(57)【要約】【課題】スリンダク誘導体、その使用及びその調製。【解決手段】シクロオキシゲナーゼ阻害活性をもたないスリンダク誘導体及びそれを含む医薬組成物並びに癌の治療又は予防への使用を提供する。上記スリンダク誘導体は、慢性炎症状態を治療するのにも好適である。また、上記誘導体の調製方法も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2014517813.tif 000041
（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨ、アルキル、及び、置換又は非置換の５〜６員環からなる群より選択されるが、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一方はＨ以外であり、Ｒ４及びＲ５がいずれも置換又は非置換の５〜６員環である場合にはＲ４及びＲ５はいずれも置換又は非置換のピリジル環である。Ｒ６は置換又は非置換の５〜６員環である。Ｘはハロゲンである。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【請求項２】
下記式：
【化２】
2014517813.tif 000042
で表される請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【請求項３】
下記式：
【化３】
2014517813.tif 000043
で表される請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【請求項４】
下記式：
【化４】
2014517813.tif 000044
で表される請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【請求項５】
下記式：
【化５】
2014517813.tif 000045
で表される請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【請求項６】
下記式：
【化６】
2014517813.tif 000046
で表される請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【請求項７】
下記式：
【化７】
2014517813.tif 000047
で表される請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【請求項８】
下記式：
【化８】
2014517813.tif 000048
で表される請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【請求項９】
下記式：
【化９】
2014517813.tif 000049
で表される請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【請求項１０】
下記式：
【化１０】
2014517813.tif 000050
で表される請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【請求項１１】
下記式：
【化１１】
2014517813.tif 000051
で表される請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【請求項１２】
下記式：
【化１２】
2014517813.tif 000052
で表される化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【請求項１３】
下記式：
【化１３】
2014517813.tif 000053
で表される請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【請求項１４】
下記式：
【化１４】
2014517813.tif 000054
（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨ、アルキル、及び、置換又は非置換の５〜６員環からなる群より選択されるが、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一方はＨ以外であり、Ｒ４及びＲ５がいずれも置換又は非置換の５〜６員環である場合にはＲ４及びＲ５はいずれも置換又は非置換のピリジル環である。Ｒ６は置換又は非置換の５〜６員環である。Ｘはハロゲンである。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物における前癌状態又は癌を治療する方法であって、下記式：
【化１５】
2014517813.tif 000055
（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨ、アルキル、及び、置換又は非置換の５〜６員環からなる群より選択されるが、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一方はＨ以外であり、Ｒ４及びＲ５がいずれも置換又は非置換の５〜６員環である場合にはＲ４及びＲ５はいずれも置換又は非置換のピリジル環である。Ｒ６は置換又は非置換の５〜６員環である。Ｘはハロゲンである。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物を治療に有効な量で哺乳動物へ投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記誘導体を経口、静脈内又は腹腔内投与する、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記哺乳動物はヒトである、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
慢性炎症疾患の患者を治療する方法であって、下記式：
【化１６】
2014517813.tif 000056
（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨ、アルキル、及び、置換又は非置換の５〜６員環からなる群より選択されるが、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一方はＨ以外であり、Ｒ４及びＲ５がいずれも置換又は非置換の５〜６員環である場合にはＲ４及びＲ５はいずれも置換又は非置換のピリジル環である。Ｒ６は置換又は非置換の５〜６員環である。Ｘはハロゲンである。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物を治療に有効な量で患者へ投与することを含む方法。
【請求項１９】
前記慢性炎症疾患は炎症性腸疾患である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
神経変性疾患の患者を治療する方法であって、下記式：
【化１７】
2014517813.tif 000057
（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨ、アルキル、及び、置換又は非置換の５〜６員環からなる群より選択されるが、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一方はＨ以外であり、Ｒ４及びＲ５がいずれも置換又は非置換の５〜６員環である場合にはＲ４及びＲ５はいずれも置換又は非置換のピリジル環である。Ｒ６は置換又は非置換の５〜６員環である。Ｘはハロゲンである。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物を治療に有効な用量で患者へ投与することを含む方法。
【請求項２１】
前記神経変性疾患はアルツハイマー病である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物を調製する方法であって、下記式：
【化１８】
2014517813.tif 000058
（式中、Ａｒは置換又は非置換の５〜６員環化合物）で表されるスリンダク又はその誘導体のエステルを変換して、下記式で表されるアルデヒドを形成し：
【化１９】
2014517813.tif 000059
該アルデヒドをＲ４Ｒ５ＮＨ（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨ、アルキル、及び、置換又は非置換の５〜６員環からなる群より選択される少なくとも１つであり、Ｒ４及びＲ５がいずれも置換又は非置換の５〜６員環である場合にはＲ４及びＲ５はいずれも置換又は非置換のピリジル環である。）で表されるアンモニア又はアミンと反応させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発
本発明は、アメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）のアメリカ国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）からグラント番号ＣＡ１３１３７８、ＣＡ１２８０２１及びＣＡ１４８８１７として援助を受けたものであり、米国政府は本発明について一定の権利を有する。
【０００２】
技術分野
本開示は、特定のスリンダク誘導体類、特にスリンダクのアミノ誘導体類に関する。本開示はまた、上記スリンダク誘導体類を含む医薬組成物、更には哺乳動物における前癌状態及び癌の治療及び予防に上記スリンダク誘導体類を使用する方法に関する。上記スリンダク誘導体類は慢性炎症状態を治療するのにも好適である。本開示はまた、上記化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌の治療法は著しく進歩しているものの、依然として主要な健康問題である。ある報告によれば、癌は米国における主要な死因であり、米国人のおおよそ４人に１人がこの病気だと診断されると言われている。例えば、大腸癌は世界中で３番目に多く診断される癌であり、１年間に約６００，０００人もが命を落としている。大腸内視鏡検査により疾患の早期発見や疾患の進行リスクが高い患者の特定が可能となったものの、大腸癌の死亡率はここ２０年でわずかに減少しただけである（参考文献１（非特許文献１））。また、扁平腺腫等のある種の病変は大腸内視鏡検査ですぐに発見できず（参考文献２（非特許文献２））、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）等の腺腫についてはハイリスク患者に外科的処置を施す場合に結腸の全摘出や部分切除が必要となることが多い（参考文献３（非特許文献３））。発癌の進行が遅いことや大腸内視鏡検査における限界を考慮し、多くの研究が癌の化学的予防によって大腸癌の発生及び進行を抑えることに焦点を当てている。
【０００４】
公知の化学療法薬のなかでほんの数例を挙げると、カルムスチン、ドキソルビシン、メトトレキサート、パクリタキセル、シクロホスファミド、プロカルバジン及びビンブラスチン等が挙げられる。だが、化学療法薬の多くは患者に望ましくない副作用も引き起こす。
【０００５】
ある種の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、それ単独であるいは化学療法又は放射線治療と組み合わせることで、動物モデルにおいて広範な抗癌作用を有することが認められている。代表的な例としては非特許文献４〜１０が挙げられる。
【０００６】
疫学的研究によれば、ＮＳＡＩＤを長期間使用すると、大腸癌による死亡率及びリスクを有意に抑えることができる（参考文献４（非特許文献１１））。また、スリンダク等のある種のＮＳＡＩＤを処方用量で使用すると、ＦＡＰ患者における腺腫を退行させ、再発を防ぐことができる（参考文献５（非特許文献１２））。ＮＳＡＩＤの抗腫瘍作用は、そのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害活性に起因すると広く考えられている。これは、結腸腫瘍ではプロスタグランジンが増加し（参考文献６（非特許文献１３））、有意な割合の結腸腫瘍において誘導性アイソザイムＣＯＸ−２が高レベルで発現するからである（参考文献７（非特許文献１４））。だが、ＮＳＡＩＤの大腸癌に対する化学的予防作用には、別のメカニズムが寄与あるいは十分な要因となっているという証拠が存在する（参考文献８〜１０（非特許文献１５〜１７））。例えば、非ＣＯＸ阻害性のスリンダクのスルホン代謝産物は、インビトロで結腸腫瘍細胞の増殖を阻害し、アポトーシスを誘発すること（参考文献１１及び１２（非特許文献１８及び１９））、また、動物モデルで結腸腫瘍形成を抑制すること（参考文献１３〜１５（非特許文献２０〜２２））が報告されている。スリンダクスルホン（エクシスリンド）も、ＦＡＰ又は散発性腺腫患者における腺腫形成を抑制することが示されているが（参考文献１６及び１７（非特許文献２３及び２４））、肝毒性を有するためＦＤＡからは承認されなかった。ＮＳＡＩＤを使用するとプロスタグランジン合成が抑制されるため、胃腸、腎臓及び心血管毒性を伴う（参考文献１８及び１９（非特許文献２５及び２６））。
【０００７】
過去の研究によれば、ある種のＮＳＡＩＤはプロテアソーム分解を誘導してβ−カテニンの核内濃度を低下させ、それにより、新生細胞のクローン性増殖を可能にするという生存率の改善をもたらす遺伝子（サイクリンＤ、サバイビン等）の転写を阻害できる（参考文献２０〜２２（非特許文献２７〜２９））。いくつかのグループの報告によれば、スリンダクスルホンは発癌性β−カテニンの分解を誘発することもでき、これにより、ＮＳＡＩＤがβ−カテニンのシグナル伝達を抑制する際の根本的な生化学的メカニズムにはＣＯＸの阻害が必要ないことが示唆される（参考文献２２〜２４（非特許文献２９〜３１））。
【０００８】
上述の通り、スリンダク（クリノリル（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）ＴＭ）は、抗癌作用が証明されたＮＳＡＩＤである。スリンダクが、存在する腺腫を（大きさ及び数について）退行させ、且つ、新たな腺腫（ポリープ）の形成を阻害できることを示した家族性大腸腺腫症患者に対する多数の治験で証明されたように、スリンダクは前癌状態を治療するのに有益だと認識されている。例えば非特許文献３２〜３６を参照されたい。
【０００９】
ＮＳＡＩＤやＣＯＸ−２選択的阻害剤が示す抗炎症作用及び（胃腸、腎臓、血液、心血管）毒性を引き起こすメカニズムには、シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１又はＣＯＸ−２阻害が関与することが示されている。スリンダクや外のいくつかのＮＳＡＩＤは肝毒性も有する。例えば非特許文献３７〜４２を参照されたい。
【００１０】
大半の研究者は、ＮＳＡＩＤの抗癌作用メカニズムはＣＯＸ阻害を伴う抗炎症作用によるものであると考えているが、以下に記載する通り、ＣＯＸに依存しないメカニズムの存在を示す証拠もある。例えば、スリンダクのスルホン代謝産物が有する活性について、前臨床試験及び治験において抗癌作用を保持していたものの、シクロオキシゲナーゼを阻害せず、ＧＩ毒性も低かったと記載されている。例えば非特許文献４３〜４７を参照されたい。
【００１１】
スリンダクスルホンの抗腫瘍作用をもたらすメカニズムは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害を伴うことが既に報告されている（参考文献２３及び２５（非特許文献３０及び４８））。それより新しい報告によれば、ＣＯＸ阻害性のスリンダクのスルフィド代謝産物及び外のいくつかのＮＳＡＩＤもｃＧＭＰ−ＰＤＥを阻害し、このような活性はそれらの腫瘍細胞増殖阻害性及びアポトーシス誘発性と密接に関連している（参考文献２６〜２８（非特許文献４９〜５１））。環状ヌクレオチドＰＤＥは、ｃＧＭＰ及び／又はｃＡＭＰの３’，５’−ホスホジエステル結合を加水分解してセカンドメッセンジャーのシグナル伝達を制御する大きなスーパーファミリーの酵素群である。それぞれ異なる基質特異性、制御特性、組織局在性及び阻害剤感受性を有するＰＤＥアイソザイムファミリーメンバーが少なくとも１１種存在している（参考文献２９（非特許文献５２））。ＰＤＥ１、２、３、１０及び１１は２基質分解アイソザイムであり、ＰＤＥ５、６及び９はｃＧＭＰ選択的であり、ＰＤＥ４、７及び８はｃＡＭＰ選択的である。また、各アイソザイムファミリーは複数のアイソフォーム又はスプライスバリアントを含む。標的細胞集団のＰＤＥアイソザイム量及び阻害剤選択性に応じて、ＰＤＥ阻害剤はｃＡＭＰ及び／又はｃＧＭＰ細胞内シグナルの大きさ及び／又は持続期間を増大させることができる。環状ヌクレオチド濃度が増加すると、特異的なシグナル伝達経路が誘導され、ｃＧＭＰの場合にはプロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）が活性化されて細胞活性を制御できる（参考文献３０（非特許文献５３））。
