(57)【要約】  エマルジョンを製造するための、特にマイクロ懸濁液を含むエマルジョンを製造する間に層流を支持するための、装置及び方法がここでは開示される。装置は、充填材料を収容するためのカラム（１０）に関し、少なくとも１つのディバイダ（５０）がカラムの内部キャビティ内に配置されており、少なくとも１つのディバイダの各ディバイダは、内部キャビティの長手方向長さの少なくとも一部に延びており、充填材料を分割するように構成されている。
2014505585.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
充填材料を収容するためのカラムであって、該カラムは、長手方向軸線と、内部キャビティを形成する周面とを有し、前記内部キャビティは長手方向長さを有し、前記充填材料は、前記長手方向軸線に沿って前記カラムに流体を流過させるように構成されている、カラムにおいて、
前記カラムは、
前記内部キャビティと流体連通しており、少なくとも１つの流体を受け取るように構成されている、入口と、
前記内部キャビティと流体連通した出口と、
前記内部キャビティ内に配置された少なくとも１つのディバイダであって、各ディバイダが、前記内部キャビティの前記長手方向長さの少なくとも一部に沿って延びている、少なくとも１つのディバイダと、を備え、
前記少なくとも１つのディバイダは、前記充填材料を分割しかつ前記内部キャビティを通る流体流れを方向付けるように構成されていることを特徴とする、充填材料を受け取るためのカラム。
【請求項２】
前記少なくとも１つのディバイダは、前記カラムの周面に固定された複数のディバイダを含む、請求項１記載のカラム。
【請求項３】
前記複数のディバイダのうちの各ディバイダは、前記カラムの前記長手方向軸線に対して実質的に直交する方向で前記カラムの周面から内方へ延びている、請求項２記載のカラム。
【請求項４】
前記複数のディバイダのうちの少なくとも２つのディバイダは、前記内部キャビティ内で交差している、請求項３記載のカラム。
【請求項５】
前記複数のディバイダの全ては、前記内部キャビティ内で交差している、請求項４記載のカラム。
【請求項６】
前記複数のディバイダは、前記内部キャビティの前記長手方向長さに沿って実質的にらせん状に延びている、請求項３記載のカラム。
【請求項７】
前記複数のディバイダは、４つのディバイダを含む、請求項２記載のカラム。
【請求項８】
前記カラムの内部キャビティは直径を有し、前記少なくとも１つのディバイダは、長手方向軸線および直径を有する少なくとも１つの円筒形のディバイダを含み、各円筒形のディバイダの直径は、前記カラムの内部キャビティの直径よりも小さく、各円筒形のディバイダは、該円筒形のディバイダの長手方向軸線が前記カラムの前記長手方向軸線と実質的に整合させられるように前記内部キャビティ内に固定されている、請求項１記載のカラム。
【請求項９】
前記少なくとも１つの円筒形のディバイダは、次第に増大する直径を有する複数の円筒形のディバイダを含み、前記複数の円筒形のディバイダは、該円筒形のディバイダが前記カラムの前記長手方向軸線に関して互いから半径方向に間隔を置かれるように前記内部キャビティ内に固定されている、請求項８記載のカラム。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのディバイダは、実質的に前記内部キャビティの前記長手方向長さ全体に沿って延びている、請求項１記載のカラム。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのディバイダは、前記カラムの前記入口から間隔を置かれている、請求項１記載のカラム。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのディバイダは、前記カラムの前記出口から間隔を置かれている、請求項１記載のカラム。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのディバイダは、前記カラムの前記入口および前記出口から間隔を置かれている、請求項１記載のカラム。
【請求項１４】
前記複数のディバイダは、実質的に前記内部キャビティの前記長手方向長さ全体に沿って延びる少なくとも１つのディバイダと、
前記内部キャビティの前記長手方向長さの一部のみに沿って延びる少なくとも１つのディバイダと、を含む、請求項３記載のカラム。
【請求項１５】
前記複数のディバイダは、前記内部キャビティの前記長手方向長さに沿って互い違いに配置されている、請求項３記載のカラム。
【請求項１６】
エマルジョンを製造する方法であって、
カラム内に充填材料を配置し、前記カラムは、長手方向軸線と、内部キャビティを形成する周面とを有し、前記内部キャビティは長手方向長さを有し、前記充填材料は、前記長手方向軸線に沿ってカラムに流体を流過させるように構成されており、前記カラムは、
前記内部キャビティと流体連通した入口と、
前記内部キャビティと流体連通した出口と、
前記内部キャビティ内に配置された少なくとも１つのディバイダであって、該少なくとも１つのディバイダのうちの各ディバイダは、前記内部キャビティの前記長手方向長さの少なくとも一部に沿って延びている、少なくとも１つのディバイダ、とを備え、
前記少なくとも１つのディバイダは、前記充填材料を分割しかつ前記内部キャビティを通る流体流れを方向付けるように構成されており、
複数の流体を前記カラムの前記入口を通じて導入し、前記複数の流体は、前記カラムの前記内部キャビティ内で組み合わさり、エマルジョン製品を形成し、
前記カラムの前記出口を通じて前記エマルジョン製品を収集することを特徴とする、エマルジョンを製造する方法。
【請求項１７】
前記充填材料は、金属、セラミック、プラスチックおよびガラスのうちの少なくとも１つを含む、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記充填材料は、球、ビード、ペレット、チップ、ファイバ、スポンジおよびピローのうちの少なくとも１つとして形成されている、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記複数の流体は、溶剤および活性作用物質を含む第１の相と、
溶剤を含む第２の相と、を含む、請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
前記第１の相および前記第２の相の溶剤は、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ジエチルカーボネート、メチルエチルケトン、および水から成るグループから選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記第２の相は、さらに、ポリビニルアルコール、ポリソルベート、タンパク質、およびポリビニルピロリドンから成るグループから選択されたエマルジョン安定剤を含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
前記第１の相の活性作用物質は、抗酸化剤、間隙エンハンサ、溶剤、塩、化粧品、食品添加物、繊維薬品、農薬、可塑剤、安定剤、色素、乳白剤、接着剤、殺虫剤、芳香剤、防汚剤、染料、塩、油、インク、化粧品、触媒、洗剤、硬化剤、香味料、食品、燃料、除草剤、金属、塗料、写真剤、殺生剤、色素、可塑剤、推進薬、溶剤、安定剤、ポリマ添加剤、有機分子、無機分子、抗感染薬、細胞毒、抗高血圧薬、抗菌剤、抗精神病薬、抗体、タンパク質、ペプチド、抗糖尿病剤、免疫刺激剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗けいれん薬、抗ヒスタミン薬、心臓血管剤、凝固防止剤、ホルモン、抗マラリア薬、鎮痛剤、麻酔剤、核酸、ステロイド、アプタマー、ホルモン、ステロイド、血液凝固因子、造血因子、サイトカイン、インターロイキン、コロニー刺激因子、成長因子、成長因子類似体、およびそれらの断片から成るグループから選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
前記第１の相および前記第２の相のうちの少なくとも一方は、ポリマを含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
前記ポリマは、ポリ−ＤＬ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−ＤＬ乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリアセタール、およびポリヒドロキシ酪酸から成るグループから選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記エマルジョン製品は、前記第１の相の前記活性作用物質を含むマイクロ懸濁液を含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２６】
前記エマルジョン製品は、活性作用物質を含むマイクロ懸濁液を含む、請求項１６記載の方法。
【請求項２７】
