(57)【要約】  多発性骨髄腫の治療の有効性を予測又はモニタリングするためのバイオマーカーが、本明細書において提供される。多発性骨髄腫治療が成功すると期待できるかどうかを予測するためのバイオマーカーとしての特定のMタンパク又は他のタンパク質レベルの使用も、提供される。更に、これらのバイオマーカーの分析を使用し、治療を受けている多発性骨髄腫患者における治療有用性の進行及び患者コンプライアンスをモニタリングすることができる。【選択図】図１
2014517915.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性骨髄腫の治療に対する患者反応を予測する方法であって：
該患者から腫瘍細胞を入手すること；
該腫瘍細胞を免疫調節化合物の存在下又は非存在下で培養すること；
該腫瘍細胞中のバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
免疫調節化合物の存在下で培養された該腫瘍細胞中のバイオマーカーのレベルを、該免疫調節化合物の非存在下で培養された該腫瘍細胞中のバイオマーカーのレベルと比較すること；
を含み、ここで、該免疫調節化合物の存在下のバイオマーカーの減少したレベルが、該免疫調節化合物に対する効果的患者反応の尤度を示している、前記方法。
【請求項２】
多発性骨髄腫の治療に対する患者反応をモニタリングする方法であって：
該患者から生物学的試料を入手すること；
該生物学的試料中のバイオマーカーのレベルを測定すること；
該患者へ免疫調節化合物を投与すること；
その後第二の生物学的試料を該患者から入手すること；
該第二の生物学的試料中のバイオマーカーのレベルを測定すること；並びに
該第一及び第二の生物学的試料から得られたバイオマーカーのレベルを比較すること；
を含み、ここで、該第二の生物学的試料中のバイオマーカーの減少したレベルが、効果的患者反応の尤度を示している、前記方法。
【請求項３】
多発性骨髄腫に関する薬物治療プロトコールの患者コンプライアンスをモニタリングする方法であって：
該患者から生物学的試料を入手すること；
該試料中のバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
該バイオマーカーのレベルが、未治療の対照試料中のバイオマーカーのレベルと比べ、該患者試料において減少しているかどうかを決定すること；
を含み、ここで、減少したレベルが、該薬物治療プロトコールの患者コンプライアンスを示している、前記方法。
【請求項４】
前記バイオマーカーが、Mタンパク、アルブミン、クレアチニン、ヘモグロビン、β-2-ミクログロブリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1、2、又は3記載の方法。
【請求項５】
前記バイオマーカーが、Mタンパクである、請求項1、2、又は3記載の方法。
【請求項６】
前記生物学的試料が、血液又は尿である、請求項2又は3記載の方法。
【請求項７】
前記生物学的試料が、血液である、請求項2又は3記載の方法。
【請求項８】
前記免疫調節化合物が、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、請求項5記載の方法。
【請求項９】
前記免疫調節化合物が、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオンである、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
前記治療が、第二の活性物質の治療的有効量を投与することを更に含む、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
前記第二の活性物質が、デキサメタゾンである、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、約0.5mg〜約4mg/日の量で投与される、請求項9記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、約2mg/日の量で投与される、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、周期的に投与される、請求項9記載の方法。
【請求項１５】
1サイクルが、4週間を含む、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
1サイクルが、該化合物の21日間の投与、それに続く7日間の休薬を含む、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、約0.5mg〜約4mg/日の量で21日間投与され、それに7日間の休薬が続く、28日サイクルで投与される、請求項15記載の方法。
【請求項１８】
前記多発性骨髄腫が、難治性骨髄腫、再発性骨髄腫、又は再発難治性Dune-SalmonステージIII多発性骨髄腫である、請求項9記載の方法。
【請求項１９】
デキサメタゾンが、約40mgの量で1〜4日目、9〜12日目、及び17〜20日目に1日1回で、28日間毎に投与される、請求項11記載の方法。
【請求項２０】
デキサメタゾンが、約40mgの量で1、8、15及び22日目に1日1回で、28日間毎に投与される、請求項11記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、約0.5mg〜約2mg/日の量で、1日目〜28日目まで、28日間毎に経口投与され、且つデキサメタゾンが、約40mgの量で、1、8、15及び22日目に1日1回で、28日間毎に投与される、請求項11記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、経口投与される、請求項9記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が、カプセル剤又は錠剤の形態で投与される、請求項22記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、2011年4月18日に出願された米国特許仮出願第61/476,560号の優先権を主張するものである。
(1.  分野)
多発性骨髄腫の治療のための免疫調節化合物の単独又は第二の活性物質との併用による治療前及び治療時の、患者から得られた試料中の特異的バイオマーカーのモニタリングが、本明細書において提供される。前記治療時の1以上の特異的遺伝子、ポリペプチド、タンパク質、又は抗体の発現のモニタリングも提供される。
【背景技術】
【０００２】
(2.  背景)
多発性骨髄腫(MM)は、骨髄中の形質細胞の癌である。通常、形質細胞は、抗体を産生し、且つ免疫機能において重要な役割を果たす。しかし、これらの細胞の制御できない成長は、骨痛及び骨折、貧血、感染症、並びに他の合併症へ繋がる。多発性骨髄腫は、二番目に最も一般的な悪性血液疾患であるが、多発性骨髄腫の正確な原因は未だ不明である。多発性骨髄腫は、Mタンパク及び他の免疫グロブリン(抗体)、アルブミン、及びβ-2-ミクログロブリンを含むが、これらに限定されるものではないタンパク質の血液、尿、及び臓器中の高いレベルを引き起こす。Mタンパクは、パラプロテインとしても公知のモノクローナルタンパク質の省略形であり、これは骨髄腫形質細胞により生成された特に異常なタンパク質であり、且つ多発性骨髄腫患者のほぼ全員の血液又は尿中に認めることができる。
【０００３】
骨痛を含む骨格の症状は、多発性骨髄腫の最も臨床上重要な症状のひとつである。悪性の形質細胞は、破骨細胞刺激因子(IL-1、IL-6及びTNFを含む)を放出し、このことは骨からのカルシウムの溶出を引き起こし、これは溶解性病巣(lytic lesion)を引き起こし；高カルシウム血症は別の症状である。破骨細胞刺激因子はまた、サイトカインとも称され、これらは、アポトーシス又は骨髄腫細胞の死滅を防止することができる。患者の50％は、診断時に、放射線学的に検出可能な骨髄腫に関連した骨格病巣を有する。他の多発性骨髄腫の一般的臨床症状は、多発性ニューロパシー、貧血、過粘稠度、感染症、及び腎機能不全を含む。
【０００４】
レナリドミド(Revlimid(登録商標))などの免疫調節薬が、新たに診断された患者、化学療法又は移植に失敗した進行した疾患を伴う患者、及び再発難治性多発性骨髄腫の患者における、骨髄腫治療の重要な選択肢として出現している。別の強力な免疫調節薬は、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン(ポマリドミド、Actimid(登録商標))である。場合によっては、そのような物質は、標準の化学療法薬と組み合わせて使用される。例えば、デキサメタゾンと組み合わせたレナリドミドが、以前に治療を少なくとも1回受けたことがある多発性骨髄腫患者の治療に関して最近承認された。ポマリドミドも同じく、デキサメタゾンと組み合わせて投与することができる。従って、特定の治療の予後及び有効性に関する正確な評価を提供することができる多発性骨髄腫の信頼できるバイオマーカーに対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００５】
(3.  概要)
多発性骨髄腫の治療の有効性を予測又はモニタリングするためのバイオマーカーが、本明細書において提供される。一実施態様において、治療前又は治療時に患者から入手した試料中の1以上の特異的バイオマーカーのレベルを測定することによる、多発性骨髄腫の治療の有効性を予測又はモニタリングする方法が、本明細書において提供される。一実施態様において、該試料は、血液又は尿から入手される。別の実施態様において、該バイオマーカーは、Mタンパク、アルブミン、クレアチニン、ヘモグロビン、β-2-ミクログロブリン、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されるものではない。一実施態様において、該治療は、本明細書の別所に提供された免疫調節化合物の投与である。
【０００６】
更に別の実施態様において、薬物治療プロトコールの患者コンプライアンスをモニタリングする方法が提供される。この方法は、該患者から生物学的試料を入手すること、該試料中の本明細書で提供される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを測定すること、及び該発現レベルが、対照未治療試料中の発現レベルと比較して、患者試料中で増加しているか又は減少しているかを決定することを含み、ここで、発現の増減は、該薬物治療プロトコールの患者コンプライアンスを示す。
【０００７】
更に別の実施態様において、多発性骨髄腫の効果的な治療の尤度を予測するのに有用なキットが提供される。そのようなキットは、例えば、ディップスティック、膜、チップ、ディスク、試験ストリップ、フィルター、マイクロスフェア、スライド、マルチウェルプレート、又は光ファイバーを利用することができる。該キットの固体支持体は、例えば、プラスチック、シリコン、金属、樹脂、ガラス、膜、粒子、沈殿物、ゲル、ポリマー、シート、球体、多糖、キャピラリー、フィルム、プレート、又はスライドであることができる。生物学的試料は、例えば、細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、臓器、オルガネラ、生物学的液体、血液試料、尿試料、又は皮膚試料であることができる。
【０００８】
(4.  詳細な説明)
本明細書で提供されるものは、患者試料中の特定の分子又はタンパク質の存在及びレベルを、多発性骨髄腫の治療の有効性又は進行を示すためのバイオマーカーとして利用することができるという発見に一部基づく。特に、これらのバイオマーカーを用いて、患者治療の有用性を予測、評価、及び追跡するか、又は治療レジメンの患者コンプライアンスをモニタリングすることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
(4.1  図面の簡単な説明)
【図１】図1は、参照された臨床試験のデキサメタゾンアームにおけるMタンパクレベルを図示する。
【００１０】
【図２】図2は、個別の患者の代表的適合性を図示する(ドットは観察を示し、明線は集団の予測を示し、暗線は個別の予測を示す)。
【００１１】
【図３】図3は、最終デキサメタゾン腫瘍成長阻害モデルの予測チェックを図示する。
【００１２】
【図４】図4は、ポマリドミド試験の第I相及び第II相の両部分における、ポマリドミド単剤で治療した患者におけるMタンパクレベルを図示する。
【００１３】
【図５】図5は、個別の患者の代表的適合性を図示する(ドットは観察を示し、明線は集団の予測を示し、暗線は個別の予測を示す)。
【００１４】
【図６】図6は、最終ポマリドミドTGIモデルの予測チェックを図示する。
【００１５】
【図７】図7は、ベースラインからのMタンパク変化の8週目の四分位数による生存を図示する。
【００１６】
【図８】図8は、最終生存モデルの予測チェックを図示する。
【００１７】
【図９】図9は、ベースラインからのMタンパク変化の8週目の四分位数によるPFSを図示する。
【００１８】
【図１０】図10は、最終PFSモデルの予測チェックを図示する。
【００１９】
【図１１】図11は、レナリドミド臨床データを使用する最終生存モデルの外的評価を図示する。
【００２０】
【図１２】図12は、レナリドミド臨床データを使用する最終PFSモデル("レナリドミド−デキサメタゾンアーム"モデル)の外的評価を図示する。
【００２１】
【図１３】図13は、ポマリドミド臨床試験の第II相部分におけるMタンパクレベルを図示する。
【００２２】
【図１４】図14は、サイクル2の終了時(8週目)のベースラインからの予測されたMタンパク相対変化を図示する。
【００２３】
【図１５】図15は、ポマリドミド単剤及びポマリドミド＋デキサメタゾンに関する予想されたPFSの中央値及び95％CIのシミュレーションを図示する。
【００２４】
【図１６】図16は、ポマリドミド単剤及びポマリドミド＋デキサメタゾンに関する予想された生存の中央値及び95％CIのシミュレーションを図示する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
(4.2  定義)
本明細書で使用されるように、及び特に明記されない限り、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、患者が多発性骨髄腫に罹患している間に生じる作用であって、骨髄腫の重症度を軽減するか、又は癌の進行を遅延若しくは緩徐化させるものを指す。
【００２６】
「感受性」及び「感受性がある」という用語は、治療に関してなされる場合、治療される疾患の症状を軽減するか又は減少させる際の治療化合物の有効性の程度を指す相対的な用語である。例えば、細胞又は患者の治療に関して使用される場合の「感受性の増加」という用語は、当技術分野で十分に許容されている任意の方法を用いて測定したとき、多発性骨髄腫の症状を軽減するか若しくは減少させる際の有効性の少なくとも5％、又はそれを上回る増加を指す。
【００２７】
本明細書で使用されるように、及び特に明記されない限り、化合物の「治療的有効量」という用語は、多発性骨髄腫の治療若しくは管理において治療的便益を提供するのに十分な量、又は多発性骨髄腫と関連する1以上の症状を遅延させるか若しくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療的有効量は、多発性骨髄腫の治療又は管理における治療的利益を提供する、単独の又は他の療法と組み合わせた、治療剤の量を意味する。「治療的有効量」という用語は、療法全体を改善するか、多発性骨髄腫の症状若しくは原因を軽減若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療効力を増強する量を包含することができる。
【００２８】
本明細書で使用されるように、「有効な患者反応」は、改善された生存及び無増悪生存期間(PFS)などの患者に対する治療的便益の何らかの増加を指す。「有効な患者腫瘍応答」は、例えば、多発性骨髄腫の身体症状の5％、10％、25％、50％、又は100％の減少であることができる。
【００２９】
「尤度」という用語は、通常、事象の確率の増加を指す。患者反応の有用性に関して使用される場合の「尤度」という用語は、通常、多発性骨髄腫の症状が軽減又は減少する確率の増加を意図する。
【００３０】
「予測する」という用語は、通常、前もって決定するか又は言及することを意味する。多発性骨髄腫治療の有用性を「予測する」ために使用される場合、例えば、「予測する」という用語は、治療の転帰の尤度を、最初に、治療が開始まる前に、又は治療期間が実質的に進む前に、決定することができることを意味することができる。
【００３１】
本明細書で使用される「モニタリングする」という用語は、通常、活性を監督、管理、調節、観察、追跡、又は監視することを指す。例えば、「多発性骨髄腫の治療の有効性をモニタリングする」という用語は、患者において、又は通常患者から得られる細胞において、多発性骨髄腫を治療する際の有用性を追跡することを指す。同様に、「モニタリングする」という用語は、患者コンプライアンスに関連して使用される場合、個別に、又は臨床試験において、患者が処方通りに試験される治療レジメンに実際に従っていることを追跡又は確認することを指す。
【００３２】
本明細書で使用されるように、本明細書で互換的に使用される「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、ペプチド結合を介して連結された、連続配列の3個以上のアミノ酸のアミノ酸ポリマーを指す。「ポリペプチド」という用語は、タンパク質、タンパク質断片、タンパク質類似体、オリゴペプチドなどを含む。本明細書で使用されるポリペプチドという用語は、ペプチドを指すこともできる。ポリペプチドを構成するアミノ酸は、天然から得られたものであってもよく、又は合成されたものであってもよい。ポリペプチドは、生物学的試料から精製することができる。
【００３３】
「抗体」という用語は、最も広い意味において本明細書で使用され、完全に会合した抗体、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体断片(例えばFab、F(ab')2、Fv、及び他の断片)、単鎖抗体、ダイアボディ、抗体キメラ、ハイブリッド抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体などを含む。「抗体」という用語は、ポリクローナル抗体とモノクローナル抗体の両方を含む。
【００３４】
患者試料由来のポリペプチド、タンパク質、又は抗体バイオマーカーのレベルを、未治療対照と比較して増加させることができる。この増加は、比較対照タンパク質レベルの約5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、90％、100％、200％、300％、500％、1,000％、5,000％、又はそれを上回るものであることができる。或いは、ポリペプチド、タンパク質、又は抗体バイオマーカーのレベルを減少させることができる。この減少は、例えば、比較対照タンパク質レベルの約99％、95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、1％、又はそれを下回るレベルで存在することができる。
【００３５】
本明細書で使用される「決定する」、「測定する」、「評価する(evaluating)」、「評価する(assessing)」、及び「アッセイする」という用語は、通常、任意の形態の測定を指し、要素が存在するか否かを決定することを含む。これらの用語は、定量的決定及び/又は定性的決定の両方を含む。評価すること(assessing)は、相対的なものであっても、絶対的なものであってもよい。「の存在を評価すること」は、何か存在するもの量を決定することに加え、それが存在するか又は存在しないかを決定することを含むことができる。
【００３６】
「核酸」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、ヌクレオチド、例えば、デオキシリボヌクレオチド若しくはリボヌクレオチド、又は合成により産生された化合物から構成される任意の長さのポリマーを説明するために本明細書で互換的に使用され、該合成により産生された化合物は、2つの天然の核酸の配列特異的な様式と類似する配列特異的な様式で天然の核酸とハイブリダイズすることができ、例えばワトソン-クリック型の塩基対合相互作用に関与することができる。ポリヌクレオチド配列との関連において本明細書で使用されるように、「塩基類」(又は「塩基」)という用語は、「ヌクレオチド類」(又は「ヌクレオチド」)、すなわち、ポリヌクレオチドのモノマーサブユニットと同義である。「ヌクレオシド」及び「ヌクレオチド」という用語は、既知のプリン及びピリミジン塩基だけでなく、修飾された他の複素環塩基も含有する部分を含むことが意図される。そのような修飾には、メチル化されたプリン若しくはピリミジン、アシル化されたプリン若しくはピリミジン、アルキル化されたリボース、又は他の複素環が含まれる。さらに、「ヌクレオシド」及び「ヌクレオチド」という用語は、従来のリボース及びデオキシリボース糖だけでなく、他の糖も同様に含有する部分を含む。修飾されたヌクレオシド又はヌクレオチドは、例えば、ヒドロキシル基の1つ又は複数が、ハロゲン原子若しくは脂肪族基と置換されているか、又はエーテル、アミンなどとして官能基化されている、糖部分上の修飾も含む。「類似体」は、類似構造を有する模倣体、誘導体、又は他の同類語として文献において認識される構造特徴を有する分子を指し、例えば、非天然ヌクレオチドを組み込んだポリヌクレオチド、2'-修飾ヌクレオシドなどのヌクレオチド模倣体、ペプチド核酸、オリゴマーヌクレオシドホスホネート、及び保護基又は連結部分などの置換基が付加された任意のポリヌクレオチドを含む。
【００３７】
