(57)【要約】  本発明は医薬物質及び／又は生物活性物質を変性して変性されていないもとの薬剤から得られる化合物の物理化学的性質、生物学的性質及び／又は薬物動態学的性質を改質するための新規キラル／アキラルの置換メチルホルミル試薬の合成及び適用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学化合物中の官能基又は複素環系のヘテロ原子への、化合物１について提示された構造の変性剤の共有結合を生じて、改善された化学的性質及び生物学的性質を有する変性された化合物を得ることによる、化学化合物の変性方法。
［化合物１：
【化１】
2014514300.tif 000121
中、
ＸはCl、Br、Ｉ、OTs 、OMs から選ばれ、
ＹはR2、OR2 、又はN(R2)2 から選ばれ、かつ
Ｒ及びR1は独立にＨ、C1-C8 直鎖アルキル又は分枝鎖アルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子を含んでもよい）、3-7 員シクロアルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子及び／又は低級アルキル、直鎖又は分枝アルキル、アルコキシを含んでもよい）、アルカリール、アリール、ヘテロアリール、又はアルクヘテロアリールであり、
Ｒ及びR1はまた置換メチルホルミルに結合されて3-7 員炭素環（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、SO2 から選ばれた1-2 個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成することができ、また必要によりアルコキシ、Ｆ又はClで置換されることができ、
R2は独立にＨ、C1-C8 直鎖アルキル又は分枝鎖アルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子を含んでもよい）、3-7 員シクロアルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子及び／又は低級アルキル、直鎖又は分枝アルキル、アルコキシを含んでもよい）、アルカリール、アリール、ヘテロアリール、又はアルクヘテロアリールであり、かつ
R2は独立に3-7 員環（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、SO2 から選ばれた1-2 個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）の一部であり、また必要によりアルコキシ、Ｆ又はClで置換されていてもよい］
【請求項２】
ＹがR2である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物１が、
i.      クロロメチルイソプロピルカーボネート、
ii.     ベンジルクロロメチルカーボネート、
iii.    クロロメチルモルホリノメチルカーボネート、
iv.     クロロメチルイソブチルカーボネート、
v.      クロロメチルメチルカーボネート、
vi.     (S)-sec-ブチルクロロメチルカーボネート、
vii.    (R)-sec-ブチルクロロメチルカーボネート、
viii.   クロロメチル((3S,5R)-3,5-ジメチルモルホリノ)メチルカーボネート、
ix.     クロロメチル2-メチルシクロプロピルカーボネート、
x.      クロロメチル2-メトキシエチルカーボネート、
xi.     クロロメチルプロピルカーボネート、
xii.    クロロメチルシクロブチルカーボネート、
xiii.   クロロメチルシクロプロピルカーボネート、
xiv.    クロロメチル2,2-ジメチルシクロブチルカーボネート、
xv.     クロロメチルシクロペンチルカーボネート、
xvi.    クロロメチルオキセタン-3-イルカーボネート、
xvii.   (S)-クロロメチルテトラヒドロフラン-3-イルカーボネート、
xviii.  クロロメチルシクロヘキシルメチルカーボネート、
xix.    クロロメチル3-メトキシシクロヘキシルカーボネート、
xx.     (R)-クロロメチルテトラヒドロフラン-3-イルカーボネート、
xxi.    クロロメチルエトキシメチルカーボネート、
xxii.   クロロメチルオキセパン-4-イルカーボネート、
xxiii.  (1R,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルクロロメチルカーボネート、
xxiv.   クロロメチル2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルカーボネート、
xxv.    ベンジルクロロメチルカーボネート、
xxvi.   (S)-クロロメチル1-フェニルエチルカーボネート、
xxvii.  クロロメチルシクロヘキシルカーボネート、
xxviii. クロロメチルイソブチルカーボネート、
xxix.   クロロメチル4-メチルシクロヘキシルカーボネート、
xxx.    クロロメチル2-(メチルチオ)エチルカーボネート、
xxxi.   クロロメチル3-メチルシクロヘキシルカーボネート、
xxxii.  クロロメチルペンタン-2-イルカーボネート、
xxxiii. クロロメチルネオペンチルカーボネート、
xxxiv.  メチル1-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)シクロプロパンカルボキシレート、
xxxv.   クロロメチルシクロプロピルメチルカーボネート、
xxxvi.  クロロメチル2,2-ジエトキシエチルカーボネート、
xxxvii. クロロメチルシクロペンチルメチルカーボネート、
xxxviii.メチル2-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)プロパノエート、
xxxix.  (S)-クロロメチル2,2,4-トリメチルシクロペント-3-エンイルカーボネート、
xl.     クロロメチル1,3-ジオキソラン-2-イルカーボネート、
xli.    クロロメチル(2,6-ジメチルシクロヘキシル)メチルカーボネート、
xlii.   クロロメチル2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチルカーボネート、
xliii.  クロロメチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルカーボネート、
xliv.   クロロメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカーボネート、
xlv.    クロロメチル1-メチルシクロペンチルカーボネート、
xlvi.   クロロメチル1-シクロペンチルエチルカーボネート、
xlvii.  クロロメチル3-メチルシクロペンチルカーボネート、
xlviii. クロロメチル3,3-ジメチルシクロヘキシルカーボネート、
xlix.   クロロメチル2,5-ジメチルシクロヘキシルカーボネート、
l.      クロロメチル1-(4-メチルシクロヘキシル)エチルカーボネート、
li.     クロロメチル(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルカーボネート、
lii.    クロロメチル(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルカーボネート、
liii.   クロロメチル2-イソプロポキシエチルカーボネート、
liv.    (クロロメチルカルボニック)5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)無水ペンタン酸、
lv.     4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)-2-ヒドロキシ-4-オキソブタン酸、
lvi.    クロロメチル4-ホルミル-2-メトキシフェニルカーボネート、
lvii.   クロロメチル3-オキソブタン-2-イルカーボネート、
lviii.  メチル4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)ベンゾエート、
lix.    (R)-2-アミノ-3-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)プロパン酸、
lx.     3-tert-ブチル-4-メトキシフェニルクロロメチルカーボネート、
lxi.    (R)-2-アミノ-3-(4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸、
lxii.   (R)-2-アミノ-4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)-4-オキソブタン酸、
lxiii.  (E)-クロロメチル3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルカーボネート、
lxiv.   メチル4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)ベンゾエート、
lxv.    クロロメチル2-(4-メチルシクロヘキサ-3-エンイル)プロパン-2-イルカーボネート、
lxvi.   クロロメチル3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-イルカーボネート、
lxvii.  4-アリル-2-メトキシフェニルクロロメチルカーボネート、
lxviii. クロロメチル(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルカーボネート、
lxix.   プロピル4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)ベンゾエート、及び
lxx.    (E)-クロロメチル3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルカーボネート、
を含む群から選ばれる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
化合物１が、
i.    クロロメチルイソブチレート、
ii.   クロロメチル2,2-ジメチルブタノエート、
iii.  クロロメチル3,3-ジメチルブタノエート、
iv.   クロロメチル3-メチルブタノエート、
v.    クロロメチル2-メトキシアセテート、
vi.   ヨードメチルイソブチレート、
vii.  クロロメチル2-フェニルアセテート、
viii. クロロメチルニコチネート、
ix.   ヨードメチルピバレート、
x.    1-クロロエチルイソブチレート、
xi.   1-クロロプロピルイソブチレート、
xii.  クロロメチルアセテート、
xiii. ((メチルスルホニル)オキシ)メチル3-メチルブタノエート、
xiv.  (トシルオキシ)メチル3-メチルブタノエート、及び
xv.   ((メチルスルホニル)オキシ)メチルニコチネート、
を含む群から選ばれる、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ＹがNR2 である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
化合物１が
i.      クロロメチルシクロヘキサンカルボキシレート、
ii.     クロロメチル2-シクロヘキシルアセテート、
iii.    クロロメチル4-メチルシクロヘキサンカルボキシレート、
iv.     クロロメチル1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート、
v.      クロロメチルシクロペンタンカルボキシレート、
vi.     クロロメチル1-(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボキシレート、
vii.    クロロメチルシクロブタンカルボキシレート、
viii.   クロロメチル2-エチルヘキサノエート、
ix.     クロロメチル3-シクロペンチルプロパノエート、
x.      クロロメチルシクロプロパンカルボキシレート、
xi.     クロロメチルペンタノエート、
xii.    クロロメチル2-メチルペンタノエート、
xiii.   クロロメチル3,5,5-トリメチルヘキサノエート、
xiv.    クロロメチル2,2-ジメチルブタノエート、
xv.     クロロメチル2-メチルブタノエート、
xvi.    クロロメチルヘキサノエート、
xvii.   クロロメチル2-エチルブタノエート、
xviii.  クロロメチルブチレート、
xix.    クロロメチル3-フェニルプロパノエート、
xx.     クロロメチル2-フェニルプロパノエート、
xxi.    (R)-クロロメチル2-フェニルプロパノエート、
xxii.   (S)-クロロメチル2-フェニルプロパノエート、
xxiii.  (1r,4r)-クロロメチル4-メチルシクロヘキサンカルボキシレート、
xxiv.   クロロメチル4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート、
xxv.    クロロメチル4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート、
xxvi.   クロロメチル3-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート、
xxvii.  (2R)-クロロメチル2-メチルシクロペンタンカルボキシレート、
xxviii. (R)-クロロメチル2-メチルブタノエート、
xxix.   (S)-クロロメチル2-メチルブタノエート、
xxx.    (S)-クロロメチル2-メトキシ-2-フェニルアセテート、
xxxi.   (S)-クロロメチル2-フェニルプロパノエート、
xxxii.  (S)-クロロメチル2-フェニルブタノエート、
xxxiii. (S)-クロロメチル3-フェニルブタノエート、
xxxiv.  ビス(クロロメチル)2,2-ジメチルマロネート、
xxxv.   ビス(クロロメチル)オキサレート、
xxxvi.  クロロメチル2-シクロプロピルアセテート、
xxxvii. クロロメチル2-シクロブチルアセテート、
xxxviii.クロロメチル2-シクロペンチルアセテート、
xxxix.  クロロメチル2-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセテート、
xl.     クロロメチル2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセテート、
xli.    クロロメチル2-メチルシクロプロパンカルボキシレート、
xlii.   クロロメチル2-(1-メチルシクロブチル)アセテート、
xliii.  クロロメチル2-(1-メチルシクロプロピル)'アセテート、
xliv.   クロロメチルプロピオネート、
xiv.    クロロメチルアセテート、
xlvi.   クロロメチルイソブチレート、
xlvii.  クロロメチル2-イソプロピル-3-メチルブタノエート、
xlviii. クロロメチル3,5-ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート、
llix.   クロロメチル2-プロピルペンタノエート、
l.      クロロメチル4-メトキシベンゾエート、
li.     クロロメチル4-メチルベンゾエート、
lii.    クロロメチル3-メチルベンゾエート、
liii.   クロロメチル2,2,2-トリフルオロアセテート、
liv.    クロロメチル5,5-ジメチル-3-オキソヘキサノエート、
lv.     ビス(クロロメチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート、
lvi.    クロロメチル1,2-ジヒドロシクロブタベンゼン-1-カルボキシレート、
lvii.   クロロメチル2-シクロペンテニルアセテート、
lviii.  クロロメチル2-フェニルブタノエート、
lix.    クロロメチル2,2-ジフルオロアセテート、
lx.     クロロメチル4-フルオロベンゾエート、
lxi.    クロロメチル3-シクロヘキシルプロパノエート、
lxii.   クロロメチル2-シクロヘキシルアセテート、
lxiii.  クロロメチル3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエート、
lxiv.   クロロメチル2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテート、及び
lxv.    クロロメチル3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)プロパノエート、
を含む群から選ばれる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
化合物１が
i.      クロロメチルベンジルカルバメート、
ii.     クロロメチルイソプロピルカルバメート、
iii.    クロロメチルジイソプロピルカルバメート、
iv.     ヨードメチルジイソプロピルカルバメート、
v.      クロロメチルベンジル(メチル)カルバメート、
vi.     クロロメチルピペリジン-1-カルボキシレート、
vii.    (S)-クロロメチル(1-シクロヘキシルエチル)カルバメート、
viii.   (R)-クロロメチル(1-シクロヘキシルエチル)カルバメート、
ix.     クロロメチル(1-フェニルエチル)カルバメート、
x.      (S)-クロロメチル(1-フェニルエチル)カルバメート、
xi.     クロロメチルシクロヘキシルカルバメート、
xii.    (S)-クロロメチル(3-メチルブタン-2-イル)カルバメート、
xiii.   (S)-クロロメチルsec-ブチルカルバメート、
xiv.    クロロメチル2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート、
xv.     クロロメチルsec-ブチルカルバメート、
xvi.    クロロメチルモルホリン-4-カルボキシレート、
xvii.   クロロメチルピロリジン-1-カルボキシレート、
xviii.  ヨードメチルイソプロピルカルバメート、
xix.    クロロメチルジメチルカルバメート、
xx.     ヨードメチルジメチルカルバメート、
xxi.    クロロメチル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート、
xxii.   1-クロロエチルジイソプロピルカルバメート、
xxiii.  1-クロロエチルイソプロピルカルバメート、
xxiv.   1-クロロエチルモルホリン-4-カルボキシレート、
xxv.    1-クロロエチルピペリジン-1-カルボキシレート、
xxvi.   クロロメチル4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート、及び
xxvii.  ブロモメチルモルホリン-4-カルボキシレート、
を含む群から選ばれる、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
ＹがOR2 である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
化合物１が
i.      クロロメチルイソプロピルカルバメート、
ii.     クロロメチルジイソプロピルカルバメート、
iii.    クロロメチルジメチルカルバメート、
iv.     クロロメチルイソブチルカルバメート、
v.      クロロメチルメチルカルバメート、
vi.     クロロメチルエチル(イソプロピル)カルバメート、
vii.    クロロメチルイソブチル(メチル)カルバメート、
viii.   (S)-クロロメチルsec-ブチルカルバメート、
ix.     クロロメチルメチルカルバメート、
x.      クロロメチルイソプロピル(メチル)カルバメート、
xi.     クロロメチルプロピルカルバメート、
xii.    クロロメチル2-メトキシエチルカルバメート、
xiii.   クロロメチルメチル(プロピル)カルバメート、
xiv.    クロロメチルジイソブチルカルバメート、
xv.     クロロメチルtert-ブチル(イソプロピル)カルバメート、
xvi.    クロロメチルジ-sec-ブチルカルバメート、
xvii.   クロロメチルアジリジン-1-カルボキシレート、
xviii.  クロロメチル2-メチルシクロプロピルカルバメート、
xix.    クロロメチルシクロプロピルカルバメート、
xx.     クロロメチルシクロプロピルメチル(プロピル)カルバメート、
xxi.    クロロメチルシクロプロピル(メチル)カルバメート、
xxii.   クロロメチルアゼチジン-1-カルボキシレート、
xxiii.  クロロメチルシクロブチルカルバメート、
xxiv.   クロロメチル2,2-ジメチルシクロブチルカルバメート、
xxv.    クロロメチル3-メトキシアゼチジン-1-カルボキシレート、
xxvi.   クロロメチルシクロブチル(メチル)カルバメート、
xxvii.  クロロメチルオキセタン-3-イルカルバメート、
xxviii. (S)-クロロメチル2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート、
xxix.   クロロメチルシクロペンチルカルバメート、
xxx.    クロロメチルシクロペンチル(メチル)カルバメート、
xxxi.   クロロメチルテトラヒドロフラン-3-イルカルバメート、
xxxii.  クロロメチルピペリジン-1-カルボキシレート、
xxxiii. (2R,6S)-クロロメチル2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート、
xxxiv.  (R)-クロロメチル2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート、
xxxv.   クロロメチルピペリジン-1-カルボキシレート、
xxxvi.  クロロメチル3-メトキシシクロヘキシルカルバメート、
xxxvii. クロロメチルシクロヘキシルメチルカルバメート、
xxxviii.クロロメチルシクロヘキシルメチル(メチル)カルバメート、
xxxix.  クロロメチルモルホリン-4-カルボキシレート、
xl.     (3S,5R)-クロロメチル3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート、
xli.    (3R,5S)-クロロメチル3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート、
xlii.   (2S,6R)-クロロメチル2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート、
xliii.  クロロメチル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート、
xliv.   クロロメチルアゼパン-1-カルボキシレート、
xlv.    クロロメチルシクロヘプチルカルバメート、
xlvi.   クロロメチルオキセパン-4-イルカルバメート、
xlvii.  クロロメチル(1R,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルカルバメート、
xlviii. クロロメチル2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルカルバメート、
xlix.   クロロメチルベンジルカルバメート、
l.      (S)-クロロメチル1-フェニルエチルカルバメート、
li.     エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート、
lii.    エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロパノエート、
liii.   (S)-ジエチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)ペンタンジオエート、
liv.    エチル((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)プロパノエート、
lv.     エチル2-アミノ-6-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)ヘキサノエート、
lvi.    エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-4-メチルペンタノエート、
lvii.   エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルペンタノエート、
lviii.  (S)-ジメチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)スクシネート、
lix.    (S)-エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-5-グアニジノペンタノエート、
lx.     (S)-エチル4-アミノ-2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-4-オキソブタノエート、
lxi.    (S)-エチル2-アミノ-5-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)ペンタノエート、
lxii.   (S)-エチル5-アミノ-2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-5-オキソペンタノエート、
lxiii.  エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-4-(メチルチオ)ブタノエート、
lxiv.   1-クロロメチル3-メチル 2-メチル-5,6-ジヒドロピリジン-1,3(2H)-ジカルボキシレート、
lxv.    (S)-クロロメチル(1-メチルピロリジン-2-イル)メチル カーボネート、
lxvi.   (R)-クロロメチル(1-メチルピロリジン-2-イル)メチル カーボネート、
lxvii.  (S)-(1-ベンジルピロリジン-2-イル)メチルクロロメチルカーボネート、
lxviii. クロロメチル1H-ピロール-1-カルボキシレート、
lxix.   クロロメチル2-ニコチノイルヒドラジンカルボキシレート、
lxx.    (6S)-3-クロロ-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン-2-カルボン酸、
lxxi.   (6S)-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-8-オキソ-3-ビニル-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン-2-カルボン酸、
lxxii.  (6S)-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-(メトキシメチル)-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン-2-カルボン酸、
lxxiii. (6R,7R)-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-メトキシ-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン-2-カルボン酸、
lxxiv.  クロロメチル3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート、
lxxv.   クロロメチル3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート、
lxxvi.  クロロメチル3-フェニル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート、
lxxvii. クロロメチル3-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート、
lxxviii.クロロメチル2-シアノ-1H-ピロール-1-カルボキシレート、