前記エマルジョン製品は、活性作用物質を含む分散相を包囲する連続相を含む、請求項１６記載の方法。
【請求項２８】
前記活性作用物質は、前記分散相内に溶解させられている、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記活性作用物質は、前記分散相内に懸濁させられている、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
前記活性作用物質は、前記分散相内に分散させられている、請求項２７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願とのクロスリファレンス
本願は、２０１０年１２月２３日に出願された米国特許仮出願第６１／４２６７０５号明細書、「APPARATUS AND METHODS FOR PREPARING AN EMULSION」の優先権を主張し、その全体は引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
分野
本発明は、エマルジョンを製造するための装置、このような装置を使用する方法、および本発明の方法によって形成された合成物に関する。特に、開示された装置は、パッキング材料を分割し、エマルジョン製品を製造するためにカラムに流体流れを方向付けるカラムである。
【０００３】
背景
生体適合性かつ生分解性ポリマ微粒子における薬剤のカプセル化は、薬品自体の投与に対して薬物濃度をより長く維持させることができる。製剤およびカプセル化された活性分子に応じて、持続放出は数ヶ月まで延長される。目標部位における滞在を延長させるために、薬剤はマトリックス内で低速放出剤形に製剤される。投与の後、薬剤は次いでマトリックスからの拡散によってまたはマトリックスの腐食によって解放される。たとえばラクチドおよびグリコリドなどの生体適合性の生分解性ポリエステル内への封入は、不溶性ステロイドから小さなペプチドまでの範囲の小さな分子治療を提供するために利用されてきた。現在では、市場には多数のラクチド／グリコリドポリマ配合物が存在し、その大部分は、微粒子の形態を成している。
【０００４】
さらに、引用により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６７０６２８９号明細書は、ポリエチレングリコールなどの親水性ポリマに結合された生物学的に活性な分子の制御された解放配合物、およびその製造方法を開示している。これらの配合物は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）およびそれらの共重合体などの生分解性ポリマの組合せから形成された固体微粒子をベースとする。
【０００５】
エマルジョンベースの製造技術によって生物学的または化学的作用物質を含有する微粒子の製造のための複数の技術が報告されている。概して、この方法は、有機溶剤と、ポリマと、第１の溶剤に溶解または分散させられた生物学的または化学的作用物質とから成る第１の相を有する。第２の相は、水および安定剤、ならびに選択的に第１の溶剤を含む。第１および第２の相は乳化され、エマルジョンが形成された後、第１の溶剤がエマルジョンから除去され、硬化した微粒子を製造する。
【０００６】
１つの技術において、エマルジョンカラム内において球形ビーズの固定層に、２つの不混和性溶液が加えられる。理想的には、２つの溶液は、層流条件を形成する組み合わされた質量流量を有する。溶剤の流れは、繰返し分割および再結合され、これにより、それぞれの不混和性溶液の一部を含んだ均一な流体体積を形成する。より少ない部分は、より大きな部分における分散相（連続相）として球状の液滴に分離する。繰り返される分割および再結合は、ホモジネートの形成にとって重要である。
【０００７】
上記技術はより大きなスケールに適合されているので、それぞれの流体要素によって移動されなければならない潜在的な経路長さにおいてパラメータの増大が存在する。経路長さのこれらの増大は、固定層エマルジョンカラムにおける流体要素の滞在時間の増大につながる。滞在時間の増大自体は、最終的なエマルジョン製品の物理的特性に影響する恐れがある。
【０００８】
固定層エマルジョンカラムのスケールアップ時に生じる別の問題は、固定層内の流体移動のための好適なチャネルの形成である。好適なチャネルの形成は、流れが平均流量に対して増大させられる「仮想カラム」と、流れが平均流量に対して減じられる「静的領域」とにつながる。これらの「仮想カラム」および「静的領域」の存在は、均質化イベントの回数およびエマルジョン形成のその他のパラメータに影響する。
【０００９】
つまり、大きな体積および小さな体積の両方において使用することができる、狭い、再現可能な粒子サイズ分布を提供する、エマルジョンベースの微粒子を形成するための、容易に拡大縮小可能（scalable）な装置及び方法が必要とされている。特に、エマルジョンプロセスの拡大の際に、一貫した経路長さを維持し、かつ固定層における好適なチャネルの形成を防止するように構成されたカラムの要求が、関連技術において存在する。
【００１０】
概要
カラムに流体を流過させる充填材料を収容するためのカラムがここに開示される。カラムは、カラムの入口および出口と流体連通した内部キャビティを形成した周面を有する。１つの態様では、カラムの入口は少なくとも１つの流体を受け取る。別の態様では、カラムは、内部キャビティ内に配置された少なくとも１つのディバイダを有する。付加的な態様では、それぞれのディバイダは、カラムの内部キャビティの長手方向長さの少なくとも一部に沿って延びている。別の態様では、ディバイダは、充填材料を分割し、カラムを通る流体流れを方向付けるように構成されている。開示されたカラムを使用してエマルジョンを製造する方法も記載される。
【００１１】
付加的な利点は、以下の説明において部分的に示され、また説明から部分的に明らかになり、または以下に説明された態様の実施によって学習することができる。以下に説明される利点は、特に添付の請求項において指摘されたエレメントおよび組合せによって実現および達成される。前記の概略的な説明および以下の詳細な説明は例示的および説明的でしかなく、制限的でないことが理解されるべきである。
【００１２】
本明細書に組み込まれかつ本明細書の一部を構成する添付の図面は、以下に説明される複数の態様を示している。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】ここで説明されるような、内部キャビティ、長手方向軸線、入口および出口を有するカラムの斜視図である。
【図１Ｂ】図１Ａのカラムの平面図である。
【図２Ａ】ここで説明されるような、ディバイダを有する典型的なカラムの斜視図である。
【図２Ｂ】図２Ａのカラムの内部キャビティの平面図である。
【図２Ｃ】図２Ａのディバイダの拡大した部分的な断片的な図である。
【図３Ａ】ここで説明されるような、ディバイダを有する典型的なカラムの斜視図である。
【図３Ｂ】図３Ａのカラムの内部キャビティの平面図である。
【図４Ａ】ここで説明されるような、ディバイダを有する典型的なカラムの斜視図である。
【図４Ｂ】図４Ａのカラムの内部キャビティの平面図である。
【図５Ａ】ここで説明されるような、円筒形のディバイダを有する典型的なカラムの斜視図である。
【図５Ｂ】図５Ａのカラムの内部キャビティの平面図である。
【図６】ここで説明されるような、典型的な固定層装置の概略図である。
【００１４】
詳細な説明
本発明は、以下の詳細な説明、例、および請求項、ならびにそれらの前記および以下の説明を参照することによってさらに容易に理解することができる。しかしながら、本発明の組成、物品、装置および／または方法が開示および説明される前に、本発明が、そうでないことが明示されない限り、開示された特定の組成、物品、システム、および／または方法に限定されず、もちろん変化することができることを理解すべきである。ここで使用される用語は、特定の態様を説明するためだけのものであり、限定しようとするものでないことも理解すべきである。
【００１５】
発明の以下の説明は、現時点で公知の実施の形態における、発明を実施可能にする開示として提供される。このために、当業者は、本発明の有益な結果を依然として得ながら、ここに説明された発明の様々な態様に多くの変更を加えることができることを認識しかつ認めるであろう。本発明の所望の利益のうちの幾つかは、他の特徴を利用することなく本発明の特徴のうちの幾つかを選択することによって得ることができる。したがって、当業者は、本発明に対する多くの変更および適応が可能であり、ある状況において望ましいこともあり、本発明の一部であることを認識するであろう。つまり、以下の説明は、本発明の原理の例示として提供され、本発明の制限として提供されるのではない。
【００１６】
本発明の微粒子、共重合体、ポリマ混合物、化合物、組成物および／または方法が開示および説明される前に、ここで説明される態様は、特定の化合物、合成的方法に限定されない、または使用はもちろん変化することができることを理解すべきである。ここで使用される用語は、特定の態様を説明するためだけのものであり、ここで特に定義されない限り、制限しようとするものではない。
