(57)【要約】スフィンゴシン１リン酸受容体を選択的に調節する化合物（Ｓ１Ｐ受容体のサブタイプ１を調整する化合物が含まれる）を提供する。かかる化合物のキラル合成方法を提供する。スフィンゴシン１リン酸受容体の調整が医学的に示される疾患、異常状態、および障害の処置または防止と併せて、本発明の化合物を含む本発明の組成物の使用、処置または防止方法、および調製方法を提供する。本発明は、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１（Ｓ１Ｐ１）のアゴニストとして作用するように適合された複素環式化合物、Ｓ１Ｐ１活性化によって媒介されるかＳ１Ｐ１の活性化が医学的に示される場合の異常状態の処置などにおける調製方法および使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２２２】
2014517836.tif 000273
の化合物
（式中、
破線は、単結合または二重結合が存在することができることを示し、但し、Ａ１、Ａ２、およびＡ３を含む環内に２個の二重結合および３個の単結合が存在することを条件とし、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３はそれぞれ独立して、ＣＨ、Ｓ、またはＮであり、但し、Ａ１、Ａ２、およびＡ３のうちの１つがＳであることを条件とし、
Ｒ１は二置換フェニルまたは二置換ピリジニルであり、前記フェニルの置換基およびピリジニルの置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロメチル、フッ素化メチル、およびＣ１−４−アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、但し、Ｒ１が二置換フェニルである場合、かかるフェニルはＣ１−４−アルコキシでパラ置換されることを条件とし、
Ｒ２は、
【化２２３】
2014517836.tif 000274
であり、
波線は結合点を示し、
Ｘは−ＮＲ’Ｒ’’または−ＯＲ’’’であり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ｎ−ヒドロキシ  Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｒ３、または−ＣＯ−Ｒ３であり、
Ｒ’’は、Ｈ、−ＳＯ２−Ｒ５、１つ以上のＲ４で任意に置換されたＣ１−４アルキル、またはＲ６で任意に置換された環部分であり、かかる環部分は、ピリジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルであり、
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、または−ＣＯ−Ｒ３であり、
またはＲ’およびＲ’’は、これらが結合する窒素原子とともに、０または１個のさらなるヘテロ原子を含む４、５、または６員の飽和複素環を形成し、かかるさらなるヘテロ原子はＯまたはＮであり、かかる複素環は、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ２、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３Ｒ３）、および−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）からなる群から独立して選択される置換基で任意に単置換もしくは複数置換され、
各Ｒ３は独立して、Ｃ１−４アルキルまたはＨであり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）、−ＳＯ２−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−Ｒ３、−ＣＯＯＲ３、−ＯＣＯ−Ｒ３、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ３）−ＣＯＲ３、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＲ６で任意に置換された環部分であり、かかる環部分は、ピリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル（ｃｙｃｌｏｂｕｔｉｎｙｌ）、またはフェニルであり、
各Ｒ５は独立して、Ｒ４、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または１つ以上のＲ４で任意に置換されたＣ１−４アルキルであり、
各Ｒ６は独立して、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ３Ｒ３）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＮＨＣＯ−Ｒ３であり、各Ｒ７は独立して、Ｃ１−４アルキルまたはＨであり、または２つのＲ７はこれらが結合する窒素原子とともに、０または１個のさらなるヘテロ原子を含む４、５、または６員の飽和複素環を形成し、かかるさらなるヘテロ原子はＯまたはＮであり、かかる複素環は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３Ｒ３）、ｎ−ヒドロキシ  Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ３で任意に置換され、
各ｍは独立して、０、１、２、または３である。）
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化２２４】
2014517836.tif 000275
の化合物
（式中、
破線は、単結合または二重結合が存在することができることを示し、但し、Ａ１、Ａ２、およびＡ３を含む環内に２個の二重結合および３個の単結合が存在することを条件とし、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３はそれぞれ独立して、ＣＨ、Ｓ、またはＮであり、但し、Ａ１、Ａ２、およびＡ３のうちの１つがＳであることを条件とし、
Ｒ１は二置換フェニルまたは二置換ピリジニルであり、前記フェニルの置換基および前記ピリジニルの置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロメチル（ｐｅｒｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）、フッ素化メチル、およびＣ１−４−アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、但し、Ｒ１が二置換フェニルである場合、かかるフェニルはＣ１−４−アルコキシでパラ置換されることを条件とし、
Ｒ２は、
【化２２５】
2014517836.tif 000276
であり、
波線は結合点を示し、
Ｘは−ＮＲ’Ｒ’’または−ＯＲ’’’であり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ｎ−ヒドロキシ  Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｒ３、または−ＣＯ−Ｒ３であり、
Ｒ’’は、Ｈ、−ＳＯ２−Ｒ５、１つ以上のＲ４で任意に置換されたＣ１−４アルキル、またはＲ６で任意に置換された環部分であり、かかる環部分は、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルであり、
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、または−ＣＯ−Ｒ３であり、
またはＲ’およびＲ’’は、これらが結合する窒素原子とともに、０または１個のさらなるヘテロ原子を含む４、５、または６員の飽和複素環を形成し、かかるさらなるヘテロ原子はＯまたはＮであり、かかる複素環は、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ２、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３Ｒ３）、および−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）からなる群から独立して選択される置換基で任意に単置換もしくは複数置換され、
各Ｒ３は独立して、Ｃ１−４アルキルまたはＨであり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）、−ＳＯ２−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−Ｒ３、−ＣＯＯＲ３、−ＯＣＯ−Ｒ３、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ３）−ＣＯＲ３、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＲ６で任意に置換された環部分であり、かかる環部分は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル（ｃｙｃｌｏｂｕｔｉｎｙｌ）、またはフェニルであり、
各Ｒ５は独立して、Ｒ４、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または１つ以上のＲ４で任意に置換されたＣ１−４アルキルであり、
各Ｒ６は独立して、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ３Ｒ３）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＮＨＣＯ−Ｒ３であり、各Ｒ７は独立して、Ｃ１−４アルキルまたはＨであり、または２つのＲ７はこれらが結合する窒素原子とともに、０または１個のさらなるヘテロ原子を含む４、５、または６員の飽和複素環を形成し、かかるさらなるヘテロ原子はＯまたはＮであり、かかる複素環は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３Ｒ３）、ｎ−ヒドロキシ  Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ３で任意に置換され、
各ｍは独立して、０、１、２、または３である。）
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３】
前記式Ｉの構造は、式ａ−ｉ〜ａ−ｘ：
【化２２６】
2014517836.tif 000277
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１はＳである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ２はＳである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ３はＳである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＨまたはＮである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ２はＣＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ２はＮである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、以下：
【化２２７】
2014517836.tif 000278
であり、
Ｒ３はＣ２−４アルキルであり、Ｙは−ＣＮ、−Ｃｌ、−Ｏ−Ｒ３、または−ＣＦ３である、請求項１〜９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３はイソプロピルまたはエチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙは−ＣＮまたは−Ｏ−Ｃ２Ｈ５である、請求項１０〜１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２は、以下：
【化２２８】
2014517836.tif 000279
である、請求項１〜１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２は、以下：
【化２２９】
2014517836.tif 000280
である、請求項１〜１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２は、以下：
【化２３０】
2014517836.tif 000281
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２は、以下：
【化２３１】
2014517836.tif 000282
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２は、以下：
【化２３２】
2014517836.tif 000283
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２は、以下：
【化２３３】
2014517836.tif 000284
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２は、以下：
【化２３４】
2014517836.tif 000285
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２は、以下：
【化２３５】
2014517836.tif 000286
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の式：
【化２３６】
2014517836.tif 000287
（式中、
Ａ２はＣＨまたはＮであり、
Ｒｍは、Ｈ、−ＳＯ２−Ｒ５、または１つ以上のＲ４で任意に置換されたＣ１−４アルキルであり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、ＳＯ２−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−Ｒ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７Ｒ７）、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはピリジニル、オキサゾリル、ピロリジニル、もしくはイミダゾリルから選択される環部分である。）
を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
以下の式：
【化２３７】
2014517836.tif 000288
を有する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
以下の式：
【化２３８】
2014517836.tif 000289
を有する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物は、実質的に鏡像異性的に純粋である、請求項１７〜２０、２２、および２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物のＳ１Ｐ受容体サブタイプ１アゴニストとしてのＥＣ５０は、野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１に関して１０１番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変化するような単一変異を有する変異体Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのＥＣ５０の少なくとも１／１０である、請求項１〜２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物のＳ１Ｐ受容体サブタイプ１アゴニストとしてのＥＣ５０は、野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１に関して１０１番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変化するような単一変異を有するＳ１Ｐ受容体サブタイプ１の変異形態のアゴニストとしてのＥＣ５０の少なくとも１／２０である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物は、化合物投与５日後または１４日後にラットにおいて測定した場合の治療指数は少なくとも５であり、ここで、前記治療指数は、かかる５日後または１４日後に最終体重に対して肺が１０％以下増加する用量の、５０％リンパ球減少を達成する用量に対する比である、請求項１〜２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記治療指数は少なくとも１０である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記治療指数は少なくとも２０である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物の治療指数は、前記化合物の鏡像体の治療指数より大きい、請求項２７〜２９に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物の治療指数は、前記化合物の鏡像体の治療指数の少なくとも１５０％である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＹはＣｌである、請求項１〜２０および２４〜３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ＹはＣＦ３である、請求項１〜２０および２４〜３１に記載の化合物。
【請求項３４】
ＹはＣＮである、請求項１〜２０および２４〜３１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘは−ＮＲ’Ｒ’’である、請求項１〜２０および２４〜３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘは−ＯＲ’’’である、請求項１〜２０および２４〜３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘは−ＯＨである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘは−ＯＣＯ−Ｒ３である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３はＣ１−３アルキルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ’はＨである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ’は−ＣＯＲ３である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ’は−ＳＯ２−Ｒ３である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ’’はＨである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ’’は−ＳＯ２−Ｒ５である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ’’は１つ以上のＲ４で任意に置換されたＣ１−４アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ’’は−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｒ４であり、各Ｒａおよび各Ｒｂは、Ｈ、ヒドロキシル、およびメチルからなる群から独立して選択され、または同一の炭素に結合したＲａおよびＲｂはともにオキソであり、ｎは、０、１、２、または３である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４７】
ｎは２である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）、または−ＣＯＯＨである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ５は１つ以上のＲ４で任意に置換されたＣ１−４アルキルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５０】
ＹはＣＮである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ５は−Ｃ２Ｈ５−Ｎ（（Ｒ７Ｒ７）または−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ５はＣ２Ｈ５−Ｏ−Ｒ３である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｘは−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項５４】
Ａ２はＮである、請求項２１〜３１に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒｍは−ＳＯ２−Ｒ５である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ５はＮＨ２または１つ以上のＲ４で任意に置換されたＣ１−４アルキルである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ４はＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、ＣＯ−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）、またはＮ（Ｒ７Ｒ７）である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒｍは、１つ以上のＲ４で任意に置換されたＣ１−４アルキルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５９】
１つ以上のＲ４のうちの少なくとも１つはオキソである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
１つ以上のＲ４のうちの１つはＯＨまたはＣ１−３アルコキシである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
前記化合物は、化合物１〜２２７：
【化２３９】
2014517836.tif 000290
【化２４０】
2014517836.tif 000291
【化２４１】
2014517836.tif 000292
【化２４２】
2014517836.tif 000293
【化２４３】
2014517836.tif 000294
【化２４４】
2014517836.tif 000295
【化２４５】
2014517836.tif 000296
【化２４６】
2014517836.tif 000297
【化２４７】
2014517836.tif 000298
【化２４８】
2014517836.tif 000299
【化２４９】
2014517836.tif 000300
【化２５０】
2014517836.tif 000301
【化２５１】
2014517836.tif 000302
【化２５２】
2014517836.tif 000303
【化２５３】
2014517836.tif 000304
【化２５４】
2014517836.tif 000305
【化２５５】
2014517836.tif 000306
【化２５６】
2014517836.tif 000307
【化２５７】
2014517836.tif 000308
【化２５８】
2014517836.tif 000309
【化２５９】
2014517836.tif 000310
【化２６０】
2014517836.tif 000311
【化２６１】
2014517836.tif 000312
【化２６２】
2014517836.tif 000313
から選択される、請求項１、２、および２４〜３１に記載の化合物またはその任意の薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項６２】
前記化合物は、化合物３０７〜３１４：
【化２６３】
2014517836.tif 000314
【化２６４】
2014517836.tif 000315
から選択される、請求項１および２４〜３１に記載の化合物またはその任意の薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項６３】
前記化合物は、化合物２２８〜３０６：
【化２６５】
2014517836.tif 000316
【化２６６】
2014517836.tif 000317
【化２６７】
2014517836.tif 000318
【化２６８】
2014517836.tif 000319
【化２６９】
2014517836.tif 000320
【化２７０】
2014517836.tif 000321
【化２７１】
2014517836.tif 000322
【化２７２】
2014517836.tif 000323
【化２７３】
2014517836.tif 000324
から選択される、請求項１および２４〜３１に記載の化合物またはその任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項６４】
前記化合物は、化合物４３、４６、１６６、および２４６：
【化２７４】
2014517836.tif 000325
【化２７５】
2014517836.tif 000326
から選択される、請求項６１に記載の化合物またはその任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項６５】
請求項１〜６４に記載の化合物および好適な賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項６６】
請求項１〜６４に記載の化合物および第二の薬剤を含む薬学的組成物。
【請求項６７】
前記第二の薬剤は、多発性硬化症、移植片拒絶、または急性呼吸急迫症候群の処置のためにに医学的に示される請求項６６に記載の組成物。
【請求項６８】
薬剤の調製のための請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６９】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化またはアゴニズムの方法であって、前記受容体サブタイプ１を有効量の請求項１〜６４に記載の化合物または請求項６５〜６６に記載の組成物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項７０】
前記化合物は、前記化合物がスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３を活性化または刺激するよりも大きな程度まで前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を活性化または刺激する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１は、生きている哺乳動物内に配置される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化またはアゴニズムが医学的に示される患者における異常状態の処置方法であって、有効量の請求項１〜５１に記載の化合物を患者へ、前記患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度および継続時間で投与する工程を含む、方法。
【請求項７３】
Ｓ１Ｐ受容体の他のサブタイプに関してＳ１Ｐサブタイプ１受容体の選択的な活性化またはアゴニズムが医学的に示される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記異常状態は、多発性硬化症、移植片拒絶、急性呼吸急迫症候群、潰瘍性大腸炎、インフルエンザ、クローン病、または成人呼吸急迫症候群を含む、請求項７２または７３に記載の方法。
【請求項７５】
インダン部分の５員環内にキラル炭素を有する前記インダン部分を含む化合物の合成方法であって、前記化合物が前記キラル炭素に関して鏡像異性的に豊富であり、前記方法が、
（ｉ）インダン部分を含む化合物を提供する工程であって、キラル置換が望ましい前記インダン部分の５員環の環炭素がかかる炭素でオキソ置換され、フェニル環の炭素がハロ置換される、工程、
（ｉｉ）かかる化合物を、コーリー・バクシ・柴田−オキサザボロリジンおよび式ＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ２（式中、Ｒは、ｔ−ブチル、分枝状Ｃ２−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択される。）のキラルスルフィンアミドからなる群から選択されるキラル試薬と反応させる工程、および
（ｉｉｉ）かかる化合物を工程（ｉｉ）中のキラル試薬と共に好適な還元剤と反応させることまたはかかる化合物の反応結果を好適な還元剤と反応させることのいずれかによってオキソ基に前に結合していたインダン部分炭素でキラル中心を形成させる工程
を含む、方法。
【請求項７６】
前記キラル試薬はコーリー・バクシ・柴田（Ｃｏｒｅｙ  Ｂａｋｓｈｉｔａ  Ｓｈｉｂａｔａ）−オキサザボロリジンである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記キラル試薬は、（Ｒ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンまたは（Ｓ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンである、請求項７５〜７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記工程（ｉ）で提供されたインダン部分を含む化合物を前記キラル試薬と接触させて、工程（ｉｉｉ）において式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓ：
【化２７６】
2014517836.tif 000327
（式中、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
を形成させる、請求項７６〜７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記方法は、式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓを保護剤で処理して式ＶＩａ−ＲまたはＶＩａ−Ｓ：
【化２７７】
2014517836.tif 000328
（式中、ＰＧは保護基である。）
を形成させることによって式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓのヒドロキシ基を保護する工程をさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記保護剤はＴＢＳＣｌである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記方法は、式ＶＩａ−ＲまたはＶＩａ−Ｓをボロン酸またはビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、式ＶＩｂ−ＲまたはＶＩｂ−Ｓ：
【化２７８】
2014517836.tif 000329
のボロン酸またはボロン酸エステルを形成させる工程をさらに含む、請求項７９〜８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記キラル試薬はＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、前記インダン部分を含む化合物は前記インダン部分の５員環の環炭素上の炭素−窒素結合に関して鏡像異性的に豊富である、請求項７５に記載の方法。
【請求項８３】
前記キラル試薬はｔ−Ｂｕ−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記工程（ｉ）中に提供されたインダン部分を含む化合物を前記キラル試薬と接触させて、工程（ｉｉ）において式ＶＩＩ：
【化２７９】
2014517836.tif 000330
（式中、ＺはＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
を形成させる、請求項８２〜８３に記載の方法。
【請求項８５】
式ＶＩＩＩ−ＲまたはＶＩＩＩ−Ｓ：
【化２８０】
2014517836.tif 000331
の化合物が工程（ｉｉｉ）において形成される、請求項８２〜８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記方法は、酸の存在下で式ＶＩＩＩ−ＲまたはＶＩＩＩ−Ｓを１，４−ジオキサンと接触させて、式ＶＩｂ−ＲもしくはＶＩｂ−Ｓまたは式ＩＸ−ＲもしくはＩＸ−Ｓ：
【化２８１】
2014517836.tif 000332
を形成させる工程をさらに含む、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記方法は、式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓを保護剤で処理して、式ＩＸａ−ＲまたはＩＸａ−Ｓ：
【化２８２】
2014517836.tif 000333
を形成させることによってアミノ基を保護する工程をさらに含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記保護剤はジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートである、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記方法は、式ＩＸａ−ＲまたはＩＸａ−Ｓをボロン酸またはビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、式ＩＸｂ−ＲまたはＩＸｂ−Ｓのボロン酸またはボロン酸エステル：
【化２８３】
2014517836.tif 000334
を形成させる工程をさらに含む、請求項８７〜８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記方法は、式ＶＩｂ−Ｒ、式ＶＩｂ−Ｓ、式ＩＸｂ−Ｒ、または式ＩＸｂ−Ｓを式ＸＩ：
【化２８４】
2014517836.tif 000335
と反応させて、
式ＸＩＩ−ＲまたはＸＩＩ−Ｓ：
【化２８５】
2014517836.tif 000336
を形成させる工程、式ＸＩＩ−ＲまたはＸＩＩ−Ｓを形成させる工程をさらに含み、
式中、各Ａ１および各Ａ２は独立して、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は二置換フェニルまたは二置換ピリジニルであり、前記フェニルの置換基および前記ピリジニルの置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロメチル（ｐｅｒｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）、フッ素化メチル、およびＣ１−４−アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、但し、Ｒ１が二置換フェニルである場合、かかるフェニルはＣ１−４−アルコキシでパラ置換されることを条件とし、ＸはＮＨまたはＯである、請求項８１または８９に記載の方法。
【請求項９１】
Ｒ１は二置換フェニルであり、前記フェニルの置換基はＦおよびＹであり、Ｙは、−ＣＮ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記方法は、ＮａＯｉＰｒの存在下で式ＸＩＩ−ＲまたはＸＩＩ−ＳをｉＰｒＯＨと反応させて、式ＸＩＩＩ−ＲまたはＸＩＩＩ−Ｓ：
【化２８６】
2014517836.tif 000337
を形成させる工程をさらに含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記方法は、式ＸＩＩＩ−ＲまたはＸＩＩＩ−Ｓを脱保護剤で処理することによってヒドロキシル基（式中、ＸはＯである。）またはアミノ基（式中、ＸはＮＨである。）を脱保護する工程をさらに含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記方法は、脱保護されたアミノ基を第二級アミンに変換する工程をさらに含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
ＹはＣＮである、請求項９１〜９４に記載の方法。
【請求項９６】
Ａ１はＮであり、Ａ２はＮである、請求項９０〜９５に記載の方法。
【請求項９７】
式ＸＩを、
ａ）二置換ベンズアルデヒドをリン酸二水素カリウムで処理して二置換安息香酸を形成させる工程、
ｂ）前記二置換安息香酸をＨ２ＮＮＨＣＳＮＨ２と接触させて、チアジアゾール部分上で置換された二置換フェニル基を有するアミノ−１，３−４−チアジゾールを形成させる工程、および
ｃ）工程ｂ）中の前記アミノ−１，３−４−チアジゾールを、臭化銅とイソアミルニトライトとの混合物で処理する工程
を含むプロセスに従って調製する、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＨである、請求項９０〜９５に記載の方法。
【請求項９９】
式ＸＩを、
ａ）２−ブロモチアゾールを（二置換フェニル）ボロン酸と接触させて２−（二置換フェニル）チアゾールを形成させる工程、および
ｂ）前記２−（二置換フェニル）チアゾールをＮＢＳで処理する工程
を含むプロセスに従って調製する、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＮである、請求項９０〜９５に記載の方法。
【請求項１０１】
式ＸＩを、
ａ）５−（トリブチルスタンニル）チアゾールを２つの他の置換基を有するヨードベンゼンと接触させて、５−（二置換フェニル）チアゾールを形成する工程、および
ｂ）前記２−（二置換フェニル）チアゾールをＮＢＳで処理する工程
を含むプロセスに従って調製する、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
請求項１〜１３、１５、１７、１８、および２５〜５３の化合物が調製される、請求項７５〜１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環内にキラル炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む化合物の合成方法であって、前記化合物は前記キラル炭素に関して鏡像異性的に豊富であり、前記方法は、
（ｉ）テトラヒドロナフタレン部分を含む化合物を提供する工程であって、キラル置換が望ましい前記テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環の環炭素がかかる炭素でオキソ置換され、前記テトラヒドロナフチレン部分のフェニル環の環炭素がブロモ置換される、提供する工程、
（ｉｉ）かかる化合物をキラル試薬と反応させてオキソ基に前に結合していた前記テトラヒドロナフタレン部分の炭素でキラル中心が形成される工程
を含む、方法。
【請求項１０４】
前記キラル試薬は、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］またはＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記工程（ｉ）中に提供したテトラヒドロナフタレン部分を含む化合物を前記キラル試薬と接触させて、工程（ｉｉ）中で式ＸＩＶ−ＲまたはＸＩＶ−Ｓ：
【化２８７】
2014517836.tif 000338
を形成させる、請求項１０３〜１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記方法は、式ＸＩＶ−ＲまたはＸＩＶ−Ｓをジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）で処理して、式ＸＶ−ＳまたはＸＶ−Ｒ：
【化２８８】
2014517836.tif 000339
のアジドテトラヒドロナフタレンが形成されることによってオキソ基に前に結合していたテトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環内のキラル炭素のキラル配置を逆にする工程をさらに含み、ここで、前記テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環内のアジド置換基にヒドロキシ置換基が置き換えられており、前記アジド置換基に結合されるキラル炭素は、前記ヒドロキシ置換基に前に結合していた場合の前記キラル炭素の逆のキラル配置を有する、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記方法は、式ＸＶ−ＳまたはＸＶ−Ｒのアジドテトラヒドロナフタレンを、式ＸＶＩ−ＳまたはＸＶＩ−Ｒ：
【化２８９】
2014517836.tif 000340
のアミン置換したテトラヒドロナフタレンに変換する工程をさらに含み、
ここで、ＸｍはＮＨ−ＰＧ、ＮＨ２、またはＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ｎ−ヒドロキシ  Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｒ３、または−ＣＯ−Ｒ３であり、Ｒ’’は、Ｈ、−ＳＯ２−Ｒ５、１つ以上のＲ４で任意に置換されたＣ１−４アルキル、またはＲ６で任意に置換された環部分であり、かかる環部分は、ピリジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルであり、ＰＧは保護基である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
ＸｍはＮＨ−ＰＧである、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記変換する工程は、式ＸＶ−ＳまたはＸＶ−Ｒのアジドテトラヒドロナフタレンを炭酸エステルと接触させることを含む、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記炭酸エステルはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートである、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記方法は、式ＸＶＩ−ＳまたはＸＶＩ−Ｒをボロン酸と反応させて式ＸＶＩＩ−ＳまたはＸＶＩＩ−Ｒ：
【化２９０】
2014517836.tif 000341
のボロン酸を形成する工程をさらに含む、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１２】
前記ボロン酸はピナコールボランである、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記方法は、ＸＶＩＩ−ＳまたはＸＶＩＩ−Ｒの中間体を式ＸＶＩＶの置換２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾールおよびカップリング試薬と反応させて、式ＸＶＶ−ＳまたはＸＶＶ−Ｒ：
【化２９１】
2014517836.tif 000342
（式中、ＹｍはＦまたは−ＯＲａであり、Ｒａは低級アルキルである。）の化合物を形成することによってテトラヒドロナフタレン部分上に置換１，３，４−チアジアゾールを形成する工程をさらに含む、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
式ＸＶＶ−ＳまたはＸＶＶ−Ｒの化合物は、以下の構造：
【化２９２】
2014517836.tif 000343
を有する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記カップリング試薬はパラジウムを含む、請求項１１３〜１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記カップリング試薬はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを含む、請求項１１３〜１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記工程（ｉ）で提供された化合物は、以下：
【化２９３】
2014517836.tif 000344
である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１８】
テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環内にキラル炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む得られた化合物は、少なくとも９０％鏡像異性的に豊富である、請求項１０３〜１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記得られた化合物は、少なくとも９５％鏡像異性的に豊富である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記得られた化合物は、少なくとも９８％鏡像異性的に豊富である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２１】
前記得られた化合物は、少なくとも９９％鏡像異性的に豊富である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２２】
以下：
【化２９４】
2014517836.tif 000345
からなる群から選択される化合物。
【請求項１２３】
テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環内にキラル炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む化合物の合成方法であって、前記化合物は前記キラル炭素に関して鏡像異性的に豊富であり、前記方法は、請求項１２２に記載の化合物を提供する工程を含む、方法。
【請求項１２４】
前記化合物が前記キラル炭素に関して鏡像異性的に豊富である、テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環内にキラル炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む前記化合物は、請求項１〜１２、１４、１６、１９、２０〜３１、および５４〜６０に記載の化合物であり、前記方法は、請求項１２２に記載の化合物を提供する工程を含む、請求項１０３〜１２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１１年５月１３日に出願された出願第６１／４８５，８７２号に対する優先権を主張し、この出願は本明細書においてその全体が参照として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、スフィンゴシン１−リン酸受容体サブタイプ１のアゴニストである化合物、その合成方法、ならびにその治療的および／または予防的使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、内皮細胞分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体ファミリーのメンバーである。ＥＤＧ受容体の内因性リガンドには、リゾリン脂質（スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）など）が含まれる。全てのＧＰＣＲと同様に、受容体のライゲーションにより、Ｇタンパク質（α、β、およびγ）の活性化を介してセカンドメッセンジャーシグナルが伝達される。
【０００４】
低分子Ｓ１Ｐ１アゴニストおよびアンタゴニストの開発により、Ｓ１Ｐ１／Ｓ１Ｐ−受容体シグナル伝達系のいくつかの生理学的役割が理解されている。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニズムはリンパ球輸送を混乱させ、リンパ球がリンパ節および他の二次リンパ系組織内に隔離される。これにより、急速且つ可逆的なリンパ球減少が起こり、これはおそらくリンパ内皮細胞上およびリンパ球自体上の両方の受容体ライゲーションに起因する（非特許文献１）。リンパ球隔離の臨床的に価値のある結果は、末梢組織における炎症および／または自己免疫反応性の部位からリンパ球を排除することである。
【０００５】
Ｓ１Ｐ１のアゴニズムが、乏突起膠細胞前駆体の生存を促進することも報告されている（非特許文献２）。この活動は、リンパ球隔離と併せて、中枢神経系の炎症および自己免疫状態の処置で有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｒｏｓｅｎら，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，１９５：１６０−１７７，２００３
【非特許文献２】Ｍｉｒｏｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，６３：６１−７１，２００８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１（Ｓ１Ｐ１）のアゴニストとして作用するように適合された複素環式化合物、Ｓ１Ｐ１活性化によって媒介されるかＳ１Ｐ１の活性化が医学的に示される場合の異常状態（ｍａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の処置などにおける調製方法および使用方法に関する。
【０００８】
本発明のある実施態様は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2014517836.tif 000002
【００１０】
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物を含む。
【００１１】
破線は、単結合または二重結合が存在することができることを示し、但し、Ａ１、Ａ２、およびＡ３を含む環内に２個の二重結合および３個の単結合が存在することを条件とする。Ａ１、Ａ２、およびＡ３はそれぞれ独立して、ＣＨ、Ｓ、またはＮであることができ、但し、Ａ１、Ａ２、およびＡ３のうちの１つがＳである。
【００１２】
Ｒ１は二置換フェニルまたは二置換ピリジニルであることができ、前記フェニルの置換基およびピリジニルの置換基はそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロメチル（ｐｅｒｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）、フッ素化メチル、およびＣ１−４−アルコキシのうちのいずれかであることができる（ｃａ  ｅａｃｈ  ｂｅ）。Ｒ１が二置換フェニルである場合、かかるフェニルはＣ１−４−アルコキシでパラ置換されることを条件とする。
【００１３】
Ｒ２は、
【００１４】
【化２】
2014517836.tif 000003
【００１５】
（式中、波線は結合点を示す。）
であることができる。
【００１６】
Ｘは−ＮＲ’Ｒ’’または−ＯＲ’’’であることができ、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ｎ−ヒドロキシ  Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｒ３、または−ＣＯ−Ｒ３であることができる。Ｒ’’は、Ｈ、−ＳＯ２−Ｒ５、１つ以上のＲ４で任意に置換されたＣ１−４アルキル、またはＲ６で任意に置換された環部分であることができ、かかる環部分は、ピリジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである。Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、または−ＣＯ−Ｒ３であることができる。Ｒ’およびＲ’’は、これらが結合する窒素原子とともに、０または１個のさらなるヘテロ原子を含む４、５、または６員の飽和複素環を形成することができ、かかるさらなるヘテロ原子はＯまたはＮであり、かかる複素環は、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ２、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３Ｒ３）、および−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）からなる群から独立して選択される置換基で任意に単置換もしくは複数置換される。各Ｒ３は独立して、Ｃ１−４アルキルまたはＨであることができる。各Ｒ４は独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）、−ＳＯ２−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−Ｒ３、−ＣＯＯＲ３、−ＯＣＯ−Ｒ３、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ３）−ＣＯＲ３、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＲ６で任意に置換された環部分であることができ、かかる環部分は、ピリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル（ｃｙｃｌｏｂｕｔｉｎｙｌ）、またはフェニルである。各Ｒ５は独立して、Ｒ４、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または１つ以上のＲ４で任意に置換されたＣ１−４アルキルであることができる。各Ｒ６は独立して、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ３Ｒ３）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＮＨＣＯ−Ｒ３であることができる。各Ｒ７は独立して、Ｃ１−４アルキルまたはＨであることができ、または２つのＲ７はこれらが結合する窒素原子とともに、０または１個のさらなるヘテロ原子を含む４、５、または６員の飽和複素環を形成することができ、かかるさらなるヘテロ原子はＯまたはＮであり、かかる複素環は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３Ｒ３）、ｎ−ヒドロキシ  Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ３で任意に置換されることができる。各ｍは独立して、０、１、２、または３であることができる。
【００１７】
ある実施態様において、本発明の化合物および好適な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００１８】
ある実施態様において、薬剤の調製を含む本発明の化合物の使用方法を提供する。
【００１９】
ある組み合わせにおいて、本発明の化合物および第二の薬剤を含む薬学的組み合わせ物を提供する。種々の実施態様において、第二の薬剤は、多発性硬化症、移植片拒絶、急性呼吸急迫症候群、または成人呼吸急迫症候群の処置のために医学的に示される。
【００２０】
ある実施態様において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を請求項１に記載の化合物と接触させる工程を含む前記受容体サブタイプ１の活性化またはアゴニズムの方法を提供する。種々の実施態様では、請求項１の化合物は、前記化合物がスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３を活性化または刺激するよりも大きな程度までスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を活性化または刺激する。
【００２１】
ある実施態様において、Ｓ１Ｐ１受容体の活性化またはアゴニズムが医学的に示される患者における異常状態の処置方法を提供する。種々の実施態様において、Ｓ１Ｐ３受容体などに関してＳ１Ｐ１受容体の選択的な活性化またはアゴニズムが医学的に示される。種々の実施態様では、異常状態は、多発性硬化症、移植片拒絶、または急性呼吸急迫症候群を含む。
【００２２】
ある実施態様において、本発明の化合物を含むある化合物のキラル合成のための方法を提供する。他のある実施態様において、本発明は、かかるキラル合成方法と関連したある中間体化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明のある実施態様は、式（Ｉ）：
【００２４】
【化３】
2014517836.tif 000004
【００２５】
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物を含む。
【００２６】
破線は、単結合または二重結合が存在することができることを示し、但し、Ａ１、Ａ２、およびＡ３を含む環内に２個の二重結合および３個の単結合が存在することを条件とする。Ａ１、Ａ２、およびＡ３はそれぞれ独立して、ＣＨ、Ｓ、またはＮであることができ、但し、Ａ１、Ａ２、およびＡ３のうちの１つがＳであることを条件とする。
【００２７】
Ｒ１は二置換フェニルまたは二置換ピリジニルであることができ、前記フェニルの置換基およびピリジニルの置換基はそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロメチル（ｐｅｒｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）、フッ素化メチル、およびＣ１−４−アルコキシのうちのいずれかであることができる（ｃａ  ｅａｃｈ  ｂｅ）。Ｒ１が二置換フェニルである場合、かかるフェニルはＣ１−４−アルコキシでパラ置換されることを条件とする。
【００２８】
Ｒ２は、
【００２９】
【化４】
2014517836.tif 000005
【００３０】
（式中、波線は結合点を示す。）であることができる。
【００３１】
Ｘは−ＮＲ’Ｒ’’または−ＯＲ’’’であることができ、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ｎ−ヒドロキシ  Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｒ３、または−ＣＯ−Ｒ３であることができる。Ｒ’’は、Ｈ、−ＳＯ２−Ｒ５、１つ以上のＲ４で任意に置換されたＣ１−４アルキル、またはＲ６で任意に置換された環部分であることができ、かかる環部分は、ピリジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである。Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、または−ＣＯ−Ｒ３であることができる。Ｒ’およびＲ’’は、これらが結合する窒素原子とともに、０または１個のさらなるヘテロ原子を含む４、５、または６員の飽和複素環を形成することができ、かかるさらなるヘテロ原子はＯまたはＮであり、かかる複素環は、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ２、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３Ｒ３）、および−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）からなる群から独立して選択される置換基で任意に単置換もしくは複数置換される。各Ｒ３は独立して、Ｃ１−４アルキルまたはＨであることができる。各Ｒ４は独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）、−ＳＯ２−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−Ｒ３、−ＣＯＯＲ３、−ＯＣＯ−Ｒ３、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ３）−ＣＯＲ３、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＲ６で任意に置換された環部分であることができ、かかる環部分は、ピリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル（ｃｙｃｌｏｂｕｔｉｎｙｌ）、またはフェニルである。各Ｒ５は独立して、Ｒ４、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または１つ以上のＲ４で任意に置換されたＣ１−４アルキルであることができる。各Ｒ６は独立して、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ３Ｒ３）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＮＨＣＯ−Ｒ３であることができる。各Ｒ７は独立して、Ｃ１−４アルキルまたはＨであることができ、または２つのＲ７はこれらが結合する窒素原子とともに、０または１個のさらなるヘテロ原子を含む４、５、または６員の飽和複素環を形成することができ、かかるさらなるヘテロ原子はＯまたはＮであり、かかる複素環は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３Ｒ３）、ｎ−ヒドロキシ  Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ３で任意に置換されることができる。各ｍは独立して、０、１、２、または３であることができる。
【００３２】
ある実施態様において、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物、もしくは溶媒和物は、式Ｉに特定される構造を有する。ある実施態様において、本発明は、実質的に鏡像異性的に純粋である化合物を提供する。このようなある実施態様において、化合物は、インダニル部分またはテトラヒドロナフタレニル部分上のキラル炭素に関して鏡像異性的に純粋である。
【００３３】
ある実施態様において、本発明は、野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのＥＣ５０が、野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１に関して１０１番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変化するような単一変異を有する変異体Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのかかる化合物のＥＣ５０の少なくとも１／１０である化合物を提供する。
【００３４】
ある実施態様において、本発明は、野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのＥＣ５０が、野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１に関して１０１番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変化するような単一変異を有する変異体Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのかかる化合物のＥＣ５０の少なくとも１／２０である化合物を提供する。
【００３５】
ある実施態様において、本発明は、ラットへの化合物の投与から５日後または１４日後にラットにおいて測定した場合の治療指数が少なくとも５である化合物を提供し、ここで、前記治療指数を、（ｉ）かかる投与から５日後または１４日後に最終体重に対する肺の比が１０％以下増加するかかる化合物の最も高い用量の（ｉｉ）ラットにおける５０％リンパ球減少を達成するかかる化合物の用量に対する比として計算する。ある実施態様において、かかる治療指数は少なくとも１０であり、ある実施態様において、治療指数は少なくとも２０である。ある実施態様において、化合物の治療指数は、かかる化合物の鏡像体の治療指数の少なくとも５倍である。
【００３６】
ある実施態様において、本発明は、ラットへの化合物の投与から５日後または１４日後にラットにおいて測定した場合の治療指数が少なくとも５である化合物を提供し、ここで、前記治療指数を、（ｉ）かかる投与から５日後または１４日後に最終体重に対する肺の比が１０％以下増加するかかる化合物の最も高い用量の（ｉｉ）ラットにおける５０％リンパ球減少を達成するかかる化合物の用量に対する比として計算する。ある実施態様において、かかる治療指数は少なくとも１０であり、ある実施態様において、治療指数は少なくとも２０である。ある実施態様において、化合物の治療指数は、かかる化合物の鏡像体の治療指数より高い。ある実施態様において、化合物の治療指数は、かかる化合物の鏡像体の治療指数の少なくとも１５０％である。
【００３７】
ある実施態様において、本発明は、式Ｉの構造が式ａ−ｉ〜ａ−ｘ：
【００３８】
【化５】
2014517836.tif 000006
【００３９】
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００４０】
ある実施態様において、本発明は、Ａ１がＳである化合物を提供し、他の実施態様において、本発明は、Ａ２がＳである化合物を提供し、他の実施態様において、本発明は、Ａ３がＳである化合物を提供する。ある実施態様において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＨまたはＮであり、あるこのような実施態様において、Ａ２はＣＨであり、他の実施態様において、Ａ２はＮである。
【００４１】
ある実施態様において、本発明は、Ｒ１は、
【００４２】
【化６】
2014517836.tif 000007
【００４３】
であり、Ｒ３はＣ２−４アルキルであり、Ｙは、−ＣＮ、−Ｃｌ、−Ｏ−Ｒ３、または−ＣＦ３である化合物を提供する。あるこのような実施態様において、Ｒ３はイソプロピルまたはエチルである。ある実施態様において、Ｙは−ＣＮまたは−Ｏ−Ｃ２Ｈ５である。
【００４４】
ある実施態様において、本発明は、Ｒ２が、
【００４５】
【化７】
2014517836.tif 000008
【００４６】
である化合物を提供する。あるこのような実施態様において、本発明は、Ｒ２が、
【００４７】
【化８】
2014517836.tif 000009
【００４８】
である化合物を提供する。他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、
【００４９】
【化９】
2014517836.tif 000010
【００５０】
である化合物を提供する。あるこのような実施態様において、化合物は、実質的に鏡像異性的に純粋である。
【００５１】
ある実施態様において、本発明は、ＹがＣｌである化合物を提供し、他の実施態様において、本発明は、ＹがＣＦ３である化合物を提供し、他の実施態様において、本発明は、ＹがＣＮである化合物を提供する。
【００５２】
ある実施態様において、本発明は、Ｘが−ＮＲ’Ｒ’’である化合物を提供し、他の実施態様において、本発明は、Ｘが−ＯＲ’’’である化合物を提供する。ある実施態様において、本発明は、Ｘが−ＯＲ’’’である化合物を提供する。ある実施態様において、本発明は、Ｘが−ＯＨである化合物を提供し、他の実施態様において、本発明は、Ｘが−ＯＣＯ−Ｒ３である化合物を提供する。
【００５３】
ある実施態様において、本発明は、Ｒ３がＣ１−３アルキルである化合物を提供し、他の実施態様において、本発明は、Ｒ’がＨである化合物を提供する。
【００５４】
ある実施態様において、本発明は、Ｒ’が−ＣＯＲ３である化合物を提供し、他の実施態様において、本発明は、Ｒ’がＳＯ２−Ｒ３である化合物を提供する。ある実施態様において、本発明は、Ｒ’’がＨである化合物を提供する。
【００５５】
ある実施態様において、本発明は、Ｒ’’が−ＳＯ２−Ｒ５である化合物を提供し、他の実施態様において、本発明は、Ｒ’’がＣ１−４アルキルであり、Ｃ１−４アルキルがＲ４によって定義された１つ以上の置換基で任意に置換された化合物を提供する。ある実施態様において、本発明は、Ｒ’’が−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｒ４であり、各Ｒａおよび各Ｒｂが独立して、Ｈ、ヒドロキシル、およびメチルのいずれかであることができ、またはＲａおよびＲｂが共に同一の炭素と結合してオキソを形成することができる（すなわち、これらが結合した炭素はカルボニル部分を形成する）化合物を提供する。あるこのような実施態様において、ｎは０、１、２、または３であることができ、ある実施態様において、ｎは２である。あるこのような実施態様において、Ｒ２は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）、または−ＣＯＯＨであることができる。
【００５６】
ある実施態様において、本発明は、Ｒ５が１つ以上のＲ４で任意に置換されたＣ１−４アルキルである化合物を提供する。ある実施態様において、本発明は、Ｒ４がＯＨである化合物を提供し、他の実施態様において、本発明は、Ｒ４がＣ１−３アルコキシである化合物を提供する。ある実施態様において、本発明は、Ｒ５が（ＣＨ２）２−ＯＲ３である化合物を提供する。
【００５７】
ある実施態様において、本発明は、ＹがＣＮであり、Ｘが−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ５である化合物を提供する。ある実施態様において、本発明は、Ｒ５が−Ｃ２Ｈ５−Ｎ（（Ｒ７Ｒ７）または−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）である化合物を提供する。ある実施態様において、本発明は、ＹがＣＮであり、Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）である化合物を提供する。
【００５８】
ある実施態様において、Ｘは−ＮＨ２であり、あるこのような実施態様において、ＹはＣＮである。
【００５９】
ある実施態様において、本発明は、以下の式：
【００６０】
【化１０】
2014517836.tif 000011
【００６１】
（式中、Ａ２はＣＨまたはＮであり、
Ｒｍは、Ｈ、−ＳＯ２−Ｒ５、または１つ以上のＲ４で任意に置換されたＣ１−４アルキルであり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、ＳＯ２−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−Ｒ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７Ｒ７）、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはピリジニル、オキサゾリル、ピロリジニル、もしくはイミダゾリルから選択される環部分である。）を有する化合物を提供する。
