(57)【要約】  本明細書において、とりわけ、ヒスタミン拮抗薬を用いて炎症性皮膚障害を治療するための組成物、方法、およびキットが提示される。ある実施形態において、本組成物、方法、およびキットは、蕁麻疹およびその症状の治療を目的とする。ある実施形態において、本組成物、方法、およびキットは、活性薬剤として有効な量のアルカフタジンを含む局所薬学的調製物を含む。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者における蕁麻疹を治療するための方法であって、薬学的調製物を投与することを含み、前記調製物が、有効な量のアルカフタジンを含む、方法。
【請求項２】
前記蕁麻疹が、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）媒介性蕁麻疹、化学物質誘導性蕁麻疹、蕁麻疹様血管炎、自己免疫性蕁麻疹、コリン性蕁麻疹、寒冷蕁麻疹、肥満細胞症、またはマックル−ウェルズ症候群である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記蕁麻疹が、急性蕁麻疹である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記蕁麻疹が、慢性蕁麻疹である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記蕁麻疹が、ヒスタミン媒介性蕁麻疹である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記投与が、局所投与である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記投与が、前記蕁麻疹の身体提示部またはその付近での局所投与である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記薬学的調製物が、局所薬学的組成物である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記局所薬学的組成物が、非眼上皮薬学的調製物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記局所薬学的組成物が、アルカフタジン、第４級アンモニウム塩、エデト酸塩、リン酸塩、および水を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記第４級アンモニウム塩が、塩化ベンザルコニウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が、約７のｐＨを有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記有効な量が、約０．２５ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
アルカフタジン、防腐剤、および緩衝剤を含む、非眼上皮薬学的調製物。
【請求項１５】
前記防腐剤が、第４級アンモニウム塩である、請求項１４に記載の非眼上皮薬学的調製物。
【請求項１６】
前記第４級アンモニウム塩が、塩化ベンザルコニウムである、請求項１４に記載の非眼上皮薬学的調製物。
【請求項１７】
前記緩衝剤が、リン酸塩である、請求項１４に記載の非眼上皮薬学的調製物。
【請求項１８】
前記リン酸塩が、リン酸二水素ナトリウムである、請求項１７に記載の非眼上皮薬学的調製物。
【請求項１９】
前記調製物が、約６〜８．５のｐＨを有する、請求項１４に記載の非眼上皮薬学的調製物。
【請求項２０】
前記ｐＨが、約７である、請求項１４に記載の非眼上皮薬学的調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１２０条の下で、２０１１年６月２９日出願の米国仮特許出願第６１／５０２，５６３号に基づき、かつそれに対する優先権を主張するものであり、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
一般に発疹と呼ばれる蕁麻疹は、一般的な皮膚障害であり、多くの場合、真皮および／または上皮内の紅斑および浮腫の隆起した掻痒性の境界が明らかな領域として現れる。米国において、急性蕁麻疹は、人生のある時期に全人口の１５〜２０％を苦しめる。世界的に、蕁麻疹の頻度は、米国に類似している。
【０００３】
蕁麻疹は、急性（６週間未満続く）または慢性（６週間を超えて続く）であり得る。多種多様の蕁麻疹の変形が存在し、急性免疫グロブリンＥ（ＩＧＥ）媒介性蕁麻疹、化学物質誘導性蕁麻疹（非ＩＧＥ媒介性、蕁麻疹様血管炎、自己免疫性蕁麻疹、コリン性蕁麻疹、寒冷蕁麻疹、肥満細胞症、マックル−ウェルズ症候群、およびその他多数が挙げられる（Ｐｏｏｎａｗａｌｌａ，Ｔ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｂ．，Ｕｒｔｉｃａｒａ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ．Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００９；１０（１）：９−２１）。
【０００４】
蕁麻疹は、真皮内の肥満細胞および好塩基球からのヒスタミン、ブラジキニン、ロイコトリエンＣ４、プロスタグランジンＤ２、および他の血管作動性物質の放出に起因し得る。これらの物質は、真皮への流体の溢出を引き起こし、蕁麻疹様病変につながる。蕁麻疹の激しい掻痒は、真皮中に放出されたヒスタミンの結果であり得る。ヒスタミンは、２つの膜結合した受容体、Ｈ１およびＨ４受容体のリガンドであり、これらは、多くの細胞型に存在する。内皮細胞および平滑筋細胞上のＨ１ヒスタミン受容体の活性は、毛細血管浸透性の増加につながる。Ｈ２ヒスタミン受容体の活性は、細動脈拡張および小静脈拡張につながる。
【０００５】
身体検査時に、蕁麻疹は、白化の隆起した触知可能な膨疹として特徴付けられ得、線形、環状（円形）または弓形（蛇行性）であり得る。これらの病変は、任意の皮膚領域上で生じ得、それらは、一過性および／または移行性であり得る。これらの病変は、多くの場合、正常な皮膚とは分けられているが、急速に合体して、圧力を伴って白化する紅斑性の隆起した病変を大きな領域にわたって形成する。さらに、慢性蕁麻疹に関連した発疹は、概して、４〜３６時間続く（Ｋａｐｌａｎ，Ａ．Ｐ．，Ｕｒｔｉｃａｒｉａ  ａｎｄ  ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ，Ｉｎ：Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ  Ｅ．Ｊｒ．，Ｒｅｅｄ，Ｃ．Ｅ．，Ｅｌｌｉｓ，Ｅ．Ｆ．，Ａｄｋｉｎｓｏｎ，Ｎ．Ｈ．，Ｊｒ．，Ｙｕｎｇｉｎｇｅｒ，Ｊ．Ｗ．，Ｂｕｓｓｅ，Ｗ．Ｗ．，ｅｄｓ．Ａｌｌｅｒｇｙ：ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ，５ｔｈ  ｅｄ．Ｖｏｌ２．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ  ｂｏｏｋ，１９９８Ｌ  １１０４−２２）。蕁麻疹を管理するための現在の治療戦略は、望ましくない鎮静作用をもたらす場合があり、それによって、日常生活に悪影響を及ぼす。
【０００６】
蕁麻疹に関連した身体障害は、患者の生活に深刻な影響を与える。蕁麻疹および他の皮膚障害の治療のためのより良好な方法が必要とされる。本明細書に提示される組成物、方法、およびキットは、この問題および他の問題の解決策を提供する。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書において、とりわけ、ヒスタミン拮抗薬（例えば、アルカフタジン）を用いて炎症性皮膚障害（例えば、蕁麻疹）を治療するための組成物、方法、およびキットが提示される。ある実施形態において、この組成物、方法、およびキットは、蕁麻疹の症状の治療を目的とし、活性薬剤として有効な量のアルカフタジンを含む局所薬学的調製物を含む。
【０００８】
一態様において、患者における蕁麻疹を治療するための方法が提供される。この方法は、有効な量（例えば、治療的に有効な量）のアルカフタジンを含む薬学的調製物を投与することを含む。
【０００９】
いくつかの実施形態において、蕁麻疹は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）媒介性蕁麻疹、化学物質誘導性蕁麻疹、蕁麻疹様血管炎、自己免疫性蕁麻疹、コリン性蕁麻疹、寒冷蕁麻疹、肥満細胞症、またはマックル−ウェルズ症候群である。いくつかの実施形態において、蕁麻疹は、急性蕁麻疹である。いくつかの態様において、蕁麻疹は、慢性蕁麻疹である。いくつかの実施形態において、蕁麻疹は、ヒスタミン媒介性蕁麻疹である。
【００１０】
いくつかの実施形態において、投与は、局所投与である。いくつかの実施形態において、投与は、炎症性皮膚疾患の身体提示部またはその付近（例えば、蕁麻疹の場合、蕁麻疹性膨疹またはその付近）での局所投与である。いくつかの実施形態において、薬学的調製物は、局所薬学的組成物である。いくつかの実施形態において、局所薬学的組成物は、非眼上皮薬学的調製物である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、局所薬学的組成物は、アルカフタジン、第４級アンモニウム塩、エデト酸塩、リン酸塩、および水を含む。いくつかの実施形態において、第４級アンモニウム塩は、塩化ベンザルコニウムである。いくつかの実施形態において、エデト酸塩は、エデト酸二ナトリウムである。いくつかの実施形態において、リン酸塩は、リン酸二水素ナトリウムである。いくつかの実施形態において、組成物は、約７のｐＨを有する。
【００１２】
ある実施形態において、有効な量のアルカフタジンは、約０．２５ｗ／ｖ％である。
【００１３】
別の態様において、非眼上皮薬学的調製物が提供される。非眼上皮薬学的調製物は、ヒスタミン拮抗薬活性薬剤（例えば、アルカフタジン）、防腐剤、および緩衝剤を含む。いくつかの実施形態において、防腐剤は、第４級アンモニウム塩である。いくつかの実施形態において、第４級アンモニウム塩は、塩化ベンザルコニウムである。いくつかの実施形態において、緩衝剤は、リン酸塩（例えば、リン酸二水素ナトリウム）である。いくつかの実施形態において、調製物は、約６〜８．５（例えば、約７）のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、調製物は、キレート剤（例えば、エデト酸二ナトリウム等のエデト酸塩）をさらに含む。いくつかの実施形態において、薬学的調製物は、局所ゲル、局所クリーム、または経皮パッチである。
【００１４】
別の態様では、本明細書において、蕁麻疹を治療するためのキットが提示される。キットは、（ｉ）薬学的調製物（例えば、アルカフタジン製剤）、および（ｉｉ）その薬学的製剤を用いて炎症性皮膚疾患（例えば、蕁麻疹）を治療するための指示書を含む。いくつかの実施形態において、疾患を治療するための指示書は、他の態様または実施形態のうちのいずれかに記載される方法の説明を含む。いくつかの実施形態において、製剤は、他の態様または実施形態のうちのいずれかに記載される製剤である。
本発明のいくつかの実施形態は、以下の項に含まれる。
１．治療を必要とする患者における蕁麻疹を治療するための方法であって、薬学的調製物を投与することを含み、前記調製物が、有効な量のアルカフタジンを含む、方法。
２．前記蕁麻疹が、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）媒介性蕁麻疹、化学物質誘導性蕁麻疹、蕁麻疹様血管炎、自己免疫性蕁麻疹、コリン性蕁麻疹、寒冷蕁麻疹、肥満細胞症、またはマックル−ウェルズ症候群である、項１に記載の方法。
３．前記蕁麻疹が、急性蕁麻疹である、項１に記載の方法。
４．前記蕁麻疹が、慢性蕁麻疹である、項１に記載の方法。
５．前記蕁麻疹が、ヒスタミン媒介性蕁麻疹である、項１に記載の方法。
６．前記投与が、局所投与である、項１に記載の方法。
７．前記投与が、前記蕁麻疹の身体提示部またはその付近での局所投与である、項１に記載の方法。
８．前記身体提示部が、蕁麻疹の膨疹である、項７に記載の方法。
９．前記薬学的調製物が、局所薬学的組成物である、項１に記載の方法。