lxxix.  クロロメチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート、
lxxx.   1-クロロメチル3-エチル 2-オキソピペリジン-1,3-ジカルボキシレート、
lxxxi.  クロロメチル2,2,6,6-テトラメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート、及び
lxxxii. クロロメチル2-オキソピペリジン-1-カルボキシレート、
を含む群から選ばれる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
化合物１が
i.      tert-ブチル(クロロメチル) カーボネート、
ii.     クロロメチルエチルカーボネート、
iii.    クロロメチルシクロヘキシルカーボネート、
iv.     クロロメチル(1-メチルシクロヘキシル)カーボネート、
v.      クロロメチルシクロペンチルカーボネート、
vi.     クロロメチルtert-ペンチルカーボネート、
vii.    クロロメチル(2,4-ジメチルペンタン-3-イル)カーボネート、
viii.   クロロメチル(シクロプロピルメチル)カーボネート、
ix.     クロロメチル(3-メチルブタン-2-イル)カーボネート、
x.      (S)-sec-ブチル(クロロメチル)カーボネート、
xi.     (R)-sec-ブチル(クロロメチル)カーボネート、
xii.    クロロメチルシクロブチルカーボネート、
xiii.   クロロメチル(1-メトキシプロパン-2-イル)カーボネート、
xiv.    sec-ブチル(クロロメチル)カーボネート、
xv.     クロロメチル(1-メチルシクロペンチル)カーボネート、
xvi.    クロロメチルイソプロピルカーボネート、
xvii.   1-クロロエチルイソプロピルカーボネート、
xviii.  ベンジル(ヨードメチル)カーボネート、
xix.    (S)-ヨードメチル(1-フェニルエチル)カーボネート、及び
xx.     (R)-ヨードメチル(1-フェニルエチル)カーボネート、
を含む群から選ばれる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記官能基が一級、二級又は三級アミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記官能基が一級、二級又は三級アルコールである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記官能基がカルボン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ヘテロ原子が窒素である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記化学化合物がタダラフィル、シルデナフィル、アムプレナバー、フォサムプレナバー、ブプロプリオン、デュロキセチン、フィナステリド、ラタノプロスト、ロピナバー、ラロキシフェン、トロピカミド、ゲルダナマイシン、メトホルミン、パクリタキセル、ドキソルビシン、ネルフィナバー、ラパマイシン、ピロキシカム、アムレキサノクス、ロソキサシン、エトリコキシブ、スマトリプタン、バルデナフィル、キナクリン、アトルバスタチン、バルシクロバー塩酸塩、アトバクオン、ジヒドロエルゴタミン、ドネペジル、レボフロキサシン、トポテカン、エストラジオール、ケチアピン、オランザピン、ベンラファキシン、アゼラスチン、ピオグリタゾン、ネビラピン、リザトリプタン、エシタロプラム、ロサルタン、サクイナバー、フルチカゾン／サルメテロール、ロスバスタチン、ブデソニド／ホルモテロール、モンテルカスト、アセトアミノフェン、イマチニブ、ジメボン、SN-38 、クルクミン、ヒドロキシファスジル、ファスジル、アスピリン、及び／又はニコランジルのいずれかである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記化学化合物が中枢神経系薬物、例えば、CNS/呼吸器刺激薬、鎮痛薬、麻酔アゴニスト、麻酔アゴニスト／アンタゴニスト、非ステロイド抗炎症薬／鎮痛薬、挙動改善薬、トランキライザー／鎮静薬、麻酔薬、吸入薬、麻酔薬、反転薬、抗痙攣薬、筋肉弛緩薬、骨格筋弛緩薬、円滑安楽死薬、心血管薬、変力作用薬、抗不整脈薬、抗コリン作用薬、血管拡張薬、卒中の治療に使用される薬剤、アルファ-アドレナリン作用遮断薬、ベータ-アドレナリン作用遮断薬、呼吸薬、気管支拡張薬、交感神経様作用薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、尿失禁／貯留のための腎臓及び尿路の薬剤、尿アルカリ化剤、尿酸性化剤、コリン作用刺激薬、尿石症のための薬剤、胃腸薬、制吐薬、制酸薬、H2アンタゴニスト、胃粘膜保護薬、プロトンポンプインヒビター、食欲刺激薬、GI抗痙攣薬-抗コリン作用薬、GI刺激薬、弛緩薬、塩類液、バルク生成滑剤、表面活性剤、抗下痢薬、ホルモン／内分泌再生薬、性ホルモン薬、同化ステロイド、下垂体後葉ホルモン、副腎皮質ステロイド、グルココルチコイド、抗糖尿病薬、甲状腺薬、甲状腺ホルモン、Misc. 内分泌再生薬、プロスタグランジン、抗感染薬、抗寄生虫薬、抗コクシジウム剤、抗生物質、抗結核薬、アミノシクリトール、セファロスポリン、マクロリド、ペニシリン、テトラサイクリン、リンコサミド、キノロン、スルホンアミド、多種多用の抗菌剤、抗真菌薬、抗ウイルス薬、血液改善薬、凝固薬、血液凝固阻止薬、赤血球造血剤、抗腫瘍薬／免疫抑制剤、アルキル化剤、解毒薬、骨／関節薬、皮膚薬（全身性）、ビタミン及びミネラル／栄養剤、全身性酸性化薬、全身性アルカリ化薬、抗癌剤、及び抗ウイルス薬から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
変性後の前記化学化合物が塩、溶媒和物、立体異性体に変化され、変換されてもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
変性後の前記化学化合物がその対イオンとして存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
変性される前記化学化合物が重水素化化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
変化された前記化学的性質及び生物学的性質の一つ以上がもとの化学化合物のこれらの性質と較べて変性された化学化合物の薬物動態学的性質及び／又は薬物力学的性質を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の方法により調製された変性された化学化合物。
【請求項２２】
化合物１を使用することによる化学化合物の変性のための試薬。
【請求項２３】
前記化合物が
i.      3-(ジメチルカルバモイル)-1-((((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、
ii.     3-(((3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メトキシ)カルボニル)-1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、
iii.    1-(アセトキシメチル)-4-((4-エトキシ-3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-4,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)スルホニル)-1-メチルピペラジン-1-イウム、
iv.     (2R,3S)-1-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-12b-アセトキシ-12-(ベンゾイルオキシ)-4,6,11-トリヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2-b]オキセト-9-イル)オキシ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルニコチネート、
v.      (3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メチルニコチネート、
vi.     4-((4-エトキシ-3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-4,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)スルホニル)-1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチルピペラジン-1-イウム、
vii.    3-((((1S,2R)-1-ベンズアミド-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-ジアセトキシ-12-(ベンゾイルオキシ)-4,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2-b]オキセト-9-イル)オキシ)-3-オキソ-1-フェニルプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)-1-(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、
viii.   4-((4-エトキシ-3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-4,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)スルホニル)-1-(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)-1-メチルピペラジン-1-イウム、
ix.     4-((4-エトキシ-3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-4,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)スルホニル)-1-((イソブチリルオキシ)メチル)-1-メチルピペラジン-1-イウム、
x.      3-(2-((5-ベンズアミド-2-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-((イソブチリルオキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、
xi.     1-((((((1S,2R)-1-ベンズアミド-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-ジアセトキシ-12-(ベンゾイルオキシ)-4,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2-b]オキセト-9-イル)オキシ)-3-オキソ-1-フェニルプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)メチル)-3-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム、
xii.    3-(2-((5-ベンズアミド-2-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-(((ピペリジン-1-カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、
xiii.   2-アミノ-1-(((ジイソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-5-(4-(4-(ジメチルカルバモイル)フェノキシ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-1-イウム、
xiv.    3-(2-((5-ベンズアミド-2-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-(((ピロリジン-1-カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、
xv.     3-カルバモイル-1-((2-(1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセトキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、
xvi.    3-(2-((5-ベンズアミド-2-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-(((ジイソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、
xvii.   (2-(1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセトキシ)メチルニコチネート、
xviii.  3-(((2-アセトキシベンゾイル)オキシ)メチル)-1H-イミダゾール-3-イウム、
xix.    1-(((2-アセトキシベンゾイル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-1-イウム、
xx.     1-(((2-アセトキシベンゾイル)オキシ)メチル)-3-(メチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム、
xxi.    ((2-アセトキシベンゾイル)オキシ)メチルニコチネート、
xxii.   1-(((2-アセトキシベンゾイル)オキシ)メチル)-3-カルバモイルピリジン-1-イウム、
xxiii.  化合物No. 337、
【化２】
2014514300.tif 000122
xxiv.   1-((((((1S,2R)-1-ベンズアミド-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-ジアセトキシ-12-(ベンゾイルオキシ)-4-((((3-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-イル)メトキシ)カルボニル)オキシ)-11-ヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2-b]オキセト-9-イル)オキシ)-3-オキソ-1-フェニルプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)メチル)-3-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム、
xxv.    (R)-1-(((sec-ブトキシカルボニル)オキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウム、
xxvi.   (S)-1-(((sec-ブトキシカルボニル)オキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウム、
xxvii.  (R)-1-((((1-シクロヘキシルエチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウム、
xxviii. (S)-1-((((1-シクロヘキシルエチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウム、
xxix.   1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-4-(2-メチル-10H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-e][1,4]ジアゼピン-4-イル)ピペラジン-1-イウム、
xxx.    1-(((2-アセトキシベンゾイル)オキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウム、
xxxi.   3-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニルアセトキシ)-1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチルピペリジン-1-イウム、
xxxii.  1-((2-(1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセトキシ)メチル)-3-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム、
xxxiii. 3-(ジメチルカルバモイル)-1-(((2-(4-イソブチルフェニル)プロパノイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、
xxxiv.  1-(((2-(4-イソブチルフェニル)プロパノイル)オキシ)メチル)-2-(メトキシカルボニル)-1-メチルピロリジン-1-イウム、
xxxv.   2-(((ジイソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-2,8-ジメチル-5-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イウム、
xxxvi.  5-クロロ-1'-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-6'-メチル-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-[2,3'-ビピリジン]-1'-イウム、
xxxvii. (S)-4-(9-フルオロ-6-(メトキシカルボニル)-3-メチル-7-オキソ-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ [2,3,4-ij]キノリン-10-イル)-1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチルピペラジン-1-イウム、
xxxviii. 3-((((1S,2S)-1-ベンズアミド-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-ジアセトキシ-12-(ベンゾイルオキシ)-4,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2-b]オキセト-9-イル)オキシ)-3-オキソ-1-フェニルプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)-1-(((ジイソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、
xxxix.  5-クロロ-6'-メチル-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1'-((ピバロイルオキシ)メチル)-[2,3'-ビピリジン]-1'-イウム、
xl.     1-((2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセトキシ)メチル)-3-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム、
xli.    3-((((2-アセトキシベンゾイル)オキシ)メトキシ)カルボニル)-1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、
xlii.   1-(((2-アセトキシベンゾイル)オキシ)メチル)-3-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム、
xliii.  1-((((4-アセトアミドフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)-3-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム、
xliv.   3-((4-アセトアミドフェノキシ)カルボニル)-1-((イソブチリルオキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、
xlv.    3-(ジメチルカルバモイル)-1-((((4-((1E,3Z,6E)-3-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5-オキソヘプタ-1,3,6-トリエン-1-イル)-2-メトキシフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、
xlvi.   3-((4-アセトアミドフェノキシ)カルボニル)-1-(((ジイソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、
xlvii.  (S)-1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-3-((((2-(6-メトキシナフタレン-2-イル)プロパノイル)オキシ)メトキシ)カルボニル)ピリジン-1-イウム、
xlviii. (E)-3-(ジメチルカルバモイル)-1-((((2-メトキシ-4-((8-メチルノン-6-エナミド)メチル)フェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、
xlix.   3-((((1S,2R)-1-ベンズアミド-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-ジアセトキシ-12-(ベンゾイルオキシ)-4,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2-b]オキセト-9-イル)オキシ)-3-オキソ-1-フェニルプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)-1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、
l.      (2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3-ベンズアミド-2-(ニコチノイルオキシ)-3-フェニルプロパノイル)オキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-4,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2-b]オキセト-6,12b-ジイルジアセテート、
li.     (E)-1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-3-((2-メトキシ-4-((8-メチルノン-6-エナミド)メチル)フェノキシ)カルボニル)ピリジン-1-イウム、
lii.    3,3'-(((((1E,3Z,6E)-3-ヒドロキシ-5-オキソヘプタ-1,3,6-トリエン-1,7-ジイル)ビス(2-メトキシ-4,1-フェニレン))ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム)、
liii.   (S)-3-((((4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル)オキシ)メトキシ)カルボニル)-1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、
liv.    (S)-((4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル)オキシ)メチルニコチネート、
lv.     1-(((モルホリン-4-カルボニル)オキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウム、
lvi.    3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)-1-(((ピロリジン-1-カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、
lvii.   ((6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル)(3-エチニルフェニル)アミノ)メチルジイソプロピルカルバメート、
lviii.  2-(((ジイソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-5-(2-(1-(((ジイソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-6-メチルピリジン-1-イウム-3-イル)エチル)-2,8-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イウム、
lix.    3-(2-((5-ベンズアミド-2-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、
lx.     1-(((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウム、
lxi.    3-((((2-アセトキシベンゾイル)オキシ)メトキシ)カルボニル)-1-(((ジメチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、
lxii.   1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウム、
lxiii.  1-(((ジメチルカルバモイル)オキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウム、
lxiv.   1-(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウム、
lxv.    3-(2-((5-ベンズアミド-2-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、
lxvi.   1-(((エトキシカルボニル)オキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウム、
lxvii.  3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)-1-(((ピペリジン-1-カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、
lxviii. 1-(((ジイソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウム、
lxix.   1-((イソブチリルオキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウム、
lxx.    1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピリジン-1-イウム-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウム、
lxxi.   1-(((3-メチルブタノイル)オキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウム、
lxxii.  2-メチル-1-((9-メチル-4-オキソ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル)メチル)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-1H-イミダゾール-3-イウム、
lxxiii. 1-(((3,3-ジメチルブタノイル)オキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウム、
lxxiv.  1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウム、
lxxv.   3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)-1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピリジン-1-イウム、及び
lxxvi.  化合物502
【化３】
2014514300.tif 000123
である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
