(57)【要約】【化１】2014534981.tif 000244  式（Ｉ）の置換シクロプロピル化合物：および薬学的に許容されるその塩は、２型糖尿病および同様の症状を治療または予防するために有用であるとして開示される。該化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ−１１９のアゴニストとして有用である。医薬組成物および治療方法も含まれる。
2014534981.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2014534981.tif 000217
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
環Ａは、１〜３個のＮを含有する６員のヘテロアリール、またはフェニルであり；
環Ｂは、１〜３個のＮを含有する６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい、１〜４個のＯ、ＳまたはＮを含有する５または６員のヘテロアリール、
（２）１〜３個のＯ、ＳまたはＮを含有する３〜８員のヘテロシクリル、
（３）Ｃ１−３アルキル−ＯＨ、
（４）Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、および
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
からなる群から選択され；
各Ｒ２は、
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）Ｃ１−３アルコキシ、
（３）ハロＣ１−３アルキル、
（４）ハロＣ１−３アルコキシ、
（５）ハロ、および
（６）シアノ、
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
（１）ＣＮ、
（２）ハロ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ハロＣ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、
（６）−ハロＣ１−６アルコキシ、
（７）−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
（８）−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（９）−Ｃ１−３アルキル−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
（５）Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ハロＣ１−６アルキル、
（７）Ｃ１−６アルコキシ、
（８）Ｃ３−６シクロアルキル、
（９）Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであって、ここで前記アルキル基は、ヒドロキシ、または１〜３個のフルオロによって置換されていてもよい、
（１０）Ｃ１−３アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）２、
（１１）１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ１−３アルキル−Ｃ３−５ヘテロシクリルであって、ここで前記ヘテロシクリルは、１〜２個のオキソによって置換されていてもよい、
（１２）１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ３−５ヘテロシクリルであって、ここで前記ヘテロシクリルは、１〜２個のオキソによって置換されていてもよい、
（１３）Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１４）Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、
（１５）Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、
（１６）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１８）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、および
（１９）Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から独立に選択されるか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合した窒素と一緒になって、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳ環原子を含む３〜９員の単環式または二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）ハロＣ１−３アルキル、
（３）Ｃ１−３アルコキシ、
（４）Ｃ１−３アルキル−ＯＨ、
（５）Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ハロ、
（７）ヒドロキシ、
（８）オキソ、
（９）Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１４）Ｃ１−３アルキル−フェニル、
（１５）フェニル、
（１６）１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有する５または６員のヘテロアリール、からなる群から選択され；そして
ｎは、０、１、２または３である］。
【請求項２】
環Ａが、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａがフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂが、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂがピリジニルまたはピリミジニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
環Ｂがピリミジニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
環Ｂが
【化２】
2014534981.tif 000218
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、
【化３】
2014534981.tif 000219
からなる群から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、
【化４】
2014534981.tif 000220
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が
【化５】
2014534981.tif 000221
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉのシクロプロピル環がｃｉｓシクロプロピル異性体である、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
前記式Ｉのシクロプロピル環が１Ｓおよび２Ｒ立体中心を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
少なくとも９０％のジアステレオマー過剰率で存在する、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
環Ａがフェニルであり、そして、環Ｂがピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が
【化６】
2014534981.tif 000222
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｉｃ：
【化７】
2014534981.tif 000223
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
各Ｒ２は、
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）Ｃ１−３アルコキシ、
（３）ハロＣ１−３アルキル、
（４）ハロＣ１−３アルコキシ、
（５）ハロ、および
（６）シアノ、
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
（１）ＣＮ、
（２）ハロ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ハロＣ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、
（６）−ハロＣ１−６アルコキシ、
（７）−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
（８）−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（９）−Ｃ１−３アルキル−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
（５）Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ハロＣ１−６アルキル、
（７）Ｃ１−６アルコキシ、
（８）Ｃ３−６シクロアルキル、
（９）Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであって、ここで前記アルキル基は、ヒドロキシ、または１〜３個のフルオロによって置換されていてもよい、
（１０）Ｃ１−３アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）２、
（１１）１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ１−３アルキル−Ｃ３−５ヘテロシクリルであって、ここで前記ヘテロシクリルは、１〜２個のオキソによって置換されていてもよい、
（１２）１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ３−５ヘテロシクリルであって、ここで前記ヘテロシクリルは、１〜２個のオキソによって置換されていてもよい、
（１３）Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１４）Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、
（１５）Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、
（１６）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１８）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、および
（１９）Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から独立に選択されるか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合した窒素と一緒になって、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳ環原子を含む３〜９員の単環式または二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）ハロＣ１−３アルキル、
（３）Ｃ１−３アルコキシ、
（４）Ｃ１−３アルキル−ＯＨ、
（５）Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ハロ、
（７）ヒドロキシ、
（８）オキソ、
（９）Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１４）Ｃ１−３アルキル−フェニル、
（１５）フェニル、
（１６）１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有する５または６員のヘテロアリール、からなる群から選択され；そして
ｎは、０、１、２または３である］。
【請求項１８】
式Ｉｄ：
【化８】
2014534981.tif 000224
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい、１〜４個のＯ、ＳまたはＮを含有する５員のヘテロアリール、
（２）１〜３個のＯ、ＳまたはＮを含有する３〜８員のヘテロシクリル、
（３）Ｃ１−３アルキル−ＯＨ、
（４）Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、および
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
からなる群から選択され；
各Ｒ２は、
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）Ｃ１−３アルコキシ、
（３）ハロＣ１−３アルキル、
（４）ハロＣ１−３アルコキシ、
（５）ハロ、および
（６）シアノ、
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
（５）Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ハロＣ１−６アルキル、
（７）Ｃ１−６アルコキシ、
（８）Ｃ３−６シクロアルキル、
（９）Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであって、ここで前記アルキル基は、ヒドロキシ、または１〜３個のフルオロによって置換されていてもよい、
（１０）Ｃ１−３アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）２、
（１１）１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ１−３アルキル−Ｃ３−５ヘテロシクリルであって、ここで前記ヘテロシクリルは、１〜２個のオキソによって置換されていてもよい、
（１２）１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ３−５ヘテロシクリルであって、ここで前記ヘテロシクリルは、１〜２個のオキソによって置換されていてもよい、
（１３）Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１４）Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、
（１５）Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、
（１６）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１８）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、および
（１９）Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から独立に選択されるか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合した窒素と一緒になって、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳ環原子を含む３〜９員の単環式または二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）ハロＣ１−３アルキル、
（３）Ｃ１−３アルコキシ、
（４）Ｃ１−３アルキル−ＯＨ、
（５）Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ハロ、
（７）ヒドロキシ、
（８）オキソ、
（９）Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１４）Ｃ１−３アルキル−フェニル、
（１５）フェニル、
（１６）１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有する５または６員のヘテロアリール、からなる群から選択され；そして
ｎは、０、１、２または３である］。
【請求項１９】
【化９】
2014534981.tif 000225
2014534981.tif 000226
2014534981.tif 000227
2014534981.tif 000228
2014534981.tif 000229
2014534981.tif 000230
2014534981.tif 000231
2014534981.tif 000232
2014534981.tif 000233
2014534981.tif 000234
2014534981.tif 000235
2014534981.tif 000236
2014534981.tif 000237
2014534981.tif 000238
2014534981.tif 000239
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
【化１０】
2014534981.tif 000240
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
【化１１】
2014534981.tif 000241
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
【化１２】
2014534981.tif 000242
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
【化１３】
2014534981.tif 000243
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２５】
薬剤として使用するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
糖尿病または肥満の治療において使用するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
糖尿病および肥満からなる群から選択される症状の治療用の薬剤の製造における、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２８】
肥満および糖尿病からなる群から選択される症状の治療方法であって、個体に、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体アゴニストに関する。特に、本発明は、糖尿病、とりわけ２型糖尿病、ならびに肥満およびメタボリックシンドロームのような関連する疾患および症状の治療に有用な、ＧＰＲ１１９のアゴニストを対象とする。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の原因要素に由来する疾患である。糖尿病は、絶食状態または経口グルコース負荷試験中のグルコースの投与後における血漿グルコースレベルの上昇（高血糖）を特徴とする。糖尿病には、一般に認識されている２つの形態がある。１型糖尿病またはインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）において、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんどまたは全く生成しない。２型糖尿病または非インスリン依存性真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）において、インスリンは依然として体内で生成され、患者は、主要なインスリン感受性組織、すなわち、筋肉、肝臓および脂肪組織においてグルコースおよび脂質代謝を刺激する際のインスリンの効果に対して耐性を示す。これらの患者は、多くの場合、正常レベルのインスリンを有し、増大した量のインスリンを分泌することによってインスリンの有効性の低減を代償するため、高インスリン血症（血漿インスリンレベルの上昇）を有し得る。
【０００３】
グルコース依存性インスリン分泌（ＧＤＩＳ）によって制御される膵島ベースのインスリン分泌に新たな注目が集まっている。これに関しては、β細胞において選択的に発現され、ＧＤＩＳに関与する数種のオーファンＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）が近年同定されている。ＧＰＲ１１９は、ヒト（およびげっ歯類）の膵島およびインスリン分泌細胞株において高度に発現される、細胞表面ＧＰＣＲである。合成ＧＰＲ１１９アゴニストは、グルコース上昇条件下でのみ単離されたスタティックマウス（ｓｔａｔｉｃ  ｍｏｕｓｅ）の膵島からのインスリンの放出を増加させ、糖尿病のマウスおよび食餌性肥満の（ＤＩＯ）Ｃ５７／Ｂ６マウスにおいて低血糖を引き起こすことなく耐糖能を改善する。従って、新規ＧＰＲ１１９アゴニストは、体重減少を起こす抗高血糖剤として機能する可能性を有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式：
【化１】
2014534981.tif 000003
で表される化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００５】
本発明はさらに、糖尿病ならびに関連する疾患および症状を治療する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明は、式：
【化２】
2014534981.tif 000004
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
環Ａは、１〜３個のＮを含有する６員のヘテロアリール、またはフェニルであり；
環Ｂは、１〜３個のＮを含有する６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい、１〜４個のＯ、ＳまたはＮを含有する５または６員のヘテロアリール、
（２）１〜３個のＯ、ＳまたはＮを含有する３〜８員のヘテロシクリル、
（３）Ｃ１−３アルキル−ＯＨ、
（４）Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、および
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
からなる群から選択され；
各Ｒ２は、
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）Ｃ１−３アルコキシ、
（３）ハロＣ１−３アルキル、
（４）ハロＣ１−３アルコキシ、
（５）ハロ、および
（６）シアノ、
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
（１）ＣＮ、
（２）ハロ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ハロＣ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、
（６）−ハロＣ１−６アルコキシ
（７）−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
（８）−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（９）−Ｃ１−３アルキル−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
（５）Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ハロＣ１−６アルキル、
（７）Ｃ１−６アルコキシ、
（８）Ｃ３−６シクロアルキル、
（９）Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであって、ここで前記アルキル基は、ヒドロキシ、または１〜３個のフルオロによって置換されていてもよい、
（１０）Ｃ１−３アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）２、
（１１）１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ１−３アルキル−Ｃ３−５ヘテロシクリルであって、ここで前記ヘテロシクリルは、１〜２個のオキソによって置換されていてもよい、
（１２）１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ３−５ヘテロシクリルであって、ここで前記ヘテロシクリルは、１〜２個のオキソによって置換されていてもよい、
（１３）Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１４）Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、
（１５）Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、
（１６）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１８）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、および
（１９）Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から独立に選択されるか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合した窒素と一緒になって、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳ環原子を含む３〜９員の単環式または二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）ハロＣ１−３アルキル、
（３）Ｃ１−３アルコキシ、
（４）Ｃ１−３アルキル−ＯＨ、
（５）Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ハロ、
（７）ヒドロキシ、
（８）オキソ、
（９）Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１４）Ｃ１−３アルキル−フェニル、
（１５）フェニル、
（１６）１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有する５または６員のヘテロアリール、
からなる群から選択され；そして
ｎは、０、１、２または３である］
に関する。
【０００７】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関し、環Ａは、１〜３個のＮを含有する６員のヘテロアリール、またはフェニルである。
【０００８】
この実施形態の１つのクラスにおいて、
【化３】
2014534981.tif 000005
は、環Ａのエーテル結合に対してパラである。
【０００９】
この実施形態の１つのクラスにおいて、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはフェニルである。
【００１０】
このクラスの１つのサブ−サブクラスにおいて、
【化４】
2014534981.tif 000006
は、環Ａのエーテル結合に対してパラである。
【００１１】
この実施形態の別のクラスにおいて、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニルである。
【００１２】
このクラスのあるサブクラスにおいて、環Ａはピリジニルである。
【００１３】
このクラスの１つのサブ−サブクラスにおいて、
【化５】
2014534981.tif 000007
は、ピリジニルのエーテル結合に対してパラである。
【００１４】
このクラスの別のサブクラスにおいて、環Ａはピリミジニルである。
【００１５】
このクラスの１つのサブ−サブクラスにおいて、
【化６】
2014534981.tif 000008
は、ピリミジニルのエーテル結合に対してパラである。
【００１６】
このクラスのまた別のサブクラスにおいて、環Ａはフェニルである。
【００１７】
このクラスの１つのサブ−サブクラスにおいて、Ｘおよび
【化７】
2014534981.tif 000009
は、フェニルのエーテル結合に対してパラである。
【００１８】
この実施形態の１つのクラスにおいて、式Ｉ中のＲ３およびピペリジニル基は、パラ配向である。
【００１９】
一実施形態において、本発明は、環Ｂが、１〜３個のＮを含有する６員のヘテロアリールである、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２０】
この実施形態の１つのクラスにおいて、式Ｉ中のＲ３およびピペリジニル基は、パラ配向である。
【００２１】
この実施形態の１つのクラスにおいて、環Ｂは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。
【００２２】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、式Ｉ中のＲ３およびピペリジニル基は、パラ配向である。
【００２３】
この実施形態のあるクラスにおいて、環Ｂはピリジニルまたはピリミジニルである。
【００２４】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、式Ｉ中のＲ３およびピペリジニル基は、パラ配向である。
【００２５】
この実施形態のあるクラスにおいて、環Ｂはピリジニルである。
【００２６】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、式Ｉ中のＲ３およびピペリジニル基は、パラ配向である。
【００２７】
この実施形態の別のクラスにおいて、環Ｂはピリミジニルである。
【００２８】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、式Ｉ中のＲ３およびピペリジニル基は、パラ配向である。
【００２９】
この実施形態の別のクラスにおいて、環Ｂはピリダジニルである。
【００３０】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、式Ｉ中のＲ３およびピペリジニル基は、パラ配向である。
【００３１】
この実施形態の別のクラスにおいて、環Ｂはピラジニルである。
【００３２】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、式Ｉ中のＲ３およびピペリジニル基は、パラ配向である。
【００３３】
この実施形態のまた別のクラスにおいて、環Ｂはトリアジニルである。
【００３４】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、式Ｉ中のＲ３およびピペリジニル基は、パラ配向である。
【００３５】
この実施形態の１つのクラスにおいて、環Ｂは、
【化８】
2014534981.tif 000010
からなる群から選択される。
【００３６】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、式Ｉ中のＲ３およびピペリジニル基は、パラ配向である。
【００３７】
この実施形態のあるクラスにおいて、環Ｂは
【化９】
2014534981.tif 000011
である。
【００３８】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、式Ｉ中のＲ３およびピペリジニル基は、パラ配向である。
【００３９】
この実施形態のあるサブクラスにおいて、環Ｂは
【化１０】
2014534981.tif 000012
である。
【００４０】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、式Ｉ中のＲ３およびピペリジニル基は、パラ配向である。
【００４１】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい１〜３個のＯ、ＳまたはＮを含有する５または６員のヘテロアリール；１〜３個のＯ、ＳまたはＮを含有する３〜８員のヘテロシクリル；Ｃ１−３アルキル−ＯＨ；Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル；およびＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；からなる群から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００４２】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい１〜４個のＯ、ＳまたはＮを含有する５員のヘテロアリールである。
【００４３】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、Ｒ１は、
【化１１】
2014534981.tif 000013
からなる群から選択される。
【００４４】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい１〜４個のＯ、ＳまたはＮを含有する６員のヘテロアリールである。
【００４５】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。
【００４６】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ１は、１〜３個のＯ、ＳまたはＮを含有する３〜８員のヘテロシクリルである。
【００４７】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルである。
【００４８】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、Ｒ１は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）２Ｍｅである。
【００４９】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ１はＣ１−３アルキル−ＯＨである。
【００５０】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨである。
【００５１】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４およびＲ５は、水素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−ＯＨ；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル；ハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル（ここで前記アルキル基は、ヒドロキシ、または１〜３個のフルオロによって置換されていてもよい）；Ｃ１−３アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）２；１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ１−３アルキル−Ｃ３−５ヘテロシクリル（ここで前記ヘテロシクリルは、１〜２個のオキソによって置換されていてもよい）；１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ３−５ヘテロシクリル（ここで前記ヘテロシクリルは、１〜２個のオキソによって置換されていてもよい）；Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル；およびＳ（Ｏ）２Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合した窒素と一緒になって、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳ環原子を含む３〜９員の単環式または二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよい。
【００５２】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ１は
