％アセトン／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色油状の表題化合物を得た（１．１３ｇ、収率５８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０４】
以下のピラゾール中間体を、中間体１６２の調製の、ステップＢおよびＣで使用される方法に従って、適切な出発物質を使用して調製した。中間体１６８および１６９の調製において、出発材料（オークウッド社（Oakwood）から購入）は、シスおよびトランスジアステレオマーの混合物であった
【表１Ｄ】
2014514360.tif 000197
【０５０５】
中間体１７０
【化１５３】
2014514360.tif 000198
エチル５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
中間体Ｐ１０９に記載される方法に従って、ステップＡの、メチル２−メトキシアセテートをジエチルオキサレートに置き換え、およびアセトニトリルをプロピオニトリルに置き換えて調製し、黄色固体の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０６】
中間体１７１
【化１５４】
2014514360.tif 000199
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１H−ピラゾール−３−カルボン酸
ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のエチル５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１７０、１．５２ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液、９．３１ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌し、次いで減圧下で部分的に濃縮し、次いで６ＭのＨＣｌ（３．２ｍＬ）で中和し、１０：９０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色固体の表題化合物を得た（１．３ｇ、収率９６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０７】
中間体１７２
【化１５５】
2014514360.tif 000200
５−アミノ−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１７１、２２３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．７１ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（１３８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、次いでＨＡＴＵ（４２８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌し、次いで減圧下で部分的に濃縮した。混合物を、５〜６０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体の表題化合物を得た（１８２ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０８】
中間体１７３
【化１５６】
2014514360.tif 000201
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）溶液を、周囲温度で１７時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１１ｍＬ）の添加により中和し、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体の表題化合物を得た（１５１ｍｇ、収率９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５０９】
中間体１７４
【化１５７】
2014514360.tif 000202
エチル５−アミノ−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ステップＡ：ジエチル２−シアノマロネートの調製：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０重量％、４９９ｍｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｎ２下、０℃で、マロン酸ジエチル（１．９０ｍＬ、１２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除き、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、臭化シアン（ＭｅＣＮ中５Ｍ、２．５ｍＬ、１２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。水相をＨＣｌ（２Ｍ水溶液、３ｍＬ）で中和し、次いでＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色油状の生成物を得た（８３７ｍｇ、収率３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４６（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、４Ｈ）、１．３５（ｔ、６Ｈ）。
【０５１０】
ステップＢ：エチル５−アミノ−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの調製：中間体Ｐ１３５に記載される方法に従って、ステップＡの、エチル２−シアノプロパノエートをジエチル２−シアノマロネートに置き換えて調製し、褐色シロップ状の生成物を得た（４００ｍｇ、収率３２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
中間体１７５
【化１５８】
2014514360.tif 000203
４−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：Ｎ’−アセチル−５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジドの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１４９ｍＬ、０．８５６ｍｍｏｌ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１７１、９３ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）溶液に、イソブチルカルボノクロリデート（０．０６１ｍＬ、０．４７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いでアセトヒドラジド（４８ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体の生成物を得た（１１９ｍｇ、収率１０１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
ステップＢ：４−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：Ｎ’−アセチル−５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジド（１１７ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ）混合物を、圧力管中、９０℃まで１時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とともに分液漏斗に移し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜７５％アセトン／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体の表題化合物を得た（１９．６ｍｇ、収率１８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１３】
中間体１７６
【化１５９】
2014514360.tif 000204
４−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾ−ル−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％、３６ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｎ２下、Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド（６６ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流するまで１時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、エチル５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１７０、２００ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流するまで１８時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、追加のＮａＨ（鉱物油中６０％、１８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流するまで４時間加熱し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、０〜５０％アセトン／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、橙色固体の表題化合物を得た（８４ｍｇ、収率４０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１４】
中間体１７７
【化１６０】
2014514360.tif 000205
３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾ−ル−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体１７６に記載される方法に従って、エチル５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを、エチル５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ナンジンケムリンケミカル社（Nanjing  Chemlin  Chemical  Co.）に置き換えて調製し、黄褐色固体の生成物を得た（８３ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１５】
中間体１７８
【化１６１】
2014514360.tif 000206
４−メチル−１−フェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾ−ル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミドの調製：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（５．４５ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５重量％溶液、１７．９ｍＬ、７８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を０℃まで冷却し、次いで２，２，２−トリフルオロアセトニトリル（７．４５ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）ガスを、３０分間に渡り、溶液中にバブリングした。次いで反応混合物を、周囲温度まで１９時間昇温させた。溶液を減圧下で５０ｍＬまで濃縮し、固体を濾過した。濾液を濃縮し、冷ＭｅＯＨ中に再懸濁し、濾過した。濾液を濃縮し、再度冷ＭｅＯＨ中に再懸濁し、濾過した。濾液を濃縮し、蝋様白色固体の生成物を得た。（６．７ｇ、収率６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）  δ  ８．３２（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｂｒｓ、２Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）  δ  −７１．８  （ｓ）。
【０５１６】
ステップＢ：４−メチル−１−フェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾ−ル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：ＴＨＦ（５ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％、３５６ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｎ２下、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（１１５ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流するまで１時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、粉末の４Ａ分子ふるい（２００ｍｇ）およびエチル５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１７０；２００ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を添加し、還流するまで加熱した。反応混合物を還流するまで１８時間加熱し、次いで濾過し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（２ｘ２５ｍＬ）、合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、０〜５０％アセトン／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の表題化合物を得た（４４ｍｇ、収率１７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１７】
中間体１７９
【化１６２】
2014514360.tif 000207
２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−アミン
ステップＡ：１−（２−ヨードフェニル）−２−フェニルジアゼンの調製：酢酸（４６ｍＬ）中の２−ヨードアニリン（１．００ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）溶液に、ニトロソベンゼン（０．８８０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で１６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、水中に注ぎ入れ、塩基性になるまで飽和ＮａＨＣＯ３でゆっくりと処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出し、合わせた抽出物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、赤色固体の表題化合物を得た（０．８８０ｇ、収率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２３−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｔ、１Ｈ）。
【０５１８】
ステップＢ：２−（フェニルジアゼニル）ベンゾニトリル：１−プロパノール（１４ｍＬ）中の１−（２−ヨードフェニル）−２−フェニルジアゼン（０．４４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）溶液に、ＣｕＣＮ（０．９００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流で１６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、回収した固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮して、赤色〜橙色固体の表題化合物を得、それを真空中で乾燥した（０．２８０ｇ、収率９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄｄ、２Ｈ）、７．７１（ｔ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、４Ｈ）。
【０５１９】
ステップＣ：２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−アミン：ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）中の２−（フェニルジアゼニル）ベンゾニトリル（０．２８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２二水和物（０．５６２ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）混合物を、還流で１６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、濾過した。水層を除去し、ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄した。合わせた水性画分を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２Ｘ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡紫色固体の表題化合物を得、それを真空で乾燥した（０．２４１ｇ、収率８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．５２−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、４．２８（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０５２０】
中間体１８０
【化１６３】
2014514360.tif 000208
３−エトキシ−４−メチル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：５−アミノ−４−メチル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン：無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−ヒドラジニルピラジン（０．５５１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびエチル２−シアノプロパノエート（０．６６９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）混合物に、ＥｔＯＨ（０．１６７ｍＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）中３ＭのＮａＯＥｔを添加し、混合物を還流で６４時間加熱した。混合物を濃縮し、残った黄色〜褐色の固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で処理し、超音波処理した。得られた黄褐色の懸濁液を８時間激しく撹拌した。固体を真空濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で乾燥して、淡黄褐色粉末の表題化合物を得た（６８２ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）  δ  １０．３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、２Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）。
【０５２１】
ステップＢ：３−エトキシ−４−メチル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン：無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（３８２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および粉末Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）混合物を、周囲温度で１０分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ブロモエタン（２２９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物が周囲温度に達するようにし、２４時間撹拌した。反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中に注ぎ入れ、周囲温度に達させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２Ｘ）、ＭｇＳＯ４および活性炭で乾燥した。乾燥した溶液を等体積のヘキサンで希釈し、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出する、ＭｇＳＯ４層で蓋をしたＳｉＯ２プラグで濾過した。濾液を濃縮し、残った黄色の固体をヘキサンで洗浄し（３Ｘ）、真空中で乾燥して、淡黄色結晶性固体の表題化合物を得た（１９５ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、３Ｈ）。
【０５２２】
中間体１８１
【化１６４】
2014514360.tif 000209
２−（ピリダジン−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン
無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４−ヒドラジニルピリダジン臭化水素酸塩（０．３６８ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）懸濁液を、２−オキソシクロペンタンカルボニトリル（０．１９１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を還流で２２時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、橙色の固体になるまで濃縮した。固体を１ＭのＮａＯＨ中に懸濁し、１０分間撹拌した。固体を回収し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで徹底的に洗浄し、真空中で乾燥して、黄褐色粉末の表題化合物を得た（．３２３ｇ、９２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２３】
中間体１８２
【化１６５】
2014514360.tif 000210
（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
ステップＡ：エチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセテート：エチル２−ヒドロキシアセテート（３．００ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（５．２１ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．５５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）混合物を、周囲温度で６０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、無色油状の表題化合物を得た（４．１２ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１２（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｑ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）、０．１８（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。
【０５２４】
ステップＢ：（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール：無水ＴＨＦ（２０．４ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）中のアセトニトリル（０．５２６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、ヘキサン（４．２１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）中２．５ＭのｎＢｕＬｉを滴加した。反応混合物を１５分間撹拌し、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセテート（２．００ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度まで昇温させ、２時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、濃縮した。残った水性の混合物をｐＨ＝５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残った褐色の油をＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中に溶解し、フェニルヒドラジン（０．９０７ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濃塩酸（３．８１ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）で処理し、還流で１８時間加熱した。冷却して、混合物を濃縮し、残渣をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２に分配した。混合物を濾過し、有機層を濾液から除去した。水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性になるまで処理した。水性の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出し、合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配溶出、その後０〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。生成物のプールを合わせ、濃縮して、黄色泡状の表題化合物を得た（０．７６０ｇ、収率４４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２５】
中間体１８３
【化１６６】
2014514360.tif 000211
４−メチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１３５に関して記載される方法により、ブロモエタンの代りに、３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩を使用して、表題化合物を調製した。金色シロップ状の生成物を単離した（１１０ｍｇ、２７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２６】
中間体１８４
【化１６７】
2014514360.tif 000212
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルジメチルカルバメート
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｐ１３５、ステップＡ；０．３７８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および粉末Ｋ２ＣＯ３（０．５５３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）混合物を、周囲温度で５分間撹拌した。塩化ジメチルカルバモイル（０．２０６ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６時間撹拌した。混合物を冷却したＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２Ｘ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ＭｇＳＯ４層で蓋をしたＳｉＯ２プラグで濾過した（ＥｔＯＡｃ溶出）。濾液を濃縮し、残渣を真空中で乾燥して、淡金色シロップ状の表題化合物を得た（．５０７ｇ、９７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２７】
中間体１８５
【化１６８】
2014514360.tif 000213
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル  モルホリン−４−カルボキシレート
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルジメチルカルバメート（中間体１８４）に関して概説した手順で、モルホリン−４−カルボニルクロライドを使用して、表題化合物を調製した。淡黄色蝋様の化合物を単離した（０．２８５ｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、３．６６−３．７８（ｍ、８Ｈ）、３．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０５２８】
中間体１８６
【化１６９】
2014514360.tif 000214
（Ｓ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：（Ｓ）−１−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−メトキシプロパン−２−オール：無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（Ｐ１３５ステップＡ、１．２１ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）および粉末Ｋ２ＣＯ３（１．７７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）混合物を、周囲温度で１０分間撹拌した。（Ｓ）−２−（メトキシメチル）オキシラン（０．６２２ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、冷却したＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２Ｘ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ＥｔＯＡｃで溶出する、ＭｇＳＯ４層で蓋をしたＳｉＯ２プラグで濾過した。濾液を濃縮して、無色粘着性油状の表題化合物を得た（７０１ｍｇ、４０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２９】
ステップＢ：（Ｓ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン：無水ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中のＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（７２５ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３９０ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）溶液に、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−メトキシプロパン−２−オール（６３５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、周囲温度で２．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）に添加し、５分間混合し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３Ｘ）。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２Ｘ）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥した溶液を、ＭｇＳＯ４層で蓋をしたＳｉＯ２プラグで濾過した（Ｅｔ２Ｏ溶出）。濾液を濃縮して無色油状の表題化合物を得、それを真空で乾燥した（９４０ｍｇ、１０５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、４．０９−４．３０（ｍ、３Ｈ）、３．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．３８−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）。
【０５３０】
中間体１８７
【化１７０】
2014514360.tif 000215
（Ｒ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
（Ｓ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体１８６）に関して記載された手順を使用し、ステップＡの、（Ｓ）−２−（メトキシメチル）オキシランの代りに、（Ｒ）−２−（メトキシメチル）オキシランを使用して、表題化合物を調製した。無色シロップ状の生成物を得た（９２１ｍｇ、３８％、２段階にて）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、４．０９−４．３０（ｍ、３Ｈ）、３．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．３８−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）。
【０５３１】
中間体１８８
【化１７１】
2014514360.tif 000216
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）溶液を、０℃まで冷却し、ＫＯｔＢｕ（１．１２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物が周囲温度に達するようにし、１０分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、エチル２−ブロモアセタ−ト（１．６５ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物が周囲温度に達するようにし、１７時間撹拌した。混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配し、混合し、有機層を除去した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残った濃厚な黄色の油を、１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配溶出を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製し、無色油状の表題化合物を得た（０．９６７ｇ、収率３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２２（ｑ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．６７−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）。
【０５３２】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．０８ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、ヘキサン（２．９６ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）中２．５ＭのｎＢｕＬｉを、ゆっくりと添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、−７８℃まで冷却した。アセトニトリル（０．４０４ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９６７ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物が周囲温度に達するようにし、氷水でクエンチし、濃縮した。残った水性の混合物を２ＭのＨＣｌで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３Ｘ）。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状の未精製のシアノ−ケトンを得、それを次のステップですぐ使用した。
【０５３３】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：ステップＢで得た未精製の油をＥｔＯＨ（１７ｍＬ）中に溶解し、フェニルヒドラジン（０．３９６ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で６０時間加熱し、周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配し、混合し、有機層を除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２Ｘ）、合わせたＥｔＯＡｃ部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残った橙色の油を、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配溶出を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製した。プールした生成物画分を濃縮し、残った黄色〜橙色の油を０〜１００％アセトニトリル／水の濃度勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより再精製して、橙色泡状の表題化合物を得た（０．２６４ｇ、収率２１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３４】
中間体１８９
【化１７２】
2014514360.tif 000217
１−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：３−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンニトリル：無水ＴＨＦ（２６．３ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）中のＬＨＭＤＳの１Ｍ溶液を−７８℃まで冷却し、アセトニトリル（１．４３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を２分間に渡り滴加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（３．４１ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を１時間撹拌し、ドライアイス浴を除去し、混合物が周囲温度に達するようにした。混合物を冷却したＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３Ｘ）。水性部分を０℃まで冷却し、ｐＨ＝３（開始ｐＨ＝１２）になるまで、６ＭのＨＣｌを滴加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３Ｘ）、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を、ＥｔＯＡｃで溶出する、ＳｉＯ２プラグを通して溶出した。濾液を濃縮して、無色油状の表題化合物を得た（２．５２ｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９９−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、２Ｈ）、２．７６−２．８６（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．８６（ｍ、４Ｈ）。
【０５３５】
ステップＢ：１−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン：無水ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の３−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンニトリル（２．３０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）溶液に、フェニルヒドラジン塩酸塩（２．２１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣによる完了まで、混合物を還流で加熱した（５時間）。混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に分配した。２ＭのＮａＯＨを、ｐＨ＝５になるまで、激しく撹拌しながら添加し、有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。合わせたＥｔＯＡｃ画分をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。溶液を等体積のヘキサンで希釈し、ＭｇＳＯ４／活性炭で乾燥し、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するＳｉＯ２プラグを通して溶出した。濾液を濃縮して、金色のシロップを得た。シロップをＥｔ２Ｏで処理して、微細な顆粒状懸濁液が形成されるまで撹拌した。固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥し、白色固体の表題化合物を得た（２．０１ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、４．００−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５２（ｄｔ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）１．７３−１．９３（ｍ、４Ｈ）。
【０５３６】
１−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体１８９）の調製で使用した方法に従って、ステップＡで、アセトニトリルまたはプロピオノニトリルのいずれかを、適切なエステルとともに使用して、以下の化合物を使用した。
【表１Ｅ−１】
2014514360.tif 000218
【表１Ｅ−２】
2014514360.tif 000219
【０５３７】
中間体１９９
【化１７３】
2014514360.tif 000220
フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメート
ステップＡ：エチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート：３０００ｍＬの三首フラスコに、エチル２−ホルミル−３−オキソプロパノエート（１００ｇ、６９４ｍｍｏｌ）、その後無水２００プルーフのＥｔＯＨ（６９４ｍＬ）を添加して、透明の黄色がかった溶液を得た。反応物を氷浴中で５℃まで冷却し、次いでメチルヒドラジン（３５．８ｍＬ、６８０ｍｍｏｌ）を滴加した。ヒドラジン添加の間、激しい発熱が観察され、添加速度を制御することにより、温度を１２℃以下に維持した。ヒドラジン添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応物を、周囲温度で一晩撹拌した。反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、未精製の橙色の油を得た。粗生成物をＤＣＭ中に溶解し、再濃縮し、次いで高真空で２日間再濃縮し、黄褐橙色の油を得た。ＬＣ／ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲは、本質的に純粋なエチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１０６ｇ、９９．１％）を示した。
【０５３８】
ステップＢ：２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル：上部攪拌機（overhead  stirrer）および添加漏斗を備えた４首の５リットル丸底フラスコに、ＬＨＭＤＳ（１４４４ｍＬ、１４４４ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を充填した。溶液をまず、窒素下、アセトン／ドライアイス浴中（内部温度−７９℃）で冷却し、その後、滴下漏斗によりプロピオノニトリル（１０３ｍＬ、１４４４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を、−８０℃で９０分間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１０６ｇ、６８８ｍｍｏｌ）を添加漏斗（添加時間：約４５分間；添加の間の内部温度は−７６℃以下に留まった）により、滴加した。添加完了後、反応物が周囲温度までゆっくり温まるようにし、一晩撹拌した。橙色のガラスがフラスコの底に堆積した。有機物をデカントし、ガラス状態物質を温かい水に溶解した。混合物をエーテル（３ｘ１０００ｍＬ）で洗浄した。次いで、濃塩酸および飽和炭酸水素塩溶液を使用して、水相をｐＨ５まで調製した（ｐＨ紙）。水層をＤＣＭで抽出した（３ｘ１０００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、琥珀色油状の２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た（９２ｇ、８２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１６２．１（Ｍ−Ｈ）。
【０５３９】
ステップＣ：１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミン：３Ｌの３首丸底フラスコに、周囲温度にて、２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル（６０ｇ、３６８ｍｍｏｌ）、絶対無水エタノール（１０００ｍＬ）、およびフェニルヒドラジン塩酸塩（５８ｇ、４０４ｍｍｏｌ）を充填し、黄色がかった懸濁液を形成させた。反応槽は水冷却器を備えており、一晩還流させた（加熱マントルを使用して）。反応物を濃縮し、１ＭのＮａＯＨ（１Ｌ）を添加し、固体を粉砕して回収した。固体を水およびヘキサンで洗浄した。第２の生成物が濾液中に析出し、それを回収した。合わせた固体を粉砕し、エーテル（５００ｍＬ）で摩砕した。固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、真空下で空気乾燥して、１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミンを得た（９３ｇ、１００％）。
【０５４０】
ステップＤ：フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメート：３Ｌの丸底フラスコに、１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミン（５０ｇ、１９７．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を充填し、透明の褐色がかった溶液を得た。この溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ  水性）（５００ｍＬ）を一度に添加して、濁った混合物を得た（水層および有機層はともに透明であったが、２層間に沈殿が観察された）。３分後、フェニルカルボノクロリデート（７４．２９ｍＬ、５９２．２ｍｍｏｌ）を周囲温度でゆっくりと添加し、３３℃まで発熱させた。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。追加のフェニルカルボノクロリデート（１０ｍＬ）を添加した。３０分後、有機物を分離し、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中７５％酢酸エチルで溶出する）により精製して、フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメートを得た（６０ｇ、８１．４％）。
【０５４１】
中間体２００
【化１７４】
2014514360.tif 000221
フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメート
３Ｌの丸底フラスコに、１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミン（５０ｇ、１９７．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を充填し、透明の褐色がかった溶液を得た。この溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（５００ｍＬ）を一度に添加して、濁った混合物を得た（水層および有機層は透明であったが、２層間に沈殿が観察された）。３分後、周囲温度で、フェニルカルボノクロリデート（７４．２９ｍＬ、５９２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し（反応混合物の温度は添加の間、３３℃まで上昇した）。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。追加のフェニルカルボノクロリデート（１０ｍＬ）を添加した。３０分後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中７５％酢酸エチルで溶出する）により精製し、フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメートを得た（６０ｇ、８１．４％）。
【０５４２】
中間体２０１
【化１７５】
2014514360.tif 000222
フェニル（４−クロロ−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
ステップＡ：フェニル（３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｐ１３９、１６９ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）懸濁液に、０℃で、２．０ＭのＮａＯＨ水溶液（１．２５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、その後フェニルカルボノクロリデート（０．１７８ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（６：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（２１９ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４３】
ステップＢ：フェニル（４−クロロ−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のフェニル３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびピリジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（７．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）溶液に、周囲温度で、Ｎ−クロロスクシンイミド（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９：１，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（７６ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４４】
中間体２０２
【化１７６】
2014514360.tif 000223
フェニル（３−エトキシ−４−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
実施例１６７、ステップＢに記載される手順に従って、フェニル３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りに、フェニル３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使用して調製した。
【０５４５】
中間体２０３
【化１７７】
2014514360.tif 000224
フェニル（４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
ステップＡ：５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オンの調製：中間体Ｐ１に記載される方法に従って、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルをエチル２−シアノアセテートに置き換え、および３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩の代りにフェニルヒドラジンを使用して、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１７６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４６】
ステップＢ：１−（（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オールの調製：ＤＭＡ（５ｍＬ）中の５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（０．３３０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．１４３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５２１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）混合物を、８０℃で３日間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を、ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２パッドで濾過して、表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４７】
ステップＣ：フェニル（３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：中間体２０１、ステップＡに記載される方法に従って、３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代りに、１−（（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オールを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４８】
ステップＤ：フェニル（４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：中間体２０１、ステップＢに記載される方法に従って、Ｎ−クロロスクシンイミドの代りに、Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用し、およびフェニル３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りにフェニル（３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４９】
中間体２００の調製に記載される方法に従って、適切なアミノピラゾール中間体を使用して、以下の化合物を調製した：
【表１Ｆ−１】
2014514360.tif 000225
【表１Ｆ−２】
2014514360.tif 000226
【表１Ｆ−３】
2014514360.tif 000227
【表１Ｆ−４】
2014514360.tif 000228
【表１Ｆ−５】
2014514360.tif 000229
【表１Ｆ−６】
2014514360.tif 000230
【０５５０】
中間体２２８
【化１７８】
2014514360.tif 000231
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（フェノキシカルボニルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２２６）、９８．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）懸濁液にピリジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（ＰＰＴＳ）（５．０３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（４０．１ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で８日間撹拌した。混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２Ｘ）。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配溶出を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、橙色油状の表題化合物を得た（７３．５ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５１】
中間体２２９
【化１７９】
2014514360.tif 000232
フェニル（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２２８）の調製において概説された手順を使用して、フェニル３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体２２７）から調製した。この例において、白色固体の化合物を単離した（１０８ｍｇ、２８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５２】
中間体２３０
【化１８０】
2014514360.tif 000233
フェニル（４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）中のフェニル３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体２２７、１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）懸濁液に、ピリジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（ＰＰＴＳ）（８．１２ｍｇ、０．０３２３ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（８６．３ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、回収した固体をＣＨ２Ｃｌ２で短時間洗浄し、真空中で乾燥し、白色固体の表題化合物を得た（４８．５ｍｇ、３９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５３】
