(57)【要約】この発明は、有効製薬成分としてのアポモルヒネ、共溶媒、酸化防止剤、および水を含む、ｐＨが４以上の医薬組成物に関する。医薬製剤は、パーキンソン病の治療のための非経口投与に適している。【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）活性成分としてのアポモルヒネ；
２）水溶性の共溶媒；
３）酸化防止剤；および
４）水、
を含む溶液の形態の医薬組成物であって、
ｐＨが４以上である、医薬組成物。
【請求項２】
有効成分の量が、約１０〜７０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１０〜６５ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
共溶媒の量が、単独でまたはその混合で、０．１〜８０％の間であり、より好ましくは０．２〜７０％の間で選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
共溶媒がアルコール、またはポリオール、またはポリエーテル、またはそれらの混合から選択され、好ましくはポリオールおよびポリエーテル、またはそれらの混合物から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
共溶媒がジオール、トリオール、シクロデクストリン誘導体、ポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコール誘導体、またはそれらの混合物から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
酸化防止剤が、酸およびそれらの塩、ビタミンおよびビタミン誘導体、アミノ酸、亜硫酸塩また遊離したフェノール・ラジカルスカベンジャーから選択され、好ましくは酸およびそれらの塩および亜硫酸塩から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
酸化防止剤がアスコルビン酸および、二亜硫酸ナトリウムから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
界面活性剤が任意に存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
界面活性剤が存在する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記界面活性剤が８〜２０の間のＨＬＢ（親水性親油性比）を有し、さらに好ましくは１２〜１７の間のＨＬＢを有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルまたはポリエチレングリコール誘導体またはポロキサマーから選択される、請求項９または１０に記載の組成物。
【請求項１２】
アポモルヒネと共溶媒との比（質量：質量）が１：０．１〜１：４０の間であり、好ましくは１：０．２〜１：３０の間である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
ｐＨが４〜７の間であり、好ましくは５〜７の間である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
ｐＨ調整剤が存在する、請求項１〜１３に記載のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ｐＨ調整剤が、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化マグネシウムから選ばれる、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
非経口経路、好ましくは皮下経路による投与、好ましくは皮下注入による投与に適した、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
進行したパーキンソン病患者におけるオフエピソードを減少するための薬剤として使用される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
注射溶液として、特にパーキンソン病の治療における注射溶液としての、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物の製造方法であって、以下の段階に従って定義される方法。
１）任意の界面活性剤を計量し、ついで同じ容器において共溶媒を計量する；
２）酸化防止剤を計量し（単独で）、そして脱気水に溶解する；
３）酸化防止剤溶液を、攪拌のもと、単独の共溶媒へ、または界面活性剤と共溶媒との混合物へ加える；