i.      2-(((ジイソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-2,8-ジメチル-5-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イウムヨージド、
ii.     2-(((ジイソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-5-(2-(1-(((ジイソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-6-メチルピリジン-1-イウム-3-イル)エチル)-2,8-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イウムジヨージド、
iii.    1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-4-(2-メチル-10H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-e][1,4]ジアゼピン-4-イル)ピペラジン-1-イウムヨージド、
iv.     1-(アセトキシメチル)-4-((4-エトキシ-3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-4,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)スルホニル)-1-メチルピペラジン-1-イウムヨージド、
v.      4-アセトアミドフェニルニコチネート、
vi.     3-((4-アセトアミドフェノキシ)カルボニル)-1-(((ジイソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウムヨージド、
vii.    4-アセトアミドフェニル2-ブロモアセテート、
viii.   1-(2-(4-アセトアミドフェノキシ)-2-オキソエチル)-3-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-1-イウムヨージド、
ix.     4-アセトアミドフェニル(クロロメチル)カーボネート、
x.      4-アセトアミドフェニル(ヨードメチル)カーボネート、
xi.     1-((((4-アセトアミドフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)-3-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-1-イウムヨージド、
xii.    (S)-((4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル)オキシ)メチルニコチネート、
xiii.   (S)-3-((((4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル)オキシ)メトキシ)カルボニル)-1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウムヨージド、
xiv.    4-((1E,4Z,6E)-5-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-3-オキソヘプタ-1,4,6-トリエン-1-イル)-2-メトキシフェニルニコチネート、
xv.     ((1E,3Z,6E)-3-ヒドロキシ-5-オキソヘプタ-1,3,6-トリエン-1,7-ジイル)ビス(2-メトキシ-4,1-フェニレン)ジニコチネート、
xvi.    3,3'-(((((1E,3Z,6E)-3-ヒドロキシ-5-オキソヘプタ-1,3,6-トリエン-1,7-ジイル)ビス(2-メトキシ-4,1-フェニレン))ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム)ジヨージド、
xvii.   (2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3-ベンズアミド-2-(ニコチノイルオキシ)-3-フェニルプロパノイル)オキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-4,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2-b]オキセト-6,12b-ジイルジアセテート、
xviii.  3-((((1S,2R)-1-ベンズアミド-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-ジアセトキシ-12-(ベンゾイルオキシ)-4,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2-b]オキセト-9-イル)オキシ)-3-オキソ-1-フェニルプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)-1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウムヨージド、
xix.    (2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3-ベンズアミド-2-(((クロロメトキシ)カルボニル)オキシ)-3-フェニルプロパノイル)オキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-4-(((クロロメトキシ)カルボニル)オキシ)-11-ヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2-b]オキセト-6,12b-ジイルジアセテート、
xx.     (2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3-ベンズアミド-2-(((ヨードメトキシ)カルボニル)オキシ)-3-フェニルプロパノイル)オキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-11-ヒドロキシ-4-(((ヨードメトキシ)カルボニル)オキシ)-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2-b]オキセト-6,12b-ジイルジアセテート、
xxi.    モノ (1-((((((1S,2R)-1-ベンズアミド-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-ジアセトキシ-12-(ベンゾイルオキシ)-4-((((3-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-イル)メトキシ)カルボニル)オキシ)-11-ヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2-b]オキセト-9-イル)オキシ)-3-オキソ-1-フェニルプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)メチル)-3-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム) ジヨージド、
xxii.   (2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3-ベンズアミド-2-(((クロロメトキシ)カルボニル)オキシ)-3-フェニルプロパノイル)オキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-4,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2-b]オキセト-6,12b-ジイルジアセテート、
xxiii.  1-((((((1S,2R)-1-ベンズアミド-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-ジアセトキシ-12-(ベンゾイルオキシ)-4,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2-b]オキセト-9-イル)オキシ)-3-オキソ-1-フェニルプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)メチル)-3-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-1-イウムヨージドヨードメチル2-(4-イソブチルフェニル)プロパノエート、
xxiv.   ((2-アセトキシベンゾイル)オキシ)メチルニコチネート、
xxv.    3-((((2-アセトキシベンゾイル)オキシ)メトキシ)カルボニル)-1-(((ジメチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウムヨージド、
xxvi.   クロロメチル2-アセトキシベンゾエート、
xxvii.  1-(((2-アセトキシベンゾイル)オキシ)-3-カルボイルピリジン-1-イウムヨージド、
xxviii. クロロメチル2-(-1-(4-クロロベンゾイル)-5メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3イル)アセテート、
xxix.   3-カルバモイル-1-((2-(-1-(4-クロロベンゾイル)-5メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3イル)アセトキシ)メチル)ピリジン-1-イウムヨージド、
xxx.    クロロメチル2-(4-イソブチルフェニル)プロパノエート、
xxxi.   ヨードメチル2-(4-イソブチルフェニル)プロパノエート、
xxxii.  3-(ジメチルカルバモイル)-1-(((2-(4-イソブチルフェニル)プロパノイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウムヨージド、
xxxiii. クロロメチル2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセテート、
xxxiv.  ヨードメチル2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセテート、
xxxv.   1-((2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセトキシ)メチル)-3-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-1-イウムヨージド、
xxxvi.  化合物[337]、
【化４】
2014514300.tif 000124
xxxvii. (3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メチルニコチネート、
xxxviii.3-(((3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メトキシ)カルボニル)-1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウムヨージド、
xxxix.  1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド、
xl.     1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピリジン-1-イウム-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムジヨージド、及び
xli.    化合物502
【化５】
2014514300.tif 000125
である、請求項１に記載の変性された化合物、及びそれらの中間体。
【請求項２５】
前記変性された化学化合物がその対イオンとして存在する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
前記対イオンがメシレート又はヨウ化物である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
医薬物質及び／又は生物活性物質を変性して、変性されていないもとの医薬物質及び／又は生物活性物質から得られる化合物の物理化学的性質、生物学的性質及び／又は薬物動態学的性質を変えるための、化合物１の誘導体化剤の使用。
【化６】
2014514300.tif 000126
（式中、
ＸはCl、Br、Ｉ、OTs 、OMs から選ばれ、
ＹはR2、OR2 、又はN(R2)2 から選ばれ、
Ｒ及びR1は独立にＨ、C1-C8 直鎖アルキル又は分枝鎖アルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子を含んでもよい）、3-7 員シクロアルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子及び／又は低級アルキル、直鎖又は分枝アルキル、アルコキシを含んでもよい）、アルカリール、アリール、ヘテロアリール、又はアルクヘテロアリールであり得、
Ｒ及びR1はまた置換メチルホルミルに結合されて3-7 員炭素環（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、SO2 から選ばれた1-2 個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成することができ、また必要によりアルコキシ、Ｆ又はClで置換されることができ、
R2は独立にＨ、C1-C8 直鎖アルキル又は分枝鎖アルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子を含んでもよい）、3-7 員シクロアルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子及び／又は低級アルキル、直鎖又は分枝アルキル、アルコキシを含んでもよい）、アルカリール、アリール、ヘテロアリール、又はアルクヘテロアリールであり得、かつ
R2はまた3-7 員環（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、SO2 から選ばれた付加的な1-2 個のヘテロ原子を含んでもよい）の一部であり得、また必要によりアルコキシ、Ｆ又はClで置換され得る）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は未変性の最初の薬剤から得られる化合物の物理化学的性質、生物学的性質及び／又は薬物動態学的性質を改質するために医薬物質及び／又は生物活性物質を変性するための新規キラル／アキラル置換メチルホルミル試薬の合成及び適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学物体（これはその標的に対する活性が強い）は、薬物発見プロセスにおける最初の工程である。しかしながら、強力な化合物はそれが投与された後に適当な量が許容し得る速度で作用の部位に輸送される場合にのみ有効である。多くの強力な化学物体は最適の薬物動態学的パラメーターを有さず、それ故、これらの薬物の薬物力学的性質がまた最適を下まわる。加えて、制限された薬物動態学的性質を有し、それ故、患者投与に都合の良い様式で製剤化し得ない市場で既に入手し得る幾つかの化学物体がある。
血液循環への輸送の速度及び程度は最初の分子への或る基の付加により制御でき、それによりその分子及びその性質を改質し得る。分子変性は薬物としてのその有益性を高める目的のための既知の、かつ既に特性決定された先導の化合物の化学変性である。これは特別な標的部位についてのその特異性を高め、その効力を増大し、その吸収の速度及び程度を改善し、活性成分が生体中で生物利用能になる時間経過を変更し（例えば、時間放出製剤）、その毒性を低下し、かつ／又は特別な適用のためにこれらの特徴を最適にするためにその物理的性質又は化学的性質（例えば、溶解性）を変えることを意味し得る。
しかしながら、薬物の分子変性に使用される部分はその化合物の治療有効性が保持され、かつ／又は高められるとともに、薬物動態学的性質の改質を生じるようなものである必要がある。更に、変性された化合物は、投与される場合に、許容し得る程度を超えて化学物体の安全性、毒性及び有効性に不利に影響しない必要がある。
上記制限は既存の医薬品が投与し得る様式の、若干長く続く、制限をもたらしていた。例えば、アスピリンの活性成分である、アセチルサリチル酸は、静脈内投与されるには食塩水に不十分に可溶性である。それ故、チューイングウィローバークが発熱を軽減し得ることが発見された時から、アスピリンが最初に配合された時にわたって、そして現在まで、それが最も頻繁に経口投与され、静脈内投与に適さない。
これらの制限はまた既存の医薬品の薬物力学的性質を改質してそれらを特別な使用に最適にすることを困難にしていた。医薬品の開発は薬物の有効性、安全性、及び毒性に有害に影響しないで薬物の薬物動態学的性質及び薬物力学的性質を改質し得る誘導体化方法を開発することが可能であった場合に促進されるであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本明細書に示された例の幾つかにより説明されるように、薬物の薬物動態学的性質、物理学的性質、及び／又は薬物力学的性質の一つ以上が得られる化合物で改質されるような薬物として有益である化学化合物の変性方法についての要望がある。
それ故、この要望に取り組むために、本発明は、既存の化合物をそれらの薬物動態学的性質、物理学的性質、及び／又は薬物力学的性質に関して改質するためにそれらを変性するのに使用し得る新規置換メチルホルミルをベースとする薬剤を提供することを目的とする。本発明は変性のための薬剤及びそれらを使用して特別な性質を高めるとともに最初の化合物の安全性、毒性、及び有効性を保存する方法を開示する。
利点
本発明は下記の一つ以上を達成することを可能にする：
1)化学物体の分子変性のための新規置換メチルホルミルをベースとする薬剤を提供し、  2)変性された物体の薬物動態学的プロフィールを改質し、
3)変性された物体の薬物力学的プロフィールを改質し、
4)変性された物体の望ましい安全性及び毒性プロフィールを維持し、
5)その安全性及び毒性プロフィールを改善し、
6)医薬薬剤及びその他の生物活性物質を食塩水に、かつ／又は生物学的に有益なpH範囲で一層可溶性にし、
7)医薬薬剤及びその他の生物活性物質の薬物動態学的性質を改質し、
8)置換メチルホルミル薬剤の構造の変性又は特異性及び選択性のためにこの変換に影響するのに有利とされるその生物学的系の変化を生じることにより最初の医薬薬剤及び生物活性物質への変性された医薬薬剤及びその他の生物活性物質の転化率を改質し、かつ／又は
9)置換メチルホルミル薬剤の構造の変性又は特異性及び選択性のためにこの変換に影響するのに有利とされるその生物学的系の変化を生じることにより最初の医薬薬剤及び生物活性物質への変性された医薬薬剤及びその他の生物活性物質の変換の有利とされる位置を変更する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は一般式１の新規メチルホルミル誘導体化試薬を提供する。
式１：
【化１】
2014514300.tif 000002
【０００５】
式１は置換メチルホルミル試薬の構造を表す。
式中、
ＸはCl、Br、Ｉ、OTs 、OMs から選ばれ、
ＹはR2、OR2 、又はN(R2)2 から選ばれ、
Ｒ及びR1は独立にＨ、C1-C8 直鎖アルキル又は分枝鎖アルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子を含んでもよい）、3-7 員シクロアルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子及び／又は低級アルキル、直鎖又は分枝アルキル、アルコキシを含んでもよい）、アルカリール、アリール、ヘテロアリール、又はアルクヘテロアリール（alkheteroaryl）であってもよく、
Ｒ及びR1はまた結合されて3-7 員炭素環（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、SO2 から選ばれた1-2 個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成することができ、また必要によりアルコキシ、Ｆ又はClで置換されていてもよく、
R2は独立にＨ、C1-C8 直鎖アルキル又は分枝鎖アルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子を含んでもよい）、3-7 員シクロアルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子及び／又は低級アルキル、直鎖又は分枝アルキル、アルコキシを含んでもよい）、アルカリール、アリール、ヘテロアリール、又はアルクヘテロアリールであってもよく、かつ
R2はまた3-7 員環（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、SO2 から選ばれた1-2 個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）の一部であってもよく、また必要によりアルコキシ、Ｆ又はClで置換されていてもよい。
本発明のメチルホルミル試薬は鏡像体上純粋な形態で、又は鏡像体もしくはジアステレオマーの混合物として存在してもよい。
これらの置換メチルホルミル試薬で誘導体化される化合物は格別に高められた水溶性を有し、薬物動態学的性質及び薬物力学的性質の実質的かつ驚くべき改善を示すことがわかった。これらの誘導体化剤は医薬化合物の物理化学的性質及び薬物力学的性質並びにその他の関連した使用を有利に改質するのに有益である。
それ故、本発明はまた医薬化合物の物理化学的性質及び薬物動態学的性質、並びに薬物力学的性質の一つ以上を改質するためのこれらの新規誘導体化剤の使用方法を含む。本明細書に示された例が実証するように、本発明の方法は多種の化合物の性質を望ましい方法で改質し、改善された性質を有する得られる化合物を得るためにそれらに直ぐに適用し得る。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明は分子変性のための試薬として適している新規置換メチルホルミル化合物を提供し、その変性された物体は改良された性質を示し、医薬の使用に適している。本発明の新規試薬を使用することにより得られた変性された化合物は改善された薬物動態学的プロフィール及び／又は薬物力学的プロフィールを有するとともに、望ましい安全性及び毒性プロフィールを維持する薬物及び／又は医薬薬剤としての使用に適している。本発明はまた食塩中及び／又は生物学的に有益なpHで一層可溶性の医薬薬剤及びその他の生物活性物質の調製方法、医薬薬剤及びその他の生物活性物質の薬物動態学的性質に影響するための方法、置換メチルホルミル剤の構造の変性又は特異性及び選択性のためにこの変換に影響するのに有利とされる生物学的系中の変化を生じることによる最初の医薬薬剤及び生物活性物質へのその変性された医薬薬剤及びその他の生物活性物質の転化率に影響するための方法、並びに置換メチルホルミル剤の構造の変性又は特異性及び選択性のためにこの変換に影響するのに有利とされる生物学的系中の変化を生じることによる最初の医薬薬剤及びその他の生物活性物質へのその変性された医薬薬剤及びその他の生物活性物質の変換の有利とされる位置に影響するための方法を提供する。変性された化合物の調製及び単離のための方法がまた提供される。
A.新規置換メチルホルミル試薬
B.官能基又は複素環系のヘテロ原子への、式１の化合物の共有結合を生じることにより化学化合物を変性して改善された化学的性質及び生物学的性質を有する変性された化合物を得る方法。
化合物(1):
【０００７】
【化２】
2014514300.tif 000003
【０００８】
において、
ＸはCl、Br、Ｉ、OTs 、OMs から選ばれ、
ＹはR2、OR2 、又はN(R2)2 から選ばれ、かつ
Ｒ及びR1は独立にＨ、C1-C8 直鎖アルキル又は分枝鎖アルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子を含んでもよい）、3-7 員シクロアルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子及び／又は低級アルキル、直鎖又は分枝アルキル、アルコキシを含んでもよい）、アルカリール、アリール、ヘテロアリール、又はアルクヘテロアリールであり、
Ｒ及びR1はまた置換メチルホルミルに結合されて3-7 員炭素環（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、SO2 から選ばれた1-2 個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成することができ、また必要によりアルコキシ、Ｆ又はClで置換されていてもよく、
R2は独立にＨ、C1-C8 直鎖アルキル又は分枝鎖アルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子を含んでもよい）、3-7 員シクロアルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子及び／又は低級アルキル、直鎖又は分枝アルキル、アルコキシを含んでもよい）、アルカリール、アリール、ヘテロアリール、又はアルクヘテロアリールであってもよく、かつ
R2は独立に3-7 員環（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、SO2 から選ばれた1-2 個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）の一部であり、また必要によりアルコキシ、Ｆ又はClで置換されていてもよい。
A.1 新規置換メチルホルミル試薬
【０００９】
【化３】
2014514300.tif 000004
【００１０】
この場合、
式１は置換メチルホルミル試薬の構造を表す。
ＸはCl、Br、Ｉ、OTs 、OMs から選ばれ、
ＹはR2、OR2 、又はN(R2)2 から選ばれ、
Ｒ及びR1は独立にＨ、C1-C8 直鎖アルキル又は分枝鎖アルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子を含んでもよい）、3-7 員シクロアルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子及び／又は低級アルキル、直鎖又は分枝アルキル、アルコキシを含んでもよい）、アルカリール、アリール、ヘテロアリール、又はアルクヘテロアリールであってもよく、
Ｒ及びR1はまた置換メチルホルミルに結合されて3-7 員炭素環（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、SO2 から選ばれた1-2 個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成することができ、また必要によりアルコキシ、Ｆ又はClで置換されていてもよく、
R2は独立にＨ、C1-C8 直鎖アルキル又は分枝鎖アルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子を含んでもよい）、3-7 員シクロアルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子及び／又は低級アルキル、直鎖又は分枝アルキル、アルコキシを含んでもよい）、アルカリール、アリール、ヘテロアリール、又はアルクヘテロアリールであってもよく、かつ
R2はまた3-7 員環（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、SO2 から選ばれた1-2 個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）の一部であってもよく、また必要によりアルコキシ、Ｆ又はClで置換されていてもよい。
【００１１】
“アルク（alk）”又は“アルキル”という用語は１〜12個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を表す。“低級アルキル”という表現は１〜４個の炭素原子のアルキル基を表す。
“アルケニル”という用語は少なくとも一つの二重結合を有する２〜10個、好ましくは２〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を表す。アルケニル基が窒素原子に結合される場合、このような基が二重結合を有する炭素により直接結合されないことが好ましい。
“アルキニル”という用語は少なくとも一つの三重結合を有する２〜10個、好ましくは２〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を表す。アルキニル基が窒素原子に結合される場合、このような基が三重結合を有する炭素により直接結合されないことが好ましい。