以下のピラゾール中間体を、中間体２２８、２２９または２３０の調製に記載される方法に従って、調製した。
【表１Ｇ−１】
2014514360.tif 000234
【表１Ｇ−２】
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【表１Ｇ−３】
2014514360.tif 000236
【０５５４】
中間体２４４
【化１８１】
2014514360.tif 000237
２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
ステップＡ：エチル２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−アミノピリジニウムヨウ化物（２．２２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．９３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびエチル３−フェニルプロピオレート（３．３０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、冷水（１００ｍＬ）を注ぎ入れた。混合物を３０分間撹拌し、充填セライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで漱いだ。有機層を除去し、Ｈ２Ｏで洗浄し（４Ｘ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残った暗赤色〜橙色の油を、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配溶出を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の表題化合物を得た（１．７５ｇ、収率６５．７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５５】
ステップＢ：２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．７２ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（１６．１ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流で７時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷浴中で冷却した。混合物を濃塩酸で酸性化し、得られた懸濁液を真空濾過により回収した。生成物のケーキを水で洗浄し、真空中で乾燥し、金色固体の表題化合物を得た（１．６９ｇ、収率９５．２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９５．２（（Ｍ＋Ｈ）−ＣＯ２）。
【０５５６】
ステップＣ：２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン：ポリリン酸（４１．６ｍ：、３６４ｍｍｏｌ）中の２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（１．００ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）混合物を、８０℃で１７時間加熱した。得られたゼラチン状の混合物を周囲温度まで冷却し、氷水（１５０ｍＬ）を添加した。顆粒状の懸濁液が形成し始めるまで、混合物を撹拌した。懸濁液を水（３５０ｍＬ）に移し、顆粒状の懸濁液が生じるまで、混合物を撹拌した。固体を真空濾過により回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥し、橙色固体の表題化合物を得（０．８４ｇ、１１８％）、それを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５７】
ステップＤ：３−ニトロソ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン：酢酸（２．８５ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）中の２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．８４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）溶液に、水（１．４３ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．２９５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を、１０分間に渡り滴加した（激しい発泡が観察された）。混合物を２０分間撹拌し、氷でクエンチした。得られた懸濁液を周囲温度まで温め、真空濾過により固体を回収した。回収した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥し、暗緑色固体の表題化合物を得た（０．３８０ｇ、５９．６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５８】
ステップＥ：２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン：ＥｔＯＨ（３．８１ｍＬ）中の３−ニトロソ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．３８０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉末（０．５５７ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）混合物に、濃塩酸（０．１５６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で３時間加熱し、周囲温度まで冷却した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＺｎケーキをＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、残渣を水とＤＣＭに分配した。有機層を除去し、水性部分を、ｐＨ＝１０になるように飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。混合物をＤＣＭで抽出し（３Ｘ）、合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を真空中で乾燥し、褐色固体の表題化合物を得た（０．３０４ｇ、収率８５．５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１０．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３１（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６４（ｔ、１Ｈ）、３．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０５５９】
中間体２４５
【化１８２】
2014514360.tif 000238
５−メチル−３−フェニル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
ステップＡ：２−（５−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン。ＨＯＡｃ（６ｍＬ）中の２−ヒドラジニルピラジン（０．４８５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）溶液に、（２−（ヒドロキシイミノ）−１−フェニルブタン−１，３−ジオン（０．７６５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を少量づつ、２分間に渡り添加した。混合物を５分間撹拌し、得られた淡橙色の懸濁液を、６０℃で６時間撹拌した。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃でさらに６時間加熱した。得られた暗緑色の懸濁液を周囲温度まで冷却し、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。緑色の懸濁液を１時間撹拌し、固体を真空濾過により回収した。回収した固体をＨ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥した。固体をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中に懸濁し、濃塩酸（５００μＬ）を添加した。混合物を還流で２０時間加熱し、周囲温度まで冷却し、冷却したＨ２Ｏ（７５ｍＬ）で希釈した。混合物を１ＭのＮａＯＨでｐＨ＝７になるまで処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３Ｘ）。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥した溶液を充填セライト（登録商標）で濾過し、濃縮した。残った緑色〜黄色の固体を、段階勾配溶出（２５％ＣＨ２Ｃｌ２、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して、ＳｉＯ２カラムで精製し、青緑色固体の表題化合物を得た（３２５ｍｇ、３１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６０】
ステップＢ：５−メチル−３−フェニル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（５−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン（３２５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉末（３４０ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）混合物に、濃塩酸（９５．５μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１７時間撹拌し、次いで６５℃で３時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ＭｅＯＨで溶出する、充填セライト（登録商標）で濾過した。溶出剤を濃縮し、残渣をＨ２Ｏで処理し、混合した。得られた橙色の懸濁液を、２ＭのＨＣｌでｐＨ＝１になるまで処理し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（３Ｘ）。水性部分を２ＭのＮａＯＨでｐＨ＝８になるまで処理して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４／活性炭で乾燥した。溶液を、ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２プラグを通して溶出した。溶出剤を濃縮して、淡黄色蝋様の表題化合物を得た（３３ｍｇ、１３％）。ＭＳ（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝２５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６１】
中間体２４６
【化１８３】
2014514360.tif 000239
１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
ステップＡ：１，５−ジメチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール：ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中のメチルヒドラジン（０．４８４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）溶液に、２−（ヒドロキシイミノ）−１−フェニルブタン−１，３−ジオン（２．０１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、少量づつ５分間に渡り添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、周囲温度まで冷却した。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を混合物に添加し、その後ｐＨ＝８になるまで、飽和Ｎａ２ＣＯ３をゆっくりと添加した。有機層を除去し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２Ｘ）。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１：５  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、緑色固体の表題化合物を得た（１．３２ｇ、６３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６２】
ステップＢ：１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１，５−ジメチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１．３２ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）溶液に、炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ、２０重量％、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０ｐｓｉ（約３４５ｋＰａ）のＨ２下、周囲温度で３時間振盪した。反応混合物を排気し、Ｎ２でパージし、ＭｅＯＨで溶出するセライト（登録商標）パッドで濾過した。溶出剤を濃縮し、残渣を真空中で乾燥し、淡黄褐色固体の表題化合物を得た（１．２３ｇ、１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６３】
中間体２４７
【化１８４】
2014514360.tif 000240
１−イソプロピル−５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
中間体２４６に記載される方法に従って、ステップＡのメチルヒドラジンの代りに、イソプロピルヒドラジン塩酸塩を使用して表題化合物を調製し、２段階に渡って６２０ｍｇ（５７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６４】
中間体２４８
【化１８５】
2014514360.tif 000241
５−メチル−３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
ステップＡ：５−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール：１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（中間体２４６）の調製に記載される手順のステップＡの、メチルヒドラジンの代りに（２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジンを使用して、表題化合物を調製した。緑色固体の化合物を単離した（９９９ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６０−７．７３（ｍ、５Ｈ）、４．７０（ｑ、２Ｈ）、２．２７（ｔ、３Ｈ）。
【０５６５】
ステップＢ：５−メチル−３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン：ＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）中の５−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（５０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉末（６０．７ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）混合物に、濃塩酸（１７．０μＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で３時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水中で希釈した。水性の混合物を、ｐＨ＝１０になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。混合物をＤＣＭで抽出し（３Ｘ）、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状の表題化合物を得た（４７．１ｍｇ、収率９９．４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６６】
中間体２４９
【化１８６】
2014514360.tif 000242
１−エチル−５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
ステップＡ：１−エチル−５−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール：中間体２４６の調製に記載される手順に従って、ステップＡのメチルヒドラジンの代りに、エチルヒドラジンオキサレートを使用して、表題化合物を調製した。緑色油状の１−エチル−５−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを単離した（２８８ｍｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１９（ｄ、２Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ、３Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｔ、３Ｈ）。少量の位置異性体、１−エチル−３−メチル−４−ニトロソ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾールも、青緑色の固体として得た（１６５ｍｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１（ｄｄ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、３Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｔ、３Ｈ）。
【０５６７】
ステップＢ：１−エチル−５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン：中間体２４８の調製に記載される手順に従って、ステップＢにおいて、１−エチル−５−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを使用して調製した。淡紫色固体の表題化合物を単離した（２８１ｍｇ、１０４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６８】
中間体２５０
【化１８７】
2014514360.tif 000243
１−エチル−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
中間体２４９の調製に記載される手順に従って、ステップＡにおいて、１−エチル−３−メチル−４−ニトロソ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを使用して調製した。表題化合物を、ステップＢに従って調製した。逆相クロマトグラフィーによる精製後、無色油状の化合物を単離した（８２．４ｍｇ、５２．５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６９】
中間体２５１
【化１８８】
2014514360.tif 000244
１−メチル−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
ステップＡ：４，４，４−トリフルオロ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−フェニルブタン−１，３−ジオン：ＨＯＡｃ（４６．３ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブタン−１，３−ジオン（５．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）溶液を、１０℃まで冷却し、水（６．０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．８４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で９０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し（３Ｘ）、合わせた有機画分を、ｐＨ＝９になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３で注意深く洗浄した。Ｅｔ２Ｏ溶液をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、濃縮して、黄色泡状の表題化合物を得た（４．２１ｇ、収率７４．２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４４．１（Ｍ−Ｈ）。
【０５７０】
ステップＢ：４−ニトロソ−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（０．２０４ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）溶液を、０℃まで冷却し、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−フェニルブタン−１，３−ジオン（１．００ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、過剰量の粉末ＭｇＳＯ４を添加し、混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、濃縮して、緑色固体の未精製の表題化合物を得（７８．７ｍｇ、８．０％）、それを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４０．０（Ｍ−Ｈ）。
【０５７１】
ステップＣ：１−メチル−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン：ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の４−ニトロソ−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（７８．７ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨ（１４．４ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を、ヨウ化メチル（４０．６μＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）で処理し、１７時間撹拌した。反応混合物を、２０〜１００％アセトニトリル／水の濃度勾配溶出を使用する逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、淡青色の固体を得た（４０．２ｍｇ）。固体をＥｔＯＨ（０．３５ｍＬ）中に溶解し、５−メチル−３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（中間体２４８）の調製のステップＢに記載される還元手順に付した。白色固体の表題化合物を得た（２５．１ｍｇ、６６．１％）。
【０５７２】
中間体２５２
【化１８９】
2014514360.tif 000245
１−メチル−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
ステップＡ：１−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のメチルヒドラジン（０．２１４ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）溶液に、４，４，４−トリフルオロ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−フェニルブタン−１，３−ジオン（中間体２５１、ステップＡ；１．００ｇ、４．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、過剰量のＭｇＳＯ４を添加した。混合物を６０℃で４８時間撹拌し、周囲温度まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を、緑色の残渣になるまで濃縮した。残渣を、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配溶出を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、緑色固体の表題化合物を得た（４８２ｍｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．４５−７．５２（ｍ、３Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）。
【０５７３】
ステップＢ：１−メチル−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン。中間体２４８、ステップＢの調製に記載される方法に従って、１−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールから調製した。白色固体の表題化合物を得た（３０９ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０５７４】
調製Ｕ−１
【化１９０】
2014514360.tif 000246
１−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１の方法に従って、ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｂ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）に置き換え、中間体Ｐ２０３を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７５】
調製Ｕ−２
【化１９１】
2014514360.tif 000247
１−（３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１の方法に従って、ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｂ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）に置き換え、中間体Ｐ２１１を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６４４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７６】
合成実施例
実施例１
【化１９２】
2014514360.tif 000248
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：フェニル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの調製：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（表１；２００．０ｍｇ、０．９２９０ｍｍｏｌ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（０．９２９０ｍＬ、１．８５８ｍｍｏｌ）、その後フェニルクロロホルメート（０．１６３２ｍＬ、１．３０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで相を分離した。有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色結晶性固体の生成物を得た（３２０ｍｇ、収率１０３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７７】
ステップＢ：１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）尿素の調製：ＤＭＡ（１ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｂ、３０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５３５ｍＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）溶液に、フェニル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（３４．３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、５〜６０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、黄褐色固体の生成物を得た（３８ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７８】
適切な出発物質を使用し、実施例１の方法に従って、表４の化合物を調製した。
【表４−１】
2014514360.tif 000249
【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
2014514360.tif 000253
【０５７９】
実施例２０
【化１９３】
2014514360.tif 000254
１−（ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：４−ニトロフェニルｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｂ；０．１８０ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）懸濁液に、０℃で、トリエチルアミン（０．４２８ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（０．１３６ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。氷浴を取り除き、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）中で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、未精製の中間体を得、それを精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８０】
ステップＢ：１−（ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：ＤＣＥ（１ｍＬ）中の４−ニトロフェニルｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（表１；２４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、その後ＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で１８時間加熱し、次いで１ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素塩で洗浄し（２ｘ１ｍＬ）、真空中で濃縮した。未精製の残渣を、５〜４５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を得た（１０ｍｇ、収率１４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８１】
実施例２１
【化１９４】
2014514360.tif 000255
１−（ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）チオ尿素
２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン（表１；４５．２ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（０．５ｍＬ）懸濁液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（４０．４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、その後ＤＩＥＡ（０．１５８ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間撹拌した後、ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン（調製Ｂ、５０．０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に一度に添加した。２時間後、５〜６８％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより、反応物を直接精製して、白色固体の表題生成物を得た（７０ｍｇ、収率６７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８２】
実施例２２
【化１９５】
2014514360.tif 000256
１−（２−（３−フルオロフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）尿素
ＤＣＭ（５７５μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）中の２−（３−フルオロフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン（中間体Ｐ３；２５．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１８．７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３２．１μＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で３時間撹拌した後、ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｂ、３３．７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、その後ＴＥＡ（６４．２μＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３０分間撹拌した後、未精製の反応混合物を、０〜１００％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、透明油状の表題化合物を得た。（１７．６ｍｇ、収率３３．０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８３】
適切な出発物質を使用し、実施例２２の方法に従って、表５の化合物を調製した。１，１’−カルボニルジイミダゾールによる、活性化中間体への変換時間は様々であり、一定分量を採取してＭｅＯＨ中でクエンチすることによりモニタした。ＬＣＭＳ分析を使用して、メチルカルバメートへの完全な変換をモニタした（３０分間〜１６時間）。
表５
【表５−１】
2014514360.tif 000257
【表５−２】
2014514360.tif 000258
【表５−３】
2014514360.tif 000259
【表５−４】
2014514360.tif 000260
【表５−５】
2014514360.tif 000261
【０５８４】
実施例３８
【化１９６】
2014514360.tif 000262
１−（ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：ｔｒａｎｓ−エチル１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製：０℃まで冷却した、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（ピリジン−４−イル）アクリレート（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）溶液に、順次、ＴＦＡ（０．０１７ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）を一回で、その後２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミン（調製Ｃ、２７８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状の生成物を得た（２７６ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８５】
ステップＢ：リチウムｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製：ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−エチル１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（２７６ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）溶液に、２ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．４９６ｍＬ、０．９９２ｍｍｏｌを添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、得られた白色の沈殿を真空濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで漱ぎ、風乾した。濾液を、黄色の固体になるまで濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で摩砕し、濾過し、白色固体をＥｔ２Ｏで漱ぎ、風乾した。固体の２つの生成物を合わせて、白色固体の生成物を得た（１９７ｍｇ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．３７−８．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２８（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．６８（ｍ、６Ｈ）。
【０５８６】
ステップＣ：ベンジルｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：トルエン（１．８ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のリチウムｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．０３４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．０２９ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、順次添加した。反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで１０分間還流させた。ベンジルアルコール（１００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１７時間還流させた。反応混合物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより直接精製し、黄色油状の生成物を得た（１１ｍｇ、収率３２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８７】
ステップＤ：ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−アミンｂｉｓ（２，２，２−トリフルオロアセテート）の調製：ＴＦＡ（１ｍＬ）中のベンジルｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）溶液を、封管中、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）とともに移し、濃縮して、褐色油状の粗生成物を得、それを、定量的収率を想定して、ステップＦで直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８８】
ステップＥ：フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの調製：ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）および２ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）中の２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン（表１；１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）懸濁液を、フェニルカルボノクロリデート（０．０８８ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の液滴で処理し、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を次いで相分離し、有機相を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を得た（１６０ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８９】
ステップＦ：１−（ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：実施例１に記載される方法により、ステップＢのフェニル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りにフェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートを使用し、およびステップＢのｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩の代りにｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）を使用して調製し、白色固体の最終生成物を得た（６．０ｍｇ、収率４２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９０】
実施例３９
【化１９７】
2014514360.tif 000263
ｔｒａｎｓ−１−（４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロフェニル）−４−（３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：無水トルエン（２ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（ケムインペックス社（ChemImpex）から購入；１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（１８０μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）、その後ジフェニルホスホリルアジド（９８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで１時間還流させた。冷却後、反応混合物を２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン（表１；１９３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）で処理し、還流で１５時間撹拌した。冷却した混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。未精製の物質を、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、その後５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色ゴム状の生成物を得た。ゴムのＬＣＭＳ分析は、これが、所望の生成物と２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン出発材料の対称尿素の、約２：１混合物であることを示した。混合物を次のステップで直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９１】
ステップＢ：１−（ｔｒａｎｓ−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の、ステップＡで単離した混合物（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣を１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２ｘ１０ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、褐色のゴムを得た。２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．１％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体の生成物を得た（３１ｍｇ、収率４３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９２】
ステップＣ：ｔｒａｎｓ−１−（４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（ｔｒａｎｓ−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素（３１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）溶液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（９．１μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、その後ＤＩＥＡ（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで温め、１５時間撹拌した。冷却した混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機相を水（５ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。未精製の物質を、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色ガラス状の生成物を得た（１４ｍｇ、収率４０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９３】
実施例４０
【化１９８】
2014514360.tif 000264
ｔｒａｎｓ−１−（−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例３９に記載される手順を使用し、ステップＡの、２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミンの代りに、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（表１）を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９４】
実施例４１
【化１９９】
2014514360.tif 000265
ｔｒａｎｓ−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例３９に記載される手順に従って、ステップＡの、ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の代りに、ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９５】
実施例４２
【化２００】
2014514360.tif 000266
ｔｒａｎｓ−１−（４−（３−クロロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例４０に記載される手順に従って、ステップＡの、ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の代りに、ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９６】
実施例４３
【化２０１】
2014514360.tif 000267
ｔｒａｎｓ−１−（４−（２−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例４０に記載される手順に従って、ステップＡの、ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の代りに、ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９７】
実施例４４
【化２０２】
2014514360.tif 000268
ｔｒａｎｓ−１−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（１−（２−メトキシエチル）−４−（チオフェン−２−イル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４０に記載される手順に従って、ステップＡの、ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の代りに、ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９８】
実施例４５
【化２０３】
2014514360.tif 000269
１−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：（Ｅ）−メチル３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）アクリレートの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のメチル（トリフェニル−ホスホラニリデン）アセテート（２．６１ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、次いで無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−メチルチアゾール４−カルボアルデヒド（メイブリッジ社（Maybridge）から購入、１．００ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）溶液を、１５分間に渡って滴加した。反応物を周囲温度まで温め、２４時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去後、得られた黄色がかった固体の残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色粉末の生成物を得た（１．３２ｇ、収率９４．５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７３（ｄ、Ｊ＝１５．６２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１５．６２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、２．６３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９９】
ステップＢ：（３，４−ｔｒａｎｓ）−メチル４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製：トルエン（１５ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）アクリレート（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（７．８１μＬ、０．１０１ｍｍｏｌ）溶液を、氷浴中で冷却し、その後、トルエン（５ｍＬ）中の２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミン（３１２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。反応物を周囲温度まで温め、３日間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）および水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。未精製の物質を、５〜５０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、透明油状の生成物を得た（４３ｍｇ、収率１４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６００】
ステップＣ：（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製：２：２：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．７ｍＬ）の混合溶媒系中の（３，４−ｔｒａｎｓ）−メチル４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒の除去後、固体の残渣を水（０．２ｍＬ）中に溶解し、ｐＨ４〜５になるまで、１ＮのＨＣｌで酸性化した。混合物を、５〜３３％アセトニトリル／水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより直接精製して、透明油状の生成物を得た（３０ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０１】
ステップＤ：ベンジル（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：トルエン（０．９ｍＬ）中の（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−カルボン酸（２５．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）混濁溶液に、ＴＥＡ（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、その後ジフェニルホスホルアジデート（２７μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで１００℃で１時間撹拌した。ベンジルアルコール（１９μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２×１ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣を、５〜６０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色がかった油状の生成物を得た（１８ｍｇ、収率５１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０２】
ステップＥ：（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）の調製：ＴＦＡ（１７８μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）中のベンジル（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１８．０ｍｇ、０．０４６２ｍｍｏｌ）溶液を、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物をトルエン／ＥｔＯＨで希釈し、濃縮した。未精製の物質を、５〜３８％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、無色ガラス状固体の生成物を得た（１４ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０３】
ステップＦ：１−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：ＤＭＡ（０．３ｍＬ）中の（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）透明溶液に、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（１１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ＤＩＥＡ（０．０２０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度まで温め、５分間撹拌し、次いで５〜５０％アセトニトリル／水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより直接精製して、白色固体の表題生成物を得た（１０ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０４】
実施例４６
【化２０４】
2014514360.tif 000270
１−（ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（オキサゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：（Ｅ）−エチル３−（オキサゾール−５−イル）アクリレートの調製：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％、２２７ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｎ２下、０℃で、エチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（１．１２ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中のオキサゾール−５−カルバルデヒド（５００ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。氷浴を取り除き、反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状の生成物を得た（３５４ｍｇ、収率４１．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、４．２７（ｑ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）。
【０６０５】