４）一定量の脱気水を加え、その溶液のｐＨを７．５±０．５周辺、より好ましくはｐＨ７近くに合わせる；
５）アポモルヒネを計量し、そして上記溶液に加え、完全に溶解するまで攪拌する；
６）必要に応じて、ｐＨ調整剤を用いてｐＨを制御・調整する；
７）最終的に、脱気水の残量を、要求された容量に達するために加える。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、有効製薬成分としてアポモルヒネを含む溶液の形態の医薬組成物に関し、特に非経口投薬のための医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アポモルヒネは進行したパーキンソン病患者におけるオフエピソードを減少するために使用される医薬有効成分である。アポモルヒネの３つの溶液が現在市場で販売されている；ＡＰＯ−ｇｏ（商標登録）ＰＦＳの商標のもと販売されている皮下注射のための溶液、ＡＰＯ−ｇｏ（商標登録）アンプルの商標のもと販売されている断続的な皮下注射（ボーラス投与）のための溶液；および、Ａｐｏｋｙｎ（商標登録）の商標のもと販売されている継続的な皮下注射（ボーラス投与）のためのアポモルヒネの溶液。これら３つの現在市販されている溶液の現在のｐＨの範囲は３．０〜４．０である。
【０００３】
しかしながら、これらの製剤は注射部位反応を誘導する。したがって、これらの注射のための医学的な予防措置は、１２時間おきに注射部位を変更することであり、およびボーラス投与のために、注射部位を変更することである。
【０００４】
さらに、酸性条件において処方される有効製薬成分（ＡＰＩ）の非経口皮下注射は、生理的な条件およびｐＨのもと、ｉｎ  ｓｉｔｕな沈殿および化学分解という結果になる。製剤の低いｐＨ値は、生理的状況下の薬の潜在的な沈澱および分解と同様に、痛みを伴い、煩わしい、赤み、エッチング、局所的な硬化および小瘤として局所的皮下部位反応を誘発する。皮下（ＳＣ）注入において投与されるとき、これはアポモルヒネの典型的なケースである。処置の局所的な寛容を増加するために、出願人は、ｉｎ  ｓｉｔｕでの沈殿物を避け、製剤の化学的な安定を増加させ、および注射可能な量の減少を可能にする増加した薬剤濃度の、生理的ｐＨに近いｐＨである新たな製剤を発見した。
【発明の概要】
【０００５】
この発明の目的は、
１）有効成分としてのアポモルヒネ、
２）水溶性の共溶媒、
３）酸化防止剤、特にアポモルヒネおよび共溶媒を含む混合物中に可溶な酸化防止剤、および
４）水、
を含む、溶液の形態の医薬組成物であり、前記医薬組成物のｐＨが４以上である。
【０００６】
特に明記しない限り、ここに発明を記述するために用いられる様々な単語の意味と範囲を例示し、および定めるために、以下の定義は述べられる。
【０００７】
この出願で用いられる共溶媒の単語は、ａ）適当な体積で必要とされる投与量を得る為の組成物中の有効成分の取り込みを許容し、および注射の基準（ｉｎｊｅｃｔａｂｉｌｉｔｙ  ｃｒｉｔｅｒｉａ）に適合する溶媒または溶媒の混合物、またはｂ）適当な体積で必要とされる投与量を得る為の組成物中の有効成分の取り込みを許容し、および注射の基準に適合する水溶性の固体を意味する。
【０００８】
酸化防止剤の単語は、活性成分の酸化性分解を防止し、さらに賦形剤の酸化的分解反応を防止するために酸化防止剤特性を持つ、医薬的に許容される化合物を意味する。
【０００９】
本明細書で用いられる界面活性剤の単語は、界面活性の特性を有する化合物または賦形剤を指し、そして、共溶媒だけでは十分でないならば、有効成分の水溶解度を改善し、分解に対して有効成分を保護し、およびｉｎ  ｖｉｔｒｏで有効成分の沈殿物を制限することを補助するために、この製剤中で主に使用される。
【００１０】
本明細書で使用されるｐＨ調整剤の単語は、製剤のｐＨを調整するために主に使用される化合物または賦形剤を指す。
【００１１】
この発明による組成物は有効製薬成分（ＡＰＩ）（または、有効成分）としてアポモルヒネを含む。アポモルヒネのＡＰＩは塩または遊離塩基の形態であり得る。
【００１２】
この発明によると、アポモルヒネは塩の形態であることが好ましい。発明に用いられるアポモルヒネの塩は、薬学的に許容される有機酸、例えば、酢酸、メタン硫酸、アリールスルホン酸、酪酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ）、グルタミン酸、アスコルビン酸の塩、または薬学的に許容される無機酸の塩、例えば、塩酸、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ）、リン酸、硫酸（ｓｕｌｐｈｕｒｉｃ）、硝酸の塩であることが好ましい。
