(57)【要約】  【解決手段】  以下のＦｏｒｍｕｌａによれば、シクロスポリン−Ａの類似物は、アミノ酸１および３の位置として置換分の変更態様から成って開示される。開示された合成物はサイクロフィリンが好きになっていて、サイクロフィリン−Ａを含んでいる合成物を含んで、シクロスポリン−Ａと比較するとｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｉｔｙを減らした、そして、その類似体が位置１だけで単に修正された。2014505035.tif 000122  【選択図】      図１Ａ
2014505035.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｆｏｒｍｕｌａ  Ｌの合成物：
【化１】
2014505035.tif 000102
そこにおいて、
ａ．Ｒ’は、Ｈまたはアセチルである；
ｂ．Ｒ１は、飽和であるか不飽和直鎖または２からの長さの１５の炭素原子まで分岐脂肪族のカーボン・チェーンである；
ｃ．Ｒ２は、グループから選択される：
ｉ．Ｈ；
ｉｉ．非置換であるか、Ｎを置換されたか、Ｎ，Ｎ二置換アミド；
ｉｉｉ．Ｎ代理をされたか非置換アシルは、アミンを保護した；
ｉｖ．カルボン酸；
ｖ．Ｎ代理をされたか非置換アミン；
ｖｉ．ニトリル；
ｖｉｉ．エステル；
ｖｉｉｉ．ケトン；
ｉｘ．ヒドロキシ（ジヒドロキシ）ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙまたは多価アルキル；そして、
ｘ．置換されたか非置換アリール；
ｘｉ．飽和または不飽和。任意に、水素、ケトン類、水酸基、ニトリル類、カルボン酸、エステル類、１，３―ジオキソラン、ハロゲンからなるグループから選択される置換分を含んでいるまっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン、そして、オキソ；
ｘｉｉ．ハロゲン化物、エステル類およびニトロからなる群から選択される置換分を含んでいる芳香族基；そして、
ｘｉｉｉ．飽和させるものの組合せまたは不飽和であるか、まっすぐであるか、枝分かれ脂肪族化合物は鎖をつくる（ｘｉ）そして、芳香族化合物は集まる（ｘｉｉ）以下の通り
そして、
ｄ．Ｒ２３は、飽和であるか不飽和直鎖または分岐任意に置換された脂肪族化合物カーボン・チェーンである。
【請求項２】
そこにおいて、請求項１の中で合成物置換基Ｒ１−Ｒ２は、グループから選択される：
【化２】
2014505035.tif 000103
2014505035.tif 000104
2014505035.tif 000105
2014505035.tif 000106
【請求項３】
請求項１（Ｒ２が成ることをグループから選択される）の合成物
【化３】
2014505035.tif 000107
2014505035.tif 000108
そこにおいて、
ｉ．Ｒ５は、長さの１つおよび１０のカーボン間の飽和であるか不飽和直鎖または分岐脂肪族のカーボン・チェーンである；
そして、
ｉｉ．Ｒ６は、長さの１つおよび１０のカーボン間のｍｏｎｏｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄされたか、ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄされたか、ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄされたか、ポリ水酸化された飽和であるか不飽和直鎖または分岐脂肪族のカーボン・チェーンである。
【請求項４】
そこにおいて、請求項１―３のいずれか一つの中で合成物Ｒ’ことは、Ｈである。
【請求項５】
グループＲ１−Ｒ２が成り立つ請求項１または４の中で合成物飽和または不飽和。２〜５のカーボンのまっすぐであるか分岐脂肪族の連鎖は、水素、ケトン類、水酸基、ニトリル類、ハロゲン、ｏｘｏ，ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ酸、エステル類および１，３−ジオキソランからなるグループから選択される置換分によって、任意に代理をした；
【請求項６】
Ｒ２３がグループから選択される請求項１―５のいずれか一つの合成物は、成る：
2014505035.tif 000109
【請求項７】
Ｒ２３が任意に置換されたＣ１―Ｃ３アルキルから成る請求項１―５のいずれか一つの合成物。
【請求項８】
Ｒ２３が置換される請求項１―７のいずれか一つの中で合成物アミノ。
【請求項９】
請求項７または８（そして、（Ｒ２３がＣ１―Ｃ３―翼である）（前記合成物がＤ―エピマーから成る））の合成物。
【請求項１０】
Ｒ２３がＭｅＡｌａである、請求項９に記載の合成物。
【請求項１１】
そこにおいて、請求項１０の合成物
【化４】
2014505035.tif 000110
Ｌがグループから選択される公式において：
【化５】
2014505035.tif 000111
【請求項１２】
請求項１―５（Ｒ２３が長さの１〜６、１〜５、１〜４、１〜３または２つのカーボンのまっすぐであるか分岐脂肪族化合物カーボン連鎖である）のいずれか一つの合成物。
【請求項１３】
請求項１〜１２および一つ以上の医薬賦形剤のいずれか一つの化合物から成る医薬品組成物。
【請求項１４】
サイクロフィリンを処理するかまたは防止する方法は、サイクロフィリンによって媒介される疾患または損傷を治療する状況または前記疾患または損傷を治療する前記合成物または構成物の使用中で哺乳類に請求項１〜１２のいずれか一つの合成物または請求項１３の構成を投与することから成る哺乳類の疾患の媒介となった。
【請求項１５】
請求項１４の中で方法、疾患または損傷が、余分のものによって表現を伝達される、サイクロフィリンまたは疾患は、そうである先天性シクロ愛麒麟の表示の上の。
【請求項１６】
請求項１５（サイクロフィリンが疾患を伝達した、または、損傷が成ることをグループから選択される）の方法
ウイルス感染；
炎症性疾患；
癌；
筋疾患；
神経障害；
そして、虚血に伴う損傷、ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ、細胞カルシウム・ホメオスタシスの損失、イオン・ホメオスタシスの損失、遊離基生産の増加またはミトコンドリア機能不全を誘発する毒素；
そこにおいて、ウイルス感染は、Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙウイルス、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ａ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｄ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｅ、ＳＡＲＳ―ＣｏＶ、ｈＣｏＶ―ＮＬ６３、ｈＣｏＶ―ＨＫＵ―１、ｈＣｏＶ―ＯＣ４３、ｈＣＯＶ―２２９Ｅ、コロナウイルス、ネコのような伝染性の腹膜炎ウイルスおよび送ることのできる胃腸炎ウイルスからなるグループから選択されるウイルスによって、任意に生じる；
そこにおいて、炎症性疾患は、喘息、自己免疫疾患、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏性症候群、炎症性腸疾患、敗血症、血管平滑筋細胞疾患、動脈瘤、骨盤内炎症性疾患、ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ損傷、慢性関節リウマチ、移植拒否および脈管炎からなる群から、任意に選択される；
癌は、どこで、肝細胞性で、小さいおよび非小さい細胞肺（膀胱）からなるグループから、任意に選択される膵臓、乳癌、神経膠芽腫、結腸直腸癌、扁平上皮癌、黒色腫および前立腺ガン；
そこにおいて、筋疾患は、心筋ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ損傷、筋ジストロフィー、コラーゲンＶＩ筋疾患、ポースト―心停止症候群（ＰＣＡＳ）心不全、アテローム性動脈硬化症および腹部大動脈瘤からなる群から、任意に選択される；
そこにおいて、神経障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、複数のシステム萎縮、多発性硬化症、脳性麻痺、癲癇、ストローク、糖尿病性神経障害、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリッグのＤｉｓｅａｓｅ）双極性障害、興奮性中毒性損傷、肝性脳症、低血糖症、マンガン毒性、ニューロン目標剥奪、有毒な脂肪酸（例えばａｒａｃｈａｄｏｎｉｃな酸）機械の神経損傷、脊髄損傷および脳損傷からなる群から、任意に選択される；そして、
そこにおいて、細胞カルシウム・ホメオスタシスの損失と関連した損傷は、移植器官の心筋梗塞症、ストローク、鋭い肝毒性、胆汁鬱滞およびｓｔｏｒａｇｅ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ損傷からなる群から、任意に選択される。
【請求項１７】
Ｆｏｒｍｕｌａ  Ｌの合成物の準備のための方法：
【化６】
2014505035.tif 000112
Ｒ１、Ｒ２およびＲ２３が請求項１―５のいずれか一つに記載である公式Ｌ；
次のステップから成ること
１）基本的なリチウム・アルキル・アミドを有する反応しているシクロスポリン―Ａ（ＣｓＡ）は、適切な溶媒がある場合には、式１の合成物を生成するために、適切な親電子物質を有する反応によって続いた：
【化７】
2014505035.tif 000113
２）２Ａ、公式の合成物を形成するために適切な溶媒がある場合には、式１の合成物をＡＣ２Ｏと作用すること：
【化８】
2014505035.tif 000114
３）３Ａ、公式の合成物を形成するために２Ａ公式の合成物をオキシダントと作用すること：
【化９】
2014505035.tif 000115
４）４Ａ、公式の合成物を形成するために３Ａ公式の合成物を親電子物質と作用すること：
【化１０】
2014505035.tif 000116
５）任意に４Ａ公式の合成物を非アシル化すること。
【請求項１８】
Ｆｏｒｍｕｌａ  Ｌの前記準備が主にＦｏｒｍｕｌａ  ＬのＬ―エピマーまたはＦｏｒｍｕｌａ  Ｌの前記準備を形成するためにＬｉＣｌの過剰の追加を前記溶媒に含む請求項１７の方法は、主にＦｏｒｍｕｌａ  ＬのＤ―エピマーを形成するために、ＬｉＣｌの非存在下で実行される。
【請求項１９】
前記基本的なリチウム・アルキル・アミドがリチウムｄｉｉｓｐｒｏｐｙｌａｍｉｄｅである請求項１７―１８のいずれか一つの方法。
【請求項２０】
前記表で述べられる対応するＲ２３を生成する請求項１７―１９（前記親電子物質が以下のテーブルにおいて定められるグループから選択される）のいずれか一つの方法：
2014505035.tif 000117
【請求項２１】
次のステップから成る請求項１に記載の公式Ｌの準備のための方法
１）適切な溶媒がある場合には、１Ａ公式の合成物をｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｉｄｉｎｅと作用すること：（公式２の合成物を形成するために）
【化１１】
2014505035.tif 000118
任意に、エフスリーのアルデヒドの形成が続く：
【化１２】
2014505035.tif 000119
Ｆｏｒｍｕｌａ  Ｌの合成物を生成するために任意にウィッティヒ反応が続いて。そこにおいて、Ｒ２３は、成ることをグループから選択される
2014505035.tif 000120
【請求項２２】
次のステップから成る請求項１に記載のＦｏｒｍｕｌａ  Ｌの準備のための方法
Ｆｏｒｍｕｌａ  ５（そこにおいて、Ｒ）の合成物に反応を起こさせること』およびＲ１―Ｒ２はＦｏｒｍｕｌａ  Ｌの合成物を形成するために、基本的なリチウム・アルキル・アミドによって、適当な溶媒の適切な親電子物質の存在の請求項１―５のいずれか一つに記載である。そこにおいて、Ｒ２３は任意に置換されたＣ１―Ｃ３アルキルから成る。
【化１３】
2014505035.tif 000121
【請求項２３】
前記基本的なリチウム・アルキル・アミドがリチウムｄｉｉｓｐｒｏｐｙｌａｍｉｄｅである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１―１２のいずれか一つの合成物の使用または哺乳類のサイクロフィリンによって媒介される疾患または損傷を治療するかまたは防止するための薬剤を調合するための請求項１３の構成。
【請求項２５】
請求項２４そこにおいて、前記サイクロフィリンの使用―伝達された疾患または損傷は、成ることをグループから選択される
ａ．ウイルス感染；
ｂ．炎症性疾患；
ｃ．癌；
ｄ．筋疾患；
ｅ．神経障害；
そして、
ｆ．虚血に伴う損傷、ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ、細胞カルシウム・ホメオスタシスの損失、イオン・ホメオスタシスの損失、遊離基生産の増加またはミトコンドリア機能不全を誘発する毒素；
そこにおいて、ウイルス感染は、Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙウイルス、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ａ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｄ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｅ、ＳＡＲＳ−ＣｏＶ、ｈＣｏＶ−ＮＬ６３、ｈＣｏＶ−ＨＫＵ−１、ｈＣｏＶ−ＯＣ４３、ｈＣＯＶ−２２９Ｅ、コロナウイルス、ネコのような伝染性の腹膜炎ウイルスおよび送ることのできる胃腸炎ウイルスからなるグループから選択されるウイルスによって、任意に生じる；
そこにおいて、炎症性疾患は、喘息、自己免疫疾患、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏性症候群、炎症性腸疾患、敗血症、血管平滑筋細胞疾患、動脈瘤、骨盤内炎症性疾患、ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ損傷、慢性関節リウマチ、移植拒否および脈管炎からなる群から、任意に選択される；
癌は、どこで、肝細胞性で、小さいおよび非小さい細胞肺（膀胱）からなるグループから、任意に選択される膵臓、乳癌、神経膠芽腫、結腸直腸癌、扁平上皮癌、黒色腫および前立腺ガン；
そこにおいて、筋疾患は、心筋ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ損傷、筋ジストロフィー、コラーゲンＶＩ筋疾患、ポースト−心停止症候群（ＰＣＡＳ）心不全、アテローム性動脈硬化症および腹部大動脈瘤からなる群から、任意に選択される；
そこにおいて、神経障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、複数のシステム萎縮、多発性硬化症、脳性麻痺、癲癇、ストローク、糖尿病性神経障害、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリッグのＤｉｓｅａｓｅ）双極性障害、興奮性中毒性損傷、肝性脳症、低血糖症、マンガン毒性、ニューロン目標剥奪、有毒な脂肪酸（例えばａｒａｃｈａｄｏｎｉｃな酸）機械の神経損傷、脊髄損傷および脳損傷からなる群から、任意に選択される；
そして、
そこにおいて、細胞カルシウム・ホメオスタシスの損失と関連した損傷は、移植器官の心筋梗塞症、ストローク、鋭い肝毒性、胆汁鬱滞およびｓｔｏｒａｇｅ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ損傷からなる群から、任意に選択される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はシクロスポリン族に帰属していて、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ  Ａ（ＣｓＡ）の類似体を含んでいて、減少した類似体または免疫抑制活性およびひもサイクロフィリン（ＣｙＰ）でないのを含んでいる分子の新規な類似体に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロスポリンは、強い免疫抑制性活性を有する周期的ポリペプチドの種類の部材である。少なくとも、これらの合成物（例えばＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ  Ａ（ＣｓＡ））は、第２の代謝物質として種Ｔｏｌｙｐｏｃｌａｄｉｕｍ  ｉｎｆｌａｔｕｍによって生じる。ＣｓＡは、液性免疫および細胞性免疫反応（例えば同種移植拒否、遅延型過敏症、実験的なアレルギー性脳脊髄炎、フロイントアジュバント関節炎および移植片対宿主病）を抑制するために示された強力な免疫抑制作用薬である。それが、臓器移植の器官拒否の予防のために使われる；慢性関節リウマチの治療のために；そして、乾癬の治療のために。
【０００３】
シクロスポリン族の多くの合成物が公知であるにもかかわらず、ＣｓＡはおそらく医学的に最も広く使われている。ＣｓＡの免疫抑制性効果は、Ｔ細胞によって媒介される起動イベントの抑制に関連がある。免疫抑制は、シクロスポリンをサイクロフィリン（ＣｙＰ）と呼ばれている遍在する細胞内タンパク質に結合することによって達成される。この複合体は、次に、カルシウムおよび酵素カルシニュリンのカルモジュリンに依存するセリン−トレオニン・ホスファターゼ活性を阻害する。カルシニュリンの抑制は転写制御因子（例えばＮＦＡＴｐ／ｃおよびＮＦ−Ｂ）の起動を防止する。そして、それはＴ細胞起動の間、サイトカイン遺伝子（ＩＬ−２、ＩＦＮ−ＩＬ−４およびＧＭ−ＣＳＦ）の誘導のために必要である。
【０００４】
シクロスポリンの最初の発見以来、多種多様な天然に存在するシクロスポリンは、分離されて、確認された。加えて、自然に発生しない多くのシクロスポリンは、部分的であるか全体の合成手段によって、そして、修正された細胞培養技術のアプリケーションによって調合された。このように、シクロスポリンから成るクラスは、相当で、例えば、Ｚによる自然に生じるシクロスポリンＡを含む；さまざまな非天然に存在するシクロスポリン誘導体；ジヒドロ−および等シクロスポリンを含んでいる人工であるか合成シクロスポリン；誘導体化されたシクロスポリン（例えば、ＭｅＢｍｔ残りの３’−Ｏ−原子はアシル化されることができる、または、更なる置換分は３‐位置にｓａｒｃｏｓｙｌ残りで導かれることができる）；ＭｅＢｍｔ残りが異性体形（例えば、構成が横切っていずれを配置するかＭｅＢｍｔ残りの６フィートおよび７フィートは、ｔｒａｎｓよりむしろキュリーである）に存在するシクロスポリン；そして、異型アミノ酸がペプチド配列の範囲内で特定の位置に組み込まれるシクロスポリン。
【０００５】
１−位置の修正されたアミノ酸を含んでいるシクロスポリンの類似体はＷＯ  ９９／１８１２０およびＷＯ  ０３／０３３５２７において開示される。そして、それはそれらの全部において本願明細書に引用したものとする。これらのアプリケーションは、「ＩＳＡＴＸ２４７」または「ＩＳＡ２４７」として公知のシクロスポリン誘導体または「ＩＳＡを説明する。」アミノ酸−１残りの変更態様を除いて、この類似体は、ＣｓＡと構造的に同一である。出願人は、以前、キュリーの特定の混合物およびＩＳＡ２４７のｔｒａｎｓ異性体が、ｔｒａｎｓ  ＩＳＡ２４７から主に成る混合物を含んで、強化された免疫抑制性効力の組合せを呈して、天然に存在するおよび現在周知のシクロスポリンの上の毒性を減らしたということを発見した。
【０００６】
シクロスポリンには、３つの確立した細胞目標がある；カルシニュリン、ＣｙＰアイソフォーム（それは、ＣｙＰ−Ａ、ＣｙＰ−ＢおよびＣｙＰ−Ｄを含むが、これに限定されるものではない）およびＰ糖タンパク質（ＰｇＰ）。シクロスポリンをカルシニュリンに結合することは、重要な免疫抑制に結果としてなって、移植および自己免疫表示とのその従来の関連の原因となる。
【０００７】
サイクロフィリン族
ＣｙＰｓ（酵素委員会（ＥＣ）は、５．１．２．８に番号をつける）は、ペプチジル−プロリル・シス−トランス・イソメラーゼ活性を有する一群のタンパク質に帰属する；
この種のタンパク質は、イムノフィリンとして集合的に公知で、更にＦＫ−５０６−結合タンパク質およびｐａｒｖｕｌｉｎｓを含む。ＣｙＰｓは、研究されるすべての有機体のすべての細胞で見つかる、原核生物および真核生物の、そして、進化の全体にわたって構造的に節約する。７つの主要ＣｙＰｓが、人間（すなわち、ＣｙＰ−Ａ、ＣｙＰ−Ｂ、ＣｙＰ−Ｃ、ＣｙＰ−Ｄ、ＣｙＰ−Ｅ、ＣｙＰ−４０およびＣｙＰ−ＮＫ（ヒト自然なキラー細胞から確認される第１））および合計１６のユニークなタンパク質にある（Ｇａｌａｔ  Ａ．Ｐｅｐｔｉｄｙｌｐｒｏｌｙｌキュリー／ｔｒａｎｓイソメラーゼ（イムノフィリン）：生物多様性−目標−は、機能する。ゴロゴロＴｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００３、３：１３１５−１３４７；Ｗａｌｄｍｅｉｅｒ  ＰＣその他薬目標としてのＣｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ  Ｄ。ゴロゴロＭｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００３、１０：１４８５−１５０６）。
【０００８】