ステップＢ：ｔｒａｎｓ−エチル１−（２−メトキシエチル）−４−（オキサゾール−５−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（オキサゾール−５−イル）アクリレート（３５４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（０．０３３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミン（調製Ｃ、５２２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を取り除き、反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油状の生成物を得た。（３２１ｍｇ、収率５６．５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０６】
ステップＣ：リチウムｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（オキサゾール−５−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製：ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−エチル１−（２−メトキシエチル）−４−（オキサゾール−５−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（３２１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）溶液に、２ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．８３７ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで黄色粘着性の固体になるまで濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、濃縮して、黄色泡状（２３４ｍｇ、収率７９．４％）の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｎｅｇ）ｍ／ｚ＝２３９．２（Ｍ−Ｌｉ）。
【０６０７】
ステップＤ：ベンジルｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（オキサゾール−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−エチル１−（２−メトキシエチル）−４−（オキサゾール−５−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（２３４ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．３０４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）、次いでトルエン（１０ｍＬ）を添加した。ジフェニルホスホリルアジド（０．２６３ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで還流で１時間撹拌した。ベンジルアルコール（０．９０３ｍＬ、８．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１７時間還流させた。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５〜７０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色シロップ状の生成物を得た（５５ｍｇ、収率１８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０８】
ステップＥ：ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（オキサゾール−５−イル）ピロリジン−３−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）の調製：ＴＦＡ（２ｍＬ）中のベンジルｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（オキサゾール−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）溶液を、封管中、６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を含むフラスコに移し、真空中で濃縮した。粗生成物を、トルエン（１５ｍＬ）中に溶解し、３回共沸させて、褐色シロップ状の粗生成物を得た（１３０ｍｇ、収率１８６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０９】
ステップＦ：１−（ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（オキサゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：実施例４５、ステップＦに記載される方法により、ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（オキサゾール−５−イル）ピロリジン−３−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）を使用して調製し、無色の残渣として生成物を得た（５．０ｍｇ、収率１８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１０】
実施例４７
【化２０５】
2014514360.tif 000271
１−（ｔｒａｎｓ−４−（イソオキサゾール−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例４６に記載される方法により調製し、ステップＡの、オキサゾール−５−カルバルデヒドの代りに、イソオキサゾール−５−カルバルデヒドを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１１】
実施例４８
【化２０６】
2014514360.tif 000272
１−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：（３，４−ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシフェニル）−４−（３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：（３，４−ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、ブロードファーム社（BroadPharm）から購入）およびフェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）混合物に、ＤＭＡ（０．５ｍＬ）を添加し、氷浴中で冷却し、次いでＤＩＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除き、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで反応混合物を、５〜７５％アセトニトリル／水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより直接精製し、白色固体の生成物を得た（１５ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１２】
ステップＢ：１−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素塩酸塩の調製：ＩＰＡ中５〜６ＮのＨＣｌ（５８μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）中の（３，４−ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシフェニル）−４−（３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）溶液を、周囲温度で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、エーテルで処理し、高真空で乾燥し、オフホワイト固体の粗生成物を得た。固体を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１３】
ステップＣ：１−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：１−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素塩酸塩（１３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１６μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（４．８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を周囲温度で３日間撹拌した。反応物を、５〜５５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、白色固体の表題生成物を得た（１０ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１４】
実施例４９
【化２０７】
2014514360.tif 000273
１−（１−（２−メトキシエチル）−４−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：ｔｒａｎｓ−（１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピロリジン−３−イル）チアゾールの調製：ＰＳ−ＤＭＡＰ（３．５２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）およびニトロメタン（５ｍＬ）中のチアゾール−２−カルバルデヒド（２．８３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）溶液に、少量づつ添加した。反応物を周囲温度で４時間撹拌し、アセトニトリル（５０ｍＬ）、その後無水酢酸（２．５９ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｅ）−２−（２−ニトロビニル）チアゾール（３．９９ｇ）を得た。（Ｅ）−２−（２−ニトロビニル）チアゾール（１．００ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の一部をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、ＴＦＡ（０．０９８７ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）で処理し、その後２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミン（１．３２ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の液滴で処理した。反応物を周囲温度まで一晩昇温させた。１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加し、相分離フリット（phase  separator  frit）中、反応物をＤＣＭで数回抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を濃縮して、未精製の表題化合物を得た１．６１ｇ、収率９４．１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１５】
ステップＢ：ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−アミンの調製：ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピロリジン−３−イル）チアゾール（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、水素バルーン下で一晩撹拌し、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮して、未精製の表題化合物を得た（６８ｍｇ、収率９６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１６】
ステップＣ：１−（ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−アミン（１５．０ｍｇ、０．０６６０ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、ＤＩＥＡ（２３．０μＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）、その後フェニル２−（シクロヘクサ−１，３−ジエニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（２５．４ｍｇ、０．０７９２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、濃縮し、０〜５０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（３．２ｍｇ、収率１０．７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１７】
実施例５０
【化２０８】
2014514360.tif 000274
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｄ；０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（実施例３８、ステップＣ；０．１３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、順次添加した。得られた混合物を周囲温度まで昇温させ、２時間撹拌した。次いでそれをＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の物質を、２〜２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（０．１１ｇ、収率７２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１８】
実施例５１
【化２０９】
2014514360.tif 000275
１−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）尿素
１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（表１；３２．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３５．６μＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１９．３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を、密封容器中のＣＨＣｌ３（０．５ｍＬ）中で合わせ、６０℃で４時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｄ；１５．０ｍｇ、０．０６８１ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で１５時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、０〜７０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、表題化合物を得た（５．６ｍｇ、収率１７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１９】
実施例５２
【化２１０】
2014514360.tif 000276
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（表１；４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液に、ＣＤＩ（４６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、その後ＤＩＥＡ（２００μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、周囲温度で、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｄ、８３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を１５分間撹拌し、次いで５〜５０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、白色固体の表題生成物を得た（４５ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２０】
適切な出発物質を使用し、実施例５２の方法に従って、表６の化合物を調製した。ＣＤＩによる活性化中間体への変換時間は様々であり、一定分量を採取してＭｅＯＨ中でクエンチすることによりモニタした。ＬＣＭＳ分析を使用して、メチルカルバメートへの完全な変換をモニタした（３０分間〜１６時間）。
【表６−１】
2014514360.tif 000277
【表６−２】
2014514360.tif 000278
【表６−３】
2014514360.tif 000279
【表６−４】
2014514360.tif 000280
【表６−５】
2014514360.tif 000281
【表６−６】
2014514360.tif 000282
【０６２１】
実施例１の方法に従って、調製Ｂの化合物を調製Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＪまたはＫの化合物に置き換え、適切なピラゾール中間体を使用して、表７の化合物を調製した。
【表７−１】
2014514360.tif 000283
【表７−２】
2014514360.tif 000284
【表７−３】
2014514360.tif 000285
【表７−４】
2014514360.tif 000286
【表７−５】
2014514360.tif 000287
【表７−６】
2014514360.tif 000288
【表７−７】
2014514360.tif 000289
【表７−８】
2014514360.tif 000290
【表７−９】
2014514360.tif 000291
【表７−１０】
2014514360.tif 000292
【表７−１１】
2014514360.tif 000293
【表７−１２】
2014514360.tif 000294
【表７−１３】
2014514360.tif 000295
【表７−１４】
2014514360.tif 000296
【表７−１５】
2014514360.tif 000297
【表７−１６】
2014514360.tif 000298
【０６２２】
実施例１の方法に従って、調製Ｂの化合物を、調製ＦまたはＫの化合物に置き換え、適切なピラゾール中間体を使用して、表８の化合物を調製した。
【表８−１】
2014514360.tif 000299
【表８−２】
2014514360.tif 000300
【０６２３】
実施例１の方法に従って、調製Ｂの化合物を、調製Ｅ、Ｆ、ＨまたはＫの化合物に置き換え、適切なピラゾール中間体を使用して、表９の化合物を調製した。
【表９−１】
2014514360.tif 000301
【表９−２】
2014514360.tif 000302
【０６２４】
実施例１５１
【化２１１】
2014514360.tif 000303
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−（ピリジン−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：２−（ピリジン−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミンの調製：メタノール（３５ｍＬ）中の２−オキソシクロペンタンカルボニトリル（０．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ、ＡＡＴファーマシューティカル社（AAT  Pharmaceutical）から購入）および４−ヒドラジニルピリジン塩酸塩（０．５３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）溶液を、圧力容器中に密封し、８０℃で一晩加熱した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）で摩砕し、ＤＣＭで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色がかった固体の粗生成物を得、それを次のステップで、直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２５】
ステップＢ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−（ピリジン−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（ピリジン−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で、ＤＩＥＡ（０．０７５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリホスゲン（２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。一定分量（０．５ｍＬ）の反応混合物（３−イソシアネート−２−（ピリジン−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール（１２．１ｍｇ、０．０５３５ｍｍｏｌ）を含有する）を除去し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（調製Ｄ、２０ｍｇ、０．０４４６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３８．８μＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）で、順次処理した。３０分間撹拌した後、反応混合物を、５〜５０％アセトニトリル／水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより直接精製して、オフホワイト固体の表題の最終生成物を得た（５ｍｇ、収率２５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２６】
実施例１５１の方法に従って、使用するピラゾールを適切な類似体に置き換え、および調製Ｄの化合物を調製Ｆの化合物に置き換えて、表１０の化合物を調製した。
【表１０−１】
2014514360.tif 000304
【表１０−２】
2014514360.tif 000305
【０６２７】
実施例１５８
【化２１２】
2014514360.tif 000306
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）ウレイド）−２−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）−カルボキシレート（実施例７９）を、ジオキサン（２．０ｍＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌで処理し、周囲温度で３０分間撹拌した。得られたベージュの懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで漱いで、黄褐色固体の生成物を得た（６．４ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２８】
実施例１５９
【化２１３】
2014514360.tif 000307
１−（５−アセチル−２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）尿素
アセトニトリル（１．０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）中の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素二塩酸塩（実施例１５８、２．０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．００６７ｍＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸（０．００１１ｍＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）、その後ＨＡＴＵ（２．９ｍｇ、０．００７７ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、生成物を得た（０．７ｍｇ、収率３７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２９】
実施例１６０
【化２１４】
2014514360.tif 000308
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（メトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素（実施例９０、２５０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）溶液を、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理した。乾燥するまで濃縮した後、残渣を、１ＮのＮａＯＨおよびＤＣＭで分配することにより遊離塩基に変換し、次いで２〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た（２９ｍｇ、収率１１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３０】
実施例１６１
【化２１５】
2014514360.tif 000309
４−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸
ＴＨＦ（４．０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）中のメチル４−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（実施例１２１、７９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液）（０．１５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で撹拌し、ＨＰＬＣ分析により完全な転換が観察されるまで（約２日間）、追加のＬｉＯＨを添加した。２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体の生成物を得た（７０ｍｇ、収率９１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３１】
実施例１６２
【化２１６】
2014514360.tif 000310
４−（５−（３−（（３S,４R）−４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−メチル−１H−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（０．５ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）中の４−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸（実施例１６１、１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．００７９ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＮＨ３（ジオキサン中０．５Ｍ）（０．０９６ｍＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、５〜５０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（５．１ｍｇ、収率４３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３２】
実施例１６３
【化２１７】
2014514360.tif 000311
４−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例１６２に記載の方法に従って、ＮＨ３の代りにメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３３】
実施例１６４
【化２１８】
2014514360.tif 000312
４−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
実施例１６２に記載される方法に従って、ＮＨ３の代りにジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３４】
実施例１６５
【化２１９】
2014514360.tif 000313
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＴＨＦ（２ｍＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）中のメチル４−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（実施例１２１；２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）懸濁液に、０℃、Ｎ２下で、水素化アルミニウムリチウム（トルエン中１Ｍのビス−ＴＨＦ溶液）（０．０７８ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで３μＬのＨ２Ｏおよび３μＬの１ＭのＮａＯＨ水溶液を添加し、その後９μＬのＨ２Ｏを添加することにより、クエンチした。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いでシリンジフィルタで濾過し、ＴＨＦ（２ｍＬ）で漱ぎ、白色固体になるまで濃縮した。固体を、５〜５０％アセトニトリル／水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１０ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３５】
実施例１６６
【化２２０】
2014514360.tif 000314
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：フェニル１−メチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの調製：実施例１のステップＡに従って、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを、１−メチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｐ１２１）に置き換えて調製し、生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３６】
ステップＢ：フェニル１−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）中のフェニル１−メチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（１１０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ＭＣＰＢＡ（Ｈ２Ｏ中７０〜７５％）（７２．６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を１度に添加した。反応混合物を周囲温度まで昇温させ、２時間撹拌し、次いでもう１回分のＭＣＰＢＡ（７２．６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で５時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ１０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た（１０１ｍｇ、収率９２．３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３７】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：実施例１のステップＢに従って、フェニル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りにフェニル１−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使用し、および調製Ｂの化合物の代りに調製Ｆの化合物を使用して、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３８】
実施例１６７
【化２２１】
2014514360.tif 000315
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：フェニル３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの調製：実施例１、ステップＡの方法に従って、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンに置き換えて調製して、生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３９】
ステップＢ：フェニル４−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの調製：アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のフェニル３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（２０ｍｇ、０．０６８２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２６．６ｍｇ、０．０７５０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で少量づつ添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、５〜６５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、白色泡状固体の生成物を得た（１２．４ｍｇ、収率５８．４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４０】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：実施例１、ステップＢの方法に従って、フェニル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りに、フェニル４−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使用し、および調製Ｂの化合物の代りに、調製Ｆの化合物を使用して、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４１】
実施例１６８
【化２２２】
2014514360.tif 000316
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１６７と同じ手順を使用して、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代りに、１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４２】
実施例１６９
【化２２３】
2014514360.tif 000317
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１６７と同じ手順を使用して、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代りに、１，３−ジ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４３】
実施例１７０
【化２２４】
2014514360.tif 000318
２−メトキシエチル４−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート
ステップＡ：リチウム４−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエートの調製：ＴＨＦ（４ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．００ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）中のメチル４−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（実施例１２１；１５８ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液）（０．３０８ｍＬ、０．６１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、４８時間撹拌した。もう１回分のＬｉＯＨ（７０μＬ、０．４当量）を添加し、反応混合物を、さらに４日間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、定量的収率を想定して、次のステップで直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４４】
ステップＢ：２−メトキシエチル４−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエートの調製：ＤＭＦ（０．５ｍＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）中のリチウム４−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（９．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＨＡＴＵ（１７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、次いで５〜６５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、白色泡状固体の生成物を得た（１．８ｍｇ、収率１１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４５】
実施例１７１
【化２２５】
2014514360.tif 000319
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（５，５−ジオキシド−２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの調製：無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）中の４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボニトリル（１．００ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン塩酸塩（１．２５ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）懸濁液を２時間還流させた。混合物を濃縮し、残渣を１ＮのＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）で摩砕した。固体を濾過により回収し、０．１ＮのＮａＯＨ水溶液、水、およびヘキサンで順次洗浄し、次いで真空中で乾燥して、白色固体の生成物を得た（１．６２ｇ、収率９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１８．１。
【０６４６】
ステップＢ：フェニル２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの調製：ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）中の２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＮａＯＨ（２．３０ｍＬ、２Ｍ水溶液、４．６０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、フェニルクロロホルメート（０．４０ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴加した。２時間撹拌した後、追加のフェニルクロロホルメート（０．１４ｍＬ）を添加した。撹拌を５分間継続し、次いでもう１回分のフェニルクロロホルメート（０．０８１ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。有機相を水およびブラインで洗浄し（各２５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、５〜７０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の生成物を得た。（０．５０ｇ、収率６４％）（８３％純度）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３８．１。
【０６４７】
ステップＣ：フェニル（５，５−ジオキシド−２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバメートの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のフェニル２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）乳状溶液に、０℃で、ＭＣＰＢＡ（１７０ｍｇ、７０〜７５％水錯体、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を浴から取り除き、周囲温度で１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ１０ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で、順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、淡橙色泡状の生成物を得（１０７ｍｇ、収率９８％）、それを精製することなく使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７１．４。
【０６４８】
ステップＤ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（５，５−ジオキシド−２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：無水ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミントリフルオロアセテート（調製Ｅ；６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびフェニル（５，５−ジオキシド−２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバメート（５０．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（９７μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。次いで反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ１０ｍＬ）、合わせた有機相を水（５ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、淡黄色泡状の生成物を得た（３３ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３２．１。
【０６４９】
実施例１７２
【化２２６】
2014514360.tif 000320
１−（５，５−ジオキシド−２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）尿素
実施例１７１で使用した手順に従って、ステップＤの、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミントリフルオロアセテート（調製Ｅ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｄ）に置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５０】
実施例１７３
【化２２７】
2014514360.tif 000321
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（５，５−ジオキシド−２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例１７１と同じ手順を使用して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）の代りに、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミントリフルオロアセテート（調製Ｅ）を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５１】
実施例１７４
【化２２８】
2014514360.tif 000322
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：フェニル４−メチル−３−（２−（メチルチオ）エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの調製：実施例１７１、ステップＢに記載される方法に従って、２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンを、４−メチル−３−（２−（メチルチオ）エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｐ２０６）に置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５２】
ステップＢ：フェニル４−メチル−３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの調製：フェニル４−メチル−３−（２−（メチルチオ）エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（０．２１７ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で処理し、０℃まで冷却した。３−クロロベンゾペルオキソ酸（ＭＣＰＢＡ）溶液を、ＴＨＦ（４ｍＬ）とともに、反応混合物に添加した。１時間撹拌した後、混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで処理し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た（０．２０７ｇ、収率８８．０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５３】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ；５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、０℃で、フェニル４−メチル−３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＴＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度まで昇温させ、１７時間撹拌した。反応混合物を次いでＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題生成物を得た（４７ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５４】
実施例１７５
【化２２９】
2014514360.tif 000323
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例１５４；５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液に、０℃、Ｎ２下で、水素化アルミニウムリチウム（トルエン中１Ｍのｂｉｓ−ＴＨＦ溶液、０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで周囲温度で３時間撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏ（０．００８ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．００８ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．０２４ｍＬ）を順次添加することによりクエンチした。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（２ｍＬ）で漱ぎ、および真空中で濃縮した。粗生成物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣ（０．５ｍｍプレート）で精製して、白色固体の生成物を得た（６ｍｇ、収率１１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５５】
実施例１７６
【化２３０】
2014514360.tif 000324
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（実施例７６；６５．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）溶液に、１ＭのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で７５分間撹拌し、次いで濃縮してＴＨＦを除去した。残った水溶液をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、２ＭのＮａＯＨで、ｐＨ＝１０になるまで処理した。得られた乳状混合物を、飽和するまでＮａＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、充填セライト（登録商標）で濾過した。溶出剤を無色のゲルになるまで濃縮し、それをＥｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥して、白色固体の表題化合物を得た（５３ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５６】
実施例１７７
【化２３１】
2014514360.tif 000325
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１７６に記載される手順に従って、１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（実施例７７；５０．０ｍｇ、０．０８５４ｍｍｏｌ）から調製し、白色固体の表題化合物を得た（３８ｍｇ、収率８２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５７】
実施例１７８
【化２３２】
2014514360.tif 000326
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素塩酸塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素（調製Ｕ−１；４６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）に、周囲温度で、２ＮのＨＣｌ（２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで漱いで、ＨＣｌ塩として生成物を得た（４５ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５８】
実施例１７９
【化２３３】
2014514360.tif 000327
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素塩酸塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−（３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素（調製Ｕ−２；３３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）に、周囲温度で、２ＮのＨＣｌ（０．１５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで漱いで、ＨＣｌ塩として生成物を得た。（２９ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５９】
実施例１８０
【化２３４】
2014514360.tif 000328
１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１５．４２ｇ、８３．２５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−［１，２−シクロヘキサンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）］クロム（ＩＩＩ）クロライド（１．１８１ｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（１２．７９ｍＬ、９１．５８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、周囲温度で１８時間撹拌した。得られた暗赤色〜褐色の混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１３．８１ｇ、９９．９０ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を周囲温度で５時間撹拌した。溶液をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中に溶解した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、褐色の油を得た。油を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（ｅｅ＝９３％、３．９９ｇ、収率１０２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１２９．０（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０６６０】
ステップＢ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジドピロリジン−３−オール塩酸塩の調製：ジオキサン（１５ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（９．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）および４ＮのＨＣｌを、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中で合わせ、周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、黄色油状の表題化合物を得た（６．５ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１２９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６１】
ステップＣ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オールの調製：（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジドピロリジン−３−オール塩酸塩（６．５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（６．５９ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３．８ｍＬ、７９．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１８時間撹拌した。ＭＰ−ＴｓＯＨ（３９．５ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間振盪し、濾過し、樹脂をＤＣＭで洗浄した。７ＮのＮＨ３とともに、ＭｅＯＨ（１１３ｍＬ、７９０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１１３ｍＬ）中で１時間振盪することにより、アミンを樹脂から遊離させた。反応物を濾過し、樹脂をＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、未精製の表題化合物（７．０９ｇ、収率９６．４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６２】
ステップＤ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オールの調製：（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール（３．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．７１ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＭｅＯＨ中で合わせ、反応物を、Ｐａｒｒシェーカー中、４０ｐｓｉ（約２７６ｋＰａ）のＨ２で３日間振盪した。反応物をセライト（登録商標）で濾過し、濃縮して、褐色油状の表題化合物を得た（２．５３ｇ、収率９８．０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６３】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール（２．５０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（４．０９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＤＭＡＰ（０．１９１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＤＣＭ中で合わせ、周囲温度で１８時間振盪した。反応物を濾過し、濃縮し、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（３．１７ｇ、収率７８．０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６４】