【００１２】
ある出版物では、ＮＳＡＩＤのカルボン酸部分にある種の化学的修飾を施すと（すなわち、プロドラッグとして又は一酸化窒素の局所放出により）、安全性が向上することが示唆されている。例えば非特許文献５４〜５７を参照されたい。
【００１３】
また、特許文献１〜３では、ＮＳＡＩＤではないスリンダクスルホンにある種の修飾を施すことが示唆されている。
【００１４】
他の例として、Ｍａｒｎｅｔｔらは、カルボン酸部分への修飾を施して得られたインドメタシン及びメクロフェナム酸のアミド及びエステル誘導体類を開示している。これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２アイソザイムに対する選択性に基づいて、親ＮＳＡＩＤよりも好ましい安全性を有すると記載されている。一方で、抗癌作用については記載されておらず、修飾によって抗癌効果（効能）を向上させることも記載されていない。例えば非特許文献５８〜６０並びに特許文献４及び５を参照されたい。
【００１５】
さらに最近のものとしては、２００６年１月４日に出願された特許文献６及び２００７年１月４日に出願された特許文献７に、スリンダクの各種アミド誘導体類が開示されている。だが、動物実験において、スリンダクの少なくとも１つのアミド誘導体のアミド結合が適度に代謝されることが注目され、それにより公知のＣＯＸ１及びＣＯＸ２阻害剤であるスリンダクスルフィドが生成された。本生成物は、アミダーゼとして知られる非特異的酵素によって生成すると思われ、該アミダーゼはカルボン酸を再生成し、ＣＯＸ阻害に起因する副作用を引き起こし得る。アミドからカルボン酸への代謝については既に非特許文献６１に報告されている。
【００１６】
癌等の疾患に対する治療法は進歩しているものの、癌の予防及び治療に有効であり且つ副作用が抑えられた改良薬に対する医療的ニーズは依然として満たされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第５，４０１，７７４号明細書
【特許文献２】米国特許第６，１６６，０５３号明細書
【特許文献３】米国特許第６，２００，７７１号明細書
【特許文献４】米国特許第５，９７３，１９１号明細書（Ｍａｒｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｋａｌｇｕｔｋａｒ，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  ｅｎｄｏｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ−２”）
【特許文献５】米国特許第５，４７５，０２１号明細書（Ｍａｒｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｋａｌｇｕｔｋａｒ，“Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ”）
【特許文献６】米国特許出願公開第６０／７５５，８４７号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第１１／６４９，３７３号明細書（米国特許第８，０４４，０４８号明細書（Ｐｉａｚｚａ  ｅｔ  ａｌ．）；本願譲受人であるサザン  リサーチ  インスティテュートに譲渡）
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｊｅｍａｌ  Ａ，Ｓｉｅｇｅｌ  Ｒ，Ｘｕ  Ｊ，Ｗａｒｄ  Ｅ．，「Ｃａｎｃｅｒ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ」，２０１０．ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  ２０１０；６０：２７７−３００
【非特許文献２】Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＪＣ．，Ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｆｌａｔ  ａｄｅｎｏｍａｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｌｏｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ２０１１；５：２５−３２
【非特許文献３】Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＭＤ，Ｍａｃｋｅｙ  Ｒ，Ｂｒｏｗｎ  Ｎ，Ｃｈｕｒｃｈ  Ｊ，Ｂｕｒｋｅ  Ｃ，Ｗａｌｓｈ  ＲＭ，Ｏｕｔｃｏｍｅ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｄｕｏｄｅｎａｌ  ａｄｅｎｏｍａｓ：ｓｐｏｒａｄｉｃ  ｖｅｒｓｕｓ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｓｕｒｇ  ２０１０；１４：２２９−３５
【非特許文献４】Ｈｉａｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｂｙ  ａｓｐｉｒｉｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ：ｓｔｕｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｗｏ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅ  ｔｕｍｏｒｓ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３７：３６７−３７６，１９７６
【非特許文献５】Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｂｙ  ａｓｐｉｒｉｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ”，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３８：５０３−５１２，１９７８
【非特許文献６】Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ−ｂｅａｒｉｎｇ  ｍｉｃｅ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｌｏｎｅ  ｏｒ  ｗｉｔｈ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，４５：７６２−７６８，１９８２
【非特許文献７】Ｐｏｌｌａｒｄ  ａｎｄ  Ｌｕｃｋｅｒｔ，“Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ  ｏｎ  ａｕｔｏｃｈｔｈｏｎｏｕｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｕｍｏｒｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ”，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，７０：１１０３−１１０５，１９８３
【非特許文献８】Ｆｕｌｔｏｎ，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ａｎｄ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ”，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，３５：４１３−４２５，１９８８
【非特許文献９】Ｍｏｏｒｇｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｏｎ  ｃｏｌｏｎｉｃ  ｔｕｍｏｒ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅ−ｔｒｅａｔｅｄ  ｍｉｃｅ”，Ａｃｔａ  ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ，２９：１９５−１９９，１９９０
【非特許文献１０】Ｍｏｏｒｇｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｕｌｉｎｄａｃ  ａｇａｉｎｓｔ  ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｏｌｏｎｉｃ  ｔｕｍｏｕｒｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ”，Ｊ．ｏｆ  Ｐａｔｈ．，１５６：３４１−３４７
【非特許文献１１】Ｇａｒｃｉａ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ＬＡ，Ｈｕｅｒｔａ−Ａｌｖａｒｅｚ  Ｃ，Ｒｅｄｕｃｅｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ａｍｏｎｇ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｕｓｅｒｓ  ｏｆ  ａｓｐｉｒｉｎ  ａｎｄ  ｎｏｎａｓｐｉｒｉｎ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ２００１；１２：８８−９３
【非特許文献１２】Ｇｉａｒｄｉｅｌｌｏ  ＦＭ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ＳＲ，Ｋｒｕｓｈ  ＡＪ，Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ  Ｓ，Ｈｙｌｉｎｄ  ＬＭ，Ｃｅｌａｎｏ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｌｏｎｉｃ  ａｎｄ  ｒｅｃｔａｌ  ａｄｅｎｏｍａｓ  ｗｉｔｈ  ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ  ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９３；３２８：１３１３−６
【非特許文献１３】Ｒｉｇａｓ  Ｂ，Ｇｏｌｄｍａｎ  ＩＳ，Ｌｅｖｉｎｅ  Ｌ，Ａｌｔｅｒｅｄ  ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ，Ｊ  Ｌａｂ  Ｃｌｉｎ  Ｍｅｄ  １９９３；１２２：５１８−２３
【非特許文献１４】Ｅｂｅｒｈａｒｔ  ＣＥ，Ｃｏｆｆｅｙ  ＲＪ，Ｒａｄｈｉｋａ  Ａ，Ｇｉａｒｄｉｅｌｌｏ  ＦＭ，Ｆｅｒｒｅｎｂａｃｈ  Ｓ，ＤｕＢｏｉｓ  ＲＮ，Ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ２  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ａｄｅｎｏｍａｓ  ａｎｄ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９４；１０７：１１８３−８
【非特許文献１５】Ｈｗａｎｇ  ＤＨ，Ｆｕｎｇ  Ｖ，Ｄａｎｎｅｎｂｅｒｇ  ＡＪ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＣＯＸ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｎｄ  −ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ２００２；４：９１−７
【非特許文献１６】Ｒｉｇａｓ  Ｂ，Ｋａｓｈｆｉ  Ｋ，Ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ：ａ  ｎｅｗ  ｅｒａ  ｂｅｙｏｎｄ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２００５；３１４：１−８
【非特許文献１７】Ａｌｂｅｒｔｓ  ＤＳ，Ｈｉｘｓｏｎ  Ｌ，Ａｈｎｅｎ  Ｄ，Ｂｏｇｅｒｔ  Ｃ，Ｅｉｎｓｐａｈｒ  Ｊ，Ｐａｒａｎｋａ  Ｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｏ  ＮＳＡＩＤｓ  ｅｘｅｒｔ  ｔｈｅｉｒ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ？，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｕｐｐｌ  １９９５；２２：１８−２３
【非特許文献１８】Ｐｉａｚｚａ  ＧＡ，Ｒａｈｍ  ＡＬ，Ｋｒｕｔｚｓｃｈ  Ｍ，Ｓｐｅｒｌ  Ｇ，Ｐａｒａｎｋａ  ＮＳ，Ｇｒｏｓｓ  ＰＨ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｓｕｌｆｉｄｅ  ａｎｄ  ｓｕｌｆｏｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｂｙ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９５；５５：３１１０−６
【非特許文献１９】Ｐｉａｚｚａ  ＧＡ，Ｒａｈｍ  ＡＫ，Ｆｉｎｎ  ＴＳ，Ｆｒｙｅｒ  ＢＨ，Ｌｉ  Ｈ，Ｓｔｏｕｍｅｎ  ＡＬ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐｒｉｍａｒｉｌｙ  ａｃｃｏｕｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ａｎｄ  ｉｎｖｏｌｖｅｓ  ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｔｈａｔ  ｉｓ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ａｒｒｅｓｔ，ａｎｄ  ｐ５３  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９７；５７：２４５２−９
【非特許文献２０】Ｐｉａｚｚａ  ＧＡ，Ａｌｂｅｒｔｓ  ＤＳ，Ｈｉｘｓｏｎ  ＬＪ，Ｐａｒａｎｋａ  ＮＳ，Ｌｉ  Ｈ，Ｆｉｎｎ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｓｕｌｆｏｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ａｚｏｘｙｍｅｔｈａｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  ｌｅｖｅｌｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９７；５７：２９０９−１５
【非特許文献２１】Ｃｈａｒａｌａｍｂｏｕｓ  Ｄ，Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ＰＥ，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｂｙ  ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｓｕｌｐｈｏｎｅ  ｉｓ  ｎｏｔ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ  １９９６；１１：３０７−１０
【非特許文献２２】Ｒｅｄｄｙ  ＢＳ，Ｋａｗａｍｏｒｉ  Ｔ，Ｌｕｂｅｔ  ＲＡ，Ｓｔｅｅｌｅ  ＶＥ，Ｋｅｌｌｏｆｆ  ＧＪ，Ｒａｏ  ＣＶ，Ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｓｕｌｆｏｎｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｄｅｐｅｎｄｓ  ｏｎ  ｔｉｍｅ  ｏｆ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｃｅｓｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９９；５９：３３８７−９１
