(57)【要約】生理および行動パラメータおよびパターンのアルゴリズムベース評価および通信を含む適応型助言制御（ＡＡ制御）インタラクティブプロセスは、血糖制御の最適化に関して糖尿病患者を助ける。方法およびシステムは患者に関する入手可能なあらゆる情報源、すなわち（ｉ）ＥＯデータ（例えば血中ブトウ糖の自己モニタリング（ＳＭＢＧ）およびＣＭＧ）、（ｉｉ）インスリンデータ（例えばインスリンポンプのログファイルまたは患者の治療記録）および（ｉｉｉ）患者自身による報告データ（例えば自己流治療行動、食事および運動）を用いることができ、それにより低血糖症のリスクを遡及的に評価し、インスリン送達のリスクベースの低減を遡及的に評価し、リスクベースのインスリン低減システムが低血糖症を防止するために一貫してどのように動作したかを患者に報告する。【選択図】図４
2014534483.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の低血糖症リスクの事後評価を提供するプロセッサベースの方法であって、
絶対ＢＧレベルと、絶対ＢＧ変異性と、低血糖症の事後（条件付き）確率Ｐ（Ｅｈｙｐｏ│ｒｅｃｏｒｄ）と密接に相関する絶対インスリン送達とに基づく低血糖症リスクの統計量Ｒｈｙｐｏ（ｒｅｃｏｒｄ）を演算するアルゴリズムであって、上記式においてＥｈｙｐｏは翌日の低血糖症事象を示し、ｒｅｃｏｒｄは検体の履歴的ＢＧ、インスリン送達および活動記録を示す、アルゴリズムを提供し、
前記患者の低血糖症の可能性に対する行動可能な事前警告が前記患者またはユーザに提供されるように前記演算した統計量Ｒｈｙｐｏ（ｒｅｃｏｒｄ）を提供すること、
を備えた方法。
【請求項２】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＣＧＭデバイス由来のデータであり、前記絶対インスリン送達がインスリンポンプデバイスから得られたデータである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＣＧＭデバイス由来のデータであり、前記絶対インスリン送達が手動インスリン注入デバイスから得られたデータである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＳＭＢＧデバイス由来のデータであり、および／または前記絶対インスリン送達がインスリンポンプデバイスから得られたデータである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＳＭＢＧデバイス由来のデータであり、および／または前記絶対インスリン送達が手動インスリン注入デバイスから得られたデータである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
患者にとって安全なインスリンのレベルを遡及的に提供するプロセッサベースの方法であって、
検体のインスリン送達記録に対するリスクベースの分離減衰係数を遡及的に演算するアルゴリズムを提供し、
任意の内部閾値が前記患者またはユーザに提供されて、将来の食前および／またはその後の運動前に実行可能な一時的基礎代謝率の低減を決めさせるように、前記演算したリスクベースの分離減衰係数を提供し、前記リスクベースの減衰係数を適用すること、
を備えた方法。
【請求項７】
前記インスリン送達記録がインスリンポンプデバイスから得られたデータである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記インスリン送達記録が手動インスリン注入デバイスから得られたデータである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記リスクベースの減衰係数が以下の式、
2014534483.tif 000038
により演算され、
上記式において、Ｒ（ｔ，τ）は、関数のＢＧ対称化に基づく、時間ｔまでのＢＧデータおよびインスリンデータの履歴的記録に基づく時間ｔと時間ｔ＋τとの間の低血糖症リスクの測定値であり、ｋｐａｔｉｅｎｔは患者特異的「積極性」係数である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
「正味効果」ベースの患者適応型モデルを提供するプロセッサベースの方法であって、
モデル患者個々の生理の記述的パラメータを含む、患者の代謝システムの力学モデルと、
前記力学モデルを介して履歴的記録におけるブトウ糖変異性を説明する、前記モデル患者の数学的表現の乱れを含む行動の「正味効果」モデルの前記力学モデルに対応する推定された履歴と、
（ｉ）既知の入力に基づいて将来のＢＧを予測する前記力学モデルの能力と（ｉｉ）前記患者の前記乱れの記録と一致する正味効果曲線を生成する前記モデルの能力とに基づく前記患者の前記生理パラメータの更新と、
を演算するアルゴリズムを提供し、
前記患者またはユーザが今後の行動コースのために前記更新を用いることができるように、前記患者またはユーザに前記更新を提供すること、
を備えた方法。
【請求項１１】
前記記述的パラメータが、経口摂取炭水化物ｄ（ｇ／分）、身体活動ｅ（ｃａｌ／分）、皮下インスリンｕ（Ｕ／時間）および前記モデル患者の代謝状態ベクトルＸ間の力学的関係の表現を含み、その要素が、体内の様々なコンパートメントにおけるブトウ糖濃度およびインスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）ならびに腸内の炭水化物質量（ｍｇ）を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＣＧＭデバイス由来のデータであり、前記皮下インスリンｕ（Ｕ／時間）と前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とがインスリンポンプデバイスから得られたデータである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＣＧＭデバイス由来のデータであり、前記皮下インスリンｕと前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とが手動インスリン注入デバイスから得られたデータである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＳＭＢＧデバイス由来のデータであり、および／または前記皮下インスリンｕと前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とがインスリンポンプデバイスから得られたデータである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＳＭＢＧデバイス由来のデータであり、および／または前記皮下インスリンｕと前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とが手動インスリン注入デバイスから得られたデータである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記記述的パラメータ間の関係が、以下の１組の離散時間非線形差分方程式、
2014534483.tif 000039
として記述可能であり、
上記式において、ＦおよびＧは非線形システム式であり、θ（ｋ）は患者の特性であるパラメータ値のベクトル、例えば、体重、様々なコンパートメント内の分散量、様々なコンパートメント間の吸収速度およびクリアランスの速度を示す様々な時定数のベクトルであり、これらの一部は時間ｋに応じて変化しやすい、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記記述的パラメータ間の関係が、以下の１組の連続時間非線形差分方程式、
2014534483.tif 000040
として記述可能である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
非線形表現が、任意の所望の動作点（例えば定常ブトウ糖濃度）を中心に線形化可能であり、それにより以下の線形力学モデル、
2014534483.tif 000041
を生じさせ、
上記式において、ｘは代謝状態の（前記動作点からの）差異のベクトルであり、ｕδ（Ｕ／時間）は前記患者の定常（基礎）インスリン送達速度に基づくインスリン送達の偏差であり、Ａ、Ｂｕ、Ｂｄ、Ｂｅは前記線型モデルの状態空間マトリクスであり、ｙ（ｋ）は前記所望の動作点に基づくＢＧの偏差を表し、θｋに対する依存は前記状態空間マトリクスＡ、Ｂｕ、Ｂｄ、Ｂｅ内に埋め込まれている、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記乱れが、食事プロファイルと、身体活動と、睡眠期間／目が覚めている期間とを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
前記「正味効果」モデルが、前記患者のＢＧの履歴的記録とインスリン送達の履歴的記録とを一致させるバーチャルシステム入力の「履歴」を提供する、請求項１０に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者のＢＧ濃度の履歴的記録{ＢＧ（ｋ）}ｋεｄａｙとインスリン送達の履歴的記録{ｕ（ｋ）}ｋεｄａｙとを与えられた場合、履歴的情報を一致させる前記正味効果が、誤差関数、
2014534483.tif 000042
を最小にするバーチャル炭水化物入力{ｄｎ．ｅ．（ｋ）}ｋεｄａｙのベクトルであり、
上記式において、ｄｉｓｔは、インスリン送達の固定記録{ｕ（ｋ）}ｋεｄａｙおよび正味効果候補{ｄｎ．ｅ．（ｋ）}ｋεｄａｙが与えられた場合のＢＧ濃度の２つのベクトル（この場合は、実際のＢＧ対モデル予測ＢＧ）間の距離の測定値である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
得られた最適正味効果ベクトル（すなわち正味効果曲線）{ｄｎ．ｅ．（ｋ）}ｋεｄａｙが、単一外部乱れ信号として（ｍｇ／分）で測定された前記患者に対する外部影響のすべてを捕捉するバーチャル炭水化物信号を介して前記患者によって収集されたＢＧデータとインスリンデータを最適に一致させる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記正味効果が正であるとき、これは前記患者が実際に食べていることに対応するか、またはその日のうちに、前記患者が高まったインスリン感度を経験する期間に対応し、
前記正味効果が負であるとき、これは前記患者が徹底した身体活動または運動を行っていることに対応する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者の生理モデルパラメータ{θ（ｋ）}ｋεｄａｙが、前記患者の日周期性リズムによる毎日の変異性を含み、
モデル更新器が、以下の式、
2014534483.tif 000043
を有する形態を取る式を含み、
上記式において、Ｕはグラジエントベースであり得る回帰的パラメータ更新関数であり、ＢＧｒｅｓはＢＧモデル予測誤差（残余）のベクトルであり、ＮＥｒｅｓは演算した正味効果曲線と前記患者の実際の（証明済みの）行動入力の記録との間の誤差のベクトルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項２５】
前記力学モデルが複数の時間的尺度に対して調整されることにより、パラメータ更新をＢＧ残余、
2014534483.tif 000044
に基づいて毎日演算することができ、正味効果ミスマッチに基づく更新を週毎または月毎などのより長い時間的尺度、
2014534483.tif 000045
で演算することができる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者の最適インスリン送達速度の遡及的評価を提供することをさらに含む、請求項１０に記載の方法であって、
前記アルゴリズムが、
前記システムの乱れがインターバル中に前記患者について演算された正味効果曲線の履歴と同一であったとすれば、履歴時間のうち所定期間に亘る前記患者の最適インスリン送達速度はどうであったかを遡及的に演算し、前記演算において、前記正味効果曲線の各「履歴」に対して、考慮されたインターバルに亘る毎日の食事、運動、および補正を説明するインスリン送達速度の「履歴」が存在し、
所与の日の前記正味効果曲線と最適コントローラのモデルベースの応答との間をマッピングし、前記マッピングにおいて、最適応答のベクトルが収集且つ分析され、インスリン治療を毎日振り返るために前記患者またはユーザに提示され、
食事に関連する離散インスリン量を差し引くか、運動前後の一時的基礎代謝率に関連する離散インスリン不足を説明することにより、重要であるがランダムな事象に対応する特徴を前記最適応答から抽出し、それによりインスリン送達の残りのスケジュールが前記履歴的記録における毎日の前記患者の「最適」基礎代謝率の表示に対応し、
前記遡及的に演算された最適基礎代謝率における一貫性を識別し、複数の期間セグメントにおける前記最適基礎代謝率が前記患者の治療期間を表し、
前記方法がさらに、
各セグメントに適用されたであろう基礎インスリンの中間レベルを前記患者またはユーザに提供し、前記患者またはユーザがこの情報を用いて（ｉ）将来の食前および／またはその後の運動前の一時的基礎代謝率を低減しようと決めるか、または（ｉｉ）前記患者の長期間に亘る基礎代謝率プロファイルを調整できるようにする方法。
【請求項２７】
インスリン助言モデルのオンデマンド適応型補正をさらに提供し、
食事および運動活動の遡及的検出の演算と、
食事および運動のタイミングおよび内容についての記述を提供する確率論的モデリングの演算と、
患者およびユーザの要請に応答するインスリン補正助言を前記患者またはユーザに提供する演算と、
を含むアルゴリズムを提供することを備えた、請求項１０に記載の方法。
【請求項２８】
前記食事および運動活動の遡及的検出が、前記患者の「正味効果曲線」の現在の履歴と前記患者が自認する食事および運動事象の履歴的記録とを一致させることにより関連する患者行動の有効化された（高信頼）記録を生成するアルゴリズムを含み、前記一致させることが、（ｉ）前記患者に関して入手可能なＢＧデータおよびインスリンデータから演算した前記正味効果曲線と（ｉｉ）システムユーザインターフェースを介して前記患者またはユーザが自認した食事および運動事象との間の不一致を識別することを含み、
前記不一致から示唆を提供することを備え、その場合前記示唆は前記患者またはユーザに通信され、
前記ユーザまたは患者から得られた任意の応答を受け取ることにより、関連する患者活動の最終的な有効化された記録を形成することを備えた、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記確率論的モデリングが、前記関連する患者活動の最終的な有効化された記録を受け取り、前記患者行動の食事および運動のタイミングおよび内容を表すために確率論的モデリングを行うアルゴリズムを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記インスリン補正が、前記患者の状態をモニタリングし、前記患者またはユーザが求めた瞬間に、（ｉ）起こりつつある行動の乱れの確率論的モデリングと（ｉｉ）様々な別の補正インスリン量の衝撃を予測することを可能にする、前記患者の代謝システムの現在の力学モデルとに基づいて、インスリン補正助言を提供するアルゴリズムを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
患者の低血糖症リスクの事後評価を提供するシステムであって、
絶対ＢＧレベルと、絶対ＢＧ変異性と、低血糖症の事後（条件付き）確率Ｐ（Ｅｈｙｐｏ│ｒｅｃｏｒｄ）と密接に相関する絶対インスリン送達とに基づく低血糖症リスクの統計量Ｒｈｙｐｏ（ｒｅｃｏｒｄ）を演算するプロセッサを有し、上記式においてＥｈｙｐｏは翌日の低血糖症事象を示し、ｒｅｃｏｒｄは検体の履歴的ＢＧ、インスリン送達および活動記録を示す、遡及的リスクベース安全性モジュールを含み、
前記患者の低血糖症の可能性に対する行動可能な事前警告が前記患者またはユーザに提供されるように前記プロセッサが前記演算した統計量Ｒｈｙｐｏ（ｒｅｃｏｒｄ）を出力するシステム。
【請求項３２】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＣＧＭデバイス由来のデータであり、前記絶対インスリン送達がインスリンポンプデバイスから得られたデータである、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３３】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＣＧＭデバイス由来のデータであり、前記絶対インスリン送達が手動インスリン注入デバイスから得られたデータである、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３４】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＳＭＢＧデバイス由来のデータであり、前記絶対インスリン送達がインスリンポンプデバイスから得られたデータである、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３５】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＳＭＢＧデバイス由来のデータであり、前記絶対インスリン送達が手動インスリン注入デバイスから得られたデータである、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３６】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とが前記ＣＧＭデバイス由来のデータであるＣＧＭデバイスと、
前記絶対インスリン送達が前記インスリンポンプデバイスから得られたデータであるインスリンポンプデバイスと、
をさらに含む、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３７】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とが前記ＣＧＭデバイス由来のデータであるＣＧＭデバイスと、
前記絶対インスリン送達が前記手動インスリン注入デバイスから得られたデータである手動インスリン注入デバイスと、
をさらに含む、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３８】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とが前記ＳＭＢＧデバイス由来のデータであるＳＭＢＧデバイスと、
前記絶対インスリン送達が前記インスリンポンプデバイスから得られたデータであるインスリンポンプデバイスと、
をさらに含む、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３９】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とが前記ＳＭＢＧデバイス由来のデータであるＳＭＢＧデバイスと、
前記絶対インスリン送達が前記手動インスリン注入デバイスから得られたデータである手動インスリン注入デバイスと、
をさらに含む、請求項３１に記載のシステム。
【請求項４０】
患者にとって安全なインスリンのレベルを遡及的に提供するシステムであって、
検体のインスリン送達記録に対するリスクベースの分離減衰係数を遡及的に演算するプロセッサを有する遡及的リスクベース安全性モジュールを含み、
前記プロセッサが、任意の内部閾値が前記患者またはユーザに提供されて、将来の食前および／またはその後の運動前に実行可能な一時的基礎代謝率の低減を決めさせるように、前記演算したリスクベースの分離減衰係数を出力し、前記リスクベースの減衰係数を適用するシステム。
【請求項４１】
前記インスリン送達がインスリンポンプデバイスから得られたデータである、請求項４０に記載のシステム。
【請求項４２】
前記インスリン送達が手動インスリン注入デバイスから得られたデータである、請求項４０に記載のシステム。
【請求項４３】
前記インスリン送達が前記インスリンポンプデバイスから得られたデータであるインスリンポンプデバイスをさらに含む、請求項４０に記載のシステム。
【請求項４４】
前記インスリン送達が前記手動インスリン注入デバイスから得られたデータである手動インスリン注入デバイスをさらに含む、請求項４０に記載のシステム。
【請求項４５】
前記リスクベースの減衰係数が以下の式、
2014534483.tif 000046
により演算され、
上記式において、Ｒ（ｔ，τ）は、関数のＢＧ対称化に基づく、時間ｔまでのＢＧデータおよびインスリンデータの履歴的記録に基づく時間ｔと時間ｔ＋τとの間の低血糖症リスクの測定値であり、ｋｐａｔｉｅｎｔは患者特異的「積極性」係数である、請求項４０に記載のシステム。
【請求項４６】
「正味効果」ベースの患者適応型モデルを提供するシステムであって、
前記プロセッサが、
モデル患者個々の生理の記述的パラメータを含む患者の代謝システムの力学モデルと、
前記力学モデルを介して履歴的記録におけるブトウ糖変異性を説明する前記モデル患者の数学的表現の乱れを含む行動の「正味効果」モデルの前記力学モデルに対応する推定された履歴と、
を演算する、プロセッサを有する正味効果推測器モジュールと、
（ｉ）既知の入力に基づいて将来のＢＧを予測する前記力学モデルの能力と（ｉｉ）前記患者の前記乱れの記録と一致する正味効果曲線を生成する前記モデルの能力とに基づく前記患者の前記生理パラメータの更新を演算する、プロセッサを有するモデル更新器モジュールと、
を含み、
前記患者またはユーザが今後の行動コースのために前記更新を用いることができるように、前記システムが前記患者またはユーザに前記更新を出力するシステム。
【請求項４７】
前記記述的パラメータが、経口摂取炭水化物ｄ（ｇ／分）、身体活動ｅ（ｃａｌ／分）、皮下インスリンｕ（Ｕ／時間）および前記モデル患者の代謝状態ベクトルＸ間の力学的関係の表現を含み、その要素が、体内の様々なコンパートメントにおけるブトウ糖濃度およびインスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）ならびに腸内の炭水化物質量（ｍｇ）を含む、請求項４６に記載のシステム。
【請求項４８】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＣＧＭデバイス由来のデータであり、前記皮下インスリンｕ（Ｕ／時間）と前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とがインスリンポンプデバイスから得られたデータである、請求項４７に記載のシステム。
