(57)【要約】  病態生理学的にグレリン受容体によって仲介される疾患の予防及び／または治療のための化合物、組成物、及び方法を開示する。化合物は、一般式（Ｉ）：2014518543.tif 000097を有する。【選択図】なし
2014518543.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または付加物
【化１】
2014518543.tif 000069
（式中：Ｒは、アリール、アリールアルキル、炭素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から選定され、任意に１つ以上の独立したＲ１０３置換基により置換され；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から選定され、それぞれ任意に１つ以上の独立したＲ１０３置換基により独立して置換され；
Ｒ２は、水素であり、またはＲ１及びＲ２は、これらを連結している原子と一緒になって、任意に１つ以上のＲ１０３置換基により独立して置換される縮合または非縮合の単環式、二環式または三環式複素環または炭素環を形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２から成る群から選定され、任意に１つ以上の独立したＲ１０３置換基により置換され；
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１０３、ＮＲ１０１Ｒ１０２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１02、−アルキルＮＲ１０１Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２から成る群から選定され、任意に１つ以上の独立したＲ１０３置換基により置換され；またはＲ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４を連結している原子と一緒になって、任意に１つ以上のＲ１０３置換基により独立して置換される縮合または非縮合の単環式、二環式または三環式複素環または炭素環を形成し；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、オキシド（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２から成る群から選定され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ水素、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０１、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２から成る群から独立して選定され、それぞれ任意に１つ以上の独立したＲ１０３置換基により独立して置換され；またはＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ14から成る群から選定される任意の２つ以上の置換基は、これらを連結している原子と一緒になって、任意に１つ以上のＲ１０３置換基により独立して置換される縮合または非縮合の単環式、二環式または三環式複素環または炭素環を形成し；並びに
Ｒ１０１、Ｒ１０２及びＲ１０３は、それぞれ水素、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０４、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＮＲ１０４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０５、−ＮＲ１０４Ｃ（Ｏ）Ｒ１０５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０４、−ＳＲ１０４及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０4Ｒ１０５から成る群から独立して選定され、それぞれ任意に１つ以上の独立したＲ１０３置換基により独立して置換され；またはＲ１０１、Ｒ１０２は、これらを連結している原子と一緒になって、任意に１つ以上のＲ１０３置換基により独立して置換される縮合または非縮合の単環式、二環式または三環式複素環または炭素環を形成し；並びに
Ｒ１０４及びＲ１０５は、それぞれ水素、シアノ、−ＮＯ２、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選定される）。
【請求項２】
Ｒが、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
【請求項３】
Ｒが、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレニル、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル、フルオレニル、インドリジニル、ピリンジニル（pyrindinyl）、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンザジニル、フタラジニル、キノキサニリル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、及びテトラヒドロイソキノリニルから成る群から選定され、任意に水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０１、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２から成る群から独立して選定される１〜６個の置換基により独立して置換される、請求項１または２に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
【請求項４】
Ｒが、フェニルまたはナフタレンであり、任意に水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、メチル及びエチルから成る群から独立して選定される１〜６個の置換基により独立して置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、−ＯＲ１０１、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から選定される、請求項１〜４のいずれか１項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
【請求項６】
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから成る群から選定される、請求項１〜５のいずれか１項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
【請求項７】
Ｒ１が、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニルから成る群から選定される、請求項１〜６のいずれか１項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
【請求項８】
Ｒ３が、水素、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
【請求項９】
Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びアミノアルキルから成る群から選定される、請求項１〜８のいずれか１項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
【請求項１０】
Ｒ４が、メチル、エチル、ベンジル、またはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ及びヒドロキシから成る群から独立して選定される１〜５個の置換基により置換されるベンジルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
【請求項１１】
Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、オキシド（＝Ｏ）、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２から成る群から選定される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
【請求項１２】
Ｒ５がメチルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
【請求項１３】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が、それぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、及び−アルキルＯＲ１０３から成る群から独立して選定される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
【請求項１４】
Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、または−アルキルＯＲ１０３である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
【請求項１５】
Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、または−ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
【請求項１６】
Ｒ８及びＲ９が、これらを連結している原子と一緒になってシクロアルキル環を形成する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
【請求項１７】
前記シクロアルキル環が、シクロプロパンである、請求項１６に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
【請求項１８】
【表１−１】
2014518543.tif 000070
【表１−２】
2014518543.tif 000071
【表１−３】
2014518543.tif 000072
【表１−４】
2014518543.tif 000073
【表１−５】
2014518543.tif 000074
【表１−６】
2014518543.tif 000075
【表１−７】
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【表１−８】
2014518543.tif 000077
【表１−９】
2014518543.tif 000078
【表１−１０】
2014518543.tif 000079
【表１−１１】
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【表１−１２】
2014518543.tif 000081
【表１−１３】
2014518543.tif 000082
【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
2014518543.tif 000092
【表１−２４】
2014518543.tif 000093
【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
2014518543.tif 000096
から成る群から選定される。請求項１〜１７のいずれか１項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
【請求項１９】
病態生理学的にグレリン受容体によって仲介される疾患を有する対象に、請求項１〜１８のいずれか１項に記載された治療有効量の式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物を投与することを含んで成る、前記対象を予防及びまたは治療するための方法。
【請求項２０】
前記疾患が、肥満、過体重、摂食障害、糖尿病、代謝症候群、癌による悪液質、鬱血性心不全、加齢またはＡＩＤＳによる消耗、慢性肝不全、慢性閉塞性肺疾患、胃腸疾患、胃障害または物質乱用である、請求項１９に記載された方法。
【請求項２１】
前記代謝障害が、糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、加齢、症候群Ｘ、アテローム性動脈硬化症、心疾患、脳卒中（stroke）、高血圧症及び末梢血管疾患から成る群から選定される、請求項２０に記載された方法。
【請求項２２】
前記胃障害が、術後イレウス（ＰＯＩ）、糖尿病性胃不全まひ、及びオピオイド誘発性腸機能障害から成る群から選定される、請求項２０に記載された方法。
【請求項２３】
前記胃腸疾患が、過敏性腸症候群、胃炎、酸逆流性疾患、胃不全まひ、及び機能性消化不良から成る群から選定される、請求項２０に記載された方法。
【請求項２４】
前記物質乱用が、アルコールまたは薬物乱用である、請求項２０に記載された方法。
【請求項２５】
前記薬物が、アンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、コカイン、メタカロン、及びオピオイドから成る群から選定される、請求項２４に記載された方法。
【請求項２６】
前記化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物が、グレリン受容体モジュレーターである、請求項１９〜２５のいずれか１項に記載された方法。
【請求項２７】
前記化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物が、グレリン受容体アゴニストである、請求項１９〜２６のいずれか１項に記載された方法。
【請求項２８】
前記化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物が、グレリン受容体アンタゴニストである、請求項１９〜２７のいずれか１項に記載された方法。
【請求項２９】
前記化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物が、直腸、口腔、舌下、静脈内、皮下、皮内、経皮、腹腔内、経口、点眼、非経口及び局所投与から成る群から選定される１つ以上の経路によって投与される、請求項１９〜２８のいずれか１項に記載された方法。
【請求項３０】
前記投与が、前記化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物の経口形態を投与することによって達成される、請求項１９〜２９のいずれか１項に記載された方法。
【請求項３１】
前記化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物が、約０．０１マイクログラム／Ｋｇ（μｇ／Ｋｇ）体重／日〜約１００ｍｇ／Ｋｇ体重／日、約０．１μｇ／Ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／Ｋｇ／日、約１μｇ/ｋｇ/日〜約５ｍｇ／Ｋｇ／日、約１０μｇ／Ｋｇ／日〜約５ｍｇ／Ｋｇ／日、約１００μｇ／Ｋｇ/日〜約５ｍｇ／Ｋｇ/日、または約５００μｇ／Ｋｇ／日〜約５ｍｇ／Ｋｇ／日の量で投与される、請求項１９〜３０のいずれか１項に記載された方法。
【請求項３２】
１つ以上の治療薬を投与することをさらに含んで成る、請求項１９〜３１のいずれか１項に記載された方法。
【請求項３３】
前記対象がヒトである、請求項１９〜３２のいずれか１項に記載された方法。
【請求項３４】
前記対象が、疾患のための治療、または投薬を必要としていることが確認されている、請求項１９〜３３のいずれか１項に記載された方法。
【請求項３５】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載された治療有効量の化合物、及び１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含んで成る、対象を予防及び／または治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年２月２５日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１１／０００２９８号に対する３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.§３６５（ｂ）、及び２０１１年３月２２日に出願された米国特許仮出願６１／４６６，０７０号に対する３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１９（ｅ）における優先権を請求する。国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１１／０００２９８号及び米国特許仮出願６１／４６６，０７０号の開示は、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、不斉尿素に基づく新規化合物、及びその医学的用途、特にグレリン受容体によって調節される医学的状態の治療におけるその医学的用途に関する。
【背景技術】
【０００３】
成長ホルモン分泌促進物質受容体（ＧＨＳ−Ｒ）は、成長ホルモン（ＧＨ）放出、代謝、及び食欲を含める多くの生理学的処理を調整する。主に胃中の内分泌細胞によって生産される血中ホルモンであるグレリンは、その内因性リガンドである。グレリンは、生物学的活性を要求するアシル側鎖を有する２８個のアミノ酸ペプチドである（Ｋｏｊｉｍａ等.,Ｎａｔｕｒｅ，４０２，６５６〜６６０、１９９９)。グレリンは、中枢及び末梢の両方に投与した場合に、成長ホルモン（ＧＨ）放出を刺激し、そして食物摂取を増加させることが示されている（Ｗｒｅｎ等．,Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４１，４３２５〜４３２８，２０００）。
【０００４】
内因性グレリンのレベルは、ヒトでは絶食で上昇し、そしてリフィーディングに向かう（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ等.,Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５０，１７１４〜１７１９，２００１）。またグレリンは、エネルギーバランス及び食欲調整を長期間維持する役割を果たすと思われる。グレリンの齧歯類への慢性投与は、成長ホルモン分泌に依存する過食症及び体重増加を導く（Ｔｓｃｈｏｐ等.,Ｎａｔｕｒｅ，４０７，９０８〜９１３，２０００）。血中グレリンレベルは、慢性的な過剰摂食に応じて減少し、そして食欲不振または運動に関連する慢性的な負のエネルギーバランスに応じて増加する。カロリー摂取が減少している体の生理学的反応によれば、肥満の人々は、一般に低い血漿グレリンレベルを有する（Ｔｓｃｈｏｐ等.,糖尿病ｓ，５０，７０７〜７０９,２００１）。静脈内グレリンは、ヒトの食物摂取を刺激するのに有効である。近年の研究では、生理食塩水コントロールと比較して、グレリン注入によるセルフサービス式の食事から２８％の食物摂取増加が示された（Ｗｒｅｎ等.,Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，８６，５９９２，２００１）。
【０００５】
上記の実験的証拠を考慮して、グレリン受容体活性を調節する化合物は、グレリン受容体生理機能に関連する障害を予防すること及び／または治療することを提案してきた。例えばグレリン受容体でのアンタゴニストは、血中成長ホルモンレベルに影響を与えず、または血中成長ホルモンレベルを減少させずに、食欲を減少させ、食物摂取を減少させ、体重減量を導き、そして肥満を治療し得る。一方グレリン受容体でのアゴニストは、食物摂取を刺激するのに有用であり得るので、接触障害、例えば神経性無食欲を治療するのに、或いは癌、ＡＩＤＳまたは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）によって生じる悪液質を治療するのに有用である。またグレリンアゴニストは、小腸での収縮の頻度を増やすことによって、またはそれらをより強くすることによって、リズムを崩さずに胃腸運動を増強し得る胃運動促進剤としても有用であり得る。胃運動促進剤は、腹部不快感、膨満、便秘、胸焼け、吐き気、及び嘔吐等の胃腸症状を和らげるために使用され、またこれらに限定されないが、過敏性腸症候群、胃炎、酸逆流性疾患、胃不全まひ、及び機能性消化不良を含める多くの胃腸障害を治療するために使用される。さらにグレリン受容体活性を調節する化合物は、依存性であると見なされない物質の使用の不適応パターンに言及する物質乱用、例えばアルコールまたは薬物（例えば、アンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、コカイン、メタカロン、及びオピオイド）乱用に関連する疾患を予防または治療するためにも使用され得る。
