(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の２’−置換ヌクレオシド誘導体およびその薬学的に許容され得る塩（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書において規定したとおりである）に関する。また、本発明は、少なくとも１種類の２’−置換ヌクレオシド誘導体を含む組成物、および患者のＨＣＶ感染を処置または予防するための２’−置換ヌクレオシド誘導体の使用方法に関する。【化１】2014515023.tif 000198
2014515023.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2014515023.tif 000171
（式中：
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ａは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、Ｃｌ、Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２０であるか、あるいは式（Ｉ）の基Ａと−ＯＲ２基が連接されて−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−を形成していてもよく；
Ｂは、天然または非天然のプリンまたはピリミジン塩基であるか、あるいはＢは、下記の基：
【化２】
2014515023.tif 000172
のうちの１つから選択され；
Ｙは、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ１９）−であり；
Ｚは、Ｎまたは−ＣＨ−であり；
Ｒ１は、Ｈ、
【化３】
2014515023.tif 000173
であり；
Ｒ２はＨであるか、あるいはＲ１とＲ２が連接されて式：
【化４】
2014515023.tif 000174
を有する基を形成しており；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０または−Ｎ（Ｒ２０）２であり；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５員または６員の単環式ヘテロアリール、９員または１０員の二環式ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（５員または６員の単環式ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（９員または１０員の二環式ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から選択され、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基および前記Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基はハロ基で置換されていてもよく；
Ｒ１２は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｔ−Ｒ２１であり；
Ｒ１３は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｔ−Ｒ２１であるか、あるいはＲ１２とＲ１３が連接されて、Ｒ１２およびＲ１３が結合している酸素原子間にＣ２〜Ｃ４アルキレン基を形成していてもよく、前記Ｃ２〜Ｃ４アルキレン基は少なくとも１個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で置換されており；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールまたは９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリールであり、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記５員または６員の単環式ヘテロアリール基および前記９員または１０員の二環式ヘテロアリール基はＲ２２で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、グアニジノ、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、５員または６員の単環式ヘテロアリールおよび９員または１０員の二環式ヘテロアリールから選択される基で置換されていてもよく、前記フェニル基および前記ベンジル基は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよび−ＯＲ２０から独立して選択される２個までの基で置換されていてもよく；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、グアニジノ、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、５員または６員の単環式ヘテロアリールおよび９員または１０員の二環式ヘテロアリールから選択される基で置換されていてもよく、前記フェニル基および前記ベンジル基は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよび−ＯＲ２０から独立して選択される２個までの基で置換されていてもよく；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはアダマンチルであり、前記Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、前記Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基および前記アダマンチル基は、各々がハロ、−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員または６員の単環式ヘテロアリール、９員または１０員の二環式ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２０および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２から独立して選択される３個までの基で置換されていてもよく；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリールまたは：
【化５】
2014515023.tif 000175
であり、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記５員または６員の単環式ヘテロアリール基および前記９員または１０員の二環式ヘテロアリール基は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される５個までの基で置換されていてもよく；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールまたは９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリールであり；
各存在のＲ２０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール）または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール）であり、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記−（５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基はＲ２６で置換されていてもよく；
各存在のＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール、−ＯＲ２０、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）または−Ｎ（Ｒ２０）２であり、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、前記Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記５員または６員の単環式ヘテロアリール基および前記９員または１０員の二環式ヘテロアリール基は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される５個までの基で置換されていてもよく；
Ｒ２２は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される１〜５個の置換基を表すか、あるいは隣接している環内炭素原子上の任意の２個のＲ２２基が結合して−Ｏ−Ｒ２３−Ｏ−を形成していてもよく；
Ｒ２３は、−［Ｃ（Ｒ２４）２］ｎ−であり；
各存在のＲ２４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在のＲ２５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールまたは９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、前記Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記−（５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基はＲ２６で置換されていてもよく；あるいは２個のＲ２５が、これらが結合している共通の窒素原子と一緒に連接されて４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成しており；
Ｒ２６は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、−ＯＲ２７、−ＳＲ２７、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２７から独立して選択される１〜５個の置換基を表し；
各存在のＲ２７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール）または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール）であり；
Ｒ２８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール、−ＯＲ２０、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）または−Ｎ（Ｒ２０）２であり、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、前記Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記５員または６員の単環式ヘテロアリール基および前記９員または１０員の二環式ヘテロアリール基は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される５個までの基で置換されていてもよく；
各存在のＲ２９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール）または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール）であり、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記−（５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基はＲ２６で置換されていてもよく；
各存在のＴは、独立して、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）−および−ＯＣ（Ｓ）−であり；
各存在のｍは、独立して０または１であり；
各存在のｎは、独立して１または２である）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化６】
2014515023.tif 000176
を有し、
式中：
Ａが、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０であるか、あるいは式（Ｉ）の基Ａと−ＯＲ２基が連接されて−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−を形成していてもよく；
Ｂが：
【化７】
2014515023.tif 000177
であり；
Ｒ１がＨ、または：
【化８】
2014515023.tif 000178
であり；
Ｒ２がＨであるか、あるいはＲ１とＲ２が連接されて式：
【化９】
2014515023.tif 000179
を有する基を形成しており；
Ｒ６およびＲ１１が各々、独立して−Ｎ（Ｒ２０）２であり；
Ｒ９が、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１４が、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
Ｒ１５およびＲ１６が各々、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８が各々、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在のＲ２０が、独立して、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
式：
【化１０】
2014515023.tif 000180
を有し、
式中：
Ａが、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０であるか、あるいは式（Ｉ）の基Ａと−ＯＲ２基が連接されて−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−を形成していてもよく；
Ｂが：
【化１１】
2014515023.tif 000181
であり；
Ｒ１が：
【化１２】
2014515023.tif 000182
であり；
Ｒ６およびＲ１０が各々、独立して−Ｎ（Ｒ２０）２であり；
Ｒ９が、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
各存在のＲ２０が、独立して、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ａが−ＮＨ２である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが：
【化１３】
2014515023.tif 000183
であり；
Ｒ６が−ＮＨ２または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ９が−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；Ｒ１０が−ＮＨ２である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化１４】
2014515023.tif 000184
を有し、
式中：
Ａが、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは−ＮＨ２であり；
Ｂが：
【化１５】
2014515023.tif 000185
であり；
Ｒ１が：
【化１６】
2014515023.tif 000186
であり；
Ｒ９が、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１４がフェニルであり、該フェニルは２個までのハロ基で置換されていてもよく、該ハロ基は同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ１７がＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｒ１４がフェニルである、請求項１〜４または６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１７がエチルまたはイソプロピルである、請求項１〜４または６〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化１７】
2014515023.tif 000187
を有し、
式中：
Ａが、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは−ＮＨ２であり；
Ｂが：
【化１８】
2014515023.tif 000188
であり；および
Ｒ１８がアリールまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
Ｒ１８がイソプロピルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化１９】
2014515023.tif 000189
を有し、
式中：
Ｂが：
【化２０】
2014515023.tif 000190
であり；
Ｒ１が：
【化２１】
2014515023.tif 000191
であり；
Ｒ９が、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
Ｂが
【化２２】
2014515023.tif 000192
である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが
【化２３】
2014515023.tif 000193
である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂが
【化２４】
2014515023.tif 000194
である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
上記明細書において番号付けした１〜９９の化合物のうちのいずれか１つである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１８】
構造：
【表１】
2014515023.tif 000195
2014515023.tif 000196
2014515023.tif 000197
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１９】
有効量の請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
さらに、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
さらに、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群より選択される第３の治療用薬剤を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ活性の阻害あるいはＨＣＶによる感染の予防および／または処置を、それを必要とする患者において行うための医薬の調製における請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項２３】
ＨＣＶに感染している患者の処置方法であって、前記患者においてＨＣＶによる感染が予防および／または処置されるのに有効な量の（ｉ）請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または（ｉｉ）請求項１９〜２１のいずれかに記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項２４】
さらに、ペグ化インターフェロンαおよびＨＣＶプロテアーゼ阻害薬を前記患者に投与する工程を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
さらにリバビリンを前記患者に投与する工程を含む、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ活性の阻害あるいはＨＣＶによる感染の予防および／または処置を、それを必要とする患者において行うための医薬組成物における請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２’−置換ヌクレオシド誘導体、少なくとも１種類の２’−置換ヌクレオシド誘導体を含む組成物、および患者のＨＣＶ感染を処置または予防するための２’−置換ヌクレオシド誘導体の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は主要なヒト病原体である。このＨＣＶに感染している個体のほとんどは重篤な進行性の肝臓疾患、例えば、肝硬変および肝細胞癌を発症し、これらは多くの場合、致死性である。ＨＣＶは、エンベロープを有する（＋）センス一本鎖ＲＮＡウイルスであり、主要原因因子として非Ａ型、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に、血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）に関与している（国際特許出願公開第８９／０４６６９号および欧州特許出願公開第３８１２１６号参照）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルスの誘導性肝臓疾患、例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン‐バーウイルス（ＥＢＶ）、ならびに他の形態の肝臓疾患（アルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変など）と区別されている。
【０００３】
ＨＣＶの持続的感染が慢性肝炎と関連していることは充分に確立されており、そのため、ＨＣＶ複製の阻害は肝細胞癌の予防のための実現可能なストラテジーである。ＨＣＶ感染に対して現在使用されている治療薬としては、α−インターフェロン単独療法薬、およびα−インターフェロンとリバビリンを含む併用療法薬が挙げられる。これらの治療薬は、慢性ＨＣＶ感染を有する一部の患者では有効であることが示されているが、不充分な有効性および望ましくない副作用という欠点を有し、現在、ＨＣＶ関連障害の処置および予防有用なＨＣＶ複製阻害薬の発見に対する取り組みがなされている。
【０００４】
ＨＣＶの処置に対する現在の研究の取り組みとしては、アンチセンスオリゴヌクレオチド、遊離胆汁酸（ウルソデオキシコール酸およびケノデオキシコール酸など）ならびにコンジュゲート型胆汁酸（タウロウルソデオキシコール酸など）の使用が挙げられる。また、ホスホノギ酸エステルもＨＣＶなどの種々のウイルス感染の処置に潜在的に有用であると提案されている。しかしながら、ワクチンの開発は、同じ接種材料であっても、高度なウイルス株不均一性および免疫回避および再感染に対する防御の欠如により障害されている。
【０００５】
このような処置のハードルに鑑み、特定のウイルス標的に対する小分子阻害薬の開発が抗ＨＣＶ研究の主な焦点になってきている。ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３  ＲＮＡヘリカーゼ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼ（リガンドに結合しているもの、および結合していないもの）の結晶構造の測定により、特異的阻害薬の合理的設計に有用な重要な構造的洞察がもたらされた。したがって、ＨＣＶの治療に対して種々のアプローチが採用されており、そのようなものとしてはウイルスセリンプロテイナーゼ（ＮＳ３プロテアーゼ）、ヘリカーゼおよびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）の阻害、ならびにワクチンの開発が挙げられる。
【０００６】
ＨＣＶビリオンは、エンベロープを有するプラス鎖ＲＮＡウイルスであり、約３，０１０個のアミノ酸のポリプロテインをコードしている約９６００塩基の一本鎖オリゴリボヌクレオチドのゲノム配列を有する。ＨＣＶ遺伝子のタンパク質産物は、構造タンパク質Ｃ、Ｅ１およびＥ２ならびに非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ＡおよびＮＳ４ＢとＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂからなる。非構造（ＮＳ）タンパク質はウイルス複製のための触媒機構を提供していると考えられている。ＮＳ３プロテアーゼは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであるＮＳ５Ｂを該ポリプロテイン鎖から放出させる。ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、ＨＣＶの複製サイクルにおいて鋳型としての機能を果たす一本鎖ウイルスＲＮＡからの二本鎖ＲＮＡの合成に必要とされる。したがって、ＮＳ５ＢポリメラーゼはＨＣＶ複製複合体の必須成分とみなされる［Ｋ．Ｉｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＮＳ５Ｂ  Ｐｒｏｔｅｉｎ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｔｓ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ＲＮＡ  Ｂｉｎｄｉｎｇ」，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２９：１２２７−１２３５（１９９９）およびＶ．Ｌｏｈｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｅｓ  ｏｆ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ」，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２４９：１０８−１１８（１９９８）参照］。ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害により、二本鎖ＨＣＶ  ＲＮＡの形成が抑制され、したがって、ＨＣＶ特異的抗ウイルス療法薬の開発に対する魅力的なアプローチを構成する。
【０００７】
ＨＣＶ感染の処置の可能性を有するＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害薬の開発は、Ｍ．Ｐ．Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２：１２６９−１２８０（２００３）およびＰ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｅｃｅｎｔ  ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（１９９９−２００２）」，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ」，１３：１７０７−１７２３（２００３）に概説されている。ＨＣＶポリメラーゼに対するプリンリボヌクレオシドの活性は、Ａ．Ｅ．Ｅｌｄｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．の「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｎｅ  Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＣＶ  ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７：２２８３−２２９５（２００４）に報告された。
【０００８】
ＨＣＶ治療のための治療アプローチとしてのＨＣＶポリメラーゼの阻害薬としての構造的に多様性のヌクレオシド誘導体に対する継続的な必要性が存在している。本発明は、その必要性に対処するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第８９／０４６６９号
【特許文献２】欧州特許出願公開第３８１２１６号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｋ．Ｉｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＮＳ５Ｂ  Ｐｒｏｔｅｉｎ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｔｓ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ＲＮＡ  Ｂｉｎｄｉｎｇ」，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２９：１２２７−１２３５（１９９９）
【非特許文献２】Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｅｓ  ｏｆ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ」，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２４９：１０８−１１８（１９９８）
【非特許文献３】Ｍ．Ｐ．Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２：１２６９−１２８０（２００３）
【非特許文献４】Ｐ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｅｃｅｎｔ  ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（１９９９−２００２）」，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ」，１３：１７０７−１７２３（２００３）
【非特許文献５】Ａ．Ｅ．Ｅｌｄｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｎｅ  Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＣＶ  ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７：２２８３−２２９５（２００４）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2014515023.tif 000003
（式中：
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ａは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、Ｃｌ、Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２０であるか、あるいは式（Ｉ）の基Ａと−ＯＲ２基が連接されて−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−を形成していてもよく；
Ｂは、天然または非天然のプリンまたはピリミジン塩基であるか、あるいはＢは、下記の基：
【００１３】
【化２】
2014515023.tif 000004
のうちの１つから選択され；
Ｙは、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ１９）−であり；
Ｚは、Ｎまたは−ＣＨ−であり；
Ｒ１は、Ｈ、
【００１４】
【化３】
2014515023.tif 000005
であり；
Ｒ２はＨであるか、あるいはＲ１とＲ２が連接されて式：
【００１５】
【化４】
2014515023.tif 000006
を有する基を形成しており；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０または−Ｎ（Ｒ２０）２であり；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５員または６員の単環式ヘテロアリール、９員または１０員の二環式ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（５員または６員の単環式ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（９員または１０員の二環式ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から選択され、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基および前記Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基はハロ基で置換されていてもよく；
Ｒ１２は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｔ−Ｒ２１であり；
Ｒ１３は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｔ−Ｒ２１であるか、あるいはＲ１２とＲ１３が連接されて、Ｒ１２およびＲ１３が結合している酸素原子間にＣ２〜Ｃ４アルキレン基を形成していてもよく、前記Ｃ２〜Ｃ４アルキレン基は少なくとも１個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で置換されており；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールまたは９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリールであり、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記５員または６員の単環式ヘテロアリール基および前記９員または１０員の二環式ヘテロアリール基はＲ２２で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、グアニジノ、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、５員または６員の単環式ヘテロアリールおよび９員または１０員の二環式ヘテロアリールから選択される基で置換されていてもよく、前記フェニル基および前記ベンジル基は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよび−ＯＲ２０から独立して選択される２個までの基で置換されていてもよく；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、グアニジノ、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、５員または６員の単環式ヘテロアリールおよび９員または１０員の二環式ヘテロアリールから選択される基で置換されていてもよく、前記フェニル基および前記ベンジル基は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよび−ＯＲ２０から独立して選択される２個までの基で置換されていてもよく；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはアダマンチルであり、前記Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、前記Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基および前記アダマンチル基は、各々がハロ、−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員または６員の単環式ヘテロアリール、９員または１０員の二環式ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２０および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２から独立して選択される３個までの基で置換されていてもよく；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリールまたは：
【００１６】
【化５】
2014515023.tif 000007
であり、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記５員または６員の単環式ヘテロアリール基および前記９員または１０員の二環式ヘテロアリール基は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される５個までの基で置換されていてもよく；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールまたは９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリールであり；
各存在のＲ２０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール）または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール）であり、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記−（５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基はＲ２６で置換されていてもよく；