「単離された」及び「精製された」という用語は、物質(タンパク質など)が、それが存在する試料の実質的部分を含む、すなわち、該物質が、その自然な又は単離されていない状態で通常見出されるよりも多いような、該物質の単離を指す。典型的には、該試料の実質的部分は、例えば、該試料の1％超、2％超、5％超、10％超、20％超、50％超、又はそれよりも多く、通常、最大約90％〜100％を含む。例えば、単離されたMタンパクの試料は、通常、全Mタンパクの少なくとも約1％を含むことができる。ポリヌクレオチドを精製するための技術は当技術分野で周知であり、例えば、ゲル電気泳動、イオン交換クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、フローソーティング、及び密度による沈降を含む。
【００３８】
本明細書で使用される「試料」という用語は、必ずしもその必要はないが、通常、関心対象の1以上の成分を含有する、液体形態の材料又は材料の混合物に関する。
【００３９】
本明細書で使用される「生物学的試料」は、インビボ又はインサイチュで得られるか、触れられるか、又は回収される、生物学的組織又は液体起源の試料を含む、生物学的対象から得られる試料を指す。生物学的試料には、前癌細胞若しくは前癌組織又は癌細胞若しくは癌組織を含む生物学的対象の領域に由来する試料も含まれる。そのような試料は、哺乳動物から単離される臓器、組織、画分、及び細胞であることができるが、これらに限定されない。例示的な生物学的試料としては、細胞ライセート、細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、臓器、オルガネラ、生物学的液体、血液試料、尿試料、皮膚試料などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい生物学的試料としては、全血、部分精製血液、尿、PBMC、組織生検などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
(4.2.1  癌の承認に関する臨床試験エンドポイント)
「全生存」は、無作為割付けから何らかの原因による死亡までの時間として定義し、治療を意図した解析(ITT)集団において測定している。全生存は、無作為化比較試験において評価されるべきである。全生存における統計学的有意性の改善の実証は、その毒性プロファイルが許容し得る場合に臨床上有意であると考えることができ、且つ新薬の承認を支援することが多い。
【００４１】
いくつかのエンドポイントは、腫瘍評価を基にしている。これらのエンドポイントは、無病生存期間(DFS)、客観的奏功率(ORR)、無増悪期間(TTP)、無増悪生存期間(PFS)、及び治療成功期間(TTF)を含む。これらの時間依存型のエンドポイントに関するデータの収集及び解析は、間接的評価、計算、及び推定値(例えば、腫瘍測定)を基にしている。
【００４２】
一般に、「無病生存期間」(DFS)は、無作為割付けから、腫瘍の再発又は何らかの原因による死亡までの時間として定義される。全生存は最も助けとなる設定の慣習的エンドポイントであるが、生存が伸び、生存エンドポイントが実用的でなくなった状況においては、DFSが重要なエンドポイントであり得る。DFSは、臨床上の便益について代替となり得るか、又はこれは臨床上の便益の直接の証拠を提供することができる。この決定は、効果の大きさ、そのリスク−便益の相関、及び疾患状況を基にしている。DFSの定義は、特に先立つ腫瘍進行の記録が存在せずに死亡が記録された場合に、複雑である。これらの事象は、疾患再発事象として又は打ち切り事象としてのいずれかでスコア化することができる。死亡の統計解析の全ての方法には何らかの制限があるが、全ての死亡(全ての原因による死亡)を再発と考えることは、バイアスを最小化することができる。DFSは、特に長期間観察せずに死亡した患者において、この定義を用い過大評価され得る。長期の経過観察来院の頻度が試験アーム間で類似していない場合、又は毒性による脱落例が無作為化されない場合には、バイアスがかかり得る。
【００４３】
「客観的奏功率」(ORR)は、予め規定された量及び最低時間間隔について腫瘍サイズが減少した患者の割合として定義される。奏効期間は通常、最初の奏効の時点から報告された腫瘍進行までを測定する。通常FDAは、ORRを、部分奏効と完全奏効の合計と定義している。この方式で定義した場合、ORRは、薬物の抗腫瘍活性の直接測定であり、これは単独-アーム試験において評価することができる。入手可能であるならば、標準化された評価基準を使用し、奏効を確認しなければならない。様々な奏効評価基準が適していると考えられている(例えば、RECIST評価基準)(Therasseらの文献、(2000) J. Natl. Cancer Inst, 92: 205-16)。ORRの有意性は、その大きさ及び期間、並びに完全奏効(検出可能な腫瘍の証拠がない)の割合により評価される。
【００４４】
「無増悪期間」(TTP)及び「無増悪生存期間」(PFS)は、薬物承認のための主要エンドポイントとして使われている。TTPは、無作為割付けから客観的腫瘍増悪までの時間として定義され；TTPは、死亡を含まない。PFSは、無作為割付けから客観的腫瘍増悪又は死亡までの時間として定義される。PFSは、TTPと比べ、好ましい規制エンドポイント(regulatory endpoint)である。PFSは死亡を含み、その結果全生存に対しより良く相関することができる。PFSは、患者死亡は腫瘍増悪に無作為に関係していると仮定する。しかし、死亡の大半が癌と無関係である状況においては、TTPが許容し得るエンドポイントであることができる。
【００４５】
薬物承認を支援するエンドポイントとして、PFSは、腫瘍成長を反映し、且つ生存の便益の決定前に評価することができる。その決定は、後続の療法により混乱されない。所定の標本サイズに関して、PFSに対する効果の大きさは、全生存に対する効果よりも大きいことができる。しかし存在する多くの異なる悪性疾患に関する生存の代替としてのPFSの正式のバリデーションは、困難であり得る。データは時には、生存に対する効果とPFSに対する効果の間の相関関係のロバスト評価を可能にするには不充分である。癌治験は、小規模であることが多く、且つ現存する薬物の証明された生存便益は概して低い。ライセンス承認を支援するエンドポイントとしてのPFSの役割は、様々な癌の状況において異なる。PFSの改善が、直接の臨床便益又は臨床便益の代替を表すかどうかは、利用可能な療法と比べた新規治療の効果の大きさ及びリスク−便益に左右される。
【００４６】
「治療成功期間」(TTF)は、無作為割付けから、疾患進行、治療の毒性、及び死亡を含む何らかの理由による治療の中断までの時間を測定する複合エンドポイントとして定義される。TTFは、薬物承認のための規制エンドポイントとしては推奨されない。TTFは、これらの追加の変数から有効性を適切に識別しない。規制エンドポイントは、薬物の有効性を、毒性、患者若しくは医師の離脱、又は患者の不耐性から明確に区別しなければならない。
【００４７】
(4.3  バイオマーカー)
多発性骨髄腫の治療の有効性を予測又は確認するためのバイオマーカーとしてのタンパク質、及び細胞マーカー分子の使用に関する方法が本明細書で提供される。Mタンパク又は他のタンパク質レベルを用いて、治療が疾患モデルにおいて成功する可能性があるかどうか決定することができる。
【００４８】
生物学的マーカー又は「バイオマーカー」は、その検出が、例えば、多発性骨髄腫の進行などの、特定の生物学的状態を示す物質である。一部の実施態様では、バイオマーカーを個々に決定することができるか、又はいくつかのバイオマーカーを同時に測定することができる。
【００４９】
(4.3.1  有効性を予測するためのバイオマーカーとしてのタンパク質の使用)
一つには、特定のタンパク質の検出可能な増加又は減少が多発性骨髄腫治療中に観察されるという知見に基づき、これらのタンパク質のレベルを、可能性のある多発性骨髄腫治療の感度を予測するためのバイオマーカーとして用いることができる。タンパク質、免疫グロブリン、又は抗体としては、Mタンパク、アルブミン、クレアチニン、ヘモグロビン、及びβ-2-ミクログロブリンが挙げられるが、これらに限定されない。これらのバイオマーカーの各々を別々にモニタリングしてもよく、又は該バイオマーカーのうちの2つ以上を同時にモニタリングしてもよい。
【００５０】
一部の実施態様では、これらのバイオマーカーを用いて、患者における多発性骨髄腫治療の有用性を予測することができる。一実施態様では、該バイオマーカーのレベルを、潜在的患者から得られた生物学的試料中で測定することができる。或いは、細胞マーカーを、患者から細胞の試料を採取し、それらを治療化合物の存在下又は非存在下で培養し、且つ該細胞を該バイオマーカーのレベルの増加又は減少について試験することによって、多発性骨髄腫治療の成功を予測するインビトロアッセイ用のバイオマーカーとして用いることもできる。
【００５１】
従って一実施態様では、多発性骨髄腫患者において治療に対する腫瘍反応をモニタリングする方法であって：
該患者から生物学的試料を入手すること；
該生物学的試料中のMタンパク、アルブミン、クレアチニン、ヘモグロビン、β-2-ミクログロブリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるバイオマーカーのレベルを測定すること；
該患者へ免疫調節化合物を投与すること；
その後第二の生物学的試料を該患者から入手すること；
該第二の生物学的試料中のバイオマーカーのレベルを測定すること；並びに
該バイオマーカーのレベルを比較すること；
を含み、ここで治療後のバイオマーカーの減少したレベルが、効果的腫瘍反応の尤度を示している方法が、本明細書において提供される。
【００５２】
一実施態様において、治療化合物は、本明細書において別所に提供される免疫調節化合物である。別の実施態様において、治療化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドール-1,3-ジオンである。他の実施態様において、該治療は、デキサメタゾンの投与を更に含む。
【００５３】
別の実施態様において、多発性骨髄腫患者の治療に対する腫瘍反応を予測する方法であって：
該患者から腫瘍細胞を入手すること；
該腫瘍細胞を免疫調節化合物の存在又は非存在下で培養すること；
該腫瘍細胞中のMタンパク、アルブミン、クレアチニン、ヘモグロビン、β-2-ミクログロブリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるバイオマーカーのレベルを測定すること；並びに
免疫調節化合物の存在下で培養された腫瘍細胞中の該バイオマーカーのレベルを、該免疫調節化合物の非存在下で培養された腫瘍細胞中のバイオマーカーのレベルと比較すること；
を含み、ここで、免疫調節化合物の存在下のバイオマーカーの減少したレベルが、該免疫調節化合物に対する効果的患者腫瘍反応の尤度を示している方法が、本明細書において提供される。
【００５４】
(4.3.2  有効性又は患者コンプライアンスをモニタリングするためのバイオマーカーとしてのタンパク質の使用)
多発性骨髄腫を有する患者における治療有用性の尤度の初期予測に加え、多発性骨髄腫治療の経過を、上記のタンパク質、免疫グロブリン、又は抗体のレベルをモニタリングすることによって追跡調査することができる。従って一部の実施態様では、患者における多発性骨髄腫治療の有用性を評価又はモニタリングする方法が提供される。試料を該患者から得て、上記のバイオマーカーのうちの1以上のレベルを測定し、それらのレベルが治療の開始前のレベルと比較して、増加しているか又は減少しているかを決定する。
【００５５】
これらのバイオマーカーを用いて、個々の患者の治療有用性を追跡し、調整することもできる。これらのバイオマーカーを用いて、患者の治療の調整を行なうのに必要な情報を収集し、必要に応じて薬剤の投与量を増加又は減少させることができる。例えば、治療化合物を投与されている患者を、バイオマーカーを用いて試験し、投薬が有効になっているかどうか、又はより侵襲的な治療計画が必要とされ得るかどうかを理解することができる。
【００５６】
別の実施態様において、多発性骨髄腫に関する薬物治療プロトコールの患者コンプライアンスをモニタリングする方法であって：
該患者から生物学的試料を入手すること；
該試料中のMタンパク、アルブミン、クレアチニン、ヘモグロビン、β-2-ミクログロブリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるバイオマーカーのレベルを測定すること；並びに
該バイオマーカーのレベルが、未治療の対照試料中のバイオマーカーのレベルと比べ、患者試料において減少しているかどうかを決定すること；
を含み、ここで、減少したレベルが、該薬物治療プロトコールの患者コンプライアンスを示している方法が、本明細書において提供される。
【００５７】
(4.4  免疫調節化合物)
一部の実施態様において、本明細書に提供されるバイオマーカーは、免疫調節化合物による多発性骨髄腫の治療の有効性の予測又はモニタリングに使用することができる。「IMiDs(登録商標)」(Celgene社)として公知の化合物を含む免疫調節化合物は、特定の癌を含む、いくつかのヒト疾患型の治療に有用であることができる化合物群である。本明細書に提供されるように、これらの化合物は、多発性骨髄腫の治療に有効であることができる。一部の実施態様において、免疫調節化合物は、細胞試料又は患者へ投与することができ、且つ治療の有用性は、本明細書に説明されたようにMタンパク又は他のタンパク質バイオマーカーを使用し追跡調査することができる。
【００５８】
本明細書に使用される、「免疫調節化合物」という用語は、他に示されない限りは、LPS誘導した単球TNF-α、IL-1β、IL-12、IL-6、MIP-1α、MCP-1、GM-CSF、G-CSF、及びCOX-2生成を阻害する特定の小型有機分子を包含することができる。これらの化合物は、合成により調製することができるか、又は商業的に入手することができる。
【００５９】
免疫調節化合物の例としては、N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}シクロプロピル-カルボキサミド；3-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1,1-ジメチル-尿素；(-)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミド；(+)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミド；(-)-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン}；(+)-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン}；ジフルオロ-メトキシSelCIDs；1-フタルイミド-1-(3,4-ジエトキシフェニル)エタン；3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)アクリロニトリル；1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン；1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン；4-アミノ-2-(3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン；3-(3-アセトアミドフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド；1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メチルイソインドリン；シクロプロピル-N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；置換2-(3-ヒドロキシ-2,6-ジオキソピペリジン-5-イル)イソインドリン；N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド；(S)-4-クロロ-N-((2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)メチル)ベンズアミド；ピリジン-2-カルボン酸[2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-アミド；(S)-N-((2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；3-(2,5-ジメチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６０】
急性炎症時にマクロファージ及び単球により産生される炎症性サイトカインTNF-αは、細胞内で多様な範囲のシグナル伝達事象を引き起こす。特定の理論により限定されるものではないが、本明細書に開示された免疫調節化合物により発揮される生物学的効果の一つは、骨髄細胞TNF-α産生の低下である。本明細書に開示された免疫調節化合物は、TNF-α mRNAの分解を増強することができる。
【００６１】
更に、理論により限定されるものではないが、本明細書に開示された免疫調節化合物は、T細胞の強力な共刺激因子でもあり、且つ細胞増殖を用量依存的様式で劇的に増加する。本明細書に開示された免疫調節化合物は同じく、CD8+ T細胞サブセットに対し、CD4+ T細胞サブセットに対するよりもより大きい共刺激効果を有することができる。加えて本化合物は、骨髄細胞反応に対する抗炎症特性を有することができ、依然T細胞を効果的に共刺激し、より多量のIL-2、IFN-γを産生し、且つT細胞増殖及びCD8+ T細胞細胞の傷害活性を増強する。更に特定の理論により限定されるものではないが、本明細書に開示された免疫調節化合物は、サイトカイン活性化を通じて間接的に、並びにナチュラルキラー("NK")細胞及びナチュラルキラーT("NKT")細胞に対し直接的にの両方で作用することが可能であり、且つNK細胞の、非限定的にIFN-γなどの有益なサイトカインを産生する能力、並びにNK細胞及びNKT細胞の細胞傷害活性を増強させる能力を増大させる。
【００６２】
免疫調節化合物の具体例は、米国特許第5,929,117号に開示されたものなどの、置換されたスチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体；米国特許第5,874,448号及び第5,955,476号に説明されたものなどの、1-オキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3-イル)イソインドリン及び1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3-イル)イソインドリン；米国特許第5,798,368号に説明された四置換された2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン；非限定的に、米国特許第5,635,517号、第6,281,230号、第6,316,471号、第6,403,613号、第6,476,052号及び第6,555,554号に開示されたものを含む、1-オキソ及び1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン(例えば、サリドマイドの4-メチル誘導体)、置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フタルイミド及び置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドール；米国特許第6,380,239号に説明された、インドリン環の4-位又は5-位で置換された1-オキソ及び1,3-ジオキソイソインドリン(例えば、4-(4-アミノ-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-4-カルバモイルブタン酸)；米国特許第6,458,810号に説明された、2,6-ジオキソ-3-ヒドロキシピペリジン-5-イルにより2-位で置換されたイソインドリン-1-オン及びイソインドリン-1,3-ジオン(例えば、2-(2,6-ジオキソ-3-ヒドロキシ-5-フルオロピペリジン-5-イル)-4-アミノイソインドリン-1-オン)；米国特許第5,698,579号及び第5,877,200号に開示された、非-ポリペプチド環状アミドのクラス；並びに、2003年3月6日に刊行された米国特許公報第2003/0045552号、2003年5月22日に刊行された米国特許公報第2003/0096841号、及び国際出願第PCT/US01/50401号(国際公開公報第WO 02/059106号)に説明されたものなどの、イソインドール-イミド化合物が挙げられる。米国特許公報第2006/0205787号は、4-アミノ-2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン組成物を説明している。米国特許公報第2007/0049618号は、イソインドール-イミド化合物を説明している。本明細書において確定されたこれらの特許及び特許出願の各々の全体が、引用により組み込まれている。一実施態様において、免疫調節化合物は、サリドマイドを含まない。
【００６３】