ステップＦ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−メトキシエチル）−４−オキソピロリジン−３−イルカルバメートの調製：５ｍＬのＤＣＭ中の塩化オキサリル（３３．５１μＬ、０．３８４１ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、ＤＭＳＯ（５４．５２μＬ、０．７６８３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を１５分間撹拌し、２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（５０ｍｇ、０．１９２１ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。反応物を−４０℃まで１時間に渡り昇温させ、次いで−７８℃まで冷却した。トリエチルアミン（２６７．７μＬ、１．９２１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を０℃まで１時間に渡り昇温させ、次いで水でクエンチし、エーテル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の表題化合物を得た（３２ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６５】
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−メトキシエチル）−４−オキソピロリジン−３−イルカルバメート（１７．０ｍｇ、０．０６５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、溶液を−７８℃まで冷却した。ジブチルエーテル（３９５μＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）中のフェニルリチウム溶液を滴加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度まで１時間に渡り昇温させた。反応物をブライン（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、エーテルで数回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮し、０〜５０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメートとの約４：１混合物として、表題化合物を得た（８．５ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６６】
ステップＨ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−３−フェニルピロリジン−３−オール二塩酸塩の調製：０．１ｍＬのイソプロパノール中の、ステップＧで得た生成物（７．０ｍｇ、０．０２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロパノール（２９．７μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで濃縮して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−３−フェニルピロリジン−３−オール二塩酸塩との約４：１混合物として、表題化合物を得た（６．５ｍｇ、収率１０１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６７】
ステップＩ：１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：ステップＨで得た生成物（６．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＤＣＭ中で合わせ、０℃まで冷却した。フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（７．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度まで１時間に渡り昇温させた。反応物を濃縮し、０〜６０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（３．８ｍｇ、収率３９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６８】
実施例１８１
【化２３５】
2014514360.tif 000329
１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素および１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素（５．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）（実施例１７７、ステップＩに記載される通りに得た）の約２：１混合物を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ＤＡＳＴ（１．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩ゆっくりと周囲温度まで昇温させた。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮し、逆相ＭＰＬＣで精製して、１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素との、約１：３混合物として、表題化合物を得た（２．６ｍｇ、収率４０％）。異性体は分離しなかった。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６９】
実施例１８２
【化２３６】
2014514360.tif 000330
１−（ｔｒａｎｓ−４−フェニル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−フェニル−４−（３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：ＤＭＡ（０．５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート（調製Ａ２；４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液に、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（実施例３８、ステップＣ；５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、その後氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、それを次いで一晩、周囲温度まで昇温させた。反応混合物を５〜７５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、白色固体の生成物を得た（３０ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７０】
ステップＢ：１−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−４−フェニルピロリジン−３−イル）尿素塩酸塩の調製：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−フェニル−４−（３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）ピロリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌで処理し、周囲温度で１５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ中で摩砕して、生成物を得た（２０ｍｇ、収率８３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７１】
ステップＣ：１−（ｔｒａｎｓ−４−フェニル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：１−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−４−フェニルピロリジン−３−イル）尿素塩酸塩（１６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）エタン（８．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で３時間撹拌し、次いで４０℃まで１５時間加熱した。反応混合物を、５〜７５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、表題化合物を得た（１０ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９９．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７２】
実施例１８３
【化２３７】
2014514360.tif 000331
１−（ｔｒａｎｓ−１−（２−（メチルチオ）エチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例１８２のとおりに、１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）エタンの代りに、（２−クロロエチル）（メチル）スルファンを使用して調製し、ベージュ固体の生成物を得た（２．６ｍｇ、収率２４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７３】
実施例１８４
【化２３８】
2014514360.tif 000332
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシプロピル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：（Ｓ）−２−メトキシプロピルメタンスルホネート：無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メトキシプロパン−１−オール（４５１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．７４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）溶液を、０℃まで冷却しＭｓＣｌ（０．４０６ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を２分間に渡り添加した。混合物を３時間撹拌し、その間に混合物は周囲温度に達した。混合物を冷却したＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥した溶液を充填セライト（登録商標）で濾過し、濃縮して、金色油状の表題生成物を得た（８２１ｍｇ、収率９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６７４】
ステップＢ：Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシプロピル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（市販の、２６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３４８μＬ、２．００ｍｍｏｌ）溶液に、（Ｓ）−２−メトキシプロピルメタンスルホネート（２５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で２１時間加熱し、追加の（Ｓ）−２−メトキシプロピルメタンスルホネート（８４．０ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、周囲温度まで冷却しＨ２Ｏ（８ｍＬ）に添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３Ｘ）、合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２Ｘ）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥した溶液を、ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２プラグで濾過した。溶液を濃縮して、淡金色シロップ状の未精製の表題化合物を得（４６２ｍｇ、収率１３８％）、それを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７５】
ステップＣ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシプロピル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の未精製のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシプロピル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート溶液に、ジオキサン（１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を回収し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空中で乾燥し、粘着性白色固体の表題化合物を得た（２７６ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７６】
ステップＤ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシプロピル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素：無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシプロピル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（５６．２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（１３９μＬ、０．７９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で５分間撹拌した。フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（実施例３８、ステップＥ；７５．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。合わせた抽出物を、１ＭのＮａＯＨ（２Ｘ）、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、蝋様白色固体の表題化合物を得た（３１ｍｇ、収率３４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７７】
実施例１８５
【化２３９】
2014514360.tif 000333
１−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例１８２のとおりに調製し、１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）エタンの代りに、４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタンを使用して、白色固体の生成物を得た（１０ｍｇ、収率５７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７８】
実施例１８６
【化２４０】
2014514360.tif 000334
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シアノメチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シアノメチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−イルカルバメートの調製：ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１００．０ｍｇ、０．３３５２ｍｍｏｌ、ＡＣＳサイエンティフィック社（ACS  Scientific）から購入）およびＴＥＡ（５１．３９μＬ、０．３６８７ｍｍｏｌ）溶液に、２−ブロモアセトニトリル（２５．６８μＬ、０．３６８７ｍｍｏｌ）を滴加した。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。未精製の物質を、３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の生成物を得た（９８ｍｇ、収率８７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３３８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７９】
ステップＢ：２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）アセトニトリル塩酸塩の調製：ＨＣｌ（１５０μＬ、０．５９ｍｍｏｌ、４Ｎジオキサン）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シアノメチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）混合物を、周囲温度で１５分間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、エーテルで摩砕し、高真空で乾燥して、白色固体の生成物を得た（１６ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２３８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８０】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シアノメチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）アセトニトリル塩酸塩（１６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびフェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（１９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）透明溶液に、周囲温度でＤＩＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間撹拌した後、反応混合物を、５〜５５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、白色固体の生成物を得た（１８ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８１】
実施例１８７
【化２４１】
2014514360.tif 000335
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シアノメチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＤＭＡ（１８０μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）中の２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）アセトニトリル塩酸塩（実施例１８６、ステップＢ、１０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびフェニル３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（１３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）透明溶液に、ＤＩＥＡ（３２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴加した。反応物を約６０℃まで短期間（約１分間）加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、２０分間撹拌した。反応混合物を、５〜６５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、白色固体の生成物を得た（１２ｍｇ、収率６４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８２】
実施例１８８
【化２４２】
2014514360.tif 000336
１−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−１−（シアノメチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−１−（シアノメチル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（２０６．０ｍｇ、０．７８５２ｍｍｏｌ、調製Ａ）およびＴＥＡ（１２０．４μＬ、０．８６３７ｍｍｏｌ）溶液に、２−ブロモアセトニトリル（６０．１６μＬ、０．８６３７ｍｍｏｌ）を滴加した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮して白色固体の生成物を得た（２３０ｍｇ、収率９７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８３】
ステップＢ：２−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトニトリル塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−１−（シアノメチル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（２３０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４７７０μＬ、１９．１ｍｍｏｌ、４Ｎジオキサン）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、エーテルで処理し、高真空で乾燥して、淡黄色がかった固体の生成物を得た（１８０ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８４】
ステップＣ：１−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−１−（シアノメチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：ＤＭＡ（６３０μＬ）中の２−（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトニトリル塩酸塩（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびフェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）透明溶液に、ＤＩＥＡ（１１０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴加した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を５〜５５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、白色固体の生成物を得た（４５ｍｇ、収率８４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８５】
実施例１８９
【化２４３】
2014514360.tif 000337
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シアノメチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シアノメチル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（５３５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、ＡＣＳサイエンティフィック社（ACS  Scientific）から購入）およびＴＥＡ（３１３μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）溶液に、２−ブロモアセトニトリル（１５６μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を滴加した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。未精製の物質を、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の生成物を得た（５１０ｍｇ、収率８３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３０２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８６】
ステップＢ：２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトニトリル塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シアノメチル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（４９０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、４Ｎジオキサン）混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、エーテルで摩砕し、高真空で乾燥して、淡黄色がかった固体を得た。ＬＣＭＳは、これが２つの生成物：２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトニトリル塩酸塩、および２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド塩酸塩の、約１：２の比率の混合物であることを示した；それぞれ、ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２０２．１および２２０．１（Ｍ＋Ｈ）。２つの生成物のこの混合物を、次のステップでさらに精製することなく直接使用した。
【０６８７】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シアノメチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：ＤＭＡ（４２０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）中の、ステップＢで得た粗生成物（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の透明溶液に、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＤＩＥＡ（１１０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を５〜５４％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、白色固体の表題生成物を得た（１１ｍｇ、収率２１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８８】
実施例１９０
【化２４４】
2014514360.tif 000338
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−４−（３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）ピロリジン−１−イル）アセトアミド
ＤＭＡ（４２０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）中の２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド塩酸塩（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む、実施例１８９、ステップＢで得た粗生成物の透明溶液に、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＤＩＥＡ（１１０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を５〜５４％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、白色固体の表題生成物を得た（２０ｍｇ、収率３６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８９】
実施例１９１
【化２４５】
2014514360.tif 000339
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（ＡＣＳサイエンティフィック社（ACS  Scientific）、４１０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（１８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５３３ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で７２時間撹拌した。反応混合物を、０〜５０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、表題化合物を得た（２９０ｍｇ、収率６１．６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９０】
ステップＢ：２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）エタノール塩酸塩の調製：Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２３０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール中塩化水素（４８０μＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を合わせ、周囲温度で５時間撹拌した。反応物を濃縮し、表題化合物を得た（１６６ｍｇ、収率１０２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９１】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）エタノール塩酸塩（１６０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、フェニル３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（１６８ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８６μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反応物を、０〜５０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製直接し、表題化合物を得た（１２７ｍｇ、収率５１．０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９２】
実施例１９２
【化２４６】
2014514360.tif 000340
１−（（ｔｒａｎｓ）−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
１−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル）尿素（実施例１８２、ステップＢ、８．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン（５．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．６μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、０．１ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、６０℃で２時間撹拌した。反応物を、０〜６５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物を得た（３．２ｍｇ、収率２９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９３】
実施例１９３
【化２４７】
2014514360.tif 000341
１−（（ｔｒａｎｓ）−１−エチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
１−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル）尿素（実施例１８２、ステップＢ、５．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（１．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．１μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、０．１ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で４時間撹拌した。反応物を、０〜６５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物を得た（４．３ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９４】
実施例１９４
【化２４８】
2014514360.tif 000342
１−（（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：Ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（１．００ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．０６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反応物を、０〜７５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物を得た（１．１９ｇ、収率９０．７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９５】
ステップＢ：（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩の調製：Ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．１９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（イソプロパノール中５Ｎ、１．４８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を合わせ、周囲温度で５時間撹拌した。反応物を濃縮して、表題化合物を得た（０．８５ｇ、収率１０１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９６】
ステップＣ：１−（（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（１０．０ｍｇ、０．０３５６ｍｍｏｌ）、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（９．４８ｍｇ、０．０２９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５．５μＬ、０．０８９１ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反応物を、０〜７５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物を得た（１１．５ｍｇ、収率８２．５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９７】
実施例１９５
【化２４９】
2014514360.tif 000343
１−（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１９４に記載される方法により、ステップＣの、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代りに、フェニル３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（６．５ｍｇ、収率４８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９８】
実施例１９６
【化２５０】
2014514360.tif 000344
１−（３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１９４に記載される方法により、ステップＣの、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代りに、フェニル３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（９．３ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９９】
実施例１９７
【化２５１】
2014514360.tif 000345
１−（（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例１９４、ステップＡ〜Ｃに記載される方法により、ステップＡの、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメートの代りに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（ＡＣＳサイエンティフック社（ACS  Scientific）から購入、カタログ＃３−１００５）を使用して調製した。最終生成物を、０〜６０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（７．２ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７００】
実施例１９８
【化２５２】
2014514360.tif 000346
１−（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１９７に記載される方法により、ステップＣの、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代りに、フェニル３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使用して、調製した。物質を、０〜６０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。（１０．０ｍｇ、収率６７．５％；尿素形成のための）ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０１】
実施例１９９
【化２５３】
2014514360.tif 000347
１−（３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１９７に記載される方法により、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代りに、フェニル３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物）を得た（８．９ｍｇ、収率５３％。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０２】
実施例２００
【化２５４】
2014514360.tif 000348
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例１９４、ステップＡ〜Ｃに記載される方法により、ステップＡの、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメートの代りに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（ＡＣＳサイエンティフック社（ACS  Scientific）から購入、カタログ＃３−１０２９）を使用して調製した。最終生成物を、０〜７５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２ｍｇ、収率９２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０３】
実施例２０１
【化２５５】
2014514360.tif 000349
１−（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例２００に記載される方法により、ステップＣの、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代りに、フェニル３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、５〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（５．３ｍｇ、収率４８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０４】
実施例２０２
【化２５６】
2014514360.tif 000350
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２００に記載される方法により、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代りに、フェニル３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、５〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（６．６ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０５】
実施例２０３
【化２５７】
2014514360.tif 000351
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２００に記載される方法により、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代りに、フェニル１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、０〜７５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（６．３ｍｇ、収率６４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０６】
実施例２０４
【化２５８】
2014514360.tif 000352
１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アクリロイルクロライドの調製：（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アクリル酸（２８．１ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２５０ｍＬ）中に懸濁し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を添加し、その後塩化オキサリル（２０．０ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、次いで乾燥するまで蒸発させた。ヘプタンを添加し、混合物を濃縮して、淡黄色固体の生成物を得た（３０．６ｇ、収率９９．７％）。
【０７０７】
ステップＢ：（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニル）オキサゾリジン−２−オンの調製：（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（２１．８ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６００ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（１２７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、１５分間に渡り滴加し、混合物を−７８℃でさらに１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アクリロイルクロライド（２８．３ｇ、１２９ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度まで昇温させ、もう１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。次いでＴＨＦを真空中で除去し、酢酸エチル（１Ｌ）を添加し、反応混合物を水およびブラインで洗浄し（２ｘ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄褐色固体の（Ｒ，Ｅ）−４−ベンジル−３−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アクリロイル）オキサゾリジン−２−オンを得た（４４．３ｇ、収率１００％）。固体をトルエン（５００ｍＬ）中に溶解し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．９４８６ｍＬ、１２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。温度を３５℃まで温め、Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（５２．５０ｍＬ、１８４．７ｍｍｏｌ）を、外部水浴で温度を２５〜３０℃に保ちながら、２０分間に渡り添加した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、真空中で濃縮して、油性の残渣を得、それをヘキサンで摩砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄して、白色固体を得た（５５．７ｇ）。この固体（５５．７ｇ）を、ヘキサン（２００ｍＬ）中に懸濁し、還流まで加熱した。固体が還流で溶解するまで、ベンゼン（２２０ｍＬ）を添加した。溶液を周囲温度までゆっくり放冷し、次いで冷凍庫に４時間入れておいた。得られた固体を濾過により回収し、１００ｍＬの冷たい１：１  ヘキサン／ベンゼンで洗浄した。得られた固体（７．６ｇ）を、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニル）オキサゾリジン−２−オン（３．２ｇ、収率４２％）が先に溶出し、その後（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニル）オキサゾリジン−２−オン（３．０ｇ、収率３９％）が溶出した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０８】
ステップＣ：（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製：過酸化水素（３０％水溶液、２．３８ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム一水和物（０．６３８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および氷水（５０ｇ）の混合物に、滴加した。混合物を３０分間撹拌し、得られた溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニル）オキサゾリジン−２−オン（３．００ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応物を周囲温度で５時間撹拌し、２Ｍの水性Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、一晩撹拌した。固体ＫＨＳＯ４でｐＨを６に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の生成物を得た（１．８０ｇ、収率８８．６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０９】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１５０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびジフェニルホスホリルアジド（１１６μＬ、０．５３９ｍｍｏｌ）を、密封容器中の２ｍＬのトルエン中で合わせ、１００℃で３０分間撹拌した。反応物を周囲温度まで放冷し、ＴＨＦ（１．４４ｍＬ、０．７１９ｍｍｏｌ）中のリチウム２−メチルプロパン−２−オレートを添加した。反応物を１００℃で５時間撹拌し、冷却し、濃縮し、２０〜９０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（６１．０ｍｇ、収率４１．９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１０】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、水素を満たしたバルーン下で１８時間撹拌し、セライト（登録商標）で濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を得た（３６ｍｇ、収率８７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１１】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、生成物を得た（３０ｍｇ、収率６６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１２】
ステップＧ：（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩の調製：のＴｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール中塩化水素（５０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのイソプロパノール中で合わせ、周囲温度で４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、生成物を得た（２１ｍｇ、収率９７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１３】
ステップＨ：１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン（１０．０ｍｇ、０．０３８１ｍｍｏｌ）、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（１０．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６．６μＬ、０．０９５３ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１２．５ｍｇ、収率８０．７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１４】
実施例２０５
【化２５９】
2014514360.tif 000353
１−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例２０４、ステップＨに記載される方法により、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代りに、フェニル３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（９．３ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１５】
実施例２０６
【化２６０】
2014514360.tif 000354
１−（（ｔｒａｎｓ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：１，３−ジフルオロプロパン−２−オール（１５０．０ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ＤＩＥＡ（３３９．９μＬ、１．９５２ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１９７．０μＬ、１．１７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（１０２．４ｍｇ、０．３９０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度まで２時間に渡り昇温させ、濃縮し、ＭｅＯＨを使用してサンプレットに充填し、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た（１１９．０ｍｇ、収率８９．５６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１６】
ステップＢ：（ｔｒａｎｓ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン塩酸塩の調製：Ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（１１９ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）および塩化水素（イソプロパノール中５Ｎ、２１０μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）１ｍＬのイソプロパノール中で合わせ、周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物を得た（８５．０ｍｇ、収率１０１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１７】
ステップＣ：１−（（ｔｒａｎｓ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：（ｔｒａｎｓ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン塩酸塩（１０．０ｍｇ、０．０３６１ｍｍｏｌ）、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（９．６２ｍｇ、０．０３０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５．７μＬ、０．０９０３ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た（１１．３ｍｇ、収率８０．６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１８】
実施例２０７
【化２６１】
2014514360.tif 000355
（ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシフェニル）−４−（３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）ピロリジン−１−カルボキシレート
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：Ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．３４２０ｍｍｏｌ）、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（９９．３０ｍｇ、０．３１０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６２．５μＬ、０．９３２８ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（１０２．０ｍｇ、収率６３．３８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１９】
ステップＢ：１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素塩酸塩の調製：（Ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシ−フェニル）−４−（３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール中塩化水素（１１８μＬ、０．５９１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのイソプロパノール中で合わせ、周囲温度で４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、生成物を得た（８０．０ｍｇ、収率９７．２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２０】
ステップＣ：１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（３−メトキシフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素塩酸塩（８．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（６．１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．２μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物を得た（６．７ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２１】
実施例２０８
【化２６２】
2014514360.tif 000356
１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（３−クロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：（ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロフェニル）−４−（３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−４−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１９３μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）、およびジフェニルホスホリルアジド（１４９μＬ、０．６９１ｍｍｏｌ）を、密封容器中の２ｍＬのトルエン中で合わせ、１００℃で３０分間撹拌した。反応物を冷却し、２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン（表１；１８３ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、冷却し、濃縮し、０〜６０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（４２ｍｇ、収率１８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２２】
