(57)【要約】  本発明は、オメガ３脂肪酸エステル及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む経口複合組成物に関するものである。前記経口複合組成物は、血清ＬＤＬ及びＴＧレベルを減少させるとともに、血清ＨＤＬレベルを高めることができる。さらに、６か月間の加速貯蔵の後でも遅延放出挙動を示さなく、その良好な薬物溶出速度及び貯蔵安定性によって脂質異常症の治療に用いることができる。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口複合組成物であって、
（ａ）オメガ３脂肪酸エステルを含有するソフトカプセルコアと、
（ｂ）前記ソフトカプセルコアを包み、疎水性コーティング材料を含有する第1コーティング層と、
（ｃ）前記第1コーティング層上に被覆され、
（ｉ）ロスバスタチン又はその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体又はそれらの混合物を含有する第２コーティング層と、を含む経口複合組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の経口複合組成物において、
前記オメガ３脂肪酸エステルは、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸のエチルエステルを８０重量％以上の量で含む、経口複合組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の経口複合組成物において、
前記オメガ３脂肪酸エステルは、１００ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲にある量で存在している、経口複合組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の経口複合組成物において、
前記疎水性コーティング材料は、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、（メタ）アクリル酸共重合体及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、経口複合組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の経口複合組成物において、
前記疎水性コーティング材料は、前記第1コーティング層の総量に対して、１５重量％〜７５重量％の範囲にある量で存在している、経口複合組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の経口複合組成物において、
前記ロスバスタチン又はその薬学的に許容される塩は、１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲にある量で存在している、経口複合組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の経口複合組成物において、
前記ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体又はそれらの混合物は、前記第２コーティング層の総量に対して、２５重量％〜８５重量％の範囲にある量で存在している、経口複合組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の経口複合組成物において、
前記経口複合組成物は、前記ロスバスタチン又はその薬学的に許容される塩を０．０５Ｍクエン酸塩緩衝剤において１０分以内に８０％以上放出する放出速度を示している、経口複合組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の経口複合組成物を製造する方法であって、
（１）オメガ３脂肪酸エステルを含有するソフトカプセルコアを製造するステップと、
（２）前記ソフトカプセルコアを包み、疎水性コーティング材料を含有する第1コーティング層を形成するステップと、
（３）前記第1コーティング層上に、
（ｉ）ロスバスタチン又はその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、又はそれらの混合物を含有する第２コーティング層を形成するステップと、を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オメガ３脂肪酸エステル及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む経口複合組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
マリンオイルは、通常、魚油とも呼ばれ、脂質代謝を調節するオメガ３脂肪酸、すなわち、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の主要な供給源である。オメガ３脂肪酸は、有害な副作用を有しておらず、血清トリグリセリド（ＴＧ）、収縮期及び拡張期血圧、心拍数、並びに血液凝固因子ＶＩＩ−リン脂質複合体の活性を減少させるとともに、血清高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロールを増加させることができる。
【０００３】