【化１２】
2014534981.tif 000014
であり、そして、ｋは０〜３である。
【００５３】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ１は、
【化１３】
2014534981.tif 000015
2014534981.tif 000016
2014534981.tif 000017
2014534981.tif 000018
からなる群から選択される。
【００５４】
一実施形態において、本発明は、各Ｒ２が、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００５５】
この実施形態の１つのクラスにおいて、各Ｒ２は、Ｃｌ、Ｆ、メチル、メトキシおよびシアノからなる群から選択される。
【００５６】
一実施形態において、本発明は、Ｒ３が、ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ１−３アルキル−Ｓ−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、Ｒ３が、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ１−３アルキル−Ｓ−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００５８】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ３は、
【化１４】
2014534981.tif 000019
からなる群から選択される。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、シクロプロピル環がｃｉｓシクロプロピル異性体である、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００６０】
この実施形態の１つのクラスにおいて、式Ｉのシクロプロピル環は、１Ｓおよび２Ｓ立体中心を有する。
【００６１】
この実施形態の１つのクラスにおいて、式Ｉのシクロプロピル環は、１Ｒおよび２Ｒ立体中心を有する。
【００６２】
この実施形態の１つのクラスにおいて、式Ｉのシクロプロピル環は、１Ｓおよび２Ｒ立体中心を有する。
【００６３】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、化合物は、少なくとも９０％のジアステレオマー過剰率で存在する。
【００６４】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、化合物は、少なくとも９５％のジアステレオマー過剰率で存在する。
【００６５】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、化合物は、少なくとも９９％のジアステレオマー過剰率で存在する。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、環Ａがフェニルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００６７】
この実施形態の１つのクラスにおいて、環Ｂはピリミジニルである。
【００６８】
この実施形態の１つのクラスにおいて、環Ｂはピリジニルである。
【００６９】
この実施形態の１つのクラスにおいて、環Ｂはピリミジニルであり、そして、Ｒ３はハロである。
【００７０】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい１〜４個のＯ、ＳまたはＮを含有する５または６員のヘテロアリールである。
【００７１】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい１〜４個のＯ、ＳまたはＮを含有する５員のヘテロアリールである。
【００７２】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルである。
【００７３】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１はＣ１−３アルキル−ＯＨである。
【００７４】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、そして、
Ｒ４およびＲ５は、水素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−ＯＨ；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル；ハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル（ここで前記アルキル基は、ヒドロキシ、または１〜３個のフルオロによって置換されていてもよい）；Ｃ１−３アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）２；１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ１−３アルキル−Ｃ３−５ヘテロシクリル（ここで前記ヘテロシクリルは、１〜２個のオキソによって置換されていてもよい）；１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ３−５ヘテロシクリル（ここで前記ヘテロシクリルは、１〜２個のオキソによって置換されていてもよい）；Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル；およびＳ（Ｏ）２Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合した窒素と一緒になって、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳ環原子を含む３〜９員の単環式または二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよい。
【００７５】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合した窒素と一緒になって、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳ環原子を含む３〜９員の単環式または二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよい。
【００７６】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ１は
【化１５】
2014534981.tif 000020
であり、そして、ｋは０〜３である。
【００７７】
この実施形態の１つのクラスにおいて、環Ｂはピリミジニルであり、そして、Ｒ３は−Ｃ１−６アルコキシである。
【００７８】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい、１〜４個のＯ、ＳまたはＮを含有する５または６員のヘテロアリールである。
【００７９】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい、１〜４個のＯ、ＳまたはＮを含有する５員のヘテロアリールである。
【００８０】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルである。
【００８１】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１はＣ１−３アルキル−ＯＨである。
【００８２】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４およびＲ５は、水素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−ＯＨ；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル；ハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル（ここで前記アルキル基は、ヒドロキシ、または１〜３個のフルオロによって置換されていてもよい）；Ｃ１−３アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）２；１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ１−３アルキル−Ｃ３−５ヘテロシクリル（ここで前記ヘテロシクリルは、１〜２個のオキソによって置換されていてもよい）；１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ３−５ヘテロシクリル（ここで前記ヘテロシクリルは、１〜２個のオキソによって置換されていてもよい）；Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル；およびＳ（Ｏ）２Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合した窒素と一緒になって、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳ環原子を含む３〜９員の単環式または二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよい。
【００８３】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合した窒素と一緒になって、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳ環原子を含む３〜９員の単環式または二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよい。
【００８４】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ１は
【化１６】
2014534981.tif 000021
であり、そして、ｋは０〜３である。
【００８５】
この実施形態の１つのクラスにおいて、環Ｂはピリミジニルであり、そして、Ｒ３は−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルである。
【００８６】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい、１〜４個のＯ、ＳまたはＮを含有する５または６員のヘテロアリールである。
【００８７】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい、１〜４個のＯ、ＳまたはＮを含有する５員のヘテロアリールである。
【００８８】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルである。
【００８９】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル−ＯＨである。
【００９０】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４およびＲ５は、水素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−ＯＨ；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル；ハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル（ここで前記アルキル基は、ヒドロキシ、または１〜３個のフルオロによって置換されていてもよい）；Ｃ１−３アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）２；１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ１−３アルキル−Ｃ３−５ヘテロシクリル（ここで前記ヘテロシクリルは、１〜２個のオキソによって置換されていてもよい）；１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ３−５ヘテロシクリル（ここで前記ヘテロシクリルは、１〜２個のオキソによって置換されていてもよい）；Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル；およびＳ（Ｏ）２Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合した窒素と一緒になって、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳ環原子を含む３〜９員の単環式または二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよい。
【００９１】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合した窒素と一緒になって、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳ環原子を含む３〜９員の単環式または二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよい。
【００９２】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ１は
【化１７】
2014534981.tif 000022
であり、そして、ｋは０〜３である。
【００９３】
この実施形態の１つのクラスにおいて、環Ｂはピリミジニルであり、そして、Ｒ３は−Ｃ１−６アルキル−ＯＨである。
【００９４】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい、１〜４個のＯ、ＳまたはＮを含有する５または６員のヘテロアリールである。
【００９５】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい、１〜４個のＯ、ＳまたはＮを含有する５員のヘテロアリールである。
【００９６】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルである。
【００９７】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル−ＯＨである。
【００９８】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４およびＲ５は、水素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−ＯＨ；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル；ハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル（ここで前記アルキル基は、ヒドロキシ、または１〜３個のフルオロによって置換されていてもよい）；Ｃ１−３アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）２；１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ１−３アルキル−Ｃ３−５ヘテロシクリル（ここで前記ヘテロシクリルは、１〜２個のオキソによって置換されていてもよい）；１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ３−５ヘテロシクリル（ここで前記ヘテロシクリルは、１〜２個のオキソによって置換されていてもよい）；Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル；およびＳ（Ｏ）２Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合した窒素と一緒になって、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳ環原子を含む３〜９員の単環式または二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよい。
【００９９】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合した窒素と一緒になって、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳ環原子を含む３〜９員の単環式または二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよい。
【０１００】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ１は
【化１８】
2014534981.tif 000023
であり、そして、ｋは０〜３である。
【０１０１】
この実施形態の１つのクラスにおいて、環Ｂはピリミジニルであり、そして、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。
【０１０２】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい、１〜４個のＯ、ＳまたはＮを含有する５または６員のヘテロアリールである。
【０１０３】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい、１〜４個のＯ、ＳまたはＮを含有する５員のヘテロアリールである。
【０１０４】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルである。
【０１０５】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル−ＯＨである。
【０１０６】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４およびＲ５は、水素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−ＯＨ；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル；ハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル（ここで前記アルキル基は、ヒドロキシ、または１〜３個のフルオロによって置換されていてもよい）；Ｃ１−３アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）２；１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ１−３アルキル−Ｃ３−５ヘテロシクリル（ここで前記ヘテロシクリルは、１〜２個のオキソによって置換されていてもよい）；１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ３−５ヘテロシクリル（ここで前記ヘテロシクリルは、１〜２個のオキソによって置換されていてもよい）；Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル；およびＳ（Ｏ）２Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合した窒素と一緒になって、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳ環原子を含む３〜９員の単環式または二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよい。
【０１０７】
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合した窒素と一緒になって、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳ環原子を含む３〜９員の単環式または二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよい。
【０１０８】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ１は
【化１９】
2014534981.tif 000024
であり、そして、ｋは０〜３である。
【０１０９】
一実施形態において、本発明は、環Ａがピリジニルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１１０】
この実施形態の１つのクラスにおいて、環Ｂはピリミジニルである。
【０１１１】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ３はハロである。
【０１１２】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ３は−Ｃ１−６アルコキシである。
【０１１３】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ３は−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルである。
【０１１４】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ３は−Ｃ１−６アルキル−ＯＨである。
【０１１５】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。
【０１１６】
この実施形態の１つのクラスにおいて、環Ｂはピリジニルである。
【０１１７】
一実施形態において、本発明は、環Ａがピリミジニルである、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１１８】
この実施形態の１つのクラスにおいて、環Ｂはピリミジニルである。
【０１１９】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ３はハロである。
【０１２０】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ３は−Ｃ１−６アルコキシである。
【０１２１】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ３は−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルである。
【０１２２】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ３は−Ｃ１−６アルキル−ＯＨである。
【０１２３】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。
【０１２４】
この実施形態の１つのクラスにおいて、環Ｂはピリジニルである。
【０１２５】
一実施形態において、本発明は、式Ｉａ：
【化２０】
2014534981.tif 000025
で表される化合物または薬学的に許容される塩
［式中、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、先に定義されている］に関する。
【０１２６】
この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒ１は
【化２１】
2014534981.tif 000026
であり、ｋは０〜３であり、そして、Ｒ６は先に定義されている。
【０１２７】
一実施形態において、本発明は、式Ｉｂ：
【化２２】
2014534981.tif 000027
で表される化合物または薬学的に許容される塩
［式中、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、先に定義されている］に関する。
【０１２８】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合した窒素と一緒になって、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳ環原子を含む３〜９員の単環式または二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよい。
【０１２９】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって下記：
【化２３】
2014534981.tif 000028
［式中、ｋは０〜３であり、そして、Ｒ６は先に定義されている］を形成する。
【０１３０】
一実施形態において、本発明は、式Ｉｃ：
【化２４】
2014534981.tif 000029
で表される化合物または薬学的に許容される塩
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、先に定義されている］に関する。
【０１３１】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合した窒素と一緒になって、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳ環原子を含む３〜９員の単環式または二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよい。
【０１３２】
このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって下記：
【化２５】
2014534981.tif 000030
［式中、ｋは０〜３であり、そして、Ｒ６は先に定義されている］を形成する。
【０１３３】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、Ｒ３は−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルである。
【０１３４】
一実施形態において、本発明は、式Ｉｄ：
【化２６】
2014534981.tif 000031
で表される化合物または薬学的に許容される塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、先に定義されている］に関する。
【０１３５】
この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒ１は
【化２７】
2014534981.tif 000032
であり、ｋは０〜３であり、そして、Ｒ６は先に定義されている。
【０１３６】
ここで、別段の定めがない限り、以下で定義する用語を使用して、本発明を詳細に記述する。
【０１３７】
「アルキル」およびアルコキシ等の接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基は、指示されている数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖であってよい炭素鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。数が定められていなければ、１〜６個の炭素原子が直鎖を、３〜７個の炭素原子が分枝鎖アルキル基を意図する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等を含む。
【０１３８】
「アルキル−ＯＨ」または「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基と連結しているアルキル基を意味する。
【０１３９】
「アリール」は、炭素環原子を含有する単環式または多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環式または二環式６〜１０員の芳香族環系である。フェニルおよびナフチルは好ましいアリールである。最も好ましいアリールは、フェニルである。
【０１４０】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」は、指定された炭素原子の数を有する飽和環状炭化水素ラジカルを意味し、原子の数が定められていなければ、縮合された１〜３個の炭素環式環を形成する３〜７個の炭素原子が意図される。「シクロアルキル」は、結合点が非芳香族部にあるアリール基と縮合した単環式環も含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル等を含む。
【０１４１】
「アルコキシ」は、酸素と連結しているアルキル基を指す。
【０１４２】
「ハロアルコキシ」および「ハロアルキルＯ」は交換可能に使用され、酸素原子を介して連結しているハロ置換アルキル基を指す。ハロアルコキシは、一置換および多ハロ置換アルコキシ基、最大ペルハロまで置換されたアルコキシを含む。例えば、トリフルオロメトキシが含まれる。
【０１４３】
「ハロアルキル」は、一置換および多ハロ置換アルキル基、最大ペルハロまで置換されたアルキルを含む。例えば、トリフルオロメチルが含まれる。
【０１４４】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリル」「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」は、環中の１つ以上の原子、ヘテロ原子が炭素以外の元素である非芳香族環式環構造を指す。ヘテロ原子は、典型的には、Ｏ、ＳまたはＮ原子である。ヘテロシクリル基の例は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、アゼチジン、オキシランまたはアジリジン等を含む。
【０１４５】
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、別段の定めがない限り、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する芳香族または部分的に芳香族の環系を意味する。故に、ヘテロアリールは、芳香族ではない他の種類の環、例えば、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルと縮合しているヘテロアリールを含む。ヘテロアリール基の例には、ピロリルまたはピロール、イソオキサゾリルまたはイソオキサゾール、イソチアゾリルまたはイソチアゾール、ピラゾリルまたはピラゾール、ピリジル、オキサゾリルまたはオキサゾール、オキサジアゾリルまたはオキサジアゾール、チアジアゾリルまたはチアジアゾール、チアゾリルまたはチアゾール、イミダゾリルまたはイミダゾール、トリアゾリルまたはトリアゾール、テトラゾリルまたはテトラゾール、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソオキサゾリルまたはベンズイソオキサゾール、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾアゾール（ｂｅｎｚｏａｚｏｌｅ）、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾリルまたはベンゾチアジアゾール、ジヒドロベンゾフラニルまたはジヒドロベンゾフラン、インドリニルまたはインドリン、ピリダジニルまたはピリダジン、インダゾリルまたはインダゾール、イソインドリルまたはイソインドール、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニルまたはインドリジン、シンノリニルまたはシンノリン、フタラジニルまたはフタラジン、キナゾリニルまたはキナゾリン、ナフチリジニルまたはナフチリジン、カルバゾリルまたはカルバゾール、ベンゾジオキソリルまたはベンゾジオキソール、キノキサリニルまたはキノキサリン、プリニルまたはプリン、フラザニルまたはフラザン、イソベンジルフラニルまたはイソベンジルフラン、ベンズイミダゾリルまたはベンズイミダゾール、ベンゾフラニルまたはベンゾフラン、ベンゾチエニルまたはベンゾチエン、キノリルまたはキノリン、オキソ−ジヒドロキノリン、インドリルまたはインドール、オキシインドール、イソキノリルまたはイソキノリン、ジベンゾフラニルまたはジベンゾフラン等を含む。ヘテロ環式およびヘテロアリール基には、１〜３個の環を形成している３〜１５個の原子を含有する環および環系が含まれる。
【０１４６】
「ハロゲン」（ハロ）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【０１４７】
本明細書に記載の化合物において、原子は、それらの天然同位体存在度を呈し得るか、あるいは原子の１つ以上は、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界において主として見られる原子質量または質量数とは異なる、人為的に富化された特に同位体であってよい。本発明は、本明細書に記載の式の化合物の好適な同位体変化物をすべて含むことを意味する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態は、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）を含む。プロチウムは、自然界において見られる主な水素同位体である。重水素を富化することにより、インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減等の特定の治療上の利点を生じさせることができ、または生物学的試料の特徴付けの基準として有用な化合物を提供することができる。本明細書に記載の式における同位体富化された化合物は、過度の実験をすることなく、当業者に周知の従来の技術によって、または本明細書においてスキームおよび実施例で記述されているものに類似のプロセスによって、適切な同位体富化された試薬および／または中間体を使用して調製することができる。
【０１４８】
本明細書に記載の式の化合物の個々の互変異性体およびそれらの混合物は、本明細書に記載の式の化合物に包括される。互変異性体は、化合物の１つの原子から化合物の別の原子への急速なプロトン移動をする化合物として定義される。本明細書に記載の化合物のいくつかは、異なる水素の結合点を持つ互変異性体として存在し得る。そのような例は、ケト−エノール互変異性体として公知のケトンおよびそのエノール形態であってよい。
【０１４９】
本明細書に記載の式の化合物は、例えば、好適な溶媒からの分別結晶化によって鏡像異性体のジアステレオマー対に分離することができる。このようにして取得された鏡像異性体の対は、従来の手段によって、例えば、光学活性アミンまたは酸の分割剤としての使用によって、またはキラルＨＰＬＣカラムで、個々の立体異性体に分離することができる。
【０１５０】
あるいは、本明細書に記載の式の化合物の任意の鏡像異性体は、光学的に純粋な出発材料または公知の配置の試薬を使用する立体特異的合成によって取得することができる。
【０１５１】
本発明の化合物は、鏡像異性的に純粋な製剤として投与することが概して好ましい。ラセミ混合物は、任意の従来の方法によって、個々の鏡像異性体に分離することができる。これらは、キラルクロマトグラフィー、キラル補助基による誘導体化に続くクロマトグラフィーまたは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分別結晶化を含む。
【０１５２】
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を含有し得、故に鏡像異性体として存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を保有する場合、該化合物はさらにジアステレオマーとして存在し得る。キラル炭素との結合が本発明の式において直線として描写されている場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）配置両方、ならびにそれ故両方の鏡像異性体およびそれらの混合物が式内に内包されることが理解される。本発明は、すべてのそのような考えられる立体異性体を、実質的に純粋な分割された鏡像異性体、それらのラセミ混合物、およびジアステレオマーの混合物として含む。別段の定めがある場合を除き、本発明の化合物を包括する式は、特定の位置における確定的な立体化学なしに示される。従って、本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩のすべての立体異性体を含むものと理解することができる。
