(57)【要約】  乾性の成人黄斑疾患などの眼に蓄積する有害な視覚サイクル生成物の産生によって生じる又はそれに関連する眼疾患、並びに、変異オプシンタンパク質のミスフォールディング及び／又はオプシンタンパク質の誤局在化によって生じる又はこれらに関連する症状を治療するのに有用な化合物が開示される。これらの化合物そあのもの又は別の治療剤と組み合わせた組成物、及びかかる又は及び／又は組成物を用いる治療法が開示される。また、こうした薬剤の合成法も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の構造を有する化合物：
2014518212.tif 000008
Ｘは、１）Ｃ（Ｒｉ）（Ｒｊ）、又は２）酸素であり；
Ｔは、１）ＣＨ２、２）ＣＨ２ＣＨ２、又は３）存在せず；
Ｒ１とＲ２は、独立して、１）−ＣＨ３、又は２）−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、１）水素、２）−ＣＨ３、又は３）−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ４は、１）水素、又は２）−ＣＨ３であり；
ＲａとＲｂは、それぞれ独立して、１）水素、２）−ＣＨ３、又は３）−ＣＨ２ＣＨ３であり；
ＲｉとＲｊは、それぞれ独立して、１）水素、２）重陽子、３）ヒドロキシル、４）フルオロ、５）アルコキシ、６）低級アルキル、又は７）低級ハロアルキルであり；
ＲｉとＲｊは、オキソ（＝Ｏ）として統合してもよく、
2014518212.tif 000009
2014518212.tif 000010
2014518212.tif 000011
７）シクロアルキル、８）低級アルキル、又は９）低級ハロアルキルであり；
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、及びＲｋは、それぞれ独立して、１）水素、２）低級アルキル、３）低級ハロアルキル、４）ハロゲン、５）ニトロ、６）ヒドロキシ、７）アルコキシ、８）ニトリル、９）カルボキシアミド、１０）アリールカルボニル、１１）カルバモイル、１２）アミジル、１３）アミノ、１４）アルキルカルボニル、１５）ウレア）、又は１６）−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２であり；
Ｒｌ、Ｒｍ、及びＲｎは、１）−ＣＲｅ、又は２）窒素であるが、Ｒｌ、Ｒｍ、及びＲｎの少なくとも１つは窒素であり；
Ｚは、１）酸素、又は２）硫黄である；
並びに、これらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物（ただし、枠外の化合物群を除く）。
【請求項２】
ＸがＣＲｉＲｊである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲｉとＲｊがオキソ（＝Ｏ）として統合した請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｉがヒドロキシルで、Ｒｊが水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立してメチル又はエチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１とＲ２が、それぞれメチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素又はメチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がメチルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１とＲ２の双方がメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がメチル又は水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がメチルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＴがＣＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲａとＲｂが独立して水素又はメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＲａとＲｂがそれぞれ水素である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
視覚サイクル生成物の生成又は蓄積を抑制する、又は眼疾患又はその恐れのある対象を治療又は予防する方法であって、オプシンタンパク質に、式（１）の構造を有する化合物：
2014518212.tif 000012
Ｘは、１）Ｃ（Ｒｉ）（Ｒｊ）、又は２）酸素であり；
Ｔは、１）ＣＨ２、２）ＣＨ２ＣＨ２、又は３）存在せず；
Ｒ１とＲ２は、独立して、１）−ＣＨ３、又は２）−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、１）水素、２）−ＣＨ３、又は３）−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ４は、１）水素、又は２）−ＣＨ３であり；
ＲａとＲｂは、それぞれ独立して、１）水素、２）−ＣＨ３、又は３）−ＣＨ２ＣＨ３であり；
ＲｉとＲｊは、それぞれ独立して、１）水素、２）重陽子、３）ヒドロキシル、４）フルオロ、５）アルコキシ、６）低級アルキル、又は７）低級ハロアルキルであり；
ＲｉとＲｊは、オキソ（＝Ｏ）として統合してもよく、
2014518212.tif 000013
2014518212.tif 000014
2014518212.tif 000015
７）シクロアルキル、８）低級アルキル、又は９）低級ハロアルキルであり；
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、及びＲｋは、それぞれ独立して、１）水素、２）低級アルキル、３）低級ハロアルキル、４）ハロゲン、５）ニトロ、６）ヒドロキシル、７）アルコキシ、８）ニトリル、９）カルボキシアミド、１０）アリールカルボニル、１１）カルバモイル、１２）アミジル、１３）アミノ、１４）アルキルカルボニル、１５）ウレア）、又は１６）−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２であり；
Ｒｌ、Ｒｍ、及びＲｎは、１）−ＣＲｅ、又は２）窒素であるが、Ｒｌ、Ｒｍ、及びＲｎの少なくとも１つは窒素であり；
Ｚは、１）酸素、又は２）硫黄である；
又はこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を接触させることを含む方法。
【請求項１６】
該化合物が該オプシンタンパク質の誤った局在化を低減する請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
該オプシンタンパク質が細胞に存在する請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
該細胞が哺乳類の眼に存在する請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
該哺乳類がヒトである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
該視覚サイクル生成物が有害な視覚サイクル生成物である請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
該視覚サイクル生成物がリポフスチン又はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）である請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
該眼疾患が眼タンパク質の誤局在化疾病である請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
該眼疾患が、湿性又は乾性の老化による黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、網膜色素変性症（ＲＰ）、網膜又は黄斑ジストロフィー、スタルガルト病、ソルスビージストロフィー、常染色優性ドルーゼ、ベストジストロフィー、黄斑ジストロフィーが関わるペリフェリン変異、優位型スタルガルト病、ノースカロライナ黄斑ジストロフィー、光毒性、老化による通常の視力低下、及び老化による通常の夜間視力低下からなる群より選択された請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
ＸがＣＲｉＲｊである請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
ＲｉとＲｊがオキソ（＝Ｏ）として統合した請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒｉがヒドロキシルで、Ｒｊが水素である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立してメチル又はエチルである請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１とＲ２が、それぞれメチルである請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ３が水素又はメチルである請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ３がメチルである請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１とＲ２の双方がメチルである請求項１５に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ３がメチル又は水素である請求項１５に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ３がメチルである請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ＴがＣＨ２である請求項１５に記載の方法。
【請求項３５】
ＲａとＲｂが独立して水素又はメチルである請求項１５に記載の方法。
【請求項３６】
ＲａとＲｂがそれぞれ水素である請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
視覚サイクル生成物の生成又は蓄積を抑制する、又は眼疾患又はその恐れのある対象を治療又は予防する方法であって、オプシンタンパク質に、化合物２、５、７、８、１０、１１、１２、１３、１６、１９、２０、２４、２５、２９、３１、３２、３３、３６、３７、３８、４２、４３、４４、４５、４９、５２、５４、６２、６８、６９、７０、７４、又は７５を接触させることを含む方法。
【請求項３８】
薬学的に許容される担体中に請求項１に記載の化合物の治療的有効量を含む組成物。
【請求項３９】
薬学的に許容される担体中に式（１）の構造を有する化合物：
2014518212.tif 000016
Ｘは、１）Ｃ（Ｒｉ）（Ｒｊ）、又は２）酸素であり；
Ｔは、１）ＣＨ２、２）ＣＨ２ＣＨ２、又は３）存在せず；
Ｒ１とＲ２は、独立して、１）−ＣＨ３、又は２）−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、１）水素、２）−ＣＨ３、又は３）−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ４は、１）水素、又は２）−ＣＨ３であり；
ＲａとＲｂは、それぞれ独立して、１）水素、２）−ＣＨ３、又は３）−ＣＨ２ＣＨ３であり；
ＲｉとＲｊは、それぞれ独立して、１）水素、２）重陽子、３）ヒドロキシル、４）フルオロ、５）アルコキシ、６）低級アルキル、又は７）低級ハロアルキルであり；
ＲｉとＲｊは、オキソ（＝Ｏ）として統合してもよく、
2014518212.tif 000017
2014518212.tif 000018
2014518212.tif 000019
７）シクロアルキル、８）低級アルキル、又は９）低級ハロアルキルであり；
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、及びＲｋは、それぞれ独立して、１）水素、２）低級アルキル、３）低級ハロアルキル、４）ハロゲン、５）ニトロ、６）ヒドロキシ、７）アルコキシ、８）ニトリル、９）カルボキシアミド、１０）アリールカルボニル、１１）カルバモイル、１２）アミジル、１３）アミノ、１４）アルキルカルボニル、１５）ウレア）、又は１６）−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２であり；
Ｒｌ、Ｒｍ、及びＲｎは、１）−ＣＲｅ、又は２）窒素であるが、Ｒｌ、Ｒｍ、及びＲｎの少なくとも１つは窒素であり；
Ｚは、１）酸素、又は２）硫黄である；
又はこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物（ただし、該化合物は枠外の化合物群を除く）を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
−関連出願の相互参照−
本出願は、２０１１年１１月２９日出願の米国仮特許出願第６１／５６４４５３号、２０１１年１１月２２日出願の米国仮特許出願第６１／５６２６８９号、及び２０１１年６月１４日出願の米国仮特許出願第６１／５２０７０９号の優先権を主張し、当該出願の開示事項は、その全体を参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
−政府の支援−
本発明は、全体又は一部において、国税庁を介した政府の支援（ＱＴＤＰ番号Ｄ２４９１Ｂ１）によりなされた。政府は、本発明の特定の権利を有することができる。
【０００３】
本発明は、眼疾患の治療及び／又は防止に使用される化合物と組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
視力低下又は全体的視力損失は、眼の前部及び／又は眼の後部における組織又は構造の機能障害によって生じる多くの眼の疾病又は疾患に起因することがある。前部における機能障害の結果として生じるものには、視覚サイクルの異常が含まれることが多い。視覚サイクル（「レチノイドサイクル」と称することも多い）は、一連の光駆動及び／又は酵素触媒反応を含み、タンパク質のオプシンとレチノイド物質の１１−シスレチナールの間の共有結合によって感光性発色団（「ロドプシン」と称す）が形成され、次いで光に曝されると、１１−シスレチナールがオールトランスレチナールに変化し、これは次に１１−シスレチナールに再生され、再びオプシンと相互作用することができる。このサイクルの障害により、多くの視覚的眼科的問題が起こり得る。現在、これらの問題の少なくとも一部は、タンパク質のオプシンなどの不適切なタンパク質フォールディング（折り畳み）によるものであることが分かっている。
【０００５】
哺乳類の眼における主な明暗の光受容体は杆体細胞であり、この桿体細胞は、光を感じることができるタンパク質分子を含有する折り畳まれた膜を含み、主なものはオプシンである。哺乳類細胞の中にある別なタンパク質と同様に、オプシンは、細胞質の小胞体の中（即ち、リボソームの上）に合成された後、桿体細胞の細胞膜に導かれる。ある場合には、オプシンタンパク質の遺伝子欠陥や突然変異などにより、オプシンは不適切な折り畳みを示し、桿体細胞の膜の中に適切に入り込まなかったり、あるいは入り込んだ後に１１−シスレチナールと適切に反応してネイティブロドプシンを形成できない、といった構造を形成することがある。別な場合には、動物をかなり悩ます中程度から重度の視覚障害がもたらされる。
【０００６】
不適切なオプシンフォールディングに関連する疾病や状態の中には、網膜色素変性症（ＲＰ）があり、これは推定で１００万〜２００万人が世界中で発症している進行性の眼神経変性疾患（又は疾患グループ）である。ＲＰにおいては、網膜の光受容細胞が損傷又は破壊され、周辺視野が低下した後（即ち、視野狭窄）、部分的又はほぼ全面的に失明する。
【０００７】
米国人における最も一般的な異常は、オプシン遺伝子の突然変異によって生じるもので、オプシンのポリペプチド鎖における第２３アミノ酸のヒスチジン残基（別名「Ｐ２３Ｈ」）によるプロリン残基の置換の結果として起きるものである。この結果、不安定な形態のタンパク質が生成してミスフォールディングとなり、細胞表面に運ばれずに細胞質の中で集合する。多くの別なタンパク質構造疾患（ＰＣＤ）と同様に、常染色体優性ＲＰと関連する臨床的に共通するＰ２３Ｈ変異体はミスフォールドされ、細胞内に存続する。ミスフォールドされたタンパク質の集合は、光受容体の損傷と細胞死をもたらすと考えられる。
【０００８】
最近の研究では、疾病に関連するミスフォールド変異タンパク質を安定化させる小分子を特定している。これらの一部は、「化学シャペロン」と称され、タンパク質を非特異的に安定化する。これらの例には、グリセロールとトリメチルアミンオキシドが挙げられる。これらは、眼疾患の治療に非常に望ましいものではなく、こうした治療は、通常、大量の投与を必要とし、中毒性副作用を起こし得るためである。「薬理的シャペロン」と称さる別な物質（天然リガンドと基質類似体を含む）は、特定部位に結合することによってタンパク質を安定化させる作用を行い、Ｇタンパク質共役受容体などの多くのミスフォールドタンパク質について特定されている。オプシンは、Ｇタンパク質共役受容体の１つの例であり、その古典的な薬理的シャペロンは、レチノイド類と称される化合物の部類を含む。このように、ある特定のレチノイド化合物は、変異オプシンタンパク質を安定化させることが実証されている（例えば、特許文献１、非特許文献１参照）。
【０００９】
視覚サイクルは、一連の酵素触媒反応を含み、通常は光インパルスによって開始され、それにより、１１−シスレチナールに共有結合したオプシンタンパク質からなるロドプシンの視覚発色団がオールトランスアイソマーに変化し、これが次に活性ロドプシンから遊離して、オプシンとオールトランスレチナール生成物を形成する。視覚サイクルのこの部分は、眼網膜の桿体細胞の外側部分で生じる。このサイクルの次の部分は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）で生じる。このサイクルの構成成分は、脱水素酵素や異性化酵素などの種々の酵素と同時に、ＲＰＥと桿体細胞の間に物質を搬送するための輸送タンパク質を含む。
【００１０】
視覚サイクルの結果として、視覚サイクル生成物と称される種々の産物が生成する。これらの１つが、ロドプシンの１１−シスレチナール部分に当接する光インパルスの直接的結果として桿体細胞に生成するオールトランスレチナールである。オールトランスレチナールは、活性ロドプシンから遊離した後、再生して１１−シスレチナールに戻ることができ、あるいは、オールトランスレチナールのさらなる分子及びホスファチジルエタノールアミン分子と反応して、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（「Ａ２Ｅ」と称す）を生成することができ、これは、その後桿体細胞や網膜色素上皮（ＲＰＥ）に集まることができるオレンジ発光フルオロフォアである。Ａ２Ｅが蓄積すると（視覚サイクルの通常の結果として）、リポフスチンにも変化することができ、リポフスチンは、湿性又は乾性の老化による黄斑変性（ＡＲＭＤ）のような眼疾患などのいくつかの異常に関係する有毒な物質である。Ａ２Ｅは、ＲＰＥに対して害があることも実証されており、乾性のＡＲＭＤにも関連する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許公開第２００４−０２４２７０４号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】ノルウェツ等著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９（１６）：１６２７８−１６２８４（２００４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
有毒な視覚サイクル生成物の蓄積は、生理的過程の正常部分であるため、すべての哺乳類とりわけすべての人間は、生きている中のある範囲にわたって、こうした蓄積をすることが起こり得る。しかしながら、特に網膜などの眼の外科的手術の際、例えば、白内障手術の終局付近や新レンズ移植の際には、長時間にわたって強い光が必要であり、それが視覚サイクルの自然生成物の蓄積させることから、これらの自然プロセス以外のプロセスが有害であり得る。さらに、まぶしい光の刺激の結果としての過度のロドプシン活性化は、ＡＰ−１転写因子依存メカニズムを経て光受容細胞アポトーシスを引き起こすことがある。こうしたことから、外科的プロセスの前、途中、又はその後に（又は、これらの任意の組み合わせ）投与することができ、ロドプシン活性化を抑制する効果を有すると同時に、さもなければ蓄積して眼とりわけ網膜に有害となり得る視覚サイクル生成物の産生を低減させる薬剤に対するニーズが存在している。
【００１４】
本発明は、かかる状態を完全に防止できないにせよ、かかる状態の治療及び／又は寛解のためにオプシン又は変異型オプシンに非共有結合する小分子を提供することにより、こうしたニーズに応えるものである。重要なことは、こうした薬剤が、天然レチノイドではなく、このため、変異型オプシンが合成される及び／又はさもなければ視覚サイクル生成物が蓄積する桿体細胞への入口が厳密にはコントロールされないことである。したがって、こうした薬剤は、基本的に、細胞膜への変異オプシンの適切な折り曲げや輸送を促進する、あるいは、ひいては有害な代謝産物をもたらし得るオールトランスレチナールのような視覚サイクル生成物の過度の蓄積に結び付くロドプシン活性化を防止するために、必要により用量設定することができる。こうした化合物は、オプシンのレチナール結合ポケットを縛ることにより、オールトランスレチナールを低減するために１１−シスレチナールと競合し、過度のオールトランスレチナールの蓄積を防ぐことができる。即ち、本発明によって提供される化合物は、眼の中に１１−シスレチナールが産生する酵素プロセスを直接的に抑制するのではないという長所を有する（即ち、レチナールの変性に寄与しない）。その代わり、オールトランスレチナールの生成が制限され、それによってＡ２Ｅの生成が低下する。最終的に、オプシンと結合してロドプシンを生成する１１−シスレチナールの能力を制限することにより、とりわけ眼科手術の際のようなまぶしい光の刺激によって生じるロドプシン活性化もまた減少させ、起こり得る光細胞死を防止する。
【００１５】
光受容細胞の視覚色素タンパク質（オプシン）の誤局在化は、種々の眼系疾患や通常の老化によっても起こり得る。両者の場合において、誤局在化したオプシンの蓄積は、光受容細胞の生存能の低下をもたらす。時間とともに、この誤局在化したオプシンの蓄積は、桿体細胞と錐体細胞の死、網膜変性、及び視力低下をもたらす。本発明は、誤局在化したオプシンタンパク質に対して可逆的に及び／又は非共有結合的に結合し、適切な細胞内プロセシングとそのオプシンタンパク質の輸送を促進するオプシン結合物質に、誤局在化したオプシンタンパク質を接触させることにより、光受容細胞内の誤局在化したオプシンを修正する方法を提供することによって、この問題を解決する。この誤局在化の修正は、光受容細胞のストレスを軽減し、種々の視力疾患における生存能低下と死による光受容細胞の減少、通常の老化に伴う薄明かり視力や桿体系周辺視力の低下、中央の錐体系視力の低下、及び暗視力の低下を防止する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
１つの局面において、本発明は、式（１）の構造を有する化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物、並びにこれらの化合物の組成物を提供するものであり、
2014518212.tif 000002
ここで、Ｂ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、及びＸは、以降に示す。
【００１７】
関連する局面において、本発明は、オプシンタンパク質に本願で特定する化合物を接触させ、その接触がない場合に比較して視覚サイクル生成物の生成を抑制することを含む、視覚サイクル生成物の生成又は蓄積を抑制する方法に関する。
【００１８】
さらなる局面において、本発明は、哺乳類の眼の手術の際にロドプシン再生を防ぐことによって眼科手術に伴う光の有害性を低減する、及び／又は光活性化の間にロドプシン生成を部分的に防止することによって有害な視覚サイクル生成物の生成を防止する又は遅らせる方法に関し、それによって、湿性又は乾性のＡＲＭＤのような視覚性生成物の蓄積に伴う眼症状の治療を提供する。
【００１９】
さらに別の局面において、本発明は、変異したオプシンタンパク質の適切な折り曲げと輸送を修正する方法に関し、変異したオプシンタンパク質に、接触がない場合に比較してタンパク質の適切な三次元構造を安定化させる化合物を接触させることを含み、ここで、その化合物は、式（１）の構造を有し、その化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物も含まれる。
【００２０】
１つの態様において、リガンドが、オプシンに対して可逆的又は非共有結合的に、選択的に結合する。別の態様において、リガンドが、オプシンタンパク質の１１−シスレチナール結合ポケット又はその近くに結合する。さらに別の態様において、リガンドの存在下で１１−シスレチナールがオプシンタンパク質に接触したとき、リガンドは、オプシンタンパク質に対する１１−シスレチナールの共有結合を抑制する又は遅らせるように、オプシンタンパク質に結合する。さらに別の態様において、リガンドは、オプシンタンパク質のレチナール結合ポケットのオプシンに結合する、又はオプシンのレチナール結合ポケットに対する１１−シスレチナールの結合を分断する。さらに別の態様において、リガンドは、オプシンタンパク質に対する１１−シスレチナールの有結合を抑制するように、オプシンタンパク質に結合する。さらに別の態様において、哺乳類は人間である。
【００２１】
もう１つの態様において、湿性又は乾性のＡＲＭＤの進行の遅延又は中断が、視覚サイクル生成物、例えば、リポフスチン又はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）のようなオールトランスレチナールから生成する視覚サイクル生成物のレベルの低下に関与する。さらに別の態様において、ＲＰの進行の遅延又は中断が、変異したオプシンの折り曲げの修正に関与する。別の態様において、投与は、局所投与、局部投与（例えば、眼球内又は眼周囲の注射、又はインプラント）、又は全身投与（例えば、経口、注射）である。さらに別の態様において、光の有害性は、眼科措置（例えば、眼科手術）に関与する。さらに別の態様において、投与は、眼科手術の前、途中、又はその後に行われる。
【００２２】
光受容細胞の視覚色素タンパク質（オプシン）の誤局在化は、種々の眼系疾患や通常の老化によっても起こり得る。こうした場合において、誤局在化したオプシンの蓄積は、光受容細胞の生存能の低下をもたらす。時間とともに、この誤局在化したオプシンの蓄積は、桿体細胞と錐体細胞の死、網膜変性、及び視力低下をもたらす。１つの局面において、本発明は、光受容細胞内の誤局在化したオプシンを修正する方法を提供し、この方法は、誤局在化したオプシンタンパク質に対して可逆的に及び／又は非共有結合的に結合し、適切な細胞内プロセシングとそのオプシンタンパク質の輸送を促進するオプシン結合物質に、その誤局在化したオプシンタンパク質を接触させることを含む。この誤局在化の修正は、光受容細胞のストレスを軽減し、種々の視力疾患における生存能低下と死による光受容細胞の減少、通常の老化に伴う薄明かり視力や桿体系周辺視力の低下、中央の錐体系視力の低下、及び暗視力の低下を防止する。
【００２３】
種々の態様において、眼タンパク質の誤局在化疾病は、湿性又は乾性の黄斑変性症、網膜色素変性症、網膜又は黄斑ジストロフィー、スタルガルト病、ソルスビージストロフィー、常染色優性ドルーゼ、ベストジストロフィー、黄斑ジストロフィーが関わるペリフェリン変異、優位型スタルガルト病、ノースカロライナ黄斑ジストロフィー、光毒性、網膜色素変性症、老化による通常の視力低下、及び老化による通常の暗視力低下、の任意の１種又はそれ以上である。
【００２４】
さらに別の態様において、本方法は、哺乳類好ましくは人間に、プロテアソーム阻害剤、自己貪食阻害剤、リソソーム阻害剤、ＥＲからゴルジへのタンパク質輸送の阻害剤、ＨＳＰ９０シャペロン阻害剤、熱ショック応答活性剤、グリコシダーゼ阻害剤、及びヒストン脱アセチル化酵素阻害剤から選択された少なくとも１種の付加的薬剤の有効量を投与することをさらに含む。さらに別の態様において、オプシン結合性リガンドと付加的薬剤は同時に投与される。
【００２５】
さらに別の態様において、オプシン結合性リガンドと付加的薬剤は、長期放出を与える組成物の中にそれぞれ取り込まれる。別の態様において、組成物は、ミクロスフェア、ナノスフェア、ナノエマルジョン、又はインプラントの一部である。別の態様において、組成物は、ミネラルサプリメント、少なくとも１種のステロイドのような抗炎症剤（例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベータメタゾン、ベダメタゾン、及びデキサメタゾンの１種又はそれ以上）、又は少なくとも１種の酸化防止剤の例えばビタミンＡ、ビタミンＣ、及びビタミンＥを投与することをさらに含む。種々の態様において、オプシン結合性リガンド、抗炎症剤、及び／又は酸化防止剤は同時に投与される。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】媒体（ＤＭＳＯ）のみの存在下での色素生成に対する、変異タンパク質産生の際に２０μＭのβ−イオノンで処理したＰ２３Ｈオプシンからのレチナールでの処理後の５００ｎｍ吸収色素の再生の増加を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
−定義−
本開示の全体を通して使用する以下の用語は、特段の記載がない限り、以下の意味を有するものと理解されたい。
【００２８】
光受容細胞の視覚色素タンパク質（例えば、オプシンとりわけヒトのオプシン）の「誤局在化」は、正常な又は適切な細胞部位には見られない合成タンパク質を意味する。
【００２９】
「薬理的シャペロン」は、タンパク質の折り畳み又は構造を変える仕方でタンパク質（通常は、誤って折り畳まれた又は折り畳まれていないタンパク質）と相互作用する小分子量の化合物を示す。こうした相互作用は、タンパク質の細胞内運命に様々な結果を与えることができ、限定されるものではないが、機能タンパク質の高い安定性や高いレベル、非機能タンパク質の高い安定性や高いレベル、又は機能もしくは非機能タンパク質の低い安定性や低いレベルをもたらすことができる。
【００３０】
「生産的シャペロン」は、タンパク質と相互作用すると増加したレベルの機能性タンパク質をもたらす薬理的シャペロンを示す。
【００３１】
「非生産的、破滅的、又は破壊的シャペロン」は、タンパク質（通常は、誤って折り畳まれた又は折り畳まれていないタンパク質）と相互作用して、この相互作用が、機能又は非機能タンパク質の低下した安定性及び／又は低下したレベルをもたらす薬理的シャペロンを示す。
【００３２】
「プロテアソーム阻害剤」は、ユビキチン化タンパク質の分解のようなプロテアソーム活性を低下させる化合物を意味する。
【００３３】
「自己貪食阻害剤」は、成分が位置する細胞によって細胞成分の分解を低下させる化合物を意味する。
【００３４】
「リソソーム阻害剤」は、リソソームによる巨大分子の細胞内消化を低下させる化合物を意味する。１つの態様において、リソソーム阻害剤は、リソソームのタンパク質分解活性を減少させる。
【００３５】
「ＥＲゴルジタンパク質輸送の阻害剤」は、ＥＲ（小胞体）からゴルジ又はゴルジからＥＲへのタンパク質の輸送を低下させる化合物を意味する。
【００３６】
「ＨＳＰ９０シャペロン阻害剤」は、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）のシャペロン活性を低下させる化合物を意味する。１つの態様において、この阻害剤は、ＨＳＰ９０のＡＴＰ／ＡＤＰポケットに対するタンパク質の結合を変化させる。
【００３７】
「熱ショック応答活性剤」は、熱ショック経過成分のシャペロン活性又は発現を高める化合物を意味する。熱ショック経過成分には、限定されるものではないが、ＨＳＰ１００、ＨＳＰ９０、ＨＳＰ７０、ＨＡＳＰ６０、ＨＳＰ４０、及び小さなＨＳＰファミリーメンバーが挙げられる。
【００３８】
「グリコシダーゼ阻害剤」は、グリコシド結合を切断する酵素の活性を低下させる化合物を意味する。
【００３９】
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」は、ヒストンを脱アセチル化する酵素の活性を低下させる化合物を意味する。
【００４０】
「低下させる」又は「増加させる」は、それぞれ負又は正の変化を意味する。特定の態様において、この変化は、オプシン結合性リガンドの存在なしに生成されたタンパク質の初期レベルの少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、又は１００％である。
【００４１】
本願における用語「野生型構造」は、そのアミノ酸配列の変異がないタンパク質の三次元構造又は形状を示す。オプシンについて、本用語は、変異表示Ｐ２３Ｈ（Ｎ末端から出発して残基２３でプロリンがヒスチジンに置換されたことを意味する）のようなミスファイリングを生じる変異のないタンパク質を意味する。「野生型構造」のオプシンは、限定されるものではないが、レチノイド結合、視覚サイクル機能、及び光受容膜への挿入などのオプシンの生物学的機能が可能である。
【００４２】
「薬剤」は、小さな化合物（「化合物」とも称する）、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、又はこれらの断片を意味する。化合物と薬剤の用語は、特定の薬剤又は化合物について特に記載がなければ、互換可能に使用される。
【００４３】
タンパク質の「構造を修正する」は、野生型タンパク質に関連する少なくとも１種の生物活性を有する構造をタンパク質が取るように誘導することを意味する。
【００４４】
「誤って折り畳まれた（ミスフォールディングされた）オプシンタンパク質」は、その三次構造が野生型タンパク質の構造と異なるタンパク質を意味し、例えば、誤って折り畳まれたタンパク質は、野生型タンパク質に関連する１種又はそれ以上の生物活性が欠落している。
【００４５】
「選択的に結合する」は、オプシンのような本発明のポリペプチドを認識して結合する化合物を意味し、但し、この化合物は、あるサンプル、例えば、生物サンプル中のとりわけオプシンではないポリペプチドのような別な分子を、実質的に認識して結合することはない。
【００４６】
「有効量」又は「治療的有効量」は、細胞、組織、器官、又は患者に生理的効果を発揮するのに十分な薬剤のレベルを意味する。本願での用語は、所望の結果を達成するため、本発明の方法に効果のある十分な量である。
【００４７】
「薬理的シャペロン」は、接触すると、その分子が存在しない場合よりも、野生型タンパク質のようにはるかに高い作用と機能をするといった、変異タンパク質がタンパク質の適正な折り畳みを促進して安定化することができる分子を意味する。
【００４８】
「対照」は標準状態を意味する。例えば、本発明の薬剤に接触した細胞をその薬剤に接触していない対応する細胞と比較する場合、後者が「対照」又は「対照の」細胞である。
【００４９】
「治療する」は、疾患、好ましくは、ＲＰ、ＡＭＤ、及び／又は光毒性のような眼疾患の発生又は進行を低下、抑制、減衰、減退、停止、又は安定化させることを意味する。
【００５０】
「防止する」は、対象者が、症状、疾患、又は障害、好ましくは、ＲＰ、ＡＭＤ、及び／又は光毒性のような眼疾患を発生する危険を低下させることを意味する。
【００５１】
「結合を競合する」は、本発明の化合物と内因性リガンドが、標的に同時に結合できないことを意味する。競合的結合を測定する評価は、当該技術分野で公知であり、本発明の化合物と内因性リガンドの結合の用量依存的阻害の測定が挙げられ、例えば、ｔ１／２の測定による。
【００５２】
「薬学的に許容される塩」は、本発明の１つの化合物の酸性基又は塩基性基から形成される塩である。代表的な塩には、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パルトテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタスルホン酸塩、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、及びパモエート（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が挙げられる。
【００５３】
また、用語「薬学的に許容される塩」は、カルボン酸官能基のような酸性官能基を有する本発明の化合物と、薬学的に許容される無機又は有機塩基から調製された塩を示す。適切な塩基には、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、及びリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物；カルシウムやマグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムや亜鉛のような他の金属の水酸化物；アンモニア；非置換又はヒドロキシ置換されたモノ、ジ、もしくはトリアルキルアミンのような有機アミン類；ジシクロヘキシルアニン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、もしくはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、例えば、モノ−、ビス−、もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、２−ヒドロキシ−ｔ−ブチルアミン、もしくはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、もしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；及びアルギニンのようなアミノ酸類などが挙げられる。
【００５４】
また、用語「薬学的に許容される塩」は、本願で開示の化合物から調製された塩を指称し、例えば、アミノ酸官能基のような塩基性官能基を有する実施例１の化合物、及び薬学的に許容される無機又は有機酸の塩が挙げられる。適切な酸には、限定されるものではないが、硫酸水素、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカル酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。
【００５５】
本願における用語「薬学的に許容される賦形剤」は、１つ又はそれ以上の適合性のある固体又は液体のチラー、又はヒトに投与するのに適する希釈剤もしくはカプセル化物質を意味する。用語「賦形剤」には、薬学的組成物に添加して、化合物の投与をさらに容易にする不活性物質が含まれる。賦形剤の例には、限定されるものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類とデンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００５６】
用語「担体」は、天然又は合成の、活性成分と組み合わされて投与を容易にする有機又は無機成分を示す。
【００５７】
用語「非経口」には、皮下、くも膜下腔内、静脈内、筋肉内、腹腔内、又は点滴が挙げられる。
【００５８】
用語「視覚サイクル生成物」は、視覚サイクルの１つ又はそれ以上の反応の自然生成物として生成した化学物質を示す（反応サイクルは、オプシンタンパク質が１１−シスレチナールと結合してロドプシンを形成し、これが光インパルスを受けて１１−シスレチナールをオールトランスレチナールに変化させた後、分子から遊離してオプシンタンパク質を再生し、次いで新たな１１−シスレチナールの結合によりロドプシンを再生する）。こうした視覚サイクル生成物には、限定されるものではないが、オールトランスレチナール、リポフスチン、及びＡ２Ｅが挙げられる。
【００５９】
用語「光毒性」は、視覚サイクル生成物の産生及び／又は蓄積に伴う、関与する、又はそれによって生じる、視力を冒す状態を示す。視覚サイクル生成物には、限定されるものではないが、オールトランスレチナール、リポフスチン、及びＡ２Ｅが挙げられる。１つの特定の態様において、光毒性は、多量の光又は非常に高い光強度に関係し、例えば、網膜の外科手術の際に起きる。
【００６０】
用語「オプシン」は、オプシンタンパク質、好ましくは哺乳類のオプシンタンパク質、最も好ましくはヒトのオプシンタンパク質を示す。１つの態様において、オプシンタンパク質は、野生型の（即ち、生理的に活性な）構造である。生理的活性の１つの評価方法は、１１−シスレチナールに結合して活性ロドプシンを生成するオプシンの性能を分析することである。したがって、通常は誤って折り畳まれたＰ２３Ｈ変異体のような変異オプシンは、１１−シスレチナールに結合する能力が低く、ロドプシンを少ししか又は全く生成しない。変異オプシンの構造が修正されると（例えば、薬理的シャペロンに結合して）、オプシンは、その構造が非変異オプシンの構造と同じ又は実質的に同じであるように、桿体細胞膜に正しく挿入される。このことは、変異オプシンが１１−シスレチナールと結合して活性ロドプシンを形成することを可能にする。したがって、本発明の方法は、視覚サイクル生成物の生成を抑える作用をする。
【００６１】
「アルキル」は、別な化学基と置換され得る炭素原子の連続した非環状鎖を示す。これは、枝分かれしても枝分かれしていなくても、置換されても置換されていなくてもよい。
【００６２】
「低級アルキル」は、１〜１０の炭素原子、好ましくは１〜８の炭素原子、より好ましくは１〜６の炭素原子を含む分岐鎖又は直鎖の非環式アルキル基を示す。低級アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソアミル、ヘキシル、及びオクチルが挙げられる。
【００６３】
本願で開示のアルキル、アルケニル、又はアルキニル基はいずれも、低級アルキル、ヒドロキシ、エステル、アミジル、オキソ、カルボキシル、カルボキシアミド、ハロ、シアノ、ナイトレート、ナイトライト、チオナイトレート、チオナイトライト、スルフヒドリル、及びアミノ基（以降で記載）の１つ又はそれ以上で置換されてもよい。
【００６４】
「ハロアルキル」は、本願で規定する低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋したシクロアルキル基、シクロアルキル基、又は複素環に、本願で規定する１つ又はそれ以上のハロゲンが付加したものを示す。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、クロロメチル、２−ブロモメチル、及び１−ブロモ−２−クロロ−ペンチルが挙げられる。
【００６５】
「アルケニル」は、分岐鎖又は直鎖のＣ２〜Ｃ２０炭化水素（好ましくはＣ２〜Ｃ８炭化水素、より好ましくはＣ２〜Ｃ６炭化水素）を指称し、１つ又はそれ以上の炭素炭素二重結合を有することができる。アルケニル基の例には、プロピレニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２，２−メチルブテン−１−イル、２−メチルブテン−１−イル、ヘキサン−１−イル、ヘプテン−１−イル、及びオクテン−１−イルが挙げられる。
【００６６】
「低級アルケニル」は、分岐鎖又は直鎖のＣ２〜Ｃ４炭化水素を指称し、１つ又はそれ以上の炭素炭素二重結合を有することができる。
【００６７】
「置換されたアルケニル」は、分岐鎖又は直鎖のＣ２〜Ｃ２０炭化水素（好ましくはＣ２〜Ｃ８炭化水素、より好ましくはＣ２〜Ｃ６炭化水素）を指称し、１つ又はそれ以上の炭素炭素二重結合を有することができ、ここで、１つ又はそれ以上の水素原子が、１つ又はそれ以上のＲ１００基で置換されており、各々のＲ１００は、独立して、本願で規定するヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシアミド、ハロ、シアノ、又はアミノ基である。
【００６８】
「アルキニル」は、不飽和非環式のＣ２〜Ｃ２０炭化水素（好ましくはＣ２〜Ｃ８炭化水素、より好ましくはＣ２〜Ｃ６炭化水素）を指称し、１つ又はそれ以上の炭素炭素三重結合を有することができる。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチル−１−イル、ペンチル−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシル−１−イル、ヘキシル−２−イル、ヘキシル−３−イル、及び３，３−ジメチル−ブチン−１−イルが挙げられる。
【００６９】
「低級アルキニル」は、分岐鎖又は直鎖のＣ２〜Ｃ４炭化水素を指称し、１つ又はそれ以上の炭素炭素三重結合を有することができる。
【００７０】
「架橋したシクロアルキル」は、隣接した又は隣接しない原子を介して結合した２つ又はそれ以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はこれらの組み合わせを示す。架橋したシクロアルキルは非置換でもよく、あるいは、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アリール、アミジル、エステル、アルキルカルボン酸エステル、カルボキシアミド、アルキルカルボキシアミド、オキソ、及びニトロから独立して選択された１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されてもよい。架橋したシクロアルキル基の例には、アダマンチル、デカヒドロナフチル、キヌクリジル、２，６−ジオキサビシクロ（３．３．０）オクタン、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプチル、及び８−アザビシクロ（３，２，１）オクタ−２−エニルが挙げられる。
【００７１】
「シクロアルキル」は、約３から約１０の炭素原子を含む置換又は非置換の環式炭化水素を示す。シクロアルキル基は非置換でもよく、あるいは、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アリール、アミジル、エステル、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、カルボキシアミド、アルキルカルボキシアミド、オキソ、アルキルスルフィニル、及びニトロから独立して選択された１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されてもよい。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプタ−１，３−ジエニルが挙げられる。
