(57)【要約】  発明は、二つの入口開口部（３０２、３０４；４０２、４０４）、一つの出口開口部（３０６；４０６）、及び入口開口部（３０２、３０４；４０２、４０４）と出口開口部（３０６；４０６）を連結する中央空間（３０８；４０８）、を含むバルブボディ（３００；４００）、及び  並進運動用に構成され、そして第一の入口開口部（３０２；４０２）又は第二の入口開口部（３０４；４０４）のいずれかを封止するように構成された中央空間（３０８；４０８）の内側に移動可能に含有された球状エレメント（３１０；４１０）を含む装置に関し、ここで、入口開口部（３０２、３０４；４０２、４０４）の各々は、第一のリザーバ（９０）及び第二のリザーバ（１００）との流体連通のために構成され、そしてここで、出口開口部（３０６；４０６）は、セプタム（３５２）との流体連結のために構成される。この装置は、バルブ構造を含む使用済み部材の交換を複雑で無いようにする目的を解決する。発明の更なる目的は、交換を扱い易くすることである。発明は、また、前述したタイプの投薬インターフェース及び装置を含む医療デバイスに関する。
2014515947.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
−二つの入口開口部（３０２、３０４；４０２、４０４）、一つの出口開口部（３０６；４０６）、及び入口開口部（３０２、３０４；４０２、４０４）と出口開口部（３０６；４０６）を接続する及び中央空間（３０８；４０８）を含むバルブボディ（３００；４００）、及び
−直進運動するように構成され、そして第一の入口開口部（３０２；４０２）又は第二の入口開口部（３０４；４０４）のいずれかを封止するように構成された中央空間（３０８；４０８）の内側に可動に含有された球状エレメント（３１０；４１０）；
を含んでなり、
ここで、
−入口開口部（３０２、３０４；４０２、４０４）の各々は、第一のリザーバ（９０）及び第二のリザーバ（１００）と流体連通するように構成され、及び
−出口開口部（３０６；４０６）は、セプタム（３５２）と流体接続するように構成される、上記装置。
【請求項２】
請求項１の装置であって、ここで、球状エレメント（３１０；４１０）は、第一の入口開口部（３０２、３０４；４０２、４０４）を押圧するように構成され、一方、第二の入口開口部（３０２、３０４；４０２、４０４）における流体の圧力は、第一の入口開口部における流体の圧力より大きい、上記装置。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の装置であって、ここで、球状エレメント（３１０；４１０）は芯材料（３１２）及び外側材料（３１４）を含み、ここで、芯材料は外側材料より硬い、上記装置。
【請求項４】
液体、特に、液体薬物成分の第一のリザーバ及び第二のリザーバとの流体連通のために構成された投薬インターフェース（３２０；４２０）であって：
−ニードルハブ（３２２；４２２）；
を含んでなり、
ここで、
−ニードルハブ（３２２；４２２）は、請求項１〜３のいずれか１項に記載の装置を含む、上記投薬インターフェース。
【請求項５】
入口開口部（３０２、３０４；４０２、４０４）が、入口経路（３３０、３３２；４３０、４３２）を介して、対応するリザーバ（９０、１００）と流体連通するように構成される針（３４０、３４２；４４０、４４２）に接続される、請求項４記載の投薬インターフェース（３２０；４２０）。
【請求項６】
出口開口部（３０６；４０６）が、保持チャンバ（３５０；４５０）を介して、セプタム（３５２）と接続される、請求項４又は５に記載の投薬インターフェース（３２０；４２０）。
【請求項７】
バルブボディ（３００；４００）、入口経路（３３０、３３２；４３０、４３２）及び保持チャンバ（３５０；４５０）が、ニードルハブ（３２２；４２２）内に構築される、請求項４〜６のいずれか１項に記載の投薬インターフェース（３２０；４２０）。
【請求項８】
バルブボディ（３００；４００）、入口経路（３３０、３３２；４３０、４３２）及び保持チャンバ（３５０；４５０）が、ニードルハブ（３２２；４２２）に位置するように構成される別個のエレメントとして構築される、請求項４〜６のいずれか１項に記載の投薬インターフェース（３２０；４２０）。
【請求項９】
−請求項４〜８のいずれか１項に記載の投薬インターフェース（３２０；４２０）を含んでなる、
別個のリザーバから、少なくとも二つの薬物作用物質を送達する医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、少なくとも二つの薬物作用物質（drug agent）を別個のリザーバから送達する医療デバイスに関する。そのような薬物作用物質は、第一及び第二の薬剤を含み得る。医療デバイスは、薬物を自動的に、又は使用者により手動で送達するための用量設定機構を含む。特に、本発明は、ニードルハブ及びそのようなニードルハブ用のバルブ構造に関する。
【０００２】
薬物作用物質は、二つ又はそれ以上の複数の用量リザーバ、容器、又は包装体に含まれてもよく、それぞれは、独立した（単一薬物化合物）又はプレミックスされた（共製剤化複数薬物化合物）薬物作用物質を含む。
【０００３】
ある疾患状態は、一つ又はそれ以上の異なった薬剤を用いる処置を必要とする。幾つかの薬物化合物は、最適の治療用量を送達するために、互いに特定な関係で送達される必要がある。本特許出願は、併用療法が望ましい、しかしそれらに限定されるわけではなく、安定性、不充分な治療実績、及び毒性のような理由で単一製剤では可能ではない場合に、特に有利である。
【０００４】
例えば、ある場合には、ＧＬＰ−１又はＧＬＰ−１アナログなどのグルカゴン様ペプチド−１（第２の薬剤とも呼ばれ得る）と併せて、長時間作用型インスリン（第１及び一次薬剤とも呼ばれ得る）で糖尿病患者を処置することは、有利といえる。
【０００５】
従って、使用者が薬物送達デバイスの複雑な物理的操作で行うことなしに、簡単な単一注射又は送達工程で２つ又はそれ以上の薬剤の送達デバイスを提供する必要性がある。提案薬物送達デバイスは、二つ又はそれ以上の活性薬物作用物質のために別個の保存容器又はカートリッジ保持器を提供する。これらの活性薬物作用物質は次いで、ただ組み合わせて及び／又は単一送達手順中に患者に送達される。これらの活性作用物質は、併用用量で一緒に投与してもよく、あるいは、これらの活性作用物質は、連続的手法で、交互に組み合わされてもよい。
【０００６】
薬物送達デバイスは、また、薬剤の量を変更する機会を可能にする。例えば、一つの流体量は、注射デバイスの特性を変える（例えば、使用者可変用量を設定し、又はデバイスの「固定」用慮を変える）ことにより変更できる。第二の薬剤量は、第二の活性作用物質の異なった容積、及び／又は、濃度を含有する各々の変異形を備えた包装体を含有する様々な二次薬物を製造することにより変えることができる。
【０００７】
薬物送達デバイスは、単回投薬インターフェースを有し得る。このインターフェースは、少なくとも一つの薬物作用物質を含有する薬剤の一次リザーバ及び二次リザーバとの流体連通のために構成され得る。薬物投薬インターフェースは、二つ又はそれ以上の薬剤をシステムから排出し、そして患者に送達することを可能にする排出口のタイプであり得る。
【０００８】
