(57)【要約】  本発明は、ピコリンアミド−プロパン酸誘導体、これらを含有する医薬組成物、並びに、１つ以上のグルカゴン受容体に対して拮抗させることにより軽減される、例えば、ＩＩ型糖尿病及び肥満などの代謝症といった疾患及び病状の治療及び／又は予防におけるこれらの使用を目的とする。    【化１】2014515370.tif 000220
2014515370.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2014515370.tif 000219
（式中、
Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
ａは０〜３の整数であり、
各Ｒ1は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、−ＳＯ2−（Ｃ1〜2アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキル、フェニル、Ｃ3〜6シクロアルキル及びＣ5〜6シクロアルケニルからなる群から選択され、
ｂは０〜３の整数であり、
各Ｒ2は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ及びフッ素化Ｃ1〜4アルコキシからなる群から選択され、
ｃは０〜４の整数であり、
各Ｒ3は独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択される）
又はその製薬上許容され得る塩。
【請求項２】
Ｌ1が、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
ａは０〜２の整数であり、
各Ｒ1は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜2アルコキシ、−ＳＯ2−Ｃ1〜2アルキル、フェニル、Ｃ3〜6シクロアルキル及びＣ5〜6シクロアルケニルからなる群から選択され、
ｂは０〜２の整数であり、
各Ｒ2は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ及びフッ素化Ｃ1〜2アルコキシからなる群から選択され、
ｃは０〜３の整数であり、
各Ｒ3は独立して、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜2アルコキシ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容され得る塩。
【請求項３】
Ｌ1が、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
ａは０〜２の整数であり、
各Ｒ1は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ、−ＳＯ2−Ｃ1〜2アルキル、フェニル、Ｃ3〜6シクロアルキル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、
ｂは０〜２の整数であり、
各Ｒ2は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜2アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル及びＣ1〜2アルコキシからなる群から選択され、
ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ3は独立して、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜2アルコキシ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択される、
請求項２に記載の化合物又はその製薬上許容され得る塩。
【請求項４】
Ｌ1が、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
ａは０〜２の整数であり、
各Ｒ1は独立して、３−クロロ、４−クロロ、５−クロロ、４−フルオロ、５−フルオロ、３−ヒドロキシ、６−シアノ、３−メチル、５−メチル、６−メチル、３−イソプロピル、５−イソプロピル、５−（イソプロペン−１−イル）、３−トリフルオロメチル、４−トリフルオロメチル、５−トリフルオロメチル、６−トリフルオロメチル、３−メトキシ、４−メトキシ、５−メトキシ、５−（メチルスルホニル−）、３−フェニル、５−フェニル、３−シクロプロピル、５−シクロヘキシル及び５−（シクロヘキセン−１−イル）からなる群から選択され、
ｂは０〜２の整数であり、
各Ｒ2は独立して、２−クロロ、６−クロロ、２−フルオロ、３−フルオロ、２−シアノ、２−メチル、２−トリフルオロメチル及び５−メトキシからなる群から選択され、
ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ3は独立して、２’−クロロ、３’−クロロ、４’−クロロ、６’−クロロ、２’−フルオロ、３’−フルオロ、４’−フルオロ、５’−フルオロ、６’−フルオロ、２’−メチル、３’−メチル、４’−メチル、４’−ｔ−ブチル、２’−トリフルオロメチル、３’−トリフルオロメチル、４’−トリフルオロメチル、４’−メトキシ、２’−トリフルオロメトキシ、３’−トリフルオロメトキシ、４’−トリフルオロメトキシ及び４’−（メチルカルボニル−）からなる群から選択される、
請求項３に記載の化合物又はその製薬上許容され得る塩。
【請求項５】
Ｌ1が−ＣＨ2−及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
ａは１〜２の整数であり、
各Ｒ1は独立して、３−クロロ、４−クロロ、５−クロロ、４−フルオロ、５−フルオロ、５−メチル、５−イソプロピル、５−イソプロペニル、３−トリフルオロメチル、５−トリフルオロメチル、５−フェニル、５−シクロヘキシル及び５−シクロヘキセニルからなる群から選択され、
ｂは０〜１の整数であり；
Ｒ2は、２−クロロ、２−フルオロ、３−フルオロ、２−シアノ、２−メチル及び５−メトキシからなる群から選択され、
ｃは１〜２の整数であり、
各Ｒ3は独立して、２’−クロロ、３’−クロロ、４’−クロロ、２’−フルオロ、３’−フルオロ、４’−フルオロ、６’−フルオロ、２’−メチル、３’−メチル、４’−メチル、４’−ｔ−ブチル、２’−トリフルオロメチル、３’−トリフルオロメチル、４’−トリフルオロメチル、４’−メトキシ、４’−トリフルオロメトキシ及び４’−（メチルカルボニル−）からなる群から選択される、
請求項４に記載の化合物又はその製薬上許容され得る塩。
【請求項６】
Ｌ1が−ＣＨ2−であり、
ａは１〜２の整数であり、
各Ｒ1は独立して、３−クロロ、４−クロロ、５−クロロ、４−フルオロ、５−フルオロ、５−イソプロピル、５−トリフルオロメチル、５−シクロヘキシル及び５−シクロヘキセニルからなる群から選択され、
ｂが０〜１の整数であり、
Ｒ2は、２−クロロ、２−フルオロ及び２−メチルからなる群から選択され、
ｃは１〜２の整数であり、
各Ｒ3は独立して、２’−クロロ、３’−クロロ、４’−クロロ、２’−フルオロ、４’−フルオロ、２’−メチル、３’−トリフルオロメチル、４’−トリフルオロメチル及び４’−トリフルオロメトキシからなる群から選択される、
請求項５に記載の化合物又はその製薬上許容され得る塩。
【請求項７】
Ｌ1が−ＣＨ2−であり、
（Ｒ1）aは、５−クロロ、５−トリフルオロメチル及び３−クロロ−５−トリフルオロメチルからなる群から選択され、
（Ｒ2）bは２−クロロであり、
（Ｒ3）cは、４’−クロロ、３’−クロロ−４’−フルオロ及び３’−トリフルオロメチル−４’−フルオロである、
請求項６に記載の化合物又はその製薬上許容され得る塩。
【請求項８】
Ｌ1が、−ＣＨ2−及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
ａは１〜２の整数であり、
各Ｒ1は独立して、３−クロロ、４−クロロ、５−クロロ、４−フルオロ、５−フルオロ、３−ヒドロキシ、３−メチル、５−メチル、３−イソプロピル、３−トリフルオロメチル、５−トリフルオロメチル、３−メトキシ、３−ヒドロキシ、３−フェニル、５−フェニル、３−シクロプロピル及び５−シクロヘキシルからなる群から選択され、
ｂが０〜１の整数であり；
Ｒ2は、２−クロロ、２−シアノ、２−メチル及び２−トリフルオロメチルからなる群から選択され、
ｃは１〜２の整数であり、
各Ｒ3は独立して、２’−クロロ、３’−クロロ、４’−クロロ、６’−クロロ、２’−フルオロ、３’−フルオロ、４’−フルオロ、２’−メチル、４’−メチル、３’−トリフルオロメチル、４’−トリフルオロメチル及び４’−トリフルオロメトキシからなる群から選択される、
請求項４に記載の化合物又はその製薬上許容され得る塩。
【請求項９】
Ｌ1が、−ＣＨ2−及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
ａは１〜２の整数であり、
各Ｒ1は独立して、３−クロロ、４−クロロ、５−クロロ、３−メチル、３−イソプロピル、３−トリフルオロメチル、５−トリフルオロメチル、３−メトキシ、３−フェニル、３−シクロプロピル及び５−シクロヘキシルからなる群から選択され、
ｂは０〜１の整数であり、
Ｒ2は、２−クロロ、２−メチル及び２−トリフルオロメチルからなる群から選択され、
ｃは１〜２の整数であり、
各Ｒ3は独立して、２’−クロロ、３’−クロロ、４’−クロロ、２’−フルオロ、４’−フルオロ、２’−メチル、３’−トリフルオロメチル及び４’−トリフルオロメチルからなる群から選択される、
請求項８に記載の化合物又はその製薬上許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｌ1が−ＣＨ2−であり、
ａは１〜２の整数であり、
各Ｒ1は独立して、３−クロロ、３−メチル、３−イソプロピル、３−トリフルオロメチル、５−トリフルオロメチル、３−フェニル及び３−シクロプロピルからなる群から選択され、
ｂは０〜１の整数であり、
Ｒ2は、２−クロロ及び２−メチルからなる群から選択され、
ｃは１〜２の整数であり；
各Ｒ3は独立して、２’−クロロ、４’−クロロ、４’−フルオロ、２’−メチル、３’−トリフルオロメチル及び４’−トリフルオロメチルからなる群から選択される、
請求項９に記載の化合物又はその製薬上許容され得る塩。
【請求項１１】
Ｌ1が−ＣＨ2−であり、
（Ｒ1）aは、３−クロロ−５−トリフルオロメチル、３−メチル−５−トリフルオロメチル及び３−シクロプロピル−５−トリフルオロメチルからなる群から選択され、
（Ｒ2）bは、不在か又は２−クロロ及び２−メチルからなる群から選択される、
（Ｒ3）cは、４’−クロロ、２’−メチル−４’−クロロ及び２’−メチル−４’−トリフルオロメチルからなる群から選択される、
請求項４に記載の化合物又はその製薬上許容され得る塩。
【請求項１２】
Ｌ1が−ＣＨ2−であり、
（Ｒ1）aは５−トリフルオロメチルであり、
（Ｒ2）bは、不在か又は２−クロロであり、
（Ｒ3）cは、２’−メチル−４’クロロ、２’−メチル−４’−トリフルオロメチル及び４’−クロロからなる群から選択される、
請求項４に記載の化合物又はその製薬上許容され得る塩。
【請求項１３】
３−（５−（２−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸からなる群から選択される、
請求項４に記載の化合物又はその製薬上許容され得る塩。
【請求項１４】
製薬上許容され得る担体と請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することによって製造される医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するプロセス。
【請求項１７】
必要のある患者に請求項１に記載の化合物を治療有効量投与することを含む、グルカゴン受容体に対して拮抗させることにより軽減される疾患の治療方法。
【請求項１８】
前記グルカゴン受容体に対して拮抗させることにより軽減される疾患が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満及び腎疾患からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
必要のある患者に請求項１４に記載の組成物を治療有効量投与することを含む、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満又は腎疾患の治療方法。
【請求項２０】
必要のある患者に請求項１に記載の化合物を治療有効量投与することを含む、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満及び腎疾患からなる群から選択される病状の治療方法。
【請求項２１】
必要のある患者に（ａ）Ｉ型糖尿病、（ｂ）ＩＩ型糖尿病、（ｃ）肥満、又は（ｄ）腎疾患を治療するための薬剤の調製への請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
必要のある患者に、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満及び腎疾患からなる群から選択される疾患の治療方法において使用するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
薬剤として使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
グルカゴン受容体に対して拮抗させることにより軽減される疾患の治療において使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満及び腎疾患からなる群から選択されるグルカゴン受容体に対して拮抗させることにより軽減される疾患の治療において使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
グルカゴン受容体に対して拮抗させることにより軽減される疾患の治療において使用するための請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２７】
Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満及び腎疾患からなる群から選択されるグルカゴン受容体に対して拮抗させることにより軽減される疾患の治療において使用するための請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１１年５月２３日出願の米国特許仮出願第６１／４８８，８４２号の利益を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ピコリンアミド−プロパン酸誘導体、これらを含有する医薬組成物、並びに、１つ以上のグルカゴン受容体に対して拮抗させることにより軽減される、例えば、ＩＩ型糖尿病及び肥満などの代謝症といった疾患及び病状の治療及び／又は予防におけるこれらの使用を目的とする。
【背景技術】
【０００３】
世界保健機関（ＷＨＯ）は、世界規模で１．７７億人が糖尿病であると報告しており、この数は２０３０年までに２倍超になる見込みである。ＩＩ型糖尿病は、糖尿病の全症例の約９０％を占める（世界保健機関、ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ３１２／ｅｎ／（２００７年にアクセス、２００５年１２月）。ＩＩ型糖尿病の長期合併症としては、アテローム性動脈硬化症、心臓疾患、脳卒中、末期腎疾患、失明につながる網膜症、神経損傷、性的機能不全、感染症の頻発、及び、下肢切断を引き起こし得る糖尿病性足潰瘍が挙げられる。糖尿病患者は、一般の人に比べて、心臓血管疾患を発症する又は脳卒中になる可能性が２倍、一過性脳虚血発作になる可能性が２〜６倍、下肢切断せねばならなくなる可能性が１５〜４０倍である。２００７年において、糖尿病患者の経済的コストは合計で１７４０億米国ドルであると推計され、これは、米国において使われる治療費の８分の１を占める。
【０００４】
ＩＩ型糖尿病（以前はインスリン非依存型糖尿病又はＮＩＤＤＭと呼ばれていた）患者における高血糖症は、末梢組織のインスリン抵抗性と膵臓のインスリン分泌不全から生じる。これらの異常は、グルコース処理の低下及び内因性グルコース産生の増加を引き起こす。これらの異常を個別に又は組み合わせてのいずれかで反転させると、血糖制御の改善をもたらすことができる。
【０００５】
正常血糖値の維持に決定的に関与する１つの部位は、肝臓である。グルコース産生は、肝臓のグルコース産生に対するインスリンとグルカゴンの相反する作用により維持される。ＩＩ型糖尿病では、正常なグルカゴン−インスリン比が破壊されている。肝臓のグルコース産生と血漿のグルカゴン濃度の間の関係を調査している研究は、ＩＩ型糖尿病患者においてグルカゴン作用の増加は、肝臓のインスリン抵抗性とグルコース産生速度増加に負うところが大きいと示唆している（ＲＥＡＶＥＮ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｇｌｕｃａｇｏｎｅｍｉａ  Ｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔ  ｔｈｅ  Ｄａｙ  ｉｎ  Ｎｏｎｏｂｅｓｅ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｅ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｎｏｎｉｎｓｕｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ」，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ，１９８７；ｐｐ１０６〜１１０，Ｖｏｌ．６４；及びＳＨＡＨ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｌａｃｋ  ｏｆ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  Ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ  Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ  ｉｎ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ＴＹＰＥ  ＩＩ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ」，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ，２０００，ｐｐ４０５３〜４０５９，Ｖｏｌ．８５）。空腹時のグルカゴン濃度の増加と食後のグルカゴン分泌制御不足は、吸収後及び食後状態における高血糖症を引き起こす。血漿グルカゴン濃度と肝臓のグルコース産生について正の相関がヒトにおいて報告されている（ＤＥＦＲＯＮＺＯ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ｉｎｓｕｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ：Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ  Ｈｅｐａｔｉｃ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｕｐｔａｋｅ」Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１９８９，ｐｐ３８７〜３９５，Ｖｏｌ．３８；及びＣＯＮＳＯＬＩ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｈｅｐａｔｉｃ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ＮＩＤＤＭ」，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９８９，ｐｐ５５０〜５５７，Ｖｏｌ．３８）。それゆえに、グルカゴン受容体拮抗薬は、ＩＩ型糖尿病の血糖症を改善するに当たり、１つのメカニズムとして肝臓のグルコース産生を低下させることにおいて有望なアプローチを提供する。
【０００６】
グルカゴンは、２９アミノ酸ペプチドホルモンであり、プログルカゴン遺伝子内にコードされ、プロホルモン変換酵素２（ＰＣ２）により膵臓α細胞において特異的に切断される（ＲＯＵＩＬＬＥ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｈｏｒｍｏｎｅ  Ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ＰＣ２  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｌｕｃａｇｏｎ  ｔｏ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ」，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９７，ｐｐ１１９〜１２３，Ｖｏｌ．４１３）。プログルカゴン遺伝子内ではまた、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）、グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ２）、オキシントモジュリン及びグリセンチンがコードされている。α細胞からのグルカゴンの分泌は、多数の因子により厳しく制御され、最重要因子はグルコース及びインスリンである（ＱＵＥＳＡＤＡ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ａｌｐｈａ−ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ：Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ」，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００８；ｐｐ５〜１９，Ｖｏｌ．１９９）。低グルコース濃度では、特定のＡＴＰ感受性Ｋ+チャネルが活性化され、活性電位を生じ、グルカゴン分泌を促進する（ＭＡＣＤＯＮＡＬＤ，Ｐ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ａ  ＫＡＴＰ  Ｃｈａｎｎｅｌ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｗｉｔｈｉｎ  α−Ｃｅｌｌｓ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｂｏｔｈ  Ｒｏｄｅｎｔ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｓｌｅｔｓ  ｏｆ  Ｌａｎｇｅｒｈａｎｓ」，ＰＬＯＳ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００７，ｐｐ１２３６〜１２４７，Ｖｏｌ．５）。アミノ酸（ＴＲＡＢＥＬＳＩ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ａｒｇｉｎｉｎｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｉｎ  Ｒａｔｓ」，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，ｐｐ２５２８〜２５３３，Ｖｏｌ．８１）及び運動（ＢＯＴＴＧＥＲ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｏｎ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１９７２，ｐｐ１１７〜１２５，Ｖｏｌ．３５）のような追加刺激がグルカゴン分泌を促進することは知られているが、その根本的メカニズムは十分に理解されていない。
【０００７】
グルカゴンの主な生理学的役割は、肝臓のグルコース産生におけるインスリンの作用に対抗することである。グルカゴンは、グルカゴン受容体に結合してこれを活性化することによりその効果を媒介する−これはＲｏｄｂｅｌｌらにより初めて説明された（ＲＯＤＢＥＬＬ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ａｄｅｎｙｌ  Ｃｙｌｃａｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｐｌａｓｍａ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ｏｆ  Ｒａｔ  Ｌｉｖｅｒ．３．Ｂｉｎｇｉｎｇ  ｏｆ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ：Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，ｐｐ１８６１〜１８７１，Ｖｏｌ．２４６）。配列相同性分析によると、グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）は、ヘプタヘリカルグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）結合タンパク質（Ｇタンパク質）共役型受容体のクラスＢファミリーに属し、これは関連ペプチド、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドについてのものを包含する（ＭＡＹＯ  Ｋ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＸＸＶ．Ｔｈｅ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｆａｍｉｌｙ」，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００３，ｐｐ１６７〜１９４，Ｖｏｌ．５５）。この受容体は、肝臓及び腎臓において主に発現し、心臓、脂肪組織、副腎、膵臓、大脳皮質及び胃腸管に少量見られる（ＨＡＮＳＥＮ  ＬＨ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍＲＮＡ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｔｉｓｓｕｅｓ」Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９９５，ｐｐ１１６３〜１１６６，Ｖｏｌ．１６）。
【０００８】
グルカゴンの即効作用は、急速かつ一過性である。特に肝臓では、グルカゴンの主な作用の１つはグリコーゲン分解である。このホルモンの作用の分子的機序は、その同族受容体の活性化、Ｇｓαサブユニットへのシグナル伝達及びアデニル酸シクラーゼの活性化を媒介し、細胞内ｃＡＭＰ濃度の上昇及びそれに続くタンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）の活性化をもたらす。ＰＫＡの活性化は、グリコーゲンホスホリラーゼの活性化及びグリコーゲンシンターゼの不活性化をもたらし、グリコーゲン分解を介してグルコース新生の純増加をもたらす（ＪＩＡＮＧ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｇｌｕｃａｇｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２００３，ｐｐ  ６７１〜６７８，Ｖｏｌ．２８４）。グリコーゲン分解に加えて、グルカゴンは、ラクテート、アラニン、ピルベート及びグリセロールのような前駆体からのグルコース新生を促進する。制御レベルは、ＣＲＥＢのｃＡＭＰ依存性ＰＫＡ活性化に、並びに、ＰＧＣ１α及びＰＥＰＣＫなどのグルコース新生遺伝子の転写活性化にゲノム依存性である又は部分的にゲノム依存性であると思われる（ＫＯＯ，Ｓ−Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  ＣＲＥＢ  Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ  ＴＯＲＣ２  ｉｓ  ａ  Ｋｅｙ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｎａｔｕｒｅ，２００５，ｐｐ１１０９〜１１１４，Ｖｏｌ．４３７）。
【０００９】
グルコース恒常性におけるＧＣＧＲの役割は、受容体欠損マウスで研究されてきた。ＧＣＧＲ欠損マウスは、血漿グルコース及びインスリン濃度のわずかな低下を示す。これらのマウスはまた、野生型マウスと比較して耐糖能が向上している（ＧＥＬＬＩＮＧ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｌｏｗｅｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ，Ｈｙｐｅｒｇｌｕｃａｇｏｎｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ａｌｐｈａ  Ｃｅｌｌ  Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｉｎ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｋｎｏｃｋｏｕｔ  Ｍｉｃｅ」，ＰＮＡＳ，２００３，ｐｐ１４３８〜１４４３，Ｖｏｌ．１００）。ヘテロ結合体マウスは、明らかな表現型を持たない。ストレプトゾトシンを投与されると、ＧＣＧＲ欠損マウスは、高血糖及び膵臓β細胞破壊に対して耐性を有したが、これはグルカゴンシグナル伝達の阻害がβ細胞の生存及び機能を促進することを示唆している（ＣＯＮＡＲＥＬＬＯ，Ｓ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｋｎｏｃｋｏｕｔ  Ｍｉｃｅ  ａｒｅ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｔｏ  Ｄｉｅｔ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｂｅｔａ  Ｃｅｌｌ  Ｌｏｓｓ  ａｎｄ  Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ」，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００７，ｐｐ１４２〜１５０，Ｖｏｌ．２０）。ＧＣＧＲ欠損マウスは、２４時間未満の絶食期間にわたって低血糖症を呈さず、またインスリン投与後には正常に戻った（ＧＥＬＬＩＮＧ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｌｏｗｅｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ，Ｈｙｐｅｒｇｌｕｃａｇｏｎｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ａｌｐｈａ  Ｃｅｌｌ  Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｉｎ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｋｎｏｃｋｏｕｔ  Ｍｉｃｅ」，ＰＮＡＳ，２００３，ｐｐ  １４３８〜１４４３，Ｖｏｌ．１００）。これは、グルカゴン受容体が存在しなくても、低血糖症を消失させる逆調節ホルモンからのシグナルを伝達する代替的な経路が存在することを示唆している。ＧＣＧＲ欠損マウスからの肝臓膜は、エピネフリン誘発性ｃＡＭＰ産生に対する反応が増加していたことが分かった。加えて、欠損マウスは、長期絶食（１２〜１４時間）下、空腹時コルチコステロン濃度が２倍に増加した。絶食が２４時間を超えて続くと、これらのマウスは重篤な低血糖症を発症した。
【００１０】
ＧＣＧＲ欠損マウスは、α細胞の過形成及びプログルカゴン遺伝子の発現レベル増加を呈した（ＧＥＬＬＩＮＧ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｌｏｗｅｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ，Ｈｙｐｅｒｇｌｕｃａｇｏｎｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ａｌｐｈａ  Ｃｅｌｌ  Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｉｎ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｋｎｏｃｋｏｕｔ  Ｍｉｃｅ」，ＰＮＡＳ，２００３，ｐｐ  １４３８〜１４４３，Ｖｏｌ．１００）。ヒトにおいてこの経路が慢性的に遮断された場合の長期的な安全性は未知であるが、げっ歯類がヒトよりも島細胞複製能が高いことには言及すべきである（ＰＡＲＮＡＵＤ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｏｒｔｅｄ  Ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  Ｒａｔ  Ｂｅｔａ  Ｃｅｌｌｓ」，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００８，ｐｐ９１〜１００，Ｖｏｌ．５１）。特にラットβ細胞は、細胞外マトリックス上にプレーティングされると増殖することができ、この増殖はリラグルチドなどの外因性因子の存在下で更に拡大される。対照的に、ヒトβ細胞はインビトロでは増殖できない。欠損マウスにおけるα細胞の過形成の結果は、プログルカゴンのプロセシング及び膵臓由来ＧＬＰ−１産生の増加である。腸でプロセシングされた形態のＧＬＰ１の作用は、グルカゴン分泌を抑え、インスリン分泌を増加し、並びに、β細胞のグルコース感受性及びβ細胞数（β cell mass）を改善することが実証されている。ＧＬＰ−１はまた、中枢神経系（ＣＮＳ）を介して食物摂取を抑制する。それゆえに、ＧＣＧＲ欠損マウスにおける膵臓由来ＧＬＰ−１濃度の増加は、グルコース応答性インスリン分泌及び耐糖能の向上の主な原因となる（ＳＬＯＯＰ，Ｋ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｈｅｐａｔｉｃ  ａｎｄ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｌｉｋｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ−１−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｂｙ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，２００４，ｐｐ１５７１〜１５８１，Ｖｏｌ．１１３）。これは最近Ｇｕ  ｅｔ  ａｌ．の研究により確認されている。Ｇｕ  ｅｔ  ａｌ．は、ＧＬＰ−１ノックアウトマウスにおけるマウスＧＣＧＲ中和抗体を測定し、この抗体が腹腔内ブドウ糖負荷試験（ipGTT）中耐糖能の改善を全くもたらさないことを発見した。この結果に基づくと、膵臓ＧＬＰ−１は、げっ歯類におけるグルカゴン受容体拮抗薬の有効性に対する重要な寄与因子であるということになる（ＧＵ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｇｌｙｃｅｍｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｒｅ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｎ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ＧＬＰ−１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２０１０，ｐｐＥ６２４−Ｅ６３２，Ｖｏｌ．２９９）。
【００１１】
より最近の研究は、肝臓の脂肪酸の酸化、脂質生成及び肝細胞生存におけるグルカゴン受容体の機能に焦点を当てている。グルカゴン投与は、ラットにおいて脂質低下効果を促進し（ＧＵＥＴＴＥ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｏｒｍａｌｌｙ  Ｆｅｄ，Ｆａｓｔｅｄ  ａｎｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ−Ｆｅｄ  Ｒａｔｓ」，Ｌｉｐｉｄｓ，１９９１，ｐｐ４５１〜４５８，Ｖｏｌ．２６）、泌乳期乳牛において脂肪症を解消する（ＨＩＰＰＥＮ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆａｔｔｙ  Ｌｉｖｅｒ  ｉｎ  Ｄａｉｒｙ  Ｃｏｗｓ  ｗｉｔｈ  １４−Ｄａｙ  Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ」，Ｊ．Ｄａｉｒｙ  Ｓｃｉ，．１９９９，ｐｐ１１３９〜１１５２，Ｖｏｌ．８２）。実際、グルカゴンは、肝脂肪症の治療として提案されてきた（ＨＩＰＰＥＮ，Ａ．Ｒ．，「Ｇｌｕｃａｇｏｎ  ａｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｋｅｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｆａｔｔｙ  Ｌｉｖｅｒ」，Ｖｅｔ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．Ｆｏｏｄ  Ａｎｉｍ．Ｐｒａｃｔ．，２０００，ｐｐ２６７〜２８２，Ｖｏｌ．１６）。１６時間絶食中のＧＣＧＲ欠損マウスは、トリグリセリド除去及び脂質合成に欠損のある表現型を生じる。これらの動物から単離した肝細胞は、脂肪酸β酸化能を低下させている（ＬＯＮＧＵＥＴ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｓ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｆａｓｔｉｎｇ」，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００８，ｐｐ３５９〜３７１，Ｖｏｌ．８）。全てではないが場合によっては（ＣＯＮＡＲＥＬＬＯ，Ｓ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｋｎｏｃｋｏｕｔ  Ｍｉｃｅ  ａｒｅ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｔｏ  Ｄｉｅｔ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｂｅｔａ  Ｃｅｌｌ  Ｌｏｓｓ  ａｎｄ  Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ」，Ｄｉｏａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００７，ｐｐ１４２〜１５０，Ｖｏｌ．２０）、脂肪症は、ＧＣＧＲノックアウト動物において（ＬＯＮＧＵＥＴ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｓ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｆａｓｔｉｎｇ」，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００８，ｐｐ３５９〜３７１，Ｖｏｌ．８）、並びに、ＡＳＯで薬物治療された前臨床モデルにおいて（ＬＩＡＮＧ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ａｎ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  ｄｂ／ｄｂ  Ｍｉｃｅ」，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００４，ｐｐ４１０〜４１７，Ｖｏｌ．５３）、観察されている。このメカニズムはＰＫＡ依存性であり、代替的なグルカゴンシグナル伝達経路���肝臓にあることを示唆している。肝臓においてグルカゴンシグナル伝達が脂肪酸の酸化を増加させる正確なメカニズムは不明瞭であるが、その一部は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼを介したＰＰＡＲαの活性化により媒介されていると考えられる。グルカゴンは、肝細胞においてｐ３８とＥＲＫ１／２の両方を活性化することができ、ＰＰＡＲα活性を前者は増大させ（ＢＡＲＧＥＲ，Ｐ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−α  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ  Ｇｒｏｗｔｈ」，Ｔｈｅ  Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２０００，ｐｐ１７２３〜１７３０，Ｖｏｌ．１０５）、後者は低下させる（ＢＡＲＧＥＲ，Ｐ．Ｍ．，「ｐ３８  Ｍｉｔｏｇｅｎ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｅｓ  Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  α」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００１，ｐｐ４４４９５〜４４４５０１，Ｖｏｌ．２７６）。ｐ３８経路はまた肝臓脂質形成を調節し、グルカゴンは抑制性、インスリンは促進性である（ＸＩＯＮＧ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，「ｐ３８  Ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｐｌａｙｓ  ａｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｈｅｐａｔｉｃ  Ｌｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，ｐｐ４９７５〜４９８２，Ｖｏｌ．２８２）。これらの観察は、グルカゴンシグナル伝達が、肝臓において脂肪酸の酸化及び合成の調節に必要とされていることを示している。このメカニズムが古典的なグルカゴンＧタンパク質ＰＫＡシグナル伝達から分離されるという事実は、他のものに対して１つのシグナル伝達手段に偏って影響できるバイアスアンタゴニストの開発の可能性を示唆し、これにより、全てのグルカゴンシグナル伝達経路の不活性化が継続しまうのではないかという懸念を和げる。
【００１２】
機能喪失をもたらすヘテロ接合性ミスセンス変異Ｇｌｙ４０Ｓｅｒが、フランス人母集団においてＩＩ型糖尿病に関連していた（ＨＡＮＳＥＮ，Ｌ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  Ｇｌｙ４０Ｓｅｒ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｇｅｎｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＮＩＤＤＭ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ａ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ」，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９６，ｐｐ７２５〜７３０，Ｖｏｌ．４５）。げっ歯類においてはＧＣＧＲの欠損が耐糖能を改善するため、なぜこの変異がグルコース制御に悪影響を有するのかは明らかではない。最近、ホモ接合性変異Ｐｒｏ８６Ｓｅｒを有する患者が文献に記載された。この患者は良性膵臓腫瘍を示し、更なる検査により、正常な空腹時グルコース及びインスリン濃度の下、グルカゴン濃度の上昇（約６０，０００ｐｇ／ｍＬ）が明らかになった（ＹＵ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｎｅｓｉｄｉｏｂｌａｓｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｏｆ  ａ  Ｃｅｌｌｓ，Ｍｉｃｒｏｇｌｕｃａｇｏｎｏｍａ，ａｎｄ  Ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  Ｉｓｌｅｔ  Ｃｅｌｌ  Ｔｕｍｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐａｎｃｒｅａｓ」，Ｐａｎｃｒｅａｓ，２００８，ｐｐ４２８〜４３１，Ｖｏｌ．３６）。この腫瘍の一部は切除され、組織学的検査によりα細胞過形成が明らかになった。過グルカゴン血症は術後も続き、ソマトスタチン治療で抑えられた。グルカゴン受容体遺伝子は、この患者において塩基配列決定されており、Ｐｒｏ８６Ｓｅｒ変異についてホモ接合性であると同定されており、この変異の更なる特性分析により、機能的応答が１０分の１に減少したことが明らかになった（ＺＨＵＯ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ  Ｐ８６Ｓ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈｙｐｅｒｇｌｕｃａｇｏｎｅｍｉａ，ａ  Ｃｅｌｌ  Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，ａｎｄ  Ｉｓｌｅｔ  Ｃｅｌｌ  Ｔｕｍｏｒ」，Ｐａｎｃｒｅａｓ，２００９，ｐｐ９４１〜９４６，Ｖｏｌ．３８）。グルカゴン濃度の上昇が存在したということは、グルカゴン受容体のシグナル伝達及び正常血糖を維持するのに十分であった可能性が強い。ホモ接合性変異は両親から遺伝したものであるので、これはヘテロ同質性変異が良性であることを示唆する。これは単一の症例報告であるので、この変異のα細胞過形成への関連は、未だ確定されていない。
【００１３】
グルカゴン拮抗作用は、インスリン分泌増加又はインスリン感受性改善に焦点を当てた従来の糖尿病薬と共に、ＩＩ型糖尿病を制御するための治療薬を提供する可能性がある。前臨床的データが示すところでは、ＧＣＧＲ拮抗薬の抗糖尿病作用は、二重のメカニズムに関連し得る：１）肝臓におけるグルカゴン作用の減衰に起因する肝臓グルコース産生の低減、及び２）膵臓におけるプレプログルカゴンのプロセシングの増加の結果として生じる活性ＧＬＰ−１の二次増加。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
それゆえに、ＩＩ型糖尿病及び肥満のような代謝異常の治療のために新規グルカゴン拮抗薬は依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００１６】
【化１】
2014515370.tif 000003
（式中、
Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
ａは０〜３の整数であり、
各Ｒ1は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、−ＳＯ2−（Ｃ1〜2アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキル、フェニル、Ｃ3〜6シクロアルキル及びＣ5〜6シクロアルケニルからなる群から選択され、
ｂは０〜３の整数であり、
各Ｒ2は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ及びフッ素化Ｃ1〜4アルコキシからなる群から選択され、
ｃは０〜４の整数であり、
各Ｒ3は独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択される）、
及びその製薬上許容され得る塩を目的とする。
【００１７】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を目的とする。本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品を更に目的とする。
【００１８】
本発明の実例は、製薬上許容され得る担体を含む医薬組成物、及び本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と、製薬上許容され得る担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と、製薬上許容され得る担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法である。
【００１９】
必要のある患者に上述の化合物又は医薬組成物のうちのいずれかを治療有効量投与することを含む、グルカゴン受容体に対して拮抗させることにより軽減される疾患（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、腎疾患（限定するものではないが糖尿病の合併症としての腎不全が挙げられる）からなる群から選択される）の治療方法が本発明を例示している。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、グルカゴン受容体に対して拮抗させることにより軽減される疾患（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、腎疾患（限定するものではないが糖尿病の合併症としての腎不全が挙げられる）からなる群から選択される）の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、グルカゴン受容体に対して拮抗させることにより軽減される疾患（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、腎疾患（限定するものではないが糖尿病の合併症としての腎不全が挙げられる）からなる群から選択される）の治療のための式（Ｉ）の化合物を含む組成物を目的とする。
【００２１】
本発明の別の例は、必要のある患者における（ａ）Ｉ型糖尿病、（ｂ）ＩＩ型糖尿病、（ｃ）肥満、（ｄ）腎疾患を治療するための薬剤の調製での本明細書に記載の化合物のいずれかの使用である。別の例では、本発明は、必要のある患者におけるＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、腎疾患（例えば、腎臓病の合併症としての腎不全）の治療方法で使用するための本明細書に記載の化合物を目的とする。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００２３】
【化２】
2014515370.tif 000004
（式中、Ｌ1、ａ、Ｒ1、ｂ、Ｒ2、ｃ及びＲ3は本明細書に定義されている通りである）を目的とする。本発明の化合物は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満及び腎疾患が挙げられるがこれらに限定されない、グルカゴン受容体に対して拮抗させることにより軽減される病状及び疾患の治療に有用である。
【００２４】
本発明の式（Ｉ）の化合物について、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置換基の結合位置を規定する際、以下の番号付与規則が適用される：
【００２５】
【化３】
2014515370.tif 000005
【００２６】
一実施形態では、本発明は、Ｌ1が−ＣＨ2−及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｌ1が−ＣＨ（ＣＨ3）−である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｌ1が−ＣＨ2−である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｌ1が−Ｃ（Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００２７】
一実施形態では、本発明は、ａが０〜２の整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ａが１又は２から選択される整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ａが０である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ａが１である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ａが２である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００２８】
一実施形態では、本発明は、各Ｒ1が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜2アルコキシ、−ＳＯ2−Ｃ1〜2アルキル、フェニル、Ｃ3〜6シクロアルキル及びＣ5〜6シクロアルケニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、各Ｒ1が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ、−ＳＯ2−Ｃ1〜2アルキル、フェニル、Ｃ3〜6シクロアルキル及びシクロヘキセニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００２９】
一実施形態では、本発明は、Ｒ1置換基が２位、３位、４位、５位及び／又は６位で結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ1置換基が３位、４位及び／又は５位で結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ1置換基が３位及び／又は５位で結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ1置換基が４位及び／又は５位で結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ1が５位で結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ1が独立して、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、イソプロピル、イソプロペン−１−イル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルスルホニル−、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル及びシクロヘキセン−１−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、各Ｒ1が独立して、３−クロロ、４−クロロ、５−クロロ、４−フルオロ、５−フルオロ、３−ヒドロキシ、６−シアノ、３−メチル、５−メチル、６−メチル、３−イソプロピル、５−イソプロピル、５−（イソプロペン−１−イル）、３−トリフルオロメチル、４−トリフルオロメチル、５−トリフルオロメチル、６−トリフルオロメチル、３−メトキシ、４−メトキシ、５−メトキシ、３−ヒドロキシ、５−（メチルスルホニル−）、３−フェニル、５−フェニル、３−シクロプロピル、５−シクロヘキシル及び５−（シクロヘキセン−１−イル）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３１】
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ1が独立して、３−クロロ、４−クロロ、５−クロロ、４−フルオロ、５−フルオロ、５−メチル、５−イソプロピル、５−イソプロペニル、３−トリフルオロメチル、５−トリフルオロメチル、５−フェニル、５−シクロヘキシル及び５−シクロヘキセニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、各Ｒ1が独立して、３−クロロ、４−クロロ、５−クロロ、４−フルオロ、５−フルオロ、５−イソプロピル、５−トリフルオロメチル、５−シクロヘキシル及び５−シクロヘキセニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ1が独立して、３−クロロ、４−クロロ、５−クロロ、４−フルオロ、５−フルオロ、３−ヒドロキシ、３−メチル、５−メチル、３−イソプロピル、３−トリフルオロメチル、５−トリフルオロメチル、３−メトキシ、３−ヒドロキシ、３−フェニル、５−フェニル、３−シクロプロピル及び５−シクロヘキシルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、各Ｒ1が独立して、３−クロロ、４−クロロ、５−クロロ、３−メチル、３−イソプロピル、３−トリフルオロメチル、５−トリフルオロメチル、３−メトキシ、３−フェニル、３−シクロプロピル及び５−シクロヘキシルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、各Ｒ1が独立して、３−クロロ、３−メチル、３−イソプロピル、３−トリフルオロメチル、５−トリフルオロメチル、３−フェニル及び３−シクロプロピルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３３】
一実施形態では、本発明は、（Ｒ1）aが独立して、５−クロロ、５−トリフルオロメチル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル、３−メチル−５−トリフルオロメチル及び３−シクロプロピル−５−トリフルオロメチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、（Ｒ1）aが３−クロロ−５−トリフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、（Ｒ1）aが５−トリフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３４】
一実施形態では、本発明は、ｂが０〜２の整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ｂが１又は２から選択される整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ｂが０である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ｂが１である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ｂが２である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３５】
一実施形態では、本発明は、各Ｒ2が独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ及びフッ素化Ｃ1〜2アルコキシからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、各Ｒ2が独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜2アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル及びＣ1〜2アルコキシからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３６】
一実施形態では、本発明は、Ｒ2置換基が２位、３位、５位及び／又は６位で結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ2置換基が２位で結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ2が独立して、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、各Ｒ2が独立して、２−クロロ、６−クロロ、２−フルオロ、３−フルオロ、２−シアノ、２−メチル、２−トリフルオロメチル及び５−メトキシからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ2が、２−クロロ、２−フルオロ、３−フルオロ、２−シアノ、２−メチル及び５−メトキシからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ2が、２−クロロ、２−フルオロ及び２−メチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ2が、２−クロロ、２−シアノ、２−メチル及び２−トリフルオロメチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ2が、２−クロロ、２−メチル及び２−トリフルオロメチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ2が、２−クロロ及び２−メチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、（Ｒ2）bが不在か又は２−クロロ及び２−メチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、（Ｒ2）bが２−クロロである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４１】
一実施形態では、本発明は、ｃが０〜２の整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ｃが１又は２から選択される整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ｃが０である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ｃが１である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ｃが２である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４２】
一実施形態では、本発明は、各Ｒ3が独立して、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜2アルコキシ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、各Ｒ3が独立して、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜2アルコキシ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４３】
