(57)【要約】本発明は、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）の治療または予防に使用するための式（Ｉ）のナフチリジン誘導体に関する。さらに本発明は、ネコ科動物におけるネコ免疫不全ウイルスの感染を治療または予防する方法であって、前記方法は、治療有効量のナフチリジン誘導体を前記ネコ科動物に投与する工程を含む、方法に関する。2014505103.tif 000104
2014505103.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ネコ免疫不全ウイルスの治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体を含む、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2014505103.tif 000092
［式中、
Ｗは、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−またはピペラジンであり、
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｙは、Ｃ３−７アルキレンであり、および
Ｚは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−である］
およびその薬学的に許容可能な塩、ならびに任意に１種以上の抗ウイルス剤。
【請求項２】
Ｗが、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、結合または−Ｓ（＝Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、Ｃ４−５アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗがピペラジンである場合、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙは、Ｃ３−４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、特に−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−の窒素は、Ｙに結合される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−リンカーが、８または９個の原子長である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、
−−−ＮＨ−Ｃ５−７アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−−−、
−−−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ４−５アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−−−、
−−−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ４−５アルキレン−Ｏ−−−、
【化２】
2014505103.tif 000093
および
【化３】
2014505103.tif 000094
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の式
【化４】
2014505103.tif 000095
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の式：
【化５−１】
2014505103.tif 000096
【化５−２】
2014505103.tif 000097
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
ネコ科動物におけるネコ免疫不全ウイルスを治療または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体を含む、式（Ｉ）の化合物
【化６】
2014505103.tif 000098
［式中、
Ｗは、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−またはピペラジンであり、
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｙは、Ｃ３−７アルキレンであり、および
Ｚは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−である］
またはその薬学的に許容可能な塩、および任意に１種以上の抗ウイルス剤を、前記ネコ科動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項１３】
Ｗが、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｘが、結合または−Ｓ（＝Ｏ）２−である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｙが、Ｃ４−５アルキレンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
Ｗがピペラジンである場合、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙは、Ｃ３−４アルキルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
Ｚが、−Ｏ−である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｚが、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、特に−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−の窒素は、Ｙに結合される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−リンカーが、８または９個の原子長である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、
−−−ＮＨ−Ｃ５−７アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−−−、
−−−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ４−５アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−−−、
−−−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ４−５アルキレン−Ｏ−−−、
【化７】
2014505103.tif 000099
および、
【化８】
2014505103.tif 000100
から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化９】
2014505103.tif 000101
である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化１０−１】
2014505103.tif 000102
【化１０−２】
2014505103.tif 000103
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
ネコ免疫不全ウイルス感染の治療または予防における同時、別個または連続使用のための組み合わせた調製物としての請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および抗ウイルス剤を含む製剤。
【請求項２４】
ネコ免疫不全ウイルス感染の治療または予防における同時、別個または連続使用のための組み合わせた調製物としての請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物および抗ウイルス剤を含む製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）の治療または予防に使用するためのナフチリジン誘導体に関する。さらに本発明は、ネコ科動物におけるネコ免疫不全ウイルスの感染を治療または予防する方法であって、前記方法は、治療有効量のナフチリジン誘導体を前記ネコ科動物に投与する工程を含む、方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）は、世界中で飼いネコに影響を与えるレンチウイルスであり、ネコ科ＡＩＤＳの原因物質である。ＦＩＶ感染の主な形態は深い咬み傷および引っ掻き傷であり、感染したネコの唾液が他のネコの血流に侵入する。ＦＩＶはまた、妊娠したメスからそれらの子へ子宮内で感染する場合がある。ＦＩＶは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）がヒトの免疫系を攻撃できるのとよく似たようにネコの免疫系を攻撃できる。ネコはＦＩＶ感染に対してある程度は耐性があり得るが、最終的にＦＩＶ感染は免疫系の衰弱を引き起こす場合があり、それにより、感染したネコは最終的に、抑制された免疫系機能に起因して慢性感染により死ぬ。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、ネコ科動物におけるネコ免疫不全ウイルスの治療または予防に使用するためのナフチリジン誘導体の特定の基を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
よって、１つの態様において、本発明は、ネコ免疫不全ウイルスの治療または予防に使用するための、以下の式Ｉにより表され得るその立体化学的異性体を含む式Ｉの化合物：
【化１】
2014505103.tif 000003
［式中、
Ｗは、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−またはピペラジンであり、
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｙは、Ｃ３−７アルキレンであり、
Ｚは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−である］
およびその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０００５】
分子断片または基において使用されるときはいつでも、点線−−−は、断片または基が分子の残余物と結合していることを表している。
【０００６】
基または基の一部として本願明細書において使用されるＣ３−７アルキレンは、３〜７個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基（例えば、プロピレン、２−プロピル、１−ブチレン、プロピレン、ヘキシレンまたはヘプチレン）を定義している。Ｃ３−７アルキレンのうち対象となるものは、Ｃ４−５アルキレンまたはＣ３−４アルキレンである。ここで、Ｃ４−５アルキレンは、４または５個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を定義している。Ｃ３−４アルキレンは、３または４個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を定義している。対象となるものは直鎖状のこれらのアルキレン基である。
【０００７】
本願明細書において特定される式（Ｉ）の化合物またはサブグループのいずれかの定義において基が存在するときはいつでも、前記基は、独立して、式（Ｉ）の化合物の定義において上記のように特定されるか、または以下で特定されるようなより限定した定義において特定される。
【０００８】
定義内で使用される任意の分子部分上における基の位置は、化学的に安定である限り、この分子部分上のどの位置であってもよいこともまた留意されるべきである。例えば、ブチルは、１−ブチルおよび２−ブチルを含む。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、それらの互変異性型においても存在し得る。このような互変異性型は、上記式に明確に示されていないものの、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００１０】
本発明は、本発明の化合物内に存在する原子の任意の同位体を含むことも意図される。例えば、水素の同位体としては、トリチウムおよびジュウテリウムが挙げられ、炭素の同位体としては、Ｃ−１３およびＣ−１４が挙げられる。
【００１１】
上記または以下において使用されるときはいつでも、用語「式（Ｉ）の化合物」、「本化合物」、「本発明の化合物」または任意の同義語、および、類似する用語「式（Ｉ）の化合物のサブグループ」、「本化合物のサブグループ」、「本発明の化合物のサブグループ」または任意の同義語は、一般式（Ｉ）の化合物または一般式（Ｉ）の化合物のサブグループならびにそれらの塩、溶媒和物および立体異性体を含むことを意味している。
【００１２】
式Ｉの化合物のサブグループは、本願明細書に定義されるように、式Ｉのこれらの化合物、または式Ｉの化合物のサブグループであり、
式中、Ｗは、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、あるいは、
式中、Ｘは、結合または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、あるいは、
式中、Ｙは、Ｃ４−５アルキレンであり、あるいは、
式中、Ｗがピペラジンの場合、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、かつ、Ｙは、Ｃ３−４アルキルであり、あるいは、
式中、Ｚは、−Ｏ−であり、あるいは、
式中、特に−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−の窒素がＹに結合される場合、Ｚは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、あるいは、
式中、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−リンカーは、８または９個の原子長であり、あるいは、
式中、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、
−−−ＮＨ−Ｃ５−７アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−−−、
−−−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ４−５アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−−−、
−−−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ４−５アルキレン−Ｏ−−−、
【化２】
2014505103.tif 000004
および、
【化３】
2014505103.tif 000005
から選択される。
【００１３】
本発明の化合物が形成可能である医薬的に許容可能な付加塩形態は、適切な酸を用いて簡便に調製できる。適切な酸としては、例えば、ハロゲン化水素酸のような無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、硝酸、リン酸などの酸）または有機酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸）等が挙げられる。反対に、前記酸付加塩形態は、適切な塩基で処理して遊離塩基形態へと変換できる。
【００１４】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は、適切な有機塩基および無機塩基で処理してそれらの医薬的に許容可能な金属またはアミン付加塩形態へと変換できる。適切な塩基の塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等）、有機塩基（例えば、第１級、第２級、および第３級の脂肪族アミンおよび芳香族アミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチル−アミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、および、イソキノリン）を有する塩、ベンザジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン塩、および、アミノ酸（例えば、アルギニン、リシン等）を有する塩が挙げられる。反対に、塩形態は酸で処理して遊離酸形態へと変換できる。
【００１５】
化合物の調製
本発明に係る化合物は、各工程が当業者にとって既知である一連の工程により一般的に調製できる。特に、この特許出願における化合物は、１つ以上の以下の調製方法に従って調製できる。以下のスキームにおいて、他に示されない限り、使用される全ての可変物は、式（Ｉ）の化合物について定義するものである。
【００１６】
本発明の一般式（Ｉ）を有する大員環は、一般式（ＩＩ）の「開始」前駆体を含む環化反応を介して調製できる。ここで、１，６−ナフチリジンの８−ヒドロキシル官能基は、保護基（ＰＧ）で保護されるか、または、代替として、保護されないままで遊離ヒドロキシル官能基として使用される。前記ヒドロキシル官能基の適切な保護基の例は、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、アリールスルホニル、およびベンゾイルである。前記環化は、スキーム１に示すようにナフチリジン骨格の７位にてカルボン酸官能基を含み、脱水試薬の存在を必要とする、アミド結合の形成により実施できる。通常使用される例は、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジ−メチルアミノプロピル）カルボジイミド）（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド）、ＥＤＡＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、または、ＦＤＰＰ（ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィン酸塩）である。特定の実施形態において、前記脱水試薬は、ＨＢＴＵまたはＦＤＰＰである。反応は、典型的には、一般式（ＩＩ）の開始前駆体を前記脱水試薬および超過量の第３級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミンなど）を含む混合物へゆっくりと添加することで実施する。有用な溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２などの非プロトン性溶媒、または、より好ましくはＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒である。特定の環境下での添加物としてのＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）の使用は有益である。好ましい実施形態において、環化反応は、開始前駆体（ＩＩ）の低い濃度（例えば、１および１０ｍＭの間の範囲、特には４ｍＭ）にて実施する。