現在利用できるオメガ３脂肪酸医薬品は、ＤＨＡ及びＥＰＡ含有の魚油由来のオメガ３脂肪酸エチルエステル（以下、「オメガ３脂肪酸エステル」と称する）、オメガ３脂肪酸のエチル−エステル化された濃縮物、すなわちポリ不飽和脂肪酸であり、登録商標ＯＭＡＣＯＲで販売されている。このようなオメガ３脂肪酸エステルは、米国特許第５，５０２，０７７号、第５，６５６，６６７号、及び第５，６９８，５９４号に開示のように、一般的にゼラチンカプセルのようなカプセルの形に製剤化される。
【０００４】
天然発酵産物、メバスタチン及びロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）、米国特許第４，２３１，９３８号を参照）を除いて、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）、米国特許第４，４４４，７８４号を参照）、プラバスタチンナトリウム塩（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）、米国特許第４，３４６，２２７号を参照）、フルバスタチンナトリウム塩（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）、米国特許第５，３５４，７７２号を参照）、アトルバスタチンカルシウム塩（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）、米国特許第５，２７３，９９５号を参照）、セリバスタチンナトリウム塩（リバスタチンとも呼ばれ、米国特許第５，１７７，０８０号を参照）、ロスバスタチンカルシウム塩（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）、韓国特許第１０５４３１号を参照）、及びピタバスタチンカルシウム塩（ＬＩＶＡＲＯ（登録商標）、韓国特許第１０１１４９号を参照）を含む様々な種類の合成及び半合成されたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が存在している。このようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、３−ヒドロキシラクトン又は対応する開環ジヒドロキシ酸を含有し、「スタチン」と呼ばれることが多い。スタチンは、典型的に、コレステロールレベルを正常範囲に維持する治療に用いられている。スタチンは、コレステロール合成を調節するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害することによってコレステロールの生成を減速させることができるか、又は、肝臓におけるＬＤＬ受容体を増加させることによって血清低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロールを減少させることができる。従って、スタチンの主機能は、ＬＤＬコレステロールを減少させることである。スタチンは、冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）のリスクを３分の１低下させ、さらに、ＴＧ及び血清ＨＤＬに対して限定的な効果を有することが知られている。
【０００５】
高コレステロール血症及び混合型脂質異常症を発症した患者は、高レベルのＬＤＬ及びＴＧを示している。オメガ３脂肪酸エステルとスタチンとの医薬複合物の使用は、高レベルのＬＤＬとＴＧの両方を治療するために適用できるので、有利である。
【０００６】
従って、オメガ３脂肪酸エステルとスタチンとの医薬複合物の開発は、ＬＤＬ及びＴＧレベルを低減しつつ、血清ＨＤＬを上げて脂質異常症を治療するために有用であり得る。それゆえ、オメガ３脂肪酸エステルの複合製剤に関する多くの研究があった。例えば、米国特許公開第２００７／０２１２４１１号は、ポリマーバリアコーティング、薬物コーティング、及びトップコーティングの順に伝導することによるＯＭＡＣＯＲ（登録商標）の複合製剤を開示している。コーティングに使用できる医薬品有効成分の例としては、シンバスタチン、フェノフィブラート、プラバスタチン、プロプラノロール、エナラプリル、及びピオグリタゾンが挙げられる。
【０００７】
韓国特許公開第２００７−００３８５５３号、第２００７−０１０８９４５号、及び第２００９−００８６０７８号は、オメガ３脂肪酸エステルをスタチンと直接混合する医薬組成物を開示しているが、直接混合する場合、それらの薬物安定性は保証できない。また、韓国特許公開第２００７−０１０８９４５号及び第２００７−００８３７１５号は、スタチン又はそのマイクロカプセルを含む医薬組成物に関するものである。その組成物は、スタチンの遅延放出を引き起こすオメガ３脂肪酸オイルと混合し、ソフトカプセルの形に調製されるので、そのスタチンの溶出速度は市販のスタチン薬物に比べてはるかに遅い。
【０００８】
現在、オメガ３脂肪酸エステル及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む複合組成物薬品には、市販のスタチン薬物と同じスタチン溶出速度を有する利用可能なものが存在していない。従って、薬学的に安定して、市販のスタチン薬物と同じ溶出速度及び有効性を有し、長期貯蔵の後放出挙動を示さない、オメガ３脂肪酸エステル及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む複合組成物を開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００９】
