(57)【要約】  式（Ｉ）2014515362.tif 000018で示される化学構造を有する化合物；ならびに、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物およびヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤としての治療におけるそれらの使用を開示する。
2014515362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2014515362.tif 000017
[式中、
ｍは、０、１、２または３であり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、窒素原子または−ＣＲ５基であり、ここで、ＸおよびＹの少なくとも一方は、−ＣＲ５基であり、
ＡおよびＢは、それぞれ独立して、窒素原子または−ＣＲ６基であり、ここで、ＡおよびＢの少なくとも一方は、−ＣＲ６基であり、
Ｗは、−ＮＲ７−基、−（ＣＲ８Ｒ９）−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり、
Ｒ１は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎ’およびｎは、０、１または２である）であり、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
Ｒ２およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、または５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基（該ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）であり、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基ならびに５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、ｎ’およびｎは、０、１または２である）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基であり、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎは、０、１または２である）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているか、
または、（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基において、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１基の両方が結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているか、または（ｉｉ）−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基において、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２基が結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体。
【請求項２】
ｍが、０または１ないし３の整数であり、
ＸおよびＹが、それぞれ独立して、窒素原子または−ＣＲ５基であり、ここで、ＸおよびＹの少なくとも一方は、−ＣＲ５基であり、
ＡおよびＢが、それぞれ独立して、窒素原子または−ＣＲ６基であり、ここで、ＡおよびＢの少なくとも一方は、−ＣＲ６基であり、
Ｗが、−ＮＲ７−基、−（ＣＲ８Ｒ９）−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり、
Ｒ１が、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基であり、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基が、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
Ｒ２およびＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、または５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基（該ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）であり、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基ならびに５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、ｎはそれぞれ、０、１または２である）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基であり、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎは、０、１または２である）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、−ＮＲ７−基または−（ＣＲ８Ｒ９）−基（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、請求項１に定義の通りである）から選択されるリンカーであり、好ましくは、Ｗが、−ＮＲ７−基（式中、Ｒ７は、請求項１に定義の通りである）である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジニル基または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（式中、ｎ’およびｎは、０、１または２であり、Ｒ１０およびＲ１１は、請求項１に定義の通りである）であり、好ましくは、Ｒ１が、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基(式中、ｎ’およびｎは、０、１または２であり、Ｒ１０およびＲ１１は、請求項１に定義の通りである)であり、最も好ましくは、Ｒ１が、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジニル基であり、好ましくは、Ｒ１が、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基またはピリジル基であり、最も好ましくは、Ｒ１が、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基である、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基、または５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基（該ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）であり、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基ならびに５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、各ｎ’およびｎは、０、１または２であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、請求項１に定義の通りである）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基、または５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基（該ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）であり、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基ならびに５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、各ｎは、０、１または２であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、請求項１に定義の通りである）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキシドテトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロナフタレニル基、ジヒドロナフタレニル基またはクロマニル基であり、
ここで、該シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、オキシドテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロナフタレニル、ジヒドロナフタレニルまたはクロマニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（式中、各ｎ’およびｎは、０、１または２であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であるか、または、（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基において、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１基の両方が結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているか、または（ｉｉ）−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基により置換されており、好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、最も好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基である、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり、
ここで、該フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピペリジル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎは、０、１または２であり、Ｒ１０およびＲ１１は、請求項１に定義の通りである）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、またはテトラヒドロナフタレニル基であり、
ここで、該シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはテトラヒドロナフタレニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、各ｎは、０、１または２であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基により置換されており、好ましくは、Ｒ７は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、より好ましくは、Ｒ７は、水素原子またはメチル基である、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｍが、０または１であり、
Ｘが窒素原子であり、Ｙが−ＣＲ５基であるか、またはＹが窒素原子であり、Ｘが−ＣＲ５基であるか、またはＸおよびＹの両方が−ＣＲ５基であり、
Ａが窒素原子であり、Ｂが−ＣＲ６基であるか、またはＢが窒素原子であり、Ａが−ＣＲ６基であるか、またはＡおよびＢの両方が−ＣＲ６基であり、
Ｗが、−ＮＲ７−基、−（ＣＲ８Ｒ９）−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり、
Ｒ１が、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎ’およびｎは、０、１または２である）であり、
Ｒ２が、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロシクリル基、または５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基（該ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）であり、
ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基ならびに５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、各ｎ’およびｎは０、１または２である）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロシクリル基であり、
ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されており、
Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロシクリル基であり、
ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、各ｎは０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されており、
Ｒ７が、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基により置換されており、
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であるか、
または、（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基において、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１基の両方が結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているか、または（ｉｉ）−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが、０または１であり、
Ｘが窒素原子であり、Ｙが−ＣＲ５基であるか、またはＹが窒素原子であり、Ｘが−ＣＲ５基であるか、またはＸおよびＹの両方が−ＣＲ５基であり、
Ａが窒素原子であり、Ｂが−ＣＲ６基であるか、またはＢが窒素原子であり、Ａが−ＣＲ６基であるか、またはＡおよびＢの両方が−ＣＲ６基であり、
Ｗが、−ＮＲ７−基、−（ＣＲ８Ｒ９）−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり、
Ｒ１が、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基またはピリジル基であり、
Ｒ２が、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロシクリル基、または５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基（該ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）であり、
ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基ならびに５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、各ｎは０、１または２である）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロシクリル基であり、
ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎは０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されており、
Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロシクリル基であり、
ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、各ｎは０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されており、
Ｒ７が、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基により置換されており、
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であるか、
または、（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基において、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１基の両方が結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているか、または、（ｉｉ）−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが０または１であり、
Ｘが窒素原子であり、Ｙが−ＣＲ５基であるか、またはＹが窒素原子であり、Ｘが−ＣＲ５基であるか、またはＸおよびＹの両方が−ＣＲ５基であり、
Ａが窒素原子であり、Ｂが−ＣＲ６基であるか、またはＢが窒素原子であり、Ａが−ＣＲ６基であるか、またはＡおよびＢの両方が−ＣＲ６基であり、
Ｗが、−ＮＲ７−基または−（ＣＲ８Ｒ９）−基から選択されるリンカーであり、
Ｒ１が、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎ’およびｎは、０、１または２である）であり、
Ｒ２が、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキシドテトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロナフタレニル基、ジヒドロナフタレニル基またはクロマニル基であり、
ここで、該シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、オキシドテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロナフタレニル、ジヒドロナフタレニルまたはクロマニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、各ｎおよびｎ’は、０、１または２であり、Ｒ１０は、水素原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、Ｒ１１は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であるか、
または、（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基において、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１基の両方が結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているか、または（ｉｉ）−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されており、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり、
Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり、
Ｒ７が、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
ｍが、０または１であり、
Ｘが窒素原子であり、Ｙが−ＣＲ５基であるか、またはＹが窒素原子であり、Ｘが−ＣＲ５基であるか、またはＸおよびＹの両方が−ＣＲ５基であり、
Ａが窒素原子であり、Ｂが−ＣＲ６基であるか、またはＢが窒素原子であり、Ａが−ＣＲ６基であるか、またはＡおよびＢの両方が−ＣＲ６基であり、
Ｗが−ＮＲ７−基であり、
Ｒ１が、水素原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎ’およびｎは、０、１または２である）であり、
Ｒ２が、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキシドテトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロナフタレニル基、ジヒドロナフタレニル基またはクロマニル基であり、
ここで、該シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロナフタレニル、ジヒドロナフタレニルまたはクロマニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、各ｎおよびｎ’は、０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されており、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基またはピラゾリル基であり、
Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基またはモルホリニル基であり、
Ｒ７が、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基であるか、
または、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基において、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１基の両方が結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１個またはそれ以上のヒドロキシル基により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（５−（ジフルオロメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
３−（４−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
９−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−オキソ−３−（３−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｓ）−９−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−オキソ−３−（３−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−９−（１，２−ジヒドロナフタレン−１−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル；
（２−（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−［（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル）メチル）シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（３−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
７−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
７−メチル−２−（メチル（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
７−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（９−シクロヘキシル−８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
６−フルオロ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
６−モルホリノ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−シクロヘキシル−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１Ｒ，４Ｒ）−５，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物、もしくはＮ−オキシド、もしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ヤヌスキナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置における使用のための、請求項１ないし１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
該病状または疾患が、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫介在性疾患ならびに炎症性疾患から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
該病状または疾患が、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１ないし１７のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１８ないし２０のいずれか一項に記載の病状または疾患の処置のための医薬の製造を目的とする、請求項１ないし１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
請求項１８ないし２０のいずれか一項に記載の病状または疾患を有する対象の処置法であって、該対象に治療的有効量の請求項１ないし１７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
ヒト身体または動物の処置における同時、別個または連続使用のための、（ｉ）請求項１ないし１７のいずれか一項に記載の化合物；および、（ｉｉ）以下から選択される別の化合物を含む組合せ製品：
ａ）ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えば、メトトレキサートまたはＣＨ−１５０４；
ｂ）ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤、例えばレフルノミド、テリフルノミドまたは国際特許出願番号ＷＯ２００８／０７７６３９およびＷＯ２００９０２１６９６に記載の化合物；
ｃ）免疫調節剤、例えば、酢酸グラチラマー(Copaxone)；
ｄ）ＤＮＡ合成および修復の阻害剤、例えば、ミトキサントロンまたはクラドリビン；
ｅ）免疫抑制剤、例えばイムラン(アザチオプリン)またはプリントール(６−メルカプトプリンまたは６−ＭＰ)；
ｆ）抗α４インテグリン抗体、例えばナタリズマブ（Tysabri）；
ｇ）α４インテグリンアンタゴニスト、例えば、Ｒ−１２９５、ＴＢＣ−４７４６、ＣＤＰ−３２３、ＥＬＮＤ−００２、フィラテグラストまたはＴＭＣ−２００３；
ｈ）コルチコイドおよびグルココルチコイド、例えば、プレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン、フルチカゾン、モメタゾン、ブデソニド、シクレソニドまたはベータ−メタゾン；
ｉ）フマル酸エステル、例えばＢＧ−１２；
ｊ）抗腫瘍壊死因子α（抗ＴＮＦα）抗体、例えばインフリキシマブ、アダリムマブまたはセルトリズマブペゴール；
ｋ）可溶性抗腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）受容体、例えばエタネルセプト；
ｌ）抗ＣＤ２０（リンパ球タンパク質）モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブまたはＴＲＵ−０１５；
ｍ）抗ＣＤ５２（リンパ球タンパク質）、例えば、アレムツズマブ；
ｎ）抗ＣＤ２５（リンパ球タンパク質）、例えば、ダクリズマブ；
ｏ）抗ＣＤ８８（リンパ球タンパク質）、例えば、エクリズマブまたはペキシリズマブ；
ｐ）抗インターロイキン６受容体（ＩＬ−６Ｒ）、例えばトシリズマブ；
ｑ）抗インターロイキン１２受容体（ＩＬ−１２Ｒ）／インターロイキン２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）、例えばウステキヌマブ；
ｒ）カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡまたはタクロリムス；
ｓ）イノシン−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチル、リバビリン、ミゾリビンまたはミコフェノール酸；
ｔ）カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、サティベックス；
ｕ）ケモカインＣＣＲ１アンタゴニスト、例えば、ＭＬＮ−３８９７またはＰＳ−０３１２９１；
ｖ）ケモカインＣＣＲ２アンタゴニスト、例えば、ＩＮＣＢ−８６９６；
ｗ）壊死因子−κＢ（ＮＦ−κＢまたはＮＦＫＢ）活性化阻害剤、例えば、スルファサラジン、
イグラチモドまたはＭＬＮ−０４１５；
ｘ）アデノシンＡ２Ａアゴニスト、例えばＡＴＬ−３１３、ＡＴＬ−１４６ｅ、ＣＧＳ−２１６８０、リガデノソンまたはＵＫ−４３２，０９７；
ｙ）スフィンゴシン−１（Ｓ１Ｐ）ホスフェート受容体アゴニスト、例えばフィンゴリモド、ＢＡＦ−３１２またはＡＣＴ１２８８００；
ｚ）スフィンゴシン−１（Ｓ１Ｐ）リアーゼ阻害剤、例えばＬＸ２９３１；
ａａ）脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、例えばＲ−１１２；
ｂｂ）タンパク質キナーゼ阻害剤（ＰＫＣ）阻害剤、例えばＮＶＰ−ＡＥＢ０７１；
ｃｃ）抗コリン作動性薬剤、例えばチオトロピウムまたはアクリジニウム；
ｄｄ）βアドレナリンアゴニスト、例えばフォルモテロール、インダカテロールまたはＬＡＳ１００９７７（abediterol）；
ｅｅ）二官能性ムスカリンアンタゴニスト−β２アゴニスト活性（ＭＡＢＡ）を有する化合物；
ｆｆ）ヒスタミン１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト、例えばアゼラスチンまたはエバスチン；
ｇｇ）ＴＨ２細胞上で発現される化学誘引物質受容体相同性分子（ＣＲＴＨ２）阻害剤、例えば、ＯＣ−４５９、ＡＺＤ−１９８１、ＡＣＴ−１２９９６８、ＱＡＶ−６８０；
ｈｈ）ビタミンＤ誘導体様カルシポトリオール（Daivonex）；
ｉｉ）抗炎症剤、例えば非ステロイド性抗炎症性薬剤（ＮＳＡＩＤ）または選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えばアセクロフェナク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、アプリコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブナトリウム、ロフェコキシブ、セレコキシブ−１またはバルデコキシブ；
ｊｊ）抗アレルギー剤；
ｋｋ）抗ウイルス剤；
ｌｌ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＩＩ阻害剤；
ｍｍ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ阻害剤、例えばロフルミラストまたはＧＲＣ−４０３９；
ｎｎ）二重ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＩＩ／ＩＶ阻害剤；
ｏｏ）キサンチン誘導体、例えばテオフィリンまたはテオブロミン；
ｐｐ）ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼ（ｐ３８ＭＡＰＫ）阻害剤、例えばＡＲＲＹ−７９７；
ｑｑ）マイトージェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤，例えばＡＲＲＹ−１４２８８６またはＡＲＲＹ−４３８１６２；
ｒｒ）ホスホイノシチド ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤；
ｓｓ）インターフェロンβ１ａ、例えばアボネックス（Biogen Idec）、ＣｉｎｎｏＶｅｘ（CinnaGen）およびＲｅｂｉｆ（EMD Serono）、ならびにインターフェロンβ１ｂ、例えばベタフェロン（Schering）およびＢｅｔａｓｅｒｏｎ（Berlex）を含む、インターフェロン類；ならびに
ｔｔ）インターフェロンα、例えばスミフェロンＭＰ。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
サイトカインは、免疫細胞の発生および分化から免疫応答の抑制に至る、免疫および炎症の多くの面を制御する重要な機能を有する。Ｉ型およびＩＩ型サイトカイン受容体は、シグナル伝達を仲介し得る内因性の酵素活性を欠き、故に、この目的のためにチロシンキナーゼと結合する必要がある。ＪＡＫキナーゼファミリーには、シグナル伝達を制御するためにＩ型およびＩＩ型サイトカイン受容体と結合する４つの異なるメンバー、すなわちＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２が含まれる(Murray PJ, (2007). The JAK−STAT signalling pathway: input and output integration. J Immunol, 178: 2623)。各ＪＡＫキナーゼは、特定のサイトカイン受容体に選択的である。この点で、ＪＡＫを欠損する細胞株およびマウスは、受容体シグナル伝達における各ＪＡＫタンパク質の重要な役割を証明している：ｇｐ１３０鎖（ＩＬ−６ファミリー）および共通のγ鎖（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１）を共有する、クラスＩＩサイトカイン受容体におけるＪＡＫ１（ＩＦＮおよびＩＬ−１０ファミリー）(Rodig et al. (1998). Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine−induced biological response. Cell, 93:373; Guschin et al. (1995). A major role for the protein tyrosine kinase JAK1 in the JAK／STAT signal transduction pathway in response to interleukin−6. EMBO J. 14: 1421; Briscoe et al. (1996). Kinase−negative mutants of JAK 1 can sustain intereferon−gamma−inducible gene expression but not an antiviral state. EMBO J. 15:799); 造血因子におけるＪＡＫ２（Ｅｐｏ、Ｔｐｏ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−５）およびＩＩ型ＩＦＮ類 (Parganas et al., (1998). JAK2 is essential for signalling through a variety of cytokine receptors. Cell, 93:385);共通のγ鎖を共有する受容体におけるＪＡＫ３(ＩＬ−２ファミリー) (Park et al., (1995). Developmental defects of lymphoid cells in JAK3 kinase−deficient mice. Immunity, 3:771; Thomis et al., (1995). Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK 3. Science, 270:794; Russell et al., (1995). Mutation of JAK 3 in a partient with SCID: Essential role of JAK 3 in lymphoid development. Science, 270:797);ならびに、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１３およびＩ型ＩＦＮ類の受容体におけるＴｙｋ２(Karaghiosoff et al., (2000). Partial impairment of cytokine responses in Tyk2−deficient mice. Immunity, 13:549; Shimoda et al., (2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling, although it is required for IL−12−mediated T cell function. Immunity, 13:561; Minegishi et al., (2006). Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity, 25:745)。
【０００２】
受容体刺激は、リン酸化から、受容体リン酸化、ＳＴＡＴタンパク質動員ならびにＳＴＡＴ活性化および二量化へとＪＡＫ活性化をもたらす。次いで、ＳＴＡＴ二量体は、転写因子として機能し、核への移行および複数の応答遺伝子の転写の活性化をもたらす。７個のＳＴＡＴタンパク質が同定されている：ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５ａ、ＳＴＡＴ５ｂおよびＳＴＡＴ６。それぞれの特定のサイトカイン受容体は、特定のＳＴＡＴタンパク質と選択的に結合する。ある結合は細胞タイプによって変化しないが（例えば：ＩＦＮｇ−ＳＴＡＴ１）、他の結合は、細胞タイプによって変化し得る (Murray PJ, (2007). The JAK−STAT signaling pathway: input and output integration. J Immunol, 178: 2623)。
【０００３】
欠損マウスの表現型は、各ＪＡＫおよびそれらを介するサイトカイン受容体シグナル伝達の機能に関する理解を提供する。ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１サイトカイン受容体の共通のγ鎖とのみ結合する。この限定的な結合のために、ＪＡＫ３ノックアウトマウスおよび共通のγ鎖を欠損するマウスは、同一の表現型を有する(Thomis et al., (1995). Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3. Science, 270:794; DiSanto et al., (1995). Lymphoid development in mice with a targeted deletion of the interleukin 2 receptor gamma chain. PNAS, 92:377)。さらに、この表現型は、共通のγ鎖またはＪＡＫ３遺伝子の変異／欠失を有するＳＣＩＤ患者の大部分に共通している(O’Shea et al., (2004). JAK 3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. Mol Immunol, 41: 727)。ＪＡＫ３欠損マウスは生存可能ではあるが、異常なリンパ球産生を示し、それは、胸腺サイズの減少をもたらす（野生型よりも１０−１００倍小さい）。ＪＡＫ３欠失末梢Ｔ細胞は、無反応であり、活性化／記憶細胞表現型を有する(Baird et al, (1998). T cell development and activation in JAK 3−deficient mice. J. Leuk. Biol. 63: 669)。これらのマウスにおける胸腺の欠陥は、ＩＬ−７およびＩＬ−７受容体ノックアウトマウスで見出されるものと顕著に類似しており、ＩＬ−７シグナル伝達の不存在が、ＪＡＫ３−／−マウスにおけるこの欠陥を説明することを示唆する(von Freeden−Jeffry et al., (1995). Lymphopenia in Inerleukin (IL)−7 Gene−deleted Mice Identifies IL−7 as a non−redundant Cytokine. J Exp Med、181:1519; Peschon et al、(1994). Early lymphocyte expansion is severely impaired in interleukin 7 receptor−deficient mice. J Exp Med, 180: 1955)。ＳＣＩＤのヒトと同様、これらのマウスは、おそらくＮＫ細胞の生存因子であるＩＬ−１５シグナル伝達の不存在のために、これらの細胞を有さない。ＪＡＫ３ノックアウトマウスは、ＳＣＩＤ患者と異なり、Ｂ細胞リンパ球産生の欠失を示すが、ヒト患者において、Ｂ細胞は血液循環中に存在するが、低グロブリン血症をもたらす応答ではない (O’Shea et al., (2004). JAK 3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. Mol Immunol, 41: 727)。このことは、マウスおよびヒトにおけるＢおよびＴ細胞発生におけるＩＬ−７機能の種特異的な差異によって説明される。一方、Grossmanら(1999. Dysregulated myelopoiesis in mice lacking JAK 3. Blood, 94:932:939)は、Ｔ細胞画分におけるＪＡＫ３の欠失が、無調節な骨髄造血をもたらす骨髄細胞系列の増大をもたらすことを示した。
【０００４】
ＪＡＫ２欠損マウスは、決定的な赤血球産生の欠如のために、胚性致死である。骨髄性前駆細胞は、Ｅｐｏ、Ｔｐｏ、ＩＬ−３またはＧＭ−ＣＳＦに対して応答しないが、Ｇ−ＣＳＦおよびＩＬ−６シグナル伝達は影響を受けない。ＪＡＫ２は、リンパ系前駆細胞の発生、増幅または機能的分化に必要とされない(Parganas et al., (1998). JAK 2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors. Cell, 93:385)。
【０００５】
ＪＡＫ１欠損マウスは、生育障害により周産期に死亡する。ＪＡＫ１は、共有しない受容体サブユニットと結合することによって、共通のγ鎖を共有する受容体の重要な構成要素である、ＩＬ−６サイトカイン類（すなわちＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＯＳＭ、ＣＴ−１）およびＪＡＫ３に共有されるｇｐ１３０鎖とのみ結合する。これ関して、ＪＡＫ１欠損マウスは、ＪＡＫ３欠損マウスと同様の造血障害を示す。さらに、それらは、神経栄養因子および全てのインターフェロン（クラスＩＩサイトカイン受容体）への不完全な反応を示す(Rodig et al, (1998). Disruption of the JAK 1 gene demonstrates obligatory and non−redundant roles of the JAKs in cytokine−induced biological response. Cell, 93:373)。
【０００６】
最後に、Ｔｙｋ２欠損マウスは、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３への応答障害ならびにＩＦＮαへの一部応答障害を示す(Karaghiosoff et al., (2000). Partial impairment of cytokine responses in Tyk2−deficient mice. Immunity, 13:549; Shimoda et al., (2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling, although it is required for IL−12−mediated T cell function. Immunity, 13:561)。しかしながら、ヒトＴｙｋ２欠損は、Ｔｙｋ２が、ＩＦＮ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３からのシグナル伝達に関与することが証明されている(Minegishi et al., (2006). human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity, 25:745)。
【０００７】
多様なサイトカインからのシグナル伝達におけるＪＡＫキナーゼの役割は、それらを、サイトカインが病因的役割を有する疾患、例えばアレルギーおよび喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症のような自己免疫疾患、ブドウ膜炎、移植拒絶を含むが、これらに限定されない炎症性疾患、ならびに固体および血液悪性疾患、例えば骨髄増殖性疾患、白血病およびリンパ腫の処置のための可能性のある標的とする。
【０００８】
ＪＡＫキナーゼ、とりわけＪＡＫ１およびＪＡＫ３の阻害は、移植拒絶を予防するために治療的に用いられ得る強力な免疫抑制性を生じさせ得る。これに関して、ＪＡＫ阻害剤ＣＰ−６９０,５５０（トファシチニブ、以前はタソシチニブ）は、移植片の平均生存期間を延長することにより、移植のいくつかの動物モデル（マウスにおける異所心臓移植、マウスにおける耳に移植した心臓異種移植片、カニクイザルにおける腎臓異種移植、ラットにおける大動脈および気管移植）における有効性が示されている(West K (2009). CP−690,550, a JAK3 inhibitor as an immunosuppressant for the treatment of rheumatoid arthritis, transplant rejection, psoriasis and other immune−mediated disorders. Curr. Op. Invest. Drugs 10: 491)。
【０００９】
リウマチ様関節では、炎症促進性サイトカインと抗炎症性サイトカインの不均衡が、自己免疫の誘導を活性化し、次いで慢性炎症および組織崩壊が生じる。この点に関して、リウマチ性関節炎（ＲＡ）におけるＩＬ−６の病因的役割は、抗ＩＬ−６Ｒ抗体トシリズマブの使用により臨床的に確認されている。ＩＬ−６は、ｇｐ１３０受容体鎖に結合するＪＡＫ１の使用を介して、転写因子ＳＴＡＴ３を活性化する(Heinrich et al., (2003). Principles of interleukin (IL)−6−type cytokine signaling and its regulation. Biochem J. 374: 1)。構成的ＳＴＡＴ３は、ＲＡ滑膜細胞の異常な増殖および生存特性を仲介する(Ivashkiv and Hu (2003). The JAK／STAT pathway in rheumatoid arthritis: pathogenic or protective？ Arth ＆ Rheum. 48:2092)。関節炎の病因に関与している他のサイトカインには、Ｔｈ１およびＴｈ１７細胞増殖にそれぞれ関係する、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３；ＩＬ−１５およびＧＭ−ＣＳＦが含まれる(McInnes and Schett, (2007). Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nature Rew Immunol. 7:429.)。これらのサイトカインの受容体もまた、シグナル伝達のためにＪＡＫタンパク質を利用し、この病理学において可能性のある多面的作用を有する薬剤であるＪＡＫ阻害剤を製造する。従って、マウスのコラーゲンによって誘発された関節炎およびラットのアジュバントによって誘発された関節炎の動物モデルにおけるいくつかのＪＡＫ抑制剤の投与は、炎症と組織破壊を低減することが見出されている(Milici et al., (2008). Cartilage preservation by ihibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatoid arthritis. Arth. Res. 10:R14)。
【００１０】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、腸の炎症の２つの主要な疾患である潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する。インターロイキンおよびインターフェロンを含む複数のサイトカインが、ＩＢＤの病因に関与していることを示す証拠が相次いでいる(Strober et al, (2002). The immunology of mucosal models of inflammation. Annu Rev Immunol. 20: 495)。基底膜Ｔ細胞におけるＩＬ−６／ＳＴＡＴ３カスケードの活性化は、病原性Ｔ細胞の生存の延長を誘発することが示されている(Atreya et al, (2000). Blockade of interleukin 6 trans signaling suppresses T−cell resistance against apoptosis in chronic intestinal inflammation: Evidence in Crohn's disease and experimental colitis in vivo. Nature Med. 6:583)。具体的には、ＳＴＡＴ３は、クローン病患者の腸のＴ細胞で構成的に活性であることが示され、ＪＡＫ阻害剤は、これらの細胞においてＳＴＡＴ３の構成的活性化を阻止することが示されている(Lovato et al, (2003). Constitutive STAT3 activation in intestinal T cells from patients with Crohn’s disease. J Biol Chem. 278:16777)。これらの所見は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路がＩＢＤにおいて病原的役割を果たすこと、およびＪＡＫ阻害剤がこの状況で治療的であり得ることを示す。
【００１１】
多発性硬化症は、脳の白質におけるプラークの形成によって特徴付けられる自己免疫性脱髄症である。多発性硬化症の発現におけるサイトカインの役割は、以前から知られていた。有力な治療法は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介するシグナルであるサイトカイン類である、ＩＦＮ−ｇ、ＩＬ−６、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の阻止を含む(Steinman L. (2008). Nuanced roles of cytokines in three major human brain disorders. J Clin Invest. 118:3557)。ＪＡＫ阻害剤であるチルホスチンの使用は、ＩＬ−１２により誘導されるＳＴＡＴ３のリン酸化を阻害し、能動および受動実験的自己免疫脳炎（ＥＡＥ）の発症率および重症度を低減することが示されている(Bright et al., (1999) Tyrphostin B42 inhibits IL−12−induced tyrosine phosphorylation and activation of Janus kinase−2 and prevents experimental allergic encephalomyelitis. J Immunol. 162:6255)。別のマルチキナーゼ阻害剤であるＣＥＰ７０１は、ＥＡＥを有するマウスの末梢ＤＣにおける、ＴＮＦα、ＩＬ−６およびＩＬ−２３の分泌、ならびにホスホ−ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５のレベルを低減させ、マウスでのＥＡＥの臨床経過を顕著に改善したことが示されている(Skarica et al, (2009). Signal transduction inhibition of APCs diminishes Th17 and Th1 responses in experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol. 182:4192.)。
【００１２】
乾癬は、上皮再構築に至る、免疫細胞浸潤および活性化の過程を伴う皮膚の炎症性疾患である。乾癬の原因の背後にある現在の理論は、免疫細胞と上皮細胞の間の相互作用に影響を与えるサイトカインネットワークの存在を示す(Nickoloff BJ. (2007). Cracking the cytokine code in psoriasis, Nat Med, 13:242)。これに関して、樹状細胞によって産生されたＩＬ−２３は、乾癬皮膚においてＩＬ−１２と共に上昇することが見出される。ＩＬ−２３は、Ｔｈ１７細胞の形成を誘導し、それはＩＬ−１７およびＩＬ−２２を順に産生し、後者は、表皮肥厚の原因となる。ＩＬ−２３およびＩＬ−２２は、ＳＴＡＴ−３のリン酸化を誘導し、それは乾癬皮膚で豊富に見出される。故に、ＪＡＫ阻害剤は、この状況で治療的であり得る。これと同じく、ＪＡＫ１／３阻害剤であるＲ３４８が、乾癬の自然発生Ｔ細胞依存性マウスモデルにおける乾癬様皮膚炎を軽減することが見出されている(Chang et al., (2009). JAK3 inhibition significantly attenuates psoriasiform skin inflammation on CD18 mutant PL／J mice. J Immunol. 183:2183)。
【００１３】
アレルギーおよび喘息のようなＴｈ２サイトカインによる疾患もまた、ＪＡＫ阻害剤の標的であり得る。ＩＬ−４は、Ｔｈ２分化を促進し、Ｂ細胞機能および免疫グロブリンクラススイッチ組換を制御し、エオタキシン産生を制御し、Ｂ細胞上でのＩｇＥ受容体およびＭＨＣ ＩＩの発現を誘導し、マスト細胞を刺激する。他のＴｈ２サイトカイン様ＩＬ−５およびＩＬ−１３もまた、エオタキシン産生を刺激することにより、気管支肺胞洗浄における好酸球動員に関与し得る。ＪＡＫの薬理学的阻害は、Ｂ細胞におけるＩＬ−４刺激により誘導されるＩｇＥ受容体およびＭＨＣＩＩの発現を低減することが示されている(Kudlacz et al., (2008). The JAK3 inhibitor CP−690,550 is a potent anti−inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582: 154)。さらに、ＪＡＫ３欠損マウスは、野生型マウスと比較して、ＯＶＡ暴露による気道内腔への好酸球集積および粘液分泌の減少を示す(Malaviya et al, (2000). Treatment of allergic asthma by targeting Janus kinase 3−dependent leukotriene synthesis in mast cells with 4−(3’, 5’−dibromo−4’−hydroxyphenyl)amino−6,7−dimethoxyquinazoline (WHI−P97). JPET 295:912.)。これに関して、マウスにおけるＣＰ−６９０,５５０ ＪＡＫ阻害剤の全身投与は、肺好酸球増加症のマウスモデルにおけるＢＡＬでの、好酸球数ならびにエオタキシンおよびＩＬ１３のレベルを低減することが示されている(Kudlacz et al., (2008). The JAK3 inhibitor CP−690,550 is a potent anti−inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582:154)。
【００１４】
サイトカインが、ブドウ膜炎またはドライアイ症候群のような眼性炎症性疾患において病原的役割を果たすという証拠が増大している。ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１２およびＩＦＮｇのような実験的自己免疫性ブドウ膜炎に関与するいくつかのサイトカインは、ＪＡＫ阻害の影響を受けやすい(Kudlacz et al., (2008). The JAK3 inhibitor CP−690,550 is a potent anti−inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582:154)。このことに関して、シクロスポリンまたは抗ＩＬ−２受容体抗体（ダクリズマブ）のようなＩＬ−２シグナル伝達を妨げる薬剤および生物製剤は、乾性角結膜炎および難治性のブドウ膜炎それぞれの処置において有効性が示されている(Lim et al, (2006). Biologic therapies for inflammatory eye disease. Clin Exp Opht 34:365)。同様に、アレルギー性結膜炎、結膜充血により特徴付けられる通常のアレルギー性眼疾患、マスト細胞活性化および好酸球浸潤は、ＪＡＫ阻害により効果が得られた。通常ＩＬ−４により誘発される、減少したＴＨ２により仲介される免疫応答を示すＳＴＡＴ６欠損マウスは、古典的な早期および遅発相応答を生じず、ＪＡＫ阻害を介するＩＬ−４経路の無効化が、この状況で治療的であり得ることを示唆する(Ozaki et al, (2005). The control of allergic conjunctivitis by suppression of cytokine signaling (SOCS)3 and SOCS5 in a murine model. J Immunol, 175:5489)。
【００１５】
細胞周期調節異常、無制御増殖の促進、生存因子の誘導およびアポトーシスの阻害のような腫瘍形成に関与する過程におけるＳＴＡＴ３活性の重要な役割が相次いで証明されている (Siddiquee et al., (2008). STAT3 as a target for inducing apoptosis in solid and haematological tumors. Cell Res. 18: 254)。ドミナントネガティブ変異体またはアンチセンスオリゴヌクレオチドによるＳＴＡＴ３の拮抗作用は、癌細胞のアポトーシスを促進し、血管形成を阻害し、宿主の免疫能を上方制御することが示されている。ＪＡＫ阻害剤によるヒト腫瘍における構成的に活性なＳＴＡＴ３の阻害は、この疾患の処置への一つの治療選択肢を提供し得る。このことに関して、ＪＡＫ阻害剤チルホスチンの使用は、悪性細胞のアポトーシスを誘発し、インビトロおよびインビボでの細胞増殖を阻害することが示されている(Meydan et al., (1996). Inhibition of acute lymphoblastic leukemia by a JAK−2 inhibitor. Nature, 379:645)。
【００１６】
ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の調節異常を伴う血液学的悪性疾患は、ＪＡＫ阻害によって効果が得られ得る。最近の研究は、真性赤血球増加症、骨髄線維症および本態性血小板血症を含む多様な脊髄増殖性疾患(IhIe and Gililand, 2007)における、シュードキナーゼドメイン（例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異）内での染色体転座および突然変異によるＪＡＫ２キナーゼ活性の調節不全を示唆している。これに関して、ＴＧ−１０１２０９(Pardanani et al., (2007). TG101209, a small molecular JAK2−selective inhibitor potently inhibits myeloproliferative disorder−associated JAK2V617F and MPLW515L／K mutations Leukemia. 21:1658−68)、ＴＧ１０１３４８(Wernig et al, (2008). Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F−induced polycythemia vera. Cancer Cell, 13：３11)、ＣＥＰ７０１(Hexner et al, (2008). Lestaurtinib (CEP701) is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2／STAT5 signaling and the prolifelation of primary erythroid cells from patients with myeloproliferative disorders. Blood, 111: 5663)、ＣＰ−６９０５５０ (Manshouri et al, (2008). The JAK kinase inhibitor CP−690550 suppresses the growth of human polycythemia vera cells carrying the JAK2V617F mutation. Cancer Sci, 99:1265)、およびＣＹＴ３８７ (Pardanani et al., (2009). CYT387, a selective JAK1／JAK2 inhibitor: in vitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients. Leukemia, 23:1441)のような強力にＪＡＫに対処するいくつかのＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を担持する細胞におけるそれらの抗増殖活性に基づいて脊髄増殖性疾患を処置するために提案された。同様に、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−１）の形質転換によるＴ細胞白血病は、ＪＡＫ３およびＳＴＡＴ５の構成的活性化と関与し(Migone et al, (1995). Constitutively activated JAK−STAT pathway in T cells transformed with HTLV−I. Science, 269: 79)、ＪＡＫ阻害剤は、この状況で治療的であり得る(Tomita et al, (2006). Inhibition of constitutively active JAK−STAT pathway suppresses cell growth of human T−cell leukemia virus type I−infected T cell lines and primary adult T−cell leukemia cells. Retrovirology, 3:22)。ＪＡＫ１−活性化変異性もまた、新規な抗白血病薬の開発のためにこのキナーゼを標的とする、Ｔ細胞起源の成人急性リンパ球性白血病にて同定されている (Flex et al, (2008). Somatically acquired JAK1 mutations in adult acute lymphoblastic leukemia. J. Exp. Med. 205:751−8)。
