(57)【要約】  キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩をフッ化物イオンと共に含有する、侵食性の歯牙の脱灰に対して使用するための練歯磨剤などの歯磨剤、およびキトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩をフッ化物イオンと共に含有するキットであって、前記２つの活性試薬のうちの一方が歯磨剤に含有されるキットを記載する。練歯磨剤形態の歯磨剤は、溶解スズ、特に第一スズイオンをさらに含んでいてよい。キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩をフッ化物イオンと共に含有する練歯磨剤は、クエン酸が原因で生じる侵食性の歯牙の脱灰の処置または予防について試験する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩、フッ化物イオンおよび研磨剤を含む、侵食性の歯牙の脱灰に対して使用するための歯磨剤。
【請求項２】
前記使用が、侵食性の歯牙の脱灰の予防、または侵食性の歯牙の脱灰に冒された歯牙の処置である、請求項1に記載の歯磨剤。
【請求項３】
液体相を含む練歯磨剤であって、キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩およびフッ化物イオンが前記液体相に溶解している、請求項１または２に記載の歯磨剤。
【請求項４】
キトサンが未修飾キトサンを含む、請求項１、２または３に記載の歯磨剤。
【請求項５】
液体相に溶解したスズを含む、請求項４に記載の歯磨剤。
【請求項６】
前記使用が、侵食性の歯牙の脱灰に冒された歯牙の処置または侵食性の歯牙の脱灰の予防であり、前記練歯磨剤が、少なくとも５０のＰＣＲ値を練歯磨剤に与えるように全体量に１種以上の研磨剤を含む、請求項５に記載の歯磨剤。
【請求項７】
液体相、２００〜２０００ｐｐｍ、好ましくは１０００〜１８００ｐｐｍのフッ化物イオン、０．０５〜１％のキトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩、前記液体相に溶解した３０００〜４０００ｐｐｍのスズ、１７〜２７％のグリセロール、１７〜２７％のソルビトール、および０．３％〜１％のグルコナート（％はすべて練歯磨剤基準である）、ならびに、少なくとも５０のＰＣＲ値を練歯磨剤に与えるように全体量に１種以上の研磨剤を含む、請求項１の歯磨剤。
【請求項８】
０．２〜０．５％のキトサン、２５〜３５％の水、１〜２％のヒドロキシエチルセルロースおよび３〜４％のコカミドプロピルベタイン（％はすべて練歯磨剤基準である）をさらに含む、請求項７に記載の歯磨剤。
【請求項９】
１３００〜１５００ｐｐｍのフッ化物イオン、０．４〜０．６％のキトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩、前記液体相に溶解した３３００〜３７００ｐｐｍのスズ、２０〜２４％のグリセロール、２０〜２４％のソルビトール、０．３〜０．４％の塩化物、０．４〜０．６％のグルコナート、および２７〜３２％の水（％はすべて練歯磨剤基準である）を含む、請求項７または８に記載の歯磨剤。
【請求項１０】
ａ）キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩、フッ化物イオンおよび研磨剤の組合せを含有する歯磨剤；および
ｂ１）前記歯磨剤を含み、そして前記歯磨剤は侵食性の歯牙の脱灰に対して使用するためのものであることを開示するヒトが解読可能な指示書を保持する容器；または
ｂ２）容器を含むパッケージであって、前記容器は前記歯磨剤を含み、そして前記リーフレットは前記歯磨剤が侵食性の歯牙の脱灰に対して使用するためのものであることを開示するヒトが解読可能な指示書を保持するパッケージ、または
ｂ３）容器およびリーフレットを含むパッケージであって、前記容器は前記歯磨剤を含み、そして前記パッケージは前記歯磨剤が侵食性の歯牙の脱灰に対して使用するためのものであることを開示するヒトが解読可能な指示書を保持するパッケージ、を含むキット。
【請求項１１】
前記指示書が、前記歯磨剤が侵食性の歯牙の脱灰の予防用であること、または侵食性の歯牙の脱灰に冒された歯牙の処置用であることを開示する、請求項１０に記載のキット。
【請求項１２】
前記歯磨剤が、液体相を含有する練歯磨剤であって、前記キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩および前記フッ化物イオンが前記液体相に溶解している、請求項１０または１１に記載のキット。
【請求項１３】
練歯磨剤が、前記液体相に溶解したスズをさらに含む、請求項１２に記載のキット。
【請求項１４】
前記練歯磨剤が、少なくとも５０のＰＣＲ値を練歯磨剤に与えるように全体量に１種以上の研磨剤を含み、そして前記指示書が、前記練歯磨剤が侵食性の歯牙の脱灰に冒された歯牙の処置用であることを開示する、請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
侵食性の歯牙の脱灰の予防または侵食性の歯牙の脱灰に冒された歯牙の処置の必要のある対象における、侵食性の歯牙の脱灰の予防方法または侵食性の歯牙の脱灰に冒された歯牙の処置方法であって、前記対象の歯を、キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩、フッ化物イオンおよび研磨剤を含有する歯磨剤と接触させることを含む、方法。
【請求項１６】
前記歯磨剤が、液体相を含む練歯磨剤であって、前記キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩および前記フッ化物イオンが前記液体相に溶解している、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記練歯磨剤が、前記液体相に溶解したスズをさらに含む、請求項１６に記載の歯磨剤。
【請求項１８】
前記練歯磨剤が、少なくとも５０のＰＣＲ値を練歯磨剤に与えるように全体量に１種以上の研磨剤を含み、そして前記対象の歯が侵食性の歯牙の脱灰に冒されている、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
侵食性の歯牙の脱灰の予防または処置における同時、個別および連続投与のための組合せとして、侵食性の歯牙の脱灰に対する試薬としてのフッ化物イオンおよびキトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩を含有するオーラルケア商品であって、ただし、該オーラルケア商品は研磨剤を含有する歯磨剤を含み、そして前記フッ化物イオンまたは前記キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩が前記歯磨剤に含有される、オーラルケア商品。
【請求項２０】
前記歯磨剤が、液体相を含む練歯磨剤であって、前記フッ化物イオンが前記液体相に溶解している、請求項１９に記載のオーラルケア商品。
【請求項２１】
前記歯磨剤が、液体相を含む練歯磨剤であって、前記キトサンまたはその医薬上許容される塩が前記液体相に溶解している、請求項１９に記載のオーラルケア商品。
【請求項２２】
前記液体相が、該液体相に溶解したスズをさらに含む、請求項２０または２１に記載のオーラルケア商品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、食物酸または胃液などの内因性の酸によりもたらされる酸性媒体中での侵食性の歯牙の脱灰を処置または予防する際の、歯磨剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
歯牙の脱灰を引き起こし得る酸には３つの主要な発生源がある。第１の発生源は、齲蝕原性の口腔細菌によって食物残渣から産生される酸である。これらの酸は、口腔細菌によって代謝される食物残渣の炭水化物から生じるカルボン酸である。このような酸は比較的弱いが、歯に対して長期間作用する。第２の発生源は、食品自体、特に果物、果汁または人工の清涼飲料もしくはサラダドレッシングに存在する外因性の食物酸である。第３の発生源は内因性の酸、特に塩酸を含む胃酸であり、この内因性の酸は、例えば過食症患者または逆流疾病患者での嘔吐の際に歯と接触し得る。後者の２つのタイプの酸は比較的強いが、歯に対しては短期間のみ作用する。後者の２つのタイプの酸が原因の歯牙の脱灰は「侵食性の歯牙の脱灰」と称され、齲蝕原性の口腔細菌とは関係しない。これまでに酸を含有する清涼飲料は消費者の間で人気が高くなったため、食物酸による侵食性の歯牙の脱灰の問題はより深刻なものとなり、今日では全人口のかなりの割合の人々がこの問題に悩んでいる。同様に、過食症になる患者（主に女性）の数が増加している。侵食性の歯牙の脱灰は、罹患した対象者にかなり長期間気づかれないため、したがって、病的状態はかなり遅い段階で診断されることが非常に多い。侵食性の歯牙の脱灰は、（齲蝕原性の細菌が原因の歯牙の脱灰とは対照的に）不可逆的であると考えられているため、第一はそれが生じることを予防することが最も重要であり、あるいは、それが既に生じている場合には、さらに進行することを妨げるか又はその進行を遅らせることが最も重要である。
【０００３】
フッ化物が、オーラルケア用品、例えば練歯磨剤、歯科用ゲル剤またはマウスリンスで習慣的に用いられている。フッ化物イオンは、場合により第一スズイオンとの組合せで、例えばフッ化第一スズ（stannous fluoride）の形態で、侵食性の歯牙の脱灰を予防するのに有益であると長い間認められている。
【０００４】