１０．前記局所薬学的組成物が、非眼上皮薬学的調製物である、項９に記載の方法。
１１．前記局所薬学的組成物が、アルカフタジン、第４級アンモニウム塩、エデト酸塩、リン酸塩、および水を含む、項９に記載の方法。
１２．前記第４級アンモニウム塩が、塩化ベンザルコニウムである、項１１に記載の方法。
１３．前記エデト酸塩が、エデト酸二ナトリウムである、項１１に記載の方法。
１４．前記リン酸塩がリン酸二水素ナトリウムである、項１１に記載の方法。
１５．前記組成物が、約７のｐＨを有する、項１１に記載の方法。
１６．前記有効な量が、約０．２５ｗ／ｖ％である、項１に記載の方法。
１７．アルカフタジン、防腐剤、および緩衝剤を含む、非眼上皮薬学的調製物。
１８．前記防腐剤が、第４級アンモニウム塩である、項１７に記載の非眼上皮薬学的調製物。
１９．前記第４級アンモニウム塩が、塩化ベンザルコニウムである、項１８に記載の非眼上皮薬学的調製物。
２０．前記緩衝剤が、リン酸塩である、項１７に記載の非眼上皮薬学的調製物。
２１．前記リン酸塩が、リン酸二水素ナトリウムである、項２０に記載の非眼上皮薬学的調製物。
２２．前記調製物が、約６〜８．５のｐＨを有する、項１７に記載の非眼上皮薬学的調製物。
２３．前記ｐＨが、約７である、項２２に記載の非眼上皮薬学的調製物。
２４．前記調製物が、キレート剤をさらに含む、項１７に記載の非眼上皮薬学的調製物。
２５．前記キレート剤が、エデト酸塩である、項２４に記載の非眼上皮薬学的調製物。
２６．前記エデト酸塩が、エデト酸二ナトリウムである、項２５に記載の非眼上皮薬学的調製物。
２７．前記非眼上皮薬学的調製物が、局所ゲル、局所クリーム、または経皮パッチである、項１７に記載の非眼上皮薬学的調製物。
２８．（ｉ）薬学的調製物と、（ｉｉ）前記薬学的製剤を用いて蕁麻疹を治療するための指示書と、を含む、蕁麻疹を治療するためのキットであって、前記薬学的製剤が、アルカフタジンを含む、キット。
２９．蕁麻疹を治療するための前記指示書が、項１〜１６のいずれか１項に記載の方法の説明を含む、項２８に記載のキット。
３０．前記薬学的製剤が、項１７〜２７のいずれか１項に記載の製剤である、項２８に記載のキット。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
Ｉ．定義
本明細書で使用される際、「ａ」、「ａｎ」、または「ｔｈｅ」という用語は、１つの構成員を有する態様のみならず、複数の成員を有する態様も含む。例えば、「緩衝剤（ａ  ｂｕｆｆｅｒ）およびキレート剤（ｃｈｅｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」を含む実施形態は、少なくとも第２の緩衝剤、少なくとも第２のキレート剤、またはこれらの両方を含む態様を提示すると理解されるべきである。
【００１６】
用語「約」は、本明細書において数値を変更するために使用されるとき、その値前後の定義された範囲を示す。「Ｘ」がその値であった場合、「約Ｘ」は、一般に０．９０Ｘ〜１．１０Ｘの値を示す。「約Ｘ」への任意の言及は、少なくとも値Ｘ、０．９０Ｘ、０．９１Ｘ、０．９２Ｘ、０．９３Ｘ、０．９４Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、１．０５Ｘ、１．０６Ｘ、１．０７Ｘ、１．０８Ｘ、１．０９Ｘ、および１．１０Ｘを最小限に示す。したがって、「約Ｘ」は、例えば、「０．９８Ｘ」を開示するよう意図される。「約」が数値範囲の最初に適用されるとき、それはその範囲の両端に適用される。したがって、「約６〜８．５」は、「約６〜約８．５」に相当する。「約」が一組の値の第１の値に適用されるとき、それはその組のすべての値に適用する。したがって、「約７、９、または１１％」は、「約７％、約９％、または約１１％」に相当する。
【００１７】
「追加の」、「さらなる」、または「第２の」構成成分を含む製剤において、本明細書で使用される第２の構成成分は、他の構成成分または第１の構成成分とは化学的に異なる。「第３の」構成成分は、その他、第１、および第２の構成成分とは異なり、さらに列挙されるか、または「追加の」構成成分も同様に異なる。
【００１８】
本明細書において使用される「薬剤」は、薬学的製剤に添加されるとき、製剤の特性に特定の影響を及ぼす傾向がある化合物または化合物の混合物を示す。例えば、増粘剤を含む製剤は、増粘剤を含まないこと以外は同一の比較製剤よりも粘度が高い可能性がある。
【００１９】
本明細書において使用される「アルカフタジン」は、２−（１−メチルピペリジン−４−イリデン）−４，７−ジアザトリシクロ［８．４．０．０(3,7)］テトラデカ−１（１４），３，５，１０，１２−ペンタエン−６−カルバルデヒドならびにその薬学的に許容される塩、多形体、およびプロドラッグ（例えば、担体アミンで形成されたイミン、ポリイミド等のアルカフタジンを含む生分解性ポリマー）を含む。ある態様において、「アルカフタジン」は、アルカフタジンの同位体で標識された類似体（例えば、13Ｃ標識されたアルカフタジン）を含む。ある態様において、「アルカフタジン」は、類似の生物活性を有するアルカフタジンの相同体または類似体を含む。いくつかの実施形態において、アルカフタジンは、２−（１−メチルピペリジン−４−イリデン）−４，７−ジアザトリシクロ［８．４．０．０(3,7)］テトラデカ−１（１４），３，５，１０，１２−ペンタエン−６−カルバルデヒドならびにその薬学的に許容される塩を含む。
【００２０】
一般に、キラル化合物を含む本明細書に記載の実施形態は、ラセミ形態を有する実施形態または（純水であるか、または実質的に純粋なＲ−もしくはＳ−エナンチオマーを含むそれ以下の）そのＲ−もしくはＳ−エナンチオマーを豊富に含む実施形態を含み得る。
【００２１】
用語「用量」および「投与量」は、本明細書において同義的に使用される。用量は、各投与時に個人に付与される活性成分の量を指す。本明細書において使用されるとき、用量は、一般にヒスタミン拮抗薬または抗炎症剤の量を指す。用量は、指定の療法に対する通常用量の範囲、投与頻度、個人の体型および耐性、状態の重篤度、副作用の危険性、ならびに投与経路を含む多数の要因に依存して変動する。当業者であれば、この用量が上記要因に依存して、または治療の進行に基づいて修正され得ることを認識するであろう。
【００２２】
本明細書において使用される用語「投与形態」は、その製剤の特定の形態を指し、投与経路に依存する。例えば、投与形態は、例えば局所もしくは経皮送達のためのクリーム、ゲル、軟膏、もしくはパッチ、例えば経口送達のための錠剤もしくは液体、または例えば注入のための生理食塩液であり得る。
【００２３】
本明細書において使用されるとき、用語「有効な量」または「有効な用量」は、プロセスまたは状態に関する所望の結果を達成するのに十分な量を意味し、したがって成分および所望の結果に依存する。それでもなお、一旦所望の効果がわかれば、有効な量の決定は当業者の技術の範囲内である。
【００２４】
本明細書において使用される「製剤」、「組成物」、および「調製物」は、薬学的使用に適した物質の組成物を指す同義語である（すなわち、治療効果をもたらす、ならびに許容される薬物動態および毒性を有する）。
【００２５】
本明細書において使用される「炎症性皮膚疾患」は、多くの場合長期間にわたって、皮膚に露呈する炎症（または炎症反応）を生じる障害である。
【００２６】
用語「非眼上皮」は、皮膚の（例えば、ヒト皮膚の）様々な層（例えば、真皮、上皮、および関連組織）のケラチン化上皮組織を示す。具体的には、眼の結合組織または上皮組織（例えば、強膜、角膜の非ケラチン化上皮組織）とともに使用するために設計された方法、組成物、およびキットを除く。
【００２７】
本明細書において使用される用語「非眼上皮薬学的調製物」は、非眼上皮使用を対象とする薬学的組成物を示す。
【００２８】
本明細書において使用される用語「または」は、概して包括的に解釈されるべきである。例えば、「ＡまたはＢを含む製剤」の実施形態は、典型的に、ＡおよびＢの両方を含む製剤を用いる態様を示す。しかしながら、「または」は、矛盾なしに組み合わせることができないと示される態様を除くと解釈されるべきである（例えば、ｐＨ９〜１０または７〜８の製剤）。
【００２９】
製剤が水性でない場合、本明細書において使用される用語「ｐＨ」は、当該技術分野において標準的な方法によって決定される、製剤の明示的ｐＨを指す。
【００３０】
本明細書において使用されるとき、用語「薬学的に」許容されるは、生理学的に許容されると同義であるとして使用される。ある実施形態において、薬学的に許容される組成物または調製物は、緩衝および貯蔵庫での保管のための薬剤を含み、投与経路に応じて適切な送達のための緩衝剤および担体を含み得る。
【００３１】
本明細書において使用されるとき、用語「炎症性皮膚疾患の身体提示部」は、その疾患の生理的症状または特徴を示す。ある実施形態において、炎症性皮膚疾患は蕁麻疹である。蕁麻疹の一般的な生理的症状は、１つ以上の蕁麻疹性膨疹である。
【００３２】
本明細書において使用されるとき、用語「予防する」は、患者における皮膚症状（例えば、蕁麻疹性膨疹）の発生の減少を指す。予防は完全（すなわち、検出可能な症状がない）または部分的であってよく、治療しないと発生する可能性があるものより少ない症状が認められる。
【００３３】
本明細書において使用されるとき、用語「予防する」および「治療する」は、絶対的な用語であるよう意図されない。治療は、発症の任意の遅延、例えば、症状の頻度または重篤度の低減、症状の緩和、患者の安心の向上、皮膚炎症の低減等を指し得る。治療の効果は、指定の治療を受けていない個人もしくは個人集団、または治療の中断前もしくは中断後の同一患者と比較され得る。
【００３４】
本明細書において使用されるとき、用語「炎症性皮膚疾患の身体提示部に近接した」とは、上に定義される「炎症性皮膚疾患の身体提示部」における部位またはその付近の部位を示す。この部位は、身体提示部の境界またはそこに直接隣接し得る。それは、その付近であり得る（例えば、身体提示部への直接適用が痛みを伴う場合は、約０．５、１、２、または３ｃｍ以内）。
【００３５】
本明細書において使用されるとき、用語「対象」、「患者」、「個人」等は、限定的であるよう意図されず、概して置き換えられ得る。つまり、「患者」として説明される個人は、必ずしも所与の疾患を有さず、単に医療アドバイスを求めるだけであり得る。
【００３６】
本明細書において使用されるとき、用語「対象」は、示された障害に罹患しやすい動物界のすべての構成員を含む。いくつかの態様において、対象は哺乳類であり、いくつかの態様において、対象はヒトである。
【００３７】
本明細書において使用されるとき、用語「治療上有効な量」は、障害の１つ以上の態様を緩和するのに十分な治療薬剤の量を指す。例えば、指定の態様の場合（例えば、発症期間）、治療上有効な量は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、または少なくとも１００％の増減を示す。治療効果は、「〜倍」の増減としても表現され得る。例えば、治療上有効な量は、対照の少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍、またはそれ以上を有し得る。
【００３８】
「局所適用」、「局所投与」、および「局所投与する」は、本明細書において同義的に使用され、皮膚、爪、粘膜、または他の身体の局所領域への組成物の投与を含む。ある実施形態において、投与は皮膚に対してである。局所適用または投与は、皮膚、身体の局所領域、身体の局所容積、または全身循環に対する活性薬剤の送達をもたらし得る。局所適用または投与は、マウスウォッシュおよびうがい薬の使用を含むことも意味する。
【００３９】
「局所製剤」および「局所薬学的組成物」は、本明細書において同義的に使用され、皮膚、爪、粘膜、または身体の他の局所領域への局所適用に適した製剤を含む。局所製剤は、例えば、その使用者に治療的有用性を付与するために使用され得る。特定の局所製剤は、物質の局所、局部、領域、または経皮適用に使用され得る。
【００４０】
本明細書において使用されるとき、用語「経皮」は、皮膚を通って起こるプロセスを含む。ある実施形態において、「経皮」は、上皮的、皮下的、または経皮的を含み得る。
【００４１】
「経皮適用」または「経皮的に投与する」は、本明細書において同義的に使用され、皮膚を通る投与を含む。経皮適用または投与は、活性薬剤の全身送達に使用され得るが、最小の全身吸収を有する皮膚の下にある組織への活性薬剤の送達にも有用である。ある実施形態において、経皮適用または投与は、上皮、皮下、または経皮適用を含み得る。