哺乳類において確認されるＣｙＰｓの第１部材は、ＣｙＰ−Ａであった。ＣｙＰ−Ａは、１８ｋＤａのシトソルのタンパク質であって、ＣｓＡ締め具のために最も大量のタンパク質である。ＣｙＰ−Ａが全シトソルのタンパク質の０．６％を形成すると推定される（Ｍｉｋｏｌ  Ｖその他は、２．１のＡ解像度で単構造単位のサイクロフィリンＡ−シクロ・ポーリンＡクリスタル総合ビルの構造のＸ線写真を撮る。Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９３，  ２３４：１１１９−１１３０；Ｇａｌａｔ  Ａ、メトカーフＳＭ。Ｐｅｐｔｉｄｙｌｐｒｏｌｉｎｅキュリー／ｔｒａｎｓイソメラーゼ。訓戒する。Ｂｉｏｐｈｙｓ。モル。生物学１９９５、６３：６７−１１８）。
【０００９】
サイクロフィリンの細胞位置
ＣｙＰｓは、大部分の組織の大部分の細胞区画において見つかって、固有の機能をコード化する。哺乳類において、ＣｙＰ−ＢおよびＣｙＰ−Ｃが細胞質網状構造タンパク質分泌腺経路にそれらを目標とするアミノ末端信号シーケンスを有するのに対して、ＣｙＰ−ＡおよびＣｙＰ−４０はシトソルである（Ｇａｌａｔ（２００３）において、チェックした；ドーナンＪその他イムノフィリンおよびそれらのリガンド複合体のＳｔｒｕｃｔｕｒｅｓ。ゴロゴロＴｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００３、３：１３９２−１４０９）。
ＣｙＰ−Ｄはミトコンドリアにそれを導く信号シーケンスを有する（アンドレーエバＬその他Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎｓおよび応力反応でのそれらの可能な役割。Ｉｎｔ  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｐａｔｈｏｌ  １９９９、８０：３０５−３１５；ハミルトンＧＳその他Ｉｍｍｕｎｏｐｈｉｌｉｎｓ：免疫抑制を越えて。Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９８、４１：５１１９−５１４３）；ＣｙＰ−Ｅはアミノ末端ＲＮＡ結合領域を有して、核において局所化される（ミＨその他ヒトＴ細胞のＡ核ＲＮＡ−締め具サイクロフィリン。ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  １９９６、３９８：２０１−２０５）そして、ＣｙＰ−４０はＴＰＲを有して、シトソルに位置する（キーファーＬＪその他Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ−４０、ステロイド受容体複合体のＰ５９構成要素に対する異体同形を有するタンパク質。ｃＤＮＡおよび更なる特徴描写のクローニング。Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９３、２６８：１２３０３−１２３１０）。ヒトＣｙＰ−ＮＫは、大きい、親水性および、正に荷電するカルボキシル終点によって、最大のＣｙＰであって、シトソルに位置する（アンダーソンＳＫその他自然なキラー細胞の機能に関係するＡサイクロフィリン関連のタンパク質。Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９３、９０：５４２−５４６；Ｒｉｎｆｒｅｔ  Ａその他、１５０キロダルトンの腫瘍認識分子のＮ末端サイクロフィン相応する領域は、ｐｅｐｔｉｄｙｌｐｒｏｌｙｌシス・トランス・イソメラーゼおよび付添い動作を呈する。生化学１９９４、３３：１６６８−１６７３）
【００１０】
サイクロフィリンの機能および活性
ＣｙＰｓは、多くの細胞プロセスに関与している多機能タンパク質である。ＣｙＰｓが進化の全体にわたって非常に節約されたので、これはＣｙＰｓのための基本的役割を示唆する。まず、ＣｙＰｓがペプチジル−プロリル結合のシス−トランス異性化に触媒作用を及ぼす特定の酵素の特性を有することが判明した（Ｇａｌａｔ、１９９５；フィッシャーＧＡその他ＳＤＺ  ｖａｌｓｐｏｄａｒ（多種薬剤の抵抗（ＭＤＲ）の有力なモジュレータ）と結合するパクリタキセル（ｔａｘｏｌ）（Ｔ）のＡ第一相研究。制癌Ｄｒｕｇｓ。１９９４；５（Ｓｕｐｐｌ  １）：４３）．このように、ＣｙＰｓはペプチジル−プロリル−キュリー−ｔｒａｎｓイソメラーゼ（ＰＰＩアーゼ）（新しく合成されたタンパク質をふさわしく折り畳むことにおける加速要因として作用することができる）と呼ばれている。そして、ＰＰＩａｓｅｓも熱応力、紫外線照射、細胞環境のｐＨの変化およびオキシダントを有する処理を含む環境ストレスのため傷害性タンパク質を治療することに関係している。この機能は、分子付き添っている活性として公知である。（八尾Ｑその他ＣａｎｃｅｒｓおよびＯｔｈｅｒ  Ｏｒｇａｎｓ  ＳｙｓｔｅｍｓのＣｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎｓのロールス。世界Ｊ．Ｓｕｒｇ。２００５，  ２９：２７６−２８０）
【００１１】
加えて、ＣｙＰｓのＰＰＩアーゼ活動は多様な細胞プロセスに関与していることを最近示した。そして、細胞内タンパク質輸送を含んだ、（アンドレーエバ、１９９９；Ｃａｒｏｎｉ  Ｐその他分泌経路と関連したサイクロフィリン族のニュー部材。Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９１、２６６：１０７３９−４２）ミトコンドリア機能（Ｈａｌｅｓｔｒａｐ  ＡＰその他、ミトコンドリア・サイクロフィリンと結合しているＣｓＡは、透過性移行孔を阻害して、心臓をｉｓｃｈａｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ損傷から保護する。モル・セルＢｉｏｃｈｅｍ  １９９７（１７４：１６７−７２）；Ｃｏｎｎｅｒｎ保守党、Ｈａｌｅｓｔｒａｐ  ＡＰ。カルシウム感受性非特異性のチャネルを開くことを強化する酸化性応力の状態の下で、ミトコンドリア内側膜に対するミトコンドリア・サイクロフィリンの補充。Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  １９９４、３０２：３２１−４）前ｍＲＮＡ処理（Ｂｏｕｒｑｕｉｎ  ＪＰその他、Ａ  ｓｅｒｉｎｅ／ａｒｇｉｎｉｎｅｒｉｃｈ核兵器マトリックス・サイクロフィリンは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣｔｅｒｍｉｎａｌ領域と相互に作用する。核のＡｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  １９９７、２５：２０５５−６１）そして、多タンパク質複合の安定性（アンドレーエバ、１９９９）の保守。
【００１２】
シクロスポリンは結合するナノモル恐水症のポケットの中の接触を経たＣｙＰ−Ａに親和性（コルガンＪその他ＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅによるＩｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎに対するＣｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ  Ａ−Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  Ｍｉｃｅ  Ａｒｅ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ。Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００５、１７４ジャーナル：６０３０−６０３８、Ｍｉｋｏｌ、１９９３）そして、ＰＰＩアーゼ活性を阻害する。しかしながら、この効果は、免疫抑制のために無関係であると考えられる。むしろ、ＣｓＡおよびＣｙＰ−Ａ間の複合体はカルシニュリンがサイトカイン遺伝子転写を調整するのを結合して、防止するコンポジット表面をつくる（フリードマンＪその他、イムノフィリン・アクションのＴｗｏ細胞質の候補は、新規なサイクロフィリンのための親和性によって現される：存在の１およびＣｓＡの非存在下で１。細胞１９９１、６６：７９９−８０６；Ｌｉｕ  Ｊその他、Ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎは、サイクロフィリン−ＣｓＡおよびＦＫＢＰ−ＦＫ５０６複合体の一般の標的である。細胞１９９１、６６：８０７−８１５）．
【００１３】
サイクロフィリンの異体同形
ＣｙＰ−Ａ（系統の原型の部材）は哺乳動物細胞の非常に節約されたタンパク質である（Ｈａｎｄｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ  ＲＥその他Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ：ＣｓＡのための特定のシトソルの結合タンパク質。科学１９８４、２２６：５４４−７）．人間のＣｙＰ−Ａの配列相同性分析は、それが人間のＣｙＰ−Ｂ、ＣｙＰ−ＣおよびＣｙＰ−Ｄに非常に相応することを示す（ハーディングＭＷ、Ｈａｎｄｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ  ＲＥ、スパイカーＤＷ。サイクロフィリンの隔離およびアミノ酸配列。Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９８６、２６１：８５４７−５５）。すべてのＣｙＰｓのシクロスポリンを結合しているポケットは、ほぼ１０９のアミノ酸の非常に保全された領域によって形成される。周知のＣｙＰのうち、ＣｙＰ−Ｄは、ＣｙＰ−Ａに最も高い異体同形を有する。事実、この領域で、配列同一性は、ＣｙＰ−ＡおよびＣｙＰ−Ｄ間の１００％である（Ｗａｌｄｍｅｉｅｒ  ２００３；クリスタルＢＳその他ＮｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎのためのＴａｒｇｅｔとしてのＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ。ＢｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓおよびＢｉｏｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ２００４、３６（４）ジャーナル；３０９−３１２）．従って、ＣｙＰ−Ａ親和性はＣｙＰ−Ｄ親和性およびビザｖｅｒｓａの非常に良好な予測手段である（ハンソンＭＪその他、中でＰｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ上のＮｏｎｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ類似体ＮＩＭ８１１およびＵＮＩＬ０２５  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｎａｎｏｍｏｌａｒ  Ｐｏｔｅｎｃｉｅｓは、ＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａをＢｒａｉｎ−Ｄｅｒｉｖｅｄした。ＢｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓおよびＢｉｏｍｅｍｂｒａｎｅｓ、２００４、３６の（４）ジャーナル：４０７−４１３）．この関係は、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ類似体によって経験的に繰り返し示された（ハンソン、２００４；Ｐｔａｋ  Ｒｇその他Ｄｅｂｉｏ−０２５（Ｎｏｖｅｌ  Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ）によるＨｕｍａｎ  ＣｅｌｌｓのＨｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ  Ｔｙｐｅ  １  ＲｅｐｌｉｃａｔｉｏｎのＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎ。抗菌性の代理人およびＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ２００８：１３０２−１３１７；ミレーＤＰその他Ｇｅｎｅｔｉｃ、そして、ミトコンドリア従属する壊死の薬理的な抑制筋ジストロフィーを減らす。自然Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００８、１４（４）：４４２−４４７；ハリスＲその他Ｎｏｖｅｌ  Ｎｏｎ−Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ  ＥｔｈｅｒｓおよびＴｈｉｏｅｔｈｅｒｓ  Ｗｉｔｈ  Ｐｏｔｅｎｔ  ＨＣＶ  Ａｃｔｉｖｉｔｙのディスカバリー。ポスター＃１９１５、Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（ＡＡＳＬＤ）のＳｔｕｄｙのためのアメリカン・アソシエーションのうち第５９の年次総会、２００８）。ＣｙＰｓ全体のシーケンス異体同形は、すべてのＣｙＰｓがＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ類似体の潜在的目標であることを示唆する。ＣｙＰｓが含まれる細胞方法の多数のため、これは、ＣｙＰに有意なバインディングを保持するＣｓＡ類似体が多くの疾患表示の処置に役���つことがありえることを更に示唆する。
【００１４】
サイクロフィリンによって媒介される疾患
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）：
ＨＩＶは、レトロウイルス系統のレンチウイルスであって、特定のウイルスの感染および複製が進行中にＣｙＰの関係の実施例として役立つ。ＣｙＰ−Ａは反ＨＩＶ化学療法の有効な目標であるために１０年以上前決められた（Ｒｏｓｅｎｗｉｒｔｈ  ＢＡその他反ＨＩＶ−１化学療法の新しい目標としてのＣｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ  Ａ。国際Ａｎｔｉｖｉｒ。ニュース１９９５、３：６２−６３）。ＣｙＰ−Ａは、ＨＩＶ−１複製サイクルの初期に、基本的機能を成し遂げる。それが特にＨＩＶ−１ガーグ・ポリタンパク質と結合するとわかった（Ｌｕｂａｎ  ＪＫＬその他、Ｈｕｍａｎ免疫不全ウイルス・タイプ１ガーグ・タンパク質は、サイクロフィリンＡおよびＢ．と結合するセル１９９３、７３：１０６７−１０７８）．Ｇ８９周辺の定義済みアミノ酸配列およびキップシッド・タンパク質ｐ２４（ＣＡ）のＰ９０はＣｙＰ−Ａのための結合部位と確認された（Ｂｕｋｏｖｓｋｙ  ＡＡＡその他、アカゲザルからのサル免疫不全ウイルスに対するＨＩＶ−１サイクロフィリン−結合部位のＴｒａｎｓｆｅｒは、シクロスポリン感度およびシクロスポリン依存症を与えることができる。会報全米科学アカデミー米国１９９７、９４：１０９４３−１０９４８；ＴＲＦその他を賭けるＨＩＶ−１キップシッドのアミノ末端領域行きの人間のサイクロフィリンＡのクリスタル構造。細胞１９９６、８７：１２８５−１２９４）．ＣＡのためのＣｙＰ−Ａの親和性はアセンブリの間、ビリオンのかけらにＣｙＰ−Ａの編入を促進する（Ｔｈａｌｉ  ＭＡその他ＨＩＶ−１ビリオンを有するサイクロフィリンＡのＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ共同。自然１９９４、３７２：３６３−３６５）．実験証拠は、ＣｙＰ−Ａ−ＣＡ相互作用がＨＩＶ−１複製にとって重要なことを示す；この相互作用の抑制はヒト細胞のＨＩＶ−１複製を損なう（Ｈａｔｚｉｉｏａｎｎｏｕ  ＴＤその他、入って来るヒト免疫不全ウイルスを有するＣｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ相互作用は、ヒト細胞の伝染力に対する効果に対抗することに関する１つのキップシッドを入力する。Ｊ．Ｖｉｒｏｌ。２００５，  ７９：１７６−１８３；Ｓｔｅｉｎｋａｓｓｅｒｅｒ  ＡＲその他ＳＤＺ  ＮＩＭ  ８１１（ヒト免疫不全ウイルス・タイプ１（ＨＩＶ−１）に対する活性を有する非免疫抑制ＣｓＡ類似体）の作用のＭｏｄｅ：ＨＩＶ−１複製の初期のおよび遅いイベントに対する干渉。Ｊ．Ｖｉｒｏｌ  １９９５、６９：８１４−８２４）．ＣｙＰ−Ａが含まれるウィルス複製サイクルにおけるステップはウイルスのかけらの浸透の後の、そして、二本鎖ウィルスＤＮＡの細胞ゲノムへの統合の前のイベントであることが証明された（ブラーテンＤＥＫその他、Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ  Ａは、逆転写の開始の前に、ヒト免疫不全ウイルス・タイプ１のライフサイクルにおける早めのステップのために必要とされる。Ｊ．Ｖｉｒｏｌ  １９９６  ７０：３５５１−３５６０；ムリナーシＥＤその他、非免疫抑制性ＣｓＡ類似体ＳＤＺ  ＮＩＭ  ８１１は、ヒト免疫不全ウイルス・タイプ１感染第一および成長−逮捕者Ｔ細胞のビリオンおよびウイルス複製にサイクロフィリンＡ編入を禁止する。Ｊ．将軍Ｖｉｒｏｌ  １９９６、７８：８２５−８３５；Ｓｔｅｉｎｋａｓｓｅｒｅｒ（１��９５））。ＣｓＡの反ＨＩＶ−１活動は１９８８において最初に報告された（Ｗａｉｎｂｅｒｇ  ＭＡその他ヒト免疫不全ウイルス・タイプ１による感じやすい細胞の感染上のＣｓＡの効果。血液１９９８、７２：１９０４−１９１０）．ＣｓＡの評価およびＨＩＶ−１複製の抑制のための多くの誘導剤は非免疫抑制ＣｓＡ類似体が免疫抑制類似体のそれらに等しいかずっと優れている反ＨＩＶ−１動作を有することを明らかにした（バーツＳＲＥその他ＣｓＡの非免疫抑制類似体によるヒト免疫不全ウイルス複製のＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎ。会報全米科学アカデミー米国１９９５、９２：５３８１−５３８５；Ｂｉｌｌｉｃｈ  ＡＦその他ＳＤＺ  ＮＩＭ  ８１１（ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶタイプ１に対する活性を有する非免疫抑制ＣｓＡ類似体）の作用のＭｏｄｅ：ＨＩＶタンパク質−サイクロフィリンＡ相互作用に対する干渉。Ｊ．Ｖｉｒｏｌ  １９９５、６９：２４５１−２４６１；Ｐｔａｋ（２００８））。
【００１５】
炎症
疾患の炎症は、感染の領域に、白血球（白血球）の流入を含む。白血球は、化学畜牛（薬品を化学引きつけることの一系統）によって、領域に引かれる。生体外調査は細胞外ＣｙＰ−Ａが人間の白血球およびＴ細胞のための有力な化学遊走物質であることを示した（Ｋａｍａｌｐｒｅｅｔ  Ａその他、Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒサイクロフィリンは、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００５の炎症性の反応ジャーナルの規則に貢献する；１７５：５１７−５２２；Ｙｕｒｃｈｅｎｋｏ  ＶＧその他、サイクロフィリンＡのＡｃｔｉｖｅ−サイト残りは、ＣＤ１４７を介してそのシグナリング活性のために重要である。Ｊ．Ｂｉｏｌ．化学２００２；２７７：２２９５９−２２９６５；シューＱＭＣその他サイクロフィリンのＬｅｕｋｏｃｙｔｅ走化性活性。Ｊ．Ｂｉｏｌ．化学１９９２；２６７：１１９６８−１１９７１；アランＦＣその他、グリコサミノグリカンを有するＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎは、サイクロフィリンＢが細胞外マトリックスに末梢血Ｔリンパ球のインテグリンによって媒介される接着を誘発することを必要とする。会報全米科学アカデミー米国２００２；９９：２７１４−２７１９）．さらにまた、生体内で射出されるときに、ＣｙＰ−Ａは急速な炎症性の反応（白血球流入によって特徴づけられる）を誘発することができる（シェリーＢＮその他リポ多糖類を活性化された大食細胞の炎症誘発性分泌製品としてのサイクロフィリンのＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ。会報全米科学アカデミー米国１９９２；８９：３５１１−３５１５）．炎症性の反応の経過中に、しかしながら、ＣｙＰ−Ａは細胞内に偏在して配布される。そして、ＣｙＰ−Ａは運転中のおよび最後の電池（シェリー、１９９２）によって細胞外組織空間に公開される。実際、ＣｙＰ−Ａの高いレベルはいくつかの異なる炎症性疾患において報告された。そして、敗血症、慢性関節リウマチおよび血管平滑筋細胞疾患を含んだ、（アボリジンＺＧその他、Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ  Ａは、酸化性応力によって誘発される分泌された成長因子である。Ｃｉｒｃ。物。２０００；８７：７８９−７９６；Ｔｅｇｅｒ、１９９７；Ｂｉｌｌｉｃｈ（１９９７））。慢性関節リウマチの場合、ＣｙＰ−Ａのレベルおよび慢性関節リウマチ患者の滑液流体の好中球の数間の直接的な相関は、報告された（Ｂｉｌｌｉｃｈ、１９９７）。
【００１６】
癌