【００１７】
ＪＡＫ経路の標的化またはＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼの調節が、疾患の処置または予防に治療的に有用であることが意図される状態には、新生物疾患（例えば、白血病、リンパ腫、固形腫瘍）；移植拒絶、骨髄移植適用（例えば、移植片−対−宿主疾患）；自己免疫疾患（例えば、糖尿病、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患）；呼吸器炎症疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患）、炎症と関係する眼疾患またはアレルギー性眼疾患（例えば、ドライアイ、緑内障、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、アレルギー性結膜炎または加齢黄斑変性症）、および炎症性皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎または乾癬）が含まれる。
【００１８】
ＪＡＫ経路の調節またはＪＡＫキナーゼの調節を伴う処置により治療的利益を意図される多数の状態を考慮して、ＪＡＫ経路を調節する新規化合物およびこれらの化合物の使用が、多種多様な患者に対して実質的な治療的利益を提供することは、直ちに明らかである。
【発明の概要】
【００１９】
本発明は、ＪＡＫ経路の標的化またはＪＡＫキナーゼの阻害が治療的に有用であり得る状態の処置における使用のための、新規化合物ピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体を提供する。
【００２０】
本発明において記載される化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３に同様に強力な阻害剤、すなわち全ＪＡＫ阻害剤である。この特性は、それらを脊髄増殖性障害（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症または骨髄線維症）、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、骨髄および臓器移植拒絶、免疫介在性疾患および炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）を含む、炎症と関連する眼疾患もしくはアレルギー性眼疾患（例えば、ドライアイ、ブドウ膜炎またはアレルギー性結膜炎）、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および炎症性皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎または乾癬）のような病状または疾患の処置または予防のために有用にする。
【００２１】
この度、特定の化合物ピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体が、新規の強力なＪＡＫ阻害剤であり、それ故に、これらの疾患の処置または予防に用いられ得ることが見出された。
【００２２】
故に、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2014515362.tif 000003
[式中、
ｍは、０、１、２または３であり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、窒素原子または−ＣＲ５基であり、ここで、ＸおよびＹの少なくとも一方は、−ＣＲ５基であり、
ＡおよびＢは、それぞれ独立して、窒素原子または−ＣＲ６基であり、ここで、ＡおよびＢの少なくとも一方は、−ＣＲ６基であり、
Ｗは、−ＮＲ７−基、−（ＣＲ８Ｒ９）−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり、
Ｒ１は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎ’およびｎは、０、１または２である）であり、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
【００２３】
Ｒ２およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、または５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基（該ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）であり、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基ならびに５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、ｎ’およびｎは、０、１または２である）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基であり、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎは、０、１または２である）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
【００２４】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているか、
または、（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基において、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１基の両方が結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているか、または（ｉｉ）−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基において、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２基が結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体に関する。
【００２５】
本発明はさらに、本発明の化合物の製造に有用である、本明細書に記載の合成方法および中間体を提供する。
【００２６】
本発明はまた、ヒトまたは動物の治療的処置における使用のための、本明細書に記載の本発明の化合物に関する。
【００２７】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、特に、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫介在性疾患および炎症性疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置に使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物に関する。
【００２９】
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、とりわけ、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫介在性疾患および炎症性疾患から選択される病状または疾患、さらにとりわけ、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００３０】
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、特に、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫介在性疾患および炎症性疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置法であって、治療的有効量の本発明の化合物または本発明の医薬組成物をかかる処置を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
本発明はまた、（ｉ）本明細書に記載の本発明の化合物；ならびに、（ｉｉ）骨髄増殖性障害（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症または骨髄線維症）、白血病、リンパ性悪性腫瘍および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫介在性疾患および炎症性疾患、より具体的には、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；ならびに、免疫介在性疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置に有用であることが知られている１種以上のさらなる活性物質を含む、組合せ製品を提供する。
【００３２】
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１ないし６個の炭素原子、好ましくは１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状ラジカルを包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよびイソ−ヘキシルラジカルが挙げられる。
【００３３】
アルキルラジカルが所望により置換されていてよいと記載されるとき、それは、非置換であるか、または１個以上の置換基により、例えば１、２または３個の置換基により任意の位置で置換されていてよい、上記の直鎖もしくは分枝状アルキルを包含することを意味する。２個またはそれ以上の置換基が存在するとき、各置換基は、同じか、または異なっていてよい。
【００３４】
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基」は、アルキル基、例えばＣ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキル基であり、それは、１個またはそれ以上の、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子と結合している。好ましくは、該ハロアルキル基は、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される。
【００３５】
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル」は、１ないし４個の炭素原子（それらのうち１個が、１個またはそれ以上の、好ましくは１または２個の、より好ましくは１個のヒドロキシルラジカルで置換されていてよい。）を有する直鎖もしくは分枝状アルキルラジカルを包含する。かかるラジカルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびヒドロキシブチルが挙げられる。
【００３６】
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（または、アルキルオキシ）」は、１ないし４個の炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する直鎖または分枝状オキシ含有ラジカルを包含する。Ｃ１−Ｃ４アルコキシラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔ−ブトキシが挙げられる。
【００３７】
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル」は、二価の−ＳＯ２−ラジカルに結合した１ないし４個の炭素原子の所望により置換されていてよい直鎖または分枝状アルキルラジカルを含むラジカル類を包含する。
【００３８】
本明細書で用いる用語「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」は、３ないし１０個の炭素原子、好ましくは３ないし７個の炭素原子を有する、飽和単環式もしくは多環式炭素環式ラジカルを包含する。所望により置換されていてよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルラジカルは、典型的に、非置換であるか、または１、２または３個の置換基（それらは同じか、または異なっていてよい）で置換されている。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルラジカルが２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。典型的に、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基上の置換基はそれ自体非置換である。多環式シクロアルキルラジカルは、２個またはそれ以上の縮合シクロアルキル基、好ましくは２個のシクロアルキル基を含む。典型的に、多環式シクロアルキルラジカルは、デカヒドロナフチル（デカリル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、カンフィル（camphyl）またはボロニル基から選択される。
【００３９】
単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルが挙げられる。
【００４０】
本明細書で用いる用語「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル」は、３ないし１０個の炭素原子、好ましくは３ないし７個の炭素原子を有する、部分的に不飽和の炭素環式ラジカルを包含する。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルラジカルは、典型的に非置換であるか、または１、２もしくは３個の置換基（それらは同じか、または異なっていてよい）により置換されている。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルラジカルが、２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。典型的に、シクロアルケニル基上の置換基は、それ自体非置換である。
【００４１】
例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニルおよびシクロデシニルが挙げられる。
【００４２】
本明細書で用いる用語「Ｃ６−Ｃ１４アリールラジカル」は、典型的にＣ６−Ｃ１４、好ましくはＣ６−Ｃ１０単環式もしくは二環式アリールラジカル、例えばフェニル、ナフチル、アントラニルおよびフェナントリルを包含する。フェニルが好ましい。該所望により置換されていてよいＣ６−Ｃ１４アリールラジカルは典型的に、非置換であるか、または１、２または３個の置換基（それらは同じか、または異なっていてよい）で置換される。Ｃ６−Ｃ１４アリールラジカルが２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。他に特記されない限り、Ｃ６−Ｃ１４アリール基上の置換基は、典型的に、それ自体非置換である。
【００４３】
本明細書で用いる用語「５ないし１４員のヘテロアリールラジカル」は、典型的に、少なくとも１個のヘテロ芳香環ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、５ないし１４員環系、好ましくは５ないし１０員環系、より好ましくは５ないし６員環系を包含する。５ないし１４員のヘテロアリールラジカルは、少なくとも１個の環系が１個のヘテロ原子を含む、単環または２個もしくはそれ以上の縮合環であり得る。
【００４４】
該所望により置換されていてよい５ないし１４員のヘテロアリールラジカルは、典型的に、非置換であるか、または１、２または３個の置換基（それは、同じか、または異なっていてよい）で置換される。５ないし１４員のヘテロアリールラジカルが２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。他に特記されない限り、５ないし１４員のヘテロアリールラジカル上の置換基は、典型的に、それ自体非置換である。
【００４５】
例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドーリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニル、チアントレニル、ピラゾリル、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニルおよび種々のピロロピリジルラジカルが挙げられる。
【００４６】
本明細書で用いる用語「５ないし１４員のヘテロシクリルラジカル」は、典型的に、非芳香族性の飽和または不飽和Ｃ５−Ｃ１４炭素環式環系、好ましくはＣ５−Ｃ１０炭素環式環系、より好ましくはＣ５−Ｃ６炭素環式環系であって、それらの炭素原子の１個以上、例えば１、２、３または４個、好ましくは１個または２個が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置換されるものを包含する。ヘテロシクリルラジカルは、少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む、単環または２個もしくはそれ以上の縮合環であり得る。５ないし１４員のヘテロシクリルラジカルは、２個またはそれ以上の置換基を有し、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。
【００４７】
該所望により置換されていてよい５ないし１４員のヘテロシクリルラジカルは、典型的に、非置換であるか、または１、２または３個の置換基（それは、同じか、または異なっていてよい）で置換されている。典型的に、５ないし１４員のヘテロシクリルラジカル上の置換基は、それ自体非置換である。
【００４８】
５ないし１４員のヘテロシクリルラジカルの例としては、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアｔａｎｙｌ、アゼチジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、１，３−ジオキソール−２−オン、テトラヒドロフラニル、３−アザ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４−アザチアニル、オキセパニル、チオフェニル(thiephanyl)、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル(oxathiepanyl)、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル(dithiepanyl)、１，４−チエアゼパニル(thieazepanyl)および１，４−チエアゼパニル(thieazepanyl)、トロパニル、（１Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、２，３−ヒドロベンゾフラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、イソインドリニルおよびインドリニルが挙げられる。
【００４９】
５ないし１４員のヘテロシクリルラジカルが、２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。
【００５０】
本明細書で用いる用語「５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基」は、典型的に、単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基と、５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基との間で共有される結合を含む部分を意味し、該ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む。典型的に、該二環式基は、５もしくは６員の、好ましくは６員のシクロアルキル基もしくはヘテロシクリル基と縮合したフェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール基である。典型的に、該ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個、好ましくは１または２個、例えば１個のヘテロ原子、好ましくはＮを含む。例としては、クロマニル基、１，２−ジヒドロナフタレニル基または１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基が挙げられる。好ましい例としては、クロマニル基または１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基が挙げられる。１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基が、特に好ましい。
【００５１】
本明細書で用いる、本発明の一般的構造に存在する原子、ラジカル、部分、鎖および環のいくつかは、“所望により置換されていてよい”。これは、これらの原子、ラジカル、部分、鎖および環が、それぞれ非置換であるか、または１個またはそれ以上の、例えば１、２、３または４個の置換基により任意の位置で置換され、それにより、非置換の原子、ラジカル、部分、鎖および環に結合する水素原子が、化学的に許容される原子、ラジカル、部分、鎖および環により置換されることを意味する。２個またはそれ以上の置換基が存在するとき、各置換基は、同じか、または異なっていてよい。該置換基は、典型的に、それ自体非置換である。
【００５２】
本明細書で用いる用語「ハロゲン原子」は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素原子を含む。ハロゲン原子は、典型的に、フッ素、塩素または臭素原子であり、より好ましくは塩素またはフッ素である。接頭辞として用いる場合の用語ハロも同じ意味を有する。
【００５３】
１個またはそれ以上のキラル中心を含む化合物は、エナンチオマー的に、またはジアステレオ異性体的に純粋な形態、ラセミ混合物形態ならびに１種またはそれ以上の立体異性体に富む混合物形態で用いられ得る。本明細書に記載の本発明の範囲および特許請求の範囲には、化合物のラセミ形態ならびに個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、および立体異性体に富む混合物が包含される。
【００５４】
個々のエナンチオマーの精製／単離の常套技術としては、好適な光学的に純粋な前駆物質（precursor）からのキラル合成、または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ化合物の分割が挙げられる。あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆物質）を、好適な光学的に活性な化合物、例えば、アルコール、または、該化合物が酸性部分または塩基性部分を含むとき、酒石酸または１−フェニルエチルアミンのような酸または塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶で分けることができ、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の方法で対応する純粋なエナンチオマー（複数可）に変換させることができる。本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆物質）を、クロマトグラフィー、典型的に、０ないし５０％イソプロパノール、典型的に２ないし２０％、および０ないし５％のアルキルアミン、典型的に０．１％ジエチルアミンを含む、炭化水素、典型的にヘプタンまたはヘキサンで構成される移動相を含む非対称樹脂（asymmetric resin）におけるＨＰＬＣを用いて、エナンチオマーに富む形態を得ることができる。溶出物の濃縮により該富む混合物が得られる。立体異性体集合体を、当業者に公知の方法で分離することができる。例えば、“Stereochemistry of Organic Compounds” by Ernest L. ElieI (Wiley, New York, 1994)を参照のこと。
【００５５】
本明細書で用いる用語「薬学的に許容される塩」は、患者、例えば哺乳動物への投与に許容される酸または塩基から製造される塩を意味する。かかる塩は、薬学的に許容される無機または有機塩基から、ならびに薬学的に許容される無機または有機酸から誘導され得る。
【００５６】
薬学的に許容される酸としては、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸；ならびに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、ムコ酸、アスコルビン酸、シュウ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キナホン酸(xinafoic)（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、ナパジシル酸（１，５−ナフタレンスルホン酸）などの両方が挙げられる。特に好ましい塩は、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、キナホン酸および酒石酸から誘導される塩である。
【００５７】
薬学的に許容される無機塩基由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。
【００５８】
薬学的に許容される有機塩基由来の塩は、一級、二級および三級アミンの塩を含み、アルキルアミン、アリールアルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、環状アミン、天然に生じるアミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミンレジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００５９】
本発明の他の好ましい塩は、アニオン（Ｘ−）の等価物がＮ原子の正電荷と結合する、四級アンモニウム化合物である。Ｘ−は、種々の無機酸のアニオン、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、または有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシナート、タートレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルフォネートおよびｐ−トルエンスルフォネートであり得る。Ｘ−は、好ましくは、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、アセテート、マレート、オキサレート、スクシナートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は、クロライド、ブロマイド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルフォネートである。
【００６０】
本明細書で用いる「Ｎ−オキシド」は、分子内に存在する三級塩基性アミンまたはイミンから、常用の酸化剤を用いて形成される。
【００６１】
本発明の化合物は、非溶媒和物形態および溶媒和物形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および一定量の１種またはそれ以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を記載するために用いられる。用語「水和物」は、該溶媒が水であるとき、用いられる。溶媒和物形態の例としては、水、アセトン、ジクロロメタン、２−プロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはそれらの混合物と合わせた本発明の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。特に、本発明において１つの溶媒分子は、本発明の化合物の１つの分子と結合し得て、例えば水和物であることが意図される。
【００６２】
さらに、本発明において、２以上の溶媒分子が、本発明の化合物の１つの分子と結合し得る、例えば二水和物が具体的に意図される。さらに、本発明において１つ未満の溶媒分子が、本発明の化合物の１つの分子と結合し得る、例えばヘミ水和物が具体的に意図される。さらに、本発明の溶媒和物は、生物学的に有効な非溶媒和物形態の化合物を保持する本発明の化合物の溶媒和物として意図される。
【００６３】
本発明はまた、同位体で標識された本発明の化合物を含み、ここで１個またはそれ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、通常天然で見いだされる原子質量もしくは原子番号と異なる、原子質量または原子番号を有する原子で置換されている。本発明の化合物に包含されるのに好適な同位体の例としては、２Ｈおよび３Ｈのような水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃのような炭素、３６ＣＩのような塩素、１８Ｆのようなフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉのようなヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎのような窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏのような酸素、３２Ｐのようなリン、３５Ｓのような硫黄の同位体が挙げられる。任意の同位体で標識された本発明の化合物は、例えば放射性導体が挿入された化合物は、薬剤および／または基質（substrate）の組織分布研究に有用である。放射活性のある同位体トリチウム、３Ｈ、および炭素−１４、１４Ｃは、それらの挿入の容易性および検出手段の容易性の点でこの目的に特に有用である。重水素、２Ｈのようなより重い同位体での置換は、より増大した代謝安定性に起因する任意の治療的利点、例えば、増大したインビボ半減期または減少した必要投与量をもたらし得て、故にある状況下では好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎのような陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）において有用であり得る。
【００６４】
同位体標識された本発明の化合物は、一般に当業者に公知の常套法により、または本明細書に記載の方法に準じて、適当な同位体標識された反応材を、先に用いた非標識の反応材に変えて使用することにより製造できる
【００６５】
好ましい同位体で標識した化合物としては、本発明の化合物の重水素化誘導体が挙げられる。本明細書で用いる用語「重水素化誘導体」には、特定の位置において、少なくとも１個の水素原子が重水素で置換されている、本発明の化合物が包含される。重水素（Ｄまたは２Ｈ）は、水素の安定な同位体であって、０．０１５モル％の自然界存在率で存在する。
【００６６】
水素−重水素交換（重水素挿入）は、共有結合した水素原子が重水素原子により置換される化学反応である。該交換（挿入）反応は、全体的または部分的に可能である。
【００６７】
典型的に、本発明の化合物の重水素化誘導体は、少なくとも３５００（５２．５％重水素挿入）の化合物上の重水素化の可能な部位として示される部位に存在する各重水素について同位体濃縮係数（同位体存在度とその同位体の自然界での存在度の比、すなわち水素の位置における分子中の所定の位置での重水素の挿入の割合）を有する。
【００６８】
好ましい態様において、同位体濃縮係数は少なくとも５０００（７５％重水素）である。より好ましい態様において、同位体濃縮係数は少なくとも６３３３．３（９５％重水素挿入）である。最も好ましい態様において、同位体濃縮係数は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素挿入）である。重水素化部分として示される部分に存在する各重水素の同位体濃縮係数は、他の重水素化部分とは独立していることが理解される。
【００６９】
同位体濃縮係数は、質量分析（ＭＳ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ）を含む、当業者に公知の常套の分析方法を用いて決定され得る。
【００７０】
本明細書に記載の化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲内に包含される。故に、本発明の化合物の任意の誘導体、それら自体は薬理学的な活性がほとんどないか、または活性がない誘導体は、体内に投与されまたは体に適用されたとき、例えば加水分解により所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。かかる誘導体は、‘プロドラッグ’と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Pro−drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)に見いだされ得る。
【００７１】
本発明のプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適当な官能性部分が、例えばDesign of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)に記載の“プロ−部分”として当業者に公知の任意の部分で置換されることにより製造され得る。
【００７２】
固体形態である化合物の場合、本発明の化合物および塩は、異なる結晶形態または多形体でか、またはアモルファス形態で存在し得ることが当業者に理解され、それらの全ては，本発明の範囲内であることが意図される。
【００７３】
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、ｍが、０または１ないし３の整数であり、
ＸおよびＹが、それぞれ独立して、窒素原子または−ＣＲ５基であり、ここで、ＸおよびＹの少なくとも一方は、−ＣＲ５基であり、
ＡおよびＢが、それぞれ独立して、窒素原子または−ＣＲ６基であり、ここで、ＡおよびＢの少なくとも一方は、−ＣＲ６基であり、
Ｗが、−ＮＲ７−基、−（ＣＲ８Ｒ９）−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり、
Ｒ１が、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基であり、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基が、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
【００７４】
Ｒ２およびＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、または５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基（該ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）であり、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基ならびに５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、ｎはそれぞれ、０、１または２である）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
【００７５】
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基であり、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎは、０、１または２である）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている。
【００７６】
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、窒素原子または−ＣＲ５基であり、ここで、ＸおよびＹの少なくとも一方が−ＣＲ５基である。
【００７７】
一態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｘは窒素原子であり、Ｙは−ＣＲ５基である。
【００７８】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｙは窒素原子であり、Ｘは−ＣＲ５基である。
【００７９】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物において、ＸおよびＹは、独立して、−ＣＲ５基である。
【００８０】
誤解を避けるために、２個の−ＣＲ５基が存在するとき、それらは、同じか、または異なっていてよい。
【００８１】
一態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ａは窒素原子であり、Ｂは−ＣＲ６基である。
【００８２】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｂは窒素原子であり、Ａは−ＣＲ６基である。
【００８３】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物において、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＲ６基である。
【００８４】
誤解を避けるために、２個の−ＣＲ６基が存在するとき、それらは、同じか、または異なっていてよい。
【００８５】
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジニル基または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎ’およびｎは、０、１または２であり、Ｒ１０およびＲ１１は、上記に定義の通りである）である。
【００８６】
好ましくは、Ｒ１は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎ’およびｎは、０、１または２であり、Ｒ１０およびＲ１１は、上記に定義の通りである）である。
【００８７】
より好ましくは、Ｒ１は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基である。最も好ましくは、Ｒ１は、水素原子である。
【００８８】
一態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジニル基である。
【００８９】
この態様において、好ましくは、Ｒ１は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基またはピリジル基である。
【００９０】
この態様において、より好ましくは、Ｒ１は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基である。最も好ましくは、Ｒ１は、水素原子である。
【００９１】
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基、または５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基（該ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）であり、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基ならび５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（式中、ｎ’およびｎはそれぞれ、０、１または２であり；１０、Ｒ１１およびＲ１２は上記に定義の通りである）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている。
【００９２】
好ましくは、Ｒ２は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキシドテトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロナフタレニル基、ジヒドロナフタレニル基またはクロマニル基であり、
ここで、該シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキシドテトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロナフタレニル基、ジヒドロナフタレニル基またはクロマニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、ｎ’およびｎはそれぞれ、０、１または２であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であるか、
または、（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基において、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１基の両方が結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているか、または（ｉｉ）−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている。
【００９３】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキシドテトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロナフタレニル基、ジヒドロナフタレニル基またはクロマニル基であり、
ここで、該シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキシドテトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロナフタレニル基、ジヒドロナフタレニル基またはクロマニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、ｎ’およびｎはそれぞれ、０、１または２であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基であるか、
または、（ｉ）Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基において、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１基の両方が結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているか、または（ｉｉ）−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基において、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２基が結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている。
【００９４】
好ましくは、Ｒ２がＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であるとき、それはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基であり、該基は、非置換であるか、またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子または塩素原子）、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、トリアゾリル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎ’およびｎは、０または１であり、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であるか、または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基において、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１基の両方が結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１個またはそれ以上のヒドロキシル基により置換されている）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている。
【００９５】
より好ましくは、Ｒ２がＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であるとき、それは、好ましくは、非置換の、またはシアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基（好ましくは、メチル基）、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、トリアゾリル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、メトキシ基、ヒドロキシ基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎ’およびｎは、０または１であり、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であるか、または、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基において、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１基の両方が結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１個またはそれ以上のヒドロキシル基により置換されている）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されたシクロヘキシル基である。
好ましくは、Ｒ２がＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であるとき、ｍは０である。言い換えると、Ｒ２がＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であるとき、それは、イミダゾリジン−２−オン環の窒素原子に直接結合している。
【００９６】
好ましくは、Ｒ２が、ピリジルまたはピリミジニル基であるとき、該基は、環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合している。言い換えれば、それらは、環炭素原子を介して、基−（Ｒ３ＣＲ４）ｍ−（それは、イミダゾリジン−２−オン環に結合する）に結合している。ピリジルおよびピリミジニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子または塩素原子）、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基（好ましくは、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、ｎ’およびｎはそれぞれ、０、１または２であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であるか、または（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基において、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１基の両方が結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているか、または（ｉｉ）−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基において、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２基が結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。
【００９７】
より好ましくは、ピリジルおよびピリミジニル基は、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子または塩素原子）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基または−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３基から選択される１個または２個の置換基により置換されている。
【００９８】
好ましくは、Ｒ２が、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基またはオキシドテトラヒドロチオピラニル基であるとき、それは、環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合している。この場合、ｍは０である。言い換えると、Ｒ２が、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基またはオキシドテトラヒドロチオピラニル基であるとき、それは、炭素原子を介してイミダゾリジン−２−オン環の窒素原子に直接結合している。
【００９９】
好ましくは、Ｒ２が、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基またはオキシドテトラヒドロチオピラニル基であるとき、それは、非置換であるか、またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子または塩素原子）、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている。好ましくは、Ｒ２が、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基またはオキシドテトラヒドロチオピラニル基であるとき、それは、非置換である。
【０１００】
好ましくは、Ｒ２が、テトラヒドロナフタレニル基、ジヒドロナフタレニル基、またはクロマニル基であるとき、それは、環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合している。この場合、ｍは０である。言い換えると、Ｒ２が、テトラヒドロナフタレニル基、ジヒドロナフタレニル基、またはクロマニル基であるとき、それは、炭素原子を介してイミダゾリジン−２−オン環の窒素原子に直接結合している。
【０１０１】
好ましくは、Ｒ２が、テトラヒドロナフタレニル基、ジヒドロナフタレニル基、またはクロマニル基であるとき、それは、非置換であるか、またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子または塩素原子）、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヒドロキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている。
【０１０２】
好ましくは、Ｒ２がフェニル基であるとき、それは、環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合している。この場合、ｍは０である。言い換えると、Ｒ２がフェニル基であるとき、それは、炭素原子を介してイミダゾリジン−２−オン環の窒素原子に直接結合している。
【０１０３】
好ましくは、Ｒ２がフェニル基であるとき、それは、非置換であるか、またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子または塩素原子）、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基（好ましくは、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、ｎ’およびｎはそれぞれ、０、１または２であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であるか、または（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基において、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１基の両方が結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているか、または（ｉｉ）−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている。
【０１０４】
より好ましくは、Ｒ２がフェニル基であるとき、それは、非置換であるか、またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子または塩素原子）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基または−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ１１は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている。
【０１０５】
好ましくは、Ｒ２がピペリジニル基であるとき、それは、非置換であるか、またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子または塩素原子）、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基（好ましくは、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基）、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎ’およびｎは、０、１または２であり、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている。
【０１０６】
より好ましくは、Ｒ２がピペリジニル基であるとき、それは、非置換であるか、またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子または塩素原子）、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ１１は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている。
【０１０７】
一態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基、または５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基（該ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）であり、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基ならびに５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、各ｎは、０、１または２であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、上記に定義の通りである）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている。
【０１０８】
この態様において、好ましくは、Ｒ２は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、またはテトラヒドロナフタレニル基であり、
ここで、該シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基またはテトラヒドロナフタレニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、各ｎは、０、１または２であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている。
【０１０９】
この態様において、より好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピラニル基、またはテトラヒドロナフタレニル基であり、
ここで、該シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはテトラヒドロピラニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基または−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基（ここで、ｎは、０、１または２であり、Ｒ１１は、水素原子またはメチル基である）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている。
【０１１０】
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基により置換されている。好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
より好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基である。
【０１１１】
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり、
ここで、該フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎは、０、１または２であり、Ｒ１０およびＲ１１は、上記に定義の通りである）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている。
【０１１２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である。
【０１１３】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子または塩素原子）、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基である。
【０１１４】
一態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり、
ここで、該フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎは、０、１または２であり、Ｒ１０およびＲ１１は、上記に定義の通りである）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている。
【０１１５】
この態様において、好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である。
【０１１６】
この態様において、より好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子または塩素原子）、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基である。
【０１１７】
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、またはテトラヒドロナフタレニル基であり、
ここで、該シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基またはテトラヒドロナフタレニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、各ｎは、０、１または２であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている。
【０１１８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、モルホリニル、またはテトラヒドロナフタレニル基であり、
ここで、該シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基またはテトラヒドロナフタレニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている。
【０１１９】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子または塩素原子）、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基またはモルホリニル基である。
【０１２０】
好ましくは、Ｒ６がモルホリニル基であるとき、それは、環窒素原子を介して分子の残りの部分に結合している。言い換えると、Ｒ６がモルホリニル基であるとき、それは、モルホリニル基の環窒素原子を介してピリジル環に結合している。
【０１２１】
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ７は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基により置換されている。好ましくは、Ｒ７は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。より好ましくは、Ｒ７は、水素原子またはメチル基である。
【０１２２】
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、ｍは、０、１または２であり、好ましくは、０または１である。
【０１２３】
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｗは、−ＮＲ７−基、−（ＣＲ８Ｒ９）−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり、式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記に定義の通りである。好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｗは、−ＮＲ７−基または−（ＣＲ８Ｒ９）−基から選択されるリンカーであり、式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記に定義の通りである。より好ましくは、Ｗは、−ＮＲ７−基（ここで、Ｒ７は、上記に定義の通りである）である。さらにより好ましくは、Ｗは、−ＮＲ７−基（ここで、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基である）である。最も好ましくは、Ｗは、−ＮＲ７−基（ここで、Ｒ７は、水素原子またはメチル基である）である。