【００６２】
ある実施態様において、本発明は、以下の式：
【００６３】
【化１１】
2014517836.tif 000012
【００６４】
を有する化合物を提供する。
【００６５】
ある実施態様において、本発明は、以下の式：
【００６６】
【化１２】
2014517836.tif 000013
【００６７】
を有する化合物を提供する。
【００６８】
ある実施態様において、本発明は、Ａ２がＮである化合物を提供する。
【００６９】
ある実施態様において、本発明は、Ｒｍが−ＳＯ２−Ｒ５である化合物を提供する。ある実施態様において、Ｒ５は、ＮＨ２または１つ以上のＲ４で任意に置換されたＣ１−４アルキルである。ある実施態様において、Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、ＣＯ−Ｎ（Ｒ７Ｒ７）、またはＮ（Ｒ７Ｒ７）である。
【００７０】
ある実施態様において、本発明は、Ｒｍが１つ以上のＲ４で任意に置換されたＣ１−４アルキルである（ｉｓ  ｉｓ）化合物を提供する。ある実施態様において、本発明は、１つ以上のＲ４のうちの少なくとも１つがオキソである化合物を提供する。ある実施態様において、本発明は、１つ以上のＲ４のうちの１つがＯＨまたはＣ１−３アルコキシである化合物を提供する。
【００７１】
ある実施態様において、本発明は、化合物１〜２２７：
【００７２】
【化１３】
2014517836.tif 000014
【００７３】
【化１４】
2014517836.tif 000015
【００７４】
【化１５】
2014517836.tif 000016
【００７５】
【化１６】
2014517836.tif 000017
【００７６】
【化１７】
2014517836.tif 000018
【００７７】
【化１８】
2014517836.tif 000019
【００７８】
【化１９】
2014517836.tif 000020
【００７９】
【化２０】
2014517836.tif 000021
【００８０】
【化２１】
2014517836.tif 000022
【００８１】
【化２２】
2014517836.tif 000023
【００８２】
【化２３】
2014517836.tif 000024
【００８３】
【化２４】
2014517836.tif 000025
【００８４】
【化２５】
2014517836.tif 000026
【００８５】
【化２６】
2014517836.tif 000027
【００８６】
【化２７】
2014517836.tif 000028
【００８７】
【化２８】
2014517836.tif 000029
【００８８】
【化２９】
2014517836.tif 000030
【００８９】
【化３０】
2014517836.tif 000031
【００９０】
【化３１】
2014517836.tif 000032
【００９１】
【化３２】
2014517836.tif 000033
【００９２】
【化３３】
2014517836.tif 000034
【００９３】
【化３４】
2014517836.tif 000035
【００９４】
【化３５】
2014517836.tif 000036
【００９５】
【化３６】
2014517836.tif 000037
【００９６】
のうちの１つ以上またはその任意の薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを提供する。あるこのような実施態様において、本発明は、化合物４３、４６、４７、５６、５８、１６６、１７２、１８６、および２４６から選択される化合物またはその任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、ホモログ、もしくはプロドラッグを提供する。あるこのような実施態様において、本発明は、化合物４３、４６、１６６、もしくは２４６またはその任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、互変異性体、溶媒和物、水和物、ホモログ、もしくはプロドラッグを提供する。
【００９７】
ある実施態様において、本発明は、化合物３０７〜３１４：
【００９８】
【化３７】
2014517836.tif 000038
【００９９】
のうちの１つ以上またはその任意の薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【０１００】
ある実施態様において、本発明は、化合物２２８〜３０６：
【０１０１】
【化３８】
2014517836.tif 000039
【０１０２】
【化３９】
2014517836.tif 000040
【０１０３】
【化４０】
2014517836.tif 000041
【０１０４】
【化４１】
2014517836.tif 000042
【０１０５】
【化４２】
2014517836.tif 000043
【０１０６】
【化４３】
2014517836.tif 000044
【０１０７】
【化４４】
2014517836.tif 000045
【０１０８】
【化４５】
2014517836.tif 000046
【０１０９】
のうちの１つ以上またはその任意の薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【０１１０】
ある実施態様において、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有し、実質的に鏡像異性的に純粋である式Ｉの本発明の化合物を提供する。
【０１１１】
他の実施態様において、式Ｉの本発明の化合物および好適な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０１１２】
他の実施態様において、本発明の化合物および第二の薬剤を含む薬学的組み合わせ物を提供する。さらに他の実施態様において、第二の薬剤が多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸急迫症候群の処置のために医学的に示される、本発明の化合物および第二の薬剤を含む薬学的組み合わせ物を提供する。
【０１１３】
ある実施態様において、薬剤の調製のための本発明の化合物の使用方法を提供する。
【０１１４】
ある実施態様において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を有効量の本発明の化合物と接触させることによる、前記受容体サブタイプ１の活性化またはアゴニズムの方法を提供する。さらなる実施態様において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を有効量の本発明の化合物と接触させることによる、前記受容体サブタイプ１の活性化またはアゴニズムの方法が提供され、ここで、前記化合物は、前記化合物がスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３を活性化または刺激するよりも大きな程度まで前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を活性化または刺激する。さらなる実施態様において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を有効量の本発明の化合物と接触させることによる、前記受容体サブタイプ１の活性化またはアゴニズムの方法が提供され、ここで、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１は、生きている哺乳動物内に配置される。
【０１１５】
ある実施態様において、有効量の本発明の化合物を患者へ、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度および継続時間で投与することによる、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化またはアゴニズムが医学的に示される患者における異常状態の処置のための方法が提供される。さらなる実施態様において、有効量の本発明の化合物を患者へ、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度および継続時間で投与することによる、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化またはアゴニズムが医学的に示される患者における異常状態の処置のための方法が提供され、ここで、Ｓ１Ｐ受容体の他のサブタイプに関してＳ１Ｐサブタイプ１受容体の選択的な活性化またはアゴニズムが医学的に示される。なおもさらなる実施態様において、有効量の本発明の化合物を患者へ、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度および継続時間で投与することによる、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化またはアゴニズムが医学的に示される患者における異常状態の処置のための方法が提供され、ここで、異常状態は、移植された臓器または組織の拒絶；移植によって引き起こされる移植片対宿主病；自己免疫症候群（関節リウマチが含まれる）；急性呼吸急迫症候群；成人呼吸急迫症候群；インフルエンザ；癌；全身性紅斑性狼瘡；橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病に関連するブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性同種移植片血管症；感染後自己免疫疾患（リウマチ熱および感染後糸球体腎炎が含まれる）；炎症性および過剰増殖性の皮膚疾患；免疫学的に媒介された障害の皮膚発現；乾癬；アトピー性皮膚炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；蕁麻疹；血管浮腫；脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加症；瘡；円形脱毛症；角結膜炎；春季結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮性異栄養症；角膜白斑；眼天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス眼病；フォークト・小柳・原田症候群；サルコイドーシス；花粉アレルギー；可逆性閉塞性気道疾患；気管支喘息；アレルギー喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性または難治性喘息；遅発性喘息および気道過敏症；気管支炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性腸炎；熱傷に関連する腸病変；セリアック病；直腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患および血栓症に起因する血管損傷；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；動脈硬化；大動脈炎症候群；ウイルス性疾患に起因する悪液質；血管血栓症；片頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ誘導性腎症；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎症；糸球体硬化症；糸球体腎炎；多発性筋炎；ギラン・バレー症候群；メニエール病；多発神経炎；多発性神経炎；単神経炎；神経根症；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒症；真性赤血球系無形成；再生不良性貧血；低形成貧血；特発性血小板減少性紫斑；自己免疫性溶血性貧血；無顆粒球症；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗鬆症；サルコイドーシス；肺線維症；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光アレルギー性過敏症；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性多発性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；強皮症；ウェゲナー肉芽腫；シェーグレン症候群；脂肪症；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯根膜、歯槽骨、歯のセメント質の病変；男性型脱毛症または老人性脱毛症；筋ジストロフィ；膿皮症；セザリー症候群；慢性副腎不全；アジソン病；保存の際に起こる臓器の虚血−再灌流障害；内毒素性ショック；偽膜性腸炎；薬物または照射に原因する大腸炎；虚血性急性腎機能不全；慢性腎機能不全；肺癌；リンパ系起源の悪性疾患；急性または慢性リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ；ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）；リンパ腫；乾癬；炎症性肺損傷、肺気腫；白内障；シデローシス；網膜色素変性；老人性黄斑変性；硝子体瘢痕（ｖｉｔｒｅａｌ  ｓｃａｒｒｉｎｇ）；炎症性眼疾患；角膜アルカリ熱傷；皮膚炎、紅斑；水疱性（ｂａｌｌｏｕｓ）皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；発癌；癌腫の転移；低圧病；自己免疫性肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆管炎；部分的肝切除；急性肝壊死；硬変；アルコール肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発性肝不全；慢性肝不全の急性増悪（”ａｃｕｔｅ−ｏｎ−ｃｈｒｏｎｉｃ”  ｌｉｖｅｒ  ｆａｉｌｕｒｅ）を含む。なおもさらなる実施態様において、異常状態は、移植された臓器または組織の拒絶；移植によって引き起こされる移植片対宿主病；自己免疫症候群（関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症を含む）；花粉アレルギー；Ｉ型糖尿病；乾癬の防止；クローン病；潰瘍性大腸炎、急性呼吸急迫症候群；成人呼吸急迫症候群；インフルエンザ；感染後自己免疫疾患（リウマチ熱および感染後糸球体腎炎が含まれる）；および癌腫の転移のうちの１つ以上である。なおもさらなる実施態様において、異常状態は、インフルエンザ、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、移植片拒絶、急性呼吸急迫症候群、または成人呼吸急迫症候群のうちの１つである。
【０１１６】
ある実施態様において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または阻害が医学的に示される、障害または異常状態の処置に適した薬剤の調製のための本発明の化合物の使用のための方法が提供される。
【０１１７】
ある実施態様において、本発明は、インダン部分の５員環内にキラル炭素を有するインダン部分を含む化合物のキラル合成方法であって、前記化合物がキラル炭素に関して鏡像異性的に豊富である、合成方法を提供する。このような実施態様において、本発明の方法は、
（ｉ）インダン部分を含む化合物を提供する工程であって、キラル置換が望ましい前記インダン部分の５員環の環炭素がかかる炭素でオキソ置換され、フェニル環の炭素がハロ置換される、提供する工程、
（ｉｉ）かかる化合物を、コーリー・バクシ・柴田（Ｃｏｒｅｙ  Ｂａｋｓｈｉｔａ  Ｓｈｉｂａｔａ）−オキサザボロリジンおよび式ＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ２（式中、Ｒは、ｔ−ブチル、分枝状のＣ２−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択される。）のキラルスルフィンアミドからなる群から選択されるキラル試薬と反応させる工程、および
（ｉｉｉ）かかる化合物を工程（ｉｉ）中のキラル試薬と共に好適な還元剤と反応させることまたはかかる化合物の反応結果を好適な還元剤と反応させることのいずれかによってオキソ基に前に結合していたインダン部分炭素でキラル中心を形成させる工程
を提供する。
【０１１８】
ある実施態様において、Ｒは、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、アダマンチル、Ｃ３−６分枝状アルキル、または任意に架橋されたＣ３−８シクロアルキルである。あるこのような実施態様において、キラル試薬はコーリー・バクシ・柴田（Ｃｏｒｅｙ  Ｂａｋｓｈｉｔａ  Ｓｈｉｂａｔａ）−オキサザボロリジンであり、インダン部分を含む化合物は、インダン部分の５員環の環炭素上の炭素−酸素結合に関して鏡像異性的に豊富である。あるこのような実施態様において、好適な還元剤には、ホウ化水素（ＢＨ３−ＤＭＳまたはＮａＢＨ４など）が含まれる。
【０１１９】
さらなる実施態様において、キラル試薬は、（Ｒ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンまたは（Ｓ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンである。
【０１２０】
あるこのような実施態様において、工程（ｉ）中に提供したインダン部分を含む化合物をキラル試薬と接触させて、工程（ｉｉ）中で式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓ：
【０１２１】
【化４６】
2014517836.tif 000047
【０１２２】
（式中、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
を形成させる。
【０１２３】
ある実施態様において、前記方法は、式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓを保護剤で処理して式ＶＩａ−ＲまたはＶＩａ−Ｓ：
【０１２４】
【化４７】
2014517836.tif 000048
【０１２５】
（式中、ＰＧは保護基である。）
を形成させることによって式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓのヒドロキシ基を保護する工程をさらに含む。
【０１２６】
保護基は、化学官能性を特定の反応条件に対して不活性にすることができ、分子中のかかる官能性に付加し、分子の残部に実質的に損害を与えることなく分子から除去することができる。当業者は、本発明の合成方法で用いる好適な保護基に精通している。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２ｎｄ  ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照のこと。ある実施態様において、かかる保護剤は、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）である。
【０１２７】
ある実施態様において、前記方法は、式ＶＩａ−ＲまたはＶＩａ−Ｓをボロン酸またはビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、式ＶＩｂ−ＲまたはＶＩｂ−Ｓ：
【０１２８】
【化４８】
2014517836.tif 000049
【０１２９】
のボロン酸またはボロン酸エステルを形成させる工程をさらに含む。
【０１３０】
ある実施態様において、キラル試薬はＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、インダン部分を含む化合物は、インダン部分の５員環の環炭素上の炭素−窒素結合に関して鏡像異性的に豊富である。さらなる実施態様において、キラル試薬はｔ−Ｂｕ−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０１３１】
ある実施態様において、前記工程（ｉ）中に提供されたインダン部分を含む化合物をキラル試薬と接触させて、工程（ｉｉ）において式ＶＩＩ−ＲまたはＶＩＩ−Ｓ：
【０１３２】
【化４９】
2014517836.tif 000050
【０１３３】
（式中、ＺはＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
を形成させる。
【０１３４】
ある実施態様において、式ＶＩＩＩ−ＲまたはＶＩＩＩ−Ｓ：
【０１３５】
【化５０】
2014517836.tif 000051
【０１３６】
の化合物が工程（ｉｉｉ）において形成される。
【０１３７】
ある実施態様において、前記方法は、酸の存在下で式ＶＩＩＩ−ＲまたはＶＩＩＩ−Ｓを１，４−ジオキサンと接触させて、式ＶＩｂ−ＲもしくはＶＩｂ−Ｓまたは式ＩＸ−ＲもしくはＩＸ−Ｓ：
【０１３８】
【化５１】
2014517836.tif 000052
【０１３９】
を形成させる工程をさらに含む。
【０１４０】
ある実施態様において、前記方法は、式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓを保護剤で処理して、式ＩＸａ−ＲまたはＩＸａ−Ｓ：
【０１４１】
【化５２】
2014517836.tif 000053
【０１４２】
を形成させることによってアミノ基を保護する工程をさらに含む。
【０１４３】
あるこのような実施態様において、前記保護剤はジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートである。
【０１４４】
ある実施態様において、前記方法は、式ＩＸａ−ＲまたはＩＸａ−Ｓをボロン酸またはビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、式ＩＸｂ−ＲまたはＩＸｂ−Ｓ：
【０１４５】
【化５３】
2014517836.tif 000054
【０１４６】
のボロン酸またはボロン酸エステルを形成させる工程をさらに含む。
【０１４７】
ある実施態様において、前記方法は、式ＶＩｂ−Ｒ、式ＶＩｂ−Ｓ、式ＩＸｂ−Ｒ、または式ＩＸｂ−Ｓを式ＸＩ：
【０１４８】
【化５４】
2014517836.tif 000055
【０１４９】
と反応させて、
式ＸＩＩ−ＲまたはＸＩＩ−Ｓ：
【０１５０】
【化５５】
2014517836.tif 000056
【０１５１】
を形成させる工程をさらに含み、
式中、各Ａ１および各Ａ２は独立して、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は二置換フェニルまたは二置換ピリジニルであり、前記フェニルの置換基およびピリジニルの置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロメチル（ｐｅｒｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）、フッ素化メチル、およびＣ１−４−アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、但し、Ｒ１が二置換フェニルである場合、かかるフェニルはＣ１−４−アルコキシでパラ置換されることを条件とし、ＸはＮＨまたはＯである。
【０１５２】
さらなる実施態様において、Ｒ１は二置換フェニルであり、フェニルの置換基はＦおよびＹであり、Ｙは、−ＣＮ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３である。なおさらなる実施態様において、Ｙは−ＣＮである。
【０１５３】
ある実施態様において、前記方法は、ＮａＯｉＰｒの存在下で式ＸＩＩ−ＲまたはＸＩＩ−ＳをｉＰｒＯＨと反応させて、式ＸＩＩＩ−ＲまたはＸＩＩＩ−Ｓ：
【０１５４】
【化５６】
2014517836.tif 000057
【０１５５】
を形成させる（ｔｏ  ｆｒｏｍ）工程をさらに含む。
【０１５６】
ある実施態様において、前記方法は、式ＸＩＩＩ−ＲまたはＸＩＩＩ−Ｓを脱保護剤で処理することによってヒドロキシル基（式中、ＸはＯである。）またはアミノ基（式中、ＸはＮＨである。）を脱保護する工程をさらに含む。さらなる実施態様において、前記方法は、脱保護されたアミノ基を第二級アミンに変換する工程をさらに含む。
【０１５７】
ある実施態様において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＮである。あるこのような実施態様において、式ＸＩを、
ａ）二置換ベンズアルデヒドをリン酸二水素カリウムで処理して二置換安息香酸を形成させる工程、
ｂ）二置換安息香酸をＨ２ＮＮＨＣＳＮＨ２と接触させて、チアジアゾール部分上で置換された二置換フェニル基を有するアミノ−１，３−４−チアジゾールを形成させる工程、および
ｃ）工程ｂ）中のアミノ−１，３−４−チアジゾールを、臭化銅とイソアミルニトライトとの混合物で処理する工程
を含むプロセスに従って調製する。
【０１５８】
ある実施態様において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＨである。あるこのような実施態様において、式ＸＩを、
ａ）２−ブロモチアゾールを（二置換フェニル）ボロン酸と接触させて２−（二置換フェニル）チアゾールを形成させる工程、および
ｂ）２−（二置換フェニル）チアゾールをＮＢＳで処理する工程
を含むプロセスに従って調製する。
【０１５９】
ある実施態様において、Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＮである。あるこのような実施態様において、式ＸＩを、
ａ）５−（トリブチルスタンニル）チアゾールを２つの他の置換基を有するヨードベンゼンと接触させて、５−（二置換フェニル）チアゾールを形成する工程、および
ｂ）２−（二置換フェニル）チアゾールをＮＢＳで処理する工程
を含むプロセスに従って調製する。
【０１６０】
ある実施態様において、本発明の方法は、
（ｉ）化合物：
【０１６１】
【化５７】
2014517836.tif 000058
【０１６２】
を提供する工程、および
（ｉｉ）かかる化合物を、コーリー・バクシ・柴田（Ｃｏｒｅｙ  Ｂａｋｓｈｉｔａ  Ｓｈｉｂａｔａ）−オキサザボロリジンおよび式ＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ２（式中、Ｒは、嵩高い基（例えば、ｔ−ブチル、分枝状のアルキルまたはシクロアルキル）である。）のキラルスルフィンアミドからなる群から選択されるキラル試薬と反応させる工程、および
（ｉｉｉ）かかる化合物を工程（ｉｉ）中のキラル試薬と共に好適な還元剤と反応させることまたはかかる化合物の反応結果を好適な還元剤と反応させることのいずれかによってオキソ基に前に結合していたインダン部分炭素でキラル中心を形成させる工程
を提供する。
【０１６３】
あるこのような実施態様において、キラル試薬はコーリー・バクシ・柴田（Ｃｏｒｅｙ  Ｂａｋｓｈｉｔａ  Ｓｈｉｂａｔａ）−オキサザボロリジンであり、Ｘは−ＯＲ’’’である。さらなる実施態様において、キラル試薬は、（Ｒ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンまたは（Ｓ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンである。
【０１６４】
あるこのような実施態様において、キラル試薬は、ＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ２（式中、Ｒは分枝状のアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｘは−ＮＲ’Ｒ’’である。）である。さらなるこのような実施態様において、キラル試薬はｔ−Ｂｕ−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０１６５】
あるこのような実施態様において、好適な還元試薬には、水素化ホウ素（ＢＨ３−ＤＭＳまたはＮａＢＨ４など）が含まれる。
【０１６６】
かかる化合物のさらなる調製工程を、本明細書中に開示の合成方法（再結晶および他の精製プロセスが含まれる）から適合することができる。
【０１６７】
あるこのような実施態様において、本発明は、（ｉ）インダン部分を含む化合物を提供することであって、キラル置換が望ましい前記インダン部分の５員環の環炭素がかかる炭素でオキソ置換される、提供すること、（ｉｉ）かかる化合物を、コーリー・バクシ・柴田（Ｃｏｒｅｙ  Ｂａｋｓｈｉｔａ  Ｓｈｉｂａｔａ）−オキサザボロリジンおよび式ＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ２（式中、Ｒは、嵩高い基（例えば、ｔ−ブチルまたは他の分枝状のアルキルもしくはシクロアルキル）である。）のキラルスルフィンアミドからなる群から選択されるキラル試薬と反応させること；および（ｉｉｉ）かかる化合物を工程（ｉｉ）中のキラル試薬と共に好適な還元剤と反応させることまたはかかる化合物の反応結果を好適な還元剤と反応させることのいずれかによってオキソ基に前に結合していたインダン部分炭素でキラル中心を形成させることによる本発明のキラル化合物の合成方法を提供する。
【０１６８】
かかる化合物のさらなる調製工程を、本明細書中に開示の合成方法（再結晶および他の精製プロセスが含まれる）から適合することができる。
【０１６９】
あるこのような実施態様において、本発明は、（ｉ）インダン部分を含む化合物を提供することであって、キラル置換が望ましい前記インダン部分の５員環の環炭素がかかる炭素でオキソ置換される、提供すること、（ｉｉ）かかる化合物を、コーリー・バクシ・柴田（Ｃｏｒｅｙ  Ｂａｋｓｈｉｔａ  Ｓｈｉｂａｔａ）−オキサザボロリジンおよび式ＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ２（式中、Ｒは、嵩高い基（例えば、ｔ−ブチルまたは他の分枝状のアルキルもしくはシクロアルキル）である。）のキラルスルフィンアミドからなる群から選択されるキラル試薬と反応させること；および（ｉｉｉ）かかる化合物を工程（ｉｉ）中のキラル試薬と共に好適な還元剤と反応させることまたはかかる化合物の反応結果を好適な還元剤と反応させることのいずれかによってオキソ基に前に結合していたインダン部分炭素でキラル中心を形成させることによる本発明のキラル化合物の合成方法を提供する。
【０１７０】
あるこのような実施態様において、本発明は、インダン部分の５員環内にキラル炭素を有するインダン部分を含むキラル化合物またはインダン部分の５員環内にキラル炭素を有するオキサジアゾール−インダン部分を含むキラル化合物のキラル合成方法を提供し、ここで、キラル化合物は、少なくとも７５％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％鏡像異性的に豊富である。
【０１７１】
あるこのような実施態様において、本発明は、少なくとも７５％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％鏡像異性的に豊富である本発明のキラル化合物の合成方法を提供する。
【０１７２】
ある実施態様において、インダン部分の５員環内にキラル炭素を有するインダン部分を含む化合物の合成方法であって、化合物はキラル炭素に関して鏡像異性的に豊富である、方法を提供する。ある実施態様において、本明細書中に記載の構造の化合物を提供する工程を含む方法を提供する。
【０１７３】
ある実施態様において、本発明は、テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環内にキラル炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む化合物のキラル合成方法であって、化合物はキラル炭素に関して鏡像異性的に豊富であり、前記方法は、
（ｉ）テトラヒドロナフタレン部分を含む化合物を提供する工程であって、キラル置換が望ましい前記テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環の環炭素がかかる炭素でオキソ置換される、提供する工程、
（ｉｉ）かかる化合物をキラル試薬と反応させてオキソ基に前に結合していたテトラヒドロナフタレン部分の炭素でキラル中心が形成される工程
を含む、方法を提供する。
【０１７４】
ある実施態様において、キラル試薬は、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］またはＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］である。
【０１７５】
あるこのような実施態様において、工程（ｉ）中に提供したテトラヒドロナフタレン部分を含む化合物をキラル試薬と接触させて、工程（ｉｉ）で式ＸＩＶ−ＲまたはＸＩＶ−Ｓ：
【０１７６】
【化５８】
2014517836.tif 000059
【０１７７】
を形成させる。
【０１７８】
ある実施態様において、前記方法は、式ＸＩＶ−ＲまたはＸＩＶ−Ｓをジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）で処理して、式ＸＶ−ＳまたはＸＶ−Ｒ：
【０１７９】
【化５９】
2014517836.tif 000060
【０１８０】
のアジドテトラヒドロナフタレンが形成されることによってオキソ基に前に結合していたテトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環内のキラル炭素のキラル配置を逆にする工程をさらに含み、ここで、前記テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環内のアジド置換基にヒドロキシ置換基が置き換えられており、アジド置換基に結合されるキラル炭素は、ヒドロキシ置換基に前に結合していた場合のキラル炭素の逆のキラル配置を有する。
【０１８１】
ある実施態様において、前記方法は、式ＸＶ−ＳまたはＸＶ−Ｒのアジドテトラヒドロナフタレンを、式ＸＶＩ−ＳまたはＸＶＩ−Ｒ：
【０１８２】
【化６０】
2014517836.tif 000061
【０１８３】
のアミン置換したテトラヒドロナフタレンに変換する工程をさらに含み、ここで、ＸｍはＮＨ−ＰＧ、ＮＨ２、またはＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ｎ−ヒドロキシ  Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｒ３、または−ＣＯ−Ｒ３であり、Ｒ’’は、Ｈ、−ＳＯ２−Ｒ５、１つ以上のＲ４で任意に置換されたＣ１−４アルキル、またはＲ６で任意に置換された環部分であり、かかる環部分は、ピリジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルであり、ＰＧは保護基である。あるこのような実施態様において、ＸｍはＮＨ−ＰＧである。
【０１８４】
ある実施態様において、式ＸＶ−ＳまたはＸＶ−Ｒのアジドテトラヒドロナフタレンを式ＸＶＩ−ＳまたはＸＶＩ−Ｒのアミン置換テトラヒドロナフタレンに変換する工程は、式ＸＶ−ＳまたはＸＶ−Ｒのアジドテトラヒドロナフタレンを炭酸エステルと接触させる工程を含む。あるこのような実施態様において、炭酸エステルはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートである。
【０１８５】
ある実施態様において、前記方法は、式ＸＶＩ−ＳまたはＸＶＩ−Ｒをボロン酸と反応させて式ＸＶＩＩ−ＳまたはＸＶＩＩ−Ｒ：
【０１８６】
【化６１】
2014517836.tif 000062
【０１８７】
のボロン酸を形成する工程をさらに含む。あるこのような実施態様において、ボロン酸は、ピナコールボランまたはビス（ピナコラト）ジボロンである。
【０１８８】
ある実施態様において、前記方法は、ＸＶＩＩ−ＳまたはＸＶＩＩ−Ｒの中間体を式ＸＶＩＶの置換２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾールおよびカップリング試薬と反応させて、式ＸＶＶ−ＳまたはＸＶＶ−Ｒ：
【０１８９】
【化６２】
2014517836.tif 000063
【０１９０】
（式中、ＹｍはＦまたは−ＯＲａであり、Ｒａは低級アルキルである。）の化合物を形成することによってテトラヒドロナフタレン部分上に置換１，３，４−チアジアゾールを形成する工程をさらに含む。ある実施態様において、カップリング試薬はパラジウムを含む。ある実施態様において、カップリング試薬は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを含む。
【０１９１】
ある特定の実施態様において、前記方法は、式ＸＶＶ−ＳまたはＸＶＶ−Ｒ：
【０１９２】
【化６３】
2014517836.tif 000064
【０１９３】
の化合物を提供する。
【０１９４】
ある実施態様において、本発明は、工程（ｉ）において提供された化合物が、
【０１９５】
【化６４】
2014517836.tif 000065
【０１９６】
である、キラル化合物の合成方法を提供する。
【０１９７】
ある実施態様において、本発明は、テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環内にキラル炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む得られた化合物が少なくとも９０％鏡像異性的に豊富である方法を提供する。あるこのような実施態様において、得られた化合物は、少なくとも９５％鏡像異性的に豊富である。あるこのような実施態様において、得られた化合物は、少なくとも９８％鏡像異性的に豊富である。あるこのような実施態様において、得られた化合物は、少なくとも９９％鏡像異性的に豊富である。
【０１９８】
ある実施態様において、本発明は、本明細書中に記載のキラル合成方法における中間体であることができる化合物を提供する。あるこのような実施態様において、本発明は、以下の中間体化合物：
【０１９９】
【化６５】
2014517836.tif 000066
【０２００】
のうちの１つ以上を提供する。
【０２０１】
あるこのような実施態様（ｅｍｂｏｄｉｍｅｔｎｎｓ）において、本発明は、テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環内にキラル炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む化合物の合成方法を提供し、ここで、化合物はキラル炭素に関して鏡像異性的に豊富であり、前記方法は、中間体化合物を提供する工程を含む。
【０２０２】
あるこのような実施態様において、本発明は、テトラヒドロナフタレン部分の６員環内にキラル炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含むキラル化合物またはテトラヒドロナフタレン部分の６員環内にキラル炭素を有する１，３，４−チアジアゾール−テトラヒドロナフタレン部分を含むキラル化合物のキラル合成方法を提供し、ここで、キラル化合物は、少なくとも７５％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％鏡像異性的に豊富である。
【０２０３】
あるこのような実施態様において、本発明は、少なくとも７５％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％鏡像異性的に豊富である本発明のキラル化合物の合成方法を提供する。
【０２０４】
ある実施態様において、テトラヒドロナフタレン部分の６員環内にキラル炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む化合物の合成方法であって、化合物はキラル炭素に関して鏡像異性的に豊富である、方法を提供する。ある実施態様において、本明細書中に記載の構造の化合物を提供する工程を含む方法を提供する。
【０２０５】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈に関する別段の明らかな記載がない限り、複数の指示対象が含まれる。
【０２０６】
本明細書で使用する場合、（処置の被験体などにおける）「個体」は、哺乳動物および非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物には、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、例えば、類人猿およびサル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ならびにヤギが含まれる。非哺乳動物には例えば、魚類および鳥類が含まれる。
【０２０７】
用語「Ｓ１Ｐ１」は、本明細書で使用する場合、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプ１を指し、一方、他のスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプは、対応する様式で、例えば、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３は「Ｓ１Ｐ３」を指す。
【０２０８】
「受容体」は、当該技術分野で周知のように、生きている生体において、ある構造クラスのリガンドまたは単一のネイティブリガンドを特異的に結合するタンパク質を通常含む生体分子実体であり、該受容体の結合によって、該受容体は、結合しているシグナルを、結合事象が生じた細胞にシグナル伝達するなどの別のタイプの生物作用へと伝達し、そのことによって、該細胞は、いくつかの様式でその機能を変化させる。伝達の一例は、生細胞の細胞質における「Ｇタンパク質」の活性の変化を生じる、リガンドの受容体結合である。受容体に結合して該受容体をシグナル伝達のために活性化するすべての分子は、天然であろうとなかろうと、「アゴニスト」または「活性化因子」と呼ばれる。受容体に結合するがシグナル伝達を生じさせず、アゴニストの結合およびその結果のシグナル伝達を遮断し得るすべての分子は、天然であろうとなかろうと、「アンタゴニスト」と呼ばれる。
【０２０９】
「Ｓ１Ｐ１化合物」、「Ｓ１Ｐ１アゴニスト」、もしくは「Ｓ１Ｐ１活性化因子」、または「Ｓ１Ｐ１インヒビター」もしくは「Ｓ１Ｐ１アンタゴニスト」は、前記用語を本明細書中で使用する場合、何らかの方法でＳ１Ｐ受容体サブタイプ１と相互作用する化合物を指す。これらをアゴニストまたは活性化因子ということができるか、アンタゴニストまたはインヒビターということができる。本発明の「Ｓ１Ｐ１化合物」は、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーのサブタイプ１に対する作用に選択性を示すことができる。例えば、本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーの他のサブタイプよりも低濃度でＳ１Ｐ受容体ファミリーのサブタイプ１に作用することができる。より詳細には、本発明の「Ｓ１Ｐ１化合物」は、サブタイプ３（すなわち、「Ｓ１Ｐ３」受容体）に対する作用と比較してサブタイプ１受容体に対して選択的に作用することができる。
【０２１０】
ある実施態様において、本発明の化合物はオルソステリックアゴニストである。他のある実施態様において、本発明の化合物はアロステリックアゴニストである。受容体アゴニストを、オルソステリックまたはアロステリックのいずれかに分類することができる。オルソステリックアゴニストは、天然リガンドの結合と有意に重複し、天然リガンドの受容体との重要な相互作用を再現する受容体内の部位に結合する。オルソステリックアゴニストは、天然リガンドと類似の分子機構によって受容体を活性化し、天然リガンドと競合し、天然リガンドの競合的アンタゴニストである薬理学的因子によって競合的に拮抗される。アロステリックアゴニストは、天然リガンドと部分的または完全に重複しないいくつかの有意な相互作用を示す受容体中の部位に結合する。アロステリックアゴニストは真のアゴニストであり、アロステリック増強物質ではない。それ故、これらは受容体シグナル伝達のみを活性化し、最大下濃度の天然リガンドを必要としない。オルソステリックリガンドと競合することが公知のアンタゴニストが非競合的アンタゴニズムを示す場合にアロステリックアゴニストを同定することができる。アロステリックアゴニスト部位を、受容体変異誘発によってマッピングすることもできる。アロステリックアゴニストによる受容体活性化を保持する一方で、オルソステリックアゴニストによって誘導されるシグナル伝達が減少または消滅される（逆も同じ）受容体中の単一点変異の導入により、結合相互作用の相違が正式に証明される。オルソステリックアゴニストは、ＧＰＣＲの構造および配座を不安定化することができる一方で、アロステリックアゴニストは、ＧＰＣＲの構造および配座を安定化または不安定化することができる。受容体とのその異なる相互作用に起因するアロステリックアゴニストは、アロステリック部位が類似のオルソステリックリガンドを共有する受容体サブタイプの関連ファミリー内でアゴニストの能力および選択性を得るためのさらなる機会を付与することができるので、薬学的に有用であり得る。加えて、アロステリック部位は、オルソステリックリガンドと比較して非常に異なるアゴニストの物理的および化学的性質を必要とし得る。これらの物理化学的性質（疎水性、芳香族性、電荷分布、および溶解性が含まれる）により、有効な薬学的物質の開発を容易にする種々の薬物動態学、経口生物学的利用能、分布および代謝プロフィールを示すアゴニストを有利に生成することもできる。
【０２１１】
「実質的に」は、該用語を本明細書で使用する場合、完全にまたはほぼ完全にを意味し、例えば、ある成分が「実質的にない」組成物は、該成分を全く有さないか、または該組成物のいずれかの関連する機能的特性が微量の存在によって影響されないように該微量を含有するか、または化合物が「実質的に純粋である」組成物は、無視できる微量の不純物しか存在しないものである。
【０２１２】
実質的に鏡像異性的に純粋なとは、他の鏡像体に関して少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％の１つの鏡像体の鏡像異性的に濃縮されたレベルを意味する。
【０２１３】
本明細書の意味内での「処置すること」または「処置」は、障害もしくは疾患と関連した症状の軽減、または該症状のさらなる進行もしくは悪化の阻害、または該疾患もしくは障害の防止もしくは予防を指す。
【０２１４】
「有効量」という表現は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプ１によって介在される障害もしくは異常状態に罹患している患者へ療法を提供する上での本発明の化合物の使用を説明するために使用する場合、個体の組織におけるＳ１Ｐ１受容体にアゴニストとしてもしくはアンタゴニストとして結合するのに有効である本発明の化合物の量を指し、ここで、該Ｓ１Ｐ１は該障害に関係しており、ここで、該結合は、患者に及ぼす有益な治療効果を生じるのに十分な程度まで生じる。同様に、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「有効量」または「治療有効量」は、該障害もしくは状態と関連した症状を全部もしくは一部軽減する、あるいは該症状のさらなる進行もしくは悪化を停止もしくは遅延させる、あるいは該障害もしくは状態を防止しまたは該障害もしくは状態のための予防を提供する、化合物の量を指す。特に、「治療有効量」は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１（Ｓ１Ｐ１）活性のアゴニストとして作用することによって所望の治療結果を達成するのに必要な用量および時間で有効な量を指す。治療的有効量は、本発明の化合物のいずれかの毒性効果もしくは有害効果を、治療的に有益な効果が上回る量でもある。例えば、Ｓ１Ｐ１受容体の活性化によって介在される異常状態を処置する文脈において、本発明のＳ１Ｐ１アゴニストの治療有効量は、異常状態を制御するために、異常状態の進行を緩和するために、または該異常状態の症状を軽減するために十分な量である。そのように処置され得る異常状態の例としては、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸急迫症候群が挙げられる。
【０２１５】
本発明の化合物によって処置することができる疾患、障害、および状態には、移植された臓器または組織の拒絶；移植によって引き起こされる移植片対宿主病；自己免疫症候群（関節リウマチが含まれる）；急性呼吸急迫症候群；成人呼吸急迫症候群；インフルエンザ；癌；全身性紅斑性狼瘡；橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病に関連するブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性同種移植片血管症；感染後自己免疫疾患（リウマチ熱および感染後糸球体腎炎が含まれる）；炎症性および過剰増殖性の皮膚疾患；免疫学的に媒介された障害の皮膚発現；乾癬；アトピー性皮膚炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；蕁麻疹；血管浮腫；脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加症；瘡；円形脱毛症；角結膜炎；春季結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮性異栄養症；角膜白斑；眼天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス眼病；フォークト・小柳・原田症候群；サルコイドーシス；花粉アレルギー；可逆性閉塞性気道疾患；気管支喘息；アレルギー喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性または難治性喘息；遅発性喘息および気道過敏症；気管支炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性腸炎；熱傷に関連する腸病変；セリアック病；直腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患および血栓症に起因する血管損傷；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；動脈硬化；大動脈炎症候群；ウイルス性疾患に起因する悪液質；血管血栓症；片頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ誘導性腎症；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎症；糸球体硬化症；糸球体腎炎；多発性筋炎；ギラン・バレー症候群；メニエール病；多発神経炎；多発性神経炎；単神経炎；神経根症；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒症；真性赤血球系無形成；再生不良性貧血；低形成貧血；特発性血小板減少性紫斑；自己免疫性溶血性貧血；無顆粒球症；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗鬆症；サルコイドーシス；肺線維症；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光アレルギー性過敏症；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性多発性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；強皮症；ウェゲナー肉芽腫；シェーグレン症候群；脂肪症；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯根膜、歯槽骨、歯のセメント質の病変；男性型脱毛症または老人性脱毛症；筋ジストロフィ；膿皮症；セザリー症候群；慢性副腎不全；アジソン病；保存の際に起こる臓器の虚血−再灌流障害；内毒素性ショック；偽膜性腸炎；薬物または照射に原因する大腸炎；虚血性急性腎機能不全；慢性腎機能不全；肺癌；リンパ系起源の悪性疾患；急性または慢性リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ；ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）；リンパ腫；乾癬；炎症性肺損傷、肺気腫；白内障；シデローシス；網膜色素変性；老人性黄斑変性；硝子体瘢痕；炎症性眼疾患；角膜アルカリ熱傷；皮膚炎、紅斑；水疱性（ｂａｌｌｏｕｓ）皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；発癌；癌腫の転移；低圧病；自己免疫性肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆管炎；部分的肝切除；急性肝壊死；硬変；アルコール肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発性肝不全；慢性肝不全の急性増悪が含まれる。本発明の化合物で処置することができる特に好ましい疾患および状態は、移植された臓器または組織の拒絶；移植によって引き起こされる移植片対宿主病；自己免疫症候群（関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症を含む）；花粉アレルギー；Ｉ型糖尿病；乾癬の防止；クローン病；潰瘍性大腸炎、急性呼吸急迫症候群；成人呼吸急迫症候群；インフルエンザ；感染後自己免疫疾患（リウマチ熱および感染後糸球体腎炎が含まれる）；および癌腫の転移からなる群を含む。
【０２１６】
さらに、活性化された免疫系に関連し、上記リストから選択される疾患、障害、および状態の処置のために１つまたは数種の免疫抑制剤と組み合わせた式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの化合物も有用である。本発明の好ましい実施態様によれば、前記免疫抑制剤は、シクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムス、タクロリムス（ＦＫ５０６）、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｉｒｅｎｅ）、レフルノミド、１５−デオキシスペルグアリン、または他の免疫抑制薬物を含むかこれらからなる群から選択される。
【０２１７】
特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、構造のキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態はすべて意図される。本発明において使用される化合物には、描写から明らかなように任意のまたはすべての非対称性原子において、任意の程度の濃縮または分割された光学異性体が含まれ得る。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方は、個々の光学異性体と同様に、それらの鏡像体のまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含有しないよう合成され得、これらは、本発明のある実施態様の範囲内のすべてである。
【０２１８】
キラル中心の存在から結果として生じる異性体は、「鏡像体」と呼ばれる重ねることのできない一対の非異性体を含む。純粋な化合物の単一の鏡像体は、光学活性があり、すなわち、該鏡像体は、平面偏光の平面を回転させることができる。単一の鏡像体は、カーン・インゴルド・プレローグの系に従って指定される。一旦、該４つの基の優先順位が決定されると、該分子は、最下位順位基が見る側から遠くへ向くよう方向付けられる。次に、他の基の降べきの順が時計回りに進行する場合、該分子は（Ｒ）と指定され、他の基の降べきの順が反時計回りに進行する場合、該分子は（Ｓ）と指定される。以下の例では、カーン・インゴルド・プレローグの順位決定は、Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最下位順位原子であるＤは、見る側から遠くへ方向付けられる。
【０２１９】
【化６６】
2014517836.tif 000067
【０２２０】
「単離された光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体（複数可）から実質的に精製された化合物を意味する。好ましくは、単離された異性体は、少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％純粋であり、さらにより好ましくは少なくとも９８重量％純粋であり、最も好ましくは少なくとも約９９重量％純粋である。
【０２２１】
（回転異性）
（下記に説明されるような）アミド結合の周りでの制限された回転の化学特性（すなわち、いくつかの二重結合特徴をＣ−Ｎ結合に与える共鳴）により、回転異性体の個別の種を観察し、いくつかの状況下で、該種（例を下記に示す。）を単離することができることは理解されている。アミド窒素に関する立体バルクまたは置換基を含むある構造要素が、化合物が単一の安定した回転異性体として単離され得かつ無限に存在し得る程度まで、回転異性体の安定性を高め得ることはさらに理解される。それゆえ、本発明には、本明細書に記載されるように本発明の化合物が有効であり得る、疾患、障害または状態の処置において生物活性のある本発明の化合物のいずれかの考えられ得る安定した回転異性体が含まれる。
【０２２２】
【化６７】
2014517836.tif 000068
【０２２３】
（位置異性）
本発明の好ましい化合物は、化合物クラスによって決定される構造活性関連性と関連した、芳香環における置換基の特定の空間配置を有する。このような置換配置はしばしば、番号付けシステムによって示されるが、番号付けシステムはしばしば、異なる環系間で一致しない。６員芳香系において、空間配置は、下記に示されるように、共通の命名法である、１，４−置換についての「パラ」、１，３−置換についての「メタ」、および１，２−置換についての「オルト」によって明記される。
【０２２４】
【化６８】
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【０２２５】
請求項内に包含されるすべての構造は、「化学的に実現可能」であり、これが意味するところは、該請求項によって列挙されるよう予定された任意の置換基のいずれかの組み合わせまたは組み合わせ構成要素によって示される構造が、構造化学の法則によっておよび実験によって決定され得るような少なくともいくつかの安定性を有して存在することが物理的に可能であるということである。化学的に実現可能ではない構造は、請求される化合物セットの内にはない。
【０２２６】
一般に、「置換された」とは、本明細書で定義されるような有機基において含有される水素原子に対する１つ以上の結合が、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ（カルボニル）基、カルボン酸、カルボン酸塩、およびカルボン酸エステルを含むカルボキシル基等の基の中の酸素原子；チオール基、アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、ならびにスルホンアミド基等の基の中の硫黄原子；アミン、ヒドロキシルアミン、ニトリル、ニトロ基、Ｎ−酸化物、ヒドラジド、アジ化物、およびエナミン等の基の中の窒素原子；ならびに他の種々の基の中の他のヘテロ原子などの非水素原子に対する１つ以上の結合によって置き換えられた、該有機基を指す。置換された炭素（または他の）原子に結合し得る置換基の非限定例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’（Ｒ’は、水素または炭素系部分であり得、炭素系部分は、それ自体さらに置換され得る。）が挙げられる。
【０２２７】
置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、およびシクロアルケニル基、ならびに置換された他の基には、水素原子に対する１つ以上の結合が、炭素原子に対する、またはカルボニル基（オキソ基）、カルボキシル基、エステル基、アミド基、イミド基、ウレタン基、および尿素基の中の酸素、ならびにイミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリルの中の窒素などのヘテロ原子に対する、二重結合または三重結合を含む１つ以上の結合によって置き換えられた基も含まれる。置換された基の置換基を、本明細書中で定義のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびアルキニル基でさらに置換することができ、これら自体をさらに置換することができる。例えば、Ｃ１−４アルキル基を、アミドで置換することができ、前記アミドを、別のＣ１−４アルキルでさらに置換することができ、これらをさらに置換することができる。
【０２２８】
置換された環基（置換された、アリール基、ヘテロシクリル基、およびヘテロアリール基など）には、水素原子への結合が炭素原子への単結合と置き換えられた環および縮合環系も含まれる。それゆえ、置換された、アリール基、ヘテロシクリル基、およびヘテロアリール基は、本明細書に定義されるようなアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびアルキニル基で置換されることもでき、これらの基はそれ自体さらに置換されることができる。
【０２２９】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書で使用する場合、炭素との共有結合を形成し得る非炭素かつ非水素の原子であり、他の点では限定されない。典型的なヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳである。硫黄（Ｓ）に言及する場合、該硫黄が中で見いだされる酸化状態が指定されない限り、該硫黄はしたがって、スルホキシド（Ｒ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’）およびスルホン（Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’）を含む該酸化状態のいずれかにあり得、したがって、用語「スルホン」は、硫黄のスルホン形態のみを包含し、用語「スルフィド」は、硫黄のスルフィド（Ｒ−Ｓ−Ｒ’）形態のみを包含する。「Ｏ、ＮＨ、ＮＲ’、およびＳからなる群から選択されたヘテロ原子」または「［変数］がＯ、Ｓ…である」などの句が使用される場合、該句は、スルフィド、スルホキシド、およびスルホンの硫黄の酸化状態をすべて包含するよう理解される。
【０２３０】
アルキル基には、１〜約２０の炭素原子（Ｃ１−２０アルキル）、典型的には、１〜１２の炭素（Ｃ１−１２アルキル）、またはいくつかの実施態様では、１〜８の炭素原子（Ｃ１−８アルキル）、またはいくつかの実施態様では、１〜４の炭素原子（Ｃ１−４アルキル）、またはいくつかの実施態様では、１〜３の炭素原子（Ｃ１−３アルキル）を有する直鎖状および分枝状のアルキル基およびシクロアルキル基が含まれる。直鎖状アルキル基の例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、およびｎ−オクチル基が含まれるが、これらに限定されない。分枝状アルキル基の例には、イソプロピル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、および２，２−ジメチルプロピル基が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアルキル基を、上記に列挙された基（例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基）のうちのいずれかで１回以上置換することができる。「ｎ−ヒドロキシ  Ｃ１−４アルキル」基は、末端ヒドロキシ基で置換されたＣ１−４アルキルを示す。
【０２３１】
シクロアルキル基は、置換または非置換であり得る環構造を形成するアルキル基である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、およびシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様においては、シクロアルキル基は、３〜８環員を有し、一方、他の実施態様においては、環炭素原子の数は、３〜５、３〜６、または３〜７で変動する。シクロアルキル基にはさらに、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基、およびカレニル基などだがこれらに限定されない多環式シクロアルキル基、ならびにデカリニルなどだがこれに限定されない縮合環、ならびにそれらに類するものが挙げられる。シクロアルキル基には、先に定義されたような直鎖状または分枝状アルキル基で置換された環も含まれる。代表的な置換シクロアルキル基は、一置換または１回より多く置換され得、例えば、２，２−二置換、２，３−二置換、２，４−二置換、２，５−二置換、もしくは２，６−二置換シクロヘキシル基、または一置換、二置換、もしくは三置換ノルボルニル基、または一置換、二置換、もしくは三置換シクロヘプチル基であるがこれらに限定されず、これらは、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基で置換され得る。
【０２３２】
用語「炭素環式」および「炭素環」は、環原子が炭素である環構造を示す。いくつかの実施態様においては、炭素環は、３〜８環員を有し、一方、他の実施態様においては、環炭素原子の数は、４、５、６、または７である。そうではないと具体的に示されない限り、炭素環式環は、Ｎ個もの置換基で置換され得、ここで、Ｎは、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基を有する炭素環式環の大きさである。
【０２３３】
シクロアルキルアルキルとも示される（シクロアルキル）アルキル基は、該アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなシクロアルキル基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。
【０２３４】
アルケニル基には、先に定義されるような直鎖状および分枝状および環状のアルキル基が含まれるが、例外として、少なくとも１つの二重結合は、２つの炭素原子の間に存在する。したがって、アルケニル基は、２〜約２０の炭素原子、および典型的には２〜１２の炭素、または、いくつかの実施態様においては、２〜８の炭素原子を有する。例としてはとりわけ、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、ビニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３５】
用語「シクロアルケニル」は単独でまたは組み合わせで、環状アルケニル基を示し、ここで少なくとも１つの二重結合が環構造の中に存在する。シクロアルケニル基には、２つの隣接する炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキル基が含まれる。したがって、例えば、シクロアルケニル基には、シクロヘキセニル基、シクロペンテニル基、およびシクロヘキサジエニル基が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３６】
（シクロアルケニル）アルキル基は、該アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなシクロアルケニル基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。
【０２３７】
アルキニル基には、直鎖状および分枝状のアルキル基が含まれるが、例外として、少なくとも１つの三重結合が、２つの炭素原子の間に存在する。したがって、アルキニル基は、２〜約２０の炭素原子を、および典型的には２〜１２の炭素を、またはいくつかの実施態様においては２〜８の炭素原子を有する。例としてはとりわけ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３８】
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。したがって、アリール基には、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニレニル基、アントラセニル基、およびナフチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、アリール基は、該基の環部分に６〜１４の炭素を含有する。句「アリール基」には、縮合芳香族−脂環系（例えばインダニル、テトラヒドロナフチル、およびこれらに類するもの）など、縮合環を含有する基が含まれ、環原子のうちの１つに結合した、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない他の基、を有する置換アリール基も含まれる。代表的な置換アリール基は、一置換され得または２回以上置換され得、２置換、３置換、４置換、５置換、または６置換のフェニル基またはナフチル基などだがこれらに限定されず、先に列挙されたものを含むがこれらに限定されない基で置換され得る。
【０２３９】
アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義されたようなアリール基に対する結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。代表的なアラルキル基の例には、ベンジル基およびフェニレチル基、および４−エチル−インダニルなどの縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基が含まれる。アリール部分またはアルキル部分またはその両方は、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない他の基と必要に応じて置換される。アラルケニル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなアリール基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルケニル基である。
【０２４０】
ヘテロシクリル基には、３環員以上を含有する芳香族および非芳香環化合物（複素環）が含まれ、該環員のうちの１つ以上は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰなどだがこれらに限定されないヘテロ原子である。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基には、３〜２０環員が含まれ、一方、他のこのような基は、３〜１５環員を有する。少なくとも１つの環はヘテロ原子を含有するが、多環系におけるいずれの環もヘテロ原子を含有することを必要としない。例えば、ジオキソラニル環およびベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は両方とも、本明細書の意味内のヘテロシクリル基である。Ｃ２−ヘテロシクリルと呼ばれるヘテロシクリル基は、２つの炭素原子および３つのヘテロ原子を有する５員環、２つの炭素原子および４つのヘテロ原子を有する６員環、などであり得る。同様に、Ｃ４−ヘテロシクリルは、１つのヘテロ原子を有する５員環、２つのヘテロ原子を有する６員環、などであり得る。炭素原子の数＋ヘテロ原子の数は合計すると、環原子の総数に等しい。飽和複素環は、不飽和炭素原子を含まない複素環を指す。
