(57)【要約】  式（ＩＡ）、式中Ｒ１が、非置換であるか、または、ハロゲン原子、−ＯＨもしくはＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されたベンジル；非置換であるか、または、そのフェニル環において、ハロゲン原子、−ＯＨもしくはＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されたフェニルスルホニルを表し；Ｇ１が、フェノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル−またはヘテロシクリルオキシアルキル−ピペラジン部分を表す、のインドールアミン誘導体、ならびに、薬学的に許容し得るその塩および溶媒和物。当該化合物は、中枢神経系障害の処置および／または予防に有用であり得る。
2014518257.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＡ）
【化１】
2014518257.tif 000039
式中、
Ｒ１が、非置換であるか、または、ハロゲン原子、−ＯＨもしくはＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されたベンジル；あるいは
非置換であるか、または、そのフェニル環において、ハロゲン原子、−ＯＨもしくはＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されたフェニルスルホニルを表し；
Ｇ１が、以下の式のピペラジン部分を表し
【化２】
2014518257.tif 000040
式中、
ｎが、３または４であり、
ｍが、１であり、
Ａ１が、非置換であるか、または、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシ、−ＣＯＮＨ２およびフェニルからなる群から選択される１個の置換基で置換されたフェニル；
３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、１，４−ベンゾジオキサニルおよびベンゾフラニルからなる群から選択される部分（該部分は、そのベンゼン環の炭素原子を介して繋がっている）；あるいは、
その窒素原子を介して繋がっているイミダゾリジン−２−オン−イル
を表す；
の化合物、あるいは、薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２】
式中、Ｇ１部分中のＡ１が、非置換であるか、または、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシおよびフェニルからなる群から選択される１個の置換基で置換されたフェニル；３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、１，４−ベンゾジオキサニルおよびベンゾフラニルからなる群から選択される部分（該部分はそのベンゼン環の炭素原子を介して繋がっている）；あるいは、その窒素原子を介して繋がっているイミダゾリジン−２−オン−イルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｇ１部分中のＡ１が、非置換であるか、または、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシ、−ＣＯＮＨ２およびフェニルからなる群から選択される１個の置換基で置換されたフェニル；あるいは、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、１，４−ベンゾジオキサニルおよびベンゾフラニルからなる群から選択される部分（該部分はそのベンゼン環の炭素原子を介して繋がっている）を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ａ１が、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ａ１が、非置換のフェニルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式中、Ａ１が、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシ、−ＣＯＮＨ２およびフェニルからなる群から選択される１個の置換基で置換されたフェニルを表す、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項７】
フェニル環の置換基が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシおよび−ＣＯＮＨ２からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ｒ１が、非置換のフェニルスルホニルを表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式中、Ｒ１が、非置換のベンジルを表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、Ｒ１が、ハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素で置換されたベンジルを表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下：
７−［３−［４−（１−ベンジルインドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
７−（４−（４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
７−［３−［４−［１−［（２−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
７−［３−［４−［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
７−［３−［４−［１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］インドール−４−ｉｙｌ］ピペラジン−１−イル］−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
７−［３−［４−［１−（ｍ−トリルメチル）インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−（４−（３−フェノキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
４−（４−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
４−（４−（３−（２−（１−メチルエトキシ）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニル−スルホニル）−１Ｈ−インドール、
７−［３−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
７−（４−（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（４−（３−（ベンゾフラン−６−イルオキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
２−［３−［４−（１−ベンジルインドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］ベンズアミド、
７−［４−［４−［１−［（２−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
２−［３−［４−［１−［（２−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−ベンズアミド、
７−［４−［４−［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
２−［３−［４−［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−ベンズアミド、
７−［４−［４−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
２−［３−［４−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−ベンズアミド
７−［４−［４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
２−［３−［４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−ベンズアミド、
１−（ベンゼンスルホニル）−４−［４−（４−フェノキシブチル）ピペラジン−１−イル］インドール、
１−（ベンゼンスルホニル）−４−［４−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］ピペラジン−１−イル］−インドール、
１−（ベンゼンスルホニル）−４−［４−［４−（２−イソプロポキシフェノキシ）ブチル］−ピペラジン−１−イル］インドール、
２−［３−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−ベンズアミド、
２−［４−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］ブトキシ］−ベンズアミド、
ならびに、薬学的に許容し得るそれらの塩および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
医薬としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（ＩＡ）の化合物。
【請求項１３】
薬学的に許容し得る担体（単数または複数）および／または賦形剤（単数または複数）と組み合わせて、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（ＩＡ）の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
【請求項１４】
ドーパミン作動性および／またはセロトニン作動性および／またはノルアドレナリン作動性の伝達に関連する中枢神経系の障害の処置および／または予防の方法における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（ＩＡ）の化合物。
【請求項１５】
中枢神経系の障害が、統合失調症；統合失調症性感情障害；統合失調症様障害；妄想症候群、ならびに、精神活性物質の服用に関連する他の精神病状態、および精神活性物質の服用に関連しない他の精神病状態；情動障害；双極性障害；躁病；鬱病；様々な病因の不安障害；ストレス反応；意識障害；昏睡；アルコール性の、または他の病因の譫妄；攻撃性；精神運動性激越および他の行為障害；様々な病因の睡眠障害；様々な病因の離脱症候群；嗜癖；様々な病因の疼痛症候群；精神活性物質による中毒；様々な病因の脳循環障害；様々な病因の心身障害；転換性障害；解離性障害；排尿障害；自閉症、および、夜間頻尿、吃音、チックを含む他の発達障害；アルツハイマー病を含む様々なタイプの認知障害；前記中枢神経系および末梢神経系の他の疾患の経過中の精神病理学的症状および神経学的障害から選択される、請求項１４に記載の使用のための化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（ＩＡ）の化合物または請求項１３に記載の医薬組成物の薬学的有効量の投与を含む、哺乳動物におけるセレトニン作動性およびドーパミン作動性の伝達に関連する中枢神経系の障害の処置および／または予防の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、ドーパミン作動性、セレトニン作動性、アドレナリン作動性の受容体およびセロトニン輸送体受容体に親和性を有する、新規のインドールアミン誘導体、該誘導体を含む医薬組成物ならびにその使用に関する。当該化合物は、統合失調症、双極性情動障害、鬱病、不安障害、睡眠障害またはアルツハイマー病などの中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置に有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
技術水準
ＣＮＳの障害は、世界的な医学的問題と考えられている。それらの疾患を患っている人は多く、特に高度先進国および急速に発展している国々において、絶えず増え続けている。
【０００３】
全ての精神疾患のうち、統合失調症、双極性情動障害、鬱病、不安症、睡眠障害および嗜癖が主なものである。主要な神経学的障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかんおよび種々の疼痛性障害である。
【０００４】
統合失調症の主要な処置である抗精神病薬は、長期処置後の神経学的副作用を誘導するそれらの易罹病性に基づき、２つの主要なクラスに分けられる。クロルプロマジンおよびハロペリドール等の定型抗精神病薬は、反復投与後に、パーキンソン様症状および遅発性ジスキネジーを含む様々な錐体外路性副作用（ＥＰＳ）を誘導する。クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびアリピプラゾール等のいわゆる非定型抗精神病薬による反復処置は、神経学的副作用の発生をより低いものにさせる。定型抗精神病剤は、陽性症状を軽減させるが、陰性症状および認知機能障害は軽減させない。
【０００５】
ヒトでは、血漿プロラクチンレベルが上昇し、体重が増加することによって、メタボリック症候群が生じる可能性がある。非定型抗精神病薬は、陽性症状と、またある程度、陰性症状および認知障害とを効果的に軽減させつつ、重篤なＥＰＳはほとんど生じさせない。非定型抗精神病薬は、ヒトにおいて血症プロラクチンレベルを上昇させるというそれらの傾向の点で異なる。定型抗精神病薬は、中脳辺縁系および黒質線条体系においてドーパミンＤ２受容体をブロックする。この機序は、ＥＰＳの誘導と同様、抗精神病作用（陽性症状の軽減）に関与する。抗精神病薬作用のドーパミン仮説のための臨床的なサポートは、種々の抗精神病薬の処置に応答する患者の線条体において、ドーパミンＤ２受容体の占有率が高いというＰＥＴ所見により提供された。
【０００６】
良好に応答する患者は、ドーパミンＤ２受容体の占有率が６５％を超えることを示す（Nord M, Farde L. Antipsychotic occupancy of dopamine receptors in schizophrenia. CNS Neuroscience & Therapeutics. 2010;17:97.）。ＥＰＳの発生は、ドーパミンＤ２受容体の占有率がより高い（８０％を超える）ことに関連すると思われる。非定型抗精神病剤はまた、次世代の抗精神病薬とも呼ばれ、精神病および躁病の処置に対して臨床的に承認されている。各薬物は、固有の薬力学的プロファイルおよび薬物動態学的プロファイルを有する。非定型抗精神病薬のいくつかは、加えて、抗鬱、抗不安または催眠のプロファイルも有する（Schwartz T.L., Stahl S.M., CNS Neurosci. Ther.; 17(2), 110-7, 2011）。
【０００７】
非定型抗精神病薬は共通して、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニズムがより弱いことと関連し、強力なセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニズムを有する。この薬力学的特性は、「異型性」に基づく（Meltzer H.Y., Neuropsychopharmacology; 1, 193-6, 1989）。５−ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニズムは同様に、ＥＰＳを避けるために、黒質線条体系において、より多くのドーパミン活性および神経伝達を生じさせることができる。同じ機序は、陰性症状をわずかに改善することができ、隆起漏斗経路における５−ＨＴ２アンタゴニズムは、高プロラクチン血症を避けるのに役立ち得る（Schwartz T.L., Stahl S.M., CNS Neurosci. Ther.; 17(2),110-7, 2011）。
【０００８】