不連続単位として又は混合単位としての化合物の組み合わせが、両頭針アセンブリを介して体内へ送達することができる。これは、使用者の観点から、標準的なニードルアセンブリを使用する現在市販の注射デバイスに厳密に一致する方法で実施する組合せ薬物注射システムを提供するであろう。一つの可能な送達手法は、以下の工程を含み得る：
【０００９】
１．投薬インターフェースを電気機械的注射デバイスの遠位端に取り付ける。投薬イン
ターフェースは、第一及び第二の近位針を含む。第一及び第二の針は、一次化合物を含有する第一のリザーバ及び二次化合物を含有する第二のリザーバをそれぞれ穿孔する。
２．両頭針アセンブリなどの用量ディスペンサを投薬インターフェースの遠位端に取り付ける。この方法で、ニードルアセンブリの近位端は、一次化合物及び二次化合物の両方と流体連通にある。
３．例えば、グラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）を介して、所望用量の一次化合物を注射デバイスからダイヤルアップ／セットする。
４．使用者が一次化合物の用量を設定した後、マイクロプロセッサ制御コントロールユニットは、二次化合物の用量を測定又は計算し得て、そして好ましくは、以前に保存された治療用量プロファイルに、基づき、この第二の用量を測定し又は計算し得る。それは、使用者により、その後、注射される薬剤のこの計算された組合せである。治療用量プロファイルは、使用者選択可能であり得る。
５．場合により、第二の用量を計算した後、デバイスは、アームド（armed）状態に置かれる。そのような任意のアームド状態において、これは、コントロールパネル上の「ＯＫ」ボタンを押圧し、及び／又は、保持することにより達成し得る。この状態は、デバイスが組合せ用量を投薬するために使用できる前に、事前に定義された期間より大きく備え得る。
６．次いで、使用者は用量ディスペンサ（例えば、両頭針アセンブリ）の遠位端を、所望の注射部位内へ挿入し、又は適用する。一次化合物及び二次化合物（そして、潜在的には、第三の薬剤）の組合せ用量は、注射使用者インターフェース（例えば、注射ボタン）を起動することにより投与される。
【００１０】
両方の薬剤は、一つの注射針又は用量ディスペンサを介して、及び一つの注射工程において送達し得る。これは、二つの別個の注射液を投与することに比較して、少ない使用者工程の観点より使用者に便宜をもたらす。
【００１１】
第二の液体薬物成分のいずれかが使用者に適用される、二つの異なった液体薬物成分を備えた投薬インターフェースの使用中、第一又は液体薬物成分の間でのいかなる混合も最小化し、又は、取り除くことも必要である。従って、投薬インターフェースのニードルハブアセンブリはバルブ構造を含み、それは投薬インターフェースに位置するニードルハブ構造の内部で構築された両方の流体経路の間に位置する。液体薬物成分と接触する、それらの部分の複数回使用は、制限されるべきであるので、それらの部分は定期的に交換されねばならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
それ故、発明の目的は、バルブ構造を含む使用済み部材の交換を複雑で無いようにすることである。発明の更なる目的は、交換をより容易に取り扱うようにすることである
【課題を解決するための手段】
【００１３】
これらの目的は、二つの入口開口部、一つの出口開口部並びに入口開口部と出口開口部を連結する中央空間を含むバルブボディ、及び並進運動のために構成され、そして第一の入口開口部又は第二の入口開口部のいずれかを封止するように構成された中央空間の内部に移動可能に含有され球状エレメント、を含む装置により解決され得る、ここで、入口開口部の各々は、第一のリザーバ及び第二のリザーバとの流体連通のために構成され、及びここで、出口開口部はセプタムとの流体連通のために構成される。
【００１４】
前述した通り、バルブ構造は簡単で、従って、製造するのに安価である。バルブ構造の可動部分のみが球状エレメントであり、それはバルブボディ内に容易に挿入できる。それ故、バルブボディの球状エレメントとの交換が容易になる。同時に、液体用の経路は短く
作ることができる、何故ならば、バルブボディの体積が、球状エレメントの最小運動のサイズに制限できるからである。従って、液体、特に液体薬物作用物質の損失を減少できる。
【００１５】
バルブ構造は二方弁に対応する。更に、バルブ構造は、システムそれ自身において圧力で制御される。例えば、第一の液体リザーバが、注射を起動することにより、圧力下で設定される場合、バルブボディの第一の入口開口部の方向への液体通路における圧力は上昇する。この圧力は、球状エレメントがバルブボディの内側から第二の開口部へ押圧されるまで、バルブボディ内の球状エレメントを第二の入口開口部の方向へ押し込む。第一のリザーバから由来する圧力が十分強いので、第二の入口開口部は、封鎖され、第二の液体、特に、第二の液体薬物成分がバルブボディ内へ入ることを妨げる。
【００１６】
換言すれば、球状エレメントは、第一の入口開口部に対して押圧するように構成され、一方、他の入口開口部における流体の圧力は、第一の入口開口部における流体の圧力より大きい。球状エレメントの外径が入口開口部の内径より大きいことは、更に、有利である。更に、球状エレメントの直径、及び両方の入口開口部間の距離は、球状エレメントが入口開口部の一つに押圧される場合、出口開口部は、他方の入口開口部と流動接触にあるように適合されることは必要である。
【００１７】
このように、バルブチャンバ内での異なった液体成分のいかなる混合も阻止され、そして両成分は、他の成分との最小の障害のみで個別に使用者に適用できる。
【００１８】
好ましい実施態様は、球状エレメントは、芯材料及び殻のような外側材料（outer material）から成るということを特徴とし、ここで、芯材料は、外側材料より硬い。球状エレメントのこの殻状構造は、球状エレメントがそれが押圧される入口開口部内へ引き込まれるのを阻止するために、十分硬いことで有利である。他方、球状エレメントの柔らかい外層又は殻は、入口開口部が正しく封鎖され、そして入口開口部のリムのいかなるバラツキも相殺できることを可能にする。
【００１９】
上記の目的は、また、ニードルハブを含む、液体、特に液体薬物成分の第一リザーバ及び第二のリザーバとの流体連通のために構成された投薬インターフェースにより解決でき、ここで、ニードルハブは、二つの入口開口部、一つの出口開口部及び入口開口部と出口開口部を連結する中央空間、及び並進運動用に構成され、そして第一の入口開口部又は第二の入口開口部のいずれかを封止するように構成された中央空間の内側に移動可能に含有された球状エレメントを含むバルブボディを含み、ここで、入口開口部の各々は、第一の開口部及び第二の開口部のそれぞれとの流体連通のために構成され、そしてここで、出口開口部はセプタムとの流体連結のために構成される。
【００２０】
更なる好ましい実施態様において、入口開口部は、入口経路を介して対応するリザーバと流体連通するように構成された針と連結する。入口経路は、ニードルハブのボディの内側に組立てられ、ここで、ニードルハブは、互いに取り外し可能に連結された少なくとも二つの部分を含んでもよい。
【００２１】
