(57)【要約】超音波による結晶化技術により、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物及びその薬学的に許容される塩に対して精製を行い、直接的にそのナノ粒子を調製する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
超音波による結晶化技術により、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物及びその薬学的に許容される塩に対して精製を行い、直接的にそのナノ粒子を調製する方法。
【請求項２】
まず、温度を変化し、溶媒の極性を変化し、貧溶媒を添加することなどの方法により、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物及びその薬学的に許容される塩の飽和又は過飽和溶液を形成し、その後、超音波により、結晶サイズの寸法が好適なナノ粒子を得る、請求項１に記載の超音波による結晶化の方法。
【請求項３】
ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物及びその薬学的に許容される塩のナノ粒子は、粒径サイズが２０ｎｍ〜２０００ｎｍであり、粒径サイズの中央値が２００ｎｍ〜１５００ｎｍである、請求項１及び請求項２に記載の方法。
【請求項４】
温度が、−７８℃〜１００℃であり、好ましくは−５℃〜３０℃である、請求項１及び請求項２に記載の超音波によりジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物及びその薬学的に許容される塩のナノ粒子を調製する方法。
【請求項５】
溶媒が、低級ケトン、低級アルコール、低級エーテル、低級酸、低級エステル、ジクロロメタン、クロロホルム、無水酢酸及び通常の低分子溶媒であり、好ましい溶媒が、アセトン、エタノール、メタノール、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び水等の単一の常用溶媒であるか、または、二種または三種及びそれ以上の溶媒の組み合わせである、請求項１及び請求項２に記載の超音波によりジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物及びその薬学的に許容される塩のナノ粒子を調製する方法。
【請求項６】
超音波の周波数が２０ｋＨｚ〜５００ｋＨｚであり、好ましくは２０ｋＨｚ〜１００ｋＨｚである、請求項１および請求項２に記載の方法。
【請求項７】
超音波の出力が１ｍＷ〜５０００Ｗであり、好ましくは１Ｗ〜５００Ｗである、請求項１および請求項２に記載の方法。
【請求項８】
超音波の強度が０．１ｍＷ/cｍ２〜５００Ｗ/cｍ２であり、好ましくは０．１Ｗ/cｍ２〜５０Ｗ/cｍ２である、請求項１および請求項２に記載の方法。
【請求項９】
超音波の時間が1ｍｉｎ〜２４ｈｏｕｒであり、好ましくは３ｍｉｎ〜１２０ｍｉｎである、請求項１および請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の請求項２〜８の方法により得られたジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物及びその薬学的に許容される塩のナノ粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬技術分野に関し、超音波による結晶化技術により、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物及びその薬学的に許容される塩に対して精製を行い、直接的にそのナノ粒子を調製する方法である。
【背景技術】
【０００２】
ジヒドロピリジン系カルシウムチャネルブロッカー類薬物は、β-受容体遮断薬に継いで、ここ二十数年急速に発展している重要な心血管薬物の一種であり、現在、臨床上で高血圧、狭心症、上室性頻拍等の不整脈及び肥大型心筋症等の治療に広く用いられている。いくつかの薬物は、脳虚血と痙攣の予防・治療及び早期のアテローム性動脈硬化の逆転にも用いられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ジヒドロピリジン系カルシウムチャネルブロッカー類薬物、特にシルニジピン（Cilnidipine）、レルカニジピン（Lercanidipine）、アムロジピン（Amlodipine）、ベニジピン（Benidipine）等は水に対する溶解度が非常に低いので、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物又はその薬学的に許容される塩を製剤から急速に溶出させるために、薬物をナノ顆粒まで粉砕しなければならないことが多い。例えば、ＣＮ１７９４９９３Ａは、塩酸ベニジピンを１．０〜５０．０μｍまで粉碎する方法を提供している。この特許は、機械研磨の方法により、「大から小に」大顆粒の結晶を適当な寸法の結晶に粉碎するものである。この方法は、巨大なエネルギーと時間の消耗を要するだけではなく、結晶粒径の分布幅が広い。