キトサンは、オーラルケアで時々用いられ、または研究されている。ＧＢ２１３２８８９Ａは、キチン誘導体、例えばキトサンを含有するオーラルケア製品を記載し、キチンまたはキトサンが、齲食、歯周組織崩壊症および口臭には治療または予防的に作用し得ること、ならびに、歯磨剤ではキトサン塩はシリカ研磨剤の味覚をマスクできると開示する。ＷＯ０２／１７８６８Ａは、とりわけフッ化第一スズであってよい活性試薬と共に充填されたキトサンマイクロカプセルを含有する口腔および歯科衛生試薬を記載する。その組成物は、齲食、歯周症およびプラークに対して予防効果を有し、そして、抗炎症効果を有するとされる。ＷＯ０３／０４２２５１Ａは、ナノサイズの繊維の形態のキトサンを含む組成物、例えばオーラルケア組成物を開示し、該組成物はフッ化発生源を含んでいてもよい。これらの組成物は、一般的な歯肉および歯牙の健康を増進し、口臭および歯肉炎の処置に適切であり、歯牙の着色を低減し、抗齲食、抗プラークおよび抗歯石の利益を提供し、齲蝕原性の細菌を阻害し、そして、唾液微生物（salivary microorganisms）により産生される硫化水素および揮発性の臭気のある有機スルフィド化合物を妨げるとされる。キトサン自体に関し、キトサンはフィルム形成性およびｐＨ緩衝作用能力を有するとされる。ＪＰ２００６／２４１１２２Ａは、オーラルケア組成物であってよく、グルコサミンおよび／またはキトサンオリゴ糖およびフッ化イオン発生源を含有する再石灰化促進成分を含む、組成物を開示する。「再石灰化」は、齲食病変の場合、連鎖球菌ムタンによってもたらされる。ＷＯ２００８／１２１５１８Ａは、好ましくはキトサンマイクロカプセルであってよく、そして、フッ化物発生源を含んでもよい歯磨剤に用いられ得る、ポリマーマイクロカプセルを開示する。そのカプセル剤は、第４アンモニウム塩も含む。該組成物は、抗菌性であるとされる。最近、「Ｃｈｉｔｏｄｅｎｔ」と称される練歯磨剤が、ドイツ市場に登場した。その広告によれば、その練歯磨剤はキチン、キトサンおよび銀イオンを含むが、フッ化物を欠いている。Stamford Arnaud TM et al. J Dent 38(2010)848-852は、齲食関連の脱灰モデルであるｐＨ４．０および４．８の酢酸バッファーにより脱灰されたヒトの歯試料におけるキトサンの再石灰化作用を研究した。Ganss C, Schluter S. Quintessenz 61(2010)1203-1210は、侵食性の歯牙の脱灰の指標に関する潜在的な新しい試薬を記述し、キトサンに言及するが「これまでのところ活性の証明は利用できない（proof of activity so far is not available）」と述べる。European Organization for Caries Research (ORCA, Montpellier, France, July 2010)の第５７回会議で発表されたNeutard et al.によるポスターで、侵食性の歯牙の脱灰の予防における、フッ化物を含有する練歯磨剤の幾つか及び「特別なフッ化物なしのフリー練歯磨剤（special free fluoride-free toothpastes）」（そのなかで、上記のＣｈｉｔｏｄｅｎｔがあった）の幾つかの活性が測定された。その著者は、「フッ化物を含まない調製物は有意な効果を示さなかった」および「特別な製剤は、通常の製品と比較して優れていないか、又は効果が低くさえあった」と結論した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＧＢ２１３２８８９Ａ
【特許文献２】ＷＯ０２／１７８６８Ａ
【特許文献３】ＷＯ０３／０４２２５１Ａ
【特許文献４】ＪＰ２００６／２４１１２２Ａ
【特許文献５】ＷＯ２００８／１２１５１８Ａ
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Stamford Arnaud TM et al. J Dent 38(2010)848-852
【非特許文献２】Ganss C, Schluter S. Quintessenz 61(2010)1203-1210
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本出願は、強力な食物酸またはなどの強力な内因性の酸が原因で生じる侵食性の歯牙の脱灰に対する新たな処置および予防方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の概要）
設定される課題は、キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩、フッ化物イオンおよび研磨剤を含む、侵食性の歯牙の脱灰に対して使用するための歯磨剤により解決される。
【０００９】
本発明のさらなる目的は以下のとおりである：
【００１０】
ａ）キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩、フッ化物イオンおよび研磨剤の組合せを含有する歯磨剤；および
ｂ１）前記歯磨剤を含み、前記歯磨剤は侵食性の歯牙の脱灰に対して使用するためのものであることを開示するヒトが解読可能な指示書を保持する容器；または
ｂ２）容器を含むパッケージであって、前記容器は前記歯磨剤を含み、そして前記パッケージは前記歯磨剤が侵食性の歯牙の脱灰に対して使用するためのものであることを開示するヒトが解読可能な指示書を保持するパッケージ、または
ｂ３）容器およびリーフレットを含むパッケージであって、前記容器は前記歯磨剤を含み、そして前記リーフレットは前記歯磨剤が侵食性の歯牙の脱灰に対して使用するためのものであることを開示するヒトが解読可能な指示書を保持するパッケージ、を含むキット。
【００１１】
侵食性の歯牙の脱灰の予防または侵食性の歯牙の脱灰に冒された歯牙の処置の必要のある対象における、侵食性の歯牙の脱灰の予防方法または侵食性の歯牙の脱灰に冒された歯牙の処置方法であって、前記対象の歯を、キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩、フッ化物イオンおよび研磨剤を含有する歯磨剤と接触させることを含む、方法。
【００１２】
侵食性の歯牙の脱灰の予防または処置における同時、個別および連続投与のための組合せとして、侵食性の歯牙の脱灰に対する試薬としてのフッ化物イオンおよびキトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩を含有するオーラルケア商品であって、ただし、前記オーラルケア商品は研磨剤を含有する歯磨剤を含み、そして前記フッ化物イオンまたは前記キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩が前記歯磨剤に含有される、オーラルケア商品。
【００１３】
液体相を含む練歯磨剤であって、２００〜２０００ｐｐｍ、好ましくは１０００〜１８００ｐｐｍのフッ化物イオン、０．０５〜１％のキトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩、前記液体相に溶解した３０００〜４０００ｐｐｍのスズ、１７〜２７％のグリセロール、１７〜２７％のソルビトール、および０．３％〜１％のグルコナート（％はすべて練歯磨剤基準である）、ならびに、少なくとも５０のＰＣＲ値を練歯磨剤に与えるように全体量に１種以上の研磨剤を含有する、練歯磨剤。
【００１４】
これら全ての目的の好ましい実施形態は、各従属形式の請求項にあり、以下に概略する。
【００１５】
本発明の適用可能な更なる領域は、以下に提供する詳細な説明から明らかになるであろう。詳細な説明および特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すものであるが、例示のみを目的とすることを意図し、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（詳細な説明）
以下の好ましい実施形態の記載は、事実上、単なる例示であり、本発明およびその適用もしくは用途を限定することを決して意図するものではない。
【００１７】
本発明は、第一の必須成分として、キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩を要する。キトサンは、例えば海生甲殻動物（例えばカニ、エビ、テナガエビ、オキアミ、ロブスター、ザリガニ、フジツボ、カイアシ）の殻、昆虫または真菌から得られるキチンから誘導されてもよい。キトサンは、好ましくは５０％〜９９％、さらに好ましくは７０％〜９５％、さらにより好ましくは７５％〜９０％の脱アセチル化（ＤＤＡ）の程度を有してよい。キトサン試料のＤＤＡ（パーセント）は、実施例１３で記載するように、滴定によって得ることができる。キトサンは、好ましくは、該キトサンの医薬上許容される酸付加塩を形成するために、その脱アセチル化されたアミノ基が医薬上許容される酸でプロトン化された形態であってよい。プロトン化の程度、すなわちプロトン化された脱アセチル化アミノ基のモル比率は、好ましくは、８０モル％〜９９モル％の範囲、さらに好ましくは９０モル％〜９５モル％の範囲である。医薬上許容される酸付加塩を形成するために用いることができる医薬上許容される酸は、ミネラル・ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくはフッ化水素酸；ミネラル・オキソ酸、例えば硫酸もしくは硝酸；または有機カルボン酸を挙げることができる。キトサンまたはその医薬上許容される酸性付加塩は、好ましくは５０００〜１００００００ダルトンの範囲、より好ましくは５０００〜５０００００ダルトンの範囲、特に好ましくは１０００００〜４０００００ダルトンの範囲の平均分子量を有する。この平均分子量および分子量分布は、例えばＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンオリゴマーおよびプルラン持続時間基準を用いるゲル浸透クロマトグラフィによる公知の方法で、または多角度光散乱（ＭＡＬＬＳ）検出器を用いることによって、決定することができる。
【００１８】