ドーパミン作動性Ｄ２受容体は、抗精神病薬治療の主な生物学的標的である。中脳辺縁系においてこれらの受容体をブロックすることが、神経遮断薬の抗精神病活性、特に陽性症状を抑えることに関与することは、認められた事実である。現在使用される全ての抗精神病薬は、ドーパミンＤ２受容体に対して、少なくとも中程度の親和性を示す。しかしながら、黒質線条体系においてこれらの受容体をブロックすることは、これら受容体に対する部分的なアゴニズムによっても、他の受容体（５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ１Ａ、ａｌｆａ２ｃ）に作用することによっても相殺されない場合、薬物に誘導されるパーキンソニズム等の錐体外路障害の原因、および隆起漏斗経路内の高プロラクチン血症の原因となり得る（Miyamoto S. et al., Mol. Psychiatry; 10(1), 79-104, 2005）。
【０００９】
ドーパミン作動性Ｄ３受容体は辺縁皮質に局在化するため、これらの受容体の優先的なブロックが、選択的な抗ドーパミン活性を局所的に提供する。これによって、錐体外路系をブロックしない統合失調症の陽性症状の軽減において、有効性が上昇し、したがって、偽パーキンソン症候群(pseudoparkinson’s syndrome)等の主要な副作用のリスクが低下する。さらに、いくつかの前臨床データは、Ｄ３ドーパミン受容体アンタゴニズムが、統合失調症の陰性症状の軽減においてより効果的であり、作業記憶を改善することを示唆する（Gray, J.A., Roth B.L.; Schizophr. Bull.; 33(5, 1100-19, 2007）。
【００１０】
セロトニン作動性ニューロンは、ドーパミン作動性ニューロンと相互作用する。セロトニン作動性受容体５−ＨＴ２Ａタイプに対する抗精神病剤のアンタゴニスト活性は、錐体外路系、隆起漏斗系および前頭前皮質であるが辺縁系ではないところにおいて、ドーパミンの放出を刺激することができ、このことによって、Ｄ２受容体のブロックにより誘導される望ましくない錐体外路症状および高プロラクチン血症を緩和することができ、陽性症状を増大させずに、統合失調症の陰性症状のいくつかに対する薬剤の効果を上昇させることができる。
【００１１】
５−ＨＴ２Ａ受容体に対する高親和性が、Ｄ２受容体に対してより高く、次世代の抗精神病剤の異型性の理由の１つであると考えられている。５−ＨＴ２Ａ受容体のブロックに起因する効果と同様の効果は、セロトニン受容体タイプ５−ＨＴ１Ａの刺激（アリピプラゾール、ジプラシドン）により達成される。５−ＨＴ１Ａ受容体の刺激が、統合失調症の気負い(fighting mood)および認知症状において有益であるのと同様に、特に薬物の安全性プロファイルにおいて、Ｄ２受容体ブロックと共同して抗精神病作用に関与するものと推測される（Kim D. et al., Neurotherapeutics, 6(1), 78-85, 2009）。
【００１２】
抗鬱剤の開発において進歩がなされているにもかかわらず、有効性と副作用との両方に関する臨床的ニーズが未だ満たされていないことははっきりしている。これらのニーズは、耐性患者（約３０％）の処置において発症を改善する有効性から、例えば性的機能不全、消化管事象、鎮静状態、体重増加等の副作用の低減にまで及ぶ。有効性の改善もしくはより少ない副作用をもたらし得る機序を組み合わせるか、または代わりに、それらをもたらし得る受容体サブタイプを選択的に刺激／ブロックすることによって、生体アミンの神経伝達を調節するという現在の薬理学的手段を改善するアプローチは複数存在する。
【００１３】
それらのうちの１つは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（セロトニン輸送体のブロッカー）に関連する利益を維持するが、５−ＨＴ２Ａもしくは５−ＨＴ２Ｃの受容体のブロックを含むさらなる機序を加えることによって有効性を改善するか、または副作用を低減するよう試みる併用治療である（Millan M., Neurotherapeuチック, 6(1), 53-77, 2009）。単独投与された５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストは、抗鬱活性を生じることがあり、ＳＳＲＩとの併用投与もまた、それらの抗鬱作用を増大させる。この相互作用の機序としては、ＳＳＲＩが５−ＨＴ２Ａアンタゴニストとともに与えられるときに生じる細胞外セロトニンのレベルがさらに上昇することが考えられる。さらに、５−ＨＴ２Ａ受容体のブロックは、例えばミアンセリンおよびミルタザピン等の抗鬱薬の薬理学的プロファイルに不可欠な要素である。
【００１４】
セロトニン作動性受容体タイプ５−ＨＴ６は、ほぼ例外なく、中枢神経系（ＣＮＳ）に局在化する。５−ＨＴ６受容体の脳の辺縁領域と大脳皮質領域とにおける局在化、ならびに、５−ＨＴ６受容体に対する、いくつかの抗精神病剤（クロザピン、オランザピン、セルチンドール）と抗鬱剤（ミアンセリン、アミトリプチリン）との比較的強力な親和性およびアンタゴニスト活性はともに、ＣＮＳ障害の病態生理学およびその処置において、潜在的な役割を示唆する。文献での近年のデータは、５−ＨＴ６受容体のブロックが、抗不安作用に関わり得るのと同様に、コリン作動性伝達の増大による認知促進(pro-cognitive)作用、ノルアドレナリン作動性伝達とドーパミン作動性伝達との増大による抗鬱活性にも関わり得ることを示す。
【００１５】
５−ＨＴ６受容体が、極めて興味深い分子標的として現れたこと、および、この受容体のアンタゴニストが、アルツハイマー病、統合失調症、鬱病、不安症等の認知機能障害により特徴付けられる障害の処置において潜在的薬物として役立ち得ることは明らかである（Liu K., Robichaud A., Drug Development Research 70,145-168, 2009; Wesolowska, A; Nikiforuk, A, Neuropharmacology 52(5), 1274-83, 2007）。さらに、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、満腹の増進と一致する臨床的に認められた機序によって、食物摂取と体重との減少において活性があることが実証された。それゆえ、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト活性を有するいくつかの化合物は、現在、肥満の処置において、臨床的に評価されている（Heal D. et al., Pharmacology therapeutics, 117(2), 207-231, 2008）。
【００１６】
１９９３年から徹底して行われた調査により、セロトニン作動性５−ＨＴ７受容体が、概日リズム、睡眠、体温調節、認知過程、疼痛および偏頭痛の制御、ならびにニューロンの興奮性におけるいくらかの役割を果たし得ることがわかっている。５−ＨＴ７受容体でのいくつかの抗精神病薬および抗鬱薬の強力な親和性およびアンタゴニスト活性は、多くの精神神経障害の病態生理学において、これらの受容体の潜在的役割を示唆する。文献に示される行動データを考慮に入れると、選択的５−ＨＴ７受容体アンタゴニストが、ラットおよびマウスにおいて抗鬱活性および抗不安活性を生み出すことは確立されている（Weso?owska A. et al., Neuropharmacology 51, 578-586, 2006）。抗精神病活性のマウスモデルを使用し、Galici et al.は、選択的５−ＨＴ７受容体アンタゴニストSB-269970もまた、抗精神病様作用を惹起し得ることを示した（Galici R. et al., Behav. Pharmacol.; 19(2), 153-9, 2008）。
【００１７】
視床下部に局在化するセロトニン作動性５−ＨＴ２Ｃとヒスタミン感作性Ｈ１受容体とは、食物摂取調節において重要な役割を果たす。抗精神病薬により生じるこれらの受容体の両タイプのブロックは、体重増加と糖尿病とのリスク増加に最も密接に相関する。他方、皮質領域ならびに海馬、線条体、中隔核、視床核および中脳核に大部分が局在化する５−ＨＴ２Ｃ受容体のブロックは、有利な抗鬱作用および認知促進作用を生み出し得る。黒質では、５−ＨＴ２Ｃ受容体がＧＡＢＡと共局在化しており、このことは、それらがドーパミン作動性伝達の間接的制御を生じることを示している。
【００１８】
その結果、５−ＨＴ２Ａ受容体とともに、５−ＨＴ２Ｃ受容体とのブロックは、錐体外路症状に対する保護作用により、ドーパミン作動性突起の、Ｄ２受容体を介した筋緊張性阻害制御を強化するだろう（Kim D. et al., Neurotherapeutics, 6(1), 78-85, 2009）。抗精神病薬により生じるヒスタミン感作性Ｈ１受容体のブロックは、精神病の急性期に付随して起こる覚醒の制御において臨床的に有益な鎮静作用に関与し得る。これらの受容体の両タイプに対する新規分子の親和性を同時に低減させることは、過剰体重を防ぐ要因となる可能性があると思われる。しかしながら、これらの受容体に対する親和性の全消失は、５−ＨＴ２Ｃ受容体とＨ１受容体とのブロックには特定の利益があるため、必要ではないかもしれない。
【００１９】
アルファ２アドレナリン作動性受容体のブロックは、抗鬱剤に誘導される細胞外モノアミンの増加を促進する。これは、モノアミン輸送体を阻害し、同時にアルファ２アドレナリン作動性受容体をブロックする物質が、強力かつ即効性の新規抗鬱剤であり得ることを示唆し得る。さらに、アルファ２アンタゴニストは、前頭皮質におけるアセチルコリン分泌を促進し、認知機能を改善し得る。これは、抗鬱病治療および抗精神病治療の両方においてさらなる利点（特に陰性症状における改善）を提供し得る。アルファ２アドレナリン作動性受容体のブロックはまた、セロトニン再取り込み阻害剤に起因する性機能障害も解消し得る（Millan M., Neurotherapeutics, 6(1), 53-77, 2009）。アルファ２アンタゴニストはまた、線条体におけるＤ２受容体のブロックに起因する錐体外路症状を軽減するのにも有益であり得る。同様に、アルファ１アドレナリン作動性受容体のブロックは、低血圧症に関する末梢の潜在的な悪影響があるにもかかわらず、抗精神病剤に起因する錐体外路性副作用のリスクの減少に関与するいくつかの中枢神経系の利益をもたらし得る。これは、ノルアドレナリン作動性ニューロンとセロトニン作動性ニューロンとの相互作用に関連し得る（Horacek J. et al., CNS Drugs, 20(5), 389-409, 2006）。
【００２０】
シグマ受容体は、ＣＮＳ受容体の別の群である；しかしながら、それらの生理学的役割は未だに知られていない。フェンシクリジン、メタンフェタミン、ヘロインまたはデキストロメトルファンのようないくつかの精神異常発現物質が強力なシグマ受容体アゴニストであることが示されている。他方、古典的な抗精神病薬のハロペリドールは、シグマ受容体の強いアンタゴニストであり、その抗精神病の潜在力のために、重要であり得る。選択的シグマ受容体アゴニストが抗鬱作用を生み出し得ることは確立されている（Cobos E. et al., Curr. Neuropharmacol., 6(4), 344-66, 2008）。先の知見は、シグマ受容体親和性が、新規精神病薬の全体的に有益な薬理学的プロファイルに寄与し得るという証拠を提供する。
【００２１】
認知過程においてコリン作動系には重要な役割があるために、現在の研究は、コリン作動系の活性を直接的または間接的に促進し得る物質に焦点を合わせている。これは、ニコチン性受容体またはムスカリン性受容体の選択的サブタイプのアゴニストおよび５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストである物質を含む。他方、先の受容体との相互作用によって惹起される潜在的な認知促進作用は、抗コリン性活性によって隠され得る。よって、コリン作動性受容体に対してアンタゴニスト特性のない物質が、関心のある範囲となる。さらに、この戦略は、便秘、口渇または頻脈のような望ましくない末梢の自律神経系への多くの影響を排除することができる（Miyamoto S. et al., Mol. Psychiatry; 10(1), 79-104, 2005）。加えて、Ｍ３ムスカリン性受容体がインスリン分泌の制御に関与し、それらの活性化がインスリンを分泌するように膵臓を刺激することが分かっている。それゆえ、Ｍ３受容体のブロックが、次世代の抗精神病剤（例えば、オランザピン、クロザピン、クエチアピン等）で処置された患者における２型糖尿病を発症するリスクの観点から、好ましくないかもしれないことが予想され得る。近年の研究は、この望ましくない作用のない物質に焦点を合わせている（Silvestre J.S., Prous J., Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol.; 27(5), 289-304, 2005）。
【００２２】
例えばセルチンドール、ジプラシドン等の抗精神病薬に起因する他の重篤な副作用は、心筋細胞の遅延再分極に関連する心不整脈である。この状態は、持続性補正ＱＴ時間（ＱＴｃ）として心電図（ＥＣＧ）に現れる。これは、ほとんどの場合、ｈＥＲＧカリウムチャネルをブロックする物質によって惹起される。開発パイプラインへの催不整脈作用を伴う薬物の導入を防ぐために、研究のかなり早い段階で、新規物質を、ｈＥＲＧカリウムチャネルをブロックするそれらの効能によって、電気生理学的方法を使用してin vitroでスクリーニングする（Recanatini M. et al., Med. Res. Rev., 25(2), 133-66, 2005）。
【００２３】
新規の向精神薬（とりわけ、神経遮断薬、抗鬱剤、ベンゾジアゼピン、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）の導入が、２０世紀の５０年代(50-thies)以降、疑問の余地のない突破口であったが、精神神経障害の治療は、利用可能な薬物によりもたらされる、限られた有効性と広範な副作用とのために、未だ満足には程遠い。これらの不利益は、現代的な薬物治療にとっての課題であり、新規で、より効果的な向精神薬を探索するのにたゆまぬ努力を行う。
この技術水準において、特定のインドールピペラジン誘導体が知られている。
【００２４】
WO99/05140には、５−ＨＴ１Ａセロトニン作動性受容体に対するアンタゴニスト活性を有し、セロトニン再取り込みを阻害するインドールと２，３−ジヒドロインドールとの誘導体が記載されている。
WO99/55672には、５−ＨＴ１Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性およびアゴニスト活性と同様に、Ｄ２ドーパミン作動性受容体に対するアンタゴニスト活性を示す脂環式アミンのヒドロキシアルキル誘導体。
WO2004/046124は、５−ＨＴ１受容体に対する高親和性および／またはセロトニン再取り込みを阻害する能力を有するベンゾオキサジノン誘導体に関する。
WO02/32863には、５−ＨＴ６受容体に対するアンタゴニスト活性を有するインドール誘導体が開示されている。
【００２５】
Ｄ４ならびに５−ＨＴ１Ａおよび／または５−ＨＴ２Ａの受容体に対する活性、ならびに／あるいは、セロトニン再取り込み阻害を有する特定のインドールアミン誘導体は、WO98/28293に開示されている。
EP900792AおよびWO97/36893には、Ｄ２ドーパミン作動性および５−ＨＴ１Ａセロトニン作動性の受容体に対する高親和性の化合物が開示されている。
WO96/03400には、５−ＨＴ１セロトニン作動性受容体の強力なアゴニストおよびアンタゴニストであるインドールピペラジン誘導体が開示されている。
WO01/49680には、５−ＨＴ１Ａ受容体に強力に結合し、特定の精神障害および神経学的障害の処置に有用であるアミノインドール誘導体が開示されている。
WO02/36562には、５−ＨＴ６受容体リガンドとして１−アリールおよび１−アルキルスルホニル複素環ベンザゾールが開示されている。
【発明の概要】
【００２６】
本発明の目的
本発明の目的は、中枢神経系の疾患の処置に潜在的に有用な新規化合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、現在使用されている医薬品と比較してより高度な有効性を有し、中枢神経系の疾患の処置に有用な新規化合物を提供することである。また本発明のさらなる目的は、現在使用されている治療に関連する悪影響を排除または最小限に抑えることができる、中枢神経系の疾患の処置に有用な新規化合物を提供することである。
【００２７】
本発明の開示
本発明は、一般式（ＩＡ）
【化１】
2014518257.tif 000003
式中、
Ｒ１が、非置換であるか、または、ハロゲン原子、−ＯＨもしくはＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されたベンジル；あるいは