【０１５３】
鏡像異性体のジアステレオマー対は、例えば好適な溶媒からの分別結晶化によって分離することができ、このようにして取得された鏡像異性体の対は、従来の手段、例えば、分割剤として光学活性酸もしくは塩基の使用によって、またはキラルＨＰＬＣカラムで、個々の立体異性体に分離することができる。さらに、一般式ＩまたはＩａの化合物の任意の鏡像異性体またはジアステレオマーは、光学的に純粋な出発材料または公知の配置の試薬を使用する立体特異的合成によって取得することができる。
【０１５４】
さらに、本発明の化合物の結晶性形態のいくつかは多形として存在することができ、それ自体が本発明に含むことが意図されている。加えて、本発明の化合物のいくつかは、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。本明細書に記載の構造式の化合物の溶媒和物、特に水和物も、本発明に含まれる。
【０１５５】
本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９受容体の強力なアゴニストである。これらの化合物および薬学的に許容されるその塩は、ＧＰＲ１１９として公知の受容体のモジュレーターであり、従って、ＧＰＲ１１９リガンドおよびアゴニストによって調整される疾患の治療において有用である。これらの疾患の多くを以下にまとめる。前記化合物は、以下を含むがこれらに限定されない疾患または症状の１つ以上を治療するための薬剤の製造に使用され得る：
（１）非インスリン依存性真性糖尿病（２型糖尿病）；
（２）高血糖；
（３）メタボリックシンドローム／シンドロームＸ；
（４）肥満；
（５）虚血および心筋梗塞；
（６）アルツハイマー病、統合失調症および認知障害等の神経学的障害；
（５）高コレステロール血症；
（６）高トリグリセリド血症（トリグリセリド高含有リポタンパク質レベルの上昇）；
（７）混合型または糖尿病性脂質異常症；
（８）低ＨＤＬコレステロール；
（９）高ＬＤＬコレステロール；
（１０）高アポベータリポタンパク血症（Ｈｙｐｅｒａｐｏｂｅｔａｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）；ならびに
（１１）アテローム性動脈硬化症。
【０１５６】
化合物はＧＰＲ１１９受容体のアゴニストであるため、化合物は、糖尿病患者において、ならびにグルコース耐性異常を有し、および／または前糖尿病症状である非糖尿病患者において、グルコース、脂質およびインスリン抵抗性を低下させるために有用となる。化合物は、多くの場合糖尿病または前糖尿病患者において発生する高インスリン血症を、多くの場合これらの患者において発生する血清グルコースレベルにおける変動を変調することによって寛解するのに有用である。化合物は、インスリン抵抗性を治療または低減させるために有用である。化合物は、妊娠性糖尿病を治療または予防するために有用である。
【０１５７】
さらに、高血糖を制御下に保つことにより、化合物は、血管再狭窄および糖尿病性網膜症を遅延させるまたは予防するために有用である。
【０１５８】
本発明の化合物は、β細胞機能を改善または回復する際に有用であるため、１型糖尿病を治療する際、または２型糖尿病患者がインスリン療法を必要とするのを遅延させるもしくは防止する際に有用となり得る。
【０１５９】
本明細書に記載の化合物、組成物および薬剤は、メタボリックシンドロームまたはシンドロームＸに関連する有害な後遺症のリスクを低減させるために、ならびにアテローム性動脈硬化症発生のリスクを低減し、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させ、および／またはアテローム性動脈硬化症の後遺症のリスクを低減させるのにさらに有用である。アテローム性動脈硬化症の後遺症には、狭心症、跛行、心臓発作、脳卒中などを含む。
【０１６０】
化合物は、肥満対象において食欲および体重を低減させるために有用となり得、従って、高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病および脂質異常症等の肥満に関連する共存症のリスクを低減させる際に有用となり得る。
【０１６１】
活性ＧＬＰ−１のレベルをインビボで上昇させることにより、化合物は、アルツハイマー病、多発性硬化症および統合失調症等の神経学的障害を治療する際に有用である。
【０１６２】
本発明の一態様は、混合型または糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症および／または高トリグリセリド血症の治療および制御のための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。化合物は、単独で使用してもよく、有利には、コレステロール生合成阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、シンバスタチン、アトルバスタチン等）とともに投与してもよい。化合物は、有利には、コレステロール吸収阻害剤（例えば、スタノールエステル、ステロール配糖体、またはエゼチミブ等のアゼチジノン）、ＡＣＡＴ阻害剤（例えばアバシミブ）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えばアナセトラピブ）、ナイアシン、胆汁酸金属イオン捕捉剤、ミクロゾームトリグリセリド輸送阻害剤および胆汁酸再取り込み阻害剤等の他の脂質低下薬と組み合わせて使用してもよい。そのような併用治療は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高ＬＤＬおよび低ＨＤＬ等の症状の治療または制御に有用である。
【０１６３】
本発明の別の態様は、肥満またはメタボリックシンドロームの治療および制御のための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載の式を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。化合物は、単独で使用してもよく、有利には、リパーゼ阻害剤（例えばオルリスタット）またはモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミンまたはフェンテルミン）等の抗肥満剤とともに投与してもよい。化合物は、有利には、ＣＢ−１インバースアゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、リモナバンまたはタラナバン）と組み合わせて使用してもよい。
【０１６４】
本発明はさらに、そのような治療を必要とする哺乳類患者において、高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性を治療する方法であって、前記患者に、本明細書に記載の式に従う化合物または薬学的に許容されるその塩を、高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性を治療するのに有効な量で投与することを含む方法に関する。
【０１６５】
関心対象である本発明のまた別の態様は、そのような治療を必要とする哺乳類患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、前記患者に、本明細書に記載の式に従う化合物または薬学的に許容されるその塩を、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量で投与することを含む方法に関する。
【０１６６】
関心対象である本発明のまた別の態様は、それを必要とする哺乳類患者においてインスリン抵抗性が構成要素である前述の症状および障害の１つの発症を遅延させる方法であって、前記患者に、本明細書に記載の式に従う化合物または薬学的に許容されるその塩を、前記症状の発症を遅延させるのに有効な量で投与することを含む方法に関する。
【０１６７】
関心対象である本発明のまた別の態様は、それを必要とする哺乳類患者においてインスリン抵抗性が構成要素である前述の症状および障害の１つの発生リスクを低減させる方法であって、前記患者に、本明細書に記載の式に従う化合物または薬学的に許容されるその塩を、前記症状の発生リスクを低減させるのに有効な量で投与することを含む方法に関する。
【０１６８】
関心対象である本発明のまた別の態様は、そのような治療を必要とする哺乳類患者において、（１）高血糖、（２）グルコース耐性異常、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）シンドロームＸ、（２１）高血圧、ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の症状および障害からなる群から選択される症状を治療する、または症状発生のリスクを低減させる、または症状の発症を遅延させる方法であって、前記患者に、本明細書に記載の式に従う化合物または薬学的に許容されるその塩を前記症状を治療するのに有効な量で、ならびに
（ａ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニストおよび（ｉｉ）ビグアニド、からなる群から選択されるインスリン増感剤；
（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣物質；
（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進剤；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物質およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例えば、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド）；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣物質およびＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物質およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；
（ｊ）以下の群から選択されるコレステロール低下剤：
（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）金属イオン捕捉剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収の阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに（ｖｉｉｉ）酸化防止剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
（１）ＳＧＬＴ阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７７３、ＰＦ−７２９、トホグリフロジン、イプラグリフロジン、ＬＸ−４２１１）；
（ｍ）抗肥満化合物；
（ｎ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｏ）グルココルチコイドを除く抗炎症剤；
（ｐ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ならびに
（ｑ）アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはレニン阻害剤（例えば、リシノプリル、ロサルタン）等のアンジオテンシンまたはレニン系に作用するものを含む抗高血圧薬；
からなる群から選択される化合物を投与することを含み、前記化合物は、前記患者に、前記症状を治療するのに有効な量で投与される方法に関する。
【０１６９】
投薬の目的で、哺乳動物、とりわけヒトに、有効量の本発明の化合物を提供するために任意の好適な投与ルートを用いることができる。剤形は、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤等を含み得る。最も好ましくは、本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩は、経口的に投与される。用いられる活性成分の有効な投薬量は、用いられている特定の化合物、投与モード、治療されている症状および治療されている症状の重症度に応じて変動し得る。そのような投薬量は、当業者によって容易に解明され得る。
【０１７０】
真性糖尿病または本明細書に記載の式の化合物が適応とする他の疾患を治療または制御する場合、本発明の化合物は、動物の体重１キログラム当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムまでの１日投薬量で、好ましくは日用量として、または分割用量で１日２から６回、または持続放出形態で投与すると概して満足できる結果が取得される。ほとんどの大型哺乳動物で、総１日投薬量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラムまでである。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総日用量は概して、約１ミリグラムから約３５０ミリグラムまでとなる。特に強力な化合物では、成人ヒトの投薬量は、０．１ｍｇまで低くなる場合がある。投薬レジメは、最適な治療応答を提供するために、この範囲内でまたはこの範囲外でも調整され得る。経口投与は通常、錠剤またはカプセル剤を使用して行われることになる。錠剤およびカプセル剤における用量の例は、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇおよび１０００ｍｇである。他の経口形態も、同じまたは同様の投薬量を有し得る。
【０１７１】
関心対象である本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体と組み合わせた本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容される塩を活性成分として、および薬学的に許容される担体を含み、他の治療成分を含んでいてもよい。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基または酸および有機塩基および酸を含む薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。
【０１７２】
用語「薬学的に許容される塩」内に包括される塩基性化合物の塩は、概して遊離塩基を好適な有機または無機酸と反応させることによって調製される、本明細書に記載の化合物の非毒性塩を指す。本明細書に記載の塩基性化合物の代表的な塩は、下記を含むがこれらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩。さらに、本明細書に記載の化合物が酸性部分を担持する場合、好適な薬学的に許容されるその塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、第一マンガン（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む無機塩基に由来する塩を含むがこれらに限定されない。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む。
【０１７３】
医薬組成物は、プロドラッグが投与される場合、プロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩も含み得る。
【０１７４】
組成物は、典型的には、経口、直腸内、局所、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、眼内（眼科）、肺内（鼻腔または口腔吸入）、または鼻腔投与に好適であるが、任意の所与の事例における最も好適なルートは、治療されている症状の性質および重症度ならびに選択される特定の活性成分によって決まることになる。組成物は、好都合には、単位剤形で提示されてよく、当分野において周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【０１７５】
実用的使用において、本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩を活性成分として、医薬担体との緊密混合物中に、従来の医薬配合技術に従って組み合わせてよい。担体は、投与、例えば経口または非経口（静脈内を含む）に望ましい調製物の形態に応じて多種多様な形態をとり得る。経口剤形用の組成物を調製する際、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤等の経口液体調製物の場合は、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤等の通常の医薬媒質；または例えば、散剤、硬および軟カプセル剤ならびに錠剤等の経口固体調製物の場合は、デンプン、糖、微結晶性セルロース、賦形剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体のいずれかを用いてよく、固体経口調製物が液体調製物よりも好ましい。
【０１７６】
それらの投与の簡便性により、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口剤形を代表するものである。従って、典型的には固体医薬担体が用いられる。所望ならば、標準的な水性または非水性技術によって錠剤をコーティングしてよい。そのような組成物および調製物は、典型的には少なくとも約０．１パーセントの活性化合物を含み、組成物の残りは担体である。これらの組成物中における活性化合物の百分率は、当然ながら変動し得、好都合には、剤形の重量の約２パーセントから約６０パーセントの間である。そのような治療上有用な組成物中における活性化合物の量は、有効な投薬量が送達されるようなものである。
【０１７７】
あるいは、活性化合物を、例えば液滴またはスプレー剤の形態のように鼻腔内に投与してよい。
【０１７８】
錠剤、カプセル剤等は、典型的には結合剤も含有する。好適な結合剤の例は、トラガカントガム、アカシア、ゼラチン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等の合成または半合成デンプン誘導体；第二リン酸カルシウム等の添加剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；ならびに場合によっては、スクロース、ラクトースまたはサッカリン等の甘味剤を含む。用いられる剤形がカプセル剤である場合、剤形は、上述した構成要素に加えて、脂肪油等の液体担体を含有し得る。
【０１７９】
コーティングとしてまたは投薬量単位の物理的形態を修飾するために、種々の他の材料が存在してよい。例えば、錠剤は、セラック、糖、または両方でコーティングされていてよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、典型的には、活性成分に加えてスクロースを甘味剤として、メチルまたはプロピルパラベンを保存剤として、染料、およびチェリーまたはオレンジ風フレーバー等の香味料を含有する。
【０１８０】
本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩は、非経口的に投与されてもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、界面活性剤、緩衝剤等と好適に混合された、水、生理食塩水または別の生体適合性ビヒクル中で調製することができる。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの油中混合物中で調製することもできる。普通の貯蔵および使用条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための保存剤を含有してもよい。
【０１８１】
注射用途に好適な医薬品形態は、無菌水溶液および分散系、ならびに無菌注射溶液および分散系の即時調製のための無菌粉末を含む。調製物は、滅菌条件下で調製され、注射容易性が存在する程度まで流動性であるべきである。調製物は、製造条件および貯蔵条件下で充分に安定であり、細菌および真菌等の微生物の成長に対して保存されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、および好適な油を含有する溶媒または分散媒であってよい。
【０１８２】
上記で論じた通り、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患および症状の治療または寛解においても有用となり得る他の薬物と組み合わせて使用してよい。従って、そのような他の薬物は、一般に使用されるルートおよび量で、本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩と同時または順次に投与され得る。２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、メタボリックシンドローム、神経学的障害、およびこれらの疾患に付随する共存症を有する患者の治療においては、１つを超える薬物が一般に投与される。本発明の化合物は、概して、これらの症状用に１以上の他の薬物を既に服用している患者に投与され得る。
【０１８３】
本明細書に記載の式の化合物が、１以上の他の薬物と同時に使用される場合、そのような他の薬物および本明細書に記載の式の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法は、本明細書に記載の式の化合物および１以上の他の薬物が異なる重複スケジュールで投与される療法も含む。１以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物および他の活性成分は、それぞれが個々に使用される場合よりも低い用量で使用され得ることも意図されている。従って、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の式の化合物に加えて、１以上の他の活性成分を含有するものを含む。
【０１８４】
本明細書に記載の式の化合物と別個に、または同一医薬組成物中で投与され得る他の活性成分の例には、以下を含むがこれらに限定されない：
（１）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（２）以下を含むインスリン増感剤：
（ｉ）グリタゾン（例えばピオグリタゾン）等のＰＰＡＲγアゴニスト、ならびに他のＰＰＡＲリガンド、例えば（１）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えばムラグリタザール）；（２）フェノフィブリン酸誘導体（例えばゲムフィブロジル）等のＰＰＡＲαアゴニスト；（３）選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）；および（４）ＰＰＡＲγ部分アゴニスト；
（ｉｉ）メトホルミンおよびその薬学的に許容される塩、特にメトホルミン塩酸塩等のビグアニド、ならびにグルメッツァ（商標）、フォルタメット（商標）およびグルコファージＸＲ（商標）等のその長期放出製剤；ならびに
（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（３）インスリンまたはインスリン類似体；
（４）レプチンおよびレプチン誘導体およびアゴニスト；
（５）アミリンおよびアミリン類似体、例えばプラムリンチド；
（６）スルホニル尿素および非スルホニル尿素インスリン分泌促進剤；
（７）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）；
（８）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（９）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、誘導体および模倣物質等のインクレチン模倣物質；ならびにＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例えば、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド）；
（１０）ＬＤＬコレステロール低下剤、例えば：（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えばシンバスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸金属イオン捕捉剤（例えばコレスチラミン）、（ｉｉｉ）コレステロール吸収阻害剤（例えばエゼチミブ）、および（ｉｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばアバシミブ）；
（１１）ＨＤＬ上昇薬（例えば、ナイアシンおよびニコチン酸受容体アゴニスト）；
（１２）抗肥満化合物；
（１３）アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬またはＮＳＡＩＤ、グルココルチコイドおよび選択的シクロオキシゲナーゼ−２またはＣＯＸ−２阻害剤のような、炎症症状において使用することが意図されている薬剤；
（１４）抗高血圧剤、例えば、ＡＣＥ阻害剤（例えばリシノプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（例えばロサルタン）、レニン阻害剤（例えばアリスキレン）、ベータ遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬；
（１５）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）；
（１６）１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型阻害剤（例えば、米国特許第６，７３０，６９０号明細書において開示されているもの）；
（１７）ＣＥＴＰ阻害剤（例えばアナセトラピブ）；
（１８）フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤（例えば、米国特許第６，０５４，５８７号明細書において開示されているもの）；
（１９）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１または２阻害剤；
（２０）ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤；
（２１）他のＧタンパク質共役受容体アゴニスト：ＧＰＲ−１０９、ＧＰＲ−１１９およびＧＰＲ−４０；
（２２）ＳＳＴＲ３アンタゴニスト；
（２３）ニューロメジンＵ受容体アゴニスト；
（２４）ＳＣＤ阻害剤；
（２５）ＧＰＲ−１０５アンタゴニスト；
（２６）ＳＧＬＴ阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７７３、ＰＦ−７２９、トホグリフロジン、イプラグリフロジン、ＬＸ−４２１１）；
（２７）アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＤＧＡＴ−１およびＤＧＡＴ−２）阻害剤；
（２８）脂肪酸合成酵素阻害剤；
（２９）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１および２（ＡＣＣ−１およびＡＣＣ−２）阻害剤；
（３０）アシル補酵素Ａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＭＧＡＴ−１およびＭＧＡＴ−２）阻害剤；
（３１）ＴＧＲ５受容体（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１およびＭ−ＢＡＲとしても公知である）アゴニスト；
（３２）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（３３）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物質、およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；
（３４）ＰＰＡＲアゴニスト；
（３５）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ならびに
（３６）メシル酸ブロモクリプチンおよびその迅速放出製剤。
【０１８５】
特に興味深いのは、本発明の化合物と組み合わせて使用することができるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤である。そのような阻害剤には、シタグリプチン（米国特許第６，６９９，８７１号明細書において開示されている）、ＭＫ−３１０２、ＳＹＲ−４７２、テネリグリプチン、ＫＲＰ１０４、ＴＳ０２１、ＡＭＧ２２２、ＳＫ０４０３、ＬＣ１５−０４４４、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、デナグリプチン、カルメグリプチン、デュトグリプチン、メログリプチン、リナグリプチン、および薬学的に許容されるその塩、ならびにこれらの化合物とメトホルミン塩酸塩、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シンバスタチン、アトルバスタチンまたはスルホニル尿素との固定用量配合剤を含むがこれらに限定されない。
【０１８６】
本明細書に記載の式の化合物と組み合わせて使用され得る他のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤は、以下を含むがこれらに限定されない：
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ）５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩；および
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；ならびに薬学的に許容されるその塩。
【０１８７】
関心対象である本発明の別の態様は、本明細書に記載の疾患または症状の治療用の薬剤の製造における、本明細書に記載の式に従う化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【０１８８】
本発明の化合物は、下記のアッセイの１つ以上において生物学的に活性であることが示された：
ＬＡＮＣＥ３８４ウェルｃＡＭＰキットを使用するＧＰＲ１１９シグナル伝達の測定
ヒトＧＰＲ１１９を安定にトランスフェクトしたヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞株を、ＦＢＳ、ペニシリン−ストレプトマイシン、ＨＥＰＥＳおよびハイグロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中で維持した。ｃＡＭＰアッセイでは、非酵素的細胞解離溶液（ＧＩＢＣＯ２６７２）を使用してトランスフェクト細胞を収穫し、ペレット化し、刺激緩衝液（１００μΜのホスホジエステラーゼ阻害剤の存在下、ＤＭＥＭ、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．４）に再懸濁した。アデニル酸シクラーゼアッセイは、ＬＡＮＣＥ（商標）ｃＡＭＰキット（パーキンエルマー、ＡＤ０２６４）使用説明書に準じて構築した。簡潔に述べると、アレクサフルオル（登録商標）６４７抗ｃＡＭＰ抗体を持つ細胞を、最終濃度２．５％ＤＭＳＯの刺激緩衝液中、１０点連続希釈した試験物品とともに４５分間インキュベートした。Ｅｕ−ＳＡ／ビオチン−ｃＡＭＰトレーサのユーロピウムキレートを含有する、供給された検出緩衝液とともに３時間インキュベートすることにより、反応を停止させた。アッセイは、２連プレート用の３８４ウェルプレート中、２連で実施した。６６５ｎｍにおける蛍光を、フェラスター機器を使用して測定した。定常活性はＤＭＳＯ対照を使用して決定し、最大応答は内部アゴニスト対照によって生成されるｃＡＭＰ刺激として定義した。標準的なｃＡＭＰ濃縮物を、蛍光シグナルのｃＡＭＰレベルへの変換について同時にアッセイした。マイクロソフトエクセルにおいて４パラメータ曲線当てはめを使用して、データを分析した。
【０１８９】
サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを使用するＧＰＲ１１９シグナル伝達の測定
許容グアニンヌクレオチド結合タンパク質アルファ１５（Ｇα１５）およびネズミＧＰＲ１１９を安定にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を、ＦＢＳ、ペニシリン−ストレプトマイシン、プロマイシンおよびＧ４１８（ジェネティシン）を含有するＤＭＥＭ培地中で維持した。あるいは、ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）２９３  Ｆｌｐ−Ｉｎ細胞（インビトロジェン、カールスバッド、ＣＡ）にＧＰＲ１１９のヒトＳＮＰ変異体（Ｓ３０９Ｌ）を安定にトランスフェクトし、ＦＢＳ、ペニシリン−ストレプトマイシンおよびハイグロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中で維持した。ＧＰＲ１１９受容体のアゴニスト活性は、本発明の化合物で処理された、上述した受容体トランスフェクト細胞において、ｃＡＭＰ測定用の市販の均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）キット（シスビオ、ベッドフォード、ＭＡ）を使用して測定した。アッセイは、９６ウェルハーフボリュームプレート（ｈａｌｆ−ｖｏｌｕｍｅ  ｐｌａｔｅｓ）（ネズミ）または３８４ウェルプレート（ヒト）中、製造業者の使用説明書に準じて実施した。簡潔に述べると、懸濁細胞を、用量漸増の試験化合物とともに室温で６０分間インキュベートし、溶解させ、ＨＴＲＦ試薬とともにさらに６０分間インキュベートした。時間分解蛍光を読み取るように調整したエンビジョンマルチラベルリーダー（パーキンエルマー）を使用してプレートを読み取り、ｃＡＭＰ濃度をｃＡＭＰ校正曲線から外挿した。ＧＰＲ１１９アゴニストは、細胞内ｃＡＭＰの濃度依存性増大を呈するであろう。半最大応答（ＥＣ５０）を刺激するために必要な試験化合物の濃度、および内部アゴニスト対照と比較した際の効能を、得られた正規化活性対化合物濃度のプロットのシグモイド４パラメータ曲線当てはめから決定した。
【０１９０】
スタティックな単離されたマウスの島におけるグルコース依存性インスリン分泌（ＧＤＩＳ）の評価
膵臓のランゲルハンス島を、１０〜１２週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの膵臓から、ＬａｃｙおよびＫｏｓｔｉａｎｏｖｓｋｙの原法（Ｌａｃｙ＆Ｋｏｓｔｉａｎｏｖｓｋｙ，１９６７  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １６−３５−３９）の修正であるコラゲナーゼ消化および不連続フィコール勾配分離によって単離した。膵島を、ＲＰＭＩ１６４０培地（１１ｍＭのグルコース、１０％のＦＣＳ）中で終夜培養した後、実験的処置をした。ＧＤＩＳに対する本発明の化合物の急性影響は、クレブスリンガーの重炭酸塩（ＫＲＢ）培地中、膵島との６０分間の静的インキュベーションによって決定した。ＫＲＢ培地は、２ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン、および２（Ｇ２）または１６（Ｇ１６）ｍＭのグルコースのいずれか（ｐＨ７．４）に加えて、ｍＭで１４３．５のＮａ＋、５．８のＫ＋、２．５のＣａ２＋、１．２のＭｇ２＋、１２４．１のＣｌ−、１．２のＰＯ４３−、１．２のＳＯ４２＋、２５のＣＯ３２−および１０のＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含有していた。静的インキュベーションは、丸底９６ウェルプレート（１島／２００μｌのＫＲＢ培地を加えたウェル）を用いて実施した。６０分間インキュベーションの開始直前、化合物をＫＲＢ培地に添加した。インキュベーション緩衝液のアリコート中におけるインスリン濃度を、アルプコダイアグノスティクス（ウィンダム、ＮＨ）製の超高感度ラットインスリンＥＩＡキットによって測定した。
【０１９１】