【０００６】
グレリン受容体上で作用する多くの化合物は、文献において報告されている。例えばＹＩＬ−７８１は、Ｂａｙｅｒの小分子グレリン受容体アンタゴニストであり、耐糖能を改善し、食欲を抑え、そして体重減少を促進することが報告されており（Ｅｓｌｅｒ等.,Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４８（１１）:５１７５〜５１８５）；ＬＹ４４４７１１は、Ｌｉｌｌｙの経口活性グレリン受容体アゴニストであり、食物消費を刺激し、そして脂肪利用率を抑えることによって肥満を誘導することが報告されており（Ｂｉｏｏｒｇ.＆Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.，２００４，１４，５８７３〜５８７６）；アナモレリンは、Ｈｅｌｓｉｎｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの経口投与可能なグレリン受容体小分子アゴニストであり、癌患者における食欲不振及び悪液質の治療のための臨床試験中である。他の小分子グレリン受容体モジュレーターは、国際公開第２００８／０９２６８１号、米国特許出願公開第２００９／０２５３６７３号、国際公開第２００８／１４８８５３号、国際公開第２００８／１４８８５６号、米国特許出願公開第２００７／０２７０４７３号及び米国特許出願公開第２００９／０１８６８７０号において見出され得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００８／０９２６８１号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００９／０２５３６７３号
【特許文献３】国際公開第２００８／１４８８５３号
【特許文献４】国際公開第２００８／１４８８５６号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００７／０２７０４７３号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００９／０１８６８７０号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ，４０２，６５６〜６６０、１９９９
【非特許文献２】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４１，４３２５〜４３２８，２０００
【非特許文献３】Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５０，１７１４〜１７１９，２００１
【非特許文献４】Ｎａｔｕｒｅ，４０７，９０８〜９１３，２０００
【非特許文献５】Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５０，７０７〜７０９,２００１
【非特許文献６】Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，８６，５９９２，２００１
【非特許文献７】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４８（１１）:５１７５〜５１８５
【非特許文献８】Ｂｉｏｏｒｇ.＆Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.，２００４，１４，５８７３〜５８７６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記を考慮して、有効性が増強し、且つ所望されない副作用がより少ないグレリン受容体活性を調節する新規化合物を見出すことが所望される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
概要
前述を考慮して、本発明者等は、特にグレリン受容体を調節するのに適合し、且つ一般式（Ｉ）：
【化１】
2014518543.tif 000003
（式中、Ｒ及びＲ１〜Ｒ１４は、本明細書において定義される通り）を有する新規分類の化合物、及び医薬的に許容され得るその塩または付加物を開発した。
【００１１】
不斉尿素としても公知である式（Ｉ）の化合物は、対象におけるグレリン受容体に病態生理学的に関連する疾患を予防及び／または治療するのに特に有用である。したがって他の態様では、本発明は、グレリン受容体によって介在される疾患を治療するための方法であって、前記対象に治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容され得るその塩または付加物を投与することを含んで成る方法を提供する。
【００１２】
また対象におけるグレリン受容体に病態生理学的に関連する疾患を予防及び／または治療するための医薬組成物であって、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物、及び１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含んで成る医薬組成物も開示する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
詳細な説明
本発明の化合物、組成物、品物、デバイス、及び／または方法が開示及び発表される前に、当然に変えられ得るものとして、それらが他に特定されていない限り、特定の合成方法または特定の治療方法、或いは他に特定されていない限り、特定の試薬に限定されるものではないと理解される。また本明細書において使用される専門用語は、特定の態様のみを説明する目的のためであり、且つ限定されることが意図されないことも理解される。
【００１４】
方法
化合物
式（Ｉ）：
【化２】
2014518543.tif 000004
（式中：
Ｒは、アリール、アリールアルキル、炭素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から選定され、任意に１つ以上の独立したＲ１０３置換基により置換され；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から選定され、それぞれ任意に独立したＲ１０３置換基により独立して置換され；
Ｒ２は水素であり、またはＲ１及びＲ２は、それらを連結している原子と一緒になって、任意に１つ以上のＲ１０３置換基により独立して置換される縮合または非縮合の単環式、二環式または三環式ヘテロ環または炭素環を形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２ 、−ＳＲ１０１及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２から成る群から選定され、任意に１つ以上の独立したＲ１０３置換基により置換され；
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１０３、ＮＲ１０１Ｒ１０２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−アルキルＮＲ１０１Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２から成る群から選定され、任意に１つ以上の独立したＲ１０３置換基により置換され；或いはＲ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４を連結している原子と一緒になって、 任意に１つ以上のＲ１０３置換基により独立して置換される縮合または非縮合の単環式、二環式または三環式ヘテロ環または炭素環を形成し；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、オキシド（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２から成る群から選定され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ水素、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０１、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２から成る群から独立して選定され、それぞれ任意に１つ以上の独立したＲ１０３置換基により独立して置換され；或いはＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４から成る群から選定される任意の２つ以上の置換基は、これらを連結している原子と一緒になって、任意に１つ以上のＲ１０３置換基により独立して置換される縮合または非縮合の単環式、二環式または三環式のヘテロ環または炭素環を形成し；並びに
Ｒ１０１、Ｒ１０２及びＲ１０３は、それぞれ水素、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０４、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＮＲ１０４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０５、−ＮＲ１０４Ｃ（Ｏ）Ｒ１０５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０４、−ＳＲ１０４及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０４Ｒ１０５から成る群から独立して選定され、それぞれ任意に１つ以上の独立したＲ１０３置換基により独立して置換され；或いはＲ１０１、Ｒ１０２は、これらを連結している原子と一緒になって、任意に１つ以上のＲ１０３置換基により独立して置換される縮合または非縮合の単環式、二環式または三環式のヘテロ環または炭素環を形成し；並びに
Ｒ１０４及びＲ１０５は、それぞれ水素、シアノ、−ＮＯ２、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選定される）によって表される化合物、及び医薬的に許容され得る塩またはその付加物が開示される。
【００１５】
いくつかの形態では、本発明において開示される化合物は、Ｒがアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物である。いくつかの他の形態では、本発明において開示される化合物は、Ｒが、任意に水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０１、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２から成る群から独立して選定される１〜６個の置換基により独立して置換される、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレニル、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル、フルオレニル、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンザジニル、フタラジニル、キノキサニリル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、及びテトラヒドロイソキノリニルから成る群から選定される式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物である。
【００１６】
いくつかの形態では、本発明において開示される化合物は、Ｒが、任意に水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、メチル及びエチルから成る群から独立して選定される１〜６個の置換基により独立して置換される、フェニルまたはナフタレンである式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物である。
【００１７】
いくつかの形態では、本発明において開示される化合物は、Ｒ１が、水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、−ＯＲ１０１、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から選定される式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物である。いくつかの他の形態では、本発明において開示される化合物は、Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから成る群から選定される式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物である。いくつかの他の形態では、本発明において開示される化合物は、Ｒ１が、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニルから成る群から選定される式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物である。
【００１８】
いくつかの他の形態では、本発明において開示される化合物は、Ｒ３が、水素、アルキルまたはシクロアルキルである式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物である。
【００１９】
いくつかの他の形態では、本発明において開示される化合物は、Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びアミノアルキルから成る群から選定される式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物である。いくつかの他の形態では、本発明において開示される化合物は、Ｒ４が、メチル、エチル、ベンジル、またはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ及びヒドロキシから成る群から独立して選定される１〜５個の置換基により置換されるベンジルである式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物である。
【００２０】
いくつかの形態では、本発明において開示される化合物は、Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、オキシド（＝Ｏ）、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２から成る群から選定される式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物である。いくつかの他の形態では、本発明において開示される化合物は、Ｒ５がメチルである式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物である。
【００２１】
いくつかの形態では、本発明において開示される化合物は、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１1、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が、それぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、及び−アルキルＯＲ１０３から成る群から独立して選定される式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物である。いくつかの他の形態では、本発明において開示される化合物は、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、または−アルキルＯＲ１０３である式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物である。いくつかの他の形態では、本発明において開示される化合物は、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、または-ＣＨ２ＯＨである式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物である。いくつかの他の形態では、本発明において開示される化合物は、Ｒ８及びＲ９が、これらを連結している原子と一緒になってシクロアルキル環を形成する式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物である。いくつかの形態では、本発明において開示される化合物は、Ｒ８及びＲ９を連結している原子と一緒になってＲ８及びＲ９によって形成される前記シクロアルキル環が、シクロプロパンである式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物である。
【００２２】
いくつかの他の形態では、本発明において開示される化合物は、式（Ｉ）の化合物が、
【表１−１】
2014518543.tif 000005
【表１−２】
2014518543.tif 000006
【表１−３】
2014518543.tif 000007
【表１−４】
2014518543.tif 000008
【表１−５】
2014518543.tif 000009
【表１−６】
2014518543.tif 000010
【表１−７】
2014518543.tif 000011
【表１−８】
2014518543.tif 000012
【表１−９】
2014518543.tif 000013
【表１−１０】
2014518543.tif 000014
【表１−１１】
2014518543.tif 000015
【表１−１２】
2014518543.tif 000016
【表１−１３】
2014518543.tif 000017
【表１−１４】
2014518543.tif 000018
【表１−１５】
2014518543.tif 000019
【表１−１６】
2014518543.tif 000020
【表１−１７】
2014518543.tif 000021
【表１−１８】
2014518543.tif 000022
【表１−１９】
2014518543.tif 000023
【表１−２０】
2014518543.tif 000024
【表１−２１】
2014518543.tif 000025
【表１−２２】
2014518543.tif 000026
【表１−２３】
2014518543.tif 000027
【表１−２４】
2014518543.tif 000028
【表１−２５】
2014518543.tif 000029
【表１−２６】
2014518543.tif 000030
【表１−２７】
2014518543.tif 000031
から成る群から選定される化合物である式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物である。
【００２３】
異性体
以後、本開示化合物として言及される式（Ｉ）の化合物中に不斉中心が存在するならば、その化合物は、光学異性体（エナンチオマー）の形態で存在し得る。いくつかの形態では、本開示化合物及び組成物は、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物を含めるエナンチオマー及び混合物を含んで成り得る。いくつかの形態では、２つ以上の不斉中心を含む式（Ｉ）の化合物についての本開示化合物及び組成物は、化合物のジアステレオマー形態（個々のジアステレオマー及びその混合物）を含んで成り得る。式（Ｉ）の化合物が、アルケニル基または部分を含むならば、幾何異性体が生じ得る。
【００２４】
互変異性型
本開示組成物及び化合物は、式（Ｉ）の化合物の互変異性型を含んで成る。構造異性体が低エネルギーバリアを介して相互変換可能である場合に、互変異性異性（‘互変異性’）が生じ得る。これは、例えば、イミノ、ケト、またはオキシム基を含む式（Ｉ）の化合物におけるプロトン互変異性、或いは芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。それは、単一化合物が２つ以上の異性体の型を示し得ることに従う。固体及び液体の形態にある互変異性体の多様な比率は、分子上の多様な置換基、及び化合物を単離するために使用される特定の結晶化技術によって決まる。