【００１７】
別の実施形態において、大員環化反応は、例えば、式Ｉの化合物の調製物内のリンカー領域−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−において実施できる。ここで、Ｚは、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−のアミド結合を表す。ここで、式ＩＩａの中間体は、以下に説明される方法を使用して環化されて、大環状アミド結合を形成する。
【００１８】
スキーム１に例示されるように、式ＩＩＩの化合物の８−ヒドロキシル基の脱保護は、種々の条件を用いて実施でき、特定の保護基（ＰＧ）に依存する。第１の実施形態において、ＰＧがベンジルの場合、一般式（ＩＩＩ）の大員環は、０℃から８０℃の間の温度にてトリフルオロ酢酸で処理できる。必要に応じて、非プロトン性共溶媒（例えば、ジクロロメタン）は、有益に使用できる。結果として生じるベンジルカルボカチオンを捕らえる物質（例えばトリイソプロピルシラン等）を適用することもまた有益であり得る。第２の実施形態において、ＰＧがＭｅの場合、一般式（ＩＩＩ）の大員環は、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル等）および芳香族極性溶媒（例えば、トルエン等）からなる溶媒混合物中でヨウ化ナトリウムおよびテトラクロロシランで処理できる。前記変換は、０℃から室温の間の範囲の温度にて有益に実施する。代替として、前記脱保護は、低い温度（例えば、−７８℃）にて非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン等）内でホウ素試薬（例えば、三臭化ホウ素（ＢＢｒ３））を使用して実施する。第３の実施形態において、ＰＧがパラトリルスルホニルの場合、一般式（ＩＩＩ）の大員環は、室温にて対応するアルコール性溶媒中のナトリウムアルコキシド（例えば、メタノール中のナトリウムメトキシド）で処理できる。必要に応じて、極性非プロトン性共溶媒（例えば、ＤＭＦ等）を適用できる。
【００１９】
式（ＩＩ）の化合物は、式ＩＶの化合物から、および式（Ｉｉａ）の化合物は式ＶＩの化合物から、スキーム２およびスキーム２ａのそれぞれについて記載し、それらにより例示するような適切な脱保護方法を使用することによって得られる。
【００２０】
式（ＸＩ）の化合物から開始する式（ＩＶ）または（ＶＩ）の中間体化合物（のサブグループ）を取得するための種々の方法は、スキーム３、４、４ａ、４ｂ、４ｃ、５ａ、５ｂおよび５ｃについて記載し、それらにより例示する。
【００２１】
一般式（ＸＩ）のナフチリジンは、異なる保護基（ＰＧ）を使用して調製できる。ＰＧの選択は、以下に定義されるような特定の官能基Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに依存する。スキーム１に示すように、ＰＧは、一般式（ＸＩａ）のヒドロキシルナフチリジン上に導入する。ＰＧがベンジルまたはＣ１−４アルキルの場合、前記ナフチリジン（ＸＩａ）は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ等）中で無機塩基（例えば、炭酸セシウム等）で処理し、その後、Ｃ１−４アルキルハロゲン化物（例えば、ヨウ化メチルまたは臭化ベンジル）を添加して、一般式（ＸＩ）の中間体を得る。反応は、室温にて最も有益に実施する。代替として、ＰＧ＝パラトリルスルホニルの場合、前記ナフチリジン（ＸＩａ）は、第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン等）の存在下で、パラトルエンスルホニルクロリドで処理する。適切な溶媒は、塩素化炭化水素（例えば、クロロホルム等）であり、反応温度は２０℃から５０℃の間であるべきである。
【００２２】
【化４】
2014505103.tif 000006
一般式（ＩＩ）の開口前駆体は、スキーム２に示すように、一般式（ＩＶ）の保護前駆体から開始する２工程で調製できる。第１に、一般式（ＩＶ）のカルボン酸エステルを鹸化して一般式（Ｖ）の対応するカルボン酸を得る。この変換は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化リチウムなどの金属水酸化物（Ｍ−ＯＨ）を用いることによって実施できる。反応は水性環境中で実施し、最も有益には、メタノール、エタノールまたはＴＨＦなどの少なくとも１つの水混和性有機共溶媒の存在下で実施する。第２の工程において、アミンＢｏｃ保護基を除去して一般式（ＩＩ）の大環状（ｍａｃｒｏｃｙｌｅ）前駆体を得た。これは、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中の、必要に応じてトリイソプロピルシランの存在下で、トリフルオロ酢酸を含有する溶液で式（Ｖ）のＢｏｃ中間体を処理することによって達成できる。好ましい実施形態において、前記変換は０℃から室温の間で実施する。代替として、前記脱保護は、ジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒中の塩酸溶液、特にジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液で（Ｖ）を処理することによって実施できる。
【００２３】
【化５】
2014505103.tif 000007
一般式（ＩＩａ）の開口前駆体は、スキーム２ａに示すように、一般式（ＩＶ）の保護前駆体から開始する２工程で調製できる。
【００２４】
【化６】
2014505103.tif 000008
第１に、一般式（ＶＩ）のカルボン酸エステルを鹸化して一般式（ＶＩＩ）の対応するカルボン酸を得る。この変換は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化リチウムなどの金属水酸化物（Ｍ−ＯＨ）を用いることによって実施できる。反応は水性環境中で実施し、最も有益には、メタノール、エタノールまたはＴＨＦなどの少なくとも１つの水混和性有機共溶媒の存在下で実施する。第２の工程において、アミンＢｏｃ保護基を除去して一般式（ＩＩａ）の大環状前駆体を得た。これは、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中の、必要に応じてトリイソプロピルシランの存在下で、トリフルオロ酢酸を含有する溶液で式（ＶＩＩ）のＢｏｃ中間体を処理することによって達成できる。好ましい実施形態において、前記変換は０℃から室温の間で実施する。
【００２５】
一般式（ＶＩ）の前駆体は、スキーム３に示すように、一般式（ＶＩＩＩ）のナフチリジンから２工程で調製できる。第１の工程は、中間体（ＶＩＩＩ）の鹸化を含み、これは、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの金属水酸化物（Ｍ−ＯＨ）を用いる反応によって実施できる。反応は水性環境中で実施し、最も有益には、メタノールなどの少なくとも１つの水混和性有機共溶媒の存在下で実施する。カルボン酸（ＩＸ）から式（ＶＩ）のアミドへの更なる変換は、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基添加物の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２などの非プロトン性溶媒中のＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド）、またはＥＤＡＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）などの従来のアミドカップリング試薬の存在下で、Ｃ１−２アルキルがメチルの場合、メチル２−（アミノメチル）−５−フルオロベンゾエート塩酸塩などの式（Ｘ）の第１級アミンの塩酸塩を用いる処理などの当該技術分野において公知の手順を用いて実施する。特定の環境下でのＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）の添加物としての使用は有益である。
【００２６】
【化７】
2014505103.tif 000009
一般式（ＶＩＩＩｆ）の中間体は、以下に定義される官能基ＷおよびＸの性質に依存して、いくつかの方法で調製できる。第１の実施形態において、Ｗが−ＮＨ−であり、Ｘが結合である場合、スキーム４に示すような反応を使用できる。この反応の適切な保護基（ＰＧ）は、ＭｅおよびＢｎである。前記変換は、モノ保護ビスアミンリンカー（ＸＩＩ）の使用を含む。より具体的には、前記保護基は、Ｂｏｃ基である。前記リンカーは、ＤＭＡなどの極性非プロトン性溶媒中でジイソプロピルエチルアミンなどの臭化物（ＸＩ）および第３級アミンの混合物をアミン（ＸＩＩ）で処理することによって導入できる。反応は、最も有益には、８０〜１６０℃の温度範囲、特に１４０℃にて実施して、一般式（ＶＩＩＩｆ）のカルボン酸エステルを得る。
【００２７】
【化８】
2014505103.tif 000010
第２の実施形態において、Ｗがピペラジニルであり、Ｘが結合の場合、スキーム４ａに示されるような順序で実施できる。第１の工程において、ピペラジンは、一般式（ＸＩ）のナフチリジンに組み込む。これは、ＤＭＡなどの極性非プロトン性溶媒中でジイソプロピルエチルアミンなどの臭化物（ＸＩ）および第３級アミンの混合物をピペラジンで処理することによって実施できる。反応は、最も有益には、８０〜１４０℃の温度範囲、特に１１０℃にて実施して、一般式（ＸＩＩＩ）のピペラジンを得る。第２の工程において、前記ピペラジン（ＸＩＩＩ）は、一般式（ＸＩＶ）のリンカーを含有するブロモを用いて処理する。例えば、ＹがＣ４アルキルの場合、前記リンカーは、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブチルカルバミン酸塩である。この変換は、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在を必要とする。反応は、ＤＭＡなどの極性非プロトン性溶媒中で有益に実施して、一般式（ＶＩＩＩａ）のナフチリジンを得る。
【００２８】
【化９】
2014505103.tif 000011
第３の実施形態において、Ｗが−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、ＹがＣ３−７アルキレンであり、Ｚが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、スキーム４ｂに示されるような反応は、一般式（ＸＩ）の保護ブロモナフチリジンを使用して実施できる。適切な保護基は、メチルまたはトシルである。一般式（ＶＩＩＩｂ）の官能化ナフチリジンは、一般式（ＸＶ）の保護アミノ官能化リンカーとブロモナフチリジン（ＸＩ）とを反応させて調製する。２，２’−ビピリジンなどのリガンドの存在下で銅（Ｉ）酸化物などの銅（Ｉ）塩基の使用は、この反応に有益である。有用な溶媒は、ＤＭＡ、ＮＭＰなどの極性非プロトン性溶媒である。反応には、典型的には８０℃から１４０℃の間の範囲、特に１２０℃の高温が必要である。
【００２９】
【化１０】
2014505103.tif 000012
特定の場合において、ナフチリジンの８−ヒドロキシ官能基の保護基（ＰＧ）変換を実施することは有益である。このようなストラテジーの例は、スキーム４ｃに示すような（ＶＩＩＩｃ）のトシル基から（ＶＩＩＩｅ）のベンジル基への相互変換である。脱保護工程は、対応するアルコール性溶媒中のナトリウムアルコキシド（例えば、メタノール中のナトリウムメトキシド）を用いるトシル基（ＶＩＩＩｃ）の処理を含む。反応温度は、２０〜６０℃の間である。必要に応じて、ＤＭＦなどの極性非プロトン性共溶媒を適用できる。一般式（ＶＩＩＩｅ）のベンジルオキシナフチリジンを得るための再保護は、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中で炭酸セシウムなどの無機塩基で（ＶＩＩＩｄ）を処理し、その後臭化ベンジルなどのベンジルハロゲン化物を添加することによって実施できる。反応は、最も有益には、室温にて実施する。
【００３０】
【化１１】
2014505103.tif 000013
一般式（ＩＶ）の大環状前駆体は、以下に定義される官能基Ｗ、ＸおよびＺの性質に依存して、いくつかの方法で調製できる。
【００３１】
第１の実施形態において、Ｗがピペラジニルであり、ＸがＣ（＝Ｏ）−であり、Ｚが酸素原子である場合、スキーム５ａに示すような反応を、一般式（ＩＶａ）の大環状前駆体を得るために実施できる。すなわち、一般式（ＸＩＩＩ）のピペラジンは、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基添加物の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２などの非プロトン性溶媒中のＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド）、またはＥＤＡＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）などの従来のアミドカップリング試薬の存在下で、一般式（ＸＶＩ）のカルボン酸で処理する。
【００３２】
【化１２】
2014505103.tif 000014
第２の実施形態において、Ｗが−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、ＹがＣ３−７アルキレンであり、Ｚが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、一般式（ＶＩＩＩｂ）のＢｏｃ−アミノ官能化ナフチリジンから開始して、一般式（ＩＶｂ）の大環状前駆体を得るために、スキーム５ｂに示されるような順序で実施できる。第１に、（ＶＩＩＩｂ）のＢｏｃ−アミノ基の脱保護は、式（ＸＶＩＩＩ）のアミンを得るためにＴＦＡで処理することによって達成できる。必要に応じて、ハロゲン化炭化水素は、共溶媒として使用でき、反応温度は、０〜２０℃の間である。代替として、前記脱保護は、ジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒中でＨＣｌを使用して実施できる。第２の工程において、一般式（ＸＶＩＩＩ）のアミンは、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基添加物の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２などの非プロトン性溶媒または代替としてＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中のＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、またはＥＤＡＣ（１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）などの従来のアミドカップリング試薬の存在下で、カルボン酸（ＸＶＩＩ）で処理する。
【００３３】
【化１３】
2014505103.tif 000015
第３の実施形態において、Ｗが−（ＮＣＨ３）−であり、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、ＹがＣ３−７アルキレンであり、Ｚが酸素原子である場合、スキーム５ｃに示されるような反応は、一般式（ＸＩ）のブロモナフチリジンから開始して、一般式（ＩＶｃ）の大環状前駆体を得るために、使用できる。適切な保護基は、メチルまたはトシルである。一般式（ＩＶｃ）の大環状前駆体は、一般式（ＸＩＸ）のリンカーを含有するスルホンアミドとブロモナフチリジン（ＸＩ）とを反応させて調製する。２，２’−ビピリジンなどのリガンドの存在下で銅（Ｉ）酸化物などの銅（Ｉ）塩基の使用は、この反応に有益である。有用な溶媒は、ＤＭＡ、ＮＭＰなどの極性非プロトン性溶媒である。反応には、典型的に８０℃から１４０℃の間の範囲、特に１２０℃の高温が必要であり、一般的に不活性雰囲気下で実施する。
【００３４】
【化１４】
2014505103.tif 000016
スキーム１〜５ｃに示される改良中間体および大員環を組み立てるために、スキーム７ａ〜９に示される構成要素は、有益に使用できる。前記構成要素は、以下に示される説明に従って調製できる。
【００３５】
一般式（ＸＶ）のＢｏｃ−アミノ官能化リンカーは、スキーム７ａに示されるように、一般式（ＸＶ’）のアミノスルホンアミドから調製できる。典型的に、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素溶媒中のアミン（ＸＶ’）溶液は、室温にてＢｏｃ無水物で処理する。
【００３６】
【化１５】
2014505103.tif 000017
一般式（ＸＶ’）のアミノ官能化リンカーは、異なる方法でクロロスルホンアミド（ＸＶａ’）から調製でき、以下に定義されるようにＹの性質に依存する。例えば、ＹがＣ３−４アルキルである場合、式（ＸＶｂ）のリンカーへ至るように、スキーム７ｂに示される順序で実施できる。まず、クロロスルホンアミド（ＸＶａ’）は、室温にて、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中のヨウ化ナトリウムで処理する。次に、アジ化ナトリウムを添加し、混合物を２０から７０℃の間の温度範囲、特に６０℃にて反応させて、アジド（ＸＶｃ）を得る。次の工程において、アジドを還元してアミン（ＸＶｄ）を得る。この変換は、メタノールなどのプロトン性溶媒中で、水素雰囲気下で（典型的には１ａｔｍにて）アジド（ＸＶｃ）を加えることで実施できる。パラジウム炭素などの触媒の使用は、前記水素化反応を実施するために必須である。
【００３７】
【化１６】
2014505103.tif 000018