【００１３】
発明の他の好ましい実施形態によると、アポモルヒネは遊離塩基の形態である。
【００１４】
発明の他の好ましい実施形態によると、アポモルヒネは塩の形態であり、好ましくは、アポモルヒネは塩酸アポモルヒネの形態である。
【００１５】
この発明によると、医薬組成物において、有効成分としてのアポモルヒネの量は、好ましくは１０〜７０ｍｇ／ｍＬの間である。他の好ましい形態においては、アポモルヒネの量は１０〜６５ｍｇ／ｍＬである。他の好ましい形態においては、有効成分としてのアポモルヒネの量は、１０、２０、３０、４０、５０および６０ｍｇ／ｍＬから選択される。
【００１６】
この発明による組成物は、医薬組成物に要求される注射の基準（ｉｎｊｅｃｔａｂｉｌｉｔｙ  ｃｒｉｔｅｒｉａ）を得ることを許容する共溶媒を含む。共溶媒は、溶媒、溶媒の混合物、または水溶性の固体である。共溶媒は、それぞれ水混和性（ｗａｔｅｒ−ｍｉｓｃｉｂｌｅ）（すなわち、少なくとも２５℃の水に、５％の濃度で混合できる）、または水溶性（ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ）である。例えば、アルコールまたはジオール、トリオール、マンニトールまたはポリエーテルのようなポリオール、またはこれらの混合物から選択され得る。共溶媒がアルコールの場合、エタノール、イソプロパノールから選択され得る。共溶媒がポリオールである場合、プロピレングリコールのようなジオール、またはグリセロールのようなトリオールであり得、例えばマンニトール、マルチトールのような３つ以上の水酸基、またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）または、スルホブチル−β−シクロデキストリン（ＳＢβＣＤ）のようなシクロデキストリン誘導体を持ち得る。共溶媒がポリエーテルである場合、例えば、ポリオキシエチレングリコールまたはポリオキシエチレングリコール誘導体（ポリオキシエチレングリコール４００、Ｓｏｌｕｔｏｌ（商標登録）ＨＳ１５、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標登録）ＥＬＰ）から選択される。
【００１７】
好ましい実施形態において、共溶媒は、アルコール、またはポリオール、またはポリエーテル、またはそれらの混合から選択され、好ましくはポリオールおよびポリエーテル、またはそれらの混合物から選択される。他の好ましい形態において、共溶媒はジオール、トリオール、シクロデキストリン誘導体、ポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコール誘導体、又はこれらの混合物から選択される。より好ましい実施形態においては、共溶媒はプロピレングリコール、グリセロ―ル、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、スルホブチル−β−シクロデキストリン（ＳＢβＣＤ）、ポリエチレングリコール誘導体、またはこれらの混合物から選択される。
【００１８】
好ましい形態において、共溶媒の量は、組成物の０．１〜８０％（ｗ：ｗ）の間であり、およびより好ましくは０．２〜７０％の間である。
【００１９】
この発明による組成物は酸化防止剤も含む。前記酸化防止剤はアポモルヒネおよび共溶媒でなる混合物中に溶解できることが好ましい。酸およびこれらの塩、ビタミンおよび誘導体、アミノ酸、亜硫酸塩および遊離フェノール・ラジカルスカベンジャー（ｆｒｅｅ  ｐｈｅｎｏｌｉｃ  ｒａｄｉｃａｌ  ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）から選択され得る。酸化防止剤が酸またはこれらの塩である場合、例えば、アスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウムのようなその塩、イソアスコルビン酸またはイソアスコルビン酸ナトリウムのようなそれの塩、クエン酸またはクエン酸ナトリウムのようなそれの塩、酪酸、リンゴ酸から選択されうる。酸化防止剤がビタミンまたはビタミン誘導体である場合、例えばトコフェノール（ビタミンＥ）リボフラビン（ビタミンＢ２）、トコフェノール−ＰＥＧ−琥珀酸塩（ビタミン誘導体）、トロロクス（ビタミン誘導体）から選択され得る。酸化防止剤がアミノ酸の場合、例えば、システイン、トリプトファン、ヒスチジン、セレノシステイン、Ｎ−アセチルシステイン、タウリン、グルタチオンおよびグルタチオン−グルタチオンから選択され得る。酸化防止剤が亜硫酸塩（ｓｕｌｆｉｔｅ）である場合、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムから選択され得る。酸化防止剤が遊離フェノール・ラジカルスカベンジャーである場合、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール（ｂｕｔｙｌ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ａｎｉｓｏｌｅ）、ケイ皮酸から選択され得る。