非置換であるか、または、そのフェニル環において、ハロゲン原子、−ＯＨもしくはＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されたフェニルスルホニルを表し；
【００２８】
Ｇ１が、以下の式のピペラジン部分を表し、
【化２】
2014518257.tif 000004
式中、
ｎが、３または４であり、
ｍが、１であり、
Ａ１が、非置換であるか、または、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシ、−ＣＯＮＨ２およびフェニルからなる群から選択される１個の置換基で置換されたフェニル；
３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、１，４−ベンゾジオキサニルおよびベンゾフラニルからなる群から選択される部分（該部分は、そのベンゼン環の炭素原子を介して繋がっている）；あるいは、
その窒素原子を介して繋がっているイミダゾリジン−２−オン−イル
を表す；
で表される構造を有する新規インドールアミン化合物、および、薬学的に許容し得るその塩に関する。
【００２９】
本発明の化合物の１つの群は、式（ＩＡ）、式中、Ａ１が、非置換であるか、または、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシおよびフェニルからなる群から選択される１個の置換基で置換されたフェニル；３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、１，４−ベンゾジオキサニルおよびベンゾフラニルからなる群から選択される部分（該部分はそのベンゼン環の炭素原子を介して繋がっている）；あるいは、その窒素原子を介して繋がっているイミダゾリジン−２−オン−イルを表し、Ｒ１、ｎ、ｍが、式（ＩＡ）について先に定義した意味を有する、の化合物である。
【００３０】
本発明の化合物の他の群は、式（ＩＡ）、式中、Ａ１が、非置換であるか、または、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシ、−ＣＯＮＨ２およびフェニルからなる群から選択される１個の置換基で置換されたフェニル；あるいは、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、１，４−ベンゾジオキサニルおよびベンゾフラニルからなる群から選択される部分（該部分はそのベンゼン環の炭素原子を介して繋がっている）を表し、Ｒ１、ｎ、ｍが、式（ＩＡ）について先に定義した意味を有する、の化合物である。
本発明の化合物のさらなる群は、式（ＩＡ）、式中、Ａ１が、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イルを表す、の化合物である。好ましくは、この群において、Ａ１は、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−７−イルを表す。
【００３１】
本発明の化合物の他の群は、式（ＩＡ）、式中、Ａ１が非置換のフェニルを表す、の化合物である。
本発明の化合物のさらなる他の群は、式（ＩＡ）、式中、Ａ１が、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシ、−ＣＯＮＨ２およびフェニルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているフェニルを表す、の化合物である。
好ましくは、その置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシおよび−ＣＯＮＨ２からなる群から選択される。
【００３２】
本発明の化合物のさらなる群は、式（ＩＡ）、式中、Ｒ１が非置換のフェニルスルホニルを表す、の化合物である。
また本発明の化合物のさらなる群は、式（ＩＡ）、式中、Ｒ１が非置換のベンジルを表す、の化合物である。
本発明の化合物の他の群は、式（ＩＡ）、式中、Ｒ１が、ハロゲン原子で、好ましくはフッ素または塩素で、置換されているベンジルを表す、の化合物である。
本発明の化合物の好ましい下位群は、式（ＩＡ）、式中、Ａ１が３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イルを表し、Ｒ１が非置換のフェニルスルホニルを表す、の化合物である。
【００３３】
本発明の化合物のさらに好ましい下位群は、式（ＩＡ）、式中、Ａ１が３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イルを表し、Ｒ１が非置換のベンジルを表す、の化合物である。
また本発明の化合物のさらなる下位群は、式（ＩＡ）、式中、Ａ１が３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イルを表し、Ｒ１が、ハロゲン原子で、好ましくはフッ素または塩素で、置換されたベンジルを表す、の化合物である。
本発明の化合物の好ましい下位群は、式（ＩＡ）、式中、Ａ１が非置換のフェニルを表し、Ｒ１が非置換のフェニルスルホニルを表す、の化合物である。
【００３４】
本発明の化合物の他の下位群は、式（ＩＡ）、式中、Ａ１が非置換のフェニルを表し、Ｒ１が非置換のベンジルを表す、の化合物である。
また、本発明の化合物のさらなる下位群は、式（ＩＡ）、式中、Ａ１が非置換のフェニルを表し、Ｒ１が、ハロゲン原子で、好ましくはフッ素または塩素で、置換されたベンジルを表す、の化合物である。
本発明の化合物の好ましい下位群は、式（ＩＡ）、式中、Ａ１が、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシ、−ＣＯＮＨ２およびフェニルからなる群、好ましくはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシおよび−ＣＯＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されたフェニルを表し、Ｒ１が非置換のフェニルスルホニルを表す、の化合物である。
【００３５】
本発明の化合物の他の下位群は、式（ＩＡ）、式中、Ａ１が、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシ、−ＣＯＮＨ２およびフェニルからなる群、好ましくはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシおよび−ＣＯＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されたフェニルを表し、Ｒ１が非置換のベンジルを表す、の化合物である。
また本発明の化合物の下位群は、式（ＩＡ）、式中、Ａ１が、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシ、−ＣＯＮＨ２およびフェニルからなる群、好ましくはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシおよび−ＣＯＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されたフェニルを表し、Ｒ１が、ハロゲン原子で、好ましくはフッ素または塩素で置換されたベンジルを表す、の化合物である。
【００３６】
以下に具体的な本発明の式（ＩＡ）の化合物を挙げることができる：
７−［３−［４−（１−ベンジルインドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
７−（４−（４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
７−［３−［４−［１−［（２−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
７−［３−［４−［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
７−［３−［４−［１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］インドール−４−ｉｙｌ］ピペラジン−１−イル］−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
７−［３−［４−［１−（ｍ−トリルメチル）インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−（４−（３−フェノキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
４−（４−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
４−（４−（３−（２−（１−メチルエトキシ）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニル−スルホニル）−１Ｈ−インドール、
７−［３−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
７−（４−（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（４−（３−（ベンゾフラン−６−イルオキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
２−［３−［４−（１−ベンジルインドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］ベンズアミド、
【００３７】
７−［４−［４−［１−［（２−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
２−［３−［４−［１−［（２−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−ベンズアミド、
７−［４−［４−［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
２−［３−［４−［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−ベンズアミド、
７−［４−［４−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
２−［３−［４−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−ベンズアミド、
７−［４−［４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
２−［３−［４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−ベンズアミド、
１−（ベンゼンスルホニル）−４−［４−（４−フェノキシブチル）ピペラジン−１−イル］インドール、
１−（ベンゼンスルホニル）−４−［４−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］ピペラジン−１−イル］−インドール、
１−（ベンゼンスルホニル）−４−［４−［４−（２−イソプロポキシフェノキシ）ブチル］−ピペラジン−１−イル］インドール、
２−［３−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−ベンズアミド、
２−［４−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］ブトキシ］−ベンズアミド、
ならびに、薬学的許容し得るその塩および溶媒和物。
【００３８】
先の式（ＩＡ）のインドールアミン誘導体は、ＣＮＳ障害の処置における治療標的と認識される受容体、例えば、ドーパミン作動性の、特にＤ２およびＤ３の受容体、セロトニン作動性の、特に５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７の受容体、アドレナリン作動性の、特にα１およびα２の受容体等に対する親和性を呈する。さらに、式（ＩＡ）の化合物は、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ、５−ＨＩＴ）に対する親和性を示し、例えばカルシウムチャネルｈＥＲＧ、ムスカリン性受容体Ｍ３、ヒスタミン感作性受容体Ｈ１またはセロトニン作動性受容体５−ＨＴ２Ｃ等の、悪影響に関連する生物学的標的に対する親和性が低い。
【００３９】
かかる広範な薬物学的プロファイルにより、本発明の化合物は、中枢神経系障害の処置および／または予防のための医薬品として、医学の分野において有用であり得る。当該中枢神経系障害としては、例えば、統合失調症；統合失調症性感情障害；統合失調症様障害；妄想症候群、ならびに、精神活性物質の服用に関連する他の精神病状態および該物質の服用に関連しない他の精神病状態；情動障害；双極性障害；躁病；鬱病；様々な病因の不安障害；ストレス反応；意識障害；昏睡；アルコール性の、または他の病因の譫妄；攻撃性；精神運動性激越および他の行為障害；様々な病因の睡眠障害；様々な病因の離脱症候群；嗜癖；様々な病因の疼痛症候群；精神活性物質による中毒；様々な病因の脳循環障害；様々な病因の心身障害；転換性障害；解離性障害；排尿障害；自閉症、および、夜間頻尿、吃音、チックを含む他の発達障害；アルツハイマー病を含む様々なタイプの認知障害；前記中枢神経系および末梢神経系の他の疾患の経過中の精神病理学的症状および神経学的障害等である。
【００４０】
よって、本発明の主題は、医薬品としての使用のための前記式（ＩＡ）の化合物である。
中枢神経系障害の処置において、式（ＩＡ）の化合物は、それを含む医薬組成物または調製物の形態で投与され得る。
よって、本発明の主題はまた、薬学的に許容し得る担体（単数または複数）および／または賦形剤（単数または複数）と組み合わせた、前記式（ＩＡ）の化合物（単数または複数）を活性物質として含む医薬組成物でもある。
【００４１】
本発明の主題はまた、中枢神経系の障害の処置のための先の式（ＩＡ）のインドール誘導体の使用でもある。
本発明はまた、先の式（ＩＡ）の化合物または前記式（ＩＡ）の化合物を活性物質として含む医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物の中枢神経系の障害の処置ための方法にも関する。
【００４２】
本発明の説明において使用される用語は、以下の意味を有する。
用語「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」は、示された数の炭素原子を有する飽和の、直鎖または分岐の炭化水素基に関する。この用語に包含される基の具体例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルである。
【００４３】
用語「ハロゲン原子」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される置換基に関する。
用語「Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基に関し、Ｃ１−Ｃ３−アルキルが、示された数の炭素原子を有する飽和の、直鎖または分岐の炭化水素基に関する。この用語に包含される基の具体例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシである。
【００４４】
本発明に従う式（ＩＡ）の化合物は、以下のスキームに示された過程において調製され得る：
【化３】
2014518257.tif 000005
【００４５】
適切な式（ＩＩＡ）の第２級アミンまたはその酸付加塩、好ましくは塩酸塩を、過剰な塩基（例えばトリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下、任意に触媒量のヨウ化カリウムの存在下、高温で、適切な式（ＩＩＩ）のハロゲン誘導体と、Ｎ−アルキル化の反応に供し、本発明の式（ＩＡ）の化合物を得る。反応は、例えば７０℃で、アセトニトリル中で行う。反応時間は、通常８〜１２時間である。
【００４６】
出発する式（ＩＩＡ）の第２級アミンは、当該技術分野において知られている方法によって調製することができる。塩酸塩としての式（ＩＩＡ）のアミンは、以下のスキームに示される方法により得られる：
【化４】
2014518257.tif 000006
【００４７】
市販の４−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドールを、塩基（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下、かつクラウンエーテル触媒の存在下、適切な式（ＩＶ）のハロゲン誘導体と、求核置換反応に供する。反応は、最初、低温で（例えば０℃で）行い、その後、溶媒としての無水テトラヒドロフラン中、周囲温度で続行する。反応時間は、通常１０〜１４時間である。置換反応産物であるアミンＢｏｃ−（ＩＩＡ）を、ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液を使用して脱保護し、得られた塩酸塩としての式（ＩＩＡ）のアミンを、さらなる精製をせずに、本発明の式（ＩＡ）の化合物の合成の次のステップに使用する。