別の例において、Ｙがペンチレンの場合、式（ＸＶｄ）のリンカーへ至るように、スキーム７ｃに示される順序で実施できる。まず、クロロスルホンアミド（ＸＶａ）は、室温にてＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中のヨウ化ナトリウムで処理する。次に、シアン化ナトリウムを添加し、混合物を２０から７０℃の間の温度範囲、特に６０℃にて反応させて、ニトリル（ＸＶｅ）を得る。次の工程において、ニトリルを還元してアミン（ＸＶｄ）を得る。この変換は、アンモニアの存在下で、メタノールなどのプロトン性溶媒中で、水素雰囲気下で（典型的には１ａｔｍにて）ニトリル（ＸＶｅ）を加えることで実施できる。パラジウム炭素などの触媒の使用は、前記水素化反応を実施するために必須である。代替として、（ＸＶｅ）のニトリル官能基の還元は、第１級アミン（ＸＶｄ）を得るために、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中で、室温にてボランジメチル硫化物錯体で処理することで実施できる。
【００３８】
【化１７】
2014505103.tif 000019
【００３９】
【化１８】
2014505103.tif 000020
式（ＸＶｅ）のニトリルもまた、スキーム７ｄに示されるような３工程で塩化物（ＸＶａ）から調製できる。第１の工程は、Ｂｏｃなどの適切な保護基を使用するスルホンアミド官能基の保護を含む。これは、Ｂｏｃ保護塩化物（ＸＶｆ）を得るために、ＤＭＦ等の極性非プロトン性溶媒中で室温にてＢｏｃ２Ｏで塩化物（ＸＶａ）を処理することで実施できる。必要に応じて、メタノールなどのプロトン性共溶媒を使用できる。第２の工程は、シアン化物による（ＸＶａ）の塩化物の求核置換を含む。これは、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中で、室温から１５０℃の間、特に８０℃にて、シアン化カリウムなどの無機シアン化物塩で塩化物（ＸＶａ）を処理することで実施できる。この変換において、式（ＸＶｇ）のニトリルを得るためにクラウンエーテル、特に１８−クラウン−６を使用することは有益である。第３の工程において、（ＸＶｇ）のＢｏｃ−アミノ基の脱保護は、式（ＸＶｅ）のシアン化物を得るためにＴＦＡで処理することで達成できる。必要に応じて、ハロゲン化炭化水素は、共溶媒として使用でき、反応温度は、０から２０℃の間である。代替として、前記脱保護は、ジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒中でＨＣｌを使用することで実施できる。
【００４０】
一般式（ＸＶＩ）のカルボン酸は、スキーム８に示されるように、（２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）メタンアミン（ＸＶＩａ）から４工程で調製できる。第１の工程において、アミン（ＸＶＩａ）はＢｏｃ基で保護する。これは、Ｂｏｃ保護化合物（ＸＶＩｂ）を得るために、炭酸ナトリウムの存在下で、Ｂｏｃ無水物を用いてジオキサンおよび水からなる溶媒混合物中のアミン（ＸＶＩａ）を処理することで実施できる。この反応は、０℃から２０℃の間の温度範囲にて実施できる。
【００４１】
第２の工程において、（ＸＶＩｂ）のベンジル基は、エタノールなどのプロトン性溶媒中で、水素雰囲気下（典型的には１ａｔｍ）の反応により、必要に応じて、酢酸エチルなどの非プロトン性共溶媒の存在下で、還元的に除去する。パラジウム炭素などの触媒の使用は、フェノール（ＸＶＩｃ）を得る、前記水素化反応を実施するのに必須である。
【００４２】
第３の工程において、フェノール（ＸＶＩｃ）は、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、一般式（ＸＸ）のハロ官能化カルボン酸エステルで反応させる。この変換は、２０から８０℃の間の温度範囲、特に６０℃にて、ＤＭＡ等の極性非プロトン性溶媒中で実施でき、これにより、一般式（ＸＶＩｄ）のカルボン酸エステルを得る。
【００４３】
第４の工程において、一般式（ＸＶＩｄ）のカルボン酸エステルを鹸化して一般式（ＸＶＩ）のカルボン酸を得る。この変換は、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの金属水酸化物（Ｍ−ＯＨ）との反応により実施できる。反応は水性環境中で実施し、最も有益には、メタノールなどの少なくとも１つの水混和性有機共溶媒および必要に応じてＴＨＦの存在下で実施する。
【００４４】
【化１９】
2014505103.tif 000021
一般式（ＸＩＸ）のスルホンアミド構成要素は、スキーム９ａに示されるようなフェノール（ＸＶＩｃ）および一般式（ＸＶ’’）のスルホンアミドから調製できる。一般式（ＸＶ’’）のスルホンアミドは、ハロ、特にヨードまたは代替としてトシル基であり得る離脱基Ａを含有する。フェノール（ＸＶＩｃ）は、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で（ＸＶ’’）と反応させる。この変換は、２０から８０℃の間の温度範囲、特に５０〜６０℃にて、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒中で実施でき、これにより、一般式（ＸＩＸ）のスルホンアミドを得る。
【００４５】
【化２０】
2014505103.tif 000022
一般式（Ｘ’’）のスルホンアミドリンカーは、異なる方法を用いて調製でき、Ｙの性質に依存する。例えば、ＹがＣ３−４アルキルである場合、式（ＸＶａ’’）のヨードスルホンアミドは、スキーム９ｂに示されるように、対応するクロロスルホンアミド（ＸＶａ’）とヨウ化ナトリウムとを反応させることによって調製できる。この変換は、還流温度にてアセトンで実施する。
【００４６】
【化２１】
2014505103.tif 000023
別の例において、ＹがＣ５アルキル（すなわち、ペンチレン）の場合、トシル基（ＸＶｂ’’）は、スキーム９ｃに示されるように、ニトリル（ＸＶｅ）から３工程にて調製できる。第１の工程において、ニトリル（ＸＶｅ）は、カルボン酸（ＸＶｃ’’）へ加水分解する。これは、好ましくは還流温度にて酢酸および塩酸の混合物中で加熱することによって実施できる。第２の工程において、（ＸＶｃ’’）のカルボン酸官能基は、式（ＸＶｄ’’）の対応するアルコールに還元する。これは、０および２０℃の間の温度にてＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中で、ボランで処理することによって実施できる。第３の工程において、（ＸＶｄ’’）のヒドロキシル官能基は、室温にてジクロロメタンなどの極性溶媒中でトリエチルアミンなどの第３級アミンの存在下でアルコール（ＸＶｄ’’）と塩化トシルとを反応させることによって、（ＸＶｂ’’）を得るためにトシル基へと官能化する。
【００４７】
【化２２】
2014505103.tif 000024
一般式（ＸＶｍ）および（ＸＶｎ）のリンカー前駆体は、一般式（ＸＶｈ）のブロモアルコールから開始して、スキーム９ｄに概説されるように調製できる。第１の工程において、（ＸＶｈ）のアルコールは、一般式（ＸＶｉ）のカルボン酸エステルとして保護される。前記アルコール（ＸＶｈ）は、ジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒中で、トリエチルアミンなどの第３級アミン塩基の存在下で、塩化アセチルまたは塩化ピバロイルなどの塩化アシルを用いて処理する。反応は、０℃から室温の間で実施できる。第２の工程において、一般式（ＸＶｉ）のブロモエステルは、式（ＸＶｊ）の対応する（アミノイミノメチル）チオエーテルへ変換する。この変換は、７０から１００℃の間の温度にて、エタノールなどの非プロトン性溶媒中でチオ尿素およびブロモエステル（ＸＶｉ）の混合物を加熱することで実施する。第３の工程において、一般式（ＸＶｋ）のスルホニルクロリドは、０℃の温度にて溶媒としての水中で、塩素を用いて式（ＸＶｊ）の（アミノイミノメチル）チオエーテルを処理することで調製する。第４の工程において、一般式（ＸＶｋ）のスルホニルクロリドは、水およびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素からなる二相溶媒系中で、メチルアミンＨＣｌ塩でスルホニルクロリド（ＸＶｋ）の混合物を処理することで、一般式（ＸＶｍ）の対応するメチルスルホンアミドへ変換する。前記変換は、１０から２０℃の間の温度にて炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で実施する。第５の工程において、式（ＸＶｍ）のメチルスルホンアミド中のエステル保護基は、水酸化ナトリウムなどの金属水酸化物を用いる処理により除去する。反応は水性環境中で実施し、最も有益には、メタノール、エタノールまたはＴＨＦなどの少なくとも１つの水混和性有機共溶媒存在下で実施して、一般式（ＸＶｎ）のメチルスルホンアミドアルコールを得る。
【００４８】
【化２３】
2014505103.tif 000025
本明細書全体にわたって使用される場合、ネコ科動物は、飼いネコだけでなく、野生のネコ、例えばトラ、ライオン、ジャガー、ヒョウ、クーガー、サーバル、オオヤマネコおよびオセロットなどの大型のネコなどのネコ科ファミリー由来の動物を含む。
【００４９】
作業実施例のパートＢに実証されている式（Ｉ）の化合物の抗ＦＩＶ活性を考慮して、本発明は、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）の治療または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供するということである。ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）を治療または予防するための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用もまた提供する。
【００５０】
さらに本発明はまた、ネコ科動物におけるネコ免疫不全ウイルスの感染を治療または予防する方法であって、前記方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を前記ネコ科動物に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「治療有効量の式（Ｉ）の化合物」という用語は、治療される病態の症状の軽減を含む、獣医により標的とされるネコ科動物において生物学的または医学的反応を引き起こす式（Ｉ）の化合物の量を意味する。治療有効量は、慣用の最適化技術を使用して決定され得、治療される特定の病態、ネコ科動物の病態、投与経路、製剤、および医師の判断および当業者に明らかな他の要因に依存する。治療有効量は連続投与により達成されてもよい。
【００５２】
さらに本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体と、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００５３】
ネコ科動物に使用するために、式（Ｉ）の化合物は単独で投与されてもよいが、通常、目的とする投与経路および標準的な薬務に関して選択される薬学的または獣医学的に許容可能な希釈剤または担体と共に混合物中で投与される。例えば、それらは、デンプンまたはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形態、あるいは単独または賦形剤と混合してカプセル剤または胚で、あるいは香味剤または着色剤を含有するエリキシル剤、液剤または懸濁剤の形態で、舌下を含む、経口で投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物は、経口投与後の特定の時間に、カプセル剤、錠剤またはボーラス剤の遅延溶解により結腸または十二指腸を標的とするために前記カプセル剤、錠剤またはボーラス剤中に組み込まれてもよい。式（Ｉ）の化合物は、非経口、例えば静脈内、筋肉内または皮下に注射されてもよい。非経口投与のために、それらは、血液と等張な溶液を生成するために他の物質、例えば十分な塩またはグルコースを含有し得る滅菌水溶液または懸濁液の形態で最適に使用される。式（Ｉ）の化合物は、無菌クリーム、ゲル、ポアオン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）またはスポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）製剤、懸濁剤、ローション剤、軟膏、散布剤、噴霧剤、薬物を組み込んだ包帯剤の形態で、または皮膚用パッチ剤を介して局所的に投与されてもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ポリエチレングリコールまたは液体パラフィンの水性または油性エマルションからなるクリーム剤中に組み込まれてもよいか、あるいはそれらは、白ろう軟パラフィンベースからなる軟膏中に、またはセルロースもしくはポリアクリル酸誘導体もしくは他の粘度調整剤を含むヒドロゲルとして、または乾燥粉末もしくは液体噴霧もしくはブタン／プロパン、ＨＦＡもしくはＣＦＣ推進剤を含むエアロゾルとして、または白軟パラフィンもしくはポリエチレングリコールを含浸したガーゼ包帯剤を有する、もしくはヒドロゲル、親水コロイド、アルギン酸塩もしくはフィルムドレッシング剤を有するチュール包帯剤のような薬物を組み込んだ包帯剤に組み込まれてもよい。式（Ｉ）の化合物はまた、適切な緩衝剤、粘度調整剤（例えばセルロース誘導体）、防腐剤（例えば塩化ベンザルコニウム（ＢＺＫ））および粘着性を調整する剤（例えば塩化ナトリウム）を有する点眼剤として眼内に投与されてもよい。このような製剤技術は当該技術分野において周知である。全てのこのような製剤はまた、適切な安定剤および防腐剤を含有してもよい。
【００５４】
獣医学的使用のために、化合物は、通常の獣医学診療に従って適切に許容可能な製剤として投与されてもよく、獣医は特定の動物に最も適した投与計画および投与経路を決定する。
【００５５】
局所適用のために、浸漬、噴霧、粉末、細粉、ポアオン、スポットオン、乳剤、噴射流体、シャンプー、カラー、タグまたはハーネスが使用されてもよい。そのような製剤は、標準的な獣医および薬剤実務に従って従来の方法で調製される。したがって、カプセル剤、ボーラス剤または錠剤が、さらにデンプン、ラクトース、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの崩壊剤および／または結合剤を含有する適切な微粉化した希釈剤または担体と活性成分とを混合することによって調製されてもよい。飲薬製剤が、分散または湿潤剤と共に水溶液中に活性成分を分散することにより調製されてもよく、注射製剤が、滅菌溶液またはエマルションの形態で調製されてもよい。ポアオンまたはスポットオン製剤が、イソプロパノールなどの揮発性成分の添加を有するか有さない、ブチルジゴール、液体パラフィンまたは非揮発性エステルなどの許容可能な液体担体ビヒクル中に活性成分を溶解することによって調製されてもよい。
【００５６】
あるいは、ポアオン、スポットオンまたは噴霧製剤は、活性成分の残留物を動物の表面に残すためにカプセル化によって調製されてもよい。これらの製剤は、治療される宿主動物の種、感染の重症度および種類、宿主の種類および体重に応じて活性化合物の重量に関して変化するであろう。式（Ｉ）の化合物を含む製剤は、特に公知の方法による予防のために連続して投与されてもよい。
【００５７】
代替として、組み合わせが動物試料と共に投与されてもよく、この目的のために、濃縮試料添加物またはプレミックスが通常の動物試料と混合するために調製されてもよい。
【００５８】
ネコ免疫不全ウイルスを治療する当業者は、本明細書以下に示した試験結果から治療有効量の式（Ｉ）の化合物を容易に決定するであろう。通常、治療有効量は、治療されるネコ科動物の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは治療されるネコ科動物の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約１０ｍｇであると意図される。
【００５９】
正確な用量および投与頻度は、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定のネコ科動物の年齢、体重および一般的な健康状態ならびにネコ科動物に与えられ、同様に当業者に公知である他の医薬に依存する。さらに、前記治療有効量は、治療される動物の反応に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師もしくは獣医師の評価に応じて減少させても、または増加させてもよい。投与頻度は、１日に１回であっても、または１日の間に数回であってもよいが、週に１回または月に１回の頻度でも可能である。
【００６０】