【００４２】
本明細書において使用されるとき、「治療」は、疾患の任意の治癒、緩和、または予防を含む。治療は、疾患が発生するのを予防する、疾患の拡大を阻害する、疾患の症状を軽減する（例えば、蕁麻疹による疼痛、掻痒、または炎症を完全または部分的に軽減する）、疾患の根本原因を完全または部分的に除去する、疾患の期間を短縮する、またはこれらの組み合わせを行い得る。
【００４３】
本明細書において使用されるとき（および当該技術分野において十分に理解されるように）、「治療する」または「治療」は、臨床結果を含む対象の状態において、有益な結果または所望の結果を得るための任意のアプローチも広く含む。有益または所望の臨床結果には、１つ以上の症状もしくは状態の軽減または緩和、疾患の程度の低下、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の伝播または拡大の予防、疾患進行の遅延または減速化、疾患状態の緩和または改善、疾患の再発の低下、および寛解（部分的であるか全体的に関わらず、かつ検出可能であるか検出不可能であるかに関わらず）が含まれ得るが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書において使用されるとき「治療する」および「治療」は、予防的治療を含む。治療方法は、治療上有効な量の活性薬剤を対象に投与することを含む。投与ステップは、単回投与で構成され得るか、または一連の投与を含み得る。治療期間の長さは、状態の重篤度、患者の年齢、活性薬剤の濃度、治療に使用される組成物の活性、またはそれらの組み合わせ等の多種多様の要因に依存する。また当然のことながら、治療または予防に使用される薬剤の有効な投与量は、特定の治療または予防計画の過程で増加または減少させてもよい。投与量の変化は、当該技術分野において知られている標準的な診断アッセイによって得られた結果であり、明らかになり得る。いくつかの例において、長期投与が必要であり得る。例えば、組成物は、患者を治療するのに十分な量および期間で対象に投与される。
【００４５】
本明細書において使用されるとき、「蕁麻疹」は、蕁麻疹性膨疹の症状を生じることの多い皮膚障害を示す。ある実施形態において、蕁麻疹は発疹である。
【００４６】
本明細書において使用されるとき、「蕁麻疹性膨疹」は、その明らかな通常の意味に従って使用され、概して皮膚の白っぽい領域または赤みを帯びた領域を指す。蕁麻疹性膨疹は、多くの場合、周囲の皮膚の上で膨張または隆起し（例えば、みみず腫れ）、それらは通常掻痒性（場合によっては重度の掻痒性）である。ある実施形態において、膨疹は罹患した皮膚を罹患していない皮膚から分離する明確な境界を有する。ある実施形態において、罹患した皮膚と罹患していない皮膚との間の境界は明確でない（例えば、赤みを帯びたパッチは膨張した領域よりも大きく、いくつかの別個のみみず腫れまたは隆起した領域を含み得る）。
【００４７】
ＩＩ．実施形態
Ａ．活性薬剤
一実施形態において、活性薬剤は、ヒスタミン拮抗薬（例えば、アルカフタジン）である。ヒスタミン拮抗薬は、複数の標的、例えば、Ｈ１、Ｈ２、およびＨ４受容体を標的とするアルカフタジン、Ｈ１、Ｈ２、および５ＨＴ受容体を標的とするドキセピンを有し得る。別の実施形態において、活性薬剤は、同一または異なるヒスタミン受容体を対象とし得る、少なくとも２つのヒスタミン拮抗薬の組み合わせである。２つの異なるヒスタミン拮抗薬を含有する単一組成物を投与することは、各活性薬剤の有効な濃度を、単一の活性薬剤が患者に投与される場合よりも低くすることを可能にする一方で、依然として所望の治療効果を達成し得る。いくつかの実施形態において、ヒスタミン拮抗薬は、アルカフタジンである。
【００４８】
表１：ヒスタミン拮抗薬比較表
【表１】
2014518278.tif 000002
【００４９】
任意の指定の例において投与される化合物の実際の量は、状態の重篤度、患者の年齢および体重、患者の一般的な身体状態、状態の原因、および投与経路等の関連状況を考慮して医師により決定される。当業者であれば、投与量および適用領域が変動し、治療される領域（例えば、膝、指、つま先、背中等）に対して調整され得ることを理解するであろう。
【００５０】
いくつかの実施形態において、組成物は、日用量約０．０１ｍｇ〜約１２０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜６０ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、および最も好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇのヒスタミン拮抗薬の送達を可能にする。なおもさらにより好ましくは、この製剤は、日用量約０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、または１０ｍｇの送達を可能にする。
【００５１】
いくつかの実施形態において、組成物は、ヒスタミン拮抗薬（例えば、アルカフタジン）の濃度が約０．００１〜５ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施形態において、組成物は、活性薬剤の濃度が約０．０１〜５ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施形態において、組成物は、活性薬剤の濃度が約０．１〜５ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施形態において、組成物は、活性薬剤の濃度が約１〜３ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施形態において、組成物は、活性薬剤の濃度が約２．５ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施形態において、組成物は、活性薬剤の濃度が約０．００１〜１．５０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．０１〜０．７５ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）の濃度である。いくつかの実施形態において、濃度は約０．０５〜０．５０、０．１０〜０．３５、０．２０〜０．７５、または０．０５〜０．３０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施形態において、濃度は約０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０１８、０．１９、０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３０、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）である。
【００５２】
ある実施形態において、ヒスタミン拮抗薬の濃度は、投与量が１日１〜４回、例えば１日１〜２回の組成物の適用によって、炎症性皮膚疾患の身体提示部付近の皮膚に提供され得るような濃度である。あるいは、組成物は、約１〜１０ｃｍ2、約１〜５０ｃｍ2、約１０〜２００ｃｍ2、約５０〜５００ｃｍ2、または約１００〜１０００ｃｍ2の皮膚領域に適用され得る。
【００５３】
ある実施形態において、製剤は、全身日用量の最大認可された経口用量の９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、または３０％未満である、ヒスタミン拮抗薬の総用量または全身用量を提供する。ある実施形態において、２５％未満、１０％未満、または５％未満の製剤は、治療的有用性に十分な局所または局部送達レベルをさらに提供する。ある実施形態において、濃度は、投与量が１日１〜４回、例えば１日１〜２回の組成物の適用によって提供され得るような濃度である。あるいは、組成物は、約１〜１０ｃｍ2、約１〜５０ｃｍ2、約１０〜２００ｃｍ2、約５０〜５００ｃｍ2、または約１００〜１０００ｃｍ2単位の皮膚領域に適用され得る。
【００５４】
Ｂ．蕁麻疹および他の炎症性皮膚疾患
ある実施形態において、本明細書において提示される組成物、方法、およびキットは、炎症性皮膚疾患（例えば、蕁麻疹）を治療するために有用である。いくつかの場合において、炎症は数週間、数ヶ月、または数年も続き得る。長期間の炎症反応は、その炎症反応の持続的刺激によってしばしば引き起こされる。慢性炎症は、急性炎症の進行の結果であり得る。慢性炎症は、急性炎症の反復エピソードに続いても起こり得るか、または新たに発症し得る。
【００５５】
多数の炎症性疾患は、持続性病原菌感染、酵素的分解もしくは貪食により除去され得ない刺激性非生異物、または非自己として認識される「正常な」組織成分（自己免疫疾患としばしば関連付けられる特徴）と関連付けられることが見出された。慢性炎症の組織学的所見は、混合された炎症性細胞浸潤物をしばしば伴い、多くの場合、好中球および好酸球多形体を潜在的な微量成分として含む、マクロファージ、リンパ球および形質細胞の存在と関連付けられる場合が多い（好中球および好酸球多形体は急性炎症と多大に関連付けられる）。
【００５６】
炎症性皮膚疾患の例には、乾癬、酒さ、強皮症、および湿疹等の炎症性皮膚病、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎（例えば、ニッケル、ラテックスゴム、またはツタウルシにより生成された油等の化学薬剤への曝露によって引き起こされる刺激）、疱疹状皮膚炎（例えば、セリアック病と関連付けられる皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎（例えば、皮膚炎の貨幣形領域）、鬱滞性皮膚炎（例えば、下半身に鬱積した流体と関連付けられる刺激）、口囲皮膚炎、蕁麻疹、および掻痒が挙げられる。ある実施形態において、他の炎症性疾患と関連付けられる皮膚刺激は、本発明の方法を使用して治療され得る。これらは、全身性エリテマトーデス、全身性硬化または強皮症、皮膚真菌症、血管炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群等と関連付けられる皮膚炎症を含む。追加の炎症性疾患は、例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ′ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１２ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃにおいて説明されている。
【００５７】
いくつかの実施形態において、蕁麻疹は急性（６週間未満続き、一般に一過性の膨疹を伴う（すなわち、個別の膨疹が１日未満続く））または慢性（６週間を超えて続く）である。ある実施形態において、蕁麻疹は、急性免疫グロブリンＥ（ＩＧＥ）媒介性蕁麻疹、化学物質誘導性蕁麻疹、非ＩＧＥ媒介性蕁麻疹、蕁麻疹様血管炎、自己免疫性蕁麻疹、コリン性蕁麻疹、寒冷蕁麻疹、マックル−ウェルズ症候群の皮膚作用、肥満細胞症等であり得る。ある実施形態において、蕁麻疹は、他の多種多様の蕁麻疹、例えば、血管浮腫、後天性Ｃ１エステラーゼ阻害因子（すなわち、酵素不全によって引き起こされる蕁麻疹）、アドレナリン蕁麻疹（例えば、強い感情によって引き起こされる）、アナフィラキシー、水性蕁麻疹、運動蕁麻疹、ガルバニー蕁麻疹、熱蕁麻疹、物理的蕁麻疹（例えば、皮膚描記症）、圧迫性蕁麻疹、シュニッツラー症候群の皮膚作用、日光蕁麻疹、全身性毛細血管漏出症候群、蕁麻疹性アレルギー発疹、蕁麻疹様毛包性ムチン沈着等と関連付けられた皮膚炎症であり得る。例えば、Ｐｏｏｎａｗａｌｌａ，Ｔ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｂ．，Ｕｒｔｉｃａｒａ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ．Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００９；１０（１）：９−２１を参照されたい。
【００５８】
Ｃ．薬学的調製物