【００２０】
好ましい実施形態において、酸化防止剤が、酸またはそれらの塩、ビタミン、ビタミン誘導体、アミノ酸、亜硫酸塩または遊離フェノール・ラジカルスカベンジャーから選択され、そして、好ましくは酸、またはそれらの塩、および亜硫酸塩から選択される。
【００２１】
より好ましい実施形態において、酸化防止剤はアスコルビン酸、およびメタ重亜硫酸ナトリウムから選択され、より好ましくはアスコルビン酸から選択される。
【００２２】
他の好ましい実施形態において、酸化防止剤はアスコルビン酸であり、アポモルヒネ／酸化防止剤の比（ｗ；ｗ）は１：０．０１〜１：３．０の間であり、好ましくは１：０．０３〜１：２．０の間であり、より好ましくは１：０．０５〜１：０．５０の間である。
【００２３】
他の好ましい形態において、酸化防止剤はメタ重亜硫酸ナトリウムであり、アポモルヒネ／酸化防止剤の比（ｗ；ｗ）は１：０．０１〜１：０．５０の間であり、好ましくは１：０．０３〜１：０．３０の間であり、より好ましくは１：０．０９〜１：０．１１の間である。より好ましい実施形態において、酸化防止剤はメタ重亜硫酸ナトリウムでありアポモルヒネ／酸化防止剤の比（ｗ；ｗ）は１：０．１０である。
【００２４】
この発明による組成物は、界面活性剤、ｐＨ調整剤のような、通常医薬製剤において使用される添加物を含み得る。
【００２５】
この発明による組成物は界面活性剤またはこれらの混合物を含み得る。それは例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、またはポリエチレングリコール誘導体、またはポロキサマーのファミリーから選択される。界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのファミリーである場合、それはモノオレイン酸ポリオキシエチレン（８０）ソルビタン（ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ８０））、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（４０）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビタンから選択されうる。界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体である場合、例えばポリエチレングリコール６６０  １２−ヒドロキシステアリン酸（Ｓｏｌｕｔｏｌ（商標登録）ＨＳ  １５）のようなポリエチレングリコール脂肪酸エステル、またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標登録）ＥＬＰのようなポリエチレングリコールヒマシ油変性誘導体から選択されうる。
【００２６】
好ましい実施形態において、界面活性剤は任意に組成物中に存在する。他の好ましい実施形態おいて、界面活性剤は組成物中に存在する。さらなる好ましい実施形態において、組成物中に存在する界面活性剤は、８〜２０の間の、さらに好ましくは１２〜１７の間の、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する。
【００２７】
好ましい実施形態において、この発明によると、界面活性剤は、組成物中に存在し、さらに、界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、またはポリエチレングリコール誘導体、または ポロクサマーのファミリーから選択される。さらに好ましい実施形態では、界面活性剤は、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（８０）ソルビタン（ツイーン８０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、ポリエチレングリコールヒマシ油変性誘導体およびポリエチレングリコール誘導体から選択され、さらに好ましくはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標登録）ＥＬＰ、またはポリエチレングリコール  ６６０  １２−ヒドロキシステアリン酸（Ｓｏｌｕｔｏｌ（商標登録）ＨＳ  １５）から選択される。