好ましくは、キトサンは、さらなる官能基、例えば親水性側鎖基もしくは荷電側鎖基、Ｎ−カルボキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジカルボキシメチル、Ｎ−メチレンホスホニック、Ｎメチル、Ｎ−モノカルボキシブチル、Ｎ，Ｎ−ジカルボキシブチル、５−メチルピロリジノンおよびＮ−トリメチルによってさらに化学的に修飾されていない。これは、非修飾キトサンと称される。
【００１９】
本発明は、第二の必須成分として、フッ化物イオンを要する。フッ化物イオンは、オーラルケア組成物に慣用されるいずれかフッ化物イオン発生源の形、例えばフッ化第一スズ、フッ化ナトリウム、フッ化アミン（amine fluoride）またはフッ化水素酸で用いられ得る。
【００２０】
２つの必須成分は、その２つのうちの少なくとも一方が研磨剤を含有する歯磨剤に含まれるような形態で、本発明に従って、用いられる。「研磨剤を含有する歯磨剤」は、特に、練歯磨剤および歯磨き粉で理解され、該用語では歯科用ジェルが排除される。後者は、研磨剤を欠いているからである。歯磨剤が練歯磨剤である場合、該歯磨剤は、好ましくは、あるタイプの研磨剤を１以上含み、練り歯磨き全体が少なくとも５０、好ましくは少なくとも６０、さらに好ましくは６０〜９０のＰＣＲ値を有するように全体量に該研磨剤を含む。これにより十分な洗浄性能の達成が可能となる。研磨剤を含有する全く同一の練歯磨剤に含めるか、または、組合せて使用される研磨剤を含有する練歯磨剤と別の製剤とに分ける（下記参照）かに関わらず、フッ化物イオンおよびキトサンまたはその医薬上許容される酸性付加塩の同時使用（co-use）により、侵食性の歯牙の脱灰に冒された歯に対して尚も使用可能であり、かつ、侵食性の歯牙の脱灰から保護しつつ、高いＰＣＲを達成することが驚くべきことに可能である。本発明の目的のために、いずれのＰＣＲ値も実施例１４に記載されるように測定される。使用され得る研磨剤はそれ自体、一般的なものである。好ましい研磨剤は、無機研磨剤、例えば沈降シリカ、アルミナ、不溶性の炭酸塩（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム）、ゼオライトまたはピロリン酸第一スズ；または有機研磨剤、例えばポリエチレン、塩化ポリビニル、ポリスチレン、ポリカーボネート、（メタ）アクリルレートと他のオレフィン・モノマー由来のコポリマー、ポリアミド、ウレア−ホルムアルデヒド樹脂、メラミン−ホルムアルデヒド樹脂、フェノール−ホルムアルデヒド樹脂、加工処理された粉末エポキシ樹脂またはポリエステル類である。これらの研磨剤の混合物が用いられてもよい。当業者は、好ましくは目的とするＰＣＲ値を達成するために、研磨剤（複数種の研磨剤）の種類および量を選択する方法に精通している。ケイ酸（hydrated silica）（複数種のケイ酸）と少量のアルミナ、例えばケイ酸（複数種のケイ酸）の全体量あたり５〜２０％のアルミナとの研磨剤混合物が好ましい。本発明に使用するのに好ましい練歯磨剤は、本質的に、練り歯磨き剤形に対して濃化効果（thickening effect）のみを有する非研磨シリカ（non-abrasive silica）を含んでいてもよい。
【００２１】
練歯磨剤と歯磨き粉との主な相違点は、前者が液体相を含むのに対して、後者が使用に際して口腔内で唾液によりスラリーされる乾燥粉末である点である。練歯磨剤形態における本発明に係る使用が好ましい。後者では、練歯磨剤に含まれる２つの必須成分のいずれかが、その液体相に溶解されていることが好ましい。
【００２２】
本発明の歯磨剤、商品またはキットは、食物酸（即ち、食物由来の酸）または胃液（塩酸）などの内因性の酸が原因の侵食性の歯牙の脱灰に対して使用するものであり、また、前記侵食性の歯牙の脱灰の処置または予防、特に予防に有効である。「食物酸」は、本出願の文脈において、５．０以下のｐＫａ値（すなわち、多価の塩基性（multibasic）である場合、最初のｐＫａ値）を有する酸のようなものと考えられる。従って、例示的な酸は、クエン酸（例えば果物由来）、酒石酸（例えばワイン由来）、シュウ酸（例えばダイオウ由来）、リン酸（例えば清涼飲料由来）、二酸化硫黄水和物（例えばワイン由来）およびアミノ酸である。
【００２３】
キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩およびフッ化物イオンは、「固定された」組合せとしてそれらを含有する単一の歯磨剤に含まれていてよい。一方、それらは、別々のオーラルケア製剤に含められてよく、ここで、一方の製剤がキトサンおよび／またはその医薬上許容される塩を含み、他方の製剤がフッ化物を含み、但し、２つの薬剤のうち少なくとも１つの薬剤が研磨剤を含有する歯磨剤に含められている。そのようなオーラルケア製剤キットを、以下では「オーラルケア商品」、または省略して「商品」とも称し、同時投与、すなわち同一の対象が２つの製剤を同時に用いること、又は、別個投与、すなわち同一の対象が２つの製剤を、特定の用量レジメンに従うということではなく、独立に用いること、あるいは、連続投与、すなわち同一の対象が２つの製剤を１つの製剤の後に他方の製剤を用いること、特に、特定の用量レジメンに従って、特に１つの製剤の直後に他方の製剤を用いることを意図するものであってよい。
【００２４】
そのような商品の例示としては、研磨剤を含有し、液体、特に液体相を含有する練歯磨剤（ここで、該液体相に、キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩が溶解されている）を、第一のオーラルケア製剤として含み、そして、液体、好ましくは液体相からなり、溶解フッ化物イオンを含有するマウスリンスを第二の製剤として含む、キットがある。この例示のキットにおいて、練歯磨剤の液体相に溶解することでフッ化物を練歯磨剤に含め、キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩を含めることも可能であろう。これらの２つの形態のいずれか一方で、場合により、また、好ましくは前述の溶解スズが存在してもよく、該スズはまた、好ましくはマウスリンスまたは練歯磨剤の液体相に溶解されている。
【００２５】
前記商品は、好ましくは、従来のそのような練歯磨剤／マウスリンス商品に類似した用量レジメンに従って、２つの製剤を別個に又は連続使用することが意図される。
【００２６】
キトサンまたはその塩を含有する歯磨剤（歯磨剤が「固定された」組合せとして両活性剤を含有する歯磨剤である場合）またはオーラルケア製剤（２以上のオーラルケア製剤を有する商品の場合）中に溶解キトサンおよび／またはその医薬上許容される酸付加塩の含有量は、まず第一に、少なくとも十分に高い含有量、例えば、フッ化物イオンとの組合せにおいて、同一の実験条件でフッ化物イオン単独で観察される活性よりも、統計学的に有意に高い活性が観察される含有量が選択される。「統計学的に有意」は、両側スチューデントＴ検定で、５％の信頼限界でもって、フッ化物イオンに加えてキトサンまたはその塩の組合せと、フッ化物イオン単独との間で活性に有意な相違が検出される場合と理解される。そのような統計学的に有意な相違は、フッ化物イオンとキトサンまたはその塩との間の相乗作用の指標である。溶解キトサンおよび／またはその医薬上許容される酸付加塩の含有量は、第二には、練歯磨剤（または、商品が２以上のオーラルケア製剤を有する場合に、キトサンまたはその塩を含有するオーラルケア製剤の液体相）に、最大１５００Ｐａ＊Ｓの全体的な動的粘度を与えるような含有量よりも高くない含有量が選ばれる。当業者は、練歯磨剤の所望の動的粘度を達成するために、練歯磨剤のｐＨ、イオン強度および粘度に影響を及ぼす他のいずれかの因子に応じて、キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩の適切な量、分子量およびＤＤＡを選択する方法を十分に把握している。典型的に、キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩の量は、問題となる歯磨剤、練歯磨剤または商品の製剤あたり、好ましくは０．０１〜５％、より好ましくは０．０５〜１％、さらにより好ましくは０．１〜０．７％である。
【００２７】
歯磨剤（歯磨剤が「固定された」組合せとして両方の活性試薬を含有する歯磨剤である場合）またはフッ化物を含有するオーラルケア製剤（２以上のオーラルケア製剤を有する商品の場合）のフッ化物イオンの含有量は、該当の歯磨剤または製剤あたり、好ましくは２００〜２０００ｐｐｍである。歯磨剤／マウスリンスキットにおいて、歯磨剤は練歯磨剤であり、フッ化物イオンは該練歯磨剤に含まれ、そして、フッ化物イオン含有量は、前記練歯磨剤あたり、より好ましくは１０００〜１６００ｐｐｍ、最も好ましくは１３００〜１５００ｐｐｍであり、ここで、前記フッ化イオンは、好ましくは、前記練歯磨剤の液体相に溶解されている。フッ化物イオン含有量は、フッ化物選択的電極（fluoride-selective electrode）を用いて、電位差測定的に決定し得る（実施例９を参照のこと）。
【００２８】
フッ化物イオンおよびキトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩は、好ましくは、練歯磨剤の液体相に溶解される。液体相は、好ましくは、少なくとも部分的に水性である。従って、液体相は、好ましくは、液体相あたり約１０％〜約９０％、より好ましくは約２５％〜約７５％の水を含んでいてよい。液体相は、生理学上許容され、かつ、好ましくは全体量のキトサンを完全に溶解することを与えるｐＨを有し得る。そのようなｐＨは、典型的には、約３．０〜約６．０、好ましくは約４．０〜約５．０、より好ましくは約４．３〜約４．６の範囲にある。必要であれば、液体相のｐＨは、酸（例えば塩酸）または塩基（例えば水酸化ナトリム）を加えることによって、所望の値に調整してもよい。
【００２９】
商品内の歯磨剤および他のオーラルケア製剤は、好ましくは銀を含まない、これは、それらが、組成物あたり、好ましくは０．０５％未満、より好ましくは０．００１％未満の銀を含むことを意味する。
