(57)【要約】  本発明は、R1及びR2が本明細書に定義されるとおりである式(II)の3,5-二置換-2,4,6-トリヨード芳香族アミンの製造のための改善された方法を開示する。式(II)の化合物は、イオパミドール、イオヘキソール、及びイオジキサノールなどの一連の非イオン性造影剤の合成の主要な中間体である。前記方法は、塩素を含まないヨウ素化試薬と、3,5-二置換-2,4,6-トリヨード芳香族アミンを反応させて、式(II)の3,5-二置換-2,4,6-トリヨード芳香族アミンを得ることを含み、ヨウ素化反応のモル収率は89%に達し得る。【化１】2014534970.tif 000021【選択図】なし
2014534970.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(II)の化合物の製造方法であって、
【化１】
2014534970.tif 000019
（式中、
R1は、カルボキシル基(-COOH)、カルボン酸エステル基(-COOR3)、及びカルボキサミド基(-CONH2、-CONHR3、又は-CONR4R5)からなる群から独立に選択され、
R2は、カルボン酸エステル基(-COOR3)及びカルボキサミド基(-CONH2、-CONHR3、又は-CONR4R5)からなる群から独立に選択され、
式中、R3、R4、及びR5は、同じ又は互いに異なり、独立に、1つ以上の、好ましくは1又は2つのヒドロキシル基により任意に置換されている直鎖又は分岐鎖のC1-C4アルキル基である）
a)酸又は強酸の塩の存在下酸性条件下で、ヨウ素酸素酸又はその塩を元素ヨウ素と溶媒中で反応させ、インサイチュでヨウ素化試薬を発生させ、該ヨウ素化試薬を、加えられた式(I)の化合物と反応させて、式(II)の化合物を製造すること、
【化２】
2014534970.tif 000020
（式中、R1及びR2は式(II)と同様に定義される）
(b)該ヨウ素化反応の間、過剰なヨウ素を蒸気の形態で該反応系に導入し、次いで、反応時間の後に、補充量のヨウ素酸素酸又はその塩を該ヨウ素化反応系に加えること、
(c)該ヨウ素化反応が完了した後に、過剰な遊離ヨウ素を昇華して回収すること、
(d)該ヨウ素化反応の粗生成物を濾過及び精製して、式(II)の化合物を得ること、及び
(e)任意に、昇華後に回収された過剰な遊離ヨウ素、ヨウ素化反応の母液、及び/又は精製工程の母液を、工程(a)のヨウ素化反応に再生利用すること
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記ヨウ素酸素酸がヨウ素酸又は過ヨウ素酸であり;前記ヨウ素酸素酸の塩がヨウ素酸塩又は過ヨウ素酸塩、好ましくはアルカリ金属のヨウ素酸塩又は過ヨウ素酸塩、より好ましくはアルカリ金属のヨウ素酸塩である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ヨウ素酸素酸の塩が、ナトリウム又はカリウムのヨウ素酸又は過ヨウ素酸、好ましくはヨウ素酸カリウムである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記ヨウ素化反応に使用される試薬の比率が、ヨウ素と式(I)の化合物のモル比が0.8/1〜1.5/1の範囲にあり、ヨウ素とヨウ素酸素酸又はその塩のモル比が1/0.2〜1/0.8の範囲にある、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
前記ヨウ素化反応に使用される前記試薬比率が、式(I)の化合物/ヨウ素/ヨウ素酸素酸又はその塩のモル比が1/1.28/0.64の範囲にある、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記ヨウ素酸素酸又はその塩が、一回又は数回に分けて加えられる、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
工程(a)に使用される前記酸が:硫酸、リン酸、硝酸、ヨウ素酸、三酸化硫黄、メチルスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又はこれらの混合物からなる群から選択され;好ましくは硫酸又は硫酸を含む混酸、より好ましくは硫酸である、請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
工程(a)に使用される前記強酸の塩が、硫酸、リン酸、硝酸、ヨウ素酸、三酸化硫黄、メチルスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又はこれらの混合物からなる群から選択される強酸のアルカリ金属塩であり、好ましくは該強酸のナトリウム又はカリウム塩、より好ましくは硫酸ナトリウムである、請求項１〜７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
前記ヨウ素化試薬の製造及びヨウ素化反応の前記溶媒が、水、C1-C4低級アルコール、ジオキサン、グリコール、及びこれらの水性混合物からなる群から選択されるプロトン性溶媒である、請求項１〜８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
前記プロトン性溶媒が、水、水とC1-C4低級アルコールの混合物、水とジオキサンの混合物、又は水とグリコールの混合物、より好ましくは水である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
使用する溶媒と式(I)の化合物の量の比(w/w)の範囲が20/1〜2/1、好ましくは10/1〜6/1である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
前記ヨウ素化反応系のpH値の範囲が、0.5〜5、好ましくは1〜3である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
前記式(I)の化合物が最初に溶媒中に処方されて溶液又は懸濁液になり、次いでそれがヨウ素化反応系に1回又は数回に分けて加えられ、添加の時間の範囲が0.5〜24時間、好ましくは4〜8時間であり、溶媒が、水、C1-C4低級アルコール、ジオキサン、グリコール、及びこれらの水性混合物からなる群から選択され、好ましくは、水、水とC1-C4低級アルコールの混合物、水とジオキサンの混合物、又は水とグリコールの混合物、より好ましくは水である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
前記ヨウ素化反応の温度の範囲が、20℃〜110℃、好ましくは40℃〜90℃、より好ましくは60℃〜80℃である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