一実施形態では、本発明は、Ｒ3置換基が２位、３位、４位、５位及び／又は６位で結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ3置換基が２位、３位、４位及び／又は６位で結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ3置換基が２位、３位及び／又は４位で結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ3置換基が２位及び／又は４位で結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ3置換基が３位及び／又は４位で結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ3が４位で結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ3が独立して、クロロ、フルオロ、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ及びメチルカルボニル−からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、各Ｒ3が独立して、２’−クロロ、３’−クロロ、４’−クロロ、６’−クロロ、２’−フルオロ、３’−フルオロ、４’−フルオロ、５’−フルオロ、６’−フルオロ、２’−メチル、３’−メチル、４’−メチル、４’−ｔ−ブチル、２’−トリフルオロメチル、３’−トリフルオロメチル、４’−トリフルオロメチル、４’−メトキシ、２’−トリフルオロメトキシ、３’−トリフルオロメトキシ、４’−トリフルオロメトキシ及び４’−（メチルカルボニル−）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ3が独立して、２’−クロロ、３’−クロロ、４’−クロロ、２’−フルオロ、３’−フルオロ、４’−フルオロ、６’−フルオロ、２’−メチル、３’−メチル、４’−メチル、４’−ｔ−ブチル、２’−トリフルオロメチル、３’−トリフルオロメチル、４’−トリフルオロメチル、４’−メトキシ、４’−トリフルオロメトキシ及び４’−（メチルカルボニル−）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、各Ｒ3が独立して、２’−クロロ、３’−クロロ、４’−クロロ、２’−フルオロ、４’−フルオロ、２’−メチル、３’−トリフルオロメチル、４’−トリフルオロメチル及び４’−トリフルオロメトキシからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ3が独立して、２’−クロロ、３’−クロロ、４’−クロロ、６’−クロロ、２’−フルオロ、３’−フルオロ、４’−フルオロ、２’−メチル、４’−メチル、３’−トリフルオロメチル、４’−トリフルオロメチル及び４’−トリフルオロメトキシからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、各Ｒ3が独立して、２’−クロロ、３’−クロロ、４’−クロロ、２’−フルオロ、４’−フルオロ、２’−メチル、３’−トリフルオロメチル及び４’−トリフルオロメチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、各Ｒ3が独立して、２’−クロロ、４’−クロロ、４’−フルオロ、２’−メチル、３’−トリフルオロメチル及び４’−トリフルオロメチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、（Ｒ3）cが、４’−クロロ、２’−メチル−４’−クロロ及び２’−メチル−４’−トリフルオロメチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、（Ｒ3）cが、４’−クロロ、３’−クロロ−４’−フルオロ及び３’−トリフルオロメチル−４’−フルオロからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、（Ｒ3）cが、２’−メチル−４’クロロ、２’−メチル−４’−トリフルオロメチル及び４’−クロロからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４８】
一実施形態では、本発明は、３−（５−（２−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容され得る塩を目的とする。
【００４９】
本発明の付加的実施形態は、本明細書で定義された１つ以上の可変因子（すなわち、Ｌ1、ａ、Ｒ1、ｂ、Ｒ2、ｃ及びＲ3）に対して選択される置換基が、本明細書に記載の完全リストから選択される置換基の任意の個々の置換基又は置換基の任意の組であるように独立して選択されるものを包含する。
【００５０】
本発明の別の実施形態は、下の表１に列挙される代表的な化合物から選択される任意の１つの化合物、又は化合物の組である。本発明の代表的な化合物は、下の表１に列挙する通りである。
【００５１】
【表１−１】
2014515370.tif 000006
【００５２】
【表１−２】
2014515370.tif 000007
【００５３】
【表１−３】
2014515370.tif 000008
【００５４】
【表１−４】
2014515370.tif 000009
【００５５】
【表１−５】
2014515370.tif 000010
【００５６】
【表１−６】
2014515370.tif 000011
【００５７】
【表１−７】
2014515370.tif 000012
【００５８】
【表１−８】
2014515370.tif 000013
【００５９】
【表１−９】
2014515370.tif 000014
【００６０】
本明細書で使用されるように、「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味するものとする。好ましくは、ハロゲンは、塩素、臭素及びフッ素からなる群から選択される。
【００６１】
本明細書で使用するとき、用語「ＣX〜Yアルキル」は、Ｘ及びＹは整数であり、単独で又は置換基の一部としてのいずれで使用されるにしても、Ｘ〜Ｙ個の炭素原子を含有する直鎖及び分枝状鎖を包含する。例えば、Ｃ1〜4アルキルラジカルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルなどの１〜４個の炭素原子の直鎖及び分枝状鎖が挙げられる。
【００６２】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「フッ素化Ｃ1〜4アルキル」は、少なくとも１個のフッ素原子で置換された上記の任意のＣ1〜4アルキル基を意味するものとし、好適な例としては、限定するものではないが、−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3及びこれらに類するものが挙げられる。
【００６３】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「Ｃ2〜4アルキニル」は、２〜４個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合（好ましくは１個の二重結合）を含有する直鎖又は分枝状鎖の部分不飽和炭素鎖を意味するものとする。好適な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ3及びこれらに類するものが挙げられる。
【００６４】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「Ｃ1〜4アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を含有する上述の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基の酸素エーテルラジカルを示すものとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ及びこれらに類するものが挙げられる。
【００６５】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ」は、少なくとも１個のフッ素原子で置換された、上記定義の任意のＣ1〜4アルコキシ基を意味するものとする。好適な例としては、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2−ＣＦ3、−ＯＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「Ｃ3〜6シクロアルキル」は、任意の安定な３〜６員の単環の飽和環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味するものとする。
【００６７】
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「Ｃ5〜6シクロアルケニル」は、任意の安定な５員又は６員の単環の部分飽和環系を指すものとする。好ましくは、Ｃ5〜6シクロアルケニルは、１個の不飽和二重結合を含有する。好適な例としては、限定するものではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びこれらに類するものが挙げられる。
【００６８】
特定の基が「置換された」（例えば、ｎｓｕｆ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルなど）場合、その基は、置換基のリストから独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有してよい。
【００６９】
置換基に関連して、用語「独立して」は、１より多いそのような置換基が可能な場合、そのような置換基は同一でも、又は互いに異なっていてもよいことを意味する。
【００７０】
本明細書で使用するとき、表記「*」は、立体中心の存在を示すものとする。
【００７１】
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰率、より好ましくは、約９０％以上のエナンチオマー過剰率、更に好ましくは、約９５％以上のエナンチオマー過剰率、更により好ましくは約９８％以上のエナンチオマー過剰率、最も好ましくは、約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％より多いか又は約８０％に等しいジアステレオマー過剰率、より好ましくは、約９０％より多いか又は約９０％に等しいジアステレオマー過剰率、更に好ましくは、約９５％より多いか又は約９５％に等しいジアステレオマー過剰率、更により好ましくは約９８％より多いか又は約９８％に等しいジアステレオマー過剰率、最も好ましくは、約９９％より多いか又は約９９％に等しいジアステレオマー過剰率で存在する。
【００７２】
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多型として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００７３】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
【００７４】
【表２−１】
2014515370.tif 000015
【００７５】
【表２−２】
2014515370.tif 000016
【００７６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「単離された形態」は、化合物が、別の化合物（一種又は複数）との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離された形態で存在することを意味するものとする。本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は単離された形態で存在する。本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は単離された形態で存在する。
【００７７】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「実質的に純粋な形態」は、単離した化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な化合物として存在する。
【００７８】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「対応する塩形態を実質的に含まない」は、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離された式（Ｉ）の化合物中の対応する塩形態のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、は、実質的に対応する塩形態を含まない形態で存在する。
【００７９】
本明細書で使用するとき、特に断らない限り、用語「グルカゴン受容体に対して拮抗させることにより軽減される病状、病気又は疾患」は、１つ以上のグルカゴン受容体に対して拮抗させると上記病状、病気又は疾患の少なくとも１つの症状が軽減される又は取り除かれる病状、病気又は疾患を意味するものとする。好適な例としては、限定するものではないが、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満及び腎疾患（例えば、糖尿病の合併症としての腎不全）が挙げられる。好ましくは、グルカゴン受容体に対して拮抗させることにより軽減される病状、病気又は疾患は、ＩＩ型糖尿病及び肥満からなる群から選択される。
【００８０】
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「腎疾患」は、持続性過グルカゴン血症により特徴付けられる耐糖能障害患者における腎肥大、糸球体障害及び微量アルブミン尿症に関する腎疾患を包含するものとする。
【００８１】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「治療する」、「治療」及びこれらに類するものは、病気、病状、又は疾患への対処を目的とする、患者又は罹病者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）の管理及びケアを包含し、並びに症状若しくは合併症の発現の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は病気、病状、若しくは疾患の除去のための、本発明の化合物の投与を包含するものとする。
【００８２】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「予防」は、（ａ）１つ以上の症状の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の症状の重篤度の軽減、（ｃ）更なる症状の発現の遅延化若しくは回避、並びに／又は、（ｄ）疾患若しくは状態の発現の遅延化若しくは回避、を含むものとする。
【００８３】
本発明が予防方法を目的とする場合、この方法を必要とする患者（すなわち、予防を必要とする患者）が、予防されるべき疾患、病気、若しくは病状のうち少なくとも１つの症状を経験又は示しているいずれの患者あるいは罹病者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）をも包含することを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする被験体は加えて、予防されるべき疾患、病気、又は病状のいずれの症状も示していないが、それらの疾患、病気、又は病状の発現のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によって見なされている患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併（併発）障害又は合併（併発）症状、遺伝子検査及びこれらに類するものといった、患者の診療歴の結果として、患者は、疾患、病気又は病状の発現のリスクがあると（及びそれゆえ、予防又は予防処置の必要があると）見なされる場合がある。
【００８４】
用語「患者」は、本明細書で使用するとき、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、患者は、治療及び／又は予防すべき病気又は疾患の少なくとも１つの症状を経験し及び／又は示している。
【００８５】
本明細書で使用するとき、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている病気又は疾患の症状の緩和を含む生体学的反応又は医薬反応を組織系、動物又はヒトにおいて引き出す活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【００８６】
本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
【００８７】
より簡潔な説明を提供するために、本発明に提供されるいくつかの量的表現は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明白に使用されていても、又はされていなくとも、本明細書に提供されるあらゆる量は、実際の提供される値を指すことを意味し、また、そのような所定の値に関する実験条件及び／又は測定条件による近似値を含む、当業者に基づき合理的に推測されるそのような所定の値の近似値を指すことも意味することが理解される。
【００８８】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書の定量的表現の一部は、約Ｘの量〜約Ｙの量の範囲として記載される。範囲が列挙される場合、その範囲は、列挙された上限及び下限に限定されず、約Ｘの量〜約Ｙの量の完全範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲を含むことが理解される。
【００８９】
本明細書においてより詳しく記述されるように、例えば「反応性」及び「反応した」などの用語は、本明細書において、（ａ）そのような化学的実体の実際に記述されている形態、及び（ｂ）その化合物が名称付けられる際にあると見なされる媒質内でのそのような化学的実体の任意の形態のうち、任意の１つである化学的実態を指す。
【００９０】
当業者は、特に指示がない限り、反応工程（１又は複数）は、適切な条件下で、公知の方法に従って行われて、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒等）が方法の１を超える工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第一工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第二工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、前記反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。当業者は、２つの連続反応又はプロセス工程が、中間生成物（すなわち、２つの連続反応又はプロセス工程の最初の生成物）を単離することなく実行される場合、第１及び第２の反応又はプロセス工程が、同じ溶媒又は溶媒系で実行され得る、又は溶媒交換後に異なる溶媒又は溶媒系で実行され得、これらは既知の方法に従って完了し得ることを更に理解する。
【００９１】
好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、上記例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識する。
【００９２】
本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「脱離基」は、置換又は代替反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例としては、限定されるものではないが、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシレート、トシレート、トリフレート及びこれらに類するものが挙げられ、好ましくはＢｒ、Ｃｌ又はＩ、より好ましくはＢｒが挙げられる。
【００９３】
本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましいと思われる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のものなどの従来の保護基により達成することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されうる。
【００９４】
本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合させることで窒素原子を反応から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、限定されるものではないが、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−及びこれらに類するもの）のカルバメート基；式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えば、メチル、フェニル、トリフルオロメチル及びこれらに類するもの）のアミド基；式−ＳＯ2−Ｒ”（式中、Ｒ”は、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン及びこれらに類するもの）のＮ−スルホニル誘導体基が挙げられる。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１のような文献に見ることができる。
【００９５】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結合することで、かかる酸素原子を反応への参加から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な酸素保護基としては、限定されるものではないが、アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、ＴＨＰ及びこれらに類するものが挙げられる。他の好適な酸素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１のような文献に見ることができる。
【００９６】
本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【００９７】
更に、標準物質に対するキラルＨＰＬＣを用いて、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。鏡像体過剰率は、以下のように算出することができる：
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲ及びＳモル分率である。あるいは、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像体及び調製された混合物の旋光度から算出することもできる：
ｅｅ＝（［α−ｏｂｓ］／［α−ｍａｘ］）×１００
【００９８】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しないくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【００９９】
薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬上許容され得る塩」を指す。しかし他の塩も本発明による化合物又はそれらの製薬上許容され得る塩の調製に有用となり得る。化合物の好適な製薬上許容され得る塩としては、例えば、化合物の溶液を、製薬上許容され得る酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と共に混合して形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な製薬上許容され得る塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩など）、及び好適な有機リガンドで形成された塩（例えば、第四級アンモニウム塩など）が挙げられ得る。したがって、代表的な製薬上許容され得る塩には以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。
【０１００】
製薬上許容され得る塩の調製に使用できる代表的な酸としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸（D-glucoronic acid）、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸（hipuric acid）、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、ｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎｓ  ａｃｉｄ、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸（sebaic acid）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びウンデシレン酸。
【０１０１】
製薬上許容され得る塩の調製に使用され得る代表的な塩基には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛。
【０１０２】
一般合成法
Ｌ1が−ＣＨ2−及び−ＣＨ（ＣＨ3）−からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１０３】
【化４】
2014515370.tif 000017
【０１０４】
これによると、好適に置換された式（Ｘ）の化合物（式中、ＲAは水素又はメチルであり、Ａ1は好適に選択されたＣ1〜4アルキル、好ましくはエチル又はｔ−ブチルである）を、好適に選択された有機溶媒（例えば、ＤＣＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ及びこれらに類するもの）中で、好適に選択されたカップリング剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（Ｏａｃ）3）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及びこれらに類するもの）及び好適に選択された酸又はルイス酸（例えば、酢酸、四塩化チタン及びこれらに類するもの）の存在下、既知の化合物又は既知の方法（例えば、下記のスキーム３に説明される方法）により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩ）の化合物と反応させると、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を生じる。
【０１０５】
好適に選択された溶媒又は溶媒混合物（例えば、ＴＨＦ／メタノール、ＤＣＥ、ＤＣＭ及びこれらに類するもの）中で、好適に選択された酸又は塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＴＦＡ及びこれらに類するもの）と反応させることにより、式（ＸＩＩ）の化合物を加水分解すると、対応する式（Ｉａ）の化合物を生じる。
【０１０６】
式（Ｘ）の化合物は、スキーム２に概説されるプロセスに従って調製してもよい。
【０１０７】
【化５】
2014515370.tif 000018
【０１０８】
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（Ｖ）の化合物（式中、ＬＧ1はＢｒ、Ｃｌ、Ｉ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基、好ましくは臭素である）を、好適に選択された有機塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン及びこれらに類するもの、好ましくはＤＩＰＥＡ）中で、好適に選択されたカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔとＥＤＣＩの組み合わせ、及びこれらに類するもの）の存在下、好適に置換された式（ＶＩ）の化合物（式中、Ａ1は、エチル、ｔ−ブチル及びこれらに類するものなどの好適に選択されたＣ1〜4アルキルである）と反応させると、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を生じる。
【０１０９】
式（ＶＩＩ）の化合物を、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物（例えば、ＴＨＦ／水、１，４−ジオキサン／水、エタノール／トルエン、ＤＭＥ／水及びこれらに類するもの）中で、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ（Ｏａｃ）2及びこれらに類するもの）及び好適に選択された無機塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及びこれらに類するもの）の存在下、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（Ｉｘａ）の化合物（式中、ＲAは水素又はメチルであり、Ｘは好適に選択されたボロン酸（すなわち、−Ｂ（ＯＨ）2）又は好適に選択されたボロン酸エステルである）と反応させると、対応する式（Ｘ）の化合物を生じる。
【０１１０】
あるいは、ＬＧ1が臭素である式（ＶＩＩ）の化合物の場合、式（ＶＩＩ）の化合物を、好適に選択された有機溶媒（例えば、１，４−ジオキサン及びこれに類するもの）中で、好適に選択されたパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2及びこれに類するもの）及び好適に選択された無機塩基（例えば、酢酸カリウム及びこれに類するもの）の存在下、既知の化合物であるピナコールジボロン（pincoldiboron）と反応させて、臭素（ＬＧ1）が対応するピナコールボロン酸エステル（pincol boronic ester）に転化された対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を生じさせてもよい。
【０１１１】
次に、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、好適に選択された無機溶媒（例えば、ＴＨＦ／水、１，４−ジオキサン／水、エタノール／トルエン、ＤＭＥ／水及びこれらに類するもの）中で、好適に選択されたパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ（Ｏａｃ）2及びこれらに類するもの）及び好適に選択された無機塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及びこれらに類するもの）の存在下、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（Ｉｘｂ）の化合物（式中、ＲAは水素又はメチルであり、ＬＧ2は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基である）と反応させると、対応する式（Ｘ）の化合物を生じる。
【０１１２】
式（ＸＩ）の化合物は、以下のスキーム３に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１１３】
【化６】
2014515370.tif 000019
【０１１４】
これによると、好適に置換された式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、ＬＧ3はＢｒ、Ｃｌ、Ｉ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基である）を、好適に選択された有機塩基（例えば、ＴＨＦ／水、１，４−ジオキサン／水、エタノール／トルエン、ＤＭＥ／水及びこれらに類するもの）中で、好適に選択されたパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ（Ｏａｃ）2及びこれらに類するもの）及び好適に選択された無機塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及びこれらに類するもの）の存在下、好適に置換された式（ＸＩＶ）の化合物と反応させると、対応する式（ＸＩ）の化合物を生じる。
【０１１５】
あるいは、Ｌ1が−ＣＨ2−及び−ＣＨ（ＣＨ3）−からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に概説されるプロセスに従って調製することもできる。
【０１１６】
【化７】
2014515370.tif 000020
【０１１７】
これによると、例えば、上記のスキーム１に記載のように調製された化合物である好適に置換された式（Ｘ）の化合物（式中、ＲAは水素又はメチルであり、Ａ1は好適に選択されたＣ1〜4アルキル、好ましくはエチル又はｔ−ブチルである）を、好適に選択された有機溶媒（ＤＣＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ及びこれらに類するもの）中で、好適に選択されたカップリング剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（Ｏａｃ）3）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及びこれらに類するもの）及び好適に選択された酸又はルイス酸（例えば、酢酸、四塩化チタン及びこれらに類するもの）の存在下、好適に置換された化合物（式中、ＬＧ3はＢｒ、Ｃｌ、Ｉ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基である）と反応させると、対応する式（ＸＶ）の化合物を生じる。
【０１１８】
式（ＸＶ）の化合物を、好適に選択された有機溶媒（例えば、ＴＨＦ／水、１，４−ジオキサン／水、エタノール／トルエン、ＤＭＥ／水、及びこれらに類するもの）中で、好適に選択されたパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ（Ｏａｃ）2及びこれらに類するもの）及び好適に選択された無機塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及びこれらに類するもの）の存在下、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩＶ）のボロン酸と反応させると、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を生じる。
【０１１９】
好適に選択された溶媒又は溶媒混合物（例えば、ＴＨＦ／メタノール、ＤＣＥ、ＤＣＭ及びこれらに類するもの）中で、好適に選択された酸又は塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＴＦＡ及びこれらに類するもの）と反応させることにより、式（ＸＩＩ）の化合物を加水分解すると、対応する式（Ｉａ）の化合物を生じる。
【０１２０】
あるいは、Ｌ1が−ＣＨ2−及び−ＣＨ（ＣＨ3）−からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に概説されるプロセスに従って調製することもできる。
【０１２１】
【化８】
2014515370.tif 000021
【０１２２】
これによると、好適に選択された式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、ＲAは水素又はメチルであり、ＬＧ4はＢｒ、Ｃｌ、Ｉ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基である）を、好適に選択された有機溶媒（例えば、ＴＨＦ／水、１，４−ジオキサン／水、エタノール／トルエン／水、ＤＭＥ／水、及びこれらに類するもの）中で、好適に選択されたパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2及びこれらに類するもの）及び好適に選択された無機塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及びこれらに類するもの）の存在下、例えば、上記のスキーム２に記載のように調製される好適に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させると、（式中、Ａ1は、好適に選択されたＣ1〜4アルキル、好ましくはエチル又はｔ−ブチルである）と反応させると、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を生じる。
【０１２３】
好適に選択された溶媒又は溶媒混合物（例えば、ＴＨＦ／メタノール／水、ＤＣＥ、ＤＣＭ及びこれらに類するもの）中で、好適に選択された酸又は塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＴＦＡ及びこれらに類するもの）と反応させることにより、式（ＸＩＩ）の化合物を加水分解すると、対応する式（Ｉａ）の化合物を生じる。
【０１２４】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、以下のスキーム６に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１２５】
【化９】
2014515370.tif 000022
【０１２６】
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＲAは水素又はメチルであり、ＬＧ5はＢｒ、Ｃｌ、Ｉ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基である）を、好適に選択された溶媒（例えば、ベンゼン、ジクロロエタン、ジクロロベンゼン及びこれらに類するもの）中で、好適に選択されたラジカル反応開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル、ＡＩＢＮ及びこれらに類するもの）の存在下、好ましくは約６５℃〜約８０℃の範囲の温度にて、好適に選択された臭素供給源（例えば、ＮＢＳ、ジブロモジメチルヒダントイン及びこれらに類するもの）と反応させると、対応する式（ＸＩＸ）の化合物を生じる。
【０１２７】
式（ＸＩＸ）の化合物を、好適に選択された有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ及びこれらに類するもの）中で、好適に選択された有機又は無機塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ2ＣＯ3、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム及びこれらに類するもの）の存在下、例えば、上記のスキーム３に記載のように調製した好適に置換された式（ＸＩ）の化合物と反応させると、対応する式（ＸＶＩＩ）の化合物を生じる。
【０１２８】
あるいは、Ｌ1が−ＣＨ2−及び−ＣＨ（ＣＨ3）−からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム７に概説されるプロセスに従って調製することもできる。
【０１２９】
【化１０】
2014515370.tif 000023
【０１３０】
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸ）の化合物（式中、ＬＧ6は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ及びこれらに類するものなどの好適に選択された置換基である）を、好適に選択された有機溶媒（例えば、ＴＨＦ／水、１，４−ジオキサン／水、エタノール／トルエン、ＤＭＥ／水、及びこれらに類するもの）中で、好適に選択されたパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ（Ｏａｃ）2及びこれらに類するもの）及び好適に選択された無機塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及びこれらに類するもの）の存在下、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＩ）のボロン酸化合物（式中、ＲAは水素又はメチルである）と反応させると、対応する式（ＸＸＩＩ）の化合物を生じる。
【０１３１】
式（ＸＸＩＩ）の化合物を、好適に選択された溶媒（例えば、ベンゼン、ジクロロエタン、ジクロロベンゼン及びこれらに類するもの）中で、好適に選択されたラジカル反応開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル、ＡＩＢＮ及びこれらに類するもの）の存在下、好ましくは約８０℃の温度にて、好適に選択された臭素供給源（例えば、ＮＢＳ、ジブロモジメチルヒダントイン及びこれらに類するもの）と反応させると、対応する式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を生じる。
【０１３２】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、好適に選択された有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ及びこれらに類するもの）中で、好適に選択された有機又は無機塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ2ＣＯ3、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム及びこれらに類するもの）の存在下、例えば、上記のスキーム３に記載のように調製した好適に置換された式（ＸＩ）の化合物と反応させると、対応する式（ＸＸＩＶ）の化合物を生じる。
【０１３３】
式（ＸＸＩＶ）の化合物を、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物（例えば、ＴＨＦ／メタノール及びこれらに類するもの）中で、好適に選択された塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ及びこれらに類するもの）と反応させると、対応する式（ＸＸＶ）の化合物を生じる。
【０１３４】
式（ＸＸＶ）の化合物を、好適に選択された溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びこれらに類するもの）中で、好適に選択された有機塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン及びこれらに類するもの、好ましくはＤＩＰＥＡ）及び好適に選択されたカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔとＥＤＣＩの組み合わせ、及びこれらに類するもの）の存在下、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＶＩ）の化合物（式中、Ａ1は好適に選択されたＣ1〜4アルキル、好ましくはエチル又はｔ−ブチルである）と反応させると、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を生じる。
【０１３５】
好適に選択された溶媒又は溶媒混合物（例えば、ＴＨＦ／メタノール、ＤＣＥ、ＤＣＭ及びこれらに類するもの）中で、好適に選択された酸又は塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＴＦＡ及びこれらに類するもの）と反応させることにより、式（ＸＩＩ）の化合物を加水分解すると、対応する式（Ｉａ）の化合物を生じる。
【０１３６】
あるいは、Ｌ1が−ＣＨ2−及び−ＣＨ（ＣＨ3）−からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム８に概説されるプロセスに従って調製することもできる。
【０１３７】
【化１１】
2014515370.tif 000024
【０１３８】
これによると、例えば、スキーム７に記載のように調製された好適に置換された式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（式中、ＲAは水素又はメチルであり、Ａ2は好適に選択されたＣ1〜4アルキル、好ましくはエチル又はｔ−ブチルである）を、好適に選択された有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ及びこれらに類するもの）中で、好適に選択された有機又は無機塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ2ＣＯ3、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム及びこれらに類するもの）の存在下、好適に置換された式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、ＬＧ2はＢｒ、Ｃｌ、Ｉ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基である）と反応させると、対応する式（ＸＸＶＩ）の化合物を生じる。
【０１３９】
式（ＸＸＶＩ）の化合物を、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物（例えば、ＴＨＦ／メタノール及びこれらに類するもの）中で、好適に選択された塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ及びこれらに類するもの）と反応させると、対応する式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を生じる。
【０１４０】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、好適に選択された溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びこれらに類するもの）中で、好適に選択された有機塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン及びこれらに類するもの、好ましくはＤＩＰＥＡ）及び好適に選択されたカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔとＥＤＣＩの組み合わせ、及びこれらに類するもの）の存在下、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＶＩ）の化合物（式中、Ａ1は好適に選択されたＣ1〜4アルキル、好ましくはエチル又はｔ−ブチルである）と反応させると、対応する式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を生じる。
【０１４１】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、好適に選択された有機溶媒（例えば、ＴＨＦ／水、１，４−ジオキサン／水、エタノール／トルエン、ＤＭＥ／水、及びこれらに類するもの）中で、好適に選択されたパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ（Ｏａｃ）2及びこれらに類するもの）及び好適に選択された無機塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及びこれらに類するもの）の存在下、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩＶ）のボロン酸と反応させると、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を生じる。
【０１４２】
好適に選択された溶媒又は溶媒混合物（例えば、ＴＨＦ／メタノール、ＤＣＥ、ＤＣＭ及びこれらに類するもの）中で、好適に選択された酸又は塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＴＦＡ及びこれらに類するもの）と反応させることにより、式（ＸＩＩ）の化合物を加水分解すると、対応する式（Ｉａ）の化合物を生じる。
【０１４３】
あるいは、Ｌ１が−ＣＨ2−及び−ＣＨ（ＣＨ3）−からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム９に概説されるプロセスに従って調製することもできる。
【０１４４】
【化１２】
2014515370.tif 000025
【０１４５】
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸ）の化合物（式中、ＬＧ6はＢｒ、Ｃ、Ｉ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基であり、Ａ2は好適に選択されたＣ1〜4アルキル、好ましくはメチルである）を、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物（例えば、ＴＨＦ／水、１，４−ジオキサン／水、エタノール／トルエン、ＤＭＥ／水及びこれらに類するもの）中で、好適に選択されたパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ（Ｏａｃ）2及びこれらに類するもの）及び好適に選択された無機塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及びこれらに類するもの）の存在下、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（Ｉｘａ）の化合物（式中、ＲAは水素又はメチルであり、Ｘは好適に置換されたボロン酸（すなわち、−Ｂ（ＯＨ）2）又は好適に選択されたボロン酸エステルである）と反応させると、対応する式（ＸＸＩＸ）の化合物を生じる。
【０１４６】
式（ＸＸＩＸ）の化合物を、好適に選択された有機溶媒（例えば、ＤＣＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ及びこれらに類するもの）中で、好適に選択されたカップリング剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（Ｏａｃ）3）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及びこれらに類するもの）及び好適に選択された酸又はルイス酸（例えば、酢酸、四塩化チタン及びこれらに類するもの）の存在下、既知の化合物又は既知の方法（例えば、下記のスキーム３に説明される方法）により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩ）の化合物と反応させると、対応する式（ＸＸＩＶ）の化合物を生じる。
【０１４７】
式（ＸＸＩＶ）の化合物を、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物（例えば、ＴＨＦ／メタノール及びこれらに類するもの）中で、好適に選択された塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ及びこれらに類するもの）と反応させると、対応する式（ＸＸＶ）の化合物を生じる。
【０１４８】
式（ＸＸＶ）の化合物を、好適に選択された溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びこれらに類するもの）中で、好適に選択された有機塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン及びこれらに類するもの、好ましくはＤＩＰＥＡ）及び好適に選択されたカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔとＥＤＣＩの組み合わせ、及びこれらに類するもの）の存在下、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＶＩ）の化合物（式中、Ａ1は好適に選択されたＣ1〜4アルキル、好ましくはエチル又はｔ−ブチルである）と反応させると、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を生じる。
【０１４９】
好適に選択された溶媒又は溶媒混合物（例えば、ＴＨＦ／メタノール、ＤＣＥ、ＤＣＭ及びこれらに類するもの）中で、好適に選択された酸又は塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＴＦＡ及びこれらに類するもの）と反応させることにより、式（ＸＩＩ）の化合物を加水分解すると、対応する式（Ｉａ）の化合物を生じる。
【０１５０】
Ｌ1が−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１０に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１５１】
【化１３】
2014515370.tif 000026
【０１５２】
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＩＶ）の化合物（式中、ＬＧ１はＢｒ、Ｃｌ、Ｉ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基である）を、好適に選択された溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びこれらに類するもの）中で、好適に選択された有機塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン及びこれらに類するもの、好ましくはＤＩＰＥＡ）及び好適に選択されたカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔとＥＤＣＩの組み合わせ、及びこれらに類するもの）の存在下、好適に置換された式（ＶＩ）の化合物（式中、Ａ1は、好適に選択されたＣ1〜4アルキル、好ましくはエチル又はｔ−ブチルである）と反応させると、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を生じる。
【０１５３】
式（ＶＩＩ）の化合物を、好適に選択された有機溶媒（例えば、ＴＨＦ／水、１，４−ジオキサン／水、エタノール／トルエン、ＤＭＥ／水、及びこれらに類するもの）中で、好適に選択されたパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ（Ｏａｃ）2及びこれらに類するもの）及び好適に選択された無機塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及びこれらに類するもの）の存在下、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＸ）の化合物と反応させると、対応する式（ＸＸＸＩ）の化合物を生じる。
【０１５４】
式（ＸＸＸＩ）の化合物を、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、好適に選択された酸化剤（例えば、ＫｍｎＯ4及びこれらに類するもの）と反応させると、対応する式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を生じる。
【０１５５】
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、好適に選択された溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びこれらに類するもの）中で、好適に選択された有機塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン及びこれらに類するもの、好ましくはＤＩＰＥＡ）及び好適に選択されたカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔとＥＤＣＩの組み合わせ、及びこれらに類するもの）の存在下、例えば、上記のスキーム３に記載のように調製された好適に置換された式（ＸＩ）の化合物と反応させると、対応する式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を生じる。
【０１５６】
好適に選択された溶媒又は溶媒混合物（例えば、ＴＨＦ／メタノール、ＤＣＥ、ＤＣＭ及びこれらに類するもの）中で、好適に選択された酸又は塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＴＦＡ及びこれらに類するもの）と反応させることにより、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を加水分解すると、対応する式（Ｉｂ）の化合物を生じる。
【０１５７】
医薬組成物
本発明は更に、１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物と、製薬上許容され得る担体とを含有する医薬組成物を含んでなる。本明細書に記載した本発明の化合物のうち１つ以上を活性成分として含有する医薬組成物は、従来の薬学的配合技術に従って、化合物又は医薬担体を伴う化合物をしっかりと混合することによって調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとることができる。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。固体経口製剤は、例えば糖などの物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位に関し調整するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与のための担体は通常無菌水からなり、また他の成分を加えて溶解度又は保存性を向上させてもよい。注射用の懸濁液又は溶液は、水性担体を適切な添加剤と共に用いて調製されてもよい。
【０１５８】
本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての１つ又はそれ以上の本発明の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と共に緊密に混合するが、この担体は、例えば経口又は筋内などの非経口投与に所望される製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形における組成物の調製には、任意の通常の製薬学的媒体を用いることができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤のための好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤及び同様物を含み、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルカップ及び錠剤などの経口固形製剤のための適切な担体及び添加剤は、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤及び同様物を含む。投与における容易性により、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口用量単位形態であり、その場合、固体薬学的担体が明らかに使用される。所望であれば、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてもよい。非経口のための担体は、通常、無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるなどの目的のため、又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用の懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤及び同様物を使用することができる。本明細書の医薬組成物は、単位用量、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじ一杯及び同様物当たり、上述した有効用量を送達するのに必要な量の活性成分を含むであろう。本明細書の医薬組成物は、投薬量単位（例えば錠、カプセル、粉末、注射、坐剤、茶さじなど）当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ又はこの中の任意の量若しくは範囲を含有し、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲の投薬量で与えてよい。しかしながら、投与量は、患者の要求量、処置されている病状の重症度、及び使用される化合物に応じて変動し得る。連日投与又は断続的（post-periodic）投与の使用のいずれかを用いることができる。
【０１５９】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与、又は吸入若しくは吹送による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は縣濁液、定量エアゾール又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬のような単位剤形である。代替的に、組成物は、週１回又は月１回投与に好適な形態で存在することができ、例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩は、筋内注入のためのデポー製剤を提供するよう適合され得る。錠剤などの固形組成物の調製に関しては、主要活性成分を、医薬担体、例えば従来の打錠調製成分、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴム及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその製薬上許容され得る塩の均質混合物を含む固形予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均質と称する場合、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、それゆえに、この組成物を、同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤などの剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備処方組成物は、次に約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ（又はその中の任意の量若しくは範囲）の本発明の活性成分を含有する、上述したタイプの単位剤形に再分割される。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用の利点を付与する剤形を提供するためにコーティングすることができ、又は別様に配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外皮の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離されることができる。このような腸溶性層又はコーティング用には様々な材料を使用することができ、そのような材料には、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。