【００７２】
「複素環又は複素環基」は、約２から約１２の炭素原子を有し、１から約４の炭素原子が１つ又はそれ以上の窒素、酸素、及び／又は硫黄原子で置換された、飽和又は不飽和の環式又は多環式炭化水素基を示す。硫黄は、チオ、スルフィニル、又はスルホニルの酸化状態であることができる。複素環又は複素環基が、芳香族炭化水素基に結合することができる。複素環基は非置換でもよく、あるいは、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チアル、ハロ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アミジル、エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルフィニル、カルボキシアミド、アルキルカルボキシアミド、アリールカルボキシアミド、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミドニトレート、及びニトロから独立して選択された１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されてもよい。複素環基の例には、ピロリル、フリル、チエニル、３−ピロリニル、４，５，６−トリヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、ピロリニル、ピロリンジニル、オキサゾリンジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリンジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、ベンゾ（ｂ）チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリニル、キノリニル、及び２，６−ジオキサビシクロ（３．３．０）オクタンが挙げられる。
【００７３】
「複素環化合物」は、少なくとも１つのアリール又は複素環を有する単環及び多環式化合物を示す。
【００７４】
「アリール」は、１つ又は２つの芳香環を含む単環式、二環式、炭素環式、又は複素環式の系を示す。アリール基の例には、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノイル、テトラヒドロナフチル、フラニル、インダニル、インデニル、及びインドイルが挙げられる。アリール基（二環式アリール基を含む）は非置換でもよく、あるいは、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ハロ、シアノ、アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミジル、エステル、カルボキシアミド、アルキルカルボキシアミド、カルボミル、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミド、及びニトロから独立して選択された１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されてもよい。置換されたアリール基の例には、テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、及びアリールスルホニルが挙げられる。
【００７５】
「シクロアルケニル」は、不飽和環式のＣ３〜Ｃ１０炭化水素（好ましくはＣ３〜Ｃ８炭化水素、より好ましくはＣ３〜Ｃ６炭化水素）を指称し、１つ又はそれ以上の炭素炭素二重結合を有することができる。
【００７６】
「アルキルアリール」は、本願で規定するアルキル基が付加した本願で規定するアリール基を示す。アルキルアリール基の例には、ベンジル、フェニルエチル、ヒドロキシベンジル、フルオロベンジル、及びフルオロフェニルエチルが挙げられる。
【００７７】
「アリールアルキル」は、本願で規定するアリール基が結合した本願で規定するアルキル基を示す。アリールアルキル基の例には、ベンジル、フェニルエチル、４−ヒドロキシベンジル、３−フルオロベンジル、及び２−フルオロフェニルエチルが挙げられる。
【００７８】
「アリールアルケニル」は、本願で規定するアリール基が結合した本願で規定するアルケニル基を示す。アリールアルケニル基の例には、スチリルとプロペニルフェニルが挙げられる。
【００７９】
「シクロアルキルアルキル」は、本願で規定するシクロアルキル基が結合した本願で規定するアルキル基を示す。
【００８０】
「シクロアルキルアルコキシ」は、本願で規定するシクロアルキル基が結合した本願で規定するアルコキシ基を示す。
【００８１】
「シクロアルキルアルキルチオ」は、本願で規定するシクロアルキル基が結合した本願で規定するアルキルチオ基を示す。
【００８２】
「複素環式アルキル」は、本願で規定する複素環基が結合した本願で規定するアルキル基を示す。
【００８３】
「アリール複素環」は、アリール環の２つの隣接炭素原子を介して本願で規定する複素環に付加した、本願で規定するアリール環からなる二環又は三環式の複素環を示す。アリール複素環の例には、ジヒドロインドールと１，２，３，４−テトラ−ヒドロキノリンが挙げられる。
【００８４】
「アルキル複素環」は、本願で規定するアルキル基が結合した本願で規定する複素環基を示す。アリキル複素環の例には、２−ピリジルメチルと１−メチルピペリジン−２−オン−３−メチルが挙げられる。
【００８５】
「アルコキシ」はＲ５０Ｏ−を示し、Ｒ５０は、本願で規定するアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基である（好ましくは、本願で規定する低級アルキル基又はハロアルキル基）。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、プロペニルオキシ、及びプロパルギルオキシが挙げられる。
【００８６】
「アリールオキシ」はＲ５５Ｏ−を示し、Ｒ５５は本願で規定するアリール基である。アリールオキシ基の例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリジニルオキシが挙げられる。
【００８７】
「アルキルチオ」はＲ５０Ｓ−を示し、Ｒ５０は本願で規定するアルキル基である。
【００８８】
「低級アルキルチオ」は、本願で規定する低級アルキル基が付加した本願で規定するチオ基を示す。
【００８９】
「アリールアルコキシ」又は「アルコキシアリール」は、本願で規定するアリール基が付加した本願で規定するアルコキシ基を示す。アリールアルコキシ基の例には、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、及びクロロフェニルエトキシが挙げられる。
【００９０】
「アリールアルキルチオ」は、本願で規定するアリール基が付加した本願で規定するアルキルチオ基を示す。アリールアルキルチオ基の例には、ベンジルチオ、フェニルエチルチオ、及びクロロフェニルエチルチオが挙げられる。
【００９１】
「アリールアルキルチオアルキル」は、本願で規定するアリールアルキルチオ基が付加した本願で規定するアルキル基を示す。アリールアルキルチオアルキル基の例には、ベンジルチオメチル、フェニルエチルチオメチル、及びクロロフェニルエチルチオエチルが挙げられる。
【００９２】
「アルキルチオアルキル」は、本願で規定するアルキルチオ基が付加した本願で規定するアルキル基を示す。アルキルチオアルキル基の例には、アリルチオメチル、エチルチオメチル、及びトリフルオロエチルチオメチルが挙げられる。
【００９３】
「アルコキシアルキル」は、本願で規定するアルコキシ基が付加した本願で規定するアルキル基を示す。アルコキシアルキル基の例には、メトキシメチル、メトキシエチル、及びイソプロポキシメチルが挙げられる。
【００９４】
「アルコキシハロアルキル」は、本願で規定するアルコキシ基が付加した本願で規定するハロアルキル基を示す。アルコキシハロアルキル基の例には４−メトキシ−２−クロロブチルが挙げられる。
【００９５】
「シクロアルコキシ」はＲ５４Ｏ−を示し、Ｒ５４は、本願で規定するシクロアルキル基又は架橋したシクロアルキル基である。シクロアルコキシ基の例には、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、及びシクロヘキシルオキシが挙げられる。
【００９６】
「シクロアルキルチオ」はＲ５４Ｓ−を示し、Ｒ５４は、本願で規定するシクロアルキル基又は架橋したシクロアルキル基である。シクロアルキルチオ基の例には、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、及びシクロヘキシルチオが挙げられる。
【００９７】
「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の１つ又はそれ以上の水素原子が、本願で規定するハロゲン原子で置換された、本願で規定するアルコキシ基である。ハロアルコキシ基の例には、１，１，１−トリクロロエチルと２−ブロモブトキシが挙げられる。
【００９８】
「ヒドロキシ」は−ＯＨを示す。「オキシ」は−Ｏ−を示す。「オキソ」は＝Ｏを示す。
【００９９】
「オキシレート」は−Ｏ−Ｒ７７＋を示し、Ｒ７７は有機又は無機カチオンである。
【０１００】
「オキシム」は＝Ｎ−ＯＲ８１を示し、Ｒ８１は、水素、アルキル基、アリール基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルボン酸エステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシアミド基、アルコキシアルキル基、又はアルコキシアリール基である。
【０１０１】
「ヒドラゾン」は＝Ｎ−Ｎ（Ｒ８１）（Ｒ’８１）を示し、Ｒ’８１はＲ８１から独立して選択され、Ｒ８１は本願で規定される。
【０１０２】
「ヒドラジノ」はＨ２Ｎ−Ｎ（Ｈ）−を示す。
【０１０３】
「有機カチオン」は正に帯電した有機イオンを示す。有機カチオンの例には、アルキル置換したアンモニウムカチオンが挙げられる。
【０１０４】
「無機カチオン」は正に帯電した金属イオンを示す。無機カチオンの例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウムのような１族金属のカチオンが挙げられる。
【０１０５】
「ヒドロキシアルキル」は、本願で規定するヒドロキシ基が付加した本願で規定するアルキル基を示す。
【０１０６】
「ナイトレート」は−Ｏ−ＮＯ２、即ち、酸化された窒素を示す。
【０１０７】
「ニトロ」は基−ＮＯ２を示し、「ニトロソ化」は、それによって置換された化合物を示す。
【０１０８】
「ニトリル」と「シアノ」は−ＣＮを示す。
【０１０９】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、ヨウ素（Ｉ）、臭素（Ｂｒ）、塩素（Ｃｌ），及び／又はフッ素（Ｆ）を示す。
【０１１０】
「イミン」は−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ５１）−を示し、Ｒ５１は、本願で規定する水素原子、アルキル基、アリール基、又はアリール複素環である。
【０１１１】
「アミン」は、少なくとも１つの塩基性窒素原子を有する有機化合物である。
【０１１２】
「アミノ」は、本願で規定する−ＮＨ２、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、又は複素環である。
【０１１３】
「アルキルアミノ」はＲ５０ＮＨ−を示し、Ｒ５０は、本願で規定するアルキル基である。アルキルアミノ基の例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、及びシクロヘキシルアミノが挙げられる。
【０１１４】
「アリールアミノ」はＲ５５ＮＨ−を示し、Ｒ５５は、本願で規定するアリール基である。
【０１１５】
「ジアルキルアミノ」はＲ５２Ｒ５３Ｎ−を示し、Ｒ５２とＲ５３は、それぞれ独立して、本願で規定するアルキル基である。ジアルキルアミノ基の例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、及びメチルプロパルギルアミノが挙げられる。
【０１１６】
「ジアリールアミノ」はＲ５５Ｒ６０Ｎ−を示し、Ｒ５５とＲ６０は、それぞれ独立して、本願で規定するアリール基である。
【０１１７】
「アルキルアリールアミノ」又は「アリールアルキルアミノ」はＲ５２Ｒ５５Ｎ−を示し、Ｒ５２は、本願で規定するアルキル基であり、Ｒ５５は、本願で規定するアリール基である。
【０１１８】
「アルキルアリールアルキルアミノ」はＲ５２Ｒ７９Ｎ−を示し、Ｒ５２は、本願で規定するアルキル基であり、Ｒ７９は、本願で規定するアリールアルキル基である。
【０１１９】
「アルキルシクロアルキルアミノ」はＲ５２Ｒ８０Ｎ−を示し、Ｒ５２は、本願で規定するアルキル基であり、Ｒ８０は、本願で規定するシクロアルキル基である。
【０１２０】
「アミノアルキル」は、本願で規定するアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、又は複素環が付加した本願で規定するアルキル基を示す。アミノアルキル基の例には、ジメチルアミノプロピル、ジフェニルアミノシクロペンチル、及びメチルアミノメチルが挙げられる。
【０１２１】
「アミノアリール」は、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、又はアリールアルキルアミノ基が付加したアリール基を示す。アミノアリール基の例には、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、及びＮ−ベンジルアニリノが挙げられる。
【０１２２】
「チオール」は−ＳＨを示す。「チオ」は−Ｓ−を示す。「スルフィニル」は−Ｓ（Ｏ）−を示す。
【０１２３】
「メタンチアル」は−Ｃ（Ｓ）−を示す。「チアル」は＝Ｓを示す。「スルホニル」は−Ｓ（Ｏ）２を示す。
【０１２４】
「スルホン酸」は−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７６を示し、Ｒ７６は、本願で規定する水素、有機カチオン、又は無機カチオンである。
【０１２５】
「アルキルスルホン酸」は、本願で規定するアルキル基が付加した本願で規定するスルホン酸を示す。
【０１２６】
「アリールスルホン酸」は、本願で規定するアリール基が付加した本願で規定するスルホン酸を示す。
【０１２７】
「スルホン酸エステル」は−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５８を示し、Ｒ５８は、本願で規定するアルキル基、アリール基、又はアリール複素環である。
【０１２８】
「スルホンアミド」は−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５７）を示し、Ｒ５１とＲ５７は、それぞれ独立して、本願で規定する水素原子、アルキル基、アリール基、又はアリール複素環であり、あるいは、Ｒ５１とＲ５７は、一緒になって、本願で規定する複素環、シクロアルキル基、又は架橋シクロアルキル基である。
【０１２９】
「アルキルスルホンアミド」は、本願で規定するアルキル基が付加したスルホンアミド基を示す。
【０１３０】
「アリールスルホンアミド」は、本願で規定するアリール基が付加したスルホンアミド基を示す。
【０１３１】
「アルキルチオ」はＲ５０Ｓ−を示し、Ｒ５０は、本願で規定するアルキル基である（好ましくは、本願で規定する低級アルキル基）。
【０１３２】
「アリールチオ」はＲ５５Ｓ−を示し、Ｒ５５は、本願で規定するアリール基である。
【０１３３】
「アリールアルキルチオ」は、本願で規定するアリール基が付加した本願で規定するアルキルチオ基である。
【０１３４】
「アルキルスルフィニル」はＲ５０−Ｓ（Ｏ）−を示し、Ｒ５０は、本願で規定するアルキル基である。
【０１３５】
「アルキルスルホニル」はＲ５０−Ｓ（Ｏ）２−を示し、Ｒ５０は、本願で規定するアルキル基である。
【０１３６】
「アルキルスルホニルオキシ」はＲ５０−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−を示し、Ｒ５０は、本願で規定するアルキル基である。
【０１３７】
「アリールスルフィニル」はＲ５５−Ｓ（Ｏ）−を示し、Ｒ５５は、本願で規定するアリール基である。
【０１３８】
「アリールスルホニル」はＲ５５−Ｓ（Ｏ）２−を示し、Ｒ５５は、本願で規定するアリール基である。
【０１３９】
「アリールスルホニルオキシ」はＲ５５−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−を示し、Ｒ５５は、本願で規定するアリール基である。
【０１４０】
「アミジル」はＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５７）−を示し、Ｒ５１とＲ５７は、それぞれ独立して、本願で規定する水素原子、アルキル基、アリール基、又はアリール複素環である。
【０１４１】
「エステル」はＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ８２−を示し、Ｒ５１は、本願で規定する水素原子、アルキル基、アリール基、又はアリール複素環であり、Ｒ８２は、酸素又は硫黄である。
【０１４２】
「カルバモイル」は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５７）を示し、Ｒ５１とＲ５７は、それぞれ独立して、本願で規定する水素原子、アルキル基、アリール基、又はアリール複素環であり、あるいは、Ｒ５１とＲ５７は、一緒になって、本願で規定する複素環、シクロアルキル基、又は架橋シクロアルキル基である。
【０１４３】
「カルボキシ」は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７６を示し、Ｒ７６は、本願で規定する水素、有機カチオン、又は無機カチオンである。「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−を示す。
【０１４４】
「アルキルカルボニル」はＲ５２−Ｃ（Ｏ）−を示し、Ｒ５２は、本願で規定するアルキル基である。
【０１４５】
「アリールカルボニル」はＲ５５−Ｃ（Ｏ）−を示し、Ｒ５５は、本願で規定するアリール基である。
【０１４６】
「アリールアルキルカルボニル」はＲ５５−Ｒ５２−Ｃ（Ｏ）−を示し、Ｒ５５は、本願で規定するアリール基であり、Ｒ５２は、本願で規定するアルキル基である。
【０１４７】
「アルキルアリールカルボニル」はＲ５２−Ｒ５５−Ｃ（Ｏ）−を示し、Ｒ５５は、本願で規定するアリール基であり、Ｒ５２は、本願で規定するアルキル基である。
【０１４８】
「複素環アルキルカルボニル」はＲ７８Ｃ（Ｏ）−を示し、Ｒ７８は、本願で規定する複素環アルキル基である。
【０１４９】
「カルボン酸エステル」は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８を示し、Ｒ５８は、本願で規定するアルキル基、アリール基、又はアリール複素環である。
【０１５０】
「アルキルカルボン酸」と「アルキルカルボキシル」は、本願で規定するアルキル基が付加した本願で規定するカルボキシル基を示す。
【０１５１】
「アルキルカルボン酸エステル」は、本願で規定するアルキル基が付加した本願で規定するカルボン酸エステル基を示す。
【０１５２】
「アルキルエステル」は、本願で規定するアルキル基が付加した本願で規定するエステル基を示す。
【０１５３】
「アリールカルボン酸」は、本願で規定するアリール基が付加した本願で規定するカルボキシル基を示す。
【０１５４】
「アリールカルボン酸エステル」と「アリールカルボキシル」は、本願で規定するアリール基が付加した本願で規定するカルボン酸エステル基を示す。
【０１５５】
「アリールエステル」は、本願で規定するアリール基が付加した本願で規定するエステル基を示す。
【０１５６】
「カルボキシアミド」は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５７）を示し、Ｒ５１とＲ５７は、それぞれ独立して、本願で規定する水素原子、アルキル基、アリール基、又はアリール複素環であり、あるいは、Ｒ５１とＲ５７は、一緒になって、本願で規定する複素環、シクロアルキル基、又は架橋シクロアルキル基である。
【０１５７】
「アルキルカルボキシアミド」は、本願で規定するアルキル基が付加した本願で規定するカルボキシアミドを示す。
【０１５８】
「アリールカルボキシアミド」は、本願で規定するアリール基が付加した本願で規定するカルボキシアミドを示す。
【０１５９】
「ウレア」は−Ｎ（Ｒ５９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５７）を示し、Ｒ５１、Ｒ５７、及びＲ５９は、それぞれ独立して、本願で規定する水素原子、アルキル基、アリール基、又はアリール複素環であり、あるいは、Ｒ５１とＲ５７は、一緒になって、本願で規定する複素環、シクロアルキル基、又は架橋シクロアルキル基である。
【０１６０】
「ホスホリル」は−Ｐ（Ｒ７０）（Ｒ７１）（Ｒ７２）を示し、Ｒ７０は、孤立電子対、チアル、又はオキソであり、Ｒ７１とＲ７２は、それぞれ独立して、本願で規定する共有結合、低級アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、又はアリールである。
【０１６１】
「リン酸」は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５１）ＯＨを示し、Ｒ５１は、本願で規定する水素原子、アルキル基、アリール基、又はアリール複素環である。「ホスフィン酸」は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５１）ＯＨを示し、Ｒ５１は、本願で規定する水素原子、アルキル基、アリール基、又はアリール複素環である。
【０１６２】
「シリル」は−Ｓｉ（Ｒ７３）（Ｒ７４）（Ｒ７５）を示し、Ｒ７３、Ｒ７４、及びＲ７５は、それぞれ独立して、本願で規定する共有結合、低級アルキル、アルコキシ、アリール、又はアリールアルコキシである。
【０１６３】
「有機酸」は、少なくとも１つの炭素原子と、塩基性基にプロトンを放出することができる１つ又はそれ以上の官能基を有する化合物を示す。有機酸は、好ましくは、カルボキシル、スルホン酸、又はリン酸の部分を有する。有機酸の例には、酢酸、安息香酸、クエン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、タウロコール酸、クロルドロニック酸、グリホスフェート、及びメドロン酸が挙げられる。
【０１６４】
「無機酸」は、少なくとも１つの炭素原子を有さずに、塩基性基にプロトンを放出することができる化合物を示す。無機酸の例には、塩酸、硫酸、硝酸、及びリン酸が挙げられる。
【０１６５】
「有機塩基」は、酸性基からプロトンを受容することができる１つ又はそれ以上の官能基を有する炭素含有化合物を示す。有機塩基は、好ましくは、アミン基を含む。有機塩基の例には、トリエチルアミン、ベンジルジエチルアミン、ジメチルエチルアミン、イミダゾール、ピリジン、及びピリリジンが挙げられる。
【０１６６】
「独立して選択された」基は、全て同じ置換を呈しなくてもよい同じ構造に存在する基である。例えば、２つの置換基がＮＯＲＡと示されて、各々のＲＡが、Ｈ、メチル、エチル等から独立して選択されると記載されている場合、１つのＲＡがメチルのときは、もう１つのＲＡはメチルでもよいが、Ｈ又はエチル（又は別な記載の置換）でもよいことを意味する。
【０１６７】
本発明の方法に使用されるある化合物は、１つ又はそれ以上のキラル中心を有することができ、このためエナンチオマー型又はジアステレオマー型で存在することができる。本発明の範囲は、本質的にすべての異性体の使用に及ぶものであり、さらに、シスとトランスの異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物にも及ぶものである。さらに、周知の技術を用いて種々の形態を分離することもでき、本発明のいくつかの態様は、所与のエナンチオマー又はジアステレオマーの高純度又は高濃度の種類であることもできる。
【０１６８】
「薬学的組成物」は、本願で記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の１つ又はそれ以上と、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤のような別の化学成分との混合物を示す。薬学的組成物の目的は、生命体に対する化合物の投与を容易にすることである。
【０１６９】
本願における用語「薬学的に許容される担体」は、目的とする薬剤を１つの器官又は体の一部から別の器官又は体の一部に搬送又は輸送するのに関与する、液体又は固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入材料などの薬学的に許容される物質、組成物、又は媒体を意味する。各々の担体は、製剤の別な成分と適合し、患者に有害ではないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として機能を果たし得る物質の例には、乳糖、ブドウ糖、及びサッカロースのような糖類；コーンスターチやポテトスターチのようなデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースのようなセルロース及びその誘導体；粉末状トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターや座薬ワックスのような賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブオイル、コーンオイル、及び大豆油のようなオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール類；オレイン酸エチルやラウリン酸エチルのようなエステル類；寒天；水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質除去蒸留水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；並びに、薬学的製剤に採用される別な非毒性の適合性物質が挙げられる。生理的に許容される担体は、生命体に大きな炎症を起こさせたり、投与される化合物の生物活性や特性を損なうものではならない。
【０１７０】
「溶媒和物」は、溶質（例えば、メタロプロテアーゼ阻害剤）と溶媒（例えば、水）の組み合わせによって生じる複合体である。「ホーニング等著、Ｔｈｅ  Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、６５０頁（１９５３）」を参照されたい。
【０１７１】
用語「光学異性体」、「幾何異性体」（例、シス及び／又はトランス異性体）、「立体異性体」、及び「ジアステレオマー」は、定説の意味を有する（例えば、「Ｈａｗｌｅｙ’ｓ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、第１１版」を参照されたい）。本発明の化合物の特定の保護形態や他の誘導体の説明は、限定的なものではない。別の有用な保護のための基、塩の形態、プロドラッグ等の適用は、当業者の能力の範囲内である。
【０１７２】
「プロドラッグ」は、活性又は十分な活性の薬理作用のある物質になる前に、代謝過程による化学的変化を受けなければならない形態の薬剤である。プロドラッグは、消化もしくは吸収される又は別の投与される形態で、活性が無い又は少ない。例えば、プロドラッグは、消化器系でバクテリアによって分解され、それらの少なくとも１つが薬剤として活性な生成物になる。あるいは、静脈注射などによって全身投与された後、代謝されて１種又はそれ以上の分子になることでもよい。
【０１７３】
［発明の詳細な説明］
本発明によると、特定の小分子リガンドが、オプシンタンパク質に非共有結合的に可逆的に結合し、オプシンのレチナール結合ポケットに対する１１−シスレチナールの結合を抑制できることが見出された。レチナール結合に対するこうした妨害は、オールトランスレチナールのような視覚サイクル生成物の産生を抑制し、それによって、リポフスチンやＡ２Ｅのような化合物の産生を阻害し、これらの物質の蓄積から生じ得る毒性の危険や発生の低下をもたらす。薬理的シャペロンとして作用するこうした化合物は、ＲＰに伴う変異オプシンの適正な折り畳みと輸送を促進することもできる。さらに、１１−シスレチナール結合とロドプシン生成を抑制することにより、とりわけ網膜手術の際のまぶしい光に網膜を曝すことによって生じるロドプシンの過度の蓄積と結果的な活性化による光細胞の死を低減する。
【０１７４】
特定の合成レチノイド類（レチノール（ビタミンＡアルコール）に構造的に関係する化合物）は、オプシンに結合することが報告されている。本発明の態様において、非レチノイドの小分子（約１０００ダルトン未満、８００未満、６００未満、５００未満、４００未満、又は約３００ダルトン未満の分子量を有する化合物）は、オプシンに結合することが見出されている。
【０１７５】
本発明は、視覚サイクル生成物の生成とこうした生成物のインビボにおける蓄積に伴う有毒性を低減し、過度なロドプシン活性化に伴う細胞自然死事象の可能性を低減すると同時に、ＲＰに伴う変異オプシンタンパク質の異常なプロセシングと輸送による桿体細胞の死を防止するのに有用な組成物と方法を特徴とする。
【０１７６】
光受容細胞の視覚色素タンパク質（オプシン）の誤った局在化は、種々の眼系疾患や通常の老化によっても起こり得る。こうした場合において、誤局在化したオプシンの蓄積は、光受容細胞の生存能の低下をもたらす。時間とともに、この誤局在化したオプシンの蓄積は、桿体細胞と錐体細胞の死、網膜変性、及び視力低下をもたらす。
【０１７７】
１つの局面において、本発明は、誤局在化したオプシンタンパク質に対して可逆的に及び／又は非共有結合的に結合するオプシン結合性薬剤に、誤局在化したオプシンタンパク質を接触させることを含み、それによってオプシンタンパク質の正しい細胞内のプロセシングと輸送を促進する、光受容細胞内の誤局在化したオプシンを修正する方法を提供する。こうしたオプシン結合性薬剤は、「生産的シャペロン」と称される。
【０１７８】
こうした誤局在化の修正は、光受容細胞のストレスを軽減し、種々の視力疾患における生存能低下と死による光受容細胞の減少、通常の老化に伴う薄明かり視力や桿体系周辺視力の低下、中央の錐体系視力の低下、及び暗視力の低下を防止する。
【０１７９】
本発明のもう１つの局面において、オプシン結合性薬剤は、誤局在化したオプシンタンパク質の分解を促進する。このタイプのオプシン結合性薬剤は、「非生産的」、「破滅的」、又は「破壊的シャペロン」と称される。
【０１８０】
こうした薬剤による誤局在化したオプシンの分解促進は、誤局在化したタンパク質の量を減少させ、それによって、光受容細胞のストレスを軽減し、視力疾患における光受容細胞の生存能低下と死を防止すると同時に、通常の老化に伴う薄明かり視力や桿体系周辺視力の低下、中央の錐体系視力の低下、及び暗視力の低下を防止する。
【０１８１】
上述の態様において、眼タンパク質の誤局在化疾病は、湿性又は乾性の黄斑変性症、網膜色素変性症、網膜又は黄斑ジストロフィー、スタルガルト病、ソルスビージストロフィー、常染色優性ドルーゼ、ベストジストロフィー、黄斑ジストロフィーが関わるペリフェリン変異、優位型スタルガルト病、ノースカロライナ黄斑ジストロフィー、光毒性、網膜色素変性症、老化による通常の視力低下、及び老化による通常の暗視力低下、の１種又はそれ以上である。
【０１８２】
オプシン、視力に関与するＧＰＣＲ（Ｇンパク質共役受容体）は容易に再生し、１１−シスレチナールとともに視覚色素ロドプシンを生成する。この色素は、１１−シスレチナールのアルデヒド基とオプシンのＬ−リジンのε−アミノ基の間のプロトン化シッフ塩基の形成によって生成される（マツモト、ヨシザワ著、ネイチャー、１９７５年１２月１１日、２５８（５５３５）：５２３−６）。
【０１８３】
即ち、本発明は、野生型の変異オプシンと結合し、１１−シスレチナールと競合してオプシンと結合してロドプシンを形成するのを防止し、それにより１１−シスレチナール及びその他の視覚サイクル生成物の形成を阻害する、小分子化合物の組成物と使用方法を提供する。
【０１８４】
１つの態様において、本発明は、式（１）のオプシン結合性リガンド、及びその薬学的に許容される塩を提供し、
2014518212.tif 000003
Ｘは、１）Ｃ（Ｒｉ）（Ｒｊ）、又は２）酸素であり；
Ｔは、１）ＣＨ２、２）ＣＨ２ＣＨ２、又は３）存在せず；
Ｒ１とＲ２は、独立して、１）−ＣＨ３、又は２）−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、１）水素、２）−ＣＨ３、又は３）−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ４は、１）水素、又は２）−ＣＨ３であり；
ＲａとＲｂは、それぞれ独立して、１）水素、２）−ＣＨ３、又は３）−ＣＨ２ＣＨ３であり；
ＲｉとＲｊは、それぞれ独立して、１）水素、２）重陽子、３）ヒドロキシル、４）フルオロ、５）アルコキシ、６）低級アルキル、又は７）低級ハロアルキルであり；
ＲｉとＲｊは、オキソ（＝Ｏ）として統合してもよく、
【０１８５】
2014518212.tif 000004
2014518212.tif 000005
2014518212.tif 000006
６）シクロアルキル、７）低級アルキル、又は８）低級ハロアルキルであり；
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、及びＲｋは、それぞれ独立して、１）水素、２）低級アルキル、３）低級ハロアルキル、４）ハロゲン、５）ニトロ、６）ヒドロキシ、７）アルコキシ、８）ニトリル、９）カルボキシアミド、１０）アリールカルボニル、１１）カルバモイル、１２）アミジル、１３）アミノ、１４）アルキルカルボニル、１５）ウレア）、１６）−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２であり；
Ｒｌ、Ｒｍ、及びＲｎは、１）−ＣＲｅ、又は２）窒素であるが、Ｒｌ、Ｒｍ、及びＲｎの少なくとも１つは窒素であり；
Ｚは、１）酸素、又は２）硫黄である；
並びに、薬学的に許容される担体に含まれるこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物を提供する。
【０１８６】
好ましい態様において、本化合物は式（１）の構造を有し、ＸはＣＲｉＲｊであり、ＲｉとＲｊは一緒にオキソであるか又はＲｉがヒドロキシでＲｊが水素もしくはメチルであり、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、メチル又はエチルであり、より好ましくは、Ｒ１とＲ２の双方がメチルであり、Ｒ３は水素又はメチルであり、最も好ましくは、Ｒ３はメチルである。
【０１８７】
本発明の好ましい態様において、本化合物は式（１）の構造を有し、Ｒ１とＲ２は、双方がメチルであり、Ｒ３はメチル又は水素、より好ましくはメチルである。別の特定の態様において、ＴはＣＨ２であり、ＲａとＲｂは、独立して水素又はメチル、好ましくは水素である。
【０１８８】
特定の態様において、式（１）のオプシン結合性化合物は下記のもの、並びに、これらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物である（化合物の各々の番号は、それらが調製された実施例の番号に対応する）：
（Ｓ）−フェニル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物１）；
フェニル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン（化合物２）；
（Ｒ）−フェニル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物３）；
（Ｓ）−ｐ−トリル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物４）；
ｐ−トリル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン（化合物５）；
（Ｓ）−（３−クロロ−４−メチルフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物６）；
（３−クロロ−４−メチルフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン（化合物７）；
（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物８）；
（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物９）；
（３−クロロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン（化合物１０）；
（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物１１）；
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物１２）；
（４−フルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン（化合物１３）；
（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物１４）；
（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物１５）；
（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン（化合物１６）；
（Ｒ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物１７）；
１−フルオロ−４−（（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゼン（化合物１８）；
（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物１９）；
（３，４−ジフルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン（化合物２０）；
（Ｓ）−フラン−２−イル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物２１）；
フラン−２−イル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン（化合物２２）；
（Ｒ）−フラン−２−イル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物２３）；
（Ｓ）−チオフェン−３−イル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物２４）；
チオフェン−３−イル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン（化合物２５）；
（Ｒ）−チオフェン−３−イル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物２６）；
２−クロロ−１−メチル−４−（（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゼン（化合物２７）；
（Ｓ）−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物２８）；
（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン（化合物２９）；
（Ｒ）−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物３０）；
（Ｓ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物３１）；
（３，４，５−トリフルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン（化合物３２）；
（Ｒ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物３３）；
（Ｒ）−シクロヘキシル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物３４）；
シクロヘキシル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン（化合物３５）；
（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物３５）；
（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物３６）；
（Ｓ）−フラン−３−イル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物３７）；
フラン−３−イル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン（化合物３８）；
（Ｒ）−フラン−３−イル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物３９）；
（Ｓ）−（ペルフルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物４０）；
（ペルフルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン（化合物４１）；
４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾニトリル（化合物４２）；
２−フルオロ−４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾニトリル（化合物４３）；
４−（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキサンカルボニル）ベンゾニトリル（化合物４４）；
２−フルオロ−４−（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキサンカルボニル）ベンゾニトリル（化合物４５）；
（Ｓ）−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（４−フルオロフェニル）メタノール（化合物４６）；
（２，２−ジメチルシクロヘキシル）（４−フルオロフェニル）メタノン（化合物４７）；
（Ｒ）−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（４−フルオロフェニル）メタノール（化合物４８）；
（Ｓ）−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物４９）；
（４−メトキシ−３−メチルフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン（化合物５０）；
４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）−２−メチルベンゾニトリル（化合物５１）；
２−メチル−４−（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキサンカルボニル）ベンゾニトリル（化合物５２）；
４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾニトリル（化合物５３）；
２−フルオロ−４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾニトリル（化合物５４）；
（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物５５）；
（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン（化合物５６）；
（Ｒ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物５７）；
４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）−２−メチルベンゾニトリル（化合物５８）；
（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−１，２，２，６−テトラメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物５９）；
４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物６０）；
２−（トリフルオロメチル）−４−（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキサンカルボニル）ベンゾニトリル（化合物６１）；
（４−フルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−１，２，２，６−テトラメチルシクロヘキシル）メタノン（化合物６２）；
２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンズイミドアミド（化合物６３）；
（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物６４）；
（Ｓ）−（３，４−ジメチルフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物６５）；
（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物６６）；
４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物６７）；
（３，４−ジクロロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン（化合物６８）；
（３，４−ジメチルフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン（化合物６９）；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン（化合物７０）；
