(57)【要約】  本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）酵素の阻害剤に関する。より詳細には、本発明は、１−フェニル−２−ピリジニルアルキルアルコールの誘導体である化合物、そのような化合物の調製法、それらを含有する組成物、およびその治療用途に関する。【選択図】なし
2014518203.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）
【化１】
2014518203.tif 000293
（Ｉ）
式中：
Ｒ１は、以下：
・Ｈ；
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニル；
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、この基は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換される；
・（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
・（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル；
・（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；および
・（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；
からなる群より選択され、
Ｒ２は、以下：
・Ｈ；
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニル；
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、この基は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換される；
・（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
・（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル；
・（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；および
・（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；
からなる群より選択されるか、
あるいは、Ｒ１９が水素でない場合に、Ｒ２は、Ｒ１９と一緒になって、以下に定義されるとおりの式（ｘ）の基を形成するか；
あるいは、Ｒ１とＲ２は、間をつなぐ原子と一緒になって、−ＯＲ１基および−ＯＲ２基を有するフェニル部分と縮合した式（ｑ）の２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環を形成し、式中、アスタリスクはそのフェニル環と共有する炭素原子を示し：
【化２】
2014518203.tif 000294
（ｑ）；
Ｒ１９は、水素であるか、または水素でなければ、Ｒ２と一緒になって式（ｘ）の基を形成し、式中、（１）および（２）と付した結合は、それぞれ、基（ｘ）がＲ１９基およびＲ２基を有する原子に結合する位置を示し
【化３】
2014518203.tif 000295
(x)
Ｒ２とＲ１９が間をつなぐ原子と一緒になって、式（ｗ）の環を形成する場合、この環は−ＯＲ２基およびＲ１９基を有するフェニル環と縮合しており、式中、アスタリスクはそのフェニル環と共有する炭素原子を示し：
【化４】
2014518203.tif 000296
（ｗ）；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ，ＮＯ２、ＣＦ３、およびハロゲン原子からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基であり；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−基であり、式中、ｎは０または１であり；
Ａは、飽和単環式（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル−エン基であり；
Ｋは、以下：
・−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒ４、式中、ｍは０または１が可能である；
・−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｊＲ４、式中、ｊは１または２が可能である；
・−ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲ４、式中、ｐはゼロ、１、または２が可能である；
・−（ＣＨ２）ｙＳＯ２Ｒ４、式中、ｙは１または２が可能である；
・−（ＣＨ２）ｚＲ４、式中、ｚは１または２が可能である；および
・−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＳＯ２Ｒ４；
からなる群より選択され、
Ｒ４は、環系であって、この環系は、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールなどの、飽和でも、部分不飽和でも、完全不飽和でもよい単環式または二環式の環であり、そうした環は、１つ以上のＲ５基で随意に置換され、１つ以上のＲ５基は、同一であっても異なっていてもよく、以下：
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＯＨ、および−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基（式中、Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）からなる群より独立して選択される１つ以上の基で随意に置換される；
・（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；
・五、六員環のヘテロアリール、この基は、１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で随意に置換される；
・（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
・（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
・−ＯＲ６基、式中、Ｒ６は、以下
・Ｈ：
・（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
・−ＳＯ２Ｒ７基、式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
・−Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
・（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、この基は、１つ以上の（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルで随意に置換されるか、または以下に定義されるとおりの−ＮＲ８Ｒ９基で随意に置換される；および
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
からなる群より選択される；
・−ＳＲ２０基、式中、Ｒ２０は、以下
・Ｈ：
・（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
・−Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
・（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、この基は、１つ以上の（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルで随意に置換されるか、または−ＮＲ８Ｒ９基で随意に置換される；および
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
からなる群より選択される；
・ハロゲン原子；
・ＣＮ；
・ＮＯ２；
・ＮＲ８Ｒ９、式中、Ｒ８およびＲ９は、異なっているか同一であって、以下：
・Ｈ；
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＲ１３Ｒ１４、式中、Ｒ１３およびＲ１４は、異なっているか同一であって、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルで随意に置換される）からなる群より独立して選択されるか；または、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合した窒素原子とともに、飽和または部分飽和の（Ｃ３−Ｃ７）複素環を形成する；
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ基、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシルで随意に置換される；
・−ＳＯ２Ｒ１５基、式中、Ｒ１５は、以下：（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルで随意に置換される）；（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；およびフェニル（この基は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲンまたは−ＯＨ基で随意に置換される）からなる群より選択される；
・−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６基、式中、Ｒ１６は、以下：（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルで随意に置換される）；（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；フェニル（この基は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲンまたは−ＯＨで随意に置換される）；および−ＮＨ２基からなる群より選択される；
・−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７基、式中、Ｒ１７は、以下：（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルで随意に置換される）；（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；フェニル（この基は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲンまたは−ＯＨで随意に置換される）；および−ＮＨ２基からなる群より選択される；
からなる群より独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合した窒素原子とともに、飽和または部分飽和の複素環を形成し、この複素環は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはオキソ基で随意に置換される；
・上記で定義されるとおりの（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＲ８Ｒ９；
・ＣＯＲ１０、式中、Ｒ１０は、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
・オキソ；
・−ＳＯ２Ｒ１１、式中、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、またはＮＲ８Ｒ９であり、式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義されるとおりである；
・−ＣＯＯＲ１２、式中、Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＲ８Ｒ９であり、式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義されるとおりである；および
・−ＣＯＮＲ８Ｒ９、式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義されるとおりである；
からなる群より独立して選択され、
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０の基は、複数の基に存在する場合は、各存在に対する定義が同一であっても異なっていてもよい；
である化合物、あるいはその、ピリジン環Ｎオキシド誘導体、または薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、以下の式（ＩＣ）、
【化５】
2014518203.tif 000297
（ＩＣ）
式中、Ｋ、Ｚ、およびＡは、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである；
である化合物、あるいはその、ピリジン環Ｎオキシド誘導体、または薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、以下の式（ＩＦ）：
【化６】
2014518203.tif 000298
（ＩＦ）
式中、Ｚは結合であり、ＡはＫ基との接続点となる窒素原子を有する（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル−エン基であり、Ｋは以下：
【化７】
2014518203.tif 000299
からなる群より選択され、Ｒ４はフェニル基または五、六員環のヘテロアリール基であり、これらの基はそれぞれが１つ以上のＲ５基で随意に置換される；
である化合物、あるいはその、ピリジン環Ｎオキシド誘導体、または薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物のピリジン環Ｎ−オキシド体であって、以下の式（ＩＨ）：
【化８】
2014518203.tif 000300
（ＩＨ）
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ａ、およびＫは、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである；
である化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物であって、式（Ｉ）の炭素（１）の絶対配置が以下：
【化９】
2014518203.tif 000301
（Ｉ）’
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１９、Ｚ、Ａ、およびＫは、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである；
に示すとおりである式（Ｉ）’の化合物、あるいはその、ピリジン環Ｎオキシド誘導体、または薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項６】
請求項１、４、または５に記載の化合物であって、以下の式（ＩＤａ）：
【化１０】
2014518203.tif 000302
式中、Ｒ１、Ｒ２、ｐ、Ｒ４は、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである；
である化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７】
以下：
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（メチルスルホンアミド）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（４−メトキシ−３−（メチルスルホニルオキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）−ピリジン１−オキシド；
４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−アミノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）−ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（４−アミノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−アミノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（４−アミノフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（１−（（４−（メトキシカルボニル）−５−メチルフラン−２−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（ＲまたはＳ）−４−（３−スルファモイルフェニルスルホニル）モルホリン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（ＳまたはＲ）−３−（４−（ジメチルカルバモイル）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（ＳまたはＲ）−３−（４−（ジメチルカルバモイル）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−アミノベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（４−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チオモルホリン−３−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（４−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルスルホニル）チオモルホリン−３−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（２Ｓ）−２−（３−（３−アミノ−４−メトキシフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（４−アミノフェニルスルホニル）チアゾリジン−４−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
４−（（２Ｓ）−２−（４−（４−アミノフェニルスルホニル）モルホリン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（４−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）モルホリン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−４−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−５−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）−ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−スルファモイルフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（２Ｓ）−２−（３−（３−カルボキシ−４−メトキシフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−フルオロフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（２，４−ジメチルフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（チオフェン−２−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−（４−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）アセトキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（３−クロロフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）−ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（シクロプロピルメチルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（ピリジン−３−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）−ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（２−クロロフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロヘキシルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（チオフェン−３−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）−ベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
（Ｓ）−４−（２−（２−（４−（４−アミノフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）アセトキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（６−モルホリノピリジン−３−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルスルホニル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−メトキシ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（ＳまたはＲ）−３−（４−メトキシ−３−（モルホリノメチル）ベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−４−メトキシベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（（ＳまたはＲ）−３−（３−カルボキシフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−（モルホリノメチル）ベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）−ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（４−（フェニルスルホニル）モルホリン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）−ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（チアゾール−５−カルボニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（オキサゾール−５−カルボニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（ピリジン−３−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−スルファモイルフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン−２−カルボニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−（２−アミノエチル）ベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（フラン−２−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（フラン−３−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（４−（メトキシカルボニル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−（メトキシカルボニル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−４−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（４−（１，１−ジオキソチオモルホリノベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−カルバモイルベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（６−モルホリノピリジン−３−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（（ＳまたはＲ）−３−（４−（アミノメチル）ピコリノイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−メチルフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−ピコリノイルチアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（ＳまたはＲ）−３−（３−（（２−モルホリノエトキシ）カルボニル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（６−モルホリノピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニルスルホニル）ピペリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２，５−ジメトキシフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルホニル）ピペリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−アセチルフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（４−（モルホリノメチル）ベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド：
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（４−（１，１−ジオキソチオモルホリノメチル）ベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−（アミノメチル）ベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（オキサゾール−５−イル）ベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−アミノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−フェニルアセチル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−シクロプロピルアセチル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（フェニルスルホニル）プロパノイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−モルホリノプロパノイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（２−（（Ｓ）−１−ベンゾイルピロリジン−２−イル）アセトキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−（（Ｓ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）ベンゾイル）ピロリジン−２−イル）アセトキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）アセチル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）アセチル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−シアノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−シアノ−５−メチルフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−メチルフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−シアノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−シアノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−シアノ−４−フルオロフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−クロロ−５−シアノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−アセトアミドエチル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（２−（（Ｓ）−３−（ベンジルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（フェネチルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イルスルホニル）チアゾリジン−４−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−３−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（Ｒ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）ピペリジン−３−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−３−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）ピペリジン−３−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（Ｒ）−４−（フェニルスルホニル）モルホリン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（Ｒ）−４−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）モルホリン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）モルホリン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−４−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）モルホリン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）アセトキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−（（Ｓ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）アセトキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（２−（（Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）ピロリジン−２−イル）アセトキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−２−オキソエチル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ベンジルチアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−フェネチルチアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−（（Ｓ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）アセトキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−ウレイドフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（２Ｓ）−２−（２−（３−ベンゾイルチアゾリジン−２−イル）アセトキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−（３−（３−（ジメチルカルバモイル）ベンゾイル）チアゾリジン−２−イル）アセトキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−（３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−イル）アセトキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−（３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−イル）アセトキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）アゼチジン−３−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）アゼチジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−モルホリノエチルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２−（フェニルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）ベンジルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（ＳまたはＲ）−２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）−ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（ＳまたはＲ）−２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（（Ｓ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（２−（４−メトキシスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）−２−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（２−（（Ｓ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（４−メトキシスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）−ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（２−（４−メトキシスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）−２−（（Ｓ）−３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（４−メトキシスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−メチルイソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（１−メチル−５−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
（Ｓ）−（（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）エチル）＝３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルホニル）−チアゾリジン−２−カルボキシラート；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ベンゾイルチアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）ベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−ベンゾイルピロリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｒ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｒ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
（Ｓ）−（（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）エチル）＝３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）−チアゾリジン−２−カルボキシラート；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｒ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｒ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−ヒドロキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（３−メチルイソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルスルホニル）−チアゾリジン−４−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（３−メチルイソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）チアゾリジン−４−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（メチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８】
請求項６に記載の式（ＩＤａ）の化合物を調製するプロセスであって、以下：
・工程１）を行うこと：
【化１１】
2014518203.tif 000303
該工程１は、以下を含む：ａ）式（ＸＶ）の化合物のジメチルホルムアミド溶液に、式（ＸＩＶ）の化合物、４−ジメチルアミノピリジン、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）塩酸塩を加えること；ｂ）該混合物を撹拌すること；ｃ）該混合物を冷水に注ぐこと；ｄ）析出物を濾過すること；
・続いて工程２）を行うこと：
【化１２】
2014518203.tif 000304
該工程２は、以下を含む：ａ）式（ＸＩＩ）の化合物の酢酸エチル溶液を室温で撹拌しながら、そこに濃ＨＣｌの乾燥酢酸エチル溶液（９倍体積）を加えること；ｂ）撹拌すること；ｃ）析出した固体を濾過すること；随意にｄ）得られた該固体を酢酸エチルで洗うこと；
・次いで工程３）を行うこと：
【化１３】
2014518203.tif 000305
該工程３は、以下を含む：ａ）式（ＸＩ）の化合物のピリジン溶液を冷却し、そこに式（ＶＩＩ）の化合物のピリジン溶液を加えること、得られる該溶液を室温で撹拌すること；ｃ）該溶液を過剰のＨＣｌ水溶液に注ぐこと；ｄ）析出物を濾過し、それを水で洗うこと、またはｄ’）水相を酢酸エチルで抽出し、１ＭのＨＣｌ、ブラインで洗い、得られる有機相をエバポレートすること；ｆ）化合物をエタノールに溶解させること（８倍体積）；ｇ）室温で一晩、激しく撹拌すること；ｈ）生じた固体を濾過すること；
工程中、式（ＸＶ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＩＤａ）の化合物のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｐは、式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味を有する、
を含むプロセス。
【請求項９】
請求項１から７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物と、β２−作用薬、コルチコステロイド、および抗ムスカリン剤のクラスから選択される第二の薬学的活性成分との組み合わせ。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または請求項９に記載の組み合わせと、１種以上の薬学的に許容可能なキャリアおよび／または賦形剤とを含有する、薬学的組成物。
【請求項１１】
医薬用である、請求項１から７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
気道閉塞を特徴とする気道の疾患、例えば喘息またはＣＯＰＤなどの予防および／または治療用である、請求項１から７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
アレルギー性鼻炎の予防および／または治療用である、請求項１から７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
アトピー性皮膚炎の予防および／または治療用である、請求項１から７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
気道閉塞を特徴とする気道の疾患、例えば喘息またはＣＯＰＤなどの予防および／または治療用医薬を製造するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
気道閉塞を特徴とする気道の疾患、例えば喘息またはＣＯＰＤなどの予防および／または治療方法であって、そのような治療を必要としている患者に、請求項１から７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を治療上有効量で投与することを含む、方法。
【請求項１７】
請求項１０に記載の薬学的組成物を含むデバイス。
【請求項１８】
請求項１０に記載の薬学的組成物、およびデバイスを含むキットであって、該デバイスは、単回または複数回用量の乾燥粉末吸入器、定量噴霧式吸入器、またはソフトミスト噴霧器が可能である、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）酵素の阻害剤に関する。より詳細には、本発明は、１−フェニル−２−ピリジニルアルキルアルコールの誘導体である化合物、そのような化合物の調製法、それらを含有する組成物、およびその治療用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
気道閉塞は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）をはじめとする多くの重篤な呼吸器疾患の特徴である。気道閉塞を招く事象として、気道壁の浮腫、粘液産生の増加、および炎症が挙げられる。
【０００３】
喘息およびＣＯＰＤなどの呼吸器疾患用の治療薬は、現在、吸入により投与される。吸入経路が全身投与に勝る点の１つに、薬を直接作用部位に送達できることがあり、これにより全身性副作用が減少し、その結果、臨床反応の迅速化および治療可能比の向上がもたらされる。
【０００４】
吸入コルチコステロイドは、現在、喘息の維持療法における第一選択療法であり、急性症状を緩和させるために気管支拡張剤β２−作用薬と併用される。これらの薬が、現在、この疾患の治療の大黒柱となっている。ＣＯＰＤの現在の治療法は、ほとんどが、吸入抗コリン薬および吸入β２−アドレナリン受容体作用薬を用いた気管支拡張療法による対症療法である。しかしながら、コルチコステロイドは、喘息では炎症反応を抑えるものの、ＣＯＰＤでは抑えない。
【０００５】
治療薬の抗炎症効果を考慮して炎症性呼吸器疾患（喘息およびＣＯＰＤなど）の治療用に広く研究されてきた別のクラスの治療薬を代表するものとして、酵素であるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の阻害剤、特に４型ホスホジエステラーゼ（本明細書中、ＰＤＥ４と示す）の阻害剤がある。
【０００６】
先行技術において、ＰＤＥ４阻害剤として作用する様々な化合物が開示されてきた。しかしながら、第一世代のＰＤＥ４阻害剤の中には、望ましくない副作用があるために有用性が限られているものがあった（ロリプラムおよびピクラミラストなど）。そのような副作用として、中枢神経系でＰＤＥ４に作用することによる悪心および嘔吐、ならびに腸壁細胞でＰＤＥ４に作用することによる胃酸分泌が挙げられる。
【０００７】
こうした副作用の原因は広く研究されてきた。
【０００８】