【００２５】
塩
本開示組成物及び化合物は、無機または有機酸から由来する塩の形態において使用され得る。特定の化合物に応じて、その化合物の塩は、異なる温度及び湿度における増強した医薬安定性、或いは水または油の中での望ましい溶解性等の１つ以上の塩の物理的特性のために好都合であり得る。いくつかの例では、化合物の塩は、化合物の単離、精製、及び／または溶解における補助としても使用され得る。
【００２６】
塩が、（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの文脈において使用されているのとは対照的に）、患者への投与を意図される場合、塩は、好適には医薬的に許容され得る。用語“医薬的に許容され得る塩”は、本開示化合物等の化合物を、陰イオン酸（acid whose anion）、または陽イオン塩基（base whose cation）と組み合わせることによって調製される塩に言及し、一般にヒトへの消費に適していると考えられている。医薬的に許容され得る塩は、親化合物に対し、それらのより大きな水への溶解性のために、本開示方法の産物として特に有用である。薬への用途のために、本開示化合物の塩は、非毒性の“医薬的に許容され得る塩”である。用語“医薬的に許容され得る塩”の中に包含される塩は、一般に遊離塩基を適切な有機または無機酸と反応させることによって調製される、本開示化合物の非毒性の塩に言及する。
【００２７】
本開示化合物の適切な医薬的に許容され得る酸付加塩は、可能であれば塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、及び硫酸等の無機酸、並びに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン（isothionic）酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、及びトリフルオロ酢酸等の有機酸から由来するものを含める。適切な有機酸は、一般に、例えば脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボキシル基、及びスルホン基の分類の有機酸を含める。
【００２８】
適切な有機酸の具体例は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラセニル酸、メシル酸塩（mesylate）、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボ酸塩（embonate）（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スファニレート（sufanilate）、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸（algenic acid）、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩（glycoheptanoate）、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩（2-naphthalesulfonate）、シュウ酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸塩（pectinate）、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩を含める。
【００２９】
さらに、本開示化合物が酸性部分を担持する場合、適切な医薬的に許容され得るその塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば銅、カルシウムまたはマグネシウム塩；及び適切な有機リガンドにより形成される塩、例えば第４級アンモニウム塩を含め得る。いくつか形態では、塩基塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミン及び亜鉛塩を含める非毒性塩を形成する塩基から形成される。 
【００３０】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカイン等の第２級、第３級または第４級アミン塩から作られ得る。塩基性窒素含有基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えばメチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミル)、長鎖ハロゲン化物（例えばデシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、アリールアルキルのハロゲン化物（例えば臭化ベンジル及び臭化フェネチル）等の化学物質により４級化され得る。いくつかの形態では、酸及び塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩も形成され得る。本開示化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態の両方において存在し得る。本明細書において使用される“溶媒和物、溶媒和する（ｓｏｌｖａｔｅ）”とは、溶媒及び溶質の間で非共有であるか、または容易に分散し得る組み合わせである非水溶液または分散質、或いは分散手段及び分散相である。
【００３１】
付加物
さらに開示されるのは、本開示化合物のいわゆる“付加物”である。付加物の代表型は、ルイス酸付加物であり得る。ルイス酸は、電子対受容体である分子実体（及び対応の化学物質)であるため、ルイス塩基によって与えられる電子対を共有することによって、ルイス塩基と反応し、ルイス付加物を形成することが可能である。説明に役立つ例は、付加物Ｍｅ３ＢＮＨ３を与えるためのトリメチルホウ素とアンモニアの反応によって与えられる。典型的なルイス酸は、三ハロゲン化ホウ素、例えば三フッ化ホウ素である。したがって本開示化合物は、三ハロゲン化ホウ素付加物、例えば三フッ化ホウ素付加物を包含する。
【００３２】
同位体
さらに開示されるのは、１つ以上の原子が、天然において通常見出させる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を別にすれば、式（Ｉ）において列挙されたそれらの化合物と同一である同位体標識された化合物である。本開示化合物に組み込まれ得る同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を含める。前記の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含む本開示化合物、そのプロドラッグ、及び医薬的に許容され得る前記化合物の塩または前記プロドラッグの塩が検討される。特定の同位体で標識された本開示化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／または基質組織分布分析において有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）及びカーボン−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、それらの調製のし易さ及び検出能のために、特に好適である。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より大きな代謝的安定性、例えば増加したｉｎ ｖｉｖｏでの半減期、または減少した必要用量に起因する特定の治療利益を提供し得るので、状況次第で好適であり得る。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物（及び他の開示化合物）及びそのプロドラッグは、一般に、非標同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって、下記のスキーム並びに／または実施例及び調製において開示された手順を実施することによって調製され得る。
【００３３】
一般合成スキーム
式（Ｉ）の化合物（及び他の開示化合物）、或いはそれらの医薬的に許容され得る塩または付加物は、有機化学業界において公知の合成方法、または通常の当業者によく知られている修飾及び誘導体化とともに“実施例”の段落において発表される実施例によって説明されるような方法によって調製され得る。本明細書において使用される出発原料は、商業的に入手可能であるか、または当業界において公知の常法（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ、第Ｉ〜ＶＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによって発行）等の標準参考書において開示されるような方法等）によって調製され得る。好適な方法は、これらに限定されないが、以下に発表される方法を含める。任意の以下の合成順序の間に、関連する任意の分子上の感知または反応基を保護することが必要且つ／または望ましくあり得る。これは、参照によって本明細書に組み込まれているＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８１；Ｔ.Ｗ.Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ.Ｇ.Ｍ.Ｗｕｔｓ,Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１,Ｔ.Ｗ.Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ.Ｇ.Ｍ.Ｗｕｔｓ,Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９、並びにＰ.Ｇ.Ｍ.Ｗｕｔｓ及びＴ.Ｗ.Ｇｒｅｅｎｅ,Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００６において発表されている保護基等の従来型の保護基の手段によって達成され得る。製品の単離及び精製は、通常の化学者に公知である標準手順によって達成される。
【００３４】
用語の定義
用語“アルキル”は、１〜２０個の炭素原子；１つの態様では、１〜１２個の炭素原子；他の態様では、１〜１０個の炭素原子；他の態様では、１〜６個の炭素原子；及び他の態様では、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から水素を取り除くことによって得られる置換基）に言及する。かかる置換基の例は、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピルを含める）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含める）、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等を含める。
【００３５】
用語“アルケニル”は、１つ以上の二重結合及び２〜２０個の炭素原子；他の態様では、２〜１２個の炭素原子；他の態様では、２〜６個の炭素原子；及び他の態様では、２〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のヒドロカルビル置換基に言及する。アルケニルの例は、エテニル（ビニルとしても公知である）、アリル、プロペニル（１−プロペニル及び２−プロペニルを含める）及びブテニル（１−ブテニル、２−ブテニル及び３−ブテニルを含める）を含める。用語“アルケニル”は、“ｃｉｓ”及び“ｔｒａｎｓ”配向性、または“Ｅ”及び“Ｚ”配向性を有する置換基を包含する。
【００３６】
用語“ベンジル”は、フェニル、すなわち以下の構造：
【化３】
2014518543.tif 000032
により置換されるメチルラジカルに言及する。
【００３７】
用語“炭素環”は、３〜１４個の炭素環原子を含む飽和環、部分的飽和環、または芳香環（“環原子”は、環を形成するためにまとまって結合している原子である）に言及する。炭素環は、典型的に３〜１０個の炭素環原子を含む。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、及びフェニルを含める。或いは“炭素環系”は、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（“テトラリニル”としても公知である）、インデニル、イソインデニル、インダニル、ビシクロデカニル、アントラセニル、フェナントレン、ベンゾナフテニル（“フェナレニル”としても公知である）、フルオレニル、及びデカリニル等の２個または３個のまとまって縮合した環であり得る。
【００３８】
用語“複素環”は、少なくとも１つの環原子が酸素、窒素、または硫黄であるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、及び硫黄から成る群から独立して選定される、３〜１４個の環原子を含む飽和環、部分的飽和環、または芳香環に言及する（“環原子”は、環を形成するためにまとまって結合した原子である）。
【００３９】
用語“シクロアルキル”は、３〜１４個の炭素原子を有する飽和炭素環置換基に言及する。１つの態様では、シクロアルキル置換基は、３〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含める。
【００４０】
用語“シクロアルキル”は、Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員のヘテロ芳香環に縮合した置換基も含め、ここで置換基としてかかる縮合シクロアルキル基を有する基は、シクロアルキル基の炭素原子に結合する。かかる縮合シクロアルキル基が、１つ以上の置換基により置換される場合、１つ以上の置換基は、他に特定されていない限り、それぞれシクロアルキル基の炭素原子に結合する。縮合したＣ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、または＝Ｏにより任意に置換され得る。
【００４１】
用語“シクロアルケニル”は、３〜１４個の炭素原子、典型的に３〜１０個の炭素原子を有する、部分的に不飽和である炭素環置換基に言及する。シクロアルケニルの例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルを含める。
【００４２】
シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、典型的に３〜６個の環原子を含む単一環であり得る。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、及びフェニルを含める。或いは、ビシクロデカニル及びデカリニル等の２個または３個の環は、まとまって縮合され得る。
【００４３】
用語“アリール”は、１個の環、或いは２個または３個の縮合環を含む芳香族置換基に言及する。アリール置換基は、６〜１８個の炭素原子を有し得る。１例として、アリール置換基は、６〜１４個の炭素原子を有し得る。用語“アリール”は、フェニル、ナフチル及びアントラセニル等の置換基に言及し得る。用語“アリール”は、Ｃ５またはＣ６の炭素環等のＣ４〜Ｃ１０の炭素環、或いは４〜１０員の複素環に縮合するフェニル、ナフチル及びアントラセニル等の置換基も含め、ここで置換基としてかかる縮合アリール基を有する基は、アリール基の芳香族炭素に結合する。かかる縮合アリール基が１つ以上の置換基により置換される場合、１つ以上の置換基は、他に特定されていない限り、それぞれ縮合アリール基の芳香族炭素に結合する。縮合Ｃ４〜Ｃ１０の炭素環または４〜１０員の複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、または＝Ｏにより任意に置換され得る。したがってアリール基の例は、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（“テトラリニル”としても公知である）、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル（“フェナレニル”としても公知である）、及びフルオレニルを含める。
【００４４】
いくつかの例では、ヒドロカルビル置換基（例えばアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール等）における炭素原子の数は、接頭“Ｃｘ〜Ｃy−”によって示され、式中ｘは、置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは、最大数である。したがって例えば、“Ｃ１〜Ｃ６−アルキル”は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル置換基に言及する。さらに説明すれば、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルは、３〜６個の炭素環原子を含む飽和シクロアルキルに言及する。
【００４５】
いくつかの例では、１つ以上のヘテロ原子を含む環置換基（例えばヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）における原子の数は、接頭“Ｘ〜Ｙ−員”によって示され、ここでｘは、置換基の環部分を形成する原子の最小数であり、且つｙは最大数である。したがって、例えば５〜８員のヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルの環部分に１つ以上のヘテロ原子を含める、５〜８個の原子を含むヘテロシクロアルキルに言及する。
【００４６】
用語“水素”は、水素置換基に言及し、且つ−Ｈとして表現され得る。
【００４７】
用語“ヒドロキシ”は、−ＯＨに言及する。他の用語との組み合わせにおいて用いられる場合、接頭“ヒドロキシ”は、接頭を添えられる置換基が、１つ以上のヒドロキシ置換基により置換されることを示す。１つ以上のヒドロキシ置換基を伴う炭素を担持する化合物は、例えばアルコール、エノール及びフェノールを含める。
【００４８】
用語“ヒドロキシアルキル”は、少なくとも１つのヒドロキシ置換基により置換されるアルキルに言及する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及びヒドロキシブチルを含める。
【００４９】
用語“ニトロ”は、−ＮＯ２を意味する。
【００５０】
用語“シアノ”（“ニトリル”としても言及される）−ＣＮは：
【化４】
2014518543.tif 000033
としても表現され得る。
【００５１】
用語“カルボニル”は、−Ｃ（Ｏ）−を意味し：
【化５】
2014518543.tif 000034
としても表現され得る。
【００５２】
用語“アミノ”は、−ＮＨ２に言及する。
【００５３】
用語“アルキルアミノ”は、アミノ基に言及し、ここで少なくとも１つのアルキル鎖は、水素原子の代わりにアミノ窒素に結合する。アルキルアミノ置換基の例は：
【化６】
2014518543.tif 000035
としても表現され得るメチルアミノ（式−ＮＨ（ＣＨ３）によって例示される）等のモノアルキルアミノ、及び：
【化７】
2014518543.tif 000036
としても表現され得るジメチルアミノ（式−Ｎ（ＣＨ３）２）によって例示される）等のジアルキルアミノを含める。
【００５４】
用語“アミノカルボニル”は：
【化８】
2014518543.tif 000037
としても表現され得る−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味する。
【００５５】
用語“ハロゲン”は、フッ素（−Ｆとしても表現され得る）、塩素（−Ｃｌとしても表現され得る）、臭素（−Ｂｒとしても表現され得る）、またはヨウ素（−Ｉとしても表現され得る）に言及する。１つの態様では、ハロゲンは塩素である。他の態様では、ハロゲンはフッ素である。
【００５６】
接頭“ハロ”は、接頭を添えられる置換基が、１つ以上の独立して選定されるハロゲン置換基により置換されることを示す。例えばハロアルキルは、少なくとも１つのハロゲン置換基により置換されるアルキルに言及する。２個以上の水素がハロゲンにより置き換えられる場合、ハロゲンは、同一であっても相違してもよい。ハロアルキルの例は、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロプロピル、及びヘプタフルオロプロピルを含める。さらに説明すれば、“ハロアルコキシ”は、少なくとも１つのハロゲン置換基により置換されるアルコキシに言及する。ハロアルコキシ置換基の例は、クロロメトキシ、１−ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ（“ペルフルオロメチルオキシ”としても公知である）、及び２，２，２−トリフルオロエトキシを含める。置換基が１つ以上のハロゲン置換基により置換されるならば、それらのハロゲン置換基は（他に断りのない限り）同一であっても、相違していてもよいということが認識されるべきである。