（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物７１）；
２−フルオロ−５−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾニトリル（化合物７２）；
（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物７３）；
（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン（化合物７４）；
（Ｒ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物７５）；
３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾニトリル（化合物７６）；
２−クロロ−４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾニトリル（化合物７７）；
３−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾニトリル（化合物７８）；
２−フルオロ−５−（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキサンカルボニル）ベンゾニトリル（化合物７９）；
（Ｒ）−（３，４−ジメチルフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物８０）；
２−クロロ−４−（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキサンカルボニル）ベンゾニトリル（化合物８１）；
２−クロロ−４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾニトリル（化合物８２）；
（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール（化合物８３）；
（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）エタノール（化合物８４）；
（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）エタノール（化合物８５）；及び
２−フルオロ−５−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾニトリル（化合物８６）。
【０１８９】
いずれの化合物の名称も、ケムバイオドロー１１．０．１を用いて導き出し、キラルなアルデヒド類又はケトン類に付加して得られる生成物の新たなキラル中心の立体化学は、不斉誘導のクラム則に基づいて命名した（クラム、エルハフェツ著、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７４：５８２８−５８３５（１９５２））。
【０１９０】
本発明は、新規な組成物としては、以下の化合物（指定のＣＡＳ登録番号で表示）を含まず（ただし、本発明の方法での使用については権利を主張）、本願では「枠外の化合物群」と称する：７３２２９８−３８−３、７３２２９８−３５−０、７３２２９８−２９−２、６０３９５９−８７−１、４７６６８９−６４−２、４０９３３２−５１−０、４０９３３２−５０−９、３７９６９３−５７−９、３７９６８８−８７−６、３７９６８８−８０−９、２１８９５７−９６−１、１７２４６２−２６−９、１７２４６２−２５−８、１７２４６２−２４−７、１７２４６２−２３−６、１７２４６２−１５−６、１７２４６２−０９−８、１７２４６２−０８−７、１７２４６２−０７−６、１７２４６２−０６−５、１７２４６２−０５−４、１７２４６１−９９−３、９９９９２−１８−４、８３１７９−３５−５、７６０３８−０７−８、３１２７−８３−０、６８３０３−７５−３、６８２２３−７１−２、６８２２３−７０-１、６８１９８−０５−０、６８１９８−０４−９、６８１９８−０３−８、６８１９８−０２−７、６１８９８−３０−４、５７９３５−１６−７、５２８４２−３４−９、５２８４２−３３−８、５２６１２−５２−９、５２６１２−４２−７、２６３８３−２８−８、２５９１５−５４−２、１７９８３−２６−５、３２１２−５６−４、１１８１５５７−８４−５、１１８１５５７−８０−１、１１８１５５７−７９−８、９２３５９３−８６−６、９０６４２８−８６−２、８６１６１７−３９−２、８６１５８８−１２−７、８６１５８７−７９−３、８６１３４０−０１−４、８６１３１６−８２−７、６８１４６７−２９−８、６８１４６６−９４−４、４１２０２１−０３−５、３１４２７１−７２−２、１２１６６６−３５−１、１２０２９２−８５−５、１２０２９２−８４−４、１２０２９２−８３−３、１２０１７３−５５−９、１２０１７３−５４−８、１２０１７３−４６−８、１２０１７３−４５−７、１２０１７３−３４−４、１２０１７３−３３−３、１２０１７３−３２−２、８１９０７−７２−４、７４４５８−７２−３、７４４５８−６９−８、７３８５５−２２−８、５９６４２−０７−８、１７９８３−２２−１、１６１７８−７５−９、及び３６６４−７５−３。
【０１９１】
枠外の化合物群は、先に挙げたあらゆる化合物を含み、本願ではもっぱらＣＡＳ（化学情報検索サービス機関）の番号によって特定する。
【０１９２】
即ち、本発明の方法は、式（１）の任意の化合物とともにその同等置換化合物を使用するものであり、「枠外の化合物群」の使用を排除するものではない。
【０１９３】
しかしながら、本発明における新規な化合物又は組成物は、式（１）の化合物とともに、枠外の化合物群の化合物以外の同等置換化合物である。
【０１９４】
本発明の化合物と化合物の使用方法における特に好ましい例は、化合物２、５、７、８、１０、１１、１２、１３、１６、１９、２０、２４、２５、２９、３１、３２、３３、３６、３７、３８、４２、４３、４４、４５、４９、５２、５４、６２、６８、６９、７０、７４、及び７５からなる群の１つ又はそれ以上から選択される化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物が挙げられる。
【０１９５】
本発明のもう１つの態様は、オプシン結合性化合物のオプシン結合性リガンド代謝体を提供する。これらの代謝体には、限定されるものではないが、オプシン結合性化合物及びオプシン化合物の、分解生成物、加水分解生成物、グルクロニド付加物など、及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１９６】
本発明のもう１つの態様は、本発明の新規な化合物の製造プロセス、及びそのプロセスに有用な中間物を提供する。反応は、試薬に適合する溶媒中で行われ、使用される材料は変化をもたらすのに適するものである。有機合成の当業者は、分子に存在する官能性が提案の化学変換に調和しなければならないことを理解する。このことは、場合により、合成工程の順序、必要な保護基、及び脱保護条件について専門家の判断が必要と考えられる。出発物質の置換基が、記載のある方法に必要なある反応条件と適合しないことがあり得るが、代替の方法や反応条件に適合する置換基は、当業者は容易に理解されると考えられる。合成工程の間の不都合な反応からチオール、アミノ、及びアルコール基を保護するための、硫黄、窒素、及び酸素保護基の使用はよく知られており、多くの保護基が知られ、例えば、「グリーン、ウッツ著、有機合成の保護基、第３版、ジョンウイリー・アンド・ソンズ、ニューヨーク（１９９９）」に記載されている。
【０１９７】
１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的純粋エナンチオマー、純粋ジアステレオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマーのラセミ混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、又はジアステレオマーのラセミ化合物の混合物として存在することができる。こうした異性体とそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲に含まれるものと理解すべきである。
【０１９８】
本願に記載の化学反応は、一般に、本発明の化合物を調製するのに最も広い適用法に関して開示している。場合により、この記載の反応は、開示範囲に含まれる個々の化合物には適応しないことがあり得る。こうしたことが起こる化合物は、当業者に容易に認識されると考えられる。こうした場合はいずれも、当業者に知られる通常の改良によって反応を首尾よく行うことができ、例えば、妨害する基の適切な保護、別の通常試薬に交換、反応条件の一般的改良、又は本願に開示の別な反応又はその他の通常の反応が、本発明の対応する化合物の調製に適用可能と考えられる。いずれの調製方法においても、出発物質はいずれも公知であるか、又は公知の出発物質から容易に調製することができる。
【０１９９】
−本発明の方法−
本発明は、有害な視覚サイクル生成物の生成を低減するために式（１）の化合物の使用方法を提供するものであり、オプシンタンパク質に可逆的に結合する小分子リガンドにオプシンタンパク質を接触させて結合ポケットに結合する１１−シスレチナールを抑制することを含み、それによって、湿性又は乾性のＡＲＭＤに関与する有害な視覚サイクル生成物の生成を抑制し、まぶしい光の刺激によって生じる過度のロドプシン活性に伴う光細胞アポトーシスを低減させる。
【０２００】
また、本発明は、哺乳類における光毒性の治療、防止、又は危険低下のために式（１）の化合物を使用する方法を提供するものであり、視覚サイクル生成物又は自然死光細胞の生成又は蓄積に関連する眼疾患を発症する恐れのある哺乳類に投与することを含む。
【０２０１】
また、本発明は、哺乳類における光毒性の治療、防止、又は危険低下のために式（１）の化合物を使用する方法を提供するものであり、視覚サイクル生成物又は自然死光細胞の生成又は蓄積に関連する眼疾患を発症する恐れのある哺乳類に、例えば、その哺乳類の眼に存在するオプシンタンパク質に可逆的に結合する（例えば、レチナール結合性ポケット又はその近くに）小分子リガンドの有効量を投与して、結合ポケットに結合する１１−シスレチナールを抑制することを含み、それによって、光毒性と光細胞アポトーシスを低減させる。
【０２０２】
また、本発明は、哺乳類におけるＲＰの治療、防止、又は危険低下のために式（１）の化合物を使用する方法を提供するものであり、変異オプシンの不適正な折り畳みや輸送に関連するＲＰの恐れのある哺乳類に、例えば、その哺乳類の眼に存在するオプシンタンパク質に可逆的に結合する（例えば、レチナール結合性ポケット又はその近くに）小分子リガンドの有効量を投与して、結合ポケットに結合する１１−シスレチナールを抑制することを含み、それによって、ＲＰによって生じる視力低下を低減させる。
【０２０３】
こうした特定の例の方法において、１１−シスレチナールがオプシンタンパク質に接触し、小分子リガンドが存在する及び／又は哺乳類がヒトの場合、小分子リガンドは、オプシンに対する結合に選択的であり、及び／又は小分子リガンドは、そのオプシンタンパク質のレチナール結合性ポケットのオプシンに結合し、及び／又は小分子リガンドは、そのオプシンタンパク質に対する１１−シスレチナールの共有結合を阻害するようにそのオプシンタンパク質に結合する。
【０２０４】
１つの態様において、光毒性は、例えば、眼科手術のような眼科措置に関係する。その薬剤は、その手術の前、途中、又は後（これらのうちで１回又はそれ以上）に投与することができる。
【０２０５】
本発明の方法の特定の態様において、生来のオプシンタンパク質が、桿体細胞のような細胞、好ましくは哺乳類のより好ましくはヒトの細胞に存在する。特定の態様において、本発明の小分子リガンドは、オプシンの結合性ポケットにおける１１−シスレチナールの結合を阻害して視覚サイクルを遅延させ、それによってオールトランスレチナール、又はリポフスチンもしくはＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）のようなそれから生成される有害な視覚サイクル生成物の生成を抑制する。あるいは、ロドプシン生成の抑制により、過度のロドプシン活性の結果として光細胞アポトーシスが低減又は防止される。さらに、ＲＰに関連する変異オプシンタンパク質の不適正な折り畳み及び輸送が軽減される。
【０２０６】
本発明の方法において、投与は、好ましくは、局所性投与（例えば、洗眼剤とともに）又は全身投与（経口、眼内注射、又は眼周囲の注射など）である。好ましい例として、治療される眼疾患は、例えば、網膜又は白内障の手術のような眼科手術による光毒性である。
【０２０７】
また、薬学的に許容される担体中に、式（１）の化合物の有効量を含む眼科用組成物が包含され、この薬剤は、オプシンタンパク質に可逆的に結合して（例えば、レチナール結合性ポケット又はその近くに）そのポケットに１１−シスレチナールが結合するのを阻害し、好ましくは、オプシンタンパク質に選択的な小分子リガンドが選択される。
【０２０８】
本発明は、さらに、哺乳類の眼における光毒性を低減する小分子リガンドを特定するための選別法を提供するものであり、本方法は、
（ａ）１１−シスレチナールが存在し、生来のオプシンタンパク質に対するテスト化合物と１１−シスレチナールの結合を促進する条件下で、生来のオプシンタンパク質をテスト化合物に接触させ、
（ｂ）テスト化合物が存在しないときの速度に対する、ロドプシン生成速度の可逆的低下を測定する、
ことを含み、それによって、哺乳類の眼における光毒性を低減する小分子リガンドとしてのテスト化合物を特定する。好ましい態様において、そのテスト化合物は、本願に開示の化合物と構造的に関係する。
【０２０９】
式（１）の化合物は、ミネラルサプリメントや抗炎症薬などの別な薬剤、例えば、コルチコステロイドのようなステロイド及び／又は酸化防止剤とともに投与してもよい。こうした投与に有用なコルチコステロイド類は、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベータメタゾン、ベクロメタゾン、及びデキサメタゾンからなる群より選択されるものが挙げられる。有用な酸化防止剤には、ビタミンＡ、Ｃ、又はＥが挙げられる。
【０２１０】
また、本発明は、式（１）の化合物に加え、プロテアソーム阻害剤、自食作用阻害剤、リソソーム阻害剤、ＥＲからゴルギへのタンパク質輸送の阻害剤、Ｈｓｐ９０シャペロン阻害剤、熱ショック応答活性剤、グリコシダーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤からなる群より選択された少なくとも１種の付加的薬剤を用いることにより光毒性を低減することを意図するものであり、小分子のオプシン結合性化合物と付加的化合物は、患者を治療するのに十分な量で、同時に又は相互に１４日以内に投与される。
【０２１１】
本発明の方法の特定の例において、式（１）の化合物と付加的化合物は、相互に１０日以内に、相互に５日以内に、相互に２４時間以内に投与され、好ましくは同時に投与される。１つの例において、小分子のオプシン結合性化合物と付加的化合物は、眼に直接投与される。この投与は、眼球内又はガラス質内であることができる。別の例において、小分子のオプシン結合性化合物と付加的化合物は、長期間の放出を与える組成物の中に含めることができ、例えば、その組成物を、ミクロスフェア、ナノスフェア、ナノエマルジョン、又はインプラントの一部にする。
【０２１２】
上述のように、式（１）の化合物は、本発明の方法に使用され、単独で又は１種又はそれ以上の付加的化合物と組み合わせて使用し、例えば、眼の外科的処置による光毒性のような過度のロドプシン活性化に伴う症状を治療又は予防するのに有用である。１つの態様において、本発明の式（１）の化合物は、付加的な活性化合物なしに投与される。もう１つの態様において、本発明の式（１）の化合物は、もう１つの活性化合物と組み合わせて使用される（例えば、本願に記載のように）。さらにもう１つの例示の態様において、式（１）の化合物は、プロテアソーム阻害剤のＭＧ１３２、自食作用阻害剤の３−メチルアデニン、リソソーム阻害剤の塩化アンモニウム、ＥＲ−ゴルギ輸送阻害剤のブレフェルジンＡ、Ｈｓｐ９０シャペロン阻害剤のゲルダナマイシン、熱ショック応答活性剤のセタストロール、グリコシダーゼ阻害剤、及びヒストン脱アセチル化酵素阻害剤のスクリプトエイドと組み合わせて投与し、過度のロドプシン活性化による視覚サイクル生成物や細胞アポトーシスの生成を抑えるために使用することができる。
【０２１３】
上述のように、式（１）の化合物は、本発明の方法に使用され、単独で又は１種又はそれ以上の付加的化合物と組み合わせて使用し、ＲＰに由来する桿体細胞死に伴う変異オプシンタンパク質の異常なプロセシングと輸送を治療又は予防するのに有用である。１つの態様において、本発明の式（１）の化合物は、付加的な活性化合物なしに投与される。もう１つの態様において、本発明の式（１）の化合物は、もう１つの活性化合物と組み合わせて使用される（例えば、本願に記載のように）。さらにもう１つの例示の態様において、式（１）の化合物は、プロテアソーム阻害剤のＭＧ１３２、自食作用阻害剤の３−メチルアデニン、リソソーム阻害剤の塩化アンモニウム、ＥＲ−ゴルギ輸送阻害剤のブレフェルジンＡ、Ｈｓｐ９０シャペロン阻害剤のゲルダナマイシン、熱ショック応答活性剤のセタストロール、グリコシダーゼ阻害剤、及びヒストン脱アセチル化酵素阻害剤のスクリプトエイドと組み合わせて投与し、ＲＰに伴う桿体細胞死と結果的な失明を抑制又は防止するために使用することができる。
【０２１４】
上述のように、式（１）の化合物は、本発明の方法に使用され、単独で又は１種又はそれ以上の付加的化合物と組み合わせて使用し、リポフスチンやＡ２Ｅのようなオールトランスレチナールに起因する有害な視覚サイクル生成物の産生と蓄積に伴う症状、例えば、湿性又は乾性のＡＲＭＤに伴う失明を治療又は予防するのに有用である。１つの態様において、本発明の式（１）の化合物は、付加的な活性化合物なしに投与される。もう１つの態様において、本発明の式（１）の化合物は、もう１つの活性化合物と組み合わせて使用される（例えば、本願に記載のように）。さらにもう１つの例示の態様において、式（１）の化合物は、プロテアソーム阻害剤のＭＧ１３２、自食作用阻害剤の３−メチルアデニン、リソソーム阻害剤の塩化アンモニウム、ＥＲ−ゴルギ輸送阻害剤のブレフェルジンＡ、Ｈｓｐ９０シャペロン阻害剤のゲルダナマイシン、熱ショック応答活性剤のセタストロール、グリコシダーゼ阻害剤、及びヒストン脱アセチル化酵素阻害剤のスクリプトエイドと組み合わせて投与し、ＡＲＭＤに由来する有害な視覚サイクル生成物の代謝体と光細胞死の生成を抑制するために使用することができる。
【０２１５】
本発明の典型的な競合アッセイにおいて、オプシンタンパク質のレチナール結合性ポケットを縛る化合物が探索される。即ち、このアッセイは、１１−シスレチナール又は９−シスレチナールのロドプシン又はイソロドプシンの形成と競合する又は妨げる小分子のオプシン結合性化合物（桿体細胞を入れる量について網膜により緊密に規制されないもの）を特定するために探索する。時間とともに、１１−シスレチナールのみが存在するときの速度よりも、ロドプシン生成速度を遅くすると考えられる。１つの態様において、このアッセイは、１１−シスレチナールの存在下で行われ、例えば、ロドプシンに特徴的な５００ｎｍのピークの増加率を測定することにより、ロドプシンの生成速度が、レチナール結合性ポケットに対する競合を測定する仕方で求められる。このアッセイには、ロドプシンの抗体は必要ない。有用な化合物は、テスト化合物が存在しないときに１１−シスレチナールの存在下で観察された値の少なくとも約１／２から１／５のロドプシン生成速度を示すと考えられる。
【０２１６】
本発明の方法の特定の態様において、誤って折り畳まれたオプシンタンパク質は、そのアミノ酸配列に変異を含み、例えば、Ｔ１７Ｍ、Ｐ３４７Ｓ、Ｒ１３５Ｗ、Ｐ２３Ｈの変異の１つであり、好ましくは、Ｐ２３Ｈの変異である。
【０２１７】
好ましくは、本発明のいずれの方法においても、オプシン結合性薬剤は、そのレチナール結合性ポケットでオプシンに結合する。
【０２１８】
１つの局面において、本発明は、視覚サイクル生成物の生成又は蓄積を抑制する方法を提供し、オプシンタンパク質を、そのオプシンタンパク質の水和を低減させる化合物に接触させることを含み、好ましくは、その化合物は、オプシンへの結合について、１つ又はそれ以上の水分子と競合する。こうした方法の特定の態様において、その化合物は、例えば、水素結合を介してオプシンタンパク質と化学的に結合する。
【０２１９】
オプシン結合性ポケットにおける水和を低減する手段としての本願に開示の化合物の使用は、こうした方法の好ましい態様と考えるべきであるが、ロドプシン生成の抑制による視覚サイクル生成物の生成の抑制は、こうした視覚サイクル生成物の生成とりわけリポフスチン及び／又はＡ２Ｅの産生を低減させる本発明の一般的方法であり、水和の抑制による眼疾患の治療は、本発明の一般目標であって、必ずしも本願に開示の化合物の使用にのみ範囲を限定されなく、本発明の方法に役立ってオプシンのレチナール結合性ポケットの水和（即ち、水の結合）を低減する限り、別の公知又は未公知の化合物の使用を含むものである。
【０２２０】
留意すべきは、本発明の方法に使用する本願に開示の化合物が、オプシンのレチナール結合性ポケットにおける水和の低減に機能しなくても、本発明の方法の１つ又はそれ以上において、依然として機能し得ることである。例えば、式（１）の化合物は、タンパク質のアロステリック部位に結合することができ、それによって、水和を必ずしも低減することなくレチナールをレチナール結合性部位から排除するが、依然として、結合性ポケットからレチナールを排除するおかげでリポフスチン及び／又はＡ２Ｅのような視覚サイクル生成物の生成を抑制し、即ち、非共有結合的に視覚サイクルの活性を減少させる。
【０２２１】
本発明の組成物と方法の態様において、オプシン結合性薬剤（例えば、非レチノイド結合性薬剤）は、オプシンに対する結合に選択的である。こうした選択性は、その薬剤が別なタンパク質と同時にオプシンにも結合するが、オプシンに対する結合が少なくとも選択的であり、オプシンに結合する結合定数（又は解離定数）が、レチナール類似体のようなレチノイド類にも結合する別なタンパク質への結合についての平均値よりも低い、といった排他性を必要とすると解釈すべきでない。好ましくは、オプシン結合性薬剤は、オプシンに非共有的に結合する非レチノイドのオプシン結合性薬剤である。好ましくは、オプシン結合性薬剤は、生来リガンドの１１−シスレチナールが普通に結合するオプシンのレチナール結合性ポケット又はその付近に結合する。理論に束縛される意図はないが、１つの態様において、結合性ポケットは、レチナールと本発明の薬剤の両方ではない一方を受け入れる。したがって、本発明の薬剤がレチナール結合性ポケット又はその付近に結合する場合、１１−シスレチナールのような別のレチノイド類はオプシンに結合できない。誤って折り畳まれたオプシン分子のレチナール結合性ポケットの内側の本発明の薬剤の結合は、オプシン分子の生来又は野生型構造の直接的形成又は正しく折り畳まれたオプシンタンパク質の安定化に役立ち、それによって、新たな正しく折り畳まれたオプシンの桿体細胞膜への挿入を促進する。ここでも理論に束縛される意図はないが、この挿入は、オプシンの野生型構造の維持を助長することができ、オプシン結合性薬剤は、結合性ポケットの外に自由に拡散し、すると直ぐに、そのポケットは、レチナールが感光性ロドプシンを形成する結合に利用可能となる。
【０２２２】
本発明の別な方法は、低下した光受容体機能を引き起こす誤って折り畳まれたオプシンタンパク質を含む哺乳類の眼の光受容体機能を回復する手段を提供するものであり、その誤って折り畳まれたオプシンタンパク質を、レチナール結合性ポケット又はその付近に可逆的に結合する（例えば、非共有的に結合）オプシン結合性薬剤（例えば、非レチノイド）に接触させることを含む。別の態様において、誤って折り畳まれたオプシンタンパク質に対するオプシン結合性薬剤の結合は、その結合性ポケットに結合する１１−シスレチナールと競合する。望ましくは、オプシン結合性薬剤の結合は、その誤って折り畳まれたオプシンタンパク質の生来の構造を回復させる。
【０２２３】
好ましい態様において、哺乳類の眼はヒトの眼である。付加的な態様において、前記接触は、低下した光受容体機能を特徴とする症状のような眼疾患に悩む哺乳類に、前記オプシン結合性薬剤（例えば、非レチノイド系）を投与することによって生じる。種々の態様において、前記症状は、湿性又は乾性の黄斑変性症、糖尿病ＲＰ、網膜又は黄斑ジストロフィー、スタルガルト病、ソルスビージストロフィー、常染色優性ドルーゼ、ベストジストロフィー、黄斑ジストロフィーが関わるペリフェリン変異、優位型スタルガルト病、ノースカロライナ黄斑ジストロフィー、光毒性（例えば、網膜手術による）、又は網膜色素変性症である。前記投与は、局所性投与又は全身投与であることができ、全身投与には、経口投与、眼内注射、又は眼周囲注射が挙げられる。局所性投与は、例えば、適切な薬学的担体に本発明の薬剤の有効量を含む点眼薬を挙げることができる。
【０２２４】
もう１つの態様において、本発明はさらに、変異オプシンタンパク質を安定化させる方法を提供するものであり、その変異オプシンタンパク質に非共有的に可逆的に結合する（例えば、レチナール結合性ポケット又はその付近に）非レチノイド系オプシン結合性薬剤を、その変異オプシンタンパク質に接触させてその結合性ポケットのレチノイド結合を防ぎ、それによって、その変異オプシンタンパク質を安定化させる。
【０２２５】
本発明はさらに、哺乳類の眼における光受容体機能の低下を寛解させる方法を提供するものであり、１１−シスレチナールに対して低い親和性を有する変異オプシンタンパク質を患う哺乳類に、非レチノイド系のようなオプシン結合性薬剤の有効量を投与して、そのオプシン結合性薬剤をその変異オプシンのレチナール結合性ポケットに可逆的（例えば、非共有結合的）に結合させ、それによって、哺乳類の眼における光受容体機能の低下を寛解させる。１つの態様において、前記接触は、低い光受容体機能を患う哺乳類にオプシン結合性薬剤を投与することによって生じ、ここで、前記投与は、局所性投与又は全身投与であることができ、全身投与には、経口投与、眼内注射、又は眼周囲注射が挙げられ、局所性投与には、本発明の薬剤を含む点眼薬が挙げられる。こうした光受容体機能の低下は、部分喪失又は完全喪失であり、部分喪失の場合、１％低下から９９％低下のどの程度でもよい。また、こうした喪失は、変異がＰ２３Ｈ変異であるようなオプシンのミスフォールディングを生じる変異の存在によるものでもよい。もう１つの態様において、オプシン結合性薬剤は、オプシンタンパク質の誤局在化に関連する眼疾患を寛解させるために投与される。１つの態様において、本発明は、眼の光受容体細胞（例えば、桿体又は錐体細胞）に存在するオプシンの少なくとも一部が誤局在化した、老化による乾性の黄斑変性症を有する患者の治療を提供する。誤局在化したタンパク質は、その機能が視力に必要な光受容体細胞の膜の中に挿入することができない。誤局在化したオプシンタンパク質を有する患者へのオプシン結合性薬剤の投与は、オプシンの局在化を少なくとも部分的に救助する。したがって、本発明は、オプシンの誤局在化に関連する眼疾患の予防もしくは治療又はその症状の寛解に有用である。
【０２２６】
本発明は、限定されるものではないが、ヒト患者などの対象における、湿性又は乾性の黄斑変性症、網膜色素変性、網膜又は黄斑ジストロフィー、スタルガルト病、ソルスビージストロフィー、常染色優性ドルーゼ、ベストジストロフィー、黄斑ジストロフィーが関わるペリフェリン変異、優位型スタルガルト病、ノースカロライナ黄斑ジストロフィー、光毒性（例えば、網膜手術による）、又は網膜色素変性症などの眼疾患を治療又は予防する方法を提供するものであり、オプシン結合性薬剤、例えば、本発明のスクリーニング検定の１種又はそれ以上でテストしたときに有益な活性を示す薬剤の治療的有効量を用いて、上記の症状の１種、又は誤って折り畳まれたもしくは誤局在化したオプシンタンパク質の発現に関係する別な眼疾患を患う又は発症の恐れのある患者に投与することを含む。
【０２２７】
こうした方法は、患者に、プロテアソーム阻害剤、自食作用阻害剤、リソソーム阻害剤、ＥＲからゴルギへのタンパク質輸送の阻害剤、Ｈｓｐ９０シャペロン阻害剤、熱ショック応答活性剤、グリコシダーゼ阻害剤、及びヒストン脱アセチル化酵素阻害剤からなる群より選択された少なくとも１種の付加的薬剤を投与することをさらに含むことができ、ここで、オプシン結合性化合物と付加的化合物は、患者を治療するのに十分な量で、同時に又は相互に１４日以内に投与される。
【０２２８】
ここでも同様に、患者はタンパク質の折り畳みを侵す変異を有してよく、その変異は、例えば、オプシンタンパク質におけるミスフォールディングを引き起こすＰ２３Ｈ変異のような本願に記載の変異のいずれかであってよい。別の態様において、患者はオプシンタンパク質の誤局在化に関連する眼疾患を有する。誤局在化したオプシンは、光受容体細胞（例えば、桿体又は錐体細胞）の膜の中に入り込むことができない。一般に、局在化におけるこの欠陥は、患者の眼細胞に存在するオプシンの一部にのみ影響すると考えられる。
【０２２９】
本発明の方法の特定の例において、オプシン結合性化合物と付加的化合物は、相互に１０日以内、より好ましくは相互に５日以内、さらに好ましくは相互に２４時間以内、最も好ましくは同時に投与される。１つの例において、オプシン結合性化合物と付加的化合物は、眼に直接投与される。こうした投与は、眼球内であることができる。別の例において、オプシン結合性化合物と付加的化合物は、それぞれ長期間の放出を与える組成物の中に含めることができ、例えば、その組成物が、ミクロスフェア、ナノスフェア、又はナノエマルジョンの一部である。１つの例において、その組成物は、長期間の放出をもたらす薬剤搬送デバイスによって投与される。また、こうした方法は、本発明の薬剤とともにビタミンＡサプリメントを投与することもできる。
【０２３０】
上述のように、本発明の方法に有用なオプシン結合性薬剤は、湿性又は乾性の黄斑変性症、網膜色素変性、網膜又は黄斑ジストロフィー、スタルガルト病、ソルスビージストロフィー、常染色優性ドルーゼ、ベストジストロフィー、黄斑ジストロフィーが関わるペリフェリン変異、優位型スタルガルト病、ノースカロライナ黄斑ジストロフィー、光毒性（例えば、網膜手術による）、網膜色素変性症、又は他の誤って折り畳まれたもしくは誤局在化したオプシンタンパク質の発現に関連する眼疾患に関係する症状を治療又は予防するために、単独又は１種もしくはそれ以上の付加的化合物と組み合わせた使用に適用可能である。１つの態様において、本発明のオプシン結合性化合物（例えば、オプシンに共有結合しないレチノイド系又は非レチノイド系）は、こうした症状を有する又は発症する恐れがあると特定された患者に投与される。所望により、オプシン結合性化合物は、別の治療薬とともに投与される。もう１つの態様において、本発明の非レチノイド系のオプシン結合性化合物は、合成レチノイド（例えば、米国特許公開第２００４−０２４２７０４に開示）及び随意の別な活性化合物（例えば、本願に記載）と組み合わせて使用される。さらにもう１つの例示の態様において、オプシン結合性化合物は、プロテアソーム阻害剤のＭＧ１３２、自食作用阻害剤の３−メチルアデニン、塩化アンモニウムのようなリソソーム阻害剤、ＥＲ−ゴルギ輸送阻害剤のブレフェルジンＡ、Ｈｓｐ９０シャペロン阻害剤のゲルダナマイシン、熱ショック応答活性剤のセタストロール、グリコシダーゼ阻害剤、及び／又はヒストン脱アセチル化酵素阻害剤のスクリプトエイド、又は１１−シスレチナールに作用してロドプシンの生成を可能にする生化学的機能構造の変異Ｐ２３Ｈオプシンタンパク質を安定化させることができる別な薬剤と組み合わせて投与される。
【０２３１】
特定の態様において、オプシン結合性化合物は、約１０００ダルトン未満、８００未満、６００未満、５００未満、４００未満、又は約３００ダルトン未満の分子量を有する非高分子（例えば、本発明の方法での使用について本願に開示のような小分子）の化合物である。ある態様において、本発明の化合物は、未処理の対照の細胞又はタンパク質に比較し、安定に折り畳まれた及び／又は複雑な変異タンパク質の量を（例えば、細胞から又は細胞中）、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、５０％、７５％、又は１００％にわたって増加する。
【０２３２】
−プロテアソーム阻害剤−
２６Ｓプロテアソームは、ユビキチン化タンパク質を短鎖ペプチドに切断する多触媒プロテアーゼである。ＭＧ−１３２は、使用し得るプロテアソーム阻害剤の１つである。ＭＧ−１３２は、光毒性及び他の視覚サイクル生成物の蓄積に関係する眼疾患（例えば、オールトランスレチナール、Ａ２Ｅ、リポフスチン）、タンパク質凝集、又はタンパク質ミスフォールディングの治療に特に有用である。本発明の方法において併用されるその他のプロテアソーム阻害剤には、ラクトシスチン（ＬＣ）、クラスト−ラクトシスチン−ベータ−ラクトン、ＰＳＩ（Ｎ−カルボベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ−Ｌｅｕ−ＣＨＯ）、ＭＧ−１３２（Ｎ−カルボベンゾイル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＣＨＯ）、ＭＧ−１１５（Ｎ−カルボベンゾイル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｎｖａ−ＣＨＯ）、ＭＧ−１０１（Ｎ−Ａｃｅｔｙｌ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｎｏｒＬｅｕ−ＣＨＯ）、ＡＬＬＭ（Ｎ-Ａｃｅｔｙｌ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＣＨＯ）、Ｎ−カルボベンゾイル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｉｅｕ−ＣＨＯ、Ｎ−カルボベンゾイル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＣＨＯ、Ｎ−カルボベンゾイル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨＯ、並びにこれらの塩及び類似体が挙げられる。その他のプロテアソーム阻害剤及び用途は、米国特許第６４９２３３３号に記載されている。
【０２３３】
−自食作用阻害剤−
自食作用は、細胞質における細胞成分の分解についての進化的保存メカニズムであり、飢餓細胞における細胞生存メカニズムとして有用である。自食作用の際、細胞質片が細胞膜に包まれ、最終的にリソソームと融合する自己貪食空胞を形成し、内容物が分解される。自食作用阻害剤は、本発明のオプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物と併用することができる。本発明の方法において併用される自食作用阻害剤には、限定されるものではないが、３−メチルアデニン、３−メチルアデノシン、アデノシン、オカダ酸、Ｎ６−メルカプトプリンリボシド（Ｎ６−ＭＰＲ）、アミノチオール化アデノシン類似体、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキシアミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、バフィロマイシンＡ１、並びにこれらの塩及び類似体が挙げられる。
【０２３４】
−リソソーム阻害剤−
リソソームは、細胞タンパク質分解の主要な箇所である。受容体が介在する飲食作用又は飲作用による細胞侵入タンパク質の分解、及び原形質膜タンパク質の分解は、リソソームで起きる。塩化アンモニウム、ロイペプチン、トランス−エポキシサクシニル−Ｌ−ロイシルアミド−（４−グアニジノ）ブタン、Ｌ−メチオニンメチルエステル、メチルアミン、クロロキノン、並びにこれらの塩及び類似体などのリソソーム阻害剤が、本発明のオプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物と組み合わせて使用される。
【０２３５】
−ＨＳＰ９０シャペロン阻害剤−
熱ショックタンパク９０（Ｈｓｐ９０）は、細胞のシグナリング、増殖、及び生存に関連するタンパク質のシャペロニングに応答し、多くのタンパク質の構造的安定性と機能にとって極めて重要である。ＨＳＰ−９０阻害剤は、本発明の方法において、オプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物と組み合わせて使用される。ＨＳＰ−９０阻害剤には、Ｈｓｐ９０にとりわけ結合し、その機能を変化させ、基質タンパク質のタンパク質分解を促進するゲルダナマイシンと１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）が挙げられる。その他のＨＳＰ−９０阻害剤には、限定されるものではないが、ラディシコール、ノボビオシン、及びＨｓｐ９０のＡＴＰ／ＡＤＰポケットに結合する任意のＨｓｐ９０阻害剤が挙げられる。
【０２３６】
−熱ショック応答活性剤−
セラストロール、キノンメチドトリテルペンは、ヒトの熱ショック応答を活性化する。本発明の方法におけるオプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物と組み合わせて、セラストロール又は他の熱ショック応答活性剤は、ＰＣＤの治療に有用である。熱ショック応答活性剤には、限定されるものではないが、セラストロール、セラストロールメチルエステル、ジヒドロセラストロールジアセテート、セラストロールブチルエステル、ジヒドロセラストロール、及びこれらの塩又は類似体が挙げられる。
【０２３７】
−ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤−
遺伝子発現の規制には、動的なアセチル化と脱アセチル化によるヒストンの翻訳後修飾などのいくつかのメカニズムが介在する。可逆的なアセチル化と脱アセチル化のプロセスに応答する酵素は、それぞれヒストン・アセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）である。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤には、スクリプトエイド、ＡＰＨＡ化合物８、アピシジン、酪酸ナトリウム、（−）−デプデシン、サーチノール、トリクロスタチンＡ、及びこれらの塩又は類似体が挙げられる。こうした阻害剤は、本願で開示の方法における本発明の化合物と併用することができる。
【０２３８】
−グリコシダーゼ阻害剤−
グリコシダーゼ阻害剤は、本発明のオプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物と組み合わせて使用されると、本発明の方法に有用な一群の化合物である。カスタノスペルミン、植物群から分離されるポリヒドロキシアルカロイドは、酵素のグリコシド加水分解を阻害する。カスタノスペルミンとその誘導体は、光毒性、又はＲＰのような眼のタンパク質構造疾病の治療に特に有用である。また、本発明の方法に有用なグリコシダーゼ阻害剤は、オーストラリン塩酸塩、６−アセトアミド−デオキシ−６−デオキシ−カスタノスペルミン（ヘキソスアミン酵素の強力な阻害剤）、デオキシフコノジリマイシン塩酸塩（ＤＦＪ７）、デオキシノジリマイシン（ＤＮＪ）（グリコシダーゼＩ・ＩＩを阻害する）、デオキシガラクトノジリマイシン塩酸塩（ＤＧＪ）（α−Ｄ−ガラクトシダーゼを阻害する）、デオキシマンノジリマイシン塩酸塩（ＤＭ１）、２Ｒ，５Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシピロリジン（ＤＭＤＰ）（２，５−ジデオキシ−２，５−イミノ−Ｄ−マンニトールとしても知られる）、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−マンニトール塩酸塩、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシアゼパン塩酸塩（ｂ−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼを阻害する）、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−キシリトール（β−グリコシダーゼを阻害する）、及びキフネンシン（マンノシダーゼ１の阻害剤）である。また、オプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物と組み合わせて有用なものは、Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＥＤＮＪ）、Ｎ−ノニルＤＮＪ（ＮＤＮＤ）、Ｎ−ヘキシルＤＮＪ（Ｉ５ＴＤＮＪ）、Ｎ−メチルデオキシノジリマイシン（ＭＤＮＪ）、及び当該技術で公知のその他のグリコシダーゼ阻害剤である。グリコシダーゼ阻害剤類は、例えば、インダストリアル・リサーチ・リミティッド（ウェリントン、ニュージーランド州）から市販されていり、それらの使用方法は、例えば、米国特許第４８９４３８８号、同５０４３２７３号、同５１０３００８号、同５８４４１０２号、及び同６８３１１７６号、並びに米国特許公開第２００２−０００６９０９号に記載されている。
【０２３９】
−薬学的組成物−
本発明は、薬学的に許容される担体とともにある化合物を含む医薬品であって、その化合物が、１１−シスレチナールから形成されるオールトランスレチナールその他の生成物のような視覚サイクル生成物の阻害を提供することを特徴とする。こうした医薬品は、治療と予防の双方の用途を有する。１つの態様において、本医薬組成物は、オプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物（例えば、実施例１の方法を用いて特定される化合物）又はその薬学的に許容される塩を含み、所望により、プロテアソーム阻害剤、自食作用阻害剤、リソソーム阻害剤、ＥＲからゴルギへのタンパク質輸送の阻害剤、Ｈｓｐ９０シャペロン阻害剤、熱ショック応答活性剤、グリコシダーゼ阻害剤、又はヒストン脱アセチル化酵素阻害である少なくとも１種の付加的化合物が組み合わされる。オプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物は、好ましくは、天然又は合成のレチノイドではない。オプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物と付加的化合物は、一緒に又は別個に処方される。本発明の化合物は、医薬組成物の一部として投与してもよい。非経口組成物は、無菌であって、患者の投与に適する単位の重量又は体積で、オプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物の治療的有効量を含むべきである。本発明の組成物又は組み合わせは、各々の化合物が個々の投与量で存在するパック医薬品の一部であることもできる。
【０２４０】
用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、又はその他の問題や面倒な事態なしにヒトや動物の組織と接触させる使用に適して妥当な利益／危険の比に則した、本発明の化合物、その化合物を含む組成物、及び／又は投薬形態を示す。
【０２４１】
予防又は治療上の投与に使用される本発明の非経口医薬組成物は、除菌されるべきである。除菌は、除菌濾過膜を通した濾過（例えば、０．２μｍの膜）、又はその他の当業者に公知の任意の手段によって達成することができる。治療上のオプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物の組成物は、一般に、滅菌した使用箇所を有する容器、例えば、皮下注射針によって穿孔可能なストッパーを有する静脈注射用溶液のバッグ又は小ビンに入れられる。本組成物は、通常、ユニット又は多数用量の容器、例えば、シールしたアンプル又は小ビンの中に、水溶液又は再構成用凍結乾燥製剤として貯蔵される。本組成物は、所望により、薬学的に許容される賦形剤と混合することができる。
【０２４２】
また、本医薬組成物の成分は、本発明の分子と、望まれる薬学的効能を実質的に損なう相互作用がない仕方で、互いに混合することができる。
【０２４３】
本発明の化合物は、薬学的に許容される賦形剤の中に含有させることができる。賦形剤は、好ましくは、等張性と化学的安定性を高める物質などの少量の添加物を含む。こうした物質は、採用される用量と濃度で被投与者に非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、及びその他の有機酸又はその塩のような緩衝剤；並びに、トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン（ＴＲＩＳ）、重炭酸塩、炭酸塩、及びその他の有機塩基とその塩；アスコルビン酸のような酸化防止剤；低分子量（例えば、約１０残基未満）のポリペプチド、例えば、ポリアルギニン、ポリリジン、ポリグルタミン酸塩、及びポリアスパラギン酸塩；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ヒスチジン、リジン、又はアルギニンのようなアミノ酸；単糖類、二糖類、及びその他のセルロース含有炭水化物又はその誘導体、グルコース、マンノース、サッカロース、デキシトリン、又は硫酸化した炭水化物誘導体、例えば、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、又は硫酸デキストラン；多価金属イオン、例えば、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、及びマンガンイオンなどの二価金属イオン；エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤；マンニトール又はソルビトールのような糖アルコール；ナトリウムやアンモニウムのような対イオン；及び／又はポリソルベート又はポリオキサマーのようなノニオン系界面活性剤が挙げられる。その他の添加剤として、抗菌剤、不活性ガス・流体、栄養補給剤（即ち、リンガーデキストロース）、電解質補給剤が挙げられ、これらは通常の量で存在することができる。
【０２４４】
上述のように、本組成物は、有効な量で投与することができる。有効な量は、投与の仕方、治療される特定の条件、及び望まれる結果によって決まると考えられる。また、症状の段階、患者の年齢と物理的状態、併用両方の性質、及び場合により、開業医によく知られる同様な因子にも依存することがある。治療への適用のためには、医療的に望ましい結果を得るのに十分な量である。
【０２４５】
