(57)【要約】眼瞼下垂症(眼瞼の垂れ下がり)の非外科的治療用医薬組成物および該組成物の使用方法を提供する。１つの実施態様において、組成物は、眼への局所投与用に製剤された、0.1%オキシメタゾリンを包含する。１つの実施態様において、組成物は、眼への局所投与用に製剤された、オキシメタゾリンおよびフェニレフリンの相乗的組合せを包含する。オキシメタゾリン単独は、瞳孔散大(散瞳)を引き起こさず、オキシメタゾリンおよびフェニレフリンの相乗的組合せは、臨床的に重大な散瞳を引き起こさない。望ましい化粧品の効果の提供に加えて、本発明組成物および方法は、眼瞼下垂症によって損なわれた視野を改善することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の眼の外表面に有効量のキシメタゾリンを投与することを含む、このような治療を必要とする患者の眼瞼下垂症を治療する方法。
【請求項２】
投与が、眼の上下眼瞼の垂直分離において少なくとも10パーセントの拡大をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
オキシメタゾリンが、眼科的に許容しうる担体中、少なくとも0.05重量パーセントのオキシメタゾリンを含む医薬組成物として製剤される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
オキシメタゾリンが、オキシメタゾリンの医薬的に許容しうる塩として提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
投与が、１滴として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
投与が、少なくとも１日１回行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
患者が、オキシメタゾリンによる眼の治療を必要とするアレルギー性眼症状を有さず、眼瞼腫脹を有さず、屈折眼科手術を受けていない、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
患者の眼の外表面に、有効量の長時間作用型アルファアドレナリン作動薬および有効量の短時間作用型アルファアドレナリン作動薬を投与することを含む、このような治療を必要とする患者の眼瞼下垂症を治療する方法。
【請求項９】
長時間作用型アルファアドレナリン作動薬が、オキシメタゾリンまたはその医薬的に許容しうる塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
オキシメタゾリンが、眼科的に許容しうる担体中、少なくとも0.05重量パーセントのオキシメタゾリンを含む医薬組成物として製剤される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
オキシメタゾリンが、眼科的に許容しうる担体中、少なくとも0.1重量パーセントのオキシメタゾリンおよび少なくとも0.15重量パーセントのフェニレフリンを含む医薬組成物として、フェニレフリンとともに製剤される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
オキシメタゾリンが、眼科的に許容しうる担体中、少なくとも0.1重量パーセントのオキシメタゾリンおよび少なくとも0.25重量パーセントのフェニレフリンを含む医薬組成物として、フェニレフリンとともに製剤される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
オキシメタゾリンが、眼科的に許容しうる担体中、0.1重量パーセントのオキシメタゾリンおよび0.25重量パーセントのフェニレフリンを含む医薬組成物として、フェニレフリンとともに製剤される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
短時間作用型アルファアドレナリン作動薬が、フェニレフリンまたはその医薬的に許容しうる塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
フェニレフリンまたはその医薬的に許容しうる塩の有効量が、臨床的に重大な散瞳を引きおこさない量である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
投与が、眼の上下眼瞼の垂直分離において少なくとも10パーセントの拡大をもたらす、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
長時間作用型アルファアドレナリン作動薬が、少なくとも0.1重量パーセントのオキシメタゾリンを含む医薬組成物として提供され、短時間作用型アルファアドレナリン作動薬が、少なくとも0.15重量パーセントのフェニレフリンを含む医薬組成物として提供される、請求項８に記載の方法。
【請求項１８】
短時間作用型アルファアドレナリン作動薬が、少なくとも0.25重量パーセントのフェニレフリンを含む医薬組成物として提供される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
長時間作用型アルファアドレナリン作動薬が、0.1重量パーセントのオキシメタゾリンを含む医薬組成物として提供され、短時間作用型アルファアドレナリン作動薬が、0.25重量パーセントのフェニレフリンを含む医薬組成物として提供される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
投与が、１滴として投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項２１】
投与が、少なくとも１日１回行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項２２】
患者が、オキシメタゾリンによる眼の治療を必要とするアレルギー性眼症状を有さず、眼瞼腫脹を有さず、屈折眼科手術を受けていない、請求項８に記載の方法。
【請求項２３】
局所的眼科使用のために製剤された、オキシメタゾリン、短時間作用型アルファアドレナリン作動薬および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
オキシメタゾリンが、少なくとも0.1重量パーセントの濃度で存在する、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
短時間作用型アルファアドレナリン作動薬が、フェニレフリンである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
フェニレフリンが、臨床的に重大な散瞳を引きおこさない量で存在する、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ェニレフリンが、0.15〜1.5重量パーセントの濃度で存在する、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
オキシメタゾリンが、少なくとも0.1重量パーセントの濃度で存在し、フェニレフリンが、少なくとも0.25重量パーセントの濃度で存在する、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
オキシメタゾリンが、0.1重量パーセントの濃度で存在し、フェニレフリンが、0.25重量パーセントの濃度で存在する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
収斂剤、抗酸化剤、ビタミンA、潤滑剤、青色色素およびそのいずれかの組合せから選ばれる作用剤をさらに含む、請求項２３に記載の医薬組成
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2011年3月3日に出願された米国仮特許出願第61/448,949号の米国特許法119(e)条の下の利点を請求する、2011年8月26日に出願された米国特許出願第13/218,584号の継続出願である、2011年10月11日に出願された米国特許出願第13/270,577号の利点を請求する。
【背景技術】
【０００２】
眼瞼下垂症は、異常な、部分的あるいは完全な上眼瞼の下垂である。眼瞼下垂症は、眼瞼を上げる筋肉(上眼瞼挙筋およびミュラー筋)が、適切に眼瞼を上げるのに十分な強さをもたない場合に起こる。眼瞼下垂は、一方または両方の眼に影響を及ぼし、眼瞼の筋肉が劣化し始める可能性があるので、高齢者において、より一般的である。疲労は、眼瞼下垂症の一般的な可逆的原因であり、「疲れた目」を特徴とする外観を罹患者に与える。
【０００３】
罹患者は、疲れた様子に見えることによって社会的関係を妨げられるので、眼瞼下垂症を治療するために医師の診察を受けるのが一般的である。より重篤な場合、眼瞼下垂症は、上眼瞼が部分的または完全に瞳孔を覆ってしまうので、視界を妨げさえする。眼瞼下垂症の多くの原因が認識されているが、眼の形成外科手術で眼瞼下垂症を治療するのが一般的である。眼瞼下垂症の治療のための非外科的様相は、眼瞼を指示するための、「クラッチ(支え)」メガネまたは特殊な強膜コンタクトレンズの使用を包含する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
発明の概要
本発明は、眼瞼下垂症の治療に有用な組成物および方法を提供する。本発明組成物は、有効量の長時間作用型アルファアドレナリン作動薬、および任意に、短時間作用型アルファアドレナリン作動薬を包含する。１つの実施態様において、組成物は、眼への局所投与用に製剤される。本明細書に記載するように、本明細書組成物および方法は、非外科的方法において眼瞼下垂症を治療するのに用いることができる。本発明方法は、適当な患者における眼瞼下垂症のための長期持続型可逆的治療を提供する。
【０００５】
本発明を作るに際し、予想外なことに、オキシメタゾリンが、瞳孔の大きさに影響を及ぼすことなく、眼瞼下垂症を治療するために眼に投与されうることが発見されている。オキシメタゾリンはアルファアドレナリン作動薬であり、他のアルファアドレナリン作動薬は、瞳孔散大(散瞳)を引き起こすことが一般に知られているので、この観察は予期されなかった。
【０００６】
さらに詳しくは、オキシメタゾリンが、少なくとも本発明に従って用いる量および濃度において、散瞳を引き起こさないことが発見されている。したがって、特定の実施態様において、本発明組成物および方法は、アルファアドレナリン作動薬を眼に局所投与することから通例生じる散瞳を引き起こすことなく眼瞼下垂症を治療するのに有用であることが開示される。
【０００７】