更に、出口開口部は、保持チャンバを介してセプタムと連結でき、ここで、セプタムは、薬物成分を使用者の皮膚内に適用するために投薬針を適用するように使用される。
【００２２】
それ故、ニードルハブは、バルブボディ構造並びに液体リザーバからバルブボディへ、及びバルブボディから出口セプタムへの流体経路を含むことが好ましい。一方、バルブボディ、入口経路及び保持チャンバは、投薬インターフェースのニードルハブの内側に構築され、ここで、ニードルハブの異なった部分は、互いに調和し（matching）、それにより
、バルブチャンバ及び流体経路を構築するスペースを残す。その結果、流体経路構造及びバルブボディは、共に嵌合するとき、構造を構築するためにニードルハブの二つの半分により構築され得る。
【００２３】
投薬インターフェースの別の実施態様において、バルブボディ、入口経路及び保持チャンバは、投薬インターフェースのニードルハブに位置するように構成される別個のエレメントとして構築される。好ましくは、流体経路の別個のエレメントは、薄い管及び針から構築され、ここで、バルブチャンバは、また、流体経路エレメントが、突き刺し、ねじ締め、及び／又は、溶着により連結できる別個のエレメントにより構築される。
【００２４】
それ故、上記で記載したバルブ及び流体経路構造は、使用者に液体の薬物成分を適用するために、医療デバイスの投薬インターフェース内に使用できる。注射過程の間、投薬インターフェースの使用後、変更すべき部材が少い数の部材に減少することは有利である。その結果、廃棄とコストが節約できる。
【００２５】
先に議論した実施態様に更に加えて、上記目的は、
液体、特に、液体薬物成分の第一のリザーバ及び第二のリザーバとの流体連通のために構成された投薬インターフェースを含む別個のリザーバから少なくとも二つの薬物作用物質を送達する医療デバイスにより解決でき、そしてニードルハブは投薬インターフェースの一部であり、ここで、ニードルハブは、二つの入口開口部を含むバルブボディ、出口開口部並びに入口開口部及び出口開口部を連結する中央空間、及び直進運動のために構成され、及び第一の入口開口部又は第二の入口開口部のいずれかと封止するように構成された中央空間の内側に移動可能に含有される球状エレメントを含み、ここで、各々の入口開口部は、第一のリザーバ及び第二のリザーバそれぞれとの流体連通のために構成され、そしてここで、出口開口部はセプタムとの流体連通のために構成される。
【００２６】
その結果、前述の投薬インターフェースの利点は、別個のリザーバから少なくとも二つの薬物作用物質を送達する医療デバイスで達成できる。
【００２７】
本発明の様々な態様のこれら並びにその他の利点は、添付の図面を適切に参照して、以下の詳細な記載を読むことにより当業者に明確になるであろう：
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】取り外されたデバイスのエンドキャップを備えた、図１ａ及び図１ｂに図示した送達デバイスの透視図を図示する。
【図２】カートリッジを示す送達デバイスの遠位端の透視図を示す。
【図３】開放位置における一つのカートリッジ保持器を備えた、図１に図示するカートリッジホルダの透視図を図示する。
【図４】図１に図示する送達デバイスの遠位端に取り外し可能に取り付けられ得る投薬インターフェース及び用量ディスペンサを図示する。
【図５】図１に図示する送達デバイスの遠位端に取り付けられた図４に図示する投薬インターフェース及び用量ディスペンサを図示する。
【図６】送達デバイスの遠位端に取り付けられ得る用量ディスペンサの配置の一つを図示する。
【図７】図４で図示する投薬インターフェースの透視図を図示する。
【図８】図４で図示する投薬インターフェースの別の透視図を図示する。
【図９】図４で図示する投薬インターフェースの断面図を図示する。
【図１０】図４で図示する投薬インターフェースの分解組立図を図示する。
【図１１】図１で図示するデバイスなどの薬物送達デバイス上に取り付けられる投薬インターフェース及び用量ディスペンサの断面図を図示する。
【図１２】第一の位置において球状エレメントを含むニードルハブの部分としてバルブボディの実施態様の断面図を示す。
【図１３】第二の位置において球状エレメントを備えた、図１２で示すバルブボディの実施態様の断面図を示す。
【図１４】二つの異なった材料を示す球状エレメントの実施態様の断面図を示す。
【図１５】投薬インターフェースに取り付けられた図１２で示す第一の位置におけるバルブボディ及び球状エレメントを含むニードルハブの実施態様の断面図を示す。
【図１６】別個のエレメントとして構築された流体経路及び保持チャンバの球状エレメントを含むバルブボディの実施態様の断面図を図示する。
【図１７】図１６で示す実施態様の断面図を図示する。
【図１８】ニードルハブの実施態様の断面図を示し、ここで図１６及び１７のバルブ構造は、ニードルハブ上に取り付けられる。
【図１９】図１８のニードルハブアセンブリの半分の透視図を示す。
【図２０】投薬インターフェースに取り付けられた図１８で示すニードルハブアセンブリの透視図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
図１で図示する薬物送達デバイスは、近位端１６から遠位端１５へ伸びる本体１４を含む。遠位端１５で、取り外し可能なエンドキャップ又はカバー１８が提供される。このエンドキャップ１８及び本体１４の遠位端１５は、一度カバー１８が本体１４の遠位端１５上を摺動する、キャップと本体の外面２０の間の摩擦フィットが、カバーが不注意に本体から落ちることを阻止するように、スナップフィット又はフォームフィット連結を提供するように連携する。
【００３０】
本体１４は、マイクロプロセッサのコントロールユニット、電気−機械的ドライブトレイン及び少なくとも二つの薬剤リザーバを含む。エンドキャップ又はカバー１８がデバイス１０から取り外されるとき（図１で図示する通り）、投薬インターフェース２００が本体１４の遠位端１５に取り付けられ、そして用量ディスペンサ（例えば、ニードルアセンブリ）が、インターフェースに取り付けられる。薬物送達デバイス１０は、両頭針アセンブリなどの単一ニードルアセンブリを通して、第二の薬剤（二次薬物化合物）の計算用量及び第一の薬剤（一次薬物化合物）の可変用量を投与するために使用できる。
【００３１】
コントロールパネル領域６０は、本体１４の近位端の近辺で提供される。好ましくは、このコントロールパネル領域６０は、組合せ用量を使用者が設定し、そして注射するように操作できる複数のヒトインターフェースエレメントと一緒にデジタルディスプレイ８０を含む。この配置において、コントロールパネル領域は、記号「ＯＫ」で表される第一の用量設定ボタン６２、第二の用量設定ボタン６４、及び第三のボタン６６を含む。また、本体の最近位端に沿って、注射ボタン７４もまた、提供される（図１の透視図では見えない）。
【００３２】
カートリッジホルダ４０は、本体１４に取り外し可能に取り付けることができ、そして少なくとも二つのカートリッジ保持器５０及び５２を含有し得る。各保持器は、ガラスカートリッジなどの一つの薬剤リザーバを含有するように構成される。好ましくは、各カートリッジは、異なった薬剤を含む。
【００３３】