【０１６０】
経口投与又は注入投与用に本発明の新規組成物を組み込み得る液体形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性縣濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤には、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【０１６１】
本発明に記載の病状、病気又は疾患の治療方法は、本明細書で定義する任意の化合物及び製薬上許容され得る担体を含む医薬組成物を使用して行うこともできる。医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの又はこの中の任意の量若しくは範囲の化合物、好ましくは約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇの又はこの中の任意の量若しくは範囲の化合物を含有してよく、選択される投与様式に好適な任意の形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要かつ不活性な薬学的賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤のような固体形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び縣濁剤のような液体形が挙げられる。非経口投与用に有用な形態は、無菌溶液、乳液及び懸濁液を含む。
【０１６２】
有利なことに、本発明の化合物は、単一の一日用量で投与されてもよく、又は全一日用量を一日２回、３回又は４回に分割して投与されてもよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内剤形で、又は経皮皮膚パッチを介して投与されてもよい。経皮送達システム形態で投与するために、用量の投与は、勿論、投与計画全体において断続的ではなく連続的であろう。
【０１６３】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与するためには、有効薬剤成分を、エタノール、グリセロール、水などの毒性のない製薬上許容され得る経口不活性担体と加え合わせることができる。更に、所望又は必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤、錠剤崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ−乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、これらに限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【０１６４】
液体は、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロース及び同様物などの好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与用には、無菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合、適当な防腐剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０１６５】
本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と共に緊密に混合するのだが、その担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。製薬上許容され得る好適な担体は、当技術分野にて周知である。これらの薬剤として許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association）及び英国薬剤師会（Pharmaceutical Society of Great Britain）出版の「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」に見出すことができる。
【０１６６】
医薬組成物配合の方法は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜３，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄ．及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｅｔ  ａｌ．ｅｄ．；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．よる刊行など、数多くの出版物に記述されている。
【０１６７】
本発明の化合物は、グルカゴン受容体に対して拮抗させることにより軽減される病状、疾患又は病気の治療が必要な際にはいつでも、任意の前述の組成物で、当該技術分野で確立された投与計画に従って投与することができる。
【０１６８】
生成物の１日用量は、ヒト成人につき１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の幅広い範囲で変動し得る。経口投与用に、組成物は、処置されるべき患者の用量の症状による調整のために、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤形態で提供される。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の投薬量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１〜約１０００．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．１〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．５〜約２５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．５〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．７５〜約７．５ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。化合物は、１日当たり１〜４回の投薬計画で投与されてもよい。
【０１６９】
投与するべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される特定の化合物、投与モード、製剤の強度、投与モード、及び疾病状態の進行により変動するであろう。加えて、罹病者の年齢、体重、食事及び投与時間などの、処置されている特定の罹病者に関連した因子も、用量の調整に必要となるであろう。
【０１７０】
当業者は、公知の及び一般に認められた好適な細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験により、所定の疾患を処置又は予防する試験化合物の能力を予測できることを認識するであろう。
【０１７１】
当業者は更に、健康な受診者及び／又は上記障害に罹患している患者を対象としたヒト初回投与（first-in-human）、用量範囲及び効力試験を含むヒトの臨床試験を、臨床及び医学分野で周知な方法に従い実施できることを認識するであろう。
【０１７２】
合成例
以下の実施例は、本発明の理解を補助するよう示され、その後に続く特許請求の範囲に示される本発明を如何様にも限定するよう意図されるものではなく、また限定するよう解釈されるべきではない。以下に続く実施例において、実施例の番号は、上記の表１に列挙されている化合物（ＩＤ）に対応する。
【０１７３】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態に限定するものではなく、例えば、個体、油、泡状体、ゴム、シロップ、及び同様物を含み得ることを理解するであろう。
【実施例】
【０１７４】
実施例１：３−（５−（２−（（［１，１’−ビフェニル］−４−イルアミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０１７５】
【化１４】
2014515370.tif 000027
【０１７６】
工程Ａ：エチル３−（５−ブロモピコリンアミド）プロパノエート
５−ブロモピコリン酸（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）とｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（５．２ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）とβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（１．７ｇ、１０．９）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に固体のＨＡＴＵ（３．８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を４５℃に加温した。１６時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０１７７】
工程Ｂ：エチル３−（５−（２−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−ブロモピコリンアミド）プロパノエート（８００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）と２−ホルミルフェニルボロン酸（５１８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（７３４ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）／水（４ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、８０℃に加熱した。３時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックし、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０１７８】
工程Ｃ：エチル３−（５−（２−（（［１，１’−ビフェニル］−４−イルアミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（２−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（２２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．０４ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を４０℃に加温した。１８時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックし、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０１７９】
工程Ｄ：３〜５−（２−（（［１，１’−ビフェニル］−４−イルアミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（２−（（［１，１’−ビフェニル］−４−イルアミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．１ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、この均質混合溶液を室温にて撹拌した。３時間後、得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０１８０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８６（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０５〜８．１２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３２〜７．４０（ｍ，５Ｈ），７．１８〜７．２５（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ），２．５２〜２．５９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
実施例２：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０１８２】
【化１５】
2014515370.tif 000028
【０１８３】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモピコリンアミド）プロパノエート
５−ブロモピコリン酸（２．１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）とｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（７．４ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）とβ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（２．１ｇ、１１．７）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に固体のＨＡＴＵ（４．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を４５℃に加温した。１６時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０１８４】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモピコリンアミド）プロパノエート（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）と２−ホルミルフェニルボロン酸（５４７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２４９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（８４０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）／水（５ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、８０℃に加熱した。３時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックし、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０１８５】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（８６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（１６μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックし、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０１８６】
工程Ｄ：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に未希釈のＴＦＡ（０．０４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭに溶解させ、１ＮのＨＣｌのエーテル溶液を加えた。得られた溶液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ＨＣｌプロセスを２回繰り返した。得られた固体は、表題化合物の対応するＨＣｌ塩として特性分析された。
【０１８７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８６（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０６〜８．１１（ｍ，２Ｈ），７．５１〜７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３２〜７．５０（ｍ，７Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．４６〜３．５８（ｍ，２Ｈ），２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
実施例３：３−（５−（２−（（（４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０１８９】
【化１６】
2014515370.tif 000029
【０１９０】
工程Ａ：４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ブロモアニリン（４．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）と（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ボロン酸（４．６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（６．４ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）／水（２５ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を８０℃に加熱した。３時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０１９１】
工程Ｂ：３−（５−（２−（（（４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例２に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
【０１９２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８６（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０４〜８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．４７〜３．５７（ｍ，２Ｈ），２．５２〜２．５８（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
実施例４：３−（５−（４−クロロ−２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０１９４】
【化１７】
2014515370.tif 000030
【０１９５】
工程Ａ：エチル３−（５−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
実施例１におけるように調製されたエチル３−（５−ブロモピコリンアミド）プロパノエート（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）ボロン酸（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）／水（５ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、８０℃に加熱した。３時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックし、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０１９６】
工程Ｂ：エチル３−（５−（４−クロロ−２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１０６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．０２ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．７ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックし、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０１９７】
工程Ｃ：３−（５−（４−クロロ−２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（４−クロロ−２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．０８ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この均質混合溶液を室温にて撹拌した。３時間後、得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０１９８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．４４〜７．６２（ｍ，５Ｈ），７．３０〜７．４４（ｍ，５Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．３８〜３．６０（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
実施例５：３−（５−（４−クロロ−２−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０２００】
【化１８】
2014515370.tif 000031
【０２０１】
工程Ａ：２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ヨードアニリン（１０．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）と（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（１０．５ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１２．６ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）／水（５０ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０２０２】
工程Ｂ：３−（５−（４−クロロ−２−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例４に記載のように表題化合物を調製した。
【０２０３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６〜７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３０〜７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，３Ｈ），４．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．４７〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
実施例６：３−（５−（５−クロロ−２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０２０５】
【化１９】
2014515370.tif 000032
【０２０６】
工程Ａ：エチル３−（５−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
実施例１におけるように調製されたエチル３−（５−ブロモピコリンアミド）プロパノエート（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ボロン酸（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）／水（５ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、８０℃に加熱した。３時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックし、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０２０７】
工程Ｂ：エチル３−（５−（５−クロロ−２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（３３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１８６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．２１ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（２ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３８８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックし、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０２０８】
工程Ｃ：３−（５−（５−クロロ−２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（５−クロロ−２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．１７ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた均質混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０２０９】
実施例７：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０２１０】
【化２０】
2014515370.tif 000033
【０２１１】
工程Ａ：エチル３−（５−（５−クロロ−２−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
実施例６におけるように調製されたエチル３−（５−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（４．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）と実施例ｘにおけるように調製された２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（３．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（２．６ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（３７ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４．９ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックし、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０２１２】
工程Ｂ：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（５−クロロ−２−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（６．６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（７．５ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた均質混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０２１３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．５０〜７．６６（ｍ，５Ｈ），７．３２〜７．４９（ｍ，５Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０〜２．６１（ｍ，２Ｈ）．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８６〜８．９２（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０８〜８．１６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．６０（ｍ，５Ｈ），７．３０〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４８〜３．６３（ｍ，２Ｈ），２．５〜２．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
実施例８：３−（５−（２−（（（３’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０２１５】
【化２１】
2014515370.tif 000034
【０２１６】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（（（４−ブロモフェニル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（２７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１９７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（４３μＬ、０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックし、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０２１７】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（（（３’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（（（４−ブロモフェニル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、８０℃に加熱した。３時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックし、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０２１８】
工程Ｃ：３−（５−（２−（（（３’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（（（３’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に未希釈のＴＦＡ（０．０９ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭに溶解させ、１ＮのＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加えた。得られた溶液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ＨＣｌプロセスを２回繰り返した。得られた固体は、表題化合物の対応するＨＣｌ塩として特性分析された。
【０２１９】
実施例９：３−（５−（２−（（（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０２２０】
【化２２】
2014515370.tif 000035
【０２２１】
（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりに（４−トリフルオロメチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例８に記載のように表題化合物を調製した。
【０２２２】
実施例１０：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０２２３】
【化２３】
2014515370.tif 000036
【０２２４】
工程Ａ：２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ブロモ−３−クロロアニリン（３．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）と（４−クロロフェニル）ボロン酸（２．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（４．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）／水（１５ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０２２５】
工程Ｂ：エチル３−（５−（５−クロロ−２−（（（２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
実施例６におけるように調製されたエチル３−（５−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（２．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）と２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（１．５ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（２２ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２．７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックし、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０２２６】
工程Ｃ：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（５−クロロ−２−（（（２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（３．８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（６．５ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた均質混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０２２７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８４〜８．９４（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４０〜７．５１（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，８．４４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０〜２．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
実施例１１：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２’，４’−ジクロロ−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０２２９】
【化２４】
2014515370.tif 000037
【０２３０】
工程Ａ：エチル３−（５−（２−（（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
実施例６におけるように調製されたエチル３−（５−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（５３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−フルオロアニリン（２９３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．３４ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（３ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６２３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックし、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０２３１】
工程Ｂ：エチル３−（５−（５−クロロ−２−（（（２’，４’−ジクロロ−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（２−（（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１３８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）／水（０．２５ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を８０℃に加熱した。３時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０２３２】
工程Ｃ：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２’，４’−ジクロロ−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（５−クロロ−２−（（（２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．１３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた均質混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０２３３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８４〜８．９８（ｍ，１Ｈ），８．６８〜８．８３（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，２Ｈ），７．６３〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３３〜７．５０（ｍ，４Ｈ），７．１１〜７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．２９〜６．４５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２〜２．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
実施例１２：３−（５−（５−クロロ−２−（（（４’−クロロ−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０２３５】
【化２５】
2014515370.tif 000038
【０２３６】
（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりに（４−クロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１に記載のように表題化合物を調製した。
【０２３７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９０（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０９〜８．１８（ｍ，２Ｈ），７．５５〜７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４８〜７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．４７（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｔ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．４６〜３．６０（ｍ，２Ｈ），２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
実施例１３：３−（５−（５−クロロ−２−（（（４’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０２３９】
【化２６】
2014515370.tif 000039
【０２４０】
（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりに（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１に記載のように表題化合物を調製した。
【０２４１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８５〜８．９６（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１０〜８．１９（ｍ，２Ｈ），７．６１〜７．７４（ｍ，３Ｈ），７．４１〜７．５４（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，８．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
実施例１４：３−（５−（５−クロロ−２−（（（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０２４３】
【化２７】
2014515370.tif 000040
【０２４４】
２’、４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例７に記載のように表題化合物を調製した。
【０２４５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８３〜８．９３（ｍ，１Ｈ），８．７１〜８．７８（ｍ，１Ｈ），８．０８〜８．１６（ｍ，２Ｈ），７．５１〜７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４４〜７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３５〜７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．４９〜３．５６（ｍ，２Ｈ），２．５２〜２．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
実施例１５：３−（５−（５−クロロ−２−（（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０２４７】
【化２８】
2014515370.tif 000041
【０２４８】
２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例７に記載のように表題化合物を調製した。
【０２４９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８４〜８．９５（ｍ，１Ｈ），８．７１〜８．８０（ｍ，１Ｈ），８．０７〜８．２０（ｍ，２Ｈ），７．４９〜７．６４（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２〜７．２５（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
実施例１６：３−（５−（５−クロロ−２−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０２５１】
【化２９】
2014515370.tif 000042
【０２５２】
工程Ａ：２−（６−（（２−カルボキシエチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ安息香酸
実施例６に記載のように調製されたエチル３−（５−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のアセトン（１４ｍＬ）／水（５ｍＬ）混合溶液に固体のＫＭｎＯ4（４６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を５０℃に加熱した。２０時間後、得られた混合溶液を冷却し、ＣＥＬＩＴＥで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮すると、表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２５３】
工程Ｂ：エチル３−（５−（５−クロロ−２−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
２−（６−（（２−カルボキシエチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ安息香酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）と４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に固体のＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を４５℃に加温した。１６時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０２５４】
工程Ｃ：３−（５−（５−クロロ−２−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（５−クロロ−２−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．２１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、この均質混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０２５５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．６１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．００〜８．０９（ｍ，２Ｈ），７．５７〜７．７９（ｍ，９Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５〜３．５９（ｍ，２Ｈ），２．５３〜２．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
実施例１７：３−（５−（５−クロロ−２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０２５７】
【化３０】
2014515370.tif 000043
【０２５８】
工程Ａ：４’−クロロ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン（０．７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）と（４−クロロフェニル）ボロン酸（９６７ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０２５９】
工程Ｂ：メチル５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピコリネート
メチル５−ブロモピコリネート（５．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）と（５−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸（４．５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（６．４ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）／水（２５ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０２６０】
工程Ｃ：メチル５−（２−（ブロモメチル）−５−クロロフェニル）ピコリネート
メチル５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピコリネート（３．６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（２．７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（５０ｍＬ）に固体の過酸化ベンゾイル（４９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を還流させた。１６時間後、得られた混合溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０２６１】
工程Ｄ：メチル５−（５−クロロ−２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリネート
メチル５−（２−（ブロモメチル）−５−クロロフェニル）ピコリネート（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と４’−クロロ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１４１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をアセトン（３ｍＬ）で希釈し、５０℃に加熱した。１８時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０２６２】
工程Ｅ：５−（５−クロロ−２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリン酸
メチル５−（５−クロロ−２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリネート（２２６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．４７ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた均質混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０２６３】
工程Ｆ：エチル３−（５−（５−クロロ−２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
５−（５−クロロ−２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリン酸（１５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（０．２９ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）とβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（５４ｍｇ、０．３５）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に固体のＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を４５℃に加温した。１６時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０２６４】
工程Ｇ：３−（５−（５−クロロ−２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（５−クロロ−２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．２９ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた均質混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、この混合溶液を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０２６５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８２〜８．８７（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０〜８．１６（ｍ，２Ｈ），７．６２〜７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５４〜７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３７〜７．５１（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．４９〜３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５１〜２．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
実施例１８：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０２６７】
【化３１】
2014515370.tif 000044
【０２６８】
工程Ａ：２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ブロモアニリン（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（２．１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（９５２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（３．２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０２６９】
工程Ｂ：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例７に記載のように表題化合物を調製した。
【０２７０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８８（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７〜８．１６（ｍ，２Ｈ），７．５０〜７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４０〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１７〜７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０６〜７．１４（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２〜２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】
実施例１９：３−（５−（５−クロロ−２−（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０２７２】
【化３２】
2014515370.tif 000045
【０２７３】
４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例１６に記載のように表題化合物を調製した。
【０２７４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．６７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６５〜８．７２（ｍ，１Ｈ），８．０２〜８．１２（ｍ，２Ｈ），７．６８〜７．７９（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３５〜７．４５（ｍ，３Ｈ），３．４４〜３．５５（ｍ，２Ｈ），２．５２〜２．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
実施例２０：３−（５−（５−クロロ−２−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０２７６】
【化３３】
2014515370.tif 000046
【０２７７】
４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例１６に記載のように表題化合物を調製した。
【０２７８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．６０（ｓ，１Ｈ），８．８０〜８．９２（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），７．５４〜７．８４（ｍ，９Ｈ），７．２０〜７．３５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０〜２．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
実施例２１：３−（５−（２−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０２８０】
【化３４】
2014515370.tif 000047
【０２８１】
工程Ａ：エチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド）プロパノエート
実施例１におけるように調製されたエチル３−（５−ブロモピコリンアミド）プロパノエート（１００ｇ、０．３２ｍｏｌ）とビス（ピナコレート）ジボロン（９３．８ｇ、０．３６ｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１３．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）とＫＯＡｃ（９７．８ｇ、０．９９ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１Ｌ）に溶解させ、得られた混合溶液を８５℃に加熱した。１時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水で希釈し、ＣＥＬＩＴＥで濾過し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。得られた油状物質をＤＣＭ及びヘプタンで希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０２８２】
工程Ｂ：Ｎ−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（２３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．２１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（３ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックし、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０２８３】
工程Ｃ：エチル３−（５−（２−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
Ｎ−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（３８６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と工程ａにおけるように調製されたエチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド）プロパノエート（４２４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（６７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（２２５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０２８４】
工程Ｄ：３−（５−（２−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（２−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（３８８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．６３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた均質混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０２８５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１０〜８．２３（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７５〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．５０〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８６】
