(57)【要約】患者における再発マイボーム腺障害の処置方法は、再発マイボーム腺障害を罹患した患者に治療有効量のアザライド抗生物質および糖質コルチコイドを含む組成物を投与する工程を含む。それにより、本方法は、マイボーム腺障害の再発頻度を減少させることができる。別の態様では、患者における再発マイボーム腺障害の処置のための組成物の製造のためのアザライド抗生物質および糖質コルチコイドの使用であって、前記組成物がマイボーム腺障害の再発頻度を減少させる、使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における再発マイボーム腺障害の処置のための治療有効量のアザライド抗生物質および糖質コルチコイドを含む組成物の使用であって、前記組成物がマイボーム腺障害の再発頻度を減少させる、使用。
【請求項２】
マイボーム腺障害の以前の発病（１または複数）がアザライド抗生物質と糖質コルチコイドとの組み合わせ以外の治療を使用して処置されていた、請求項１に記載の組成物の使用。
【請求項３】
前記組成物が、約５重量％未満の架橋剤を有するカルボキシル含有ポリマーを含む眼科的に許容され得る水性ポリマー懸濁液ビヒクルをさらに含む、請求項１に記載の組成物の使用。
【請求項４】
前記糖質コルチコイドがデキサメタゾンである、請求項１に記載の組成物の使用。
【請求項５】
前記デキサメタゾンが約０．１重量％で存在する、請求項４に記載の組成物の使用。
【請求項６】
前記アザライド抗生物質がアジスロマイシンである、請求項１に記載の組成物の使用。
【請求項７】
前記アジスロマイシンが約１．０重量％で存在する、請求項６に記載の組成物の使用。
【請求項８】
前記再発マイボーム腺障害が眼瞼炎として現れる、請求項１に記載の組成物の使用。
【請求項９】
患者における再発マイボーム腺障害の処置のための組成物の製造のためのアザライド抗生物質および糖質コルチコイドの使用であって、前記組成物がマイボーム腺障害の再発頻度を減少させる、使用。
【請求項１０】
マイボーム腺障害の以前の発病（１または複数）がアザライド抗生物質と糖質コルチコイドとの組み合わせ以外の治療を使用して処置されていた、請求項９に記載のアザライド抗生物質および糖質コルチコイドの使用。
【請求項１１】
前記組成物が、約５重量％未満の架橋剤を有するカルボキシル含有ポリマーを含む眼科的に許容され得る水性ポリマー懸濁液ビヒクルをさらに含む、請求項９に記載のアザライド抗生物質および糖質コルチコイドの使用。
【請求項１２】
前記糖質コルチコイドがデキサメタゾンである、請求項９に記載のアザライド抗生物質および糖質コルチコイドの使用。
【請求項１３】
前記デキサメタゾンが約０．１重量％で存在する、請求項１２に記載のアザライド抗生物質および糖質コルチコイドの使用。
【請求項１４】
前記アザライド抗生物質がアジスロマイシンである、請求項９に記載のアザライド抗生物質および糖質コルチコイドの使用。
【請求項１５】
前記アジスロマイシンが約１．０重量％で存在する、請求項１４に記載のアザライド抗生物質および糖質コルチコイドの使用。
【請求項１６】
前記再発マイボーム腺障害が眼瞼炎として現れる、請求項９に記載のアザライド抗生物質および糖質コルチコイドの使用。
【請求項１７】
患者における再発マイボーム腺障害を処置する方法であって、再発マイボーム腺障害を罹患した患者に治療有効量のアザライド抗生物質および糖質コルチコイドを含む組成物を投与し、それにより、マイボーム腺障害の再発頻度を減少させる、工程を含む、方法。
【請求項１８】
マイボーム腺障害の以前の発病（１または複数）が、アザライド抗生物質と糖質コルチコイドとの組み合わせ以外の治療によって処置されていた、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が、約５重量％未満の架橋剤を有するカルボキシル含有ポリマーを含む眼科的に許容され得る水性ポリマー懸濁液ビヒクルをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記糖質コルチコイドがデキサメタゾンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記デキサメタゾンが約０．１重量％で存在する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記アザライド抗生物質がアジスロマイシンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記アジスロマイシンが約１．０重量％で存在する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記再発マイボーム腺障害が眼瞼炎として現れる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
再発性マイボーム腺障害を処置し、それにより、前記障害の再発頻度を減少させるためのキットであって、前記キットが、約０．１重量％のデキサメタゾンおよび約１．０重量％のアジスロマイシンを眼科的に許容され得る徐放性ビヒクル中に含む組成物ならびに前記組成物の使用説明書を含む、キット。
【請求項２６】
患者におけるマイボーム腺障害の再発頻度を減少させるための組成物であって、約５重量％未満の架橋剤を有するカルボキシル含有ポリマーを含む眼科的に許容され得るビヒクル中に約０．１重量％のデキサメタゾンおよび１．０重量％のアジスロマイシンを含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、一般に、眼疾患の処置方法、より詳細には、再発性マイボーム腺障害の処置方法およびそれによる再発頻度の減少に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイボーム腺（瞼板腺としても公知）は、眼瞼縁に存在するマイバムを分泌する皮脂腺である。これらの腺は、上眼瞼に約５０本、下眼瞼に約２５本存在する。マイバムの欠乏によって乾燥した皮膚が眼瞼から流れ出し、眼感染症の可能性が増大するので、マイボーム腺の機能障害によって眼障害（眼乾燥症および眼瞼炎など）が生じる。マイボーム腺が炎症を起こすと（マイボーム腺炎、マイボーム腺機能不全、または後部眼瞼炎として公知の容態）、濃い分泌物によってマイボーム腺が塞がるようになる。閉塞の結果として、マイボーム腺が腫脹し得る。生じた腫脹を霰粒腫という。閉塞されたマイボーム腺はまた細菌リパーゼによって分解され得、その結果、遊離脂肪酸が形成され、このために眼が刺激されて点状角膜症を引き起こすことがある。