【０１２４】
Ｒ２およびＲ６が示され得るシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基および二環式基が、１個もしくはそれ以上の−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基または１個もしくはそれ以上の−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基により置換され、ｎが０であるとき、Ｒ１１が水素原子ではないことが好ましい。
【０１２５】
Ｒ１０およびＲ１１ならびに／またはＲ１１およびＲ１２基が、それらが結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成するとき、該ヘテロシクリル基は、好ましくは６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基であり、より好ましくは、ピペリジル基である。Ｒ１０およびＲ１１ならびに／またはＲ１１およびＲ１２基が、それらが結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成するとき、該ヘテロシクリル基は、典型的に、非置換であるか、またはヒドロキシル基により置換されている。
【０１２６】
好ましくは、Ｒ１０およびＲ１１ならびに／またはＲ１１およびＲ１２基は、Ｒ１０およびＲ１１ならびに／またはＲ１１およびＲ１２基がＲ２基の一部であるとき、それらが結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成する。言い換えると、Ｒ１０およびＲ１１ならびに／またはＲ１１およびＲ１２が、Ｒ２部分以外の部分に存在するとき、Ｒ１０およびＲ１１ならびに／またはＲ１１およびＲ１２は、好ましくは、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成しない。
【０１２７】
特定の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物において、
ｍが、０または１であり、
Ｘが窒素原子であり、Ｙが−ＣＲ５基であるか、またはＹが窒素原子であり、Ｘが−ＣＲ５基であるか、またはＸおよびＹの両方が−ＣＲ５基であり、
Ａが窒素原子であり、Ｂが−ＣＲ６基であるか、またはＢが窒素原子であり、Ａが−ＣＲ６基であるか、またはＡおよびＢの両方が−ＣＲ６基であり、
Ｗが、−ＮＲ７−基、−（ＣＲ８Ｒ９）−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり、
Ｒ１が、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎ’およびｎは、０、１または２である）であり、
Ｒ２が、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロシクリル基、または５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基（該ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む）であり、
ここで、該シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基ならびに５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、ｎ’およびｎはそれぞれ、０、１または２である）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
【０１２８】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロシクリル基であり、
ここで、該シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基が、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されており、
Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロシクリル基であり、
ここで、該シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基が、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、各ｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されており、
【０１２９】
Ｒ７が、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基により置換されており、
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であるか、
または、（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらの両方が結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているか、または（ｉｉ）−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている。
【０１３０】
さらなる特定の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物において、
ｍが、０または１であり、
Ｘが窒素原子であり、Ｙが−ＣＲ５基であるか、またはＹが窒素原子であり、Ｘが−ＣＲ５基であるか、またはＸおよびＹの両方が−ＣＲ５基であり、
Ａが窒素原子であり、Ｂが−ＣＲ６基であるか、またはＢが窒素原子であり、Ａが−ＣＲ６基であるか、またはＡおよびＢの両方が−ＣＲ６基であり、
Ｗが、−ＮＲ７−基または−（ＣＲ８Ｒ９）−基から選択されるリンカーであり、
Ｒ１が、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎ’およびｎは、０、１または２である）であり、
【０１３１】
Ｒ２が、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキシドテトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロナフタレニル基、ジヒドロナフタレニル基またはクロマニル基であり、
ここで、該シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキシドテトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロナフタレニル基、ジヒドロナフタレニル基またはクロマニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎおよびｎ’はそれぞれ、０、１または２であり、Ｒ１０は、水素原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、Ｒ１１は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であるか、または（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらの両方が結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているか、または、（ｉｉ）−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基において、Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されており、
【０１３２】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり、
Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり、
Ｒ７が、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
【０１３３】
さらに特定の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物において、
ｍが、０または１であり、
Ｘが窒素原子であり、Ｙが−ＣＲ５基であるか、またはＹが窒素原子であり、Ｘが−ＣＲ５基であるか、またはＸおよびＹの両方が−ＣＲ５基であり、
Ａが窒素原子であり、Ｂが−ＣＲ６基であるか、またはＢが窒素原子であり、Ａが−ＣＲ６基であるか、またはＡおよびＢの両方が、−ＣＲ６基であり、
Ｗが−ＮＲ７−基であり、
Ｒ１が、水素原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎ’およびｎは、０、１または２である）であり、
Ｒ２が、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキシドテトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロナフタレニル基、ジヒドロナフタレニル基またはクロマニル基であり、
ここで、該シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロナフタレニル、ジヒドロナフタレニルまたはクロマニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎおよびｎ’はそれぞれ、０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されており、
【０１３４】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基またはピラゾリル基であり、
Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基またはモルホリニル基であり、
Ｒ７が、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基であるか、
または、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらの両方が結合する窒素原子と一体となって、４ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１個またはそれ以上のヒドロキシル基により置換されている。
【０１３５】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物において、
ｍが、０または１ないし３の整数であり、
ＸおよびＹが、それぞれ独立して、窒素原子または−ＣＲ５基であり、ここで、ＸおよびＹの少なくとも一方は、−ＣＲ５基であり、
ＡおよびＢが、それぞれ独立して、窒素原子または−ＣＲ６基であり、ここで、ＡおよびＢの少なくとも一方は、−ＣＲ６基であり、
Ｗは、−ＮＲ７−基、−（ＣＲ８Ｒ９）−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり、
Ｒ１が、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基であり、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
【０１３６】
Ｒ２およびＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、または５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基（該ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）であり、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基、ならびに５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、各ｎは、０、１または２である）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
【０１３７】
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基であり、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎは、０、１または２である）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている。
【０１３８】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物において、
ｍが、０または１であり、
Ｘが窒素原子であり、Ｙが−ＣＲ５基であるか、またはＹが窒素原子であり、Ｘが−ＣＲ５基であるか、またはＸおよびＹの両方が−ＣＲ５基であり、
Ａが窒素原子であり、Ｂが−ＣＲ６基であるか、またはＢが窒素原子であり、Ａが−ＣＲ６基であるか、またはＡおよびＢの両方が−ＣＲ６基であり、
Ｗが、−ＮＲ７−基、−（ＣＲ８Ｒ９）−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり、
Ｒ１が、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基またはピリジル基であり、
Ｒ２が、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロシクリル基、または５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基（該ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む）であり、
ここで、該シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基ならびに５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリール基または５ないし９員のヘテロアリール基である二環式基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、各ｎは、０、１または２である）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、
【０１３９】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロシクリル基であり、
ここで、該シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、ｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されており、
Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロシクリル基であり、
ここで、該シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、各ｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されており、
Ｒ７が、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基により置換されており、
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
【０１４０】
さらに特定の態様において、式（Ｉ）の化合物において、
ｍが、０または１であり、
Ｘが窒素原子であり、Ｙが−ＣＲ５基であるか、またはＹが窒素原子であり、Ｘが−ＣＲ５基であるか、またはＸおよびＹの両方が、−ＣＲ５基であり、
Ａが窒素原子であり、Ｂが−ＣＲ６基であるか、またはＢが窒素原子であり、Ａが−ＣＲ６基であるか、またはＡおよびＢの両方が、−ＣＲ６基であり、
Ｗが、−ＮＲ７−基または−（ＣＲ８Ｒ９）−基から選択されるリンカーであり、
Ｒ１が、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基であり、
Ｒ２が、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり、
ここで、該シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ１１基または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、各ｎは、０、１または２であり、Ｒ１０は、水素原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、Ｒ１１は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されており、
【０１４１】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり、
Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり、
Ｒ７が、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
【０１４２】
さらに特定の態様において、式（Ｉ）の化合物において、
ｍが、０または１であり、
Ｘが窒素原子であり、Ｙが−ＣＲ５基であるか、またはＹが窒素原子であり、Ｘが−ＣＲ５基であるか、またはＸおよびＹの両方が−ＣＲ５基であり、
Ａが窒素原子であり、Ｂが−ＣＲ６基であるか、またはＢが窒素原子であり、Ａが−ＣＲ６基であるか、またはＡおよびＢの両方が−ＣＲ６基であり、
Ｗが−ＮＲ７−基であり、
Ｒ１が、水素原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ２が、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピラニル基、またはテトラヒドロナフタレニル基であり、
ここで、該シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピラニル基およびテトラヒドロナフタレニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基または−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基（ここで、各ｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されており、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基またはモルホリニル基であり、
Ｒ７が、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ１１が、水素原子またはメチル基である。
【０１４３】
さらなる特定の態様において、式（Ｉ）の化合物において、
ｍが、０または１であり、
Ｘが窒素原子であり、Ｙが−ＣＲ５基であるか、またはＹが窒素原子であり、Ｘが−ＣＲ５基であるか、または、ＸおよびＹの両方が−ＣＲ５基であり、
Ａが窒素原子であり、Ｂが−ＣＲ６基であるか、またはＡおよびＢの両方が−ＣＲ６基であり、
Ｗが−ＮＲ７−基であり、
Ｒ１が、水素原子、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ２が、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ピリジル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピラニル基、またはテトラヒドロナフタレニル基であり、
ここで、該シクロアルキル基、ピリジル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピラニル基およびテトラヒドロナフタレニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−（ＣＨ２）１−３ＣＮ基または−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１基（ここで、各ｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されており、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基であり、
Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子またはモルホリニル基であり、
Ｒ７が、水素原子またはメチル基であり、そして
Ｒ１１が、水素原子またはメチル基である。
【０１４４】
本発明の特定の個々の化合物には、
２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（５−（ジフルオロメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
【０１４５】
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
３−（４−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
９−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−オキソ−３−（３−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｓ）−９−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−オキソ−３−（３−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−９−（１，２−ジヒドロナフタレン−１−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル；
（２−（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−［（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル）メチル）シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（３−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
７−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
７−メチル−２−（メチル（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
７−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
【０１４６】
２−（９−シクロヘキシル−８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
６−フルオロ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
６−モルホリノ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−シクロヘキシル−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１Ｒ，４Ｒ）−５，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体が含まれる。
【０１４７】
好ましい化合物の例としては、
２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−オキソ−３−（３−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル；
（２−（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−［（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル；
９−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体が挙げられる。
【０１４８】
一態様において、本発明の特定の個々の化合物には、
２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（５−（ジフルオロメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル；
７−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
７−メチル−２−（メチル（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
７−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
６−フルオロ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
６−モルホリノ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（２−（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−［（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル；
【０１４９】
（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１Ｒ，４Ｒ）−５，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体が含まれる。
【０１５０】
この態様の好ましい化合物の例としては、
２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル；
（２−（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−［（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル；
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体が挙げられる。
【０１５１】
本発明の一態様に従い、一般式（Ｉ）の化合物は、式(ＩＩ)の化合物からスキーム１に記載の通りに製造され得る。
【化２】
2014515362.tif 000004
【０１５２】
定義されたＲ基が、上記の工程の条件下で化学反応に影響されやすいか、または該工程と互換性がないとき、常套の保護基が標準的方法に従って使用され得る。例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts in 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd Edition, John Wiley ＆ Sons (1999)を参照のこと。脱保護は、式（Ｉ）の化合物の合成における最終工程に行われ得る。
【０１５３】
用語「アミノ保護基」は、アミノ窒素での望まれない反応を避けるために好適な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル；アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル基；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル基；トリメチルシロキシエトキシメチル（ＳＥＭ）などなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ基での望まれない反応を避けるために好適な保護基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基としては、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル基；アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）のようなアリールメチル基；メトキシ−ＴＨＰまたはエトキシ−ＴＨＰのようなテトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰエーテル）；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル基；ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリメチルシロキシエトキシメチル（ＳＥＭ）などなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
Ｐｇがメチルである特定の場合において、一般式（ＩＩ）の化合物を、アセトニトリルのような溶媒中、環境温度ないし還流温度の範囲の温度にて、好適な反応材、例えば塩化トリメチルシリルおよびヨウ化ナトリウムの混合物で処理して、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１５６】
Ｐｇがベンジル基である特定の場合において、式（ＩＩ）の化合物を、メタノール、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、環境温度にて、パラジウム炭素のような好適な触媒を用いて、大気圧下で水素ガスと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物に変換させ得る。
【０１５７】
式（ＩＩ）(式中、Ｗ＝ＮＨである)の特定の場合において、下位式（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ−ｂ）の化合物は、スキーム２に示す合成方法により製造され得る。
【化３】
2014515362.tif 000005
【０１５８】
８０−１２０℃の範囲の温度で、１，４−ジオキサンのような溶媒中、（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンから生じる触媒種のような好適な触媒、および炭酸セシウムのような塩基の存在下、式（ＩＩＩ）のアミンと式（ＩＶ）の化合物を反応させて、式（ＩＩ−ａ）の化合物を得る。
【０１５９】
一般式（ＩＩ−ａ）の化合物（式中、基−（Ｒ３−Ｃ−Ｒ４）ｍ−Ｒ２またはＲ１は、“保護された”窒素または酸素のようなヘテロ原子を含む）は、保護基の除去により“脱保護”されて、式（ＩＩａ）の化合物（式中、基−（Ｒ３−Ｃ−Ｒ４）ｍ−Ｒ２またはＲ１は、“脱保護された”ヘテロ原子を含む）が得られる。窒素および酸素のようなヘテロ原子のための保護基の典型例、およびそれらの除去（脱保護）は、いくつかの文献、例えば： Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, ISBN: 0471697540に見出され得る。さらに、該“脱保護された”ヘテロ原子は、標準的反応条件下での、例えば、アルキル化、アミド化、スルホンアミド化またはアリール化により、さらに官能基化され得る。
【０１６０】
式（ＩＩ−ａ）の化合物（式中、Ｒ１が、全体として、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）部分のような適当な窒素保護基を示す）の特定の場合において、その後、この基は、適当な条件下、例えば、環境温度ないし還流温度の範囲の温度にて、テトラヒドロフランのような溶媒中、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて除去されて、下位式（ＩＩ−ｂ）の化合物が得られ得る。
【０１６１】
別の合成経路において、下位式（ＩＩ−ａ）の化合物はまた、スキーム３に記載の合成経路により製造され得る。
【化４】
2014515362.tif 000006
【０１６２】
式（ＩＶ）の化合物は、８０℃ないし還流温度の範囲の温度で、トルエンのような溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルから生じる触媒的活性種のような好適な触媒の存在下、炭酸セシウムのような塩基の存在下、ベンゾフェノンイミンと反応させて、式（Ｖ）のイミンが得られ得る。
【０１６３】
式（Ｖ）の化合物は、標準的条件下、例えば、環境温度にて、メタノールのような溶媒中、酢酸ナトリウムのような塩基の存在下、ヒドロキシルアミンヒドロクロライドで処理することにより、脱保護されて、式（ＶＩ）のアミンが得られ得る。
【０１６４】
８０−１２０℃の範囲の温度で、１，４−ジオキサンのような溶媒中、（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンから生じる触媒種のような好適な触媒、および炭酸セシウムのような塩基の存在下、式（ＶＩ）のアミンを式（ＶＩＩ）の化合物(式中、Ｚはハロゲン原子である)で処理して、下位式（ＩＩ−ａ）の化合物を得る。
【０１６５】
さらに別の合成経路において、下位式（ＩＩ−ｂ）の化合物はまた、スキーム４に記載の合成経路により製造され得る。
【化５】
2014515362.tif 000007
【０１６６】
式（ＩＸ）のチオシアネートを、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、０℃ないし環境温度の範囲の温度で、酢酸のような溶媒中、ハロゲン原子の１つをチオシアン酸カリウムで選択的に置換して得る。
【０１６７】
式（ＩＸ）の化合物を、−７８℃ないし環境温度の範囲の温度にて、エタノールのような溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、式（ＩＩＩ）のアミンと反応させて、式（Ｘ）の化合物が得られる。
【０１６８】
式（Ｘ）の化合物を、環境温度ないし還流温度の範囲の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、式（ＸＩ）のアミンと反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物が得られる。
【０１６９】
式（ＸＩＩ）の化合物は、環境温度にて、エタノールのような溶媒中、パラジウム炭素のような好適な触媒を用いて、大気圧下で水素ガスを用いて還元することにより、式（ＸＩＩＩ）のアミンに変換され得る。
【０１７０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物を、環境温度ないし還流温度の範囲の温度にて、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような溶媒中、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールのような好適な反応材で処理して、下位式（ＩＩ−ｂ）の化合物を得る。
【０１７１】
一般式（ＩＶ）の中間体化合物を、スキーム５に記載の合成経路に従って、製造し得る。
【化６】
2014515362.tif 000008
【０１７２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、−７８℃ないし還流温度の範囲の温度で、ジクロロメタン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、式（ＸＩ）のアミンと反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物を得る。
【０１７３】
式（ＸＩＶ）の化合物を、２０−１００℃の範囲の温度で、エタノールのような溶媒中、塩化錫（ＩＩ）二水和物で処理するか、または環境温度にて、酢酸エチルのような溶媒中、臭化亜鉛のような添加剤の存在下、白金炭素のような好適な触媒を用いて、大気圧下で水素ガスを用いて還元することにより、式（ＸＶ）のアミンに変換され得る。
【０１７４】
あるいは、式（ＸＩＶ）の中間体を、環境温度ないし還流温度の範囲の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、式（ＩＩＩ）のアミンと反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物が得られ、この合成経路は、上記の別の合成経路（スキーム４）に記載されている。
【０１７５】
式（ＸＶ）の化合物を、環境温度ないし還流温度の範囲の温度で、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような溶媒中、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールのような好適な反応材で処理することにより、式（ＸＶＩ）の化合物に変換し得る。
【０１７６】
式（ＸＶＩ）の化合物を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような好適な塩基で処理し、その後、０−１００℃の範囲の温度で、求電子剤、例えば、ヨウ化メチルまたは（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランを添加して、式（ＩＶ）の化合物を得る。
【０１７７】
式（ＸＩＶ）の化合物(式中、Ａ＝Ｎであり、Ｂは−ＣＲ６基（Ｒ６は特許請求の範囲に定義の通りである）である)の特定の場合において、下位式（ＸＩＶ−ａ）の化合物は、スキーム６に示す合成方法により製造され得る。
【化７】
2014515362.tif 000009
２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリミジン（ＸＶＩＩ）を、０−２５℃の範囲の温度で、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、モルホリンのような式（ＸＶＩＩＩ）の好適な求核剤で処理したとき、式（ＸＩＸ）の化合物が得られる。
【０１７８】
式（ＸＩＸ）の化合物を、−７８℃ないし還流温度の範囲の温度で、ジクロロメタン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、式（ＸＩ）のアミンと反応させて、式（ＸＩＶ−ａ）の化合物が得られる。
【０１７９】
式（ＸＶＩ）の化合物はまた、スキーム７に記載の合成経路により製造され得る。
【化８】
2014515362.tif 000010
【０１８０】
式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸ）のカルボン酸から、そのハロゲン原子の１つを、８０−１３０℃の範囲の温度で、マイクロ波照射下、アセトニトリルのような溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンのような式（ＸＩ）のアミンで選択的に置換することにより、得られ得る。
【０１８１】
式（ＸＸＩ）の化合物は、環境温度ないし還流温度の範囲の温度で、１，４−ジオキサンのような好適な溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジドのような反応材で処理することにより、式（ＸＶＩ）の化合物に変換され得る。
【実施例】
【０１８２】
実施例
本発明の化合物の合成およびそれに使用するための中間体の合成を、以下の実施例（１−６０）（製造例１−８３を含む）により示し、それらは、当業者に、本発明を十分に明確に、かつ完全に説明するために提供されるが、本明細書の上記の一部に記載の通り、その対象とする本質的な面に限定されることを意図するものではない。
【０１８３】
製造例１
２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ａ）２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１９．８０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて、窒素雰囲気下、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１１．５６ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンヒドロクロライド（ＷＯ２００４２４７２８（Ａ２）に記載の通りに製造、７．８１ｇ、６０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に１５分かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、環境温度まで温めた。溶媒を蒸発させ、水を添加し、得られた固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（１３．６２ｇ、９３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.62−1.80 (m, 2H), 2.06 (d, 2H), 3.59 (t, 2H), 4.04 (d, 2H), 4.45 (td, 1H), 8.33 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H).
【０１８４】
ｂ）２−クロロ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
臭化亜鉛（２．３７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および５％白金炭素（５．１３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２００ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（製造例１ａ、１３．６２ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を、水素雰囲気下、環境温度で一晩、撹拌した。次いで、混合物を珪藻土（セライト（登録商標））を通して濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮して、表題化合物（１１．９ｇ、１００％）を固体として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ (300 MHz, DMSO−d6): 1.35−1.62 (m, 2H), 1.85 (d, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.87 (d, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.96 (br s, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.38 (s, 1H).
【０１８５】
ｃ）２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の、２−クロロ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例１ｂ、５．４０ｇ、２０ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（５．７４ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、密封管中、７０℃まで加熱した。２時間後、溶媒を蒸発させ、水を残渣に添加した。環境温度で１時間撹拌後、懸濁液を濾過し、沈殿を水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（４．８０ｇ、８０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.75 (m, 2H), 2.68−2.86 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.53−4.68 (m, 1H), 8.16 (s, 1H).
【０１８６】
ｄ）２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、０．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃にて、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１ｃ、１．９８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ添加した。１５分後、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１．５３ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を環境温度まで温め、４時間撹拌した。次いで、混合物を水と酢酸エチルの間に分配させ、有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９９：１  ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（２．９４ｇ、９８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): −0.20−0.08 (m, 9H), 0.92 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.62−2.84 (m, 2H), 3.39−3.71 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 4.48−4.76 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 8.18 (s, 1H).
【０１８７】
製造例２
２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
オーブン乾燥した再密封可能なシュレンク管に、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１ｄ、０．４００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−３−アミン（０．１４２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６７７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（９ｍＬ）を加えた。該シュレンク管にアルゴンの排気−再充填サイクルを３回行い、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０９５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０６０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンの排気−再充填サイクルをさらに３回行った後、該シュレンク管に蓋をし、次いで、撹拌し、１００℃まで加熱した。２時間後、混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（０．３７５ｇ、７６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 0.01 (s, 9H), 0.95 (d, 2H), 1.74 (d, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 4.10 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.76 (s, 1H).
【０１８８】
ｂ）２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、２．３５ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例２ａ、０．３７０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を、密封管中で撹拌し、８０℃まで加熱した。６時間後、混合物を濃縮し、水を添加した。沈殿を濾取し、水で洗浄して、表題化合物をベージュ色固体として得た（０．２３０ｇ、８６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ (300 MHz, DMSO−d6): 1.72 (d, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.02−4.08 (m, 5H), 4.47 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 11.17 (s, 1H).
【０１８９】
製造例３
５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン
ａ）５−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン
ナトリウムメトキシド（０．８４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を、２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．００ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に滴下し、混合物を撹拌し、還流温度まで加熱した。７時間後、混合物を冷却し、水で希釈し、沈殿を濾過し、水で洗浄して、表題化合物を白色固体として得た（０．９５ｇ、９７％）。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 4.11 (s, 3H), 8.23 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
【０１９０】
ｂ）５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン
製造例１ｂに記載の実験手順に従い、５−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（製造例３ａ）から定量的収率で白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１５９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 3.97 (s, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.50 (s, 1H).
【０１９１】
製造例４
２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１ｄ）および５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン（製造例３ｂ）から、淡褐色固体として得た（６８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.01 (s, 9H), 0.95 (m, 2H), 1.77 (d, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.87 (s, 1H).
【０１９２】
ｂ）２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ｂに記載の実験手順に従い、２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例４ａ）からベージュ色固体として得た（７９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.73 (d, 2H), 2.58 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.03−4.10 (m, 5H), 4.48 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.76 (s, 1H).
【０１９３】
製造例５
５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−アミン
ａ）５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−オール
濃硫酸（１ｍＬ）および発煙硝酸（１ｍＬ）の混合物を、５−フルオロピリジン−２−オール（１．２０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および濃硫酸（２．７ｍＬ）の撹拌した冷却（氷浴）混合物に滴下した。混合物を環境温度まで温め、その後、８５℃まで加熱した。２時間後、混合物を冷却し、氷水に注いだ。沈殿を濾過し、乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（０．７２ｇ、４３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１５７（Ｍ−１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 8.28 (s, 1H), 8.67 (s, 1H).
【０１９４】
ｂ）５−フルオロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン
ヨードメタン（１．９７ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１５ｍＬ）中の５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−オール（製造例５ａ、０．５００ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および炭酸銀（Ｉ）（１．０４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を環境温度で一晩撹拌した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．３００ｇ、５５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１７３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 4.17 (s, 3H), 8.15 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H).
【０１９５】
ｃ）５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−アミン
１０％パラジウム炭素（０．３００ｇ）を、エタノール（１５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（製造例５ｂ、０．３００ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を、水素雰囲気下、環境温度にて撹拌した。５時間後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た（０．２２０ｇ、８９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１４３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 3.96 (s, 3H), 6.67 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H).
【０１９６】
製造例６
２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１ｄ）および５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−アミン（製造例５ｃ）から、黄色固体として得た（６４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.01 (s, 9H), 0.95 (m, 2H), 1.76 (d, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 4.08 (s, 3H), 4.17 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.73 (d, 1H).
【０１９７】
ｂ）２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ｂに記載の実験手順に従い、２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例６ａ）から、黄色固体として得た（９４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.72 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.14 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 9.44 (s, 1H).
【０１９８】
製造例７
２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−アミン
ａ）２−メトキシ−５−メチル−３−ニトロピリジン
製造例３ａに記載の実験手順に従い、２−クロロ−５−メチル−３−ニトロピリジンおよびナトリウムメトキシドから、黄色固体として得た（７８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１６９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 2.46 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 8.10 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).
【０１９９】
ｂ）２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−アミン
製造例５ｃに記載の実験手順に従い、２−メトキシ−５−メチル−３−ニトロピリジン（製造例７ａ）から白色固体として得た（９８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１３９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 2.17 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 7.37 (s, 1H).
【０２００】
製造例８
２−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）２−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１ｄ）および２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−アミン（製造例７ｂ）から、黄色油状物として得た（６５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.01 (s, 9H), 0.93 (m, 2H), 1.79 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.57 (br s, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
【０２０１】
ｂ）２−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ｂに記載の実験手順に従い、２−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例８ａ）から、ベージュ色固体として得た（５１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.68 (d, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.98 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.47 (s, 1H).
【０２０２】
製造例９
５−（ジフルオロメチル）−２−メトキシピリジン−３−アミン
ａ）メチル６−クロロ−５−ニトロニコチネート
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）を、塩化チオニル（５０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−５−ニトロニコチン酸（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を撹拌し、６０℃まで加熱した。ガス発生が停止後、混合物を８０℃まで加熱し、一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いでトルエンを用いて３回共蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、撹拌しながらメタノール（１２ｍＬ）を滴下した。混合物を１時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水の間に分配させ、有機層を分け、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物を淡黄色固体として得た（８．８３ｇ、７５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 4.03 (s, 3H), 8.77 (d, 1H), 9.18 (d, 1H).
【０２０３】
ｂ）メチル６−メトキシ−５−ニトロニコチネート
ナトリウムメトキシド（２．１ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（４５ｍＬ）中のメチル６−クロロ−５−ニトロニコチネート（製造例９ａ、２．８６ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に少しずつ添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配させて、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物をクリーム色の固体として得た（２．６６ｇ、９５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 3.98 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 8.83 (d, 1H), 9.01 (d, 1H).