本発明の化合物は、本明細書に記載の合成スキーム、および化学分野の当業者には明らかとなる数種の代替的方法のいずれかを使用して調製することができる。
【０１９２】
下記の略語が、合成スキームまたは実施例において使用され得る。
【０１９３】
ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＢｕＴＭＤＯＢは、Ｒ，ＲまたはＳ，Ｓと定められる通りのｔｒａｎｓ２−ブチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−４，５−ジカルボキシアミドであり；ＤＣＭはジクロロメタンであり；ＤＥＡＤはアゾジカルボン酸ジエチルであり；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルであり；ＤＩＰＥＡはΝ，Ν−ジイソプロピルエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基であり；ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンであり；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ＥＤＣは１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミドＨＣｌであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ＥｔＯＨはエタノールであり；ＨＣｌは塩酸であり；ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり；ｉＰｒＯＡｃは酢酸イソプロピルであり；ＬＲＭＳは低分解能質量分析であり；Ｍはモル濃度であり；ｍｍｏｌはミリモルであり；ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであり；室温はＲＴであり；ＴＥＡはトリエチルアミンであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり；ＴＰＡＰは過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムである。
【０１９４】
以下の反応スキームは、式Ｉの本発明の化合物の合成において用いられる方法を例証するものである。すべての置換基は、別段の指示がない限り、上記で定義した通りである。本発明の新規化合物の合成は、合成スキームの１つ以上によって遂行することができる。
【０１９５】
一般スキーム
スキームにおいて示されている置換アリールおよびヘテロアリールカップリング中間体は、市販されているか、または容易にアクセス可能なアリール、ヘテロ環式もしくは他の同族体から、数多くのルートを経由して調製することができる。
【０１９６】
本例の連結鎖におけるシクロプロピル残基は、数種の方法のいずれかによって導入することができる。特に好都合な方法を以下のスキーム１において概説する。容易に入手可能なヒドロキシメチルピペリジンからアセチレンへの多段階プロトコールによる変換は、リンドラー還元後、示されているシスオレフィンへの容易なアクセスを可能にする（好都合なプロトコールについては、例えば、Ｅｙｍｅｒｙら，Ｓｙｎｔｈ  ２０００，１８５〜２１３，１９６ページを参照）。ＣｈａｒｅｔｔｅのＥｔ２Ｚｎ／ＣＨ２Ｉ２シクロプロパン化により、ラセミ、ジアステレオマー的に富化されたまたはエナンチオマー的に富化されたシクロプロピル類似体が得られる（Ｃｈａｒｅｔｔｅら，ＪＡＣＳ  １９９８，１２０，１１９４３〜１１９５２；さらなる詳細は、Ｃｈａｒｅｔｔｅら，ＪＡＣＳ，２００１，１２３，１２１６０〜１２１６７）。補助キラルルイス酸の非存在下において、シスアリル型オレフィンにより、良好な収率の所望のラセミ類似体が得られる。また、補助キラルルイス酸の非存在下において、ＲまたはＳグリシジルエポキシドの開環に由来するキラルアルコールにより、妥当な比率のキラルジアステレオメリックなシクロプロパン化生成物が得られる。
【０１９７】
補助キラルルイス酸ＲＲまたはＳＳ  ＢｕＴＭＤＯＢの添加により、同じシクロプロパン化プロトコールで、アリル型またはホモアリル型シクロプロパン化のいずれかにおいて非常に良好な比率の所望の鏡像異性体につながる。描写されているキラルホモアリル型アルコールは、二重ジアステオ選択的プロトコールにおいて、「適合する」ジオキサボロランを必要とする。
【化２８】
2014534981.tif 000033
上述した手順から利用可能な出発アルコールを用い、数種の異なるルートを経由して多くの類似体を作製することができる。アミノ保護基に応じて、除去のために数種の方法を使用することができ、これは当業者に明らかであろう。例えば、ｔ−ブチルカルボニルは、ＨＣｌまたはＴＦＡ等の酸による処理によって除去することができる。一般に使用される別の保護基はカルボキシベンジルであり、これは水素化によって除去することができる。不安定なヘテロアリールハロゲン化物または他の脱離基の直接置きかえは、多くの場合、スキーム２において示されている通り、窒素置換基を直接導入するために使用され得る。
【化２９】
2014534981.tif 000034
スキーム３は、フェノールとの光延反応を介するシクロプロピルアルコールから置換アリール／ヘテロアリールエーテルへの変換のための特に好都合な方法を概説するものである。シクロプロピルアルコールおよびフェノールの混合物を、トリフェニルホスフィンおよび好適な溶媒（ＴＨＦ、ジクロロメタン等）の存在下でＤＩＡＤまたはＤＥＡＤにより処理して、置換アリールエーテルを得ることができる。
【化３０】
2014534981.tif 000035
スキーム４は、４０〜１００℃の間に加熱した水素化ナトリウム等の塩基の存在下、２から２４時間にわたってアリール／ヘテロアリールハロゲン化物による処理を介する、シクロプロピルアルコールから置換アリール／ヘテロアリールエーテルへの変換のための別の好都合な方法を概説するものである。
【化３１】
2014534981.tif 000036
フェノールを、活性化シクロプロピルアルコール中間体を介した求核置換において使用してもよい（スキーム４Ａ）。シクロプロピルアルコールは、ＴＥＡ等の有機塩基およびＤＭＡＰ等の活性化剤の存在下、適切な溶媒中、塩化トシルまたはメシルでの処理を介して、トシル酸塩またはメシル酸塩に変換することができる。次いで、このトシル／メシル酸塩を、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、置換フェノールの選択により処理して、所望のフェノキシ−エーテルを形成することができる。
【化３２】
2014534981.tif 000037
アリールエーテルおよびピペリジンＮ−置換基の導入の順序は、保護されたシクロプロピルアルコール（スキーム１から）を使用し、アリール／ヘテロアリール（Ａ環）を最初に導入し、次いでピペリジン窒素の誘導体化（スキーム５）によって容易に反転させることができる。同様の化学が前スキームにおいて表されている通りに使用され、これは当業者には明らかであろう。
【化３３】
2014534981.tif 000038
スキーム３から５までで形成されたエーテルは、最終のＧＰＲ１１９アゴニストであるか、または当業者に明らかな変換を介するＧＰＲ１１９アゴニストの最終合成において使用され得るかのいずれかである。Ｏ−アリールまたはＯ−ヘテロアリール残基がＸ基（ここで、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆ）で置換されている場合、パラジウム媒介カップリング反応を利用することによって残基を官能化することが可能である（スキーム６）。
【化３４】
2014534981.tif 000039
中間体
中間体１：
ｒａｃ  ｃｉｓ  ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち（ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシレート）の調製
【化３５】
2014534981.tif 000040
ステップＡ：ラセミｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｚ）−４−（ベンジルオキシ）ブタ−１−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。
【化３６】
2014534981.tif 000041
（３−ベンジルオキシプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２．８８ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＴＨＦに懸濁し、０℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、５．６３ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物が深橙色になった。３ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を５分後に添加した。色が褪せて淡黄色になった。反応物を室温で１．５時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する４０グラムのバイオタージシリカゲルカートリッジを通過させることによって精製して、生成物を無色油として得た。ＮＭＲ積分は、２０：１超のＺ／Ｅ選択性を示した。ＬＲＭＳ計算値：３４５．２；観察値：３４６．５（Ｍ＋ｌ）。
【０１９８】
ステップＢ：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち（ｔｅｒｔ−ブチル４−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート）。
【化３７】
2014534981.tif 000042
ジクロロエタン（５ｍＬ）を脱気し、アルゴンで３回パージした後、ジエチル亜鉛溶液（ヘキサン中１Ｍ、１．７４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−２０℃に冷却した。内部温度を−１５℃未満に維持しながら、クロロヨードメタン（６１３ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−２０℃で１０分間撹拌した後、脱気したジクロロエタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｚ）−４−（ベンジルオキシ）ブタ−１−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（この実施例のステップ１から、２００ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−２０℃で１０分間撹拌した後、室温にゆっくり加温した。１時間後、反応混合物を−１０℃に冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液および水酸化アンモニウム水溶液の１：４混合物（２８％ｗ／ｗ）をゆっくり導入して、過剰試薬をクエンチした。混合物を室温で３時間撹拌した。水層を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を無色油として得た。ＬＲＭＳ計算値：３５９．２５；観察値：３６０．５（Ｍ＋１）。
【０１９９】
ステップＣ：ｒａｃ  ｃｉｓ  ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち（ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシレート）。
【化３８】
2014534981.tif 000043
ステップ２からのラセミ−ｃｉｓ  ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの酢酸エチルおよびエタノール（１：１）に溶解した。溶液を脱気し、窒素で３回パージした後、水酸化パラジウム（炭素上２０％、５４．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、水素で３回パージした。反応物を、水素バルーン下、室温で１時間撹拌し、シリカゲルの小型プラグに通して濾過して、触媒を除去した。シリカゲルプラグをアセトンで徹底的に洗浄した。溶出液を濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ計算値：２６９．２；観察値：２７０．２（Ｍ＋１）。
【０２００】
中間体２：
ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。
【化３９】
2014534981.tif 000044
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。
【化４０】
2014534981.tif 000045
市販のｔｅｒｔ−ブチル４−エチニルピペリジン−１−カルボキシレートを４０ｍｌのＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却して、白色スラリーを形成した。滴定したｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．２Ｍ、２３．９ｍｌ、５２．６ｍｍｏｌ）を撹拌下滴下添加した。透明無色溶液を−７８℃で５分間撹拌した。Ｒ−（＋）ベンジルグリシジルエポキシド（８．６３ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液を滴下添加した。次いで、ＢＦ３エーテラート（８，４３ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下添加し、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し（１００ｍｌ）、混合物を室温に加温し、水で希釈して、残った固体を溶解し、ｉＰｒＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、除去させた。粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーによって精製した。アルコールを、Ｃ１８逆相カラム上でのクロマトグラフィー（１２〜１００％水：アセトニトリル０．１％ＴＦＡ２回の実行）によって再精製した。生成物含有画分を合わせ、体積をおよそ５０％低減させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって塩基性にし、水を添加していくつかの白色固体を溶解し、混合物をｉＰｒＯＡｃ（３×１００）で抽出した。有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、除去させた。
【０２０１】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｚ，４Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシペンタ−１−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化４１】
2014534981.tif 000046
この実施例のステップ１からのアルコール（９．１ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、キノリン（０．４８ｍｌ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。リンドラー触媒（１．０４ｇ）を添加し、容器を排気し、Ｈ２で３回再充填した。スラリーをＨ２雰囲気下で４０分間撹拌した。出発材料は完全に消費された。混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）ですすいだ。ＥｔＯＡｃの体積を真空下で約８０％低減させた。残った溶液をエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄した。水性画分をエーテル（２×５０ｍｌ）で再抽出し、有機物を合わせ、１５ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、除去させた。得られた油を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するＳｉＯ２３０％上でのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２０２】
ステップＣ：ｃｉｓ  ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。
【化４２】
2014534981.tif 000047
ＥｔＯＨで安定させたジクロロメタンを、Ｎ２下、ＣａＨ２から蒸留し、Ｎ２でスパージして、無酸素溶媒を維持した。５００ｍｌの三つ口丸底フラスコに、三方活栓および内部熱電対が取り付けられた添加漏斗を装備した。装置を排気し、Ｎ２で４回再充填した。２０ｍＬのＤＣＭ、ジエチルエーテル（５．０６ｇ、重量により移動）およびＥｔ２Ｚｎの溶液（８．４３ｇ、６８．２ｍｍｏｌ、３０ｍｌのＤＣＭ中）を、この脱気した容器にＮ２雰囲気下で添加した。溶液を−２０℃に冷却し、ＣＨ２Ｉ２の溶液（３６．５ｇ、１３６ｍｍｏｌ、２０ｍｌのＤＣＭ中）を滴下添加した。温度を内部温度プローブでモニターした。一定な−２０℃の内部温度を維持するように添加速度を変更した。添加後に形成された微細沈殿物は、約８０％完了であった。混合物を１０分間撹拌した。
【０２０３】
市販の（Ｓ，Ｓ）ジオキサボロランリガンド（７．３７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を１０分間撹拌した。沈殿物が溶解し、透明溶液となった。この実施例のステップＢからのアルケン（８．５３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を添加した。溶液を０℃に加温し、２４時間撹拌した。２４時間撹拌後、溶液は透明なままである。２４時間後、５０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって反応をクエンチした。混合物を分液漏斗に入れ、２５０ｍｌのＤＣＭおよび２００ｍｌの１０％ＨＣｌ（水溶液）を添加し、振とうし、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１５０ｍｌ）で再抽出し、有機層を合わせ、モートンフラスコに移した。２Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍｌ）および５０ｍｌの３０％Ｈ２Ｏ２を添加した。二層溶液を１２時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１５０ｍｌ）で再抽出し、有機層を合わせ、１０％ＨＣｌ（水溶液、２５０ｍｌ）、１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍｌ）、食塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、除去させた。材料を、３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望生成物が、微量ジアステレオマーおよび残留ＳＭとの混合物として取得される。所望のジアステレオマーを、キラルパックＩＡ固定相クロマトグラフィーによって単離した。
【０２０４】
ステップＤ：ｃｉｓ  ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。
【化４３】
2014534981.tif 000048
この実施例のステップＣからのｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、０．８８ｍｇのアルドリッチ水酸化パラジウム（炭素上２０重量％−デグサタイプＥ１０１）を加えた５５ｍｌの１：１  ＥｔＯＡｃ／エタノール中のパールシェーカー圧力管に移した。混合物を、パールシェーカー上、５０ｐｓｉｇ水素で振とうした。３０分でのＨＰＬＣ検査は完全変換を示した。生成物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で減少させて油とした。
【０２０５】
粗製の脱ベンジル化生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５６ｍｌ）に溶解し、氷中で冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム（４．７７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を水（５６ｍｌ）に溶解し、ゆっくり滴下添加した。乳状混合物を０℃で激しく撹拌した。ＨＰＬＣは、０℃にて３０分で完全開裂を示した。反応混合物を食塩水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で低減させた。
【０２０６】
粗製アルデヒドをＥｔＯＨ（５６ｍｌ）に再溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．４２２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を固体として添加し、混合物を室温で撹拌した。還元が３０分で完了した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７０ｍｌ）を添加してクエンチし、混合物を真空下で減少させてペーストとした。得られたものを水（３５０ｍｌ）およびｉＰｒＯＡｃで希釈した。混合物をｉＰｒＯＡｃ（３×）で抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で低減させた。粗生成物を、４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２０７】
ステップＥ：ベンジル４−［２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４４】
2014534981.tif 000049
Ｃｉｓ  ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）により、室温で２時間処理した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２００ｍＬのＤＣＭに溶解した。この溶液に、ＴＥＡ（１０．０ｍＬ、７．６４ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸ベンジル（１．３０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）および食塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、０〜８０％酢酸エチル勾配で溶出するバイオタージ（４０Ｍ＋シリカゲル）によって精製し、表題化合物（２．０６ｇ、９１％）を粘性油として得た。
【０２０８】
ステップＦ：ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシレートおよびベンジル４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシレートの分離。
【化４５】
2014534981.tif 000050
純粋なジアステレオマーを得るためのシス異性体の分離は、酵素的なエナンチオ過剰率（ｅｅ）富化によって行った。
【０２０９】
ステップＦ−１：４−［２−（２−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エチルオキシ）］−４−オキソブタン酸の調製
【化４６】
2014534981.tif 000051
ベンジル４−［−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０．０ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）中の溶液に、スクシンアミド（７６０ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を油浴によって４時間加熱還流した。混合物を室温に１時間かけて冷却させ、次いで、混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。有機物を分離し、水、続いて食塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、生成物（２．６１ｇ、８７％）を得た。
【０２１０】
ステップＦ−２：ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。
【化４７】
2014534981.tif 000052
リン酸カリウム（二塩基；１．０５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６１０ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）中の溶液を予め混合し、すべての固体が溶解するまで熟成させた。溶液を氷／水浴によって０℃に冷却し、４−［２−（２−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エチルオキシ］−４−オキソブタン酸（２．６０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／メタノール（１：３、２０ｍＬ）中の溶液をシリンジによって添加した。溶液のｐＨを検査して、それが７から８の間であることを確かめ、酵素のための適正な条件を確実にした。コデクシスＢＳ３（１１０ｍｇ、出発材料の約５重量％）を添加し、反応温度をモニターして、２５℃を超えないことを確かめた。次いで、反応混合物を２１℃で７時間熟成させ、その後、炭酸カリウムの水中溶液の添加によってｐＨを１１に調整した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水性物を分離した。有機物を炭酸カリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、すべての水性片を合わせた。次いで、合わせた水性物を５℃に冷却し、温度を４０℃未満に保ちながら、４７％水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で処理した。混合物のｐＨは約１４であり、ＨＰＬＣに基づくと、９９％超の加水分解が処理の３０分後に発生した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈した。二層混合物をソルカフロックのパッドに通して濾過し、澄んだ層を分離した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物（１．４０ｇ、７１％）を９６％のｅｅで得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．２３（ｍ，４Ｈ），１．０２−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．５２（ｍ，１Ｈ），−０．１８（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１１】
中間体３：
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エタノールの調製
【化４８】
2014534981.tif 000053
メタノール（１３０ｍＬ）中、ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．５０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）およびパラジウム活性炭素（１０％、湿式、１．００ｇ）を、水素雰囲気（１気圧）下、室温で４８時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、表題化合物（３．８７ｇ、９３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．７４（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．５６（ｍ，１Ｈ），−０．１８（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１２】
中間体４：
２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノールの調製
ステップＡ：２，５−ジクロロピリミジンの調製。
【化４９】
2014534981.tif 000054
２，４，５−トリクロロピリミジン（２５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）および亜鉛（２６．７ｇ、４０９ｍｍｏｌ、粒状）を合わせ、ＴＨＦ（１００ｍｌ）を添加した。スラリーを室温で撹拌し、氷酢酸を添加し（１１．７ｍｌ、２０４ｍｍｏｌ）、混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、セライトに通して濾過した。次いで、溶液を真空下で濃縮した。粗材料をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３を少量ずつ添加し、水層のｐＨが８になるまで振とうした。次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）を使用してｐＨを１０に調整し、振とうし、層を分離した。有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空下で除去した。材料を、２％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
【０２１３】
ステップＢ：２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノール
【化５０】
2014534981.tif 000055
Ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０７ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。過剰ＴＦＡ（２０ｍｌ）を滴下添加し、溶液を０℃で３０分間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。ＤＣＭから２回除去させ、続いて真空下で乾燥させることにより残留ＴＦＡをさらに除去した。得られた材料を、ＤＣＭ中、ナシ型フラスコに移し、揮発物を真空下で除去した。
【０２１４】
粗製ピペリジンを、この実施例のステップＡからのジクロロピリミジン（０．５９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（９ｍｌ、０．４４Ｍ）に溶解し、炭酸セシウム（７．０８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、５．５当量）を添加した。混合物を室温で６．０時間撹拌した。混合物を１５０ｍｌの水に注ぎ入れ、ｉＰｒＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、除去させた。粗材料を、４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ計算値：２８１．１；観察値：２８２．２（Ｍ＋ｌ）。
【０２１５】
中間体５：
２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノールの調製
【化５１】
2014534981.tif 000056
２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノールは、２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エタノールから、２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノールについて記述されている方法に従い、２−クロロ−５−エチルピリミジンを用いて合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
中間体６：
２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エタノールの調製
ステップＡ：２−クロロ−５−（メトキシメチル）ピリミジンの調製
【化５２】
2014534981.tif 000057
２−クロロ−５−ヒドロキシメチル−ピリミジン（９．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）の７０ｍｌの無水ＤＭＦ中の溶液に、ヨウ化メチル（６当量  ３７０ｍｍｏｌ、２３ｍｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、次いでＮａＨ（２．６１ｇ、１．０５当量）を少しずつ５分間かけて添加した。得られた混合物を０℃で２５分、次いで室温で２５分撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）の添加によってクエンチし、エーテル（１５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜９０％酢酸エチル、２５００ｍｌ、次いで１０００ｍｌの酢酸エチル）を使用するＩＳＣＯカラム（３３０ｇのシリカゲル）によって精製し、６．５ｇ（６６％）の表題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５９．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０２１７】
ステップＢ：２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エタノールの調製
【化５３】
2014534981.tif 000058
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エタノール（６．３０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を、この実施例のステップＡからの２−クロロ−５−（メトキシメチル）ピリミジン（５．９０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍｌ）中の溶液に添加した。炭酸カリウム（６．６８ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を１２０ｍｌの食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空下で除去した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（ヘキサン中０〜７０％、次いで７０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（９．７ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
実施例
実施例１
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル）エタノンの調製
【化５４】
2014534981.tif 000059
ステップＡ：メチル［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］アセテート
【化５５】
2014534981.tif 000060