【請求項４９】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＣＧＭデバイス由来のデータであり、前記皮下インスリンｕと前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とが手動インスリン注入デバイスから得られたデータである、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５０】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＳＭＢＧデバイス由来のデータであり、および／または前記皮下インスリンｕと前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とがインスリンポンプデバイスから得られたデータである、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５１】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＳＭＢＧデバイス由来のデータであり、および／または前記皮下インスリンｕと前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とが手動インスリン注入デバイスから得られたデータである、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５２】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）が前記ＣＧＭデバイス由来のデータであるＣＧＭデバイスと、
前記皮下インスリンｕと前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とが前記インスリンポンプから得られたデータであるインスリンポンプと、
をさらに含む、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５３】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）が前記ＳＭＢＧデバイス由来のデータであるＳＭＢＧデバイスと、
前記皮下インスリンｕと前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とが前記インスリンポンプデバイスまたは前記インスリン注入デバイスから得られたデータであるインスリンポンプまたはインスリン注入デバイスと、
をさらに含む、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５４】
前記記述的パラメータ間の関係が、以下の１組の離散時間非線形差分方程式、
2014534483.tif 000047
として記述可能であり、
上記式において、ＦおよびＧは非線形システム式であり、θ（ｋ）は患者の特性であるパラメータ値のベクトル、例えば、体重、様々なコンパートメント内の分散量、様々なコンパートメント間の吸収速度およびクリアランスの速度を示す様々な時定数のベクトルであり、これらの一部は時間ｋに応じて変化しやすい、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５５】
前記記述的パラメータ間の関係が、以下の１組の連続時間非線形差分方程式、
2014534483.tif 000048
として記述可能である、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５６】
非線形表現が、任意の所望の動作点（例えば定常ブトウ糖濃度）を中心に線形化可能であり、それにより以下の線形力学モデル、
2014534483.tif 000049
を生じさせ、
上記式において、ｘは代謝状態の（前記動作点からの）差異のベクトルであり、ｕδ（Ｕ／時間）は前記患者の定常（基礎）インスリン送達速度に基づくインスリン送達の偏差であり、Ａ、Ｂｕ、Ｂｄ、Ｂｅは前記線型モデルの状態空間マトリクスであり、ｙ（ｋ）は前記所望の動作点に基づくＢＧの偏差を表し、θｋに対する依存は前記状態空間マトリクスＡ、Ｂｕ、Ｂｄ、Ｂｅ内に埋め込まれている、請求項５５に記載のシステム。
【請求項５７】
前記乱れが、食事プロファイルと、身体活動と、睡眠期間／目が覚めている期間とを含む、請求項４６に記載のシステム。
【請求項５８】
前記「正味効果」モデルが、前記患者のＢＧの履歴的記録とインスリン送達の履歴的記録とを一致させるバーチャルシステム入力の「履歴」を提供する、請求項４６に記載のシステム。
【請求項５９】
前記患者のＢＧ濃度の履歴的記録{ＢＧ（ｋ）}ｋεｄａｙとインスリン送達の履歴的記録{ｕ（ｋ）}ｋεｄａｙとを与えられた場合、履歴的情報を一致させる前記正味効果が、誤差関数、
2014534483.tif 000050
を最小にするバーチャル炭水化物入力{ｄｎ．ｅ．（ｋ）}ｋεｄａｙのベクトルであり、
上記式において、ｄｉｓｔは、インスリン送達の固定記録{ｕ（ｋ）}ｋεｄａｙおよび正味効果候補{ｄｎ．ｅ．（ｋ）}ｋεｄａｙが与えられた場合のＢＧ濃度の２つのベクトル（この場合は、実際のＢＧ対モデル予測ＢＧ）間の距離の測定値である、請求項５８に記載のシステム。
【請求項６０】
得られた最適正味効果ベクトル（すなわち正味効果曲線）{ｄｎ．ｅ．（ｋ）}ｋεｄａｙが、単一外部乱れ信号として（ｍｇ／分）で測定された前記患者に対する外部影響のすべてを捕捉するバーチャル炭水化物信号を介して前記患者によって収集されたＢＧデータとインスリンデータを最適に一致させる、請求項５９に記載のシステム。
【請求項６１】
前記正味効果が正であるとき、これは前記患者が実際に食べていることに対応するか、またはその日のうちに、前記患者が高まったインスリン感度を経験する期間に対応、
前記正味効果が負であるとき、これは前記患者が徹底した身体活動または運動を行っていることに対応する、請求項６０に記載のシステム。
【請求項６２】
前記患者の生理モデルパラメータ{θ（ｋ）}ｋεｄａｙが、前記患者の日周期性リズムによる毎日の変異性を含み、
前記モデル更新器モジュールの前記プロセッサが、以下の式、
2014534483.tif 000051
を演算するように構成され、
上記式において、Ｕはグラジエントベースであり得る回帰的パラメータ更新関数であり、ＢＧｒｅｓはＢＧモデル予測誤差（残余）のベクトルであり、ＮＥｒｅｓは演算した正味効果曲線と前記患者の実際の（証明済みの）行動入力の記録との間の誤差のベクトルである、請求項４６に記載のシステム。
【請求項６３】
前記力学モデルが複数の時間的尺度に対して調整されることにより、パラメータ更新をＢＧ残余、
2014534483.tif 000052
に基づいて毎日演算することができ、正味効果ミスマッチに基づく更新を週毎または月毎などのより長い時間的尺度、
2014534483.tif 000053
で演算することができる、請求項６２に記載のシステム。
【請求項６４】
前記患者の最適インスリン送達速度の遡及的評価を提供するようにさらに構成された、請求項４６に記載のシステムであって、
プロセッサを有する遡及的最適制御分析器モジュールであって、前記プロセッサが、
前記システムの乱れがインターバル中に前記患者について演算された正味効果曲線の履歴と同一であったとすれば、履歴時間のうち所定期間に亘る前記患者の最適インスリン送達速度はどうであったかを遡及的に演算するように構成され、前記演算において、前記正味効果曲線の各「履歴」に対して、考慮されたインターバルに亘る毎日の食事、運動、および補正を説明するインスリン送達速度の「履歴」が存在し、
所与の日の前記正味効果曲線と最適コントローラのモデルベースの応答との間をマッピングするように構成され、前記マッピングにおいて、最適応答のベクトルが収集且つ分析され、インスリン治療を毎日振り返るために前記患者またはユーザに提示される、プロセッサを有する遡及的最適制御分析器モジュールと、
プロセッサを有する遡及的最適基礎代謝率抽出器モジュールであって、前記プロセッサが、
食事に関連する離散インスリン量を差し引くか、運動前後の一時的基礎代謝率に関連する離散インスリン不足を説明することにより、重要であるがランダムな事象に対応する特徴を前記最適応答から抽出するように構成され、それによりインスリン送達の残りのスケジュールが前記履歴的記録における毎日の前記患者の「最適」基礎代謝率の表示に対応し、
前記遡及的に演算された最適基礎代謝率における一貫性を識別するように構成され、複数の期間セグメントにおける前記最適基礎代謝率が前記患者の治療期間を表す、プロセッサを有する遡及的最適基礎代謝率抽出器モジュールと、
を含み、
前記システムが、
各セグメントに適用されたであろう基礎インスリンの中間レベルの出力を前記患者またはユーザに提供するように構成され、前記提供において、前記患者またはユーザがこの情報を用いて（ｉ）将来の食前および／またはその後の運動前の一時的基礎代謝率を低減しようと決めるか、または（ｉｉ）前記患者の長期間に亘る基礎代謝率プロファイルを調整できるシステム。
【請求項６５】
インスリン助言モデルのオンデマンド適応型補正をさらに提供し、
食事および運動活動の遡及的検出を提供するプロセッサを有する遡及的食事および運動検出器モジュールと、
食事および運動のタイミングおよび内容についての記述を提供する確率論的モデリングを提供するプロセッサを有する食事および運動確率論的モデラーモジュールと、
患者およびユーザの要請に応答するインスリン補正助言を前記患者またはユーザに提供し出力するプロセッサを有する補正投与量アドバイザモジュールと、
を含む、請求項４６に記載のシステム。
【請求項６６】
前記食事および運動活動の遡及的検出が、前記患者の「正味効果曲線」の現在の履歴と前記患者が自認する食事および運動事象の履歴的記録とを一致させることにより関連する患者行動の有効化された（高信頼）記録を生成するアルゴリズムを含み、前記一致させることが、（ｉ）前記患者に関して入手可能なＢＧデータおよびインスリンデータから演算した前記正味効果曲線と（ｉｉ）システムユーザインターフェースを介して前記患者またはユーザが自認した食事および運動事象との間の不一致を識別することを含み、
前記不一致から示唆を提供し、前記示唆が前記患者またはユーザに通信される出力モジュールと、
前記ユーザまたは患者から得られた任意の応答を受け取ることにより、関連する患者活動の最終的な有効化された記録を形成する入力モジュールと、
を含むように構成された、請求項６５に記載のシステム。
【請求項６７】
前記確率論的モデリングモジュールの前記プロセッサが、前記関連する患者活動の最終的な有効化された記録を受け取り、前記患者行動の食事および運動のタイミングおよび内容を表すために確率論的モデリングを行うように構成された、請求項６６に記載のシステム。
【請求項６８】
前記補正投与量アドバイザモジュールの前記プロセッサが、前記患者の状態をモニタリングし、前記患者またはユーザが求めた瞬間に、（ｉ）起こりつつある行動の乱れの確率論的モデリングと（ｉｉ）様々な別の補正インスリン量の衝撃を予測することを可能にする、前記患者の代謝システムの現在の力学モデルとに基づいて、インスリン補正助言出力を提供するように構成された、請求項６７に記載のシステム。
【請求項６９】
患者の低血糖症リスクの事後評価を提供するプログラム命令を含むコンピュータで読み取り可能な記録媒体であって、コンピュータシステムの１以上のプロセッサによる前記プログラム命令の実行が、前記プロセッサに、
絶対ＢＧレベルと、絶対ＢＧ変異性と、低血糖症の事後（条件付き）確率Ｐ（Ｅｈｙｐｏ│ｒｅｃｏｒｄ）と密接に相関する絶対インスリン送達とに基づく低血糖症リスクの統計量Ｒｈｙｐｏ（ｒｅｃｏｒｄ）を演算するアルゴリズムを提供し、上記式においてＥｈｙｐｏは翌日の低血糖症事象を示し、ｒｅｃｏｒｄは検体の履歴的ＢＧ、インスリン送達および活動記録を示し、
前記患者の低血糖症の可能性に対する行動可能な事前警告が前記患者またはユーザに提供されるように前記演算した統計量Ｒｈｙｐｏ（ｒｅｃｏｒｄ）を提供すること、
を実行させる、コンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項７０】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＣＧＭデバイス由来のデータであり、前記絶対インスリン送達がインスリンポンプデバイスから得られたデータである、請求項６９に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項７１】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＣＧＭデバイス由来のデータであり、前記絶対インスリン送達が手動インスリン注入デバイスから得られたデータである、請求項６９に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項７２】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＳＭＢＧデバイス由来のデータであり、および／または前記絶対インスリン送達がインスリンポンプデバイスから得られたデータである、請求項６９に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項７３】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＳＭＢＧデバイス由来のデータであり、および／または前記絶対インスリン送達が手動インスリン注入デバイスから得られたデータである、請求項６９に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項７４】
患者にとって安全なインスリンのレベルを遡及的に提供するプログラム命令を含むコンピュータで読み取り可能な記録媒体であって、コンピュータシステムの１以上のプロセッサによる前記プログラム命令の実行が、前記プロセッサに、
検体のインスリン送達記録に対するリスクベースの分離減衰係数を遡及的に演算するアルゴリズムを提供し、
任意の内部閾値が前記患者またはユーザに提供されて、将来の食前および／またはその後の運動前に実行可能な一時的基礎代謝率の低減を決めさせるように、前記演算したリスクベースの分離減衰係数を提供し、前記リスクベースの減衰係数を適用すること、
を実行させる、コンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項７５】
前記インスリン送達記録がインスリンポンプデバイスから得られたデータである、請求項７４に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項７６】
前記インスリン送達記録が手動インスリン注入デバイスから得られたデータである、請求項７４に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項７７】
前記リスクベースの減衰係数が以下の式、
2014534483.tif 000054
により演算され、
上記式において、Ｒ（ｔ，τ）は、関数のＢＧ対称化に基づく、時間ｔまでのＢＧデータおよびインスリンデータの履歴的記録に基づく時間ｔと時間ｔ＋τとの間の低血糖症リスクの測定値であり、ｋｐａｔｉｅｎｔは患者特異的「積極性」係数である、請求項２０２に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項７８】
「正味効果」ベースの患者適応型モデルを提供するプログラム命令を含むコンピュータで読み取り可能な記録媒体であって、コンピュータシステムの１以上のプロセッサによる前記プログラム命令の実行が、前記プロセッサに、
モデル患者個々の生理の記述的パラメータを含む患者の代謝システムの力学モデルを演算し、
前記力学モデルを介して履歴的記録におけるブトウ糖変異性を説明する前記モデル患者の数学的表現の乱れを含む行動の「正味効果」モデルの前記力学モデルに対応する推定された履歴を演算し、
（ｉ）既知の入力に基づいて将来のＢＧを予測する前記力学モデルの能力と（ｉｉ）前記患者の前記乱れの記録と一致する正味効果曲線を生成する前記モデルの能力とに基づく前記患者の前記生理パラメータの更新を演算し、
前記患者またはユーザに前記更新を提供することにより、前記患者またはユーザが将来の行動コースのために前記更新を用いることができるようにすること、
を実行させる、コンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項７９】
前記記述的パラメータが、経口摂取炭水化物ｄ（ｇ／分）、身体活動ｅ（ｃａｌ／分）、皮下インスリンｕ（Ｕ／時間）および前記モデル患者の代謝状態ベクトルＸ間の力学的関係の表現を含み、その要素が、体内の様々なコンパートメントにおけるブトウ糖濃度およびインスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）ならびに腸内の炭水化物質量（ｍｇ）を含む、請求項７８に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項８０】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＣＧＭデバイス由来のデータであり、前記皮下インスリンｕ（Ｕ／時間）と前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とがインスリンポンプデバイスから得られたデータである、請求項７９に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項８１】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＣＧＭデバイス由来のデータであり、前記皮下インスリンｕと前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とが手動インスリン注入デバイスから得られたデータである、請求項７９に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項８２】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＳＭＢＧデバイス由来のデータであり、および／または前記皮下インスリンｕと前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とがインスリンポンプデバイスから得られたデータである、請求項７９に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項８３】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＳＭＢＧデバイス由来のデータであり、および／または前記皮下インスリンｕと前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とが手動インスリン注入デバイスから得られたデータである、請求項７９に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項８４】
前記記述的パラメータ間の関係が、以下の１組の離散時間非線形差分方程式、
2014534483.tif 000055
として記述可能であり、
上記式において、ＦおよびＧは非線形システム式であり、θ（ｋ）は患者の特性であるパラメータ値のベクトル、例えば、体重、様々なコンパートメント内の分散量、様々なコンパートメント間の吸収速度およびクリアランスの速度を示す様々な時定数のベクトルであり、これらの一部は時間ｋに応じて変化しやすい、請求項７９に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項８５】
前記記述的パラメータ間の関係が、以下の１組の連続時間非線形差分方程式、
2014534483.tif 000056
として記述可能である、請求項７９に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項８６】
非線形表現が、任意の所望の動作点（例えば定常ブトウ糖濃度）を中心に線形化可能であり、それにより以下の線形力学モデル、
2014534483.tif 000057
を生じさせ、
上記式において、ｘは代謝状態の（前記動作点からの）差異のベクトルであり、ｕδ（Ｕ／時間）は前記患者の定常（基礎）インスリン送達速度に基づくインスリン送達の偏差であり、Ａ、Ｂｕ、Ｂｄ、Ｂｅは前記線型モデルの状態空間マトリクスであり、ｙ（ｋ）は前記所望の動作点に基づくＢＧの偏差を表し、θｋに対する依存は前記状態空間マトリクスＡ、Ｂｕ、Ｂｄ、Ｂｅ内に埋め込まれている、請求項１８５に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項８７】
前記乱れが、食事プロファイルと、身体活動と、睡眠期間／目が覚めている期間とを含む、請求項７８に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項８８】
前記「正味効果」モデルが、前記患者のＢＧの履歴的記録とインスリン送達の履歴的記録とを一致させるバーチャルシステム入力の「履歴」を提供する、請求項７８に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項８９】
前記患者のＢＧ濃度の履歴的記録{ＢＧ（ｋ）}ｋεｄａｙとインスリン送達の履歴的記録{ｕ（ｋ）}ｋεｄａｙとを与えられた場合、履歴的情報を一致させる前記正味効果が、誤差関数、
2014534483.tif 000058
を最小にするバーチャル炭水化物入力{ｄｎ．ｅ．（ｋ）}ｋεｄａｙのベクトルであり、
上記式において、ｄｉｓｔは、インスリン送達の固定記録{ｕ（ｋ）}ｋεｄａｙおよび正味効果候補{ｄｎ．ｅ．（ｋ）}ｋεｄａｙが与えられた場合のＢＧ濃度の２つのベクトル（この場合は、実際のＢＧ対モデル予測ＢＧ）間の距離の測定値である、請求項８８に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項９０】
得られた最適正味効果ベクトル（すなわち正味効果曲線）{ｄｎ．ｅ．（ｋ）}ｋεｄａｙが、単一外部乱れ信号として（ｍｇ／分）で測定された前記患者に対する外部影響のすべてを捕捉するバーチャル炭水化物信号を介して前記患者によって収集されたＢＧデータとインスリンデータを最適に一致させる、請求項８９に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項９１】