【００５７】
接頭“ペルハロ”は、接頭を添えられる置換基上のそれぞれの水素置換基が、独立して選定されるハロゲン置換基により置き換えられることを示す。全てのハロゲン置換基が同一であるならば、接頭は、ハロゲン置換基を識別し得る。したがって、例えば用語“ペルフルオロ”は、接頭を添えられる置換基上のすべての水素置換基が、フッ素置換基により置き換えられることを意味する。説明すれば、用語“ペルフルオロアルキル”は、フッ素置換基がそれぞれ水素置換基の代わりとなるアルキル置換基に言及する。ペルフルオロアルキル置換基の例は、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、ペルフルオロブチル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロドデシル、及びペルフルオロデシルを含める。さらに説明すれば、用語“ペルフルオロアルコキシ”は、アルコキシ置換基に言及し、ここでそれぞれの水素置換基は、フッ素置換基により置き換えられる。ペルフルオロアルコキシ置換基の例は、トリフルオロメトキシ（−Ｏ−ＣＦ３）、ペルフルオロブトキシ、ペルフルオロイソプロポキシ、ペルフルオロドデコキシ、及びペルフルオロデコキシを含める。
【００５８】
用語“オキソ”は、＝Ｏに言及する。
【００５９】
用語“オキシ”は、エーテル置換基に言及し、且つ−Ｏ−として表現され得る。
【００６０】
用語“アルコキシ”は、−Ｏ−Ｒとしても表され得る酸素に連結したアルキルに言及し、式中Ｒは、アルキル基を表す。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシを含める。
【００６１】
用語“アルキルチオ”は、−Ｓ−アルキルを意味する。例えば“メチルチオ”は、−Ｓ−ＣＨ３である。アルキルチオの他の例は、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、及びヘキシルチオを含める。
【００６２】
用語“アルキルカルボニル”は、−Ｃ（Ｏ）−アルキルを意味する。例えば“エチルカルボニル”は：
【化９】
2014518543.tif 000038
として表現され得る。他のアルキルカルボニルの例は、メチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、及びヘキシルカルボニルを含める。
【００６３】
用語“アミノアルキルカルボニル”は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ２を意味する。例えば“アミノメチルカルボニル”は：
【化１０】
2014518543.tif 000039
としても表現され得る。
【００６４】
用語“アルコキシカルボニル”は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを意味する。例えば“エトキシカルボニル”は：
【化１１】
2014518543.tif 000040
として表現され得る。他のアルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、及びヘキシルオキシカルボニルを含める。他の態様では、カルボニルの炭素原子が、２級アルキルの炭素原子に付随する場合に得られる官能基は、エステルである。
【００６５】
用語“チオ”及び“チア”は、二価の硫黄原子を意味し、且つかかる置換基は、−Ｓ−として表現され得る。例えばチオエーテルは、“アルキル−チオ−アルキル”、またはアルキル−Ｓ−アルキルとして表され得る。
【００６６】
用語“チオール”は、スルフヒドリル置換基に言及し、且つ−ＳＨとして表現され得る。
【００６７】
用語“チオン”は、＝Ｓに言及する。
【００６８】
用語“スルホニル”は：
【化１２】
2014518543.tif 000041
としても表現され得る−Ｓ（Ｏ）２−に言及する。したがって、例えば“アルキル−スルホニル−アルキル”は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アルキルに言及する。アルキルスルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、及びプロピルスルホニルを含める。
【００６９】
用語“アミノスルホニル”は：
【化１３】
2014518543.tif 000042
としても表現され得る−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味する。
【００７０】
用語“スルフィニル”または“スルホキシド”は：
【化１４】
2014518543.tif 000043
としても表現され得る−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【００７１】
したがって、例えば“アルキルスルフィニルアルキル”または“アルキルスルホキシドアルキル”は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−アルキルに言及する。例となるアルキルスルフィニル基は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル、及びヘキシルスルフィニルを含める。
【００７２】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、計３〜１４個の環原子を含む飽和、または部分的に飽和した環構造に言及する。少なくとも１つの環原子はヘテロ原子（すなわち酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素、及び硫黄から成る群から独立して選定される。或いはヘテロシクロアルキルは、まとまって縮合した２個または３個の環を含んで成ってよく、ここで少なくも１つのかかる環は、ヘテロ原子を環原子（例えば窒素、酸素、または硫黄）として含む。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基では、その基に結合したヘテロシクロアルキル基の環原子は、少なくとも１つがヘテロ原子であってよく、或いは環炭素原子が少なくとも１つのヘテロ原子と同一の環の中にあり得る場合、または環炭素原子が少なくとも１つのヘテロ原子とは異なる環の中にあり得る場合、それは環炭素原子であってよい。同様にヘテロシクロアルキル置換基が基または置換基により順に置換されるならば、基または置換基は、少なくとも１つのヘテロ原子に結合してよく、或いは環炭素原子が少なくとも１つのヘテロ原子と同一の環の中にあり得る場合、または環炭素原子が少なくとも１つのヘテロ原子とは異なる環の中にあり得る場合、それは環炭素原子に結合してよい。
【００７３】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員のヘテロ芳香環に縮合した置換基も含め、ここでかかる縮合ヘテロシクロアルキル基を置換基として有する基は、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子に、またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合する。かかる縮合ヘテロシクロアルキル基が１つ以上の置換基により置換される場合、１つ以上の置換基は、他に特定されていない限り、それぞれヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子に、またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合する。縮合Ｃ６〜Ｃ１０芳香環、または５〜１０員のヘテロ芳香環は、任意にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、または＝Ｏにより置換され得る。
【００７４】
用語“ヘテロアリール”は、５〜１４個の環原子を含む芳香環構造に言及し、ここで少なくとも１つの環原子は、ヘテロ原子（すなわち酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素、及び硫黄から成る群から独立して選定される。ヘテロアリールは、単環、或いは２個または３個の縮合環であり得る。ヘテロアリール置換基の例は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、及びピリダジニル等の６員環置換基；トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル及びイソチアゾリル等の５員環置換基；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、及びアントラニリル等の６／５員縮合環置換基；並びにキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、及び１，４−ベンゾオキサジニル等の６／６員縮合環を含める。ヘテロアリール置換基を有する基の中では、基に結合するヘテロアリール置換基の環原子は、少なくとも１つのヘテロ原子であり得るか、或いは環炭素原子が少なくも１つのヘテロ原子と同一の環の中にあり得る場合、または環炭素原子が少なくとも１つのヘテロ原子とは異なる環の中にあり得る場合、それは環炭素原子であり得る。同様にヘテロアリール置換基が基または置換基により順に置換されるならば、基または置換基は、少なくとも１つのヘテロ原子に結合し得るか、或いは環炭素原子が少なくとも１つのヘテロ原子と同一の環の中にあり得る場合、または環炭素原子が少なくとも１つのヘテロ原子とは異なる環の中にあり得る場合、それは環炭素原子に結合し得る。用語“ヘテロアリール”は、ピリジルＮ−オキシド、及びピリジンＮ−オキシド環を含む基も含める。
【００７５】
単環ヘテロアリールの例は、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（“チオフラニル”としても公知である）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（“アゾキシミル”としても公知である）、１，２，５−オキサジアゾリル（“フラザニル”としても公知である）、または１，３，４−オキサジアゾリルを含める）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含める）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、または１，３，４−ジオキサゾリルを含める）、オキサチアゾリル, オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを含める）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（“アジニル”としても公知である）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（“１，２−ジアジニル”としても公知である)、ピリミジニル （“１，３−ジアジニル”または“ピリミジル”としても公知である）、またはピラジニル（“１，４−ジアジニル”としても公知である）を含める）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（“１，３，５−トリアジニル”としても公知である）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとしても公知である）、及びｖ−トリアジニル（“１，２，３−トリアジニル”としても公知である）を含める）、オキサジニル（１，２，３−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル（“ペントオキサゾリル（pentoxazolyl）”としても公知である）、 １，２，６−オキサジニル、または１，４−オキサジニルを含める)、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニルまたはｐ−イソオキサジニルを含める）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含める）、オキサジアジニル（１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５，２−オキサジアジニルを含める）、モルホニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、並びにジアゼピニルを含める。 
【００７６】
２−縮合環ヘテロアリールの例は、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル、またはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含める）、及びプテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンザジニル、フタラジニル、キノキサニリル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、及びテトラヒドロイソキノリニルを含める。
【００７７】
３−縮合環ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの例は、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン、４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｈｉ］インドール、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンザゼピン、及びジベンゾフラニルを含める。
【００７８】
他の縮合環ヘテロアリールの例は、インドリル、イソインドリル（“イソベンザゾリル”または“プソイドイソインドリル”としても公知である）、インドレニニル（“プソイドインドリル”としも公知である）、イソインダゾリル（“ベンゾピラゾリル”としても公知である）、ベンザジニル（キノリニル（“１−ベンザジニル”としても公知である）またはイソキノリニル（“２−ベンザジニル”としても公知である）を含める）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（“１，２−ベンゾジアジニル”としても公知である）またはキナゾリニル（“１，３−ベンゾジアジニル”としても公知である）を含める）、ベンゾピラニル（“クロマニル”または“イソクロマニル”を含める）、ベンゾチオピラニル（“チオクロマニル”としても公知である）、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル（“ベンゾイソオキサゾリル”としても公知である）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（“クマロニル”としても公知である）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（“ベンゾチオフェニル”、“チオナフテニル”、または“ベンゾチオフラニル”としても公知である）、イソベンゾチエニル（“イソベンゾチオフェニル”、“イソチオナフテニル”、または“イソベンゾチオフラニル”としても公知である）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル、または３，１，４−ベンゾオキサジニルを含める）、ベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニルまたは１，４−ベンゾイソオキサジニルを含める）、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、及びアクリジニル等のベンゾ−縮合ヘテロアリールを含める。
【００７９】
用語“ヘテロアリール”は、さらにＣ５またはＣ６炭素環等のＣ４〜Ｃ１０炭素環、または４〜１０員の複素環に縮合するピリジル及びキノリニル等の置換基も含め、ここでかかる縮合アリール基を置換基として有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素、またはヘテロアリール基のヘテロ原子に結合する。かかる縮合ヘテロアリール基が１つ以上の置換基により置換される場合、１つ以上の置換基は、特に他に特定されていない限り、ヘテロアリール基の芳香族炭素、またはヘテロアリール基のヘテロ原子にそれぞれ結合する。縮合Ｃ４〜Ｃ１０炭素環または４〜１０員の複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、または＝Ｏにより任意に置換され得る。
【００８０】
用語“エチレン”は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−に言及する。用語“エチネレン（ethynelene）”は、基−ＣＨ＝ＣＨ−に言及する。用語“プロピレン”は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−に言及する。用語“ブチレン”は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−に言及する。用語“メチレンオキシ”は、基−ＣＨ２−Ｏ−に言及する。用語“メチレンチオキシ”は、基−ＣＨ２−Ｓ−に言及する。用語“メチレンアミノ”は、基−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−に言及する。用語“エチレンオキシ”は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−に言及する。用語“エチレンチオキシ”は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ− に言及する。用語“エチレンアミノ”は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−に言及する。
【００８１】
置換基は、それが１つ以上の水素原子に結合する少なくとも１つの炭素、硫黄、酸素または窒素原子を含んで成るならば、“置換可能”である。したがって、例えば水素、ハロゲン、及びシアノは、本定義の範囲内にない。置換基が“置換されている”と記載されているならば、非水素置換基は、置換基の炭素、酸素、硫黄または窒素上の水素置換基の代わりになる。したがって、例えば置換されたアルキル置換基は、少なくとも１つの非水素置換基が、アルキル置換基上の水素置換基の代わりになるアルキル置換基である。説明すると、モノフルオロアルキルは、１つのフルオロ置換基により置換されたアルキルであり、そしてジフルオロアルキルは、２つのフルオロ置換基により置換されたアルキルである。置換基上に２以上の置換があるならば、（他に断りのない限り）それぞれの非水素置換基は同一であっても、または相違していてもよいということが認識されるべきである。
【００８２】
置換基が“任意に置換されている”と記載されている場合、置換基は、（１）置換されていなくても、または（２）置換されていてもどちらでもよい。置換基の炭素が１つ以上の一覧の置換基により任意に置換されると記載されているならば、炭素上の１つ以上の水素は（任意の存在する範囲で）、独立して選定される任意の置換基により別個に、及び／または一緒に置き換えられ得る。置換基の窒素が１つ以上の一覧の置換基により任意に置換されていると記載されているならば、窒素上の１つ以上の水素は（任意の存在する範囲で）、それぞれ独立して選定される任意の置換基により置き換わり得る。１つの例示的な置換基は、−ＮＲ’Ｒ”として表現されてよく、式中Ｒ’及びＲ”は、それらが付随する窒素原子と一緒になって複素環を形成し得る。Ｒ’及びＲ”から形成される複素環は、それらが付随する窒素原子と一緒になって、部分的に、または完全に飽和され得る。１つの態様では、複素環は、３〜７個の原子から成る。他の態様では、複素環は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル及びチアゾリルから成る群から選定される。
【００８３】