【０２４１】
句「ヘテロシクリル基」には、縮合芳香族基および非芳香族基を有するものを含む縮合環種が含まれる。該句には、キヌクリジルなどだがこれらに限定されないヘテロ原子を含有する多環式環系も含まれ、該環員のうちの１つに結合したアルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない置換基を有するヘテロシクリル基も含まれる。本明細書に定義されるようなヘテロシクリル基は、ヘテロアリール基または、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む部分的にもしくは完全に飽和の環状基であり得る。ヘテロシクリル基には、ピロリジニル基、フラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、アザベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、置換され得る。代表的な置換ヘテロシクリル基は、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、およびアルコキシ基を含むがこれらに限定されない、先に列挙されたものなどの置換基と一置換、二置換、三置換、四置換、五置換、六置換、またはより多く置換された、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する環を含むがこれに限定されず、一置換または２回以上置換され得る。
【０２４２】
ヘテロアリール基は、５環員以上を含有する芳香環化合物であり、該環員のうち、１つ以上は、Ｎ、Ｏ、およびＳなどだがこれらに限定されないヘテロ原子である。Ｃ２−ヘテロアリールと呼ばれるヘテロアリール基は、２つの炭素原子および３つのヘテロ原子を有する５員環、２つの炭素原子および４つのヘテロ原子を有する６員環、などであり得る。同様に、Ｃ４−ヘテロアリールは、１つのヘテロ原子を有する５員環、２つのヘテロ原子を有する６員環、などであり得る。炭素原子の数＋ヘテロ原子の数は合計すると、環原子の総数に等しい。ヘテロアリール基には、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、アザベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基などの基が含まれるが、これらに限定されない。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール基」には、などの縮合環化合物が含まれ、ここで、少なくとも１つの環は（しかし、必ずしもすべての環ではない。）、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、および２，３−ジヒドロインドリルを含む芳香族である。該用語には、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない環員のうちの１つに結合した他の基を有するヘテロアリール基も含まれる。代表的な置換へテロアリール基は、先に列挙されたものなどの基と１回以上置換され得る。
【０２４３】
アリール基およびヘテロアリール基の追加的な例としては、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾ−ル−１−イル、１，２，３−トリアゾ−ル−２−イル、１，２，３−トリアゾ−ル−４−イル、１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル））、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル））、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル、６−ベンゾイミダゾリル、７−ベンゾイミダゾリル、８−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（１−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０２４４】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなヘテロシクリル基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル（α−ピコリル）、ピリジン−３−イルメチル（β−ピコリル）、ピリジン−４−イルメチル（γ−ピコリル）、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール−２−イルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルアルキル基は、ヘテロシクリル部分、アルキル部分、またはその両方において置換され得る。
【０２４５】
ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなヘテロアリール基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール部分、アルキル部分、またはその両方において置換され得る。
【０２４６】
「環系」は、該用語が本明細書で使用される場合、完全に飽和の、部分的に飽和の、完全に不飽和の、または芳香族であり得、非環基とまたは他の環系と、またはその両方で置換され得る１、２、３、またはそれより多くの環を含む部分を意味し、環系に二環以上が含まれる場合、該環は、縮合され得、架橋され得、またはスピロ環式であり得る。「スピロ環式」は、当該技術分野において周知であるように、２つの環が単一の四面体炭素原子において縮合した構造のクラスを意味する。
【０２４７】
「単環式、二環式、または多環式の芳香環または部分的芳香環」は、該用語が本明細書で使用される場合、４ｎ＋２π電子を保有する不飽和環またはその部分的に還元した（水素化した）形態を含む環系を指す。芳香環または部分的芳香環には、それ自体芳香族でも部分的芳香族でもない追加的な縮合環、架橋環、またはスピロ環が含まれ得る。例えば、ナフタレンおよびテトラヒドロナフタレンは両方とも、本明細書の意味内の「単環式、二環式、または多環式の芳香環または部分的芳香環」である。また、例えば、ベンゾ−［２．２．２］−ビシクロオクタンも、本明細書の意味内の「単環式、二環式、または多環式の芳香環または部分的芳香環」であり、架橋した二環系に縮合したフェニル環を含有する。完全に飽和の環は、そこに二重結合を有さず、本明細書の意味内のヘテロ原子の存在に応じて、炭素環式または複素環式である。
【０２４８】
用語「アルコキシ」は、先に定義されたような、シクロアルキル基を含むアルキル基に結合した酸素原子を指す。直鎖状アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。分枝状アルコキシの例としては、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシ、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。環状アルコキシの例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０２４９】
用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」はそれぞれ、酸素原子に結合したアリール基、および該アルキル部分における酸素原子に結合したアラルキル基を指す。例としては、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５０】
「アシル」基は、該用語が本明細書で使用される場合、カルボニル炭素原子を介して結合する、カルボニル部分を含有する基を指す。カルボニル炭素原子は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、またはこれらに類するもの、の一部であり得る別の炭素原子にも結合する。カルボニル炭素原子が水素に結合する特殊な場合において、該基は「ホルミル」基であり、用語が本明細書で定義される場合のアシル基である。アシル基には、カルボニル基に結合する０から約１２〜２０のさらなる炭素原子も含まれ得る。アシル基には、本明細書の意味内での二重結合または三重結合が含まれ得る。アクリロイル基は、アシル基の一例である。アシル基には、本明細書の意味内でのヘテロ原子も含まれ得る。ニコチノイル基（ピリジル−３−カルボニル基）は、本明細書の意味内でのアシル基の一例である。他の例としては、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、ピリジルアセチル基、シンナモイル基、およびアクリロイル基、ならびにこれらに類するものが挙げられる。カルボニル炭素原子に結合する炭素原子を含有する基がハロゲンを含有する場合、該基は、「ハロアシル」基と名付けられる。一例は、トリフルオロアセチル基である。
【０２５１】
用語「アミン」には、例えば式Ｎ（基）３（式中、各基は独立して、Ｈまたは、アルキル、アリール、およびこれらに類するものなどの非Ｈであり得る。）を有する第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミンが含まれる。アミンには、ＲＮＨ２、例えば、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン；Ｒ２ＮＨ（式中、各Ｒは独立して選択され、ジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、およびこれらに類するものなどである。）；およびＲ３Ｎ（式中、各Ｒは独立して選択され、トリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミン、およびこれらに類するもの）が含まれるが、これに限定されない。用語「アミン」には、本明細書で使用されるようなアンモニウムイオンも含まれる。
【０２５２】
「アミノ」基は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３＋の形態（式中、各Ｒは独立して選択される。）、および各々のプロトン化した形態、の置換基である。したがって、アミノ基で置換された任意の化合物は、アミンとみなされ得る。
【０２５３】
「アンモニウム」イオンには、非置換アンモニウムイオンＮＨ４＋が含まれるが、別段に指定されない限り、プロトン化したまたは第四級化した任意の形態のアミンも含まれる。したがって、トリメチルアンモニウムヒドロクロリドおよびテトラメチルアンモニウムクロリドは両方とも、本明細書の意味内でのアンモニウムイオンであり、アミンである。
【０２５４】
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）には、Ｃ−アミド基およびＮ−アミド基（すなわち、それぞれ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’基および−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’基）が含まれる。Ｃ−アミドのＲ’およびＲ’’は共に結合して窒素原子を有する複素環を形成することができる。したがって、アミド基には、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が含まれるが、これらに限定されない。「カルボキサミド」基は、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（式中、ＲはＨ、アルキル、アリール等であることができる。）の基である。
【０２５５】
用語「ウレタン」（または「カルバミル」）には、Ｎ−ウレタン基およびＯ−ウレタン基（すなわち、それぞれ−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２基）が含まれる。
【０２５６】
用語「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）」（または「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」）には、Ｓ−スルホンアミド基およびＮ−スルホンアミド基（すなわち、それぞれ−ＳＯ２ＮＲ２基および−ＮＲＳＯ２Ｒ基）が含まれる。したがって、スルホンアミド基には、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）が含まれるが、これに限定されない。
【０２５７】
用語「アミジン」または「アミジノ」には、式−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２の基が含まれる。典型的には、アミジノ基は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【０２５８】
用語「グアニジン」または「グアニジノ」には、式−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ２の基が含まれる。典型的には、グアニジノ基は−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【０２５９】
「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハロゲン化物」には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
【０２６０】
用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「から構成される（ｃｏｍｐｏｓｅｄ  ｏｆ）」は、本明細書で使用される場合、開放形式の用語であり、追加的な要素または構成要素の存在を排除しない。請求項要素において、形態「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を有する（ｈａｖｉｎｇ）」、または「から構成される（ｃｏｍｐｏｓｅｄ  ｏｆ）」の使用は、どのような要素が含まれ（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）、有され、含まれ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）、または構成しようと、該語を含有する節の対象によって包含される唯一の要素である必要は必ずしもないことを意味する。
【０２６１】
当該技術分野で周知の「塩」には、対イオンとの組み合わせでイオン形態にあるカルボン酸、スルホン酸、またはアミンなどの有機化合物が含まれる。例えば、陰イオン形態にある酸は、金属陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、およびこれらに類するものなどの陽イオンと、テトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩およびトロメタミン塩などのアルキルアンモニウム塩を含む、ＮＨ４＋または種々のアミンの陽イオンなどのアンモニウム塩と、またはトリメチルスルホニウムなどの他の陽イオンおよびこれらに類するものと塩を形成し得る。「薬学的に許容可能な」または「薬理学的に許容可能な」塩は、ヒトの消費のために認可され、一般的には非毒性のイオンから形成された、塩化物塩またはナトリウム塩などの塩である。「双性イオン」は、少なくとも２つのイオン化可能な基（１つは陰イオンを形成し、もう１つは陽イオンを形成し、それらは互いに平衡をとるよう機能する。）を有する分子において形成され得るような内部塩である。例えば、グリシンなどのアミノ酸は、双性イオン形態で存在し得る。「双性イオン」は、本明細書の意味内での塩である。本発明の化合物は、塩の形態をとってもよい。用語「塩」は、本発明の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。塩は、「薬学的に許容可能な塩」であり得る。用語「薬学的に許容可能な塩」は、医薬用途における有用性を与える範囲内の毒性の特性を保有する塩を指す。薬学的に許容可能でない塩は、それにもかかわらず、本発明の実施において、例えば、本発明の化合物の合成、精製、または製剤化のプロセスにおける有用性などの有用性を有する高い結晶化度などの特性を保有し得る。
【０２６２】
好適な薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール基含有脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸のクラスの有機酸から選択されてもよく、該有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。薬学的に許容可能でない酸付加塩の例としては、例えば、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が挙げられる。
【０２６３】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩基付加塩には、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩など、を含む金属塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩基付加塩には、塩基性アミン、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどから生成される有機塩も含まれる。薬学的に許容可能でない塩基付加塩の例としては、リチウム塩およびシアン酸塩が挙げられる。薬学的に許容可能でない塩は、薬剤として一般的には有用ではないが、該塩は、例えば化合物の合成における、例えば再結晶による該塩の精製における中間体として有用であり得る。これらの塩はすべて、例えば適切な酸または塩基を化合物と反応させることによって、対応する化合物から従来手段によって調製され得る。用語「薬学的に許容可能な塩」は、非毒性の無機または有機の酸付加塩および／または塩基付加塩を指し、例えば、引用により本明細書に組み込まれるＬｉｔら，Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｂａｓｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  （１９８６），Ｉｎｔ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３３，２０１−２１７を参照されたい。
【０２６４】
本発明の潜在的な塩の非限定的な例には、塩酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、桂皮酸塩、イセチオン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、コハク酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｍｉｔａｔｅ）、ピドール酸塩、パモン酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、安息香酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グリコール酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、ベシル酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、シクラミン酸塩、ラウリル硫酸塩、エジシル酸塩、ゲンチシン酸塩、ガラクタル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、オキソグルタル酸塩、馬尿酸塩、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩（ｍａｎｄａｌａｔｅ）、ナプシル酸塩、ナパジシル酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩、およびキシナホ酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６５】
「水和物」は、水分子とともに組成物中に存在する化合物である。該組成物は、一水和物もしくは二水和物など、化学量論量で水を含み得、または無作為な量で水を含み得る。該用語が本明細書で使用される場合、「水和物」は固体形態を指しており、すなわち、水溶液中の化合物は、水和しているかもしれないが、該用語が本明細書で使用される場合の水和物ではない。
【０２６６】
本発明の化合物の「ホモログ」は、前記化合物の１つ以上の原子を有し、かかる原子が同位体に置き換えられている化合物である。例えば、ホモログには、化合物（本発明の化合物など）のいくつかの水素原子が重水素に置き換えられた化合物が含まれ、このホモログは式Ｉ−ＲおよびＩ−Ｓのイソプロポキシ部分のメチル基が完全にまたは部分的に重水素化されている（例えば、（Ｄ３Ｃ）２Ｃ−Ｏ−）。本発明のホモログ形成で得ることができる同位体置換には、非放射性（安定な）原子（重水素および炭素１３など）および放射性（不安定な）原子（トリチウム、炭素１４、ヨウ素１２３、ヨウ素１２５など）が含まれる。
【０２６７】
「溶媒和物」は、同様の組成物であるが、例外は、水以外の溶媒が水と置き換わることである。例えば、メタノールまたはエタノールは「アルコラート」を形成し、該アルコラートもまた化学量論的または非化学量論的であり得る。該用語が本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は固体形態を指し、すなわち、溶媒中溶液中の化合物は、溶媒和しているかもしれないが、該用語が本明細書で使用される場合の溶媒和物ではない。
【０２６８】
当該技術分野で周知の「プロドラッグ」は、患者へ投与され得る物質であり、ここで、該物質は、酵素など、患者の体内の生化学物質の作用によってインビボで、活性のある薬学的成分に変換される。プロドラッグの例としては、ヒトおよび他の哺乳動物の血流において認められるような内在性エステラーゼによって加水分解され得るカルボン酸基のエステルが挙げられる。
【０２６９】
化学的または生化学的な変換によってインビボで活性な薬物に変換することができる任意の化合物は、プロドラッグとして機能する。特許請求の範囲に記載の化合物のプロドラッグは、本発明に包含される。
【０２７０】
本発明の範囲内のプロドラッグのいくつかの例には、以下が含まれる。
【０２７１】
ｉ．化合物がヒドロキシル基を含む場合、ヒドロキシル基を改変して、エステル、カルボナート、またはカルバマートを形成することができる。例には、アセタート、ピバラート、メチルおよびエチルカルボナート、ならびにジメチルカルバマートが含まれる。エステルは、アミノ酸（グリシン、セリン、またはリジンなど）からも誘導され得る。
【０２７２】
ｉｉ．化合物がアミン基を含む場合、アミン基を改変してアミドを形成することができる。例には、アセトアミドまたはアミノ酸（グリシン、セリン、またはリジンなど）を用いた誘導体が含まれる。
【０２７３】
本発明のある化合物およびその塩は、１つを超える結晶形態で存在することができ、本発明は、各結晶形態およびその混合物を含む。加えて、本発明の化合物は、非溶媒和物形態および薬学的に許容可能な溶媒（水和物を形成するための水など）との溶媒和形態またはアルコール（Ｃ１−４−アルカノールなど）との付加物などで存在することができる。さらに、本発明の化合物を、適切な溶媒の蒸発からの結晶化によって溶媒分子と共に単離することができる。かかる溶媒には、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセタート（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸プロピルおよび酢酸イソプロピルなど）、エーテル（ジエチルエーテルおよびエチルエーテルなど）、アルコール（メタノール、エタノール、１−または２−ブタノール、１−または２−プロパノール、ペンタノールなど）、およびジメチルスルホキシドが含まれるが、これらに限定されない。一般に、構造または名称による化合物の記述は、任意の形態（例えば、化合物自体、水和物、溶媒和物、またはそうでない場合混合物として）の化合物を包含すると見なされる。
【０２７４】
加えて、本発明の特色または態様がマーカッシュ群の点から説明されている場合、当業者は、本発明がそれに関して、マーカッシュ群の任意の個々の要素または要素のサブグループの点からも説明されていることを認識する。例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されるものとして説明されている場合、Ｘが臭素であることについての請求項ならびにＸが臭素および塩素であることについての請求項は、完全に説明されている。その上、本発明の特色または態様が、マーカッシュ群の点から説明されている場合、当業者は、本発明がそれに関して、マーカッシュ群の個々の要素の、または要素のサブグループの、任意の組み合わせの点からも説明されていることを認識する。したがって、例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されるものとして説明されており、Ｙが、メチル、エチル、およびプロピルからなる群から選択されるものとして説明されている場合、Ｘが臭素であり、Ｙがメチルであることについての請求項は、完全に説明されている。
【０２７５】
（組成物および組み合わせ処置）
本発明のＳ１Ｐ１化合物、その薬学的に許容可能な塩または加水分解可能なエステルは、哺乳類種における、より好ましくはヒトにおける本明細書で特に言及された生物学的状態または障害を処置するのに有用な薬学的組成物を提供するために、薬学的に許容可能な担体と組み合わされてもよい。これらの薬学的組成物において使用される特定の担体は、所望される投与のタイプ（例えば、静脈内、経口、局所的、坐剤、または非経口的）に応じて変更してもよい。
【０２７６】
経口液体剤形（例えば、懸濁剤、エリキシル剤、および液剤）にある組成物を調製する上で、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、着色料、およびこれらに類するものなどの典型的な薬学的媒体が使用され得る。同様に、経口固体剤形（例えば、散剤、錠剤、およびカプセル剤）を調製する場合、デンプン、糖、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、およびこれらに類するものなどの担体が使用され得る。
【０２７７】
本発明の実施態様の別の態様は、本発明の化合物の組成物を単独でまたは別のＳ１Ｐ１アゴニストもしくは別のタイプの治療剤との、もしくはその両方との組み合わせ物で提供する。本明細書で示される場合、本発明の化合物には、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容可能な塩を含む塩、およびこれらの混合物が含まれる。本発明の化合物を含有する組成物は、例えば、引用により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版，１９９５において説明されているような従来技術によって調製され得る。該組成物は、従来の形態、例えば、カプセル剤、錠剤、エアゾール剤、液剤、懸濁剤、または局所外用薬（ｔｏｐｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）で世に出ることができる。
【０２７８】
典型的な組成物には、本発明の化合物および、担体もしくは希釈剤であり得る薬学的に許容可能な賦形剤が含まれる。例えば、活性な化合物は通常、担体と混合され、またはアンプル、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態にあり得る担体内に封入される。活性な化合物が担体と混合される場合、または該担体が希釈剤として機能する場合、該活性な化合物は、該活性な化合物のためのビヒクル、賦形剤、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体の材料であり得る。活性な化合物は、例えばサシェに含有される顆粒状固体担体に吸収され得る。好適な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アガー、ペクチン、アカシア、ステアリン酸もしくはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドンである。同様に、該担体または希釈剤には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなど、当該技術分野で公知の任意の徐放性物質が、単独でまたは蝋と組み合わされて含まれ得る。
【０２７９】
前記製剤は、活性な化合物と有害に反応しない補助剤と混合され得る。このような添加剤には、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、バッファーおよび／または着色物質、保存料、甘味料、または香味料が含まれ得る。組成物は、所望であれば無菌化され得る。
【０２８０】
投与経路は、経口、鼻、肺内、頬側、真皮下、真皮内、経真皮、または非経口、例えば直腸の、デポー、皮下の、静脈内の、尿道内の、筋肉内の、鼻内の、眼科用の液剤または軟膏など、適切なまたは所望の作用部位へ、焦点接着キナーゼの酵素活性を阻害する本発明の活性な化合物を効果的に輸送する任意の経路であり得、経口経路が好ましい。
【０２８１】
非経口投与のために、前記担体は典型的には滅菌水を含むが、溶解性を支援しまたは保存料として機能する他の成分も含まれ得る。さらに、注射可能な懸濁剤も調製され得、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤、およびこれらに類するものが使用され得る。
【０２８２】
局所投与のために、本発明の化合物は、軟膏またはクリームなど、無刺激性で加湿性の基剤を使用して製剤化され得る。
【０２８３】
固体担体が経口投与に使用される場合、調製物は、粉状もしくはペレット状で硬質ゼラチンカプセルの中に錠剤化、配置され得、または該調製物は、トローチ剤もしくは舐剤の形態にあり得る。液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体の懸濁系もしくは溶液などの滅菌注射液の形態にあり得る。
【０２８４】
注射可能な剤形には一般的に、好適な分散剤もしくは湿潤剤と懸濁化剤とを使用して調製され得る水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤が含まれる。注射可能な形態は、液相に、または溶媒もしくは希釈剤とともに調製される懸濁剤の形態にあり得る。許容可能な溶媒またはビヒクルには、滅菌された水、リンゲル液、または等張性水性塩類溶液が含まれる。あるいは、滅菌油が溶媒または懸濁化剤として使用され得る。好ましくは、該油または脂肪酸は不揮発性であり、天然油もしくは合成油、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリドを含む。
【０２８５】
注射のために、前記製剤はまた、先に説明されたような適切な溶液を用いる再構成に好適な粉末であり得る。これらの例としては、凍結乾燥した、回転乾燥した、またはスプレー乾燥した粉末、無定形粉末、顆粒、沈殿物、または粒子が挙げられるが、これらに限定されない。注射のために、前記製剤は必要に応じて、安定化剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、生物学的利用能調節剤、およびこれらの組み合わせを含有し得る。該化合物は、ボーラス注射または連続注入などによる注射による非経口投与のために製剤化され得る。注射のための単位剤形は、アンプルの中にまたは複数回用量容器の中にあり得る。
【０２８６】
本発明の製剤は、当該技術分野で周知の手順を使用することによる患者への投与の後に、活性成分の迅速な放出、徐放、または遅延放出を提供するよう設計され得る。したがって、該製剤はまた、放出制御または緩徐な放出のために製剤化され得る。
【０２８７】
本発明によって企図される組成物は、例えば、ミセルもしくはリポソーム、または他のいくつかの被包された形態を含み得、あるいは、長期の保存および／または送達効果を提供するために、長期放出形態（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍ）で投与され得る。それゆえ、前記製剤は、ペレットまたは注射筒へと圧縮され得、デポー注射液として筋肉内にまたは皮下に埋め込まれ得る。このような埋め込み物は、シリコーンおよび生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドなどの公知の不活性材料を使用し得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。
【０２８８】
鼻への投与のために、前記調製物は、エアゾール投与のために、液体担体、好ましくは水性担体中に溶解または懸濁された、焦点接着キナーゼの酵素活性を阻害する本発明の化合物を含有し得る。該担体は、可溶化剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリンなどの吸収増強剤、またはパラベンなどの保存料、などの添加剤を含有し得る。
【０２８９】
非経口的投与のために、ポリヒドロキシル化ひまし油に溶解させた活性な化合物を用いた、注射可能な液剤または懸濁剤、好ましくは、水溶液は特に好適である。
【０２９０】
剤形は、毎日または、１日２回もしくは３回など、１日２回以上投与され得る。あるいは、剤形は、勧める価値のあることが処方医によって認められている場合、隔日または毎週など、毎日よりも低頻度で投与され得る。
【０２９１】
本発明の実施態様は、有効な薬理学的物質となる前に、代謝性のまたは他の生理学的なプロセスによって投与の際に化学転換を受ける本発明の化合物のプロドラッグも包含する。代謝性のまたは他の生物学的なプロセスによる転換には、該プロドラッグの活性な薬理学的物質への酵素的な（例えば、特異的な酵素で触媒された）および非酵素的な（例えば、一般的なもしくは特定の酸もしくは塩基で誘導された）化学変換が含まれるが、これらに限定されない。一般的に、該プロドラッグは、インビボで本発明の化合物へと容易に転換可能な、本発明の化合物の機能的誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に説明されている。
【０２９２】
別の実施態様において、本発明の化合物を薬学的に許容可能な担体または希釈剤とともに製剤化することを含む、本明細書に説明される化合物の組成物を作製する方法が提供される。いくつかの実施態様において、該薬学的に許容可能な担体または希釈剤は、経口投与に好適である。いくつかの該実施態様において、該方法はさらに、該組成物を錠剤またはカプセル剤へと製剤化する工程を含み得る。他の実施態様において、該薬学的に許容可能な担体または希釈剤は、非経口投与に好適である。いくつかの該実施態様において、該方法はさらに、凍結乾燥した調製物を形成するために該組成物を凍結乾燥させる工程を含む。
【０２９３】
本発明の化合物は、（ｉ）１つ以上の他のＳ１Ｐ１調節剤および／あるいは（ｉｉ）同じ剤形で経口的に、別個の経口剤形で（例えば、逐次的にもしくは非逐次的に）、または一緒にもしくは別個に（例えば、逐次的にもしくは非逐次的に）注射によって、投与され得る１つ以上の他の種類の治療剤との組み合わせで、治療的に使用され得る。
【０２９４】
したがって、別の実施態様では、本発明は、
ａ）本明細書中に記載の本発明の化合物；および
ｂ）以下：
ｉ）本発明の他の化合物、
ｉｉ）Ｓ１Ｐ１の活性化が医学的に示される異常状態（例えば、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸急迫症候群）の処置に適合された他の薬剤
を含む１つ以上の化合物
を含む組み合わせ物を提供する。
【０２９５】
本発明の組み合わせ物には、単一の製剤における（ａ）および（ｂ）由来の化合物と、別個の製剤としての（ａ）および（ｂ）由来の化合物との混合物が含まれる。本発明のいくつかの組み合わせ物は、キットにおける別個の製剤として包装され得る。いくつかの実施態様において、（ｂ）由来の２つ以上の化合物は、一緒に製剤化され、一方、本発明の化合物は、別個に製剤化される。
【０２９６】
使用されるべき他の薬剤についての用量および製剤化は、適用可能である場合、引用により本明細書に組み込まれるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの最新版に詳説されるとおりである。
【０２９７】
（処置方法）
ある実施態様において、本発明は、（Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、およびＳ１Ｐ４）に結合しないか、（Ｓ１Ｐ５）（他のＥＤＧ受容体）に有意な特異性を持たずにＳ１Ｐ１を特異的にアゴナイズする経口的な生物学的利用能を示す化合物を含む。選択的Ｓ１Ｐ１アゴニストを使用して、自己免疫性で過活性の免疫応答、血管形成、または炎症性要素を有する疾患を処置することができるが、かかる状態に制限されないであろう。選択的Ｓ１Ｐ１アゴニストは、他のＥＤＧ受容体の関与に起因する毒性の減少による治療窓の増加によって現在の療法よりも有利である。
【０２９８】
ある実施態様において、本発明は、アゴニスト様式でＳ１Ｐ１受容体に対して高い親和性および特異性で結合する化合物を含む。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストとのライゲーションの際に、Ｇαｉを介してシグナル伝達が進行し、アデニル酸シクラーゼによるｃＡＭＰの生成を阻害する。
【０２９９】
ある実施態様において、本発明は、Ｓ１Ｐ１などのスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプを本発明の化合物で活性化または刺激するための（すなわち、作動効果（ａｇｏｎｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ）を有するための、アゴニストとして作用するための）方法を提供する。該方法は、該受容体の活性化をもたらすために、該受容体を好適な濃度の本発明の化合物と接触させることを包含する。該接触は、例えば、規制当局の認可のための提出と関連した実験を受けている本発明の化合物のＳ１Ｐ受容体活性化活性を決定するためのアッセイを実施する上で、インビトロで起こり得る。
【０３００】
ある実施態様において、Ｓ１Ｐ受容体、例えばＳ１Ｐ１を活性化するための方法は、インビボで、すなわちヒト患者または試験動物などの哺乳動物の生体内で実施され得る。本発明の化合物は、先に説明されたような経路のうちの１つを介して、例えば経口的に、生体へと供給され得、または身体組織内に局所的に、例えば、生体内で腫瘍の注射により提供され得る。本発明の化合物の存在下で、該受容体の活性化が起こり、その効果は研究され得る。
【０３０１】
本発明の実施態様は、Ｓ１Ｐ受容体、例えばＳ１Ｐ１の活性化が医学的に必要である患者における異常状態の処置方法を提供し、ここで、該患者は、本発明の化合物を、該患者に有益な効果を生じる用量、頻度、および継続時間で投与される。本発明の化合物は、任意の好適な手段によって投与され得、その例は先に説明されている。
【０３０２】
ある実施態様の調製
スキーム１：
【０３０３】
【化６９】
2014517836.tif 000070
【０３０４】
試薬：（ｉ）ＫＨ２ＰＯ４、Ｈ２Ｏ２、ＮａＣｌＯ２、ＣＨ３ＣＮ；（ｉｉ）Ｈ２ＮＮＨＣＳＮＨ２、ＰＯＣｌ３；（ｉｉｉ）ＣｕＢｒ２、イソアミルニトライト、ＣＨ３ＣＮ。
【０３０５】
スキーム２：
【０３０６】
【化７０】
2014517836.tif 000071
【０３０７】
試薬：（ｉ）Ｒ１−ボロン酸、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＥ、Ｈ２Ｏ；（ｉｉ）ＮＢＳ、ＤＭＦ。
【０３０８】
スキーム３：
【０３０９】
【化７１】
2014517836.tif 000072
【０３１０】
試薬：（ｉ）Ｒ１−Ｉ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＴＨＦ；（ｉｉ）Ｂｒ２、ＡｃＯＫ、ＡｃＯＨ。
【０３１１】
スキーム４：
【０３１２】
【化７２】
2014517836.tif 000073
【０３１３】
試薬：（ｉ）Ｒ１−Ｂｒ、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＥ、Ｈ２Ｏ；（ｉｉ）ＮＢＳ、ＤＭＦ。
【０３１４】
スキーム５：
【０３１５】
【化７３】
2014517836.tif 000074
【０３１６】
試薬：（ｉ）（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ、トルエン、ＤＣＭ；（ｉｉ）ＰＧ−Ｃｌ（式中、ＰＧは、保護基である。）（例えば、ＴＢＳＣｌ）、イミダゾール、ＤＭＦ；（ｉｉｉ）ビス（ピナコラト）ジボロン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、１，４−ジオキサン。
【０３１７】
（Ｓ）−鏡像体を、工程ｉでの（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの使用によるスキーム５に概説の同一の様式で調製した。ラセミ材料を、工程ｉで還元剤としてＮａＢＨ４を使用した類似の様式で調製することができる。
【０３１８】
スキーム６：
【０３１９】
【化７４】
2014517836.tif 000075
【０３２０】
試薬：（ｉ）（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、ＮａＢＨ４、ＴＨＦ、トルエン；（ｉｉ）４Ｎ  ＨＣｌ、１，４−ジオキサン；（ｉｉｉ）ＰＧ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート、トリエチルアミン、ＤＣＭ；（ｉｖ）ビス（ピナコラト）ジボロン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、１，４−ジオキサン。
【０３２１】
（Ｓ）−鏡像体を、工程ｉでの（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの使用によるスキーム６に概説の同一の様式で調製した。
【０３２２】
スキーム７：
【０３２３】
【化７５】
2014517836.tif 000076
【０３２４】
試薬：（ｉ）Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＥ、Ｈ２Ｏ；（ｉｉ）ＮａＯｉＰｒ、ｉＰｒＯＨ；（ｉｉｉ）脱保護（例えば、ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、またはＨＣｌ、１，４−ジオキサン）。
【０３２５】
（Ｓ）−鏡像体を、工程ｉでの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シランの使用によるスキーム７に概説の同一の様式で調製した。ラセミインダノールを、工程ｉでラセミｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シランを使用した同一の様式で調製した。
【０３２６】
スキーム８：
【０３２７】
【化７６】
2014517836.tif 000077
【０３２８】
試薬：（ｉ）Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＥ、Ｈ２Ｏ；（ｉｉ）ＮａＯｉＰｒ、ｉＰｒＯＨ；（ｉｉｉ）４Ｎ  ＨＣｌ、１，４−ジオキサン；（ｉｖ）（ａ）Ｒ’−ＬＧまたはＲ’’−ＬＧ（式中、ＬＧは脱離基を示す。）、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ；（ｂ）Ｒ３−ＣＯ２ＨまたはＲ４−ＣＯ２Ｈ、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＤＭＦまたはＲ３−ＣＯＣｌまたはＲ４−ＣＯ２Ｈ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；（ｃ）Ｒ３−ＳＯ２ＣｌまたはＲ５−ＳＯ２Ｃｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭ（ｄ）Ｒ４−ＣＨＯ、ＨＯＡｃ、ＮａＢＨ４またはＮａＣＮＢＨ３またはＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＭｅＯＨ；（ｅ）Ｒ３−ＯＣＯＣｌまたはＲ４−ＯＣＯＣｌ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；（ｆ）ＨＮ（Ｒ７Ｒ７）、ＣＤＩ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；（ｇ）Ｈ２ＮＳＯ２ＮＨ２、Ｄ、ジオキサン；（ｈ）ジメチルオキシラン、Ｄ、ＥｔＯＨ；（ｘ）（ａ）Ｒ’またはＲ’’＝Ｈの場合、反応（ｉｘ）（ａ−ｄ）を行うことができる；（ｂ）Ｒ’またはＲ’’がエステルを含む場合、（ｉ）加水分解（ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ）または（ｉｉ）還元（ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ）を行うことができる；（ｃ）Ｒ’またはＲ’’が酸を含む場合、カップリング（ＨＮ（Ｒ７Ｒ７）、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＤＭＦ）を行うことができる；（ｄ）Ｒ’またはＲ’’が適切な活性化アルケンを含む場合、マイケル付加（ＨＮ（Ｒ７Ｒ７）、ＤＭＦ）を行うことができる。
【０３２９】
（Ｓ）−鏡像体を、工程ｉでの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートの使用によるスキーム８に概説の同一の様式で調製した。
【０３３０】
スキーム９：
【０３３１】
【化７７】
2014517836.tif 000078
【０３３２】
試薬：（ｉ）（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）ボロン酸、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＥ、Ｈ２Ｏ；（ｉｉ）（Ｒ）−、（Ｓ）−、またはラセミｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シラン、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＥ、Ｈ２Ｏ；（ｉｉｉ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ。
【０３３３】
スキーム１０：
【０３３４】
【化７８】
2014517836.tif 000079
【０３３５】
試薬：（ｉ）（ｉｉ）（Ｒ）−、（Ｓ）−、またはラセミｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シラン、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＥ、Ｈ２Ｏ；（ｉｉ）（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）ボロン酸、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＥ、Ｈ２Ｏ；（ｉｉｉ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ。
【０３３６】
スキーム１１：
【０３３７】
【化７９】
2014517836.tif 000080
【０３３８】
試薬：（ｉ）（Ｓ，Ｓ）野依触媒（クロロ｛［１Ｓ，２Ｓ））−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミジ｝（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ））、５：１  ＨＣＯ２Ｈ／ＮＥｔ３、３０℃；（ｉｉ）ＤＢＵ、ＤＰＰＡ、トルエン；（ｉｉｉ）ＰｔＯ２、Ｈ２、Ｂｏｃ２Ｏ、ＭｅＯＨ；（ｉｖ）ピナコールボラン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ジオキサン、８０℃。
【０３３９】
ｂｏｃ保護アミンの（Ｓ）−鏡像体を含む類似の化合物を、工程ｉで（Ｒ，Ｒ）野依触媒（クロロ｛［１Ｒ，２Ｒ））−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミジ｝（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ））を使用したスキーム１１に概説の同一の様式で調製した。
【０３４０】
スキーム１２：
【０３４１】
【化８０】
2014517836.tif 000081
【０３４２】
試薬：（ｉ）５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、３：１  ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ、９０℃；（ｉｉ）ＮａＯｉＰｒ、ＩＰＡ、６０℃；（ｉｉｉ）ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ；（ｉｖ）（ａ）Ｒ’−ＬＧもしくはＲ”−ＬＧ（式中、ＬＧは脱離基を示す。）、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、または（ｂ）Ｒ１−ＣＯ２ＨもしくはＲ２−ＣＯ２Ｈ、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＤＭＦまたはＲ１−ＣＯＣｌもしくはＲ２−ＣＯＣｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭ、または（ｃ）Ｒ１−ＳＯ２ＣｌもしくはＲ３−ＳＯ２Ｃｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭ、または（ｄ）Ｒ２−ＣＨＯ、ＨＯＡｃ、ＮａＢＨ４またはＮａＣＮＢＨ３またはＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＭｅＯＨ、または（ｅ）Ｈ２ＮＳＯ２ＮＨ２、Δ、ジオキサン；（ｖ）（ａ）Ｒ’またはＲ”＝Ｈである場合、反応（ｉｉｉ）（ａ−ｃ）を行うことができる；（ｂ）Ｒ’またはＲ”がエステルを含む場合、（ｉ）加水分解（ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ）または（ｉｉ）還元（ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ）を行うことができる；（ｃ）Ｒ’またはＲ”が酸を含む場合、カップリング（ＨＮ（Ｒ’Ｒ’’）、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＤＭＦ）を行うことができる。
【０３４３】
アミンの（Ｓ）−鏡像体を含む類似の化合物を、工程ｉで（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマートを使用したスキーム１２に概説の同一の様式で調製した。
【０３４４】
スキーム１３：
【０３４５】
【化８１】
2014517836.tif 000082
【０３４６】
試薬：（ｉ）５−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、３：１  ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ、９０℃；（ｉｉ）ＮａＯｉＰｒ、ＩＰＡ、６０℃；（ｉｉｉ）ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ；（ｉｖ）スルファミド、ＤＩＥＡ、ジオキサン、１００℃。
【０３４７】
アミンの（Ｓ）−鏡像体を含む類似の化合物を、工程ｉで（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマートを使用したスキーム１３に概説の同一の様式で調製することができる。
【０３４８】
スキーム１４：
【０３４９】
【化８２】
2014517836.tif 000083
【０３５０】
試薬：（ｉ）ビス（ピナコラト）ジボロン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、１，４−ジオキサン。
【０３５１】
スキーム１５：
【０３５２】
【化８３】
2014517836.tif 000084
【０３５３】
試薬：（ｉ）Ｋ３ＰＯ４：３Ｈ２Ｏ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＥ、Ｈ２Ｏ；（ｉｉ）Ｋ３ＰＯ４：３Ｈ２Ｏ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ（ｉｉｉ）４Ｎ  ＨＣｌ、１，４−ジオキサン；（ｉｖ）（ａ）Ｒ１−ＬＧ（式中、ＬＧは脱離基を示す。）、Ｋ２ＣＯ３、Ｂｕ４ＮＩ、ＣＨ３ＣＮ、または（ｂ）Ｒ１−ＣＯ２Ｈ、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＤＭＦまたはＲ２−ＣＯＣｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；または（ｃ）Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭ、または（ｄ）Ｒ１−ＣＨＯ、ＨＯＡｃ、ＮａＢＨ４またはＮａＣＮＢＨ３またはＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＭｅＯＨまたは（ｅ）Ｒ１−ＯＣＯＣｌ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦまたは（ｆ）ＨＮＲ’Ｒ”、ＣＤＩ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；（ｇ）Ｈ２ＮＳＯ２ＮＨ２、Δ、ジオキサンまたは（ｈ）ジメチルオキシラン、Δ、ＥｔＯＨまたは（ｉ）（メチルスルホニル）エテン、ＤＩＥＡ（ｖ）（ａ）Ｒ１がエステルを含む場合、（ｉ）加水分解（ＮａＯＨ、ＥｔＯＨを使用）または（ｉｉ）還元（ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨを使用）を行うことができる；（ｂ）Ｒ１が酸を含む場合、カップリング（ＨＮＲ’Ｒ”、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＤＭＦまたはＨＮＲ’Ｒ”、ＨＡＴＵ、ＤＥＡ、ＤＣＭを使用）を行うことができる；（ｃ）Ｒ’が適切活性化アルケンを含む場合、マイケル付加（ＨＮＲ’Ｒ”、ＤＭＦを使用）を行うことができる。
【０３５４】
（Ｒ）−鏡像体を、工程ｉｉでの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートの使用によるスキーム１５に概説の同一の様式で調製することができる。
【０３５５】
スキーム１６：
【０３５６】
【化８４】
2014517836.tif 000085
【０３５７】
試薬：（ｉ）Ｋ３ＰＯ４：３Ｈ２Ｏ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＥ、Ｈ２Ｏ；（ｉｉ）Ｋ３ＰＯ４：３Ｈ２Ｏ、２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ（ｉｉｉ）４Ｎ  ＨＣｌ、１，４−ジオキサン；（ｉｖ）（ａ）Ｒ１−ＬＧ（式中、ＬＧは脱離基を示す。）、Ｋ２ＣＯ３、Ｂｕ４ＮＩ、ＣＨ３ＣＮ、または（ｂ）Ｒ１−ＣＯ２Ｈ、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＤＭＦまたはＲ２−ＣＯＣｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭ、または（ｃ）Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭ、または（ｄ）Ｒ１−ＣＨＯ、ＨＯＡｃ、ＮａＢＨ４またはＮａＣＮＢＨ３またはＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＭｅＯＨ、または（ｅ）Ｒ１−ＯＣＯＣｌ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、または（ｆ）ＨＮＲ’Ｒ”、ＣＤＩ、ＴＥＡ、ＤＣＭ、または（ｇ）Ｈ２ＮＳＯ２ＮＨ２、Δ、ジオキサン、または（ｈ）ジメチルオキシラン、Δ、ＥｔＯＨ、または（ｉ）（メチルスルホニル）エテン、ＤＩＥＡ（ｖ）（ａ）Ｒ１がエステルを含む場合、（ｉ）加水分解（ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ）または（ｉｉ）還元（ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ）を行うことができる；（ｂ）Ｒ１が酸を含む場合、カップリング（ＨＮＲ’Ｒ”、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＤＭＦまたはＨＮＲ’Ｒ”、ＨＡＴＵ、ＤＥＡ、ＤＣＭ）を行うことができる；（ｃ）Ｒ’が適切な活性化アルケンを含む場合、マイケル付加（ＨＮＲ’Ｒ”、ＤＭＦ）を行うことができる。
【０３５８】
（Ｒ）−鏡像体を、工程ｉでの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートの使用によるスキーム１６に概説の同一の様式で調製することができる。
【実施例】
【０３５９】
インダン部分を有する化合物の調製
一般的な方法
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）および１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）を、ジュウテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ３）、ジュウテリオメタノール（ＣＤ３ＯＤ）、またはジメチルスルホキシド−Ｄ６（ＤＭＳＯ）の溶液において得た。ＮＭＲスペクトルを、Ｍｅｓｔｒｅｃ５．３．０および６．０．１を使用して処理した。角括弧をつけた１３Ｃ  ＮＭＲピークは、同一炭素の２つの回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒ）である。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）を、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＯＤＳ−Ａ、１００Ａ、５μ（５０×４．６ｍｍ）カラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／６１１０  ＨＰＬＣシステム（移動相Ａとしての０．１％ギ酸含有水および移動相Ｂとしての０．１％ギ酸含有アセトニトリルを使用）を使用して得た。勾配は２．５分間にわたって２０〜１００％の移動相Ｂであり、その後、１００％で２．５分間保持した。流速は１ｍＬ／分であった。特に指示がない限り、提供されたＬＣＭＳデータはこの方法を使用している。より疎水性の高い化合物のために、方法１として示した以下の勾配を使用した：１ｍＬ／分の流速で、０．５分間にわたって４０〜９５％、９５％で８．５分間保持、その後、２分間で４０％に戻す。最終化合物を、以下の方法２を使用して純度をチェックした：１ｍＬ／分の流速で、５％で１分間、９分間にわたって５〜９５％、その後、９５％で５分間保持。方法３：１ｍＬ／分の流速で、２．５分間にわたって２０〜１００％、その後、１００％で４．５分間保持。鏡像体過剰率を、１ｍＬ／分の流速でＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍカラムおよび定組成移動相によって分離したピークの積分によって決定した。特に指示がない限り、提供されたキラルデータはこの方法を使用している。あるいは、キラル分離を、キラル方法１として示した以下の条件下で行った：１ｍＬ／分の流速でのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍカラムおよび定組成移動相。キラル方法２：１ｍＬ／分の流速でのＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−３、１５０×４．６ｍｍおよび定組成移動相。前記手順で使用したピリジン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびトルエンは、窒素（Ｎ２）下で保存したＡｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌ瓶からである。全ての反応物を磁気的に撹拌し、温度は外部反応温度である。クロマトグラフィを、Ｒｅｄｉｓｅｐ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）シリカゲル（ＳｉＯ２）カラムを装備したＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆフラッシュ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）を使用して行った。分取ＨＰＬＣ精製を、移動相Ａとして０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水および移動相Ｂとしての０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリルを使用してＶａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ／ＰｒｅｐＳｔａｒシステムにて行った。勾配は、２２ｍＬ／分の流速で、１２分間にわたって１０〜８０％の移動相Ｂであり、８０％で２分間保持し、その後、２分間で１０％に戻した。これに類似の他の方法を使用できたかもしれない。画分を、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒフラクションコレクターを使用して回収し、Ｓａｖａｎｔ  ＳｐｅｅｄＶａｃ  Ｐｌｕｓ真空ポンプを使用して蒸発させた。塩になり得る中心（ｓａｌ���−ａｂｌｅ  ｃｅｎｔｅｒ）を有する化合物は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩と推定された。マイクロ波加熱を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波容器を装備したＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器を使用して行った。以下の略語を使用する：酢酸エチル（ＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）。ノーリットは活性炭である。
【０３６０】
実験的な手順
３−シアノ−４−フルオロ安息香酸
【０３６１】
【化８５】
2014517836.tif 000086
【０３６２】
３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒド（４５ｇ、３０１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（４５０ｍＬ）の溶液に、リン酸二水素カリウム（２４ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を含む水（２２５ｍＬ）および３０％過酸化水素を含む水（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（６０ｇ、６６３ｍｍｏｌ）を含む水（４５０ｍＬ）を２時間にわたって滴下した。得られた黄色懸濁液を、酸素生成が終了するまで（４時間）室温で撹拌した。亜硫酸ナトリウム（３０ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を含む水（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応物を２Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、得られた固体を濾過し、水で洗浄した。水相をＥＡ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、回収した固体を合わせて、全部で４８．５ｇ（９７％）の粗３−シアノ−４−フルオロ安息香酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ８Ｈ４ＦＮＯ２についての計算値：１６５．０；実測値１６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．５４分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  １３．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ５．３，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３６３】
５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＴＤＺ  ＩＮＴ−１）
【０３６４】
【化８６】
2014517836.tif 000087
【０３６５】
３−シアノ−４−フルオロ安息香酸（３７．３ｇ、２２５ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（２２．６ｇ、２４８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＰＯＣｌ３（１４８ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、８５℃に６時間加熱した。得られた黄色溶液を室温に冷却し、体積の５０％まで濃縮した。残渣を０℃に冷却し、水（３００ｍＬ）を滴下した。（注意：ガス発生を伴う発熱性の激烈な反応）。混合物を９０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却した。ＥＡ（３００ｍＬ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌後濾過した。回収した固体を水（２７０ｍＬ）に分散させ、０℃に冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に中和した。得られた固体を濾過し、水で完全に洗浄し、高真空下で乾燥させて２６ｇ（５２％）の５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＴＤＺ  ＩＮＴ−１）を淡黄色固体として得た。これを、精製せずに次の実験で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ９Ｈ５ＦＮ４Ｓについての計算値：２２０．０；実測値２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．４４分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  ８．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．１，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ５．２，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  ２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  １６９．８２，  １６４．２５，  １６１．６８，  １３３．６８，  １３１．６５，  １２８．９６，  １１７．９６，  １１３．７７，  １０１．５９。
【０３６６】
５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（ＴＤＺ  ＩＮＴ−２）を、５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＴＤＺ  ＩＮＴ−１）と類似の様式で３，４−ジエトキシ安息香酸を使用して合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓについての計算値：２６５．３；実測値２６６．１．［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．５８分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  ７．４５  −  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  −  ３．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ３．３  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０３６７】
５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＴＤＺ  ＩＮＴ−３）
【０３６８】
【化８７】
2014517836.tif 000088
【０３６９】
５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＴＤＺ  ＩＮＴ−１）（２５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）および臭化銅（３０．４ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）の撹拌溶液にイソアミルニトライト（１５．９ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を、ＥＡ（２×２５０ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＥＡから結晶化させて２３．５ｇ（７３％）の５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＴＤＺ  ＩＮＴ−３）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ９Ｈ３ＢｒＦＮ３Ｓについての計算値：２８４．１；実測値２８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．２７分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  ８．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ５．１，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  １６８．６１，  １６２．４７，  １４０．３２，  １３４．８８，  １３３．３８，  １２６．１３，  １１７．８８，  １１２．９１。