それに応じて、本発明の目的は、改善されたロスバスタチン放出速度を示すとともに長期貯蔵の後でも遅延放出挙動を示さない、オメガ３脂肪酸エステル及びロスバスタチン又はそれらの薬学的に許容される塩を含む経口複合組成物を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、経口複合組成物の製造方法を提供することである。
【００１１】
本発明の一態様によれば、（ａ）オメガ３脂肪酸エステルを含有するソフトカプセルコアと、（ｂ）ソフトカプセルコアを包み、疎水性コーティング材料を含有する第1コーティング層と、（ｃ）第1コーティング層上に被覆され、（ｉ）ロスバスタチン又はその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール（ＰＶＡ−ＰＥＧ）グラフト共重合体又はそれらの混合物を含有する第２コーティング層とを含む経口複合組成物が提供される。
【００１２】
本発明の別の目的によれば、（１）オメガ３脂肪酸エステルを含有するソフトカプセルコアを製造するステップと、（２）ソフトカプセルコアを包み、疎水性コーティング材料を含有する第1コーティング層を形成するステップと、（３）第1コーティング層上に、（ｉ）ロスバスタチン又はその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）ＰＶＡ、ＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体又はそれらの混合物を含有する第２コーティング層を形成するステップとを含む経口複合組成物の製造方法が提供される。
【００１３】
本発明の前記目的及び他の目的並びに特徴は、添付の図面とともに本発明の説明から明確になる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、比較例１、３、及び実施例１〜７で得られるカプセルの崩壊時間を示すグラフである。
【図２】図２は、比較例３、及び実施例１〜７で得られるカプセルにおけるエチルセルロースの量に依存する崩壊時間を示すグラフである。
【図３】図３は、比較例１、３、及び実施例１〜７で得られるカプセルの含水量の変化を示すグラフである。
【図４】図４は、比較例２、４、５、及び実施例８〜１２で得られるカプセルにおけるロスバスタチンの溶出速度の変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明による経口複合組成物は、（ａ）オメガ３脂肪酸エステルを含有するソフトカプセルコアと、（ｂ）ソフトカプセルコアを包み、疎水性コーティング材料を含有する第1コーティング層と、（ｃ）第1コーティング層上に被覆され、成分（ｉ）ロスバスタチン又はその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）ＰＶＡ、ＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体又はそれらの混合物を含有する第２コーティング層とを含むことを特徴とする。
【００１６】
以下、本発明の経口複合組成物に含まれる成分について詳細に説明する。
【００１７】
（ａ）ソフトカプセルコア
本発明にかかる複合組成物のソフトカプセルコアは、オメガ３脂肪酸エステルを第1医薬品有効成分として含む。
【００１８】
本発明の一実施形態において、オメガ３脂肪酸エステルは、ＥＰＡ及びＤＨＡのエチルエステルを８０重量％以上の量で含んでもよく、好ましくは、少なくとも４０重量％のＥＰＡエチルエステル及び少なくとも３４重量％のＤＨＡエチルエステルを含んでもよい。好ましくは、オメガ３脂肪酸エステルは、オメガ３脂肪酸のエチルエステルを９０重量％以上の量で含んでもよい。
【００１９】
ソフトカプセルコアに存在するオメガ３脂肪酸エステルの量は、１００ｍｇ〜２０００ｍｇであってもよい。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態において、オメガ３脂肪酸エステルの量は、ソフトカプセルコアの総量に対して７０重量％〜９５重量％であってもよいが、これに限定されるものではない。
【００２１】
また、ソフトカプセルコアは、ソフトカプセルを製造するための従来の方法で、ソフトカプセル用の一般的な材料、例えばゼラチンを用いて製造することができる。
【００２２】
（ｂ）第1コーティング層
本発明の経口複合組成物において、第1コーティング層は、疎水性コーティング材料を含有する。その疎水性コーティング材料は、ソフトカプセルコア内部の含水量の変化がロスバスタチン含有の第２コーティング層の溶出速度及び関連材料の増加に影響を与えないよう、ソフトカプセルコアをカプセル化する。ロスバスタチンがオメガ３脂肪酸エステルを含有するソフトカプセルコアに直接被覆される場合、カプセルの含水量は、ロスバスタチンの含有量に影響を与え、その溶出速度及びその関連材料の増加を抑えることができる。しかしながら、本発明において、疎水性コーティング材料を含有する第1コーティング層は、オメガ３脂肪酸エステル含有のソフトカプセルコアとロスバスタチン含有の第２コーティング層との間で使用され、含水量の影響だけでなく他の潜在的リスクも最小限に抑える。  疎水性コーティング材料の例として、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、及び（メタ）アクリル酸共重合体、すなわち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）を含んでもよく、好ましくはエチルセルロースを含んでもよい。疎水性コーティング材料の使用量は、第1コーティング層の総量に対して、１５重量％〜７５重量％であってもよく、好ましくは１６重量％〜７５重量％、より好ましくは１６重量％〜７２重量％であってもよい。疎水性コーティング材料の使用量が１５重量％未満である場合、含水量の変化が大きくなるので、ロスバスタチン含有量及び溶出速度を低下させ関連材料を増加させることによって、貯蔵安定性の劣化を引き起こす。