【００４８】
式（ＩＶ）のハロゲン誘導体は知られており、市販されている。
式（ＩＩＩ）のハロゲン誘導体は、いずれも周知であるか、もしくは市販されており、または、公知の方法を適合および適用することによって市販の出発材料から調製することができる。
【００４９】
式（ＩＡ）の例示化合物および式（ＩＩＡ）の出発化合物の調製は、実験部において詳細に説明する。
式（ＩＡ）の化合物がアルカリ性の特徴を有する（少なくとも１個の第三級アミン基を含む）ため、それらは酸付加塩を形成することができる。
【００５０】
酸による塩は、特にそれらを医薬組成物中の活性成分として用いることを意図している場合、薬学的に許容し得る。本発明はまた、薬学的に許容し得る酸以外の酸による式（ＩＡ）の化合物の塩にも関するものであり、該酸は、例えば本発明の化合物の精製に好適な中間体として有用であり得る。実際には、化合物を精製するため、薬学的に許容し得ない塩の形態で、反応混合物から化合物を最初に単離し、その後、アルカリ性剤の処置により該塩を遊離塩基に変え、単離し、任意に該塩に再び変えることが、多くの場合、望ましい。
【００５１】
酸付加塩は、無機酸（鉱酸）または有機酸から形成され得る。とりわけ、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、炭酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレン−スルホン酸等のナフタレンスルホン酸、パモン酸、キシナホ酸またはヘキサン酸を、酸の例として挙げることができる。
【００５２】
酸付加塩を、例えば結晶化および濾過により通常単離される塩を形成するために、任意に有機溶媒等の好適な溶媒中、好適な無機酸または有機酸と式（ＩＡ）の化合物との反応により単純な方法で調製することができる。例えば、遊離塩基の形態の化合物を、化学量論量の塩酸またはメタノール、エタノールもしくはジエチルエーテル中の塩酸の溶液と、溶液中、例えばメタノール中の化合物とを反応させた後に溶媒を蒸発させることによって、対応する塩酸塩に変えることができる。
【００５３】
用語「中枢神経系の障害」は、統合失調症；統合失調症性感情障害；統合失調症様障害；妄想症候群、ならびに、精神活性物質の服用に関連する他の精神病状態および該物質の服用に関連しない他の精神病状態；情動障害；双極性障害；躁病；鬱病；様々な病因の不安障害；ストレス反応；意識障害；昏睡；アルコール性の、または他の病因の譫妄；攻撃性；精神運動性激越および他の行為障害；様々な病因の睡眠障害；様々な病因の離脱症候群；嗜癖；様々な病因の疼痛症候群；精神活性物質による中毒；様々な病因の脳循環障害；様々な病因の心身障害；転換性障害；解離性障害；排尿障害；自閉症、および、夜間頻尿、吃音、チックを含む他の発達障害；アルツハイマー病を含む様々なタイプの認知障害；前記中枢神経系および末梢神経系の他の疾患の経過中の精神病理学的症状および神経学的障害から選択される障害を含むものとして理解されるべきである。
【００５４】
前記障害の処置において、本発明の式（ＩＡ）の化合物を、化学化合物として投与することができるが、通常、薬学的に許容し得る担体（単数または複数）および／または賦形剤（単数または複数）と組み合わせた、本発明の化合物または前記の薬学的に許容し得るその塩を活性成分として含む医薬組成物の形態で適用される。
【００５５】
前記障害の処置において、本発明の医薬組成物を、任意の投与経路、好ましくは経口または非経口で送達することができ、意図した投与経路に応じて、医薬における使用のための調製物の形態を有する。
【００５６】
経口投与のための組成物は、固体または液体の調製物の形態を有し得る。固体調製物は、例えば、薬学的に許容し得る非活性成分を使用する従来法で調製される錠剤またはカプセルの形態であってもよい。当該非活性成分としては、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、スクロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑油（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。錠剤は、従来のコーティング、遅延／制御放出(delaying/controlling release)コーティングまたは腸溶コーティングによる、当該技術分野に周知の方法を使用してコートされ得る。経口投与のための液体調製物は、例えば溶液、シロップもしくは懸濁液の形態を有しても、水もしくは他の好適な担体を用いてex temporeで再構成するのに好適な乾燥製品から調製してもよい。かかる液体調製物は、薬学的に許容し得る非活性成分を用いる従来法により調製してもよい。当該非活性成分としては、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシアゴム）、非水性の基質成分（例えば、扁桃油、エステル油、エチルアルコールまたは分画された植物性油）、および、防腐剤（例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸）が挙げられる。該調製物はまた、好適な緩衝系、香味剤および芳香剤、着色料ならびに甘味料を含んでもよい。
【００５７】
経口投与のための調製物は、活性化合物を制御放出させるために、当業者に周知の方法に従い処方することができる。
【００５８】
非経口投与経路は、筋肉内注射および静脈内注射ならびに静脈内持続注入による投与を含む。非経口投与のための組成物は、例えば防腐剤を添加したアンプル容器またはマルチドース容器中の単位用量の形態であってもよい。該組成物は、油性または水性の媒体中の懸濁液、溶液またはエマルションの形態であってもよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤等の薬学的に許容し得る賦形剤を含んでもよい。代わりに、活性成分は、好適な担体、例えばパイロジェンフリー滅菌水中、ex temporeで再構成するための粉末の形態であってもよい。
【００５９】
本発明の化合物を使用する処置の方法は、好ましくは医薬組成物の形態での本発明の化合物の治療的有効量の、かかる処置を必要とする対象への投与に基づく。
【００６０】
本発明の化合物の提案される用量は、単回投与または分割投与で、１日につき１ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲に含まれる。所望の生物学的効果を達成するのに必要な用量の選択は、例えば具体的な化合物のタイプ、適応症、投与経路、年齢および患者の状態等のいくつかの要因に依るが、正確な用量は、主治医の裁量で最終的に決定される。
【００６１】
例１．
式（ＩＩＡ）の出発アミンおよび式（ＩＩＩ）のハロゲン誘導体の調製
式（ＩＩＡ）のアミンの調製のための基本手順
【化５】
2014518257.tif 000007
【００６２】
７ｍｌの乾燥テトラヒドロフランおよびクラウンエーテルである１８−クラウン−６（０．２ｅｑ．）の中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１６ｍｌのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、１．３ｅｑ．）の溶液に対して、１０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中、４−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート（Ｂｏｃ−Ｐ）（１．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、０℃で滴下して加えた。２０分後、ハロゲン誘導体（ＩＶ）（２．４９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加え、得られた懸濁液を、周囲温度で終夜撹拌した。その後、テトラヒドロフランを、減圧下で蒸発させ、残渣に酢酸エチルを加え、混合物を水で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒の蒸発後、粗反応混合物を、ヘキサン／酢酸エチル８：２の溶媒系を使用するカラムクロマトグラフィにより精製し、Ｂｏｃ−（ＩＩＡ）の固体産物を得た。Ｂｏｃ−（ＩＩＡ）の収率は８５〜９５％の範囲であった。
【００６３】
化合物Ｂｏｃ−（ＩＩＡ）を、以下の手順に従い脱保護した。
アミンＢｏｃ−（ＩＩＡ）（０．５８９ｍｍｏｌ）とジオキサン（３ｍｌ）中４Ｍ塩化水素溶液との混合物を、室温で２０分間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で蒸発した。塩酸塩としての脱保護したアミン（ＩＩＡ）が、約９５％の収率で得られ、さらなる精製をせずに、本発明の式（ＩＡ）の化合物の合成の次のステップに使用した。
【００６４】
先の手順に従い、以下の式（ＩＩＡ）のアミンを調製した：
１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（ＩＩＡ−１）をＢｏｃ−Ｐと臭化ベンジルとから塩酸塩として調製した、MS: 292 [M+H+]、
１−（２−フルオロベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（ＩＩＡ−２）をＢｏｃ−Ｐと臭化２−フルオロベンジルとから塩酸塩として調製した、MS: 310 [M+H+]、
１−（３−フルオロベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（ＩＩＡ−３）をＢｏｃ−Ｐと臭化３−フルオロベンジルとから塩酸塩として調製した、MS: 310 [M+H+]、
３−［（４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］フェノール（ＩＩＡ−４）をＢｏｃ−Ｐと３−（ブロモメチル）フェノールとから塩酸塩として調製した、MS: 308 [M+H+]、
１−（３−メチルベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（ＩＩＡ−５）をＢｏｃ−Ｐと１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼンとから塩酸塩として調製した、MS: 306 [M+H+]、
１−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（ＩＩＡ−６）をＢｏｃ−Ｐと塩化ベンゼンスルホニルとから塩酸塩として調製した、MS: 342 [M+H+]、
１−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（ＩＩＡ−７）をＢｏｃ−Ｐと塩化２−フルオロベンゼンスルホニルとから塩酸塩として調製した、MS: 360 [M+H+]、
１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（ＩＩＡ−８）をＢｏｃ−Ｐと塩化３−フルオロベンゼンスルホニルとから塩酸塩として調製した、MS: 360 [M+H+]、
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（ＩＩＡ−９）をＢｏｃ−Ｐと塩化４−フルオロベンゼンスルホニルとから塩酸塩として調製した、MS: 360 [M+H+]、
３−［（４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］フェノール（ＩＩＡ−１０）をＢｏｃ−Ｐと塩化３−ヒドロキシベンゼンスルホニルとから塩酸塩として調製した、MS: 358 [M+H+]、
１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（ＩＩＡ−１１）をＢｏｃ−Ｐと塩化３−メチルベンゼンスルホニルとから塩酸塩として調製した、MS: 356 [M+H+]、
１−（４−フルオロベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（ＩＩＡ−１６）をＢｏｃ−Ｐと臭化４−フルオロベンジルとから塩酸塩として調製した、MS: 310 [M+H+]、
１−（３−クロロベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（ＩＩＡ−１７）をＢｏｃ−Ｐと臭化３−クロロベンジルとから塩酸塩として調製した、MS: 326 [M+H+]、
【００６５】
ハロゲン誘導体（ＩＩＩ）は、市販されているか（アスタリスク＊で印されている場合）、または、知られており、文献に記載の方法で得られるもののいずれかである：
（３−ブロモプロポキシ）ベンゼン（ＩＩＩ−２）＊、
１−（３−ブロモプロポキシ）−４−フルオロベンゼン（ＩＩＩ−５）＊、
１−（３−クロロプロポキシ）−２−（１−メチルエトキシ）ベンゼン（ＩＩＩ−１１）は、Walsh, David A. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 32(1), 105-18; 1989に記載の方法に従い調製し、
７−（３−ブロモプロポキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩＩ−２０）は、Banno, Kazuo et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1988, 36(11), 4377-88に記載の方法に従い調製し、
７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩＩ−２１）は、US2008/0293736に記載の方法に従い調製し、
６−（３−クロロプロポキシ）−１Ｈ−インドール（ＩＩＩ−２２）＊、
６−（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾフラン（ＩＩＩ−２３）＊、
（４−ブロモブトキシ）ベンゼン（ＩＩＩ−２７）＊、
１−（４−ブロモブトキシ）−４−フルオロベンゼン（ＩＩＩ−２８）＊、
１−（４−クロロブトキシ）−２−（１−メチルエトキシ）ベンゼン（ＩＩＩ−２９）は、Walsh, David A. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 32(1), 105-18; 1989に記載の方法に従い調製し、
２−（３−クロロプロポキシ）ベンズアミド（ＩＩＩ−３０）は、Kowalski, P., J.Heterocyclic Chem., 48, 192-198, 2011に記載の方法に従い調製し、
２−（４−クロロブトキシ）ベンズアミド（ＩＩＩ−３１）は、Kowalski, P., J.Heterocyclic Chem., 48, 192-198, 2011に記載の方法に従い調製した。
【００６６】
例２．
本発明に従う化合物（ＩＡ）の調製のための手順
【化６】
2014518257.tif 000008
【００６７】
ａ１）７ｍｌのアセトニトリル中、アミン（ＩＩＡ）塩酸塩（０．３５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、式（ＩＩＩ）のハロゲン誘導体（０．４２５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、トリエチルアミン（０．７８８ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）およびヨウ化カリウム（０．２ｅｑ．）の混合物を、７０℃で８時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を、塩化メチレン／メタノール９５：５の溶媒系でカラムクロマトグラフィにより精製し、収率が７０〜９０％の範囲の本発明に従う式（ＩＡ）の化合物を得た。
【００６８】
ａ２）１０ｍｌのアセトニトリル中、アミン（ＩＩＡ）塩酸塩（０．５２０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、式（ＩＩＩ）のハロゲン誘導体（０．４３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、炭酸カリウム（１．２９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）およびヨウ化カリウム（０．２ｅｑ．）の混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。その後、無機沈殿物を濾過して除き、溶媒を濾過物から蒸発させ、残渣を、塩化メチレン／メタノール９５：５ｖ／ｖの溶媒系でカラムクロマトグラフィにより精製し、本発明に従う式（ＩＡ）の化合物を収率が７０〜９０％の範囲で得た。