本明細書に開示された様々な免疫調節化合物は、1以上のキラル中心を含み、且つ鏡像異性体のラセミ混合物又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。従って、そのような化合物の立体異性的に純粋な形態の使用に加え、これらの形態の混合物の使用も、本明細書において提供される。例えば、特定の免疫調節化合物の等量又は非等量の鏡像異性体を含有する混合物を、使用することができる。これらの異性体は、不斉合成するか、又はキラルカラム若しくはキラル分割剤などの標準技術を用い分割することができる。例えば、Jacques, J.らの文献、「鏡像異性体、ラセミ体及び分割(Enantiomers, Racemates and Resolutions)」(Wiley-Interscience, New York, 1981)；Wilen, S. H.らの文献、Tetrahedron, 33:2725 (1977)；Eliel, E. L.らの文献、「炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)」(McGraw-Hill, NY, 1962)；及び、Wilen, S. H.の文献、「分割剤及び光学分割の一覧(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)」、268頁(E.L. Eliel編集, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照されたい。
【００６４】
本明細書に提供される免疫調節化合物は、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第5,635,517号に説明された、ベンゾ環内でアミノにより置換された1-オキソ-及び1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリンを含むが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
これらの化合物は、構造Iを有し：
【化１】
2014517915.tif 000003
(式中、X及びYの一方は、C=Oであり、X及びYの他方は、C=O又はCH2であり、且つR2は、水素又は低級アルキル、特にメチルである。)。具体的免疫調節化合物は：
【化２】
2014517915.tif 000004
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン；
【化３】
2014517915.tif 000005
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン；及び
【化４】
2014517915.tif 000006
1,3-ジオキソ-2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドール、並びにそれらの光学的に純粋な異性体を含むが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
前記化合物は、標準の合成方法により得ることができる(例えば、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第5,635,517号を参照されたい)。前記化合物はまた、Celgene社(Warren, NJ)から入手することができる。
【００６７】
他の具体的免疫調節化合物は、それらの各々が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第6,281,230号；第6,316,471号；第6,335,349号；及び、第6,476,052号、及び国際特許出願第PCT/US97/13375号(国際公開公報第WO 98/03502号)に説明されたものなどの、置換された2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フタルイミド及び置換された2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドールのクラスに属する。代表的化合物は、下記式である：
【化５】
2014517915.tif 000007
(式中：
X及びYの一方は、C=Oであり、且つX及びYの他方は、C=O又はCH2であり；
(i)R1、R2、R3、及びR4の各々は、他から独立して、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、若しくは炭素原子1〜4個のアルコキシであるか、又は(ii)R1、R2、R3、及びR4の一つは、-NHR5であり、且つR1、R2、R3、及びR4の残りは、水素であり；
R5は、水素又は炭素原子1〜8個のアルキルであり；
R6は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、ベンジル、若しくはハロであり；
但し、X及びYがC=Oであり、且つ(i)R1、R2、R3、及びR4の各々がフルオロであるか、又は(ii)R1、R2、R3、若しくはR4の一つがアミノである場合、R6は、水素以外であることを条件とする。)。
【００６８】
このクラスの化合物の代表は、下記式である：
【化６】
2014517915.tif 000008
(式中、R1は、水素又はメチルである。)。個別の実施態様において、これらの化合物の鏡像異性的に純粋な形態(例えば、光学的に純粋な(R)又は(S)鏡像異性体)の使用が、本明細書において提供される。
【００６９】
更に他の本明細書に開示された具体的免疫調節化合物は、それらの各々が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第7,091,353号、米国特許公報第2003/0045552号、及び国際出願第PCT/US01/50401号(国際公開公報第WO 02/059106号)に開示された、イソインドール-イミドのクラスに属する。代表的化合物は、式II、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び立体異性体の混合物である：
【化７】
2014517915.tif 000009
(式中：
X及びYの一方は、C=Oであり、且つX及びYの他方は、CH2又はC=Oであり；
R1は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'、又は(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり；
R2は、H、F、ベンジル、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、又は(C2-C8)アルキニルであり；
R3及びR3'は、独立して、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、又はC(O)OR5であり；
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、又は(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールであり；
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、又は(C2-C5)ヘテロアリールであり；
R6の各出現は、独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、若しくは(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、又はR6基は結合して、ヘテロシクロアルキル基を形成することができ；
Nは、0又は1であり；且つ
*は、キラル炭素中心を表す。)。
【００７０】
式IIの具体的化合物において、nが0である場合、R1は、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(S)NHR3、又は(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり；
R2は、H又は(C1-C8)アルキルであり；及び
R3は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C5-C8)アルキル-N(R6)2；(C0-C8)アルキル-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、又はC(O)OR5であり；且つ、他の変量は、同じ定義を有する。
【００７１】
式IIの他の具体的化合物において、R2は、H又は(C1-C4)アルキルである。
【００７２】
式IIの他の具体的化合物において、R1は、(C1-C8)アルキル又はベンジルである。
【００７３】
式IIの他の具体的化合物において、R1は、H、(C1-C8)アルキル、ベンジル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、又は
【化８】
2014517915.tif 000010
である。
【００７４】
式IIの別の化合物の実施態様において、R1は、下記式である：
【化９】
2014517915.tif 000011
(式中、Qは、O又はSであり、且つR7の各出現は、独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、若しくはC(O)OR5であるか、又はR7の隣接する出現は一緒に、二環式アルキル又はアリール環を形成することができる。)。
【００７５】
式IIの他の具体的化合物において、R1は、C(O)R3である。
【００７６】
式IIの他の具体的化合物において、R3は、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C1-C8)アルキル、アリール、又は(C0-C4)アルキル-OR5である。
【００７７】
式IIの他の具体的化合物において、ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、又はチエニルである。
【００７８】
式IIの他の具体的化合物において、R1は、C(O)OR4である。
【００７９】
式IIの他の具体的化合物において、C(O)NHC(O)のHは、(C1-C4)アルキル、アリール、又はベンジルにより置き換えることができる。
【００８０】
このクラスの化合物の更なる例としては、[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-アミド；(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル；4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン；N-(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル)-アセトアミド；N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}シクロプロピル-カルボキサミド；2-クロロ-N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}アセトアミド；N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-3-ピリジルカルボキサミド；3-{1-オキソ-4-(ベンジルアミノ)イソインドリン-2-イル}ピペリジン-2,6-ジオン；2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-4-(ベンジルアミノ)イソインドリン-1,3-ジオン；N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}プロパンアミド；N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}-3-ピリジルカルボキサミド；N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}ヘプタンアミド；N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}-2-フリルカルボキサミド；{N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル}酢酸メチル；N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ペンタンアミド；N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-2-チエニルカルボキサミド；N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ブチルアミノ)カルボキサミド；N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(オクチルアミノ)カルボキサミド；及び、N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル] メチル}(ベンジルアミノ)カルボキサミドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
更に別の本明細書に開示された具体的免疫調節化合物は、それらの各々が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許出願公開第US 2002/0045643号、国際公開公報第WO 98/54170号、及び米国特許第6,395,754号に開示された、イソインドール-イミドのクラスに属する。代表的化合物は、式III、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び立体異性体の混合物である：
【化１０】
2014517915.tif 000012
(式中：
X及びYの一方は、C=Oであり、且つ他方は、CH2又はC=Oであり；
Rは、H又はCH2OCOR'であり；
(i)R1、R2、R3、若しくはR4の各々は、他から独立して、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、若しくは炭素原子1〜4個のアルコキシであるか、又は(ii)R1、R2、R3、若しくはR4の一つは、ニトロ若しくは-NHR5であり、及びR1、R2、R3、若しくはR4の残りは、水素であり；
R5は、水素又は炭素原子1〜8個のアルキルであり；
R6は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり；
R'は、R7-CHR10-N(R8R9)であり；
R7は、m-フェニレン又はp-フェニレン又は-(CnH2n)-であり、式中nは0〜4の値を有し；
R8及びR9の各々は、他方から独立して、水素若しくは炭素原子1〜8個のアルキルであるか、又はR8及びR9は一緒に、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、若しくは-CH2CH2X1CH2CH2-であり、ここでX1は-O-、-S-、若しくは-NH-であり；
R10は、水素、炭素原子8個までのアルキル、若しくはフェニルであり；並びに
*は、キラル炭素中心を表す。)。
【００８２】
他の代表的化合物は、下記式である：
【化１１】
2014517915.tif 000013
(式中：
X及びYの一方は、C=Oであり、且つX及びYの他方は、C=O又はCH2であり；
(i)R1、R2、R3、若しくはR4の各々は、他から独立して、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、若しくは炭素原子1〜4個のアルコキシであるか、又は(ii)R1、R2、R3、及びR4の一つは、-NHR5であり、並びにR1、R2、R3、及びR4の残りは、水素であり；
R5は、水素又は炭素原子1〜8個のアルキルであり；
R6は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり；
R7は、m-フェニレン又はp-フェニレン又は-(CnH2n)-であり、ここでnは0〜4の値を有し；
R8及びR9の各々は、他方から独立して、水素若しくは炭素原子1〜8個のアルキルであるか、又はR8及びR9は一緒に、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、若しくは-CH2CH2X1CH2CH2-であり、ここでX1は-O-、-S-、若しくは-NH-であり；並びに
R10は、水素、炭素原子8個までのアルキル、又はフェニルである。)。
【００８３】
他の代表的化合物は、下記式である：
【化１２】
2014517915.tif 000014
(式中：
X及びYの一方は、C=Oであり、且つX及びYの他方は、C=O又はCH2であり；
R1、R2、R3、及びR4の各々は、他から独立して、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、若しくは炭素原子1〜4個のアルコキシであるか、又は(ii)R1、R2、R3、及びR4の一つは、ニトロ若しくは保護されたアミノであり、且つR1、R2、R3、及びR4の残りは、水素であり；
R6は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロである。)。
【００８４】
他の代表的化合物は、下記式である：
【化１３】
2014517915.tif 000015
(式中：
X及びYの一方は、C=Oであり、且つX及びYの他方は、C=O又はCH2であり；
(i)R1、R2、R3、及びR4の各々は、他から独立して、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、若しくは炭素原子1〜4個のアルコキシであるか、又は(ii)R1、R2、R3、及びR4の一つは、-NHR5であり、並びにR1、R2、R3、及びR4の残りは、水素であり；
R5は、水素又は炭素原子1〜8個のアルキル、又はCO-R7-CH(R10)NR8R9であり、ここでR7、R8、R9、及びR10 の各々は、本明細書に定義されており；並びに
R6は、炭素原子1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロである。)。
【００８５】
本化合物の具体例は、下記式である：
【化１４】
2014517915.tif 000016
(式中：
X及びYの一方は、C=Oであり、且つX及びYの他方は、C=O又はCH2であり；
R6は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、ベンジル、クロロ、又はフルオロであり；
R7は、m-フェニレン、p-フェニレン又は-(CnH2n)-であり、ここでnは0〜4の値を有し；
R8及びR9の各々は、他方から独立して、水素若しくは炭素原子1〜8個のアルキルであるか、又はR8及びR9は一緒に、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、若しくは-CH2CH2X1CH2CH2-であり、ここでX1は-O-、-S-、若しくは-NH-であり；並びに
R10は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、又はフェニルである。)。
【００８６】
他の具体的免疫調節化合物は、それらの各々が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第5,874,448号及び第5,955,476号に説明されたものなどの、1-オキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3イル)イソインドリン及び1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3-イル)イソインドリンである。代表的化合物は、下記式である：
【化１５】
2014517915.tif 000017
(式中：
Yは、酸素又はH2であり、及び
R1、R2、R3、及びR4の各々は、他から独立して、水素、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、又はアミノである。)。
【００８７】
他の具体的免疫調節化合物は、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第5,798,368号に説明された、四置換された2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリンである。代表的化合物は、下記式である：
【化１６】
2014517915.tif 000018
(式中、R1、R2、R3、及びR4の各々は、他から独立して、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、又は炭素原子1〜4個のアルコキシである。)。
【００８８】
他の具体的免疫調節化合物は、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第6,403,613号に開示された、1-オキソ及び1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリンである。代表的化合物は、下記式である：
【化１７】
2014517915.tif 000019
(式中：
Yは、酸素又はH2であり；
R1及びR2の第一のものは、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、R1及びR2の第二のものは、第一のものから独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、並びに
R3は、水素、アルキル、又はベンジルである。)。
【００８９】
本化合物の具体例は、下記式である：
【化１８】
2014517915.tif 000020
(式中：
R1及びR2の第一のものは、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、各アルキルが炭素原子1〜4個であるジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり；