前記正味効果が正であるとき、これは前記患者が実際に食べていることに対応するか、またはその日のうちに、前記患者が高まったインスリン感度を経験する期間に対応し、
前記正味効果が負であるとき、これは前記患者が徹底した身体活動または運動を行っていることに対応する、請求項９０に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項９２】
前記患者の生理モデルパラメータ{θ（ｋ）}ｋεｄａｙが、前記患者の日周期性リズムによる毎日の変異性を含み、
モデル更新器が、以下の式、
2014534483.tif 000059
を有する形態を取る式を含み、
上記式において、Ｕはグラジエントベースであり得る回帰的パラメータ更新関数であり、ＢＧｒｅｓはＢＧモデル予測誤差（残余）のベクトルであり、ＮＥｒｅｓは演算した正味効果曲線と前記患者の実際の（証明済みの）行動入力の記録との間の誤差のベクトルである、請求項７８に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項９３】
前記力学モデルが複数の時間的尺度に対して調整されることにより、パラメータ更新をＢＧ残余、
2014534483.tif 000060
に基づいて毎日演算することができ、正味効果ミスマッチに基づく更新を週毎または月毎などのより長い時間的尺度、
2014534483.tif 000061
で演算することができる、請求項９２に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項９４】
前記患者の最適インスリン送達速度の遡及的評価を提供することをさらに含む、請求項７８に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体であって、コンピュータシステムの１以上のプロセッサによる前記プログラム命令の実行が、前記プロセッサに、
前記システムの乱れがインターバル中に前記患者について演算された正味効果曲線の履歴と同一であったとすれば、履歴時間のうち所定期間に亘る前記患者の最適インスリン送達速度はどうであったかを遡及的に演算する工程であって、前記正味効果曲線の各「履歴」に対して、考慮されたインターバルに亘る毎日の食事、運動、および補正を説明するインスリン送達速度の「履歴」が存在し、
所与の日の前記正味効果曲線と最適コントローラのモデルベースの応答との間をマッピングする工程であって、最適応答のベクトルが収集且つ分析され、インスリン治療を毎日振り返るために前記患者またはユーザに提示され、
食事に関連する離散インスリン量を差し引くか、運動前後の一時的基礎代謝率に関連する離散インスリン不足を説明することにより、重要であるがランダムな事象に対応する特徴を前記最適応答から抽出する工程であって、それによりインスリン送達の残りのスケジュールが前記履歴的記録における毎日の前記患者の「最適」基礎代謝率の表示に対応し、
前記遡及的に演算された最適基礎代謝率における一貫性を識別する工程であって、複数の期間セグメントにおける前記最適基礎代謝率が前記患者の治療期間を表し、
各セグメントに適用されたであろう基礎インスリンの中間レベルを前記患者またはユーザに提供し、前記患者またはユーザがこの情報を用いて（ｉ）将来の食前および／またはその後の運動前の一時的基礎代謝率を低減しようと決めるか、または（ｉｉ）前記患者の長期間に亘る基礎代謝率プロファイルを調整できるようにすること、
を実行させる、コンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項９５】
インスリン助言モデルのオンデマンド適応型補正をさらに提供し、コンピュータシステムの１以上のプロセッサによる前記プログラム命令の実行が、前記プロセッサに、
食事および運動活動を遡及的に検出し、
食事および運動のタイミングおよび内容についての記述を提供するために確率論的にモデリングを行い、
患者およびユーザの要請に応答するインスリン補正助言を前記患者またはユーザに提供すること、
を実行させる、請求項７８に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項９６】
前記食事および運動活動の遡及的検出が、前記患者の「正味効果曲線」の現在の履歴と前記患者が自認する食事および運動事象の履歴的記録とを一致させることにより関連する患者行動の有効化された（高信頼）記録を生成するアルゴリズムを含み、前記一致させることが、（ｉ）前記患者に関して入手可能なＢＧデータおよびインスリンデータから演算した前記正味効果曲線と（ｉｉ）システムユーザインターフェースを介して前記患者またはユーザが自認した食事および運動事象との間の不一致を識別することを含み、
コンピュータシステムの１以上のプロセッサによる前記プログラム命令の実行が、前記プロセッサに、
前記不一致から示唆を提供し、前記示唆が前記患者またはユーザに通信され、
前記ユーザまたは患者から得られた任意の応答を受け取ることにより、関連する患者活動の最終的な有効化された記録を形成すること、
を実行させる、請求項９５に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項９７】
前記確率論的モデリングが、前記関連する患者活動の最終的な有効化された記録を受け取り、前記患者行動の食事および運動のタイミングおよび内容を表すために確率論的モデリングを行うアルゴリズムを含む、請求項９６に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【請求項９８】
前記インスリン補正が、前記患者の状態をモニタリングし、前記患者またはユーザが求めた瞬間に、（ｉ）起こりつつある行動の乱れの確率論的モデリングと（ｉｉ）様々な別の補正インスリン量の衝撃を予測することを可能にする、前記患者の代謝システムの現在の力学モデルとに基づいて、インスリン補正助言を提供するアルゴリズムを含む、請求項９７に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１１年８月２６日出願の米国仮特許出願第６１／５２８，１２９号（名称：「糖尿病の適応型助言制御の方法、システムおよびコンピュータプログラムプロダクト」に基づく優先権を主張し、上記出願開示内容の全体を参考のため援用する。
【背景技術】
【０００２】
健康状態において、ブドウ糖の代謝は腸、肝臓、膵臓および脳を含むホルモンネットワークによって厳密に制御され、空腹時血中ブドウ糖（ＢＧ：Blood Glucose）レベルと食後の一時的なブトウ糖の変動とが安定することを保証している。Ｉ型糖尿病（Ｔ１ＤＭ：Type 1 Diabetes Mellitus）の場合、血糖値を正常レベルに近いレベルにしようとして集中インスリン療法を行うと、慢性的合併症は大幅に低下するが（参考文献４９、６１を参照）、命にかかわる深刻な低血糖症（ＳＨ：Severe Hypoglycemia）を引き起こす危険がある。これはインスリン置換が不十分なためである（参考文献２５、６０を参照）。そのため低血糖症は、最適な糖尿病管理への主要な障害であると識別されてきた（参考文献１５、１７を参照）。したがってＴ１ＤＭの患者は一生、低血糖症の危険を高めずに血糖値を厳密に制御し続けるという行動制御型最適化の問題をかかえる（参考文献１４を参照）。ブトウ糖変異性（glucose variability）またはＢＧ変動（BG fluctuation）の大きさおよび速さは、行動の最適化から測定可能な結果であり且つ糖尿病制御の最適化についての患者への主要なフィードバックである。換言すると糖尿病におけるＢＧ変動は、行動事象ジェネレータ（behavioral event generator）によって乱される複雑な力学系の動作によって起こり、以下の２つの代謝プロセス（metabolic process）に依存する：（ｉ）外因性インスリン（exogenous insulin）と炭水化物利用（carbohydrate utilization）との相互作用、および（ｉｉ）逆調節（counterregulation）として知られる、低血糖症に対するホルモンの防御。
【０００３】
したがってシステム生物学の視点からアプローチすると、Ｔ１ＤＭの生物行動制御は、以下を含む：（ｉ）概してランダムな低血糖症を誘発する行動事象（例えばインスリン過剰摂取、食事を取らないこと、または過剰な運動（参考文献９、２６を参照））によって遮られる、通常は安定したブトウ糖変動（stable glucose fluctuation）（例えば規則的な食後のブトウ糖偏倚運動（glucose excursion））の行動誘発型プロセス、および（ｉｉ）インスリン感度（参考文献４を参照）または逆調節などの人の代謝パラメータに依存する生理プロセス（physiologic process）。逆調節は、インスリン誘導型低血糖症に反作用するが、反復する低血糖症と共に起こり低血糖症関連自律神経障害（ＨＡＡＦ：Hypoglycemia Associated Autonomic Failure（参考文献１６を参照））として知られる逆調節予備が時折枯渇するという問題がある。
【０００４】
糖尿病制御を補助する技術を用いようとする試みは、人工膵臓を形成するという考えにつながった。これは３０年以上前に起こった開発にまでさかのぼることができる。この頃、静脈内（ｉ．ｖ．：intravenous）ブトウ糖測定ならびにブトウ糖およびインスリンのｉ．ｖ．注入を用いた研究により糖尿病患者に対して外因性ＢＧ調節を行う可能性が確立されていた。ポジティブ制御（ブトウ糖またはグルカゴン（glucagon）による）およびネガティブ制御（インスリンによる）の両方を行うことにより正常血糖値を維持するために、病院の環境でＢｉｏｓｔａｔｏｒ（登録商標）などのシステムが導入され用いられていた（参考文献１、１０、３９、４８、５３を参照）。初期の主要設計の詳細な説明は（参考文献６、１１、１３、２１、２２，５２を参照）に見ることができる。より広い範囲のＢＧ制御技術についてさらなる研究が行われた。これらの技術は例えば、適応型制御（参考文献７、２３を参照）、生理モデリング（physiologic modeling）（参考文献５２、５６を参照）、集中治療ユニットに対する特異的な制御（参考文献３を参照）、または線形２次ガウシアン最適化（ＬＱＧ：Linear Quadratic Gaussian Optimization）（参考文献２４、４１を参照）などである。しかし、ｉ．ｖ．閉ループ制御は外来患者にとっては依然として煩わしく不適である。静脈内サンプリングおよび腹腔内（ｉ．ｐ．：intra peritoneal）インスリン送達を用いた移植可能なｉ．ｖ．−ｉ．ｐ．システムによって体外ｉ．ｖ．制御に対する代替技術が提示されている（参考文献３７、５１、５５を参照）。しかしこれらのシステムを実施するには、かなりの外科的処置が必要である。そのため極小侵襲性皮下（ｓ．ｃ．：subcutaneous）連続ブトウ糖モニタリング（ＣＧＭ：Continuous Glucose Monitoring）の出現と共に、インスリン注入ポンプおよび制御アルゴリズムと組み合わせたＣＧＭを用いたｓ．ｃ．−ｓ．ｃ．システムの開発に対して学問的、産業的および政治的尽力がますます集中するようになった （参考文献２、８、２９、３１を参照）。今日まで、有望な試験結果が報告されている（参考文献１２、２８、５４、５８、６２を参照）。Ｈｏｖｏｒｋａら（参考文献２７、２８、２９を参照）およびＳｔｅｉｌら（参考文献５８を参照）の先駆的研究は、ｓ．ｃ．使用に適しているとみなされる２つの主要なタイプのコントローラ、すなわちそれぞれモデル予測型制御（ＭＰＣ：Model Predictive Control）および比例・積分・微分（ＰＩＤ：Proportional Integral Derivative）制御の概略を示している。今日まで、完全なｓ．ｃ．−ｓ．ｃ．システムの最初の試行は専らＰＩＤ（参考文献５８、６２を参照）を用いて行われている。しかし近年の研究はＭＰＣ（参考文献２０、２７、３８、４５を参照）によるアプローチを対象として選択している（参考文献１２、２８、５４を参照）。ＭＰＣが好まれるには以下の２つの重要な理由がある。（ｉ）ＰＩＤは純粋に反応性でありブトウ糖レベルの変化に応答するが、他方、適切に調整されたＭＰＣはブトウ糖のダイナミクス（glucose dynamics）を予測することができ（参考文献５０、５４、５７、６５を参照）、その結果、ｓ．ｃ．ブトウ糖モニタリング（参考文献５、３６、５９、６３を参照）と皮下インスリン注入（参考文献４０、６４を参照）とに固有の時間の遅れを少なくすることができる。（ｉｉ）ＭＰＣは、患者特異的モデルパラメータを用いて、制御を比較的簡単にパーソナライズ（personalizing）することができる。食事または低血糖症検出の方法が近年開発され（参考文献１８、１９を参照）、自己学習型技術もテストされている。あるクラスのアルゴリズム（ｒｕｎ−ｔｏ−ｒｕｎ制御として知られている）が、患者が毎日行うことの具体的内容（例えば食事のタイミング）を「学習」し、この情報を用いてそれに続く食事に対する応答を最適化でき （参考文献４２、４３、６６を参照）、またはインスリン抵抗（例えばある種の人々に見られる暁現象（参考文献４４を参照））の日周期性変動を説明できることが示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の一実施形態の一態様は特に、適応型助言制御（ＡＡ制御：Adaptive Advisory Control）の新規な例を導入する。ＡＡ制御は、糖尿病患者の生理および行動パラメータおよびパターンのアルゴリズムベース評価（algorithm based assessment）および通信を含むインタラクティブプロセス（interactive process）であり、患者のブトウ糖制御の最適化を助けることを目的としている。本出願人は具体的には、以下を導入するが、本発明は以下に限定されない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
［人の行動の確率過程という概念］
行動事象（食事、運動、就寝、起床）によってシステム（人）の状態が変化する。例えば、空腹から満腹、運動前から運動後、目が覚めている状態から眠っている状態へと変化する。これらの状態は、人が遭遇する可能性のある状況の「状態空間（state space）」を形成する。ある状態から別の状態への各移行は、行動事象に対応する。換言すると行動事象ジェネレータは、ある状態から別の状態へのシステム移行を引き起こす。これらの移行の確率（probability）は人によって異なる。そのため人はそれぞれ、その行動の特異的移行確率（specific transition probability）によって識別される。この概念は正式には確率過程ξ（ｎ）によって表されていた。確率過程ξ（ｎ）は、確率論的移行、すなわち、ある状態では同一の前駆体が次の状態では別の結果を有することを可能にする移行という概念の上に成り立っている。工程ｎ（ｎ＝１、２、．．．）において、プロセスξ（ｎ）が何らかのセットＸｎ内に値を有するランダムな変数ｘｎによって表されると仮定する。Ｘｎから次の段階Ｘｎ＋１へのプロセスξの確率論的移行は、いずれの
2014534483.tif 000003
についても確率
2014534483.tif 000004
によって定義される。このように人はそれぞれ、任意の２つの状態（ｉ）および（ｊ）間の自身の移行確率{ｐｉｊ}によって定義される個々の行動軌道（behavioral trajectory）によって識別される。このように表現することによって、本発明の方法（さらにシステムおよびコンピュータで読み取り可能な記録媒体）へのキーの１つと考えられる（しかしこれに限定されない）行動パターンを正式に表すことが可能となる。なぜならそれぞれの人について移行確率はデータから推定可能だからであり、データは行動パターンを追跡するベースとして作用する。例えば、連続ブトウ糖モニタリング（ＣＧＭ）データの窓に沿ってスライドし、システム（人）の状態変化を識別する推測器を工夫することができる。この作用を示すため、図１のグラフは、以前に報告された研究の検体について食事を観察した試験結果を示す（参考文献３２を参照）。食事オブザーバ（meal observer）は観察がなされた日々に沿って下降（上から下へ）している。ある時刻に食事がなされる確率は黒（非常に低い）から白（非常に高い）まで色符号化されている。１週間の観察後（最も上の線）、食事時刻はすでによく定義されており、観察がなされた３０日間を通じて安定していることがわかる。この人の場合、朝食（午前７：３０）および夕食（午後８：３０）が最もよく定義されているように見える（参考文献４６を参照）。
【０００７】
さらに図２のグラフに示すように、人の低血糖症リスクの推定は、我々のリスク分析理論（参考文献３５を参照）と、低血糖症エピソード（hypoglycemic episode）は典型的には検出可能なシステムの乱れのパターンに従うという観察結果（参考文献３３を参照）とに基づいて行うことができる。１０日間の観察後、午前６時と午後０時にＢＧが低くなるという傾向を示すパターンが現れている（黒い線）。明るいスポットは尤度（likelihood）（確実性（certainty））が高いことを示す。したがってこの人の場合、朝食前に低血糖症が起こりやすい。最後にシステム安定性の評価は、図３のグラフに示すように行うことができる。図３は、以前に報告された研究の参加者について、一晩空腹状態であったこと（午前７時まで続く明るい領域）ならびに通常の起床時間および就寝時間（午後１１時）を明白に表すブトウ糖の変化率を示す。
【０００８】
本発明の一実施形態の一態様は、キー治療に関連する生物行動パターンを認識することによって糖尿病制御を助ける適応型助言（ＡＡ）システムを導入する。本発明の実施形態の一態様による方法（さらにシステムおよびコンピュータで読み取り可能な記録媒体）は、患者に関する入手可能なあらゆる情報源、すなわちＢＧデータ（例えば血中ブトウ糖の自己モニタリング（ＳＭＢＧ: Self Monitoring of Blood Glucose）およびＣＭＧ２２）、（ｉｉ）インスリンデータ（例えばインスリンポンプのログファイルまたは患者の治療記録３２）および（ｉｉｉ）患者自身による報告データ（例えば自己流治療行動、食事および運動５２）を用いることができ、それによって、
１．低血糖症のリスクを遡及的に評価（retroactively assess）し、インスリン送達のリスクベース（risk based）の低減を遡及的に評価し、リスクベースのインスリン低減システムが低血糖症を防止するために一貫してどのように動作したかを患者に報告し、
２．ａ．患者の血中ブドウ糖濃度に対する、患者のブトウ糖／インスリンシステム、これに関連する経口摂取炭水化物（oral carbohydrate）、身体活動、および皮下インスリン注入（subcutaneous insulin infusion）の力学システムモデルと、
ｂ．特に患者の行動の変異性（variability）を表す、代謝的に有意な患者の行動の蓋然論的モデル（probabilistic model）と
の両方に存在する患者の数学的モデルを開発し定期的に改良し、
３．最適インスリン送達スケジュールを上記生理および行動モデルに基づいて遡及的に演算し、最適インスリン投与量アルゴリズムは厳密なブトウ糖制御を達成するために一貫してどのように動作したかを患者に報告する。
【０００９】
上記生理および行動の正味効果（net effect）ならびにリアルタイムのＣＧＭ／ＳＭＢＧおよびインスリンポンプデータに基づいて、ＡＡシステム（さらに方法およびコンピュータで読み取り可能な記録媒体）は患者に対するオンデマンド補正インスリン助言（on demand correction insulin advice）を提供することができる。ＡＡシステムは、ポータブルコンピュータ、タブレット、メディアプレーヤ（例えばＭＰ３ベースのプレーヤまたはビデオプレーヤ）、携帯電話、スマートフォン（例えばパーソナルデジタルアシスタント（ＰＤＡ））およびインターネットベースのアプリケーションまたはネットワークアプリケーションを含む、患者のデータストリームに対してアクセスを有する任意の現代の演算デバイスにおいて実行することができる。
【００１０】
本発明の一実施形態の一態様は、患者の低血糖症リスクの事後評価を提供するプロセッサベースの方法を提供する。方法は、絶対ＢＧレベル（absolute BG level）と、絶対ＢＧ変異性（BG variability）と、低血糖症の事後（条件付き）確率（posterior (conditional) probability）Ｐ（Ｅｈｙｐｏ│ｒｅｃｏｒｄ）と密接に相関する絶対インスリン送達とに基づく低血糖症リスクの統計量Ｒｈｙｐｏ（ｒｅｃｏｒｄ）を演算するアルゴリズムであって、上記式においてＥｈｙｐｏは翌日（next day）の低血糖症事象（event of hypoglycemia）を示し、ｒｅｃｏｒｄは検体の履歴的（historical）ＢＧ、インスリン送達および活動記録を示す、アルゴリズムを提供し、前記患者の低血糖症の可能性に対する行動可能な事前警告が前記患者またはユーザに提供されるように前記演算した統計量Ｒｈｙｐｏ（ｒｅｃｏｒｄ）を提供することを備え得る。
【００１１】
本発明の一実施形態の一態様は、患者にとって安全なインスリンのレベルを遡及的に提供するプロセッサベースの方法を提供する。方法は、検体のインスリン送達記録に対するリスクベースの分離減衰係数（insulation attenuation factor）を遡及的に演算するアルゴリズムを提供し、任意の内部閾値が前記患者またはユーザに提供されて、将来の食前および／またはその後の運動前に実行可能な一時的基礎代謝率の低減を決めさせるように、前記演算したリスクベースの分離減衰係数を提供し、前記リスクベースの減衰係数を適用することを備え得る。
【００１２】
本発明の一実施形態の一態様は、「正味効果」ベースの患者適応型モデル（patient adoptive model）を提供するプロセッサベースの方法を提供する。方法は、モデル患者個々の生理の記述的パラメータを含む、患者の代謝システムの力学モデルと、前記力学モデルを介して履歴的記録（historical record）におけるブトウ糖変異性を説明する、前記モデル患者の数学的表現の乱れを含む行動の「正味効果」モデルの前記力学モデルに対応する推定された履歴と、（ｉ）既知の入力に基づいて将来のＢＧを予測する前記力学モデルの能力と（ｉｉ）前記患者の前記乱れの記録と一致する正味効果曲線を生成する前記モデルの能力とに基づく前記患者の前記生理パラメータの更新とを演算するアルゴリズムを提供してもよい。方法はさらに、前記患者またはユーザが今後の行動コース（course of action）のために前記更新を用いることができるように、前記患者またはユーザに前記更新を提供することを備え得る。