外科手術などによる光毒性を患う又はその発症の恐れのある対象者に関し、有効量は、１１−シスレチナール、リポフスチン、又はＡ２Ｅのような視覚サイクル生成物の生成と蓄積の速度と範囲を抑えると同時に、過度のロドプシン活性による光細胞アポトーシスを防止するのに十分な量である。ここで、本発明の化合物は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから１日あたり約１０００ｍｇ／ｋｇまでと考えられる。約５０〜約２０００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量が適切であると予想される。静脈内投与などのある投与形態では、比較的少ない用量となると考えられる。対象者における応答が、最初に与えられた用量では不十分な場合、より多い用量（あるいは、いろいろなより局部的な搬送ルートによる効果的なより多い用量）が、患者の耐容性が許容する範囲で採用されることができる。本発明の組成物の適切な体系的レベルを達成するため、１日あたり複数回の用量が考慮される。
【０２４６】
種々の投与ルートが利用可能である。本発明の方法は、一般的に言えば、医学的に許容される任意の投与形態を用いて行うことができ、この投与形態は、臨床的に受け入れられない悪影響を引き起さない活性化合物の有効レベルを生み出す任意の形態を意味する。１つの態様において、本発明の組成物は、眼球内に投与される。別の形態の投与には、経口、直腸、局所、口内、膣内、脳槽内、脳室内、気管内、鼻、経皮、インプラントの中又は上、又は非経口ルートが挙げられる。本発明の化合物を含む組成物は、硝子体内の体液のような生理液に添加することができる。ＣＮＳ投与に関し、手術又は注射による破壊、ＣＮＳ血管系内皮細胞間の接着を一時的に開ける薬剤、細胞を通る転位置を促進する化合物など、血液脳関門を越える治療移送を促進するため、種々の技術が利用可能である。患者と投与スケジュールの便利性から、予防的治療には経口投与が好ましい。
【０２４７】
本発明の医薬組成物は、投与により対象者に悪影響を引き起こさなければ、所望により、血漿タンパク質、プロテアーゼ、及び他の生物由来物質の１種又はそれ以上の付加的タンパク質をさらに含有することができる。適切なタンパク質又は生物由来物質は、当業者に公知で利用可能な精製法によってヒト又は哺乳類の血漿から得ることができ、例えば、標準的組換えＤＮＡ技術によって導入されたヒト又は哺乳類の血漿タンパク質を発現する遺伝子を含む遺伝子組み換え型組織の培養物、ウイルス、酵母、バクテリア等の上清、抽出物、溶解物から、あるいは、標準的トランスジェニック技術によって導入されたヒト血漿タンパク質を発現する遺伝子を含む流体（例えば、血液、乳液、リンパ液、尿等）又は遺伝子導入動物から得ることができる。
【０２４８】
本発明の医薬組成物は、製剤のｐＨが約５．０〜約８．０の範囲の生理的ｐＨ（例えば、６．０、６．５、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．８）を示すように、ｐＨを所定レベルに維持する１種又はそれ以上のｐＨ緩衝化合物を含むことができる。水系の液体製剤に使用されるｐＨ緩衝化合物は、アミノ酸又はアミノ酸混合物、例えば、ヒスチジン又はアミノ酸混合物のヒスチジンとグリシンであることができる。あるいは、ｐＨ緩衝化合物は、好ましくは、製剤のｐＨを約５．０〜約８．０のような所定レベルに維持し、カルシウムイオンをキレート化しない薬剤である。こうしたｐＨ緩衝化合物の代表的な例には、限定されるものではないが、イミダゾールイオンやアセテートイオンが挙げられる。ｐＨ緩衝化合物は、製剤ｐＨを所定レベルに維持するのに適する任意の量で存在することができる。
【０２４９】
また、本発明の医薬組成物は、１種又はそれ以上の浸透圧調整剤、即ち、製剤の浸透圧特性（例えば、緊張力緊張力、オスモル濃度、及び／又は浸透圧）を非投与者個人の血液流と血液細胞に受け入れられるレベルに調整する化合物を含むことができる。浸透圧調整剤は、カルシウムイオンをキレート化しない薬剤であることができる。浸透圧調整剤は、製剤の浸透圧特性を調整する当業者に知られる又は入手可能な任意の化合物であることができる。当業者は、本発明の製剤に使用される所与の浸透圧調整剤の安定性を実験的に決めることができる。適切なタイプの浸透圧調整剤の代表的な例には、限定されるものではないが、塩化ナトリウムや酢酸ナトリウムのような塩；サッカロース、ブドウ糖、及びマンニトールのような糖類；グリシンのようなアミノ酸；これらの薬剤及び／又は薬剤種の１種又はそれ以上の混合物が挙げられる。浸透圧調整剤は、製剤の浸透圧特性を調整するのに十分な任意の濃度で存在することができる。
【０２５０】
本発明のオプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物を含む組成物は、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、及び／又はマンガンイオンなどの多価金属イオンを含むことができる。組成物の安定化を助長し、被投与者に悪影響を及ぼさない任意の多価金属イオンを使用することができる。当業者は、これらの２つの基準に基づき、公知の金属イオンの原料から、適切な金属イオンを実験的に決定し、無機塩や有機塩を含めることができる。
【０２５１】
本発明の医薬組成物は、非水系液体の製剤であることもできる。含められる活性剤に安定性を与えるならば、任意の適切な非水系液体を採用することができる。好ましくは、非水系液体は親水性の液体である。適切な非水系液体の代表的な例には、グリセロール；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ポリジメチルシロキサン（ＰＭＳ）；エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２００、ＰＥＧ３００、及びＰＥＧ４００のようなエチレングリコール類；及びジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）４２５、ＰＰＧ７２５、ＰＰＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、及びＰＥＧ４０００のようなプロピレングリコール類が挙げられる。
【０２５２】
また、本発明の医薬組成物は、水系／非水系の液体製剤を混合されることもできる。混合する水系／非水系の液体製剤が、含められる化合物に安定性を与えるならば、上述のような任意の適切な非水系液体製剤を、上述のような任意の適切な水系液体製剤とともに使用することができる。好ましくは、こうした製剤の非水系液体は親水性液体である。適切な非水系液体の代表的な例には、グリセロール、ＤＭＳＯ；ＥＭＳ；ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、及びＰＥＧ４００のようなエチレングリコール類；並びにＰＰＧ４２５、ＰＰＧ７２５、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、及びＰＥＧ４０００のようなプロピレングリコール類が挙げられる。適切な安定した製剤は、凍結又は非凍結の液体状態での活性剤の貯蔵を可能にすることができる。安定した液体の製剤は、少なくとも−７０℃の温度で貯蔵することができるが、組成物の特性に応じて、０℃以上、又は約０℃〜約４２℃のより高い温度で貯蔵することもできる。当業者は一般に認識しているが、タンパク質とポリペプチドは、ｐＨや温度の変化、及び治療効能に影響し得るその他の非常に多数の因子変化に敏感である。
【０２５３】
特定の態様において、肺エアロゾルによる望ましい投与ルートが可能である。ポリペプチド類を含有するエアロゾル搬送システムの調製技術は、当業者によく知られている。一般に、こうしたシステムは、パラトープ結合能力のような抗体の生物学的特性を有意に損なわない成分を使用すべきである（例えば、シアラとキュティ著、「エアロゾル」、レミントンの薬学１８版、１９９０年、１６９４〜１７１２頁；参照して取り入れられる）。当業者は、過度の実験に頼ることなく、ポリペプチドのエアロゾルを製造するための種々のパラメータと条件を容易に修正することができる。
【０２５４】
別の搬送システムには、持続放出型、遅延放出型、又は徐放型の搬送システムが挙げられる。こうしたシステムは、本発明の組成物の反復投与を回避することができ、被投与者と医者の便宜を高めることができる。多くの型式の放出搬送システムが利用可能であり、当業者に知られている。それらには、ポリマーを基本にしたシステムが挙げられ、例えば、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号、欧州特許第５８４８１号）、ポリ（ラクチド−グリコリド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、例えば、ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許第１３３９８８号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタミン酸塩のコポリマー（シドマンＫＲ等著、バイオポリマー２２、５４７〜５５６頁）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、又はエチレンビニルアセテート（ランガー等著、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：２６７−２７７；ランガー著、Ｂ．Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８−１０５）、及びポリ無水物などのポリマーである。
【０２５５】
別の例の持続放出型組成物には、フィルムやマイクロカプセルなどの付形物の形態の半透過性ポリマーマトリックスが挙げられる。また、搬送システムには、非ポリマー系システムが挙げられ、コレステロール、コレステロールエステル、及び脂肪酸などのステロール類又はモノ−、ジー、トリ−グリセリドなどの中性脂肪を含む脂質類；生物学的に誘導された生物吸収性ヒドロゲル（即ち、キチンヒドロゲル又はキトサンヒドロゲル）などのヒドロゲル放出システム；シラスティックシステム；ペプチドベースのシステム；ワックスコーティング；通常のバインダーと賦形剤を用いた圧縮錠剤、部分充填インプラントなど非ポリマー系である。特定の例には、限定されるものではないが、（ａ）米国特許第４４５２７７５号、同４６６７０１４号、同４７４８０３４号、及び同５２３９６６０号に記載のような薬剤がマトリックス中にある形態で含められたエアロゾル的システム、及び（ｂ）米国特許第３８３２２５３号や同３８５４４８０号に記載のような、コントロールされた速度でポリマーから活性成分が浸透する分散的システムが挙げられる。
【０２５６】
本発明の方法と組成物に使用可能な別なタイプの搬送システムは、コロイド分散システムである。コロイド分散システムには、水中油型のエマルジョン、ミセル、混合ミセル、又はリポソームを含む脂質ベースのシステムが挙げられる。リポソームは、人工の膜容器であり、インビボ又はインビトロの搬送ベクトルとして有用である。０．２〜４．０μｍのサイズ範囲の大きめの単層容器（ＬＵＶ）は、水系内部に大きめのマクロ分子を封入し、生物学的に活性な形態で細胞を搬送することができる（Ｆｒａｌｅｙ，Ｒ．、Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ，Ｄ．著、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．６：７７−８０）。
【０２５７】
リポソームは、モノクローナル抗体、糖、糖脂質、又はタンパク質などの特定のリガンドにリポソームをカップリングさせることによって、特定の組織を標的にさせることができる。リポソームは、例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（登録商標）やＬＩＰＯＦＥＣＴＡＣＥ（登録商標）としてギブコＢＲＬから市販されており、これらは、Ｎ−［１−（２，３−ジオレイルオキシ）−プロピル］−-Ｎ，Ｎ，Ｎ−塩化トリメチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）や臭化ジメチルジオクタデシルアンモニウム（ＤＤＡＢ）のようなカチオン系脂質から形成される。リポソームの製造方法は、当該技術分野でよく知られており、例えば、ＤＥ３２１８１２１；エプステイン等著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）８２：３６８８−３６９２（１９８５）；Ｋ．Ｈｗａｎｇ等著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ，Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７７：４０３０−４０３４（１９８０）；ＥＰ５２３２２；ＥＰ３６６７６；ＥＰ８８０４６；ＥＰ１４３９４９；ＥＰ１４２６４１；日本特許出願８３−１１８００８；米国特許第４４８５０４５号と同４５４４５４５号；及びＥＰ１０２３２４などの多くの刊行物に記載されている。また、リポソームは、「グレゴリアジス．Ｇ著、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３：２３５−２４１」に総説されている。
【０２５８】
別なタイプの媒体は、哺乳類の被投与対象に移植するのに適する生物適合性の微粒子又はインプラントである。この方法において有用な生体内分解性インプラントの例は、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ／０３３０７（公開はＷＯ９５／２４９２９、発明の名称：ポリマーの遺伝子搬送システム）に記載されている。ＰＣＴ／ＵＳ／０３０７は、適切なプロモータの支配下で外来遺伝子と接触するための生物適合性、好ましくは、生物分解性のポリマーマトリックスを記載している。このポリマーマトリックスは、外来遺伝子又は被投与の遺伝子生成物の持続放出を達成するために使用することができる。
【０２５９】
ポリマーマトリックスは、好ましくは、ミクロスフェア（薬剤が固体ポリマーマトリックスの全体に分散）又はマイクロカプセル（薬剤が高分子シェルの芯に保存）のような微粒子の形態である。上記の薬剤含有ポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第５０７５１０９に記載されている。薬剤を含有する別な形態のポリマーマトリックスには、フィルム、コーティング、ゲル、インプラント、及びステントが挙げられる。ポリマーマトリックスのデバイスのサイズと組成は、マトリックスが導入される組織の好適な放出動力学をもたらすように選択される。また、ポリマーマトリックスのサイズは、使用される搬送方法にしたがって選択される。好ましくは、エアロゾルのルートが使用される場合、ポリマーマトリックス組成物が、界面活性剤の媒体に包囲される。ポリマーマトリックス組成物は、双方の望ましい分解速度を有するように選択され、かつ移動の有効性をさらに高めるように生体接着の材料から形成されることができる。また、マトリックス組成物は、分解するのではなく、長期間によって拡散により遊離するように選択することもできる。また、搬送システムは、局部てきな部位特異搬送に適する生物適合性ミクロスフェアからなることもできる。こうしたミクロスフェアは、チッカリング．Ｄ．Ｂ等著、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｔ．Ｂｉｏｅｎｇ，５２：９６−１０１；マチオウィッツ．Ｂ．等著、ネイチャー３８６：４１０−４１４；に記載されている。
【０２６０】
非生物分解性と生物分解性の双方のポリマーマトリックスを、本発明の組成物を非投与対象に搬送するのに使用することができる。こうしたポリマーは、天然又は合成のポリマーであることができる。ポリマーは、放出が望まれる時間の長さに基づいて選択され、一般に、数時間から１年又はそれ以上の程度である。典型的に、数時間と３〜１２箇月の間にわたる期間の放出が最も望ましい。ポリマーは、所望により、水中でその重量の約９０％にも及ぶ吸収が可能なヒドロゲルの形態であり、さらに多価イオン又は他のポリマーと随意に架橋される。
【０２６１】
生物分解性搬送システムを形成するのに使用可能な合成ポリマーの例には、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリビニルピロリドン、ポリグリコロイド、ポリシロキサン、ポリウレタン及びこれらのコポリマー、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシエチルセルロース、三酢酸セルロース、硫酸セルロースナトリウム塩、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、ポリスチレン、ポリ（ビニルピロリドン）、乳酸とグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（ブチン酸）、ポリ（バレリアン酸）、及びポリ（ラクチド−コカプロラクトン）、並びに、アルギン酸塩やデキストランとセルロース、コラーゲン、これらの化学的誘導体（置換基、化学基の付加、例えば、アルキル、アルキレン、水酸化、酸化、及び当業者によって一般的に行われる改質）を含む他の多糖類のような天然ポリマー、アルブミンその他の親水性タンパク質、ゼインその他のポリアミン類と疎水性タンパク質、これらのコポリマーと混合物が挙げられる。一般に、これらの物質は、インビボにおける酵素加水分解又は水との接触、又は表面もしくは全体のエロージョンによって分解する。
【０２６２】
−眼に搬送する方法−
本発明の組成物は、光毒性、とりわけ眼の外科手術に関係する光毒性のような眼の疾患又は症状の治療に特に適する。
【０２６３】
１つのアプローチにおいて、本発明の組成物は、眼のガラス質に直接移植するのに適する眼系デバイスを通して投与される。本発明の組成物は、例えば、米国特許第５６７２６５９号や同５５９５７６０号に記載の持続放出組成物として提供することができる。こうしたデバイスは、有害な局所的又は全身的副作用なしに、眼を治療するための種々の組成物の持続した制御された放出を提供することが見出されている。眼に搬送する本方法の目的は、インプラントの持続を長くする目的で、サイズを最小限にしながら、眼球内デバイス又はインプラントに含められる薬剤の量を最大限にすることである。例えば、米国特許第５３７８４７５号、同６３７５９７２号、及び同６７５６０５８号、並びに、米国特許公開第２００５−００９６２９０号及び同２００５−０１２６９４４８号を参照されたい。こうしたインプラントは、生物分解性及び／又は生物適合性インプラント、又は非生物分解性インプラントであることができる。
【０２６４】
生物分解性の眼球インプラントは、例えば、米国特許公開第２００５−００４８０９９号に記載されている。インプラントは、活性薬剤に対して透過性又は不透過性であることができ、眼房の前部又は後部などの眼房内に挿入することができ、あるいは、強膜、経脈絡膜スペース、又はガラス質外側の無血管新生化領域に移植することができる。さらには、本発明の組成物の貯蔵所として作用するコンタクトレンズを、薬剤搬送のために使用することもできる。
【０２６５】
好ましい態様において、インプラントは、眼球内スペースや眼黄斑などの所望の治療箇所への薬剤の経膜拡散を可能にするように、強膜のような血管のない領域に配置することができる。また、経膜拡散の箇所は、好ましくは、黄斑の近くである。本発明の組成物を搬送するためのインプラントの例には、限定されるものではないが、米国特許第３４１６５３０号、同３８２８７７７号、同４０１４３３５号、同４３００５５７号、同４３２７７２５号、同４８５３２２４号、同４９４６４５０号、同４９９７６５２号、同５１４７６４７号、同１６４１８８号、同５１７８６３５号、同５３００１１４号、同５３２２６９１号、同５４０３９０１号、同５４４３５０５号、同５４６６４６６号、同５４７６５１１号、同５５１６５２２号、同５６３２９８４号、同５６７９６６６号、同５７１０１６５号、同５７２５４９３号、同５７４３２７４号、同５７６６２４２号、同５７６６６１９号、同５７７０５９２号、同５７７３０１９号、同５８２４０７２号、同５８２４０７３号、同５８３０１７３号、同５８３６９３５号、同５８６９０７９号、同５９０２５９８号、同５９０４１４４号、同５９１６５８４号、同６００１３８６号、同６０７４６６１号、同６１１０４８５号、同６１２６６８７号、同６１４６．３６６号、同６２５１０９０号、同６２９９８９５号、並びにＷＯ０１／３０３２３及びＷＯ０１／２８４７４に記載のデバイスが挙げられ、これらはいずれも参照して取り入れられる。
【０２６６】
例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
持続放出薬剤搬送システムであって、所望の局部又は全身の生理的又は薬理的効果を得る有効量の薬剤を入れた内側リザーバー、薬剤の通過に対して不透過性であり、第１端部と第２端部を有し、内側リザーバーの少なくとも一部を覆い、自重を支持可能なサイズと材料で形成された内側チューブ、内側チューブの第１端部に配置され、内側チューブの第１端部を通ってリザーバーの外に出る薬剤の通過を防止する不透過性膜、及び内側チューブの第２端部に配置され、内側チューブの第２端部を通ってリザーバーの外に出る薬剤の拡散を可能にする透過性膜、を含んでなる持続放出薬剤搬送システム；
本発明の化合物を眼のセグメントに投与する方法であって、眼のガラス質に本発明の化合物を搬送する持続放出デバイス又は眼のセグメントに本発明の化合物を投与するための移植可能な持続放出デバイスをインプラントする工程を含む方法；
持続放出薬剤搬送デバイスであって、ａ）診断効果を得るのに有効な又は所望の局部又は全身の生理的又は薬理的効果を得るのに有効な少なくとも１種の第１薬剤の治療的有効量を含む薬物コア、ｂ）薬物コアを入れる内部区画を包囲・画定して薬剤の通過に基本的に不透過性である少なくとも１つの単位カップであって、その開口上端の少なくともある部分の周りに少なくとも１つの凹溝を有する開口上端を備えた単位カップ、ｃ）薬剤の通過に透過性である透過性プラグであって、単位カップの開口上端に配置され、その溝は、透過性プラグと相互作用して適所に保持し、開口上端を閉じ、透過性プラグを通って単位カップの開口上端の外の薬物コアの外に薬剤が通過するのを可能にする透過性プラグ、及びｄ）診断効果を得るのに有効な又は所望の局部又は全身の生理的又は薬理的効果を得るのに有効な少なくとも１種の第２薬剤、を含んでなる持続放出薬剤搬送デバイス；
又は、所望の溶解性とポリマーコーティング層を有する薬剤の有効量を含む内側コアを含んでなり、ポリマーコーティング層が内側コアを完全に覆う、持続放出薬剤搬送デバイス。
【０２６７】
眼に搬送する別なアプローチは、リポソームを使用して、本発明の化合物を眼、好ましくは、網膜色素上皮細胞及び／又はブルッフ膜を標的にする。例えば、上記の仕方で本化合物をリポソームと複合し、この化合物とリポソームの複合物を、所望の眼組織又は細胞に本化合物を導く静脈注射を用い、光毒性のような眼疾患を有する患者に注射する。また、網膜色素上皮細胞又はブルッフ膜の近くにこのリポソーム複合物を直接注射することは、複合物の標的化にいくつかの形態の眼ＰＣＤを与えることもできる。特定の態様において、本化合物は、眼球内の徐放によって投与される（ＶＩＴＲＡＳＥＲＴ又はＥＮＶＩＳＩＯＮ）。特定の態様において、本化合物は、後部、後部テノン嚢内注射によって送達される。もう１つの特定の態様において、本発明の組成物を含むマイクロエマルジョン粒子が、眼組織に送達され、ブルッフ膜、網膜色素上皮細胞、又は両方から脂質を取り上げる。
【０２６８】
ナノ粒子は、血中半減期を長くすることによってカプセル化薬物の効能を改良することが実証されているコロイド状担体系である。ポリアルキルシアノアクリレート（ＰＡＣＡ）ナノ粒子は、臨床開発におけるポリマーのコロイド状薬物搬送システムであり、ステラ等著、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２０００、８９：頁１４５２〜１４６４；ブリガー等著、Ｔｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００１、２１４：頁３７〜４２；カルボ等著、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，２００１、１８：頁１１５７〜１１６６；及び、リー等著、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２００１、２４：頁６６２〜６６５、に記載されている。ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）とポリ（乳酸−グリコリド共重合体）（ＰＬＧＡ）のコポリマーなどの生物分解性ポリ水酸基酸は、生物医学用途で広範囲に使用されており、特定の臨床的応用について、ＦＤＡの承認を得ている。また、ＰＥＧ−ＰＬＧＡナノ粒子は、（１）カプセル化される薬剤が、全担体系の妥当に高い重量分率（装填率）を有する、（２）カプセル化プロセスの第１工程で使用される薬剤の量が、妥当に高いレベルで最終的担体に取り入れられる（封入効率）、（３）担体が、凝集することなく凍結乾燥されて再構成される性能を有する、（４）担体が生物分解性である、（５）担体系のサイズが小さい、及び（６）担体が粒子の残留性を高める、などの多くの担体としての特徴を有する。
【０２６９】
ナノ粒子は、当該技術で公知の実質的に任意の生物分解性シェルを用いて合成される。１つの態様において、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）又はポリ（乳酸−グリコリド共重合体）（ＰＬＧＡ）のようなポリマーが使用される。こうしたポリマーは、生物適合性で生物分解性であり、ナノ粒子の光化学的効果や循環寿命を望ましく高める改質の影響を受けやすい。１つの態様において、ポリマーは、粒子の負電荷を増加させて負帯電の核酸アプタマーとの相互作用を制限する末端カルボン酸基（ＣＯＯＨ）で改質される。また、流動する粒子の半減期と安定性をやはり高めるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）でナノ粒子を改質することもできる。あるいは、アミン改質アプターに共有結合させるため、ＣＯＯＨ基をＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）に変化させる。
【０２７０】
本発明の組成物と方法に有用な生物適合性ポリマーには、限定されるものではないが、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリグリコロイド、ポリシロキサン、ポリウレタン及びこれらのコポリマー、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシエチルセルロース、三酢酸セルロース、硫酸セルロースナトリウム塩、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ無水物、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、キトサン、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、及びこれらの任意の組み合わせが挙げられる。好ましい態様において、本発明のナノ粒子はＰＥＧ−ＰＬＧＡポリマーを含む。
【０２７１】
本発明の組成物は、局所に送達されることもできる。局所送達に関し、本組成物は、眼送達について認可された任意の薬学的に許容された賦形剤とともに提供される。好ましくは、本組成物は、眼の表面に滴状に送達される。いくつかの用途に関し、本組成物の送達は、角膜を通る眼の内部への化合物の拡散によって決まる。
【０２７２】
当業者は光毒性その他の眼疾患（例えば、ＲＰ）を治療するための本発明の化合物を用いる治療計画を素直に決め得ると認識するものと考えられる。これは、実験的な問題ではなく、医療分野で日常的に行われている最適化の１つである。ヌードマウスにおけるインビボの研究は、投与量と搬送計画の最適化を始める出発点を与えることが多い。注入頻度は、いくつかのマウスでの研究で行われているように、最初は１週間に１回と考えられる。ここで、この頻度は、最初の臨床試験で得られた結果と特定の患者の要請に応じて１日から２週間又は１月ごとのように、適切に調整することができる。
【０２７３】
ヒトの投与量は、最初は、マウスで用いられた化合物の量から外挿によって決めることができ、これは動物モデルに比較してヒトの投与量を調整するという当業者が常套手段として認識しているものである。ある態様について、投与量は、体重１ｋｇあたり化合物約１ｍｇから体重１ｋｇあたり化合物約５０００ｍｇまで、体重１ｋｇあたり化合物約５ｍｇから体重１ｋｇあたり化合物約４０００ｍｇまで、体重１ｋｇあたり化合物約１０ｍｇから体重１ｋｇあたり化合物約３０００ｍｇまで、体重１ｋｇあたり化合物約５０ｍｇから体重１ｋｇあたり化合物約２０００ｍｇまで、体重１ｋｇあたり化合物約１００ｍｇから体重１ｋｇあたり化合物約１０００ｍｇまで、又は体重１ｋｇあたり化合物約１５０ｍｇから体重１ｋｇあたり化合物約５００ｍｇまで変わり得ると考えられる。別の態様において、この投与量は、体重１ｋｇあたり約１、５、１０、２５、５０，７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、又は５０００ｍｇであることができる。別の態様において、少なめの用量を使用しうるとも考えられ、例えば、体重１ｋｇあたり約５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲の化合物であることもできる。別の態様において、用量は、体重１ｋｇあたり約８、１０、１２、１４、１５、１６、又は１８ｍｇであることもできる。もちろん、この投与量は、、最初の臨床試験の結果と特定の患者の要請に応じて、治療プロトコールでよく行われているように、下方又は上方に調整することもできる。
【０２７４】
−スクリーニング検定−
本発明における有用な化合物は、１１−シスレチナール結合性ポケットの中又はその付近で生来又は変異オプシンタンパク質に可逆的に結合する式（１）の化合物である。これらの小分子オプシン結合から生成する非漂白性又は遅漂白性の色素ロドプシンは、例えば、視覚サイクル生成物の蓄積と同時に過度のロドプシン刺激によるアポトーシス光細胞死に関連する光毒性を防止することができると考えられる。こうした結合は、通常、レチノイド類とりわけ１１−シスレチナールの結合性ポケットに対する結合を予防しないにせよ抑制し、それによって、オールトランスレチナールのような視覚サイクル生成物の生成を抑制することができる。こうした化合物を特定するスクリーニング検定を行うには、いくつもの方法が利用可能である。１つのアプローチにおいて、オプシンタンパク質を、１１−シスレチナール又はレチノイド類似体の存在下で、非レチノイド系の候補化合物又はテスト化合物に接触させ、発色団の生成速度又は収率を測定する。所望により、オプシンに対する非レチノイドの結合をキャラクタライズする。好ましくは、オプシンに対する非レチノイドの結合は、非共有結合で可逆的である。即ち、非レチノイドによるレドプシン生成の抑制は、成功したテスト化合物の識別を示す。例えば、固有波長（例えば、ロドプシンでは４９８ｎｍ）でタンパク質の吸収を測定することにより、又は任意の標準的方法を用いてタンパク質の生物活性（例えば、リガンドに関係する酵素活性）の向上を測定することにより、ロドプシン量の増加を分析する。有用な化合物は、少なくとも約１０％、１５％、又は２０％、好ましくは２５％、５０％、又は７５％、最も好ましくは９０％以下、さらには１００％にわたって、１１−シスレチナールの結合（及びロドプシンの形成）を抑制する。
【０２７５】
あるいは、本発明の方法に有用な化合物の効能は、テスト化合物の投与の前、途中、又は後に高輝度の光源に哺乳類の眼を曝し、次いで高輝度の光源に暴露した結果として生成した視覚サイクル生成物（例えば、オールトランスレチナール、Ａ２Ｅ、又はリポフスチン）の量を測定することによっても判断することができ、ここで、本発明の化合物は、その暴露に関係する視覚サイクル生成物の量を低下させていると考えられる。
【０２７６】
要するに、本発明のスクリーニング法によって特定される好ましいテスト化合物は、非レチノイド系であり、オプシンに選択的であり、オプシンタンパク質に可逆的で非共有結合性の状態で結合する。また、そうしないとリポフスチンの増加となる遺伝子導入動物への添加は、その哺乳類の眼におけるリポフスチンの生成速度の低下又は蓄積の減少をもたらす。本発明の方法によって特定される化合物は、ヒト患者のような対象における光毒性その他の眼疾患の治療に有用である。
【０２７７】
光毒性、ＡＭＤ、及び網膜色素変性症に効果のある本発明の組成物は、所望により、上述のさらなる治療と組み合わせることができる。
【実施例】
【０２７８】
以下に非限定的な実施例をさらに記載し、当業者による本発明の利用に供する。
【０２７９】
実施例１：（Ｓ）−フェニル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
【０２８０】
実施例１ａ：（Ｓ）−３，７−ジメチルオクタ−１，６−ジエニルアセテート
冷却器を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、無水酢酸（６．１ｍＬ，６４．８ミリモル）、酢酸カリウム（０．５１ｇ，５．１８ミリモル）、及びトリエチルアミン（４．５ｍＬ，３２．４ミリモル）を充填した。混合物を撹拌しながら、これに（Ｓ）−３，７−ジメチルオクト−６−エナル（５．０ｇ，３２．４ミリモル）をゆっくり添加した。反応混合物を７．５時間にわたって１２０℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２５ｍＬ）の中に注ぎ入れ、次いでトルエン（１０ｍＬ）で抽出した。有機物層を炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ×２）とブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。この反応物質を５０ｍＬの丸底フラスコに移し、分離漏斗をトルエン（１ｍＬ）で洗浄した。トルエン（１１ｍｌ）（１５．７ｇ）中の表題の化合物の溶液を、次の工程に直接使用した。マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ１８７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８１】
実施例１ｂ：（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキサンカルバルデヒド
トルエン（１１ｍＬ）（１５．７ｇ）中の実施例１ａの粗生成物（６．３６ｇ，３２．４ミリモル）の溶液を、８５％リン酸（１２ｍＬ）に添加した。この混合物を４時間にわたって１００℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、トルエン（１２ｍＬ）とともに水（２４ｍＬ）を添加し、層を分離させた。水性層をトルエン（１２ｍＬ×２）で抽出した。統合した有機物層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ×２）とブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。減圧下での濃縮と蒸留により（沸点６５〜７０℃）、無色オイル（２．５１ｇ，Ｙｉｅｌｄ：５０％）としてエピマーの９：１混合物として表題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（主要）δ９．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０３〜１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８３〜１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６４〜１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５４〜１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４０〜１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２４〜１．１４（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．９５〜０．８４（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．［α］Ｄ２４＝＋５．２０°（ｃ＝１．００，ジクロロメタン）
【０２８２】
実施例１：（Ｓ）−フェニル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
フェニルマグネシウムブロミドの溶液（ジエチルエーテル中に３．０Ｍ）に無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加した。この混合物を−７８℃まで冷却した。無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例１ｂの生成物（１５４ｍｇ，１．０ミリモル）の溶液を、この温度でゆっくり添加した。反応物を１．５時間にわたって−７８℃で撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×４）。統合した有機物層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４００：１）による精製により、無色オイルとして表題の化合物を得た（１２４ｍｇ，収率：５３％）。Ｍｐ＝３２〜３４℃；Ｒ-ｆ０．３（石油エーテル／酢酸エチル＝２５：１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝２Ｈ），７．３３〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８８〜１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６４〜１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５１〜１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３２〜１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），１．００〜０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２１５（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝＋３２０．０°（ｃ＝０．２２，ジクロロメタン）。
【０２８３】
実施例２：フェニル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン
０℃に冷やしたジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例１の生成物（７０ｍｇ，０．３０ミリモル）の溶液に、デス・マーチン試薬（２３０ｍｇ，０．５４ミリモル）を１回で添加した。反応物を１時間にわたって室温で撹拌した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、その混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ×３）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４００：１）による残留物の精製によって無色オイルが生成し、これをさらに調製用薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８０：１）によって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（４１ｍｇ，収率：５９％）。Ｒｆ＝０．６（２５：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｈ２Ｏ）δ７．９７〜７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７〜７．４３（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１４〜２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８１〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６４〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３４〜１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０７〜１．０１（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ１５＝−２．８７°（ｃ＝０．２１６，ジクロロメタン）。
【０２８４】
実施例３：（Ｒ）−フェニル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
０℃に冷やしたドライテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例２の生成物（２４ｍｇ，０．１０４ミリモル）の溶液をアルゴン下で撹拌しながら、これに水素化アルミニウムリチウム（１６ｍｇ，０．４１６ミリモル）を添加した。得られた混合物を３時間にわたって０℃で撹拌した。反応物を酢酸エチル（５ｍＬ）とさらに水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。統合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２５：１）による残渣の精製によって、無色オイルとして表題の化合物を得た（９．３ｍｇ，収率：３９％）。Ｒｆ＝０．４（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ，１Ｈ），１．９２〜１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７７〜１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５０〜１．３９（ｍ，３Ｈ），１．２５〜１．１７（ｍ，１Ｈ），１．１３〜１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．３８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｎａ＋）；［α］Ｄ１８＝−３５．５°（ｃ＝０．１８６，ジクロロメタン）。
【０２８５】
実施例４：（Ｓ）−ｐ−トリル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
−７８℃の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｐ−トリルマグネシウムの溶液（６．４２ｍＬ，６．４２ミリモル）に、実施例１ｂの生成物（２２０．０ｍｇ，１．４３ミリモル）を窒素下で滴下によって添加した。この溶液を１時間にわたって−７８℃で撹拌した。この混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加してクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝７０：１〜５０：１）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１１０ｍｇ，収率：３１％）。Ｍｐ＝７８〜７９℃；Ｒｆ＝０．４（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８５〜１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６５〜１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３５〜１．２８（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｎａ＋）；［α］Ｄ２５＝＋６．６７°（ｃ＝０．３６，ジクロロメタン）。
【０２８６】
実施例５：ｐ−トリル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン
０℃のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の実施例４の生成物（５０．０ｍｇ，０．２ミリモル）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１７．１ｍｇ，０．２ミリモル）とデス・マーチン試薬（１７２．１ｍｇ，０．４１ミリモル）を添加した。この混合物を１時間にわたって０℃で撹拌した後、２時間にわたって室温で撹拌した。この反応混合物に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加した後、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝８０：１〜５０：１）によって精製し、黄色オイルとして表題の化合物を得た（４０ｍｇ，収率：８２％）。Ｒｆ＝０．５（２０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００〜３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１０〜２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６２〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４５〜１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３５〜１．２７（ｍ，１Ｈ），１．０８〜０．９７（ｍ，１Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝−４．６２°（ｃ＝０．５２，ジクロロメタン）。
【０２８７】
実施例６：（Ｓ）−（３−クロロ−４−メチルフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