【００２８】
好ましい実施形態において、この発明によると、共溶媒は組成物中に存在し、組成物中のアポモルヒネ：共溶媒の比（ｗ：ｗ）は１：０．１〜１：４０の間であり、さらに好ましくは１：０．２〜１：３０の間である。
【００２９】
組成物のｐＨは４以上である。好ましい実施態様において、組成物のｐＨは４〜７の間、そして好ましくは５〜７の間である。さらに好ましい実施形態においては、組成物のｐＨは５．５〜６．５の間である。さらに好ましい実施形態においては、組成物のｐＨは５．８、５．９、６．０、６．１または６．２から選択される。
【００３０】
好ましい実施形態においては、ｐＨ調整剤が任意に組成物中に存在する。他の好ましい実施形態において、ｐＨ調整剤は組成物中に存在する。ｐＨ調整剤は、例えば、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化マグネシウム、および必要であれば塩酸のような酸から選択されうる。
【００３１】
好ましい実施形態においては、ｐＨ調整剤が組成物中に存在し、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化マグネシウムから選択される。
【００３２】
この発明による医薬組成物は、非経口の経路による投与に適している。好ましい実施形態において、この発明の組成物は皮下の経路、好ましく皮下注入によって投与される。
【００３３】
この発明による医薬組成物は、低い粘度を示し、そして２７ゲージ（Ｇ）の針を通して、より好ましくは２９Ｇの針を通して、非経口の経路によって容易に投与することができる。
【００３４】
この発明による医薬組成物は、進行したパーキンソン病患者におけるオフエピソードを減少するための治療に役立つ可能性がある。
【００３５】
好ましい実施形態においては、この発明に係る組成物は進行したパーキンソン病患者におけるオフエピソードを減少するための薬剤として使用するための組成物である。
【００３６】
この発明は、さらに、この発明による組成物の注射溶液としての使用方法に関し、特に、パーキンソン病の治療における注射溶液としての使用方法に関する。
【００３７】
さらに、前述のように、医薬組成物の調製のための工程に関する。前記工程は以下の段階によって定義される。
−任意の界面活性剤を計量し、ついで同じ容器において共溶媒を計量する；
−酸化防止剤を計量し（単独で）、そして脱気水に溶解する；
−酸化防止剤溶液は、攪拌のもと、単独の共溶媒へ、または界面活性剤と共溶媒との混合物へ加える；
−一定量の脱気水を加え、その溶液のｐＨを７．５±０．５周辺、より好ましくはｐＨ７近くに合わせる；
−アポモルヒネを計量し、そして上記溶液に加え、完全に溶解するまで攪拌する；
−必要に応じて、ｐＨ調整剤を用いてｐＨを制御・調整し、ｐＨ４〜７、好ましくは５〜７の範囲の要求されたｐＨ値とする；
−最後に、脱気水の残量を、要求された容量に達するために加える。
【００３８】
前記溶液は光から守られることが好ましい。脱気水は、事前に、少なくとも３０分間、溶液において乾燥窒素ガスを循環し、バブリングすることによって得られる。そして。酸素濃度計を用いて溶液中の酸素濃度は監視される。
【００３９】
特に明記しない限り、ここに用いられる技術的用語および専門的用語はこの発明に関する分野の専門家であれば共通して理解されるような、同じ意味を持つ。
【００４０】
以下の実施例は、上記の工程を例示するために示したもので、発明の範囲を制限するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】（検証された製剤（ラットにおける１ｍｇ／ｋｇ、ＳＣ）の吸収段階（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｐｈａｓｅ）の詳細）は、吸収段階のＰＫパラメーターを得る為に、最初の１４分を超えたアポモルヒネのプラズマプロファイルを示している。
【図２】（検証された製剤（ラットにおける１ｍｇ／ｋｇ、ＳＣ）のＰＫプロファイル）は、３時間の期間を超えたアポモルヒネの全体的なプラズマプロファイルを示している。
【実施例】
【００４２】
実施例１：４０ｍｇ／ｍＬのアポモルヒネ塩酸塩溶液の調製、プロピレングリコール（ＰＧ）（４５％）、アスコルビン酸（ＡＡ）（０．４％）、界面活性剤ポリソルベート（ＰＳ８０）（０．３％）、ｐＨ６
４０ｍｇ／ｍＬのアポモルヒネ塩酸塩溶液１００ｍＬを、以下の工程に従って調製した。
−フラスコ内で０．３ｇのＰＳ８０を計量した。４５．０ｇのＰＧをＰＳ８０を含んだフラスコに加えた。