前記ヨウ素化反応の時間の範囲が、2〜72時間、好ましくは12〜48時間、より好ましくは16〜24時間である、請求項１〜１４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
工程(d)の濾過の前及び工程(d)で得られる粗生成物の精製の間に、前記反応系の内部温度が0〜20℃、好ましくは8〜10℃の範囲の温度に冷却され、精製が結晶化により実施される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
1〜10体積の水が粗生成物の精製の間に加えられ、それに続いて70〜110℃の温度範囲内で0.5〜5時間撹拌され、好ましくは3〜8体積の水が粗生成物の精製の間に加えられ、70〜105℃の温度範囲内で1〜2時間撹拌される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
ヨウ素トラップが反応及び精製装置に設置されて、昇華したヨウ素が回収される、請求項１〜１７のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
R1及びR2が-CONHCH(CH2OH)2である、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
R1及びR2が-CONHCH2CHOHCH2OHである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリヨウ化芳香族化合物の工業規模の製造の方法に関する。より詳細には、本発明は、3,5-二置換-2,4,6-トリヨード芳香族アミンの工業規模の製造に関する。重要な革新点は、塩素を含まない新たなヨウ素化システムの成功した開発である。3,5-二置換-2,4,6-トリヨード芳香族アミンは、一連のヨウ化非イオン性造影剤の製造にとって重要な中間体であるので、本発明は、医薬産業における化学のプロセス技術の分野に関連する。より詳細には、本発明は、ヨウ化非イオン性造影剤の製造のプロセス技術の技術分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
X線を利用する医療診断の間、ヒトの組織の大部分は、これらの組織の密度と厚さの差が小さいため可視的でない。したがって、より明確な画像を得て診断の正確さを確認するために、組織のX線吸収率を変える材料を導入することが必要である。この材料は造影剤と呼ばれる。
【０００３】
元素は、原子番号が高いと、X線による光電効果が増加する。元素によるX線の吸収周波数のスペクトルの範囲は、その核外電子の配置に大きく依存する。医療診断に利用されるX線の周波数は、バリウム原子及びヨウ素原子のX線吸収スペクトルに一致している。したがって、これら2種の元素は、X線撮像の間に高密度の影をつくる。
【０００４】
ヨウ化造影剤は、X線画像診断技術に広く利用される一連の化合物である。現在、第二世代非イオン性造影剤が臨床診療に主に使用される。これらには、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロミド、イオメプロール、イオペントール、及びイオベルソールがある。より最近開発されたダイマータイプの非イオン性造影剤は浸透圧が低く、副作用が少ない。このタイプの造影剤の2つの例は、イオトロラン及びイオジキサノールである。
【０００５】
ヨウ化造影剤の用途は広いので、莫大な需要がある。このことが、世界中の製薬企業を、このタイプの造影剤の合成プロセスの開発及び改善の一連の試験を実施するように刺激してきた。
【０００６】
これらのタイプの造影剤の分子骨格が、以下の図に示される三ヨウ化芳香族核を共有することは明らかである:
【化１】
2014534970.tif 000003
。
【０００７】
この構造は、造影剤の分子あたりのヨウ素原子の数の比がモノマー性の薬剤では3/1又はダイマーでは1/6であることを表しており、それは増大したコントラスト効果を与える。したがって、3,5-二置換-2,4,6-トリヨード芳香族アミンが、通常の合成経路におけるこのタイプのヨウ化造影剤の合成の重要な中間体であることは明らかである。
【０００８】
天然のヨウ素の存在量は低い。これは、ヨウ素化試薬として使用されるヨウ素及びその関連化合物が比較的高価であることを意味する。上記をまとめると、下記の変換に示される合成工程に適切である高度な方法が、高収率、ヨウ素化試薬の適度な消費、及び適度なサイクルタイムを達成できれば、3,5-二置換-2,4,6-トリヨードアニリン中間体及びその後の造影剤自体の工業的な製造に大きな意義を持つだろう。
【化２】
2014534970.tif 000004
【０００９】
新たなヨウ素化方法の開発は、適切なヨウ素化試薬の選択で始まるだろう。試薬がヨウ素カチオン(I+)に等しい系がこの反応には必要であり、周知の芳香族求電子置換機構に従う。参考文献及び特許に通常記載される従来の方法は、IX(ヨウ素カチオン(I+)モノハライド)をヨウ素化試薬として使用するものである。そして、IClが、工業規模でのこのタイプのヨウ素化試薬の最も実際的な選択肢であることは疑いがない。
【００１０】
一般的に、このタイプの方法は、ヨウ素化試薬としてIClの濃HCl溶液を使用して、基質の芳香族核と約90℃で反応させる。特許US5013865(Mallinckrodt, Inc.)に開示されている方法は典型例である。IClは水と反応して次亜ヨウ素酸及び塩化水素に変換されるが、この種のヨウ素化反応は通常水性媒体中で実施されるので、NaCl又はKClなどのアルカリ金属ハライド塩がIClの安定化のために通常必要とされる。そのため、これは、NaICl2又はKICl2などの類似なヨウ素化試薬を意味する。
【００１１】
特許US5013865及びUS6274762(Nycomed Imaging AS)は、NaICl2又はKICl2を製造する一般的な方法を記載している:
I2+Cl2+2NaCl/KCl(aq.)＝2NaICl2/KICl2(aq.)。
特許出願US20110020238(GE HEALTHCARE AS)において、NaCl又はKClなどの塩をIClの水溶液に加えて、保存用にそれを安定化する方法を開示している。この特許出願に記載されているIClの製造方法は、以下の式に示される:
3I2+NaClO3+6HCl=6ICl+NaCl+3H2O。
この方法の基礎は、Cl-の存在下でヨウ素をIClに転化する酸化剤の使用である。ClO3-は、以下の式に示されるとおり部分的にCl2に還元されるだろう:
6I2+11NaClO3+3H2O=6KH(IO3)2+5KCl+3Cl2。
【００１２】