【０２０４】
ｃ）６−メトキシ−５−ニトロニコチン酸
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７．７０ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（６０ｍＬ）中のメチル６−メトキシ−５−ニトロニコチネート（製造例９ｂ、２．６６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。２時間後、混合物を真空下で濃縮し、水（３５ｍＬ）で希釈し、次いで、濃塩酸溶液を用いてｐＨを１に合わせた。沈殿を濾過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（２．１３ｇ、８６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７（Ｍ−１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 4.11 (s, 3H), 8.72 (d, 1H), 8.97 (d, 1H).
【０２０５】
ｄ）（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）メタノール
ジボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、２６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の６−メトキシ−５−ニトロニコチン酸（製造例９ｃ、２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）撹拌溶液に滴下した。添加後、氷浴を取り除き、混合物を撹拌し、６０℃まで加熱した。４時間後、氷浴を用いて混合物を冷却し、さらにジボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌し、６０℃まで加熱した。さらに２時間後、混合物を冷却し、メタノール（３０ｍＬ）で処理し、次いで、蒸発乾固させた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣をヘキサンで洗浄して、表題化合物を白色固体として得た（１．７０ｇ、９２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１８５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 2.03 (br s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.38 (d, 1H).
【０２０６】
ｅ）６−メトキシ−５−ニトロニコチンアルデヒド
デス・マーチン・ペルヨージナン（４．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）メタノール（製造例９ｄ、１．７０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。２時間後、混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）および４％炭酸水素ナトリウム水溶液（９５ｍＬ）で希釈した。次いで、チオ硫酸ナトリウム（１８．４ｇ）を添加し、混合物を１０分激しく撹拌した。有機層を分け、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た（１．５８ｇ、９４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１８３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 4.24 (s, 3H), 8.70 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 10.07 (s, 1H).
【０２０７】
ｆ）５−（ジフルオロメチル）−２−メトキシ−３−ニトロピリジン
三フッ化Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノ硫黄（２．３０ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の６−メトキシ−５−ニトロニコチンアルデヒド（製造例９ｅ、１．５８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）撹拌溶液に滴下した。添加後、混合物を０℃まで温め、１時間撹拌し、その後、環境温度まで温め、一晩撹拌した。４％炭酸水素ナトリウム水溶液（１６０ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間激しく撹拌し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物を橙色油状物として得た（１．７７ｇ、１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 4.17 (s, 3H), 6.74 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.54 (d, 1H).
【０２０８】
ｇ）５−（ジフルオロメチル）−２−メトキシピリジン−３−アミン
１０％パラジウム炭素（０．２１ｇ）を、５−（ジフルオロメチル）−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（製造例９ｆ、０．４００ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を、水素雰囲気下、環境温度で撹拌した。１時間後および６時間後にさらなるパラジウム触媒（０．２１ｇ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。次いで、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た（０．１９０ｇ、５６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１７５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 4.00 (br s, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.57 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.67 (d, 1H).
【０２０９】
製造例１０
２−（５−（ジフルオロメチル）−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）２−（５−（ジフルオロメチル）−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１ｄ）および５−（ジフルオロメチル）−２−メトキシピリジン−３−アミン（製造例９ｇ）から、淡黄色固体として得た（４７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.01 (s, 9H), 0.95 (m, 2H), 1.76 (d, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 4.29 (m, 5H), 4.59 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.74 (t, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.00 (s, 1H).
【０２１０】
ｂ）２−（５−（ジフルオロメチル）−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ｂに記載の実験手順に従い、２−（５−（ジフルオロメチル）−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１０ａ）から、ベージュ色固体として得た（７３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.73 (d, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 4.01−4.06 (m, 5H), 4.45 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 8.06 (br s, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.89 (s, 1H).
【０２１１】
製造例１１
（Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタナミンヒドロクロライド
ａ）Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド
５−フルオロピコリノニトリル（９．３０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の３Ｍ溶液、３０．４７ｍＬ、９１．４ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）撹拌溶液に滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタン（２ｍＬ）中の無水酢酸（８．６４ｍＬ、９１．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を環境温度まで温め、一晩撹拌した。４％炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分け、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（４．３０ｇ、３１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１８１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 2.21 (s, 3H), 5.47 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 9.07 (br s, 1H).
【０２１２】
ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド
メタノール（１５ｍＬ）中のＮ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド（製造例１１ａ、２．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および１，２−ビス［（２Ｒ、５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（０．０８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０ｐｓｉにて４時間、水素化した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ないし１：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（１．９１ｇ、９２％）。生成物のエナンチオマー過剰率は、９６％であると決定された（キラルｐａｋ  ＩＡ、４：１  ヘプタン／イソプロピルアルコール）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１８３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.35 (d, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.98 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
【０２１３】
ｃ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルカルバメート
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（製造例１１ｂ、１．８５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．２４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．４６ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、５０℃まで加熱した。２０時間後、混合物を冷却し、水酸化リチウム一水和物（０．８９ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）の水溶液（１８ｍＬ）を添加し、撹拌を環境温度で５時間継続した。次いで、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分け、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１．６５ｇ、６８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.35 (d, 3H), 1.40 (s, 9H), 4.87 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 8.57 (d, 1H).
【０２１４】
ｄ）（Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタナミンヒドロクロライド
ジオキサン（１３ｍＬ）中の塩化水素の４Ｍ溶液を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルカルバメート（製造例１１ｃ、１．６５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。環境温度で２．５時間撹拌後、混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１．３０ｇ、１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１４１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.45 (d, 3H), 4.62 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.60 (br s, 4H).
【０２１５】
製造例１２
（Ｒ）−２−クロロ−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例１ａに記載の実験手順に従い、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンおよび（Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタナミン（製造例１１ｄ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、淡黄色固体として得た（５６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.62 (d, 3H), 4.12 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.45 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.65 (br s, 1H).
【０２１６】
ｂ）（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ４−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例１ｂに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例１２ａ）から、定量的収率で黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.53 (d, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.29 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.44−7.45 (m, 2H), 7.72 (td, 1H), 8.56 (d, 1H).
【０２１７】
ｃ）（Ｒ）−２−クロロ−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ４−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例１２ｂ）から白色固体として得た（６３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.94 (d, 3H), 5.68 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.75 (td, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.47 (d, 1H).
【０２１８】
ｄ）（Ｒ）−２−クロロ−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｄに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−２−クロロ−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１２ｃ）および（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランから、黄色油状物として得た（７２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.01 (s, 9H), 0.95 (m, 2H), 2.08 (d, 3H), 3.59 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.35 (d, 1H).
【０２１９】
製造例１３
（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−２−クロロ−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１２ｄ）および２−メトキシピリジン−３−アミンから、淡褐色固体として得た（７６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.01 (s, 9H), 0.95 (t, 2H), 2.07 (d, 3H), 3.61 (t, 2H), 4.11 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 5.87 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.37−7.44 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.51 (d, 1H).
【０２２０】
ｂ）（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ｂに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１３ａ）から、淡褐色固体として得た（９７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 2.08 (d, 3H), 4.04 (s, 3H), 5.86 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.35−7.52 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.42 (m, 1H).
【０２２１】
製造例１４
（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−２−クロロ−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１２ｄ）および５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン（製造例３ｂ）から得て、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−６０％酢酸エチル）により精製して、淡褐色固体として得た（６０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.02 (s, 9H), 0.93 (m, 2H), 2.08 (d, 3H), 3.60 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 5.84 (q, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.64 (d, 1H).
【０２２２】
ｂ）（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ｂに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１４ａ）から、ベージュ色固体として得た（７５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ (300 MHz, DMSO−d6): 1.96 (d, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.67 (q, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.85 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 11.19 (br s, 1H).
【０２２３】
製造例１５
（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−２−クロロ−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１２ｄ）および５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−アミン（製造例５ｃ）から得て、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、３０％酢酸エチル）により精製して、白色固体として得た（３３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.02 (s, 9H), 0.93 (t, 2H), 2.06 (d, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 5.85 (q, 1H), 7.35−7.65 (m, 4H), 8.09 (s, 1H), 8.41 (m, 2H).
【０２２４】
ｂ）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ｂに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１５ａ）から、白色固体として得た（６８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４００（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.94 (d, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.68 (q, 1H), 7.49−7.74 (m, 3H), 7.83 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 11.23 (br s, 1H).
【０２２５】
製造例１６
（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−２−クロロ−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１２ｄ）および２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−アミン（製造例７ｂ）から得て、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−６０％酢酸エチル）により精製して、白色固体として得た（５２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.03 (s, 9H), 0.92 (t, 2H), 2.06 (d, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 5.84 (q, 1H), 7.31−7.48 (m, 3H), 7.53 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.41 (d, 1H).
【０２２６】
ｂ）（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ｂに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１６ａ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、２−５％メタノール）により精製して、白色固体として得た（８１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（Ｍ＋１）＋．
【０２２７】
製造例１７
ａ）２−クロロ−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン
チオシアン酸カリウム（２．１０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、氷水浴を用いて１０−１５℃に冷却した氷酢酸（２５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（４．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２時間かけて少しずつ添加した。次いで、混合物を、環境温度で１時間撹拌し、水で希釈し、沈殿を濾過し、水、氷冷したジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（２．８２ｇ、６３％）。
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 9.40 (s, 1H).
【０２２８】
ｂ）Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−アミン
２−メトキシピリジン−３−アミン（０．１００ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン（製造例１７ａ、０．１７４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却（氷浴）懸濁液に少しずつ添加した。次いで、トリエチルアミン（０．１７０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。沈殿を濾取し、乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（０．１３５ｇ、４９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 3.95 (s, 3H), 7.03 (br s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 10.62 (s, 1H).
【０２２９】
製造例１８
２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のＮ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−アミン（製造例１７ｂ、０．１５０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（０．０６０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、５０℃まで加熱した。一晩撹拌後、混合物を水と酢酸エチルの間に分配させて、有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−１００％ジエチルエーテル）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．１７０ｇ、６０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.69−1.90 (m, 3H), 2.06−2.12 (m, 1H), 3.55−3.82 (m, 3H), 4.03 (dd, 1H), 4.06 (d, 3H), 4.30−4.37 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.94 (br s, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.09 (s, 1H).
【０２３０】
ｂ）Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン
製造例５ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（製造例１８ａ）から暗色油状物として得た（８２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.60−2.07 (m, 4H), 3.52 (dd, 1H), 3.67−3−78 (m, 2H), 3.95−4.07 (m, 4H), 4.18−4.24 (m, 1H), 5.41 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H).
【０２３１】
ｃ）２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン（製造例１８ｂ）からオフホワイト色固体として得た（５５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.55−1.92 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 3.77−4.02 (m, 6H), 4.22−4.30 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 11.10 (br s, 1H).
【０２３２】
製造例１９
２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
製造例１８ａに記載の実験手順に従い、Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−アミン（製造例１７ｂ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミンから得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０−１０％メタノール）により精製して、黄色固体として得た（８５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.78−1.90 (m, 2H), 2.38−2.44 (m, 2H), 3.00−3.06 (m, 2H), 3.52−3.62 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.95 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.08 (s, 1H).
【０２３３】
ｂ）Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン
製造例５ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（製造例１９ａ）から暗色油状物として得た（８３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.79−1.90 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 3.01−3.07 (m, 2H), 3.49−3.62 (m, 2H), 3.98−4.04 (m, 4H), 5.34 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.71−7.75 (m, 1H), 8.62 (dd, 1H).
【０２３４】
ｃ）２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン（製造例１９ｂ）からオフホワイト色固体として得た（８８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.95−2.10 (m, 2H), 2.50−2.90 (m, 6H), 3.95 (s, 3H), 4.10−4.30 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.70−7.80 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H), 11.07 (br s, 1H).
【０２３５】
製造例２０
９−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
過ヨウ素酸ナトリウム（０．０３６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の水溶液（１．０ｍＬ）を、２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１９ｃ、０．０６０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を撹拌し、７０℃までゆっくり加熱した。４８時間後、さらなる過ヨウ素酸ナトリウム（０．０１８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２４時間継続した。混合物を蒸発乾固させ、水に懸濁した。固体を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、０．０４３ｇの表題化合物をシス／トランス異性体の混合物として得た。濾液をクロロホルムで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮して、さらに０．０１０ｇの表題化合物を得て、それらを合わせて、全収量０．０５３ｇ（７９％）のシス／トランス異性体の混合物を得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ＋１）＋．
【０２３６】
製造例２１
２−クロロ−９−シクロヘキシル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ａ）２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例１ａに記載の実験手順に従い、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンおよびシクロヘキシルアミンから白色固体として得た（１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.22−1.53 (m, 4H), 1.54−1.74 (m, 2H), 1.75−1.87 (m, 2H), 1.97−2.11 (m, 2H), 4.02−4.44 (m, 1H), 8.36 (br s, 1H), 9.04 (s, 1H).
【０２３７】
ｂ）２−クロロ−Ｎ４−シクロヘキシルピリミジン−４，５−ジアミン
エタノール（７５ｍＬ）中の、２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例２１ａ、３．３６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および塩化錫（ＩＩ）二水和物（１１．８１ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、密封管中、撹拌し８０℃まで加熱した。７時間後、混合物を冷却し、蒸発させた。残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物を泡状物として得た（２．６８ｇ、９０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２２７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.09−1.30 (m, 2H), 1.33−1.53 (m, 2H), 1.60−1.82 (m, 4H), 1.96−2.10 (m, 2H), 2.96 (br s, 2H), 3.87−4.08 (m, 1H), 4.96 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H).
【０２３８】
ｃ）２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、２−クロロ−Ｎ４−シクロヘキシルピリミジン−４，５−ジアミン（製造例２１ｂ）から固体として得た（９６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ  ppm 1.06−1.49 (m, 4H), 1.60−1.91 (m, 4H), 2.06−2.26 (m, 2H), 4.05−4.22 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 11.62 (s, 1H).
【０２３９】
ｄ）２−クロロ−９−シクロヘキシル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例１ｄに記載の実験手順に従い、２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例２１ｃ）から白色固体として得た（６５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.02 (s, 9H), 0.67−1.00 (m, 2H), 1.24−1.52 (m, 3H), 1.65−1.98 (m, 5H), 2.23−2.44 (m, 2H), 3.46−3.65 (m, 2H), 4.22−4.44 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 8.15 (s, 1H).
【０２４０】
製造例２２
２−クロロ−９−シクロヘキシル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ａ）９−シクロヘキシル−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、２−クロロ−９−シクロヘキシル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例２１ｄ）および２−メトキシピリジン−３−アミンから暗色黄色固体として得た（５７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.03 (s, 9H), 0.92 (t, 2H), 1.17−2.00 (m, 8H), 2.40 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 6.91 (dd, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.74 (m, 1H).
【０２４１】
ｂ）９−シクロヘキシル−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ｂに記載の実験手順に従い、９−シクロヘキシル−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例２２ａ）から淡褐色固体として得た（９９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.10−1.91 (m, 8H), 2.26 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.52 (d, 1H).
【０２４２】
製造例２３
２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−シクロヘキシル−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）Ｎ２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ４−シクロヘキシル−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例２１ａ、１．００ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−アミン（０．８３ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３５ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、８５℃まで加熱した。７２時間後、混合物を濃縮し、次いで、水と酢酸エチルの間に分配させて、有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−５０％ジエチルエーテル）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．８８ｇ、５３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３／４２５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.26−2.20 (m, 10H), 4.04 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.57 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.07 (s, 1H). 
【０２４３】
ｂ）Ｎ２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ４−シクロヘキシルピリミジン−２，４，５−トリアミン
製造例１ｂに記載の実験手順に従い、Ｎ２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ４−シクロヘキシル−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（製造例２３ａ）から淡褐色固体として得た（８８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３／３９５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.16−2.13 (m, 10H), 2.67 (br s, 2H), 3.92−4.04 (m, 4H), 5.23 (d, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.86 (br s, 1H). 
【０２４４】
ｃ）２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−シクロヘキシル−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ４−シクロヘキシルピリミジン−２，４，５−トリアミン（製造例２３ｂ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０ないし５％メタノール）により精製して、オフホワイト色固体として得た（３５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９／４２１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.22−1.99 (m, 8H), 2.27 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 11.16 (br s, 1H).
【０２４５】
製造例２４
９−シクロヘキシル−２−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
オーブン乾燥させた再密封管可能なシュレンク管に、２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−シクロヘキシル−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例２３ｃ、０．１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０８４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および２Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．５４ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。該シュレンク管を、アルゴンの排気−再充填サイクルを３回行い、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン複合体（０．０３２ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンの排気−再充填サイクルをさらに３回行った後、該シュレンク管を密封し、混合物を撹拌し、油浴中で１１０℃まで加熱した。２０時間および２４時間後、さらなる４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０８４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。全２８時間後、混合物を冷却し、水と酢酸エチルの間に分配させた。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０ないし１０％メタノール）により精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た（０．０９２ｇ、６３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ  (DMSO−d6): 1.02−1.96 (m, 8H), 2.37 (q, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.27 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.85 (br s, 2H), 7.91 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.88 (d, 1H).
【０２４６】
製造例２５
２−クロロ−９−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ａ）２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル］−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例１ａに記載の実験手順に従い、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンおよび（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキサンアミン（Chemische Berichte, 1984, 117(6), 2076に記載の通りに製造）から黄色固体として得た（７８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.94 (d, 3H), 1.26−1.54 (m, 3H), 1.55−1.75 (m, 4H), 1.79−1.90 (m, 1H), 1.91−2.03 (m, 1H), 4.29−4.65 (m, 1H), 8.66 (br s, 1H), 9.05 (s, 1H).
【０２４７】
ｂ）２−クロロ−Ｎ４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル］ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例１ｂに記載の実験手順に従い、２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル］−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例２５ａ）からオフホワイト色固体として得た（９５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.88 (d, 3H), 1.20−1.40 (m, 2H), 1.42−1.53 (m, 2H), 1.53−1.66 (m, 3H), 1.67−1.80 (m, 1H), 1.94−2.03 (m, 1H), 3.03 (br s, 2H), 4.24−4.38 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 7.58 (s, 1H).
【０２４８】
ｃ）２−クロロ−９−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、２−クロロ−Ｎ４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル］ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例２５ｂ）から白色固体として得た（８１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 0.90 (d, 3H), 1.23−1.55 (m, 3H), 1.55−1.72 (m, 3H), 1.87 (d, 1H), 2.19 (td, 1H), 2.80 (qd, 1H), 4.22−4.35 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 11.61 (s, 1H).
【０２４９】
ｄ）２−クロロ−９−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例１ｄに記載の実験手順に従い、２−クロロ−９−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例２５ｃ）から油状物として得た（６９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.02 (s, 9H), 0.87−0.96 (m, 2H), 0.99 (d, 3H), 1.33−1.46 (m, 1H), 1.47−1.57 (m, 2H), 1.62−1.81 (m, 2H), 1.90−2.02 (m, 1H), 2.34 (q, 1H), 2.98 (qd,1H), 3.52−3.64 (m, 2H), 4.50 (dt, 1H), 5.30 (s, 2H), 8.15 (s, 1H).
【０２５０】
製造例２６
２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、２−クロロ−９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例２５ｄ）および２−メトキシピリジン−３−アミンから黄色油状物として得た（９５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.04 (s, 9H), 0.92 (dd, 2H), 1.01 (d, 3H), 1.44−2.02 (m, 7H), 2.37 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.58 (dd, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.46 (ddd, 1H), 5.26 (s, 2H), 6.91 (dd, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.70 (dd, 1H).
【０２５１】
ｂ）２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ｂに記載の実験手順に従い、２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例２６ａ）から淡褐色固体として得た（５５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 0.92 (d, 3H), 1.26−1.94 (m, 7H), 2.21 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.26 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.50 (d, 1H).
【０２５２】
製造例２７
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール
製造例１８ａに記載の実験手順に従い、Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−アミン（製造例１７ｂ）および（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキサノールから黄色固体として得た（９０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3 + DMSO−d6): 1.70−2.00 (m, 8H), 3.98 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.95 (br s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.65 (dd, 1H), 9.07 (s, 1H).
【０２５３】
ｂ）Ｎ４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン
イミダゾール（０．０８０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（０．３１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール（製造例２７ａ、０．２１２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に連続添加し、混合物を環境温度で撹拌した。２４時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−３０％ジエチルエーテル）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．１７９ｇ、５１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.11 (s, 9H), 1.45−2.05 (m, 8H), 4.02 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.37−7.48 (m, 6H), 7.65−7.70 (m, 4H), 7.93 (dd, 1H), 7.94 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.62 (dd, 1H), 9.08 (s, 1H).
【０２５４】
ｃ）Ｎ４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン
製造例５ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（製造例２７ｂ）から暗色油状物（１００％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９（Ｍ＋１）＋．
【０２５５】
ｄ）９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン（製造例２７ｃ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０−３％メタノール）により精製して、オフホワイト色固体として得た（４５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.23 (s, 9H), 1.44−1.65 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.37−7.46 (m, 6H), 7.70−7.77 (m, 4H), 8.01 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H).
【０２５６】
ｅ）９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）中の９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例２７ｄ、０．０８０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を撹拌し、密封管中、７０まで加熱した。１２０時間後、溶媒を蒸発させ、得られたガムをヘキサンおよびジエチルエーテルを用いて粉末化して、有機溶液を捨てた。得られた油状物を水を用いて粉末化して、懸濁液とし、それを濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た（０．０４４ｇ、９２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.40−3.10 (br m, 8H), 3.97 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.80 (s, 1H).
【０２５７】
製造例２８
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例１ａに記載の実験手順に従い、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンおよび（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキサンアミンから黄色泡状物として得た（１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.06 (s, 9H), 1.19−1.35 (m, 2H), 1.52−1.66 (m, 2H), 1.77−1.93 (m, 2H), 1.99−2.13 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 7.34−7.48 (m, 6H), 7.63−7.73 (m, 4H), 8.21 (d, 1H), 9.01 (s, 1H).
【０２５８】
ｂ）Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−クロロピリミジン−４，５−ジアミン
製造例１ｂに記載の実験手順に従い、Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例２８ａ）から淡赤色泡状物として得た（１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.05 (s, 9H), 1.21−1.34 (m, 2H), 1.50−1.67 (m, 2H), 1.75−1.88 (m, 2H), 1.96−2.07 (m, 2H), 2.84 (br s, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 7.33−7.47 (m, 6H), 7.56 (s, 1H), 7.63−7.72 (m, 4H).
【０２５９】
ｃ）９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−クロロ−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（製造例２８ｂ）から淡ピンク色泡状物として得た（１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.06 (s, 9H), 1.38−1.79 (m, 4H), 1.88−2.11 (m, 2H), 2.09−2.35 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 7.30−7.50 (m, 6H), 7.59−7.77 (m, 4H), 8.05 (s, 1H).
【０２６０】
ｄ）９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｄに記載の実験手順に従い、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−クロロ−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例２８ｃ）から褐色泡状物として得た（６７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：６３７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.05 (s, 9H), 0.89 (t, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.48−1.74 (m, 4H), 1.90−2.03 (m, 2H), 2.12−2.33 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.34−7.48 (m, 6H), 7.63−7.72 (m, 4H), 8.12 (s, 1H).
【０２６１】
製造例２９
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例２８ｄ）および５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−アミン（製造例５ｃ）から黄色固体として得た（６０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：７４３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.04 (s, 9H), 0.90 (t, 2H), 1.07 (s, 9H), 1.49−1.63 (m, 2H), 1.64−1.80 (m, 2H), 1.93−2.07 (m, 2H), 2.18−2.39 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.74−3.94 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.18−4.38 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 7.34−7.48 (m, 6H), 7.52 (br s, H), 7.57 (d, 1H), 7.67−7.75 (m, 4H), 8.05 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H).
【０２６２】
ｂ）９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ヨウ化ナトリウム（０．２４５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルシリル（０．２０７ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例２９ａ、０．４０５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を撹拌し、密封管中、８０℃まで加熱した。２時間後、混合物を濃縮し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で処理した。一晩撹拌後、酢酸エチルを添加し、有機層を分け、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、表題化合物を褐色泡状物として得た（０．４ｇ、１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：７２９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.03 (s, 9H), 0.91 (t, 2H), 1.08 (s, 9H), 1.48−1.79 (m, 4H), 1.93−2.09 (m, 2H), 2.18−2.39 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 6.87 (t, 1H), 7.34−7.49 (m, 6H), 7.68−7.77 (m, 4H), 8.08 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.56 (dd, 1H).
【０２６３】
製造例３０
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン
製造例１８ａに記載の実験手順に従い、Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−アミン（製造例１７ｂ）および（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキサンアミンヒドロクロライド（ＷＯ２００８０５１４９３に記載の通りに製造）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−１００％ジエチルエーテル）により精製して、黄色固体として得た（７７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.45 (t, 4H), 2.21 (m, 4H), 3.27 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.13 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.96 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.65 (dd, 1H), 9.07 (s, 1H).
【０２６４】
ｂ）Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン
製造例５ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（製造例３０ａ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−１００％ジエチルエーテル、その後酢酸エチル）により精製して、透明油状物として得た（１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.24−1.50 (m, 4H), 2.20 (m, 4H), 3.22 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.07 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.71 (dd, 1H).
【０２６５】
ｃ）９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン（製造例３０ｂ）から白色固体として得た（５７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.24 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.16 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.70−7.85 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 11.05 (br s, 1H).
【０２６６】
製造例３１
９−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール
製造例１８ａに記載の実験手順に従い、Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−アミン（製造例１７ｂ）および（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノールから、黄色固体として得た（９２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.42 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.64 (dd, 1H), 9.07 (s, 1H).
【０２６７】
ｂ）Ｎ４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン
製造例２７ｂに記載の実験手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール（製造例３１ａ）から得て、その後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−３０％ジエチルエーテル）により精製して、黄色固体として得た（６４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.93 (s, 9H), 1.15−2.15 (br m, 8H), 3.63 (dt, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.29−7.44 (m, 6H), 7.58−7.66 (m, 4H), 7.91 (dd, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.75 (dd, 1H), 9.01 (s, 1H).
【０２６８】
ｃ）Ｎ４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン
製造例５ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（製造例３１ｂ）から暗色油状物として得た（８７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.99 (s, 9H), 1.05−1.74 (m, 6H), 1.94−2.26 (m, 2H), 3.65 (dt, 1H), 3.99−4.08 (m, 4H), 4.94 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.25−7.47 (m, 6H), 7.50 (s, 1H), 7.62−7.72 (m, 5H), 8.73 (dd, 1H).
【０２６９】
ｄ）９−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン（製造例３１ｃ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−１００％ジエチルエーテル）により精製して、オフホワイト色固体として得た（５３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.80 (s, 9H), 1.16−2.40 (m, 8H), 4.10 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.00−7.16 (m, 3H), 7.22−7.47 (m, 7H), 7.55 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.38 (br m, 1H), 8.90 (br s, 1H).
【０２７０】
ｅ）９−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２７ｅに記載の実験手順に従い、９−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例３１ｄ）からオフホワイト色固体として得た（９８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 0.93 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.68−7.80 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 10.97 (br s, 1H).
【０２７１】
製造例３２
９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール
製造例１８ａに記載の実験手順に従い、Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−アミン（製造例１７ｂ）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノールから黄色固体として得た（９１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.27−1.75 (m, 8H), 3.61 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 5.07 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.34 (s, 1H).
【０２７２】
ｂ）Ｎ４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン
製造例２７ｂに記載の実験手順に従い、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール（製造例３２ａ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−３０％ジエチルエーテル）により精製して、黄色固体として得た（５８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.09 (s, 9H), 1.47 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.87 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.36 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.23−7.39 (m, 4H), 7.52 (m, 2H), 7.77 (br s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.90 (s, 1H).
【０２７３】
ｃ）Ｎ４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン
製造例５ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（製造例３２ｂ）から紫色泡状物として得た（８６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９（Ｍ＋１）＋．
【０２７４】
ｄ）９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン（製造例３２ｃ）から得て、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−１００％ジエチルエーテル）により精製して、オフホワイト色固体として得た（５３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 0.92 (s, 9H),1.35−2.05 (br m, 8H), 3.47 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.17 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.33−7.39 (m, 4H), 7.51 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.61 (dd, 1H).
【０２７５】
ｅ）９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２７ｅに記載の実験手順に従い、９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例３２ｄ）からオフホワイト色固体として得た（７８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3 + CD3OD): 1.35−2.05 (br m, 7H), 2.60 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.30 (m, 1H), 4.42 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.62 (dd, 1H).
【０２７６】
製造例３３
９−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）シス−２−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）メタノール
製造例１８ａに記載の実験手順に従い、Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−アミン（製造例１７ｂ）およびシス−２−アミノシクロヘキシルメタノールから、黄色固体として得た（９９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.22−2.08 (m, 9H), 3.31−3.66 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.72 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H).
【０２７７】
ｂ）Ｎ４−（シス−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン
製造例２７ｂに記載の実験手順に従い、（シス−２−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）メタノール（製造例３３ａ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−３０％ジエチルエーテル）により精製して、黄色固体として得た（７７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：６１３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.91 (s, 9H), 1.22−2.11 (m, 9H), 3.56 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.17−7.59 (m, 10H), 7.87 (dd, 1H), 7.93 (br s, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.75 (br s, 1H), 9.04 (s, 1H).
【０２７８】
ｃ）Ｎ４−（シス−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン
製造例５ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ４−（シス−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（製造例３３ｂ）から紫色油状物として得た（９２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.01 (s, 9H), 1.32−2.15 (m, 9H), 3.68 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 5.67 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.20−7.71 (m, 12H), 8.73 (dd, 1H).
【０２７９】
ｄ）９−（シス−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ４−（シス−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン（製造例３３ｃ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−１００％ジエチルエーテル）により精製して、オフホワイト色固体として得た（３６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：６０９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.90 (s, 9H), 1.35−1.74 (m, 5H), 1.93 (m, 1H), 2.14 (d, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.82−3.95 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.50 (dt, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.21−7.34 (m, 6H), 7.41 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.57 (dd, 1H).
【０２８０】
ｅ）９−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２７ｅに記載の実験手順に従い、９−（シス−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例３３ｄ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０−５％メタノール）により精製して、オフホワイト色固体として得た（６２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.35−1.74 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 2.06 (d, 2H), 2.73 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.95 (d, 2H), 4.28 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.49 (m, 1H).
【０２８１】
製造例３４
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）Ｎ４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン
製造例１８ａに記載の実験手順に従い、Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−アミン（製造例１７ｂ）および（１ｓ，４ｓ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキサンアミンヒドロクロライド（ＷＯ２０１１／０８６０５３に記載の通りに製造）から黄色固体として得た（９０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.70−2.20 (m, 8H), 3.90 (s, 3H), 4.17 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.39 (br s, 1H).