【００１３】
本発明の一実施形態の一態様は、前記患者の最適インスリン送達速度の遡及的評価を提供することを含み得る方法であって、前記アルゴリズムが、前記システムの乱れがインターバル中に前記患者について演算された正味効果曲線の履歴と同一であったとすれば、履歴時間のうち所定期間に亘る前記患者の最適インスリン送達速度はどうであったかを遡及的に演算し、前記演算において、前記正味効果曲線の各「履歴」に対して、考慮されたインターバルに亘る毎日の食事、運動、および補正を説明するインスリン送達速度の「履歴」が存在し、所与の日の前記正味効果曲線と最適コントローラのモデルベースの応答との間をマッピングし、前記マッピングにおいて、最適応答のベクトルが収集且つ分析され、インスリン治療を毎日振り返るために前記患者またはユーザに提示され、食事に関連する離散インスリン量を差し引くか、運動前後の一時的基礎代謝率に関連する離散インスリン不足を説明することにより、重要であるがランダムな事象に対応する特徴を前記最適応答から抽出し、それによりインスリン送達の残りのスケジュールが前記履歴的記録における毎日の前記患者の「最適」基礎代謝率の表示に対応し、前記遡及的に演算された最適基礎代謝率における一貫性を識別し、複数の期間セグメントにおける前記最適基礎代謝率が前記患者の治療期間を表す、方法を提供する。方法はさらに、各セグメントに適用されたであろう基礎インスリンの中間レベルを前記患者またはユーザに提供し、前記患者またはユーザがこの情報を用いて（ｉ）将来の食前および／またはその後の運動前の一時的基礎代謝率を低減しようと決めるか、または（ｉｉ）前記患者の長期間に亘る基礎代謝率プロファイルを調整できるようにすることを備える。
【００１４】
本発明の一実施形態の一態様は、インスリン助言モデル（insulin advice model）のオンデマンド適応型補正（on demand adaptive correction）をさらに提供することを備えることができる方法を提供する。方法は、食事および運動活動の遡及的検出（retrospective detection）の演算と、食事および運動のタイミングおよび内容についての記述を提供する確率論的モデリングの演算と、患者およびユーザの要請に応答するインスリン補正助言（insulin correction advice）を前記患者またはユーザに提供する演算とを含むアルゴリズムを提供することを備え得る。
【００１５】
本発明の一実施形態の一態様は、患者の低血糖症リスクの事後評価を提供するシステムを提供する。システムは、絶対ＢＧレベルと、絶対ＢＧ変異性と、低血糖症の事後（条件付き）確率Ｐ（Ｅｈｙｐｏ│ｒｅｃｏｒｄ）と密接に相関する絶対インスリン送達とに基づく低血糖症リスクの統計量Ｒｈｙｐｏ（ｒｅｃｏｒｄ）を演算するプロセッサを有し、上記式においてＥｈｙｐｏは翌日の低血糖症事象を示し、ｒｅｃｏｒｄは検体の履歴的ＢＧ、インスリン送達および活動記録を示す、遡及的リスクベース安全性モジュールを含んでもよく、前記患者の低血糖症の可能性に対する行動可能な事前警告が前記患者またはユーザに提供されるように前記プロセッサが前記演算した統計量Ｒｈｙｐｏ（ｒｅｃｏｒｄ）を出力する。
【００１６】
本発明の一実施形態の一態様は、患者にとって安全なインスリンのレベルを遡及的に提供するシステムを提供する。システムは、検体のインスリン送達記録に対するリスクベースの分離減衰係数を遡及的に演算するプロセッサを有する遡及的リスクベース安全性モジュールを含み得、前記プロセッサが、任意の内部閾値が前記患者またはユーザに提供されて、将来の食前および／またはその後の運動前に実行可能な一時的基礎代謝率の低減を決めさせるように、前記演算したリスクベースの分離減衰係数を出力し、前記リスクベースの減衰係数を適用することによりする。
【００１７】
本発明の一実施形態の一態様は、「正味効果」ベースの患者適応型モデルを提供するシステムを提供する。システムは、前記プロセッサが、モデル患者個々の生理の記述的パラメータを含む患者の代謝システムの力学モデルと、前記力学モデルを介して履歴的記録におけるブトウ糖変異性を説明する前記モデル患者の数学的表現の乱れを含む行動の「正味効果」モデルの前記力学モデルに対応する推定された履歴とを演算する、プロセッサを有する正味効果推測器モジュールと、（ｉ）既知の入力に基づいて将来のＢＧを予測する前記力学モデルの能力と（ｉｉ）前記患者の前記乱れの記録と一致する正味効果曲線を生成する前記モデルの能力とに基づく前記患者の前記生理パラメータの更新を演算する、プロセッサを有するモデル更新器モジュールとを含んでもよい。前記患者またはユーザが今後の行動コースのために前記更新を用いることができるように、システムは、前記患者またはユーザに前記更新を出力する。
【００１８】
本発明の一実施形態の一態様は、前記患者の最適インスリン送達速度の遡及的評価を提供するように構成されたシステムを提供する。システムは、プロセッサを有する遡及的最適制御分析器モジュールであって、前記プロセッサが、前記システムの乱れがインターバル中に前記患者について演算された正味効果曲線の履歴と同一であったとすれば、履歴時間のうち所定期間に亘る前記患者の最適インスリン送達速度はどうであったかを遡及的に演算するように構成され、前記演算において、前記正味効果曲線の各「履歴」に対して、考慮されたインターバルに亘る毎日の食事、運動、および補正を説明するインスリン送達速度の「履歴」が存在し、且つ所与の日の前記正味効果曲線と最適コントローラのモデルベースの応答との間をマッピングするように構成され、前記マッピングにおいて、最適応答のベクトルが収集且つ分析され、インスリン治療を毎日振り返るために前記患者またはユーザに提示される、プロセッサを有する遡及的最適制御分析器モジュールを含む。システムはさらに、プロセッサを有する遡及的最適基礎代謝率抽出器モジュールであって、前記プロセッサが、食事に関連する離散インスリン量を差し引くか、運動前後の一時的基礎代謝率に関連する離散インスリン不足を説明することにより、重要であるがランダムな事象に対応する特徴を前記最適応答から抽出するように構成され、それによりインスリン送達の残りのスケジュールが前記履歴的記録における毎日の前記患者の「最適」基礎代謝率の表示に対応し、且つ前記遡及的に演算された最適基礎代謝率における一貫性を識別するように構成され、複数の期間セグメントにおける前記最適基礎代謝率が前記患者の治療期間を表す、プロセッサを有する遡及的最適基礎代謝率抽出器モジュールを含む。システムはさらに、各セグメントに適用されたであろう基礎インスリンの中間レベルの出力を前記患者またはユーザに提供するように構成され得、前記提供において、前記患者またはユーザがこの情報を用いて（ｉ）将来の食前および／またはその後の運動前の一時的基礎代謝率を低減しようと決めるか、または（ｉｉ）前記患者の長期間に亘る基礎代謝率プロファイルを調整できる。
【００１９】
本発明の一実施形態の一態様は、インスリン助言モデルのオンデマンド適応型補正をさらに提供するように構成されたシステムを提供する。システムは、食事および運動活動の遡及的検出を提供するプロセッサを有する遡及的食事および運動検出器モジュールと、食事および運動のタイミングおよび内容についての記述を提供する確率論的モデリングを提供するプロセッサを有する食事および運動確率論的モデラーモジュール（modeler module）と、患者およびユーザの要請に応答するインスリン補正助言を前記患者またはユーザに提供し出力するプロセッサを有する補正投与量アドバイザモジュールとを含んでもよい。
【００２０】
本発明の一実施形態の一態様は、患者の低血糖症リスクの事後評価を提供するプログラム命令を含むコンピュータで読み取り可能な記録媒体であって、コンピュータシステムの１以上のプロセッサによる前記プログラム命令の実行が、前記プロセッサに、絶対ＢＧレベルと、絶対ＢＧ変異性と、低血糖症の事後（条件付き）確率Ｐ（Ｅｈｙｐｏ│ｒｅｃｏｒｄ）と密接に相関する絶対インスリン送達とに基づく低血糖症リスクの統計量Ｒｈｙｐｏ（ｒｅｃｏｒｄ）を演算するアルゴリズムを提供し、上記式においてＥｈｙｐｏは翌日の低血糖症事象を示し、ｒｅｃｏｒｄは検体の履歴的ＢＧ、インスリン送達および活動記録を示し、前記患者の低血糖症の可能性に対する行動可能な事前警告が前記患者またはユーザに提供されるように前記演算した統計量Ｒｈｙｐｏ（ｒｅｃｏｒｄ）を提供することを実行させる、コンピュータで読み取り可能な記録媒体を提供する。
【００２１】
本発明の一実施形態の一態様は、患者にとって安全なインスリンのレベルを遡及的に提供するプログラム命令を含むコンピュータで読み取り可能な記録媒体であって、コンピュータシステムの１以上のプロセッサによる前記プログラム命令の実行が、前記プロセッサに、検体のインスリン送達記録に対するリスクベースの分離減衰係数を遡及的に演算するアルゴリズムを提供し、任意の内部閾値が前記患者またはユーザに提供されて、将来の食前および／またはその後の運動前に実行可能な一時的基礎代謝率の低減を決めさせるように、前記演算したリスクベースの分離減衰係数を提供し、前記リスクベースの減衰係数を適用することを実行させる、コンピュータで読み取り可能な記録媒体を提供する。
【００２２】
本発明の一実施形態の一態様は、「正味効果」ベースの患者適応型モデルを提供するプログラム命令を含むコンピュータで読み取り可能な記録媒体であって、コンピュータシステムの１以上のプロセッサによる前記プログラム命令の実行が、前記プロセッサに、モデル患者個々の生理の記述的パラメータを含む患者の代謝システムの力学モデルを演算し、前記力学モデルを介して履歴的記録におけるブトウ糖変異性を説明する前記モデル患者の数学的表現の乱れを含む行動の「正味効果」モデルの前記力学モデルに対応する推定された履歴を演算し、（ｉ）既知の入力に基づいて将来のＢＧを予測する前記力学モデルの能力と（ｉｉ）前記患者の前記乱れの記録と一致する正味効果曲線を生成する前記モデルの能力とに基づく前記患者の前記生理パラメータの更新を演算し、前記患者またはユーザに前記更新を提供することにより、前記患者またはユーザが将来の行動コースのために前記更新を用いることができるようにすることを実行させる、コンピュータで読み取り可能な記録媒体を提供する。
【００２３】
本発明の一実施形態の一態様は、前記患者の最適インスリン送達速度の遡及的評価を提供するコンピュータで読み取り可能な記録媒体であって、コンピュータシステムの１以上のプロセッサによる前記プログラム命令の実行が、前記プロセッサに、前記システムの乱れがインターバル中に前記患者について演算された正味効果曲線の履歴と同一であったとすれば、履歴時間のうち所定期間に亘る前記患者の最適インスリン送達速度はどうであったかを遡及的に演算する工程であって、前記正味効果曲線の各「履歴」に対して、考慮されたインターバルに亘る毎日の食事、運動、および補正を説明するインスリン送達速度の「履歴」が存在し、所与の日の前記正味効果曲線と最適コントローラのモデルベースの応答との間をマッピングする工程であって、最適応答のベクトルが収集且つ分析され、インスリン治療を毎日振り返るために前記患者またはユーザに提示され、食事に関連する離散インスリン量を差し引くか、運動前後の一時的基礎代謝率に関連する離散インスリン不足を説明することにより、重要であるがランダムな事象に対応する特徴を前記最適応答から抽出する工程であって、それによりインスリン送達の残りのスケジュールが前記履歴的記録における毎日の前記患者の「最適」基礎代謝率の表示に対応し、前記遡及的に演算された最適基礎代謝率における一貫性を識別する工程であって、複数の期間セグメントにおける前記最適基礎代謝率が前記患者の治療期間を表し、各セグメントに適用されたであろう基礎インスリンの中間レベルを前記患者またはユーザに提供し、前記患者またはユーザがこの情報を用いて（ｉ）将来の食前および／またはその後の運動前の一時的基礎代謝率を低減しようと決めるか、または（ｉｉ）前記患者の長期間に亘る基礎代謝率プロファイルを調整できるようにすることを実行させる、コンピュータで読み取り可能な記録媒体を提供する。
【００２４】
本発明の一実施形態の一態様は、インスリン助言モデルのオンデマンド適応型補正をさらに提供するコンピュータで読み取り可能な記録媒体であって、コンピュータシステムの１以上のプロセッサによる前記プログラム命令の実行が、前記プロセッサに、食事および運動活動を遡及的に検出し、食事および運動のタイミングおよび内容についての記述を提供するために確率論的にモデリングを行い、患者およびユーザの要請に応答するインスリン補正助言を前記患者またはユーザに提供することを実行させる、コンピュータで読み取り可能な記録媒体を提供する。
【００２５】
特定の時間的期間は１日であってもよいが、所望または必要であれば別の時間的期間（または日）またはそれよりも長いまたは短い期間を用いてもよいことを理解されたい。
【００２６】
本明細書で開示する本発明の実施形態の様々な態様のこれらおよびその他の目的は、利点および特徴と共に、以下の記載、図面および請求の範囲からより明らかとなる。
【００２７】
本発明の上記およびその他の目的、特徴および利点は、本発明自体と共に、好適な実施形態に関する以下の記載を添付の図面を参照しながら読むことによってより完全に理解される。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、以前に報告された研究の検体ついて食事を観察した試験結果を示すグラフであり、食事行動パターンの蓋然論的評価の一例を示す。
【図２】図２は、低血糖症エピソードは典型的には検体によって提供されるような、検出可能なシステムの乱れのパターンに従うという観察結果を示すグラフであり、高血糖症および低血糖症リスクの蓋然論的評価の一例を示す。
【図３】図３は、以前に報告された研究の参加者について、一晩空腹状態であったこと（午前７時まで続く明るい領域）ならびに通常の起床時間および就寝時間（午後１１時）を明白に表すブトウ糖の変化率を示すグラフであり、システム安定性パターン（睡眠／起床パターン）の蓋然論的評価の一例を示す。
【図４】図４は、適応型助言（ＡＡ）システムの全体を示す模式図である。
【図５】図５は、遡及的リスクベース安全性評価の模式図である。
【図６】図６は、「正味効果」ベースの患者適応型モデルの模式図である。
【図７】図７は、最適インスリン送達の遡及的評価の模式図である。
【図８】図８は、オンデマンド適応型補正インスリン助言の模式図である。
【図９】図９は、オンデマンド適応型補正インスリンシステムの一例を示すグラフである。
【図１０】図１０は、ＡＡシステムの一実施形態の実行の画面コピーを示す。
【図１１】図１１は、ＡＡシステムの一実施形態の実行の画面コピーを示す。
【図１２】図１２は、ＡＡシステムの一実施形態の実行の画面コピーを示す。
【図１３】図１３は、ＡＡシステムの一実施形態の実行の画面コピーを示す。
【図１４】図１４は、ＡＡシステムの一実施形態の実行の画面コピーを示す。
【図１５】図１５は、ＡＡシステムの一実施形態の実行の画面コピーを示す。
【図１６】図１６は、本発明の一実施形態のシステムまたは関連する方法の全体または一部を示す模式的ブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
図４は、ＡＡシステム１０のいくつかの構成要件を例示する。システムの４つの主要機能のすべては特に、炭水化物摂取およびインスリンならびに患者の自己流治療、飲食行動および運動行動に対する患者の生理的応答における長期間に亘る履歴的傾向を提供する。「遡及的」助言コンポーネントは、安全性に基づいて監視された、および／または最適なインスリン投与量が、患者が実際に行っていたこととどのように異なっていたかを患者に示し、患者の自己流治療行動を変えさせるために必要な証拠を示すように設計されている。この「オンデマンド」コンポーネントは、ＢＧおよびインスリンデータの履歴的記録に加えてリアルタイムのデータに依存しており、補正インスリン量を患者に助言することができ、ある意味、適応型投与量計算機として動作する。すなわち「オンデマンド」コンポーネントは、患者の生理、将来予想される行動、およびリアルタイムの代謝状態に適応させたものである。
【００３０】
上記ＡＡシステムが、リアルタイムの安全性監視システムと連携して容易に用いることができることは注目に値する。リアルタイムの安全性監視システムでは、インスリン送達のモデルベースの減衰（例えば基礎代謝率の減少）がリアルタイムでＣＧＭおよびインスリンデータによって知らされる。このような安全性監視システムの使用は完全に任意である。
【００３１】
この後のサブセクションでは、システムの４つの主要コンポーネント、すなわち（ｉ）遡及的リスクベース安全性、（ｉｉ）「正味効果」ベースの患者適応型モデル、（ｉｉｉ）最適インスリン送達の遡及的評価、および（ｉｖ）オンデマンド適応型補正インスリン助言を詳細に述べる。
【００３２】
本発明に関連するモジュール、システム、サブシステムおよびデバイスは様々な形態で一体的にまたは別々に形成することができ、当業者に入手可能な技術およびアプローチを用いて無線または有線（またはその組み合わせ）で通信できることを理解されたい。デバイス、モジュール、ネットワークおよびシステムインターフェースおよび通信のいくつかの、本発明を限定しない例は、本明細書で開示する（そして本明細書に参考のため援用する）参考文献、特許出願および刊行物のすべてにおいて言及され得る。さらに、様々なシステム、デバイスおよびネットワーク間で可能なインターフェースおよび通信の例が以下に開示されているが、これらを開示するものは以下に限定されない。２００８年１０月３１日出願の、Ｍａｇｎｉらによる国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８２０６３（発明の名称「連続的ブトウ糖センシングを用いた、糖尿病におけるインスリン送達の閉ループ制御のためのモデル予測型制御ベースの方法」）、２０１０年４月２８日出願の、Ｍａｇｎｉらによる米国特許出願第１２／７４０，２７５号（発明の名称「ブトウ糖センシングを用いた、糖尿病におけるインスリン送達制御のための予測型制御ベースのシステムおよび方法」）、特にＭａｇｎｉらの図１から図４および図６から図１０（これら両方の開示内容全体を本明細書に参考のため援用する）。
【００３３】
［コンポーネントＩ−遡及的リスクベース安全性］
図５は、システムのうち遡及的リスクベース安全性評価に特化した部分を示す。この部分は２つの主要出力を供給する。出力は共に患者に対して表示することができ、患者が以下のように低血糖症リスクに対する理解を深めるようになっている。
【００３４】
［出力１：低血糖症リスクの事後評価］
遡及的リスクベース安全性サブシステムのうちこの部分は、履歴的記録を分析し、患者のＢＧ時系列のカーネル密度推定値（kernel density estimate）を用いて、絶対ＢＧレベル、絶対ＢＧ変異性、および絶対インスリン送達に基づく低血糖症リスクの統計要素Ｒｈｙｐｏ（ｒｅｃｏｒｄ）を演算する。絶対インスリン送達は、低血糖症の事後（条件付き）確率（Ｅｈｙｐｏ│ｒｅｃｏｒｄ）と密接に相関している。上記式においてＥｈｙｐｏは翌日の低血糖症事象を示し、ｒｅｃｏｒｄは患者の履歴的ＢＧ２２、インスリン３２および活動記録５２を示す。次の治療日に対する低血糖症の事後確率２６を患者に明確に伝えることにより、患者は低血糖症の可能性に対する行動可能な事前警告を得る。患者はこの情報を用いて、食前および／またはその後の運動前の一時的基礎代謝率を低減させようと決めるための内部閾値を低下することができる。この低血糖症リスクの「事後評価」は、治療日１日中の低血糖症「リスクゾーン」を際立たせる「ＢＧプロファイル」を演算する現行の方法を補足することを意図している（図２に示す）。本発明は、「ＢＧプロファイル」の概念をクレームするものではなく、患者の履歴的記録（２２、３２、５２）を与えられて低血糖症の事後確率を演算する方法をクレームする。
【００３５】
絶対ＢＧレベルおよび絶対ＢＧ変異性は患者のＣＧＭデバイス（またはブトウ糖値の記録またはデータ保存）に由来するデータであってもよく、絶対インスリン送達は毎日複数回行う注入により患者のインスリンポンプデバイス（またはインスリン送達の記録またはデータ保存）から得られるデータであってもよいことを理解されたい。例えば、本明細書を通して開示する様々な実施形態において、ＡＡシステムの明示はＣＧＭおよびインスリンポンプデータまたはインスリン手動注入データに基づく。しかし別の実施形態においては、ＡＡシステムのコンポーネントはＣＧＭまたはインスリンポンプがなくても実現可能である。その場合、演算を行う時間的尺度は大幅に変更する必要がある。例えば、ＳＭＢＧおよびインスリンポンプに基づく「正味効果」曲線は演算することができるが、このような方法は、患者の行動を正確に表すためには、このような「正味効果」曲線をより多く広範囲に亘って必要とする。さらなる例では、ＳＭＢＧデバイスは、インスリンペン、針、または類似のタイプのデバイスなどの手動インスリン注入デバイスと共に用いてもよい。
【００３６】
［出力２：遡及的安全インスリン送達２８］
遡及的リスクベース安全性サブシステムのうちこの部分は、履歴的記録を分析し、患者のインスリン送達の記録に対する、リスクベースのインスリン減衰係数を遡及的に演算する。この方法の一実施形態では、リスクベースの減衰係数（あるいはインスリン抑制）は（参考文献３０を参照）に記載のように演算される。
【００３７】
【数１】
2014534483.tif 000005
【００３８】
上記式においてＲ（ｔ，τ）は、時間ｔと時間ｔ＋τとの間の低血糖症リスクの測定値である。これは、（参考文献３４を参照）における関数のＢＧ対称化に基づく、時間ｔまでのＢＧデータおよびインスリンデータの履歴的記録に基づく。ｋｐａｔｉｅｎｔは患者特異的「積極性」係数（patient specific “aggressiveness” factor）である。減衰係数を演算する他の方法も存在する。これらの方法は、時間ｔまでの患者の活性インスリンを評価し、患者の補正係数に基づいて時間ｔにおけるＢＧ測定値を調整することに基づく方法を含む。
【００３９】
本発明の実施形態のキーとなる工程の（本発明を限定しない）一例は、システム（および関連する方法）は遡及的に演算された減衰係数の一貫性を探すということである。具体的には、システムは、患者の治療日を表す２４個の１時間ビンでのφＲ（ｔ，τ）のカーネル密度推定値を演算し、１時間セグメントの各々で適用されたであろう中間レベル減衰を患者に提示する。ここでも患者はこの情報を用いて、将来の食前および／またはその後の運動前の一時的基礎代謝率を低減させようと決めるための内部閾値を低下してもよい。
【００４０】
［コンポーネント２：「正味効果」ベースの患者適応型モデル］