本開示はまた、ネコ科免疫不全ウイルス感染の治療または予防における同時、別々または連続した使用のための組み合わせた調製物として式（Ｉ）の化合物および抗ウイルス剤を含む生成物にも及ぶ。本明細書で利用する場合、活性剤が別の製剤として与えられる同時投与は、ほぼ同時（ほぼ同じ時間）または連続のいずれかで投与される。連続投与は、第２または第３の活性が投与される場合、第１の活性が患者に既に存在することを指すことを意図する。前記他の抗ウイルス化合物は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えばジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ラミブジン（３ＴＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、アバカビル（ＡＢＣ）、アムドキソビル（ＤＡＰＤ）、エルブシタビン（ＡＣＨ−１２６，４４３）、アプリシタビン（ＡＶＸ  ７５４，（−）−ｄＯＴＣ）、フォジブジンチドキシル（ＦＺＴ，ＨＤＰ−９９０００３）、ホスファジド、ＫＰ−１４６１、ラシビル（ＰＳＩ−５００４）、ＭＩＶ−２１０、およびＧＳ−９１３１；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えばデラビルジン（ＤＬＶ）、エファビレンズ（ＥＦＶ）、ネビラピン（ＮＶＰ）、ダピビリン（ＴＭＣ１２０）、エトラビリン（ＥＴＲ，ＴＭＣ１２５）、リルピビリン（ＴＭＣ２７８）、ＩＤＸ８９９、ＲＤＥＡ−８０６、ＵＫ−４５３６０１、ＲＤＥＡ−４２７、およびＵＣ−７８１；ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）、例えばテノフォビルおよびそのプロドラッグであるフマル酸テノフォビルジソプロキシル（ＴＤＦ）；プロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビル（ＲＴＶ）、サキナビル（ＳＱＶ）、ロピナビル（ＡＢＴ−３７８，ＬＰＶ）、インジナビル（ＩＤＶ）、アンプレナビル（ＶＸ−４７８）、ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）、アタザナビル（ＢＭＳ２３２，６３２）、ダルナビル（ＴＭＣ１１４）、ホスアンプレナビル（ＧＷ４３３９０８もしくはＶＸ−１７５）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）（ＧＷ−６４０３８５、ＶＸ−３８５）、チプラナビル（ＰＮＵ−１４０６９０）、ＤＧ−１７、ＳＰＩ２５６、ＰＰＬ−１００（ＭＫ８１２２）、およびＴＭＣ３１０９１１；融合阻害剤（例えばエンフビルチド（Ｔ−２０）シフュービルタイド、ＨＲＧ−２１４、アルブビルチド、ＳＵＣ−ＨＡＳ、およびｍａＣ４６／Ｍ８７ｏ）、付着阻害剤、細胞内コレステロールおよびコルチコステロイド生合成の調節因子（例えばＳＰ−０１Ａ）、および共受容体阻害剤（後者はＣＣＲ５アンタゴニスト（例えばＣＣＲ５ｍＡｂ００４、マラビロック（ＵＫ−４２７，８５７）、ＰＲＯ−１４０、ＴＡＫ−２２０、ＴＡＫ−６５２、ＰＦ２３２７９８、ビクリビロック（ＳＣＨ−Ｄ、ＳＣＨ−４１７，６９０）、ＧＳＫ−７０６７６９、ニフェベロック、およびＳＣＨ−５３２７０６）およびＣＸＲ４アンタゴニスト（例えばＡＭＤ−０７０）を含む）を含んでなる侵入阻害剤などの任意の既知の抗レトロウイルス化合物であってもよく、侵入阻害剤のさらなる例は、ＴＮＸ−３５５、ＩＮＣＢ９４７１、ＢＭＳ−４８８０４３、ノナカイン（ｎｏｎａｋｉｎｅ）、およびＶＧＶ−１；成熟阻害剤、例えばベビリマ���ト（ＰＡ−４５７）およびビベコン（ｖｉｖｅｃｏｎ）；およびウイルスインテグラーゼの阻害剤、例えばラルテグラビル（ＭＫ−０５１８）、エルビテグラビル（ＪＴＫ−３０３、ＧＳ−９１３７）、ＢＭＳ−５３８１５８、Ｓ−３４９５７２、ＪＴＫ−６５６  Ｓ−２４７３０３、およびＧＳ−２６５７４４である。
【実施例】
【００６１】
作業実施例
Ａ．式（Ｉ）の化合物の化学合成
実施例１  メチル８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート
【化２４】
2014505103.tif 000026
臭化ベンジル（２．５３ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながら、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のメチル５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を１２時間室温にて攪拌した。水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗物質を（ヘキサン−酢酸エチル１０：１〜２：１の勾配で溶離する）シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラムにより精製した。生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：３．３ｇ（８３％）。
【００６２】
実施例２  エチル２−シアノ−５−フルオロベンゾエート
【化２５】
2014505103.tif 000027
シアン化亜鉛（２６．５ｇ、０．２２５ｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７１ｍｌ）中のエチル２−ブロモ−５−フルオロベンゾエート（２７．９ｇ、０．１１２ｍｏｌ）の溶液に加えた。トリフェニルホスフィン（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を４時間、窒素雰囲気下で１３０℃にて攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（３００ｍｌ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５／１、ｖ／ｖ））。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：２０ｇ（９３％、オレンジ色固体）。
【００６３】
実施例３  エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロベンゾエート
【化２６】
2014505103.tif 000028
ＴＨＦ（４１４ｍｌ）中のエチル２−シアノ−５−フルオロベンゾエート（実施例２、２０ｇ、０．１０ｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２４ｍｌ、０．１１ｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（９．４ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびラネーニッケル（２ｇ）の混合物を、２４時間５０℃にてＨ２の３バール圧力下で水素化した。Ｈ２の取り込みの後、触媒をセライトパスで濾過により除去し、セライトをＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させた。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５／１、ｖ／ｖ）。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：１５．９ｇ（５２％）。
【００６４】
実施例４  エチル２−（アミノメチル）−５−フルオロベンゾエート塩酸塩
【化２７】
2014505103.tif 000029
濃ＨＣｌ（３７％、１６ｍｌ）を、ＴＨＦ（９６ｍｌ）中のチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロベンゾエート（実施例３、１５．９ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下して加えた。混合物を２時間５０℃にて加熱した。混合物を濃縮乾固した。残留物をエタノール（２００ｍｌ）中に取り込み、再度濃縮した。固体をエーテル（１００ｍｌ）から粉砕した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。収量：８．５ｇ（無色固体として８１％）。
【００６５】
実施例５  ４−クロロ−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド
【化２８】
2014505103.tif 000030
０℃にてジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の４−クロロブタン−１−スルホニルクロリド（１１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１１７ｍｍｏｌ）中のメチルアミンの２Ｍ溶液を滴下して加えた。混合物を一晩攪拌しながら室温にて加温した。有機溶液をＨ２Ｏで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶液を濃縮した。生成物を更に精製することなく使用した。
【００６６】
実施例６  ４−アジド−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド
【化２９】
2014505103.tif 000031
ＤＭＦ（１８０ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド（実施例５、１８０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１９８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１０分間攪拌した。アジ化ナトリウム（３９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃にて一晩攪拌した。混合物を濾過した。有機層をＡｃＯＥｔ／水で抽出した。粗混合物を濃縮し、更に精製することなく次の工程において使用した。
【００６７】
実施例７  ４−アミノ−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド
【化３０】
2014505103.tif 000032
メタノール（２００ｍｌ）中の４−アジド−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド（実施例６、２０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｍｏｌのＰｄ）を加えた。混合物を水素雰囲気下におき、室温にて一晩攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程において使用した。
【００６８】
実施例８  ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ブチルカルバミメート
【化３１】
2014505103.tif 000033
ジクロロメタン（３５０ｍｌ）中の４−アミノ−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド（実施例７、１８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１８３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。粗生成物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １００：１）により精製して、６２％の収率で標的物質を得た。
【００６９】
実施例９  ４−シアノ−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド
【化３２】
2014505103.tif 000034
ＤＭＦ（１７５ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド（実施例５、８６．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（９５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１０分間攪拌した。シアン化ナトリウム（１９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃にて一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液をＡｃＯＥｔ／水で洗浄した。粗生成物を濃縮し、更に精製することなく次の工程（実施例１０および２０）において使用した。
【００７０】
実施例１０  ５−アミノ−Ｎ−メチルペンタン−１−スルホンアミド
【化３３】
2014505103.tif 000035
メタノール／７Ｎ  ＮＨ３（１８０ｍｌ）中の４−シアノ−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド（実施例９、９１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％、１ｇ）の混合物を水素雰囲気下に置いた。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程において使用した。
【００７１】
実施例１１  ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ペンチルカルバメート
【化３４】
2014505103.tif 000036
ジクロロメタン（９２ｍｌ）中の５−アミノ−Ｎ−メチルペンタン−１−スルホンアミド（実施例１０、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４２．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。粗生成物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １００：１）により精製して、５０％の収率で標的物質を得た。
【００７２】
実施例１２  メチル５−ブロモ−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート
【化３５】
2014505103.tif 000037
トリエチルアミン（１５．９ｍｍｏｌ）を、２０〜５０℃にて５分にわたって、クロロホルム（２２ｍｌ）中のメチル５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（１０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。塩化トシル（１２．７ｍｍｏｌ）を、２時間４０℃の温度を維持しながら、５分にわたって加えた。混合物を１５分にわたって２０℃に冷却した。ＭｅＯＨを３０分にわたって加え、次いでＭｅＯＨ：水の混合物を３０分にわたって加えた。得られたオフホワイトの結晶性固体を濾過により回収し、乾燥させて、標的化合物を５０％の収率で得た。
【００７３】
実施例１３  メチル８−（ベンジルオキシ）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート
【化３６】
2014505103.tif 000038
ジイソプロピルエチルアミン（４２．９ｍｍｏｌ）を、室温にてＤＭＡ（２７０ｍｌ）中のメチル８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例１、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を５分で攪拌した。ピペラジン（１６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間１１０℃に加熱した。反応を冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水（×２）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ  １０：１−１：１）でＳｉＯ２上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として標題化合物（１．５ｇ）を得た。
【００７４】
実施例１４  Ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロベンジルカルバメート
【化３７】
2014505103.tif 000039
（２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）メタンアミンを、１，４−ジオキサン（２２ｍｌ）中に溶解した。水（６ｍｌ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（５５ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却した。Ｂｏｃ２Ｏを滴下して加えた。その後の混合物を、室温で加温し、室温にて２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２および水（×２）で洗浄した。相を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗標的化合物を黄色固体（５．７５ｇ）として得た。この物質を別の実験からのバッチと混合し、更にＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、８／１、ｖ／ｖ）により精製して、標的化合物（９７％の純度）を無色固体として得た。
【００７５】
実施例１５  Ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジルカルバメート
【化３８】
2014505103.tif 000040
ＥｔＯＨ（８０ｍｌ）および酢酸エチル（２４０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロベンジルカルバメート（実施例１４、９ｍｍｏｌ）の溶液を、２４時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇｒ）で２５℃にて１ａｔｍの水素で処理した。触媒をセライトで濾過により除去し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、標題化合物（２．２ｇ）を黄色固体として得た。
【００７６】
実施例１６  エチル５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロフェノキシ）−ペンタノエート
【化３９】
2014505103.tif 000041
エチル５−ブロモペンタノエート（１４．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（３７ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジルカルバメート（実施例１５、１２．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．１ｍｍｏｌ）の混合物に、１５分にわたって滴下して加えた。反応を４時間６０℃にて加熱し、その後、別量のエチル５−ブロモ−ペンタノエート（４．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．８ｍｍｏｌ）を加え、２時間６０℃にて加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をＡｃＯＥｔ中に取り、濾過した。濾液をＡｃＯＥｔ（×３）で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、８／１、ｖ／ｖ）により精製して、標的化合物（４．１ｇｒ、９６％の純度）を得た。
【００７７】
実施例１７  ５−（２−（（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロフェノキシ）ペンタン酸
【化４０】
2014505103.tif 000042