【０３７０】
２−ブロモ−５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール（ＴＤＺ  ＩＮＴ−４）を、２−ブロモ−５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール（ＴＤＺ  ＩＮＴ−３）の合成について記載の類似の様式で、５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを使用して合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓについての計算値：３２８．０；実測値３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．５８分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ７．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０３７１】
２−フルオロ−５−（チアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（ＴＨＺ  ＩＮＴ−１）
【０３７２】
【化８８】
2014517836.tif 000089
【０３７３】
２−ブロモチアゾール（２５ｇ、１５３．４ｍｍｏｌ）、（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（２５．３ｇ、１５３．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６３．６ｇ、４６０ｍｍｏｌ）、および３：１  ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２０５ｍＬ）の溶液を、Ｎ２で１時間パージ後にＰｄ（ＰＰｈ３）４（９．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で５分間さらに脱気し、次いで、Ｎ２下で８５℃に７時間加熱した。冷却の際、反応混合物をＥＡ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。反応混合物を濾過および濃縮してベージュ色固体を得た。粗生成物を再結晶によって２０％ＥＡ／ヘキサンから精製して、２２ｇ（７１％）の２−フルオロ−５−（チアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（ＴＨＺ  ＩＮＴ−１）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１０Ｈ５ＦＮ２Ｓについての計算値：２０４．２；実測値２０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．２６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１  −  ８．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１５  −  ８．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  −  ７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  −  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７  −  ７．２１  （ｍ，  １Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １６４．３１，  １６２．２２，  １４３．７３，  １３２．６８，  １３１．２８，  １２８．３４，  １１９．９４，  １１６．９８，  １１３．１０。
【０３７４】
５−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＴＨＺ  ＩＮＴ−２）
【０３７５】
【化８９】
2014517836.tif 000090
【０３７６】
２−フルオロ−５−（チアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（２１．８ｇ、１０６．７ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に、再結晶Ｎ−ブロモスクシンイミド（２２．７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下にて室温で２３時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ＥＡおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色オイルを得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、２１ｍｇ（７０％）の５−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＴＨＺ  ＩＮＴ−２）を白みがかった固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１０Ｈ４ＢｒＦＮ２Ｓについての計算値：２８３．１；実測値２８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．８２分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ４．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３７７】
（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１）
【０３７８】
【化９０】
2014517836.tif 000091
【０３７９】
内部温度計および滴下漏斗を装備した１００ｍＬ三口フラスコに、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１．６ｍＬ、１Ｍトルエン溶液）およびボラン−ジメチルスルフィド（１５０μＬ）をＮ２下で添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。ボラン−ジメチルスルフィド（６．０ｍＬ）を添加し、反応物を−２０℃に冷却した。４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を、反応温度を−２０±５℃に維持しながら２０分間かけて滴下した。添加完了後に反応物を２時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の滴下によってクエンチした。反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、大気圧で溶媒を蒸留した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を２回に分けて添加し、蒸留を２回繰り返した。全溶媒を蒸発させて固体を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）および５：１ヘキサン／ＥＡ（３０ｍＬ）からの再結晶によって精製して、１．５６ｇ（６２％）の（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールを白色粉末として得た（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ９Ｈ９ＢｒＯについての計算値：２１３．１；実測値１９６．９［Ｍ−ＯＨ］＋，ｔＲ＝３．０６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ８．７，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７  −  ２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ８．４，  ７．０，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９４  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５，  ８．８，  ６．６，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １４６．８２，  １４３．５０，  １３１．２４，  １２８．５８，  １２３．２１，  １２０．２５，  ７６．８３，  ３４．６９，  ３１．１９．キラルＨＰＬＣ：（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールを、１０％ＩＰＡを含むヘキサンを使用して溶離した：＞９９．９％ｅｅ、ｔＲ＝６．２７分。
【０３８０】
（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（ＩＮＤ  ＩＮＴ−２）を、類似の様式で（Ｓ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンを使用して調製した：９７．６％ｅｅ、（Ｒ）−鏡像体のｔＲ＝５．８３分。
【０３８１】
（Ｓ）−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（ＩＮＤ  ＩＮＴ−３）
【０３８２】
【化９１】
2014517836.tif 000092
【０３８３】
（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１）（１．５６ｇ、７．３ｍｍ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（１．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．２４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、２．１ｇ（８８％）の（Ｓ）−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（ＩＮＤ  ＩＮＴ−３）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１５Ｈ２３ＢｒＯＳｉについての計算値：３２７．３；Ｍ＋は観測されず，ｔＲ＝５．７３分（方法２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ９．１，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．０，  ７．１，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９１  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．９，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９８  −  ０．８８  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０３８４】
（Ｒ）−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（ＩＮＤ  ＩＮＴ−４）を、類似の様式で（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールを使用して調製した。
【０３８５】
（±）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（ＩＮＤ  ＩＮＴ−５）
【０３８６】
【化９２】
2014517836.tif 000093
【０３８７】
４−ブロモインダノン（３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を含む無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（２ｇ）を０℃で添加した。反応物を０℃で２０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮してＥｔＯＨを除去した。水層をＥＡ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物をクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、（±）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（ＩＮＤ  ＩＮＴ−５）（２．５６ｇ、８５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ９Ｈ９ＢｒＯについての計算値：２１３．０７；実測値１９５．０［Ｍ−Ｈ２Ｏ］＋，ｔＲ＝３．０７分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １Ｈ），  ７．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １Ｈ），  ５．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２，  １Ｈ），  ３．００  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ８．８，  ４．６，  １Ｈ），  ２．８４  −  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ８．４，  ７．０，  ４．６，  １Ｈ），  １．９６  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３８８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シラン（ＩＮＤ  ＩＮＴ−６）
【０３８９】
【化９３】
2014517836.tif 000094
【０３９０】
（Ｓ）−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（ＩＮＤ  ＩＮＴ−３）（０．２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．１７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含む無水１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の溶液を、Ｎ２を溶液に１０分間通すことによって脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（９９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）に溶解し、セライトで濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、２６ｍｇ（４５％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シラン（ＩＮＤ  ＩＮＴ−６）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２１Ｈ３５ＢＯ３Ｓｉについての計算値：３７４．４；実測値２４５．０［Ｍ−ＯＴＢＳ］＋，ｔＲ＝６．５７分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ，  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ８．９，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．８，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８  −  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ８．８，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３８  −  １．２３  （ｍ，  １２Ｈ），  １．００  −  ０．８１  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．２２  −  ０．０７  （ｍ，  ６Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １４９．５９，  １４５．０８，  １３４．８３，  １３４．７５，  １２６．９２，  １２５．７８，  ８３．３９，  ７６．５２，  ３６．２９，  ３０．７８，  ２５．９６，  ２４．９６，  １８．２８，  −４．２９，  −４．５５。
【０３９１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シラン（ＩＮＤ  ＩＮＴ−７）を、類似の様式で（Ｒ）−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（ＩＮＤ  ＩＮＴ−４）を使用して調製した。ラセミ（±）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シラン（ＩＮＤ  ＩＮＴ−８）を、類似の様式でＩＮＤ  ＩＮＴ−５から調製した。
【０３９２】
一般的な手順１：複素環ブロミドのインダノールボロナートへのカップリング
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、複素環ブロミド（１当量）、（Ｒ）−、（Ｓ）−、またはラセミインダノールジオキサボロラン（ＩＮＤ  ＩＮＴ−６、７、または８、１当量）、ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（３：１、０．０５Ｍ）、および炭酸カリウム（３当量）を連続して充填した。混合物を、Ｎ２ガスを撹拌溶液に１０分間通すことによって脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７当量）を添加し、混合物をさらに２分間脱気した。バイアルにキャップをしたままにし、バイアルを、反応が完了するまで（４０〜６０分間）１００℃のマイクロ波照射に供した。必要に応じて、さらなるブロミドを添加した。バイアルを室温に冷却し、ＥＡ（１０倍体積）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製した。
【０３９３】
（Ｓ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
【０３９４】
【化９４】
2014517836.tif 000095
【０３９５】
一般的な手順１を使用して調製：２０ｍＬマイクロ波バイアルに、５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＴＤＺ  ＩＮＴ−３）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シラン（ＩＮＤ  ＩＮＴ−６）（４３．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＥ／Ｈ２Ｏの３：１混合物（２ｍＬ）を充填した。反応混合物を、Ｎ２ガスを撹拌溶液に１０分間通すことによって脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、混合物をさらに２分間脱気した。バイアルをマイクロ波照射に１００℃で４０分間供した。反応混合物を室温に冷却し、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、２５ｍｇ（４４％）の（Ｓ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを浅黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ３ＯＳＳｉについての計算値：４５１．１５；実測値４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝４．５３分（方法１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４  −  ８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  −  ７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８，  ９．０，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．８，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６１  −  ２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  −  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９８  −  ０．９５  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．２２  −  ０．１７  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０３９６】
（Ｒ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを、類似の様式で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シラン（ＩＮＤ  ＩＮＴ−７）を使用して調製した。
【０３９７】
（Ｓ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
【０３９８】
【化９５】
2014517836.tif 000096
【０３９９】
一般的な手順１を使用して調製。５−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＴＨＺ  ＩＮＴ−２）（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シラン（ＩＮＤ  ＩＮＴ−６）（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１７６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＥ／Ｈ２Ｏの３：１混合物（２ｍＬ）の溶液を、Ｎ２で１０分間脱気後にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合反応物をＮ２でさらに２分間脱気し、次いで、マイクロ波下にて９０℃で１．５時間加熱した。冷却の際、反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（３０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、０．１１６ｇ（６０％）の（Ｓ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ２ＯＳＳｉについての計算値：４５０．６；実測値４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝４．８６分（方法１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣＬ３）δ  ８．３０−８．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ０．９，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２３．９，  １４．６，  １１．０，  ３Ｈ），  ５．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０，  １Ｈ），  ３．１９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．９，  ８．８，  ２．７，  １Ｈ），    ２．９５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．１，  ８．１，  １Ｈ），  ２．５９−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ７．８，  ６Ｈ）。
【０４００】
（Ｒ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを、類似の様式で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シランを使用して調製した。
【０４０１】
一般的な手順２：フッ素のイソプロポキシドとの置換
（Ｒ）−または（Ｓ）−フルオロベンゼン誘導体（１当量）を含むＩＰＡの撹拌溶液（０．０２Ｍ）に、ナトリウムイソプロポキシド（１．３当量）を添加した。反応物を、Ｎ２下にて６０℃で２時間または反応が完了するまで撹拌した。冷却の際、溶媒を蒸発乾固し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製した。
【０４０２】
（Ｓ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル
【０４０３】
【化９６】
2014517836.tif 000097
【０４０４】
一般的な手順２を使用して調製：（Ｓ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むＩＰＡ（２ｍＬ）の溶液に、ナトリウムイソプロポキシド（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却の際、溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（１５ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ２ＳＳｉについての計算値：４９１．７，実測値４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝５．１７分（方法１）。
【０４０５】
（Ｒ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを、類似の様式で（Ｒ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを使用して調製した。
【０４０６】
（Ｓ）−５−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル
【０４０７】
【化９７】
2014517836.tif 000098
【０４０８】
一般的な手順２を使用して調製。（Ｓ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（１１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むＩＰＡ（２ｍＬ）の溶液に、ナトリウムイソプロポキシド（２１．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却の際、溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１５１ｍｇ（８８％）の（Ｓ）−５−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシ−ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ２ＳＳｉについての計算値：４９０．７，実測値４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝６．８１分（方法１）。
【０４０９】
（Ｒ）−５−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを、類似の様式で（Ｒ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを使用して調製した。
【０４１０】
一般的な手順３：シリル保護インダノールの脱保護
（Ｒ）−または（Ｓ）−シリル保護インダノール（１当量）を含む無水ＴＨＦの撹拌溶液（０．０６Ｍ）にＴＨＦ中１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（５当量）を添加し、混合物をＮ２下にて室温で撹拌した。完了の際、反応混合物をＥＡ（１０倍体積）で希釈し、ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで完全に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製した。
【０４１１】
化合物１〜３および６９〜７０を、一連の一般的な手順１〜３を使用して調製した。
【０４１２】
（Ｓ）−５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物１）
【０４１３】
【化９８】
2014517836.tif 000099
【０４１４】
（Ｓ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（１ｍＬ）の撹拌溶液に１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物をクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、８ｍｇ（８１％）の（Ｓ）−５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（１）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓについての計算値：３７７．１；実測値３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．６７分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８  −  ８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  −  ５．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．１，  ８．７，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  −  ３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２  −  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ８．７，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ５Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １６７．６１，  １６６．２２，  １６２．２３，  １４７．５８，  １４２．９３，  １３４．０４，  １３３．８３，  １２９．８１，  １２８．３０，  １２７．４５，  １２７．０９，  １２３．３７，  １１６．１４，  １１４．４５，  １０４．３４，  ７７．２３，  ７６．７１，  ７３．０９，  ３６．２４，  ３１．６９，  ２２．３２。
【０４１５】
（Ｒ）−５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２）を、類似の様式で（Ｒ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを使用して調製した。
【０４１６】
（Ｓ）−５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物７０）
【０４１７】
【化９９】
2014517836.tif 000100
【０４１８】
一般的な手順３を使用して調製。粗（Ｓ）−５−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に、ＴＨＦ中１．０Ｍ  ＴＢＡＦ溶液（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、３５ｍｇ（４１％）の（Ｓ）−５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（７０）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓについての計算値：３７６．４；実測値３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，  ｔＲ＝３．６６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４  −  ７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２  −  ７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  −  ６．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３６  −  ５．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１，  ８．５，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３  −  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  −  ２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ８．３，  ７．０，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０１  −  １．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１  −  １．２９  （ｍ，  ６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １６４．９８，  １６１．１１，  １４６．８２，  １４１．２３，  １４０．８７，  １３７．９８，  １３２．１１，  １３１．９９，  １２８．４０，  １２８．０３，  １２７．９１，  １２６．６７，  １２４．６２，  １１６．１３，  １１３．９８，  １０３．７６，  ７６．４３，  ７２．５５，  ３５．８９，  ３０．７８，  ２２．０１．キラルＨＰＬＣ：（Ｓ）−５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを、１５％ＩＰＡを含むヘキサンを使用して溶離した：１００％ｅｅ；ｔＲ＝２４．１９分。
【０４１９】
（Ｒ）−５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（６９）を、類似の様式で（Ｒ）−５−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシ−ベンゾニトリルを使用して調製した：９７％ｅｅ、（Ｒ）−鏡像体のｔＲ＝４７．３２分。
【０４２０】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＩＮＤ  ＩＮＴ−９）
【０４２１】
【化１００】
2014517836.tif 000101
【０４２２】
オーブンドライした２ＬのＲＢフラスコに、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１．５ｇ、２６０ｍｍｏｌ）、チタンテトラエトキシド（８１ｇ、３５５ｍｍｏｌ）および無水トルエン（２５０ｍＬ）を充填した。反応混合物を９０℃で加熱し、４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５０．０ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を含む無水トルエンの溶液を９０分間にわたって滴下した。次いで、反応混合物を９０℃で４時間撹拌し、次いで、７０℃で一晩撹拌した。粗（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＩＮＤ  ＩＮＴ−９）を、精製せずに次の実験で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯＳについての計算値：３１５．０；実測値３１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．６５分。
【０４２３】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１０）を、類似の様式で（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して調製した。
【０４２４】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１１）
【０４２５】
【化１０１】
2014517836.tif 000102
【０４２６】
Ｎ２下の粗（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＩＮＤ  ＩＮＴ−９）を含むトルエン（２５０ｍＬ）の撹拌懸濁液に無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を−７８℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２６．８ｇ、７１０ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって４回に分けて添加した（内部温度を−６５℃未満に維持）。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌後、１時間にわたって室温に加温し、さらに１時間撹拌し続けた。反応混合物をセライトパッドで濾過してＴｉ塩を除去した。濾液をＥＡ（５００ｍＬ）、飽和酒石酸カリウムナトリウム（２００ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を乾燥するまで濃縮して、４６ｇ（６１％）の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１１）をオフホワイトの固体として得た。これを精製せずに次の実験で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯＳについての計算値：３１３．０；実測値３１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．８４分。
【０４２７】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１２）を、類似の様式で（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１０）を使用して調製した。
【０４２８】
（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンヒドロクロリド（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１３）
【０４２９】
【化１０２】
2014517836.tif 000103
【０４３０】
粗（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１１）（４６ｇ、１４５ｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の撹拌懸濁液にジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０９ｍＬ）を添加し、黄色懸濁液を室温で３時間撹拌した。粗反応物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた固体をアセトニトリル（６００ｍＬ）に分散させ、９０分間還流した。懸濁液を０℃に冷却し、固体を濾過して２５ｇ（６９％）の（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンヒドロクロリド（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１３）を得た。これを精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮについての計算値：２１１．０９；実測値１９７．０［Ｍ−ＮＨ２］＋，ｔＲ＝１．７６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  ８．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ８．９，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３  −  ２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７  −  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  −  １．９２  （ｍ，  １Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  １４４．１２，  １４１．６０，  １３１．７１，  １２９．０２，  １２４．５４，  １１９．２９，  ５５．３０，  ３１．５２，  ２９．１０。
【０４３１】
（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンヒドロクロリド（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１４）を、類似の様式で（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１２）を使用して調製した。
【０４３２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバマート（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１５）
【０４３３】
【化１０３】
2014517836.tif 000104
【０４３４】
０℃の粗（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンヒドロクロリド（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１３）（１６．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１４０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１４．８ｇ、１４６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１６．０ｇ、７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物を１０％ＥＡ／ヘキサンからの結晶化によって精製して、１４ｇ（７０％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバマート（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１５）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ２についての計算値：３１２．２；実測値１９７．０［Ｍ−ＮＨ２Ｂｏｃ］＋，ｔＲ＝３．９４分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．９，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ９．０，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０  −  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４  −  １．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ９Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １５５．９９，  １４６．１３，  １４３．８３，  １３１．３５，  １２９．０２，  １２３．４１，  １２０．６４，  ８０．１０，  ５７．２１，  ３３．７１，  ３１．８２，  ２８．８６；キラルＨＰＬＣ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバマートを、２％ＩＰＡを含むヘキサンを使用して溶離した：＞９９．９％ｅｅ、ｔＲ＝１１．０８分。
【０４３５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバマート（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１６）を、類似の様式で（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンヒドロクロリド（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１４）から調製した：＞９９．９％ｅｅ  （Ｒ）−鏡像体のｔＲ＝９．９８分。
【０４３６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバマート（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１７）
【０４３７】
【化１０４】
2014517836.tif 000105
【０４３８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバマート（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１５）（１３．１ｇ、４２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１１．７ｇ、４６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１２．３ｍｇ、１２５ｍｍｏｌ）を含む無水１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）の溶液を、Ｎ２を溶液に３０分間通すことによって脱気した後にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（６．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で８時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥＡ（５００ｍＬ）に溶解し、セライトで濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、クロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１３ｇ（８７％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバマート（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１７）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２０Ｈ３０ＢＮＯ４についての計算値：３５９．２；実測値３８２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝４．２６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．８，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．０，  ８．８，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ８．０，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  １２．８，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３６  −  １．２５  （ｍ，  １２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １５６．２１，  １５０．６４，  １４３．４３，  １３５．３７，  １２７．２５，  １２６．４３，  ８３．９５，  ７９．７８，  ５６．１９，  ３４．６０，  ３１．５７，  ２８．８８，  ２５．３７，  ２５．３４。
【０４３９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバマート（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１８）を、類似の様式で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバマート（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１６）を使用して調製した。
【０４４０】
一般的な手順４：複素環ブロミドのインダンアミンとのカップリング
耐圧反応フラスコに、複素環ブロミド（１当量）、（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｂｏｃ保護インダンアミン（１当量）、ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（３：１、０．０７Ｍ）、および炭酸カリウム（３当量）を連続して充填した。混合物を、Ｎ２ガスを撹拌溶液に２０分間バブリングすることによって脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７当量）を添加し、混合物をさらに５分間脱気した。反応フラスコにキャップをしっかり取り付け、混合物を８５℃で１２〜２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２倍体積）で希釈し、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製するか、精製せずに次の実験で使用した。
【０４４１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート
【０４４２】
【化１０５】
2014517836.tif 000106
【０４４３】
一般的な手順４を使用して調製。５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＴＤＺ  ＩＮＴ−３）（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１７）（１．９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（３：１、７０ｍＬ）の懸濁液をＮ２で２０分間脱気後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でさらに５分間脱気し、懸濁液をＮ２下にて８５℃で１２時間加熱した。冷却の際、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、混合物を３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、２．３ｇ（１００％）の粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートを淡褐色固体として得た。これを精製せずに次の実験で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２Ｓについての計算値：４３６．１；実測値４５９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝４．１９分。
【０４４４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートを、類似の様式で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１８）を使用して調製した。
【０４４５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート
【０４４６】
【化１０６】
2014517836.tif 000107
【０４４７】
一般的な手順４を使用して調製。５−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＴＨＺ  ＩＮＴ−２）（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１７）（２．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＥ／Ｈ２Ｏの３：１混合物（３０ｍＬ）の溶液をＮ２で１０分間脱気後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５７ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でさらに２分間脱気し、懸濁液を窒素下にて８０℃で１２時間加熱した。冷却の際、反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（３０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、３．０ｇ（８３％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２Ｓについての計算値：４３５．５；実測値４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝４．１４分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ８．３，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８４  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４４８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート
【０４４９】
【化１０７】
2014517836.tif 000108
【０４５０】
一般的な手順２を使用して調製。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（２．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を含むＩＰＡ（３０ｍＬ）の溶液に、ナトリウムイソプロポキシド（０．６１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間加熱した。冷却の際、混合物の体積を５０％まで濃縮し、懸濁液を０℃に冷却した。得られた固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、１．１４ｇ（４２％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートをオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４７６．２；実測値４７７．２（Ｍ＋Ｈ）．ｔＲ＝４．１２分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６  −  ８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  −  ５．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９４  −  ４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  −  ３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８０  −  ２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２  −  １．３５  （ｍ，  １５Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １６６．９３，  １６５．５４，  １６１．５９，  １５５．６５，  １４５．８４，  １４２．０５，  １３３．２８，  １２８．７１，  １２７．５９，  １２６．６４，  １２６．３３，  １２２．７２，  １１５．５４，  １１３．８６，  １０３．６９，  ７９．５９，  ７２．５０，  ６０．３５，  ５５．７３，  ３３．７８，  ３１．２７，  ２８．３９，  ２１．７４。
【０４５１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートを、類似の様式で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートを使用して調製した。
【０４５２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート
【０４５３】
【化１０８】
2014517836.tif 000109
【０４５４】
一般的な手順２を使用して調製。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（２．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を含むＩＰＡ（５０ｍＬ）の溶液に、ナトリウムイソプロポキシド（０．６１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間加熱した。冷却の際、混合物の体積を５０％まで濃縮し、懸濁液を０℃に冷却した。得られた固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、２．６６ｇ（９８％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４７５．１；実測値４７６．２（Ｍ＋Ｈ）．ｔＲ＝４．３０分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９  −  ８．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３９  −  ５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２０  −  ２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９  −  ２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４  −  １．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０４５５】
一般的な手順５：複素環インダンアミンの調製
（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｂｏｃ保護インダンアミン（１当量）を含む１，４−ジオキサンの撹拌懸濁液（０．２Ｍ）に１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０当量）を添加し、混合物を反応完了まで（３〜５時間）５５℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、純粋な生成物を塩酸塩として得た。
【０４５６】
化合物４〜６および７１〜７２を、一般的な手順４、２、および５を順次使用することによって調製した。
【０４５７】
（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（化合物４）
【０４５８】
【化１０９】
2014517836.tif 000110
【０４５９】
一般的な手順５を使用して調製。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５５℃で２．５時間撹拌した。０℃への冷却の際、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過し、乾燥させて９８０ｍｇ（９６％）の（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（４）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４ＯＳについての計算値，３７６．１；実測値３７７．１（Ｍ＋Ｈ）．ｔＲ＝２．３５分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  ８．６４  −  ８．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５４  −  ３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０  −  ３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  −  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ５．６，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４，  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １６６．６１，  １６６．１１，  １６１．５，  １４３．０５，  １４１．７３，  １３４．１６，  １３３．４５，  １２９．７４，  １２８．２６，  １２７．８４，  １２６．４７，  １２２．３３，  １１５．７９，  １１５．２，  １０２．５３，  ７２．４３，  ５４．７５，  ３１．４８，  ３０．１２，  ２１．７４．キラルＨＰＬＣ：（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（４）を、３０％ＥｔＯＨを含むヘキサン＋０．１％ＤＥＡを使用して溶離した：９９．０％ｅｅ、ｔＲ＝３４．２分。
【０４６０】
（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（５）を、類似の様式で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートを使用して調製した：＞９９．９％ｅｅ、ｔＲ＝２８．８分。
【０４６１】
（Ｓ）−５−（２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（化合物７１）
【０４６２】
【化１１０】
2014517836.tif 000111
【０４６３】
一般的な手順５を使用して調製。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を５５℃で２．５時間撹拌した。０℃への冷却の際、反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて０．８６ｇ（１００％）の（Ｓ）−５−（２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（７１）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３ＯＳについての計算値：３７５．１；実測値３７６．２（Ｍ＋Ｈ）。ｔＲ＝２．４５分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５  −  ４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６  −  ３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  −  ３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３  −  ２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４３  −  １．２８  （ｍ，  ６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  １６６．６１，  １６６．１１，  １６１．５０，  １４３．０５，  １４１．７３，  １３４．１６，  １３３．４５，  １２９．７４，  １２８．２６，  １２７．８４，  １２６．４７，  １２２．３３，  １１５．７９，  １１５．２０，  １０２．５３，  ７２．４３，  ５４．７５，  ３１．４８，  ３０．１２，  ２１．７４．  キラルＨＰＬＣ：（Ｓ）−５−（２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリドを８％ＥｔＯＨ／ヘキサン中で溶離した：＞９９．９％ｅｅ、ｔＲ＝６７．１５分（キラル方法１）。
【０４６４】
（Ｒ）−５−（２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（７２）を、類似の様式で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートを使用して調製した：９９．０％ｅｅ、（Ｒ）−鏡像体のｔＲ＝６２．１８分。
【０４６５】
一般的な手順６。酸カップリングによるインダンアミドの調製
適切な酸（１当量）を含むＤＭＦ（０．０５Ｍ）に、ＨＯＢｔ（１．３当量）およびＥＤＣ（１．３当量）を添加した。反応物を室温で０．５時間または酸が完全に活性化するまで撹拌した。（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）を１回で添加し、反応物を室温で１２時間撹拌した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ精製に供した。Ｂｏｃ保護アミン側鎖を含む生成物を１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌでさらに処理し、５５℃で２時間加熱した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過して、所望の生成物を塩酸塩として得た。
【０４６６】
化合物７〜１３、４９、７３、７４、７７〜８６を、一般的な手順６を使用して調製した。
【０４６７】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物７）
【０４６８】
【化１１１】
2014517836.tif 000112
【０４６９】
一般的な手順６を使用して調製。２−ヒドロキシ酢酸（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を３０分間撹拌後、（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（４）を含むＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣに供して、１０ｍｇ（５０％）の（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（７）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４３４．１；実測値４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．１１分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７１  −  ５．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．０，  ８．７，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  −  ３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ８．３，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８  −  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １６７．４４，  １６６．２３，  １６２．２０，  １４５．５３，  １４２．８２，  １３３．８９，  １３３．７９，  １２９．５３，  １２８．２８，  １２７．２０，  １２６．９３，  １２３．１２，  １１６．０３，  １１４．３８，  １０４．２２，  ７３．０６，  ６２．７２，  ５４．４６，  ３３．９１，  ３１．９８，  ２２．２４。
【０４７０】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（８）を、類似の様式で（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（５）を使用して調製した。
【０４７１】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物７３）
【０４７２】
【化１１２】
2014517836.tif 000113
【０４７３】