【０２８２】
ｂ）Ｎ４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン
製造例５ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（製造例３４ａ）から油状物として得た（９０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋１）＋．
【０２８３】
ｃ）９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン（製造例３４ｂ）からオフホワイト色固体として得た（６１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.90−2.28 (m, 8H), 4.04 (s, 3H), 4.30−4.43 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.71 (m, 1H).
【０２８４】
製造例３５
トランス−２−アミノシクロヘキサンカルボニトリル
ａ）トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、（＋／−）−トランス−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸（０．５０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）した撹拌溶液に添加した。添加後、混合物を環境温度まで温め、７２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、有機混合物を１０％クエン酸水溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た（０．７９ｇ、９３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２（Ｍ−１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.15−1.76 (m, 15 H), 1.97−2.08 (m, 2H), 2.26 (dt, 1H), 3.67 (m, 1H).
【０２８５】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル トランス−２−カルバモイルシクロヘキシルカルバメート
クロロギ酸イソブチル（０．４１ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中、トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（製造例３５ａ、０．６４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．３５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の冷却した（−２０℃）撹拌溶液に添加した。２０分後、混合物を濾過し、濾液を０℃まで冷却した。メタノール（１．１ｍＬ）中の７Ｍアンモニア溶液を、撹拌した冷却濾液に添加し、３０分間、０℃にて撹拌を継続し、次いで、混合物を環境温度まで温めた。２時間後、混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタン中に溶解した。有機溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た（０．４２ｇ、６５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ−１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.16−1.52 (m, 13 H), 1.80 (m, 2H), 1.90−2.15 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 4.67 (d, 1H), 5.27 (br s, 1H), 6.33 (br s, 1H).
【０２８６】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル トランス−２−シアノシクロヘキシルカルバメート
バージェス試薬（０．８６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル トランス−２−カルバモイルシクロヘキシルカルバメート（製造例３５ｂ、０．４４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に少しずつ添加した。２４時間後、混合物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０−１％メタノール）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．２９ｇ、７１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２２３（Ｍ−１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.26−1.53 (m, 13 H), 1.66−1.76 (m, 2H), 2.01−2.10 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.65 (d, 1H).
【０２８７】
ｄ）トランス−２−アミノシクロヘキサンカルボニトリル塩酸塩
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル トランス−２−シアノシクロヘキシルカルバメート（製造例３５ｃ、０．２９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および４Ｍ塩化水素溶液の混合物を、環境温度で撹拌した。２時間後、混合物を真空下で濃縮し、次いでジエチルエーテルを用いて共蒸発（co-evaporation）させて、表題化合物を白色固体として得た（０．２１ｇ、９７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１２５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.16−1.37 (m, 4H), 1.55−1.76 (m, 3H), 1.90−2.15 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 8.41 (br s, 3H).
【０２８８】
製造例３６
トランス−２−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
ａ）トランス−２−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
製造例１８ａに記載の実験手順に従い、Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−アミン（製造例１７ｂ）およびトランス−２−アミノシクロヘキサンカルボニトリル塩酸塩（製造例３５ｄ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−５０％酢酸エチル）により精製して、黄色固体として得た（５９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3):1.50−1.70 (m, 3H), 1.73−1.91 (m, 3H), 2.04−2.28 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.98 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.71 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H).
【０２８９】
ｂ）トランス−２−（５−アミノ−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
製造例５ｃに記載の実験手順に従い、トランス−２−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（製造例３６ａ）から暗色固体として得た（１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.39−1.89 (m, 6H), 2.06−2.27 (m, 2H), 2.91 (dt, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.36 (dq, 1H), 5.36 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H).
【０２９０】
ｃ）トランス−２−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、トランス−２−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（製造例３６ｂ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０−５％メタノール）により精製して、ベージュ色固体として得た（４２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.20−1.50 (m, 2H), 1.65−1.85 (m, 4H), 2.05−2.28 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 11.20 (br s, 1H).
【０２９１】
製造例３７
シス−２−アミノシクロヘキサンカルボニトリル塩酸塩
ａ）（＋／−）−（１Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ８−オキソ−７−アザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−カルボキシレート
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．２０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．３７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中、（＋／−）−（１Ｒ，６Ｓ）−７−アザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−オン（Org. Proc. Res. Dev. 2001, p. 445に記載の通りに製造；３．７６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。２４時間後、混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、有機混合物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−３０％ジエチルエーテル）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（４．５２ｇ、６７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２（Ｍ−１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.46−2.10 (m, 17H), 3.22−3.28 (m, 1H), 4.09−4.14 (m, 1H).
【０２９２】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル シス−２−カルバモイルシクロヘキシルカルバメート
３２％アンモニア水溶液（２５ｍＬ）中の（＋／−）−（１Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ８−オキソ−７−アザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−カルボキシレート（製造例３７ａ、１．２０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、圧力管中、６０℃まで加熱した、２．５時間後、懸濁液をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た（１．１６ｇ、９０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ−１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.37−1.98 (m, 17H), 2.62−2.68 (m, 1H), 3.85−3.93 (m, 1H), 5.32 (br s, 1H), 5.83 (br s, 1H).
【０２９３】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル シス−２−シアノシクロヘキシルカルバメート
製造例３５ｃに記載の実験手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル シス−２−カルバモイルシクロヘキシルカルバメート（製造例３７ｂ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して、白色固体として得た（９０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２２３（Ｍ−１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.28−1.70 (m, 14), 1.78−1.89 (m, 2H), 1.98−2.07 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 4.76 (br d, 1H).
【０２９４】
ｄ）シス−２−アミノシクロヘキサンカルボニトリル塩酸塩
製造例３５ｄに記載の実験手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル シス−２−カルバモイルシクロヘキシルカルバメート（製造例３７ｃ）から白色固体として得た（９９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１２５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.23−2.02 (m, 8H), 3.28 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 8.40 (br s, 3H).
【０２９５】
製造例３８
シス−２−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
ａ）シス−２−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
製造例１８ａに記載の実験手順に従い、Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−アミン（製造例１７ｂ）およびシス−２−アミノシクロヘキサンカルボニトリル塩酸塩（製造例３７ｄ）から黄色固体として得た（９１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.49−2.16 (m, 8H), 3.58 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.26 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.45 (br m, 1H), 8.62 (br s, 1H), 9.11 (s, 1H).
【０２９６】
ｂ）トランス−２−（５−アミノ−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
製造例５ｃに記載の実験手順に従い、シス−２−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（製造例３８ａ）からオフホワイト色固体として得た（９２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.41−1.83 (m, 5H), 1.97 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.69 (br s, 2H), 3.65 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 5.37 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.68−7.74 (m, 2H), 8.60 (dd, 1H).
【０２９７】
ｃ）トランス−２−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、シス−２−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（製造例３８ｂ）から得て、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０−２％メタノール）により精製して、白色固体として得た（６７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.41−1.54 (m, 1H), 1.74−1.90 (m, 3H), 2.07−2.22 (m, 3H), 3.29 (dq, 1H), 3.47 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.35 (dt, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.73 (dd, 1H).
【０２９８】
製造例３９
３−（４−アミノピペリジン−１−イル）プロパンニトリル
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルカルバメート
エタノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ピペリジン−４−イルカルバメート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（１．６４ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、８０℃まで加熱した。２時間後、揮発性物質を真空下で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た（１．２６ｇ、１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.35−1.50 (m, 11H), 1.93 (d, 2H), 2.18 (t, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.82 (d, 2H), 3.46 (br s, 1H), 4.43 (m, 1H).
【０２９９】
ｂ）３−（４−アミノピペリジン−１−イル）プロパンニトリルビストリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸（１．２２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル １−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルカルバメート（製造例３９ａ、０．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。２時間後、混合物を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０−１０％メタノール）により精製して、表題化合物を油状物として得た（０．５２ｇ、８６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CD3OD): 1.10−1.30 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.85−3.8 (m, 7H).
【０３００】
製造例４０
３−（４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル
ａ）３−（４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル
製造例１８ａに記載の実験手順に従い、Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−アミン（製造例１７ｂ）および３−（４−アミノピペリジン−１−イル）プロパンニトリルビストリフルオロアセテート（製造例３９ｂ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０−３％メタノール）により精製して、黄色固体として得た（６７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ＋１）＋．
【０３０１】
ｂ）３−（４−（５−アミノ−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル
製造例５ｃに記載の実験手順に従い、３−（４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル（製造例４０ａ）から褐色固体として得た（１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.53−1.65 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.32 (dt, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.11 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H).
【０３０２】
ｃ）３−（４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、３−（４−（５−アミノ−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル（製造例４０ｂ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０−１０％メタノール）により精製して、オフホワイト色固体として得た（６７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１）＋．
【０３０３】
製造例４１
ｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジフルオロ−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジフルオロ−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例１８ａに記載の実験手順に従い、Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−アミン（製造例１７ｂ）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（ＵＳ２０１１／０２０１６０５に記載の通りに製造）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−１００％ジエチルエーテル）により精製して、黄色固体として得た（８０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ＋１）＋．
【０３０４】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−アミノ−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート
製造例５ｃに記載の実験手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジフルオロ−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例４１ａ）から油状物として得た（９０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ＋１）＋．
【０３０５】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジフルオロ−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−アミノ−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（製造例４１ｂ）から、淡いすみれ色固体として得た（５１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８（Ｍ＋１）＋．
【０３０６】
製造例４２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ａ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例１８ａに記載の実験手順に従い、Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−アミン（製造例１７ｂ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートから黄色固体として得た（９９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.35−2.05 (m, 13H), 3.35−3.85 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.30 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.04 (br s, 1H), 8.55−8.80 (m, 2H), 9.08 (s, 1H).
【０３０７】
ｂ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−アミノ−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例５ｃに記載の実験手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例４２ａ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０−５％メタノール）により精製して、灰色固体として得た（９３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.43 (s, 9H), 1.75 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 2.64 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 5.31 (br s, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.68 (d, 1H)
【０３０８】
ｃ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−アミノ−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例４２ｂ）から白色固体として得た（８５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.49 (s, 9H), 1.65−2.01 (m, 4H), 2.56 (q, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.99−4.40 (m, 5H), 6.91 (t, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 9.96 (br s, 1H). 
【０３０９】
製造例４３
（Ｒ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例１８ａに記載の実験手順に従い、Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−アミン（製造例１７ｂ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートから黄色固体として得た（９９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.35−2.05 (m, 13H), 3.35−3.85 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.30 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.04 (br s, 1H), 8.55−8.80 (m, 2H), 9.08 (s, 1H).
【０３１０】
ｂ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−アミノ−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例５ｃに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例４３ａ）から褐色固体として得た（９９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.43 (s, 9H), 1.75 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 2.64 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 5.31 (br s, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.68 (d, 1H).
【０３１１】
ｃ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−アミノ−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例４３ｂ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０−５％メタノール）により精製して、紫色固体として得た（７４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.49 (s, 9H), 1.65−2.01 (m, 4H), 2.56 (q, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.99−4.40 (m, 5H), 6.91 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.85 (br s, 1H).
【０３１２】
ｄ）（Ｒ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン塩酸塩
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例４３ｃ、０．６８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、メタノール中に溶解し、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を添加し、混合物を環境温度で撹拌した。１３日後、混合物を４０℃まで温め、一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た（９９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.80−2.40 (m, 8H), 4.62 (m, 1H), 6.36 (t, 1H), 7.00 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.20 (br s, 2H), 11.40 (br s, 1H), 12.00 (br s, 1H).
【０３１３】
製造例４４
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン
ａ）Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
イミダゾール（３．８０ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１０．０ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（ＷＯ２００９０４８４７４に記載の通りに製造、５．００ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に連続して添加した。環境温度で４時間撹拌後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−７％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（８．０ｇ、８３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋１）＋．
【０３１４】
ｂ）（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン
メタノール（４００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中のＮ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（製造例４４ａ、８．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５４ｍＬ、３５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌し、５０℃まで加熱した。１５時間後、混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物を淡ピンク色固体として得た（６．０ｇ、９３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.09 (s, 9H), 1.43 (m, 1H), 1.64−1.98 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 7.09−7.47 (m, 9H), 7.70 (m, 5H).
【０３１５】
製造例４５
９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例１ａに記載の実験手順に従い、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンおよび（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（製造例４４ｂ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％酢酸エチル）により精製して黄色泡状物として得た（９５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.08 (s, 9H), 1.33 (m, 1H), 1.67−1.99 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 7.16−7.54 (m, 9H), 7.74 (m, 5H), 9.06 (s, 1H).
【０３１６】
ｂ）Ｎ４−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４，５−ジアミン
製造例２１ｂに記載の実験手順に従い、Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例４５ａ）から赤色泡状物として得た（＞１００％）。粗生成物を、さらに精製することなく次工程に用いた。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.08 (s, 9H), 1.31 (m, 1H), 1.55−1.99 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 7.16−7.50 (m, 9H), 7.70 (m, 6H).
【０３１７】
ｃ）９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−クロロ−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ４−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（製造例４５ｂ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、３０−６０％酢酸エチル）により精製して、淡ピンク色泡状物として得た（２６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.13 (s, 9H), 1.78−2.21 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.34−7.50 (m, 6H), 7.61 (d, 1H), 7.76 (m, 4H), 8.05 (s, 1H), 9.63 (br s, 1H).
【０３１８】
ｄ）９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｄに記載の実験手順に従い、９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−クロロ−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例４５ｃ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−２０％酢酸エチル）により精製して、淡ピンク色泡状物として得た（７１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.00 (s, 9H), 0.89 (t, 2H), 1.12 (s, 9H), 1.79−2.23 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 3.51 (t, 2H), 5.14 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.81 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.34−7.50 (m, 6H), 7.60 (d, 1H), 7.75 (m, 4H), 8.16 (s, 1H).
【０３１９】
製造例４６
２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−アミン
ａ）２−（ベンジルオキシ）−３−ニトロピリジン
ベンジルアルコール（０．９７ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（６０ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．４２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。次いで、２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（０．２０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を環境温度で１５時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−２０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１．２ｇ、８４％）。
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 5.59 (s, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.28−7.45 (m, 3H), 7.47−7.57 (m, 2H), 8.28 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H).
【０３２０】
ｂ）２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−アミン
２−（ベンジルオキシ）−３−ニトロピリジン（製造例４６ａ、０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の酢酸ブチル（２ｍＬ）溶液に、５％白金炭素（硫化物、０．００５ｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、水素を入れ、混合物を撹拌し、水素雰囲気下で、６０℃まで加熱した。２０時間後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−２０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（０．１７ｇ、９５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２０１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 3.81 (br s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.28−7.43 (m, 3H), 7.43−7.51 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H).
【０３２１】
製造例４７
２−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）２−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例４５ｄ）および２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−アミン（製造例４６ｂ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−１０％アセトン）により精製して、淡ピンク色泡状物として得た（７９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：８５０（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.03 (s, 9H), 0.93 (t, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.81−2.37 (m, 4H), 3.58 (t, 2H), 5.10 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.76 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.33−7.49 (m, 14H), 7.60 (d, 1H), 7.75 (m, 4H), 8.06 (s, 1H).
【０３２２】
ｂ）２−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２７ｅに記載の実験手順に従い、２−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例４７ａ）からベージュ色固体として得た（４５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (250 MHz, CDCl3): 1.47−2−50 (m, 4H), 4.95 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.71 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.23−7.46 (m, 5H), 7.70−7.79 (m, 4H), 7.88 (s, 1H).
【０３２３】
製造例４８
９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例４５ｄ）および２−メトキシピリジン−３−アミンから得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−４０％酢酸エチル）により精製して、ベージュ色固体として得た（８０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：７７４（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.02 (s, 9H), 0.93 (t, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.83−2.41 (m, 4H), 3.59 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.05−5.16 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.70−5.83 (m, 1H), 6.29−6.41 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.20−7.32 (m, 3H), 7.32−7.49 (m, 6H), 7.59 (d, 1H), 7.70−7.82 (m, 5H), 8.04 (s, 1H).
【０３２４】
ｂ）９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２７ｅに記載の実験手順に従い、９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例４８ａ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０−７％メタノール）により精製して、ベージュ色固体として得た（７０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.78 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.77 (m, 1H), 5.57 (m, 2H), 6.79 (m, 3H), 7.10 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.69 (m, 4H), 8.02 (s, 1H).
【０３２５】
製造例４９
２−クロロ−９−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ａ）２−クロロ−Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例１ａに記載の実験手順に従い、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンおよび（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−アミンヒドロクロライド（ＷＯ２００６／１０８１０３Ａ１に記載の通りに製造）から橙色固体として得た（１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３（Ｍ−１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 2.19−2.29 (m, 1H), 2.43 (ddd, 1H), 4.28−4.38 (m, 1H), 4.40−4.50 (m, 1H), 5.58−5.71 (m, 1H), 6.83−6.92 (m, 1H), 6.97−7.03 (m, 1H), 7.04−7.12 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.12 (s, 1H).
【０３２６】
ｂ）２−クロロ−Ｎ４−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例１ｂに記載の実験手順に従い、２−クロロ−Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例４９ａ）から、黄色固体として得た（１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ−１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 2.09−2.39 (m, 2H), 4.25−4.47 (m, 2H), 5.38−5.51 (m, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.82 (td, 1H), 6.95−7.07 (m, 2H), 7.64 (s, 1H).
【０３２７】
ｃ）２−クロロ−９−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、２−クロロ−Ｎ４−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例４９ｂ）から黄色固体として得た（７７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 2.27−2.36 (m, 1H), 2.94−3.06 (m, 1H), 4.38 (dt, 1H), 4.65−4.72 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
【０３２８】
ｄ）２−クロロ−９−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例１ｄに記載の実験手順に従い、２−クロロ−９−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例４９ｃ）および（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランから淡黄色固体として得た（１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): −0.02 (s, 9H), 0.85−1.02 (m, 2H), 2.22−2.39 (m, 1H), 2.87−3.05 (m, 1H), 3.51−3.61 (m, 2H), 4.24−4.46 (m, 1H), 4.61−4.75 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.78−5.93 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 8.23 (s, 1H).
【０３２９】
製造例５０
（Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）（Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−２−クロロ−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例４９ｄ）および２−メトキシピリジン−３−アミンから得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０−５％メタノール）により精製して、ベージュ色固体として得た（３５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.01 (s, 9H), 0.97 (t, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.64 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.85 (dd, 1H), 6.64−6.76 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.11 (s, 1H).
【０３３０】
ｂ）（Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ｂに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例５０ａ）からベージュ色固体として得た（８２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 2.22 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.39 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 6.69−6.78 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 11.28 (br s, 1H).
【０３３１】
製造例５１
（Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）（Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−２−クロロ−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例４９ｄ）および２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−アミン（製造例７ｂ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−３０％ジエチルエーテル）により精製して、ベージュ色固体として得た（７４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.01 (s, 9H), 0.97 (t, 2H), 2.18−2.31 (m, 4H), 3.20 (q, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.40 (t, 1H), 4.69 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.86 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.12−8.16 (m, 2H).
【０３３２】
ｂ）（Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ｂに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例５１ａ）からベージュ色固体として得た（６８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 2.17 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.96 (q, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.42 (t, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.72 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 11.29 (br s, 1H).
【０３３３】
製造例５２
（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−２−クロロ−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例４９ｄ）および５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン（製造例３ｂ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−５０％ジエチルエーテル）により精製して、ベージュ色固体として得た（８１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５７３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.01 (s, 9H), 0.96 (t, 2H), 2.26 (m, 1H), 3.13 (dq, 1H), 3.63 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.40 (dt, 1H), 4.70 (dt, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.86 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.50 (d, 1H).
【０３３４】
ｂ）（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ｂに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例５２ａ）からベージュ色固体として得た（５６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 2.22 (m, 1H), 2.94 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.41 (t, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 11.36 (br s, 1H).
【０３３５】
製造例５３
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アセトニトリル
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバメート
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メタノール（１．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。環境温度で一晩撹拌後、混合物を蒸発させ、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を分け、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をヘキサンで処理し、懸濁液を濾過して、表題化合物を白色固体として得た（２．１１ｇ、７９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８（Ｍ−１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 0.84−0.95 (m, 2H), 1.05−1.18 (m, 2H), 1.20−1.29 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.71−1.80 (m, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.21 (t, 2H), 4.41 (t, 1H), 6.73 (d, 1H).
【０３３６】
ｂ）（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）メチル ４−メチルベンゼン−スルホナート
ジクロロメタン中の４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（２．２８ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバメート（製造例５３ａ、２．１１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５９ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を環境温度で一晩撹拌した。混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２．９１ｇ、８３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ−１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.90−1.12 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.78 (dd, 2H), 1.99 (d, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.46 (t, 1H), 3.81 (d, 2H), 4.37 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.77 (d, 2H).
【０３３７】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（シアノメチル）シクロヘキシルカルバメート
シアン化ナトリウム（０．３８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）メチル ４−メチルベンゼン−スルホナート（製造例５３ｂ、１．００ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を撹拌し、５５℃まで加熱した。２０時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタンないし９５：５ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．４５０ｇ、７２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.06−1.25 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 2.06 (d, 2H), 2.25 (d, 2H), 3.39 (m, 1H), 4.38 (m, 1H).
【０３３８】
ｄ）２−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アセトニトリルヒドロクロライド
ジオキサン（３．６５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（シアノメチル）シクロヘキシルカルバメート（製造例５３ｃ、０．３４８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および４Ｍ塩化水素溶液の混合物を、環境温度で一晩撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、ジエチルエーテルで処理し、得られた懸濁液を濾過して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として得た（０．２２６ｇ、８９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１３９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.14 (ddd, 2H), 1.37 (ddd, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.83 (d, 2H), 1.99 (d, 2H), 2.50 (d, 2H), 2.94 (m, 1H), 8.08 (br s, 2H).
【０３３９】
製造例５４
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル
ａ）２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトニトリル
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−アミン（製造例１７ｂ、０．１７８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アセトニトリルヒドロクロライド（製造例５３ｄ、０．１２３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、５０℃まで加熱した。一晩撹拌後、混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−５０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．１０９ｇ、４９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.27−1.48 (m, 5H), 1.82 (m, 1H), 2.05 (d, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.41 (d, 2H), 4.08 (s, 3H), 6.96 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.08 (s, 1H).
【０３４０】
ｂ）２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトニトリル
製造例５ｃに記載の実験手順に従い、２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトニトリル（製造例５４ａ）からオフホワイト色固体として得た（９６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.19−1.43 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 2.00 (d, 2H), 2.26 (d, 2H), 2.35 (d, 2H), 2.62 (s, 2H), 3.89−3.99 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.06 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.70 (dd, 1H).
【０３４１】
ｃ）２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトニトリル（製造例５４ｂ）からオフホワイト色固体として得た（７４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.23 (m, 6H), 1.83 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 11.13 (br s, 1H).
【０３４２】
製造例５５
［２−（１ｒ，４ｒ）−４−（２−クロロ−８−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル
ａ）｛２−（１ｒ，４ｒ）−４−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル
製造例１ａに記載の実験手順に従い、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンおよび２−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アセトニトリルヒドロクロライド（製造例５３ｄ）から橙色固体として定量的収率で得た。
1H NMR δ  (250 MHz, DMSO−d6): 1.26 (m, 4H), 1.61 (m, 3H), 1.87 (m, 4H), 2.46 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.02 (s, 1H).
【０３４３】
ｂ）｛２−（１ｒ，４ｒ）−４−［（５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル
塩化錫（ＩＩ）二水和物（８．７１ｇ、３８．６４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中の｛２−（１ｒ，４ｒ）−４−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル（製造例５５ａ、３．８１ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を、２時間、還流温度まで加熱した。環境温度まで冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を氷水にゆっくり添加した。６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨがおよそ９に達するまで添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した（２ｘ１５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、３−５％メタノール）により精製して、表題化合物を赤色固体として得た（２．３８ｇ、７０％）。
1H NMR δ  (250 MHz, DMSO−d6): 0.90−2.06 (m, 9H), 2.47 (m, 2H), 3.78 (br s, 1H), 4.92 (br s, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.36 (s, 1H).
【０３４４】
ｃ）［２−（１ｒ，４ｒ）−４−（２−クロロ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、｛２−（１ｒ，４ｒ）−４−［（５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル（製造例５５ｂ）からピンク色固体として定量的収率で得た。
1H NMR δ  (250 MHz, DMSO−d6): 1.25 (m, 2H), 1.84 (m, 5H), 2.25 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 8.13 (s, 1H).
【０３４５】
ｄ）［２−（１ｒ，４ｒ）−４−（２−クロロ−８−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル
製造例１ｄに記載の実験手順に従い、［２−（１ｒ，４ｒ）−４−（２−クロロ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル（製造例５５ｃ）および（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランから得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１−３％メタノール）により精製して、橙色油状物として得た（８３％）。
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.03 (s, 9H), 0.91 (m, 2H), 1.34 (m, 1H), 1.80−2.11 (m, 6H), 2.33 (d, 2H), 2.47 (m, 2H), 3.58 (dd, 2H), 4.35 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 8.14 (s, 1H).
【０３４６】
製造例５６
（２−（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−［（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル
ａ）［２−（１ｒ，４ｒ）−４−（２−［（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］−８−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル
製造例２ａに記載の実験手順に従い、［２−（１ｒ，４ｒ）−４−（２−クロロ−８−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル（製造例５５ｄ）および５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン（製造例３ｂ）からベージュ色固体として得た（６３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.02 (s, 9H), 0.93 (m, 2H), 1.37 (m, 1H), 1.87−2.16 (m, 6H), 2.35 (d, 2H), 2.52 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.36 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.56 (br s, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.77 (d, 1H).
【０３４７】
ｂ）（２−（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−［（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル
製造例２ｂに記載の実験手順に従い、［２−（１ｒ，４ｒ）−４−（２−［（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］−８−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル（製造例５６ａ）からベージュ色固体として得た（９６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４（Ｍ＋１）＋．
【０３４８】
製造例５７
（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキサンアミン
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（ヨードメチル）シクロヘキシルカルバメート
ヨウ化ナトリウム（０．７６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（製造例５３ｂ、１．００ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を撹拌し、混合し、６０℃まで加熱した。７２時間後、混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、粗表題化合物を黄色固体として得て（１．２２ｇ、ＨＰＬＣにより７８％純度）、それをさらに精製することなく用いた。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ−１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.01−1.18 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.87−2.06 (m, 5H), 3.07 (d, 2H), 3.36 (br s, 1H), 4.47 (m, 1H).
【０３４９】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルチオメチル）シクロヘキシルカルバメート
ナトリウムメタンチオラート（０．３６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、粗ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（ヨードメチル）シクロヘキシルカルバメート（製造例５７ａ、０．８８ｇ、約２．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を撹拌し、７０℃まで加熱した。２０時間後、冷却した混合物を酢酸エチルと水の間に分配させ、有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（０．６４ｇ、９５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ−１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.98−1.29 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.85−2.08 (m, 5H), 2.09 (s, 3H), 2.39 (d, 2H), 3.40 (m, 1H), 4.38 (m, 1H).
【０３５０】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカルバメート
０．０００４Ｍエチレンジアミンテトラ酢酸水溶液（１４ｍＬ）中のオキソン（２．８０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）およびアセトン中のｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルチオメチル）シクロヘキシルカルバメート（製造例５７ｂ、０．４８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．３２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。１時間後、さらなる０．０００４Ｍ  エチレンジアミンテトラ酢酸水溶液（３ｍＬ）中のオキソン（０．５６ｇ）  を添加し、さらに３０分間、撹拌を継続した。次いで、混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０−５％メタノール）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．４６ｇ、８６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ−１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.10−1.30 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.95−2.15 (m, 5H), 2.90−2.96 (m, 5H), 3.39 (br s, 1H), 4.40 (m, 1H).
【０３５１】
ｄ）（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキサンアミントリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ、７７．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカルバメート  （製造例５７ｃ、０．５６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。３０分後、混合物を真空下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルを用いて共蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た（０．５７ｇ、９７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CD3OD): 1.22−1.51 (m, 4H), 1.95−2.20 (m, 5H), 2.98 (s, 3H), 3.10 (d, 2H).
【０３５２】
製造例５８
２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン
製造例１８ａに記載の実験手順に従い、Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−アミン（製造例１７ｂ）および（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキサンアミントリフルオロ酢酸塩（製造例５７ｄ）から黄色固体として得た（９９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.30−1.50 (m, 4H), 2.20 (m, 5H), 2.95 (s, 3H), 3.02 (d, 2H), 4.00−4.10 (m, 4H), 6.90 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).
【０３５３】
ｂ）Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン
製造例５ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（製造例５８ａ）から紫色固体として得た（９６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.22−1.44 (m, 4H), 2.09−2.26 (m, 5H), 2.97 (s, 3H), 3.01 (d, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.09 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H).
【０３５４】
ｃ）２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン（製造例５８ｂ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０−１０％メタノール）により精製して、白色固体として得た（６５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.19−1.46 (m, 2H), 1.64−2.43 (m, 7H), 3.02 (s, 3H), 3.13 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.64−8.05 (m, 3H), 8.54 (d, 1H), 11.06 (br s, 1H).
【０３５５】
製造例５９
（（１ｒ，４ｒ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキシル）メタンスルホニルクロライド
ａ）（１ｒ，４ｒ）−エチル ４−アミノシクロヘキサンカルボキシレートヒドロクロライド
濃塩酸（７ｍＬ）を、エタノール（１００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（６．３２ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を撹拌し、６０℃まで加熱した。２０時間後、混合物を真空下で蒸発させ、残渣をさらにエタノールを用いて共蒸発させ、次いでトルエンを用いて共蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た（７．２０ｇ、９９％）。
1H NMR δ  (250 MHz, DMSO−d6): 1.17 (t, 3H), 1.26−1.46 (m, 4H), 1.87−1.98 (m, 4H), 2.23 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 8.06 (br s, 3H).
【０３５６】
ｂ）（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メタノール
（１ｒ，４ｒ）−エチル４−アミノシクロヘキサンカルボキシレートヒドロクロライド（製造例５９ａ、７．２０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、テトラヒドロフラン（６９ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ）中の冷却（氷浴）かつ撹拌した１Ｍハロゲン化リチウムアルミニウム溶液に少しずつ添加した。１時間後、氷浴を取り除き、混合物を環境温度で１時間撹拌し、その後、一晩静置した。撹拌混合物を氷浴および水（６．９ｍＬ）で冷却し、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２１ｍＬ）および水（２１ｍＬ）を注意深く連続して滴下した。環境温度でさらに３０分撹拌後、混合物をセライト栓を通して濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た（４．５０ｇ、１００％）。
1H NMR δ  (250 MHz, DMSO−d6): 0.78−1.01 (m, 4H), 1.23 (m, 1H), 1.65−1.75 (m, 4H), 2.41 (m, 1H), 3.18 (d, 2H), 4.36 (br s, 1H).