エチル５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロフェノキシ）ペンタノエート（実施例１６、１．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍｌ）、メタノール（６ｍｌ）および水（６ｍｌ）の混合物中に溶解した。水酸化ナトリウム（５．０ｍｍｏｌ）を加えて、２時間攪拌した。有機溶媒を真空下で除去し、水性残留物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を真空下で除去して、標題化合物（０．５５ｇｒ）を得て、それを次の工程（実施例５．１）においてそのまま使用した。
【００７８】
実施例１８  ４−ヨード−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド
アセトン（６００  ｍｌ）中の
【化４１】
2014505103.tif 000043
を、還流にて一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（４０ｇ）を得て、それを次の工程（実施例１９）においてそのまま使用した。
【００７９】
実施例１９  Ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ブトキシ）ベンジルカルバメート
【化４２】
2014505103.tif 000044
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジルカルバメート（実施例１５、１２．２ｍｍｏｌ）、４−ヨード−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド（実施例１８、１８．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６１ｍｍｏｌ）の混合物を、１０時間８０℃にて攪拌した。反応混合物を濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、水を加えた。混合物をエーテルで抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を別の実験からの別のバッチと混合し、次いでＲＰ分取高速液体クロマトグラフィーにより精製した（溶離液：５０／５０から８０／２０のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）。純粋画分を回収し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。溶媒を真空下で濃縮し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標的化合物（１．１ｇｒ，１３％の収率）を得た。
【００８０】
実施例２０  ５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ペンタン酸
【化４３】
2014505103.tif 000045
４−シアノ−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド（実施例９、１００ｍｍｏｌ）、酢酸（１００ｍｌ）および濃塩酸（１００ｍｌ）の混合物を５時間還流させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をＴＨＦ上に取り、次いで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をジクロロメタンで洗浄して、純粋生成物（１１ｇ、５８％の収率）を得た。
【００８１】
実施例２１  ５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルペンタン−１−スルホンアミド
【化４４】
2014505103.tif 000046
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ペンタン酸（実施例２０、２６ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃にてＴＨＦ（７７ｍｍｏｌ）中のボラン溶液を加えた。反応混合物を室温に加温して、３時間還流させた。メタノールを加え、混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液：１００／０から２０／８０の石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、純粋標題化合物（１．２ｇｒ、２６％の収率）を得た。
【００８２】
実施例２２  ５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ペンチル４−メチルベンゼンスルホナート
【化４５】
2014505103.tif 000047
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルペンタン−１−スルホンアミド（実施例２１、６．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＴＨＦ（５ｍｌ）中のパラトルエンスルホニルクロリド（５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および次いでブラインにより洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液：１００／０から５０／５０の石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、純粋標題化合物（０．９ｇｒ、４１％の収率）を得た。
【００８３】
実施例２３  Ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ペンチルオキシ）ベンジルカルバミメート
【化４６】
2014505103.tif 000048
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ペンチル４−メチルベンゼンスルホナート（実施例２２、２．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジルカルバメート（実施例１５、２．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間窒素雰囲気下で５０℃にて攪拌した。反応混合物をジクロロメタン中に取り、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、次いでメチルｔ−ブチルエーテルを加えた。混合物をブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液：１００／０から５０／５０の石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、純粋標題化合物（０．７ｇｒ、８２％の収率）得た。
【００８４】
実施例１．１  メチル８−（ベンジルオキシ）−５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート
【化４７】
2014505103.tif 000049
メチル８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例１、５．５０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（３００ｍｌ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５．１４ｍｌ、２９．５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて５分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノヘキシルカルバメート（４．９５ｍｌ、２２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間１０℃にて攪拌した。反応混合物を冷却した。水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水（×２）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０：１から１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収率：３３％、淡黄色固体。
【００８５】
実施例１．２  ８−（ベンジルオキシ）−５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸
【化４８】
2014505103.tif 000050
メチル８−（ベンジルオキシ）−５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例１．１、０．５８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、水（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合物中に溶解した。ＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を４時間室温にて攪拌した。Ｈ２ＯおよびＨＣｌ  ２Ｎを、ｐＨ＝４〜５に達するまで加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：５６３ｍｇ（９５％）。
【００８６】
実施例１．３  エチル２−（（８−（ベンジルオキシ）−５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロベンゾエート
【化４９】
2014505103.tif 000051
８−（ベンジルオキシ）−５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸（実施例１．２、０．４２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（９ｍｌ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．５８ｍｌ、３．４２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．３９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間室温にて攪拌した。エチル２−（アミノメチル）−５−フルオロベンゾエート塩酸塩（実施例４、０．２４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温にて少しずつ加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×）およびＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０：１から１：１までのヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．６４３ｇ。
【００８７】
実施例１．４  ２−（（８−（ベンジルオキシ）−５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロ安息香酸
【化５０】
2014505103.tif 000052
エチル２−（（８−（ベンジルオキシ）−５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロベンゾエート（実施例１．３、０．６４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍｌ）中に溶解した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１．５ｍｌ）の溶液を室温にて加えた。反応完了後、ＨＣｌ  １Ｎを、ｐＨ＝２〜３に達するまで加えた。溶媒を加圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：０．５９２ｇ（９６％、更に精製することなく次の工程において使用した）。
【００８８】
実施例１．５  ２−（（５−（６−アミノヘキシルアミノ）−８−（ベンジルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロ安息香酸、ＴＦＡ塩
【化５１】
2014505103.tif 000053
ＣＨ２Ｃｌ２（３．６ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（３．６ｍｌ）およびトリイソプロピルシラン（０．０７５ｍｌ）の溶液を調製した。２−（（８−（ベンジルオキシ）−５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロ安息香酸（実施例１．４、０．４８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。上記調製溶液をこの冷却溶液に加え、反応混合物を攪拌し、１時間室０℃から室温まで徐々に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をトルエン（２×）で共沸により蒸留した。得られた残留物を高真空下で乾燥させ、更に精製することなく次の工程において使用した。収量：０．４２０ｇ（９６％）。
【００８９】
実施例１．６  大環化
【化５２】
2014505103.tif 000054
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の２−（（５−（６−アミノヘキシルアミノ）−８−（ベンジルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロ安息香酸、ＴＦＡ塩（実施例１．５、０．４２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間にわたって室温にてＤＭＦ（１５０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．８４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．７７ｍｌ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。反応混合物を濃縮した。ＮＨ４ＯＨ（３ｍｌ）を加え、混合物を室温にて３０分間攪拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（×２）の間に分配した。層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：８０：１から２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリルから粉砕し、生成物を濾過により回収し、乾燥させた。収率：０．０８０ｇ（無色結晶体）。
【００９０】
実施例２．１  メチル５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチルペンチルスルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート
【化５３】
2014505103.tif 000055
ＤＭＦ（２２ｍｌ）中のメチル５−ブロモ−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例１２、１０．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ペンチルカルバメート（実施例１１、１２．４ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（１２．４ｍｍｏｌ）および酸化銅（Ｉ）（１２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１分間、窒素流下で攪拌することで脱気し、４時間１２０℃で加熱した。茶色懸濁液は、少量の溶解していない酸化銅（Ｉ）を含む濃紅溶液になった。混合物をクロロホルムで希釈し、セライトを加え、得られた混合物をセライト栓で濾過した。栓をクロロホルムで洗浄し、合わせた濾液を、窒素をその中でゆっくりと泡立たせながら３０分間、ＥＤＴＡ溶液で激しく攪拌した。上部の水層は緑色になり、一方、下部の有機層は黄色になった。有機層をＥＤＴＡ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（５：１〜１：１、ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、標的生成物を７０％の収率で得た。
【００９１】
実施例２．２  メチル５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチルペンチルスルホンアミド）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート
【化５４】
2014505103.tif 000056
メチル５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチルペンチルスルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例２．１、８．６８ｍｍｏｌ）を４０℃にてＤＭＦ（１７ｍｌ）中に溶解し、２５℃にて１〜２分にわたって、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの３３％溶液（４．１ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ）に移した。得られた黄色の均質混合物を５０℃に加熱した。混合物を１５分間にわたって２５℃に冷却し、１５分間２５℃にて置いた。酢酸（１ｍｌ）を１分にわたって加え、次いで水を加えた。スラリーを３０分間置き、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させて、標的化合物を６１％の収率で得た。
【００９２】
実施例２．３  メチル８−（ベンジルオキシ）−５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチルペンチル−スルホンアミド）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート
【化５５】
2014505103.tif 000057
