(57)【要約】本発明は、下記（ｉ）〜（ｉｖ）の段階を含む酸化に安定なパラセタモール水性溶剤をベースにした配合物の製造方法に関する：（ｉ）パラセタモールを、塩化ナトリウムである等張剤とクエン酸ナトリウムである緩衝剤とを含む水性溶剤に溶かし、反応容器内の温度は６５〜９５℃にし、ｐＨは５．０〜６．０にし、（ｉｉ）容器内に残る空気を不活性ガス、例えば窒素で置換し、得られた溶液を３８℃以下の温度に冷却し、（ｉｉｉ）塩酸システインを、機械的撹拌をせずに溶液に添加し、（ｉｖ）反応容器を閉じ、溶液を窒素雰囲気下に機械的に撹拌する。本発明はさらに、上記方法に従って調製した配合物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（ｉ）〜（ｉｖ）の段階を含む酸化に安定なパラセタモール水性溶剤をベースにした配合物の製造方法：
（ｉ）反応容器中で、温度を６５〜９５℃にし、ｐＨを５．０〜６．０にして、塩化ナトリウムである等張剤とクエン酸ナトリウムである緩衝剤とを含む水性溶剤中にパラセタモールを溶かし、
（ｉｉ）反応容器内に残った空気を不活性ガス、例えば窒素で置換し、得られた溶液を３８℃以下の温度に冷却し、
（ｉｉｉ）機械的撹拌なしに塩酸システインを上記溶液に添加し、
（ｉｖ）反応容器を閉じ、窒素雰囲気下に溶液を機械的に撹拌する。
【請求項２】
上記水性溶剤および／または溶液を不活性ガスでパージしない請求項１に記載の方法。
【請求項３】
不活性ガスが窒素である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
上記水性溶剤の温度が７０〜９０℃、好ましくは８０〜８５℃である請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
上記水性溶剤のｐＨが５．６〜５．７、好ましくは５．５である請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
パラセタモールが最終溶液中に０．２５〜２％（ｗ／ｖ）の量で存在する請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
塩化ナトリウムが最終溶液中に０．５〜０．９％（ｗ／ｖ）の量で存在する請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
クエン酸ナトリウムが最終溶液中に０．０５〜０．０９％（ｗ／ｖ）の量で存在する請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
クエン酸ナトリウムが無水、一水和物、二水和物または三水和物のクエン酸モノナトリウムである請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
塩酸システインが一水和物の形であり、最終溶液中に０．０１５〜０．０３５％（ｗ／ｖ）の量で存在する請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
段階（ｉ）でパラセタモールを機械的撹拌をせずに水性溶剤に添加する請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
反応容器内に残る空気を段階（ｉｉ）で不活性ガス、例えば窒素で置換した後に、溶液を撹拌する請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
段階（ｉｖ）の溶液を続いて濾過した後に、一つまたは複数のバイアルに包装する請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
バイアルを真空下で閉じる請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
下記を含む酸化に安定なパラセタノール水性溶剤をベースにした配合物：
０．２５〜２％（ｗ／ｖ）のパラセタモール、
０．５〜０．９％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム、
０．０５〜０．０９％（ｗ／ｖ）のクエン酸モノナトリウム一水和物、
０．０１５〜０．０３５％（ｗ／ｖ）の塩酸システイン一水和物、
注射用水、