【０３５７】
ｃ）２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン
トリエチルアミン（４．４６ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中の（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メタノール（製造例５９ｂ、１．００ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）およびイソベンゾフラン−１，３−ジオン（１．１５ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を撹拌し、５０℃まで加熱した。２０時間後、混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た（１．６８ｇ、８４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.15 (dq, 1H), 1.31 (t, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.30 (dq, 1H), 3.52 (t, 2H), 4.13 (tt, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.82 (m, 2H).
【０３５８】
ｄ）（（１ｒ，４ｒ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキシル）メチルメタンスルホナート
塩化メタンスルホニル（０．３１ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（製造例５９ｃ、１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（氷浴）溶液に滴下した。２０時間後、混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た（１．２５ｇ、９６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.24 (m, 2H), 1.80−2.02 (m, 5H), 2.32 (dq, 2H), 3.04 (s, 3H), 4.08−4.18 (m, 3H), 7.71 (m, 2H), 7.83 (m, 2H).
【０３５９】
ｅ）Ｓ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキシル）メチルエタンチオエート
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の（（１ｒ，４ｒ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキシル）メチルメタンスルホナート（製造例５９ｄ、１．２５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸カリウム（１．２７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、５０℃まで加熱した。４時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た（１．１３ｇ、９６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.15 (dq, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.27 (dq, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.85 (d, 2H), 4.11 (tt, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.81 (m, 2H).
【０３６０】
ｆ）（（１ｒ，４ｒ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキシル）メタンスルホン酸
過酸化水素水溶液（３０％、０．８８ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を、ギ酸（４ｍＬ）中のＳ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキシル）メチルエタンチオエート（製造例５９ｅ、０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に７分かけて添加した。高発熱反応の結果、溶液が形成され、その後、迅速に固体が沈殿した。１時間後、混合物を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルを用いて粉末化して、固体を得て、それを濾過し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（０．４６ｇ、９０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ−１）＋．
1H NMR δ  (250 MHz, DMSO−d6): 1.03 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 2.08 (m, 4H), 2.38 (d, 2H), 3.94 (m, 1H), 7.80−7.86 (m, 4H).
【０３６１】
ｇ）（（１ｒ，４ｒ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキシル）メタンスルホニルクロライド
塩化チオニルを、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（（１ｒ，４ｒ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキシル）メタンスルホン酸（製造例５９ｆ、０．３３３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）の混合物に添加し、混合物を撹拌し、密封管中、４０℃まで加熱した。４時間後、混合物を冷却し、蒸発させ、残渣を酸エチルに溶解した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た（０．２９４ｇ、８４％）。
1H NMR δ  (250 MHz, DMSO−d6): 1.04 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 2.08 (m, 4H), 2.41 (d, 2H), 3.94 (m, 1H), 7.79−7.86 (m, 4H).
【０３６２】
ｈ）（（１ｒ，４ｒ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキシル）メタンスルホニルクロライド（別の製造法）
塩酸水溶液（２Ｍ、３．３ｍＬ）を、アセトニトリル（１８ｍＬ）中のＳ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキシル）メチルエタンチオエート（製造例５９ｅ、２．０５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の冷却した（氷浴）撹拌懸濁液に添加した。Ｎ−クロロスクシンイミド（３．４５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を、上記混合物に少しずつ添加し、その後、氷浴を取り除いた。発熱反応が起こり、温度を、氷水浴中で断続的に冷却することにより＜２０℃に維持した。均質な溶液が形成し、その後、白色固体が沈殿した。２０分後、粘稠な混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物を以降の反応に用いるのに十分純粋な白色固体として得た（２．５３ｇ、１Ｈ  ＮＭＲにより約８５％）。
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.35 (dq, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.31−2.47 (m, 3H), 3.68 (d, 2H), 4.14 (tt, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.84 (m, 2H).
【０３６３】
製造例６０
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド
ａ）１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド
ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を、（（１ｒ，４ｒ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキシル）メタンスルホニルクロライド（製造例５９ｇ、０．４７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液に添加し、混合物を撹拌し、密封管中、４０℃まで加熱した。２時間後、混合物を冷却し、水とジクロロメタンの間に分配させた。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物をベージュ色固体として得た（０．４７ｇ、９０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.28 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.06−2.46 (m, 5H), 2.81 (d, 2H), 2.89 (s, 6H), 4.12 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.82 (m, 2H).
【０３６４】
ｂ）１−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド
ヒドラジン（０．３５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中の１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（製造例６０ａ、０．４６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、混合物を６０℃まで加熱した。２時間後、混合物を冷却し、蒸発乾固させた。固体残渣を０．０１Ｍ塩酸水溶液で処理し、濾過した。濾液をイオン交換カラム（ＳＣＸ）上に吸収させ、その後、該カラムを、０．０１Ｍ塩酸水溶液、水および最後にメタノールで溶出することにより、洗浄した。その後、該カラムを、メタノール中の７Ｍアンモニア溶液で溶出し、所望の生成物を含む画分を蒸発させて、表題化合物をベージュ色固体として得た（０．２６ｇ、８９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 0.92−1.13 (m, 4H), 1.64−1.88 (m, 5H), 2.45 (m, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.85 (d, 2H).
【０３６５】
製造例６１
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド
ａ）１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド
製造例１８ａに記載の実験手順に従い、Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−アミン（製造例１７ｂ）および１−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（製造例６０ｂ）から黄色固体として得た（９９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.26−1.54 (m, 4H), 2.03−2.30 (m, 5H), 2.84 (d, 2H), 2.90 (s, 6H), 4.06 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.94 (br s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.64 (dd, 1H), 9.07 (s, 1H).
【０３６６】
ｂ）１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド
製造例５ｃに記載の実験手順に従い、１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（製造例６１ａ）から紫色固体として得た（９９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.32 (t, 4H), 2.00−2.30 (m, 5H), 2.82 (d, 2H), 2.89 (s, 6H), 3.92 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.08 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H).
【０３６７】
ｃ）１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（製造例６１ｂ）からベージュ色固体として得た（４７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.17−1.39 (m, 2H), 1.66−2.43 (m, 7H), 2.78 (s, 6H), 2.98 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.70−8.05 (m, 3H), 8.54 (d, 1H), 11.08 (br s, 1H).
【０３６８】
製造例６２
１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール
ａ）２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル）メチル）シクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン
ピペリジン−３−オール（０．８９ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（（１ｒ，４ｒ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキシル）メタンスルホニルクロライド（製造例５９ｇ、１．００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。１時間後、混合物を真空下で濃縮し、水と酢酸エチルの間に分配させた。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た（０．９８ｇ、９７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.24 (dq, 2H), 1.55−1.69 (m, 3H), 1.75−1−95 (m, 4H), 2.08−2.20 (m, 2H), 2.35 (dq, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.07 (dd, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.12 (tt, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.83 (m, 2H).
【０３６９】
ｂ）１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール塩酸塩
ヒドラジン（０．４４ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（４５ｍＬ）中の２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル）メチル）シクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（製造例６２ａ、０．９８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、混合物を６０℃まで加熱した。６時間後、混合物を冷却し、蒸発させた。固体残渣を２Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）で処理し、濾過した。濾液を凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（０．７４ｇ、９８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6):1.06−1.45 (m, 6H), 1.65−2.00 (m, 6H), 2.57 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 8.02 (br s, 3H) （残りの２個のプロトンは残留溶媒ピークの下に隠れている）。
【０３７０】
製造例６３
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル）メチル）シクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−アミン（製造例１７ｂ、０．１０９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール塩酸塩（製造例６２ｂ、０．１３２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、５０℃まで加熱した。１時間後、混合物を水で希釈し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（０．１７０ｇ、９１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋１）＋．
【０３７１】
ｂ）Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピペリジン−１−イルスルホニル）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン
製造例２７ｂに記載の実験手順に従い、１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）メチルスルホニル）ピペリジン−３−オール（製造例６３ａ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０−０．５％メタノール）により精製して、黄色固体として得た（７４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：７６０（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.09 (s, 9H), 1.15−1.54 (m, 6H), 1.80 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.76 (dq, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.97−4.12 (m, 4H), 6.89 (dd, 1H), 7.36−7.49 (m, 6H), 7.65−7.71 (m, 4H), 7.87 (dd, 1H), 7.95 (br s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.63 (dd, 1H), 9.07 (s, 1H).
【０３７２】
ｃ）Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピペリジン−１−イルスルホニル）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン
製造例５ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピペリジン−１−イルスルホニル）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（製造例６３ｂ）から暗色固体として得た（９０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：７３０（Ｍ＋１）＋．
【０３７３】
ｄ）９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピペリジン−１−イルスルホニル）メチル）シクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピペリジン−１−イルスルホニル）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン（製造例６３ｃ）から淡ピンク色固体として得た（２５％）。粗反応混合物を冷却し、沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、表題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：７５６（Ｍ＋１）＋．
【０３７４】
ｅ）９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル）メチル）シクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２７ｅに記載の実験手順に従い、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピペリジン−１−イルスルホニル）メチル）シクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例６３ｄ）からベージュ色固体として得た（９４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８（Ｍ＋１）＋．
【０３７５】
製造例６４
９−（３−クロロフェニル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）Ｎ４−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン
製造例１８ａに記載の実験手順に従い、Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−アミン（製造例１７ｂ）および３−クロロアニリンから黄色固体として得た（６０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 4.05 (s, 3H), 6.83 (t, 1H), 7.30−7.41 (m, 3H), 7.76 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 9.19 (s, 1H), 10.36 (br s, 1H).
【０３７６】
ｂ）Ｎ４−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン
製造例１ｂに記載の実験手順に従い、Ｎ４−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（製造例６４ａ）から緑色固体として得た（１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 3.84 (s, 3H), 6.72 (t, 1H), 7.00−7.25 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
【０３７７】
ｃ）９−（３−クロロフェニル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ４−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン（製造例６４ｂ）からベージュ色固体として得た（５６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 3.92 (s, 3H), 6.93 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.70−7.75 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 11.41 (br s, 1H).
【０３７８】
製造例６５
９−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）Ｎ４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン
製造例１８ａに記載の実験手順に従い、Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−アミン（製造例１７ｂ）および５−クロロ−２−メトキシアニリンから黄色固体として得た（５６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.04 (dd, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 8.00 (br s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 9.12 (br s, 1H), 9.99 (br s, 1H), 10.89 (br s, 1H).
【０３７９】
ｂ）Ｎ４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン
製造例１ｂに記載の実験手順に従い、Ｎ４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（製造例６５ａ）から淡緑色固体として得た（７２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋１）＋．
【０３８０】
ｃ）９−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、Ｎ４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン（製造例６５ｂ）からベージュ色固体として得た（５９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 3.77 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.90 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.50−7.91 (m, 4H), 8.05 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 11.26 (br s, 1H).
【０３８１】
製造例６６
２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）２−クロロ−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｄに記載の実験手順に従い、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１ｃ）およびヨードメタンから褐色固体として得た（８９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.71 (dd, 2H), 2.74 (qd, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.52 (dd, 2H), 4.13 (dd, 2H), 4.59 (m, 1H), 8.02 (s, 1H).
【０３８２】
ｂ）２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、２−クロロ−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例６６ａ）および２−メトキシピリジン−３−アミンから黄色固体として得た（７８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.73 (d, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.53 (dd, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.15 (dd, 2H), 4.56 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.79 (m, 1H).
【０３８３】
製造例６７
２−（（２−メトキシピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｄに記載の実験手順に従い、２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例２ｂ）およびヨードメタン（２当量）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９５：５  ジクロロメタン／メタノール）により精製して、黄色固体として得た（６２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.69 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.13 (m, 1H).
【０３８４】
製造例６８
７−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例１ｄに記載の実験手順に従い、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１ｃ）および２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから橙色固体として得た（９０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.25−1.56 (m, 6H), 1.68 (d, 2H), 2.35−2.48 (m, 2H), 3.45 (t, 4H), 3.58−3.68 (m, 1H), 3.78−3.89 (m, 1H), 3.97 (d, 2H), 4.01−4.18 (m, 2H), 4.41−4.58 (m, 2H), 8.40 (s, 1H).
【０３８５】
ｂ）２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例６８ａ）および２−メトキシピリジン−３−アミンから、黄色固体として得た（５６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.58−1.77 (m, 8H), 2.83 (m, 2H), 3.47−3.60 (m, 4H), 3.69 (m, 2H), 3.92−4.18 (m, 7H), 4.58 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.75 (d, 1H).
【０３８６】
ｃ）７−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例６８ｂ、０．２１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２Ｍ塩酸水溶液（３ｍＬ）の混合物を、環境温度で撹拌した。３０分後、混合物をジエチルエーテルで洗浄し、得られた水溶液を、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８とした。形成した沈殿を濾過し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（０．１５９ｇ、９２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.73 (d, 2H), 2.81 (d, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.99 (m, 4H), 4.08−4.17 (m, 5H), 4.56 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.73 (d, 1H).
【０３８７】
製造例６９
２−（９−シクロヘキシル−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ａ）２−（２−クロロ−９−シクロヘキシル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、０．０１９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−クロロ−９−シクロヘキシル−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例２１ｃ、０．１００ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の冷却した（氷浴）撹拌溶液に添加した。１５分後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０５８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。さらなる水素化ナトリウム（０．４７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３時間継続した。混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（０．１２７ｇ、９５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.29−1.92 (m, 8H), 2.32 (dq, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.36 (tt, 1H), 4.67 (s, 2H), 8.00 (s, 1H).
【０３８８】
ｂ）２−（９−シクロヘキシル−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
製造例２ａに記載の実験手順に従い、２−（２−クロロ−９−シクロヘキシル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（製造例６９ａ）および２−メトキシピリジン−３−アミンからベージュ色固体として得た（４７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.25−1.49 (m, 3H), 1.69−2.00 (m, 5H), 2.38 (q, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.31 (tt, 1H), 4.62 (s, 2H), 6.90 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.72 (d, 1H).
【０３８９】
製造例７０
５−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
ａ）６−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（ＷＯ２００４２４７２８（Ａ２）に記載の通りに製造、３．００ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．５０ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（６０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（３．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を環境温度で一晩撹拌し、次いで、５０℃で２４時間撹拌した。その後、混合物を環境温度まで冷却し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２  ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（４．２０ｇ、９０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.60−1.75 (m, 2H), 2.08 (dd, 2H), 3.60 (td, 2H), 4.03 (ddd, 2H), 4.31−4.50 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H).
【０３９０】
ｂ）６−クロロ−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２，３−ジアミン
製造例１ｂに記載の実験手順に従い、６−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（製造例７０ａ）から褐色固体として得た（１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6):1.43 (qd, 2H), 1.82−1.94 (m, 2H), 3.38−3.49 (m, 2H), 3.79−4.11 (m, 3H), 4.87 (s, 2H), 5.69 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.67 (d, 1H).
【０３９１】
ｃ）５−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、６−クロロ−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（製造例７０ｂ）から淡紫色固体として得た（７５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.74 (d, 2H), 2.72−2.94 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 4.15 (dd, 2H), 4.54−4.71 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 9.23 (br s, 1H).
【０３９２】
ｄ）５−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
製造例１ｄに記載の実験手順に従い、５−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（製造例７０ｃ）から黄色固体として得た（８９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.00 (s, 9H), 0.94 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 5.32 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.30 (d, 1H).
【０３９３】
製造例７１
５−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
ａ）５−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、５−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（製造例７０ｄ）および２−メトキシピリジン−３−アミンから黄色固体として得た（７０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 0.01 (s, 9H), 0.92 (t, 2H), 1.75 (d, 2H), 2.68 (ddd, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.09 (dm, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H).
【０３９４】
ｂ）５−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
製造例２ｂに記載の実験手順に従い、５−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（製造例７１ａ）からオフホワイト色固体として得た（６５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.67 (dd, 2H), 2.63 (ddd, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.03 (dd, 2H), 4.41 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.82 (s, 1H).
【０３９５】
製造例７２
５−クロロ−６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
ａ）６−クロロ−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ニコチン酸
アセトニトリル（５ｍＬ）中の、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（１．０１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンヒドロクロライド（ＷＯ２００４２４７２８（Ａ２）に記載の通りに製造、３．３０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、マイクロ波照射下、１３０℃で２１時間加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタンを添加し、有機層を５％クエン酸水溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー（Waters（商標）のＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％  ｖ／ｖ  ギ酸緩衝］０％ないし１００％）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．５１ｇ、３９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３（Ｍ−１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.48−1.69 (m, 2H), 1.97−2.14 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 4.03 (dd, 2H), 4.29 (ddd, 1H), 5.04 (d, 1H), 7.84 (d, 1H).
【０３９６】
ｂ）５−クロロ−６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．１９ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ニコチン酸（製造例７２ａ、０．２００ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を撹拌し、１１０℃まで加熱した。２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの間に分配し、有機層を４％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルを用いて粉末化して、固体を得て、それを濾過し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（０．０９２ｇ、４６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０（Ｍ−１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.63 (d, 2H), 2.49 (ddd, 2H), 3.55−3.48 (m, 3H), 3.97 (dd, 2H), 4.41 (tt, 1H), 7.57 (d, 1H).
【０３９７】
ｃ）５−クロロ−６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
製造例１ｄに記載の実験手順に従い、５−クロロ−６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（製造例７２ｂ）および（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランから白色固体として得た（７０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): −0.01 (s, 9H), 0.80−1.05 (m, 2H), 1.64−1.77 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.47−3.65 (m, 4H), 4.14 (dd, 2H), 4.51−4.67 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.27 (s, 1H).
【０３９８】
製造例７３
６−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
ａ）６−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、５−クロロ−６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（製造例７２ｃ）および２−メトキシピリジン−３−アミンから黄色固体として得た（８０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.01 (s, 9H), 0.96 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.82 (br s, 2H), 3.60 (m, 4H), 4.13 (m, 5H), 4.61 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.81 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.73 (d, 1H).
【０３９９】
ｂ）６−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
製造例２ｂに記載の実験手順に従い、６−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（製造例７３ａ）から白色固体として得た（９８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.68 (dd, 2H), 2.45 (m, 2H), 3.40−4.60 (m, 5H), 7.00−8.00 (4, 4H), 8.42 (s, 1H), 11.20 (s, 1H).
【０４００】
製造例７４
２−クロロ−６−モルホリノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリミジン
５−ニトロピリミジン−２，４，６−トリオールを、真空オーブン中、９０℃で４８時間、乾燥させた。無水物（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、オキシ塩化リン（２９．０ｍＬ、３１６ｍｍｏｌ）に添加した。その後、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（２４．０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を、内部反応温度が４５℃を超えない（氷水浴を用いる断続的な冷却が必要であった）ような速度で、撹拌した反応混合物に滴下した。混合物を環境温度で３時間撹拌し、その後、温度が５℃を超えないような速度で、氷水にゆっくり添加した。次いで、混合物を環境温度まで温め、ジエチルエーテルで抽出した（３ｘ１７０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、得られた油状物を温ヘキサンで抽出した。ヘキサン抽出物を濃縮して、表題化合物を褐色固体として得て（２．２０ｇ、３３％）、それをさらに精製することなく用いた。
【０４０１】
ｂ）４−（２，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）モルホリン
ジクロロメタン（１１ｍＬ）中のモルホリン（０．３６２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５８０ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリミジン（製造例７４ａ、０．９５０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の冷却した（氷浴）撹拌溶液に滴下した。混合物を環境温度まで温め、一晩撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．７８０ｇ、６７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 3.62 (m, 4H), 3.77 (m, 4H).
【０４０２】
ｃ）２−クロロ−６−モルホリノ−５−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンヒドロクロライド（ＷＯ２００４２４７２８（Ａ２）に記載の通りに製造、０．２８０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４−（２，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）モルホリン（製造例７４ｂ、０．３７９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の冷却した（氷浴）撹拌溶液に滴下した。混合物を環境温度まで温め、３０分間撹拌した。その後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．４１４ｇ、８９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.57−1.63 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 3.56 (m, 6H), 3.77 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 8.40 (br s, 1H).
【０４０３】
ｄ）２−クロロ−６−モルホリノ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例１ｂに記載の実験手順に従い、２−クロロ−６−モルホリノ−５−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（製造例７４ｃ）からベージュ色固体として定量的収率で得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.61 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.57 (td, 2H), 3.91 (m, 4H), 4.02 (m, 2H), 4.18−4.30 (m, 1H).
【０４０４】
ｅ）２−クロロ−６−モルホリノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、２−クロロ−６−モルホリノ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例７４ｄ）から白色固体として得た（７８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.67 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 3.60 (m, 6H), 3.73 (m, 4H), 4.01 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 11.30 (br s, 1H).
【０４０５】
ｆ）２−クロロ−６−モルホリノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｄに記載の実験手順に従い、２−クロロ−６−モルホリノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例７４ｅ）および（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランから白色固体として得た（７５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.00 (s, 9H), 0.92 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 2.67−2.79 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.53 (t, 2H), 3.72−3.78 (m, 2H), 3.82 (m, 4H), 4.13 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 5.28 (s, 2H).
【０４０６】
製造例７５
２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−モルホリノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−モルホリノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、２−クロロ−６−モルホリノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例７４ｆ）および２−メトキシピリジン−３−アミンから、白色固体として得た（４６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.01 (s, 9H), 0.93 (m, 2H), 1.68 (d, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.84 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.70 (d, 1H).
【０４０７】
ｂ）２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−モルホリノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ｂに記載の実験手順に従い、２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−モルホリノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例７５ａ）からベージュ色固体として得た（５７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.62 (d, 2H), 2.57 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.51 (d, 1H).
【０４０８】
製造例７６
４−メトキシピリミジン−５−アミン
ａ）４−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン
ナトリウムメトキシド（２．９４ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（９０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（５．００ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の冷却した（氷浴）撹拌懸濁液に少しずつ添加した。０℃で４時間撹拌後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。混合物をヘキサンに懸濁し、再濾過し、濾液を濃縮して、油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（５：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１．９７ｇ、４０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 4.19 (s, 3H), 8.57 (s, 1H).
【０４０９】
ｂ）４−メトキシピリミジン−５−アミン
１０％パラジウム炭素（１．１０ｇ）を、エタノール（８０ｍＬ）中の４−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン（製造例７６ａ、１．９７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を、水素雰囲気下、２バールの圧力下で、一晩、環境温度にて撹拌した。その後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮して、表題化合物を固体として得た（１．３０ｇ、１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１２６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 4.11 (s, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
【０４１０】
製造例７７
２−（４−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）２−（４−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１ｄ）および４−メトキシピリミジン−５−アミン（製造例７６ｂ）から白色固体（６８％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.01 (s, 9H), 0.97 (m, 2H), 1.77 (d, 2H), 2.83 (dt, 2H), 3.61 (m, 4H), 4.18−4.21 (m, 5H), 4.65 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.70 (s, 1H).
【０４１１】
ｂ）２−（４−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ｂに記載の実験手順に従い、２−（４−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例７７ａ）から灰色固体として得た（６４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.71 (d, 2H), 2.58 (m, 2H), 3.34−3.68 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.26 (s, 1H).
【０４１２】
製造例７８
（Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミンヒドロクロライド
ａ）Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ビニル）アセトアミド
製造例１１ａに記載の実験手順に従い、５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリルから黄色固体として得た（２３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 2.20 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.8 (br s, 1H).
【０４１３】
ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）アセトアミド
製造例１１ｂに記載の実験手順に従い、Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ビニル）アセトアミド（製造例７８ａ）から黄色固体として得た（８０％）。生成物のエナンチオマー過剰率を９９％と決定した（キラルｐａｋ  ＩＡ、９：１  ヘプタン／エタノール）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.45 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 5.32 (m, 1H), 6.68 (br s, 1H), 8.59 (s, 2H).
【０４１４】
ｃ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチルカルバメート
製造例１１ｃに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）アセトアミド（製造例７８ｂ）から無色油状物として得た（７４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.32−1.49 (m, 12H), 5.02 (m, 1H), 5.60 (br s, 1H), 8.58 (s, 2H).
【０４１５】
ｄ）（Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミンヒドロクロライド
製造例１１ｄに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチルカルバメート（製造例７８ｃ）から白色固体として得た（８８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.49 (d, 3H), 4.59 (m, 1H), 8.60 (br s, 3H), 9.02 (m, 1H).
【０４１６】
製造例７９
（Ｒ）−２−クロロ−９−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例１ａに記載の実験手順に従い、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンおよび（Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミンヒドロクロライド（製造例７８ｄ）から得て、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、淡黄色固体として得た（８１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.72 (d, 3H), 5.69 (m, 1H), 8.64 (s, 2H), 9.08 (s, 1H), 9.62 (br s, 1H).
【０４１７】
ｂ）（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ４−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例１ｂに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例７９ａ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ないし９５：５  ジクロロメタン／メタノール）により精製して、白色固体として得た（６１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 1.65 (d, 3H), 3.13 (br s, 2H), 5.31 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.65 (s, 2H), 8.60 (s, 1H).
【０４１８】
ｃ）（Ｒ）−２−クロロ−９−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｃに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ４−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例７９ｂ）から白色固体として得た（７６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 2.04 (d, 3H), 5.79 (q, 1H), 7.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.93 (s, 2H).
【０４１９】
ｄ）（Ｒ）−２−クロロ−９−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例１ｄに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−２−クロロ−９−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例７９ｃ）および（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランから得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、無色油状物として得た（５７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.01 (s, 9H), 0.97 (dd, 2H), 2.12 (d, 3H), 3.63 (dd, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.93 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.53 (s, 2H).
【０４２０】
製造例８０
（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−２−（４−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−２−（４−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ａに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−２−クロロ−９−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例７９ｄ）および４−メトキシピリミジン−５−アミン（製造例７６ｂ）から淡黄色固体として得た（５０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.01 (s, 9H), 0.96 (dd, 2H), 2.10 (d, 3H), 3.62 (dd, 2H), 4.06 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 5.91 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 9.37 (s, 1H).
【０４２１】
ｂ）（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−２−（４−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
（製造例２ｂに記載の実験手順に従い、Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−２−（４−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例８０ａ）から、オフホワイト色固体として得た（５７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ＋１）＋．
【０４２２】
製造例８１
６−クロロ−４−ヨード−３−メトキシピリダジン
ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１９．９０ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（８．４４ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（−３０℃）溶液に滴下した添加後、混合物を１時間かけて０℃まで温め、その後、−７８℃まで冷却し、３−クロロ−６−メトキシピリダジン（３．２７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３５ｍＬ）を、内部温度が−７５℃を超えない速度で滴下した。さらに３０分撹拌後、ヨウ素（６．０８ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加し、撹拌を−７８℃で２時間継続した。その後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を環境温度まで温め、次いで、水とジクロロメタンの間に分配させた。水層をさらなるジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（２０：１ないし１０：１  ヘキサン／酢酸エチル）により部分的に精製して、表題化合物を約９０％純度で得て（１．６２ｇ）、それをそのまま用いた。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 4.17 (s, 3H), 7.92 (s, 1H).
【０４２３】
製造例８２
２−（３−メトキシピリダジン−４−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ａ）２−アミノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
オーブン乾燥させた再密封可能なシュレンク管に、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１ｄ、０．５００ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（０．２８２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５９３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および乾燥トルエン（５ｍＬ）を注入した。該シュレンク管を、アルゴンの排気−再充填サイクルを３回行い、その後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０４９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３回のアルゴンの排気−再充填サイクル後、シュレンク管を密封し、次いで撹拌し、１００℃まで加熱した。一晩撹拌後、混合物を冷却し、次いで酢酸エチルと水の間に分配させた。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、油状物を得て、それをメタノール（１８ｍＬ）中に溶解し、その後、酢酸ナトリウム（０．６４ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２１８ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。環境温度で１時間撹拌後、混合物を真空下で濃縮し、次いで酢酸エチルと水の間に分配させた。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし９８：２  ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．３７０ｇ、７８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.01 (s, 9H), 0.93 (t, 2H), 1.70 (d, 2H), 2.77 (dq, 2H), 3.49−3.61 (m, 4H), 4.12 (dd, 2H), 4.46−4.56 (m, 1H), 4.82 (br s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.93 (s, 1H).
【０４２４】
ｂ）２−（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
オーブン乾燥させた再密封可能なシュレンク管に、２−アミノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例８２ａ、０．１１８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、６−クロロ−４−ヨード−３−メトキシピリダジン（製造例８１、０．０８８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２１０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を注入した。該シュレンク管を、アルゴンの排気−再充填サイクルを３回行い、その後、（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０１５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３回のアルゴンの排気−再充填サイクル後、シュレンク管を密封し、次いで撹拌し、１００℃まで加熱した。２９時間撹拌後、混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−５０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．０７８ｇ、４８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.00 (s, 9H), 0.95 (t, 2H), 1.76 (dd, 2H), 2.78 (dq, 2H), 3.53−3.64 (m, 4H), 4.18 (dd, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.53−4.62 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.78 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
【０４２５】
ｃ）２−（３−メトキシピリダジン−４−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
１０％パラジウム炭素（０．０３３ｇ）を、２−（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例８２ｂ、０．０７８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を、水素雰囲気下、環境温度で一晩撹拌した。次いで、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（０．０６７ｇ、９２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, CDCl3): 0.00 (s, 9H), 0.95 (t, 2H), 1.76 (dd, 2H), 2.68−2.84 (m, 2H), 3.50−3.65 (m, 4H), 4.17 (dd, 2H), 4.35 (s, 3H), 4.54−4.66 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.88 (br s, 1H), 9.09 (br s, 1H).
【０４２６】
ｄ）２−（３−メトキシピリダジン−４−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ｂに記載の実験手順に従い、２−（３−メトキシピリダジン−４−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例８２ｃ）から、オフホワイト色固体として得た（８０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ＋１）＋．
【０４２７】
製造例８３
２−（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
オーブン乾燥させた再密封可能なシュレンク管に、２−アミノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例８２ａ、０．２５０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．１４４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４４６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を注入した。該シュレンク管を、アルゴンの排気−再充填サイクルを３回行い、その後、（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０３２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３回のアルゴンの排気−再充填サイクル後、シュレンク管を密封し、次いで撹拌し、１１０℃まで加熱した。一晩撹拌後、混合物を真空下で蒸発させて、水で希釈した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで数回洗浄して、粗表題化合物をオフホワイト色固体として得て（０．２５０ｇ、７４％）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): −0.10 (s, 9H), 0.82 (t, 2H), 1.66 (d, 2H), 2.40−2.60 (m, 2H), 3.40−3.57 (m, 4H), 3.98 (d, 2H), 4.38−4.51 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.43 (s, 1H).
【０４２８】
実施例１
２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
ヨウ化ナトリウム（０．１３１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルシリル（０．１１１ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を、２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例２ｂ、０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）に添加し、混合物を撹拌し、密封管中、７０℃まで加熱した。２時間後、混合物を濃縮し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で処理した。３０分間撹拌後、沈殿を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た（０．０８０ｇ、８３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.70 (d, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.02 (d, 2H), 4.45 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 11.15 (s, 1H), 11.94 (s, 1H).