ＣｙＰ−Ａは、最近多くの癌組織および細胞系を中で過剰発現することを示したが、膵臓および胸部癌を、肝細胞性で、小さいおよび非小さい細胞肺（膀胱）に制限しなかった（Ｌｉ、２００６；ヤンＨその他サイクロフィリンＡは、小さい細胞肺癌においてｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄされて、ＥＲＫ１／２信号を起動させる。生化学およびＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２００７；３６１：７６３−７６７；Ｃａｍｐａ（２００３））。外生のＣｙＰ−Ａが供給されたケースにおいて、これは、癌細胞の発達を刺激することを示した（Ｌｉ、２００６；ヤン、２００７）ＣｓＡが成長（Ｃａｍｐａ、２００３）を抑えると共に。つい最近のことだが、ＣｙＰ（ＡおよびＢ）がヒト乳癌細胞の生化学的経路を許容している成長に複雑に関係していることが証明された、そして、そのＣｙＰノックダウン実験は癌細胞の発達、増殖および運動性を減少させた（牙Ｆその他、Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ  Ｂの表示は、Ｂｒｅａｓｔ  ＣａｎｃｅｒのＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓのＧｅｎｅｓ  ＩｍｐｌｉｃａｔｅｄのＭａｌｉｇｎａｎｔ  ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎおよびＲｅｇｕｌａｔｉｏｎを有するＡｓｓｏｃｉａｔｅｄである。アメリカのＰａｔｈｏｌｏｇｙ  ２００９ジャーナル；１７４（１）：２９７−３０８；鄭Ｊその他ヤヌス−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  ２およびＨｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  ＣａｎｃｅｒのＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎのＰｒｏｌｙｌ  Ｉｓｏｍｅｒａｓｅ  Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ  Ａ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ。癌Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００８；６８  （１９）：７７６９−７７７８）．最も面白いことに、乳癌細胞によって異物融合するマウスのＣｓＡ治療は、腫瘍壊死を誘発して、完全に転移（鄭、２００８）を阻害した。研究者は、「サイクロフィリンＢ動きは、人間の乳癌の病因に、著しく関与することができる」そして、「サイクロフィリン抑制は、人間の乳癌の治療の新規な治療的な戦略でもよい」と結論する（牙、２００９；鄭（２００８））。
【００１７】
Ｃ型肝炎
Ｃ型肝炎Ｖｉｒｕｓ（ＨＣＶ）は、世界において最も一般的な肝疾患であって、世界保健機構によって流行と思われる。ＨＣＶが発見される前に数十年の間の患者を感染させることができるので、それは「静かな」流行としばしば呼ばれている。研究は、２００，０００，０００人以上が世界的にＨＣＶ（世界の人口の約３．３％の全体の発生率）に感染することを示唆する。単独で米国において、ほとんど４，０００，０００人は、ＨＣＶによって、そして、これらの中で感染しているかまたは感染していた；２，７００，０００は、進行中の慢性感染症がある。すべてのＨＣＶ感染個体は、重い致命的な肝疾患を呈することの危険にさらされている。慢性Ｃ型肝炎のための現在の標準的治療はリバビリン（両方の分化していない抗ウイルス薬）と結合してｐｅｇｙｌａｔｅｄされたインターフェロンの組合せから成る（クラクシＡその他、Ｃｌｉｎｉｃａｌ審判は、リバビリンと結合してペグインターフェロンの中で結果としてなる。セミンＬｉｖｅｒ  Ｄｉｓ  ２００３；２３（Ｓｕｐｐｌ  １）：３５−４６）．処理のための失敗率は、ほぼ５０％である（モリーノＢＦ。戦略的な研究所：薬発見および現像界サミット２００７の３回目の一年のウイルス性肝炎。ＡＭＲＩ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ；１２（１））．
ＣｙＰ−ＢがＨＣＶゲノムの効率的な複製のために決定的であることが最近証明された（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ．の中でＷａｔａｓｈｉ  Ｋその他Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ  Ｂ  Ｉｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ分子セル２００５、１９：１１１−１２２）．ウイルスは、ホストから派生した要因（例えばそれらの効率的なゲノム複製のためのＣｙＰ−Ｂ）に依存する。ＣｙＰ−Ｂは、直接そのＲＮＡ結合活性を刺激するために、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂと対話する。両方のＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）−内因性ＣｙＰ−Ｂ発現およびＣｙＰ−Ｂと結合しているＮＳ５Ｂの誘導された損失の伝達された減少は、ＨＣＶ複製のレベルを低下させる。このように、ＣｙＰ−Ｂは、ＨＣＶ複製機械のＮＳ５Ｂのｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ調節装置として機能する。ウィルス複製のためのこの正規の機構は、ＣｙＰ−Ｂを抗ウイルス性の治療的な戦略の目標と確認する。
【００１８】
他のＨＣＶ処理とは異なり、ＣｙＰ抑制は、ＨＣＶウイルスを直接目標としない。
薬を結合しているＣｙＰに対する抵抗が現在のＨＣＶ処理薬よりゆっくり発生すると従って、思われる（右側の経路を処理見つけているＨＣＶにおいて前方へ、マンスＭＰ、その他方法。自然Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇディスカバリー２００７；６：９９１−１０００）．加えて、ホスト・ウィルス相互作用のレベルで妨げることによって、インターフェロン・ベースの処理にだけでなく、直接ＨＣＶ複製酵素（例えばプロテアーゼおよびポリメラーゼ抑制剤）を目標とする将来の処理にも、ＣｙＰ抑制は、相補的でありえた反ＨＣＶ処理の新規な研究法への道を開くことができる（Ｆｌｉｓｉａｋ  Ｒ、デュモンＪＭ、クラブ？Ｃ型肝炎ウイルス感染のＲ．Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ抑制剤。Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００７、１６（９）上の専門家のＯｐｉｎｉｏｎ：１３４５−１３５４）．ＨＣＶウィルス複製を遂行している新しい反ＨＣＶ薬の現像は、適切な研究所ＨＣＶモデルの不足によって、著しく妨げられた。この障壁はいくつかの適切な細胞培養モデル（Ｓｕｂｇｅｎｏｍｉｃ  ＨＣＶ  Ｒｅｐｌｉｃｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の開発および人間の肝細胞を含んでいるマウスモデルによって最近克服されるだけだった（ゴトーＫ、その他サイクロフィリン抑制剤の反Ｃ型肝炎ウイルス作用のＥｖａｌｕａｔｉｏｎ、ＣｓＡおよびＮＩＭ８１１。Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ  ２００６；３４３：８７９−８８４；呉服商ＤＦ、その他空想的な人間の肝臓をもつマウスのＨｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃウイルス複製。ナットＭｅｄ  ２００１；７：９２７−９３３）．シクロスポリンはふるい分けモデルの、そして、小さい臨床試験の反ＨＣＶ活性を最近示した（Ｗａｔａｓｈｉ  Ｋ、その他、ＣｓＡは、洗練された肝細胞のＣ型肝炎ウイルス・ゲノムの複製を抑制する。肝臓学２００３；３８：１２８２−１２８８；イノウエＫ、終末期Ｃ型肝炎ウイルスをもつ肝移植患者のＣ型肝炎ウイルス再発に対する有効な対策が疾患を関連させたのでシクロスポリン治療と結合されるヨシバＭ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ。Ｐｒｏｃ  ２００５を移植する；３７：１２３３−１２３４）．
【００１９】
筋肉の変性障害
ＣｙＰ―Ｄは、すべての細胞のミトコンドリア透過性移行孔（ＭＴＰ）の不可欠な部分である。ＭＴＰ孔の機能は、セルの中でカルシウム・ホメオスタシスを提供することである。通常の状況の下で、ＭＴＰ孔の開閉は、可逆性である。細胞への過剰なカルシウム流入を含む病的状態の下で、これはミトコンドリアにオーバーロードして、ＭＰＴ孔を不可逆性の開くことを誘導する。そして、細胞死またはアポトーシスに至る。ＣｓＡはウルリッヒ先天性筋ジストロフィーおよびＢｅｔｈｌａｍ筋疾患患者のミトコンドリア機能不全および筋肉アポトーシスを修正することが報告された［（Ｍｅｒｌｉｎｉ  Ｌその他、ＣｓＡは、コラーゲンＶＩ筋疾患患者のミトコンドリア機能不全および筋肉アポトーシスを修正する。ＰＮＡＳ  ２００８；１０５（１３）：５２２５−５２２９］．ＣｓＡは従属して生体外で服用に示された単離された心臓ミトコンドリアにおいて開いていて、このことによりアポトーシスを防止していて、修理に細胞貴重な時間を見込んでいるＭＴＰを阻害する（ゴメスＬその他、ミトコンドリア透過性移行のＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎは、機能的な回復を改善して、マウスＡｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００７、２９３の急性心筋梗塞の後に、死亡率を低下させる：Ｈ１６５４−Ｈ１６６１）。急性心筋梗塞を呈した５８人の患者の臨床研究はｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ時のＣｓＡの管理がプラセボによって見られるそれより小さい梗塞部と関係していることを証明した（ピオットＣその他Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ＩｎｆａｒｃｔｉｏｎのＲｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  Ｉｎｊｕｒｙ上のＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅのＥｆｆｅｃｔ。ニューイングランド・ジャーナル・オヴ・メディシン２００８；３９５（５）：４７４−４８１））．
【００２０】
慢性神経変性疾患
ＣｓＡは急性脳虚血の場合には神経保護薬品および頭の外傷の結果としての損害として作用することができる（Ｍ、その他を保つ、Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌシクロスポリンは、遅いステージＡＬＳマウスの生存を延長する。脳Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００１；８９４：
３２７−３３１）．ＣｓＡで扱われる動物は、処理がない場合１０％の生存率だけと関連して、劇的な８０％の生存率を示した。これが主にＣｓＡをミトコンドリアＣｙＰ−Ｄに結合する結果であると後で確認された。ＣｓＡの有用性が慢性神経変性（そのことはルーＧｅｒｈｉｇのＤｉｓｅａｓｅ（ＡＬＳ）（米国特許第５，９７２，９２４号）のネズミ・モデルにおいてその後示された）まで伸びるとその後確認された、ＣｓＡ処理が、２倍以上になった残存寿命−幅。ＣｙＰ−Ｄノックアウト・マウスのＣｙＰ−Ｄ不活化が実験的な自己免疫脳脊髄炎（多発性硬化症の動物モデル）の軸索を保護することがも最近示された（フォルテＭその他、Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ  Ｄ不活化は、実験的な自己免疫脳脊髄炎（多発性硬化症の動物モデル）の軸索を保護する。ＰＮＡＳ  ２００７；１０４（１８）：７５５８−７５６３）．アルツハイマー病マウスモデルにおいて、ＣｙＰ−Ｄ欠乏症は実質的に学習、メモリおよびシナプス機能を高める（Ｈその他の、Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ  Ｄ欠乏症は、ミトコンドリアおよびニューロン混乱を減らして、アルツハイマー病ネイチャーＭｅｄｉｃｉｎｅ  ２００８、１４（１０）の学習およびメモリを改善する：１０９７−１１０５）．加えて、ＣｓＡはハンチントン舞踏病のネズミ・モデルに効果的なことを示した（リーベンサールＬその他、ＣｓＡは、生体外で、そして、生体内で、ｓｔｒｉａｔａｌな神経単位を３−ニトロ・プロピオン酸の酸性の毒性から保護する。Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２０００、４２５（４）ジャーナル：４７１−４７８）そして、部分的に、パーキンソン病のマウスモデルに効果的である（松浦Ｋその他、ＣｓＡは、マウス脳の水酸化ドーパミンによって誘導されるドーパミン作用性神経単位の退化を減らす。脳Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９６、７３３（１）：１０１−１０４）．このように、ミトコンドリア従属する壊死は、顕著な疾患メカニズムがＣｙＰ−Ｄの抑制が新規な薬理的な処理戦略をこれらの疾患（デュ、２００８）に提供することができることを示唆していることを表す。
【００２１】
細胞カルシウム・イオン（Ｃａ２＋）ホメオスタシスの損失による移動電話、組織および臓器損傷
Ｃａ２＋は細胞レベルで多くの生理的プロセスに関与している。そして、健康的なミトコンドリア機能を含む。特定の病的状態（例えば移植器官の心筋梗塞症、ストローク、鋭い肝毒性、胆汁鬱滞およびｓｔｏｒａｇｅ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ損傷）の下で、ミトコンドリアはカルシウム濃度を調整する能力を失う、そして、ミトコンドリア・マトリックスの過剰なカルシウム蓄積は内側ミトコンドリア膜の大きな孔を開くことに結果としてなる。（Ｒａｓｏｌａ  Ａ．その他ミトコンドリア透過性移行孔および細胞死の、そして、疾患病因のその関係。アポトーシス２００７、１２：８１５−８３３。）孔（ミトコンドリア透過性移行と呼ばれている方法）による１．５キロダルトンできるイオンおよび分子のＮｏｎｓｅｌｅｃｔｉｖｅ伝導力は細胞死において達するミトコンドリアおよび他のイベントの中で膨張することにつながる。そして、アポトーシスの誘導を含む。ＭＴＰの構成要素のうちの１つは、ＣｙＰ−Ｄである。ＣｙＰ−Ｄはイソメラーゼ活性がＭＰＴＰの開口部を調整するイムノフィリン分子である、そして、ＣｓＡまたはＣｓＡ類似体によるイソメラーゼ活性の抑制はＭＰＴＰの作成を禁止して、このように細胞死を防止する。
【００２２】
非免疫抑制シクロスポリンの類似体サイクロフィリン抑制剤
上述した表示のＣｓＡの有益な効果にもかかわらず、免疫抑制の付随する効果は、臨床診療のＣｙＰ抑制剤として、ＣｓＡの有用性を制限する。現時点では、小さいか減らされた免疫抑制活性（すなわちＣｓＡのｉｍｍｕｎｏｓｐｐｒｅｓｓｉｖｅな効力の<１０％）を有して、まだ、ＣｙＰ（すなわちＣｓＡと比較した>１０％ＣｙＰ結合能）を結合するそれらの能力を保持するために証明されたほんの少数のＣｓＡ類似体だけが、ある。
【００２３】
ＮＩＭ  ８１１（ＭｅＩｌｅ４−シクロスポリン）
ＮＩＭ  ８１１は真菌Ｔｏｌｙｐｏｃｌａｄｉｕｍ  ｎｉｖｅｕｍの発酵製品である。そして、それはアミノ酸４で修正されて、免疫抑制活性（結合しているカルシニュリンの欠乏のため）を示さないが、ＣｙＰ−Ａのための結合アフィニティを保持する（Ｒｏｓｅｎｗｉｒｔｈ  ＢＡその他ＳＤＺ  ＮＩＭ  ８１１（非免疫抑制Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅ）によるヒト免疫不全ウイルス・タイプ１複製のＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎ。Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  １９９４、３８：１７６３−１７７２）．
【００２４】
ＤＥＢＩＯ  ０２５（ＭｅＡｌａ３ＥｔＶａｌ４−Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）
ＤＥＢＩＯ  ０２５は、アミノ酸３および４のＣｓＡの二重化学的処理である。ＤＥＢＩＯ  ０２５も、免疫抑制活性を示さないが、ＣｙＰ−Ａ  ＰＰＩアーゼ活性（クリスタル、２００４）のための結合アフィニティを保持する。
【００２５】
ＳＣＹ−６３５（ＤｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌｔｈｉｏＳａｒ３−ｈｙｄｒｏｘｙＬｅｕ４−Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）
ＳＣＹ−６３５は、アミノ酸３および４のＣｓＡの二重化学的処理である。
ＳＣＹ−６３５も、免疫抑制活性を示さないが、ＣｙＰ−Ａ  ＰＰＩアーゼ活性（ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００６／０３９６６８）のための結合アフィニティを保持する。
【００２６】
通常、これらの合成物は、カルシニュリンを結合する役割を果たすＣｓＡの文面では変更態様を有して、一般にアミノ酸３および４の変更態様を必要とする。この方法が概してシクロスポリン・リングを開けることが必要であるにつれて、アミノ酸３および４の変更態様は面倒なおよび複雑である、修正されたシクロスポリンを生産するためにリングの上でそれらのアミノ酸およびその時の閉鎖を置き換えておよび／または修正して。
【００２７】
対照的に、アミノ酸１の側鎖の変更態様は、シクロスポリン・リングの中で開くことを必要としない。しかしながら、アミノ酸１は、結合している（結合しているカルシニュリンと対照的に）ＣｙＰと関係していて、ＣｓＡの免疫抑制性有効性を増加させるために変更された。例えば、米国特許第６，６０５，５９３号は、増加した免疫抑制性効力を有するＣｓＡ類似体に結果としてなるアミノ酸１の単一の変更態様を開示する。
【００２８】
従って、直ちに合成されて、ＣｙＰによって媒介される疾患の治療において有効であるシクロスポリンの類似体分子（「ＣＡＭ」）を有することは、望ましい。それが自国のＣｓＡの最も少なく機能の一部として形成する、しかし、自国のＣｓＡと関連して改良されたか付加的な特性、効果または機能を備えているＣｓＡ類似体を形成することも、望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２９】
１つの態様によれば、本発明の合成物は、本願明細書において定義による非免疫抑制物質であるシクロスポリン−Ａ類似体から成る。他の態様によれば、合成物はサイクロフィリンが好きである。そして、サイクロフィリン−Ａを含む。他の態様によれば、本発明の合成物は、役立つものでこの種の疾患および状況に関してサイクロフィリンによって媒介される疾患または状態および発達中の治療に関してあるシクロスポリン−Ａ類似体から成る。
【００３０】
１つの態様によれば、本発明は、Ｆｏｒｍｕｌａ  Ｌの合成物に関する：
【化１】
2014505035.tif 000003
【００３１】
そこにおいて、
ａ．Ｒ’は、Ｈまたはアセチルである；
ｂ．Ｒ１は、飽和であるか不飽和直鎖または２からの長さの１５の炭素原子まで分岐脂肪族のカーボン・チェーンである；
ｃ．Ｒ２は、グループから選択される：
ｉ．Ｈ；
ｉｉ．非置換であるか、Ｎを置換されたか、Ｎ，Ｎ二置換アミド；
ｉｉｉ．Ｎ代理をされたか非置換アシルは、アミンを保護した；
ｉｖ．カルボン酸；
ｖ．Ｎ代理をされたか非置換アミン；
ｖｉ．ニトリル；
ｖｉｉ．エステル；
ｖｉｉｉ．ケトン；
ｉｘ．ヒドロキシ（ジヒドロキシ）ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙまたは多価アルキル；
そして、
ｘ．置換されたか非置換アリール；
ｘｉ．飽和または不飽和。任意に、水素、ケトン類、水酸基、ニトリル類、カルボン酸、エステル類、１，３―ジオキソラン、ハロゲンからなるグループから選択される置換分を含んでいるまっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン、そして、オキソ；
ｘｉｉ．ハロゲン化物、エステル類およびニトロからなる群から選択される置換分を含んでいる芳香族基；
そして、
ｘｉｉｉ．飽和させるものの組合せまたは不飽和であるか、まっすぐであるか、枝分かれ脂肪族化合物は鎖をつくる（ｘｉ）そして、芳香族化合物は集まる（ｘｉｉ）以下の通り
そして、
ｄ．Ｒ２３は、飽和であるか不飽和直鎖または分岐任意に置換された脂肪族化合物カーボンｃｈａｉｎｌである。
【００３２】
一つの方法では、置換基Ｒ１−Ｒ２は、グループから選択される：
【化２】
2014505035.tif 000004
【００３３】
2014505035.tif 000005
【００３４】
2014505035.tif 000006
【００３５】
2014505035.tif 000007
【００３６】
別の態様においては、Ｒ２は、成ることをグループから選択される
【化３】
2014505035.tif 000008
【００３７】
2014505035.tif 000009
【００３８】
そこにおいて、
ｉ．Ｒ５は、長さの１つおよび１０のカーボン間の飽和であるか不飽和直鎖または分岐脂肪族のカーボン・チェーンである；
そして、
ｉｉ．Ｒ６は、長さの１つおよび１０のカーボン間のｍｏｎｏｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄされたか、ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄされたか、ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄされたか、ポリ水酸化された飽和であるか不飽和直鎖または分岐脂肪族のカーボン・チェーンである。