“アルキレン”という用語は単結合により連結された１〜５個の炭素原子の直鎖ブリッジ（例えば、-(CH2)x-（式中、ｘは１〜５である））を表し、これは１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよい。
“アルケニレン”という用語は単結合により連結されており、１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよい１個又は２個の二重結合を有する２〜５個の炭素原子の直鎖ブリッジを表す。例示のアルケニレン基は-CH=CH-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH2-CH=CH-CH2-、-C(CH3)2CH=CH-及びーCH(C2H5)-CH=CH-である。
“アルキニレン”という用語は三重結合をその中に有し、単結合により連結されており、１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよい２〜５個の炭素原子の直鎖ブリッジを表す。例示のアルキニレン基は-C≡C-、-CH2-C≡C-、-CH(CH3)-C≡C-及び-C≡C-CH(C2H5)CH2-である。
“ar”又は“アリール”という用語は６〜14個の炭素原子を含む芳香族環式基（例えば、６員単環式環系、10員二環式環系又は14員三環式環系）を表す。例示のアリール基として、フェニル、ナフチル、ビフェニル及びアントラセンが挙げられる。
【００１２】
“シクロアルキル”及び“シクロアルケニル”という用語は３〜12個の炭素原子の環状炭化水素基を表す。
“ハロゲン”及び“ハロ”という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
“不飽和環”という用語は部分不飽和環及び芳香族環を含む。
“複素環”、“複素環式”又は“ヘテロシクロ”という用語は完全飽和環式基又は不飽和環式基（芳香族（即ち、ヘテロアリール“環式基を含む）、例えば、４〜７員単環式環系、７〜11員二環式環系、又は10〜15員三環式環系を表し、これらは少なくとも一つの炭素原子含有環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含む複素環基の夫々の環が窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子から選ばれた１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有してもよく、この場合、窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子が必要により酸化されてもよく、また窒素ヘテロ原子が必要により四級化されてもよい。
複素環基は環又は環系のあらゆるヘテロ原子又は炭素原子の位置で結合されてもよい。
例示の単環式複素環基として、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソラン及びテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、トリアゾリル、トリアジニル等が挙げられる。
例示の二環式複素環基として、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル又はフロ[2,3-b]ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル）、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。
例示の三環式複素環基として、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
【００１３】
“ヘテロアリール”という用語は芳香族複素環基を表す。
例示のヘテロアリール基として、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、トリアジニル等が挙げられる。
この明細書中の“アルキレン”及び“アルキル”という用語は線状及び分枝、飽和及び不飽和（即ち、一つの二重結合を含む）２価のアルキレン基及び１価のアルキル基を夫々表す。同様に、この明細書中の“アルカノール”という用語はアルカノール基の線状及び分枝、飽和及び不飽和アルキル成分を含み、そのヒドロキシル基がアルキル部分のあらゆる位置に置かれてもよい。“シクロアルカノール”という用語は未置換又は置換（例えば、メチル又はエチル）環状アルコールを含む。
医薬薬剤は薬、薬物、又は医薬薬剤であると考えられるあらゆる物質又は薬剤を含む。
生物活性物質は当業者により理解されるような生物活性を示すあらゆる物質を含む。
【００１４】
化学的性質及び生物学的性質は薬物動態学的性質及び薬物力学的性質を含む。
好ましい実施態様において、本発明の新規置換メチルホルミル化合物試薬は式１により表される構造を有する。
別の好ましい実施態様において、本発明はこれらの新規誘導体化薬剤を使用して医薬化合物の物理化学的性質及び薬物動態学的性質、並びに薬物力学的性質の一つ以上を改質する方法を含む。本明細書に示される例が実証するように、本発明の方法は多種の化合物に直ぐに適用されてそれらの性質を望ましい方法で改質し得る。
式１は本発明の誘導体化剤の一般構造を明らかにする。式１に関連する異なる構造は三つのクラス、即ち、型Ｉ（この場合，Ｙ＝R2）、型II（この場合、Ｙ＝(NR2)2）及び型III（この場合、Ｙ＝OR2）に分けられるかもしれない。
A.2 新規置換メチルホルミル試薬の調製のための一般方法
メチルホルミル試薬（型Ｉ、II、III ）は夫々の酸、アミン及びアルコールから直接調製し得る。活性化され、又は活性化されなかった酸がルイス酸の存在下で相当するアルデヒドと反応させられて、型Ｉ試薬を得ることができる。アルコールが塩基の存在下でハロメチルハロアセテートと反応されて型III 試薬を得ることができる。同様に、アミン（一級又は二級）が塩基の存在下で、又は塩基の不在下でハロメチルハロアセテートと反応させられて型II試薬を得ることができる。
A.2.2 型Ｉ試薬を合成するための一般方法
スキーム１
【００１５】
【化４】
2014514300.tif 000005
【００１６】
一般操作：
アルデヒド、例えば、パラホルムアルデヒド及び酸クロリド、[3] を無水条件下かつ適当な温度、典型的には-10 ℃〜60℃で24時間までの範囲の時間にわたってルイス酸、例えば、塩化亜鉛（乾燥）と反応させることができる。その反応混合物を溶媒、例えば、ジクロロメタンで希釈でき、水性の希薄な塩基、例えば、Na2HCO3の溶液で洗浄し得る。通常の処理及び精製を行なって所望の置換メチルホルミル試薬、[4] を得る。
スキーム２
【００１７】
【化５】
2014514300.tif 000006
【００１８】
一般操作：
所望の酸の金属塩、例えば、酸のセシウム塩、[2] を乾燥THF 中で適当な温度、典型的には０℃〜室温で16時間にわたって必要により加熱してブロモヨードメタンで処理し得る。その反応混合物を溶媒、例えば、酢酸エチルで希釈でき、水性の希薄な塩基、例えば、Na2HCO3の溶液で洗浄し得る。通常の処理及び精製を行なって所望の置換メチルホルミル試薬、[5] を得る。
スキーム３
【００１９】
【化６】
2014514300.tif 000007
【００２０】
一般操作：
室温の溶媒、例えば、ジクロロメタン中の激しく撹拌された、酸[2] の溶液に、水中の塩基、重炭酸ナトリウム及び硫酸水素テトラブチルアンモニウムを添加し、続いて溶媒、例えば、ジクロロメタン中のクロロメチルクロロスルフェートの溶液を滴下して添加した。反応の完結後に、有機層を５％Na2CO3水溶液で洗浄した。通常の処理及び精製を行なって所望の置換メチルホルミル試薬、[4] を得る。
先に示され、本明細書に説明されたように、Y=R2、R4は変性すべき化合物を本発明のメチルホルミル試薬に結合する幾つかの部分のいずれであってもよい。R2は独立にＨ、C1-C8 直鎖又は分枝鎖アルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子を含んでもよい）、3-7 員シクロアルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子及び／又は低級アルキル、直鎖アルキル又は分枝アルキル、アルコキシを含んでもよい）、アルカリール、アリール、ヘテロアリール、又はアルクヘテロアリールであってもよい。
R2はまた3-7 員環（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、SO2 から選ばれた付加的な1-2 個のヘテロ原子を含んでもよく、また必要によりアルコキシ、Ｆ又はClで置換されていてもよい）の一部であってもよい。
A.2.3 ：型II試薬を合成するための一般方法
スキーム２
【００２１】
【化７】
2014514300.tif 000008
【００２２】
一般操作：
相当する一級又は二級アミンを溶媒、例えば、ヘキサン又はDCM 中で０℃で置換又は未置換クロロメチルクロロホルメート、[6] と反応させ得る。その反応混合物を濾過することができ、濾液を1.0 N HClで洗浄し得る。有機液を蒸発させて所望の試薬、[7] を得ることができる。必要とされる場合、有機化学研究室で実施されるあらゆる一般精製方法、例えば、沈澱もしくは結晶化又は分取カラム精製を使用して更なる精製を達成し得る。
先に示され、本明細書に説明されたように、Ｒ及びR1は独立にＨ、C1-C8 直鎖アルキル又は分枝鎖アルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子を含んでもよい）、3-7 員シクロアルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子及び／又は低級アルキル、直鎖又は分枝アルキル、アルコキシを含んでもよい）、アルカリール、アリール、ヘテロアリール、又はアルクヘテロアリールであってもよく、
Ｒ及びR1はまた置換メチルホルミルに結合されて3-7 員炭素環（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、SO2 から選ばれた1-2 個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成することができ、また必要によりアルコキシ、Ｆ又はClで置換されていてもよく、
R2は独立にＨ、C1-C8 直鎖アルキル又は分枝鎖アルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子を含んでもよい）、3-7 員シクロアルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子及び／又は低級アルキル、直鎖又は分枝アルキル、アルコキシを含んでもよい）、アルカリール、アリール、ヘテロアリール、又はアルクヘテロアリールであってもよく、
R2はまた3-7 員環（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、SO2 から選ばれた1-2 個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）の一部であってもよく、また必要によりアルコキシ、Ｆ又はClで置換されていてもよい。
A.2.4 ：型III 試薬を合成するための一般方法
スキーム３：
【００２３】
【化８】
2014514300.tif 000009
【００２４】
一般操作：
溶媒、例えば、ヘキサン中のクロロメチルクロロホルメート、[8] の溶液に、ヘキサン中のピリジンの溶液を氷冷却下で滴下して添加し得る。この反応混合物に、相当するアルコールを同じ温度で添加し得る。その反応混合物を24時間までの範囲の時間にわたって撹拌し得る。通常の処理及び精製を行なって所望の相当するカーボネート試薬、[9] を得る。
先に示され、本明細書で説明されたように、R2は変性すべき化合物を本発明のメチルホルミル試薬に結合する幾つかの部分のいずれかであってもよい。
R2は独立にＨ、C1-C8 直鎖アルキル又は分枝鎖アルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子を含んでもよい）、3-7 員シクロアルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた1-3 個のヘテロ原子及び／又は低級アルキル、直鎖又は分枝アルキル、アルコキシを含んでもよい）、アルカリール、アリール、ヘテロアリール、又はアルクヘテロアリールであってもよく、
R2はまた3-7 員環（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、SO2 から選ばれた1-2 個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）の一部であってもよく、また必要によりアルコキシ、Ｆ又はClで置換されていてもよい。
スキーム４：ハライド交換のための一般合成スキーム
スキーム4.1 ：
【００２５】
【化９】
2014514300.tif 000010
【００２６】
一般操作：
クロロメチルホルミル試薬[4] は典型的には40-80 ℃の範囲の、適当な温度で24時間までの範囲の時間にわたって好適なブロミド試薬、例えば、臭化リチウム又は臭化ナトリウムで処理され、続いて通常の処理及び精製を行なった場合に、所望のブロモメチルホルミル試薬、[5] を生じる。
スキーム4.2 ：
【００２７】
【化１０】
2014514300.tif 000011
【００２８】
一般操作：
クロロメチルホルミル試薬[4] は典型的には室温から60℃までの範囲の、適当な温度で24時間までの範囲の時間にわたってヨウ化ナトリウムの如き試薬で処理され、続いて通常の処理及び精製を行なった場合に、所望のヨードメチルホルミル試薬、[10]を生じる。
スキーム4.3 ：
【００２９】
【化１１】
2014514300.tif 000012
【００３０】
一般操作：
クロロメチルホルミル試薬[4] は典型的には室温から60℃〜90℃までの範囲の、適当な温度で24時間までの範囲の時間にわたってメタンスルホン酸の銀塩で処理され、続いて通常の処理及び精製を行なった場合に、所望の［（メチルスルホニル）オキシ］メチルホルミル試薬、[11]を生じる。
スキーム4.4 ：
【００３１】
【化１２】
2014514300.tif 000013
【００３２】
一般操作：
クロロメチルホルミル試薬[4] は典型的には室温から60℃〜90℃までの範囲の、適当な温度で24時間までの範囲の時間にわたってp-メチルベンゼンスルホン酸の銀塩で処理され、続いて通常の処理及び精製を行なった場合に、所望の［（メチルスルホニル）オキシ］メチルホルミル試薬、[12]を生じる。
A.3 置換メチルホルミル試薬：
A.2 に開示されたスキームに基づいて、幾つかの置換メチルホルミル試薬が合成し得る。先のスキームに従って合成し得る本発明の置換メチルホルミル試薬の非限定リストが本明細書に提示され、以下のとおりであり、式１で表される。
型Ｉ試薬
i.      クロロメチル イソプロピル カーボネート
ii.     ベンジル クロロメチル カーボネート
iii.    クロロメチル モルホリノメチル カーボネート
iv.     クロロメチル イソブチル カーボネート
v.      クロロメチルメチル カーボネート
vi.     (S)-sec-ブチル クロロメチル カーボネート
vii.    (R)-sec-ブチル クロロメチル カーボネート
viii.   クロロメチル ((3S,5R)-3,5-ジメチルモルホリノ)メチル カーボネート
ix.     クロロメチル 2-メチルシクロプロピル カーボネート
x.      クロロメチル2-メトキシエチル カーボネート
【００３３】
xi.     クロロメチル プロピル カーボネート
xii.    クロロメチル シクロブチル カーボネート
xiii.   クロロメチル シクロプロピル カーボネート
xiv.    クロロメチル 2,2-ジメチルシクロブチル カーボネート
xv.     クロロメチル シクロペンチル カーボネート
xvi.    クロロメチル オキセタン-3-イル カーボネート
xvii.   (S)-クロロメチル テトラヒドロフラン-3-イル カーボネート
xviii.  クロロメチル シクロヘキシルメチル カーボネート
xix.    クロロメチル 3-メトキシシクロヘキシル カーボネート
xx.     (R)-クロロメチル テトラヒドロフラン-3-イル カーボネート
xxi.    クロロメチル エトキシメチル カーボネート
xxii.   クロロメチル オキセパン-4-イル カーボネート
xxiii.  (1R,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル クロロメチル カーボネート
xxiv.   クロロメチル 2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル カーボネート
xxv.    ベンジル クロロメチル カーボネート
xxvi.   (S)-クロロメチル 1-フェニルエチル カーボネート
xxvii.  クロロメチル シクロヘキシル カーボネート
xxviii. クロロメチル イソブチル カーボネート
xxix.   クロロメチル 4-メチルシクロヘキシル カーボネート
xxx.    クロロメチル 2-(メチルチオ)エチル カーボネート
【００３４】
xxxi.   クロロメチル 3-メチルシクロヘキシル カーボネート
xxxii.  クロロメチルペンタン-2-イル カーボネート
xxxiii. クロロメチル ネオペンチル カーボネート
xxxiv.  メチル 1-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)シクロプロパンカルボキシレート
xxxv.   クロロメチル シクロプロピルメチル カーボネート
xxxvi.  クロロメチル 2,2-ジエトキシエチル カーボネート
xxxvii. クロロメチル シクロペンチルメチル カーボネート
xxxviii.メチル 2-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)プロパノエート
xxxix.  (S)-クロロメチル 2,2,4-トリメチルシクロペント-3-エンイル カーボネート
xl.     クロロメチル 1,3-ジオキソラン-2-イル カーボネート
xli.    クロロメチル (2,6-ジメチルシクロヘキシル)メチル カーボネート
xlii.   クロロメチル 2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル カーボネート
xliii.  クロロメチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル カーボネート
xliv.   クロロメチル テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル カーボネート
xlv.    クロロメチル 1-メチルシクロペンチル カーボネート
xlvi.   クロロメチル 1-シクロペンチルエチル カーボネート
xlvii.  クロロメチル 3-メチルシクロペンチル カーボネート
xlviii. クロロメチル 3,3-ジメチルシクロヘキシル カーボネート
xlix.   クロロメチル 2,5-ジメチルシクロヘキシル カーボネート
l.      クロロメチル 1-(4-メチルシクロヘキシル)エチル カーボネート
li.     クロロメチル (3-メチルオキセタン-3-イル)メチル カーボネート
lii.    クロロメチル (3-メチルオキセタン-3-イル)メチル カーボネート
liii.   クロロメチル 2-イソプロポキシエチル カーボネート
liv.    (クロロメチル カルボニック) 5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ [3,4-d]イミダゾール-4-イル)無水ペンタン酸
lv.     4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)-2-ヒドロキシ-4-オキソブタン酸
【００３５】
lvi.    クロロメチル 4-ホルミル-2-メトキシフェニル カーボネート
lvii.   クロロメチル 3-オキソブタン-2-イル カーボネート
lviii.  メチル 4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)ベンゾエート
lix.    (R)-2-アミノ-3-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)プロパン酸
lx.     3-tert-ブチル-4-メトキシフェニル クロロメチル カーボネート
lxi.    (R)-2-アミノ-3-(4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸
lxii.   (R)-2-アミノ-4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)-4-オキソブタン酸
lxiii.  (E)-クロロメチル 3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニル カーボネート
lxiv.   メチル 4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)ベンゾエート
lxv.    クロロメチル 2-(4-メチルシクロヘキサ（methylcyclohex）-3-エンイル)プロパン-2-イル カーボネート
lxvi.   クロロメチル 3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-イル カーボネート
lxvii.  4-アリル-2-メトキシフェニル クロロメチル カーボネート
lxviii. クロロメチル (1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル カーボネート
lxix.   プロピル 4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)ベンゾエート
lxx.    (E)-クロロメチル 3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニル カーボネート
型Ｉ試薬
【００３６】
【化１３】
2014514300.tif 000014
【００３７】
【化１４】
2014514300.tif 000015
【００３８】
【化１５】
2014514300.tif 000016
【００３９】
【化１６】
2014514300.tif 000017
【００４０】
式1: 型Ｉ試薬の幾つかの非限定例
型II試薬の非限定例が本明細書中に以下にリストされ、式２で表される。
型II試薬
i.      クロロメチル シクロヘキサンカルボキシレート
ii.     クロロメチル 2-シクロヘキシルアセテート
iii.    クロロメチル 4-メチルシクロヘキサンカルボキシレート
iv.     クロロメチル 1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート
v.      クロロメチル シクロペンタンカルボキシレート
vi.     クロロメチル 1-(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボキシレート
vii.    クロロメチル シクロブタンカルボキシレート
viii.   クロロメチル 2-エチルヘキサノエート
ix.     クロロメチル 3-シクロペンチルプロパノエート
x.      クロロメチル シクロプロパンカルボキシレート
xi.     クロロメチル ペンタノエート
xii.    クロロメチル 2-メチルペンタノエート
xiii.   クロロメチル 3,5,5-トリメチルヘキサノエート
xiv.    クロロメチル 2,2-ジメチルブタノエート
xv.     クロロメチル 2-メチルブタノエート
xvi.    クロロメチル ヘキサノエート
xvii.   クロロメチル 2-エチルブタノエート
xviii.  クロロメチル ブチレート
xix.    クロロメチル 3-フェニルプロパノエート
xx.     クロロメチル 2-フェニルプロパノエート
xxi.    (R)-クロロメチル 2-フェニルプロパノエート
xxii.   (S)-クロロメチル 2-フェニルプロパノエート
xxiii.  (1r,4r)-クロロメチル 4-メチルシクロヘキサンカルボキシレート
xxiv.   クロロメチル 4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート
xxv.    クロロメチル 4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート
xxvi.   クロロメチル 3-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート
xxvii.  (2R)-クロロメチル 2-メチルシクロペンタンカルボキシレート
xxviii. (R)-クロロメチル 2-メチルブタノエート
xxix.   (S)-クロロメチル 2-メチルブタノエート
xxx.    (S)-クロロメチル 2-メトキシ-2-フェニルアセテート
【００４１】
xxxi.   (S)-クロロメチル 2-フェニルプロパノエート
xxxii.  (S)-クロロメチル 2-フェニルブタノエート
xxxiii. (S)-クロロメチル 3-フェニルブタノエート
xxxiv.  ビス (クロロメチル) 2,2-ジメチルマロネート
xxxv.   ビス (クロロメチル) オキサレート
xxxvi.  クロロメチル 2-シクロプロピルアセテート
xxxvii. クロロメチル 2-シクロブチルアセテート
xxxviii.クロロメチル 2-シクロペンチルアセテート
xxxix.  クロロメチル 2-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセテート
xl.     クロロメチル 2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセテート
xli.    クロロメチル 2-メチルシクロプロパンカルボキシレート
xlii.   クロロメチル 2-(1-メチルシクロブチル)アセテート
xliii.  クロロメチル 2-(1-メチルシクロプロピル)'アセテート
xliv.   クロロメチル プロピオネート
xiv.    クロロメチル アセテート
xlvi.   クロロメチル イソブチレート
xlvii.  クロロメチル 2-イソプロピル-3-メチルブタノエート
xlviii. クロロメチル 3,5-ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート
xlix.   クロロメチル 2-プロピルペンタノエート
l.      クロロメチル 4-メトキシベンゾエート
li.     クロロメチル 4-メチルベンゾエート
lii.    クロロメチル 3-メチルベンゾエート
liii.   クロロメチル 2,2,2-トリフルオロアセテート
liv.    クロロメチル 5,5-ジメチル-3-オキソヘキサノエート
lv.     ビス (クロロメチル) シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート
lvi.    クロロメチル 1,2-ジヒドロシクロブタベンゼン-1-カルボキシレート
lvii.   クロロメチル 2-シクロペンテニルアセテート
lviii.  クロロメチル 2-フェニルブタノエート
lix.    クロロメチル 2,2-ジフルオロアセテート
lx.     クロロメチル 4-フルオロベンゾエート
lxi.    クロロメチル 3-シクロヘキシルプロパノエート
lxii.   クロロメチル 2-シクロヘキシルアセテート
lxiii.  クロロメチル 3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエート
lxiv.   クロロメチル 2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテート
lxv.    クロロメチル 3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)プロパノエート
【００４２】
【化１７】
2014514300.tif 000018
【００４３】
【化１８】
2014514300.tif 000019
【００４４】
【化１９】
2014514300.tif 000020
【００４５】
【化２０】
2014514300.tif 000021
【００４６】
式2: 型II試薬の化合物の非限定組
