(57)【要約】  高速溶解速度および即時吸収を有し、非晶質トモキシプロールが２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとほぼ等分子比で複合体を形成しているトモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの安定な複合体。複合体は、結晶性トモキシプロールと比べて顕著に速い溶解速度および吸収を示し、即時的な治療作用の発現が必要とされる経口医薬剤形（錠剤およびカプセル剤など）の作製に特に適している。また、複合体の製造方法も記載され、かつ特許請求されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
トモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体であって、トモキシプロールが非晶質形態で安定化されており、非晶質トモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとのモル比が０．９：１から１：１の範囲である複合体。
【請求項２】
トモキシプロールが非晶質形態で安定化されており、トモキシプロールの含有量が１７から１８．５重量％の範囲である、トモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体である、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
以下のＩ．Ｒ．吸収ピーク（ｃｍ−１）３３４３、２９２７、１６０９、１５２６、１４５７、１３７０、１２５０、１１５０、１０８１、１０２０、９４７、８３８、８０１、７５２、７００、５７５、５２１を示す、請求項１および２のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項４】
請求項１、２および３のいずれか一項に記載のトモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体の調製方法であって、トモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを１：１から１：１．５のモル比率でエタノールに溶解させること、混合物を３０から４０℃で加熱し、透明な溶液を得ること、反応混合物を雰囲気圧で温風流下、４０から５０℃にて、固形残渣が形成されるまで急速にエバポレートすること、残渣を真空乾燥させること、および場合により、得られた非晶質粉末を冷エタノールで洗浄することを含む、方法。
【請求項５】
医薬としての使用のための請求項１、２、３および４のいずれか一項に記載のトモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの非晶質複合体。
【請求項６】
医薬が鎮痛剤、抗炎症剤および抗関節炎剤である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
請求項１、２、３および４のいずれか一項に記載のトモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項８】
経口医薬剤形である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
錠剤またはカプセル剤である、請求項８に記載の経口医薬剤形。
【請求項１０】
５０から１５０ミリグラムのトモキシプロールに相当する、請求項１、２、３および４のいずれか一項に記載のトモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体の含有量を有する、請求項９に記載の錠剤またはカプセル剤。
【請求項１１】
疼痛の処置方法であって、処置を必要とする患者に、有効量の請求項１、２、３および４のいずれか一項に記載のトモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
患者が即時的なトモキシプロールの吸収および治療作用の発現を必要としている、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
トモキシプロール、２−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチルエチル）−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール（以前はＭＤＬ  ０３５と表示されていた。）は、鎮痛、抗炎症、抗関節炎活性を有するシクロオキシゲナーゼ２阻害薬の類型に属する化合物である。
【０００２】
前記障害に対するトモキシプロールの有効性は動物試験で実証されている。臨床的に使用されているほとんどの薬物とは対照的に、活性用量の化合物には潰瘍発生活性がない（Ｐ．Ｓｃｈｉａｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ  １９８６，３６，１０２−１０９；ＥＰ００１２８６６Ａ１も参照のこと）。