【０００４】
本発明は、超音波による結晶化技術により、ジヒドロピリジン系カルシウムチャネルブロッカー類薬物又はその薬学的に許容される塩（例えば、シルニジピン、レルカニジピン、アムロジピン等）に対して精製を行い、直接的に結晶サイズの寸法が好適なナノ粒子を得ることを予想外に発見した。本発明の最も顕著な特徴は以下の通りである。「小から大に」結晶が得られ、そして、溶媒が溶液中に急速に平衡して結晶するので、結晶粒径の分布が比較的に集中し、また、必要のエネルギー消耗が低く、時間と労力が節約され、生産・調製しやすい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、超音波による結晶化技術により、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物及びその薬学的に許容される塩に対して精製を行い、直接的にそのナノ粒子を調製する方法である。
【０００６】
通常の溶液晶析（結晶化）のプロセスは、通常、温度を低下させること、静置等の手段によって達成されるものであり、時間が長く緩慢なプロセスである。しかしながら、本発明が提供する超音波による結晶化方法は、まず、温度を変化させ、溶媒の極性を変化させ、貧溶媒を添加することなどの方法により、飽和又は過飽和溶液を形成した後、超音波により、結晶サイズの寸法が好適なナノ粒子を得るものである。溶液超音波晶析（結晶化）は、急速に平衡させるプロセス中で行われるものである。晶析（結晶化）の溶媒の相違、晶析（結晶化）の方式の相違、及び結晶の成長速度の相違の原因で、分子同士間の結合方式が必ず異なるので、必然的に分子の結晶形と結晶寸法の相違を招来する。
【０００７】
本願発明に記載する薬物のナノ粒子を得るためには、まず、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物又はその薬学的に許容される塩、例えばシルニジピン、レルカニジピン、アムロジピン等を良溶媒（例えば、メタノール等）に溶解し、その後、温度を変化させ、溶媒の極性を変化させ、貧溶媒を添加することなどの方法により、飽和又は過飽和溶液を形成し、超音波の強化により、溶液の晶析を促進させる。その後、濾過（吸引濾過）、洗浄、乾燥等の通常の操作により、直接的に高い純度の薬物のナノ粒子を得ることができる。
【０００８】
薬物のナノ粒子を溶解及び/又は形成する良溶媒、貧溶媒は、通常、低級ケトン、低級アルコール、低級エーテル、低級エステル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、無水酢酸及び常用の低分子溶媒である。好ましくは、溶媒はメタノール、エタノール、アセトン、N，N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び水等の単一の常用溶媒であり、あるいは、二種または三種及びそれ以上の溶媒の組み合わせである。単一の溶媒はメタノール及びアセトニトリルであることが好ましい。併用溶媒は主に相溶性の溶媒の組合せを選択し、メタノール-アセトン、メタノール-水、メタノール-エタノール、アセトニトリル-水、アセトニトリル-アセトン、ＤＭＦ-水、ＤＭＦ-アセトン、ＤＭＳＯ-水、ＤＭＳＯ-エタノールの九種のうち二つの溶媒の組み合わせが好ましいが、これらに限定されるものではない。ここで、メタノールとアセトンの比率は０〜１００％：１００〜０％であり、メタノールと水の比率は０〜１００％であり、メタノールとエタノールの比率は０〜１００％であり、アセトニトリルと水の比率は１００〜０％：０〜１００％であり、アセトニトリルとアセトンの比率は１００〜０％：０〜１００％であり、ＤＭＦと水の比率は０〜１００％：１００〜０％であり、ＤＭＦとアセトンの比率は０〜１００％：１００〜０％であり、ＤＭＳＯと水の比率は０〜１００％：１００〜０％であり、ＤＭＳＯとエタノールの比率は０〜１００％：１００〜０％である。
【０００９】
超音波の周波数は２０ｋＨｚ〜５００ｋＨｚであり、２０ｋＨｚ〜１００ｋＨｚであることが好ましい。超音波の出力は１ｍＷ〜５０００Ｗであり、好ましくは１Ｗ〜５００Ｗである。超音波の強度は０．１ｍＷ/cｍ２〜５００Ｗ/cｍ２であり、０．１Ｗ/cｍ２〜５０Ｗ/cｍ２であることが好ましい。超音波の時間は１ｍｉｎ〜２４ｈｏｕｒであり、３ｍｉｎ〜１２０ｍｉｎであることが好ましい。超音波による結晶化温度は−７８℃〜１００℃であり、−５℃〜３０℃であることが好ましい。得られたジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物のナノ粒子は、粒径サイズが２０ｎｍ〜２０００ｎｍであり、粒径サイズの中央値は２００ｎｍ〜１５００ｎｍである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
具体的な操作は以下の通りである。