型III に属する化合物の非限定組が以下にリストされ、式３で表される。
型III 試薬
i.      クロロメチル イソプロピルカルバメート
ii.     クロロメチル ジイソプロピルカルバメート
iii.    クロロメチル ジメチルカルバメート
iv.     クロロメチル イソブチルカルバメート
v.      クロロメチル メチルカルバメート
vi.     クロロメチル エチル(イソプロピル)カルバメート
vii.    クロロメチルイソブチル(メチル)カルバメート
viii.   (S)-クロロメチル sec-ブチルカルバメート
ix.     クロロメチル メチルカルバメート
x.      クロロメチル イソプロピル(メチル)カルバメート
【００４７】
xi.     クロロメチル プロピルカルバメート
xii.    クロロメチル 2-メトキシエチルカルバメート
xiii.   クロロメチル メチル(プロピル)カルバメート
xiv.    クロロメチル ジイソブチルカルバメート
xv.     クロロメチル tert-ブチル(イソプロピル)カルバメート
xvi.    クロロメチル ジ-sec-ブチルカルバメート
xvii.   クロロメチル アジリジン-1-カルボキシレート
xviii.  クロロメチル 2-メチルシクロプロピルカルバメート
xix.    クロロメチル シクロプロピルカルバメート
xx.     クロロメチル シクロプロピルメチル(プロピル)カルバメート
xxi.    クロロメチル シクロプロピル(メチル)カルバメート
xxii.   クロロメチル アゼチジン-1-カルボキシレート
xxiii.  クロロメチル シクロブチルカルバメート
xxiv.   クロロメチル 2,2-ジメチルシクロブチルカルバメート
xxv.    クロロメチル 3-メトキシアゼチジン-1-カルボキシレート
xxvi.   クロロメチル シクロブチル(メチル)カルバメート
xxvii.  クロロメチル オキセタン-3-イルカルバメート
xxviii. (S)-クロロメチル 2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
xxix.   クロロメチル シクロペンチルカルバメート
xxx.    クロロメチル シクロペンチル(メチル)カルバメート
【００４８】
xxxi.   クロロメチル テトラヒドロフラン-3-イルカルバメート
xxxii.  クロロメチル ピペリジン-1-カルボキシレート
xxxiii. (2R,6S)-クロロメチル 2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート
xxxiv.  (R)-クロロメチル 2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
xxxv.   クロロメチル ピペリジン-1-カルボキシレート
xxxvi.  クロロメチル 3-メトキシシクロヘキシルカルバメート
xxxvii. クロロメチル シクロヘキシルメチルカルバメート
xxxviii.クロロメチル シクロヘキシルメチル(メチル)カルバメート
xxxix.  クロロメチル モルホリン-4-カルボキシレート
xl.     (3S,5R)-クロロメチル 3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート
xli.    (3R,5S)-クロロメチル 3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート
xlii.   (2S,6R)-クロロメチル 2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート
xliii.  クロロメチル 4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
xliv.   クロロメチルアゼパン-1-カルボキシレート
xlv.    クロロメチルシクロヘプチルカルバメート
xlvi.   クロロメチル オキセパン-4-イルカルバメート
xlvii.  クロロメチル (1R,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルカルバメート
xlviii. クロロメチル 2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルカルバメート
xlix.   クロロメチル ベンジルカルバメート
【００４９】
l.      (S)-クロロメチル 1-フェニルエチルカルバメート
li.     エチル 2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート
lii.    エチル 2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロパノエート
liii.   (S)-ジエチル 2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)ペンタンジオエート
liv.    エチル((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)プロパノエート
lv.     エチル 2-アミノ-6-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)ヘキサノエート
lvi.    エチル 2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-4-メチルペンタノエート
lvii.   エチル 2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルペンタノエート
lviii.  (S)-ジメチル 2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)スクシネート
lix.    (S)-エチル 2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-5-グアニジノペンタノエート
lx.     (S)-エチル 4-アミノ-2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-4-オキソブタノエート
lxi.    (S)-エチル 2-アミノ-5-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)ペンタノエート
lxii.   (S)-エチル 5-アミノ-2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-5-オキソペンタノエート
lxiii.  エチル 2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-4-(メチルチオ)ブタノエート
lxiv.   1-クロロメチル 3-メチル 2-メチル-5,6-ジヒドロピリジン-1,3(2H)-ジカルボキシレート
lxv.    (S)-クロロメチル (1-メチルピロリジン-2-イル)メチル カーボネート
lxvi.   (R)-クロロメチル (1-メチルピロリジン-2-イル)メチル カーボネート
lxvii.  (S)-(1-ベンジルピロリジン-2-イル)メチル クロロメチル カーボネート
lxviii. クロロメチル 1H-ピロール -1-カルボキシレート
lxix.   クロロメチル 2-ニコチノイルヒドラジンカルボキシレート
lxx.    (6S)-3-クロロ-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン-2-カルボン酸
lxxi.   (6S)-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-8-オキソ-3-ビニル-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン -2-カルボン酸
lxxii.  (6S)-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-(メトキシメチル)-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン-2-カルボン酸
lxxiii. (6R,7R)-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-メトキシ-8-オキソ-5-チア -1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン-2-カルボン酸
lxxiv.  クロロメチル 3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
lxxv.   クロロメチル 3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
lxxvi.  クロロメチル 3-フェニル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
lxxvii. クロロメチル 3-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
lxxviii.クロロメチル 2-シアノ-1H-ピロール-1-カルボキシレート
lxxix.  クロロメチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
lxxx.   1-クロロメチル 3-エチル 2-オキソピペリジン-1,3-ジカルボキシレート
lxxxi.  クロロメチル 2,2,6,6-テトラメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
lxxxii. クロロメチル 2-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
【００５０】
【化２１】
2014514300.tif 000022
【００５１】
【化２２】
2014514300.tif 000023
【００５２】
【化２３】
2014514300.tif 000024
【００５３】
【化２４】
2014514300.tif 000025
【００５４】
【化２５】
2014514300.tif 000026
【００５５】
【化２６】
2014514300.tif 000027
【００５６】
式3: 型III 化合物のリスト
C.置換メチルホルミル試薬による化学化合物の変性
本発明の新規置換メチルホルミル試薬は医薬目的、栄養補助目的又はその他の目的のために使用し得るあらゆる化学分子の性質を改質するのに使用される。このような変性は多種の基質について行なわれて幾つかのパラメーターを改質し得る。この変性は化学分子の官能基を、本発明の置換メチルホルミル試薬と反応させることにより行なわれてもよい。その変性はまた複素環系のヘテロ原子との本発明の置換メチルホルミル試薬の化学反応を行なうことにより行なわれてもよい。
その変性は型Ｉ、II又はIII の関係する化学分子中に存在するあらゆる官能基を変換し、次いで好適な外部四級化剤と反応させることにより、又はクォートをつくるための関係する分子に存在するヘテロ原子についてのその試薬の反応により行なわれてもよい。
“化学化合物”という用語はその範囲内に、薬物（抗生物質及びオーファン薬物を含む）として市場に現在存在するあらゆる分子、臨床試験を現在受けている分子、認可を待っている分子、栄養補助食品又は栄養剤としての使用に意図される分子、殺虫剤、除草剤、殺虫薬、殺菌剤及びその他の同様の適用としての農業目的に意図される分子を含む。
“官能基”という用語はこれらの分子の特徴的な化学反応を担う分子内の原子及び／又は結合の特別な基を含み、炭化水素、ハロゲンを含む基、酸素を含む基、窒素を含む基、硫黄を含む基、リンを含む基、ホウ素を含む基を含む。官能基は脂肪族又は芳香族の性質であってもよい。
変形の部位と称し得る、置換メチルホルミル試薬による変性に好ましい基はカルボキシル基、アミノ基、環のヘテロ原子、アルコール基、アミド等である。
複素環系のヘテロ原子はあらゆるヘテロ原子であってもよいが、Ｏ、Ｎ、Ｓ又はＰであることが好ましい。
B.1.化学化合物の変性のための一般合成スキーム
メチルホルミル試薬を使用する種々の官能基の変性の一般スキームが説明の手段として以下に提示される。
B.1.1:窒素含有芳香族環
スキーム５：窒素含有芳香族環、例えば、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール等を含む薬物／生物活性分子の変性
【００５７】
【化２７】
2014514300.tif 000028
【００５８】
R3及びR4は独立にＨ、C1-C8 直鎖又は分枝アルキル鎖（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい）；3-7 員シクロアルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた１〜３個のヘテロ原子及び／又は低級アルキル、直鎖又は分枝アルキル、アルコキシを含んでもよい）；アルカリール、アリール、ヘテロアリール、又はアルクヘテロアリールであってもよい。
R3及び／又はR4はまた3-7 員環（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、SO2 から選ばれた１〜２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）の一部であってもよく、また必要によりアルコキシ、Ｆ又はClで置換されていてもよい。適当に、R3及びR4は連結されてヘテロ芳香族環に縮合された3-8 員脂肪族又は芳香族環を形成してもよい。当業者はどの環が適当に脂肪族であり、またどれが芳香族であるかを知っているであろう。
一般操作：
窒素含有芳香族環を有する薬物又は生物活性分子、例えば、[234] はDCM 又はACN の如き溶媒を無水条件下で室温で24時間までの範囲の時間にわたって使用してＩ型試薬、例えば、[235] と反応させられる。その混合物が蒸発、乾燥され、エーテルですり砕かれる。通常の処理が所望の生成物[236] を生じる。
芳香族窒素を有する、あらゆる薬物又は生物学的に重要な分子、例えば、ピリジンがACN の如き溶媒中で典型的には室温から60℃までの範囲の温度で所望のメチルホルミル試薬（型Ｉ (Y= R2)又は型II (Y = NR2)2） 又は型III (Y=OR2) ）と反応させられる。完結後に、その反応液が過剰の有機溶媒を蒸発させることにより濃縮されて所望の生成物を得、これが必要とされる場合に有機化学研究所で実施されるあらゆる一般の精製方法、例えば、沈澱もしくは結晶化又は分取カラム精製により精製し得る。
B.1.2 アミン
スキーム 6: 脂肪族三級アミン、例えば、ピペリジン、ピペラジン及びトリアルキルアミンを含む薬物／生物活性分子の変性
【００５９】
【化２８】
2014514300.tif 000029
【００６０】
R3及びR4は独立にＨ、C1-C8 直鎖又は分枝鎖アルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい）；3-7 員シクロアルキル（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、又はSO2 から選ばれた１〜３個のヘテロ原子及び／又は低級アルキル、直鎖又は分枝アルキル、アルコキシを含んでもよい）；アルカリール、アリール、ヘテロアリール、又はアルクヘテロアリールであってもよい。
R3及び／又はR4はまた3-7 員環（必要によりＯ、Ｎ、Ｓ、SO、SO2 から選ばれた１〜２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）の一部であってもよく、また必要によりアルコキシ、Ｆ又はClで置換されていてもよい。適当に、R3及びR4は連結されてヘテロ脂環式環に縮合された3-8 員脂肪族又は芳香族環を形成してもよい。当業者はどの環が適当に脂肪族であり、またどれが芳香族であるかを知っているであろう。
一般操作：
脂肪族三級アミンを含む薬物又は生物活性分子、例えば、[234] はアセトニトリル／テト／ジクロロメタンを無水条件下で室温で24時間までの範囲の時間にわたって溶媒として使用してＩ型試薬、例えば、[237] と反応させられる。その反応混合物が蒸発、乾燥され、エーテルですり砕かれる。通常の処理が所望の生成物、例えば、[238] を生じる。
脂肪族三級窒素、例えば、ピペリジンを有する、あらゆる薬物又は生物学的に重要な分子がACN の如き溶媒中で典型的には室温から60℃までの範囲の温度で所望のメチルホルミル試薬（型Ｉ (Y= R2)又は型II (Y = NR2)2） 又は型III (Y=OR2) ）と反応させられる。その反応の完結後に、過剰の有機溶媒を蒸発させて所望の生成物を得、これが必要とされる場合に有機化学で実施されるあらゆる一般の精製方法、例えば、沈澱もしくは結晶化又は分取カラム精製により精製し得る。
アルコール及び／又はフェノール及び／又はアミンを含む薬物又は生物活性分子はまた夫々のメチルホルミル試薬への変換続いてピリジンの如きアミンを使用して四級アンモニウムカチオンをつくることにより変性され、例えば、ニコチンアミドが好ましい実施態様である。アルコール及び／又はフェノールを含む薬物又は生物活性分子のこのような変換の非限定例が下記のスキームに示される。一級又は二級アミンを含む薬物又は生物活性分子のこのような変換の非限定例がスキーム７及び８に示される。
一級又は二級脂肪族アミンを含む薬物／生物活性分子の変性
スキーム７：
【００６１】
【化２９】
2014514300.tif 000030
【００６２】
Rx/Ry = H 又はアルキル;
同様の様式で、アミンを含む薬物又は生物活性分子、例えば、[239] が最初にピリジンを塩基として、またDCM を溶媒として使用してクロロメチルクロロホルメート、例えば、[8] と反応させられた。その反応混合物の通常の処理が中間体[240] を生じる。この中間体がアセトン又はアセトニトリル中で室温で、又は加熱下でNaI の如き好適なヨウ化金属塩と更に反応させられた場合に、続いてその反応混合物の通常の処理が中間体[241] を生じた。この中間体が室温でDCM 又はACN の如き溶媒を使用してニコチンアミド[243] の如き四級化試薬と反応し、続いて真空下で有機溶媒を蒸発させると所望の変性された薬物又は生物活性分子[242] を生じる。
スキーム８：
【００６３】
【化３０】
2014514300.tif 000031
【００６４】
式中、Rx/Ry = H 又はアルキル;
同様に、一級又は二級アミノ基を有する薬物又は生物活性分子[239] が最初にDCM を溶媒として使用してブロモアセチルクロリド[244] の如き好適なハロアセチルクロリドと反応させられる。その反応混合物の通常の処理が中間体[245] を生じる。この中間体[245] が更にDCM の如き溶媒を室温で使用してニコチンアミド[243] の如き四級化試薬と反応させられる。その反応混合物が蒸発させられて所望の最終の変性された薬物又は生物活性分子[246] を生じる。
スキーム９：
【００６５】
【化３１】
2014514300.tif 000032
【００６６】
同様の様式で、一級又は二級アミノ基を含む相当する薬物又は生物活性分子、例えば、[239] が、室温でDCM を溶媒として使用してクロロメチルニコチン酸[247] と反応させられる。その反応の通常の処理が中間体[248] を生じ、これが更に室温でDCM を溶媒として使用して好適なメチルホルミル試薬[235] (Y = R2, N(R2)2, 又はOR2) で処理し得る。同様の処理が所望の変性された生物活性分子[249] を生じる。
B.1.3 アルコール
アルコール／フェノールを含む薬物／生物活性分子の変性についてのスキーム
スキーム10 :
【００６７】
【化３２】
2014514300.tif 000033
【００６８】
アルコールを含む薬物又は生物活性分子、例えば、[250] がピリジンの如き塩基及びDCM の如き溶媒の存在下でクロロメチルクロロホルメート[8] と反応させられる。その反応混合物の通常の処理が中間体[251] を生じる。この中間体がアセトンの如き溶媒中で周囲温度から始まって加熱までの所望の温度でヨウ化ナトリウムの如き好適な金属塩と反応させられ、続いて通常の処理を受けると化合物[252] を生じる。化合物[252] が室温でDCM の如き溶媒を使用して好適な四級化試薬、例えば、ニコチンアミド[243] と反応させられ、続いて有機溶媒を蒸発させると所望の変性された薬物又は生物活性分子[253] を与える。
スキーム11：
【００６９】
【化３３】
2014514300.tif 000034
【００７０】
同様の様式で、相当する薬物又は生物活性分子[250] がDCM の如き溶媒中でピリジンの如き塩基の存在下で周囲温度から還流までの範囲の所望の温度で塩化ニコチノイル[254] の如き好適な酸クロリドと反応させられ、続いて通常の処理を受けて中間体[255] を生じ、これがアセトニトリルの如き溶媒を周囲温度から還流までの範囲の所望の温度で使用して好適なメチルホルミル試薬 [235] (Y = R2, N(R2)2, or OR2) で更に処理されて所望の変性された生物活性分子[256] を生じた。
スキーム12:
【００７１】
【化３４】
2014514300.tif 000035
【００７２】
アルコールを含む薬物又は生物活性分子、例えば、[250] が最初にDCM の如き溶媒中で所望の温度でブロモアセチルクロリド[244] の如き好適なハロアセチルハライドと反応させられ、続いて通常の処理を受けて化合物[257] を生じる。化合物 [257] がACNの如き溶媒を所望の温度で使用してニコチンアミド[243] の如き好適な四級化試薬と更に反応させられる。蒸発後に、その反応混合物が所望の最終の変性された薬物又は生物活性分子[258] を生じる。
スキーム13:
【００７３】
【化３５】
2014514300.tif 000036
【００７４】
同様の様式で、相当する薬物又は生物活性分子[250] がDCM の如き溶媒中で周囲温度から還流までの範囲の所望の温度でクロロメチルニコチネート[259] の如き好適なハロメチル試薬と反応させられる。その反応の通常の処理が中間体[260] を生じ、これがDCM を室温で溶媒として使用して好適なメチルホルミル試薬、例えば、 [235] (Y = R2, N(R2)2, 又はOR2) で更に処理される。同様の処理が所望の変性された生物活性分子[261] を生じる。
B.1.4 カルボン酸 -カルボン酸部分を含む薬物／生物活性分子の変性
スキーム14:
【００７５】
【化３６】
2014514300.tif 000037
【００７６】
カルボキシル基を含む薬物又は生物活性分子[262] がDCM の如き溶媒中で所望の温度でクロロメチルニコチネート[259] の如き好適なハロメチル試薬と反応させられる。その反応の通常の処理が中間体[263] を生じ、これがDCM を室温で溶媒として使用して好適なメチルホルミル試薬 [235] (Y = R2, N(R2)2, 又はOR2) で更に処理されて所望の変性された生物活性分子[256] を生じる。
スキーム15:
【００７７】
【化３７】
2014514300.tif 000038
【００７８】
同様の様式で、カルボン酸基を含む相当する薬物又は生物活性分子[262] が-10 ℃から60℃までの範囲の温度で20-24 時間までの範囲の時間にわたって塩化亜鉛（乾燥）の如きルイス酸及びパラホルムアルデヒドの如きアルデヒドと反応させられる。その反応混合物の通常の処理が中間体[265] を生じ、これがDCM 又はACN を室温で溶媒として使用してニコチンアミド[322] と更に反応させられる。その反応混合物が蒸発させられて所望の最終の変性された薬物又は生物活性分子[266] を生じる。
スキーム16:
【００７９】
【化３８】
2014514300.tif 000039
【００８０】
同様の様式で、ジクロロメタン中のカルボン酸基を含む相当する薬物又は生物活性分子[262] が重炭酸ナトリウムの如き塩基及び重硫酸テトラブチルアンモニウムで処理され、続いてジクロロメタンの如き溶媒中のクロロメチルクロロスルフェートが滴下して添加される。その反応の完結時に、有機層がNa2CO3水溶液で洗浄され、続いて通常の処理及び精製を受けて、置換メチルホルミル[265] を生じた。これが更にACN の如き溶媒中でニコチンアミド[243] の如き四級化試薬と反応させられる。その反応混合物が蒸発すると変性された薬物又は生物活性分子[267] を与える。
スキーム17:
【００８１】
【化３９】
2014514300.tif 000040
【００８２】
同様の様式で、カルボン酸基を含む相当する薬物又は生物活性分子[262] が炭酸セシウムの如き塩基と反応させられ、続いてTHF の如き溶媒中のブロモヨードメタンの如き試薬が添加される。その反応の完結続いて通常の処理及び精製が、置換メチルホルミル試薬[268] を生じ、これがACN の如き溶媒中でニコチンアミド[243] の如き四級化剤と更に反応させられる。その反応混合物が蒸発すると所望の生成物[269] を生じる。
スキーム18: 四級塩についてのアニオン交換:
【００８３】
【化４０】
2014514300.tif 000041
【００８４】
四級塩、例えば、[273] が好適なハロメチルホルミル試薬、例えば、ヨードメチルホルミル (型Ｉ又は型II又は型III)を用いて上記方法により調製し得る。クォート[272] がアセトニトリルの如き溶媒中で周囲温度から還流までの範囲の所望の温度で銀メシレートの如き好適な金属塩で処理され、これがヨウ化銀の沈澱及び所望の生成物の生成をもたらす。不溶性銀ハライドが濾別されてかなり純粋な所望の生成物[273] を得る。
先の方法はハライド、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン又はヨウ化物イオンを対イオンとして有するクォート塩の全ての型についてアニオン交換を行なうのに適用可能である。種々の型の銀塩、例えば、酢酸銀、銀メシレート又は銀トシレート等が使用し得る。
【００８５】
B.2.置換メチルホルミル基により変性された化学化合物の例
本明細書に言及される置換メチルホルミル試薬は先に説明されたスキームにより化学化合物を変性するのに利用し得る。本発明の方法及び試薬を使用して変性された化合物の非限定組が表１に示される。そのリストは説明のためのみに意図され、本発明の範囲を限定すると見なされないかもしれない。
【００８６】
【表１】
2014514300.tif 000042
2014514300.tif 000043
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【００８７】
C.化学化合物を変性して生体中の変換の速度及び部位特異性を改質するための置換メチルホルミル試薬の使用
本発明の置換メチルホルミル試薬は新規化学物体 (NCE)を生成するのに使用され、その結果、親薬物／生物活性化合物へのこれらのNCE の変換の速度及び部位が調節し得る。これは変換の部位でのみ（又は更には主として）選択的に存在し得る親薬物／生物活性物質へのNCE の変換に関係する一種以上の変換酵素又はその他の変換パラメーター及び試薬の存在のために、達成し得る。変換の速度は変性された薬物／生物活性分子の構造又は変換の部位に存在する変換酵素の濃度／量がその薬物／生物活性化合物へのNCE の変換の速度に影響し得るように改質し得る。これらの化合物を変換し得る内在性酵素は四つの純粋化学及び応用化学の国際ユニオンのクラスに属する。クラス１からの酵素はオキシドレダクターゼであり、クラス２からの酵素はトランスフェラーゼであり、クラス３からの酵素はヒドロラーゼであり、またクラス４からの酵素はライザーゼである。多くの変性された化合物がそれ以外に未変性化合物それ自体の投与により得られるよりも一層高濃度の薬物の標的への送出のために開発されていた。この特許に記載された変性された薬物又は生物活性分子が利用し得る送出の四つの主たる様式：(1) 標的器官中の受動薬物濃縮、(2) トランスポーター媒介送出、(3) 酵素による選択的代謝活性化、及び(4) 抗原ターゲッティングが同定された。
本発明のこの適用は薬物／生物活性分子の薬物動態学的性質及び物理化学的性質の一層簡単な改質を達成する。これは未変性薬物の必要とされる量よりも薬物／生物活性分子の総合して、一層少ない量を使用する可能性をもたらす。これは望ましくない副作用の潜在的な減少又は更には排除を含む、幾つかの利益を与える。
【００８８】
従って、当業者が認めるように、本発明のメチルホルミル試薬はそれらが結合される薬物から内在性系、例えば、存在する酵素によりヒト及びペット又は家畜類として飼育されている殆どの動物で、多少の程度に、開裂されるように設計される。従って、有効な薬物への多くのその他の可能な共有結合変性をつくるのとは違って、本発明の誘導体化は元の、未変性薬物の安全性、効力、又は中毒学を犠牲にしないで変性された化合物の特性の改質を可能にする。この原理に基づいて、当業者は本発明の方法が本明細書に開示され、教示された薬剤とともに、元の薬物の効力を低下しないで改質された薬物動態学的性質、薬物力学的性質、及び物理化学的性質を有する種々の誘導体化化合物をつくるのに使用し得ることを直ぐに理解するであろう。このようなものとして、当業者は本明細書に示された実施例が本発明及びその適用の単なる説明であり、開示された発明の範囲及び幅又は本発明の教示を何ら限定しないことを理解するであろう。