【０００３】
薬物動態試験により、経口投与されたトモキシプロールのうちかなりの割合が血中に吸収されて充分な濃度をもたらし、数時間持続することが示された。しかしながら、吸収は遅く、血中で物質が最大濃度に達するのは投与後１時間を超えてからである（Ａ．Ｂｅｒｎａｒｅｇｇｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  １９８４，７，２０９３−２１０１）。
【０００４】
この高い親油性のため、トモキシプロールはイオン化されていない限り、事実上、水に不溶性である。これは弱塩基であり：２より低いｐＨ値では一部イオン化され、中程度に水に可溶である。溶解の速度は、これまでの化合物で得られる結晶形（形態Ｉ）の物性のため遅い。結晶のＸＲＰＤを図１に示す。
【０００５】
分子は良好な膜透過特性を示すため、胃液中への溶解速度が遅いことが、この低速吸収および結果として作用発現の遅延の一因になっていると思われる。
【０００６】
トモキシプロールの予測される主な用途は、歯痛、歯痛外傷後疼痛、頭痛および月経困難症（ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ）のような疾患の管理のための鎮痛剤である。結果として痛みの軽減を伴う治療作用の即時的発現は、前記疾患の医療処置の重要な側面である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許出願公開第００１２８６６号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｐ．Ｓｃｈｉａｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ  １９８６，３６，１０２−１０９
【非特許文献２】Ａ．Ｂｅｒｎａｒｅｇｇｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  １９８４，７，２０９３−２１０１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、胃液を模倣した条件での分子のより高速な溶解速度、従ってより即時的な薬物の吸収を得るための異なるアプローチに関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１アプローチ：非晶質形態または新規な結晶形
トモキシプロールの形態Ｉの結晶の低速溶解速度（図２に示す。）は、この物理的特性：低い表面ぬれ性（任意のｐＨにおける水接触角は８１°）および高い結晶格子安定性（融点（１６５℃）によって示される。）のためである。
【００１１】
試料を溶媒に溶解させ、この溶液を冷却または濃縮することにより析出を誘導することにある種々の結晶形を得る試みは不成功であった。
【００１２】
幾つかの溶媒、例えば、アセトン、無水エタノール、塩化メチレンを使用した。すべての場合で、形態Ｉの結晶、融点１６５℃（ＤＳＣによって測定，図５に報告したグラフ参照）が観察された。
【００１３】
驚くべきことに、無水エタノールからは形態Ｉが晶出するが、９６％エタノールからは、主に新しい形態（形態ＩＩ）からなる固体が得られた。この新しい形態の純粋な結晶は、試料をメタノールに溶解させ、水を添加して化合物を析出させ、メタノールを真空除去することにより調製された。ＤＳＣにおける形態ＩＩは、融点１５５℃の後、形態Ｉへの再結晶、続いて１６５℃での融解によって特性評価される。ＤＳＣの結果によって予測されるように、形態ＩＩは室温であっても不安定であり、形態Ｉへとゆっくり転移する。
【００１４】
生成物の非晶質形態が結晶構造のものよりずっと速い溶解速度を有することは常識である。これは、非晶質形態の方が結晶の状態よりも表面積が大きく、この格子エネルギーがずっと小さいという事実のためである。前記要素は種々の物理的構造の溶解速度に影響を及ぼすが絶対溶解度には影響せず、絶対溶解度は他の要素、主に物質のイオン化度に依存する。
【００１５】
非晶質形態を調製する試みを、試料を溶媒に溶解させ、トモキシプロールが可溶性でない溶媒をゆっくり添加することによって急速な析出を得ることにより行った。水をエタノールもしくはアセトンの溶液に添加すること、または石油エーテルをクロロホルムもしくはジクロロメタンの溶液を添加することにより、形態Ｉの結晶が常に生成した。トモキシプロールをメタノールに溶解させ、水を添加することにより上記の形態ＩＩの結晶が得られた。
【００１６】
唯一のプラスの結果、非晶質形態の形成は、トモキシプロール溶液の瞬間エバポレーションからなる異なる手法によって得られた。トモキシプロールのエタノール溶液を、噴霧乾燥によってフラッシュエバポレートした。トモキシプロールのガラス質の非晶質層が得られた。しかしながら、この物質は非常に不安定であり、短時間で形態Ｉの結晶に転移した。従って、化合物の非晶質形態は品質的に不安定なようである。
【００１７】
第２アプローチ：トモキシプロールとシクロデキストリンとの複合体