−ビーカー内で、０．４ｇのＡＡまたは０．４ｇのアスコルビン酸ナトリウムを計量した。注射用の５ｇの脱気水（ＷＦＩ）をＡＡまたはアスコルビン酸ナトリウムへ加え、そしてＡＡまたはアスコルビン酸ナトリウムをマグネチックスターラーで撹拌し、脱気水へ溶解した。
−アスコルビン酸の溶液をＰＧおよびＰＳ８０を含むフラスコに加えた。
【００４３】
ＡＡ溶液を含むビーカーを、５ｇの脱気したＷＦＩで洗浄した。この洗浄したＷＦＩはＰＧ、ＰＳ８０およびＡＡを含むフラスコへ加えた。溶液は、マグネチックスターラーで撹拌し、均一にした。
−脱気したＷＦＩ３０ｇをＰＳ８０、ＰＧおよびＡＡを含んだフラスコへ加え、その溶液をマグネチックスターラーで撹拌し、均一にした。次に、ＮａＯＨの１Ｍ溶液を用いてｐＨを７．５±０．５に合わせた（可能なだけｐＨ７．０へ近づけた）。
−アポモルヒネ塩酸塩４ｇをガラスバイアル中で計量した。アポモルヒネ塩酸塩はｐＨ７．０に合わせた媒体を含むフラスコへ入れた。アポモルヒネ塩酸塩を含むガラスバイアルを、３ｇの脱気したＷＦＩで洗浄した。リンスしたＷＦＩはアポモルヒネ塩酸塩へ加えた。アポモルヒネ塩酸塩は、完全に溶解するまでマグネチックスターラーで撹拌した。
−次にアポモルヒネ塩酸塩はＮａＯＨの０．１Ｍ溶液を使用してｐＨ６．０±０．２に合わせた。
【００４４】
アポモルヒネ塩酸塩はＮａＯＨの０．１Ｍ溶液を加える間、マグネチックスターラーで撹拌しながら監視した。
−脱気したＷＦＩは、１０４．８ｇのアポモルヒネ塩酸塩溶液の最終質量を達成するためにアポモルヒネ塩酸塩溶液へ加えた。
【００４５】
アポモルヒネ塩酸塩溶液はマグネチックスターラーで撹拌することで均一化し、そして最終ｐＨを確認した。
【００４６】
実施例２：３０ｍｇ／ｍＬおよび４０ｍｇ／ｍＬのアポモルヒネ溶液の安定性試験
アポモルヒネの含量および不純物を、ＨＰＬＣの手法を使用して分析した。アポモルヒネの含量の決定のために使用されるＨＰＬＣ手法の特徴は以下の通りである。
【００４７】
【表１】
2014518285.tif 000003
【００４８】
アポモルヒネの不純物の決定のために使用されるＨＰＬＣの手法の特徴は、以下の通りである：
【００４９】
【表２】
2014518285.tif 000004
【００５０】
曲線下面積計算（ａｒｅａ−ｕｎｄｅｒ−ｔｈｅ−ｃｕｒｖｅ  ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ）によって決定された、不純物含有量は、プロトタイプの安定性を評価するために用いられる基準である。
【００５１】
色の度合いは、欧州薬局方色彩テスト（Ｅｕｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ｃｏｌｏｕｒ  ｔｅｓｔ）を使用して分析した。
【００５２】
色の格付け（１〜７）は色の強さに反比例している点に注意しなければならない。７は無色の水溶液を意味し、一方で１は非常に色づいた溶液を意味する。このテストのために使用される材料とその準備は、欧州薬局方（Ｅｕｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）に基づいて作製した色彩参照溶液である。
【００５３】
それぞれ以下の製剤（１〜６）および、その支持性安定性データを、以下の表１に記載する。
製剤１：３０ｍｇ／ｍＬアポモルヒネ、３５％ＰＧ、０．２％ＰＳ８０、０．３％ＳＭ、ｐＨ６．０
製剤２：３０ｍｇ／ｍＬアポモルヒネ、３５％ＰＧ、０．２％ＰＳ８０、０．３％ＡＡ、ｐＨ６．０
製剤３：３０ｍｇ／ｍＬアポモルヒネ、３５％ＰＧ、０．３％ＡＡ、ｐＨ６．０
製剤４：４０ｍｇ／ｍＬアポモルヒネ、４５％ＰＧ、０．４％ＡＡ、ｐＨ６．０
製剤５：４０ｍｇ／ｍＬアポモルヒネ、４５％ＰＧ、０．３％ＰＳ８０、０．４％ＡＡ、ｐＨ６．０
製剤６：３０ｍｇ／ｍＬアポモルヒネ、２０％ＨＰβＣＤ、０．２％ＰＳ８０、０．３％ＳＭ、ｐＨ６．０
（ＰＧ：プロピレングリコール；ＰＳ８０：ポリソルベート８０；ＨＰβＣＤ：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；ＳＭ：メタ重亜硫酸ナトリウ；ＡＡ：アスコルビン酸）
表のためにカラムの見出しは以下の通りである。
・ｐＨ
・色としての記載は、色の程度を示す。
・アポモルヒネ参照標準を使用せずに得たデータのため、“推定含量（Ｅｓｔ．  ｃｏｎｔｅｎｔ）（ｍｇ／ｍＬ）”として示されるアポモルヒネ含量；
・“全不純物（％）”として示される全不純物。
【００５４】
【表３】
2014518285.tif 000005
【００５５】
実施例３：Ｉｎ  ｖｉｖｏ検証