上述のヒスタミン拮抗薬（例えば、アルカフタジン）の有用な抗蕁麻疹特性を考慮して、それらは、投与目的で様々な医薬品形態で製剤化され得る。これらの組成物は、調剤および薬物送達の分野においてよく知られている方法のうちのいずれかによって調製され得る。例えば、蕁麻疹を治療するための組成物を調製するために、有効な量の活性成分（例えば、塩基もしくは酸付加塩の形態、または代替遊離化合物としての）は、薬学的に許容される賦形剤または媒体との綿密な混合剤に複合されてよく、投与に望ましい調製の形態に応じて、広範な形態を取得る。一般に、薬学的組成物は、活性成分を均一かつ綿密に液体担体もしくは微粉化した固形担体、または両方と関連付けることによって、および必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【００５９】
ある実施形態において、本発明は、非イオン性界面活性剤を含む組成物を提供し、この非イオン性界面活性剤は、約１％〜約１５ｗ／ｗ％の量、例えば約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５ｗ／ｖ％、およびその間の割合である。好適な態様において、非イオン性界面活性剤は、約１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％未満の量である。
【００６０】
このような非イオン性界面活性剤には、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体（ＰＥＧヒマシ油）、またはポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルが挙げられる。いくつかの実施形態において、非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ  ２０（商標））およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ  ８０（商標））が挙げられる。
【００６１】
他の非イオン性界面活性剤には、例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビトールヘキサステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールテトラオレエート、ポリオキシエチレンラウリルエステル、ポリオキシエチレンステアリルエステル、ポリオキシエチレンオレイルエステル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンヘキサデシルエーテル、プロピレングリコールモノステアレート、ポリオキシプロピレン、またはポリオキシエチレンセチルエーテルが挙げられる。
【００６２】
本組成物は、任意に、グリセリン、少なくとも１つの抗酸化剤、キレート剤、防腐剤、増粘剤、１つ以上の乳化剤、薬学的に許容される製剤補助剤、および浸透促進剤のうちの１つ以上を含み得る。ある実施形態において、浸透促進剤には、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、またはオクトリフェニルポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、浸透促進剤には、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、イソプロピルミリステート、メチルラウレート、グリセロールモノオレエート、およびプロピレングリコールモノオレエート）、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。
【００６３】
ある実施形態において（例えば、経皮送達の場合）、角質層の浸透性は、例えば、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、レシチン（例えば、米国特許第４，７８３，４５０号を参照）、１−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（例えば、米国特許第３，９８９，８１６号、第４，３１６，８９３号、第４，４０５，６１６号、および第４，５５７，９３４号を参照）、エタノール、プロパノール、オクタノール、ベンジルアルコール、ラウリン酸、オレイン酸、吉草酸、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、プロピオン酸メチル、オレイン酸エチル、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ブタンジオール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、尿素、ヒドロキシド（例えば、米国特許第６，５５８，６９５号を参照）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、サリチル酸、クエン酸、コハク酸、および浸透促進ペプチド（例えば、米国特許第５，５３４，４９６号を参照）等の化学的浸透性促進剤を用いた治療によって促進される。
【００６４】
好適な態様において、少なくとも１つの分子浸透促進剤は担体中に存在する。ある態様において、ＭＰＥ（商標）は、テルペン、脂肪酸エステル、および脂肪酸アルコールの群から選択される。より好ましくは、ＭＰＥ（商標）はテルぺンである。例には、ｄ−リモネン、リモネン酸化物、ゼラニオール、α−ピネン、α−ピネン酸化物、チモール、メントン、メントール、ネオメントール、３−カレン、ｌ−カルボール、カルボン、カルベオール、１，８−シネオール（ユーカリプトール）、シトラール、ジヒドロカルベオール、ジヒドロカルボン、４−テルピネオール、フェントン、メントン、プレゴン、プレゴール、イソプレゴール、ピペリトン、カンフル、テルピネオール、α−テルピネオール、テルピネン−４−オル、リナロール、カルバクロール、トランス−アネトール、アスカリドール、サフロール、それらのラセミ混合物（例えば、ＤＬ−リモネン）、およびそれらの薬学的に許容される異性体が挙げられる。ある好適な態様において、第２のＭＰＥ（商標）が存在し得る（例えば、脂肪酸エステルおよびテルペン）。
【００６５】
ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、リモネンまたはゲラニオールを含む。一態様において、組成物は０．１％〜５％（ｗ／ｗ）、例えば、０．１、１、２、３、４または５％、およびより好ましくは３％〜５％（ｗ／ｗ）のリモネンまたはゼラニオールを含む。
【００６６】
ある態様において、テルペンＭＰＥ（商標）は精油内に含まれ得る。少なくとも１つのテルペンＭＰＥ（商標）を相当の割合で含む精油には、ペパーミント油、ユーカリ油、ケノポジ油、アニス油、およびイラン−イラン油が挙げられる。好ましくは、精油はユーカリ油である。
【００６７】
代替として、脂肪酸または脂肪アルコールエステルがＭＰＥ（商標）として使用される。好適な脂肪酸エステルＭＰＥ（商標）の例は、グリセリルモノエステルである。より好ましくは、ＭＰＥ（商標）はグリセリルモノラウレートである。一態様において、組成物は０．５％〜５％（ｗ／ｗ）、例えば、０．５、１、２、３、４または５％、および好ましくは１％（ｗ／ｗ）のグリセリルモノラウレートを含む。
【００６８】
別の態様において、脂肪酸エステルまたは脂肪アルコールエステルは、組成物中の浸透促進剤として使用される。脂肪酸エステルおよび脂肪アルコールエステルの例には、酢酸ブチル、グリコール酸カプロイル、乳酸セチル、グリコール酸ココイル、デシル  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート、デシル  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロピオナート、ジエチレングリコールオレエート、ジエチルセバケート、ジイソプロピルセバケート、ドデシル  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート、ドデシル  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチラート、ドデシル  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロピオナート、ドデシル  ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオナート、ＥＱ−５−オレイルエステル、酢酸エチル、アセト酢酸エチル、プロピオン酸エチル、ジラウリン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、グリセロールモノエーテル、モノオレイン酸グリセロール、モノリノール酸グリセロール、イソステアリン酸イソプロピル、ラウリン酸イソプロピル、リノール酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、グリコール酸イソステロイル、グリコール酸ラウロイル、酢酸メチル、カプリン酸メチル、ラウリン酸メチル、オレイン酸メチル、プロピオン酸メチル、吉草酸メチル、１−モノカプロイルグリセロール、中鎖長モノグリセリド、ベンジルまたは置換ベンジルニコチネート、酢酸オクチル、オクチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート、オレイン酸オレイル、ｎ−ペンチルＮ−アセリルプロリナート、プロピレングリコールモノラウレート、ラウロイルグリコール酸ナトリウム、テトラデシル  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート、グリコール酸ラウロイルトロメタミン等が挙げられる。さらに他の例には、Ｐａｄｉｍａｔｅ−Ｏ、ホモサラート、ケイ皮酸エステル、オクトクリレン等の日焼け止め剤が挙げられる。
【００６９】
他の浸透促進剤には、脂肪酸、乳酸、脂肪アルコール（例えば、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、デカノール）、脂肪アルコールエーテル、ヘキサヒドロ−１−ドデシル−２Ｈ−アゼピン−２−オン（例えば、ラウロカプラム、Ａｚｏｎｅ（商標））およびそれらの誘導体、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および関連スルホキシド（例えば、ｎ−デシルメチルスルホキシド）、サリチル酸およびそのアルキルエステル（例えば、サリチル酸メチル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルトルアミド、２−ピロリジノンおよびそのＮ−アルキル誘導体（例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびＮ−オクチル−２−ピロリジノン）、ならびに２−ノニル−１，３−ジオキシランが挙げられる。Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ｄ．Ｗ．；Ｈｅｎｋｅ，Ｊ．Ｊ．″Ｓｋｉｎ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  Ｃｉｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ，″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｔｅｃｈ．５８−６６（Ｎｏｖ．１９９７）を参照されたい。
【００７０】