実施例２２：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０２８７】
【化３５】
2014515370.tif 000048
【０２８８】
工程Ａ：エチル３−（５−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
実施例１９におけるように調製された２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）とエチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド）プロパノエート（２．７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１．４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０２８９】
工程Ｂ：エチル３−（５−（２−（（（４−ヨードフェニル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）と４−ヨードアニリン（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（１．２ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（２２ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックし、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０２９０】
工程Ｃ：エチル３−（５−（２−（（（４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（２−（（（４−ヨードフェニル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０２９１】
工程Ｄ：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（２−（（（４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．１０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた均質混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０２９２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９０（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９〜８．２０（ｍ，２Ｈ），７．７８〜７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．４８〜３．５８（ｍ，２Ｈ），２．５４〜２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
実施例２３：３−（５−（２−（（（２’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０２９４】
【化３６】
2014515370.tif 000049
【０２９５】
（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２２に記載のように表題化合物を調製した。
【０２９６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９１（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０７〜８．２１（ｍ，２Ｈ），７．７７〜７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．６９，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．３６，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔｄ，Ｊ＝２．６９，８．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
実施例２４：３−（５−（２−（（（２’−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０２９８】
【化３７】
2014515370.tif 000050
【０２９９】
（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例２２に記載のように表題化合物を調製した。
【０３００】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９１（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０〜８．２２（ｍ，２Ｈ），７．８３〜７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７６〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６６〜７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６〜７．２４（ｍ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．４９〜６．６０（ｍ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
実施例２５：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０３０２】
【化３８】
2014515370.tif 000051
【０３０３】
（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例２２に記載のように表題化合物を調製した。
【０３０４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０８〜８．２５（ｍ，２Ｈ），７．７８〜７．９１（ｍ，３Ｈ），７．６５〜７．７８（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５０〜３．６０（ｍ，２Ｈ），２．５４〜２．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
実施例２６：３−（５−（２−（（（４’−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０３０６】
【化３９】
2014515370.tif 000052
【０３０７】
（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例２２に記載のように表題化合物を調製した。
【０３０８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９０（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９〜８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７５〜７．９０（ｍ，４Ｈ），７．７０〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４６〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．４５（ｍ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．５０〜６．６０（ｍ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
実施例２７：３−（５−（２−（（（２，２’，４’−トリクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０３１０】
【化４０】
2014515370.tif 000053
【０３１１】
工程Ａ：２，２’，４’−トリクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ブロモ−３−クロロアニリン（３．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）と（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（３．６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（４．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）／水（１５ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０３１２】
工程Ｂ：３−（５−（２−（（（２，２’，４’−トリクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに２，２’，４’−トリクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例２１に記載のように表題化合物を調製した。
【０３１３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９１（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０９〜８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
実施例２８：３−（５−（２−（（（２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０３１５】
【化４１】
2014515370.tif 000054
【０３１６】
２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに実施例８におけるように調製された２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例２１に記載のように表題化合物を調製した。
【０３１７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８５〜８．９６（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０９〜８．２４（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７〜７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５〜６．５５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．４８〜３．６１（ｍ，２Ｈ），２．５３〜２．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
実施例２９：３−（５−（５−（トリフルオロメチル）−２−（（（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０３１９】
【化４２】
2014515370.tif 000055
【０３２０】
（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例２２に記載のように表題化合物を調製した。
【０３２１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９０（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），８．７６〜８．８１（ｍ，１Ｈ），８．１１〜８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８１〜７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６６〜７．７９（ｍ，６Ｈ），７．４３〜７．４９（ｍ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．５２〜６．６１（ｍ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．５０〜３．５８（ｍ，２Ｈ），２．５２〜２．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２２】
実施例３０：３−（５−（２−（（（２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０３２３】
【化４３】
2014515370.tif 000056
【０３２４】
（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例２２に記載のように表題化合物を調製した。
【０３２５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８６〜８．９５（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１０〜８．２３（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｑ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
実施例３１：３−（５−（２−（（（２−クロロ−４’−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０３２７】
【化４４】
2014515370.tif 000057
【０３２８】
工程Ａ：エチル３−（５−（２−（（（３−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
実施例２２に記載のように調製されたエチル３−（５−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（３．９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−ヨードアニリン（３．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（２．８ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（４５ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックし、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０３２９】
工程Ｂ：エチル３−（５−（２−（（（２−クロロ−４’−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（２−（（（３−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１３８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１３１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０３３０】
工程Ｃ：３−（５−（２−（（（２−クロロ−４’−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチルエチル３−（５−（２−（（（２−クロロ−４’−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（２５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．３８ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた均質混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０３３１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８８（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９〜８．２０（ｍ，２Ｈ），７．８３〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３〜７．７３（ｍ，３Ｈ），７．４９〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．３２，８．４４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２〜２．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
実施例３２：３−（５−（２−（（（２，４’−ジクロロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０３３３】
【化４５】
2014515370.tif 000058
【０３３４】
（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例３１に記載のように表題化合物を調製した。
【０３３５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９０（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．７３〜８．８１（ｍ，１Ｈ），８．０９〜８．２０（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０〜７．７８（ｍ，４Ｈ），７．６３〜７．７０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
実施例３３：３−（５−（２−（（（２，２’−ジクロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０３３７】
【化４６】
2014515370.tif 000059
【０３３８】
（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２２に記載のように表題化合物を調製した。
【０３３９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９１（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９〜８．２０（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，８．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０〜７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４０】
実施例３４：３−（５−（２−（（（２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０３４１】
【化４７】
2014515370.tif 000060
【０３４２】
工程Ａ：２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
３−クロロ−４−ヨードアニリン（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）と（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸（２．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（３．３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０３４３】
工程Ｂ：２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
２−ブロモ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（８．２ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（２００ｍＬ）に固体の過酸化ベンゾイル（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流させた。１６時間後、得られた混合溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０３４４】
工程Ｃ：Ｎ−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）と２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）で希釈し、８０℃に加熱した。３時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０３４５】
工程Ｄ：エチル３−（５−（２−（（（２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
Ｎ−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（２．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）と上記工程Ａにおけるように調製されたエチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド）プロパノエート（２．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）／水（１３ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０３４６】
工程Ｅ：３−（５−（２−（（（２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（２−（（（２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（３．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（５．６ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた均質混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０３４７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８３〜８．９３（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０８〜８．１８（ｍ，２Ｈ），７．８３〜７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７６〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０〜７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．３２，８．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋Ｈ）。；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
実施例３５：３−（５−（２−（（（２，３’−ジクロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０３４９】
【化４８】
2014515370.tif 000061
【０３５０】
（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例３１に記載のように表題化合物を調製した。
【０３５１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８８（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９〜８．１８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，４．６５，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５２】
実施例３６：３−（５−（５−クロロ−２−（（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０３５３】
【化４９】
2014515370.tif 000062
【０３５４】
４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例１６に記載のように表題化合物を調製した。
【０３５５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ），８．６５〜８．７０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），７．６８〜７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６１〜７．６７（ｍ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４４〜７．４９（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１４〜７．２２（ｍ，１Ｈ），３．４５〜３．５５（ｍ，２Ｈ），２．５２〜２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
実施例３７：３−（５−（２−（（（２，４’−ジクロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０３５７】
【化５０】
2014515370.tif 000063
【０３５８】
（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例３１に記載のように表題化合物を調製した。
【０３５９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９０（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０９〜８．２２（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９〜７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４４〜７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２５〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２〜６．５４（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
実施例３８：３−（５−（２−（（（２，２’−ジクロロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０３６１】
【化５１】
2014515370.tif 000064
【０３６２】
（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例３１に記載のように表題化合物を調製した。
【０３６３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９１（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．７４〜８．８２（ｍ，１Ｈ），８．１０〜８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８４〜７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７６〜７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５３〜７．６１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．３２，８．４４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６４】
実施例３９：３−（５−（２−（（（２−クロロ−３’−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０３６５】
【化５２】
2014515370.tif 000065
【０３６６】
（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例３１に記載のように表題化合物を調製した。
【０３６７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９０（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１０〜８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１〜７．８１（ｍ，４Ｈ），７．６１〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，８．４４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
実施例４０：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０３６９】
【化５３】
2014515370.tif 000066
【０３７０】
（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２２に記載のように表題化合物を調製した。
【０３７１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９０（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．７６〜８．８１（ｍ，１Ｈ），８．０９〜８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４０〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２７〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
実施例４１：３−（５−（２−（（（２’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０３７３】
【化５４】
2014515370.tif 000067
【０３７４】
（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェ７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．０８〜７．１８（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），６．５０〜６．５８（ｍ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．２ニル）ボロン酸を用いて、実施例２２に記載のように表題化合物を調製した。
【０３７５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９０（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．７６〜８．８２（ｍ，１Ｈ），８．１０〜８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５〜７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５９〜７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
実施例４２：３−（５−（２−（（（２，２’−ジクロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０３７７】
【化５５】
2014515370.tif 000068
【０３７８】
（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例３１に記載のように表題化合物を調製した。
【０３７９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９０（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１０〜８．２１（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０〜７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，８．４４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
実施例４３：３−（５−（２−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０３８１】
【化５６】
2014515370.tif 000069
【０３８２】
工程Ａ：２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
３−クロロ−４−ヨードアニリン（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）と（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２．９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（３．３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０３８３】
工程Ｂ：Ｎ−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
実施例３４に記載のように調製された２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）と２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（２．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１．６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）で希釈し、８０℃に加熱した。３時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０３８４】
工程Ｃ：エチル３−（５−（２−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
Ｎ−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（３．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）と上記工程Ａにおいてのように調製されたエチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド）プロパノエート（３．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（６１１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（２．１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）／水（１５ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０３８５】
工程Ｄ：３−（５−（２−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチルエチル３−（５−（２−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（４．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（７．２ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた均質混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０３８６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９１（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０８〜８．２０（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７〜６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２〜２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
実施例４４：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０３８８】
【化５７】
2014515370.tif 000070
【０３８９】
工程Ａ：Ｎ−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（８６０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）と４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（７６１ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．７８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１０ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックし、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０３９０】
工程Ｂ：エチル３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
Ｎ−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）と上記工程ａにおいてのように調製されたエチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド）プロパノエート（１．６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（８５９ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）／水（６ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０３９１】
工程Ｃ：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１．９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（３．２ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた均質混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０３９２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８９（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１０〜８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９３】
実施例４５：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−メトキシフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０３９４】
【化５８】
2014515370.tif 000071
【０３９５】
（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ボロン酸の代わりに（２−ホルミル−５−メトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例６に記載のように表題化合物を調製した。
【０３９６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８１（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２〜７．５９（ｍ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５〜７．４７（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４〜６．７４（ｍ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
実施例４６：３−（５−（２−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−メトキシフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０３９８】
【化５９】
2014515370.tif 000072
【０３９９】
（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ボロン酸及び４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりにそれぞれ（２−ホルミル−５−メトキシフェニル）ボロン酸及び２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例６に記載のように表題化合物を調製した。
【０４００】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８１（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０４〜８．１１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３２〜７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４９〜３．５８（ｍ，２Ｈ），２．５４〜２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０１】
実施例４７：３−（５−（５−メトキシ−２−（（（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０４０２】
【化６０】
2014515370.tif 000073
【０４０３】
工程Ａ：エチル３−（５−（２−ホルミル−５−メトキシフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−ブロモピコリンアミド）プロパノエート（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と（２−ホルミル−５−メトキシフェニル）ボロン酸（７７７ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（９１８ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）／水（５ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、８０℃に加熱した。２時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０４０４】
工程Ｂ：エチル３−（５−（２−（（（４−ブロモフェニル）アミノ）メチル）−５−メトキシフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（２−ホルミル−５−メトキシフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）と４−ブロモアニリン（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．２３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（５ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０４０５】
工程Ｃ：エチル３−（５−（５−メトキシ−２−（（（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（２−（（（４−ブロモフェニル）アミノ）メチル）−５−メトキシフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１１１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を８０℃に加熱した。２時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０４０６】
工程Ｄ：３−（５−（５−メトキシ−２−（（（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（５−メトキシ−２−（（（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．１５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。２時間後、得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０４０７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．７３〜８．８０（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．９８〜８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９〜７．４７（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．１６（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４１〜３．５１（ｍ，２Ｈ），２．４５〜２．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０８】
実施例４８：３−（５−（５−メトキシ−２−（（（４’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０４０９】
【化６１】
2014515370.tif 000074
【０４１０】
（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例４６に記載のように表題化合物を調製した。
【０４１１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．７８〜８．８７（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０５〜８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５〜７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４６〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），７．０６〜７．１９（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４８〜３．５７（ｍ，２Ｈ），２．５２〜２．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
実施例４９：３−（５−（２−（（（４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−メトキシフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０４１３】
【化６２】
2014515370.tif 000075
【０４１４】
（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例４７に記載のように表題化合物を調製した。
【０４１５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８２〜８．８８（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０２〜８．１４（ｍ，２Ｈ），７．６４〜７．７３（ｍ，３Ｈ），７．５２〜７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４２〜７．５０（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４８〜３．５６（ｍ，２Ｈ），２．５２〜２．５９（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
実施例５０：３−（５−（５−メトキシ−２−（（（３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０４１７】
【化６３】
2014515370.tif 000076
【０４１８】
（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例４７に記載のように表題化合物を調製した。
【０４１９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８０〜８．８６（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０４〜８．１３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．５６〜７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４６〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０７〜７．１９（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．４８〜３．５７（ｍ，２Ｈ），２．５３〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
実施例５１：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２，２’，４’−トリクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０４２１】
【化６４】
2014515370.tif 000077
【０４２２】
４−ブロモ−２−フルオロアニリンの代わりに４−ブロモ−３−クロロアニリンを用いて、実施例１１に記載のように表題化合物を調製した。
【０４２３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８４〜８．９３（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４〜７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．４４〜３．５８（ｍ，２Ｈ），２．５４〜２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２４】
実施例５２：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０４２５】
【化６５】
2014515370.tif 000078
【０４２６】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン及び（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモ−３−クロロアニリン及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１に記載のように表題化合物を調製した。
【０４２７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８４〜８．９２（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１０〜８．１３（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３３〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２８】
実施例５３：３−（５−（２−（（（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−フルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０４２９】
【化６６】
2014515370.tif 000079
【０４３０】
工程Ａ：メチル５−（５−フルオロ−２−ホルミルフェニル）ピコリネート
２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（８００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）とメチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリネート（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４３３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１．１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を６５℃に加熱した。１．５時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上でドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。
【０４３１】
工程Ｂ：メチル５−（２−（（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−５−フルオロフェニル）ピコリネート
メチル５−（５−フルオロ−２−ホルミルフェニル）ピコリネート（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−３−フルオロアニリン（２４２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．２７ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（４ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４９１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０４３２】
工程Ｃ：５−（２−（（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−５−フルオロフェニル）ピコリン酸
メチル５−（２−（（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−５−フルオロフェニル）ピコリネート（３５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３．７ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．８１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。２時間後、得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０４３３】
工程Ｄ：エチル３−（５−（２−（（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−５−フルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
５−（２−（（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−５−フルオロフェニル）ピコリン酸（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（０．３１ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）とβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（９６ｍｇ、０．６３）のＴＨＦ溶液（４．８ｍＬ）に固体のＨＡＴＵ（２２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０４３４】
工程Ｅ：エチル３−（５−（２−（（（３’，４−ジクロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−フルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパネート
エチル３−（５−（２−（（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−５−フルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０４３５】
工程Ｆ：３−（５−（２−（（（３’，４−ジクロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−フルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５〜２−（（（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−フルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．１０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０４３６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８６（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．６１〜７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５３〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３８〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２０〜７．３５（ｍ，３Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，１４．１８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ），２．５１〜２．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３７】
実施例５４：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０４３８】
【化６７】
2014515370.tif 000080
【０４３９】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン及び（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモ−３−メトキシアニリン及び（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１に記載のように表題化合物を調製した。
【０４４０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８５〜８．９０（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１０〜８．１４（ｍ，２Ｈ），７．５１〜７．６８（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９〜７．０６（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，８．４４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，２Ｈ），２．５２〜２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４１】
実施例５５：３−（５−（５−クロロ−２−（（（３’，４’−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０４４２】
【化６８】
2014515370.tif 000081
【０４４３】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン及び（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリン及び（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１に記載のように表題化合物を調製した。