また、カートリッジホルダ４０の遠位端で、図１で示す薬物送達デバイスは、投薬インターフェース２００を含む。図４に関連して記載する通り、一つの配置において、この投薬インターフェース２００は、カートリッジハウジング４０の遠位端４２に取り外し可能に取り付けられるメイン外部ボディ２１２を含む。図１より分かるように、投薬インターフェース２００の遠位端２１４は、好ましくは、ニードルハブ２１６を含む。このニード
ルハブ２１６は、従来のペン形注射針アセンブリなどの用量ディスペンサを、薬物送達デバイス１０に取り外し可能に取り付けることが可能となるように構成され得る。
【００３４】
一度デバイスをスイッチオンする、図１に示すデジタルディスプレイ８０は、使用者にあるデバイス情報、好ましくは、カートリッジホルダ４０内に含有される薬剤に関する情報を明るくし、提供する。例えば、使用者は、一次薬剤（薬物Ａ）及び二次薬剤（薬物Ｂ）の両方に関連するある情報を備えている。
【００３５】
図３で示す通り、第一及び第二のカートリッジ保持器５０、５２は、ヒンジ付きのカートリッジ保持器を含む。これらのヒンジ付き保持器は、使用者にカートリッジにアクセスすることを可能にする。図３は、開放位置における第一のヒンジ付きカートリッジ保持器５０を備えた図１に図示するカートリッジホルダ４０の透視図を図示する。図３は、使用者が第一の保持器５０をあけることにより、いかにして第一のカートリッジ９０にアクセスできるかを図示し、そして、それにより、第一のカートリッジ９０へのアクセスを有する。
【００３６】
上記の通り、図１で議論するとき、投薬インターフェース２００は、カートリッジホルダ４０の遠位端に連結される。図４は、カートリッジホルダ４０の遠位端に連結を解除された投薬インターフェース２００の平面図を図示する。インターフェース２００と一緒に使用され得る投薬インターフェース又はニードルアセンブリは、また、そして保護外部キャップ４２０に図示されそして提供される。
【００３７】
図５において、図４で図示する投薬インターフェース２００は、カートリッジホルダ４０に連結されて示される。投薬インターフェース２００とカートリッジホルダ４０の間の軸方向の取り付け手段は、スナップロック、スナップフィット、スナップリング、キー付きスロット、及びそのような連結の組合せを含む当業者に公知のいかなる軸方向の取り付け手段であってもよい。投薬インターフェースとカートリッジホルダの間の連結又は取り付けは、また、特定のハブが薬物送達デバイスにのみ合うために取り付け可能であることを保証する、コネクタ、止め具、スプライン、リブ、溝、ピップ（pip）、クリップ及び類似のデザイン機能などの追加の機能（図示していない）を含有してもよい。そのような追加の機能は、非適切な二次カートリッジの一致しない注射デバイスへの挿入を阻止するであろう。
【００３８】
図５は、また、インターフェース２００のニードルハブの上にねじ締めされ得る投薬インターフェース２００の遠位端に連結されたニードルアセンブリ４００及び保護カバー４２０を図示する。図６は、図５における投薬インターフェース２００の上に取り付けられた両頭針アセンブリ４０２の断面図を図示する。
【００３９】
図６に図示したニードルアセンブリ４００は、両頭針４０６及びハブ４０１を含む。両頭針又はカニューレ４０６は、ニードルハブ４０１に固定的に取り付けられる。このニードルハブ４０１は、その外周に沿って、円周方向に依存するスリーブ４０３を有する円形ディスク形状のエレメントを含む。このハブ部材４０１の内壁に沿って、ねじ山４０４が提供される。このねじ山４０４は、ニードルハブ４０１を投薬インターフェース２００の上にねじ締めすることを可能とし、それは、一つの好ましい配置において、遠位ハブに沿って対応する外側ねじ山を備えている。ハブエレメント４０１の中心部分で、突出物４０２が提供される。この突出物４０２は、ハブからスリーブ部材の反対方向に突出する。両頭針４０６は、突出物４０２及びニードルハブ４０１を通して中心に取り付けられる。この両頭針４０６は、両頭針の第一の又は遠位の穿孔端４０５が注射サイト（例えば、使用者の皮膚）を穿孔するために注射部分を形成するように取り付けられる。
【００４０】
同様に、針アセンブリ４００の第二又は近位穿孔端４０６は、それがスリーブ４０３により、同心円状に取り囲まれるように、円形ディスクの反対側から突出する。一つのニードルアセンブリ配置において、第二の又は近位の穿孔端４０６は、このスリーブが、ある程度、バックスリーブの指示端を保護するようにスリーブ４０３より短くてよい。図４及び５で図示するニードルカバーキャップ４２０は、ハブ４０１の外面４０３の周囲でフォームフィットを提供する。図４〜１１を参照して、このインターフェース２００の一つの好ましい配置が、ここで、議論される。この一つの好ましい配置において、このインターフェース２００は：
ａ．メイン外部ボディ２１０、
ｂ．第一の内部ボディ２２０、
ｃ．第二の内部ボディ２３０、
ｄ．第一の穿孔針２４０、
ｅ．第二の穿孔針２５０、
ｆ．バルブシール２６０、及び
ｇ．セプタム：２７０；
を含む。
【００４１】
メイン外部ボディ２１０は、本体の近位端２１２及び本体の遠位端２１４を含む。外部ボディ２１０の近位端２１２で、連結部材は、投薬インターフェース２００をカートリッジホルダ４０の遠位端に取り付けることを可能とするように構成される。好ましくは、連結部材は、投薬インターフェース２００をカートリッジホルダ４０に取り外し可能に連結することを可能とするように構成される。一つの好ましいインターフェース配置において、インターフェース２００の近位端は、少なくとも一つの凹部を有する上方に伸びる壁２１８で構成される。例えば、図８から分かる通り、上方に伸びる壁２１８は、少なくとも第一の凹部２１７及び第二の凹部２１９を含む。
【００４２】
好ましくは、第一及び第二の凹部２１７、２１９は、薬物送達デバイス１０のカートリッジハウジング４０の遠位端に位置する外側に突出する部材と協動するように、このメイン外部ボディ壁内に位置する。例えば、カートリッジハウジングのこの外側に突出する部材４８は、図４及び５で見られ得る。第二の同様に突出する部材は、カートリッジハウジングの反対側に備わっている。そのように、インターフェース２００がカートリッジハウジング４０の遠位端の上を軸方向に摺動するとき、外側に突出する部材は、干渉フィット、フォームフィット、又はスナップロックを形成するために、第一及び第二の凹部２１７、２１９と協動する。あるいは、そして当業者が認識する通り、投薬インターフェース及びカートリッジハウジング４０を軸方向に連結することを可能にするその他いかなる類似の連結機構も同様に使用できる。
【００４３】
メイン外部ボディ２１０及びカートリッジホルダ４０の遠位端は、軸方向に係合するスナップロック又はカートリッジハウジングの遠位端上を軸方向に摺動することができるスナップフィット配置を形成するために働く。一つの代わりの配置において、投薬インターフェース２００は、不注意な投薬インターフェースの交差使用を阻止するように、コーディング機能を備えている。即ち、ハブの内部ボディは、一つ又はそれ以上の投薬インターフェースの不注意な交差使用を阻止するように幾何学的に構成され得る。
【００４４】