【００３９】
一つの方法では、Ｒ１−Ｒ２は成り立つ飽和または不飽和。２〜５のカーボンのまっすぐであるか分岐脂肪族の連鎖は水素、ケトン類、水酸基、ニトリル類、ハロゲン、ｏｘｏ，ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ酸、エステル類および１，３−ジオキソランからなるグループから選択される置換分によって任意に代理をした；
一つの態様では、Ｒ２３は、成ることをグループから選択される：
【表１】
2014505035.tif 000010
【００４０】
一つの態様では、Ｒ２３は任意に置換されたアルキルから成る。そして、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルを含む。前記アルキルは、置換されることができるアミノ、そして、前記合成物がＤ−エピマーから成るＣ１−Ｃ３−Ａｌａを成ることができる。前記実施例において、Ｒ２３は、ＭｅＡｌａでありえる。
【００４１】
上記の公式Ｌに、１つの態様において
【化４】
2014505035.tif 000011
【００４２】
グループから選択される：
【化５】
2014505035.tif 000012
【００４３】
一つの態様では、Ｒ２３は、長さの１〜６、１〜５、１〜４、１〜３または２つのカーボンのまっすぐであるか分岐脂肪族化合物カーボン連鎖である。
【００４４】
一つの態様では、サイクロフィリンによって媒介される疾患または損傷を治療する状況または前記使用または処理のための薬剤を調合するために前記疾患または損傷または合成物の使用を扱う前記合成物または構成物の使用中で哺乳類に本願明細書において記載されているにつれて、本発明は合成物を投与することから成る哺乳類のサイクロフィリンによって媒介される疾患を治療するかまたは予防する方法に関する。前記疾患または損傷はサイクロフィリンの余分の発現によって伝達されることができる、または、疾患はシクロ愛麒麟の先天的な余分の表示である。伝達された疾患または損傷がグループから選択されることができる前記サイクロフィリン
ａ．ウイルス感染；
ｂ．炎症性疾患；
ｃ．癌；
ｄ．筋疾患；
ｅ．神経障害；
そして、
ｆ．虚血に伴う損傷、ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ、細胞カルシウム・ホメオスタシスの損失、イオン・ホメオスタシスの損失、遊離基生産の増加またはミトコンドリア機能不全を誘発する毒素；
そこにおいて、ウイルス感染は、Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙウイルス、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ａ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｄ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｅ、ＳＡＲＳ−ＣｏＶ、ｈＣｏＶ−ＮＬ６３、ｈＣｏＶ−ＨＫＵ−１、ｈＣｏＶ−ＯＣ４３、ｈＣＯＶ−２２９Ｅ、コロナウイルス、ネコのような伝染性の腹膜炎ウイルスおよび送ることのできる胃腸炎ウイルスからなるグループから選択されるウイルスによって、任意に生じる；
そこにおいて、炎症性疾患は、喘息、自己免疫疾患、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏性症候群、炎症性腸疾患、敗血症、血管平滑筋細胞疾患、動脈瘤、骨盤内炎症性疾患、ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ損傷、慢性関節リウマチ、移植拒否および脈管炎からなる群から、任意に選択される；
癌は、どこで、肝細胞性で、小さいおよび非小さい細胞肺（膀胱）からなるグループから、任意に選択される膵臓、乳癌、神経膠芽腫、結腸直腸癌、扁平上皮癌、黒色腫および前立腺ガン；
そこにおいて、筋疾患は、心筋ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ損傷、筋ジストロフィー、コラーゲンＶＩ筋疾患、ポースト−心停止症候群（ＰＣＡＳ）心不全、アテローム性動脈硬化症および腹部大動脈瘤からなる群から、任意に選択される；
そこにおいて、神経障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、複数のシステム萎縮、多発性硬化症、脳性麻痺、癲癇、ストローク、糖尿病性神経障害、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリッグのＤｉｓｅａｓｅ）双極性障害、興奮性中毒性損傷、肝性脳症、低血糖症、マンガン毒性、ニューロン目標剥奪、有毒な脂肪酸（例えばａｒａｃｈａｄｏｎｉｃな酸）機械の神経損傷、脊髄損傷および脳損傷からなる群から、任意に選択される；
そして、そこにおいて、細胞カルシウム・ホメオスタシスの損失と関連した損傷は、移植器官の心筋梗塞症、ストローク、鋭い肝毒性、胆汁鬱滞およびｓｔｏｒａｇｅ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ損傷からなる群から、任意に選択される。
【００４５】
一つの態様では、本発明は上記のＦｏｒｍｕｌａ  Ｌの合成物の準備のための方法に関する。そして、次のステップから成る、
１）基本的なリチウム・アルキル・アミドを有する反応しているシクロスポリン―Ａ（ＣｓＡ）は、適切な溶媒がある場合には、式１の合成物を生成するために、適切な親電子物質を有する反応によって続いた：
【００４６】
【化６】
2014505035.tif 000013
【００４７】
２）２Ａ、Ｆｏｒｍｕｌａの合成物を形成するために適切な溶媒がある場合には、式１の合成物をＡＣ２Ｏと作用すること：
【化７】
2014505035.tif 000014
【００４８】
３）３Ａ、公式の合成物を形成するために２Ａ公式の合成物をオキシダントと作用すること：
【化８】
2014505035.tif 000015
【００４９】
４）Ｒｅａｃｔｉｎｇ  ４Ａ、Ｆｏｒｍｕｌａの合成物を形成する親電子物質を有する３Ａ  Ｆｏｒｍｕｌａの中で合成物：
【００５０】
【化９】
2014505035.tif 000016
【００５１】
５）任意に４Ａ  Ｆｏｒｍｕｌａの合成物を非アシル化すること。
【００５２】
一つの態様では、Ｆｏｒｍｕｌａ  Ｌの上記の準備は主にＦｏｒｍｕｌａ  ＬのＬ−エピマーを形成するためにＬｉＣｌの過剰の追加を前記溶媒に含む、または、Ｆｏｒｍｕｌａ  Ｌの前記準備は主にＦｏｒｍｕｌａ  ＬのＤ−エピマーを形成するためにＬｉＣｌの非存在下で実施される。前記基本的なリチウム・アルキル・アミドは、リチウムｄｉｉｓｐｒｏｐｙｌａｍｉｄｅから成ることができる。
【００５３】
一つの態様では、前記親電子物質は以下のテーブルにおいて定められるグループから選択される。そして、前記表で述べられる対応するＲ２３を生成する：
【００５４】
【表２】
2014505035.tif 000017
【００５５】
一つの態様では、本発明は、本明細書で定義されるように次のステップから成るＦｏｒｍｕｌａ  Ｌの準備のための方法に関する
１）適切な溶媒がある場合には、１Ａ公式の合成物をｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｉｄｉｎｅと作用すること：（公式２の合成物を形成するために）
【化１０】
2014505035.tif 000018
【００５６】
任意に、エフスリーのアルデヒドの形成が続く：
【化１１】
2014505035.tif 000019
【００５７】
Ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  公式Ｌ（Ｒ２３が成ることをグループから選択される）の合成物を生成するために、ウィッティヒ反応が続く
【表３】
2014505035.tif 000020
【００５８】
一つの態様では、本発明は、本明細書で定義されるように次のステップから成るＦｏｒｍｕｌａ  Ｌの準備に関する：任意に、Ｆｏｒｍｕｌａ  Ｌの合成物を形成する適当な溶媒の適切な親電子物質の存在において、リチウムｄｉｉｓｐｒｏｐｙｌａｍｉｄｅから成って、基本的なリチウム・アルキル・アミドによって、Ｆｏｒｍｕｌａ  ５の合成物に反応を起こさせて。そこにおいて、Ｒ２３は、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから成る。
【００５９】
【化１２】
2014505035.tif 000021
【００６０】
一般にすべての化学式のために、この文書において開示される：
「カルボン酸」は、カルボン酸半分が以下の置換分のうちの１つに接続しているグループを含む：
１．置換されることができる（例えば２〜１５のカーボンのアルキル）アルキル；
２．置換されることができる（例えば２〜１５のカーボンのアルケニル）アルケニル；
そして、
３．置換されることができる（例えば２〜１５のカーボンのアルキニル）アルキニル；
上記のものの置換分は、シアノで、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、その他）（ニトロ）を含むことができるヒドロキシ、置換されることができる（例えばチオール、Ｃ１−４  ａｌｋｙｌｔｈｉｏ、その他）チオール、アミノ、置換されることができる（実施例（アミノ、モノＣ１−４アルキル・アミノ、ジＣ１−４  ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）が、６まで５−−例えばｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｅな幾つかの部分から成る周期的なアミンの、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオ・モルホリン、ピロール、イミダゾール、など。）Ｃ１−４アルコキシル基の、アルコキシ・ハロゲン化された（例えばメトキシ（エトキシ）ｐｒｏｐｏｘｙ、ブトキシ、ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ、ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙ、その他）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４でもよい。そして、ハロゲン化されることができる（例えばメトキシメトキシ、メトキシ・エトキシ（エトキシ・エトキシ）ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ、ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ、その他）ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例えばアセチル、ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ、その他）Ｃ１−４アルキルスルホニル（例えばｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ、ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ、その他）など、そして、置換分の数は好ましくは１〜３である。
【００６１】
更に、上記の中で置換分「アミノ、置換されることができる」ひもは、周期的アミノ基（置換分が窒素原子、等に取り付けられることができるように、実施例、５―のリングを構成している窒素原子から６−会員を有するリング（例えばテトラヒドロ・ピロール）まで水素原子を減算することによって形成されるグループ、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオ・モルホリン、ピロール、イミダゾール、その他間である）を形成するために、互いにそうすることができる。周期的アミノ基は置換されることができる、そして、置換分の実施例はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、その他）（ニトロ）を含む。そして、シアノである、ヒドロキシ、置換されることができる（例えばチオール、Ｃ１−４  ａｌｋｙｌｔｈｉｏ、その他）チオール、アミノ、置換されることができる（例えば、アミノ、モノＣ．ｓｕｂ．１−４  ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ（ジＣ１−４  ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）６まで５−−例えばｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｅな幾つかの部分から成る周期的なアミンの、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオ・モルホリン、ピロール、イミダゾール、など。）エステル化されることができるかまたはａｍｉｄａｔｅｄされることができる（例えばカルボキシル、Ｃ１−４アルコキシ・カルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキル−カルバモイル、ジＣ１−４アルキル−カルバモイル、その他）カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシル基の、アルコキシ・ハロゲン化された（例えばメトキシ（エトキシ）ｐｒｏｐｏｘｙ、ブトキシ、ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ、ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙ、その他）Ｃ１−４アルコキシル基のＣ．ｓｕｂ．１―４でもよいそれハロゲン化する（例えばメトキシメトキシ、メトキシ・エトキシ（エトキシ・エトキシ）ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ、ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ、その他）ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例えばアセチル、ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ、その他）Ｃ１−４アルキルスルホニル（実施例、ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ、ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）そして、同類、そして、置換分の数は、好ましくは１〜３である。
【００６２】
「アミン」は、未置換でもよい、または、アミン半分がＮ置換されるグループまたはＮ，Ｎを含むそれぞれに選択されることができる二置換有している１または２置換基：
１．置換されることができる（例えば２〜１５のカーボンのアルキル）アルキル；
２．置換されることができる（例えば２〜１５のカーボンのアルケニル）アルケニル；
３．置換されることができる（例えば２〜１５のカーボンのアルキニル）アルキニル；
４．置換されることができる（例えば２〜４つのカーボン（例えばアセチル、ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ、ブチリル、ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌ、その他）のアルカノイル、１〜４つのカーボン（例えばｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ、ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ、その他）などのアルキルスルホニル）ホルミルまたはアシル；
５．置換されることができる（例えばフェニル、ナフチル、その他）アリール；そして、同類；
そして、上記の「カルボン酸」のために定められるように、それぞれに置換分から選択される置換分に接続している。
【００６３】
「アミド」は、上記の「カルボン酸」のために定められるように、アミド半分のカルボキシル基がそれぞれに置換分から選択される置換分に接続している合成物を含む、半分がそうであるアミドのアミノ基に接続する１Ｎ−置換されたまたはＮ，Ｎ、それぞれ、それぞれに選択されることができる二置換有している１または２置換基：
１．置換されることができる（例えば２〜１５のカーボンのアルキル）アルキル；
２．置換されることができる（例えば２〜１５のカーボンのアルケニル）アルケニル；
３．置換されることができる（例えば２〜１５のカーボンのアルキニル）アルキニル；
４．置換されることができる（例えば２〜４つのカーボン（例えばアセチル、ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ、ブチリル、ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌ、その他）のアルカノイル、１〜４つのカーボン（例えばｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ、ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ、その他）などのアルキルスルホニル）ホルミルまたはアシル；
５．置換されることができる（例えばフェニル、ナフチル、その他）アリール；そして、同類
「アリール」は単輪廻性であるかヒューズのついた多環芳香族炭化水素グループによって例証されることができる、そして、例えば、好まれているフェニルについては、Ｃ６―１４アリール基（例えばフェニル）ナフチル、ａｎｔｈｒｙｌ、ｐｈｅｎａｎｔｈｒｙｌまたはａｃｅｎａｐｈｔｈｙｌｅｎｙｌ、などは好まれる。前記アリールは一つ以上の置換分（例えばアルコキシ（例えばメトキシもののようなアルコキシＣ１−６、エトキシ基またはｐｒｏｐｏｘｙ、その他）それ以下、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、その他）低級アルキル（例えばＣ１−６アルキル（例えばメチル）エチルまたはプロピル、その他）低級アルケニル（例えばＣ２−６アルケニル（例えばビニルまたはアリル）その他）下のアルキニル（例えばＣ．２−６アルキニル（例えばエチニルまたはプロパルギル）その他））によって置換されることができるアミノ、置換されることができる、シアノで、置換されることができる水酸基アミジノ、置換されることができる、カルボキシル、下のアルコキシ・カルボニル（例えばＣ１−６アルコキシ・カルボニル（例えばメトキシ・カルボニルまたはエトキシカルボニル）その他）置換されることができるカルバモイル（Ｃ１−６アルキルによって置換されることができるカルバモイルまたは６−会員を有する芳香族単環式複素環式グループ（例えばピリジニル、その他）に５−によって置換されることができるアシル（例えばホルミル、Ｃ２−６アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されることができるＣ１−６アルコキシ・カルボニル、ハロゲン化されることができるＣ１−６アルキルスルホニル、ベンゼン・スルホニル、その他）で例えばある、１−ａｚｅｔｉｄｉｎｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ、１−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ、ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌ、ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌ、ｔｈｉｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌ（硫黄原子は、酸化されることができる）１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ、その他）または同類。これらの置換分のいずれか、１〜３つの代用可能な位置で、それぞれに置換されることができる。
【００６４】
「ケトン」は、ケトン半分のカルボニル基がそれぞれに上記記載の通り前記「カルボン酸」間の置換分から選択される１、２置換分に接続している合成物を含む。
【００６５】
「エステル」は、含みもするカルボン酸、または、「カルボン酸」または「アリール」のために定められるように、エステルの中で、グループがそれぞれに置換分から選択される１、２置換分から成るアルコール・エステル。
【００６６】
「アルキル」さもなければ、定められる、長さの１〜１５台のカーボン装置のアルキルで好ましくはある。
【００６７】
「芳香族基」は、上記記載の通りアリールまたは６―会員を有する芳香族単環式複素環式グループ（例えばｆｕｒｙｌ、チエニル、ｐｙｒｒｏｌｙｌ、オキサゾリル、ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ、ｔｈｉａｚｏｌｙｌ、ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ、１，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ、１，３，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ、ｆｕｒａｚａｎｙｌ、１，２，３−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ、１，２，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ、１，３，４―ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４―トリアゾリル、ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ｐｙｒａｚｉｎｙｌ、ｔｒｉａｚｉｎｙｌ等）に対する５―によって例証されることができる；そして、１６―会員を有する（好ましくは、１２―会員を有するものに対する１０）芳しいヒューズのついた複素環式グループに対する８―