本発明を作るに際し、予想外なことに、オキシメタゾリンおよびフェニレフリンが、眼瞼下垂症を治療するために相乗効果をもって併用しうることも発見されている。さらに詳しくは、オキシメタゾリンおよびフェニレフリンの組合せの瞼裂における効果が、オキシメタゾリン単独およびフェニレフリン単独の効果の合計よりも大きいことが発見されている。さらに、このような組合せは、臨床的に重大な散瞳を引き起こすことなく眼瞼下垂を治療するのに用いることもできる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明組成物および方法は、眼瞼下垂症から生じる視野欠損を治療するのに有用であることが開示される。
【０００９】
本発明の一態様は、患者の眼瞼下垂症の治療方法である。方法は、治療を必要とする患者の眼の外表面に有効量のキシメタゾリンを投与するステップを包含する。
【００１０】
１つの実施態様において、投与は、眼の上下眼瞼の垂直分離において少なくとも1ミリメートル(mm)の拡大をもたらす。１つの実施態様において、投与は、眼の上下眼瞼の垂直分離において少なくとも10%の拡大をもたらす。
【００１１】
１つの実施態様において、オキシメタゾリンは、眼科的に許容しうる担体中、少なくとも0.05重量パーセントのオキシメタゾリンを含む医薬組成物として製剤される。１つの実施態様において、オキシメタゾリンは、オキシメタゾリンの医薬的に許容しうる塩として提供される。
【００１２】
１つの実施態様において、投与は１滴として投与される。
【００１３】
１つの実施態様において、投与は、少なくとも１日１回である。１つの実施態様において、投与は１日１回である。
【００１４】
１つの実施態様において、患者は、オキシメタゾリンによる眼の治療を必要とするアレルギー性眼症状を有さない。１つの実施態様において、患者は、眼瞼腫脹を有さない。１つの実施態様において、患者は、屈折眼科手術を受けていない。
【００１５】
本発明の１つの態様は、患者の眼瞼下垂症の治療方法である。方法は、このような治療を必要とする患者の眼の外表面に、有効量の長時間作用型アルファアドレナリン作動薬および有効量の短時間作用型アルファアドレナリン作動薬を投与するステップを包含する。
【００１６】
１つの実施態様において、長時間作用型アルファアドレナリン作動薬は、オキシメタゾリンまたはその医薬的に許容しうる塩である。
【００１７】
１つの実施態様において、短時間作用型アルファアドレナリン作動薬は、フェニレフリンまたはその医薬的に許容しうる塩である。
【００１８】
１つの実施態様において、投与は、眼の上および下眼瞼の垂直分離において、少なくとも1ミリメートル(mm)の拡大をもたらす。投与は、眼の上および下眼瞼の垂直分離において、少なくとも10％の増加をもたらす。
【００１９】
１つの実施態様において、オキシメタゾリンは、眼科的に許容しうる担体中、少なくとも0.05重量パーセントのオキシメタゾリンを含む医薬組成物として製剤される。
【００２０】
１つの実施態様において、長時間作用型アルファアドレナリン作動薬は、少なくとも0.1重量パーセントのオキシメタゾリンを含む医薬組成物として提供され、短時間作用型アルファアドレナリン作動薬は、少なくとも0.15重量パーセントのフェニレフリンを含む医薬組成物として提供される。１つの実施態様において、長時間作用型アルファアドレナリン作動薬は、少なくとも0.1重量パーセントのオキシメタゾリンを含む医薬組成物として提供され、短時間作用型アルファアドレナリン作動薬は、少なくとも0.25重量パーセントのフェニレフリンを含む医薬組成物として提供される。１つの実施態様において、長時間作用型アルファアドレナリン作動薬は、0.1重量パーセントのオキシメタゾリンを含む医薬組成物として提供され、短時間作用型アルファアドレナリン作動薬は、0.25重量パーセントのフェニレフリンを含む医薬組成物として提供される。
【００２１】
１つの実施態様において、オキシメタゾリンは、眼科的に許容しうる担体中、少なくとも0.1重量パーセントのオキシメタゾリンおよび少なくとも0.15重量パーセントのフェニレフリンを含む医薬組成物として、フェニレフリンとともに製剤される。１つの実施態様において、オキシメタゾリンは、眼科的に許容しうる担体中、少なくとも0.1重量パーセントのオキシメタゾリンおよび少なくとも0.25重量パーセントのフェニレフリンを含む医薬組成物として、フェニレフリンとともに製剤される。１つの実施態様において、オキシメタゾリンは、眼科的に許容しうる担体中、0.1重量パーセントのオキシメタゾリンおよび0.25重量パーセントのフェニレフリンを含む医薬組成物として、フェニレフリンとともに製剤される。
【００２２】
１つの実施態様において、投与は、１滴として投与される。
【００２３】
１つの実施態様において、投与は、少なくとも１日１回行われる。１つの実施態様において、投与は、１日１回行われる。
【００２４】
１つの実施態様において、患者は、オキシメタゾリンによる眼の治療を必要とするアレルギー性眼症状を有さない。１つの実施態様において、患者は、眼瞼腫脹を有さない。１つの実施態様において、１つの実施態様において、患者は、屈折眼科手術を受けていない。
【００２５】
本発明の一態様は、局所的眼科使用のために製剤された、オキシメタゾリン、短時間作用型アルファアドレナリン作動薬および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物である。
【００２６】
１つの実施態様において、短時間作用型アルファアドレナリン作動薬は、フェニレフリンである。
【００２７】
１つの実施態様において、オキシメタゾリンは、少なくとも0.1重量パーセントの濃度で存在する。
【００２８】
１つの実施態様において、フェニレフリンは、0.15〜1.5重量パーセントの濃度で存在する。
【００２９】
１つの実施態様において、オキシメタゾリンは、少なくとも0.1重量パーセントの濃度で存在し、フェニレフリンは、少なくとも0.25重量パーセントの濃度で存在する。
【００３０】
１つの実施態様において、オキシメタゾリンは、0.1重量パーセントの濃度で存在し、フェニレフリンは、0.25重量パーセントの濃度で存在する。
【００３１】
１つの実施態様において、組成物は、さらに、坑酸化剤を含む。
【００３２】
１つの実施態様において、組成物は、さらに、ビタミンAを含む。
【００３３】
１つの実施態様において、組成物は、さらに、収斂剤を含む。
【００３４】
１つの実施態様において、組成物は、さらに、潤滑剤を含む。
【００３５】
１つの実施態様において、組成物は、さらに、青色色素を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】各眼への１滴の0.1%オキシメタゾリンの局所投与前(上)、30分後(中)および90分後(下)の患者の顔の一連の３枚の写真画像である。
【図２】患者の左眼への１滴の0.1%オキシメタゾリンの局所投与前(上)、25分後(中)および3.5時間後(下)の患者の顔の一連の３枚の写真画像である。
【図３Ａ】重篤な眼の眼瞼下垂症の患者の眼瞼下垂の眼の基準視野マップである。白楕円は、見えたスポットを表す。黒楕円は、見えなかったスポットを表す。
【図３Ｂ】眼への１滴の0.1%オキシメタゾリンの投与の2時間20分後に測定された図３Ａと同じ眼瞼下垂の眼の視野マップである。
【図３Ｃ】眼への１滴の0.1%オキシメタゾリンの投与の4時間後に測定された図３Ａおよび図３Ｂと同じ眼瞼下垂の眼の視野マップである
【発明を実施するための形態】
【００３７】
発明の詳細な記載
上眼瞼は、通常、上眼瞼挙筋(挙筋)およびミュラー筋の収縮によって持ち上げられる。眼瞼下垂症は、外見上望ましくない疲れた様子を作り出すことがあり、より重篤な場合、眼瞼下垂症は、患眼の視力を妨げることがある。
【００３８】
眼瞼下垂症の根本的な原因としての挙筋およびミュラー筋の疲労および加齢による衰えに加えて、眼瞼下垂症を引き起こすことが認められる多くの他の条件がある。たとえば、眼瞼下垂症は、筋原性、神経原性、腱膜性、機械的または外傷性の原因によっても起こる可能性がある；眼瞼下垂症は、通常、単独で起こるが、遺伝性、免疫学的または変性疾患、腫瘍および感染などのさまざまな他の条件に伴って起こる場合もある。
【００３９】
眼瞼下垂症の筋原性原因として、重症筋無力症、慢性進行性外眼筋麻痺などの筋肉の衰えまたは神経損傷を引き起こしうる疾患を挙げることができる。挙筋および／またはミュラー筋の筋ジストロフィーまたは発育不全は、先天性眼瞼下垂症の最も一般的な原因である。
【００４０】
眼瞼下垂症は、上眼瞼を持ち上げる筋肉をコントロールする第3脳神経(動眼神経)の損傷によって起こる可能性がある。先天性神経原性眼瞼下垂症は、ミュラー筋の不全まひによる軽度の眼瞼下垂症が、同側の縮瞳（瞳孔収縮）および無汗に伴うホルネル症候群(Horner syndrome)(Horner’s syndromeとも呼ばれる)によって起こると考えられている。後天性ホルネル症候群は、外傷、新生物性損傷または眼疾患後に起こる可能性がある。
【００４１】
後天性眼瞼下垂症は、通常、腱膜性眼瞼下垂症によって起こる。これは、挙筋腱膜の老化、劣開または離断の結果として起こりうる。さらに、慢性炎症または眼内手術は、同じ影響をもたらしうる。
【００４２】
外傷による眼瞼下垂症は上眼瞼挙筋の切断または神経入力の中断を伴う眼瞼裂傷後に起こりうる。
【００４３】
眼瞼下垂症の他の原因として、眼瞼腫瘍、神経線維腫または炎症や手術後の瘢痕形成が挙げられる。軽度の眼瞼下垂症は、加齢に伴って起こりうる。
【００４４】
本発明の組成物および方法は、機能性の、もしくは少なくとも部分的に機能性の、挙筋および／またはミュラー筋およびその腱膜を有する患者の眼瞼下垂症の治療に特に有用である。
【００４５】
本発明者は、驚くべきことに、さまざまな濃度の多くの作用剤を評価するプロセスにおいて、特に0.1パーセントオキシダゾリンなどの特定のアルファアドレナリン作動薬が、患眼へのそのような作用剤をわずか１滴局所投与した後に、数時間持続する、眼瞼下垂症の有効性の高い治療を提供することを見出した。
【００４６】
本発明の一態様は、患者の眼瞼下垂症の治療方法である。方法は、このような治療を必要とする患者の眼の外表面に、有効量のオキシメタゾリンを投与するステップを包含する。本明細書において用いる「治療する」は、このような状態または疾患を有する患者の状態または疾患の重篤度を、たとえ一時的でも低下させることを意味する。１つの実施態様において、低下は、たとえ一時的でも、解消することである。たとえば、たとえ一時的でも、眼瞼下垂症が軽減または解消されるならば、患者の眼瞼下垂症が、本発明方法によって治療されるという。また、本明細書において、「患者」は、生きている哺乳動物を意味する。１つの実施態様において、患者は、ヒトである。「そのような治療を必要とする患者」は、治療を必要とする状態を有する患者である。たとえば、本明細書のこの態様との関連において、そのような治療を必要とする患者は、少なくとも１つの眼瞼の眼瞼下垂症を有する患者である。
【００４７】