メチル（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（１０６ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の５ｍｌの無水ジクロロメタン中の溶液に、室温で、２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノール（１５０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）の５ｍｌの無水ジクロロメタン中の溶液、トリフェニルホスフィン（ポリマー結合、４１９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。これをセライト（登録商標）によって濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配溶出液（１０００ｍｌ）を使用するシリカゲル（５０ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
ステップＢ：［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］酢酸
【化５６】
2014534981.tif 000061
３ｍｌのＴＨＦ中のメチル［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］アセテート（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのメタノールおよび１ｍｌの水に添加した。水酸化リチウム（５．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。１Ｍの塩酸を添加して、ｐＨを４に調整した。揮発物を真空下で除去し、残った水層をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。
【０２２０】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
ステップＣ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル）エタノン
【化５７】
2014534981.tif 000062
［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］酢酸（１５０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５５．２ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（エチルジアゼニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（８３ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で５分間撹拌し、アゼチジン（２０．６ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、シリカゲルカラムに直接付し、ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで展開した。所望生成物（Ｒｆ＝０．３０、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）を収集し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），４．０３（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ），−０．４０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋、ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：０．７９ｎＭ。
【０２２２】
表１中の実施例は、前の実施例（１）において記述されている方法に従い、適切な試薬および溶媒を用いて合成した。
【表１】
2014534981.tif 000063
実施例７
１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）エタノンの調製
【化５８】
2014534981.tif 000064
ステップＡ：メチル（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）アセテート
【化５９】
2014534981.tif 000065
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エタノール（１．２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（０．８２ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．６２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。混合物を、Ｎ２下、室温で５分間撹拌し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２１ｍｌ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗材料をシリカゲルカラム（５０ｇのＳＮＡＰ、ヘキサン中１５〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望生成物を得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｒｆは、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで０．４であった。
【０２２３】
ステップＢ：（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）酢酸
【化６０】
2014534981.tif 000066
メチル（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）アセテート（１．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（５Ｍ、４．１ｍｌ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、５Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）でｐＨ５に中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、表題生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Μ＋Η）＋。
【０２２４】
ステップＣ：１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）エタノン
【化６１】
2014534981.tif 000067
（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）酢酸（７０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３７．８ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（２７ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（エチルジアゼニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（４４．３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で５分間撹拌し、トリエチルアミン（０．０７８ｍｌ、０．５５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、混合物を分取ＴＬＣプレートに直接付し、これをＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨで展開した。所望生成物（Ｒｆ＝０．３５、ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）を収集し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｂｒｏａｄ，ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ），−０．４０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：７．７ｎＭ。
【０２２５】
表２中の実施例は、前の実施例（７）において記述されている方法に従い、適切な試薬および溶媒を用いて合成した。
【表２】
2014534981.tif 000068
実施例１５：
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−メチルフェニル］エタノンの調製
【化６２】
2014534981.tif 000069
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］アセテート
【化６３】
2014534981.tif 000070
５−ベンジルオキシ−２−ブロモトルエン（１ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（１８．０４ｍｌ、９．０２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを混合物に１０分間バブリングし、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１６５ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（０．１７２ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で５０分間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（飽和、１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）の勾配溶出液を使用するシリカゲル（バイオタージ５０Ｍ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２２６】
ステップＢ：［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］酢酸
【化６４】
2014534981.tif 000071
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］アセテート（１．０５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）中の溶液をＴＦＡ（７．７７ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７（Μ＋Η）＋。
【０２２７】
ステップＣ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］エタノン
【化６５】
2014534981.tif 000072
［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］酢酸（０．５ｇ、１．９５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。アゼチジン（０．１６７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５１１ｍｌ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．４８４ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。残渣を、１０〜１００％水：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸の勾配溶出液を使用し、バイオタージＲＰ  Ｃ１８カートリッジ（３０ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６（Μ＋Η）＋。
【０２２８】
ステップＤ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エタノン
【化６６】
2014534981.tif 000073
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］エタノン（４４０ｍｇ、１．４９０ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、水酸化パラジウム炭素（２０％）（１０５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６（Μ＋Η）＋。
【０２２９】
ステップＥ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−メチルフェニル］エタノン
【化６７】
2014534981.tif 000074
２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノール（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）に溶解し、１−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エタノン（３６．４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５５．８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（４１．４μｌ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出液で溶出するシリカゲル、バイオタージ２５Ｍ上でのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：０．７３ｎＭ。
【０２３０】
表３中の実施例は、前の実施例（１５）において記述されている方法に従い、適切な試薬および溶媒を用いて合成した。
【表３】
2014534981.tif 000075
実施例１８：
２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの調製
【化６８】
2014534981.tif 000076
ステップＡ：２−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化６９】
2014534981.tif 000077
［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］酢酸（１．１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、そしてジメチルアミン（６．４４ｍｌ、１２．８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．２５ｍｌ、１２．８８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．２６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。残渣を、１０〜１００％水：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸の勾配溶出液を使用し、バイオタージＲＰ  Ｃ１８カートリッジ（３０ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
ステップＢ：２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化７０】
2014534981.tif 000078
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６８０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）に溶解し、水酸化パラジウム炭素（２０％）（１６９ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４（Μ＋Η）＋。
【０２３２】
ステップＣ：２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化７１】
2014534981.tif 000079
２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノール（９０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）に溶解し、２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６２ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２６ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（９３μｌ、０．４７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、１０〜１００％水：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡの勾配溶出液を使用し、バイオタージＲＰ  Ｃ１８カートリッジ（３０ｇ）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：１．７ｎＭ。
【０２３３】
表４中の実施例は、前の実施例（１８）において記述されている方法に従い、適切な試薬および溶媒を用いて合成した。
【表４】
2014534981.tif 000080
実施例２０：
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［２−クロロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］エタノンの調製
【化７２】
2014534981.tif 000081
ステップＡ：４−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−クロロベンゼン
【化７３】
2014534981.tif 000082
４−ブロモ−３−クロロフェノール（１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１．３３２ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．６３０ｍｌ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、室温で１時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、食塩水（飽和、１×８ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）の勾配溶出液を使用するシリカゲルバイオタージ２５Ｍ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］アセテート
【化７４】
2014534981.tif 000083
４−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−クロロベンゼン（１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（１３．４４ｍｌ、６．７２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを混合物に１０分間バブリングさせた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１５４ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（０．１６０ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で５０分間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（飽和、１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）の勾配溶出液を使用するシリカゲルバイオタージ５０Ｍ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
ステップＣ：［４−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］酢酸
【化７５】
2014534981.tif 000084
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］アセテート（１．０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）中の溶液をＴＦＡ（６．９４ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２３６】
ステップＤ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］エタノン
【化７６】
2014534981.tif 000085
［４−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］酢酸（０．５２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、アゼチジン（０．１６１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．９９ｍｌ、５．６４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．４３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液をバイオタージＲＰ  Ｃ１８カートリッジ（３０ｇ）に直接付し、１０〜１００％水：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸の勾配溶出液を使用して精製した。揮発物を真空下で除去し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
ステップＥ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン
【化７７】
2014534981.tif 000086
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］エタノン（５２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、水酸化パラジウム炭素（２０％）（１１６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０〜１００％水：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸の勾配溶出液を使用し、バイオタージＲＰ  Ｃ１８カートリッジ（３０ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
ステップＦ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−［２−クロロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］エタノン
【化７８】
2014534981.tif 000087
２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノール（２５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）に溶解し、１−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エタノン（２０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（２１μｌ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、１０〜１００％水：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸の勾配溶出液を使用し、バイオタージＲＰ  Ｃ１８カートリッジ（３０ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：０．３２ｎＭ。
【０２３９】
表５中の実施例は、前の実施例（２０）において記述されている方法に従い、適切な試薬および溶媒を用いて合成した。
【表５】
2014534981.tif 000088
実施例２３：
２−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）ベンゾニトリルの調製
【化７９】
2014534981.tif 000089
ステップＡ：５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモベンゾニトリル
【化８０】
2014534981.tif 000090
４−ブロモ−３−シアノフェノール（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１．４０ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．６６ｍｌ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、室温で１時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、食塩水（飽和、１×８ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）の勾配溶出液を使用するシリカゲルバイオタージ２５Ｍ上でのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９（Μ＋Η）＋。
【０２４０】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ベンジルオキシ）−２−シアノフェニル］アセテート
【化８１】
2014534981.tif 000091
５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモベンゾニトリル（０．７３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（１０．１３ｍｌ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを混合物に１０分間バブリングさせ、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１１６ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（０．１２１ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で５０分間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（飽和、１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１５％）の勾配溶出液を使用するシリカゲルバイオタージ５０Ｍ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Μ＋Η）＋。
【０２４１】
ステップＣ：［４−（ベンジルオキシ）−２−シアノフェニル］酢酸
【化８２】
2014534981.tif 000092
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ベンジルオキシ）−２−シアノフェニル］アセテート（０．４８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍｌ）中の溶液をＴＦＡ（３．４３ｍｌ、４４．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
ステップＤ：２−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル
【化８３】
2014534981.tif 000093
［４−（ベンジルオキシ）−２−シアノフェニル］酢酸（０．４０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、アゼチジン（０．１２８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７８ｍｌ、４．４９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液をバイオタージＲＰ  Ｃ１８カートリッジ（３０ｇ）に直接付し、１０〜１００％水：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸の勾配溶出液を使用して精製した。揮発物を真空下で除去し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３０７（Μ＋Η）＋。
【０２４３】
ステップＥ：２−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５−ヒドロキシベンゾニトリル
【化８４】
2014534981.tif 000094
２−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（４１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、水酸化パラジウム炭素（２０％）（９４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、０〜２５％水：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸の勾配溶出液を使用し、バイオタージＲＰ  Ｃ１８カートリッジ（３０ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
ステップＦ：２−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）ベンゾニトリル
【化８５】
2014534981.tif 000095
２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノール（２２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）に溶解し、２−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５−ヒドロキシベンゾニトリル（１５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（２７μｌ、０．１３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配溶出液を使用し、バイオタージＳｉＯ２カートリッジ（２５ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：０．３２ｎＭ。
【０２４５】
表６中の実施例は、前の実施例（２３）において記述されている方法に従い、適切な試薬および溶媒を用いて合成した。
【表６】
2014534981.tif 000096
実施例２６：
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−メトキシフェニル］エタノンの調製
【化８６】
2014534981.tif 000097
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセテート
【化８７】
2014534981.tif 000098
４−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−メトキシベンゼン（２．０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（２７．３ｍｌ、１３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを混合物に１０分間バブリングさせ、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．３１２ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（０．３２５ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（飽和、１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）の勾配溶出液を使用するシリカゲルバイオタージ５０Ｍ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２．２ｇ、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３５１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２４６】
ステップＢ：［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］酢酸
【化８８】
2014534981.tif 000099
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセテート（２．２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液をＴＦＡ（１０．３ｍｌ、１３４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３（Μ＋Η）＋。
【０２４７】
ステップＤ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］エタノン
【化８９】
2014534981.tif 000100
［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］酢酸（１．８ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、アゼチジン（０．５６６ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．４６ｍｌ、１９．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．０２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液をバイオタージＲＰ  Ｃ１８カートリッジ（３０ｇ）に直接付し、１０〜１００％水：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸の勾配溶出液を使用して精製した。揮発物を真空下で除去し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（Μ＋Η）＋。
【０２４８】
ステップＥ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）エタノン
【化９０】
2014534981.tif 000101
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］エタノン（１．２６ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化パラジウム炭素（２０％）（２８４ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、０〜３０％水：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸の勾配溶出液を使用し、バイオタージＲＰ  Ｃ１８カートリッジ（３０ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
