(57)【要約】本発明は、創傷または損傷の治療において使用するための、特に局所止血組成物としての使用のためのまたは外科的処置のための、フィブリノゲンおよび／またはトロンビンの混合物から構成される乾燥粉末フィブリンシーラントを含む新規製剤に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、またはその上に分散された、約０．１−１５ｍｇ／ｃｍ２の量のフィブリノゲンを含む微小粒子または約０．０１〜５００ＩＵ／ｃｍ２の量のトロンビンを含む微小粒子を含み、前記微小粒子はさらにガラス担体を含む、医薬組成物。
【請求項２】
フィブリノゲンを含む微小粒子およびトロンビンを含む微小粒子の混合物は、少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、またはその上に分散される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記微小粒子の前記ガラス担体はトレハロースを含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記微小粒子は前記吸収性担体上に固定され、またはそれを通して固定される、請求項１−３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記吸収性担体は可撓性または多孔性であり、前記組成物は任意で  さらに可塑剤、バインダまたは粘性化剤を含む、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記吸収性担体は可撓性および多孔性の両方である、請求項５に記載の医薬担体。
【請求項７】
前記吸収性担体は、下記からなる群より選択される生体適合性ポリマを含む前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物：多糖、アルブミン、セルロース、メチルセルロース、アルキルヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、硫酸セルロース、カルボキシメチルセルロースの塩、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、酸化セルロース；ゼラチンまたはコラーゲン、例えばコラーゲンスポンジ、キチン、カルボキシメチルキチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、アルギナート、アルギン酸、プロピレングリコールアルギナート、グリコーゲン、デキストラン、デキストラン硫酸、カードラン、ペクチン、プルラン、キサンタン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、カルボキシメチルデキストラン、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヘパラン、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、カラゲナン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、ポリ−Ｎ−グルコサミン、ポリ−Ｎ−アセチルグルコサミン、ポリマンヌロン酸、ポリグルクロン酸、ポリグルロン酸；キトサン、キチン、キチン−グルカン、キトサン−グルカン、カルボキシメチルキトサン、キトサン塩、そのキトサン誘導体、および任意のそれらの組み合わせ；ポリウレタン、酸化多糖、および上記のいずれかの誘導体または組み合わせ。
【請求項８】
前記組成物が、乾燥接着剤コーティング、エアロゾル、乾燥エアロゾル、ポンプスプレー、医療用圧定布；フィルム；コートプラスター；医療用スポンジまたは外科用パッチ、止血フリース；止血パッド；ガーゼ；軟膏、半ゲル、ゲル、フォーム、ペースト、懸濁液、軟膏剤、エマルジョン、成形可能な形態、鼻栓、外科用ドレッシング材、創傷パッキング、包帯、スワブ、カテーテル、光ファイバー、シリンジ、ペッサリー、坐薬、あるいは液体または非水性液体中の懸濁液として提供される、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記吸収性担体はキトサン、またはその誘導体もしくは塩もしくはコポリマ；ゼラチン、コラーゲンまたはポリウレタンを含む、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記フィブリノゲンまたはトロンビンは、天然源、またはトランスジェニックから精製された組換え、ヒトであり、任意で前記組換えフィブリノゲンはＨＭＷフィブリノゲンまたはα−伸長フィブリノゲンである、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
止血、組織シーリングまたは組織接着のための前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
創傷または出血部位に前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、創傷を治療するまたは出血部位で出血を低減させる方法。
【請求項１３】
前記治療により、約３０ｇ／分超の出血速度を示す創傷に投与されると、約１０分未満の止血までの時間が得られる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
組織シーリング、組織接着または止血のための製品の調製のための、本質的に、セルロース、ポリウレタン、ゼラチンまたはコラーゲン、例えばコラーゲンスポンジ、またはキトサンから選択される生体適合性、生分解性ポリマ、ならびにアモルファスフィブリノゲンまたはアモルファストロンビンからなる吸収性担体の使用。
【請求項１５】
前記アモルファスフィブリノゲンまたはアモルファストロンビンは、前記担体中の微小粒子集団のせいぜい約１０重量％の結晶化度を示す、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
創傷は、小さな擦過傷、切断部、擦り傷、引っ掻き傷、火傷、日焼け、潰瘍、内部静脈出血、外部静脈出血、ならびに、実質器官上の胃腸管系に関連する創傷から選択される外科的処置；耳、鼻および喉領域（ＥＮＴ）における外科的処置、心血管手術、美容外科手術、脊髄手術、神経手術；リンパ、胆汁、および脳脊髄（ＣＳＦ）瘻孔、胸部および肺手術中の空気漏出、胸部手術、整形外科手術；婦人科外科的手順；血管手術および緊急手術、肝臓切除、軟組織損傷または手術から選択される、創傷の局所治療のための請求項１４または１５に記載の使用。
【請求項１７】
戦場創傷における、または手術中もしくは後での外傷性損傷への局所適用により特徴づけられる、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
下記を含む医薬組成物の製造方法：
（ｉ）フィブリノゲンを含む微小粒子またはトロンビンを含む微小粒子（微小粒子はさらにガラス担体を含む）を、それらが溶解しないビヒクルに懸濁させること；
（ｉｉ）得られた懸濁液を吸収性担体に適用すること；ならびに
（ｉｉｉ）任意でビヒクルを除去すること。
【請求項１９】
前記組成物はさらに、可塑剤、バインダまたは粘性化剤を含む、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、創傷または損傷の治療において使用するための、特に重篤な創傷および損傷を治療するのに好適な改良局所止血組成物として使用するための完全に生分解性の乾燥粉末フィブリンシーラントまたは局所止血薬を含む新規製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
出血および／または放血制御のための、特に重篤な出血のための新規技術、装置、および薬物が開発されている。現在有効な技術の全てに関わらず、出血および放血制御は依然として、救急医療において主な未解決問題である。入院の最初の４８時間における全死亡のほとんど５０％が出血を十分制御することができないことと関連する。最初の２４時間以内に出血を止めることができないと、とりわけ複数の外傷部位が関与する場合、ほとんどの場合致命的である。紛争地帯での将来の治療のための止血製品は、出血を直ちに制御し、すぐに使用でき、適用が簡単で、２年に至る周囲温度での有効期間を有し、細菌増殖またはウイルス感染／再活性化を理想的に防止しなければならないことが一般に認められている。軍および民間の要求の両方を満たすために、製品の止血作用は緊急を要する。
【０００３】
創傷治療の外部方法として今日研究され、使用されている装置は、凝固剤を含む吸収パッド、圧迫包帯、ガーゼ、四肢のための止血帯、および身体への創傷のための外傷キットに及んでいる。
【０００４】
外部出血を停止させるように設計された薬剤は、組成および構成成分において異なるが、しばしば、適用部位での血餅の迅速な形成を助けるように設計される。凝固製品は、一般に、様々であるが、しばしば高濃度の材料、例えばヒトフィブリノゲン、トロンビン、カルシウム、第ＸＩＩＩ因子および／または抗線溶薬を含む。フィブリンに加えて、微小孔性多糖ミクロビーズ、鉱物および合成ゼオライト、およびキトサン（ポリ−Ｎ−アセチルグルコサミン）もまた、止血薬として使用するのに有効である。多くの新しい止血製品が、創傷外傷を治療するために有効であり、例えば、キトサン（脱アセチル化ポリ−Ｎ−アセチルグルコサミンベース、ＨｅｍＣｏｎ  Ｉｎｃ．、Ｔｉｇａｒｄ，ＵＳＡ）を使用する包帯製品であり、これは、創傷部位でのキトサンの粘膜付着性表面密度および構造統合性を最適化するように意図的に設計された凍結乾燥キトサンドレッシング材である。ＨｅｍＣｏｎ（商標）キトサン包帯は、見かけ上、主に創傷への接着を介してその止血効果を及ぼすが、これはまた、血小板機能を増強し、赤血球を創傷上で形成する血餅中に組み入れ得ることを示唆する証拠が存在する。この包帯は、動脈性出血のいくつかの動物モデルで止血の改善および失血の低減を示しているが、著しいばらつきが包帯間で観察され、創傷への不十分な粘着性によるいくらかの失敗が挙げられる。（ＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｂｒｉｅｆｉｎｇ：  Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ２００５，  ７９を参照されたい）。しかしながら、１８ヶ月の有効期間しか有さない。キトサンに基づく別の製品はＲａｐｉｄ  Ｄｅｐｌｏｙｍｅｎｔ  Ｈｅｍｏｓｔａｔ（商標）（ＲＤＨ）、（Ｍａｒｉｎｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＵＳＡ）であり、これは、赤血球凝集、血小板活性化、凝固カスケード活性化および局所血管収縮を介してその止血効果を及ぼすと考えられる。Ｒａｐｉｄ  Ｄｅｐｌｏｙｍｅｎｔ  Ｈｅｍｏｓｔａｔ（商標）はポリ−Ｎ−アセチル−グルコサミンから構成される藻類由来ドレッシング材である。オリジナルのドレッシング材デザインは、少量出血を低減させるのに有効であったが、大動脈および肝臓損傷のブタモデルにおいて失血を低減させるためには、ガーゼバッキングを追加することが必要であった（ＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｂｒｉｅｆｉｎｇ：  Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ２００５、７８ページを参照されたい）。
【０００５】
Ｚ−Ｍｅｄｉｃａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ、ＵＳＡは、米軍により使用するための圧迫包帯製品（ＱｕｉｋＣｌｏｔ（登録商標））を市場に出している。この製品は、液体を吸収し、凝固を促進することにより出血を止めるために顆粒状の合成鉱物ゼオライトを使用する。しかしながら、ＱｕｉｋＣｌｏｔ（登録商標）は、熱を発生させ、これは、包帯が正しく適用されていない場合火傷を引き起こす可能性があり、鉱物材料は、生分解性でなく、よって、外科的に除去されなければならない。
【０００６】
別の一般に使用される止血製品はＣｏｍｂａｔ  Ｇａｕｚｅであり、ＵＳ軍で標準ドレッシング材として現在使用されているカオリンコート外科用ガーゼである。
【０００７】
Ｎｙｃｏｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａ、Ａｕｓｔｒｉａはヒトフィブリノゲンおよびトロンビンでコートされたウマコラーゲンマトリクスを、Ｔａｃｈｏｃｏｍｂ（登録商標）およびＴａｃｈｏｓｉｌ（登録商標）の商標名で市場に出しており、これらは多くの欧州諸国で手術室用途に有効である。（Ｕ．  Ｓｃｈｉｅｌｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｌｉｎ．  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ９：  １６９−１７７  （１９９２）を参照されたい）。これらのフィブリノゲン−トロンビンドレッシング材は、液体フィブリンシーラントにより必要とされる予混合を必要としないが、それらのフィールド適用のための有用性は、出血部位への適用に好適な可撓性とするために生理食塩水で製品を予め湿らすという共通の要求により制限される。実際には、それらのフィールド有用性は今日まで観察されておらず、これらのドレッシング材はまた、高圧、高体積出血に対し有効ではないことが知られている（Ｓｏｎｄｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒａｕｍａ  ５４：２８０−２８５  （２００３）を参照されたい）。創傷組織を治療するための別の乾燥フィブリノゲン／トロンビンドレッシング材が、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒｅｄ  Ｃｒｏｓｓ（ＡＲＣ）からの米国特許第６，７６２，３３６号で開示される。この特定のドレッシング材は、バッキング材料および複数の層から構成され、その最も外側の２つはフィブリノゲンを含み（トロンビンは含まない）、内側層はトロンビンおよび塩化カルシウムを含む（が、フィブリノゲンは含まない）。このドレッシング材は、放血のいくつかの動物モデルで成功を示しているが、包帯は脆く、非可撓性で、取扱時に粉々に砕けるという傾向を有する（ＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｂｒｉｅｆｉｎｇ：  Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ２００５，  ７８ページ；  Ｋｈｅｉｒａｂａｄｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｒａｕｍａ  ５９：２５−３５  （２００５）を参照されたい）。フィブリノゲンおよびトロンビンの混合は、凍結乾燥／製造手順に対し非常に重要であることが見出され、フィブリノゲンおよびトロンビン活性構成成分の完全混合は、製品の全体の有効性に必要不可欠であることが示される。この製品ははまだ、ＵＳまたはＥＵのいずれにおいても市場に出すことが認められていない。
【０００８】
他のフィブリノゲン／トロンビンに基づくドレッシング材もまた、提案されている。例えば、米国特許第４，６８３，１４２号は、創傷を閉じ、治癒させるため吸収性シート材料を開示し、これは、凝固タンパク質、例えばフィブリノゲンおよびトロンビンを含む糖タンパク質マトリクス、例えばコラーゲンから構成される。米国特許第７，１８９，４１０号は、その上に下記を有するバッキング材料から構成される包帯を開示する：（ｉ）フィブリノゲンの粒子；（ｉｉ）トロンビンの粒子；および（ｉｉｉ）塩化カルシウム。ＵＳ２００８／００３２７２号およびＷＯ００／３８７５２号は、支持材料上にコートされた混合顆粒物または顆粒混合物の形態のフィブリン接着剤を開示する。ＥＰ  ０  ０５９  ２６５号は、フィブリノゲンおよびトロンビン粒子でコートされたコラーゲン担体を開示する。ＷＯ９７／４４０１５号は、トロンビン／フィブリノゲンアルブミン微小粒子混合物を開示する。ＷＯ２０１０／００２４３５号は、フィブリノゲンまたはトロンビン微小粒子ならびにコア内のガラス微小粒子を含む生体吸収性止血パウチを開示する。
【０００９】
過剰または重篤な出血の治療、特に動脈または静脈出血からの圧迫出血の制御の完全な解決策は現在のところ存在しない。１つの型の薬剤に関する熱発生は主要な問題である。あるドレッシング材の、深い創傷または不規則形状の創傷に適用された場合に効果的に接着する能力は別の主な制限を発生させる。
【００１０】