【非特許文献２３】Ｓｔｏｎｅｒ  ＧＤ，Ｂｕｄｄ  ＧＴ，Ｇａｎａｐａｔｈｉ  Ｒ，ＤｅＹｏｕｎｇ  Ｂ，Ｋｒｅｓｔｙ  ＬＡ，Ｎｉｔｅｒｔ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ，Ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｓｕｌｆｏｎｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｔａｌ  ｐｏｌｙｐｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ  ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ，Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  １９９９；４７０：４５−５３
【非特許文献２４】Ａｒｂｅｒ  Ｎ，Ｋｕｗａｄａ  Ｓ，Ｌｅｓｈｎｏ  Ｍ，Ｓｊｏｄａｈｌ  Ｒ，Ｈｕｌｔｃｒａｎｔｚ  Ｒ，Ｒｅｘ  Ｄ，Ｓｐｏｒａｄｉｃ  ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ  ｐｏｌｙｐ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ  ｉｓ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｂｕｔ  ｔｏｘｉｃ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ  ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｔｕｄｙ，Ｇｕｔ  ２００６；５５：３６７−７３
【非特許文献２５】Ｈｕａｎｇ  ＥＳ，Ｓｔｒａｔｅ  ＬＬ，Ｈｏ  ＷＷ，Ｌｅｅ  ＳＳ，Ｃｈａｎ  ＡＴ，Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｓｐｉｒｉｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ，Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１１；１２４：４２６−３３
【非特許文献２６】Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ  Ｄ，Ｎｉｓｓｅｎ  ＳＥ，Ｔｏｐｏｌ  ＥＪ，Ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｖｅｎｔｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＣＯＸ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｊａｍａ  ２００１；２８６：９５４−９
【非特許文献２７】Ｋｏｏｒｎｓｔｒａ  ＪＪ，Ｒｉｊｃｋｅｎ  ＦＥ，Ｏｌｄｅｎｈｕｉｓ  ＣＮ，Ｚｗａｒｔ  Ｎ，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｓｌｕｉｓ  Ｔ，Ｈｏｌｌｅｍａ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ，Ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ−ａｐｐｅａｒｉｎｇ  ｃｏｌｏｎ  ｏｆ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｎｏｎｐｏｌｙｐｏｓｉｓ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ  ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  Ｐｒｅｖ  ２００５；１４：１６０８−１２
【非特許文献２８】Ｂｏｏｎ  ＥＭ，Ｋｅｌｌｅｒ  ＪＪ，Ｗｏｒｍｈｏｕｄｔ  ＴＡ，Ｇｉａｒｄｉｅｌｌｏ  ＦＭ，Ｏｆｆｅｒｈａｕｓ  ＧＪ，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｎｅｕｔ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ，Ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｗｎｔ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ａｄｅｎｏｍａｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ  ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００４；９０：２２４−９
【非特許文献２９】Ｒｉｃｅ  ＰＬ，Ｋｅｌｌｏｆｆ  Ｊ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ  Ｈ，Ｄｒｉｇｇｅｒｓ  ＬＪ，Ｂｅａｒｄ  ＫＳ，Ｋｕｗａｄａ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ，Ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｉｎｄｕｃｅ  ｃａｓｐａｓｅ−  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２００３；２：８８５−９２
【非特許文献３０】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＷＪ，Ｐｉａｚｚａ  ＧＡ，Ｌｉ  Ｈ，Ｌｉｕ  Ｌ，Ｆｅｔｔｅｒ  Ｊ，Ｚｈｕ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｓ  ｇｕａｎｏｓｉｎｅ  ３’，５’−ｃｙｃｌｉｃ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｇ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ  ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０００；６０：３３３８−４２
【非特許文献３１】Ｃｌａｐｐｅｒ  ＭＬ，Ｃｏｕｄｒｙ  Ｊ，Ｃｈａｎｇ  ＷＣ，ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｅａｒｌｙ  ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，Ｍｕｔａｔ  Ｒｅｓ  ２００４；５５５：９７−１０５
【非特許文献３２】Ｗａｄｄｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，“Ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｆｏｒ  ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｌｏｎ”，Ｊ．ｏｆ  Ｓｕｒｇ．，１５７：１７５−１７９，１９８９
【非特許文献３３】Ｌａｂａｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｃａｕｓｅｓ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｔａｌ  ｐｏｌｙｐｓ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ  ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ”，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１０１：６３５−６３９，１９９１
【非特許文献３４】Ｎｕｇｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｏｎ  ｄｕｏｄｅｎａｌ  ａｎｄ  ｒｅｃｔａｌ  ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ  ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ”，Ｂｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，８０：１６１８−１６１９，１９９３
【非特許文献３５】Ｇｉａｒｄｉｅｌｌｏ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｌｏｎｉｃ  ａｎｄ  ｒｅｃｔａｌ  ａｄｅｎｏｍａｓ  ｗｉｔｈ  ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ  ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ”，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２８：１３１３−６，１９９３
【非特許文献３６】Ｗｉｎｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｖｅｒｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｔａｌ  ａｄｅｎｏｍａｓ  ｉｎ  ｃｏｌｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ  ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ  ｂｙ  ｒｅｃｔａｌ  ｌｏｗ−ｄｏｓｅ  ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．”，Ｄｉｓ．Ｃｏｌｏｎ  Ｒｅｃｔｕｍ，３８：８１３−８３０，１９９５
【非特許文献３７】Ｖａｎｅ，“Ｍｏｄｅ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｓｐｉｒｉｎ  ａｎｄ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｅｄｓ  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９７４
【非特許文献３８】Ｅａｋｅｒ，“Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｉｎｊｕｒｙ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ”，Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｔｏｄａｙ，６：１−８，１９９７
【非特許文献３９】Ｗｏｌｆｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ”，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４０：１８８８−９９，１９９９
【非特許文献４０】Ｐａｌｍｅｒ，“Ｒｅｎａｌ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ”，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４３：５１６−５３３，１９９５
【非特許文献４１】Ｔａｒａｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｕｌｉｎｄａｃ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｉｎｊｕｒｙ：ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ９１  ｃａｓｅｓ  ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ”，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １０４：５６９−５７４，１９９３
【非特許文献４２】Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｖｅｎｔｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＣＯＸ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，ＪＡＭＡ，２８６：９５４−９５９，２００１
【非特許文献４３】Ｐｉａｚｚａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｓｕｌｆｉｄｅ  ａｎｄ  ｓｕｌｆｏｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｂｙ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ”，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５５：３１１０−３１１６，１９９５
【非特許文献４４】Ｐｉａｚｚａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｓｕｌｆｏｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ａｚｏｘｙｍｅｔｈａｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  ｌｅｖｅｌｓ”，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５７：２９０９−２９１５，１９９７
【非特許文献４５】Ｐｉａｚｚａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐｒｉｍａｒｉｌｙ  ａｃｃｏｕｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ａｎｄ  ｉｎｖｏｌｖｅｓ  ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｔｈａｔ  ｉｓ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ａｒｒｅｓｔ，ａｎｄ  ｐ５３  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ”，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５７：２４５２−２４５９，１９９７
【非特許文献４６】Ｐｉａｚｚａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｒａｔ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ”，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６１：３９６１−３９６８，２００１
【非特許文献４７】Ｃｈａｎ，“Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａｎｄ  ｃｏｌｏｎ−ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ”，Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３：１６６−１７４，２００２
【非特許文献４８】Ｐｉａｚｚａ  ＧＡ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＷＪ，Ｐａｍｕｋｃｕ  Ｒ，Ａｌｉｌａ  ＨＷ，Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ  ＣＭ，Ｌｉｕ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｒａｔ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００１；６１：３９６１−８
【非特許文献４９】Ｔｉｎｓｌｅｙ  ＨＮ，Ｇａｒｙ  ＢＤ，Ｋｅｅｔｏｎ  ＡＢ，Ｚｈａｎｇ  Ｗ，Ａｂａｄｉ  ＡＨ，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  ＲＣ，ｅｔ  ａｌ，Ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｓｕｌｆｉｄｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ５  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ，ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｇ，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２００９；８：３３３１−４０