少なくとも左または右の上眼瞼が、歴史的対照および／または他の眼と比較して、主観的または客観的に眼瞼下垂である場合、患者は眼瞼下垂症である。１つの実施態様において、左および右の上眼瞼の両方が、同じ程度であるとは限らないが、眼瞼下垂である。歴史的対照は、たとえば、写真画像の形で提供されうる。
【００４８】
１つの実施態様において、患者は、少なくとも左または右の上眼瞼が、歴史的対照および／または他の眼と比較して、少なくとも1ミリメートル(mm)の眼瞼下垂である場合、眼瞼下垂症を有するといわれる。このような測定は、安静状態の患者において、すなわち、患者の側でまぶたを広げようと意識的に努力することなく、一般的に必ずしも必要ではないが、瞳孔の中心を横切って、矢状面において上下眼瞼の最も広い分離を測定することを含む。１つの実施態様において、測定は、生きている患者の眼(片目または両目)において行われる。１つの実施態様において、測定は、患者の片目または両目の写真画像を用いて行われる。
【００４９】
オキシメタゾリンは、3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-いるメチル)- 2,4-ジメチル-6-tert-ブチル-フェノール、CAS番号1491-59-4である。それは、1961年に、Fruhstorferによって、E. Merck Darmstadtにおいてキシロメタゾリンから誘導された(ドイツ特許 1,117,588)。
【００５０】
オキシメタゾリンは、血管収縮薬としての使用を見出すよく知られている強力なアルファアドレナリン作動薬である。アフリン(Afrin)(シェリング・プラウ)などの局所鼻づまり薬における主要活性剤として塩酸塩の形態で用いられている。アフリンは、副鼻腔うっ血に対して12時間の軽減を提供し、1966年に処方薬として最初に販売された。それは、1975年から、市販薬として入手可能である。
【００５１】
オキシメタゾリンは、軽度の炎症による目の充血を治療するためにも使用されている(バイシン(登録商標) L.R.(登録商標)(ジョンソン・エンド・ジョンソン)およびオキュクリアー(登録商標)(シェリング)として、点眼薬の形態で市販されている)。これらの点眼薬はそれぞれ、活性剤として0.025パーセントのオキシメタゾリン塩酸塩(HCl)を含む。バイシン(登録商標) L.R.(登録商標)およびオキュクリアー(登録商標)の適応症は、軽度の眼の炎症による充血、ならびに風、日光およびその他の軽度の炎症による眼のヒリヒリ感、炎症および乾燥である。オキュクリアーは、急性アレルギー性結膜炎および非感染性結膜炎の治療用としても市販されている。
【００５２】
オキシメタゾリンの眼に関する使用は、文献に記載されている。Duzmanらは、充血(発赤)の治療のための0.01パーセント、0.025パーセントおよび0.05パーセントで眼に投与されたオキシメタゾリンの特性解析を報告した。Duzmanら(1983)Arch Ophthalmol 101:1122-6。この報告では、著者らは、オキシメタゾリンの最適濃度は0.025パーセントであると結論付けた。
【００５３】
アレルギー性結膜炎の治療における可能な使用のための点眼液の安全性および耐容性の実験において、Samsonらは、0.025パーセントのオキシメタゾリンが良好な耐容性を示し、リン酸塩緩衝液よりもホウ酸緩衝液が好ましい製剤であると結論付けた。Samsonら(1980)Pharmatherapeutica 2:347-52。
【００５４】
良性の赤い目(Vajpayeeら(1986)Indian J Ophthalmol 34:33-6)およびアレルギー性および非感染性結膜炎(Foxら(1979)J Int Med Res 7:528-30；Breaklyら(1980)Pharmatherapeutica 2:353-6；Duzmanら(1986)Ann Ophthalmol 18:28-31；およびXuanら(1997)J Ocul Pharmacol Ther 13:363-7)の治療のための0.004パーセント〜0.025パーセントのオキシメタゾリンの使用が、さらなる研究によって審査されている。
【００５５】
Galinの米国特許第6,730,691号は、屈折眼科手術を受けた個人における、光過敏、まぶしさ、二次画像およびハローイングなどの望ましくない視覚異常を阻止する一種以上のアルファアドレナリン遮断薬を含む点眼溶液の局所適用を開示する。１つの実施態様において、溶液は、ナフタゾリン、オキシメタゾリンおよびテトラヒドロザリン(tetrahydrozaline)から選ばれる坑刺激剤を包含する。１つの実施態様において、このような坑刺激剤は、約0.025重量パーセント〜約0.1重量パーセントの濃度で含まれることが開示されている。
【００５６】
Macklesの米国特許第7,022,740号は、本質的にモノグラフト・ポリオール(monographed polyol)(ポリビニルアルコールなど)、ホウ酸塩、モノグラフト・ポリソルベート(モノラウレート、モノパルミテート、モノステアレートなど)、保存剤および緩衝液の水性溶液からなる滑らかな点眼溶液を開示する。Macklesは、このような溶液に可溶性の薬理学的活性物質が、エフェドリンHCl、ナファゾリンHCl、フェニレフリンHCl、テトラヒドロゾリンHClおよびオキシメタゾリンHCl（濃度は0.05パーセント）といったような眼科血管収縮薬などの溶液とともに製剤されうることを教示する。
【００５７】
Chapinらによる米国特許公開公報第2007/0264318号は、眼瞼腫脹の治療および予防用の組成物および方法を開示する。組成物および方法は、浸透圧的に活性のある作用剤および／または血管収縮薬および／または収斂剤に基づく。いくつかの実施態様において、組成物は、ネファゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリンまたはテトラヒドロゾジンなどの血管収縮薬を含むことが開示されている。眼瞼腫脹は、3Dスキャン技術を用いて測定された。
【００５８】
有効量のオキシメタゾリンは、眼の外表面に投与される。本明細書で用いる「有効量」は、所望の生物学的結果を達成するのに十分な量である。たとえば、有効量のオキシメタゾリンは、眼瞼下垂症を有する患者の眼瞼下垂症を治療するのに十分なオキシメタゾリンの量である。有効量は、治療される疾患または状態、あるいは疾患または状態の重篤度などの因子に応じて変わりうる。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の作用剤の有効量を決定することができる。
【００５９】
有効量は、治療対象の片目または両目に投与される。たとえば、左眼瞼が眼瞼下垂ならば、有効量のオキシメタゾリンを左眼に投与する。
【００６０】
眼の外表面への医薬的作用剤の局所投与に適した方法を用いて投与を行うことができる。１つの実施態様において、投与は、眼に作用剤を滴下様式でデリバリーすることを含む。１滴以上を眼に投与することができる。１つの実施態様において、１滴を眼に投与する。
【００６１】
眼の外表面は、たとえば、上下眼瞼の間の、通常、曝露されている、および／またはアクセス可能な眼の表面などの、通常、瞼裂内の可視および/またはアクセス可能な眼の表面の部分を意味する。この表面は、以下の構造のいくつか、あるいはすべてを含むことができる：角膜、結膜および涙嚢。１つの実施態様において、この表面は、投与を可能にするために上または下眼瞼の手動操作を行うことなくアクセス可能である。１つの実施態様において、表面は、投与を可能にするか、または補助するために瞼裂を手動で開けるか、または広げることによってアクセス可能になる。
【００６２】
１つの実施態様において、方法は、眼の上下眼瞼の垂直分離において、少なくとも0.5mmの拡大をもたらす。拡大は、治療前の眼瞼の分離と治療後の分離との間の差異である。垂直分離は、適当な方法で測定することができる。１つの実施態様において、このような測定は、安静状態の患者において、すなわち、患者の側でまぶたを広げようと意識的に努力することなく、一般的に必ずしも必要ではないが、瞳孔の中心を横切って、矢状面において上下眼瞼の最も広い分離を測定することを含む。測定は、遠くの固視灯または点を見るように患者に頼むことによって補助されうる。１つの実施態様において、測定は、たとえば、細かい目盛りのメートル法定規を用いて、生きている患者の眼(片目または両目)において行われる。１つの実施態様において、測定は、たとえば、細かい目盛りのメートル法定規またはメートル法グラチクル拡大鏡(Edmund Scientific、パラマス、ニュージャージー)を用いて、患者の片目または両目の写真画像を用いて行われる。１つの実施態様において、方法は、眼の上下眼瞼の垂直分離において、少なくとも1mmの拡大をもたらす。
【００６３】
拡大は、治療前の眼瞼の分離と治療後の分離との間の差異である。たとえば、もし分離が治療前に8mmであり、治療後に10mmであるならば、拡大は2mmである。最大効果に到達するのにいくらかの時間差がありうるので、１つの実施態様において、拡大は、活性剤の投与後に達成される最大拡大である。たとえば、もし分離が治療前に8mmであり、治療直後に9mmであり、治療16時間後に8mmであるならば、拡大は2mmである。
【００６４】
別法として、あるいはさらなる態様として、１つの実施態様において、方法は、眼の上下眼瞼の垂直分離において、少なくとも5パーセントの拡大をもたらす。垂直分離は、上述のように測定することができ、次いで、拡大パーセントを以下の式で計算することができる： [(D(後) - D(前))/ D(前)] x 100%。ここで、D(後)は、治療後の眼瞼の垂直分離であり、D(前)は、治療前の眼瞼の垂直分離である。たとえば、もし分離が治療前に8mmであり、治療後に10mmであるならば、拡大パーセントは、[(10 - 8)/8] x 100%= 25%である。最大効果に到達するのにいくらかの時間差がありうるので、１つの実施態様において、拡大パーセントは、活性剤の投与後に達成される最大拡大パーセントである。たとえば、もし分離が治療前に8mmであり、治療直後に9mmであり、治療16時間後に8mmであるならば、拡大パーセントは [(10 - 8)/8] x 100%= 25%である。１つの実施態様において、方法は、眼の上下眼瞼の垂直分離において、少なくとも10パーセントの拡大をもたらす。１つの実施態様において、方法は、眼の上下眼瞼の垂直分離において、少なくとも20パーセントの拡大をもたらす。
【００６５】
１つの実施態様において、オキシメタゾリンは、眼科的に許容しうる担体中、少なくとも0.05重量パーセントのオキシメタゾリンを含む医薬組成物として、製剤される。１つの実施態様において、オキシメタゾリンは、眼科的に許容しうる担体中、少なくとも0.1重量パーセントのオキシメタゾリンを含む医薬組成物として、製剤される。本発明はさらに、より高い重量パーセンテージ、たとえば、1.0重量パーセント以下、のオキシメタゾリンを用いる実施態様を包含する。したがって、さまざまな実施態様において、オキシメタゾリンは、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9もしくは1.0重量パーセント、またはその間の任意の濃度で存在することができる。１つの実施態様において、オキシメタゾリンは、0.1重量パーセントの濃度で存在する。