科学文献および特許により、薬物の水溶性は当該化合物がシクロデキストリンと複合体または付加物を形成することによって増大するという多くの例が報告されている。しかしながら、一般に、有意に高い溶解度は、高いシクロデキストリン／活性物質モル比でのみ得られる。多くの例では、大きな薬物溶解度を得るために１０％（ｗｔ／ｖｏｌ）を超えるシクロデキストリン溶液が使用されている（Ｔ．Ｌｏｆｔｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃ．１９９６，８５，１０１７−１０２５）。前記薬物／シクロデキストリン比は非経口投与または水性点眼薬には適しているが、薬物に対してシクロデキストリンの相対量が高いことにより、経口投与のための錠剤またはカプセル剤の調製には技術的に不向きとなっている。
【００１８】
産業製薬実務および商業的使用（患者のコンプライアンスを含む。）において、経口送達デバイスの大きさに対して制限が設けられている。一般に、錠剤またはカプセル剤の活性成分の総含有量は、好ましくは重量１グラムを超えないのがよい。
【００１９】
別の報告された薬物／シクロデキストリン複合体の性質は、活性生成物の結晶性または非晶質の固体状態の形態の安定化である。
【００２０】
しかしながら、当分野の水準では、ほとんどの場合、物質の非晶質形態の安定化は２より高いシクロデキストリン／物質モル比で得られることが示されている。一例として、ＵＳ２００６／０１３５４７３には、２．５：１のモル比を有するβ−シクロデキストリン／ピロキシカム複合体で最良の安定化および溶解速度成績が示されることが報告されている。
【００２１】
当分野の水準から誘導され得る別の教示は、幾つかの場合で、物質が完全に非晶質形態で存在していると、物質／シクロデキストリン付加物を得ることができないということである（Ｍ．Ｎ．Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．ＡＡＰＳ  Ｊ．２００４，６，６８−８６；Ｓ．Ｒａｗａｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａ．ｒ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．２００４，５７，２６３−２６７）。例えば、前記文献には、セレコキシブ／β−シクロデキストリン複合体の幾つかの異なる調製方法で結晶性セレコキシブと非晶質付加物の混合物しか得られなかったことが示されている。
【００２２】
さらに、必ずしも活性物質／シクロデキストリンの複合体の形成によって活性物質の非晶質形態が安定化されるわけではない（Ｆ．Ｈｉｒａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９９４，１１，１７７６−７０，ＰｕｂＭｅｄ  ７８９９２４２）。この文献には、複合体ニフェジピン／２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンでは活性物質が非晶質形態で安定化するのではなく、結晶性形態への変換が加速されることが開示されている。
【００２３】
ＥＰ１２１９３０６Ａには、シクロデキストリンとＮＯ放出性薬物を含み、薬物がＮＯ放出性原子団に結合している組成物が開示されている。
【００２４】
ＮＯ放出性原子団に結合しており、次いでシクロデキストリンと結合し得る極めて大型の化合物群の中からトモキシプロールが挙げられているが、この文献には、活性物質とシクロデキストリンのモル比が所定の値を有する複合体およびこの調製方法の開示はなんら含まれておらず、トモキシプロールがほぼ１：１のモル比で２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとともに含まれている安定な複合体の調製に対する指摘または示唆または提案もなんら示されていない。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】トモキシプロール結晶形態ＩのＸＲＰＤパターン
【図２】ｐＨ１．５のバッファーにおけるトモキシプロールの溶解速度
【図３】トモキシプロール−２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体のＸＲＰＤパターン
【図４Ａ】図４Ａおよび４Ｂ：トモキシプロールおよびトモキシプロール−２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の赤外線スペクトル
【図４Ｂ】図４Ａおよび４Ｂ：トモキシプロールおよびトモキシプロール−２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の赤外線スペクトル
【図５】トモキシプロール、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびトモキシプロール−２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の示差走査熱量測定のプロット