外科的および外傷創傷は、創傷ケアの場で取り扱われる最も一般的な型の創傷である。この分野のための製品を開発する場合に克服すべきさらなるハードルは、そのような外科患者の血液中に存在する抗凝固薬の有害効果である。現在の包帯はガーゼから製造され、弾性包帯と共にしばしば適用される。これらにより、創傷は呼吸できるが、その後の汚染に対するバリアが低くなる。これらの包帯は、重篤な出血を止めることができず、動脈の、広汎性または静脈出血の場合、圧力の適用を必要とする。多くの従来の創傷シーラントは、凝固速度、高圧出血条件下での有効性、および外傷部位の要求に応じて時間と共に動的になる血餅の最適化された組み合わせを提供することができない。典型的には、創傷シーラントは、通常、別の創傷ドレッシング材と共に使用される。明らかに、鋭器により引き起こされる外科的外傷は、清浄な環境において、しばしば、外科的手順自体の副産物として起こる。しかしながら、制御された環境において引き起こされない外傷創傷は、しばしば、かなりの組織損傷を伴う中間サイズの、広範な、汚い創傷であり、道路交通事故または戦場で見出される。
【００１１】
擦過傷は一般に皮膚の外層の擦過により引き起こされ；裂傷は皮膚のギザギザの、不規則な切断部または裂け目であり；刺し傷は皮膚層を貫通し、小さな穴を生成させる物体により引き起こされ；切創はナイフまたは他の鋭器により普通に引き起こされる切断部であり；ならびに火傷は、深さ、サイズおよび重症度が大きく異なり得る損傷を引き起こす。銃砲による創傷は深く、実質的な組織破壊を伴い得る。外傷による切断は、切断された四肢からの失血を止めるために迅速な治療介入を必要とする。
【００１２】
ＷＯ９７／４４０１５号のみが、フィブリノゲンおよびトロンビンの微小粒子に基づく乾燥粉末フィブリンシーラントを記載する。これらの微小粒子組成物のさらに最適化された製剤が同時係属中の非仮出願ＵＳ１２／６３６，７１８号において記載される。
【００１３】
したがって、当技術分野では、創傷組織、特に戦場または手術における外傷性損傷、および／または同様の重篤な出血状況に起因する創傷組織を治療するために使用することができる、固体の、使用準備完了した（すなわち、再構成、混合、などなし）ドレッシング材が依然として必要とされている。加えて、当技術分野では、アクセスが困難であり、または空間充填特性を必要とする創傷を治療するために使用することができる、固体および／または可撓性あるいは液体（もしくは粘性液体）の、使用準備完了した（すなわち再構成、混合、などなし）止血シーラントが依然として必要とされている。本発明の他の利点としては、取扱および使用用途の改善、他の止血製品を使用する必要性の低減および本発明による組成物中に存在する追加の外因性微小粒子の適用の必要性の低下が挙げられる。
【発明の概要】
【００１４】
よって、本発明の目的は、創傷組織、例えば外傷性損傷または他の重篤なおよび／または制御されない出血状態、例えば手術に起因する創傷組織を治療することができる組成物を提供することである。さらに、本発明の目的は、創傷を受けた哺乳類組織、特にヒト組織を治療する方法を提供することである。本発明の他の目的、特徴および利点は、下記好ましい実施形態の詳細な説明において明記され、その説明から一部明らかであり、および／または本発明の実施により学習され得る。これらの目的および利点はこの明細書で記載され、特に下記特許請求の範囲において指摘される組成物および方法により実現され、達成されるであろう。
【００１５】
これらのおよび他の目的にしたがい、本発明の第１の態様は、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、またはその上に分散された、約０．１−１５ｍｇ／ｃｍ２の量のフィブリノゲンを含む微小粒子、または約０．０１〜５００ＩＵ／ｃｍ２の量のトロンビンを含む微小粒子を含み、微小粒子はさらにガラス担体を含む医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明の第２の態様では、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体を含む医薬組成物が提供され、ここで、フィブリノゲンを含む微小粒子およびトロンビンを含む微小粒子の混合物が、少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、またはその上に分散され、前記第１の微小粒子は、約０．１−１５ｍｇ／ｃｍ２の量のフィブリノゲンを含み、前記第２の微小粒子は、約０．０１〜５００ＩＵ／ｃｍ２の量のトロンビンを含み、前記第１および第２の微小粒子のいずれかまたは両方はさらにガラス担体を含む。
【００１７】
本発明の第３の態様では、創傷を治療するまたは出血部位で出血を低減させる方法が提供され、創傷または出血部位に、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、またはその上に分散された、約０．１−１５ｍｇ／ｃｍ２の量のフィブリノゲンを含む微小粒子および／または約０．０１〜５００ＩＵ／ｃｍ２の量のトロンビンを含む微小粒子を含み、微小粒子はさらにガラス担体を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００１８】
本発明の第４の態様では、創傷を治療するまたは出血部位で出血を低減させる方法が提供され、創傷または出血部位に、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、またはその上に分散された、約０．１−１５ｍｇ／ｃｍ２の量のフィブリノゲンを含む微小粒子および／または約０．０１〜５００ＩＵ／ｃｍ２の量のトロンビンを含む微小粒子を含み、微小粒子はさらにガラス担体を含む医薬組成物を投与することを含み、前記治療により、約３０ｇ／分超の出血速度を示す創傷に投与されると、約１０分未満の止血までの時間が得られる。
【００１９】
本発明の第５の態様では、組織シーリングまたは止血のための製品の調製のための、本質的に、セルロース、ポリウレタン、ゼラチンまたはコラーゲン、例えばコラーゲンスポンジ、またはキトサンから選択される生体適合性、生分解性ポリマ、および十分な量のアモルファスフィブリノゲンまたは十分な量のアモルファストロンビンからなる吸収性担体の使用が提供される。
【００２０】
本発明の第６の態様では、下記を含む医薬組成物の製造方法が提供される：（ｉ）フィブリノゲンを含む微小粒子またはトロンビンを含む微小粒子（微小粒子はさらにガラス担体を含む）を、それらが溶解しないビヒクルに懸濁させること、（ｉｉ）得られた懸濁液を吸収性担体に適用すること；ならびに（ｉｉｉ）任意でビヒクルを除去すること。
【００２１】
本発明の第７の態様では、創傷を治療するまたは出血部位で出血を低減させる方法が提供され、創傷または出血部位に、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、またはその上に分散された、約０．１−１５ｍｇ／ｃｍ２の量のフィブリノゲンを含む微小粒子または約０．０１〜５００ＩＵ／ｃｍ２の量のトロンビンを含む微小粒子を含み、微小粒子はさらにガラス担体を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００２２】
本発明の第８の態様では、創傷を治療するまたは出血部位で出血を低減させる方法が提供され、創傷または出血部位に、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、またはその上に分散された、約０．１−１５ｍｇ／ｃｍ２の量のフィブリノゲンを含む微小粒子または約０．０１〜５００ＩＵ／ｃｍ２の量のトロンビンを含む微小粒子、好ましくは両方の混合物を含み、微小粒子はさらにガラス担体を含む医薬組成物を投与することを含み、前記治療により、約３０ｇ／分超の出血速度を示す創傷に投与されると、約１０分未満の止血までの時間が得られる。
【００２３】
本発明の第９の態様では生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散された、フィブリノゲンを含む第１の微小粒子およびトロンビンを含む第２の微小粒子の混合物を含み、任意で第１および第２の微小粒子のいずれかまたは両方はさらにガラス担体を含む医薬組成物が提供される。
【００２４】
本発明のさらなる態様では、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散された、フィブリノゲンを含む微小粒子またはトロンビンを含む微小粒子を含み、任意で微小粒子はさらにガラス担体を含む医薬組成物である。
【００２５】
本発明の別の態様では、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散された、フィブリノゲンを含む第１の微小粒子およびトロンビンを含む第２の微小粒子の混合物を含む医薬組成物であり、任意で、第１および第２の微小粒子のいずれかまたは両方は、ＷＯ９７／４４１０５号で記載される一般型であり、これらの微小粒子組成物のさらに最適化された製剤は同時係属中の出願ＵＳ１２／６３６，７１８号に記載される（これらの両方の特許は本明細書に参照により組み込まれる）。よって、第１および第２の微小粒子は、噴霧乾燥により別々の製品、トレハロースを有するフィブリノゲンおよびトレハロースを有するトロンビンとして好適に調製される。各製品は直径５０μｍまでの主たる粒子サイズを有する。噴霧乾燥されたフィブリノゲンおよびトロンビン微小粒子粉末は乾燥状態では非反応性であり、共にブレンドし、直接適用することができ；投与前または中に層化または混合によりトロンビンおよびフィブリノゲン構成成分を物理的分離する必要がない。フィブリンシーラント、これらの構成成分のブレンドは、使いやすく、安定で有効な局所止血薬であることが証明されている。製品は、再構成なしで直ちに使用することができる。水性流体、例えば血液と接触すると、曝露されたおよび／または溶解された活性トロンビンが曝露されたおよび／または溶解されたフィブリノゲンを不溶性フィブリンポリマに変換する。
【００２６】
これらの微小粒子ブレンドは、任意で、加えて、ＷＯ２０１０／１３６５８８号（本明細書に参照により組み込まれる）において記載されるように、生体適合性、吸水性、水−膨潤性添加材料、または水溶性添加材料または生体適合性、吸水性、シリカ添加材料を含み得る。添加材料は担体または希釈剤として作用することができ、粉体流および濡れ性を増強させることができ、また、出血創傷の流体の吸光度を増加させ、よって局所組織液を減少させ、よって、創傷における凝固因子の相対濃度を増加させる効果を有し得る。これにより、フィブリンシーラントの有効性が増加される。
【００２７】
本発明のさらなる態様では、任意で、フィブリノゲンおよびトロンビンを含む、患者において創傷組織を治療するための固体ドレッシング材の形式の医薬組成物であり、ここで、フィブリノゲンは約０．１−１５ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは約０．５〜５ｍｇ／ｃｍ２の量で存在し、トロンビンは約０．０１〜５００ＩＵ／ｃｍ２、好ましくは約０．１〜５０ＩＵ／ｃｍ２の量で存在する。
【００２８】
本発明のさらに別の態様では、任意で、フィブリノゲンおよびトロンビンを含む、患者において創傷組織を治療するための固体ドレッシング材の形式の医薬組成物であり、ここで、ドレッシング材の創傷に面する側の表面積に関し、フィブリノゲンは約０．１−１５ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは約０．５〜５ｍｇ／ｃｍ２の量で存在し、トロンビンは約０．０１〜５００ＩＵ／ｃｍ２、好ましくは約０．１〜５０ＩＵ／ｃｍ２の量で存在する。
【００２９】
前記概要および好ましい実施形態の下記詳細な説明は、例示であり、説明にすぎず、本明細書で特許請求される本発明のさらなる説明を提供するが、制限しないことが意図されることが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
別に規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、この発明が属する技術分野の当業者により普通に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許おび刊行物は参照により組み込まれる。
【００３１】
本明細書で使用されるように、単数項目、例えば「１つの（ａ、ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈で明らかに、かつ一義的に別記されない限り、その項目の物体の複数形を排除することを意図しない。
【００３２】
「患者」は本明細書では、医療および／または治療の必要なヒトまたは動物個体を示す。
【００３３】
「創傷」は本明細書では、循環系からの血液および／または患者の身体からの任意の他の流体の損失となる、患者の任意の組織への任意の損傷を示す。損傷は、任意の媒介物または源、例えば外傷性損傷、感染または外科的処置により引き起こされ得る。創傷は軟組織、例えば器官、または硬組織、例えば骨において起こり得る。組織は内部組織、例えば器官または血管、あるいは外部組織、例えば皮膚であり得る。失血は内部、例えば破裂器官由来、または外部、例えば裂傷由来であり得る。
【００３４】
「再吸収性材料」、「吸収性担体」および「生体適合性、生分解性ポリマ」は本明細書では、自然におよび／または身体により構成成分に分解されるような材料を示し、その構成成分は、いずれの有意の代謝障害も引き起こさず、創傷治癒および／または組織再生を著しく妨害しないような様式で分解され排除される。
【００３５】
「好適な」は本明細書では、材料が本発明の組成物またはその任意の構成成分の安定性に悪影響を及ぼさないことを意味することが意図される。
【００３６】
「離型剤」は本明細書では、本発明の組成物の製造鋳型からの除去を促進する化合物または化合物の混合物を示す。
【００３７】
「結合剤」または「バインダ」は本明細書では、本発明の組成物の担体またはマトリクス材料への微小粒子構成成分の粘着性および／または粘着を改善する化合物または化合物の混合物を示す。
【００３８】
「フィラー」は本明細書では、本発明の組成物に嵩および／または多孔度を提供する化合物または化合物の混合物を示す。
【００３９】
「固体」は本明細書では、本発明の組成物が、剛性表面上に置かれ、その後、２５℃で２４時間放置されても、形状または形態が実質的に変化せず、および／または２５℃で液体とならないことを意味することが意図される。
【００４０】
Ｋｈｅｉｒａｂａｄｉら（Ｊ．  ｔｒａｕｍａ，  Ｉｎｊｕｒｙ，  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ；  ７１：  Ｎｏ  １，  Ｊｕｌｙ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ２０１１）によれば、戦術的応用のための理想的な止血ドレッシング材は、下記特徴の少なくとも１つまたは好ましくは全てを証明する：（ａ）、ＦＤＡにより認可される；（ｂ）、重篤な動脈および／または静脈出血を２分以下で止める；（ｃ）、毒性または副作用がない；（ｄ）、疼痛または熱傷を引き起こさない、（ｅ）、医者に対しリスクを有しない；（ｆ）すぐに使え、訓練をほとんど、または全く必要としない；（ｇ）、耐久性があり、軽量である；（ｈ）、複雑な創傷に適合するのに十分可撓性であり、残渣を残さずに容易に除去される；（ｉ）、極端な温度（−１０℃〜＋４０℃）で少なくとも２週間安定で機能的である；（ｊ）、厳しい条件下（視界不良、雨、風、など）で実用的で使いやすい；（ｋ）、長期有効期間、好ましくは２年超を有する；（Ｉ）、止血帯なしで治療できない接合部創傷に有効である；（ｍ）、安価でコスト効率が良い、；（ｎ）生分解性および生物吸収性である。出願人は、本発明の実施形態は、上記基準の全てでなくてもほとんどを満たすと信じている。
【００４１】
本発明の第１の実施形態では、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散された、フィブリノゲンを含む第１の微小粒子および／またはトロンビンを含む第２の微小粒子の混合物を含み、任意で第１および第２の微小粒子のいずれかまたは両方はさらにガラス担体を含む医薬組成物が提供される。
【００４２】
本発明の第２の実施形態では、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散された、フィブリノゲンを含む第１の微小粒子および／またはトロンビンを含む第２の微小粒子の混合物を含み、任意で第１および第２の微小粒子のいずれかまたは両方はさらにガラス担体を含み、第１の微小粒子および／または第２の微小粒子のガラス担体はトレハロースを含む、医薬組成物が提供される。
【００４３】
本発明の第３の実施形態では、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散された、フィブリノゲンを含む第１の微小粒子および／またはトロンビンを含む第２の微小粒子の混合物を含み、任意で第１および第２の微小粒子のいずれかまたは両方はさらにガラス担体を含み、微小粒子は前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散および／または固定される医薬組成物が提供される。