ＤＭＦ（１１ｍｌ）中のメチル５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチルペンチルスルホンアミド）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例２．２、５．４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭化ベンジル（１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌した。粗混合物をＡｃＯＥｔ／水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１：１、ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘ）により精製して、標的化合物を７５％の収率で得た。
【００９３】
実施例２．４  ８−（ベンジルオキシ）−５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチルペンチルスルホンアミド）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸
【化５６】
2014505103.tif 000058
室温にてメタノール（８ｍｌ）および水（８ｍｌ）中のメチル８−（ベンジルオキシ）−５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチル−ペンチル−スルホンアミド）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例２．３、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５０℃にて加熱した。酢酸エチルを加え、水層をｐＨ＝６〜７までＨＣｌ  １Ｎで処理した。酢酸エチルを再度加え、層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を９４％の収率で得て、更に精製することなく次の工程において使用した。
【００９４】
実施例２．５  エチル２−（（８−（ベンジルオキシ）−５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチル−ペンチル−スルホンアミド）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロベンゾエート
【化５７】
2014505103.tif 000059
ジクロロメタン（３８ｍｌ）中の８−（ベンジルオキシ）−５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチルペンチル−スルホンアミド）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸（実施例２．４、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（４．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて５分間攪拌した。エチル２−（アミノメチル）−５−フルオロベンゾエート塩酸塩（実施例４、４．５８ｍｍｏｌ）を室温にて少しずつ加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘ、１：１）により精製して、標的化合物を７１％の収率で得た。
【００９５】
実施例２．６  ２−（（５−（５−アミノ−Ｎ−メチルペンチルスルホンアミド）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロ安息香酸、ＨＣｌ塩
【化５８】
2014505103.tif 000060
エタノール中のエチル２−（（８−（ベンジルオキシ）−５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチル−ペンチル−スルホンアミド）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロベンゾエート（実施例２．５、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて濃ＨＣｌ（３７％、１．１ｍｌ）を加えた。反応混合物を３日間１００℃にて加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を更に精製することなく次の工程において使用した。
【００９６】
実施例３．１  メチル５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート
【化５９】
2014505103.tif 000061
標題化合物を、メチル５−ブロモ−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例１２、１０．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ブチルカルバミメート（実施例８）から開始し、実施例２．１にて記載したものと同様の方法で調製して、標的化合物（３．４３ｇｒ）を得た。
【００９７】
実施例３．２  メチル５−（４−アミノ−Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート
【化６０】
2014505103.tif 000062
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のメチル５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例３．１、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。添加後、反応物を室温まで加温した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン（３×）と共蒸発させた。得られた残留物を真空下で乾燥させ、更に精製することなく次の工程（実施例３．３）において使用した。
【００９８】
実施例３．３  メチル５−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロ−ベンズアミド）−Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート
【化６１】
2014505103.tif 000063
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のメチル５−（４−アミノ−Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例３．２、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８．７ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（５．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて５分間攪拌した。２−（（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロ安息香酸（４．６９ｍｍｏｌ）を室温にて少しずつ加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（５：１〜１：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、標的化合物を４９％の収率で得た。
【００９９】
実施例３．４  ５−（４−（２−（（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロベンズアミド）−Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸
【化６２】
2014505103.tif 000064
１：１混合物のＴＨＦおよび水（５．５ｍＬ）中のメチル５−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロ−ベンズアミド）−Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例３．３、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて水酸化リチウム（４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応が終了した後、酢酸エチルおよび水を加えた。水層をｐＨ＝５〜６までＨＣｌ  １Ｎで処理した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標的物質を４１％の収率で得た。
【０１００】
実施例３．５  ５−（４−（２−（アミノメチル）−５−フルオロベンズアミド）−Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸、ＴＦＡ塩
【化６３】
2014505103.tif 000065
標題化合物を、５−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロベンズアミド）−Ｎ−メチルブチル−スルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸（実施例３．４、１．１ｍｍｏｌ）から開始し、実施例３．２で記載したものと同様の方法で調製した。
【０１０１】
実施例３．６  大環化
【化６４】
2014505103.tif 000066
標的化合物を、５−（４−（２−（アミノメチル）−５−フルオロベンズアミド）−Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸、ＴＦＡ塩（実施例３．５、１．５７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例１．６に記載したものと同様の方法で調製した。粗生成物を精製せずに、即座に脱保護工程において使用した（化合物７）。
【０１０２】
実施例４．１  メチル８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）−ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート
【化６５】
2014505103.tif 000067
ＤＭＡ（１０ｍｌ）中のメチル８−（ベンジルオキシ）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例１３、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．６ｍｍｏｌ）を加え、その後ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブチルカルバメート（１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２時間室温にて攪拌した。水および酢酸エチルを加えた。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗標的化合物（０．８９ｇ）を得た。
【０１０３】
実施例４．２  ８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸
【化６６】
2014505103.tif 000068
メタノール（２．５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）の混合物中のメチル８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）−ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例４．１、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間室温にて攪拌した。混合物をｐＨ＝６に達するまで水および２Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。混合物をＡｃＯＥｔ（２×）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、固体（４００ｍｇ）を得て、それを次の工程においてそのまま使用した。
【０１０４】
実施例４．３  エチル２−（（８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）−ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロベンゾエート
【化６７】
2014505103.tif 000069
８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸（実施例４．２、１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４ｍｌ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５．４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間室温にて攪拌した。エチル２−（アミノメチル）−５−フルオロベンゾエート塩酸塩（実施例４、１．６ｍｍｏｌ）を室温にて少しずつ加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×）およびＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０：１から１：１までのヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．９７ｇｒの標題化合物を得た。
【０１０５】
実施例４．４  ２−（（８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロ安息香酸
【化６８】
2014505103.tif 000070
エチル２−（（８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロベンゾエート（実施例４．３、１．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．５ｍｌ）および水（４．５ｍｌ）中に溶解した。固体ＬｉＯＨ水和物（１．６ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を２４時間攪拌し、その後、２Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝６〜７に達するまで加えた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させた。標題化合物（０．２７ｇｒ）を含有する粗物質を次の工程において使用した。
【０１０６】
実施例４．５  ２−（（５−（４−（４−アミノブチル）ピペラジン−１−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロ安息香酸、ＴＦＡ塩
【化６９】
2014505103.tif 000071
２−（（８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロ安息香酸（実施例４．４、０．３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．６ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（１．６ｍｌ）およびジクロロメタン（１．６ｍｌ）の混合物をこの冷却溶液に加え、反応混合物を攪拌し、１時間、０℃から室温まで徐々に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をトルエン（２×）と共沸により蒸留させた。得られた残留物（０．４２ｇ）を高真空下で乾燥させ、更に精製することなく次の工程において使用した（化合物８）。
【０１０７】
実施例５．１  メチル８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロフェノキシ）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート
【化７０】
2014505103.tif 000072
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のメチル８−（ベンジルオキシ）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例１３、１．３ｍｍｏｌ）、５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロフェノキシ）−ペンタン酸（実施例１７、１．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、１０％クエン酸およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残留物をＳｉＯ２上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１００）により精製して、標題化合物（８００ｍｇ）を得た。
【０１０８】
実施例５．２  ８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロ−フェノキシ）−ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸
【化７１】
2014505103.tif 000073
メチル８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロ−フェノキシ）−ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例５．１、１．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍｌ）、メタノール（６ｍｌ）および水（６ｍｌ）の混合物中に溶解した。水酸化ナトリウム（７．５ｍｍｏｌ）を加え、２日間攪拌した。有機溶媒を真空下で除去し、残留物をジエチルエーテルで洗浄した。水性残留物をｐＨ＝８〜９まで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。混合物を酢酸エチルで洗浄した。水層をｐＨ３〜４まで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、標題化合物（０．４ｇｒ）を得て、それを次の工程においてそのまま使用した。