R1及びR2の第二のものは、第一のものから独立して、水素、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、そのアルキルが炭素原子1〜4個であるアルキルアミノ、各アルキルが炭素原子1〜4個であるジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり；並びに
R3は、水素、炭素原子1〜4個のアルキル、又はベンジルである。)。具体例としては、1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メチルイソインドリンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００９０】
他の代表的化合物は、下記式である：
【化１９】
2014517915.tif 000021
(式中：
R1及びR2の第一のものは、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、各アルキルが炭素原子1〜4個であるジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり；
R1及びR2の第二のものは、第一のものから独立して、水素、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、そのアルキルが炭素原子1〜4個であるアルキルアミノ、各アルキルが炭素原子1〜4個であるジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり；並びに
R3は、水素、炭素原子1〜4個のアルキル、又はベンジルである。)。
【００９１】
本明細書に開示された他の具体的免疫調節化合物は、両方共引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第6,380,239号及び米国特許第7,244,759号に説明された、インドリン環の4-位又は5-位で置換された1-オキソ及び1,3-ジオキソイソインドリンである。代表的化合物は、下記式、及びそれらの塩である：
【化２０】
2014517915.tif 000022
(式中、C*と指定された炭素原子は、キラル中心を構成し(nが0ではなく、且つR1がR2と同じではない場合)；X1及びX2の一方は、アミノ、ニトロ、炭素1〜6個のアルキル、又はNH-Zであり、且つX1又はX2の他方は水素であり；R1及びR2の各々は、他方から独立して、ヒドロキシ又はNH-Zであり；R3は、水素、炭素1〜6個のアルキル、ハロ、又はハロアルキルであり；Zは、水素、アリール、炭素1〜6個のアルキル、ホルミル、又は炭素1〜6個のアシルであり；並びに、nは、0、1、又は2の値を有し；但し、X1がアミノであり、且つnが1又は2である場合、R1及びR2は両方共ヒドロキシではない。)。
【００９２】
更なる代表的化合物は、下記式である：
【化２１】
2014517915.tif 000023
(式中、C*と指定された炭素原子は、nが0ではなく、且つR1がR2ではない場合、キラル中心を構成し；X1及びX2の一方は、アミノ、ニトロ、炭素1〜6個のアルキル、又はNH-Zであり、且つ、X1又はX2の他方は水素であり；R1及びR2の各々は、他方から独立して、ヒドロキシ又はNH-Zであり；R3は、炭素1〜6個のアルキル、ハロ、又は水素であり；Zは、水素、アリール、又は炭素1〜6個のアルキル若しくはアシルであり；並びに、nは、0、1、又は2の値を有する。)。
【００９３】
具体例としては、各々下記構造を有する、2-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-4-カルバモイル-酪酸及び4-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-4-カルバモイル-酪酸、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体が挙げられるが、これらに限定されるものではない：
【化２２】
2014517915.tif 000024
。
【００９４】
他の代表的化合物は、下記式、及びそれらの塩である：
【化２３】
2014517915.tif 000025
(式中、C*と指定された炭素原子は、nが0ではなく、且つR1がR2ではない場合、キラル中心を構成し；X1及びX2の一方は、アミノ、ニトロ、炭素1〜6個のアルキル、又はNH-Zであり、且つX1又はX2の他方は水素であり；R1及びR2の各々は、他方から独立して、ヒドロキシ又はNH-Zであり；R3は、炭素1〜6個のアルキル、ハロ、又は水素であり；Zは、水素、アリール、又は炭素1〜6個のアルキル若しくはアシルであり；並びに、nは、0、1、又は2の値を有する。)。
【００９５】
具体例としては、各々下記構造を有する、4-カルバモイル-4-{4-[(フラン-2-イル-メチル)-アミノ]-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸、4-カルバモイル-2-{4-[(フラン-2-イル-メチル)-アミノ]-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸、2-{4-[(フラン-2-イル-メチル)-アミノ]-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-4-フェニルカルバモイル-酪酸、及び2-{4-[(フラン-2-イル-メチル)-アミノ]-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ペンタン二酸、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体が挙げられるが、これらに限定されるものではない：
【化２４】
2014517915.tif 000026
。
【００９６】
本化合物の他の具体例は、下記式である：
【化２５】
2014517915.tif 000027
(式中：
X1及びX2の一方は、ニトロ又はNH-Zであり、且つX1又はX2の他方は、水素であり；
R1及びR2の各々は、他方から独立して、ヒドロキシ又はNH-Zであり；
R3は、炭素1〜6個のアルキル、ハロ、又は水素であり；
Zは、水素、フェニル、炭素1〜6個のアシル、又は炭素1〜6個のアルキルであり；並びに
nは、0、1、又は2の値であり；並びに
-COR2と-(CH2)nCOR1が異なる場合は、C*と指定された炭素原子は、キラル中心を構成する。)。
【００９７】
他の代表的化合物は、下記式である：
【化２６】
2014517915.tif 000028
(式中：
X1及びX2の一方は、炭素1〜6個のアルキルであり；
R1及びR2の各々は、他方から独立して、ヒドロキシ又はNH-Zであり；
R3は、炭素1〜6個のアルキル、ハロ、又は水素であり；
Zは、水素、フェニル、炭素1〜6個のアシル、又は炭素1〜6個のアルキルであり；並びに
nは、0、1、又は2の値であり；並びに
-COR2と-(CH2)nCOR1が異なる場合は、C*と指定された炭素原子は、キラル中心を構成する。)。
【００９８】
更に他の具体的免疫調節化合物は、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第6,458,810号に説明された、2,6-ジオキソ-3-ヒドロキシピペリジン-5-イルにより2-位で置換されたイソインドリン-1-オン及びイソインドリン-1,3-ジオンである。代表的化合物は、下記式である：
【化２７】
2014517915.tif 000029
(式中：
*と指定された炭素原子は、キラル中心を構成し；
Xは、-C(O)-又は-CH2-であり；
R1は、炭素原子1〜8個のアルキル又は-NHR3であり；
R2は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、又はハロゲンであり；並びに
R3は、水素、
非置換、又は炭素原子1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子1〜4個のアルキルアミノにより置換された、炭素原子1〜8個のアルキル、
炭素原子3〜18個のシクロアルキル、
非置換、又は炭素原子1〜8個のアルキル、炭素原子1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子1〜4個のアルキルアミノにより置換された、フェニル、
非置換、又は炭素原子1〜8個のアルキル、炭素原子1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子1〜4個のアルキルアミノ、若しくは-COR4により置換された、ベンジル(式中、
R4は、水素、
非置換、又は炭素原子1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子1〜4個のアルキルアミノにより置換された炭素原子1〜8個のアルキル
炭素原子3〜18個のシクロアルキル、
非置換、又は炭素原子1〜8個のアルキル、炭素原子1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子1〜4個のアルキルアミノにより置換された、フェニル、又は
非置換、又は炭素原子1〜8個のアルキル、炭素原子1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子1〜4個のアルキルアミノにより置換された、ベンジルである。)である)。
【００９９】
更なる代表的化合物は、下記式、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、及びプロドラッグである：
【化２８】
2014517915.tif 000030
(式中：
Xは、CH2又はC=Oであり；
R1は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'、又は(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり；
R2は、H又は(C1-C8)アルキルであり；
R3及びR3'は、独立して、(C1-C8)アルキル；(C3-C7)シクロアルキル；(C2-C8)アルケニル；(C2-C8)アルキニル；ベンジル；それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキレンジオキシ若しくはハロゲンの1個以上により任意に置換された、(C0-C4)アルキル-(C5-C10)アリール；(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル；(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール；(C0-C8)アルキル-N(R6)2；(C1-C8)アルキル-OR5；(C1-C8)アルキル-C(O)OR5；(C1-C8)アルキル-O(CO)R5；又は、C(O)OR5であり；
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、又は(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールであり；
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、又は(C2-C5)ヘテロアリールであり；
R6の各出現は、独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、若しくは(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、又はR6基は結合し、ヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)。
【０１００】
一実施態様において、XはC=Oである。別の実施態様において、XはCH2である。
【０１０１】
一実施態様において、R1は、Hである。別の実施態様において、R1は、(C1-C8)アルキルである。別の実施態様において、R1は、(C3-C7)シクロアルキルである。別の実施態様において、R1は、(C2-C8)アルケニルである。別の実施態様において、R1は、(C2-C8)アルキニルである。別の実施態様において、R1は、ベンジルである。別の実施態様において、R1は、アリールである。別の実施態様において、R1は、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキルである。別の実施態様において、R1は、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールである。別の実施態様において、R1は、C(O)R3である。別の実施態様において、R1は、C(S)R3である。別の実施態様において、R1は、C(O)OR4である。別の実施態様において、R1は、(C1-C8)アルキル-N(R6)2である。別の実施態様において、R1は、(C1-C8)アルキル-OR5である。別の実施態様において、R1は、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5である。別の実施態様において、R1は、C(O)NHR3である。別の実施態様において、R1は、C(S)NHR3である。別の実施態様において、R1は、C(O)NR3R3'である。別の実施態様において、R1は、C(S)NR3R3'である。別の実施態様において、R1は、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5である。
【０１０２】
一実施態様において、R2は、Hである。別の実施態様において、R2は、(C1-C8)アルキルである。
【０１０３】
一実施態様において、R3は、(C1-C8)アルキルである。別の実施態様において、R3は、(C3-C7)シクロアルキルである。別の実施態様において、R3は、(C2-C8)アルケニルである。別の実施態様において、R3は、(C2-C8)アルキニルである。別の実施態様において、R3は、ベンジルである。別の実施態様において、R3は、それ自身ハロゲンにより任意に置換された1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキレンジオキシ若しくはハロゲンの1個以上により任意に置換された、(C0-C4)アルキル-(C5-C10)アリールである。別の実施態様において、R3は、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキルである。別の実施態様において、R3は、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、(C0-C8)アルキル-N(R6)2である。別の実施態様において、R3は、(C1-C8)アルキル-OR5である。別の実施態様において、R3は、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5である。別の実施態様において、R3は、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5である。別の実施態様において、R3は、C(O)OR5である。一実施態様において、R3'は、(C1-C8)アルキルである。別の実施態様において、R3'は、(C3-C7)シクロアルキルである。別の実施態様において、R3'は、(C2-C8)アルケニルである。別の実施態様において、R3'は、(C2-C8)アルキニルである。別の実施態様において、R3'は、ベンジルである。別の実施態様において、R3'は、アリールである。別の実施態様において、R3'は、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキルである。別の実施態様において、R3'は、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3'は、(C0-C8)アルキル-N(R6)2である。別の実施態様において、R3'は、(C1-C8)アルキル-OR5である。別の実施態様において、R3'は、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5である。別の実施態様において、R3'は、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5である。別の実施態様において、R3'は、C(O)OR5である。
【０１０４】
一実施態様において、R4は、(C1-C8)アルキルである。別の実施態様において、R4は、(C2-C8)アルケニルである。別の実施態様において、R4は、(C2-C8)アルキニルである。別の実施態様において、R4は、(C1-C4)アルキル-OR5である。別の実施態様において、R4は、ベンジルである。別の実施態様において、R4は、アリールである。別の実施態様において、R4は、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキルである。別の実施態様において、R4は、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールである。
【０１０５】
一実施態様において、R5は、(C1-C8)アルキルである。別の実施態様において、R5は、(C2-C8)アルケニルである。別の実施態様において、R5は、(C2-C8)アルキニルである。別の実施態様において、R5は、ベンジルである。別の実施態様において、R5は、アリールである。別の実施態様において、R5は、(C2-C5)ヘテロアリールである。
【０１０６】
一実施態様において、R6は、Hである。別の実施態様において、R6は、(C1-C8)アルキルである。別の実施態様において、R6は、(C2-C8)アルケニルである。別の実施態様において、R6は、(C2-C8)アルキニルである。別の実施態様において、R6は、ベンジルである。別の実施態様において、R6は、アリールである。別の実施態様において、R6は、(C2-C5)ヘテロアリールである。別の実施態様において、R6は、(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5である。別の実施態様において、R6基は結合し、ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１０７】
他の実施態様において、本発明は、先に記したX、R1、R2、R3、R3'、R4、R5、及び／又はR6の任意の組み合わせを包含している。
【０１０８】
更に他の代表的化合物は、下記式、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、及びプロドラッグである：
【化２９】
2014517915.tif 000031
(式中：
Xは、CH2又はC=Oであり；
Rは、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルコキシ；アミノ；(C1-C6)アルキル-アミノ；ジアルキルアミノであり、ここで該アルキル基の各々は、独立して、(C1-C6)アルキル；1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された、(C6-C10)アリール；1個以上の(C1-C6)アルキルにより任意に置換された、5〜10員のヘテロアリール；-NHR'；又は、(C0-C8)アルキル-N(R'')2であり；
R'は：(C1-C6)アルキル；それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキレンジオキシ又はハロゲンの1個以上により任意に置換された、(C0-C4)アルキル-(C6-C10)アリール；又は、1個以上の(C1-C6)アルキルにより任意に置換された、6〜10員のヘテロアリールであり；並びに
R''の各出現は、独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は(C0-C8)アルキル-C(O)O-(C1-C8)アルキルである。
【０１０９】
一実施態様において、Xは、C=Oである。別の実施態様において、Xは、CH2である。
【０１１０】
一実施態様において、Rは、(C1-C6)アルキルである。特定の具体的実施態様において、Rは、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、又はヘキシルである。別の実施態様において、Rは、(C1-C6)アルコキシである。特定の具体的実施態様において、Rは、t-ブトキシである。別の実施態様において、Rは、アミノである。別の実施態様において、Rは、(C1-C6)アルキル-アミノである。別の実施態様において、Rは、ジアルキルアミノであり、ここで該アルキル基の各々は、独立して、(C1-C6)アルキルである。特定の具体的実施態様において、Rは、ジメチルアミノである。別の実施態様において、Rは、1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、又はハロゲンにより任意に置換された、(C6-C10)アリールである。特定の具体的実施態様において、Rは、1個以上のメチル及び／又はハロゲンにより任意に置換された、フェニルである。別の実施態様において、Rは、1個以上の(C1-C6)アルキルにより任意に置換された、5〜10員のヘテロアリールである。特定の具体的実施態様において、Rは、ピリジル又はフラニルである。別の実施態様において、Rは、-NHR'である。
【０１１１】