ＰＤＥ４は、異なる立体配座をした２種の別個の形で存在することが見つかっており、これら２種の形は高親和性ロリプラム結合部位すなわちＨＰＤＥ４（特に、中枢神経系および壁細胞に存在する）および低親和性ロリプラム結合部位すなわちＬＰＤＥ４と呼ばれるようになった（Ｊａｃｏｂｉｔｚ，  Ｓ  ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  １９９６，  ５０，  ８９１−８９９）（非特許文献１）。ＰＤＥ４は、免疫細胞および炎症細胞で見いだされる。どちらの形も触媒活性を示すようであるが、阻害剤に対する感受性に関して、これらは異なっている。特に、ＬＰＤＥ４に対する親和性が高い化合物ほど、副作用（悪心、嘔吐、および胃液分泌の増加など）を誘導する傾向が低いようである。
【０００９】
ＬＰＤＥ４を標的とした努力は、結果として、第二世代ＰＤＥ４阻害剤（ロフルミラストなど）で選択性をわずかに改善した。それでもなお、ロフルミラストは、副作用特性を許容可能にする目的で、過少量投与される。
【００１０】
他にも、ＰＤＥ４阻害剤として作用する化合物のクラスが先行技術において複数開示されてきた。
【００１１】
例えば、そのような中でも欧州特許第１６３４６０６号明細書（特許文献１）は、ベンゾフラン誘導体または１，３−ベンゾジオキソール誘導体のようなケトン誘導体を開示している。
【００１２】
そのような中でも国際公開第９４０２４６５号パンフレット（特許文献２）は、以下の一般式のケトン誘導体
【００１３】
【化１】
2014518203.tif 000003
【００１４】
式中、Ｒ１は低級アルキルであり、Ｒ２は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロチオアルキル、またはシクロチオアルケニルが可能である、
を開示している。
【００１５】
Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの名による国際公開第９５３５２８１号パンフレット（特許文献３）は、三置換フェニル誘導体に関するものである。
【００１６】
国際公開第２００９／０１８９０９号パンフレット（特許文献４）は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）酵素の阻害剤として、以下に示す一般式
【００１７】
【化２】
2014518203.tif 000004
【００１８】
を有する１−フェニル−２−ピリジニルアルキルアルコール誘導体を開示している。
【００１９】
国際公開第２００９／０７７０６８号パンフレット（特許文献５）は、さらに別の、以下に示す一般式
【００２０】
【化３】
2014518203.tif 000005
【００２１】
を有する１−フェニル−２−ピリジニルアルキルアルコール誘導体を開示している。
【００２２】
国際公開第２０１０／０８９１０７号パンフレット（特許文献６）は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）酵素の阻害剤として、さらに別の、以下に示す一般式
【００２３】
【化４】
2014518203.tif 000006
【００２４】
を有する１−フェニル−２−ピリジニルアルキルアルコール誘導体を開示している。
【００２５】
上記に示す限りでもいくつかのＰＤＥ４阻害剤が開示されているものの、さらなるＰＤＥ４阻害剤が依然として必要とされている。特に、ＰＤＥ４酵素に対する高い親和性が備わったさらなるＰＤＥ４阻害剤が依然として必要とされている。ＰＤＥ４酵素に対する高い親和性が備わっており、吸入治療薬として開発可能な適切な特性（例えば、副作用の低減という点で）を示すことができそうな、さらなるＰＤＥ４阻害剤を同定することも非常に有益であるだろう。
【００２６】
そうした副作用低減は、例えば、薬の全身曝露量を減らすことによって達成可能である；したがって、薬物動態学的特徴、特に代謝クリアランスという点で適切な特性が、この目的において重要となるだろう。
【００２７】
本発明は、本発明の化合物を提供することにより、上記の要望を解決する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２８】
【特許文献１】欧州特許第１６３４６０６号明細書
【特許文献２】国際公開第９４０２４６５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９５３５２８１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００９／０１８９０９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００９／０７７０６８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１０／０８９１０７号パンフレット
【非特許文献】
【００２９】
【非特許文献１】Ｊａｃｏｂｉｔｚ，  Ｓ  ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  １９９６，  ５０，  ８９１−８９９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）酵素の阻害剤として作用する化合物、それら化合物の調製法、それら化合物を含有する組成物、およびそれらの治療用途に関する。
【００３１】
詳細には、本発明は、以下の一般式（Ｉ）
【００３２】
【化５】
2014518203.tif 000007
【００３３】
（Ｉ）
式中：
Ｒ１は、以下：
・Ｈ；
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニル；
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、この基は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換される；
・（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
・（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル；
・（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；および
・（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；
からなる群より選択され、
Ｒ２は、以下：
・Ｈ；
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニル；
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、この基は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換される；
・（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
・（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル；
・（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；および
・（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；
からなる群より選択されるか、
あるいは、Ｒ１９が水素でない場合に、Ｒ２は、Ｒ１９と一緒になって、以下に定義されるとおりの式（ｘ）の基を形成するか；
あるいは、Ｒ１とＲ２は、間をつなぐ原子と一緒になって、−ＯＲ１基および−ＯＲ２基を有するフェニル部分と縮合した式（ｑ）の２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環を形成し、式中、アスタリスクはそのフェニル環と共有する炭素原子を示し：
【００３４】
【化６】
2014518203.tif 000008
【００３５】
（ｑ）；
Ｒ１９は、水素であるか、または水素でなければ、Ｒ２と一緒になって式（ｘ）の基を形成し、式中、（１）および（２）と付した結合は、それぞれ、基（ｘ）がＲ１９基およびＲ２基を有する原子に結合する位置を示し
【００３６】
【化７】
2014518203.tif 000009
【００３７】
（ｘ）
Ｒ２とＲ１９が間をつなぐ原子と一緒になって、式（ｗ）の環を形成する場合、この環は−ＯＲ２基およびＲ１９基を有するフェニル環と縮合しており、式中、アスタリスクはそのフェニル環と共有する炭素原子を示し：
【００３８】
【化８】
2014518203.tif 000010
【００３９】
（ｗ）；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、およびハロゲン原子からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基であり；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−基であり、式中、ｎは０または１であり；
Ａは、飽和単環式（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル−エン基であり；
Ｋは、以下：
・−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒ４、式中、ｍは０または１が可能である；
・−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｊＲ４、式中、ｊは１または２が可能である；
・−ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲ４、式中、ｐはゼロ、１、または２が可能である；
・−（ＣＨ２）ｙＳＯ２Ｒ４、式中、ｙは１または２が可能である；
・−（ＣＨ２）ｚＲ４、式中、ｚは１または２が可能である；および
・−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＳＯ２Ｒ４；
からなる群より選択され、
Ｒ４は、環系であって、この環系は、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールなどの、飽和でも、部分不飽和でも、完全不飽和でもよい単環式または二環式の環であり、そうした環は、１つ以上のＲ５基で随意に置換され、１つ以上のＲ５基は、同一であっても異なっていてもよく、以下：
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＯＨ、および−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基（式中、Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）からなる群より独立して選択される１つ以上の基で随意に置換される；
・（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；
・五、六員環のヘテロアリール、この基は、１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で随意に置換される；
・（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
・（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
・−ＯＲ６基、式中、Ｒ６は、以下
・Ｈ：
・（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
・−ＳＯ２Ｒ７基、式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
・−Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
・（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、この基は、１つ以上の（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルで随意に置換されるか、または以下に定義されるとおりの−ＮＲ８Ｒ９基で随意に置換される；および
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
からなる群より選択される；
・−ＳＲ２０基、式中、Ｒ２０は、以下
・Ｈ：
・（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
・−Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
・（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、この基は、１つ以上の（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルで随意に置換されるか、または−ＮＲ８Ｒ９基で随意に置換される；および
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
からなる群より選択される；
・ハロゲン原子；
・ＣＮ；
・ＮＯ２；
・ＮＲ８Ｒ９、式中、Ｒ８およびＲ９は、異なっているか同一であって、以下：
・Ｈ；
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＲ１３Ｒ１４、式中、Ｒ１３およびＲ１４は、異なっているか同一であって、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルで随意に置換される）からなる群より独立して選択されるか；または、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合した窒素原子とともに、飽和または部分飽和の（Ｃ３−Ｃ７）複素環を形成する；
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ基、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシルで随意に置換される；
・−ＳＯ２Ｒ１５基、式中、Ｒ１５は、以下：（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルで随意に置換される）；（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；およびフェニル（この基は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲンまたは−ＯＨ基で随意に置換される）からなる群より選択される；
・−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６基、式中、Ｒ１６は、以下：（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルで随意に置換される）；（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；フェニル（この基は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲンまたは−ＯＨで随意に置換される）；および−ＮＨ２基からなる群より選択される；
・−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７基、式中、Ｒ１７は、以下：（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルで随意に置換される）；（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；フェニル（この基は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲンまたは−ＯＨで随意に置換される）；および−ＮＨ２基からなる群より選択される；
からなる群より独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合した窒素原子とともに、飽和または部分飽和の複素環を形成し、この複素環は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはオキソ基で随意に置換される；
・上記で定義されるとおりの（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＲ８Ｒ９；
・ＣＯＲ１０、式中、Ｒ１０は、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
・オキソ；
・−ＳＯ２Ｒ１１、式中、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、またはＮＲ８Ｒ９であり、式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義されるとおりである；
・−ＣＯＯＲ１２、式中、Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＲ８Ｒ９であり、式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義されるとおりである；および
・−ＣＯＮＲ８Ｒ９、式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義されるとおりである；
からなる群より独立して選択され、
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０の基は、複数の基に存在する場合は、各存在に対する定義が同一であっても異なっていてもよい；
である１−フェニル−２−ピリジニルアルキルアルコール誘導体、それらのピリジン環Ｎオキシド体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に関する。
【００４０】
好適な実施形態において、本発明は、以下の一般式（ＩＧ）
【００４１】
【化９】
2014518203.tif 000011
【００４２】
（ＩＧ）
式中：
Ｒ１は、以下：
・Ｈ；
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニル；
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、この基は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換される；
・（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
・（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル；
・（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；および
・（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；
からなる群より選択され、
Ｒ２は、以下：
・Ｈ；
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニル；
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、この基は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換される；
・（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
・（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル；
・（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；および
・（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；
からなる群より選択されるか、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、間をつなぐ原子と一緒になって、−ＯＲ１基および−ＯＲ２基を有するフェニル部分と縮合した式（ｑ）の２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環を形成し、式中、アスタリスクはそのフェニル環と共有する炭素原子を示し：
【００４３】
【化１０】
2014518203.tif 000012
【００４４】
（ｑ）；
Ｒ１９は、水素であり；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、およびハロゲン原子からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基であり；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−基であり、式中、ｎは０または１であり；
Ａは、飽和単環式（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル−エン基であり；
Ｋは、以下：
・−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒ４、式中、ｍは０または１が可能である；
・−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｊＲ４、式中、ｊは１または２が可能である；
・−ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲ４、式中、ｐはゼロ、１、または２が可能である；
・−（ＣＨ２）ｙＳＯ２Ｒ４、式中、ｙは１または２が可能である；
・−（ＣＨ２）ｚＲ４、式中、ｚは１または２が可能である；および
・−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＳＯ２Ｒ４；
からなる群より選択され、
Ｒ４は、環系であって、この環系は、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールなどの、飽和でも、部分不飽和でも、完全不飽和でもよい単環式または二環式の環であり、そうした環は、１つ以上のＲ５基で随意に置換され、１つ以上のＲ５基は、同一であっても異なっていてもよく、以下：
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＯＨ、および−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基（式中、Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）からなる群より独立して選択される１つ以上の基で随意に置換される；
・（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；
・五、六員環のヘテロアリール、この基は、１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で随意に置換される；
・（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
・（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
・−ＯＲ６基、式中、Ｒ６は、以下
・Ｈ：
・（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
・−ＳＯ２Ｒ７基、式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
・−Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
・（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、この基は、１つ以上の（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルで随意に置換されるか、または以下に定義されるとおりの−ＮＲ８Ｒ９基で随意に置換される；および
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
からなる群より選択される；
・−ＳＲ２０基、式中、Ｒ２０は、以下
・Ｈ：
・（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
・−Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
・（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、この基は、１つ以上の（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルで随意に置換されるか、または以下に定義されるとおりの−ＮＲ８Ｒ９基で随意に置換される；および
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
からなる群より選択される；
・ハロゲン原子；
・ＣＮ；
・ＮＯ２；
・ＮＲ８Ｒ９、式中、Ｒ８およびＲ９は、異なっているか同一であって、以下：
・Ｈ；
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＲ１３Ｒ１４、式中、Ｒ１３およびＲ１４は、異なっているか同一であって、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルで随意に置換される）からなる群より独立して選択されるか；または、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合した窒素原子とともに、飽和または部分飽和の（Ｃ３−Ｃ７）複素環を形成する；
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ基、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシルで随意に置換される；
・−ＳＯ２Ｒ１５基、式中、Ｒ１５は、以下：（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルで随意に置換される）；（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；およびフェニル（この基は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲンまたは−ＯＨ基で随意に置換される）からなる群より選択される；
・−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６基、式中、Ｒ１６は、以下：（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルで随意に置換される）；（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；フェニル（この基は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲンまたは−ＯＨで随意に置換される）；および−ＮＨ２基からなる群より選択される；
・−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７基、式中、Ｒ１７は、以下：（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルで随意に置換される）；（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；フェニル（この基は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲンまたは−ＯＨで随意に置換される）；および−ＮＨ２基からなる群より選択される；
からなる群より独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合した窒素原子とともに、飽和または部分飽和の複素環を形成し、この複素環は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはオキソ基で随意に置換される；
・上記で定義されるとおりの（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＲ８Ｒ９；
・ＣＯＲ１０、式中、Ｒ１０は、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
・オキソ；
・−ＳＯ２Ｒ１１、式中、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、またはＮＲ８Ｒ９であり、式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義されるとおりである；
・−ＣＯＯＲ１２、式中、Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＲ８Ｒ９であり、式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義されるとおりである；および
・−ＣＯＮＲ８Ｒ９、式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義されるとおりである；
からなる群より独立して選択され、
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０の基は、複数の基に存在する場合は、各存在に対する定義が同一であっても異なっていてもよい；
である１−フェニル−２−ピリジニルアルキルアルコール誘導体、それらのピリジン環Ｎオキシド体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に関する。
【００４５】
別の好適な実施形態において、本発明は、以下の一般式（ＩＬ）
【００４６】
【化１１】
2014518203.tif 000013
【００４７】
（ＩＬ）
式中：
Ｒ１およびＲ２は、異なっているか同一であって、独立して以下：
・Ｈ；
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニル；
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、この基は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換される；
・（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
・（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル；
・（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；および
・（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；
からなる群より選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、およびハロゲン原子からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基であり；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−基であり、式中、ｎは０または１であり；
Ａは、飽和単環式（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル−エン基であり；
Ｋは、以下：
・−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒ４、式中、ｍは０または１が可能である；
・−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）Ｒ４；
・−ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲ４、式中、ｐはゼロまたは１が可能である；
・−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ４；および
・−ＣＨ２Ｒ４；
からなる群より選択され、
Ｒ４は、環系であって、この環系は、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールなどの、飽和でも、部分不飽和でも、完全不飽和でもよい単環式または二環式の環であり、そうした環は、１つ以上のＲ５基で随意に置換され、１つ以上のＲ５基は、同一であっても異なっていてもよく、以下：
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、この基は、１つ以上の（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルで随意に置換される；
・（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；
・（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
・−ＯＲ６基、式中、Ｒ６は、以下
・Ｈ：
・（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
・−ＳＯ２Ｒ７基、式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
・−Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
・（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、この基は、１つ以上の（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルで随意に置換されるか、または−ＮＲ８Ｒ９基で随意に置換される；および
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
からなる群より選択される；
・−ＳＲ２０基、式中、Ｒ２０は、以下
・Ｈ：
・（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
・−Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
・（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、この基は、１つ以上の（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルで随意に置換されるか、または以下に定義されるとおりの−ＮＲ８Ｒ９基で随意に置換される；および
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
からなる群より選択される；
・ハロゲン原子；
・ＣＮ；
・ＮＯ２；
・ＮＲ８Ｒ９、式中、Ｒ８およびＲ９は、異なっているか同一であって、以下：
・Ｈ；
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＲ１３Ｒ１４、式中、Ｒ１３およびＲ１４は、異なっているか同一であって、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルで随意に置換される）からなる群より独立して選択されるか；または、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合した窒素原子とともに、飽和または部分飽和の（Ｃ３−Ｃ７）複素環を形成する；
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ基、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシルで随意に置換される；
・−ＳＯ２Ｒ１５基、式中、Ｒ１５は、以下：（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルで随意に置換される）；（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；およびフェニル（この基は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲンまたは−ＯＨ基で随意に置換される）からなる群より選択される；
・−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６基、式中、Ｒ１６は、以下：（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルで随意に置換される）；（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；フェニル（この基は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲンまたは−ＯＨで随意に置換される）；および−ＮＨ２基からなる群より選択される；
・−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７基、式中、Ｒ１７は、以下：（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルで随意に置換される）；（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；フェニル（この基は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲンまたは−ＯＨで随意に置換される）；および−ＮＨ２基からなる群より選択される；
からなる群より独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合した窒素原子とともに、飽和または部分飽和の複素環を形成し、この複素環は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはオキソ基で随意に置換される；
・上記で定義されるとおりの（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＲ８Ｒ９；
・ＣＯＲ１０、式中、Ｒ１０は、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
・オキソ；
・−ＳＯ２Ｒ１１、式中、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、またはＮＲ８Ｒ９であり、式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義されるとおりである；
・−ＣＯＯＲ１２、式中、Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＲ８Ｒ９であり、式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義されるとおりである；および
・−ＣＯＮＲ８Ｒ９、式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義されるとおりである；
からなる群より独立して選択され、
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０の基は、複数の基に存在する場合は、各存在に対する定義が同一であっても異なっていてもよい；
である１−フェニル−２−ピリジニルアルキルアルコール誘導体、それらのピリジン環Ｎオキシド体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に関する。
【００４８】
本発明は、さらに、相当する式（Ｉ）の化合物のピリジン環Ｎオキシド体を包含する。
【００４９】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物も包含する。
【００５０】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書中使用される場合、式（Ｉ）の化合物またはそれに相当するピリジン環Ｎオキシド体の誘導体を示し、この誘導体は、遊離酸または塩基（存在する場合）の任意の基を、通常薬学的に許容可能とみなされる任意の塩基または酸の付加塩に変換することによって、元となる化合物を適切に修飾したものである。
【００５１】
したがって、上記塩の適切な例として、塩基性残基（アミノ酸など）の無機酸または有機酸付加塩、ならびに無機酸または有機酸残基（カルボン酸基など）が挙げられる。
【００５２】
本発明の範囲内の塩を調製するのに適切に用いることができる無機塩基のカチオンとして、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウムなど）のイオンが挙げられる。
【００５３】
塩基として機能する主化合物を無機酸または有機酸と反応させて塩を形成させることで得られるものとして、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、およびクエン酸塩が挙げられる。
【００５４】
有機化学分野の当業者にはお分かりだろうが、多くの有機化合物は、溶媒と錯体を形成することが可能であり、その中で化合物が反応する、またはそこから化合物が析出もしくは結晶化する。こうした錯体は、「溶媒和物」として知られている。本発明の化合物の薬学的に許容可能な溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
【００５５】
同じく本発明の範囲内に含まれるものとして、式（Ｉ）の化合物、それらのピリジン環Ｎオキシド体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物の複数の多形および結晶形がある。
【００５６】
本明細書中以下、本発明のいずれかの態様において定義される、式（Ｉ）、式（ＩＧ）、式（ＩＬ）の化合物、相当するピリジン環Ｎオキシド体、それらの具体化物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、それらの薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにそれらの多形および結晶形（化学反応プロセスで記載される中間体化合物を除く）は、「本発明の化合物」と示される。
【００５７】
本発明はさらに、本発明の化合物の調製プロセスを含む。
【００５８】
本発明は、本発明の化合物を単独で、または１種以上の薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて混合物として含む薬学的組成物も提供する。
【００５９】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の医薬品としての使用を提供する。
【００６０】
１つの態様において、本発明は、医薬品を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００６１】
詳細には、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）活動過剰を特徴とするおよび／またはＰＤＥ４活性の阻害が望ましい任意の疾患の予防および／または治療のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【００６２】
詳細には、本発明の化合物は、気道閉塞を特徴とする気道の疾患（喘息およびＣＯＰＤなど）の予防および／または治療のために、単独で、または他の活性成分と組み合わせて投与することができる。
【００６３】
さらなる態様において、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）活動過剰を特徴とするおよび／またはＰＤＥ４活性の阻害が望ましい任意の疾患の予防および／または治療のための医薬品を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【００６４】
さらに、本発明は、ＰＤＥ４の阻害が望ましい任意の疾患の予防および／または治療法を提供し、この方法は、そのような治療を必要とする患者に治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００６５】
定義
「ハロゲン原子」という用語は、本明細書中使用される場合、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含み、好ましくは塩素である。
【００６６】
本明細書中使用される場合、「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」という用語（ただしｘは１より大きい整数である）は、構成炭素原子数が１〜ｘ個の範囲にある直鎖および分岐鎖のアルキル基を示す。具体的なアルキル基として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルがある。
【００６７】
同様に、「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキレン」という用語は、２価の（Ｃ１−Ｃｘ）アルキルラジカルを示し、（Ｃ１−Ｃｘ）アルキルは上記で定義されるとおりである。
【００６８】
「（Ｃ１−Ｃｘ）アルコキシル」という用語（ただしｘは１より大きい整数である）は、構成炭素原子数が１〜ｘ個の範囲にある直鎖および分岐鎖のアルコキシ基を示す。具体的なアルキル基として、メトキシル、エトキシル、ｎ−プロポキシル、イソプロポキシル、およびｔ−ブトキシルがある。
【００６９】
「（Ｃ１−Ｃｘ）ハロアルキル」という表現は、上記で定義した「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」基において１個以上の水素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されたものを示し、１個以上のハロゲン原子は同一であっても互いに異なっていてもよい。