【００２３】
第1コーティング層は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などの製薬分野で一般的に使用される従来のコーティング材料をさらに含んでもよい。また、第1コーティング層は、例えば崩壊剤、希釈剤、安定剤、結合剤、及びスリップ調節剤（ｓｌｉｐ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）などの薬学的に許容される添加剤をカプセルの崩壊速度に悪影響を与えない範囲でさらに含んでもよい。
【００２４】
第1コーティング層は、疎水性コーティング材料を水、エタノール、又はそれらの混合物、好ましくはそれらの混合溶媒に溶解又は分散させてコーティング溶液を得、その後、その溶液をソフトカプセルコア上に塗布することによって製造されてもよい。
【００２５】
第1コーティング層は、ソフトカプセルコア１００重量部に対して、２重量部以上、好ましくは４重量部〜１０重量部の量で、ソフトカプセルコアにコーティングされてもよい。
【００２６】
（ｃ）第２コーティング層
本発明の経口複合組成物において、第２コーティング層は、成分（ｉ）ロスバスタチン又はその薬学的に許容される塩を第２医薬品有効成分として、成分（ｉｉ）ＰＶＡ、ＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体又はそれらの混合物をコーティング材料として含む。成分（ｉｉ）は、溶解したロスバスタチンの速放性を可能にするとともに、貯蔵後のロスバスタチンの遅延放出を防止できる。
【００２７】
第２コーティング層は、上記の成分（ｉ）及び（ｉｉ）を水、エタノール、又はそれらの混合物、好ましくはその混合溶媒に溶解又は分散させてコーティング溶体溶液を得、その後、その溶液を第1コーティング層の表面に塗布することによって製造されてもよい。
【００２８】
第２コーティング層に用いられる成分（ｉ）の量は、１ｍｇ〜５０ｍｇであってもよく、第２コーティング層に用いられる成分（ｉｉ）の量は、第２コーティング層の総量に対して、２５重量％〜８５重量％、好ましくは２５重量％〜８０重量％であってもよい。
【００２９】
第２コーティング層は、ＨＰＭＣ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、又はそれらの混合物をさらに含んでもよく、また、必要に応じて、アルカリ性安定剤などの他の薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。
【００３０】
第２コーティング層は、ソフトカプセルコア１００重量部に対して、３重量部〜３０重量部、好ましくは５重量部〜２０重量部の量で第1コーティング層にコーティングされてもよい。
【００３１】
また、本発明は、本発明にかかる経口複合組成物を製造する方法を提供する。その方法は、（１）オメガ３脂肪酸エステルを含有するソフトカプセルコアを製造するステップと、（２）ソフトカプセルコアを包み、疎水性コーティング材料を含有する第1コーティング層を形成するステップと、（３）第1コーティング層上に、成分（ｉ）ロスバスタチン又はその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）ＰＶＡ、ＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体、又はそれらの混合物を含有する第２コーティング層を形成するステップとを含む。
【００３２】
特に、本発明の経口複合組成物を製造する方法は、（１）ソフトカプセルを製造するための従来の方法でオメガ３脂肪酸エステルを含有するソフトカプセルコアを製造するステップと、（２）疎水性コーティング材料をバリアコーティング用の適切な溶媒、例えばエタノールと水の混合物に溶解させ、コーティング溶液をソフトカプセルコア上に塗布した後、溶液を乾燥させることによってソフトカプセルコアを包む第1コーティング層を形成するステップと、（３）前記成分（ｉ）及び（ｉｉ）をアルカリ性安定剤及び／又は他の薬学的に許容される添加剤とともに適切な溶媒、例えばエタノールと水の混合物に溶解させ、コーティング溶液を第1コーティング層の表面に塗布することによって、第２コーティング層を第1コーティング層上に形成するステップを含んでもよい。
【００３３】
本発明の複合組成物は、カプセル状に製剤化ができ、経口的に投与され得る。
【００３４】
本発明の経口複合組成物は、ロスバスタチン又はその薬学的に許容される塩を０．０５Ｍのクエン酸塩緩衝剤において３０分以内、好ましくは１０分以内に８０％以上放出する放出速度を示すとともに、４０℃で、７５％の相対湿度（ＲＨ）下で６月の貯蔵期間後に遅延放出を示さない。上記の試験結果は、良好な溶出速度及び貯蔵安定性を示すので、複合の形で使用されることが可能である。