【００６９】
先の手順Ａａ１およびａ２の１つに従い、本発明に従う以下の式（ＩＡ）の化合物を調製した。
化合物４．  ７−［３−［４−（１−ベンジルインドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物を、手順ａ１）に従い、アミン（ＩＩＡ−１）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−２０）とから出発して調製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.16-7.08 (m, 5H), 6.63-6.50 (m, 4H), 6.35 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 5.3 (s, 2H), 3.80-3.62 (m, 6H), 3.18-3.04 (m, 4H), 2.82-2.74 (m, 4H), 2.38-2.30 (m, 2H). MS: 495 [M+H+].
【００７０】
化合物５．  ７−（４−（４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
表題の化合物を、手順ａ１）に従い、アミン（ＩＩＡ−１）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−２１）とから出発して調製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.12-7.02 (m, 5H), 6.62-6.50 (m, 4H), 6.34 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 5.3 (s, 2H), 3.89 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.92-2.86 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 4H), 2.78-2.50 (m, 4H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.50 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.88-1.70 (m, 4H). MS: 509 [M+H+].
【００７１】
化合物６．  ７−［３−［４−［１−［（２−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物を、手順ａ１）に従い、アミン（ＩＩＡ−２）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−２０）とから出発して調製した。MS: 513 [M+H+]
化合物８．  ７−［３−［４−［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物を、手順ａ１）に従い、アミン（ＩＩＡ−３）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−２０）とから出発して調製した。MS: 513 [M+H+]
【００７２】
化合物９．  ７−［３−［４−［１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物を、手順ａ１）に従い、アミン（ＩＩＡ−４）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−２０）とから出発して調製した。MS: 511 [M+H+]
化合物１０．  ７−［３−［４−［１−（ｍ−トリルメチル）インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物を、手順ａ１）に従い、アミン（ＩＩＡ−５）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−２０）とから出発して調製した。MS: 509 [M+H+]
【００７３】
化合物１２．  ４−（４−（３−フェノキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
表題の化合物を、手順ａ２）に従い、アミン（ＩＩＡ−６）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−２）とから出発して調製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90-7.86 (m, 2H), 7.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.32-7.20 (m, 3H), 6.98-6.86 (m, H), 6.76 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.64 (dd, 1H, J = 3.8 i 0.7 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.42-3.36 (m, 4H), 3.06-2.98 (m, 4H), 2.92 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.30-2.20 (m, 2H). MS: 476 [M+H+].
【００７４】
化合物１５．  ４−（４−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
表題の化合物を、手順ａ２）に従い、アミン（ＩＩＡ−６）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−５）とから出発して調製した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ .98-7.92 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.66 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.21 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 8.9 Hz), 6.96-6.90 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 1H) 6.72 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.31-3.00 (m, 4H), 2.72-2.50 (m, 4H), 2.02-1.88 (m, 2H). MS: 494 [M+H+].
【００７５】
化合物２１．  ４−（４−（３−（２−（１−メチルエトキシ）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニル−スルホニル）−１Ｈ−インドール
表題の化合物を、手順ａ２）に従い、アミン（ＩＩＡ−６）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−１１）とから出発して調製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90-7.84 (m, 3H), 7.66 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.22 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.45-3.38 (m, 4H), 2.60-2.40 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.45 (d, 6H, J = 6.1 Hz). MS: 534 [M+H+].
【００７６】
化合物２３．  ７−［３−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物を、手順ａ１）に従い、アミン（ＩＩＡ−１）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−２０）とから出発して調製した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.95 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.35 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.50-6.40 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 6H), 3.12-3.00 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 4H), 2.40-2.20 (m, 2H). MS: 545 [M+H+].
【００７７】
化合物２４．  ７−（４−（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
表題の化合物を、手順ａ１）に従い、アミン（ＩＩＡ−６）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−２１）とから出発して調製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.26 (s, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.64 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.22 (t, 1H J = 8.2Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.72 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.50 (dd, 2H, J = 8.2 i 2.3 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3.74 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.20-3.12 (m, 4H), 2.88 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.50-2.36 (m, 6H), 2.48 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.90-1.64 (m, 4H). MS: 559 [M+H+].
【００７８】
化合物２５．  ４−（４−（３−（ベンゾフラン−６−イルオキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニル−スルホニル）−１Ｈ−インドール
表題の化合物を、手順ａ２）に従い、アミン（ＩＩＡ−６）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−２３）とから出発して調製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 788-7.84 (m, 2H), 7.64 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.54-7.38 (m, 5H), 7.22 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 8.4 i 2.0 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.70-6.68 (m, 2H), 4.10 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.22-3.05 (m, 5H), 2.80-2.60 (m, 5H), 2.10-2.00 (m, 2H). MS: 516 [M+H+].
【００７９】
化合物６０．  ２−［３−［４−（１−ベンジルインドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］ベンズアミド
表題の化合物を、手順ａ１）に従い、アミン（ＩＩＡ−１）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−３０）とから出発して調製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.21 (dd, 2H, J = 1.8 and 7.9 Hz), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.10-6.94 (m, 6H), 6.60 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.52 (dd, 1H, J = 0.7 and 3.0 Hz), 5.90-5.85 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.25 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.3-3.28 (m, 4H), 2.77-2.70 (m, 4H), 2.63 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.18-2.10 (m, 2H). MS: 469 [M+H+].
【００８０】
化合物６１．  ７−［４−［４−［１−［（２−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物を、手順ａ１）に従い、アミン（ＩＩＡ−２）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−２１）とから出発して調製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.13-6.92 (m, 6H), 6.84-6.78 (m,1H), 6.62-6.50 (m, 2H), 6.28 (d, 1H, J =2.3 Hz), 5.34 (s, 2H), 3.98 (m, 2H, J = 6.1 Hz), 3.62-3.58 (m, 4H), 2.79 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.78-2.70 (m, 4H), 2.60-2.50 (m, 4H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H). MS: 527 [M+H+].
【００８１】
化合物６２．  ２−［３−［４−［１−［（２−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−ベンズアミド
表題の化合物を、手順ａ１）に従い、アミン（ＩＩＡ−２）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−３０）とから出発して調製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.21 (dd, 2H, J =1.8 and 7.7 Hz), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.14-6.94 (m, 7H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 5.80-5.76 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.25 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.35-3.25 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 4H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.18-2.10 (m, 2H). MS: 487 [M+H+].