【００１７】
この明細書および後述の請求項において、以下の意味を有するものと定義される多数の用語が参照されるであろう。
【００１８】
本明細書を通じて、文脈がそうでないことを要求しない限り、「含む」という用語、または「含む」または「含んでいる」などの変化形は、言及された整数またはステップまたは整数またはステップのグループを含むが、あらゆるその他の整数またはステップまたは整数またはステップのグループを排除しないと理解されるであろう。
【００１９】
明細書および添付された請求項において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明確に規定しない限り複数を含む。つまり、たとえば、「薬剤キャリヤ」と言った場合には、２つ以上のこのようなキャリヤの混合物を含む、などである。
【００２０】
「選択的な」または「選択的に」とは、以下で説明されるイベントまたは状況が生じる場合もあるし、生じない場合もあることを意味し、説明が、イベントまたは状況が生じる例と、イベントまたは状況が生じない例とを含んでいることを意味する。
【００２１】
範囲は、ここでは、「約」を付けた１つの特定の値から、および／または「約」を付けた別の特定の値まで、として表現することができる。このような範囲が表現されている場合、別の態様は、１つの特定の値からおよび／または別の特定の値までを含む。同様に、値が、「約」という先行詞の使用によって近似値として表されている場合、特定の値は別の態様を形成すると理解される。さらに、複数の範囲のそれぞれの終点は、別の終点に関しても、別の終点とは無関係でも、重要であることが理解されるであろう。
【００２２】
「生分解性」という用語は、特定の治療状況において許される期間内で生体内で溶解または分解するポリマを言う。この期間は、通常、５年未満であり、通常、生理学的ｐＨおよび温度、たとえば約６〜約９の範囲のｐＨおよび約２５℃〜約３８℃の範囲の温度に曝された後、１年未満である。
【００２３】
「固定層装置」という用語は、２つの不混和性流体と接触することによってエマルジョンを形成することができる充填材料を含むあらゆる容器をいう。
【００２４】
「活性作用物質」という用語は、あらゆる生物学的または化学的作用物質を言う。
【００２５】
「微粒子」という用語は、通常は１．０ｍｍ未満、より典型的には１．０〜２５０μｍ（ミクロン）の直径を有する粒子を言う。本発明の微粒子は、微小球、マイクロカプセル、マイクロスポンジ、微粒剤および一般的な粒子を含むが、これらに限定されず、作用物質および賦形剤のマトリックスを含む内部構造を備える。微粒子は、ナノ粒子を含んでもよい。
【００２６】
「ナノ粒子」という用語は、典型的には約２０ナノメートル（ｎｍ）〜約２．０μｍ、より典型的には約１００ｎｍ〜約１．０μｍの直径を有する粒子を言う。
【００２７】
「注射」は、非経口的投与のために意図された製剤である。注射は、薬剤物質またはその溶液または懸濁液である液体製剤を含むが、これに限定されない。
【００２８】
「制御された放出」とは、本発明の薬剤デリバリ配合物にしたがって供給される生物学的に活性の分子の割合および／または量の制御を言う。制御された放出動態は、連続的、不連続、可変、線形または非線形であることができる。これは、所望の効果を生じるために、単独で、組み合わせてまたは順次に投与される、１つ以上の種類のポリマ化合物、薬剤ローディング、賦形剤または劣化エンハンサ、またはその他の改質剤の包含を使用して達成することができる。微粒子を「制御放出」することは、微粒子を「持続放出」することおよび微粒子を「遅延放出」すること含むが、これらに限定されない。
【００２９】
「持続放出」という用語は、長期間にわたって、生物学的に活性の作用物質を着々と体内に放出することを言う。製剤を持続放出することは、生物学的に活性の作用物質の典型的な食塊投与によって達せられるよりも長期間にわたって、主体に、生物学的に活性の作用物質を提供するという能力を提供する。微粒子を持続放出することは、有利には、生物学的に活性な作用物質の投薬頻度を減じる。
【００３０】
「生理活性物質」、「生物活性剤」「生理活性部分」または「生理活性分子」は、ウイルス、細菌、真菌類、植物、動物および人間を含むがこれらに限定されない生物学的生体のあらゆる物理的または生化学的特性に影響することができるあらゆる物質であり得る。生理活性分子は、診断、治癒緩和、治療、または人間またはその他の動物における病気の防止のため、または人間または動物の物理的または精神的健康をさもなければ高めるためのあらゆる物質を含んでよい。
【００３１】
「治療」とは病気、病的条件または疾患の治癒、回復、均衡または防止が生じることを意図した患者の医学的管理を意味する。この用語は、動的処置、すなわち、特に病気、病的条件または疾患の改善に向けられた治療を含み、また、原因療法、すなわち病気、病的条件または疾患の原因の除去に向けられた治療も含む。さらに、この用語は、待期療法、すなわち、病気、病的条件または疾患の治療ではなく症状の緩和のために計画される治療、予防的治療、すなわち、病気、病的条件または疾患の防止に向けられた治療、および支持療法、すなわち、病気、病的条件または疾患の改善に向けた別の特定の療法を補助するために用いられる治療を含む。「治療」という用語は、標治法、すなわち、病気、病的条件または疾患の全身症状に向けられた治療をも含む。
【００３２】
「注射可能性」という用語は、粒子の実質的な凝集または針の詰まりなしに針を通じた微粒子の取込みおよび排出を言う。
【００３３】
「被験者」とは、ここではあらゆる投与の対象を言う。被験者は、脊椎動物、たとえばほ乳類であってよい。つまり、被験者は、人間であり得る。この用語は、特定の年齢または性別を意味しない。つまり、成人および新生児の被験者、および胎児は、男性または女性にかかわらず、カバーされることが意図される。「患者」は、病気または疾患で苦しめられる被験者を言い、人間および獣医学的被験者を含む。
【００３４】
開示された装置および方法のために使用することができる、開示された装置および方法に関連して使用することができる、および／または開示された装置および方法の準備において使用することができる化合物、組成物および成分が開示される。これらのおよびその他の材料はここに開示され、これらの材料の組合せ、サブセット、相互作用、グループ等が開示された場合、これらの化合物のそれぞれの様々な個々のおよび集合的な組合せおよび置換の特定の参照は明示的に開示されないが、それぞれはここでは明確に考慮されかつ説明されていると理解される。たとえば、多数の異なるポリマおよび作用物質が開示および説明されている場合、ポリマおよび作用物質のそれぞれのおよび全ての組合せおよび置換は、反対のことが明確に示されない限り、明確に考慮されている。つまり、分子Ａ，ＢおよびＣのクラスが開示されるとともに、分子Ｄ，ＥおよびＦのクラスおよび分子の組合せＡ−Ｄの一例とが開示されていて、さらに、それぞれ個々に言及されていないとしても、それぞれは個々におよび集合的に考慮される。つまり、この例において、それぞれの組合せＡ−Ｅ，Ａ−Ｆ，Ｂ−Ｄ，Ｂ−Ｅ，Ｂ−Ｆ，Ｃ−Ｄ，Ｃ−ＥおよびＣ−Ｆは明確に考慮されており、Ａ，ＢおよびＣと、Ｄ，ＥおよびＦと、組合せ例Ａ−Ｄとの開示から開示されていると考えられるべきである。同様に、これらのあらゆるサブセットまたは組合せも明確に考慮され、開示されている。つまり、たとえば、Ａ−Ｅ，Ｂ−ＦおよびＣ−Ｅのサブグループは、明確に考慮されており、Ａ，ＢおよびＣと、Ｄ，ＥおよびＦと、組合せ例Ａ−Ｄとの開示から開示されていると考えられるべきである。この概念は、開示された組成物を形成および使用する方法におけるステップを含むがこれらに限定されない、本開示の全ての態様に適用される。行うことができる様々な付加的なステップが存在するならば、これらの付加的なステップのそれぞれは、開示された方法の実施の形態のあらゆる特定の実施の形態または組合せとともに行うことができ、それぞれのこのような組合せは明確に考慮されており、開示されていると考慮されるべきであることが理解される。
【００３５】
発明の１つの広い態様では、図１Ａおよび図１Ｂを参照すると、充填剤量４０を収容するためのカラム１０が開示されている。１つの態様では、カラム１０は、長手方向軸線１２と、内部キャビティ１６を形成する周面１４とを有することができる。この態様では、内部キャビティ１６は、長手方向長さ１３を有することができる。充填材料４０は、長手方向軸線１２に沿ってカラムに流体を流過させるように構成することができると考えられる。内部キャビティ１６内の充填材料４０内に形成されたギャップは、流体がカラム１０を流過する際に繰り返し経路を横切るチャネルとして機能することができると考えられる。
【００３６】
ある態様では、カラム１０は、充填材料４０で満たされることができるあらゆる形状の容器であってよいと考えられる。たとえば、カラム１０の横断面は、実質的に矩形、正方形、丸形または円形であってよいと考えられる。図１Ａおよび図１Ｂに示したような１つの典型的な態様では、カラム１０の内部キャビティ１６は、直径１７を有することができ、カラムは実質的に円筒形であってよい。別の態様では、カラム１０の内部キャビティ１６の長手方向長さ１３は、約１ｃｍ〜約１００ｃｍであってよい。さらに別の態様では、カラム１０の内部キャビティ１６の長手方向長さ１３は、約５ｃｍ〜約２０ｃｍであってよい。