【０４２９】
実施例２
２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例４ｂ）から淡褐色固体として得た（６８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.74 (d, 2H), 2.58 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.03 (d, 2H), 4.46 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 12.25 (br s, 1H).
【０４３０】
実施例３
２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例６ｂ）から白色固体として得た（４８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.69 (d, 2H), 2.54 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 4.00 (d, 2H), 4.43 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.36 (d, 1H).
【０４３１】
実施例４
２−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、２−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例８ｂ）から白色固体として得た（８５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.75 (d, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 4.05 (d, 2H), 4.47 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 11.78 (br s, 1H).
【０４３２】
実施例５
２−（５−（ジフルオロメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、２−（５−（ジフルオロメチル）−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１０ｂ）から白色固体として得た（９１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.74 (d, 2H), 2.58 (m, 2H), 3.47 (dd, 2H), 4.04 (d, 2H), 4.47 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.25 (br s, 1H).
【０４３３】
実施例６
９−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、９−シクロヘキシル−２−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例２４）から得て、次いで逆相クロマトグラフィー（水中、０−１００％メタノール）により精製して、ベージュ色固体として得た（１７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 0.95−1.12 (m, 1H), 1.23−1.41 (m, 2H), 1.52−1.88 (m, 5H), 2.25 (q, 2H), 4.10−4.23 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.85 (br s, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 11.11 (br s, 1H), 12.04 (br s, 1H), 12.93 (br s, 1H).
【０４３４】
実施例７
（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１３ｂ）から白色固体として得た（６５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.94 (d, 3H), 5.70 (m, 1H), 6.23 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.53 (d, 1H).
【０４３５】
実施例８
（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１４ｂ）から白色固体として得た（７１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.98 (d, 3H), 5.70 (q, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.91 (br s, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.46 (d, 1H), 11.07 (br s, 1H), 11.94 (br s, 1H).
【０４３６】
実施例９
（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１５ｂ）から白色固体として得た（７６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.96 (d, 3H), 5.70 (q, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.49−7.77 (m, 2H), 7.88−8.17 (m, 3H), 8.45 (s, 1H), 11.16−11.95 (br s, 2H).
【０４３７】
実施例１０
（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１６ｂ）から、白色固体として得た（６５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 2.00 (m, 6H), 5.69 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.86 (br s, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 10.98 (br s, 1H), 11.46 (br s, 1H).
【０４３８】
実施例１１
２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１８ｃ）から、白色固体として得た（２５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.63−1.98 (m, 3H), 2.57 (m, 1H), 3.75−4.04 (m, 4H), 4.28 (m, 1H), 6.29 (t, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 11.16 (br s, 1H), 11.94 (br s, 1H).
【０４３９】
実施例１２
２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１９ｃ）から、白色固体として得た（４２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ (300 MHz, DMSO−d6): 2.03 (d, 2H), 2.56−2.89 (m, 6H), 4.21 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 11.03 (br s, 1H), 11.91 (br s, 1H).
【０４４０】
実施例１３
９−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例２０に記載の実験手順に従い、２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（実施例１２）から得て、次いで逆相クロマトグラフィー（水中、０−１００％メタノール）により精製して、シス／トランス異性体の２：１混合物（主異性体の立体化学は知られていない）として白色固体として得た（９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋１）＋。
一部の1H NMR δ (300 MHz, CD3OD):
主異性体：6.54 (t, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.72 (dd, 1H).
副異性体：6.42 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.47 (dd, 1H).
【０４４１】
実施例１４
９−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、９−シクロヘキシル−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例２２ｂ）からベージュ色固体として得た（７１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ (300 MHz, DMSO-d6): 1.20−1.50 (m, 3H), 1.83 (m, 5H), 2.32 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 6.24 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 11.06 (s, 1H), 11.9 (br s, 1H).
【０４４２】
実施例１５
９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例２６ｂ）からベージュ色固体として得た（６４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 0.94 (d, 3H), 1.20−1.95 (m, 7H), 2.22 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 6.27 (t, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 11.09 (br s, 1H), 11.93 (br s, 1H).
【０４４３】
実施例１６
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例２７ｅ）からオフホワイト色固体として得た（８１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.35−1.59 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.27 (t, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 11.07 (s, 1H), 11.88 (br s, 1H).
【０４４４】
実施例１７
２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２７ｅに記載の実験手順に従い、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例２９ｂ）から、クリーム色固体として得た（１３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.20−1.41 (m, 2H), 1.65−1.80 (m, 2H), 1.89−2.02 (m, 2H), 2.21−2.44 (m, 2H), 4.06−4.24 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 8.34 (d, 1H), 11.16 (s, 1H), 11.90 (s, 1H).
【０４４５】
実施例１８
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例３０ｃ）から得て、次いで逆相クロマトグラフィー（水中、０−７０％メタノール）により精製して、白色固体として得た（５２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.28 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 4.17 (m, 1H), 6.27 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 11.94, (br s, 1H).
【０４４６】
実施例１９
９−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、９−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例３１ｅ）から、ベージュ色固体として得た（８３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.20−2.30 (m, 8H), 3.93 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 11.01 (br s, 1H), 11.92 (br s, 1H).
【０４４７】
実施例２０
９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例３２ｅ）から、ベージュ色固体として得た（３６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.20−2.10 (m, 8H), 3.00 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 11.10 (br s, 1H), 11.91 (br s, 1H).
【０４４８】
実施例２１
９−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例３３ｅ）から、ベージュ色固体として得た（８３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.24−2.20 (m, 7H), 2.76 (q, 1H), 3.66 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 6.28 (t, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 11.09 (br s, 1H), 11.95 (br s, 1H).
【０４４９】
実施例２２
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例３４ｃ）から、ベージュ色固体として得た（９６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.61−1.79 (m, 2H), 1.96−2.16 (m, 2H), 2.27−2.50 (m, 4H), 4.35 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.91−8.18 (m, 3H), 8.79 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 11.90 (br s, 1H).
【０４５０】
実施例２３
トランス−２−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
実施例１に記載の実験手順に従い、トランス−２−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（製造例３６ｃ）から、ベージュ色固体として得た（８９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.16−1.55 (m, 2H), 1.64−1.92 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 6.28 (t, 1H), 6.98 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 11.27 (s, 1H), 11.94 (br s, 1H).
【０４５１】
実施例２４
シス−２−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
実施例１に記載の実験手順に従い、シス−２−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（製造例３８ｃ）から、白色固体として得た（９１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.37−2.08 (m, 7H), 3.03 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 4.27 (dt, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.93 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 11.22 (br s, 1H), 11.93 (br d, 1H).
【０４５２】
実施例２５
３−（４−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル
実施例１に記載の実験手順に従い、３−（４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル（製造例４０ｃ）から得て、次いで粗生成物を逆相クロマトグラフィー（水中、０−１００％  １：１  アセトニトリル／メタノール）により精製して、白色固体として得た（３６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.68 (m, 2H), 2.12 (t, 2H), 2.50−2.75 (m, 6H), 3.04 (d, 1H), 4.15 (m, 1H), 6.33 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 11.12 (s, 1H), 11.92 (br s, 1H).
【０４５３】
実施例２６
９−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
メタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジフルオロ−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例４１ｃ、０．１５０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１２ｍＬ）の溶液を撹拌し、密封管中、５０℃まで加熱した。１週間後、混合物を蒸発させ、残渣を４％炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た（０．０９２ｇ、８１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.86 (m, 1H), 2.59−3.30 (m, 5H), 4.68 (m, 1H), 6.30 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 11.91 (br s, 1H).
【０４５４】
実施例２７
（Ｓ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン塩酸塩
製造例３５ｄに記載の実験手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例４２ｃ）から白色固体として得た（１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.80−2.40 (m, 8H), 4.62 (m, 1H), 6.36 (t, 1H), 7.00 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.20 (br s, 2H), 11.40 (br s, 1H), 12.00 (br s, 1H).
【０４５５】
実施例２８
（Ｓ）−３−オキソ−３−（３−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル ２−シアノアセテート（０．１１７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン塩酸塩（実施例２７、０．１４０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた混合物を環境温度で一晩撹拌した。さらなる２，５−ジオキソピロリジン−１−イル ２−シアノアセテート（０．１３０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を環境温度でさらに３日間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水で処理した。得られた固体を濾取し、水およびメタノールで洗浄し、乾燥させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（水中、０−１００％メタノール）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．０３６ｇ、２０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.00−2.00 (m, 4H), 2.30−4.05 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 6.23 (t, 1H), 7.00 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.35 (dd, 1H), 11.20 (br s, 1H), 11.95 (br s, 1H).
【０４５６】
実施例２９
（Ｓ）−９−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
無水酢酸（０．０１２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ’Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５９ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（実施例２７、０．０８０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。２４時間後、混合物を蒸発乾固させて、残渣を逆相クロマトグラフィー（水中、０−１００％  １：１  メタノール／アセトニトリル）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.34−1.97 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 3.02−3.40 (m, 2H), 3.90−4.20 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 6.23 (t, 1H), 7.00 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.35 (dd, 1H), 11.20 (br s, 1H), 11.95 (br s, 1H).
【０４５７】
実施例３０
（Ｒ）−３−オキソ−３−（３−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル ２−シアノアセテート（０．３０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中の（Ｒ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン塩酸塩（製造例４３ｄ、０．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。４時間後、混合物を真空下で蒸発させ、残渣を水で処理し、得られた固体を濾過し、水で洗浄して、乾燥させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（水中、０−１００％メタノール）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．０９ｇ、３８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.00−2.00 (m, 4H), 2.30−4.05 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 6.23 (t, 1H), 7.00 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.35 (dd, 1H), 11.20 (br s, 1H), 11.95 (br s, 1H).
【０４５８】
実施例３１
（Ｒ）−９−（１，２−ジヒドロナフタレン−１−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例４８ｂ）から得て、次いで生成物を逆相ＨＰＬＣ（水中、０−１００％アセトニトリル）により精製して、白色固体として得た（５５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 2.55 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 5.78 (dd, 1H), 6.02 (t, 1H), 6.11 (m, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.84 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.28 (s, 2H).
【０４５９】
実施例３２
（Ｒ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例５ｃに記載の実験手順に従い、（Ｒ）−９−（１，２−ジヒドロナフタレン−１−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（実施例３１）から白色固体として得た（５８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.83−1.90 (m, 1H) 2.04−2.09 (m, 2H), 2.38−2.57 (m, 1H), 2.88−2.94 (m, 2H), 5.57 (dd, 1H), 6.06 (t, 1H), 6.86 (ddd, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.04 (s, 1H).
【０４６０】
実施例３３
９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
数滴のメタノールを含むテトラヒドロフラン／酢酸エチル（１：１、２ｍＬ）中の２−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例４７ｂ、０．１２４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％パラジウム炭素（０．０２７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌中の混合物を減圧脱気し、水素を注入した。２時間後、さらなるパラジウム炭素（０．０２７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、水素雰囲気下で撹拌を継続した。７時間後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した（１０ｘ５ｍＬ）。濾液および洗浄液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルを用いて粉末化して、乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た（０．０７７ｇ、８８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.77 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 6.02 (t, 1H), 6.75−6.83 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H).
【０４６１】
実施例３４
（Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、（Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例５０ｂ）から得て、次いで逆相クロマトグラフィー（水中、０−１００％メタノール）により精製して、白色固体として得た（４５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 2.21 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 5.74 (dd, 1H), 6.05 (t, 1H), 6.70−6.79 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 11.32 (br s, 1H), 11.87 (br s, 1H).
【０４６２】
実施例３５
（Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、（Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例５１ｂ）から得て、次いで逆相クロマトグラフィー（水中、０−１００％メタノール）により精製して、白色固体として得た（５６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 2.01 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.78 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.65−6.77 (m, 2H), 7.04−7.10 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 11.64 (br s, 1H).
【０４６３】
実施例３６
（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例５２ｂ）から得て、次いで粗生成物をメタノールで洗浄して、白色固体として得た（６８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 2.20 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.57 (m, 1H), 5.77 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.05−7.13 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 11.39 (br s, 1H), 12.16 (br s, 1H).
【０４６４】
実施例３７
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル
実施例１に記載の実験手順に従い、２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル（製造例５４ｃ）から白色固体として得た（４３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.30 (m, 2H), 1.73−2.06 (m, 5H), 2.42 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 11.19 (br s, 1H), 12.01 (br s, 1H).
【０４６５】
実施例３８
（２−（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−［（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル
実施例１に記載の実験手順に従い、（２−（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−［（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル（製造例５６ｂ）から緑色固体として得た（１８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４００（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6, registered at 60 ℃): 1.27 (m, 2H), 1.88 (m, 5H), 2.46 (m, 5H), 4.16 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.04 (br s, 1H), 8.22 (d, 1H).
【０４６６】
実施例３９
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例５８ｃ）から得て、次いで逆相クロマトグラフィー（水中、０−１００％  １：１  アセトニトリル／メタノール）により精製して、白色固体として得た（７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.30 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.13 (d, 2H), 4.16 (m, 1H), 6.29 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 11.92 (br s, 1H).
【０４６７】
実施例４０
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド
実施例１に記載の実験手順に従い、２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例６１ｃ、０．２２８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から白色固体として得た。粗生成物（０．２６３ｇ、＞１００％収率）をジメチルスルホキシドで処理し、固体形態が得られ、それを濾過し、多量の水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（０．０１０ｇ、５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.30 (m, 2H), 1.70−2.55 (m, 7H), 2.78 (s, 6H), 2.99 (d, 2H), 4.16 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 11.11 (br s, 1H), 11.94 (br s, 1H).
【０４６８】
実施例４１
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル）メチル）シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル）メチル）シクロヘキシル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例６３ｅ）からベージュ色固体として得た（８２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.00−3.00 (br m, 19H), 4.17 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 11.12 (br s, 1H), 11.95 (br s, 1H).
【０４６９】
実施例４２
９−（３−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、９−（３−クロロフェニル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例６４ｃ）から白色固体として得た（８０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 6.21 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 11.45 (br s, 1H), 11.93 (br s, 1H).
【０４７０】
実施例４３
９−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、９−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例６５ｃ）から白色固体として得た（３３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 3.76 (s, 3H), 6.18 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.58−7.63 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 11.32 (br s, 1H), 11.88 (br s, 1H).
【０４７１】
実施例４４
７−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例６６ｂ）からベージュ色固体として得た（７５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３（Ｍ＋１）＋。
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.73 (d, 2H), 2.56 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 4.04 (d, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 7.06 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 12.01 (br s, 1H).
【０４７２】
実施例４５
７−メチル−２−（メチル（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、２−（（２−メトキシピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例６７）から白色固体として得た（４１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.64 (d, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.35−3.62 (m, 5H), 3.96 (d, 2H), 4.37 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 11.80 (s, 1H).
【０４７３】
実施例４６
７−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、７−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例６８ｃ）から白色固体として得た（６３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.68 (d, 2H), 2.50−2.60 (m, 2H), 3.45−3.70 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.99 (d, 2H), 4.40−4.53 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 11.94 (br s, 1H).
【０４７４】
実施例４７
２−（９−シクロヘキシル−８−オキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
実施例１に記載の実験手順に従い、２−（９−シクロヘキシル−２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（製造例６９ｂ）から白色固体として得た（５６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.20−1.47 (m, 4H), 1.66−1.93 (m, 4H), 2.30 (q, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 6.28 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 11.96 (br s, 1H).
【０４７５】
実施例４８
５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、５−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（製造例７１ｂ）から白色固体として得た（６５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.69 (d, 2H), 2.61−2.72 (m, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 6.21 (t, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 8.37 (m, 2H), 10.83 (s, 1H), 11.79 (br s, 1H).
【０４７６】
実施例４９
６−フルオロ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、６−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（製造例７３ｂ）から白色固体として得た（７２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.67 (d, 2H), 2.50−2.70 (m, 2H), 3.47 (t, 2H), 4.01 (dd, 2H), 4.37−4.51 (m, 1H), 6.23 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 11.03 (br s, 1H), 11.97 (br s, 1H).
【０４７７】
実施例５０
６−モルホリノ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、２−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−モルホリノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例７５ｂ）から白色固体として得た（５２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.70 (d, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 4.06 (d, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.33 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 10.90 (s, 1H), 11.96 (br s, 1H).
【０４７８】
実施例５１
２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、２−（４−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例７７ｂ）から白色固体として得た（８０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.68 (d, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.99 (d, 2H), 4.42 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.86 (s, 1H).
【０４７９】
実施例５２
（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−２−（４−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例８０ｂ）から得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ないし９５：５  ジクロロメタン／メタノール）により精製して、白色固体として得た（９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.94 (d, 3H), 5.76 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.87 (s, 2H).
【０４８０】
実施例５３
２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験手順に従い、２−（３−メトキシピリダジン−４−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例８２ｄ）から白色固体として得た（７６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.68 (dd, 2H), 2.45−2.60 (m, 2H), 3.46 (t, 2H), 4.00 (dd, 2H), 4.39−4.49 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 11.30 (br s, 1H).
【０４８１】
実施例５４
２−（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例２ｂに記載の実験手順に従い、２−（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例８３）から白色固体として得た（１９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ  (300 MHz, DMSO−d6): 1.69 (dd, 2H), 2.46−2.60 (m, 2H), 3.40−3.49 (m, 2H), 4.00 (dd, 2H), 4.38−4.47 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H).
【０４８２】
上記の方法と同様の方法に従い、以下の化合物を得た。
実施例５５
９−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例５６
９−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例５７
２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−シクロヘキシル−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例５８
（Ｓ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−９−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例５９
９−（（１Ｒ，４Ｒ）−５，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
実施例６０
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
【０４８３】
薬理学的活性
インビトロＪＡＫキナーゼアッセイ
下記のアッセイを用いて、化合物を、それらのＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３を阻害する能力についてスクリーニングした。
ヒトＪＡＫ１（ａａ ８５０−１１５４）、ＪＡＫ２（ａａ ８２６−１１３２）、ＪＡＫ３（ａａ ７９５−１１２４）およびＴｙｋ２（ａａ ８７１−１１８７）の触媒ドメインは、バキュロウイルス発現系を用いてＮ末端ＧＳＴ融合タンパク質として発現され、Carna Biosciencesから購入した。
酵素活性を、ビオチニル化ペプチドであるポリ（ＧＴ）−ビオチン（ＣｉｓＢｉｏ）を基質として用いてアッセイした。反応中のペプチド濃度は、ＪＡＫ１について６０ｎＭ、ＪＡＫ２について２０ｎＭ、ＪＡＫ３について１４０ｎＭ、そしてＴｙｋ２について５０ｎＭであった。リン酸化の程度を、ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光エネルギー転移）により検出した。
【０４８４】
化合物のＩＣ５０値を、８ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０５％ β−メルカプトエタノール、０．４５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ中に酵素、ＡＴＰおよびペプチドを含む反応混合物中の各キナーゼについて測定した。反応物中のＡＴＰ濃度は、ＪＡＫ１について３μＭ、ＪＡＫ２について０．２μＭ、ＪＡＫ３について０．６μＭ、そしてＴｙｋ２について１．８μＭであった。酵素反応は、室温で３０分間行った。次いで、反応を、０．１１５μｇ／ｍＬの抗ホスホＴｙｒ（ＰＴ６６）−クリプテート（ＣｉｓＢｉｏ）およびＳＡ−Ｂ比を一定に保つために可変濃度のＳＡ−ＸＬ６６５（ＣｉｓＢｉｏ）を含む、２０μＬのクエンチ検出緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．５Ｍ ＫＦ、ＥＤＴＡ ０．２５Ｍ、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、ｐＨ７．５）を用いて停止させた。３時間インキュベートし、蛍光共鳴エネルギー移動を読み出すために設定したVictor 2V スペクトロフルオロメーター（PerkinElmer）で読み出した。
【０４８５】
上記で用いた略語のいくつかは以下の意味を有する：
ＡＡ：アミノ酸
ＧＳＴ：グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ
ＭＯＰＳ：３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＡＴＰ：アデノシン酸リン酸
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸。
【０４８６】
表１は、本発明で記載される任意の例示的化合物についてのＩＣ５０値を示す。表１において、“Ａ”は、０．１μＭ（１００ｎＭ）未満のＩＣ５０値を示し、“Ｂ”は、０．１μＭ（１００ｎＭ）ないし１μＭ（１０００ｎＭ）の範囲のＩＣ５０値を示し、“Ｃ”は、１μＭ（１０００ｎＭ）超のＩＣ５０値を示す。
【表１】
2014515362.tif 000011
【０４８７】
式（Ｉ）の化合物が、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼの強力な阻害剤であることは、表１から見出され得る。本発明の好ましいピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体は、各ヤヌスキナーゼ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼの阻害について１μＭ（１０００ｎＭ）未満のＩＣ５０値、好ましくは０．５μＭ（５００ｎＭ）未満のＩＣ５０値、より好ましくは０．２μＭ（２００ｎＭ）未満のＩＣ５０値、さらにより好ましくは０．１μＭ（１００ｎＭ）未満のＩＣ５０値を有する。
【０４８８】
本発明はまた、ヒト身体または動物の治療的処置における使用のための本明細書に記載の本発明の化合物に関する。医薬としての使用を意図される本発明の化合物は、結晶製品またはアモルファス製品として、またはそれらの混合物として投与され得る。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレー乾燥、または蒸発乾燥のような方法により、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得られ得る。マイクロ波または放射線−周波乾燥は、この目的に関して用いられ得る。
【０４８９】
組合せ剤
本発明のピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体はまた、ヤヌスキナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置において、他の有効化合物と併用され得る。
【０４９０】