各存在のＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール、−ＯＲ２０、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）または−Ｎ（Ｒ２０）２であり、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、前記Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記５員または６員の単環式ヘテロアリール基および前記９員または１０員の二環式ヘテロアリール基は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される５個までの基で置換されていてもよく；
Ｒ２２は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される１〜５個の置換基を表すか、あるいは隣接している環内炭素原子上の任意の２個のＲ２２基が一体となって−Ｏ−Ｒ２３−Ｏ−を形成していてもよく；
Ｒ２３は、−［Ｃ（Ｒ２４）２］ｎ−であり；
各存在のＲ２４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在のＲ２５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールまたは９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、前記Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記−（５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基はＲ２６で置換されていてもよく；あるいは２個のＲ２５が、これらが結合している共通の窒素原子と一緒に連接されて４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成しており；
Ｒ２６は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、−ＯＲ２７、−ＳＲ２７、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２７から独立して選択される１〜５個の置換基を表し；
各存在のＲ２７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール）または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール）であり；
Ｒ２８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール、−ＯＲ２０、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）または−Ｎ（Ｒ２０）２であり、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、前記Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記５員または６員の単環式ヘテロアリール基および前記９員または１０員の二環式ヘテロアリール基は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される５個までの基で置換されていてもよく；
各存在のＲ２９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール）または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール）であり、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記−（５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基はＲ２６で置換されていてもよく；
各存在のＴは、独立して、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）−および−ＯＣ（Ｓ）−であり；
各存在のｍは、独立して０または１であり；
各存在のｎは、独立して１または２である）
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物（本明細書において「２’−置換ヌクレオシド誘導体」とも称する）およびその薬学的に許容され得る塩は、例えば、ＨＣＶウイルス複製またはレプリコン活性を阻害するため、および患者のＨＣＶ感染を処置または予防するために有用であり得る。なんら特定の理論に拘束されないが、２’−置換ヌクレオシド誘導体は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂを阻害することによりＨＣＶウイルス複製を阻害すると考えられる。
【００１８】
したがって、本発明は、患者に有効量の少なくとも１種類の２’−置換ヌクレオシド誘導体を投与することを含む、患者のＨＣＶ感染を処置または予防するための方法を提供する。
【００１９】
本発明の詳細を、付随の以下の詳細説明に示す。
【００２０】
本明細書に記載のものと類似した任意の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、実例としての方法および材料を以下に記載する。本発明の他の実施形態、態様および特長は、後述する説明、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに記載されているか、またはこれらから明白であるかのいずれかである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、２’−置換ヌクレオシド誘導体、少なくとも１種類の２’−置換ヌクレオシド誘導体を含む組成物、および患者のＨＣＶ感染を処置または予防するための２’−置換ヌクレオシド誘導体の使用方法に関する。
【００２２】
定義および略語
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味はその各存在において独立している。とはいえ、特に指定がある場合を除き、以下の定義を本明細書全体および特許請求の範囲において適用する。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を示すために互換的に用いられていることがあり得る。化学物質化合物を化学構造と化学名の両方を用いて言及しており、その構造と名称間に曖昧さが存在する場合、構造によって支配される。これらの定義は、特に記載のない限り、用語が単独で使用されているか他の用語との組合せで使用されているかに関係なく適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００２３】
本明細書で用いる場合および本開示全体を通して、以下の用語は、特に記載のない限り、以下の意味を有すると理解されたい。
【００２４】
「患者」はヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態では、患者はチンパンジーである。
【００２５】
用語「有効量」は、本明細書で用いる場合、ウイルス感染またはウイルス関連障害に苦しんでいる患者に投与したとき、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果がもたらされるのに有効な２’−置換ヌクレオシド誘導体および／またはさらなる治療用薬剤あるいはその組成物の量をいう。本発明の併用療法剤において、有効量は、個々の各薬剤に言及している場合または組合せ全体として言及している場合があり得、この場合、投与されるすべての薬剤の量が総合で有効であって、該組合せの成分薬剤が個々に有効量で存在していなくてもよい。
【００２６】
用語「予防する」は、ＨＣＶウイルス感染またはＨＣＶウイルス関連障害に関して本明細書で用いる場合、ＨＣＶ感染の尤度または重症度の低減させることをいう。
【００２７】
用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約１〜約２０個の炭素原子を含むものである。一実施形態では、アルキル基は約１〜約１２個の炭素原子を含むものである。違う実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含むもの（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または約１〜約４個の炭素原子を含むもの（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。アルキル基は非置換であってもよく、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。一実施形態では、アルキル基は線状である。別の実施形態では、アルキル基は分枝状である。特に記載のない限り、アルキル基は非置換である。
【００２８】
用語「アルケニル」は、本明細書で用いる場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基をいう。アルケニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含むものである。一実施形態では、アルケニル基は約２〜約１２個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アルケニル基は約２〜約６個の炭素原子を含むものである。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニル基は非置換であってもよく、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基をいう。特に記載のない限り、アルケニル基は非置換である。
【００２９】
用語「アルキニル」は、本明細書で用いる場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基をいう。アルキニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含むものである。一実施形態では、アルキニル基は約２〜約１２個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アルキニル基は約２〜約６個の炭素原子を含むものである。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は非置換であってもよく、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。用語「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子アルキニル基をいう。特に記載のない限り、アルキニル基は非置換である。
【００３０】
用語「アルキレン」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基において、アルキル基の水素原子の１個が結合で置き換えられたアルキル基をいう。アルキレン基の非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。一実施形態では、アルキレン基は１〜約６個の炭素原子を有するものである。別の実施形態では、アルキレン基は分枝状である。別の実施形態では、アルキレン基は線状である。一実施形態では、アルキレン基は−ＣＨ２−である。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基をいう。
【００３１】
用語「アリール」は、本明細書で用いる場合、約６〜約１４個の炭素原子を含む単環式または多環式の芳香族環系をいう。一実施形態において、アリール基は約６〜約１０個の炭素原子を含むものである。アリール基は１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、該置換基は同じであっても異なっていてもよく、本明細書において以下に定義するとおりである。一実施形態において、アリール基はシクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合していてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。一実施形態では、アリール基はフェニルである。特に記載のない限り、アリール基は非置換である。
【００３２】
用語「アリーレン」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアリール基においてアリール基の環内炭素から水素原子を除去することによって誘導される二価の基をいう。アリーレン基は、約６〜約１４個の炭素原子を含む単環式または多環式の環系から誘導されたものであり得る。一実施形態において、アリーレン基は約６〜約１０個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アリーレン基はナフチレン基である。別の実施形態では、アリーレン基はフェニレン基である。アリーレン基は１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、該置換基は同じであっても異なっていてもよく、本明細書において以下に定義するとおりである。アリーレン基は二価であり、アリーレン基上のいずれかの利用可能な結合により、該アリーレン基に隣接するいずれかの基に連結され得る。例えば、アリーレン基が
【００３３】
【化６】
2014515023.tif 000008
である「Ａ−アリーレン−Ｂ」基は、
【００３４】
【化７】
2014515023.tif 000009
の両方を表すと理解されたい。
【００３５】
一実施形態において、アリーレン基はシクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合していてもよい。アリーレン基の非限定的な例としては、フェニレンおよびナフタレンが挙げられる。一実施形態において、アリーレン基は非置換である。別の実施形態では、アリーレン基は
【００３６】
【化８】
2014515023.tif 000010
である。
【００３７】
特に記載のない限り、アリーレン基は非置換である。
【００３８】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、３〜約１０個の環内炭素原子を含む単環式または多環式の非芳香族環系をいう。一実施形態において、シクロアルキルは約５〜約１０個の環内炭素原子を含むものである。別の実施形態では、シクロアルキルは３〜約７個の環内原子を含むものである。別の実施形態では、シクロアルキルは約５〜約６個の環内原子を含むものである。また、用語「シクロアルキル」は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合している上記に定義したシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、該置換基は同じであっても異なっていてもよく、本明細書において以下に定義するとおりである。一実施形態において、シクロアルキル基は非置換である。用語「３〜６員のシクロアルキル」は、３〜６個の環内炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。特に記載のない限り、シクロアルキル基は非置換である。シクロアルキル基の環内炭素原子をカルボニル基として官能性付与してもよい。かかるシクロアルキル基（本明細書において、「シクロアルカノイル」基ともいう）の実例の一例としては、限定されないが、シクロブタノイル：
【００３９】
【化９】
2014515023.tif 000011
が挙げられる。
【００４０】
用語「ハロ」は、本明細書で用いる場合、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００４１】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基において、アルキル基の水素原子の１個以上がハロゲンで置き換えられたアルキル基をいう。一実施形態において、ハロアルキル基は１〜６個の炭素原子を有するものである。別の実施形態では、ハロアルキル基は１〜３個のＦ原子で置換されたものである。ハロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３が挙げられる。用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基をいう。
【００４２】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基において、アルキル基の水素原子の１個以上が−ＯＨ基で置き換えられたアルキル基をいう。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は１〜６個の炭素原子を有するものである。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が挙げられる。用語「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基をいう。
【００４３】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、約５〜約１４個の環内原子を含み、環内原子のうち１〜４個が独立してＯ、ＮまたはＳであり、残りの環内原子が炭素原子である単環式または多環式の芳香族環系をいう。一実施形態において、ヘテロアリール基は５〜１０個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は単環式であり、５個または６個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は二環式である。ヘテロアリール基は、１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、該置換基は同じであっても異なっていてもよく、本明細書において以下に定義するとおりである。ヘテロアリール基は環内炭素原子を介して連接されており、ヘテロアリールの窒素原子（あれば）が、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。また、用語「ヘテロアリール」は、ベンゼン環に縮合している上記に定義したヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（例えば、Ｎ置換ピリドン）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなど、およびそのすべての異性体形態が挙げられる。また、用語「ヘテロアリール」は、部分飽和ヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどもいう。一実施形態において、ヘテロアリール基は５員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、ベンゼン環に縮合している５〜６員のヘテロアリール基を含む。特に記載のない限り、ヘテロアリール基は非置換である。
【００４４】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、３〜約１１個の環内原子を含み、環内原子のうち１〜４個が独立してＯ、Ｓ、ＮまたはＳｉであり、残りの環内原子が炭素原子である単環式または多環式の非芳香族飽和環系をいう。ヘテロシクロアルキル基は、環内炭素を介して連接されていてもよく、環内ケイ素原子を介して連接されていてもよく、環内窒素原子を介して連接されていてもよい。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は単環式であり、３〜約７個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は単環式であり、約４〜約７個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は二環式であり、約７〜約１１個の環内原子を有するものである。さらに別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は単環式であり、５個または６個の環内原子を有するものである。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は単環式である。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は二環式である。環系内に、隣接して存在する酸素原子および／またはイオウ原子はない。ヘテロシクロアルキル環内の−ＮＨ基（あれば）は、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などの保護型で存在していてもよく；かかる保護型ヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部とみなす。また、用語「ヘテロシクロアルキル」は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合している上記に定義したヘテロシクロアルキル基も包含する。ヘテロシクロアルキル基は１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、該置換基は同じであっても異なっていてもよく、本明細書において以下に定義するとおりである。ヘテロシクロアルキルの窒素原子またはイオウ原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、δ−ラクタム、δ−ラクトン、シラシクロペンタン、シラピロリジンなど、およびそのすべての異性体が挙げられる。シリル含有ヘテロシクロアルキル基の実例の非限定的な例としては：
【００４５】
【化１０】
2014515023.tif 000012
が挙げられる。
【００４６】
ヘテロシクロアルキル基の環内炭素原子をカルボニル基として官能性付与してもよい。かかるヘテロシクロアルキル基の実例の一例は
【００４７】
【化１１】
2014515023.tif 000013
である。
【００４８】
一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は５員の単環式ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は６員の単環式ヘテロシクロアルキルである。用語「３〜６員の単環式シクロアルキル」は、３〜６個の環内原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基をいう。用語「４〜６員の単環式シクロアルキル」は、４〜６個の環内原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基をいう。用語「７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキル」は、７〜１１個の環内原子を有する二環式ヘテロシクロアルキル基をいう。特に記載のない限り、ヘテロシクロアルキル基は非置換である。
【００４９】
用語「天然または非天然のプリンまたはピリミジン塩基」としては、限定されないが、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−アシルプリン（ここで、アシルはＣ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキルである）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレン型プリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン、例えば、６−アザシトシン、２−および／または４−メルカプトピリミジン（ｐｙｒｍｉｄｉｎｅ）、ウラシル、５−ハロウラシル、例えば、５−フルオロウラシル、Ｃ５−アルキルピリミジン、Ｃ５−ベンジルピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレン型ピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミドピリジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロピリミジニルが挙げられる。プリン塩基としては、限定されないが、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、および６−クロロプリンが挙げられる。塩基上の官能性の酸素基および窒素基は必要または所望により保護してもよい。好適な保護基は当業者によく知られており、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、アシル基（アセチルおよびプロピオニルなど）、メタンスルホニル、ならびにｐ−トルエンスルホニルが挙げられる。
【００５０】
用語「環系置換基」は、本明細書で用いる場合、芳香族環系または非芳香族環系に結合される置換基であって、例えば、該環系上の利用可能な水素原子と置き換えられる置換基をいう。環系置換基は同じであっても異なっていてもよく、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、アシル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓｉ（アルキル）２、−Ｓｉ（アリール）２、−Ｓｉ（ヘテロアリール）２、−Ｓｉ（アルキル）（アリール）、−Ｓｉ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｓｉ（アルキル）（ヘテロアリール）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−アルキレン−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）ならびに−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｙｉ）（Ｙ２）（式中、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および−アルキレン−アリールからなる群より選択される）からなる群より選択される。また、「環系置換基」は、環系の隣接している２個の炭素原子上の利用可能な２個の水素（各炭素上の１個のＨ）を同時に置き換える単一の部分を意味する場合もあり得る。かかる部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは、例えば、
【００５１】
【化１２】
2014515023.tif 000014
などの部分を形成する。
【００５２】
用語「置換されている」は、指定された原子上の１個以上の水素が、表示された群からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、該指定された原子が存在している状況下において通常の原子価を越えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」により、有用な度合いの純度までの反応混合物からの単離および有効な治療用薬剤への製剤化を乗り越えるのに充分に頑強である化合物を意図する。
【００５３】
用語「実質的に精製された形態の」とは、本明細書で用いる場合、化合物を合成プロセス（例えば、反応混合物）、天然供給源またはその組合せから単離した後の該化合物の物理的状態をいう。また、用語「実質的に精製された形態の」とは、化合物を本明細書に記載の、または当業者によく知られた精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得た後の、本明細書に記載の、または当業者によく知られた標準的な解析手法によって特性評価可能であるのに充分な純度である該化合物の物理的状態もいう。
【００５４】
また、本明細書の本文、スキーム、実施例および表において結合価を満たしていない炭素ならびにヘテロ原子はいずれも、結合価を満たすのに充分な数の水素原子を有していることを前提としていることに注意されたい。
【００５５】
化合物の官能基が「保護されている」と称する場合、これは、該化合物が反応に供されたとき、該基が、保護された部位において所望されない副反応が排除されるように修飾された形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教本、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどを参照することによって認識されよう。
【００５６】
置換基または可変部（例えば、アルキル、Ｒ６、Ｒａなど）（あれば）が、任意の構成要素または式（Ｉ）において１回より多く存在している場合、特に記載のない限り、各存在に対するその定義は、他のどの存在におけるその定義とも独立している。
【００５７】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含していることを意図する。
【００５８】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において想定される。プロドラッグの論考は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４（Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ）、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに示されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて２’−置換ヌクレオシド誘導体または該化合物の薬学的に許容され得る塩をもたらす化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構によって（例えば、代謝的または化学的プロセスによって）、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。
【００５９】
例えば、２’−置換ヌクレオシド誘導体または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、該酸基の水素原子が、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えられることによって形成されたエステルを含むものであり得る。
【００６０】
同様に、２’−置換ヌクレオシド誘導体がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、該アルコール基の１個以上の水素原子が、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸もしくはグリコシル（糖質のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によって生じる原子団）から独立して選択される）などの基で置き換えられることによって形成され得る。アルコールから誘導されるプロドラッグの他の非限定的な例としては、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２；−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；−Ｐ（Ｏ）（−ＮＨ−（α−アミノアシル基））（−Ｏ−アリール）；−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ−アシル）（−ＮＨ−アリールアルキル）；２個のリボースヒドロキシル基間で橋かけ構造を形成している任意の環状リン酸エステル、例えば：
【００６１】
【化１３】
2014515023.tif 000015
（式中、該環状リン酸エステルは３’−ＯＨ基と５’−ＯＨ基間で橋かけ構造を形成している）；ならびに米国特許第７，８７９，８１５号；国際公開第２００５／００３０４７号、同第２００８／０８２６０２号、同第２０１０／００８１６２８号、同第２０１０／０７５５１７号および同第２０１０／０７５５４９号；Ｍｅｈｅｌｌｏｕ，Ｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５：１８４１−１８４２（２００５）；Ｂｏｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  １５：９３５−９５０（２０１０）；Ｆｕｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１：１４２９−１４５２（２００９）；およびＥｒｉｏｎ，Ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，１７ｔｈ，Ｓａｒａｔｏｇａ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＮＹ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，Ｊｕｌｙ  ６−１０，２００８，７−１２（２００８）に記載のものが挙げられる。
【００６２】
２’−置換ヌクレオシド誘導体にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、該アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ’−カルボニル−（式中、ＲおよびＲ’は各々、独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルもしくはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキル；−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨもしくはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノである）；ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなどの基で置き換えられることによって形成され得る。
【００６３】
本発明の化合物の薬学的に許容され得るエステルとしては、下記の群：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）またはアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステルおよび（５）一−、二−または三リン酸エステルが挙げられる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールでさらにエステル化されていてもよい。
【００６４】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態ならびに薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在するものであってもよく、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態のどちらも包含することを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合体を意味する。この物理的会合は、種々の度合いのイオン結合および共有結合（例えば、水素結合）を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合に単離が可能なものである。「溶媒和物」は、液相溶媒和物と単離可能な溶媒和物のどちらも包含している。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物である。
【００６５】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和物に変換されるものであってもよい。溶媒和物の調製は一般的に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中ならびに水での抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機系または水またはその混合物）に、室温より高い温度で溶解させること、およびこの溶液を、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却し、次いで、該結晶を標準的な方法によって単離することを伴う。例えばＩＲ分光法などの解析手法により、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【００６６】