【非特許文献５０】Ｔｉｎｓｌｅｙ  ＨＮ，Ｇａｒｙ  ＢＤ，Ｔｈａｉｐａｒａｍｂｉｌ  Ｊ，Ｌｉ  Ｎ，Ｌｕ  Ｗ，Ｌｉ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ，Ｃｏｌｏｎ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｓｕｌｆｉｄｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ５  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ  Ｒｅｓ（Ｐｈｉｌａ）２０１０；３：１３０３−１３
【非特許文献５１】Ｔｉｎｓｌｅｙ  ＨＮ，Ｇａｒｙ  ＢＤ，Ｋｅｅｔｏｎ  ＡＢ，Ｌｕ  Ｗ，Ｌｉ  Ｙ，Ｐｉａｚｚａ  ＧＡ，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＤＥ５  ｂｙ  Ｓｕｌｉｎｄａｃ  Ｓｕｌｆｉｄｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  Ｗｎｔ／｛ｂｅｔａ｝−Ｃａｔｅｎｉｎ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ  Ｒｅｓ（Ｐｈｉｌａ）２０１１；４：１２７５−８４
【非特許文献５２】Ｂｅａｖｏ  ＪＡ，Ｃｙｃｌｉｃ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ：ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  １９９５；７５：７２５−４８
【非特許文献５３】Ｌｉｎｃｏｌｎ  ＴＭ，Ｃｏｒｎｗｅｌｌ  ＴＬ，Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｆａｓｅｂ  Ｊ  １９９３；７：３２８−３８
【非特許文献５４】Ｍａｈｍｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  ｕｎｉｆｙｉｎｇ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ＮＳＡＩＤ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ”，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，５５：２１１−２１３，１９９６
【非特許文献５５】Ｖｅｎｕｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  （Ｎ，Ｎ，Ｎ，−ｔｒｉａｌｋｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）ａｌｋｙｌ  ｅｓｔｅｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｉｏｅｓｔｅｒｓ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６；８６７−８７３，１９８９
【非特許文献５６】Ｓａｌｉｍｂｅｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｅｗ  ｅｓｔｅｒｓ  ｏｆ  Ｎ−ａｒｙｌａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄｓ”，Ｆａｒｍａｃｏ，３０：２７６−８６，１９７５
【非特許文献５７】Ｅｌｌｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｕｌｃｅｒ  ｈｅａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｒａｔｓ”，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１０９：５２４−５３０，１９９５
【非特許文献５８】Ｋａｌｇｕｔｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｂａｓｅｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２（ＣＯＸ−２）  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｆａｃｉｌｅ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ  ｔｏ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｈｉｇｈｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＣＯＸ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９７：９２５−９３０，２０００
【非特許文献５９】Ｋａｌｇｕｔｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．,“Ａｍｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ａｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１２：５２１−５２４，２００２
【非特許文献６０】Ｋａｌｇｕｔｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｓｔｅｒ  ａｎｄ  ａｍｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ，ｉｎｄｏｍｅｆｈａｃｉｎ，ａｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：２８６０−２８７０，２０００
【非特許文献６１】Ｐｉａｚｚａ  ｅｔ  ａｌ，“Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｔｈａｔ  ｄｏｅｓ  ｎｏｔ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ  ｂｕｔ  ｐｏｔｅｎｔｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ．Ｒｅｓ．，２：５７４−５８０，２００９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本開示は、下記式：
【００２０】
【化１】
2014517813.tif 000002
【００２１】
（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨ、アルキル、及び、置換又は非置換の５〜６員環からなる群より選択されるが、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一方はＨ以外であり、Ｒ４及びＲ５がいずれも置換又は非置換の５〜６員環である場合にはＲ４及びＲ５はいずれも置換又は非置換のピリジル環である。Ｒ６は置換又は非置換の５〜６員環である。Ｘはハロゲンである。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物に関する。
【００２２】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６における置換又は非置換の５〜６員環基は、飽和又は不飽和環であってもよく、炭素と場合によってはＮ又はＯ等のヘテロ原子とを有する。
【００２３】
本開示はまた、下記式：
【００２４】
【化２】
2014517813.tif 000003
【００２５】
で表される化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物に関する。
【００２６】
本開示の別の態様は、下記式：
【００２７】
【化３】
2014517813.tif 000004
【００２８】
（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨ、アルキル、及び、置換又は非置換の５〜６員環からなる群より選択され、Ｒ４及びＲ５がいずれも置換又は非置換の５〜６員環である場合にはＲ４及びＲ５はいずれも置換又は非置換のピリジル環である。Ｒ６は置換又は非置換の５〜６員環である。Ｘはハロゲンである。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物を含む医薬組成物に関する。
【００２９】
また、下記式：
【００３０】
【化４】
2014517813.tif 000005
【００３１】
（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨ、アルキル、及び、置換又は非置換の５〜６員環からなる群より選択され、Ｒ４及びＲ５がいずれも置換又は非置換の５〜６員環である場合にはＲ４及びＲ５はいずれも置換又は非置換のピリジル環である。Ｒ６は置換又は非置換の５〜６員環である。Ｘはハロゲンである。）で表される本開示の化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物を哺乳動物における癌の治療又は予防に使用する方法も開示される。
【００３２】
本開示の別の態様は、下記式：
【００３３】
【化５】
2014517813.tif 000006
【００３４】
（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨ、アルキル、及び、置換又は非置換の５〜６員環からなる群より選択されるが、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一方はＨ以外であり、Ｒ４及びＲ５がいずれも置換又は非置換の５〜６員環である場合にはＲ４及びＲ５はいずれも置換又は非置換のピリジル環である。Ｒ６は置換又は非置換の５〜６員環である。Ｘはハロゲンである。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物を、炎症性腸疾患等の慢性炎症疾患及びアルツハイマー病等の特定の神経変性疾患の治療に使用する方法に関する。
【００３５】
本開示のスリンダク誘導体類に特有の性質としては、シクロオキシゲナーゼ１型及び２型酵素に対する阻害作用を有していない点が挙げられる。そうでなければ、生理学的に重要なプロスタグランジンが枯渇して、胃腸、腎臓及び心血管毒性を引き起こし得る。
【００３６】
他の態様として、本開示のスリンダク誘導体類は、固形腫瘍及び血液系腫瘍に由来する種々の腫瘍細胞型に対して強力な腫瘍細胞増殖抑制作用を示すことが分かった。
【００３７】
本開示の更に別の態様は、上記化合物を調製する方法に関する。
【００３８】
本発明に係る特定の化合物は、下記式：
【００３９】
【化６】
2014517813.tif 000007
【００４０】
（式中、Ａｒは置換又は非置換の５〜６員環）で表されるスリンダク又はその誘導体のエステルを変換して調製できる。Ａｒとしては特に限定されないが、例えば下記式：
【００４１】
【化７】
2014517813.tif 000008
【００４２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立にＨ、Ｓアルキル、アルキル及びアルコキシからなる群より選択される。）で表されるものが挙げられる。
【００４３】
上記製造工程によって、下記式：
【００４４】
【化８】
2014517813.tif 000009
【００４５】
で表されるアルデヒドが得られる。
【００４６】
該アルデヒドをＲ４Ｒ５ＮＨで表されるアンモニア又はアミンと反応させる。Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立にＨ、アルキル、及び、置換又は非置換の５〜６員環からなる群より選択され、Ｒ４及びＲ５がいずれも置換又は非置換の５〜６員環である場合にはＲ４及びＲ５はいずれも置換又は非置換のピリジル環である。Ｒ４及びＲ５としては特に限定されないが、例えば下記式：
【００４７】
【化９】
2014517813.tif 000010
【００４８】
で表されるものが挙げられる。
【００４９】
上記製造工程によって、下記式：
【００５０】
【化１０】
2014517813.tif 000011
【００５１】
で表される化合物が得られる。
【００５２】
本開示に係る別の化合物は、下記スキーム：
【００５３】
【化１１】
2014517813.tif 000012
【００５４】
により調製できる。
【００５５】
以下の詳しい説明において、単にベストモードを示して好ましい実施形態のみを記載しているが、本開示の更に別の目的及び利点は当業者には明白であろう。理解されるだろうが、本開示については他の異なる実施形態も可能であり、その詳細のいくつかは種々の自明な点において本開示から外れることなく変形できる。従って、本明細書は本質的に説明のためのものとして捉えるべきであり、限定的なものではない。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】ＮＳＡＩＤであるスリンダクスルフィド（ＳＳ）がシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−１及び−２阻害活性を有すること、及び、スリンダクのアミノ誘導体である（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（５−フルオロ−２−メチル−１−（４−（メチルスルフィニル）ベンジリデン）−１Ｈ−インデン−３−イル）エタンアミン（以下、化合物６という）がこの効果を有していないことを示す。
【図２】スリンダクのトリメトキシアミノ誘導体（化合物６）及びスリンダクスルフィド（ＳＳ）のヒトＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞株に対する腫瘍細胞増殖抑制作用を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
本開示は、下記式：
【００５８】
【化１２】
2014517813.tif 000013
【００５９】
（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨ、アルキル、及び、置換又は非置換の５〜６員環からなる群より選択されるが、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一方はＨ以外であり、Ｒ４及びＲ５がいずれも置換又は非置換の５〜６員環である場合にはＲ４及びＲ５はいずれも置換又は非置換のピリジル環である。Ｒ６は置換又は非置換の５〜６員環である。Ｘはハロゲンである。）で表される新規なスリンダク誘導体、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物に関する。
【００６０】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の置換又は非置換の５〜６員環基は、飽和又は不飽和環であってもよく、炭素と場合によってはＮ又はＯ等のヘテロ原子とを有する。置換基には、アルキル基、ハロ基、アルコキシ基、アミノ基及びアミノアルキル基のうち少なくとも１つが含まれる。
【００６１】
アルキル基は、典型的には１〜１２個の炭素原子を有する。アルキル基は、より典型的には１〜４個の炭素原子を有する。アルキル基としては、メチル、エチル及びプロピル等が好適である。分枝鎖アルキル基としては、イソプロピル及びｔ−ブチル等が挙げられる。アルキル置換芳香族基（アラルキル）としては、フェニルＣ１〜Ｃ３アルキル及びベンジル等が挙げられる。
【００６２】
典型的なアルキル置換芳香族基は、芳香環中に７〜１０個の炭素原子を有する。置換されている場合、上記アルキル基は典型的には１〜６個の炭素原子を有する。
【００６３】
ハロ基としては、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩ等が挙げられる。
【００６４】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、ビフェニル及びジフェニル基等、環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭化水素基を意味し、それぞれハロ又はアルキル基等で置換されていてもよい。
【００６５】