【００８２】
化合物６３．  ７−［４−［４−［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物を、手順ａ１）に従い、アミン（ＩＩＡ−３）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−２１）とから出発して調製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.94-6.84 (m, 2H), 6.78-6.72 (m, 1H), 6.62-6.50 (m, 4H), 6.32 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.21 (s, 2H), 3.98 (t, 2H, J =6.1 Hz), 3.37-3.23 (m, 4H), 2.89 (m, 2H, J = 6.9 Hz), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.51 (t, 2H, J = 7.4 Hz) 1.89-1.69 (m, 4H). MS: 527 [M+H+].
【００８３】
化合物６４．  ２−［３−［４−［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−ベンズアミド
表題の化合物を、手順ａ１）に従い、アミン（ＩＩＡ−３）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−３０）とから出発して調製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.20 (dd, 2H, J = 1.8 and 7.9 Hz), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 3H), 7.03-6.85 (m, 4H), 6.78-6.72 (m, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 5.25 (s, 2H), 4.30 (t, 2H, J 6.1 Hz), 3.40-3.32 (m, 4H), 2.92-2.82 (m, 4H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H). MS: 487 [M+H+].
【００８４】
化合物６５．  ７−［４−［４−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物を、手順ａ１）に従い、アミン（ＩＩＡ−１６）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−２１）とから出発して調製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.58 (s, 1H), 7.10-7.00 (m, 5H), 7.00-6.90 (m, 3H), 6.60 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.55-6.50 (m, 2H), 6.35 (d, 1H, J = 2.3Hz), 5.35 (s, 2H), 3.98 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.38-3.28 (m, 4H), 2.92-2.85 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.75-2.68 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.53-2.47 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.90-1.67 (m, 4H). MS: 527 [M+H+].
【００８５】
化合物６６．  ２−［３−［４−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−ベンズアミド
表題の化合物を、手順ａ１）に従い、アミン（ＩＩＡ−１６）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−３０）とから出発して調製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.22 (dd, 2H, J = 1.8 and 7.9 Hz), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.12-6.90 (m, 8H), 6.60 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.52 (dd, 1H, J = 0.7 and 3.0 Hz), 5.88-5.80 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.25 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.31-3.25 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 4H), 2.62 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.28-2.20 (m, 2H). MS: 487 [M+H+].
【００８６】
化合物６７．  ７−［４−［４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物を、手順ａ１）に従い、アミン（ＩＩＡ−１７）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−２１）とから出発して調製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.09-6.87 (m, 4H), 6.75-6.70 (m, 1H), 6.66-6.58 (m, 4H), 6.30 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.21 (s, 2H), 3.98 (t, 2H, J =6.1 Hz), 3.35-3.22 (m, 4H), 2.87 (m, 2H, J = 6.9 Hz), 2.76-2.67 (m, 4H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.50 (t, 2H, J = 7.4 Hz) 1.89-1.69 (m, 4H). MS: 544 [M+H+].
【００８７】
化合物６８．  ２−［３−［４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−ベンズアミド
表題の化合物を、手順ａ１）に従い、アミン（ＩＩＡ−１７）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−３０）とから出発して調製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91 ( dd, 2H, J = 1.8 and 7.9 Hz), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.98-6.86 (m, 5H), 6.82-6.76 (m, 3H), 6.46 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.38 (dd, 1H, J = 0.6 and 3.1 Hz), 5.18 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 4H), 2.74-2.68 (m, 4H), 2.60 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.06-2.00 (m, 2H). MS: 503 [M+H+].
【００８８】
化合物６９．  １−（ベンゼンスルホニル）−４−［４−（４−フェノキシブチル）ピペラジン−１−イル］インドール
表題の化合物を、手順ａ２）に従い、アミン（ＩＩＡ−６）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−２７）とから出発して調製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.90-7.84 (m, 2H), 7.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.20 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.98-6.88 (m, 2H), 4.00 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.20-3.12 (m, 4H), 2.70-2.62 (m, 4H), 2.49 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H). MS: 490 [M+H+].
【００８９】
化合物７０．  １−（ベンゼンスルホニル）−４−［４−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］ピペラジン−１−イル］−インドール
表題の化合物を、手順ａ２）に従い、アミン（ＩＩＡ−６）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−２８）とから出発して調製した。.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.89-7.84 (m, 2H), 7.64 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.21 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.74-6.66 (m, 2H), 4.00 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.20-3.12 (m, 4H), 2.69-2.62 (m, 4H), 2.48 (m, 2H, J = 7.7 Hz), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H). MS: 508 [M+H+].
【００９０】
化合物７１．  １−（ベンゼンスルホニル）−４−［４−［４−（２−イソプロポキシフェノキシ）ブチル］−ピペラジン−１−イル］インドール
表題の化合物を、手順ａ２）に従い、アミン（ＩＩＡ−６）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−２９）とから出発して調製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.89-7.84 (m, 2H), 7.64 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.21 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.74-6.66 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.01 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.70-2.60 (m, 4H), 2.50 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.47 (d, 9H, J = 4.6 Hz). MS: 548 [M+H+].
【００９１】
化合物７２．  ２−［３−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−ベンズアミド
表題の化合物を、手順ａ１）に従い、アミン（ＩＩＡ−６）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−３０）とから出発して調製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.20 (dd, 2H, J = 1.8 and 7.9 Hz), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.10-6.94 (m, 6H), 6.61 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.53 (dd, 1H, J = 0.7 and 3.0 Hz), 5.92-5.87 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.24 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.32-3.29 (m, 4H), 2.77-2.70 (m, 4H), 2.61 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.15-2.08 (m, 2H). MS: 520 [M+H+].
【００９２】
化合物７３．  ２−［４−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−４−イル］ピペラジン−１−イル］ブトキシ］−ベンズアミド
表題の化合物を、手順ａ１）に従い、アミン（ＩＩＡ−６）とハロゲン誘導体（ＩＩＩ−３１）とから出発して調製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.20 (dd, 2H, J =1.8 and 7.7 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.54-7.38 (m, 5H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.04 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.72-6.84 (m, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.15-3.10 (m, 4H), 2.68-2.60 (m, 4H), 2.50 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H). MS: 532 [M+H+].