【０００３】
マイボーム腺の機能障害によって引き起こされる一般的な眼障害は、非細菌性眼瞼炎である。眼瞼炎は、眼瞼辺縁の炎症によって特徴付けられる。眼瞼炎は、片眼または両眼の眼の発赤ならびに眼瞼の掻痒および刺激を引き起こし得る。眼瞼炎は、種々の皮膚科学的容態（例えば、脂漏性皮膚炎、酒さ、および湿疹が含まれる）と共に認められ得る。
【０００４】
眼瞼炎は、２つの主な形態で起こる。第１の型である前部眼瞼炎は、睫毛付近の眼瞼の外側前部に発症する。前部眼瞼炎の２つの最も一般的な原因は、ブドウ球菌による細菌感染および脂漏性皮膚炎である。第２の形態である後部眼瞼炎は眼瞼内側に発症し、マイボーム腺に関連する問題が原因であり得る。この眼瞼炎形態の一般な原因となる２つの皮膚障害は、発赤および炎症を起こした皮膚を生じる紅斑性座瘡ならびに脂漏性皮膚炎である。
【０００５】
眼瞼炎は、再発する傾向が強く、未処置で放置した場合に結膜炎を引き起こし得、環境によっては眼瞼が潰瘍化し得る。眼瞼炎を、痂皮およびいくつかの細菌の除去を助ける衛生レジメンによって処置することが最も一般的であるが、治癒はしない。
【０００６】
上記で考察するように、マイボーム腺の機能障害に起因する別の一般的な眼障害は、霰粒腫の形成である。局所用の抗生物質含有点眼薬または軟膏を初期の急性感染症のために使用することができるが、霰粒腫の処置においてほとんど価値がない。霰粒腫が拡大し続けるか数ヶ月以内に鎮静しない場合、小さな病変にはコルチコステロイドを注射することができ、大きな病変には。
【０００７】
霰粒腫（ｃｈａｌａｚｉａ）を外科的に除去することができる。より大きな霰粒腫（ｃｈａｌａｚｉａ）の切除により眼瞼周囲に血腫が認められ、これは３日または４日以内に消失するのに対して、浮腫はより長い期間持続し得る。
【０００８】
したがって、マイボーム腺障害の頻度を減少させるための改良された処置が必要である。本開示は、この必要性を満たし、それに関連する利点も提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
１つの態様では、患者における再発マイボーム腺障害の処置のための治療有効量のアザライド抗生物質および糖質コルチコイドを含む組成物の使用であって、前記組成物がマイボーム腺障害の再発頻度を減少させる、使用を提供する。
【００１０】
別の態様では、患者における再発マイボーム腺障害の処置のための組成物の製造のためのアザライド抗生物質および糖質コルチコイドの使用であって、前記組成物がマイボーム腺障害の再発頻度を減少させる、使用を提供する。
【００１１】
別の態様では、患者における再発マイボーム腺障害の処置方法であって、再発性マイボーム腺障害を罹患した患者に治療有効量のアザライド抗生物質および糖質コルチコイドを投与し、それにより、マイボーム腺障害の再発頻度を減少させる、工程を含む方法を提供する。一定の実施形態では、再発性マイボーム腺障害を罹患した患者を、アジスロマイシンとデキサメタゾンとの組み合わせを使用して処置する。他の実施形態では、患者におけるマイボーム腺障害の最初の発病は、アジスロマイシンとデキサメタゾンとの組み合わせ以外の治療によって処置されていた。
【００１２】
本方法は、アザライド抗生物質および糖質コルチコイドを含む持続放出性眼科キャリアを投与する工程を含むことができる。このキャリアを、点眼薬形態（ｄｒｏｐ  ｆｒｏｍ）またはデポーを介して患者の眼に投与することができる。本方法におけるマイボーム腺障害の以前の発病（１または複数）は、アジスロマイシンと糖質コルチコイドとの組み合わせ以外の治療で処置されていた。糖質コルチコイドはデキサメタゾンであり得、約０．１重量％で存在し得る。本方法で使用されるアザライド抗生物質の一例はアジスロマイシンであり、これは約１．０重量％で存在し得る。再発マイボーム腺障害は眼瞼炎として現れ得る。
【００１３】
別の態様では、再発性マイボーム腺障害を処置し、それにより、前記障害の再発頻度を減少させるためのキットであって、前記キットが、約０．１重量％のデキサメタゾンおよび約１．０重量％のアジスロマイシンを眼科的に許容され得る徐放性ビヒクル中に含む組成物および該組成物の使用説明書を含む、キットを提供する。
【００１４】
別の態様では、約５重量％未満の架橋剤を有するカルボキシル含有ポリマーを含む眼科的に許容され得るビヒクル中に約０．１重量％のデキサメタゾンおよび１．０重量％のアジスロマイシンを含む、患者におけるマイボーム腺障害の再発頻度を減少させるための組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の主題は、その一部が、抗生物質と糖質コルチコイドとの組み合わせを含む持続放出性眼科キャリアビヒクルの罹患した眼への適用による、再発性マイボーム腺障害を処置し、マイボーム腺障害（ＭＧＤ）の頻度を減少させる方法に関する。この組み合わせは、マイボーム腺障害に関連する臨床徴候および臨床症状の改善ならびにこれらの障害の再発頻度の減少に有効であることが見出されている。これは、抗炎症薬と組み合わせた抗生物質を利用する標準的な薬学的介入と対照的である。当該分野で公知のかかる処方物は、トブラデックス（登録商標）（０．３％トブラマイシンおよびデキサメタゾンアルコール）、コルチスポリン（登録商標）（ヒドロコルチゾンを含むネオマイシンまたはポリミキシンＢ（１０，０００単位））、マキシトロール（デキサメタゾンを含むネオマイシンまたはポリミキシンＢ（１０，０００単位））、ブレファミド（登録商標）（１０％スルファセタミドおよび酢酸プレドニゾロン）、およびバソシジン（登録商標）（１００ｍｇ／ｍＬスルファセタミドおよびリン酸プレドニゾロンナトリウム）によって例示され、これらは全て比較的高い投薬量の抗菌薬を使用する。多数の上記の抗生物質に関連する望ましくない副作用に加えて、薬物耐性細菌株発生の懸念の増大により、かかる広域抗生物質の使用から脱却する新規の治療レジメンの開発が推し進められる。本開示により、マイボーム腺障害（眼瞼炎、眼乾燥症、および霰粒腫など）の処置のためのこれらの抗生物質の依存を減少するという要求が満たされる。