２’−置換ヌクレオシド誘導体は塩を形成していてもよく、該塩もまた本発明の範囲に含まれる。本明細書における２’−置換ヌクレオシド誘導体に対する言及は、特に記載のない限り、その塩に対する言及も包含していると理解されたい。用語「塩」は、本明細書で用いる場合、無機および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。また、２’−置換ヌクレオシド誘導体が塩基性部分（限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど）と、酸性部分（限定されないが、カルボン酸など）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で用いる用語「塩」に包含される。一実施形態において、塩は薬学的に許容され得る（すなわち、無毒性の生理学的に許容され得る）塩である。別の実施形態では、塩は、薬学的に許容され得る塩以外の塩である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、２’−置換ヌクレオシド誘導体をある量（例えば、同等量）の酸または塩基と、塩析沈殿させるものなどの媒体または水性媒体中で反応させた後、凍結乾燥させることによって形成され得る。
【００６７】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などが挙げられる。
【００６８】
さらに、塩基性医薬用化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると一般的にみなされる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上））に論考されている。これらの開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【００６９】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）（ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンなど）との塩、ならびにアミノ酸（アルギニン、リジンなど）との塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤で４級化してもよい。
【００７０】
かかる酸の塩および塩基の塩はすべて、本発明の範囲に含まれる薬学的に許容され得る塩であることを意図し、酸の塩および塩基の塩はすべて、本発明の解釈上、対応する化合物の遊離形態と等価とみなす。
【００７１】
ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者によく知られた方法（例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶など）によって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルなアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離され得る。また、立体化学的に純粋な化合物は、キラルな出発材料を使用すること、または塩分割手法を用いることにより調製され得る。また、一部の２’−置換ヌクレオシド誘導体は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である場合があり得、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー手法を用いて直接分離することもできる。
【００７２】
また、２’−置換ヌクレオシド誘導体が異なる互変異性形態で存在し得ることが考えられ得、かかる形態はすべて本発明の範囲内に包含される。例えば、該化合物のケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態はすべて本発明に含まれる。
【００７３】
本発明の化合物のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（該化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態が本発明の範囲に含まれることが想定される。２’−置換ヌクレオシド誘導体に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス形態とトランス形態の両方ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。
【００７４】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の、もしくは選択された他の立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるＳ配置またはＲ配置を有するものであり得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物において、原子は天然状態の同位体存在度を示すものであってもよく、１個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の適切な同位体異型形態をすべて包含していることを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に見られる主な水素の同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点（インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、必要以上に実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書におけるスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、同位体富化した適切な試薬および／または中間体を用いて調製され得る。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、その１個以上の水素原子がジューテリウムで置き換えられたものである。
【００７６】
２’−置換ヌクレオシド誘導体、ならびに２’−置換ヌクレオシド誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることを意図する。
【００７７】
一部の場合では、本発明の化合物を「異性体１」および「異性体２」と表示している。この表示は、環状および非環状のプロドラッグについて以下に示す５’−プロドラッグ部分のキラルリン原子における立体異性体をいい、例えば、構造：
【００７８】
【化１４】
2014515023.tif 000016
は下記の２種類のリン立体異性体：
【００７９】
【化１５】
2014515023.tif 000017
を表していると理解されたく、構造：
【００８０】
【化１６】
2014515023.tif 000018
は下記の２種類のリン立体異性体：
【００８１】
【化１７】
2014515023.tif 000019
を表していると理解されたい。
【００８２】
用語「異性体１」および「異性体２」は、絶対配置が既知の異性体を指定するものであってもよく、絶対配置が未知の立体異性体を示すために使用してもよい。したがって、用語「異性体１」および「異性体２」の使用は、両方の異性体の絶対配置が既知であることを示していると解釈されるべきでない。
【００８３】
以下の略語を以下において使用し、以下の意味を有する：Ａｃはアセチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ａｃ２Ｏは無水酢酸であり；ｔ−ＢｕＭｇＣｌはｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドであり；ＤＣＭはジクロロメタンであり；デス・マーチンペルヨージナンは１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オンであり；ＤＩＢＡＬ−Ｈはジイソブチルアルミニウムヒドリドであり；ＤＭＡＰはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ＥｔＯＨはエタノールであり；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり；ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジシラジドであり；ＫＯＢｕｔはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり；ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析であり；ＭｅＯＨはメタノールであり；ＮＭＩはＮ−メチルイミダゾールであり；Ｐｄ（ＯＨ）２は水酸化パラジウムであり；ＴＢＡＦはテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリドであり；ＴＥＭＰＯは（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル）オキシイルであり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＩＰＤＳｉＣｌ２は１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサンであり；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物
本発明は、式（Ｉ）：
【００８５】
【化１８】
2014515023.tif 000020
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定のとおりである）
の２’−置換ヌクレオシド誘導体およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００８６】
一実施形態では、ＸがＯである。
【００８７】
別の実施形態では、ＸがＳである。
【００８８】
別の実施形態では、ＸがＣＨ２である。
【００８９】
一実施形態では、Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９０】
別の実施形態では、Ｒ３がメチルである。
【００９１】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１がＨまたは
【００９２】
【化１９】
2014515023.tif 000021
であるか、あるいはＲ１とＲ２が連接されて式：
【００９３】
【化２０】
2014515023.tif 000022
を有する基を形成しており、式中、Ｒ１４はＣ６〜Ｃ１０アリールであり、該アリールは、式（Ｉ）の化合物について上記に示したとおりに置換されていてもよく；Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１８はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２９は式（Ｉ）の化合物について規定のとおりである。
【００９４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）：
【００９５】
【化２１】
2014515023.tif 000023
を有し、
式中：
Ａが、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０であるか、あるいは式（Ｉ）の基Ａと−ＯＲ２基が連接されて−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−を形成していてもよく；
Ｂが
【００９６】
【化２２】
2014515023.tif 000024
であり；
Ｒ１がＨ、または
【００９７】
【化２３】
2014515023.tif 000025
であり；
Ｒ２がＨであるか、あるいはＲ１とＲ２が連接されて式：
【００９８】
【化２４】
2014515023.tif 000026
を有する基を形成しており、
Ｒ６およびＲ１１が各々、独立して−Ｎ（Ｒ２０）２であり；
Ｒ９が、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１４がＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
Ｒ１５およびＲ１６が各々、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８が各々、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであり；および
各存在のＲ２０が、独立して、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である
ものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
【００９９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ’）：
【０１００】
【化２５】
2014515023.tif 000027
を有し、
式中：
Ａが、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０であるか、あるいは式（Ｉ）の基Ａと−ＯＲ２基が連接されて−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−を形成していてもよく；
Ｂが
【０１０１】
【化２６】
2014515023.tif 000028
であり；
Ｒ１が
【０１０２】
【化２７】
2014515023.tif 000029
であり；
Ｒ６およびＲ１０が各々、独立して−Ｎ（Ｒ２０）２であり；
Ｒ９が、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
各存在のＲ２０が、独立して、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である
ものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
【０１０３】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ａが、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０であるか、あるいは式（Ｉ）の基Ａと−ＯＲ２基が連接されて−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−を形成していてもよい。
【０１０４】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ａが、トリアゾリル、Ｃｌ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であるか、あるいは式（Ｉ）の基Ａと−ＯＲ２基が連接されて−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−を形成している。
【０１０５】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ａが−ＮＨ２である。
【０１０６】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、ＡがＣ２〜Ｃ６アルキニルである。
【０１０７】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ａが−Ｃ≡ＣＨである。
【０１０８】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｂが
【０１０９】
【化２８】
2014515023.tif 000030
である。
【０１１０】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｂが
【０１１１】
【化２９】
2014515023.tif 000031
である。
【０１１２】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｂが
【０１１３】
【化３０】
2014515023.tif 000032
である。
【０１１４】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｂが
【０１１５】
【化３１】
2014515023.tif 000033
である。
【０１１６】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｂが
【０１１７】
【化３２】
2014515023.tif 000034
である。
【０１１８】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｒ１がＨである。
【０１１９】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｒ１がＨまたは
【０１２０】
【化３３】
2014515023.tif 000035
であるか、あるいはＲ１とＲ２が連接されて式：
【０１２１】
【化３４】
2014515023.tif 000036
を有する基を形成しており、式中、Ｒ１４はＣ６〜Ｃ１０アリールであり、該アリールは置換されていてもよく；Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）であり；Ｒ１８はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【０１２２】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｒ１が
【０１２３】
【化３５】
2014515023.tif 000037
である。
【０１２４】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｒ１が
【０１２５】
【化３６】
2014515023.tif 000038
である。
【０１２６】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｒ１が
【０１２７】
【化３７】
2014515023.tif 000039
である。
【０１２８】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｒ１が
【０１２９】
【化３８】
2014515023.tif 000040
であり；Ｒ１７がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該フェニル部分は２個までのハロ基で置換されていてもよく、該ハロ基は同じであっても異なっていてもよい。
【０１３０】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｒ１が
【０１３１】
【化３９】
2014515023.tif 000041
であり；Ｒ１７がＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１３２】
また別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｒ１が
【０１３３】
【化４０】
2014515023.tif 000042
であり、式中、Ｒ１４はＣ６〜Ｃ１０アリールであり、該アリールは、請求項１に示したとおり置換されていてもよく；Ｒ１５とＲ１６のうち一方はＨであり他方はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１３４】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｒ１が
【０１３５】
【化４１】
2014515023.tif 000043
であり、式中、Ｒ１４はＣ６〜Ｃ１０アリールであり、該アリールは、請求項１に示したとおり置換されていてもよく；Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１３６】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｒ１が
【０１３７】
【化４２】
2014515023.tif 000044
であり；Ｒ１４はナフチルまたはフェニルであり、これは、前記フェニル基は各々がＣｌおよびＦから独立して選択される２個までの基で置換されていてもよく、あるいは前記フェニル基の隣接している環内炭素原子上の２つの基が、式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を有する基によって連接されていてもよく；Ｒ１７はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはベンジルである。
【０１３８】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｒ１が
【０１３９】
【化４３】
2014515023.tif 000045
2014515023.tif 000046
である。
【０１４０】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｒ１が
【０１４１】
【化４４】
2014515023.tif 000047
である。
【０１４２】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｒ２がＨである。
【０１４３】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｒ１とＲ２の各々がＨである。
【０１４４】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｒ１とＲ２が連接されて式：
【０１４５】
【化４５】
2014515023.tif 000048
を有する基を形成しており、式中、Ｒ１８はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【０１４６】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｒ１とＲ２が連接されて式：
【０１４７】
【化４６】
2014515023.tif 000049
を有する基を形成しており、式中、Ｒ１８はメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはフェニルである。
【０１４８】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｒ１とＲ２が連接されて式：
【０１４９】
【化４７】
2014515023.tif 000050
を有する基を形成している。
【０１５０】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｒ１とＲ２が連接されて式：
【０１５１】
【化４８】
2014515023.tif 000051
を有する基を形成している。
【０１５２】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｒ１とＲ２が連接されて式：
【０１５３】
【化４９】
2014515023.tif 000052
を有する基を形成している。
【０１５４】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、
Ｒ２がＨであり；
Ｂが
【０１５５】
【化５０】
2014515023.tif 000053
であり；
Ｒ１が
【０１５６】
【化５１】
2014515023.tif 000054
2014515023.tif 000055
である。
【０１５７】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、
Ｒ２がＨであり；
Ｂが
【０１５８】
【化５２】
2014515023.tif 000056
であり；
Ｒ１が
【０１５９】
【化５３】
2014515023.tif 000057
である。
【０１６０】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、Ｂが
【０１６１】
【化５４】
2014515023.tif 000058
であり；
Ｒ１とＲ２が連接されて式：
【０１６２】
【化５５】
2014515023.tif 000059
を有する基を形成しており、
式中、Ｒ１８はメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはフェニルである。
【０１６３】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ’）の化合物について、
Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり；
Ｂが
【０１６４】
【化５６】
2014515023.tif 000060
である。
【０１６５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）：
【０１６６】
【化５７】
2014515023.tif 000061
を有し、
式中：
Ａは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは−ＮＨ２であり；
Ｂは
【０１６７】
【化５８】
2014515023.tif 000062
であり；
Ｒ１は
【０１６８】
【化５９】
2014515023.tif 000063
であり；
Ｒ９は、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１４はフェニルであり、該フェニルは２個までのハロ基で置換されていてもよく、該ハロ基は同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキルである
ものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
【０１６９】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物について、ＡがＣ２〜Ｃ６アルキニルである。
【０１７０】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物について、Ａが−Ｃ≡ＣＨである。
【０１７１】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物について、Ａが−ＮＨ２である。
【０１７２】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物について、Ｒ１４が非置換フェニルである。
【０１７３】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物について、Ｒ１７がエチルまたはイソプロピルである。
【０１７４】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物について、Ｒ１４が非置換フェニルであり、Ｒ１７がエチルまたはイソプロピルである。
【０１７５】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物について、Ｒ１４が非置換フェニルであり、Ｒ１７がエチルである。
【０１７６】
さらに別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物について、Ｒ１４が非置換フェニルであり、Ｒ１７がイソプロピルである。
【０１７７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）：
【０１７８】
【化６０】
2014515023.tif 000064
を有し、
式中：
Ａは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは−ＮＨ２であり；
Ｂは：
【０１７９】
【化６１】
2014515023.tif 000065
Ｒ１８はアリールまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである
ものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
【０１８０】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物について、ＡがＣ２〜Ｃ６アルキニルである。
【０１８１】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物について、Ａが−Ｃ≡ＣＨである。
【０１８２】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物について、Ａが−ＮＨ２である。
【０１８３】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物について、Ｒ１８がＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１８４】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物について、Ｒ１８がイソプロピルである。
【０１８５】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物について、Ｒ１８がメチルである。
【０１８６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物式（Ｉｄ）：
【０１８７】
【化６２】
2014515023.tif 000066
を有し、
式中：
Ａは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは−ＮＨ２であり；
Ｂは：
【０１８８】
【化６３】
2014515023.tif 000067
であり；
Ｒ１は
【０１８９】
【化６４】
2014515023.tif 000068
であり；
Ｒ９は−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である
ものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
【０１９０】
一実施形態において、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物について、Ｂが
【０１９１】
【化６５】
2014515023.tif 000069
である。
【０１９２】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物について、Ｂが
【０１９３】
【化６６】
2014515023.tif 000070
である。
【０１９４】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物について、Ｂが
【０１９５】
【化６７】
2014515023.tif 000071
である。
【０１９６】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物について、Ｂが
【０１９７】
【化６８】
2014515023.tif 000072
である。
【０１９８】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物について、Ｂが
【０１９９】
【化６９】
2014515023.tif 000073
である。
【０２００】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の可変部Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して選択される。
【０２０１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は実質的に精製された形態である。
【０２０２】
本発明の他の実施形態としては、以下のもの：
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物
（ｂ）さらに、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含む（ａ）の医薬組成物
（ｃ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬からなる群より選択される抗ウイルス薬である（ｂ）の医薬組成物
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物と（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤である医薬の組合せ；ここで、式（Ｉ）の化合物と第２の治療用薬剤は各々、該組合せが、ＨＣＶ複製の阻害あるいはＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の症状の尤度もしくは重症度の低減に有効となる量で使用される
（ｅ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬からなる群より選択される抗ウイルス薬である（ｄ）の組合せ
（ｆ）被検体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＨＣＶ複製の阻害をそれを必要とする被検体において行う方法
（ｇ）被検体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の症状の尤度もしくは重症度の低減をそれを必要とする被検体において行う方法
（ｈ）式（Ｉ）の化合物が、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群より選択される有効量の少なくとも１種類の第２の治療用薬剤と併用して投与される（ｇ）の方法
（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬からなる群より選択される抗ウイルス薬である（ｈ）の方法
（ｊ）被検体に（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組合せを投与することを含む、ＨＣＶ複製の阻害をそれを必要とする被検体において行う方法
（ｋ）被検体に（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組合せを投与することを含む、ＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の症状の尤度もしくは重症度の低減をそれを必要とする被検体において行う方法
が挙げられる。
【０２０３】
また、本発明は、（ａ）薬、（ｂ）ＨＣＶ複製の阻害あるいは（ｃ）ＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の症状の尤度もしくは重症度の低減（ｉ）における使用、（ｉｉ）これらのための医薬としての使用、または（ｉｉｉ）これらのための医薬の調製における使用のための本発明の化合物を含む。このような使用において、本発明の化合物は、ＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤および免疫調節薬から選択される１種類以上の第２の治療用薬剤と併用して使用してもよい。
【０２０４】
本発明のさらなる実施形態には、上記の（ａ）〜（ｋ）に示した医薬組成物、組合せおよび方法ならびに先の段落に示した使用が包含され、ここで、その場合に使用される本発明の化合物は、上記の化合物の実施形態、態様、類型、亜類型または特長のうちの１つの化合物である。このような実施形態ではすべて、該化合物は、適宜、薬学的に許容され得る塩または水和物の形態で使用してもよい。該化合物に対する言及には、その現状形態ならびに適用可能な場合は、異なる形態、例えば、多形、溶媒和物および水和物の化合物が包含され得ることを理解されたい。
【０２０５】
一実施形態において、本発明は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ活性の阻害あるいはＨＣＶによる感染の予防および／または処置を、それを必要とする患者において行うための医薬組成物における本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【０２０６】
さらに、（ａ）〜（ｋ）として上記に示した組成物および方法の実施形態は、該化合物のすべての実施形態、例えば、実施形態の組合せによって得られる実施形態などを包含していると理解されたい。
【０２０７】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書において化学構造によって言及している場合および／または化学名によって言及している場合があり得る。式（Ｉ）の化合物の構造と名称の両方が示されており、その化学構造と対応する化学名との間に矛盾が存在することがわかった場合は、化学構造によって支配されると理解されたい。
【０２０８】
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例としては、以下の実施例に示す化合物１〜９９およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
【０２０９】
式（Ｉ）の化合物の作製方法
式（Ｉ）の化合物は、既知の出発物質または容易に調製される出発物質から、有機合成の当業者に知られた方法に従って調製され得る。式（Ｉ）の化合物の作製に有用な方法を以下の実施例に示し、以下のスキームＡ〜Ｓに一般的に示す。択一的な合成経路および類似構造は有機合成の当業者に明白であろう。
【０２１０】
スキームＡは、式中においてＸがＯであり；Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり；Ｒ３がメチルであり、Ｂが：
【０２１１】
【化７０】
2014515023.tif 000074
である式（Ｉ）の化合物に相当する式Ａ６のヌクレオシド化合物の作製に有用な方法を示す。
【０２１２】