５〜６員環基としては、フェニル；ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾイル及びイミダゾリジニル等のＮ−ヘテロシクロ基；フラニル及びピラニル等のＯ−ヘテロシクロ基；並びに，モルホリニル等のＮ及びＯを両方含むヘテロシクロ基等が挙げられる。置換されている場合、これらの基は典型的にはアルキル基、ハロゲン、アルコキシ基、アミノ基及びアミノアルキル基のうち少なくとも１つで置換されている。上記環は２以上の置換基（トリメトキシ等）で置換されていてもよい。
【００６６】
当然ながら、本開示の化合物類は、特に明記しない限り、分子を構成する考え得る種々の原子における光学異性体及び立体異性体に関するものと理解される。
【００６７】
本開示に係る化合物類は、アルコキシ、アミノ酸等の基をプロドラッグ形成部として使用して、ヒドロキシル又はアミノ官能基においてプロドラッグを形成できる。例えば、ヒドロキシメチル位でモノ、ジ又はトリホスフェートを形成でき、更にこれらのホスフェートからプロドラッグを形成できる。
【００６８】
これらのプロドラッグ誘導体の調製法は種々の文献で検討されている（例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，３１８及びＡｌｉｇａｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ  ＷＯ  ｐｐ／４１５３１，ｐ．３０）。これらの誘導体を調製する際に変換される窒素官能基は、本開示の化合物の１つ（以上）の窒素原子である。
【００６９】
「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がその酸性又は塩基性塩を形成することにより修飾された本開示の化合物の誘導体を意味する。本開示の化合物類は、様々な種類の有機及び無機酸と酸付加塩を形成し、薬化学において多く使用される生理学的に許容される塩を含む。これらの塩も本開示の一部である。これらの塩を形成するのに使用される典型的な無機酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸及び次リン酸等が挙げられる。脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルコン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等の有機酸に由来する塩も使用できる。従って、これらの薬学的に許容される塩としては、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、ヒプル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩及び酒石酸塩等が挙げられる。
【００７０】
「溶媒和物」とは、溶媒と溶質との相互作用で形成される化合物を意味し、水和物を包含する。溶媒和物は、通常、化学量論比又は非化学量論比で結晶構造中に溶媒分子を含む結晶性固体付加物である。
【００７１】
本明細書中、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及びその文法的派生形）とは、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という非排他的な概念として使用されており、「のみからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｎｌｙ  ｏｆ）」という排他的な概念ではない。本明細書中、“ａ”及び“ｔｈｅ”は、単数だけでなく複数も包含すると理解される。
【００７２】
「前癌状態」とは、癌に罹患しやすい傾向を有する患者を意味する。
【００７３】
本開示に係る化合物類は、例えば以下の方法により調製できる。
【００７４】
【化１３】
2014517813.tif 000014
Ａ）ＤＩＢＡＬＨ，トルエン，−７０℃  Ｂ）ＮａＢＨ４，ＭｅＯＨ，室温  Ｃ）ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド，１,２−ジクロロエタン，室温
【００７５】
上記化合物類の数例は、以下のスキームで調製された。
【００７６】
【化１４】
2014517813.tif 000015
【００７７】
また、本開示に係る各種化合物類は、以下のようにしても調製できる。
【００７８】
【化１５】
2014517813.tif 000016
【００７９】
方法Ａ
アルゴン雰囲気下、−７０℃のエステル（１当量）の乾燥トルエン溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ）のトルエン溶液（１．２当量）をゆっくり加え、得られた混合物を−７０℃で１〜２時間攪拌した。メタノール（１０ｍＬ）を−７０℃でゆっくりと加え、室温まで昇温した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製のアルデヒドをそれ以上は精製しないで次の工程で使用した。
【００８０】
方法Ｂ
アルゴン雰囲気下、室温で、アルデヒド（１当量）及びアミン（１．５当量）を乾燥ＭｅＯＨ中で混合した。反応混合物を室温で攪拌し、ＴＬＣで反応の進行状況を観察した。アルジミンが完全に形成した後（３〜５ｈ）、室温でＮａＢＨ４（１．５当量）をゆっくり加えた。反応混合物を１５分間攪拌後、１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で留去し、カラムクロマトグラフィーで精製することで、スリンダクアミンを黄色粘性液として得た。
【００８１】
方法Ｃ
アルゴン雰囲気下、アルデヒド（１当量）及びアミン（１．５当量）を乾燥１，２−ジクロロエタン中で混合した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５当量）で処理した。アルデヒドが完全に無くなるまで（３〜５ｈ）、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製することで、スリンダクアミンを黄色粘性液として得た。方法Ｂ及びＣにおける反応の典型的な収率は５０〜９０％である。
【００８２】
方法Ｄ
塩化オキサリルをスリンダク（１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に加え、次いでＤＭＦを２滴加えた。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。真空下で溶媒を留去し、粗製の酸塩化物をそれ以上は精製しないで次の工程で使用した。粗製の酸塩化物をＣＣｌ４（２５ｍＬ）に懸濁させ、室温でトリメチルシリルアジド（１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１５分攪拌し、窒素の放出が止まるまで攪拌しながらゆっくりと加熱した。減圧下で溶媒を留去することで、イソシアネートを黄色粘性液として得た。粗製のイソシアネート酢酸溶液（８０ｍＬ）に濃塩酸（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃の水蒸気浴で３０分間加熱した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。固体ろ物を水、次いでエーテルで洗浄することで、スリンダクメタンアミンを塩酸塩として得た。
【００８３】
方法Ｅ
アルゴン雰囲気下、アルデヒド（２．０当量）及びアミン（１．０当量）を乾燥１，２−ジクロロエタン中で混合し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５当量）で処理した。アミンが完全に無くなるまで（３〜５ｈ）、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ社製クロマトグラフィー装置で生成物を精製することで、スリンダクアミンを黄色粘性液として得た。
【００８４】
方法Ｆ
窒素雰囲気下、０℃のスリンダクスルフィド（１当量）のＴＨＦ溶液にボランのＴＨＦ（１．２当量）溶液を加え、反応混合物を冷却下で３０分間、次いで室温で２時間攪拌した。反応混合物に水をゆっくり加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。粗製のアルコールをカラムクロマトグラフィーで精製した。上記アルコール及びテトラブチルアンモニウムヨージド（２当量）をピリジン（２．２当量）及びＣＨ２Ｃｌ２に加えた溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．８当量）を−７８℃で１５分間、次いで室温で１時間ゆっくり添加した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで連続洗浄した。有機相を蒸発させて得た粗残渣をクロマトグラフィーにかけることで、スリンダクのヨウ化物を得た。アジ化ナトリウム（１．５当量）のＣＨ３ＣＮ溶液で上記ヨウ化物を１０時間還流した。上記溶液にトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（１当量）を室温で添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で３時間攪拌した。反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、スリンダクアミンを黄色粘性液として得た。
【００８５】
実施例１
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（５−フルオロ−２−メチル−１−（４−（メチルスルフィニル）ベンジリデン）−１Ｈ−インデン−３−イル）エタンアミン（１）
方法Ａ及びＣに従って、表題化合物１を黄色粘性液として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．７２−７．６３（４Ｈ，ｍ，２’−Ｈ，３’−Ｈ，５’−Ｈ，６’−Ｈ），７．３２−７．２２（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．０８（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．３Ｈｚ，４−Ｈ），６．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，６−Ｈ），３．８４（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ２−Ｐｈ），２．９０−２．７５（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ），２．８０（３Ｈ，ｓ，−ＳＯＣＨ３），２．１７（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）．ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ［Ｃ２７Ｈ２６ＦＮＯＳ＋Ｈ］＋：４３２．１７９１９，Ｆｏｕｎｄ：４３２．１７９９０．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ［Ｃ２７Ｈ２６ＦＮＯＳ＋０．５Ｈ２Ｏ］：Ｃ，７３．６１；Ｈ，６．１８；Ｎ，３．１８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．７４；Ｈ，５．９５；Ｎ，３．０８
【００８６】
実施例２
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−２−メチル−１−（４−（メチルスルフィニル）ベンジリデン）−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）エタンアミン（２）
方法Ａ及びＢに従って、表題化合物２を黄色粘性液として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．７２−７．６４（４Ｈ，ｍ，２’−Ｈ，３’−Ｈ，５’−Ｈ，６’−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１．８Ｈｚ，５”−Ｈ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ，７−Ｈ），７．０８（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ，４−Ｈ），６．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，６−Ｈ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３．３Ｈｚ，４”−Ｈ），６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３．０Ｈｚ，３”−Ｈ），３．８３（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ２−Ｆｕｒａｎ），２．８４−２．７６（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ），２．８０（３Ｈ，ｓ，−ＳＯＣＨ３），２．１６（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ［Ｃ２５Ｈ２４ＦＮＯ２Ｓ＋０．４Ｈ２Ｏ］：Ｃ，７０．０４；Ｈ，５．８３；Ｎ，３．２７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．０５；Ｈ，５．９５；Ｎ，３．２６
【００８７】
実施例３
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（５−フルオロ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）ベンジリデン）−１Ｈ−インデン−３−イル）エタンアミン（３）
方法Ａ及びＢに従って、表題化合物３を黄色粘性液として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．３５−７．２１（８Ｈ，ｍ，２’−Ｈ，６’−Ｈ，７−Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．０６（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ，４−Ｈ），６．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，６−Ｈ），３．８３（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ２−Ｐｈ），２．８９−２．７５（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ），２．５４（３Ｈ，ｓ，−ＳＣＨ３），２．１６（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）．ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ［Ｃ２７Ｈ２６ＦＮＳ＋Ｈ］＋：４１６．１８４２８，Ｆｏｕｎｄ：４１６．１８４５２．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ［Ｃ２７Ｈ２６ＦＮＳ＋０．２Ｈ２Ｏ］：Ｃ，７７．３６；Ｈ，６．３５；Ｎ，３．３４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７７．４０；Ｈ，６．４８；Ｎ，３．２１
【００８８】
実施例４
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）ベンジリデン）−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）エタンアミン（４）