【００７０】
したがって、上記「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基」の例として、ハロゲン化アルキル基、多ハロゲン化アルキル基、および水素原子が全てハロゲン原子で置換された全ハロゲン化アルキル基を挙げることができる（例えば、トリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基など）。
【００７１】
「（Ｃ３−Ｃｙ）シクロアルキル」という用語（ただしｙは３以上の整数である）は、３〜ｙ個の環炭素原子を含有する飽和環状炭化水素基を示す。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
【００７２】
誘導される表現である「（Ｃ３−Ｃｙ）ヘテロシクロアルキル」は、単環式（Ｃ３−Ｃｙ）シクロアルキル基において少なくとも１個の環炭素原子がヘテロ原子（例えばＮ、ＮＨ、Ｓ、またはＯ）で置換されたものを示す。（Ｃ３−Ｃｙ）ヘテロシクロアルキルの例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ピロリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼチジニル。
【００７３】
同様に、「（Ｃ３−Ｃｙ）ヘテロシクロアルキル−エン」という用語は、２価の（Ｃ３−Ｃｙ）ヘテロシクロアルキルラジカルを示し、（Ｃ３−Ｃｙ）ヘテロシクロアルキルは上記で定義されるとおりである。
【００７４】
「（Ｃ３−Ｃｙ）シクロアルキルカルボニル」という表現は、（Ｃ３−Ｃｙ）シクロアルキルＣＯ−基を示し、その中の「（Ｃ３−Ｃｙ）シクロアルキル」基は、上記で定義されるとおりの意味を有する。
【００７５】
「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」という用語は、シスまたはトランス配座で１つ以上の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖の、共役したまたは非共役の炭素鎖を示し、鎖中の炭素原子数は、２〜６個の範囲にある。
【００７６】
「（Ｃ５−Ｃｚ）シクロアルケニル」という用語（ただしｚは５以上の整数である）は、５〜ｚ個の環炭素原子および１つ以上の二重結合を有する環状炭化水素基を示す。
【００７７】
「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭素鎖を示し、鎖中の炭素原子数は、２〜６個の範囲にある。
【００７８】
「（Ｃ３−Ｃｙ）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」という用語は、上記の「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」基において１個以上の水素原子が１つ以上の「（Ｃ３−Ｃｙ）ヘテロシクロアルキル」基で置換されたものを示す。
【００７９】
本明細書中使用される場合、「環系」という表現は、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールなどの、飽和であっても、部分不飽和であっても、不飽和でもよい単環式または二環式の環系を示し、この系は、５〜１１個の環原子を有し、そのうち少なくとも１個の環原子はヘテロ原子である（例えば、Ｎ、ＳまたはＯ）。
【００８０】
「アリール」という表現は、６〜１０個の環原子を有する単環式または二環式の環系を示し、この系の少なくとも１つの環は芳香環である。
【００８１】
「ヘテロアリール」という表現は、５〜１１個の環原子を有する単環式または二環式の環系を示し、この系の少なくとも１つの環は芳香環であり、かつ少なくとも１個の環原子はヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、またはＯ）である。
【００８２】
適切なアリールまたは五、六員環のヘテロアリールの単環系の例として、フェニル、チオフェン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、イミダゾリジン、およびフランなどのラジカルが挙げられる。
【００８３】
適切なアリールまたは五、六員環のヘテロアリールの二環系の例として、ナフタレン、ビフェニレン、プリン、プテリジン、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾジオキセピン、ベンゾオキサジンなどのラジカルが挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）酵素の阻害剤として作用する化合物のクラスに関する。
【００８５】
このクラスの化合物は、環状ヌクレオチド、詳細には、環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）が、その不活性な５’−モノヌクレオチド型に変換されるのを阻害する。
【００８６】
気道では、環状ヌクレオチド、詳細には、ｃＡＭＰの細胞内レベルの上昇に対する生理反応により、免疫細胞および炎症誘発性細胞（肥満細胞、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、および好中球など）の活性が抑制され、炎症メディエーターの放出減少がもたらされる。炎症メディエーターとしては、サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−３、および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）など）が挙げられる。
【００８７】
この反応により、気道平滑筋の弛緩および浮腫の減少ももたらされる。
【００８８】
本発明は、以下の一般式（Ｉ）
【００８９】
【化１２】
2014518203.tif 000014
【００９０】
（Ｉ）
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１９、Ｚ、Ａ、およびＫは、上記で定義されるとおりである、
である１−フェニル−２−ピリジニルアルキルアルコール誘導体、それらのピリジン環Ｎオキシド体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に関する。
【００９１】
当業者にはお分かりいただけるだろうが、一般式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの不斉中心、すなわち以下でアスタリスクを付けた炭素原子（１）で示される箇所を有し、したがって、光学立体異性体が存在する。
【００９２】
【化１３】
2014518203.tif 000015
【００９３】
（Ｉ）
【００９４】
本発明による化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する場合、その化合物には鏡像異性体が存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、その化合物にはジアステレオ異性体が存在し得る。当然のことながら、そのような異性体およびそれらの任意の割合での混合物は全て、本発明の範囲に包含される。
【００９５】
好適な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）’の化合物に関し、この化合物は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物における炭素（１）の絶対配置が以下に示すとおりのものである：
【００９６】
【化１４】
2014518203.tif 000016
【００９７】
（Ｉ）’
【００９８】
炭素（１）の絶対配置は、各基の優先順位に基づくカーン・インゴルド・プレローグ命名法に従って指定される。
【００９９】
１つの好適な実施形態において、式（Ｉ）の化合物における炭素（１）の絶対配置は（Ｓ）である。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物が第二の不斉中心、すなわち以下でアスタリスクを付けた炭素原子（２）で示される箇所を有する場合、その化合物には少なくとも４種のジアステレオ異性体が存在する：
【０１０１】
【化１５】
2014518203.tif 000017
【０１０２】
（Ｉ）
【０１０３】
その４種のジアステレオ異性体とは、以下：
【０１０４】
【化１６】
2014518203.tif 000018
【０１０５】
で示すとおりであり、これらは本発明の範囲に含まれる。
【０１０６】
好適な実施形態において、本発明は、本発明は、式（Ｉ）’’の化合物に関し、この化合物は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）’の化合物における炭素（２）の絶対配置が以下に示すとおりであるものである：
【０１０７】
【化１７】
2014518203.tif 000019
【０１０８】
（Ｉ）’’
【０１０９】
別の好適な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）’’’の化合物に関し、この化合物は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）’の化合物における炭素（２）の絶対配置が以下に示すとおりであるものである：
【０１１０】
【化１８】
2014518203.tif 000020
【０１１１】
（Ｉ）’’’
【０１１２】
式（Ｉ）’’および式（Ｉ）’’’の化合物について、炭素（１）および炭素（２）の絶対配置は、各基の優先順位に基づくカーン・インゴルド・プレローグ命名法に従って指定される。
【０１１３】
当然のことながら、式（Ｉ）の化合物について上記および下記で記載される好適な基または具体化物は全て、互いに組み合わせることができ、式（ＩＧ）、（ＩＬ）、（Ｉ）’、（Ｉ）’’、（Ｉ）’’’、（Ｉ）’’’’、および（Ｉ）’’’’’の化合物にも、必要な変更を加えて当てはめることができる。
【０１１４】
好適な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物のピリジン環Ｎオキシド誘導体である式（ＩＨ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【０１１５】
【化１９】
2014518203.tif 000021
【０１１６】
（ＩＨ）
【０１１７】
好適な実施形態において、２−ピリジニル環は、２つのＲ３置換基を有し、それらはハロゲン原子である。さらに好適な実施形態において、２つのＲ３置換基とは、ピリジン環の３位および５位にある２個の塩素原子である。
【０１１８】
１つの好適な実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１１９】
１つの好適な実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、この基は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルで随意に置換される。
【０１２０】
別の好適な実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、間をつなぐ原子と一緒になって、−ＯＲ１基および−ＯＲ２基を有するフェニル部分と縮合した式（ｑ）の２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環を形成し、式中、アスタリスクはそのフェニル環と共有する炭素原子を示す：
【０１２１】
【化２０】
2014518203.tif 000022
【０１２２】
（ｑ）
【０１２３】
さらに好適な実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり、かつＲ２は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１２４】
別の好適な実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつＲ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１２５】
好適な実施形態において、Ｒ１９は水素である。
【０１２６】
さらに好適な実施形態において、Ｒ１９は水素であり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり、かつＲ２は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１２７】
別の好適な実施形態において、Ｒ１９は、水素でなければ、Ｒ２と一緒になって式（ｘ）の基を形成し、式中、（１）および（２）と付した結合は、それぞれ、基（ｘ）がＲ１９基およびＲ２基を有する原子に結合する位置を示す
【０１２８】
【化２１】
2014518203.tif 000023
【０１２９】
（ｘ）
【０１３０】
Ｒ２とＲ１９が間をつなぐ原子と一緒になって、式（ｗ）の環を形成する場合、この環は−ＯＲ２基およびＲ１９基を有するフェニル環と縮合しており、式中、アスタリスクはそのフェニル環と共有する炭素原子を示す：
【０１３１】
【化２２】
2014518203.tif 000024
【０１３２】
（ｗ）
【０１３３】
一般式（Ｉ）の化合物の好適な群は、以下の一般式（ＩＡ）
【０１３４】
【化２３】
2014518203.tif 000025
【０１３５】
（ＩＡ）
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１９、Ｋ、ｚ、およびＡは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されるとおりである、
に従って、２−ピリジニル環の３位および５位が２個の塩素原子で置換されているもの；および相当するピリジン環Ｎオキシド体またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【０１３６】
一般式（Ｉ）の化合物の別の好適な群は、以下の一般式（ＩＢ）：
【０１３７】
【化２４】
2014518203.tif 000026
【０１３８】
（ＩＢ）
式中、Ｒ３、Ｋ、Ｚ、およびＡは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されるとおりである、
に従って示されるもの；および相当するピリジン環Ｎオキシド体またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【０１３９】
一般式（Ｉ）の化合物のさらなる好適な群は、以下の一般式（ＩＣ）：
【０１４０】
【化２５】
2014518203.tif 000027
【０１４１】
（ＩＣ）
式中、Ｋ、Ｚ、およびＡは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されるとおりである、
に従って示されるもの；および相当するピリジン環Ｎオキシド体またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【０１４２】
１つの好適な実施形態において、Ａは、以下に示すとおりの、Ｋ基との接続点になる窒素原子を含有する（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル−エン基である：
【０１４３】
【化２６】
2014518203.tif 000028
【０１４４】
別の好適な実施形態において、Ａは、以下に示すジラジカルの一覧から選択される：
【０１４５】
【化２７】
2014518203.tif 000029
【０１４６】
式中、記号［３］および記号［４］は、それぞれ、Ａ基のＺ基およびＫ基との接続点を示す。
【０１４７】
さらに好適な実施形態において、Ａは、以下に示すジラジカルの一覧から選択される：
【０１４８】
【化２８】
2014518203.tif 000030
【０１４９】
式中、記号［３］および記号［４］は、それぞれ、Ａ基のＺ基およびＫ基との接続点を示す。
【０１５０】
さらに好適な実施形態において、Ａは、以下の基のいずれかである：
【０１５１】
【化２９】
2014518203.tif 000031
【０１５２】
または
式中、記号［３］および記号［４］は、それぞれ、Ａ基のＺ基およびＫ基との接続点を示す。
【０１５３】
好適な実施形態において、Ｚはゼロである。
【０１５４】
一般式（Ｉ）の化合物の別の好適な群は、図に示すとおりの以下の一般式（ＩＤ）：
【０１５５】
【化３０】
2014518203.tif 000032
【０１５６】
（ＩＤ）
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＫは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されるとおりであり、Ｒ１９は水素であり、Ｚは結合であり、かつＡはチアゾリジン型の２価のラジカル基である、
に従って示されるもの；および相当するピリジン環Ｎオキシド体またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【０１５７】
一般式（Ｉ）の化合物の別の好適な群は、図に示すとおりの以下の一般式（ＩＤ’’’）：
【０１５８】
【化３１】
2014518203.tif 000033
【０１５９】
（ＩＤ’’）
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＫは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されるとおりであり、Ｒ１９は水素であり、Ｚは結合であり、Ａはチアゾリジン型の２価のラジカル基であり、かつ不斉中心は、示すとおりの絶対配置を有する、
に従って示されるもの；および相当するピリジン環Ｎオキシド体またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【０１６０】
１つの実施形態において、式（ＩＤ）または式（ＩＤ’’’）の化合物について、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり、Ｒ２は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、２−ピリジニル環は３位および５位で２個の塩素型Ｒ３基で置換されており、かつＫは以下の基
【０１６１】
【化３２】
2014518203.tif 000034
【０１６２】
である。
【０１６３】
一般式（Ｉ）の化合物の別の好適な群は、図に示すとおりの以下の一般式（ＩＥ）：
【０１６４】
【化３３】
2014518203.tif 000035
【０１６５】
（ＩＥ）
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＫは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されるとおりであり、Ｚは結合であり、Ｒ１９は水素であり、かつＡはピロリジン型の２価のラジカル基である、
に従ってに示されるもの；および相当するピリジン環Ｎオキシド体またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【０１６６】
一般式（Ｉ）の化合物の別の好適な群は、図に示すとおりの以下の一般式（ＩＥ’’’）：
【０１６７】
【化３４】
2014518203.tif 000036
【０１６８】
（ＩＥ’’’）
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＫは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されるとおりであり、Ｚは結合であり、Ｒ１９は水素であり、Ａはピロリジン型の２価のラジカル基であり、かつ不斉中心は、示すとおりの絶対配置を有する、
に従って示されるもの；および相当するピリジン環Ｎオキシド体またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【０１６９】
１つの実施形態において、式（ＩＥ）または式（ＩＥ’’’）の化合物について、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり、Ｒ２は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、２−ピリジニル環は３位および５位で２個の塩素型Ｒ３基で置換されており、かつＫは以下の基
【０１７０】
【化３５】
2014518203.tif 000037
【０１７１】
である。
【０１７２】
１つの好適な実施形態において、Ｋは、以下に示す基の一覧から選択される：
【０１７３】
【化３６】
2014518203.tif 000038
【０１７４】
式中、記号［５］は、Ｋ基がＡ基と接続する点を示す。
【０１７５】
別の好適な実施形態において、Ｋは、以下に示す基の一覧から選択される：
【０１７６】
【化３７】
2014518203.tif 000039
【０１７７】
式中、記号［５］は、Ｋ基がＡ基と接続する点を示す。
【０１７８】
さらに別の好適な実施形態において、Ｋは、以下に示す基の一覧から選択される：
【０１７９】
【化３８】
2014518203.tif 000040
【０１８０】
式中、記号［５］は、Ｋ基がＡ基と接続する点を示す。
【０１８１】
さらに好適な実施形態において、Ｋは、以下の基である：
【０１８２】
【化３９】
2014518203.tif 000041
【０１８３】
式中、記号［５］は、Ｋ基がＡ基と接続する点を示す。
【０１８４】
好適な実施形態において、Ｒ４は、フェニル基、五、六員環のヘテロアリール基、単環式（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、および二環式環系からなる群より選択され、これらはそれぞれ、１つ以上のＲ５基で随意に置換される。
【０１８５】
１つの好適な実施形態において、Ｒ４は、フェニル基または五、六員環のヘテロアリール基であり、これらの基はそれぞれ、１つ以上のＲ５基で随意に置換される。
【０１８６】
さらに好適な実施形態において、Ｒ４は、フェニル基であり、この基は、１つ以上のＲ５基で随意に置換される。
【０１８７】
さらに好適な実施形態において、Ｒ４は、五、六員環のヘテロアリール基であり、この基は、１つ以上のＲ５基で随意に置換される。
【０１８８】
別の好適な実施形態において、Ｒ４は、単環式（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルであり、この基は、１つ以上のＲ５基で随意に置換される。
【０１８９】
さらに好適な実施形態において、Ｒ４は、二環式環系であり、この基は、１つ以上のＲ５基で随意に置換される。
【０１９０】
１つの好適な実施形態において、置換基Ｒ５の個数は、ゼロ、１、または２であり、さらに好適な実施形態において、この個数は１である。
【０１９１】
１つの好適な実施形態において、Ｒ５は、以下：
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＯＨ、および−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基（式中、Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）からなる群より独立して選択される１つ以上の基で随意に置換される・（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；
・五、六員環のヘテロアリール、この基は、１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で随意に置換される；
・（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
・（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
・−ＯＲ６基、式中、Ｒ６は、以下：
・（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
・（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、この基は、１つ以上の（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルで随意に置換される；
からなる群より選択される；
・−ＳＯ２Ｒ７基、式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
・ハロゲン原子；
・シアノ；
・ＮＲ８Ｒ９、式中、Ｒ８およびＲ９は、異なっているか同一であって、以下：
・Ｈ；
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルで随意に置換される；
・−ＳＯ２Ｒ１５基、式中、Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
からなる群より独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合した窒素原子とともに、飽和または部分飽和の複素環を形成し、この複素環は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはオキソ基で随意に置換される；
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＲ８Ｒ９；
・ＣＯＲ１０、式中、Ｒ１０は、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
・オキソ；
・−ＳＯ２Ｒ１１、式中、Ｒ１１はＮＲ８Ｒ９であり、式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義されるとおりである；
・−ＣＯＯＲ１２、式中、Ｒ１２は、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＲ８Ｒ９であり、式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義されるとおりである；および
・−ＣＯＮＲ８Ｒ９、式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義されるとおりである、
からなる群より独立して選択される。
【０１９２】
別の好適な実施形態において、Ｒ５は、以下：
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
・（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；
・（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
・−ＯＲ６基、式中、Ｒ６は、以下：
・（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
・（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、この基は、１つ以上の（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルで随意に置換される；
からなる群より選択される；
・−ＳＯ２Ｒ７基、式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
からなる群より選択される；
・ハロゲン原子；
・ＮＲ８Ｒ９、式中、Ｒ８およびＲ９は、異なっているか同一であって、以下：
・Ｈ；
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルで随意に置換される；
・−ＳＯ２Ｒ１５基、式中、Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
からなる群より独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合した窒素原子とともに、飽和または部分飽和の複素環を形成し、この複素環は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはオキソ基で随意に置換される；
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＲ８Ｒ９；
・ＣＯＲ１０、式中、Ｒ１０は、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
・オキソ；
・−ＳＯ２Ｒ１１、式中、Ｒ１１はＮＲ８Ｒ９であり、式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義されるとおりである；
・−ＣＯＯＲ１２、式中、Ｒ１２は、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＲ８Ｒ９であり、式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義されるとおりである；および
・−ＣＯＮＲ８Ｒ９、式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義されるとおりである、
からなる群より独立して選択される。
【０１９３】
別の好適な実施形態において、Ｒ５は、以下：
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
・（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
・−ＯＲ６基、式中、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、この基は、１つ以上の（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルで随意に置換される；
・ハロゲン原子；
・ＮＲ８Ｒ９、式中、Ｒ８およびＲ９は、異なっているか同一であって、以下：
・Ｈ；
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、この基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルで随意に置換される；
・−ＳＯ２Ｒ１５基、式中、Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
からなる群より独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合した窒素原子とともに、飽和または部分飽和の複素環を形成し、この複素環は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはオキソで随意に置換される；
・−ＣＯＯＲ１２、式中、Ｒ１２は、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＲ８Ｒ９であり、式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義されるとおりである；および
・−ＣＯＮＲ８Ｒ９、式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義されるとおりである、
からなる群より独立して選択される。
【０１９４】
さらに好適な実施形態において、Ｒ５は、以下：
・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
・ＮＲ８Ｒ９、式中、Ｒ８およびＲ９は、異なっているか同一であって、以下：
・Ｈ；
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
からなる群より独立して選択される；および
・−ＣＯＮＲ８Ｒ９、式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義されるとおりである、
からなる群より選択される。
【０１９５】
一般式（Ｉ）の化合物のさらに好適な群は、以下の一般式（ＩＦ）：
【０１９６】
【化４０】
2014518203.tif 000042
【０１９７】
（ＩＦ）
式中、Ｚは結合であり、Ｒ１９は水素であり、ＡはＫ基との接続点となる窒素原子を有する（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル−エン基であり、Ｋは以下：
【０１９８】
【化４１】
2014518203.tif 000043
【０１９９】
からなる群より選択され、Ｒ４はフェニル基または五、六員環のヘテロアリール基であり、これらの基はそれぞれが１つ以上のＲ５基で随意に置換される：
に従って示されるもの；および相当するピリジン環Ｎオキシド体またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【０２００】
好適な実施形態に従って、本発明は、以下に示す化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供する：
【０２０１】
【表１】
2014518203.tif 000044
【０２０２】
2014518203.tif 000045
【０２０３】
2014518203.tif 000046
2014518203.tif 000047
【０２０４】
2014518203.tif 000048
【０２０５】
2014518203.tif 000049
2014518203.tif 000050
【０２０６】
2014518203.tif 000051
【０２０７】
2014518203.tif 000052
2014518203.tif 000053
【０２０８】
2014518203.tif 000054
2014518203.tif 000055
【０２０９】
2014518203.tif 000056
【０２１０】
2014518203.tif 000057
2014518203.tif 000058
【０２１１】
2014518203.tif 000059
【０２１２】
2014518203.tif 000060
2014518203.tif 000061
【０２１３】
2014518203.tif 000062
2014518203.tif 000063
【０２１４】
2014518203.tif 000064
【０２１５】
2014518203.tif 000065
2014518203.tif 000066
【０２１６】
2014518203.tif 000067
2014518203.tif 000068
【０２１７】
2014518203.tif 000069
2014518203.tif 000070
【０２１８】
2014518203.tif 000071
2014518203.tif 000072
【０２１９】
2014518203.tif 000073
2014518203.tif 000074
【０２２０】
2014518203.tif 000075
2014518203.tif 000076
【０２２１】
2014518203.tif 000077
【０２２２】
2014518203.tif 000078
【０２２３】
別の好適な実施形態において、本発明の化合物は、以下：
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−アミノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−４−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）−ピペリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（３−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシフェニルスルホニル）−ピペリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルスルホニル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（ピリジン−３−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）−ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシフェニルスルホニル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−スルファモイルフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（１−メチル−５−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−メチルイソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−ウレイドフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）−ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド；
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−シアノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−ピリジン１−オキシド；
およびそれらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物からなる群より選択される。
【０２２４】
本発明の１つの態様において、本発明の化合物の調製プロセスが提供される。調製プロセスは、以下のスキーム１に示される一般合成経路に従うものであり、それぞれの具体的な合成スキームについては、以下の段落でより詳細に説明する。
【０２２５】
利用可能であり、以下に記載され、またスキームに示されるプロセスは、本発明の化合物の調製に利用可能な合成法の範囲を制限するものと見なされることは決してない。
【０２２６】
スキーム１
【０２２７】
【化４２】
2014518203.tif 000079
【０２２８】
以下のスキームにおいて、式（ＩＩ）〜式（ＸＩＸ）の化合物について、特に記載がない限り、Ｒ１基〜Ｒ２０基、Ｚ基、Ａ基、およびＫ基は、上記の式（Ｉ）の化合物について記載されたのと同じ意味を有する。
【０２２９】
式（Ｉａ）の化合物、すなわち式（Ｉ）中のＫが−（ＣＨ２）Ｒ４基である化合物は、以下に示すスキーム２ａに従って、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ａ’は、−ＮＨ−基を有する（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル−エン基である）を適切な式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【０２３０】
スキーム２（Ｓ２ａ）  
【０２３１】
【化４３】
2014518203.tif 000080
【０２３２】
代表的な反応条件は以下のとおり：適した二極性溶媒（ＴＨＦ、メタノール、エタノール、またはＤＣＭなど）中、適切な還元剤（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、またはナトリウムボロヒドリドなど）および適切な酸（酢酸、ＨＣｌ含有メタノール、または酢酸アンモニウムなど）の存在下で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる。イミンを行ってから還元剤を加えると好都合かもしれない。この反応は、室温で１時間〜１２時間かけてスムーズに進行する。
【０２３３】
あるいは、式（Ｉａ）の化合物、すなわち式（Ｉ）中のＫが−（ＣＨ２）Ｒ４基である化合物は、以下に示すスキーム２ｂに従って、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ａ’は、−ＮＨ−基を有する（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル−エン基である）を適切な式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【０２３４】
スキーム２ｂ（Ｓ２ｂ）
【０２３５】
【化４４】
2014518203.tif 000081
【０２３６】
代表的な反応条件は以下のとおり：適した極性非プロトン性溶媒（アセトニトリルまたはＤＭＦなど）中、適切な塩基（Ｋ２ＣＯ３、アルカリ属の重炭酸塩、ＴＥＡ、またはＤＩＰＥＡなど）の存在下、ＲＴ〜７０℃の範囲の温度で、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、ＸはＣｌまたはＢｒなどの脱離基である）を式（ＩＩ）の化合物と反応させる。
【０２３７】
式（Ｉｂ）の化合物、すなわち式（Ｉ）中のＫが−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｊＲ４基である化合物は、以下に示すスキーム３ａに従って、上記で定義されるとおりの式（ＩＩ）の化合物を適切な式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【０２３８】
スキーム３（Ｓ３ａ）  
【０２３９】
【化４５】
2014518203.tif 000082
【０２４０】
代表的な反応条件は以下のとおり：適した二極性溶媒（ＤＭＦ、クロロホルム、またはＤＣＭなど）中、適切な縮合剤（ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＯＢＴ、ＨＯＡＴ、またはＣＤＩなど）および必要であれば適切な反応剤（ＤＭＡＰ、ＨＯＢＴ、４−ピロリジノピリジン（４−ＰＰＹ）、または他の４−アルキルアミノピリジンなど）の存在下、室温で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させる。
【０２４１】
あるいは、式（Ｉｂ）の化合物、すなわち式（Ｉ）中のＫが−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｊＲ４基である化合物は、以下に示すスキーム３ｂに従って、上記で定義されるとおりの式（ＩＩ）の化合物を適切な式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【０２４２】
スキーム３ｂ（Ｓ３ｂ）
【０２４３】
【化４６】
2014518203.tif 000083
【０２４４】
代表的な反応条件は以下のとおり：適した溶媒（ピリジンまたはＤＣＭなど）中、必要であれば適切な塩基（ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、または別の有機塩基など）の存在下、０℃〜室温の範囲の温度で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させる。
【０２４５】
式（Ｉｃ）の化合物、すなわち式（Ｉ）中のＫが−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒ４基である化合物は、以下に示すスキーム４に従って、上記で定義されるとおりの式（ＩＩ）の化合物を適切な式（Ｖ）の化合物（式中、Ｈａｌは適したハロゲン脱離基を表す）と反応させることにより調製することができる。
【０２４６】
スキーム４（Ｓ４） 
【０２４７】
【化４７】
2014518203.tif 000084
【０２４８】
代表的な反応条件は以下のとおり：適した極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦまたはアセトニトリルなど）中、適切な塩基（Ｋ２ＣＯ３、アルカリ属の重炭酸塩、ＴＥＡ、またはＤＩＰＥＡなど）の存在下、ＲＴ〜５０℃の範囲の温度で、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させる。
【０２４９】
式（Ｉｄ）の化合物、すなわち式（Ｉ）中のＫが−（ＣＨ２）ｙＳＯ２Ｒ４基である化合物は、以下に示すスキーム５に従って、上記で定義されるとおりの式（ＩＩ）の化合物を適切な式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｈａｌは適したハロゲン脱離基を表す）と反応させることにより調製することができる。
【０２５０】
スキーム５（Ｓ５）
【０２５１】
【化４８】
2014518203.tif 000085
【０２５２】
代表的な反応条件は以下のとおり：適した極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦまたはアセトニトリルなど）中、適切な塩基（Ｋ２ＣＯ３、アルカリ属の重炭酸塩、ＴＥＡ、またはＤＩＰＥＡなど）の存在下、ＲＴ〜５０℃の範囲の温度で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させる。
【０２５３】
式（Ｉｄ）の化合物、すなわち式（Ｉ）中のＫが−（ＣＨ２）ｙＳＯ２Ｒ４基でありさらにｙが１である化合物は、以下に示すスキーム４６に従って、上記で定義されるとおりの式（ＩＩ）の化合物を適切な式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｈａｌは適したハロゲン脱離基を表す）と反応させることにより調製することもできる。
【０２５４】
スキーム４６（Ｓ４６）
【０２５５】
【化４９】
2014518203.tif 000086
【０２５６】
代表的な反応条件は以下のとおり：適した極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦまたはアセトニトリルなど）中、適切な塩基（Ｋ２ＣＯ３、アルカリ属の重炭酸塩、ＴＥＡ、またはＤＩＰＥＡなど）の存在下、ＲＴ〜５０℃の範囲の温度で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させる。こうして得られる化合物（ＸＩＸ）を、続けて、適した極性溶媒（ＤＣＭ、クロロホルム、ＥｔＯＨ、またはＭｅＯＨなど）中、室温〜６０℃の範囲の温度で、適した酸化剤（ＭＣＰＢＡまたは過酸化水素など）と反応させる。