取り付けハブは、投薬インターフェース２００のメイン外部ボディ２１０の遠位端で備わっている。そのような取り付けハブは、ニードルアセンブリに解放可能に連結するように構成できる。ほんの一例として、この連結手段２１６は、図６で図示するニードルアセンブリ４００などのニードルアセンブリのニードルハブの内壁に沿って備えられた内側ねじ山を係合する外側ねじ山を含み得る。あるいは、解放可能なコネクタは、また、スナップロック、ねじ山を介して解放されるスナップロック、バヨネットロック、フォームフィ
ット、又はその他類似の連結配置などを備え得る。
【００４５】
投薬インターフェース２００は、更に、第一の内部ボディ２２０を含む。この内部ボディのある詳細は、図８〜１１に図示する。好ましくは、この第一の内部ボディ２２０は、メイン外部ボディ２１０の延長壁２１８の内面２１５に連結される。より好ましくは、この第一の内部ボディ２２０は、外部ボディ２１０の内面へのリブ及び溝のフォームフィット配置を用いて連結される。例えば、図９から分かる通り、メイン外部ボディ２１０の延長壁２１８は、第一のリブ２１３ａ及び第二のリブ２１３ｂを備えている。この第一のリブ２１３ａは、また、図１０で図示される。これらのリブ２１３ａ及び２１３ｂは、外部ボディ２１０の壁２１８の内面２１５に沿って位置し、そして第一の内部ボディ２２０の協動する溝２２４ａ及び２２４ｂと係合するフォームフィット又はスナップロックを創造する。好ましい配置において、これらの協動する溝２２４ａ、２２４ｂは、第一の内部ボディ２２０の外面２２２に沿って備えられる。
【００４６】
また、図８〜１０から分かる通り、第一の内部ボディ２２０の近位端近辺の近位面２２６は、近位穿孔端部分２４４を含む、少なくとも第一の近位に位置する穿孔針２４０で構成され得る。同様に、第一の内部ボディ２２０は、近位穿孔端部分２５４を含む第二の近位に位置する穿孔針２５０で構成される。第一及び第二の針２４０、２５０の両方が、第一の内部ボディ２２０の近位面２２６上に堅く取り付けられる。
【００４７】
好ましくは、この投薬インターフェース２００は、更に、バルブ配置を含む。そのようなバルブ配置は、それぞれ、第一及び第二のリザーバに含有される第一及び第二の薬剤の交差汚染を防ぐように構築することができる。好ましいバルブ配置は、また、第一及び第二の薬剤の逆流及び交差汚染を防ぐように構成され得る。
【００４８】
一つの好ましいシステムにおいて、投薬インターフェース２００は、バルブシール２６０の形でバルブ配置を含む。そのようなバルブシール２６０は、保持チャンバ２８０を形成するように、第二の内部ボディ２３０により画成されるキャビティ２３１内に提供され得る。好ましくは、キャビティ２３１は、第二の内部ボディ２３０の上面に沿って存在する。このバルブシールは、第一の流体溝２６４及び第二の流体溝２６６の両方を画成する上面を含む。例えば、図９は、第一の内部ボディ２２０と第二の内部ボディ２３０の間に位置するバルブシール２６０の位置を図示する。注射工程の間、このシールバルブ２６０は、第一の経路における一次薬剤が、第二の経路における二次薬剤へ移動するのを阻止するのを助け、一方、また、第二の経路における二次薬剤が第一の経路における一次薬剤へ移動することも阻止する。好ましくは、このシールバルブ２６０は、第一の逆止弁２６２及び第二の逆止弁２６８を含む。そのように、第一の逆止弁２６２は、第一の流体経路２６４、例えば、シールバルブ２６０における溝に沿って移動する流体がこの経路２６４内へ逆流することを阻止する。同様に、第二の逆止弁２６８は、第二の流体経路２６６に沿って移動する流体がこの経路２６６内へ逆戻りすることを阻止する。
【００４９】
第一及び第二の溝２６４、２６６は共に、逆止弁２６２及び２６８それぞれに向かって収束し、その後、出口流体経路又は保持チャンバ２８０を提供する。この保持チャンバ２８０は、第二の内部ボディの遠位端で画成された内部チャンバで、穿孔可能なセプタム２７０と一緒に、第一及び第二の両方の逆止弁２６２、２６８に画成される。図示する通り、この穿孔可能なセプタム２７０は、第二の内部ボディ２３０の遠位端とメイン外部ボディ２１０のニードルハブで画成される内面の間に位置する。
【００５０】
保持チャンバ２８０はインターフェース２００の出口ポートで終結する。この出口ポート２９０は、好ましくは、インターフェース２００のニードルハブの中心に位置し、そして静止位置において穿孔可能なシール２７０を維持することを支援する。そのように、両
頭針アセンブリが（図６で図示する両頭針などの）インターフェースのニードルハブに取り付けられるとき、出口流体経路は、両薬剤が、取り付けられニードルアセンブリと流体連通することを可能にする。
【００５１】
ハブインターフェース２００は、更に、第二の内部ボディ２３０を含む。図９から分かる通り、この第二の内部ボディ２３０は、凹部を画成する上面を有し、そして、バルブシール２６０は、この凹部内に位置する。従って、インターフェース２００が図９で示す通りに組立てられるとき、第二の内部ボディ２３０は、外部ボディ２１０の遠位端と内部ボディ２２０の間で位置するであろう。第二の内部ボディ２３０及びメイン外部ボディは共に、セプタム２７０を定位置に保持する。内部ボディ２３０の遠位端は、また、キャビティ、又はバルブシールの第一の溝２６４及び第二の溝２６６の両方と流体連通になるように構成できる保持チャンバを形成する。
【００５２】
メイン外部ボディ２１０を薬物送達デバイスの遠位端上に軸方向に摺動することは、投薬インターフェース２００を多用途デバイスに取り付ける。この方法で、第一のカートリッジの一次薬剤及び第二のカートリッジの二次薬剤との流体連通は、第一の針２４０と第二の針２５０の間で創造し得る。
【００５３】
図１１は、図１に図示した薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０の遠位端４２上に取り付けられた後の投薬インターフェース２００を図示する。両頭針４００は、また、このインターフェースの遠位端に取り付けられる。カートリッジホルダ４０は、第一の薬剤を含む第一のカートリッジ及び第二の薬剤を含有する第二のカートリッジを有するとして図示される。
【００５４】
インターフェース２００が、始めに、カートリッジホルダ４０の遠位端上に取り付けられるとき、第一の穿孔針２４０の近位穿孔端２４４は、第一のカートリッジ９０のセプタムを穿孔し、そしてそれにより、第一のカートリッジ９０の一次薬剤９２と流体連通で存在する。第一の穿孔針２４０の遠位端は、また、バルブシール２６０で画成された第一の流体経路の溝２６４と流体連通するであろう。
【００５５】
同様に、第二の穿孔針２５０の近位穿孔端２５４は、第二カートリッジ１００のセプタムを穿孔し、それにより、第二のカートリッジ１００の二次薬剤１０２と流体連通で存在する。この第二の穿孔針２５０の遠位端は、また、バルブシール２６０で画成される第二の流体経路の溝２６６と流体連通するであろう。
【００５６】
図１１は、薬物送達デバイス１０の本体１４の遠位端１５に連結するそのような投薬インターフェース２００の好ましい配置を図示する。好ましくは、そのような投薬インターフェース２００は、薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０に取り外し可能に連結される。
【００５７】