本明細書は、用語“置換基”、“ラジカル”、及び“基”を区別しないで使用する。置換基の基が１つ以上の一覧の置換基により任意に置換されていると集合的に説明されているならば、基は：（１）非置換可能な置換基、（２）任意の置換基によって置換されない置換可能な置換基、及び／または（３）１つ以上の任意の置換基により置換される置換可能な置換基を含め得る。置換基が特定数までの非水素置換基により任意に置換されていると記載されているならば、置換基は、（１）置換されない；或いは（２）いずれも少数であるが、特定数までの非水素置換基により、または最大数までの置換基上の置換可能位置により置換されるかのいずれかであり得る。したがって、例えば置換基が３個までの非水素置換基により任意に置換されるヘテロアリールとして記載されているならば、その結果、３個未満の置換可能位置を有する任意のヘテロアリールは、置換可能位置を有するヘテロアリールと同数のみまで非水素置換基により任意に置換されるだろう。説明すると、テトラゾリル（１つだけの置換可能位置を有する）は、１つまでの非水素置換基により任意に置換されるだろう。さらに説明すれば、アミノ窒素が２個までの非水素置換基により任意に置換されていると記載されているならば、その結果、アミノ窒素が第１級の窒素であるならば、窒素は、２個までの非水素置換基により任意に置換されるのに対し、アミノ窒素が第２級の窒素であるならば、アミノ窒素は、１つの非水素置換基のみまで任意に置換されるだろう。
【００８４】
多数の部分の置換基に添えられる接頭は、第一の部分に適用されるだけである。説明すれば、用語“アルキルシクロアルキル”は、２つの部分：アルキル及びシクロアルキルを含む。したがって、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシクロアルキルにおけるＣ１〜Ｃ６−接頭は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含み；Ｃ１〜Ｃ６接頭は、シクロアルキル部分を説明しないことを意味する。さらに説明すれば、ハロアルコキシアルキルにおける接頭“ハロ”は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分のみが１つ以上のハロゲン置換基に置換されることを示す。ハロゲン置換がアルキル部分においてのみ起こるならば、置換基は、“アルコキシハロアルキル”と説明されるだろう。ハロゲン置換がアルキル部分及びアルコキシ部分の両方で起こり得るならば、置換基は、ハロアルコキシハロアルキル”と説明されるだろう。
【００８５】
置換基が複数の部分を含んで成る場合、他に断りのない限り、残余分子への付着点として働くのは、最終部分を意図する。例えば、置換基Ａ−Ｂ−Ｃにおける部分Ｃは、残余分子に付着する。置換基Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄにおける部分Ｄは、残余分子に付着する。同様に置換基アミノカルボニルメチルにおけるメチル部分は、置換基が
【化１５】
2014518543.tif 000044
としても表現され得る場合に、残余分子に付着する。置換基トリフルオロメチルアミノカルボニルにおけるカルボニル部分は、置換基が
【化１６】
2014518543.tif 000045
としても表現され得る場合に、残余分子に付着する。
【００８６】
置換基が群から“独立して選定される”と記載されているならば、それぞれの置換基は、他から独立して選定される。したがって、それぞれの置換基は、他の置換基と同一であっても、相違してもよい。
【００８７】
医薬組成物
対象を予防及び／または治療するための医薬組成物であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物、及び１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含んで成る医薬組成物がさらに提供される。
【００８８】
“医薬的に許容され得る”賦形剤は、生物学的なものではなく、或いは他の所望されないもの、すなわち任意の所望されない生物学的効果を引き起こさずに、またはそれが含まれている医薬組成物の任意の他の成分と有害な方法において相互作用せずに材料が対象に投与され得るものである。担体は、当業者に周知であるような活性成分の任意の分解を最小限にし、且つ対象における任意の有害な副作用を最小限にするために選定され得る。担体は、固体、液体、または両方であり得る。
【００８９】
本開示化合物は、任意の適切な経路によって、好適にはかかる経路に適合した医薬組成物の形態において、且つ意図される治療または予防に有効な用量において投与され得る。例えば活性化合物及び組成物は、経口的に、直腸的に、非経口的に、眼に、吸入的に、または局所的に投与され得る。特に投与は、経皮、吸入、注腸、結膜、点眼、点耳、肺胞（alveolar）、経鼻、鼻腔内、膣、膣内、経膣、眼、眼内、経眼、腸内、口腔、口腔内、経口、腸内、直腸、直腸内、経直腸、注射、注入、静脈内、動脈内、筋肉内、脳内、心室内、脳室内、心臓内、皮下、骨内、皮内、髄腔内、腹腔内、膀胱内、陰茎海綿体内、髄内、眼内、頭蓋内、経皮、経粘膜、経鼻、吸入、嚢内、硬膜外（epidural、peridural）、硝子体内等であり得る。
【００９０】
適切な担体及びそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第１９編）Ａ．ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ,ＰＡ，１９９５において発表されている。固体投与形態の経口投与は、例えば、それぞれ予め決められた量の少なくとも１つの本開示化合物または組成物を含むハードまたはソフトカプセル、丸薬、薬包（cachet）、トローチ剤、または錠剤等の別個の単位において提示され得る。いくつかの形態では、経口投与は、粉末状または顆粒状の形態であり得る。いくつかの形態では、経口投与形態は、例えばトローチ剤等の舌下である。かかる固体投与形態における式Ｉの化合物は、通常は１つ以上のアジュバントと組み合わされる。かかるカプセルまたは錠剤は、徐放製剤を含み得る。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合における投与形態は、さらに緩衝剤を含んで成り得るか、または腸溶コーティングにより調製され得る。
【００９１】
いくつかの形態では、経口投与は、液体投与形態にあり得る。経口投与のための液体投与形態は、例えば当業界において一般に使用される不活性希釈剤（例えば水）を含む医薬的に許容され得る乳液、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含める。かかる組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、香味剤（例えば甘味剤）、及び／または香料等のアジュバントも含んで成り得る。
【００９２】
いくつかの形態では、本開示組成物は、非経口投与形態を含んで成り得る。“非経口投与”は、例えば皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射、及び注入を含める。注射可能な調合液（例えば、殺菌した注射可能な水性または油性の懸濁液）は、公知技術に従い、適切な分散剤、湿潤剤、及び／または懸濁剤を用いて製剤化され得る。典型的に、適量の医薬的に許容され得る担体は、製剤等張の状態にするために製剤において使用される。医薬的に許容され得る担体の例は、これらに限定されないが、生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液を含める。他の許容され得る賦形剤は、これらに限定されないが、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、防腐剤、界面活性剤等を含める。
【００９３】
いくつかの形態では、本開示組成物は、局所投与形態を含んで成り得る。“局所投与”は、例えば経皮パッチまたはイオントフォレシスデバイス等を介す経皮投与、眼内投与、或いは鼻腔内または吸入投与を含める。局所投与のための組成物は、例えば局所ゲル、スプレー、軟膏、及びクリームも含める。局所製剤は、皮膚または他の患部を介して活性成分の吸収または浸透を増強させる化合物を含め得る。化合物及び組成物が経皮デバイスによって投与される場合、投与は、容器及び多孔質タイプまたは固体マトリクス型のいずれかのパッチを用いて達成されるだろう。本目的のための典型的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、泡、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、繊維、救急絆及びマイクロエマルションを含める。リポソームも使用され得る。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含める。浸透促進剤は、導入され得る−例えば、Ｆｉｎｎｉｎ及びＭｏｒｇａｎ（１９９９年１０月）によるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，８８（１０），９５５〜９５８を参照。
【００９４】
眼への局所投与に適する製剤は、例えば点眼を含め、ここで本開示化合物または組成物は、適切な担体中で溶解または懸濁する。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、等張の、ｐＨ調整された、殺菌生理食塩水中で微粉化された懸濁液または溶液の点眼の形態にあり得る。眼または耳への投与に適する他の製剤は、軟膏、生分解性（例えば吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウエハー、レンズ及びニオソームまたはリポソーム等の微粒子または小嚢システムを含める。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロース、或いはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランガム、等のポリマーは、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤と一緒に導入され得る。かかる製剤は、イオントフォレシスによっても送達され得る。
【００９５】
医薬業界において公知の他の担体材料及び投与様式も使用され得る。本開示医薬組成物は、有効製剤及び投与手順等の調剤学の任意の周知技術によって調製され得る。有効製剤及び投与手順に関する上記考察は、当業界において周知であり、且つ標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤は、例えばＨｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ等編，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ, Ｎ.Ｙ.，１９８０；及びＫｉｂｂｅ等編，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３編），Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，１９９９において検討されている。
【００９６】
本開示化合物は、多様な症状または疾患状態の治療または予防において、単独でも、または他の治療剤との組み合わせにおいても使用され得る。“組み合わせにおける”２つ以上の化合物の投与とは、一方の存在が他方の生物学的効果を変化させる時間において、２つの化合物を十分に密にして投与することを意味する。２つ以上の化合物は、同時に、共に、または連続して投与され得る。
【００９７】
本発明の有効量の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物、クラスレート、またはプロドラッグ；及び医薬的に許容され得る担体または賦形剤を含んで成る医薬組成物が開示される。これらの組成物は、さらに追加の化学物質を含んで成り得る。これらの組成物は、グレリン受容体の活性を調節するのに有用であるので、肥満及び／または代謝障害等のグレリン受容体関連のヒト疾患の予防及び治療を改善する。
【００９８】
方法
本発明の全ての方法は、本発明の化合物が単独でも、または他の化学物質との組み合わせにおいても実践され得る。
【００９９】
Ａ．治療
上記の化合物及び組成物は、病態生理学的にグレリン受容体によって調節される疾患の阻止、減弱、予防、及び／または治療に有用である。したがっていくつかの形態では、上記に開示されるような治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容され得るその塩または付加物を対象に投与することを含んで成る、病態生理学的にグレリン受容体によって調節される疾患を予防及び／または治療するための方法が開示される。
【０１００】
適切な対象は、哺乳動物の対象を含め得る。哺乳動物は、これらに限定されないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類、ウサギ、霊長類等を含め、且つ子宮内の哺乳動物を包含する。いくつかの形態では、ヒトが対象である。ヒト対象は、いずれかの性及び任意の段階の発達であり得る。
【０１０１】
グレリン受容体によって調節され、且つ本明細書において開示される方法によって治療可能な疾患は、肥満、過体重、摂食障害、糖尿病、代謝症候群、癌からもたらされる悪液質、鬱血性心不全、加齢またはＡＩＤＳによる消耗、慢性肝不全、慢性閉塞性肺疾患、胃腸疾患、胃障害または物質乱用を含める。本発明の方法によって治療可能な代謝障害は、糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、加齢、症候群Ｘ、アテローム性動脈硬化症、心疾患、脳卒中、高血圧症及び末梢血管疾患を含める。本発明の方法によって治療可能な胃障害は、術後イレウス（ＰＯＩ）、糖尿病性胃不全まひ、及びオピオイド誘発性腸機能障害を含める。本発明の方法によって治療可能な胃腸疾患は、過敏性腸症候群、胃炎、酸逆流性疾患、胃不全まひ、及び機能性消化不良を含める。本発明の方法によって治療可能な物質乱用は、アルコール及び薬物乱用を含め、且つ前記薬物は、アンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、コカイン、メタカロン、及びオピオイドを含める。
【０１０２】
いくつかの方法では、式（Ｉ）の化合物は、グレリン受容体モジュレーターである。いくつかの他の方法では、式（Ｉ）の化合物は、グレリン受容体アゴニストである。いくつかの方法では、式（Ｉ）の化合物は、グレリン受容体アンタゴニストである。いくつかの方法では、式（Ｉ）の化合物は、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物は、直腸、口腔、舌下、静脈内、皮下、皮内、経皮、腹腔内、経口、点眼、非経口及び局所投与から成る群から選定される１つ以上の経路によって投与される。いくつかの他の方法では、投与は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容され得るその塩または付加物の経口形態を投与することによって達成される。
【０１０３】
治療有効量は、疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の有効性、及び多の要因に応じて広く変化し得る。式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約０．０１マイクログラム／Ｋｇ（μｇ／Ｋｇ）体重／日〜約１００ｍｇ／Ｋｇ体重／日、または約０．１μｇ ／Ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／Ｋｇ／日、または約１μｇ／Ｋｇ／日から約５ｍｇ／Ｋｇ／日、または約１０μｇ／Ｋｇ／日〜約５ｍｇ／Ｋｇ／日、または約１００μｇ／Ｋｇ／日〜約５ｍｇ／Ｋｇ／日、または約５００μｇ／Ｋｇ／日〜約５ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲にあり得る。
【０１０４】
かかる疾患を治療する当業者は、過度の実験をせずに、且つ個人的知識及び本出願の開示に頼って、所定疾患についての式Ｉの化合物の治療有効量を確実にすることができるだろう。いくつかの他の形態では、１つ以上の治療剤をさらに含んで成る、対象を予防及び／または治療するための方法が開示される。
【０１０５】
Ｂ．用語のさらなる定義
本出願を通して、多様な刊行物が参照される。これらの刊行物のそれら全体における開示は、当業界の状態をより十分に説明するために、本出願中の参照によって本明細書に組み込まれている。開示される参照は、その参照がある文中で検討されるものの中に含まれる材料についても、参照により、個別且つ具体的に本明細書中に導入されている。
【０１０６】
１．Ａ、ａｎ、ｔｈｅ
本明細書、及び添付の特許請求の範囲の中で使用される単数形“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”は、他の文脈で明確に示されていない限り、複数の指示対象を含める。したがって、例えば“医薬担体（a pharmaceutical carrier）”への言及は、２つ以上のかかる担体の混合物等を含める。
【０１０７】
２．略語
通常の当業者に周知の略語（例えば時間については“ｈ”または“ｈｒ”、グラムについては“ｇ”または“ｇｍ”、ミリリットルについては“ｍＬ”、及び室温については“ｒｔ”、ナノメートルについては“ｎｍ”、モル濃度については“Ｍ”等の略語)が使用され得る。
【０１０８】
３．約
用語“約”は、本開示の態様の説明において採用される組成物中の成分量、濃度、容積、工程温度、工程時間、収率、流速、圧力等の数値、並びにその範囲を修飾するために使用される場合、例えば化合物、組成物、濃縮物または使用製剤を作るために使用される典型的な測定及び取扱い手順；これらの手順における故意ではない誤り；製造、起源、または本方法を実施するために使用される複数の出発原料または成分における差異等の考察を通して起こり得る数量における変動に言及する。用語“約”は、組成物または製剤の経年劣化のために、特定の初期濃度または混合物とは異なる量、及び組成物または製剤を混合または処理するために、特定の初期濃度または混合物とは異なる量も包含する。用語“約”によって修飾されるかどうかにかかわらず、本明細書に添付される特許請求の範囲は、これらの量と同等な量を含める。
【０１０９】
４．含んで成る
本明細書の記載及び特許請求の範囲を通して、単語“含んで成る（comprise）”及び該単語の変化形（“comprising”及び“comprises”等）は、“限定されずに含める”ことを意味し、且つ例えば他の添加剤、化学成分、整数またはステップを排除することを意図しない。
【０１１０】
５．グレリン受容体アゴニスト
グレリン受容体アゴニストは、細胞中のグレリン受容体に結合し、且つ細胞中のグレリン受容体を活性化する任意の分子である。
【０１１１】
６．グレリン受容体アンタゴニスト
グレリン受容体アンタゴニストは、グレリン受容体に結合し、且つグレリン受容体の活性を阻害する任意の分子である。
【０１１２】
７．グレリン受容体に病態生理学的に仲介される
グレリン受容体が、疾患または損傷に関連する、または疾患または損傷の結果として生じる身体における機能的変化に関与するならば、“病態生理学的にグレリン受容体により仲介される”ということである。
【０１１３】
８．肥満
肥満は、健康に有害な影響を有し、短縮された平均余命及び／または増加した健康問題を導き得る程度まで過剰な体脂肪が蓄積される医学的状態である。肥満治療は、体重減量の誘導、体重の減量、食物摂取の減少、食欲減退、代謝率の増加、脂肪摂取の減少、炭水化物渇望の減少；または満腹の誘導を含める。本明細書における肥満に関する障害は、肥満に関連し、肥満によって引き起こされ、または肥満に由来する。肥満に関連する障害の例は、過食、多食、及び食欲亢進、高血圧症、糖尿病、上昇した血漿中インスリン濃度及びインスリン抵抗性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、及び大腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常心拍及び不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠損対象、正常変異型低身長症、ターナー症候群、及び総除脂肪量のパーセントとして減少した代謝活性または安静時エネルギー消費量における減少を示す他の病的状態、例えば急性リンパ芽球性白血病の子供を含める。肥満に関する障害のさらなる例は、代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、性的及び生殖機能障害（不妊、男性における性腺機能低下症及び女性における多毛症等）、胃腸運動障害（肥満に関連する胃食道逆流等）、呼吸器障害（肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）等）、心血管障害、炎症（脈管構造の全身性炎症等）、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆のう疾患、痛風、及び腎臓癌、ニコチン中毒、物質中毒及びアルコール依存症である。本発明の組成物は、左室肥大のリスクを少なくする等の肥満の二次転帰のリスクを少なくするためにも有用でもある。