図６は、システムのうち「正味効果」ベースの患者適応型モデルに特化した部分を示す。ＡＡシステムが製造するモデルは、以下の２つの主要コンポーネントを含んでもよい（しかしこれらに限定されない）。（ｉ）患者の代謝システムの力学モデル、および（ｉｉ）これに対応する行動の「正味効果」曲線の推定される履歴であって、力学モデルを介して履歴的記録におけるブトウ糖変異性を説明する履歴。一態様では、「正味効果」ベースの患者適応型モデルは、図１に示す食事プロファイルを正式に数学的に表したものである（しかしこれに限定されない）が、他のシステムの乱れ、例えば身体活動などの影響、および睡眠期間／目が覚めている期間（図３）を考慮している。
【００４１】
代謝モデルは、患者個々の生理を表したものであり、経口摂取炭水化物ｄ（ｇ／分）、身体活動ｅ（ｃａｌ／分）、皮下インスリンｕ（Ｕ／時間）および患者の代謝状態ベクトルＸ間の力学的関係を数学的に表したものである。その要素が、体内の様々なコンパートメント（compartment）におけるブトウ糖濃度およびインスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）ならびに腸内の炭水化物質量（ｍｇ）を含む。抽象的にはこの関係は、以下の１組の離散時間非線形差分方程式（discrete time nonlinear difference equation）として表すことができる。
【００４２】
【数２】
2014534483.tif 000006
【００４３】
上記式において、ＦおよびＧは非線形システム式であり、θ（ｋ）は患者の特性であるパラメータ値のベクトルであり、例えば、体重、様々なコンパートメント内の分散量、様々なコンパートメント間の吸収速度およびクリアランスの速度を示す様々な時定数などのベクトルである。これらの一部は時間ｋに応じて変化しやすい。この非線形表示は、所望の動作点（例えば、定常ブトウ糖濃度（steady state glucose concentration））を中心に線形化することができ、それによって以下の線形力学モデルが生まれる。
【００４４】
【数３】
2014534483.tif 000007
【００４５】
上記式においてｘは代謝状態の（動作点からの）差異のベクトルであり、ｕδ（Ｕ／時間）は患者の定常（基礎）インスリン送達速度に基づくインスリン送達の偏差であり、Ａ、Ｂｕ、Ｂｄ、Ｂｅは線型モデルの状態空間マトリクス（state space matrix）であり、ｙ（ｋ）は所望の動作点からのＢＧの偏差を表す。（θｋに対する依存は状態空間マトリクスＡ、Ｂｕ、Ｂｄ、Ｂｅ内に埋め込まれていることに留意されたい。）
【００４６】
あるいは、上記力学的関係は以下の１組の連続時間非線形差分方程式（continuous time nonlinear difference equation）として表すことができる。
【００４７】
【数４】
2014534483.tif 000008
【００４８】
「正味効果」ベースの患者適応型モデルの新規要素のいくつかは以下に述べるがこれらに限定されない。
【００４９】
［正味効果推測器３４］
「正味効果」ベースの患者適応型モデルのうちこの要素は、患者のＢＧの履歴的記録２２とインスリン送達の履歴的記録３２とを一致させるバーチャルシステム入力の「履歴」（すなわち「正味効果」）を生成する。より具体的には、患者のＢＧ濃度の記録およびインスリン送達の記録である{ＢＧ（ｋ）}ｋεｄａｙおよび{ｕ（ｋ）}ｋεｄａｙを与えられた場合、履歴的情報を一致させる正味効果は、以下の誤差関数を最小にするバーチャル炭水化物入力{ｄｎ，ｅ，（ｋ）}ｋεｄａｙのベクトルである。
【００５０】
【数５】
2014534483.tif 000009
【００５１】
上記式において、ｄｉｓｔは、インスリン送達の固定記録{ｕ（ｋ）}ｋεｄａｙおよび正味効果ベクトル候補{ｄｎ，ｅ，（ｋ）}ｋεｄａｙが与えられた場合のＢＧ濃度の２つのベクトル（この場合は、実際のＢＧ対モデル予測ＢＧ）間の距離の測定値である。
【００５２】
得られた最適正味効果ベクトル（すなわち正味効果曲線３８）{ｄｎ．ｅ．（ｋ）}ｋεｄａｙは、患者がバーチャル炭水化物信号を介して収集したＢＧデータとインスリンデータとを最適に一致させることに注目されたい。バーチャル炭水化物信号は、単一外部乱れ信号として（ｍｇ／分）で測定された患者に対する外部影響のすべてを捕捉する。正味効果曲線３８が正であるとき、これは患者が実際に食べていることに対応し得、またはその日のうち、患者が高まったインスリン感度を経験する期間に対応し得る。正味効果曲線３８が負であるとき、これは患者が徹底した身体活動または運動を行っていることに対応し得る。
【００５３】
演算された正味効果曲線３８は、パラメータθｋで表された患者の生理モデルの黙示的な関数であることに注目されたい。したがって上手く適応されなかった生理モデルは、異常に見える正味効果曲線３８を生成する可能性がある。上手く適応された生理モデルの副作用は、患者の毎日の活動、食事、運動行動および自己流治療の記録または記憶に上手く対応する１組の正味効果曲線である。
【００５４】
患者の「正味効果」を評価するために、重みをつけたｌ１、ｌ２およびｌ∞ノルム（norm）など様々なタイプの距離計測が可能である。ｌ２ノルムを患者の生理モデルの線形化バージョンと組み合わせると、毎日の正味効果を演算することが特に容易になる。
【００５５】
［モデル更新器３５］
力学モデルのパラメータを回帰的に更新するためには、「システム識別」の技術を用いるのが一般的である。糖尿病のモデルベースの治療においてこのような技術は、患者の日周期性リズムによって起こる毎日の変異性を含む、患者の生理モデルパラメータ{θ（ｋ）}ｋεｄａｙの推測を可能にする。データの線形最小自乗法適合、パラメータおよび非パラメータシステム識別、適応型回帰性推測などを含む多くの技術が採用されてきた。これらの技術はすべて、概して患者の入力（食事および運動）の「正確な知識」を当然のことと考え、モデルとデータの内因性一致を保証するように作用する。無論、食事および運動の詳しい内容およびタイミングを事前に知ることは、臨床環境においてのみ可能である。長期間に亘る変異性を追跡するために、テストを受けるように患者にしばしば要請することは経済的に実行可能でない。
【００５６】
本発明の一実施形態の一態様は特に、正味効果という概念を患者の生理モデルパラメータの長期に亘る適応に組み入れることにより、後者の関心事に取り組む。上記のように、上手く適応された生理モデルの副作用は、患者の毎日の活動、食事、運動行動および自己流治療の記録または記憶に上手く対応する１組の正味効果曲線３８である。具体的には、我々のシステム（さらに方法およびコンピュータで読み取り可能な記録媒体）は、（ｉ）既知の入力に基づいて将来のＢＧを予測するモデルの能力と（ｉｉ）患者の飲食、運動、および自己流治療行動の記録と一致する正味効果曲線３８を生成するモデルの能力とに基づいて患者の生理パラメータを更新する回帰的手順を用いることができる。数学的には、正味効果ベースのモデル更新器は、以下の式の形態を取る。
【００５７】
【数６】
2014534483.tif 000010
【００５８】
上記式において、Ｕはグラジエントベース（gradient base）のような回帰的パラメータ更新関数（recursive parameter update function）であってもよく、ＢＧｒｅｓはＢＧモデル予測誤差（残余）のベクトルであり、ＮＥｒｅｓは演算した正味効果曲線と患者の実際の（証明済みの）行動入力の記録との間の誤差のベクトルである。実際には、モデルを複数の時間的尺度に対して調整してもよい。例えばパラメータ更新は、ＢＧ残余に基づいて以下のように毎日演算することができる。
【００５９】
【数７】
2014534483.tif 000011
【００６０】
正味効果ミスマッチに基づく更新は、週毎または月毎などのより長い時間的尺度で以下のように演算することができる。
【００６１】
【数８】
2014534483.tif 000012
【００６２】
［コンポーネント３：最適インスリン送達の遡及的評価］
図７は、システムのうち最適インスリン送達の遡及的評価に特化した部分を示す。最適インスリン送達の遡及的評価のキー要素の１つは、（ｉ）遡及的最適制御分析器４２および（ｉｉ）遡及的最適基礎代謝率抽出器４４であるが、これらに限定されない。これらは共に、以下の段落で述べるように、「正味効果」ベースの患者適応型モデルを利用する。
【００６３】
［遡及的最適制御分析器４２］
最適インスリン送達遡及的評価サブシステムのうちこの要素は、システムの乱れがインターバル中に患者について演算された正味効果曲線３８の履歴と同一であったとすれば、履歴時間のうち所定期間に亘る患者の最適インスリン送達速度はどうであったかを遡及的に演算するように動作する。したがって正味効果曲線の各「履歴」について、それに対応する「履歴」であって、考慮されたインターバルに亘る毎日の食事、運動、および補正を説明するインスリン送達速度の「履歴」がある。例えば、履歴的記録における任意の日に関連して、我々は以下の式を有する。
【００６４】
【数９】
2014534483.tif 000013
【００６５】
すなわち、所与の日の正味効果曲線３８と最適コントローラ４２のモデルベースの応答との間のマッピングがある。最適応答のこれらのベクトルは収集且つ分析し、インスリン治療を毎日振り返るために患者に直接提示することができる。この分析の具体的形態は、以下の遡及的最適基礎代謝率抽出器４６という形態を取る。
【００６６】
遡及的最適制御分析器４２は、「正味効果」ベースの患者適応型モデルの両方のコンポーネント、すなわち患者について演算された正味効果曲線の「履歴」と適応された患者生理モデルとの両方を用いる。
【００６７】
このアーキテクチャの有利な特徴は、患者モデルの誤差（すなわち患者に誤って適応されたθ）が遡及的最適制御分析に大きな影響を及ぼさないことであるが、これに限定されない。この理由は、θはオフであってもよいが、患者について演算された正味効果曲線は、モデルを介して患者用の実際のインスリンデータとＢＧデータとを一致させる。θが近似である（「大体の範囲内」にある）限り、最適制御応答は依然として患者に適応される。
【００６８】
決定論的および確率論的モデル予測制御アルゴリズムを含む最適制御応答{Ｕｏｐｔ（ｋ）}ｋεｄａｙを演算するために、様々なタイプの最適制御方法（例えば先行技術から）を用い得る（参考文献２０、２７、３８、４５を参照）。（参考文献４７を参照）の開ループフィードバック制御（ＯＬＦＣ）スキームは、本発明の様々な実施形態に特によく適している。
【００６９】
本発明の一実施形態の新規な態様は、（ｉ）患者の正味効果曲線３８の履歴を様々なタイプの最適制御アルゴリズムに用いること、および（ｉｉ）最適応答を遡及的に分析し、比較分析によって患者に知らせることに基づく概念、方法およびシステムであるが、これらに限定されない。
【００７０】
［遡及的最適基礎代謝率抽出器４４］
最適インスリン送達遡及的評価サブシステムのうちこの要素は、（ｉ）遡及的最適制御分析器４２によって演算された最適制御応答の「履歴４３」を取り出し、（ｉｉ）重要であるがランダムな事象に対応する（すなわち、食事に関連する離散インスリン量を差し引くか、運動前後の一時的基礎代謝率に関連する離散インスリン不足を説明する）特徴を最適応答から抽出するように動作する。インスリン送達の残りのスケジュールは、履歴的記録における毎日の患者の「最適」基礎代謝率パターンの表示に対応する。
【００７１】
次に、遡及的最適基礎代謝率抽出器４４は、遡及的に演算された最適基礎代謝率の一貫性を探す。具体的には、システムは、患者の治療日を表す２４個の１時間ビンでの最適基礎代謝率のカーネル密度推定値を演算し、その後、１時間セグメントの各々で適用されたであろう基礎インスリン４６の中間レベルを患者に提示する。患者はこの情報を用いて、（ｉ）将来の食前および／またはその後の運動前の一時的基礎代謝率を低減させようと決めることができ、または（ｉｉ）自身の長期間に亘る基礎代謝率プロファイルを調整することができる。
【００７２】
［コンポーネント４：オンデマンド適応型補正インスリン助言］
図８は、システムのうちオンデマンド適応型補正インスリン助言に特化した例示的部分のいくつかを示す。適応型助言システム（および関連する方法）のうちこのコンポーネントの支配的目標は特に、（ｉ）履歴的記録２２、３２、５２と、（ｉｉ）リアルタイムのＣＧＭ／ＳＭＢＧ測定およびインスリンポンプデータ６２とに基づいて瞬時に患者に補正インスリン助言を提供することである。このシステムの第１の工程の１つは、起こりつつある行動の乱れの確率論的モデルを開発することであってもよい。このモデルによって、すぐに行う食事および運動に先立つ適切な補正インスリン量を推論することが可能となる。
【００７３】
オンデマンド適応型補正インスリン助言サブシステムのキー要素のいくつかは、以下の段落で述べる（ｉ）遡及的食事および運動検出器５４、（ｉｉ）食事および運動確率論的モデラー５６、および（ｉｉｉ）オンデマンド補正投与量アドバイザ５８であってもよいが、これらに限定されない。サブシステムのこれらの要素は協働してもよく、さらに各要素には個々に独立値がある。
【００７４】
［遡及的食事および運動検出器５４］
オンデマンド適応型補正インスリン助言サブシステムのうちこの要素は、患者の「正味効果」曲線３８の現在の履歴と患者が自認する食事および運動事象５５の履歴的記録とを一致させることにより関連する患者行動の有効化された（高信頼）記録を生成するように動作する。遡及的食事および運動検出器５４は、（ｉ）患者に関して入手可能なＢＧデータおよびインスリンデータから演算した正味効果曲線３８と（ｉｉ）システムユーザインターフェースを介して患者が自認６２した食事および運動事象との間の不一致を探す。不一致があれば、遡及的食事および運動検出器５４は可能性のある解決を示唆する。可能性のある解決とは、「おそらく午後１時と午後２時の間に食事をしたが承認しなかったのではないか？」または「午後３時と午後３：３０の間に徹底した身体活動をしていたという表示があるが、本当か？」などである。その後患者からの応答が取り出されて、関連する患者活動の最終的な有効化された記録が形成される。
【００７５】
遡及的食事および運動検出器５４は内部では、正味効果曲線３６を分析することにより食事および運動事象の離散推測値を生成する方法を用いる。方法は特に、（ｉ）正味効果曲線の有意に局部的な極端な値を識別すること、（ｉｉ）食事および運動に対応する時間経過窓下方の領域を演算すること、（ｉｉｉ）食事および運動事象の尤度の高い時間を演算すること、その後（ｉｖ）得られた食事および運動行動の推測値が実際の記録に近い、モデル予測型ＢＧ痕跡を生み出すことを確認することに基づいてもよい。
【００７６】
［食事および運動確率論的モデラー５６］
オンデマンド適応型補正インスリン助言サブシステムのうちこの要素は、上記行動事象５５の一致した（有効化された）履歴を取り出し、その後食事および運動のタイミングおよび内容を記述する確率論的モデル５７を生成する。モデル５７は本質的に、患者の毎日の行動を、重複しない食事および運動期間のシーケンスとして記述する。各期間は、（ｉ）乱れが「到着する」可能性のある最も早い時間（例えば、可能性のある最も早い朝食の時間）、（ｉｉ）乱れが到着する可能性のある最も遅い時間（例えば、可能性のある最も遅い朝食の時間）、および（ｉｉｉ）期間内で乱れが到着する時間に関する相対的な頻度分散であって、乱れが「スキップされる」可能性を説明する相対的な頻度分散に関して記述される（参考文献６７を参照）。
【００７７】
本明細書におけるキーとなる新規な態様の１つは、期間内の食事のタイミングの相対的な頻度分布を推測する際に、および期間に関連する食事または運動の乱れの大きさを記述するランダムな変数を特徴づける際に、食事および運動事象５５の一致した履歴（クラスター分析に基づく）から食事期間が決定されるという方法である。
【００７８】
［補正投与量アドバイザ５８］
オンデマンド適応型補正インスリン助言サブシステムのうちこの要素は、患者の状態を連続的にモニタリングし、患者が求めた瞬間に、（ｉ）起こりつつある行動の乱れの上記確率論的モデル５７と（ｉｉ）様々な別の補正インスリン量の衝撃（impact of various alternative correction insulin amount）を予測することを可能にする、患者の現在の生理モデル（すなわち、患者の代謝システムの力学モデル）とに基づいて、補正インスリン助言５９を提供するように動作する。図９は、ユーザ誘発型助言モード補正システムの概念を示す。図９のグラフは、オンデマンド適応型補正インスリンシステムの一例を示す。システムおよび方法は、（ｉ）患者が従来の方法を用いて食事時にインスリン投与量を演算すること、および（ｉｉ）患者が我々の助言システムを用いて、図に示す時間ｔで起こるような予想外の高血糖症に取り組むことを想定している。患者が助言システムを作動させると、患者は次の食事のタイミングおよび内容についての情報を提供するというオプションを有し、システムは食事および運動のタイミングの確率論的モデル５６（食事行動プロファイルと呼ばれ、図では斜線の確率分散として示す）を更新する。次にシステムは、患者の将来の（ランダムな）代謝軌道に対して最適なインスリン推薦値を演算する。具体的には助言された投与量は、患者が次に食事をする不明な時間によって定義される無限ホライズン線線形２次問題（indefinite horizon linear quadratic problem）に対する最適な解決として演算されたものである。
【００７９】
提案された方法のキーとなる利点の１つは、この方法が極小侵襲性（minimally invasive）であり、ユーザがシステムとインタラクトしたことに応答してのみ助言を与えるということである。患者が最終的に「関わっている」場合、患者は、例えば徹底した身体活動などの、モデル化されていない代謝の乱れがあった場合、容易にシステムを無視することができる。システムの別の利点は特に、患者が食事時に「従来の」投与量計画を実行できることである。「従来の」投与量計画とは、高脂肪となる大量の食事をするというオプションを含む。我々が本明細書で提示するフレームワークは、患者の代謝モデルに基づいた補正投与インスリン推薦値を提示することであり、このフレームワークは、「人平均」モデルまたは患者特異的代謝モデルのいずれにも適用可能である。さらに、推薦されたインスリン投与量は、患者個々の飲食行動モデルに対して演算されたものである。特にシステムは、常に次の食事機会を認識しており、食事のタイミングおよび量（食事がスキップされる可能性を含む）の経験的確率論的モデルに対する補正推薦値を最適化する準備をしている。システムは、患者が食事の量を決めることを知っており、予想される食事の直前に大きな補正を行うことを避ける。最後に、システムは患者が、炭水化物に対するインスリンの割合（ＣＲ）および補正係数（ＣＦ）に基づいて食事の量を演算することを知っており、システムが生成するインスリン推薦値は、次の食事時の患者の治療行動を予想したものである。
【００８０】
［適応型助言システムの実行］
図１０から図１５は、パーソナルコンピュータで行うＡＡシステムの１つの可能な実行を示す画面コピーを提示している。類似の実行がタブレット、ポータブルコンピュータ（例えばラップトップまたはノートブック）でも可能であり、インターネットアプリケーションまたはネットワークアプリケーションを介して携帯電話、ＰＤＡなどのスマートフォン（所望または必要であれば、テキストまたはグラフの量を適切に減らして）でも可能である。具体的には、
図１０は、システムを特定の人に合わせてカスタマイズした場合の初期化画面を提示し、
図１１は、炭水化物摂取（食事）および身体活動を時間および量で入力する機会を提示する画面を示し、
図１２は、ブトウ糖の痕跡および管理された行動によって駆り立てられた事象を含む、ある１日を振り返る表示である画面を示し、
図１３および図１４は、毎日のプロファイルを異なるレベルの詳細度で提示する画面を示し（図１３はシンプルな画面であり、図１４は確率プロットを加えた画面である）、
図１５は、典型的な休日中の高血糖症および低血糖症リスクに関して識別された期間（画面上部の赤い斜線部分）、および低血糖症を避けるためにインスリン投与量を減らすというシステム助言（画面下部の破線で囲まれた部分）を含む助言画面を提示する画面を示す。
【００８１】
図１６は、システム１３０を示すブロック図である。システム１３０は、コンピュータシステム１４０とそれに関連インターネット１１接続とを含み、該接続がなされると、実施形態が実行され得る。このような構成は典型的には、インターネット１１に接続されてサーバまたはクライアント（またはその組み合わせ）ソフトウェアを実行するコンピュータ（ホスト）に用いられる。例えばラップトップなどのソースコンピュータ、最終目的地であるコンピュータおよび中継サーバ、さらには本明細書に記載する任意のコンピュータまたはプロセッサは、図１６に示すコンピュータシステム構成およびインターネット接続を用いてもよい。システム１４０は、ポータブル電子デバイスとして用いてもよい。ポータブル電子デバイスとは、ノートブックコンピュータ、ラップトップコンピュータ、メディアプレーヤ（例えばＭＰ３ベースのプレーヤまたはビデオプレーヤ）、携帯電話、パーソナルデジタルアシスタント（ＰＤＡ）、画像処理デバイス（例えばデジタルカメラまたはビデオレコーダ）、および／またはその他の任意のハンドヘルド演算デバイス、またはこれらデバイスのうち任意のものの組み合わせなどである。留意すべきは、図１６はコンピュータシステムの様々なコンポーネントを示しているが、コンポーネントを相互接続する特定のアーキテクチャまたは様式を示す意図はないことである。なぜならば、このような詳細は本発明とは無関係だからである。これよりも少ないコンポーネントまたはこれよりおそらく多いコンポーネントを有するネットワークコンピュータ、ハンドヘルドコンピュータ、携帯電話、およびその他のデータ処理システムも用い得ることを理解されたい。図１６のコンピュータシステムは例えば、Ａｐｐｌｅ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ（登録商標）コンピュータまたはＰｏｗｅｒ  Ｂｏｏｋ（登録商標）、またはＩＢＭ（登録商標）互換ＰＣであってもよい。コンピュータシステム１４０は、情報通信用相互接続またはその他の通信機構であるバス１３７と、プロセッサ１３８とを含む。プロセッサ１３８は通常集積回路の形態であり、バス１３７に連結されて、情報を処理し且つコンピュータ実行可能命令を実行する。コンピュータシステム１４０はさらに、メインメモリ１３４を含む。メインメモリ１３４は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）またはその他のダイナミック保存デバイスであり、バス１３７に連結されて、情報およびプロセッサ１３８が実行する命令を保存する。