方法Ａ及びＢに従って、表題化合物４を黄色粘性液として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．３６−７．２６（４Ｈ，ｍ，２’−Ｈ，６’−Ｈ，７−Ｈ，５”−Ｈ），７．０６（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ，４−Ｈ），６．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，６−Ｈ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３．３Ｈｚ，４”−Ｈ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３．０Ｈｚ，３”−Ｈ），３．８２（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ２−Ｆｕｒａｎ），２．８６−２．７３（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ），２．５４（３Ｈ，ｓ，−ＳＣＨ３），２．１６（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）．ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ［Ｃ２５Ｈ２４ＦＮＯＳ＋Ｈ］＋：４０６．１６３５４，Ｆｏｕｎｄ：４０６．１６３８８．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ［Ｃ２５Ｈ２４ＦＮＯＳ＋０．２Ｈ２Ｏ］：Ｃ，７３．３９；Ｈ，６．０１；Ｎ，３．４２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．２５；Ｈ，５．９７；Ｎ，３．２０
【００８９】
実施例５
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）ベンジリデン）−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）エタンアミン（５）
方法Ａ及びＢに従って、表題化合物５を黄色粘性液として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．０９（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ，４−Ｈ），６．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１１．７Ｈｚ，６−Ｈ），２．８８−２．７７（６Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−），２．５４（３Ｈ，ｓ，−ＳＣＨ３），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ２−Ｎ＜），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２”−Ｈ，６”−Ｈ），２．１９（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３），１．５１−１．４８（４Ｈ，ｍ，３”−Ｈ，５”−Ｈ），１．４１−１．３５（２Ｈ，ｍ，４”−Ｈ）．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ［Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ２Ｓ＋Ｏ．８Ｈ２Ｏ］：Ｃ，７１．９０；Ｈ，７．７３；Ｎ，６．２１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．０４；Ｈ，８．０８；Ｎ，５．８１
【００９０】
実施例６
（Ｚ）−Ｎ１−（２−（５−フルオロ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）ベンジリデン）−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６）
方法Ａ及びＢに従って、表題化合物６を黄色粘性液として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．０７（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．３Ｈｚ，４−Ｈ），６．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，６−Ｈ），２．８６−２．７２（６Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−），２．５４（３Ｈ，ｓ，−ＳＣＨ３），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ２−Ｎ＜），２．２２（６Ｈ，ｓ，−Ｎ（ＣＨ３）２），２．１７（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）．ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ［Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｓ＋Ｈ］＋：３９７．２１０８２，Ｆｏｕｎｄ：３９７．２１０６６
【００９１】
実施例７
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（５−フルオロ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）ベンジリデン）−１Ｈ−インデン−３−イル）エタンアミン（７）
方法Ａ及びＣに従って、表題化合物７を黄色粘性液として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．３２−７．２２（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．０４（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，４−Ｈ），６．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，６−Ｈ），３．８４（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ２−Ｐｈ），３．１３（３Ｈ，ｓ，−ＳＯ２ＣＨ３），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ），２．１６（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）．ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ［Ｃ２７Ｈ２６ＦＮＯ２Ｓ＋Ｈ］＋：４４８．１７４１０，Ｆｏｕｎｄ：４４８．１７４６７．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ［Ｃ２７Ｈ２６ＦＮＯ２Ｓ＋０．５Ｈ２Ｏ］：Ｃ，７１．０３；Ｈ，５．９６；Ｎ，３．０７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．８２；Ｈ，５．７１；Ｎ，２．９３
【００９２】
実施例８
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（５−フルオロ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−１Ｈ−インデン−３−イル）エタンアミン（８）
方法Ａ及びＣに従って、表題化合物８を黄色粘性液として得た（ＬＣＭＳ純度：１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．３２−７．２２（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ），７．０７（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ，４−Ｈ），６．７３（２Ｈ，ｓ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），６．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１１．６Ｈｚ，６−Ｈ），３．９２（３Ｈ，ｓ，４’−ＯＣＨ３），３．８７（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ２−Ｐｈ），３．８４（６Ｈ，ｓ，３’−ＯＣＨ３，５’−ＯＣＨ３），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ），２．１６（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）．ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ［Ｃ２９Ｈ３０ＦＮＯ３＋Ｈ］＋：４６０．２２８２５，Ｆｏｕｎｄ：４６０．２２８３６
【００９３】
実施例９
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（５−フルオロ−２−メチル−１−（ピリジン−４−イルメチレン）−１Ｈ−インデン−３−イル）エタンアミン（９）
方法Ａ及びＢに従って、表題化合物９を黄色粘性液として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ８．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．３３−７．２１（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），６．９５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ，４−Ｈ），６．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，６−Ｈ），３．８７（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ２−Ｐｈ），２．８９−２．７９（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ），２．１５（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ［Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ２＋０．５Ｈ２Ｏ］：Ｃ，７５．８９；Ｈ，６．５７；Ｎ，７．０８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．８７；Ｈ，５．８７；Ｎ，６．２５
【００９４】
実施例１０
（Ｚ）−（５−フルオロ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）ベンジリデン）−１Ｈ−インデン−３−イル）メタンアミン（１０）
方法Ｄに従って、表題化合物１０を黄色粘性液として収率７０％（ＨＰＬＣ純度：９８．７％）で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．２４（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ，４−Ｈ），６．７１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ，６−Ｈ），３．６５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２−ＮＨ２），２．５３（３Ｈ，ｓ，−ＳＣＨ３），２．１５（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３），１．６４（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２）
【００９５】
実施例１１
（Ｚ）−（５−フルオロ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−１Ｈ−インデン−３−イル）メタンアミン（１２）
方法Ｄに従って、表題化合物１１を黄色固体として収率８８％（ＨＰＬＣ純度：９０．５％）で得た。
Ｍ．Ｐ．１０８．８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．０Ｈｚ，７−Ｈ），７．１４（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，４−Ｈ），６．７４（２Ｈ，ｓ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），６．６１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ，６−Ｈ），３．９３（３Ｈ，ｓ，４’−ＯＣＨ３），３．８４（６Ｈ，ｓ，３’−ＯＣＨ３，５’−ＯＣＨ３），３．８２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２−ＮＨ２），２．７３（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２），２．２１（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）
【００９６】
実施例１２
（Ｚ）−１−（５−フルオロ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）ベンジリデン）−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−４−イルメチル）メタンアミン（１２）
方法Ｄ及びＥに従って、表題化合物１１を黄色粘性液として収率８４％（ＨＰＬＣ純度：９５．９％）で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，２”−Ｈ，６”−Ｈ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．２８−７．２６（６Ｈ，ｍ，３’−Ｈ，５’−Ｈ，３”−Ｈ，５”−Ｈ），７．０９（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，４−Ｈ），６．５８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ，６−Ｈ），３．５５（４Ｈ，ｓ，ＣＨ２−Ａｒ），３．５１（２Ｈ，ｓ，３−ＣＨ２），２．５３（３Ｈ，ｓ，−ＳＣＨ３），２．１８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）．ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ［Ｃ３１Ｈ２８ＦＮ３Ｓ＋Ｈ］＋：４９４．２０６０７，Ｆｏｕｎｄ：４９４．２０６３６
【００９７】
実施例１３
（Ｚ）−１−（５−フルオロ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−４−イルメチル）メタンアミン（１３）
方法Ｄ及びＥに従って、表題化合物１３を黄色固体として収率７５％（ＨＰＬＣ純度：１００％）で得た。
Ｍ．Ｐ．６６．４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２”−Ｈ，６”−Ｈ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．２８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，３”−Ｈ，５”−Ｈ），７．０９（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ，４−Ｈ），６．７１（２Ｈ，ｓ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），６．６０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ，６−Ｈ），３．９２（３Ｈ，ｓ，４’−ＯＣＨ３），３．８３（６Ｈ，ｓ，３’−ＯＣＨ３，５’−ＯＣＨ３），３．５６（４Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ａｒ），３．５１（２Ｈ，ｓ，３−ＣＨ２），２．１９（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）．ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ［Ｃ３３Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３＋Ｈ］＋：５３８．２５００５，Ｆｏｕｎｄ：５３８．２５０１７
【００９８】
実施例１４
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）ベンジリデン）−１Ｈ−インデン−３−イル）エタンアミン