【００１６】
したがって、１つの実施形態では、被験体の眼に有効量の有効成分を含む眼科的に許容され得るビヒクルを投与する工程を含む、マイボーム腺障害の再発頻度を減少させる方法を提供する。有効成分は抗菌薬および糖質コルチコイドから本質的になる一方で、眼科的に許容され得るビヒクルは、涙液と混合された場合に有効成分が徐放する水性ポリマー懸濁液を含む。水性ポリマー懸濁液は、約５重量％未満の架橋剤を有するカルボキシル含有ポリマーを含み、約１，０００〜約３０，０００センチポアズの範囲の粘度を有する。
【００１７】
本明細書中で使用する場合、用語「マイボーム腺障害」には、眼瞼炎、眼乾燥症、霰粒腫、およびマイボーム腺の閉塞によって特徴付けられる全ての眼疾患型が含まれる。
【００１８】
本明細書中で使用する場合、「被験体の眼への投与」は、点眼薬の形態の有効成分を含む眼科的に許容され得るビヒクルを眼および／または眼瞼辺縁内に直接投与することを意味し、かかる投与技術は当業者によく知られている。
【００１９】
本明細書中で使用する場合、マイボーム腺障害処置に関連して使用する場合の「有効量」は、ＭＧＤの処置および／またはＭＧＤの予防における抗菌薬および糖質コルチコイドの使用量を認定することを意図する。これらの量は、ＭＧＤの再発または頻度を減少する目的を達成するであろう。有効量には、１つの実施形態では約１５〜２５μｌ、別の実施形態では約１〜４用量が含まれ、「有効量」には、１日１回、１日２回、および１日３回などの投薬レジメンが含まれ得る。
【００２０】
本明細書中で使用する場合、「眼科的に許容され得るビヒクル」は、抗生物質のみまたは糖質コルチコイドのみでの従来の処置と比較してＭＧＤの再発を減少させるために有効成分を送達させるビヒクルである。眼科的に許容され得るビヒクルは、適切な眼圧を維持し、等張性、弱い低張性、弱い高張性のいずれかを示す溶液を提供することができるビヒクルである。かかる条件を維持するために、ビヒクルは、多価アルコール（例えば、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、またはプロピレングリコールが含まれる）などの種々の非イオン性浸透圧調整化合物を含むことができる。あるいは、浸透圧調整化合物は、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムなどのイオン性塩を含むことができる。眼科的に許容され得るビヒクルはまた、許容され得るｐＨ（約５．５〜６．５の範囲であり得る）に調整するための緩衝液を含むことができる。かかる緩衝系には、例えば、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、およびその混合物が含まれる。特に有用な緩衝液成分には、クエン酸／クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム（一塩基、二塩基、および三塩基リン酸塩（リン酸二水素ナトリウム一水和物、およびリン酸水素ナトリウム７水和物、およびその混合物など）が含まれる）が含まれる。任意の他の適切な眼科的に許容され得る緩衝液成分を使用して、許容され得るｐＨを有する眼科処方物が提供されるように眼科処方物のｐＨを維持することができ、前述の緩衝液成分はかかる緩衝液成分の単なる例にすぎない。
【００２１】
本明細書中で使用する場合、眼瞼炎処置に「十分な期間」は、被験体の眼内のＭＧＤに関連する臨床徴候および臨床症状を完全に解決し、そして／または被験体の眼内のＭＧＤに関連する臨床徴候および臨床症状の再発を減少させるのに十分な時間を意味する。かかる時間を、例えば、ＭＧＤの臨床徴候または臨床症状の根絶および／または軽減ならびに被験体がもはや衰弱しないことを評価することによって見積もることができる。
【００２２】
本明細書中で使用する場合、「眼瞼炎の臨床徴候または臨床症状」には、眼瞼発赤、眼瞼腫脹、眼瞼デブリ、および眼瞼炎症の臨床症状が含まれる。２つの主要な有効性エンドポイントは、併用処置の有効性を評価するために本明細書中で使用した。両エンドポイントは、眼瞼発赤（０〜３）、眼瞼腫脹（０〜３）、および眼瞼デブリ（０〜３）の臨床徴候ならびに眼瞼炎症の臨床症状（０〜３）の複合スコア（０〜１２）に基づく。
【００２３】
第１の主な有効性エンドポイントは、十分な期間後の徴候および症状の「完全な臨床的消散」（スコア０）である。第２の主な有効性エンドポイントは、十分な期間による臨床徴候および臨床症状の再発である。本明細書中で使用する場合、「再発」は、第１の主要評価項目（研究用眼における臨床的消散）の十分な期間後の４以上のスコアと定義し、眼瞼発赤についてのスコア１および眼瞼炎症についてのスコア１を含む。本明細書中で使用する場合、再発を、第１の主な有効性エンドポイントで臨床的消散に到達する者についてのみ評価する。
【００２４】
本明細書中で使用する場合、「副次有効性変数」は、臨床徴候および臨床症状の再発または増悪までの時間、再発または増悪の重症度、個別の徴候および症状、調査者による包括的有効性評点、およびＱＯＬ質問表が含まれる。
【００２５】