一般的な手順６を使用して調製。２−ヒドロキシ酢酸（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（７．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を３０分間撹拌後、（Ｓ）−５−（２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（７１）を含むＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣに供して、５ｍｇ（５８％）の（（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（７３）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４３３．２；実測値４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．１１分。
【０４７４】
一般的な手順７。酸塩化物を介したインダンアミドの調製
（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミンヒドロクロリド（１当量）を含む無水ＤＣＭの撹拌溶液（０．０３Ｍ）に、トリエチルアミン（３当量）を添加し、その後に適切な酸塩化物（１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０４７５】
化合物１４、１５、７５、７６、８７、および８８を、一般的な手順７を使用して調製した。
【０４７６】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド（化合物１４）
【０４７７】
【化１１３】
2014517836.tif 000114
【０４７８】
一般的な手順７を使用して調製：（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（４）（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＣＭ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後に塩化アセチル（４．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド（１４）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓについての計算値：４１８．２；実測値４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．３４分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．１，  ８．８，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  −  ３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  −  ２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  −  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １７０．３６，  １６７．４３，  １６６．１４，  １６２．１６，  １４５．９２，  １４２．８３，  １３３．８９，  １３３．７７，  １２９．４４，  １２８．２３，  １２７．１８，  １２６．９５，  １２３．２１，  １１６．０５，  １１４．３６，  １０４．２３，  ７３．０３，  ５５．００，  ３４．０３，  ３１．９５，  ２３．９２，  ２２．２４。
【０４７９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド（１５）を、類似の様式で（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（５）を使用して調製した。
【０４８０】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メトキシアセトアミド（化合物７６）
【０４８１】
【化１１４】
2014517836.tif 000115
【０４８２】
一般的な手順７を使用して調製：（Ｓ）−５−（２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（７１）（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＣＭ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後に２−メトキシアセチルクロリド（１１．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メトキシアセトアミド（７６）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４４７．２；実測値４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．７０分。
【０４８３】
一般的な手順８。インダンカルバマートの調製
（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）を含むＤＣＭの撹拌溶液（０．０３Ｍ）に、ＴＥＡ（３当量）および適切なカルボノクロリダート（１．５当量）を室温で添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、純粋な生成物を水での沈殿または分取ＨＰＬＣによって単離した。
【０４８４】
化合物１６、６８、８９、および９０を、一般的な手順８を使用して調製した。
【０４８５】
（Ｓ）−メチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（化合物１６）
【０４８６】
【化１１５】
2014517836.tif 000116
【０４８７】
一般的な手順８を使用して調製。（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（４）（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、クロロギ酸メチル（１０ｍｇ、０．１）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（２ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて１２ｍｇ（９２％）の（Ｓ）−メチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１６）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４３４．１；実測値４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．６９分。
【０４８８】
（Ｓ）−メチル（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（化合物９０）
【０４８９】
【化１１６】
2014517836.tif 000117
【０４９０】
一般的な手順８を使用して調製。（Ｓ）−５−（２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（７１）（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、クロロギ酸メチル（１０ｍｇ、０．１）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（２ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて６ｍｇ（５１％）の（Ｓ）−メチル（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（９０）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４３３．２；実測値４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．８６分。
【０４９１】
一般的な手順９。インダンアミンのアルキル化
（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミンを含むＣＨ３ＣＮの溶液（０．２Ｍ）に、Ｋ２ＣＯ３（３当量）および適切なアルキルハライド（１．２当量）を添加した。いくつかの場合、ＴＥＡ（３当量）およびＤＭＦ（０．１Ｍ）を使用した。混合物を、出発物質が消費されるかアミンのジアルキル化が主要になるまで８０〜９５℃で加熱した。必要に応じて、さらなるアルキルハライドを添加して、反応を促進する。反応混合物を濾過して無機固体を除去し、濃縮し、ＥＡに再懸濁し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、次いで、クロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）または分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＴＢＳ保護アルコールを、４Ｎ  ＨＣｌを使用して脱保護した。
【０４９２】
化合物１７〜２０および９１〜９５を、一般的な手順９を使用して調製した。
【０４９３】
（Ｒ）−５−（５−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル
【０４９４】
【化１１７】
2014517836.tif 000118
【０４９５】
一般的な手順９を使用して調製。（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（５）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（５ｍＬ）の懸濁液に、ＴＥＡ（３６．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３４．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を９５℃で撹拌した。１６時間後、さらなる（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３４．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間加熱し続けた。水（５ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥＡ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１０ｍｇ（１５％）の（Ｒ）−５−（５−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ２ＳＳｉについての計算値：５３４．３；実測値５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．０８分。
【０４９６】
（Ｓ）−５−（５−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを、類似の様式で（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（４）を使用して調製した。
【０４９７】
（Ｒ）−５−（５−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物１７）
【０４９８】
【化１１８】
2014517836.tif 000119
【０４９９】
（Ｒ）−５−（５−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。粗材料を分取ＨＰＬＣによって精製して、７ｍｇ（９０％）の（Ｒ）−５−（５−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（１７）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓについての計算値：４２０．２；実測値４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．３８分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６８  −  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  −  ２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  −  ２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  −  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９  −  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０５００】
（Ｓ）−５−（５−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシ−ベンゾニトリル（１８）を、類似の様式で（Ｓ）−５−（５−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを使用して調製した。
【０５０１】
（Ｓ）−５−（５−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル
【０５０２】
【化１１９】
2014517836.tif 000120
【０５０３】
一般的な手順９を使用して調製。（Ｓ）−５−（２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（７１）（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の懸濁液に、ＴＥＡ（７．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１００℃で４８時間撹拌した。反応物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させた。濃縮およびカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）による精製により、２９ｍｇ（９０％）の（Ｓ）−５−（５−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを暗灰色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ２ＳＳｉについての計算値：５３３．３；実測値５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．２２分。
【０５０４】
（Ｒ）−５−（５−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを、類似の様式で（Ｒ）−５−（２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（７２）を使用して調製した。
【０５０５】
（Ｓ）−５−（５−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物９２）
【０５０６】
【化１２０】
2014517836.tif 000121
【０５０７】
（Ｓ）−５−（５−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を含むエーテル（１ｍＬ）の溶液に、エーテル中２Ｎ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。粗材料を分取ＨＰＬＣによって精製して、６ｍｇ（８０％）の（Ｓ）−５−（５−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（９２）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓについての計算値：４１９．２；実測値４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．４３分。
【０５０８】
（Ｒ）−５−（５−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（９１）を、類似の様式で（Ｒ）−５−（５−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを使用して調製した。
【０５０９】
（Ｓ）−メチル２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセタート
【０５１０】
【化１２１】
2014517836.tif 000122
【０５１１】
一般的な手順９を使用して調製。（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（４）（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１５０．９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびメチル２−ブロモアセタート（６７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０℃で撹拌した。６時間後、さらなるメチル２−ブロモアセタート（６．７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間加熱し続けた。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＥＡ（１５ｍＬ）に再懸濁し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、１４６ｍｇ（９０％）の（Ｓ）−メチル２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセタートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４４８．２；実測値４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．４８分。
【０５１２】
（Ｒ）−メチル２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセタートを、類似の様式で（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（５）を使用して調製した。
【０５１３】
（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセタート
【０５１４】
【化１２２】
2014517836.tif 000123
【０５１５】
（Ｓ）−メチル２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセタート（１４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８５．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１１８ｍｇ（６６％）の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセタートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｓについての計算値：５４８．２；実測値Ｍ＋は見られず，ｔＲ＝４．１９分。
【０５１６】
（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセタートを、類似の様式で（Ｒ）−メチル２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセタートを使用して調製した。
【０５１７】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸
【０５１８】
【化１２３】
2014517836.tif 000124
【０５１９】
（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセタート（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２ｍＬ）の撹拌溶液に６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１８０μＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。混合物をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して１０８ｍｇ（９２％）の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１イル）アミノ）酢酸を白色固体として得た。これを精製せずに次の実験で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓについての計算値：５３４．２；実測値Ｍ＋は見られず，ｔＲ＝３．８１分。
【０５２０】
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１イル）アミノ）酢酸を、類似の様式で（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセタートを使用して調製した。
【０５２１】
（Ｓ）−メチル２−（（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセタート（化合物９９）
【０５２２】
【化１２４】
2014517836.tif 000125
【０５２３】
一般的な手順９を使用して調製。（Ｓ）−５−（２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（７１）（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１５０．９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびメチル２−ブロモアセタート（６６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＥＡ（１５ｍＬ）に再懸濁し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、７６ｍｇ（４７％）の（Ｓ）−メチル２−（（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセタートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４４７．２；実測値４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．５７分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２３  −  ８．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２１．０，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．８，  ８．２，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  −  ２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  −  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  −  １．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  −  １．３６  （ｍ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １７３．１４，  １６４．８７，  １６１．０８，  １４６．０６，  １４１．４５，  １４１．２８，  １３８．２０，  １３２．１３，  １３１．９６，  １２８．０８，  １２７．９８，  １２７．５６，  １２６．７７，  １２４．６６，  １１６．１７，  １１４．０１，  １０３．７６，  ７２．５５，  ６２．９４，  ５２．１９，  ４８．５３，  ３２．９９，  ３１．３４，  ２２．０４。
【０５２４】
（Ｒ）−メチル２−（（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセタートを、類似の様式で（Ｒ）−５−（２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（７２）を使用して調製した。
【０５２５】
（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセタート
【０５２６】
【化１２５】
2014517836.tif 000126
【０５２７】
（Ｓ）−メチル２−（（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセタート（７６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４４．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、次いで、乾燥させた。濾液の濃縮により、９０ｍｇ（９６％）の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセタートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値：５４７．２１；実測値Ｍ＋は見られず，ｔＲ＝４．４２分。
【０５２８】
（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセタートを、類似の様式で（Ｒ）−メチル２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセタートを使用して調製した。
【０５２９】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸
【０５３０】
【化１２６】
2014517836.tif 000127
【０５３１】
（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセタート（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２ｍＬ）の撹拌溶液に６Ｎ水酸化ナトリウム（１８０μＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。混合物をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して１１０ｍｇ（９４％）の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸を白色固体として得た。これを精製せずに次の実験で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値：５３３．２；実測値５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．９２分。
【０５３２】
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸を、類似の様式で（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセタートを使用して調製した。
【０５３３】
一般的な手順１０。インダンアミノアミドの調製
Ｂｏｃ保護された（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミノ酸（１当量）を含むＤＭＦ（２Ｍ）にＨＯＢｔ（１．３５当量）およびＥＤＣ（１．３５当量）を添加し、反応物を室温で６０分間撹拌した。適切なアミン（１．１当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。Ｂｏｃ保護したアミノアミドを水から沈殿させるかＥＡで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を、再結晶または分取ＨＰＬＣによって精製した。得られた固体を、反応が完了するまで４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン中にて５０℃で加熱した。生成物を、ジエチルエーテルの添加によって塩酸塩として沈殿させた。
【０５３４】
化合物２１〜２５、３９、および９８、１００〜１０８を、一般的な手順１０を使用して調製した。
【０５３５】
（Ｓ）−２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドヒドロクロリド（化合物２１）
【０５３６】
【化１２７】
2014517836.tif 000128
【０５３７】
一般的な手順１０を使用して調製。（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１イル）アミノ）酢酸（ａｃｅｔｉｃ）（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）にＨＯＢｔ（９．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１３．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で６０分間撹拌した。ジメチルアミン（２．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。粗反応物を分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、Ｂｏｃ−生成物アミドアミド（ａｍｉｄｏ  ａｍｉｄｅ）を白色固体として得た。この材料を、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌにて５０℃で２時間処理した。反応混合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、得られた固体を回収して、１０ｍｇ（２工程で４６％）の（Ｓ）−２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドヒドロクロリド（２１）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：４６１．２；実測値４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．９０分。
【０５３８】
（Ｒ）−２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドヒドロクロリド（２２）を、類似の様式で（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１イル）アミノ）酢酸（ａｃｅｔｉｃ）を使用して調製した。
【０５３９】
５−（５−（（Ｓ）−１−（（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物１０４）
【０５４０】
【化１２８】
2014517836.tif 000129
【０５４１】
一般的な手順１０を使用して調製。（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）にＥＤＣ（６．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で６０分間撹拌した。（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（２．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。粗反応物を分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、Ｂｏｃ−生成物アミドアミド（ａｍｉｄｏ  ａｍｉｄｅ）を白色固体として得た。この材料を、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌにて５０℃で２時間処理した。反応混合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、得られた固体を回収して、５ｍｇ（２工程で５０％）の５−（５−（（Ｓ）−１−（（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（１０４）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：５０２．２；実測値５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．７７分。
【０５４２】
５−（５−（（Ｒ）−１−（（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（１０２）を、類似の様式で（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸を使用して調製した。
【０５４３】
（Ｒ）−２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸（化合物２７）
【０５４４】
【化１２９】
2014517836.tif 000130
【０５４５】
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸（２０ｍｇ、０．０３）ｍｍｏｌを含む１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌後、濃縮するかエーテルで粉砕して、１３ｍｇの（Ｒ）−２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸を黄緑色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４３４．１４，実測値４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．５１分。
【０５４６】
（Ｓ）−２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸（２６）を、類似の様式で（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸を使用して調製した。
【０５４７】
（Ｒ）−２−（（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸（化合物９６）
【０５４８】
【化１３０】
2014517836.tif 000131
【０５４９】
（Ｒ）−メチル２−（（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセタート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むエタノールに２Ｎ  ＮａＯＨ（１．１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。得られた固体を濾過し、乾燥させて６０ｍｇ（６３％）の（Ｒ）−２−（（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸（９６）を黄緑色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４３３．１；実測値４３４．２［Ｍ＋１］］＋，ｔＲ＝２．６１分。
【０５５０】
（Ｓ）−２−（（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸（９７）を、類似の様式で（Ｓ）−メチル２−（（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセタートを使用して調製した。
【０５５１】
一般的な手順１１。インダンアミンの還元的アミノ化。
【０５５２】
第一級または任意に置換された第二級の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）を含むＭｅＯＨの溶液（０．０１Ｍ）に、酢酸（０．０１当量）および適切なアルデヒド（１．１当量）を添加した。反応物を、イミン形成が完了するまで（２〜１８時間）２５〜５０℃で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０当量）を添加し、反応物を、還元が完了するまで（２〜８時間）室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ３とＥＡとの間で分配した。有機層を回収し、乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０５５３】
化合物２８〜３０、１０９、および１１０を、一般的な手順１１を使用して調製した。
【０５５４】
（Ｓ）−５−（５−（１−（（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物２８）
【０５５５】
【化１３１】
2014517836.tif 000132
【０５５６】
一般的な手順１１を使用して調製。（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（４）（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（６．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含む無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に、酢酸（１滴）を添加した。溶液を５５℃で３時間撹拌後に室温に冷却し、ＮａＢＨ４（４．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２２ｍｇ（８１％）の（Ｓ）−５−（５−（１−（（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２８）を白みがかった固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６ＯＳについての計算値：４５６．２；実測値４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．３８分。
【０５５７】
（Ｒ）−５−（５−（１−（（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２９）を、類似の様式で（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（５）を使用して調製した。
【０５５８】
（Ｒ）−５−（５−（１−（（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物１０９）
【０５５９】
【化１３２】
2014517836.tif 000133
【０５６０】
一般的な手順１１を使用して調製。（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（７２）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含む無水ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に、酢酸（１滴）を添加した。溶液を５５℃で３時間撹拌後に室温に冷却し、ＮａＢＨ４（３７．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１７ｍｇ（７７％）の（Ｒ）−５−（５−（１−（（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（１０９）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５ＯＳについての計算値：４５５．２；実測値４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．５３分。
【０５６１】
（Ｓ）−５−（５−（１−（（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（１１０）を、類似の様式で（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（７１）を使用して調製した。
【０５６２】
（Ｓ）−２−イソプロポキシ−５−（５−（１−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（化合物３１）
【０５６３】
【化１３３】
2014517836.tif 000134
【０５６４】
（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（４）（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＡ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、（メチルスルホニル）エテン（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、９ｍｇ（３１％）の（Ｓ）−２−イソプロポキシ−５−（５−（１−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（３１）を白みがかった固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ２についての計算値：４８２．１；実測値４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．４９分。
【０５６５】
（Ｒ）−２−イソプロポキシ−５−（５−（１−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（３２）を、類似の様式で（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（５）を使用して調製した。
【０５６６】
（Ｓ）−２−イソプロポキシ−５−（５−（１−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（化合物２２１）
【０５６７】
【化１３４】
2014517836.tif 000135
【０５６８】
（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（７１）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）の撹拌溶液に、（メチルスルホニル）エテン（９２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２４時間加熱した。反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させた。粗反応物をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、４４ｍｇ（６１％）の（Ｓ）−２−イソプロポキシ−５−（５−（１−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（２２１）を褐色液体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４８１．１；実測値４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．４９分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９  −  ８．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．９，  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１  −  ３．１５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．１０  −  ２．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５７  −  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ６．２，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０５６９】
（Ｒ）−２−イソプロポキシ−５−（５−（１−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（２２０）を、類似の様式で（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（７２）を使用して調製した。
【０５７０】
一般的な手順１２。スルホニルクロリドを介したインダンスルホンアミドの調製
（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）を含むＤＣＭの撹拌溶液（０．０８Ｍ）に、ＴＥＡ（３当量）および適切なスルホニルクロリド（１．５当量）を室温で添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ精製後に純粋な生成物を単離した。
【０５７１】
化合物３３〜３６および１１１〜１２０を、一般的な手順１２を使用して調製した。
【０５７２】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホンアミド（化合物３３）
【０５７３】
【化１３５】
2014517836.tif 000136
【０５７４】
一般的な手順１２を使用して調製。（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（４）（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（８．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、１２ｍｇ（５５％）の（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホンアミド（３３）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ２についての計算値：４５４．１；実測値４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．４８分。
【０５７５】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホンアミド（３４）を、類似の様式で（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（５）を使用して調製した。
【０５７６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホンアミド（化合物１１１）
【０５７７】
【化１３６】
2014517836.tif 000137
【０５７８】
一般的な手順１２を使用して調製。（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（７２）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０．５ｍＬ）にメタンスルホニルクロリド（８．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、３９ｍｇ（５８％）の（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホンアミド（１１１）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４５３．１；実測値４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．６４分。
【０５７９】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホンアミド（１１２）を、類似の様式で（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（７１）を使用して調製した。
【０５８０】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エテンスルホンアミド
【０５８１】
【化１３７】
2014517836.tif 000138
【０５８２】
（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（４）（４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、２−クロロエタンスルホニルクロリド（７９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３の添加によってクエンチした。生成物をクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、３０ｍｇ（６６％）の（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エテンスルホンアミドを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ２についての計算値：４６６．１；実測値４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．６３分。
【０５８３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エテンスルホンアミドを、類似の様式で（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（５）を使用して調製した。
【０５８４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エテンスルホンアミド
【０５８５】
【化１３８】
2014517836.tif 000139
【０５８６】
（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（７２）（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）にＴＥＡ（０．８８ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後に２−クロロエタンスルホニルクロリド（０．４ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。この間にさらなる試薬ＴＥＡ（０．２ｍＬ）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（０．１５ｍＬ）を添加して反応完了を促進した。反応混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、３７８ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エテンスルホンアミドを黄色微粉として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４６５．１２；実測値４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．８２分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  −  ４．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２  −  ２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０２  −  １．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０５８７】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エタンスルホンアミドを、類似の様式で（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（７１）を使用して調製した。
【０５８８】
一般的な手順１３。マイケル付加を介したインダンスルホンアミドの調製
（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンビニルスルホンアミド（１当量）を含むＤＭＦの撹拌溶液（０．１Ｍ）に、適切なアミン（１０当量）を添加した。反応物を８０℃で１８時間撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０５８９】
化合物３７〜３８および１２１〜１５３を、一般的な手順１３を使用して調製した。
【０５９０】
Ｎ−（（Ｓ）−４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタンスルホンアミド（化合物３７）
【０５９１】
【化１３９】
2014517836.tif 000140
【０５９２】
一般的な手順１３を使用して調製。（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エテンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（１８．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に１８時間加熱した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３０ｍｇ（５６％）のＮ−（（Ｓ）−４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタンスルホンアミド（３７）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓ２についての計算値：５５３．２；実測値５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．５２分。
【０５９３】
Ｎ−（（Ｒ）−４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタンスルホンアミド（３８）を、類似の様式で（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エテンスルホンアミドを使用して調製した。
【０５９４】
Ｎ−（（Ｒ）−４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタンスルホンアミド（化合物１４３）
【０５９５】
【化１４０】
2014517836.tif 000141
【０５９６】
一般的な手順１３を使用して調製。（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エテンスルホンアミド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に（Ｒ）−ピペリジン−３−オールヒドロクロリド（２０．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に１８時間加熱した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１０ｍｇ（８０％）のＮ−（（Ｒ）−４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタンスルホンアミド（１４３）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓ２についての計算値：５６６．２；実測値５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．６２分。
【０５９７】
Ｎ−（（Ｓ）−４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタンスルホンアミド（１４１）を、類似の様式で（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エテンスルホンアミドを使用して調製した。
【０５９８】
一般的な手順１４。インダンスルホンアミドエステルの調製
（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）を含むＤＣＭの撹拌溶液（０．２Ｍ）に、スルホニルクロリド（１．５当量）を室温で添加した。低反応性またはヒンダードなスルホニルクロリドエステルＤＩＥＡ（２〜３当量）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。粗反応物を、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製した。
【０５９９】
化合物１５４〜１５７を、一般的な手順１４を使用して調製した。
【０６００】
（Ｓ）−エチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセタート
【０６０１】
【化１４１】
2014517836.tif 000142
【０６０２】
一般的な手順１４を使用して調製：（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（４）（１７７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（８ｍＬ）の撹拌溶液に、新たに調製したエチル−２−（クロロスルホニル）アセタート（１３１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、粗反応物を、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、７５ｍｇ（３０％）の（Ｓ）−エチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセタートを浅黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓ２についての計算値：５２６．１；実測値５２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．７１分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  −  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  ９．５，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  −  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ９．０，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３  −  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１  −  １．３７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ４．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０６０３】
（Ｒ）−エチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセタートを、類似の様式で（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（５）を使用して調製した。
【０６０４】
（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセタート（化合物１５５）
【０６０５】
【化１４２】
2014517836.tif 000143
【０６０６】
一般的な手順１４を使用して調製：（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（７１）（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、メチル−２−（クロロスルホニル）アセタート（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１１．２ｍｇ（４１％）の（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセタート（１５５）を橙褐色オイルとして得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ２についての計算値：５１１．１；実測値５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．７１分。
【０６０７】
（Ｒ）−メチル２−（Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセタート（１５４）を、類似の様式で（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（７２）を使用して調製した。
【０６０８】
一般的な手順１５。インダンスルホンアミド酸の調製
（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンスルホンアミドエステル（１当量）を含む２：１  ＥｔＯＨ／ＴＨＦの溶液（０．２Ｍ）に、６Ｎ  ＮａＯＨ（５当量）を室温で添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。粗反応物を濃縮し、次いで、ＤＣＭ／ＩＰＡと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ精製後に単離した。
【０６０９】
化合物４０〜４１および１５８〜１６１を、一般的な手順１５を使用して調製した。
【０６１０】
（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸（化合物４０）
【０６１１】
【化１４３】
2014517836.tif 000144
【０６１２】
一般的な手順１５を使用して調製：（Ｓ）−エチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセタート（７５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４ｍＬ）の撹拌溶液に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．１２ｍＬ）を添加した。３時間後、粗反応物を濃縮し、次いで、ＤＣＭ／ＩＰＡと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して４３ｍｇ（６０％）の（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸（４０）を浅黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｓ２についての計算値：４９８．１；実測値４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．３４分。
【０６１３】
（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸（４１）を、類似の様式で（Ｒ）−エチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセタートを使用して調製した。
【０６１４】
（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸（化合物１５９）
【０６１５】
【化１４４】
2014517836.tif 000145
【０６１６】
一般的な手順１５を使用して調製：（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセタート（１１．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１ｍＬ）を含む撹拌溶液に、６Ｎ  ＮａＯＨ（１００μＬ）を添加した。１時間後、粗反応物を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５ｍｇ（４５％）の（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸（１５９）を浅黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ２についての計算値：４９７．１；実測値４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．４４分。
【０６１７】
（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸（１５８）を、類似の様式で（Ｒ）−メチル２−（Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセタートを使用して調製した。
【０６１８】
一般的な手順１６。インダンスルホンアミドアミドの調製
（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンスルホンアミド酸（１当量）を含むＤＣＭの撹拌溶液（０．２５Ｍ）に、ＨＡＴＵ（３当量）およびＤＩＥＡ（２当量）を添加した。３０分後、アミンを添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０６１９】
化合物４２〜４４、１６２、および１６３を、一般的な手順１６を使用して調製した。
【０６２０】
（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物４３）
【０６２１】
【化１４５】
2014517836.tif 000146
【０６２２】
一般的な手順１６を使用して調製：（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０．４ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２００μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水（１００μＬ）でクエンチし、溶媒を蒸発させた。粗材料を分取ＨＰＬＣによって精製して、１４ｍｇ（６６％）の（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４３）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ２についての計算値：５２５．２；実測値５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．４２分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．０，  ８．８，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ８．０，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １６６．９９，  １６５．７３，  １６３．２２，  １６１．７１，  １４４．１７，  １４１．９２，  １３３．４４，  １３３．３４，  １２９．３１，  １２７．９２，  １２７．３３，  １２６．３７，  １２２．７０，  １１５．５７，  １１３．９１，  １０３．７１，  ７２．５６，  ５９．２３，  ５４．９２，  ３８．３０，  ３５．９９，  ３１．３６，  ２１．７４．キラルＨＰＬＣ：（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを、４０％ＩＰＡを含むヘキサンで溶離した、１００％ｅｅ、ｔＲ＝２２．８７分。
【０６２３】
（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４２）を、類似の様式で（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸を使用して調製した。キラルＨＰＬＣ：９７．８％ｅｅ、Ｓ−鏡像体のｔＲ＝２９．０６分。
【０６２４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−モルホリノ−２−オキソエタンスルホンアミド（化合物１６２）
【０６２５】
【化１４６】
2014517836.tif 000147
【０６２６】
一般的な手順１６を使用して調製：（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸（１５８）（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０．４ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、モルホリン（５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水（１００μＬ）でクエンチし、溶媒を蒸発させた。粗材料を分取ＨＰＬＣによって精製して、８ｍｇ（４７％）の（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−モルホリノ−２−オキソエタンスルホンアミド（１６２）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓ２についての計算値：５６６．１；実測値５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．７７分。
【０６２７】
一般的な手順１７。インダンスルホンアミドアルコールの調製
（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンスルホンアミドエステル（１当量）を含むＴＨＦの撹拌溶液（０．０６Ｍ）に、水素化ホウ素ナトリウム（４当量）を室温で添加した。反応物を７５℃に加熱し、メタノール（１０当量）を滴下した。１時間後、反応物を冷却し、濃縮した。純粋な生成物を、分取ＨＰＬＣ精製によって得た。
【０６２８】
化合物４５、４６、１６４、および１６５を、一般的な手順１７を使用して調製した。
【０６２９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド（化合物４６）