【図６】トモキシプロール−２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の溶解速度
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、モル比がほぼ１：１であり、酸性ｐＨで高速溶解速度を示す安定な非晶質トモキシプロール−シクロデキストリン複合体の調製に関する。特に、本発明は、ほぼ等分子の量の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと複合体を形成することにより非晶質トモキシプロールが安定化されており、経口投与のためのデバイス（錠剤またはカプセル剤など）の作製に適しており、酸性ｐＨの緩衝水溶液中でトモキシプロールの結晶性形態Ｉよりも顕著に速い溶解速度を示す複合体の調製および使用に関する。
【００２７】
複合体の調製のための実験は、種々のシクロデキストリンを用いて既知の手法に従って、または以前の結果の基づいて合理的な改良を導入して行われていた。幾つかの試行の不成功の後、トモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの安定な非晶質複合体が得られる以下本明細書において詳細に説明する方法を考案した。
【００２８】
一般的には、モル比１：１から１．５で反応体を溶媒に、例えば、アルコール、ピリジン、テトラヒドロフラン、ブタノールに単独または水との混合物のいずれかで溶解させた。溶媒のエバポレーションおよび冷却により、種々の組成の固形物が得られた。薄層クロマトグラフィーを用いて生成物の組成を解析した：適切な溶離剤の使用により、遊離のトモキシプロールが、ＵＶ光下で、溶媒の前方付近に移動した蛍光スポットの存在によって示された。複合体の存在は、クロマトグラフィーの開始ライン上にシクロデキストリンとともに残存する蛍光スポットによって示された。混合物中または複合体中のトモキシプロールの割合を定量的ＵＶ解析によって調べた。
【００２９】
幾つかの実験を、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンをトモキシプロールと反応させることにより行った。溶媒混合物中で異なる条件にて。結果は全体的に満足なものではなかった。ＴＬＣ解析により、一部の生成物は、シクロデキストリンとトモキシプロールの微結晶との混合物またはシクロデキストリンとトモキシプロールとの他の非晶質混合物であることが示された。幾つかは、所望の複合体を少量含むシクロデキストリンで構成されているようであった。
【００３０】
物質／シクロデキストリンの複合体の調製のための一般的な実務は、この２つの成分を適切な溶媒または溶媒混合物に溶解させること、次いで、この溶液を減圧下でのエバポレーションによって濃縮することからなる。上記の試行の不成功の説明は、トモキシプロールが一般的に２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンよりも極性溶媒中への可溶性が低いことであり得る。減圧下での濃縮によって溶液の温度がかなり低下し、トモキシプロールの一部析出が引き起こされる。従って、溶液を冷却せずに溶媒を急速にエバポレートさせるための方法を考案した。
【００３１】
本発明の方法によれば、トモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を１：１から１：１．５の範囲のモル比でエタノールに添加し、混合物を３０から４０℃で加熱して透明な溶液を得、次いでこれを雰囲気圧で温風流下（４０から５０℃）、非晶質の固形物が形成されるまで急速にエバポレートする。種々の調製物である生成物を収集し、真空乾燥させる。試料中のトモキシプロールの含有量は、ＵＶ光（３２８ｎｍで励起）によって測定したとき、１７％から１７．５重量％の範囲である。１：１のモル比を有するトモキシプロール／ＨＹＰＢＣＤ複合体では、トモキシプロールの含有量の計算値は１８．６重量％である。従って、試料は、９０から９３％（重量基準）の範囲の純度を有する前記複合体で構成されているようである。得られた生成物を、未反応シクロデキストリンを除去することができる溶媒でさらに洗浄すると、比がほぼ１：１である実施例１に示すような複合体が得られる。複合体は、トモキシプロール結晶形態１と比較すると顕著に速い溶解速度を示す。
【００３２】
トモキシプロール結晶形態１および複合体の溶解速度を、それぞれ図２および図６に示す。
【００３３】
以下の表１に、実施例２に記載の方法で得られた種々の時点での物質の濃度を報告し、その結果を図２および図６に示す
【００３４】
【表１】
2014518228.tif 000002
【００３５】
実施例２に報告した条件での飽和濃度は約５ｍｇ／ｍｌである。
【００３６】
０．５分のとき、複合体について観察された濃度は２．５ｍｇ／ｍＬ、または全可溶分の量の５０％である。トモキシプロール結晶と同時に測定された濃度は１ｍｇ／ｍＬまたは可溶分の量の２０％である。複合体では４分後、およびトモキシプロール結晶では８分間を過ぎて飽和濃度に達する。