【００４４】
本発明の第４の実施形態では、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散された、フィブリノゲンを含む第１の微小粒子および／またはトロンビンを含む第２の微小粒子の混合物を含み、任意で第１および第２の微小粒子のいずれかまたは両方はさらにガラス担体を含み、微小粒子は前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に実質的に均質に分散および／または固定される医薬組成物が提供される。
【００４５】
本発明の第５の実施形態では、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散された、フィブリノゲンを含む第１の微小粒子および／またはトロンビンを含む第２の微小粒子の混合物を含み、任意で第１および／または第２の微小粒子のいずれかまたは両方はさらにガラス担体を含み、フィブリノゲンは約０．１−１５ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは約０．５〜５ｍｇ／ｃｍ２の量で存在し、トロンビンは約０．０１〜５００ＩＵ／ｃｍ２、好ましくは約０．１〜５０ＩＵ／ｃｍ２の量で存在する医薬組成物が提供される。また、３次元を有する形態の組成物では（例えばパッド、フォームなど、ここで、量は体積の観点から表され得る）、フィブリノゲンは約０．１−１５ｍｇ／ｃｍ３、好ましくは約０．５〜５ｍｇ／ｃｍ３の量で存在し、トロンビンは約０．０１〜５００ＩＵ／ｃｍ３、好ましくは約０．１〜５０ＩＵ／ｃｍ３の量で存在する。
【００４６】
本発明の第６の実施形態では、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散された、フィブリノゲンを含む第１の微小粒子および／またはトロンビンを含む第２の微小粒子の混合物を含み、任意で第１および／または第２の微小粒子のいずれかまたは両方はさらにガラス担体を含み、担体は可撓性および／または多孔性であり、任意でさらに可塑剤および／または粘性化剤を含む医薬組成物が提供される。
【００４７】
本発明の第７の実施形態では、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散された、フィブリノゲンを含む第１の微小粒子および／またはトロンビンを含む第２の微小粒子の混合物を含み、任意で第１および／または第２の微小粒子のいずれかまたは両方はさらにガラス担体を含み、第１および／または第２の微小粒子の混合物は吸収性担体の１つ以上の表面上で層を構成する医薬組成物が提供される。
【００４８】
本発明の第８の実施形態では、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散された、フィブリノゲンを含む第１の微小粒子および／またはトロンビンを含む第２の微小粒子の混合物を含み、任意で第１および／または第２の微小粒子のいずれかまたは両方はさらにガラス担体を含み、第１および／または第２の微小粒子の混合物は吸収性担体の１つ以上の表面上で止血層を構成する医薬組成物が提供され、任意で医薬組成物はさらに１つ以上の支持層（例えば、バッキング材料または内部支持材料）および／または剥離層を含む。
【００４９】
本発明の第９の実施形態では、患者において創傷組織を治療するための方法が提供され、本発明による医薬組成物を創傷組織に適用すること、ならびに十分なフィブリンが形成し、創傷からの血液および／または他の流体の損失を低減させるのに十分な時間組成物に十分な圧力を適用することを含む。例えば、圧力適用期間は約３０秒〜約１０分としてもよい。
【００５０】
本発明の第１０の実施形態では、単体として形成または鋳造された、本発明の医薬組成物を形成する方法が提供され、好ましくは微小粒子の混合物は、全体にわたって実質的に均質であり、任意で組成物はさらに結合剤を含み、微小粒子の、互いへのおよび／または任意の支持層（複数可）および／または吸収性担体またはマトリクスおよび／または組織への粘着性を促進または改善する。好適な結合剤の例示的な例としては、スクロース、マンニトール、ソルビトール、ゼラチン、ヒアルロンおよびその誘導体、例えばヒアルロン酸、マルトース、ポビドン、デンプン、キトサンおよびその誘導体、およびセルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにそれらの２つ以上の混合物が挙げられるが、それらに限定されない。フィブリノゲンおよびトロンビンを含む第１および第２の微小粒子の混合物はまた、任意で１つ以上の好適なフィラー、例えばスクロース、ラクトース、マルトース、絹、フィブリン、コラーゲン、アルブミン、ヒアルロナートおよびその誘導体、例えばヒアルロン酸、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（商標））、キチン、キトサンおよびその誘導体、例えばＮＯＣＣ−キトサン、アルギン酸およびその塩、セルロースおよびその誘導体、プロテオグリカン、グリコール酸ポリマ、乳酸ポリマ、グリコール酸／乳酸コポリマ、ならびにそれらの２つ以上の混合物を含み得る。フィブリノゲンおよびトロンビンを含む第１および第２の微小粒子の混合物はまた、任意で１つ以上の好適な可溶化剤、例えばスクロース、デキストロース、マンノース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、アルブミン、ヒアルロンおよびその誘導体、例えばヒアルロン酸、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（商標））、ソルビタン（ＳＰＡＮ（商標））ならびにそれらの２つ以上の混合物を含み得る。
【００５１】
本発明の第１１の実施形態では、単体として形成または鋳造された本発明の医薬組成物を形成する方法が提供され、好ましくは微小粒子の混合物は全体にわたって実質的に均質であり、任意で組成物はさらに、好適なカルシウムイオン源、例えば塩化カルシウム、および／またはフィブリン架橋剤、例えばトランスアミナーゼ（例えば第Ｘｌｌｌ／Ｘｌｌｌａ因子）またはグルタルアルデヒドを含む。
【００５２】
本発明の第１２の実施形態では、医薬組成物は任意でさらに１つ以上の支持層を含み得る。本明細書では、「支持層」は、組成物および／またはそのような組成物が創傷に適用された時に形成されるフィブリン血餅の構造統合性を維持するまたは増強する材料を示す。本発明のある実施形態では、支持層は医薬組成物の創傷組織に適用される側の反対側上にバッキング材料を含む。そのようなバッキング材料は、生理的に許容される接着剤を用いて貼り付けることができ、または自動接着性とすることができる。バッキング材料は、１つ以上の再吸収性材料または１つ以上の非再吸収性材料、またはそれらの混合物を含み得る。好ましくは、バッキング材料は単一の再吸収性材料である。当業者に知られており、入手可能な任意の好適な再吸収性材料が本発明で使用され得る。例えば、再吸収性材料は、タンパク質性物質、例えば絹、フィブリン、ケラチン、コラーゲンおよび／またはゼラチンであってもよい。また、再吸収性材料は炭水化物物質、例えばアルギナート、ヒアルロナンおよびその誘導体、例えばヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、キチン、セルロース、プロテオグリカン（例えばポリ−Ｎ−アセチルグルコサミン）、乳酸ポリマ、グリコール酸ポリマ、またはグリコール酸／乳酸コポリマであってもよい。再吸収性材料はまた、タンパク質性物質の混合物または炭水化物物質の混合物またはタンパク質性物質および炭水化物物質両方の混合物を含み得る。特に好ましい再吸収性材料の好適な例としては、商標名ＤＥＸＯＮ（商標）（グリコール酸ポリマ）およびＶＩＣＲＹＬ（商標）（グリコール酸／乳酸コポリマ）で販売されている材料が挙げられるが、それらに限定されない。当業者に知られており、入手可能な好適な非再吸収性材料が、バッキング材料として使用され得、その例としては、紙および紙製品、ラテックス、プラスチック、綿、シリコーンポリマ、ガーゼなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５３】
本発明の第１３の実施形態では、鋳型を用いて単体として形成または鋳造された本発明の医薬組成物を形成する方法が提供され、組成物はまた、任意でさらに剥離層を含み得る。本明細書では、「剥離層」は医薬組成物の、それがその中で製造された鋳型からの除去を促進し、またはこれを可能にする１つ以上の薬剤（「離型剤」）を含む層を示す。好ましいそのような薬剤はスクロースであるが、他の好適な離型剤としては、ゼラチン、マンニトール、ソルビトール、ヒアルロンおよびその誘導体、例えばヒアルロン酸、およびグルコースが挙げられる。また、そのような１つ以上の離型剤は、そのような構成で存在する場合、微小粒子の止血層中に含まれ得る。本発明の組成物の様々な層は、当業者に知られており、入手可能な任意の好適な手段により互いに貼り付けることができる。例えば、生理的に許容される接着剤はバッキング材料（存在する場合）に適用することができ、その後、医薬組成物がこれに貼り付けられ得る。
【００５４】
本発明の第１４の実施形態では、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散された、フィブリノゲンを含む微小粒子またはトロンビンを含む微小粒子を含み、任意で微小粒子のいずれかまたは両方はさらにガラス担体を含む医薬組成物が提供される。好ましくは、フィブリノゲンは約０．１−１５ｍｇ／ｃｍ２または約０．５〜５ｍｇ／ｃｍ２の量で存在し、トロンビンは約０．０１〜５００ＩＵ／ｃｍ２、または約０．１〜５０ＩＵ／ｃｍ２の量で存在する。より好ましくは、微小粒子は、フィブリノゲンを含む微小粒子およびトロンビンを含む微小粒子の混合物として存在する。
【００５５】
本発明のある実施形態では、生理的に許容される接着剤は、バッキング材料が本発明による医薬組成物により、またはそれ内で、創傷組織へのその適用後に形成されたフィブリン血餅から分離され得るような剪断強度および／または構造を有する。他の実施形態では、生理的に許容される接着剤は、バッキング材料が前記適用後に組成物から分離できないような剪断強度および／または構造を有する。
【００５６】
本発明による組成物の使用中、フィブリノゲンおよびトロンビンは好ましくは創傷組織への適用時に、出血している創傷から流出する患者の内因性流体により活性化される。
【００５７】
本発明の第１５の実施形態では、医薬組成物はまた、１つ以上の生理活性物、例えば成長因子、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体、薬物、および他の化合物を含むことができ、限定はされないが下記が挙げられる：線溶阻害物質、例えばアプロトニン、トラネキサム酸およびε−アミノカプロン酸；抗生物質、例えばテトラサイクリンおよびメトロニダゾール、シプロフロキサシンおよびアモキシシリン；抗凝固薬、例えば活性化プロテインＣ、プロスタグランジン（特に（ＰＧＩ２）、ロイコトリエン、ヘパリン、ＡＤＰアーゼ、プロスタサイクリン、アンチトロンビンＩＩＩ、およびプラスミノーゲン活性化因子；ステロイド、例えばデキサメタゾン、プロスタサイクリン阻害剤、プロスタグランジン、ロイコトリエンおよび／または炎症を阻害するキニン；心血管薬、例えばカルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬および血管収縮薬；局所麻酔薬、例えばブピバカイン；および抗増殖／抗腫瘍薬、例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、タキソールおよび／またはタキソテール；抗ウイルス薬、例えばガンシクロビル、ジドブジン、アマンチジン、トリフルリジン、アシクロビル、ビダラビン、リバラビン、ジデオキシウリジンおよびウイルス構成成分に対する抗体；哺乳類遺伝子産物；サイトカイン、例えばαまたはβ腫瘍壊死因子、αまたはβまたはγインターフェロン、およびインターロイキン；コロニー刺激因子；エリスロポエチン；抗真菌剤、例えばジフルカン、ケタコニゾールおよびナイスタチン；抗寄生虫薬、例えばペンタミジン；抗炎症薬、例えばα−１−抗トリプシンおよびα−１−抗キモトリプシン；麻酔薬、例えばブピバカイン；鎮痛薬；防腐剤；ホルモン；ビタミンおよび他の栄養補助物質；糖タンパク質；フィブロネクチン；ペプチドおよびタンパク質；炭水化物（単純および／または複合の両方）；プロテオグリカン；抗アンギオゲニン；抗原；脂質またはリポソーム；オリゴヌクレオチド（センスおよび／またはアンチセンスＤＮＡおよび／またはＲＮＡ）；ならびに遺伝子治療試薬。本発明の他の実施形態では、バッキング層は、存在する場合、１つ以上の生理活性物を含み得る。
【００５８】
本発明の第１６の実施形態では、医薬組成物は生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、またはその上に分散された、約０．１−１５ｍｇ／ｃｍ２の量のフィブリノゲンを含む微小粒子または約０．０１〜５００ＩＵ／ｃｍ２の量のトロンビンを含む微小粒子を含み、微小粒子はさらにガラス担体を含み、吸収性担体はキトサン、またはその誘導体もしくは塩もしくはコポリマ；ゼラチン、コラーゲンまたはポリウレタンを含み、吸収性担体は好ましくは多孔性マトリクスの形態である。
【００５９】
「部分的に〜を通して」という用語に関しては、微小粒子が吸収性担体に少なくとも単一表面で組み込まれる、またはより好ましくは前記吸収性担体の表面の１つに対する濃度勾配を表す分布として存在し、またはより好ましくは前記吸収性担体を通して均質分布として存在することが意図される。好ましい構成では、本発明による組成物はフィブリノゲンを含む微小粒子および／またはトロンビンを含む微小粒子および／または担体微小粒子の単純な、非凝集二成分または三成分ブレンド、例えばＷＯ２０１０／１３６５８８号において記載されるものは含まない。
【００６０】
本発明の第１７の実施形態では、医薬組成物は生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、またはその上に分散された、約０．１−１５ｍｇ／ｃｍ２または約０．５〜５ｍｇ／ｃｍ２の量のフィブリノゲンを含む微小粒子、または約０．０１〜５００ＩＵ／ｃｍ２および約０．１〜５０ＩＵ／ｃｍ２の量のトロンビンを含む微小粒子を含み、微小粒子はさらにガラス担体を含み、吸収性担体はキトサン、またはその誘導体もしくは塩もしくはコポリマ；ゼラチン、コラーゲンまたはポリウレタンを含み、吸収性担体は好ましくは多孔性マトリクスの形態である。
【００６１】
本発明の第１８の実施形態では、医薬組成物は生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、またはその上に分散および／または固定された、約０．１−１５ｍｇ／ｃｍ２または約０．５〜５ｍｇ／ｃｍ２の量のフィブリノゲンを含む微小粒子および約０．０１〜５００ＩＵ／ｃｍ２または約０．１〜５０ＩＵ／ｃｍ２の量のトロンビンを含む微小粒子の均質混合物を含み、微小粒子はさらにガラス担体を含み、吸収性担体はキトサン、またはその誘導体もしくは塩もしくはコポリマ；ゼラチン、コラーゲンまたはポリウレタンを含み、吸収性担体は好ましくは多孔性マトリクスの形態である。
【００６２】
本発明の第１９の実施形態では、医薬組成物は生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、またはその上に分散および／または固定された、約０．１−１５ｍｇ／ｃｍ２または約０．５〜５ｍｇ／ｃｍ２の量のフィブリノゲンを含む微小粒子および約０．０１〜５００ＩＵ／ｃｍ２または約０．１〜５０ＩＵ／ｃｍ２の量のトロンビンを含む微小粒子の均質混合物を含み、微小粒子はさらにガラス担体を含み、吸収性担体は好ましくはキトサン、またはその誘導体もしくは塩もしくはコポリマ；ゼラチン、コラーゲンまたはポリウレタンを含み、吸収性担体は好ましくは多孔性マトリクスの形態であり、よって、組成物は１〜９９．９％の間、または約５〜９９％の間、または約１０〜９８％の間、または約１５〜９５％の間の多孔度または空隙率を有し、多孔度または空隙率は、パーセンテージで表される空隙の体積の全体積に対する割合である。また、組成物中に存在する細孔は約０．５μｍ〜約５ｍｍ、または約１μｍ〜約１ｍｍまたはさらに約１０μｍ〜約５００μｍの直径を有し得る。
【００６３】