本明細書中で使用する場合、「眼科的に許容され得る塩」には、眼への悪影響を示さず、有効成分自体および眼科的に許容され得るビヒクル成分と適合する塩が含まれるであろう。有効成分である糖質コルチコイドの塩または双性イオン形態は、水または油に溶解性または分散性を示し得る。塩を、糖質コルチコイドの最終的な単離および精製中または適切な酸もしくは塩基での適切な糖質コルチコイド処方物のｐＨの個別の調整によって調製することができる。
【００２６】
別の態様は、ＭＧＤの再発を減少させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、有効成分の有効量は、ＭＧＤの再発を減少させるために使用される量である。これらの量は、ＭＧＤの再発を減少させる目的を達成するであろう。有効量には、抗生物質の１用量あたり約０．１％〜２％および糖質コルチコイドの１用量あたり約０．０２５％〜０．２％が含まれる。有効量には、その間のすべての値および端数が含まれる（例えば、１用量あたり約１５μｌ〜約５０μｌ）。有効量を、投与レジメンにおいて１日１回、１日２回、１日３回、または１日あたり任意の回数で投与することができ、医師と協議して決定することができる。有効量を、約０．０５％〜約０．５０重量％（例えば、約０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％、０．１５％、０．１６％、０．１７％、０．１８％、０．１９％、０．２０％、０．２５％、０．３０％、０．３５％、０．４０％、０．４５％、および約０．５０％ならびにその間のすべての値および端数が含まれる）の有効成分の溶液としての点眼薬の形態またはデポーとして投与することができる。
【００２７】
いくつかの実施形態では、有効成分は、本質的に、アザライド抗生物質および糖質コルチコイドからなる。アザライド抗生物質は、マクロライド環内に窒素を含むマクロライド系抗生物質クラスである。窒素は、固有の薬物動態学的性質を付与し、分子のより高い安定性に関連する。１つのかかるアザライドは、抗生物質であるアジスロマイシンである。アジスロマイシン（米国特許第４，５１７，３５９号）は、マクロライドクラスに属する周知の抗生物質である（そのエリスロマイシンは前駆体である）。構造が類似するにもかかわらず、アジスロマイシンを、マクロライドクラス内の固有の物質と見なすことができる（アザライドとして公知の新規の抗生物質クラスに含まれることなど）。特に、アジスロマイシンの特性によってこの分子がその前駆体であるエリスロマイシンより安定になり、耐容性を示し、有効である（Ｓ．Ａｌｖａｒｅｚ−Ｅｌｃｏｒｏ，Ｍ．Ｊ．Ｅｎｚｌｅｒ，“Ｔｈｅ  ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ：Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，ａｎｄ  ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ”，Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ，１９９９，７４：６１３−６３４）。
【００２８】
アジスロマイシンは、他のマクロライドと比較した場合でさえ、一定のグラム陰性生物に対して優れた抗菌活性を示す一方で、グラム陽性生物に対して同一の有効性を保持する。さらに、アジスロマイシンは、経口投与後に特定の組織内に広範に細胞内分布する（Ｒ．Ｐ．Ｇｌａｕｄｅら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９８９，３３（３）：２７７−８２）。アジスロマイシンの半減期の延長により、気道、皮膚、および軟組織の感染に対する１日１回の投与に潜在的に適切になる（Ａ．Ｐ．Ｂａｌｌら、Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．，１９９１，１９（６）：４４６−５０；Ａ．Ｅ．Ｇｉｒａｒｄら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９８７，３１（１２）：１９４８−１９５４）。
【００２９】
糖質コルチコイドは強力な抗炎症薬であり、しばしば、炎症の根本にある原因と無関係に首尾よく投与することができる。理論に拘束されないが、糖質コルチコイドの主な抗炎症機構は、リポコルチン−１（アネキシン−１）合成に関連することが報告されている。リポコルチン−１はホスホリパーゼＡ２を抑制し、それにより、エイコサノイド産生を遮断し、種々の白血球炎症事象を阻害する。さらに、糖質コルチコイドは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２が含まれる）を抑制することが示されている。
【００３０】
糖質コルチコイドは、細胞質糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）への結合によって抗炎症効果を開始することができる。ＧＲへの結合後、受容体−リガンド複合体は細胞核に移動し、そこで標的遺伝子のプロモーター領域内の糖質コルチコイド応答エレメント（ＧＲＥ）に結合することができる。これらの上方制御された遺伝子によってコードされたタンパク質は、広範な効果（例えば、上記のリポコルチンＩによって媒介される抗炎症効果が含まれる）を有する。糖質コルチコイドはまた、トランス抑制機構によって炎症促進性遺伝子の転写を減少させることができる。したがって、眼瞼炎に関連する炎症を、糖質コルチコイド処置によって改善することができる。
【００３１】