−７８℃の無水テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の３−クロロ−４−ｐ−メチルフェニルマグネシウムブロミドの溶液（１２．８４ｍＬ，６．４２ミリモル）に、無水テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中の実施例１ｂの生成物（２２０．０ｍｇ，１．４３ミリモル）の溶液を窒素下で滴下によって添加した。この溶液を１時間にわたって−７８℃で撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加してこの混合物をクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝７０：１〜５０：１）によって精製し、黄色オイルとして表題の化合物を得た（２５０ｍｇ，収率：６２％）。Ｒｆ＝０．４（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２１〜７．１６（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８８〜１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６９〜１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５６〜１．４２（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３４〜１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．０３〜０．８９（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２６３（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝８．４２°（ｃ＝０．１９，ジクロロメタン）。
【０２８８】
実施例７：（３−クロロ−４−メチルフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン
０℃のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の実施例６の生成物（５０．０ｍｇ，０．１８ミリモル）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１５．１２ｍｇ，０．１８ミリモル）とデス・マーチン試薬（１５１ｍｇ，０．３６ミリモル）を添加した。この混合物を１時間にわたって０℃で撹拌した後、２時間にわたって室温で撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加してこの反応混合物をクエンチした。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝８０：１〜５０：１）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た（３５．０ｍｇ，収率：７０％）。．Ｍｐ＝５９〜６０℃；Ｒｆ＝０．５（２０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）２．９５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０９〜２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４６〜１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３６〜１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０５〜１．００（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２２９（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝−３．５０°（ｃ＝０．４０，ジクロロメタン）。
【０２８９】
実施例８：（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
０℃の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１８．７ｍｇ，０．４９ミリモル）の溶液に、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例７の生成物（３４．３ｍｇ，０．１２ミリモル）の溶液を窒素下で滴下によって添加した。この反応物を２時間にわたって０℃で撹拌した。この反応物に水（０．１ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）、及び水（０．３ｍＬ）を添加してクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物相を無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝７０：１〜６０：１）によって精製し、白色オイルとして表題の化合物を得た（２４ｍｇ，収率：７１．２３％）。Ｒｆ＝０．４（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８６〜１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７７〜１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．５７〜１．０８（ｍ，６Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．４１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋）；［α］Ｄ２５＝＋３４．５°（ｃ＝０．２９，ジクロロメタン）。
【０２９０】
実施例９：（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
−７８℃の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−ブロモクロロベンゼンの溶液（３１０．４ｍｇ，１．６２ミリモル）に、ｎ−ブチルリチウム（０．６６ｍＬ，テトラヒドロフラン中１．６Ｍ）の溶液を窒素下で滴下によって添加した。この反応物を１時間にわたって−７８℃で撹拌した後、実施例１ｂの生成物（２５０．０ｍｇ，１．６２ミリモル）を添加し、さらに２時間にわたって撹拌を続けた。塩化アンモニウム飽和水溶液（１５ｍＬ）を添加してこの反応物をクエンチし、この混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝７０：１〜６０：１）によって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（１３０．５ｍｇ，収率：３０％）。Ｒｆ＝０．４（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８９〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６６〜１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５３〜１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３４〜１．３１（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．０２〜０．９２（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４９．２１２，１３２．９８０，１２８．１４２，１２４．９１９，１２４．１１６，１２２．０１２，６９．４６４，５８．６４９，４１．５４３，３５．９３７，３３．４２７，３１．００８，２８．０８３，２１．３６６，２１．１１４，２０．７６２ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋）；［α］Ｄ２５＝＋９．４４°（ｃ＝０．３６，ジクロロメタン）。
【０２９１】
実施例１０：（３−クロロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン
０℃のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の実施例９の生成物（５０．０ｍｇ，０．１９ミリモル）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１５．９ｍｇ，０．１９ミリモル）とデス・マーチン試薬（１６０．１ｍｇ，０．３８ミリモル）を添加した。この混合物を１時間にわたって０℃で撹拌した後、室温に温めてさらに２時間にわたって撹拌した。次いで、この反応混合物に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加した後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機物相を無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝８０：１〜５０：１）によって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（３６．５ｍｇ，収率：７２％）。Ｒｆ＝０．５（２０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２〜７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４〜２．９７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０５〜２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７７〜１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５４〜１．６０（ｍ，３Ｈ），０．９８〜１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．６５〜０．７２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２６４．８（Ｍ＋）；［α］Ｄ２５＝−１．２５°（ｃ＝０．３２，ジクロロメタン）。
【０２９２】
実施例１１：（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
０℃の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（４５．３ｍｇ，１．１９ミリモル）の混合物に、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例１０の生成物（７９ｍｇ，０．３ミリモル）の溶液を滴下によって添加した。この反応物を２時間にわたって０℃で撹拌した。この反応物に水（０．２ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）、次いで水（０．６ｍＬ）を添加してクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機物層を無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝７０：１〜６０：１）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た（５４ｍｇ，収率：６８％）。Ｍｐ＝５８〜６０℃；Ｒｆ＝０．４（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），１．９４〜１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４９〜１．３８（ｍ，３Ｈ），１．２４〜１．０９（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．４０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋Ｎａ＋）；［α］Ｄ２５＝＋３２．０°（ｃ＝０．１０，ジクロロメタン）。
【０２９３】
実施例１２：（Ｓ）−（４−フロオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
−７８℃の無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの溶液（８．０４ｍＬ，６．４４ミリモル）に、無水テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中の実施例１ｂの生成物（２２０．０ｍｇ，１．４３ミリモル）の溶液を窒素下で滴下によって添加した。この溶液を１時間にわたって−７８℃で撹拌した。０℃の塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加してこの混合物をクエンチした。この溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝７０：１〜６０：１）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１３０ｍｇ，収率３３％）。Ｍｐ＝５５〜５７℃；Ｒｆ＝０．４（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４〜７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８２〜１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６２〜１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．２０（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．８４〜１．３２（ｍ，２Ｈ），０．６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６２．４，１５９．９，１４３．５，１４３．５，１２６．３，１１４．７，１１４．５，７０．５，５９．７，４２．６，３７．０，３４．４，３２．０，２９．１，２２．４，２２．２，２１．７ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋）；［α］Ｄ２５＝＋７．３７°（ｃ＝０．３８，ジクロロメタン）。
【０２９４】
実施例１３：（４−フロオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン
０℃のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の実施例１２の生成物（６０．０ｍｇ，０．２４ミリモル）の溶液に、重炭酸ナトリウム（２０．１ｍｇ，０．２４ミリモル）とデス・マーチン試薬（２０３．２ｍｇ，０．４８ミリモル）を添加した。この混合物を１時間にわたって０℃で撹拌した後、室温に温めてさらに２時間にわたって撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加して、この反応物をクエンチした。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機物層を無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝８０：１〜５０：１）によって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（６０．０ｍｇ，収率：１００％）。Ｒｆ＝０．５（２０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０９〜２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５７〜１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４６〜１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３３〜１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０６〜０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．６〜０．８９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝−４．８０°（ｃ＝０．５０，ジクロロメタン）。
【０２９５】
実施例１４：（Ｒ）−（４−フロオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
０℃のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（３３．０ｍｇ，０．８７ミリモル）の混合物に、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例１３の生成物（５４．０ｍｇ，０．２２ミリモル）を滴下によって添加した。この反応物を２時間にわたって０℃で撹拌した。この反応物に水（０．１ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）、次いで水（０．３ｍＬ）を添加してクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機物層を無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝７０：１〜６０：１）によって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（３７ｍｇ，収率：６７％）。Ｒｆ＝０．４（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），１．８８〜１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７７〜１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５７〜１．０８（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．３８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋）；［α］Ｄ２５＝＋２６．０°（ｃ＝０．４７，ジクロロメタン）。
【０２９６】
実施例１５：（Ｓ）−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に４−ブロモベンゾトリフルオリド（２．１８ｇ，９．７０ミリモル）を溶かし、４０℃の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のＭｇ（２３２．８ｍｇ，９．７０ミリモル）とヨウ素（５ｍｇ）の混合物を撹拌しながら、これに窒素下で４−ブロモベンゾトリフルオリド（２．１８ｇ，９．７０ミリモル）の無水溶液をゆっくり添加した。添加が完了した後、反応物を１時間にわたって還流した。反応溶液を−７８℃まで冷やした後、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例１ｂの生成物（３００ｍｇ，１．９４ミリモル）を添加した。この反応物を２時間にわたって−７８℃で撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加して、この反応物をクエンチした。室温まで温めた後、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝８０：１〜５０：１）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た（２７０ｍｇ，収率：４６％）。Ｍｐ＝６３〜６６℃；Ｒｆ＝０．４（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８９〜１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５０〜１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３５〜１．２８（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０２〜０．９２（ｍ，１Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２８３（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝＋７．７４°（ｃ＝０．３１，ジクロロメタン）。
【０２９７】
実施例１６：（４−（トリフロオロメチル）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン
０℃のジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例１５の生成物（２１７ｍｇ，０．７２ミリモル）の溶液に、重炭酸ナトリウム（６０．８ｍｇ，０．７２ミリモル）とデス・マーチン試薬（６１３．３ｍｇ，１．４５ミリモル）を添加した。この混合物を室温に温めて２時間にわたって撹拌した。この反応混合物に重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した後、この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機物層を無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝６０：１）によって精製し、ワックス状固体として表題の化合物を得た（１６０ｍｇ，収率：７４％）。Ｍｐ＝１６〜２０℃Ｒｆ＝０．４（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５〜２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６１〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４６〜１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３４〜１．２７（ｍ，１Ｈ），１．０８〜１．００（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝＋１．００°（ｃ＝０．２０，ジクロロメタン）。
【０２９８】
実施例１７：（Ｒ）−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
０℃の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（５０．９ｍｇ，１．３４ミリモル）の混合物に、無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例１６の生成物（１００ｍｇ，０．３４ミリモル）を滴下によって添加した。この反応物を１．５時間にわたって室温で撹拌した。この反応物に水（０．１ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）、及び水（０．３ｍＬ）を添加してクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機物層を無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝６０：１）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た（７８ｍｇ，収率：７６％）。Ｍｐ＝７６〜７９℃；Ｒｆ＝０．４（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），１．９４〜１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４８〜１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２４〜１．１１（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．３３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋）；［α］Ｄ２５＝＋１７．１°（ｃ＝０．２１，ジクロロメタン）。
【０２９９】
実施例１８：１−フルオロ−４−（（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゼン
０℃のトリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ）中の実施例１２の生成物（７０ｍｇ，０．２８ミリモル）の溶液にトリエチルシラン（７１．６ｍｇ，０．６２ミリモル）を添加した。この混合物を室温まで温め、３０分間にわたって室温で撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で処理した後、この混合物を酢酸エチルで抽出した。統合した有機物層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物のシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）による精製によって、無色オイルとして表題の化合物を得た（３５ｍｇ，収率：５３％）。Ｒｆ＝０．７（石油エーテル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４９〜１．３９（ｍ，４Ｈ），１．２６〜１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９８〜０．９１（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋）；［α］Ｄ２５＝＋４．２１°（ｃ＝０．１９，ジクロロメタン）。
【０３００】
実施例１９：（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
ヨウ素（５ｍｇ）、マグネシウム（０．２６ｇ，１１ミリモル）、及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に、４−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼン（１．９３ｇ，１０ミリモル）を室温で滴下によって添加した。この反応混合物を５分間にわたって室温で撹拌した後、加熱して２時間にわたって還流した。この反応物を−７８℃まで冷却し、実施例１ｂの生成物（３００ｍｇ，１．９５ミリモル）を添加した。この反応物を２時間にわたって−７８℃で撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機物層を水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した。減圧下での濃縮の後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た（４０ｍｇ，収率：８％）。Ｍｐ＝４３．３〜４５．８℃；Ｒｆ＝０．５（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６〜７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１１〜７．０８（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８２〜１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６４〜１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．４４（ｍ，３Ｈ），１．３６〜１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．９６〜０．９４（ｍ，１Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２５１（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝＋５．５６°（ｃ＝０．１８，ジクロロメタン）。
【０３０１】
実施例２０：（３，４−ジフルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン
０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例の生成物（１８ｍｇ，０．０６７ミリモル）の溶液に、重炭酸ナトリウム（６ｍｇ，０．０６７ミリモル）とデス・マーチン試薬（５７ｍｇ，０．１３４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌した。反応物を５％塩酸でクエンチした後、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×３）。統合した有機物相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を調製用薄層クロマトグラフィーによって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（１１ｍｇ，収率：６２％）。Ｒｆ＝０．７（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）δ７．８２〜７．７３（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．２２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０８〜２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８１〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５７〜１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３２〜１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０２〜０．９５（ｍ，４Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２６７．６（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝−３．３３°（ｃ＝０．１２，ジクロロメタン）。
【０３０２】
実施例２１：（Ｓ）−フラン−２−イル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
−７８℃のアルゴン雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中のフラン（１９８．６ｍｇ，２．９２ミリモル）の溶液にｎ−ブチルリチウム（１．８３ｍＬ，１．６Ｍ）を滴下によって添加した。次いで、この反応溶液に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例１ｂの生成物（３００ｍｇ，１．９４ミリモル）の溶液を添加した。反応物を２時間にわたって−７８℃で撹拌し、室温まで温め、さらに１時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝６０：１〜４０：１）によって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（２１０ｍｇ，収率：４８％）。Ｒｆ＝０．４（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８６〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５３〜１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３０〜１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０６〜０．９５（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２０５（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝＋０．８７°（ｃ＝０．２３，ジクロロメタン）。
【０３０３】
実施例２２：フラン−２−イル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン
０℃のジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例２１の生成物（１２０ｍｇ，０．５４ミリモル）の溶液に、重炭酸ナトリウム（４５．３ｍｇ，０．５４ミリモル）とデス・マーチン試薬（４５７．７ｍｇ，１．０８ミリモル）を添加した。この混合物を室温まで温め、２．５時間にわたって撹拌した。この反応混合物に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加した後、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝６０／１）によって精製し、次いで調製用ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として表題の化合物を得た（３６ｍｇ，収率：３０％）。Ｍｐ＝８１〜８４℃；Ｒｆ＝０．５（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０７〜２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５９〜１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３２〜１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０４〜０．９３（ｍ，１Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝−２５．７°（ｃ＝０．２１，ジクロロメタン）。
【０３０４】
実施例２３：（Ｒ）−フラン−２−イル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
０℃の無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（２０．７ｍｇ，０．５４ミリモル）の混合物に、無水テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の実施例２２の生成物（１００ｍｇ，０．４０ミリモル）を滴下によって添加した。この反応物を１時間にわたって０℃で撹拌した後、さらに水素化リチウムアルミニウム（１０ｍｇ，０．２６ミリモル）を加えた。反応物を室温まで温め、１時間にわたって撹拌した。この反応物に水（０．１ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）、次いでさらに水（０．３ｍＬ）を添加してクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝７０：１〜５０：１）によって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（４．５ｍｇ，収率：１４％）。Ｒｆ＝０．４（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．１７〜５．１６（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４４〜１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２５〜１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０６〜０．９８（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２０５（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝＋３７．３°（ｃ＝０．１５，ジクロロメタン）。
【０３０５】
実施例２４：（Ｓ）−チオフェン−３−イル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
ドライなヘキサン（５ｍＬ）中の３−ブロモチオフェン（４７６ｍｇ，２．９２ミリモル）の溶液に、−４０℃の窒素下でｎ−ブチルリチウムを滴下によって添加した。無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）をフラスコに移し入れ、２時間にわたって撹拌した。無水ヘキサン（１．５ｍＬ）を添加した後、この反応溶液を−７８℃まで冷やし、次いで実施例１ｂの生成物（３００ｍｇ，１．９４ミリモル）をゆっくり添加した。この反応物を２時間にわたって−７８℃で撹拌した後、終夜にわたって室温で撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加してこの混合物をクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝６０：１〜４０：１）によって精製し、黄色オイルとして表題の化合物を得た（２７０ｍｇ，収率：５８％）。Ｒｆ＝０．４（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８６〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５０〜１．３８（ｍ，４Ｈ），１．２９〜１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．０３〜０．９４（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ））ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２２１（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝＋１５．８°（ｃ＝０．２４，ジクロロメタン）。
【０３０６】
実施例２５：チオフェン−３−イル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン
０℃のジクロロメタン（３．５ｍＬ）中の実施例２３の生成物（１７０ｍｇ，０．７１ミリモル）の溶液に、重炭酸ナトリウム（６０．０ｍｇ，０．７１ミリモル）とデス・マーチン試薬（６０５．７ｍｇ，１．４３ミリモル）を添加した。この混合物を撹拌しながら室温まで温め、２時間にわたって撹拌した。この反応混合物に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加した後、ジクロロメタンで抽出した。有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝８０／１〜６０／１）によって精製した後、調製用薄層クロマトグラフィーによって精製し、約１１：１の比で白色固体として表題の化合物とともにチオフェン−２−イル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノンを得た（１００ｍｇ，収率：６０％）。Ｍｐ＝１１９〜１２１℃；Ｒｆ＝０．５（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．２９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０９〜２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６０〜１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３２〜１．２４（ｍ，１Ｈ），１．０４〜０．９５（ｍ，１Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ））ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２３７（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝−１４．０°（ｃ＝０．２８，ジクロロメタン）。
【０３０７】
実施例２６：（Ｒ）−チオフェン−３−イル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
０℃の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（３８．６ｍｇ，１．０２ミリモル）の混合物に、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例２４の生成物（６０ｍｇ，０．２５ミリモル）の溶液を０℃で滴下によって添加した。この反応物を２時間にわたって０℃で撹拌した。この反応物に水（０．１ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）、及び水（０．３ｍＬ）を添加してクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。統合した有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝７０／１〜５０／１）によって精製し、さらに調製用ＨＰＬＣによって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（３０ｍｇ，収率：５０％）。Ｒｆ＝０．４（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），１．８８〜１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７３〜１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４５〜１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２７〜１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１１〜１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．６３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２２１（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝＋４６．４°（ｃ＝０．２８，ジクロロメタン）。
【０３０８】
実施例２７：２−クロロ−１−メチル−４−（（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゼン
０℃のトリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ）中の実施例６の生成物（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）の溶液に、トリエチルシラン（７２．９ｍｇ，０．６３ミリモル）を添加した。次いで、この混合物を１時間にわたって室温で撹拌した。この反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。統合した有機物層をブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）によって精製し、さらに調製用ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として表題の化合物を得た（４９ｍｇ，収率：６６％）。Ｒｆ＝０．７（１０：１石油エーテル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２〜２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４７〜１．３９（ｍ，４Ｈ），１．２７〜１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．９６〜０．９０（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；［α］Ｄ２５＝＋５．７１°（ｃ＝０．３５，ジクロロメタン）。
【０３０９】
実施例２８：（Ｓ）−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．９５ｇ，８．１０ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かした。無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のマグネシウム（１９４．４ｍｇ，８．１０ミリモル）とヨウ素（５ｍｇ）の混合物を窒素下で撹拌しながら、これに１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２ｍＬ）の溶液を０℃のＮ２下で添加した後、この溶液を４０℃に温め、残りの１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの溶液を滴下によって添加した。反応物を１時間にわたって加熱・還流した後、実施例１ｂの生成物（２５０ｍｇ，１．６２ミリモル）を添加する前に−７８℃まで冷却した。反応物を２時間にわたってこの温度で撹拌した。０℃の塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加して、この混合物をクエンチした。この溶液を室温まで温めた後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝８０：１〜６０：１）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１９０ｍｇ，収率：３９％）。Ｍｐ＝２９〜３３℃；Ｒｆ＝０．４（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８７〜１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５０〜１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３１〜１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．００〜０．８９（ｍ，１Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋）；［α］Ｄ２５＝−１．００°（ｃ＝０．２０，ジクロロメタン）。
【０３１０】