図１１で図示する通り、投薬インターフェース２００は、カートリッジハウジング４０の遠位端に連結される。このカートリッジホルダ４０は、一次薬剤９２を含有する第一のカートリッジ９０及び第二の薬剤１０２を含有する第二のカートリッジ１００を含有するとして図示される。一度カートリッジハウジング４０に連結される、投薬インターフェース２００は、本質的に、第一及び第二のカートリッジ９０、１００から共通の保持チャンバ２８０へ流体連通経路を提供するための機構を提供する。この保持チャンバ２８０は、用量ディスペンサと流体連通するとして図示される。ここで、図示する通り、この用量ディスペンサは、両頭針アセンブリ４００を含む。図示する通り、両頭針アセンブリの近位端は、チャンバ２８０と流体連通にある。
【００５８】
一つの好ましい実施態様において、投薬インターフェースは、それが一方向にのみ本体に取り付け、即ち、それが一方向にのみ一周（round）に嵌合されるように構成される。図１１で図示する通り、一度投薬インターフェース２００がカートリッジホルダ４０に取り付けられる、一次針２４０は、第一のカートリッジ９０の一次薬剤９２との流体連通のためにのみ使用でき、そしてインターフェースの２００が、一次針２４０が、今、第二のカートリッジ１００の二次薬剤１０２との流体連通のために使用できるように、ホルダ４０への再取り付けを阻止する。そのような一方向の周りに連結する機構は、二つの薬剤９２と１０２の間の潜在的な交差汚染を減少させるのを助け得る。
【００５９】
以下に、本発明の実施態様を、図１２〜２０を参照して詳細に記載されるであろう。
【００６０】
図１２及び１３において、二つの入口開口部３０２及び３０４、ひとつの出口開口部３０６及び入口開口部３０４、３０６及び出口開口部３０６を連結する中央空間３０８を含むバルブボディ３００の断面図が示される。球状エレメント又はボール３１０は、中央空間３０８の内側に移動可能に含有され、そして、第一の入口開口部３０２又は第二の入口開口部３０４のずれかを封止するように構成される。この点に関して、図１２は、第一の入口開口部３０２の前面で左側の位置にあるボール３１０を示し、ここで、図１３は、第二の入口開口部３０４の前面で右側の位置にあるボール３１０を示す。
【００６１】
入口開口部３０２及び３０４は、第一のリザーバ及び第二のリザーバと流体連通にある（例えば、図１１において、リザーバ９０及び１００として一般的に示される）。更に、出口開口部３０６は、セプタム２７０との流体連結のために構成され、それはまた、図１１を参照して議論された。
【００６２】
出口開口部３０６と中央空間３０８の間の連結は、ボール３１０がそれをブロックできないような方法で構成され得る。例えば、連結は、非円形の次元、例えば、長方形又は楕円形体を有し、及び／又は、それはふるい（sieve）により覆われ得る。
【００６３】
バルブの機能性は以下の通りである。球状エレメント又はボール３１０は、液体を通過させることができないシールを提供するように、第一の入口開口部３０２に押しつけられ、一方、他の入口開口部３０４における流体は、図１２で示す通り、ある圧力下にある。この圧力は、第二のリザーバ１００における液体薬物成分に適用されるべきときに適用され、そして対応する駆動機構が起動される。圧力が第一のリザーバに誘導されるとき、状況が図１３に示され、ボール３１０が、第二の入口開口部３０４に押しつけられ、そしてチャンバ３０８を通して入口開口部３０２から出口開口部３０６へ第一の液体薬物成分を流動させる方法を与える。図１２及び１３から分かる通り、球状エレメント３１０の外径は、入口開口部３０２及び３０４の内径より大きい。
【００６４】
図１４は、球状エレメントが芯材料３１２及び表地３１４より成ることを図示し得て、ここで、芯材料３１２は、表地３１４より硬い。両方の材料３１２及び３１４の異なった硬さは有利である、何故ならば、ボール３１０のより硬い内部芯は、ボールが入口開口部３０２、３０４を内側に押圧することを阻止し、そしてより柔らかい表地は、入口開口部３０２及び３０４のいかなるリムのバラツキも、チャンバ３０８内の圧力が低くても、十分シールされることを保証するからである。
【００６５】
図１５で示す通り、投薬インターフェース３２０は、液体の第一のリザーバと第二のリザーバが、特に、液体薬物成分が流体連通するように構成される。投薬インターフェースは、投薬インターフェース内に一体化されるニードルハブ３２２を含む。ニードルハブ３２２は、図１２及び１３を参照して記載した通り、バルブ構造を含み、従って、例えば、図１〜５で示す通り、カートリッジホルダ４０を備えた送達デバイス１００に適用するの
に好適である。
【００６６】
入口開口３０２及び３０４は、入口通路３３０及び３３２を介して、対応するリザーバと流体連通するように構成された針３４０及び３４２と連結される。更に、出口開口部３０６は、チャンバ３５０を介してセプタム３５２と連結される。
【００６７】
図１５から分かる通り、バルブボディ３００、入口経路３３０及び３３２、並びに、保持チャンバ３５０は。投薬インターフェース３２０のニードルハブ３２２内に、構築される。それ故、ニードルハブ３２２の全ての部分が組み立てられるとき、対応する中空構造が構築されるように、溝とくぼみが提供される。
【００６８】
図１６は流体経路４３０及び４３２の球状エレメント４１０、及び別個のエレメントとして構築された保持チャンバ４５０を含む、バルブボディ４００の更なる実施態様の透視図を図示する。
【００６９】
図１７の断面図から分かる通り、バルブボディ４００は、入口開口部３０２及び４０４並びに中央空間４０８を制限する出口開口部４０６を含む。入口経路４３０及び４３２及び保持チャンバ４５０は、単に、摩擦フィットにより、ねじ締めにより、接着により、又は溶着により、バルブチャンバ４００に連結できる別個の管として構築される。管４３０及び４３１は、更に、針４４０及び４４２と一体的に連結される。全ての管４３０、４３２及び４５０をバルブチャンバ４５０に取り付ける前に、ボール４１０は、バルブチャンバ４００内へ導入される。
【００７０】
このバルブ及び通路アセンブリの機能性は、図１２及び１３を参照して、上記で記載の通りである。球状エレメント又はボール４１０は、液体が対応するその他の入口開口部４０４及び４０２の液体が圧力下で設定される場合、入口開口部４０２及び４０４の両方をそれぞれ封止することができる。
【００７１】
図１８は、ニードルハブ４２２の断面図を図示する。ニードルハブ４２２は、一方で、図２０で示す投薬インターフェース４２０の内側に嵌合し、他方で、図１６及び１７で示す、バルブ及び流体経路構造を運ぶように構築される。従って、ニードルハブ４２２は、二つの半分４２２ａ及び４２２ｂを構築し、それらは、互いに、取り外し可能に連結できる。
【００７２】
図１９は、図１８のニードルハブアセンブリ４２２の一つの半分４２２ａの透視図を図示する。バルブ及び経路アセンブリの全ての部分は、別個の部分として構築されるので、それらは容易に交換できる。つまり、バルブ及び流体経路アセンブリが使用され、そして交換する必要がある場合、ニードルハブ４２２は分解され、そして使用済のバルブ及び流体経路アセンブリの構造は、新しいものに交換できることを意味する。その結果、使用済み材料の全ての変更のための廃棄物の量は、最少に低下する。