IClを利用するこれらの方法には、IClを反応前に事前調製する必要があるという共通の特徴がある。これは、IClを製造し保存するために、ヨウ素化工程の反応容器に加えて、第二の耐食性容器が必要であることを意味する。これは、コスト及び操作配置順序(operational arrangement sequence)の点で不利である。さらに、ヨウ素化試薬を安定化するために加えられるアルカリ金属ハライドは、生成物中の塩の全体的な含量を増加させ、ヨウ素化反応後の後処理をより困難にする。特許出願US20110021834(GE HEALTHCARE AS)に開示された方法も、これらの欠点を回避していない。
【００１３】
IClタイプのヨウ素化試薬のさらに他の否定的な態様は、その反応機構から探り出すことができる:
【化３】
2014534970.tif 000005
HClの発生は、反応系の急速な酸度上昇につながる。これは、装置の耐食性にとって深刻な問題である。さらに、高酸度のもとでは、酸を発生させる反応は、ほとんど転化を完了しないだろう。
【００１４】
そのため、妥当な転化パーセンテージを維持するには大過剰のヨウ素化試薬を使用することが必要である。さらに、転化が遅い場合にはより多くの二ヨウ化生成物が予想され、そのため生成物の品質に影響を与える。
【化４】
2014534970.tif 000006
【００１５】
しかし、IClタイプのヨウ素化試薬の最悪の欠点は、試薬自体が大量の塩素原子/イオンを含むことである。塩素自体がプロセスの高温で芳香族核に結合でき、芳香族核で塩素化されている不純物の導入が起こる。これらの不純物は、その後に、下流の処理で除去することが非常に困難である。特に、記載されたIClタイプのヨウ素化試薬系を製造する2つの方法のどちらでも、非常に反応性の高いCl2が少量形成するので、生成物中に塩素化された不純物が形成するだろう。これらの塩素化された不純物の最も典型的なものは、以下に示されるモノクロロ不純物である:
【化５】
2014534970.tif 000007
【００１６】
したがって、系の中の塩素により起こる悪影響を除くために、塩素を含まない新たなヨウ素化試薬系を開発することが必要である。上述の通り、ヨウ素カチオン(I+)に等しい物質を製造するどのような試薬系も、芳香族物質のポリヨウ素化に好適に使用できる。そのために、新たなヨウ素化試薬系を開発する主要な課題は、このタイプの反応を実施する系を設計することである。
【００１７】
ヨウ素はハロゲンであり、酸化数+1に達するには強力な酸化系が必要である。ヨウ素モノハライドを調製することによるほかに、電気化学的方法によってもこの目的を達成できる。特許出願US20100331567(Bracco Research USA Inc.)は、電気化学により三ヨウ化芳香族化合物を製造する方法を開示している。この方法の本質は、反応系中でI+を形成するために、電極でヨウ素原子から電子を除くことである。次いで、正の電荷を帯びたヨウ素は基質を攻撃して、ヨウ素化生成物が得られる。
【化６】
2014534970.tif 000008
【００１８】
工業規模の電解槽の設計は古典的な撹拌槽反応容器の設計ほど容易ではないため、この電気化学的方法は、工業規模の製造レベルで実用的になる前に多くの問題を克服するように相当に開発される必要がある。さらに、該方法自体、生成物中に多くの副生成物を導入する。それでも、この方法は、塩素を含まない新たなヨウ素化試薬系の開発の指針を与える。
【００１９】
特許出願WO2010121904(Bracco Imaging Spa)は、酸化剤により活性化されたヨウ素を使用する5-アミノイソフタル酸の直接ヨウ素化による5-アミノ-2,4,6-トリヨード-イソフタル酸の製造の方法を開示している。この方法の好ましい酸化剤は、以下の式に示されるとおりHIO3である:
【化７】
2014534970.tif 000009
。
【００２０】
この特許出願は、この反応の機構が、ヨウ素カチオン(I+)を有効なヨウ素化種として含み、その少なくとも一部が最初に分子状ヨウ素(I2)により発生し、一方で不活性なヨウ化物イオンがアニオン性対イオン(I-)として作用すると考えている。このようにして、副生成物、ヨウ化物は、簡便には、酸化剤により酸化されて分子状ヨウ素に戻るか、又はより高い酸化状態のヨウ素カチオンにすら戻る。このように、ヨウ素の全てが芳香環のヨウ素化に利用可能である。そのため、基質を直接ヨウ素化して、活性化されたヨウ素を利用して要求される生成物を得る目的は達成される。
【００２１】
電気化学の方法と酸化により分子状ヨウ素を活性化させる方法は両方とも、I+ヨウ素化種が分子状ヨウ素からインサイチュで生成されるという点で、根本的な類似性を共有している。これら2つの方法は、3,5-二置換-2,4,6-トリヨード芳香族アミン製造のための同じタイプの新たなヨウ素化試薬系であると考えることができるだろう。IClタイプのヨウ素化試薬系と比較して、違いは、酸化数+1の活性化されたヨウ素の存在にあり、それらが同じでないことを意味している。酸化によりヨウ素を活性化する方法は、好都合には、反応系に塩素を導入することを回避し、それにより、上述のとおり生成物におけるモノクロロ不純物の形成を基本的に回避する。
【００２２】
全てのタイプのヨウ素化試薬系は、粗生成物中に遊離のヨウ素を形成するだろう。工業的な見地からは、ヨウ素は、反応物全ての中で比較的最も高価である。しかし、上述の特許文書は、過剰のヨウ素を回収し再使用する問題をほとんど議論していない。これらの特許文書に開示されている方法のほとんどにおいて、残存ヨウ素は、亜硫酸ナトリウムなどの還元剤を加えることにより直接除去された。これは、加工費を考える場合欠点である。
【００２３】
まとめると、IClタイプのヨウ素化試薬を利用する大規模に利用されている方法を改善するために、2つのキーポイントを考慮に入れるべきである:生成物中の二ヨウ化中間体などの部分的にヨウ素化された種の含量を制御すること;生成物からの除去が困難なモノクロロ不純物などの塩素化された不純物の形成を回避すること。さらに、ヨウ素化の収率の向上及びヨウ素の利用の最適化も相当に重要である。
【発明の概要】
【００２４】
（発明の簡単な説明）
本発明は、式(II)の化合物の製造方法であって、
【化８】
2014534970.tif 000010
（式中、
R1は、カルボキシル基(-COOH)、カルボン酸エステル基(-COOR3)、及びカルボキサミド基(-CONH2、-CONHR3、又は-CONR4R5)からなる群から独立に選択され、
R2は、カルボン酸エステル基(-COOR3)及びカルボキサミド基(-CONH2、-CONHR3、又は-CONR4R5)からなる群から独立に選択され、
式中、R3、R4、及びR5は、同じ又は互いに異なっており、独立に、1つ以上の、好ましくは1又は2つのヒドロキシル基により任意に置換されている直鎖又は分岐鎖のC1-C4アルキル基である）
a)酸又は強酸の塩の存在下酸性条件下で、ヨウ素酸素酸又はその塩を元素ヨウ素と溶媒中で反応させ、インサイチュでヨウ素化試薬を発生させ、該ヨウ素化試薬を、加えられた式(I)の化合物と反応させて、式(II)の化合物を製造すること、