表２は、本発明において記載された方法及び変性試薬を使用して変性し得る現在存在する薬物／生物活性化合物の例示だが、非限定のリストを示す。第一の欄は薬物及び／又は生物活性化合物についての参照番号を提示する。第二の欄は薬物及び／又は生物活性化合物についての一般名称を示す。第三の欄は薬物が販売されるトレード名（適用可能な場合）を示す。第四の欄は薬物及び／又は生物活性化合物のIUPAC 名を示す。第五の欄は薬物の化学構造を示す。例えば、ジメボン[4149]は誘導体化を受け得る二つの官能基を有する。一つの基が三級アミンであり、その他の基が芳香族アミンである。これらの誘導体化の非限定例がスキーム31及び32に示される。当業者が直ぐに理解するように、本発明は本発明の新規誘導体化化合物がスキーム１、２及び／又は３に従って参照される一つ以上の官能基を有する種々の薬物のいずれかを用いて本発明の方法を実施することにより生成し得ることを教示する。
表２：本発明の実施態様に従って誘導体化し得る薬物又は生物活性分子の非限定リスト
【００８９】
【表２】
2014514300.tif 000063
2014514300.tif 000064
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2014514300.tif 000072
【００９０】
本発明の試薬は中枢神経系薬物、例えば、CNS/呼吸器刺激薬、鎮痛薬、麻酔アゴニスト、麻酔アゴニスト／アンタゴニスト、非ステロイド抗炎症薬／鎮痛薬、挙動改善薬、トランキライザー／鎮静薬、麻酔薬、吸入薬、麻酔薬、反転薬、抗痙攣薬、筋肉弛緩薬、骨格筋、筋肉弛緩薬、円滑安楽死薬、心血管薬、変力作用薬、抗不整脈薬、抗コリン作用薬、血管拡張薬、卒中の治療に使用される薬剤、アルファ-アドレナリン作用遮断薬、ベータ-アドレナリン作用遮断薬、呼吸薬、気管支拡張薬、交感神経様作用薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、尿失禁／貯留のための腎臓及び尿路の薬剤、尿アルカリ化剤、尿酸性化剤、コリン作用刺激薬、尿石症のための薬剤、胃腸薬、制吐薬、制酸薬、H2アンタゴニスト、胃粘膜保護薬、プロトンポンプインヒビター、食欲刺激薬、GI抗痙攣薬-抗コリン作用薬、GI刺激薬、弛緩薬、塩類液、バルク生成滑剤、表面活性剤、抗下痢薬、ホルモン／内分泌再生薬、性ホルモン薬、同化ステロイド、下垂体後葉ホルモン、副腎皮質ステロイド、グルココルチコイド、抗糖尿病薬、甲状腺薬、甲状腺ホルモン、Misc. 内分泌再生薬、プロスタグランジン、抗感染薬、抗寄生虫薬、抗コクシジウム剤、抗生物質、抗結核薬、アミノシクリトール、セファロスポリン、マクロリド、ペニシリン、テトラサイクリン、リンコサミド、キノロン、スルホンアミド、多種多用の抗菌剤、抗真菌薬、抗ウイルス薬、血液改善薬、凝固薬、血液凝固阻止薬、赤血球造血剤、抗腫瘍薬／免疫抑制剤、アルキル化剤、解毒薬、骨／関節薬、皮膚薬（全身性）、ビタミン及びミネラル／栄養剤、全身性酸性化薬、全身性アルカリ化薬、抗癌剤、抗ウイルス薬等から選ばれてもよいが、これらに限定されない化合物のクラスに属する薬物を変性するのに使用し得る。
【００９１】
変性された後の本発明の化合物として、下記の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
i.      1-(((3,3-ジメチルブタノイル)オキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウム ヨージド;
ii.     3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)-1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピリジン-1-イウム ヨージド;
iii.    1-((イソブチリルオキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウム ヨージド;
iv.     1-(((ジイソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウム ヨージド;
v.      1-(((エトキシカルボニル)オキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウム ヨージド;
vi.     3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)-1-(((ピペリジン-1-カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム ヨージド;
vii.    1-(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウム ヨージド;
viii.   1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウム ヨージド;
ix.     1-(((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウム ヨージド;
x.      2-(((ジイソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-2,8-ジメチル-5-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イウム ヨージド;
【００９２】
xi.     2-(((ジイソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-5-(2-(1-(((ジイソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-6-メチルピリジン-1-イウム-3-イル)エチル)-2,8-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イウムジヨージド;
xii.    (S)-((4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ [3',4':6,7]インドリジノ [1,2-b]キノリン-9-イル)オキシ)メチルニコチネート;
xiii.   (S)-3-((((4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ [3',4':6,7]インドリジノ [1,2-b]キノリン-9-イル)オキシ)メトキシ)カルボニル)-1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム ヨージド;
xiv.    4-((1E,4Z,6E)-5-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-3-オキソヘプタ-1,4,6-トリエン -1-イル)-2-メトキシフェニル ニコチネート;
xv.     ((1E,3Z,6E)-3-ヒドロキシ-5-オキソヘプタ -1,3,6-トリエン-1,7-ジイル)ビス (2-メトキシ-4,1-フェニレン) ジニコチネート;
xvi.    3,3'-(((((1E,3Z,6E)-3-ヒドロキシ-5-オキソヘプタ-1,3,6-トリエン-1,7-ジイル)ビス (2-メトキシ-4,1-フェニレン))ビス (オキシ))ビス (カルボニル))ビス (1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム) ジヨージド;
xvii.   (2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3-ベンズアミド-2-(ニコチノイルオキシ)-3-フェニルプロパノイル)オキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-4,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ [3,4]ベンゾ [1,2-b]オキセト-6,12b-ジイル ジアセテート;
xviii.  3-((((1S,2R)-1-ベンズアミド-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-ジアセトキシ-12-(ベンゾイルオキシ)-4,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ [3,4]ベンゾ [1,2-b]オキセト-9-イル)オキシ)-3-オキソ-1-フェニルプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)-1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム ヨージド;
xix.    (2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3-ベンズアミド-2-(((クロロメトキシ)カルボニル)オキシ)-3-フェニルプロパノイル)オキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-4-(((クロロメトキシ)カルボニル)オキシ)-11-ヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ [3,4]ベンゾ [1,2-b]オキセト-6,12b-ジイル ジアセテート;
【００９３】
xx.     (2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3-ベンズアミド-2-(((ヨードメトキシ)カルボニル)オキシ)-3-フェニルプロパノイル)オキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-11-ヒドロキシ-4-(((ヨードメトキシ)カルボニル)オキシ)-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ [3,4]ベンゾ [1,2-b]オキセト-6,12b-ジイル ジアセテート;
xxi.    モノ (1-((((((1S,2R)-1-ベンズアミド-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-ジアセトキシ -12-(ベンゾイルオキシ)-4-((((3-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-イル)メトキシ)カルボニル)オキシ)-11-ヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ [3,4]ベンゾ [1,2-b]オキセト-9-イル)オキシ)-3-オキソ-1-フェニルプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)メチル)-3-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム) ジヨージド;
xxii.   ((2-アセトキシベンゾイル)オキシ)メチル ニコチネート;
xxiii.  3-((((2-アセトキシベンゾイル)オキシ)メトキシ)カルボニル)-1-(((ジメチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム ヨージド。
【００９４】
D.塩及び異性体並びに対イオン
本発明はその範囲内に塩及び異性体を含む。置換メチルホルミル試薬により変性された後の本発明の化合物は或る場合に塩（これらはまた本発明の範囲内である）を生成してもよい。本明細書に使用される“塩”という用語は、無機及び／又は有機の酸及び塩基で生成された酸性及び／又は塩基性塩を表す。双性イオン（内部塩）が本明細書に使用される“塩”という用語に含まれる（また、例えば、Ｒ置換基が酸部分、例えば、カルボキシル基を含む場合に生成されてもよい）。また、アルキルアンモニウム塩の如き四級アンモニウム塩が本明細書に含まれる。
医薬上許される（即ち、無毒性の、生理学上許される）塩が好ましいが、その他の塩が、例えば、調製中に使用し得る単離工程又は精製工程で有益である。化合物の塩は、例えば、化合物を媒体、例えば、塩が沈澱する媒体又は水性媒体中で或る量、例えば、当量の酸又は塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することにより生成されてもよい。
例示の酸付塩として、酢酸塩（例えば、酢酸又はトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸で生成された塩）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸で生成される塩）、スルホン酸塩（例えば、本明細書に挙げられた塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩等が挙げられる。
【００９５】
例示の塩基性塩（例えば、置換基が酸性部分、例えば、カルボキシル基を含む場合に生成される）として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、例えば、ベンザシン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン、N-メチル-D-グルカミン、 N-メチル-D-グルカミド、t-ブチルアミン、並びにアミノ酸、例えば、アルギニン、リシン等との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、及びブチルクロリド、ブロミド及びヨージド）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミル）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨージド）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル）、その他の如き薬剤で四級化されてもよい。
本発明の化合物の溶媒和物がまた本明細書に意図されている。式Ｉの化合物の溶媒和物が水和物又はあらゆるその他の医薬上許される溶媒和物であることが好ましい。
鏡像体形態及びジアステレオマー形態を含む、本化合物の全ての立体異性体、例えば、化合物のＲ置換基にある不斉炭素のために存在し得るものが、本発明の範囲内に意図されている。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、その他の異性体を実質的に含まなくてもよく、又は、例えば、ラセミ体として、もしくは全てのその他の立体異性体もしくはその他の選ばれた立体異性体とともに添加混合されてもよい。
本発明はまたその範囲内に好適な対イオンの選択の効果を考えている。本発明の化合物の対イオンは前記pH範囲内でイオン化し得る薬物について解離定数を選ぶことにより選ばれてもよい。あらゆる化合物のイオン化及び非イオン化薬物濃度を推定することにより（良く確立された式、例えば、Henderson-Hasselbach式を使用して）、薬物の溶解性ひいては吸収が改善し得る。
本発明は、その範囲内に、重水素化化合物の変性を含む。重水素化化合物は化合物が水素に代えての重水素の選択的とり込みを有するものである。重水素化化合物は本明細書に開示された操作につき本発明の置換メチルホルミル試薬により更に変性されてもよい。
【００９６】
E.本発明の変性された物質を含む組成物
こうして、本発明はまたヒト医療又は獣医における使用のための本明細書に特定された変性された物質の使用を提供する。医薬品としての使用のための化合物は医薬製剤として提供されてもよい。
それ故、本発明は更なる局面において本発明の変性された化合物とその医薬上許される担体そして必要によりその他の治療及び／又は予防成分を含む医薬製剤を提供する。担体は製剤のその他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で“許される”必要がある。好適には、医薬製剤が適当な単位投薬形態であろう。
医薬製剤はあらゆる製剤であってもよく、経口投与、鼻内投与、眼内投与又は非経口投与（筋肉内投与及び静脈内投与を含む）に適したものを含む。製剤は、適当な場合に、別個の投薬単位中で都合良く提供されてもよく、医薬の分野で公知の方法のいずれかにより調製されてもよい。全ての方法が活性化合物を液体担体もしくは微細な固体担体又はその両方と会合させ、次いで、必要により、その生成物を所望の製剤に成形する工程を含む。
これらの目的のために、本発明の化合物は通常の無毒性の医薬上許される担体、アジュバント及びビヒクルを含む投薬単位製剤中で経口、局所、鼻内、眼内、非経口、吸入スプレー、又は直腸に投与されてもよい。本明細書に使用される非経口という用語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射技術又は注入技術を含む。温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコ等の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療に有効である。
【実施例】
【００９７】
本発明の多くの改良及び変化が上記教示に鑑みて可能である。それ故、特許請求の範囲内で、本発明が本明細書に特別に例示された以外に実施し得ることが理解されるべきである。
実験
スキーム 19:  型III 試薬の合成のための典型的な合成操作の実施例
【００９８】
【化４１】
2014514300.tif 000073
【００９９】
操作:
工程 (A):
ヘキサン中のクロロメチルクロロホルメート [8] (7.75 ミリモル, 1 当量) の溶液に氷冷却下でヘキサン中のピリジン (19.3 ミリモル, 2.5 当量) の溶液を滴下して添加した。完全添加後に、白色の固体沈澱が生成した。t-ブタノール (11.62 ミリモル, 1.5 当量) を同温度でヘキサン中で添加した。t-ブタノールの添加後に、その反応混合物が透明な溶液になった。得られる混合物を氷冷却下で２時間次いで室温(RT)で１時間撹拌した。反応完結をTLC により監視し、これが出発物質と較べて一つの非極性スポットを示した。その反応混合物をヘキサンで希釈し、飽和NaHCO3溶液、続いて2N HCl溶液で洗浄し、続いて飽和NaHCO3 溶液で２回目に洗浄し、最後に水により洗浄することにより反応液を処理した。有機層を分離し、Na2SO4 で乾燥させ、減圧で蒸発させて試薬 tert-ブチル (クロロメチル) カーボネート [274] を無色の粘着性液体 (0.900 g, 70%) として得た。
1H NMR: [CDCl3, 300 MHz]:- δ 5.774 (s, 2 H), 1.518 (s, 9 H).
工程 (B):
アセトンに溶解されたtert-ブチル (クロロメチル) カーボネート [274] (9.87 ミリモル, 1 当量) の溶液にヨウ化ナトリウム (29.61 ミリモル, 3当量) を添加した。得られる反応混合物をRTで一夜撹拌した。TLC が出発物質の消費及び出発物質と較べて一つの新しい非極性スポットを示した。その反応液を沈澱した固体を濾過し、アセトン層を蒸発させることにより処理した。得られた固体をDCM に溶解した。その溶液をもう一度濾過してDCM に溶解されない固体を除いた。得られたDCM 層を蒸発させた。粗生成物を100-200 メッシュサイズのシリカ及び溶媒系としての1% MeOH-DCM を使用することによりカラムクロマトグラフィーに通して生成物tert-ブチル (ヨードメチル) カーボネート [275] を無色の液体 (136 mg, 30%)として得た。
1H NMR [CDCl3, 300 MHz]:  δ 5.90 (s, 2 H), 1.518 (s, 9 H).
スキーム 20:  型I 試薬の合成のための典型的な合成操作の実施例
【０１００】
【化４２】
2014514300.tif 000074
【０１０１】
工程 (A):
適当なルイス酸、例えば、塩化亜鉛 (触媒量- 0.50 g) を不活性雰囲気下で乾燥２口丸底フラスコ中で融解した。塩化イソ-ブチリル [276] (46.72 ミリモル, 1当量) 及びパラホルムアルデヒド (47.0 ミリモル, 10当量) を調製されたルイス酸にRTで添加する。その反応混合物を60℃に一夜加熱した。反応をTLC により監視した。その反応をDCM の添加により停止し、飽和NaHCO3次いで食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧で蒸発させて生成物、クロロメチルイソブチレート [277]を無色の油 (2.0 g, 31 %)として得た。
1H NMR [CDCl3, 300 MHz]: δ 5.71 - 5.76 (d, 2 H), 2.54-2.64 (m, 1 H), 1.17 - 1.21 (d, 6 H)
工程 (B):
ヨウ化ナトリウム(43.9 ミリモル, 3 当量) をアセトン中のクロロメチルイソブチレート [277] (14.6 ミリモル, 1当量) の溶液に添加した。得られる反応混合物をRTで一夜撹拌した。反応完結をTLC により監視した。その反応液を、沈澱した固体を濾過し、過剰のアセトンを減圧で蒸発させることにより処理した。固体を得、ブフナーロートを使用して吸引濾過しながらDCM で洗浄した。得られたDCM 層を蒸発させて粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (100 - 200 メッシュ) 及び溶離剤としてのDCM を使用してこれを更に精製した。生成物、ヨードメチルイソブチレート [278], (1.6 g, 収率50%) を褐色の液体として得た。
1H NMR [CDCl3, 300 MHz]: δ 6.21 (s, 2 H), 2.54-2.64 (m, 1 H), 1.17 - 1.21 (d, 6 H).
スキーム 21: ((メチルスルホニル)オキシ)メチル 3-メチルブタノエートの合成:
【０１０２】
【化４３】
2014514300.tif 000075
【０１０３】
操作:
メタンスルホン酸の銀塩 [0.34 g, 1.6 ミリモル,  0.5 当量] をアセトニトリル (8 ml) 中に取り、クロロメチル 3-メチルブタノエート [279] (0.5 g, 3.3 ミリモル, 1.0 当量) をそれに添加した。得られる溶液を60℃に５時間加熱した。反応進行をTLC により監視した。完結後、その反応液を濾過し、溶媒を真空で蒸発させて無色の油を得た。その粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (10% EtOAc: シクロヘキサン, 100-200 メッシュ) により精製して [280] ((メチルスルホニル)オキシ)メチル 3-メチルブタノエート [0.25 g, 40%]を無色の油として得た。
スキーム 22:  型 I試薬 (クロロメチルニコチネート)
【０１０４】
【化４４】
2014514300.tif 000076
【０１０５】
乾燥冷却器、取り出し口及びストッパーを備えた３口オーブンに、塩化亜鉛 (0.3 g, 10%)を添加し、乾燥条件下でホットガンを使用して融解した。RTに冷却した後、乾燥DCM (60 ml) を添加し、続いてパラホルムアルデヒド (5.2 g, 170 ミリモル, 10.0 当量) 及び化合物 [254] (3.0 g, 17 ミリモル, 1.0 当量) を添加した。その反応液を乾燥条件下で２日間還流した。冷却後、その反応液をNaHCO3の飽和溶液で処理し、DCM で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させて [281]を無色の油 (0.6 g, 16.6%)として得た。1HNMR (300 MHz; CDCl3) δ: 9.28-9.27 (s, 1H); 8.89-8.83 (dd, 1H); 8.34-8.33 (d, 1H); 7.47-7.42 (dd, 1H); 5.97 (s, 2H).
M+1= 172
スキーム 23:  型I 試薬 (クロロメチルニコチネート)の合成についての変化操作:
【０１０６】
【化４５】
2014514300.tif 000077
【０１０７】
室温のニコチン酸 [282] (1.0 g, 10.0 ミリモル, 1.0 当量) の激しく撹拌された溶液に、水(10ml)中の重炭酸ナトリウム (3.2 g, 40.0 ミリモル, 4.0 当量) 、及び重硫酸テトラブチルアンモニウム (0.175 g, 0.1 ミリモル, 0.1当量) を添加し、ジクロロメタン (10ml)を添加し、続いてジクロロメタン(5ml)中のクロロメチルクロロスルフェート (0.1 g, 12.5 ミリモル, 1.1 当量) の溶液を滴下して添加した。その反応液を室温で１時間撹拌した後、ジクロロメタン層を分離し、5% Na2CO3 水溶液(1 x 25 ml) で洗浄し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、続いて濾過し、真空で濃縮してクロロメチルニコチネート [281] を無色の油 (0.70 g, 50%)として得た。
スキーム 24:試薬 ((メチルスルホニル)オキシ)メチルニコチネートの合成:
【０１０８】
【化４６】
2014514300.tif 000078
【０１０９】
操作:
メタンスルホン酸の銀塩 [0.096 g, 0.47 ミリモル,  0.8 当量] をアセトニトリル (8 ml) 中に取り、クロロメチルニコチネート [281] (0.1 g, 0.59 ミリモル, 1.0当量) をそれに添加した。得られる溶液を60℃に５時間加熱した。反応進行をTLC により監視した。完結後に、その反応液を濾過し、溶媒を真空で蒸発させて無色の油を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (35% EtOAc: シクロヘキサン, 100-200 メッシュ) により精製して[282] ((メチルスルホニル)オキシ)メチルニコチネート [0.035 g, 25%]を無色の油として得た。
m/z: 232
スキーム 25:  型II試薬の合成のための典型的な合成操作の実施例
【０１１０】
【化４７】
2014514300.tif 000079
【０１１１】
工程 (A):
DCM (y ml)中のクロロメチルクロロホルメート [8] (1.00 g, 7.75 ミリモル, 1.0 当量) の溶液に０℃でDCM 中のイソプロピルアミン (1.14 g, 19.30 ミリモル, 2.5 当量) の溶液を滴下して添加した。白色の固体が添加時に反応混合物中に沈澱した。得られる混合物を０℃で２時間次いでRTで１時間撹拌した。反応をTLC により監視した。その反応混合物をDCM で希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、続いて2N HCl溶液で洗浄し、再度飽和NaHCO3溶液で洗浄し、最後に水で洗浄することによりその反応液を処理した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧で蒸発させてクロロメチルイソプロピルカルバメート [283] を無色の油 (0.50 g, 44 %) として得た。
1H NMR [CDCl3, 300 MHz]: δ 5.73 (s, 2 H), 4.73 (s, -NH), 3.78 - 3.91 (m, 1 H), 1.17 - 1.19 (d, 6 H)
工程 (B):
ヨウ化ナトリウム (0.89 g, 5.94 ミリモル, 3.0 当量) をアセトン中のクロロメチルイソプロピルカルバメート [283] (0.30 g, 1.98 ミリモル, 1.0 当量) の溶液に添加した。得られる反応混合物をRTで一夜撹拌した。反応をTLC により監視した。沈澱した固体を濾過し、アセトン層を真空で蒸発させることによりその反応液を処理した。得られた固体をDCM に溶解し、濾過して残留固体を捨てた。こうして得られたDCM 層を減圧で蒸発させて粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (2% MeOH: DCM, 100 - 200 メッシュ) を使用してこれを精製して純粋なヨードメチルイソプロピルカルバメート [284] を無色の粘着性物質 (0.12 g, 37 %) として得た。1H NMR [CDCl3, 300 MHz]: δ 5.96 (s, 2 H), 4.65 (s, -NH), 3.80 - 3.91 (m, 1 H), 1.17 - 1.19 (d, 6 H).