ある態様において、本発明の組成物は、プロピルパラベンまたはメチルパラベン等の防腐剤を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、０．００１〜８％、０．０１〜６％、または０．０５〜５ｗ／ｖ％の防腐剤または防腐剤の複合を含有し得る。様々な防腐剤が適切であり、安息香酸、ベンジルアルコール、ベンジルヘミホルマール、ベンジルパラベン、５−ブロモ−５−ニトロ−１，３−ジオキシ−アン、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、ブチルパラベン、フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ジアゾリジニル尿素、安息香酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、カプタン、クロルヘキシジン二酢酸、ジグルコン酸クロルヘキシジン、クロルヘキシジン二塩酸塩、クロロアセトアミド、クロロブタノール、ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、クロロフェン、クロロチモール、クロロキシレノール、ｍ−クレゾール、ｏ−クレゾール、ジエチレングリコールジメチルエーテル（「ＤＥＤＭ」）ヒダントイン、ＤＥＤＭヒダントインジラウレート、デヒドロ酢酸、ジブロモプロパミジンジイセチオナート、１，３−ビス（ヒドロキシメチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（「ＤＭＤＭ」）ヒダントイン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
ある実施形態において、製剤は、（ｉ）滅菌または感染を生じ得る細菌およびウイルス等の微生物を本質的に含まず、（ｉｉ）任意に防腐剤を含まなくてもよい。
【００７２】
一態様において、組成物は、水相および油相の混合を含む（例えば、クリーム、ゲル、または乳剤）。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも約３、５、７、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１４、１５、２０、２５、３０、３１、３１．５、３２、３２．５、３３、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４４．５、４５、４６、４６．５、４７、４７．５、４８、４８．５、４９、４９．５、５０、５０．５、５１、５１．５、５２、５２．５、５３、５３．５、５４、５４．５、５５、５５．５、５６、５６．５、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、または７５ｗ／ｖ％の油相を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも約３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４４．５、４５、４６、４６．５、４７、４７．５、４８、４８．５、４９、４９．５、５０、５０．５、５１、５１．５、５２、５２．５、５３、５３．５、５４、５４．５、５５、５５．５、５６、５６．５、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、または７５ｗ／ｖ％の油相を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも約５０、５０．５、５１、５１．５、５２、５２．５、５３、５３．５、５４、５４．５、５５、５５．５、５６、５６．５、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、または７５ｗ／ｖ％の油相を含む。
【００７３】
いくつかの実施形態において、組成物は、最大約３、５、７、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１４、１５、２０、２５、３０、３１、３１．５、３２、３２．５、３３、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４４．５、４５、４６、４６．５、４７、４７．５、４８、４８．５、４９、４９．５、５０、５０．５、５１、５１．５、５２、５２．５、５３、５３．５、５４、５４．５、５５、５５．５、５６、５６．５、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、または７５ｗ／ｖ％の油相を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、最大約３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４４．５、４５、４６、４６．５、４７、４７．５、４８、４８．５、４９、４９．５、５０、５０．５、５１、５１．５、５２、５２．５、５３、５３．５、５４、５４．５、５５、５５．５、５６、５６．５、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、または７５ｗ／ｖ％の油相を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、最大約５０、５０．５、５１、５１．５、５２、５２．５、５３、５３．５、５４、５４．５、５５、５５．５、５６、５６．５、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、または７５ｗ／ｖ％の油相を含む。
【００７４】
さらに別の態様において、組成物は少なくとも１つの追加の薬学的に許容される界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤を含む。いくつかの実施形態において、界面活性剤はポリソルベート界面活性剤、例えば、ポリソルベート２０である。
【００７５】
他の非イオン性界面活性剤には、セトマクロゴル１０００、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ココアミドジエタノールアミン、ココアミドモノエタノールアミン、デシルグルコシド、グリセリルラウレート、ラウリルグルコシド、脂肪酸のポリオキシエチレンエーテル、例えば、セチルアルコールまたはステアリルアルコール、狭い範囲のエトキシレート、オクチルグルコシド、オレイルアルコール、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ソルビタンジオレエート、ソルビタントリラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ステアリルアルコール、スクロースココナッツ脂肪エステル混合物、およびスクロースモノラウレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
なおもさらに別の態様において、組成物は、少なくとも１つの追加の増粘剤、例えばセルロース増粘剤を含む。適切なセルロース増粘剤には、様々な等級のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、グアーガム、ペクチン、スターチ、セルロース等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
代替または好適な態様において、組成物は１％〜５％、例えば１、２、３、４、または５％のセルロース増粘剤を含む。より好ましくは、組成物は１％〜２％のセルロース増粘剤を含む。さらにより好ましくは、組成物は１％のセルロース増粘剤を含む。あるいは、組成物は２％のセルロース増粘剤を含む。
【００７８】
ある実施形態において、製剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、ブチル化ヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、リノール酸アスコルビル、ジパルミチン酸アスコビル、マレイン酸トコフェロールアスコルビル、アスコルビン酸カルシウム、カロテノイド、コウジ酸、トコフェロール、酢酸トコフェロール、トコフェレス５、トコフェレス１２、トコフェレス１８、トコフェレス８０等の抗酸化剤を含み得る。
【００７９】
ある実施形態において、製剤は、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、ＥＤＴＡ二アンモニウム、ＥＤＴＡ二カリウム、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（「ＨＥＤＴＡ」）、エチレンジアミン四酢酸、モノ（トリエタノールアミン）塩（「ＴＥＡ−ＥＤＴＡ」）、ＥＤＴＡ四ナトリウム、ＥＤＴＡ三カリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸二アンモニウム、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、フミン酸、シクロデキストリン、クエン酸カリウム、エチレンジアミン−テトラ（メチレンホスホン酸）（「ＥＤＴＭＰ」）のカリウム塩、クエン酸ナトリウム、ＥＤＴＭＰナトリウム等のキレート剤を含み得る。
【００８０】
製剤の粘度は、適用されるときに製剤が皮膚にどの程度良好に接着するか、または皮膚から流れ落ちないかを決定する要素である。製剤の粘度は、製剤の構成成分と著しく相互作用せず、製剤の流動を著しく低減させず、かつ刺痛または刺激を引き起こさない１つ以上の薬学的に許容される増粘剤を用いて最適化され得る。ある実施形態において、以下の増粘剤：ポリアクリル酸ポリマー、カルボマー、セルロース誘導体、ポロキサマー、ポロキサミン、デキストラン、ぺクチン、天然ガムのうちの１つ以上が使用される。一実施形態において、セルロース、ヒドロキシエチルセルロース（「ＨＥＣ」）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＭＰＣ」）、カルボキシメチルセルロース等が使用される。
【００８１】
さらに別の代替態様において、組成物は、標準温度および圧力（ＳＴＰ）で水よりも粘度が高い。あるいは、組成物は、約１センチストーク（ｃＳｔ）を超える動的粘度または約１センチポアズ（ｃＰ）を超える動的粘度を有する。ある態様において、組成物の動的粘度は、標準温度および圧力で少なくとも約２、３、４、５、７、１０、１２、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、７５、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、５００、１０００、２０００、３０００、５０００、１０，０００センチポアズである。さらに他の態様において、組成物は揺変性である（すなわち、攪拌または振盪されると粘度が減少する）。組成物の粘度は、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系増粘剤、または他の増粘剤の添加によって調整され得る。
【００８２】
一態様において、非眼上皮薬学的調製物が提供される。ある実施形態において、製剤ｐＨは過度に酸性または塩基性であるため刺激または疼痛なしに眼に適用され得ない。ある実施形態において、製剤は、眼に局所適用されると刺激または疼痛を生じる構成成分（例えば、界面活性剤、浸透促進剤）を含み得る。ある実施形態において、製剤は、過剰な刺激または視野の閉塞のために眼に適用することができない浸透促進デバイス（例えば、パッチ）を含み得る。
【００８３】
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、前述の薬学的組成物を用量単位形態で製剤化することが望ましい場合が多い。本明細書および請求項において使用される用量単位形態は、単一適用量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な薬学的賦形剤との関連で、所望の治療効果を生じるように計算された既定量の活性成分を含有する。このような単位形態の例は、錠剤（分割錠またはコート錠を含む）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハ、注入溶液または懸濁液、小さじ１杯、大さじ１杯等、およびそれらの分離された多重体である。
【００８４】
これらの薬学的組成物は、望ましくは局所、経皮、経口、直腸、または非経口注入による投与に適した単位用量形態である。さらに、製剤は、指定の期間にわたって活性化合物の放出を遅延させる、または治療の経過中の指定の時点で放出される薬物の量を慎重に制御するように設計され得る。
【００８５】