【００６６】
本明細書において、「眼科的に許容しうる担体」は、眼への局所投与に適した医薬的に許容しうる担体である。
【００６７】
１つの実施態様において、オキシメタゾリンは、オキシメタゾリンの医薬的に許容しうる塩として提供される。用語「医薬的に許容しうる塩」は、当技術分野において承認されており、本発明の組成物、または限定されるものではないが、治療薬、賦形剤、その他の材料などのいずれかのその成分の比較的無毒性の無機および有機酸付加塩を意味する。医薬的に許容しうる塩の例として、塩酸および硫酸などの鉱酸から誘導される塩ならびにエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導される塩が挙げられる。塩の形成に適した無機塩基の例として、アンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。塩は、非毒性で、このような塩を形成するのに十分に強い塩基などの適当な有機塩基と形成されてもよい。例示を目的として、このような有機塩基のクラスとして、メチルアミン、ジメチルアミンおよびトリエチルアミンなどのモノ-、ジ-およびトリアルキルアミン；モノ-、ジ-およびトリエタノールアミンなどのモノ-、ジ-またはトリヒドロキシアルキルアミン；アルギニンおよびリシンなどのアミノ酸；グアニジン；N-メチルグルコサミン；N-メチルグルカミン；L-グルタミン；N-メチルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；N-ベンジルフェネチルアミン；(トリヒドロキシメチル)アミノエタンなどが挙げられる。たとえば、Bergeら(1977)J. Pharm. Sci. 66:1-19などを参照のこと。
【００６８】
１つの実施態様において、オキシメタゾリンの医薬的に許容しうる塩は、オキシメタゾリン塩酸塩である。
【００６９】
オキシメタゾリンが、医薬的に許容しうる塩として提供される場合、１つの実施態様において、オキシメタゾリンの重量パーセントは、オキシメタゾリン成分単独に基づきうる。あるいは、オキシメタゾリンが、医薬的に許容しうる塩として提供される場合、オキシメタゾリンの重量パーセントは、オキシメタゾリン塩に基づきうる。
【００７０】
１つの実施態様において、投与は、１滴として投与される。液滴は、たとえば、適当に構築されたスクイーズボトルまたは点滴器から分配することができる。１滴の体積は、典型的には、約0.1〜0.35ミリリットル(mL)である。
【００７１】
１つの実施態様において、投与は、患者によって行われる。１つの実施態様において、投与は、患者以外の個人、たとえば、ヘルスケア提供者、親または配偶者などによって行われる。
【００７２】
１つの実施態様において、投与は、少なくとも１日１回行われる。本発明は、24時間の間に１回、２回、３回および４回までの投与を企図する。１日１回以上の投与のためには、投与は、たとえば、12時間毎などの等間隔で、あるいはたとえば、午前7時と午後7時ではなく、午前7時と午後3時などの不等間隔で行うことができる。１つの実施態様において、投与は１日１回行われる。
【００７３】
特定の患者は、本発明方法から除外されてもよい。１つの実施態様において、患者は、オキシメタゾリンによる眼の治療を必要とするアレルギー性眼症状を有さない。１つの実施態様において、患者は、眼瞼腫脹を有さない。１つの実施態様において、患者は、屈折眼科手術を受けていない。１つの実施態様において、患者は、オキシメタゾリンによる眼の治療を必要とするアレルギー性眼症状を有さず、眼瞼腫脹を有さない。１つの実施態様において、患者は、オキシメタゾリンによる眼の治療を必要とするアレルギー性眼症状を有さず、屈折眼科手術を受けていない。１つの実施態様において、患者は、眼瞼腫脹を有さず、屈折眼科手術を受けていない。１つの実施態様において、患者は、オキシメタゾリンによる眼の治療を必要とするアレルギー性眼症状を有さず、眼瞼腫脹を有さず、屈折眼科手術を受けていない。別法として、あるいはさらなる態様として、特定の実施態様において、患者は、急性アレルギー性結膜炎または非感染性結膜炎を有さない。
【００７４】
本発明の一態様は、患者の眼瞼下垂症の治療方法である。方法は、このような治療を必要とする患者の眼の外表面に、有効量の長時間作用型アルファアドレナリン作動薬および有効量の短時間作用型アルファアドレナリン作動薬を投与するステップを包含する。本明細書において、「長時間作用型アルファアドレナリン作動薬」は、正常な成人ヒトにおける全身半減期が3時間以上であるアルファアドレナリン作動薬である。長時間作用型アルファアドレナリン作動薬として、オキシメタゾリン、メトキサミン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、キシロメタゾリンおよびアプラクロニジン(アイオピジン(登録商標)としても知られる)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの作用剤のなかで最長作用剤は、5〜6時間の半減期が報告されているオキシメタゾリンである。１つの実施態様において、長時間作用型アルファアドレナリン作動薬は、長時間作用型アルファアドレナリン作動薬の医薬的に許容しうる塩である。１つの実施態様において、長時間作用型アルファアドレナリン作動薬は、オキシメタゾリンまたはその医薬的に許容しうる塩、たとえば、オキシメタゾリン塩酸塩である。
【００７５】
本明細書において、「短期作用型アルファアドレナリン作動薬」は、正常な成人ヒトにおける全身半減期が3時間以下であるアルファアドレナリン作動薬である。短期作用型アルファアドレナリン作動薬として、フェニレフリンおよびブリモニジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。１つの実施態様において、短時間作用型アルファアドレナリン作動薬は、短時間作用型アルファアドレナリン作動薬の医薬的に許容しうる塩である。１つの実施態様において、短時間作用型アルファアドレナリン作動薬は、フェニレフリンまたはその医薬的に許容しうる塩、たとえば、フェニレフリン塩酸塩である。
【００７６】
フェニレフリンは、しばしば、眼瞼下垂症の手術前評価に用いられる。典型的には、眼瞼下垂症の外科的治療からどのような結果が期待されるかを予測するために、2.5%フェニレフリン１滴を患眼に注す。眼瞼の持ち上げに関し、迅速な(ほぼ即時の)応答がある。しかしながら、この薬理学的応答は、1時間以内に終わり、治療された眼の瞳孔が拡張する可能性がある。
【００７７】
本明細書の実施例８に開示するように、たとえば0.1%のオキシメタゾリンと、たとえば0.25%のフェニレフリンの組合せが、眼瞼下垂症の治療において、予想外に相乗的に作用することが発見された。組合せの効果は、いずれかの作用剤単独の効果より大きいばかりでなく、各作用剤単独の効果を合せたものよりも劇的に大きい。この相乗効果は、せいぜい最小量の散瞳、すなわち、臨床的に意味のない散瞳しか引き起こさない量のフェニレフリンを含む組合せでさえも起こることが見出された。
【００７８】
１つの実施態様において、長時間作用型アルファアドレナリン作動薬は、少なくとも0.1重量パーセントのオキシメタゾリンを含む医薬組成物として提供され、短時間作用型アルファアドレナリン作動薬は、少なくとも0.15重量パーセントのフェニレフリンを含む医薬組成物として提供される。１つの実施態様において、長時間作用型アルファアドレナリン作動薬は、少なくとも0.1重量パーセントのオキシメタゾリンを含む医薬組成物として提供され、短時間作用型アルファアドレナリン作動薬は、少なくとも0.25重量パーセントのフェニレフリンを含む医薬組成物として提供される。１つの実施態様において、長時間作用型アルファアドレナリン作動薬は、0.1重量パーセントのオキシメタゾリンを含む医薬組成物として提供され、短時間作用型アルファアドレナリン作動薬は、0.25重量パーセントのフェニレフリンを含む医薬組成物として提供される。
【００７９】
１つの実施態様において、オキシメタゾリンは、眼科的に許容しうる担体中、少なくとも0.05重量パーセントのオキシメタゾリンおよび少なくとも0.15重量パーセントのフェニレフリンを含む医薬組成物として、フェニレフリンとともに製剤される。
【００８０】
１つの実施態様において、オキシメタゾリンは、眼科的に許容しうる担体中、少なくとも0.1重量パーセントのオキシメタゾリンおよび少なくとも0.15パーセントフェニレフリンを含む医薬組成物として、フェニレフリンとともに製剤される。１つの実施態様において、オキシメタゾリンは、眼科的に許容しうる担体中、少なくとも0.1重量パーセントのオキシメタゾリンおよび少なくとも0.25重量パーセントのフェニレフリンを含む医薬組成物として、フェニレフリンとともに製剤される。１つの実施態様において、オキシメタゾリンは、眼科的に許容しうる担体中、0.1重量パーセントのオキシメタゾリンおよび0.25重量パーセントのフェニレフリンを含む医薬組成物として、フェニレフリンとともに製剤される。
【００８１】
１つの実施態様において、オキシメタゾリン少なくとも0.1重量パーセントの濃度で存在する。さまざまな実施態様において、オキシメタゾリンは、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9もしくは1.0重量パーセント、またはその間の任意の濃度で存在することができる。１つの実施態様において、オキシメタゾリンは、0.1重量パーセントの濃度で存在する。
【００８２】
１つの実施態様において、フェニレフリンは、0.15〜1.5重量パーセントの濃度で存在する。したがって、さまざまな実施態様において、フェニレフリンは、0.15、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4もしくは1.5重量パーセント、またはその間の任意の濃度で存在することができる。１つの実施態様において、フェニレフリンは、0.25重量パーセントの濃度で存在する。
【００８３】
本発明の一態様は、局所的眼科使用のために製剤された、オキシメタゾリン、短時間作用型アルファアドレナリン作動薬および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物である。１つの実施態様において、オキシメタゾリンは、医薬的に許容しうる塩、たとえば、オキシメタゾリン塩酸塩として提供される。１つの実施態様において、短時間作用型アルファアドレナリン作動薬は、フェニレフリンまたはその医薬的に許容しうる塩、たとえば、フェニレフリン塩酸塩である。