【００９３】
例３．
in vitroでの薬理学：結合アッセイ
ドーパミン作動性、セロトニン作動性、アドレナリン作動性、ムスカリン性Ｍ３、ヒスタミン感作性Ｈ１、シグマおよびセロトニン輸送体ＳＥＲＴの受容体に対する本発明の化合物の親和性を、放射性受容体法を使用し、これらの受容体に対するそれらの結合を測定することによって、後述する方法を使用して試験した。さらに、本発明の化合物の、カリウムチャネルｈＥＲＧをブロックする能力を試験した。
【００９４】
受容体に対する特異的なリガンド結合は、過剰量の非標識リガンドの存在下で決定された総結合と非特異的結合との差として定義する。
【００９５】
その結果を、試験化合物の存在下で得られた、コントロールの特異的結合のパーセント（（測定された特異的結合／コントロールの特異的結合）×１００）およびコントロールの特異的結合の阻害パーセント（１００−（（測定された特異的結合／コントロールの特異的結合）×１００））として表す。受容体に対する特異的なリガンド結合を、過剰な非標識リガンドの存在下で決定された総結合と非特異的結合との差として定義する。シンチレーション計測が、リガンド結合の検出の方法であった。ＩＣ５０値（コントロールの特異的結合の最大半量の阻害を引き起こす濃度）を、ヒルの式の曲線近似（Ｙ＝Ｄ＋［（Ａ−Ｄ）／（１＋（Ｃ／Ｃ５０）ｎＨ）］、式中Ｙ＝特異的結合、Ｄ＝最小の特異的結合、Ａ＝最大の特異的結合、Ｃ＝化合物濃度、Ｃ５０＝ＩＣ５０およびｎＨ＝傾斜因子）を使用し、再現性のある平均値を用いて作成した競合曲線の非線形回帰分析により決定した。
【００９６】
この分析を、Cerepで開発されたソフトウェア（Hill software）を使用して実行し、市販のソフトウェアWindows(登録商標)用SigmaPlot(登録商標)4.0（1997年、SPSS Inc.の(C)）により生じたデータとの比較によって実証した。阻害定数（Ｋｉ）を、Cheng Prusoffの式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））、式中Ｌ＝アッセイでの放射性リガンドの濃度、およびＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドの親和性）を使用して算出した。スキャッチャードプロットを、Ｋｄを決定するために使用する。
in vitroでの試験の条件および手法は、文献を参照することにより得られる。
【００９７】
ドーパミン作動性受容体Ｄ３およびＤ４に対する親和性
試験のための実験条件を表１に示し、代表的な化合物の試験結果を表２ａおよび２ｂ（受容体Ｄ２およびＤ３）ならびに表３（受容体Ｄ４）に示す。
【００９８】
【表１】
2014518257.tif 000009
【００９９】
【表２−１】
2014518257.tif 000010
【０１００】
【表２−２】
2014518257.tif 000011
【０１０１】
【表３】
2014518257.tif 000012
【０１０２】
セロトニン作動性受容体５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７および５−ＨＴ２Ｃに対する親和性
試験のための実験条件を表４に示し、本発明の代表的な化合物についての試験結果を表５ａおよび５ｂ（受容体５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７）ならびに表６ａおよび６ｂ（受容体５−ＨＴ２Ｃ）に示す。
【０１０３】
【表４−１】
2014518257.tif 000013
【表４−２】
2014518257.tif 000014
【０１０４】
手法：
５−ＨＴ１Ａ：Borsini et al. (1995), Naunyn.Sch. Arch. Pharmacol. 352: 276-282
５−ＨＴ２Ａ：Bryan L. Roth. Assay Protocol Book. University of North Carolina At Chapel Hill. National Institute of Mental Health. Psychoactive Drug Screening Program. Available on-line at 31.08.2008: http://pdsp.med.unc.edu/UNC-CH%20Protocol%20Book.pdf
５−ＨＴ２Ｃ：Stam et al. (1994), Eur. J. Pharmacol., 269: 339-348
５−ＨＴ６：Bryan L. Roth. Assay Protocol Book. University of North Carolina At Chapel Hill. National Institute of Mental Health. Psychoactive Drug Screening Program. Available on-line at 31.08.2008: http://pdsp.med.unc.edu/UNC-CH%20Protocol%20Book.pdf
５−ＨＴ７：Bryan L. Roth. Assay Protocol Book. University of North Carolina At Chapel Hill. National Institute of Mental Health. Psychoactive Drug Screening Program. Available on-line at 31.08.2008: http://pdsp.med.unc.edu/UNC-CH%20Protocol%20Book.pdf
【０１０５】
【表５−１】
2014518257.tif 000015
【表５−２】
2014518257.tif 000016
【０１０６】
【表５−３】
2014518257.tif 000017
【０１０７】
【表６−１】
2014518257.tif 000018
【表６−２】
2014518257.tif 000019
【０１０８】
アドレナリン作動性α１およびα２受容体に対する親和性
試験のための実験条件を表７に示し、代表的な化合物についての試験結果を表８ａおよび８ｂ（α１受容体）ならびに表９ａおよび９ｂ（α２Ｃ受容体）に示す。
【表７】
2014518257.tif 000020
【０１０９】
【表８−１】
2014518257.tif 000021
【表８−２】
2014518257.tif 000022
【０１１０】
【表８−３】
2014518257.tif 000023
【０１１１】
【表９−１】
2014518257.tif 000024
【表９−２】
2014518257.tif 000025
【０１１２】
ムスカリン性受容体に対する親和性
試験のための実験条件を表１０に示し、代表的な化合物の試験結果を表１１に示す。
【表１０】
2014518257.tif 000026
【０１１３】
【表１１】
2014518257.tif 000027
【０１１４】
セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）に対する親和性
試験のための実験条件を表１２に示し、代表的な化合物の試験結果を表１３ａおよび１３ｂに示す。
【表１２】
2014518257.tif 000028
【０１１５】
【表１３】
2014518257.tif 000029
【０１１６】
Ｈ１ヒスタミン感作性およびσ受容体に対する親和性
試験のための実験条件を表１４に示し、代表的な化合物の試験結果を表１５ａおよび１５ｂに表す。
【表１４】
2014518257.tif 000030
【０１１７】
【表１５−１】
2014518257.tif 000031
【表１５−２】
2014518257.tif 000032
【０１１８】
ｈＥＲＧカリウムチャネルをブロックする能力
ｈＥＲＧカリウムチャネルをブロックする能力を、電気生理学的方法を使用して決定し、生物学的材料としてｈＥＲＧカリウムチャネルをクローニングした（ＫＣＮＨ２遺伝子、ＣＨＯ細胞中に発現した）。その効果を、IonWorksTM Quattro system（MDS-AT）を使用して評価した。
【０１１９】
ｈＥＲＧ電流を、０ｍＶの保持電位からの固定振幅（条件付けプレパルス：−８０ｍＶで２５ｍｓ；試験パルス：＋４０ｍＶで８０ｍｓ）を用いるパルスパターンを使用して誘発した。ｈＥＲＧ電流を、＋４０ｍＶまでの試験ステップ後の１ｍｓのピーク電流と、＋４０ｍＶまでの該ステップの最後の定常電流との差として測定した。
【０１２０】
データ分析
データの取得および分析を、IonWorks QuattroTM systemオペレーションソフトウェア（version 2.0.2; Molecular Devices Corporation, Union City, CA）を使用して実行した。データを、漏れ電流のために修正した。ｈＥＲＧブロックを以下のように算出した：
％ブロック＝（１−ＩＴＡ／Ｉコントロール）×１００％、
式中、ＩコントロールおよびＩＴＡはそれぞれ、コントロール下および試験対象物の存在下での試験パルスにより誘発された電流であった。
【０１２１】
ブロックのための濃度−応答のデータを、以下の形態の式に適合させた：
％ブロック＝％ＶＣ＋｛（％ＰＣ−％ＶＣ）−（％ＰＣ−％ＶＣ）／［１＋（［試験］／ＩＣ５０）Ｎ］｝、
式中、［試験］は、試験対象物の濃度であり、ＩＣ５０は、最大半量の阻害を生み出す試験対象物の濃度であり、Ｎは、ヒル係数であり、％ＶＣは、ランダウンした電流のパーセンテージ（媒体のコントロールでの平均電流阻害）であり、％ＰＣは、ポジティブコントロールの電流の平均阻害であり（１μＭのＥ−４０３１）、％ブロックは、試験対象物の各濃度で阻害されたイオンチャネル電流のパーセンテージであった。非線形最小二乗適合は、Excel 2003（Microsoft, Redmond, WA）にアドインしたXLfitにより解決した。
【０１２２】
代表的な化合物についての試験結果を表１６ａおよび１６ｂに表す。
【表１６−１】
2014518257.tif 000033
【表１６−２】
2014518257.tif 000034
【０１２３】
先に示したin vitroでの試験結果から、本発明の化合物が、Ｄ３、５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ２Ａの受容体と同様、Ｄ２および５−ＨＴ６に対しても高い親和性を示すことがわかる。これによって、ドーパミン作動性およびセロトニン作動性の伝達における障害、例えば精神病、鬱病ならびに不安障害等と関連がある疾患の処置において、それらの潜在的な有用性が裏付けられる。当該化合物のいくつかが同時に、Ｄ２および５−ＨＴ６の受容体に対して高い親和性を保有することは強調されるべきである。かかる薬学的プロファイルは、抗鬱活性、認識促進活性および精神安定活性と同様に、精神病の処置において、有効性がある可能性を示唆する。同時に、本発明の化合物は、ｈＥＲＧカリウムチャネルとＭ３ムスカリン性受容体とに対しては弱い親和性を、Ｈ１と５−ＨＴ２Ｃとの受容体に対しては中程度の親和性を保有する。これは、前述した疾患の治療に現在使用されている薬物によって引き起こされ得る副作用、例えば心不整脈、植物のようになった障害(vegetative disorder)、食欲亢進または代謝障害等がないことに寄与する可能性がある。
【０１２４】
先に示したin vitroでの試験結果から、本発明の化合物が、Ｄ２、Ｄ３、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、アルファ１およびα２ｃの受容体に対して高い親和性を示すことがわかる。これによって、ドーパミン作動性、セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性の伝達における障害、例えば精神病、鬱病ならびに不安障害等と関連がある疾患の処置において、それらの潜在的な有用性が裏付けられる。当該化合物のいくつかが同時に、ＳＥＲＴ受容体に対しても同様、Ｄ２、Ｄ３ならびに５−ＨＴ１Ａおよび／または５−ＨＴ６の受容体に対しても高い親和性を保有することは強調されるべきである。かかる薬学的プロファイルは、抗鬱活性、認識促進活性および精神安定活性と同様に、精神病の処置において、有効性がある可能性を示唆する。同時に、本発明の化合物は、ｈＥＲＧカリウムチャネルとＭ３ムスカリン性受容体とに対しては弱い親和性を、Ｈ１と５−ＨＴ２Ｃとの受容体に対しては中程度の親和性を保有する。これは、前述した疾患の治療に現在使用されている薬物によって引き起こされ得る副作用、例えば心不整脈、植物のようになった障害(vegetative disorder)、食欲亢進または代謝障害等がないことに寄与する可能性がある。
【０１２５】
例４．
in vitroでの薬理学：細胞機能アッセイ
細胞機能アッセイの条件および手法（文献を参照することによって）を表１７に示し、本発明の代表的な化合物についての試験結果を表１８ａおよび１８ｂに表す。
結果は、試験化合物の存在下で得られたコントロールの特異的なアゴニスト応答のパーセント（（測定された特異的な応答／コントロールの特異的なアゴニスト応答）×１００）として表される。
【０１２６】
ＥＣ５０値（最大半量の特異的な応答を生み出す濃度）およびＩＣ５０値（コントロールの特異的アゴニスト応答の最大半量阻害を引き起こす濃度）は、ヒルの式の曲線近似（Ｙ＝Ｄ＋［（Ａ−Ｄ）／（１＋（Ｃ／Ｃ５０）ｎＨ）］、式中Ｙ＝特異的な応答、Ｄ＝最小の特異的な応答、Ａ＝最大の特異的な応答、Ｃ＝化合物濃度、Ｃ５０＝ＥＣ５０またはＩＣ５０、およびｎＨ＝傾斜因子）を使用し、再現性のある平均値を用いて作成した濃度−応答曲線の非線形回帰分析により決定した。この分析を、Cerepで開発されたソフトウェア（Hill software）を使用して実行し、市販のソフトウェアWindows(登録商標)用SigmaPlot(登録商標)4.0（1997年、SPSS Inc.の(C)）により生じたデータとの比較によって実証した。
【０１２７】
アンタゴニストにおいて、見かけの解離定数（Ｋｂ）は、修正Cheng Prusoffの式（Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（Ａ／ＥＣ５０Ａ））、式中Ａ＝アッセイの基準アゴニストの濃度、およびＥＣ５０Ａ＝該基準アゴニストのＥＣ５０値）を使用して算出した。
【０１２８】
【表１７】