方法Ｆに従って、表題化合物１４を黄色粘性液として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．０８（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ，４−Ｈ），６．５６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ，６−Ｈ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ２−ＮＨ２），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３−ＣＨ２），２．５４（３Ｈ，ｓ，−ＳＣＨ３），２．１８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）．ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ［Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＳ＋Ｈ］＋：３２６．１３７３２，Ｆｏｕｎｄ：３２６．１３８０５
【００９９】
本開示によれば、開示した化合物類は、哺乳類における癌の治療において驚くほど有用性が高いことが分かった。
【０１００】
以下の表は、本発明によって達成され得る特性の改善を表す。
【０１０１】
表１：スリンダクアミン誘導体及び還元的アミノ化物の結腸腫瘍細胞増殖抑制作用。３種のヒト結腸腫瘍細胞株で得られた結果を以下の表に示す。
【０１０２】
【表１−１】
2014517813.tif 000017
【０１０３】
【表１−２】
2014517813.tif 000018
【０１０４】
【表１−３】
2014517813.tif 000019
【０１０５】
上述の通り、本開示の化合物に特有の性質とは、シクロオキシゲナーゼ１型及び２型酵素に対する阻害作用を有していないことである。そうでなければ、生理学的に重要なプロスタグランジンが枯渇して、胃腸、腎臓及び心血管毒性を引き起こし得る。図１では、スリンダクスルフィド等のＮＳＡＩＤがシクロオキシゲナーゼ１型及び２型の酵素活性に対して阻害能を有するのに対して、上述の性質を持つスリンダクのトリメトキシベンジルアミノ誘導体（本明細書中、化合物６という）はこの活性を有さないことを比較することで、上記性質を示している。図１から、ＮＳＡＩＤであるスリンダクスルフィド（ＳＳ）がシクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２阻害活性を有すること、並びに、化合物６であるスリンダクのアミノ誘導体がこの作用を有していないことが分かる。酵素活性は、組換えＣＯＸ酵素を用いた比色分析法により測定した。各ＣＯＸアイソザイムのＩＣ５０値（５０％阻害濃度）を列挙する。図２は、スリンダクのトリメトキシアミノ誘導体（化合物６）及びスリンダクスルフィド（ＳＳ）のヒトＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞株に対する腫瘍細胞増殖抑制作用を示す。増殖抑制作用は、標準的な細胞生存率アッセイ（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．）を用いて７２時間処理後に測定した。
【０１０６】
図２及び表２〜３に示すように、腫瘍細胞増殖阻害能に関して、スリンダクスルフィドと比較して化合物６では予想外の改善が見られ、これは上記化合物類が有するもう一つの利点である。別の態様としては、表２に示す通り、「ＮＣｌ−６０」パネルから得たヒト腫瘍細胞株が化合物６に対して感受性を有することから、本開示の化合物類は固形腫瘍及び血液悪性腫瘍に由来する各種腫瘍細胞に対して強い腫瘍細胞増殖抑制作用を示すことが分かった。表３は、腺腫（前癌性病変）又は腺癌（悪性病変）に由来するヒト結腸腫瘍細胞株のスリンダクの各種アミノ誘導体に対する感受性を示す。
【０１０７】
表２：「ＮＣｌ−６０パネル」から得たヒト腫瘍細胞株における化合物６の広域スペクトル腫瘍細胞増殖抑制作用。
【０１０８】
【表２】
2014517813.tif 000020
【０１０９】
組織培養処理した９６ウェルマイクロタイタープレートに１ウェル当たり５０００〜２００００個（細胞株による）、総体積５０μｌで細胞を播種した。すべての細胞株のアッセイ培地としては、１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０を使用した。一晩培養後、事前に５０μｌの細胞及び培地を入れておいた適切なウェルに２Ｘ原液５０μｌを添加して細胞をＳＲＩ２１８８２で７２時間処理し、必要な最終濃度の化合物に細胞を曝露した。細胞生存率は、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）により測定した。
【０１１０】
表３：スリンダクのアミノ誘導体類が有する腫瘍細胞増殖抑制作用。腫瘍細胞増殖阻害能は、標準的な細胞生存率アッセイ（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．）を用いて７２時間処理後にＩＣ５０値を算出することで測定した。ヒト結腸腫瘍細胞株ＨＴ−２９、ＳＷ４８０、ＨＣＴ１１６及びＣｏｌｏ７４１は結腸腺癌由来であり、ＬＴ９７は腺腫由来である。ヒト胎児結腸細胞（ＦＨＣ）は正常結腸細胞の代表例である。シクロオキシゲナーゼ１及び２（ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２）阻害作用を有していないことも示される。スリンダクスルフィドを比較として示す。
【０１１１】
【表３】
2014517813.tif 000021
【０１１２】
また、本開示によれば、本開示に係るアミノ誘導体類は、腫瘍細胞におけるｃＧＭＰシグナル伝達を活性化でき、発癌性β−カテニン転写活性を抑制でき、マウスにおいて望ましい薬物動態特性を示したことに留意されたい。
【０１１３】
本開示に沿って、上記スリンダク誘導体類は単独で使用しても適切に併用してもよく、薬学的に許容される担体やＮＳＡＩＤを含む各種癌治療薬等の他の薬学的に活性な化合物及び／又は放射線治療と組み合わせて使用してもよい。有効成分は任意の好適な量で医薬組成物中に含まれていてもよい。
【０１１４】
本明細書中、基剤、アジュバント、賦形剤、希釈剤等の薬学的に許容される担体は、当業者に周知のものである。典型的には、薬学的に許容される担体は活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用条件下では副作用や毒性を有さない。薬学的に許容される担体としてはポリマーやポリマーマトリクスも包含される。
【０１１５】
担体は、組成物を投与する際の具体的な方法などによって選択される。従って、本発明の医薬組成物の好適な剤形は多種多様である。以下に挙げる経口、エアゾール、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、直腸及び膣投与用の剤形は単なる例示であり、これらに限定されない。
【０１１６】
経口投与に好適な剤形としては、（ａ）水、生理食塩水又はオレンジジュース等の希釈剤に化合物を有効量溶かしたものなどの液剤；（ｂ）有効成分を固体又は顆粒として所定量含むカプセル剤、サシェ、錠剤、薬用ドロップ剤及びトローチ剤；（ｃ）散剤；（ｄ）適切な液体を用いた懸濁剤；並びに、（ｅ）好適な乳剤が挙げられる。液状剤形は、水、シクロデキストリン、ジメチルスルホキシド、並びに、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン及びポリエチレンアルコール（ポリエチレングリコール等）などのアルコール等の希釈剤を含んでもよく、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤が添加されていてもいなくてもよい。カプセル剤形としては、例えば、界面活性剤、滑沢剤、並びに、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチ等の不活性充填剤などを含む通常の硬質又は軟質シェルゼラチン型のものが挙げられる。錠剤剤形は、ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微結晶セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアーガム、コロイダルシリカ、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香料及び薬理学に適合する担体を１以上含んでもよい。薬用ドロップ剤形は、フレーバー剤（通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカント）中に有効成分を含んでもよく、トローチ剤は、ゼラチン及びグリセリン、又は、スクロース及びアラビアゴム等の不活性基材中に有効成分を含んでもよく、乳剤及びゲルはゼラチン及びグリセリン、又は、スクロース及びアラビアゴム等の不活性基材中に有効成分を含んでもよく、また、有効成分に加えて、当該分野で公知の担体を含んでもよい。
【０１１７】
スリンダク誘導体は、単独で又は他の好適な成分と組み合わせて、吸入投与用エアゾール剤形に調剤することができる。これらのエアゾール剤形は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン及び窒素等の許容される加圧噴射剤中に仕込むことができる。また、ネブライザーやアトマイザー等を用いる非加圧製剤用の調合薬として調合してもよい。
【０１１８】
非経口投与に好適な剤形としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤及び対象者の血液と製剤とを等張にするための溶質を含んでいてもよい水性／非水性の無菌等張注射液、並びに、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤及び保存剤を含んでいてもよい水性／非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。上記化合物は、水、生理食塩水、デキストロース水溶液及び類似の糖溶液類、アルコール類（エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール等）、グリコール類（プロピレングリコール又はポリエチレングリコール（ポリ（エチレングリコール）４００）等）、グリセロールケタール類（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール等）、エーテル、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくはグリセリド又はアセチル化脂肪酸グリセリド等を含む無菌液又は液体混合物等の薬学的担体中の生理学的に許容される希釈剤に加えてもよく、薬学的に許容される界面活性剤（セッケン若しくは洗剤等）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース等）又は乳化剤並びに他の薬学的アジュバントを添加してもしなくてもよい。
【０１１９】
非経口剤形で使用できるオイルとしては、石油、動物油、植物油及び合成油が挙げられる。オイルの具体例としては、落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリン及び鉱油が挙げられる。非経口剤形で使用するのに好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは好適な脂肪酸エステルの一例である。非経口剤形で使用するのに好適なセッケンとしては、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩が挙げられる。好適な洗剤としては、（ａ）ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム及びハロゲン化アルキルピリジニウム等のカチオン性洗剤；（ｂ）アルキル、アリール及びオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテル及び硫酸モノグリセリド及びスルホコハク酸塩等のアニオン性洗剤；（ｃ）脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体等の非イオン性洗剤；（ｄ）アルキルβ−アミノプロピオン酸塩及び２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩等の両性洗剤；並びに、（ｅ）これらの混合物が挙げられる。
【０１２０】
非経口剤形は、典型的には約０．５〜約２５重量％の有効成分を溶液中に含有する。これらの剤形では、好適な保存剤及び緩衝剤を使用できる。注射部位における刺激をできる限り低減する又は取り除くため、これらの組成物は、ＨＬＢ（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ｂａｌａｎｃｅ）値が約１２〜約１７の非イオン性界面活性剤を１以上含んでいてもよい。これらの剤形における界面活性剤の量は約５〜約１５重量％である。好適な界面活性剤としては、ソルビタンモノオレエート等のポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルや、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合で形成される疎水基を有するエチレンオキシドの高分子量付加物が挙げられる。
【０１２１】
薬学的に許容される賦形剤も当業者に周知である。賦形剤は、具体的な化合物及び具体的な組成物投与方法などによって選択される。従って、本開示の医薬組成物の好適な剤形は多種多様である。以下に示す方法及び賦形剤は単なる例示であり、これらに限定されない。薬学的に許容される賦形剤は、有効成分の作用を妨害せず、副作用を起こさないことが好ましい。好適な担体及び賦形剤としては、水、アルコール及びプロピレングリコール等の溶媒、固体吸収剤及び希釈剤、界面活性剤、懸濁化剤、錠剤用バインダー、滑沢剤、フレーバー剤及び着色剤が挙げられる。
【０１２２】
製剤は、単回投与用又は反復投与用の密閉容器（アンプル、バイアル等）に封入してもよく、注射で使用する直前に無菌液状賦形剤（例えば水）を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。要時調製注射液及び懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製してもよい。注射用組成物に用いる効果的な薬学的担体が必要とする条件は当業者に周知である。“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ”，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，２３８−２５０（１９８２）及び“ＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ”，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ  ｅｄ．，６２２−６３０（１９８６）を参照されたい。
【０１２３】
局所投与に好適な剤形としては、フレーバー剤（通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカント）中に有効成分を含む薬用ドロップ；ゼラチン及びグリセリン、又は、スクロース及びアラビアゴム等の不活性基材中に有効成分を含むトローチ剤；好適な液状担体中に有効成分を含むうがい薬；並びに、当該分野で公知の担体を有効成分に加えて含むクリーム、乳剤及びゲルが挙げられる。
【０１２４】
また、直腸投与に好適な剤形は、乳化基材又は水溶性基材等の各種基材と混合して得られる坐剤であってもよい。膣投与に好適な剤形は、当該分野において適切であることが公知の担体を有効成分に加えて含む膣座薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー処方としてもよい。
【０１２５】
本開示の化合物の動物に対する外因性投与の好適な方法を利用できること、さらに、特定の化合物を投与するのに２以上の経路が利用できるものの、ある特定の経路であれば他の経路と比べてより即時的且つ効果的に反応を行えることが当業者には理解されよう。
【０１２６】
本開示はまた、哺乳動物、特にヒトにおける前癌状態又は異形成（すなわち上皮内腫瘍形成）及び癌を治療する方法を提供する。上記方法は、上述のスリンダク誘導体を治療に有効な量で哺乳動物に投与することを含む。
【０１２７】
これらの用途に関して、本方法は、腫瘍形成及び腫瘍増殖を阻害したり、転移、特に大腸癌を含む悪性疾患を治療したりするのに効果的な化合物を治療に有効な量で動物、特に哺乳動物、更にはヒトに投与することを含む。本方法はまた、結腸腺腫性ポリープや他の肌（日光角化症）、膀胱、子宮頸部、食道、口腔、肺、前立腺及び胸部における異形成病変（上皮内腫瘍形成ともいう）等の前癌性病変を治療するための化合物を治療に有効な量で投与することを含む。