スキームＡ
【０２１３】
【化７１】
2014515023.tif 000075
ここで、ＰＧは保護基であり、Ａ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２１４】
式Ａ１のヌクレオシド化合物のリボースの３’位と５’位を、テトライソプロピルジシロキサニル基を用いてビス−保護すると、式Ａ２の化合物が得られ得る。次いで式Ａ２の化合物を、例えばデス・マーチンペルヨージナンを用いて酸化すると、式Ａ３の２’−ケトンが得られる。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド／カリウムヘキサメチルジシラジドでのウィッティヒオレフィン化により式Ａ４の化合物が得られる。式Ａ４の化合物のオレフィン部分を、有機合成の当業者によく知られた方法を用いて操作すると、式Ａ５の２’−置換化合物が得られ得る。次いで、シリル保護基をテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて除去し、次いで、シチジン保護基をメタノール性アンモニアを用いて除去すると、式Ａ６の化合物が得られる。
【０２１５】
スキームＢは、式中においてＸがＯであり；Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり；Ｒ３がメチルであり、Ｂが：
【０２１６】
【化７２】
2014515023.tif 000076
である式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｂ６のヌクレオシド化合物の作製に有用な方法を示す。
【０２１７】
スキームＢ
【０２１８】
【化７３】
2014515023.tif 000077
ここで、Ａ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２１９】
式Ｂ１の化合物のリボースの３’位と５’位を、テトライソプロピルジシロキサニル基を用いて保護し、式Ｂ２の化合物を得た。式Ｂ２の化合物をデス・マーチンペルヨージナンで処理し、式Ｂ３の所望の２’−ケトンを得た。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド／カリウムヘキサメチルジシラジドでのウィッティヒオレフィン化により、式Ｂ４の化合物を得た。式Ｂ４の化合物のオレフィン部分を、有機合成の当業者によく知られた方法を用いて操作すると、式Ｂ５の２’−置換化合物が得られ得る。次いで、テトライソプロピルジシロキサニル保護基を、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて除去すると式Ａ６の化合物が得られる。
【０２２０】
スキームＣは、式中においてＸがＯであり；Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり；Ｒ３がメチルであり、Ｂが：
【０２２１】
【化７４】
2014515023.tif 000078
である式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｃ９のヌクレオシド化合物の作製に有用な方法を示す。
【０２２２】
スキームＣ
【０２２３】
【化７５】
2014515023.tif 000079
ここで、ＰＧは保護基であり、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２２４】
式Ｃ１の化合物のすべてのヒドロキシル基をよく知られた方法を用いて保護すると、式Ｃ２の化合物が得られ得る。次いで、式Ｃ２の化合物を光延条件に供すると、式Ｃ３のプリンエーテルが得られ得る。次いで、Ｃ３のヒドロキシル基を脱保護すると式Ｃ４の化合物が得られ、続いて、この化合物の３’−ＯＨと５’−ＯＨをテトライソプロピルジシロキサニル基を用いて保護すると、式Ｃ５の化合物が得られ得る。次いで、式Ｃ５の化合物を、例えばデス・マーチンペルヨージナンを用いて酸化すると、式Ｃ６の２’−ケトン化合物が得られる。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド／カリウムヘキサメチルジシラジドでのウィッティヒオレフィン化により、式Ｃ７の化合物が得られる。式Ｃ７の化合物のオレフィン部分を、有機合成の当業者によく知られた方法を用いて操作すると、式Ｃ８の２’−置換化合物が得られ得る。次いで、テトライソプロピルジシロキサニル保護基をテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて除去した後、保護されたアリールアミン基を脱保護すると、式Ｃ９の化合物が得られる。
【０２２５】
スキームＤは、式中においてＸがＯであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がメチルであり；Ｂが式（Ｉ）の化合物ついて上記に規定したとおりであり；Ｒ１が：
【０２２６】
【化７６】
2014515023.tif 000080
である式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｄ３のヌクレオシド化合物の作製に有用な方法を示す。
【０２２７】
スキームＤ
【０２２８】
【化７７】
2014515023.tif 000081
ここで、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２２９】
式Ｄ１の化合物を式Ｄ２の化合物（式Ｄ２の化合物は、米国特許第７，８７９，８１５号に記載の方法を用いて合成され得る）と、ｔ−ブチルマグネシウムブロミドまたはＮ−メチルイミダゾールのいずれかの存在下でカップリングさせると、式Ｄ３の化合物が得られ得る。
【０２３０】
スキームＥ
【０２３１】
【化７８】
2014515023.tif 000082
ここで、ＢおよびＲ１８は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２３２】
式Ｄ１の化合物を式Ｅ１のホスホルアミデート化合物と反応させた後、例えばｍ−クロロペルオキシ安息香酸で酸化すると、式Ｅ２の環状リン酸エステルが得られ得る。
【０２３３】
スキームＦは、式中のＡがトリアゾリルまたはテトラゾリルである式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｆ３のヌクレオシド化合物の作製に有用な方法を示す。
【０２３４】
スキームＦ
【０２３５】
【化７９】
2014515023.tif 000083
ここで、Ａはヘテロアリールであり、Ｂ式（Ｉ）の化合物について上記に規定したものである。
【０２３６】
式Ｆ１の化合物を還流酢酸ビニルで処理すると、式Ｆ２のトリアゾール中間体が得られ得る。このトリアゾールは、酢酸ビニルの置換パターンに応じて官能性付与され得る。テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いてシリル保護基を除去すると、式Ｆ３のトリアゾール化合物が得られる。あるいはまた、式Ｆ４のテトラゾール中間体を得るために、式Ｆ１の化合物をニトリルで処理してもよい。このテトラゾールは、ニトリルの置換パターンに応じて官能性付与され得る。テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いてシリル保護基を除去すると、式Ｆ５のテトラゾール化合物が得られる。
【０２３７】
スキームＧは、式中のＡが−Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２０である式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｇ３のヌクレオシド化合物の作製に有用な方法を示す。
【０２３８】
スキームＧ
【０２３９】
【化８０】
2014515023.tif 000084
ここで、Ａは、−Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２０であり、Ｒ２０とＢは、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２４０】
式Ｆ１のアジド化合物を、例えば、水素ガスの存在下でパラジウム触媒作用を用いて水素化すると、式Ｇ１の対応するアミン誘導体が得られ得る。次いで、式Ｇ１化合物のアミン基は、有機合成の当業者によく知られた方法および試薬（塩化アシル、イソシアネートおよびクロロホルメートなど）を用いてさまざまな官能基に変換させることができ、式Ｇ２の化合物が得られる。次いで、この化合物をテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いてシリル脱保護し、Ｇ３の型の化合物を得た。これは、式中のＡが−Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２０である式（Ｉ）の化合物に相当する。
【０２４１】
スキームＨは、式中のＡが−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｈ３のヌクレオシド化合物の作製に有用な方法を示す。
【０２４２】
スキームＨ
【０２４３】
【化８１】
2014515023.tif 000085
ここで、ＲａはＣ１〜Ｃ６アルキルでありヘテロアリールであり、Ｂは、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したものである。
【０２４４】
式Ｈ１のチオール化合物をメタ−クロロペルオキシ安息香酸と反応させると、対応する式Ｈ２のスルホンが得られ得る。次いで、この化合物をテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いてシリル脱保護し、Ｈ３の型の化合物を得た。これは、式中のＡが−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である式（Ｉ）の化合物に相当する。
【０２４５】
スキームＩ
【０２４６】
【化８２】
2014515023.tif 000086
ここで、Ｒ２０は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２４７】
化合物Ｉ１を優先的に保護すると化合物１２が得られ得、次いで、これをさまざまなアミンと反応させるとＩ３の型の化合物が得られ得る。デス・マーチンペルヨージナンなどの試薬を用いて２’−ＯＨを酸化すると１４が得られる。ウィッティヒオレフィン化、続いて立体選択的ヒドロアジド化（ｈｙｄｒｏａｚｉｄａｔｉｏｎ）反応により１６が得られる。包括的脱保護、続いて水素添加分解を用いたアジドの還元により最終化合物１８が得られる。
【０２４８】
スキームＪ
【０２４９】
【化８３】
2014515023.tif 000087
ここで、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２５０】
化合物Ｊ１をペンタフルオロフェノールと反応させると２種類の異性体Ｊ２とＪ３が得られ得る。これらの異性体を個々にＪ４と反応させると構造Ｊ５の化合物が得られ得る。
【０２５１】
スキームＫ
【０２５２】
【化８４】
2014515023.tif 000088
ここで、Ｒ２０は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２５３】
化合物Ｋ１をＫ２と反応させるとＫ３が得られ得る。この化合物を適切な試薬でジヒドロキシル化すると化合物Ｋ４が得られ得る。このアルコールを塩化スルフリルを用いてスルホニル化すると化合物Ｋ５が得られる。この環状スルフェートをアジド供給源を用いて開環するとＫ６が得られ得る。化合物Ｋ６を酸性条件で処理すると化合物Ｋ７が得られる。Ｋ７のジオールはさまざまな保護基で保護することができ、Ｋ８が得られる。ラクトンＫ８は、リチウムアルミニウムｔ−ブトキシヒドリドなどの試薬を用いて、対応するラクトールＫ９に還元され得る。このラクトールをＫ１０と光延条件下で反応させるとＫ１１が得られ得、これをアンモニアに供するとヌクレオシド類似体Ｋ１２が得られ得る。アジド基の還元は水素化を用いて行われ、化合物Ｋ１３が得られ得る。
【０２５４】
スキームＬ
【０２５５】
【化８５】
2014515023.tif 000089
ここで、Ｂ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ２０は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２５６】
Ｌ１の型の化合物をＬ２の型の化合物と反応させるとＬ３の型の化合物が得られ得る。
【０２５７】
スキームＭ
【０２５８】
【化８６】
2014515023.tif 000090
ここで、Ｒ２０は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２５９】
化合物Ｍ１（スキームＫに記載のようにして合成）をＭ２と反応させるとＭ３が得られ得る。この化合物を適切な試薬でジヒドロキシル化すると化合物Ｍ４が得られ得る。このアルコールを塩化スルフリルを用いてスルホニル化すると化合物Ｍ５が得られる。この環状スルフェートをアジド供給源を用いて開環するとＭ６が得られ得る。化合物Ｍ６を酸性条件で処理すると化合物Ｍ７が得られる。Ｍ７のジオールはさまざまな保護基で保護することができ、Ｍ８が得られる。Ｍ２をｎ−ＢｕＬｉで処理した後、Ｍ１を付加させるとＭ３が得られる。１’−ヒドロキシ基を除去するとＭ４が得られ得、次いで、これを包括的に脱保護するとヌクレオシドＭ５が得られ得る。アジド基の還元は水素化を用いて行われ、化合物Ｍ６が得られ得る。
【０２６０】
スキームＮ
【０２６１】
【化８７】
2014515023.tif 000091
Ｎ１の型の化合物（スキームＡに記載の合成）をＮ２（市販の２−クロロフェニルホスホロジクロリデートを２，６ルチジンの存在下、さまざまなアルコールで処理することによって合成）で処理すると、Ｎ３の型の化合物が得られ得る。Ｎ３をカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基で処理すると環化が誘導され、Ｎ４などの化合物が形成され得る。アジド基の還元は水素化を用いて行われ、化合物Ｎ５が得られ得る。
【０２６２】
スキームＯ
【０２６３】
【化８８】
2014515023.tif 000092
ここで、Ｂは、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２６４】
Ｏ１などのヌクレオシド（実施例Ｇに記載の合成）はトリホスフェート０２に、オキシ塩化リンで、続いてピロホスフェートで処理することによって変換され得る。
【０２６５】
スキームＰ
【０２６６】
【化８９】
2014515023.tif 000093
ここで、Ｂは、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２６７】
Ｐ１の型の化合物（スキームＡ〜Ｃに記載のようにして合成）はＰ２の型の化合物に、コバルト触媒型ヒドロシアノ化反応によって変換され得る。次いで、Ｐ２はＰ３に、ＨＣｌを用いてメタノール中で変換され得る。
【０２６８】
スキームＱ
【０２６９】
【化９０】
2014515023.tif 000094
ここで、ＢおよびＲ１８は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２７０】
Ｑ１の型の化合物（スキームＰに記載の合成）はさまざまなヒドリド供給源で処理することができ、化合物Ｑ２が得られる。Ｑ２はアルキンＱ３に変換され得、次いで、これを包括的に脱保護するとＱ４が得られ得る。
【０２７１】
スキームＲ
【０２７２】
【化９１】
2014515023.tif 000095
ここで、Ｂは、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２７３】
Ｒ１の型の化合物（スキームＰに記載の合成）を、ＤＩＢＡＬ−Ｈなどのヒドリド供給源で処理するとＲ２の型の化合物が得られ得る。包括的脱保護によりＲ３が得られる。
【０２７４】
スキームＳ
【０２７５】
【化９２】
2014515023.tif 000096
ここで、Ｂは、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２７６】
Ｓ１の型の化合物（スキームＱに記載の合成）を、水素化ホウ素ナトリウムなどのヒドリド試薬を用いて還元するとＳ２が得られ得る。包括的脱保護により化合物Ｓ３が得られる。
【０２７７】
式Ａ６、Ｂ６、Ｃ９、Ｄ３、Ｅ２、Ｆ３、Ｇ３、Ｈ３、Ｉ８、Ｊ５、Ｋ１３、Ｌ３、Ｍ６、Ｎ５、Ｏ２、Ｐ３、Ｑ４、Ｒ３およびＳ３の化合物を、有機合成の当業者によく知られた方法、または、例えば以下の実施例に記載の方法を用いてさらに複雑化し、式（Ｉ）の化合物の完全な範囲を構成してもよい。
【０２７８】
有機合成の当業者には、多数の反応性官能基（−ＯＨおよびＮＨ２など）を有する化合物の合成では、特定の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合性の目的のための誘導体化）が必要とされることがあり得ることが認識されよう。このような化合物の種々の官能基に対する好適な保護基ならびにその組込みおよび除去のための方法は、有機化学の技術分野でよく知られている。このような方法の多くの概要はＧｒｅｅｎｅにおいて知得され得る。
【０２７９】
また、有機合成の当業者には、付加される置換基の選択にもよるが、式（Ｉ）の化合物の合成の経路は１つである方が望ましい場合があり得ることも認識されよう。さらに、当業者には、場合によっては、官能基の不適合性を回避するために相応して合成経路を調整するため、反応の順序が本明細書に提示したものと異なることがあり得ることが認識されよう。
【０２８０】
使用する出発材料およびスキームＡ〜Ｓに示した方法を用いて調製される中間体は、所望により、慣用的な手法、例えば限定されないが、濾過、蒸留、晶出、クロマトグラフィーなど（ａｎｄ  ａｌｉｋｅ）を用いて単離し、精製してもよい。かかる物質は、慣用的な手段、例えば、物理定数およびスペクトルデータを用いて特性評価され得る。
【実施例】
【０２８１】
一般的な方法
市販されている溶媒、試薬および中間体は、受領したとおりのまま使用した。市販されていない試薬および中間体は、後述のようにして調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＮＭＲ  Ｓｙｓｔｅｍ  ４００（４００ＭＨｚ）にて取得し、Ｍｅ４Ｓｉより低磁場側のｐｐｍとして報告しており、プロトン数、多重度および結合定数（単位：ヘルツ）を括弧内に表示している。ＬＣ／ＭＳデータを示している場合、解析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０Ａ  ＭＳＤまたはＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８，３ミクロン，３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ，５分−９５％ＣＨ３ＣＮ，５〜７分−９５％ＣＨ３ＣＮ，７分−終了を用いて行った。親イオンを示している。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーは、プレパック順相シリカ（Ｉｓｃｏ、Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｃ．製）またはバルクシリカ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製）を用いて行った。特に記載のない限り、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーは、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでのヘキサン／酢酸エチルの勾配溶出を用いて行った。
【０２８２】
実施例１
中間化合物Ｉｎｔ−１ｃの調製
【０２８３】
【化９３】
2014515023.tif 000097
化合物Ｉｎｔ−１ａ（７３３ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させ、得られた懸濁液を８０℃まで加熱し、５分間攪拌した。次いで、化合物Ｉｎｔ−１ｂ（２３６ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応液を８０℃でさらに２時間攪拌した。次いで、反応液を室温まで冷却し（氷浴を使用）、反応混合物を濾過した。収集した赤色固形物を真空下で乾燥させ、化合物Ｉｎｔ−１ｃ（５７９ｍｇ，７２％）を得た。
【０２８４】
実施例２
中間化合物Ｉｎｔ−２ｅの調製
【０２８５】
【化９４】
2014515023.tif 000098
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−２ｂの合成
シチジン（Ｉｎｔ−２ａ，８．０ｇ，３２．８９ｍｍｏｌ）をピリジン（２×ｌ５ｍＬ）と共沸させ、次いでピリジン（２５ｍＬ）中に懸濁させた。この懸濁液に、テトライソプロピルジシロキサンジクロリド（１２．０ｍＬ，３５．４ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下し、得られた反応液を室温で約１５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物（ｅｘｔｒａｃｔｅ）をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をヘプタンとともに磨砕し、１３．５ｇの化合物Ｉｎｔ−２ｂを白色固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４８６．５。
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−２ｂ（１３．５ｍｍｏｌ，２７．８ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸で処理した（１０ｍＬ）。得られた反応液を６５℃まで加熱し、この温度で３時間攪拌し、次いで反応混合物を真空濃縮した。得られた残渣を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、１４．５ｇの化合物Ｉｎｔ−２ｃを得、これをさらに精製せずに使用した。［Ｍ＋Ｈ］＝５２８．６
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−２ｃ（８．０ｇ，１５．１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、次いで、デス・マーチンペルヨージナン（１５ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応液を室温で約１５時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（４００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、飽和重炭酸ナトリウムと１０％チオ硫酸ナトリウム（１：１）の混合物で洗浄した。有機相を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、７．８ｇの化合物Ｉｎｔ−２ｄを得、これを精製せずに使用した。［Ｍ＋Ｈ］＝５２６。
工程Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２ｅの合成
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．７２ｇ，７．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液にＫＨＭＤＳ（０．５Ｍ，１４．５ｍＬ，７．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応液を室温で２０分間攪拌し、次いで反応液を０℃まで冷却し（氷浴を使用）、化合物Ｉｎｔ−２ｄ（１．０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した。得られた反応液を室温まで昇温させ、４時間攪拌し、次いで、反応液を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／酢酸エチル）を使用）、７５０ｍｇの化合物Ｉｎｔ−２ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５２４．５
実施例３
中間化合物Ｉｎｔ−３ｂの調製
【０２８６】
【化９５】
2014515023.tif 000099
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４６ｇ，２４１ｍｍｏｌ）をアセトン（３５０ｍＬ）と水（３５０ｍＬ）中に懸濁させ、氷浴中で冷却した。アジ化ナトリウム（４７．１ｇ，７２４ｍｍｏｌ）を分割して１５分間にわたって添加し、反応液を室温で約１５時間攪拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−３ｂ（４７％）を得た。
【０２８７】
実施例４
中間化合物Ｉｎｔ−４ｆの調製
【０２８８】
【化９６】
2014515023.tif 000100
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−４ｂの合成
グアノシン水和物（Ｉｎｔ−４ａ，１５ｇ，５３ｍｍｏｌ）をピリジン（１２０ｍＬ）と無水酢酸（６０ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６．４６ｇ，５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を７０℃まで加熱し、この温度で３時間攪拌した。次いで反応液を氷浴中で冷却し、メタノール（６０ｍＬ）の滴下により処理した。次いで反応混合物を、その容量の半分まで一部真空濃縮した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、０．２Ｍ硫酸二水素カリウム、水および重炭酸ナトリウムで逐次洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、残渣を得、これを精製し（シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％のメタノールを含むジクロロメタン）を使用）、２２ｇの化合物Ｉｎｔ−４ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４５２．２
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−４ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−４ｂ（３．２ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（２．２３ｇ，８．５ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．６５ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）およびエタノール（３９１ｍｇ，８．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１５分間攪拌し、次いで反応混合物を真空濃縮した。得られた残渣をメタノール（１５ｍＬ）と水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）に溶解させ、３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、収集した固形物を真空乾燥させ、１．４ｇの化合物Ｉｎｔ−４ｃを得た。次いで濾液を真空濃縮し、得られた残渣をクロロホルムとともに磨砕し、さらに０．５ｇの化合物Ｉｎｔ−４ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝３５４．２
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−４ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−４ｃ（１．４６ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）をピリジン（２×２０ｍＬ）と共沸させ、次いでピリジン（３０ｍＬ）中に懸濁させた。テトライソプロピルジシロキサンジクロリド（１．４３ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下し、反応液を室温で３時間攪拌した。反応液を水（１ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を真空濃縮した。得られた残渣を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をトルエン（２×５０ｍＬ）と共沸させ、精製し（シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％のメタノールを含むジクロロメタン）を使用）、２．２５ｇの化合物Ｉｎｔ−４ｄを白色固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５９６．２。
工程Ｄ−化合物Ｉｎｔ−４ｅの合成
実施例２，工程Ｃに記載の方法を使用し、化合物Ｉｎｔ−４ｄを化合物Ｉｎｔ−４ｅに変換させた。生成物を精製し（シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル０％→１００％）を使用）、２６０ｍｇの化合物Ｉｎｔ−４ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５９４．２
工程Ｅ−化合物Ｉｎｔ−４ｆの合成
実施例２，工程Ｄに記載の方法を使用し、化合物Ｉｎｔ−４ｅを化合物Ｉｎｔ−４ｆに変換させ、これを精製し（シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／酢酸エチル）を使用）、１７０ｍｇの化合物Ｉｎｔ−４ｆを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５９２．２
実施例５
中間化合物Ｉｎｔ−５ｂの調製
【０２８９】
【化９７】
2014515023.tif 000101
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−４ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−２ｅ（５００ｍｇ，０．９５５ｍｍｏｌ）と化合物Ｉｎｔ−１ｃ（２０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を化合物Ｉｎｔ−３ｂ（３．０ｇ，１５．０１ｍｍｏｌ）に溶解させ、得られた混合物を室温で５分間攪拌した。フェニルシラン（１２１ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を２分間にわたって滴下し、反応液をさらに３０分間攪拌した。次いで反応液をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／酢酸エチル）を使用）、１９７ｍｇの化合物Ｉｎｔ−５ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５６７．２
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−５ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−５ａ（７５ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．２６５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１時間攪拌し、次いで反応混合物を真空濃縮した。得られた残渣を７Ｍアンモニア含有メタノール（２ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間攪拌した。反応液を真空濃縮し、得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％のメタノールを含むジクロロメタン）を使用）、１１ｍｇの化合物Ｉｎｔ−５ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝２８３．７
実施例６
化合物２の調製
【０２９０】
【化９８】
2014515023.tif 000102
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−６ａの合成
化合物Ｉｎｔ−２ｅ（２２０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−１ｃ（１５ｍｇ）および化合物Ｉｎｔ−６ａ（２．５３ｇ，１２．６１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、得られた反応液を室温で５分間攪拌した。フェニルシラン（５９ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を２分間にわたって滴下し、反応液をさらに３０分間攪拌した。反応液をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／酢酸エチル）を使用）、１５０ｍｇの化合物Ｉｎｔ−６ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５７２．２
工程Ｂ−化合物２の合成
化合物Ｉｎｔ−６ｂ（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１時間攪拌し、次いで反応混合物を真空濃縮した。得られた残渣を７Ｍアンモニア含有メタノール（５ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％のメタノールを含むジクロロメタン）を使用）、７０ｍｇの化合物２を得た。［Ｍ＋Ｎａ］＝５９３．２．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ：８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０２９１】
以下の本発明の化合物を、上記の実施例に記載の方法を使用し、適切な反応体と試薬を用いて作製した。
【０２９２】
【表１】
2014515023.tif 000103
実施例７
化合物６の調製
【０２９３】
【化９９】
2014515023.tif 000104
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−７ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−２ｅ（３１０ｍｇ，０．５９２ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−１ｃ（１０．７ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｎｔ−７ａ（２．５ｇ，１３．１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、得られた反応液を５分間攪拌した。フェニルシラン（８３ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルとブラインで希釈し、収集した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％→４０％）を使用）、化合物Ｉｎｔ−７ｂ（３５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５１８．２
工程Ｂ−化合物６の合成
化合物Ｉｎｔ−７ｂ（３０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，０．１１６ｍＬ）で処理した。反応液を２時間攪拌し、次いで反応混合物を真空濃縮した。得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ０％→２５％）を使用）、１５ｍｇの化合物６を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝２７６．０６．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ：８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０３−４．０（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０２９４】
実施例８
化合物１の調製
【０２９５】
【化１００】
2014515023.tif 000105
化合物Ｉｎｔ−５ｂ（１０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液に１０％パラジウム担持炭素（１００ｍｇ）を添加した。得られた反応液をエバキュエーションし、水素雰囲気下に配し（水素充填バルーンを使用）、２時間攪拌した。次いで、反応混合物を短いセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空濃縮し、９．５ｍｇの化合物１を得、これをさらに精製せずに使用した。［Ｍ＋Ｈ］＝２５７．３．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ：８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ），４．０−３．９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０２９６】