実施例２９：（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン
０℃のジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の実施例２８の生成物（１６０ｍｇ，０．５０ミリモル）の溶液に、重炭酸ナトリウム（４２．５ｍｇ，０．５０ミリモル）とデス・マーチン試薬（４２８．９ｍｇ，１．０１ミリモル）を添加した。この混合物を撹拌しながら室温まで温め、２時間にわたって撹拌した。この反応混合物に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機物相を無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝８０：１〜６０：１）によって精製した後、さらに調製用薄層クロマトグラフィーによって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（１２５ｍｇ，収率：７９％）。Ｒｆ＝０．５（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０〜２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６１〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４６〜１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３４〜１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０４〜０．９８（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝−１２．９°（ｃ＝０．２０，ジクロロメタン）。
【０３１１】
実施例３０：（Ｒ）−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
０℃の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（４８．２ｍｇ，１．２７ミリモル）の混合物に、無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例２９の生成物（１００ｍｇ，０．３２ミリモル）の溶液を０℃で滴下によって添加した。この反応物を１．５時間にわたって０℃で撹拌した。この反応物に水（０．１ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）、及び水（０．３ｍＬ）を添加してクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物層を回収し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝７０／１〜５０／１）によって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（５５ｍｇ，収率：５４％）。Ｒｆ＝０．４（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），１．９１〜１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７７〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５０〜１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２６〜１．１０（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．３６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２９９（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝−１．８２°（ｃ＝０．４４，ジクロロメタン）。
【０３１２】
実施例３１：（Ｓ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のヨウ素（５ｍｇ）とマグネシウム（０．２６ｇ，１１ミリモル）の混合物を、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１，２，３−トリフルオロベンゼン（２．１１ｇ，１０ミリモル）に滴下によって添加した。この反応混合物を５分間にわたって室温で撹拌した後、２時間にわたって加熱・還流し、その時点でマグネシウムが消費された。この−７８℃に冷やした（３，４，５−トリフルオロフェニル）マグネシウムブロミドの溶液に、実施例１ｂの生成物（３００ｍｇ，１．９５ミリモル）を添加し、この反応物を２時間にわたって−７８℃で撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×３）、水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題の化合物を得た（３００ｍｇ，収率：５４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８１〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６５〜１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４９〜１．４４（ｍ，３Ｈ），１．３２〜１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．９６〜０．９３（ｍ，１Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２６９（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝＋８．２４°（ｃ＝０．６８，ジクロロメタン）。
【０３１３】
実施例３２：（３，４，５−トリフルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン
０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例３１の生成物（２４０ｍｇ，０．８４ミリモル）の溶液に、重炭酸ナトリウム（７１ｍｇ，０．８４ミリモル）とデス・マーチン試薬（７１２ｍｇ，１．６８ミリモル）を添加した。この反応混合物を終夜にわたって室温で撹拌した。この反応混合物を５％塩酸（５ｍＬ）でクエンチした後、有機物を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機物相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を調製用薄層クロマトグラフィーによって精製した後、さらに調製用ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１００ｍｇ，収率：４２％）。Ｍｐ＝５６．７℃；Ｒｆ＝０．７（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）δ７．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０７〜２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５９〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３３〜１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０２〜０．９８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｓ，６Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝−７．６９°（ｃ＝０．１３，ジクロロメタン）。
【０３１４】
実施例３３：（Ｒ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
０℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例３２の生成物（５２ｍｇ，０．１８ミリモル）の混合物に、水素化リチウムアルミニウム（２１ｍｇ，０．５５ミリモル）を添加した。この混合物を３時間にわたって０℃で撹拌した後、反応物を水でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機物相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ワックス状固体として表題の化合物を得た（２９ｍｇ，収率：５６％）。Ｒｆ＝０．４（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），１．９０〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５０〜１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２５〜１．０９（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．４０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋）；［α］Ｄ２５＝＋２８．５°（ｃ＝０．４０，ジクロロメタン）。
【０３１５】
実施例３４：（Ｒ）−シクロヘキシル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
−７８℃に冷やしたシクロヘキシルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中に１Ｍ）（４．９ｍＬ，４．８８ミリモル）の溶液を撹拌しながら、これに無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例１ｂの生成物（３００ｍｇ，１．９５ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。この反応物を３時間にわたって−７８℃で撹拌した後、室温まで温め、さらに１時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（３０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、次いで水（２０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、統合した有機物相をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２５０／１〜１００／１）による残留物の精製によって、無色オイルとして表題の化合物を得た（２４３ｍｇ，収率：５２％）。Ｒｆ＝０．７（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８０〜１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５４〜１．３４（ｍ，４Ｈ），１．２５〜１．１１（ｍ，５Ｈ），１．０７〜０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．８９〜０．７２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７５．５，５２．７，４４．１，４２．６，３７．２，３４．１，３１．６，３０．７，２９．９，２９．１，２６．５，２６．２，２６．１，２３．０，２２．４，２１．１ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋Ｎａ＋）；［α］Ｄ２５＝＋４．０７°（ｃ＝１．０８，ジクロロメタン）。
【０３１６】
実施例３５：シクロヘキシル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン
０℃に冷やしたジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例２６の生成物（１５０ｍｇ，０．６３ミリモル）の溶液を撹拌しながら、これにデス・マーチン試薬（５３５ｍｇ，１．２６ミリモル）を添加した。この反応物を室温まで温めて３時間にわたって撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）を添加し、反応物をクエンチした。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３０ｍｌ×３）、統合した有機物相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２５０／１）による残留物の精製によって、無色オイルとして表題の化合物を得た（１２０ｍｇ，収率：８１％）。Ｒｆ＝０．７（２０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３６（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０〜１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７３〜１．６８（ｍ，３Ｈ），１．５２〜１．４２（ｍ，３Ｈ），１．４０〜１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３１〜１．１６（ｍ，４Ｈ），１．０７〜０．９８（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９１〜０．８４（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１７．９，６４．９，５３．８，４２．１，３５．０，３４．３，３２．１，３０．２，２９．０，２６．６，２６．４，２５．９，２５．５，２１．８，２１．５，２０．９ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２３７（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝−９０．０°（ｃ＝０．９０，ジクロロメタン）。
【０３１７】
実施例３６：（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
０℃のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例２０の生成物（５２ｍｇ，０．２ミリモル）の混合物に、水素化リチウムアルミニウム（２３ｍｇ，０．６ミリモル）を添加し、この混合物を３時間にわたって０℃で撹拌した。反応物を水でクエンチした後、有機物を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機物相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ワックスとして表題の化合物を得た（１０ｍｇ，収率：１９％）。Ｒｆ＝０．４（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７〜７．２６（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），１．９０〜１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５０〜１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３７〜１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２３〜１．０８（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．３８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋）；［α］Ｄ２５＝＋４３．３°（ｃ＝０．１２，ジクロロメタン）。
【０３１８】
実施例３７：（Ｓ）−フラン−３−イル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
無水テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中の３−ブロモフラン（４２９．２ｍｇ，２．９２ミリモル）の溶液に、−７８℃の窒素下でｎ−ブチルリチウム（１．８３ｍＬ，１．６Ｍ）を添加した。この反応物を２時間にわたって−７８℃で撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加してこの反応物をクエンチし、酢酸エチルで有機物を抽出した。有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝６０／１〜４０／１）による残留物の精製によって、淡黄色オイルとして表題の化合物を得た（１７５ｍｇ，収率：４０％）。Ｒｆ＝０．４（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８４〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６７〜１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９〜１．３９（ｍ，３Ｈ），１．２８〜１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０５〜０．９７（ｍ，７Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２０５（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝＋１．３３°（ｃ＝０．３０，ジクロロメタン）。
【０３１９】
実施例３８：フラン−３−イル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン
０℃のジクロロメタン（３．５ｍＬ）中の実施例３７の生成物（１５５ｍｇ，０．７０ミリモル）の溶液に、重炭酸ナトリウム（５８．８ｍｇ，０．７０ミリモル）とデス・マーチン試薬（５９１．２ｍｇ，１．３９ミリモル）を添加した。この混合物を室温まで温めて２時間にわたって撹拌した。この反応混合物に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加した後、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝７０／１〜６０／１）によって残留物を精製し、白色固体として表題の化合物を得た（９０ｍｇ，収率：５８％）。Ｍｐ＝１１４〜１１６℃；Ｒｆ＝０．５（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７〜１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５９〜１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２８〜１．２１（ｍ，１Ｈ），１．０１〜０．９２（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２３７（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝−２４．０°（ｃ＝０．２０，ジクロロメタン）。
【０３２０】
実施例３９：（Ｒ）−フラン−３−イル（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
０℃の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（４８．２ｍｇ，１．２７ミリモル）の混合物に、無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例３８の生成物（７０ｍｇ，０．３２ミリモル）の溶液を滴下によって添加した。この反応物を２時間にわたって０℃で撹拌した。この反応物に水（０．１ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）、及び水（０．３ｍＬ）を添加してクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝７０／１〜５０／１）によって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（４９ｍｇ，収率：６９％）。Ｒｆ＝０．５（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３７（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），１．７５〜１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，１Ｈ），１．４７〜１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３２〜１．２４（ｍ，３Ｈ），１．０６〜１．０１（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝＋８．３１°（ｃ＝０．１４，ジクロロメタン）。
【０３２１】
実施例４０：（Ｓ）−（ペルフルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のヨウ素（５ｍｇ）とマグネシウム（０．２６ｇ，１１ミリモル）の混合物に、１−ブロモ−２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼン（２．４７ｇ，１０ミリモル）を滴下によって添加した。この混合物を５分間にわたって室温で撹拌した後、２時間にわたって還流した。−７８℃に冷却したその場で生成した（ペルフルオロフェニル）マグネシウムブロミドの溶液に、実施例１ｂの生成物（３００ｍｇ，１．９５ミリモル）を添加した。この反応物を２時間にわたって−７８℃で撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチした後、この混合物を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×３）、統合した有機物相を水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、半固体状の表題の化合物を得た（５０ｍｇ，収率：８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１１〜２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９４〜１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７１〜１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４９〜１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３７〜１．２５（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２２】
実施例４１：（ペルフルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン
０℃のジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例４０の生成物（５０ｍｇ，０．１６ミリモル）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１３．４ｍｇ，０．１６ミリモル）とデス・マーチン試薬（１３２ｍｇ，０．３１ミリモル）を添加した。この反応物を室温まで温めて終夜にわたって撹拌した。５％塩酸（５ｍＬ）の添加によってこの反応物をクエンチした後、有機物を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機物相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、黄色固体として表題の化合物を得た（２２．８ｍｇ，収率：４５％）。Ｍｐ＝３５．２〜３８℃；Ｒｆ＝０．６（１０：１＝石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）δ２．６８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１３〜２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５５〜１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１〜１．２４（ｍ，１Ｈ），１．０６〜０．９８（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋）；［α］Ｄ２５＝−８８．０°（ｃ＝０．２０，ジクロロメタン）。
【０３２３】
実施例４２：４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾニトリル
ドライなテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−ブロモベンゾニトリル（７０８．０ｍｇ，３．８９ミリモル）の溶液に、−７８℃の窒素下でｎ−ブチルリチウム（２．４３ｍＬ，３．８９ミリモル）をゆっくり添加した。３０分間にわたって−７８℃で撹拌した後、実施例１ｂの生成物（３００ｍｇ，１．９４ミリモル）をゆっくり添加した。この反応物を２．５時間にわたって−７８℃で撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）の添加によってこの混合物をクエンチした。室温まで温めた後、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜２０／１）によって残留物を精製し、黄色固体として表題の化合物を得た（２６０ｍｇ，収率：５２％）。Ｍｐ＝１２４〜１２７℃；Ｒｆ＝０．２（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１〜７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８７〜１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４８〜１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１〜１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．９９〜０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝＋６．８４°（ｃ＝０．３８，ジクロロメタン）。
【０３２４】
実施例４３：２−フルオロ−４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾニトリル
ドライなテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５０５．５ｍｇ，２．５３ミリモル）の溶液に、室温のアルゴン下でイソプロピルマグネシウムクロリド（１．２７ｍＬ，２．５３ミリモル）を添加した。４０分間にわたって撹拌した後、反応物を−７８℃に冷やし、ドライなテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例１ｂの生成物（３００ｍｇ，１．９４ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。この反応物を２時間にわたって−７８℃で撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）の添加によってこの混合物をクエンチした。室温まで温めた後、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜２０／１）によって残留物を精製し、白色固体として表題の化合物を得た（２１０ｍｇ，収率：３９％）。Ｍｐ＝１１４〜１１６℃；Ｒｆ＝０．２（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．２６（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６〜１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６６〜１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５１〜１．４３（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３２〜１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．００〜０．９３（ｍ，１Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝＋４．２３°（ｃ＝０．５２，ジクロロメタン）。
【０３２５】
実施例４４：４−（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキサンカルボニル）ベンゾニトリル
０℃のジクロロメタン（４．５ｍＬ）中の実施例４２の生成物（１９０ｍｇ，０．７４ミリモル）の溶液にデス・マーチン試薬（６２６．０ｍｇ，１．４８ミリモル）を添加した。この反応物を室温まで温めて２時間にわたって撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）の添加によってこの反応物をクエンチした後、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物を調製用ＴＬＣによって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（１５０ｍｇ，収率：７９％）。Ｒｆ＝０．５（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７７〜７．７５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２〜２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８３〜１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６１〜１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４７〜１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３３〜１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０７〜０．９７（ｍ，４Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝＋１２．５°（ｃ＝０．４１，ジクロロメタン）。
【０３２６】
実施例４５：２−フルオロ−４−（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキサンカルボニル）ベンゾニトリル
０℃のジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例４３の生成物（１８０ｍｇ，０．６５ミリモル）の溶液にデス・マーチン試薬（５５４．３ｍｇ，１．３１ミリモル）を添加した。この反応物を室温まで温めて２時間にわたって撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）の添加によってこの反応物をクエンチした後、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物を調製用ＴＬＣによって精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１６０ｍｇ，収率９０％）。Ｍｐ＝５３〜５６℃；Ｒｆ＝０．５（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６〜７．７３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１２〜２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８４〜１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６１〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４８〜１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３３〜１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０５〜０．９９（ｍ，４Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝＋１０．０°（ｃ＝０．５６，ジクロロメタン）。
【０３２７】
実施例４６：（±）−（Ｓ）−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（４−フルオロフェニル）メタノール
【０３２８】
実施例４６ａ：エチル−６，６−ジメチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキセン−１−カルボキシレート
−２０℃のジエチルエーテル（１２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．０８ｇ，５２ミリモル）の懸濁液を撹拌しながら、エチル−２，２−ジメチル−６−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（５．２ｇ，２６ミリモル）を添加した（ヘルベティカキミカアクタ、３５，１７５２〜６；１９５２）。この反応混合物を３０分間にわたって撹拌した。−３０℃まで冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０ｇ，３５．４４ミリモル）を滴下によって添加し、次いでこの反応物を室温まで温め、６０分間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加して反応物をクエンチした後、ジエチルエーテルで抽出した（５０ｍＬ×３）。統合した有機物相を水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（６．４ｇ，収率：７５％）。Ｒｆ＝０．８（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２９】
実施例４６ｂ：エチル−６，６−ジメチルシクロヘキセン−１−カルボキシレート
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の実施例４６ａの生成物（６．４ｇ，２０ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２ｇ，１ミリモル）の混合物を撹拌しながら、室温のアルゴン下でトリエチルシラン（５．９ｇ，８．１ｍｌ，５０ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間にわたって６０℃で撹拌した後、室温まで冷却した。水を添加して反応物をクエンチし、次いでジエチルエーテルで抽出した（５０ｍＬ×３）。統合した有機物相を水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（５．３ｇ）。Ｒｆ＝０．７（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６〜２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５０〜１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０３３０】
実施例４６ｃ：エチル−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート
メタノール中（２０ｍＬ）の実施例４６ｂの生成物（５．３ｇ，２８ミリモル）を室温の水素雰囲気下で終夜にわたって撹拌した。この混合物を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（１．７ｇ，収率：３２％）。Ｒｆ＝０．６（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１５〜４．０８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７６〜１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５０〜１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３〜１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３３１】
実施例４６ｄ：（２，２−ジメチルシクロヘキシル）メタノール
−３０℃のドライなテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（４１６ｍｇ，１１ミリモル）の混合物を撹拌しながら、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例４６ｃの生成物（１．０ｇ，５．５ミリモル）をアルゴン下で添加した。この反応混合物を−３０℃で２時間にわたって撹拌した後、室温までゆっくりと温めた。水を添加して反応物をクエンチした後、ジエチルエーテルで抽出した（５０ｍＬ×３）。統合した有機物相を水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって残留物を精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（７００ｍｇ，収率：７０％）。Ｒｆ＝０．５（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８５〜３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３４〜３．２９（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５１〜１．１３（ｍ，８Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３３２】
実施例４６ｅ：２，２−ジメチルシクロヘキサンカルバルデヒド
０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例４６ｄの生成物（７００ｍｇ，５．０ミリモル）と重炭酸ナトリウム（４２０ｍｇ，５．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら、アルゴン下でデス・マーチン試薬（３．１４ｇ，７．４ミリモル）を添加した。この反応混合物を０℃で２時間にわたって撹拌した後、室温までゆっくりと温めた。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（６００ｍｇ，収率：８５％）。Ｒｆ＝０．８（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１０〜２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．２４（ｍ，８Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３３３】
実施例４６：（Ｓ）−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（４−フルオロフェニル）メタノール
−７８℃のドライなテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例４６ｅの生成物（２００ｍｇ，１．４３ミリモル）の溶液に（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（９．０ｍＬ，７．１５ミリモル，０．８Ｍ）を添加した。この反応混合物を２時間にわたって撹拌した後、室温までゆっくり温めた。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加して反応物をクエンチした後、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、統合した有機物相を水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１３５ｍｇ，収率：４０％）。Ｍｐ＝１０５．２〜１０８．５℃；Ｒｆ＝０．６（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０３〜６．９９（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７３〜１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４７〜１．３５（ｍ，５Ｈ），１．３２〜１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２３〜１．１９（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．０６〜０．９８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２３６（Ｍ）＋。
【０３３４】
実施例４７：（２，２−ジメチルシクロヘキシル）（４−フルオロフェニル）メタノン
０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例４６の生成物（１２５ｍｇ，０．５３ミリモル）と重炭酸ナトリウム（４５ｍｇ，０．５３ミリモル）の混合物を撹拌しながら、アルゴン下でデス・マーチン試薬（４４９ｍｇ，１．０６ミリモル）を添加した。この反応混合物を２時間にわたって０℃で撹拌した後、室温までゆっくりと温めた。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（１０３ｍｇ，収率：８３％）。Ｒｆ＝０．８（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００〜７．９５（ｍ，２Ｈ），７．１４〜７．０９（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８３〜１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３５〜１．２８（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３５】
実施例４８：（Ｒ）−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（４−フルオロフェニル）メタノール
−７８℃のドライなテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例４７の生成物（９７ｍｇ，０．４１ミリモル）の混合物を撹拌しながら、アルゴン下で水素化リチウムアルミニウム（４７ｍｇ，１．２４ミリモル）を添加した。この反応混合物を−７８℃で２時間にわたって撹拌した後、室温まで温めた。水を添加して反応物をクエンチした後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（６０ｍｇ，収率：６２％）。Ｒｆ＝０．６（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０３〜６．９９（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５９〜１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．２４（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．０６〜０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９０〜０．８６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２３６（Ｍ）＋。
【０３３６】
実施例４９：（Ｓ）−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例１ｂの生成物（１５０．０ｍｇ，０．９７２ミリモル）の混合物に、０℃の（４−メトキシ−３−メチルフェニル）マグネシウムブロミド（０．５Ｎ，３．９ｍＬ，１．９５ミリモル）を添加し、この混合物を２時間にわたって撹拌した。次いで、２０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液を添加し、この反応混合物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機物層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１）による残留物の精製によって、無色オイルとして表題の化合物を得た（１４０ｍｇ，収率：５０％）。Ｒｆ＝０．４（３０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８６〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６３〜１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．３６（ｍ，４Ｈ），１．３１〜１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．９６〜０．９３（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２７６（Ｍ）＋；［α］Ｄ２６．２＝＋７．１４°（ｃ＝０．１４，ジクロロメタン）。
【０３３７】