【００８４】
１つの実施態様において、オキシメタゾリン少なくとも0.1重量パーセントの濃度で存在する。さまざまな実施態様において、オキシメタゾリンは、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9もしくは1.0重量パーセント、またはその間の任意の濃度で存在することができる。１つの実施態様において、オキシメタゾリンは、0.1重量パーセントの濃度で存在する。
【００８５】
１つの実施態様において、フェニレフリンは、0.15〜1.5重量パーセントの濃度で存在する。したがって、さまざまな実施態様において、フェニレフリンは、0.15、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4もしくは1.5重量パーセント、またはその間の任意の濃度で存在することができる。１つの実施態様において、フェニレフリンは、0.25重量パーセントの濃度で存在する。
【００８６】
１つの実施態様において、オキシメタゾリンは、少なくとも0.1重量パーセントの濃度で存在し、フェニレフリンは、少なくとも0.25重量パーセントの濃度で存在する。
【００８７】
１つの実施態様において、オキシメタゾリンは、0.1重量パーセントの濃度で存在し、フェニレフリンは、0.25重量パーセントの濃度で存在する。
【００８８】
医薬組成物は、任意に、少なくとも１つのさらなる活性剤を含むことができる。たとえば、１つの実施態様において、医薬組成物は、さらに、抗酸化剤を含む。抗酸化剤は、他の分子の酸化を阻害する能力がある分子である。酸化は、ある物質から酸化剤へ電子を移動させる化学反応である。酸化反応は、フリーラジカルを生成することができる。これらのラジカルは、順に、細胞を損傷する連鎖反応を開始することができる。
抗酸化剤は、フリーラジカル中間体を除去することによって、これらの連鎖反応を終わらせ、他の酸化反応を阻害する。抗酸化剤は、それら自体が酸化されることによってこのことを行うので、チオール、アスコルビン酸またはポリフェノールなどの還元剤であることが多い。抗酸化剤は、それらが水に可溶性(親水性)であるか、油に可溶性(疎水性)であるかどうかによって、２つの広い区分に分類される。一般に、水溶性抗酸化剤は、細胞質ゾルおよび血漿と反応するが、脂溶性抗酸化剤は、脂質過酸化から細胞膜を保護する。水溶性抗酸化剤として、アスコルビン酸(ビタミンC)、グルタチオン、リポ酸および尿酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。脂溶性抗酸化剤として、カロテン(たとえば、α-カロテン、β-カロテンなど)、α-トコフェロール(ビタミンE)およびユビキノール(コエンザイムQ)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
１つの実施態様において、抗酸化剤は、N-アセチルカルノシンである。１つの実施態様において、抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムである。
【００９０】
さらなる例として、１つの実施態様において、医薬組成物は、さらに、ビタミンA(レチノール)を含む。レチナール(レチンアルデヒド)型に変換される場合、ビタミンAは、視力のために必須であり、レチノイン酸に変換される場合、皮膚の健康および骨成長に必須である。これらの化合物は、レチノイドと総称され、それらの構造における一般的な特徴として全トランスレチノールの構造モチーフを有する。たとえば、0.05パーセント パルミチン酸レチニル含有点眼薬の形態で、ビタミンAが、ドライアイ(乾性角結膜炎、眼球乾燥症およびドライアイ症候群としても知られる)の治療に有効であることが報告されている。Kimら(2009) Am J Ophthalmol 147:206-13。ビタミンAは、眼科用途のために50,000ユニット/mLの強度でも製剤されている。
【００９１】
１つの実施態様において、医薬組成物は、さらに、収斂剤を含む。収斂剤として、マンサク、硫酸亜鉛、硫酸銀、植物タンニン、オーク樹皮エキス、ウワミズザクラ(bird cherry)エキスおよび天然フラボノイドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。１つの実施態様において、収斂剤は、マンサクであり、カナダのノバスコシア州西部からオンタリオ州、ならびに米国フロリダ州およびテキサス州に自生する北アメリカマンサク潅木(Hamamelis virginiana)の葉および樹皮から生成される。マンサクは、Dickinson’s and Henry Thayerなどの多くの市販品供給業者から容易に入手することができる。
【００９２】
医薬組成物は、任意に、少なくとも１つのさらなる不活性剤(inertまたはnon-active agent)を含むことができる。１つの実施態様において、医薬組成物は、さらに、潤滑剤を含む。眼潤滑剤は、目に潤いを与えるために製剤された溶液、ゲルまたは軟膏である。眼潤滑剤には、さまざまな市販品供給業者から入手可能な人工涙液が包含される。特定の実施態様において、このような潤滑剤として、典型的に、ポリビニルアルコールなどのポリアルコール(ポリオール)、ホウ酸塩および緩衝液が挙げられる。特定の実施態様において、眼潤滑剤は、ワセリンおよび鉱物油を含んでもよい。
【００９３】
１つの実施態様において、医薬組成物は、さらに、メチレンブルーなどの青色色素を含む。青色色素は、強膜に明るくする効果および美白効果を与え、それによって「疲れた目」の外見を軽減する。
【００９４】
語句「医薬的に許容しうる担体」は、当該技術分野において承認されており、たとえば、いずれかのサプリメントまたは組成物もしくはその成分を、１つの臓器もしくは身体の部分からもう１つの臓器もしくは身体の部分へ運ぶことあるいは輸送することに関与する、液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの医薬的に許容しうる材料、組成物またはビヒクルを意味する。各単体は、サプリメントの他の成分と適合性があるという点で「許容しうる」ものでなければならない。特定の実施態様において、医薬的に許容しうる担体は、非発熱性である。医薬的に許容しうる担体として働くことができる材料のいくつかの例として、パイロジェンフリー水；水溶液、懸濁液および軟膏；等張食塩水；リンゲル液；リン酸緩衝液；ホウ酸塩溶液；ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン；カルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ごま油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコースなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；エチルアルコール；および医薬製剤に用いられるその他の非毒性適合性物質が挙げられる。
【００９５】
本願発明は、眼瞼下垂症および「疲れた目」の治療および予防用の、医薬的に許容しうる担体中に有効量の１種以上の活性剤を含む新規な局所用医薬組成物を特徴とする。そのような製剤は、眼に滴下したときに快適な製剤を提供する。１種以上の活性剤として、アルファアドレナリン作動薬、および任意に、１種以上の収斂剤、抗酸化剤、ビタミンA、ならびにそのいずれかの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
１つの実施態様において、本発明の医薬組成物は、水溶液中で製剤された１種以上の活性成分を含む。別法として、あるいはさらなる態様として、米国特許第6,806,364号に記載の製剤のように、医薬組成物は、溶液剤、懸濁液剤、油剤、粘性または半粘性ゲル剤、乳液剤、リポソーム剤、ローション剤、軟膏(ointments)、クリーム剤、ゲル剤、軟膏(salves)、散剤、および持続放出もしくは遅延放出、あるいはその他のタイプの固形もしくは半固形組成物として局所投与用に製剤されうる。組成物は、噴霧可能な剤形で局所的に投与されてもよい。
【００９７】
１つの実施態様において、医薬組成物は、代用涙液を含む。さまざまな代用涙液は、当技術分野で知られており、グリセロール、グリセリン、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ポリソルベート80、プロピレングリコールおよびエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポビドンおよびポリビニルピロリドンなどのポリオール；ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロースとしても知られる)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロース誘導体；デキストラン70などのデキストラン；ゼラチンなどの水溶性タンパク質；カルボマー934P、カルボマー941、カルボマー940およびカルボマー974Pなどのカルボマー；およびHPグアーなどのガムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。多くのこのような代用涙液が市販されており、バイオン・ティアーズ(Bion Tears)(登録商標)、セルヴィスク(Celluvisc)(登録商標)、ジェンティール(Genteal)(登録商標)、オキュコート(OccuCoat)(登録商標)、リフレッシュ(Refresh)(登録商標)、ティアジェン(Teargen) II(登録商標)、ティアーズ・ナチュラーレ(Tears Naturale)(登録商標)、ティアーズ・ナチュラーレ 118(登録商標)、ティアーズ・ナチュラーレ・フリー(Tears Naturale Free)(登録商標)およびセラティアーズ(TheraTears)(登録商標)などのセルロースエステル；およびアクワ・ティアーズ(Akwa Tears)(登録商標)、ハイポ・ティアーズ(HypoTears)(登録商標)、モイスチャー・アイズ(Moisture Eyes)(登録商標)、モイスチャー・ルブリケイティング(Murine Lubricating)(登録商標)およびバイシン・ティアーズ(Visine Tears))(登録商標)などのポリビニルアルコールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の実施態様において、代用涙液は、米国特許第6,806,364号(全内容は、参照することによって本願に組み込まれる)に記載のものである。米国特許第6,806,364号に記載の製剤は、0.2〜2.5(たとえば、0.5〜0.8)重量パーセントのヒドロキシプロピルメチルセルロース、0.045〜0.065(たとえば、0.05〜0.06)重量パーセントのカルシウム塩および0.14〜1.4(たとえば、0.3〜1.2)重量パーセントのリン酸塩を含む。米国特許第6,806,364号に記載の製剤は、20〜150(たとえば、50〜90)センチポイズの粘度を有し、リン酸塩または他の適当な塩でpH5.5〜8.5(たとえば、6〜8)に緩衝される。該製剤は、１種以上の以下の成分をさらに含んでもよい：0.5〜1.0重量パーセントのグリセロール、0.5〜1.0重量パーセントのプロピレングリセロール、0.005〜0.05重量パーセントのグリシン、0.006〜0.08重量パーセントのホウ酸ナトリウム、0.025〜0.10重量パーセントの塩化マグネシウムおよび0.001〜0.01重量パーセントの塩化亜鉛。