【００３７】
付加的な態様では、カラム１０は、内部キャビティ１６と流体連通した入口１８を有していてもよい。この態様では、入口１８は、少なくとも１つの流体を受け取るように構成することができる。付加的な態様では、カラム１０は、内部キャビティ１６と流体連通した出口２０を有していてもよい。１つの典型的な態様では、図１Ａに示したように、出口２０は、カラム１０の長手方向軸線１２に沿って入口１８から間隔を置いて配置されている。
【００３８】
別の態様では、図２Ａ〜図５Ｂを参照すると、カラム１０は、内部キャビティ１６内に配置された少なくとも１つのディバイダ５０を有していてもよい。この態様では、少なくとも１つのディバイダの各ディバイダ５０は、内部キャビティ１６の長手方向長さ１３の少なくとも一部に沿って延びていてもよいと考えられる。別の態様では、少なくとも１つのディバイダは、充填材料４０を分割し、カラム１０の内部キャビティ１６を流過する流体を方向付けるように構成することができる。少なくとも１つのディバイダ５０は、充填材料４０内の好適な経路および静的領域の形成を制限し、これにより、カラム１０の内部キャビティ１６を通る層流を維持するように構成することができる。少なくとも１つのディバイダ５０は、カラムのサイズにかかわらず、同様の利益を提供するために、カラム１０に対応する形式で拡大縮小することができる。
【００３９】
付加的な態様では、少なくとも１つのディバイダ５０は、選択的にカラムの入口１８から間隔を置かれていてもよい。別の態様では、少なくとも１つのディバイダ５０は、選択的に、カラム２０の出口２０から間隔を置かれていてもよい。さらに別の選択的な態様では、少なくとも１つのディバイダ５０は、カラムの入口１８および出口２０から間隔を置かれていてもよい。
【００４０】
選択的に、ある態様では、少なくとも１つのディバイダ５０はカラム１０の周面１４に固定してもよい。これに代えて、別の態様では、カラム１０はさらに、カラムの入口に取り付けられた入口スクリーンと、カラムの出口に取り付けられた出口スクリーンとを有してもよく、少なくとも１つのディバイダは、入口スクリーンおよび出口スクリーンのうちの少なくとも一方に固定してもよい。
【００４１】
別の態様では、少なくとも１つのディバイダ５０は、複数のディバイダを含んでいてもよい。この態様では、複数のディバイダ５０は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２またはそれ以上のディバイダを含むことができる。１つの態様では、図２Ａ〜図４Ｂに示したように、複数のディバイダのそれぞれのディバイダ５０は、カラムの長手方向軸線１２に対して実質的に直交するように、カラム１０の周面１４から内方へまたはカラム１０の周面１４の近くに延びていてもよい。別の態様では、複数のディバイダのうちの少なくとも２つのディバイダ５０は、カラム１０の内部キャビティ１６内で交差していてもよい。この態様では、複数のディバイダ５０の全てはカラム１０の内部キャビティ１６内で交差していてもよいと考えられる。１つの典型的な態様では、図４Ａおよび図４Ｂに示したように、複数のディバイダ５０は、カラム１０の内部キャビティ１６の長手方向長さ１３に沿って実質的にらせん状に延びていてもよい。
【００４２】
少なくとも１つのディバイダ５０は、カラム１０の材料と類似または同じ材料から成っていてもよいと考えられる。少なくとも１つのディバイダ５０は、充填材料４０の材料と類似または同じ材料から成っていてもよい。幾つかの態様では、カラム１０および充填材料４０は、異なる材料から成っていてもよい。しかしながら、カラム１０および充填材料４０は類似または同じ材料から成ってもよいと考えられる。
【００４３】
様々な態様では、図２Ｃに示したように、少なくとも１つのディバイダの各ディバイダ５０は、長手方向長さ５２と、幅５４と、厚さ５６とを有していてよい。１つの典型的な態様では、図１Ｂに示したように、カラム１０の周面１４は、厚さ１１を有していてよいと考えられ、カラムの周面の厚さは、少なくとも１つのディバイダの各ディバイダ５０の厚さ５６と実質的に等しくてよい。別の典型的な態様では、カラム１０の内部キャビティ１６の長手方向長さ１３に対する各ディバイダ５０の長手方向長さ５２の比は、約０．１：１．０〜約１．０：１．０の範囲であってよく、０．２：１．０、０．３：１．０、０．４：１．０、０．５：１．０、０．６：１．０、０．７：１．０、０．８：１．０、０．９：１．０、およびその間の全ての比を含む。別の典型的な態様では、カラム１０の内部キャビティ１６の直径１７に対する各ディバイダ５０の幅５４の比は、約０．１：１．０〜約１．０：１．０の範囲であってよく、０．２：１．０、０．３：１．０、０．４：１．０、０．５：１．０、０．６：１．０、０．７：１．０、０．８：１．０、０．９：１．０、およびその間の全ての比を含む。
【００４４】
ある典型的な非制限的な態様では、複数のディバイダ５０は、カラム１０の内部キャビティ１６の実質的に全長手方向長さ１３に沿って延びた少なくとも１つのディバイダを含んでいてもよい。この態様では、複数のディバイダ５０はさらに、カラム１０の内部キャビティ１６の長手方向長さ１３の一部のみに沿って延びた少なくとも１つのディバイダを含んでいてもよい。別の典型的な非制限的な態様では、複数のディバイダ５０は、カラム１０の内部キャビティ１６の長手方向長さ１３に沿って互い違いに配置されていてもよい。
【００４５】
別の態様では、図５Ａおよび図５Ｂに示したように、カラム１０は実質的に円筒形である場合、少なくとも１つのディバイダ１０は、長手方向軸線および直径５８を有する少なくとも１つの円筒形ディバイダ５０を含んでいてよい。この態様では、少なくとも１つの円筒形ディバイダの各円筒形ディバイダ５０の直径５８は、カラム１０の内部キャビティ１６の直径１７よりも小さくてよい。円筒形ディバイダの長手方向軸線が実質的にカラム１０の長手方向軸線１２と整合させられるように各円筒形ディバイダ５０をカラム１０の内部キャビティ１６内に固定してよいと考えられる。少なくとも１つの円筒形ディバイダ５０の長手方向軸線はカラム１０の長手方向軸線と一致する、および共通していてもよいこともさらに考えられる。
【００４６】
１つの典型的な態様では、図５Ａおよび図５Ｂを参照すると、少なくとも１つの円筒形ディバイダ５０は、漸進的に増大する直径を有する複数の円筒形ディバイダを含んでもよい。この態様では、複数の円筒形ディバイダは、円筒形ディバイダがカラムの長手方向軸線１２に関して互いから半径方向に間隔を置いて配置されるように内部キャビティ１６内に固定してもよい。
【００４７】
別の典型的な態様では、少なくとも１つのディバイダは、ここで説明したような、少なくとも１つの円筒形ディバイダと、カラム１０の周面１４から内方へ延びた少なくとも１つのディバイダとを含んでいてもよい。
【００４８】
１つの態様では、充填材料４０は、金属、セラミック、プラスチックおよびガラスのうちの少なくとも１つから成っていてもよい。別の態様では、充填材料４０は、慣用の球、ビード、ペレット、チップ、ファイバ、スポンジおよびピローのうちの少なくとも１つとして形成してもよい。１つの典型的な態様では、充填材料４０は、ガラスおよび非反応性の金属、たとえばステンレス鋼のうちの一方であってよい。別の典型的な態様では、充填材料４０は、ホウケイ酸ガラスビードおよびステンレス鋼ビードのうちの１つであってよい。別の態様では、充填材料４０がビードから成る場合、ビードは、約２０ミクロン〜約２０００ミクロンの直径を有していてよい。さらに別の態様では、ビードは、約５０ミクロン〜約１０００ミクロンの直径を有していてよい。さらに別の態様では、ビードは、約３００ミクロン〜約８００ミクロンの直径を有していてよい。
【００４９】
作動時、開示されたカラムは、エマルジョンを製造する方法において用いることができる。１つの態様では、方法は、カラム内に充填材料を位置決めすることを含む。別の態様では、方法は、カラムの入口を通じて複数の流体を導入することを含む。この態様では、複数の流体は、カラムの内部キャビティ内で混合してエマルジョン製品を形成することができると考えられる。別の態様では、方法は、カラムの出口を通じてエマルジョン製品を収集することを含む。ここで使用される場合、「エマルジョン製品」という用語は、複数の流体の混合物から生じるあらゆるエマルジョンを意味することができ、活性作用物質を含有する分散層を取り囲む連続層を有するエマルジョンを含む。典型的な非制限的な態様では、エマルジョン製品は、分散層における溶解された活性作用物質を含んでいてよい。別の典型的な非制限的態様では、エマルジョン製品は、分散された層における懸濁された活性作用物質を含んでいてよい。別の典型的な非制限的な態様では、エマルジョン製品は、分散層における分散された活性作用物質を含んでいてよい。１つの態様では、エマルジョン製品は、活性作用物質を含有するマイクロ懸濁液を含んでいてよい。