スキーム 26:  ブロモメチル モルホリン-4-カルボキシレートの合成
【０１１２】
【化４８】
2014514300.tif 000080
【０１１３】
操作:
クロロメチルモルホリン-4-カルボキシレート [285] (0.3 g, 1.67 ミリモル, 1.0 当量) 及び臭化ナトリウム (0.86 g, 8.3 ミリモル, 5.0 当量) をアセトン (10ml) 中に取った。その反応液を60℃で24時間還流した。反応進行をTLC/1H NMRにより監視した。その反応液を濾過し、濾液を減圧で蒸発、乾燥させて明褐色のゲル、ブロモメチルモルホリン-4-カルボキシレート[286] (0.30 g, 80%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ ppm 5.92 (s, 2H), 3.72 (t, 4H), 3.54 δ(t, 4H)s
スキーム 27:
【０１１４】
【化４９】
2014514300.tif 000081
【０１１５】
操作:
クロロメチルモルホリン-4-カルボキシレート [6316] (0.3 g, 1.67 ミリモル, 1.0 当量) 及び臭化リチウム (0.72 g, 8.3 ミリモル, 5.0 当量) をアセトニトリル (10ml) 中に取った。その反応液を90℃で30時間還流した。反応進行をTLC/1H NMRにより監視した。その反応液を濾過し、濾液を減圧で蒸発、乾燥させて明褐色のゲル、ブロモメチルモルホリン-4-カルボキシレート [6327] (0.30 g, 80%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ ppm 5.92 (s, 2H), 3.72 (t, 4H), 3.54 (t, 4H)
先に本明細書に開示された合成操作を使用し、種々の置換又は未置換アルコール、フェノール、アミン及び酸を用いてその他のメチルホルミル試薬を合成して表３、４及び５中の構造を得、分光分析技術、例えば、MS及び／又は1H NMRを使用してこれらを特性決定した。
表3:  型I 試薬の実施例
【０１１６】
【表３】
2014514300.tif 000082
2014514300.tif 000083
【０１１７】
表4:  型II試薬の実施例
【表４】
2014514300.tif 000084
2014514300.tif 000085
2014514300.tif 000086
2014514300.tif 000087
【０１１８】
表5:  型III 試薬の実施例
【表５】
2014514300.tif 000088
2014514300.tif 000089
2014514300.tif 000090
【０１１９】
従って、当業者が本明細書中の教示から直ぐに理解するように、本発明の変性試薬は本明細書に提示された特別な実施例（表３、４及び５中の実施例を含む）含むが、これらに限定されない、教示され、開示された広い多様さで合成し得る。このようなものとして、本発明の一局面は、それ故、特別な適用に適するように、又は所望の結果を得るように式１に開示された試薬のファミリーにつき置換基を調整することができることである。
ヘテロ原子として芳香族窒素を有する薬物／生物活性化合物の化学変性の実施例
スキーム 28:  ニコランジルの変性された形態の合成
【０１２０】
【化５０】
2014514300.tif 000091
【０１２１】
アセトニトリル(3 ml) 中のニコランジル、(2-(ニコチンアミド)-エチルニトレート) [287], (0.28 ミリモル, 1 当量) の溶液にヨードメチルイソプロピルカルバメート [6318] (0.28 ミリモル, 1.2 当量) を滴下して添加した。得られる反応混合物をRTで一夜撹拌した。反応完結をTLC により監視した。過剰のアセトニトリルをブッチロータベーパーで真空で除去した。得られる粗物質を最小量のMeOHに溶解し、過剰のエーテルで洗浄した。この方法を２回繰り返してほぼ純粋な固体生成物、1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-3-((2-(ニトロオキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-1-イウムヨージド [288] を得、これを高真空で乾燥させて生成物を黄色の粘着性固体 (0.085 g, 88 %) として得た。
m/z:  327 (M+)
1H NMR [DMSO, 300 MHz]: δ ppm 9.54 (s, 1H), 9.43 - 9.46 (m, 1H), 9.27 - 9.29 (d, 1H), 9.01 - 9.04 (d, 1H), 8.33 - 8.38 (m, 1H), 7.86 - 7.88 (m, 1H), 6.41 (s, 2H), 4.67 - 4.70 (t, 2H), 3.69 -  3.74 (m, 2H), 3.52 - 3.63 (m, 1H), 1.04 - 1.11 (m, 6H)
【０１２２】
種々の置換メチルホルミル試薬を用いて同様の合成操作を使用してニコランジルのその他の化学変性を行なって表６中の構造を得、分光分析技術、例えば、MS及び／又は1H NMRを使用してこれらを特性決定した。
これらの化合物をそれらの薬物動態学的パラメーターについて試験し、ニコランジルよりも活性であることがわかった。化合物に相当するPkデータを表６に提示する。
化合物のPKデータを以下のプロトコルに従うことにより試験した。
一夜断食後のグループ当り３匹の雌のSprague Dawley (SD) ラットに蒸留水(5ml/kg) 中のイマチニブ及びその変性された薬物を3mg/kgの用量レベルで経口投薬した（飲料水による）。血液をヘパリン処理管中で0.16時間、0.5 時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間及び24時間の時点で連続の採血により集めた。血液サンプルを10,000rpmで10分間にわたって４℃で遠心分離して血漿を得、これらを別々の標識管に吸引し、-80 ℃で貯蔵した。アセトニトリル中の400ng/mlのベラプミルを薬物を血漿から抽出するための薬物抽出溶媒として使用した。抽出溶媒を血漿に添加し、かきまぜ、シェーカーで10分間振とうし、10000 rpm で10分間にわたって４℃で遠心分離した。上澄みを分析のために保存した。
アセトニトリル及び血漿較正曲線を作成し、血漿からの薬物回収の％を測定した。多反応モニタリング(API3000 LC-MS/MS)を使用して定量分析を液体クロマトグラフィータンデム質量分析方法により行なった。グラフ・パッドPRISM バージョン5.04を使用してCmax、Tmax、AUC 及びt1/2を計算した。
表6:  ニコランジルの化学変性の幾つかの実施例及びスイスマウスで3 mpk 経口で測定されたそれらの薬物動態学的パラメーター(Tmax、Cmax、AUC 及びT1/2)
【０１２３】
【表６】
2014514300.tif 000092
2014514300.tif 000093
2014514300.tif 000094
2014514300.tif 000095
【０１２４】
従って、当業者が本明細書中の教示から直ぐに理解するように、本発明の変性試薬は本明細書に提示された特別な実施例を含むが、これらに限定されない、教示され、開示された広い多様さで合成し得る。本明細書に教示され、本明細書に例示されたように、本発明の教示による変性は生物活性化合物の種々の薬物動態学的パラメーターを変化する直ぐの、かつ融通性の方法を与える。
脂肪族三級窒素をヘテロ原子として有する薬物／生物活性化合物の化学変性の実施例
スキーム 31:  ジメボンの変性された形態、誘導体Ｉの合成
【０１２５】
【化５１】
2014514300.tif 000096
【０１２６】
操作:
酢酸エチル中のジメボン、2,8-ジメチル-5-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール [4149], (0.070 g, 0.22 ミリモル, 1.0 当量) の撹拌溶液にヨードメチルジ-イソプロピルカーボネート [6304] (0.057 g, 0.20 ミリモル, 0.9 当量) をRTで添加した。その反応混合物をRTで４〜６時間撹拌した。得られる沈澱を吸引濾過により集め、酢酸エチルで４回洗浄し、続いてジエチルエーテルにより更に洗浄して淡黄色の固体を得、これを真空でRTで乾燥させて所望の生成物、2-(((ジイソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-2,8-ジメチル-5-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イウムヨージド [292] (0.020 g, 15%) を得た。
m/z:  477.3 
スキーム 32:  ジメボンの変性された形態、誘導体IIの合成
【０１２７】
【化５２】
2014514300.tif 000097
【０１２８】
操作:
ヨードメチルジイソプロピルカルバメート [6304] (0.134 g, 0.47 ミリモル, 5.0 当量) を酢酸エチル中のジメボン [4149] (0.030 g, 0.094 ミリモル, 1.0 当量) の撹拌溶液にRTで添加した。その反応混合物をRTで４〜６時間撹拌した。得られる沈澱を吸引濾過し、酢酸エチルで４回洗浄し、続いてジエチルエーテルで更に洗浄して淡黄色の固体を得、これをRTで真空で乾燥させて所望の生成物、2-(((ジイソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-5-(2-(1-(((ジイソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-6-メチルピリジン-1-イウム-3-イル)エチル)-2,8-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イウムジヨージド [293] (0.033 g, 39%)を得た。
m/z:  317.8
スキーム 33:  オランザピンの変性された形態の合成
【０１２９】
【化５３】
2014514300.tif 000098
【０１３０】
操作:
ACN 中のオランザピン、(2-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-10H-ベンゾ [b]チエノ [2,3-e][1,4]ジアゼピン)[4134] (0.025 g, 0.086 ミリモル, 1.0当量) の撹拌溶液にヨードメチルイソプロピルカルバメート [6318] (0.20 g, 0.086 ミリモル, 1.0当量) をRTで添加した。その反応混合物をRTで４〜16時間撹拌した。反応進行をTLC により監視した。溶媒を真空で除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をジエチルエーテル (5ml x 2)ですり砕いて所望の生成物 [294]、1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-4-(2-メチル-10H-ベンゾ [b]チエノ[2,3-e][1,4]ジアゼピン-4-イル)ピペラジン-1-イウムヨージド (0.013 g, 41%) を黄色の固体として得た。
スキーム 34:  シルデナフィルの変性された形態の合成
【０１３１】
【化５４】
2014514300.tif 000099
【０１３２】
操作:
クロロメチルアセテート [5212] (0.007 g, 0.063 ミリモル, 1.0 当量) 及びヨウ化ナトリウム(0.018 g, 0.063 ミリモル, 3.0 当量) をACN (3ml) 中のシルデナフィル [4102] (0.03 g, 0.063 ミリモル, 1.0当量) の撹拌溶液にRTで添加した。その反応混合物をRTで４〜48時間撹拌した。反応進行をTLC により監視した。溶媒を真空で除去して粗生成物を得た。DCM を粗生成物に添加してヨウ化ナトリウムを沈澱させ、これを濾過により分離し、濾液を蒸発させて白色の固体を得た。生成物を室温で真空で乾燥させて [295] 1-(アセトキシメチル)-4-((4-エトキシ-3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-4,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)スルホニル)-1-メチルピペラジン-1-イウムヨージド (0.14 g, 42%)を得た。
シルデナフィルのその他の誘導体をまた同様の様式で調製してもよい。シルデナフィルの幾つかの非限定実施例は以下のとおりである。
【０１３３】
【化５５】
2014514300.tif 000100
【０１３４】
アルコール／フェノールを官能基として有する薬物／生物活性化合物の化学変性の実施例
スキーム 35:  パラセタモールの変性された形態、誘導体 Iの合成
【０１３５】
【化５６】
2014514300.tif 000101
【０１３６】
工程 1: 
TEA (1.2 ml, 8.6 ミリモル, 5.0 当量) をアルゴン雰囲気下で乾燥THF 中のパラセタモール [4147] (0.26 g, 1.7 ミリモル, 1.0 当量) の溶液に添加した。０℃で、塩化ニコチノイル塩酸塩 [296] (1.53 gm, 8.6 ミリモル, 5.0 当量) を上記反応混合物に添加した。その反応混合物を室温で24時間撹拌した。24時間後に、有機溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン (50 ml)に溶解し、NaHCO3の10% 溶液(15 ml) 次いで食塩水 (10 ml)で洗浄し、続いて有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて白色の固体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (4% MeOH: DCM, 100-200 メッシュのシリカ) により精製して生成物4-アセトアミドフェニルニコチネート [297] (0.34 g,78%) を得た。
m/z: 257
工程 2:
アセトニトリル(4 ml)中の4-アセトアミドフェニルニコチネート [297], (0.05 g, 1.95 ミリモル, 1.0 当量) の溶液にヨードメチルジイソプロピルカルバメート [6304] (0.055 g, 1.95 ミリモル, 1.0当量) を添加した。得られる反応混合物をRTで一夜撹拌した。その反応をTLC により監視した。アセトニトリルを真空で除去し、得られる粗混合物をジエチルエーテル (10 ml)で洗浄して淡黄色の固体生成物3-((4-アセトアミドフェノキシ)カルボニル)-1-(((ジイソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウムヨージド [298] (0.086 g, 81 %) を得た。
m/z: 414
スキーム 36:  パラセタモールの変性された形態、誘導体IIの合成
【０１３７】
【化５７】
2014514300.tif 000102
【０１３８】
工程 1:
TEA (0.28 ml, 1.98 ミリモル, 3.0 当量) をアルゴン雰囲気下で乾燥THF 中のパラセタモール [4147] (0.10 g, 0.66 ミリモル, 1.0当量) の溶液に添加した。０℃で、塩化ブロモアセチル [244] (0.123 g, 0.79 ミリモル, 1.2当量) を添加した。その反応混合物を室温で24時間撹拌した。24時間後に、有機溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン (50 ml)中に取り、NaHCO3の10% 溶液(15 ml) 次いで食塩水 (10 ml)で洗浄し、続いて有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて白色の固体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (4% MeOH: DCM, 100-200 メッシュのシリカ) により精製して生成物4-アセトアミドフェニル 2-ブロモアセテート [299] (0.05 g, 28%) を得た。
m/z: 272
工程 2: 
ヨウ化ナトリウム (0.083 g, 5.52 ミリモル, 3.0当量) をアセトニトリル(5ml)中の4-アセトアミドフェニル 2-ブロモアセテート [299] (0.05 g, 1.84 ミリモル, 1.0 当量) の溶液に添加し、続いてジメチルニコチンアミド [300] (0.027g, 1.84 ミリモル, 1.0当量) を添加した。得られる反応混合物を40℃で48時間撹拌した。反応進行をTLC により監視した。溶媒を真空で除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をDCM 中に取って過剰のヨウ化ナトリウム及び臭化ナトリウムを沈澱させ、これを濾過により除去し、濾液を蒸発させて黄色の固体を得、これをジエチルエーテル (10ml) で洗浄し、次いで真空で乾燥させて明黄色の固体、1-(2-(4-アセトアミドフェノキシ)-2-オキソエチル)-3-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-1-イウムヨージド[301],(0.038 g, 44%)を得た。
m/z: 342
スキーム 37:  パラセタモールの変性された形態、誘導体 IIIの合成
【０１３９】
【化５８】
2014514300.tif 000103
【０１４０】
工程 1:
ピリジン (0.375 g, 47.5 ミリモル, 2.5 当量) をアルゴン雰囲気下で０℃で乾燥THF (10 ml) 中のクロロメチルクロロホルメート (CMCF) [8] (0.294 g, 22.8 ミリモル, 1.2当量) の溶液に添加した。０℃で、乾燥THF 中のパラセタモール [4147] (0.30 g, 19.0 ミリモル, 1.0 当量) の溶液を上記反応混合物に添加した。その反応混合物をRTで20時間撹拌した。反応進行をTLC により監視した。20時間後、その反応混合物をジクロロメタン(50 ml) で希釈し、水 (15ml) 、NaHCO3の10% 溶液(15 ml) 、希HCl (10 ml) 、続いて食塩水 (10 ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (2% MeOH: DCM, 100-200 メッシュ) により精製してオフホワイトの生成物、4-アセトアミドフェニル (クロロメチル) カーボネート [302] (0.33 g,  68 %)を得た。
m/z: 244
工程 2:
ヨウ化ナトリウム (0.454 g, 107 ミリモル 3.7 当量) をアセトン中の4-アセトアミドフェニル (クロロメチル) カーボネート [302] (0.20 g, 29 ミリモル, 1.0当量) の溶液に添加した。得られる反応混合物を６時間にわたって50℃で加熱した。反応進行をTLC により監視した。その反応混合物を室温に冷却し、シリカ (メッシュ 100 - 200)の床に通した。シリカ床をアセトンで数回洗浄し、画分を集め、真空で蒸発させて所望の生成物、4-アセトアミドフェニル (ヨードメチル) カーボネート [303] (0.27gm, 98%)を得た。
m/z: 336
工程 3:
ジメチルニコチンアミド [300] (0.022 g, 15 ミリモル, 1.0 当量) をアルゴン雰囲気下で乾燥アセトニトリル(2ml) 中の4-アセトアミドフェニル (ヨードメチル) カーボネート [303] (0.05 g, 15.0 ミリモル, 1.0当量) の溶液に添加した。得られる反応混合物をRTで２日間撹拌した。反応進行をTLC により監視した。溶媒を真空で除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をジエチルエーテル (2 x 10 ml)ですり砕いて所望の生成物、1-((((4-アセトアミドフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)-3-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-1-イウムヨージド [304] (0.021 g, 29 %) を得た。
m/z: 358
スキーム 38:  SN-38の変性された形態の合成操作
【０１４１】
【化５９】
2014514300.tif 000104
【０１４２】
工程 1:
NaH (0.012 g, 0.51 ミリモル, 1.0 当量) をN2雰囲気下で０℃でDMF (2 ml)中のSN-38、(S)-4,11-ジエチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ [3',4':6,7]インドリジノ [1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン [4150] (0.20 g , 0.51 ミリモル, 1.0当量) の溶液に滴下して添加した。得られる反応混合物を０℃で更に30分間撹拌した。その反応混合物に、DMF に溶解されたクロロメチルニコチネート [259] (0.087g, 0.51 ミリモル, 1.0当量) を滴下して添加し、その間に温度を０℃に維持した。次いでその反応液をRTにし、一夜撹拌した。その反応物質を水の添加により反応停止した。その反応混合物をDCM (2 x 100 ml)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー (2% MEOH: DCM, シリカゲル100 - 200 メッシュ) で精製して淡黄色の固体、(S)-((4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ [3',4':6,7]インドリジノ [1,2-b]キノリン-9-イル)オキシ)メチルニコチネート [305] (0.036g, 13%)を得た。
m/z = 528
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ ppm 9.36 (s, 1 H); 8.95 (d, 1 H); 8.58 (d, 1 H); 8.23 - 8.25 (dd, 2 H); 7.84 (d, 1 H); 7.69 - 7.72 (m, 1 H), 7.29 (d, 1 H); 6.50 - 6.53 (m, 1 H); 6.01 - 6.04 (d, 1 H); 5.75 (s, 1 H); 5.29 (s, 2 H); 4.80 - 4.84 (bs, 1 H); 4.67 (br, 1 H); 4.03-4.09(bs, 1 H); 3.31 - 3.33 (m, 2 H); 1.82 - 1.92 (m, 2 H); 1.29 - 1.34 (t, 3 H); 0.85 - 0.93 (t, 3 H)
【０１４３】
工程 2:
ヨードメチルイソプロピルカルバメート [6318] (0.007 g, 0.028 ミリモル, 1.0 当量) をDCM (5 ml)中の(S)-((4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ [3',4':6,7]インドリジノ [1,2-b]キノリン-9-イル)オキシ)メチルニコチネート [305] (0.015 g, 0.028 ミリモル, 1.0当量) の溶液に添加した。その反応混合物をRTで16時間撹拌した。DCM を減圧で蒸発させ、ジエチルエーテルで充分に洗浄して [306]を、黄色の固体(S)-3-((((4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ [3',4':6,7]インドリジノ [1,2-b]キノリン-9-イル)オキシ)メトキシ)カルボニル)-1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウムヨージド (0.018 g, 85 %)として得た。
m/z: 643
1H NMR (300 MHz; DMSO): δ 9.98 (s, 1 H); 9.39-9.46 (d, 1 H); 9.36 (d, 1 H); 8.45 - 8.49(t, 1 H); 8.28 - 8.29 (dd, 2 H);  7.25 (s, 1 H);  6.50 - 6.53 (m, 3 H);  6.04 - 6.07 (d, 1 H);  5.39 - 5.42 (s, 2 H);  4.80 - 4.87 (br, 1 H);  4.72 (br, 1H);  4.03 - 4.09 (br, 1 H);  3.36 (m, 1 H);  3.07 - 3.11 (m, 2 H);  1.84 - 1.90 (m, 2 H);  1.29 - 1.34 (t, 3 H);  1.06 - 1.11(m, 6 H); 0.85 - 0.93 (t, 3 H) 
スキーム 39:  クルクミンの変性された形態の合成
【０１４４】
【化６０】
2014514300.tif 000105
【０１４５】
工程1:
THF (30 ml) 中の塩化ニコチノイル塩酸塩 [296] (0.725 g, 4.0 ミリモル, 1.5当量) の溶液にTEA (1 ml, x ミリモル, y当量) を０℃で滴下して添加した。次いでTHF (10 ml) 中のクルクミン、(1E,4Z,6E)-5-ヒドロキシ-1,7-ビス (4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ヘプタ-1,4,6-トリエン-3-オン [4151] (1.0g, 2.7 モル, 1.0 当量) 及びピリジン(1 ml) の溶液を同温度で添加した。その反応温度を次第にRTに上昇させた。その反応混合物をRTで20時間撹拌した。反応をTLC により監視した。その反応混合物をEtOAc (200 ml)で希釈し、飽和NaHCO3溶液 (75 ml) 及び水 (100 ml)で連続して洗浄した。EtOAc 層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (2% MeOH: DCM, 100 - 200 メッシュ)により精製して所望の生成物、4-((1E,4Z,6E)-5-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-3-オキソヘプタ-1,4,6-トリエン-1-イル)-2-メトキシフェニルニコチネート [307] を黄色の固体 (0.30 g, 23 %) として得た。
m/z: 579
また、((1E,3Z,6E)-3-ヒドロキシ-5-オキソヘプタ-1,3,6-トリエン-1,7-ジイル)ビス (2-メトキシ-4,1-フェニレン) ジニコチネート [308] (0.03 g, 2.3%)に相当する黄色の固体を生成した。
m/z:  474.
工程 2:
化合物 [308] [((1E,3Z,6E)-3-ヒドロキシ-5-オキソヘプタ-1,3,6-トリエン-1,7-ジイル)ビス (2-メトキシ-4,1-フェニレン) ジニコチネート] (0.02 g, 0.035 ミリモル, 1.0当量) を溶媒ACN (1ml) に溶解し、続いて [6318] (0.018 g, 0.076 ミリモル, 2.2 当量) を室温で撹拌下で添加した。得られる反応混合物を更に一夜にわたってRTで撹拌した。反応をTLC により監視した。過剰のアセトニトリルを真空で蒸発させて粗生成物を得、これを酢酸エチル(5 ml)、続いてジエチルエーテル (10ml) によりすり砕いて黄色の固体3,3'-(((((1E,3Z,6E)-3-ヒドロキシ-5-オキソヘプタ-1,3,6-トリエン-1,7-ジイル)ビス (2-メトキシ-4,1-フェニレン))ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム) ジヨージド, [309] (0.017 g, 46 %)を得た。
m/z: 405 .