【００７３】
図２０は、投薬インターフェース４２０に取り付けられた図１８に示すニードルハブ４２２アセンブリの最終断面図を示す。使用された参照番号は、これらの図の説明がここでも適用するために、図１６〜１９並びに図１１からも取られる。特に、針４４０及び４４２を含むバルブ及び流体経路の構造は、リザーバ９０及び１００に連結され、それらは二つの異なった液体薬物成分で充填されているということは、図２０からも分かる。
【００７４】
このように、投薬インターフェース４２０、ニードルハブ４２２並びに図１６〜１９に記載のバルブ及び流体経路構造を含む別個のリザーバからの少なくとも二つの薬物作用物質を送達する医療デバイスが記載される。
【００７５】
最後に及び図１２で示す通り、針３４２と入口経路３３２の間の角度αは、１００°より大きく、特に約１２０°である。直角から外れるこの角度αは、針経路アセンブリを通じて液体流動の摩擦を低下させ、そしてカートリッジから中央空間３０８への良好な圧力輸送をもたらす。これは再度バルブアセンブリの機能性を改良する。
【００７６】
本明細書で使用する用語「薬物」又は「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで一実施態様において、薬学的に活性な化合物は、最大で１５００Ｄａまでの分子量を有し、及び／又は、ペプチド、蛋白質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体、又はその断片、ホルモン、又はオリゴヌクレオチド、若しくは上記の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、又は糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈又は肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、癌、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症、及び／又は、関節リウマチの治療、及び／又は、予防に有用であり、
ここで、更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、又は糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置、及び／又は、予防のための、少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリン、又はヒトインスリン類似体若しくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）、又はその類似体若しくは誘導体、又はエキセンジン−３又はエキセンジン−４、若しくはエキセンジン−３又はエキセンジン−４の類似体若しくは誘導体を含む。
【００７７】
インスリン類似体は、例えば、Ｇｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；ヒトインスリンであり、ここで、Ｂ２８位におけるプロリンは、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ又はＡｌａで代替され、そして、Ｂ２９位において、Ｌｙｓは、Ｐｒｏで代替されてもよく；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、及びＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００７８】
ヒトインスリン誘導体は、例えば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、及びＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００７９】
エキセンジン−４は、例えば、エキセンジン−４（１−３９）、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ2配列のペプチドを意味する。
【００８０】
エキセンジン−４誘導体は、例えば、以下の化合物リスト：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；又は
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ2は、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端と結合してもよく；
【００８１】
又は以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2；
ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2；
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；  
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2；
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８  エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５，ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2；
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
又は前述のいずれかのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物；
から選択される。
【００８２】
ホルモンは、例えば、ゴナドトロピン(ホリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン)、ソマトロピン (ソマトロピン)、デスモプレッシン、テルリプレ
ッシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどのRote Liste、２００８年版、５０章に表示されている脳下垂体ホルモン又は視床下部ホルモン又は規制活性ペプチド及びそれらの拮抗剤である。
【００８３】
多糖類としては、例えば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、又は超低分子量ヘパリン、若しくはその誘導体、又は硫酸化された、例えば、上記多糖類のポリ硫酸化形体、及び／又は、薬学的に許容可能なその塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容可能な塩の例としては、エノキサパリンナトリウム塩がある。
【００８４】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとして知られている球状の血漿蛋白質（〜１５０ｋＤａ）である。それらはアミノ酸残基に加えられた糖鎖を有するので、それらは糖蛋白質である。各抗体の基本的な機能ユニットは、免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（一つのＩｇユニットのみを含む）であり、分泌型抗体は、また、ＩｇＡとして二つのＩｇユニットを有する二量体型、硬骨魚ＩｇＭのような四つのＩｇユニットを有する四量体型又は哺乳類ＩｇＭのような五つのＩｇユニットを有する五量体型があり得る。