【００５０】
典型的な態様では、複数の流体は第１の相および第２の相を含んでいてよいと考えられる。複数の流体の第１および第２の相は、互いに不混和性のあらゆる２つの流体であってよい。１つの態様では、第１の相は分散層として機能することができるのに対し、第２の相は、第１の相を取り囲む連続層として機能することができると考えられる。微粒子の製造において第３の相が使用されるならば、第１および第２の相から生じる製品は第３の相と組み合わされる。この場合、第１および第２の相と、第３の相との組合せによる製品は、互いに不混和性のあらゆる２つの流体であってよい。
【００５１】
これらの態様では、第１の相は、溶剤および活性作用物質を含んでいてよいと考えられる。第１の相の溶剤は、あらゆる有機溶剤または水性溶剤であってもよい。溶剤の例は、水、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ベンジルアルコール、炭酸ジエチル、メチルエチルケトンおよび上の混合物を含むが、これらに限定されない。典型的な態様では、溶剤は、酢酸エチルまたは塩化メチレンである。１つの態様では、第１の相は、溶液または懸濁液として、生分解性ポリマおよび生物学的または化学的作用物質の溶液を含んでいてよい。これに代えて、生物学的または化学的作用物質は第２の相に溶解または懸濁させられることができる。
【００５２】
さらに、第２の相は溶剤を含んでいてよいとさらに考えられる。第２の相のための溶剤は、第１の相と不混和性のあらゆる有機流体または水性流体であってよい。例は、水、水性溶液、有機溶剤などを含むが、これらに限定されない。１つの典型的な態様では、第２の相は、水、エマルジョン安定剤、および選択的に溶剤を含んでいてよい。別の典型的な態様では、第２の相は、水、１つ以上の生物学的または化学的作用物質、および選択的に水溶性ポリマを含んでいてよい。さらに別の典型的な態様では、第２の相は、第２の有機溶剤、１つ以上の生物学的または化学的作用物質、およびポリマを含んでいてよい。
【００５３】
開示された方法の範囲内で第３の相が使用される場合、第３の相が溶剤を含んでいてよいことがさらに考えられる。１つの態様では、第３の相の溶剤は、あらゆる有機溶剤または水であってよい。
【００５４】
１つの態様では、第１の相および第２の相の溶剤は、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ベンジルアルコール、炭酸ジエチル、メチルエチルケトン、および水から成るグループから選択されてよい。
【００５５】
本発明の活性作用物質は、あらゆる生物学的または化学的作用物質であってよい。生物学的に活性の作用物質の例は、抗体、ペプチド、タンパク質、酵素、融合タンパク質、ポリフィリン、核酸、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ、アプタマー、および小分子薬剤を含むが、これらに限定されない。その他の生物学的に活性の作用物質は、染料、リピド、細胞およびウイルスを含むが、これらに限定されない。本発明において使用される生物学的作用物質は、動物または人間に投与された時に効果を有してよいあらゆる作用物質であってよい。１つの態様では、生物学的作用物質は、有機分子、無機分子、抗感染薬、細胞毒、抗高血圧薬、抗真菌薬、抗不安薬、抗炎症薬、抗腫瘍薬、抗チューブリン薬、抗精神病薬、抗体、タンパク質、ペプチド、抗糖尿病薬、免疫刺激薬、免疫抑制剤、抗生物質、抗ウイルス薬、抗けいれん薬、抗ヒスタミン薬、心臓血管薬、凝固防止剤、ホルモン、抗マラリア薬、鎮痛薬、麻酔薬、核酸、ステロイド、アプタマー、血液凝固因子、造血因子、サイトカイン、インターロイキン、コロニー刺激因子、成長因子、成長因子類似体、その断片、および同様のものを含むが、これらに限定されない。別の態様では、生物学的作用物質は、ペグ化された生理活性作用物質を含む。付加的な態様では、生物学的に活性の分子は、非毒性、長鎖、親水性、疎水性または両親媒性のポリマに共役させられる。別の態様では、インスリンなどの生理活性作用物質は、ポリエチレングリコールに共役させられる。
【００５６】
典型的な化学的作用物質は、あらゆる合成作用物質または天然作用物質であってよく、たとえば制限なく、抗酸化剤、間隙率エンハンサ、溶剤、塩、化粧品、食品添加物、繊維薬品、農薬、可塑剤、安定剤、色素、乳白剤、接着剤、殺虫剤、香水、防汚剤、染料、オイル、インク、触媒、洗剤、硬化剤、香料、食品、燃料、除草剤、金属、塗料、写真剤、殺生剤、色素、可塑剤、推進薬、溶剤、安定剤、ポリマ添加剤および同様のものを含む。
【００５７】
つまり、第１の相の活性作用物質は、抗酸化剤、間隙エンハンサ、溶剤、塩、化粧品、食品添加物、繊維薬品、農薬、可塑剤、安定剤、色素、乳白剤、接着剤、殺虫剤、香水、防汚剤、染料、塩、オイル、インク、化粧品、触媒、洗剤、硬化剤、香料、食品、燃料、除草剤、金属、塗料、写真剤、殺生剤、色素、可塑剤、推進薬、溶剤、安定剤、ポリマ添加剤、有機分子、無機分子、抗感染薬、細胞毒、抗高血圧薬、抗真菌剤、抗精神病薬、抗生物質、タンパク質、ペプチド、抗糖尿病剤、免疫刺激薬、免疫抑制薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗けいれん薬、抗ヒスタミン薬、心臓血管薬、凝固防止剤、ホルモン、抗マラリア薬、鎮痛薬、麻酔薬、核酸、ステロイド、アプタマー、ホルモン、ステロイド、血液凝固因子、造血因子、サイトカイン、インターロイキン、コロニー刺激因子、成長因子、成長因子類似体、およびそれらの断片から成るグループから選択されてよい。１つの態様では、エマルジョン製品は、ここに記載された微粒子を含有するマイクロ懸濁液を含んでいてよいと考えられる。この態様では、エマルジョン製品のマイクロ懸濁液は、第１の相の活性作用物質を含有していてよいとさらに考えられる。
【００５８】
付加的な態様では、第２の相はさらにエマルジョン安定剤を含んでいてよい。選択的に、第１の相がエマルジョン安定剤を含んでいてよいと考えられる。エマルジョン安定剤は、ポリビニルアルコール、ポリソルベート、タンパク質、およびポリビニルピロリドンから成るグループから選択されてよい。１つの態様では、エマルジョン安定剤の濃度は、第１の相および第２の相の一方または両方の約０％〜約２０％の範囲であってよい。別の態様では、エマルジョン安定剤の濃度は、第１の相および第２の相の一方または両方の約０．５％〜約５％の範囲であってよい。別の態様では、第１の相および第２の相のうちの少なくとも一方は、たとえばおよび制限なく、生分解性ポリマなどのポリマを含んでいてよい。この態様では、ポリマは、ポリ−ＤＬ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−ＤＬ乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリアセタール、およびポリヒドロキシ酪酸から成るグループから選択することができる。典型的な態様では、ポリマがＰＬＧＡである場合、ポリマは、約４０：６０〜約１００：０までの範囲のラクチド：グリコリドのモノマー比を有することができると考えられる。１つの態様では、ポリマは、約４５：５５〜約１００：０の範囲のラクチド：グリコリドのモノマー比を有していてよい。別の態様では、ポリマは、親水性および疎水性のポリマのブロック共重合体を含んでいてよい。付加的な態様では、ポリマのインヘレント粘度は約０．１〜約２．０ｄＬ／ｇの範囲であってよいと考えられる。さらに別の態様では、ポリマのインヘレント粘度は、約０．１〜約１．０ｄＬ／ｇの範囲であってよく、たとえばおよび制限なく、０．１５ｄＬ／ｇ、０．３０ｄＬ／ｇ、０．６０ｄＬ／ｇおよび０．９０ｄＬ／ｇを含む。さらに別の態様では、第１および／または第２の相におけるポリマの濃度は、約１％〜約５０％ｗ／ｗの範囲であってよいと考えられる。さらに別の態様では、第１および／または第２の相におけるポリマの濃度は、約５％〜約２０％ｗ／ｗの範囲であってよいと考えられる。
【００５９】
エマルジョンを製造するための典型的な方法のより特性の説明が以下に示される。１つの態様では、微粒子製造のためのエマルジョンを製造する方法は、（１）通常、有機溶剤、ポリマ、および１つ以上の生物学的に活性の作用物質および／または化学物質を含有する第１の相を形成し、（２）通常、第１の溶剤としての水、エマルジョン安定剤、および選択的に溶剤を含有する第２の相を形成し、（３）第１および第２の相をカラムに通過させ、「水中油型」エマルジョンを形成することを含む。
【００６０】
別の態様では、エマルジョンを製造する方法は、（１）有機溶剤およびエマルジョン安定剤を含有する第１の相を形成し、（２）第２の溶剤としての水と、１つ以上の生物学的活性の溶剤および／または化学物質、および水溶性ポリマを含有する第２の相を形成し、（３）第１および第２の相をカラムに通過させ、「水中油型」エマルジョンを形成する。
【００６１】