ステップＢ：１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素塩酸塩の調製：（ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−フェニル）−４−（３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）ピロリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール中塩化水素（４６μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を、１０．１ｍＬのＩＰＡ中で合わせ、周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、生成物を得た（３２ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２３】
ステップＣ：１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（３−クロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物を得た（８．２ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２４】
実施例２０９
【化２６３】
2014514360.tif 000357
１−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−（ピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例２０８に記載される方法により、ステップＡの、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の代りに、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−ピリジル）ピロリジン−３−カルボン酸を使用して調製した。未精製の最終生成物を、０〜６０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（４．２ｍｇ、収率２３％；３段階で）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２５】
実施例２１０
【化２６４】
2014514360.tif 000358
１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例２０８に記載される方法により、ステップＡの、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の代りに、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を使用して調製した。最終生成物を、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１０．０ｍｇ、収率６５％；３段階で）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２６】
実施例２１１
【化２６５】
2014514360.tif 000359
１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例２０８に記載される方法により、ステップＡの、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の代りに、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を使用して調製した。最終生成物を、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（７．３ｍｇ、収率１４％；３段階で）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２７】
実施例２１２
【化２６６】
2014514360.tif 000360
１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（２−クロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例２０８に記載される方法により、ステップＡの、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−４−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の代りに、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を使用して調製した。最終生成物を、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（５．２ｍｇ、収率３４％；３段階で）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２８】
実施例２１３
【化２６７】
2014514360.tif 000361
１−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−（ピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例２０８に記載される方法により、ステップＡの、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の代りに、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−ピリジル）ピロリジン−３−カルボン酸を使用して調製した。最終生成物を、０〜６０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１．２ｍｇ、収率８％；３段階で）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２９】
実施例２１４
【化２６８】
2014514360.tif 000362
１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例２０８に記載される方法により、ステップＡの、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の代りに、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を使用して調製した。最終生成物を、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（７．７ｍｇ、収率５７％；３段階で）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３０】
実施例２１５
【化２６９】
2014514360.tif 000363
１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例２１０に記載される方法により、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代りに、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを使用して調製した。最終生成物を、０〜６０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（４．９ｍｇ、収率４６％；アルキル化のための）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３１】
実施例２１６
【化２７０】
2014514360.tif 000364
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：４−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾールの調製：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（５．５４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．７４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）溶液に、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（４．６７ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で２時間撹拌した。エーテル（８０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、残渣を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の表題化合物を得た（８．０ｇ、収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０７３２】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（ＡＣＳサイエンティフィック社（ACS  Scientific）、５２２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、４−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６６０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（７３．３ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、およびＣｕ（Ｉ）Ｉ（６０．６ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）混合物を、密封容器中のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中で合わせ、１００℃まで１８時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（２ｘ２０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色油状の表題化合物を得た（３７６ｍｇ、収率４９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３３】
ステップＣ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中５〜６Ｍ）（３．１０ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（３７６ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）溶液を、周囲温度で１９時間撹拌した。真空下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで希釈し（３ｘ２０ｍＬ）、濃縮して、緑がかった褐色固体の生成物を得た（４０１ｍｇ、１１３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３４】
ステップＤ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：ＤＩＥＡ（０．０６１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）溶液に、フェニル３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体Ｐ１３５から出発して、実施例１、ステップＡのとおりに調製した；２９．５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、５〜７０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、白色固体の生成物を得た（２４ｍｇ、収率４４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６２８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３５】
ステップＥ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：ＴＦＡ（２ｍＬ）中の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（２２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）溶液を、圧力管中、６０℃まで１８時間加熱した。反応混合物を丸底フラスコに移し、濃縮し、トルエンと共沸させた（２ｘ１０ｍＬ）。粗生成物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、ポリマー担持樹脂（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ  ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ）を通すことにより、残留ＴＦＡを除去した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（０．５ｍｍプレート、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製し、オフホワイト固体の表題化合物を得た（１３ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３６】
実施例２１７
【化２７１】
2014514360.tif 000365
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２１６に記載される方法に従って、ステップＢのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３７】
実施例２１８
【化２７２】
2014514360.tif 000366
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２１６に記載される方法に従って調製し、ステップＡの４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾールに置き換え、およびステップＢのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３８】
実施例２１９
【化２７３】
2014514360.tif 000367
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２１６に記載される方法に従って、ステップＡの、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを、４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３９】
実施例２２０
【化２７４】
2014514360.tif 000368
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２１６に記載される方法に従って、ステップＡの４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを、４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４０】
実施例２２１
【化２７５】
2014514360.tif 000369
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：１−（３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：ＤＩＥＡ（０．０５３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（実施例２１６、ステップＣ、３５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）溶液に、（Ｓ）−フェニル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体Ｐ２１１から出発し、実施例１、ステップＡのとおりに調製した；３７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、５〜９５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、白色固体の生成物を得た（４０ｍｇ、収率６８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝７７２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４１】
ステップＢ：（Ｓ）−１−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）プロパン−２−イル２，２，２−トリフルオロアセテートの調製：ＴＦＡ（２ｍＬ）中の１−（３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）尿素（３９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）溶液を、圧力管中、６０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を丸底フラスコに移し、濃縮し、トルエンと共沸させ（２ｘ１０ｍＬ）、黄褐色固体の生成物を得た（３２ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４２】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）プロパン−２−イル２，２，２−トリフルオロアセテート（３２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）溶液に、２ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、１０：９０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し（２ｘ２０ｍＬ）、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た（１９ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４３】
実施例２２２
【化２７６】
2014514360.tif 000370
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２２１に記載される方法に従って、ステップＡの、（Ｓ）−フェニル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを、（Ｓ）−フェニル３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体Ｐ２０９から出発し、実施例１、ステップのとおりに調製した）に置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４４】
以下の表の化合物を、実施例２１６の方法に従って、ステップＡおよびＢで、適切な出発物質を代わりに使用し、およびステップＤでは、適切なピラゾール中間体を代わりに使用して調製した。
【表１Ｈ−１】
2014514360.tif 000371
【表１Ｈ−２】
2014514360.tif 000372
【表１Ｈ−３】
2014514360.tif 000373
【表１Ｈ−４】
2014514360.tif 000374
【表１Ｈ−５】
2014514360.tif 000375
【表１Ｈ−６】
2014514360.tif 000376
【表１Ｈ−７】
2014514360.tif 000377
【０７４５】
実施例２４８
【化２７７】
2014514360.tif 000378
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの調製。Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１５０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、１，２，３−チアジアゾール−４−カルバルデヒド（６８．９ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８６μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＣＭ中で合わせ、周囲温度で３０分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌し、濃縮した。未精製の物質を、０〜５０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（１６８ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、収率８４．３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４６】
ステップＢ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製。ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１５０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ中５ＮのＨＣｌ（３７８μｌ、１．８９ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＩＰＡ中で合わせ、周囲温度で一晩静置した。反応物を濃縮して、生成物を得た（１４０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４７】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製。（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（１６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、実施例３８、ステップＥに記載される通りに調製した）およびＤＩＥＡ（２６μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、０〜８０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（２４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率９３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４８】
実施例２４９
【化２７８】
2014514360.tif 000379
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２１６、ステップＣに記載される方法により、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代りに、フェニル３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体Ｐ１３５から出発して、実施例１、ステップＡの方法に従って調製した）を使用して調製した。物質を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（２３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４９】
実施例２５０
【化２７９】
2014514360.tif 000380
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（シアノメトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２１６、ステップＣに記載される方法により、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代りに、フェニル３−（シアノメトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（３．４ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ、収率５０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５０】
実施例２５１
【化２８０】
2014514360.tif 000381
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）尿素
実施例２１６、ステップＣに記載される方法により、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代りに、フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメート（９．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。物質を、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（４．２ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ、収率３０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５１】
実施例２５２
【化２８１】
2014514360.tif 000382
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２１６、ステップＣに記載される方法により、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代りに、１−メチル−４−（４−メチル−５−（フェノキシカルボニルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（フェノキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロライドを使用し、および、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の１当量をさらに添加して、調製した。物質を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（６．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率４２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５２】
実施例２５３
【化２８２】
2014514360.tif 000383
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例２１６に記載される方法により、ステップＡの、１，２，３−チアジアゾール−４−カルバルデヒドの代りに、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒドを使用して調製した。最終生成物を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率７６％；３段階で）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５３】
実施例２５４
【化２８３】
2014514360.tif 000384
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２４９に記載される方法により調製し、ステップＡの１，２，３−チアジアゾール−４−カルバルデヒドの代りに、１，３−ジメトキシプロパン−２−オンを使用して調製した。最終生成物を、５〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１７．３ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ、収率５７．４％；３段階で）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５４】
実施例２５５
【化２８４】
2014514360.tif 000385
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２４９に記載される方法により、ステップＡの１，２，３−チアジアゾール−４−カルバルデヒドの代りに、１−メトキシプロパン−２−オンを使用して調製した。最終生成物を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（８．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率７０．１％；３段階で）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５５】
実施例２５６
【化２８５】
2014514360.tif 000386
１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素塩酸塩（１１ｍｇ、０．０２４９ｍｍｏｌ、実施例２１０のとおり調製した）、２−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−トリチルエタンアミン（１９．１ｍｇ、０．０４４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．６５ｍｇ、０．０７４７ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で一晩撹拌した。ＨＣｌ（ＩＰＡ中７Ｎ、３５．６μＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で４時間撹拌した。１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加し、反応物を、相分離フリット（phase  separato  frit）中、ＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、０〜６０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（２．２ｍｇ、０．００４７６ｍｍｏｌ、収率１９．１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５６】
実施例２５７
【化２８６】
2014514360.tif 000387
１−（（ｔｒａｎｓ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
１−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）尿素（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、実施例１８２、ステップＢに記載される通り調製した）、２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（５．９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（７．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率４４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５７】
実施例２５８
【化２８７】
2014514360.tif 000388
メチル３−メトキシ−２−（（ｔｒａｎｓ）−３−フェニル−４−（３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）ピロリジン−１−イル）プロパノエート
１−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）尿素（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ；実施例１８２、ステップＢに記載される通り調製した）、メチル２−ブロモ−３−メトキシプロパノエート（１５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＣＭ中で合わせ、周囲温度で３日間撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、５〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマー混合物として、表題化合物を得た（２４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率６２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５８】
実施例２５９
【化２８８】
2014514360.tif 000389
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１９４に記載される方法により、ステップＡの、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代りにメチル２−ブロモ−３−メトキシプロパノエートを使用し、および１時間の代りに３日間撹拌して、調製した。最終生成物を、５〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマー混合物として、表題化合物を得た（２６０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、収率８３．５％；３段階で）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５９】
実施例２６０
【化２８９】
2014514360.tif 000390
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
メチル２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロ−ペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシプロパノエート（２００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、実施例２５９に記載される通り調製した）を、５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ＬｉＡｌＨ４（２８．１ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、周囲温度まで２時間に渡り昇温させた。硫酸ナトリウム十水和物（１１９４ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマー混合物として、表題化合物を得た（２０ｍｇ、０．０３９１ｍｍｏｌ、収率１０．５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６０】
実施例２６１
【化２９０】
2014514360.tif 000391
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−メチルブタン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
メチル２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシプロパノエート（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、実施例１２に記載される通り調製した）を、１ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、０℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、９３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、周囲温度まで一晩昇温させた。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、反応物を、相分離フリット（phase  separator  frit）中、ＤＣＭで抽出した（２ｘ５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を濃縮し、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマー混合物として、表題化合物を得た（７．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３９．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６１】
実施例２６２
【化２９１】
2014514360.tif 000392
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシプロパン酸塩酸塩
メチル２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシプロパノエート（３００ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、実施例２５９に記載される通り調製した）およびＮａＯＨ（１Ｎ水溶液、８３４μＬ、０．８３４ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＭｅＯＨ中で合わせ、周囲温度で一晩撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、０〜５０％アセトニトリル／０．０１ＭのＨＣｌ水溶液を溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマー混合物として、表題化合物を得た（２９８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、収率９５．４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６２】
実施例２６３
【化２９２】
2014514360.tif 000393
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製。メチル２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシプロパノエート（２２０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、実施例２５９、ステップＡに記載される通り調製した）を、５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、ＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を、少量づつ添加した。反応物を、周囲温度で１時間、４０℃で３時間、次いで５０℃で一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、０〜７０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１５４ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、収率７５．１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６３】
ステップＢ：２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシプロパン−１−オール二塩酸塩の調製。Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１２０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＩＰＡ中５Ｎ、１８６μｌ、０．９３２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＣＭ中で合わせ、周囲温度で６時間撹拌した。反応物を濃縮して、表題化合物を得た（８７ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、収率９７．９％）。
【０７６４】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製。２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシプロパン−１−オール二塩酸塩（１３．０ｍｇ、０．０３６２ｍｍｏｌ）、フェニル３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体１３５から出発し、実施例１、ステップＡの方法に従って調製した；１０．２ｍｇ、０．０３０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１．７ｍｇ、０．０９０５ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、０〜６０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１０．９ｍｇ、０．０２０６ｍｍｏｌ、収率６８．３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６５】
実施例２６４
【化２９３】
2014514360.tif 000394
１−（４−クロロ−１’−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例２６３に記載される方法により、フェニル３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りに、フェニル４−クロロ−１’−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１７．２ｍｇ、０．０２９３ｍｍｏｌ、収率６３．３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６６】
実施例２６５
【化２９４】
2014514360.tif 000395
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−メトキシ−１−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：ラセミの（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩の分離。（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（３．８０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、実施例１９４、ステップＢに記載される手順に従って調製した）を、２０ｍｍｘ２５０ｍｍのＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ  ＯＤ−Ｈカラム、パート＃１４３４５を使用する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離した。溶出剤は、改質剤として０．１％のＮＨ４ＯＨを含む、９：１  超臨界ＣＯ２：ＭｅＯＨであった。ピーク１を単離して、（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミンを得た（１．０７ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、収率３４．６％、９８％ｅｅ）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６７】
ステップＢ：１−（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製。（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）ピロリジン−３−アミン（１５．０ｍｇ、０．０６１４ｍｍｏｌ）、フェニル３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（１７．２ｍｇ、０．０５５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２１．６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、０〜８０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（７．２ｍｇ、０．０１５７ｍｍｏｌ、収率２８．２％））。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６８】
実施例２６６
【化２９５】
2014514360.tif 000396
１−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１、ステップＢに記載される方法により、フェニル３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りに、フェニル３−（２−フルオロエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（２．２ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ、収率２６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６９】
実施例２６７
【化２９６】
2014514360.tif 000397
１−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１、ステップＢに記載される方法により、フェニル３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りに、フェニル３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体Ｐ１３５から出発し、実施例１、ステップＡの方法に従って調製した）を使用して調製した。物質を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（７．１ｍｇ、０．０１４６ｍｍｏｌ、収率４２．７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７０】
実施例２６８
【化２９７】
2014514360.tif 000398
１−（３−（シアノメトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１、ステップＢに記載される方法により調製し、フェニル３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りに、フェニル３−（シアノメトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１１．４ｍｇ、０．０２２９ｍｍｏｌ、収率６７．０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７１】
実施例２６９
【化２９８】
2014514360.tif 000399
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１、ステップＢに記載される方法により、フェニル３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りに、フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（６．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率６８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７２】
実施例２７０
【化２９９】
2014514360.tif 000400
１−（４−クロロ−１’−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１、ステップＢに記載される方法により、フェニル３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りに、フェニル４−クロロ−１’−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１１．３ｍｇ、０．０２０８ｍｍｏｌ、収率６０．９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７３】
実施例２７１
【化３００】
2014514360.tif 000401
１−（３−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１、ステップＢに記載される方法により調製し、フェニル３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りに、（Ｓ）−フェニル３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（５．６ｍｇ、０．００９７６ｍｍｏｌ、収率２８．６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７４】
実施例２７２
【化３０１】
2014514360.tif 000402
１−（３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
１−（３−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素（４．４ｍｇ、０．００７７ｍｍｏｌ、実施例７に記載される通り調製した）およびＨＣｌ（ＩＰＡ中７Ｎ、３．３μＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＩＰＡ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＩＥＡ（１．３μＬ、０．００７７ｍｍｏｌ）を添加した。未精製の物質を、０〜６０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（３．７ｍｇ、０．００６９ｍｍｏｌ、収率９０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７５】
実施例２７３
【化３０２】
2014514360.tif 000403
（Ｒ，Ｓ）１−（（２α、３β、４α）−２−メチル−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：Ｎ−ベンジル−１−（トリメチルシリル）エタンアミンの調製。（１−クロロエチル）トリメチルシラン（６．３ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１４．８ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を、圧力容器中で合わせ、１８０℃で一晩加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に取り込み、１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（８．１０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、収率８４．７％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７６】
ステップＢ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−１−（トリメチルシリル）エタンアミンの調製。ホルムアルデヒド（３７％水溶液、３．４５ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）およびメタノール（１．８８ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）混合物を、０℃にて、Ｎ−ベンジル−１−（トリメチルシリル）エタンアミン（８．００ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）で、少量づつ、１０分間に渡り処理した。追加のＭｅＯＨ（２ｍＬ）を使用して、残留アミン中で漱いだ。混合物を０℃で３時間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３（８．００ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度まで一晩昇温させた。少量のＥｔ２Ｏを補助として、混合物を新たなフラスコにデカントし、追加のＫ２ＣＯ３（５０ｇ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、濾過し、少量のＥｔ２Ｏで洗浄し、注意深く濃縮して、淡黄色液体の表題化合物を得た（９．６０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、収率９９．０％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０８．１（Ｍ＋２Ｈ−ＣＨ２ＯＣＨ３）。
【０７７７】
ステップＣ：（Ｒ，Ｓ）（２α，３β，４α）−１−ベンジル−２−メチル−３−ニトロ−４−フェニルピロリジンおよび（Ｒ，Ｓ）（３β，４α，５α）−１−ベンジル−２−メチル−４−ニトロ−３−フェニルピロリジンの調製。１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｅ）−（２−ニトロビニル）ベンゼン（０．５００ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．０２５８ｍＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）溶液を、０℃まで冷却し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−１−（トリメチルシリル）エタンアミン（１．０１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度まで一晩昇温させた。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．５８４ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を使用してサンプレットに充填し、０．１％酢酸アンモニウムで緩衝した５〜９５％アセトニトリル／水で溶出する、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、５：３混合物として、表題化合物を得た（２８７ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、収率５６．５％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７８】
ステップＤ：（Ｒ，Ｓ）−１−（（２α，３β，４α）−１−ベンジル−２−メチル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素および（Ｒ，Ｓ）−１−（（３β，４α，５α）−１−ベンジル−５−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素。（（２α，３β，４α）−１−ベンジル−２−メチル−３−ニトロ−４−フェニルピロリジンおよび（３β，４α，５α）−１−ベンジル−２−メチル−４−ニトロ−３−フェニルピロリジン（１１０ｍｇの５：３混合物、０．３７１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、ラネーニッケル（３．１８ｍｇ、０．０３７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水素バルーン下で３日間撹拌し、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、０．２ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（１４９ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２２２μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、０〜８０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、７：３混合物として、表題化合物を得た（１７２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、収率８２％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７９】
ステップＥ：（Ｒ，Ｓ）−１−（（２α，３β，４α）−２−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素および１−（（３β，４α，５α）−５−メチル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製。１−（（２α，３β，４α）−１−ベンジル−２−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素および１−（（３β，４α，５α）−１−ベンジル−５−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素（１７０ｍｇの７：３混合物、０．３４６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３６．８ｍｇ、０．０３４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水素バルーン下で１６時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮して、約７：３の混合物として、表題化合物を得た（１３３ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、収率９６％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８０】
ステップＦ：（Ｒ，Ｓ）−１−（（（２α，３β，４α）−２−メチル−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製。１−（（２α，３β，４α）−２−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素および１−（（３β，４α，５α）−５−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素（２０ｍｇの７：３混合物、０．０５０ｍｍｏｌ）ならびにＤＩＥＡ（８．７μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、サンプレットに充填し、０〜８０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより分離した。ピーク１を単離して、表題化合物を得た（３．０ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ、収率１２％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８１】
実施例２７４
【化３０３】
2014514360.tif 000404
（Ｒ，Ｓ）−１−（（３β，４α，５α）−５−メチル−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例９に記載される方法により調製し、ステップＦにおいて、ピーク１の代りにピーク２を単離して、表題化合物を得た（１．９ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ、収率７．９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８２】
実施例２７５
【化３０４】
2014514360.tif 000405