実施例９
化合物３の調製
【０２９７】
【化１０１】
2014515023.tif 000106
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−９ａの合成
化合物Ｉｎｔ−６ｂ（６０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液にｍ−クロロｐｅｒ安息香酸（７７％、５８ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応液を３０分間攪拌し、次いで、反応液を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）を使用）、３０ｍｇの化合物Ｉｎｔ−９ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝６０４．５
工程Ｂ−化合物３の合成
化合物Ｉｎｔ−９ａ（３０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１時間攪拌し、次いで反応混合物を真空濃縮した。得られた残渣を７Ｍアンモニア含有メタノール（２ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間攪拌した。次いで反応液を真空濃縮し、得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％のメタノールを含むジクロロメタン）を使用）、１３ｍｇの化合物３を得た。［Ｍ＋Ｎａ］＝３４２．２．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ：８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１３（ｂｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０２９８】
実施例１０
化合物４の調製
【０２９９】
【化１０２】
2014515023.tif 000107
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−１０ａの合成
化合物Ｉｎｔ−５ａ（６０ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）を加圧チューブ内で酢酸ビニル（２ｍＬ）に溶解させ、得られた反応液を１４０℃まで加熱し、この温度で約１５時間攪拌し、この期間の後、ＴＬＣおよびＬＣＭＳ解析によって反応が約１０％終了していることが示された。次いで、反応槽をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器に移し、１００％出力を用いて反応温度を１４０℃に４時間保持し、この期間の後、ＴＬＣおよびＬＣＭＳ解析によって反応液を５０％終了していることが示された。次いで、溶媒を真空除去し、得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ０％→１００％）を使用）、２４ｍｇの化合物Ｉｎｔ−１０ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５９３．２。
工程Ｂ−化合物４の合成
化合物Ｉｎｔ−１０ａ（２４ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラブチルアンモニウムフルオリド（１０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１時間攪拌し、次いで反応混合物を真空濃縮した。得られた残渣を７Ｍアンモニア含有メタノール（２ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間攪拌した。反応液を真空濃縮し、得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％のメタノールを含むジクロロメタン）を使用）、１１ｍｇの化合物４を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝３０９．２。
【０３００】
実施例１１
化合物９の調製
【０３０１】
【化１０３】
2014515023.tif 000108
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−１１ａの合成
化合物Ｉｎｔ−５ａ（５０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液に７Ｍアンモニア含有メタノール（２ｍＬ）を添加した。反応液を約１５時間攪拌し、反応混合物を真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−１１ａ（４９ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。［Ｍ＋Ｈ］＝５２５．２
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１１ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−１１ａ（１００ｍｇ，０．１９０５ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液に１０％パラジウム担持炭素（１５ｍｇ）を添加した。得られた反応液をエバキュエーションし、水素雰囲気下に配し（水素充填バルーンを使用）、３時間攪拌した。次いで、反応混合物を短いセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空濃縮し、得られた残渣を精製し（逆相クロマトグラフィー（０％→１００％の水／アセトニトリル）を使用）、化合物Ｉｎｔ−１１ｂ（４４ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４９９．２
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１１ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−１１ｂ（４１ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）とトリエチルアミン（４２ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）の混合物に溶解させた。得られた反応液を０℃まで冷却し（氷浴を使用）、塩化アセチル（１３ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下した。次いで反応液を室温で約１５時間攪拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、得られた残渣を７Ｍメタノール性アンモニア（３ｍＬ）に溶解させ、３時間攪拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０：７０％のヘキサン／酢酸エチル）を使用）、Ｉｎｔ−１１ｃ（３３ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５４１．２
工程Ｄ−化合物９の合成
化合物Ｉｎｔ−１１ｃ（３３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，０．１２ｍＬ）を添加した。得られた反応液を２時間攪拌し、次いで反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を精製し（逆相クロマトグラフィー（０％→１００％の水／アセトニトリル）、続いて分取用プレート精製（ＣＨ２Ｃｌ２：７Ｎメタノール：ＮＨ３（０から２０％まで）を使用）、１２．６ｍｇの化合物９を得た。［Ｍ＋Ｎａ］＝３２１．２。
【０３０２】
実施例１２
化合物１０，１１および１３の調製
【０３０３】
【化１０４】
2014515023.tif 000109
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−１２ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−１２ａ（１３７ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ，化合物Ｉｎｔ−４ｆから実施例５に記載の方法を用いて調製）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）を添加した。得られた反応液をエバキュエーションし、水素雰囲気下に配し（水素充填バルーンを使用）、５０分間攪拌した。次いで、反応混合物を短いセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から１０％までのメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用）化合物Ｉｎｔ−１２ｂ（６９ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ，５３％）を得た。
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１２ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−１２ｂ（１００ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）をイソプロパノールに溶解させ、得られた溶液にトリメチル（ｔｒｉｍｅｔｈｙ）シリルイソシアネート（２６．５ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ，１．４当量）を添加した。得られた反応液を約１５時間攪拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から１０％までのメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用）、化合物Ｉｎｔ−１２ｃ（４０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ，３７％）を得た。
工程Ｃ−化合物１１の合成
化合物Ｉｎｔ−１２ｃ（４０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，０．１２ｍＬ）を添加した。得られた反応液を４５分間攪拌し、次いで反応混合物を真空濃縮した。得られた残渣にＮＨ３（メタノール中７Ｎ，３ｍＬ）とＮＨ４ＯＨ（２８％水性，０．５ｍＬ）を添加し、得られた反応液を１００℃で３．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで真空濃縮し、得られた残渣を精製した（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から２０％までのメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用）。一部の画分には、アセチミドがまだ存在している生成物が含まれていた。これらの画分を再度反応条件に供し、同様にして精製した。化合物１１の総収量は９．５ｍｇであった（４２％）。［Ｍ＋Ｈ］＝３６８．２。
工程Ｄ−化合物１０の合成
化合物Ｉｎｔ−１２ｂ（６９ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，０．２２７ｍＬ）を添加した。得られた反応液を４５分間攪拌し、次いで反応混合物を真空濃縮した。得られた残渣にＮＨ３（メタノール中７Ｎ，３ｍＬ）とＮＨ４ＯＨ（２８％水性，０．５ｍＬ）を添加し、得られた反応液を１００℃で３．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで真空濃縮し、得られた残渣を精製した（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から２５％までのメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用）。化合物１０の総収量は３１ｍｇであった（８４％）。［Ｍ＋Ｈ］＝３２５．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．０５−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，２．５Ｈｚ），１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｅ−化合物Ｉｎｔ  １２ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−１２ｂ（１００ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）で、続いてクロロギ酸メチル（３４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で３時間攪拌し、次いで水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から１０％までのＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて（０から１００％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用）、１０ｍｇのカルバミン酸メチル生成物Ｉｎｔ  １２ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝６６７．２
工程Ｆ−化合物１３の合成
化合物Ｉｎｔ  １２ｄ（１８ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，０．０５４ｍＬ）を添加した。得られた反応液を４５分間攪拌し、次いで反応混合物を真空濃縮した。得られた残渣にＮＨ３（メタノール中７Ｎ，３ｍＬ）とＮＨ４ＯＨ（２８％水性，０．１ｍＬ）を添加し、得られた反応液を１００℃で３．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで真空濃縮し、得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から１５％までのメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用）、８ｍｇの化合物１３を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝３５１．２。
【０３０４】
以下の本発明の化合物を、上記の実施例に記載の方法を使用し、適切な反応体および／または試薬に置き換えて作製した。
【０３０５】
【表２】
2014515023.tif 000110
実施例１３
化合物５の調製
【０３０６】
【化１０５】
2014515023.tif 000111
化合物４（９ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に懸濁させ、得られた溶液を０℃まで冷却した（氷浴を使用）。この冷却溶液にｔ−ブチルマグネシウムクロリド（１．０Ｍ，０．１４６ｍＬ）を添加した。５分間の攪拌後、化合物Ｉｎｔ−１３ａ（１２．１ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下した（式Ｉｎｔ−１３ａの反応体は、米国特許第７，８７９，８１５号に記載の方法を用いて調製され得るに注意のこと）。得られた反応液を室温で約１５時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から２０％までのジクロロメタン／メタノール）を使用）、１．８ｍｇの化合物５を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５５０．１
実施例１４
化合物７の調製
【０３０７】
【化１０６】
2014515023.tif 000112
化合物２（１３ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液にＮ−メチルイミダゾール（４４．６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応液を５分間攪拌し、次いで、化合物Ｉｎｔ−１３ａ（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で４８時間攪拌し、次いで反応混合物を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた生成残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から２０％までのジクロロメタン／メタノール）を使用）、５ｍｇの化合物７を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５２９．１
以下の本発明の化合物を、記載の出発物質から上記の方法を用いて作製した。
【０３０８】
【表３】
2014515023.tif 000113
実施例１５
中間化合物Ｉｎｔ−１５ｄの調製
【０３０９】
【化１０７】
2014515023.tif 000114
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−１５ｂの合成
ウリジン（Ｉｎｔ−１５ａ，５．０ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）をピリジン（２×１５ｍＬ）と共沸させ、次いでピリジン（２５ｍＬ）中に懸濁させた。テトライソプロピルジシロキサンジクロリド（６．０６ｍＬｍＬ，１８．９５ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下し、反応液を室温で約１５時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をトルエン（２×５０ｍＬ）と共沸させ、７．８ｇの化合物Ｉｎｔ−１５ｂを白色固形物として得、これを精製せずに使用した。［Ｍ＋Ｈ］＝４８７．４２。
【０３１０】
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１５ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−１５ｂ（４．０ｇ，８．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で冷却し、次いでデス・マーチンペルヨージナン（７ｇ，１６．４６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を約１５時間攪拌し、次いでシリカパッドと硫酸ナトリウムに通して濾過した。この溶液をジエチルエーテル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムと１０％チオ硫酸ナトリウム（１：１）の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、３．８ｇの化合物Ｉｎｔ−１５ｃを得、これを精製せずに使用した。［Ｍ＋Ｈ］＝４８５．２（水和物も見られた）
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１５ｄの合成
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．４ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、０．５Ｍ  ＫＨＭＤＳ（２９ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２０分間攪拌した後、反応液を氷浴中で冷却し、化合物Ｉｎｔ−１５ｃ（２．０ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に滴下した。反応液を室温まで昇温させ、４時間攪拌した。反応が終了したら（ＴＬＣおよびＬＣＭＳによる）、反応液を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／酢酸エチル）を使用）、７５０ｍｇの化合物Ｉｎｔ−１５ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５０５．２
実施例１６
化合物Ｉｎｔ−１６ｂの調製
【０３１１】
【化１０８】
2014515023.tif 000115
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−１６ａの合成
化合物Ｉｎｔ−１５ｄ（５．０ｇ，１０．３６ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−１ｃ（１２５ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｎｔ−３ｂ（２４ｇ，１２２ｍｍｏｌ）の溶液を５分間攪拌し、次いで、フェニルシラン（１．３４ｇ，１２．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を３０分間にわたって滴下した。得られた反応液を３０分間攪拌し、次いで反応液をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン／酢酸エチル）を使用）、２．５ｇの化合物Ｉｎｔ−１６ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５２６．２
工程Ｂ−化合物１６ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−１６ａ（１．６ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ，６．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応液を１時間攪拌し、次いで反応混合物を真空濃縮した。得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％のメタノールを含むジクロロメタン）を使用）、６５０ｍｇの化合物１６ｂを得た。［Ｍ＋Ｎａ］＝３０６．０
実施例１７
化合物Ｉｎｔ−１７ｂの調製
【０３１２】
【化１０９】
2014515023.tif 000116
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−１７ａの合成
化合物Ｉｎｔ−４ｆを化合物Ｉｎｔ−１７ａに、実施例１６，工程Ａに記載の方法を用いて変換させた。［Ｍ＋Ｈ］＝６３５．２。
工程Ｂ−化合物１７ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−１７ａ（８０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ，０．２５２ｍＬ）を添加した。反応液を２時間攪拌し、次いで真空濃縮し、得られた残渣を７Ｍアンモニア含有メタノール（３ｍＬ）に溶解させ、１００℃にて加圧チューブ内で約１５時間攪拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、得られた残渣を精製し（カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール０％から５％まで）を使用）、２９ｍｇの化合物１７ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝３７３．２
以下の本発明の化合物を、上記の実施例に記載の方法を使用し、適切な反応体および／または試薬に置き換えて作製した。
【０３１３】
【表４】
2014515023.tif 000117
実施例１８
化合物Ｉｎｔ−１８ａの調製
【０３１４】
【化１１０】
2014515023.tif 000118
化合物Ｉｎｔ−１７ｂ（５ｍｇ，１０．４ｕｍｏｌ）と１Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を含むテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の溶液を５０℃まで加熱し、この温度で２４時間攪拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から２０％までのジクロロメタン／メタノール）を使用）、３ｍｇの化合物１８ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝３２３．２
実施例１９
化合物Ｉｎｔ−１９ａの調製
【０３１５】
【化１１１】
2014515023.tif 000119
アジドＩｎｔ−１８ａ（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、一部の少量のＰｄ（ＯＨ）２を添加した。このフラスコにＨ２バルーンを取り付け、フラスコ内への充填とパージを５回行い、次いでＨ２下で１時間攪拌した。反応が終了した（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ解析による）。この溶液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで真空濃縮し、純粋なアミン生成物Ｉｎｔ−１９ａを白色固形物として得た（２５ｍｇ，９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，３．３，２．７Ｈｚ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，２．５Ｈｚ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７，３．５Ｈｚ），１．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０３１６】
実施例２０
化合物Ｉｎｔ−２０ｂおよびＩｎｔ−２０ｃの調製
【０３１７】
【化１１２】
2014515023.tif 000120
Ｉｎｔ−２０ａ（１４．２ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１２ｍＬ）攪拌溶液をペンタフルオロフェノール（８．５５ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）で一気に処理した。この溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（６．４７ｍＬ，４６．４ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下した。反応液を室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳでは主に生成物が示される。反応混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から３０％までのヘキサン／酢酸エチル）、１２．５６ｇの白色固形物を得た。この固形物を１０％ＭＢＴＥ／ヘキサンを用いて再結晶させ、化合物Ｉｎｔ  ２０ｂ（６．１５ｇ）を白色固形物として得た。母液（５．３ｇ，異性体２／異性体１の４：１の混合物）をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１：１のヘキサン／酢酸エチル）、Ｉｎｔ  ２０ｃ（４．０４ｇ）とさらにＩｎｔ  ２０ｂ（８０５ｍｇ）を得た。
【０３１８】
Ｉｎｔ−２０ａの型の塩化ホスホリルアミノ反応体は、米国特許第７，８７９，８１５号に記載の方法を用いて合成され得る。
【０３１９】
実施例２１
化合物２０の調製
【０３２０】
【化１１３】
2014515023.tif 000121
出発物質のヌクレオシド１０（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）にＮ２下で、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（０．６５ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，０．６５ｍｍｏｌ，２．１当量）をシリンジによって添加した。反応液を１５分間攪拌し、次いで、プロドラッグ中間体Ｉｎｔ−２１ａ（１５７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．２当量，実施例２０で上記の方法を用いて作製）を固体として一回で添加した。反応液を室温で３日間攪拌した。反応液をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から２０％までのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、１４０ｍｇの生成物２０を白色固形物として得た（８０％）。
【０３２１】
以下の本発明の化合物を、上記の実施例に記載の方法を使用し、適切な反応体および／または試薬に置き換えて作製した。
【０３２２】
【表５】
2014515023.tif 000122
2014515023.tif 000123
2014515023.tif 000124
2014515023.tif 000125
2014515023.tif 000126
2014515023.tif 000127
2014515023.tif 000128
実施例２２
化合物Ｉｎｔ−２２ｂの調製
【０３２３】
【化１１４】
2014515023.tif 000129
Ｉｎｔ−２２ａ（２．０ｇ，８．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）攪拌溶液を氷浴上で冷却し、イソプロパノール（４９０ｍｇ，８．１５ｍｍｏｌ）で処理した後、２，６−ルチジン（８７３ｍｇ，８．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温まで２時間昇温させた。固形物を濾過し、濾液を真空濃縮し、いくらか固形物を含む油状物を得た。残渣をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に懸濁させ、３０分間攪拌した。再度、固形物を濾別し、濾液を真空濃縮し、Ｉｎｔ−２２ｂを透明な油状物として得た（１．９ｇ，８７％）。さらに精製せずに使用。
【０３２４】
実施例２３
化合物６８の調製
【０３２５】
【化１１５】
2014515023.tif 000130
工程Ａ：中間化合物Ｉｎｔ−２３ａの合成
出発物質のヌクレオシドＩｎｔ−５ｂ（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３．５ｍＬ）にＮＭＩ（２８０ｕＬ，３．５ｍｍｏｌ，１０当量）を添加した。５分後、リン試薬Ｉｎｔ  ２２ｂ（１９０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ，２当量）を添加し、反応液を１６時間攪拌した。反応液を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から２０％までのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、生成物Ｉｎｔ  ２３ａ（１０ｍｇ，５％）を得た。
工程Ｂ：中間化合物Ｉｎｔ−２３ｂの合成
ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた出発物質のヌクレオチドＩｎｔ−２３ａ（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）にＫＯｔＢｕ（２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，１当量）を添加し、反応液を４時間攪拌し、真空濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（０から２０％までのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し（０から１５％までのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、生成物Ｉｎｔ  ２３ｂ（５ｍｇ，６７％）を得た。
工程Ｃ：化合物６８の合成
アジドＩｎｔ  ２３ｂ（１ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を一部の少量のＰｄ（ＯＨ）２で処理した。バイアルにＨ２バルーンを取り付け、フラスコ内への充填とパージを５回行い、次いでＨ２下で１時間攪拌した。反応が終了した（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ解析による）。この溶液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで真空濃縮し、純粋なアミン生成物６８（１ｍｇ，定量的）を得た。
【０３２６】
以下の本発明の化合物を、上記の実施例に記載の方法を使用し、適切な反応体および／または試薬に置き換えて作製した。
【０３２７】
【表６】
2014515023.tif 000131
2014515023.tif 000132
実施例２４
Ｉｎｔ−２４ａの調製
【０３２８】
【化１１６】
2014515023.tif 000133
化合物Ｉｎｔ−１６ｂ（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１．００当量）のリン酸トリメチル（１．０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に配し、この溶液にプロトンスポンジ（１７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１．５０当量）を添加した。反応液を０℃まで冷却し、次いで、三塩化ホスホリル（３２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，４．５０当量）を０℃で添加した。得られた反応液を０℃で４時間攪拌し、次いで、ピロホスフェート（２００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，５．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）およびトリブチルアミン（０．０３ｍＬ，１０．００当量）の溶液を添加した。得られた反応液を０℃で１時間攪拌し、次いで、次いで、３．０ｍＬの重炭酸トリエチルアンモニウムバッファー（１Ｍ）の添加によって反応液をクエンチした。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて以下の条件（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム，１＃−ＰｒｅｐＣ−００８（Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  Ｓｉｌｉｃａ  １９＊  １５０  １８６００３９５９  ０１１０１８２５５１ｋｋ  ０３），移動相：アセトニトリルおよび５０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウム含有水（８８％の５０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウム含有水を１７分で６２％まで低減）；検出器，ＵＶ２２０  ＆  ２５４ｎｍで精製した。これにより、１２ｍｇ（４３％）の化合物Ｉｎｔ−２４ａを淡黄色固形物として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２２［Ｍ−Ｈ］；Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．９９−４．７０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）；Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１６２ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ−６．０９（ｓ，１Ｐ），−１１．１２（ｓ，１Ｐ），−２１．３３（ｓ，ＩＰ）。
【０３２９】
以下の本発明の化合物を、上記の実施例に記載の方法を使用し、適切な反応体および／または試薬に置き換えて作製した。
【０３３０】
【表７】
2014515023.tif 000134
実施例２５
化合物８５の調製
【０３３１】
【化１１７】
2014515023.tif 000135
工程Ａ：中間化合物Ｉｎｔ−２５ａの合成
化合物Ｉｎｔ−２ｅ（３００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−１ｃ（１０ｍｇ）および化合物Ｉｎｔ−２５ａ（３．１ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、得られた反応液を室温で５分間攪拌した。次いで、フェニルシラン（６８ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を２分間にわたって滴下し、反応液をさらに３０分間攪拌した。次いで反応液をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／酢酸エチル）を使用）、化合物Ｉｎｔ−２５ｂ（８０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５５１．５