【化９】
2014534970.tif 000011
（式中、R1及びR2は式(II)と同様に定義される）
(b)ヨウ素化反応の間、過剰なヨウ素を蒸気の形態で反応系に導入し、次いで、反応時間の後に、補充量のヨウ素酸素酸又はその塩をヨウ素化反応系に加えること、
(c)該ヨウ素化反応が完了した後に、過剰な遊離ヨウ素を昇華して回収すること、
(d)該ヨウ素化反応の粗生成物を濾過及び精製して、式(II)の化合物を得ること、及び
(e)任意に、昇華後に回収された過剰な遊離ヨウ素、ヨウ素化反応の母液、及び/又は精製工程の母液を、工程(a)のヨウ素化反応に再生利用すること
を含む方法を提供する。
【００２５】
ヨウ素酸素酸は、ヨウ素酸又は過ヨウ素酸であり;ヨウ素酸素酸の塩は、ヨウ素酸塩又は過ヨウ素酸塩、好ましくはアルカリ金属のヨウ素酸塩又は過ヨウ素酸塩、より好ましくは、ナトリウム又はカリウムのヨウ素酸塩又は過ヨウ素酸塩などのアルカリ金属のヨウ素酸塩、好ましくはヨウ素酸カリウムである。
【００２６】
ヨウ素化反応に使用される試薬の比率は、ヨウ素と式(I)の化合物のモル比が0.8/1〜1.5/1である範囲、及びヨウ素とヨウ素酸素酸又はその塩のモル比が1/0.2〜1/0.8である範囲にある。
好ましくは、ヨウ素化反応に使用される試薬の比率は、式(I)の化合物/ヨウ素/ヨウ素酸素酸又はその塩のモル比が1/1.28/0.64である範囲にある。
ヨウ素酸素酸又はその塩は、1回又は数回に分けて加えられる。
【００２７】
該方法の工程(a)に使用される酸は、プロトン性溶媒中で完全に電離できるか、又はプロトン性溶媒中でこのタイプの酸に変換され、ハロゲン酸ではあり得ず顕著な還元活性を有し得ない任意の物質である。該酸は、硫酸、リン酸、硝酸、ヨウ素酸、三酸化硫黄、メチルスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又はこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは硫酸又は硫酸を含む混酸、より好ましくは硫酸である。
【００２８】
該方法において、ヨウ素化反応系のpH値の範囲は0.5〜5、好ましくは1〜3である。
工程(a)に使用される強酸の塩は、硫酸、リン酸、硝酸、ヨウ素酸、三酸化硫黄、メチルスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又はこれらの混合物からなる群から選択される強酸のアルカリ金属塩でよく、好ましくは強酸のナトリウム又はカリウム塩、より好ましくは硫酸ナトリウムである。
【００２９】
ヨウ素化試薬の製造及びヨウ素化反応に使用される溶媒はプロトン性溶媒であり、水、C1-C4低級アルコール(例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、又はt-ブタノール)、ジオキサン、グリコール(例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、又はブチレングリコール)、及びこれらの水性混合物からなる群から選択される。プロトン性溶媒は、好ましくは水、水とC1-C4低級アルコールの混合物、水とジオキサンの混合物、又は水とグリコールの混合物であり、より好ましくは水である。
【００３０】
該方法において、利用される溶媒と式(I)の化合物の量の比(w/w)の範囲は、20/1〜2/1、好ましくは10/1〜6/1である。
該方法において、式(I)の化合物は最初に溶媒中に処方されて溶液又は懸濁液になり、次いでそれが工程(a)のヨウ素化反応系に1回又は数回に分けて加えられ、添加の時間の範囲は0.5〜24時間、好ましくは4〜8時間であり、溶媒は、水、C1-C4低級アルコール(例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、又はt-ブタノール)、ジオキサン、グリコール(例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、又はブチレングリコール)、及びこれらの水性混合物からなる群から選択され、好ましくは、水、水とC1-C4低級アルコールの混合物、水とジオキサンの混合物、又は水とグリコールの混合物、より好ましくは水である。
【００３１】
前記ヨウ素化反応の温度の範囲は、20℃〜110℃、好ましくは40℃〜90℃、より好ましくは60℃〜80℃である。
前記ヨウ素化反応の時間の範囲は、2〜72時間、好ましくは12〜48時間、より好ましくは16〜24時間である。
該方法において、工程(d)の濾過の前及び工程(d)で得られる粗生成物の精製の間に、反応系の内部温度は0〜20℃、好ましくは8〜10℃の範囲の温度に冷却され、ここで精製は結晶化により実施される。
【００３２】
該方法において、1〜10体積の水が粗生成物の精製の間に加えられ、それに続いて70〜110℃の温度範囲内で0.5〜5時間撹拌される。好ましくは、3〜8体積の水が粗生成物の精製の間に加えられ、70〜105℃の温度範囲内で1〜2時間撹拌される。
ヨウ素トラップが反応及び精製装置に設置されて、昇華したヨウ素が回収される。
本発明の一実施態様において、R1及びR2は-CONHCH(CH2OH)2である。
本発明の一実施態様において、R1及びR2は-CONHCH2CHOHCH2OHである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
（発明の詳細な説明）
3,5-二置換-2,4,6-トリヨード芳香族アミンは、イオパミドール、イオヘキソール、及びイオジキサノールなどの一連の非イオン性造影剤の製造のための重要な中間体である。特許出願WO2010121904に言及されている、広く使用されている別な中間体5-アミノ-2,4,6-トリヨード-イソフタル酸と比べると、3,5-二置換-2,4,6-トリヨード芳香族アミンは費用対効果が高い選択肢であるが、その理由は、このタイプの中間体を経る合成経路において、高価なヨウ素を合成のより後の段階で導入するので、この高価な材料の無駄が減り、経済的な利益につながるからである。
【００３４】
ヨウ素化はこの中間体の合成において重要な工程である。ほとんどのヨウ素化方法は、従来のIClタイプのヨウ素化試薬系に基づいている。IClを製造する反応は、以下の式に示される:
2I2+KIO3+6HCl=5ICl+KCl+3H2O又はI2+Cl2=2ICl。
NaClもヨウ素化反応系に加えられ、IClを、MICl2(式中、Mはアルカリ金属である）などのより安定な形態に転化する。これらの方法が、IClタイプのヨウ素化試薬系の欠点を回避しないのは間違いない。したがって、発明者らは、このタイプの方法を改善し、新たなヨウ素化試薬系を開発した。
【００３５】