【００９８】
代用涙液はさらに、市販のラクリ-ルーブ(Lacri-Lube)(登録商標)軟膏などのパラフィンを含んでもよい。代用涙液として用いる他の市販の軟膏として、ルーブリフレッシュ(Lubrifresh) PM(登録商標)、モイスチャー・アイズ(Moisture Eyes) PM(登録商標)およびリフレッシュ(Refresh) PM(登録商標)が挙げられる。
【００９９】
米国特許第6,806,364号に記載の製剤のように、医薬組成物は、溶液剤、懸濁液剤、油剤、粘性または半粘性ゲル剤、乳液剤、リポソーム剤、ローション剤、軟膏(ointments)、クリーム剤、ゲル剤、軟膏(salves)、散剤、および持続放出もしくは遅延放出、あるいはその他のタイプの固形もしくは半固形組成物として局所投与用に製剤されうる。組成物は、噴霧可能な剤形で局所的に投与されてもよい。
【０１００】
水、水と、C1-〜C7-アルカノールなど(これらに限定されるものではない)の水混和性溶媒の混合物、0.5〜5%の非毒性水溶性ポリマーを含む植物油または鉱物油、ゼラチン、アルギニン酸塩、トラガカント、カラヤガム、キサンタンガム、カラギーナン、寒天およびアカシア、酢酸デンプンおよびヒドロキシプロピルデンプンなどのデンプン誘導体などの天然産物、ならびにポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキサイド、好ましく中性カルボポールなどの架橋ポリアクリル酸などのその他の合成産物、あるいはこのようなポリマーの混合物などのさまざまな担体のいずれかを本発明の製剤に用いることができる。担体の濃度は、代表的には、活性成分の濃度の1〜100,000倍である。
【０１０１】
製剤に含まれてもよいその他の成分として、張度増強剤(tonicity enhancers)、保存剤、可溶化剤、非毒性賦形剤、粘滑剤、金属イオン封鎖剤、pH調整剤、共溶媒および増粘剤(viscosity building agents)が挙げられる。
【０１０２】
pHの調整、好ましくは生理的pHへの調整のために、緩衝液が特に有用である。本発明溶液のpHは、4.0〜8.0、より好ましくは約4.00〜6.0、さらに好ましくは約6.50〜7.8の範囲に維持すべきである。限定的ではないが、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、TRISおよびさまざまな混合リン酸緩衝液(Na2HPO4、NaH2PO4およびKH2PO4の組合せなど)およびその混合物などの適当な緩衝液を加えることができる。一般に、緩衝液は、約0.050〜2.5重量パーセントおよび好ましくは0.10〜1.5パーセントの範囲の量で用いる。
【０１０３】
必要であれば、張度増強剤によって張度を調整する。このような作用剤は、たとえば、イオン性および／または非イオン性型であってよい。イオン性張度増強剤の例として、たとえば、CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr、NaClなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ハライド、Na2SO4またはホウ酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。非イオン性張度増強剤は、たとえば、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコールまたはデキストロースなどである。これらの作用剤は、特定の実施態様において、活性剤としても働く。本発明の水溶液は、典型的には、等張化剤によって、0.9%塩化ナトリウム溶液または2.5%グリセロール溶液に等しい正常な涙液の浸透圧に近づくように調整される。約225〜400 mOsm/kgのオスモル濃度が好ましく、280〜320 mOsmがより好ましい。
【０１０４】
特定の実施態様において、典型的製剤は、さらに保存剤を含む。保存剤は、典型的には、塩化ベンザルコニウム(N-ベンジル-N-(C8-C18 アルキル)-N,N-ジメチルアンモニウムクロリド)、塩化ベンゾキソニウムなどの第4級アンモニウム化合物から選ばれてよい。第4級アンモニウム塩以外の保存剤の例は、たとえばチメロサール(チオマーサルとしても知られる)、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀またはホウ酸フェニル水銀などのチオサリチル酸のアルキル-水銀塩、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、たとえばメチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのパラベン、たとえばクロロブタノール、ベンジルアルコールもしくはフェニルエタノールなどのアルコール、たとえばクロロヘキシジンもしくはポリヘキサメチレンビグアニドなどのグアニジン誘導体、過ホウ酸ナトリウム、ジャマール(Germal)(登録商標)IIまたはソルビン酸である。好ましい保存剤は、第4級アンモニウム化合物であり、塩化ベンザルコニウムまたはPolyquad(米国特許第4,407,791号参照)などのその誘導体、アルキル-水銀塩およびパラベンが特に好ましい。必要に応じて、細菌または真菌によって引き起こされる使用中の二次汚染に対する保護を確実にするために、眼科用組成物に十分な量の保存剤を加える。
【０１０５】
もう１つの実施態様において、本発明の局所用製剤は、保存剤を含まない。このような製剤は、保存剤への曝露を制限することが望ましい、コンタクトレンズを装着している患者または数種の局所点眼薬を使用している患者および／またはすでに眼の表面が傷ついている患者(たとえばドライアイなど)に有用である。
【０１０６】
局所製剤は、特に、活性または不活性成分が懸濁液または乳液を形成する傾向がある場合、可溶化剤をさらに包含してもよい。そのような組成物に適した可溶化剤は、たとえば、チロキサポール、脂肪酸グリセロールポリエチレングリコールエステル、脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエーテル、シクロデキストリン(たとえば、アルファ-、ベータ-もしくはガンマ-シクロデキストリン、たとえば、アルキル化、ヒドロキシアルキル化、カルボキシアルキル化もしくはアルキルオキシカルボニル-アルキル化誘導体など、またはモノ-またはジグリコシル-アルファ-、ベータ-もしくはガンマ-シクロデキストリン、モノ-またはジマルトシル-アルファ-、ベータ-もしくはガンマ-シクロデキストリン、またはパノシル-シクロデキストリン)、ポリソルベート20、ポリソルベート80、またはこれらの化合物の混合物から選ばれる。１つの実施態様において、可溶化剤は、ヒマシ油と酸化エチレンの反応生成物であり、たとえば、市販品として、クレモフォールEL(登録商標)またはクレモフォールRH40(登録商標)がある。ヒマシ油と酸化エチレンの反応生成物は、眼にとって許容性が非常に高い、特に良好な可溶化剤であることがわかっている。もう１つの好ましい可溶化剤は、チロキサポールおよびシクロデキストリンから選ばれる。使用する濃度は、特に、活性成分の濃度に応じて変わる。加える量は、典型的には、活性成分を可溶化するのに十分な量である。たとえば、１つの実施態様において、可溶化剤の濃度は、活性成分の濃度の0.1〜5000倍である。
【０１０７】
製剤は、たとえば、乳化剤、湿潤剤、またはポリエチレングリコール200、300、400および600もしくはカルボワックス1000、1500、4000、6000および10000などの増量剤といったような、さらなる非毒性賦形剤を含んでもよい。添加される賦形剤の量およびタイプは、特定の要件に基づくものであり、一般に、約0.0001〜約90重量%の範囲内である。
【０１０８】
担体の粘度を拡大させるために、本発明の製剤に他の化合物を加えてもよい。増粘剤の例として、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロースファミリーのさまざまなポリマーなどの多糖類；ビニルポリマー；およびアクリル酸ポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
本発明のいずれかの化合物の投与量は、症状、年齢および治療、または予防される疾患の重篤度、所望の快適度、投与経路ならびに剤形に応じて変わる。製剤のいずれもが、単回用量または分割用量で投与することができる。本発明の製剤の投与量は、当業者に知られている技術によって、あるいは本明細書の教示にしたがって、容易に決定することができる。
【０１１０】
製剤の１回分または複数回分(dose or amount)の有効用量および投与のタイミングへのいずれかの起こりうる影響は、本発明の特定の製剤について同定される必要がある。このことは、本明細書に記載のルーチン実験によって達成することができる。いずれかの製剤および治療または予防方法の有効性は、製剤を投与し、本明細書に記載するような作用剤の効力および患者にとっての快適度に関連する１種以上の指標を測定することにより投与の効果を評価し、そして、これらの指標の処置後の値を、処置前の同じ指標の値と比較するか、またはこれらの指標の処置後の値を、異なる製剤を用いた同じ指標の値と比較することによって評価することができる。
【０１１１】
特定の患者において最も有効な治療をもたらす特定の製剤の正確な投与時間および量は、特定の化合物の活性、薬物動態およびバイオアベイラビリティ、患者の生理的条件(年齢、性別、疾患のタイプおよび段階、全身的な身体状態、所定の用量に対する応答性および薬物治療のタイプなど)などに応じて変わる。本明細書において提供されるガイドラインを用いて、治療を最適化、たとえば、投与の最適時間および／または量を決定することができる、患者をモニターすることならびに用量および／またはタイミングを調整することからなるルーチン実験以上のもの必要としない
【０１１２】