選択されたプロトタイプの薬物動態学（ＰＫ）のプロファイルを、ラットで評価した。６匹のカニューレ処置をしたラットを、各々のプロトタイプのために使用した。動物は第一の注入部位では１投与あたり１ｍｇ／ｋｇの製剤の皮下注射、第二の注入部位における対応する媒体の注射、および第三の注射部位における生理食塩水の皮下注射を受けた。注射量は、製剤（０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ）の濃度に依存して０．０３〜０．２ｍＬ／ｋｇの間で変動する。血液サンプルは３時間の期間の間で収集した。血漿中濃度はＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定し、そしてＰＫパラメーターを計算した。
【００５６】
検証した製剤の局所寛容性（ｌｏｃａｌ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を評価するために、３つの注入部位からの細胞をそれぞれのラットから採集し、および解剖病理学者（ａｎａｔｏｍｏ−ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔ）によって検証した。０〜４のスコアリング（０：影響なし、１：最少の影響、２：わずかな影響、３：中度の影響、４：重度の影響）はそれぞれのセクションによるものであり、そして寛容性を推定した。
【００５７】
以下の通り製剤をラットに投与した（大量注射（ｂｏｌｕｓ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ））：
参照（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）：Ａｐｏ−ｇｏ（商標登録）ＰＦＳ  ５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ３．３
テスト１：２９．１２ ｍｇ／ｍＬアポモルヒネ、２０％ＳＢβＣＤ、０．３％ＳＭ、ｐＨ５．９
テスト２：１０ ｍｇ／ｍＬアポモルヒネ、０．２％ＰＳ８０、０．１％ＳＭ、 ｐＨ４．２
テスト３：２９．３６ ｍｇ／ｍＬアポモルヒネ、０．２％ＰＳ８０、３０％ＰＧ、０．３％ＳＭ、ｐＨ６．０
テスト４：２９．３６ｍｇ／ｍＬアポモルヒネ、２０％ＨＰβＣＤ、０．２％ＰＳ８０、０．３％ＳＭ、ｐＨ５．９
テスト５：２９．３６ｍｇ／ｍＬアポモルヒネ、０．２％ＰＳ８０、３０％ＰＧ、０．３％ＳＭ、ｐＨ４．１
（ＰＧ：プロピレングリコール；ＰＳ８０：ポリソルベート８０；ＳＢβＣＤ：スルホブチルエーテルβシクロデキストリン；ＨＰβＣＤ：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；ＳＭ：メタ重亜硫酸ナトリウム）
これらの選択されたプロトタイプは、ＰＫプロファイルおよび局所寛容性の点で、参照の溶液（Ａｐｏ−ｇｏ（商標登録））と比較した。
【００５８】
ラット（１ ｍｇ／ｋｇ−ＳＣ）における、これらの検証された製剤のＰＫパラメーターを表２に示した。
【００５９】
【表４】
2014518285.tif 000006
【００６０】
Ｃｍａｘ：ラット血清中のアポモルヒネ濃度の最大値
Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘ値に達するためのアポモルヒネ濃度のための投与後の時間
ＡＵＣ：ＰＫプロファイル対時間の曲線下の領域
上記検証された製剤のための総アポモルヒネの曝露量は参照との間で極めて類似しており、主要なＰＫの違いは５つのテスト製剤（参照のＡＰＯ−ｇｏ（商標登録）よりもかなり濃い濃度である）では観察されなかった。従って、それらのすべてはＰＫの観点から許容できるプロファイルを示す。
【００６１】
実施例４：局所寛容性
ラットにおける（１ｍｇ／ｋｇ−ＳＣ）検証された製剤の局所寛容性の結果を表３に示した。
【００６２】
【表５】
2014518285.tif 000007
【００６３】
注釈：生理食塩水のための寛容スコアリングは、０．１であった。
【００６４】
参照のＡＰＯ−ｇｏ（商標登録）よりも同様の寛容レベルが５つのテスト製剤（参照よりも高い２〜６倍の濃度を有する（テスト製剤が１０〜３０ｍｇ／ｍＬであるのに対し、参照は５ｍｇ／ｍＬ））で観察された。
【００６５】
このように、この発明による製剤の使用により、６倍低い注射量、生理学的に許容されるｐＨ、および参照のＡｐｏ−ｇｏ（商標登録）よりもより寛容される傾向がある製剤に基づき、患者はより良い治療を受けることができる。
【００６６】
実施例５：１４日間のｉｎ  ｖｉｖｏにおける皮下注入の検証
ラットにおける選択されたプロトタイプのＰＫプロファイルの評価を行った。皮下マイクロポンプをそれぞれのプロトタイプのために６匹のマウスに注入した。マイクロポンプは肩甲部における継続的な注入のための腰部において皮下注入した。動物は、１４日間、２０時間／日以上で、動物に適切なアポモルヒネ製剤の６ｍｇ／ｋｇ／日（０．３ｍｇ／ｋｇ／時）の量で、製剤の皮下注射を受けた。血液サンプルは以下の時点で集めた：