【０６３０】
【化１４７】
2014517836.tif 000148
【０６３１】
一般的な手順１７を使用して調製：（Ｒ）−メチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセタート（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．５ｍＬ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を７５℃に加熱し、メタノール（０．０３ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、反応物を冷却し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによる粗材料の精製により、６ｍｇ（６０％）の（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド（４６）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ２についての計算値：４８４．１；実測値４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．２６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  −  ４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８７  −  ４．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  ８．８，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６  −  ３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２  −  ３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６  −  ２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  −  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １６６．８３，  １６５．７２，  １６１．７１，  １４４．１１，  １４１．８５，  １３３．４７，  １３３．２６，  １２９．５３，  １２７．９９，  １２６．９２，  １２６．５８，  １２２．６４，  １１５．５１，  １１３．８７，  １０３．７９，  ７２．５４，  ５８．８６，  ５７．４３，  ５５．６７，  ３４．６９，  ３１．２７，  ２１．７３．  キラルＨＰＬＣ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドをＭｅＯＨで溶離した。９６．２％ｅｅ、ｔＲ＝１２．５８分（キラル方法２）。
【０６３２】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド（４５）を、類似の様式で（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセタートを使用して調製した。キラルＨＰＬＣ：９７．６％ｅｅ、Ｓ−鏡像体のｔＲ＝１０．９９分（キラル方法２）。
【０６３３】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド（化合物１６５）
【０６３４】
【化１４８】
2014517836.tif 000149
【０６３５】
一般的な手順１７を使用して調製：（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセタート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．５ｍＬ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を７５℃に加熱し、メタノール（０．０６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、反応物を冷却し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによる粗材料の精製により、１２．２ｍｇ（６４％）の（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド（１６５）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ２についての計算値：４８３．１；実測値４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．４５分。
【０６３６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド（１６４）を、類似の様式で（Ｒ）−メチル２−（Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセタートを使用して調製した。
【０６３７】
一般的な手順１８。インダンスルファミドの調製
（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）を含む１，４−ジオキサンの撹拌溶液（０．０６Ｍ）にスルファミド（５当量）を添加し、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０６３８】
化合物４７、４８、１６６、および１６７を、一般的な手順１８を使用して調製した。
【０６３９】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（化合物４７）
【０６４０】
【化１４９】
2014517836.tif 000150
【０６４１】
一般的な手順１８を使用して調製：（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（４）（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１ｍＬ）にスルファミド（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に加熱した。１６時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィによって精製した。ＭｅＯＨからの再結晶によるさらなる精製により、１５．９ｍｇ（２６％）の（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（４７）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓ２についての計算値：４５５．１；実測値４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．３３分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  −  ３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ７．９，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．００  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  １６６．６４，  １６５．６２，  １６１．１９，  １４６．０８，  １４１．３６，  １３３．８９，  １３３．１５，  １２７．９７，  １２７．５１，  １２７．２７，  １２５．７８，  １２２．２２，  １１５．５７，  １１４．９５，  １０２．２９，  ７２．１７，  ５７．６７，  ３３．４１，  ３０．７３，  ２１．５２．キラルＨＰＬＣ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドをＭｅＯＨで溶離した：９８．６％ｅｅ、ｔＲ＝７．６３分（キラル方法２）。
【０６４２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（４８）を、類似の様式で（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリドを使用して調製した。キラルＨＰＬＣ：９８％ｅｅ、Ｒ−鏡像体のｔＲ＝９．１０分（キラル方法２）。
【０６４３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（化合物１６６）
【０６４４】
【化１５０】
2014517836.tif 000151
【０６４５】
一般的な手順１８を使用して調製：（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（７２）（１００ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（５８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびスルファミド（１１５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃に４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで連続的に洗浄した。生成物をカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、８０ｍｇ（７３％）の（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（１６６）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ２についての計算値：４５４．１；実測値４５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．４６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．４，  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９８  −  ４．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  −  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．３，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６１  −  ２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  −  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １６５．４３，  １６１．４２，  １４４．４３，  １４１．３１，  １４０．７０，  １３８．０２，  １３２．４３，  １３２．２０，  １２８．５２，  １２８．１８，  １２８．０８，  １２６．６５，  １２４．９８，  １１６．３０，  １１４．２５，  １０３．７８，  ７２．８２，  ５９．２５，  ３４．６２，  ３１．１３，  ２２．１４．キラルＨＰＬＣ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドを、５０％エタノールを含むヘキサンで溶離した、９９．０％ｅｅ、ｔＲ＝４０．４７分。
【０６４６】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール：−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（１６７）を、類似の様式で（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（７１）を使用して調製した。キラルＨＰＬＣ：９９．１％ｅｅ、Ｓ−鏡像体のｔＲ＝２７．６７分。
【０６４７】
一般的な手順１９。インダン尿素の調製
ＣＤＩ（１．７当量）を含むＤＣＭの撹拌溶液（０．１６Ｍ）に、（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）およびＥｔ３Ｎ（３当量）を含むＤＣＭの撹拌懸濁液（０．１６Ｍ）を添加し、混合物を、２時間または全てのインダンアミンが消費されるまで撹拌した。必要に応じて、さらなるＣＤＩを添加した。この溶液を適切なアミンに添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、純粋な生成物を分取ＨＰＬＣ後に単離した。
【０６４８】
化合物５０〜６７および１６８〜２０５を、一般的な手順１９を使用して調製した。
【０６４９】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物５６）
【０６５０】
【化１５１】
2014517836.tif 000152
【０６５１】
一般的な手順１９を使用して調製：ＣＤＩ（（１３．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０．５ｍＬ）に、（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（５）（２０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０．５ｍＬ）の懸濁液を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を、アゼチジン−３−オールヒドロクロリド（１５．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ））の調製溶液に室温で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗材料を分取ＨＰＬＣによって精製して、１５ｍｇ（６２％）の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド（５６）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓについての計算値：５１６．２；実測値５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．４３分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  −  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  −  ７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９  −  ４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．３，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３  −  ３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  −  ３．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．５６  −  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５  −  ２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  −  １．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １６７．１０，  １６５．８４，  １６１．８０，  １４５．９４，  １４２．３０，  １３３．５４，  １３３．３６，  １２８．８６，  １２７．８２，  １２６．９４，  １２６．４１，  １２２．７２，  １１５．７８，  １１４．０１，  １０３．７２，  ７２．７１，  ６４．７１，  ５５．９５，  ４６．７６，  ４４．２０，  ４２．０４，  ３４．０６，  ３１．４５，  ２７．３０，  ２１．９０，  ２１．８９。
【０６５２】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド（５７）を、類似の様式で（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリドを使用して調製した。
【０６５３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（化合物５８）
【０６５４】
【化１５２】
2014517836.tif 000153
【０６５５】
一般的な手順１９を使用して調製。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：４８９．２；実測値４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．５４分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８３  −  ４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ５．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５４  −  ３．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２９  −  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  −  ２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  １３．１，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １６７．４５，  １６６．１７，  １６２．１６，  １５７．９８，  １４６．５８，  １４２．８７，  １３３．９０，  １３３．７７，  １２９．３４，  １２８．２０，  １２７．２９，  １２６．９５，  １２３．２１，  １１６．０６，  １１４．３６，  １０４．２２，  ７３．０３，  ６６．９２，  ５６．４１，  ４４．５４，  ３４．７２，  ３１．８５，  ２２．２５。
【０６５６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１７２）
【０６５７】
【化１５３】
2014517836.tif 000154
【０６５８】
一般的な手順１９を使用して調製：ＣＤＩ（１１７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）に、（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（７２）（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１４５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１ｍＬ）の懸濁液を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を、ピロリジン（７７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ））の調製溶液に室温で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗材料を分取ＨＰＬＣによって精製して、１１０ｍｇ（７８％）の（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド（１７２）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓについての計算値：４７２．１；実測値４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．７９分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  −  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１  −  ３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１７  −  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７，  ６．２，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．００  −  １．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  −  １．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １６４．７９，  １６０．９０，  １５６．４６，  １４６．１６，  １４１．１０，  １４０．７５，  １３７．７５，  １３１．８９，  １３１．８０，  １２７．７５，  １２７．７１，  １２７．６３，  １２６．５３，  １２４．２７，  １１５．９２，  １１３．７８，  １０３．６０，  ７２．３４，  ５５．７８，  ４５．６１，  ３４．８７，  ３０．８０，  ２５．５７，  ２１．８１。
【０６５９】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド（１７３）を、類似の様式で（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（７１）を使用して調製した。
【０６６０】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（化合物１８６）
【０６６１】
【化１５４】
2014517836.tif 000155
【０６６２】
一般的な手順１９を使用して調製。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４８８．２；実測値４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．５４分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  −  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  −  ４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  −  ３．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４２  −  ３．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２３  −  ２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８  −  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  −  １．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １６５．２３，  １６１．３５，  １５７．９３，  １４６．０６，  １４１．５３，  １４１．１６，  １３８．１１，  １３２．３５，  １３２．２０，  １２８．２６，  １２８．１４，  １２６．９０，  １２４．６８，  １１６．３８，  １１４．２０，  １０３．９７，  ７２．８０，  ６６．９１，  ５６．５３，  ４４．５０，  ３４．８９，  ３１．３１，  ２２．２６。
【０６６３】
一般的な手順２０。インダノールからのインダンアミンの調製
０℃のインダノール（１当量）を含むＤＣＭ（０．１４Ｍ）を含むフラスコにＳＯＣｌ２（２当量）を添加した。３０分間の撹拌後、反応混合物を真空内で濃縮し、高真空下に２時間おいた。得られた粗クロリドを、ＤＭＡ（０．０２Ｍ）に溶解した。アミン（３当量）、ＤＩＥＡ（３当量）、およびいくつかの場合、ＮａＢｒ（３当量）を添加し、得られた反応物を５５〜６０℃で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣまたはカラムクロマトグラフィのいずれかによって精製した。
【０６６４】
化合物２０６〜２１９を、一般的な手順２０を使用して調製した。
【０６６５】
５−（５−（１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物２０７）
【０６６６】
【化１５５】
2014517836.tif 000156
【０６６７】
一般的な手順２０を使用して調製：５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（１２．６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗クロリドをジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に再溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（２０．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（９．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（２００μＬ）でクエンチし、分取ＨＰＬＣによって精製して、１１ｍｇ（４６％）の５−（５−（１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２０８）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓについての計算値：４３１．１；実測値４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝６．４８分（方法２）。
【０６６８】
２−フルオロ−５−（チアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（ＴＨＺ  ＩＮＴ−３）
【０６６９】
【化１５６】
2014517836.tif 000157
【０６７０】
５−（トリブチルスタンニル）チアゾール（１．００ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）に、２−フルオロ−５−ヨードベンゾニトリル（０．７９１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２で脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（Ｐｄ（Ｐｈ）２Ｃｌ２）（０．１８７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５分間さらに脱気後、８５℃に２時間加熱した。冷却の際、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（１０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、０．４５０ｇ（８２％）の２−フルオロ−５−（チアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（ＴＨＺ  ＩＮＴ−３）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１０Ｈ５ＦＮ２Ｓについての計算値：２０４．２；実測値２０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．００分。
【０６７１】
５−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＴＨＺ  ＩＮＴ−４）
【０６７２】
【化１５７】
2014517836.tif 000158
【０６７３】
２−フルオロ−５−（チアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（ＴＨＺ  ＩＮＴ−３）（０．４２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を含む酢酸（１０．５ｍＬ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（０．４１２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。臭素（０．６４７ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ＥＡおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（２０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、０．１０ｇ（３０％）の５−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＴＨＺ  ＩＮＴ−４）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１０Ｈ４ＢｒＦＮ２Ｓについての計算値：２８３．１；実測値２８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．３３分。
【０６７４】
５−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
【０６７５】
【化１５８】
2014517836.tif 000159
【０６７６】
一般的な手順１を使用して調製。５−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＴＨＺ  ＩＮＴ−４）（０．１００ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）シラン（ＩＮＤ  ＩＮＴ−８）（０．１４３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．１１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４１ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２で脱気し、反応混合物を８５℃で６時間加熱した。冷却の際、反応混合物をブラインで希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（３０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、０．０５ｇ（３２％）の５−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−フルオロベンゾ−ニトリルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ２ＯＳＳｉについての計算値：４５０．６；実測値４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝４．８４分（方法３）。
【０６７７】
５−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシ−ベンゾニトリル
【０６７８】
【化１５９】
2014517836.tif 000160
【０６７９】
一般的な手順２を使用して調製。５−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（０．０４３ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を含むイソプロパノール（２ｍＬ）の溶液に、ナトリウムイソプロポキシド（０．０７ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１２時間加熱した。冷却の際、溶媒をＮ２流下で除去し、粗反応混合物を、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ２ＳＳｉについての計算値：４９０．７，ｔＲ＝５．０６分（方法３）。
【０６８０】
５−（２−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシ−ベンゾニトリル（化合物２２２）
【０６８１】
【化１６０】
2014517836.tif 000161
【０６８２】
一般的な手順３を使用して調製。粗５−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（０．０４３ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒をＮ２流下で濃縮し、混合物をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、０．０２ｇ（４３％）の５−（２−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２２２）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓについての計算値：３７６．５；実測値３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，  ｔＲ＝３．３１分。
【０６８３】
２−イソプロポキシ−５−（チオフェン−２−イル）ベンゾニトリル（ＴＨＩＯ  ＩＮＴ−１）
【０６８４】
【化１６１】
2014517836.tif 000162
【０６８５】
マイクロ波バイアルに、５−ブロモ−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−イルボロン酸（１０６．５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４５．３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、およびジメチルエチレングリコール／Ｈ２Ｏの３：１混合物（２ｍＬ）を充填した。反応混合物を、Ｎ２ガスを撹拌溶液に１０分間バブリングすることによって脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をさらに２分間脱気した。バイアルをマイクロ波照射に１００℃で３０分間供した。溶媒を除去し、残渣をＥＡ（１０ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物をクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１６５ｍｇ（８２％）の２−イソプロポキシ−５−（チオフェン−２−イル）ベンゾニトリル（ＴＨＩＯ  ＩＮＴ−１）を無色オイルとして得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ１３ＮＯＳについての計算値：２４３．１；実測値２６６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝３．９０分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  −  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４３  −  １．３７  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０６８６】
５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（ＴＨＩＯ  ＩＮＴ−２）
【０６８７】
【化１６２】
2014517836.tif 000163
【０６８８】
２−イソプロポキシ−５−（チオフェン−２−イル）ベンゾニトリル（ＴＨＩＯ  ＩＮＴ−１）（１６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、新たに結晶化したＮ−ブロモスクシンイミド（１１８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した（より長い反応時間および過剰量のＮＢＳの使用によって二臭素化された）。反応混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラム（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１２６ｍｇ（６０％）の５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（ＴＨＩＯ  ＩＮＴ−２）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮＯＳについての計算値：３２０．９；Ｍ＋はなし，ｔＲ＝４．２６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０６８９】
５−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル
【０６９０】
【化１６３】
2014517836.tif 000164
【０６９１】
一般的な手順１を使用して５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（ＴＨＩＯ  ＩＮＴ−２）および（±）−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（ＩＮＤ  ＩＮＴ  ８）から調製。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ２ＳＳｉについての計算値：４８９．２；Ｍ＋は見られず，ｔＲ＝８．１０分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  −  ４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．９，  ８．８，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５６  −  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０１  −  ０．８６  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０６９２】
５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物２２３）
【０６９３】
【化１６４】
2014517836.tif 000165
【０６９４】
５−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、２６ｍｇ（４０％）の５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２２３）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ２１ＮＯ２Ｓについての計算値：３７５．１；実測値３９８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝３．９６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  −  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ８．５，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１  −  ２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ８．２，  ６．９，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８  −  １．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  （ｓ，  １Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １５９．３７，  １４６．６５，  １４２．７４，  １４１．５２，  １４０．３６，  １３１．５５，  １３１．０８，  １３０．９６，  １３０．７９，  １２７．７９，  １２７．５４，  １２６．６７，  １２３．８２，  １１６．５７，  １１４．４０，  １０３．８２，  ７６．５９，  ７２．４３，  ３６．０７，  ３０．８８，  ２２．０８。
【０６９５】
５−（５−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物２２４）
【０６９６】
【化１６５】
2014517836.tif 000166
【０６９７】
一般的な手順２０を使用した５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルおよびエタノールアミンからの調製。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓについての計算値：４１８．２；実測値４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．７３分。
【０６９８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チオフェン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバマート
【０６９９】
【化１６６】
2014517836.tif 000167
【０７００】
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバマート（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１８）（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（ＴＨＩＯ  ＩＮＴ−２）（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびジメチルエチレングリコール／Ｈ２Ｏの３：１混合物（２ｍＬ）を充填した。反応混合物を、Ｎ２ガスを撹拌溶液に１０分間バブリングすることによって脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をさらに２分間脱気した。バイアルをマイクロ波照射に１００℃で３０分間供した。溶媒を除去し、残渣をＥＡ（１０ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物をクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１５ｍｇ（５１％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チオフェン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバマートをオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓについての計算値：４７４．２；Ｍ＋は見られず，ｔＲ＝４．４３分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  −  ５．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１，  ８．７，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．１，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８  −  ２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  −  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ９Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０７０１】
（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物２２５）
【０７０２】
【化１６７】
2014517836.tif 000168
【０７０３】
一般的な手順５を使用して調製。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チオフェン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバマート（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体を１：１  ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１０ｍｇ（９０％）の（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２２５）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２ＯＳについての計算値：３７４．２；実測値３５８．１．［Ｍ−ＮＨ２］＋，ｔＲ＝２．６９分。
【０７０４】
５−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（ＴＨＩＯ  ＩＮＴ−３）
【０７０５】
【化１６８】
2014517836.tif 000169
【０７０６】
２ｍＬマイクロ波バイアルに、２，４−ジブロモチオフェン（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）ボロン酸（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＥ／Ｈ２Ｏの３：１混合物（４ｍＬ）を充填した。反応混合物を、Ｎ２を撹拌溶液に１０分間バブリングすることによって脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をさらに２分間脱気した。バイアルを、マイクロ波照射に７０℃で３０分間または出発物質が消費されるまで供した。５−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（ＴＨＩＯ  ＩＮＴ−３）を、精製せずに次の実験で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮＯＳについての計算値：３２０．９；Ｍ＋は観測されず，ｔＲ＝４．１５分。
【０７０７】
５−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル
【０７０８】
【化１６９】
2014517836.tif 000170
【０７０９】
一般的な手順１を使用して５−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（ＴＨＩＯ  ＩＮＴ−３）（０．０８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シラン（ＩＮＤ  ＩＮＴ−８）（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から調製して、１２ｍｇ（２工程で３０％）の５−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ２ＳＳｉについての計算値：４８９．２；Ｍ＋は見られず，ｔＲ＝６．６６分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  −  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  −  ７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  −  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  −  ４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．８，  ８．７，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．０，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４７  −  ２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  −  １．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０７１０】
５−（４−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物２２６）
【０７１１】
【化１７０】
2014517836.tif 000171
【０７１２】
一般的な手順３を使用して調製。５−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液にテトラヒドロフラン中１Ｍ  ＴＢＡＦ溶液（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、８ｍｇ（４６％）の５−（４−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２２６）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ２１ＮＯ２Ｓについての計算値：３７５．１；実測値３９８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．ｔＲ＝３．８４分；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  −  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  −  ６．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  −  ４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０，  ８．４，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  −  ２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ８．１，  ６．８，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１１  −  １．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８  （ｓ，  １Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １５９．５１，  １４６．３５，  １４２．５５，  １４２．００，  １４０．８８，  １３３．１６，  １３１．７９，  １３１．２４，  １２８．１４，  １２７．６９，  １２７．５６，  １２４．１６，  １２３．５４，  １２２．０６，  １１６．５４，  １１４．３９，  １０３．８４，  ７６．６８，  ７２．４５，  ３６．２８，  ３０．５０，  ２２．０８。
【０７１３】
（（４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（ＴＨＩＯ  ＩＮＴ−４）
【０７１４】
【化１７１】
2014517836.tif 000172
【０７１５】
一般的な手順１を使用して調製。２ｍＬマイクロ波バイアルに、２，４−ジブロモチオフェン（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シラン（ＩＮＤ  ＩＮＴ−８）（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＥ／Ｈ２Ｏの３：１混合物（２ｍＬ）を充填した。反応混合物を、Ｎ２を撹拌溶液に１０分間バブリングすることによって脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をさらに２分間脱気した。バイアルを、マイクロ波照射に７０℃で３０分間または出発物質が消費されるまで供した。得られた（（４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（ＴＨＩＯ  ＩＮＴ−４）を、後処理および精製せずに次の実験で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１９Ｈ２５ＢｒＯＳＳｉについての計算値：４０８．１；Ｍ＋は見られず，ｔＲ＝６．５０分（方法１）。
【０７１６】
２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【０７１７】
【化１７２】
2014517836.tif 000173
【０７１８】
５−ブロモ−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２３３．７ｍｇ、９２０ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２４６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含む無水１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）の懸濁液を、Ｎ２を溶液に３０分間通すことによって脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、セライトで濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、クロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、４０ｍｇ（１３％）の２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１６Ｈ２２ＢＮＯ３についての計算値：２８７．２；実測値２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝４．０７分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３０  （ｓ，  １２Ｈ）。
【０７１９】
５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（ＴＨＩＯ  ＩＮＴ−５）
【０７２０】
【化１７３】
2014517836.tif 000174
【０７２１】
（（４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（ＴＨＩＯ  ＩＮＴ−４）（０．１２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ／Ｈ２Ｏの３：１混合物（４ｍＬ）を含む粗反応混合物に、２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１７．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに２分間脱気した。反応混合物を、マイクロ波条件下にて１００℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１２ｍｇ（２工程で４０％）の５−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（ＴＨＩＯ  ＩＮＴ−５）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ２ＳＳｉについての計算値：４８９．２；Ｍ＋は見られず，ｔＲ＝６．６６分（方法１）。
【０７２２】
５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物２２７）
【０７２３】
【化１７４】
2014517836.tif 000175
【０７２４】
一般的な手順３を使用して調製。５−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（ＴＨＩＯ  ＩＮＴ−５）（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液にテトラヒドロフラン中１ＭのＴＢＡＦ溶液（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、３ｍｇ（２２％）の５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２２７）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ２１ＮＯ２Ｓについての計算値：３７５．１；実測値３９８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．ｔＲ＝３．８５分；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  −  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  −  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７  −  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  −  ６．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３７  −  ５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ８．５，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１４  −  ２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６  −  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  −  １．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  （ｓ，  １Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０７２５】
テトラヒドロナフタレン部分を有する化合物の調製
一般的な方法
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）および１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）を、ジュウテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ３）またはジメチルスルホキシド−Ｄ６（ＤＭＳＯ）の溶液において得た。ＮＭＲスペクトルを、Ｍｅｓｔｒｅｃ５．３．０および６．０．１を使用して処理した。角括弧をつけた１３Ｃ  ＮＭＲピークは、同一炭素の２つの回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒ）である。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）を、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＯＤＳ−Ａ、１００Ａ、５μ（５０×４．６ｍｍ）カラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／６１１０  ＨＰＬＣシステム（移動相Ａとしての０．１％ギ酸含有水および移動相Ｂとしての０．１％ギ酸含有アセトニトリルを使用）を使用して得た。勾配は２．５分間にわたって２０〜１００％の移動相Ｂであり、その後、１００％で２．５分間保持した。流速は１ｍＬ／分であった。特に指示がない限り、提供されたＬＣＭＳデータはこの方法（方法１）を使用している。最終化合物を、以下の方法２を使用して純度をチェックした：１ｍＬ／分の流速で、５％で１分間、９分間にわたって５〜９５％、その後、９５％で５分間保持。鏡像体過剰率を、１ｍＬ／分の流速でＤａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍカラムおよび定組成移動相によって分離したピークの積分によって決定した。前記手順で使用したピリジン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびトルエンは、窒素（Ｎ２）下で保存したＡｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌ瓶からであった。全ての反応物を磁気的に撹拌した。温度は外部反応温度である。クロマトグラフィを、Ｒｅｄｉｓｅｐ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）シリカゲル（ＳｉＯ２）カラムを装備したＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆフラッシュ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）を使用して行った。分取ＨＰＬＣ精製を、移動相Ａとして０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水および移動相Ｂとして０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリルを使用したＶａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ／ＰｒｅｐＳｔａｒシステムにて行った。勾配は、２２ｍＬ／分の流速で、１２分間にわたって１０〜８０％の移動相Ｂであり、８０％で２分間保持し、その後、１０％に２分間で戻した。これに類似の他の方法を使用できる。画分を、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒフラクションコレクターを使用して回収し、Ｓａｖａｎｔ  ＳｐｅｅｄＶａｃ  Ｐｌｕｓ真空ポンプを使用して蒸発させた。塩になり得る中心を有する化合物は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩と推定された。マイクロ波加熱を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波容器を装備したＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器を使用して行った。以下の略語を使用する：酢酸エチル（ＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカル��ナート（Ｂｏｃ２Ｏ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ナトリウムイソプロポキシド（ＮａＯｉＰｒ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）酢酸（ＡｃＯＨ）。
【０７２６】
実験的な手順
（Ｓ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ＴＨＮ  ＩＮＴ−１）
【０７２７】
【化１７５】
2014517836.tif 000176
【０７２８】
ブロモテトラロン（５．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を含む５：１  ＨＣＯ２Ｈ／ＮＥｔ３（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、クロロ｛［１Ｓ，２Ｓ））−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミジ｝（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（０．２２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。３０℃で１８時間の撹拌後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥＡで抽出し、クロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、４．７９ｇ（９５％）の（Ｓ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ＴＨＮ  ＩＮＴ−１）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＯについての計算値：２２７．１；実測値２１１．１［Ｍ−ＯＨ］＋，ｔＲ＝３．３３分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １７．９，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １７．７，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１０  −  １．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０７２９】
（Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ＴＨＮ  ＩＮＴ−２）を、類似の様式でブロモテトラロンからクロロ｛［１Ｒ，２Ｒ））−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミジ｝（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）を使用して調製した。
【０７３０】
（Ｒ）−１−アジド−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（ＴＨＮ  ＩＮＴ−３）
【０７３１】
【化１７６】
2014517836.tif 000177
【０７３２】
０℃の（Ｓ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ＴＨＮ  ＩＮＴ−１）（４．７９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（５５ｍＬ）の撹拌溶液にＤＰＰＡ（９．０９ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＢＵ（３．７９ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。０℃で２．５時間の撹拌後、反応混合物を、４時間にわたって室温にゆっくり加温した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下に一晩静置し、次いで、クロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、４．７ｇ（８９％）の（Ｒ）−１−アジド−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（ＴＨＮ  ＩＮＴ−３）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮ３についての計算値：２５２．１；ｍ／ｚは観測されず，ｔＲ＝４．２９分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１４  −  １．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９７  −  １．８２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０７３３】
（Ｓ）−１−アジド−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（ＴＨＮ  ＩＮＴ−４）を、類似の様式で（Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ＴＨＮ  ＩＮＴ−２）から調製した。
【０７３４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート（ＴＨＮ  ＩＮＴ−５）
【０７３５】
【化１７７】
2014517836.tif 000178
【０７３６】
（Ｒ）−１−アジド−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（ＴＨＮ  ＩＮＴ−３）（４．７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を含むＥＡ（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（０．４２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ２大気下で５時間の撹拌後、反応混合物をセライトで濾過し、ＥＡでリンスした。得られた濾液を濃縮し、クロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、５．６３ｇ（９３％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート（ＴＨＮ  ＩＮＴ−５）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ２についての計算値：３２６．２；ｍ／ｚなし  ，ｔＲ＝４．１４分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３０．０，  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｑｔ，  Ｊ  ＝  １７．８，  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０７  −  １．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２０．３  Ｈｚ，  ９Ｈ）。
【０７３７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート（ＴＨＮ  ＩＮＴ−６）を、類似の様式で（Ｓ）−１−アジド−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（ＴＨＮ  ＩＮＴ−４）から調製した。
【０７３８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート（ＴＨＮ  ＩＮＴ−７）
【０７３９】