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（９００ｍｇ、３．０１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（３３８．０ｍｇ、３．０１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７７９．８ｍｇ、６．０３４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で一晩撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、０〜８０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１１４４ｍｇ、２．７８８ｍｍｏｌ、収率９２．４０％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８３】
ステップＢ：（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルメタンスルホネートの調製。Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イルカルバメート（９００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、０℃まで冷却した。ＤＩＥＡ（１１４６μＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＭｓＣｌ（２０４μＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、周囲温度まで１時間に渡り昇温させ、濃縮し、５〜９０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（８０５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率７５．１％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８４】
ステップＣ：（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールの調製。Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルヘキサデカン−１−アミニウムクロライド（Ｈ２Ｏ中２５％溶液、３１４４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルメタンスルホネート（８００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＴＨＦ中で合わせ、１５０℃で３日間加熱した。反応物をサンプレットに充填し、０〜５０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（２８７ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、収率５６．５％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８５】
ステップＤ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製。（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−オール（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、フェニル３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体Ｐ１３５から出発し、実施例１、ステップＡの方法に従って調製した；９．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、０〜６０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（８．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率５４％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８６】
実施例２７６
【化３０５】
2014514360.tif 000406
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製。（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（１２０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、実施例１１、ステップＣに記載される通り調製した）、Ｂｏｃ２Ｏ（９２．９ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＤＭＡＰ（２７．２ｍｇ、０．０３８７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で合わせ、周囲温度で一晩静置した。追加のＢｏｃ２Ｏ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、その後追加のＰＳ−ＤＭＡＰ（２７．２ｍｇ、０．０３８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、２時間静置し、濾過し、濃縮し、５〜９５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（６３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、収率３９．７％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８７】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製。Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびＡｇ２Ｏ（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのトルエン中で合わせ、０℃で撹拌した。ヨードメタン（１０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度まで昇温させ、５時間撹拌した。アセトニトリル（０．５ｍＬ）および追加のヨードメタン（１０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌し、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、５〜９５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（２２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率８５％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８８】
ステップＣ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製。Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２０ｍｇ、０．０４７１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＩＰＡ中５Ｎ、３７．７μＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で合わせ、周囲温度で６時間撹拌した。反応物を濃縮して、表題化合物を得た（１５ｍｇ、０．０４６３ｍｍｏｌ、収率９８．２％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８９】
ステップＤ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製。（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（７．５ｍｇ．０．０１９ｍｍｏｌ）、フェニル３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体Ｐ１３５から出発し、実施例１、ステップＡの方法に従って調製した；５．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、０〜９０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（６．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率７０％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９０】
実施例２７７
【化３０６】
2014514360.tif 000407
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１２、ステップＤに記載される方法により、フェニル３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りに、（Ｓ）−フェニル３−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（７．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率７５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９１】
実施例２７８
【化３０７】
2014514360.tif 000408
１−（４−クロロ−１’−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルメタンスルホネートの調製。（ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１０００ｍｇ、３．３５２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（４１３．２ｍｇ、３．６８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８６６．４ｍｇ、６．７０４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で一晩撹拌した。塩化メタンスルホニル（２８５．４μＬ、３．６８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。追加の塩化メタンスルホニル（２８５．４μＬ、３．６８７ｍｍｏｌ）を、さらに２回、それぞれ２０分間撹拌しながら添加した。反応物をサンプレットに充填し、０〜８０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１１９４ｍｇ、２．４４４ｍｍｏｌ、７２．収率９２％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９２】
ステップＢ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−アミンの調製。Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルヘキサデカン−１−アミニウム水素−サルフェート（２８１ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルメタンスルホネート（１８０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を、圧力容器中の１０ｍＬのＭｅＯＨで合わせ、１７０℃で２０時間加熱した。反応物をサンプレットに充填し、０〜９５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（６７ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、収率５６．１％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９３】
ステップＣ：１−（４−クロロ−１’−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）尿素。フェニル４−クロロ−１’−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメート（２５ｍｇ、０．０６３５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（２７．７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４．６ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、０〜８０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１７．２ｍｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ、収率４３．４％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９４】
実施例２７９
【化３０８】
2014514360.tif 000409
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１４、ステップＣに記載される方法により、フェニル４−クロロ−１’−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメートの代りに、（Ｓ）−フェニル３−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、０〜７５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１３．０ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ、収率９５．１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９５】
以下の化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例５２の方法に従って調製した。
【表１Ｉ】
2014514360.tif 000410
【０７９６】
以下の化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１、ステップＢの方法に従って調製した。
【表１Ｊ−１】
2014514360.tif 000411
【表１Ｊ−２】
2014514360.tif 000412
【表１Ｊ−３】
2014514360.tif 000413
【表１Ｊ−４】
2014514360.tif 000414
【表１Ｊ−５】
2014514360.tif 000415
【表１Ｊ−６】
2014514360.tif 000416
【表１Ｊ−７】
2014514360.tif 000417
【表１Ｊ−８】
2014514360.tif 000418
【表１Ｊ−９】
2014514360.tif 000419
【表１Ｊ−１０】
2014514360.tif 000420
【表１Ｊ−１１】
2014514360.tif 000421
【表１Ｊ−１２】
2014514360.tif 000422
【表１Ｊ−１３】
2014514360.tif 000423
【表１Ｊ−１４】
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【表１Ｊ−１５】
2014514360.tif 000425
【表１Ｊ−１６】
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【表１Ｊ−１７】
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【表１Ｊ−１８】
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【表１Ｊ−１９】
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【表１Ｊ−２０】
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【表１Ｊ−２１】
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【表１Ｊ−２２】
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【表１Ｊ−２３】
2014514360.tif 000433
【表１Ｊ−２４】
2014514360.tif 000434
【表１Ｊ−２５】
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【表１Ｊ−２６】
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【表１Ｊ−２７】
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【表１Ｊ−２８】
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【表１Ｊ−２９】
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【表１Ｊ−３０】
2014514360.tif 000440
【表１Ｊ−３１】
2014514360.tif 000441
【表１Ｊ−３２】
2014514360.tif 000442
【０７９７】
以下の化合物を、適切なハロゲン化ピラゾールカルバメート出発物質を使用し、実施例１、ステップＢの方法に従って調製した。
【表１Ｋ−１】
2014514360.tif 000443
【表１Ｋ−２】
2014514360.tif 000444
【表１Ｋ−３】
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【表１Ｋ−４】
2014514360.tif 000446
【表１Ｋ−５】
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【表１Ｋ−６】
2014514360.tif 000448
【表１Ｋ−７】
2014514360.tif 000449
【表１Ｋ−８】
2014514360.tif 000450
【表１Ｋ−９】
2014514360.tif 000451
【表１Ｋ−１０】
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【０７９８】
実施例４４１
【化３０９】
2014514360.tif 000453
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ＤＭＡ（４２８μＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｌ１；４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＤＩＥＡ（１１２μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、透明溶液を得た。この溶液に、フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメート（中間体１９９；５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応物を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜４２％アセトニトリル／水）により直接精製して、白色固体の、１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素を得た（４２ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．５（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．１（ｍ、２Ｈ）、６．８１−６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３３−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．１６−３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７０−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｔ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）。
【０７９９】
実施例４４２
【化３１０】
2014514360.tif 000454
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４４１に記載される方法に従って、ステップＦにおいて、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩に置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．６２−６．７０（ｍ、３Ｈ）、５．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．１５−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７２−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。
【０８００】
実施例４４３
【化３１１】
2014514360.tif 000455
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４４１に記載される方法に従って、ステップＦにおいて、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩に置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０１】
実施例４４４
【化３１２】
2014514360.tif 000456
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４４１に記載される方法に従って、ステップＦにおいて、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩に置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．９２−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８１−６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．１２−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７２−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｔ、１Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）。
【０８０２】
実施例４４５
【化３１３】
2014514360.tif 000457
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４４１に記載される方法に従って、ステップＦにおいて、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（フェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩に置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０３】
実施例４４６
【化３１４】
2014514360.tif 000458
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
実施例４４１に記載される方法に従って、ステップＦにおいて、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩に置き換え、およびフェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメートを、フェニル（１’−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）カルバメートに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６４２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０４】
実施例４４７
【化３１５】
2014514360.tif 000459
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素トリフルオロアセテート
圧力容器中の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）尿素（３００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（７２０μＬ、９．３５ｍｍｏｌ）混合物を、密封し、６０℃で加熱した。反応物を１８時間加熱し、次いで冷却し、エーテル（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を超音波処理して、ベージュ固体の粗生成物を得た。固体を、最少量のＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜３５％〜５０％アセトニトリル／水）により精製して、トリフレート塩として、１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素を得た（１３５ｍｇ．３８％）。
【０８０５】
実施例４４８
【化３１６】
2014514360.tif 000460
２−（４−クロロ−５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸エチル
ステップＡ：２−（４−クロロ−５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸エチルおよびフェニル（３−（２−（（フェノキシカルボニル）オキシ）エチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノール（中間体１６１、２４２ｍｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．１９ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）、次いでフェニルカルボノクロリデート（０．１７９ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで相を分離した。有機相を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、２つの成分：２−（４−クロロ−５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸エチル；およびフェニル（３−（２−（（フェノキシカルボニル）オキシ）エチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート；の混合物である、黄褐色固体の生成物を得（２５０ｍｇ）、それを精製することなく次のステップで使用した。
【０８０６】
ステップＢ：２−（４−クロロ−５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸エチルおよびフェニル（４−クロロ−３−（２−（（フェノキシカルボニル）オキシ）エチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸エチルおよびフェニル（３−（２−（（フェノキシカルボニル）オキシ）エチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（ＰＰＴＳ）（１９．４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびｎ−クロロスクシンイミド（１５５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で４日間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、相分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。未精製の油を、４０％アセトン／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、２つの成分：２−（４−クロロ−５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸エチル、ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４００．１（Ｍ＋Ｈ）；およびフェニル（４−クロロ−３−（２−（（フェノキシカルボニル）オキシ）エチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７８．１（Ｍ＋Ｈ）；の混合物である、橙色油状の生成物を得た（６３ｍｇ）。
【０８０７】
ステップＣ：２−（４−クロロ−５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸エチルの調製：ＤＭＡ（０．６ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｆ、５２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．１１０ｍＬ、０．６３０ｍｍｏｌ）を添加し、２−（４−クロロ−５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸エチルおよびフェニル（４−クロロ−３−（２−（（フェノキシカルボニル）オキシ）エチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（６３ｍｇ）混合物を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、５〜８０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、ピーク１を回収して、橙色固体の表題化合物を得た（２１．８ｍｇ）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０８】
実施例４４９
【化３１７】
2014514360.tif 000461
１−（４−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：２−（４−クロロ−５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチルフェニルカルボネートの調製：実施例４４８、ステップＣで得た反応混合物を、５〜８０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、ピーク２を回収して、淡黄色ゴム状の表題化合物を得た（２８ｍｇ）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０９】
ステップＢ：１−（４−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２−（４−クロロ−５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチルフェニルカルボネート（２８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、０．０６６ｍＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いでＨＣｌ水溶液（２Ｍ、０．０６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、次いで１０：９０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイト固体の生成物を得た（１４ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１０】
実施例４５０
【化３１８】
2014514360.tif 000462
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：ＤＭＡ（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１４２ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｆ、６７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）溶液に、フェニル３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体２０９；７４ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を５〜７０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、白色固体の生成物を得た（５９ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１１】
ステップＢ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）の調製：ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（５５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）混合物を、１０％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出するベンズアミドカラム（プリンストンアナリティカル社（Princeton  Analytical）、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍ）上の分取ＨＰＬＣにより分離した。ピーク１を回収して、白色固体の表題化合物を得た（２１．１ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．６６（ｍ、６Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）。
【０８１２】
実施例４５１
【化３２０】
2014514360.tif 000463
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓヒドロキシシクロブチルジアステレオマー１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（実施例４５０、ステップＡ、５５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の混合物を、１０％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出する、ベンズアミドカラム（プリンストンアナリティカル社（Princeton  Analytical）、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍ）上の分取ＨＰＬＣにより分離した。Ｐｅａｋ２を回収して、白色固体の表題化合物を得た（２７．５ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、１Ｈ）、２．４３−２．６７（ｍ、６Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。
【０８１３】
実施例４５２  
【化３２１】
2014514360.tif 000464
１−（４−クロロ−３−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−１−（４−クロロ−３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素：実施例４５０、ステップＡに記載される方法に従って、ステップＡの、フェニル３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを、フェニル（４−クロロ−３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（中間体２３８）に置き換えて調製し、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓヒドロキシシクロブチルジアステレオマーの混合物として、生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１４】
ステップＢ：１−（４−クロロ−３−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓヒドロキシシクロブチルジアステレオマー１−（４−クロロ−３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素（４１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）混合物を、ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出する、ＤＥＡＰカラム（プリンストンアナリティカル社（Princeton  Analytical）、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍ）上の分取ＨＰＬＣにより分離した。ピーク１を回収して、白色固体の表題化合物を得た（１０．２ｍｇ、収率２５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｂｒｍ、１Ｈ）、２．６０−２．８３（ｍ５Ｈ）、２．３３（ｍ、３Ｈ）。
【０８１５】
実施例４５３
【化３２２】
2014514360.tif 000465
１−（４−クロロ−３−（（１ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−１−（４−クロロ−３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素（実施例４５２、ステップＡ、４１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）混合物を、１０％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出する、ＤＥＡＰカラム（プリンストンアナリティカル社（Princeton  Analytical）、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍ）上の分取ＨＰＬＣにより分離した。ピーク１を回収して、白色固体の表題化合物を得た（１６．４ｍｇ、収率４０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．５３（ｂｒｄ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．２５（ｂｒｍ、５Ｈ）、３．０８（ｂｒｍ、１Ｈ）、２．８９（ｂｒｍ、１Ｈ）、２．５７−２．７７（ｍ、７Ｈ）、２．３７（ｍ、３Ｈ）。
【０８１６】
実施例４５４
【化３２３】
2014514360.tif 000466
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：実施例４５０、ステップＡに記載される方法に従って、ステップＡの（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｋ）に置き換えて調製し、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓヒドロキシシクロブチルジアステレオマーの混合物として、生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１７】
ステップＢ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（４９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）混合物を、移動相として９５％ＣＯ２および５％の８０／２０／０．１  ＭｅＯＨ／ＩＰＡ／ジエチルアミンを用いる、シアノカラム（ＹＭＣ−ＰａｃｋＣＮ、２５０ｘ２０ｍｍ、１０μｍ）上の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離した。ピーク１を回収して、白色固体の表題化合物を得た（１６．４ｍｇ、収率３４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０８．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｔ、２Ｈ）、６．７５（ｂｒｄ、１Ｈ）、５．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．６４（ｍ、６Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０８１８】
実施例４５５
【化３２４】
2014514360.tif 000467
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（実施例４５４、ステップＡ、４９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）混合物を、移動相として９５％ＣＯ２および５％の８０／２０／０．１  ＭｅＯＨ／ＩＰＡ／ジエチルアミンを用いる、シアノカラム（ＹＭＣ−ＰａｃｋＣＮ、２５０ｘ２０ｍｍ、１０μｍ）上の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離した。ピーク２を回収して、白色固体の表題化合物を得た（１９．０ｍｇ、収率３９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０８．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｔ、２Ｈ）、６．７５（ｂｒｄ、１Ｈ）、５．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、１Ｈ）、２．４３−２．６４（ｍ、６Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０８１９】
実施例４５６
【化３２５】
2014514360.tif 000468
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−ｍｅｔｈ−オキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：実施例４５０、ステップＡに記載される方法に従って、ステップＡの、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｅ）に置き換えて調製して、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓヒドロキシシクロブチルジアステレオマーの混合物として、生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２０】
ステップＢ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓヒドロキシシクロブチルジアステレオマー１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）混合物を、移動相として９５％ＣＯ２および５％の８０／２０／０．１  ＭｅＯＨ／ＩＰＡ／ジエチルアミンを用いる、シアノカラム（ＹＭＣ−ＰａｃｋＣＮ、２５０ｘ２０ｍｍ、１０μｍ）上の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離した。ピーク１を回収して、白色固体（１７．６ｍｇ、収率３３％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｔｔ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．６５（ｍ、６Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）。
【０８２１】
実施例４５７
【化３２６】
2014514360.tif 000469
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓヒドロキシシクロブチルジアステレオマー１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（実施例４５６、ステップＡ、５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）混合物を、移動相として９５％ＣＯ２および５％の８０／２０／０．１  ＭｅＯＨ／ＩＰＡ／ジエチルアミンを用いる、シアノカラム（ＹＭＣ−ＰａｃｋＣＮ、２５０ｘ２０ｍｍ、１０μｍ）上の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離した。ピーク２を回収して、白色固体の表題化合物を得た（２０．７ｍｇ、収率３９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｔｔ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｑ、１Ｈ）、３．０２（ｔ、１Ｈ）、２．９０（ｔ、１Ｈ）、２．４４−２．６６（ｍ、６Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。
【０８２２】
実施例４５８
【化３２７】
2014514360.tif 000470
５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のエチル５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（実施例２９１；３３３ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、０．９５ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで減圧下で部分的に濃縮し、次いでＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）で中和した。懸濁液を濾過し、白色の沈殿を回収して、白色固体の表題化合物を得た（２４７ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２３】
実施例４５９
【化３２８】
2014514360.tif 000471
５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例４５８、２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（６．８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（２０．９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌した。反応混合物を、５〜６０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、白色固体の生成物を得た（１３．５ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２４】
実施例４６０
【化３２９】
2014514360.tif 000472
５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例４５９に記載される方法に従って、メタンアミン塩酸塩を、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）に置き換えて調製し、白色固体の生成物を得た（１３．０  ｍｇ、収率４９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２５】
実施例４６１
【化３３０】
2014514360.tif 000473
５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−Ｎ−エチル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例４５９に記載される方法に従って、メタンアミン塩酸塩を、エタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）に置き換えて調製し、白色固体の生成物を得た（１１．２ｍｇ、収率４８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２６】
実施例４６２
【化３３１】
2014514360.tif 000474
５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−Ｎ−イソプロピル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例４５９に記載される方法に従って、メタンアミン塩酸塩を、プロパン−２−アミンに置き換えて調製し、白色固体の生成物を得た（５．６ｍｇ、収率２４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２７】
実施例４６３
【化３３２】
2014514360.tif 000475
５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
濃Ｈ２ＳＯ４（０．２ｍＬ）中の１−（３−シアノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素（実施例３４９、２５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）溶液を、周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＯＨ水溶液（１５重量％、４ｍＬ）の添加により中和し、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、５〜６０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の生成物を得た（１．４ｍｇ、収率５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２８】
実施例４６４
【化３３３】
2014514360.tif 000476
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：エチル５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のエチル５−アミノ−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体１７４、６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．０８６ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、次いでトリホスゲン（２６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで追加のトリホスゲン（２６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２２時間撹拌し、次いで追加のトリホスゲン（２６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で、さらに５時間撹拌し、次いでＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｅ、８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、５〜７０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の生成物を得た（１２ｍｇ、収率９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２９】
ステップＢ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：Ｎ２下、０℃まで冷却した、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（トルエン中１Ｍのｂｉｓ−ＴＨＦ、０．０３２ｍＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度で９０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（０．００５ｍＬ）、５μＬのＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、０．００５ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（０．０１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、１０分間撹拌し、次いで濾過し、ＴＨＦで漱ぎ（２ｘ５ｍＬ）、濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（０．５ｍｍプレート、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した）により精製し、無色残渣の生成物を得た（１．６ｍｇ、収率１０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３０】
実施例４６５
【化３３４】
2014514360.tif 000477
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）尿素
ラセミ混合物１−（ｔｒａｎｓ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）尿素（実施例２９３、３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、１０％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出するキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム）により分離した。ピーク１を回収して、白色固体の表題化合物を得た（９．８ｍｇ、収率３３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３１】
実施例４６６
【化３３５】
2014514360.tif 000478
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）尿素
ラセミ混合物１−（ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）尿素（実施例２９４、４２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、１０％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出するキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム）により分離した。ピーク１を回収して、白色固体の表題化合物を得た（１７．１ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３２】
実施例４６７
【化３３６】
2014514360.tif 000479
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）尿素
ラセミ混合物１−（ｔｒａｎｓ−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）尿素（実施例２９５、３２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、１５％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出するキラルＨＰＬＣ（キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム）により分離した。ピーク２を回収して、白色固体の表題化合物を得た（１２．５ｍｇ、収率３９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３３】
実施例４６８
【化３３７】
2014514360.tif 000480
メチル２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ピロリジン−１−イル）アセテート
実施例１９１に記載される方法に従って、ステップＡの２−ブロモエタノールを、メチル２−ブロモアセタ−トに置き換え、およびステップＣのフェニル３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを、フェニル３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体Ｐ１３５から出発し、実施例１、ステップＡに従って調製した）に置き換えて調製し、白色固体の生成物を得た（２３ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３４】
実施例４６９
【化３３８】
2014514360.tif 000481
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１９１に記載される方法に従って、ステップＡの、２−ブロモエタノールを、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールに置き換え、およびステップＣの、フェニル３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを、フェニル３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体Ｐ１３５から出発し、実施例１、ステップＡに従って調製した）に置き換えて調製し、白色固体の生成物を得た（３８ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３５】
実施例４７０
【化３３９】
2014514360.tif 000482
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１９１に記載される方法に従って、ステップＡの２−ブロモエタノールを、１−クロロプロパン−２−オール（アルドリッチ社（Aldrich）、７０％純度；２５％未満の２−クロロプロパン−１−オールを含む）に置き換え、およびステップＣのフェニル３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを、フェニル３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体Ｐ１３５から出発し、実施例１、ステップＡに従って調製した）に置き換えて調製し、白色固体の生成物を得た（１０ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３６】
実施例４７１
【化３４０】
2014514360.tif 000483
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シアノエチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１９１に記載される方法に従って、ステップＡのアクリロニトリルを、１−クロロプロパン−２−オールに置き換え、およびステップＣのフェニル３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを、フェニル３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体Ｐ１３５から出発し、実施例１、ステップＡに従って調製した）に置き換えて調製し、白色固体の生成物を得た（１６ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３７】