【０２５７】
式（Ｉｅ）の化合物、すなわち式（Ｉ）中のＫが−ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲ４基である化合物は、以下に示すスキーム６に従って、上記で定義されるとおりの式（ＩＩ）の化合物を適切な式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【０２５８】
スキーム６（Ｓ６）  
【０２５９】
【化５０】
2014518203.tif 000087
【０２６０】
代表的な反応条件は以下のとおり：適した溶媒（ピリジンまたはＤＣＭなど）中、必要であれば適切な塩基（ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、または別の有機塩基など）の存在下、０℃〜室温の範囲の温度で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させる。
【０２６１】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下に示すスキーム７に従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物を適切な式（ＩＸ）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【０２６２】
スキーム７（Ｓ７）  
【０２６３】
【化５１】
2014518203.tif 000088
【０２６４】
代表的な反応条件は以下のとおり：適した極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ、クロロホルム、またはＤＣＭなど）中、適切な縮合剤（ＥＤＣ、ＤＣＣ、またはＣＤＩなど）および適切な反応剤（ＤＭＡＰ、ＨＯＢＴ、４−ピロリジノピリジン（４−ＰＰＹ）、または他の４−アルキルアミノピリジンなど）の存在下、室温で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させる；保護基が存在する場合は、当業者に既知の条件下、または“ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｗｕｔｚ  （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，  １９９９）に記載されるとおりに脱保護を行う。
【０２６５】
上記で定義されるとおりの式（ＩＩ）の化合物は、以下に示すスキーム８に従って、式（Ｘ）の化合物（式中、Ａ’’は、適切な保護基で保護された−Ｎ−基を有する（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル−エン基である）を適切な式（ＸＩ）の化合物と反応させ、続いて適切な条件下でＮ保護基を外すことにより調製できる。
【０２６６】
スキーム８（Ｓ８）  
【０２６７】
【化５２】
2014518203.tif 000089
【０２６８】
代表的なカップリング反応条件は以下のとおり：適した極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ、クロロホルム、またはＤＣＭなど）中、適切な（カップリング）縮合剤（ＥＤＣ、ＤＣＣ、またはＣＤＩなど）および適切な反応剤（ＤＭＡＰ、ＨＯＢＴ、４−ピロリジノピリジン（４−ＰＰＹ）、または他の４−アルキルアミノピリジンなど）の存在下、室温で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（Ｘ）の化合物と反応させる；当業者に既知の条件下、または“ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｗｕｔｚ  （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，  １９９９）に記載されるとおりに保護基の脱保護を行う（例えば、保護基がｔ−ブトキシカルボニル基で表される場合、脱保護は通常、酸性条件下（ＨＣｌを含有するジオキサンまたはＡｃＯＥｔ中、あるいはＴＦＡ含有ＣＨ２Ｃｌ２中）で行うことができる）。
【０２６９】
あるいは、対応する酸クロリドを行うことが可能であり、この場合は、適した非プロトン性溶媒（ＤＣＭなど）中、０℃で、必要であれば触媒量のＤＭＦの存在下、化合物（Ｘ）を塩化オキサリルまたは塩化チオニルまたは当業者に周知の他の試薬と反応させ、続いて化合物（ＶＩＩＩ）および適切な塩基（ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなど）を加える。
【０２７０】
式（Ｉｆ）の化合物、すなわち式（Ｉ）中のＫが−ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲ４基でありＲ２が水素である化合物は、以下に示すスキーム４２に従って、上記で定義されるとおりの式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、この基は１つの（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルで随意に置換されている）を適切な条件下で反応させることにより調製することができる。
【０２７１】
スキーム４２（Ｓ４２）
【０２７２】
【化５３】
2014518203.tif 000090
【０２７３】
代表的な反応条件は以下のとおり：室温〜４０度の範囲の温度で、上記で定義されるとおりの式（Ｉｅ）の化合物を適した酸（ＴＦＡまたはＢＢｒ３またはＢＣｌ３など）と反応させる。
【０２７４】
一般式（Ｉ）の化合物の２−ピリジニル環がＮ−オキシドとなったものおよびその具体化物は、文献に記載の方法および当業者に周知の方法に従って調製することができる。例えば、こうした化合物は、一般式（Ｉ）の化合物またはその具体化物をＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨＣｌ３に溶解させ、次いでこの溶液に酸化剤（ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）など）を加えることで調製することができる。他に利用できる酸化剤としては、過酸化水素、過安息香酸、および過酢酸がある。
【０２７５】
あるいは、ＡまたはＡ’が、酸化に反応しやすい官能基で置換されている環である化合物の場合は特に、相当するＮ−オキシド体は、そのような官能基を導入する前に酸化工程を行うことで調製する（例えば、式（ＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）の化合物において）。
【０２７６】
好適な実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその具体化物の調製プロセスは、式（ＶＩＩＩ）の化合物のピリジン環がＮ−オキシドとなったものを出発物質に用いて行い、そうすることでピリジン環がＮ−オキシドとなった式（Ｉ）の化合物またはその実施形態の調製が可能になる。
【０２７７】
一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、および（Ｘ）の化合物は、市販のものでもよいし、調製について文献に具体的に記載されているものもあるだろうし、文献に記載の方法および当業者に既知の方法に従って調製することもできるだろう。
【０２７８】
詳細には、式（ＶＩＩＩ）の化合物および対応するピリジン環Ｎ−オキシド体は、国際特許出願公開第２００９／０１８９０９号パンフレットまたは同第２０１０／０８９１０７号パンフレットに記載されるとおりに調製することもできる。
【０２７９】
１つの実施形態において、以下に示すスキーム４３に従って、式（ＩＤａ）の化合物、すなわち、式（ＩＤ）中、Ｒ９が水素であり、Ｋが−ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲ４基であり、不斉中心における絶対配置が以下に示すとおりである化合物のピリジン環Ｎ−オキシド誘導体を調製する好適なプロセスが提供される：
【０２８０】
スキーム４３（Ｓ４３）
【０２８１】
【化５４】
2014518203.tif 000091
【０２８２】
スキーム４３に記載のプロセスについて代表的な反応条件は以下のとおり：ａ）式（ＸＩ）の化合物をピリジン（３〜３０倍体積、好ましくは８倍体積）に加えた溶液を冷やし、そこに式（ＶＩＩ）の化合物をピリジン（３〜３０倍体積、好ましくは８倍体積）に加えた溶液を加え、得られる溶液を室温で撹拌する；ｃ）溶液を、過剰量のＨＣｌ水溶液に注ぐ；ｄ）析出物を濾過して水で洗う、またはｄ’）水相をＡｃＯＥｔで抽出し、１ＭのＨＣｌの水溶液、ブラインで洗い、得られる有機相をエバポレートする；および随意にｅ）工程ｄ）またはｄ’）で得られた固体をＡｃＯＥｔに溶解させ、シリカゲルパッドにかけて、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ［１００：０から（９０：１０）へ］で溶出させ、得られる溶液を減圧でエバポレートする、またはｅ’）生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨで溶出させて精製する。
【０２８３】
より好適な実施形態において、スキーム４３に従って上に示すとおりに得られる式（ＩＤａ）の化合物は、以下の工程を含むプロセスにより結晶化される：ｆ）化合物をＥｔＯＨ（８倍体積）に溶解させる；ｇ）室温で一晩激しく撹拌する；ｈ）生じた固体を濾過する；および、随意にｉ）工程ｈ）で得られた固体をＥｔＯＨ（２倍体積）で洗う、およびｌ）固体を真空乾燥させる。
【０２８４】
さらに好適な実施形態において、スキーム４３の工程ｌ）は、最初に室温で固体を真空乾燥させ、続いて６０℃で真空乾燥させて行う。
【０２８５】
１つの実施形態において、以下に示すスキーム４４に従って、上記で定義されるとおりの式（ＸＩ）の化合物を調製する好適なプロセスが提供される：
【０２８６】
スキーム４４（Ｓ４４）
【０２８７】
【化５５】
2014518203.tif 000092
【０２８８】
スキーム４４に記載のプロセスについて代表的な反応条件は以下のとおり：ａ）室温で撹拌しながら、式（ＸＩＩ）の化合物をＡｃＯＥｔ（６倍体積）に加えた溶液に、濃ＨＣｌ（約５Ｍ；大過剰）を乾燥ＡｃＯＥｔ（９倍体積）に加えた溶液を加える；ｂ）撹拌する；ｃ）析出固体を濾過する；随意にｄ）得られる固体をＡｃＯＥｔで洗う；および随意にｅ）得られた固体を室温で真空乾燥させる。
【０２８９】
１つの実施形態において、以下に示すスキーム４５に従って、上記で定義されるとおりの式（ＸＩＩ）の化合物を調製する好適なプロセスが提供される：
【０２９０】
スキーム４５（Ｓ４５）
【０２９１】
【化５６】
2014518203.tif 000093
【０２９２】
スキーム４５に記載のプロセスについて代表的な反応条件は以下のとおり：ａ）式（ＸＶ）の化合物をＤＭＦに加えた溶液に、式（ＸＩＶ）の化合物、ＤＭＡＰ、およびＥＤＣを加える；ｂ）混合物を、好ましくは一晩、撹拌する；ｃ）混合物を、冷水に注ぐ；ｄ）析出物を濾過する；随意にｅ）析出物をＤＣＭに溶解させ、溶液を水で洗い、乾燥させ、そして溶媒をエバポレートする；および随意にｆ）工程ｄ）またはｅ）で得られる固体を沸騰ＭＴＢＥ（３．５倍体積）に溶解させ、撹拌しながら石油エーテル（４倍体積）を加え、室温で撹拌し、得られる固体を濾過し、室温で真空乾燥させる。
【０２９３】
好適な実施形態において、スキーム４３、スキーム４４、およびスキーム４５によるプロセスを続けて行うことで、式（ＩＤａ）の化合物を結晶として得る。
【０２９４】
好適な実施形態において、式（ＩＤａａ）の化合物、すなわち、式（ＩＤａ）中、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり、Ｒ２が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルで置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、２−ピリジニル環が３位および５位で２個の塩素型Ｒ３基で置換されており、Ｋが以下の基
【０２９５】
【化５７】
2014518203.tif 000094
【０２９６】
であり、Ｒ４が１つ以上のＲ５基で随意に置換されているフェニル基である化合物を調製するプロセスが提供される：このプロセスは、上記のスキーム４３、スキーム４４、およびスキーム４５に提示されるとおりに反応を順次行うことを含む。
【０２９７】
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスにおける中間体として、以下の式（ＩＩ）
【０２９８】
【化５８】
2014518203.tif 000095
【０２９９】
式中、Ａ’は、−ＮＨ−基を有する（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル−エン基である、
を有する化合物、それらのピリジン環Ｎ−オキシド体、またはそれらの塩が提供される。
【０３００】
１つの実施形態において、式（ＩＤａ）の化合物の調製プロセスにおける中間体として、上記で定義されるとおりの式（ＸＩ）の化合物が提供される。さらに好適な実施形態において、式（ＸＩ）の化合物について、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり、Ｒ２は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルで置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ピリジン環は３位および５位で２個のＲ３基で置換されている。
【０３０１】
本発明の別の態様において、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）酵素の阻害剤として作用する上記で定義されるとおりの式（ＩＩ）の化合物が提供され、これにより、ＰＤＥ４酵素に対する高い親和性が備わっており、吸入治療薬として開発可能な適切な特性（例えば、副作用の低減という点で）を示す可能性がある、さらなるＰＤＥ４阻害剤を同定するという上記の要求が満たされる。
【０３０２】
同じく本発明により提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物を含有する組成物およびその治療用途である。
【０３０３】
適用可能な場合は、上記の式（Ｉ）の化合物について好適な実施形態および特性基は、必要な変更を加えた上で式（ＩＩ）の化合物にも適用される。
【０３０４】
記載されるプロセスは、所望の本発明の化合物をどれでも得られるように、当業者に既知である任意の適切な改変形態によって適宜調整しやすいことから、特に有利なものである。そのような改変形態も本発明の範囲内にある。
【０３０５】
上記の内容全てから、当業者には明らかなはずであるが、記載の特性基はどれでも、そのまま存在することも任意の適切に保護された形で存在することもできる。
【０３０６】
詳細には、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、および（ＸＩＸ）の化合物に存在する官能基、ならびに望ましくない副反応で生じる可能性があるものおよび副生成物に存在する可能性があるものは、アルキル化、アシル化、カップリング、酸化、またはスルホニル化を行う前に適切に保護される必要がある。同様に、これらの保護基をその後脱保護する場合も、上記の反応が完了してからになる。
【０３０７】
本発明においては、他に特に記載がない限り、「保護基」という用語は、その保護基が結合した官能基の官能性を保存するのに適合した保護基を指定する。代表的には、保護基は、アミノ、ヒドロキシル、またはカルボキシル官能基を保護するのに用いられる。したがって、適切な保護基として、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アルキル、またはベンジルエステルなどを挙げることができ、これらは当業者に周知である［一般的な参考については、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ；  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｗｉｌｅｙ，  Ｎ．Ｙ．  １９９９）を参照］。
【０３０８】
同様に、上記の基の任意のもの、例えばカルボニル、ヒドロキシル、またはアミノ基の選択的保護および脱保護は、有機合成化学で通常用いられる非常によく知られた方法に従って達成することができる。
【０３０９】
式（Ｉ）の化合物またはそのピリジン環Ｎ−オキシド体は、遊離酸基または遊離アミノ基のいずれかを適切に変換して対応する薬学的に許容可能な塩とすることにより、随意に塩形成させることができる。この場合においても、本発明の化合物の随意の塩形成に用いられる操作条件は全て、当業者の一般常識の範囲内である。
【０３１０】
上記の全てから、当業者には明らかなはずだが、適切な本発明の化合物を調製するための上記プロセスおよびその任意の改変形態全般が、特定の必要性に反応条件を適合させるために都合よく調整可能（例えば、状況に応じて適切な縮合剤、溶媒、および保護基を選択することにより）である。
【０３１１】
本発明はまた、１種以上の薬学的に許容可能なキャリア（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  ＸＶＩＩ  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．，  Ｎ．Ｙ．，  Ｕ．Ｓ．Ａに記載のもの）との混合物として本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含有する薬学的組成物も提供する。
【０３１２】
本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物の投与は、患者の必要に応じて、例えば、経口投与、経鼻投与、非経口投与（皮下に、静脈内に、筋肉内に、胸骨内に（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌｌｙ）、および輸液により）、吸入による投与、直腸投与、膣内投与、外用投与、局所的投与、経皮投与、および点眼投与により達成することができる。本発明の化合物を投与するために様々な固形経口剤形を用いることができ、そのような固形剤形として、錠剤、ゲルカプセル剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤、ロゼンジ、および粉末塊が挙げられる。本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、単独で投与しても、当該分野で既知の様々な薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤（スクロース、マンニトール、ラクトース、デンプンなど）、および賦形剤と組み合わせて投与してもよく、組み合わせられるものとして、懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存料、着色料、香味料、潤滑剤などが挙げられるがこれらに限定されない。放出制御型のカプセル剤、錠剤、およびゲル剤も、本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物を投与するのに有利である。
【０３１３】
本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物を投与するために様々な液状経口剤形もまた用いることができ、そのような剤形として、水性および非水性の溶液、乳濁液、懸濁液、シロップ、ならびにエリキシル剤が挙げられる。そのような剤形は、当該分野で既知の適した不活性希釈剤（水など）および当該分野で既知の適した賦形剤（保存料、湿潤剤、甘味料、香味料、ならびに本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物を乳化および／または懸濁するための薬剤など）も含有することができる。本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、等張性滅菌溶液の形で、注射（例えば、静脈内注射）してもよい。他の製剤も可能である。
【０３１４】
本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物の直腸投与用坐剤は、化合物を適した賦形剤（カカオバター、サリチル酸塩、およびポリエチレングリコールなど）と混合することにより調製することができる。
【０３１５】
膣内投与用配合物は、活性成分に加えて当該分野で既知であるような適切なキャリアを含有する、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー配合の形にすることができる。
【０３１６】
外用投与については、薬学的組成物は、皮膚、目、耳、または鼻に投与するのに適した、クリーム、軟膏、リニメント剤、ローション、乳濁液、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト、パウダー、スプレー、および滴剤の形にすることができる。外用投与は、経皮パッチなどの手段を介した経皮投与にも関係し得る。
【０３１７】
気道疾患の治療については、本発明による化合物または式（ＩＩ）の化合物は、好ましくは吸入により投与される。
【０３１８】
吸入用製剤として、吸入用粉剤、噴霧剤含有計量エーロゾル、または噴霧剤を含有しない吸入用配合物が挙げられる。
【０３１９】
乾燥粉剤としての投与については、先行技術で既知の単回または複数回用量の吸入器を利用することができる。その場合、粉剤は、ゼラチン製、プラスチック製、もしくは他の材質のカプセル、カートリッジ、またはブリスター包装、あるいはリザーバーに充填することができる。
【０３２０】
一般に無毒で本発明の化合物に対して化学的に不活性である希釈剤またはキャリア（例えば、ラクトース）または吸入性画分を改善するのに適した任意の他の添加剤を、粉末状の本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物に加えることができる。
【０３２１】
噴霧剤ガス（ヒドロフルオロアルカンなど）を含有する吸入エーロゾルは、本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物を、溶液状か分散型かのいずれかで含有することができる。噴霧剤を用いる配合物は、他の成分（共溶媒、安定剤、および随意に他の賦形剤など）も含有することができる。
【０３２２】
本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含有し噴霧剤を含有しない吸入用配合物は、水媒体、アルコール媒体、または水・アルコール媒体による溶液または懸濁液の形をとることができ、こうした配合物は、先行技術で既知のジェットまたは超音波噴霧器により、あるいはソフトミスト噴霧器（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）など）により送達することができる。
【０３２３】
本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、単独の作用剤として投与することも、他の薬学的活性成分と組み合わせて投与することもでき、そのような活性成分として、呼吸障害の治療に現在使用されているもの、例えばβ２−作用薬、抗ムスカリン剤、コルチコステロイド、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ）阻害剤、核内因子κ−Ｂキナーゼサブユニットβ（ＩＫＫ２）阻害剤、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、ロイコトリエン修飾薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、および粘液調節剤などが挙げられる。
【０３２４】
本発明は、本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物と、以下からなる群より選択されるβ２−作用薬との組み合わせも提供する：カルモテロール、ＧＳＫ−６４２４４４、インダカテロール、ミルベテロール（ｍｉｌｖｅｔｅｒｏｌ）、アルホルモテロール、ホルモテロール、サルブタモール、レボアルブテロール（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、テルブタリン、ＡＺＤ−３１９９、ＢＩ−１７４４−ＣＬ、ＬＡＳ−１００９７７、バンブテロール、イソプロテレノール、プロカテロール、クレンブテロール、レプロテロール、フェノテロール、およびＡＳＦ−１０２０、ならびにそれらの塩。
【０３２５】
本発明は、本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物と、以下からなる群より選択されるコルチコステロイドとの組み合わせも提供する：プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、ＧＳＫ  ６８５６９８、ＧＳＫ  ８７００８６。
【０３２６】
本発明は、本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物と、以下からなる群より選択される抗ムスカリン剤との組み合わせも提供する：アクリジニウム、チオトロピウム、イプラトロピウム、トロスピウム、グリコピロニウム、およびオキシトロピウムの各塩。
【０３２７】
本発明は、本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物と、以下からなる群より選択されるＰＤＥ４阻害剤との組み合わせも提供する：ＡＮ−２７２８、ＡＮ−２８９８、ＣＢＳ−３５９５、アプレミラスト、ＥＬＢ−３５３、ＫＦ−６６４９０、Ｋ−３４、ＬＡＳ−３７７７９、ＩＢＦＢ−２１１９１３、ＡＷＤ−１２−２８１、シパムフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト、ＢＡＹ１９−８００４およびＳＣＨ−３５１５９１、ＡＮ−６４１５、インダス（ｉｎｄｕｓ）−８２０１０、ＴＰＩ−ＰＤ３、ＥＬＢ−３５３、ＣＣ−１１０５０、ＧＳＫ−２５６０６６、オグレミラスト、ＯＸ−９１４、テトミラスト、ＭＥＭ−１４１４、ならびにＲＰＬ−５５４。
【０３２８】
本発明は、本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物と、以下からなる群より選択されるＰ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤との組み合わせも提供する：セマピモド（ｓｅｍａｐｉｍｏｄ）、タルマピモド（ｔａｌｍａｐｉｍｏｄ）、ピルフェニドン、ＰＨ−７９７８０４、ＧＳＫ−７２５、ミノカイン（ｍｉｎｏｋｉｎｅ）、およびロスマピモド（ｌｏｓｍａｐｉｍｏｄ）、ならびにそれらの塩。
【０３２９】
好適な実施形態において、本発明は、本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物とＩＫＫ２阻害剤との組み合わせも提供する。
【０３３０】
本発明は、本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物と、以下からなる群より選択されるＨＮＥ阻害剤との組み合わせも提供する：ＡＡＴ、ＡＤＣ−７８２８、アエリバ（Ａｅｒｉｖａ）、ＴＡＰＩ、ＡＥ−３７６３、ＫＲＰ−１０９、ＡＸ−９６５７、ＰＯＬ−６０１４、ＡＥＲ−００２、ＡＧＴＣ−０１０６、レスプリバ（ｒｅｓｐｒｉｖａ）、ＡＺＤ−９６６８、ゼマイラ（ｚｅｍａｉｒａ）、ＡＡＴ  ＩＶ、ＰＧＸ−１００、エラフィン、ＳＰＨＤ−４００、プロラスチンＣ、および吸入プロラスチン。
【０３３１】
本発明は、本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物と、以下からなる群より選択されるロイコトリエン修飾薬との組み合わせも提供する：モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカスト。
【０３３２】
本発明は、本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物と、以下からなる群より選択されるＮＳＡＩＤとの組み合わせも提供する：イブプロフェンおよびケトプロフェン。
【０３３３】
本発明は、本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物と、以下からなる群より選択される粘液調節剤との組み合わせも提供する：ＩＮＳ−３７２１７、ジクアホソル、シベナデット（ｓｉｂｅｎａｄｅｔ）、ＣＳ−００３、タルネタント、ＤＮＫ−３３３、ＭＳＩ−１９５６、およびゲフィチニブ。
【０３３４】
本発明の化合物の投薬量は、様々な要因に依存し、そのような要因として、治療すべき特定疾患、症状の重篤度、投与経路、投与間隔、用いる特定化合物、有効性、毒物学的特性、および化合物の薬物動態特性が挙げられる。
【０３３５】
有利なことに、本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、例えば、０．００１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日からなる投薬量で投与することができる。
【０３３６】
本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物が吸入経路で投与される場合、それらの投薬量は、有利なことに、０．０１〜２０ｍｇ／日、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／日からなる。
【０３３７】
好ましくは、本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、単独で、または他の活性成分と組み合わせて、任意の閉塞性呼吸器疾患（喘息、慢性気管支炎、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）など）の予防および／または治療用に投与することができる。
【０３３８】
しかしながら、本発明の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、ＰＤＥ４阻害が必要な任意の疾患の予防および／または治療用にも投与することができる。そのような疾患として以下が挙げられる：アレルギー性疾患症状、例えばアトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、乾癬、炎症性関節炎、リウマチ様関節炎、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再灌流傷害、慢性糸球体腎炎、エンドトキシンショック、嚢胞性線維症、動脈再狭窄、動脈硬化（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、角化症、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、不全麻痺（ｐｙｒｅｓｉｓ）、真性糖尿病、塵肺症、毒性およびアレルギー性接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純性苔癬、日光皮膚炎、肛門生殖器周囲のそう痒、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、濾胞性および広範囲膿皮症（ｐｙｏｄｅｒｍｉａｓ）、内因性および外因性挫瘡、酒さ性ざ瘡、ベーチェット病（Ｂｅｇｈｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、アナフィラクトイド紫斑病性腎炎、炎症性腸疾患、白血病、多発性硬化症、胃腸疾患、および自己免疫疾患など。
【０３３９】
そのような疾患として以下も挙げられる：神経障害および精神障害、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｌｏｌａｔｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、うつ、脳卒中、および脊椎損傷。
【０３４０】
以下の実施例により、本発明をこれからさらに説明するが、実施例は本発明を制限するものではない。
【実施例】
【０３４１】
化合物の化学名は、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｔｏ  Ｎａｍｅ  Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ  １０．０  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて作製した。
【０３４２】
略号
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）塩酸塩；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＥｔＯＡｃまたはＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル；ＲＴ＝室温；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＭｅＯＨ＝メチルアルコール；ｎ−ＢｕＯＨ＝ｎ−ブチルアルコール；ＥｔＯＨ＝エチルアルコール；ＩｐｒＯＨまたはＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；（Ｉｐｒ）２Ｏ＝ジイソプロピルエーテル；ＭＩＫ＝メチルイソブチルケトン；ＭＥＫ＝メチルエチルケトン；ＭＴＢＥ＝メチルＴｅｒｔ−ブチルエーテル；ＡｃＯＨ＝酢酸；ｖｖ＝体積；ｖ／ｗ＝体積／重量比；ｗ／ｗ＝重量／重量比；
【０３４３】
実験全般の詳細
ＮＭＲ特性決定：
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  ＡＳ４００分光計で記録した。化学シフトは、内部標準であるトリメチルシラン（ＴＭＳ）に対するδ値（ｐｐｍ）で記す。カップリング定数（Ｊ値）は、ヘルツ単位（Ｈｚ）で示し、何重項であるかは、以下の略号で記す（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード、ｎｄ＝決定できず）。
【０３４４】
あるいは
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＲＸ３００分光計で３００．１３ＭＨｚ（１Ｈ）にて重水素化溶媒（重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）または重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）など）を用いて記録した。測定装置には、多核逆プローブ（ｍｕｌｔｉｎｕｃｌｅａｒ  ｉｎｖｅｒｓｅ  ｐｒｏｂｅ）および温度制御装置を取り付けた。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場への変化（ｄ単位）を百万分の一（ｐｐｍ）単位で表す。何重項であるかは、以下のとおりに示す：（ｓ）一重項、（ｄ）二重項、（ｄｄ）二重二重項、（ｄｄｄ）三重二重項、（ｔ）三重項、（ｄｔ）二重三重項、（ｑ）四重項、（ｍ）多重項、（ｂｒｓ）ブロードシグナル。カップリング定数Ｊはヘルツ単位（Ｈｚ）で示す。
【０３４５】
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析法
ＬＣ／ＭＳ保持時間は、±０．５分の実験誤差を含むものとして見積もる。
【０３４６】
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ−方法１
ＬＣ装置：ＨＰＬＣ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  Ｗａｔｅｒｓ（または同等な装置）
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  ２．６ｕ  Ｃ１８  １００Ａ  １００×４．６ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
カラム温度（℃）：５０．０
移動相：ＨＣＯＯＮＨ４、０．０２５Ｍ、ｐＨ３（Ａ）；アセトニトリル（Ｂ）
流速（ｍｌ／分）：２．０（ＭＳでの分離１：１０）
停止時間（分）：１７．０
勾配：
【０３４７】
【表２】
2014518203.tif 000096
【０３４８】
ＵＶ検出：チャンネル１、２４５ｎｍ；チャンネル２、２５４ｎｍ
注入体積（ｕｌ）：５．００
試料溶媒：アセトニトリル
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＱｕａｔｔｒｏＭｉｃｒｏ  ＡＰＩ（または同等な装置）
極性ＥＳ＋
キャピラリー（ｋＶ）３．２０
コーン（Ｖ）２０．００
溶媒蒸発部（Ｖ）２．００
ＲＦレンズ（Ｖ）０．３
極性ＥＳ−
キャピラリー（ｋＶ）３．２０
コーン（Ｖ）２０．００
溶媒蒸発部（Ｖ）３．００
ＲＦレンズ（Ｖ）０．３
供給源温度（℃）１１０  脱溶媒部温度（℃）２１０  コーンガス流速（Ｌ／Ｈｒ）１５０
脱溶媒ガス流速（Ｌ／Ｈｒ）６５０
走査期間（秒）：１．００
走査切替（Ｉｎｔｅｒｓｃａｎ  ｄｅｌａｙ）（秒）：０．１０
測定質量範囲：１２５〜１０００
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ−方法２
ＬＣ装置：Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ（または同等な装置）
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  １．７ｕ  ＸＢ−Ｃ１８  １００Ａ  １００×２．１ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
カラム温度（℃）５０．０
移動相：ＨＣＯＯＮＨ４、０．０２５Ｍ、ｐＨ３（Ａ）；アセトニトリル＋０．１％ギ酸（Ｂ）
流速（ｍｌ／分）０．６５（ＭＳでの分離１：３）
停止時間（分）１０．０
勾配：
【０３４９】
【表３】
2014518203.tif 000097
【０３５０】
ＵＶ検出：波長２５４ｎｍ
注入体積（ｕｌ）−２．００
試料溶媒：アセトニトリル
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ（または同等な装置）
極性ＥＳ＋
キャピラリー（ｋＶ）３．００
コーン（Ｖ）２０．００
溶媒蒸発部（Ｖ）３．００
ＲＦレンズ（Ｖ）１．０
極性ＥＳ−
キャピラリー（ｋＶ）３．００
コーン（Ｖ）２０．００
溶媒蒸発部（Ｖ）３．００
ＲＦレンズ（Ｖ）１．０
供給源温度（℃）１１０  脱溶媒部温度（℃）２１０  コーンガス流速（Ｌ／Ｈｒ）１５０
脱溶媒ガス流速（Ｌ／Ｈｒ）６５０
測定質量範囲：１００〜９５０
走査期間（秒）：０．３２
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ−方法３
ＬＣ装置：Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ（または同等な装置）、２９９６ＰＤＡ検出器と連動
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ｕｍ  ５０×２．１ｍｍ  カラム温度（℃）４０．０
移動相：９５：５のＨ２Ｏ：ＡＣＮ＋（０．１％のＴＦＡ）（Ａ）；５：９５のＨ２Ｏ：ＡＣＮ＋（０．１％のＴＦＡ）（Ｂ）
流速（ｍｌ／分）０．６（ＭＳでの分離１：６）
停止時間（分）８．５
勾配：
【０３５１】
【表４】
2014518203.tif 000098
【０３５２】
ＵＶ検出：ＢＰＩ検出（開始波長ｎｍ２１０、終了波長ｎｍ４００、試料採取頻度はスペクトル／秒＝２０）  注入体積（ｕｌ）−１．００
試料溶媒：ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ：ＡＣＮを比率１：３：３
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ（または同等な装置）
極性ＥＳ
キャピラリー（ｋＶ）３．２０
コーン（Ｖ）２５．００
溶媒蒸発部（Ｖ）３．００
ＲＦレンズ（Ｖ）０．１
極性ＥＳ−
キャピラリー（ｋＶ）３．００
コーン（Ｖ）２０．００
溶媒蒸発部（Ｖ）３．００
ＲＦレンズ（Ｖ）０．３
供給源温度（℃）１５０  脱溶媒部温度（℃）３５０  コーンガス流速（Ｌ／Ｈｒ）１１０
脱溶媒ガス流速（Ｌ／Ｈｒ）８００
測定質量範囲：６０〜１２００
走査期間（秒）：０．４
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ−方法４
ＬＣ装置：Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ（または同等な装置）、２９９６ＰＤＡ検出器と連動
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８  １．７ｕｍ  ５０×２．１ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
カラム温度（℃）：４０．０
移動相：９５：５のＨ２Ｏ：ＡＣＮ＋（０．１％のＴＦＡ）（Ａ）；５：９５のＨ２Ｏ：ＡＣＮ＋（０．１％のＴＦＡ）（Ｂ）
流速（ｍｌ／分）：０．５（ＭＳでの分離なし）
停止時間（分）：４．４０
勾配：
【０３５３】
【表５】
2014518203.tif 000099
【０３５４】
ＵＶ検出：ＢＰＩ検出（開始波長ｎｍ２００、終了波長ｎｍ４００、試料採取頻度は回数／秒＝２０）  注入体積（ｕｌ）：４．００
試料溶媒：アセトニトリル
ＭＳ装置：ＺＱ（または同等な装置）
極性ＥＳ
キャピラリー（ｋＶ）３．２５
コーン（Ｖ）２７．００
溶媒蒸発部（Ｖ）３．００
ＲＦレンズ（Ｖ）０．４
供給源温度（℃）１２０  脱溶媒部温度（℃）４００  コーンガス流速（Ｌ／Ｈｒ）１００
脱溶媒ガス流速（Ｌ／Ｈｒ）８００
走査期間（秒）：０．４２
測定質量範囲：１００〜８００
【０３５５】
分取逆相ＨＰＬＣ条件
分取ＨＰＬＣ−方法１
Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ／サンプルマネージャ２７６７
光ダイオードアレイ検出器２９９６；
カラム：ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ）
流速：２０ｍｌ／分、同時にＭＳ検出
ＵＶ波長：２５４ｎｍ。
【０３５６】
移動相：溶媒Ａ（水：ＭｅＣＮ：ＨＣＯＯＨ＝９５：５：０．０５）；溶媒Ｂ（水：ＭｅＣＮ：ＨＣＯＯＨ＝５：９５：０．０５）
勾配：
【０３５７】
【表６】
2014518203.tif 000100
【０３５８】
分取ＨＰＬＣ−方法２
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １７ｕｍ  １９×３００
流速：２０ｍｌ／分
移動相：９０％のＨ２Ｏ、１０％のアセトニトリル、０．０５％のＴＦＡ（Ａ）；１０％のＨ２Ｏ、９０％のアセトニトリル、０．０５％のＴＦＡ（Ｂ）
勾配：
【０３５９】
【表７】
2014518203.tif 000101
【０３６０】
分取ＨＰＬＣ−方法３
Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ／サンプルマネージャ２７６７
光ダイオードアレイ検出器：２９９６  カラム：ＸＴＥＲＲＡ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  １０ｕｍ  １９×３００
流速：２０ｍｌ／分
移動相：Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ含有（Ａ）；アセトニトリル、０．１％のＴＦＡ含有（Ｂ）
勾配：
【０３６１】
【表８】
2014518203.tif 000102
【０３６２】
調整：
【０３６３】
【表９】
2014518203.tif 000103
【０３６４】
キラルＨＬＰＣ：
鏡像異性体としての純度は、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １０５０  ＨＰＬＣシステムにＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラム（５μ、４．６×２５０ｍｍ）を用い、ヘキサンおよびイソプロパノールを個々の実施例それぞれで示すとおりの様々な濃度で混合して、その一定濃度混合物で溶出させて求めた。
【０３６５】
流速＝０．８ｍｌ／分
ＵＶ検出＝２３０ｎｍ。
【０３６６】
旋光度（光学活性）測定
化合物の比旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ２４１型または３４１型旋光計で測定した。
【０３６７】
温度（℃）２５  光路長（ｄｍ）１
波長ナトリウムＤ−線（５８９ｎｍ）
マイクロ波加熱を必要とする実験は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙ装置を用いて行った。
【０３６８】
塩形成手順
特に記載がない限り、実験の部で記載される塩は、以下に記載の手順のうちの１つに従って得られたものである。
【０３６９】
ギ酸塩：塩名の欄に記載されている場合、１つ以上の塩基性中心を有し、逆相ＨＰＬＣ（方法１）で精製された化合物が、ギ酸塩として得られており、クロマトグラフィーで集めた１回精製画分にどのような基本処理も施すことなく、その画分を減圧でエバポレートしたものである。
【０３７０】
トリフルオロ酢酸塩：塩名の欄に記載されている場合、１つ以上の塩基性中心を有し、逆相ＨＰＬＣ（方法２または３）で精製された化合物が、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩として得られており、クロマトグラフィーで集めた１回精製画分にどのような基本処理も施すことなく、その画分を減圧でエバポレートしたものである。