【００３０】
いずれかの歯磨剤が、液体相を有する練歯磨剤である場合（フッ化物イオンおよびキトサンまたはその医薬上許容される塩の両方を「固定された」組合せとして含有するか、あるいは、前記２つのうち一方のみを含有し、２以上のオーラルケア製剤を有する商品の一部を形成する）、歯磨剤は、好ましくは、該液体相に溶解スズもさらに含む。本明細書で用いる用語「溶解スズ」は、形式的酸化状態（formal oxidation state）が＋ＩＩ価および／または＋ＩＶ価であり、かつ液体相中に溶解している、イオン性もしくは非イオン性のすべてのスズ種を包含することを意図する。このような溶解スズ種の例としては、水和した第一スズイオン、水酸化第一スズ、配位子としての場合により存在してもよい溶解したＣ（３−６）糖アルコールおよび／または場合により存在してもよい溶解した有機酸のアニオン性共役塩基などの配位子を有する第一スズおよび／または第二スズイオンの可溶性のイオン性錯体もしくは非イオン性錯体、ならびに第一スズおよび／または第二スズイオンのイオン性ヒドロキソ錯体がある。溶解スズの含有量［Ｓｎ］のうち、好ましくは６０モル％以上、より好ましくは７５モル％以上が、形式的酸化状態＋ＩＩのスズである。商品に含まれる練歯磨剤に関して、それは、好ましくは３０００〜４０００ｐｐｍ、より好ましくは３３００〜３７００ｐｐｍである。溶解スズの全含有量は、蛍光Ｘ線を用いて決定することができる（実施例７を参照のこと）。溶解した形式的酸化状態＋ＩＩのスズの含有量は、電位差測定的に決定することができる（実施例８を参照のこと）。溶解スズは、好ましくは、医薬上許容される第一スズイオン塩から得ることができる。例としては、塩化第一スズ、フッ化第一スズ、水酸化第一スズ、硫酸第一スズがあり、塩化第一スズが好ましい。
【００３１】
本発明の使用および方法するための歯磨剤および商品において、フッ化イオンは、オーラルケアの分野で通常用いられるいずれかのフッ化物塩、例えばフッ化第一スズ、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムおよびフッ化アミンとして用いることができる。好ましくは、フッ化物は、フッ化ナトリウムおよび／またはフッ化アミンとして用いられ、より好ましくはフッ化物ナトリウム由来のフッ化物イオンとフッ化アミン由来のフッ化物イオンの量比が０．７：１〜１．４：１、より好ましくは０．９：１〜１．１：１となるようなフッ化ナトリウムとフッ化アミンの混合物として用いられる。
【００３２】
フッ化アミンが用いられる全ての実施形態において、フッ化アミンは、好ましくは、式：Ｒ−ＮＨ＋Ｒａ−［（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ＋Ｒｂ］ｖ−Ｒｃ［式中、Ｒは、１０〜２０個の炭素原子の飽和もしくは不飽和直鎖炭化水素残基であり、ｖは０〜１の整数であり、ｕは２〜３の整数であり、そして、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して水素および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される］のアンモニウムカチオンを含む。残基Ｒは、偶数もしくは奇数の鎖長を有してよく、偶数の鎖長である残基Ｒは生理学的許容の観点から好ましい。残基は、好ましくは、単不飽和であり得る。偶数の鎖長を有する飽和炭化水素残基の例としては、デシル、ドデシル基（ラウリル）、テトラデシル（ミリスチル）、ヘキサデシル（セチル、パルミチル）、オクタデシル（ステアリル）およびエイコサニルがある。偶数の鎖長を有する不飽和残基の例としては、９−シス−オクタデセン−１−イル（オレイル）、９−トランス−オクタデセン−１−イル（エライジル（elaidyl））、シス，シス−９，１２−オクタデカジエン−１−イル（リノレイル）、シス，シス，シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−イル（リノレニル）または９−シス−エイコサン−１−イル（ガドルイル（gadolyl））がある。より好ましくは、Ｃ１８アルキルまたはＣ１８アルケニルであり、特定に９−シス−オクタデセン−１−イル（オレイル）である。本発明のすべての実施形態において最も好ましいカチオンは、Ｒ＝オレイル、Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｒｃ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ｖ＝１およびｕ＝３であるフッ化アミン、すなわち、ここで該フッ化アミンは、オラフルル（Ｎ−（９−シス−オクタデセン−１−イル）−Ｎ，Ｎ’Ｎ’−トリス（ヒドロキシエチル）−１，３−ジアミノプロパンジヒドロフルオリド）である。アンモニウムカチオンの量は、実施例１０または１１に従って決定することができる。
【００３３】
本発明の練歯磨剤は、１以上のC（３−６）糖アルコールをさらに含んでいてもよい。用語「Ｃ（３−６）糖アルコール」は、全炭素原子の数（ｎ）が３〜６個で、分子式ＣｎＨ（２ｎ＋２）Ｏｎを有する全ての多価アルコールを包含することを意図する。好ましくは、これらの糖アルコールは非環式かつ非分岐鎖である。Ｃ（３−５）糖アルコールの例は、グリセロール、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、ソルビトールおよびマンニトールである。練歯磨剤に関して、グリセロールとソルビトールの混合物が好ましく、より好ましくは、練歯磨剤あたりグリセロール量５〜３０％、さらにより好ましくは１５〜２５％であり；より好ましくは、練歯磨剤あたりソルビトール量５〜３０％、さらにより好ましくは１５〜２５％である。練歯磨剤に関してさらにより好ましくは、１７〜２７％のグリセロールおよび１７〜２７％のソルビトールの量であり、特に好ましくは２０〜２４％のグリセロールおよび２０〜２４％のソルビトールの量である。１つ以上のＣ（３−６）糖アルコールは、練歯磨剤の液体相に好ましくは溶解されている。
【００３４】
本発明の練歯磨剤は、上記の生理学上許容されるｐＨの液体相を達成することを意図する緩衝系の一部として、または存在する場合には溶解スズ種に対する錯化剤として、有機酸および／またはその塩をさらに含んでもよい。有機酸は、存在する場合、好ましくはカルボン酸である。有機酸は、練歯磨剤の液体相に好ましくは溶解されている。用語「溶解（される）」は、本明細書中では、酸が遊離酸として、またはその医薬上許容される塩の陰イオン共役塩基（いずれの酸もそのようになり得る）として、液体相に溶解されていることを意味する。有機酸の好ましい部分群は、カルボン酸塩炭素原子（carboxylate carbon atom）を含む４〜６個の炭素原子を有する食用のジ−もしくはトリ−カルボン酸、例えばコハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸およびアジピン酸；あるいは食用のα−ヒドロキシＣ（２−６）カルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはグルコン酸である。有機酸が医薬上許容される塩の形で溶解される場合、この場合、その対カチオンは金属カチオンであってよく、例えばアルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）の金属カチオン、アルカリ土類金属（例えばマグネシウムまたはカルシウム）の金属カチオン、または亜鉛の金属カチオンであってよい。有機酸が存在するとき、この場合、その含有量は好ましくは歯磨剤あたり０．０１〜１０％の範囲、好ましくは０．０５〜５％の範囲であり、その上限は、生理学上許容されるｐＨの液体相中でのその共役塩基塩の溶解度によってもたらされ得る。有機酸の全量は、オーラルケア組成物の既知アリコートを約ｐＨ０に酸性化し、エーテルなどの有機溶媒でその遊離有機酸を抽出し、そして、該抽出物をその酸のシリルエステル誘導体を用いた校正ＧＣにより分析することで、決定できる。より好ましくは、本発明の練歯磨剤は０．３〜１．０％のグルコン酸またはその塩（すなわちグルコン酸塩）を含む。
【００３５】
本発明の練歯磨剤は、好ましくは塩化物イオンも含み、好ましくは練歯磨剤の液体相中の溶解イオンとして含んでいてよい。塩化物含有量［Ｃｌ−］（ｐｐｍ）の好ましい範囲は、練歯磨剤あたり、０．７［Ｓｎ］＞［Ｃｌ−］＞０．５［Ｓｎ］の範囲である。塩化物含有量は、電位差滴定によって測定できる（実施例１２を参照のこと）。塩化物は、例えば、塩化ナトリウム、塩化カルシウムまたは塩化第一スズとして添加することができ、後者が好ましい。
【００３６】
歯磨剤、特に練歯磨剤のさらに任意の成分は、例えば以下のものであってよい：
−  香味剤および清涼剤、例えば、クマリン、バニリン、エーテル油（例えば、ペパーミント油、スペアミント油、アニス油、メントール、アネトールもしくは柑橘油）または他のエキス（例えば、リンゴエキス、ユーカリエキスもしくはスペアミントエキス）。これらの香味剤は、歯磨剤あたり０％〜０．５％、好ましくは０．０３％〜０．３％の量で存在し得る。
−  甘味料、特に、人工甘味料、例えばサッカリン、アセスルフェーム、ネオテーム（neotam）、チクロもしくはスクラロース；天然の高甘味度甘味料、例えばタウマチン、ステビオシドもしくはグリチルリジン；または、Ｃ（３〜５）糖アルコール以外の糖アルコール、例えばソルビトール、キシリトール、マルチトールもしくはマンニトール。これらは、歯磨剤あたり０％〜０．２％、好ましくは０．００５重量％〜０．１重量％の量で存在し得る。
−  抗菌剤および／または保存剤、例えばクロルヘキシジン、トリクロサン、第四級アンモニウム化合物（例えば塩化ベンザルコニウム）またはパラベン（例えばメチルパラベンまたはプロピルパラベン）。抗菌剤の量は、通常、歯磨剤あたり０％〜約０．５％、好ましくは０．０５％〜０．１％である。