実施例４７２
【化３４１】
2014514360.tif 000484
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
ステップＡ：２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ピロリジン−１−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ（０．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中のメチル２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ピロリジン−１−イル）アセテート（実施例４６８；１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、０．０４４ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２ｘ５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、オフホワイト固体の生成物を得た（１３．０ｍｇ、収率８９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３８】
ステップＢ：２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ピロリジン−１−イル）酢酸（７．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．００５ｍＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．００９ｍＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）次いでＨＡＴＵ（６．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌し、次いで５〜７０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、白色固体の表題化合物を得た（４．２ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３９】
実施例４７３
【化３４２】
2014514360.tif 000485
１−（１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：エタノール（３０ｍＬ）中のシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（０．４６５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）懸濁液に、２−オキソシクロペンタンカルボニトリル（０．３０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流するまで１８時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ２０ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、クリーム色固体の、１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た（０．５２３ｇ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７８−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ、６Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．６３−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．１８−１．４４（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０８４０】
ステップＢ：フェニル（１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）溶液に、２ＮのＮａＯＨ（１．０４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後フェニルクロロホルメート（１８２μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で５時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、淡紫色泡状の、フェニル（１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートを得、それを、定量的収率を想定して、さらに精製することなく使用した。
【０８４１】
ステップＣ：１−（１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびフェニル（１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（９３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機相を、水（５ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色ガラス状の表題化合物を得た（４２ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４２】
実施例４７４
【化３４３】
2014514360.tif 000486
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノールの調製：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（５．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２６９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、その後２，２−ジメトキシプロパン（６．７２ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでさらに２００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添加し、撹拌をさらに６０時間継続した。溶液をトリエチルアミン（３ｍＬ）で処理し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色液体の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノールを得た（５．０４ｇ、収率７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０２（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４−３．８０（ｍ、４Ｈ）、１．９０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０８４３】
ステップＢ：（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノール（１．０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（１．４３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化メシル（０．５８ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１８時間に渡り撹拌しながら、周囲温度までゆっくりと昇温させた。混合物を、０．５ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色油状の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルメタンスルホネートを得た（１．２９ｇ、収率８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、１．９８−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０８４４】
ステップＣ：３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｐ１３５、ステップＡ；５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルメタンスルホネート（７１１ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を５０℃で１８時間撹拌し、次いで冷却し、水（３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機相を水（５ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、４：１〜２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色ゴム状の、３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た（１９８ｍｇ、２４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４５】
ステップＤ：フェニル（３−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の、３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１９８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（７８０μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、その後フェニルクロロホルメート（１１７μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、２〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、クリーム色泡状の、（３−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートを得た（７５ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４６】
ステップＥ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：実施例４７３、ステップＣの方法に従って、フェニル（１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートを、（３−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートに置き換えて調製した。物質を、２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色ガラス状の表題化合物を得た（２６ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４７】
実施例４７５
【化３４４】
2014514360.tif 000487
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：４−メチル−１−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：実施例４７４、ステップＣの方法に従って、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルメタンスルホネートを、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４８】
ステップＢ：フェニル（４−メチル−１−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：実施例４７４、ステップＤの方法に従って、３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを、４−メチル−１−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４９】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：実施例４７３、ステップＣの方法に従って、フェニル（１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートを、フェニル（４−メチル−１−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートに置き換えて調製した。物質を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー、その後分取ＨＰＬＣ（５〜９５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、２０分間に渡る）により精製して、抽出処理（ＤＣＭ／１Ｎ  ＮａＯＨ）の後、白色固体の表題化合物を得た（１６ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５０】
実施例４７６
【化３４５】
2014514360.tif 000488
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例４７５の方法に従って、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｋ）に置き換えて調製した。物質を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の表題化合物を得た。（５６ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５１】
実施例４７７
【化３４６】
2014514360.tif 000489
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例４７５の方法に従って、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミントリフルオロアセテート（調製Ｅ）に置き換えて調製した。物質を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色ガラス状の表題化合物を得た（５３ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５２】
実施例４７８
【化３４７】
2014514360.tif 000490
１−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４７５の方法に従って、ステップＡの、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンを、１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタンに置き換えて調製した。物質を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た（５５ｍｇ、収率６８％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５３】
実施例４７９
【化３４８】
2014514360.tif 000491
１−（４−クロロ−１−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：実施例４７５の方法に従って、５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｐ１３５、ステップＡ）を、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｐ１３６、ステップＡ）に置き換えて調製した。
【０８５４】
ステップＢ：１−（４−クロロ−１−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、その後ピリジン−１−イウム４−メチルベンゼンスルホネート（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いでさらに５ｍｇのＮ−クロロスクシンイミドで処理し、２．５時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色泡状の表題化合物を得た（２８ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５５】
実施例４８０
【化３４９】
2014514360.tif 000492
１−（４−クロロ−１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：実施例４７３、ステップＡの方法に従って、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩を、フェニルヒドラジン塩酸塩に置き換え、および２−オキソシクロペンタンカルボニトリルを、３−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパンニトリルに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５６】
ステップＢ：４−クロロ−１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）溶液を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１８７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）で処理し、その後ピリジン−１−イウム４−メチルベンゼンスルホネート（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を周囲温度で３時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡紅色泡状の４−クロロ−１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た（２１１ｍｇ、６１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５７】
ステップＣ：１−（４−クロロ−１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−クロロ−１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液に、トリホスゲン（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、その後ＤＩＥＡ（７２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、その後ＤＩＥＡ（７２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理した。さらに１８時間撹拌したのち、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー、その後逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％ＡＣＮ／水／０．５％ＴＦＡ、２０分間に渡る）により精製した。水性後処理（１ＮのＮａＯＨ／ＤＣＭ）の後、白色固体の表題化合物（１０ｍｇ、収率１３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５３．２（Ｍ＋）。
【０８５８】
実施例４８１
【化３５０】
2014514360.tif 000493
１−（４−クロロ−１−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４８０の方法に従って、ステップＡの３−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパンニトリルを、３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパンニトリルに置き換えて調製した。物質を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー、その後逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％ＡＣＮ／水／０．５％ＴＦＡ、２０分間に渡る）により精製した。水性後処理（１Ｎ  ＮａＯＨ／ＤＣＭ）の後、白色固体の表題化合物を得た（３ｍｇ、収率４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５３．２（Ｍ＋）。
【０８５９】
実施例４８２
【化３５１】
2014514360.tif 000494
１−（４−クロロ−１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：実施例４８０、ステップＡの方法に従って、３−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパンニトリルを、３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパンニトリルに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６０】
ステップＢ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（１４７μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌した。冷却した混合物に、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）（１４６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４７μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１８時間、撹拌を継続した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の、１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（８０ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６１】
ステップＣ：１−（４−クロロ−１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、その後ピリジン−１−イウム４−メチルベンゼンスルホネート（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、２．５〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体の表題化合物を得た。（１６ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５３．２（Ｍ＋）。
【０８６２】
実施例４８３
【化３５２】
2014514360.tif 000495
１−（４−ブロモ−１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４８２の方法に従って、ステップＣの、Ｎ−クロロスクシンイミドを、Ｎ−ブロモスクシンイミドに置き換えて調製した。物質を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体の表題化合物を得た。（３１ｍｇ、収率６７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６３】
実施例４８４
【化３５３】
2014514360.tif 000496
１−（４−ブロモ−１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：実施例４８０の方法に従って、ステップＣの、４−クロロ−１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを、１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６４】
ステップＢ：１−（４−ブロモ−１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：実施例４８３の方法に従って、ステップＣの、１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素を、１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素に置き換えて調製した。物質を、２．５〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色ガラス状の表題化合物を得た（１４ｍｇ、収率４０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９７．２（Ｍ＋）。
【０８６５】
実施例４８５
【化３５４】
2014514360.tif 000497
１−（４−クロロ−３−フェニル−１−（ピリジン−３−イル）−１H−ピラゾール−５−イル）−３−（（３S,４R）−４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４８２の手順に従って、ステップＡの、３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパンニトリルを、３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリルに置き換え、およびフェニルヒドラジン塩酸塩を、３−ヒドラジニルピリジン塩酸塩に置き換えて調製した。物質を、２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベージュ固体の表題化合物を得た（２２ｍｇ、収率４９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５３．２（Ｍ＋）。
【０８６６】
実施例４８６
【化３５５】
2014514360.tif 000498
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：２−メチル−３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパンニトリルの調製：ＬｉＨＭＤＳ（１３．６ｍＬ、１．０Ｍ／ＴＨＦ、１３．６ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ２雰囲気下、−７８℃まで冷却し、プロピオニトリル（９９１μＬ、１３．９ｍｍｏｌ）の液滴で処理した。得られた黄色のスラリーを、この温度で２時間撹拌し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中エチルニコチネート（１．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）溶液の液滴で、１０分間に渡り処理した。混合物を、１８時間に渡り周囲温度までゆっくりと昇温させ、次いで氷冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。水相を氷中で冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状の２−メチル−３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパンニトリルを得た（１．０６ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６７】
ステップＢ：４−メチル−１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２−メチル−３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパンニトリル（１．０６ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン塩酸塩（１．０５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）懸濁液を、還流で１８時間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。混合物を濃縮し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１：１〜１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色泡状の４−メチル−１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た（９８４ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６８】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−メチル−１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）溶液に、トリホスゲン（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、その後ＤＩＥＡ（２０９ｕＬμＬ１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ；１４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０９μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１８時間撹拌した後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、３〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の表題化合物を得た（９９ｍｇ、収率４７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６９】
以下の化合物を、実施例４８６に従って、ステップＡのエチルニコチネートを適切な試薬に置き換え、また実施例４９０において、ステップＢのフェニルヒドラジン塩酸塩を３−ヒドラジニルピリジン塩酸塩に置き換えて調製した。
【表１Ｌ−１】
2014514360.tif 000499
【表１Ｌ−２】
2014514360.tif 000500
【０８７０】
実施例４９２
【化３５６】
2014514360.tif 000501
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，３’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４９１の手順に従って、ステップＣの（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｋ）に置き換えて調製した。物質を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色泡状の表題化合物を得た（５２ｍｇ、収率５１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７１】
実施例４９３
【化３５７】
2014514360.tif 000502
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，３’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
実施例４９１の手順に従って、ステップＣの、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミントリフルオロアセテート（調製Ｅ）に置き換えて調製した。物質を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の表題化合物を得た。（３３ｍｇ、収率３１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７２】
実施例４９４
【化３５８】
2014514360.tif 000503
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，２’Ｈ−［３，３’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
ステップＡ：２’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，２’Ｈ−［３，３’−ビピラゾール］−５−アミンの調製：実施例４８６、ステップＡの方法に従って、エチルニコチネートを、エチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートに置き換えて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０８７３】
ステップＢ：フェニル（２’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，２’Ｈ−［３，３’−ビピラゾール］−５−イル）カルバメートの調製：ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の２’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，２’Ｈ−［３，３’−ビピラゾール］−５−アミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）溶液に、２ＮのＮａＯＨ（３９５μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）、その後フェニルクロロホルメート（７５μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いでさらなるアリコートのフェニルクロロホルメート（５０μＬ）で処理し、１８時間撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色ゴム状のフェニル（２’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，２’Ｈ−［３，３’−ビピラゾール］−５−イル）カルバメートを得た（１４０ｍｇ、収率９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７４】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，２’Ｈ−［３，３’−ビピラゾール］−５−イル）尿素の調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ；６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびフェニル（２’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，２’Ｈ−［３，３’−ビピラゾール］−５−イル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（１１４μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の表題化合物を得た（６８ｍｇ、収率６８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７５】
実施例４９５
【化３５９】
2014514360.tif 000504
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１’，４−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
ステップＡ：３−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）−５−フルオロピリジンの調製：３−ブロモ−５−フルオロピリジンｅ（５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（６．１３ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ２で１０分間脱気し、次いでナトリウムｔ−ブトキシド（３．８２ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）および酢酸（ＩＩ）パラジウム（６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。不均一な混合物を、密封容器中、８５℃で１８時間撹拌した。冷却した混合物を、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過し、真空中で乾燥して、ベージュの粉末の、３−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）−５−フルオロピリジンを得た（６．３ｇ、収率７２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７６】
ステップＢ：１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１’，４−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミンの調製：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル（実施例４９１、ステップＡ；１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、３−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）−５−フルオロピリジンｅ（１６２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５３０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）溶液を、密封バイアル中、８０℃で１８時間撹拌した。冷却した混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体の１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１’，４−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミンを得た（７１ｍｇ、４７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７７】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１’，４−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素の調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１’，４−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミン（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液に、トリホスゲン（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、その後ＤＩＥＡ（６７μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ；４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６７μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌を１８時間継続した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、２．５〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の表題化合物を得た（３３ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７８】
実施例４９６
【化３６０】
2014514360.tif 000505
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
実施例４９５、ステップＡの手順に従って、３−ブロモ−５−フルオロピリジンを、３−ブロモ−５−メチルピリジンに置き換えて調製した。物質を、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、クリーム色固体の表題化合物を得た（４１ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７９】
実施例４９７
【化３６１】
2014514360.tif 000506
１−（１−（５−クロロピリジン−３−イル）−１’，４−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４９５の手順に従って、ステップＡの、３−ブロモ−５−フルオロピリジンを、３−ブロモ−５−クロロピリジンに置き換えて調製した。物質を、２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡桃色固体の表題化合物を得た（８５ｍｇ、収率８６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７１．２（Ｍ＋）。
【０８８０】
実施例４９８
【化３６２】
2014514360.tif 000507
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−１’−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
ステップＡ：エチル１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．５５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）混合物に、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３．５０ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いでエーテル（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状のエチル１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを得た（５．７ｇ、１０２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０８８１】
ステップＢ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素の調製：実施例４９４の手順に従って、ステップＡの、エチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを、エチル１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートに置き換えて調製した。物質を、１：１〜１：１．２  ヘキサン／アセトン＋０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出する、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素を得た（８００ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６４２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８２】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素の調製：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素（２４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、封管中、ＴＦＡ（２ｍＬ）と合わせ、７０℃で１８時間撹拌した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、残渣を、１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配した。水層をＤＣＭで抽出し（２ｘ１０ｍＬ）、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素を得た（１４４ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２２．２（Ｍ＋）。
【０８８３】
ステップＤ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−１’−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）エチル）−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素の調製：ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃で、カリウムｔ−ブトキシド（２６４μＬ、１Ｍ／ＴＨＦ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１３．１μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機相を水（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色ガラス状の表題化合物を得た（２９ｍｇ、収率４３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝７０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８４】
実施例４９９
【化３６３】
2014514360.tif 000508
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−１’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素（実施例４９８、ステップＣ；２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、その後トリフルオロエチルトリフレート（６μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封し、周囲温度で５時間撹拌した。さらなるアリコートのトリフルオロエチルトリフレート（３０μＬ）を添加し、１８時間撹拌を継続した。混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機相を水（４ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色のガラス状の表題化合物を得た（８ｍｇ、収率３５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８５】
実施例５００
【化３６４】
2014514360.tif 000509
１−（１’−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４９９の手順に従って、トリフルオロエチルトリフレートを（ブロモメチル）シクロプロパンに置き換えて調製した。物質を、２．５〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た（１６ｍｇ、収率３１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８６】
実施例５０１
【化３６５】
2014514360.tif 000510
１−（１’−（シクロプロパンカルボニル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素（実施例４９８、ステップＣ；５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、塩化シクロプロピルカルボニル（１３μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、その後ＤＩＥＡ（６７μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、周囲温度まで１８時間に渡ってゆっくりと昇温させ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の表題化合物を得た（２６ｍｇ、収率４６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８７】
実施例５０２
【化３６６】
2014514360.tif 000511
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１’−（メチルスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
実施例５０１の手順に従って、塩化シクロプロピルカルボニルを、塩化メシルに置き換えて調製した。物質を、２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色ガラス状の表題化合物を得た（３９ｍｇ、収率６８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６００．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８８】
実施例５０３
【化３６７】
2014514360.tif 000512
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’−イソプロピル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
ステップＡ：３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：アセトニトリル（３０ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｐ１３５、ステップＡ；１．６０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）懸濁液に、オキシ臭化リン（３．６４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、１度に添加した。混合物を還流で３時間撹拌し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で処理し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た（２７３ｍｇ、収率１３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８９】
ステップＢ：フェニル（３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３３９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）溶液に、２ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、その後フェニルクロロホルメート（３３７μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）添加した。混合物を周囲温度で５時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、フェニル（３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートを得、それを、定量的収率を想定して、直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９０】
ステップＣ：１−（３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ；４６４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびフェニル（３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（８１９μＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の１−（３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素を得た（４８３ｍｇ、収率６７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３４．１（Ｍ＋）。
【０８９１】
ステップＤ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’−イソプロピル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素の調製：１−（３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスピン（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、封管中で合わせ、１，４−ジオキサン（５６１μＬ）を添加した。溶液をＮ２で３０秒間パージし、次いでＫ３ＰＯ４（１３０μＬ、１．３Ｍ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、密封し、１００℃で１時間撹拌した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、残渣を、２．５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色ガラス状の表題化合物を得た（１２ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９２】
以下の化合物を、実施例５０３の方法に従って、ステップＤの、１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、適切な試薬に置き換えて調製した。
【表１Ｍ−１】
2014514360.tif 000513
【表１Ｍ−２】
2014514360.tif 000514
【表１Ｍ−３】
2014514360.tif 000515
【０８９３】
実施例５１６
【化３６８】
2014514360.tif 000516
１−（３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例５０３、ステップＣの手順に従って、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｋ）に置き換えて調製した。物質を、２〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、クリーム色固体の表題化合物を得た（５２６ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９４】
実施例５１７
【化３６９】
2014514360.tif 000517
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例５０３の手順に従って、ステップＤの、１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）オンに置き換えて調製した。物質を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー、その後逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％ＡＣＮ／水／０．５％ＴＦＡ、２０分間に渡る）により精製した。水性後処理（１Ｎ  ＮａＯＨ／ＤＣＭ）の後、白色固体の表題化合物（５．５ｍｇ、収率９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９５】
実施例５１８
【化３７０】
2014514360.tif 000518
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’−イソプロピル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
実施例５０３の手順に従って、ステップＣの、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｋ）に置き換えて調製した。物質を、２〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー、その後逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％ＡＣＮ／水／０．５％ＴＦＡ、２０分間に渡る）により精製した。水性後処理（１Ｎ  ＮａＯＨ／ＤＣＭ）の後、無色ゴム状の表題化合物（３７ｍｇ、収率１８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９６】
実施例５１９
【化３７１】
2014514360.tif 000519
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例５１８の手順に従って、ステップＤの、１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンに置き換えて調製した。物質を、２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題生成物を得た（２９ｍｇ、収率２７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９７】
実施例５２０
【化３７２】
2014514360.tif 000520
１−（３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例５１６の手順に従って、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｋ）を、（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（実施例２６５、ステップＡ）に置き換えて調製した。物質を、２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た（１７３ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２２．１（Ｍ＋）。
【０８９８】
実施例５２１
【化３７３】
2014514360.tif 000521
１−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例５１９の手順に従って、ステップＣの、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｋ）を、（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（実施例２６５、ステップＡ）に置き換えて調製した。物質を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体の表題生成物を得た（２８ｍｇ、収率３３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５０．２（Ｍ＋）。
【０８９９】
実施例５２２
【化３７４】
2014514360.tif 000522