細胞培養の、そして、好ましくは下記の実施例１９において述べられる方法によって測定されたものとしての人間のリンパ球の激増を阻害する合成物能力で測定されるにつれて、「非免疫抑制薬」はＣｓＡと比較して免疫系の抑制の実質的に低下するレベルを呈する合成物の能力に関連する。
【００６８】
「類似体」は、ＣｓＡと一つ以上の官能基において異なるＣｓＡの構造類似体を意味する。好ましくは、この種の類似体は、少なくとも、ＣｙＰを結合するＣｓＡの能力の実質部分を保存する。
【００６９】
式Ｉの好適な種は、それらであるそれＲ』ことはＨである、Ｒ１は長さの２つおよび１５のカーボン間の飽和であるか不飽和アルキルである、そして、Ｒ２は選択される：
１．カルボキシル基から成るカルボン酸；
２．置換分が１Ｈからそれぞれに選択されるＮ，Ｎ二置換アミドの中でＮ置換されて、１間ののアルキルおよび長さまたは前記置換分の７つのカーボンは、ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅがＯ、ＮまたはＳから選択されるｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃなリングを形成する；
３．長さの１〜７のカーボンのエステル；
４．長さの１〜７のカーボンのｍｏｎｏｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄされたか、ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄされたアルキル；
５．Ｎ代理をされたか非置換アシルは、長さの１〜７のカーボンのアミンを保護した；
６．ニトリル；
７．ケトンのカルボキシル基が長さの１〜７のカーボンのＲ１および飽和であるか不飽和アルキル鎖に接続しているケトン；
８．フェニル（任意に、それぞれに二酸化窒素、フッ素、アミン、エステルまたはカルボキシル基から選択される一つ以上の置換分によって置換される）。
【００７０】
本発明の合成物が、光学活性合成物の形で存在することができる。本発明は、上記の公式の範囲内の光学活性合成物のすべての鏡像異性体を考察する、両方個々に、そして、ラセミ化合物の混合物において。また、本発明は、本願明細書において定められる合成物のプロドラッグを含む。
【００７１】
他の態様によれば、本発明の合成物は、哺乳類（好ましくは人間）のＣｙＰによって媒介される疾患を治療するかまたは予防するかまたは調査することに役立ってもよい。この種の疾患は、通常ＣｙＰ（例えばＣｙＰの先天的な余分の表示）の余分の表示によって伝達される。
【００７２】
本発明の合成物によって治療されることができるＣｙＰによって媒介される疾患は、以下から成る：
ａ．ウイルス感染；
ｂ．炎症性疾患；
ｃ．癌；
ｄ．筋肉の変性障害；
ｅ．神経変性障害；
そして、
ｆ．損傷は、細胞カルシウム・ホメオスタシスの損失と関連した。
【００７３】
前記ウイルス感染は、Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ａ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  ＤおよびＨｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｅからなる群から選択されるウイルスによって生じることができる。前記炎症性疾患は、喘息、自己免疫疾患、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏性症候群、炎症性腸疾患、敗血症、血管平滑筋細胞疾患、動脈瘤、骨盤内炎症性疾患、ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ損傷、慢性関節リウマチ、移植拒否および脈管炎からなる群から選択される。前記癌は、肝細胞性で、小さいおよび非小さい細胞肺（膀胱）からなるグループから選択されることができる膵臓および胸部癌。前記力強い変形性障害心筋ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ損傷、筋ジストロフィーおよびコラーゲンＶＩ筋疾患からなるグループから選択する。前記神経変性障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ａｔｒｏｐｈｙ、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、脳性麻痺、ストローク、糖尿病性神経障害、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリッグのＤｉｓｅａｓｅ）脊髄損傷および脳損傷からなる群から選択されることができる。細胞カルシウム・ホメオスタシスの損失と関連した前記損傷は、移植器官の心筋梗塞症、ストローク、鋭い肝毒性、胆汁鬱滞およびｓｔｏｒａｇｅ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ損傷からなる群から選択されることができる。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
１つの態様によれば、本発明の合成物は適切で投与されることができる、または、中で温血動物に対する薬剤担体については、それについて必要とする。薬剤担体は、固くてもよいか、液体でもよい。合成物は、話題として、非経口的に、吸入スプレーによって、または、直腸に従来の非中毒性の薬学的に受け入れられるキャリア、補助剤および溶媒を含有している用量単位製剤において経口投与されることができる。非経口投与薬（本明細書で用いられる）という用語には、皮下の注入、静脈内、筋肉内、内部胸骨の注射または注入技術が包含される。
【００７５】
発明の混合を含んでいる医薬品組成物は、錠剤、トローチ、菱形、水様であるか油のようなサスペンション、分散可能な粉または顆粒、エマルジョン類、堅いか柔らかいカプセルまたはシロップまたはエリキシルとして経口的使用に適している形で、例えば、もよい。経口的使用を目的とする組成物は医薬品組成物の製造用の技術にとって公知の方法に従って準備されることができる、そして、この種の組成物は甘味料からなる群から選択される一つ以上の薬品を含むことができる。そして、薬品に風味をつけて、薬品に色をつけて、薬学的に簡潔なおよび口に合う準備を提供するために薬品を保存する。非毒性薬学的に受け入れられる賦形剤を有する混合物の活性成分を含有している錠剤は、周知の方法によって製造されることもできる。使用する賦形剤は、実施例、（１）不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム）ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのためにもよい；粒状化していて、薬品（例えば穀物澱粉またはアルギン酸）を崩壊させている（２）；薬品（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような薬品に油をさしている澱粉、ゼラチンまたはアカシアおよび（４））を結合している（３）。錠剤はコーティングしてなくてもよい、または、それらは消化管の崩壊および吸収を遅延させて、このことにより長い期間にわたる支持された動きを提供するために周知の技術によって被覆されていることができる。例えば、グリセリル・モノ・ステアリン酸塩またはグリセリル・ジステアリン酸のような時間遅れ材料は、使用されることができる。それらは、米国の特許番号４，２５６，１０８に記載されている技術によって被覆されていることもできる；４，１６０，４５２；そして、徐放のための浸透圧治療錠剤を形成する４，２６５，８７４。
【００７６】
そのときには、活性成分は不活性の希釈剤例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合させる。そのときには、活性成分は、水または油の媒質例えばピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合させる。
【００７７】
水性懸濁剤は、通常水性懸濁剤の製作に適している賦形剤を有する混合物の能動物質を含む。この種の賦形剤は、含むことができる：エージェント（例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ・プロピル・メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）を停止している（１）；または、レシチン（脂肪酸を有するアルキレンオキサイドの凝結製品）のような天然に存在するリン脂質でもよい薬品を分散させるか、または濡らして（２）実施例、ステアリン酸ポリオキシエチレン、長鎖脂肪族アルコールを有する酸化エチレンの凝結製品のために、例えば、ｈｅｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ、脂肪酸およびポリオキシエチレン・ソルビトール・モノ・オレイン酸塩のようなｈｅｘｉｔｏｌに由来する部分的なエステルを有する酸化エチレンの凝結製品または部分的なエステルを有する酸化エチレンの凝結製品は、脂肪酸およびｈｅｘｉｔｏｌ無水物（例えばポリオキシエチレン・ソルビットのモノ・オレイン酸塩）から生じた。
【００７８】
水性懸濁剤は、一つ以上の防腐剤（例えばエチルまたはｎ―プロピルｐ―ヒドロキシ・ベンゾアート）を含むこともできる；一つ以上に色をつけている薬品；一つ以上の香料；そして、一つ以上の甘味料（例えば蔗糖、アスパルテームまたはサッカリン）。
【００７９】
油のような中止は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、胡麻油またはココナッツオイル（オメガ３脂肪酸を含む魚油）において、または、鉱油（例えば流動パラフィン）において浮遊することによって公式化されることができる。油性懸濁液は、厚くなっている薬品（例えば蜜蝋、硬いパラフィンまたはセチルアルコール）を含むことができる。甘味料および香料は、口に合う口の準備を提供するために加えられることができる。これらの組成物は、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸）の追加によって保存されることができる。
【００８０】
分散可能な粉および顆粒は、水様の中止の準備に適している。それらは、分散することとの混合または湿潤剤（停止している薬品および一つ以上の防腐剤）の活性成分を形成する。適切な分散しているか濡らしている薬品および停止している薬品は、すでに前述したそれらによって例証される。付加的な取り上げる人（例えばそれらの甘味料）は、上記の薬品に風味をつけて、色をつけて、いてもよい。
【００８１】
発明の混合を含んでいる医薬品組成物が、水の油エマルジョン類の形であることもできる。油性位相は、植物油（例えばオリーブ油または落花生油）または鉱油（例えば流動パラフィンまたはその混合）でもよい。適切な乳化剤はアラビアゴムのような（１）天然に存在するゴムでもよい、そして、トラガカントゴム、（２）天然に存在するリン脂質（例えば大豆およびレシチン）（３）エステル類または部分的なエステル３０は脂肪酸およびｈｅｘｉｔｏｌ無水物（例えばソルビットのモノ・オレイン酸塩）から酸化エチレン（例えばポリオキシエチレン・ソルビットのモノ・オレイン酸塩）を有する前記部分的エステルの（４）凝結製品を引き出した。エマルジョン類は、スイートニングおよび香料を含むこともできる。
【００８２】
シロップおよびエリキシルは、甘味料（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたは蔗糖）によって処方されることができる。この種の製剤は、粘滑剤、防腐剤および調味料および色彩薬品を含有することもできる。
【００８３】
医薬品組成物が、不毛な注射可能な水様であるかｏｌｅａｇｅｎｏｕｓな中止の形であることができる。この中止は、薬品を分散させるかまたは濡らして適切なそれらを使用していて、前述していたエージェントを停止している周知の方法に従って公式化されることができる。例えば１，３―ブタンジオールの溶液として、無菌注射用製剤は、非毒性非経口的に受け入れられる希釈剤または溶媒の無菌の注射可能な溶液または懸濁液の状態でもよい。水、リンガー溶液および等張食塩液は、使用されることができる受け入れられる車両および溶媒の一つである。加えて、無菌の、固定された油は、従来は、溶媒として使用されるかまたは媒体を停止している。この目的のために、いかなる穏やかな不揮発性油も、合成モノ―またはジ・グリセリドを含んで使用されることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、使用を注射可能薬物の準備で発見する。
【００８４】
発明の合成物は、薬の直腸投与のための坐薬の形で投与されることもできる。適切な組成物は、合成物と常温で固いが、直腸温度で液体である適切な非刺激性賦形剤を混ぜ合わせることによって準備されることができて、従って、薬をリリースするために、直腸に溶ける。この種の物質はココア脂およびポリエチレングリコールである。
【００８５】
局在使用、適切なクリーム、軟膏、ゼリー、溶液またはサスペンション、その他のために、シクロスポリンによって通常使われる使用することができる。
【００８６】
特に好適な実施例、界面活性剤を含んでいる液体溶液、エタノールにおいて、非活動的な成分としての親油性および／または両親媒性溶媒が、用いられる。具体的には、異性体アナログ混合および以下の非医学的な成分を含んでいる口の複数のエマルジョン公式：ｄ―αＴｏｃｏｐｈｅｒｙｌポリエチレングリコール１０００琥珀酸塩（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）はトリグリセリド（ＭＣＴ）油（Ｔｗｅｅｎ  ４０）を中位に鎖でつなぐ、そして、エタノールが用いられる。合成物および口頭の解釈と同じ非医学的な成分を含有している軟ゼラチンカプセル剤（ゼラチン、グリセリン、水およびソルビトールから成る）が、好ましくは使われることもできる。
【００８７】
しかしながら、いかなる特定の患者のための特定の服用レベルも使用される特定の合成物の活性、年齢、体重、公衆衛生、性交、食事、管理の時間、管理のルート、排出、薬の組合せおよび性質の率および特定の疾患のひどさを含む様々な要因または治療を受けている状態に依存することは、よく理解されている。
【００８８】
方法論
下で述べられる反応は、ＣｓＡのアミノ酸性１つの残留物（ＡＡ１）およびアミノ酸性３つの残留物（ＡＡ３）で修正される所望の合成物を合成することが可能な化学反応の一般の実施例である。ＡＡ１に対する変更態様は、描写される：
【化１３】
2014505035.tif 000022
【００８９】
そして、ＡＡ３に対する変更態様は、表される、として
【化１４】
2014505035.tif 000023
【００９０】
ＡＡ１に対する変更態様およびＡＡ３は必要な化学的性質を有する試薬を使用する、そして、特定の反応体の置換がなされることができることは当業者によってよく理解されている。
【００９１】
用意された合成物のアイデンティティおよび純度は、通常、質量分析、ＨＰＬＣおよびＮＭＲ分光法を含む方法論によって確立された。
質量スペクトル（ＥＳＩ―ＭＳ）は、ヒューレット・パッカード１１００  ＭＳＤシステムに測定された。ＮＭＲスペクトルは、ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄされた溶媒（ホスホニウム塩類（他の全ての合成物のためのベンゼン）のためのＤＭＳＯ）のバリアンＭｅｒｃｕｒｙＰｌｕｓ  ４００  ＭＨｚ分光計に測定された。分析および準備の逆転する位相ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓシステムに実行された。
【００９２】
ホスホニウム塩合成物の合成
ホスホニウム塩類は、ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅの反応またはハロゲン化アルキルを有する他のいかなる適切なホスフィンによっても準備される（Ｒ―Ｘ；Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）。適切なハロゲン化アルキルは、いかなる第一またはいかなる鎖長または分子量のもいかなる第２の脂肪族ハロゲン化物でもある。これらのハロゲン化アルキルは、分岐することができる、または、飽和するかまたは飽和していない、枝状に分かれていない。
【００９３】
反応がトルエン（反応１）において実施される場合、製品は反応溶液から直接に沈殿する。不活性の基板は、しかしながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（反応２）のようなより極地の溶媒が反応時間を短くして、満足な収率を成し遂げることを必要とする。
【００９４】
反応１：
【化１５】
2014505035.tif 000024
【００９５】
Ｘはどこでハロゲン化物（Ｃｌに限られていないが含むこと、Ｂｒおよび私）である、そして、Ｒ１０はそうである飽和または不飽和。まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン（任意にケトン類の群、水酸基、ニトリル類、カルボン酸、エステル類および１，３―ジオキソランから選択される置換分を含む）；芳香族基（任意にハロゲン化物、エステル類およびニトロのグループから選択される置換分を含む）；または飽和する前述の者または不飽和であるか、まっすぐであるか、分岐脂肪族のチェーンの組合せおよび上述した芳香族基。
【実施例１】
【００９６】
４０４―１５の実施例１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
【化１６】
2014505035.tif 000025
【００９７】
図示する実施例として、ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ（１３ｍｍｏｌ）は５０ｍＬのトルエンに溶かされる、そして、クロロ・アセトン（１０ｍｍｏｌ）は透明溶液を与えるために加えられる。反応は、朝まで還流中で撹拌される。無色固体は、ろ過して取り除かれて、トルエンおよびヘキサンによって洗われて、真空において乾燥する。
【００９８】
Ｒｅａｃｔｉｏｎ  １を使用して、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である。
【００９９】
【表４】
2014505035.tif 000026
【０１００】
2014505035.tif 000027
【０１０１】
あるいは、適切なホスホニウム塩類は、下に示すようにＲｅａｃｔｉｏｎ  ２で合成されることができる：
反応２：
【化１７】
2014505035.tif 000028
【０１０２】
Ｘはどこでハロゲン化物（Ｃｌに限られていないが含むこと、Ｂｒおよび私）である、そして、Ｒ１０はそうである飽和または不飽和。まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン（任意にケトン類の群、水酸基、ニトリル類、カルボン酸、エステル類および１，３―ジオキソランから選択される置換分を含む）；芳香族基（任意にハロゲン化物、エステル類およびニトロのグループから選択される置換分を含む）；または飽和する前述の者または不飽和であるか、まっすぐであるか、分岐脂肪族のチェーンの組合せおよび上述した芳香族基。
【実施例２】
【０１０３】
実施例２：４０４―５１の統合
【化１８】
2014505035.tif 000029
【０１０４】
図示する実施例として、ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ（１１ｍｍｏｌ）は１０ｍＬのＤＭＦに溶かされる、そして、４―ブロモ酪酸酸（１０ｍｍｏｌ）は加えられる。反応は、１１０の°Ｃで７時間撹拌されて、それから、朝まで冷却することができる。
５０ｍＬのトルエンは加えられる、そして、結晶、色がない固体は濾過によって集められる。製品は、トルエンおよびヘキサンによって洗われて、朝まで真空において乾燥する。
【０１０５】
結晶化がトルエンを有する処理の後、始まらない場合、製品は２０ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１混合）によって抽出される。水性相は、トルエンおよびヘキサンによって洗われて、乾燥に至る。残りは、２０―３０分間の還流温度で、５０ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で撹拌される。結晶状固体が得られる場合、製品は濾過によって集められて、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンによって洗われて、乾燥する。製品が油またはゴムとして得られる場合に備えて、ＥｔＯＡｃは移される、そして、残留する製品は真空において乾燥する。
【０１０６】
Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ２を使用して、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である。
【０１０７】
【表５】
2014505035.tif 000030
【０１０８】
2014505035.tif 000031
【０１０９】
2014505035.tif 000032
【０１１０】
2014505035.tif 000033
【０１１１】
ウィッティヒ反応
ウィッティヒ反応は、概して広範囲にわたる基板および反応体に適用できる。側鎖（反応の基板にもたらされる）いずれでも計算することを表すことができる分岐、そして、枝のない、可変的な長さ（Ｒ’）の中で飽和したおよび飽和していない脂肪族化合物合成物、そして、官能基の幅広い範囲を含むことができる。
【０１１２】
例えばウィッティヒ反応（ベース）において、カリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）は、ホスホニウム塩からｙｌｉｄｅを生成するために用いる。アルケンを形成するために、ｙｌｉｄｅは、基板（ＣｓＡ―アルデヒド）のカルボニル基と反応する。カルボン酸側鎖を含んでいるホスホニウム塩類は、少なくとも２つのベース相当がｙｌｉｄｅを生成することを必要とする。
【０１１３】
反応３：ウィッティヒＲｅａｃｔｉｏｎによるＰｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  Ｓａｌｔ合成物を使用しているＡｃｅｔｙｌａｔｅｄ  Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ類似体Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅの合成
【化１９】
2014505035.tif 000034
【０１１４】
Ｘはどこでハロゲン化物（Ｃｌに限られていないが含むこと、Ｂｒおよび私）である、そして、Ｒ１２はそうである飽和または不飽和。まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン（任意にケトン類の群、水酸基、ニトリル類、カルボン酸、エステル類および１，３―ジオキソランから選択される置換分を含む）；芳香族基（任意にハロゲン化物、エステル類およびニトロのグループから選択される置換分を含む）；または飽和する前述の者または不飽和であるか、まっすぐであるか、分岐脂肪族のチェーンの組合せおよび上述した芳香族基。
【実施例３】
【０１１５】
ウィッティヒＲｅａｃｔｉｏｎによるＰｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  Ｓａｌｔ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄを使用しているＣｏｍｐｏｕｎｄ  ４０４―２０の合成：
【化２０】
2014505035.tif 000035
【０１１６】
図示する実施例として、オーブンは、フラスコがｔｒｉｐｈｅｎｙｌｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ臭化物（６．０ｍｍｏｌ）および４０ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を有するアルゴン空気の下で負担する２５０ｍＬを乾燥させた。中止は０の°Ｃに冷やされる、そして、カリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（６．０ｍｍｏｌ）はオレンジ着色料を得るために加えられる。反応は１―２時間の周囲温度で撹拌される。そして、ＣｓＡ―アルデヒド（２．０ｍｍｏｌ（２０ｍＬの無水ＴＨＦにおいて分解される））の追加が続く。動くことは、室温で、３時間続けられる。反作用は、座る１０ｍＬによって消滅する。ＮＨ４Ｃｌおよび２０ｍＬの氷水。層は切り離される、そして、水性相はＥｔＯＡｃによって抽出される。有機層は、結合されて、塩水によって洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する。溶媒は除去される、そして、粗生成物はシリカゲル（３：１ヘキサン／アセトン）を通じて精製される。
【０１１７】
Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ３を使用して、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である。
【０１１８】
【表６】
2014505035.tif 000036
【０１１９】
2014505035.tif 000037
【０１２０】
2014505035.tif 000038
【０１２１】
2014505035.tif 000039
【０１２２】
2014505035.tif 000040
【０１２３】
脱アセチル
反応４：Ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ  Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓの脱アセチル
【化２１】
2014505035.tif 000041
【０１２４】
Ｒ１２は、どこにある飽和または不飽和。まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン（任意にケトン類の群、水酸基、ニトリル類、カルボン酸、エステル類、アミド、アシル保護されたアミンおよび１，３―ジオキソランから選択される置換分を含む）；芳香族基（任意にハロゲン化物、エステル類、アミンおよびニトロのグループから選択される置換分を含む）；または飽和する前述の者または不飽和であるか、まっすぐであるか、分岐脂肪族のチェーンの組合せおよび上述した芳香族基。
【実施例４】
【０１２５】
たとえＤｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎとしてもＣｏｍｐｏｕｎｄ  ４０４―９０の合成
【化２２】
2014505035.tif 000042
【０１２６】
図示する実施例として、１０ｍＬのＭｅＯＨの４０４―２０（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液は、２ｍＬのＨ２Ｏのｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍｈｙｄｒｏｘｉｄｅペンタ水和物（０．４７ｍｍｏｌ）の溶液と結合される。混合は、２日間の室温で撹拌される。反応は、真空および５ｍＬのＨ２Ｏにおいて凝集している加える。反応はＥｔＯＡｃによって抽出される、抜粋は塩水によって洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、乾燥に集中した。粗生成物は、逆転する位相準備のＨＰＬＣによって精製される。
【０１２７】
ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｅｄされた合成物の浄化は、通常、シリカゲル（２：１ヘキサン／アセトン）を通じて、または、準備のＨＰＬＣによって行われる。合成物４０４―６０、４０４―１３７、４１６―０８、４２０―９８および４２０―１００（カルボン酸）の場合、反応は、抽出の前に１ＭのＨＣｌを有するｐＨ  ２―３に酸敗する。
【０１２８】
Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ４を使用して、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である。
【０１２９】
【表７】
2014505035.tif 000043
【０１３０】
2014505035.tif 000044
【０１３１】
2014505035.tif 000045
【０１３２】
2014505035.tif 000046
【０１３３】
2014505035.tif 000047
【０１３４】
二重結合の水素化処理
二重結合は、飽和側鎖を得るために、気圧の下で水素化されることができる。水酸基、カルボニルおよびカルボキシルのような官能基は、これらの状況の下で安定で、保護を必要としない。Ｒ’は、アセチル基か水素を表す。αの場合、β不飽和カルボニルは、結合が起動する二重結合上の遊離ヒドロキシ基の求核付加による環化を回避するために脱アセチルの前に減らされるために飲むダブルを倍加させる。
【０１３５】
反応５：
【化２３】
2014505035.tif 000048
【０１３６】
Ｒ１２は、どこにある飽和または不飽和。まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン（任意にケトン類の群、水酸基、ニトリル類、カルボン酸、エステル類、アミド、アシル保護されたアミンおよび１，３―ジオキソランから選択される置換分を含む）；
芳香族基（任意にハロゲン化物、エステル類、アミンおよびニトロのグループから選択される置換分を含む）；または飽和するかまたは飽和していない前述の者、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーンおよび上述した芳香族基の組合せおよびＲ’は、１Ｈかアセチル基である。
【実施例５】
【０１３７】
実施例５：４０４―５６の統合：
【化２４】
2014505035.tif 000049
【０１３８】
図示する実施例として、４０４―４３（０．３４ｍｍｏｌ）は４０ｍＬの無水ＥｔＯＨにおいて分解される、そして、４３ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）および０．２ｍＬの酢酸は加えられる。混合は、２日間の気圧で、水素の下で撹拌される。反応は、セライトにろ過して、真空に集中する。粗生成物は、準備のＨＰＬＣによって精製される。
【０１３９】
Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ５を使用して、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である。
【０１４０】
【表８】
2014505035.tif 000050
【０１４１】
2014505035.tif 000051
【０１４２】
ニトリル・グループの減少
対応する主要なアミンに対するニトリル・グループの減少は、塩化（ＮｉＣｌ２）水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）およびニッケル（ＩＩ）から元の位置に発生するニッケル・ホウ化物によって成し遂げられることができる。適切な捕獲試薬の追加は、アシル保護された一級アミン（カルバミン酸塩またはアミド、それぞれ）につながって、望まれていない横の反応として第２のアミンの形成を防止する。二重結合は所与の状況の下で部分的に減らされる、そして、製品混合は得られる。両方とも、飽和および不飽和被保護アミン合成物は、分離されて、精製された。反応４２０―１２３のために、混合は、切り離されなかった。その代わりに、混合は、完全に飽和合成物を生産するために、触媒水素化処理を受けた。
【０１４３】
反応６：
【化２５】
2014505035.tif 000052
【０１４４】
ＡｃｙｌがＢＯＣ、アセチルまたはブチリルのいかなる一つでもある所で、薬品をアシル化することはジ―ｔｅｒｔ―ｂｕｔｙｌｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ、無水酢酸および酪酸無水物のいかなる一つでもある、そして、Ｒ１は飽和であるか不飽和直鎖または枝分かれ脂肪族基である。上記のアシル化している薬品がアシル保護されたアミンの同じように幅広い範囲を生じるために薬品をアシル化することの幅広い範囲と置き換えられることができることは、当業者によってよく理解されている。
【実施例６】
【０１４５】
実施例６：４２０―０８の統合
【化２６】
2014505035.tif 000053
【０１４６】
図示する実施例として、４０４―１８７（０．２５７ｍｍｏｌ）は、１５ｍＬのメタノールにおいて分解されて、０の°Ｃに冷やされる。塩化（０．０２５ｍｍｏｌ）ジ―ｔｅｒｔ―ｂｕｔｙｌｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ（０．５１４ｍｍｏｌ）およびニッケル（ＩＩ）は、透明溶液を与えるために加えられる。水素化ホウ素ナトリウム（３．８５ｍｍｏｌ）は、１時間にわたる部分において加えられる。結果として生じる混合は、朝まで周囲温度で撹拌される。添加された水素化ホウ素ナトリウム（１．９５ｍｍｏｌ）は０の°Ｃで加えられる、そして、動くことは室温で、３時間続けられる。ＨＰＬＣは、４２０―０８―１（カルバミン酸塩合成物）および４２０―０８―２（二重結合を有するカルバミン酸塩合成物は、減少した）の混成を示す。反応は、ジエチレントリアミン（０．２５７ｍｍｏｌ）を有する３０分間撹拌されて、それから真空に集中する。残りは７５ｍＬのＥｔＯＡｃにおいて始められる。そして、座る２０ｍＬによって洗われる。ＮａＨＣＯ３溶液および乾燥外側のＮａ２ＳＯ４。溶媒は、真空において除去される。粗生成物は、準備のＨＰＬＣによって精製される。
【０１４７】
Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ６を使用して、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である。
【０１４８】
【表９】
2014505035.tif 000054
【０１４９】
2014505035.tif 000055
【０１５０】
アミン脱保護
ｂｉｍｏｄｅｌ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ保護されたアミン（カルバミン酸塩）は、ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃな酸（ＴＦＡ）を使用している酸性の加水分解によって、遊離アミンに変わることができる。
【０１５１】
反応７：
【化２７】
2014505035.tif 000056
【０１５２】
Ｒ１は、どこにある飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン、そして、Ｒ’ことは、１Ｈかアセチル基である。
【実施例７】
【０１５３】
実施例７：４２０―２３の統合
【化２８】
2014505035.tif 000057
【０１５４】
図示する実施例として、４２０―１７（０．０２６ｍｍｏｌ）は４ｍＬの無水ＤＣＭにおいて分解される、そして、２ｍＬのｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃな酸は０の°Ｃで加えられる。反応は、３時間の室温で撹拌される。２０の２０ｍＬのジクロロメタンは、加えられる。反応混合物は、Ｈ２Ｏによって洗われて、座った。ＮａＨＣＯ３溶液は、そして、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させる。溶媒は除去される、そして、粗生成物は準備のＨＰＬＣによって精製される。
【０１５５】
Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ７を使用して、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である。
【０１５６】
【表１０】
2014505035.tif 000058
【０１５７】
アミノ基の保護
自由なアミンの機能は、確立した方法を使用している広範囲にわたる保護グループを使用して保護されていることができる。保護エージェントのより幅広い範囲は、ニトリルから始まっている縮小するはじめにと比較して利用できる。一緒に、反応７および８は、アシル保護されたアミノ合成物の準備のための反応６に、代替経路を提供する。
【０１５８】
反応８：
【化２９】
2014505035.tif 000059
【０１５９】
ＡｃｙｌがＢＯＣのいかなる一つ、アセチルまたはブチリルでもある所で、アシル化している薬品がジｔｅｒｔｂｕｔｙｌｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅな、酢無水物（酪酸無水物）のいかなる一つでもあって、それは当業者によって理解される広い部分が薬品をアシル化することで変動する、含むこと、ジ炭酸塩、無水物およびハロゲン化アシルはアシル保護されたアミンの幅広い範囲を生じるために使用されることができて、そして、Ｒ１は飽和であるか不飽和直鎖または枝分かれ脂肪族基である。
【実施例８】
【０１６０】
実施例８：４２０―２７の統合
【化３０】
2014505035.tif 000060
【０１６１】
図示する実施例として、４２０―２５（０．０３９ｍｍｏｌ）は、窒素の下で３ｍＬの無水ピリジンにおいて分解される。反応は０の°Ｃに冷やされる、そして、無水酢酸（０．５９ｍｍｏｌ）は加えられる。混合は、終夜周囲温度で撹拌される。溶媒は真空において除去される、そして、残りは２５ｍＬのＥｔＯＡｃにおいて始められる。反応は２×１０ｍＬの１ＭのＨＣｌによって洗われる。そして、２×１０ｍＬが座る。ＮａＨＣＯ３溶液、そして、１０ｍＬの塩水は、そして、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させる。溶媒は、製品を無色固体と伝えるために、真空において除去される。
【０１６２】
Ａｌｄｅｈｙｄｅの脱保護
１，３―ジオキソラン半分は、酸性の加水分解によるアルデヒド機能に変わる。
【実施例９】
【０１６３】
反応９および実施例９：４０４―４７の統合
【化３１】
2014505035.tif 000061
【０１６４】
図示する実施例として、２０ｍＬのギ酸の４０４―３３（０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液は、４５分間の室温でかきまぜられる。１００ｍＬの氷水および２００ｍＬは、座った。ＮａＨＣＯ３溶液は、ゆっくり反応（強い発泡）に加えられる。反応は、２×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃによって抽出される。複合抽出物は、座って洗浄力がされる。ＮａＨＣＯ３溶液は、水、そして、塩水は、そして、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させる。溶媒は除去される、そして、製品は真空において乾燥する。
【０１６５】
ニトロ基の減少
芳香族のニトロ化合物は、触媒水素化処理によるアニリンに減少する。反応は、二重結合の減少につながる。
【実施例１０】
【０１６６】
反応１０および実施例１０：４０４―１２０の統合
【化３２】
2014505035.tif 000062
【０１６７】
図示する実施例として、４０４―８９（０．１３ｍｍｏｌ）は２ｍＬのエタノールにおいて分解される、そして、レーニー―Ｎｉｃｋｅｌ（０．１８ｇ（Ｈ２Ｏの５０％）はエタノールによって３回洗った。そして、それから２ｍＬのエタノールにおいてサスペンドされた）および０．１ｍＬの酢酸は加えられる。反応は、２日間の室温で撹拌される。反応はセライトにろ過する、そして、瀘過物ケーキはメタノールによって洗われる。濾過水は、乾燥に至る。残りは、ＥｔＯＡｃにおいて始められて、ＮａＨＣＯ３溶液および塩水によって洗って、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する。溶媒は、真空において除去される。粗生成物は、シリカゲル（２：１ヘキサン／アセトン）を通じて精製される。
【０１６８】
アミド合成
アミドは、塩化（反応１１）対応する酸を有するアミンの反応によって、カルボン酸から準備される。合成は、適当な結合試薬（例えばＤＣＣおよびＨＯＢｔ（反応１２））を用いて、酸から直接に進行することもできる。
【０１６９】
反応１１：
【化３３】
2014505035.tif 000063
【０１７０】
Ｒ１はどこにある飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれに水素である、または、飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーンまたはＮＲ１５Ｒ１６が一緒にｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ半分を形成するところ。
【実施例１１】
【０１７１】
実施例１１：４０４―８５の統合
【化３４】
2014505035.tif 000064
【０１７２】
図示する実施例として、３６５―７３（０．０４ｍｍｏｌ）およびｔｈｉｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ（６８ｍｍｏｌ）は、窒素雰囲気の下で結合されて、２時間の還流まで加熱される。反応は、冷却することができて、乾燥に集中される。２０ｍＬのトルエンは加えられる、そして、反応は再び（２回）乾燥に集中される。残りは５ｍＬの無水トルエンにおいて始められる、そして、ジエチル・アミン（０．４８ｍｍｏｌ）は加えられる。
反応は、朝まで室温で、撹拌される。５ｍＬのＨ２Ｏは加えられる、そして、混合物は２０ｍＬのＥｔＯＡｃによって抽出される。抜粋は、塩水によって洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する。溶媒は真空において除去される、そして、粗生成物はシリカゲル（３：１ヘキサン／アセトン）を通じて精製される。
【０１７３】
Ｒｅａｃｔｉｏｎ  １１を使用して、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である。