【００８２】
メインメモリ１３４はさらに、プロセッサ１３８が実行する命令の実行中に一時的変数またはその他の中間情報を保存するために用いてもよい。コンピュータシステム１４０はさらに、リードオンリーメモリ（ＲＯＭ）１３６（またはその他の不揮発性メモリ）またはその他のスタティック保存デバイスを含む。これらの保存デバイスはバス１３７に連結されて、プロセッサ１３８用のスタティック情報および命令を保存する。保存デバイス１３５は磁気ディスクまたは光ディスク、ハードディスクに対して読み書きを行うハードディスクドライブ、磁気ディスクに対して読み書きを行う磁気ディスクドライブ、および／またはリムーバブル光ディスクに対して読み書きを行う光ディスクドライブ（ＤＶＤなど）などであり、バス１３７に連結されて、情報および命令を保存する。ハードディスクドライブ、磁気ディスクドライブ、および光ディスクドライブはそれぞれ、ハードディスクドライブインターフェース、磁気ディスクドライブインターフェース、および光ディスクドライブインターフェースによってシステムに接続されてもよい。ドライブおよびそれに関連するコンピュータで読み取り可能な記録媒体は、汎用演算デバイス用のコンピュータ読み取り可能命令、データ構造、プログラムモジュール、およびその他のデータの不揮発性保存部を提供する。コンピュータシステム１４０は典型的には、コンピュータリソースを管理する不揮発性保存部に保存されたオペレーティングシステム（ＯＳ）を含み、アプリケーションおよびプログラムにコンピュータリソースおよびインターフェースへのアクセスを提供する。オペレーティングシステムは通常、システムデータおよびユーザ入力を処理し、タスクおよび内部システムリソースを割り当て且つ管理することによって応答する。タスクおよび内部システムリソースを割り当て且つ管理するとは、メモリを制御し割り当てること、システム要請に優先度をつけること、入力および出力デバイスを制御すること、ネットワーキングファイルおよび管理ファイルを補助することなどである。オペレーティングシステムの例はＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）、Ｍａｃ  ＯＳ（登録商標）  ＸおよびＬｉｎｕｘ（登録商標）であるが、これらに限定されない。
【００８３】
用語「プロセッサ」は、少なくとも１つの命令に対して動作を行うことができる任意の集積回路またはその他の電子デバイス（またはデバイスの集まり）を含むことを意図しており、縮小命令セットコア（ＲＩＳＣ）プロセッサ、ＣＩＳＣマイクロプロセッサ、マイクロコントローラユニット（ＭＣＵ）、ＣＩＳＣベース中央処理装置（ＣＰＵ）およびデジタルシグナルプロセッサ（ＤＳＰ）を含むがこれらに限定されない。このようなデバイスのハードウェアは単一基板（例えばシリコン製「ダイ」）に集積されてもよいし、２以上の基板に分散されてもよい。さらにプロセッサの様々な機能局面が、プロセッサに関連するソフトウェアまたはファームウェアとしてのみ実行されてもよい。
【００８４】
コンピュータシステム１４０はバス１３７を介してディスプレイ１３１に連結されてもよい。ディスプレイ１３１は、ブラウン管（ＣＲＴ）、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）、フラットスクリーンモニタ、タッチスクリーンモニタ、またはテキストまたはグラフィカルデータをユーザに表示する類似の手段などである。ディスプレイは、ディスプレイを支持するビデオアダプタを介して接続されてもよい。ディスプレイは、ユーザがシステムの動作に関連する情報を見る、入力する、および／または編集することを可能にする。入力デバイス１３２は英数字およびその他のキーを含み、バス１３７に連結されて、選択した情報およびコマンドをプロセッサ１３８に通信する。別のタイプのユーザ入力デバイスはカーソルコントロール１３３である。カーソルコントロール１３３は、マウス、トラックボール、または選択された方向情報およびコマンドをプロセッサ１３８に通信し且つディスプレイ１３１上のカーソル動作を制御するカーソル方向キーなどである。この入力デバイスは典型的には、２軸方向、すなわち第１の軸（例えばｘ）方向および第２の軸（例えばｙ）方向に２つの自由度を有し、平面上で位置を特定することができる。
【００８５】
コンピュータシステム１４０は、本明細書に記載する方法および手法を実行するために用いてもよい。一実施形態によると、これらの方法および手法は、プロセッサ１３８がメインメモリ１３４に含まれる１以上の命令の１以上のシーケンスを実行することに応答してコンピュータシステム１４０が行う。このような命令は、保存デバイス１３５などの他のコンピュータで読み取り可能な記録媒体からメインメモリ１３４に読み込まれてもよい。メインメモリ１３４に含まれる命令のシーケンスの実行によって、プロセッサ１３８は本明細書に記載するプロセス工程を実行する。別の実施形態では、ソフトウェア命令の代わりに、またはソフトウェア命令との組み合わせでハードウェアにより実現された回路を用いて上記構成を実行してもよい。このように本発明の実施形態は、ハードウェア回路およびソフトウェアの特定の組み合わせに限定されない。
【００８６】
本明細書で用いる用語「コンピュータで読み取り可能な記録媒体」（またはマシンで読み取り可能な記憶媒体」）は、プロセッサ（プロセッサ１３８など）に命令を提供して実行させる任意の媒体または任意のメモリ、またはマシン（例えばコンピュータ）が読み取り可能な形態で情報を保存または送信する任意の機構を広く指し示す用語である。このような媒体は、処理要素および／または制御ロジックが実行するコンピュータ実行可能命令、ならびに処理要素および／または制御ロジックが操作するデータを保存してもよく、様々な形態を取ってもよい。様々な形態とは、不揮発性媒体、揮発性媒体、および送信媒体を含むがこれらに限定されない。送信媒体は、同軸ケーブル、銅線、光ファイバを含み、バス１３７を形成するワイヤを含む。送信媒体はさらに、電波通信および赤外線通信中に発生するような音波または光波の形態、または伝搬信号（例えば搬送波、赤外線信号、デジタル信号など）の形態を取ってもよい。コンピュータで読み取り可能な記録媒体の一般的な形態は例えば、フロッピー（登録商標）ディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープまたはその他の任意の磁気媒体、ＣＤ−ＲＯＭ、その他の任意の光媒体、孔のパターンを有するパンチカード、紙テープ、その他の任意の物理的媒体、ＲＡＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＦＬＡＳＨ−ＥＰＲＯＭ、その他の任意のメモリチップまたはカートリッジ、以下に述べる搬送波、またはコンピュータが読み取れるその他の任意の媒体を含む。
【００８７】
コンピュータで読み取り可能な記録媒体の様々な形態は、１以上の命令の１以上のシーケンスをプロセッサ１３８に搬送して実行させることに関わってもよい。例えば、命令はまずリモートコンピュータの磁気ディスクに担持されてもよい。リモートコンピュータは命令をそのダイナミックメモリにロードし、モデムを用い電話線を介して命令を送信することができる。コンピュータシステム１４０用のモデムは電話線を介してデータを受け取り、赤外線送信器を用いてデータを赤外線信号に変換することができる。赤外線検出器は赤外線信号で搬送されたデータを受け取ることができ、適切な回路がデータをバス１３７に載置することができる。バス１３７はメインメモリ１３４にデータを搬送し、プロセッサ１３８はそこから命令を受け取って実行する。メインメモリ１３４が受け取った命令は、プロセッサ１３８による実行の前または後に保存デバイス１３５に適宜保存してもよい。
【００８８】
コンピュータシステム１４０はさらに、バス１３７に連結された通信インターフェース１４１を含む。通信インターフェース１４１は、ローカルネットワーク１１１に接続されたネットワークリンク１３９との双方向データ通信カップリングを提供する。通信インターフェース１４１は例えば、対応するタイプの電話線に対してデータ通信接続を提供するサービス総合デジタル網（ＩＳＤＮ）カードまたはモデムであり得る。本発明を限定しない別の例として、通信インターフェース１４１は、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）カードであってもよく、互換性のあるＬＡＮに対してデータ通信接続を提供する。例えば、ＩＥＥＥ８０２．３規格に基づくイーサネット（登録商標）ベースの接続を用いることができ、このような接続は、１０／１００ＢａｓｅＴ、１０００ＢａｓｅＴ（ギガビットイーサネット）、１０ギガビットイーサネット（ＩＥＥＥ規格８０２．３ａｅ−２００２を標準として１０ＧＥまたは１０ＧｂＥまたは１０ＧｉｇＥ）、４０ギガビットイーサネット（４０ＧｂＥ）または１００ギガビットイーサネット（イーサネット規格ＩＥＥＥ８０２．３ｂａを標準として１００ＧｂＥ）などである。これらは、Ｃｉｓｃｏ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．パブリケーション第１−５８７００５−００１−３号（６／９９）、「インターネットワーキング技術ハンドブック」第７章「イーサネット技術」７―１〜７−３８頁に記載されており、この全体を本明細書に参考のため援用する。この場合、通信インターフェース１４１は典型的には、ＬＡＮトランシーバまたはモデムを含む。ＬＡＮトランシーバまたはモデムは、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  （ＳＭＳＣ）データシート「ＬＡＮ９１Ｃ１１１  １０／１００非ＰＣＩイーサネットシングルチップＭＡＣ＋ＰＨＹ」データシート、改訂１５（０２−２０−４０）に記載のＳｔａｎｄａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  （ＳＭＳＣ）  ＬＡＮ９１Ｃ１１１  １０／１００イーサネットトランシーバなどであり、上記文献の全体を本明細書に参考のため援用する。
【００８９】
無線リンクも実行してもよい。このような実行のいずれにおいても、通信インターフェース１４１は、様々なタイプの情報を表すデジタルデータストリームを搬送する電気信号、電磁信号または光信号を送受信する。
【００９０】
ネットワークリンク１３９は典型的には、１以上のネットワークを介して他の１以上のデバイスにデータ通信を提供する。ネットワークリンク１３９は例えば、ローカルネットワーク１１１を介してインターネットサービスプロバイダ（ＩＳＰ）１４２によって作動されるホストコンピュータまたはデータ装置に接続を提供してもよい。次にＩＳＰ１４２は、世界規模のパケットデータ通信ネットワークであるインターネット１１を介してデータ通信サービスを提供する。ローカルネットワーク１１１およびインターネット１１は共に、デジタルデータストリームを搬送する電気信号、電磁信号または光信号を用いる。様々なネットワークを介した信号、ネットワークリンク１３９上の信号、およびコンピュータシステム１４０との間でデジタルデータを送受信する通信インターフェース１４１を介した信号は、情報を搬送する搬送波の例示的形態である。
【００９１】
受け取られたコードは受け取り時にプロセッサ１３８が実行してもよく、および／または保存デバイス１３５またはその他の保存部が保存して後に実行してもよい。このようにコンピュータシステム１４０は搬送波の形態でアプリケーションコードを獲得してもよい。
【００９２】
低血糖症リスクを遡及的に評価する、インスリン送達のリスクベースの低減を遡及的に評価する、および低血糖症を防止する方法に関してこれらを報告するという概念は、他の関連する利益を享受するという概念と共に、関連するプロセッサ、ネットワーク、コンピュータシステム、インターネット、ならびに本明細書に記載のスキームによるコンポーネントおよび機能によって実行し利用してもよい。
【実施例】
【００９３】
本発明の一実施形態（または複数の実施形態）の一態様の実施は以下の実施例からより完全に理解される。本明細書において、以下の実施例は本発明を説明するためだけに提示されるものであり、本発明を限定すると解釈するべきではない。
【実施例１】
【００９４】
患者の低血糖症リスクの事後評価を提供するプロセッサベースの方法であって、
絶対ＢＧレベルと、絶対ＢＧ変異性と、低血糖症の事後（条件付き）確率Ｐ（Ｅｈｙｐｏ│ｒｅｃｏｒｄ）と密接に相関する絶対インスリン送達とに基づく低血糖症リスクの統計量Ｒｈｙｐｏ（ｒｅｃｏｒｄ）を演算するアルゴリズムであって、上記式においてＥｈｙｐｏは翌日の低血糖症事象を示し、ｒｅｃｏｒｄは検体の履歴的ＢＧ、インスリン送達および活動記録を示す、アルゴリズムを提供し、
前記患者の低血糖症の可能性に対する行動可能な事前警告が前記患者またはユーザに提供されるように前記演算した統計量Ｒｈｙｐｏ（ｒｅｃｏｒｄ）を提供すること、
を備えた方法。
【実施例２】
【００９５】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＣＧＭデバイス由来のデータであり得、前記絶対インスリン送達がインスリンポンプデバイスから得られたデータであり得る、実施例１に記載の方法。
【実施例３】
【００９６】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＣＧＭデバイス由来のデータであり得、前記絶対インスリン送達が手動インスリン注入デバイスから得られたデータであり得る、実施例１に記載の方法。
【実施例４】
【００９７】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＳＭＢＧデバイス由来のデータであり得、および／または前記絶対インスリン送達がインスリンポンプデバイスから得られたデータであり得る、実施例１に記載の方法。
【実施例５】
【００９８】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＳＭＢＧデバイス由来のデータであり得、および／または前記絶対インスリン送達が手動インスリン注入デバイスから得られたデータであり得る、実施例１に記載の方法。
【実施例６】
【００９９】
患者にとって安全なインスリンのレベルを遡及的に提供するプロセッサベースの方法であって、
検体のインスリン送達記録に対するリスクベースの分離減衰係数を遡及的に演算するアルゴリズムを提供し、
任意の内部閾値が前記患者またはユーザに提供されて、将来の食前および／またはその後の運動前に実行可能な一時的基礎代謝率の低減を決めさせるように、前記演算したリスクベースの分離減衰係数を提供し、前記リスクベースの減衰係数を適用すること、
を備えた方法。
【実施例７】
【０１００】
前記インスリン送達記録がインスリンポンプデバイスから得られたデータであり得る、実施例６に記載の方法。
【実施例８】
【０１０１】
前記インスリン送達記録が手動インスリン注入デバイスから得られたデータであり得る、実施例６に記載の方法。
【実施例９】
【０１０２】
前記リスクベースの減衰係数が以下の式、
2014534483.tif 000014
により演算され、
上記式において、Ｒ（ｔ，τ）は、関数のＢＧ対称化に基づく、時間ｔまでのＢＧデータおよびインスリンデータの履歴的記録に基づく時間ｔと時間ｔ＋τとの間の低血糖症リスクの測定値であり、ｋｐａｔｉｅｎｔは患者特異的「積極性」係数である、実施例６に記載の方法。
【実施例１０】
【０１０３】
「正味効果」ベースの患者適応型モデルを提供するプロセッサベースの方法であって、
モデル患者個々の生理の記述的パラメータを含む、患者の代謝システムの力学モデルと、
前記力学モデルを介して履歴的記録におけるブトウ糖変異性を説明する、前記モデル患者の数学的表現の乱れを含む行動の「正味効果」モデルの前記力学モデルに対応する推定された履歴と、
（ｉ）既知の入力に基づいて将来のＢＧを予測する前記力学モデルの能力と（ｉｉ）前記患者の前記乱れの記録と一致する正味効果曲線を生成する前記モデルの能力とに基づく前記患者の前記生理パラメータの更新と、
を演算するアルゴリズムを提供し、
前記患者またはユーザが今後の行動コースのために前記更新を用いることができるように、前記患者またはユーザに前記更新を提供すること、
を備えた方法。
【実施例１１】
【０１０４】
前記記述的パラメータが、経口摂取炭水化物ｄ（ｇ／分）、身体活動ｅ（ｃａｌ／分）、皮下インスリンｕ（Ｕ／時間）および前記モデル患者の代謝状態ベクトルＸ間の力学的関係の表現を含み、その要素が、体内の様々なコンパートメントにおけるブトウ糖濃度およびインスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）ならびに腸内の炭水化物質量（ｍｇ）を含む、実施例１０に記載の方法。
【実施例１２】
【０１０５】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＣＧＭデバイス由来のデータであり得、前記皮下インスリンｕ（Ｕ／時間）と前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とがインスリンポンプデバイスから得られたデータであり得る、実施例１１に記載の方法。
【実施例１３】
【０１０６】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＣＧＭデバイス由来のデータであり得、前記皮下インスリンｕと前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とが手動インスリン注入デバイスから得られたデータであり得る、実施例１１に記載の方法。
【実施例１４】
【０１０７】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＳＭＢＧデバイス由来のデータであり得、および／または前記皮下インスリンｕと前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とがインスリンポンプデバイスから得られたデータであり得る、実施例１１に記載の方法。
【実施例１５】
【０１０８】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＳＭＢＧデバイス由来のデータであり得、および／または前記皮下インスリンｕと前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とが手動インスリン注入デバイスから得られたデータであり得る、実施例１１に記載の方法。
【実施例１６】
【０１０９】
前記記述的パラメータ間の関係が、以下の１組の離散時間非線形差分方程式、
2014534483.tif 000015
として記述可能であり、
上記式において、ＦおよびＧは非線形システム式であり、θ（ｋ）は患者の特性であるパラメータ値のベクトル、例えば、体重、様々なコンパートメント内の分散量、様々なコンパートメント間の吸収速度およびクリアランスの速度を示す様々な時定数のベクトルであり、これらの一部は時間ｋに応じて変化しやすい、実施例１１に記載の方法。
【実施例１７】
【０１１０】
前記記述的パラメータ間の関係が、以下の１組の連続時間非線形差分方程式、
2014534483.tif 000016
として記述可能である、実施例１１に記載の方法。
【実施例１８】
【０１１１】
非線形表現（nonlinear representation）が、任意の所望の動作点（例えば定常ブトウ糖濃度）を中心に線形化可能であり、それにより以下の線形力学モデル、
2014534483.tif 000017
を生じさせ、
上記式において、ｘは代謝状態の（前記動作点からの）差異のベクトルであり、ｕδ（Ｕ／時間）は前記患者の定常（基礎）インスリン送達速度に基づくインスリン送達の偏差であり、Ａ、Ｂｕ、Ｂｄ、Ｂｅは前記線型モデルの状態空間マトリクスであり、ｙ（ｋ）は前記所望の動作点に基づくＢＧの偏差を表し、θｋに対する依存は前記状態空間マトリクスＡ、Ｂｕ、Ｂｄ、Ｂｅ内に埋め込まれている、実施例１７に記載の方法。
【実施例１９】
【０１１２】
前記乱れが、食事プロファイルと、身体活動と、睡眠期間／目が覚めている期間とを含む、実施例１０に記載の方法。
【実施例２０】
【０１１３】
前記「正味効果」モデルが、前記患者のＢＧの履歴的記録とインスリン送達の履歴的記録とを一致させるバーチャルシステム入力の「履歴」を提供する、実施例１０に記載の方法。
【実施例２１】
【０１１４】
前記患者のＢＧ濃度の履歴的記録{ＢＧ（ｋ）}ｋεｄａｙとインスリン送達の履歴的記録{ｕ（ｋ）}ｋεｄａｙとを与えられた場合、履歴的情報を一致させる前記正味効果が、誤差関数、
2014534483.tif 000018
を最小にするバーチャル炭水化物入力{ｄｎ．ｅ．（ｋ）}ｋεｄａｙのベクトルであり、
上記式において、ｄｉｓｔは、インスリン送達の固定記録{ｕ（ｋ）}ｋεｄａｙおよび正味効果候補{ｄｎ．ｅ．（ｋ）}ｋεｄａｙが与えられた場合のＢＧ濃度の２つのベクトル（この場合は、実際のＢＧ対モデル予測ＢＧ）間の距離の測定値である、実施例２０に記載の方法。
【実施例２２】
【０１１５】
得られた最適正味効果ベクトル（すなわち正味効果曲線）{ｄｎ．ｅ．（ｋ）}ｋεｄａｙが、単一外部乱れ信号として（ｍｇ／分）で測定された前記患者に対する外部影響のすべてを捕捉するバーチャル炭水化物信号を介して前記患者によって収集されたＢＧデータとインスリンデータを最適に一致させる、実施例２１に記載の方法。
【実施例２３】
【０１１６】
前記正味効果が正であるとき、これは前記患者が実際に食べていることに対応するか、またはその日のうちに、前記患者が高まったインスリン感度を経験する期間に対応し得、
前記正味効果が負であるとき、これは前記患者が徹底した身体活動または運動を行っていることに対応する、実施例２２に記載の方法。
【実施例２４】
【０１１７】
前記患者の生理モデルパラメータ{θ（ｋ）}ｋεｄａｙが、前記患者の日周期性リズムによる毎日の変異性を含み、
モデル更新器が、以下の式、
2014534483.tif 000019
を有する形態を取る式を含み、
上記式において、Ｕはグラジエントベースであり得る回帰的パラメータ更新関数であり、ＢＧｒｅｓはＢＧモデル予測誤差（残余）のベクトルであり、ＮＥｒｅｓは演算した正味効果曲線と前記患者の実際の（証明済みの）行動入力の記録との間の誤差のベクトルである、実施例１０に記載の方法。
【実施例２５】
【０１１８】
前記力学モデルが複数の時間的尺度に対して調整されることにより、パラメータ更新をＢＧ残余、
2014534483.tif 000020
に基づいて毎日演算することができ、正味効果ミスマッチに基づく更新を週毎または月毎などのより長い時間的尺度、
2014534483.tif 000021