【００３７】
複合体で観察された速い溶解速度が実際に高速インビボ吸収に対応するかどうかを評価するため、トモキシプロール（ＴＭＸ）とトモキシプロール−２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体（ＴＭＸ／ＨＰＢＣＤ）の薬物動態挙動をラットにおいて比較した。
【００３８】
実験計画：各々４匹のラットの２つの群を使用した。各群のラットに、５ｍｇ／Ｋｇ用量のトモキシプロールまたは５ｍｇ／Ｋｇの活性物質に相当する用量のトモキシプロール−２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ｃｉｃｌｏｄｅｓｔｒｉｎ）複合体のいずれかを経口投与した。試験化合物は、投与直前に調製した０．５％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（Ｋ１５，Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）中の懸濁液として投与した。血液試料を０．３、０．６、１、１．５、２および６時間目に収集し、血漿を遠心分離によって分離した。試料の加工処理およびＨＰＬＣ解析は既報のようにして行った（Ａ．Ｂｅｒｎａｒｅｇｇｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  １９８４，７，２０９３−２１０１）。この２つの製剤で観察されたトモキシプロールの血漿レベルから計算された薬物動態パラメータを以下の表２に報告する。
【００３９】
【表２】
2014518228.tif 000003
【００４０】
トモキシプロール結晶で観察された最大血中濃度（Ｃｍａｘ）は９０分で０．２２ｍｇ／Ｌに対して、複合体形成トモキシプロールでは最大血中濃度が４０分で０．３６ｍｇ／Ｌにより高速吸収が示される。さらに、ＡＵＣ（２０−４０分）（２０から４０分までの曲線下面積）の値によって示されるように、２０から４０分の期間での複合体の吸収は０．１１８ｍｇ．時間／Ｌであり、これはトモキシプロール結晶（０．０４６ｍｇ．時間／Ｌ）の２．５５倍である。
【００４１】
予測どおり、ＡＵＣ（０−６時間）（０から６時間目までの曲線下面積，それぞれ、１．１７ｍｇ．時間／Ｌおよび１．２３ｍｇ．時間／Ｌ）によって示されるように、この２つの製剤間に血漿中に吸収された総量に有意差はみられない。
【００４２】
本発明による非晶質トモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体は非常に安定である：室温で６ヶ月間の保存後、トモキシプロール結晶の形成の兆候は検出されなかった。
【００４３】
複合体は、当分野で知られた方法により、特に即時的なトモキシプロールの吸収および治療作用の発現を必要とする患者の処置における使用のための経口医薬剤形（錠剤およびカプセル剤など）を調製するのに特に適している。
【００４４】
本発明の好ましい一実施形態によれば、各々が５０から１５０ミリグラムのトモキシプロールに相当する含有量の本明細書に記載の非晶質トモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体を有する経口投薬単位（錠剤およびカプセル剤など）が提供される。
【実施例】
【００４５】
［実施例１］
トモキシプロール−２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体
４ｇのトモキシプロール（１２ｍＭｏｌ）（分子量３１６．４）と２１ｇの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（１５ｍＭｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，平均分子量１３８０）を１５０ｍｌのエタノールに溶解させる。この溶液を３０から４０℃で３０分間加熱して透明な溶液を得、次いで雰囲気圧で温風流下、４０から５０℃にて固形残渣が形成されるまで急速にエバポレートする。生成物（６０℃で真空乾燥）は非晶質粉末の外観である。ＸＲＰＤパターン（図３）により、試料は本質的に非晶質形態であり、いくらかの微量のトモキシプロール結晶を有することが確認される。生成物の赤外線スペクトル（図４Ｂ）は、生成物が、本質的に等分子のトモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む複合体であり、いくらかの未反応シクロデキストリンが混在しているという仮説と整合している。試料中のトモキシプロールの含有量は約１７重量％である。等分子複合体の含有量の計算値は１８．８％である。これは、生成物の９０％（重量基準）が等分子複合体および約１０％が未反応シクロデキストリンで構成されていることを示す。実際、シクロデキストリンを冷エタノールで洗浄することによって除去すると、トモキシプロール／シクロデキストリンがほぼ１：１のモル比に相当するトモキシプロール滴定濃度約１８．５％のほぼ純粋な複合体が得られる。