【００３５】
本発明の経口複合組成物は、オメガ３脂肪酸エステル及びロスバスタチンを医薬品有効成分として含み、ＬＤＬ及びＴＧレベルを減少させると同時に、血清ＨＤＬレベルを高めることができる。したがって、本発明の経口複合組成物は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、冠状動脈性心疾患（ＣＡＨＤ）、脂質異常症、及び増加した血清ＬＤＬコレステロールレベルの効果的な予防又は治療に用いられ得るとともに、心血管疾患の予防又は治療に用いられ得る。
【００３６】
（実施例）
下記実施例は、本発明の好ましい実施形態を例示するためのものであって、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【００３７】
＜ソフトカプセルコアの製造＞
比較例１：オメガ３脂肪酸エステルを含有するソフトカプセル
ソフトゼラチンカプセルを製造するための従来の方法を使用して、１０００ｍｇのオメガ３脂肪酸エステルオイルでソフトカプセルを製造した。
【００３８】
比較例２：オメガ３脂肪酸エステル及びロスバスタチンを含有するソフトカプセル
１０００ｍｇのオメガ３脂肪酸エステルオイルと１０ｍｇのロスバスタチンとの均一混合物を使用することを除いて、比較例１の手順を繰り返してソフトカプセルを製造した。
【００３９】
＜第1コーティング＞
比較例３：従来のバリアコーティングを有するオメガ３脂肪酸エステルソフトカプセル
表１に示される成分に応じて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ ２９１０、信越株式会社、日本）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ ６０００、三洋化成工業株式会社、日本）、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ−３０、ＢＡＳＦ ＳＥ社、ドイツ）をエタノールと水の混合物に加えた後で混合させ、コーティング溶液を得た。
【００４０】
コーター（ＳＦＣ−３０、ＳＥＪＯＮＧ社）を用いて、供給空気温度が４５℃で、製品温度を３０℃に調節する条件において、コーティング溶液を比較例１で製造されたソフトカプセルコアの表面に塗布した。製品を３０分間乾燥させて残留溶媒を除去し、バリアコーティングを有するソフトカプセルを得た。
【００４１】
実施例１〜７：疎水性バリアコーティングを有するオメガ３脂肪酸エステルソフトカプセル
表１に示される成分に応じて、エチルセルロース（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、米国）を疎水性コーティング材料として添加することを除いて、比較例３の手順を繰り返して疎水性バリアコーティングを有するソフトカプセルを製造した。
【００４２】
ソフトカプセル及びバリアコーティングの組成物を表１にまとめた。
【００４３】
【表１】
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【００４４】
＜第２コーティング＞
比較例４〜６：ロスバスタチンコーティングを有するオメガ３脂肪酸エステルソフトカプセル
ロスバスタチンカルシウム塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ ２９１０、信越株式会社、日本）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ ６０００、三洋化成工業株式会社、日本）、及びＰＶＡ（クラレ株式会社、日本）をエタノールと水の混合物に加えた後で混合させ、コーティング溶液を得た。
【００４５】
コーター（ＳＦＣ−３、ＳＥＪＯＮＧ社）を用いて、供給空気温度が４５℃で、製品温度を３０℃に調節する条件において、コーティング溶液を比較例１、３及び実施例５でそれぞれ得られたオメガ３脂肪酸エステルソフトカプセルの表面に塗布した。製品を３０分間乾燥させて残留溶媒を除去し、複合組成物を得た。
【００４６】
実施例８〜１２：ロスバスタチンコーティングを有するオメガ３脂肪酸エステルソフトカプセル
ロスバスタチンカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ ２９１０、信越株式会社、日本）、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ ６０００、三洋化成工業株式会社、日本）をエタノールと水の混合物に加えた。さらに、ＰＶＡ（クラレ株式会社、日本）又はＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ ＳＥ社、ドイツ）を加えた後で混合させ、コーティング溶液を得た。
【００４７】
コーター（ＳＦＣ−３０、ＳＥＪＯＮＧ社）を用いて、供給空気温度が４５℃で、製品温度を３０℃に調節する条件において、コーティング溶液を実施例５で得られたオメガ３脂肪酸エステルソフトカプセルの表面に塗布した。製品を３０分間乾燥させて残留溶媒を除去し、複合組成物を得た。
【００４８】
第２コーティング層の組成物を表２にまとめた。
【００４９】
【表２】
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【００５０】