ステップＦ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−メトキシフェニル］エタノン
【化９１】
2014534981.tif 000102
２−（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノール（７５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）に溶解し、１−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）エタノン（５９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（７８μｌ、０．３９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、０〜１００％水：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡの勾配溶出液を使用し、バイオタージＲＰ  Ｃ１８カートリッジ（３０ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：７．１ｎＭ。
【０２５０】
表７中の実施例は、前の実施例（２６）において記述されている方法に従い、適切な試薬および溶媒を用いて合成した。
【表７】
2014534981.tif 000103
実施例２８：
２−（２−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの調製
【化９２】
2014534981.tif 000104
ステップＡ：２−（４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）エチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）ピリミジン
【化９３】
2014534981.tif 000105
２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エタノール（６７０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、４−ブロモ−３−クロロフェノール（５２５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９０５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（６７１μｌ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配溶出液を使用し、バイオタージ５０Ｍカートリッジを使用するＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）アセテート
【化９４】
2014534981.tif 000106
２−（４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）エチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）ピリミジン（０．９１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（９．４６ｍｌ、４．７３ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを混合物に１０分間バブリングさせ、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０８７ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（０．０９０ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（飽和、１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）の勾配溶出液を使用するシリカゲルバイオタージ５０Ｍ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
ステップＣ：（２−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）酢酸
【化９５】
2014534981.tif 000107
ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）アセテート（０．９６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液をＴＦＡ（１０．０ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で５０分間撹拌した。揮発物を除去し、残渣を、０〜１００％水：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸の勾配溶出液を使用し、バイオタージＲＰ  Ｃ１８カートリッジ（３０ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
【０２５３】
ステップＤ：２−（２−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化９６】
2014534981.tif 000108
（２−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）酢酸（５０ｍｇ、１０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、ジメチルアミン（０．１６３ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０５７ｍｌ、０．３２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶液をバイオタージＲＰ  Ｃ１８カートリッジ（３０ｇ）に直接付し、１０〜１００％水：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸の勾配溶出液を使用して精製した。揮発物を真空下で除去して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：２．３ｎＭ。
【０２５４】
表８中の実施例は、前の実施例（２８）において記述されている方法に従い、適切な試薬および溶媒を用いて合成した。
【表８】
2014534981.tif 000109
実施例３３
２−［２−フルオロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノンの調製
【化９７】
2014534981.tif 000110
ステップＡ：２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノール
【化９８】
2014534981.tif 000111
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エタノール（２．５ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で、ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（７．２２ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、２−クロロ−５−メトキシピリミジン（２．５６ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラム（１００ｇのＳＮＡＰ、ヘキサン中２０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｒｆは、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで０．４であった（ＣＡＭ染色上に青色の点）。
【０２５５】
ステップＢ：メチル［２−フルオロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］アセテート
【化９９】
2014534981.tif 000112
２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノール（１．２ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、メチル２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（０．９５６ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．７０２ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。混合物を、Ｎ２下、室温で５分間撹拌し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２７４ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗材料をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５０ｇのＳＮＡＰ、ヘキサン中５〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して所望生成物を得、これは若干の不純物を含有するものであった。この材料をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５０ｇのＳＮＡＰ、ＤＣＭ中２〜５％ＥｔＯＡｃ）によって再精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Μ＋Η）＋。Ｒｆは、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで０．４であった（ＣＡＭ染色上に青色の点）。
【０２５６】
ステップＣ：［２−フルオロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］酢酸
【化１００】
2014534981.tif 000113
メチル［２−フルオロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］アセテート（１．４１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（５Ｍ、３．１８ｍｌ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、５Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）でｐＨ５に中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で中和した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
ステップＤ：２−［２−フルオロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノン
【化１０１】
2014534981.tif 000114
［２−フルオロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］酢酸（８０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４２．８ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（３０．６ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（エチルジアゼニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（５０．２ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で５分間撹拌し、トリエチルアミン（０．０７８ｍｌ、０．５５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、分取ＴＬＣに直接付し、これを純粋なＥｔＯＡｃで展開した。所望生成物（Ｒｆ＝０．３５、純粋なＥｔＯＡｃ）を収集し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ），−０．４０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋、ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：２．１ｎＭ。
【０２５８】
表９中の実施例は、前の実施例（３３）において記述されている方法に従い、適切な試薬および溶媒を用いて合成した。
【表９】
2014534981.tif 000115
実施例４１：
１−（アゼチジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−４−｛２［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシルメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシル｝フェニル）エタノンの調製
【化１０２】
2014534981.tif 000116
ステップＡ：メチル（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート
【化１０３】
2014534981.tif 000117
（２−フルオロ−４−オキシルフェニル）酢酸（１０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の４００ｍｌのメタノール中の溶液に、硫酸（１５．７ｍｌ、２９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ約７に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍｌ）で抽出し、食塩水で洗浄し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチルの勾配溶出液（２５００ｍｌ）を使用するカラムクロマトグラフィー（１００ｇのシリカゲル）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）１８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
ステップＢ：メチル｛２−フルオロ−４−［２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エトキシ］フェニル｝アセテート
【化１０４】
2014534981.tif 000118
メチル（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（１．６０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の１５ｍｌの無水ジクロロメタン中の室温溶液に、２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エタノール（２．１０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の２０ｍｌの無水ジクロロメタン中の溶液、続いて、トリフェニルホスフィン（ポリマー結合、４．３２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、セライトに通して濾過し、濃縮した。残渣を、０〜５０％酢酸エチル：ヘキサンの勾配溶出液（１０００ｍｌ）を使用するカラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
ステップＣ：｛２−フルオロ−４−［２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エトキシ］フェニル｝酢酸
【化１０５】
2014534981.tif 000119
メチル｛２−フルオロ−４−［２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エトキシ］フェニル｝アセテート（１．５０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の２１ｍｌのテトラヒドロフラン中の溶液に、１４ｍｌのメタノールおよび１４ｍｌの水を添加した。水酸化リチウム（０．３９３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で終夜撹拌した。１Ｍ塩酸を添加し、ｐＨを４に調整した。揮発物を真空下で除去し、残った水層をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜７０％酢酸エチルの勾配溶出液（１０００ｍｌ）を使用するカラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
ステップＤ：１−（アゼチジン−１イル）−２−（２−フルオロ−４−｛２［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシルメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシル｝フェニル）エタノン
【化１０６】
2014534981.tif 000120
｛２−フルオロ−４−［２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エトキシ］フェニル｝酢酸（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の８ｍｌの無水ＤＭＦ中の溶液に、室温で、アゼチジン（１２９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５９１ｍｌ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６４３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、室温で４時間撹拌した。混合物を、分取バイオタージ逆相カラム（Ｃ−１８）（５０ｇのカラム）に直接付し、アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸（３５％から９０％）で溶出することによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。材料を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％から９０％）で溶出するシリカゲルバイオタージ４０Ｓ上でのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２９（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．７１（ｍ，２Ｈ），−０．０８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：０．７７ｎＭ。
【０２６２】
表１０中の実施例は、前の実施例（４１）において記述されている方法に従い、適切な試薬および溶媒を用いて合成した。
【表１０】
2014534981.tif 000121
2014534981.tif 000122
実施例６０：
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］エタノンの調製
【化１０７】
2014534981.tif 000123
ステップＡ：メチル［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］アセテート
【化１０８】
2014534981.tif 000124
メチル（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（１．３ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の１５ｍｌの無水ジクロロメタン中の溶液に、室温で、２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノール（１．０２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の５ｍｌの無水ジクロロメタン中の溶液、続いてトリフェニルホスフィン（ポリマー結合、３．６３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１３ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、セライトに通して濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配溶出液（１５００ｍｌ）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（バイオタージ１００ｇ）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
ステップＢ：［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］酢酸
【化１０９】
2014534981.tif 000125
メチル［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］アセテート（１．５０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の２１ｍｌのテトラヒドロフラン中の溶液に、１４ｍｌのメタノールおよび１４ｍｌの水を添加した。水酸化リチウム（０．４０１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。１Ｍ塩酸を添加してｐＨを４に調整した。揮発物を減圧下で除去し、残った水溶液をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜７０％酢酸エチルの勾配溶出液（７００ｍｌ）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（バイオタージ１００ｇ）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
ステップＣ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］エタノン
【化１１０】
2014534981.tif 000126
［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］酢酸（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の１ｍｌの無水ＤＭＦ中の溶液に、室温で、アゼチジン（１３．２ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０１ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１７５ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（サンファイアプレップＣ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ  １９×１００ｍｍカラム；０．１％ギ酸中の水中３５〜７５％アセトニトリル勾配）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：０．１９ｎＭ。
【０２６５】
表１１中の実施例は、前の実施例（６０）において記述されている方法に従い、適切な試薬および溶媒を用いて合成した。
【表１１】
2014534981.tif 000127
2014534981.tif 000128
実施例７７：
２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミドの調製
【化１１１】
2014534981.tif 000129
ステップＡ：２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミド
【化１１２】
2014534981.tif 000130
［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］酢酸（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．０３０ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）および１−シクロプロピルメタンアミン（６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、ＨＢＴＵ（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（サンファイアプレップＣ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ  １９×１００ｍｍカラム；０．１６％ギ酸中の水中３５〜７５％アセトニトリル勾配）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：１．５ｎＭ。
【０２６６】
表１２中の実施例は、前の実施例（７７）において記述されている方法に従い、適切な試薬および溶媒を用いて合成した。
【表１２】
2014534981.tif 000131
2014534981.tif 000132
2014534981.tif 000133
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2014534981.tif 000135
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2014534981.tif 000137
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2014534981.tif 000140
2014534981.tif 000141
2014534981.tif 000142
実施例１９９
２−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（エトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝−２−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノンの調製
【化１１３】
2014534981.tif 000143
ステップＡ：２−クロロ−５−（エトキシメチル）ピリミジン
【化１１４】
2014534981.tif 000144
（２−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６．９２ｍｌ）中の溶液を氷浴温度で冷却し、ヨードエタン（２．２３６ｍｌ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１０分間撹拌した。水素化ナトリウム（０．３０４ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、０℃で０．５時間、及び室温で６０分間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空下で除去した。混合物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配溶出液を使用する５０ｇのバイオタージＫＰ−ＳｉＯ２カートリッジ上で精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
ステップＢ：２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（エトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エタノール
【化１１５】
2014534981.tif 000145
２５０ｍｌのＲＢＦ中、２−クロロ−５−（エトキシメチル）ピリミジン（２８０ｍｇ、１．６２２ｍｍｏｌ）および２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル］エタノール（３３４ｍｇ、１．６２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６２２μＬ）に溶解した。炭酸セシウム（１５８６ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で終夜撹拌した。混合物を４：１  水：食塩水（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空下で除去した。混合物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配溶出液を使用する１００ｇのバイオタージＨＰ−ＳｉＯ２カートリッジ上で精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
ステップＣ：メチル（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（エトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝−２−フルオロフェニル）アセテート
【化１１６】
2014534981.tif 000146
ＤＩＡＤ（０．９５５ｍｌ、４．９１ｍｍｏｌ）を、２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（エトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エタノール（１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、メチル（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（０．７２４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２８８ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中の撹拌混合物に添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出液を使用するシリカゲル、バイオタージ１００Ｍ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
ステップＤ：（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（エトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝−２−フルオロフェニル）酢酸
【化１１７】
2014534981.tif 000147
メチル（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（エトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝−２−フルオロフェニル）アセテート（１．４ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）：ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化リチウム（１４．８４ｍｌ、１４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ＨＣｌの添加によって溶液のｐＨをｐＨ約５に調整し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
ステップＥ：２−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（エトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝−２−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノン
【化１１８】
2014534981.tif 000148
（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（エトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝−２−フルオロフェニル）酢酸（５０、０．１０９ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（１１．９７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５７ｍｌ、０．３２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％）の勾配溶出液を使用するシリカゲル、バイオタージ２５Ｍ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：１．９ｎＭ。
【０２７１】
表１３中の実施例は、前の実施例（１９９）において記述されている方法に従い、適切な試薬および溶媒を用いて合成した。
【表１３】
2014534981.tif 000149
実施例２０５
１−（アゼチジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）エタノンの調製
【化１１９】
2014534981.tif 000150
ステップＡ：２−（２−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール
【化１２０】
2014534981.tif 000151
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エタノール（８１０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（９９１ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのＤＭＦに溶解し、これに炭酸セシウム（２．０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１２ＣＶにわたる４０〜９０％の範囲のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ  ５０  ＳＮＡＰカラム、バイオタージシステム）によって精製し、所望の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
ステップＢ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン
【化１２１】
2014534981.tif 000152
２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ一水和物（２．７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（３．３８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＣＭに溶解し、室温で３０分間撹拌した。アゼチジン（１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、反応物を室温で３時間熟成させた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、１４ＣＶにわたって１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇのＳＮＡＰカラム、バイオタージシステム）によって精製し、所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