工程Ｂ：化合物８５の合成
出発物質のニトリルＩｎｔ−２５ｂ（９０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）を含む８．１ｍＬのＭｅＯＨの冷却（０℃まで）溶液中で、ガスタンクからＨＣｌを２０分間起泡させた。反応を停止させ、反応液を一晩攪拌し、この期間中、反応液を昇温させた。冷却とＨＣｌ飽和のサイクルを５日間継続した（１日１回）。最終日、反応液中に窒素を流すことによってＨＣｌを除去し、溶媒を真空除去した。残渣を７Ｎ  ＮＨ３／アンモニアと共エバポレートし、遊離塩基への変換を確実にし、次いで、１２ｇのＳｉＯ２のカラム（０から５０％までのＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）で３０分間にわたってクロマトグラフィー処理し、化合物８５（１２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＝３０７，
［Ｍ＋Ｈ］＝２８５。
【０３３２】
以下の本発明の化合物を、上記の実施例に記載の方法を使用し、適切な反応体および／または試薬に置き換えて作製した。
【０３３３】
【表８】
2014515023.tif 000136
実施例２６
化合物８８の調製
【０３３４】
【化１１８】
2014515023.tif 000137
工程Ａ：中間化合物Ｉｎｔ−２６ｂの合成
１５０ｍＬ容厚肉ガラスチューブにアゼチジン（４．００ｇ）と２００プルーフのＥｔＯＨ（８１ｍＬ）を添加した。この攪拌溶液に６−クロログアノシンＩｎｔ−２６ａ（４．２３ｇ）を添加した。ガラスチューブを密封し、６５℃の油浴内で加熱した。５０時間後、反応混合物を室温まで放冷した。反応混合物を１０００ｍＬ容丸底フラスコに移し、真空濃縮した。残渣を８０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５００ｍＬ）と共エバポレートし、高真空下で室温にて乾燥させた。粗製物質Ｉｎｔ−２６ｂを精製せずに次の工程で使用した。
工程Ｂ：中間化合物Ｉｎｔ−２６ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−２６ｂ（上記のもの）を内包する１０００ｍＬ容丸底にピリジン（１００ｍＬ）を添加した。このフラスコに窒素をフラッシングし、ゴム栓でキャップし、系を微量の窒素流下に維持した。この攪拌混合物にＴＩＰＤＳｉＣｌ２（４．９３ｍＬ）を２０分間にわたって滴下した。室温で２．５時間の攪拌後、水（約５〜８ｍＬ）を滴下し、さらに５分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１７００ｍＬ）で希釈し、０．２５時間激しく攪拌した。層を分離し、水層を再度ＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を精製し（シリカゲルクロマトグラフィー（０／１００から４／９６までのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用）、Ｉｎｔ−２６ｃ（３．５２ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６５．３
工程Ｃ：中間化合物Ｉｎｔ−２６ｄの合成
乾燥窒素フラッシングした１０００ｍＬ容丸底フラスコにＩｎｔ−２６ｃ（６．３１７ｇ）とピリジン（１０３ｍＬ）を添加した。この攪拌溶液に、Ａｃ２Ｏ（１０５．５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１．３６７ｇ）をそれぞれ添加した。このフラスコにキャップし、溶液を室温で攪拌した。２２時間後、反応混合物を真空濃縮し、トルエン（５×４００ｍＬ）と真空で共エバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０００ｍＬ）、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物Ｉｎｔ−２６ｄを精製せずに繰り越した。
工程Ｄ：中間化合物Ｉｎｔ−２６ｅの合成
Ｉｎｔ−２６ｄ（上記のもの）を内包する３０００ｍＬ容丸底に７Ｎ  ＮＨ３含有ＭｅＯＨ（２０５．３ｍＬ）を添加した。反応液を密封し、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空濃縮した。残渣を精製し（シリカゲルクロマトグラフィー（０／１００から１０／９０までのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用）、Ｉｎｔ  ２６ｅ（３．５２ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ６０７．３
工程Ｅ：中間化合物Ｉｎｔ−２６ｆの合成
Ｉｎｔ−２６ｅ（３ｇ）  を含むＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）と水（６ｍｌ）の溶液（氷浴中で冷却）に、ＫＢｒ（５９ｍｇ）とＴＥＭＰＯ（７７ｍｇ）を添加した。反応液を漂白剤（６％，６．１ｍｌ）／水性ＮａＨＣＯ３（６ｍＬの水中１．２５ｇ）の混合物で、滴下により１５分間にわたって処理した。質量分析により出発物質といくらかの生成物（ＭｅＯＨ付加物として）が示された。さらに一部の漂白剤（約６ｍｌ）を滴下し、反応液を激しく一晩攪拌した（浴温度約１０℃）。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）の添加によって反応液をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、Ｉｎｔ−２６ｆ（３ｇ，白色泡状物）を得、これを精製せずに使用した。
工程Ｆ：中間化合物Ｉｎｔ−２６ｇの合成
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０．６ｇ）を含むＴＨＦ（５０ｍｌ）に、ＫＨＭＤＳを含むＴＨＦ（１Ｍ，２９．６ｍｌ）を添加した。反応混合物が深い黄色に変化し、そのままの状態になった。次いで、反応液を０℃まで冷却し、Ｉｎｔ−２６ｆ（２．９９ｇ）（ＴＨＦ（５０ｍｌ）中）の滴下により処理した。反応液を室温まで一晩昇温させ、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍｌ）／ブライン（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を精製し（シリカゲルクロマトグラフィー（０／１００から１００／０までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用）、これによりＩｎｔ−２６ｇ（１．４ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ６０３．２
工程Ｇ：中間化合物Ｉｎｔ−２６ｈの合成
Ｉｎｔ−２６ｇ（１．４ｇ）と触媒Ｉｎｔ−１ｃ（２８ｍｇ）にトシルアジド（１３．７４ｇ）を添加した。この溶液を５分間攪拌し、次いで、フェニルシラン（３０２ｍｇ）を含むＥｔＯＨ（６ｍｌ）を４５分間にわたって滴下した。反応液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）とブライン（１５０ｍｌ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を精製し（シリカゲルクロマトグラフィー０／１００から６０／４０までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、Ｉｎｔ−２６ｈ（７１０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ６４６．２
工程Ｈ：化合物８８の合成
Ｉｎｔ−２６ｈ（７００ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＴＢＡＦを含むＴＨＦ（１Ｍ，２．１７ｍｌ）を滴下した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残渣を７Ｎ  ＮＨ３含有ＭｅＯＨ（２２ｍｌ）に溶解させ、厚肉ガラスチューブに移した。ＮＨ４ＯＨ（８ｍｌ）の溶液を添加し、反応液を１００℃まで４８時間加熱した。反応液を真空濃縮し、粗製残渣を精製し（シリカゲルクロマトグラフィー（０／１００から１０／９０までのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用）、化合物８８（３６５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３６２．２
実施例２７
化合物８９の調製
【０３３５】
【化１１９】
2014515023.tif 000138
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−２７ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−２７ａ（１７８ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ，Ｉｎｔ−１５ｄから実施例２５に記載の手順を用いて合成）を含むジクロロメタン（７ｍＬ）をビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムクロリドヒドリド（９００ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で３０分間攪拌した。飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、混合物を透明になるまで攪拌した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−２７ｂ（１５１ｍｇ）を黄色泡状物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５１３．３。
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２７ｄの合成
Ｉｎｔ−２７ｂ（１８６ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に０℃で、Ｉｎｔ−２７ｃ（１０４ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１５０ｍｇ，１．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃から室温まで６時間攪拌した。反応液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。反応液を分取用ＴＬＣによって精製し（５０％酢酸エチル／ヘキサン）、Ｉｎｔ−２７ｄ（４２．５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５０９．３。
工程Ｃ−化合物８９の合成
化合物Ｉｎｔ−２７ｄ（４８．５ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（０．１９ｍＬ，０．１９１ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応液を３０分間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を分取用シリカゲルＴＬＣによって精製し（５％のメタノールを含むジクロロメタン）、１４．３ｍｇの化合物８９を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝２６７．７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０１−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０３３６】
実施例２８
化合物９０の調製
【０３３７】
【化１２０】
2014515023.tif 000139
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−２８ａの合成
化合物Ｉｎｔ−２７ａ（５８．１ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ，Ｉｎｔ−１５ｄから実施例２５に記載の手順を用いて合成）を含むジクロロメタン（４ｍＬ）（−７８℃）をＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（１．１４ｍＬｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，ヘキサン中１Ｍ）で処理した。反応液を−７８℃で３．５時間攪拌した。反応液をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を透明になるまで攪拌した。層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用）、化合物Ｉｎｔ−２８ａ（１１．２ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５１４．４。
工程Ｂ−化合物９０の合成
化合物Ｉｎｔ−２８ａ（６．３ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（２５μＬ，０．０２５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応液を２０時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し（２％から９５％までの水を含むアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有），２０〜２５分間にわたる）、４．３ｍｇの化合物９０を得た。
【０３３８】
実施例２９
化合物９１の調製
【０３３９】
【化１２１】
2014515023.tif 000140
化合物８９（２０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（３ｍＬ）（０℃）をｔ−ブチルＭｇＣｌ溶液（９４μＬ，０．１８８ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）で処理した。反応液を１５分間攪拌した。化合物Ｉｎｔ−２９ａ（４２．１ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ，実施例２０に記載の方法を用いて合成）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、８．５時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を分取用シリカゲルＴＬＣによって精製し（５％ジクロロメタン／メタノール）、化合物９１（１４．５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，０．８Ｈｚ，６Ｈ）．式Ｃ２５Ｈ３２Ｎ３Ｏ９Ｐの計算値質量５４９．２；観測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）５５０．２（ｍ／ｚ）。
【０３４０】
以下の本発明の化合物を、上記の実施例に記載の方法を使用し、適切な反応体および／または試薬に置き換えて作製した。
【０３４１】
【表９】
2014515023.tif 000141
実施例３０
化合物Ｉｎｔ−３０ｂおよびＩｎｔ−３０ｃの調製
【０３４２】
【化１２２】
2014515023.tif 000142
Ｉｎｔ−３０ａ（６１．５ｍｇ；０．２１２ｍｍｏｌ）を、テトラゾール（２９．７ｍｇ；０．４２４ｍｍｏｌ）と化合物Ｉｎｔ−１６ｂ（４０ｍｇ；０．１４１ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（３ｍｌ）の攪拌混合物に滴下した。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（８０％水溶液；０．０６８ｍｌ；０．５６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し（９９：１から９７：３まで；ＣＨ２Ｃｌ２；ＭｅＯＨ）、化合物Ｉｎｔ−３０ｂ（３ｍｇ；５．５％）とＩｎｔ−３０ｃ（２ｍｇ，３．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：Ｉｎｔ−３０ｂ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．７０−４．８１（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．４５（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｉｎｔ−３０ｂ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８８．２
ＬＣ−ＭＳ：Ｉｎｔ−３０ｃ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８８．２
実施例３１
化合物９６の調製
【０３４３】
【化１２３】
2014515023.tif 000143
Ｉｎｔ−３０ｂ（３２ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液をＰｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で３０分間攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を真空除去し、所望の生成物である化合物９６（２４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：９６（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，ｌＨ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４−４．３（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：９６：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６２．２
実施例３２
化合物９７の調製
【０３４４】
【化１２４】
2014515023.tif 000144
Ｉｎｔ−３０ｃ（３２ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液をＰｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で３０分間攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を真空除去し、所望の生成物である化合物９７（２１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：９７（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，ｌＨ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：９７：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６２．２
実施例３３
化合物Ｉｎｔ−３３ｃおよびＩｎｔ−３３ｄの調製
【０３４５】
【化１２５】
2014515023.tif 000145
工程Ａ：Ｉｎｔ  ３３ｂの合成
化合物１９（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，１．００当量）のアセトニトリル（３ｍＬ）攪拌溶液に、１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボニトリル（３６．８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，３．５０当量）とモレキュラーシーブス（４Å）を添加した。得られた溶液を２５℃で３０分間攪拌した。反応液を氷浴中で冷却し、Ｉｎｔ  ３３ａ（３３．６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１．３０当量）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液を１５分間にわたって滴下した。得られた溶液を２５℃で３時間および５０℃で１時間攪拌した。反応液を真空濃縮し、１００ｍｇ（粗製）のＩｎｔ  ３３ｂを白色固形物として得、これを、さらに精製せずに直接、次の工程に使用した。
工程Ｂ：化合物Ｉｎｔ−３３ｃおよびＩｎｔ−３３ｄの合成
Ｉｎｔ  ３３ｂ（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン／ピリジン／水（７８：２０：２）（４ｍＬ）溶液をヨウ素（１０１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで、水性チオ硫酸ナトリウム（０．１Ｍ，５ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物（２０ｍｇ）を分取用ＨＰＬＣによって以下の条件（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１１（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊  １５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相，水とアセトニトリル（２０．０％のアセトニトリルを７分で５７．０％まで、２分で１００．０％までにし、１分で２０．０％まで低減）；検出器，ＵＶ２５４  ＆  ２２０ｎｍで精製した。これにより、７．２２ｍｇ（６．９６％）のＩｎｔ−３３ｃ（異性体１）を白色固形物として、および１３．５ｍｇ（１３．０１％）のＩｎｔ−３３ｄ（異性体２）を白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ−Ｉｎｔ−３３ｃ（異性体１）：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ−Ｉｎｔ−３３ｃ（異性体１）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．８８−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４  ５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ−Ｉｎｔ−３３ｃ（異性体１）：（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δ−７．４３
ＬＣ−ＭＳ−Ｉｎｔ−３３ｄ（異性体２）：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ−Ｉｎｔ−３３ｄ（異性体２）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δ  ７．５５（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．０５−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）  ３１Ｐ−Ｉｎｔ−３３ｄ（異性体２）：（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−４．２４
実施例３４
化合物９８の調製
【０３４６】
【化１２６】
2014515023.tif 000146
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた出発物質のアジドＩｎｔ−３３ｃ（２５４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）に、スパチュラの先でひとすくいのＰｄ（ＯＨ）２を添加し、Ｈ２バルーンを取り付けた。槽にＨ２をパージして再充填することを５回行い、次いで室温で２時間攪拌した。反応が終了した（ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣ解析による）。混合物をセライトで濾過し、真空濃縮し、次いでシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から１５％までのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、生成物９８（１８０ｍｇ，７５％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．８２−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，９．５Ｈｚ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，９．５Ｈｚ），４．４７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１０．０，１０．０Ｈｚ），４．０７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．００（ｓ，３Ｈ）。
【０３４７】
実施例３５
化合物９９の調製
【０３４８】
【化１２７】
2014515023.tif 000147
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた出発物質のアジドＩｎｔ−３３ｄ（７４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）にスパチュラの先でひとすくいのＰｄ（ＯＨ）２を添加し、Ｈ２バルーンを取り付けた。槽にＨ２をパージして再充填することを５回行い、次いで室温で２時間攪拌した。反応が終了した（ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣ解析による）。混合物をセライトで濾過し、真空濃縮し、次いでシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から１５％までのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、生成物９９（４５ｍｇ，６５％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．８４−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．６４（ｍ，３Ｈ），４．５７−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ａｐｐ  ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０３４９】
実施例３６
化合物２４および２５の調製
【０３５０】
【化１２８】
2014515023.tif 000148
出発物質のヌクレオシド１６（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）にｔＢｕＭｇＣｌ（０．７８ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１５分間攪拌した。リン試薬Ｉｎｔ−３６ａ（１９４ｍｇ，０．４２９ｍｍｏｌ）を一度に全部添加し、反応液を１６時間攪拌した。反応液をＭｅＯＨでクエンチし、真空濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（０→１０→２５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、化合物２４（８０ｍｇ，３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．９１（ｓｅｐｔ，１Ｈ，６．３Ｈｚ），４．４９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９，５．３，２．３Ｈｚ），４．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９，６．１，３．１Ｈｚ），４．１０−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８８−３．８０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ），１．１６（ｄ，１Ｈ、６．３Ｈｚ），１．１５（ｄ，１Ｈ、６．３Ｈｚ），１．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０３５１】
実施例３７
化合物２６の調製
【０３５２】
【化１２９】
2014515023.tif 000149
出発物質のヌクレオシド１（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．８５ｍＬ）とＮＭＰ（０．１５ｍＬ）にｔＢｕＭｇＣｌ（０．２２ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１５分間攪拌した。リン試薬Ｉｎｔ−３７ａ（９９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を一度に全部添加し、反応液を１６時間攪拌した。反応液をＭｅＯＨでクエンチし、真空濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（０→１０→４０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、生成物（３１ｍｇ，３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．９９−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９  ６．６，２．１Ｈｚ），４．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９，６．８，３．７Ｈｚ），４．１３−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．３５（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ），１．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０３５３】
実施例３８
化合物２９の調製
【０３５４】
【化１３０】
2014515023.tif 000150
出発物質のヌクレオシド１５（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）にｔＢｕＭｇＣｌ（０．６８ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１５分間攪拌した。リン試薬Ｉｎｔ−３８ａ（１５５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を一回で添加し、反応液を２．５日間攪拌した。反応液をＭｅＯＨでクエンチし、真空濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（０→７→２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、生成物（７８ｍｇ，４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．１４（ｍ，５Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９９−３．８３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０３５５】
実施例３９
細胞ベースのＨＣＶレプリコンアッセイ
選択した本発明の化合物の細胞ベースの抗ＨＣＶ活性を測定するため、レプリコン細胞を、５０００細胞／ウェルで９６ウェルＩ型コラーゲンコートＮｕｎｃプレート内に試験化合物の存在下で播種した。種々の濃度の試験化合物、典型的には１０種類の連続２倍希釈物をアッセイ混合物に添加し、出発物質の濃度は２５０μＭ〜１μＭの範囲とした。アッセイ培地中、ジメチルスルホキシドの終濃度は０．５％とし、ウシ胎仔血清は５％とした。細胞を、３日目に１ｘ細胞溶解バッファー（Ａｍｂｉｏｎカタログ番号８７２１）の添加によって収集した。レプリコンＲＮＡレベルを、リアルタイムＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎアッセイ）を用いて測定した。アンプリコンは５Ｂに存在していた。ＰＣＲプライマーは：５Ｂ．２Ｆ，ＡＴＧＧＡＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡ（配列番号１）；５Ｂ．２Ｒ，ＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＴＴＴＣ（配列番号２）とし；プローブ配列はＦＡＭ標識ＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧ（配列番号３）とした。ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡを、内在性対照として使用し、ＮＳ５Ｂ（マルチプレックスＰＣＲ）と同じ反応で製造業者（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）が推奨するプライマーとＶＩＣ標識プローブを用いて増幅した。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応はＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００ＨＴ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍで、以下のプログラム：４８℃で３０分間、９５℃で１０分間、９５℃で１５秒と６０℃で１分間の４０サイクルを用いて実施した。ΔＣＴ値（ＣＴ５Ｂ−ＣＴＧＡＰＤＨ）を試験化合物の濃度に対してプロットし、ＸＬｆｉｔ４（ＭＤＬ）を用いてシグモイド用量応答モデルにフィットさせた。ＥＣ５０は、ΔＣＴ＝予定ベースラインより１上が得られるのに必要な阻害薬の濃度；ＥＣ９０は、ΔＣＴ＝ベースラインより３．２上が得られるのに必要な濃度であると定義した。あるいはまた、レプリコンＲＮＡの絶対量を定量するため、ＴａｑｍａｎアッセイにおいてレプリコンＲＮＡの連続希釈Ｔ７転写物を含めることにより標準曲線を作成した。Ｔａｑｍａｎ試薬はすべて、ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製のものとした。かかるアッセイ手順は、例えば、Ｍａｌｃｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５０：１０１３−１０２０（２００６）に詳細に記載されているものとした。
【０３５６】
選択した本発明の化合物のＨＣＶレプリコンアッセイデータをこの方法を用いて計算し、得られたレプリコンのＥＣ５０データを以下の表に示す。
【０３５７】
【表１０】
2014515023.tif 000151
2014515023.tif 000152
2014515023.tif 000153
実施例４０
プロドラッグのヌクレオシド三リン酸へのインビトロ変換
本発明のプロドラッグ化合物のその対応するヌクレオシド三リン酸への変換の度合いは、インビトロで、以下に記載する手順を用いて測定される。
【０３５８】
プロドラッグ試験化合物の２ｍＭストック溶液は、最終試料濃度が１０μＭになるように５％ＤＭＳＯ／９５％ＭｅＯＨで調製する。このストック溶液から５μＬのアリコートを取り出し、１ｍＬのラットまたはヒトのいずれかの低温保存肝細胞試料に添加し、１００万細胞／ｍＬの濃度の対照試料を得る。この試料を３連でアッセイし、試験試料として使用する。
【０３５９】
化合物Ａの２ｍＭストック溶液は、最終試料濃度が１０μＭになるように５％ＤＭＳＯ／９５％ＭｅＯＨで調製する。
【０３６０】
【化１３１】
2014515023.tif 000154
化合物Ａ
このストック溶液から５μＬのアリコートを取り出し、１ｍＬのラットまたはヒトのいずれかの低温保存肝細胞試料に添加し、１００万細胞／ｍＬの濃度の対照試料を得る。この試料を３連でアッセイし、対照標準として使用する。
【０３６１】
ヒトおよびラットの肝細胞を液体窒素貯蔵部から取り出し、予備加熱した３７℃の水浴中に肝細胞のチューブを浸漬させ、このチューブを解凍するまで前後に静かに振ることによって解凍する。次いで、解凍された肝細胞を肝細胞基本培地（５０ｍＬ，３７℃まで予備加温）の容器内に静かに注入し、洗浄する。次いで、予備加温した肝細胞基本培地で肝細胞のチューブをすすぎ洗浄し、洗浄された肝細胞とすすぎ洗浄液を合わせ、５００ｒｐｍで４分間、室温にて遠心分離する。次いで、上清みを廃棄し、得られた肝細胞ペレットを肝細胞基本培地（３７℃まで予備加温）で再懸濁させ、最終肝細胞濃度を１００万細胞／ｍＬに調整し、最終肝細胞懸濁液を得る。