【０１０９】
実施例５．３  ５−（４−（５−（２−（アミノメチル）−５−フルオロフェノキシ）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−８−（ベンジルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸、ＴＦＡ塩
【化７２】
2014505103.tif 000074
標題化合物を、８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロフェノキシ）−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸（実施例５．２）から、実施例１．５に記載したものと同様の方法で調製した。
【０１１０】
実施例５．４  ５−（４−（５−（２−（アミノメチル）−５−フルオロフェノキシ）−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル）−８−（ベンジルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸、ＴＦＡ塩の大環化
【化７３】
2014505103.tif 000075
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−（４−（５−（２−（アミノメチル）−５−フルオロフェノキシ）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−８−（ベンジルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸、ＴＦＡ塩（実施例５．３、０．５９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間、ＤＭＦ（１４０ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍｍｏｌ）中のペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（０．７１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ）の混合物に滴下して加えた。その混合物を室温にて３６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、固体残留物をエーテルで洗浄して、粉末として３００ｍｇを得て、それを次の工程においてそのまま使用した（化合物１０）。
【０１１１】
実施例６．１  メチル５−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−８−メトキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート
【化７４】
2014505103.tif 000076
ＮＭＰ（３０ｍｌ）中のメチル５−ブロモ−８−メトキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（２．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ブトキシ）ベンジルカルバメート（実施例１９、２．６ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（３．１ｍｍｏｌ）および酸化銅（Ｉ）（３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１０時間、窒素雰囲気下で１２０℃にて攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を１０％の２−［２−（ビス−（カルボキシラトメチル）アミノ）エチル−（カルボキシラトメチル）アミノ］アセテート（ＥＤＴＡ）ジナトリウム塩溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、次いでメチルｔ−ブチルエーテルを加えた。混合物をブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＳｉＯ２上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００／０から６０／４０の石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．４８ｇ、３０％の収率）を得た。
【０１１２】
実施例６．２ 
【化７５】
2014505103.tif 000077
標題化合物を、メチル５−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−８−メトキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例６．１）から、実施例５．２、実施例５．３および実施例５．４に記載したものと同様の手順に従って、３工程プロセスで調製した。
【０１１３】
実施例７．１  メチル５−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルペンチルスルホンアミド）−８−メトキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート
【化７６】
2014505103.tif 000078
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−２−（５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ペンチルオキシ）ベンジルカルバメート（実施例２３）および５−ブロモ−８−メトキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレートを用いて、例えば実施例６．１に記載したものと同様の方法で調製した。
【０１１４】
実施例７．２ 
【化７７】
2014505103.tif 000079
標題化合物を、メチル５−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルペンチルスルホンアミド）−８−メトキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例７．１）から、実施例５．２、５．３および５．４に記載したものと同様の手順に従って、３工程プロセスで調製した。
【０１１５】
化合物１
【化７８】
2014505103.tif 000080
実施例１．６（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から大員環を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、混合物を１時間４０℃にて加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をメタノールから粉砕し、固体生成物を濾過し、乾燥させた。収量：０．０５５ｇ（９９％；ＨＰＬＣ  純度：９６％）、ＨＣｌ塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２５−１．６５（ｍ，８Ｈ）３．４４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）４．７０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）８．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）９．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．４８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１１６】
化合物２
【化７９】
2014505103.tif 000081
化合物２のＯ−ベンジル保護前駆体を、例えば実施例１．１〜１．６に記載したものと同様の方法で、メチル８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例１）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，３−ジアミノ−プロパンから開始して調製した。化合物２を得るための脱ベンジル化を以下のように実施した。Ｏ−ベンジル前駆体大員環を、ジクロロメタン（３．６ｍｌ）中で溶解し、０℃に冷却した。この混合物に、トリフルオロ酢酸（３．６ｍｌ）、トリイソプロピルシラン（０．０７５ｍｌ）およびジクロロメタン（３．６ｍｌ）からなる新しく調製した溶液を加えた。その後の混合物を、１時間にわたって室温にて加温した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水相をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：５０：１から１０：１までのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから粉砕し、生成物を濾過により回収し、乾燥させた。収量：固体として０．０２３ｇ（３２％；ＨＰＬＣ  純度：９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５６−８．７２（ｍ，２Ｈ）９．０３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）９．１０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）１１．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１１７】
化合物３
【化８０】
2014505103.tif 000082
この化合物を、実施例１．１〜１．６および化合物２に記載したものと同様の方法で、メチル８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例１）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，３−ジアミノブタンから開始して、調製した。得られた化合物を、脱気剤を有する二栓、オートサンプラー、カラムオーブン、およびＵＶ検出器と、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ液体クロマトグラフィーシステムを使用して、逆相ＨＰＬＣにより特徴付けた。カラム温度は３５℃であった。移動相を、２．６ｍｌ／分の流速にて維持し、９５％水および５％アセトニトリルから９５％アセトニトリルへの勾配で４．８０分、およびその後１．２０分間保持した。カラムからの流速を、ＭＳスペクトロメータに分割した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化ソースを備えて構成された。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、四重極温度を１００℃に維持し、脱溶媒和温度は３００℃であった。窒素をネブライザーガスとして使用した。質量スペクトルを１００〜１４００のスキャニングにより獲得した。注入量は１０μｌであった。データ収集を、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデータシステムで実施した。Ｒｔ：２．６分；ＭＨ＋：４１０。
【０１１８】
化合物４
【化８１】
2014505103.tif 000083
この化合物を、メチル８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例１）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，３−ジアミノペンタンから開始して、実施例１．１〜１．６および化合物１に記載したものと同様の方法で調製し、ＨＣＬ塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．６４−１．７６（ｑｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）３．３４（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）３．７１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）４．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）９．０５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１１９】
化合物５
【化８２】
2014505103.tif 000084
この化合物を、メチル８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例１）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，３−ジアミノヘプタンから開始して、実施例１．１〜１．６および化合物１について記載したものと同様の方法で調製した。化合物５は、ＨＣＬ塩として単離した。得られた化合物を、化合物３について記載した方法を用いて逆相ＨＰＬＣにより特徴付けた。Ｒｔ：３．３分。ＭＨ＋：４５２。
【０１２０】
化合物６
【化８３】
2014505103.tif 000085
ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の２−（（５−（５−アミノ−Ｎ−メチルペンチルスルホンアミド）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロ安息香酸、ＨＣｌ塩（実施例２．６、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のＨＢＴＵ（５．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下して加えた。ＨＰＬＣは完全な変換を示した。メタノール中のＮＨ３の溶液を加えた。混合物を室温にて３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物を４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３８（ｑｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｑｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｑｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１３．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１２１】
化合物７
【化８４】
2014505103.tif 000086
実施例３．６（１．６ｍｍｏｌ）で得た粗大員環を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解し、室温にて約１〜２分にわたってメタノール中のＮａＯＭｅの３０％溶液に移した。反応混合物を酢酸（３ｍＬ）でクエンチし、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、最後の２工程において標題化合物を１４％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）１．８０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）３．３０−３．３５（ｍ，２Ｈ）３．３７（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）８．９４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）１３．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１２２】
化合物８
【化８５】
2014505103.tif 000087
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の粗２−（（５−（４−（４−アミノブチル）ピペラジン−１−イル）−８−（ヒドロキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロ安息香酸ＴＦＡ塩（実施例４．５、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間にわたって、室温にてＤＭＦ（９０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．８ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。アンモニア（３ｍｌ）の３０％溶液を反応混合物に添加し、揮発性物質を真空中で除去した。残留物をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（×２）の間に分配した。層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標的物質を粉末として得た（５６ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）１．５２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）２．４７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）２．８９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）３．３４−３．４４（ｍ，４Ｈ）３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）４．７９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）７．３９（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６４−７．７２（ｍ，３Ｈ）８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）９．００（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）９．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）１２．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１２３】