基質の芳香環の2,4,6-位での3,5-二置換アニリンの三ヨウ素化反応の機構は、I+に等しい求電子試薬による攻撃によるものである。
IClは、塩化水素酸のアニオンであるCl-により安定化されているI+の形態であると認識できる。I+はI2とIO3-の不均化により発生するが、酸性条件下でのみ、IO3-の酸化電位はこの反応を開始するのに充分強い。HClの役割は、充分に酸性の条件を与えること及びI+を安定化することである。そのために、代替の強酸が見つかりHClの替わりとしてI2とIO3-の不均化のための酸性条件を与え、かつ対アニオンがI+の安定剤として作用し、反応系中のI+の寿命を、基質を攻撃するのに充分長くするとすれば、新たなヨウ素化試薬系の開発の基礎は達成される。
【００３６】
加工費に基づいて考察すると、硫酸は通常の強酸の1つなので、硫酸が好ましい酸性化試薬になる。硫酸の二次電離はその第一段階の電離よりもはるかに弱く、そのため、硫酸は、HClに替わる強い一塩基酸であると考えられ、類似の条件下でヨウ素化試薬を調製する。ヨウ素化反応において要求される酸度のもとで、H2SO4は、主にH+及びHSO4-の形態で存在する。したがって、硫酸を、強い一塩基酸として考えることは妥当である。
【００３７】
試験結果は、新たなヨウ素化試薬系が、基質としての3,5-ジアミド-2,4,6-トリヨード芳香族アミンと反応する場合有望であったことを示す。発明者らは、HClの替わりにH2SO4を使用して製造されたヨウ素化試薬系が、従来のIClタイプのヨウ素化試薬系よりも、最適化されたプロセス条件下で、より良好なヨウ素化結果を与えることを驚くべきことに見出した。
【００３８】
本発明のこの新たな方法の重要な反応は、以下であると考えられる:
2I2+KIO3+6H2SO4=5[I+HSO4-]+KHSO4+3H2O
【化１０】
2014534970.tif 000012
（式中、R及びR'は、式(II)においてR3、R4、及びR5に対して定義された通りである）。
【００３９】
[I+HSO4-]はHSO4-により安定化されているI+を説明し、必ずしも、このイオン対の濃度が溶液中で高いことを意味しない。しかし、I+はHSO4-により充分に安定化されているので、反応系中でのその寿命は、基質の芳香環を攻撃してヨウ素化生成物を得るほど長い。ヨウ素化反応における比率が記載される以下の項目において、特記されない限り、前記比率は全て、この形態のヨウ素化試薬([I+HSO4-])と基質のモル比である。
【００４０】
上記をまとめると、この新たな方法の重要な反応は、以下の式に記載される:
【化１１】
2014534970.tif 000013
この式から、H+がヨウ素化反応で消費されることがわかる。全体で、0.6モルのH+が、基質のモルあたりヨウ素化の間に消費され、IClタイプのヨウ素化試薬系のようには、反応の進行に伴って酸度が上昇しない。このために、ヨウ素化反応が完了しない傾向も装置腐食の危険性が増す傾向もない。ヨウ素化を維持し、完全な反応を達成するには、反応の前に加えられるH2SO4の量が、消費されるH+の量に等しければいい。さらに、二塩基酸として、H2SO4の二次電離も反応系の酸度を維持するのに役立ち、それにより、ヨウ素化試薬系の安定した性能を維持する。
【００４１】
新たなヨウ素化試薬系は試験され、実験により検証される。HPLC試験結果は、塩素を含まないヨウ素化試薬系の適用から予想されるとおり、モノクロロ不純物がヨウ素化生成物中に検出できなかったことを示す。生成物中の二ヨウ化中間体の含量は1%未満である。これらの結果は、工業規模の製造の要件の検討に基づき許容できるものである。新たなヨウ素化試薬系が、IClタイプのヨウ素化試薬系の替わりに利用できることは重要である。
【００４２】
本発明は、最適化されたヨウ素化プロセス条件が上述の新たなヨウ素化試薬系に基づく新たなヨウ素化方法、後処理後に過剰なヨウ素を再生利用する方法、及びプロセスからの母液を再使用する方法を提供する。この方法は、3,5-二置換-2,4,6-トリヨード芳香族アミンの工業規模の製造に利用できる。以前のIClタイプのヨウ素化試薬系のいくつかの欠点は回避され、生成物の質及び収量は同時に確認できる。これは、ヨウ化非イオン性造影剤の工業製造にとって極めて重要である。
【００４３】
本発明において、本発明により提供される新たなヨウ素化試薬系の製造の一例は:水又は再生利用される反応母液(式(I)の基質に対する比は2.5/1w/wである)に、ヨウ素(基質に対するモル比は1.28/1である)、ヨウ素酸カリウム(基質に対するモル比は0.59/1である)、及び硫酸ナトリウム(基質に対するモルは0.12/1である)を加え、それに続いて、98% H2SO4(基質に対するモル比は0.6/1である)をゆっくりと加え、1〜1.5時間撹拌することである。系の温度は、50℃より下、好ましくは38〜42℃に維持される。
【００４４】
本発明において、式(I)の基質の溶液又は懸濁液をヨウ素化試薬系に加える一例は:添加速度を徐々に遅くしながら4時間連続的に、穏やかに撹拌しながら加えることである。好ましい方法において、基質の3/4が最初の2時間に加えられ、基質の1/4が後の2時間に加えられる。
【００４５】
本発明において、ヨウ素化反応の温度範囲は、好適には65〜70℃であり、IClタイプのヨウ素化反応系により要求される90℃より下である。
【００４６】
本発明の方法において、補助量のヨウ素酸素酸又はKIO3などのその塩(基質に対するそのモル比は0.05/1〜0.10/1である)が、工程(a)における基質の完全な添加から10〜20時間、好ましくは12〜19時間などの反応時間の後、ヨウ素化反応系に加えられるように要求される。この分量のヨウ素酸素酸又はKIO3などのその塩は、反応系中の残存ヨウ素と反応することができ、少量の新鮮なヨウ素化試薬を生成させ、それが基質及び二ヨウ化中間体の全体的な転化を促進し、それにより生成物中の二ヨウ化中間体の含量を効果的に低減させる。この有利な効果は、基質の完全な添加の時間から数えて、全体のヨウ素化反応時間が16〜24時間である場合に達成される。
【００４７】