いくつかの実施形態では、有効成分は、アジスロマイシンおよび糖質コルチコイド（例えば、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルオロメトロン、およびその組み合わせが含まれる）である。眼瞼炎の処置方法で有用な他の糖質コルチコイドには、例えば、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デソニド、デスオキシメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタソール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタマート、ロテプレドノールエタボナート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、モメタゾンフロアート、パラメタゾン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ−アセタート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、その眼科的に（ｏｐｔｈａｌｍｉｃａｌｌｙ）許容され得る塩、その組み合わせ、およびその混合物が含まれる。１つの実施形態では、糖質コルチコイドには、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メドリゾン、トリアムシノロン、ロテプレドノールエタボナート、その眼科的に（ｏｐｔｈａｌｍｉｃａｌｌｙ）許容され得る塩、その組み合わせ、およびその混合物が含まれる。
【００３２】
特に持続放出性の眼科的に許容され得るキャリアを用いたアジスロマイシンおよびデキサメタゾンでのＭＧＤ処置の効果を以下の実施例に示す。種々の実施形態によれば、デキサメタゾンには、例えば、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサメタゾン（アルコール）、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾンジメチルブチラート、デキサメタゾントリメチルアセタート、ジプロピオン酸デキサメタゾン、デキサメタゾンアセフラート、およびその混合物が含まれる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、眼科的に許容され得るビヒクルは、長期間にわたって薬物を放出するゲルまたは液滴を提供するための不溶性ポリマーを使用する。このポリマーは、架橋カルボキシ含有ポリマーの懸濁液の総重量に基づいて、いくつかの実施形態では約０．１〜約６．５％であり、他の実施形態では約１．０〜約１．３重量％である。適切なカルボキシ含有ポリマーは、例えば、Ｄａｖｉｓらの米国特許第５，１９２，５３５号（本明細書中で参考として援用される）に記載されている。これらのポリマーキャリアには、軽度に架橋したカルボキシ含有ポリマー（ポリカルボフィル、またはカーボポール（登録商標）など）、デキストラン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール４００、および他の高分子粘滑剤（ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｉｄｏｎｅ）、ポリサッカリドゲル、およびゲルライト（登録商標）など）が含まれる。いくつかの実施形態では、眼科的に許容され得るビヒクルは、商品名デュラサイト（登録商標）として公知のカルボキシ含有ポリマー系である。デュラサイトは、制御された速度で薬物を放出する徐放性局所眼科送達系である。
【００３４】
いくつかの実施形態によれば、徐放性で局所用の眼科的に許容され得るキャリアは、懸濁液の総重量に基づいて約０．１％〜約６．５重量％の１つ以上のカルボキシルを含有するモノエチレン性不飽和モノマーの重合によって調製されたカルボキシル含有ポリマーおよび約５重量％未満の架橋剤を含む約３〜約６．５のｐＨおよび約１０〜約４００ｍＯｓＭの浸透圧の水性懸濁液を含み、かかるモノマーの重量百分率は、重合されたモノマーの総重量に基づく。懸濁液は約１，０００〜約３０，０００センチポアズの初期粘度を有し、その初期粘度で点眼薬形態にて眼に投与可能である。ポリマーは、等価な球径で約５０μｍ以下、好ましくは約３０μｍ以下の平均粒径を有する。ポリマーは、懸濁液を点眼薬形態で投与可能であるが、より低いｐＨの懸濁液のより高いｐＨの涙液との接触の際に、懸濁液が点眼薬形態で最初に投与された懸濁液の粘度よりも実質的に高い粘度に迅速にゲル化可能である程度に軽度に架橋する。したがって、得られたより高い粘度のゲルは、徐放様式でゲル中に含まれる医薬を放出するために長期間にわたって眼内に残存することができる。
【００３５】
ポリマーを、１つの実施形態では、少なくとも約５０重量％、他の実施形態では、少なくとも約９０重量％の１つ以上のカルボキシル含有モノエチレン性不飽和モノマーから調製する。ポリマーを、等価な球径で１つの実施形態では約５０μｍ以下、他の実施形態では約３０μｍ以下の粒径へのアクリル酸および非ポリアルケニルポリエーテル二官能性架橋剤の懸濁重合または乳化重合によって調製することができる。１つの実施形態では、架橋剤はジビニルグリコールである。他の実施形態では、約４０重量％までのカルボキシル含有モノエチレン性不飽和モノマーを生理学的および眼科学的に（ｏｐｈｔｈａｍｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ）無害の置換基のみを含む１つ以上のカルボキシル非含有モノエチレン性不飽和モノマーと置換することができる。
【００３６】
浸透圧を、いくつかの実施形態では、生理学的におよび眼科学的に許容され得る塩を懸濁液の総重量に基づいて約０．０１％〜約１重量％の量で使用することによって達成する。例示的な塩には、塩化カリウムおよび塩化ナトリウムが含まれる。
【００３７】