第３の態様では、本発明は、（１）有機要請および選択的にエマルジョン安定剤を含有する第１の相を形成し、（２）第２の有機溶剤、１つ以上の生物学的に活性の作用物質および／または化学物質、およびポリマを含有する第２の相を形成し、（３）第１および第２の相をカラムに通過させ、有機溶剤を形成することによって、エマルジョンを製造する方法を提供する。
【００６２】
さらに別の態様では、本発明は、（１）水、１つ以上の生物学的活性の溶剤および／または化学物質およびエマルジョン安定剤を含有する第１の相を形成し、（２）通常、有機溶剤およびポリマを含有する第２の相を形成し、（３）通常、水および選択的に安定剤を含有する第３の相を形成し、（４）第１および第２の相を第１のカラムに通過させて「水中油型」エマルジョンを形成し、（５）第１のエマルジョンおよび第３の相を第２のカラムに通過させて「水中油中水型」エマルジョンを形成することによって、エマルジョンを製造する方法を提供する。
【００６３】
エマルジョンを形成するための開示されたカラムの使用は、均一な液滴および結果的な微粒子サイズ分布、ならびに多くの化学的または生物学的作用物質に適した条件を提供すると考えられる。付加的に、本発明の装置および方法は、拡大縮小可能な結果を容易に生じ得ると考えられる。さらに、小さなスケールで実験室において製造された微粒子の所望のバッチを、単により大きな直径を有するカラムにおける同じ充填材料を使用することによって、より大きな製造スケールで容易に再生することができると考えられる。したがって、カラムは、いったん実験室において小さなスケールで所望の微粒子が製造されると、製造プロセスの安価な効率的なスケーリングを可能にすると考えられる。
【００６４】
典型的な態様では、本発明の方法は、広範囲の流量および体積における微粒子製造のためのエマルジョンを製造するための連続的なプロセスを提供する。幾つかの態様では、この方法は、所定のサイズの分布を備える微粒子を製造するためのプロセスを含む。択一的な態様では、この方法は、極めて低い流量で微粒子を製造するための連続的なプロセスを提供する。
【００６５】
カラムおよび微粒子を製造するためにカラムを使用する方法は、乱流に依存しない。むしろ、本発明の微粒子を製造する方法は、層流量で機能する。狭くかつ反復して正確な粒子サイズ分布を備えた微粒子を開示された方法を用いて製造することができると考えられる。付加的に、微粒子は、小さなスケールで製造することができ、単にカラムの直径を変化させることによって製造サイズに合わせて容易に拡大縮小することができると考えられる。
【００６６】
開示された方法の適用によって、エマルジョンは、２つの流体、もしくは相（油および水）が充填材料内の間隙を流過する際に形成される。２つの相が充填材料の層を流過するときに、これらの層は、繰返し互いの経路を横切り、連続的な相（通常は水）が、不連続な相（通常は油）を液滴に分割し、これにより、エマルジョンを形成する。この不連続な相の液滴は、最終的な液滴サイズが達成されるまで繰り返し減じられる。不連続な液滴が所定のサイズに達すると、そのサイズは、充填材料を流過しつづけるとしてもそれ以上減じられることはない。開示された方法は、層流条件において、正確にサイズ決めされたエマルジョンの形成を可能にする。
【００６７】
充填材料の極めて独特の動力学は、極めて低い流量における微粒子の連続的な製造を可能にする。これらの低い流量は、０．１グラムほどの小ささのバッチにおいて高品質微粒子の一定の製造を可能にし、これは、一定の粒子サイズ分布を維持する。付加的に、これらの独特の流れ動力学は、実験室から製造サイズのバッチまでの拡大・縮小可能性をも提供する。
【００６８】
開示されたカラムおよびカラムを使用する方法は、層流領域内の流量に影響されない微粒子を製造するためのエマルジョンベースのプロセスを提供する。乱流ミキサベースのプロセスとは異なり、本発明の方法は、層流領域内で作動察せられたときの流量の変化に影響されない。本発明において使用される流量は、あらゆる層流量であってよい。１つの典型的な態様では、カラムを通る流体の流量は、約１０ｍｌ／分〜約５０リットル／分の範囲であってよい。別の典型的な態様では、カラムを通る流体の流量は、約２０ｍｌ／分〜５リットル／分の範囲であってよい。
【００６９】
開示されたカラムおよびカラムを使用する方法は、実験室から製造サイズのバッチまで容易に拡大・縮小可能な微粒子を形成するためのエマルジョンベースのプロセスを提供する。典型的なバッチは、１００００倍の拡大縮小可能性を実施してよい。特定のバッチにおいて、バッチのサイズは、０．１グラム、１グラム、１０グラム、５０グラム、１００グラム、２５０グラム、０．５キログラム、１キログラム、２キログラム、５キログラム、１０キログラム、１５キログラム、２０キログラム、２５キログラム、３０キログラムなどのうちの、しかしながらこれらに限定されない、１つ以上から選択されてよい。微粒子のバッチのスケールを増大する１つの方法は、容器の直径を増大することである。このような増大は、容器を通るエマルジョンの体積を増大させるように働き、ひいては、製造されるバッチのサイズを直接に増大する。
【００７０】
開示されたカラムおよびカラムを使用する方法は、粒子サイズ分布の正確な制御を提供する、微粒子を製造するためのエマルジョンベースのプロセスを提供する。微粒子サイズ分布は、充填材料のサイズ、形状および種類を変更することによって、入口または出口エンクロージャを再配置することによって、第１、第２または第３の相の物理的特性を変更することによって、カラムの長さまたは直径／幅などを変更することによって、操作されてよい。たとえば、最終的な微粒子サイズは、ガラスビードの直径などの充填材料のサイズによって決定することができる。加えて、カラムの長さは粒子サイズ分布に直接に影響することができると考えられる。
【００７１】
複数の相はあらゆる方法によってカラムに導入することができると考えられる。１つの態様では、複数の相は、パイプまたは管を通じて導入され、圧送されるか、ガスまたは別の種類の圧力源によって強制されるか、重力によって供給されるか、またはカラムの入口と連通した真空によって引き込まれることができる。液相は、使用される溶剤および温度と適合性のステンレス鋼、ガラスまたはプラスチックをから成る管によって搬送することができる。流体層は、周囲温度または、特定の流体のためのほぼ凍結温度とほぼ沸騰温度との間で要求されるあらゆる温度であってよい。開示されたカラムおよび開示されたカラムを使用する方法を、使用される機器と適合するあらゆる圧力で使用することができると考えられる。圧力は、カラムの層流領域において流量を提供するために、充填材料の抵抗を克服するために必要な圧力に調節することができる。
【００７２】
生物学的または化学的な活性物質を含有する微粒子は、溶剤抽出によって、固定層装置のエマルジョン製品から収集される。このような技術はこの分野において公知である。溶剤抽出は、噴霧乾燥、水またはその他の液体の浴への抽出、凍結乾燥、蒸発などの方法によって行うことができるが、これらの方法に限定されない。
【００７３】
様々な態様では、図６に概略的に示したように、開示されたカラム１０は、固定層装置の一部として使用することができる。１つの典型的な態様では、固定層装置は、第１または第２の相を保持するための１つ以上の慣用の保持タンクまたは供給容器を含むことができる。保持タンクまたは供給容器は、第１または第２の相の温度制御を提供するためにジャケットが設けられているかまたはその他の装備がなされている。管が、各保持タンクまたは供給容器からポンプを通って延びており、後に、カラム１０の入口１８の近くの別の保持タンクまたは供給容器からの管と結合していてもよい。付加的に、固定層装置は、相をカラム１０内へおよびカラム１０を通って移動させるためのポンプまたはその他の手段を有することができる。幾つかの態様では、相は、ポンプを用いずに、単に重力、圧力、または固定層装置の他方の端部からの真空などによって保持タンクまたは供給容器からカラム１０内へ流れることができる。管は、さらに、流量計、フィードバック制御、プログラムされたロジック制御による流量プログラミングなどの付加をさらに含むことができる。
【００７４】
開示された方法は、機器、溶剤および活性作用物質の作動範囲内のあらゆる温度で機能する。特定のプロセスのための適切な温度を決定する要因は、カラムを通って搬送される２つの相のための最適温度を含む。第３の相が使用される場合、第１のカラムの温度は第２のカラムの温度と同じであっても、異なっていてもよいと考えられる。さらに、温度は、２つの相が所望の粘度に維持されるようにする必要があると考えられる。付加的に、ポリマおよび活性分子の可溶性は、完全な溶液を製造するために温度上昇を必要とすることができる。温度は、付加的に、様々な相に存在するあらゆる生物学的または化学的な作用物質の安定性の限界によって影響され得る。様々な態様では、典型的な作動温度は、約０〜５０℃の範囲であってよい。１つの態様では、典型的な作動温度は、約１０〜約４０℃の範囲であってよい。別の態様では、典型的な作動温度は約１５〜約３０℃の範囲であってよい。さらに別の態様では、典型的な作動温度は、約１８〜約２５℃の範囲であることができる。
【００７５】