異なる成分の効果の開始と期間は、補足的あるいは相乗的でさえありうるので、本発明組成物中に調剤された数種の作用剤の併用は、個々の成分について必要な用量を低減することができる。このような併用療法において、異なる作用剤は、異なる作用剤は、一緒にまたは別々に、そして１日のうち同時にまたは異なる時点でデリバリーされてよい。
【０１１３】
本発明製剤は、単回投与製品または複数回投与製品のいずれかとしてパッケージすることができる。単回投与製品は、パッケージを開ける前は無菌であり、パッケージ中のすべての組成物は、患者の片目または両目への単回適用で消費されることを意図されている。パッケージ開封後の組成物無菌性を維持するための抗菌性保存剤の使用が最適である。
【０１１４】
複数回投与製品もまた、パッケージを開ける前は無菌である。しかしながら、組成物の容器は、容器中のすべての組成物が消費されるまでに何回も開けられるので、複数回投与製品は、典型的に、組成物が繰り返される容器の開封および手で触れることの結果として微生物に汚染されないことを確実にするための十分な坑菌活性を有する。この目的のために必要な坑菌活性のレベルは、当業者にはよく知られており、米国薬局方(USP)、食品医薬品局によるその他の刊行物ならびに他国における対応する刊行物などの官庁出版物に詳細に記載されている。微生物汚染に対する眼科用医薬品の保存のための仕様および特定の製剤の保存効力を評価するための手順の詳細な記載は、これらの刊行物において提供される。米国では、保存効力スタンダードは、一般に、「USP PET」要件と呼ばれる。(頭字語「PET」は、「保存効力試験(preservative efficacy testing)」を表す)
【０１１５】
単回投与パッケージングアレンジメントの使用は、組成物における抗菌性保存剤を不要にするが、眼科用組成物を保存するのに利用される従来の抗菌剤(たとえば、塩化ベンザルコニウム)は、特にドライアイ状態または以前からの眼球刺激を患っている患者において眼球刺激を引き起こすので、このことは、医学的見地から重要な利点である。しかしながら、「製袋、充填および密封」として知られるプロセスによって製造される少容量プラスチックバイアルなどの現在利用可能な単回投与パッケージングアレンジメントは、製造業者および消費者にとっていくつかの不利点を有する。単回投与パッケージングシステムの主な不利点は、必要なパッケージング材料の量が非常に多いことであり、このことは、無駄が多く費用がかかり、消費者にとって不都合である。また、消費者は、容器を捨てるように指示されるが、代わりに、開けた容器およびその中に残っているいくらかの組成物を後で使用するために取っておくので、消費者は、眼への１滴または２滴の適用後に単回投与容器を捨てないというリスクがある。単回投与製品の不適切なこの使用は、単回投与製品の微生物汚染のリスク、ならびに汚染された組成物が眼に適用される場合、眼の感染という関連するリスクを生み出す。
【０１１６】
本発明の製剤は、「使用できる状態の」水溶液として製剤されるのが好ましいが、別の製剤も本発明の範囲内であることを企図される。したがって、たとえば、活性成分、界面活性剤、塩、キレート剤または眼科溶液のその他の成分、あるいはその混合物を、凍結乾燥するかまたは別の方法で、（たとえば、脱イオンまたは蒸留）水に溶解できる状態の乾燥粉末もしくは錠剤として提供することができる。
【０１１７】
さらに別の実施態様において、本発明は、本明細書に記載の製剤のパッケージングおよび／または保管および／または使用のためのキット、ならびに本明細書に記載の方法の実施のためのキットを提供する。したがって、たとえば、キットは、本発明の１種以上の眼科用製剤、錠剤またはカプセル剤を含む１種以上の容器を包含することができる。キットは、輸送(shipping)、使用および保管の１種以上の態様を促進するように設計することができる。
【０１１８】
キットは、任意に、本明細書が提供する製剤の使用手段を開示する説明(すなわち、手順)を含む教材を含む。教材は、典型的に、書かれたもしくは印刷された材料を含むが、これらに限定されるものではない。このような指示を保管する能力があり、それらをエンドユーザーに伝達する能力があるいずれかの媒体が、本発明によって企図される。このような媒体として、電子記憶媒体(たとえば、磁気ディスク、テープ、カートリッジ、チップなど)、光媒体(たとえば、CD ROMなど)などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。このような媒体は、このような教材を提供するインターネットサイトへのアドレスを包含する。
【０１１９】
実施例
一般的に記載された本発明は、以下の実施例を参照することにより、より容易に理解することができるが、該実施例は、本発明の特定の態様および実施態様を説明するという目的のためのみに挙げられるのであって、本発明の範囲をいかなる形でも限定するものではない。
【実施例１】
【０１２０】
片側性眼瞼下垂症の患者における0.1%オキシメタゾリンを用いた非盲検、一般試験
この実施例では、0.1%オキシメタゾリン溶液の１滴を、5人の片側性眼瞼下垂症の成人ヒト患者それぞれの患眼に適用した。瞼裂を、基準値(処置前)、次いで、処置後30分および4時間の時点で測定した。測定は、精密メートル定規で行い、瞼裂の中央直径(すなわち、瞳孔の中心を矢状に横切って)を測定した(mmで)。結果を第1表に示す。「OD」は、右眼を意味し、「OS」は左眼を意味する。「Rx」は、どちらの眼が処置されたかを表す。「Δ%(4時間)」は、処置後4時間での変化パーセントである。すべての測定値は、mmで記載する。第1表に示すように、0.1%オキシメタゾリンは、患者の5/5(100%)において瞼裂を垂直方向に広げ、この効果は、少なくとも4時間持続した。処置後4時間で、基準値からの平均拡大は、2mmまたは31.4%であった。
【０１２１】
第1表：片側性眼瞼下垂症の患者
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【実施例２】
【０１２２】
正常な被験者における0.1%オキシメタゾリン対ビヒクル単独を用いた二重盲検、無作為、対照試験
この実施例では、0.1%オキシメタゾリン溶液の１滴を、5人の正常な成人ヒト被験者それぞれの一方の眼に無作為に適用した；ビヒクル単独(負の対象)の１滴を、各患者の他方の眼に適用した。瞼裂を、基準値(処置前)、次いで、処置後1時間および4時間の時点で測定した。測定は、精密メートル定規で行い、瞼裂の中央直径(すなわち、瞳孔の中心を矢状に横切って)を測定した(mmで)。結果を第2表に示す。「OD」は、右眼を意味し、「OS」は左眼を意味する。「Rx」は、処置を表す。「Oxy」は、オキシメタゾリンを意味する；「V」は、ビヒクルを意味する。「Δ%(4時間)」は、処置後4時間での変化パーセントである。すべての測定値は、mmで記載する。第2表に示すように、0.1%オキシメタゾリンは、被験者の5/5(100%)において瞼裂を垂直方向に広げ、この効果は、少なくとも4時間持続した。処置後4時間で、基準値からの平均拡大は、1.4mmまたは15.4%であった。
【０１２３】
第2表：正常な被験者
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【実施例３】
【０１２４】
正常な被験者における0.1%オキシメタゾリン対バイシン(登録商標) L.R.(登録商標)を用いた二重盲検、無作為、対照試験
この実施例では、0.1%オキシメタゾリン溶液の１滴を、10人の正常な成人ヒト被験者それぞれの一方の眼に無作為に適用した；0.025%オキシメタゾリン(バイシン(登録商標) L.R.(登録商標)、正の対照)の１滴を、各患者の他方の眼に適用した。瞼裂を、基準値(処置前)、次いで、処置後30分および3時間の時点で測定した。測定は、精密メートル定規で行い、瞼裂の中央直径(すなわち、瞳孔の中心を矢状に横切って)を測定した(mmで)。結果を第3表に示す。「OD」は、右眼を意味し、「OS」は左眼を意味する。「Rx」は、処置を表す。「Oxy」は、0.1%オキシメタゾリンを意味する；「Vis」は、バイシン(登録商標) L.R.(登録商標)(0.025%オキシメタゾリン)を意味する。「Δ%(3時間)」は、処置後3時間での変化パーセントである。すべての測定値は、mmで記載する。第3表に示すように、0.1%オキシメタゾリンは、被験者の9/10(90%)において、0.025%オキシメタゾリン(バイシン(登録商標) L.R.(登録商標))よりも大きく、瞼裂を垂直方向に広げた。0.1%オキシメタゾリン処置後3時間で、基準値からの平均拡大は、1mmまたは11.2%であった。0.025%オキシメタゾリン処置後3時間で、基準値からの平均拡大は、-0.1mmまたは-0.8%であった。
【０１２５】
0.025%オキシメタゾリンを受けた被験者についての負の平均変化は、より弱い刺激(たとえば、0.025%オキシメタゾリン)を受ける上眼瞼は、落下する傾向にあるが、より強い刺激(たとえば、0.1%オキシメタゾリン)を受けた眼瞼は挙上するというヘリングの等神経支配の法則を反映する。
【０１２６】
第3表：正常な被験者
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【実施例４】
【０１２７】
「0.1%オキシメタゾリンの１滴投与」対「0.025%オキシメタゾリン(バイシン(登録商標) L.R.(登録商標))の連続投与」
両眼に顕著な眼瞼下垂症を有する患者の各眼に、バイシン(登録商標) L.R.(登録商標)の１滴、次いで、15分後、バイシン(登録商標) L.R.(登録商標)の第二の１滴を処置した。第一および第二の処置の前、および第一の投与の30分後に、被験者の顔の写真を撮った。第一および第二の処置に対しては、反応は、ほとんどあるいは全くなかった。数日後、同じ被験者の各眼に、0.1%オキシメタゾリンの１滴を処置した。処置の前および処置後に、被験者の顔の写真を撮った。結果を図１に示す。上部パネルは、各眼に0.1%オキシメタゾリンの１滴を受ける前の被験者を示す。真ん中のパネルは、各眼に0.1%オキシメタゾリンの１滴を受けた30分後の被験者を示す。下部のパネルは、各眼に0.1%オキシメタゾリンの１滴を受けた90分後の被験者を示す。この実施例は、0.1%オキシメタゾリンの１滴の処置が、0.025%オキシメタゾリンの連続投与に比べて、劇的に、より効果的であることを示す。
【実施例５】
【０１２８】
0.1%オキシメタゾリンの１滴投与
左眼瞼に中等度の眼瞼下垂症を有する患者の左眼に、0.1%オキシメタゾリンの１滴投与を処置した。処置前ならびに処置後25分および3.5時間の時点で、彼女の顔の写真を撮った。結果を図２に示す。図に示すように、眼瞼下垂症は、劇的に改善され、実際に、0.1%オキシメタゾリンの１滴での処置後の観察期間中、本質的に解決された。図２には示されないが、その効果は、少なくとも6時間持続した。
【実施例６】
【０１２９】
オキシメタゾリンおよびフェニレフリンの併用