【０３７１】
塩酸塩：塩名の欄に記載されている場合、１つ以上の塩基性中心を有し、酸性条件下でＢｏｃ脱保護を行っており、それ以上の基本の後処理は行っていない化合物が、塩酸塩として得られている。
【０３７２】
他の塩はいずれも、当業者に既知の条件下、塩基を相当する酸の溶液で処理することで得られたものである。
【０３７３】
塩の化学量論的量は、必要であれば、ＮＭＲにより求めた。
【０３７４】
以下の手順において、各出発物質の後には、化合物番号を記すのが典型となっている。この番号は、当該分野の化学者の助けになるように提供するにすぎない。出発物質は、必ずしも指し示すバッチから調製される必要はない。
【０３７５】
「同様な」または「類似の」手順を用いるという記述がなされる場合、当業者には当然であるだろうが、そうした手順は多少の変更（例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、後処理条件、またはクロマトグラフィー精製条件）を含んでもよい
【０３７６】
未定義の線による結合で示されている不斉中心は、その不斉中心を含む化合物が、単一のジアステレオ異性体または鏡像異性体として得られたものの、その絶対配置がいずれにしろ決定できなかったことを示す。
【０３７７】
以下の実施例に記載される化合物の多くは、立体化学的に純粋な出発物質（例えば、９５％ｅｅ）から調製されている。
【０３７８】
実施例において化合物の立体化学が示されている場合、その立体化学は、出発物質の分離されている不斉中心での絶対配置が、その後の反応条件に関わらず終始維持されるという前提に基づいて割り振られている。
【０３７９】
記載される化合物のいくつかは、結晶材料のＸ線またはＶＣＤ（振動円二色性）分析により、その絶対配置が正確であることが確認されている。
【０３８０】
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳによるジアステレオ異性体比が示されている場合、その比は、±１％の実験誤差を含むものとして見積もられる。あるいは、ジアステレオ異性体比は１Ｈ  ＮＭＲにより決定され、ＮＭＲ分析を用いて単一のジアステレオ異性体が検出された場合には、ジアステレオ異性体比が＞９５：５であると見積もられる。
【０３８１】
具体的な実施例の詳細な合成経路および手順について、概要を以下のスキーム９〜スキーム４１およびスキーム４６に示す。表１２に列挙するアルコール中間体の合成は、表中の特許公報に記載されている。
【０３８２】
表１２
【０３８３】
【表１０】
2014518203.tif 000104
【０３８４】
以下に記載される手順で用いる中間体は、市販されているか、当該分野で周知である合成アプローチを通じて当業者により調製可能であるか、以下の実施例に記載される合成手順に従って調製可能である。
実施例１７
【０３８５】
（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン１−オキシド（１６４）
スキーム２３
【０３８６】
【化５９】
2014518203.tif 000105
【０３８７】
工程１：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−２−フェニルアセトキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（１６１）
（Ｓ）−２−アセトキシ−２−フェニル酢酸（０．９２４ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン１−オキシド（１．０ｇ、２．３８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．６８４ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．４３６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に加えた混合物を、ＲＴで２４時間撹拌した。追加の（Ｓ）−２−アセトキシ−２−フェニル酢酸（０．３５０ｇ、１．８０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．４５６ｇ、２．３８０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．３００ｇ、２．４５６ｍｍｏｌ）を加え、変換が完了するまで撹拌を３時間続けた。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で２回、次いで１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液で洗った；有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまでエバポレートした。残渣をｉＰｒＯＨ（３０ｍｌ）に加えて溶解分を分離し濾過して、所望の生成物を得た（１．２７ｇ、２．１２９ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ５９６．１８［ＭＨ］＋
【０３８８】
工程２：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−２−フェニルアセトキシ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−ヒドロキシフェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（１６２）
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−２−フェニルアセトキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（１．２７ｇ、２．１２９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ、１９５ｍｍｏｌ）で処理し、得られる溶液をＲＴで２０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回洗った；有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまでエバポレートした。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝３：２から１：１へ）で精製した。混合物を含む画分を１つにまとめ、ｉＰｒ２Ｏ／Ｅｔ２Ｏの混合物（１０：１）に加えて溶解分を分離した。集めた固体をクロマトグラフィーの純粋な画分と１つにまとめて、所望の化合物を得た（１．０８ｇ、１．９９１ｍｍｏｌ、収率９４％）；ＭＳ／ＥＳＩ＋  ５４２．１１［ＭＨ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５６（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．５０（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）  
【０３８９】
工程３：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−２−フェニルアセトキシ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（１６３）
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−２−フェニルアセトキシ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−ヒドロキシフェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（１．０８０ｇ、１．９９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．１６２ｍｌ、２．５９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．５５０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）に加えた懸濁液を、ＲＴで２０時間、激しく撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭと水で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去して、所望の化合物を得た（０．９８４ｇ、１．７６９ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ５５６．１７［ＭＨ］＋。粗化合物は、さらに精製することなく用いた。
【０３９０】
工程４：（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン１−オキシド（１６４）
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−２−フェニルアセトキシ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（９８４ｍｇ、１．７６９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）の混合液に溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ、１１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られる懸濁液をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水で分配した；有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまでエバポレートして、所望の化合物を得た（６５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ３８０．０３［ＭＨ］。
【０３９１】
表１３に列挙する化合物は、スキーム２３に記載のものと類似の手順により、適切なアルキル化試薬を用い、工程３を６５℃で行うことで、調製した。
【０３９２】
表１３
【０３９３】
【表１１】
2014518203.tif 000106
実施例１８
【０３９４】
（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン１−オキシド（１７０）の合成
スキーム２４
【０３９５】
【化６０】
2014518203.tif 000107
【０３９６】
工程１：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノール（１６６）の合成
アルゴン雰囲気下、３，５−ジクロロ−４−メチルピリジン（１６０）（５４ｇ、３３１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４８０ｍＬ）に溶解させ、溶液をドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却した。温度を−７８°に維持しながら１ＮのＬＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（３３１ｍｌ、３３１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８°で１時間撹拌した。その後、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（５０ｇ、３０１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１２０ｍｌ）に加えた溶液を、温度を−７８°に維持しながら滴下して加えた。加え終わったら、混合物をＲＴまで昇温させた。
【０３９７】
反応物を氷水（１Ｌ）に注ぎ、大量の析出物が生じるまで混合物を撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧でエバポレートした。粗生成物をＣＨＣｌ３／ヘキサンで結晶化させた。析出物を濾過し、ヘキサンで洗い、４０℃で８時間真空乾燥させて、５５ｇを回収した（収率４５％）。母液を４０℃で減圧でエバポレートし、酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解させ、水２００ｍｌで抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を４０℃で減圧でエバポレートした。粗生成物をＣＨＣｌ３／ヘキサンで結晶化させ、所望の生成物（１６６）をさらに１５ｇ得た（合計収率７０％）。
【０３９８】
工程２：（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）＝２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパノアート（１６７）の合成
中間体１６６（５０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸（３８．６ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０．５ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（４３．８ｇ、２２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解させ、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。その後、水（５００ｍｌ）を加え、析出が起こるまで溶液を撹拌した。固体を濾過し、ＤＣＭ（５００ｍｌ）に溶解させた。有機溶液を、１ＮのＨＣｌ水溶液（２×５００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍｌ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧でエバポレートし、固体残渣をＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中で１時間超音波処理して溶解分を分離させた。得られる析出物を濾過して集め、４０℃で４時間、真空乾燥させて、化合物１６７をジアステレオ異性体混合物として７９ｇ得た（収率９９％）。
【０３９９】
工程３：（Ｒ）−（（Ｓ）−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）＝２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパノアート（１６８）の合成
中間体１６７（７９ｇ、１４６ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）に溶解させ、この溶液が恒常的に乳光を放つようになるまでＭｅＯＨ（３０ｍｌ）をゆっくりと加え、混合物をＲＴで２時間放置した。生じた固体を濾過して集め、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（７０ｍｌ／２０ｍｌ）溶媒系から再結晶化させて、化合物１６８を３５ｇ得た（収率８８％、ｅｅ９８％）。
【０４００】
キラルＨＰＬＣ分析  Ｒｔ＝４２．３３分（先行異性体）；溶出液：ヘキサン：イソプロパノール＝９７：３
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ８．０４（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，１．９２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４４，４．１２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７３，１０．４４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６０，４．２６Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０１】
工程４：（Ｓ）−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノール（１６９）の合成
中間体１６８（３０ｇ、５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解させ、トルエンをゆっくりと加えた。この懸濁液に、カリウムｔ−ブトキシドをゆっくりと加えた。混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応物を水（５００ｍｌ）で希釈し、水性混合物をＣＨＣｌ３（５００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧でエバポレートした。残渣を、ＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）およびヘキサン（２０ｍｌ、恒常的に乳光を放つようになるまで）から結晶化させた。母液を濃縮し、同様にして再結晶化させて、所望の化合物をさらに回収した。化合物１６９を合計で１６ｇ得た（収率８７％）。
【０４０２】
キラルＨＰＬＣ分析  Ｒｔ＝５８．０３分；溶出液：ヘキサン：イソプロパノール＝９５：５。［α］２０Ｄ＝＋１０．２１（ｃ＝０．５０６、メタノール）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン）δｐｐｍ  ８．４７（ｓ，２Ｈ），６．９６−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），４．９３−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝３．９７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７９，８．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，５．５１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４０３】
ＭＳ／ＥＳＩ＋  ［ＭＨ］＋：３２８．１９
【０４０４】
工程５：（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン１−オキシド（１７０）の合成
化合物１６９（４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解させ、この溶液にｍ−ＣＰＢ酸を加えた。混合物をＲＴで５時間撹拌した。生じた固体を濾過して集め、酢酸エチルで洗い、真空乾燥させて、表題化合物を１．７２ｇ得た（収率４１％）。キラルＨＰＬＣ分析  Ｒｔ＝２２．１６分；溶出液：ヘキサン：イソプロパノール６：４。［α］２０Ｄ＝＋６８．９１（ｃ＝０．２５３、メタノール／ＣＨＣｌ３＝１：１）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ［ＭＨ］＋：３４４．１９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ８．１５（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，５．３２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．９８（ｍ，６Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５７，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５１，５．３２Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３６
【０４０５】
３，５−ジクロロ−４−（２−（２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン１−オキシド（１７２）の合成
スキーム２５
【０４０６】
【化６１】
2014518203.tif 000108
【０４０７】
工程１：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタノール（１７１）の合成
アルゴン雰囲気下、３，５−ジクロロ−４−メチルピリジン（１６６）（４．３７ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、ドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却した。温度を−７８°に維持しながら１ＮのＬＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（２８ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８°で１時間撹拌した。その後、２，３−ジフルオロ−３，４−ベンゾジオキソロカルボキシアルデヒド（５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に加えた溶液を、温度を−７８℃に維持しながら滴下して加えた。加え終わったら、混合物をＲＴまで昇温させた。
【０４０８】
反応物を氷水に注ぎ、水相を酢酸エチル（３回）で抽出した。有機相を１つにまとめてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧でエバポレートした。粗生成物を、石油エーテル／ヘキサン（１／１）から結晶化させた。析出物を濾過し、ヘキサンで洗い、４０℃で８時間真空乾燥させて、６．４ｇ得た（収率４５％）。
【０４０９】
ＭＳ／ＥＳＩ＋  ３４９．１４［ＭＨ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ８．７１（ｓ，２Ｈ），７．４８−７．６８（ｍ，２Ｈ），６．８５−７．０７（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０４１０】
工程２：３，５−ジクロロ−４−（２−（２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン１−オキシド（１７２）の合成
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタノール（２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）に溶解させ、この溶液を０℃に冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（５．２９ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、析出した白色固体を濾過し、冷ＤＣＭで２回洗って、所望の生成物を得た（１．７３８ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、８３％）；ＭＳ／ＥＳＩ＋  ３６４．０３［ＭＨ］＋
実施例１９
【０４１１】
３，５−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシスピロ−［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）エチル）ピリジン１−オキシド（１７４）の合成
スキーム２６
【０４１２】
【化６２】
2014518203.tif 000109
【０４１３】
工程１：３，５−ジクロロ−４−（２−（４−メトキシスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）−２−オキソエチル）ピリジン１−オキシド（１７３）
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（４−メトキシスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）エタノン（欧州特許第１５３５９２０号明細書に記載のとおりに調製、４．７５ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）に加えた溶液を０℃に冷却して、そこにｍ−ＣＰＢＡ（１１．０９ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。追加のｍ−ＣＰＢＡ（５．５４ｇ、２４．１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに２４時間撹拌を続けた。混合物を１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液で数回洗い、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまでエバポレートした。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝３／１から１／２へ）で精製して、３，５−ジクロロ−４−（２−（４−メトキシスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）−２−オキソエチル）ピリジン１−オキシドを得た（２．１４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、収率４３．３％）；ＭＳ／ＥＳＩ＋  ４１０．１０［ＭＨ］＋。
【０４１４】
工程２：３，５−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシスピロ−［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）エチル）ピリジン１−オキシド（１７４）
３，５−ジクロロ−４−（２−（４−メトキシスピロ−［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）−２−オキソエチル）ピリジン１−オキシド（２．１４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に加えた溶液に、固形の水素化ホウ素ナトリウム（０．１９７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム（０．３９４ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を２時間かけて加え、撹拌をさらに１２時間続けた。混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液で２回洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、３，５−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）エチル）ピリジン１−オキシドを得た（６５０ｍｇ、１．５７７ｍｍｏｌ、収率３０．２％）；ＭＳ／ＥＳＩ＋  ４１２．１０［ＭＨ］＋。
実施例１
【０４１５】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド塩酸塩（３）の合成
スキーム９
【０４１６】
【化６３】
2014518203.tif 000110
【０４１７】
工程１：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（２）
（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン１−オキシド（１）（５５０ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２８２ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２５１ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１６０ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた。反応が完了するまでＲＴで４８時間撹拌した。その後、１ＭのＨＣｌで反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１ＭのＨＣｌ（３回）および５％のＫ２ＣＯ３（３回）で洗ってから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、所望の生成物を８００ｍｇ得た（収率９９％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ６１７．１６［ＭＨ］＋
【０４１８】
工程２：３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）−ピリジン１−オキシド塩酸塩（３）
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（２）（３００ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）をジオキサン／ＨＣｌ（４Ｍ、２ｍｌ）に溶解させ、ＲＴで８時間撹拌した。その後、ロータリーエバポレーターで溶媒を減圧除去し、一晩真空乾燥させて、所望の生成物を塩酸塩として得た（２００ｍｇ；収率８０％）。
【０４１９】
ＭＳ／ＥＳＩ＋  ５１７．２［ＭＨ］＋；ｔＲ／分（方法１）＝３．７５；ジアステレオマー比＝＞９９：１；［αＤ］＝−３２．８０（ｃ＝０．２５；ＣＨＣｌ３）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  ８．４９（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝７５．００Ｈｚ，１Ｈ），６．１０−６．１７（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．１７（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．３６（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９４，１．３２Ｈｚ，２Ｈ），０．３３−０．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０４２０】
表１に列挙する。化合物は、適切な出発物質を用いることにより。
【０４２１】
遊離塩基として得られる化合物は、ＨＣｌと塩を形成したものを遊離させる目的で、上記において溶媒を減圧除去するときには塩基性の後処理（例：ＮａＨＣＯ３飽和溶液）を行い、続いて極性有機溶媒（例：ＡｃＯＥｔ）で抽出した。この塩形成は、工程２（スキーム９）を行う際に自然に起こる。
【０４２２】
化合物６、７、１８１、１８３は、Ｂｏｃ保護した適切な前駆体をＡｃＯＥｔ／ＨＣｌ（５Ｍ）と反応させ、続いて塩酸塩を室温で濾過することで得られた。塩酸塩は、反応混合物から自然に析出する。
【０４２３】
化合物１７７、１７８、および１７９は、ＨＣｌ含有ＥｔＯＡｃを用いて工程２を行い、加熱せずに溶媒を除去して得られた。
【０４２４】
表１
【０４２５】
【表１２】
2014518203.tif 000111
【０４２６】
2014518203.tif 000112
【０４２７】
2014518203.tif 000113
【０４２８】
2014518203.tif 000114
2014518203.tif 000115
【０４２９】
2014518203.tif 000116
【０４３０】
2014518203.tif 000117
【０４３１】
2014518203.tif 000118
【０４３２】
2014518203.tif 000119
実施例２
【０４３３】
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（１−（（４−（メトキシカルボニル）−５−メチルフラン−２−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（１５）の合成
スキーム１０
【０４３４】
【化６４】
2014518203.tif 000120
【０４３５】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（３）（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解させ、そこにメチル＝５−ホルミル−２−メチルフラン−３−カルボキシラート（１３．００ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および酢酸（４．６４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで３０分間撹拌してから、トリアセトキシホウ酸水素ナトリウム（１６．３９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応が完了するまでさらに２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと１ＭのＨＣｌ水溶液で分配した。次いで、有機層を５％のＫ２ＣＯ３水溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた透明な油状物（３５ｍｇ；収率６８％）を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物のジアステレオマー混合物（４７．５：５２．５）１８ｍｇを透明な油状物として得た（収率３６％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ６６８．９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝５．９７；６．１５分（方法１）；ジアステレオマー比＝４７：５３。
【０４３６】
表３に列挙する化合物は、スキーム１０の工程１に記載されるのと類似の手順で前駆体（５）を適切な試薬と反応させることで調製した。
【０４３７】
前駆体（５）からはジアステレオマー混合物が得られるので、これを分取ＨＰＬＣ装置（実験全般の詳細の節、方法１）により分離して、実験全般の詳細の節（方法１）に記載されるクロマトグラフィー条件下で観測される保持時間に従って、それぞれ先行異性体および後行異性体として同定される２種のジアステレオマー、（１６）および（１７）とした。
【０４３８】
表３
【０４３９】
【表１３】
2014518203.tif 000121
2014518203.tif 000122
実施例３
【０４４０】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（メチルスルホンアミド）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ピリジン１−オキシド（１９）の合成
スキーム１１
【０４４１】
【化６５】
2014518203.tif 000123
【０４４２】
工程１：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）−４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（１８）
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（３）（４０ｍｇ；０．０７７ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ丸底フラスコに入れて、ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）−４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（４０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、国際公開第２０１０／０８９１０７号パンフレットに記載のとおりに調製）、続いてＥＤＣ（２０．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応が完了するまでＲＴで６時間撹拌し、そして１ＭのＨＣｌ水溶液２０ｍｌを加えて反応をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、１ＭのＨＣｌ（３回）および５％のＫ２ＣＯ３水溶液（３回）で洗った。得られる有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾紙で濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで減圧除去した。油状残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１）で精製して、所望の生成物３０ｍｇを得た（収率４４％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ８８４．１［ＭＨ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン）δｐｐｍ  ８．２８（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．６８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．９２，４．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．９４，６．１７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−４．１２（ｍ，６Ｈ），３．５６−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１１，４．４１Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．６９（ｍ，４Ｈ），０．２７−０．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０４４３】
工程２：３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（メチルスルホンアミド）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ピリジン１−オキシド（１９）
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）−４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（１８）（３０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＯＡｃ（４Ｍ；２ｍｌ）に溶解させ、反応が完了するまでＲＴで１０時間撹拌した。５％のＫ２ＣＯ３水溶液を加えて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られる有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾紙で濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで減圧除去した。残渣をＥｔＯＨ：ヘキサン（１：３）で再結晶させて、表題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ；収率６８％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ７８４．１［ＭＨ］＋；ｔＲ＝５．７２（方法１）；［αＤ］＝−４８．９２（ｃ＝３．７；ＤＣＭ）；ジアステレオマー比＞９９：１。
【０４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ８．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．４１−６．６３−６．８４（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２），６．０８−６．１７（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．７８−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．７５（ｍ，４Ｈ），０．２８−０．４２（ｍ，４Ｈ）。
【０４４５】
表４に列挙する化合物は、上記の実施例３のスキーム１１に記載されるのと類似の手順で、表に記載の適切な前駆体を適切な試薬と反応させ、続いて上記の再結晶化のところで以下の表に示す精製工程を行うことで調製した。
【０４４６】
表４
【０４４７】
【表１４】
2014518203.tif 000124
【０４４８】
2014518203.tif 000125
実施例４
【０４４９】
４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−アミノベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（２６）の合成
スキーム１２
【０４５０】
【化６６】
2014518203.tif 000126
【０４５１】
工程１：メチル＝３−（４−ニトロベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボキシラート（２３）
メチル＝チアゾリジン−２−カルボキシラート塩酸塩（２００ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解させた。ＤＭＡＰ（１７３ｍｇ、１．４１６ｍｍｏｌ）および塩化４−ニトロベンゾイル（２６３ｍｇ、１．４１６ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまでＲＴで２時間撹拌した。反応混合物をＤＭＣで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液で抽出した。有機相を１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、メチル＝３−（４−ニトロベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボキシラートを得た（２２０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ、収率６８％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ２９７．０５［ＭＨ］＋
【０４５２】
工程２：３−（４−ニトロベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボン酸（２４）
メチル＝３−（４−ニトロベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボキシラート（２２０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させた。１ＭのＬｉＯＨ（１ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまでＲＴで６時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して３−（４−ニトロベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボン酸を得た（１８０ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ、収率８６％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ２８３．０３［ＭＨ］＋
【０４５３】
工程３：３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−ニトロベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（２５）
（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン１−オキシド（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、３−（４−ニトロベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボン酸（１３４ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３４．９ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１３７ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解させた。反応が完了するまでＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、析出物を水で洗い、ＥｔＯＡｃに溶解させ、１ＮのＨＣｌ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、およびブラインで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−ニトロベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシドを得た（１３０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、収率８０％）。
【０４５４】
ＭＳ／ＥＳＩ＋  ６８４．０７［ＭＨ］＋
【０４５５】
工程４：４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−アミノベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（２６）