【化１７８】
2014517836.tif 000179
【０７４０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート（ＴＨＮ  ＩＮＴ−５）（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を含む脱気ジオキサン（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（０．９０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびピナコールボラン（０．９３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに脱気後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．７１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１６時間の撹拌後、反応混合物をＥＡで希釈し、セライトで濾過し、次いで、ブラインで洗浄した。得られた有機層を濃縮し、クロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、０．９５ｇ（８３％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート（ＴＨＮ  ＩＮＴ−７）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２１Ｈ３２ＢＮＯ４についての計算値：３７３．２９；ｍ／ｚなし，ｔＲ＝３．６６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２  −  ４．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １７．７，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．００  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９１  −  １．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  ９Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １２Ｈ）。
【０７４１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート（ＴＨＮ  ＩＮＴ−８）を、類似の様式で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート（ＴＨＮ  ＩＮＴ−６）から調製した。
【０７４２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート
【０７４３】
【化１７９】
2014517836.tif 000180
【０７４４】
密閉可能なフラッシュ（ｆｌａｓｈ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート（ＴＨＮ  ＩＮＴ−７）（０．８５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＴＤＺ  ＩＮＴ−３）（０．６５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．９４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を含む３：１  ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（３２ｍｌ、脱気）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに脱気し、密封し、９０℃に加熱した。１８時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥＡで希釈し、水で洗浄して１．５ｇの粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマートを得た。これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２Ｓについての計算値：４５０．５；実測値４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．９６分。
【０７４５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマートを、類似の様式で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート（ＴＨＮ  ＩＮＴ−８）から調製した。
【０７４６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート
【０７４７】
【化１８０】
2014517836.tif 000181
【０７４８】
マイクロ波用フラスコ中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート（ＴＨＮ  ＩＮＴ−７）（７９．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、５−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＴＨＺ  ＩＮＴ−２）（６０．０ｍｇ、．２８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８８．２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を含む３：１  ＤＭＥ／Ｈ２Ｏの撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器中にて９０℃で３０分間加熱した。混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、クロマトグラフィ（ｃｈｒｏｍａｇｒａｐｈｙ）（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、４７ｍｇ（５０％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２Ｓについての計算値：４４９．２；ｍ／ｚなし，ｔＲ＝４．３７分。
【０７４９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマートを、類似の様式で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート（ＴＨＮ  ＩＮＴ−８）から調製することができる。
【０７５０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート
【０７５１】
【化１８１】
2014517836.tif 000182
【０７５２】
粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート（１．０３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を含むＩＰＡ（２５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＯｉＰｒ（０．２４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で４時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、次いで、再度クロマトグラフィを行って（ＥＡ／ヘキサン）、０．６９ｇ（２工程で６１％）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４９０．６；ｍ／ｚなし，ｔＲ＝４．１０分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  −  ４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．５，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  −  ２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  −  １．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．２，  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １６６．８３，  １６６．２４，  １６１．４５，  １５５．３６，  １３９．０２，  １３６．５７，  １３３．２０，  １３１．３２，  １２９．９４，  １２８．６１，  １２６．１３，  １２２．５４，  １１５．４１，  １１３．７６，  １０３．５１，  ７９．３２，  ７２．３６，  ４８．８０，  ２９．６０，  ２８．２７，  ２８．０４，  ２１．６１，  １９．６８。
【０７５３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマートを、類似の様式で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマートから調製した。
【０７５４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート
【０７５５】
【化１８２】
2014517836.tif 000183
【０７５６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート（４５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含むＩＰＡ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＯｉＰｒ（１０．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。６２℃で２時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、４４ｍｇ（９０％）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４８９．６；ｍ／ｚなし，ｔＲ＝４．３８分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５  −  ８．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１２  −  ８．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  −  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  −  ４．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８２  −  ４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０  −  ２．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ５．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０７５７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマートを、類似の様式で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマートから調製することができる。
【０７５８】
（Ｒ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（化合物２２８）
【０７５９】
【化１８３】
2014517836.tif 000184
【０７６０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート（０．７７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（１．２ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で３．５時間の撹拌後、溶媒を蒸発させて０．７６ｇ（１１３％）の（Ｒ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２２８）を得た。１の一部を調製用クロマトグラフィによってさらに精製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４ＯＳについての計算値：３９０．５；実測値３７４．１［Ｍ−ＮＨ３］＋，ｔＲ＝２．３７分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）８．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  −  ８．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９４  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １７．５，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．０，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１８  −  １．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８６  −  １．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  １６６．５９，  １６６．２４，  １６１．２８，  １３６．８４，  １３４．３２，  １３３．９９，  １３３．２３，  １３１．７９，  １３０．９２，  １２９．０７，  １２６．５４，  １２２．１２，  １１５．６０，  １１４．９８，  １０２．３１，  ７２．２１，  ４７．９８，  ２７．３９，  ２６．５５，  ２１．５５，  １７．７４．キラルＨＰＬＣ（ＡＤ−Ｈ）：（Ｒ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリドを、４０％ＥｔＯＨを含むヘキサン（０．３％ＤＥＡ添加）を使用して溶離した：９３．３％ｅｅ、ｔＲ＝１８．３６分。
【０７６１】
（Ｓ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２２９）を、類似の様式で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマートから調製した：９３．１％ｅｅ、（Ｓ）−鏡像体のｔＲ＝２２．７８分。
【０７６２】
（Ｒ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（化合物２３０）
【０７６３】
【化１８４】
2014517836.tif 000185
【０７６４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート（４４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃で２時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、次いで、濾過および乾燥させて、０．２３ｍｇ（９６％）（Ｒ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２３０）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３ＯＳについての計算値：３８９．５；実測値３７３．１［Ｍ−ＮＨ３］＋，ｔＲ＝２．４３分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２５．６，  １２．０，  ４．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．９９  −  ４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），    ２．８８  −  ２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  −  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  −  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  −  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０７６５】
（Ｓ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソ−プロポキシベンゾニトリルヒドロクロリドを、類似の様式で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマートから調製することができる。
【０７６６】
一般的な手順２１。酸塩化物を介したテトラヒドロナフタレン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）アミドの調製
（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロナフタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）アミンＨＣｌ（１当量）を含むＤＣＭの撹拌溶液に、酸塩化物（２当量）またはカルボノクロリダート（２当量）およびＮＥｔ３（２当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、最終化合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０７６７】
化合物２３１〜２４４を、一般的な手順２１を使用して調製した。
【０７６８】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（化合物２３１）
【０７６９】
【化１８５】
2014517836.tif 000186
【０７７０】
一般的な手順２１を使用して調製：（Ｒ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２２８）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、塩化アセチル（４μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間の撹拌後、揮発物質を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、８．３ｍｇ（４１％）の（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（２３１）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓについての計算値：４３２．５；実測値４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．３４分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  −  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３７  −  ５．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １７．８，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３  −  ２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  −  １．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９４  −  １．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０７７１】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（２３２）を、類似の様式で（Ｓ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２２９）から調製した。
【０７７２】
一般的な手順２２。ペプチドカップリングを介したテトラヒドロナフタレン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）アミドの調製
適切な酸（１．５〜２当量）を含むＤＭＦの撹拌溶液に、ＨＯＢＴ（２当量）およびＥＤＣ（２当量）を添加した。１０分後、（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロナフタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）アミンＨＣｌ（１当量）を含むＤＭＦを添加し、反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。最終生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。任意のＢｏｃ保護基を、その後に一般的な手順２９の使用によって除去した。
【０７７３】
化合物２４５〜２６０を、一般的な手順２２を使用して調製した。
【０７７４】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド（化合物２５７）
【０７７５】
【化１８６】
2014517836.tif 000187
【０７７６】
一般的な手順２を使用して調製：３−ジメチルアミノプロピオン酸（４．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．２５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＯＢＴ（５．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。（Ｒ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２２８）（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．２５ｍＬ）の溶液を添加し、得られた混合物を２０時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１０．５ｍｇ（６２％）の（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド（２５７）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：４８９．６；実測値４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．４４分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．５，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  −  ５．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８４  −  ４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１６  −  ２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  ７Ｈ），  ２．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．４，  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ３．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０７７７】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド（２５６）を、類似の様式で（Ｓ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２２９）から調製した。
【０７７８】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物２４６）
【０７７９】
【化１８７】
2014517836.tif 000188
【０７８０】
一般的な手順２を使用して調製：グリコール酸（３．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＯＢＴ（８．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１２．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。（Ｓ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２２９）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を２０時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１１．４ｍｇ（５４％）の（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（２４６）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４４８．５；実測値４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．１４分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．４，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４４  −  ５．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｄｐ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２８  −  ４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  −  ３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １７．７，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２０  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０７８１】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（２４５）を、類似の様式で（Ｓ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２２８）から調製した。
【０７８２】
一般的な手順２３。還元的アミノ化を介したテトラヒドロナフタレン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）アルキルアミンの調製
適切なアルデヒド（１．１当量）を含むＭｅＯＨの撹拌溶液に、（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロナフタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）アミン（遊離塩基、１当量）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物に、ＡｃＯＨ（１滴）およびＮａＢＨ４（１．５当量）を添加した。２０分後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０７８３】
化合物２６１〜２７３を、一般的な手順２３を使用して調製した。
【０７８４】
（Ｒ）−２−イソプロポキシ−５−（５−（５−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（化合物２６３）
【０７８５】
【化１８８】
2014517836.tif 000189
【０７８６】
一般的な手順２３を使用して調製：３−ピリジンカルボキサルデヒド（４．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の撹拌溶液に、（Ｒ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２２８）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間の撹拌後、ＡｃＯＨ（１滴）およびＮａＢＨ４（３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。さらなる２０分間の撹拌後、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１７．８ｍｇ（７３％）の（Ｒ）−２−イソプロポキシ−５−（５−（５−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（２６３）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５ＯＳについての計算値：４８１．６；実測値３７４．１［Ｍ−（ピリジン−３−イルメタンアミン）］＋，ｔＲ＝２．３７分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ９．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  −  ８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．７，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４  −  ４．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４  −  ２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  １Ｈ），  １．８４  （ｓ，  １Ｈ），  １．５１  −  １．３９  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０７８７】
（Ｓ）−２−イソプロポキシ−５−（５−（５−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（２７１）を、類似の様式で（Ｓ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２２９）から調製した。
【０７８８】
（Ｒ）−５−（５−（５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物２７４）
【０７８９】
【化１８９】
2014517836.tif 000190
【０７９０】
（Ｒ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２２８）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−ジメチルアミノエチルブロミド（７．０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で４８時間の撹拌後、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１．８ｍｇ（８％）の（Ｒ）−５−（５−（５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２７４）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５ＯＳについての計算値：４６１．６；実測値４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．２７分。
【０７９１】
（Ｓ）−５−（５−（５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを、類似の様式で（Ｓ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２２９）から調製することができる。
【０７９２】
一般的な手順２４。テトラヒドロナフタレン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）スルファミドの調製
（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロナフタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）アミンＨＣｌ（１当量）を含むジオキサンの溶液に、スルファミド（５当量）およびＤＩＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０７９３】
化合物２７５〜２７７および３０９〜３１０を、一般的な手順２４を使用して調製した。
【０７９４】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファミド（化合物２７５）
【０７９５】
【化１９０】
2014517836.tif 000191
【０７９６】
一般的な手順２４を使用して調製：（Ｒ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２２８）（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（０．５ｍＬ）の撹拌溶液に、スルファミド（２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２３μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃に１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、１２．９ｍｇ（４６％）の（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファミド（２７５）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓ２についての計算値：４６９．６；実測値４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．３１分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５  −  ４．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １７．７，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３  −  ２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  −  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  −  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  −  １．３９  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０７９７】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファミド（２７６）を、類似の様式で（Ｓ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２２９）から調製した。
【０７９８】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファミド（化合物２７７）
【０７９９】
【化１９１】
2014517836.tif 000192
【０８００】
一般的な手順２４を使用して調製：（Ｒ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２３０）（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１ｍＬ）の撹拌溶液（ａ  ｓｔｉｒｒｉｎｇ）に、スルファミド（１４．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃に１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、８ｍｇ（５７％）（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファミド（２７７）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ２についての計算値：４６８．６；実測値４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．４９分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１  −  ７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  −  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  −  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ６．０  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ２．９３  −  ２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１  −  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  −  １．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）ｄ  １６５．６７，  １６０．９８，  １４２．２６，  １３６．８９，  １３６．７４，  １３６．３８，  １３１．９６，  １３１．８７，  １３０．５８，  １３０．５５，  １３０．３２，  １２６．５４，  １２６．４０，  １１５．９４，  １１３．８１，  １０３．６０，  ７２．３９，  ５２．５５，  ３０．０２，  ２８．１５，  ２１．８３，  １９．１６。
【０８０１】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファミドを、類似の様式で（Ｓ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリドから調製することができる。
【０８０２】
一般的な手順２５。スルホニルクロリドを介したテトラヒドロナフタレンスルホンアミドの調製
（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロナフタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）アミンＨＣｌ（１当量）を含むＤＣＭの溶液（０．０５Ｍ）に、ＴＥＡ（３当量）および適切なスルホニルクロリド（１〜２当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を分取ＨＰＬＣ精製後に単離した。
【０８０３】
化合物２７８〜２８６、３１３、およびＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−１を、一般的な手順２５を使用して調製した。
【０８０４】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンスルホンアミド（化合物２７８）
【０８０５】
【化１９２】
2014517836.tif 000193
【０８０６】
一般的な手順２５を使用して調製：０℃の（Ｒ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２２８）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４．５μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２時間にわたって室温に加温した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１２．５ｍｇ（５３％）の（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンスルホンアミド（２７８）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ２についての計算値：４６８．６；実測値４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．５１分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５  −  ８．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．０，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９  −  ３．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １８．０，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  ８．８，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０６  −  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２２．２，  １１．３，  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０８０７】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（３シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンスルホンアミド（２７９）を、類似の様式で（Ｓ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２２９）から調製した。
【０８０８】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド（化合物２８０）
【０８０９】
【化１９３】
2014517836.tif 000194
【０８１０】
一般的な手順２５による調製。（Ｒ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２２８）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（４９μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタンスルホニルクロリド（３３．４μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間の撹拌後、反応混合物を濃縮し、調製用クロマトグラフィによって精製して、８．５ｍｇ（２４％）の（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド（２８０）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ２についての計算値：５１２．６；実測値５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．６２分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．５，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６  −  ４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  −  ３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８  −  ３．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．１１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １７．８，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １７．８，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４  −  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  −  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  −  １．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０８１１】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド（２８１）を、類似の様式で（Ｓ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２２９）から調製した。
【０８１２】
（Ｒ）−メチル２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）アセタート（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−１）
【０８１３】
【化１９４】
2014517836.tif 000195
【０８１４】
一般的な手順２５を使用して調製：（Ｒ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２２８）（０．２７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびメチル−２−（クロロスルホニル）アセタート（０．１３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。さらなるＴＥＡおよびメチル−２−（クロロスルホニル）アセタートを添加して、２４時間で反応が完了するように促進した。粗反応混合物を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、０．２２ｇ（６５％）の（Ｒ）−メチル２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）アセタート（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−１）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓ２についての計算値：５２６．６；実測値５２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．５９分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２３  −  ８．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｄｐ，  Ｊ  ＝  １８．２，  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２４  −  ３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １７．７，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １７．７，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  −  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １６６．７４，  １６６．５５，  １６４．３８，  １６１．６９，  １３７．１５，  １３６．９６，  １３３．４５，  １３３．３５，  １３２．０４，  １３０．８０，  １２９．０１，  １２６．５６，  １２２．６２，  １１５．５４，  １１３．８７，  １０３．７４，  ７２．５３，  ５７．１６，  ５３．１７，  ５２．９８，  ３０．１２，  ２７．７９，  ２１．７４，  １９．１４。
【０８１５】
（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）アセタート（２８４）を、類似の様式で（Ｓ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２２９）から調製した。
【０８１６】
一般的な手順２６。テトラヒドロナフタレン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）スルホンアミド酸の調製
（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンスルホンアミドエステル（１当量）を含むＭｅＯＨの撹拌溶液（０．２Ｍ）に、６Ｎ  ＮａＯＨ（２当量）を室温で添加した。反応混合物を室温または５０℃で６時間撹拌した。粗反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＤＣＭおよびＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ精製後に単離した。
【０８１７】
化合物２８７−２８８を、一般的な手順２６を使用して調製した。
【０８１８】
（Ｒ）−２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）酢酸（化合物２８７）
【０８１９】
【化１９５】
2014517836.tif 000196
【０８２０】
一般的な手順２６を使用して調製：（Ｒ）−メチル２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）アセタート（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−１）（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、６Ｎ  ＮａＯＨ（５滴）を添加した。反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。粗反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＤＣＭおよびＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、０．０９４ｇ（９７％）の（Ｒ）−２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）酢酸（２８７）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ５Ｓ２についての計算値：５１２．６；実測値５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．３２分。
【０８２１】
（Ｓ）−２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）酢酸（２８８）を、類似の様式で（Ｓ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２８４）から調製した。
【０８２２】
一般的な手順２７。テトラヒドロナフタレン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）スルホンアミドアルコールの調製
（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロナフタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）スルホンアミドエステル（１当量）を含むＴＨＦの撹拌溶液（０．０６Ｍ）に、ＮａＢＨ４（２．５当量）を室温で添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、ＭｅＯＨ（１当量）を滴下した。１時間後、反応混合物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣまたはクロマトグラフィによって精製した。
【０８２３】
化合物２８９〜２９１および３１４を、一般的な手順２７を使用して調製した。
【０８２４】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド（化合物２８９）
【０８２５】
【化１９６】
2014517836.tif 000197
【０８２６】
一般的な手順２７を使用して調製：（Ｒ）−メチル２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）アセタート（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−１）（０．０４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．０７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、ＭｅＯＨ（０．０２ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、１１．４ｍｇ（２２％）の（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド（２８９）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ２についての計算値：４９８．６；実測値４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．２９分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．６，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５  −  ４．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４５  −  ３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １７．６，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ２．２２  −  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  −  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．５，  １０．６，  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），    １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０８２７】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド（２９０）を、類似の様式で（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）アセタート（２８４）から調製した。収率：７．２ｍｇ（３８．３％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ２についての計算値：４９８．６；実測値４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．２８分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７  −  ４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２  −  ４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１７  −  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  −  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  −  １．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０８２８】
一般的な手順２８。テトラヒドロナフタレン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）スルホンアミドアミドの調製
（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロナフタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）スルホンアミド酸（１当量）を含むＤＭＦの撹拌溶液（０．２５Ｍ）に、ＥＤＣおよびＨＯＢＴを添加した。５分後、アミンを添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。粗反応混合物をＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０８２９】
化合物２９２〜２９５を、一般的な手順２８を使用して調製した。
【０８３０】
（Ｒ）−２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物２９２）
【０８３１】
【化１９７】
2014517836.tif 000198
【０８３２】
一般的な手順２８を使用して調製：（Ｒ）−２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）酢酸（２８７）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＯＢＴ（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ジメチルアミン（４０重量％水溶液、６６μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。さらなるジメチルアミン（４０重量％水溶液、１００μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７時間さらに撹拌した。粗反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、８．６６ｍｇ（２７％）の（Ｒ）−２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２９２）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓ２についての計算値：５３９．７；実測値５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．４０分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２  −  ４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３  −  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６  −  １．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０８３３】
（Ｓ）−２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２９３）を、類似の様式で（Ｓ）−２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）酢酸（２８８）から調製した。
【０８３４】
（Ｒ）−２−イソプロポキシ−５−（５−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（化合物２９６）
【０８３５】
【化１９８】
2014517836.tif 000199
【０８３６】
（Ｒ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２２８）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＡ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（１３１μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）およびメチルビニルスルホン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に２４時間加熱した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、９．９ｍｇ（４３％）の（Ｒ）−２−イソプロポキシ−５−（５−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（２９６）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ２についての計算値：４９６．６；実測値４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．５０分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２２  −  ８．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  −  ３．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １７．５，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  −  ２．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３２  −  ２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０８３７】
（Ｓ）−２−イソプロポキシ−５−（５−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（２９７）を、類似の様式で（Ｓ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（２２９）から調製した。
【０８３８】
（Ｓ）−３−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（化合物２９８）
【０８３９】
【化１９９】
2014517836.tif 000200
【０８４０】
（Ｓ）−エチル３−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）プロパノアート（２８６）（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、メチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ溶液、２０μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で一晩の撹拌後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、６．４ｍｇ（３３％）の（Ｓ）−３−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（２９８）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓ２についての計算値：５３９．７；実測値５４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．２１分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８４  −  ４．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５９  −  ３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １７．６，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３  −  ２．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９７  −  １．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  （ｓ，  １Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０８４１】
（Ｒ）−３−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）−Ｎ−メチルプロパンアミドを、類似の様式で（Ｒ）−エチル３−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）プロパノアートから調製することができる。
【０８４２】
（Ｒ）−メチル２−（（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセタート（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−２）
【０８４３】
【化２００】
2014517836.tif 000201
【０８４４】
（Ｒ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２２８）（１３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の遊離塩基を含むＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ブロモ酢酸メチル（５９μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間の撹拌後、混合物をブラインで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。得られた粗固体をクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、１３２ｍｇ（８２％）の（Ｒ）−メチル２−（（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセタート（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−２）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４６２．６；実測値４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．４８分。
【０８４５】
（Ｓ）−メチル２−（（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセタート（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−３）を、類似の様式で（Ｓ）−５−（５−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（遊離塩基）２２９から調製した。
【０８４６】
（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセタート（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−４）
【０８４７】
【化２０１】
2014517836.tif 000202
【０８４８】
（Ｒ）−メチル２−（（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセタート（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−２）（１３２．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６．０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１２５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間の撹拌後、混合物を濃縮した。得られた粗固体をクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１００．０ｍｇ（６３％）の（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセタート（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−４）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓについての計算値：５６２．６８；Ｍ／Ｚは観測されず，ｔＲ＝４．２１分。
【０８４９】
（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセタート（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−５）を、類似の様式で（Ｓ）−メチル２−（（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセタート（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−３）から調製した。
【０８５０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−６）
【０８５１】
【化２０２】
2014517836.tif 000203
【０８５２】