【０１７４】
【表１１】
2014505035.tif 000065
【０１７５】
反応１２：
【化３５】
2014505035.tif 000066
【０１７６】
Ｒ１はどこにある飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれに水素である、または、飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーンまたはＮＲ１５Ｒ１６が一緒にｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ半分を形成するところ。
【実施例１２】
【０１７７】
実施例１２：４２０―１０４の統合
【化３６】
2014505035.tif 000067
【０１７８】
図示する実施例として、４２０―９８（０．０７８ｍｍｏｌ）は、窒素雰囲気の下で１０ｍＬの無水ＤＣＭにおいて分解される。ジ・シクロヘキシル・カルボジイミド（ＤＣＣ、０．１１７ｍｍｏｌ）および１―ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、０．０７８ｍｍｏｌ）は０の°Ｃで加えられる、そして、混合は１５分間撹拌される。ジメチルアミン（０．７８ｍｍｏｌ）は、はっきりした、色がない解釈をするために加えられる。冷却浴槽は１５分後に取り外される、そして、動くことは５日間の周囲温度で続けられる。反応はｓｅｐａｒａｔｏｒｙ煙突へ移される、そして、２０ｍＬのＤＣＭおよび１０ｍＬ  ０．５ＭのＨＣｌは加えられる。有機層は、取り去られて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、乾燥に集中した。残りは、１０ｍＬのアセトニトリルにおいて始められる。解けてない固体はろ過して取り除かれる、そして、濾過水は真空に集中する。粗生成物は、準備のＨＰＬＣによって精製される。
【０１７９】
Ｒｅａｃｔｉｏｎ  １２を使用して、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である。
【０１８０】
【表１２】
2014505035.tif 000068
【０１８１】
2014505035.tif 000069
【０１８２】
エステル化
カルボン酸エステル類は、対応するカルボン酸および酸性の触媒作用（反応１３）または結合試薬（ＤＣＣおよびＤＭＡＰ（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  １４））を使用してアルコールから準備される。
【０１８３】
反応１３：
【化３７】
2014505035.tif 000070
【０１８４】
Ｒ１はどこにある飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン、そして、Ｒ１７はそうである飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン（任意にハロゲンまたはヒドロキシ基を含む置換分を含む）。
【実施例１３】
【０１８５】
実施例１３：４０４―１７１の統合
【化３８】
2014505035.tif 000071
【０１８６】
図示する実施例（４０４―６０（０．０５９ｍｍｏｌ）４ｍＬのＥｔＯＨおよび２つのμＬ  ｃｏｎｃ．の混成）としてＨ２ＳＯ４は、４時間の還流まで加熱される。溶媒は蒸発する、そして、残りはアセトニトリルにおいて始められる。粗生成物は、準備のＨＰＬＣによって精製される。
【０１８７】
Ｒｅａｃｔｉｏｎ  １３を使用して、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である。
【０１８８】
【表１３】
2014505035.tif 000072
【０１８９】
反応１４：
【化３９】
2014505035.tif 000073
【０１９０】
Ｒ１はどこにある飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン、そして、Ｒ１７はそうである飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン（任意にハロゲンまたはヒドロキシ基を含む置換分を含む）。
【実施例１４】
【０１９１】
実施例１４：４２０−２４
【化４０】
2014505035.tif 000074
【０１９２】
図示する実施例として、４０４―６０（０．０５３ｍｍｏｌ）は、４ｍＬの無水ＤＣＭにおいて分解されて、窒素雰囲気の下で０の°Ｃに冷やされる。ジメチルアミノ・ピリジン（ＤＭＡＰ、０．００５ｍｍｏｌ）２―フルオロ・プロパノール（０．２７ｍｍｏｌ）およびジ・シクロヘキシル・カルボジイミド（ＤＣＣ、０．０５８ｍｍｏｌ）は加えられる、そして、反応は０の°Ｃで１５分間撹拌される。冷却浴槽は取り外される、そして、動くことは周囲温度で朝まで続けられる。ＤＣＭがそうである２０ｍＬは付け加えた、反応はそれからＨ２Ｏによって洗われて、乾燥に消え去った。残りは、１０ｍＬのアセトニトリルにおいて始められて、濾過される。濾過水は、真空に集中する。粗生成物は、準備のＨＰＬＣによって精製される。
【０１９３】
アルコール類
ウィッティヒ反応の直接合成の他に、アルコール類は、多くの反応から得られる。それぞれ、水素化ホウ素ナトリウムを有するカルボニル基の減少は、第一（アルデヒドから始まる）または第２の（ケトンから始まる）アルコール類につながる。
【０１９４】
ｈｙｄｒｏｂｏｒａｔｉｏｎ方法による二重結合の酸化は、異性体の混成につながることができる。反応は、反マルコーブニコフ方向を主に続行する。終端のオレフィンの場合、主要なアルコールは、主要製品である。
【０１９５】
オレフィンは、過酸化水素を有する酸化によるジオールに変わることができる。グリニャール試薬を有するカルボニル合成物の反応は、第２の（アルデヒドから始まる）および第三期の（ケトンから始まる）アルコール類につながる。この方法は、カーボン・チェーンの拡張を考慮に入れる。
【０１９６】
反応１５：
【化４１】
2014505035.tif 000075
【０１９７】
Ｒ’がＨまたはアセチルである場合、Ｒ１はそうである飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン、そして、Ｒ２０はそうである飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン。
【実施例１５】
【０１９８】
実施例１５：４０４―９８の統合
【化４２】
2014505035.tif 000076
【０１９９】
図示する実施例として、４０４―６１（０．０３６５ｍｍｏｌ）は、窒素雰囲気の下で４．５ｍＬの無水ＥｔＯＨにおいて分解される。水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｍｍｏｌ（０．５ｍＬの無水ＥｔＯＨにおいてサスペンドされる））は０の°Ｃで加えられる、そして、結果として生じる混合は朝まで周囲温度で撹拌される。添加された水素化ホウ素ナトリウム（０．０８ｍｍｏｌ）は加えられる、そして、動くことは朝まで続けられる。反作用は、アイスバス冷却中で５ｍＬ  １ＭのＨＣｌによって消滅して、ＥｔＯＡｃによって抽出される。抜粋は、塩水によって洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、乾燥に集中した。粗生成物は、準備のＨＰＬＣによって精製される。
【０２００】
Ｒｅａｃｔｉｏｎ  １５を使用して、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である。
【０２０１】
【表１４】
2014505035.tif 000077
【０２０２】
反応１６：
【化４３】
2014505035.tif 000078
【０２０３】
Ｒ１は、どこにある飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン。
【実施例１６】
【０２０４】
実施例１６：４２０−２８−１の統合
【化４４】
2014505035.tif 000079
【０２０５】
図示する実施例として、４０４―１６（０．０８１ｍｍｏｌ）は、４ｍＬの無水ＴＨＦの窒素雰囲気の下で分解される。反応は０の°Ｃに冷やされる、そしてＴＨＦ（１Ｍのソル。ＴＨＦ（０．０６ｍｍｏｌ）の）がそうであるＢＨ３は加わった。反応は、朝まで室温で、撹拌される。ＨＰＬＣは、反応が不完全であることを示す。ＴＨＦ（０．５ｍｍｏｌ）がそうである付加的なＢＨ３は加わった、そして、動くことは室温で、４時間続けられる。反応は０の°Ｃに冷やされる、そして、１．０ｍＬ  １ＭのＮａＯＨおよび０．３０ｍＬ  ３０％の過酸化水素溶液は加えられる。混合は、朝まで室温で、撹拌される。
反応は、２５ｍＬのＥｔＯＡｃによって抽出される。抜粋は、塩水によって洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、乾燥に集中した。製品は、準備のＨＰＬＣによって精製される。
【０２０６】
反応１７：
【化４５】
2014505035.tif 000080
【０２０７】
Ｒ１は、どこにある飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン（Ｒ’）ことは、１Ｈかアセチル基である。
【実施例１７】
【０２０８】
実施例１７：４２０―４９の統合
【化４６】
2014505035.tif 000081
【０２０９】
図示する実施例として、４２０―４９（０．０３７ｍｍｏｌ）は、５ｍＬの無水ＴＨＦのアルゴン空気の下で分解される。反応は―７０の°Ｃに冷やされる、そして、塩化（１Ｍのソル。ＴＨＦ（０．２２ｍｍｏｌ）の）ａｌｌｙｌｍａｇｎｅｓｉｕｍは加えられる。反応は―７０の°Ｃで１５分間撹拌されて、それから、室温に来ることができる。
９０の後、反作用が消滅する分は、座った。ＮＨ４Ｃｌ溶液。反応は、２５ｍＬのＥｔＯＡｃによって抽出される。抜粋は、塩水によって洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、乾燥に集中した。製品は、準備のＨＰＬＣによって精製される。アセチル化されたおよびｄｅａｃｅｔｙｌａｔｅｄされた合成物の混成は、得られる。
【０２１０】
反応１８：
【化４７】
2014505035.tif 000082
【０２１１】
Ｒ１はどこにある飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン、そして、Ｒ２３はそうである飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン。
【実施例１８】
【０２１２】
実施例１８：４０４−１２６の統合
【化４８】
2014505035.tif 000083
【０２１３】
図示する実施例として、４０４―１６（０．０５４ｍｍｏｌ）は１ｍＬのギ酸において分解される、そして、過酸化水素（３０％の水溶液、０．５２ｍｍｏｌ）は加えられる。
反応は、朝まで室温で、撹拌されて、それから乾燥に集中される。残りは２５ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かされる。そして、座って洗われる。ＮａＨＣＯ３溶液および乾燥外側のＮａ２ＳＯ４。溶媒は、真空において除去される。反応は、９ｍＬのＴＨＦおよび３ｍＬ  １ＭのＮａＯＨにおいて始められて、室温で、４時間撹拌される。溶媒は除去される、そして、残りは２５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５ｍＬのＨ２Ｏとの間に分割される。有機層は、塩水によって洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する。溶媒は蒸発する、そして、粗生成物は準備のＨＰＬＣによって精製される。
【実施例１９】
【０２１４】
実施例１９：Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  ３の変更態様
下で概説されるように、ＣｓＡはＡＡ３上の置換を受ける。過剰なＬＤＡ（リチウムｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｄｅ）を有する反応は、それぞれ、アミノ酸性１つの側鎖上のリチウム・アルコキシド装置およびＡＡ３上のリチウム・エノラート装置と同様に４台のリチウム・アザ・エノラート装置を含んでいるｈｅｘａｌｉｔｈｉｏ誘導剤につながる。適切な親電子物質を有する次の反応は、ＡＡ３（筋肉サイン）残り上の置換製品を生成する。適切な親電子物質は、例えばハロゲン化アルキル、アルデヒド、二酸化炭素およびアルキル・ジスルフィド（表１）である。反応条件下による相対的な比率については、ＤおよびＬエピマーは、得られることができる。ルートＡ（下記参照）は、Ｄ製品に主に至る、ルート、Ｂ（過剰なＬｉＣｌの追加）は、両方のエピマーの混合物を与える。
【０２１５】
【化４９】
2014505035.tif 000084
【０２１６】
実施例１９：Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  ＡのＡＡ３の置換反応。ＤおよびＬ立体異性体は、得られる。
【０２１７】
ルートＡ：［Ｄ―ＭｅＳａｒ］３―ＣｓＡ
オーブン乾燥フラスコは、１６０ｍＬの無水ＴＨＦおよびジイソプロピルアミン（２．０７ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を有するアルゴン空気の下で荷電される。溶液は―７８の°Ｃに冷やされる、そして、ｎ―ブチル・リチウム（ヘキサン、５．４ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌの２．５Ｍ）は加えられる。３０分間動いた後に、ＣｓＡ（２．４０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）は、４０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した）は、加えられる。反応は―７８の°Ｃで１時間撹拌される。添加されたｎ―ブチル・リチウム（３．２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）は加えられる。そして、ヨウ化（１．２５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）メチルの追加が続く。動くことは１．５時間の―７８の°Ｃで続けられる、そうすると、反応はさらに１．５時間にわたる室温に熱がはいることができる。２０ｍＬのＨ２Ｏは加えられる、そして、ＴＨＦは真空において除去される。さらに５０ｍＬのＨ２Ｏは加えられる、そして、抽出は１５０ｍＬのＥｔＯＡｃによって行われる。抜粋は、塩水によって洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する。溶媒は真空において除去される、そして、粗生成物はシリカゲル（３：１ヘキサン／アセトン）を通じて精製される。得る：０．７４ｇ（０．６１ｍｍｏｌ、３０％）。
【０２１８】
ルートＢ：［ＭｅＳａｒ］３―ＣｓＡ
乾燥した１００ｍＬのフラスコは、７．５ｍＬの無水ＴＨＦおよびジイソプロピルアミン（０．４６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を有するアルゴン空気の下で荷電される。溶液は０の°Ｃに冷やされる、そして、ｎ―ブチル・リチウム（１．３２ｍＬ、ヘキサンの２．５Ｍの溶液、３．３ｍｍｏｌ）は加えられる。反応は、０の°Ｃで２０分間撹拌されて、それから―７８の°Ｃに冷やされる。１２ｍＬの無水ＴＨＦのＣｓＡ（６０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（６３６ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液は、アルゴン空気の下で準備されて―７８の°Ｃに冷やされる。ＬＤＡ溶液は、それからカニューレによるこの混合に変えられる。反応は、２時間の―７８の°Ｃで撹拌される。添加されたｎ―ブチル・リチウム（１．２０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）は加えられる。そして、ヨウ化（０．６２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）メチルが続く。混合は―２０の°Ｃに熱がはいることができて、３時間のこの温度で撹拌される。反作用は、室温に熱がはいることができて、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によって消滅して、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）によって抽出されて、塩水によって洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する。溶媒は真空において除去される、そして、粗生成物はシリカゲル（３：１ヘキサン／アセトン）を通じて精製される。得る：［Ｌ―ＭｅＡｌａ３］―ＣｓＡ：３０２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、５０％）。［Ｄ―ＭｅＡｌａ３］―ＣｓＡ：７６ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ、１２％）。
【０２１９】
表１：
Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎの３‐位置のアルキル化のために使用する可能な親電子物質の例。
【０２２０】
【表１５】
2014505035.tif 000085
【０２２１】
2014505035.tif 000086
【０２２２】
実施例２０および２１（下で述べられる）は必要な化学的性質を有する試薬を使用しているＣｓＡのアミノ酸１および３で修正される所望の合成物を合成することが可能な化学反応の一般の実施例である、そして、特定の反応体の置換がなされることができることは当業者によってよく理解されている。
【実施例２０】
【０２２３】
実施例２０：Ａｌｋｙｌａｔｅｄ  ＣｓＡのＡＡ１  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ
実施例２０は、ＡＡ１側鎖の変更態様の前に、ＣｓＡの３‐位置で、合成ルートを置換分の導入に提供する。３―アルキル化の後に、２つのステップ手順はアセチル化されたアルデヒド（下記の実施例の合成物３）につながる。そして、それはウィッティヒ反応を経た１―位置の変更態様のための適切な基板である。この方法は、ステップ１―３（例えば強いベースおよび酸化剤）で使用する反応条件下の下で限られた安定性を有するＡＡ１側鎖に、残りの導入を許容する。合成物のさらなる例は、このシーケンスを使用することが表２にまとめられることを準備した。
【０２２４】
ステップ１：ＡＡ３側鎖のアルキル化
【化５０】
2014505035.tif 000087
【０２２５】
合成は、外へもたらされるルートＡまたは、それぞれ、上記の通りのＢ。
【０２２６】
ステップ２：ＡＡ１側鎖上のヒドロキシ基のアセチル化
【化５１】
2014505035.tif 000088
【０２２７】
オーブン乾燥フラスコは［Ｄ―ＭｅＳａｒ］３―ＣｓＡ（１．８４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ・ピリジン（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２０ｍＬの無水ピリジンを有する窒素の下で荷電される。そして、無水酢酸（１０ｍＬ、０．１モル）が続く。反応は、朝まで周囲温度で撹拌される。すべての氷が溶けるまで、混合は１００ｍＬの氷水に注入されて、撹拌される。固体は、濾過によって集められて、空気において乾燥する。固体は、５０ｍＬのＥｔＯＡｃにおいて分解されて、１ＭのＨＣｌ（倍速）（座る）によって洗われる。ＮａＨＣＯ３溶液および塩水。有機位相は、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、蒸発した。粗生成物は、シリカゲル（１０：１０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：０．５）を通じて精製される。
【０２２８】
ステップ３：アルデヒド構造
【化５２】
2014505035.tif 000089
【０２２９】
フラスコを含んでいる合成物に、２（８００ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）は、添加１０ｍＬのジオキサンおよび１０ｍＬのＨ２Ｏである。ＮａＩＯ４（５４４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（水／ジオキサン１の７．９ｍＭの溶液：１、４．０５ｍＬ（３２ｍｍｏｌ））は加えられる、そして、反応は朝まで室温で、撹拌される。７５ｍＬのＨ２Ｏは加えられる、そして、反応は３×２５ｍＬのＥｔＯＡｃによって抽出される。抜粋は、水（座る）によって洗われる。ＮａＨＣＯ３溶液、水、そして、塩水（それぞれ２５ｍＬ）そして、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥する。溶媒は真空において除去される、そして、粗生成物はシリカゲル（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を通じて精製される。
【０２３０】
ステップ４：ウィッティヒＲｅａｃｔｉｏｎ
【化５３】
2014505035.tif 000090