【０４４４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８６（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．６１〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１〜６．６７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．４９〜３．５７（ｍ，２Ｈ），２．５２〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４５】
実施例５６：３−（５−（５−フルオロ−２−（（（２−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０４４６】
【化６９】
2014515370.tif 000082
【０４４７】
（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりに（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例５３に記載のように表題化合物を調製した。
【０４４８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８７（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６〜８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７０〜７．７６（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．６２〜７．６８（ｍ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．１１，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２〜７．３７（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，１４．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．５１〜２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４９】
実施例５７：３−（５−（２−（（（２’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−フルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０４５０】
【化７０】
2014515370.tif 000083
【０４５１】
（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりに（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例５３に記載のように表題化合物を調製した。
【０４５２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８８（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０６〜８．１５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４〜７．３８（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，１３．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．５１〜２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５３】
実施例５８：３−（５−（５−クロロ−２−（（（３’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０４５４】
【化７１】
2014515370.tif 000084
【０４５５】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン及び（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモアニリン及び（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１に記載のように表題化合物を調製した。
【０４５６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８７（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０７〜８．１３（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，２Ｈ），２．５２〜２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５７】
実施例５９：３−（５−（２−（（（４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０４５８】
【化７２】
2014515370.tif 000085
【０４５９】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン及び（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモアニリン及び（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１に記載のように表題化合物を調製した。
【０４６０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８８（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０８〜８．１６（ｍ，２Ｈ），７．５０〜７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．４７（ｍ，５Ｈ），７．２９〜７．３５（ｍ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．４８〜６．５４（ｍ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２〜２．５８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６１】
実施例６０：３−（５−（２−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０４６２】
【化７３】
2014515370.tif 000086
【０４６３】
工程Ａ：エチル３−（５−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−ブロモピコリンアミド）プロパノエート（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）ボロン酸（８９６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（９１８ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）／水（５ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０４６４】
工程Ｂ：エチル３−（５−（２−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）４−メトキシフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．０２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０４６５】
工程Ｃ：３−（５−（２−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５〜２−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．２０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０４６６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８２〜８．８７（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２〜８．０８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４０〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３〜７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，８．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，２Ｈ），２．５１〜２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６７】
実施例６１：３−（５−（２−（（（３’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０４６８】
【化７４】
2014515370.tif 000087
【０４６９】
工程Ａ：エチル３−（５−（２−（（（４−ブロモフェニル）アミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
実施例５８におけるように調製されたエチル３−（５−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と４−ブロモアニリン（３６２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．０８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（７ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４４６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０４７０】
工程Ｂ：エチル３−（５−（２−（（（３’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）４−メトキシフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（２−（（（４−ブロモフェニル）アミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）ボロン酸（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０４７１】
工程Ｃ：３−（５−（２−（（（３’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５〜２−（（（３’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．２０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０４７２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８３（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１〜８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，８．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４７〜３．５７（ｍ，２Ｈ），２．５２〜２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７３】
実施例６２：３−（５−（２−（（（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０４７４】
【化７５】
2014515370.tif 000088
【０４７５】
４−ヨードアニリンの代わりに３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例２２に記載のように表題化合物を調製した。
【０４７６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８８（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０〜８．２０（ｍ，２Ｈ），７．８０〜７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７３〜７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７〜７．０５（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２〜２．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７７】
実施例６３：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０４７８】
【化７６】
2014515370.tif 000089
【０４７９】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン及び（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモ−３−クロロアニリン及び（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１に記載のように表題化合物を調製した。
【０４８０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８６〜８．９２（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２４〜７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０７〜７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ），２．５２〜２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８１】
実施例６４：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０４８２】
【化７７】
2014515370.tif 000090
【０４８３】
工程Ａ：エチル３−（５−（２−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１９９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とエチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド）プロパノエート（４１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＰｄ2（ｄｂａ）3（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と２ＭのＫ3ＰＯ4（ａｑ）（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．９ｍＬ）に溶解させ、１００℃に加熱した。２．５時間後、得られた混合溶液を濃縮し、ＤＣＭ中に取り、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０４８４】
工程Ｂ：エチル３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（２−ホルミル−６−トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（５０．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（２８．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．０７ｍＬ）のＤＣＭ溶液（０．４ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を４０℃に加温した。４５分後、Ｋ2ＣＯ3の５Ｍ水溶液を加え、得られた混合溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０４８５】
工程Ｃ：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（５７．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの１Ｍ水溶液（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた均質混合溶液を室温にて撹拌した。４５分後、得られた混合溶液を１ＭのＨＣｌ（０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）で酸性化し、その後、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０４８６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５０（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９〜７．８０（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，４Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８７】
実施例６５：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−メチルフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０４８８】
【化７８】
2014515370.tif 000091
【０４８９】
工程Ａ：エチル３−（５−（２−ホルミル−３−メチルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
２−クロロ−６−メチルベンズアルデヒド（１５６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とエチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド）プロパノエート（４３４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と２ＭのＫ3ＰＯ4（ａｑ）（１．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解させ、１００℃に加熱した。４時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０４９０】
工程Ｂ：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−メチルフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（２−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエートの代わりにエチル３−（５−（２−ホルミル−３−メチルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエートを用いて、実施例６４に記載のように表題化合物を調製した。
【０４９１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２〜７．３８（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０〜７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ），６．４９〜６．５８（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９２】
実施例６６：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−６−シアノフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０４９３】
【化７９】
2014515370.tif 000092
【０４９４】
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド）の代わりに２−クロロ−３−ホルミルベンゾニトリルを用いて、実施例６４に記載のように表題化合物を調製した。
【０４９５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，４Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９６】
実施例６７：３−（５−（３−クロロ−２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０４９７】
【化８０】
2014515370.tif 000093
【０４９８】
２−クロロ−６−メチルベンズアルデヒドの代わりに２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（米国特許第５，７３９，０８３（Ａ）号に記載のように調製）を用いて、実施例６５に記載のように表題化合物を調製した。
【０４９９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３８〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２９〜７．３８（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５００】
実施例６８：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−メチルフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０５０１】
【化８１】
2014515370.tif 000094
【０５０２】
２−クロロ−６−メチルベンズアルデヒドの代わりに２−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒドを用いて、実施例６５に記載のように表題化合物を調製した。
【０５０３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２７〜７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０４】
実施例６９：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−６−メチルフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０５０５】
【化８２】
2014515370.tif 000095
【０５０６】
工程Ａ：２−ホルミル−６−メチルフェニル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート
２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）と１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（１．１６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）にｔ−ＢｕＯＫ（３．７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の１．０４ＭのＴＨＦ溶液を加え、この反応溶液を室温にて撹拌した。３０分後、温度を４０℃に上げた。５分後、得られた混合溶液をＤＣＭと水で分配し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮すると、表題化合物と出発物質の４：１の重量比の混合物を得、この混合物を更に生成することなく次の工程で使用した。
【０５０７】
工程Ｂ：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−６−メチルフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−ホルミル−６−メチルフェニル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネートを用いて、実施例６４に記載のように表題化合物を調製した。
【０５０８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５０（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８〜８．４４（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２６〜７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２０〜７．２６（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７０〜３．８３（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０９】
実施例７０：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（メチルスルホニル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０５１０】
【化８３】
2014515370.tif 000096
【０５１１】
２−クロロ−６−メチルベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒドを用いて、実施例６５に記載のように表題化合物を調製した。
【０５１２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６〜７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２９〜７．３６（ｍ，４Ｈ），６．４７〜６．５５（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１３】
実施例７１：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０５１４】
【化８４】
2014515370.tif 000097
【０５１５】
工程Ａ：２−ブロモ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
ｎ−ＢｕＬｉ（１．１３ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）の２．５９Ｍヘキサン溶液を２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．５０ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に加えた。０℃にて５分後、この溶液を−７８℃に冷却し、１−ブロモ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンを滴下により２分間加えた。得られた茶琥珀色溶液を−７８℃にて更に２０分間撹拌した。ギ酸エチル（０．５８７ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）を次に−７８℃にて滴下により１分間加えた。−７８℃にて３０分後、１ＭのＨＣｌ水溶液を加え、層を分離し、有機層を０．１ＭのＨＣｌ水溶液及び１Ｍ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、ショートパス減圧蒸留すると、表題化合物が得られた。
【０５１６】
工程Ｂ：エチル３−（５−（２−ホルミル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
２−ブロモ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とエチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド）プロパノエート（１１９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と２ＭのＫ2ＣＯ3（０．３１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解させ、１００℃に加熱した。７０分後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０５１７】
工程Ｃ：エチル３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（２−ホルミル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．１６ｍＬ）溶液を１００℃にて撹拌した。３０分後、ＥｔＯＨ（０．１６ｍＬ）を加え、得られた均質溶液を１００℃にて撹拌した。１時間後、得られた均質溶液を室温に冷却し、ＮａＢＨ4（２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（１ｍＬ）とＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合溶液を撹拌した。３０分後、追加のＮａＢＨ4（２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた均質溶液を撹拌した。２０分後、得られた混合溶液をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＨ2ＰＯ4（４ｍＬ）を注意深く加えた。水を加え、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０５１８】
工程Ｄ：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエートの代わりにエチル３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエートを用いて、実施例６４の工程Ｃに記載のように表題化合物を調製した。
【０５１９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３８〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２８〜７．３８（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２０】
実施例７２：３−（５−（３−クロロ−２−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０５２１】
【化８５】
2014515370.tif 000098
【０５２２】
工程Ａ：１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン
空気中、Ｈ2ＳＯ4（７０ｍＬ）／水（７０ｍＬ）の４℃混合溶液に２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（１２．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液（７０ｍＬ）を５分間均圧添加漏斗を介して滴下により加え、この均質溶液を−２０℃槽内で内部温度が４℃に上昇するまで１５分間撹拌した。ＮａＮＯ2（５．４ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）の４℃の水溶液（４０ｍＬ）を滴下により５分間加え、−２０℃槽内での８分間の追加の撹拌後、得られた５℃の均質溶液をＫＩ（２５．４ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の氷浴冷水溶液（７０ｍＬ）に注いだ（内部温度は１３℃に上昇）。得られた暗色溶液を氷浴しながら撹拌した。４５分後、ＣＨＣｌ3（１４５ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＣＨＣｌ3で抽出し、合わせた有機層を２ＭのＮａ2ＣＯ3、１Ｍのチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮すると、表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０５２３】
工程Ｂ：２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）とＣｕＣＮ（１．９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、１００℃に加熱した。２時間後、温度を１１０℃に上げた。３時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、乾燥させ（ＮａＳＯ）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０５２４】
工程Ｃ：２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
０℃の２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３．６９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬ（１４．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）の１．１ＭのＤＣＭ溶液を２分間加え、氷浴を直ちに取り外した。１時間後、反応溶液を氷浴に置き、６ＭのＨＣｌ（ａｑ）（１５ｍＬ）を加え、氷浴を取り外し、得られた混合溶液を激しく撹拌した。３０分後、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を０．７５ＭのＥＤＴＡ四ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮すると、表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０５２５】
工程Ｄ：２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ヨードアニリン（６．９ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）と（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（７．３ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3の２Ｍ水溶液（３１．７、６３．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２７ｍＬ）に溶解させ、得られた混合溶液を７０℃に加熱した。２．５日後、得られた混合溶液を室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃとＮａＣｌの４Ｍ水溶液とで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０５２６】
工程Ｅ：Ｎ−（２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）と２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（３．４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）とＨＯＡｃ（３．０ｍＬ）のＤＣＥ溶液（３３ｍＬ）を７０℃に加熱した。１０分後、この均質溶液を室温に冷却し、固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５．４６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を４０℃に加温した。３０分後、ＥｔＯＡｃと２ＭのＫ2ＣＯ3を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を４ＭのＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０５２７】
工程Ｆ：エチル３−（５−（３−クロロ−２−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
Ｎ−（２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（４．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）とエチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド）プロパノエート（３．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３２１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と２ＭのＫ2ＣＯ3（ａｑ）（８．８ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）に溶解させ、８０℃に加熱した。１時間後、反応溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃとＮａＣｌの４Ｍ水溶液で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０５２８】
工程Ｇ：３−（５−（３−クロロ−２−（（（２’，４−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（３−クロロ−２−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（４．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．６ｍＬ）／ＭｅＯＨ（６．３ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（３．１ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた均質混合溶液を４０℃に加熱した。３０分後、得られた混合溶液をＨＣｌ（１．６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）の６Ｍ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃとＮａＣｌの４Ｍ水溶液で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物４ＭのＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０５２９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．０５（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０３〜８．１７（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０〜７．２０（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），６．５６〜６．６６（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），６．２９〜６．３７（ｍ，１Ｈ），４．０８〜４．１７（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３０】
実施例７３：３−（５−（３−クロロ−２−（（（４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０５３１】
【化８６】
2014515370.tif 000099
【０５３２】
工程Ａ：エチル３−（５−（３−クロロ−２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
２−クロロ−６−メチルベンズアルデヒドの代わりに２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（米国特許第５，７３９，０８３（Ａ）号に記載のように調製）を用いて、実施例６の工程Ａに記載のように表題化合物を調製した。
【０５３３】
工程Ｂ：４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
２，４−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに２−メチル−４−クロロフェニルボロン酸を用い、２．５日間７０℃に熱的加熱を行う代わりに１５分間１６０℃に電子レンジでの加熱を行って、実施例７２の工程Ｄに記載のように表題化合物を調製した。
【０５３４】
工程Ｃ：エチル３−（５−（３−クロロ−２−（（（４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（２−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート及び４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりにエチル３−（５−（３−クロロ−２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート及び４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用い、４０℃ではなく５０℃にて撹拌して、実施例６４の工程Ｂに記載のように表題化合物を調製した。
【０５３５】
工程Ｄ：３−（５−（３−クロロ−２−（（（４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエートの代わりにエチル３−（５−（３−クロロ−２−（（（４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエートを用いて、実施例６４の工程Ｃに記載のように表題化合物を調製した。
【０５３６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５〜８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３〜７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０２〜７．１３（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３７】
実施例７４：３−（５−（３−クロロ−２−（（（２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０５３８】
【化８７】
2014515370.tif 000100
【０５３９】
２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの，代わりに実施例２７におけるように調製された２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例７２に記載のように表題化合物を調製した。
【０５４０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２９〜７．４０（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４１】
実施例７５：３−（５−（３−クロロ−２−（（（４’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０５４２】
【化８８】
2014515370.tif 000101
【０５４３】
工程Ａ：エチル３−（５−（３−クロロ−２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）（実施例７２の工程Ｃに記載）とエチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド）プロパノエート（５．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と２ＭのＫ2ＣＯ3（ａｑ）（１１．９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４８ｍＬ）に溶解させ、９０℃に加熱した。２時間後、温度を８０℃に下げた。１４時間後、得られた混合溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃとＮａＣｌの４Ｍ水溶液とで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０５４４】
工程Ｂ：４’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ブロモ−３−メチルアニリン（５．１ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）と４−クロロフェニルボロン酸（５．１ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3の２Ｍ水溶液（２７．４ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１１０ｍＬ）に溶解させ、得られた混合溶液を１００℃に加熱した。２時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃとＮａＣｌの４Ｍ水溶液とで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０５４５】
工程Ｃ：エチル３−（５−（３−クロロ−２−（（（４’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（３−クロロ−２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（２．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）と４’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（１．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１６ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２．６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて撹拌した。２時間後、追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２．６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃとＫ2ＣＯ3の２Ｍ水溶液とで希釈し、層を分離した。水層を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０５４６】
工程Ｄ：３−（５−（３−クロロ−２−（（（４’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（３−クロロ−２−（（（４’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（２．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．６ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３．８ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（１．９ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた均質混合溶液を室温にて撹拌した。３０分後、得られた混合溶液を濃縮し、その後、ＨＣｌの１Ｍ水溶液で酸性化した。得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を４ＭのＮａＣｌで抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた物質をジエチルエーテルに溶解させ、ＨＣｌ（５．７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の１Ｍジエチルエーテル溶液を加え、得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０５４７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０５〜８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４１〜７．４９（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８〜７．３６（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６〜６．６５（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４８】
実施例７６：３−（５−（２−（（（２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０５４９】
【化８９】
2014515370.tif 000102
【０５５０】
工程Ａ：２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ブロモ−３−メチルアニリンの代わりに３−クロロ−４−ヨードアニリンを用いて、実施例７５の工程Ｂに記載のように表題化合物を調製した。
【０５５１】
工程Ｂ：３−（５−（２−（（（２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例７１に記載のように表題化合物を調製した。
【０５５２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｑ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．３２，８．４４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５３】
実施例７７：３−（５−（４−クロロ−２−（（（４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０５５４】
【化９０】
2014515370.tif 000103
【０５５５】
工程Ａ：５−クロロ−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
ｎ−ＢｕＬｉ（１８．７ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）の１．６１Ｍヘキサン溶液を−７８℃の１−クロロ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）とＴＭＥＤＡ（４．５ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（４５ｍＬ）に加えた。−７８℃にて３０分後、反応溶液を氷浴に移し、０℃にて撹拌した。５分後、ＤＭＦ（５．０ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を氷浴内に置いたままにした。０℃にて２時間後、ＨＣｌの６Ｍ水溶液（１７．０ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を４ＭのＮａＣｌと５ＭのＫ2ＣＯ3とで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮すると、表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０５５６】
工程Ｂ：５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
未希釈の５−クロロ−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）にＢＢｒ3（２４．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）の１ＭのＤＣＭ溶液を加えて、得られた混合溶液を５０℃に加熱した。１時間後、得られた混合溶液をＤＣＭと氷とで希釈し、層を分離した。水層を加え、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃，縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０５５７】
工程Ｃ：４−クロロ−２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート
ｔ−ＢｕＯＫ（４．９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）の１．０４ＭのＴＨＦ溶液を０℃の、５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に加えた。４分後、未希釈の１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（１．７ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り外した。室温にて１時間後、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加え、得られた混合溶液を濃縮した。得られた物質をＤＣＭとＨＣｌの１Ｍ水溶液とで希釈し、層を分離し、有機層を１ＭのＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮すると、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。
【０５５８】
工程Ｄ：エチル３−（５−（４−クロロ−２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
２−クロロ−６−メチルベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネートを用いて、実施例６５の工程Ａに記載のように表題化合物を調製した。
【０５５９】
工程Ｅ：３−（５−（４−クロロ−２−（（（４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート及び４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりにエチル３−（５−（４−クロロ−２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート及び４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（実施例７３の工程Ｂに記載）を用い、実施例６４の工程Ｂに記載のように、次いで実施例７３の工程Ｃに記載のように表題化合物を調製した。
【０５６０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１９〜７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１２〜７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０２〜７．１２（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６１】
実施例７８：３−（５−（４−クロロ−２−（（（２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０５６２】
【化９１】
2014515370.tif 000104
【０５６３】
４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（実施例７４を参照）を用いて、実施例７７に記載のように表題化合物を調製した。
【０５６４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２４〜７．３８（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．３２，８．４４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６５】
実施例７９：３−（５−（４−クロロ−２−（（（４’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０５６６】
【化９２】
2014515370.tif 000105
【０５６７】
４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに４’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（実施例７６の工程Ｂを参照）を用いて、実施例７７に記載のように表題化合物を調製した。
【０５６８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２９〜７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１４〜７．２２（ｍ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６９】
実施例８０：３−（５−（４−クロロ−２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０５７０】
【化９３】
2014515370.tif 000106
【０５７１】
４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例７７に記載のように表題化合物を調製した。
【０５７２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５３〜８．６０（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３８〜７．４６（ｍ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０〜７．３８（ｍ，４Ｈ），６．４７〜６．５６（ｍ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７３】
実施例８１：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０５７４】
【化９４】
2014515370.tif 000107
【０５７５】
４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例７１に記載のように表題化合物を調製した。
【０５７６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６〜８．４６（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．００〜７．０８（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），６．４０〜６．４８（ｍ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７７】
実施例８２：３−（５−（４−クロロ−２−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０５７８】
【化９５】
2014515370.tif 000108
【０５７９】
４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例７７に記載のように表題化合物を調製した。
【０５８０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５４〜８．６１（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６〜７．２５（ｍ，４Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８１】
実施例８３：３−（５−（２−（（（２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０５８２】
【化９６】
2014515370.tif 000109
【０５８３】
工程Ａ：２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ブロモ−３−メチルアニリン及び４−クロロフェニルボロン酸の代わりに４−ヨードアニリン及び２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて、実施例７６の工程Ｂに記載のように表題化合物を調製した。
【０５８４】
工程Ｂ：３−（５−（２−（（（２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例７１に記載のように表題化合物を調製した。
【０５８５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４１〜７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２〜７．１０（ｍ，２Ｈ），６．４３〜６．４９（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８６】