本発明において、基質に対して利用されるヨウ素化試薬のモル比は、3.2/1(基質に対する対応するヨウ素のモル比は1.28/1である)であるが、実際には、3.0/1の基質に対して利用されるヨウ素化試薬のモル比(基質に対する対応するヨウ素のモル比は1.20/1である)が、基質を完全にヨウ素化するのに充分である。ヨウ素は、完全なヨウ素化を保証するために、特に、イオヘキソール及びイオジキサノール製造の中間体である5-アミノ-N,N'-ビス-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドの製造のために過剰に使用される。プロセスに使用される原材料のうちヨウ素が比較的高価であるとすると、過剰なヨウ素の使用は効率的でなく、したがって、プロセスの経済性に不利益である。ヨウ素を効率的に利用する方法は、反応容器と共にヨウ素貯蔵容器の設備を設置することであり、装置の最初の使用の間に、適切な量のヨウ素をこの貯蔵容器に加えられる。反応物から脱出する遊離のヨウ素が気体状であり、全体的に相互接続されている系の中で、反応系中のヨウ素と反応系の上にあるヨウ素ガスが動的平衡になり、反応系中のヨウ素が消費されると遊離のヨウ素が反応系に戻れることを保証するために、反応の間、貯蔵容器は90〜100℃に加熱される。このようにして、基質の完全な三ヨウ素化は保証される。完全な反応の後、残存ヨウ素は昇華により気体状態として反応物から脱出するが、これは80〜100℃、好ましくは85〜90℃の操作温度で起こる。この操作は、通常の圧力下、又は真空下で、好ましくは真空下で実施できる。同時に、反応容器に接続されたヨウ素貯蔵容器は、室温を保つために、空気又は水流により冷却される。これは、反応系から脱出する過剰のヨウ素を回収するヨウ素トラップとして機能する。回収されたヨウ素は、次のバッチの反応の間に動的平衡を確立し、そのようにして全てのヨウ素が効率的に利用される。このような理由で、後のバッチの反応に利用される新鮮なヨウ素の量は著しく低減され、基質に対するヨウ素のモル比は1.16/1に、又は1.12/1にすら低減される。
【００４８】
昇華により残存ヨウ素を回収した後、ヨウ素化生成物を結晶化するために、反応系の内部温度は0〜20℃の範囲、好ましくは8〜12℃の範囲に下げられ、次いで12〜20時間撹拌される。粗生成物は濾過により回収され、濾液も母液として回収される。8体積の水が粗生成物に加えられ、75〜80℃で1時間撹拌され、次いで、8〜12℃に冷却される。生成物を結晶化するために、基質に対するモル比が0.06/1の亜硫酸ナトリウムが反応混合物に加えられ、12〜20時間撹拌される。ヨウ素化生成物は濾過により回収され、濾液も精製された母液として回収される。反応から出た母液は基質を基準として2.5/1w/wに濃縮され、その密度は水に等しいと推定される。母液はプロセスに再生利用され、ヨウ素化試薬が製造される。母液は、通常、3〜4サイクル再生利用することができる。精製された母液は、精製工程で一度再生利用することができ、次いで、反応母液として再生利用できる。
【００４９】
精製プロセスの後に得られる湿った生成物は、通常の乾燥プロセスにより一定の重量に乾燥され、最終的なヨウ素化生成物を与える。典型的なモル収率は85%より高く、二ヨウ化中間体の含量は1%以下であり、モノCl不純物はHPLCにより検出されない。
【実施例】
【００５０】
下記は本発明を説明する非限定的な実施例である。
明記される場合、以下の実施例においてヨウ素化基質である、5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-イソフタルアミド又は5-アミノ-N,N'-ビス-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-イソフタルアミドは、出発物質5-ニトロイソフタル酸ジメチルのアミド化及び還元的水素化などの公知の方法により製造される。以下の実施例における収率は全てモル収率である。これら2つの工程は以下の実施例に説明される。
【化１２】
2014534970.tif 000014
（式中、R及びR'は、式(II)のR3と同様に定義される）。
【００５１】
（N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-5-ニトロ-イソフタルアミドの製造）
【化１３】
2014534970.tif 000015
5-ニトロイソフタル酸ジメチル(120g、0.5モル)及びセリノール(113.6g、1.25モル)をメタノール(960mL)に溶解させ、次いで48時間還流加熱する。20℃に冷却し、固体を、真空を利用した濾過により回収し、濾過ケーキをメタノールで洗浄する(50mL×3)。次いで、濾過ケーキを一定重量に乾燥させると、178.2gの生成物が白色粉末として収率99%で得られる。
【００５２】
（5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-イソフタルアミドの製造）
【化１４】
2014534970.tif 000016
N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-5-ニトロ-イソフタルアミド(40g)を水(600mL)に溶解させ、ついで90℃に加熱して溶解させる。ラネーニッケル(5g)を加え、1.5MPaのH2圧力下で10時間反応させる。ラネーニッケルを濾去し、濾過ケーキを20〜30mLの水で洗浄する。濾液と洗液を合わせて、5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-イソフタルアミドの水溶液を得るが、それをヨウ素化反応に直接利用でき、又は濃縮し、次いでメタノールを使用して再結晶化して固体生成物が得られる。
【００５３】
（5-アミノ-N,N'-ビス-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-イソフタルアミドの製造）
【化１５】
2014534970.tif 000017
5-ニトロイソフタル酸ジメチル(150g、0.628モル)及び3-アミノプロパン-1,2-ジオール(143g、1.57モル)をメタノール(1200mL)に溶解させ、次いで、ナトリウムメトキシド(18g、0.333モル)を加え、得られた混合物を80時間撹拌する。酢酸を使用して、pHを5.5〜6.5に調整し、混合物を40℃に加熱する。メタノールを、最初は通常圧力下で、次いで減圧下で、混合物がシロップ状になるまで、蒸留により除去する。総体積1200mLまで水を反応物に加えると、N,N'-ビス-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨード-5-ニトロ-イソフタルアミドの水溶液が得られる。
【００５４】
ラネーニッケル(15g)を、上述の水溶液(1200mL)に懸濁させ、次いで、1.5MPaのH2圧力下で10時間反応させる。反応が完了した後、ラネーニッケルを濾去し、濾過ケーキを水で洗浄する(20mL×3)。濾液と洗液を合わせると、5-アミノ-N,N'-ビス-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-イソフタルアミドの水溶液が得られ、それを、以下の実施例６及び７に記載されるヨウ素化反応に直接利用できる。
【００５５】
（実施例1）
（5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドの製造）