【０１１４】
９．代謝障害
代謝障害は、糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、加齢、症候群Ｘ、アテローム性動脈硬化症、心疾患、脳卒中、高血圧症及び末梢血管疾患等の代謝障害である。
【０１１５】
１０．鬱血性心不全 
鬱血性心不全（ＣＨＦ）とは、酸素に富む血液を体に送達するためのポンプとしての心機能が、体の要求に合うためには不十分である状態である。鬱血性心不全は、心筋が弱まった疾患、または心筋の硬化を引き起こす疾患、または心臓の送達能を超えて体内組織による酸素要求を増加させる疾患によって引き起こされ得る。多くの疾患は、心室のポンプ作用を損ない得る。例えば心室の筋肉は、心臓発作または感染症（心筋炎）によって弱められ得る。筋肉の衰えによる心室の減少したポンプ能は、収縮機能障害と呼ばれる。それぞれの心室収縮（心収縮）の後に、心室筋は、心房からの血液で心室を満たすために弛緩する必要がある。この心室の弛緩は、心臓拡張期と呼ばれる。ヘモクロマトーシスまたはアミロイドーシス等の疾患は、心筋の硬化を引き起こし、そして心室の弛緩及び充填能を損なわせ得る；これは拡張機能障害と呼ばれる。これの最も一般的な原因は、肥厚した（肥大した）心臓をもたらす長期に及ぶ高血圧である。さらに幾人かの患者では、心臓のポンプ作用及び充填能は正常であり得るにもかかわらず、身体の組織による異常に高い酸素要求（例えば甲状腺機能亢進症による）は、心臓が十分な血流を供給するのを困難にし得る（高拍出量性心不全と呼ばれる）。幾人かの患者では、１つ以上のこれらの要因は、鬱血性心不全を引き起こすために存在し得る。鬱血性心不全は、身体の多くの臓器に影響を及ぼし得る。例えば弱くなった心筋は、十分な血液を腎臓に供給し得ず、それは、その後に塩（ナトリウム）及び水を排出するそれらの正常な能力を失い始める。この減少した腎機能は、身体により多くの体液を留める原因になり得る。肺は、体液で充満され始める可能性があり（肺水腫）、そしてその人の運動能力は低下する。同様に体液は、肝臓に蓄積し得るので、それにより身体から毒物を取り除き、そして必須タンパク質を産する能力を損なう。腸は、栄養及び薬の吸収における効率が悪くなり始める得る。時間とともに、未治療で、悪化している鬱血性心不全は、事実上、身体の中の全ての臓器に影響を及ぼすだろう。
【０１１６】
１１．アゴニズム作用
アゴニズム作用は、受容体の活性化を導く分子の受容体への結合に言及する。したがって公知の受容体のアゴニストへの細胞応答に類似する細胞応答を引き起こす。
【０１１７】
１２．拮抗作用
拮抗作用は、受容体の阻害を導く、分子の受容体への結合に言及する。
【０１１８】
１３．調節する
調節する、またはその形態は、細胞標的を介して仲介される細胞活性を増加させ、減少させ、または維持させることのいずれかを意味する。これらの単語の１つがどこで使用されていても、コントロールよりも１％、５％、１０％、２０％、５０％、１００％、５００％、または１０００％増加され得る、或いはコントロールよりも１％、５％、１０％、２０％、５０％、または１００％減少され得ることも開示されていることが理解される。
【０１１９】
１４．任意の
“任意の”または“任意に”は、その後に説明される事象または状況が起こっても、または起こらなくてもよいことを意味し、且つその説明は、前記事象または状況が起こる場合の事例、及びそうではない事例を含める。
【０１２０】
１５．または
本明細書において使用される単語“または”または似た用語は、特定のリストの任意の１つのメンバーを意味し、且つそのリストのメンバーの任意の組み合せも含める。
【０１２１】
１６．刊行物
本出願を通して、さまざまな刊行物が参照される。当業界の状態をより完全に説明するために、これらの刊行物の開示は、それらの全体において、本出願中の参照によって本明細書に組み込まれている。開示される参照は、参照が存在する文中で検討されているものに含有される材料についても参照によって、個々に且つ具体的に本明細書中に組み込まれている。
【０１２２】
１７．対象
本明細書において使用される“対象”は、個体を意味する。したがって“対象”は、例えばネコ、イヌ等の飼いならされた動物、家畜（例えばウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等）、実験動物（例えばマウス、ウサギ、ラット、モルモット等）、哺乳動物、非ヒト哺乳動物、霊長類、非ヒト霊長類、齧歯類、鳥類、は虫類、両生類、魚及び任意の他の動物を含め得る。対象は、霊長類またはヒト等の哺乳動物であり得る。対象は、非ヒトでもあり得る。
【０１２３】
１８．治療すること
“治療すること（treating）”または“治療（treatmet）”は、疾患、病状、または障害を治す、改善する、安定させる、または予防することを目的とする患者の医学的管理を意味する。これらの用語は、積極的治療、すなわち特に疾患、病状、または障害の改善に向けられる治療を含め、且つ原因治療、すなわち関連する疾患、病状、または障害の原因の除去に向けられる治療も含める。これらの用語は、基礎疾患の徴候が減少すること、及び／または徴候を引き起こす１つ以上の根本にある細胞的、生理学的、または生化学的原因またはメカニズムが減少することを意味し得る。本文脈において使用される減少するとは、疾患の生理学的状態だけではなく疾患の分子状態を含める疾患の状態に関連するとの意味と理解される。特定の状況では、治療は、何かの事情で損害をもたらし得る。さらにこれらの用語は、一時的に和らげる治療、すなわち疾患、病状、または障害の治癒よりもむしろ徴候の軽減のために計画された治療；予防的治療、すなわち関連する疾患、病状、または障害の発達を最小化すること、或いは部分的または完全に抑制することに向けられた治療；及び補助的治療、すなわち関連する疾患、病状、または障害の改善に向けられた他の特定の療法を補うことが採用される治療を含める。これらの用語は、治癒目的または軽減目的を有する治療、及び予防目的を有する治療の両方を意味する。治療は、急性または慢性のいずれかでもなし得る。治療は、コントロールと比較して、１つ以上の徴候または特徴の少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．９％、９９．９９％、１００％までの減少を意味し得ることが理解される。これらの用語の文脈では、予防するとは、本明細書において特定された疾患を有すると診断された患者、またはかかる疾患の発達の危険がある患者において、その疾患を予防する化合物または組成物（本開示化合物及び組成物等）の能力に言及する。本文脈では、予防するとは、コントロールと比較して、疾患の発症を遅らせることを含める。これらの用語は、実際に治療が任意の意図された結果を生むほど有効であることを要求しない。
【０１２４】
１９．治療的に有効
用語“治療的に有効”は、使用される組成物の量が、本明細書において定義されたような対象を治療するのに十分な量であることを意味する。
【０１２５】
２０．毒性
毒性は、物質、分子が、その物質または分子に曝されると細胞、組織、器官、または全てを含んだ生命体等の何かを損傷することができる程度である。例えば肝臓、または肝臓中の細胞、肝細胞は、特定の物質によって損傷され得る。本発明の方法は、好適には非毒性である。
【実施例】
【０１２６】
以下の実施例は、本明細書において特許が請求される化合物、組成物、品目、デバイス及び／または方法がどのように成され、また評価されたかの完全な開示及び説明を通常の当業者に提供するために提示し、且つ純粋に例示的であることを意図し、且つ本開示を制限することを意図しない。数（例えば量、温度等）に関する正確性を保証するための努力はしてきたが、若干の誤差及び偏差はあろうだろう。他に断りのない限り、部は重量部であり、温度は℃、または周囲温度であり、そして圧力は大気圧に近いものである。
【０１２７】
Ａ．実施例１
１．式（Ｉ）の化合物の調製
以下は、式（Ｉ）の化合物の調製例である。本実施例は、純粋に例示的であることを意図し、且つ本開示を制限することを意図しない。
【０１２８】
化合物１（中間化合物）の合成
【化１７】
2014518543.tif 000046
ステップ１：
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１ａ（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素環境下で５℃に冷却した。６０％のＮａＨ（２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を３０分間撹拌した。その後、ＣＨ３Ｉ（８．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、そして室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチル中に溶かし、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル１：１５、ｖ：ｖ）により精製し、化合物１ｂを提供した（２．９ｇ、５１％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：δ＝３．７４（ｔ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、２．５０（ｔ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．０６（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２２８［Ｍ＋１］＋。
【０１２９】
ステップ２：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１ｂ（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１．５ｍＬの濃ＨＣｌで処理した。得られた混合物を６０℃で３時間加熱し、その後、室温まで冷却した。白色の沈殿物が生じ、そしてろ過により収集し、そして乾燥させてＨＣｌ塩として化合物１ｃを得た（１．１ｇ、７８％収率）。さらなる精製をせずに、次のステップにおいて本産物を使用した。
【０１３０】
ステップ３：
乾燥ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の１ｃ（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で、ＣＨ３Ｉ（０．９５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩、室温で撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル中に溶かし、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル１：１０、ｖ：ｖ）により精製し、化合物１ｄを提供した（０．６９ｇ、８１％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝２．６５（ｔ，２Ｈ）、２．５０（ｔ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ:１４２［Ｍ＋１］＋。
【０１３１】
ステップ４：
１ｄ（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（ＭｅＯＨ中、３０％、５ｍＬ）の混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、５％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在中で水素化した（５０ｐｓｉ、６０℃）。冷却後、反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：１５、ｖ：ｖ）により精製し、化合物１を提供した（０．２１ｇ、３９％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝２．６５（ｔ，２Ｈ）、２．５６（ｄ，３Ｈ）、２．５１（ｔ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ:１５７［Ｍ＋１］＋。
【０１３２】
化合物２（中間化合物）の合成
【化１８】
2014518543.tif 000047
ステップ１
０℃で、Ｎ２下で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（８００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アシル（２３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間、室温で撹拌し、その後、化合物２ａ（４７４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水クエンチ後、有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル１：１５、ｖ：ｖ）により精製し、化合物２ｂを白色固体として提供した（３３８ｍｇ、５６％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）:δ＝９．０１〜９．９６（ｍ，１Ｈ）、８．３２〜８．３５（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．６３〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ:２０１［Ｍ＋１］＋。
【０１３３】
ステップ２
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２ｂ（１６７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１２７ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後に反応を水でクエンチした。反応混合物を集め、そして酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、さらなる精製をせずに次のステップで使用した２ｃを与えた（１７０ｍｇ、１００％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）:δ＝８．３０〜８．３３（ｍ，１Ｈ）、８．１２〜８．１６（ｍ,１Ｈ）、７．５２〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、５．５９（ｑ、１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ:２０３［Ｍ＋１］＋。
【０１３４】
ステップ３：
乾燥ＴＨＦ（１２ ｍＬ）中の２ｃ（１７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１８６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（４４１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、Ｎ２下で、ＤＩＡＤ（３４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、そしてその後に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル１：１５、ｖ：ｖ）により精製し、化合物２ｄを提供した（１１３ｍｇ、４１％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）:δ＝８．２８〜８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．７４〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．６５〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７.５６（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．２４（ｑ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｄ，３Ｈ）。
【０１３５】
ステップ４：
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の化合物２ｄ（１１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で２時間、ヒドラジン水和物（９８％、６８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）により処理した。その後に混合物を冷却し、そして濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水の間に分配した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮し、化合物２を黄色のオイルとして与えた（６５ｍｇ、９５％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）:δ＝８．３２（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．４６〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、４．８６（ｑ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，２Ｈ）、１．５２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ:２０２［Ｍ＋１］＋。
【０１３６】
化合物３（中間体化合物）の合成
【化１９】
2014518543.tif 000048
化合物３は、化合物２と類似する合成手順を用いて調製し、淡黄色のオイルとして標的化合物を産した（８．６ｇ、５５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．４２（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、４．５２（ｑ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，２Ｈ）、１．３６（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２２０［Ｍ＋１］＋。
【０１３７】
化合物４の合成
【化２０】
2014518543.tif 000049
ステップ１：
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４ａ（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．５ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．５ｇ、６ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（３４０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、引き続きＮａＢＨ３ＣＮ（６４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして残渣を水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０）により抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムコロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル１：１、ｖ：ｖ）により精製し、化合物４ｂを提供した（６５０ｍｇ、６０％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝４．０３〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１.２３〜１．３５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２１７［Ｍ＋１］＋。
【０１３８】
ステップ２