【００１１】
ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物又はその薬学的に許容される塩の適量の一次結晶に、０．１〜４０倍の低級アルコールを入れ、加熱還流して溶解させ、温度を低下させ、超音波により晶析を補助する。
【００１２】
または、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物又はその薬学的に許容される塩の適量の一次結晶に、０．１〜４０倍のメタノールを入れ、加熱還流して溶解させ、０．０１〜１００倍量のエタノールを入れ、温度を低下させ、超音波により晶析を補助する。
【００１３】
または、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物又はその薬学的に許容される塩の適量の一次結晶に、０．１〜４０倍のメタノールを入れ、加熱還流して溶解させ、０．０１〜１００倍量の水を入れ、温度を低下させ、超音波により晶析を補助する。
【００１４】
または、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物又はその薬学的に許容される塩の適量の一次結晶に、０．１〜４０倍の低級アルコールを入れ、加熱還流して溶解させ、１/１００の量の水を入れ、超音波しながら水を滴下して晶析を行う。
【００１５】
または、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物又はその薬学的に許容される塩の適量の一次結晶に、０．１〜４０倍の低級アルコールを入れ、加熱還流して溶解させ、０．１〜１００倍量のアセトンを入れ、温度を低下させ、超音波により晶析を行う。
【００１６】
または、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物又はその薬学的に許容される塩の適量の一次結晶に、０．１〜４０倍の低級アルコールを入れ、加熱還流して溶解させ、１/１０の量のアセトンを入れ、超音波しながら晶析するまでアセトンを滴下し、アセトンの滴下を停止し、超音波を継続する（６０分以下）。
【００１７】
または、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物又はその薬学的に許容される塩の適量の一次結晶に、０．１〜１５倍のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を入れ、加熱還流して溶解させ、０．１〜１００倍量の水を入れ、温度を低下させ、超音波により晶析を補助する。
【００１８】
または、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物又はその薬学的に許容される塩の適量の一次結晶に、０．１〜１５倍のＤＭＦを入れ、加熱還流して溶解させ、１/１００の量の水を入れ、超音波をかけながら水を滴下して晶析を行う。
【００１９】
または、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物又はその薬学的に許容される塩の適量の一次結晶に、０．１〜１５倍のＤＭＦを入れ、加熱還流して溶解させ、０．１〜１００倍量のエタノールを入れ、温度を低下させ、超音波により晶析を行う。
【００２０】
または、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物又はその薬学的に許容される塩の適量の一次結晶に、０．１〜１５倍のＤＭＦを入れ、加熱還流して溶解させ、１/１０の量のエタノールを入れ、超音波しながら晶析するまでアセトンを滴下し、アセトンの滴下を停止し、超音波を継続する（６０分以下）。
【００２１】
または、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー類薬物又はその薬学的に許容される塩の適量の一次結晶に、０．１〜４０倍のアセトニトリルを入れ、加熱還流して溶解させ、温度を低下させ、超音波により晶析を補助する。
【００２２】
または、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー性薬物又はその薬学的に許容される塩の適量の一次結晶に、０．１〜４０倍のアセトニトリルを入れ、加熱還流して溶解させ、０．０１〜１００倍量の水を入れ、温度を低下させ、超音波により晶析を補助する。
【００２３】
または、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー性薬物又はその薬学的に許容される塩の適量の一次結晶に、０．１〜４０倍のアセトニトリルを入れ、加熱還流して溶解させ、１/１００量の水を入れ、超音波しながら水を滴下して晶析を行う。
【００２４】
または、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー性薬物又はその薬学的に許容される塩の適量の一次結晶に、０．１〜４０倍のアセトニトリルを入れ、加熱還流して溶解させ、０．１〜１０倍量のエタノールを入れ、温度を低下させ、超音波により晶析を行う。