1000-ml三口丸底フラスコに、水(100mL)、ヨウ素(45.1g、0.178モル)、ヨウ素酸カリウム(15.6g、0.073モル)、無水硫酸ナトリウム(2.1g、0.015モル)を、機械的撹拌をしながら加え、それに続いて15% H2SO4(50g、0.076モル)を滴加する。40℃で2時間撹拌した後、5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-イソフタルアミドの水溶液(380mL、0.124モル)を65℃で4時間加える。80℃で12時間反応させた後、追加のヨウ素酸カリウム(2.2g、0.010モル)を加え、温度を保って、反応を20時間続ける。反応が完了した後、温度を上げて残存ヨウ素を昇華させ、それをヨウ素トラップに回収する。
【００５６】
20℃に冷却した後、固体を真空濾過により回収し、濾過ケーキを水(250mL)に懸濁させ、80℃で1時間撹拌する。10℃に冷却した後亜硫酸ナトリウム(0.3g、0.002モル)を加え、2時間撹拌し、10% NaOHを使用して系のpHを6に調整する。固体を、真空下での濾過により回収し、濾過ケーキを少量の水(20mL)で洗浄し、一定重量に乾燥させると、70.0gの5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドが収率79%で得られる。
下記は、新たなヨウ素化試薬系を利用するいくつかの実験の結果である。
【表１】
2014534970.tif 000018
【００５７】
（実施例2）
（5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドの製造）
1000-ml三口丸底フラスコに、水(120mL)、ヨウ素(59.5g、0.234モル)、ヨウ素酸カリウム(25.1g、0.117モル)、無水硫酸ナトリウム(3g、0.021モル)を、機械的撹拌をしながら加え、それに続いて、15% H2SO4(66g、0.101モル)を滴下する。40℃で2時間撹拌した後、5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-イソフタルアミドの水溶液(473mL、0.168モル)を65℃で4時間加える。80℃で12時間反応させた後、追加のヨウ素酸カリウム(3g、0.014モル)を加え、温度を維持し、反応を24時間続ける。反応が完了した後、温度を上げて残存ヨウ素を昇華させ、それをヨウ素トラップに回収する。
【００５８】
20℃に冷却した後、固体を真空下での濾過により回収し、濾過ケーキを水(600mL)に懸濁させ、80℃で2時間撹拌する。10℃に冷却すると、混合物を2時間撹拌する。固体を吸引濾過により回収し、濾過ケーキを少量の水(20mL)で洗浄し、一定重量に乾燥させると、99.2gの5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドが収率84%で得られる。
【００５９】
（実施例3）
（5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドの製造）
1000-ml三口丸底フラスコに水(150mL)を加え、それに続いて15% H2SO4(66g、0.101モル)を滴加する。ヨウ素(54.6g、0.215モル)、ヨウ素酸カリウム(21.2g、0.099モル)、無水硫酸ナトリウム(2.9g、0.020モル)を、機械的撹拌をしながら加える。45℃で1.5時間撹拌した後、5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-イソフタルアミド(440mL、0.168モル)の水溶液を、65℃で4時間加える。
【００６０】
19時間の反応の後、追加のヨウ素酸カリウム(2.9g、0.014モル)を加え、ヨウ素トラップ(2.6gを超える再生利用されたヨウ素を含む)をヨウ素化反応容器に接続し、90℃に加熱して、ヨウ素ガスを反応に導入する。温度を80℃に保ち、反応を24時間続ける。反応が完了した後、温度を上げて残存ヨウ素を昇華させ、それをヨウ素トラップに回収する。
【００６１】
その後、混合物を8℃に冷却し、この温度で4時間撹拌する。固体を真空濾過により回収し、濾過ケーキを水(480mL)に懸濁させ、90℃で1時間撹拌する。10℃に冷却した後、亜硫酸ナトリウム(1g、0.008モル)を加え、温度を維持しながら4時間撹拌する。固体を真空濾過により回収し、濾過ケーキを少量の水(25mL×3)で洗浄し、一定重量に乾燥させると、99.6gの5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドが収率84%で得られる。
【００６２】
（実施例4）
（5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドの製造）
1000-ml三口丸底フラスコに、実施例3から再生利用する濃縮反応母液(150mL)を加え、それに続いて、15% H2SO4(66g、0.101モル)を滴加する。ヨウ素(54.6g、0.215モル)、ヨウ素酸カリウム(21.2g、0.099モル)を、機械的撹拌をしながら加える。45℃で1.5時間撹拌した後、5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-イソフタルアミドの水溶液(440mL、0.168モル)を65℃で4時間加える。
【００６３】
19時間の反応後、追加のヨウ素酸カリウム(2.9g、0.014モル)を加え、ヨウ素トラップ(2.6gを超える再生利用されるヨウ素を含む)をヨウ素化反応容器に回収し、90℃に加熱して、ヨウ素ガスを反応容器に導入する。温度を80℃に保ち、反応を24時間続ける。反応が完了した後、温度を上げて残存ヨウ素を昇華させ、それをヨウ素トラップに回収する。
【００６４】
その後、該混合物を8℃に冷却し、この温度で4時間撹拌し、固体を真空下での濾過により回収し、濾過ケーキを、直前のバッチの精製工程から出た母液(480mL)に懸濁させ、90℃で1時間撹拌する。10℃に冷却した後、亜硫酸ナトリウム(1g、0.008モル)を加え、温度を保ちながら4時間撹拌する。固体を吸引濾過により回収し、濾過ケーキを少量の水で洗浄し(25mL×3)、一定重量に乾燥させると102gの5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドが収率86%で得られる。
【００６５】
（実施例5）
（5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドの製造）
1000-ml三口丸底フラスコに水(150mL)を加え、それに続いて、15% H2SO4(60g、0.092モル)を滴加する。ヨウ素(46.6g、0.183モル)、ヨウ素酸カリウム(19.6g、0.092モル)、無水硫酸ナトリウム(2.6g、0.018モル)を、機械的撹拌をしながら加える。45℃で1.5時間撹拌した後、5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-イソフタルアミド(50g、0.153モル)を水に溶解させると、その水溶液(440mL)を得て、次いでこの溶液を反応混合物に65℃で4時間加える。