正常な成人ヒト被験者の両眼に、0.1%オキシメタゾリンおよび1.25%フェニレフリンの混合製剤の１滴を処置した。処置前ならびに処置後30分および45分の時点で、被験者の顔の写真を撮った。処置後30分および45分で、両眼は広がり、両瞳孔は、少し拡張した。
【０１３０】
第二の正常な成人ヒト被験者の右眼に、0.1%オキシメタゾリンの１滴を処置し、左眼に、0.1%オキシメタゾリンおよび1.25%フェニレフリンの混合製剤の１滴を処置した。処置前ならびに処置後30分および45分の時点で、被験者の顔の写真を撮った。処置後30分および45分で、両眼は広がり、左眼は、右眼よりも明らかに広がった。処置後、左眼の瞳孔は、処置前と比べて、そして処置後の右眼の瞳孔と比べて、少し拡張した。
【実施例７】
【０１３１】
正常な被験者における0.1%オキシメタゾリンを用いた瞳孔サイズにおける影響の不在
この実施例では、0.1%オキシメタゾリン溶液の１滴を、6人の正常な被験者の各眼に適用した。基準値およびオキシメタゾリンの投与後30分の時点の瞳孔を測定した。結果を第4表に示す。「OD」は、右眼を意味し、「OS」は左眼を意味する。「基準値」は、処置前を意味する。「30分」は、0.1%オキシメタゾリンの投与後30分を意味する。すべての測定値は、mmで記載する。
【０１３２】
第4表：正常な被験者の瞳孔サイズ(mm)における0.1%オキシメタゾリンの影響
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【０１３３】
第4表に示す結果から明らかなように、0.1%オキシメタゾリンは、この実施例で試験した正常な被験者のだれにおいても瞳孔サイズに影響を及ぼさなかった。瞳孔サイズに影響が無いことは、眼に局所投与される他のアルファアゴニストがもたらす瞳孔散大(散瞳)とは全く対照的である。
【実施例８】
【０１３４】
0.1%オキシメタゾリン／0.25%フェニレフリン併用による相乗的瞼挙上効果
この実施例では、0.1%オキシメタゾリンおよび0.25%フェニレフリンの併用が、それらのいずれかによる効果よりも、瞼裂を広げることにおいてより強力かどうかの評価を行った。眼瞼下垂症の被験者3人と眼瞼下垂症でない被験者4人からなる合計7人を試験した。第1日に、各被験者は、一方の眼に混合溶液１滴を、他方の眼に0.1%オキシメタゾリン単独を適用された。第2日に、各被験者は、一方の眼に同じ併用薬を、他方の眼に0.25%フェニレフリン投与された。この方法は、２つの眼の間の「１対１」の比較を可能にした。どんな場合においても、瞼の分離(mm)および瞳孔径(mm)は、処置前、次いで処置後30分(フェニレフリン効果の最適時間)の時点で測定された。測定は、先の実施例と同様に行った。結果を第5表および第6表に示す。
【０１３５】
第5表：0.1%オキシメタゾリンおよび0.25%フェニレフリンの併用 vs. 0.1%オキシメタゾリン単独
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【０１３６】
第6表：0.1%オキシメタゾリンおよび0.25%フェニレフリンの併用 vs. 0.25%フェニレフリン単独
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【０１３７】
第5表および第6表に示される結果は、以下のように要約される。すべての被験者について、0.1%オキシメタゾリンおよび0.25%フェニレフリンの併用(「Combo」)は、瞼裂を20%拡大した；一方、0.1%オキシメタゾリン単独(「oxy」)は、瞼裂を7%拡大し、0.25%フェニレフリン単独(「phe」)は、瞼裂を2%拡大したにすぎなかった。眼瞼下垂症の患者について、0.1%オキシメタゾリンおよび0.25%フェニレフリンの併用は、瞼裂を21%拡大したが、0.1%オキシメタゾリン単独は、瞼裂を3%拡大し、0.25%フェニレフリン単独は、瞼裂を4%拡大した。眼瞼下垂症でない被験者について、0.1%オキシメタゾリンおよび0.25%フェニレフリンの併用は、瞼裂を19%拡大したが、0.1%オキシメタゾリン単独は、瞼裂を10%拡大し、0.25%フェニレフリン単独は、瞼裂を拡大しなかった(0%拡大)。
【０１３８】
第5表において、オキシメタゾリン単独による瞼裂の拡大が、ヘリングの法則(反対側の眼に、より強力な併用薬を適用すると、オキシメタゾリン単独で処置された眼における効果が減損される)により、他の実施例に比べて少ないことが指摘されるべきである。
【０１３９】
さらに、すべての被験者について、0.1%オキシメタゾリンおよび0.25%フェニレフリンの併用による平均瞳孔変化は、0.4mmであった；一方、0.1%オキシメタゾリン単独による平均瞳孔変化は、0mmであり、0.25%フェニレフリン単独による平均瞳孔変化は、0.4mmであった。
【０１４０】
第5表および第6表からわかるように、併用点眼は、眼瞼分離において、２つの作用剤単独のいずれと比べても、より著しい効果を発揮した。実際に、併用点眼は、眼瞼分離において、２つの作用剤単独の効果の合計と比べて、より著しい効果を発揮した。すなわち、0.1%オキシメタゾリンおよび0.25%フェニレフリンの併用は、相乗効果を発揮した。
【０１４１】
実施例７と一致して、オキシメタゾリン単独での処置は、瞳孔散大(散瞳)を引き起こさなかった。オキシメタゾリン単独での処置とは対照的に、オキシメタゾリン/フェニレフリン併用では、いくらかの瞳孔散大があった。しかしながら、実験を行った0.25%フェニレフリンとの併用は、臨床的に重大な散瞳を引き起こさなかった。
【実施例９】
【０１４２】
眼瞼下垂症の患者における0.1%オキシメタゾリンによる視野の改善
視野は、眼の網膜上に投影され、眼によって把握される領域を意味する。視野試験において、患者は、小さい「ドーム」に顔を入れ、中央の光を凝視する。より小さい標的光が、ドームの周辺部で光り、患者は、標的光が見えるたびに、ボタンをクリックする。コンピューターは、見えたスポットの数（および位置）ならびに見えなかったスポットの数（および位置）を記録する。各眼の視野のマップを提供することに加えて、試験は、各眼によって見られた標的光のパーセントに関してまとめることができる。たとえば、36標的光の視野試験において、25%という左眼のスコアは、標的光の1/4のみが、左眼で見えることを示す。
【０１４３】
1回は0.1%オキシメタゾリンで、次の回は、バイシン(登録商標) L.R.(登録商標)で処置した10人の患者を、少なくとも1日違いで2回試験した。合計14の眼を試験した。患者のうち9人に、0.1%オキシメタゾリンを片眼（または両眼）に適用し、別の日に同じ眼（片眼または両眼）にバイシン(登録商標) L.R.(登録商標)を適用した。1人の患者には、最初の日は、一方の眼にバイシン(登録商標) L.R.(登録商標)を、他方の眼に0.1%オキシメタゾリンを適用し、次いで、別の日には、それぞれ反対の眼にバイシン(登録商標) L.R.(登録商標)および0.1%オキシメタゾリンを適用した。
【０１４４】
点眼の前後に視野を測定した。結果を第7表に示し、代表的なマップを図３Ａ〜３Ｃに示す。視野試験は、投与後の異なる時点で連続的に行った。第7表に示す結果は、「最良」の結果を表す。
【０１４５】
第7表：視野における1%オキシメタゾリンおよびバイシン(登録商標) L.R.(登録商標)の効果
2014506927.tif 000008
【０１４６】
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【０１４７】
つまり、「負の対照の眼」（すなわち、何の点眼も受けなかった眼）は、8%の改善を示した。バイシン(登録商標) L.R.(登録商標)で処置された眼は、11%の改善を示し、0.1%オキシメタゾリンで処置された眼は、35%の改善を示した。負の対照の結果を減算することによって調整しても、
0.1%オキシメタゾリンの効果は、顕著なままであった。
【実施例１０】
【０１４８】
眼瞼下垂症および緑内障の患者における0.1%オキシメタゾリンによる視野の改善
緑内障による両側性眼瞼下垂症および両眼に顕著に劣った（dense inferior）視野欠損をもつ78歳の女性の各眼に、0.1%オキシメタゾリンの１滴を投与した。彼女は、緑内障により視覚の下半分を本質的に失っており（可逆的ではない）、眼瞼下垂症により視覚の上半分を失っていた。0.1%オキシメタゾリンによる処置は、両側性眼瞼下垂症を軽減することにより、彼女の視野の上部を一時的に回復させた。
【０１４９】
等価物
本発明は、本明細書において、広義かつ一般的に記載されている。当業者は、本明細書に記載の機能を遂行するため、および／または本明細書に記載の１つ以上の利点および／または結果を得るためのさまざまな他の手段および／または構造を容易に想定するし、このようなバリエーションおよび変更のそれぞれは、本発明の範囲内にあるとみなされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載されたすべてのパラメーター、程度（dimensions）、材料および配置が、例示を意味すること、および実際のパラメーター、程度、材料および／または配置が、本発明の教示がそのために用いられる特定の適用に応じて変わることを容易に理解する。当業者は、過度の試行錯誤をすることなく、本明細書に記載の発明の特定の実施態様に対する多くの等価物を認識するか、または解明することができる。したがって、前述の実施態様は例示のためのみに提供されるものであること、および、添付の請求項およびそれに対する等価物の範囲内で、本発明が本明細書に記載の特定例以外で実施されうることが理解されるべきである。本発明は、本明細書に記載されたそれぞれ個別の特徴、システム、品目、材料、キットおよび／または方法に関する。さらに、このような特徴、システム、品目、材料、キットおよび／または方法の２つ以上の組合せは、もしこのような特徴、システム、品目、材料、キットおよび／または方法が相互に矛盾しなければ、本発明の範囲内に包含される。さらに、一般的な開示に該当する、より狭い種類および亜種のグループもまた、本発明の一部を形成する。これは、除外された材料が、特に本明細書に記載されているかどうかにかかわらず、種類からいずれかの主題を除外する但し書きまたは負の限定を有する本発明の一般的な記載を包含する。
【０１５０】
文献の援用
本明細書に言及されるか、または引用された論文、特許および特許出願、および他のすべての文書と電子的に入手可能な情報の内容は、個々の刊行物が具体的かつ個別的に参照によって組み込まれることが示された場合と同じ程度まで、参照することによって全体として本願に組み込まれる。出願人は、物理的に、論文、特許、特許出願、または他の物理的および電子的文書からのあらゆる資料や情報を本願に組み込む権利がある。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【国際調査報告】
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