−  水性媒体中でしばしば低溶解性である上記香味剤および／または抗菌剤に主として関連する、乳化剤または溶解剤。このような乳化剤の例は、中性界面活性剤（例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油または糖の脂肪酸）、アニオン性界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、カチオン性界面活性剤（例えば式（Ｉ）のアンモニウムカチオン）または両イオン性界面活性剤である。これらの界面活性剤または溶解剤は、通常、歯磨剤あたり０％〜２％、好ましくは０．２％〜１．５％の量で存在し得る。
−  歯磨剤にチキソトロピー性を付与するのに有効な量のチキソトロープ剤、例えば、溶解性等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはムチン。
−  安定剤、例えば、ポリビニルピロリドン。
【００３７】
歯磨剤または商品は、侵食性の歯牙の脱灰に対する使用が意図される。この目的に関して、それらは、組成物および該組成物が侵食性の歯牙の脱灰に対して使用するための又はそれに対して有効なものであることを開示するヒトが解読可能な指示書を含むキットとして好ましくは提供される。これら指示書は、歯磨剤を含む容器（例えば、練歯磨剤のチューブ）に直接印刷されていてもよいし、またはそれらは該容器に巻きつけられたラベルもしくは付着されたラベル上に印刷されていてもよい。これら指示書は、該容器を包含するボール箱などのパッケージに印刷されていてもよい。最後に、これら指示書は、キットに含められるリーフレット（添付文書）に印刷されていてもよい。
【００３８】
本発明の歯磨剤、商品またはキットは、そのような予防または処置を必要とする対象での侵食性の歯牙の脱灰を予防または処置するのに用いられ得る。「処置」として理解されるものは、本明細書中では、好ましくは、いわゆる「二次予防」であり、それは、脱灰のさらなる進行を減速させるために、侵食性の歯牙の脱灰の初期段階または中間の段階を示す対象に対して行う処置である。
【００３９】
予防を必要とする患者は、以下の習慣または状態１）−５）のうちの少なくとも1つを有する対象である：
１）  対象は、酸性食品、特に清涼飲料のような酸性飲料を定期的に消費する；
２）  対象は、逆流疾病または過食症を患っている、
３）  対象は、歯牙表面上の唾液の薄膜を本質的に全て除去する程度で歯を洗浄する；
４）  対象は、唾液の化学的性質に異常を有する、具体的には、カルシウムおよび／またはリン酸塩の標準以下のレベル、あるいは標準以下の緩衝能を有する；
５）  対象は、不十分な唾液産生を示す（口腔乾燥患者）。
特に、予防を必要とする患者は、１）を３）〜５）のいずれかと組合せて有する対象、または２）を３）〜５）のいずれかと組合せて有する対象と理解される。処置、特に上記の二次予防を必要とする患者は、上記１）〜５）の少なくとも１つを有し、または１）を３）〜５）のいずれかと組合せて有し、または２）を３）〜５）のいずれかと組合せて有し、さらに、侵食性の歯牙の脱灰の初期段階もしくは中間の段階の徴候を示す、対象である。
【００４０】
本明細書全体で用いられる範囲は、その境界線値を含む範囲内にある各値およびすべての値を表す省略表現として用いる。範囲内のいずれの値も、範囲の境界値として選び出すことができる。加えて、本明細書中で引用する文献はすべて、完全に引用により本明細書の一部とされる。本開示の定義と引用文献の定義とに齟齬がある場合、本開示により調整される。
【００４１】
特に明記しない限り、本願および本明細書中のいずれかで表現されるパーセンテージおよび量は、重量パーセントを意味するものと理解すべきである。記載する量は、物質の有効な重量（active weight）を基準とする。
【００４２】
本発明は、これから以下の非限定的な実施例によりさらに説明される。実施例における「ＡｍＦ」または「ＡｍＦ  ２９７」は、アミンフッ化水素酸塩  オラフルル（ＯＬＡＦＬＵＲ）を意味する。
【００４３】
実施例１：本発明の組合せ物を含有する練歯磨剤による、エナメル質に対するインサイチュ脱灰試験
【００４４】
試験品は、以下の表３の３つの練歯磨剤であった：
【表１】
2014505710.tif 000002
【００４５】
太字で表される練歯磨剤は、本発明に適した練歯磨剤であり、また、それ自体が本発明の一部をなし、その他のものは比較の練歯磨剤処方である。
【００４６】
本試験は、１８歳以上の１０名の男性と女性のボランティアを含み；ボランティア達は、重篤な疾患、特に唾液流量を妨げる疾患を有していない；健康的な又は十分に修復された歯列を有し、かつ取り外し可能な義歯や歯科矯正装置を用いていない；明らかに目視可能な歯牙プラークを有していない；唾液腺の機能低下の徴候がなく、以前に使用した口腔衛生製品、口腔治療薬または歯科材料に対するアレルギーがない；唾液流量を妨げる薬物を用いておらず、かつ妊娠しておらず、また母乳を与えていない。
【００４７】
１８０のエナメル質試験片は、最近抜歯され、従前完全に歯根に埋伏していたヒトの第三大臼歯より準備した。ドナーはすべて飲料水中のフッ化物が＜０．０３ｍｇ／Ｌの地域に住んでいた。エナメル質試験片の無加工の表面を、十分な水流下で、平坦に削り、研磨した（Exakt Abrasive Cutting SystemおよびExakt Mikrogrinder、Exakt-Apparatebau、Norderstedt、ドイツ；P800およびP1200炭化ケイ素研磨紙、Leco、St. Joseph、米国）。調製物は、結果的に少なくとも３×３ｍｍ２の試験領域となった。試験片は、使用まで湿度１００％下で保存した。
【００４８】
常温重合型アクリル系で作製され、歯列矯正器により維持された口腔機器の頬面に、合計６個のエナメル質試験片をはめ込んだ。試験領域の半分を光重合型レジン材料（Technovit 7230 VLC、Kulzer-Exakt、Wehrheim、ドイツ）で覆い、プロフィロメトリーの基準領域とした。被覆後に、試験片を顕微鏡（倍率１０×、SMZ-1、Zoom Stereomicroscope、Nikon GmbH, Dusseldorf、ドイツ）下で精査し、試験領域に光重合型レジンによる混入物がないことを確認した。消毒のために、試験片は、飽和水性チモール液中で少なくとも２週間保存した。口腔内への挿入前に、試験片を含んだ該機器を、７０％エタノール中に３０分間浸漬した。
【００４９】
本試験は、各７日（週末を除く）の４つの試験期間の交差法（crossover design）を用いた、これは、各ボランティアは、最終的に、上記の表に示した４つの試験製品をそれぞれ試験することになるが、各ボランティアはその順序が異なっていることを意味する。４つの各試験期間前に、５日のウオッシュアウト期間を含めた。４つの試験期間の間、高含有量のフッ化物を含む食品および飲料（お茶、海魚、ミネラルウォーター、フッ化物添加食卓塩）は可能な限り避けた。口腔衛生は、インサイチュ口腔機器を用いずに、プラシーボ練歯磨剤と標準の歯ブラシ（elmex Sensitive歯ブラシ）を用いて習慣的に行われた。他のフッ化物含有製品は用いなかった。ボランティアは、食事の間を除いて昼夜、口腔内にエナメル質試料を有する該機器を持ち運んだ。飲食後、１５分経過して、該機器を再挿入した。侵食性の脱灰のために、該口機器は、口腔外で２００ｍｌの５％（ｗ／ｗ）クエン酸（ｐＨ２．６；室温）中に、１日につき６回×２分、午前８．３０に開始して各脱灰の間に１．５時間の間隔をあけて、浸漬した。浸漬は、室温で標準化した振動（３０／分）下で実施する。脱灰後、該口機器は、再挿入前に１分間水道水ですすいだ。１日の最初と最後の脱灰後に、該口腔機器を装着したボランティアは、豆粒大（pea-size）量の練歯磨剤またはジェルを電気歯ブラシ（Oral-B Professional Care 3000, Oral-B, Schwalbach am Taunus,ドイツ）にとり、自身の下顎歯の咬合表面を１５秒間ブラシがけして唾液／練歯磨剤の懸濁液を作り、頬側周辺へ１５秒間素早く移動し、各試料を５秒間ブラシがけした。ボランティアは、歯ブラシのヘッドを口腔機器上の試料近傍に置き、圧力警報が起動するまで押しつけ（２．５Ｎ）、それから、歯ブラシヘッドを、圧力を変えずに試料上を動かして、歯ブラシを更なる手動操作を行わず視覚制御下で操作するよう要請された。ブラッシング後、練歯磨剤/唾液懸濁液を、合計２分が経過するまで口腔内に保持し、続いて、水道水で３秒間すすいだ。その後、該口腔機器を取り出し、目視可能な練歯磨剤のカスがすべて除去されるまで、少なくとも１分間水道水下ですすいだ。該機器の左側の試料（左利きの場合右側の試料）はブラシをかけ、反対側の試料はブラシをかけず、侵食させるのみであった。ブラッシングの順序は、朝の前後そして夜の前後であった。適用時間はすべてストップウォッチで計測した。毎晩、該口腔機器は、ブラシをかけていない試験片上でのプラーク形成を避けるために、ジグルコン酸クロルヘキシジン溶液に１分間浸漬した。該口腔機器（試料を除く）は、練歯磨剤を用いずにブラシをかけた。脱灰溶液は、毎日の初めに新たに供給した。各試験期間後、試験品を回収し、測量した。ブラッシングヘッドは、各処置期間の間新たなものを供給した。４つの試験期間の各試験期間後に、６つの浸食試験エナメル質試験片を慎重に各口腔機器から取り出し、スライドガラス上でアクリル樹脂を用いて固定した。
【００５０】
分析前に、アクリルのカバーをすべてのエナメル質試験片から慎重に除去し、その表面をアクリルのカスまたは損傷について確認した。測定は、光学的プロフィロメトリー装置（MicroProf, Fries Research＆Technology GmbH, Bergisch-Gladbach,ドイツ）で行った。各試料に対して、３回のプロフィトメトリートレースを、０．２ｍｍ間隔で、各長さ２ｍｍ（２００ピクセル、３２ヘルツ、センサーＨＯ）で行った。トレースは、特別のソフトウェア（Mark III, Fries Research＆Technology GmbH Bergisch-Gladbach、ドイツ）を用いて解釈した。２本の回帰線を、各トレースに対して作成した：基準領域上の１つおよび試験領域上の１つ、両方とも長さ０．３ｍｍ。両回帰線の中点は、ソフトウェアによって算出した。中点間の垂直距離を、実質損失（tissue loss）（μm）と定義した。