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の化合物２（４５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（１．５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（２１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、その後に４ｂ（１５５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして３０分間撹拌した。濃縮後に残渣をＮａＨＣＯ３の水溶液で洗浄し、そしてＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮し、さらなる精製をせずに次のステップで使用した粗尿素４ｃを提供した。ＬＣ−ＭＳ：４４４ ［Ｍ＋１］＋。
【０１３９】
ステップ３：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４ｃ（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭｅＯＨ中の無水ＨＣｌ（２Ｎ、１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶かし、そして酢酸ナトリウム（０．５ｇ、６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）及び３８％のホルムアルデヒド溶液（２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＮａＢＨ３ＣＮ（８７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、そしてその後に減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）水溶液で洗浄し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）により抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、残渣を産し、それをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ2  １：２０、ｖ：ｖ）により精製し、白色固体として化合物４を提供した（１３０ｍｇ、５０％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２６〜８．２９（ｍ，１Ｈ）；８．０３〜８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、６．７２〜６．７４（ｄ，１Ｈ）、６．２６〜６．２９（ｄ，１Ｈ）、５．６４〜５．６９（ｍ，１Ｈ）、４.０６〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８９〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９３〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．５３〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３５８［Ｍ＋１］＋。
【０１４０】
化合物５の合成
【化２１】
2014518543.tif 000050
ステップ１：
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の５a（５．６５g、５０ｍｍｏｌ）及びメトキシアミン（５ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（５ｍＬ、８７．５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５．０ ｇ、６０ ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＮａＢＨ３ＣＮ（６４０mg、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌し、その後に水性飽和ＮａＨＣＯ３（かさ増し）でクエンチした。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて、無色のオイルとして、さらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した産物５ｂを提供した（２１％粗収率）。ＬＣ−ＭＳ：１４５［Ｍ＋１］＋。
【０１４１】
ステップ２：
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の化合物３（２５０mg、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（３．５ｍｌ、２５．２１ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（２０３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、その後に粗５ｂ（３２９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：２０、ｖ：ｖ）により精製し、化合物５を白色固体として与えた（１００ｍｇ、２２％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝７．１７（ｄ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．２１〜６．３０（ｍ，１Ｈ）、５．１６〜５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．００〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．１８〜３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．２１〜２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．６９〜１．９０（ｍ,２Ｈ）、１．５０（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３９０［Ｍ＋１］＋。
【０１４２】
化合物６の合成
【化２２】
2014518543.tif 000051
化合物５の合成の最後のステップと類似の手順は、標的の化合物６を黄色の固体として提供した（１２０ｍｇ、６１％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝８．１４（ｄ，１Ｈ）； ７．９１（ｔ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．４７〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、５．６３〜５．７２（ｍ，１Ｈ）、３．８３〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｑ，２Ｈ）、２．７５（ｄ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．８４〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｄ，３Ｈ）、１．４０〜１.４８（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３４０［Ｍ＋１］＋。
【０１４３】
化合物７の合成
【化２３】
2014518543.tif 000052
化合物５の調製における最後のステップと類似の合成手順に従って、化合物７を黄色の固体として得た（１４０ｍｇ、９１％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３２〜７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．１６〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、５．２２〜５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、４．０４〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、２.８２〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．９６〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３４４［Ｍ＋１］＋。
【０１４４】
化合物８の合成
【化２４】
2014518543.tif 000053
化合物５の調製における最後のステップと類似の合成手順に従って、化合物８を黄色の固体として得た（１０１ ｍｇ、２８％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝８．３０〜８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｔ，１Ｈ）、７．４３〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、５．７２〜５．７６（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｔ,１Ｈ）、４．３６〜４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．１２〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．３６〜２．３９（ｍ，５Ｈ）、２．００〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．６６（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：３５６ ［Ｍ＋１］＋。
【０１４５】
化合物９の合成
【化２５】
2014518543.tif 000054
化合物５の調製における最後のステップと類似の合成手順に従って、化合物９を白色固体として得た（１００ ｍｇ、６４％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．４０〜７．２５（ｍ，６Ｈ）、７．０６〜７．０１（ｔ，１Ｈ）、６．７５〜６．７２（ｍ，１Ｈ）、５．２８〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．７０〜４．６８（ｄ，１Ｈ）、４．４０〜４．３８（ｍ，３Ｈ）、２．８７〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．０５〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．２２〜１．１９（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４２０［Ｍ＋１］＋。
【０１４６】
化合物１０の合成
【化２６】
2014518543.tif 000055
化合物５の調製における最後のステップと類似の合成手順に従って、化合物１０を白色固体として得た（１７６ｍｇ、７６％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．２８〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．９７〜７．１１（ｍ，４Ｈ）、６．８１〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、５．２４〜５．２９（ｍ，１Ｈ）、４．６７〜４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．３０〜４．４７（ｍ，３Ｈ）、２．９０〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．３１〜１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４３８［Ｍ＋１］＋。
【０１４７】
化合物１１の合成
【化２７】
2014518543.tif 000056
化合物５の調製における最後のステップと類似の合成手順に従って、化合物１１を白色固体として得た（１０５ｍｇ、３５％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝７．４０〜７．４２ （ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．０５〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．８９〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、５．２９〜５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，１Ｈ）、４．３７〜４．４４（ｍ，３Ｈ）、２.９１〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１７〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４５４［Ｍ＋１］＋。
【０１４８】
化合物１２の合成
【化２８】
2014518543.tif 000057
化合物５の調製における最後のステップと類似の合成手順に従って、化合物１２を白色固体として得た（１２０ｍｇ、４６％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．３２〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、５．２８〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．８２〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．０７〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、２．９４〜３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．０２〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．４９（ｍ，３Ｈ）、１．３３〜１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３７２．１［Ｍ＋１］＋。
【０１４９】
化合物１３の合成
【化２９】
2014518543.tif 000058
化合物５の調製における最後のステップと類似の合成手順に従って、化合物１３を淡黄色の固体として得た（７０ｍｇ、３６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝８．２８〜８．３１（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．２６〜７．５４（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、５．７０〜５．７９（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｑ，１Ｈ）、４．１６〜４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄ，３Ｈ）、２．９６〜３．００（ｍ、１Ｈ）、２.６７（ｄ，３Ｈ）、２．４５（ｄ，１Ｈ）、２．２５〜２．２６（ｍ，３Ｈ）、１．９２〜２．１１（ｍ，３Ｈ）、１．６３〜１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．４０〜１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：３８４［Ｍ＋１］＋。
【０１５０】
化合物１４の合成
【化３０】
2014518543.tif 000059
ステップ１：
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１ｄ（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（０．３４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。その後にＮａＢＨ３ＣＮ（０．４５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶かした。混合物を１００ｍＬのブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ １：２０〜１：１０）により精製し、中間体１１ａを淡黄色のオイルとして提供した（０．２ｇ、２７％収率）。ＬＣ−ＭＳ：２３４［Ｍ＋１］＋。
【０１５１】
ステップ２：
本手順は、化合物５の合成の最後ステップと類似し、そして化合物１４を白色固体として提供した（８０ｍｇ、２０％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝８．０５〜８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．７６〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、６．３３〜７．７９（ｍ，７Ｈ）、５．７３〜５．７９（ｍ，１Ｈ）、４．３１〜４．６７（ｍ，４Ｈ）、３．００〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．５１〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜２．３０（ｍ，６Ｈ）、１．５９〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．２９〜１．３３ （ｍ，３Ｈ）、０．９５〜１．１５（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４３０［Ｍ＋１］＋。
【０１５２】
化合物１５の合成
【化３１】
2014518543.tif 000060
ステップ１：
１１ａの調製に類似して、化合物１２ｂを得て（２．１ｇ、６３％収率）、そしてさらなる精製をせずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：２６３［Ｍ＋１］＋。
【０１５３】
ステップ２：
本ステップは、化合物５の合成における最後のステップと類似し、且つ化合物１５を白色固体として提供した（１４０ｍｇ、５７％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．２２〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，１Ｈ）、６．７９〜６．９５（ｍ，４Ｈ）、５．１５〜５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．６４〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、４.３６〜４．４６（ｍ，３Ｈ）、３．７６〜３．７９（ｄ，３Ｈ）、３．９４〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．９８〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．２０〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．０７〜１．０９（ｍ，６Ｈ）、０．８６〜０．９７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３７８［Ｍ＋１］＋。
【０１５４】
化合物１６の合成
【化３２】
2014518543.tif 000061
ステップ１：
合成は、１１ｂの合成と類似し、そしてさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した１３ｂを提供した（１．０ｇ、４６％収率）。ＬＣ−ＭＳ：２５１［Ｍ＋１］＋。
【０１５５】
ステップ２：