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（３−（４−ニトロベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（１３０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させた。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２５７ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで４日間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈した。この２相に珪藻土を加え、混合物を珪藻土パッドで濾過した。有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏに加えて溶解分を分離して、４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−アミノベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシドを得た（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率２４％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ６５３．８［ＭＨ］＋；ｔＲ＝５．８０；６．００（方法１）；ジアステレオマー比３０：７０。
実施例５
【０４５６】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（４−メトキシ−３−（メチルスルホニルオキシ）−ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−（３０）の合成
スキーム１３
【０４５７】
【化６７】
2014518203.tif 000127
【０４５８】
工程１：５−ホルミル−２−メトキシフェニル＝メタンスルホナート（２８）
３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２７）（０．５ｇ、３．２９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させ、塩化メタンスルホニル（０．３７６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．４９９ｇ、４．９３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＲＴで２時間撹拌し、その後、反応を１ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機抽出物を５％のＫ２ＣＯ３水溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、所望の生成物を白色粉末として得た（０．７５０ｇ、収率９９％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ２３１．０２［ＭＨ］＋
【０４５９】
工程２：４−メトキシ−３−（メチルスルホニルオキシ）安息香酸（２９）
５−ホルミル−２−メトキシフェニル＝メタンスルホナート（２８）（０．７５０ｇ、３．２６１ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸（０．３１６ｇ、３．２６１ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解させ、氷浴で冷却した。冷反応溶液に、亜塩素酸ナトリウム（０．５８９ｇ、６．５２１ｍｍｏｌ）を水（４ｍｌ）に加えた溶液をゆっくりと加えた。反応混合物をＲＴまで昇温させ、約２時間撹拌した。その後、ＵＰＬＣ−ＭＳ検査により完全に変換したことを確認した。水（１５ｍｌ）を加えることにより白色固体を析出させ、これを濾過し、水で数回洗った（０．７００ｇ、収率８７％）。
【０４６０】
ＭＳ／ＥＳＩ＋  ２４７．０２［ＭＨ］＋
【０４６１】
工程３：３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（４−メトキシ−３−（メチルスルホニルオキシ）ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（３０）
工程１（実施例３）に記載のものと類似の手順に従って、３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（４−メトキシ−３−（メチルスルホニルオキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン−１−オキシド（３０）を調製した。
【０４６２】
ＭＳ／ＥＳＩ＋  ７４５．０［ＭＨ］＋；［αＤ］＝３１．３０（ｃ＝０．３４；ＣＨＣｌ３）、ｔＲ＝５．５７（方法１）；ジアステレオマー比＞９９：１。
【０４６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ８．１７（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７５．００Ｈｚ，１Ｈ），６．０４−６．２１（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．７４−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．１４−１．３４（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），０．３４（ｄ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４６４】
表５に列挙する化合物は、工程３（スキーム１３）に記載されるのと類似の手順に従って、表に記載の適切な前駆体を適切な市販の試薬と反応させ、続いて分取ＨＰＬＣのところで以下に示す適切な精製工程を行うことで調製した。
【０４６５】
表５
【０４６６】
【表１５】
2014518203.tif 000128
【０４６７】
2014518203.tif 000129
【０４６８】
2014518203.tif 000130
2014518203.tif 000131
【０４６９】
2014518203.tif 000132
【０４７０】
2014518203.tif 000133
【０４７１】
2014518203.tif 000134
【０４７２】
2014518203.tif 000135
【０４７３】
表１４に列挙する化合物は、工程３（スキーム１３）に記載されるのと類似の手順に従って、溶媒としてＤＭＦのかわりにＤＣＭを用いて表に記載の適切な前駆体を適切な市販の試薬と反応させ、続いて以下に示す適切な精製工程を行うことで調製した。化合物１９３、１９４、および１９５は、中間体３または１７９の塩酸塩を１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液で塩基処理し、続いてＤＣＭで抽出することで得られる遊離塩基を出発物質として用いて調製した。
【０４７４】
表１４
【０４７５】
【表１６】
2014518203.tif 000136
【０４７６】
2014518203.tif 000137
2014518203.tif 000138
2014518203.tif 000139
【０４７７】
2014518203.tif 000140
2014518203.tif 000141
2014518203.tif 000142
実施例２０
【０４７８】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロ−メトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−アセチル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（１９８）の合成
スキーム２７
【０４７９】
【化６８】
2014518203.tif 000143
【０４８０】
工程１：３−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１９６）
３−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）安息香酸（２５０ｍｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１４７ｍｇ、１．８０１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３４５ｍｇ、１．８０１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（５１３ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解させ、この溶液をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで２回洗い、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去して、所望の生成物を得た（２４４ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ、収率８６％）ＭＳ／ＥＳＩ＋  ２３６．１８［ＭＨ］＋。
【０４８１】
工程２：２−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）酢酸（１９７）
３−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２４４ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に加えた溶液に、水（２０ｍｌ）、オキソン（１９１３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、および３７％のＨＣｌ水溶液（２ｍｌ、２３．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２４時間撹拌した。追加のオキソン（１．０ｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）および３７％のＨＣｌ水溶液（１ｍｌ、１１．９６ｍｍｏｌ）を加え、さらに２４時間、ＲＴで撹拌を続けた。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭで２回（２×７０ｍｌ）抽出した；有機層を１つにまとめてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまでエバポレートして、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ、収率９３％）ＭＳ／ＥＳＩ＋  ２０８．２０［ＭＨ］＋。
【０４８２】
工程３：３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロ−メトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）アセチル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（１９８）
実施例５の工程３（スキーム１３）に記載のものと類似の手順に従い、溶媒としてＤＣＭを用いて、３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロ−メトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）アセチル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシドを調製した。生成物は、重合体に担持させたイソシアナートで処理、続いて分取ＨＰＬＣ（方法２）で精製した（収率１０％）。
【０４８３】
ＭＳ／ＥＳＩ＋  ７２４．２８［ＭＨ］＋、ｔＲ＝３．８２分（方法３）；ジアステレオマー比＞９５：５（１Ｈ  ＮＭＲ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５２（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），６．７９−７．４３（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，２Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ），３．００−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．９０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．０６−１．３９（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．０６−０．４１（ｍ，２Ｈ）  
【０４８４】
表１５に列挙する化合物は、スキーム２７に記載されるのと類似の手順に従って、表に記載される適切な前駆体（塩酸塩を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基処理し、続いてＤＣＭで抽出することで遊離塩基として得られるもの）を反応させ、続いて以下に示す適切な精製工程を行うことで調製した。
【０４８５】
表１５
【０４８６】
【表１７】
2014518203.tif 000144
実施例６
【０４８７】
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）ベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシドギ酸塩（４９）の合成
スキーム１４
【０４８８】
【化６９】
2014518203.tif 000145
【０４８９】
工程１：メチル＝３−（シクロプロピルメトキシ）−５−ニトロベンゾアート（４４）
メチル＝３−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾアート（４３）（１．６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解させた。（ブロモメチル）シクロプロパン（２．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、水で希釈して濾過した。析出物を酢酸エチルに溶解させ、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧でエバポレートして、所望の生成物１．６５ｇを得た（収率８１％）。
【０４９０】
ＭＳ／ＥＳＩ＋  ２５２．０８［ＭＨ］＋
【０４９１】
工程２：メチル＝３−アミノ−５−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾアート（４５）
メチル＝３−（シクロプロピルメトキシ）−５−ニトロベンゾアート（４４）（４．９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に溶解させ、５％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐａｒｒ装置を用いて、水素雰囲気下、４０ｐｓｉで１時間、溶液を撹拌した。触媒を珪藻土パッドで濾過し、溶媒を減圧でエバポレートして、所望の生成物３．６７ｇを得た（収率８５％）。
【０４９２】
ＭＳ／ＥＳＩ＋  ２２２．１１［ＭＨ］＋
【０４９３】
工程３：メチル＝３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾアート（４６）
メチル＝３−アミノ−５−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾアート（４５）（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍｌ）に溶解させた。メタンスルホニルクロリド（０．６ｍｌ、７．７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、混合物をＲＴで２．５時間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を１ＮのＨＣｌで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧でエバポレートして、所望の生成物１．７ｇを得た（収率９７％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ３００．０８［ＭＨ］＋
【０４９４】
工程４：メチル＝３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）ベンゾアート（４７）
メチル＝３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾアート（４６）（３ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解させた。４−（２−クロロエチル）モルホリン（４．５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧でエバポレートして、所望の生成物３ｇを得た（収率７３％）。
【０４９５】
ＭＳ／ＥＳＩ＋  ４１３．１７［ＭＨ］＋
【０４９６】
工程５：３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）安息香酸（４８）
メチル＝３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−メチルスルホンアミド）ベンゾアート（４７）（３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４５ｍｌ）に溶解させた。１ＮのＮａＯＨ水溶液（９ｍｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ水溶液（９ｍｌ）で希釈し、溶媒を減圧除去して、所望の生成物３．７ｇを得た（定量的収率）。
【０４９７】
ＭＳ／ＥＳＩ＋  ３９９．１５［ＭＨ］＋
【０４９８】
工程６：３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）ベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシドギ酸塩（４９）
化合物（４９）は、実施例３の工程１に記載されるのと類似の手順に従い、化合物５を出発物質として調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物（４９）をギ酸塩として得た。
【０４９９】
ＭＳ／ＥＳＩ＋  ９１５．３［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３．３７；３．４３（方法２）；ジアステレオマー比＝４７：５３。
実施例７
【０５００】
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン−２−カルボニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシドギ酸塩（５１）の合成
スキーム１５
【０５０１】
【化７０】
2014518203.tif 000146
【０５０２】
工程１：３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（５−ホルミルチオフェン−２−カルボニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（５０）
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（５）（２００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、５−ホルミルチオフェン−２−カルボン酸（２３３ｍｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（３５８ｍｇ、１．８６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。反応物をＲＴで一晩撹拌してから水で希釈し、析出物を水で洗い、ＡｃＯＥｔに溶解させて、１ＮのＨＣｌ水溶液、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、およびブラインで洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（５−ホルミルチオフェン−２−カルボニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシドを得た（１５０ｍｇ、収率６０％）。
【０５０３】
ＭＳ／ＥＳＩ＋  ６７３．０４［ＭＨ］＋
【０５０４】
工程２：３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン−２−カルボニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（５１）
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−ホルミルベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（５０）（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解させた。酢酸（８．５８μｌ、０．１５０ｍｍｏｌ）および２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（７．９５μｌ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで３時間撹拌して反応を完了させた。反応混合物を水で希釈してＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を準分取（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣ（方法１）で精製して、所望の生成物をギ酸塩として得た（１６ｍｇ、収率３１％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ７０２．２［ＭＨ］＋；ｔＲ（方法２）＝２．５４；２．６８分；ジアステレオマー比＝２１：７９
実施例８
【０５０５】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（５２）の合成
スキーム１６
【０５０６】
【化７１】
2014518203.tif 000147
【０５０７】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド塩酸塩（６）（３００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）をＰｙ（３ｍｌ、３７．１ｍｍｏｌ）に溶解させた。３−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１５６ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまでＲＴで４時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＩｓｏＰｒＯＨ＝９８／２）で精製して、３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシドを得た（２５０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、収率６３．８％）。
【０５０８】
ＭＳ／ＥＳＩ＋  ７４６．２［ＭＨ］＋；［αＤ］＝−４３．３０（ｃ＝０．５１；ＣＨＣｌ３）、ｔＲ＝３．６６（方法１）；ジアステレオマー比＝＞９９／１；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ８．５８（ｓ，２Ｈ），７．８８−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７５．００Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．９１−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），３．７９−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．２７（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．２９−０．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０５０９】
表６に列挙する化合物は、スキーム１６について記載されるのと類似の手順に従って、表に記載の適切な前駆体を市販の適切な試薬と反応させ、続いて必要があれば以下に示す適切な精製工程を行うことで調製した。化合物２２４の合成にはＭＷ照射による加熱（５０℃、３０分）を利用した。
【０５１０】
表６
【０５１１】
【表１８】
2014518203.tif 000148
【０５１２】
2014518203.tif 000149
【０５１３】
2014518203.tif 000150
【０５１４】
2014518203.tif 000151
【０５１５】
2014518203.tif 000152
【０５１６】
2014518203.tif 000153
【０５１７】
2014518203.tif 000154
【０５１８】
2014518203.tif 000155
【０５１９】
2014518203.tif 000156
【０５２０】
2014518203.tif 000157
【０５２１】
2014518203.tif 000158
【０５２２】
2014518203.tif 000159
【０５２３】
2014518203.tif 000160
【０５２４】
2014518203.tif 000161
【０５２５】
2014518203.tif 000162
【０５２６】
2014518203.tif 000163
【０５２７】
2014518203.tif 000164
【０５２８】
2014518203.tif 000165
【０５２９】
2014518203.tif 000166
【０５３０】
2014518203.tif 000167
【０５３１】
2014518203.tif 000168
【０５３２】
2014518203.tif 000169
【０５３３】
2014518203.tif 000170
【０５３４】
2014518203.tif 000171
【０５３５】
2014518203.tif 000172
【０５３６】
2014518203.tif 000173
【０５３７】
2014518203.tif 000174
【０５３８】
2014518203.tif 000175
【０５３９】
2014518203.tif 000176
【０５４０】
2014518203.tif 000177
【０５４１】
2014518203.tif 000178
【０５４２】
2014518203.tif 000179
【０５４３】
2014518203.tif 000180
【０５４４】
2014518203.tif 000181
【０５４５】
2014518203.tif 000182
【０５４６】
2014518203.tif 000183
【０５４７】
2014518203.tif 000184
【０５４８】
2014518203.tif 000185
【０５４９】
2014518203.tif 000186
2014518203.tif 000187
【０５５０】
2014518203.tif 000188
【０５５１】
2014518203.tif 000189
【０５５２】
2014518203.tif 000190
【０５５３】
2014518203.tif 000191
2014518203.tif 000192
【０５５４】
2014518203.tif 000193
【０５５５】
2014518203.tif 000194
2014518203.tif 000195
【０５５６】
2014518203.tif 000196
【０５５７】
2014518203.tif 000197
【０５５８】
2014518203.tif 000198
【０５５９】
2014518203.tif 000199
【０５６０】
2014518203.tif 000200
2014518203.tif 000201
【０５６１】
上記の表６に記載した化合物のうちいくつかは、以下の表７に記載の条件下でさらに結晶化させることで、１種以上の結晶形を得た。
【０５６２】
表７において結晶化条件（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、または（Ｅ）と示す場合、それぞれ以下の条件を用いた：
【０５６３】
温度の周回変化実験−（Ａ）  選択した溶媒系のそれぞれで化合物のスラリーを調製した。材料約１０ｍｇを溶媒約２００μｌに加えてスラリーとした（化合物が溶解した場合は透明溶液を用いた）。４時間の周期で４０℃から温度を周回変化させる（４時間維持後の冷却／加熱速度は約１℃／分）サイクルでスラリーを３日間温度変化させた。存在する固体を全て単離し、周辺条件で乾燥させてから分析した。
【０５６４】
緩徐冷却実験（Ｂ）
この実験は、選択した溶媒系それぞれでの化合物の飽和溶液を、２℃の環境に約３日間置くことにより行った。飽和溶液を作製して、適切な実験状況に置いた。ついで、固形物質を全て回収し、周辺条件で乾燥させてから分析した。
【０５６５】
急速冷却実験−（Ｃ）  この実験は、選択した溶媒系それぞれでの化合物の飽和溶液を、−１８℃の環境に約３日間置くことにより行った。飽和溶液を作製して、適切な実験状況に置いた。ついで、固形物質を全て回収し、周辺条件で乾燥させてから分析した。
【０５６６】
エバポレーション実験−（Ｄ）
エバポレーション実験は、上記のとおりの飽和溶液でおこなった。この実験は、周辺状況で溶媒を自然にエバポレートさせて行った。ついで、固形物質を全て回収し、乾固するまで溶媒をエバポレートしてから分析した。
【０５６７】
不溶化媒体添加実験−（Ｅ）  不溶化媒体添加実験は、個々の溶媒系それぞれでの化合物の飽和溶液で、析出が生じるまで不溶化媒体を加えることで行った。ついで、固形物質を全て回収し、乾固するまで溶媒をエバポレートしてから分析した。
【０５６８】
表７
【０５６９】
【表１９】
2014518203.tif 000202
【０５７０】
2014518203.tif 000203
【０５７１】
2014518203.tif 000204
【０５７２】
2014518203.tif 000205
【０５７３】
2014518203.tif 000206
【０５７４】
2014518203.tif 000207
【０５７５】
2014518203.tif 000208
【０５７６】
2014518203.tif 000209
【０５７７】
2014518203.tif 000210
【０５７８】
2014518203.tif 000211
【０５７９】
2014518203.tif 000212
実施例９
【０５８０】
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（１２３）の合成
スキーム１７
【０５８１】
【化７２】
2014518203.tif 000213
【０５８２】
工程１：４−（（２Ｓ）−２−（３−（３−カルボキシ−４−メトキシフェニルスルホニル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド、（１２２）
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（５）（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）に溶解させ、次いで０℃で５−（クロロスルホニル）−２−メトキシ安息香酸（５６ｍｌ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌで反応をクエンチし、生成物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を１ＮのＨＣｌ（２回）およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、所望の化合物７０ｍｇを得た（収率８３％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ７４９．０［ＭＨ］＋；ｔＲ＝５．９４；６．０２（方法１）；ジアステレオマー比＝３２：６８。
【０５８３】
工程２：３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（１２３）
４−（（２Ｓ）−２−（３−（３−カルボキシ−４−メトキシフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（１２２）（７０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解させた。ＣＤＩ（１８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。次いで、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（３００μｌ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えて、混合物をＲＴで２時間撹拌した。水で反応をクエンチし、生成物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水（２回）および飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧でエバポレートした。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１）条件で精製して、所望の化合物７０ｍｇを得た（収率９７％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ７７６．１［ＭＨ］＋；ｔＲ（方法１）＝６．４０；６．５０分；ジアステレオマー比＝３６：６４。
【０５８４】
表８に列挙する化合物は、スキーム１７について記載されるのと類似の手順に従って、表に記載の適切な前駆体を適切な試薬と反応させ、続いて以下に示すとおりの適切な精製手順を行うことで調製した。
【０５８５】
表８
【０５８６】
【表２０】
2014518203.tif 000214
2014518203.tif 000215
2014518203.tif 000216
【０５８７】
2014518203.tif 000217
2014518203.tif 000218
【０５８８】
2014518203.tif 000219
2014518203.tif 000220
【０５８９】
表９に列挙する化合物は、スキーム１７に記載されるのと類似の手順に従って、表に記載の適切な前駆体を適切な試薬と反応させるとともに工程２でアミンの代わりにアルコール求核試薬を用い、続いて以下に示すとおりの精製工程を行うことで調製した。
【０５９０】
表９
【０５９１】
【表２１】
2014518203.tif 000221
2014518203.tif 000222
実施例１０
【０５９２】
４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−アミノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（１３５）の合成
スキーム１８
【０５９３】
【化７３】
2014518203.tif 000223
【０５９４】
工程１：３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−ニトロフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（１３４）
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド塩酸塩（６）（１．２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をピリジン（６ｍｌ）に溶解させ、次いで０℃で４−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５９６ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えて、混合物をＲＴで２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌで反応をクエンチし、生成物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を１ＮのＨＣｌ（２回）およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して所望の化合物１．５ｇを得た（収率９３％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ７２０．０４［ＭＨ］＋
【０５９５】
工程２：４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−アミノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（１３５）
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−ニトロフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（１３４）（１ｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させた。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３．１３ｇ、１３．８８１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物をＲＴで２日間撹拌した。溶媒を減圧除去して、粗生成物をＡｃＯＥｔに溶解させ１ＮのＨＣｌで希釈した。得られる乳濁液に珪藻土を加えて、混合物を珪藻土パッドで濾過した。有機相を１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物１．５ｇを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＩＰＡ＝９７：３）で精製して、最終化合物７８０ｍｇを得た（１．１３０ｍｍｏｌ、収率８１％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ６８９．９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝６．３０；６．４０（方法１）；ジアステレオマー比＝３８：６２
【０５９６】
表１０に列挙する化合物は、スキーム１８について記載されるのと類似の手順に従って、表に記載の対応する前駆体を適切な試薬と反応させ、続いて以下に示すとおりの精製工程を行うことで調製した。
【０５９７】
表１０
【０５９８】
【表２２】
2014518203.tif 000224
【０５９９】
2014518203.tif 000225
2014518203.tif 000226
2014518203.tif 000227
2014518203.tif 000228
2014518203.tif 000229
2014518203.tif 000230
実施例１１
【０６００】
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−メチルスルホンアミド）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）−ピリジン１−オキシドギ酸塩（１４３）の合成
スキーム１９
【０６０１】
【化７４】
2014518203.tif 000231
【０６０２】
工程１：３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニルスルホニル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（１４２）
実施例９で記載されるのと類似の手順に従って得られた４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−アミノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（１３５）（１２８ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍｌ）に溶解させた。ピリジン（２９．３ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（３６．１ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えて、反応が完了するまでＲＴで３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈して、１ＮのＨＣｌで抽出した。有機相を１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１）で精製して、最終化合物８０ｍｇを得た（収率５６％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ７６７．９［ＭＨ］＋、ｔＲ＝６．２５；６．３５分（方法１）；ジアステレオマー比：４０：６０。
【０６０３】
工程２：３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−メチルスルホンアミド）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）−ピリジン１−オキシドギ酸塩（１４３）
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド、（１４２）（８０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解させた。４−（２−クロロエチル）モルホリン（７８ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７．２６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えて、反応が完了するまで４５℃で６時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１）で精製して、最終化合物４０ｍｇをギ酸塩として得た（収率４４％）。
【０６０４】
ＭＳ／ＥＳＩ＋  ８８０．９［ＭＨ］＋；５ｔＲ＝５．１５；５．２８分（方法１）；ジアステレオマー比＝３７：６３。
実施例１２
【０６０５】
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（１４４）の合成
スキーム２０
【０６０６】
【化７５】
2014518203.tif 000232
【０６０７】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（５）（７０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（８０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加えて、反応が完了するまで４５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１）で精製して、最終生成物５０ｍｇを得た、（収率５８％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ６５８．９［ＭＨ］＋；ｔＲ（方法２）＝７．１０；７．２４分；ジアステレオマー比＝４４：５６
【０６０８】
表１６に列挙する化合物は、スキーム２０について記載されるのと類似の手順に従って、表に記載の対応する前駆体（塩酸塩を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基処理し、続いてＤＣＭで抽出することで遊離塩基として得られたもの）を適切な市販の試薬と反応させ、溶媒としてＤＭＦの代わりにＣＨ３ＣＮを用いるとともに７０℃に加熱し、続いて以下に示すとおりの適切な精製工程を行うことで調製した。
【０６０９】
表１６
【０６１０】
【表２３】
2014518203.tif 000233
2014518203.tif 000234
【０６１１】
2014518203.tif 000235
2014518203.tif 000236
2014518203.tif 000237
実施例２１
【０６１２】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロ−メトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−２−オキソエチル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（２６１）の合成
スキーム２８
【０６１３】
【化７６】
2014518203.tif 000238
【０６１４】
工程１：アセチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２５９）