で演算することができる、実施例２４に記載の方法。
【実施例２６】
【０１１９】
前記患者の最適インスリン送達速度の遡及的評価を提供することをさらに含む、実施例１０に記載の方法であって、
前記アルゴリズムが、
前記システムの乱れがインターバル中に前記患者について演算された正味効果曲線の履歴と同一であったとすれば、履歴時間のうち所定期間に亘る前記患者の最適インスリン送達速度はどうであったかを遡及的に演算し、前記演算において、前記正味効果曲線の各「履歴」に対して、考慮されたインターバルに亘る毎日の食事、運動、および補正を説明するインスリン送達速度の「履歴」が存在し、
所与の日の前記正味効果曲線と最適コントローラのモデルベースの応答との間をマッピングし、前記マッピングにおいて、最適応答のベクトルが収集且つ分析され、インスリン治療を毎日振り返るために前記患者またはユーザに提示され、
食事に関連する離散インスリン量を差し引くか、運動前後の一時的基礎代謝率に関連する離散インスリン不足を説明することにより、重要であるがランダムな事象に対応する特徴を前記最適応答から抽出し、それによりインスリン送達の残りのスケジュールが前記履歴的記録における毎日の前記患者の「最適」基礎代謝率の表示に対応し、
前記遡及的に演算された最適基礎代謝率における一貫性を識別し、複数の期間セグメントにおける前記最適基礎代謝率が前記患者の治療期間を表し、
前記方法がさらに、
各セグメントに適用されたであろう基礎インスリンの中間レベルを前記患者またはユーザに提供し、前記患者またはユーザがこの情報を用いて（ｉ）将来の食前および／またはその後の運動前の一時的基礎代謝率を低減しようと決めるか、または（ｉｉ）前記患者の長期間に亘る基礎代謝率プロファイルを調整できるようにする方法。
【実施例２７】
【０１２０】
インスリン助言モデルのオンデマンド適応型補正をさらに提供し、
食事および運動活動の遡及的検出の演算と、
食事および運動のタイミングおよび内容についての記述を提供する確率論的モデリングの演算と、
患者およびユーザの要請に応答するインスリン補正助言を前記患者またはユーザに提供する演算と、
を含むアルゴリズムを提供することを備えた、実施例１０に記載の方法。
【実施例２８】
【０１２１】
前記食事および運動活動の遡及的検出が、前記患者の「正味効果曲線」の現在の履歴と前記患者が自認する食事および運動事象の履歴的記録とを一致させることにより関連する患者行動の有効化された（高信頼）記録を生成するアルゴリズムを含み、前記一致させることが、（ｉ）前記患者に関して入手可能なＢＧデータおよびインスリンデータから演算した前記正味効果曲線と（ｉｉ）システムユーザインターフェースを介して前記患者またはユーザが自認した食事および運動事象との間の不一致を識別することを含み、
前記不一致から示唆を提供することを備え、その場合前記示唆は前記患者またはユーザに通信され、
前記ユーザまたは患者から得られた任意の応答を受け取ることにより、関連する患者活動の最終的な有効化された記録を形成することを備えた、実施例２７に記載の方法。
【実施例２９】
【０１２２】
前記確率論的モデリングが、前記関連する患者活動の最終的な有効化された記録を受け取り、前記患者行動の食事および運動のタイミングおよび内容を表すために確率論的モデリングを行うアルゴリズムを含む、実施例２８に記載の方法。
【実施例３０】
【０１２３】
前記インスリン補正が、前記患者の状態をモニタリングし、前記患者またはユーザが求めた瞬間に、（ｉ）起こりつつある行動の乱れの確率論的モデリングと（ｉｉ）様々な別の補正インスリン量の衝撃を予測することを可能にする、前記患者の代謝システムの現在の力学モデルとに基づいて、インスリン補正助言を提供するアルゴリズムを含む、実施例２９に記載の方法。
【実施例３１】
【０１２４】
患者の低血糖症リスクの事後評価を提供するシステムであって、
絶対ＢＧレベルと、絶対ＢＧ変異性と、低血糖症の事後（条件付き）確率Ｐ（Ｅｈｙｐｏ│ｒｅｃｏｒｄ）と密接に相関する絶対インスリン送達とに基づく低血糖症リスクの統計量Ｒｈｙｐｏ（ｒｅｃｏｒｄ）を演算するプロセッサを有し、上記式においてＥｈｙｐｏは翌日の低血糖症事象を示し、ｒｅｃｏｒｄは検体の履歴的ＢＧ、インスリン送達および活動記録を示す、遡及的リスクベース安全性モジュールを含み、
前記患者の低血糖症の可能性に対する行動可能な事前警告が前記患者またはユーザに提供されるように前記プロセッサが前記演算した統計量Ｒｈｙｐｏ（ｒｅｃｏｒｄ）を出力するシステム。
【実施例３２】
【０１２５】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＣＧＭデバイス由来のデータであり得、前記絶対インスリン送達がインスリンポンプデバイスから得られたデータであり得る、実施例３１に記載のシステム。
【実施例３３】
【０１２６】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＣＧＭデバイス由来のデータであり得、前記絶対インスリン送達が手動インスリン注入デバイスから得られたデータであり得る、実施例３１に記載のシステム。
【実施例３４】
【０１２７】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＳＭＢＧデバイス由来のデータであり得、前記絶対インスリン送達がインスリンポンプデバイスから得られたデータであり得る、実施例３１に記載のシステム。
【実施例３５】
【０１２８】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＳＭＢＧデバイス由来のデータであり得、前記絶対インスリン送達が手動インスリン注入デバイスから得られたデータであり得る、実施例３１に記載のシステム。
【実施例３６】
【０１２９】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とが前記ＣＧＭデバイス由来のデータであり得るＣＧＭデバイスと、
前記絶対インスリン送達が前記インスリンポンプデバイスから得られたデータであり得るインスリンポンプデバイスと、
をさらに含む、実施例３１に記載のシステム。
【実施例３７】
【０１３０】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とが前記ＣＧＭデバイス由来のデータであり得るＣＧＭデバイスと、
前記絶対インスリン送達が前記手動インスリン注入デバイスから得られたデータであり得る手動インスリン注入デバイスと、
をさらに含む、実施例３１に記載のシステム。
【実施例３８】
【０１３１】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とが前記ＳＭＢＧデバイス由来のデータであり得るＳＭＢＧデバイスと、
前記絶対インスリン送達が前記インスリンポンプデバイスから得られたデータであり得るインスリンポンプデバイスと、
をさらに含む、実施例３１に記載のシステム。
【実施例３９】
【０１３２】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とが前記ＳＭＢＧデバイス由来のデータであり得るＳＭＢＧデバイスと、
前記絶対インスリン送達が前記手動インスリン注入デバイスから得られたデータであり得る手動インスリン注入デバイスと、
をさらに含む、実施例３１に記載のシステム。
【実施例４０】
【０１３３】
患者にとって安全なインスリンのレベルを遡及的に提供するシステムであって、
検体のインスリン送達記録に対するリスクベースの分離減衰係数を遡及的に演算するプロセッサを有する遡及的リスクベース安全性モジュールを含み、
前記プロセッサが、任意の内部閾値が前記患者またはユーザに提供されて、将来の食前および／またはその後の運動前に実行可能な一時的基礎代謝率の低減を決めさせるように、前記演算したリスクベースの分離減衰係数を出力し、前記リスクベースの減衰係数を適用するシステム。
【実施例４１】
【０１３４】
前記インスリン送達がインスリンポンプデバイスから得られたデータであり得る、実施例４０に記載のシステム。
【実施例４２】
【０１３５】
前記インスリン送達が手動インスリン注入デバイスから得られたデータであり得る、実施例４０に記載のシステム。
【実施例４３】
【０１３６】
前記インスリン送達が前記インスリンポンプデバイスから得られたデータであり得るインスリンポンプデバイスをさらに含む、実施例４０に記載のシステム。
【実施例４４】
【０１３７】
前記インスリン送達が前記手動インスリン注入デバイスから得られたデータであり得る手動インスリン注入デバイスをさらに含む、実施例４０に記載のシステム。
【実施例４５】
【０１３８】
前記リスクベースの減衰係数が以下の式、
2014534483.tif 000022
により演算され、
上記式において、Ｒ（ｔ，τ）は、関数のＢＧ対称化に基づく、時間ｔまでのＢＧデータおよびインスリンデータの履歴的記録に基づく時間ｔと時間ｔ＋τとの間の低血糖症リスクの測定値であり、ｋｐａｔｉｅｎｔは患者特異的「積極性」係数である、実施例４０に記載のシステム。
【実施例４６】
【０１３９】
「正味効果」ベースの患者適応型モデルを提供するシステムであって、
前記プロセッサが、
モデル患者個々の生理の記述的パラメータを含む患者の代謝システムの力学モデルと、
前記力学モデルを介して履歴的記録におけるブトウ糖変異性を説明する前記モデル患者の数学的表現の乱れを含む行動の「正味効果」モデルの前記力学モデルに対応する推定された履歴と、
を演算する、プロセッサを有する正味効果推測器モジュールと、
（ｉ）既知の入力に基づいて将来のＢＧを予測する前記力学モデルの能力と（ｉｉ）前記患者の前記乱れの記録と一致する正味効果曲線を生成する前記モデルの能力とに基づく前記患者の前記生理パラメータの更新を演算する、プロセッサを有するモデル更新器モジュールと、
を含み、
前記患者またはユーザが今後の行動コースのために前記更新を用いることができるように、前記システムが前記患者またはユーザに前記更新を出力するシステム。
【実施例４７】
【０１４０】
前記記述的パラメータが、経口摂取炭水化物ｄ（ｇ／分）、身体活動ｅ（ｃａｌ／分）、皮下インスリンｕ（Ｕ／時間）および前記モデル患者の代謝状態ベクトルＸ間の力学的関係の表現を含み、その要素が、体内の様々なコンパートメントにおけるブトウ糖濃度およびインスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）ならびに腸内の炭水化物質量（ｍｇ）を含む、実施例４６に記載のシステム。
【実施例４８】
【０１４１】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＣＧＭデバイス由来のデータであり得、前記皮下インスリンｕ（Ｕ／時間）と前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とがインスリンポンプデバイスから得られたデータであり得る、実施例４７に記載のシステム。
【実施例４９】
【０１４２】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＣＧＭデバイス由来のデータであり得、前記皮下インスリンｕと前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とが手動インスリン注入デバイスから得られたデータであり得る、実施例４７に記載のシステム。
【実施例５０】
【０１４３】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＳＭＢＧデバイス由来のデータであり得、および／または前記皮下インスリンｕと前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とがインスリンポンプデバイスから得られたデータであり得る、実施例４７に記載のシステム。
【実施例５１】
【０１４４】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＳＭＢＧデバイス由来のデータであり得、および／または前記皮下インスリンｕと前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とが手動インスリン注入デバイスから得られたデータであり得る、実施例４７に記載のシステム。
【実施例５２】
【０１４５】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）が前記ＣＧＭデバイス由来のデータであり得るＣＧＭデバイスと、
前記皮下インスリンｕと前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とが前記インスリンポンプから得られたデータであり得るインスリンポンプと、
をさらに含む、実施例４７に記載のシステム。
【実施例５３】
【０１４６】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）が前記ＳＭＢＧデバイス由来のデータであり得るＳＭＢＧデバイスと、
前記皮下インスリンｕと前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とが前記インスリンポンプデバイスまたは前記インスリン注入デバイスから得られたデータであり得るインスリンポンプまたはインスリン注入デバイスと、
をさらに含む、実施例４７に記載のシステム。
【実施例５４】
【０１４７】
前記記述的パラメータ間の関係が、以下の１組の離散時間非線形差分方程式、
2014534483.tif 000023
として記述可能であり、
上記式において、ＦおよびＧは非線形システム式であり、θ（ｋ）は患者の特性であるパラメータ値のベクトル、例えば、体重、様々なコンパートメント内の分散量、様々なコンパートメント間の吸収速度およびクリアランスの速度を示す様々な時定数のベクトルであり、これらの一部は時間ｋに応じて変化しやすい、実施例４７に記載のシステム。
【実施例５５】
【０１４８】
前記記述的パラメータ間の関係が、以下の１組の連続時間非線形差分方程式、
2014534483.tif 000024
として記述可能である、実施例４７に記載のシステム。
【実施例５６】
【０１４９】
非線形表現が、任意の所望の動作点（例えば定常ブトウ糖濃度）を中心に線形化可能であり、それにより以下の線形力学モデル、
2014534483.tif 000025
を生じさせ、
上記式において、ｘは代謝状態の（前記動作点からの）差異のベクトルであり、ｕδ（Ｕ／時間）は前記患者の定常（基礎）インスリン送達速度に基づくインスリン送達の偏差であり、Ａ、Ｂｕ、Ｂｄ、Ｂｅは前記線型モデルの状態空間マトリクスであり、ｙ（ｋ）は前記所望の動作点に基づくＢＧの偏差を表し、θｋに対する依存は前記状態空間マトリクスＡ、Ｂｕ、Ｂｄ、Ｂｅ内に埋め込まれている、実施例５５に記載のシステム。
【実施例５７】
【０１５０】
前記乱れが、食事プロファイルと、身体活動と、睡眠期間／目が覚めている期間とを含む、実施例４６に記載のシステム。
【実施例５８】
【０１５１】
前記「正味効果」モデルが、前記患者のＢＧの履歴的記録とインスリン送達の履歴的記録とを一致させるバーチャルシステム入力の「履歴」を提供する、実施例４６に記載のシステム。
【実施例５９】
【０１５２】
前記患者のＢＧ濃度の履歴的記録{ＢＧ（ｋ）}ｋεｄａｙとインスリン送達の履歴的記録{ｕ（ｋ）}ｋεｄａｙとを与えられた場合、履歴的情報を一致させる前記正味効果が、誤差関数、
2014534483.tif 000026
を最小にするバーチャル炭水化物入力{ｄｎ．ｅ．（ｋ）}ｋεｄａｙのベクトルであり、
上記式において、ｄｉｓｔは、インスリン送達の固定記録{ｕ（ｋ）}ｋεｄａｙおよび正味効果候補{ｄｎ．ｅ．（ｋ）}ｋεｄａｙが与えられた場合のＢＧ濃度の２つのベクトル（この場合は、実際のＢＧ対モデル予測ＢＧ）間の距離の測定値である、実施例５８に記載のシステム。
【実施例６０】
【０１５３】
得られた最適正味効果ベクトル（すなわち正味効果曲線）{ｄｎ．ｅ．（ｋ）}ｋεｄａｙが、単一外部乱れ信号として（ｍｇ／分）で測定された前記患者に対する外部影響のすべてを捕捉するバーチャル炭水化物信号を介して前記患者によって収集されたＢＧデータとインスリンデータを最適に一致させる、実施例５９に記載のシステム。
【実施例６１】
【０１５４】
前記正味効果が正であるとき、これは前記患者が実際に食べていることに対応するか、またはその日のうちに、前記患者が高まったインスリン感度を経験する期間に対応し得、
前記正味効果が負であるとき、これは前記患者が徹底した身体活動または運動を行っていることに対応する、実施例６０に記載のシステム。
【実施例６２】
【０１５５】
前記患者の生理モデルパラメータ{θ（ｋ）}ｋεｄａｙが、前記患者の日周期性リズムによる毎日の変異性を含み、
前記モデル更新器モジュールの前記プロセッサが、以下の式、
2014534483.tif 000027
を演算するように構成され、
上記式において、Ｕはグラジエントベースであり得る回帰的パラメータ更新関数であり、ＢＧｒｅｓはＢＧモデル予測誤差（残余）のベクトルであり、ＮＥｒｅｓは演算した正味効果曲線と前記患者の実際の（証明済みの）行動入力の記録との間の誤差のベクトルである、実施例４６に記載のシステム。
【実施例６３】
【０１５６】
前記力学モデルが複数の時間的尺度に対して調整されることにより、パラメータ更新をＢＧ残余、
2014534483.tif 000028
に基づいて毎日演算することができ、正味効果ミスマッチに基づく更新を週毎または月毎などのより長い時間的尺度、
2014534483.tif 000029
で演算することができる、実施例６２に記載のシステム。
【実施例６４】
【０１５７】
前記患者の最適インスリン送達速度の遡及的評価を提供するようにさらに構成された、実施例４６に記載のシステムであって、
プロセッサを有する遡及的最適制御分析器モジュールであって、前記プロセッサが、
前記システムの乱れがインターバル中に前記患者について演算された正味効果曲線の履歴と同一であったとすれば、履歴時間のうち所定期間に亘る前記患者の最適インスリン送達速度はどうであったかを遡及的に演算するように構成され、前記演算において、前記正味効果曲線の各「履歴」に対して、考慮されたインターバルに亘る毎日の食事、運動、および補正を説明するインスリン送達速度の「履歴」が存在し、
所与の日の前記正味効果曲線と最適コントローラのモデルベースの応答との間をマッピングするように構成され、前記マッピングにおいて、最適応答のベクトルが収集且つ分析され、インスリン治療を毎日振り返るために前記患者またはユーザに提示される、プロセッサを有する遡及的最適制御分析器モジュールと、
プロセッサを有する遡及的最適基礎代謝率抽出器モジュールであって、前記プロセッサが、
食事に関連する離散インスリン量を差し引くか、運動前後の一時的基礎代謝率に関連する離散インスリン不足を説明することにより、重要であるがランダムな事象に対応する特徴を前記最適応答から抽出するように構成され、それによりインスリン送達の残りのスケジュールが前記履歴的記録における毎日の前記患者の「最適」基礎代謝率の表示に対応し、
前記遡及的に演算された最適基礎代謝率における一貫性を識別するように構成され、複数の期間セグメントにおける前記最適基礎代謝率が前記患者の治療期間を表す、プロセッサを有する遡及的最適基礎代謝率抽出器モジュールと、
を含み、
前記システムが、
各セグメントに適用されたであろう基礎インスリンの中間レベルの出力を前記患者またはユーザに提供するように構成され、前記提供において、前記患者またはユーザがこの情報を用いて（ｉ）将来の食前および／またはその後の運動前の一時的基礎代謝率を低減しようと決めるか、または（ｉｉ）前記患者の長期間に亘る基礎代謝率プロファイルを調整できるシステム。
【実施例６５】
【０１５８】
インスリン助言モデルのオンデマンド適応型補正をさらに提供し、
食事および運動活動の遡及的検出を提供するプロセッサを有する遡及的食事および運動検出器モジュールと、
食事および運動のタイミングおよび内容についての記述を提供する確率論的モデリングを提供するプロセッサを有する食事および運動確率論的モデラーモジュールと、
患者およびユーザの要請に応答するインスリン補正助言を前記患者またはユーザに提供し出力するプロセッサを有する補正投与量アドバイザモジュールと、
を含む、実施例４６に記載のシステム。
【実施例６６】
【０１５９】
前記食事および運動活動の遡及的検出が、前記患者の「正味効果曲線」の現在の履歴と前記患者が自認する食事および運動事象の履歴的記録とを一致させることにより関連する患者行動の有効化された（高信頼）記録を生成するアルゴリズムを含み、前記一致させることが、（ｉ）前記患者に関して入手可能なＢＧデータおよびインスリンデータから演算した前記正味効果曲線と（ｉｉ）システムユーザインターフェースを介して前記患者またはユーザが自認した食事および運動事象との間の不一致を識別することを含み、
前記不一致から示唆を提供し、前記示唆が前記患者またはユーザに通信される出力モジュールと、
前記ユーザまたは患者から得られた任意の応答を受け取ることにより、関連する患者活動の最終的な有効化された記録を形成する入力モジュールと、
を含むように構成された、実施例６５に記載のシステム。
【実施例６７】
【０１６０】
前記確率論的モデリングモジュールの前記プロセッサが、前記関連する患者活動の最終的な有効化された記録を受け取り、前記患者行動の食事および運動のタイミングおよび内容を表すために確率論的モデリングを行うように構成された、実施例６６に記載のシステム。
【実施例６８】
【０１６１】
前記補正投与量アドバイザモジュールの前記プロセッサが、前記患者の状態をモニタリングし、前記患者またはユーザが求めた瞬間に、（ｉ）起こりつつある行動の乱れの確率論的モデリングと（ｉｉ）様々な別の補正インスリン量の衝撃を予測することを可能にする、前記患者の代謝システムの現在の力学モデルとに基づいて、インスリン補正助言出力を提供するように構成された、実施例６７に記載のシステム。
【実施例６９】
【０１６２】
患者の低血糖症リスクの事後評価を提供するプログラム命令を含むコンピュータで読み取り可能な記録媒体であって、コンピュータシステムの１以上のプロセッサによる前記プログラム命令の実行が、前記プロセッサに、
絶対ＢＧレベルと、絶対ＢＧ変異性と、低血糖症の事後（条件付き）確率Ｐ（Ｅｈｙｐｏ│ｒｅｃｏｒｄ）と密接に相関する絶対インスリン送達とに基づく低血糖症リスクの統計量Ｒｈｙｐｏ（ｒｅｃｏｒｄ）を演算するアルゴリズムを提供し、上記式においてＥｈｙｐｏは翌日の低血糖症事象を示し、ｒｅｃｏｒｄは検体の履歴的ＢＧ、インスリン送達および活動記録を示し、
前記患者の低血糖症の可能性に対する行動可能な事前警告が前記患者またはユーザに提供されるように前記演算した統計量Ｒｈｙｐｏ（ｒｅｃｏｒｄ）を提供すること、