【００２５】
または、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー性薬物又はその薬学的に許容される塩の適量の一次結晶に、０．１〜４０倍のアセトニトリルを入れ、加熱還流して溶解させ、０．１〜１０倍量のアセトンを入れ、温度を低下させ、超音波により晶析を行う。
【００２６】
または、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー性薬物又はその薬学的に許容される塩の適量の一次結晶に、０．１〜４０倍のアセトニトリルを入れ、加熱還流して溶解させ、０．１〜１０倍量のアセトンを入れ、超音波しながら晶析するまでアセトンを滴下し、アセトンの滴下を停止し、超音波を継続する（６０分以下）。
【００２７】
または、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー性薬物又はその薬学的に許容される塩の適量の一次結晶に、０．１〜４０倍のアセトニトリルを入れ、加熱還流して溶解させ、０．１〜１０倍量のエタノールを入れ、超音波しながら晶析するまでエタノールを滴下し、アセトンの滴下を停止し、超音波を継続する（５分以下）。
【００２８】
または、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー性薬物又はその薬学的に許容される塩の適量の一次結晶に、０．１〜４０倍のアセトニトリルを入れ、加熱還流して溶解させ、０．１〜１００倍量のエタノールを入れ、即ち徐々に０．１〜１０００倍量の水を入れ、超音波を１〜６０ｍｉｎかける。
【００２９】
または、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー性薬物又はその薬学的に許容される塩の適量の一次結晶に、０．１〜２０倍のＤＭＳＯを入れ、加熱還流して溶解させ、０．１〜１００倍量のエタノールを入れ、温度を低下させ、超音波により晶析を行う。
【００３０】
または、ジヒドロピリジン系カルシウムイオンチャネルブロッカー性薬物又はその薬学的に許容される塩の適量の一次結晶に、０．１〜２０倍のＤＭＳＯを入れ、加熱還流して溶解させ、０．１〜１０００倍量の水を入れ、超音波により晶析を行う。
【実施例１】
【００３１】
以下、実施例を結合して本発明を詳細に説明する。
【００３２】
ベシル酸アムロジピンの一次結晶１０ｇに、メタノール１０ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、氷浴で温度を低下させ、１５０Ｗの超音波を１０ｍｉｎかけて晶析させ、吸引濾過し、収集して白色結晶を得た。結晶形や寸法は図１を参照。
【実施例２】
【００３３】
シルニジピンの一次結晶１０ｇに、メタノール１０ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、氷浴で温度を低下させ、１５０Ｗの超音波を１０ｍｉｎかけて晶析させ、吸引濾過し、淡黄色結晶を得た。
【実施例３】
【００３４】
シルニジピンの一次結晶１０ｇに、メタノール１０ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、水１２ｍLを入れ、氷浴で温度を低下させ、１５０Ｗの超音波をかけて晶析させた後、続いて超音波を２ｍｉｎかけた。
【実施例４】
【００３５】
シルニジピン一次結晶１０ｇに、メタノール１０ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、エタノール２０ｍLを入れ、氷浴で温度を低下させ、１５０Ｗの超音波をかけて晶析させた後、続いて超音波を５ｍｉｎかけた。
【実施例５】
【００３６】
塩酸レルカニジピンの一次結晶１０ｇに、メタノール１０ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、水２０ｍLを入れ、氷浴で温度を低下させ、１５０Ｗの超音波をかけて晶析させた後、続いて超音波を１０ｍｉｎかけて淡黄色結晶を得た。
【実施例６】
【００３７】
塩酸レルカニジピンの一次結晶１０ｇに、メタノール１０ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、水３ｍLを入れ、１００Ｗの超音波をかけ、超音波をかけながら晶析完了まで水を滴下した。
【実施例７】
【００３８】
ベシル酸アムロジピンの一次結晶１０ｇに、ＤＭＦ１０ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、水３ｍLを入れ、１５０Ｗの超音波をかけ、晶析完了まで水を滴下した。
【実施例８】
【００３９】
ベシル酸アムロジピンの一次結晶１０．１ｇに、ＤＭＦ １１ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、アセトン１５ｍLを入れ、氷浴で温度を低下させ、２００Ｗの超音波をかけて晶析を行った。