【０３６２】
１ｍＬのアリコートを１００万細胞／ｍＬの最終肝細胞懸濁液から取り出し、３連で解析し、キャップなしの２０ｍＬ容シンチレーションバイアル内に入れる。次いで、２ｍＭのプロドラッグ試験試料を肝細胞懸濁液中に、１ｍＬの肝細胞試料において終濃度が１０μＭとなるように添加する。次いで、試料を３７℃／５％ＣＯ２で４時間インキュベートする。また、ブランク肝細胞試料ならびに対照標準もこの様式でインキュベートする。
【０３６３】
インキュベートした肝細胞懸濁液試料をトランスファーピペットを用いてマイクロ遠心チューブに移し、５００ｒｐｍで４分間、室温にて遠心分離する。上清みを廃棄し、得られた肝細胞ペレットを再懸濁させ、細胞を７０％メタノール／３０％（２０ｍＭ  ＥＤＴＡ／２０ｍＭ  ＥＧＴＡ）の０．２５ｍＬの４℃溶液（水酸化ナトリウムを用いてｐＨ８に調整しておく）で抽出する。次いで、得られた抽出溶液を冷蔵庫内で４℃にて使用準備時まで保存し、使用準備時点では、試料をまず、ボルテックス／超音波処理に供してすべての肝細胞細胞（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｃｅｌｌ）が破砕されることを確実にする。次いで、試料を４０００ｒｐｍで１０分間４℃にて遠心分離し、得られた上清みの１００μＬのアリコートをバイオ解析用プレート（２ｍＬ容の角皿９６ウェルプレート，１００ｕＬ容テーパードレザーバを有する）内に添加し、残りの上清みは、再アッセイ（必要な場合）用に直ちに−８０℃で保存する。ブランク対照上清みを、標準曲線における対照マトリックスとしての使用のために新たなチューブに移す。
【０３６４】
あるいはまた、低温保存した平板培養可能な肝細胞をＣｅｌｓｉｓ−Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）から取得し、製造業者のプロトコルに従ってＩｎ  Ｖｉｔｒｏ  ＧＲＯ  ＣＰ  Ｍｅｄｉｕｍ（１．７５×１０６細胞／ウェル，６ウェルプレート内）中、０．７×１０６細胞／ｍＬで３時間平板培養した後、阻害薬で処理する。ｔ＝０のとき、ＤＭＳＯ中に表示した濃度の阻害薬を含むＩｎ  Ｖｉｔｒｏ  ＧＲＯ  ＣＰ  Ｍｅｄｉｕｍを肝細胞に添加する。投与後４８時間までの表示した時点で、細胞を氷冷ＰＢＳ中で洗浄し、氷冷した１ｍＬの７０％メタノール：３０％２０ｍＭ  ＥＤＴＡ／ＥＧＴＡで抽出し、遠心分離する。上清みを解析まで−８０℃保存する。細胞内ＮＴＰ解析のため、まず、ブランク抽出バッファーに既知濃度のＮＴＰ標準を入れることにより、ＮＴＰ較正曲線を作成する。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ解析は、ＱＴＲＡＰ  ５５００  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）（Ｓｈｉｍａｚｕ  ＵＦＬＣシステムに連結，陽イオンモードで操作）で行う。ＨＰＬＣシステムは、溶媒送達モジュール（ＬＣ２０−ＡＤ  ＸＲ）、オートインジェクター（ＳＩＬ−２０ＡＣＸＲ）、および光ダイオードアレイ検出器（ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ  ＰＤＡ）（株式会社島津製作所，東京，日本）で構成されている。ＨＰＬＣでの分離はすべて４０℃で行う。試験試料は、ＢｉｏＢａｓｉｃ  ＡＸカラム（５μｍ粒径，１００×２．１ｍｍ内径，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で、Ａ（アセトニトリル：１０ｍＭ  ＮＨ４Ａｃ＝３０：７０，ｖ：ｖ，ｐＨ＝６）とＢ（アセトニトリル：１ｍＭ  ＮＨ４Ａｃ＝３０：７０，ｖ：ｖ，ｐＨ＝１０）を移動相として使用し、１．０ｍＬ／分の流速で解析する。インジェクション容量は５０μＬとする。移動相の勾配は０％Ｂから始め、６分間にわたって１００％Ｂまで線形に増大させる。すべてのＮＴＰのＭＳ解析は、同じＱＴＲＡＰ  ５５００  ＭＳ機器にて多重イオンモニタリングモード（ＭＲＭ）で、ターボイオンスプレーイオン化により行う。衝突エネルギーは、すべての解析物および標準に対して４０ｅＶとする。四重極型質量分析器は単位分解に設定する。
【０３６５】
結果を、細胞１μＬあたりのトリホスフェートのｐｍｏｌで報告する。ヌクレオシド三リン酸の細胞内濃度μＭを推定するため、以下の変換：１×１０６個の肝細胞＝３μＬ容量を適用した。
【０３６６】
この方法を用いて、選択した本発明の化合物（１０μＭで試験）のデータを取得し、以下の表に示す。このデータは、該化合物がその対応ＮＴＰにインビトロで効率的に変換され、その固有効力（Ｋｉ）を超える有意な達成域がもたらされることを示す。また、化合物Ｂと表示した比較化合物のデータも示す。
【０３６７】
【表１１】
2014515023.tif 000155
2014515023.tif 000156
実施例４１
プロドラッグのヌクレオシド三リン酸へのインビボ変換の測定
本発明のプロドラッグ化合物のその対応するヌクレオシド三リン酸への変換の度合いは、以下に記載する手順を用いてインビボで測定される。
【０３６８】
肝臓試料を、プロドラッグを投与したＷｉｓｔａｒ  Ｈａｎｎｏｖｅｒラットまたはビーグル犬のいずれかからフリーズクランプ手順によって収集する（動物をイソフルラン（ｉｓｏｆｌｕｏｒａｎｅ）によって麻酔し、液体窒素中で凍結させた改良型クランプで肝臓をクランプし、次いで、完全な凍結を確実にするために、クランプした肝臓片を液体窒素中に入れ；肝臓クランプ手順を繰り返して第２の肝臓試料片を得；試料を−８０℃で保存する）。肝臓試料をＳｐｅｘ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｐｒｅｐ  Ｆｒｅｅｚｅｒ／Ｍｉｌｌ（クライオミル）を用いてホモジナイズし；クライオミル操作の設定を、１サイクルが２分間の予備低温時間、２分間の実行時間、１分間の冷却時間にし、速度を１５サイクル／秒（ｃｐｓ）にする。ビヒクルを投与したラットから収集した対照肝臓試料も同様にして凍結粉砕させる。このプロセス中、肝臓試料と接触するものはいずれも（すべてのクライオミル試料容器／蓋およびスパチュラなど）常時、ドライアイス上の凍結させたままにすることが強制される。
【０３６９】
凍結粉砕した対照肝臓試料を用いて標準曲線を作成する。どれだけ多くの標準曲線が必要であるかに応じて、適切な量の凍結粉砕対照肝臓試料をコニカルチューブ内に量り入れ、湿潤氷上に置き、水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整しておいた冷（およそ０℃）７０％メタノール／３０％（２０ｍＭ  ＥＤＴＡ／ＥＧＴＡ）で、１：４（肝臓：ＭｅＯＨ／ＥＤＴＡ−ＥＧＴＡ）の比で懸濁させる。懸濁させた肝臓ホモジネートを、均一な懸濁液が得られるまでボルテックスする。標準曲線はＮＴＰ標準を１０ｎｇ／ｍＬ〜５０，０００ｎｇ／ｍＬの範囲とするとともにＱＣ試料を１０，０００ｎｇ／ｍＬとする。標準曲線上の各時点および各ＱＣの懸濁対照肝臓ホモジネートの５００μＬのアリコートを取り出し、１．５ｍＬ容遠心チューブ内に入れ、１２５μＬの各対応標準曲線またはＱＣ標準の溶液を個々の各対照アリコートに添加し、再度ボルテックスする。肝臓試料アリコートを４℃にて３６４５×ｇで１０分間遠心分離し、４５０μＬの上清みを２ｍＬ容の角皿９６ウェルバイオ解析用プレート内にアリコートに分ける。また、シングルおよびダブルブランク試料も懸濁対照肝臓ホモジネートから、上記の手順を用いて、１２５μＬの標準溶液を１２５μＬの水に置き換えて作製する。
【０３７０】
およそ１〜２グラムの凍結粉砕肝臓試料を５０ｍＬ容コニカルチューブ内に量り入れ、湿潤氷上に置き、水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整しておいた冷７０％メタノール／３０％（２０ｍＭ  ＥＤＴＡ／ＥＧＴＡ）で、１：４（肝臓：ＭｅＯＨ／ＥＤＴＡ−ＥＧＴＡ）の比で懸濁させ；残りの凍結粉砕肝臓試料は、必要な場合に行われ得る再アッセイのために−８０℃で保存する。懸濁させた肝臓ホモジネートを、均一な懸濁液が得られるまでボルテックスする。肝臓の各未知試料の５００μＬのアリコートを取り出し、１．５ｍＬ容遠心チューブ内に入れ、１２５μＬの水を各アリコートに添加し、再度ボルテックスする。標準曲線／ＱＣ肝臓試料アリコートを４℃にて３６４５×ｇで１０分間遠心分離し、４５０μＬの上清みを２ｍＬ容の角皿９６ウェルバイオ解析用プレート内にアリコートに分け、適切な内部標準を試料ウェル、標準曲線／ＱＣウェルおよびシングルブランクウェルのすべてに添加する。試料プレートを−８０℃で解析まで保存し、結果を、測定されたＮＴＰのμＭで報告する。
【０３７１】
選択した本発明の化合物（１０μＭで試験）について、この方法を用いてデータを得、以下の表に示す。このデータは、化合物がその対応ＮＴＰにインビボで効率的に変換され、その固有効力（Ｋｉ）を超える有意な達成域が得られることを示す。また、比較化合物（化合物Ｂおよび化合物Ｃと表示）のデータも示す。
【０３７２】
【表１２】
2014515023.tif 000157
2014515023.tif 000158
実施例４２
ヌクレオシド三リン酸類似体によるＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害
本発明のヌクレオシド三リン酸化合物によるＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの酵素活性の阻害を測定するため、放射性標識ヌクレオチド組込みアッセイを使用した。このアッセイは、国際公開第２００２／０５７２８７に記載のアッセイの改良型である。簡単には、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）；７．５ｍＭ  ＤＴＴ；２０単位／ｍｌのＲＮａｓＩＮ；１μＭの各ＡＴＰ、ＧＴＰ、ＵＴＰおよびＣＴＰ；２０μＣｉ／ｍＬの［３３Ｐ］−ＣＴＰ；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ；６０ｍＭ  ＮａＣｌ；１００μｇ／ｍｌのＢＳＡ；０．０２１μＭのＤＣｏＨヘテロポリマーＲＮＡ鋳型；ならびに５ｎＭ  ＮＳ５Ｂ（１ｂ−ＢＫΔ５５）酵素を含む５０μＬの反応液を室温で１時間インキュベートする。次いで、５００ｍＭ  ＥＤＴＡ（５０μＬ）の添加によってアッセイを終了する。反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＤＥ８１フィルタープレートに移し、標識ＣＴＰの組込みを、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔを用いて測定する。次いで、化合物のＩＣ５０値が、阻害薬の１０種類の連続３倍希釈物を用いた実験（三連）により計算され得る。ＮＴＰ阻害薬の固有効力（Ｋｉ）は、そのＮＳ５Ｂ  ＩＣ５０から、Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２２：３０９９−３１０８（１９７３）に記載の競合的阻害薬のチェン−プルソフ式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｍ）（式中、［Ｓ］＝１μＭであり、Ｋｍは、外因性阻害薬なしでのアッセイにおいて最大の半分の酵素活性が得られる同系ＮＴＰの濃度である）を用いて導かれる。
【０３７３】
選択した以下の本発明の化合物のＮＴＰ類似体について、この方法を用いてデータを得、以下に示す。このデータは、化合物のヌクレオシド三リン酸（ＮＴＰ）がＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの強力で有効な阻害薬であることを示す。また、比較化合物（化合物Ｂおよび化合物Ｃと表示）のデータも示す。
【０３７４】
【表１３】
2014515023.tif 000159
2014515023.tif 000160
実施例４３
レプリコン活性および細胞傷害性アッセイ
本発明の化合物の細胞ベースの抗ＨＣＶ活性を測定するため、レプリコン細胞（１ｂ−Ｃｏｎ１）を５０００細胞／ウェルで９６ウェルプレート内に、本発明の化合物での処理の１日前に播種する。次いで、種々の濃度の本発明の試験化合物（ＤＭＳＯ中）をレプリコン細胞に添加し、アッセイ培地中においてＤＭＳＯの最終濃度は０．５％に、ウシ胎仔血清は１０％にする。投与の３日後に細胞を収集し、レプリコンＲＮＡレベルを、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎアッセイ）を用いてＧＡＰＤＨ  ＲＮＡを内部対照にして測定する。ＥＣ５０値は、阻害薬の１０種類の連続２倍希釈物を用いた実験（三連）により計算される。レプリコン細胞における阻害薬の細胞傷害性を測定するため、ＭＴＳアッセイを、レプリコン活性アッセイの場合と同一に処理した細胞に対して投与の３日後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ番号Ｇ３５８０）の製造業者のプロトコルに従って行う。ＣＣ５０は、ビヒクル処理細胞と比べて５０％の阻害がもたらされる阻害薬の濃度である。他の型の細胞における細胞傷害性は、同じＭＴＳプロトコルを用いて測定され得る。
【０３７５】
選択した本発明の化合物について、この方法を用いてデータを得、以下に示す。このデータは、化合物がレプリコン活性を超える有意な細胞傷害性域を有することを示す。
【０３７６】
【表１４】
2014515023.tif 000161
2014515023.tif 000162
2014515023.tif 000163
実施例４４
ミトコンドリア毒性アッセイ
レプリコン細胞における阻害薬のミトコンドリア毒性は、核遺伝子対照と比べたミトコンドリアのゲノムコピー数に対する効果によって評価され得る。レプリコン細胞を６０，０００細胞／ウェルで６ウェルプレート内に、阻害薬での処理の１日前に播種する。種々の濃度の阻害薬（培養培地）を処理の初日に添加し、その後、投与培地を３日毎に新しくした。投与後、表示した日に細胞を収集し；全ＤＮＡをＤＮｅａｓｙ  Ｂｌｏｏｄ  ＆  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ，カタログ番号６９５０４）を用いて単離し、標準的な分光測光法によって定量する。択一的な２組のミトコンドリア特異的ＤＮＡプライマー：１）５’−ＣＡＣＣＣＡＡＧＡＡＣＡＧＧＧＴＴＴＧＴ−３’（配列番号４）（Ｆ３２１２，フォワード）、５’−ＴＧＧＣＣＡＴＧＧＧＴＡＴＧＴＴＧＴＴＡＡ−３’（配列番号５）（Ｒ３３１９，リバース）、６−ＦＡＭ−５’−ＴＴＡＣＣＧＧＧＣＴＣＴＧＣＣＡＴＣＴ−３’−ＴＡＭＲＡ（配列番号６）（プローブ）（Ｂａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １０１１：３０４−３０９（２００４）参照）；または２）５’−ＴＧＣＣＣＧＣＣＡＴＣＡＴＣＣＴＡ−３’（配列番号７）（ＣＯＸ  ＩＩ，フォワード）、５’−ＣＧＴＣＴＧＴＴＡＴＧＴＡＡＡＧＧＡＴＧＣＧＴ−３’（配列番号８）（ＣＯＸ  ＩＩ，リバース）、６−ＦＡＭ−５’−ＴＣＣＴＣＡＴＣＧＣＣＣＴＣＣＣＡＴＣＣＣ−３’−ＴＡＭＲＡ（配列番号９）（プローブ）（Ｓｔｕｙｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ４６：３８５４−３８６０（２００２）参照）が使用され得る。Ｔａｑｍａｎの定量的ＰＣＲアッセイではプライマーは５００ｎＭで、およびプローブは２００ｎＭで使用される。核遺伝子対照の定量は、１８Ｓ  ＤＮＡに対してＡＢＩ  ＰＤＡＲパーツ番号４３１０８７５（２０Ｘ）を用いてパラレルで行われる。阻害薬処理細胞でのΔＣＴ値（ｍｔ  ＤＮＡと１８Ｓ  ＤＮＡのＣＴの差）をビヒクル処理細胞のものと比較する。他の型の細胞におけるミトコンドリア毒性は、同じプロトコルを用いて測定され得る。
【０３７７】
２’−置換ヌクレオシド誘導体の使用
２’−置換ヌクレオシド誘導体は、患者のウイルス感染を処置または予防するためのヒト用および獣医学用の薬に有用である。一実施形態において、２’−置換ヌクレオシド誘導体はウイルス複製の阻害薬であり得る。別の実施形態では、２’−置換ヌクレオシド誘導体はＨＣＶ複製の阻害薬であり得る。したがって、２’−置換ヌクレオシド誘導体は、ＨＣＶなどのウイルス感染の処置に有用である。本発明によれば、２’−置換ヌクレオシド誘導体は、ウイルス感染の処置または予防を必要とする患者に投与され得る。
【０３７８】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者に有効量の少なくとも１種類の２’−置換ヌクレオシド誘導体またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、患者のウイルス感染を処置するための方法を提供する。
【０３７９】
フラビウイルス科ウイルスの処置または予防
２’−置換ヌクレオシド誘導体は、フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染の処置または予防に有用であり得る。
【０３８０】
本発明の方法を用いて処置または予防され得るフラビウイルス科感染の例としては、：デング熱、日本脳炎、キャサヌール森林病、マリーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎、西ナイル脳炎、黄熱病およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染のうちの１つ以上が挙げられる。
【０３８１】
一実施形態において、処置対象のフラビウイルス科感染はＣ型肝炎ウイルス感染である。
【０３８２】
ＨＣＶ感染の処置または予防
２’−置換ヌクレオシド誘導体は、ＨＣＶの阻害、ＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の症状の尤度もしくは重症度の低減ならびに細胞ベースの系内におけるＨＣＶウイルス複製および／またはＨＣＶウイルス生成の阻害において有用である。例えば、２’−置換ヌクレオシド誘導体は、輸血、体液の交換、刺咬、針による偶発的な穿刺、または手術もしくは他の医療処置時における患者の血液への曝露などの手段によって過去にＨＣＶに曝露された疑いがもたれた後のＨＣＶによる感染の処置において有用である。
【０３８３】
一実施形態において、Ｃ型肝炎感染は急性Ｃ型肝炎である。別の実施形態では、Ｃ型肝炎感染は慢性Ｃ型肝炎である。
【０３８４】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者に有効量の少なくとも１種類の２’−置換ヌクレオシド誘導体またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、患者のＨＣＶ感染を処置するための方法を提供する。具体的な実施形態では、投与される量は、患者においてＨＣＶによる感染が処置または予防されるのに有効な量である。別の具体的な実施形態では、投与される量は、患者においてＨＣＶウイルス複製および／またはウイルス生成が阻害されるのに有効な量である。
【０３８５】
また、２’−置換ヌクレオシド誘導体は、抗ウイルス性化合物に関するスクリーニングアッセイの準備または実行にも有用である。例えば、２’−置換ヌクレオシド誘導体は、ＮＳ５Ｂ内に変異を有する耐性ＨＣＶレプリコン細胞株（これは、より強力な抗ウイルス性化合物のための優れたスクリーニングツール）の特定に有用である。さらに、２’−置換ヌクレオシド誘導体は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼに対する他の抗ウイルス薬の結合部位の確立または決定にも有用である。
【０３８６】
本発明の組成物および組合せは、いずれかのＨＣＶ遺伝子型に関連する感染に苦んでいる患者の処置に有用であり得る。ＨＣＶの型および亜型は、Ｈｏｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，３０（２）：１９２−１９５（１９９８）に記載のように、その抗原性、ウイルス血症のレベル、生じる疾患の重症度およびインターフェロン療法に対する応答が異なり得る。Ｓｉｍｍｏｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７４（Ｐｔ１１）：２３９１−２３９９（１９９３）に示された命名法が広く使用されており、単離菌は６つの主な遺伝子型１〜６（２つ以上の関連亜型（例えば、１ａおよび１ｂ）を有する）に分類される。さらなる遺伝子型７〜１０および１１も提案されているが、この分類の基準となる系統発生的根拠は疑問視されており、したがって、７、８、９および１１型の単離菌は６型に、１０型単離菌は３型に指定し直された（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７８（Ｐｔ１）：４５−５１（１９９７）参照）。主要遺伝子型は、ＮＳ−５領域において配列決定した場合、５５〜７２％（平均６４．５％）の配列類似性を有するものであると定義され、型内の亜型は７５％〜８６％（平均８０％）の類似性を有するものであると定義されている（Ｓｉｍｍｏｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７５（Ｐｔ５）：１０５３−１０６１（１９９４）参照）。
【０３８７】
併用療法
別の実施形態では、ＨＣＶ感染を処置または予防するための本発明の方法に、さらに、２’−置換ヌクレオシド誘導体でない１種類以上のさらなる治療用薬剤の投与を含めてもよい。
【０３８８】
一実施形態において、該さらなる治療用薬剤は抗ウイルス剤である。
【０３８９】
別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤は、免疫調節剤、例えば免疫抑制剤である。
【０３９０】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者に：（ｉ）少なくとも１種類の２’−置換ヌクレオシド誘導体（これは、２種類以上の異なる２’−置換ヌクレオシド誘導体を含むものであってもよい）、またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｉｉ）２’−置換ヌクレオシド誘導体以外の少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤を投与することを含み、投与される量は総合でウイルス感染の処置または予防に有効である、患者のウイルス感染を処置するための方法を提供する。
【０３９１】
本発明の併用療法を患者に施与する場合、治療用薬剤を含む該併用または医薬組成物もしくは組成物における該治療用薬剤は、任意の順序で、例えば、逐次、並行、一緒、同時などで投与され得る。かかる併用療法における種々の活性剤の量は、異なる量（異なる投薬量）であっても同じ量（同じ投薬量）であってもよい。したがって、非限定的な例示の目的で、２’−置換ヌクレオシド誘導体とさらなる治療用薬剤は、固定量（投薬量）で、単一の投薬単位内（例えば、カプセル剤、錠剤など）に存在させ得る。
【０３９２】
一実施形態において、少なくとも１種類の２’−置換ヌクレオシド誘導体は、該さらなる治療用薬剤が予防効果または治療効果を奏している期間中に投与され、あるいはその逆である。
【０３９３】
別の実施形態では、少なくとも１種類の２’−置換ヌクレオシド誘導体と該さらなる治療用薬剤は、かかる薬剤が単独療法としてウイルス感染を処置するために使用される場合に一般的に使用される用量で投与される。
【０３９４】
別の実施形態では、少なくとも１種類の２’−置換ヌクレオシド誘導体と該さらなる治療用薬剤は、かかる薬剤が単独療法としてウイルス感染を処置するために使用される場合に一般的に使用される用量よりも少ない用量で投与される。
【０３９５】
さらに別の実施形態では、少なくとも１種類の２’−置換ヌクレオシド誘導体と該さらなる治療用薬剤は相乗的に作用し、かかる薬剤が単独療法としてウイルス感染を処置するために使用される場合に一般的に使用される用量よりも少ない用量で投与される。
【０３９６】
一実施形態では、少なくとも１種類の２’−置換ヌクレオシド誘導体と該さらなる治療用薬剤を同じ組成物中に存在させる。一実施形態において、この組成物は経口投与に適したものである。別の実施形態では、この組成物は静脈内投与に適したものである。別の実施形態では、この組成物は皮下投与に適したものである。さらに別の実施形態では、この組成物は非経口投与に適したものである。
【０３９７】
本発明の併用治療方法を用いて処置または予防され得るウイルス感染およびウイルス関連障害としては、限定されないが、上記に挙げたものが挙げられる。
【０３９８】
一実施形態において、ウイルス感染はＨＣＶ感染である。
【０３９９】
少なくとも１種類の２’−置換ヌクレオシド誘導体と該さらなる治療用薬剤は、相加的に作用するものであっても相乗的に作用するものであってもよい。相乗的併用により、併用療法において、１種類以上の薬剤をより少ない投薬量で、および／または１種類以上の薬剤をより少ない投与頻度で使用することが可能となり得る。１種類以上の薬剤の投薬量がより少なくなること、または投与頻度がより少なくなることにより、治療の有効性を低下させることなく治療毒性が低減され得る。
【０４００】
一実施形態において、少なくとも１種類の２’−置換ヌクレオシド誘導体と該さらなる治療用薬剤の投与により、これらの薬剤に対するウイルス感染の耐性が抑止され得る。
【０４０１】
本発明の組成物および方法において有用なさらなる治療用薬剤の非限定的な例としては、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、ビリオン生成阻害薬、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス合成阻害薬、抗体療法薬（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の処置に有用な任意の薬剤が挙げられる。
【０４０２】
一実施形態において、該さらなる治療用薬剤はウイルスプロテアーゼ阻害薬である。
【０４０３】
別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤はウイルス複製阻害薬である。
【０４０４】
別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬である。
【０４０５】
さらに別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬である。
【０４０６】
別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤はヌクレオシド阻害薬である。
【０４０７】
別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤はインターフェロンである。
【０４０８】
また別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤はＨＣＶレプリカーゼ阻害薬である。
【０４０９】
別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤はアンチセンス薬剤である。
【０４１０】
別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤は治療用ワクチンである。
【０４１１】
さらなる実施形態では、該さらなる治療用薬剤はビリオン生成阻害薬である。
【０４１２】
別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤は抗体療法薬である。
【０４１３】
別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ２阻害薬である。
【０４１４】
さらに別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬である。
【０４１５】
別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ阻害薬である。
【０４１６】
別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬である。
【０４１７】
また別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ阻害薬である。
【０４１８】
別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害薬である。
【０４１９】
別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ｐ７阻害薬である。
【０４２０】
さらなる実施形態では、該さらなる治療用薬剤はＨＣＶ侵入阻害薬である。
【０４２１】
別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤はＨＣＶ合成阻害薬である。
【０４２２】
一実施形態において、該さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬とウイルスポリメラーゼ阻害薬を含む。
【０４２３】
さらに別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬と免疫調節剤を含む。
【０４２４】
また別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤は、ポリメラーゼ阻害薬と免疫調節剤を含む。
【０４２５】
別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬とヌクレオシドを含む。
【０４２６】
別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤は、免疫調節剤とヌクレオシドを含む。
【０４２７】
一実施形態において、該さらなる治療用薬剤は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬とＨＣＶポリメラーゼ阻害薬を含む。
【０４２８】
別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤は、ヌクレオシドとＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬を含む。
【０４２９】
別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、免疫調節剤およびヌクレオシドを含む。
【０４３０】
さらなる実施形態では、該さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、ウイルスポリメラーゼ阻害薬および免疫調節剤を含む。
【０４３１】
別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤はリバビリンである。
【０４３２】
本発明の組成物および方法において有用なＨＣＶポリメラーゼ阻害薬としては、限定されないが、ＶＰ−１９７４４（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−８７９（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−６６１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＦ−８６８５５４／ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＶＣＨ−７５９／ＶＸ−７５９（ＶｉｒｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＨＣＶ−３７１（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｒｏＰｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＮＭ−２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＬ−６０６６７（Ｇｅｎｅｌａｂｓ）、ＪＴＫ−１０９（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＰＳＩ−６１３０（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、Ｒ１４７９（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ−１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ−７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｉｓｉｓ／Ｍｅｒｃｋ）、ＩＮＸ−８０１４（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−８０１８（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＧＳ  ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、Ａ−８４８８３７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−８３７０９３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ），ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＶＣＨ−２２２／ＶＸ−２２２（ＶｉｒｏＣｈｅｍ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ），ＶＣＨ−７１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ），ＧＳＫ−７１１８５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＧＳＫ−６２５４３３（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびにＮｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，７（４）：４４６（２００４）；Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１：８６７（２００２）；およびＢｅａｕｌｉｅｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，５：８３８（２００４）に開示されたものが挙げられる。
【０４３３】
本発明の組成物および方法において有用な他のＨＣＶポリメラーゼ阻害薬としては、限定されないが、国際公開第０８／０８２４８４号、同第０８／０８２４８８号、同第０８／０８３３５１号、同第０８／１３６８１５号、同第０９／０３２１１６号、同第０９／０３２１２３号、同第０９／０３２１２４号および同第０９／０３２１２５号に開示されたもの；ならびに下記：
【０４３４】
【化１３２】
2014515023.tif 000164
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
【０４３５】
本発明の組成物および方法において有用なインターフェロンとしては、限定されないが、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンαｃｏｎ−１およびＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲートが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲート」は、ＰＥＧ分子に共有結合させたインターフェロンα分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲートとしては、インターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標），Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）（ペグ化インターフェロンα−２ａの形態（例えば、商標名Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）で販売））、インターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（商標），Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）（ペグ化インターフェロンα−２ｂの形態（例えば、商標名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）で販売，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製））、インターフェロンα−２ｂ−ＸＬ（例えば、商標名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）で販売）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ（商標），Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＥＧ−インターフェロンλ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂおよびＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、インターフェロンα−２ｂα融合ポリペプチド、ヒト血中タンパク質アルブミンと融合させたインターフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標），Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、オメガインターフェロン（Ｉｎｔａｒｃｉａ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ制御放出インターフェロン（Ｂｉｏｌｅｘ／ＯｃｔｏＰｌｕｓ）、Ｂｉｏｍｅｄ−５１０（オメガインターフェロン）、Ｐｅｇ−ＩＬ−２９（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ  ＣＲ（Ｏｃｔｏｐｌｕｓ）、Ｒ−７０２５（Ｒｏｃｈｅ）、ＩＦＮ−α−２ｂ−ＸＬ（Ｆｌａｍｅｌ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ベレロホン（ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ）（Ｎａｕｔｉｌｕｓ）ならびに天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列を調べることによって規定されるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標），Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）が挙げられる。