本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物は生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、またはその上に分散および／または固定された、フィブリノゲンを含む微小粒子および、混合物を形成する全ての合わせた微小粒子の質量に対し、約５ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２、または約１０ｍｇ／ｃｍ２〜約９０ｍｇ／ｃｍ２、または約２０ｍｇ／ｃｍ２〜約５０ｍｇ／ｃｍ２の量のトロンビンを含む微小粒子の均質混合物を含み、微小粒子のいずれかおよび／または両方はさらにガラス担体を含み、吸収性担体は好ましくはキトサン、またはその誘導体もしくは塩もしくはコポリマ；ゼラチン、コラーゲンまたはポリウレタンを含む。
【００６４】
本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物は生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、またはその上に分散された、約０．１−１５ｍｇ／ｃｍ２の量のフィブリノゲンを含む微小粒子または約０．０１〜５００ＩＵ／ｃｍ２の量のトロンビンを含む微小粒子を含み、微小粒子はさらにガラス担体を含み、吸収性担体はキトサン、またはその誘導体もしくは塩もしくはコポリマ；ゼラチン、コラーゲンまたはポリウレタンを含み、吸収性担体は好ましくは多孔性および可撓性マトリクスの形態であり、これは下記物理特性の少なくとも１つを有する：約５〜約１００Ｎ／ｃｍ、例えば約１０〜５０Ｎ／ｃｍの範囲の弾性率；および約０．１〜５０ｍｇ／ｃｍ３、例えば約１〜１０ｍｇ／ｃｍ３の密度。
【００６５】
本発明の別の実施形態では、止血、組織シーリングおよび組織接着のための組成物が提供され、これは生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、またはその上に分散された、約０．１−１５ｍｇ／ｃｍ２の量のフィブリノゲンを含む微小粒子または約０．０１〜５００ＩＵ／ｃｍ２の量のトロンビンを含む微小粒子を含み、微小粒子はさらにガラス担体を含み、吸収性担体はキトサン、またはその誘導体もしくは塩もしくはコポリマ；ゼラチン、コラーゲンまたはポリウレタンを含み、吸収性担体は好ましくは多孔性および／または可撓性マトリクスの形態であり、吸収性担体は下記物理特性の少なくとも１つを有する：約５〜約１００Ｎ／ｃｍ、例えば約１０〜５０Ｎ／ｃｍの範囲の弾性率；および約約０．１〜５０ｍｇ／ｃｍ３、例えば約１〜１０ｍｇ／ｃｍ３の密度。
【００６６】
本発明のさらに好ましい実施形態では、医薬組成物は生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、またはその上に分散された、約０．１−１５ｍｇ／ｃｍ２または約０．５〜５ｍｇ／ｃｍ２の量のフィブリノゲンを含む微小粒子および約０．０１〜５００ＩＵ／ｃｍ２、または約０．１〜５０ＩＵ／ｃｍ２の量のトロンビンを含む微小粒子の混合物を含み、微小粒子はさらにガラス担体を含み、吸収性担体はキトサン、またはその誘導体もしくは塩もしくはコポリマ；ゼラチン、コラーゲンまたはポリウレタンを含み、吸収性担体は好ましくは多孔性マトリクスの形態であり、組成物は３次元構造を有する単一の別々の固体ユニットの形態である。
【００６７】
本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物は生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、またはその上に分散された、約０．１−１５ｍｇ／ｃｍ２の量のフィブリノゲンを含む微小粒子または約０．０１〜５００ＩＵ／ｃｍ２の量のトロンビンを含む微小粒子を含み、微小粒子はさらにガラス担体を含み、組成物は乾燥接着剤コーティング、エアロゾル、乾燥エアロゾル、ポンプスプレー、医療用圧定布；フィルム；コートプラスター；医療用スポンジまたは外科用パッチ、止血フリース；止血パッド；ガーゼ；軟膏、半ゲル、ゲル、フォーム、ペースト、懸濁液、軟膏剤、エマルジョン、成形可能な形態、鼻栓、外科用ドレッシング材、創傷パッキング、包帯、スワブ、カテーテル、光ファイバー、シリンジ、ペッサリー、坐薬、または液体または非水性液体中の懸濁液として提供される。
【００６８】
本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物は生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、またはその上に分散された、約０．１−１５ｍｇ／ｃｍ２の量のフィブリノゲンを含む微小粒子または約０．０１〜５００ＩＵ／ｃｍ２の量のトロンビンを含む微小粒子を含み、微小粒子はさらにガラス担体を含み、組成物は、下記から選択される３次元構造を有する単一の別々の固体ユニットとして提供される：医療用圧定布；フィルム；コートプラスター；医療用スポンジ、外科用パッチ、止血フリース；止血パッド；ガーゼ；成形可能な形態、鼻栓、外科用ドレッシング材、創傷パッキング、包帯、スワブ、カテーテル、光ファイバー、シリンジ、ペッサリー、または坐薬。
【００６９】
本発明の組成物において使用されるフィブリノゲンは当業者に知られており、入手可能な任意の好適なフィブリノゲンであってもよい。特定の用途のための特定のフィブリノゲンは、当業者により経験的に選択され得る。好ましくは、フィブリノゲンは患者に導入するのに好適な精製フィブリノゲンである。
【００７０】
本発明の組成物において使用されるトロンビンは、当業者に知られており、入手可能な任意の好適なトロンビンであってもよい。特定の用途のための特定のトロンビン源は、当業者により経験的に選択され得る。好ましくは、トロンビンは患者に導入するのに好適な精製トロンビンである。フィブリノゲンおよびトロンビンは、ヒトまたは動物ドナー由来の血液から単離され得（例えばウシトロンビン）、この場合、フィブリノゲンおよび／またはトロンビンは複数の精製工程、例えば沈殿、濃縮、ダイアフィルトレーションおよびアフィニティークロマトグラフィー（好ましくはイムノアフィニティークロマトグラフィー）に供され、医薬組成物の製造、貯蔵および／または使用中にフィブリノゲンおよび／またはトロンビンの断片化、活性化および／または分解を引き起こす物質が除去されている。さらなる実施形態では、フィブリノゲンおよび／またはトロンビンのいずれかまたは両方は、培養細胞においてまたはトランスジェニック動物または植物を介して組換えＤＮＡ技術により、製造され得る。
【００７１】
フィブリノゲンまたはトロンビンは、全長、野生型（６２５または６１１または６１０アミノ酸のＡα鎖を含むフィブリノゲンでは）または任意のその活性断片であり得る。断片は知られている；Ｃｏｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ８９：５４６−５５５  （１９９２）を参照されたい。バリアント形態もまた使用され得る。フィブリノゲンの好適なバリアント形態としては、別のスプライシングの結果であるバリアント、例えば、ＷＯ２０１０／００４００４号（本明細書に参照により組み込まれる）で開示される、いわゆるガンマプライム（γ’バリアント）およびα−ｅｘｔ  ＦｉｂまたはＦｉｂ４２０バリアントが挙げられる。フィブリノゲン原料は凍結溶液であってもよいが、噴霧乾燥前に再構成を必要とする凍結乾燥粉末が使用され得る。
【００７２】
ガラス担体を含む微小粒子中のフィブリノゲンの量は約０．０５〜９９．９％ｗ／ｗ、または約０．１〜８０％ｗ／ｗ、または約０．５〜６０％ｗ／ｗ、ならびに約５〜５０％ｗ／ｗ、または約１０〜２５％ｗ／ｗ、または約６．５％ｗ／ｗであってもよい。ガラス担体を含む微小粒子中のトロンビンの量は約１０〜２０，０００ｌＵ／ｇ、または約２５〜１０００ｌＵ／ｇ、または約１００〜５００ｌＵ／ｇ、または約２７０ｌＵ／ｇであってもよい。
【００７３】
フィブリノゲンおよび／またはトロンビン含有微小粒子および／または存在する場合添加材料は、例えばマイクロカプセルの場合、固体または中空であってもよい。フィブリノゲンまたはトロンビンを含む微小粒子は、当技術分野で知られている、例えばＷＯ９２／１８１６４号、ＷＯ９６／０９８１４号、ＷＯ９６／１８３８８号またはＷＯ９７／４４０１５号（その各々は本明細書に参照により組み込まれる）において記載される方法により調製され得る。これらの噴霧乾燥および関連する粒子操作プロセスは、例えば、直径５０マイクロメータまでの規定されたサイズ分布を有する可溶性タンパク質マイクロカプセルの生成を可能にする。例えば、それらの文書において記載されるように、微小粒子は再現性良く、例えば９０％以上（体積）が３０μｍまで、例えば１０〜２０μｍのサイズを有するように生成され得る。これらの粒子の容易に流れる凝集体は、当業者により認識されるように、噴霧乾燥機内の空気流構成を向流に調節することにより、または複数のアトマイザを「強制一次凝集」配置に配列することによりインサイチューで製造することができる。そのような凝集体は５０〜１０００μｍまたは１００〜５００μｍ、または１２５〜２５０μｍの直径とすることができる。個々のフィブリノゲン含有およびトロンビン含有可溶性微小粒子は、ＷＯ０３／０３７３０３号において記載されるように、噴霧乾燥装置内で、マルチノズルアトマイザを使用することにより、共に配合およびブレンドすることができる。
【００７４】
微小粒子構成成分の調製の好ましい方法としては噴霧乾燥が挙げられるが、他の乾燥技術もまた、前記微小粒子を調製するために使用することができる。好適な方法は当技術分野で知られており、流動床乾燥および凍結乾燥（その後の微粒子化を伴う）、または噴霧凍結乾燥を介するものが挙げられる。微小粒子は、必要または所望であれば、当技術分野で知られている技術を用いて滅菌され得る。
【００７５】
本発明による組成物を形成するのに使用される微小粒子は、好ましくは噴霧乾燥により調製される。典型的には、微粒化プロセス中に圧縮空気を使用する、２−流体ノズルが使用され；これにより、中空微小粒子が生成される。Ｎｉｒｏ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ噴霧乾燥機上でこの微粒化システムを使用して製造することができる微小粒子の最大粒子サイズ（体積メジアン直径；Ｘ５０、Ｓｙｍｐａｔｅｃにより測定）は約３０μである。本発明の微小粒子に対する好ましいＸ５０値は約１〜５０μｍの間、最も好ましくは約１０〜３０μｍの間、または約１５〜２５μｍの間である。
【００７６】
固体または中空フィブリノゲン含有微小粒子はその後、最初に、固体または中空トロンビン含有微小粒子と、任意で、その後、本明細書で記載される添加材料とブレンドされ、逆も同様であり、または均質ブレンドを生成させる任意の順序でブレンドされる。そのようなブレンディングは、低剪断または高剪断ブレンディング、または当業者に知られている任意の他の技術を使用して実施することができる。
【００７７】
本発明の微小粒子は活性構成成分の糖のみ、例えば単および二糖、例としてラクトース、マンニトールおよびトレハロース、または多糖、例えばデキストランとの溶液を噴霧乾燥することにより調製され得る。別の手順は共噴霧乾燥を含み、この場合、フィブリノゲンまたはトロンビンおよび他の壁形成材料が配合され、噴霧乾燥され、微小粒子が提供され、ここで、活性構成成分が粒子内に組み込まれる。好適な他のタンパク質は自然発生であってもよく、または培養細胞またはトランスジェニック動物または植物において組換えＤＮＡ技術により製造され得る。それらはＷ０９２／１８１６４号（そこでは様々な例が提供される）において記載されるように、「壁形成材料」として作用し得る。好ましい材料はＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）である。例えば、フィブリノゲンは単独で、または様々な量の賦形剤、例えばＨＳＡ（例えばフィブリノゲン：ＨＳＡ比は１：１、１：３、３：１）およびトレハロースの存在下で噴霧乾燥される。他の好適なＨＳＡの代替物としては、界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８が挙げられる。カルシウムイオンは、例えば塩化カルシウムとして、トロンビン原料に組み込まれ得る。また、塩化カルシウムは、処理後に微小粒子に添加され得る。
【００７８】
本発明のさらなる実施形態では、添加材料もまた存在し得る。本発明で使用される添加材料は典型的には１０ｎｍ〜１ｍｍまたは約１０μｍ〜１０００μｍの粒子サイズを有する。添加物が担体として作用するように選択される場合、粒子サイズは１０〜１０００μｍ、または１００〜５００μｍ、または１２５〜２５０μｍまたはおそらく例えば１０〜４０μｍの間であってもよい。それらは１つの材料または混合物を含み得る。
【００７９】
添加材料は、組成物の微小粒子ブレンドの約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、約９９重量％、または間の任意の範囲を占め得る。
【００８０】
様々な材料が、流れおよび濡れ性、などを増強させるため、生体適合性、吸水性、水−膨潤性添加材料として使用するのに好適である。好ましくは、材料は不溶性であり、または非常に遅い可溶性である。そのような材料としては、デキストランポリマ、例えばＳｅｐｈａｄｅｘ（異なる粒子サイズで入手可能である）、デンプン、プルラン誘導体、ヒアルロン酸エステル、セルロース製品、例えば微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ範囲）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、超微粒セルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび他の材料、例えば架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられ、個々に、または混合物で使用され得る。また、担体として作用する好適な添加材料としては、好ましくは約１０００の分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；好ましくは約５０，０００の平均分子量を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリ（アクリル酸）、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ（メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸）、ポリ（エチレンオキシド）、およびデキストラン（典型的には、約４０，０００の平均分子量を有する）が挙げられる。本発明の医薬組成物に組み込まれた微小粒子、または組成物自体が、必要または所望であれば滅菌され得る。滅菌処理、電子ビーム照射、γ−照射およびエチレンオキシドが好適な技術の例である。
【００８１】
本発明で使用される追加の粒子（本明細書では「担体粒子」として記載される）は典型的には１０〜１０００μｍ、例えば１０〜４０μｍの粒子サイズを有する。それらは１つの材料または混合物を含み得る。様々な材料が、流れおよび濡れ性、などを増強させるため、フィブリンシーラントのための大きな担体材料に好適である。それらとしては、糖、例えば単および二糖、例としてラクトース、マンニトールおよびトレハロース、またはデキストランおよびデキストランポリマ、例えばＳｅｐｈａｄｅｘ（異なる粒子サイズで入手可能である）が挙げられる。
【００８２】
セルロース製品、例えば微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ範囲）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、超微粒セルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、および他の材料、例えば架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、個々に、または混合物で、担体粒子として使用され得る。また、好適な担体粒子は、好ましくは約１０００の分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；好ましくは約５０，０００の平均分子量を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリ（アクリル酸）、ＰＶＡ、ポリ（メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸）、ポリ（エチレンオキシド）、およびデキストラン（典型的には約４０，０００の平均分子量を有する）を含み得る。
【００８３】
錠剤崩壊剤は、添加材料の例であり、本発明による組成物に組み込まれた微小粒子ブレンド内に含められ得る。これらの材料は創傷から水分を吸収し、直ちに膨張し、よって粉末ブレンドの止血構成成分の濡れ性を増強する：
−デンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）またはＰｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標））−３５−５５μｍの範囲の平均粒子サイズを有する。グルコースユニットの約２５％はカルボキシメチル化される。
−架橋ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））
−アルギナートおよびアルギン酸
−架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））
【００８４】
使用することができるガムおよびゲル化剤としては、例えば、トラガント、カラヤガム、可溶性デンプン、ゼラチン、ペクチン、グアーガムおよびジェランガムが挙げられる。特に好ましい添加物はＥｍｄｅｘ（登録商標）、すなわちデキストレートの水和形態（少量のデンプンオリゴ糖を含む噴霧結晶化されたデキストロース）である。それは、１９０−２２０μｍのメジアン粒子サイズを有する、白色の、自由流動性の、噴霧結晶化されたマクロ多孔性球から構成される高精巧製品である。別の好ましい添加物はＮＯＮ−ＰＡＲＥＩＬＳＥＥＤＳ（登録商標）：（糖球）である。これらは複数の薬物ユニットにおいて、改良された内容物均一性、一貫した、制御された薬物放出および高い薬物安定性、２００〜２０００ｍｍのサイズ範囲のために使用される。別の好適な担体添加物はＰＡＲＴＥＣＫ  ＳＩ（登録商標）およびＰＡＲＴＥＣＫ  Ｍ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の名称で販売されている高多孔性および高可溶性の織り合わされた糸状結晶形態のソルビトールまたはマンニトールである。これらのグレードは高い吸着容量を有し、そのため、本発明の組成物中に存在する乾燥粉末フィブリンシーラント粉末とのブレンディングに好適であり、組み込むための新規粉末が生成され、これは、血液を組成物にしみ込ませることにより、よって接触面のみでの凝固を回避させることにより、ダスティングを低減し、乾燥粉末フィブリンシーラントおよび／または本発明の組成物の濡れ性、可溶化および性能を増強させる。
【００８５】
本発明の別の実施形態では、本発明による組成物に組み込まれた微小粒子またはそのブレンドは、さらに発泡性の対を含み得る。発泡反後に生成されるガスはフィブリンシーラントを「フォーム」に膨張させ、および／またはフィブリンシーラントを含む粉末の濡れ性を増加させることができる。粉末が創傷に適用されると、発泡性の構成成分は溶解し、反応し、例えば、二酸化炭素を遊離させ、よって、止血構成成分の濡れ性を増加させ、よって、血餅形成までの時間を増強させる。フィブリンシーラントはいったん完全に反応し、血餅が形成されると、安定なフォームとして現れるであろう。発泡性の対は典型的にはクエン酸またはクエン酸水素ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムを含むが、他の生理的に許容される酸／アルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩混合物、例えば酒石酸、アジピン酸、フマル酸またはリンゴ酸、および（重）炭酸ナトリウム、カリウムまたはカルシウムあるいは炭酸グリシンナトリウムが使用され得る。一般に、好ましい味覚特性は、化学分子当量に基づく発泡性の対の構成成分の相対的比率が、酸性構成成分の塩基性構成成分に対する分子当量の比として表された４：３〜１：３の範囲、より好ましくは約２：３にある時に示されることが見出されている。クエン酸および重炭酸ナトリウムの好ましい組み合わせの観点から、これらの値は、重量ベースで、酸性の塩基性構成成分に対する比として表された１：１〜０．３：１、好ましくは０．５：１の範囲を表す。
【００８６】
別の好ましい添加材料はシリカ、好ましくは親水性であるものである。そのようなシリカはコロイドシリカ、ヒュームドシリカ、粉砕シリカ、沈降シリカ、またはそれらの混合物であってもよい。好適なヒュームドシリカの例としては、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）９０、１３０、１５０、２００、３００、３８０、Ｒ２０２、Ｒ８０５、Ｒ８１２、Ｒ９７２、Ｒ９７４（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ  Ｐａｒｋ、Ｎ．Ｊ．）およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）ＴＳ−７２０およびＭ−５（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｔｕｓｃｏｌａ、ＩＩＩ．）が挙げられるが、それらに限定されない。一般に、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｒ９７４、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）ＴＳ−７２０およびヒュームドシリカの他の製造業者製の任意の他の一般に等価の製品が好ましい。親水性ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）コロイドシリカは、錠剤崩壊速度および活性成分放出を増加させることが知られている。コロイドシリカは、水を−例えば消化液から−錠剤内部に引き込む「芯」として作用する。さらに、親水性ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００コロイドシリカで「コートされた」錠剤成分はより容易に濡れ、より早く膨潤し（崩壊剤）またはより早く溶解する（活性成分）。そのような特性は、乾燥粉末フィブリンシーラントおよび／または本発明の組成物に組み込まれた微小粒子の濡れ性および溶解を増強する。さらに、そのようなシリカは、滑剤として作用することが知られており、そのため、本発明の組成物の製造中のそのような粘着性微粒子の流動性、充填および送達を増強する。さらに、そのようなコロイドシリカは血液凝固のための公知の活性化因子であり、よってフィブリノゲンおよびトロンビン構成成分と相乗的に作用する（Ｍａｒｇｏｌｉｓ，  ”Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  ｏｎ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ”，  Ａｕｓｔ．  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｂｉｏｌ．，  ３９，  ｐｐ．  ２４９−２５８（１９６１）を参照されたい）。本発明の組成物は０．０００１〜５％ｗ／ｗ、または約０．００１〜２％または約０．０１〜０．５％ｗ／ｗのシリカを含み得る。シリカはフィブリノゲン含有構成成分と単純にブレンドすることができ、その後、トロンビン含有構成成分がこれに添加され、さらにブレンドすることができ、またはその逆も可能である。最も好ましくは、シリカは予めブレンドされた粉末構成成分と最終工程としてブレンドされ、その後、本明細書で記載される吸収性担体と組み込まれる。好適なブレンディング装置は当業者に知られており、シリカは本明細書で規定される担体添加物粒子と組み合わされて存在し得る。
【００８７】
添加材料は、本発明による組成物に組み込まれた微小粒子ブレンド中に、単一構成成分として、または組み合わされて存在してもよく、原料中に存在してもよく、または共にブレンディングする前に噴霧乾燥トロンビンまたはフィブリノゲン構成成分のいずれかに添加されてもよく、または最終ブレンドに添加され、さらなるブレンディングに供されてもよい。そのようなブレンディングは低剪断または高剪断ブレンディング、メカノケミカルボンディング、ハイブリダイゼーションまたは当業者に知られている任意の他の技術を用いて実施することができる。
【００８８】
微小粒子の構成成分は好ましくは水溶性であり、微小粒子は好ましくは好適な溶液を噴霧乾燥することにより得られるが、得られ得る微小粒子は自由流動性で、孤立し、実質的に乾燥または無水であってもよく、残留水分量は好ましくは約８％ｗ／ｗを超えない、最も好ましくは約５または約３％ｗ／ｗを超えない。これは、この発明にしたがい使用され微小粒子構成成分は、例えば創傷部位の液体と接触することにより濡れるまで活性化されないことを意味する。活性含有フィブリノゲンおよび／またはトロンビン微小粒子は、好ましくは、室温（例えば２５℃）でアモルファスまたはガラスの形態であり、またはガラス担体を含み、そのため、捕捉されたタンパク質が安定化され、ならびに、そのような急速に溶解可能な状態で活性を示す。好ましくはフィブリノゲンおよび／またはトロンビン含有微小粒子のいずれかまたは両方は、示差走査熱量測定または変調示差走査熱量測定により測定すると、約２５℃超、または約３０℃、または約４０℃、または約５０℃、またはより好適には約６０℃、または約７０℃、または約８０℃、あるいはそれ以上のガラス転移温度を示す。フィブリノゲンおよび／またはトロンビン含有微小粒子のいずれかまたは両方中に存在する担体、希釈剤または賦形剤、またはそれらの組み合わせは、示差走査熱量測定または変調示差走査熱量測定により測定すると、約２５℃超、または約３０℃、または約４０℃、または約５０℃、またはより好適には約６０℃、または約７０℃、または約８０℃、あるいはそれ以上のガラス転移温度を示す。そのような物理的状態では、担体、希釈剤または賦形剤はよってガラス状である。好ましくは、ガラス担体は、ＦＴＩＲにより測定すると、組成物中の微小粒子集団のせいぜい約１０重量％、より好ましくはせいぜい約８％およびさらにより好ましくはせいぜい約６％の結晶化度を有する。
【００８９】
本発明の別の実施形態では、ガラス担体は、炭水化物、炭水化物誘導体、炭水化物ポリマ、有機カルボン酸塩、合成有機ポリマ、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、およびそれらの混合物からなる群より選択されるガラス形成剤を含む。好ましくは、ガラス担体は、炭水化物、ペプチド、およびアミノ酸からなる群より選択されるガラス形成剤を含む。最も好ましくは、ガラス担体はクエン酸ナトリウム、ラフィノース、ラクトース、トレハロース、マルトトリオース、マルトデキストリン、マルトース、グルコピラノシル−ソルビトール、グルコピラノシル−マンニトール、ポリデキストロース、スクロース、サイクロデキストリン、カゼイン、ヒト血清アルブミン、ヒドロキシエチルデンプン、スタキオース、グルコン酸マグネシウム、セロビオース、およびそれらの混合物からなる群より選択されるガラス形成剤を含む。最も好ましい実施形態では、ガラス担体はトレハロースを含む。
【００９０】
別の実施形態では、本質的にアモルファスフィブリノゲンおよび／またはアモルファストロンビンからなる微小粒子が使用される。アモルファスフィブリノゲンおよび／またはアモルファストロンビンは、示差走査熱量測定または変調示差走査熱量測定により測定すると、約２５℃超、または約３０℃、または約４０℃、または約５０℃、またはより好適には約６０℃、または約７０℃、または約８０℃、あるいはそれ以上のガラス転移温度を示す。そのような物理的状態では、担体、希釈剤または賦形剤はよってガラス状である。好ましくは、アモルファスフィブリノゲンおよび／またはアモルファストロンビン微小粒子は、ＦＴＩＲにより測定すると、組成物中の微小粒子集団のせいぜい約１０重量％、より好ましくはせいぜい約８％およびさらにより好ましくはせいぜい約６％の結晶化度を示す。
【００９１】
前記アモルファスフィブリノゲンまたはトロンビン粒子を生成するための好ましいプロセスはＵＳ６９２６９０８号において記載されるように噴霧乾燥を介する。前記噴霧乾燥微小粒子の吸収性担体内または上への組み込みは、好ましくは冷却無水溶媒、例えば−３０℃のエタノールの助けによる。
【００９２】
添加材料はまた、室温（例えば２５℃）でアモルファスまたはガラスの形態であってもよく、そのため、急速に溶解可能な状態にある。好ましくは、組成物のフィブリノゲンおよび／またはトロンビン含有微小粒子は、示差走査熱量測定または変調示差走査熱量測定により測定すると、約２５℃超、または約３０℃、または約４０℃、または約５０℃、またはより好適には約６０℃、または約７０℃、または約８０℃、あるいはそれ以上のガラス転移温度を示す。そのようなガラス組成物により、周囲および室温、例えば２５℃で、長期間、例えば３ヶ月超または６ヶ月超、活性の著しい損失なく、組成物を貯蔵できる。著しい損失はフィブリノゲンおよび／またはトロンビンのいずれかまたは両方のオリジナルの効力の約５超または１０または２０パーセントまたはそれ以上の活性の損失として規定される。
【００９３】
添加材料はまた結晶またはアモルファス状態であってもよいが、自由流動性で、孤立し、実質的に無水であってもよく、残留水分量は好ましくは約５％ｗ／ｗを超えない、最も好ましくは約３％ｗ／ｗを超えない。
【００９４】
本発明のさらに別の実施形態では、組成物は小さな擦過傷、切断部、擦り傷、引っ掻き傷、火傷、日焼け、潰瘍および他の皮膚損傷および刺激、例えば手術中および後の出血、重い外傷および／または戦場創傷からの制御されない内部および外部放血のための保護または予防カバリングまたは包帯を形成するように適合される。
【００９５】
本発明の別の実施形態では、医薬組成物は出血を止めるための局所止血薬として使用することができる。この文脈では、出血を止めるのにかかる時間は、止血までの時間（ＴＴＨ）と呼ばれる。圧力シートが使用される場合、ＴＴＨの測定は典型的には圧力シートが出血部位に適用された時に開始し、その後圧力が適用され、ドレッシング材の可視化により出血が止まる、および／またはドレッシング材を通る、またはその周りの出血の徴候が観察されなくなるまで経過する。
【００９６】
本発明のさらなる実施形態では、創傷を治療する方法または止血薬としての本発明による組成物の使用が提供され、この場合、医薬組成物の創傷への適用により、約１０分以下、約５分以下、または約３分以下のＴＴＨが得られる。
【００９７】
本発明のさらなる実施形態では、創傷を治療するまたは出血部位で出血を低減させる方法、または止血薬としての本発明による組成物の使用が提供され、この場合、医薬組成物の創傷への適用により、約１００ｍｌ／ｋｇ未満、または約８０ｍｌ／ｋｇ未満、または約６０ｍｌ／ｋｇ未満、または約４０ｍｌ／ｋｇ未満の治療後失血が得られ、任意で治療前失血は少なくとも約５ｍｌ／ｋｇ、または少なくとも約１０ｍｌ／ｋｇ、または少なくとも約１５ｍｌ／ｋｇ、または少なくとも約５０ｍｌ／ｋｇ、または少なくとも約１００ｍｌ／ｋｇ以上である。
【００９８】
本発明のさらなる実施形態では、創傷を治療するまたは出血部位で出血を低減させる方法、または止血薬としての本発明による組成物の使用が提供され、この場合、医薬組成物の創傷への適用により、損傷後６０分で、損傷前に対し、約４０ｍｍＨｇ未満、または約３０ｍｍＨｇ未満、または約２０ｍｍＨｇ未満、または約１０ｍｍＨｇ未満または約５ｍｍＨｇ未満または約３ｍｍＨｇ未満の平均動脈圧（ＭＡＰ）の低減、または、損傷前ＭＡＰに対するＭＡＰの無変化さえも得られる。したがって、対象の生存の確率を増強するおよび注入および／または輸注の必要性を低減させるために、可能な限り長い間、ＭＡＰを損傷前ＭＡＰに可能な限り近いものとして維持することが望ましい。
【００９９】
本発明のさらなる実施形態では、創傷を治療するまたは出血部位で出血を低減させる方法、または止血薬としての本発明による組成物の使用が提供され、この場合、医薬組成物の創傷への適用により、少なくとも約６０分、または少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分、または少なくとも約１８０分、あるいはそれ以上の生存時間が得られる。
【０１００】
本発明のさらなる実施形態では、創傷を治療するまたは出血部位で出血を低減させる方法、または止血薬としての本発明による組成物の使用が提供され、この場合、医薬組成物の創傷への適用により、少なくとも約１０パーセント、または少なくとも約２０パーセント、または少なくとも約３０パーセント、または少なくとも約４０パーセント、または少なくとも約５０パーセント、または少なくとも約７５パーセント、または少なくとも約９０パーセント、または少なくとも約９５パーセント、あるいはそれ以上の生存パーセントが得られる。
【０１０１】
本発明のさらなる実施形態では、創傷を治療するまたは出血部位で出血を低減させる方法、または止血、組織シーリングおよび組織接着のための本発明による組成物の使用が提供され、この場合、医薬組成物の適用または使用はさらに、約３０秒以上、または約６０秒以上、または約２分以上、または約３分以上、または約５分以上、または約７分以上、または約１０分以上、あるいはそれ以上の間の中程度の手による圧力の適用を含む。
【０１０２】