＜評価＞
試験１：バリアコーティングを有するソフトカプセルの崩壊試験
韓国薬局方の一般試験法に記載された方法に応じて、比較例１で製造されたソフトカプセル、比較例３で製造されたバリアコーティングを有するソフトカプセル、及び実施例１〜７で製造された疎水性コーティングを有するソフトカプセルに対して崩壊試験を行った。その結果は、図１及び図２に示される。
【００５１】
図１及び図２に示すように、韓国薬局方の基準に応じて、比較例１及び比較例３で製造されたソフトカプセルは、２０分未満の崩壊時間で満足な結果を示した。
【００５２】
また、実施例１〜７で製造されたソフトカプセルから、満足な結果を得た。しかし、実施例７で製造されたソフトカプセルは、含水量の変化を防ぐために７５重量％を超えた量で疎水性賦形剤、すなわち、エチルセルロースを添加することによって、崩壊時間の遅延を示した。
【００５３】
従って、崩壊試験の基準を満足するために、第1コーティング層における疎水性コーティング材料の量は、第1コーティング層の重量に対して、好ましくは７５重量％以下、より好ましくは７２重量％以下であることが分かる。
【００５４】
試験２：バリアコーティングを有するソフトカプセルの吸水率
比較例１、３、及び実施例１〜７で製造されたカプセルを、３０％ＲＨで、６日間乾燥させ、ゼラチンカプセルコーティングの含水量を測定した。韓国薬局方の一般試験法に記載された方法に応じて、乾燥による重量損失を測定するによって含水量の変化を観測した。測定は、サンプルの重量がそれ以上変化しない平衡状態において９０℃で行われ、その結果を初期含水量として記録した。
【００５５】
また、サンプルを２５℃／６０％ＲＨに２４時間さらした後、測定方法を繰り返すことによって、浸水透防止効果について試験した。結果を最終含水量として記録して図３に示す。
【００５６】
図３に示すように、比較例１、３でそれぞれ製造された、コーティング及び従来のバリアコーティングを有しないソフトカプセルは、初期含水量と比べて含水量が比較的大きな変化、すなわち６％以上を示した。
【００５７】
しかし、実施例１〜７で製造された、エチルセルロース含有の疎水性コーティングを有するソフトカプセルは、わずかな含水量の変化をもたらす。特に、エチルセルロースを１６％以上の量で含有する疎水性コーティングを有するソフトカプセルは、３％以下の含水量の変化をもたらす。このことによって、エチルセルロースを有しないコーティングと比較して、エチルセルロースの使用は、吸水率を５０％以上減少させることによって、組成物の安定性が大幅に改善させることが分かる。さらに、第1コーティング層に用いられる疎水性コーティング材料の重量は、第1コーティング層の重量に対して、好ましくは１５重量％〜７５重量％、より好ましくは１６重量％〜７５重量％、最も好ましくは１６重量％〜７２重量％であることが分かる。
【００５８】
試験３：ロスバスタチンの溶出速度
ロスバスタチンの溶出試験は、対照薬とするＣｒｅｓｔｏｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ｐｌｃ社、ＵＫ）、ならびに比較例２、４〜６及び実施例８〜１２で製造された複合組成物によって行われた。
【００５９】
試験は、韓国薬局方におけるパドル法に基づいて、５０ｒｐｍで、９００ｍＬの０．０５Ｍクエン酸緩衝液の溶出溶媒を用いて行われ、１０分後溶剤を回収した後、それらの初期溶出速度を測定した。また、サンプルをＨＤＰＥボトルにおいて加速貯蔵条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で６月間貯蔵して、それらの溶出速度を測定した。その結果を図４に示す。
【００６０】
図４に示すように、比較例２で製造された複合組成物は、初期測定からロスバスタチンの低い溶出速度を有する。比較例４及び比較例５で製造された複合組成物は、８０％以上の非常に優れた初期溶出速度を有するが、６月間の加速貯蔵後その速度が低下した。また、ＰＶＡ又はＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体のいずれも含有しない比較例６で製造された複合組成物は、実施例８〜１２の複合組成物と比較して、低い溶出速度を有する。
【００６１】
一方、実施例８〜１２で製造された複合組成物は、第1コーティング層において疎水性コーティング材料、すなわちエチルセルロースを１６重量％〜７２重量％の量で含有し、第２コーティング層においてＰＶＡ又はＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体をロスバスタチンとともに含有し、８０％以上の初期溶出速度を有する。また、複合組成物は、６か月間の加速貯蔵後でも、ほとんど、あるいは、まったく遅延放出を示さず、薬学的に安定した溶出速度を示した。従って、その結果から、本発明の複合組成物は生体内有効性を有することが分かる。
【００６２】
本発明は、前記特定の実施形態に関連付けて説明されたが、当技術分野における熟練者によって本発明に多様な改良及び変化は可能であり、これも添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に属するものであることを理解するべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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