−１日目：０時間、注入開始後６時間および注入開始（ＳＯＩ）後２０時間
−７日目：注入開始（ＳＯＩ）後２０時間
−１４日目：０時間、注入開始後２０時間
血漿中濃度は、ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳ方法によって測定し、そして、ＰＫパラメーターを計算した。
【００６７】
検証された製剤の局所寛容性を評価するために、注射部位からの組織をそれぞれのラットから採集し、解剖病理学者（ａｎａｔｏｍｏ−ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔ）によって検証した。０〜４のスコアリング（０：影響なし、１：最少の影響、２：わずかな影響、３：中度の影響、４：重度の影響）をそれぞれのセクションに割り当て、そして寛容性を推定した。
【００６８】
以下のように、製剤をラットに投与した（輸液注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ））：
テスト１（参照）：Ａｐｏ−ｇｏ（商標登録）ＰＦＳ  ５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ３．３
テスト２：３０ｍｇ／ｍＬ  アポモルヒネ、３５％  ＰＧ、０．２％  ＰＳ８０、０．３％  ＳＭ、ｐＨ６．０
テスト３：３０ｍｇ／ｍＬ  アポモルヒネ、３５％  ＰＧ、０．２％  ＰＳ８０、０．３％  ＡＡ、ｐＨ５．８
テスト４：３０ｍｇ／ｍＬ  アポモルヒネ、３５％  ＰＧ、０．３％  ＡＡ、ｐＨ５．９
テスト５：４０ｍｇ／ｍＬ  アポモルヒネ、４５％  ＰＧ、０．４％  ＡＡ、ｐＨ５．９
テスト６：４０ｍｇ／ｍＬ  アポモルヒネ、４５％  ＰＧ、０．３％  ＰＳ８０、０．４％  ＡＡ、ｐＨ５．９
（ＰＧ：プロピレングリコール；ＰＳ８０：ポリソルベート８０；ＳＭ：メタ重亜硫酸ナトリウム；ＡＡ：アスコルビン酸）
これらの選択されたプロトタイプを、ＰＫプロファイルおよび局所寛容性に関して参照溶液（ＡＰＯ−ｇｏ（商標登録）、テスト１）と比較した。
【００６９】
１、７、１４日後のラットにおいて検証した製剤のＰＫパラメーターを表４に示した。
【００７０】
【表６】
2014518285.tif 000008
【００７１】
Ｃｍａｘｓｓ：定常状態の血漿中におけるアポモルヒネの最大の濃度である。１日目における値は注入開始（ＳＯＩ）後６時間および２０時間で得られたすべての濃度値の平均として計算した（２つのサンプル時点）。注入７日目において、Ｃｍａｘｓｓは、７日目におけるすべての濃度値の平均である（１つのサンプル時点）。注入１４日目において、注入開始（ＳＯＩ）後２０時間のすべての濃度値の平均、すなわち注入の最後（ＥＯＩ）（１つのサンプル時点）、である。
【００７２】
上記の検証された製剤のアポモルヒネの曝露量データは、参照との間で類似していた。
【００７３】
１４日目のラットにおけるこれらの検証した製剤のＰＫパラメーターを表５に示した（６ｍｇ／ｋｇ／日−ＳＣの連続注入）。
【００７４】
【表７】
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【００７５】
Ｃｍａｘｓｓは注入開始（ＳＯＩ）後２０時間に得られた濃度の平均と一致する。
【００７６】
５つのテスト製剤において主要なＰＫの違いは観察されなかった。したがってテスト製剤のすべてはＰＫの観点から許容されるプロファイルを示す。
【００７７】
実施例６：１４日の皮下注入実験における局所寛容性
６ｍｇ／ｋｇ／ｄのラットにおける２０時間／日以上の皮下注入における検証した製剤の局所寛容性を表６に示した。寛容スコアリングは注入１４日目（すなわちＥＯＩ）に確立した。
【００７８】
【表８】
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【００７９】
参照のＡｐｏ−Ｇｏ（商標登録）（テスト１）よりも同じ寛容レベルが、６〜８倍の高い濃度を示すテスト製剤で得られた。
【００８０】
このように、この発明による製剤の使用により、６〜８倍低い注射量、より生理学的に許容されるｐＨの製剤、および参照のＡｐｏ−ｇｏ（商標登録）よりもより寛容される傾向がある製剤に基づき、患者はより良い治療を受けることができる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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