化合物９
【化８６】
2014505103.tif 000088
この化合物を実施例４．１〜４．５および化合物８について記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５６−１．６８（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）２．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．７９（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）３．３６−３．５５（ｍ，４Ｈ）３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）４．８９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．６７−８．７８（ｍ，２Ｈ）９．０５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）１１．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１２４】
化合物１０
【化８７】
2014505103.tif 000089
実施例５．４（０．２ｇｒ）からの保護大員環をＴＦＡ（５ｍｌ）中に溶解し、２時間還流させた。溶媒を真空下で除去した。残留物を１５分間飽和ＮａＨＣＯ３で粉砕し、固体を濾過により回収した。沈殿物を分取ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１０：１）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶離液：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ、５０：５０：０．５）により精製した。回収画分を合わせ、真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７〜８まで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＣＨ３ＣＮから再結晶化して、標題化合物を固体（６ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．７５−１．８６（ｍ，１Ｈ）２．０２−２．２４（ｍ，３Ｈ）２．３３−２．３９（ｍ，１Ｈ）２．７７−２．８９（ｍ，２Ｈ）３．０７（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ）３．１３−３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１−３．６９（ｍ，１Ｈ）３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ）３．９７−４．０４（ｍ，１Ｈ）４．１０−４．１６（ｍ，１Ｈ）４．１８−４．２４（ｍ，１Ｈ）４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．５９−４．６５（ｍ，１Ｈ）４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６１−６．６７（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）９．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，１  Ｈ）１２．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０１２５】
化合物１１
【化８８】
2014505103.tif 000090
アセトニトリル（２ｍｌ）およびトルエン（２ｍｌ）中の、実施例６．２で得た大員環（０．４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で０℃にてＳｉＣｌ４（０．９２ｍｍｏｌ））を加えた。反応完了後、水（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）を加え、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（３＊１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をエチルエーテルおよびＣＨ３ＣＮで洗浄した。標題化合物を濾過により得た（４２ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３８−３．４５（ｍ，５Ｈ）４．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．６１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）６．５９−６．７２（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）９．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０１２６】
化合物１２
【化８９】
2014505103.tif 000091
この化合物を、出発物質として実施例７．２を使用して化合物１１に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．８３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）２．０５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）２．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２  Ｈ）４．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）６．６３−６．７３（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）９．１８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）１３．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０１２７】
Ｂ．式（Ｉ）の化合物の生物活性
化合物の抗ＦＩＶ活性を、特定の病原体を含まないネコから単離した主要なネコ胸腺細胞において、およびクランデルネコ腎（ＣＲＦＫ）細胞において試験した。
【０１２８】
アッセイ１  ＦＩＶ複製野生型における阻害活性
ネコ胸腺細胞
ネコ胸腺細胞を完全なイスコフ改変培地（ＧｌｕｔａｍａｘＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）、１０％不活性化ウシ胎仔血清、抗生物質（１００ＩＵ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン）２−メルカプト−エタノール（５０μＭ）および１００ＩＵ／ｍｌヒト組換えＩＬ−２（Ｃｈｉｒｏｎ）を補足したイスコフ培地中に維持した。細胞を９６ウェルプレートに播種し（５×１０４個の細胞／ウェル）、４倍希釈の抗ウイルス化合物と共にプレインキュベートする。プレートを、３７℃にて５％ＣＯ２雰囲気を含む加湿インキュベータ中で１時間インキュベートした。続いて、異なる濃度の化合物の存在下で、細胞にＦＩＶ株Ｔｈｙｍｏ−１１３の１００ＴＣＩＤ５０を接種した。２時間後、細胞をイスコフ培地中で２回洗浄し、異なる濃度の化合物を含有する新たな培地を加えた。６日間のインキュベーション後、上清を収集し、ＦＩＶｐ２４ＥＬＩＳＡを使用して上清内のウイルスの量を決定した。５０％有効濃度（ＥＣ５０）を、未処置の対照と比較して、抗原産生を５０％減少させるのに必要な化合物の濃度と定義した。
【０１２９】
化合物（６）についてのＥＣ５０は２０ｎＭであった。
【０１３０】
ＣＲＦＫ細胞
クランデルネコ腎（ＣＲＦＫ）細胞をＤＭＥＭ（１０％の不活性化ウシ胎仔血清、抗生物質（１００ＩＵ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン）を補足したダルベッコ改変イーグル培地（Ｌｏｎｚａ）中に維持した。細胞を９６ウェルプレートに播種し（５×１０４個の細胞／ウェル）、４倍希釈の抗ウイルス化合物と共に１時間プレインキュベートした。ＣｒＦＫ細胞を、ＰＢＳ  ＤＥＡＥ５０ｍｇ／ｌで洗浄し、異なる濃度の化合物の存在下でＦＩＶ株Ｕｔｒｅｃｈｔ−１１３の１００ＴＣＩＤ５０を接種し、続いて３７℃にて５％ＣＯ２雰囲気を含む加湿インキュベータ中で２時間インキュベートした。２時間後、細胞をＤＭＥＭ培地中で２回洗浄し、異なる濃度の化合物を含有する新たな培地を加えた。６日間のインキュベーション後、上清を回収し、ＦＩＶｐ２４ＥＬＩＳＡを使用して上清内のウイルスの量を決定した。５０％有効濃度（ＥＣ５０）を、未処置の対照と比較して、抗原産生を５０％減少させるのに必要な化合物の濃度と定義した。
【０１３１】
化合物（６）についてのＥＣ５０は２０ｎＭであった。
【０１３２】
アッセイ２−細胞毒性活性
化合物の細胞毒性を、異なる濃度の化合物の存在または非存在下で培養した偽感染ネコ胸腺細胞のそれぞれのＣＲＦＫ細胞においてアッセイ１下の実験と並行して決定した。インキュベーションの６日後、比色ＭＴＴアッセイを使用することによってＣＲＦＫ細胞の細胞生存を測定した。０，５ｍｇ／ｍｌの最終濃度にてＰＢＳ中の３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の溶液を各ウェルに加えた。３７℃および５％ＣＯ２でのインキュベーションの２時間後、ＭＴＴを含有する培地を取り除き、２００μｌのＤＭＳＯを各ウェルに添加することにより細胞を溶解させた。振動プレート上で室温での１０分のインキュベーション後、５７０ｎｍにおける光学密度（ＯＤ）値を測定した。５０％の細胞生存が減少した化合物濃度を５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０）と定義した。
【０１３３】
化合物（６）についてのＣＣ５０は１０ｎＭ未満であった。
【０１３４】
ネコ胸腺細胞における細胞毒性をトリパンブルー排除染色によって決定し、化合物（６）についてのＣＣ５０を１０ｎＭ未満と測定した。
【０１３５】
アッセイ３  ネコの研究
ＦＩＶで実験的に感染させた特異的病原体を含まない（ＳＰＦ）ネコにおいて、本明細書に記載される化合物の予防効果を評価する研究を行う。各々５匹のネコを含む３つの群をこの研究に使用する。ネコの体重は２．０〜３．３ｋｇであり、ほぼ２０週齢である。
【０１３６】
１つの群（３群）はプラセボで処置し、他の２つの群（群１および２）は異なる濃度の化合物で処置する。群１は、予測される６０ｎｇ／ｍｌ定常状態を達成させるように持続放出製剤を与え、一方、群２は、予測される３００ｎｇ／ｍｌ定常状態を達成させるように投薬する。これにより、同じ用量（５０ｍｇ／ｋｇ  ＳＣ）だが、異なる投薬期間が達成され得る。
【０１３７】
処置（皮下注射）は０日、抗原投与の日の前に開始する。０日に、全ての群についてＦＩＶ  Ｇｌａｓｇｏｗ−８、１０．０００  ＴＣＩＤ５０を用いて抗原投与を筋肉内注射（１ｍｌ）により実施する。
【０１３８】
群１は−１日に注射を与え、続いて２７日に注射を与える。群２は−３、−２および−１に注射を与え、続いて１３、２７および４１日に注射を与える。群３は群２と同じスケジュールでプラセボを注射する。
【０１３９】
１０週間ネコを追跡調査し（処置後、６週および４週の処置期間をモニタリングする）、感染後、血液試料を異なる時点で回収する。ネコ由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をウイルス単離のために培養する。体温および体重を測定し、臨床徴候をモニターするが、臨床徴候は感染のこの段階で予期されない。
【０１４０】
感染後１０週の終わりに、ネコの解剖を実施し、組織試料をＰＣＲのために回収する。この研究の生存中の部分は盲目にしていないが、血液および組織分析は、責任のある分析者がネコの治療に関する知識を有さないように盲目にする。
【０１４１】
感染後、化合物を注射する前に、血液（４ｍｌ）を、０、６、１３、２７、４１、５５および７０日に回収する。１）ＷＢＣ数および分化について最大０．５ｍｌ、２）ＣＤ４／ＣＤ８分析について最大０．５ｍｌ、ならびに３）ウイルスＤＮＡ抽出について２００μｌに関して血液を評価する。各試料の残りは遠心分離（１９００ｇ、１０分）し、１）−８０℃で凍結したウイルスＲＮＡ（１４０μｌ）、２）ＦＩＶ抗体検出（ＩＦＡおよびウェスタンブロット）、ならびに３）化合物の分析（２×１００μｌ）に関して血漿を取り除く。
【０１４２】
ペレットを、ＣａおよびＭｇを含まない等量のＰＢＳに再懸濁し、Ｆｉｃｏｌｌ  Ｈｙｐａｑｕｅの上部で層状にする。遠心分離後、界面における細胞を回収し、計数し、ウイルス単離のために１０６個の細胞を滴定する。残りの細胞を−８０℃（生細胞）にて凍結する。
【０１４３】
化合物で処置しネコが、ＰＢＭＣ培養物、ＰＢＭＣから抽出したプロウイルスＤＮＡで実施したリアルタイムＰＣＲ、および例えば血清を用いたウェスタンブロットアッセイで測定して、ウイルスまたはその進行の阻害を示す場合、上記のアッセイにおいて本発明の化合物の有用性が実証される。残存していた６週からのＰＢＭＣ培養物は全ての処置したネコについて陰性であるが、１０週の培養物はこれまでのところ、対照のネコについて陽性である。感染の１０週後にネコのＰＢＭＣから抽出したプロウイルスＤＮＡにおいてリアルタイムＰＣＲを実施し、このアッセイにおいて処置したネコは陽性ではなかった。１０週からの血清を用いたウェスタンブロットアッセイは、対照群のみのネコが血清陽性であることを見出した。処置した群のネコにおいて１０週に感染の徴候は見出されなかった。
【手続補正書】
【提出日】平成25年10月16日(2013.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ネコ免疫不全ウイルスを治療または予防するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体を含む、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2014505103.tif 000105
［式中、
Ｗは、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−またはピペラジンであり、
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｙは、Ｃ３−７アルキレンであり、および
Ｚは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−である］
およびその薬学的に許容可能な塩、ならびに任意に１種以上の抗ウイルス剤の使用。
【請求項２】
Ｗが、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｘが、結合または−Ｓ（＝Ｏ）２−である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
Ｙが、Ｃ４−５アルキレンである、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
Ｚが、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、
−−−ＮＨ−Ｃ５−７アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−−−、
−−−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ４−５アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−−−、
−−−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ４−５アルキレン−Ｏ−−−
、
【化２】
2014505103.tif 000106
および
【化３】
2014505103.tif 000107
から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記化合物が、以下の式
【化４】
2014505103.tif 000108
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記化合物が、以下の式：
【化５−１】
2014505103.tif 000109
【化５−２】
2014505103.tif 000110
を有するか、あるいはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
ネコ科動物におけるネコ免疫不全ウイルスを治療または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体を含む、式（Ｉ）の化合物
【化６】
2014505103.tif 000111
［式中、
Ｗは、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−またはピペラジンであり、
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｙは、Ｃ３−７アルキレンであり、および
Ｚは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−である］
またはその薬学的に許容可能な塩、および任意に１種以上の抗ウイルス剤を、前記ネコ科動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項１０】
ネコ免疫不全ウイルスの治療または予防における同時、別個または連続使用のための組み合わせた調製物としての請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および抗ウイルス剤を含む製剤。
【国際調査報告】
2014505103.tif 000112
2014505103.tif 000113
2014505103.tif 000114