【００５１】
主要な評価項目は、７日の試験期間の終わりに、マイクロメートルで表されるプロフィロメトリー測定した実質損失であった。観測単位はボランティアであった；従って、３つのエナメル質試験片の平均実質損失を用いた。すべての統計手順は、Windows(登録商標)版SPSS 18.0（SPSS, Chicago, IL, 米国）で実施した。コルモゴロフ−スミルノフ試験をガウス分布からの偏差を確認するために用い、相違の均質性（homogeneity of variance）はレーベン試験により確認する。チューキー・ポスト−ホック（Tukeys post-hoc）検定による分散分析（ＡＮＯＶＡ）を、グループを比較するために行った。すべての分析についての有意レベルは０．０５に設定した。
【００５２】
得られた結果（１０名のボランティアの平均および標準偏差ＳＤ）は以下の表２のとおりである。
【表２】
2014505710.tif 000003
【００５３】
表２は、第一に、ブラッシングなしの場合よりもブラッシングありの場合のすべてで、よりエナメル質減少が大きいことを示す。これは、部分的に脱灰されたエナメル質が、この実施例で試験したように、ブラッシングによって除去される傾向が健康なエナメル質よりも一般的により大きいことによる。まず、本発明の練歯磨剤（エントリー３）が、類似の賦形剤を含むがフッ化物およびキトサンを含まないプラシーボ練歯磨剤（エントリー１）よりも性能が上回っていること、ならびに類似のフッ化物および溶解スズ含有量を含むがキトサンを含まない比較練歯磨剤（エントリー２）よりも性能が上回っていることが分かる。本明細書記載の練歯磨剤は、好ましくは高いＰＣＲ値のために、脱灰された歯牙に対して用いることができ、許容されないほど大きな程度で脱灰されたデンチンまたはエナメル質を同時に削りとることがなく、許容される程度で、プラークやバイオフィルムを歯牙から除去できる。
【００５４】
実施例２〜６：本発明の使用および方法に適した練歯磨剤の処方
【表３】
2014505710.tif 000004
【００５５】
組成物は、少量の３７％ＨＣｌおよび／または２５％ＮａＯＨを用いて、ｐＨを約４．５の液体相に調整する。
【００５６】
実施例７：Ｘ線蛍光によるオーラルケア組成物中の溶解スズ総含有量［Ｓｎ］の測定
蛍光Ｘ線分光計として、Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｏｒａｎ ＱｕａｎＸを用いる。２種類の溶液を測定する。
【００５７】
溶液１：  ５ｇのオーラルケア組成物をＸＲＦカップに直接充填する。次いで、該ＸＲＦカップを、適切な閉じリング（closing ring）を用いてポリエチレンホイルにより閉じ、その後、前記機器のオートサンプラーに入れる。
【００５８】
溶液２は、溶液１と同様であるが、さらに添加した既知量の第一スズ塩［ΔＳｎ］を試料溶液の［Ｓｎ］の予想されるｐｐｍ値の８０％〜１２０％の範囲で含有する。
【００５９】
溶液１および溶液２をそれぞれ、銅フィルター、２５．１９３ｋｅＶのＫα線を用いて、５０ｋＶ励起のＸ線により６００秒間照射する。溶液１の積分した蛍光強度ピーク下の面積をＡ１とし、溶液２の積分した蛍光強度ピーク下の面積をＡ２とする。溶液１の蛍光強度ピーク下の総和面積をＡ１とし、溶液２の蛍光強度ピーク下の総和面積をＡ２とする。
【００６０】
組成物あたりの溶解スズ含有量［Ｓｎ］（ｐｐｍ）は以下のように得る：
【数１】
2014505710.tif 000005
【００６１】
実施例８：オーラルケア組成物における形式的酸化状態＋ＩＩの溶解スズの計測
Ｍｅｔｒｏｈｍ（スイス）の複合白金電極タイプ６．１２０４．３１０およびスイスＭｅｔｒｏｈｍ（スイス）の電位差計Ｔｉｔｒａｎｄｏ ８０９を用いる。電極の較正を説明書に従って行う。
【００６２】
１０．００００ｇのオーラルケア組成物を、１００ｍｌの容器にて正確に計量して（±０．１ｍｇ）、４０ｍｌの水、５ｍｌの３２％ＨＣｌおよび既知の一定分量ｖ（ｍｌ）の０．０５ＭのＫＩ３標準溶液を添加し、ヨウ素が、試料中に含有される形式的酸化状態＋ＩＩ価のスズよりも過剰に添加されるようにする（ｖの典型量は５ｍｌである）。
【００６３】
電極を試料溶液中に浸漬し、形式的酸化状態＋ＩＩ価のスズによりＩ−にまだ還元されていない残留ヨウ素を０．１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３標準溶液を用いて滴定の終点まで逆滴定する。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液の使用量（ｍｌ）をｖ１とする。
【００６４】
オーラルケア組成物あたりの該試料中に含有される形式的酸化状態＋ＩＩのスズ［Ｓｎ＋ＩＩ］（ｐｐｍ）は以下のように得る：
【数２】
2014505710.tif 000006
【００６５】
実施例９：オーラルケア組成物における電位差測定フッ化物の測定
Ｍｅｔｒｏｈｍ（スイス）のフッ化物選択性電極タイプ６．０５０２．１５０、Ｍｅｔｒｏｈｍ（スイス）のｐＨ／イオンメーター６９２、およびＭｅｔｒｏｈｍ（スイス）のＡｇ／ＡｇＣｌ参照電極タイプ６．０７５０．１００を用いる。
【００６６】
全イオン強度調整性緩衝液（ＴＩＳＡＢ：total ionic strength adjusted buffer）が必要であり、以下のように作製する：
２リットルの水中の１６０ｍｇのＮａＯＨ溶液を調製する（溶液１）；２５ｇの１，２−ジアミノ−シクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、２９０ｇのＮａＣｌおよび２８５ｍｌの氷酢酸を２リットルの水中に溶解する（溶液２）；次いで、溶液１および溶液２を混合し、水で５リットルまで増量する。
【００６７】
フッ化物選択性電極の較正をｐＨ／イオンメーターの説明書に従って行う。
【００６８】
１．００００ｇ±０．１ｍｇのオーラルケア組成物を５０ｍｌのプラスチック容器にて正確に計量し、水を用いて２０．００００ｇ±０．１ｍｇの重量に増量し、そして、２０ｍｌの上記ＴＩＳＡＢ緩衝液を添加する。ｐＨ／イオンメーターの説明書に従って、該フッ化物選択性電極および参照電極を試料中に浸漬し、５分後に電位差を読み取る。フッ化物濃度（ｐｐｍ）は、計測した反応値に４０（オーラルケア組成物から計測した試料への総希釈係数）を乗じ、オーラルケア組成物試料の重量（ｇ）で割ることで算出する。
【００６９】
実施例１０：オーラルケア組成物における、式：Ｒ−ＮＨ＋Ｒａ−［（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ＋Ｒｂ］ｖ−Ｒｃ［Ｒａ、Ｒｃ＝水素およびｖ＝０、またはＲｂ、Ｒｃ＝水素およびｖ＝１］のアンモニウムカチオンの測定
この測定は、ニンヒドリンによる染色後の逆相ＨＰＴＬＣプレート上での濃度測定の定量を用いて行う。
【００７０】
手順：
ニンヒドリン溶液：  ２ｇの純粋なニンヒドリンを１０００ｍｌのエタノール（ｐ．ａ．）に溶解する。この溶液はガラス瓶中、４℃で保存しなければならない（最大保存期間：１カ月）。
【００７１】
測定されるアンモニウムカチオンの参照溶液を、正確な既知量の対応する純粋なフッ化水素アミンをメタノール（ｐ．ａ．）に溶解することによって調製し、該溶液あたり、約３０００ｐｐｍの範囲で正確な既知含有量のフッ化アミンを含む溶液を作製する。参照溶液は以下ではＲと表す。
【００７２】
試料溶液：  ２５ｍｌのメスフラスコ内で、約１ｇのオーラルケア組成物の量Ｍを正確に計量し（０．１ｍｇの範囲で）、メタノール（ｐ．ａ．）で容量を増やす。超音波照射に約２０分間曝す。この溶液をＳと表す。
【００７３】
ＨＰＴＬＣプレートは、蛍光指示薬を含まないＳｉｌｉｃａｇｅｌ ６０、１０×２０ｃｍ（Ｍｅｒｃｋ ｎｏ．５６２６）である。
【００７４】
参照溶液および試料溶液を、以下のトラックスキームに従って、アプリケーターＬｉｎｏｍａｔ ＩＶ（Ｃａｍａｇ、スイス）を用いたＨＰＴＬＣプレートにかける。
【表４】
2014505710.tif 000007
【００７５】
各トラックはプレート上初期幅４ｍｍを有し、２トラック間の初期の距離は５ｍｍであり、最も外側のトラックからプレートの近接端までの初期の距離は１１ｍｍである。
【００７６】
プレートを、溶出液としての９：１（ｖ／ｖ）のエタノール：２５％アンモニア水を用いて、約６ｃｍの移動距離まで展開する（これらの条件下で、例えば、Ｒａ、Ｒｃ＝水素およびＲ＝９−オクタデセン−１−イルである式（Ｉ）のアンモニウムカチオンは、約０．６のＲｆ値まで移動する）。次いで、このプレートをニンヒドリン溶液中に１０分間浸漬し、１００℃で１０分間乾燥させる。
【００７７】
計算：
展開したスポット全部の面積を、ＴＬＣスキャナー３（ＣＡＭＡＧ、スイス）を用いて波長４８０ｎｍの光で濃度測定的に評価する。
【００７８】
トラック１、３、５、７および９から得られた面積を用いて、面積に対するフッ化アミンの量（μｇ）の、放物線に近似した第１の較正曲線を得る。そのような第２の較正曲線をトラック１１、１３、１５、１７および１９から得る。
【００７９】
試料トラック２、６、１０、１４および１８からの平均面積を、第１の較正曲線を用いてフッ化アミンの量［ａｍ１］（μｇ）に変換する。試料トラック４、８、１２、１６および２０からの平均面積を、同様にして、第２の較正曲線を用いてフッ化アミンの量［ａｍ２］（μｇ）に変換する。
【００８０】
次いで、オーラルケア組成物あたりの式（Ｉ）のアンモニウムカチオン含有量［ＡＭ］（ｐｐｍ）を以下のように得る：