【００４６】
表３に、トモキシプロール−２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の最も特徴的な赤外線吸収バンドをトモキシプロールのものと比較して報告する。
【００４７】
【表３】
2014518228.tif 000004
【００４８】
ＴＭＸ／ＨＰＢＣＤ複合体ではＴＭＸに特徴的な吸収バンドは検出されず、ＴＭＸの元の結晶は存在しないことが確認される。
【００４９】
また、２９２７、１２５０および１１５０ｃｍ−１における新たなバンドは、ＴＭＸスペクトルには顕著に存在せず、ＨＰＢＣＤとＴＭＸ間に作用的な水素結合の存在が確認される。
【００５０】
［実施例２］
トモキシプロール−２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の溶解速度
実施例１で得られたトモキシプロール−２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の溶解速度は以下の方法によって測定される。
【００５１】
磁気混合器を備えたフラスコ内で、６００ｍｇのトモキシプロール−２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体（１００ｍｇのトモキシプロールに相当）を１０ｍｌのＨＣｌ−ＫＣｌバッファー溶液（ｐＨ１．５）に添加する。この懸濁液の試料をある時間間隔で収集し、遠心分離によって清澄化し、透明な上清み中のトモキシプロール濃度を３２８ｎｍでのＵＶ吸収によって測定する。
【００５２】
トモキシプロール結晶を比較目的で測定した。
【００５３】
この方法は、６００ｍｇのトモキシプロール／ＨＰＢＣＤ複合体の代わりに１００ｍｇのトモキシプロールを添加したこと以外は上記のものと同じとした。
【００５４】
結果をそれぞれ、図６と図２に示す。
【００５５】
前記図に示された結果の量的違いを表１に報告しているが、複合体はトモキシプロール結晶形態Ｉ）と比べて溶解速度が速いことが確認される。
【００５６】
図面
図１：トモキシプロール結晶形態ＩのＸＲＰＤパターン。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）試験はＭＩＮＩＦＬＥＸ（Ｒｉｇａｋｕ）機器で行った；管は銅対陰極を有し、電流強度は１５ｍＡおよび電圧は３０ｋＶとする：放射線はＫα１（１．５４０５６２Å）とＫα２（１．５４４３９８Å）で構成した；Ｋβ放射線（１．３９２２１８Å）の抑制のためニッケルフィルターを使用した。縦軸：強度（ｃｐｓ）；横軸：２θ（単位：度）。
図２：ｐＨ１．５のバッファーにおけるトモキシプロールの溶解速度；
縦軸：トモキシプロールの濃度（ｍｇ／ｍＬ）；横軸：時間（分）。
図３：トモキシプロール−２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体のＸＲＰＤパターン；
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）試験はＭＩＮＩＦＬＥＸ（Ｒｉｇａｋｕ）機器で行った；管は銅対陰極を有し、電流強度は１５ｍＡおよび電圧は３０ｋＶとする：放射線はＫα１（１．５４０５６２Å）とＫα２（１．５４４３９８Å）で構成した；Ｋβ放射線（１．３９２２１８Å）の抑制のためニッケルフィルターを使用した。縦軸：強度（ｃｐｓ）；横軸：２θ（単位：度）。
図４Ａおよび４Ｂ：トモキシプロールおよびトモキシプロール−２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の赤外線スペクトル；
縦軸：透過％（Ｔ％）；横軸：周波数（ｃｍ−１）
使用した方法および条件を表２に報告する。また、関連する注釈も同じ表に報告している。
図５：トモキシプロール、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびトモキシプロール−２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の示差走査熱量測定のプロット。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）はＤＳＣ  ８２１（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で行い、試料は開放型の蓋付きアルミニウムパンに載せた。加熱速度は、３０ｍｌ／分の窒素流下で１０℃／分に設定した。
縦軸：（Ｗ／ｇ）−１；横軸：温度（℃）。
図５Ａ−トモキシプロールの熱挙動．トモキシプロール結晶の融解のため１６５から１６７℃において急激なエネルギー吸収が観察される。
図５Ｂ−２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの熱挙動．脱溶媒和吸熱に相当する室温から１２０℃まで緩徐なエネルギー吸収が観察される。