スキーム 40:  パクリタキセルの変性された形態、誘導体 Iの合成
【０１４６】
【化６１】
2014514300.tif 000106
【０１４７】
工程 1:
４滴のピリジンをアルゴン雰囲気下で乾燥ジクロロメタン中のパクリタキセル [4114] (0.10 g, 0.117 ミリモル 1.0 当量) の溶液に添加した。０℃で、塩化ニコチノイル塩酸塩 [296] (0.17 g, 1.17 ミリモル, 10.0当量)を添加した。その反応混合物を室温で24時間撹拌した。24時間後、その混合物をジクロロメタン (25 ml)で希釈し、NaHCO3の10% 溶液 (15 ml)及び食塩水 (10 ml)で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて残留の黄色の固体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (30% 酢酸エチル: シクロヘキサン, 100-200 メッシュのシリカ) により精製して白色の固体 [310]、(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3-ベンズアミド-2-(ニコチノイルオキシ)-3-フェニルプロパノイル)オキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-4,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ -1H-7,11-メタノシクロデカ [3,4]ベンゾ [1,2-b]オキセト-6,12b-ジイルジアセテート, (0.05 g, 45 %) を得た。
m/z: 959.2 
工程2:
ヨードメチルイソプロピルカルバメート [6318] (0.003 g, 10 ミリモル, 1.0当量) をアルゴン雰囲気下で乾燥アセトニトリル中の [310] (0.01 g, 10.0 ミリモル, 1.0当量) の溶液に添加した。得られる反応混合物をRTで６時間撹拌した。反応進行をTLC により監視した。溶媒を高真空ポンプで蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗生成物をジエチルエーテル (2 x10ml)ですり砕いて黄色の固体 [311]、3-((((1S,2R)-1-ベンズアミド-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-ジアセトキシ-12-(ベンゾイルオキシ)-4,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ [3,4]ベンゾ [1,2-b]オキセト-9-イル)オキシ)-3-オキソ-1-フェニルプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)-1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウムヨージド, (0.01 g, 90%) を得た。
m/z: 1075.2
スキーム 41:  パクリタキセルの変性された形態、誘導体IIの合成
【０１４８】
【化６２】
2014514300.tif 000107
【０１４９】
工程 1:
ピリジン (0.026 g, 23.0 ミリモル, 2.0 当量) をアルゴン雰囲気下で０℃で乾燥ジクロロメタン中のクロロメチルクロロホルメート (CMCF) [8] (0.02 g, 23.0 ミリモル, 2.0 当量) の溶液に添加した。０℃で、乾燥ジクロロメタン中のパクリタキセル [4114] (0.10 g, 11.7 ミリモル, 1.0 当量) の溶液を上記反応混合物に添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応進行をTLC により監視した。２時間後、その反応混合物をジクロロメタン (25 ml)で希釈し、NaHCO3の10% 溶液 (15 ml)、食塩水 (10 ml)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させて白色の固体、 [312], (2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3-ベンズアミド-2-(((クロロメトキシ)カルボニル)オキシ)-3-フェニルプロパノイル)オキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-4-(((クロロメトキシ)カルボニル)オキシ)-11-ヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ [3,4]ベンゾ [1,2-b]オキセト-6,12b-ジイルジアセテート, (0.11 g, 90%)を得た。
m/z: 1038.3
【０１５０】
工程 2:
ヨウ化ナトリウム (0.022 g, 145.0 ミリモル, 5 当量) をアセトン中の [312] (0.03 g, 29.0 ミリモル, 1 当量) の溶液に添加した。得られる反応混合物を60℃で６時間還流した。反応進行をTLC により監視した。その反応混合物を室温に冷却し、シリカ (メッシュ 100 - 200)の床に通した。シリカ床をアセトンで洗浄し、これを集め、真空で蒸発させて白色の固体 [313], (2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3-ベンズアミド-2-(((ヨードメトキシ)カルボニル)オキシ)-3-フェニルプロパノイル)オキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-11-ヒドロキシ-4-(((ヨードメトキシ)カルボニル)オキシ)-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ [3,4]ベンゾ [1,2-b]オキセト-6,12b-ジイルジアセテート, (0.02 g, 70 %) を得た。
m/z: 1221.7
工程 3:
ジメチルニコチネート [300] (0.003 g, 20.0 ミリモル, x 当量) をアルゴン雰囲気下で乾燥アセトニトリル(y ml) 中の [313] (0.01 g, 10.0 ミリモル, x 当量) の溶液に添加した。得られる反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応進行をTLC により監視した。溶媒を高真空ポンプで除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をジエチルエーテル (10 ml x 2)ですり砕いて黄色の固体 [314], モノ (1-((((((1S,2R)-1-ベンズアミド-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-ジアセトキシ-12-(ベンゾイルオキシ)-4-((((3-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム -1-イル)メトキシ)カルボニル)オキシ)-11-ヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ [3,4]ベンゾ [1,2-b]オキセト-9-イル)オキシ)-3-オキソ-1-フェニルプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)メチル)-3-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム) ジヨージド (0.014 g, 60%) を得た。
m/z: 1268 
スキーム 42:  パクリタキセルの変性された形態、誘導体 IIIの合成
【０１５１】
【化６３】
2014514300.tif 000108
【０１５２】
工程 1:
DIPEA (0.026 g, 46.0 ミリモル, 4.0 当量) をアルゴン雰囲気下で０℃で乾燥ジクロロメタン中のクロロメチルクロロホルメート (CMCF) [8] (0.04 g, 23.0 ミリモル, 4.0 当量) の溶液に添加した。上記反応混合物に０℃で、乾燥ジクロロメタン(y ml) 中のパクリタキセル [4114] (0.10 g, 11.7 ミリモル, 1.0 当量) の溶液を添加した。その反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応進行をTLC により監視した。16時間後、その反応混合物をジクロロメタン (25 ml)で希釈し、NaHCO3の10% 溶液 (15 ml), 食塩水 (10 ml)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させて白色の固体、(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3-ベンズアミド-2-(((クロロメトキシ)カルボニル)オキシ)-3-フェニルプロパノイル)オキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-4,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ -1H-7,11-メタノシクロデカ [3,4]ベンゾ [1,2-b]オキセト-6,12b-ジイルジアセテート [315], (0.08 g, 70 %) を得た。
m/z = 946
工程 2:
ヨウ化ナトリウム (0.14 g, 0.42 ミリモル, 4.0 当量) をアセトニトリル(5 ml) 中の[315] (0.10 g, 0.116 ミリモル, 1.0 当量) の溶液に添加し、続いてジメチルニコチンアミド [300] (0.034 g, 0.233 ミリモル, 2.0 当量) を添加した。得られる反応混合物を50℃で24時間撹拌した。反応進行をTLC により監視した。溶媒を真空で除去して粗生成物を得た。DCM を粗生成物に添加してヨウ化ナトリウムを沈澱させ、これを濾過により分離し、濾液を真空で蒸発させて黄色の油1-((((((1S,2R)-1-ベンズアミド-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-ジアセトキシ-12-(ベンゾイルオキシ)-4,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ[3,4]ベンゾ [1,2-b]オキセト-9-イル)オキシ)-3-オキソ-1-フェニルプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)メチル)-3-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-1-イウムヨージドヨードメチル 2-(4-イソブチルフェニル) プロパノエート[316] (0.012 g, 10%)を得た。
m/z: 1060.
パクリタキセルのその他の誘導体をまた同様の様式で合成し得る。例えば、下記の化合物番号9400及び9405を参照のこと。
【０１５３】
【化６４】
2014514300.tif 000109
【０１５４】
カルボン酸を官能基として有する薬物／生物活性化合物の化学変性の実施例
スキーム 43:  アスピリンの変性された形態、誘導体 Iの合成:
誘導体 I:
【０１５５】
【化６５】
2014514300.tif 000110
【０１５６】
TEA (0.08 ml, 0.68 ミリモル, 1.2 当量) 及びメチルホルミル試薬 [259] (0.1 g, 0.56 ミリモル, 1.0 当量) をDMF (2 ml)中のアスピリン [4154] 及び2-アセトキシ安息香酸 (0.1 g, 0.56 ミリモル, 1.0 当量) の溶液に添加した。その反応混合物を16時間にわたって45℃で加熱し、続いて室温に冷却し、水で希釈した。有機物質を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中の酢酸エチル、100-200 メッシュ) により精製して暗色の粘着性生成物 [318], ((2-アセトキシベンゾイル)オキシ)メチル ニコチネート, (0.09 g, 50 %)を得た。
m/z :316
[318] (0.09 g, 0.28 ミリモル, 1.0 当量) をACN (2 ml)に溶解し、続いてヨードメチルジメチルカルバメート試薬 [6320] (0.078g, 0.34 ミリモル, 1.2 当量) を添加し、RTで12時間撹拌した。過剰の溶媒を真空で蒸発させて粗生成物を得た。DCM 、ジエチルエーテルを使用して化合物を粗生成物の沈澱により精製して、固体 [319], 3-((((2-アセトキシベンゾイル)オキシ)メトキシ)カルボニル)-1-(((ジメチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウムヨージド (0.085 g, 71%)を得た。
m/z: 417
1H NMR [CDCl3, 300 MHz]: δ 9.82-9.80, (d, 1H); 9.588, (s, 1H); 9.07-9.03, (d,  H); 8.39-8.34, (t, 1H); 8.11-8.06, (d, 1H); 7.66-7.63, (t, 1H), 7.38-7.33, (t, 1H); 7.15-7.12, (d, 1H), 6.26, (s, 2H), 3.014, (s, 3H); 2.89, (s, 3H); 2.34, (s, 3H)
スキーム 44:アスピリンの変性された形態、誘導体IIの合成:
【０１５７】
【化６６】
2014514300.tif 000111
【０１５８】
工程 1:
室温のアスピリン [4154] (0.2 g, 1.11 ミリモル, 1.0 当量) の激しく撹拌された溶液に水 (5 ml) 中の重炭酸ナトリウム(0.3 g, 4.1 ミリモル, 3.81 当量) 、及び重硫酸テトラブチルアンモニウム (0.035 g , 0.11 ミリモル, 0.1 当量) を添加し、続いてジクロロメタン(5 ml)中のクロロメチルクロロスルフェート[323] (0.02 ml, 1.2 ミリモル, 1.1 当量) の溶液を滴下して添加した。室温で１時間撹拌した後、ジクロロメタン層を分離し、5% 重炭酸ナトリウム水溶液 (1 x 25 ml) で洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して無色の油 [320] (クロロメチル 2-アセトキシベンゾエート) , (0.18 mg, 71 %)を得た。
m/z: 229.
工程 2:
クロロメチル 2-アセトキシベンゾエート [320] (0.050 g, 0.21 ミリモル, 1.0 当量)、ヨウ化ナトリウム (0.098 g, 0.6 ミリモル, 3.0 当量) 及びニコチンアミド [322] (0.026 g, 0.2 ミリモル, 1.0当量) をACN (3 ml)に添加した。その反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応進行をTLC により監視した。反応の完結後に、溶媒を真空で除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をジエチルエーテル (2 x 10 ml)ですり砕いて所望の生成物 [321], 1-(((2-アセトキシベンゾイル)オキシ)-3-カルボイルピリジン（carboylpyridin）-1-イウムヨージド (0.01 g, 14%)を得た。
m/z: 315
スキーム 45:  インドメタシンの変性された形態の合成
【０１５９】
【化６７】
2014514300.tif 000112
【０１６０】
工程 1:
インドメタシン [324] (0.2 g, 0.56 ミリモル, 1.0 当量) 、DCM (1 ml)、水 (1 ml)、重炭酸ナトリウム(0.126 g, 1.78 ミリモル, 3.81 当量) 及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム (0.018 g , 0.056 ミリモル, 0.1 当量) の混合物を室温で２分間撹拌した。DCM (1 ml)中のクロロメチルクロロスルフェート[323] (0.1 ml, 0.61 ミリモル, 1.1 当量) の溶液を滴下して添加した。この２相系をRTで１時間撹拌した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させて黄色の油 [325] (クロロメチル 2-(-1-(4-クロロベンゾイル)-5メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3イル) アセテート), (0.16 ml, 70%) を得た。
工程 2:
クロロメチル 2-(-1-(4-クロロベンゾイル)-5メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3イル)アセテート [325] (0.05 g, 0.12 ミリモル,  1.0当量) 、ヨウ化ナトリウム (0.055 g, 0.36 ミリモル, 3.0 当量) 及びニコチンアミド (0.015 g, 0.12 ミリモル , 1.0 当量) をACN (3 ml) に添加した。その反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応進行をTLC により監視した。完結後、溶媒を真空で除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をジエチルエーテル (2 x 10 ml)ですり砕いて所望の生成物 [326], 3-カルバモイル-1-((2-(-1-(4-クロロベンゾイル)-5メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3イル)アセトキシ)メチル)ピリジン-1-イウムヨージド (0.015 g, 25%)を得た。
スキーム 46:  イブプロフェンの変性された形態の合成:
【０１６１】
【化６８】
2014514300.tif 000113
【０１６２】
工程 1:
イブプロフェン [327] (0.1 g, 0.48 ミリモル ,1.0 当量) 、DCM (2 ml)、水(2 ml)、重炭酸ナトリウム(0.131g , 1.8 ミリモル, 3.81 当量) 及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム (0.016 g , 0.05 ミリモル, 0.1 当量) を25℃で２分間撹拌し、上記反応混合物に、DCM (1 ml)中のクロロメチルクロロスルフェート [323] (0.08 ml, 0.51 ミリモル, 1.1 当量) の溶液を滴下して添加し、その２相系をRTで１時間撹拌した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させて所望の生成物を無色の油 [328] (クロロメチル 2-(4-イソブチルフェニル)プロパノエート), (0.06 ml, 50%)を得た。
工程 2:
ヨウ化ナトリウム (0.14 g, 0.925 ミリモル, 4.0 当量) をアセトン(5 ml)中の[328] (0.06 g, 0.22 ミリモル, 1.0 当量) の溶液に添加した。得られる反応混合物をRTで14時間撹拌した。反応進行をTLC により監視した。溶媒を真空で除去して粗生成物を得た。次いでDCM を粗生成物に添加してヨウ化ナトリウムを沈澱させ、これを濾過により分離し、濾液を真空で蒸発させて黄色の油 [329] ヨードメチル 2-(4-イソブチルフェニル) プロパノエート(0.07 g, 86%) を得た。
工程 3:
ヨードメチル 2-(4-イソブチルフェニル) プロパノエート[329] (0.07 g, 0.23 ミリモル, 1.0 当量) 及びニコチンアミド [322] (0.03 g, 0.22 ミリモル, 1.0 当量) をACN (3 ml) に添加した。その反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応進行をTLC により監視した。溶媒を真空で除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をジエチルエーテル (2 x 5 ml) ですり砕いて所望の生成物 [330]、3-(ジメチルカルバモイル)-1-(((2-(4-イソブチルフェニル)プロパノイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウムヨージド (0.045 g, 60%)を得た。
スキーム 47:  ジクロフェナックの変性された形態の合成
【０１６３】
【化６９】
2014514300.tif 000114
【０１６４】
工程 1:
ジクロフェナックナトリウム [331] (0.1 g, 0.33 ミリモル, 1.0 当量) 、DCM (2 ml)、水 (2 ml) 、重炭酸ナトリウム(0.105 g , 0.125 ミリモル, 3.81 当量) 及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム (0.011 g , 0.033 ミリモル, 0.1 当量) を25℃で２分間撹拌した。DCM (1 ml)中のクロロメチルクロロスルフェート[323] (0.06 g, 0.363 ミリモル, 1.1 当量)の溶液を滴下して添加した。この２相系をRTで１時間撹拌した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させて生成物を白色の固体、クロロメチル 2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセテート [332] (0.11 g, 95%) として得た。
m/z:  343
工程 2:
ヨウ化ナトリウム (0.192 g, 1.28 ミリモル, 4.0 当量) をアセトン(5 ml)中の [332] (0.11 g, 0.32 ミリモル, 1.0 当量) の溶液に添加した。得られる反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応進行をTLC により監視した。溶媒を真空で除去して粗生成物を得た。DCM を粗生成物に添加してヨウ化ナトリウムを沈澱させ、これを濾過により分離し、濾液を蒸発させて黄色の油 [333] ヨードメチル 2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセテート (0.1 g, 71%) を得た。
m/z: 436
工程 3:
ヨードメチル 2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセテート [333] (0.1 g, 0.23 ミリモル, 1.0 当量) 及びジメチルニコチンアミド (0.034 g , 0.23 ミリモル, 1.0 当量)をACN (3 ml)に添加した。その反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応進行をTLC により監視した。溶媒を真空で除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をジエチルエーテル (2 x 5 ml) ですり砕いて所望の生成物1-((2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセトキシ)メチル)-3-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-1-イウムヨージド [334] (0.082 g, 61%) を得た。
m/z: 585
スキーム 48:  HPPHの変性された形態の合成:
【０１６５】
【化７０】
2014514300.tif 000115
【０１６６】
工程 1:
HPPH [335] (0.4 g, 0.62 ミリモル, 1.0 当量) 、DCM (5 ml)、水 (5 ml) 、重炭酸ナトリウム(0.17 g, 2.3 ミリモル, 3.81 当量) 及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム (0.02 g, 0.05 ミリモル, 0.1 当量) を25℃で暗所で２分間撹拌した。DCM (1 ml) 中のクロロメチルクロロスルフェート[323] (0.11 ml, 0.69 ミリモル, 1.1当量) の溶液を滴下して添加した。この２相系をRTで暗所で１時間撹拌した。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させて所望の生成物 [336]を黒色の固体 (0.42 g, 80%)として得た。
工程 2:  
[336] (0.05 g, 0.072 ミリモル, 1.0 当量) 、ヨウ化ナトリウム(0.038 g, 0.21 ミリモル, 3.0 当量) 及びニコチンアミド[322] (0.011 g, 0.072 ミリモル, 1.0 当量) をACN (3 ml)に添加した。その反応混合物をRTで暗所で16時間撹拌した。反応進行をTLC により監視した。溶媒を真空で除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をジエチルエーテル (2 x 10 ml)ですり砕いて所望の生成物 [337]を黒色の固体 (0.044 g, 75%) として得た。
官能基としてアミドを有する薬物／生物活性化合物の化学変性の実施例
スキーム 49: リナリドミドの変性された形態の合成
【０１６７】
【化７１】
2014514300.tif 000116
【０１６８】
工程 1:
K2CO3 (0.105 g, 0.76 ミリモル, 2.0 当量) をN2雰囲気下で室温でアセトン(17 ml) 中の3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン [338] (0.2 g, 0.38 ミリモル, 1.0 当量) の溶液に添加し、60℃で30分間加熱し、続いてメチルホルミル試薬 [259] (0.164 g, 0.48 ミリモル, 1.25 当量) 及びヨウ化ナトリウム (0.29 g, 0.95 ミリモル, 2.5 当量) を添加した。得られる反応混合物を60℃で24時間還流した。反応進行をTLC 及び質量分析法により監視した。次いで、反応物質をセライト床により濾過し、アセトン (2 x 25ml) で洗浄した。次いでアセトン層を真空で蒸発、乾燥させて褐色のゲルを得た。得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー (溶離剤としてのDCM 中2% MeOH 、100 - 200 メッシュのシリカ) で精製して白色の粉末、 (3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メチルニコチネート [339] (0.032 g, 20%)を得た。
m/z: 395
【０１６９】
工程 2:
ヨードメチルイソプロピルカルバメート [6318] (0.018 g, 0.028 ミリモル, 1.0 当量) をDCM (5 ml)中の(3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メチルニコチネート [339] (0.03 g, 0.028 ミリモル, 1.0 当量) の溶液に添加した。その反応混合物をRTで16時間撹拌した。DCM を減圧で蒸発させ、ジエチルエーテルで充分に洗浄して黄色の粉末 [340]、3-(((3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メトキシ)カルボニル)-1-(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウムヨージド (0.015 g, 40%)を得た。
m/z: 510
ヘテロ原子として脂肪族三級窒素を有する薬物／生物活性化合物の化学変性の実施例
イマチニブの変性された形態の合成
スキーム 50:  型Ｉ試薬による脂肪族三級アミンにおける誘導体化
【０１７０】
【化７２】
2014514300.tif 000117
【０１７１】
イマニチブ、N-(4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミド、[148] (0.100 g, 0.2 ミリモル,1 当量) を25mlの２口丸底フラスコ中のジクロロメタン (10 ml) に溶解し、ヨードメチルピバレート [40]  (0.049g, 0.2ミリモル, 1当量) をRTで添加した。3-4 時間撹拌した後、生成した沈澱を濾過し、DCM で洗浄して生成物、1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド、[41] を黄色の固体 (0.040 g, 収率27%) として得た。
m/z 608.
1H NMR (DMSO): δ 1.24 (s, 9 H), 2.20 (s, 3 H), 2.7 (m, 4 H), 3.10 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 3.48 (br s, 4 H), 3.71 (s, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 7.19 (d, 1 H), 7.42 - 7.54 (m, 5 H), 7.9 (d, 2 H), 8.06 (d, 1 H), 8.45 - 8.52 (m, 2 H), 8.60 (dd, 1 H), 9.0 (s, 1 H), 9.27 (d, 1 H), 10.18 (s, 1 H).
スキーム 51:  型Ｉ誘導体化剤による、芳香族窒素及び脂肪族三級アミンの両方における誘導体化
【０１７２】
【化７３】
2014514300.tif 000118
【０１７３】
イマチニブ[148] (0.100 g, 0.2 ミリモル, 1 当量) を25mlの２口丸底フラスコ中のDCM (10 ml) に溶解し、ヨードメチルピバレート [40] (0.185 g, 0.77 ミリモル, 3.8当量) をRTで撹拌しながら添加した。48時間撹拌した後、生成した沈澱を真空で濾過し、DCM で洗浄して生成物、1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピリジン-1-イウム-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムジヨージド [42] を黄色の固体 (0.050 g, 収率25%)として得た。
m/z =361
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 1.10 (s, 9 H), 1.24 (s, 9 H), 2.24 (s, 3 H), 2.78 (m, 4 H), 3.11 (s, 3 H), 3.48 (br s, 4 H), 3.72 (s, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.50 (s, 2 H), 7.21 - 7.24 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H),  7.44 (dd, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.98 (d, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 8.36 (dd, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 9.28 (d, 1 H), 9.36 (d, 1 H), 9.9 (s, 1 H), 10.25 (s, 1 H)
スキーム 52: ドセタキソールの変性
【０１７４】
【化７４】
2014514300.tif 000119
【０１７５】
DCM (5 ml)中のドセタキセル [500](0.06 g, 0.074 ミリモル, 1.0 当量) の溶液にピリジン (0.1 ml) をRTで添加した。その反応混合物を-23 ℃に冷却し、続いてクロロメチルクロロホルメート (0.054 g, 0.42 ミリモル, 6.0 当量) を添加し、-23 ℃で30分間撹拌した。その反応混合物を希HCl、続いて食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去して所望の生成物 [501]を得た。
生成物を1H NMRにより確認した。
ACN (5 ml)中のドセタキセル [501](0.075 g, 0.093 ミリモル, 1.0 当量) の溶液にNaI (0.055 g, 0.372 ミリモル, 4.0 当量) 及びN,N-ジメチルニコチンアミド (0.023 g, 0.186 ミリモル, 2.0当量) をRTで添加した。その反応混合物を60℃で一夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、固体残渣をDCM 中に取り、無機不純物を濾別し、DCM を真空で除去し、生成物をエーテルですり砕き、濾過し、真空で乾燥させて生成物 [502]を得た。
化合物の変性の効果を実証する実施例:
先に合成された化合物を上記された操作によりそれらのpKについて試験し、それらのPKを表７に提示する。
表7:  変性された薬物のPK
【０１７６】
【表７】
2014514300.tif 000120
【国際調査報告】
2014514300.tif 000127