開示された方法によって製造された微粒子を、あらゆる目的のために使用することができると考えられる。１つの態様では、微粒子は被験者に投与される。この態様では、微粒社は、一回または複数回の容量で被験者に投与することができる。さらに、微粒子を、より長期にわたって生物学的または化学的な作用物質をさらに放出するように機能する一回用量の形式で投与することもでき、これは、複数の投与の必要性を排除する。
【００７６】
さらに、開示された方法によって製造された微粒子は乾燥材料として貯蔵することができると考えられる。被験者への投与の例において、このような使用の前に、乾燥微粒子を、注射ビヒクルに懸濁させることができる。懸濁により、微粒子を次いで被験者に注射することができるかまたはそれ以外で利用することができる。
【００７７】
ここで使用される場合、注射ビヒクル（「希釈剤」、「注射媒体」、「注射溶液」、「薬剤液体ビヒクル」、「懸濁媒体」、「賦形剤」、「キャリヤ」）は、微粒子を懸濁させかつ注射するための水性液または非水液である。水性注射ビヒクルは、水と、緩衝剤、塩、非イオン緊張化合物、粘度エンハンサ、安定剤、抗菌剤および界面活性剤のうちの少なくとも１つと、を含む。１つの態様では、微粒子は、ＳＤＳ、Ｔｗｅｅｎ２０またはマンニトールを含む注射溶液において懸濁させることができる。１つの典型的な態様では、注射ビヒクルは、水における０．５％〜２．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウムであってよい。別の典型的な態様では、注射ビヒクルは、ｐＨ５〜９の、水における０〜１．５％（ｗ／ｗ）のカルボキシメチルセルロースナトリウム、０〜０．５％（ｗ／ｗ）のＴｗｅｅｎ８０またはＴｗｅｅｎ２０、０〜３３０ｍＭのＮａＣｌ、０〜１０ｍＭのリン酸ナトリウムであることができる。別の態様では、微粒子は、０．５％のＳＤＳを含む注射溶液に懸濁させることができると考えられる。別の態様では、注射ビヒクルは、水における０．２％のＴｗｅｅｎ２０を含んでいてよいと考えられる。
【００７８】
微粒子のサイズは変化することができ、サブミクロンからミリメートルの直径にわたると考えられる。微粒子サイズは、カラム内の個々の充填材料粒子のサイズおよび形状によって部分的に決定される。大きな、はまり合わない材料は概して、より小さな充填材料粒子よりも密に詰まらず、流体が流過するためのより大きなギャップを生じる。つまり、充填材料におけるより大きなギャップは、より大きな微粒子を製造し、充填材料におけるより小さなギャップは、より小さな微粒子を製造すると考えられる。さらに、流量は、特定のカラムから製造される微粒子のサイズに影響しないと考えられる。１つの態様では、開示された方法によって製造される微粒子の直径は、約１ミクロン〜約２００ミクロンの範囲であってよく、これにより、注射器の針による被験者への投与を容易にすると考えられる。別の態様では、開示された方法によって製造される微粒子の直径は、約１０ミクロン〜約１００ミクロンの範囲であってよい。別の態様では、微粒子の直径は、約９０ミクロン未満であってよい。典型的な態様では、開示された方法によって製造される微粒子の直径は、約２５ミクロン〜約１２５ミクロンの範囲であってよい。別の典型的な態様では、微粒子の直径は、約２５ミクロン〜約８０ミクロンの範囲であってよい。別の態様では、開示された方法によって製造された微粒子は、約２５ミクロン〜約８０ミクロンの範囲の平均直径を有していてよい。さらに別の態様では、微粒子は、約１０ミクロン〜約５０ミクロンの範囲の平均直径を有していてよい。１つの典型的な態様では、開示された方法によって製造される微粒子の直径は、被験者に微粒子を注射するために使用される針の内径の約７５％より小さいかまたはそれと等しくてよい。別の態様では、微粒子の直径は、針の内径の約５０％よりも小さいかまたはそれと等しくてよい。さらに別の態様では、微粒子の直径は、針の内径の約３５％よりも小さいかまたはそれと等しくてよい。さらに別の態様では、微粒子の直径は、針の内径の２５％よりも小さいかまたはそれと等しくてよい。さらに別の態様では、微粒子の直径は、針の内径の１０％よりも小さいかまたはそれと等しくてよい。
【００７９】
医学的用途のために、開示された方法によって製造される微粒子の直径は、約１ミクロン〜約２００ミクロンの範囲であってよい。別の態様では、微粒子の直径は、約１ミクロン〜約１００ミクロンの範囲であってよい。さらに別の態様では、微粒子の直径は約１０ミクロン〜約５０ミクロンの範囲であってよい。微粒子サイズ分布は、レーザ光回折、走査型電子顕微鏡、可視光線顕微鏡、および慣用の電気的センシングゾーン法を含むがこれらに限定されない複数の方法によって測定することができる。その結果は、平均（平均またはモード）値、標準偏差または半値幅、粒子のうちの１０％、５０％および９０％がある直径よりも小さいこと（ｄ10，ｄ50，ｄ90）、および任意の範囲内の微粒子の割合などとして表すことができる。さらに、データを、量加重（volume weighted）または数加重（number weighted）した統計によって表すことができる。この説明のためには、レーザ回折測定が使用され、量加重された統計が用いられ、平均は平均値として表され、ｄ10，ｄ50，ｄ90など、およびある範囲内の割合が、粒子サイズ分布を説明するために用いられる。
【００８０】
微粒子を形成するための開示されたカラムの使用は、所望の平均直径を中心とする狭いサイズ分布を提供することができ、ほとんどの粒子は所望の範囲に含まれると考えられる。微粒子製造の最終ステップの間、所望のカットオフよりも小さいまたは大きい直径の粒子を排除するために、ろ過が通常使用される。乱流混合を伴う従来の微粒子製造の場合、粒子サイズ分布は広く、狭い範囲における歩留りが、経済的であるためには低すぎる恐れがあり、広い粒子サイズ範囲が必要とされる。上記のように作動させられる、開示されたカラムを使用することにより、狭い粒子サイズ分布を得ることができ、所望のカットオフ直径を達成するための最終的なろ過（ふるいがけ）は、微粒子の高い歩留りを生じることができると考えられる。さらに、開示されたカラムの使用により得られる狭い粒子サイズ分布は、小さな針による微粒子のより有効な注射につながることができる。
【００８１】
幾つかの態様では、開示された方法を使用して製造される微粒子の直径は、約１ミクロン〜約６ミクロンの範囲であってよい。別の態様では、開示された方法を使用して製造される微粒子の直径は、約１０ミクロン〜約２５ミクロンの範囲であってよい。さらに別の態様では、開示された方法を用いて製造される微粒子の直径は約２５ミクロン〜約８０ミクロンの範囲であってよい。典型的な態様では、微粒子は、約４５ミクロン未満の平均直径を有していてよい。さらに別の態様では、微粒子は、約３０ミクロンの平均直径を有する。別の態様では、微粒子の直径は、約１０ミクロン〜約３０ミクロンの範囲であってよい。さらに別の態様では、微粒子の約８０％超が、約２５〜約６３ミクロンの範囲の直径を有していてよい。さらに別の態様では、微粒子の約９０％超が、約２５ミクロン〜約６３ミクロンの範囲の直径を有していてよい。
【００８２】
１つの態様では、微粒子は、２５ゲージまたはより細い針のような、小さな内径を有する針によって供給できるような適切なサイズおよび形態のものであることができる。微粒子は、微粒子の実質的な凝集または針の詰まりなしに微粒子が針を通って取り込まれかつ排出されることができるならば、「注射可能」であるとここでは称される。１つの典型的な態様では、微粒子は、２５ゲージまたはより細い針を通じて注射可能である。微粒子は、針を通じて被験者の所望の位置へ常に注射されることができるならば、「注射可能」であるとここで称される。１つの典型的な態様では、微粒子は、２５ゲージまたはより細い針を通じて注射可能である。
【００８３】
医学的用途に特に適した１つの態様では、微粒子は、少なくとも２５のゲージを有しかつ０．００９５インチ（２４１ミクロン）以下の公称内径を有する針を通じて注射可能であってよい。別の態様では、微粒子は、少なくとも２７のゲージを有しかつ０．００７５インチ（１９０ミクロン）以下の公称内径を有する針を通じて注射可能であってよい。付加的な態様では、微粒子は、少なくとも２９のゲージを有し勝つ０．００６５インチ（１６５ミクロン）以下の公称内径を有する針を通じて注射可能であってよい。別の態様では、微粒子は、少なくとも３０のゲージを有しかつ０．００５５インチ（１４０ミクロン）以下の公称内径を有する針を通じて注射可能であってよい。典型的な態様では、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約６００ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で注射ビヒクルに懸濁されている場合、微粒子は、２５，２７，２９または３０のゲージを有する針を通じて注射可能である。別の典型的な態様では、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約２００、ｇ／ｍｌの範囲の濃度で注射ビヒクルに懸濁されている場合、微粒子は、２５，２７，２９または３０のゲージを有する針を通じて注射可能であってよい。別の典型的な態様では、約１００ｍｇ／ｍｌ〜約６００ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で注射ビヒクルに懸濁されている場合、微粒子は、２５または２７のゲージを有する針を通じて注射可能であってよい。