本発明のさらなる実施形態では、創傷を治療するまたは出血部位で出血を低減させる方法、または止血、組織シーリングおよび組織接着のための本発明による組成物の使用が提供され、この場合、医薬組成物の適用または使用はさらに、約３０秒以上、または約６０秒以上、または約２分以上、または約３分以上、または約５分以上、または約７分以上、または約１０分以上、あるいはそれ以上の間の中程度の手による圧力の適用を含み、前記治療により、約３０ｇ／分超以上の出血速度を示す創傷に投与されると、約１０分未満、または約８分未満、または約５分未満、または約４分未満、または約３分未満、または約２分未満の止血までの時間（ＴＴＨ）が得られる。
【０１０３】
本発明の別の実施形態は、軽度から中程度の出血の治療のための本明細書で記載される医薬組成物の使用である。軽度出血は典型的には約５ｇ／分未満の血流を呈するものであり、一方、中程度出血は、しばしば約１０ｇ／分以下、または約２０ｇ／分以下であり、任意で１０分未満、または約５分以下のＴＴＨを有する。
【０１０４】
本発明の好ましい実施形態では、重篤な出血の治療のための本明細書で記載される医薬組成物の使用が提供される。重篤な出血は、典型的には約３０ｇ／分超、または約４０ｇ／分超、または約５０ｇ／分超、または約６０ｇ／分超、または約１００ｇ／分超、またはさらに約１５０ｇ／分超あるいはそれ以上の血流または失血を呈するものである。したがって、治療の必要な対象において重篤なまたは制御されない出血を治療するための組成物が提供され、この場合、前記対象における血流または失血は約３０ｇ／分超、または約４０ｇ／分超、または約５０ｇ／分超、または約６０ｇ／分超、または約１００ｇ／分超、またはさらに約１５０ｇ／分超あるいはそれ以上であり、任意で、前記治療により、約１０分未満、または約５分以下未満のＴＴＨが得られる。そのような大きな出血速度が存在する状況では、血液製剤の輸注および／または増量剤の注入、などが同時に必要とされることがよくある。
【０１０５】
本発明の別の実施形態では、治療の必要な対象における出血部位で、重篤なまたは制御されない出血を治療する、および／または出血を低減させるための組成物が提供され、この場合、前記対象における血流または失血は約３０ｇ／分超、または約４０ｇ／分超、または約５０ｇ／分超、または約６０ｇ／分超、または約１００ｇ／分超、またはさらに約１５０ｇ／分超あるいはそれ以上であり、任意で、前記治療により、約１０分未満、または約５分以下未満のＴＴＨが得られ、治療前の重篤なまたは制御されない出血の期間は少なくとも約２分、または少なくとも約５分、または少なくとも約１０分、あるいはそれ以上である。
【０１０６】
本発明の別の実施形態では、治療の必要な対象における出血部位で重篤なまたは制御されない出血を治療するおよび／または出血を低減させる方法が提供され、この場合、前記対象における血流または失血は約３０ｇ／分超、または約４０ｇ／分超、または約５０ｇ／分超、または約６０ｇ／分超、または約１００ｇ／分超、またはさらに約１５０ｇ／分超あるいはそれ以上であり、任意で前記治療により、約１０分未満、または約５分以下未満のＴＴＨが得られ、治療前の重篤なまたは制御されない出血の期間は少なくとも約２分、または少なくとも約５分、または少なくとも約１０分、あるいはそれ以上である。
【０１０７】
本発明の別の目的は、非表在組織上でシールを形成するまたは小さな擦過傷、切断部、擦り傷、引っ掻き傷、火傷、日焼け、潰瘍および他の皮膚損傷および刺激を超える開放組織を閉じるように適合された医薬組成物を提供することである。治療可能な創傷としては下記が挙げられる：局所創傷；深い創傷；外科的切創；重篤な創傷；戦場創傷および外傷；ならびに緊急治療室過剰出血、など。したがって、創傷シーラントの様々な用途としては、外科および医療手順のための応急処置およびトリアージ用途が挙げられる。本発明の医薬組成物は創傷、縫合部、切創および出血が起こり得る他の開口部に直接適用され得る。創傷は生体内の任意の組織への損傷を含む。生物組織としては結合組織、内皮組織、神経組織、筋組織および器官が挙げられる。好ましい生物組織は、骨、皮膚、軟骨、脾臓、筋肉、リンパ、腎臓、肝臓、血管、肺、硬膜、腸および消化組織からなる群より選択される。組織は内部（例えば器官）または外部組織（例えば目、皮膚、など）であってもよく、硬組織（例えば骨）または軟組織（例えば肝臓、脾臓など）であってもよい。創傷は任意の媒介物、例えば感染、外科的処置、火傷または外傷により引き起こされ得る。外傷は、物理的力により引き起こされる損傷として規定され；例としては、交通事故、銃撃および火傷の結果が挙げられる。
【０１０８】
本発明のさらなる実施形態では、本発明の組成物は手術中または後に投与される。本発明の組成物は、対象、例えばヒト、哺乳類および他の獣医学的用途の１つまたは複数の創傷に投与され得る。
【０１０９】
本発明はさらに、本明細書で記載される組成物を適用または投与することにより、創傷を治療するまたは出血部位で出血を低減させるための方法を含む。
【０１１０】
本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物は、配合され、創傷部位への単回送達用途のための非滅菌または滅菌調製物として、または多用途調製物としてパッケージされる。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は創傷部位に局所適用される。その代わりに、または加えて、組成物は、例えば、深い裂傷、動脈創傷の場合、または外科的手順中、創傷部位の内部に導入させることができる。
【０１１２】
本発明のさらなる実施形態では、フィブリノゲンを含む第１の微小粒子および／またはトロンビンを含む第２の微小粒子の混合物を含む非水性ビヒクルの懸濁液を含み、任意で第１および第２の微小粒子のいずれかまたは両方はさらにガラス担体を含む液体組成物が提供され、任意で液体組成物はさらに、小さな擦過傷、切断部、擦り傷、引っ掻き傷、火傷、日焼け、潰瘍、内部静脈出血、外部静脈出血、アクセスが制限された創傷、空間充填用途および外科的外傷上での局所送達のために、本明細書で記載される添加物を含む。組成物は創傷部位に、様々な量で容易に適用することができ、迅速に出血を止める。
【０１１３】
本発明はまた、水溶性フィブリンシーラントペースト、軟膏、軟膏剤または懸濁液組成物を調製するためのプロセスを含み、これは本発明の組成物の微小粒子構成成分および／またはそのブレンド、ならびに液体、生体適合性、生分解性ポリマビヒクル、例えば約２００〜６０００の分子量範囲を有するポリエチレングリコールを混合する工程を含む。好ましくは、様々な分子量のＰＥＧのブレンドが使用される。好ましくは、ＰＥＧは、ＰＥＧ３００ＭＷおよび１５００ＭＷの１：１または１：２または１：３または１：５または１：９ブレンドとして、５００〜１，０００の範囲の平均分子量を有するブレンドである。より低いグレードのＰＥＧを使用すると、より軽く、より粘性が低い懸濁液が生成され、これはパッケージし、ポンプスプレーを介して送達させることができる。そのような懸濁液は、任意で界面活性剤または他の好適な懸濁化剤を含むことができ、綿状沈殿が防止される。そのような形式の調製物および製剤は当業者に知られている。ペースト、軟膏、軟膏剤または懸濁液組成物もまた、そのような材料を基材として組成物でコートし、およびこれを出血部位に適用することにより、または最初に組成物を出血部位に適用し、ゼラチンスポンジ、ガーゼまたはコラーゲンを組成物の上面に置き、これに圧力を適用することにより、例えば、ゼラチンスポンジ、ガーゼまたはコラーゲン材料と共に使用することができる。本発明の軟膏剤、軟膏またはペーストは、手袋をはめた指をペーストに浸し、ペーストを出血部位上に置くことにより、外科医によるその止血に有効な使用を可能にするのに十分高い粘度および効力を有する。この態様で使用されるポリエチレングリコールは、約５００〜１０００またはより好ましくは約９００の平均分子量範囲を有する。ポリエチレングリコールのグレードは互いに組み合わせることができ、独特の特性が生成する。例えば、ＰＥＧ１５００、室温で固体は、室温で液体のＰＥＧ３００に溶解しないが、共に組み合わせることができ、より高い融解グリコール（すなわちＰＥＧ１５００）の融点を超えて加熱し、溶液を形成させることができる。例えば、液体であるＰＥＧ３００は、等重量のＰＥＧ１５００、４３℃で融解する固体と混合され、２つがＰＥＧ１５００の融点で、またはそれ以上で共に加熱され、そのため、それらは液化し均質溶液となり、その溶液が室温まで冷却されると、滑らかでソフトなペーストを形成する。このペーストは水溶性であり、十分柔らかく、組織または皮膚上で容易に広がる。他の好適な非水性ビヒクルが当業者に知られている。
【０１１４】
本発明はさらに、止血に有効な量の、フィブリノゲンを含む第１の微小粒子およびトロンビンを含む第２の微小粒子の混合物（任意で第１および第２の微小粒子のいずれかまたは両方はさらにガラス担体を含む）を、液体、生体適合性、生分解性ポリマビヒクル、例えばポリエチレングリコールを含みベース中に含むペースト組成物を、患者の出血部位に適用することにより、創傷を治療するまたは出血部位で出血を低減させるための方法を含む。ペーストは、繊維状ガーゼ材料と組み合わせてまたはそれ自体ペースト形態で出血部位に適用され得る。
【０１１５】
本発明のさらなる実施形態では、本発明による組成物の微小粒子構成成分、および／またはそのブレンドは、噴射剤と混合され、エアロゾル容器に任意でポリマ例えばＰＶＰと共にパッケージされる（ＵＳ４，７５２，４６６号を参照されたい）。よって、これにより、乾燥粉末されたトロンビンを直接創傷に、または直接本明細書で記載される止血薬または支持材料上に送達する便利な方法が提供される。各々において使用されるフィブリンシーラント粉末組成物の量は、所望の効力により異なる可能性があるが、典型的には大体約０．５〜約１．０ｇ以上である。液化形態の噴射剤がその後、エアロゾル容器にバルブを介してタンク（ここでは、液化形態で存在する）から充填される。使用される噴射剤の量は典型的には大体約１０ｇである。エアロゾル容器を充填する他の方法はよく知られており、所望であれば使用してもよい。エアロゾル容器内部では、生体適合性、生分解性ポリマ、例えばＰＶＰが、噴射剤中に完全に溶解されてもよい。フィブリンシーラント粉末組成物は溶解せず、非常に細かく分割された状態で存在し、すなわち、噴射剤中に懸濁され、この場合、細かく分割された乳白色の懸濁液として存在する。バルブが押され、材料がエアロゾル容器から噴霧されると、フィブリンシーラント粉末組成物、噴射剤および生体適合性、生分解性ポリマの混合物が放出される。噴射剤は直ちに蒸発し、消散する。粉末スプレーを分配するように設計されたエアロゾル容器およびその構成成分は市販されており、本発明において使用され得る。Ｐａｕｌ  Ｓａｎｄｅｒｓによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」（Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ，  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｎ．Ｙ．  １９７９，  ２ｎｄ．  ｅｄ．  Ｃｈａｐｔｅｒ  ２１  ｅｎｔｉｔｌｅｄ  ”Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ）では、（Ｐｏｗｄｅｒｓ）は、背景情報を提供する。好ましい噴射剤としてはＨＦＡシリーズのものが挙げられる。
【０１１６】
本発明のエアロゾルパッケージは、噴霧された時にその内容物が無菌であるように調製され、取り扱われるべきである。細菌濾過器および無菌処理技術の使用により、滅菌製品が得られる。本発明のエアロゾルは室温で貯蔵されるように設計される。この形態では少なくとも６ヶ月の期間、組成物の微小粒子構成成分のガラス状性質のために比較的安定である。
【０１１７】
最も本発明の好ましい実施形態では、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散された、フィブリノゲンを含む第１の微小粒子および／またはトロンビンを含む第２の微小粒子の混合物を含み、任意で第１および／または第２の微小粒子のいずれかまたは両方はさらにガラス担体を含む、下記において使用するための医薬組成物が提供される：例えば例として胃腸管系、例えば食道、胃、小腸、大腸、腸、直腸内、実質器官、例えば肝臓、膵臓、脾臓、肺、腎臓、副腎、リンパおよび甲状腺上での外科的処置；耳、鼻および喉領域（ＥＮＴ）における外科的処置、例えば歯科手術、鼻出血、心血管手術、例えば頸動脈内膜剥離術、大腿膝窩動脈バイパスまたは冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）；美容外科手術、脊髄手術、神経手術、例えば後方経路腰椎椎体間固定術、顕微鏡的椎間板切除術または開頭術；リンパ、胆汁、および脳脊髄（ＣＳＦ）瘻孔、胸部および肺手術中の空気漏出、胸部手術、例えば気管、気管支および肺の手術；整形外科手術、例えば膝または股関節置換術；婦人科外科的手順、例えば帝王切開、子宮摘出術、子宮筋腫手術；血管手術、例えばシャント；泌尿器、骨（例えば海綿質切除）、および緊急手術。特に好ましい外科的処置としては、整形外科手術、肝臓切除、軟組織損傷／手術および血管手術が挙げられる。組成物は、微小粒子の混合物の層（存在する場合）を創傷表面に隣接させて適用することができ、またはこの場合、層は創傷表面に適用される側と反対側にある。
【０１１８】
本発明のさらに好ましい実施形態では、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散された、フィブリノゲンを含む第１の微小粒子および／またはトロンビンを含む第２の微小粒子の混合物を含み、任意で第１および／または第２の微小粒子のいずれかまたは両方はさらにガラス担体を含む医薬組成物が提供され、組成物は、乾燥接着剤コーティング、エアロゾル、乾燥エアロゾル、ポンプスプレー、医療用圧定布；フィルム；コートプラスター；医療用スポンジまたは外科用パッチ、止血フリース；止血パッド；ガーゼ；軟膏、半ゲル、ゲル、フォーム、ペースト、懸濁液、軟膏剤、エマルジョン、成形可能な形態、鼻栓、外科用ドレッシング材、創傷パッキング、包帯、スワブ、カテーテル、光ファイバー、シリンジ、ペッサリー、坐薬、または液体または非水性液体中の懸濁液として提供されおよび／またはパッケージされる。
【０１１９】
最も本発明の好ましい実施形態では、吸収性担体は下記からなる群より選択される生体適合性、生分解性ポリマを含む医薬組成物が提供される：多糖、アルブミン、セルロース、メチルセルロース、アルキルヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、硫酸セルロース、カルボキシメチルセルロースの塩、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、酸化セルロース；ゼラチンまたはコラーゲン、例えばコラーゲンスポンジ、キチン、カルボキシメチルキチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、アルギナート、アルギン酸、プロピレングリコールアルギナート、グリコーゲン、デキストラン、デキストラン硫酸、カードラン、ペクチン、プルラン、キサンタン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルキトサン、キトサン、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヘパラン、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、カラゲナン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、ポリ−Ｎ−グルコサミン、ポリ−Ｎ−アセチルグルコサミン、ポリマンヌロン酸、ポリグルクロン酸、ポリグルロン酸、キトサン、カルボキシメチルキトサン、キトサン塩；ポリウレタン；酸化多糖、および上記のいずれかの誘導体または組み合わせ。
【０１２０】
本発明のこの実施形態で使用するための他の好ましい生体適合性、生分解性ポリマとしては、ポリウレタンおよびポリウレタンから形成される吸収性担体、例えばＷＯ２００４／０６２７０４およびＷＯ２０１０／１３７９８１号（ＰｏｌｙｇａｎｉｃｓＢ．Ｖ）（本明細書に参照により組み込まれる）において開示されるものが挙げられる。
【０１２１】
本発明のこの実施形態で使用するためのさらに別の好ましい生体適合性、生分解性ポリマとしては、キチン、キチン−グルカン、キトサン、キトサン−グルカン、その誘導体、および任意のそれらの組み合わせ、およびそのようなポリマおよび組み合わせから形成される吸収性担体、例えばＷＯ２０１０／１４２５０７号およびＷＯ２００７／１２２１８７号（Ｋｉｔｏｚｙｍｅ  Ｓ．Ａ）（本明細書に参照により組み込まれる）において開示されるものが挙げられる。