１−（３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素ビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
実施例５１２の手順に従って、ステップＣの、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｋ）を、（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（実施例２６５、ステップＡ）に置き換えて調製した。物質を、２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー、その後逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％ＡＣＮ／水／０．５％ＴＦＡ、２０分間に渡る）により精製した。ジ−ＴＦＡ塩として、白色固体の表題化合物を得た（３ｍｇ、収率３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９００】
実施例５２３
【化３７５】
2014514360.tif 000523
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’−エチル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
ステップＡ：１’−エチル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミンの調製：３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（実施例５０３、ステップＡ；１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１７６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中で合わせ、封管中、９５℃で１８時間撹拌した。冷却した混合物をＧＦ紙で濾過し、濾液を、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ１０ｍＬ）、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色ゴム状の１’−エチル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミンを得た（７８ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０１】
ステップＢ：フェニル（１’−エチル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）カルバメートの調製：ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の１’−エチル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミン（７８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液に、２ＮのＮａＯＨ（０．４４ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）、その後フェニルクロロホルメート（７３μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色油状のフェニル（１’−エチル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）カルバメートを得た。定量的収率を想定して、直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０２】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’−エチル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素の調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ；５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびフェニル（１’−エチル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）カルバメート（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（１５０μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１８時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、２．５〜３．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色ガラス状の表題化合物を得た（３５ｍｇ、収率３７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０３】
実施例５２４
【化３７６】
2014514360.tif 000524
１−（１’−エチル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例５２３の手順に従って、ステップＣの、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｋ）に置き換えて調製した。物質を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題生成物を得た（２９ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０４】
実施例５２５
【化３７７】
2014514360.tif 000525
５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
ステップＡ：５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｐ１３５、ステップＡ；０．５０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメチルスルホンアミド）（０．９９ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）懸濁液を、ＤＩＥＡ（１．３８ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を周囲温度で６４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機相を水（５ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た（８１７ｍｇ、収率９２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０５】
ステップＢ：４−メチル−５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：実施例５０３、ステップＢの手順に従って、３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを、５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルトリフルオロメタンスルホネートに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０６】
ステップＣ：５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：実施例５０３、ステップＣの手順に従って、フェニル（３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートを、４−メチル−５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルトリフルオロメタンスルホネートに置き換えて調製した。物質を、１．５〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た（１９１ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０７】
実施例５２６
【化３７８】
2014514360.tif 000526
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（実施例５２５、ステップＡ；２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸（１９２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中で合わせ、封管中、９５℃で１８時間撹拌した。冷却した混合物をＧＦ紙で濾過し、濾液を、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ２０ｍＬ）、合わせた有機相をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、クリーム色泡状の３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１３８ｍｇ、収率７９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０８】
ステップＢ：フェニル（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：実施例５０３、ステップＢの手順に従って、３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを、３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンに置き換えて調製した。物質を、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、クリーム色泡状のフェニル（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートを得た（９２ｍｇ、収率４７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０９】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：実施例５０３、ステップＣの手順に従って、フェニル（３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートを、フェニル（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートに置き換えて調製した。物質を、２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た（３１ｍｇ、収率４８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１０】
実施例５２７
【化３７９】
2014514360.tif 000527
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例５２６の手順に従って、ステップＡの、２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボララン−２−イル）ピリミジン−２−アミンに置き換えて調製した。物質を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た（２２ｍｇ、収率３２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１１】
実施例５２８
【化３８０】
2014514360.tif 000528
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例５２６の手順に従って、ステップＣの、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）サクシネート（調製Ｌ１、ステップＡ〜Ｄ）に置き換えて調製した。物質を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た（３２ｍｇ、収率５１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１２】
実施例５２９
【化３８１】
2014514360.tif 000529
１−（３−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例５２７の手順に従って、ステップＣの、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）を（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｋ）に置き換えて調製した。物質を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た（２７ｍｇ、収率４０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１３】
実施例５３０
【化３８２】
2014514360.tif 000530
１−（１’−エチル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例５２６の手順に従って、ステップＡの、２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸を、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールに置き換え、およびステップＣの、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｌ１１）に置き換えて調製した。物質を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た（３９ｍｇ、収率５７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１４】
実施例５３１
【化３８３】
2014514360.tif 000531
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例５２６の手順に従って、ステップＡの、２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸を、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンに置き換え、およびステップＣの、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｌ１）に置き換えて調製した。物質を、３〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た（３８ｍｇ、収率５４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１５】
実施例５３２
【化３８４】
2014514360.tif 000532
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例５２６の手順に従って、ステップＡの、２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸を、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンに置き換え、およびステップＣの、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）サクシネート（調製Ｌ１、ステップＡ〜Ｄ）に置き換えて調製した。物質を、３〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た（３４ｍｇ、収率４９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１６】
実施例５３３
【化３８５】
2014514360.tif 000533
１−（３−シクロプロピル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：３−シクロプロピル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：封管中のトルエン：水、１０：１（５．５ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルトリフルオロｍエタンスルホネート（実施例５２５、ステップＡ；２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）懸濁液を、アルゴンで５分間脱気した。次いでシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（３６８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３９６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、その後ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（８７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンでさらに５分間脱気し、次いで密封し、１１０℃で１８時間撹拌した。冷却した混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の３−シクロプロピル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た（１００ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１７】
ステップＢ：１−（３−シクロプロピル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：実施例５２６、ステップＢおよびＣの手順に従って、ステップＢの、３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを、３−シクロプロピル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンに置き換えて調製した。物質を、１〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色ガラス状の表題生成物を得た（２９ｍｇ、収率３９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１８】
実施例５３４
【化３８６】
2014514360.tif 000534
１−（３−シクロプロピル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例５３３の手順に従って、ステップＣの、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）サクシネート（調製Ｌ１、ステップＡ〜Ｄ）に置き換えて調製した。物質を、２〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色ガラス状の表題化合物を得た（１１ｍｇ、収率１５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１９】
実施例５３５
【化３８７】
2014514360.tif 000535
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：５−ブロモ−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ビス（ピンナコラト）二ホウ素（８８１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６８１ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を、密封容器中、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で合わせ、アルゴンで５分間脱気した。次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ｄｃｍ（１８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、脱気を１分間継続し、次いで容器を密封し、１００℃で１８時間加熱した。冷却した混合物をＧＦ紙で濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで漱いだ。濾液を真空中で濃縮し、残渣を、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、その後、１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出する第２のカラムで精製した。得られた固体をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、桃色固体の１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た（３０８ｍｇ、収率５１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２０】
ステップＢ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：実施例５２６の手順に従って、２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸を、１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンに置き換えて調製した。物質を、２．５〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色ガラス状の表題化合物を得た（３７ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２１】
実施例５３６
【化３８８】
2014514360.tif 000536
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例５３５の手順に従って、最終ステップの、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）サクシネート（調製Ｌ１、ステップｓＡ〜Ｄ）に置き換えて調製した。物質を、３〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色ガラス状の表題化合物を得た（３４ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２２】
実施例５３７
【化３８９】
2014514360.tif 000537
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素二塩酸塩
ステップＡ：１−（３−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：実施例１に記載される方法に従って、ステップＡの３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代りに、中間体Ｐ２１１を使用し、およびステップＢのｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｂ）の代りに、３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６４４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２３】
ステップＢ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素二塩酸塩の調製：実施例１７９に記載される手順に従って、１−（３−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素（調製Ｕ−２）の代りに、１−（３−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２４】
実施例５３８
【化３９０】
2014514360.tif 000538
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−３−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素三塩酸塩
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例３８８、５２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、エーテル（０．１５ｍＬ）中２ＮのＨＣｌを添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た（５０ｍｇ、収率１１０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２５】
実施例５３９
【化３９１】
2014514360.tif 000539
１−（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
中間体２０１、ステップＢに記載される方法に従って、フェニル３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りに、１−（３−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素（実施例１３６）を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２６】
実施例５４０
【化３９２】
2014514360.tif 000540
２−（（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）酢酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のエチル２−（（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）アセテート（実施例３６１、１９０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）および１．０ＮのＬｉＯＨ水溶液溶液（０．６８２ｍＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。１．０ＮのＨＣｌ水溶液（０．８ｍＬ）を滴加して、ｐＨを４に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、オフホワイト固体の表題化合物を得た（１５０ｍｇ、収率８３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２７】
実施例５４１
【化３９３】
2014514360.tif 000541
２−（（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）酢酸（実施例５４０、２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。エチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．０６２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、その後ＴＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和水性のＮａＨＣＯ３溶液、およびブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（１６ｍｇ、収率６９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２８】
実施例５４２
【化３９４】
2014514360.tif 000542
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−エチル−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：５−アミノ−４−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オンの調製：エチル２−シアノブタノエ−ト（１０．０ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）、フェニルヒドラジン（７．６６ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中３．０Ｍ、２．３６ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）混合物を、９０℃で７日間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで処理した。固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥して、表題化合物を得た（７．５０ｇ、収率５２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２９】
ステップＢ：１−（（５−アミノ−４−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オールの調製：中間体２０３に記載される手順に従って、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オンの代りに、５−アミノ−４−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３０】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−エチル−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：実施例１に記載される手順に従って、ステップＡの、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代りに、１−（（５−アミノ−４−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オールを使用し、および、ステップＢの、ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｂ）の代りに、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３１】
実施例５４３
【化３９５】
2014514360.tif 000543
１−（３−（２−アミノエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
１：１  ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（実施例３８７、１７０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）溶液に、周囲温度で、ヒドラジン一水和物（１３２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１７時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭで摩砕し、固体を濾過により除去した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た（１０６ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３２】
実施例５４４
【化３９６】
2014514360.tif 000544
Ｎ−（２−（（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）エチル）メタンスルホンアミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１−（３−（２−アミノエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素（実施例５４３、３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（７．３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（２５ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３３】
実施例５４５
【化３９７】
2014514360.tif 000545
Ｎ−（２−（（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）エチル）アセトアミド
実施例５４４に記載される手順に従って、塩化メタンスルホニルの代りに、無水酢酸を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３４】
実施例５４６
【化３９８】
2014514360.tif 000546
１−（３−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例５４４に記載される手順に従って、塩化メタンスルホニルの代りに、無水酢酸を使用し、および１−（３−（２−アミノエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素（実施例５４３）の代りに、１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−３−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素三塩酸塩（実施例５３８）を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６２６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３５】
実施例５４７
【化３９９】
2014514360.tif 000547
２−（（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）アセトアミド
実施例５４４に記載される手順に従って、エチルアミンの代りに、塩化アンモニウムを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３６】
実施例５４８
【化４００】
2014514360.tif 000548
Ｎ−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
ステップＡ：ベンジル（５−アミノ−３−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメートの調製：実施例５４２、ステップＡに記載される方法に従って、エチル２−シアノブタノエ−トの代りに、エチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−シアノアセテートを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３７】
ステップＢ：ベンジル（５−アミノ−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメートの調製：中間体Ｐ１３５、ステップＢに記載される方法に従って、５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オンの代りに、ベンジル（５−アミノ−３−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３８】
ステップＣ：ベンジル（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメートの調製：実施例１５１、ステップＢに記載される手順に従って、２−（ピリジン−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミンの代りに、ベンジル（５−アミノ−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメートを使用し、および（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（調製Ｄ）の代りに（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６３５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３９】
ステップＤ：Ｎ−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの調製：ＴＦＡ（１ｍＬ）中のベンジル（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液を、６０℃で１７時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。トルエン中５％のＥｔＯＨを残渣に添加し、混合物を再度濃縮して、ＴＦＡ塩として、粗生成物を得た。未精製の物質を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、副生成物として、表題化合物を得た（９ｍｇ、収率１３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４０】
実施例５４９
【化４０１】
2014514360.tif 000549
１−（４−アミノ−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例５４８、ステップＣに記載される手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により、主生成物として単離した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４１】
実施例５５０
【化４０２】
2014514360.tif 000550
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：５−アミノ−４−（２，２−ジエトキシエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オンの調製：実施例５４２、ステップＡに記載される方法に従って、エチル２−シアノブタノエ−トの代りにエチル２−シアノ−４，４−ジエトキシブタノエ−トを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４２】
ステップＢ：４−（２，２−ジエトキシエチル）−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：中間体Ｐ１３５、ステップＢに記載される方法に従って、５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オンの代りに、５−アミノ−４−（２，２−ジエトキシエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４３】
ステップＣ：１−（４−（２，２−ジエトキシエチル）−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：実施例１に記載される手順に従って、ステップＡの、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代りに、４−（２，２−ジエトキシエチル）−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを使用し、およびステップＢの、ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｂ）の代りに、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４４】
ステップＤ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−（２−オキソエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：１−（４−（２，２−ジエトキシエチル）−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素（０．１３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）混合物を、周囲温度で１７時間撹拌した。反応は、ＨＰＬＣによると完了していなかった。２滴のＡｃＯＨ中３０重量％ＨＢｒ溶液を添加した。反応混合物を、さらに１７時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物を得、それを次のステップでさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４５】
ステップＥ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−（２−オキソエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、ＴＨＦ（０．０３８ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）中のＬｉＢＨ４の２．０Ｍ溶液を、０℃で滴加した。反応物を周囲温度まで昇温させ、３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ４％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（４ｍｇ、収率１０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４６】
実施例５５１
【化４０３】
2014514360.tif 000551
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素三塩酸塩
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−３−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素三塩酸塩（実施例５３８、５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）混合物に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、１７時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％  ７Ｎアンモニア−ＭｅＯＨ）により精製して、遊離塩基を得、それをエーテル中２ＮのＨＣｌ（３滴）で処理した。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで摩砕して、表題化合物を得た（２２ｍｇ、収率４３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４７】
実施例５５２
【化４０４】
2014514360.tif 000552
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例５４１に記載される手順に従って、エチルアミンの代りにモルホリンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４８】
実施例５５３
【化４０５】
2014514360.tif 000553
４−ブロモ−５−（３−（（３S,４R）−４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−フェニル−１H−ピラゾール−３−カルボン酸
実施例５４０に記載される手順に従って、エチル２−（（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）アセテート（実施例３６１）の代りに、エチル４−ブロモ−５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（実施例３８１）を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４９】
実施例５５４
【化４０６】
2014514360.tif 000554
４−ブロモ−５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−Ｎ−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例５４１に記載される手順に従って、２−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）酢酸（実施例５４０）の代りに、４−ブロモ−５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例５５３）を使用し、およびエチルアミンの代りにメチルアミンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５０】
実施例５５５
【化４０７】
2014514360.tif 000555
４−ブロモ−５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−Ｎ−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例５４１に記載される手順に従って、２−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）酢酸（実施例５４０）の代りに、４−ブロモ−５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例５５３）を使用し、およびエチルアミンの代りにＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５１】
実施例５５６
【化４０８】
2014514360.tif 000556
１−（４−クロロ−１’−（２−メトキシエチル）−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：エチル１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの調製：エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５．００ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１９．７ｇ、１４３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（９．９２ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）混合物を、８０℃で４時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油状の表題化合物を得た（５．５７ｇ、収率７９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５２】
ステップＢ：１’−（２−メトキシエチル）−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミンの調製：中間体Ｐ１０９に記載される方法に従って、ステップＡのメチル２−メトキシアセテートを、エチル１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５３】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’−（２−メトキシエチル）−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）尿素の調製：実施例１に記載される手順に従って、ステップＡの、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代りに、１’−（２−メトキシエチル）−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミンを使用し、およびステップＢの、ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｂ）の代りに、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５４】
ステップＤ：１−（４−クロロ−１’−（２−メトキシエチル）−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’−（２−メトキシエチル）−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）尿素（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、触媒量のピリジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（ＰＰＴＳ）を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。追加のＮ−クロロスクシンイミド（４ｍｇ）を添加した。反応物を、周囲温度でさらに４時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル）により精製して、白色固体の表題化合物を得た（１５ｍｇ、収率３５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６００．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５５】
実施例５５７
【化４０９】
2014514360.tif 000557
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１７６に記載される手順に従って、１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（実施例３９２；３８．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）から調製して、白色固体の表題化合物を得た（３２ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５６】
実施例５５８
【化４１０】
2014514360.tif 000558
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１７６に記載される手順に従って、１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（実施例３９３；８２．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）から調製して、白色固体の表題化合物を得た（６７ｍｇ、収率９７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５７】
実施例５５９
【化４１１】
2014514360.tif 000559
１−（３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１７６に記載される手順に従って、１−（３−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）尿素（実施例３９８；９０．０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）から調製して、白色固体の表題化合物を得た（８３ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５８】
実施例５６０
【化４１２】
2014514360.tif 000560
１−（３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１７６に記載される手順に従って、１−（３−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）尿素（実施例３９９；６４．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）から調製して、白色固体の表題化合物を得た（４４ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５９】
実施例５６１
【化４１３】
2014514360.tif 000561
１−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１７６に記載される手順に従って、１−（３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）尿素（実施例４００、６４．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）から調製し、白色固体の表題化合物を得た（４４ｍｇ、収率８３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６０】
実施例５６２
【化４１４】
2014514360.tif 000562
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素（実施例４０２、１１０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）溶液に、１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。混合物を３ｍＬまで濃縮し、１ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔ２Ｏで洗浄し（２Ｘ）、水溶液を５０％ＮａＯＨシロップでｐＨ＝７になるまで処理した。ＮａＣｌを飽和するまで添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、充填セライト（登録商標）で濾過し（ＥｔＯＡｃ溶出）、濃縮して、白色固体を得た。固体を微粉砕し、真空中で乾燥して、白色粉末の表題化合物を得た（６４ｍｇ、７０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６１】
実施例５６３
【化４１５】
2014514360.tif 000563
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例５６４に記載される手順に従って、１−（３−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素（実施例４０２の方法に従って調製した；１０４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）から調製した。白色固体の表題化合物を得た（７６ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６２】
実施例５６４
【化４１６】
2014514360.tif 000564
１−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：１−（３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）尿素：実施例１に記載される手順に従って、適切な出発物質を使用して調製した。無色蝋様の表題化合物を得た（１２２ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６９２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６３】
ステップＢ：１−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）尿素：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）尿素（１２０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）溶液に、１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で３．５時間撹拌した。混合物を５ｍＬまで濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した（３Ｘ）。水溶液を５０％ＮａＯＨシロップでｐＨ＝７になるまで処理した。ＮａＣｌを飽和するまで添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ＥｔＯＡｃで溶出する充填セライト（登録商標）で濾過した。濾液を濃縮し、残った白色固体をＥｔ２Ｏで洗浄し（３Ｘ）、真空中で乾燥し、表題化合物を得た（７６ｍｇ、７６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６４】
実施例５６５
【化４１７】
2014514360.tif 000565
１−（３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：１−（３−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）尿素：実施例１に記載される手順に従って、適切な出発物質を使用して調製した。無色蝋様の化合物を得た（１３１ｍｇ、収率９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６９２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６５】
ステップＢ：１−（３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）尿素：実施例５６３、ステップＢに記載される手順において、１−（３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）尿素を利用して、白色固体の表題化合物を得た（７７ｍｇ、７３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６６】
実施例５６６
【化４１８】
2014514360.tif 000566
１−（４−ブロモ−１,１'−ジメチル−１H,１'H−［３,４'−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（３S,４R）−４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：フェニル１，１’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメート：ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の１，１’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミン（中間体Ｐ１１４、１５９ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）微細懸濁液を０℃まで冷却した。ＮａＯＨ（９８７μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）およびフェニルクロロホルメート（１３５μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を５分間撹拌した。混合物が周囲温度に達するようにし、２４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２Ｘ）および飽和ＮａＣｌで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４／活性炭で乾燥し、ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２プラグを通して溶出した。濾液を濃縮し、残渣をヘキサンで洗浄し（３Ｘ）、真空中で乾燥して、無色蝋様の表題化合物を得た（２３２ｍｇ、８７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６７】
ステップＢ：