本発明の組合せ剤は、所望により、脊髄増殖性障害（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症または骨髄線維症）、白血病、リンパ性悪性腫瘍および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫介在性疾患および炎症性疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置に有用であることが知られている１種以上の付加的活性剤、例えば（ａ）ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えば、メトトレキサートまたはＣＨ−１５０４；（ｂ）ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤、例えばレフルノミド、テリフルノミドまたは国際特許出願番号ＷＯ２００８／０７７６３９およびＷＯ２００９／０２１６９６に記載の化合物；（ｃ）免疫調節剤、例えば、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）、ラキニモドまたはイミキモド；（ｄ）ＤＮＡ合成および修復の阻害剤、例えば、ミトキサントロンまたはクラドリビン；（ｅ）免疫抑制剤、例えばイムラン(アザチオプリン)またはプリントール(６−メルカプトプリンまたは６−ＭＰ)；（ｆ）抗α４インテグリン抗体、例えばナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）；（ｇ）α４インテグリンアンタゴニスト、例えば、Ｒ−１２９５、ＴＢＣ−４７４６、ＣＤＰ−３２３、ＥＬＮＤ−００２、フィラテグラストおよびＴＭＣ−２００３；（ｈ）コルチコイドおよびグルココルチコイド、例えば、プレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン、フルチカゾン、モメタゾン、ブデソニド、シクレソニドまたはベータ−メタゾン；（ｉ）フマル酸エステル、例えばＢＧ−１２；（ｊ）抗腫瘍壊死因子α（抗ＴＮＦα）抗体、例えばインフリキシマブ、アダリムマブまたはセルトリズマブペゴール；（ｋ）可溶性抗腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）受容体、例えばエタネルセプト；（ｌ）抗ＣＤ２０（リンパ球タンパク質）モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブまたはＴＲＵ−０１５；（ｍ）抗ＣＤ５２（リンパ球タンパク質）、例えば、アレムツズマブ；（ｎ）抗ＣＤ２５（リンパ球タンパク質）、例えば、ダクリズマブ；（ｏ）抗ＣＤ８８（リンパ球タンパク質）、例えば、エクリズマブまたはペキシリズマブ；（ｐ）抗インターロイキン６受容体（ＩＬ−６Ｒ）、例えばトシリズマブ；（ｑ）抗インターロイキン１２受容体（ＩＬ−１２Ｒ）／インターロイキン２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）、例えばウステキヌマブ；（ｒ）カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡまたはタクロリムス；（ｓ）イノシン−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチル、リバビリン、ミゾリビンまたはミコフェノール酸；（ｔ）カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、サティベックス；（ｕ）ケモカインＣＣＲ１アンタゴニスト、例えば、ＭＬＮ−３８９７またはＰＳ−０３１２９１；（ｖ）ケモカインＣＣＲ２アンタゴニスト、例えば、ＩＮＣＢ−８６９６；（ｗ）壊死因子−κＢ（ＮＦ−κＢまたはＮＦＫＢ）活性化阻害剤、例えば、スルファサラジン、イグラチモドまたはＭＬＮ−０４１５���（ｘ）アデノシンＡ２Ａアゴニスト、例えばＡＴＬ−３１３、ＡＴＬ−１４６ｅ、ＣＧＳ−２１６８０、リガデノソンまたはＵＫ−４３２，０９７；（ｙ）スフィンゴシン−１（Ｓ１Ｐ）ホスフェート受容体アゴニスト、例えばフィンゴリモド、ＢＡＦ−３１２またはＡＣＴ１２８８００；（ｚ）スフィンゴシン−１（Ｓ１Ｐ）リアーゼ阻害剤、例えばＬＸ２９３１；（ａａ）脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、例えばＲ−１１２；（ｂｂ）タンパク質キナーゼ阻害剤（ＰＫＣ）阻害剤、例えばＮＶＰ−ＡＥＢ０７１；（ｃｃ）抗コリン作動性薬剤、例えばチオトロピウムまたはアクリジニウム；（ｄｄ）βアドレナリンアゴニスト、例えばフォルモテロール、インダカテロールまたはＬＡＳ１００９７７（アベジテロール（abediterol））；（ｅｅ）二官能性ムスカリンアンタゴニスト−β２アゴニスト活性（ＭＡＢＡ）を有する化合物；（ｆｆ）ヒスタミン１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト、例えばアゼラスチンまたはエバスチン；（ｇｇ）ＴＨ２細胞上で発現される化学誘引物質受容体相同性分子（ＣＲＴＨ２）阻害剤、例えば、ＯＣ−４５９、ＡＺＤ−１９８１、ＡＣＴ−１２９９６８、ＱＡＶ−６８０；（ｈｈ）ビタミンＤ誘導体様カルシポトリオール（Daivonex）；（ｉｉ）抗炎症剤、例えば非ステロイド性抗炎症性薬剤（NSAID）または選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えばアセクロフェナク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、アプリコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブナトリウム、ロフェコキシブ、セレコキシブ−１またはバルデコキシブ；（ｊｊ）抗アレルギー剤；（ｋｋ）抗ウイルス剤；（ｌｌ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＩＩ阻害剤；（ｍｍ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ阻害剤、例えばロフルミラストまたはＧＲＣ−４０３９；（ｎｎ）二重ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＩＩ／ＩＶ阻害剤；（ｏｏ）キサンチン誘導体、例えばテオフィリンまたはテオブロミン；（ｐｐ）ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼ（ｐ３８ＭＡＰＫ）阻害剤、例えばＡＲＲＹ−７９７；（ｑｑ）マイトージェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤，例えばＡＲＲＹ−１４２８８６またはＡＲＲＹ−４３８１６２；（ｒｒ）ホスホイノシチド ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤；（ｓｓ）インターフェロンβ１ａ、例えばアボネックス（Biogen Idec）、ＣｉｎｎｏＶｅｘ（CinnaGen）およびＲｅｂｉｆ（EMD Serono）、ならびにインターフェロンβ１ｂ、例えばベタフェロン（Schering）およびＢｅｔａｓｅｒｏｎ（Berlex）を含む、インターフェロン類；ならびに（ｔｔ）インターフェロンα、例えばスミフェロンＭＰを含んでいてよい。
【０４９１】
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なコルチコイドおよびグルココルチコイド類の特定の例は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、デキサメサゾンシペシル酸エステル、ナフロコート（naflocort）、デフラザコート、ハロプレドンアセテート、ブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバリン酸クロコルトロン、メチルプレドニゾロンアセポナート、パルミチン酸デキサメサゾン、チプレダン（tipredane）、ヒドロコルチゾンアセポン酸エステル、プレドニカルベート（prednicarbate）、アルクロメタゾン（alclometasone）ジプロピオネート、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、プレドニゾロンファルネシレート、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコート、ＲＰＲ−１０６５４１、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ハロベタソールプロピオネート、エタボン酸ロテプレドノール、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、トリアムシノロン、１７−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよびヒドロコルチゾンプロブテート（probutate）である。
【０４９２】
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なＳｙｋキナーゼ阻害剤の特定の例は、フォスタマチニブ（Rigel）、Ｒ−３４８（Rigel）、Ｒ−３４３（Rigel）、Ｒ−１１２（Rigel）、ピシアタンノール、２−（２−アミノエチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、Ｒ−０９１（Rigel）、６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン ベンゼンスルホン酸（RigelからのＲ−４０６）、１−（２，４，６−トリヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタン−１−オン、Ｎ−［４−［６−（シクロブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（NovartisからのＱＡＢ−２０５）、２−［７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］ピリジン−３−カルボキサミドジヒドロクロライド（BayerからのＢＡＹ−６１−３６０６）およびＡＶＥ−０９５０（Sanofi−Aventis）である。
【０４９３】
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なＭ３アンタゴニスト（抗コリン剤）の特定の例は、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、ザミフェナシン、レバトロパート、エスパトロペート、臭化ダロトロピウム、ＣＩ−９２３、ＮＰＣ−１４６９５、ＢＥＡ−２１０８、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩（特に、アクリジニウム塩、より好ましくは臭化アクリジニウム）、１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル エステル塩（ＤＡＵ−５８８４）、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−オン（ＮＰＣ−１４６９５）、Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロ−１（Ｒ）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１３５）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［４（Ｓ）−メチルヘキシル］ピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０６３６６）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−メチル−３−ペンテニル）−４−ピペリジニル］−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１２９）、１−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロシクロペント−１（Ｒ）−イル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン（Ｂａｎｙｕ−２８０６３４）、Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３（Ｒ）−イルメチル］カルバモイル］エチル］カルバモイルメチル］−３，３，３−トリフェニルプロピオンアミド（Ｂａｎｙｕ ＣＰＴＰ）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸 ４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−２−ブチニルエステル（Ｒａｎｂａｘｙ ３６４０５７）、３（Ｒ）−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−［２−オキソ−２−（３−チエニル）エチル］ピロリジニウム アイオダイド、Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−１−メチルピペリジニウム−３（Ｓ）−イル］−Ｎ−［Ｎ−［４−（イソプロポキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］−Ｌ−チロシンアミド トリフルオロアセテート、ＵＣＢ−１０１３３３、Ｍｅｒｃｋ’ｓ ＯｒＭ３、７−エンド−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０（２，４）］ノナン塩、３（Ｒ）−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−フェニルエチル）ピロリジニウム アイオダイド、トランス−４−［２−［ヒドロキシ���２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−メチル−１−（２−フェノキシエチル）ピペリジニウム ブロマイド(Novartis (412682))、７−（２，２−ジフェニルプロピオニルオキシ）−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０＊２，４＊］ノナン塩、７−ヒドロキシ−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０＊２，４＊］ノナン ９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸エステル塩であり、それらの全ては、所望によりそれらのラセミ体形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態および混合物、ならびに所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩形態である。該塩のうち、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびメタンスルホン酸塩が好ましい。
【０４９４】
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なベータアドレナリンアゴニスト（β２−アゴニスト）の特定の例は、硫酸テルブタリン、フマル酸エフォルモテロール、フマル酸フォルモテロール、バンブテロール、イブテロール（ibuterol）、塩酸イソプレナリン、ドペキサミン、メタプロテレノール（metaprotenerol）、ツロブテロール、塩酸プロカテロール、塩酸シベナデット（sibenadet）、塩酸マブテロール、硫酸アルブテロール、硫酸サルブタモール、サルメファモール、キシナホ酸サルメテロール、塩酸カルモテロール、塩酸（Ｒ）−アルブテロール、塩酸レバルブテロール；塩酸レボサルブタモール；塩酸（−）−サルブタモール、フォルモテロール、酒石酸（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール；酒石酸アルフォルモテロール、スルフォンテロール（sulfonterol）、硫酸ベドラドリン、インダカテロール、トランチンテロール塩酸塩、ミルベテロール塩酸塩、オロダテロール、フェノテロール塩酸塩、リモテロール（rimoterol）塩酸塩、リプロテロール塩酸塩、ビランテロール、ブロキサテロール（broxaterol）、ピルブテロール塩酸塩、ビトルテロールメシル酸塩、クレンブテロール塩酸塩、ＡＺＤ−３１９９、ＧＳＫ−１５９８０２；ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−６７８００７、ＧＳＫ−９６１０８１；４−［２−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，１−ジメチルプロピルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−（４−メトキシベンジルアミノ）フェノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、ＫＵＬ−１２４８、ＨＯＫＵ−８１、ＳＭ−１１０４４４、ＲＰ−５８８０２Ｂ、ＬＡＳ １００９７７（アベジテロール）、ならびに国際特許出願ＷＯ２００７／１２４８９８、ＷＯ２００６／１２２７８８Ａ１、ＷＯ２００８／０４６５９８、ＷＯ２００８０９５７２０、ＷＯ２００９／０６８１７７およびＷＯ２０１０／０７２３５４に記載の化合物である。
【０４９５】
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ ＩＶ）阻害剤の特定の例は、二マレイン酸ベナフェントリン、エタゾレート、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン（cipamfylline）、ザルダベリン（Zardaverine）、アロフィリン、フィラミナスト（filaminast）、チペルカスト（tipelukast）、トフィミラスト（tofimilast）、ピクラミラスト、トラフェントリン、メソプラム（mesopram）、塩酸ドロタベリン、リリミラスト（Lirimilast）、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、アプレミラスト、テトミラスト、フィラミナスト（filaminast）、（Ｒ）−（＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン（ＣＤＰ−８４０）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド（ＧＳＫ−８４２４７０）、９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ６−メチル−２−（トリフルオロメチル）アデニン（ＮＣＳ−６１３）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド（Ｄ−４４１８）、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン塩酸塩（Ｖ−１１２９４Ａ）、６−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル］−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩（ＧＳＫ−２５６０６６）、４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｔ−４４０）、（−）−トランス−２−［３’−［３−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル］−３−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、ＭＫ−０８７３、ＣＤＣ−８０１、ＵＫ−５００００１、ＢＬＸ−９１４、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール、５（Ｓ）−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３（Ｓ）−（３−メチルベンジル）ピペリジン−２−オン（ＩＰＬ−４５５９０３）、ＯＮＯ−６１２６（Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557）、ならびに国際特許出願ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３、ＷＯ２００５／１２３６９２およびＷＯ２０１０／０６９５０４にて特許請求される化合物である。
【０４９６】
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なホスホイノシチド ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤の例は、２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（３−キノリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロパンニトリル（NovartisからのＢＥＺ−２３５）、ＣＡＬ−１０１（Calistoga Pharmaceuticals）およびＮ−エチル−Ｎ’−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］チオウレア（Aeterna ZentarisからのＡＥＺＳ−１２６）である。
【０４９７】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの組合せ剤は、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫介在性疾患および炎症性疾患の処置に用いられ得る；ここで、ＪＡＫ阻害剤の使用は、例えばリウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬に有益な効果を有することが期待される。
【０４９８】
該組合せ製品における有効化合物は、同一の医薬組成物で、または同じか、もしくは異なる経路により、別個、同時、併用もしくは逐次投与を意図した異なる組成物で、共に投与され得る。
【０４９９】
全ての有効物質は同時にもしくは極く近い時間に投与されることが意図されている。あるいは、１個もしくは２個の有効物質を朝に、そしてその他(複数を含む)を同日のその後に投与することができる。または、別の計画では、１個もしくは２個の有効物質を１日２回、そして他のもの(複数を含む)を１日２回行われる投与のうちの投与の１回と同時に、または別個に、１日１回投与することができる。好ましくは、少なくとも２個の、より好ましくは全ての活性物質が、同時に共に投与され得る。好ましくは、少なくとも２個の、より好ましくは全ての活性物質を、混合剤として投与し得る。
【０５００】
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、特に、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫介在性疾患および炎症性疾患、例えば骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；ならびに免疫介在性疾患および炎症性疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置における使用のための１個以上の他の治療剤と共に本発明の化合物を含む組合せ製品に関する。
【０５０１】
本発明はまた、これらの疾患の処置のための製剤または医薬を製造するために、本発明の化合物を１個以上の他の治療剤と組み合わせて使用することを包含する。
【０５０２】
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置法を提供し、特に該病状または疾患は、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫介在性疾患および炎症性疾患から選択され、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択され；治療的有効量の本発明の化合物を１個以上の他の治療剤と共に含む組合せ剤を投与することを含む方法を提供する。
【０５０３】
本発明の組合せ剤における有効化合物は、処置される障害の性質に応じた何れかの好適な経路、例えば、経口的（シロップ、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、制御放出製剤、速溶性製剤等として）；局所的（クリーム、軟膏、ローション、鼻腔スプレーまたはエアゾール等として）；注射（皮下、皮内、筋肉内、静脈内等）または吸入（乾燥粉末、溶液、分散物等として）により投与することができる。
【０５０４】
組合せ剤中の有効化合物、すなわち、本発明のピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体と他の任意の有効化合物は、同じ医薬組成物として共に、または同一もしくは異なる経路による別個、同時、併用もしくは逐次投与を意図した異なる組成物として投与することができる。
【０５０５】
本発明の１つの態様は、本発明のピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体を、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫介在性疾患および炎症性疾患、例えば骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫介在性疾患および炎症性疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬の処置に有用な別の有効化合物と組み合わせて、同時、併用、別個または逐次使用するための指示書と共に含む複数部分のキットからなる。
【０５０６】
本発明の別の態様は、本発明のピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体と、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫介在性疾患および炎症性疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬の処置に有用な別の有効化合物とを含むパッケージからなる。
【０５０７】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【０５０８】
本明細書で用いる用語「医薬組成物」は、本明細書に記載の１種以上の化合物、またはその生理学的／薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、重水素化誘導体もしくはそのプロドラッグと、生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤のような他の化学成分との混合物を意味する。医薬組成物の目的は、生物への該化合物の投与を容易にするためである。
【０５０９】
本明細書で用いる用語「生理学的／薬学的に許容される希釈剤または担体」は、生物に対して重大な刺激的炎症を引き起こさず、かつ投与された化合物の生物学的活性および特性を無効にしない、担体または希釈剤を意味する。
【０５１０】
本発明はさらに、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、例えば上記のような病状または疾患の処置に使用するための、本発明の化合物ならびに薬学的に許容される希釈剤または担体を１個以上の他の治療剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【０５１１】
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、特に骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫介在性疾患および炎症性疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；ならびに免疫介在性疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置における使用のための医薬組成物を提供する。本発明はまた、これらの疾患の処置のための医薬の製造を目的とする、本発明の医薬組成物の使用を包含する。
【０５１２】
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、特に骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫介在性疾患および炎症性疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置法であって、本発明の医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０５１３】
本発明はまた、有効成分として、少なくとも式（Ｉ）のヘテロアリールイミダゾロンまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される添加剤、例えば担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。有効成分は、製剤の性質によって変わり、組成物の０．００１重量％ないし９９重量％、好ましくは０．０１重量％ないし９０重量％含まれ、さらなる希釈が、適用前にされてもされなくてもよい。好ましくは該組成物は、経口、吸入、局所、経鼻、経直腸、経皮的または注射可能な投与に好適な形態で製造される。
【０５１４】
本発明の化合物の送達に好適な医薬組成物およびそれらの製造方法は、当業者に容易に理解され得る。かかる組成物およびそれらの製造方法は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams ＆ Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001に見出され得る。
【０５１５】
本発明の組成物を形成する、有効化合物またはかかる化合物の塩類と混合される薬学的に許容される添加剤は、それ自体周知であり、実際に使用される添加剤は、とりわけ組成物の投与方法によって変わる。例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類ならびに種々のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールのような賦形剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５１６】
本発明の化合物の製造に好適なさらなる担体は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams ＆ Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001に見出され得る。
【０５１７】
ｉ）経口投与形態
本発明の化合物は、経口投与され得る（経口投与；経口で（latin））。経口投与は、嚥下を伴うため、化合物は胃から吸収され、門脈循環を介して肝臓に送達され（肝臓での初回通過代謝）、最後に消化（ＧＩ）管に入る。
【０５１８】
経口投与のための組成物は、錠剤、持続性（retard）錠剤、舌下錠、カプセル剤、吸入エアロゾル剤、吸入溶液、乾燥粉末吸入剤、または混合物、エリキシル剤、シロップ剤もしくは懸濁液（全て、本発明の化合物を含む。）のような液体調製物の形態であり得る；かかる調製物は、当技術分野で公知の方法により製造され得る。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして存在し得る。
【０５１９】
組成物が錠剤形態であるとき、固体製剤を製造するために通常用いられる何れかの薬学的担体を用いてもよい。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アラビアガム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。
【０５２０】
錠剤は、所望により１個以上の副成分と共に圧縮または成型(moulding)することにより製造され得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような易流動性の有効成分を、所望により結合剤、滑剤（lubricant）、不活性希釈剤、滑性物質（lubricating）、界面活性剤または分散剤と混合し、適当な機械で圧縮することにより製造することができる。
【０５２１】
成形錠剤(moulded tablet)は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することにより製造することができる。これらの錠剤は、所望によりコーティングされるか、または割線を入れられてもよく、その中の有効成分の徐放または制御放出を提供するように製剤化され得る。
【０５２２】
錠剤投与形態に関して、薬剤は、用量によって変わるが、投与量形態の１重量％ないし８０重量％の投与量形態で製造され、より典型的には、５重量％ないし６０重量％で製造される。薬剤に加えて、錠剤は、一般的に、崩壊剤を含む。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル−置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、プレゼラチン化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般的に、崩壊剤は、投与量形態の１重量％ないし２５重量％、好ましくは５重量％ないし２０重量％で包含され得る。
【０５２３】
結合剤は、錠剤への凝集品質を上げるために一般的に用いられる。好適な結合剤としては、微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、プレゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤はまた、希釈剤、例えばラクトース（一水和物、スプレー乾燥させた一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物を含み得る。錠剤はまた、要すれば、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、および流動促進剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクを含んでいてよい。存在するとき、界面活性剤は、典型的に、錠剤の０．２重量％ないし５重量％であり、流動促進剤は、典型的に、錠剤の０．２重量％ないし１重量％である。
【０５２４】
錠剤はまた、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物のような滑剤を含む。滑剤は、一般的に、錠剤の０．２５重量％ないし１０重量％、好ましくは０．５重量％ないし３重量％の量で存在する。他の常用成分としては、抗酸化剤、着色剤、香味剤、防腐剤および味遮蔽剤が挙げられる。
【０５２５】
例示的錠剤は、約８０重量％までの薬剤、約１０重量％ないし約９０重量％の結合剤、約０重量％ないし約８５重量％の希釈剤、約２重量％ないし約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％ないし約１０重量％の滑剤を含む。錠剤混合物は、直接圧縮されるか、またはローラー圧縮されて錠剤を形成し得る。錠剤混合物または該混合物の一部は、湿式−、乾式−、または溶融−造粒されるか、溶融凝固されるか、または押出しされ、その後、打錠され得る。最終製剤は、１層またはそれ以上の層を含み得るか、またはコートされるか、もしくはコートされないでよく；または、カプセル化され得る。
【０５２６】
錠剤製剤は、H. Lieberman and L. Lachmanらの、“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, Marcel Dekker, N.Y., 1980．に詳しく記載されている。
【０５２７】
組成物がカプセル形態であるとき、何れかの常用のカプセル化技術が好適であり、例えば、硬ゼラチンカプセル中に上記の担体を用いる方法が好適である。組成物が軟ゼラチンカプセル形態であるとき、分散液または懸濁液の製造に常用される何れかの薬学的担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩またはオイルが考慮され得て、それらは軟ゼラチンカプセル中に挿入され得る。
【０５２８】
経口投与用固体製剤は、即時放出および／または制御放出されるように製剤され得る。制御放出製剤としては、遅延−、持続−、間欠−、制御−、標的化およびプログラムされた放出が挙げられる。
【０５２９】
好適な制御放出製剤は、米国特許番号第6,106,864号に記載されている。高エネルギー分散体および浸透性かつコーティングされた粒子のような他の好適な放出技術の詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On−line, 25(2), 1−14 (2001)に見出され得る。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。これらの文献の開示内容は、それらの全体を参照により本明細書中に包含させる。
【０５３０】
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。かかる製剤は、軟または硬カプセル中に充填剤として使用され得て、典型的に、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適なオイル、および１種またはそれ以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。溶液は、可溶性塩または有効化合物の他の誘導体と、例えばスクロースとの水溶液であり、シロップを形成し得る。懸濁液は、本発明の不溶性有効化合物またはその薬学的に許容される塩と水、ならびに懸濁化剤または香味剤を含み得る。液体製剤はまた、固体の再構築により、例えば、サシェ剤から製造され得る。
【０５３１】
ｉｉ）口腔粘膜投与
本発明の化合物はまた、口腔粘膜を介して投与され得る。口腔粘膜の空洞内での、薬剤の送達は、３つのカテゴリーに分類される：（ａ）口床粘膜を介する薬剤の送達系である舌下送達、（ｂ）頬の粘膜（頬粘膜）を介する薬剤投与である、口腔送達および（ｃ）口腔への薬剤送達である、局所送達。
【０５３２】
口腔粘膜を介して投与される医薬製品は、膜付着性の、速やかに溶解する錠剤および固体ロゼンジ製剤を用いて設計され得て、それは、１種またはそれ以上の粘膜付着性（生体付着性）ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリイソブチレンまたはポリイソプレン）；および、口腔粘膜透過増強剤（ブタノール、酪酸、プロプラノロール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその他等）と共に製剤される。
【０５３３】
ｉｉｉ）吸入投与
本発明の化合物はまた、典型的に、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースを含む乾燥混合物、または混合された成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合された成分粒子のいずれか）、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような好適な噴射剤の使用の有無での、加圧式コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、霧状ミストを生じるための電気流体力学を用いる噴霧器）、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーとして、吸入により投与され得る。鼻腔内使用のために、粉末は、生体付着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【０５３４】
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、吸入器または吹き入れ器（insufflator）に用いるための、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートアルミ箔のようなブリスターで提供され得る。製剤は、一般的に、本発明の化合物と、ラクトースまたはデンプンのような好適な粉末基剤（担体物質）の吸入用粉末混合物を含有する。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは一般に、０．００１〜５０ｍｇ、より好ましくは０．０１〜５ｍｇの有効成分または当量のその薬学的に許容される塩を含有し得る。あるいは、有効成分は添加剤を用いずに提供され得る。
【０５３５】
製剤の包装は、単回用量もしくは複数回用量の送達のために適当であり得る。複数回用量の送達の場合には、製剤を予め定量するか、または使用時に定量することができる。故に、乾燥粉末吸入器は、３群：(ａ)単回用量、(ｂ)複数回単位用量、および(ｃ)複数回用量デバイスに分類される。
【０５３６】
第一のタイプの吸入器については、単回用量は、大抵は硬ゼラチンカプセルである小さい容器中に製造業者により計り入れられている。カプセルは、別の箱もしくは容器から取り出され、吸入器の受容部位（receptacle area）に挿入されなければならない。次に、カプセルを開封するか、ピンまたは切刃で孔を開けて、吸入の際の遠心力を用いてこれらの孔を通してカプセルから粉剤を飛散させるか、または排出させるために、吸気流がカプセルを通ることを可能にしなければならない。吸入後に、空のカプセルを吸入器から再び除去しなければならない。多くの場合、カプセルを挿入しかつ除去するために吸入器の分解が必要であり、このことは、ある種の患者にとって困難であり、かつ負担となり得る操作である。
【０５３７】
吸入粉末用の硬ゼラチンカプセルの使用に関する他の欠点は、（ａ）環境雰囲気からの湿気の取り込みに対する予防が不十分であること、（ｂ）カプセルが前もって極度の相対湿度に暴露されていた後での開封もしくは穿孔に関係する問題（破砕もしくは凹み(indenture)が起る）、および（ｃ）カプセル破片の吸入の可能性である。さらに、多くのカプセル吸入器について、不十分な放出が報告されている(例えば、Nielsen et al, 1997)。
【０５３８】
カプセル吸入器の中には、ＷＯ９２／０３１７５に記載の通り、それから個々のカプセルを受入チャンバー（receiving chamber）（その中で穿孔および排出が起こる）へ移動することができる貯蔵庫を有しているものもある。他のカプセル吸入器は、用量放出のための空気路と直線上に並び得るカプセルチャンバーを有する回転式貯蔵庫を有する（例えば、ＷＯ９１／０２５５８およびＧＢ２２４２１３４）。それらには、ディスクまたはストリップ上に供される限定された数の単位用量を有するブリスター吸入器と共に複数回単位用量型の吸入器が含まれる。
【０５３９】
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器と比較して、優れた薬剤の湿気防止を提供する。粉末剤の利用は、カバーならびにブリスター箔を穿孔すること、またはカバー箔を剥離することにより可能である。帯状ブリスター（blister strip）をディスクの代わりに用いるとき、用量の数を増すことができるが、空のブリスター帯(strip)を交換することは患者にとって不便である。故に、このような装置は、帯(strip)の輸送およびブリスターポケットの開口に利用する仕組みを含む用量システムと共に、使い捨てとされる。
【０５４０】
複数回用量吸入器は、予め測定された量の粉末製剤を装填していない。それらは、比較的大きい容器および患者によって用いられるべき用量測定方式（principle）で構成される。該容器は、容積置換（volumetric displacement）により大量の粉末から個々に小分けされる複数回用量を含有する。回転膜(例えば、ＥＰ００６９７１５)もしくはディスク(例えば、ＧＢ２０４１７６３；ＥＰ０４２４７９０；ＤＥ４２３９４０２およびＥＰ０６７４５３３)、回転可能シリンダー(例えば、ＥＰ０１６６２９４；ＧＢ２１６５１５９およびＷＯ９２／０９３２２)および回転可能錐台(例えば、ＷＯ９２／００７７１)を含む様々な用量測定方式を有し、それらは全て、容器からの粉末で充填されるべき空洞を有している。他の複数回用量デバイスは、一定量の粉末を容器から送達チャンバーもしくは空気路(air conduit)に移動させるための局所または周辺のくぼみを持つ測定用スライド（例えば、ＵＳ５２０１３０８およびＷＯ９７／００７０３）または測定用プランジャー(例えば、ＥＰ０５０５３２１、ＷＯ９２／０４０６８およびＷＯ９２／０４９２８)、または以下の特許出願：ＷＯ９７／０００７０３、ＷＯ０３／０００３２５、ＷＯ０３／０６１７４２およびＷＯ２００６／００８０２７に記載の、Genuair（登録商標）（以前は、Novolizer SD2FLとして公知）のような測定用スライドを有している。
【０５４１】
再現性のある用量測定は、複数回用量吸入デバイスにとって主要な問題の一つである。  粉末製剤は、投与量を測定するカップもしくは空洞の充填が多くは重力の影響下にあるため、良好でかつ安定な流動特性を示さなければならない。
【０５４２】
再充填された単回用量および複数の単位用量吸入器については、用量測定精度および再現性は、製造業者により保証され得る。他方、複数回用量吸入器は、遥かに多数の用量を含有することができる一方で、投与量を充填するための操作数は概して少なくなる。
【０５４３】
複数回用量デバイス中の吸気性気流は、用量を測定する空洞をしばしば真っすぐに横切り、そして複数回用量吸入器の大量かつ厳格な用量測定システムは、この吸気性気流によりかき混ぜられないため、粉末塊は空洞から単に飛沫同伴されて、放出中に解凝集がほとんど得られない。
【０５４４】
そのため、別の崩壊手段が必要となる。しかしながら、実際には、それらは必ずしも吸入器設計の一部でなくてもよい。複数回用量デバイス中の用量が多数であるため、空気路の内壁上の粉剤付着および解凝集手段は最小でなければならず、そして／またはこれらの部分の定期的な洗浄が、デバイス内の残存用量に影響することなく、可能でなければならない。ある複数回用量吸入器は、処方された用量が使用された後、取り替えられ得る使い捨ての薬物容器を有する(例えば、ＷＯ９７／０００７０３)。使い捨ての薬物容器を有するそのような半永久的な複数回用量吸入器のために、薬物の蓄積を防止する要求がなお更に厳格となる。
【０５４５】
乾燥粉剤吸入器による利用とは別に、本発明の組成物を、噴射ガスを介して、もしくはいわゆる噴霧器により操作するエアロゾルで投与することができ、それを介して薬理学的に有効な物質の溶液を、吸入可能な粒子の霧が生じるように、高圧下で噴霧することができる。これら噴霧器の利点は、噴射ガスを完全に使用しなくてよくなることである。かかる噴霧器は、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）であり、例えば、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９１／１４４６８および国際特許出願ＷＯ９７／１２６８７に記載されており、参照によりその記載内容は本明細書に包含される。
【０５４６】
吸入による肺への局所送達用の噴霧組成物は、例えば、水性の液剤もしくは懸濁剤として、または適当な液化噴射剤を使用して、定量用量吸入器のような、加圧パックから送達されるエアロゾルとして製剤され得る。吸入に適するエアロゾル組成物は、懸濁剤もしくは液剤のいずれかであり、一般に、有効成分(複数を含む)およびフルオロカーボンもしくは水素含有のクロロフルオロカーボンまたはそれらの混合液、特にヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、とりわけ１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合液のような、適当な噴射剤を含有する。二酸化炭素または他の適当なガスもまた、噴射剤として使用され得る。
【０５４７】
エアロゾル組成物は、添加剤不含有か、または所望により界面活性剤（例えば、オレイン酸もしくはレシチン）および共溶媒（例えば、エタノール）のような当分野で周知の更なる製剤用添加剤を含有していてよい。加圧式製剤は、一般的に、バルブ(例えば、定量バルブ)で閉じられて、マウスピースを備えたアクチュエーター中に取り付けたキャニスター(例えば、アルミニウムキャニスター)の中に保持され得る。
【０５４８】
吸入による投与用医薬品は、制御された粒子サイズを有することが望ましい。気管支系内に吸入するための最適な粒子サイズは、通常１〜１０μ、好ましくは２〜５μである。２０μ以上のサイズを有する粒子は、吸入されるときに末梢気道に到達するには一般的には大き過ぎる。これらの粒子サイズを達成するために、製造される活性成分の粒子を、通常の手段により、例えば、微粉化法により、サイズを縮小することができる。望ましい画分を、空気分類（air classification）もしくは篩過により分離し得る。好ましくは、粒子は結晶であり得る。
【０５４９】
微粒子化粉末により高い投与量再現性を達成することは、それらの乏しい流動性と極端な凝集傾向のために困難である。乾燥粉末組成物の効率を改善するために、粒子は吸入器中にある間は大きくあるべきであるが、呼吸気道に放出されるときには小さくあるべきでる。従って、ラクトースまたはグルコースなどの添加物が一般に使用される。添加剤の粒子径は通常、本発明内の吸入すべき医薬よりもかなり大きい。添加剤がラクトースであるとき、典型的には粉末ラクトース、好ましくは、結晶性アルファラクトース一水和物として存在し得る。
【０５５０】
加圧エアロゾル組成物は、バルブ、特に定量バルブを備えたキャニスター中に一般的に充填され得る。キャニスターは、Ｗ０９６／３２１５０に記載の通り、所望により、例えばフルオロカーボン高分子であるプラスチック材料でコーティングされ得る。キャニスターは、口腔送達用に適した作動装置中に組み込まれ得る。
【０５５１】
ｉｖ）鼻粘膜投与
本発明の化合物はまた、鼻粘膜を介して投与され得る。
鼻粘膜投与のための典型的な組成物は、一般的に、定量噴霧スプレーポンプにより利用され、所望により経鼻ポンプにより投与可能な緩衝剤、抗菌剤、張力調節剤および粘度調節剤のような常用の添加剤と組み合わせた、水のような不活性ビヒクル中の溶液または懸濁液の形態である。
【０５５２】
ｖ）非経腸投与
本発明の化合物はまた、血液中、筋肉内、または内臓内に直接投与され得る。非経腸投与に好適な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下投与が挙げられる。非経腸投与に好適な装置としては、注射針・注射器（極微針を含む）、無針注射器および注入技術が挙げられる。
【０５５３】
非経腸製剤は、典型的に、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは、３ないし９のｐＨ）のような添加剤を含み得る水溶液であるが、ある適用に関して、それらは、より好適には、滅菌発熱性物質除去水のような滅菌ビヒクルと併用して用いられる、滅菌非水性溶液または乾燥形態として剤形化され得る
【０５５４】
例えば、凍結乾燥による滅菌条件下での非経腸製剤の製造は、当業者に周知の標準的製薬技術を用いて容易に達成され得る。非経腸溶液の製造に用いる本発明の化合物の溶解性は、溶解性増強剤の挿入のような、好適な製剤技術の使用により増大され得る。
【０５５５】
非経腸投与のための製剤は、即時放出および／または制御放出されるように製剤され得る。制御放出製剤としては、遅延−、持続−、間欠−、制御−、標的化およびプログラムされた放出が挙げられる。故に、本発明の化合物は、有効化合物の制御放出を提供する埋め込みデポー剤として投与するために、固体、半固体、またはチキソトロピー性（thixotropic）の液体といて剤形化され得る。かかる製剤の例としては、薬剤−コーティングすてんとおよびＰＧＬＡマイクロスフェアが挙げられる。
【０５５６】
ｖｉ）局所投与
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜へ局所的に、すなわち、皮膚または経皮投与され得る。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、被覆剤（dressing）、泡状物、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームもまた使用可能である。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤が挿入され得る；例えば、J Pharm Sci, 88 (10), 955−958 by Finnin and Morgan (October 1999)を参照のこと。局所投与の他の手段としては、エレクトロポレーション法、イオン導入法、浸透法、超音波導入法および極微針注射または無針注射による送達が挙げられる。
【０５５７】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または制御放出されるように製剤され得る。制御放出製剤としては、遅延−、持続−、間欠−、制御−、標的化およびプログラムされた放出が挙げられる。
【０５５８】
ｖｉｉ）直腸／膣内投与
本発明の化合物は、坐剤、ペッサリーまたは浣腸剤の形態で、直腸または膣内に投与され得る。カカオバターは、既存の坐薬ベースであるが、種々の代替物が好適に使用され得る。直腸／膣内投与のための製剤は、即時放出および／または制御放出されるように製剤され得る。制御放出製剤としては、遅延−、持続−、間欠−、制御−、標的化およびプログラムされた放出が挙げられる。
【０５５９】
ｖｉｉｉ）点眼投与
本発明の化合物はまた、典型的に、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与され得る。点眼および耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、生分解性の（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性の（例えば、シリコン）インプラント、ウェハー、レンズおよび微粒子系または小胞系、例えばNiosome(ニオゾーム)またはリポソームが挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゼラチンゴムのようなポリマーは、塩化ベンザルコニウムのような防腐剤と共に挿入され得る。かかる製剤はまた、イオン導入法によって送達され得る。
【０５６０】
点眼/耳投与のための製剤は、即時放出および／または制御放出されるように製剤され得る。制御放出製剤としては、遅延−、持続−、間欠−、制御−、標的化およびプログラムされた放出が挙げられる。
【０５６１】
ｉｘ）他の技術
本発明の化合物は、それらの溶解性、溶解速度、味の遮蔽、バイオアベイラビリティおよび／または上記の投与方法の何れかにおける使用のための安定性の改善のために、シクロデキストリンおよびその好適な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーのような可溶性高分子物質と組み合わされ得る。
【０５６２】
投与する有効化合物の量は、処置される対象、障害または病状の重症度、投与速度、化合物の性質および担当医の判断によって変わる。しかしながら、有効投与量は、典型的に、１日当たり、０．０１−３０００ｍｇ、より好ましくは０．５−１０００ｍｇの有効成分または当量のその薬学的に許容される塩の範囲である。１日投与量は、１日１回またはそれ以上の処置、好ましくは１ないし４回の処置により投与され得る。
【０５６３】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口、吸入または局所投与に好適な形態で、特に好ましくは経口または吸入投与に好適な形態で製造される。
【０５６４】
医薬製剤は、便宜的に単位投与量形態で存在してよく、薬剤分野で周知の何れかの方法により製造され得る。
【０５６５】
好ましくは、該組成物は、患者が単回用量を投与することができる、例えば錠剤、カプセル剤または一定量エアロゾル用量のような単位投与量形態である。
【０５６６】
治療効果を達成するのに必要とされる各有効成分の量は、当然のことながら、特定の有効成分、投与経路、処置される対象および処置されている特定の障害もしくは疾患によって異なる。
【０５６７】
以下の製剤形態を製剤例として挙げる。
製剤例
製剤例１（経口懸濁液）
【表２】
2014515362.tif 000012
【０５６８】
製剤例２（経口投与のための硬ゼラチンカプセル）
【表３】
2014515362.tif 000013
【０５６９】
製剤例３（吸入のためのゼラチンカートリッジ）
【表４】
2014515362.tif 000014
【０５７０】
製剤例４（ＤＰＩによる吸入用製剤）
【表５】
2014515362.tif 000015
【０５７１】
製剤例５（ＭＤＩ用製剤）
【表６】
2014515362.tif 000016
【０５７２】
本明細書に記載の化合物、組合せ剤または医薬組成物の本質的な面を改変、変更、変化または修飾しない変更は、本発明の範囲内に包含される。
【国際調査報告】
2014515362.tif 000019
2014515362.tif 000020