図５Ｃ−トモキシプロール−２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の熱挙動。室温から１３０℃まで脱溶媒和吸熱が観察される。トモキシプロールに関連するピークは検出されず、この物質が非晶質形態でマトリックスに結合していることを示す。
図６：トモキシプロール−２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の溶解速度。
縦軸：トモキシプロールの濃度（ｍｇ／ｍＬ）；横軸：時間（分）。
トモキシプロールの溶解時間との定量的比較については表１を参照のこと。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年2月28日(2014.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
幾つかの実験を、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンをトモキシプロールと溶媒混合物中で異なる条件にて反応させることにより行った。結果は全体的に満足なものではなかった。ＴＬＣ解析により、一部の生成物は、シクロデキストリンとトモキシプロールの微結晶との混合物またはシクロデキストリンとトモキシプロールとの他の非晶質混合物であることが示された。幾つかは、所望の複合体を少量含むシクロデキストリンで構成されているようであった。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体であって、トモキシプロールが非晶質形態で安定化されており、非晶質トモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとのモル比が０．９：１から１：１の範囲である複合体。
【請求項２】
トモキシプロールが非晶質形態で安定化されており、トモキシプロールの含有量が１７から１８．５重量％の範囲である、トモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体である、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
以下のＩ．Ｒ．吸収ピーク（ｃｍ−１）３３４３、２９２７、１６０９、１５２６、１４５７、１３７０、１２５０、１１５０、１０８１、１０２０、９４７、８３８、８０１、７５２、７００、５７５、５２１を示す、請求項１および２のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項４】
請求項１、２および３のいずれか一項に記載の非晶質トモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体の調製方法であって、トモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを１：１から１：１．５のモル比率でエタノールに溶解させること、混合物を３０から４０℃で加熱し、透明な溶液を得ること、反応混合物を雰囲気圧で温風流下、４０から５０℃にて、固形残渣が形成されるまで急速にエバポレートすること、残渣を真空乾燥させること、および場合により、得られた非晶質粉末を冷エタノールで洗浄することを含む、方法。
【請求項５】
医薬としての使用のための請求項１、２および３のいずれか一項に記載の非晶質トモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体。
【請求項６】
医薬が鎮痛剤、抗炎症剤および抗関節炎剤である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
請求項１、２および３のいずれか一項に記載の非晶質トモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項８】
経口医薬剤形である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
錠剤またはカプセル剤である、請求項８に記載の経口医薬剤形。
【請求項１０】
５０から１５０ミリグラムのトモキシプロールに相当する、請求項１、２および３のいずれか一項に記載の非晶質トモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体の含有量を有する、請求項９に記載の錠剤またはカプセル剤。
【請求項１１】
疼痛を処置するための医薬としての使用のための請求項１、２および３のいずれか一項に記載の非晶質トモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体。
【請求項１２】
即時的なトモキシプロールの吸収および治療作用の発現を必要とされている、請求項１１に記載の非晶質トモキシプロールと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体。
【国際調査報告】
2014518228.tif 000012
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