化合物１６は、化合物５の調製における最後のステップと類似する手順を用いて合成した。化合物１６を白色固体として得た（１９５ｍｇ、４９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ ＭＨｚ）：δ＝ ７．２５〜７．４０（ｍ，６Ｈ）、７．０１〜７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．７２〜６．７５（ｍ，１Ｈ）、５．２５〜５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，１Ｈ）、４．３８〜４．４０（ｍ，３Ｈ）、２．８３〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．０１〜２.０５（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．２１（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４６６［Ｍ＋１］＋ 。
【０１５６】
化合物１７の合成
【化３３】
2014518543.tif 000062
ステップ１：
１ｂ（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（ＭｅＯＨ中３０％、４ｍＬ）の混合物を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、５％Ｐｄ/Ｃ（２０００ｍｇ）の存在中で、一晩水素化した（５０ｐｓｉ、６０℃）。冷却後、混合物をろ過し、そして減圧下でろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル １：１０、ｖ：ｖ）により精製し、化合物１４ａを淡黄色のオイルとして提供した（１．０ｇ、４８％収率）。１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ=４．０７〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、２．５１（ｔ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：２４３［Ｍ+１］+。
【０１５７】
ステップ２：
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の化合物３（３８２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３５１ｍｇ）及びトリホスゲン（３０９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間、０℃で撹拌し、その後に１４ａ（４０７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、３０分間、０℃で撹拌し、そしてその後に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２ １：２０、ｖ：ｖ）により精製し、１４ｂを与えた（７０１ｍｇ、８２％収率）。ＬＣ-ＭＳ：４８８［Ｍ+１］＋。
【０１５８】
ステップ３：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１４ｂ（７０１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。混合物を７５℃で、２時間加熱し、その後に溶媒を蒸発させて、さらなる精製をせずに次のステップで使用した粗１４ｃを得た（５８０ｍｇ）。
【０１５９】
ステップ４：
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の粗１４ｃ（５８０ｍｇ）の溶液に、水性ホルムアルデヒド（３８％、４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び酢酸（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＮａＢＨ３ＣＮ（１３５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：２０、ｖ：ｖ）により精製し、化合物１７を白色固体として与えた（２６２ｍｇ、３８％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝ ７．１７〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜６．８４（ｍ，１Ｈ）、５．２１〜５．２６（ｍ，１Ｈ）、４．８１〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．０７〜４．１０（ｍ,１Ｈ）、３．８８〜３．９１（ｍ，３Ｈ）、２．９０〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．３８〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．２１〜２．２２（ｍ，３Ｈ）、１．８５〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．４２〜１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．０６〜１．０７（ｍ，３Ｈ）、０．７７〜０．８７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４０２［Ｍ＋１］＋。
【０１６０】
化合物１８の合成
【化３４】
2014518543.tif 000063
ステップ１：
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の１５ａ（５．０４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＣＨ２Ｃｌ２中のＢｒ２（３．８１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。溶液を室温で、一晩撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で連続して洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル １：６０、ｖ：ｖ）により精製し、化合物１５ｂを提供した（７．１ｇ、定量的収率）。
【０１６１】
ステップ２：
ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中、化合物１５ｂ（３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃〜−１０℃でＮａＢＨ４（９３６ｍｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温まで温め、そして１．５時間撹拌し、その後に溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル １：３０、ｖ：ｖ）により精製し、化合物１５ｃを提供した（２．２ｇ、７３％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．５４〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、５．２９〜５．３４（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｄｄ，１Ｈ）、３.４３（ｄｄ，１Ｈ）、２．８４（ｄ，１Ｈ）。
【０１６２】
ステップ３：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１５ｃ（１．０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、 １ＮのＫＯＨ（５．６ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、そして有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル）により精製し、化合物１５ｄを提供した（４３２ｍｇ、６２％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．３８〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、４．１９〜５．２１（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｄｄ，１Ｈ）、２．６３（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１６３】
ステップ４
金属ナトリウム（１１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ２下でベンジルアルコール（２ｍＬ）に添加し、そしてナトリウムが完全に溶けるまで混合物を撹拌した。その後に化合物１５ｄ（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、その後に７０℃で一晩撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル １：４、ｖ：ｖ）により精製し、化合物１５ｅを提供した（４４ｍｇ、２８％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．５３〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．２４〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、５．３５（ｑ，１Ｈ）、４．６１（ｑ，２Ｈ）、３．７８（ｑ,１Ｈ）、３．３８（ｑ，１Ｈ）、３．００（ｓ，１Ｈ）。
【０１６４】
ステップ５：
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１５ｅ（４８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２８６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（６２９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎ２下で、ＤＩＡＤ（４８５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、そしてその後に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル １：３０、ｖ：ｖ）により精製し、１５ｆを提供した（５７０ｍｇ、８３％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝ ７．７９〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７０〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、７．２４〜７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、６．０７（ｄｄ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，２Ｈ）、４．４６（ｔ，１Ｈ）、４．００（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１６５】
ステップ６：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１５ｈ（５７０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（９８％）（２７０ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、そして水で洗浄した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で逆抽出し、そして組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、１５ｇを与えた（３５０ｍｇ、８８％収率）。ＬＣ−ＭＳ：２９６［Ｍ＋１］＋。
【０１６６】
ステップ７：
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１５ｇ（３５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温、窒素下で、トリホスゲン（３５３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で、１０分間反応を撹拌し、引き続き７ａ（２３５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で、１時間反応混合物を撹拌し、その後に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：２０、ｖ：ｖ）により精製し、化合物１８を白色固体として提供した（４５０ｍｇ、８４％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝ ７．２８〜７．３６（ｍ，８Ｈ）、５．４３〜５．４８（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｑ，２Ｈ）、４．２６〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｑ，１Ｈ）、３．６２（ｑ，１Ｈ）、３．１０（ｔ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜２．３６（ｍ,２Ｈ）、２．１０〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．７０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４５０［Ｍ＋１］＋。
【０１６７】
化合物１９の合成
【化３５】
2014518543.tif 000064
乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５ａ（１１５ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、５ｂ（９８ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液を室温で、Ｎ２下で、３０分間撹拌した。反応終了後、水（１０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）により精製し、化合物１９を与えた（１０８ｍｇ、５７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｔ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．５７〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、５．７１〜５．６０（ｍ，１Ｈ）、４．１６〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｂｒ，２Ｈ）；２．７２〜２．６１（ｍ，５Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、１．９３〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５１（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３２６［Ｍ＋１］ ＋。
【０１６８】
化合物２０の合成
【化３６】
2014518543.tif 000065
乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６ａ（１００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．５ｍＬ）の溶液に、室温で、Ｎ２下で、トリホスゲン（１０４ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後に５ｂ（９８ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、そして有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）により精製し、化合物２０を提供した（１０９ｍｇ、５７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．１３（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｔ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．５６〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、６．７０〜６．６８（ｄ，１Ｈ）、５．７０〜５．６１（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｂｒ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｂｒ，２Ｈ）、１．７６〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．３５（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３２６［Ｍ＋１］＋。
【０１６９】
材料及び方法
ｉ．カルシウムＦＬＩＰＲアッセイ
３８４ウェルフォーマットＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）ＨＥＫ２９３／ＧＨＳＲ１ａ細胞株において細胞内カルシウムアッセイを実施した。実験の２４時間前に、ウェルごとに最適な密度で細胞を播種した。選定カルシウム染色による前培養は、３０〜６０分間、室温または３７℃で持続させた。ＤＭＳＯ中に溶かした試験化合物を適切な時間で添加し、そして１５分間培養し、引き続きＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎまたはＦＬＩＰＲを有するグレリンを添加した。ＦＬＩＰＲ（商標）モジュレーターデバイスにより相対蛍光を監視した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてＥＣ５０及びＩＣ５0値を用量応答データから見積もった。ＧＨＳＲ−１ａアゴニズムをチェックするために化合物をｔ＝２０秒で添加し、そしてカルシウム応答を２分間追跡した。ＧＨＳＲ−１ａアンタゴニズムをチェックするために化合物及びグレリン（１０ｎＭ）をｔ＝２０秒でセルに添加し、そしてカルシウム応答を２分間測定した。グレリン応答を減少させるその能力によってアンタゴニスト能を算出した。関連のアンタゴニストのために用量応答曲線を作成した。
【０１７０】
ii.マウスの食物摂取試験におけるＧＨＳＲ１ａアンタゴニストの評価
１８〜２２ｇの体重の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、一晩絶食させ（化合物投与前１６時間）、そして規則的な明暗サイクル（６：００〜１８：００ 明／１８：００〜６：００暗）に置いた。１週間の順化後、体重に基づき動物を２群に分けた（それぞれｎ＝６、ケージごとに２匹)。群１の動物を賦形剤で処理し、そして群２の動物を試験剤で処理した（それぞれの群でｎ＝６)。累積の食物摂取を薬物または賦形剤処理後１、２、４、８及び２４時間で評価した。初めに予め測定した食物から未摂取食物を差し引くことによって食物摂取を測定した。
【０１７１】
結果
以下の表は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのグレリンアンタゴニスト／アゴニスト活性を含める生物学的データと共に代表的な式（Ｉ）の化合物、及びマウス食物摂取結果を示す。データは、式（Ｉ）の化合物がグレリン受容体モジュレーターであり、且つグレリン受容体に関連する疾患、例えば肥満を予防及び／または治療するのに有用であることを明確に実証している。
【表２−１】
2014518543.tif 000066
【表２−２】
2014518543.tif 000067
【表２−３】
2014518543.tif 000068
【国際調査報告】
2014518543.tif 000098
2014518543.tif 000099