（配合物の最終ｐＨは５．０〜６．０である）
【請求項１６】
注射用水を不活性ガスを用いたバブリングで脱気しない請求項１５に記載の配合物。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法に従って調製される請求項１５または１６に記載の配合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パラセタモールを含む注射用水溶液を製造する新規な方法と、この方法をベースにした配合物とに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
パラセタモール（paracetamol、アセトアミノフェンＩＮＮまたはＮ−（４−ヒドロキシ−フェニル）アセトアミド）は病院で広く使用されている鎮痛、解熱剤である。注射による投与、特に静脈内注射のためにはこの有効成分の安定した液体医薬配合物が利用できることが望ましい。
【０００３】
パラセタモール水溶液は加水分解してｐ−アミノフェノールを生成し、このｐ−アミノフェノール自身はキノンイミンに分解する傾向があることは知られている（例えば下記非特許文献１を参照）。
【０００４】
パラセタモールの分解速度は温度および光量の増加とともに増加する。この速度はｐＨが約６のときに最小である（非特許文献２）。
【０００５】
パラセタモール溶液を安定化するために緩衝液および酸化防止剤またはフリーラジカル捕捉剤を添加することは慣用手段である。
例えば特許文献１（国際特許第ＷＯ ０２／０７２ ０８０号）には、ｐＨが５．５〜６．５の緩衝液と、アスコルビン酸から選択される酸化防止剤と、チオール官能基を有する誘導体とを含む注入用の安定なパラセタモール水溶液が記載されている。
【０００６】
特許文献２（欧州特許第０ ９１６ ３４７号公報）には、ｐＨが５．５〜５．６の水と緩衝液を含むアルコール溶剤の混合物と、酸化防止剤としてのメタ重亜硫酸塩とをベースにしたパラセタモール溶液が開示されている。
【０００７】
特許文献３（欧州特許第０ ８５９ ３２９号公報）には、水性溶剤に不活性ガス、例えば窒素を送って発泡させて脱酸素する脱酸素プロセスが記載されている。
【０００８】
また、特許文献４（米国特許第２００４／００５４０１２号明細書）には、水溶液に不活性ガス、例えば窒素を送って発泡させることを含む脱酸素プロセスが記載されている。
【０００９】
特許文献５（国際特許第ＷＯ ２００８／１３５６０１号公報）には、高温および無酸素環境で調製された注入用のパラセタモール水溶液が記載されている。
【００１０】
従来の安定化注射用パラセタモール溶液では製造プロセス中に酸素が全く不存在である状態を必要とするという欠点を有するものもある。しかし、酸素は水に非常に溶けやすいため、溶液の脱酸素後には製造プロセスの全ての段階で溶液が大気と接触しないことを保証する必要がある。従って、従来の方法は、相当の時間と、注意と、特殊な器具および／または手順の使用を必要とする。これら全ての防止策をとったとしても酸素が全くない状態を製造の全段階で保証することはできない。痕跡量の酸素の存在下でも分解生成物が生じることがあり、この分解生成物の量は生成物の貯蔵中に増加し、最終的には保存期間が短くなる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際特許第ＷＯ ０２／０７２ ０８０号公報
【特許文献２】欧州特許第０ ９１６ ３４７号公報
【特許文献３】欧州特許第０ ８５９ ３２９号公報
【特許文献４】米国特許第２００４／００５４０１２号明細書
【特許文献５】国際特許第ＷＯ ２００８／１３５６０１号公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】J. E. Fairbrother, "Acetaminophen" in Analytical Profiles of Drug Substances, 1974, vol. 3, pp.1-109
【非特許文献２】K. T. Koshy et al., 1961, J. Pharm. Sci. 50, pp.  116-118