組成物を経口投与形態で調製する際に、水性もしくは油性懸濁液、乳剤、シロップ、エリキシル、および溶液等の経口液体調製物の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール等の通常の薬学的媒体、または粉末、顆粒、ピル、硬性もしくは軟性カプセル、錠剤、カプレット、トローチ、およびドロップの場合、例えばスターチ、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、分離剤等の固形担体うちのいずれかを用いてもよい。それらの投与の容易性のために、錠剤およびカプセルは最も有利な経口用量単位形態を表し、この場合は固形の薬学的担体が用いられる。
【００８６】
経口使用に意図される組成物は、薬学的組成物の製造のために、当該技術分野において知られている任意の方法に従って調製されてよく、このような組成物は、薬学的に許容される魅力的で味の良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、抗酸化剤、および防腐剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合で活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、セルロース、シリコン二酸化物、アルミニウム酸化物、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）、造粒剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギニン酸）、結合剤（例えば、ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、スターチ、ゼラチン、またはアカシア）、および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）であり得る。錠剤は、素錠であり得るか、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間にわたって持続的な作用を提供するために、経腸的もしくはそうでなければ既知の手技によってコーティングされ得る。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート等の遅延材料を用いてもよい。それらをコーティングして、制御放出のための浸透圧治療剤を形成してもよい。
【００８７】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される場合は硬性ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が水または油媒体（例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油）と混合される場合は軟性ゼラチンカプセルとして提示され得る。さらに、乳剤は油等の非水混和性成分（例えば、油）を用いて調製され、界面活性剤（例えば、モノジグリセリド、ＰＥＧエステル等）を用いて安定化され得る。
【００８８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合で活性材料を含有する。このような賦形剤には、例えば、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギニン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム）、分散剤もしくは湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン））、アルキレン酸化物と脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレン酸化物と長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレン酸化物と脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレン酸化物と脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。水性懸濁液は、防腐剤（例えば、エチルもしくはｎ−プロピル  ｐ−ヒドロキシベンゾエート）または着色剤をも含有し得る。経口使用のための水性懸濁液は、スクロースもしくはサッカリン等の香味剤または甘味剤を含み得る。
【００８９】
油性懸濁液は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油）、または鉱物油（例えば、液体パラフィン）中に活性成分を懸濁することによって製剤化され得る。油性懸濁液は、蜜ロウ、硬性パラフィン、またはセチルアルコール等の増粘剤を含有し得る。経口調製物の場合、味の良い調製物を提供するために、上記のもの等の甘味剤および香味剤が添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加によっても防腐され得る。
【００９０】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つ以上の防腐剤との混合で活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述されたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤、および着色剤も提示され得る。
【００９１】
本発明の薬学的組成物は、水中油型乳剤の形態であり得る。油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油）、鉱物油（例えば、液体パラフィン）、または混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するガム（例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆、レシチン、エステル、または脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート））、および部分エステルとエチレン酸化物との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。経口使用のための乳剤は、甘味剤および香味剤をも含有し得る。
【００９２】
経皮投与に適した組成物において、担体は、任意に、浸透促進剤または適切な湿潤剤を含み、これらは、任意に、任意の性質の適切な添加剤と微量の割合で複合され得る。この添加剤は、皮膚への投与を促進し得るか、または所望の組成物を調製するために有用であり得る。このような薬剤および添加剤は、皮膚への著しい悪影響を生じない割合で含まれる。これらの組成物は、様々な方法、例えば、経皮パッチ（例えば、イオン導入パッチ）、スポットオン適用、スプレイ（例えば、溶液）、発泡体、ゲル、クリーム、ゼリー、溶液、懸濁液、または軟膏等として投与され得る。対応する非塩形態を超えるそれらの高い水溶性のために、対象化合物の酸または塩基付加塩は、水性組成物の調製により適している場合が多い。ある実施形態において、活性成分の酸または塩基付加塩が使用される。
【００９３】
経口投与を介する送達モードは、患者を鎮静等の潜在的な有害事象の影響を受け易くし得る。蕁麻疹に対処する際に、経皮または局所適用は、より迅速な緩和および高い有用性（望ましくない全身的作用の可能性が低い）という利点を提供する可能性がある。
【００９４】
一般に、有効な量は、体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜２０ｍｇ、例えば、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜５ｍｇであると考えられる。
【００９５】
さらに別の態様において、組成物は、通常の周囲温度で閉鎖された容器内で保管したとき、調製と使用の間の許容される期間の間安定を維持する。好ましくは、「許容される期間」は少なくとも約３０日、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、または少なくとも約２年である。
【００９６】
代替の態様において、本発明は、室温で６ヶ月の期間にわたって１％未満だけ分解する製剤を提供する。いくつかの実施形態において、分解速度は、室温で６ヶ月の期間にわたって０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、または０．１％未満、およびその間のすべての割合である。
【００９７】
好適な態様において、製剤は、任意の実質的な粘度の変化の欠如、低温での相分離および結晶化の不在、ならびに低レベルの不純物に反映されるように、６ヶ月の時点で好ましい安定性という利点を提供する。
【００９８】
ある態様において、本発明の組成物は、任意に、緩衝剤、ｐＨ調整剤、または抗酸化剤を含む。本発明の局所製剤は、例えば、ｐＨ調整剤を含み得る。いくつかの実施形態において、ｐＨ調整剤は塩基である。適切なｐＨ調製塩基は、アミン（例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、またはアミノプロパノール）、重炭酸塩、炭酸塩、および水酸化物（例えば、水酸化アンモニウム、アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、または遷移金属水酸化物）を含む。あるいは、ｐＨ調整剤は、酸、酸塩、またはそれらの混合物でもあり得る。
【００９９】
いくつかの実施形態において、少量の酸または塩基が製剤に含まれる。製剤に含まれ得る酸または塩基の量の非限定例は、約０．０００００１％、０．００００１％、０．０００１％、０．００１％、０．００１２％、０．０１％、０．０１２％、０．１％、または１．０％である。この量は、約０．０００１％、０．０００２％、０．０００３％、０．０００４％、０．０００５％、０．０００６％、０．０００７％、０．０００８％、０．０００９％、０．００１０％、０．００１１％、０．００１２％、０．００１５％、０．００１６％、０．００１７％、０．００１８％、０．００１９％、０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００７％、０．００８％、０．００９％、０．０１％、０．０１２％、または０．０２％であり得る。この量は、約０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００７％、０．００８％、０．００９％、０．０１０％、０．０１１％、０．０１２％、０．０１５％、０．０１６％、０．０１７％、０．０１８％、０．０１９％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、または製剤を所望のｐＨに調整するのに必要な量であり得る。
【０１００】
ある実施形態において、発明の組成物のｐＨは、緩衝剤を用いて調整または安定化され得る。適切な緩衝剤には、クエン酸塩／クエン酸緩衝剤、酢酸塩／酢酸緩衝剤、リン酸塩／リン酸緩衝剤、ギ酸塩／ギ酸緩衝剤、プロピオン酸塩／プロピオン酸緩衝剤、乳酸塩／乳酸緩衝剤、カルボン酸塩／カルボン酸緩衝剤、アンモニウム塩／アンモニア緩衝剤等が挙げられる。ある実施形態において、緩衝剤は、ベンゾカイン、クエン酸、またはクエン酸塩等の酸性緩衝剤系である。ある実施形態において、緩衝剤系は、パンテノールを単独で、または３−アミノプロパノールとの組み合わせで含む。
【０１０１】