実施例８４：３−（５−（２−（（（２’３’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０５８７】
【化９７】
2014515370.tif 000110
【０５８８】
工程Ａ：２’，３’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ブロモ−３−メチルアニリン及び４−クロロフェニルボロン酸の代わりに４−ヨードアニリン及び２，３−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例７６の工程Ｂに記載のように表題化合物を調製した。
【０５８９】
工程Ｂ：３−（５−（２−（（（２’，３’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに２’，３’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例７１に記載のように表題化合物を調製した。
【０５９０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３〜７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．５５，５．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４〜７．２２（ｍ，４Ｈ），６．４１〜６．４８（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９１】
実施例８５：３−（５−（２−（（（２’，６’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０５９２】
【化９８】
2014515370.tif 000111
【０５９３】
工程Ａ：２’，６’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ブロモ−３−メチルアニリン及び４−クロロフェニルボロン酸の代わりに４−ヨードアニリン及び２，６−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例７６の工程Ｂに記載のように、但し、９０℃にて１４時間加熱して、表題化合物を調製した。
【０５９４】
工程Ｂ：３−（５−（２−（（（２’，６’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに２’，６’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例７１に記載のように表題化合物を調製した。
【０５９５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．１３〜７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９８〜７．０６（ｍ，２Ｈ），６．４１〜６．４９（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９６】
実施例８６：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０５９７】
【化９９】
2014515370.tif 000112
【０５９８】
４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに４’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（実施例７６の工程Ｂのように調製）を用いて、実施例７１に記載のように表題化合物を調製した。
【０５９９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７〜８．４７（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５〜８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３０〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１６〜７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９１〜６．９９（ｍ，１Ｈ），６．２４〜６．３２（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６００】
実施例８７：３−（５−（２−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６０１】
【化１００】
2014515370.tif 000113
【０６０２】
４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（実施例７２の工程Ｄにおけるように調製）を用いて、実施例７１に記載のように表題化合物を調製した。
【０６０３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２〜７．２５（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０４】
実施例８８：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６０５】
【化１０１】
2014515370.tif 000114
【０６０６】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン及び（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモ−３−フルオロアニリン及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１に記載のように表題化合物を調製した。
【０６０７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８２〜８．９３（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６〜８．１８（ｍ，２Ｈ），７．６５〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５３〜７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４７〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４０〜７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０７〜７．３５（ｍ，３Ｈ），６．１６〜６．４４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．４３〜３．６９（ｍ，２Ｈ），２．５５〜２．６２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０８】
実施例８９：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２，２’，４’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６０９】
【化１０２】
2014515370.tif 000115
【０６１０】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン及び（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモ−３−フルオロアニリン及び（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１に記載のように表題化合物を調製した。
【０６１１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８２〜８．９３（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６〜８．１８（ｍ，２Ｈ），７．６５〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５３〜７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４７〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４０〜７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０７〜７．３５（ｍ，３Ｈ），６．１６〜６．４４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．４３〜３．６９（ｍ，２Ｈ），２．５５〜２．６２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１２】
実施例９０：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６１３】
【化１０３】
2014515370.tif 000116
【０６１４】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン及び（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモ−３−フルオロアニリン及び（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１に記載のように表題化合物を調製した。
【０６１５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８１〜８．９４（ｍ，４Ｈ），８．６８〜８．７９（ｍ，１Ｈ），８．０９〜８．１８（ｍ，２Ｈ），７．６８〜７．９１（ｍ，４Ｈ），７．５７〜７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．２３〜６．４９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４〜３．６２（ｍ，２Ｈ），２．５４〜２．６２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１６】
実施例９１：３−（５−（５−クロロ−２−（（（４’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６１７】
【化１０４】
2014515370.tif 000117
【０６１８】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン及び（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモ−３−フルオロアニリン及び（４−クロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１に記載のように表題化合物を調製した。
【０６１９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝１２．２８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），８．８７（ｓ，４Ｈ），８．６９〜８．８１（ｍ，４Ｈ），８．０７〜８．１９（ｍ，８Ｈ），７．６６〜７．８３（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｓ，１２Ｈ），７．３７〜７．４９（ｍ，１２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．２０〜６．４６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５６ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ））；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２０】
実施例９２：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６２１】
【化１０５】
2014515370.tif 000118
【０６２２】
４−ブロモ−２−フルオロアニリンの代わりに４−ブロモ−３−フルオロアニリンを用いて、実施例１１に記載のように表題化合物を調製した。
【０６２３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝１２．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０６〜８．２１（ｍ，２Ｈ），７．６５〜７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５０〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４１〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２３〜６．４２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６〜３．６１（ｍ，２Ｈ），２．６１〜２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），２．３３ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ））；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２４】
実施例９３：３−（５−（５−クロロ−２−（（（４’−クロロ−２，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６２５】
【化１０６】
2014515370.tif 000119
【０６２６】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン及び（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモ−３−フルオロアニリン及び（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１に記載のように表題化合物を調製した。
【０６２７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝１２．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８３〜８．９４（ｍ，１Ｈ），８．７０〜８．７８（ｍ，１Ｈ），８．０６〜８．１９（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６５〜７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３８〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１６〜７．３４（ｍ，１Ｈ），６．２５〜６．４３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６〜３．６４（ｍ，２Ｈ），２．５６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ））；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２８】
実施例９４：３−（５−（２−（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６２９】
【化１０７】
2014515370.tif 000120
【０６３０】
工程Ａ：２−ブロモ−Ｎ−（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジフルオロベンズアミド
２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（０．５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）と２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（２５１ｍｇ、１．１ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に固体のＨＡＴＵ（５０１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。２時間後、得られた混合溶液を直接、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０６３１】
工程Ｂ：エチル３−（５−（２−（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパネート
２−ブロモ−Ｎ−（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジフルオロベンズアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とエチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド）プロパノエート（１１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を８５℃に加熱した。２時間後、得られた混合溶液を直接、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０６３２】
工程Ｃ：３−（５−（２−（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５〜２−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．９ｍＬ）にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．２７ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０６３３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝１２．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．７９〜８．９２（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０２〜８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９０〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７８〜７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３５〜７．４５（ｍ，３Ｈ），３．４９ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ））；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３４】
実施例９５：３−（５−（４，５−ジフルオロ−２−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６３５】
【化１０８】
2014515370.tif 000121
【０６３６】
２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例９４に記載のように表題化合物を調製した。
【０６３７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．７７〜８．９３（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．８９〜７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７〜７．７１（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８〜２．４４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ））；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３８】
実施例９６：３−（５−（４，５−ジフルオロ−２−（（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６３９】
【化１０９】
2014515370.tif 000122
【０６４０】
２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例９４に記載のように表題化合物を調製した。
【０６４１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６５（ｓ，５Ｈ），８．８５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，５Ｈ），８．６６（ｓ，６Ｈ），８．０４（ｓ，１１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．５５〜７．７２（ｍ，３６Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，８Ｈ），３．４８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，４Ｈ））；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４２】
実施例９７：３−（５−（２−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６４３】
【化１１０】
2014515370.tif 000123
【０６４４】
２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例９４に記載のように表題化合物を調製した。
【０６４５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７５〜７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５７〜７．７２（ｍ，６Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４９ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ））；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４６】
実施例９８：３−（５−（５−クロロ−２−（（（４’−クロロ−２−シアノ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６４７】
【化１１１】
2014515370.tif 000124
【０６４８】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン及び（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ５−アミノ−２−ブロモベンゾニトリル及び（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１に記載のように表題化合物を調製した。
【０６４９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０２〜８．２２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０〜７．６９（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４〜６．９８（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４６〜３．６７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ））；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５０】
実施例９９：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２’，４’−ジクロロ−２−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６５１】
【化１１２】
2014515370.tif 000125
【０６５２】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン及び（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ５−アミノ−２−ブロモベンゾニトリル及び（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１に記載のように表題化合物を調製した。
【０６５３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝１２．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０５〜８．１６（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６０〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０〜６．９１（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３〜３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４７〜３．６６ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ））；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５４】
実施例１００：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２−シアノ−４’−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６５５】
【化１１３】
2014515370.tif 000126
【０６５６】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン及び（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ５−アミノ−２−ブロモベンゾニトリル及び（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１に記載のように表題化合物を調製した。
【０６５７】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８０〜８．９１（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０２〜８．１７（ｍ，３Ｈ），７．７６〜７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５〜６．９６（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４８〜３．５８ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ））；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５８】
実施例１０１：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２’−クロロ−２−シアノ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６５９】
【化１１４】
2014515370.tif 000127
【０６６０】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン及び（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ５−アミノ−２−ブロモベンゾニトリル及び（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１に記載のように表題化合物を調製した。
【０６６１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝１２．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０５〜８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３〜７．７４（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６〜６．９６（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７〜３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４５〜３．６７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ））；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６２】
実施例１０２：３−（５−（２−（（（２−クロロ−４’−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６６３】
【化１１５】
2014515370.tif 000128
【０６６４】
工程Ａ：（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）メタノール
２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸のＴＨＦ溶液（１３０ｍＬ）に固体のＣＤＩ（４．３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を還流させた。３時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ4（６６６ｍｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の水溶液（２６ｍＬ）を加えた。１０分後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ3の１０％水溶液とで希釈し、層を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０６６５】
工程Ｂ：エチル３−（５−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）メタノール（２．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）とエチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド）プロパノエート（４．８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（３．４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２８ｍＬ）／水（１５ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を８５℃に加熱した。２時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０６６６】
工程Ｃ：エチル３−（５−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
０℃の、エチル３−（５−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（４．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）とＰＰｈ3（３．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６６ｍＬ）に未希釈のＣＢｒ4（４．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、冷浴を取り外し、得られた混合溶液を室温に放温した。２時間後、得られた混合溶液をジエチルエーテルで希釈し、ＣＥＬＩＴＥのパッドで濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０６６７】
工程Ｄ：エチル３−（５−（２−（（（３−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ）メチル）−４，５ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−ヨードアニリン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（６４７ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）で希釈し、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。２時間後、得られた混合溶液を直接、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０６６８】
工程Ｅ：エチル３−（５−（２−（（（２−クロロ−４’−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（２−（（（３−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１２３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を７０℃に加熱した。１時間後、得られた混合溶液を直接、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０６６９】
工程Ｆ：３−（５−（２−（（（２−クロロ−４’−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５〜２−（（（２−クロロ−４’−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．９ｍＬ）にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．２８ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０６７０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８４〜８．９６（ｍ，１Ｈ），８．６９〜８．７７（ｍ，１Ｈ），８．０８〜８．１６（ｍ，２Ｈ），７．５０〜７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３９〜７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３１〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．５９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ））；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７１】
実施例１０３：３−（５−（２−（（（２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６７２】
【化１１６】
2014515370.tif 000129
【０６７３】
（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４−クロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１０２に記載のように表題化合物を調製した。
【０６７４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８４〜８．９６（ｍ，１Ｈ），８．６９〜８．７７（ｍ，１Ｈ），８．０８〜８．１６（ｍ，２Ｈ），７．５０〜７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３１〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．５９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ））；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７５】
実施例１０４：３−（５−（２−（（（２，４’−ジクロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６７６】
【化１１７】
2014515370.tif 000130
【０６７７】
（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１０２に記載のように表題化合物を調製した。
【０６７８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８〜８．１６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２８〜７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９９〜７．０６（ｍ，２Ｈ），６．５７〜６．６４（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ１Ｈ），２．５４〜２．５９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ））；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７９】
実施例１０５：３−（５−（２−（（（２−クロロ−２’−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６８０】
【化１１８】
2014515370.tif 000131
【０６８１】
（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（２−フルオロ−４−（メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１０２に記載のように表題化合物を調製した。
【０６８２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８２〜８．９８（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７〜８．１９（ｍ，２Ｈ），７．４９〜７．６４（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．３０（ｍ，５Ｈ），６．４１〜６．５７（ｍ，１Ｈ），３．４０〜３．６４（ｍ，３Ｈ），２．５５〜２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８３】
実施例１０６：３−（５−（２−（（（２，４’−ジクロロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６８４】
【化１１９】
2014515370.tif 000132
【０６８５】
（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１０２に記載のように表題化合物を調製した。
【０６８６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８２〜８．９８（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７〜８．１９（ｍ，２Ｈ），７．４９〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１８〜７．３２（ｍ，３Ｈ）６．９０〜７．１０（ｍ，２Ｈ），６．４１〜６．５７（ｍ，１Ｈ），３．４０〜３．６４（ｍ，３Ｈ），２．５５〜２．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８７】
実施例１０７：３−（５−（２−（（（２，２’−ジクロロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６８８】
【化１２０】
2014515370.tif 000133
【０６８９】
（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１０２に記載のように表題化合物を調製した。
【０６９０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８３〜８．９６（ｍ，１Ｈ），８．６９〜８．７６（ｍ，１Ｈ），８．０７〜８．１６（ｍ，２Ｈ），７．５０〜７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３９〜７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３１〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．５９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９１】
実施例１０８：３−（５−（４，５−ジフルオロ−２−（（（２，２’，４’−トリクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６９２】
【化１２１】
2014515370.tif 000134
【０６９３】
（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１０２に記載のように表題化合物を調製した。
【０６９４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８〜８．１６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２８〜７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９９〜７．０６（ｍ，２Ｈ），６．５７〜６．６４（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ１Ｈ），２．５４〜２．５９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９５】
実施例１０９：３−（５−（２−（（（２−シアノ−４’−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０６９６】
【化１２２】
2014515370.tif 000135
【０６９７】
３−クロロ−４−ヨードアニリンの代わりに５−アミノ−２−ヨードベンゾニトリルを用いて、実施例１０２に記載のように表題化合物を調製した。
【０６９８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８１〜９．０１（ｍ，２Ｈ），８．６５〜８．８１（ｍ，２Ｈ），８．００〜８．２３（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１〜７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７８〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２２ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６００（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９９】
実施例１１０：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−２−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７００】
【化１２３】
2014515370.tif 000136
【０７０１】
３−クロロ−４−ヨードアニリン及び（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ５−アミノ−２−ヨードベンゾニトリル及び（４−クロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１０２に記載のように表題化合物を調製した。
【０７０２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８〜８．７８（ｍ，１Ｈ），８．０８〜８．１８（ｍ，２Ｈ），７．８７〜７．９５（ｍ，３Ｈ），７．７６〜７．８６（ｍ，３Ｈ），７．５３〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．４６〜３．６０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０３】
実施例１１１：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−２−シアノ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７０４】
【化１２４】
2014515370.tif 000137
【０７０５】
３−クロロ−４−ヨードアニリン及び（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ５−アミノ−２−ヨードベンゾニトリル及び（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１０２に記載のように表題化合物を調製した。
【０７０６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝８．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７〜８．１７（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７〜７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３４〜７．５２（ｍ，３Ｈ），７．１７〜７．２８（ｍ，１Ｈ），４．１６〜４．３１（ｍ，２Ｈ），３．４８〜３．６０（ｍ，４Ｈ），２．５４〜２．６０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０７】
実施例１１２：３−（５−（２−（（（２−シアノ−２’−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７０８】
【化１２５】
2014515370.tif 000138
【０７０９】
３−クロロ−４−ヨードアニリン及び（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ５−アミノ−２−ヨードベンゾニトリル及び（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１０２に記載のように表題化合物を調製した。
【０７１０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝８．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９１〜８．３１（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４２〜７．７２（ｍ，２Ｈ），７．０３〜７．４２（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．３２〜３．６８（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），２．３６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１１】
実施例１１３：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−２−シアノ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７１２】
【化１２６】
2014515370.tif 000139
【０７１３】
３−クロロ−４−ヨードアニリン及び（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ５−アミノ−２−ヨードベンゾニトリル及び（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１０２に記載のように表題化合物を調製した。
【０７１４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８〜８．７８（ｍ，１Ｈ），８．０８〜８．１８（ｍ，２Ｈ），７．８７〜７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７６〜７．８６（ｍ，３Ｈ），７．５３〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．４６〜３．６０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１５】
実施例１１４：３−（５−（２−（（（２’，４’−ジクロロ−２−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７１６】
【化１２７】
2014515370.tif 000140
【０７１７】
３−クロロ−４−ヨードアニリン及び（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ５−アミノ−２−ヨードベンゾニトリル及び（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１０２に記載のように表題化合物を調製した。
【０７１８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４７〜７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５６ｐｐｍ（ｍ．，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１９】
実施例１１５：３−（５−（２−（（（２−シアノ−４’−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７２０】
【化１２８】
2014515370.tif 000141
【０７２１】
３−クロロ−４−ヨードアニリン及び（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ５−アミノ−２−ヨードベンゾニトリル及び（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１０２に記載のように表題化合物を調製した。
【０７２２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８３〜９．０３（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２〜８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７４〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．１６〜７．６８（ｍ，４Ｈ），４．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４９〜３．６３（ｍ，２Ｈ），２．２７ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２３】
実施例１１６：３−（５−（２−（（（２−シアノ−３’−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７２４】
【化１２９】
2014515370.tif 000142
【０７２５】
３−クロロ−４−ヨードアニリン及び（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ５−アミノ−２−ヨードベンゾニトリル及び（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１０２に記載のように表題化合物を調製した。
【０７２６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝９．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０７〜８．１９（ｍ，３Ｈ），７．６４〜７．７８（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４〜７．４５（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄｑ，Ｊ＝１２．７，６．５Ｈｚ，４Ｈ），２．５４〜２．６０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６００（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２７】
実施例１１７：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７２８】
【化１３０】
2014515370.tif 000143
【０７２９】
工程Ａ：エチル３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（７４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）で希釈し、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。２時間後、得られた混合溶液を直接、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０７３０】
工程Ｂ：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５〜２−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．１ｍＬ）にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．３４ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０７３１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝８．９２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０９〜８．１８（ｍ，２Ｈ），７．７８〜７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６〜７．７３（ｍ，３Ｈ），７．４８〜７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３５〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．５４〜２．５９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３２】
実施例１１８：３−（５−（２−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７３３】
【化１３１】
2014515370.tif 000144
【０７３４】
４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例１１７に記載のように表題化合物を調製した。
【０７３５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８２〜８．９９（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０９〜８．１７（ｍ，２Ｈ），７．７１〜７．８７（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３９〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３０〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．４３〜３．５９（ｍ，２Ｈ），２．５４〜２．６０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３６】
実施例１１９：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７３７】
【化１３２】
2014515370.tif 000145
【０７３８】
４−ヨードアニリンの代わりに４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）アニリンを用いて、実施例２２に記載のように表題化合物を調製した。
【０７３９】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２０〜８．３８（ｍ，３Ｈ），７．８１〜８．００（ｍ，３Ｈ），７．６９〜７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４０】
実施例１２０：３−（５−（２−（（（２’−メチル−２，４’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７４１】
【化１３３】
2014515370.tif 000146
【０７４２】
４−ヨードアニリン及び（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）アニリン及び（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例２２に記載のように表題化合物を調製した。
【０７４３】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７６（ｓ，２Ｈ），８．１７〜８．３４（ｍ，４Ｈ），７．８８〜７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９３〜７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．０８〜２．１２ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４４】
実施例１２１：３−（５−（２−（（（４’−フルオロ−２，３’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７４５】
【化１３４】
2014515370.tif 000147
【０７４６】
４−ヨードアニリン及び（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）アニリン及び（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例２２に記載のように表題化合物を調製した。
【０７４７】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１７〜８．３３（ｍ，２Ｈ），７．７９〜７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５４〜７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４８】
実施例１２２：３−（５−（２−（（（２’，４−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７４９】
【化１３５】
2014515370.tif 000148
【０７５０】
４−ヨードアニリン及び（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）アニリン及び（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２２に記載のように表題化合物を調製した。
【０７５１】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１８〜８．３２（ｍ，２Ｈ），７．８０〜７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４〜７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５２】
実施例１２３：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７５３】
【化１３６】
2014515370.tif 000149
【０７５４】
４−ヨードアニリン及び（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）アニリン及び（４−クロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２２に記載のように表題化合物を調製した。
【０７５５】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２０〜８．３７（ｍ，２Ｈ），７．９０〜７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３５〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５６】
実施例１２４：３−（５−（２−（（（４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（トリフルロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７５７】
【化１３７】
2014515370.tif 000150