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の主たる目的は、長期間にわたって安定である、注射用製剤で特に使用可能な配合物と、パラセタモールの水性配合物の製造方法とを提供し、それによって従来技術の上記問題を解決することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の一つの実施例は、下記（ｉ）〜（ｉｖ）の段階を含む酸化に安定なパラセタモール水性溶剤をベースにした配合物の製造方法に関する：
（ｉ）反応容器中で、温度を６５〜９５℃にし、ｐＨを５．０〜６．０にして、塩化ナトリウムである等張剤とクエン酸ナトリウムである緩衝剤とを含む水性溶剤中にパラセタモールを溶かし、
（ｉｉ）反応容器内に残った空気を不活性ガス、例えば窒素で置換し、得られた溶液を３８℃以下の温度に冷却し、
（ｉｉｉ）機械的撹拌なしに塩酸システインを上記溶液に添加し、
（ｉｖ）反応容器を閉じ、窒素雰囲気下に溶液を機械的に撹拌する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
水性溶剤および／または溶液は不活性ガスでパージしなくてもよい。不活性ガスは窒素またはヘリウムにすることができる。水性溶剤の温度は７０〜９０℃、好ましくは８０〜８５℃にすることができる。水性溶剤のｐＨは５．６〜５．７、好ましくは５．５にすることができる。パラセタモールは最終溶液中に０．２５〜２％（ｗ／ｖ）の量で存在できる。塩化ナトリウムは最終溶液中に０．５〜０．９％（ｗ／ｖ）の量で存在できる。クエン酸ナトリウムは最終溶液中に０．０５〜０．０９％（ｗ／ｖ）の量で存在できる。クエン酸ナトリウムは無水、一水和物、二水和物または三水和物であるクエン酸モノナトリウムにすることができる。段階（ｉ）でパラセタモールは機械的撹拌をせずに水性溶剤に添加できる。容器内に残る空気を段階（ｉｉ）で不活性ガス、例えば窒素で置換した後に、溶液を撹拌できる。段階（ｉｖ）の溶液は濾過した後に一つまたは複数のバイアルに包装できる。バイアルは真空下に閉じることができる。
【００１６】
本発明の別の実施例は、下記（１）〜（５）を含む酸化に安定なパラセタノール水性溶剤をベースにした配合物に関する：
（１）０．２５〜２％（ｗ／ｖ）のパラセタモール、
（２）０．５〜０．９％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム、
（３）０．０５〜０．０９％（ｗ／ｖ）のクエン酸モノナトリウム一水和物、
（４）０．０１５〜０．０３５％（ｗ／ｖ）の塩酸システイン一水和物、
（５）注射用水、
ここで、配合物の最終ｐＨは５．０〜６．０である。
注射用水は不活性ガスの発泡によって脱気しなくてもよい。配合物は上記の方法に従って調製できる。
【００１７】
特に記載のない限り、ここで用いる全ての技術用語および科学用語は当業者が普通に理解している用語と同じ意味を有する。ここで参照する全ての文献は参考として本明細書の一部を成す。本明細書で参照する全ての米国特許および特許出願は参考として図面を含めて完全に本明細書に組み込まれる。
【００１８】
本明細書では、「約」という用語は、値が値を求めるのに使用する装置または方法の誤差の標準偏差を含むことを表すのに用いる。
両端点による数値の範囲の記載は全ての整数、必要に応じて、その範囲に含まれる分数を含む（例えば１〜５は、例えば物品の数に関しては１、２、３、４を含むことができ、濃度に関しては1.5, 2, 2.75および3.80も含むことができる）。両端点の記載は両端の値自身も含む（例えば、1.0〜5.0は1.0と5.0の両方を含む）。
【００１９】
本明細書で「一つの実施例」または「実施例」とは、実施例と関連して述べられる特定の特徴、構造または特性が本発明の少なくとも一つの実施例に含まれることを意味する。すなわち、本明細書中の様々な個所における「一つの実施例」または「実施例」という表現は必ずしも全て同じ実施例を意味するとは限らないが、全て同じ実施例を意味することもある。さらに、一つまたは複数の実施例で特定の特徴、構造または特性を任意の適した方法で組み合わせることができるということは当業者には理解できよう。さらに、本明細書に記載のある実施例がある特徴を含み、他の実施例に含まれる他の特徴を含まない場合でも、種々の実施例の特徴の組合せは本発明の範囲に含まれるということは当業者には理解できよう。例えば、請求の範囲で請求された全ての実施例は任意の組合せで使用できる。