３−アセチル安息香酸（４００ｍｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（２３８ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７０１ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（４４７ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍｌ）に溶解させ、得られる溶液をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液で２回、およびブラインで洗った；有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、所望の生成物を得た（４５０ｍｇ、２．３５３ｍｍｏｌ、収率９７％）；ＭＳ／ＥＳＩ＋  １９２．１２［ＭＨ］＋。
【０６１５】
工程２：３−（２−ブロモアセチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２６０）
３−アセチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（４５０ｍｇ、２．３５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に加えた溶液に、臭素（０．１２１ｍｌ、２．３５３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られる暗色溶液をＲＴで２４時間撹拌した。追加の臭素（６０ｍｌ、１１６４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を４時間続けた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗い、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去して、所望の生成物を得た（５２６ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ、収率８３％）。これはさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ２６９．９６［ＭＨ］＋
【０６１６】
工程３：３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロ−メトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−２−オキソエチル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（２６１）
スキーム２０（実施例１２）について記載されるのと類似の手順に従って、ただし中間体（６）（塩酸塩を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基処理し、続いてＤＣＭで抽出することで遊離塩基として得られたもの）を出発物質とし、溶媒としてＣＨ３ＣＮを用いるとともに６０℃に加熱することで、３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロ−メトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−２−オキソエチル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシドを調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２）で精製した（４１％収率）；ＭＳ／ＥＳＩ＋  ７２４．２４［ＭＨ］＋；ｔＲ（方法３）＝３．８２分；ジアステレオマー比＞９５：５（１Ｈ  ＮＭＲ）；［αＤ］＝−４０．６（ｃ＝０．３８、ＤＣＭ）。
【０６１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｂ）（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５４（ｓ，２Ｈ），８．００（ｄｔ，１Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．８１−７．４１（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｄ，２Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．２８（ｍ，０Ｈ），３．１３−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．８６−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．８２−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．３９（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．１８−０．４４（ｍ，２Ｈ）  
【０６１８】
表１７に列挙する化合物は、スキーム２８について記載されるのと類似の手順に従って、表に記載の適切な前駆体（塩酸塩を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基処理し、続いてＤＣＭで抽出することで遊離塩基として得られたもの）を反応させ、工程３で７０℃に加熱し、続いて以下に示すとおりの適切な精製工程を行うことで調製した。
【０６１９】
表１７
【０６２０】
【表２４】
2014518203.tif 000239
実施例１３
【０６２１】
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−アミノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド  （１５０）の合成
スキーム２１
【０６２２】
【化７７】
2014518203.tif 000240
【０６２３】
工程１：メチル＝３−（４−ニトロフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボキシラート（１４６）
メチル＝チアゾリジン−２−カルボキシラート塩酸塩（１４５）（２０ｇ；１０９ｍｍｏｌ）をピリジン（１００ｍｌ）に溶解させ、次いで０℃で４−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２７ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を３時間撹拌した。その後、反応を１ＮのＨＣｌでクエンチし、析出した固体をフリットで濾過し、水で数回洗った。橙色固体をアセトンに加えて溶解分を分離し、アセトン（２回）で洗い、真空乾燥させて、２７ｇを得た（７６％）。
【０６２４】
ＭＳ／ＥＳＩ＋  ３３３．０１［ＭＨ］＋
【０６２５】
工程２：メチル＝３−（４−アミノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボキシラート塩酸塩（１４７）
メチル＝３−（４−ニトロフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボキシラート（１４６）（５．７４ｇ；１７．２７ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（１６ｇ；７．５４７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ６００ｍｌと１ＮのＨＣｌ４００ｍｌの混合液に加えた混合物を、５０ｐｓｉで１０時間水素化した。その後、反応物をセライト濾過し、ＭｅＯＨで洗い、溶液を減圧濃縮して、所望の生成物を得た（１０．４７ｇ；７２％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ３１２．０４［ＭＨ］＋
【０６２６】
工程３：３−（４−アミノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボン酸（１４８）
メチル＝３−（４−アミノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボキシラート塩酸塩（１４７）（７．４３ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６２ｍｌ）に加えた溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（６２ｍｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで１ＭのＨＣｌでｐＨを６に調整した。ＭｅＯＨを減圧でエバポレートし、ｐＨ＝３になるまで１ＭのＨＣｌを加え、析出が生じきるまで混合物を３時間０度に冷却した。固体を濾過し、水で洗い、４５度で真空乾燥させて、所望の生成物６．４４ｇを得た（収率９１％）。
【０６２７】
ＭＳ／ＥＳＩ＋  ２８９．０２［ＭＨ］＋
【０６２８】
工程４：４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−アミノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（１４９）
（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン１−オキシド（１．５５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に加えた溶液に、ＥＤＣ（２．８３ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）および３−（４−アミノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボン酸（１４８）（１．８１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０度に冷却して、ＤＭＡＰ（０．５４１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−２０度で２０分間撹拌し、次いで室温まで昇温させて、３時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、析出物を濾過して単離した。濾別した固体を水（１５０ｍｌ）で洗い、４５度で真空乾燥させて、所望の生成物２．４９ｇを得た（収率９８％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ６８９．８［ＭＨ］＋
【０６２９】
工程５：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−アミノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（１５０）
４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−アミノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（１４９）（２．４９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を５０度でＥｔＯＨ（３５ｍｌ）に溶解させ、メタンスルホン酸をＥｔＯＨに加えた１０％ｗ／ｗ溶液（３．４７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を加えて、塩を形成させた。メタンスルホン酸塩を濾別し、熱ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）から再結晶させた。メタンスルホン酸塩をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶解させて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍｌ）を加えた。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで２相に分離させた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧でエバポレートして、固体を得た。この固体を熱ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）から再結晶させて、所望の生成物８００ｍｇを得た。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ６８９．８［ＭＨ］＋；ｔＲ（方法１）＝６．３７分；［αＤ］＝＋３８．５７（ｃ＝０．４９；ＣＨＣｌ３）。
【０６３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５８（ｓ，２Ｈ），７．４２−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．１５−６．２４（ｓ，２Ｈ），５．９６−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝４７．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．３６（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．２８−０．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０６３１】
表１１に列挙する化合物は、スキーム２１（工程１〜工程４）について記載されるのと類似の手順に従って調製し、化合物（１３１）の精製をフラッシュクロマトグラフィーを用いてＤＣＭ／ｎ−ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ／ＥｔＯＨ＝５５／４０／４／１で溶出させて行うことで得た。
【０６３２】
表１１
【０６３３】
【表２５】
2014518203.tif 000241
実施例１４
【０６３４】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（１５５）の合成
スキーム２２
【０６３５】
【化７８】
2014518203.tif 000242
【０６３６】
工程１：（Ｓ）−メチル＝１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（１５３）
（Ｓ）−メチル＝ピロリジン−２−カルボキシラート（１５２）（５０ｍｇ；０．３８７ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）に溶解させ、次いで０℃で１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニルクロリド（７０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を３時間撹拌した。その後、反応を１ＮのＨＣｌでクエンチして、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧でエバポレートして、５０ｍｇを得た（収率４７％）。
【０６３７】
ＭＳ／ＥＳＩ＋  ２７４．０８［ＭＨ］＋
【０６３８】
工程２：（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１５４）
（Ｓ）−メチル＝１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（１５３）（５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／４Ｍのジオキサン（１ｍｌ）に加えた溶液に１００度で３０分間マイクロ波を照射して、反応させた。次いで、ジオキサンを減圧でエバポレートして、所望の化合物４０ｍｇを得た（収率８４％）。
【０６３９】
ＭＳ／ＥＳＩ＋  ２６０．０６［ＭＨ］＋
【０６４０】
工程３：３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（１５５）
（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン１−オキシド（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に加えた溶液に、ＥＤＣ（９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および３−（４−アミノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボン酸（１５４）（４０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０度に冷却して、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−２０度で２０分間撹拌し、次いでＲＴまで昇温させて３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（３回）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧でエバポレートして、所望の生成物３０ｍｇを得た（収率９５％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ６６１．３［ＭＨ］＋；ｔＲ（方法２）＝３．６０分；ジアステレオマー比＝９９：１；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ８．５１（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝９．４８，４．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，４．４１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．０６，１．７６Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１１，４．４１Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．３０（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．２８−０．４２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２
【０６４１】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−ヒドロキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（２６３）の合成
スキーム４７
【０６４２】
【化７９】
2014518203.tif 000243
【０６４３】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（化合物５２）（２００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍｌ、０．２６８ｍｍｏｌ）に溶解させ、溶液をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈して減圧濃縮する操作を行い（２回）粗生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣ（方法１）で精製して、３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−ヒドロキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシドを得た（９０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、収率４９％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ６６１．３［ＭＨ］＋；ｔＲ（方法２）＝２．４９；ジアステレオマー比＝９９：１；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．０５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），７．８５  ７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７５．００Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．８６−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ１Ｈ）。
実施例２３
【０６４４】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（２６４）の合成
スキーム３０
【０６４５】
【化８０】
2014518203.tif 000244
【０６４６】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド塩酸塩（６）（１５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、シクロプロパンカルバルデヒド（１９．６０μｌ、０．２６２ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムシアノボロヒドリド（３３．０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物をＲＴで２時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２）で精製した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１）でさらに精製する必要があったが、これにより３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシドを得た（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率１６．１７％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ５８８．９４［ＭＨ］＋；ｔＲ（方法３）＝３．５４；ジアステレオマー比＝＞９５：５（１Ｈ  ＮＭＲ）；［αＤ］＝−３０．１（ｃ＝０．３１、ＤＣＭ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｂ）（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５８（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄ，２Ｈ），３．３８−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ），２．９８−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄｄ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，１Ｈ），１．１４−１．３５（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．２６−０．４２（ｍ，２Ｈ），−０．０３−０．１９（ｍ，２Ｈ）
【０６４７】
表１８に列挙する化合物は、スキーム３０について記載されるのと類似の手順に従って、表に記載の適切な前駆体を市販の適切な試薬と反応させ、続いて以下に示すとおりの適切な精製工程を行うことで調製した。
【０６４８】
表１８
【０６４９】
【表２６】
2014518203.tif 000245
【０６５０】
2014518203.tif 000246
2014518203.tif 000247
2014518203.tif 000248
2014518203.tif 000249
実施例２４
【０６５１】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−ウレイドフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（２６９）の合成
スキーム３１
【０６５２】
【化８１】
2014518203.tif 000250
【０６５３】
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−アミノフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド１４０（１４０、実施例１０に記載のとおりに調製、２１０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を、１０℃でＡｃＯＨ（４ｍｌ）と水（２ｍｌ）の混合物に溶解させ、直ちにシアン酸カリウム（９９ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０℃で１時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を加え、析出物を濾過して集め、分取ＨＰＬＣ（方法２）で精製することにより、３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−ウレイドフェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシドを得た（１３６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、収率６１．０％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ７３３．０５［ＭＨ］＋；ｔＲ（方法３）＝５．３９；ジアステレオマー比＞９５：５（１Ｈ  ＮＭＲ）；［αＤ］＝−７８．８５（ｃ＝０．４、ＤＣＭ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｂ）（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄｔ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ．Ｓ．，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄ，２Ｈ），３．６１−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ），２．９９（ｄｔ，１Ｈ），２．７３（ｄｔ，１Ｈ），１．０９−１．３８（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．２１−０．４５（ｍ，２Ｈ）
実施例２５
【０６５４】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（２７１）の合成
スキーム３２
【０６５５】
【化８２】
2014518203.tif 000251
【０６５６】
工程１：３−（ヒドロキシメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（２７０）
３−（クロロスルホニル）安息香酸（０．３００ｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）に加えた溶液を０℃に冷却し、そこに１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ錯体のＴＨＦ溶液（５．４４ｍｌ、５．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物をＲＴまで昇温させ、一晩撹拌した。追加の１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ錯体のＴＨＦ溶液（１．３６０ｍｌ、１．３６０ｍｍｏｌ）を加えて、撹拌をＲＴで３日間続けた。２ＭのＨＣｌで混合物を注意してクエンチし、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を１つにまとめて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、粗生成物をシリカゲルカートリッジで濾過（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）することにより精製し、３−（ヒドロキシメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを得た（０．０８６ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、収率３０．６％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  検出不可［ＭＨ］＋。
【０６５７】
工程２：３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルスルホニル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（２７１）
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド塩酸塩（６）（０．１８３ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）、およびピリジン（０．０７８ｍｌ、０．９６０ｍｍｏｌ）の混合液に加えた溶液を０℃に冷却し、そこに３−（ヒドロキシメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０８６ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に加えた溶液を加えた。得られる混合物をＲＴに昇温させて撹拌した。揮発分を減圧除去した；残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２、中性条件下、ＴＦＡなし）で精製し、集めた画分を凍結乾燥させて、３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシドを得た（０．１００ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、収率４４．３％）；ＭＳ／ＥＳＩ＋  ７０５．１４［ＭＨ］＋；ｔＲ（方法３）＝３．７８；ジアステレオマー比＞９５：５（１Ｈ  ＮＭＲ）；［αＤ］＝−６５．６７（ｃ＝０．４２；ＭｅＯＨ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｂ）（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５８（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，１Ｈ），５．４４（ｔ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），３．９１（ｄ，２Ｈ），３．７６（ｄｔ，１Ｈ），３．６７（ｄｔ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ），２．９８（ｄｔ，１Ｈ），２．６８（ｄｔ，１Ｈ），１．０３−１．３８（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２６
【０６５８】
４−（（２Ｓ）−２−（２−（３−ベンゾイルチアゾリジン−２−イル）アセトキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（２７４）の合成
スキーム３３
【０６５９】
【化８３】
2014518203.tif 000252
【０６６０】
工程１：エチル＝２−（３−ベンゾイルチアゾリジン−２−イル）アセタート（２７２）
エチル＝２−（チアゾリジン−２−イル）アセタート（０．１００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  Ｉ，  １９８７，  １８４５−１８５１に記載の合成プロトコルに従って調製）、安息香酸（０．０８４ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２１９ｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０７０ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に加えた混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液、１ＮのＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗った；有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０から７０：３０へ）で精製して、エチル＝２−（３−ベンゾイルチアゾリジン−２−イル）アセタートを得た（０．０８５ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、収率５３％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ２８０．０［ＭＨ］＋。
【０６６１】
工程２：２−（３−ベンゾイルチアゾリジン−２−イル）酢酸（２７３）
エチル＝２−（３−ベンゾイルチアゾリジン−２−イル）アセタート（０．０８３ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）に加えた溶液に、３７％のＨＣｌ水溶液（４ｍｌ）を加え、混合物をＲＴで２０時間撹拌した。揮発分を減圧除去して、粗２−（３−ベンゾイルチアゾリジン−２−イル）酢酸を得た（０．０７４ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、収率９９％）。これを精製することなく用いた。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ２５１．９［ＭＨ］＋。
【０６６２】
工程３：４−（（２Ｓ）−２−（２−（３−ベンゾイルチアゾリジン−２−イル）アセトキシ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（２７４）
２−（３−ベンゾイルチアゾリジン−２−イル）酢酸（０．０７４ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン１−オキシド（０．１０３ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１４１ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０３０ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に加えた混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌ、１ＮのＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗った；有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法２）、続いてシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１）により精製して、表題化合物をジアステレオマー混合物として得た（０．０６５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率４０．５％）；ＭＳ／ＥＳＩ＋  ６５３．１９［ＭＨ］＋；ｔＲ（方法３）＝３．９２；ジアステレオマー比＝１：１（１Ｈ  ＮＭＲ）。
【０６６３】
表１９に列挙する化合物は、スキーム３３について記載されるのと類似の手順に従って、適切な試薬を用い、続いて以下に示すとおりの適切な精製工程を行うことで調製した。
【０６６４】
表１９
【０６６５】
【表２７】
2014518203.tif 000253
実施例２７
【０６６６】
３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−（３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−イル）アセトキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（２７８）の合成
スキーム４８
【０６６７】
【化８４】
2014518203.tif 000254
【０６６８】
工程１：エチル＝２−（３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−イル）アセタート（２７６）
エチル＝２−（チアゾリジン−２−イル）アセタート（０．１００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  Ｉ，  １９８７，  １８４５−１８５１に記載の合成プロトコルに従って調製）をピリジン（４ｍｌ）に加えた溶液を０℃に冷却し、そこにベンゼンスルホニルクロリド（０．０８８ｍｌ、０．６８５ｍｍｏｌ）を加えて、反応物をＲＴで２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌとで分配した；有機相を１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０から８０：２０へ）で精製して、エチル＝２−（３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−イル）アセタートを得た（０．０９６ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、収率５３．３％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ３１６．０［ＭＨ］＋。
【０６６９】
工程２：２−（３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−イル）酢酸（２７７）
エチル＝２−（３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−イル）アセタート（０．０９６ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に加えた溶液に、３７％のＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を加え、混合物をＲＴで２５時間撹拌した。揮発分を減圧除去して、２−（３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−イル）酢酸を得た（０．０８３ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、収率９５％）。これは精製することなく用いた。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ３１０．０［Ｍｎａ］＋。
【０６７０】
工程３：３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−（３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−イル）アセトキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（２７８）
２−（３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−イル）酢酸（０．０８３ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン１−オキシド（０．１０１ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０４６ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０２９ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に加えた混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌ、１ＮのＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗った；有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２）で精製して、３，５−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−（３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−イル）アセトキシ）エチル）ピリジン１−オキシドを得た（０．１２２ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、収率７３．５％）；ＭＳ／ＥＳＩ＋  ６８９．１４［ＭＨ］＋；ｔＲ（方法３）＝４．０９；ジアステレオマー比＝１：１（１Ｈ  ＮＭＲ）。
【０６７１】
表２０に列挙する化合物は、スキーム４８について記載されるのと類似の手順に従って、適切な試薬を用い、続いて以下に示すとおりの適切な精製工程を行うことで調製した。
【０６７２】
表２０
【０６７３】
【表２８】
2014518203.tif 000255
実施例２８
【０６７４】
（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）−２−（１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）アゼチジン−３−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（２８１）
スキーム３４
【０６７５】
【化８５】
2014518203.tif 000256
【０６７６】
工程１：１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）アゼチジン−３−カルボン酸（２８０）
ＴＨＦ（６ｍｌ）と１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（６ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）の混合液にアゼチジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を加えた懸濁液を０℃に冷却し、そこに３−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（２６９ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、有機層を廃棄した。固形ＫＨＳＯ４を加えることで水層を注意しながら酸性にし（ｐＨ＝３）、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を１つにまとめてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまでエバポレートして、粗１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）アゼチジン−３−カルボン酸を得た（２５５ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ、収率８３％）。これは精製することなく用いた。
【０６７７】
ＭＳ／ＥＳＩ＋  ３１３．１２［ＭＨ］＋
【０６７８】
工程２：（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（１−（３−（ジメチルカルバモイル）−フェニルスルホニル）アゼチジン−３−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（２８１）
１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）アゼチジン−３−カルボン酸（２５５ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン１−オキシド（１７５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（６１．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に加えた溶液を、ＲＴで一晩撹拌した。追加のＥＤＣ（８０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６１．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに２時間続けた。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液で２回、次いで１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液で洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２）で精製して、（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（１−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）アゼチジン−３−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシドを得た（１９２ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、収率６４．５％）；ＭＳ／ＥＳＩ＋  ７１４．１６［ＭＨ］＋；［αＤ］＝−１４．３（ｃ＝０，３７、ＤＣＭ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｂ）（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５６（ｓ，２Ｈ），７．６８−７．９０（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．８５−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ），３．４２−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ．Ｓ．，３Ｈ），２．８６（ｂｒ．Ｓ．，３Ｈ），１．０２−１．３７（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．５０（ｍ，２Ｈ）  