【数３】
2014505710.tif 000008
［式中、Ｍ、［ａｍ１］および［ａｍ２］は上記で定義したとおりであり、ＭＷは溶液Ｒを調製するために用いた純粋なフッ化アミンの分子量であり、そして、ｖは式（Ｉ）に定義したとおりである］。
【００８１】
実施例１１：オーラルケア組成物中のフッ化アミンから得られる式：Ｒ−ＮＨ＋Ｒａ−［（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ＋Ｒｂ］ｖ−Ｒｃのアンモニウムカチオンの測定
この実施例の手順は、実施例６の見出しに示した定義にあてはまらない他のすべての式（Ｉ）のアンモニウムカチオンに適用できる。この測定は、ベルリンブルーによる染色後、逆相ＨＰＴＬＣプレート上で行う。
【００８２】
ベルリンブルー溶液：  ４ｇのヘキサシアノ鉄酸（ＩＩＩ）カリウム（ｐ．ａ．）を１５０ｍｌの蒸留水に溶解し、３５０ｍｌのアセトン（ｐ．ａ．）を添加する。別に、７．５ｇの塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（ｐ．ａ．）を５００ｍｌのエタノール（ｐ．ａ．）に溶解する。この２つの溶液各４０ｍｌと８０ｍｌのエタノール（ｐ．ａ．）を使用直前に混合する。
【００８３】
測定されるアンモニウムカチオンの参照溶液を、正確な既知量の対応する純粋なフッ化水素アミンをメタノール（ｐ．ａ．）に溶解することで調製し、溶液あたり約５００ｐｐｍの範囲で正確な既知含有量のフッ化アミンを含む溶液を作製する。この参照溶液をＲと表す。
【００８４】
試料溶液：  １００ｍｌのメスフラスコ内で、約１ｇのオーラルケア組成物の量Ｍを正確に計量し（０．１ｍｇの範囲で）、メタノール（ｐ．ａ．）で容量を増やす。超音波照射に約１５分間曝す。この溶液をＳと表す。
【００８５】
ＨＰＴＬＣプレートは、蛍光指示薬を含まないＳｉｌｉｃａｇｅｌ ６０、１０×２０ｃｍ（Ｍｅｒｃｋ ｎｏ．５６２６）である。
【００８６】
参照溶液および試料溶液を、以下のトラックスキームに従って、アプリケーターＬｉｎｏｍａｔ ＩＶ（Ｃａｍａｇ、スイス）を用いたＨＰＴＬＣプレートにかける。
【表５】
2014505710.tif 000009
【００８７】
各トラックはプレート上初期の幅４ｍｍを有し、２トラック間の初期の距離は５ｍｍであり、最も外側のトラックからプレートの近接端までの初期の距離は１１ｍｍである。
【００８８】
プレートを、溶出液としての３：３：３：１（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）のｎ−ペンタノール：エタノール：ジエチルエーテル：２５％アンモニア水を用いて、約６ｃｍの移動距離まで展開する（これらの条件下で、例えば、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ＝２−ヒドロキシエチル、Ｒ＝９−オクタデセン−１−イル、ｖ＝１およびｕ＝３である式（Ｉ）のアンモニウムカチオンは、約０．８のＲｆ値まで移動する）。次いで、このプレートをベルリンブルー溶液中に１０分間浸漬し、１００℃で１０分間乾燥させる。
【００８９】
計算：
展開したスポット全部の面積を、ＴＬＣスキャナー３（ＣＡＭＡＧ、スイス）を用いて波長５９２ｎｍの光で濃度測定的に評価する。
【００９０】
トラック１、３、５、７および９から得られた面積を用いて、面積に対するフッ化アミンの量（μｇ）の、放物線に近似した第１の較正曲線を得る。そのような第２の較正曲線をトラック１１、１３、１５、１７および１９から得る。
【００９１】
試料トラック２、６、１０、１４および１８からの平均面積を、第１の較正曲線を用いてフッ化アミンの量［ａｍ１］（μｇ）に変換する。試料トラック４、８、１２、１６および２０からの平均面積を、同様にして、第２の較正曲線を用いてフッ化アミンの量［ａｍ２］（μｇ）に変換する。
【００９２】
次いで、オーラルケア組成物あたりの式（Ｉ）のアンモニウムカチオン含有量［ＡＭ］（ｐｐｍ）を以下のように得る：
【数４】
2014505710.tif 000010
［式中、Ｍ、［ａｍ１］および［ａｍ２］は上記で定義したとおりであり、ＭＷは溶液Ｒを調製するために用いた純粋なフッ化アミンの分子量であり、そして、ｖは式（Ｉ）に定義したとおりである］。
【００９３】
実施例１２：オーラルケア組成物における電位差測定フッ化物の測定
Ｍｅｔｒｏｈｍ（スイス）の銀／塩化銀複合電極タイプ６．０３５０．１００およびＭｅｔｒｏｈｍ（スイス）の電位差計Ｔｉｔｒａｎｄｏ ８０９を用いる。電極の較正は説明書に従って行う。
【００９４】
１０００±０．１ｍｇのオーラルケア組成物を、１００ｍｌのプラスチック容器にて正確に計量し、５０ｍｌの水および２ｍｌの６５％硝酸を加える。
【００９５】
電極を試料中に浸漬し、試料を０．０１Ｍの硝酸銀標準溶液を用いて滴定の終点まで滴定する。硝酸銀溶液の使用量（ｍｌ）をｖとする。
【００９６】
組成物あたりの試料中に含有される塩化物イオン［Ｃｌ−］（ｐｐｍ）を以下のように得る：
【数５】
2014505710.tif 000011
【００９７】
実施例１３：  キトサン試料の脱アセチル（ＤＤＡ）の程度の測定
ＤＤＡは、滴定液としてＮａＯＨを用いた直接の滴定によって完全にプロトン化したキトサン試料について測定する。ｐＨ３．７５から８．００の範囲で用いられたＮａＯＨ量が、該キトサン試料中での脱アセチル化程度を算出する方法である。キトサンは多くが２０メッシュ粒度の粉末形で用いられ、必要に応じて、キトサンは前記粒度を得るために事前に粉に挽く。乾燥物含量に関して補正して１００．０ｍｇの該キトサン粉末を正確に計量し、２５ｍｌの０．０６Ｍ ＨＣｌに溶解して、完全に溶解するまで室温で１時間攪拌した。次いで、溶液を、２５ｍｌの脱イオン水で５０ｍｌまで希釈する。溶液のｐＨはこの時、約１．９である。この溶液がｐＨ３．７５になるまで、該溶液を目盛り付ガラスｐＨ電極を用いて攪拌しながら０．１０００Ｎ ＮａＯＨ標準溶液を用いてビュレットで滴定する。ビュレット容量をこの時点で読み取り（ｍｌで）、Ｖ１とする。攪拌しながらの１０００Ｎ ＮａＯＨ標準溶液を用いた滴定を、この溶液がｐＨ ８．００を１０秒間安定に維持するまで継続する。ビュレット容量をこの時点で読み取り（ｍｌで）、Ｖ２とする。次いで、ＤＤＡを以下の式により算出する：
【数６】
2014505710.tif 000012
［式中、ここでは、Ｖ１はｐＨ＝３．７５で読み取るビュレット容積であり、Ｖ２は１０秒間安定なｐＨ＝８．００で読み取るビュレット容積であり、ＮはＮａＯＨ濃度（モル／リットル）、すなわち０．１０００モル／リットルであり、およびＷ１は水分補正したキトサン重量（ミリグラム）、すなわち１００．０ｍｇである。］。
【００９８】
実施例１４：練歯磨剤の薄膜清掃比（ＰＣＲ：Pellicle Cleaning Ratio）の測定
測定は、試験される練歯磨剤の、ブラッシングの前後に軽くエッチングしたエナメル質試験片に対してインビトロステインの測光計測により行う。
【００９９】
ウシの永久中切歯を切除し、約１０ｍｍ×１０ｍｍの唇側のエナメル質試験片を得る。該エナメル質表面だけが露出するように、該エナメル質試験片を常温重合メタクリル樹脂中に包埋する。次いで、該エナメル質表面を宝石加工ホイール（lapidary wheel）にて滑らかにして研磨し、そして、軽くエッチングしてステインの蓄積および付着を促進させる。試験片を（３７℃インキュベーター内の）回転ロッド上に置き、試験片を、択一的に、空気に曝す、およびトリプチケースソイブロス、お茶、コーヒー、ムチン、ＦｅＣｌ３およびサルシナ・ルテア（Sarcina lutea）からなる溶液とに交互に曝す。ステインブロスを換え、試験片を一様にステインが沈着するまで毎日リンスした。約７日後、濃くシミ付けした薄膜フィルムは、通常エナメル質表面上ではっきり分かる。試験片をすすぎ、空気乾燥させ使用するまで冷凍する。すべての製作品を同時に調製した試験片を用いて試験する。
【０１００】
インビトロステイン量は、ＬＡＢスケールのＬ値のみ用いて測光的に等級分けする（Minolta CR221b, ChromaMeter）。評点される試験片の領域は、１０ｍｍ×１０ｍｍのエナメル質中央の直径１／４インチの円である。２３〜４２の評点（２３はより濃くシミ付けされている）を有する試験片を用いる。これらの評点に基づいて、試験片をそれぞれ１６個の試験片からなる群で、各群が同じ平均ベース評点を有する群に分ける。
【０１０１】
試験片を、柔らかいナイロンフィラメント（オーラルＢ ４０）歯ブラシを備えた機械式Ｖ８クロス−ブラッシング装置に載せる。エナメル質表面上の応力を１５０ｇに調整する。練歯磨剤は、２５ｇの練歯磨剤と４０ｍｌの脱イオン水を混合することによって調製したスラリーとして試験する。参考物質は、ＡＤＡ磨耗規格（１０ｇのピロリン酸カルシウム／５０ｍｌの０．５％ ＣＭＣ溶液）である。試験片を８００のストローク（４ １／２分）でブラシがけする。
【０１０２】
装置変数を最小にするために、群あたり１つの試験片を８つのブラッシングヘッドの各々に対してブラシがけする。種々の試験品を、各試験品に対して作製した１チューブのスラリーを用いて各試行に使用する。４つの試験片をブラシがけするのに用いた後、新しいスラリーを作製する。ブラッシングに続いて、試験片をすすぎ、シミを付けて乾燥させ、上記のように再度ステインについて評点する。
【０１０３】
ブラッシング前後のステイン評点の差異を決定し、その平均および標準誤差は各試験の参照群に対して算出した。参照物質群の洗浄比（cleaning ratio）は１００の値を割当てる。次いで、各参照群あたりの平均ステイン減少分（decrement）を１００に分け、その試験内での複数回のそれぞれの各試験減少分に対する定数値を得る。次いで、各試験片について個々の清浄比を算出する（増分Ｘ定数）。次いで、各群（Ｎ＝１６）についての平均およびＳＥＭを、個々の洗浄比を用いて算出する。清浄比の値が大きければ大きいほど、試験された練歯磨剤によって取り除かれるシミ付けした薄膜量はより大きい。