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【０１２９】
結果は、試験化合物の存在下で得られた、コントロールの特異的アゴニスト反応のパーセント（（測定された特異的な反応／コントロールの特異的アゴニスト反応）×１００）として表す。
結果は、コントロールの特異的結合のパーセント（（測定された特異的結合／コントロールの特異的結合）×１００％）として、およびＫｂ値として表す。当該化合物を、１×１０−６Ｍの濃度での受容体とのその親和性について試験した。
【０１３０】
ＥＣ５０値（最大半量の特異的な応答を生み出す濃度）およびＩＣ５０値（コントロールの特異的アゴニスト応答の最大半量阻害を引き起こす濃度）は、ヒルの式の曲線近似（Ｙ＝Ｄ＋［（Ａ−Ｄ）／（１＋（Ｃ／Ｃ５０）ｎＨ）］、式中Ｙ＝特異的な応答、Ｄ＝最小の特異的な応答、Ａ＝最大の特異的な応答、Ｃ＝化合物濃度、Ｃ５０＝ＥＣ５０またはＩＣ５０、およびｎＨ＝傾斜因子）を使用し、再現性のある平均値を用いて作成した濃度−応答曲線の非線形回帰分析により決定した。
【０１３１】
この分析を、Cerepで開発されたソフトウェア（Hill software）を使用して実行し、市販のソフトウェアWindows(登録商標)用SigmaPlot(登録商標)4.0（1997年、SPSS Inc.の(C)）により生じたデータとの比較によって実証した。
アンタゴニストにおいて、見かけの解離定数（Ｋｂ）は、修正Cheng Prusoffの式（Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（Ａ／ＥＣ５０Ａ））、式中Ａ＝アッセイの基準アゴニストの濃度、およびＥＣ５０Ａ＝該基準アゴニストのＥＣ５０値）を使用して算出した。
【０１３２】
【表１８−１】
2014518257.tif 000036
【０１３３】
【表１８−２】
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【０１３４】
代表的な化合物２４は、ドーパミンＤ２受容体に対する半アゴニズムとセロトニン５−ＨＴ６受容体に対する半アンタゴニズムとが組み合わされているという独特な機能的プロファイルを示した。さらに、当該化合物は、５−ＨＴ１Ａに対する有益なアゴニスト特性、Ｄ３受容体に対する半アゴニスト特性、および、５−ＨＴ２Ａ受容体に対するアンタゴニスト特性を実証した。かかる特性は、ドーパミン作動系の調節による抗精神病作用と、セロトニン作動性伝達を適正なバランスに回復させることに主に起因する認知促進作用、精神安定作用および抗鬱作用とが組み合わされている可能性を示唆する。
【０１３５】
例５．
マウスの行動試験
マウスの抗精神病活性
潜在的な抗精神病活性を、精神異常発現性物質−ジゾシルピンの投与による運動亢進の誘導を含む精神病のマウスモデルにおいて、代表的な化合物２４について試験した。この作用を除去する試験化合物の能力は、一定の潜在的抗精神病活性である。
【０１３６】
動物
オスＣＤ−１マウスは、環境的に制御された実験室（周囲温度２２〜２０℃；相対湿度５０〜６０％；明暗サイクル１２：１２、８：００に点灯）中のポリカーボネートのMakrolonタイプ３つのケージ（寸法２６．５×１５×４２ｃｍ）に２〜３日間収容した群であった。標準的な実験室用飼料（Ssniff M-Z）と濾水とは自由に利用できた。実験の前日に、「ホワイトノイズ」を生み出す装置を３０分間作動させ、マウスの体重を１ｇまで正確に測定した。動物を、無作為に処置群に割り当てた。全実験は、別々の動物群に対し、９：００から１４：００の間に適用された処置を知らない２名の観察者によって行われた。マウスは、一度だけ使用し、実験直後に屠殺した。
【０１３７】
ジゾシルピンに誘導された運動亢進
運動活動は、Opto M3マルチチャネル活性モニター（MultiDevice Software v.1.3, Columbus Instruments）により記録した。マウスを個々に、３０分間慣れさせるため、プラスチックケージ（２２×１２×１３ｃｍ）中に置き、その後、各チャネルの横断（歩行）を、５分毎に記録するデータとして、１ｈの間測定した。それぞれのマウスを検査した後、ケージを７０％エタノールで掃除した。薬物を、処置群あたりマウス１０匹に投与した。試験化合物を、実験前３０分に与えた。ジゾシルピンを、試験前３０分に投与した。
【０１３８】
試験化合物
試験化合物を、Tween 80の１％水性溶液中、懸濁液として調製し、ジゾシルピンを、投与直前に蒸留水に可溶化した。１０ｍｌ／ｋｇの注入量を使用して、全化合物を、腹腔内（ｉ．ｐ．）に投与した。
【０１３９】
C57BL/6Jマウスの尾懸垂試験
試験する前の２４ｈ以内に、動物を実験条件に慣らした。この目的のため、ホームケージ中のマウスを１５分間実験室に移し、その間、点灯と、この実験に特徴的な「ホワイトノイズ」とを維持した。
【０１４０】
試験手順を、オスC57BL/6Jマウスに対し、Steru et al.（微懸垂試験：a new method for screening antidepressants in mice, Psychopharmacology 85, 367-370, 1985）の方法に基づき実施した。自動装置（Kinder Scientific）を使用した。微光の実験室に１ｈ適応させた後、マウスに、試験化合物を腹腔内に（少なくとも３種の選択した用量）与えた。
【０１４１】
試験化合物の投与後、特定の時間の後、マウスを、その尾にテープで、歪みゲージに接続したアルミニウムフックに吊るした。それらの尾の付け根がフックの下部と一直線になるように、マウスの位置を合わせた。この位置付けによって、試験中、それらの尾を伝って上がるマウスの性向を低下させることがわかった。コンピュータソフトウェアに接続した歪みゲージは、各対象が逃避行動に入る（一回分のもがき反応）回数（事象）、その事象の継続時間および６分間の試験セッションの間の各事象の平均強度を記録するために、マウスのいかなる動作も検出した。全実験において以下の設定を使用した：閾値０、２０ニュートン、限時復帰(off delay)３０ｍ秒。
【０１４２】
スイスアルビノマウスの４プレート試験
試験する前の２４ｈ以内に、動物を実験条件に慣れさせた。この目的のため、ホームケージ中のマウスを１５分間実験室に移し、その間、点灯と、この実験に特徴的な「ホワイトノイズ」とを維持した。
【０１４３】
４プレート試験（BIOSEB, France）を、互いに４ｍｍの隙間で離した４つの同一の長方形の金属プレート（８×１１ｃｍ）を床に置いたケージ（２５×１８×１６ｃｍ）の中で実施した。ケージの上部を、逃避行動を防ぐ透明なPerspexの蓋で覆った。プレートを、電気ショックを発生させる装置に接続した。動物を個々に実験ケージ中に置き、続く１５ｓの慣れの期間、新しい環境を探索する動物の自発性を、１分間の試験セッションの間、あるプレートから他のプレートにそれが移る度に、足への電気ショックにより抑制した（０．８ｍＡ、０．５ｓ）。この行為は「罰横断」と呼ばれ、ショックを受けずに動物がプレートを越えて移ることができる３秒間のショックインターバルが続いた。当該化合物の精神安定作用の測度は、１分間の試験期間の間の、あるプレートから隣接したプレートへ「罰横断」する回数であった。
【０１４４】
ラットの行動試験
動物
これらの試験のための動物を以下のように準備した：
体重が２５０〜４００ｇの薬物未投与のオスWistarラット（Charles River, Sulzfeld, Germany）を、環境的に制御された実験室（周囲温度２１〜２３℃；相対湿度５０〜６０％；明暗サイクル１２：１２、７：００ａ．ｍ．に点灯）中のポリカーボネートのMakrolonケージ（３８０×２００×５９０ｍｍ）に、４つの群で収容した。水道水および標準的な実験室用飼料（Labofeed H, WPIK, Kcynia, Poland）は自由裁量で利用可能にした。
【０１４５】
動物は、実験手順を開始する２週間前に、Animal Research Unit of the Department of Pharmacology, Institute of Psychiatry and Neurologyに配送された。これら２週間の間、全てのラットを、実験者（操作）の存在と生理食塩水の注入とに繰り返し慣れさせた。
【０１４６】
実験前日に、ラットの体重を１ｇまで正確に測った。動物を無作為に処置群に割り当てた。実験は全て、９：００〜１５：００に、動物の個別の群に対し実施した。試験化合物を、少なくとも３種の選択した用量の２ｍｌ／ｋｇの注入量で、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。コントロール群には適切な媒介物を与えた。
全動物は１回しか使用せず、実験直後に安楽死させた。
【０１４７】
ラットのコンフリクト試験（Vogel試験）
実験の２４時間前に、動物を試験条件に慣れさせた。この目的のため、ホームケージ中のラットを１５分間実験室に移し、その間、点灯と、この実験に特徴的な「ホワイトノイズ」とを維持した。
【０１４８】
試験は、モニタリングシステムTSEシステムを使用するVogel et al.（Psychopharmacologia, 21 (1), 8-12, 1971）に記載の方法を修飾して実施した。このシステムは、ステンレス製のバーからできたグリッド床と水道水が入った飲水瓶とを備えたポリカーボネートケージ（寸法２６．５×１５×４２ｃｍ）からなる。実験チャンバー（２つ）を、制御シャーシによりPCソフトウェアと、電気ショックを発生させる装置と接続した。実験は３日間続けた。実験初日に、ラットを、飲水瓶を備えた実験ケージの中に個々に置き、１０分間試験チャンバーに順応させた。順応期間の後、動物に２４ｈ水を制限し、その後、飲水瓶に自由にアクセスできるさらなる１０分間の順応期間の間、試験チャンバーの中に置いた。
【０１４９】
以後、ラットに、ホームケージの中では１時間自由に飲むことができるセッションを与えた。さらなる２４ｈの水制限期間の後、試験化合物の投与後のラットを、試験チャンバー内に置いた。データの記録を、最初のひとなめの直後から開始し、２０回なめる毎に、ラットに電気ショックの罰を与えた（０．５ｍＡ、１ｓ続ける）。そのインパルスは、飲水瓶の注ぎ口を介して放出された。インパルスが放出されたときにラットが飲んでいたら、ラットはショックを受けた。５分間の実験セッションの間、なめた回数および受けたショックの回数を自動的に記録した。
【０１５０】
ジゾシルピン（MK-801）に誘導されたＰＰＩ欠陥の逆転
プレパルス阻害（ＰＰＩ）の評価
ＰＰＩ機器は、８つの聴覚驚愕チャンバーからなる（SR-LAB, San Diego Instruments, San Diego, CA, USA）。各チャンバーは、防音、換気された筐体内のPlexiglasフレーム上に乗っているPlexiglasシリンダー（８，９ｃｍ直径×２０ｃｍ長）からなった。背景雑音および音刺激は、動物の上２４ｃｍに取り付けられたラウドスピーカーを介して伝えた。驚愕反応は、音刺激後のシリンダー内の動物の動作を反映し、フレーム下に取り付けられた圧電変換器により検出した。刺激の施行および反応の記録は、SR-LABソフトウェアにより制御した。試験セッションは、５分間の順化期間から開始した。全セッションの間中、チャンバーの明かりは点けておき、背景のホワイトノイズは７０ｄＢに設定した。試験セッションは、実験手順にラットを慣れさせるため、３つの初期驚愕刺激（強度：１２０ｄＢ、継続時間：４０ｍｓ）を含んだ。初期刺激に続き、無作為の順に与える６０回の試行（６×１０回の試行）を行った：
【０１５１】
―  偽の刺激を与えることを含む１０回の背景試行（Ｂ）（強度：７０ｄＢ、継続時間：４０ｍｓ）、
―  プレパルス刺激しか含まない２種のタイプ（２×１０）のプレパルス試行（ＰＰ）（８４ｄＢまたは９０ｄＢ、２０ｍｓ）、
―  パルス驚愕刺激しか含まない１０回のパルス試行（Ｐ）（１２０ｄＢ、４０ｍｓ）、
―  プレパルス（８４ｄＢまたは９０ｄＢ、２０ｍｓ）に続く、１００ｍｓ後の１２０ｄＢ、４０ｍｓのパルス刺激（Ｐ）を含む２種のタイプ（２×１０）のプレパルスとパルスとの試行（ＰＰ−Ｐ）。
【０１５２】
試行の間の平均インターバルは２２．５ｓ（範囲：１５〜３０ｓ）であった。このインターバルは、SR-LABソフトウェアにより無作為化した。驚愕反応は、最後の試行刺激の開始後１００ｍｓ間測定した。各タイプの刺激において、驚愕の大きさを、１０回の試行にわたり平均化した。ＰＰＩの大きさは、式：［（Ｐ試行の驚愕の大きさ−ＰＰ−Ｐ試行の驚愕の大きさ）／Ｐ試行の驚愕の大きさ］×１００％に従い、パルス試行の驚愕の大きさ（１００％として処置した）の阻害パーセントとして算出した。１２０ｄＢの強度の３回の初期刺激に対する驚愕反応は、統計的分析から排除した。
【０１５３】
ジゾシルピン（MK-801）に誘導されたＰＰＩ欠陥の逆転
試験化合物
化合物２４を、試験の６０分前に、２ｍｌ／ｋｇの注入量で、Tween 80の１％水性溶液中の懸濁液として腹腔内に投与した。ジゾシルピンを、投与直前に生理食塩水に溶解し、セッションの１５分前に１ｍｌ／ｋｇの注入量で腹腔内に投与した。
【０１５４】
【表１９】
2014518257.tif 000038
【０１５５】
代表的な化合物２４は、広範な向精神作用を示した。それは、統合失調症の病理学的機序の基礎となる、注意欠陥および情報フィルタリング（認知障害の次元）を処置する能力を評価する手順にある、マウスでのジゾシルピンに誘導される運動亢進試験において活性を有し、ラットでのジゾシルピン（MK-801）に誘導されるＰＰＩ欠陥試験と同様、統合失調症の陽性反応の治療における潜在力を実証した。プレパルス阻害（ＰＰＩ）試験における活性は、動物でモデル化された障害とヒトで生じるものとが同一であること、したがって臨床効果への翻訳可能性が比較的高いため、また、特に悪影響をもたらさない用量での現在利用可能な抗精神病薬によるこのタイプの動揺を除く効率が低いため、特別な価値がある（Porsolt R.D et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 333(3), 632-8, 2010）。化合物２４は、強力な精神安定作用（すなわち、マウスでの４プレート試験またはラットでのコンフリクト飲水試験（Vogel））のみならず、強力な抗鬱活性を有する物質を検出するための確立されたモデルにおいても活性を有した（すなわち、マウスにおける尾懸垂試験）。単なる抗精神病作用を超える、かかる広範な薬理学的作用は、鬱病および不安症を含む統合失調症と関連する臨床状態の複雑さに起因する現代の抗精神病薬のとりわけ望ましい特徴である。
【国際調査報告】
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