一実施態様において、R'は、1個以上のハロゲンにより任意に置換された、(C1-C6)アルキルである。特定の具体的実施態様において、R'は、エチル、プロピル、t-ブチル、シクロヘキシル、又はトリフルオロメチルである。別の実施態様において、R'は、1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキレンジオキシ又はハロゲンにより任意に置換された、(C0-C4)アルキル-(C6-C10)アリールである。特定の具体的実施態様において、R'は、1個以上のメチル、メトキシ、及び／又はクロライドにより任意に置換されたフェニルである。別の実施態様において、R'は、ナフチルである。別の実施態様において、R'は、(C1-C6)アルキレンジオキシ、具体的にはメチレンジオキシにより置換された、フェニルである。別の実施態様において、R'は、トルイルである。別の実施態様において、R'は、1個以上の(C1-C6)アルキルにより任意に置換された、6〜10員のヘテロアリールである。特定の具体的実施態様において、R'は、ピリジル又はナフチルである。
【０１１２】
一実施態様において、Rは、(C0-C8)アルキル-N(R'')2である。
【０１１３】
別の実施態様において、R''は、Hである。別の実施態様において、R''は、(C1-C8)アルキルである。別の実施態様において、R''は、(C2-C8)アルケニルである。別の実施態様において、R''は、(C2-C8)アルキニルである。別の実施態様において、R''は、ベンジルである。別の実施態様において、R''は、アリールである。別の実施態様において、R''は、5〜10員のヘテロアリールである。別の実施態様において、R''は、(C0-C8)アルキル-C(O)O-(C1-C8)アルキルである。具体的実施態様において、R''の一方は、Hであり、且つR''の他方は、(C0-C8)アルキル-C(O)O-(C1-C8)アルキル、特に-COO-イソブチルである。
【０１１４】
他の実施態様において、本発明は、先に記したX、R、及び／又はR'の任意の組み合わせを包含している。
【０１１５】
他の代表的化合物は、下記式、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、及びプロドラッグである：
【化３０】
2014517915.tif 000032
(式中：
nは、0又は1であり；
Xは、CH2、C=O、又はC=Sであり；
R1は：
a)-(CH2)mR3又は-CO(CH2)mR3であって、ここで
mは、0、1、2、又は3であり；及び
R3は、1個以上のハロゲンにより任意に置換された5〜10員のアリール又はヘテロアリールであるものであるか；
b)-C=YR4であって、ここで
Yは、O又はSであり；及び
R4は：
(C1-C10)アルキル；(C1-C10)アルコキシ；
(C0-C10)アルキル-(5〜10員のヘテロアリール又は複素環)であり、該ヘテロアリール又は複素環が、(C1-C6)アルキル又はオキソにより任意に置換されており；
1個以上のハロゲンにより任意に置換された、5〜10員のアリール；
1個以上のハロゲンによりそれ自身任意に置換された(C1-C6)アルコキシ；又は、1個以上のハロゲンによりそれ自身任意に置換された(C1-C6)アルキル；又は
(C1-C6)アルキル-CO-O-R5であり、ここでR5は、H若しくは(C1-C6)アルキルであるものであるか；又は
c)-C=ZNHR6であって、ここで
Zは、O又はSであり；及び
R6は：
(C1-C10)アルキル；(C1-C10)アルコキシ；
1個以上のハロゲン、シアノにより任意に置換された、5〜10員のアリール；
(C1-C6)アルキレンジオキソ；
1個以上のハロゲンによりそれ自身任意に置換された、(C1-C6)アルコキシ；又は
1個以上のハロゲンによりそれ自身任意に置換された、(C1-C6)アルキルであるものであり；並びに
R2は、H又は(C1-C6)アルキルである。)。
【０１１６】
一つの具体的実施態様において、本発明は、下記式の化合物、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、及びプロドラッグを包含している：
【化３１】
2014517915.tif 000033
(式中：
Xは、CH2又はC=Oであり；
R7は、-(CH2)mR9又は-CO(CH2)mR9であり、ここで、mは、0、1、2、又は3であり、且つR9は、1個以上のハロゲンにより任意に置換された、5〜10員のアリール又はヘテロアリールであり；並びに
R8は、H又は(C1-C6)アルキルである。)。
【０１１７】
一実施態様において、XはC=Oである。別の実施態様において、XはCH2である。
【０１１８】
一実施態様において、R7は、-(CH2)mR9である。別の実施態様において、R7は、-CO(CH2)mR9である。
【０１１９】
一実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1である。一実施態様において、mは0である。別の実施態様において、mは1である。他の実施態様において、mは、2又は3である。
【０１２０】
一実施態様において、R9は、5〜10員のアリールである。特定の具体的実施態様において、R9は、1個以上のハロゲンにより任意に置換された、フェニルである。一実施態様において、R9は、5〜10員のヘテロアリールである。特定の具体的実施態様において、R9は、フリル又はベンゾフリルである。
【０１２１】
一実施態様において、R8はHである。別の実施態様において、R8は、(C1-C6)アルキルである。特定の具体的実施態様において、R8はメチルである。
【０１２２】
前記実施態様の全ての組み合わせは、本発明により包含されている。
【０１２３】
別の実施態様において、本発明は、下記式の化合物、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、及びプロドラッグを包含している：
【化３２】
2014517915.tif 000034
(式中：
Xは、CH2又はC=Oであり；
Yは、O又はSであり；
R10は：
(C1-C10)アルキル；(C1-C10)アルコキシ；
(C0-C10)アルキル-(5〜10員のヘテロアリール若しくは複素環)であって、該ヘテロアリール若しくは複素環が、(C1-C6)アルキル若しくはオキソにより任意に置換されているもの；
ハロゲン；1個以上のハロゲンによりそれ自身任意に置換された(C1-C6)アルコキシ；若しくは、1個以上のハロゲンによりそれ自身任意に置換された(C1-C6)アルキル：の1個以上により任意に置換された、5〜10員のアリール；又は
(C1-C6)アルキル-CO-O-R12であって、ここでR12は、H若しくは(C1-C6)アルキルであるものであり；並びに
R11は、H又は(C1-C6)アルキルである。)。
【０１２４】
一実施態様において、XはCH2である。別の実施態様において、XはC=Oである。一実施態様において、YはOである。別の実施態様において、YはSである。
【０１２５】
一実施態様において、R10は、(C1-C10)アルキルである。特定の具体的実施態様において、R10は、(C5-C10)アルキルである。特定の具体的実施態様において、R10は、ペンチル又はヘキシルである。一実施態様において、R10は、(C1-C10)アルコキシである。特定の具体的実施態様において、R10は、(C5-C10)アルコキシである。特定の具体的実施態様において、R10は、ペンチルオキシ又はヘキシルオキシである。一実施態様において、R10は、5〜10員のヘテロアリールである。特定の具体的実施態様において、R10は、チオフェネイル(thiopheneyl)又はフリルである。一実施態様において、R10は、1個以上のハロゲンにより任意に置換された、5〜10員のアリールである。特定の具体的実施態様において、R10は、1個以上のハロゲンにより任意に置換された、フェニルである。一実施態様において、R10は、1個以上のハロゲンによりそれら自身任意に置換された(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシにより任意に置換された、5〜10員のアリールである。特定の具体的実施態様において、R10は、1個以上のハロゲンにより置換された(C1-C3)アルキル又は(C1-C3)アルコキシにより置換された、フェニルである。特定の具体的実施態様において、R10は、1、2、若しくは3個のハロゲンにより置換されたメチル又はメトキシにより置換された、フェニルである。一実施態様において、R10は、(C1-C6)アルキル-CO-O-R12であり、且つR12は、(C1-C6)アルキルである。一つの具体的実施態様において、R10は、ブチル-CO-O-tBuである。一実施態様において、R10は、(C1-C6)アルキル-CO-O-R12であり、且つR12はHである。一つの具体的実施態様において、R10はブチル-COOHである。
【０１２６】
一実施態様において、R11はHである。別の実施態様において、R11は、(C1-C6)アルキルである。特定の具体的実施態様において、R11はメチルである。
【０１２７】
前記実施態様の全ての組み合わせが、本発明に包含されている。
【０１２８】
別の実施態様において、本発明は、下記式の化合物、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、及びプロドラッグを包含している：
【化３３】
2014517915.tif 000035
(式中：
Xは、CH2又はC=Oであり；
Yは、O又はSであり；
R13は：
(C1-C10)アルキル；(C1-C10)アルコキシ；
ハロゲン；シアノ；(C1-C6)アルキレンジオキシ；それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシ；又は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(C1-C6)アルキル：の1個以上により任意に置換された、5〜10員のアリールであり；並びに
R14は、H又は(C1-C6)アルキルである。)。
【０１２９】
一実施態様において、XはCH2である。別の実施態様において、XはC=Oである。一実施態様において、YはOである。別の実施態様において、YはSである。一実施態様において、R13は(C1-C10)アルキルである。特定の具体的実施態様において、R13は(C1-C6)アルキルである。特定の具体的実施態様において、R13は、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルである。一実施態様において、R13は、(C1-C10)アルコキシである。一実施態様において、R13は、シアノにより任意に置換された5〜10員のアリールである。特定の具体的実施態様において、R13は、シアノにより任意に置換された、フェニルである。一実施態様において、R13は、(C1-C6)アルキレンジオキシにより任意に置換された、5〜10員のアリールである。特定の具体的実施態様において、R13は、メチレンジオキシにより任意に置換された、フェニルである。一実施態様において、R13は、1個以上のハロゲンにより任意に置換された、5〜10員のアリールである。特定の具体的実施態様において、R13は、1個以上のハロゲンにより任意に置換された、フェニルである。別の実施態様において、R13は、それら自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシにより任意に置換された、5〜10員のアリールである。特定の具体的実施態様において、R13は、それら自身1、2、又は3個のハロゲンにより任意に置換されたメチル又はメトキシにより任意に置換された、フェニルである。
【０１３０】
別の実施態様において、R14はHである。別の実施態様において、R14は(C1-C6)アルキルである。特定の具体的実施態様において、R14はメチルである。
【０１３１】
前記実施態様の全ての組み合わせが、本発明に包含されている。
【０１３２】
代表的化合物はまた、下記式を有し、且つそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び立体異性体である：
【化３４】
2014517915.tif 000036
(式中：
R1は、水素であり；
R2、R3、及びR4の各々は、独立して：水素；ハロ；-(CH2)nOH；1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシ；又は
-(CH2)nNHRaであって、ここで、Raは：
水素；
1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；
-(CH2)n-(6〜10員のアリール)；
-C(O)-(CH2)n-(6〜10員のアリール)又は-C(O)-(CH2)n-(6〜10員のヘテロアリール)であって、ここでアリール又はヘテロアリールが、ハロ；-SCF3；
(C1-C6)アルキルであって、該アルキルが、それ自身1個以上のハロにより任意に置換されているもの；若しくは、(C1-C6)アルコキシであって、該アルコキシが、それ自身1個以上のハロにより任意に置換されているもの：の1個以上により任意に置換されているもの；
-C(O)-(C1-C8)アルキルであって、ここでアルキルが1個以上のハロにより任意に置換されているもの；
-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-シクロアルキル)；
-C(O)-(CH2)n-NRbRcであって、ここでRb及びRcが、各々独立して：
水素；
1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；
1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシ；又は
ハロ；それ自身1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；若しくは、それ自身1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシ：の1個以上により任意に置換された、6〜10員のアリール：であるもの；
-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル；又は
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6〜10員のアリール)であるか；或いは
R1-R4の2つは一緒に、ハロ；1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；及び、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシ：の1個以上により任意に置換された、5員環又は6員環を形成することができ；
R5は、水素；-(CH2)nOH；フェニル；-O-(C1-C6)アルキル；又は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルであり；
R6は、水素；又は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルであり；並びに
nは、0、1、又は2である。)。
【０１３３】
更なる代表的化合物は、下記式を有し、且つそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び立体異性体である：
【化３５】
2014517915.tif 000037
(式中：
R7は、水素；ハロ；-(CH2)nOH；1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシ；又は
-(CH2)nNHRdであって、ここでRdは：
水素；
1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；
-(CH2)n-(6〜10員のアリール)；
-C(O)-(CH2)n-(6〜10員のアリール)若しくは-C(O)-(CH2)n-(6〜10員のヘテロアリール)であって、ここでアリール若しくはヘテロアリールが、ハロ；-SCF3；
それ自身1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；若しくは
それ自身1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシ：の1個以上により任意に置換されているもの；
-C(O)-(C1-C8)アルキルであって、ここでアルキルが、1個以上のハロにより任意に置換されたもの；
-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-シクロアルキル)；
-C(O)-(CH2)n-NReRfであって、ここでRe及びRfが、各々独立して：
水素；
1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；
1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシ；又は
ハロ；それ自身1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；若しくは、それ自身1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシ：の1個以上により任意に置換された、6〜10員のアリール：であるもの；
-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル；又は
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6〜10員のアリール)であり；
R8は、水素；-(CH2)nOH；フェニル；-O-(C1-C6)アルキル；又は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルであり；
R9は、水素；又は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルであり；並びに
nは、0、1、又は2である。)。
【０１３４】
また更なる代表的化合物は、下記式を有し、且つそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び立体異性体である：
【化３６】
2014517915.tif 000038
(式中：
R10は、水素；ハロ；-(CH2)nOH；1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；又は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシであり；
R11は、水素；-(CH2)nOH；フェニル；-O-(C1-C6)アルキル；又は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルであり；
R12は、水素；又は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルであり；並びに
nは、0、1、又は2である。)。
【０１３５】
一実施態様において、R10は水素である。別の実施態様において、R10はハロである。別の実施態様において、R10は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R10は、-(CH2)nOH又はヒドロキシルである。別の実施態様において、R10は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシである。
【０１３６】
一実施態様において、R11は水素である。別の実施態様において、R11は、-(CH2)nOH又はヒドロキシルである。別の実施態様において、R11はフェニルである。別の実施態様において、R11は、1個以上のハロにより任意に置換された-O-(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R11は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルである。
【０１３７】
一実施態様において、R12は水素である。別の実施態様において、R12は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルである。
【０１３８】
一実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1である。別の実施態様において、nは2である。本明細書に提供される化合物は、前述のR10、R11、R12及びnの組み合わせのいずれかを包含している。ひとつの具体的実施態様において、R10はハロである。別の実施態様において、R10はヒドロキシルである。別の実施態様において、R10はメチルである。別の具体的実施態様において、R11は水素である。別の実施態様において、R11はメチルである。別の具体的実施態様において、R12は水素である。別の実施態様において、R12はメチルである。
【０１３９】
別の実施態様において、下記式の化合物、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び立体異性体が、本明細書において提供される：
【化３７】
2014517915.tif 000039
(式中：
Rgは：
水素；
1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；
-(CH2)n-(6〜10員のアリール)；
-C(O)-(CH2)n-(6〜10員のアリール)若しくは-C(O)-(CH2)n-(6〜10員のヘテロアリール)であって、ここでアリール若しくはヘテロアリールが、ハロ；-SCF3；それ自身1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；若しくは、それ自身1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシ：の1個以上により任意に置換されたもの；