【０７５８】
４−ヨードアニリン及び（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）アニリン及び（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例２２に記載のように表題化合物を調製した。
【０７５９】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８〜８．３５（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０〜７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３８〜７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３４ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６０】
実施例１２５：３−（５−（２−（（（２’４’−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７６１】
【化１３８】
2014515370.tif 000151
【０７６２】
４−ヨードアニリン及び（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）アニリン及び（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２２に記載のように表題化合物を調製した。
【０７６３】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０４〜８．２０（ｍ，２Ｈ），７．６７〜７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１〜６．９２（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６４】
実施例１２６：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−２’−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７６５】
【化１３９】
2014515370.tif 000152
【０７６６】
４−ヨードアニリン及び（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）アニリン及び（４−クロロ−２−（フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２２１に記載のように表題化合物を調製した。
【０７６７】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０２〜８．２１（ｍ，２Ｈ），７．６６〜７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９〜６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６８】
実施例１２７：３−（５−（２−（（（２，４’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７６９】
【化１４０】
2014515370.tif 000153
【０７７０】
４−ヨードアニリン及び（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）アニリン及び（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例２２に記載のように表題化合物を調製した。
【０７７１】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０４〜８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３〜６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７２】
実施例１２８：３−（５−（２−（（（２’−クロロ−２，４’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７７３】
【化１４１】
2014515370.tif 000154
【０７７４】
４−ヨードアニリン及び（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）アニリン及び（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例２２に記載のように表題化合物を調製した。
【０７７５】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン，４００ＭＨｚ）：δ＝８．５３〜８．７２（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０２〜８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６６〜７．８４（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０９〜７．３１（ｍ，３Ｈ），６．７９〜６．９１（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７６】
実施例１２９：３−（５−（５−クロロ−２−（（（３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７７７】
【化１４２】
2014515370.tif 000155
【０７７８】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモピコリンアミド）プロパノエート（３．４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）と（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ボロン酸（２．１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（８４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（３．１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）／水（９ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、９０℃に加熱した。３時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水で希釈し、層を分離した。合わせた有機物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０７７９】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（（（４−ブロモフェニル）アミノ）メチル）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と４−ブロモアニリン（８８２ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。４０時間後、得られた混合溶液をＤＣＭとＮａ2ＣＯ3飽和水溶液とで希釈し、激しく撹拌した。５分後、層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０７８０】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−クロロ−２−（（（３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−クロロ−２−（（（４−ブロモフェニル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（４１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、電子レンジで１２０℃に加熱した。１時間後、得られた混合溶液をＤＣＭで希釈し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ＣＥＬＩＴＥで濾過し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０７８１】
工程Ｄ：３−（５−（５−クロロ−２−（（（３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−クロロ−２−（（（３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（４９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）にＨＣｌの４Ｍの１，４−ジオキサン（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）溶液を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１．５時間後、得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）とジエチルエーテル（５ｍＬ）とで粉砕し、濾過すると、表題化合物が得られた。
【０７８２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７〜７．６６（ｍ，７Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８３】
実施例１３０：３−（５−（５−クロロ−２−（（（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７８４】
【化１４３】
2014515370.tif 000156
【０７８５】
（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸の代わりに（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１２９に記載のように表題化合物を調製した。
【０７８６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６〜７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７５〜７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６４〜７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８７】
実施例１３１：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７８８】
【化１４４】
2014515370.tif 000157
【０７８９】
（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸の代わりに（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１２９に記載のように表題化合物を調製した。
【０７９０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１〜７．８４（ｍ，４Ｈ），７．５５〜７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９１】
実施例１３２：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７９２】
【化１４５】
2014515370.tif 000158
【０７９３】
４−ブロモアニリン及び（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ヨードアニリン及び（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１２９に記載のように表題化合物を調製した。
【０７９４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４０〜７．４６（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９５】
実施例１３３：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０７９６】
【化１４６】
2014515370.tif 000159
【０７９７】
４−ブロモアニリン及び（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ヨードアニリン及び（２−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１２９に記載のように表題化合物を調製した。
【０７９８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９〜７．５５（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２〜６．９８（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９９】
実施例１３４：３−（５−（５−クロロ−２−（（（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０８００】
【化１４７】
2014515370.tif 000160
【０８０１】
４−ブロモアニリン及び（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ヨードアニリン及び（３−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１２９に記載のように表題化合物を調製した。
【０８０２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４〜７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５〜７．５４（ｍ，４Ｈ），７．１１〜７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０３】
実施例１３５：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０８０４】
【化１４８】
2014515370.tif 000161
【０８０５】
４−ブロモアニリン及び（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ヨードアニリン及び（２−クロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１２９に記載のように表題化合物を調製した。
【０８０６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６１〜７．８５（ｍ，３Ｈ），７．３３〜７．５５（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０７】
実施例１３６：３−（５−（５−クロロ−２−（（（３’、４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０８０８】
【化１４９】
2014515370.tif 000162
【０８０９】
工程Ａ：３’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ヨードアニリン（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）と（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２６７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3の２Ｍ水溶液（３．７ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、得られた混合溶液を８０℃に加熱した。２時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、層を分離した。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０８１０】
工程Ｂ：エチル３−（５−（５−クロロ−２−（（（３’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と３’，４’−ジクフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（７３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と１滴のＡｃＯＨのＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１１６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。３時間後、得られた混合溶液をＤＣＭとＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０８１１】
工程Ｃ：３−（５−（５−クロロ−２−（（（３’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（５−クロロ−２−（（（３’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの１Ｍ水溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた均質混合溶液を５５℃に加熱した。１０分後、得られた混合溶液をＨＣｌの２Ｍ水溶液で中和し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０８１２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｔ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２２〜７．３１（４Ｈ），７．０９〜７．１９（２Ｈ），６．５１（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄｔ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１３】
実施例１３７：３−（５−（５−クロロ−２−（（（３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０８１４】
【化１５０】
2014515370.tif 000163
【０８１５】
（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１３６に記載のように表題化合物を調製した。
【０８１６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５５（ｂｒ，２Ｈ），８．５１（ｔ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｔ，１Ｈ），６．５１（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄｔ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１７】
実施例１３８：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２，２’−ジクロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
４−ヨードアニリン及び（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモ−３−クロロアニリン及び（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１３６に記載のように表題化合物を調製した。
【０８１８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｔ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１６〜７．２３（２Ｈ），６．９９（ｄｔ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄｔ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１９】
実施例１３９：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２−クロロ−４’−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０８２０】
【化１５１】
2014515370.tif 000164
【０８２１】
４−ヨードアニリン及び（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモ−３−クロロアニリン及び（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１３６に記載のように表題化合物を調製した。
【０８２２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．３６（ｂｒ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），６．９８〜７．０８（３Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），４．００（ｂｒ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ，２Ｈ），２．４２（ｂｒ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２３】
実施例１４０：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２−クロロ−４’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０８２４】
【化１５２】
2014515370.tif 000165
【０８２５】
４−ヨードアニリン及び（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモ−３−クロロアニリン及び（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１３６に記載のように表題化合物を調製した。
【０８２６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ，２Ｈ），２．５４（ｂｒ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２７】
実施例１４１：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２’−クロロ−６’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０８２８】
【化１５３】
2014515370.tif 000166
【０８２９】
（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりに（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１３６に記載のように表題化合物を調製した。
【０８３０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５５（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｔ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２７〜７．３１（２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．５１（ｄ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄｔ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３１】
実施例１４２：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２−クロロ−４’−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０８３２】
【化１５４】
2014515370.tif 000167
【０８３３】
４−ヨードアニリン及び（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモ−３−クロロアニリン及び（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１３６に記載のように表題化合物を調製した。
【０８３４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３５】
実施例１４３：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２’−クロロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０８３６】
【化１５５】
2014515370.tif 000168
【０８３７】
（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりに（２−クロロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１３６に記載のように表題化合物を調製した。
【０８３８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５８（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｔ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１７〜７．２２（３Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄｔ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３９】
実施例１４４：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２−クロロ−４’−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０８４０】
【化１５６】
2014515370.tif 000169
【０８４１】
４−ヨードアニリン及び（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモ−３−クロロアニリン及び（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１３６に記載のように表題化合物を調製した。
【０８４２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５７（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｔ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄｔ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４３】
実施例１４５：３−（５−（２−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−５−メチルフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０８４４】
【化１５７】
2014515370.tif 000170
【０８４５】
工程Ａ：２−ブロモ−Ｎ−（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−メチルベンズアミド
４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１５９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−４−メチル安息香酸（１４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（１２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．６ｍＬ）に溶解させ、室温にて撹拌した。３時間後、得られた混合溶液を直接、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０８４６】
工程Ｂ：エチル３−（５〜２−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−５−メチルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
２−ブロモ−Ｎ−（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−メチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とエチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド）プロパノエート（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3の２Ｍ水溶液（０．１３ｍＬ  ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、得られた混合溶液を８５℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、直接、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０８４７】
工程Ｃ：３−（５−（２−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−５−メチルフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５〜２−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−５−メチルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの１Ｍ水溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた均質混合溶液を５５℃に加熱した。１０分後、得られた混合溶液をＨＣｌの２Ｍ水溶液で中和し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０８４８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．５２〜７．６４（７Ｈ），７．３８〜７．４３（４Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４９】
実施例１４６：３−（５−（５−クロロ−２−（（（４’−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０８５０】
【化１５８】
2014515370.tif 000171
【０８５１】
工程Ａ：メチル３−（５−ブロモピコリンアミド）プロパノエート
５−ブロモピコリン酸（５．１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）とβ−アラニンメチル（ｍｅｔｈｅｒ）エステル塩酸塩（４．２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（５．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（５０ｍＬに未希釈のＥｔ3Ｎ（５．２ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。２４時間後、得られた混合溶液をＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）に注ぎ入れた。この水層をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０８５２】
工程Ｂ：メチル３−（５−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
メチル３−（５−ブロモピコリンアミド）プロパノエート（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）と（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ボロン酸（１．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５７２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（２．１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）／水（６ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、９０℃に加熱した。３時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０８５３】
工程Ｃ：メチル３−（５−（５−クロロ−２−（（（４−ヨードフェニル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
メチル３−（５−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）と４−ヨードアニリン（７２３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。３時間後、得られた混合溶液をＤＣＭとＮａ2ＣＯ3飽和水溶液で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０８５４】
工程Ｄ：３−（５−（５−クロロ−２−（（（４’−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
メチル３−（５−（５−クロロ−２−（（（４−ヨードフェニル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（８３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、９０℃に加熱した。１．５時間後、得られた混合溶液をＤＣＭで希釈し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０８５５】
工程Ｅ：３−（５−（５−クロロ−２−（（（４’−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（５−クロロ−２−（（（３’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）混合溶液にＬｉＯＨの１Ｍ水溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた均質混合溶液を室温にて撹拌した。１時間後、得られた混合溶液をＨＣｌの２Ｍ水溶液で中和し、ＤＣＭと水とで希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。生成物をＥｔ2Ｏ（５〜７ｍＬ）に溶解させ、その後、ヘプタン（２５ｍＬ）に加えた。得られた混合溶液をゆっくりと約半分の容量（１５ｍＬ）まで縮小させた。濾過により固体を回収し、ヘプタン（３ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０８５６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．５７〜８．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２〜７．３５（ｍ，７Ｈ），６．９７〜７．０３（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５７】
実施例１４７：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２’−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０８５８】
【化１５９】
2014515370.tif 000172
【０８５９】
（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１４６に記載のように表題化合物を調製した。
【０８６０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７〜７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４８〜７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３７〜７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．３２（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６１】
実施例１４８：３−（５−（５−クロロ−２−（（（４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０８６２】
【化１６０】
2014515370.tif 000173
【０８６３】
（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１４６に記載のように表題化合物を調製した。
【０８６４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．５７〜８．６０（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０〜７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０４〜７．１８（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６５】
実施例１４９：３−（５−（５−クロロ−２−（（（４’−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０８６６】
【化１６１】
2014515370.tif 000174
【０８６７】
（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１４６に記載のように表題化合物を調製した。
【０８６８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．５５〜８．６２（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６〜７．３２（ｍ，４Ｈ），７．０２〜７．１１（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４４〜６．５４（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６９】
実施例１５０：３−（５−（５−クロロ−２−（（（３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０８７０】
【化１６２】
2014515370.tif 000175
【０８７１】
（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１４６に記載のように表題化合物を調製した。
【０８７２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３８〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７３】
実施例１５１：３−（５−（５−クロロ−２−（（（４’−フルオロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０８７４】
【化１６３】
2014515370.tif 000176
【０８７５】
（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１４６に記載のように表題化合物を調製した。
【０８７６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１〜７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８２〜６．９６（ｍ，２Ｈ），６．４８〜６．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７７】
実施例１５２：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０８７８】
【化１６４】
2014515370.tif 000177
【０８７９】
（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１４６に記載のように表題化合物を調製した。
【０８８０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４〜７．３３（ｍ，６Ｈ），６．９９（ｔｄ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８１】
実施例１５３：３−（５−（５−クロロ−２−（（４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０８８２】
【化１６５】
2014515370.tif 000178
【０８８３】
工程Ａ：４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ヨードアニリン（３．３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）と（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸（３．３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．２２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）／水（１５ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、９０℃に加熱した。３時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃと水とで希釈し、層を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０８８４】
工程Ｂ：エチル３−（５−（５−クロロ−２−（（４−’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル））フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
２−（６−（（２−カルボキシエチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ安息香酸（２２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＥＤＣｌ（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（５ｍＬ）に未希釈のＥｔ3Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。３時間後、得られた混合溶液を直接、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０８８５】
工程Ｃ：３−（５−（５−クロロ−２−（（４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（５−クロロ−２−（（４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）混合溶液にＬｉＯＨの１Ｍ水溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１時間後、得られた混合溶液をＨＣｌの２Ｍ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃと水とで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン（約１／９）から表題化合物を再凝固させ、減圧下で乾燥させた。
【０８８６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．６５〜７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２３〜７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８７】
実施例１５４：３−（５−（２−（（４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０８８８】
【化１６６】
2014515370.tif 000179
【０８８９】
工程Ａ：２−（６−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（５３８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とエチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド）プロパノエート（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）／水（４ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、９０℃に加熱した。３時間後、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃと水とで希釈し、ＨＣｌの２Ｎ水溶液を水層のｐＨが約３〜４になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮すると、表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０８９０】
工程Ｂ：エチル３−（５−（２−（（４−’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
２−（６−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（純度約４０％（６１６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＥＤＣｌ（３８３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（３ｍＬ）に未希釈のＥｔ3Ｎ（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。３時間後、得られた混合溶液を直接、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０８９１】
工程Ｃ：３−（５−（２−（（４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（２−（（４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）混合溶液にＬｉＯＨの１Ｍ水溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１時間後、得られた混合溶液をＨＣｌの２Ｍ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃと水とで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン（約１／１９）から表題化合物を再凝固させ、減圧下で乾燥させた。
【０８９２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１２．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１〜８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７〜８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９０〜７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４〜７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１〜２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９３】
実施例１５５：３−（５−（５−クロロ−２−（１−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０８９４】
【化１６７】
2014515370.tif 000180
【０８９５】
工程Ａ：１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノール
０℃の、１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノン（１．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）混合溶液に固体のＮａＢＨ4（３５４ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＨＣｌの２Ｎ水溶液をゆっくりと加え、得られた混合溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０８９６】
工程Ｂ：Ｎ−（１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エチル）−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
０℃の、１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノール（５５８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．３６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に未希釈のメタンスルホニルクロリド（０．１８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を徐々に室温へと放温した。３０分後、Ｅｔ3Ｎ（０．３６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）と４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（４４４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を順番に加え、室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０８９７】
工程Ｃ：エチル３−（５−（５−クロロ−２−（１−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
Ｎ−（１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エチル）−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１３８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とエチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド）プロパノエート（１４２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１０８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を湿式ＤＭＦ（３ｍＬ）／水（４ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、９０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０８９８】
工程Ｄ：３−（５−（５−クロロ−２−（１−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５’−クロロ−２’−（１−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）エチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノエート（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．２０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた均質混合溶液を室温にて撹拌した。２時間後、得られた混合溶液をＨＣｌの１Ｎ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮すると、表題化合物が得られた。
【０８９９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２２〜７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０９００】
実施例１５６：３−（５−（２−（（（４’−アセチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０９０１】
【化１６８】
2014515370.tif 000181
【０９０２】
工程Ａ：エチル３−（５−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−ブロモピコリンアミド）プロパノエート（２．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）と（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ボロン酸（１．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（８１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（２．３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）を湿性ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、得られた混合溶液を９０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０９０３】
工程Ｂ：エチル３−（５−（２−（（（４−ブロモフェニル）アミノ）メチル）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（６０３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と４−ブロモアニリン（２８７．６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）とＨＯＡｃ（０．１０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（８ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（７０９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液と水とで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０９０４】
工程Ｃ：３−（５−（２−（（（４’−アセチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（２−（（（４−ブロモフェニル）アミノ）メチル）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（８４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と（４−アセチルフェニル）ボロン酸（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3の２Ｍ水溶液（０．２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に溶解させ、得られた混合溶液を９０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、２ＮのＨＣｌで酸性化し、ＣＥＬＩＴＥで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０９０５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．５４〜８．５９（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．０２〜２．０７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０６】
実施例１５７：３−（５−（２−（（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（プロパ−１−エン−イル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０９０７】
【化１６９】
2014515370.tif 000182
【０９０８】
工程Ａ：エチル３−（５−（２−ホルミル−５−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１２６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）2(１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＳ−ＰＨＯＳ（４１ｍｇ、０．１０）とＫ3ＰＯ3（３１８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解させ、得られた混合溶液を９０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０９０９】
工程Ｂ：エチル３−（５−（２−（（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（２−（（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（９９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＨＯＡｃ（０．０２ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（８ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた均質混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液と水とで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０９１０】
工程Ｃ：３−（５−（２−（（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（２−（（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（８７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．３２ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。２時間後、得られた混合溶液をＨＣｌの１Ｎ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０９１１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１２】
実施例１５８：３−（５−（２−（（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−イソプロピルフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０９１３】
【化１７０】
2014515370.tif 000183
【０９１４】
３−（５−（２−（（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（５７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とＰｄ−Ｃ（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の１０％  ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液の混合溶液を還流させた。１時間後、得られた混合溶液をＣＥＬＩＴＥで濾過し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０９１５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），１．２８ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１６】