【０１０４】
統計分析は、シグマ・スタットソフトウェア（Sigma Stat Software）（２．０）を用いた一元配置分散分析法モデル（one-way analysis of variance model）で実施する。有意差が示された場合は、各平均はＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ（ＳＮＫ）検定により分析することになる（２以下の群を試行する場合ＳＮＫに代えてＴ検定を入れる）。
【手続補正書】
【提出日】平成25年10月1日(2013.10.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩、フッ化物イオンおよび研磨剤を含む、侵食性の歯牙の脱灰に対して使用するための歯磨剤であって、該歯磨剤は液体相を含み且つ該液体相に溶解されたスズを含む練歯磨剤である、歯磨剤。
【請求項２】
前記使用が、侵食性の歯牙の脱灰の予防、または侵食性の歯牙の脱灰に冒された歯牙の処置である、請求項1に記載の歯磨剤。
【請求項３】
キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩およびフッ化物イオンが前記液体相に溶解している、請求項１または２に記載の歯磨剤。
【請求項４】
キトサンが未修飾キトサンを含む、請求項１、２または３に記載の歯磨剤。
【請求項５】
前記使用が、侵食性の歯牙の脱灰に冒された歯牙の処置または侵食性の歯牙の脱灰の予防であり、前記練歯磨剤が、少なくとも５０の薄膜清掃比（ＰＣＲ）値を練歯磨剤に与えるように全体量に１種以上の研磨剤を含む、請求項５に記載の歯磨剤。
【請求項６】
２００〜２０００ｐｐｍ、好ましくは１０００〜１８００ｐｐｍのフッ化物イオン、０．０５〜１％のキトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩、前記液体相に溶解した３０００〜４０００ｐｐｍのスズ、１７〜２７％のグリセロール、１７〜２７％のソルビトール、および０．３％〜１％のグルコナート（％はすべて練歯磨剤基準である）、ならびに、少なくとも５０の薄膜清掃比（ＰＣＲ）値を練歯磨剤に与えるように全体量に１種以上の研磨剤を含む、請求項１の歯磨剤。
【請求項７】
０．２〜０．５％のキトサン、２５〜３５％の水、１〜２％のヒドロキシエチルセルロースおよび３〜４％のコカミドプロピルベタイン（％はすべて練歯磨剤基準である）をさらに含む、請求項６に記載の歯磨剤。
【請求項８】
１３００〜１５００ｐｐｍのフッ化物イオン、０．４〜０．６％のキトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩、前記液体相に溶解した３３００〜３７００ｐｐｍのスズ、２０〜２４％のグリセロール、２０〜２４％のソルビトール、０．３〜０．４％の塩化物、０．４〜０．６％のグルコナート、および２７〜３２％の水（％はすべて練歯磨剤基準である）を含む、請求項６または７に記載の歯磨剤。
【請求項９】
ａ）キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩、フッ化物イオンおよび研磨剤、薄膜清掃比（ＰＣＲ）値の組合せを含有する歯磨剤；および
ｂ１）前記歯磨剤を含み、そして前記歯磨剤は侵食性の歯牙の脱灰に対して使用するためのものであることを開示するヒトが解読可能な指示書を保持する容器；または
ｂ２）容器を含むパッケージであって、前記容器は前記歯磨剤を含み、そして前記パッケージは前記歯磨剤が侵食性の歯牙の脱灰に対して使用するためのものであることを開示するヒトが解読可能な指示書を保持するパッケージ、または
ｂ３）容器およびリーフレットを含むパッケージであって、前記容器は前記歯磨剤を含み、そして前記リーフレットは前記歯磨剤が侵食性の歯牙の脱灰に対して使用するためのものであることを開示するヒトが解読可能な指示書を保持するパッケージ、を含むキット。
【請求項１０】
前記指示書が、前記歯磨剤が侵食性の歯牙の脱灰の予防用であること、または侵食性の歯牙の脱灰に冒された歯牙の処置用であることを開示する、請求項９に記載のキット。
【請求項１１】
前記キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩および前記フッ化物イオンが前記液体相に溶解している、請求項９または１０に記載のキット。
【請求項１２】
前記練歯磨剤が、少なくとも５０の薄膜清掃比（ＰＣＲ）値を練歯磨剤に与えるように全体量に１種以上の研磨剤を含み、そして前記指示書が、前記練歯磨剤が侵食性の歯牙の脱灰に冒された歯牙の処置用であることを開示する、請求項９に記載のキット。
【請求項１３】
侵食性の歯牙の脱灰の予防または侵食性の歯牙の脱灰に冒された歯牙の処置の必要のある対象における、侵食性の歯牙の脱灰の予防方法または侵食性の歯牙の脱灰に冒された歯牙の処置方法であって、前記対象の歯を、キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩、フッ化物イオンおよび研磨剤を含有する歯磨剤と接触させることを含み、該歯磨剤が液体相を含み且つ該液体相に溶解したスズを含む練り歯磨剤である、方法。
【請求項１４】
前記キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩および前記フッ化物イオンが前記液体相に溶解している、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記練歯磨剤が、少なくとも５０の薄膜清掃比（ＰＣＲ）値を練歯磨剤に与えるように全体量に１種以上の研磨剤を含み、そして前記対象の歯が侵食性の歯牙の脱灰に冒されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
侵食性の歯牙の脱灰の予防または処置における同時、個別および連続投与のための組合せとして、侵食性の歯牙の脱灰に対する試薬としてのフッ化物イオンおよびキトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩を含有するオーラルケア商品であって、ただし、該オーラルケア商品は研磨剤を含有する歯磨剤を含み、そして前記フッ化物イオンまたは前記キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩が前記歯磨剤に含有され、前記歯磨剤は液体相を含む練歯磨剤であり、該液体相が当該液体相に溶解したスズをさらに含む、オーラルケア商品。
【請求項１７】
前記フッ化物イオンが前記液体相に溶解している、請求項１６に記載のオーラルケア商品。
【請求項１８】
前記キトサンまたはその医薬上許容される塩が前記液体相に溶解している、請求項１６に記載のオーラルケア商品。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
（発明の概要）
設定される課題は、キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩、フッ化物イオンおよび研磨剤を含む、侵食性の歯牙の脱灰に対して使用するための歯磨剤により解決され、ここで、前記歯磨剤は液体相を含み且つ該液体相に溶解されたスズを含む練歯磨剤である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
ａ）キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩、フッ化物イオンおよび研磨剤の組合せを含有する歯磨剤であって、該歯磨剤は液体相を含み且つ該液体相に溶解されたスズを含む練歯磨剤である；および
ｂ１）前記歯磨剤を含み、前記歯磨剤は侵食性の歯牙の脱灰に対して使用するためのものであることを開示するヒトが解読可能な指示書を保持する容器；または
ｂ２）容器を含むパッケージであって、前記容器は前記歯磨剤を含み、そして前記パッケージは前記歯磨剤が侵食性の歯牙の脱灰に対して使用するためのものであることを開示するヒトが解読可能な指示書を保持するパッケージ、または
ｂ３）容器およびリーフレットを含むパッケージであって、前記容器は前記歯磨剤を含み、そして前記パッケージは前記歯磨剤が侵食性の歯牙の脱灰に対して使用するためのものであることを開示するヒトが解読可能な指示書を保持するパッケージ、を含むキット。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
侵食性の歯牙の脱灰の予防または侵食性の歯牙の脱灰に冒された歯牙の処置の必要のある対象における、侵食性の歯牙の脱灰の予防方法または侵食性の歯牙の脱灰に冒された歯牙の処置方法であって、前記対象の歯を、キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩、フッ化物イオンおよび研磨剤を含有する歯磨剤と接触させることを含み、該歯磨剤が液体相を含み且つ該液体相に溶解されたスズを含む練歯磨剤である、方法。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
侵食性の歯牙の脱灰に対する試薬としてのフッ化物イオン、および侵食性の歯牙の脱灰の予防または処置における同時、個別および連続投与のための組合せとしてキトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩を含有するオーラルケア商品であって、ただし、前記オーラルケア商品は研磨剤を含有する歯磨剤を含み、そして前記フッ化物イオンまたは前記キトサンまたはその医薬上許容される酸付加塩が前記歯磨剤に含有され、該歯磨剤が液体相を含み且つ該液体相に溶解されたスズを含む練歯磨剤である、オーラルケア商品。
【国際調査報告】
2014505710.tif 000013
2014505710.tif 000014
2014505710.tif 000015