-C(O)-(C1-C8)アルキルであって、ここでアルキルが、1個以上のハロにより任意に置換されたもの；
-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-シクロアルキル)；
-C(O)-(CH2)n-NRhRiであって、ここでRh及びRiが各々独立して：
水素；
1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；
1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシ；若しくは
ハロ；それ自身1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；若しくは、それ自身1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシ：の1個以上により任意に置換された、6〜10員のアリール：であるもの；
-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル；又は
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6〜10員のアリール)であり；
R13は:水素；-(CH2)nOH；フェニル；-O-(C1-C6)アルキル；又は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルであり；
R14は:水素；又は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルであり；並びに
nは、0、1、又は2である。)。
【０１４０】
一実施態様において、Rgは水素である。別の実施態様において、Rgは、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、Rgは、-(CH2)n-(6〜10員のアリール)である。別の実施態様において、Rgは、-C(O)-(CH2)n-(6〜10員のアリール)又は-C(O)-(CH2)n-(6〜10員のヘテロアリール)であって、ここでアリール又はヘテロアリールは、先に説明したように任意に置換されている。別の実施態様において、Rgは、-C(O)-(C1-C8)アルキルであって、ここでアルキルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。別の実施態様において、Rgは、-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-シクロアルキル)である。別の実施態様において、Rgは、-C(O)-(CH2)n-NRhRiであって、ここでRh及びRiは先に説明したものである。別の実施態様において、Rgは、-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、Rgは、-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6〜10員のアリール)である。
【０１４１】
一実施態様において、R13は水素である。別の実施態様において、R13は、-(CH2)nOH又はヒドロキシルである。別の実施態様において、R13はフェニルである。別の実施態様において、R13は、1個以上のハロにより任意に置換された-O-(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R13は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルである。
【０１４２】
一実施態様において、R14は水素である。別の実施態様において、R14は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルである。
【０１４３】
一実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1である。別の実施態様において、nは2である。本明細書に提供される化合物は、先に説明したRg、R13、R14及びnの組み合わせのいずれかを包含している。ひとつの具体的実施態様において、Rgは水素であり、且つnは0又は1である。別の実施態様において、Rgは、-C(O)-(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、Rgは、メチル、ハロ、及び／又は(C1-C6)アルコキシの1個以上により任意に置換された、-C(O)-フェニルである。別の具体的実施態様において、R13はメチルである。別の実施態様において、R14は水素である。
【０１４４】
別の実施態様において、下記式の化合物、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び立体異性体が、本明細書において提供される：
【化３８】
2014517915.tif 000040
(式中：
R15は、水素；ハロ；-(CH2)nOH；1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシ；又は
-(CH2)nNHRjであって、ここでRjが：
水素；
1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；
-(CH2)n-(6〜10員のアリール)；
-C(O)-(CH2)n-(6〜10員のアリール)若しくは-C(O)-(CH2)n-(6〜10員のヘテロアリール)であって、ここでアリール若しくはヘテロアリールが、ハロ；-SCF3；それ自身1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；若しくは、それ自身1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシ：の1個以上により任意に置換されたもの；
-C(O)-(C1-C8)アルキルであって、ここでアルキルが、1個以上のハロにより任意に置換されたもの；
-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-シクロアルキル)；
-C(O)-(CH2)n-NRkRlであって、ここでRk及びRlが、各々独立して：
水素；
1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；
1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシ；若しくは
ハロ；それ自身1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；若しくは、それ自身1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシ：の1以上により任意に置換された、6〜10員のアリール：であるもの；
-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル；又は
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6〜10員のアリール)であり；
R16は、水素；-(CH2)nOH；フェニル；-O-(C1-C6)アルキル；若しくは、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルであり；
R17は、水素；若しくは、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルであり；並びに
nは、0、1、又は2である。)。
【０１４５】
一実施態様において、R15は水素である。別の実施態様において、R15はハロである。別の実施態様において、R15は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R15は、-(CH2)nOH又はヒドロキシルである。別の実施態様において、R15は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシである。一実施態様において、R15は-(CH2)nNHRjである。一実施態様において、R15が-(CH2)nNHRjである場合、Rjは水素である。別の実施態様において、Rjは、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、Rjは、-(CH2)n-(6〜10員のアリール)である。別の実施態様において、Rjは、-C(O)-(CH2)n-(6〜10員のアリール)又は-C(O)-(CH2)n-(6〜10員のヘテロアリール)であって、ここでアリール又はヘテロアリールが、先に説明された様に任意に置換されている。別の実施態様において、Rjは-C(O)-(C1-C8)アルキルであって、ここでアルキルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。別の実施態様において、Rjは、-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-シクロアルキル)である。別の実施態様において、Rjは、-C(O)-(CH2)n-NRkRlであって、ここでRk及びRlは先に説明されたものである。別の実施態様において、Rjは、-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、Rjは、-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6〜10員のアリール)である。
【０１４６】
一実施態様において、R16は水素である。別の実施態様において、R16は、-(CH2)nOH又はヒドロキシルである。別の実施態様において、R16は、フェニルである。別の実施態様において、R16は、1個以上のハロにより任意に置換された-O-(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R16は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルである。
【０１４７】
一実施態様において、R17は水素である。別の実施態様において、R17は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルである。
【０１４８】
一実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1である。別の実施態様において、nは2である。
【０１４９】
本明細書に提供される化合物は、先に説明したR15、R16、R17及びnの組み合わせのいずれかを包含している。ひとつの具体的実施態様において、R15はメチルである。別の実施態様において、R15はハロである。別の実施態様において、R15は-CF3である。別の実施態様において、R15は-(CH2)nNHRjである。ひとつの具体的実施態様において、R15が-(CH2)nNHRjである場合、Rjは水素であり、且つnは0又は1である。別の実施態様において、R15が-(CH2)nNHRjである場合、Rjは-C(O)-(O)-(C1-C6)アルキルである。ひとつの具体的実施態様において、R16は水素である。別の実施態様において、R16はメチルである。別の具体的実施態様において、R17は、水素又はメチルである。
【０１５０】
更なる代表的化合物は、下記式を有し、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び立体異性体である：
【化３９】
2014517915.tif 000041
(式中：
R18は：水素；ハロ；-(CH2)nOH；1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシ；又は
-(CH2)nNHRmであって、ここでRmは：
水素；
1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；
-(CH2)n-(6〜10員のアリール)；
-C(O)-(CH2)n-(6〜10員のアリール)若しくは-C(O)-(CH2)n-(6〜10員のヘテロアリール)であって、ここでアリール若しくはヘテロアリールが、ハロ；-SCF3；それ自身1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；若しくは、それ自身1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシ：の1個以上により任意に置換されたもの；
-C(O)-(C1-C8)アルキルであって、ここでアルキルが、1個以上のハロにより任意に置換されたもの；
-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-シクロアルキル)；
-C(O)-(CH2)n-NRnRoであって、ここでRn及びRoが、各々独立して：
水素；
1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；
1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシ；又は
ハロ；それ自身1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；若しくは、それ自身1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシ：の1個以上により任意に置換された6〜10員のアリール：であるもの；
-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル；又は
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6〜10員のアリール)であり；
R19は：水素；-(CH2)nOH；フェニル；-O-(C1-C6)アルキル；又は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルであり；
R20は：水素；又は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルであり；並びに
nは、0、1、又は2である。)。
【０１５１】
一実施態様において、R18は水素である。別の実施態様において、R18はハロである。別の実施態様において、R18は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R18は、-(CH2)nOH又はヒドロキシルである。別の実施態様において、R18は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシである。一実施態様において、R18は-(CH2)nNHRmである。一実施態様において、R28が-(CH2)nNHRsである場合、Rsは水素である。別の実施態様において、Rmは、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、Rmは、-(CH2)n-(6〜10員のアリール)である。別の実施態様において、Rmは、-C(O)-(CH2)n-(6〜10員のアリール)又は-C(O)-(CH2)n-(6〜10員のヘテロアリール)であって、ここでアリール又はヘテロアリールは、先に説明されたように任意に置換されている。別の実施態様において、Rsは、-C(O)-(C1-C8)アルキルであり、ここでアルキルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。別の実施態様において、Rmは、-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-シクロアルキル)である。別の実施態様において、Rmは、-C(O)-(CH2)n-NRnRoであり、ここでRn及びRoは、先に説明されたものである。別の実施態様において、Rmは、-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、Rmは、-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6〜10員のアリール)である。
【０１５２】
一実施態様において、R19は水素である。別の実施態様において、R19は、-(CH2)nOH又はヒドロキシルである。別の実施態様において、R19はフェニルである。別の実施態様において、R19は、1個以上のハロにより任意に置換された-O-(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R19は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルである。一実施態様において、R20は水素である。別の実施態様において、R20は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルである。一実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1である。別の実施態様において、nは2である。本明細書に提供される化合物は、先に説明されたR18、R19、R20及びnの組み合わせのいずれかを包含している。ひとつの具体的実施態様において、R18はメチルである。別の実施態様において、R18はハロである。別の実施態様において、R18はヒドロキシルである。別の実施態様において、R18は-CF3である。ひとつの具体的実施態様において、R19は水素である。別の実施態様において、R19はメチルである。別の具体的実施態様において、R20は水素である。
【０１５３】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下記式の化合物、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び立体異性体である：
【化４０】
2014517915.tif 000042
(式中：
R21は水素であり；
R22、R23、及びR24は、各々独立して、ハロ；-(CH2)nOH；1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシであるか；又は
R21-R24の2つは一緒に、ハロ；1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；及び、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシ：の1個以上により任意に置換された5員〜6員の環を形成し；
R25は：水素；-(CH2)nOH；フェニル；-O-(C1-C6)アルキル；又は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルであり；
R26は：水素；又は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルであり；並びに
nは、0、1、又は2である。)。
【０１５４】
一実施態様において、R22-R24の2つは、ハロである。別の実施態様において、R22-R24の2つは、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R22-R24の2つは、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシである。別の実施態様において、R22-R24の1つは、ハロであり、且つR22-R24の別の1つは、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R22-R24の1つは、ハロであり、且つR22-R24の別の1つは、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシである。別の実施態様において、R22-R24の1つは、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシであり、且つR22-R24の別の1つは、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R22-R24の2つは一緒に、5員〜6員の環を形成する。ひとつの具体的実施態様において、R22とR23は一緒に、5員〜6員の環を形成する。ひとつの具体的実施態様において、R22とR23は一緒に、フェニル環を形成する。別の実施態様において、R22とR23により形成された環は、ハロ；1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；及び、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルコキシ：の1個以上により任意に置換されている。
【０１５５】
一実施態様において、R25は水素である。別の実施態様において、R25は、-(CH2)nOH又はヒドロキシルである。別の実施態様において、R25はフェニルである。別の実施態様において、R25は、1個以上のハロにより任意に置換された-O-(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R25は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルである。
【０１５６】
一実施態様において、R26は水素である。別の実施態様において、R26は、1個以上のハロにより任意に置換された(C1-C6)アルキルである。一実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1である。別の実施態様において、nは2である。本明細書に提供された化合物は、先に説明されたR21、R22、R23、R24、R25、R26、及びnの組み合わせのいずれかを包含している。
【０１５７】