【０１２２】
本発明の別の実施形態では、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散された、フィブリノゲンを含む第１の微小粒子および／またはトロンビンを含む第２の微小粒子の混合物を含み、任意で第１および／または第２の微小粒子のいずれかまたは両方はさらにガラス担体を含み、吸収性担体はキトサンまたはその誘導体もしくはコポリマもしくは塩を含み、任意でこれは真菌源ではない、医薬組成物が提供される。
【０１２３】
本発明の別の好ましい実施形態では、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散された、フィブリノゲンを含む第１の微小粒子および／またはトロンビンを含む第２の微小粒子の混合物を含み、任意で第１および／または第２の微小粒子のいずれかまたは両方は  さらに  ガラス担体を含み、吸収性担体は支持材料、例えばガーゼ、スポンジ、パッド、包帯  などを含む、医薬組成物が提供される。
【０１２４】
本発明による組成物の微小粒子構成成分、および／またはそのブレンドを、予め決められた強度例えば例として：２０％、４０％、６０％または８０％、または任意の他の好ましい強度で、支持体上に、噴霧、滴下、液浸、含浸またはそうでなければ包埋し、あるいは適用し、その上に適用されたフィブリンシーラント粉末の強度を同定することが提案される。微小粒子構成成分および／またはそのブレンド、または本明細書で記載される微小粒子構成成分および他の材料の組み合わせの、支持材料内、上へ、またはこれを通して適用する方法は、当業者によく知られている。
【０１２５】
本発明の別の好ましい実施形態では、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散された、フィブリノゲンを含む第１の微小粒子およびトロンビンを含む第２の微小粒子の混合物を含み、任意で第１および第２の微小粒子のいずれかまたは両方はさらにガラス担体を含み、吸収性担体は支持材料、例えばガーゼ、スポンジ、パッド、包帯などを含み、第１および第２の微小粒子は前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散および／または固定される、医薬組成物が提供される。
【０１２６】
本発明の別の好ましい実施形態では、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散された、フィブリノゲンを含む第１の微小粒子および／またはトロンビンを含む第２の微小粒子の混合物を含み、任意で第１および／または第２の微小粒子のいずれかまたは両方はさらにガラス担体を含み、吸収性担体は支持材料、例えばガーゼ、スポンジ、パッド、包帯などを含み、第１および／または第２の微小粒子は、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に実質的に均質に分散および／または固定される、医薬組成物が提供される。
【０１２７】
好適なビヒクルとしては、担体、溶媒、パーフルオロカーボンなどが挙げられるが、それらに限定されない。最も好ましいビヒクルは、ＩＣＨガイドライン下でクラス２またはクラス３のいずれかとして分類される溶媒である。クラス２中の好適なそのような溶媒としては、アセトニトリル、シクロヘキサン、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、エチレングリコール、ヘキサン、メタノール、トルエン、キシレン、などが挙げられる。クラス３中の好適なそのような溶媒としては、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ヘプタン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ペンタン、１−ペンタノール、２−プロパノール、などが挙げられる。最も好ましい方法では、エタノールまたは１，４−ジオキサンが使用される。
【０１２８】
本発明の別の好ましい実施形態では、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散された、フィブリノゲンを含む第１の微小粒子および／またはトロンビンを含む第２の微小粒子の混合物を含み、任意で第１および／または第２の微小粒子のいずれかまたは両方はさらにガラス担体を含み、吸収性担体は支持材料、例えばガーゼ、スポンジ、パッド、包帯などを含む、医薬組成物の製造方法が提供され、方法は（ｉ）微小粒子の前記混合物の、これらが溶解しないビヒクルまたは担体流体中での分散液または懸濁液（任意で結合または粘性化剤を含む）を形成させる工程、（ｉｉ）前記分散液または懸濁液を吸収性担体の１つ以上の表面に、大気圧、減圧または高圧下で適用する工程、および任意で（ｉｉｉ）前記ビヒクルを除去する工程を含む。
【０１２９】
前記分散液または懸濁液を適用して前記担体を含浸させるための好適なプロセスとしては、浸出、噴霧、液浸、浸漬、滴下、含浸、包埋、真空圧含浸、高圧含浸、などが挙げられる。また、１つ以上の別々の担体／マトリクスの１つまたは複数の表面へ結合剤を含む分散液または懸濁液を適用し、それらを共に接触させ、その後、ビヒクルまたは担体流体を除去することにより、サンドイッチ提示が形成され得る。
【０１３０】
工程（ｉｉｉ）で前記ビヒクルを除去する好適な方法は当業者によく知られているが、空気乾燥、凍結乾燥、真空乾燥（任意で高湿度で）、マイクロ波真空乾燥、超臨界処理（例えばＲＥＳ、ＳＥＤＳ、など）、強制空気乾燥、などが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３１】
好適な結合および／または粘性化剤は当技術分野で知られているが、最も好ましいそのような材料としては、両親媒性ポリマ、例えばヒドロプキシプロピル（ｈｙｄｒｏｐｘｙｐｒｏｐｙｌ）セルロース、またはＰＶＰなどが挙げられる。このように、懸濁液は増強されたまたは十分な分散安定性を証明し、よって、上記工程（ｉｉ）下での一貫した投与および適用の均質性が確保され、組成物内での内容物均一性が維持される。
【０１３２】
本発明の別の好ましい実施形態では、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散された、フィブリノゲンを含む第１の微小粒子および／またはトロンビンを含む第２の微小粒子の混合物を含み、任意で第１および／または第２の微小粒子のいずれかまたは両方はさらにガラス担体を含み、吸収性担体は支持材料、例えばガーゼ、スポンジ、パッド、包帯などを含む医薬組成物の製造方法が提供され、方法は（ｉ）微小粒子の前記混合物またはそのブレンドの分散液または均質懸濁液を、それらが溶解しないビヒクルまたは担体流体中で、溶液または懸濁液中の適切な量の生体適合性、生分解性ポリマと共に（任意でさらに結合または粘性化剤を含む）形成する工程、ならびに（ｉｉ）前記ビヒクルを除去する工程を含む。このように、微小粒子の前記混合物を含む吸収性担体の複合物は、前記吸収性担体と共に、その上に、またはそれを通して捕捉された前記微小粒子を用いて形成される。前記ビヒクルまたは担体液を除去する方法は得られる最終組成物の性質に大きく影響する。例えば、凍結乾燥により、本発明による生体適合性、生分解性ポリマおよび／または組成物の多孔性マトリクスが得られ、単純な空気乾燥により、本発明による前記生体適合性、生分解性ポリマおよび／または組成物のフィルムが得られる。
【０１３３】
そのような凍結乾燥プロセスにおける生体適合性、生分解性ポリマの溶液に対する好適な濃度範囲としては、約０．１〜７０％ｗ／ｖ、または約０．５〜５０％ｗ／ｖ、または約０．７５〜１０％ｗ／ｖ、または約１〜５％ｗ／ｖが挙げられる。本発明による組成物を製造する方法において使用するための、バインダまたは粘性化剤の溶液に対する好適な濃度範囲としては、約０．００１〜５０％ｗ／ｖ、または約０．０１〜１０％ｗ／ｖ、または約０．１〜５％ｗ／ｖ、または約１〜３％ｗ／ｖが挙げられる。
【０１３４】
工程（ｉｉ）において前記ビヒクルを除去する好適な方法は当業者によく知られているが、空気乾燥、凍結乾燥、真空乾燥（任意で高湿度で）、マイクロ波真空乾燥、超臨界処理（例えばＲＥＳ、ＳＥＤＳ、など）、強制空気乾燥、などが挙げられるが、それらに限定されない。好ましくは、ビヒクル、水分量、担体流体、溶媒などの残留量が許容されるまたは適切なレベルまで低減される。
【０１３５】
上記で記載される製造方法は、滅菌または無菌条件下で動作させてもよく、γ照射、電子ビーム滅菌、またはエチレンオキシド処理、または当業者に知られている他のそのような技術を用いた組成物の最終滅菌の必要性が回避される。また、製造方法が無菌または滅菌条件下で動作されない場合、そのようなプロセスが使用されるおよび／または必要とされる可能性がある。
【０１３６】
本明細書では、「水分量」または「残留溶媒」は、本発明による組成物中の自由に利用できる水または溶媒などの量を示す。「自由に利用できる」は、残留物が本発明による組成物の１つ以上の非液体構成成分に結合せず、またはこれと複合体化していないことを意味する。本明細書で言及される水分量は、手順、例えば改良Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ方法により、または近赤外線分光法により決定されるレベルを示す。本発明による特定の組成物に対する好適な水分量（複数可）または残留溶媒レベルは、その対象とする用途（複数可）によって、当業者により経験的に決定され得る。例えば、本発明のある実施形態では、より高い水分または溶媒量は、本発明によるより可撓性の組成物と関連する。よって、ある適用では、少なくとも約３重量％〜約６重量％または約６重量％〜４４重量％の範囲の水分量を有することが好ましい可能性がある。本発明の他の実施形態では、より低い水分量はより剛性の組成物と関連する。よって、腹部または胸部への創傷に対する適用では、例えば、本発明による組成物の約６重量％未満または約１重量％〜約６重量％の範囲の水分量を有することが好ましい可能性がある。
【０１３７】
よって、本発明による組成物に対する水分または残留溶媒量の好適な範囲としては、下記（各値は±０．９％である）が挙げられるが、それらに限定されない：組成物の５３重量％未満；４４重量％未満；２８重量％未満；２４重量％未満；１６重量％未満；１２重量％未満；６重量％未満；５重量％未満；４重量％未満；３重量％未満；未満２．５重量％；２重量％未満；未満１．４重量％；０〜１２重量％の間、両端含まず；０〜６重量％の間；０〜４重量％の間；０〜３重量％の間；０〜２重量％の間；０〜１重量％の間；１〜１６重量％の間；１〜１１重量％の間；１〜８重量％の間；１〜６重量％の間；１〜４重量％の間；１〜３重量％の間；１〜２重量％の間；および２〜４重量％の間。
【０１３８】
本発明のさらなる実施形態では、本発明の組成物に組み込まれた微小粒子の混合物は、少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に、１ｃｍ２あたり約１ｍｇの前記混合物またはその均質ブレンド、〜約５０００ｍｇ／ｃｍ２、または約１０ｍｇ／ｃｍ２〜約２０００ｍｇ／ｃｍ２、より好適には約２５ｍｇ／ｃｍ２〜約５００ｍｇ／ｃｍ２の範囲の、担体の単位面積あたりの濃度で分散され得る。さらにより好ましくは、微小粒子の混合物は、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に均質に分配および／または固定され、好ましくはその上に固定される。「固定される」という用語に関しては、微小粒子が担体内に、その上にまたはそれを通して付着、接着、融合、包埋、乾燥され、または担体に任意の他の方法で結合および／または連結され、運搬および／または使用中に容易に脱離しないことを意味することが意図される。そのような固定のための好適な試験は、本発明の組成物を振盪または振動に曝露した後、除去される微小粒子の量を決定するものである。例えば、関連する手順はＵＳ７０５２７１３号において見られるものであり、この場合、微小粒子の担体への固定の強度の評価は、前記組成物の試料をＶｉｂｒｏｆｉｘ振盪機で約１０００ｒｐｍの回数で２分間振盪させた場合、前記組成物の摩耗が１．０ｍｇ／ｃｍ２未満であるようなものである。したがって、本発明による組成物は、同じ試験手順に供されると、約５０ｍｇ／ｃｍ２未満、または約４０ｍｇ／ｃｍ２未満、または約３０ｍｇ／ｃｍ２未満、または約２０ｍｇ／ｃｍ２未満、または約１０ｍｇ／ｃｍ２未満、または約２ｍｇ／ｃｍ２未満の摩耗を示す。
【０１３９】
本発明の別の好ましい実施形態では、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散された、フィブリノゲンを含む第１の微小粒子および／またはトロンビンを含む第２の微小粒子の混合物を含み、任意で第１および／または第２の微小粒子のいずれかまたは両方はさらにガラス担体を含み、吸収性担体は微小粒子の前記混合物の組み込み前および／または後に、１〜９９．９％の間、または約５〜９９％の間、または約１０〜９８％の間、または約１５〜９５％の間の多孔度または空隙率を有し、多孔度または空隙率は、パーセンテージで表される全体積に対する空隙の体積の割合である、医薬組成物の製造方法が提供される。また、組成物中に存在する細孔は、約０．５μｍ〜約５ｍｍ、または約１μｍ〜約１ｍｍまたは約１０μｍ〜約５００μｍの直径を有し得る。
【０１４０】
本発明の別の好ましい実施形態では、生体適合性、生分解性ポリマの吸収性担体、ならびに少なくとも部分的に、前記吸収性担体を通して、それ内にまたはその上に分散された、フィブリノゲンを含む第１の微小粒子および／またはトロンビンを含む第２の微小粒子の混合物を含み、任意で第１および／または第２の微小粒子のいずれかまたは両方はさらにガラス担体を含む医薬組成物の製造方法が提供され、この場合、組成物は、血液または他の体液中でそれ自体の重量の約１０、または約２０、または約３０、または約４０または約５０または約１００倍超、またはそれ以上を取り込む吸収容量を証明する。そのような含浸支持体およびスポンジなどは、凝固が起こる前、または起こる間、血液が構造に染み込むにようにさせる。
【０１４１】
処理済み支持体の印付けは、パーセンテージ強度、例えば、２０％、４０％または６０％を、処理済み支持体の表面上に（一方または両方の側に）、またはその１つの層のすぐ真下に刻印する形態をとることができる。パーセンテージ印は、要望通り、任意の他の好ましい数字、例えば２５％、５０％および７５％、または１、２、３、４、５としてもよい。印付けが行われた後、処理済み支持体は要望通り、滅菌に供せられる。
【０１４２】
医薬組成物の寸法は特定の用途または出血速度のために要求される任意のそのようなサイズ、面積および体積としてもよく、当業者に明らかであろう。これらとしては、１ｘ１ｃｍ、２ｘ２ｃｍ、３ｘ３ｃｍ、などが挙げられる。パッドの厚さは特定の用途または出血速度に適合させることができ、当業者に明らかであるが、単一またはサンドイッチ組成物に対し、約０．１ｃｍ〜１０ｃｍの間の厚さ、または約０．５〜５ｃｍが挙げられる。
【０１４３】
本発明の医薬組成物のそのような新規提示は、乾燥粉末微小粒子構成成分および／またはそのブレンドが包埋および／またはコートされている、創傷と組成物の界面での血餅形成を促進することにより、微小粒子構成成分単独またはそのブレンドに比べ、相乗効果および／またはより大きな効力を示す。
【０１４４】
本発明の他の好ましい方法は、外科的手順中生物組織において、切創、穿孔、および／または流体またはガス漏出を封着するために有用であり、組織を本発明による組成物と接触させ、これにより、切創、穿孔、流体またはガス漏出を封着することを含む。
【０１４５】
実施例
実施例１
乾燥粉末フィブリンシーラントを同時係属中の出願ＵＳ１２／６３６，７１８号において記載されるように調製した。手短に述べると、フィブリノゲン（ＺＬＢ、Ｍａｒｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）およびトレハロースに基づく（Ｐｆａｎｓｔｉｅｈｌ、Ｗａｕｋｅｇａｎ、ＩＬ、ＵＳＡ）中空球状粒子を、本出願において記載されるように調製した。粒子中のフィブリノゲンの濃度は１２％（ｗ／ｗ）である。トロンビン（ＳＮＢＴＳ、Ｇｌａｓｇｏｗ、Ｓｃｏｔｌａｎｄ）およびトレハロースを噴霧乾燥させ、中空粒子を得た。トロンビンは、１ｇの粒子あたり１０００ＩＵの濃度で存在した。粒子を１：１比でブレンドした；得られた粉末は、６％ｗ／ｗ濃度のフィブリノゲンおよび５００ｌＵ／ｇの粉末を有する。このブレンドは以後、Ｆｉｂｒｏｃａｐ（登録商標）と呼ばれる。
【０１４６】
Ｆｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）粉末を、空のエアロゾル缶または瓶に入れ、バルブ軸および上部をその上に置き、ぴったりと圧着させる。添加した粉末の量はおよそ１〜１．５ｇである。液化形態の噴射剤をその後、エアロゾル容器にバルブを介して、それが液化形態で存在するタンクから充填させる。エアロゾルをその後、エアロゾル缶の内容物を放出するようにバルブを作動させることにより創傷に適用し、迅速な止血を得る。