【００８４】
１つの態様では、開示された方法によって製造された微粒子は、凝集対を形成することなく自由に流動することができ、注射のための注射ビヒクルに容易に懸濁させられることができると考えられる。自由に流動するおよび／または凝集しない粉末は有利である。なぜならば、これらの粉末は、実質的に摩擦なく回転し、容器に容易に配置することができるおよびまたは注射に適した溶液に懸濁させるまたは組み込むことができるからである。微粒子の流動性は、Jenike Shear Tester（Jenike & Johanson, Inc.、マサチューセッツ州ウェストフォード）のようなあらゆる適切な手段によって測定することができ、この手段は、粉末およびその他のバルク固形材料の直接せん断強さを測定する。Jenike Shear Testerを用いて、せん断セル（ベースおよびリング）は材料で満たされる。おもりおよび重量キャリヤを用いて、カバーされたセルに鉛直方向加重が加えられる。せん断セルリングは、ベースを横切って水平方向に押され、所要の力が測定され、記録される。流動性を測定するためのその他の装置は、粉末レオメータ（Freeman Technology、ウスターシャー、イギリス）を含む。この粉末レオメータは、粉末試料を通るらせん状経路に沿って、ねじられたブレードの力を測定し、これにより、所要の流量および流れのパターンを決定する。電子なだれプロセス（avalanche process）用いて、クリティカルオリフィスおよび安息角も測定されてよい。
【００８５】
開示された方法を用いて製造される微粒子は、持続された期間にわたって、生物学的に活性の作用物質の治療に有効なレベルを維持するために、生物学的に活性な作用物質を供給するために十分なコア負荷（core load）を有していてよいと考えられる。典型的な態様では、微粒子は、生物学的に活性の作用物質の約２．５重量％〜約９０重量％の範囲のコア負荷を有していてよい。１つの態様では、微粒子は、生物学的に活性の作用物質の約５重量％以上のコア負荷を有していてよい。別の態様では、微粒子は、生物学的に活性の作用物質の約１０重量％以上のコア負荷を有していてよい。別の態様では、微粒子は、生物学的に活性の作用物質の約１５重量％以上のコア負荷を有していてよい。別の態様では、微粒子は、生物学的に活性の作用物質の約２０重量％以上のコア負荷を有していてよい。さらに別の態様では、微粒子は、生物学的に活性の作用物質の約３０重量％以上のコア負荷を有していてよい。
【００８６】
典型的な態様では、開示された方法を用いて製造される微粒子は、少なくとも約１ヶ月〜約１２ヶ月の期間にわたって生物学的に活性の作用物質を放出するように構成することができる。１つの態様では、微粒子は、少なくとも約３ヶ月〜約６ヶ月の期間にわたって生理活性作用物質を放出するように構成することができる。別の態様では、微粒子は、約１週間〜約３ヶ月の期間にわたって生理活性作用物質を放出するように構成することができる。
【００８７】
生分解性ポリマ組成は、任意の組成の持続放出期間に影響するように変化させることができることが周知である。たとえば、４５：５５のラクチド：グリコリド比および０．１５ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を備えるＰＬＧＡは、１〜２週間にわたって薬剤を放出することができる。比較的低いインヘレント粘度値によって反映される、高いグリコリド含有量および低い分子量は、結果的な薬剤放出を伴うポリエステル鎖の急速な加水分解につながる。他方で、１０００００ダルトンを超える分子量を反映した、０．９１のインヘレント粘度を備えた、８５；１５のラクチド：グリコリドＰＬＧＡは、著しくより長い放出プロフィルにつながり、これは６ヶ月以上続くことができる。
【００８８】
１つの態様では、開示された方法を用いて製造される微粒子は、高い封入効率を有することができると考えられる。微粒子は、約８０％以上の封入効率を有することができる。別の態様では、微粒子は、約９０％以上の封入効率を有することができる。さらに別の態様では、微粒子は、約９５％以上の封入効率を有することができる。さらに別の態様では、微粒子は、約１００％の封入効率を有することができる。
【００８９】
別の態様では、開示された方法を用いて製造される微粒子は、あらゆる適切な形態（morphology）を有することができると考えられる。１つの態様では、形態は固体であることができる。付加的な態様では、微粒子は、滑らかもしくは凹みなしであることができる。別の態様では、微粒子は、均一もしくはモノリシックであることができる。さらに別の態様では、微粒子は、高いコア負荷、高い封入効率、低いバースト、持続される放出および注射可能性を提供する形態を有することができると考えられる。
【００９０】
開示された方法を用いて製造される微粒子は、治療を必要とする患者に、注射、鼻、肺、口、膣またはその他の提供手段によって投与することができる。１つの態様では、開示された方法は、生物学的に活性の作用物質を、患者の筋肉内、皮内、皮下、眼窩内、眼球内、硝子体内、耳内、中耳内、くも膜下、腔内、腫瘍周囲、腫瘍内、脊椎内、硬膜外、頭蓋内、および心臓内の部位に供給するために使用することができる。
【００９１】
開示された方法を用いて製造される微粒子は、生物学的に活性の作用物質の制御された放出を許容するためにあらゆる適切な手段によって、生物学的に活性の作用物質を放出することができると考えられる。さらに、微粒子は、バルク浸食、拡散または両者の組合せによって、生物学的に活性の作用物質を放出することができると考えられる。さらに、微粒子は、延長した継続時間、高められた安定性、減じられたバースト、および、生体内における生物学的に活性の作用物質の制御された、持続されたまたは遅延された放出を提供するようにも構成されながら、容易に懸濁可能および注射可能であることができる。
【００９２】
選択的に、所要の注射可能性を有する製剤を提供するために界面活性剤を使用することができる。１つの典型的な態様では、ここに開示された微粒子を形成するプロセスの間に安定したエマルジョンを提供するために、界面活性剤を使用することができる。別の態様では、微粒子の乾燥中に凝集を防止するために、界面活性剤を使用することができる。付加的な態様では、微粒子を供給するプロセスの間に注射ビヒクル内での凝集を防止するために、界面活性剤を使用することができる。界面活性剤は、凝集を防止することを助ける、微粒子の周囲に薄い材料の層を形成することによって、微粒子のバッチ対バッチ統一性を提供することができると考えられる。さらに、これらの目的のためにあらゆる適切な界面活性剤を使用することができると考えられる。適切な界面活性剤は、陽イオン化合物、陰イオン化合物および非イオン化合物、たとえば、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、レシチン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ８０，Ｔｗｅｅｎ６０，Ｔｗｅｅｎ２０）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）などを含むが、これらに限定されない。
【００９３】
１つの典型的な態様では、微粒子は、ポリビニルアルコールを含むエマルジョンを用いて形成することができる。特に、微粒子は、１．０％のポリビニルアルコールを含むエマルジョンを用いて形成することができる。様々な態様では、プロセス媒体における界面活性剤の濃度は、エマルジョンを安定させるために十分な量に決定される。
【００９４】
別の典型的な態様では、微粒子は、ＳＤＳ、Ｔｗｅｅｎ２０またはマンニトールを含む溶液中で凍結乾燥させることができる。１つの特定の態様では、微粒子は、７．８％のＳＤＳを含む溶液中で凍結乾燥させることができる。
【００９５】
別の態様では、開示された方法は、ペグ化されたインスリンを含む微粒子を製造するために使用することができる。これらの微粒子は、生体内でバースト放出を有することができ、５％未満の生体内で、１２％（ｓ／ｓ）の薬剤コア負荷および８０％より高い封入効率を有することができる。さらに、これらの微粒子は、４５ミクロン未満の平均直径を有することができ、微粒子の９０％超（量加重された）は、約２５ミクロン〜約６３ミクロンの範囲の直径を有することができる。さらに、本発明の微粒子は、２５，２７および２９ゲージまたはより細い針を通じて被験者に注射することができ、これにより、インスリン血漿レベルは、約１週間〜約４週間にわたって維持される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【国際調査報告】
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