使用のために本明細書に提供される化合物はまた、下記式を有するか、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物、又は立体異性体である：
【化４１】
2014517915.tif 000043
(式中、Yは、C=O又はCH2であり、並びにR1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル又はヘテロシクリルカルボニルであり；ここで、R1は、1個以上の置換基、特定の実施態様においては1、2、3若しくは4個の置換基、アルコキシ、ハロ、アルキル、カルボキシ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミン、ニトリル、ハロアルキル、ヒドロキシ、及びアルキルスルホニルから選択された1、2、3若しくは4個の基により任意に置換されている。)。
【０１５８】
一実施態様において、YはC=Oである。別の実施態様において、YはCH2である。
【０１５９】
特定の実施態様において、R1は、アルコキシ、ハロ、アルキル及びアルキルスルホニルから選択された1個以上の基、一実施態様においては1、2若しくは3個の基により任意に置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。一実施態様において、R1は、アリール、アラルキル又はヘテロアリールアルキルである。特定の実施態様において、基R1中のアリール環又はヘテロアリール環は、5員又は6員の単環系である。特定の実施態様において、基R1中のヘテロアリール環は、O、N及びSから選択された1〜3個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の単環系である。特定の実施態様において、基R1中のアリール環又はヘテロアリール環は、二環系である。特定の実施態様において、該ヘテロアリール環は、O、N及びSから選択された1〜3個のヘテロ原子を含み、且つ環内のヘテロ原子を介してアルキル基に結合している。特定の実施態様において、該ヘテロアリール環は、環内の炭素原子を介してアルキル基に結合している。一実施態様において、R1は、アルコキシ、ハロ、アルキル及びアルキルスルホニルから選択された1以上の基、一実施態様においては1、2若しくは3個の基により任意に置換された、フェニル、ベンジル、ナフチルメチル、キノリルメチル、ベンゾフリルメチル、ベンゾチエニルメチル、フリルメチル又はチエニルメチルである。一実施態様において、R1は、メトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル及びメチルスルホニルから選択された1又は2個の置換基により任意に置換されている。他の実施態様において、R1は、2-メトキシフェニル、ベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、3,4-ジクロロベンジル、3,5-ジクロロベンジル、3-フルオロベンジル、3-ブロモベンジル、3-メチルベンジル、4-メチルスルホニルベンジル、3-メトキシベンジル、ナフチルメチル、3-キノリルメチル、2-キノリルメチル、2-ベンゾフリルメチル、2-ベンゾチエニルメチル、3-クロロチエン-2-イルメチル、4-フルオロベンゾチエン-2-イルメチル、2-フリルメチル、5-クロロチエン-2-イルメチル又は1-ナフト-2-イルエチルである。
【０１６０】
特定の実施態様において、本化合物は、下記式を有する：
【化４２】
2014517915.tif 000044
(式中、Yは、C=O又はCH2であり、並びにR5は、アルキル、ハロ、アルコキシ、カルボキシ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミン、ニトリル、ハロアルキル、ヒドロキシ、及びアルキルスルホニルから選択された1、2又は3個の基により任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり；n1は、0〜5であり、且つ他の変量は、本明細書において別所記載のものである。)。
【０１６１】
一実施態様において、YはC=Oである。別の実施態様において、YはCH2である。一実施態様において、n1は、0又は1である。特定の実施態様において、R5は、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びメチルスルホニルから選択された1又は2個の基により任意に置換された、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル及びキノリルから選択される。他の実施態様において、R5は、フェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3-フルオロフェニル、3-ブロモフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、3-メトキシフェニル、ナフチル、3-キノリル、2-キノリル、2-ベンゾフリル、2-ベンゾチエニル、3-クロロチエン-2-イル、4-フルオロベンゾチエン-2-イル、2-フリル、5-クロロチエン-2-イル又は1-ナフト-2-イルである。
【０１６２】
別の実施態様において、本化合物は、下記式を有する：
【化４３】
2014517915.tif 000045
(式中、変量は、本明細書において別所記載のものである。)。
【０１６３】
一実施態様において、YはC=Oである。別の実施態様において、YはCH2である。一実施態様において、R5は、下記である：
【化４４】
2014517915.tif 000046
。
【０１６４】
更に、本明細書に使用するように、化学名3-(2,5-ジメチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)ピペリジン-2,6-ジオンと称される化合物は、下記化学構造に対応している：
【化４５】
2014517915.tif 000047
。
【０１６５】
特定の実施態様において、化学名3-(2,5-ジメチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)ピペリジン-2,6-ジオンは、該分子が1以上の塩基中心でプロトン化されるように塩形成を受ける、その遊離塩基型又はそのイオン化型を称するよう使用される。
【０１６６】
具体的実施態様において、本明細書において使用するための化合物は、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンであり、これは抗増殖活性に加え、強力なサイトカインモジュレーター活性及び抗血管新生活性を含む、複数の活性を伴う化合物の新規クラスの多面的経路修飾因子(Pleiotropic Pathway Modifier)(PPM)である。この化合物は、下記構造を有する：
【化４６】
2014517915.tif 000048
。
【０１６７】
その分子式は、C14H14N4O3であり、並びに分子量は、286.29である。この化合物は、1個のキラル中心を含む分子の50/50ラセミ混合物である。この化合物は、IMiD(登録商標)化合物とは、フタルイミド/イソインドリノン部分を含まない点が構造的に異なるが、IMiD(登録商標)化合物において認められるピペリジン-2,6-ジオンは依然保持している。
【０１６８】
記載されている化合物は全て、市販で購入することができるか、又は本明細書に開示されている特許若しくは特許公報に記載の方法に従って調製することができるかのいずれかである。さらに、光学的に純粋な化合物を、既知の分割剤又はキラルカラム及び他の標準的な合成有機化学技術を用いて、不斉合成するか又は分割することができる。免疫調節化合物、それらの調製、及び使用に関する追加情報は、米国特許出願公開第US20060188475号、第US20060205787号、及び第US20070049618号に認めることができ、それらの各々はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【０１６９】
本化合物は、分子量約1,000g/mol未満を有する小型有機分子であることができ、且つタンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖又は他の高分子ではない。
【０１７０】
一つの具体的実施態様において、本免疫調節化合物は、下記構造を有するポマリドミド又はActimid(登録商標)としても公知の、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドール-1,3-ジオン、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である：
【化４７】
2014517915.tif 000049
。
【０１７１】
別の実施態様において、本免疫調節化合物は、デキサメタゾンなどの第二の活性物質と組み合わせて投与される。
【０１７２】
図示された構造とその構造に与えられている名称に矛盾がある場合、図示された構造により重きが置かれるということに留意すべきである。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、該構造又は該構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。
【０１７３】
(4.5.  免疫調節化合物の投与方法)
免疫調節化合物の任意の投与経路を使用することができる。例えば、免疫調節化合物は、経口、非経口、静脈内、経真皮、筋肉内、経直腸、舌下、経粘膜、経鼻、又は他の手段により、投与することができる。加えて、免疫調節化合物は、医薬組成物及び／又は単位剤形の形状で投与することができる。好適な剤形は、カプセル剤、錠剤(即時溶解錠及び遅延放出錠を含む)、散剤、シロップ剤、経口懸濁剤及び非経口的投与のための液剤を含むが、これらに限定されるものではない。免疫調節化合物の好適な投与方法、更には好適な剤形及び医薬組成物は、米国特許出願公開第US20060188475号、第US20060205787号、及び第US20070049618号に認めることができ、これらの各々はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【０１７４】
本薬剤の具体的量は、使用される具体的薬剤、治療又は管理される疾患又は障害の種類、並びに本明細書において提供される免疫調節化合物の量及び患者に同時に投与されるいずれか任意の追加の薬剤の量により左右されるであろう。典型的剤形は、免疫調節化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグを、約0.001〜約150mgの量で含有する。特に剤形は、免疫調節化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグを、約0.001、0.01、0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150又は200mgの量で含有する。特別な実施態様において、剤形は、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオンを、約0.1、0.2、0.5、1.0、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、又は10mgの量で含有する。
【０１７５】
本明細書に提供される医薬組成物はまた、1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含有することができる。例えば、Roweらの文献「医薬賦形剤のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)」、第4版、(2003)を参照し、その全体は引用により本明細書中に組み込まれている。
【０１７６】
一部の実施態様において、免疫調節化合物は、タンパク質バイオマーカーレベルの試験の前、約3ヶ月、30日、20日、15日、12日、10日、7日、5日、3日、1日、12時間、又は5時間に、対象へ投与される。他の実施態様において、免疫調節化合物は、タンパク質バイオマーカーレベルの試験の前、約3ヶ月〜約30日、30日〜約5時間、約20日〜約5時間、約15日〜約12時間、約12日〜約5時間、約10日〜約12時間、約7日〜約12時間、約5日〜約12時間、約5日〜約1日、約3日〜約12時間、又は約3日〜約1日投与される。
【０１７７】
一部の実施態様において、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオンのラセミ混合物、光学的に純粋な(R)-異性体、又は光学的に純粋な(S)-異性体の投与時の、タンパク質バイオマーカー-ベースのモニタリングが、本明細書において提供される。一つの具体的実施態様において、ラセミ体4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオンは、0.5〜4mg/日の量で投与される。4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオンの(S)-異性体は、ラセミ混合物よりも、より高い効能を有することが報告されているので、(S)-異性体が使用される場合、より低い投与量が採用され得る。例えば、(S)-4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオンは、0.01、0.1、1、2.5、5、又は10mg/日の量で投与することができる。4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオンの(R)-異性体は、ラセミ混合物と同等の量で投与することができる。
【０１７８】
具体的実施態様において、剤形は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを、約5、10、15又は25mgの量で含有する。3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンのラセミ混合物、(S)-異性体、及び(R)-異性体の使用も、本明細書において提供される。典型的には、ラセミ体3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンは、1、5、10、15、25、又は50mg/日の量で投与することができる。光学異性体も、ラセミ混合物と同等の量で投与することができる。投与量は、治療、予防又は管理される疾患又は障害の種類、並びに免疫調節化合物と患者へ同時に投与されるいずれか任意の追加薬剤の量に応じて調節することができ、これらは全て当該技術分野の範囲内である。
【０１７９】
特定の実施態様において、ポマリドミドは、0.1〜約10mg/日の量で投与される。特定の実施態様において、ポマリドミドは、約0.5mg〜約4mg/日の量で投与される。特定の実施態様において、本化合物は、約2mg/日の量で投与される。特定の実施態様において、該化合物は、周期的に投与される。特定の実施態様において、該サイクルは、4週間を含む。他の実施態様において、該サイクルは、該化合物の21日間の投与、それに続く7日間の休薬を含む。特定の実施態様において、該化合物は、約0.5mg〜約4mg/日の量で21日間投与され、それに7日間の休薬が続く、28日サイクルで投与される。
【０１８０】
本明細書に記載のように、免疫調節化合物は、第二の活性物質の治療的有効量と組み合わせて投与することができる。特定の実施態様において、該第二の活性物質は、デキサメタゾンである。特定の実施態様において、第二の活性物質としてのデキサメタゾンは、約40mgの量で1〜4日目、9〜12日目、及び17〜20日目に1日1回28日間毎に、投与される。特定の実施態様において、第二の活性物質としてのデキサメタゾンは、約40mgの量で1、8、15及び22日目に1日1回、28日間毎に、投与される。
【０１８１】
特定の実施態様において、ポマリドミドは、約0.5mg〜約2mg/日の量で、1日〜28日目まで、28日間毎に経口投与され、且つデキサメタゾンは、約40mgの量で、1、8、15及び22日目に1日1回、28日間毎に投与される。特定の実施態様において、本化合物は、経口投与され、これはカプセル剤又は錠剤の形状であってよい。
【実施例】
【０１８２】
(5.  実施例)
下記実施例は、別に詳細に記載されている場合を除き、当業者に周知且つ慣習的である標準的な技術を用いて実施される。本実施例は、単に例示的であることを意図する。
【０１８３】
(5.1  方法)
ポマリドミドの開発の決定及び登録を支援するために、モデリングフレームワークを、本明細書に記載のように開発し、これはデキサメタゾンと組み合わせたポマリドミドによる治療後の、難治性多発性骨髄腫患者の臨床エンドポイントの用量−反応シミュレーションを可能にする。腫瘍組織量のマーカーである血清Mタンパク濃度の変化を、薬効のバイオマーカーとして採用した。血清Mタンパクレベルの変化を、固形癌に類似したアプローチにおける関心対象の臨床エンドポイント(例えば、生存又はPFS)の予測因子として使用した(Claretらの文献、J. Clin. Oncol. (2009), 27: 4103-8；Wangらの文献、Clin. Pharmacol. Ther. (2009), 86: 167-74参照)。
【０１８４】
従って、血清Mタンパク測定値(腫瘍サイズのマーカーとして採用)の時間経過に関する縦断的(longitudinal)腫瘍成長阻害モデルを、デキサメタゾンとポマリドミドによる療法のために開発した。これらのモデルは、腫瘍成長、曝露(投与量)が駆動した薬効及び耐性の出現を説明している。これらのモデルは、サイクル2終了時(8週目)のMタンパクのベースラインからの変化をシミュレートするのに適格である。
【０１８５】
(5.1.1  治験及びデータ源)
(レナリドミド試験)
Mタンパク測定値は、レナリドミド＋デキサメタゾン、対、デキサメタゾン単剤の2つの過去の第III相臨床試験に含まれた704名の患者から得たデキサメタゾンデータから誘導した(Dimopoulosらの文献、New Engl. J. Med. (2007), 357: 2123-32；Weberらの文献、New Eng. J. Med. (2007), 357: 2133-42)。これら2つの第III相試験において無作為化された704名の患者(各々、353名及び351名)からのデータ、並びに再発難治性多発性骨髄腫の対象の追加のレナリドミド単剤療法の多施設シングルアームオープンラベル第II相試験(Richardsonらの文献、Blood (2005) 106: 449a, Abstract #1565)に含まれた222名の患者からのデータは、SASトランスポートフォーマットで配送し、SPLUS 8.1(Insightful社)を用いて読み取り且つ操作し、並びにNONMEM-読み取り可能なASCIIファイルに出力した。
【０１８６】
(ポマリドミド試験)
再発難治性多発性骨髄腫患者におけるポマリドミドによるデータから入力した(enterd)Mタンパク測定値は、1つの完了した試験及び2つの現在進行中の試験からなる。45名の患者の第Ib相用量漸増試験において、ポマリドミドの最大耐量(MTD)は、毎日投与される2mg、又は隔日スケジュールで投与される5mgであった。これらの対象は、用量規定毒性(DLT)を基に、隔日投薬の方が、毎日投薬よりもより良い忍容性があったが、有害事象(AE)プロファイルは、両方の投薬レジメンで類似していた。
【０１８７】
2つの臨床試験が、同じ患者集団で現在進行中である：第I/II相、多施設無作為化オープンラベル用量漸増試験は、進行中の再発難治性多発性骨髄腫の患者(最大212名)におけるポマリドミド単剤及び経口デキサメタゾンとの併用の安全性及び有効性を評価する。この試験は、第I相単剤用量設定セグメント及び無作為化セグメント(ポマリドミド＋デキサメタゾン、対、ポマリドミド単剤)からなり、ここでポマリドミドは、各28日サイクルの1〜21日目に1日1回投与される(周期的レジメンスケジュール)。この第I相セグメントは、ポマリドミド単剤の用量は、この周期的スケジュールを用い最大毎日5mgまで増量することができるかどうかを調べる。第II相セグメントは、主要エンドポイントとして無増悪生存期間(PFS)を有し、且つ中間解析を、事象の50％で計画している。経口デキサメタゾン40mgは、各28日治療サイクルの1、8、15、及び22日目に投与する。
【０１８８】
試験データ(SASファイル)は、2010年3月3日(患者76名)及び2010年11月17日(患者217名)に配送された2つの異なるデータセットにおいて、SPLUS 8.0 (Insightful社)を用い読み取り且つ操作し、NONMEM-読み取り可能なASCIIファイルに出力した。
【０１８９】
(5.1.2  腫瘍成長阻害モデル)
半機械的曝露(semi-mechanistic exposure)が駆動した腫瘍成長阻害(TGI)モデルを用い、血清Mタンパクデータ(腫瘍サイズのマーカーとして採用)を、時間と薬物投与量レベルの関数としてモデリングした。TGIモデルは、下記微分方程式システムにより説明される：
【数１】
2014517915.tif 000050
(式中、y(t)は、t時点であり、y0値はベースライン時であり(g/L)、
KLは、Mタンパクレベル増加の速度(腫瘍成長の速度)であり(週間-1)、
KDは、薬物が誘発したMタンパク減少の速度であり(薬物の効能、mg-1.週間-1)、
KDは、速度定数λで、時間と共に減少し(時点0のKD,0の最大効果から)(週間-1)、
D(t)は、作用部位での薬物量であり(mg)("KPDモデル")(Jacqimらの文献、J. Pharmacokinet. Pharmacodyn. (2007), 31: 57-85参照)、
KPは、仮想生体相(biophase)コンパートメントからの消失速度定数である(週間-1)。)。
【０１９０】