実施例５０：（４−メトキシ−３−メチルフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例４９の生成物（６０．０ｍｇ，０．２１７ミリモル）の溶液に−３０℃のデス・マーチン試薬（１６５．７ｍｇ，０．３９１ミリモル）を添加し、この混合物を２時間にわたって撹拌した。追加のジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、有機物相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ×２）とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物を調製用ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）によって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（４９ｍｇ，収率：８２％）。Ｒｆ＝０．６（３０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０９〜２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６１〜１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３４〜１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０６〜０．９６（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝−７．３２°（ｃ＝０．４１，ジクロロメタン）。
【０３３８】
実施例５１：４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）−２−メチルベンゾニトリル
−７８℃のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（４９４．４ｍｇ，２．５２ミリモル）の溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６ｍＬ，２．５２ミリモル）を添加し、この混合物を１時間にわたって撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例１ｂの生成物（３００ｍｇ，１．９４ミリモル）を添加し、この混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした後、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。統合した有機物相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１）によって精製し、１５０ｍｇの白色固体を回収し、さらに調製用ＨＰＬＣによって精製して白色固体として表題の化合物を得た（３２ｍｇ，収率：６％）。Ｍｐ＝１１１〜１１３℃；Ｒｆ＝０．４（３０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．８６〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６８〜１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５２〜１．４７（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１〜１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．９６〜０．９３（ｍ，１Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２６．２＝＋３．２０°（ｃ＝０．２５，ジクロロメタン）。
【０３３９】
実施例５２：２−メチル−４−（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキサンカルボニル）ベンゾニトリル
−１０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例５１の生成物（１００．０ｍｇ，０．３６８ミリモル）の溶液を撹拌しながら、デス・マーチン試薬（２８１．３ｍｇ，０．６６３ミリモル）を添加し、この混合物を２時間にわたって撹拌した。追加のジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、有機物相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ×２）とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１）によって精製し、７２ｍｇの無色オイルを回収し、さらに調製用ＨＰＬＣによって精製して無色オイルとして表題の化合物を得た（５０ｍｇ，収率：５１％）。Ｒｆ＝０．４（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．０９〜２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８３〜１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４６〜１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３３〜１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０７〜０．９６（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２７．５＝＋７．４３°（ｃ＝０．３５，ジクロロメタン）。
【０３４０】
実施例５３：４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾニトリル
ドライなテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（１０．８ｍｇ，０．２６ミリモル）の混合物に、−７８℃のアルゴン下で、ドライなテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の実施例４４の生成物（４５ｍｇ，０．１８ミリモル）の溶液を添加した。反応物を５時間にわたって撹拌した。硫酸ナトリウムと水の混合物を添加して、この反応物をクエンチした。この反応混合物を濾過し、減圧下で揮発性有機物を蒸発させた。残留物を調製用ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製し、３６ｍｇの黄色オイルを回収し、さらに調製用ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／ジクロロメタン＝１：１×３）によって精製して白色固体として表題の化合物を得た（１８ｍｇ，収率：３９％）。Ｍｐ＝１０６〜１０８℃；Ｒｆ＝０．２（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２〜７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３２〜５．３０（ｍ，１Ｈ），１．９１〜１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８１〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５１〜１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２５〜１．１０（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．２９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２４０（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２６＝＋８．１３°（ｃ＝０．３２，ジクロロメタン）。
【０３４１】
実施例５４：２−フルオロ−４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾニトリル
ドライなテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（６．０ｍｇ，０．１６ミリモル）の混合物に、−７８℃のアルゴン下で、ドライなテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の実施例４５の生成物（３６ｍｇ，０．１６ミリモル）の溶液を添加した。反応物を２時間にわたって撹拌した後、追加の水素化リチウムアルミニウム（６．０ｍｇ）を添加し、さらに３時間にわたって撹拌を継続した。硫酸ナトリウムと水を添加してこの反応物をクエンチした。この反応物を濾過し、減圧下で揮発性有機物を蒸発させた。残留物を調製用ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／ジクロロメタン＝１：１×２）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た（２６ｍｇ，収率：５９％）。Ｍｐ＝１２４〜１２６℃；Ｒｆ＝０．２（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７〜７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３７〜７．３０（ｍ，２Ｈ），５．２９〜５．２７（ｍ，１Ｈ），１．９４〜１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４９〜１．３９（ｍ，３Ｈ），１．２５〜１．０９（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．３３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２６＝＋１２．１°（ｃ＝０．１２，ジクロロメタン）。
【０３４２】
実施例５５：（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
−７８℃のドライなテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５００ｍｇ，１．９５ミリモル）の溶液にｎ−ブチルリチウム（１．３ｍＬ，１．９５ミリモル）を添加し、その混合物を１時間にわたって撹拌した。次いで、ドライなテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例１ｂの生成物（２００ｍｇ，１．２９ミリモル）の溶液を添加し、この混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）の添加によってこの反応物をクエンチした後、有機物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。統合した有機物相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２００：１）によって残留物を精製し、白色固体として表題の化合物を得た（４９ｍｇ，収率：８％）。Ｍｐ＝６０．３〜６２．２℃；Ｒｆ＝０．３（３０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１〜７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．０８（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５〜１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６２〜１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４９〜１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３４〜１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．９９〜０．９６（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；［α］Ｄ２６．９＝＋３７．７°（ｃ＝０．１７，ジクロロメタン）。
【０３４３】
実施例５６：（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の実施例５５の生成物（１３０ｍｇ，０．３８ミリモル）の溶液に、−２０℃のデス・マーチン試薬（３２９ｍｇ，０．７７ミリモル）を添加し、この混合物を２時間にわたって撹拌した。この反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、有機物を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×３）。統合した有機物相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１）によって残留物を精製し、紅梅色オイルとして表題の化合物を得た（３５ｍｇ，収率：２８％）。Ｒｆ＝０．６（３０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４６〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５〜７．２０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０〜２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５７〜１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４１〜１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３２〜１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０４〜１．００（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２７．８＝−２１．８°（ｃ＝０．２２，ジクロロメタン）。
【０３４４】
実施例５７：（Ｒ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
−７８℃のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例５６の生成物（２２．０ｍｇ，０．０６６ミリモル）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１５ｍｇ，０．３９７ミリモル）を添加し、この混合物を−７８℃で７．０時間にわたって撹拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）とともにウエットな硫酸ナトリウムを添加した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって残留物を精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（１８ｍｇ，収率：８１％）。Ｒｆ＝０．３（３０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．１３（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ１Ｈ），１．９７〜１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７〜１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２７〜１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１７〜１．０６（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．３２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ３１７（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５．９＝＋１３．３°（ｃ＝０．１５，ジクロロメタン）。
【０３４５】
実施例５８：４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）−２−メチルベンゾニトリル
−７８℃のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例５２の生成物（３５．０ｍｇ，０．１３ミリモル）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２９．５ｍｇ，０．７８ミリモル）を添加し、この混合物を−７８℃で７．０時間にわたって撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）とともにウエットな硫酸ナトリウムを添加した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を調製用ＴＬＣで精製して、白色固体として表題の化合物を得た（１８ｍｇ，収率：５１％）Ｍｐ＝１２６．３〜１２８．１℃；Ｒｆ＝０．４（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．９０〜１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７７〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４７〜１．３８（ｍ，３Ｈ），１．２５〜１．１０（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．３１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２６．３＝＋２６．３°（ｃ＝０．１６，ジクロロメタン）。
【０３４６】
実施例５９：（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−１，２，２，６−テトラメチルシクロヘキシル）メタノール
【０３４７】
実施例５９ａ：（Ｓ）−３，７−ジメチル−２−メチレンオクト−６−エナル
室温のイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３，７−ジメチルオクト−６−エナル（３．０ｇ，１９．４５ミリモル）の溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１４．４６ｍＬ，１９４．５ミリモル）、ピロリジン（１．６１ｍＬ，１９．４５ミリモル）、及びプロピオン酸（１．４５ｍＬ，１９．４５ミリモル）を添加した。この混合物を４５℃まで温め、２時間にわたって撹拌した。次いで反応物を０℃まで冷やし、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物をジクロロメタンで抽出し、統合した有機物相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１６０：１〜１１０：１）によって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（３．２ｇ，収率：９８％）。Ｒｆ＝０．７（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５３（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．０９〜５．０５（ｍ，１Ｈ），２．７３〜２．６７（ｍ，１Ｈ），１．９４〜１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５４〜１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４２〜１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４８】
実施例５９ｂ：（３Ｓ）−２，３，７−トリメチルオクト−６−エナル
メタノール（１６ｍＬ）中の実施例５９ａの生成物（２．４ｇ，１８．０７ミリモル）とＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ，５％）の混合物を、水素雰囲気下（５８ｐｓｉ）の４０℃で終夜にわたって強く撹拌した。この混合物を濾過し、その固体物をメタノールとジクロロメタンで洗浄した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２００：１〜１５０：１）によって精製し、異性体の混合物を含む無色オイルとして表題の化合物を得た（５２０ｍｇ，収率：１７％）。Ｒｆ＝０．７（２０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（主要）δ９．６７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０〜５．０６（ｍ，１Ｈ），２．３６〜２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０７〜１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５７〜１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３９〜１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４９】
実施例５９ｃ：（Ｓ）−２，３，７−トリメチルオクタ−１，６−ジエニルアセテート
無水酢酸（０．４５ｍＬ，４．７６ミリモル）、酢酸カリウム（３７．８ｍｇ，０．３９ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．３３ｍＬ，２．３８ミリモル）の混合物に、実施例５９ｂの生成物（４００ｍｇ，２．３８ミリモル）をゆっくり添加した。この反応混合物を終夜にわたって１２０℃に加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水（１０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、有機物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。有機物相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ×２）とブライン（１５ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１４０：１）によって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（２９８ｍｇ，収率：６０％）。Ｒｆ＝０．７（２０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（主要）δ６．９４（ｓ，１Ｈ），５．１０〜５．０５（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９１〜１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３９〜１．１６（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３５０】
実施例５９ｄ：（１Ｒ，６Ｓ）−１，２，２，６−テトラメチルシクロヘキサンカルバルデヒド
トルエン（２ｍＬ）中の実施例５９ｃの生成物（２９２ｍｇ，１．３９ミリモル）の溶液に８５％リン酸水溶液（２ｍＬ）を添加した。この混合物を１００℃で６時間にわたって加熱した。水（１０ｍＬ）を添加し、層を分離させた。水性層をトルエンで抽出した（１５ｍＬ×３）。統合した有機物相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ×２）とブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２００：１〜１３０：１）による残留物の精製によって、無色オイルとして表題の化合物を得た（１４８ｍｇ，収率：６３％）。Ｒｆ＝０．７（２０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（主要）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），１．６１〜１．４５（ｍ，３Ｈ），１．２４〜１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９６〜０．８６（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３５１】
実施例５９：（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−１，２，２，６−テトラメチルシクロヘキシル）メタノール
ドライなテトラヒドロフラン中の４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの溶液（４．８５ｍＬ，０．８Ｍ，３．８８ミリモル）に、−７８℃のアルゴン下で、ドライなＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の実施例５９ｄの生成物（１４５ｍｇ，０．８６ミリモル）の溶液を滴下によって添加した。−７８℃で２時間にわたって撹拌した後、この溶液混合物を０℃まで徐々に温め、さらに１時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１５ｍＬ）の添加によってこの混合物をクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機物相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１〜８０：１）によって残留物を精製し、無色オイルを回収し、これをシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ジクロロメタン＝９０：１〜５０：１）によってさらに精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（２５ｍｇ，収率：１１％）。Ｒｆ＝０．５（２０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４〜７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９９〜６．９４（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６〜２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５４〜１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４６〜１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２５〜１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．６０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２４７（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５．９＝＋０．９１°（ｃ＝０．２２，ジクロロメタン）。
【０３５２】
実施例６０：４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４８６．３ｍｇ，１．９４ミリモル）の溶液に、−２０℃のイソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ，０．９７ｍｌ，１．９４ミリモル）を添加し、この混合物を１時間にわたって撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の実施例１ｂの生成物（２００ｍｇ，１．２９ミリモル）の溶液を添加し、この混合物を−２０℃で１時間にわたって撹拌した後、室温に１時間温めた。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。統合した有機物相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる残留物の精製によって２００ｍｇの淡黄色の固体が得られ、これを調製用ＴＬＣによってさらに精製して淡黄色の固体として表題の化合物を得た（１７０ｍｇ，収率：４０％）。Ｍｐ＝１５１〜１５３．３ｏＣ；Ｒｆ＝０．３（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８８〜１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６５〜１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５２〜１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３０〜１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．００〜０．９３（ｍ，１Ｈ），０．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２６．８＝＋４．３５°（ｃ＝０．２３，ジクロロメタン）。
【０３５３】
実施例６１：２−（トリフルオロメチル）−４−（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキサンカルボニル）ベンゾニトリル
−１０℃のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例６０の生成物（３５ｍｇ，０．１１ミリモル）の溶液にデス・マーチン試薬（８２ｍｇ，０．１９ミリモル）を添加し、この混合物を−１０℃で４時間にわたって撹拌した。この反応物を濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を調製用ＴＬＣによって精製して２５ｍｇの無色オイルを回収し、これを調製用ＨＰＬＣによってさらに精製して白色固体として表題の化合物を得た（１６ｍｇ，収率：４６％）。Ｍｐ＝８１．６〜８２．４℃；Ｒｆ＝０．６（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５〜２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８４〜１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６２〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４９〜１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３６〜１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０９〜１．００（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋）；［α］Ｄ２７．６＝＋１６．８°（ｃ＝０．１９，ジクロロメタン）。
【０３５４】
実施例６２：（４−フルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−１，２，２，６−テトラメチルシクロヘキシル）メタノン
０℃のジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例５９の生成物（３０ｍｇ，０．１１ミリモル）の溶液にデス・マーチン試薬（９６．４ｍｇ，０．２３ミリモル）を添加した。この混合物を室温まで温めて２時間にわたって撹拌した。この反応混合物に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加した後、この混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ジクロロメタン＝９０：１）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１９ｍｇ，収率６６％）。Ｍｐ＝４９〜５１℃；Ｒｆ＝０．６（２０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．０６〜７．０２（ｍ，２Ｈ），２．６８〜２．６２（ｍ，１Ｈ），１．５９〜１．４９（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２０〜１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２６＝−０．８４°（ｃ＝０．２４，ジクロロメタン）。
【０３５５】
実施例６３：２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンズイミドアミド
ピリジン（０．６ｍＬ）中の実施例４５の生成物（２６ｍｇ，０．０９５ミリモル）の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１９．９ｍｇ，０．２９ミリモル）を添加した。この混合物を還流下で４時間にわたって撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機物相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮し、残留物を調製用ＴＬＣによって精製し、白色固体として表題の化合物を得た（７．６ｍｇ，収率：２６％）。Ｍｐ＝１５４〜１５６ｏＣ；Ｒｆ＝０．５（１：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２〜７．６８（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｂｓ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１１〜２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８１〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６１〜１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４５〜１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３３〜１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０６〜０．９７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５６】
実施例６４：（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の化合物４−ブロモ−１，２−ジクロロベンゼン（４３７．１ｍｇ，１．９４ミリモル）の溶液を撹拌しながら、これに−７８℃のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ，１．３ｍｌ，１．９４ミリモル）を滴下によって添加し、この混合物を−７８℃で３０分間にわたって撹拌した。この混合物に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の実施例１ｂの生成物（２００．０ｍｇ，１．２９ミリモル）の溶液を添加し、室温まで温め、１時間にわたって撹拌を続けた。塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした後、この混合物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。統合した有機物相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１）によって精製して２５０ｍｇの白色固体が得られ、これをシリカカラムのクロマトグラフィーによってさらに精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１６７ｍｇ，収率：４３％）。Ｍｐ＝９４．２〜９６．２ｏＣ；Ｒｆ＝０．４（３０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８５〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６５〜１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４９〜１．４３（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，，１Ｈ），１．３０〜１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．００〜０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｎａ＋）；［α］Ｄ２７．３＝＋６．９０°（ｃ＝０．２９，ジクロロメタン）。
【０３５７】
実施例６５：（Ｓ）−（３，４−ジメチルフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
磁性スターラー、滴下漏斗（２５ｍＬ）、及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの乾燥させた三つ口丸底フラスコに、アルゴン下でマグネシウムターニング（１２９ｍｇ，５．３ミリモル）を入れた。無水テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）を滴下漏斗に流し込み、次いで４−ブロモ−１，２−ジメチルベンゼン（８８８ｍｇ，４．８ミリモル）を流し込んだ。無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を、次いで一部の４−ブロモ−１，２−ジメチルベンゼン溶液（２ｍＬ）をフラスコに添加した。次いで、溶媒が沸騰を始めるまでフラスコを加熱し、その時点で撹拌を開始した。溶媒が穏やかに還流される速度で（約１０分間）、残りの４−ブロモ−１，２−ジメチルベンゼン溶液をフラスコに滴下によって添加した。添加を完了した後、反応物を３０分間にわたって加熱・還流した。この混合物を−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例１ｂの生成物（１８５ｍｇ，１．２ミリモル）の溶液を注射器で滴下した。この反応物を−７８℃で２時間にわたって撹拌した後、室温まで徐々に温め、終夜にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。水（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。統合した有機物相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２００：１〜２０：１）によって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（６７ｍｇ，収率：２１％）。Ｒｆ＝０．５（２０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４〜７．０６（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８８〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６３〜１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５１〜１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３３〜１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．００〜０．８６（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２４３（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２８．７＝＋５．７８°（ｃ＝０．４５，ジクロロメタン）。
【０３５８】
実施例６６：（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
磁性スターラー、滴下漏斗（２５ｍＬ）、及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの乾燥させた三つ口丸底フラスコに、アルゴン下でマグネシウムターニング（１２９ｍｇ，５．３ミリモル）を入れた。無水テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）を滴下漏斗に流し込み、次いで４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（１．００５ｇ，４．８ミリモル）を流し込んだ。無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を、次いで一部の４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン溶液（２ｍＬ）をフラスコに添加した。次いで、溶媒が沸騰を始めるまでフラスコを加熱し、その時点で撹拌を開始した。溶媒が穏やかに還流される速度で（約１０分間）、残りの４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン溶液をフラスコに滴下によって添加した。添加を完了した後、反応物を３０分間にわたって加熱・還流した。この混合物を−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例１ｂの生成物（１８５ｍｇ，１．２ミリモル）の溶液を注射器で滴下した。この反応物を−７８℃で２時間にわたって撹拌した後、室温まで徐々に温め、終夜にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。水（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。統合した有機物相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２００：１〜５０：１）によって精製し、黄色オイルとして表題の化合物を得た（２９ｍｇ，収率：８％）。Ｒｆ＝０．４５（２０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８６〜１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６５〜１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．４４（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１〜１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．００〜０．８５（ｍ，１Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２６７（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２９．５＝＋５．４１°（ｃ＝０．３７，ジクロロメタン）。
【０３５９】
実施例６７：４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
−７８℃のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例６１の生成物（３３ｍｇ，０．１０ミリモル）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（１５．１ｍｇ，０．４０ミリモル）を添加し、この混合物を−７８℃で４時間にわたって撹拌した。ウエットな硫酸ナトリウムを添加し、この反応物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を調製用ＴＬＣによって精製し、白色固体として表題の化合物を得た（３０ｍｇ，収率：９１％）。Ｍｐ＝１１８．５〜１１９．２ｏＣ；Ｒｆ＝０．４（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９〜７．７５（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），１．９４〜１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８２〜１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５１〜１．４２（ｍ，３Ｈ），１．２７〜１．１１（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．２５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ３２．２＝＋２６．７°（ｃ＝０．２１，ジクロロメタン）。
【０３６０】
実施例６８：（３，４−ジクロロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン
０℃のジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例６４の生成物（２００ｍｇ，０．６６３ミリモル）の溶液にデス・マーチン試薬（５０６．４ｍｇ，０．７７５ミリモル）を添加し、この混合物を２時間にわたって撹拌した。この反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、有機物相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ×２）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１）によって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（１５０ｍｇ，収率：７５％）。Ｒｆ＝０．６（３０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０〜２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８１〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５９〜１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４５〜１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３３〜１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０６〜０９８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）０．７６〜０．７２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋）；［α］Ｄ３２．８＝＋３．８２°（ｃ＝０．６８，ジクロロメタン）。
【０３６１】
実施例６９：（３，４−ジメチルフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例６５の生成物（７５ｍｇ，０．２９ミリモル）の溶液をデス・マーチン試薬（２４６ｍｇ，０．５８ミリモル）で処理した。この反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。水（１．５ｍＬ）と続いて水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，３ｍＬ）を添加した。二重層の混合物を室温で３０分間にわたって激しく撹拌した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を添加し、有機物層を分離させた。水性層をジクロロメタンで抽出した（１５ｍＬ×２）。統合した有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を調製用ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１）によって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（３１ｍｇ，収率：４１％）。Ｒｆ＝０．７（２０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１２〜２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５８〜１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３４〜１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１０〜０．９８（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２７．０＝−７．２２°（ｃ＝０．３６，ジクロロメタン）。
【０３６２】
実施例７０：（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例６６の生成物（３５ｍｇ，０．１２ミリモル）の溶液をデス・マーチン試薬（１０２ｍｇ，０．２４ミリモル）で処理した。この反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。水（１ｍＬ）と続いて水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，２ｍＬ）を添加した。二重層の混合物を室温で３０分間にわたって激しく撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を添加し、有機物層を分離させた。水性層をジクロロメタンで抽出した（１５ｍＬ×２）。統合した有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を調製用ＴＬＣによって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（２２ｍｇ，収率：６５％）。Ｒｆ＝０．７（２０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４〜７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０〜２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６１〜１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４６〜１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３３〜１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０６〜０．９７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋）；［α］Ｄ３２．１＝＋１．００°（ｃ＝０．２０，ジクロロメタン）。
【０３６３】
実施例７１：（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
−７８℃のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例６８の生成物（３３ｍｇ，０．１０ミリモル）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（１５．１ｍｇ，０．４０ミリモル）を添加し、この混合物を−７８℃で７時間にわたって撹拌した。次いで、ウエットな硫酸ナトリウムを添加し、この反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（１２ｍｇ，収率：４０％）。Ｒｆ＝０．４（３０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），１．９２〜１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５１〜１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３７〜１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２１〜１．０９（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．３９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋）；［α］Ｄ２３．８＝＋２１．８°（ｃ＝０．１１，ジクロロメタン）。
【０３６４】
実施例７２：２−フルオロ−５−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾニトリル
−２０℃のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ヨードベンゾニトリル（４７９．２ｍｇ，１．９４ミリモル）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｎ，０．９７ｍｌ，１．９４ミリモル）を添加し、この混合物を１時間にわたって撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の実施例１ｂの生成物（２００ｍｇ，１．２９ミリモル）の溶液を添加し、この混合物を−２０℃でさらに１時間にわたって撹拌した後、室温に温め、１時間にわたって撹拌した。この反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、有機物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。統合した有機物相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１）による残留物の精製によって、白色固体として表題の化合物を得た（２００ｍｇ，収率：４８％）。Ｍｐ＝１１７．９〜１１９．２℃；Ｒｆ＝０．２（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６４〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８３〜１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６４〜１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．４４（ｍ，３Ｈ），１．３２〜１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．００〜０．８９（ｍ，１Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２７．０＝＋２７．１°（ｃ＝０．３１，ジクロロメタン）。
【０３６５】
実施例７３：（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
ドライなテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオリド（４１０．７ｍｇ，１．６９ミリモル）の溶液に、０℃のアルゴン下でイソプロピルマグネシウムクロリド（０．８５ｍＬ，１．６９ミリモル）を添加した。この反応物を室温まで温めた後、４０分間にわたって撹拌し、次いで−７８℃まで冷却した。ドライなテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の実施例１ｂの生成物（２００ｍｇ，１．３０ミリモル）の溶液をゆっくり添加し、この反応物を２時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１５ｍＬ）の添加によってこの混合物をクエンチし、室温まで温めた後、この反応物を酢酸エチルで抽出した。有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝９０：１〜８０：１）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た（８９ｍｇ，収率：１７％）。Ｍｐ＝７１〜７３℃；Ｒｆ＝０．５（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５〜７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８４〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６５〜１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１〜１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），１．０〜０．９０（ｍ，１Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；［α］Ｄ２２．７＝＋１３．６°（ｃ＝０．２２，ジクロロメタン）。
【０３６６】
実施例７４：（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノン
０℃のジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例７３の生成物（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）の溶液にデス・マーチン試薬（２６６．３ｍｇ，０．６３ミリモル）を添加した。この混合物を室温まで温めて２時間にわたって撹拌した。この反応混合物に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）を添加した後、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１）による残留物の精製によって、無色オイルとして表題の化合物を得た（８６ｍｇ，収率：８８％）。Ｒｆ＝０．７（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２〜７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７６〜７．７０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２〜２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８３〜１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６１〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４７〜１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３４〜１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０７〜０．９７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋）；［α］Ｄ２３．６＝＋２．０３°（ｃ＝０．５９，ジクロロメタン）。
【０３６７】
実施例７５：（Ｒ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
０℃のドライなテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（３５．１ｍｇ，０．９２ミリモル）の混合物に、ドライなテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例７４の生成物（７３．０ｍｇ，０．２３ミリモル）の溶液を滴下によって添加した。この反応物を２時間にわたって撹拌した。硫酸ナトリウムと水の混合物の添加によってこの反応物をクエンチした。この反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝７０：１）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た（５８ｍｇ，収率：７９％）。Ｍｐ＝７５〜７７℃；Ｒｆ＝０．５（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４〜７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），１．９３〜１．７７（ｍ，３Ｈ），１．５２〜１．３９（ｍ，３Ｈ），１．２５〜１．１０（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．３５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋）；［α］Ｄ２３．４＝＋２２．０°（ｃ＝０．４１，ジクロロメタン）。
【０３６８】
実施例７６：３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾニトリル
−７８℃のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３−ブロモベンゾニトリル（２２９．５ｍｇ，１．２６ミリモル）の溶液を撹拌しながら、これにｎ−ブチルリチウム（１．６Ｎ，０．７８ｍＬ，１．２６ミリモル）を滴下によって添加し、この混合物を１時間にわたって−７８℃で撹拌した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の実施例１ｂの生成物（１５０．０ｍｇ，０．９７ミリモル）の溶液を添加し、この混合物を室温まで温め、さらに１時間にわたって撹拌した。この混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加し、有機物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。統合した有機物層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１００ｍｇ，収率：４１％）。Ｍｐ＝１０５〜１０７℃；Ｒｆ＝０．２（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８７〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．４４（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３２〜１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），１．００〜０．８９（ｍ，１Ｈ），０．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２４．２＝＋１８．３°（ｃ＝１．５４，ジクロロメタン）。
【０３６９】
実施例７７：２−クロロ−４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾニトリル
ドライなテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（３６４．９ｍｇ，１．６９ミリモル）の溶液に、０℃のアルゴン下でイソプロピルマグネシウムクロリド（０．８５ｍＬ，１．６９ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温まで温めた後、４０分間にわたって撹拌した。反応物を−７８℃まで冷却した後、ドライなテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の実施例１ｂの生成物（２００ｍｇ，１．３０ミリモル）の溶液をゆっくり添加し、この反応物を２時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１５ｍＬ）の添加によってこの混合物をクエンチし、この溶液を酢酸エチルで抽出した。統合した有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４０：１〜２０：１）によって精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た（４７ｍｇ，収率：１２％）。Ｍｐ＝１３９〜１４１℃；Ｒｆ＝０．２（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８７〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６５〜１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１〜１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．０２〜０．９０（ｍ，１Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２７４（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２８．４＝＋４．００°（ｃ＝０．３５，ジクロロメタン）。
【０３７０】
実施例７８：３−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾニトリル
０℃のジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例７６の生成物（７７ｍｇ，０．２９９ミリモル）の溶液にデス・マーチン試薬（２５３．８ｍｇ，０．５９８ミリモル）を添加し、この混合物を室温まで温めて２時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を調製用ＴＬＣによって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（５６ｍｇ，収率：７４％）。Ｒｆ＝０．５（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１４〜２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８３〜１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６１〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４６〜１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３４〜１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０８〜０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．７６〜０．７４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２６．２＝＋１０．０°（ｃ＝０．７４，ジクロロメタン）。
【０３７１】
実施例７９：２−フルオロ−５−（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキサンカルボニル）ベンゾニトリル
０℃のジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例７２の生成物（７０ｍｇ，０．２５４ミリモル）の溶液にデス・マーチン試薬（２１５．５ｍｇ，０．５０８ミリモル）を添加し、この混合物を室温まで温めて２時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、無色オイルとして表題の化合物を得た（４９．７ｍｇ，収率：７２％）。Ｒｆ＝０．４（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６〜８．２１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１３〜２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８３〜１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６１〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７〜１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３４〜１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０７〜１．００（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋）；［α］Ｄ２５．８＝＋９．４６°（ｃ＝０．９３，ジクロロメタン）。
【０３７２】
実施例８０：（Ｒ）−（３，４−ジメチルフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例６９の生成物（４２ｍｇ，０．１６ミリモル）の溶液を撹拌しながら、−７８℃のアルゴン下で、水素化アルミニウムリチウム（２５ｍｇ，０．６５ミリモル）を一回で添加した。この反応物を−７８℃で３時間にわたって撹拌した。この混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、ウエットな硫酸ナトリウムを添加してこの反応物をクエンチした。得られた混合物をさらに３０分間にわたって撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を調製用ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）によって精製して３３．８ｍｇの無色オイルが得られ、これをフラッシュカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１）によってさらに精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（２５．６ｍｇ，収率：６１％，１０：１アルコールエピマーの混合物）。Ｒｆ＝０．５（２０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；Ｒｆ＝０．５ｉｎ（２０：１）ＰＥ：ＥＡ．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（主要異性体）δ７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９１〜１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７５〜１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５１〜１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２５〜１．１７（ｍ，１Ｈ），１．１３〜１．０５（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．４５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２４３（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５．８＝＋３２．９°（ｃ＝０．３１，ジクロロメタン）。
【０３７３】
実施例８１：２−クロロ−４−（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキサンカルボニル）ベンゾニトリル
０℃のジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例７７の生成物（７５ｍｇ，０．２６ミリモル）の溶液にデス・マーチン試薬（２１７．９ｍｇ，０．５１ミリモル）を添加した。この反応物を室温まで温めて２時間にわたって撹拌した。この反応混合物に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加した後、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機物相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝６０：１）によって精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（６０ｍｇ，収率：８０％）。Ｒｆ＝０．５（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１２〜２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ１＝１３．６Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６１〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７〜１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３４〜１．２９（ｍ，１Ｈ），１．０４〜１．０（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋）；［α］Ｄ２３．０＝＋１１．３°（ｃ＝０．４２，ジクロロメタン）。
【０３７４】
実施例８２：２−クロロ−４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾニトリル
ドライなテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（１０．８ｍｇ，０．２６ミリモル）の混合物に、−７８℃のアルゴン下で実施例８１の生成物（５１．２ｍｇ，０．１８ミリモル）を添加した。この反応物を７８℃で３時間にわたって撹拌した。硫酸ナトリウムと水の混合物を添加してこの反応物をクエンチした。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を調製用ＴＬＣによって精製して２７ｍｇの無色オイルが得られ、これを調製用ＴＬＣによってさらに精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１７．２ｍｇ，収率：３３％）。Ｍｐ＝１１６〜１１８℃；Ｒｆ＝０．２（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），１．９０〜１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５１〜１．３８（ｍ，３Ｈ），１．２４〜１．０９（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．３３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２９１（Ｍ＋）；［α］Ｄ２５．６＝＋４．５０°（ｃ＝０．２２，ジクロロメタン）。
【０３７５】
実施例８３：（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メタノール
ドライなテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例７０の生成物（１００ｍｇ，０．３５ミリモル）の溶液を撹拌しながら、−７８℃のアルゴン下で、水素化アルミニウムリチウム（１０６ｍｇ，２．８０ミリモル）を一回で添加した。次いで、この混合物を−７８℃で３時間にわたって撹拌した。この混合物を０℃まで温め、さらに１．５時間にわたって撹拌した後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ウエットな硫酸ナトリウムを添加してこの反応物をクエンチした。得られた混合物をさらに３０分間にわたって撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た（４２ｍｇ，収率：４２％）。Ｍｐ＝６１．１〜６３．６℃；Ｒｆ＝０．４５（２０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），１．８８〜１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４７〜１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３７〜１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２５〜１．０４（ｍ，９Ｈ），０．３９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２６７（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５．４＝＋２７．５°（ｃ＝０．４８，ジクロロメタン）。
【０３７６】
実施例８４：（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）エタノール
磁性スターラー、滴下漏斗（２５ｍＬ）、及び還流冷却器を備えた２５ｍＬの乾燥させた三つ口丸底フラスコに、アルゴン下でマグネシウムターニング（１５７．５ｍｇ，６．４８ミリモル）を入れた。無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を滴下漏斗に加え、次いで１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１．２３ｇ，６．４８ミリモル）を加えた。無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を、次いで一部の４−ブロモ−１，２−ジメチルベンゼン溶液（２ｍＬ）をフラスコに添加した。無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）と１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン溶液（５ｍｌ）の一部をフラスコに添加して５０℃まで加熱し、その温度で溶媒が沸騰を始めた。撹拌しながら、残りの１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン溶液を滴下によってフラスコに添加した。添加の完了後、還流を２時間にわたって継続した。この混合物を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例１ｂの生成物（２５０ｍｇ，１．６２ミリモル）の溶液を注射器で滴下した。この混合物を室温まで温め、２時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、有機物を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機物相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製して１６０ｍｇの無色オイルが得られ、これを調製用ＨＰＬＣによってさらに精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（７０ｍｇ，収率：１６％）。Ｒｆ＝０．３（３０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９〜７．２４（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４〜６．９０（ｍ，２Ｈ），４．０７（５段，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８０〜１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７０〜１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４８〜１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３５〜１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１６〜１．０９（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０６〜０．９７（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２４７（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５＝＋５．４９°（ｃ＝０．５１，ジクロロメタン）。
【０３７７】
実施例８５：（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）エタノール
無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例１６の生成物（５０ｍｇ，０．１７ミリモル）の溶液を撹拌しながら、−７８℃のアルゴン下で、メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ，０．５３ｍＬ，０．８５ミリモル）を添加した。この反応物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。有機物を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、統合した有機物相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１）によって精製して無色オイルが得られ、これを調製用ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）によってさらに精製し、無色オイルとして表題の化合物を得た（３２．７ｍｇ，収率：６１％）。Ｒｆ＝０．６（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．７２〜１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５１〜１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４０〜１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１０〜１．０１（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２９７（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）。
【０３７８】
実施例８６：２−フルオロ−５−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（１Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾニトリル
−７８℃のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例７９の生成物（４６．４ｍｇ，０．１６７ミリモル）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（６３．２ｍｇ，１．６７ミリモル）を添加した。この混合物を室温まで温めて２．５時間にわたって撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を調製用ＴＬＣによって精製して２１ｍｇの物質が得られ、これを調製用ＨＰＬＣによってさらに精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１２ｍｇ，収率：２６％）。Ｍｐ＝１３４．２〜１３６．１℃；Ｒｆ＝０．３（１０：１）石油エーテル／酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２〜７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６４〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），１．９０〜１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５０〜１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２５〜１．１０（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．３２（Ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；マススペクトル（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ２５８（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）。
【０３７９】
−生物系の例−
本発明を実施するにおいて、特定の緩衝剤、媒体、試薬、細胞、培養条件などについての言及は、当然ながら限定されることを意図するものではなく、本説明を述べた特定の文脈において当業者が興味又は価値を認識すると考えられるものに関連する全てを包含すると理解すべきである。例えば、１つの緩衝系又は培地を別なものに代えることができ、理想的ではなくても、それでも同様な結果が達成できることが多い。当業者は、過度な実験なしに、本願に開示の方法と手順を用い、目的に対して最適にする代替を実施可能なシステムと方法について、十分な知識を有するものと考えられる。
【０３８０】
本発明を、以下の非限定的例についてより詳細に説明する。これらの特定の方法と例は、本発明を本願に記載の態様に何ら限定するものではなく、別の態様や用途は、当然ながら当業者に示唆を与え得ると理解すべきである。
【０３８１】
−試薬−
モノクローナル抗ロドプシン１Ｄ４抗体は、ブリティッシュコロンビア大学から購入することができる。
【０３８２】
−株細胞と培養条件−
オプシンタンパク質を発現する安定な株細胞は、Ｆｌｐ−ｌｎＴ−Ｒｅｘ系を用いて産生した。安定な細胞は、５％ＣＯ２存在下の３７℃で、１０体積％のウシ胎仔血清、抗生物質／抗真菌の溶液、５μ／ｍＬのブラストサイジンとハイグロマイシンで補充したＤＭＥＭ高グルコース培地の中で成長させた。すべての実験について、細胞は集密に達するのを許容し、培地交換後に１μｇ／ｍＬのテトラサイクリンでオプシンを産生させた後、化合物を添加した。プレートは、４８時間にわたって培養した後、細胞を収集した。
【０３８３】
−ＳＤＳ−ＰＡＧＥとウエスタンブロット法−
タンパク質はＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上に分離し、「ノルウェツ等著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９，１６２７８−１６２８４（２００４）」の記載のようにしてウエスタンブロット法に供した。
【０３８４】
黄斑変性症の治療における本発明の化合物のインビボ効率は、当該技術でよく知られる種々のテストによって実証することができる。例えば、この症状の全体的診断、あるいは眼の中のＡ２Ｅ、リポフスチン、又はドルーゼのような有害な視覚サイクル生成物の蓄積を示すといった黄斑変性症の診断に基づいてヒト患者を選択する。式（１）のような本発明の化合物が試験グループに投与され、同時にＰＢＳやＤＭＳＯのようなプラセボが対照グループに投与され、この対照グループは、試験グループよりも大きい又は若干小さくてもよい。テスト化合物が、一回だけ又は順次に（例えば、毎週又は毎日）、あるいは別なある所定スケジュールで投与される。
【０３８５】
テスト化合物の投与は、通常、経口又は非経口の手段で、黄斑変性症の発生及び／又は再発を遅延させるのに有効な量で行われる。有効な投与量は、一般に、約１〜５０００ｍｇ／ｋｇの範囲、又は１０〜２０００ｍｇ／ｋｇの範囲である。投与は、１日あたり複数の用量であってもよい。
【０３８６】
黄斑変性症の進行を遅らせるテスト化合物の効力は、眼科視力の向上で測定され、例えば、早期治療糖尿病ＲＰ研究（ＥＴＤＲＳ）チャート（ライトハウス、ロングアイランド、ＮＹ）を使用する。効力を追跡・評価する別の手段は、患者の眼において、Ｎ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン、及び／又はＮ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミンのような指示薬の自己蛍光又は吸収スペクトルを測定・監視することによる。自己蛍光は、種々の型式の装置を用いて監視し、例えば、共焦点レーザー走査検眼鏡による。
【０３８７】
網膜色素上皮（ＲＰＥ）におけるリポフスチンの蓄積は、網膜の種々の変性疾患において観察される共通の病理学的特徴である。リポフスチン顆粒内に存在する有害なビタミンＡに由来する蛍光色素分子（Ａ２Ｅ）は、ＲＰＥと光受容細胞の死に関連している。こうした実験は、動物モデルを採用することができ、血清ビタミンＡ（レチノール）の減少に伴う治療法の効果を評価する促進されたリポフスチン蓄積を証拠とする。スタルガルト病遺伝子（ＡＢＣＡ４）におけるヌル変異を持つマウスに対するテスト化合物の投与は、血清レチノールとレチノール結合タンパク質の低下、及びＲＰＥにおけるＡ２Ｅとリポフスチン自己蛍光の蓄積の阻止を生み出す。
【０３８８】
テスト動物は、リポフスチンのような毒性色素の堆積低下におけるテスト化合物の効能試験に利用可能である。例えば、こうした毒性生成物の高い産生を示すマウスが生み出されている。こうしたマウスは刊行物に記載されており、（例えば、ウイダー等、米国特許公開第２００６−０１６７０８８号参照）、その価値と有用性は、当業者によく知られている。
【０３８９】
光毒性に対して保護する本発明の化合物の効果の実証は、当該技術でよく知られる方法によって首尾よく行われる（例えば、シーウイング等著、ＰＮＡＳ、９８巻、頁１８３５〜４０、２００１年参照）。
【０３９０】
−生物系の実施例１−
−ロドプシン生成と再生−
Ｐ２３Ｈ細胞は、高グルコース、ブラストサイジン（５μｇ／ｍＬ）、及びハイグロマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を含むＤＭＥＭ中の１０ｃｍプレートで集密度まで成長させた。この細胞は、テトラサイクリン（１μｇ／ｍＬ）を用いて培養し、ＤＭＳＯ（媒体）又は異なる濃度のテスト化合物（０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、及び８０μＭ）のいずれかで処理した。２４時間後、培地を除去し、化合物とともに新しい培地をプレートに添加した。β−イオノン（２０μＭ）を実験の陽性対照として使用した。最初の処理から４８時間後に細胞を回収した。以降の手順はいずれも、暗赤色灯の下で行った（＞６６０ｎｍ）。細胞は、ＰＢＳを用いて２回洗浄し、９−シス−レチナール（２０μＭ）を含む１ｍＬのＰＢＳ中で室温にて１時間にわたって培養した。再生の後、細胞は、ＰＢＳを用いて洗浄し、１％のｎ−ドデシル−β−マルトシドと溶解用のプロテアーゼ阻害剤（ロシュ社）を含むＰＢＳ中で４℃にて１時間にわたって培養した。細胞溶解物は、卓上型ベックマン超遠心分離機で３６０００Ｇにて１０分間にわたって遠心分離した。上澄を除去し、全てのサンプル中のタンパク質を推定した（ＤＣタンパク質アッセイ、バイオラド社）。同じ量（５μｇ）のタンパク質を、先に調製した１Ｄ４結合臭化シアン活性化のセファロース４Ｂビーズの上に、４℃で１時間にわたって負荷した。即ち、セファロース４Ｂビーズを、オプシンのＣ終端を認識する１Ｄ４抗体で抱合した。ビーズは、いずれも０．１％のｎ−ドデシル−β−Ｄマルトシドを含む、ＰＢＳで３回及びリン酸ナトリウム緩衝剤（１０ｍＭ、ｐＨ６．０）を用いて２回にわたり、十分に洗浄した。タンパク質は、オプシンタンパク質のＣ終端に対応する合成９アミノ酸ペプチドを含むリン酸ナトリウムの中に溶出させた。溶出したロドプシンは、１ｎｍの増分で２５０〜６５０ｎｍのＵＶから可視光の範囲を走査する分光光度計で分析した。
【０３９１】
表１は、β−イオノン（対照化合物１）とテスト化合物の結果を含み、４８０〜５００ｎｍの吸光度がＤＭＳＯ標準に対する折り畳みの増加として表わされる。図１は、生物系の実施例１における対照化合物１を用いたスペクトル結果を示す。
【０３９２】
【表１】
2014518212.tif 000007
【図１】
2014518212.tif 000020
【国際調査報告】
2014518212.tif 000021