【０２３１】
オーブン乾燥フラスコは、トリフェニル―６―ヘキサン酸ホスホニウム臭化物（９０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）および５ｍＬの無水ＴＨＦを有するアルゴン空気の下で荷電される。カリウムｔ―ブトキシド（ＴＨＦ、０．３９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌの１Ｍの溶液）は０の°Ｃで加えられる、そして、溶液は明るいオレンジ着色料を与えるために３０分間かきまぜられる。合成物３（８１ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）は、１ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した）反応に加える液滴の、そして、活動的な朝まで室温で、続ける。
反応は、座って静まられる。ＮＨ４Ｃｌ溶液は、そして、ＥｔＯＡｃ．によって抽出する
抜粋は、塩水によって洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する。溶媒は真空において除去される、そして、粗生成物はシリカゲル（３：１トルエン／アセトン）を通じて精製される。
【０２３２】
ステップ５：脱アセチル
【化５４】
2014505035.tif 000091
【０２３３】
合成物４（３０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）は２ｍＬのメタノールおよび０．５ｍＬの水に溶かされる、そして、ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ水酸化物ペンタ水和物（１２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）は加えられる。ＨＰＬＣが脱保護が完全であることを確認するまで、反応は数日間室温で、撹拌される。反応は、１ＭのＨＣｌを有するｐＨ  ２に酸敗して、真空に集中する。残りは、ＥｔＯＡｃにおいて始められて、水によって洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。溶媒は蒸発する、そして、粗生成物は準備のＨＰＬＣによって精製される。
【０２３４】
【化５５】
2014505035.tif 000092
【０２３５】
１，３を修正されたＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ誘導剤の概略図。
【０２３６】
実施例２０の方法を用いて、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である（上記の概略図に関するＸおよびＹ；そして、ＸのＲの参照は、ＣｓＡのＡＡ１に構造の取付けを示すことである）。
【０２３７】
【表１６】
2014505035.tif 000093
【０２３８】
ＡＡ１のアルキル化は、合成物を修正した
反応２１は、置換分を以前ＡＡ１側鎖に修正される合成物のＡＡ３残りにもたらす。Ｒｅａｃｔｉｏｎ  １９で利用可能なグループに加えて、このルートは、Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ２０において使用する反応条件下の下で不安定であるＡＡ３で、置換分の導入を許容する、例えば、チオ・メチル残基は、この方法のステップ３のアルデヒドの形成の間、酸化を受けることができる。
【実施例２１】
【０２３９】
【化５６】
2014505035.tif 000094
【０２４０】
乾燥した２５ｍＬのフラスコは、１．５ｍＬの無水ＴＨＦおよびジイソプロピルアミン（８７のμＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を有するアルゴン空気の下で荷電される。溶液は０の°Ｃに冷やされる、そして、ｎ―ブチル・リチウム（ヘキサン、０．２５ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌの２．５Ｍ）は加えられる。混合は、０の°Ｃで２０分間撹拌されて、それから―７０の°Ｃに冷やされる。澄んだＬＤＡ溶液は―７０の°Ｃで４０４―７６（１１８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の解決および１．５ｍＬの無水ＴＨＦの塩化リチウム（１２０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）に変えられる。動くことは―７０の°Ｃで２時間続けられる。
添加されたｎ―ブチル・リチウム（０．２３ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）は加えられる。そして、ヨウ化（１１８のμＬ、１．８９ｍｍｏｌ）メチルが続く。反応は―２０の°Ｃに熱がはいることができて、朝までこの温度に保たれる。反応は、座って静まられる。
ＮＨ４Ｃｌ溶液は、そして、ＥｔＯＡｃによって抽出する。抽出物は、塩水によって洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、乾燥に蒸発した。粗生成物は、シリカゲル（２：１ヘキサン／アセトン３：１→）を通じて精製される。
【０２４１】
表３：合成物の例は、Ｍｅｔｈｏｄ  ２１によって備えた（図３に従うＸおよびＹ；そして、ＸのＲのｒｅｆｐｅｒｅｎｃｅは、ＣｓＡのＡＡ１に構造の取付けを示すことである）。
【０２４２】
【表１７】
2014505035.tif 000095
【０２４３】
ＡＡ１（またはＡＡ３、それぞれ）残りの官能基に対する追加変更態様は、さまざまな派生的な合成物（例えばエステル類、アミド、アルコール類など）を得るために実行されることができる。飽和化合物は、ウィッティヒ反応において引き起こされる二重結合を減らすことによって得られることができる。
【実施例２２】
【０２４４】
実施例２２：Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ＡｃｉｄからアミドＦｏｒｍａｔｉｏｎ−４４０―０８のＳｙｎｔｈｅｓｉｓ
【０２４５】
【化５７】
2014505035.tif 000096
【０２４６】
４４０―０２（４８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）は、５ｍＬの無水ＤＣＭの窒素雰囲気の下で分解されて、０の°Ｃに冷やされる。ジ・シクロヘキシル・カルボジイミド（ＤＣＣ、１１．６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および１―ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、５．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）は加えられる、そして、混合は０の°Ｃで１５分間撹拌される。ジメチルアミン（ＴＨＦ、０．１９ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌの２Ｍの溶液）は加えられる、そして、動くことは３日間の室温で続けられる。反応は、２０ｍＬのＤＣＭで希釈されて、１５ｍＬ  ０．５ＭのＨＣｌによって洗われる。有機位相は、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、それから乾燥に至る。粗製混合物は、準備のＨＰＬＣによって精製される。
【実施例２３】
【０２４７】
実施例２３：エステルＦｏｒｍａｔｉｏｎ−４４０―３１のＳｙｎｔｈｅｓｉｓ
【０２４８】
【化５８】
2014505035.tif 000097
【０２４９】
４４０―２０（３０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）は、ｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４の４ｍＬの無水ＥｔＯＨおよび２つのＬにおいて分解される。反応は、３時間の還流まで加熱されて、それから、室温に冷却することができる。反応は、乾燥にもたらされる。粗生成物は、準備のＨＰＬＣによって精製される。
【実施例２４】
【０２５０】
実施例２４：Ｎｉｔｒｉｌｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（逆転するＡｍｉｄｅ）からアミドＦｏｒｍａｔｉｏｎ−４４０―１５のＳｙｎｔｈｅｓｉｓ
【０２５１】
【化５９】
2014505035.tif 000098
【０２５２】
５０ｍＬのフラスコは、４４０―０９（８０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および５ｍＬのＭｅＯＨを有する窒素の下で荷電される。反応は０の°Ｃに冷やされる、そして、Ｎｉ（ＩＩ）Ｃｌ２？６Ｈ２Ｏ（１．４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１９の？Ｌ、０．２０ｍｍｏｌ）は加えられる。水素化ホウ素ナトリウム（１０４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）は、２時間間隔でバッチ処理されて、２において加えられる。反応は、それから、室温に熱がはいることができて、朝まで撹拌される。反応が完全だったあと、７ｍＬ  １ＭのＨＣｌは加えられる。溶液は、ほぼその最初の体積の半分に、真空に集中する。結果として生じる混合物はＥｔＯＡｃによって抽出される、抜粋は座って洗われる。ＮａＨＣＯ３溶液、そして、塩水は、そして、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させる。溶媒は、真空において除去される。製品（若干の飽和化合物を含む）が、更なる浄化のない次の工程において用いられる。
【実施例２５】
【０２５３】
実施例２５：４４０―２５の統合
【化６０】
2014505035.tif 000099
【０２５４】
４４０―１５（８３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）は、１０ｍＬの無水ＥｔＯＨにおいて分解される。パラジウム（Ｃａｒｂｏｎ（８ｍｇ）上の１０重量％）および３―４滴の酢酸は、加えられる。ＨＰＬＣによって完全であるまで、反応は室温で、数日間気圧の下で水素化される。反応はセライトにろ過する、そして、濾過水は乾燥に蒸発する。粗生成物は、下調べによって精製される。ＨＰＬＣ、そして、それから脱アセチル・ステップに受ける。
【実施例２６】
【０２５５】
実施例２６：４４０―３２の統合
【化６１】
2014505035.tif 000100
【０２５６】
４４０―２５（４１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）は４ｍＬのＭｅＯＨにおいて分解される、そして、ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ水酸化物ペンタ水和物（１６ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）は、１ｍＬのＨ２Ｏに溶解した）は加えられる。反応は、２日間の室温で撹拌される。反応は、真空に集中する。５ｍＬのＨ２Ｏは加えられる、そして、製品はＥｔＯＡｃによって抽出される。抽出物は、塩水によって洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、乾燥に蒸発した。粗生成物は、準備のＨＰＬＣによって精製される。
【０２５７】
表４：ウィッティヒ反応において引き起こされる二重結合を減らすことによって得られた１，３を修正されたＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ合成物の派生物の例（図３に従うＸおよびＹ；そして、ＸのＲの参照は、ＣｓＡのＡＡ１に構造の取付けを示すことである）。
【０２５８】
【表１８】
2014505035.tif 000101
【０２５９】
サイクロフィリンＡイソメラーゼ抑制分析
軽微な変更態様を有する科学文献に記載されているプロトコルによれば、酵素の分析は、ＣｙＰ―Ａ活動の抑制を本発明の１，３  ＣｓＡ類似体で測定するために用いた。
分析は、キュリーからｔｒａｎｓ異性体形態までプロリン含有ペプチドの高次構造的な変化を引き起こすＣｙＰ―Ａの能力に基づく。簡潔には、ニトロ・アニリド半分を含むペプチド基板は、ＣｙＰ―Ａ、テスト化合物（ＣｓＡ類似体、ＣｓＡまたはジメチルスルホキシド・ビヒクル）および第２の酵素（α―キモトリプシン）を含んでいる反応混合物に供給された。各テスト化合物は、三つ組の一つまたは４通目の１０の集中でテストされた。
ペプチドは、シス形態から両方ともそばにｎｏｎ―ｃａｔａｌｙｔｉｃなｔｒａｎｓ形態およびＣｙＰ触媒方法まで変わった。シス異性体でなく、ペプチドのｔｒａｎｓ異性体は、α―キモトリプシンのための基板である。α―キモトリプシンは直ちにニトロ・アニリドを残りのペプチドから隔離した、そして、遊離ニトロ・アニリドはシス−トランス異性化と比例した率で蓄積した。遊離ニトロ・アニリドが着色した製品であるので、その蓄積は分光光度計を有するその吸収度を測定することによって定量化された。ニトロ・アニリド蓄積は６分間測定された、そして、各反応のための第１の順序率定数はＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して算出された。各反応のＣｙＰ―Ａ触媒率定数は、非触媒率定数（ＣｙＰ―Ａのない反応に由来する）を全体の反応速度定数から減算することによって決定された。抑制因子濃度の関数としての触媒率定数のプロット線は合成物の作用強度を示した。そして、それらのＩＣ５０値によって定義された。
【０２６０】
詳細なプロトコル
Ａ．ペプチド
分析ペプチドは、Ｎ―ｓｕｃｃｉｎｙｌ―ａｌａｎｉｎｅ―ａｌａｎｉｎｅ―ｐｒｏｌｉｎｅ―ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ―ｐ―ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｄｅであった。それは、ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅおよび塩化リチウム（ＴＦＥ／ＬｉＣｌ）の溶液の３ｍＭの集中に溶かされた。ＴＦＥ／ＬｉＣｌは、１７ｍｇ／ｍｌの集中に塩化リチウムをｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅに溶かすことによって毎日新しくて準備された。ＬｉＣｌの溶解の後に、ＴＦＥ／ＬｉＣｌ溶液の含水量は、少なくとも３０分、加算熱乾燥分子篩および穏やかに混じることによって、溶液を還元された。ペプチドはそれからＴＦＥ／ＬｉＣｌに溶かされた、そして、溶液は４°Ｃ―分析よりの８°Ｃ―まで冷却した。乾燥したＴＦＥ／ＬｉＣｌのペプチドの溶解は、各分析反応の始めにシス形態の中に存在するために、より多くのペプチドを活性化した。データ分析は、我々の分析のペプチドのほぼ６０％が科学文献の報告されたデータと整合しているシス異性体として始まることを示した。酵素反応において、ペプチドは、１５０の？Ｍの最終的な分析集中に対する希釈された２０―折り目であった。
【０２６１】
Ｂ．検査化合物
検査化合物は、ＣｓＡ、ＣｓＡ類似体またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から成った。ＣｓＡおよびＣｓＡ類似体の貯蔵液は、無菌のマイクロ遠心分離機管の１０ｍｇ／ｍｌの集中に、ＤＭＳＯの溶解によって作られた。溶液が格納された在庫―使用しないときに２０°Ｃ。検査化合物の更なる希釈剤は、分析の各日に作られた。ＤＭＳＯおよびＣｓＡは、それぞれ、車両制御および参照合成物として役立つために、あらゆる実験においてテストされた。
【０２６２】
合成物の分子量に基づいて、ＣｓＡおよびＣｓＡ類似体の１０ｍｇ／ｍｌの貯蔵液は、マイクロ遠心分離機管の５０の？Ｍに、ＤＭＳＯで薄められた。ＤＭＳＯの各合成物の９つの３倍の連続希釈物は、それから９６穴ポリスチレン・プレートにおいて作られた。ＤＭＳＯ―溶液またはＤＭＳＯビヒクル単独の約数は．１、１．４、０．４６、０．１５および０．０５ｎＭ、ＣｓＡの最終濃度または１０００、３３３、１１１、３７、１２、４のＣＳＡ  ＡＮＡＬＯＧｓを作る反応バッファ（製法のために下記参照）の希釈された５０―折り目であった。反応緩衝液は、４°Ｃ ― 分析より前の少なくとも一つの時間の８°Ｃ ― で格納された。
【０２６３】
Ｃ．反応バッファ
反応バッファのための出発溶液（塩分のあるバッファ）は１ｍｇ／ｍｌ、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１００ｍＭ塩化ナトリウムおよびヒト血清アルブミンから成った。そして、水酸化ナトリウムを有するｐＨ  ８．０に合った。塩分のあるバッファは、使用しないときに４°Ｃで格納された。各分析日に、ウシα―キモトリプシンは、１ｍｇ／ｍｌの集中に、塩分のあるバッファ量において溶かされた。α―キモトリプシン溶液の約数は、非触媒制御反応バッファとして役立つために取り除かれた。組換え人間のＣｙＰ―Ａは、５ｎＭの集中のキモトリプシン解決の剰余に加えられた。α―キモトリプシンおよびＣｙＰ―Ａを含んでいる溶液が、反応バッファと称されて、反応溶液の準備のために用いられた。
【０２６４】
Ｄ．反応プロトコル
すべての分析反作用は４°Ｃの温度範囲の中の冷蔵室において伝導された−８°Ｃ．Ａｌｌ溶液および器材は分析の前に少なくとも１時間の冷蔵室に格納された。低温は、利用できる器材で計量する十分に遅い速度で進行するために、反応のために必要だった。測定装置は、４０５ナノメートル、外径で吸収度表示のために構成されるＢＭＧ  Ｐｏｌａｒｓｔａｒマイクロプレート読者であった。反応は、９６穴（平坦な最後の）ポリスチレン分析プレートにおいて実行された。動く各分析は、プレートの１本の列の１２の別々の反応から成った。ペプチドは、プレートの１本の列の１チャンネルのｐｉｐｅｔｔｏｒ、そしてマイクロプレート読者のプレートホルダに置かれるプレートを有するウェルにつき、５つの？ｌで等分された。反応は、１２―チャネルｐｉｐｅｔｔｏｒを使用してよく各ペプチドを含むことに反応バッファの９５の？ｌを分配することから始められて、繰り返しによって完全に各反応を混合していたペプチドの同一の溶解を確実にするために、ピペットで移す。動く各分析の１２の反応は、以下によって表された：
ａ）１０の反応（１が１つのテスト化合物（反応バッファのＣｙＰ―Ａ）
ｂ）の１０の集中の各々のために複製することを表す）５つの？ｌ  ＤＭＳＯビヒクル（反応バッファのＣｙＰ―Ａ）
ｃ）を有する１つの反応５つの？ｌ  ＤＭＳＯビヒクル（反応バッファにはないＣｙＰ―Ａ  Ａ）を有する１つの反応
吸収度記録は、混じると直ちに開始された。ほぼ１５秒が、時間および計測器準備を混合することのため、反応バッファの第１のＯＤ４０５記録への追加から経過した。次の判断は、３６０秒にわたる合計６０の表示のための６秒の間隔でなされた。３つまたは４つの反応実行は、データが複製すると定めるために、テスト化合物ごとになされた。
【０２６５】
Ｅ．データ分析
生データは、ＯＤ４０５の時間に依存する増加から成った。ＯＤ４０５の台地によって示されるにつれて、ＣｙＰ―Ａおよび抑制剤の欠如がある場合には、ペプチドはほぼ１５０秒以内にｔｒａｎｓ異性体に完全に変わった。ＯＤ４０５対時間データは、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアによってプロットされて、反応ごとに第１の順序率定数Ｋを引き出すために、唯一の位相指数方程式を付けていた。ＣｙＰ―Ａのない反応において、率定数は、完全にペプチドの自然発生的な非触媒、熱ｔｒａｎｓに対するキュリー異性化を表して、非触媒率一定のＫ０として定義された。ＣｙＰ―Ａを含んでいる反応において、異性化は、非触媒および酵素に触媒作用を及ぼされた方法で、両方とも発生した。このように、ＣｙＰ―Ａを含む反応の率恒常的なＫは、非触媒率一定のＫ０および触媒率一定のＫｃａｔの合計を表した。Ｋｃａｔは、Ｋ０（ＣｙＰ―Ａのない反応から得られる）を一定のＫ．Ｋｃａｔが概して、５ｎＭ  ＣｙＰ―Ａ、１５０枚の？Ｍペプチド基板および抑制剤を有するでない反応のＫ０より３倍高くそうであった総率から減算することによって算出された。
【０２６６】
Ｋｃａｔ対抑制因子濃度のプロット線は、抑制剤作用強度を示すために、Ｓ字結腸用量反応非線形後退を付けていた。ソフトウェア算出ＥＣ５０値は、５０％Ｋｃａｔを阻害したテスト化合物濃度を表した。アッセイ条件のインター実験変わりやすさのために正常化するために、ＣｓＡは参照合成物としてあらゆる実験において動いた、そして、ＣｓＡ類似体効力はＥＣ５０値に基づくＣｓＡと関連する折り目―作用強度として表された。例えば、ＣｓＡの？であったＣｓＡ類似体ＥＣ５０はＣｓＡと比較して２倍の効力を表したが、ＣｓＡより高い５倍であったＣＳＡ類似体ＩＣ５０はＣｓＡと比較して０．２倍の効力を表した。
【図面の簡単な説明】
【０２６７】
【図１Ａ−１Ｃ】表５（取付けられた図に示される）は、位置１で、そして、本発明による位置１および３で修正されるＣｓＡ類似体のサイクロフィリンＡ抑制および免疫抑制を示す。
【図１Ａ】
2014505035.tif 000123
【図１Ｂ】
2014505035.tif 000124
【図１Ｃ】
2014505035.tif 000125
【国際調査報告】
2014505035.tif 000126
2014505035.tif 000127
2014505035.tif 000128
2014505035.tif 000129