いくつかの実施形態では、前述の懸濁液を、点眼薬形態での眼への投与のために１，０００〜約３０，０００センチポアズの所望の粘度で調製し、パッケージングする。１つの例示的な薬物送達法では、有効成分を含む前述の懸濁液を、初期粘度で懸濁液を投与するための点眼薬形態にて眼に投与する。より高いｐＨの涙液との接触の際、懸濁液は実質的により高い粘度にｉｎ  ｓｉｔｕで迅速にゲル化する。このより高粘度のゲルは、徐放様式でｉｎ  ｓｉｔｕで形成されるゲル中に捕捉された有効成分を放出するために長期間にわたって眼内に残存する。
【００３８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の総重量に基づいて約０．１％〜約６．５重量％、他の実施形態では約０．５％〜約４．５重量％の範囲の量の軽度に架橋したポリマー粒子を含むことができる。水性懸濁液を、好ましくは脱イオン化または蒸留された、生理学的にまたは眼科学的に有害な構成物を持たない純粋な滅菌水を使用して調製することができ、任意の生理学的且つ眼科学的に許容され得るｐＨを調整する酸、塩基、または緩衝液（例えば、酸（酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、または塩酸など）、塩基（水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、またはＴＨＡＭ（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）など）、ならびに塩および緩衝液（クエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、塩化アンモニウムなど）、ならびに上記の酸と塩基との混合物）を使用して、約３．０〜約６．５、他の実施形態では約４．０〜約６．０のｐＨに調整するであろう。
【００３９】
水性懸濁液を処方する場合、その浸透圧を、適量の生理学的におよび眼科学的に許容され得る塩を使用して約１０ミリオスモル濃度（ｍＯｓＭ）〜約４００ｍＯｓＭ、好ましくは約１００〜約２５０ｍＯｓＭに調整するであろう。塩化ナトリウムを使用して生理学的流動物に近似させることができ、水性懸濁液の総重量に基づいて約０．０１％〜約１重量％、他の実施形態では約０．０５〜約０．４５重量％の範囲の量の塩化ナトリウムによって上記範囲内の浸透圧が得られるであろう。等量の陽イオン（カリウムおよびアンモニウムなど）および陰イオン（塩素イオン、クエン酸イオン、アスコルビンイオン、ホウ酸イオン、リン酸イオン、重炭酸イオン、硫酸イオン、チオ硫酸イオン、および亜硫酸水素イオンなど）で構成される１つ以上の塩（例えば、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムなど）を、塩化ナトリウムに加えてまたは塩化ナトリウムの代わりに使用して、上記範囲内の浸透圧を達成することもできる。
【００４０】
上記範囲内から選択された軽度に架橋したポリマー粒子の量、ｐＨ、および浸透圧を相互および架橋度に相関させて、１２ｒｐｍでの２５番スピンドルおよび１３Ｒ少量サンプルアダプターを備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｄｉｇｉｔａｌ  ＬＶＴ粘度計を使用して室温（約２５℃）で測定した場合に約１，０００〜約３０，０００センチポアズ、他の実施形態では約５，０００〜約２０，０００センチポアズの範囲の粘度を有する水性懸濁液を得ることができる。これらのパラメーターはまた、懸濁液が涙液との接触によってゲル化して、例えば、ｐＨ−粘度曲線から認められるｐＨに応じて上記のように測定された約３０，０００〜約１００，０００センチポアズ（例えば、約２００，０００〜約３００，０００センチポアズ）の範囲と推定される粘度を有するゲルが得られるように相関する。この効果を、眼上に硬化したキャストとしてより粘性の高い液滴を観察することによって注目する。硬化後、キャストを容易に除去することができる。
【００４１】
水性懸濁液によって送達された流動物状の点眼薬に起因する粘着性ゲルの眼内滞在時間は、約２〜約１２時間（例えば、約３〜約６時間）の範囲である。これらの眼科的に許容され得るビヒクル中に含まれる有効成分を、有効成分自体およびその物理的形態、薬物負荷範囲、および系のｐＨなどの要因、ならびに存在することもできる任意の薬物送達アジュバント（眼表面と適合するイオン交換樹脂など）に依存する速度でゲルから放出することができる。フルオロメトロンについて、例えば、眼房水中に含まれるフルオロメトロンによって測定した場合、ウサギの眼において４時間を超える放出速度が認められている。
【００４２】
組成物を、いくつかの方法のうちのいずれかで処方することができる。例えば、有効成分、軽度に架橋したポリマー粒子、および浸透圧調整塩を乾燥形態で予めブレンドし、全部または一部の水に添加し、視覚可能なポリマー凝集物が存在しないことによって証明されるように、見かけ上のポリマー分散物が完成されるまで強く撹拌することができる。次いで、所望のｐＨに到達するまで十分なｐＨ調整剤を漸増的に添加し、この時に必要に応じて処方物の重量の１００％に到達するまでさらなる水を添加することができる。別の従来の方法は、最終的な水の体積の約９５％まで薬物を添加し、溶液が飽和するのに十分な時間撹拌する工程を含む。溶液の飽和を、公知の様式、例えば、分光光度計を使用して決定することができる。軽度に架橋したポリマー粒子および浸透圧調整塩を乾燥形態で最初にブレンドし、次いで、薬物飽和懸濁液に添加し、見かけ上のポリマーの水和が完了するまで撹拌する。所望のｐＨに到達させるのに十分なｐＨ調整剤の漸増的添加後、撹拌しながら残りの水を添加して、懸濁液を処方物重量の１００％にする。
【００４３】
これらの水性懸濁液を、防腐剤を含まない単回用量の再密閉不可能な容器にパッケージングすることができる。これにより、単回用量の有効成分を１滴で一度に眼に送達させ、次いで、使用後に容器を破棄することが可能である。かかる容器は、特に水銀防腐剤を含む眼科薬から生じることが認められている角膜上皮の防腐剤に関連する刺激作用および過敏症の可能性が排除される。特に、比較的低粘度の水性懸濁液が必要に応じて１日に多数回一定の正確な投薬量を眼に滴下することが可能であるので、必要に応じて、多用量容器も使用することができる。