ある実施形態において、緩衝剤は、約０．０００００１Ｍ、０．００００１Ｍ、０．０００１Ｍ、０．００１Ｍ、０．００１２Ｍ、０．０１Ｍ、０．０１２Ｍ、０．１Ｍ、または１．０Ｍの濃度で存在する。ある実施形態において、この量は、約０．００１０Ｍ、０．００１５Ｍ、０．００２Ｍ、０．００３Ｍ、０．００４Ｍ、０．００５Ｍ、０．００６Ｍ、０．００７Ｍ、０．００８Ｍ、０．００９Ｍ、０．０１Ｍ、０．０１２Ｍ、または０．０２Ｍであり得る。ある実施形態において、この量は、約０．００１Ｍ、０．００２Ｍ、０．００３Ｍ、０．００４Ｍ、０．００５Ｍ、０．００６Ｍ、０．００７Ｍ、０．００８Ｍ、０．００９Ｍ、０．０１０Ｍ、０．０１１Ｍ、０．０１２Ｍ、０．０１５Ｍ、０．０１６Ｍ、０．０１７Ｍ、０．０１８Ｍ、０．０１９Ｍ、０．０２Ｍ、０．０２５Ｍ、０．０３Ｍ、０．０３５Ｍ、０．０４Ｍ、０．０４５Ｍ、０．０５Ｍ、０．０５５Ｍ、０．０６Ｍ、０．０６５Ｍ、０．０７Ｍ、０．０７５Ｍ、０．０８Ｍ、０．０８５Ｍ、０．０９Ｍ、０．０９５Ｍ、または０．１Ｍであり得る。ある実施形態において、この量は、約０．１０Ｍ、０．１１Ｍ、０．１２Ｍ、０．１３Ｍ、０．１４Ｍ、０．１５Ｍ、０．１６Ｍ、０．１７Ｍ、０．１８Ｍ、０．１９Ｍ、０．２０Ｍ、０．２１Ｍ、０．２２Ｍ、０．２３Ｍ、０．２４Ｍ、０．２５Ｍ、０．２６Ｍ、０．２７Ｍ、０．２８Ｍ、０．２９Ｍ、０．３０Ｍ、０．３１Ｍ、０．３２Ｍ、０．３３Ｍ、０．３４Ｍ、０．３５Ｍ、０．３６Ｍ、０．３７Ｍ、０．３８Ｍ、０．３９Ｍ、０．４０Ｍ、０．４１Ｍ、０．４２Ｍ、０．４３Ｍ、０．４４Ｍ、０．４５Ｍ、０．４６Ｍ、０．４７Ｍ、０．４８Ｍ、０．４９Ｍ、０．５０Ｍ、０．５５Ｍ、０．６０Ｍ、０．６５Ｍ、０．７Ｍ、０．７５Ｍ、０．８Ｍ、０．８５Ｍ、０．９Ｍ、０．９５Ｍ、または１．０Ｍであり得る。ある実施形態において、製剤は、緩衝剤および第２のｐＨ調整剤（例えば、水酸化ナトリウムまたは塩酸）を含み、組成物のｐＨを所望のｐＨに調整する。ある実施形態において、第２のｐＨ調整剤は、組成物のｐＨを所望のｐＨに調整するために必要に応じて含まれる、２つの薬剤（例えば、水酸化ナトリウムおよび塩酸）を含む。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム、塩酸、またはそれら両方の複合であり、組成物のｐＨを約ｐＨ４．０〜約８．５の間、約ｐＨ５．５〜約７．０の間、例えば６．０または６．５に調整するのに十分な量で存在する。いくつかの実施形態において、ｐＨは約４．０、４．２、４．４、４．６、４．８、５．０、５．２、５．４、５．６、５．８、６．０、６．２、６．３、６．４、６．６、６．８、７．０、７．２、７．４、７．６、７．８、８．０、８．４、８．５、またはそれらの間の任意の分数に調整される。
【０１０３】
別の態様において、製剤は、酸性である。ある態様において、製剤は、約７．５、６．５、５．５、４．５、３．５、またはさらに２．５以下のｐＨを有する。ある他の態様において、製剤のｐＨは、約１．５〜７、約２〜７、約３〜７、約４〜７、または約５〜７の範囲であり得る。さらに他の態様において、製剤のｐＨは、約１．５〜５．５、約２．５〜５．５、約３．５〜５．５、または約４．５〜５．５の範囲であり得る。製剤は、その酸性ｐＨを維持するために、緩衝剤またはｐＨ調整剤を含み得る。ある態様において、製剤は、約４〜７の間のｐＨ値、例えば４、５、６、または７および４〜７の間の分数値を有する。
【０１０４】
さらに別の態様において、製剤は、塩基性である。ある態様において、製剤は、約７、８、９、１０、１１、または１２を超えるｐＨを有する。ある他の態様において、製剤のｐＨは、約７〜１２．５、約７〜１１．５、約７〜１０．５、約７〜９．５、または約７〜８．５の範囲であり得る。さらに他の態様において、製剤のｐＨは、約９〜１２．５、約９〜１１．５、約９〜１０．５、または約８．５〜１０の範囲であり得る。製剤は、その塩基性ｐＨを維持するために、緩衝剤またはｐＨ調整剤を含み得る。ある態様において、製剤は、約７〜１０の間のｐＨ値、および７〜１０の間の分数値を有する。
【０１０５】
なおもさらに別の態様において、製剤は、中性である。ある態様において、製剤は、約７のｐＨを有する。ある他の態様において、製剤は、約６〜約８．５、約５．５〜８、約６〜８、約６．５〜８．５、または約６．５〜７．５のｐＨを有する。製剤は、その中性ｐＨを維持するために、緩衝剤またはｐＨ調整剤を含み得る。ある態様において、製剤は、約６〜８．５の間のｐＨ値、および６〜８．５の間の分数値を有する。
【０１０６】
一態様において、薬学的組成物は、クリーム、乳剤、ゲル（例えば、ヒドロゲル、有機ゲル、または無機ゲルもしくはシリカゲル）、ローション、ラッカー、軟膏、溶液（例えば、高度に粘性の溶液）、または経皮パッチとして製剤化される。薬学的組成物は、発泡体として皮膚に適用され得るようにも調製され得る。一実施形態において、組成物は、溶液である。あるいは、組成物は、経皮パッチである。
【０１０７】
ある態様において、製剤は、本出願の請求項または明細書に開示される発明の製剤のうちのいずれかであり得る。
【０１０８】
Ｄ．経皮送達
いくつかの実施形態において、ヒスタミン拮抗薬または薬学的組成物は、経皮送達（投与）のために製剤化され得る。ヒトの皮膚は、真皮および上皮を含む。上皮は、いくつかの組織層、つまり角質層、透明層、顆粒層、有棘層、および基底層を有する（皮膚の外表面から内側に向かって順に同定される）。角質層は、薬物の経皮送達における最も重要な障害を提示する。角質層は典型的に、約１０〜１５マイクロメートル厚であり、いくつかの層に配置された平坦なケラチン化細胞（角質細胞）で構成される。角質細胞間の細胞内空間は、脂質構造で満たされ、皮膚を通る物質の浸透において重要な役割を果たし得る（Ｂａｕｅｒｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ｆｏｒ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｒｕｇ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，２００１，２６（１／２）：８５−９４）。角質層の下にある上皮の残りは、約１５０マイクロメートル厚である。真皮は約１〜２ｍｍ厚であり、上皮の下に位置する。上皮は、様々な毛管ならびに神経突起により神経支配される。
【０１０９】
医薬品の経皮投与は、注入および経口送達と関連付けられる望ましくない結果なしに、医薬品の代替投与経路を提供する。例えば、米国特許公開第２００４／０００９１８０号および第２００１／００４６９６２号を参照されたい。例えば、針は局所的な疼痛をもたらす場合が多く、注入を受けている患者を血液感染性疾患に曝露する可能性がある。経口投与は、患者の胃の極度の酸性環境に起因して、医薬品の不良な生物学的利用能を被る可能性がある。経皮投与技法は、医薬品の非侵襲性投与を提供することにより、これらの短所を克服する。患者の皮膚に対する任意の損傷を低減するには、経皮投与が望ましい。したがって、医薬品の経皮投与は、注入と関連付けられる疼痛を低減または排除し、血液感染の可能性を低減し、それらが全身に取り込まれると、薬物の生物学的利用能を改善し得る。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、経皮投与は、角質層の浸透性を改善する。経皮療法は、患者の循環系に取り込まれる薬剤を投与することを対象とし得、したがって、皮膚を通して全身に投与される。化学的促進剤は、皮膚を通る分子の浸透を高めるために使用され得る。医療機器を使用して、角質層の部分をバイパスまたは切除し得る。加えて、超音波またはイオン導入を使用して、皮膚を通る薬剤の浸透を促進し得る。経皮投与は、使用して、小分子（例えば、アルカフタジン）等の薬剤を、皮膚を通して送達するために使用されてよく、薬剤が真皮内の毛細血管床に移動し、そこで治療効果（例えば、局所効果またはより広域の分散、局所もしくは全身作用）を達成し得るようにする。
【０１１１】
発明の組成物は、組成物を皮膚の非標的部位領域に適用することなく、皮膚上の標的部位への組成物の適用を可能にする適用デバイスに用いられ得る。例えば、最初に組成物を指に適用することなく、組成物が適用されるのを可能にするデバイスが用いられ得る。適切なデバイスには、スパチュラ、スワブ、針無しシリンジ、および接着パッチが挙げられる。経皮送達のための接着パッチの使用は、本明細書において提供される方法および組成物においても有用であり、それらの態様は他の個所でより詳細に説明される。例えば、Ｔｏｎｎｅｓｅｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｄｏｕｂｌｅ  ｂｌｉｎｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ａ  １６−ｈｏｕｒ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｐａｔｃｈ  ｉｎ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３２５（５）；３１１−３１５：Ａｕｇｕｓｔ  １９９１を参照されたい。スパチュラ、スワブ等の使用は、組成物を含有する容器にデバイスを挿入することを必要とし得る。シリンジまたは接着パッチの使用は、そのシリンジまたはパッチを組成物で満たすことによって達成され得る。次に組成物は、スパチュラもしくはスワブによって局所的に広げられ得るか、またはシリンジからヒトの皮膚の上に押し出され得る。
【０１１２】
ある実施形態において、製剤は、患者の皮膚の表面の上に配置され得る接着パッチであってよく、このパッチは、治療上有効な量の活性剤を患者の皮膚表面上に放出することができるポリマー系担体を含む。接着性ポリマーパッチの適用は、エタノール拭取または皮膚除去による皮膚の前処理に続いて行うことができ、パッチは、イオン導入等の適切な浸透促進法と同時または併せて使用され得る。
【０１１３】
本発明の送達デバイスの多くの特定実施形態は、皮内および経皮薬物送達技術および工学原理を適合することによって構成され得る。この適合は、所望の流束速度、血液濃度、および生物学的利用能プロファイルを達成するために、活性剤の濃度の制御、溶液粘度および他の流動特性の制御、経皮流束を促進する（または阻害する）添加剤を用いる活性剤の製剤化、膜を通る浸透率の制御（膜材料、孔構造の選択、またはそれら両方のいくつかの組み合わせによる）、適切な数および内径の微小針の使用、薬物でコーティングされるか、またはマトリックスが埋め込まれた微小構造の使用、流量制御のための機序の使用等のうちの１つまたは組み合わせを伴い得る。さらに、特定のデバイスは、異なる患者群に対して設計され得る。したがって、流束速度およびプロファイルは、異なる血液量および／または異なる代謝速度を有する患者群に意図されたデバイスについて異なり得る。例えば、高齢患者に最適な流束速度プロファイルは、中年成人男性とは異なってよく、男性は女性とは異なり得、子供は成人とは異なり得る。
【０１１４】
製剤化されたヒスタミン拮抗薬溶液は、例えば、単純受動吸収もしくは吸着、バネ等の水圧行使手段、電気泳動駆動装置、または溶液をデバイスから既定の速度で推進するための音波泳動（超音波）装置等によって、デバイス内のデポー溶液から皮膚インターフェース部材に送達され得る。一実施形態において、送達手段は、皮膚インターフェース部材の裏面に（皮膚に接触する表面に対して遠位に）接触する一定量の溶液を含んでよく、活性薬剤の流束は、そのインターフェース部材から患者の皮膚を通しての拡散と一緒に、インターフェース部材中への溶液の吸収流によって確立され得る。別の実施形態において、溶液は、毛管現象またはインターフェース部材から患者の皮膚の皮内区画に伸びる１つ以上の微小針を通る推進流によって輸送される。
【０１１５】
このデバイスは、患者の血液中への活性薬剤の流束速度を調節するための溶液流量制御器をも含み得る。これは、デバイスの内在特性の形態をとってよく、例えば、流入速度が高くなるように、最初に血液に曝露されるヒスタミン拮抗薬の量が高いというものであり得る。活性薬剤は溶解し、適用部位から離れて輸送されるため、より少量の活性薬剤が吸収され、放出される薬剤が過少のあまり治療効果を生じることができなくなるまで流束が降下する。他の実施形態において、活性溶液流量制御器は、患者の血液内で事前に選択された活性薬剤濃度を達成するために第１のより高い流束速度を設定し、その濃度を維持するために第２の流束速度を設定する。このような能動デバイスは、流束速度変更を引き起こすためのタイマー、または患者の血液中への活性薬剤の流れを開始もしくは終結するための溶液流スイッチを含み得る。
【０１１６】
別の実施形態において、デバイスのインターフェース部材は、微小構造（例えば、微小針または微小ペレット）、または患者の角質層を穿孔する一連の微小構造を備える。微小構造（複数可）は、患者の血液内で事前に選択された低いデスモプレシン濃度を達成するように、第１のより高い流束速度で皮膚に係合するときに確立するのに十分な量のデスモプレシンで被覆され得る。任意に、微小構造（複数可）は、ある濃度のデポーからの溶液によって、所望の低用量範囲内のデスモプレシン濃度を達成および維持するために適した流速で供給される。あるいは、溶液流量制御器は、既定された時間に第２のより低い流束速度を達成し、それによって患者の血液中に、既定間隔の実質的に一定の既定されたデスモプレシン濃度を生じるように維持する。