【００８５】
Ｉｇ単量体は、四つのポリペプチド鎖：システイン残基の間のジスルフィド結合で結合した二つの同一の重鎖及び二つの同一の軽鎖から成る「Ｙ」型分子である。各々の重鎖は、約４４０個のアミノ酸長であり、各々の軽鎖は、約２２０個のアミノ酸長である。各々の重鎖及び軽鎖は、それらの折り畳み構造を安定化させるために、分子内にジスルフィド結合を含む。各々の鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれている構造ドメインより成り立っている。これらのドメインは、約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そしてそのサイズ及び機能に基づき異なったカテゴリ（例えば、可変又はＶ、及び定常又はＣ）に分類される。それらは、二つのβシートが、保存されたシステインとその他の電荷アミノ酸の間の相互作用により一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【００８６】
α、δ、ε、γ及びμで指定される五つのタイプの哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖のタイプは、抗体のアイソタイプを定義し、これらの鎖は、それぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ抗体中で見つかる。
【００８７】
異なる重鎖は、サイズ及び組成に異なり、α及びγは、約４５０個のアミノ酸を、そしてδは、約５００個のアミノ酸を含み、一方、μ及びεは、約５５０個のアミノ酸を含む。各々の重鎖は、二つの領域、定常領域（ＣH）及び可変領域（ＶH）を有する。一つの種において、定常領域は、同じアイソタイプの全ての抗体においては本質的に同一である、しかし、異なったアイソタイプの抗体においては異なる。重鎖γ、α及びδは、三つのタンデム形のＩｇドメイン及び追加された可撓性のためにヒンジ領域より成る定常領域を有し、重鎖μ及びεは、４個の免疫グロブリン領域よりなる定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なったＢ細胞で生成された抗体において異なるが、単一のＢ細胞又はＢ細胞クローンにより生成された全ての抗体に対しては同一である。各々の重鎖の可変領域は、約１１０個のアミノ酸長であり、そして単一のＩｇドメインより成る。
【００８８】
哺乳類において、λ及びκと指定される二タイプの免疫グロブリン軽鎖が存在する。軽鎖は二つの連続したドメイン：一つの定常ドメイン（ＣＬ）及び一つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各々の抗体は、常に同一である二つの軽鎖を有し、軽鎖κ又はλの内、哺乳類の抗体当たり一タイプのみ存在する。
【００８９】
全ての抗体の一般的構造は非常に類似しているが、所定の抗体のユニークな特性は、上
記で詳述した通り、変動領域（Ｖ）で決定される。より具体的には、可変のループ状で三つの軽鎖（ＶＬ）及び三つの重鎖（ＶＨ）は、抗原への結合、つまり、その抗原の特異性に原因がある。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲｓ）として参照される。ＶＨ及びＶＬドメインからのＣＤＲｓは、抗原結合サイトに貢献するが、最終の抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、それぞれの単体のみではない。
【００９０】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した通り、少なくとも一つの抗原結合フラグメントを含み、そしてフラグメントが誘導される完全な抗体と本質的に同一の機能及び特異性を示す。パパインによる限定された蛋白質消化は、Ｉｇプロトタイプを三つのフラグメントに切断する。それぞれ一つの完全なＬ鎖及び約半分のＨ鎖含む二つの同一アミノ末端フラグメントは、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、分子鎖間でジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第三のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、補体結合、及びＦｃｒ−結合サイトを含む。限定されたペプシンの消化は、両方のＦａｂピース及びＨ−Ｈ分子鎖間ジスルフィド結合を有するヒンジ領域を含むＦ（ａｂ′）2フラグメントを生成する。Ｆ（ａｂ′）2は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ′）2のジスルフィド結合は、Ｆａｂ′を得るために切断され得る。更に、重鎖と軽鎖の可変領域は、単一鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を生成するために共に縮合できる。
【００９１】
薬学的に許容可能な塩は、例えば、酸付加塩、及び塩基塩がある。酸付加塩としては、例えば、ＨＣｌ又はＨＢｒ塩がある。塩基塩は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属、例えば、Ｎａ+、又は、Ｋ+、又は、Ｃａ2+から選択されるカチオン又はアンモニウムイオンＮ+（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）を有する塩であり、ここで、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に、水素；場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル基；場合により置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニル基；場合により置換されるＣ６〜Ｃ１０アリール基又は場合により置換されるＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する。薬学的に許容される塩の別の例は、“Remington's Pharmaceutical Sciences” 17編，Alfonso R.Gennaro(編集), Mark Publishing社, Easton, Pa., U.S.A., 1985 及びEncyclopedia of Pharmaceutical Technologyに記載されている。
【００９２】
薬学的に許容可能な溶媒和物としては、例えば、水和物がある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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