【００４４】
防腐剤を含むべきビヒクルでは、適切な防腐剤は、クロロブタノール、ポリクアット、塩化ベンザルコニウム、臭化セチル、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンジル、ＥＤＴＡ、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、チロメサール、メルチオラート、酢酸フェニル水銀およびホウ酸フェニル水銀、クロルヘキシジン、硫酸ポリミキシンＢ、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、第四級アンモニウムクロリド、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ソルビン酸、および過ホウ酸ナトリウムである。特定の実施形態では、防腐剤には、塩化ベンザルコニウムが含まれる。
【００４５】
いくつかの実施形態では、防腐剤は、約０．００１〜約０．００５重量％の範囲で存在する。防腐剤は、約０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、およびこれらの量の間の任意の量で存在し得る。特に、本発明の主題は、殺菌成分の使用が実質的に減少するという利点を有する。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、１つの実施形態では約０．０１％未満、他の実施形態では約０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、または０．００１％未満の殺菌活性を有する防腐剤を有する眼科的に許容され得るビヒクルを提供する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、眼科的に許容され得るビヒクルは湿潤薬を含む。かかる薬剤は、主に別の水性環境下での有効成分の分配に有用であり得る。かかる湿潤薬には、例えば、ポロクサマー４０７（２つのポリエチレングリコールの親水性ブロックに隣接した中央のポリプロピレングリコールの疎水性ブロックからなるトリブロックコポリマー）が含まれる。使用することができる他の湿潤薬には、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、マンニトール、ポリビニルアルコール、およびヒドロキシエチルセルロースが含まれる。
【００４７】
いくつかの実施形態では、眼科的に許容され得るビヒクルは、ビヒクルの粘度を調整する増粘剤または粘稠剤を含むことができる。これらには、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリエチレンオキシド、およびキトサンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
いくつかの実施形態では、本発明の主題は、（ａ）約０．１重量％のデキサメタゾンおよび１．０重量％のアジスロマイシンを本明細書中に詳述の眼科的に許容され得る持続放出ビヒクル中に含む組成物および（ｂ）再発性マイボーム腺障害を処置し、それにより、再発頻度を減少させるための（ａ）の組成物の使用説明書を含むキットに関する。
【００４９】
いくつかの実施形態では、キットは、組成物の投与手段をさらに含む。いくつかの実施形態では、投与手段には、ボトル、ドロッパー、カップ、特定の眼洗浄器具、湿らせたタオルまたはスポンジが含まれ得る。いくつかの実施形態では、キットは、洗浄用器具（例えば、タオル、パッド、クロス、ブラシ、スポンジなど）および／または洗浄液（例えば、精製水、洗剤溶液、ホウ酸溶液など）を含む。本開示のいくつかの実施形態では、本発明の主題の組成物の投与前に眼の領域を浄化する。
【００５０】
組成物の単回投与用量を、例えば、ボトル、ジャー、アンプル、チューブ、シリンジ、薬包紙、容器、またはバイアルなどにパッケージングすることができる。組成物を個別にパッケージングする場合、いくつかの実施形態では、組成物は防腐剤を含まない。あるいは、組成物を、複数の単位を保持することができるパッケージ（例えば、再密封可能なガラス製またはプラスチック製のパッケージ）中に含めることができる。いくつかのキットでは、組成物の成分をその使用直前に混合する。例えば、いくつかの実施形態では、キットの組成物の１つ以上の薬物成分を個別の容器（例えば、プラスチックボトル）中にパッケージングし、次いで、使用直前に組成物の１つ以上の液体成分と混合する。任意選択的に、キットは、組成物を被験体に移行または投与するためのドロッパーまたは他のデバイスを含むことができる。
【００５１】
キットは、組成物の使用説明書をさらに含むことができる。例えば、かかる説明書は、医薬品または生物由来製品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって指示された形態であり得、この形態は、機関によるヒトへの適用のための製造、使用、または販売の承認を反映する。いくつかの実施形態では、キットは、組成物の使用に関する情報または事前記録したメディアデバイス（例えば、使用方法についての情報を提供する）をさらに含む。
【００５２】
キットはまた、キット成分の保存容器を含むことができる。容器は、例えば、バッグ、ボックス、薬包紙、または使用に適切な任意の他の容器であり得る。いくつかの実施形態では、容器は、各成分を収容するのに十分な大きさである。しかし、いくつかの場合、いくつかの成分のみを保有するのに十分な大きさのより小さな容器を有することが望ましい場合がある。
【００５３】
種々の実施形態の活性に実質的な影響を及ぼさない修正形態も本明細書中に提供した定義内に含まれると理解される。したがって、以下の実施例は、例示のみを意図し、本発明を制限することを意図しない。