【実施例９】
【００４０】
塩酸レルカニジピンの一次結晶１０ｇに、メタノール１０ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、アセトン１０ｍLを入れ、氷浴で温度を低下させ、２００Ｗの超音波をかけて晶析を行った。
【実施例１０】
【００４１】
塩酸レルカニジピンの一次結晶１０ｇに、メタノール１０ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、アセトン３ｍLを入れ、２００Ｗの超音波をかけ、晶析するまでアセトンを滴下して、続いて超音波を３ｍｉｎかけた。
【実施例１１】
【００４２】
シルニジピンの一次結晶１０ｇに、メタノール１０ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、アセトン３ｍLを入れ、２００Ｗの超音波をかけ、晶析するまでアセトンを滴下して、続いて超音波を３ｍｉｎかけた。
【実施例１２】
【００４３】
シルニジピンの一次結晶１０ｇに、ＤＭＦ１０ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、水１５ｍLを入れ、２００Ｗの超音波をかけて晶析を行った。
【実施例１３】
【００４４】
シルニジピンの一次結晶１０ｇに、ＤＭＦ１０ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、水５ｍLを入れ、１５０Ｗの超音波をかけ、晶析完了まで水を滴下した。
【実施例１４】
【００４５】
シルニジピンの一次結晶１０ｇに、ＤＭＦ１０ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、エタノール２０ｍLを入れ、氷浴で温度を低下させ、２００Ｗの超音波をかけて晶析を行った。
【実施例１５】
【００４６】
シルニジピンの一次結晶１０ｇに、ＤＭＦ１０ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、アセトン３ｍLを入れ、２００Ｗの超音波をかけ、晶析するまでアセトンを滴下して、続いて超音波を１０ｍｉｎかけた。
【実施例１６】
【００４７】
ベシル酸アムロジピンの一次結晶１０ｇに、アセトニトリル１０ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、氷浴で温度を低下させ、１５０Ｗの超音波をかけて晶析を行った。
【実施例１７】
【００４８】
ベシル酸アムロジピン薬物の一次結晶１０ｇに、アセトニトリル１０ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、水１０ｍLを入れ、氷浴で温度を低下させ、１５０Ｗの超音波をかけて晶析を行った。
【実施例１８】
【００４９】
ベシル酸アムロジピンの一次結晶１０ｇに、アセトニトリル１０ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、水３ｍLを入れ、１５０Ｗの超音波をかけ、晶析完了まで水を滴下した。
【実施例１９】
【００５０】
シルニジピンの一次結晶１０ｇに、アセトニトリル１０ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、エタノール１０ｍLを入れ、氷浴で温度を低下させ、２００Ｗの超音波をかけて晶析を行った。
【実施例２０】
【００５１】
シルニジピンの一次結晶１０ｇに、アセトニトリル１０ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、アセトン３ｍLを入れ、２００Ｗの超音波をかけ、晶析するまでアセトンを滴下して、続いて超音波１５ｍｉｎした。
【実施例２１】
【００５２】
シルニジピンの一次結晶１０．１ｇに、アセトニトリル１０ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、アセトン３ｍLを入れ、２００Ｗの超音波をかけ、晶析完了まで水を滴下した。
【実施例２２】
【００５３】
塩酸レルカニジピンの一次結晶１０ｇに、ＤＭＳＯ１０ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、水３０ｍLを入れ、氷浴で温度を低下させ、１５０Ｗの超音波をかけて晶析を行った。
【実施例２３】
【００５４】
塩酸レルカニジピンの一次結晶１０ｇに、ＤＭＳＯ１０ｍLを入れ、加熱還流して溶解させ、エタノール２０ｍLを入れ、氷浴で温度を低下させ、１５０Ｗの超音波をかけて晶析を行った。
【国際調査報告】
2014511867.tif 000002
2014511867.tif 000003
2014511867.tif 000004
2014511867.tif 000005
2014511867.tif 000006
2014511867.tif 000007