【０６７９】
表２１に列挙する化合物は、スキーム３４について記載されるのと類似の手順に従って、表に記載の適切なアミノ酸前駆体を市販の適切な試薬と反応させ、続いて必要があれば以下に示すとおりの適切な精製工程を行うことで調製した。化合物２８３および化合物２８４の調製については、溶媒として水を用いて工程１を行った。
【０６８０】
表２１
【０６８１】
【表２９】
2014518203.tif 000257
ｔ
2014518203.tif 000258
【０６８２】
2014518203.tif 000259
2014518203.tif 000260
2014518203.tif 000261
実施例２９
【０６８３】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−モルホリノエチルスルホニル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（２８７）の合成
スキーム３５
【０６８４】
【化８６】
2014518203.tif 000262
【０６８５】
工程１：３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（ビニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（２８６）
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド塩酸塩（６）（５００ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に加えた溶液を０℃に冷却し、そこにピリジン（２１２μｌ、２．６２ｍｍｏｌ）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（１３７μｌ、１．３１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を自然にＲＴまで昇温させて、２時間撹拌した。０℃で追加のピリジン（７０７μｌ、８．７４ｍｍｏｌ）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（１３７μｌ、１．３１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで６時間反応させた。混合物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗った；有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。得られる粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）により精製して、３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（ビニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシドを得た（３６０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、収率６６％）；ＭＳ／ＥＳＩ＋  ６２４．９［ＭＨ］＋。
【０６８６】
工程２：３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−モルホリノエチルスルホニル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（２８７）
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（ビニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（１１０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に加えた溶液に、モルホリン（３５．２μｌ、０．３５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１時間反応させた。溶媒を減圧除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法３）で精製して、３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（ビニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシドをトリフルオロ酢酸塩として得た；ＭＳ／ＥＳＩ＋  ７１２．１４［ＭＨ］＋；ｔＲ（方法３）＝３．１６；ジアステレオマー比＞９５：５（１Ｈ  ＮＭＲ）；［αＤ］＝−１２６．６（ｃ＝０．２３、ＤＣＭ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｂ）（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５５（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，２Ｈ），３．６１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ），３．０６−３．８１（ｍ，１２Ｈ），３．００−３．２５（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．３５（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．４５（ｍ，２Ｈ）  
【０６８７】
表２２に列挙する化合物は、スキーム３５について記載されるのと類似の手順に従って、表に記載の適切なアミノ酸前駆体を市販の適切な試薬と反応させ、続いて適切な精製工程を行うことで調製した。
【０６８８】
表２２
【０６８９】
【表３０】
2014518203.tif 000263
実施例３０
【０６９０】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロ−メトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２−（フェニルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（２９１）
スキーム３６
【０６９１】
【化８７】
2014518203.tif 000264
【０６９２】
工程１：（Ｓ）−ベンジル＝１−（２−（フェニルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキシラート（２８９）
（Ｓ）−ベンジル＝ピロリジン−２−カルボキシラート塩酸塩（２５０ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）、ビニルスルホニルベンゼン（２６１ｍｇ、１．５５１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．２１６ｍｌ、１．５５１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に加えた溶液を、ＲＴで２４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で２回洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解させ、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）およびＰＳトリスアミン（遊離ＮＨ２基：４．７ｍｍｏｌ／ｇ、０．５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液をＲＴで３日間撹拌した。樹脂を濾別し、溶液を乾固するまでエバポレートして、所望の生成物を得た（３７９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率９８％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ３７４．１０［ＭＨ］＋
【０６９３】
工程２：（Ｓ）−１−（２−（フェニルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−カルボン酸（２９０）
（Ｓ）−ベンジル＝１−（２−（フェニルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキシラート（３７９ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に加えた溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０．８０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を水（２ｍｌ）に加えた懸濁液を加えた。Ｐａｒｒ装置を用いて、３０ｐｓｉで１時間、ＲＴで混合物を水素化した。触媒を濾別し、得られる透明溶液を乾固するまでエバポレートして、所望の生成物を得た（２７２ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ、収率９５％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ２８４．０２［ＭＨ］＋。
【０６９４】
工程３：３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロ−メトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２−（フェニルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（２９１）
（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン１−オキシド（１５０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（２−（フェニルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−カルボン酸（１５２ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０３ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２１．８０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に加えた溶液を、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで２回洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまでエバポレートした。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２）で精製し、集めた画分を乾固するまでエバポレートし、ＤＣＭに再度溶解させ、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を通して溶出させた。溶出液を乾固するまでエバポレートして、表題化合物を得た（１１０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率４５％）；［αＤ］＝−３３．８（ｃ＝０．４４、ＤＣＭ）；ＭＳ／ＥＳＩ＋  ６８５．４２［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３．１５分（方法３）；ジアステレオマー比＞９５：５（１Ｈ  ＮＭＲ）；  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｂ）（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５５（ｓ，２Ｈ），７．８３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，１Ｈ），３．８０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ），２．６１−３．０９（ｍ，５Ｈ），２．２５−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．０９−１．３３（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．２５−０．４３（ｍ，２Ｈ）
実施例３１
【０６９５】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（２９２）
スキーム３７
【０６９６】
【化８８】
2014518203.tif 000265
【０６９７】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド塩酸塩（６）（２００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２９２μｌ、３．６１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）に加えた溶液に、０℃で、フェニルアセチルクロリド（８４ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）に加えた溶液を滴下して加え、混合物を自然にＲＴまで昇温させ、２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、混合物を５％クエン酸水溶液およびブラインで洗った；有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製した。分取ＨＰＬＣ（方法２）によりさらに精製する必要があったが、そうすることで３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシドを得た（３５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率１５．２５％）；ＭＳ／ＥＳＩ＋  ６３５．２３［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３．９１分（方法３）；ジアステレオマー比＞９５：５（１Ｈ  ＮＭＲ）；［αＤ］＝−２８．２６（ｃ＝０．２３、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｂ）（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ３５３Ｋ）δｐｐｍ    ８．４０（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．８９−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），５．８５−６．０８（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ．Ｓ．，２Ｈ），３．４７−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ），２．０１−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．２６（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．１９−０．４０（ｍ，２Ｈ）実施例３２
【０６９８】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロ−メトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）ベンジルスルホニル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（２９５）
スキーム３８
【０６９９】
【化８９】
2014518203.tif 000266
【０７００】
工程１：（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）メタンスルホン酸（２９３）
３−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１．１５ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を水（３０ｍｌ）に加えた懸濁液に、亜硫酸ナトリウム（１．１００ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）に懸濁させた。４ＭのＨＣｌジオキサン溶液（５ｍｌ）を加え、不溶性の無機塩を濾別した。ろ液を乾固するまでエバポレートし、残渣をＣＨ３ＣＮに加えることで溶解分を分離する操作を数回行って精製し、（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）メタンスルホン酸を得た（１．０４ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、収率７３．５％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ２４３．９５［ＭＨ］＋。
【０７０１】
工程２：（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）メタンスルホニルクロリド（２９４）
（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）メタンスルホン酸（５００ｍｇ、２．０５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に加えた懸濁液に、塩化チオニル（０．９００ｍｌ、１２．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物をＲＴで２０時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷に注ぎ、有機相を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去して、所望の生成物を得た（３５７ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ、収率６６％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ２６１．９６［ＭＨ］＋。
【０７０２】
工程３：３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロ−メトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）ベンジルスルホニル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（２９５）
スキーム１６（実施例８）について記載されるのと類似の手順に従って、３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロ−メトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）ベンジルスルホニル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシドを得た。生成物は、重合体に担持させたイソシアナート型スカベンジャーでの処理、続いて分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した（収率２０％）；ＭＳ／ＥＳＩ＋  ７６０．１７［ＭＨ］＋、ｔＲ＝３．７８分（方法３）；ジアステレオマー比＞９５：５（１Ｈ  ＮＭＲ）；［αＤ］＝−１５．８（ｃ＝３．０、ＤＣＭ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｂ）（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５３（ｓ，２Ｈ），７．３８−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．００（ｄｄ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），３．８５−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ．Ｓ．，３Ｈ），２．９２（ｂｒ．Ｓ．，３Ｈ），１．０４−１．４２（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．４１（ｍ，２Ｈ）
【０７０３】
表２３に列挙する化合物は、スキーム３８について記載されるのと類似の手順に従って、適切な前駆体（塩酸塩を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基処理し、続いてＤＣＭで抽出することで遊離塩基として得られたもの）を反応させることでで調製した。精製工程は以下に記載する。
【０７０４】
表２３
【０７０５】
【表３１】
2014518203.tif 000267
実施例３３
【０７０６】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（２９９）の合成
スキーム３９
【０７０７】
【化９０】
2014518203.tif 000268
【０７０８】
工程１：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（２９７）
（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸（４７９ｍｇ、２．０５２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン１−オキシド（１６４）（スキーム２３について記載されるのと類似の手順に従って調製）、（６５０ｍｇ、１．７１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４９２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３１３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍｌ）に加えた溶液を、ＲＴで３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液で２回洗った；有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまでエバポレートして、所望の化合物を得た（定量的収率）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ５９５．２４［ＭＨ］＋。
【０７０９】
工程２：３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド塩酸塩（２９８）
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）エチル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（１．７１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に加えた溶液を０℃に冷却し、そこに４ＭのＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物をＲＴで２時間撹拌した。追加の４ＭのＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに２時間０℃で撹拌して、変換を完了させた。溶液を減圧で濃縮（浴温：１０℃；部分圧：８ｐｓｉ）して１０ｍｌにし、次いでｉＰｒ２Ｏ（２０ｍｌ）を加えると、生成物が粘着性ガム状固体として析出した。固体を沈殿させてから、溶媒を吸引除去した。残渣をＲＴで真空乾燥させて、３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド塩酸塩を得た（０．８９０ｇ、１．６７４ｍｍｏｌ、収率９７％）。これはさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ４９４．９７［ＭＨ］。
【０７１０】
工程３：３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（２９９）
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド塩酸塩（３５０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）をピリジン（６ｍｌ）に加えた溶液を０℃に冷却し、そこに３−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（２４５ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に加えた溶液を滴下して加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液で２回洗った；有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（方法２）、続いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３）により精製して、３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシドを得た（１４７ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、収率３１．６％）；ＭＳ／ＥＳＩ＋  ７０５．９７［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３．２８分（方法３）；ジアステレオマー比＝９５：５（１Ｈ  ＮＭＲ）；［αＤ］＝−４３．１（ｃ＝０．５７、ＤＣＭ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５７（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄｔ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｔ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ．Ｓ．，３Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｂｒ．Ｓ．，３Ｈ），２．６６（ｄｔ，１Ｈ）  
【０７１１】
表２４に列挙する化合物は、スキーム３９について記載されるのと類似の手順に従って、表に記載の適切なアルコールを市販の適切な試薬と反応させ、続いて以下に示すとおりの適切な精製工程を行うことで調製した。化合物３０３は、ジアステレオ異性体混合物から２番目に溶出したジアステレオ異性体として得られた。
【０７１２】
表２４
【０７１３】
【表３２】
2014518203.tif 000269
【０７１４】
2014518203.tif 000270
2014518203.tif 000271
【０７１５】
2014518203.tif 000272
実施例３４
【０７１６】
３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（化合物３０５）の合成
スキーム４０
【０７１７】
【化９１】
2014518203.tif 000273
【０７１８】
工程１：（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（３０４）
ＴＨＦ（５０ｍｌ）と１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（６０ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ）の混合液に（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（３ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた懸濁液を冷却し（０℃）、そこにベンゼンスルホニルクロリド（４．０３ｍｌ、３１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層は廃棄した。水相に固形のＫＨＳＯ４を注意しながら加えてｐＨ＝３の酸性にし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまでエバポレートして、（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸を得た（６．１ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＭＳ／ＥＳＩ＋  ２５６．１０［ＭＨ］＋
【０７１９】
工程２：３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（３０５）
（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン１−オキシド（１６４）（５５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１１１ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８３ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（５３．０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に加えた混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液で２回、次いで１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液で洗った；有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２）で精製して、３，５−ジクロロ−４−（（Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシドを得た（４５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率５０．４％）；ＭＳ／ＥＳＩ＋  ６１７．１５［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３．７１分（方法３）；ジアステレオマー比＞９５：５（１Ｈ  ＮＭＲ）；［αＤ］＝−６０．３（ｃ＝０．３９、ＤＣＭ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｂ）（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６１（ｓ，２Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ），３．３９−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．０９−３．２３（ｍ，１Ｈ），１．８３−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５９（ｍ，１Ｈ）  
【０７２０】
表２５に列挙する化合物は、スキーム４０について記載されるのと類似の手順に従って、市販の適切な試薬を用いて、表に記載の適切なアルコールと反応させ、続いて以下に示すとおりの適切な精製工程を行うことで調製した。化合物３１５は、ジアステレオ異性体混合物から２番目に溶出したジアステレオ異性体として得られた。
【０７２１】
表２５
【０７２２】
【表３３】
2014518203.tif 000274
2014518203.tif 000275
【０７２３】
2014518203.tif 000276
2014518203.tif 000277
【０７２４】
2014518203.tif 000278
2014518203.tif 000279
【０７２５】
2014518203.tif 000280
2014518203.tif 000281
実施例３５
【０７２６】
３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（３２０）
スキーム４１
【０７２７】
【化９２】
2014518203.tif 000282
【０７２８】
工程１：（Ｓ）−エチル＝３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）−チアゾリジン−２−カルボキシラート（３１８）
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ、５５．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１００．０ｍｌ）を分液ロートに入れ、氷浴に浸けてあらかじめ０℃に冷やしておき、そこに（Ｓ）−エチル＝チアゾリジン−２−カルボキシラート・（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸塩（Ｂｕｌｌ．  Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２０１０，  ３１，  ２７０９に記載のとおりに調製）、（４ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）を注いだ。固体が溶解するまで混合物を震盪撹拌した；相を分離させ、水層を再度Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、加熱せずに乾固するまでエバポレートした。残渣をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ、５５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この２相混合物を０℃で激しく撹拌しながら、そこに３−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（３．１８ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に加えた溶液を加え、混合物をＲＴで４時間放置した。混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１つにまとめ、１ＮのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまでエバポレートして、（Ｓ）−エチル＝３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボキシラートを得た（３．７９ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ、収率７９％）；ＭＳ／ＥＳＩ＋  ３７３．０４［ＭＨ］＋
【０７２９】
工程２：（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボン酸（３１９）
（Ｓ）−エチル＝３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボキシラート（３．７９ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）、ＴＨＦ（３０．０ｍｌ）、および水（３０．０ｍｌ）の混合物に溶解させた。ＬｉＯＨ（０．４８７ｇ、２０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＲＴで３０分間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にし（ｐＨ＝１）、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまでエバポレートした。残渣をＥｔ２Ｏ（１５ｍｌ）と石油エーテル（２５ｍｌ）の混合物に加えて溶解分を分離し、濾過して、（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボン酸を得た（１．８６ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、収率５３．１％）；ＭＳ／ＥＳＩ＋  ３４４．９４［ＭＨ］＋；［αＤ］＝−３６．１（ｃ＝１．６７、ＭｅＯＨ）。
【０７３０】
鏡像異性体としての純度を求めるため、この中間体をアルコール１（ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ）とカップリングさせて、化合物５２を得た：ジアステレオマー比＝９５：５。
【０７３１】
工程３：３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）−チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド（３２０）
３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン１−オキシド（１５６）（１６０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１６０ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１０２ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に加えた溶液に、（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボン酸（１７２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で２回洗い、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２）で精製して、３，５−ジクロロ−４−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル）チアゾリジン−２−カルボニルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシドを得た（１２２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、収率４１％）；ＭＳ／ＥＳＩ＋  ７１０．２５［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３．２５分（方法３）；ジアステレオマー比１：１（１Ｈ  ＮＭＲ）。
【０７３２】
表２６に列挙する化合物は、スキーム４１に従って、市販の適切な試薬を用いて、表に記載の適切なアルコールと反応させ、続いて以下に示すとおりの適切な精製工程を行うことで調製した。ベンゼンスルホニルクロリドを用いて得られる中間体の鏡像異性体としての純度は、上記の工程２で記載のとおりに求めた（参照化合物：８９；ジアステレオマー比＝９２：８）。
【０７３３】
表２６
【０７３４】
【表３４】
2014518203.tif 000283
2014518203.tif 000284
【０７３５】
2014518203.tif 000285
2014518203.tif 000286
【０７３６】
2014518203.tif 000287
2014518203.tif 000288
【０７３７】
本発明の化合物の薬理活性
実施例１５
【０７３８】
無細胞系アッセイでのｉｎ  ｖｉｔｒｏのＰＤＥ４阻害活性の測定
ＰＤＥ４活性は、Ｕ９３７ヒト単核球の細胞溶解液上清で求めた。細胞を培養し、収穫して、基本的にＴｏｒｐｈｙ  ＴＪ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  １９９２；２６３：１１９５−１２０５に記載されるとおりにして上清画分を調製した。
【０７３９】
Ｕ９３７細胞（Ｃｅｌｌ  Ｂａｎｋ，  Ｉｎｔｅｒｌａｂ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，  ＩＣＬＣ  ＨＴＬ９４００２）は、ＲＰＭＩ  １６４０にＧｌｕｔａＭＡＸ（登録商標）−Ｉ培地（１０％ウシ胎児血清および１００μｇ／ｍｌのＰｅｎ−ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ）を補充した）を加えた中で、３７℃、５％ＣＯ２下で、増殖させた。
【０７４０】
細胞を収穫し、冷ＰＢＳに加えて遠心分離（１５０×ｇ、８分）する操作を２回行って洗った。洗った細胞を、最終濃度２０×１０６細胞／ｍｌで冷クレブス・リンガー・ヘンゼライト緩衝液に再懸濁させ、超音波処理した。１５０００×ｇで２０分間遠心分離を行った後、上清はプールして、等分割し、−８０℃で貯蔵した。
【０７４１】
ＰＤＥ４活性は、細胞上清において、インキュベーション混合物からのｃＡＭＰ消失をアッセイすることで求めた。
【０７４２】
試験化合物の濃度範囲は、１０−１２Ｍ〜１０−６Ｍとした。反応は、熱による酵素不活性化（１００℃で２．５分）で停止させ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製「ＬＡＮＣＥ  ｃＡＭＰ  Ａｓｓａｙ」を用いて、使用説明書に従って残留ｃＡＭＰ含量を求めた。
【０７４３】
本発明を代表する試験化合物についての結果は、試験化合物がｃＡＭＰ消失の５０％阻害をもたらすときのｎＭ濃度の平均±標準偏差（ＩＣ５０）として表すものとすると、以下の表のとおりである：
【０７４４】
【表３５】
2014518203.tif 000289
【０７４５】
上記の表において、ＰＤＥ４結合効力（ＩＣ５０値）は以下のとおりに示される：＞１０ｎＭ「＋」；１０〜１ｎＭ「＋＋」；１〜０．１ｎＭ「＋＋＋」；＜０．１ｎＭ「＋＋＋＋」。
【０７４６】
ＰＤＥ４活性の阻害割合は、阻害剤がない場合のｃＡＭＰ消失を１００％とし、熱不活性化試料のｃＡＭＰ消失を０％と仮定して計算した。
【０７４７】
同様に、試験した式（ＩＩ）の化合物についての結果（試験化合物がｃＡＭＰ消失の５０％阻害をもたらすときのｎＭ濃度の平均±標準偏差として表すものとする）（ＩＣ５０）は以下の表のとおりである：
【０７４８】
【表３６】
2014518203.tif 000290
【０７４９】
上記の表において、ＰＤＥ４結合効力（ＩＣ５０値）は以下のとおりに示される：＞１０ｎＭ「＋」；１０〜１ｎＭ「＋＋」；１〜０．１ｎＭ「＋＋＋」；＜０．１ｎＭ「＋＋＋＋」。
実施例１６
【０７５０】
末梢血単核球（ＰＢＭＣ）アッセイでのｉｎ  ｖｉｔｒｏのＰＤＥ４阻害活性の測定
このアッセイは、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）におけるリポ多糖（ＬＰＳ）誘導型腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）放出において、ＰＤＥ４阻害剤により発揮される既知の阻害活性に基づくものであり、すでに記載される方法（Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ  Ａ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２００１；  ２９７：２６７−２７９；  Ｄｒａｈｅｉｍ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２００４；３０８：５５５−５６３）に従って行った。
【０７５１】
凍結保存したヒトＰＢＭＣ（１００μｌ／ウェル）を、９６ウェルプレート（１０５細胞／ウェル）中、試験化合物の存在下または不在下（５０ｍｉｃｒｏｌ）で３０分間インキュベートした。試験化合物の濃度範囲は、１０−１２Ｍ〜１０−６Ｍまたは１０−１３Ｍ〜１０−７Ｍとした。続いて、ＬＰＳ（３ｎｇ／ｍｌ）を添加した。
【０７５２】
加湿したインキュベーター中、９５％の空気および５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃で１８時間インキュベーションした後、培養液を回収し、ＥＬＩＳＡでＴＮＦ−αを測定した。
【０７５３】
本発明を代表する試験化合物についての結果は、試験化合物がＬＰＳ誘導型ＴＮＦ−α放出の５０％阻害をもたらすときのモル濃度の平均±９５％信頼限界（ＩＣ５０）として表すものとすると、以下の表のとおりである：
【０７５４】
【表３７】
2014518203.tif 000291
【０７５５】
上記の表において、ＰＤＥ４結合効力（ＩＣ５０値）は以下のとおりに示される：＞１０ｎＭ「＋」；１０〜１ｎＭ「＋＋」；１〜０．１ｎＭ「＋＋＋」；＜０．１ｎＭ「＋＋＋＋」。
【０７５６】
試験化合物の効果は、阻害剤化合物がない場合のＬＰＳ誘導型ＴＮＦ−α産生を１００％とし、ＬＰＳがない場合のＰＢＭＣの基礎ＴＮＦ−α産生を０％と仮定してＴＮＦ−α放出の阻害割合として計算した。
【０７５７】
同様に、試験した式（ＩＩ）の化合物についての結果（試験化合物がＬＰＳ誘導型ＴＮＦ−α放出の５０％阻害をもたらすときのモル濃度の平均±９５％信頼限界）（ＩＣ５０）は以下の表のとおりである：
【０７５８】
【表３８】
2014518203.tif 000292
【０７５９】
上記の表において、ＰＤＥ４結合効力（ＩＣ５０値）は以下のとおりに示される：＞１０ｎＭ「＋」；１０〜１ｎＭ「＋＋」；１〜０．１ｎＭ「＋＋＋」；＜０．１ｎＭ「＋＋＋＋」。
【国際調査報告】
2014518203.tif 000306
2014518203.tif 000307