【０１４７】
実施例２
実施例１のＦｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）粉末を１：１比でＰＥＧ２００および０．５％Ｔｗｅｅｎ８０と混合し、軽い液体懸濁液を生成させ、瓶にパッケージし、これをその後、創傷に適用し、迅速な止血を得る。
【０１４８】
実施例３
実施例１のＦｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）粉末を１：１比でＰＥＧ８００と混合し、ペーストを生成させ、チューブにパッケージし、これをその後、創傷に適用し、迅速な止血を得る。
【０１４９】
実施例４
この実施例は、非反応性、噴霧乾燥形態（水性環境と接触するまで）のトロンビンおよびフィブリノゲンから構成される、Ｆｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）粉末の能動および受動止血特性の両方が、中程度〜重篤な出血徴候において適用するための「すぐに使える」スポンジで保持され得る製品がどのように調製されるかを記載する。Ｆｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）は、受動止血スポンジ上に活性止血またはシーラント層として鋳造され、または全体に包埋される。この実施例では、Ｓｐｏｎｇｏｓｔａｎ／Ｓｕｒｇｉｆｏａｍ（吸収性ゼラチンスポンジＵＳＰ）を使用した。というのも、その厚さはＦｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）鋳造および吸収特性の両方の視点からいくらかの利点を提供し得るからである。これはまた、より経費がかからない可能性があり、比較のために単独で、およびトロンビン溶液と共に使用するためのより確立した歴史を有する。
【０１５０】
実施例１のＦｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）粉末を最初に、エタノールに基づく鋳造溶液に分散させ、一滴ずつ適用しＳｐｏｎｇｏｓｔａｎ吸収性ゼラチンスポンジの表面を被覆し、乾燥させた。実施例１のＦｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）粉末を含有し、いくつかの添加物、例えば可塑剤（すなわちプロピレングリコール；ＰＧ、グリセロール；Ｇ）およびヒドロキシプロピルセルロース（すなわちＨＣＰ−ＬＦ、ＨＰＣ−ＧＦ、ＨＣＰ−ＨＦ）を組み合わせて含むエタノールに基づく鋳造溶液を、止血スポンジ取扱特性（すなわち可撓性、脆性、堅さ、など）、ならびに機能的特性（すなわち流体吸収、飽和ガーゼに対する接着性）に関するそれらの効果に対して評価した。ＦＣ包埋スポンジを１８０ｍｇ、３５０ｍｇまたは７００ｍｇＦＣ／３ｍＬ／３．５ｘ２．５ｘ１ｃｍ  Ｓｐｏｎｇｏｓｔａｎの分散液を有する様々な鋳造溶液組成物を用いて最初に調製し、評価した。ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を、スポンジの表面内または上でのＦｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）の保持、ならびに製品への生体接着特性の潜在的な追加に対するその影響のために添加した。重要なことには、ＨＰＣはエタノールおよび水の両方において可溶性である。それは、異なる粘度グレードで入手可能である。より低い粘度グレード（ＬＦ）は、Ｆｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）懸濁液の適用およびその後の浸透により適切であり得るが、ＨＦおよびＧＦグレードはＦｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）懸濁液の均質性を増強する粘性化剤として使用することができる。
【０１５１】
プロピレングリコールおよびグリセロールを共溶媒として添加し、スポンジ表面上に可塑剤特性を与えた（すなわち脆性／堅さを最小に抑え、吸収特性を改善した。それらはまた、有機溶媒への曝露により望ましくない方法で改良されるスポンジを保護する。試験では、簡単に言うと、１０ｘ１０ｃｍガーゼの一片を２回折り重ね、６０ｃｍペトリ皿に入れ、２０ｍＬのＴＢＳを添加し、ガーゼを飽和させた。各鋳造溶液を表す１つのスポンジを、ＴＢＳ飽和ガーゼ上に置き、軽い圧力を３０秒間適用した。各鋳造溶液を表す各スポンジの相対吸収度に注目した；Ｓｐｏｎｇｏｓｔａｎ吸収性ゼラチンスポンジは、ニーディングにより予め飽和されない限り容易に水溶液を吸収しないことが認識されるべきである。各鋳造溶液組成物を表す各スポンジをＴＢＳ飽和ガーゼと５分間接触させ、その後、接着性を、スポンジをガーゼから持ち上げ／分離する試みにより評価した。
【０１５２】
９４％エタノール、５％ＰＧ、および１％ＨＰＣ−ＬＦから構成される鋳造溶液は良好な結果を与えた；調製、乾燥スポンジ取扱／吸収特性、およびＴＢＳ飽和ガーゼへのフィブリン接着性の容易性が共に得られる。得られた結果はＳｐｏｎｇｏｓｔａｎ吸収性ゼラチンスポンジに特異的であるが、それらは一般に他の止血スポンジ、例えばコラーゲン、キトサン、合成ポリマ、およびヒアルロン酸、などに基づくものに適用され得る。ＴＢＳ飽和ガーゼへの粘着性は、１８０ｍｇ〜７００ｍｇ／３．５ｘ２．５ｘ１ｃｍ  Ｓｐｏｎｇｏｓｔａｎスポンジの範囲のＦＣ負荷の増加により明らかに改良された。これにより、重篤な出血徴候における止血効力が、ＦＣ負荷の増加により改良されることが示される。
【０１５３】
可塑剤を有しないゼラチンスポンジもまた良好な結果を与えたことが観察された。そのようなスポンジを重篤な出血モデルにおいて試験した。
【０１５４】
実施例５
この実施例は、可塑剤の添加なしで調製したＦｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）負荷ゼラチンスポンジの止血能力を評価した。ＳｐｏｎｇｏｓｔａｎＦＣ−ＦＴＰパッドは基本的に、下記の通りに調製した：
・９８．８ｇの無水エタノールをガラスＳｃｏｔｃｈ瓶中に秤量した。
・１．０４ｇのＨＰＣ−ＬＦを添加した。
・溶液をマグネチックスターラーバーを用いて２時間３７℃で撹拌させた。
・６ｍｌアリコートのこの溶液を１，４ｇアリコートの照射ＦＣに添加し、１５ｍｌファルコンチューブ内でホモジナイズした。
・２８００ｍｇのＦＣを分散させた１２ｍｌの１％（ｗ／ｗ）ＨＰＣ−ＬＦを含むＥｔＯＨを、パッドの１つの側で全体積の懸濁液を滴下して５ｘ７ｘ１ｃｍＳｐｏｎｇｏｓｔａｎパッドの表面に均一に分配させた。
・ＦＣ／ＨＰＣ−ＬＦコートされたパッドを一晩中ドラフト内で空気乾燥させた。
Ｆｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）を添加しないスポンジは、対照として機能した。
【０１５５】
家畜ブタ（Ｓｕｓ  ｓｃｒｏｆａ  ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）５０ｋｇ以上を鎮静させ、ガス麻酔を受けさせる。小さな正中開腹手術切創を、胸骨の先端から後側に延びるように生成させる。脾臓を露出させ、脾動脈および静脈が背側に面するように回転させる。重篤な出血創傷を生成させるために、メスを使用して、脾臓内で、脾臓組織の表面の真下の外面化させた脾静脈および脾動脈両方を横断する３０−４０ｍｍの溝をつける。得られた創傷は高い拍動性の、鮮赤色出血であり、動脈ならびに組織損傷を示す。出血速度は、わずかにより小さな創傷では３０〜６０ｇ／ｍｉｎ〜より大きな創傷または脾臓の前側部分により近い創傷では１２０ｇ／ｍｉｎ超である。縫合または頑強な止血治療介入のいずれも、創傷上で行われず、出血が制御されない場合、血圧および心拍数の降下が起きるであろうことが予測され得る。
【０１５６】
結果から、２８００ｍｇのＦｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）／ＨＰＣ  Ｓｐｏｎｇｏｓｔａｎスポンジを使用する、３つの試験のうち２つで止血が達成されたことが示された。対照スポンジは、止血に至らず、救出治療が必要とされた。
【０１５７】
実施例６−Ｆｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）負荷キトサンパッドの調製
この実施例はＦｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）粉末を専売されているキトサンパッド（ＣｏｒｅＬｅａｄｅｒＢｉｏ、Ｔａｉｗａｎ）上に負荷し、本発明による止血組成物を生成させることを記載する。実施例１で調製された微小粒子をこの実験のために下記の通り繰り返した；噴霧乾燥フィブリノゲン含有微小粒子は１８．４μｍの粒子サイズ（Ｘ５０、幾何学的直径）および１５２ｍｇ／ｇのフィブリノゲン量を有した。水分量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）は２％であった。噴霧乾燥トロンビン含有粉末は、１２．５μｍの粒子サイズ（Ｘ５０、幾何学的直径）および９７７ｌＵ／ｇのトロンビン量を有した。水分量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）は３％であった。２つの噴霧乾燥粉末を、１：１％ｗ／ｗ比でドラムミキサを用いて１８ｒｐｍで１５分間ブレンドした。得られたブレンドは１５．５μｍの粒子サイズ、および６９．１ｍｇ／ｇのフィブリノゲン量を有した。ブレンドをその後ガラスバイアルに１．５ｇの充填質量で充填し、その後、照射し、滅菌した。
【０１５８】
１８０ｍｇの質量の照射Ｆｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）を３ｍｌのエタノールまたは３０ｍｇＨＰＣ−ＬＦを含む３ｍｌのエタノールに懸濁させ、２４ｍｇ／ｃｍ２のＦｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）負荷を有するパッドを得た。ＦＣ粉末分散液をパスツール・ピペット内での引き込みおよび排除の繰り返しにより、よく混合した。分散液をＨｅｍｏ−Ｐａｄ（ＣｏｒｅＬｅａｄｅｒＢｉｏ）の３ｘ２．５ｃｍ切片の表面に一滴ずつ適用し；表面全体に適用が均一に分配されるように最大限の努力を行った。これを、２通りで実施し、２つの負荷パッドを得た。どちらのパッドも真空乾燥させ、コートされた側を下にして５３μｍ３０ｃｍ  Ｅｎｄｅｃｏｔｔシーブ上に４０℃で２時間置かれた（プロトコルは４時間と言明していたが、しかしながら、パッドは２時間後に乾燥し、よってオーブンから早くに除去されたことに注意すべきである）。
【０１５９】
同じプロトコルに従い、３５０ｍｇの照射Ｆｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標を）を３ｍｌエタノールまたは３０ｍｇＨＰＣ−ＬＦを含む３ｍｌのエタノールに懸濁させ、４７ｍｇ／ｃｍ２のＦｉｂｒｏｃａｐｓ負荷を有するパッドを得た。
【０１６０】
実施例７−負荷キトサンパッドのキャラクタリゼーション
実施例６で調製した負荷パッドを可撓性および接着に対して評価した。
【０１６１】
視覚的評価により、エタノールのみの負荷では、ＨＰＣ−ＬＦもまた存在した負荷に比べ、より劣った結果が得られたことが示された。これは、両方の負荷濃度で観察された。エタノールのみが使用された場合、これにより、パッドの表面上にＦｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）の厚い層が得られた。このケーキはいくつかの場所で砕けたようであった。エタノール／ＨＰＣ−ＬＦ混合物を用いると、Ｆｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）の薄い層がパッドの上面に存在した。これにより、エタノール／ＨＰＣ−ＬＦ混合物は、Ｆｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）をパッド上に負荷するために使用することができることが示される。エタノールのみパッドと対照的に、エタノール／ＨＰＣ−ＬＦ混合物を用いて調製されたパッドはまた、取扱が容易で、依然として可撓性で、粉末亀裂または剥離がない。
【０１６２】
エタノール／ＨＰＣ−ＬＦを使用して調製された、それぞれ２４ｍｇ／ｃｍ２および４７ｍｇ／ｃｍ２のＦｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）が負荷されたパッドを接着に対し、下記方法を使用して試験した：１０ｘ１０ｃｍガーゼ（Ｂｏｏｔｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＫ）の一片を２回折り重ね、６０ｃｍペトリ皿に入れ、２０ｍＬのＴＢＳ（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）を添加し、ガーゼを飽和させた。負荷パッドをＴＢＳ飽和ガーゼ上に置き、軽い圧力を３０秒間適用した。各鋳造溶液で観察された各スポンジの相対吸収度を記録した。各パッドをＴＢＳ飽和ガーゼと５分間接触させた。接着性を、スポンジをガーゼから持ち上げまたは分離する試みにより評価した。３０秒後、両方の型のパッドに対し、ガーゼへの接着を観察した。両方の場合において、パッドは非常に可撓性となり、パッドの上面は吸収性を示し始めた。５分後、両方の場合において、パッドは非常に可撓性であり、ゲル様外観を有し、依然としてガーゼに接着した。４７ｍｇ／ｃｍ２のＦｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）を負荷したパッドの接着は、２４ｍｇ／ｃｍ２の負荷を有するパッドで観察された接着よりも強かった。これらのデータから、エタノール／ＨＰＣ−ＬＦを用いて調製した負荷パッドは、接着し、その可撓性を保持することができたことが証明される。これらのパッドを、ここで重篤な出血状態における止血に対し試験した。
【０１６３】
実施例８
実施例６で生成させたキトサン負荷パッドの効力を、重篤な出血ブタ損傷モデルで評価した。Ｆｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）を含まないキトサンパッドを対照として使用し、ここではプラセボを意味した。
【０１６４】
２匹のブタにおいて、脾臓上のより小さな背側動脈を横切って、その下の静脈およびより大きな動脈に切り込む裂傷を作成することにより出血創傷を生成させた。これらの創傷はメスを用いて、血管および隣接組織を横切っておおよそ２ｃｍの創傷を切ることにより生成させた。この創傷は器官を完全に横断しなかったが、圧力および止血剤を必要とする大量動脈出血を引き起こすのに十分深かった。ガーゼパッドを直ちに切断部に適用し、血液を約３０秒間吸い上げ、出血速度を決定した。採取した血液の重量を、血液が染み込んだガーゼパッドを計量することにより決定し、そのパッドの乾燥重量を減算しｇで表される吸収された血液を得、出血速度を決定した。処置は、止血パッドを創傷に、単一層で、Ｆｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）層（積極的治療）を創傷に向けて下方に配向させて適用することから構成された。プラセボパッドはそれにコートされたＦｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）を有さず、よって、特定の配向はなかった。
【０１６５】
両方の型の処置パッドを清浄なガーゼパッドと定位置に保持し、タイマーを始動させた。３分後、止血を観察するために、ガーゼパッドを注意深く処置パッドから持ち上げた。この３分点で止血がなかった場合、処置および直接圧力を３分長く、再適用し、その後、もう１度観察した。合計６分後に止血が達成されなかった場合（失敗）、救出を、Ｕｌｔｒａｆｏａｍ、Ｆｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）粉末、および圧力、またはこれらの要素の組み合わせを使用して開始した。
【０１６６】
結果を表１に示すが、本発明によるキトサンパッドは、止血を達成するのに非常に有効であることが示される。２４ｍｇ／ｃｍ２のＦｉｂｒｏｃａｐｓ（登録商標）の用量を有するキトサンパッドは、１８４ｇ／ｍｉｎの著しい出血において止血を達成することができた。止血はまた、４７ｍｇ／ｃｍ２負荷を有するキトサンパッドで観察された。それらは、創傷に対し最強の粘着性を示し、止血を促進し、良好な取扱特性を有した。
【表１】
2014518250.tif 000002
【国際調査報告】
2014518250.tif 000003
2014518250.tif 000004
2014518250.tif 000005