パラメータの患者間変動は、下記のように指数ランダム効果(exponential random effect)を用いモデリングした：
【数２】
2014517915.tif 000051
(式中、θiは、j番目の個体の個別のパラメータであり、
θは、該パラメータの代表値(集団平均値)であり、
ηiは、ゼロ平均及び分散ω2を伴う、i番目の個体を説明する正規分布された患者間ランダム効果を示す。)。
【０１９１】
これらのランダム効果間の共分散は、考慮しなかった(対角共分散行列)。
【０１９２】
残差変動性は、比例誤差と付加誤差の組み合わせ、並びにゼロ平均及び分散ベクトルσ2(σ12及びσ12を含む)で正規分布した残差ランダム効果(時点jで患者iについてのε1ij及びε2ij)を用いて、モデリングした。
【数３】
2014517915.tif 000052
(式中、yobs,iは、患者Iについて観察されたMタンパクレベルであり、及びtjは観察時間である。)。
【０１９３】
モデルパラメータは、交互作用を伴うNONMEM VI レベル1.0 FOCE法を用い、非線形混合効果モデルにおける最大尤度により概算した(Bealらの文献、「NONMEM使用説明書(NONMEM user's guide)」、(1992)、サンフランシスコ：カリフォルニア大学サンフランシスコ校NONMEMプロジェクトグループ)。
【０１９４】
枝分かれモデルは、フルモデル(すなわち、所与のパラメータに関する検定効果(study effect)を伴うモデル)の目的関数(-2対数尤度(-2LL))を、縮約モデル(すなわち、検定効果を伴わないモデル)のそれと比較する尤度比検定を用いて比較した。これら2つのモデルの対数尤度の差異(δ)は、自由度qで漸近的に分布したχ2であり、ここでqはフルモデルと縮約モデルのパラメータ数間の差異であった。
【０１９５】
データに対する異なるモデルの適合度は、下記評価基準を用いて評価した：目的関数の変化、異なる診断プロットの目視検査、パラメータ推定値の精度。モデルの適切さ、適合性の欠落の可能性、又は仮定違反(violation of assumptions)を評価するために試験した診断プロットは下記である：一本線(line of unity)による、観察された値(DV)、対、集団予測値(PREDICTED)又は個体予測値(I.PREDICTED)。
【０１９６】
TGIモデルは、事後予測チェック(PPC)を用いる、内的シミュレーション-ベースの評価に供した。PPCは、モデルパラメータ不確定性(異なる反復に関して)、個体間変動(反復内)及び残差誤差にわたる多くの(仮説的)治験反復(n＝500)の関心対象の統計(8週目でのMタンパクの分数変化率(fractional change)の中央値及び四分位数)をシミュレートするモデル及び試験デザインを使用する。観察された治験統計量が、シミュレーションされた統計量の予測分布内に収まる場合、このモデルは適格である。
【０１９７】
(5.1.3  生存モデル)
(探索的データ解析)
全生存及びPFSデータを、S-plusバージョン8.0において、各々、survfit()関数及びcoxph()関数を使用する、Kaplan-Meier解析及びCox回帰解析を用い、探索した。数多くのベースライン特徴を、最初の治療後来院(8週目)時の血清Mタンパクのベースラインからの変化(薬効の測定)の個々の予測と一緒に、Coxモデルにおいて一つずつ評価した。
【０１９８】
血清Mタンパクのベースラインからの変化の個々の予測は、縦断的非小細胞肺癌腫瘍サイズのデータを解析するためにFDAの科学者により提唱されたモデル(Wangらの文献、Clin. Pharmacol. Ther. (2009), 86: 167-74)に類似した経験的モデルを使用し得た。
【０１９９】
(パラメトリック生存モデル)
パラメトリック生存モデルは、全生存及びPFSについて開発された。このモデルは、生存期間分布を共変量の関数として説明する。観察された生存期間を最も良く説明した確率密度関数を、代替モデルの対数尤度の差異を用い、正規分布、対数正規分布、ワイブル分布、ロジスティック分布、対数ロジスティック分布、指数分布及び極値分布の中で選択した。
【０２００】
モデルパラメータ推定は、S-plusバージョン8.0においてCensorReg関数を用いて行った。この生存モデルは、臨床エンドポイント(生存期間又はPFS期間)に対する、バイオマーカー反応(すなわち、Mタンパクの変化)及び予後因子(例えば、治療前の、ベースラインMタンパクレベル及びアルブミンレベル)に関係する薬物-非依存モデルとして考えることができることは、注目すべきである。
【０２０１】
単変量Coxモデルにおいて共変量の有意性を試験し、且つ一つずつ取り除いた。p＜0.01の共変量を、次工程の評価のために残した。
【０２０２】
生存モデルを、内的評価及び外的評価の両方に供し：内的評価はPPCを使用し；プールされたデータセット(MM-009及びMM-010)と同数の患者についての生存期間を、1000回シミュレートした。生存モデル及びPFSモデルに関するパラメータ値を、推定された平均値及び分散-共分散行列(パラメータ推定値中の不確定性)からサンプリングした。シミュレートされた生存及びPFSの分布を、比較観察した。観察された分布が95％予測区間(prediction interval)内に収まる場合、このモデルは適格である。外的評価は、以下に説明するように独立した試験の多重反復のシミュレーション(5.1参照)と一致し、観察のためにシミュレートされた分布を比較した。
【０２０３】
(シミュレーション)
最終腫瘍サイズ、生存モデル及びPFSモデルを使用し、下記のように、ポマリドミド試験の転帰の多重反復をシミュレートした：
・血清Mタンパク及び被験患者の特徴のサイクル2終了時での、予測された相対変化を使用し、患者のPFS及び生存を予測した。
・試験シミュレーションは、反復レベルでPFSモデル及び生存モデルのパラメータ不確定性を含み、非常に多い回数反復した(10000回反復)。
・PFS及び生存をシミュレートされた予想された患者は、反復レベルでKaplan Meier解析に供した。
・予想された(及び95％CI)PFS及び生存のKM曲線は、反復にわたりコンピュータ処理した。
【０２０４】
(5.2  デキサメタゾンの腫瘍成長阻害モデル)
(5.2.1  探索的データ解析)
全体として、2422件の観察を、MM-009及びMM-010試験のデキサメタゾン(プラセボ)アームに組み入れた351名中346名の患者(1患者当たり7つの測定値)について入手した。この解析において評価可能であるためには、患者は、少なくとも1回のMタンパク測定値、及び該データセット中に利用可能な投薬の記録を有することが必要であった。加えて患者は、初回投薬前の少なくとも1回のMタンパク測定値を有することが必要とされた。Mタンパクの縦断的プロファイルは、図1に図示している(実線は、該データの滑らかさであることに注意)。
【０２０５】
(5.2.2  TGIモデル開発)
データは、KP、仮想生体相からの消失速度定数の推定を支援しなかった。該データをもたらす最適なものを決定するために、KP値の妥当な範囲についての反復試行に関与している対数尤度プロファイルを作成した：値20を選択した。パラメータ推定値は、表Iに示している。
【表１】
2014517915.tif 000053
【０２０６】
全ての構造パラメータは、10％よりも低い相対SEで良好に推定された。残差変動は小さい(付加部分について1.90g/L、及び比例部分について10％)。腫瘍成長倍加時間(Mタンパクベース)は、典型的患者について26週間であり、大きい患者間変動を伴う。このモデルは、個々の患者の試料に関して、図2に図示されたデータの満足できる適合性を提供する。
【０２０７】
図3に示された事後予測チェックは、6週目のMタンパクの分数変化率のシミュレーションにおける、該モデルの許容し得る性能を示した(この統計量は、500回反復にわたる8週目のMタンパクの分数変化率の中央値及び四分位数であることに注意、垂直線が認められた)。これは、中央値だけではなく、四分位数も(Q25％及びQ75％)も明らかにすることができた。このモデルは、サイクル2の終了時(8週目)にMタンパクレベルの相対変化をシミュレートするのに、適格である。
【０２０８】
(5.3  ポマリドミドの腫瘍成長阻害モデル)
(5.3.1  探索的データ解析)
基礎となる試験においてこれらの対象の一部はポマリドミドに加えデキサメタゾンを受け取ったので(ポマリドミド単剤を受け取る患者又は第II相併用アームの患者のいずれかにおける進行後)、データは、デキサメタゾン治療開始後に検定した。
【０２０９】
全体として、130件の観察が、37名の患者について利用可能であった(1患者当たり3.5の測定値)：該データセット中の76名の患者のうち、28名は、該試験の第I相部分へ組み入れ、且つ9名は、第II相部分に組み入れた。この解析を評価可能にするために、患者は、データセットにおいて、少なくとも1回のMタンパク測定値、投薬記録を有すること、並びにポマリドミド単剤を受け取ることが必要とされた。Mタンパクの縦断的プロファイルは、図4に図示している(実線は、データの滑らかさであることに注意)。
【０２１０】
(5.3.2  TGIモデル開発)
データは、KP、仮想生体相からの消失速度定数の推定を支援しなかった。該データをもたらす最適なものを決定するために、KP値の妥当な範囲についての反復試行に関与している対数尤度プロファイルを作成した：値10を選択した。パラメータ推定値は、表IIに示している。
【表２】
2014517915.tif 000054
【０２１１】
全ての構造パラメータは、10％よりも低い相対SEで良好に推定された。残差変動は小さい(付加部分について0.28g/dL)。腫瘍成長倍加時間(Mタンパクベース)は、典型的患者について19週間であり、大きい患者間変動を伴う。このモデルは、個々の患者に関して、図5に図示されたデータの満足できる適合性を提供する。
【０２１２】
図6に示された事後予測チェックは、8週目のMタンパクの分数変化率のシミュレーションにおける、該モデルの許容し得る性能を示した(わずかに7名の患者が8週目のMタンパク測定値を有したので、実際には7〜12週目)。同じくこの統計量は、500回反復にわたる8週目のMタンパクの分数変化率の中央値及び四分位数であることに注意し、垂直線が認められた。わずかに7名の患者が、8週目にMタンパク値を有した。代わりに4〜12週間を考慮すると、患者数は27名まで増加した。これは、中央値だけではなく、四分位数も(Q25％及びQ75％)についても明らかにすることができた。このモデルは、サイクル2終了時(8週目)にMタンパクレベルの相対変化をシミュレートするのに、適格である。
【０２１３】
デキサメタゾンについて(5.2)及びポマリドミドについて(5.3)の腫瘍成長阻害モデルは、腫瘍サイズのマーカーとして採用した血清Mタンパクに対する効果に、比較薬剤強度(drug dose intensity)を結びつけている。これらのモデルは、ポマリドミド単剤又はデキサメタゾンとの併用における投与量及びスケジュールの決定を支援し、且つ臨床評価のための周期レジメンを使用し(28日中21日)及び低投与量デキサメタゾンとの併用において、1日1回投与量4mgを選択する。
【０２１４】
(5.4  生存モデル)
(5.4.1  探索的データ解析)
2つの第III相試験に含まれた704名の患者の中で、679名(96.5％)が生存モデリングについて評価可能であった。評価可能であるためには、患者は、2サイクル終了時(8週目)のMタンパクのベースラインからの変化を予測するために、経験的Mタンパクモデルを用いて解析されるべき、少なくとも2回のMタンパク測定値を有する必要があった。これらの患者の中で、わずかに187名(27.5％)が、観察期間中に死亡し、ベースラインMタンパクの四分位数により(示さず)及び8週目のベースラインからのMタンパク変化の四分位数により(図7)、2治療間で明確な生存差を伴った(示さず)。
【０２１５】
探索的Cox回帰解析は、Mタンパクレベルのベースライン時及びベースラインからの変化を含む、多くの共変量は、生存に有意に影響を及ぼした(表III)ことを示した。
【表３】
2014517915.tif 000055
【０２１６】
(5.4.2  パラメトリック生存モデル)
対数正規分布は、最良尤度を有し(表IV)、且つ更なる解析のために選択した。
【表４】
2014517915.tif 000056
【０２１７】
Coxモデルにおける共変量有意性の段階的欠落の後、最終モデルは、下記を含んだ：
・予測された8週目のベースラインからのMタンパク変化
・ECOG癌状態(PS)
・ベースラインアルブミンレベル
・ベースラインクレアチニンレベル
・ベースラインヘモグロビンレベル。
【０２１８】
最終モデルに関するパラメータ推定値を、表Vに示した。
【表５】
2014517915.tif 000057
【０２１９】
このモデルにおいて、EGOG＞1、減少したベースラインアルブミン及びヘモグロビン、増加したベースラインクレアチニン、及び増加したベースラインからのMタンパクの変化(腫瘍進行)を伴う患者において、生存は減少した。興味深いことに、単変量Cox解析において強力に有意であった治療効果は、最早最終モデルにおいてはそうではなく、このことはベースラインからのMタンパクの変化は、治療の差異を完全に捕捉したことを示している。事後予測チェックは、このモデルは、プールされたデータ(示さず)において、及び治療差異のシミュレーションにおいて(図8)、生存をシミュレートする性能が良いことを示した。
【０２２０】
(5.5  無増悪生存期間)
(5.5.1  探索的データ解析)
PFS解析を、生存解析と同じ患者集団で行った(679名の患者)。これらの患者の中で、416名(61.2％)は、観察時に、ベースライン時Mタンパクの四分位数により(示さず)及び8週目のベースラインからのMタンパク変化の四分位数により(図9)、2治療間で大きいPFS差異を伴う事象を有した(示さず)。
【０２２１】
探索的Cox回帰解析は、Mタンパクレベルのベースライン時及びベースラインからの変化を含む、数多くの共変量は、生存に有意に影響を及ぼした(表VI)ことを示した。
【表６】
2014517915.tif 000058
【０２２２】
(5.5.2  PFSに関するパラメトリック生存モデル)
対数正規分布は、最良尤度を有し(表VII)、且つ更なる解析のために選択した。
【表７】
2014517915.tif 000059
【０２２３】
Coxモデルにおける共変量有意性の段階的欠落の後、最終モデルは、下記を含んだ：
・予測された8週目のベースラインからのMタンパク変化
・ベースラインヘモグロビンレベル
・治療。
【０２２４】
このモデルにおいて、治療効果は、依然有意であり、このことはベースラインからのMタンパクの変化は、生存モデルにおいて認められたものとは対照的に、PFS治療差異を完全に捕捉しなかったことを示している。治療とMタンパクの変化の間に有意な交互作用は存在しなかった。事後予測チェックは、このモデルは、PFS治療の差異のシミュレーションにおいては性能は許容し得るが、治療効果を省略した場合、治療差異は、下方に推定されることを示した。2つの治療のための個別のモデルを、最終的に開発した。同じ共変量が、該モデルにおいて有意であり、且つこの最終モデルのパラメータ推定値は表VIIIに示した。
【表８】
2014517915.tif 000060
【０２２５】
これらのモデルにおいて、PFSは、減少したベースラインヘモグロビン及び増加したベースラインからのMタンパク変化(腫瘍進行)を伴う患者において減少した。事後予測チェックは、該モデルが、治療差異のシミュレーションにおいて性能が良好であることを示した(図10)。
【０２２６】
従って、サイクル2の終了時、すなわち8週目のベースラインからのMタンパクの変化(薬効のバイオマーカーとして採用)を、生存期間及びPFS期間の予後因子と結びつける2つのモデルを、生存(5.4)及びPFS(5.5)について開発した。生存モデルは、薬物-非依存性であり、すなわち、サイクル2終了時に、Mタンパク反応は、少なくともレナリドミド及びデキサメタゾンに関する治療効果を完全に捕捉している。具体的モデルを、デキサメタゾン、及びレナリドミド＋デキサメタゾンについて開発した。これらのモデルは、モデルを構築するために使用した試験及び独立した試験の両方において、生存分布及びPFS分布をシミュレートするのに適格であった。
【０２２７】
(5.6  シミュレーション)
(5.6.1  レナリドミド臨床試験のシミュレーション)
生存モデル及びPFSモデルを、シングルアーム第II相レナリドミド試験MM-014(本モデルの外的評価)のシミュレーションについて評価した。評価可能であるためには、患者は、サイクル2終了時(8週目)のMタンパクのベースラインからの変化及び欠落していないモデル共変量を予測するために、経験的Mタンパクモデルを使用し解析されるべき少なくとも2回のMタンパク測定値を有することが必要であった：
・222名中205名(92％)が、予測可能な血清M及び観察されたヘモグロビンを伴う被験患者に登録した。
・222名中191名(86％)が、予測可能な血清M並びに観察されたアルブミン、ヘモグロビン及びECOGを伴う被験患者に登録した。
【０２２８】
経験的FDA腫瘍サイズモデル(Wangらの文献、Clin. Pharmacol. Ther. (2009), 86: 167-74)は、Mタンパクデータの良好な適合性を提供した。図11(生存)及び図12(PFS)に図示されたシミュレーションは、この独立した試験から結果をシミュレーションするための該モデルの良好な性能を示した。
【０２２９】
(5.6.2  ポマリドミド臨床試験のシミュレーション)
このシミュレーションは、2010年11月17日に配送されたポマリドミド試験の第II相部分からの中間データを基に行った(5.1参照)。ポマリドミド単剤アームにおいて、デキサメタゾン投与前の血清Mタンパクデータのみが考察された。全体的に、データは、187名の患者から入手可能であり：本データセットの217名の患者の中で、94名は、ポマリドミド単剤アームへ登録し、且つ93名は、ポマリドミド＋デキサメタゾンアームへ登録した。評価可能であるには、患者は、サイクル2終了時(8週目)のMタンパクのベースラインからの変化を予測するために、経験的Mタンパクモデルを使用し解析されるべき少なくとも2回のMタンパク測定値を有することが必要であった。Mタンパク縦断的プロファイルは、図13に図示した。
【０２３０】
(5.6.3  8週目のMタンパク減少)
経験的FDA腫瘍サイズモデル(Wangらの文献、Clin. Pharmacol. Ther. (2009), 86: 167-74)は、Mタンパクデータの良好な適合性を提供した。サイクル2終了時(8週目)の予測された血清Mタンパクのベースラインからの相対変化は、ポマリドミド＋デキサメタゾン併用アームにおいて、ポマリドミド単剤と比べより良い反応を示した(図14)。
【０２３１】
(5.6.4  臨床エンドポイント：PFS及び生存)
シミュレーションは、ポマリドミド＋デキサメタゾンが、ポマリドミド単剤よりもより良く機能することを示した(表IX)。
【表９】
2014517915.tif 000061
【０２３２】
しかし、PFS(図15)と生存(図16)について図示されたように、予測された95％信頼区間の間には、重複が存在した。
【０２３３】
生存及びPFSのシミュレーションは、ポマリドミドによる多発性骨髄腫治療に関する中間臨床データ、具体的には生存の薬物非依存モデル及びPFS「レナリドミド＋デキサメタゾン」モデルを使用する、サイクル2終了時(8週目)のMタンパクのベースラインからの変化、及び患者特性を基に行った。ポマリドミドアームのデータは、ポマリドミド単剤について予想された臨床エンドポイントをシミュレーションするために、デキサメタゾンの投与前のデータに限定された。モデルシミュレーションは、ポマリドミド＋デキサメタゾンは、ポマリドミド単剤よりもより良く機能することを示している：
・中央値PFS：22.5(14.6〜34.3)週間、対、16.5(9.7〜27.7)週間
・中央値生存：78.3(53.5〜116.1)週間、対、67.8(45.8〜101.3)週間。
【０２３４】
開発決定を支援するために使用することができる、腫瘍成長阻害モデルと臨床エンドポイントモデルを組み合わせたモデリングのフレームワークが、開発されている。8週目のMタンパク変化(p＜0.00001)及びベースラインヘモグロビン(p＜0.001)が、PFSの有意な独立した予測因子である場合、8週目のMタンパクの変化(p＜0.00001)、ECOG癌状態(PS)(p＜0.0009)、ベースラインアルブミン、ヘモグロビン及びクレアチニンレベル(p＜0.01)は、生存の有意な独立した予測因子であった。モデリング及びシミュレーションは、多発性骨髄腫試験における薬効に関する連続する縦断的バイオマーカーとして、Mタンパクレベルの変化を使用することを可能にしている。本明細書に説明された免疫調節化合物を含むが、これらに限定されるものではない、考察された薬物は、多発性骨髄腫治療に関する任意の治療候補であることができる。データは、難治性多発性骨髄腫患者集団における、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドール-1,3-ジオン(ポマリドミド、Actimid(登録商標))に関する結果を包含することを示している。ポマリドミドはまた、デキサメタゾンと組み合わせて投与されてもよい。
【０２３５】
上記のことから、特定の実施態様が説明のために本明細書に記載されているが、本明細書で提供されるものの精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更を行なうことができることが理解されるであろう。上述の参考文献は全て、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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