を実行させる、コンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例７０】
【０１６３】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＣＧＭデバイス由来のデータであり得、前記絶対インスリン送達がインスリンポンプデバイスから得られたデータであり得る、実施例６９に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例７１】
【０１６４】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＣＧＭデバイス由来のデータであり得、前記絶対インスリン送達が手動インスリン注入デバイスから得られたデータであり得る、実施例６９に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例７２】
【０１６５】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＳＭＢＧデバイス由来のデータであり得、および／または前記絶対インスリン送達がインスリンポンプデバイスから得られたデータであり得る、実施例６９に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例７３】
【０１６６】
前記絶対ＢＧレベルと前記絶対ＢＧ変異性とがＳＭＢＧデバイス由来のデータであり得、および／または前記絶対インスリン送達が手動インスリン注入デバイスから得られたデータであり得る、実施例６９に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例７４】
【０１６７】
患者にとって安全なインスリンのレベルを遡及的に提供するプログラム命令を含むコンピュータで読み取り可能な記録媒体であって、コンピュータシステムの１以上のプロセッサによる前記プログラム命令の実行が、前記プロセッサに、
検体のインスリン送達記録に対するリスクベースの分離減衰係数を遡及的に演算するアルゴリズムを提供し、
任意の内部閾値が前記患者またはユーザに提供されて、将来の食前および／またはその後の運動前に実行可能な一時的基礎代謝率の低減を決めさせるように、前記演算したリスクベースの分離減衰係数を提供し、前記リスクベースの減衰係数を適用すること、
を実行させる、コンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例７５】
【０１６８】
前記インスリン送達記録がインスリンポンプデバイスから得られたデータであり得る、実施例７４に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例７６】
【０１６９】
前記インスリン送達記録が手動インスリン注入デバイスから得られたデータであり得る、実施例７４に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例７７】
【０１７０】
前記リスクベースの減衰係数が以下の式、
2014534483.tif 000030
により演算され、
上記式において、Ｒ（ｔ，τ）は、関数のＢＧ対称化に基づく、時間ｔまでのＢＧデータおよびインスリンデータの履歴的記録に基づく時間ｔと時間ｔ＋τとの間の低血糖症リスクの測定値であり、ｋｐａｔｉｅｎｔは患者特異的「積極性」係数である、実施例２０２に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例７８】
【０１７１】
「正味効果」ベースの患者適応型モデルを提供するプログラム命令を含むコンピュータで読み取り可能な記録媒体であって、コンピュータシステムの１以上のプロセッサによる前記プログラム命令の実行が、前記プロセッサに、
モデル患者個々の生理の記述的パラメータを含む患者の代謝システムの力学モデルを演算し、
前記力学モデルを介して履歴的記録におけるブトウ糖変異性を説明する前記モデル患者の数学的表現の乱れを含む行動の「正味効果」モデルの前記力学モデルに対応する推定された履歴を演算し、
（ｉ）既知の入力に基づいて将来のＢＧを予測する前記力学モデルの能力と（ｉｉ）前記患者の前記乱れの記録と一致する正味効果曲線を生成する前記モデルの能力とに基づく前記患者の前記生理パラメータの更新を演算し、
前記患者またはユーザに前記更新を提供することにより、前記患者またはユーザが将来の行動コースのために前記更新を用いることができるようにすること、
を実行させる、コンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例７９】
【０１７２】
前記記述的パラメータが、経口摂取炭水化物ｄ（ｇ／分）、身体活動ｅ（ｃａｌ／分）、皮下インスリンｕ（Ｕ／時間）および前記モデル患者の代謝状態ベクトルＸ間の力学的関係の表現を含み、その要素が、体内の様々なコンパートメントにおけるブトウ糖濃度およびインスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）ならびに腸内の炭水化物質量（ｍｇ）を含む、実施例７８に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例８０】
【０１７３】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＣＧＭデバイス由来のデータであり得、前記皮下インスリンｕ（Ｕ／時間）と前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とがインスリンポンプデバイスから得られたデータであり得る、実施例７９に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例８１】
【０１７４】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＣＧＭデバイス由来のデータであり得、前記皮下インスリンｕと前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とが手動インスリン注入デバイスから得られたデータであり得る、実施例７９に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例８２】
【０１７５】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＳＭＢＧデバイス由来のデータであり得、および／または前記皮下インスリンｕと前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とがインスリンポンプデバイスから得られたデータであり得る、実施例７９に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例８３】
【０１７６】
前記ブトウ糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）がＳＭＢＧデバイス由来のデータであり得、および／または前記皮下インスリンｕと前記インスリン濃度（ｍｇ／ｄｌ）とが手動インスリン注入デバイスから得られたデータであり得る、実施例７９に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例８４】
【０１７７】
前記記述的パラメータ間の関係が、以下の１組の離散時間非線形差分方程式、
2014534483.tif 000031
として記述可能であり、
上記式において、ＦおよびＧは非線形システム式であり、θ（ｋ）は患者の特性であるパラメータ値のベクトル、例えば、体重、様々なコンパートメント内の分散量、様々なコンパートメント間の吸収速度およびクリアランスの速度を示す様々な時定数のベクトルであり、これらの一部は時間ｋに応じて変化しやすい、実施例７９に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例８５】
【０１７８】
前記記述的パラメータ間の関係が、以下の１組の連続時間非線形差分方程式、
2014534483.tif 000032
として記述可能である、実施例７９に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例８６】
【０１７９】
非線形表現が、任意の所望の動作点（例えば定常ブトウ糖濃度）を中心に線形化可能であり、それにより以下の線形力学モデル、
2014534483.tif 000033
を生じさせ、
上記式において、ｘは代謝状態の（前記動作点からの）差異のベクトルであり、ｕδ（Ｕ／時間）は前記患者の定常（基礎）インスリン送達速度に基づくインスリン送達の偏差であり、Ａ、Ｂｕ、Ｂｄ、Ｂｅは前記線型モデルの状態空間マトリクスであり、ｙ（ｋ）は前記所望の動作点に基づくＢＧの偏差を表し、θｋに対する依存は前記状態空間マトリクスＡ、Ｂｕ、Ｂｄ、Ｂｅ内に埋め込まれている、実施例１８５に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例８７】
【０１８０】
前記乱れが、食事プロファイルと、身体活動と、睡眠期間／目が覚めている期間とを含む、実施例７８に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例８８】
【０１８１】
前記「正味効果」モデルが、前記患者のＢＧの履歴的記録とインスリン送達の履歴的記録とを一致させるバーチャルシステム入力の「履歴」を提供する、実施例７８に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例８９】
【０１８２】
前記患者のＢＧ濃度の履歴的記録{ＢＧ（ｋ）}ｋεｄａｙとインスリン送達の履歴的記録{ｕ（ｋ）}ｋεｄａｙとを与えられた場合、履歴的情報を一致させる前記正味効果が、誤差関数、
2014534483.tif 000034
を最小にするバーチャル炭水化物入力{ｄｎ．ｅ．（ｋ）}ｋεｄａｙのベクトルであり、
上記式において、ｄｉｓｔは、インスリン送達の固定記録{ｕ（ｋ）}ｋεｄａｙおよび正味効果候補{ｄｎ．ｅ．（ｋ）}ｋεｄａｙが与えられた場合のＢＧ濃度の２つのベクトル（この場合は、実際のＢＧ対モデル予測ＢＧ）間の距離の測定値である、実施例８８に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例９０】
【０１８３】
得られた最適正味効果ベクトル（すなわち正味効果曲線）{ｄｎ．ｅ．（ｋ）}ｋεｄａｙが、単一外部乱れ信号として（ｍｇ／分）で測定された前記患者に対する外部影響のすべてを捕捉するバーチャル炭水化物信号を介して前記患者によって収集されたＢＧデータとインスリンデータを最適に一致させる、実施例８９に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例９１】
【０１８４】
前記正味効果が正であるとき、これは前記患者が実際に食べていることに対応するか、またはその日のうちに、前記患者が高まったインスリン感度を経験する期間に対応し得、
前記正味効果が負であるとき、これは前記患者が徹底した身体活動または運動を行っていることに対応する、実施例９０に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例９２】
【０１８５】
前記患者の生理モデルパラメータ{θ（ｋ）}ｋεｄａｙが、前記患者の日周期性リズムによる毎日の変異性を含み、
モデル更新器が、以下の式、
2014534483.tif 000035
を有する形態を取る式を含み、
上記式において、Ｕはグラジエントベースであり得る回帰的パラメータ更新関数であり、ＢＧｒｅｓはＢＧモデル予測誤差（残余）のベクトルであり、ＮＥｒｅｓは演算した正味効果曲線と前記患者の実際の（証明済みの）行動入力の記録との間の誤差のベクトルである、実施例７８に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例９３】
【０１８６】
前記力学モデルが複数の時間的尺度に対して調整されることにより、パラメータ更新をＢＧ残余、
2014534483.tif 000036
に基づいて毎日演算することができ、正味効果ミスマッチに基づく更新を週毎または月毎などのより長い時間的尺度、
2014534483.tif 000037
で演算することができる、実施例９２に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例９４】
【０１８７】
前記患者の最適インスリン送達速度の遡及的評価を提供することをさらに含む、実施例７８に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体であって、コンピュータシステムの１以上のプロセッサによる前記プログラム命令の実行が、前記プロセッサに、
前記システムの乱れがインターバル中に前記患者について演算された正味効果曲線の履歴と同一であったとすれば、履歴時間のうち所定期間に亘る前記患者の最適インスリン送達速度はどうであったかを遡及的に演算する工程であって、前記正味効果曲線の各「履歴」に対して、考慮されたインターバルに亘る毎日の食事、運動、および補正を説明するインスリン送達速度の「履歴」が存在し、
所与の日の前記正味効果曲線と最適コントローラのモデルベースの応答との間をマッピングする工程であって、最適応答のベクトルが収集且つ分析され、インスリン治療を毎日振り返るために前記患者またはユーザに提示され、
食事に関連する離散インスリン量を差し引くか、運動前後の一時的基礎代謝率に関連する離散インスリン不足を説明することにより、重要であるがランダムな事象に対応する特徴を前記最適応答から抽出する工程であって、それによりインスリン送達の残りのスケジュールが前記履歴的記録における毎日の前記患者の「最適」基礎代謝率の表示に対応し、
前記遡及的に演算された最適基礎代謝率における一貫性を識別する工程であって、複数の期間セグメントにおける前記最適基礎代謝率が前記患者の治療期間を表し、
各セグメントに適用されたであろう基礎インスリンの中間レベルを前記患者またはユーザに提供し、前記患者またはユーザがこの情報を用いて（ｉ）将来の食前および／またはその後の運動前の一時的基礎代謝率を低減しようと決めるか、または（ｉｉ）前記患者の長期間に亘る基礎代謝率プロファイルを調整できるようにすること、
を実行させる、コンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例９５】
【０１８８】
インスリン助言モデルのオンデマンド適応型補正をさらに提供し、コンピュータシステムの１以上のプロセッサによる前記プログラム命令の実行が、前記プロセッサに、
食事および運動活動を遡及的に検出し、
食事および運動のタイミングおよび内容についての記述を提供するために確率論的にモデリングを行い、
患者およびユーザの要請に応答するインスリン補正助言を前記患者またはユーザに提供すること、
を実行させる、実施例７８に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例９６】
【０１８９】
前記食事および運動活動の遡及的検出が、前記患者の「正味効果曲線」の現在の履歴と前記患者が自認する食事および運動事象の履歴的記録とを一致させることにより関連する患者行動の有効化された（高信頼）記録を生成するアルゴリズムを含み、前記一致させることが、（ｉ）前記患者に関して入手可能なＢＧデータおよびインスリンデータから演算した前記正味効果曲線と（ｉｉ）システムユーザインターフェースを介して前記患者またはユーザが自認した食事および運動事象との間の不一致を識別することを含み、
コンピュータシステムの１以上のプロセッサによる前記プログラム命令の実行が、前記プロセッサに、
前記不一致から示唆を提供し、前記示唆が前記患者またはユーザに通信され、
前記ユーザまたは患者から得られた任意の応答を受け取ることにより、関連する患者活動の最終的な有効化された記録を形成すること、
を実行させる、実施例９５に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例９７】
【０１９０】
前記確率論的モデリングが、前記関連する患者活動の最終的な有効化された記録を受け取り、前記患者行動の食事および運動のタイミングおよび内容を表すために確率論的モデリングを行うアルゴリズムを含む、実施例９６に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【実施例９８】
【０１９１】
前記インスリン補正が、前記患者の状態をモニタリングし、前記患者またはユーザが求めた瞬間に、（ｉ）起こりつつある行動の乱れの確率論的モデリングと（ｉｉ）様々な別の補正インスリン量の衝撃を予測することを可能にする、前記患者の代謝システムの現在の力学モデルとに基づいて、インスリン補正助言を提供するアルゴリズムを含む、実施例９７に記載のコンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【０１９２】
所望または必要であれば、これらの実施例１から９８の任意の１以上を別の１以上と組み合わせてもよい。
【０１９３】
本明細書に述べるように、検体または患者は人でも動物でもよいことを理解されたい。動物は、ほ乳類、獣、家畜またはペットタイプの動物などを含むがこれらに限定されない様々な適用可能なタイプのいずれでもあり得ることを理解されたい。一例として動物は、人に似たある種の特性を有するように特に選択された実験動物（例えばラット、イヌ、ブタ、サルなど）であり得る。検体は例えば任意の適用可能な人間の患者であり得ることを理解されたい。
【０１９４】
別段の特定がない限り、特に記載または説明された活動または要素、そのような活動の特定のシーケンス、特定のサイズ、速度、材料、期間、輪郭、次元または頻度、またはこれら要素の特定の相互関係は必ずしも必要ではない。さらに任意の活動が反復可能であり、任意の活動を複数の存在物によって行うことができ、および／または任意の要素を複製することができる。さらに任意の活動または要素を排除することができ、活動のシーケンスを変更することができ、および／または要素の相互関係を変更することができる。本発明の態様は、所望または必要であれば様々なサイズ、輪郭、形状、組成および材料を有し得ることを理解されたい。
【０１９５】
要約すると、本発明を具体的実施形態によって述べてきたが、当業者には多くの改変例、変形例、変化例、置換例、および均等物が明らかである。本発明の範囲は、本明細書に記載の具体的実施形態によって限定されるものではない。実際、本明細書に記載のものだけでなく本発明の様々な変形例が、上記記載および添付の図面から当業者には明らかである。したがって本発明は、あらゆる変形例および均等物を含む以下の請求の範囲の思想および範囲によってのみ限定されると考えるべきである。
【０１９６】
当業者には、上記の詳細な説明およびいくつかの例示的実施形態の図面から、さらに別の実施形態が容易に明らかとなる。多くの変更例、改変例、および追加の実施形態が可能であり、したがってこれらの変更例、改変例、および実施形態のすべてが本出願の思想および範囲に含まれると考えるべきである。例えば本出願のいずれの部分（例えば、発明の名称、技術分野、背景技術、発明の概要、要約、図面など）の内容であるかにかかわらず、別段の特定がない限り、特に記載または説明された活動または要素、そのような活動の特定のシーケンス、またはこれら要素の特定の相互関係を、本明細書または本出願に対して優先権を主張するいずれの出願のいずれの請求項にも含む必要はない。さらに任意の活動が反復可能であり、任意の活動を複数の存在物によって行うことができ、および／または任意の要素を複製することができる。さらに任意の活動または要素を排除することができ、活動のシーケンスを変更することができ、および／または要素の相互関係を変更することができる。別段の特定がない限り、特に記載または説明された活動または要素、そのような活動の特定のシーケンス、特定のサイズ、速度、材料、次元または頻度、またはこれら要素の特定の相互関係は必ずしも必要ではない。したがって記載および図面は、性質を説明するためのものであると考えるべきであって、性質を限定するものではない。さらに、本明細書に何らかの数値または範囲が記載されている場合、別段の特定がない限り、その数値または範囲はおおよそのものである。本明細書に何らかの範囲が記載されている場合、別段の特定がない限り、その範囲は、そこに記載のあらゆる値およびあらゆるサブ範囲を含む。本明細書に参考のため援用するいずれの文献（例えば米国特許、外国特許、米国特許出願、外国特許出願、書籍、論文など）内のいずれの情報も、該情報と本明細書に記載の他の供述および図面と矛盾がない程度に参考のために援用されるにすぎない。本明細書または本出願に対して優先権を主張するいずれかの出願の請求項を無効とするような矛盾を含む矛盾が生じた場合には、援用する参考文献内の矛盾する情報は本明細書に援用しない。
【０１９７】
［刊行物］
以下および本文書全体に挙げる特許、特許出願および刊行物は、その全体を本明細書に参考のため援用する。これらはこのセクションに記載してはいるが、本発明に対する先行技術であると認めるわけではない。
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【０１９８】
［参考文献］
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【図４】
2014534483.tif 000062
【図５】
2014534483.tif 000063
【図６】
2014534483.tif 000064
【図７】
2014534483.tif 000065
【図８】
2014534483.tif 000066
【図９】
2014534483.tif 000067
【図１０】
2014534483.tif 000068
【図１１】
2014534483.tif 000069
【図１２】
2014534483.tif 000070
【図１３】
2014534483.tif 000071
【図１５】
2014534483.tif 000072
【図１６】
2014534483.tif 000073
【図１】
2014534483.tif 000074
【図２】
2014534483.tif 000075
【図３】
2014534483.tif 000076
【図１４】
2014534483.tif 000077
【国際調査報告】
2014534483.tif 000078
2014534483.tif 000079
2014534483.tif 000080
2014534483.tif 000081