ステップＣ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）エタノン
【化１２２】
2014534981.tif 000153
ＤＩＡＤ（９５μＬ、０．４９１ｍｍｏｌ）を、２−（２−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、１−（アゼチジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（７２ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２９ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．６ｍＬ）中の溶液にゆっくり添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（８ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ×１）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１００％ＥｔＯＡｃを使用して展開される２×２０００ミクロンのシリカ分取ＴＬＣプレート（ｕｖ２５４活性）を使用する分取ＴＬＣによって精製した。所望のバンド（Ｒｆ＝０．５、１００％ＥｔＯＡｃ）を収集し、抽出して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  ８．４１（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），６．７２（ｔ，２Ｈ），４．６８（ｔ，２Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．３５−１．１０（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｍ，２Ｈ），−０．０５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋、ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：７．５ｎＭ。
【０２７４】
表１４中の実施例は、前の実施例（２０５）において記述されている方法に従い、適切な試薬および溶媒を用いて合成した。
【表１４】
2014534981.tif 000154
実施例２０７
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［ｌ−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］エタノンの調製
【化１２３】
2014534981.tif 000155
ステップＡ：メチル［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］アセテート
【化１２４】
2014534981.tif 000156
２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］エタノール（０．２００ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）の５ｍｌの無水ジクロロメタン中の溶液に、室温で、１−（アゼチジン−１−イル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（０．１６０ｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）の５ｍｌの無水ジクロロメタン中の溶液を添加した。トリフェニルホスフィン、ポリマー結合（０．５７１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーを室温で３時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配溶出液（７００ｍｌ）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラム、５０ｇ）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
ステップＢ：［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］酢酸
【化１２５】
2014534981.tif 000157
メチル［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］アセテート（０．３００ｇ、０，６７９ｍｍｏｌ）の６ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の溶液に、２ｍｌのメタノールおよび２ｍｌの水を添加した。水酸化リチウム（８１．０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。１Ｍ塩酸を添加し、ｐＨを４に調整した。揮発物を減圧下で除去し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜７０％酢酸エチルの勾配溶出液（７００ｍｌ）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
ステップＣ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］エタノン
【化１２６】
2014534981.tif 000158
［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］酢酸（２０．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の１ｍｌの無水ＤＭＦ中の溶液に、室温で、アゼチジン（４．０１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０１ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３０．２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（サンファイアプレップＣ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ  １９×１００ｍｍカラム；０．１％ギ酸中の水中４５〜９０％アセトニトリル勾配）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：０．４０ｎＭ。
【０２７７】
表１５中の実施例は、前の実施例（２０７）において記述されている方法に従い、適切な試薬および溶媒を用いて合成した。
【表１５】
2014534981.tif 000159
実施例２０９
２−｛２，５−ジフルオロ−４−［２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの調製
【化１２７】
2014534981.tif 000160
ステップＡ：ベンジル４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−２，５ジフルオロフェノキシ）エチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２８】
2014534981.tif 000161
ＤＣＭ（３５ｍｌ）中、ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２４ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）に、４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノール（１．６２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、３．９３ｇのトリフェニルホスフィン（ポリマー結合、３．０ｍｍｏｌ／ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（２．２１ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。セライトに通す濾過によって固体を除去し、濾液を濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜２０％、次いで２０％ＥｔＯＡｃ勾配を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラム、５０ｇのＳＮＡＰ）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
ステップＢ：ベンジル４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル−２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２９】
2014534981.tif 000162
ＴＨＦ（５ｍｌ）中、ベンジル４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−２，５ジフルオロフェノキシ）エチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５４０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル（５．４６ｍｌ、２．７３ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および５２ｍｇのＸ−Ｐｈｏｓを添加した。容器を排気し、窒素（３×）で再充填し、混合物を６５℃で終夜加熱した。飽和塩化アンモニウム（１０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜１５％、次いで１５％ＥｔＯＡｃ勾配を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（バイオタージＳＮＡＰカラム、２５ｇ）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２７９】
ステップＣ：（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル）酢酸
【化１３０】
2014534981.tif 000163
ベンジル４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル−２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３５０ｇ、０．６６１ｍｌ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で３．５時間撹拌し、揮発物を真空下で除去して表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
ステップＤ：ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３１】
2014534981.tif 000164
｛４−［２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エトキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝酢酸（３１３ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）の２．５ｍｌの無水ＤＭＦ中の溶液に、室温で、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．６６１ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６２ｍｌ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５０３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。水（１２ｍｌ）の添加によって反応をクエンチし、混合物を酢酸エチル（１２ｍｌ）で抽出した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配溶出液（８００ｍｌ）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラム、２５ｇ）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
ステップＥ：２−（２，５−ジフルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ピペリジン−４−イルシクロプロピル］エトキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化１３２】
2014534981.tif 000165
ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２２６ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の２ｍｌの無水メタノール中の溶液に、室温で、１０％パラジウム炭素（２５．０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。スラリーをセライトに通して濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
ステップＦ：２−｛２，５−ジフルオロ−４−［２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化１３３】
2014534981.tif 000166
２−（２，５−ジフルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ピペリジン−４−イルシクロプロピル］エトキシ｝フェニル−）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の１ｍｌの無水ＤＭＦ中の溶液に、室温で、トリエチルアミン（０．０４６ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（メトキシメチル）ピリミジン（２０．８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（サンファイアプレップＣ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ  １９×１００ｍｍカラム；０．１％ギ酸中の水中３５〜６５％アセトニトリル勾配）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。ヒトＥＣ５０：１．６ｎＭ。
【０２８３】
実施例２１０
２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノンの調製
【化１３４】
2014534981.tif 000167
ステップＡ：２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノール
【化１３５】
2014534981.tif 000168
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エタノール（２．５ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温でＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（７．２２ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、２−クロロ−５−メトキシピリミジン（２．５６ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ΝΗ４Ｃｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇのＳＮＡＰ、ヘキサン中２０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｒｆは、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃで０．４であった（ＣＡＭ染色上に青色の点）。
【０２８４】
ステップＢ：２−（４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−イル）−５−メトキシピリミジン
【化１３６】
2014534981.tif 000169
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エタノール（１．４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェノール（１．２６ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．９８ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解した。混合物を、Ｎ２下、室温で５分間撹拌し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５３ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発物を真空下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇのＳＮＡＰ、ヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、１．８６ｇ（７９％）の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９（Μ＋Η）＋。Ｒｆは、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃで０．３であった（ＣＡＭ染色上に青色の点）。
【０２８５】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル）アセテート
【化１３７】
2014534981.tif 000170
ＴＨＦ（５ｍｌ）中、２−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−メトキシピリミジン（１．８６ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３６４ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（０．３７９ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、続いて（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（エチルエーテル中０．５Ｍ、２３．８３ｍｌ、１１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、次いで６０℃で終夜加熱した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇのＳＮＡＰ、ヘキサン中５〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｒｆは、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃで０．２８であった（ＣＡＭ染色上に青色の点）。
【０２８６】
ステップＤ：［２，６−ジフルオロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−メトキシピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル）シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］酢酸
【化１３８】
2014534981.tif 000171
Ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エトキシ）フェニル）アセテート（１．８７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、塩酸（９．２８ｍｌ、ジオキサン中４Ｍ溶液、３７．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃で５時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８（Μ＋Η）＋。
【０２８７】
ステップＥ：２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノン
【化１３９】
2014534981.tif 000172
２−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エトキシ）フェニル）酢酸（８０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４１．１ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（２９．４ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（エチルジアゼニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（４８．２ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で５分間撹拌し、トリエチルアミン（０．０７５ｍｌ、０．５３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、分取ＴＬＣプレートに直接付し、これを純粋なＥｔＯＡｃで展開することによって精製した。所望生成物（Ｒｆ＝０．４０、純粋なＥｔＯＡｃ）を収集して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，２Ｈ），４．６０（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｂｒｏａｄ，ｓ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ），−０．４０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋、ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：０．５９ｎＭ。
【０２８８】
表１６中の実施例は、前の実施例（２１０）において記述されている方法に従い、適切な試薬および溶媒を用いて合成した。
【表１６】
2014534981.tif 000173
実施例２１８
１−（｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エトキシ］フェニル｝アセチル）アゼチジン−３−オールの調製
【化１４０】
2014534981.tif 000174
ステップＡ：メチル（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート
【化１４１】
2014534981.tif 000175
（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸（１．５０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の２０ｍｌの無水ジクロロメタン中の撹拌溶液に、０℃で、三臭化ホウ素（４．２９ｍｌ、４４．５ｍｍｏｌ）の１０ｍｌの無水ジクロロメタン中の溶液を添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で２時間加温させた。反応物を２０ｍｌの無水メタノールで希釈し、３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配溶出液（７００ｍｌ）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラム、５０ｇ）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ６．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｂｒ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ）。
【０２８９】
ステップＢ：メチル｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エトキシ］フェニル｝アセテート
【化１４２】
2014534981.tif 000176
メチル（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（１．４６ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の１０ｍｌの無水ジクロロメタン中の撹拌溶液に、室温で、２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エタノール（２．１０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の２０ｍｌの無水ジクロロメタン中の溶液、続いてトリフェニルホスフィン（ポリマー結合、３．７９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８３ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配溶出液（９００ｍｌ）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラム、５０ｇ）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
ステップＣ：｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エトキシ］フェニル｝酢酸
【化１４３】
2014534981.tif 000177
メチル｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エトキシ］フェニル｝アセテート（３．１５ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の２１ｍｌのテトラヒドロフラン中の溶液に、１４ｍｌのメタノールおよび１４ｍｌの水を添加した。５Ｍ水酸化ナトリウム（４．５０ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。２Ｍ塩酸（１１．３ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液のｐＨを４に調整した。揮発物を真空下で除去し、水層をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、０〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配溶出液（７００ｍｌ）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラム、５０ｇ）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２９（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６７−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．００−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．６４（ｍ，１Ｈ），−０．１０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
ステップＤ：１−（｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エトキシ］フェニル｝アセチル）アゼチジン−３−オール
【化１４４】
2014534981.tif 000178
｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エトキシ］フェニル｝酢酸（１．００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の８ｍｌの無水ＤＭＦ中の溶液に、室温で、アゼチジン−３−オール塩酸塩（０．４７５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８４ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．６５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー（サンファイアプレップＣ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ  １９×１００ｍｍカラム；０．１％ギ酸中の水中３５〜７５％アセトニトリル勾配）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２６（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５７−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．６８（ｍ，２Ｈ），−０．０４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。ヒトＥＣ５０：１．６ｎＭ。
【０２９２】
実施例２１９：
１−（アゼチジン−１−イル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−｛２［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシルメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシル｝フェニル）エタノンの調製
【化１４５】
2014534981.tif 000179
｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エトキシ］フェニル｝酢酸（５．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の８ｍｌの無水ＤＭＦ中の溶液に、室温で、アゼチジン（０．９２８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７８ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６．１８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。残渣を、アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸（３５％から９０％）で溶出する分取バイオタージ逆相（Ｃ−１８）（１００ｇカラム）によって精製した。固体を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％から９０％）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（バイオタージ４０Ｍ）によって精製した。生成物を、アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸（３５％から９０％）で溶出する分取バイオタージ逆相（Ｃ−１８）（１００ｇ）によってさらに精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２８（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．２５（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．５７（ｍ，２Ｈ），−０．０８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：０．１８ｎＭ。
【０２９３】
表１７中の実施例は、前の実施例（２１８および２１９）において記述されている方法に従い、適切な試薬および溶媒を用いて合成した。
【表１７】
2014534981.tif 000180
実施例２２９
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル］エタノンの調製
【化１４６】
2014534981.tif 000181
ステップＡ：２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノール
【化１４７】
2014534981.tif 000182
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エタノール（４．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エトキシピリミジン（４．１２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＤＭＡに溶解し、これに炭酸セシウム（１０．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０５℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、４０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび４０ｍＬの水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１１ＣＶにわたって１５〜８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ  ３４０ｇのＳＮＡＰカラム、バイオタージシステム）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
ステップＢ：２−（４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−イル）−５−エトキシピリミジン
【化１４８】
2014534981.tif 000183
ＤＩＡＤ（２．４５ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エタノール（２．４５ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェノール（１．９３ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．３１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液にゆっくり添加した。氷浴を除去し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ×１）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１２ＣＶにわたって５〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ  １００ｇのＳＮＡＰカラム、バイオタージシステム）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル］アセテート
【化１４９】
2014534981.tif 000184