【０１１７】
経皮送達法およびデバイスは、薬物進入に対する障壁としての角質層の有用性を低減する手技から利益を享受することができる。これらは、例えば、経皮デスモプレシン送達デバイスを適用する前に、角質層の一部を除去するための機械的方法を含む。患者の皮膚からテープを剥がす「テープ剥離」は、皮膚細胞を除去し、皮膚浸透性を高めることができるが、痛みを伴い比較的制御されない。角質層を除去するためのより望ましい方法は、米国特許第５，４４１，４９０に記載されており（その完全な開示は参照により本明細書に組み込まれる）、ここでは疱疹を形成するために吸引が使用される。疱疹の除去は、Ｓｖｅｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ３３７：１５０６−１５０９に記載されるように、角質層の干渉なしにその後の経皮送達を可能にする。その後の経皮送達を促進するために、角質層全体に「微小通路」または「微小裂溝」を導入するために、皮膚を「微小穿孔」することもできる。このようなデバイスおよび方法は、例えば、米国特許第５，６１１，８０６号、第５，８４３，１１４号、第５，８７９，３２６号、米国特許公開第ＵＳ２００９／００４２９７０号、およびＷｅｒｍｅｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）″Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ  ｐｅｒｍｉｔ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｓｋｉｎ−ｉｍｐｅｒｍｅａｎｔ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｈｕｍａｎｓ，″ＰＮＡＳ  １０５（６）：２０５８−２０６３に記載されている。一旦角質層が穿孔、剥離、または吸引により除去されると、経皮送達デバイスは、好ましい薬物動態を有する低用量のヒスタミン拮抗薬を送達するために適用され得る。
【０１１８】
エネルギーを用いて、角質層を除去するか、または別の方法で角質層の浸透性を高めることもできる。例えば、電極を使用して、角質層に微小チャネルを生成することができる。適切なデバイスは、米国特許第６，１４８，２３２号に記載されており、経皮ペプチド投与に先行して前処理された皮膚に対するその使用（プリントされた「パッチ」の乾燥成分または凍結乾燥成分として）は、米国特許第７，３８３，０８４号に記載されている。レーザーもまた、浸透性を向上させるために角質層を除去する際に有用であり、医療用レーザーに対する公的なアクセスが制限されているため、他の浸透性上昇技法よりも便宜的ではない。
【０１１９】
Ｅ．送達の方法
本明細書において、とりわけ、蕁麻疹、例えばヒスタミン媒介性蕁麻疹を治療する方法が提示される。ある実施形態において、この方法は、予防および症状制御のために、アルカフタジン（例えば、０．２５ｗ／ｖ％の低用量経皮適用（もしくは投与）または局所適用（もしくは投与）を含む。いかなる特定の機序理論にも拘束されないが、アルカフタジンはＨ１、Ｈ２、およびＨ４ヒスタミン受容体拮抗薬であり、走化性を減少させ、好酸球活性阻害を示すことが実証されている。より具体的には、蕁麻疹を治療する際に有用な抗ヒスタミン系製剤は、Ｈ１／Ｈ２／Ｈ４拮抗薬懸濁液、例えば、商品名Ｌａｓｔｃａｆｔ（商標）で市販されているものを含み得る。
【０１２０】
いくつかの態様において、蕁麻疹を治療するための方法は、アルカフタジン製剤、例えば、２．５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化されたアルカフタジン溶液（例えば、アレルギー性角膜炎と関連付けられる掻痒を予防するために適応される、Ｌａｓｔａｃａｆｔ（商標））を投与することを伴う。
【０１２１】
ある態様において、この方法は、治療上有効な量のアルカフタジンの経皮的または局所的使用を伴い、肥満細胞からのさらなるヒスタミン放出を防ぎ、蕁麻疹と関連付けられる症状を軽減するために、上皮／真皮接合部（すなわち、肥満細胞脱顆粒の部位）中の適切な吸収を可能にする。したがって、いくつかの実施形態において、非眼上皮薬学的調製物が投与される。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、経皮または局所適用は、早く苦痛を和らげ、高い有用性をもたらし、望ましくない全身作用の可能性が低い。いくつかの実施形態において、アルカフタジンは、蕁麻疹性膨疹の身体提示部の付近に経皮的に適用される。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される方法は、有効な量のヒスタミン拮抗薬を温血動物に投与することによって、皮膚疾患（例えば、蕁麻疹、血管性浮腫）に罹患する温血動物を治療する際に有用である。
【０１２４】
経皮送達の方法は、角質層を破壊させて角質層の浸透性を低減するステップと、角質層が破壊された皮膚位置に活性薬剤を適用するステップと、を含み得る。角質層を破壊させることは、患者の皮膚の領域から角質層を完全に除去すること、または比較的小さな角質層を含まない皮膚領域が存在するように、患者の皮膚上の位置にある角質層の部分を部分的に除去することのいずれかを指す。皮膚は、相当な疼痛を患者に付与することなく、任意の適切な方法を使用して破壊され得る。
【０１２５】
この方法のいくつかの実施形態において、角質層は非化学的に破壊させられる。例えば、角質層は、角質層の積層障壁を破壊させるように研摩によりスクラブされ得る。ある実施形態において、角質層は、接着テープまたはワックス等の接着剤を皮膚に適用し、その後、その接着剤を皮膚から除去することによって破壊され得る。角質層を破壊させるこのような方法はある程度の疼痛を生じ得るため、破壊によって引き起こされ得る任意の疼痛を一時的に低減するために、リドカインクリーム等の皮膚への局所麻酔を提供することが望ましい場合がある。
【０１２６】
皮膚の浸透性を非化学的に促進する追加の経皮方法は、低周波の超音波を含む（２０ｋＨｚ〜１ＭＨｚ）。超音波は、約２０ｋＨｚ〜１０ＭＨｚの間の周波数において、０〜３Ｗ／ｃｍ2の強度で音として定義される。低周波超音波は、本明細書において使用されるとき、１ＭＨｚ未満、例えば、２０ｋＨｚ〜４０ｋＨｚの範囲内の周波数での超音波を指す。超音波は、例えば、１００ｍｓｅｃパルス、１Ｈｚの周波数で送達される。超音波の強度は、０〜１Ｗ／ｃｍ2の間で変動してよく、多くの場合、１２．５ｍＷ／ｃｍ2〜２２５ｍＷ／ｃｍ2の間で変動する。超音波への曝露の典型的な期間は、約１〜約１０分の間である。超音波は、約１℃を超える皮膚温度の増加をもたらすことなく適用される。低周波超音波は、神経毒に対する皮膚の浸透性を向上させるために、単独で、または組成物と併せて使用され得る。皮膚浸透性を向上させるための超音波技法の例は、米国特許第６，００２，９６１号および第５，８１４，５９９において見出される。意外なことに、低周波超音波は、ボツリヌス毒を含有する組成物と併せて適用されるとき、皮膚に浸透するが、純化されたボツリヌス毒またはボツリヌス毒複合体等の神経毒の三次元構造を実質的に改変しないことが発見された。したがって、神経毒の生物活性は維持され、障害は実質的に治療される。
【０１２７】
加えて、超音波は、活性薬剤を皮膚に適用する前に送達され得る。低周波超音波は、その後の活性薬剤の局所適用がより有効であるように、角質層を一時的に破壊し得る。超音波によって引き起こされた破壊は、数分間、例えば約１０〜３０分間の間持続して、患者への活性薬剤の経皮送達を容易にする。約３０分後、角質層は、その天然構造を回復し始め、角質層の浸透性は一時的に減少する。ある実施形態において、この方法は、低周波超音波を皮膚の１つ以上の領域に適用するステップと、それに続いて、その低周波超音波に曝露された皮膚のそれらの領域に活性薬剤を局所適用するステップと、を含み、活性薬剤は、患者にその活性薬剤の長期的な浸透を促進する、促進剤を含有する組成物中に提供される。
【０１２８】
追加のアプローチは、活性薬剤を含む組成物を含有するパッチ全体に電流を通すことによって、皮下標的部位への活性薬剤の送達を支援することができるイオン導入を含む。一実施形態において、電極は、経皮パッチの外表面上に適用されてよく、接地電極は、患者の皮膚上の他の場所に提供される。経皮パッチ上に位置決めされた電極を通して小直流が印加され、組成物中のボツリヌス毒を患者の皮膚を通して推進させる。電流の量は、典型的に１ｍＡ／ｃｍ2未満、例えば、０．３ｍＡ／ｃｍ2〜０．７ｍＡ／ｃｍ2の間である。皮膚を通して活性薬剤の経皮送達の有効性は、少なくとも部分的に薬剤の極性に依存するため、組成物のｐＨを変更して、皮膚を通して薬剤を輸送することにおける電流の有効性を促進するために、活性薬剤に電荷を付与することが望ましい場合がある（例えば、アルカフタジンの場合、製剤をより酸性にするか、または酸塩を使用する）。加えて、電流は、皮膚に永久に損傷（例えば、火傷）を与えない期間、電極を通過する。例えば、電流は、約１分間〜１５分間通過し得る。より長期間の適用の場合、電流を律動して電気によって引き起こされる潜在的な損傷作用を低減させることが望ましい。
【０１２９】
活性薬剤（ヒスタミン拮抗薬）は、担当医師によって決定される任意の適切な方法によって局所投与され得る。投与の方法は、活性薬剤が選択された標的組織に局所投与されることを可能にする。投与の方法は、組成物が標的部位の少なくとも一部を被覆するように、その組成物によって皮膚を被覆することを含む。投与方法は、皮膚の標的部位に経皮パッチを適用すること、および経皮パッチ中の活性薬剤を皮膚中に拡散させることも含む。長期適用の場合、接着パッチは、組成物がパッチの反復適用なしに皮膚中に徐々に拡散し得るように利用される。例えば、パッチは、パッチからの活性薬剤の定期的放出を提供する、マイクロプロセッサを含み得る。マイクロプロセッサパッチは、上述されるように、微小針または低周波超音波デバイスを有するパッチにおいて特に有益であり得る。マイクロプロセッサは、治療される特定の状態に依存して、組成物の時限放出を提供することができる。マイクロプロセッサにより制御された薬品治療デバイスの例は、米国特許第６，３３４，８５６号において見出され得る。
【０１３０】
Ｆ．キット
調製物は、希望によって、ボトル、瓶、または米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または他の規制当局によって認可された他の容器閉合システム内で提示されてもよく、活性成分を含有する１つ以上の投与量を提供し得る。パッケージまたは分注器は、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって定められた形態の容器と関連付けられた注意書を伴ってもよく、その通知は該機関による認可を示す。ある態様において、キットは、本明細書において教示される製剤と、その製剤を含む容器閉合システムまたはその製剤を含む用量単位形態と、本明細書において教示される使用の方法を説明する通知書もしくは指示書とを含み得る。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、キットは、製剤（例えば、乾燥成分および液体成分）、その製剤を製造するための指示書、および皮膚炎症疾患（例えば、蕁麻疹）を治療するための指示書等の様々な要素を収容するために区切られた容器を含む。ある実施形態において、キットは、その再水和（または再構成）および投与のための指示書とともに、脱水または乾燥形態で薬学的調製物を含み得る。
【０１３２】
実施例は、その態様すべてにおいて例証することを目的とし、本発明の範囲を限定するものではない。それを考慮して、様々な修正または変更が当業者に示唆され、添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。本明細書において引用されるすべての公開、特許、および特許出願は、参照によりあらゆる目的でそれら全体が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2014518278.tif 000003
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2014518278.tif 000005