【０１２８】
本開示の化合物及び組成物は、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫及び多発性骨髄腫等の白血病及びリンパ腫；脳腫瘍、神経芽腫、網膜芽腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍及び軟部肉腫等の小児固形腫瘍；並びに、肺癌、乳癌、前立腺癌、泌尿器癌、子宮癌、口腔癌、膵臓癌、黒色腫等の皮膚癌、胃癌、卵巣癌、脳腫瘍、肝臓癌、喉頭癌、甲状腺癌、食道癌及び精巣癌等の大人で一般的な固形腫瘍等、多くの癌を治療するのに投与できる。
【０１２９】
本開示はまた、ＮＳＡＩＤが有益であるものの、シクロオキシゲナーゼ阻害（すなわち炎症性腸疾患）の点で禁忌となり得るか、あるいは、アルツハイマー病等のある種の神経変性疾患等、効果をもたらす上でシクロオキシゲナーゼ阻害が不要と思われるある種の慢性炎症状態を治療することにも関する。ＮＳＡＩＤを用いた治療が有益な適応疾患はこれ以外にも存在し、それらについても本開示で記載した化合物を用いて治療又は予防できる。
【０１３０】
本発明において動物、特にヒトに投与する用量とは、適切な時間枠にわたって該動物における治療反応をもたらすのに充分な量であるのが望ましい。動物の状態、動物の体重、並びに、癌の重症度及びステージ等の各種要因によって投与量が異なることが当業者には理解されよう。
【０１３１】
好適な用量とは、腫瘍組織において望ましい応答をもたらすことが知られている有効成分濃度となる量である。好ましい投与量とは、御し難い副作用を引き起こすことなく癌を最大限に阻害することとなる量である。
【０１３２】
典型的な治療において投与される本開示の化合物の合計量は、一日量として、マウスの体重あたり約１０〜約１０００ｍｇ／ｋｇであることが好ましく、ヒトの体重あたり約１００〜約５００ｍｇ／ｋｇであることが好ましく、２００〜約４００ｍｇ／ｋｇであることがより好ましい。上記合計量は、必須ではないものの、典型的には１日約１回〜１日約３回で約２４ヶ月間、好ましくは１日２回で約１２ヶ月間にわたって少量ずつ投与する。
【０１３３】
また、投与サイズは、投与の経路、タイミング及び頻度、並びに、化合物の投与に伴う可能性のある副作用及び望ましい生理学的効果の有無、性質及び程度によって決定される。種々の状態又は病状、特に慢性疾患の状態又は病状によっては、治療が長引いて反復投与を伴うことが当業者には理解されよう。
【０１３４】
本開示の方法は、本発明の誘導体類以外の化学療法剤を投与することを更に含む。この目的で任意の好適な化学療法剤を使用できる。化学療法剤は、典型的にはアルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、抗炎症剤、ホルモン剤、分子標的薬、血管新生阻害薬及び各種薬剤からなる群より選択される。
【０１３５】
アルキル化化学療法剤としては、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、ロムスチン、シクロホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、プロカルバジン、チオテパ、ウラシルマスタード、トリエチレンメラミン、ブスルファン、ピポブロマン、ストレプトゾシン、イホスファミド、ダカルバジン、カルボプラチン及びヘキサメチルメラミン等が挙げられる。
【０１３６】
代謝拮抗剤である化学療法剤としては、シトシン・アラビノシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、チオグアニン、フロクスウリジン、フルダラビン及びクラドリビン等が挙げられる。
【０１３７】
天然物である化学療法剤としては、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、カンプトテシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エトポシド、マイトマイシンＣ、パクリタキセル、タキソテールドセタキセル、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、イダルビシン、ミトキサントロン、ミトラマイシン及びデオキシコホルマイシン等が挙げられる。
【０１３８】
ホルモン剤としては、タモキシフェン及びフルベストラント等のエストロゲン受容体アンタゴニスト、アナストロゾール等のアロマターゼ阻害剤、シプロテロン及びフルタミン（ｆｌｕｔａｍｉｎｅ）等のアンドロゲン受容体アンタゴニスト、並びに、ロイプロリド等のゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト等が挙げられる。抗炎症薬としては、プレドニゾン等のアドレノコルチコイド、及び、スリンダク又はセレコキシブ等の非ステロイド系抗炎症薬等が挙げられる。分子標的薬としては、リツキシマブ、セツキシマブ及びトラスツズマブ等のモノクローナル抗体、並びに、イマチニブ、エルロチニブ及びオルチズミブ（ｏｒｔｉｚｕｍｉｂ）等の低分子等が挙げられる。血管新生阻害薬としては、サリドマイド及びベバシズマブ等が挙げられる。前述の各種化学療法剤としては、ミトタン、三酸化二ヒ素、トレチノイン、サリドマイド、レバミゾール、Ｌ−アスパラギナーゼ及びヒドロキシウレア等が挙げられる。
【０１３９】
本開示の例示的実施形態を以下に示す。
【０１４０】
実施形態Ａ
下記式：
【０１４１】
【化１６】
2014517813.tif 000022
【０１４２】
（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨ、アルキル、及び、置換又は非置換の５〜６員環からなる群より選択されるが、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一方はＨ以外であり、Ｒ４及びＲ５がいずれも置換又は非置換の５〜６員環である場合にはＲ４及びＲ５はいずれも置換又は非置換のピリジル環である。Ｒ６は置換又は非置換の５〜６員環である。Ｘはハロゲンである。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【０１４３】
実施形態Ｂ
下記式：
【０１４４】
【化１７】
2014517813.tif 000023
【０１４５】
で表される実施形態Ａの化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【０１４６】
実施形態Ｃ
下記式：
【０１４７】
【化１８】
2014517813.tif 000024
【０１４８】
で表される実施形態Ａの化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【０１４９】
実施形態Ｄ
下記式：
【０１５０】
【化１９】
2014517813.tif 000025
【０１５１】
で表される実施形態Ａの化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【０１５２】
実施形態Ｅ
下記式：
【０１５３】
【化２０】
2014517813.tif 000026
【０１５４】
で表される実施形態Ａの化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【０１５５】
実施形態Ｆ
下記式：
【０１５６】
【化２１】
2014517813.tif 000027
【０１５７】
で表される実施形態Ａの化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【０１５８】
実施形態Ｇ
下記式：
【０１５９】
【化２２】
2014517813.tif 000028
【０１６０】
で表される実施形態Ａの化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【０１６１】
実施形態Ｈ
下記式：
【０１６２】
【化２３】
2014517813.tif 000029
【０１６３】
で表される実施形態Ａの化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【０１６４】
実施形態Ｉ
下記式：
【０１６５】
【化２４】
2014517813.tif 000030
【０１６６】
で表される実施形態Ａの化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【０１６７】
実施形態Ｊ
下記式：
【０１６８】
【化２５】
2014517813.tif 000031
【０１６９】
で表される実施形態Ａの化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【０１７０】
実施形態Ｋ
下記式：
【０１７１】
【化２６】
2014517813.tif 000032
【０１７２】
で表される実施形態Ａの化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【０１７３】
実施形態Ｌ
下記式：
【０１７４】
【化２７】
2014517813.tif 000033
で表される化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【０１７５】
実施形態Ｍ
下記式：
【０１７６】
【化２８】
2014517813.tif 000034
【０１７７】
で表される実施形態Ａの化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物。
【０１７８】
実施形態Ｎ
下記式：
【０１７９】
【化２９】
2014517813.tif 000035
【０１８０】
（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨ、アルキル、及び、置換又は非置換の５〜６員環からなる群より選択されるが、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一方はＨ以外であり、Ｒ４及びＲ５がいずれも置換又は非置換の５〜６員環の場合にはＲ４及びＲ５はいずれも置換又は非置換のピリジル環である。Ｒ６は置換又は非置換の５〜６員環である。Ｘはハロゲンである。）で表される化合物及び／又は実施形態Ａ〜Ｍのいずれか１つに係る化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物並びにこれらの混合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【０１８１】
実施形態Ｏ
哺乳動物における前癌状態又は癌を治療する方法であって、下記式：
【０１８２】
【化３０】
2014517813.tif 000036
【０１８３】
（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨ、アルキル、及び、置換又は非置換の５〜６員環からなる群より選択されるが、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一方はＨ以外であり、Ｒ４及びＲ５がいずれも置換又は非置換の５〜６員環である場合にはＲ４及びＲ５はいずれも置換又は非置換のピリジル環である。Ｒ６は置換又は非置換の５〜６員環である。Ｘはハロゲンである。）で表される化合物及び／又は実施形態Ａ〜Ｍのいずれか１つに係る化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物を治療に有効な量で哺乳動物へ投与することを含む方法。
【０１８４】
実施形態Ｐ
慢性炎症疾患の患者を治療する方法であって、下記式：
【０１８５】
【化３１】
2014517813.tif 000037
【０１８６】
（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨ、アルキル、及び、置換又は非置換の５〜６員環からなる群より選択されるが、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一方はＨ以外であり、Ｒ４及びＲ５がいずれも置換又は非置換の５〜６員環である場合にはＲ４及びＲ５はいずれも置換又は非置換のピリジル環である。Ｒ６は置換又は非置換の５〜６員環である。Ｘはハロゲンである。）で表される化合物及び／又は実施形態Ａ〜Ｍのいずれか１つに係る化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物を治療に有効な量で患者へ投与することを含む方法。
【０１８７】
実施形態Ｑ
上記慢性炎症疾患は炎症性腸疾患である、実施形態Ｐに係る方法。
【０１８８】
実施形態Ｒ
神経変性疾患の患者を治療する方法であって、下記式：
【０１８９】
【化３２】
2014517813.tif 000038
【０１９０】
（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨ、アルキル、及び、置換又は非置換の５〜６員環からなる群より選択されるが、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一方はＨ以外であり、Ｒ４及びＲ５がいずれも置換又は非置換の５〜６員環である場合にはＲ４及びＲ５はいずれも置換又は非置換のピリジル環である。Ｒ６は置換又は非置換の５〜６員環である。Ｘはハロゲンである。）で表される化合物及び／又は実施形態Ａ〜Ｍのいずれか１つに係る化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及びこれらの混合物を治療に有効な量で患者へ投与することを含む方法。
【０１９１】
実施形態Ｓ
上記神経変性疾患はアルツハイマー病である、実施形態Ｒに係る方法。
【０１９２】
実施形態Ｔ
実施形態Ａ〜Ｋ及びＭのいずれか１つに係る化合物を調製する方法であって、下記式：
【０１９３】
【化３３】
2014517813.tif 000039
【０１９４】
（式中、Ａｒは置換又は非置換の５〜６員環化合物）で表されるスリンダク又はその誘導体のエステルを変換して、下記式で表されるアルデヒドを形成し：
【０１９５】
【化３４】
2014517813.tif 000040
【０１９６】
該アルデヒドをＲ４Ｒ５ＮＨ（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨ、アルキル、及び、置換又は非置換の５〜６員環からなる群より選択される少なくとも１つであり、Ｒ４及びＲ５がいずれも置換又は非置換の５〜６員環である場合にはＲ４及びＲ５はいずれも置換又は非置換のピリジル環である。）で表されるアンモニア又はアミンと反応させることを含む方法。
【０１９７】
本明細書中、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及びその文法的派生形）とは、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という非排他的な概念として使用されており、「のみからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｎｌｙ  ｏｆ）」という排他的な概念ではない。本明細書中、“ａ”及び“ｔｈｅ”は、特に指示がなければ、単数だけでなく複数も包含すると理解される。
【０１９８】
上記記載によって本開示を説明した。また、上記開示では好ましい実施形態のみを示し、説明したが、上述の通り、他の種々の組み合わせ、変形及び条件で使用でき、また、本明細書中で表した本発明概念の範囲内において、上記教示及び／又は関連分野の技術や知識に応じた変更又は変形が可能であることを理解されたい。さらに、上述の実施形態は、出願人が認識しているベストモードを説明し、他の当業者が本開示を具体的な応用又は用途において必要な種々の変形を加えてこれらの又は他の実施形態で利用できるようにすることを意図したものである。従って、本明細書は開示した形態に発明を限定する意図はもたない。また、添付の特許請求の範囲は代替となる実施形態を含むと理解されることを意図している。
【０１９９】
本明細書中で参照した全出版物及び特許文献は、あらゆる目的のために、その個々の出版物又は特許出願が具体的かつ個別に示されて参照により引用されるように参照により本明細書に引用される。本開示と、参照により引用された出版物又は特許文献との間に矛盾がある場合は、本開示により制御される。
【０２００】
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【図２】
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2014517813.tif 000062