【０４３６】
本発明の組成物および方法において有用な抗体療法剤としては、限定されないが、ＩＬ−１０に特異的な抗体（例えば、米国特許出願公開第２００５／０１０１７７０号に開示されたもの、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体であるヒト化１２Ｇ８（ヒト化１２Ｇ８の軽鎖および重鎖をコードする核酸を含む）プラスミドは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に、それぞれ、寄託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２として寄託）など）が挙げられる。
【０４３７】
本発明の組成物および方法において有用なウイルスプロテアーゼ阻害薬の例としては、限定されないが、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が挙げられる。
【０４３８】
本発明の組成物および方法において有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬としては、限定されないが、米国特許第７，４９４，９８８号、同第７，４８５，６２５号、同第７，４４９，４４７号、同第７，４４２，６９５号、同第７，４２５，５７６号、同第７，３４２，０４１号、同第７，２５３，１６０号、同第７，２４４，７２１号、同第７，２０５，３３０号、同第７，１９２，９５７号、同第７，１８６，７４７号、同第７，１７３，０５７号、同第７，１６９，７６０号、同第７，０１２，０６６号、同第６，９１４，１２２号、同第６，９１１，４２８号、同第６，８９４，０７２号、同第６，８４６，８０２号、同第６，８３８，４７５号、同第６，８００，４３４号、同第６，７６７，９９１号、同第５，０１７，３８０号、同第４，９３３，４４３号、同第４，８１２，５６１号および同第４，６３４，６９７号；米国特許出願公開第２００２００６８７０２号、同第２００２０１６０９６２号、同第２００５０１１９１６８号、同第２００５０１７６６４８号、同第２００５０２０９１６４号、同第２００５０２４９７０２号および同第２００７００４２９６８号；ならびに国際公開第０３／００６４９０号、同第０３／０８７０９２号、同第０４／０９２１６１号および同第０８／１２４１４８号に開示されたものが挙げられる。
【０４３９】
本発明の組成物および方法において有用なさらなるＨＣＶプロテアーゼ阻害薬としては、限定されないが、ＶＸ−９５０（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ，Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＢＹ−３７６（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ），ＴＭＣ−４３５（Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＴＭＣ−４３５３５０（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＲＧ７２２７（Ｄａｎｏｐｒｅｖｉｒ，ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、ＥＡ−０５８（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＥＡ−０６３（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＧＳ−９２５６（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３２０（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−２６８４（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１０９５（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｏｎ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＴＭＮ−８３５６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８３４７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８０９６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−７５８７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＢＭＳ−６５００３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＰＨＸ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）が挙げられる。
【０４４０】
本発明の組成物および方法において有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬のさらなる例としては、限定されないが、下記：
【０４４１】
【化１３３】
2014515023.tif 000165
2014515023.tif 000166
2014515023.tif 000167
2014515023.tif 000168
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
【０４４２】
本発明の組成物および方法において有用なウイルス複製阻害薬としては、限定されないが、ＨＣＶレプリカーゼ阻害薬、ＩＲＥＳ阻害薬、ＮＳ４Ａ阻害薬、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害薬、ＮＳ５Ａ阻害薬、ＮＳ５Ｂ阻害薬、リバビリン、ＡＺＤ−２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ビラミジン、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＥＤＰ−２３９（Ｅｎａｎｔａ）、ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）；アンチセンス薬剤または治療用ワクチンが挙げられる。
【０４４３】
本発明の組成物および方法において第２のさらなる治療用薬剤として有用なウイルス侵入阻害薬としては、限定されないが、ＰＲＯ−２０６（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、ＲＥＰ−９Ｃ（ＲＥＰＩＣｏｒ）、ＳＰ−３０（Ｓａｍａｒｉｔａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＩＴＸ−５０６１（ｉＴｈｅｒｘ）が挙げられる。
【０４４４】
本発明の組成物および方法において有用な（ｕｓｅｆｕｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｕｓｅｆｕｌ  ｉｎ）ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬としては、限定されないが、米国特許第７，４７６，６８６号および同第７，２７３，８８５号；米国特許出願公開第２００９００２２６８８号；ならびに国際公開第２００６／０１９８３１号および同第２００６／０１９８３２号に開示されたものが挙げられる。本発明の組成物および方法において第２のさらなる治療用薬剤として有用なさらなるＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬としては、限定されないが、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＡＣＨ−１０９５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）およびＡＣＨ−８０６（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）が挙げられる。
【０４４５】
本発明の組成物および方法において有用なＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬としては、限定されないが、ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｏｎ）、Ａ−８３２（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＺＤ−７２９５（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ／Ａｒｒｏｗ）、ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＰＰＩ−１３０１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＢＭＳ−８２４３８３（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）およびＢＭＳ−７９００５２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）が挙げられる。本発明の組成物および方法において第２のさらなる治療用薬剤として有用なさらなるＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬としては、限定されないが、国際公開第２０１０／１１１４８３号に開示されたものならびに下記：
【０４４６】
【化１３４】
2014515023.tif 000169
2014515023.tif 000170
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
【０４４７】
本発明の組成物および方法において有用なＨＣＶレプリカーゼ阻害薬としては、限定されないが、米国特許出願公開第２００９００８１６３６号に開示されたものが挙げられる。
【０４４８】
本発明の組成物および方法において有用な治療用ワクチンとしては、限定されないが、ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＳＬ１２３（Ｃｈｉｒｏｎ／ＣＳＬ）、ＧＩ  ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、ＴＧ−４０４０（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＧＮＩ−１０３（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、Ｈｅｐａｖａｘｘ  Ｃ（ＶｉＲｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ）、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｃ（Ｉｎｏｖｉｏ／Ｔｒｉｐｅｐ）、ＰｅｖｉＰＲＯＴＭ（Ｐｅｖｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｔ）、ＨＣＶ／ＭＦ５９（Ｃｈｉｒｏｎ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＭＢＬ−ＨＣＶ１（ＭａｓｓＢｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＧＩ−５００５（ＧｌｏｂｅＩｍｍｕｎｅ）、ＣＴ−０１１（ＣｕｒｅＴｅｃｈ／Ｔｅｖａ）およびＣｉｖａｃｉｒ（ＮＡＢＩ）が挙げられる。
【０４４９】
本発明の組成物および方法において有用なさらなる治療用薬剤のさらなる例としては、限定されないが、リトナビル（Ａｂｂｏｔｔ）、ＴＴ０３３（Ｂｅｎｉｔｅｃ／Ｔａｃｅｒｅ  Ｂｉｏ／Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓｉｒｎａ−０３４（Ｓｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＧＮＩ−１０４（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、ＧＩ−５００５（ＧｌｏｂｅｌＩｍｍｕｎｅ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ（商標）（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｕｍａｘ（Ｇｅｎｍａｂ）、ＩＴＸ−２１５５（Ｉｔｈｒｅｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＲＯ  ２０６（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、ＨｅｐａＣｉｄｅ−Ｉ（ＮａｎｏＶｉｒｏｃｉｄｅｓ）、ＭＸ３２３５（Ｍｉｇｅｎｉｘ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）；ＫＰＥ０２００３００２（Ｋｅｍｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｌｅｎｏｃｔａ（ＶｉｏＱｕｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＥＴ−インターフェロン増強療法薬（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ）（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｚａｄａｘｉｎ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａ）、ＶＰ  ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）；タリバビリン（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ニタゾキサニド（Ｒｏｍａｒｋ）；Ｄｅｂｉｏ  ０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）；ＧＳ−９４５０（Ｇｉｌｅａｄ）；ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＮＡ７７３（Ａｎａｄｙｓ）；ＳＣＶ−０７（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＮＩＭ−８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＩＳＩＳ  １４８０３（商標）（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）；Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＮＫＢ−１２２（ＪｅｎＫｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）；Ａｌｉｎｉａ（Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＦＯＲＭ−１（Ｒ７１２８とＩＴＭＮ−１９１の組合せ）；およびミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）が挙げられる。
【０４５０】
ＨＣＶ感染の処置または予防のための本発明の併用療法において使用される該他の薬剤の用量および投薬レジメンは、担当医師によって、添付文書において承認された用量および投薬レジメン；患者の年齢、性別および一般健康状態；ならびにウイルス感染または関連疾患もしくは障害の型および重症度を考慮して決定され得る。併用して投与する場合、２’−置換ヌクレオシド誘導体と該他の薬剤は同時に投与してもよく（すなわち、同じ組成物で、または別々の組成物で一方の直後に他方）、逐次投与してもよい。これは、併用する成分を異なる投与スケジュールで投与する（例えば、一成分は１日１回投与し、別の成分は６時間毎に投与する）場合、または好ましい医薬組成物が異なる（例えば、一成分は錠剤であり、一成分はカプセル剤である）場合、特に有用である。したがって、別々の投薬形態を含むキットが好都合である。
【０４５１】
一般的に、少なくとも１種類の２’−置換ヌクレオシド誘導体の日投薬量の総量は単独で、または併用療法として投与する場合で１日あたり約１〜約２５００ｍｇの範囲であり得るが、治療標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変更が行われる。一実施形態において、投薬量は約１０〜約１０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は約１〜約５００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は約１〜約１００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。また別の実施形態では、投薬量は約１〜約５０ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は約５００〜約１５００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は約５００〜約１０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。また別の実施形態では、投薬量は約１００〜約５００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。
【０４５２】
一実施形態において、該さらなる治療用薬剤がＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロンα  ２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から市販）である場合、この薬剤は、最初の処置で、３ＭＩＵ（１２ｍｃｇ）／０．５ｍＬ／ＴＩＷで２４週間または４８週間、皮下注射によって投与される。
【０４５３】
別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤がＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮインターフェロンα  ２ｂペグ化型（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から市販）である場合、この薬剤は、１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週で、４０〜１５０ｍｃｇ／週の範囲内で少なくとも２４週間、皮下注射によって投与される。
【０４５４】
別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤がＲＯＦＥＲＯＮ  Ａインターフェロンα  ２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販）である場合、この薬剤は、３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴＩＷで少なくとも４８〜５２週間、あるいはまた、６ＭＩＵ／ＴＩＷで１２週間、続いて３ＭＩＵ／ＴＩＷで３６週間、皮下または筋肉内注射によって投与される。
【０４５５】
さらに別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤がＰＥＧＡＳＵＳインターフェロンα  ２ａペグ化型（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販）である場合、この薬剤は、１８０ｍｃｇ／１ｍＬまたは１８０ｍｃｇ／０．５ｍＬで週１回、少なくとも２４週間、皮下注射によって投与される。
【０４５６】
また別の実施形態では、該さらなる治療用薬剤がＩＮＦＥＲＧＥＮインターフェロンαｃｏｎ−１（Ａｍｇｅｎから市販）である場合、この薬剤は、最初の処置では９ｍｃｇ／ＴＩＷで２４週間（ｉｓ  ２４  ｗｅｅｋｓ）、非応答または再発の処置では１５ｍｃｇまで／ＴＩＷで２４週間、皮下注射によって投与される。
【０４５７】
さらなる実施形態では、該さらなる治療用薬剤がリバビリン（ＲＥＢＥＴＯＬリバビリンとしてＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈから、またはＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとしてＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販）である場合、この薬剤は、約６００〜約１４００ｍｇ／日の日投薬量で少なくとも２４週間投与される。
【０４５８】
一実施形態において、本発明の１種類以上の化合物は、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、ウイルスポリメラーゼ阻害薬  ビリオン生成阻害薬、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス合成阻害薬、抗体療法薬（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の処置に有用な任意の薬剤から選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０４５９】
別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。併用療法は、これらのさらなる治療用薬剤の任意の組合せを含むものであり得る。
【０４６０】
別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０４６１】
さらに別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される２種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０４６２】
別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびリバビリンとともに投与される。別の具体的な実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンとともに投与される。
【０４６３】
別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される３種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０４６４】
一実施形態において、本発明の１種類以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウイルス複製阻害薬から選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウイルス複製阻害薬から選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０４６５】
一実施形態において、本発明の１種類以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウイルス複製阻害薬から選択される１種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物はリバビリンとともに投与される。
【０４６６】
一実施形態において、本発明の１種類以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウイルス複製阻害薬から選択される２種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０４６７】
別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療用薬剤とともに投与される。
【０４６８】
別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療用薬剤とともに投与され、該さらなる治療用薬剤は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬およびウイルス複製阻害薬から選択される。
【０４６９】
さらに別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびウイルスプロテアーゼ阻害薬とともに投与される。
【０４７０】
別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶプロテアーゼ阻害薬とともに投与される。
【０４７１】
別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびボセプレビルまたはテラプレビルとともに投与される。
【０４７２】
さらなる実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶポリメラーゼ阻害薬とともに投与される。
【０４７３】
別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、ペグ化インターフェロンαおよびリバビリンとともに投与される。
【０４７４】
組成物および投与
その活性により、２’−置換ヌクレオシド誘導体は、獣医学用およびヒト用の薬に有用である。上記のように、２’−置換ヌクレオシド誘導体は、ＨＣＶ感染の処置または予防を必要とする患者におけるその処置または予防に有用である。
【０４７５】
患者に投与する場合、２’−置換ヌクレオシド誘導体は、薬学的に許容され得る担体またはビヒクルを含む組成物の一成分として投与され得る。本発明は、有効量の少なくとも１種類の２’−置換ヌクレオシド誘導体および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、活性成分は、典型的には、意図される投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固形物充填型、半固形物充填型または液状物充填型のいずれか）、構成用粉末剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに対して適切に選択され、かつ、慣用的な製薬実務に整合する好適な担体物質との混合状態で投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、活性薬物成分は、任意の経口用の無毒性の薬学的に許容され得る不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液状形態）などと合わされ得る。固形形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約０．５〜約９５パーセントの本発明の組成物で構成され得る。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固形投薬形態として使用され得る。
【０４７６】
さらに、所望される場合または必要な場合は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた混合物中に組み込まれ得る。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然および合成のゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスが挙げられる。滑沢剤の中でも、このような投薬形態における使用には、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられ得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアガムなどが挙げられる。また、適切な場合は、甘味剤およびフレーバー剤ならびに保存料を含めてもよい。
【０４７７】
液状形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられ、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液を含むものであり得る。
【０４７８】
また、液状形態の調製物としては、鼻腔内投与のための液剤も挙げられ得る。
【０４７９】
また、使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのための液状形態の調製物に変換されることが意図された固形形態の調製物も包含される。かかる液状形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【０４８０】
坐剤の調製には、まず、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターなど）を溶融させ、その内部に活性成分を攪拌によって均一に分散させる。次いで、溶融させた均一な混合物を簡便な大きさの鋳型内に注入し、放冷し、それにより固化させる。
【０４８１】
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、抗ウイルス活性など）を最適化するために任意の１種類以上の成分または活性成分の速度制御放出をもたらすための徐放形態に製剤化してもよい。徐放に好適な投薬形態としては、活性成分が含浸された種々の崩壊速度の層または制御放出ポリマーマトリックスを含み、かかる含浸または封入多孔質ポリマーマトリックスを含む錠剤形態またはカプセル剤に成形された層錠剤が挙げられる。
【０４８２】
一実施形態において、１種類以上の２’−置換ヌクレオシド誘導体は経口投与される。
【０４８３】
別の実施形態では、１種類以上の２’−置換ヌクレオシド誘導体は静脈内投与される。
【０４８４】
一実施形態において、少なくとも１種類の２’−置換ヌクレオシド誘導体を含む医薬調製物は単位投薬形態である。かかる形態では、調製物は、有効量の活性成分を含む単位用量に細分されている。
【０４８５】
該組成物は、それぞれ慣用的な混合、造粒またはコーティング方法に従って調製され得、本発明の組成物は、一実施形態において、重量または容量基準で約０．１％〜約９９％の２’−置換ヌクレオシド誘導体を含むものであり得る。種々の実施形態において、本発明の組成物は、一実施形態において、重量または容量基準で約１％〜約７０％または約５％〜約６０％の２’−置換ヌクレオシド誘導体を含むものであり得る。
【０４８６】
該調製物の単位用量中の２’−置換ヌクレオシド誘導体の量は約１ｍｇ〜約２５００ｍｇの間で異なり得るか、または調整され得る。種々の実施形態において、該量は約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１ｍｇ〜約１００ｍｇ、および１ｍｇ〜約１００ｍｇである。
【０４８７】
都合上、所望により日投薬量の総量を分けて１日のうちで分割して投与してもよい。一実施形態では、日投薬量を１回で投与する。別の実施形態では、日投薬量の総量を、２４時間の間に２回の分割用量で投与する。別の実施形態では、日投薬量の総量を、２４時間の間に３回の分割用量で投与する。さらに別の実施形態では、日投薬量の総量を、２４時間の間に４回の分割用量で投与する。
【０４８８】
２’−置換ヌクレオシド誘導体の投与の量および頻度は、患者の年齢、体調および体格ならびに処置対象の症状の重症度などの要素を考慮して担当医師の判断に従って調節される。一般的に、２’−置換ヌクレオシド誘導体の日投薬量の総量は、１日あたり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲であるが、治療標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変更が行われる。一実施形態において、投薬量は約１〜約２００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は約１０〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は約１００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は約５００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。
【０４８９】
本発明の組成物は、さらに、本明細書において上記のものから選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤を含むものであり得る。したがって、一実施形態において、本発明は、（ｉ）少なくとも１個の２’−置換ヌクレオシド誘導体またはその薬学的に許容され得る塩；（ｉｉ）２’−置換ヌクレオシド誘導体でない１種類以上のさらなる治療用薬剤；および（ｉｉｉ）薬学的に許容され得る担体を含む組成物であって、該組成物中のこれらの量が総合でＨＣＶ感染の処置に有効である組成物を提供する。
【０４９０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む組成物を提供する。
【０４９１】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容され得る担体、ならびにＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含む組成物を提供する。
【０４９２】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容され得る担体、ならびに各々がＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群より独立して選択される２種類のさらなる治療用薬剤を含む組成物を提供する。
【０４９３】
キット
一態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも１種類の２’−置換ヌクレオシド誘導体または前記化合物の薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容され得る担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
【０４９４】
別の態様において、本発明は、ある量の少なくとも１種類の２’−置換ヌクレオシド誘導体または前記化合物の薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、ある量の上記の少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤を含むキットであって、該２種類以上の活性成分の量によって所望の治療効果がもたらされるキットを提供する。一実施形態において、１種類以上の２’−置換ヌクレオシド誘導体と該１種類以上のさらなる治療用薬剤は同じ容器にて提供される。一実施形態では、１種類以上の２’−置換ヌクレオシド誘導体と該１種類以上のさらなる治療用薬剤は別々の容器にて提供される。
【０４９５】
本発明は、本実施例に開示した具体的な実施形態に限定されず、本実施例は、本発明のいくつかの態様の例示であることを意図し、機能的に等価である任意の実施形態が本発明の範囲に含まれる。実際、本明細書に図示および記載したものに加え、本発明の種々の変形例が当業者に自明となり、それらは添付の特許請求の範囲に含まれることを意図する。
【０４９６】
本明細書においていくつかの参考文献を挙げており、その全開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【配列表】
2014515023000001.app
【国際調査報告】
2014515023.tif 000199
2014515023.tif 000200