７０℃の（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセタート（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−４）（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間の撹拌後、ＭｅＯＨ（７．７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１．５時間加熱した。混合物を濃縮し、得られた固体を分取ＨＰＬＣによって精製して、６．４ｍｇ（２７％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−６）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：５３４．７；実測値５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．９４分。
【０８５３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−７）を、類似の様式で（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセタート（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−５）から調製した。
【０８５４】
一般的な手順２９：テトラヒドロナフタレンアミンのＢｏｃ脱保護
Ｂｏｃ保護された（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロナフタレンアミンを含むＭｅＯＨまたはジオキサンの撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４〜１０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた固体を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０８５５】
（Ｒ）−５−（５−（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物２９９）
【０８５６】
【化２０３】
2014517836.tif 000204
【０８５７】
一般的な手順２９を使用して調製：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−６）（６．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１ｍＬ）の撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１時間の加熱後、混合物を濃縮し、得られた固体を分取ＨＰＬＣによって精製して、６．７ｍｇ（１００％）の（Ｒ）−５−（５−（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２９９）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓについての計算値：４３４．５；実測値４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．３９分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４  −  ４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９２  −  ３．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７１  −  ３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３４．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ４Ｈ），    １．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０８５８】
（Ｓ）−５−（５−（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（３００）を、類似の様式で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−７）から調製した。
【０８５９】
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）酢酸（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−８）
【０８６０】
【化２０４】
2014517836.tif 000205
【０８６１】
（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセタート（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−４）（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２ｍｌ）の撹拌溶液に、１０滴の１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。混合物を５０℃で４時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで中和した。水溶液をＤＣＭおよびＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して７７．０ｍｇ（１０８％）の粗（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）酢酸（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−８）を白色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｓについての計算値：５４８．７；実測値５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．８分。
【０８６２】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）酢酸（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−９）を、類似の様式で（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセタート（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−５）から調製した。
【０８６３】
（Ｒ）−２−（（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）酢酸（化合物３０１）
【０８６４】
【化２０５】
2014517836.tif 000206
【０８６５】
一般的な手順２９を使用して調製：（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）酢酸（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−８）（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１ｍＬ）の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２７μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、１０．３ｍｇ（７７％）の（Ｒ）−２−（（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）酢酸（３０１）をＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４４８．５；実測値４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．２８分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８  −  ８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．４，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３１．２，  １６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  −  ２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２６．７，  ２０．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０８６６】
（Ｓ）−２−（（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）酢酸（３０２）を、類似の様式で（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）酢酸（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−９）から調製した。
【０８６７】
一般的な手順３０：テトラヒドロナフタレンアミノアミドの調製
ｂｏｃ保護された（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロナフタレンアミノ酸（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−８またはＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−９）を含むＤＭＦに、ＨＯＢＴ（２当量）およびＥＤＣ（２当量）を添加した。１０分後、適切なアミン（１０当量）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。粗反応混合物をＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｂｏｃ保護基を、その後に一般的な手順２９の使用によって除去した。
【０８６８】
化合物３０３〜３０６を、一般的な手順３０およびその後に一般的な手順２９を使用して調製した。
【０８６９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバマート
【０８７０】
【化２０６】
2014517836.tif 000207
【０８７１】
一般的な手順３０を使用して調製。（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）酢酸（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−８）（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＯＢＴ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ピロリジン（３７μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、８．７ｍｇ（３２％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバマートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３３Ｈ３９Ｎ５Ｏ４Ｓについての計算値：６０１．８；実測値６０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝４．０２分。
【０８７２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバマートを、類似の様式で（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）酢酸（ＴＤＺ  ＴＨＮ  ＩＮＴ−９）から調製した。
【０８７３】
（Ｒ）−２−イソプロポキシ−５−（５−（５−（（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（化合物３０３）
【０８７４】
【化２０７】
2014517836.tif 000208
【０８７５】
一般的な手順２９を使用して調製。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバマート（８．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含む４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して７．６ｍｇ（８１％）の（Ｒ）−２−イソプロポキシ−５−（５−（５−（（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（３０３）をＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：５０１．６；実測値５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．５２分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  −  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  −  ３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３０．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  −  １．６７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５７  −  １．３０  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０８７６】
（Ｓ）−２−イソプロポキシ−５−（５−（５−（（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（３０４）を、類似の様式で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバマートから調製した。
【０８７７】
２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（ＴＤＺ  ＩＮＴ−５）
【０８７８】
【化２０８】
2014517836.tif 000209
【０８７９】
５−ブロモ−２−イソプロポキシベンゾニトリル（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．８２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を、Ｎ２を溶液に１０分間通すことによって脱気後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。反応フラスコを冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物をクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、９００．０ｍｇ（７５％）の２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（ＴＤＺ  ＩＮＴ−５）を薄緑色オイルとして得た。これを白色固体に固化した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１６Ｈ２２ＢＮＯ３についての計算値：２８７．２；実測値２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝４．０７分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３０  （ｓ，  １２Ｈ）。
【０８８０】
５−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（ＴＤＺ  ＩＮＴ−６）
【０８８１】
【化２０９】
2014517836.tif 000210
【０８８２】
２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（ＴＤＺ  ＩＮＴ−５）（３２６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（２５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（６７０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（４：１、５ｍＬ）の溶液を、Ｎ２で１０分間パージ後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらにＮ２で５分間脱気し、次いで、Ｎ２下にて９０℃に６時間加熱した。冷却の際、反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１４３ｍｇ（３５％）の５−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（ＴＤＺ  ＩＮＴ−６）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮ３ＯＳについての計算値；３２４．２；実測値３２５．９［Ｍ＋２］＋，ｔＲ＝３．８６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６  −  ７．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １８７．７７，  １６２．９２，  １４６．２１，  １３３．２３，  １２２．１１，  １１５．２１，  １１３．９１，  １０４．２９，  ７２．９９，  ２１．８７。
【０８８３】
一般的な手順３１：複素環ブロミドのインダンアミンとのカップリング
耐圧反応フラスコに、複素環ブロミド（１当量）、（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｂｏｃ保護インダンアミン（１当量）、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（３：１、０．０７Ｍ）、および炭酸カリウム（３当量）を連続して充填した。混合物を、Ｎ２ガスを撹拌溶液に２０分間バブリングすることによって脱気後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７当量）を添加し、混合物をさらに５分間脱気した。反応フラスコにキャップをしっかり取り付け、混合物を８５℃で１２〜２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２倍体積）で希釈し、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製するか、精製せずに次の実験で使用した。
【０８８４】
化合物ＴＤＺ  ＩＮＴ−７およびＴＤＺ  ＩＮＴ−８を、一般的な手順３１を使用して調製した。
【０８８５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（ＴＤＺ  ＩＮＴ−７）
【０８８６】
【化２１０】
2014517836.tif 000211
【０８８７】
一般的な手順３１を使用して調製。５−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（ＴＤＺ  ＩＮＴ−６）（１４３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１７）（１２７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（２３５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦおよびＨ２Ｏ（４：１、１２ｍＬ）の懸濁液をＮ２で２０分間脱気後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でさらに５分間脱気し、懸濁液をＮ２下にて１００℃で５時間加熱した。冷却の際、反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた粗生成物をクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１５０ｍｇ（７１％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（ＴＤＺ  ＩＮＴ−７）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４７６．２；実測値４９９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝４．４２分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．３１  −  ８．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３３．３，  １６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  −  ３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  −  ３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  −  ２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４９  −  １．４４  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０８８８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（ＴＤＺ  ＩＮＴ−８）を、類似の様式で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバマート（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１８）を使用して調製することができる。
【０８８９】
（Ｓ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（化合物３０７）
【０８９０】
【化２１１】
2014517836.tif 000212
【０８９１】
（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（ＴＤＺ  ＩＮＴ−７）（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、５５℃で３．５時間撹拌した。０℃への冷却の際、反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過し、次いで、風乾して１０１ｍｇ（７８％）の（Ｓ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（３０７）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４ＯＳについての計算値：３７６．１；実測値３６０．１（Ｍ−ＮＨ２）．ｔＲ＝２．４９分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  ８．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．３８  −  ８．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０７  −  ４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７３  −  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．５，  ８．６，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６１  −  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．３，  ８．８，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  １８５．１８，  １７２．３８，  １６１．９２，  １４３．７８，  １４１．１５，  １３４．１２，  １３３．２２，  １３０．０２，  １２８．８１，  １２７．４７，  １２７．０７，  １２２．５６，  １１５．５４，  １１４．９２，  １０２．４０，  ７２．３４，  ５４．５３，  ３１．７７，  ３０．０４，  ２１．５２。
【０８９２】
（Ｒ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリドを、類似の様式で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（ＴＤＺ  ＩＮＴ−８）を使用して調製することができる。
【０８９３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（ＴＤＺ  ＩＮＴ−９）
【０８９４】
【化２１２】
2014517836.tif 000213
【０８９５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバマート（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１７）（９０．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（１３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（４：１、１ｍＬ）の溶液をＮ２で１０分間パージ後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で５分間さらに脱気し、次いで、マイクロ波照射下にて１００℃で４５分間加熱した。冷却の際、反応混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、３５ｍｇ（３５％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（ＴＤＺ  ＩＮＴ−９）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２Ｓについての計算値：３９６．３；Ｍ＋は観測されず，ｔＲ＝４．１０分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．７，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ９．０，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．００  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０８９６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートを、類似の様式で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバマート（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１８）から調製することができる。
【０８９７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート
【０８９８】
【化２１３】
2014517836.tif 000214
【０８９９】
一般的な手順３１を使用して調製。２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（ＴＤＺ  ＩＮＴ−９）（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦおよびＨ２Ｏ（４：１、１．２５ｍＬ）の懸濁液をＮ２で２０分間脱気後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でさらに５分間脱気し、懸濁液をマイクロ波照射下にて１００℃で４５分間加熱した。冷却の際、反応混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラム（ＥＡおよびヘキサン）によって精製して、１５．０ｍｇ（８３％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４７６．１；Ｍ／Ｚは観測されず，ｔＲ＝４．５５分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．９，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  −  ４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ８．９，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ８．０，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ９Ｈ），  １．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０９００】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートを、類似の様式で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートを使用して調製することができる。
【０９０１】
（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（化合物３０８）
【０９０２】
【化２１４】
2014517836.tif 000215
【０９０３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を５５℃で３．５時間撹拌した。０℃への冷却の際、反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過し、乾燥させて１０．０ｍｇ（７７％）の（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（３０８）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４ＯＳについての計算値：３７６．４；実測値３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ｔＲ＝２．４８分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  ８．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  １２．２，  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５４  −  ３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５  −  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２  −  ２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  −  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０９０４】
（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリドを、類似の様式で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマートを使用して調製することができる。
【０９０５】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（化合物３０９）
【０９０６】
【化２１５】
2014517836.tif 000216
【０９０７】
一般的な手順２４を使用して調製：（Ｓ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（３０７）（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１ｍＬ）溶液に、スルファミド（７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に加熱した。１６時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４．０ｍｇ（６６％）の（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（３０９）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓ２についての計算値：４５５．１；実測値４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．５５分。
【０９０８】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドを、類似の様式で（Ｒ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリドを使用して調製することができる。
【０９０９】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（化合物３１０）
【０９１０】
【化２１６】
2014517836.tif 000217
【０９１１】
一般的な手順２４を使用して調製：（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（３０８）（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１ｍＬ）の溶液にスルファミド（７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に加熱した。１６時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４．０ｍｇ（６６％）の（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（３１０）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓ２についての計算値：４５５．１；実測値４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．６２分。
【０９１２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドを、類似の様式で（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリドを使用して調製することができる。
【０９１３】
（Ｓ）−５−（３−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，ｂ４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルおよび（Ｓ）−５−（３−（１−（ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル
【０９１４】
【化２１７】
2014517836.tif 000218
【０９１５】
（Ｓ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（３０７）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含む無水ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）の懸濁液に、炭酸カリウム（６０．３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（５３．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、および（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥＡ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１８ｍｇ（４６％）の（Ｓ）−５−（３−（１−（ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３７Ｈ５６Ｎ４Ｏ３ＳＳｉ２についての計算値：６９３．１；実測値６９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．８１分。さらなる溶離によって１３ｍｇ（３３％）の（Ｓ）−５−（３−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ２ＳＳｉについての計算値：５３４．３；実測値５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．１６分。
【０９１６】
（Ｒ）−５−（３−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルおよび（Ｒ）−５−（３−（１−（ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを、類似の様式で（Ｒ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリドを使用して調製することができる。
【０９１７】
（Ｓ）−５−（３−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（化合物３１１）
【０９１８】
【化２１８】
2014517836.tif 000219
【０９１９】
（Ｓ）−５−（３−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、濾過して８．３ｍｇ（７５％）の（Ｓ）−５−（３−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（３１１）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓについての計算値：４２０．２；実測値４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．４７分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  ９．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  −  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．６，  ９．９，  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  −  ３．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．５，  ９．４，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．２，  １２．６，  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６０  −  ２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  −  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  １８５．２０，  １７２．３２，  １６１．９２，  １４４．７６，  １３９．０９，  １３４．１３，  １３３．２３，  １２８．９３，  １２８．０８，  １２７．４２，  １２２．５６，  １１５．５５，  １１４．９２，  １０２．４１，  ７２．３５，  ６１．２１，  ５６．６３，  ５３．４２，  ４６．３６，  ２７．９７，  ２１．５２。
【０９２０】
（Ｒ）−５−（３−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリドを、類似の様式で（Ｒ）−５−（３−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを使用して調製することができる。
【０９２１】
（Ｓ）−５−（３−（１−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（化合物３１２）
【０９２２】
【化２１９】
2014517836.tif 000220
【０９２３】
（Ｓ）−５−（３−（１−（ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、濾過して８．３ｍｇ（７５％）の（Ｓ）−５−（３−（１−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（３１２）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４６４．２；実測値４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．４７分。
【０９２４】
（Ｒ）−５−（３−（１−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリドを、類似の様式で（Ｒ）−５−（３−（１−（ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを使用して調製することができる。
【０９２５】
（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセタート（化合物３１３）
【０９２６】
【化２２０】
2014517836.tif 000221
【０９２７】
一般的な手順２５を使用して調製：（Ｓ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリド（３０７）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、メチル−２−（クロロスルホニル）アセタート（２１．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０．５ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン）による精製により、１５．０ｍｇ（４２％）の（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセタート（３１３）を浅黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ５Ｓ２についての計算値：５１２．６；実測値５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．８６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  −  ４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．３，  ８．８，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  −  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２０．０，  １０．４，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５  −  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０９２８】
（Ｒ）−メチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセタートを、類似の様式で（Ｒ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルヒドロクロリドを使用して調製することができる。
【０９２９】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド（化合物３１４）
【０９３０】
【化２２１】
2014517836.tif 000222
【０９３１】
一般的な手順２７を使用して調製：（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセタート（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）（３１３）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７５℃に１０分間加熱し、１滴のＭｅＯＨを添加した。１０分後、反応混合物を冷却し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、８．５ｍｇ（７０％）の（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド（３１４）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ２についての計算値：４８４．５；実測値４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．５５分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．５，  ８．８，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３８  −  ３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  −  ２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  −  １．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １８５．０２，  １７３．７１，  １６２．３４，  １４３．５８，  １４３．０２，  １３３．４１，  １３３．２５，  １３０．１５，  １２９．５２，  １２７．７１，  １２６．４３，  １２３．５５，  １１３．９１，  １０４．１４，  ９４．６９，  ７２．８１，  ５９．１５，  ５７．６３，  ５５．９６，  ３５．１３，  ３１．８８，  ２１．９１。
【０９３２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドを、類似の様式で（Ｒ）−メチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセタートを使用して調製することができる。
【０９３３】
選択した化合物およびその対応する分析データを表５に示し、この表では、ＬＣＭＳデータを方法２（一般的な方法を参照のこと）を使用して収集した。鏡像異性体純度を、重要な中間体および選択された最終化合物について決定し、残りの化合物については合成から推定している。
【０９３４】
選択した化合物およびその対応する分析データを表１に示し、この表では、ＬＣＭＳデータを方法２（一般的な方法を参照のこと）を使用して収集した。鏡像異性体純度を、重要な中間体および選択された最終化合物について決定し、残りの化合物については合成から推定している。
【０９３５】
【表１−１】
2014517836.tif 000223
【０９３６】
【表１−２】
2014517836.tif 000224
【０９３７】
【表１−３】
2014517836.tif 000225
【０９３８】
【表１−４】
2014517836.tif 000226
【０９３９】
【表１−５】
2014517836.tif 000227
【０９４０】
【表１−６】
2014517836.tif 000228
【０９４１】
【表１−７】
2014517836.tif 000229
【０９４２】
【表１−８】
2014517836.tif 000230
【０９４３】
【表１−９】
2014517836.tif 000231
【０９４４】
【表１−１０】
2014517836.tif 000232
【０９４５】
【表１−１１】
2014517836.tif 000233
【０９４６】
【表１−１２】
2014517836.tif 000234
【０９４７】
【表１−１３】
2014517836.tif 000235
【０９４８】
【表１−１４】
2014517836.tif 000236
【０９４９】
【表１−１５】
2014517836.tif 000237
【０９５０】
【表１−１６】
2014517836.tif 000238
【０９５１】
【表１−１７】
2014517836.tif 000239
【０９５２】
【表１−１８】
2014517836.tif 000240
【０９５３】
【表１−１９】
2014517836.tif 000241
【０９５４】
【表１−２０】
2014517836.tif 000242
【０９５５】
【表１−２１】
2014517836.tif 000243
【０９５６】
【表１−２２】
2014517836.tif 000244
【０９５７】
【表１−２３】
2014517836.tif 000245
【０９５８】
【表１−２４】
2014517836.tif 000246
【０９５９】
【表１−２５】
2014517836.tif 000247
【０９６０】
【表１−２６】
2014517836.tif 000248
【０９６１】
【表１−２７】
2014517836.tif 000249
【０９６２】
【表１−２８】
2014517836.tif 000250
【０９６３】
【表１−２９】
2014517836.tif 000251
【０９６４】
【表１−３０】
2014517836.tif 000252
【０９６５】
【表１−３１】
2014517836.tif 000253
【０９６６】
【表１−３２】
2014517836.tif 000254
【０９６７】
【表１−３３】
2014517836.tif 000255
【０９６８】
【表１−３４】
2014517836.tif 000256
【０９６９】
【表１−３５】
2014517836.tif 000257
【０９７０】
【表１−３６】
2014517836.tif 000258
【０９７１】
【表１−３７】
2014517836.tif 000259
【０９７２】
【表１−３８】
2014517836.tif 000260
【０９７３】
【表１−３９】
2014517836.tif 000261
【０９７４】
【表１−４０】
2014517836.tif 000262
【０９７５】
生物学的アッセイ
アッセイ手順
ｃＡＭＰレポーターアッセイのＳ１Ｐ１媒介発現の阻害
ｐｃＤＮＡ３．１にクローン化したＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１を含む哺乳動物発現プラスミドを、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ  Ｓ＆Ｔ  ｃＤＮＡ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｅｎｔｒｅから購入した。ヒトＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、Ｈｌａ  ａｎｄ  Ｍａｃｉａｇ（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２６５（１９９０），９３０８−９３１３）で発表されている。Ｓ１Ｐ１／ｐｃＤＮＡ３．１をＣＲＥ−ｂｌａ  ＣＨＯ  Ｋ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）細胞系にトランスフェクトし、安定な単一細胞クローンを、標準的な技術を使用して選択した。機能的Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体の発現を、Ｓ１Ｐ１抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、クローン２１８７１３）を使用した細胞表面ＦＡＣＳおよびフォルスコリン誘導ｃＡＭＰのＳ１Ｐ媒介阻害によって確認した。
【０９７６】
Ｓ１Ｐ１  ＣＲＥ−ｂｌａ  ＣＨＯＫ１レポーターアッセイ−Ｓ１Ｐ１アゴニストの特徴付け
細胞を、３８４ウェルブラックウォール／クリアボトムプレートに１０４細胞／ウェル／１９．５μｌアッセイ培地（ＤＭＥＭ−フェノールフリー、０．５％チャコール／デキストラン処理済み血清、２ｍＭグルタミン、０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ）に播種し、５％ＣＯ２中にて３７℃で１８時間インキュベーションした。フォルスコリンの存在下で１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、０．１％プルロニックＦ１２７中にて用量反応曲線（１０地点）を作成した。細胞を、０．５μｌの化合物で２μＭフォルスコリンの存在下にて３７℃で４時間処理した。ＦＲＥＴベースのβ−ラクタマーゼ蛍光基質（ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＦＲＥＴ  Ｂ／ＧローディングキットＣＣ４−ＡＭ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、製造者の説明書にしたがって調製し、細胞を室温で２時間インキュベーションした。プレートをＥｘ：４１０／Ｅｍ：４５８およびＥｘ：４１０／Ｅｍ：５２２で読み取り、反応比を決定した。データを、非線形回帰によって分析して、フォルスコリン誘導ｃＡＭＰの阻害についてのＥＣ５０を決定した。
【０９７７】
他のＳ１Ｐ受容体に対する特異性
他のＳ１Ｐ受容体に対する化合物の特異性を評価するために、以下の細胞系を使用した：Ｓ１Ｐ２  ＣＲＥ−ｂｌａ  ＣＨＯＫ１、Ｓ１Ｐ３−Ｇα１５  ＮＦＡＴ−ｂｌａ  ＨＥＫ２９３Ｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、Ｓ１Ｐ４−ｂｌａ  ＴＡＮＧＯ  Ｕ２ＯＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、Ｓ１Ｐ５−ｂｌａ  ＴＡＮＧＯ  Ｕ２ＯＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。フォルスコリンを用いないＳ１Ｐ１について準備した同一のアッセイを使用した。Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５アッセイを、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ発現培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で行った。Ｓ１Ｐ５細胞を４８時間インキュベーション後、化合物で処理した。
【０９７８】
報告されたＳ１Ｐ１活性
選択されたＳ１Ｐ１アゴニストについての活性データを表２に表示する。活性範囲を以下の通り示す：＋＋＋＋は０．０５ｎＭ未満のアゴニスト活性を示す。＋＋＋は０．０５〜０．５０ｎＭのアゴニスト活性を示し、＋＋は０．５０〜５．００ｎＭのアゴニスト活性を示し、＋は５．００ｎＭ超のアゴニスト活性を示す。Ｎ／Ａは入手不可を示す。
【０９７９】
【表２−１】
2014517836.tif 000263
【０９８０】
【表２−２】
2014517836.tif 000264
【０９８１】
【表２−３】
2014517836.tif 000265
【０９８２】
【表２−４】
2014517836.tif 000266
【０９８３】
【表２−５】
2014517836.tif 000267
【０９８４】
【表２−６】
2014517836.tif 000268
【０９８５】
特定の化合物についてのＳ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ５データを表３に示す。アゴニスト値（ＥＣ５０）を、ｎＭで報告する。
【０９８６】
【表３−１】
2014517836.tif 000269
【０９８７】
【表３−２】
2014517836.tif 000270
【０９８８】
インビボアッセイ
ラットにおける絶対経口生物学的利用能の決定
全ての薬物動態学的研究を、非絶食雌スプラーグドーリーラット（Ｓｉｍｏｎｓｅｎ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓまたはＨａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で行った。ラットをＡＬＡＡＣ公認施設に収容し、研究は施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。実験開始前の少なくとも４８時間動物を研究所に馴化させた。
【０９８９】
化合物を、５％ＤＭＳＯ／５％Ｔｗｅｅｎ２０および９０％精製水（静脈内注入）または５％ＤＭＳＯ／５％Ｔｗｅｅｎ２０および９０％の０．１Ｎ  ＨＣＬ（経口経管栄養）中に製剤化した。化合物の溶解性に応じて、代替経口製剤を使用した（例えば、０．５％カルボキシメチルセルロース）。溶液の投与濃度をＨＰＬＣ−ＵＶによって検証した。静脈内投与のために、化合物を、手作業で拘束した動物に注入ポンプによって１分間にわたって頸静脈へ投与した（ｎ＝４ラット／化合物）。経口投与を、標準的なステンレススチール製の経管栄養ニードルを使用した経管栄養によって行った（ｎ＝２〜４ラット／化合物）。両投与経路について、血液を投与後に８時点で採取し、最終サンプルを投与の２４時間後に採取した。血液サンプルおよび／または血漿サンプルのアリコートをポリプロピレン９６ウェルプレートに移し、分析するまで−２０℃で凍結した。
【０９９０】
室温での血液サンプルおよび／または血漿サンプルの解凍後、５μＬのＤＭＳＯを各ウェルに添加した。２００ｎＭ内部標準（４−ヒドロキシ−３−（α−イミノベンジル）−１−メチル−６−フェニルピリジン−２−（１Ｈ）−オン）および０．１％ギ酸を含む１５０μＬアセトニトリルの添加によってタンパク質を沈殿させた。プレートをプレートシェーカーにて１分間混合して、タンパク質沈殿を促進し、次いで、３，０００ｒｐｍで１０分間ペレットタンパク質に濃縮した。上清を清潔なプレートに移し、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析前に任意の残存固体材料をペレット化した。検量線を、新たに採取したＥＤＴＡラット血液へのＤＭＳＯ中に保存した５μＬ化合物の添加によって作成した。５ｎＭ〜１０，０００ｎＭの範囲にわたる８点検量線を、各生物分析実施と共に含めた。標準を、ラット薬物動態学サンプルに合わせて理想的に処理した。
【０９９１】
ラット薬物動態学サンプル中の濃度を、８点検量線と比較した標準化ＨＰＬＣ−ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して決定した。このシステムは、Ｌｅａｐ  ＣＴＣ  Ｐａｌインジェクター、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ３２００  ＱＴｒａｐと連結されたバイナリポンプを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣからなるものであった。化合物を、セキュリティガードを備えたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｆｕｓｉｏｎ  ＲＰ  ２０ｘ２ｍｍ  ２ｕｍ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅでクロマトグラフィ分析した。勾配法が用いられ、ここで、移動相Ａは、０．１％のギ酸を含む水からなり、移動相Ｂは０．１％のギ酸を含むアセトニトリルからなり、流速は０．７から０．８ｍＬ／分で変動する。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）インターフェースを使用して、陽イオン化モードでイオンを生成させた。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）法を各化合物に特異的に開発した。加熱した噴霧器を、４．８μＡの噴霧器電流で３２５℃に設定した。娘イオンを生成するために使用される衝突エネルギーは、２９Ｖと３９Ｖの間の範囲であった。各化合物に特異的な質量移行のＭＲＭから得られたピーク面積比を定量に使用した。この方法の定量の限界は典型的には５ｎＭであった。データは、Ａｎａｌｙｓｔソフトウェアバージョン１．４．２を使用して収集し、分析した。
【０９９２】
血液濃度および／または血漿濃度対時間データを、非区分法（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．２；経口投与についてはモデル２００および静脈内注入についてはモデル２０２）を使用して分析した。絶対経口生物学的利用能（％）を、以下の式：（経口ＡＵＣ×ＩＶ用量）／（ＩＶ  ＡＵＣ×経口用量）×１００を使用して計算した。
【０９９３】
リンパ球減少
マウスにおいて：雌Ｃ５７ＢＬ６マウス（Ｓｉｍｏｎｓｅｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｇｉｌｒｏｙ  ＣＡ）を、ＡＬＡＡＣ公認施設に収容し、研究は、施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）により認可された。動物を、実験の開始前に少なくとも５日間研究所に馴化させた。マウス（ｎ＝３／化合物／時点）に、５％ＤＭＳＯ／５％Ｔｗｅｅｎ２０および９０％の０．１ＮのＨＣｌからなるビヒクル中に製剤化された１ｍｇ／ｋｇの化合物を経口経管栄養により投与した。コントロールマウスにビヒクルをＰＯ投与した。末端全血サンプルを、心穿刺によりイソフルランで麻酔されたマウスからＥＤＴＡ中に採取した。全血を、氷上で３０分間、ラット抗マウスＣＤ１６／ＣＤ３２（Ｍｏｕｓｅ  ＢＤ  Ｆｃ  Ｂｌｏｃｋ，＃５５３１４１）、ＰＥ−ラット抗マウスＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（ＢＤ  ＃５５３０８９）、ＡＰＣ−Ｃｙ７−ラット抗マウスＣＤ８ａ（ＢＤ  ＃５５７６５４）、およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６４７−ラット抗マウスＣＤ４（ＢＤ  ＃５５７６８１）と共にインキュベーションした。赤血球を、ＢＤ  Ｐｈａｒｍ  Ｌｙｓｅ溶解緩衝液（＃５５５８９９）を使用して溶解し、白血球をＦＡＣＳにより分析した。リンパ球減少は、ＣＤ４またはＣＤ８陽性Ｔ細胞である白血球の％として表した。２４時間に亘る全体的なリンパ球減少応答は、線形台形公式を使用して、効果曲線下面積（ＡＵＥＣ）を計算することによって推測した。
【０９９４】
ラットにおいて：雌ラット（Ｓｉｍｏｎｓｅｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｇｉｌｒｏｙ  ＣＡ）を、ＡＬＡＡＣ公認施設に収容し、研究は、施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）により認可された。動物を、実験の開始前に少なくとも５日間研究所に馴化させた。ラット（ｎ＝３／化合物／時点）に、５％ＤＭＳＯ／５％Ｔｗｅｅｎ２０および９０％の０．１ＮのＨＣｌからなるビヒクル中に製剤化された１ｍｇ／ｋｇの化合物を経口経管栄養により投与した。コントロールラットにビヒクルをＰＯ投与した。全血を、後眼窩静脈洞を通じてイソフルランで麻酔されたラットから採取し、末端サンプルを、心穿刺によりＥＤＴＡ中に採集した。全血を、マウス抗ラットＣＤ３２（ＢＤ  ＃５５０２７１）、ＰＥ−マウス抗ラットＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（ＢＤ  ＃５５４８８１）、ＰＥＣｙ５−マウス抗ラットＣＤ４（ＢＤ  ＃５５４８３９）、およびＡＰＣ−マウス抗ラットＣＤ８ａ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＃１７−００８４）と共に氷上で３０分間インキュベーションした。赤血球を、ＢＤ  Ｐｈａｒｍ  Ｌｙｓｅ溶解緩衝液（＃５５５８９９）を使用して溶解し、白血球をＢＤ  ＦＡＣＳＡｒｒａｙを使用して分析した。リンパ球減少は、ＣＤ４またはＣＤ８陽性Ｔ細胞である白血球の％として表した。２４時間に亘る全体的なリンパ球減少応答は、線形台形公式を使用して、効果曲線下面積（ＡＵＥＣ）を計算することによって推測した。いくつかの実験では、総リンパ球数を、標準的なインピーダンスベースの獣医血液学分析器（ＩＤＥＸＸ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，ＣＡ）を使用して決定した。
【０９９５】
特定の化合物についてのラットリンパ球減少データを表４に示す。０．２ｍｇ／ｋｇ単回投与レジメン（ｒｅｇｉｍｅｎｔ）から２４時間後のリンパ球減少率を報告する。３〜５日間の投与レジメンから２４時間後に５０％リンパ球減少（ＥＤ５０）を得るのに必要な推定用量も報告する。Ｎ／Ａは入手不可を示す。
【０９９６】
【表４−１】
2014517836.tif 000271
【０９９７】
【表４−２】
2014517836.tif 000272
【０９９８】
ラットにおける治療指数の評価
研究を、非絶食雄および雌スプラーグドーリーラット（Ｓｉｍｏｎｓｅｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で行うことができる。ラットをＡＡＡＬＡＣ公認施設に収容し、研究は施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認することができる。動物を、実験の開始前に少なくとも５日間研究所に馴化させるべきである。
【０９９９】
化合物を、０．５％カルボキシメチルセルロース（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を含む精製水（塩酸を使用して約ｐＨ２．２に調整）からなるビヒクル中の懸濁液として製剤化することができる。同一の製剤を、ラットリンパ球減少および下記の毒物学研究で使用する。懸濁液中の各化合物の濃度は、ＨＰＬＣ−ＵＶにより標的濃度の±１０％以内にあると実証されるべきである。
【１０００】
毒物学研究の実施前に、雌ラットの末梢Ｔ細胞数に及ぼす各化合物の１日３回〜５回の投与の影響を決定することができる（上記ラットにおけるリンパ球減少測定を参照のこと）。これらのリンパ球減少研究において、血液サンプルを、最後の研究投与後にある間隔でＥＤＴＡ上に採取する。採集時間は各研究で同じである必要はないが、全ての研究は、最後の投与後２４時間に採取されたサンプルを含み得る。リンパ球減少データを、その後の毒物学研究のための同等に薬物動態学的に活性な用量を選択するためのバイオマーカーとして使用する。毒物学研究のための低用量は、ビヒクル処置したラットと比較したリンパ球減少研究における最終投与から２４時間後にＴ細胞数が５０％減少した各化合物の用量である。
【１００１】
毒物学研究において、群当たり３匹の雄ラットと３匹の雌ラットを、体重に基づく無作為化を使用して投与群に割り当てる。各研究におけるコントロール群にビヒクルを与える。全ての動物に、５ｍＬ／ｋｇ／日の用量容積で連続して５日間または１４日間で経管栄養により経口投薬する。動物を有害作用の任意の発現について毎日観察する。最後の研究投与から２４時間後、ラットをイソフルランで麻酔し、血液学および臨床化学の評価のために末端血液サンプルを心内穿刺により採取する（ＩＤＥＸＸ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，ＣＡ）。気管付きの肺を採取し、秤量し、次いで、気管を通じた１０％の中性緩衝ホルマリンを使用した灌流による組織学のために準備する。次いで、内固定された肺を、１０％の中性緩衝ホルマリン中で保存し、組織学的検討のために提出する（ＩＤＥＸＸ）。
【１００２】
肺／末端体重比が１０％増加する各化合物の用量を、線形補間により各化合物について推測することができる。次いで、治療指数を、Ｔ細胞が５０％枯渇する用量に対する肺重量が１０％増加する用量の比として評価することができる。
【１００３】
ラットにおけるＴＮＢＳクローン病の大腸炎モデルの説明
雄スプラーグドーリーラット（１８０〜２００ｇ）を７日間馴化し、次いで、各群がほぼ同じ平均体重を有するように群当たり８匹のラットを割り当てる。疾病開始の２４時間前に、ラットを絶食させる。ラットを麻酔し、体重を計測し、次いで、肛門に挿入した２０ｇの供給針を通じて、８０ｍｇ／ｋｇのＴＮＢＳ溶液（５０％のＴＮＢＳ：５０％の２００プルーフのエタノール）を結腸に注入する。ラットを、麻酔から回復するまで、頭を下にした体勢に維持する。毎日の経口投与は、６日間にわたってＴＮＢＳの注入から２時間後に開始する。プレドニゾロンは、ポジティブコントロールとしての機能を果たし、１０ｍｇ／ｋｇで毎日経口投与する。体重を毎日モニタリングし、最後の投与から２４時間後に全群で終了させる。結腸を取り出し、糞便を洗い流し、狭窄、癒着および潰瘍を含む全体的な変化について検査する。結腸の長さ、末端２ｃｍの重量、および壁厚を記録する。
【１００４】
マウスにおけるＡ型インフルエンザＨ１Ｎ１モデルの説明
雄Ｃ５７Ｂ１／６（６〜８週齢）を７日間馴化し、次いで、各群がほぼ同じ平均体重を有するように群当たり５〜８匹のマウスを割り当てることができる。マウスに、気管内経路を介して１０４ＰＦＵのマウス適合Ａ型インフルエンザウイルス（Ａ／ＷＳＮ／３３）を感染させることができる。次いで、マウスを、感染から１時間後に、０．２〜１．５ｍｇ／ｋｇの化合物でｐ．ｏ．で処置することができる。感染から４８時間後に、頸椎脱臼によりマウスを安楽死させ、気管支肺胞洗浄液を採取することができる。ＥＬＩＳＡにより、定量的サイトカイン解析を行うことができる。いくつかの実験において、全身灌流を行い、炎症細胞の細胞計数のために、肺を採取することができる。寿命研究を、１４日間にわたる３〜１０×１０４ＰＦＵのマウス適合Ａ型インフルエンザウイルスでの感染によって行うことができる。
【国際調査報告】
2014517836.tif 000346
2014517836.tif 000347
2014517836.tif 000348
2014517836.tif 000349