【実施例】
【００５４】
以下の実施例は、再発性ＭＧＤの処置方法で有用な１．０％のアジスロマイシンおよび０．１％のデキサメタゾンを有する組成物を示す。
【００５５】
以下の表１は、アジスロマイシン１．０％および糖質コルチコイドであるデキサメタゾン０．１％を例示的な眼科的に許容され得るビヒクル中に含む例示的な処方物を提供する。
【００５６】
【表１】
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本実施例では、アジスロマイシンとデキサメタゾンとの組み合わせ以外の治療を使用して以前にマイボーム腺障害を処置していたか、最初の発病のための処置を受けていなかった眼瞼炎の再発が臨床的に診断された被験体を、アジスロマイシンおよびデキサメタゾン処方物を含むビヒクル、アジスロマイシンのみを含むビヒクル、デキサメタゾンのみを含むビヒクル、およびビヒクルのみのいずれかを使用して処置するであろう。
【００５７】
インフォームドコンセント、人口学的情報、および最初の眼の実験を行い、少なくとも片眼において以下の徴候および／または症状（眼瞼発赤、眼瞼腫脹、眼瞼デブリ、および眼瞼炎症）についての上記の最小組み合わせスコア５を有する被験体を選択するであろう。さらに、眼は、眼瞼発赤について最少スコア１および眼瞼炎症について最少スコア１を有することが必要であろう。
【００５８】
被験体の選択後、１４日間、眼瞼炎の再発が臨床的に診断された何人かの選択された被験体を、アジスロマイシンおよびデキサメタゾン処方物を含むビヒクル、アジスロマイシンのみを含むビヒクル、デキサメタゾンのみを含むビヒクル、またはビヒクルのみのいずれかを使用して処置するであろう。１５日目に徴候および症状の臨床的消散（スコア０）または改善に到達しない被験体を、研究から排除するであろう。
【００５９】
被験体を、１５日後に、ＭＧＤの症状（眼瞼発赤、眼瞼腫脹、眼瞼デブリ、および眼瞼炎症が含まれる）の任意の再発について評価するであろう。再発は、本明細書中で使用する場合、１５日目の研究対象の眼においてスコア４以上であり、眼瞼発赤についてのスコア１および眼瞼炎症についてのスコア１を含む。再発を、１５日目に臨床的消散に到達する患者についてのみ評価するであろう。
【００６０】
全ての有効性解析を、包括解析集団（ランダム化した全ての被験体と定義）に対して行うであろう。さらなる有効性解析を、プロトコールに従った集団（有意なプロトコール逸脱者のない少なくとも１回用量のＩＭＰを投与された全ての被験体と定義）に対して行うことができる。安全集団（少なくとも１回用量のＩＭＰを投与された全ての被験体と定義）を、全ての安全性解析のために使用するであろう。主要および副次の有効性解析は、研究対象の眼のみに由来するデータを使用するであろう。さらなる解析は、以下の眼由来のデータを試験することができる。安全性解析は、処置した眼由来のデータを含むであろう。
【００６１】
第１の主要有効性解析は、１５日目のアジスロマイシンとデキサメタゾンとの組み合わせを含むビヒクル処方物とアジスロマイシンのみを含む群との間の徴候および症状の臨床的消散の発生率を比較する。副次有効性解析は、アジスロマイシンおよびデキサメタゾンのみを含むビヒクル処方物とデキサメタゾンのみを含むビヒクルの群との間の６ヶ月間の追跡調査によって臨床徴候および臨床症状の再発の発生率を比較する。第２の主要有効性解析を、１５日目の徴候および症状の臨床的消散のエンドポイントについてデキサメタゾンがビヒクルより優れていることが証明された場合のみ行う。α０．０５を使用した両側カイ二乗検定を、両方の比較のために使用するであろう。フィッシャーの正確検定または層として調査施設を用いるコクラン・マンテル・ヘンツェル検定を、必要に応じてカイ二乗検定の代わりに使用することができる。多重比較についての調整は行わなかった。欠測データを、最終観測値延長（ＬＯＣＦ）法を使用して補完した。
【００６２】
さらなる有効性解析は、臨床徴候および臨床症状の再発または増悪までの時間を含む。群間の比較を、カプラン・マイヤー分析由来のログランク検定を使用して行うであろう。処置群を、臨床徴候および臨床症状の再発または増悪の重症度について比較することもできる。ｔ検定を使用してこれを行うであろう。研究を通して調査者による包括的有効性評点について処置群間の比較も行うであろう。ウィルコクソン順位和検定を使用して、種々の時点での比較を検定するであろう。各徴候および症状についての「ベースラインからの変化」の分析を、ｔ検定を使用して行うであろう。１５日目に０を超えるスコアを有する被験体についての臨床徴候および臨床症状の増悪（４以上の増加）の発生率、タイミング、および重症度も分析することができる。ＩＳＶ−５０２とビヒクルとの間の比較および０．１％のデキサメタゾンとビヒクルとの間の比較も行うことができる。
【００６３】
プロトコールに従った被験体の間の感受性分析を、分析結果の頑健性を証明するために行うであろう。さらなる感受性分析を、欠測データを補完するための代替法（ベースライン観察繰越法（ＢＯＣＦ）など）または失敗と分類される欠測値を有する被験体を使用するために行うことができる。
【００６４】
本出願を通して、括弧内の種々の刊行物を参照している。これらの刊行物の開示の全体は、関連する技術水準をより完全に説明するために本願において本明細書中で参考として援用される。
【００６５】
本発明の主題を開示の実施形態を参照して記載しているが、当業者は、上に詳述した特定の実施例および研究が例示のみを目的とすると容易に認識するであろう。本発明の主題の精神を逸脱すること無く種々の修正形態を得ることができると理解すべきである。従って、本発明は、以下の特許請求の範囲のみによって制限される。
【国際調査報告】
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