実施例１５９：３−（５−（２−（（（２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０９１７】
【化１７１】
2014515370.tif 000184
【０９１８】
工程Ａ：２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ブロモ−３−クロロアニリン（２．１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）と（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２．７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（１５．３ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、得られた混合溶液を９０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインとで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０９１９】
工程Ｂ：２−クロロ−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
−７８℃の、１−クロロ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８７０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に２ＭのＢｕＬｉ溶液（２．０７ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、未希釈のＤＭＦ（０．３９ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を徐々に０℃に放温し、ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０９２０】
工程Ｃ：エチル３−（５−（２−ホルミル−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
２−クロロ−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２７２．１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）とエチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド）プロパノエート（５１６．２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）とＳＰｈｏｓ（１４０．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）2（３８．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＫ3ＰＯ4（７２６．３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を湿性ＰｈＭｅ（８ｍＬ）に溶解させ、得られた混合溶液を９０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０９２１】
工程Ｄ：エチル３−（５−（２−（（（２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（２−ホルミル−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と２’−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（６３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＨＯＡｃ（０．０１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液と水とで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０９２２】
工程Ｅ：３−（５−（２−（（（２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（２−（（（２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．１６ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。２時間後、得られた混合溶液をＨＣｌの１Ｎ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０９２３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４１〜８．５２（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７〜７．６９（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６〜７．５６（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２４】
実施例１６０：３−（５−（３−メトキシ−２−（（（２，４’，６−トリクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０９２５】
【化１７２】
2014515370.tif 000185
【０９２６】
工程Ａ：２，４’，６−トリクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ブロモ−３−クロロアニリン及び（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモ−３，５−ジクロロアニリン及び（４−クロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１５９に記載のように表題化合物を調製した。
【０９２７】
工程Ｂ：３−（５−（３−メトキシ−２−（（（２，４’，６−トリクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに２，４’，６−トリクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例１５９に記載のように表題化合物を調製した。
【０９２８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．２１（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２９】
実施例１６１：３−（５−（２−（（（２’−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０９３０】
【化１７３】
2014515370.tif 000186
【０９３１】
工程Ａ：２’−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ブロモ−３−クロロアニリン及び（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモアニリン及び（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１５９に記載のように表題化合物を調製した。
【０９３２】
工程Ｂ：３−（５−（２−（（（２’−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに２’−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例１５９に記載のように表題化合物を調製した。
【０９３３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１７〜７．２３（ｍ，２Ｈ），６．５０〜６．５９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３４】
実施例１６２：３−（５−（２−（（（２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０９３５】
【化１７４】
2014515370.tif 000187
【０９３６】
工程Ａ：２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４−クロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１５９に記載のように表題化合物を調製した。
【０９３７】
工程Ｂ：−（５−（２−（（（２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例１５９に記載のように表題化合物を調製した。
【０９３８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３９】
実施例１６３：３−（５−（２−（（（２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０９４０】
【化１７５】
2014515370.tif 000188
【０９４１】
工程Ａ：２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
１−クロロ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１，３’−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例１５９に記載のように表題化合物を調製した。
【０９４２】
工程Ｂ：エチル３−（５−（３−クロロ−２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）とエチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド）プロパノエート（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とＫ3ＰＯ4水和物（３．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解させ、得られた混合溶液を９０℃に加熱した。１０時間後、得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０９４３】
工程Ｃ：エチル３−（５−（２−ホルミル−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（３−クロロ−２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とメチルボロン酸（３１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＫ3ＰＯ4水和物（３２２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、得られた混合溶液を９０℃に加熱した。１０時間後、得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０９４４】
工程Ｄ：エチル３−（５−（２−（（（２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（２−ホルミル−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（３９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＨＯＡｃ（５μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、得られた混合溶液を８０℃に加熱した。５時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、固体のＮａＣＮＢＨ3（２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。２時間後、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０９４５】
工程Ｅ：３−（５−（２−（（（２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（２−（（（２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．１３ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。２時間後、得られた混合溶液をＨＣｌの１Ｎ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０９４６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２〜７．６８（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４７】
実施例１６４：３−（５−（２−（（（２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０９４８】
【化１７６】
2014515370.tif 000189
【０９４９】
工程Ａ：２−クロロ−６−（メトキシメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（３．６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3のＭｅＣＮ溶液（２０ｍＬ）に未希釈のクロロ（メトキシ）メタン（１．８ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。５時間後、得られた混合溶液をジエチルエーテルで希釈し、濾過し、濃縮した。得られた物質をシリカゲルのショートパッドで濾過し、続いて、濃縮すると、１−クロロ−３−（メトキシメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを得た。
【０９５０】
−７８℃の、１−クロロ−３−（メトキシメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（上記から）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に１．６ＭのＬＤＡ溶液（１２．６ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、未希釈のＤＭＦ（３．９ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を徐々に０℃に放温し、ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０９５１】
工程Ｂ：エチル３−（５−（２−ホルミル−３−（メトキシメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
２−クロロ−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−６−（メトキシメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いて、実施例１５９に記載のように表題化合物を調製した。
【０９５２】
工程Ｃ：エチル３−（５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（２−ホルミル−３−（メトキシメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１２１ｍｇ、０．２７  ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に未希釈のＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１時間後、得られた混合溶液を濃縮すると、表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０９５３】
工程Ｄ：３−（５−（２−（（（２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（２−ホルミル−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート及び２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりにそれぞれエチル３−（５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート及び２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例１５９に記載のように表題化合物を調製した。
【０９５４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．５３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５５】
実施例１６５：３−（５−（２−（（（２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０９５６】
【化１７７】
2014515370.tif 000190
【０９５７】
２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに２，４’−ジクロロ−２’ーメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例１６３に記載のように表題化合物を調製した。
【０９５８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．６０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５９】
実施例１６６：３−（５−（２−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０９６０】
【化１７８】
2014515370.tif 000191
【０９６１】
２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに２−クロロ−２’ーメチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例１６３に記載のように表題化合物を調製した。
【０９６２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．６０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．６８〜２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６３】
実施例１６７：３−（５−（２−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０９６４】
【化１７９】
2014515370.tif 000192
【０９６５】
工程Ａ：エチル３−（５−（２−ホルミル−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
メチルボロン酸の代わりに４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例１６３に記載のように表題化合物を調製した。
【０９６６】
工程Ｂ：エチル３−（５−（２−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
Ｈ−Ｃｕｂｅ（１０Ｂａｒ  Ｈ2）を４０℃にて１ｍＬ／分の流量で用いて、エチル３−（５−（２−ホルミル−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１５０．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）混合溶液を水素添加した。得られた溶液を濃縮すると、表題化合物が得られた。
【０９６７】
工程Ｃ：エチル３−（５−（２−（ブロモメチル）−３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（２−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に未希釈のＣＢｒ4（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０９６８】
工程Ｄ：エチル３−（５−（２−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（２−（ブロモメチル）−３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とｉＰｒ2ＮＥｔ（２７μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解させ、得られた混合溶液を１００℃に加熱した。１６時間後、得られた混合溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０９６９】
工程Ｅ：３−（５−（２−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（２−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．０４ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。２時間後、得られた混合溶液をＨＣｌの１Ｎ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０９７０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２７〜３．４０（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．３６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７１】
実施例１６８：３−（５−（２−（（（４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０９７２】
【化１８０】
2014515370.tif 000193
【０９７３】
４−ヨードアニリン及び（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモ−３−クロロアニリン及び（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１４６に記載のように表題化合物を調製した。
【０９７４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５７（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｔ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．４３〜７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄｔ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７５】
実施例１６９：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２，４’−ジクロロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０９７６】
【化１８１】
2014515370.tif 000194
【０９７７】
４−ヨードアニリン及び（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモ−３−クロロアニリン及び（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１４６に記載のように表題化合物を調製した。
【０９７８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５６（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｔ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５０〜７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄｔ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７９】
実施例１７０：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０９８０】
【化１８２】
2014515370.tif 000195
【０９８１】
４−ヨードアニリン及び（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ３−クロロ−４−ヨードアニリン及び（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１４６に記載のように表題化合物を調製した。
【０９８２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５７（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｔ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５９〜７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄｔ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８３】
実施例１７１：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２，３’−ジクロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０９８４】
【化１８３】
2014515370.tif 000196
【０９８５】
４−ヨードアニリン及び（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモ−３−クロロアニリン及び（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１４６に記載のように表題化合物を調製した。
【０９８６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５６（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｔ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２４〜７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄｔ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８７】
実施例１７２：３−（５−（５−クロロ−２−（（（２−クロロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０９８８】
【化１８４】
2014515370.tif 000197
【０９８９】
４−ヨードアニリン及び（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ３−クロロ−４−ヨードアニリン及びｐ−トリルボロン酸を用いて、実施例１４６に記載のように表題化合物を調製した。
【０９９０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５６（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｔ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２８〜７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄｔ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９１】
実施例１７３：３−（５−（４−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０９９２】
【化１８５】
2014515370.tif 000198
【０９９３】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン及び４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりにそれぞれフェニルボロン酸及び２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例１５７に記載のように表題化合物を調製した。
【０９９４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３〜７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４１〜７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜７．２５（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９５】
実施例１７４：３−（５−（４−（（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピコリンアミド）プロパン酸
【０９９６】
【化１８６】
2014515370.tif 000199
【０９９７】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりにシクロヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸を用いて、実施例１５７に記載のように表題化合物を調製した。
【０９９８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２９〜７．３７（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１５〜２．３０（ｍ，２Ｈ），１．７３〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５９〜１．７３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９９】
実施例１７５：３−（５−（５−シクロヘキシル−２−（（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【１０００】
【化１８７】
2014515370.tif 000200
【１００１】
３−（５−（４−（（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピコリンアミド）プロパン酸（４７．６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（５４．６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とＰｄ−Ｃ（９．２ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）の１０％  ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液の混合溶液を１時間還流させ、その後、ＣＥＬＩＴＥで濾過し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【１００２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２５〜７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７１〜１．７９（ｍ，１Ｈ），１．３１〜１．５０（ｍ，４Ｈ），１．１５〜１．３１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５２（Ｍ＋Ｈ）。
【１００３】
実施例１７６：３−（５−（４−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピコリンアミド）プロパン酸
【１００４】
【化１８８】
2014515370.tif 000201
【１００５】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン及び４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりにそれぞれシクロヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸及び２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例１５７に記載のように表題化合物を調製した。
【１００６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４９（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．５５（ｍ，３Ｈ），７．１３〜７．３３（ｍ，５Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７３〜１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５８〜１．７３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ６００（Ｍ＋Ｈ）。
【１００７】
実施例１７７：３−（５−（２−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【１００８】
【化１８９】
2014515370.tif 000202
【１００９】
メチルボロン酸及び２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりにそれぞれシクロプロピルボロン酸及び２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例１６３に記載のように表題化合物を調製した。
【１０１０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１２〜２．１８（ｍ，１Ｈ），１．０８〜１．１８（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７６（Ｍ＋Ｈ）。
【１０１１】
実施例１７８：３−（５−（３−シクロプロピル−２−（（（２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【１０１２】
【化１９０】
2014515370.tif 000203
【１０１３】
メチルボロン酸及び２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりにそれぞれシクロプロピルボロン酸及び２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例１６３に記載のように表題化合物を調製した。
【１０１４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１３〜２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．０３〜１．１７（ｍ，２Ｈ），０．７７〜０．９２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０１５】
実施例１７９：３−（５−（２−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピコリンアミド）プロパン酸
【１０１６】
【化１９１】
2014515370.tif 000204
【１０１７】
メチルボロン酸及び２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりにそれぞれフェニルボロン酸及び２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例１６３に記載のように表題化合物を調製した。
【１０１８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２〜８．００（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４０〜７．５０（ｍ，７Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０１９】
実施例１８０：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【１０２０】
【化１９２】
2014515370.tif 000205
【１０２１】
工程Ａ：４’−クロロ−２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ブロモ−３−クロロアニリン及び（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモ−３−メトキシアニリン及び（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１５９に記載のように表題化合物を調製した。
【１０２２】
工程Ｂ：３−（５−（２−（（（４’−クロロ−２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
メチルボロン酸及び２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりにそれぞれシクロプロピルボロン酸及び４’−クロロ−２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例１６３に記載のように表題化合物を調製した。
【１０２３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３９〜８．５２（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０〜８．０３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１８〜７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１２〜７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．１２〜６．２５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．６７〜２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１７〜２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．０５〜１．１８（ｍ，２Ｈ），０．７８〜０．９４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３８（Ｍ＋Ｈ）。
【１０２４】
実施例１８１：３−（５−（３−シクロプロピル−２−（（（２−メトキシ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【１０２５】
【化１９３】
2014515370.tif 000206
【１０２６】
工程Ａ：２−メトキシ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ブロモ−３−クロロアニリン及び（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ４−ブロモ−３−メトキシアニリン及び（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１５９に記載のように表題化合物を調製した。
【１０２７】
工程Ｂ：３−（５−（３−シクロプロピル−２−（（（２−メトキシ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
メチルボロン酸及び２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりにそれぞれシクロプロピルボロン酸及び２−メトキシ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例１６３に記載のように表題化合物を調製した。
【１０２８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２４〜７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，８．１９Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．２１〜２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．０８〜１．１６（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｑ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０２９】
実施例１８２：３−（５−（３−シクロプロピル−２−（（（２，２’−ジクロロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【１０３０】
【化１９４】
2014515370.tif 000207
【１０３１】
工程Ａ：２，２’−ジクロロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ブロモ−３−クロロアニリン及び（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりにそれぞれ３−クロロ−４−ヨードアニリン及び（２−クロロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１５９に記載のように表題化合物を調製した。
【１０３２】
工程Ｂ：３−（５−（３−シクロプロピル−２−（（（２，２’−ジクロロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
メチルボロン酸及び２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりにそれぞれシクロプロピルボロン酸及び２，２’−ジクロロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、実施例１６３に記載のように表題化合物を調製した。
【１０３３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５９〜８．６６（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．１２〜２．２１（ｍ，１Ｈ），１．０８〜１．１５（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｑ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５８（Ｍ＋Ｈ）。
【１０３４】
生物学的実施例１：ヒトグルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）を発現するＨＥＫ２９３細胞由来の細胞膜に対する125Ｉ−グルカゴンの結合の阻害
ｐｃＤＮＡ３．１にサブクローン化した完全長ヒトＧＣＧＲ（アクセッション番号：ＮＭ０００１６０）をＨＥＫ２９３細胞（ｈＧｌｕｃ−１ＨＥＫ）に安定にトランスフェクションし、Ｇ４１８セレクション（５００μｇ／ｍＬ）下で維持した。細胞培養物は、１０％のＦＢＳ及び１％のＧｌｕｔａＭａｘを添加したＤＭＥ／Ｆ１２培養液内で維持した。これらの細胞から細胞膜を以下のように調製した：細胞はＴ２２５フラスコから採取し、低張溶解緩衝液−Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ阻害剤（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を添加したｐＨ  ７．４の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−中に再懸濁した。細胞を氷上で２０回ホモジナイズし（dounced）、７００×ｇでスピンして、細胞核及び溶解しなかった細胞を除去した。得られたペレットを低張溶解緩衝液中に再懸濁し、上記工程を繰り返した。低速遠心分離で得られた上清を合わせ、その後、４℃にて１００Ｋ×ｇで１時間スピンし、得られた上清を、ｐＨ  ７．４の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳと１０％のスクロースを含有する緩衝液中に再懸濁し、タンパク質濃度をＢＣＡアッセイにおいて測定して１ｍｇ／ｍＬに調整した。細胞膜を小分けにし、−８０℃で保存した。３８４ウェルフォーマットの濾過方法により、結合アッセイを行った。６μｇ／ウェルの最終タンパク質濃度の細胞膜を０．３ｎＭの125Ｉ−グルカゴンと共に、化合物の存在下、ウェル当たり４０μＬの最終反応液容量で、室温にて２時間インキュベートした。アッセイ緩衝液は、ｐＨ  ７．４の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＣａＣｌ2及び０．２％のＢＳＡからなる。次に３０μＬの反応液をＰＥＩ処理済みフィルタープレートに移し、続いてフィルター吸引した。次にプレートを５回洗浄し、室温にて一晩乾燥させた。翌日、プレートの底部を封止テープでカバーし、シンチラントを加えた。フィルターが保有する総カウントは、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ装置で定量化した。Ｅｘｃｅｌにおいて駆動される非線形回帰マクロを用いることによりＩＣ50を計算し、Ｋiに変換した。
【１０３５】
生物学的実施例２
細胞機能アッセイのＩＣ50値：ｃＡＭＰ読み取り値
ｐｃＤＮＡ３．１にサブクローン化した完全長ヒトＧＣＧＲ（アクセッション番号：ＮＭ０００１６０）をＨＥＫ２９３細胞（ｈＧｌｕｃ−１ＨＥＫ）に安定にトランスフェクションし、Ｇ４１８セレクション（５００μｇ／ｍＬ）下で維持した。細胞培養物は、１０％のＦＢＳ及び１％のＧｌｕｔａＭａｘを添加したＤＭＥ／Ｆ１２培養液内で維持した。ＬＡＮＣＥの技術を製造業者の使用説明書に従って用いて、グルカゴンにより刺激されたｃＡＭＰを定量化した。実験当日、使用済み培養液を除去し、細胞をＨａｎｋ’ｓ緩衝生理食塩水溶液（ＨＢＳＳ）で洗浄し、非酵素性細胞剥離液を用いて細胞を回収し、次にＨＢＳＳで１回洗浄した。細胞を細胞数０．８３×１０6／ｍＬの濃度で刺激緩衝液中に再懸濁し、ｃＡＭＰ検出抗体を加えた。次に、この溶液を６μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートに分注した（細胞密度は細胞数５０００／ウェルであった）。試験化合物を順番にＤＭＳＯで希釈し、５０ｎＬを細胞液の上から分注し、３０分間インキュベートした。次に、２ｘグルカゴン溶液（アッセイの最終濃度は１００ｐＭであった）を６μＬ加え、５分後に反応を終わらせ、検出ミックスを加えた。混合溶液をインキュベートし、１．５時間光から保護した。ｃＡＭＰ濃度は、既知の標準手段ではなくＥｎＶｉｓｉｏｎ装置においてＴＲ−ＦＲＥＴにより、定量化した。Ｅｘｃｅｌにおいて駆動される非線形回帰マクロを用いることによりＩＣ50を計算し、Ｋi値に変換した。
【１０３６】
上記生物学的実施例１及び生物学的実施例１に記載の通りの手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験した。結果を以下の表２に列挙する。化合物の試験が２回以上である場合、測定値の平均を下表に列挙する。
【１０３７】
【表３−１】
2014515370.tif 000208
【１０３８】
【表３−２】
2014515370.tif 000209
【１０３９】
【表３−３】
2014515370.tif 000210
【１０４０】
【表３−４】
2014515370.tif 000211
【１０４１】
【表３−５】
2014515370.tif 000212
【１０４２】
比較例
式（Ｉ）の化合物の−ＣＨ2−ＮＨ−（場合により置換ビフェニル）部分がメタ構造で結合している比較化合物を、下記の比較例１〜５に記載のように調製した。これらは更に、上記の生物学的実施例１〜２に記載の生物学的手順に従って試験した。結果は下記の表３に列挙している。
【１０４３】
【表４】
2014515370.tif 000213
【１０４４】
比較例１：３−（５−（３−クロロ−５−（（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【１０４５】
【化１９５】
2014515370.tif 000214
【１０４６】
工程Ａ：エチル３−（５−ブロモピコリンアミド）プロパノエート
５−ブロモピコリン酸（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）とｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（５．２ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）とβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（１．７ｇ、１０．９）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に固体のＨＡＴＵ（３．８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を４５℃に加温した。１６時間後、混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【１０４７】
工程Ｂ：エチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド）プロパノエート
上記工程Ａに記載のように調製されたエチル３−（５−ブロモピコリンアミド）プロパノエート（１００ｇ、０．３２ｍｏｌ）とビス（ピナコレート）ジボロン（９３．８ｇ、０．３６ｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１３．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）とＫＯＡｃ（９７．８ｇ、０．９９ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１Ｌ）に溶解させ、得られた混合溶液を８５℃に加熱した。１時間後、混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水で希釈し、ＣＥＬＩＴＥで濾過し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。得られた油状物質をＤＣＭ及びヘプタンで希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【１０４８】
工程Ｃ：エチル３−（５−（３−クロロ−５−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
３−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド（５０２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）とエチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド）プロパノエート（７９４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（８４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（６３２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を７０℃に加熱した。３時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【１０４９】
工程Ｄ：エチル３−（５−（３−クロロ−５−（（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
エチル３−（５−（３−クロロ−５−ホルミルフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（４７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．０６ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１０ｍＬ）に固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を５０℃に加熱した。１６時間後、混合溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【１０５０】
工程Ｅ：３−（５−（３−クロロ−５−（（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（３−クロロ−５−（（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）にＮａＯＨの１Ｍ水溶液（０．４７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を４０℃に加熱した。４時間後、得られた混合溶液を１ＭのＨＣｌで酸性化し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮すると、表題化合物が得られた。
【１０５１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．３２，８．１９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４７〜７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５２】
比較例２：３−（５−（３−クロロ−５−（（（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【１０５３】
【化１９６】
2014515370.tif 000215
【１０５４】
４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−アミンの代わりに４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、比較例１に記載のように表題化合物を調製した。
【１０５５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６〜８．３５（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９〜７．３８（ｍ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７〜６．９９（ｍ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５６】
比較例３：３−（５−（３−クロロ−５−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【１０５７】
【化１９７】
2014515370.tif 000216
【１０５８】
４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、比較例１に記載のように表題化合物を調製した。
【１０５９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２〜８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．３２，８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８〜７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７〜７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３１〜７．３６（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．７６〜３．８３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋Ｈ）。
【１０６０】
比較例４：３−（５−（３−クロロ−５−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【１０６１】
【化１９８】
2014515370.tif 000217
【１０６２】
４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの代わりに２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを用いて、比較例１に記載のように表題化合物を調製した。
【１０６３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９２〜８．９９（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５〜８．３５（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋Ｈ）。
【１０６４】
比較例５：３−（５−（３−クロロ−５−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
【１０６５】
【化１９９】
2014515370.tif 000218
【１０６６】
工程Ａ：３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド
３−ブロモ−５−クロロ安息香酸（１４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（９２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（５ｍＬ）に未希釈のｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（０．２１ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた沈殿を濾過し、水及びＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られた。
【１０６７】
工程Ｂ：エチル３−（５−（３−クロロ−５−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート
３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とエチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド）プロパノエート（６６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3の２Ｍ水溶液（０．１２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）／水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、得られた混合溶液を７０℃に加熱した。３時間後、得られた混合溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【１０６８】
工程Ｃ：３−（５−（３−クロロ−５−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
エチル３−（５−（３−クロロ−５−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨの１Ｍ水溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、得られた混合溶液を２ＭのＨＣｌで酸性化し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮すると、表題化合物が得られた。
【１０６９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．５８（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．８４〜８．９３（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．３２，８．１９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３〜８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８６〜７．９４（ｍ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．３４，８．６８Ｈｚ，４Ｈ），７．４８〜７．５５（ｍ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４（Ｍ＋Ｈ）。
【１０７０】
配合例１：
固形の経口投与製剤−予測実施例
経口組成物の特定の実施形態として、実施例４３で調製した化合物１００ｍｇを、十分な微粉乳糖と共に配合して、総量５８０〜５９０ｍｇをサイズＯの硬質ゲルカプセル剤に充填する。
【１０７１】
例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の「特許請求の範囲」及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び／又は変更例の全てを包含すると理解されたい。
【国際調査報告】
2014515370.tif 000221
2014515370.tif 000222
2014515370.tif 000223