【００６６】
19時間の反応後、追加のヨウ素酸カリウム(2.6g、0.012モル)を加え、ヨウ素トラップ(2.6gを超える再生利用されたヨウ素を含む)をヨウ素化反応容器に回収し、90℃に加熱して、ヨウ素ガスを反応容器に導入する。温度を80℃に維持し、反応を24時間続ける。温度を上げて残存ヨウ素を昇華させ、それをヨウ素トラップに回収する。
【００６７】
その後、該混合物を8℃に冷却し、この温度で4時間撹拌し、固体を真空下での濾過により回収し、濾過ケーキを水(400mL)で懸濁させ、90℃で1時間撹拌する。10℃に冷却した後で、亜硫酸ナトリウム(1g、0.008モル)を加え、温度を維持しながら4時間撹拌する。固体を吸引濾過により回収し、濾過ケーキを少量の水(25mL×3)で洗浄し、一定重量に乾燥させると、97gの5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドが収率89.9%で得られる。
【００６８】
（比較例1）
（5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドの製造(IClタイプのヨウ素化試薬を使用)）
2000-ml三口丸底フラスコに、5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-イソフタルアミド(91.6g、0.280モル)を加え、次いで、水に溶解させてその水溶液(400mL)を得て、次いで酸を加えてpH4〜5に調整し、78〜80℃に加熱する。先に製造したヨウ素化試薬(NaICl2、0.84モル)を反応混合物に滴加し、反応を78〜80℃で16時間続ける。反応系中の残存ヨウ素を、冷却器を備えたヨウ素トラップにより回収する。その後、反応系を、氷水浴により10℃に冷却する。真空濾過により固体を回収し、濾過ケーキを水(400mL)で懸濁させ、85〜90℃で1.5時間撹拌する。氷水浴を使用して、反応混合物を10℃に冷却し、温度を維持しながら2時間撹拌する。真空濾過により固体を回収し、濾過ケーキを少量の水(20mL)で洗浄し、一定重量に乾燥させると、146g、0.207モルのヨウ素化生成物5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドが収率74%で得られる。
【００６９】
（実施例6）
（5-アミノ-N,N'-ビス-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドの製造）
1000-ml三口丸底フラスコに水(150mL)を加え、それに続いて15% H2SO4(65.3g、0.100モル)を滴加する。ヨウ素(51g、0.201モル)、ヨウ素酸カリウム(21.4g、0.100モル)、無水硫酸ナトリウム(2.8g、0.020モル)を、機械的撹拌をしながら加える。45℃で1.5時間撹拌した後、5-アミノ-N,N'-ビス-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-イソフタルアミドの水溶液(360mL、0.167モル)を65℃で4時間加える。
【００７０】
19時間の反応後、追加のヨウ素酸カリウム(2.9g、0.014モル)を加え、ヨウ素トラップ(再生利用される2.6gを超えるヨウ素を含む)を、ヨウ素化反応容器に回収し、90℃に加熱して、ヨウ素ガスを反応容器に導入する。温度を80℃に保ち、反応を24時間続ける。反応が完了した後、温度を上げて残存ヨウ素を昇華させ、次いでそれをヨウ素トラップに回収する。活性炭(0.5g)を反応混合物に加え、それを90℃で1時間脱色し、次いでそれを真空濾過により除去し、濾液を回収した。
【００７１】
その後濾液を5℃に冷却し、この温度で12時間以上撹拌する。固体を真空濾過により回収し、濾過ケーキを水(76mL)で懸濁する。活性炭(0.5g)を混合物に加え、それを90℃で1時間脱色し、次いで熱濾過により除去した。濾液を回収し、次いで90℃で1時間撹拌する。10℃に冷却した後、亜硫酸ナトリウム(1g)を加え、温度を維持しながら12時間撹拌する。真空濾過により固体を回収し、濾過ケーキを適切な量の水(10mL)で洗浄し、一定重量に乾燥させると、98gの5-アミノ-N,N'-ビス-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドが収率83%で得られる。
【００７２】
（実施例7）
（5-アミノ-N,N'-ビス-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドの製造）
1000-ml三口丸底フラスコに、実施例6の精製工程から再生利用する濃縮母液(120mL)を加え、それに続いて15% H2SO4(65.3g、0.100モル)を滴加する。機械的撹拌をしながら、ヨウ素(51g、0.201モル)、ヨウ素酸カリウム(21.4g、0.100モル)を加える。45℃で1.5時間撹拌した後、5-アミノ-N,N'-ビス-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-イソフタルアミドの水溶液(360mL、0.167モル)を65℃で4時間加える。
【００７３】
19時間の反応後、追加のヨウ素酸カリウム(2.9g、0.014モル)を加え、ヨウ素トラップ(2.6gを超える再生利用したヨウ素を含む)をヨウ素化反応容器に回収し、90℃に回収してヨウ素ガスを反応容器に導入する。温度を80℃に保ち、反応を24時間続ける。反応が完了した後、温度を上げて残存ヨウ素を昇華させ、次いでヨウ素トラップに回収する。活性炭(0.5g)を反応混合物に加え、それを90℃で1時間脱色し、ついで真空濾過により除去する。濾液を回収する。
【００７４】
その後濾液を5℃に冷却し、この温度で12時間以上撹拌する。固体を真空濾過により回収し、濾過ケーキを水(76mL)で懸濁させ、活性炭(0.5g)を混合物に加えて、それを90℃で1時間脱色し、次いで、それを熱濾過により除去する。濾液を回収し、次いで90℃で1時間撹拌する。10℃に冷却した後で、亜硫酸ナトリウム(1g)を加え、温度を保ちながら12時間撹拌する。固体を真空濾過により回収し、濾過ケーキを適切な量の水(10mL)で洗浄し、一定重量に乾燥させると、101.3gの5-アミノ-N,N'-ビス-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドが収率86%で得られる。
【国際調査報告】
2014534970.tif 000022
2014534970.tif 000023