２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）−２−オキソエチル亜鉛クロリドの０．５ＭのＥｔ２Ｏ（４３ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）中の溶液を、２−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−エトキシピリミジン（３．４ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４８４ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（５０４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に添加した。混合物を撹拌し、６５℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、濾過ケーキを過剰ＥｔＯＡｃで洗浄した。揮発物を除去し、残渣を、１２ＣＶにわたって５〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ  １００ｇのＳＮＡＰカラム、バイオタージシステム）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
ステップＤ：［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル］酢酸
【化１５０】
2014534981.tif 000185
ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌの溶液（１６．２ｍＬ、６４．７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）アセテート（３．３５ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を３５℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
ステップＥ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル］エタノン
【化１５１】
2014534981.tif 000186
ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した、２−（４−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）酢酸（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ΗΟΒΤ・Ｈ２Ο（７７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。アゼチジン（４５．４μＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、反応を室温で３時間熟成させた。混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、溶液を２×２０００ミクロンのシリカ分取ＴＬＣプレート（ＵＶランプを２５４ｎｍで使用して可視化）に直接付し、これを、１００％ＥｔＯＡｃを溶媒系として使用して展開した。生成物に対応するバンド（Ｒｆ＝０．４、１００％ＥｔＯＡｃ）を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を収集し、揮発物を真空下で除去し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  ８．０７（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，２Ｈ），４．５８（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２６（ｍ，５Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｍ，２Ｈ），−０．０７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：０．１４ｎＭ。
【０２９８】
表１８中の実施例は、前の実施例（２２９）において記述されている方法に従い、適切な試薬および溶媒を用いて合成した。
【表１８】
2014534981.tif 000187
実施例２３７：
１−（アゼチジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）エタノンの調製
【化１５２】
2014534981.tif 000188
ステップＡ：６−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド
【化１５３】
2014534981.tif 000189
２５０ｍｌのＲＢＦ中、６−クロロピリジン−３−カルバルデヒド（１．９０７ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）および２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル］エタノール（２．２８ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３．４７ｍｌ）に溶解した。炭酸セシウム（１３．１７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を４：１  水：食塩水（２００ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空下で除去した。残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出液を使用するシリカゲル、バイオタージ１００Ｍ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
ステップＢ：６−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド
【化１５４】
2014534981.tif 000190
６−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド（１．５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．４７ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（０．５５８ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（０．９８９ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。混合物を４：１  水：飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で抽出し、有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空下で除去した。残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出液を使用するシリカゲル、バイオタージ５０ｇ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
ステップＣ：（６−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）メタノール
【化１５５】
2014534981.tif 000191
６−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド（１．７５ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌのフラスコに入れ、ＭｅＯＨ（１１．２６ｍｌ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１７０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解し、１：１  食塩水：飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）で洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍｌ）で抽出し、有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
ステップＤ：２−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝−５−（メトキシメチル）ピリジン
【化１５６】
2014534981.tif 000192
（６−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）メタノール（０．３ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．９２０ｍｌ）中の溶液を、氷浴温度で冷却した。ＮａＨＭＤＳの溶液（０．９２２ｍｌ、０．９２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨウ化メチル（０．０６７ｍｌ、１．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。浴を除去し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発物を真空下で除去した。残渣を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出液を使用するシリカゲル、バイオタージ２５ｇ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
ステップＥ：２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エタノール
【化１５７】
2014534981.tif 000193
（６−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）メタノール（２．４７１ｍｌ、０．４９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２３６ｍｌ）に溶解し、ＴＢＡＦ（０．７４１ｍｌ、０．７４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発物を真空下で除去した。残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出液を使用するシリカゲル、バイオタージ２５ｇ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
ステップＦ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）エタノン
【化１５８】
2014534981.tif 000194
ＤＩＡＤ（３８．２μｌ、０．１９６ｍｍｏｌ）を、１−（アゼチジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（４１．１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エタノール（５７ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５１．５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のトルエン（３２７μｌ）中の撹拌混合物に添加した。混合物を脱気し（３×）、室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出し、有機画分を合わせ、食塩水（３５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発物を真空下で除去した。残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出液を使用するシリカゲル、バイオタージ２５ｇ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：０．９４ｎＭ。
【０３０４】
実施例２３８：
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル］エタノンの調製
【化１５９】
2014534981.tif 000195
ステップＡ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン
【化１６０】
2014534981.tif 000196
（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（０．９８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の８ｍｌの無水ＤＭＦ中の溶液に、室温で、アゼチジン（０．５６５ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１５ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３．７６ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶液を、アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸（３５％から１００％）で溶出する分取バイオタージ逆相（Ｃ−１８）（５０ｇカラム）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２４２．３（Ｍ＋１５）＋。
【０３０５】
ステップＢ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル］エタノン
【化１６１】
2014534981.tif 000197
１−（アゼチジン−１−イル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（５０．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の５ｍｌの無水ジクロロメタン中の溶液に、室温で、２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノール（３８．０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ポリマー結合、１４３ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８４．０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（サンファイアプレップＣ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ  １９×１００ｍｍカラム；０．１％ギ酸中の水中３５〜１００％アセトニトリル勾配）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
表１９中の実施例は、前の実施例（２３８）において記述されている方法に従い、適切な試薬および溶媒を用いて合成した。
【表１９】
2014534981.tif 000198
実施例２４０
２−｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エトキシ］フェニル｝エタノール
【化１６２】
2014534981.tif 000199
｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エトキシ］フェニル｝酢酸（７２．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の１ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の溶液に、０℃で、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．３７５ｍｌ、０．３７５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を１ｍｌのメタノールの添加によって希釈し、減圧下で濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（サンファイアプレップＣ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ  １９×１００ｍｍカラム；０．１％ギ酸中の水中２５〜９５％アセトニトリル勾配）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。ヒトＥＣ５０：７．２ｎＭ。
【０３０７】
実施例２４１
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［６−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）ピリジン−３−イル）エタノンの調製
【化１６３】
2014534981.tif 000200
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エタノール（４０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で、ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２１８ｍｌ、０．２１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、１−（アゼチジン−１−イル）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノン（３６．７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃で３０分間、及び１５０℃で３０分間マイクロ波照射した。混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（サンファイアプレップＣ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ  １９×１００ｍｍカラム；０．１％ギ酸中の水中２５〜９５％アセトニトリル勾配）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，５Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ），−０．４０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：７．４ｎＭ。
【０３０８】
表２０中の実施例は、前の実施例（２４１）において記述されている方法に従い、適切な試薬および溶媒を用いて合成した。
【表２０】
2014534981.tif 000201
実施例２４３：
５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛３−フルオロ−４−［（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］フェノキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジンの調製
【化１６４】
2014534981.tif 000202
ステップＡ：２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−エチニルアセトアミド
【化１６５】
2014534981.tif 000203
［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］酢酸（８０．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびアセチレンアミン（１１．６８ｍｇ、０．１９０）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢｔ（２８．２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ（７０．７ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。混合物を水および酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中４０％酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣプレート（１０００μΜ）によって精製した。生成物を含有するバンドをプレートから除去し、シリカをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を収集し、揮発物を真空下で除去し、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ；１．４９分（２分実行）、４７１（Μ＋Η）＋。
【０３０９】
ステップＢ：５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛３−フルオロ−４−［（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］フェノキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン
【化１６６】
2014534981.tif 000204
２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−エチニルアセトアミド（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：アセトニトリルの１０：１（０．５５ｍＬ）中の溶液に、塩化金（約１．３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。材料を、０．０５％ＴＦＡ緩衝液を加えた水中１０〜９０％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製し、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ；１．５２分（２分実行）、４７１（Μ＋Η）＋。ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：２．５ｎＭ。
【０３１０】
実施例２４４：
５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛３−フルオロ−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジゾール−２−イル）メチル］フェノキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジンの調製
【化１６７】
2014534981.tif 000205
ステップＡ：２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］−アセトヒドラジド
【化１６８】
2014534981.tif 000206
［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］酢酸（５００ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を−１０℃に冷却し、ＴＥＡ（０．１７７ｍＬ、１．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。クロロギ酸メチル（０．０９８ｍＬ、１．２６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬのＴＨＦで洗浄した。濾液を収集し、減圧下で濃縮した。残渣（２６５ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、ヒドラジン一水和物（０．０５２ｍＬ、１．０７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）および食塩水（２ｍＬ）で洗浄した。有機物画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中５％メタノールで展開する分取ＴＬＣ（１０００μΜ、シリカゲル）を使用して精製した。生成物を含有するバンドを収集し、シリカをＤＣＭ中１０％メタノールで洗浄し、生成物を溶出した。溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ；１．２２分（２分実行）、４４８（Μ＋Η）＋。
【０３１１】
ステップＢ：５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛３−フルオロ−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジゾール−２−イル）メチル］フェノキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン
【化１６９】
2014534981.tif 000207
２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］−アセトヒドラジド（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのオルト酢酸トリメチルに溶解した。溶液を窒素雰囲気下に置き、終夜加熱還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、０．０５％ＴＦＡ緩衝液を加えた水中１０〜９０％アセトニトリルの勾配で溶出するマスダイレクテッドＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ；１．３９分（２分実行）、４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：５．１ｎＭ。
【０３１２】
実施例２４５：
５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛３−フルオロ−４−［（１，３，４−オキサジゾール−２−イル）メチル］フェノキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジンの調製
【化１７０】
2014534981.tif 000208
２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］−アセトヒドラジド（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのオルト酢酸トリメチルに溶解した。溶液を窒素雰囲気下に置き、終夜加熱還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、０．０５％ＴＦＡ緩衝液を加えた水中１０〜９０％アセトニトリルの勾配で溶出するマスダイレクテッドＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ；２．５８分（４分実行）、４５８（Μ＋Η）＋。ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：４．１ｎＭ。
【０３１３】
表２２中の実施例は、前の実施例において記述されている方法に従い、適切な試薬および溶媒を用いて合成した。
【表２１】
2014534981.tif 000209
実施例２４８：
２−［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［３−フルオロ−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）ピリミジンの調製
【化１７１】
2014534981.tif 000210
ステップＡ：２−［２−フルオロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］アセトヒドラジド
【化１７２】
2014534981.tif 000211
［２−フルオロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］酢酸（５００ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、−１０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．１７７ｍＬ、１．２６８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．０９８ｍＬ、１．２６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬのＴＨＦで洗浄した。濾液を収集し、減圧下で濃縮した。残渣（２６５ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、ヒドラジン一水和物（０．０５２ｍＬ、１．０７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）および食塩水（２ｍＬ）で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中５％メタノールで展開する分取ＴＬＣ（１０００μΜ、シリカゲル）によって精製した。生成物を含有するバンドを収集し、シリカをＤＣＭ中１０％メタノールで洗浄した。濾液を収集し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ；１．３１分（２分実行）、４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
ステップＢ：２−［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［３−フルオロ−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）ピリミジン
【化１７３】
2014534981.tif 000212
２−［２−フルオロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］アセトヒドラジド（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をギ酸（１ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を無水ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、ローソン試薬（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５０％酢酸エチルで展開する分取ＴＬＣ（２プレート、１０００μΜ）を使用して精製した。生成物を含有するバンドを除去し、シリカゲルを１００％酢酸エチルで洗浄した。濾液を収集し、減圧下で濃縮した。試料を、０．０５％ＴＦＡを緩衝液として加えた水中１０〜９０％アセトニトリルの勾配溶出液を使用するＨＰマスダイレクテッドＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製し、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ；１．６７分（２分実行）、４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：４．２ｎＭ。
【０３１５】
実施例２４９
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−３−フルオロフェニル］エタノンの調製
【化１７４】
2014534981.tif 000213
ステップＡ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン
【化１７５】
2014534981.tif 000214
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸（０．９４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の８ｍｌの無水ＤＭＦ中の溶液に、室温で、アゼチジン（０．３７９ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８９ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。ＥＤＣ（１．５９ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）および混合物を室温で４時間撹拌した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（サンファイアプレップＣ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ  １９×１００ｍｍカラム；０．１％ギ酸中の水中１０〜１００％アセトニトリル勾配）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２１０．２（Ｍ＋１５）＋。
【０３１６】
ステップＢ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−３−フルオロフェニル］エタノン
【化１７６】
2014534981.tif 000215
１−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（６５．０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の５ｍｌの無水ジクロロメタン中の溶液に、室温で、２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノール（５９．０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ポリマー結合、１８６ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０９ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をセライトによって濾過し、濃縮した。残渣を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（サンファイアプレップＣ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ  １９×１００ｍｍカラム；０．１％ギ酸中の水中３５〜１００％アセトニトリル勾配）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
表１５中の実施例は、前の実施例において記述されている方法に従い、適切な試薬および溶媒を用いて合成した。
【表２２】
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医薬製剤の例
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、５０ｍｇの例のいずれかを充分に微粉化したラクトースとともに製剤化し、サイズＯの硬ゼラチンカプセルを充填するための総量５８０から５９０ｍｇを提供する。
【０３１８】
本発明を、その具体的な実施形態を参照して記述し例証してきたが、本発明から逸脱することなく、種々の変更、修正および置換がその中で為され得る。例えば、治療されている患者の応答性に基づき、代替的な有効な投薬量が適用可能となり得る。同様に、薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、製剤および投与モードに応じて変動し得る。すべてのそのような変形形態は、本発明内に含まれる。
【国際調査報告】
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