【００２０】
本明細書で用いられる「から成る（comprising）」、「含む（comprises)」および「で構成される(comprised of)」という用語は、「を含めて(including)」、「が挙げられる(includes)」または「含む(containing)」、「含有する(contains)」と同じ意味であり、包括的または変更可能であり、追加の、列挙されていない部材、要素または方法段階を除外するものではない。本明細書で用いられる「から成る（comprising）」、「含む（comprises)」および「で構成される(comprised of)」という用語は、「から成る（consisting of）」、「存在する（consists)」および「で構成される(consists of)」という用語を含むことは理解できよう。
【００２１】
第１の観点から、本発明は酸化に安定なパラセタモール水性溶剤をベースにした液体配合物を提供する。この液体配合物は最初から温度が６５〜９５℃、好ましくは８０〜８５℃である水性溶剤にパラセタモールを混合することを特徴とする。水性溶剤のｐＨは５．０〜６．０である。水性溶剤は不活性ガス、例えば窒素を用いるパージまたはバブリングによって予め脱気しないのが好ましい。続いてこの溶液を窒素雰囲気下で、３８℃以下、好ましくは３８℃以下で且つ５℃、10℃、15℃、 20℃、 25℃または 30℃以上の温度に冷却し、その後、塩酸システインを機械撹拌せずに添加する。添加は素早く行うのが好ましい。この混合物を続いて窒素雰囲気下で撹拌し、本発明の配合物を得る。
【００２２】
従って、本発明の第１の観点では、下記（ｉ）〜（ｉｖ）の段階を含む酸化に安定なパラセタモールの液体配合物の製造方法を提供する：
（ｉ）反応容器内の温度が６５〜９５℃、好ましくは８０〜８５℃で、ｐＨが５．０〜６．０である水性溶剤中にパラセタモールを溶かし、
（ｉｉ）容器内に残る空気を不活性ガス、例えば窒素で置換し、こうして生成された溶液を３８℃以下の温度に冷却し、
（ｉｉｉ）塩酸システインを、機械的撹拌をせずに溶液に添加し、
（ｉｖ）反応容器を閉じ、溶液を窒素雰囲気下に機械的に撹拌する。
この方法の結果として、酸化に安定であるパラセタモールの液体配合物が提供される。
本発明はさらに、本発明方法で得られる液体配合物に関する。
【００２３】
第２の観点から、本発明は下記（ｉ）〜（ｉｖ）の段階で得られる酸化に安定なパラセタモールの液体配合物を提供する：
（ｉ）反応容器内でパラセタモールを、温度が６５〜９５℃、好ましくは８０〜８５℃で、ｐＨが５．０〜６．０である水性溶剤中に溶かし、
（ｉｉ）容器内に残る空気を不活性ガス、例えば窒素で置換し、こうして生成された溶液を３８℃以下の温度に冷却し、
（ｉｉｉ）塩酸システインを、機械的撹拌をせずに溶液に添加し、
（ｉｖ）反応容器を閉じ、溶液を窒素雰囲気下に機械的に撹拌する。
【００２４】
上記のように、上記定義の本発明配合物の製造方法は、最初から高温（６５〜９５℃、好ましくは８０〜８５℃）であることを特徴とする水性溶剤の使用と、冷却段階（３８℃以下に冷却）と、塩酸システインの添加とを含む。塩酸システインは機械的撹拌せずに、例えばかき混ぜず、または、振らずに添加する。素早く添加するのが好ましい。上記の段階は連続して行う。追加の中間段階が存在しうることは理解できよう。例えば、段階（ｉｖ）の溶液は段階（ｉｉｉ）の溶液にすることができるが、段階（ｉｉｉ）と段階（ｉｖ）との間に他の段階、例えば温度変化を存在させることができる。
【００２５】
本発明の一つの実施例での対象は、水性溶剤の温度が最初から６５〜９５℃、好ましくは７０〜９０℃、より好ましくは８０〜８５℃である上記定義の配合物および方法にある。
本発明の別の実施例での対象は、水性溶剤のｐＨが５．０〜６．０、または５．６〜５．７、好ましくは約５．５である上記定義の配合物および方法にある。
さらに別の本発明実施例での対象は、水性溶剤が水、等張剤および緩衝剤を含む上記定義の配合物および方法にある。水は注射用水であるのが好ましい。注射用水は溶存酸素を除去または減らすために不活性ガス、例えば窒素またはヘリウムでパージしないのが好ましい。水性溶剤は溶存酸素を除去または減らすために不活性ガス、例えば窒素またはヘリウムでパージしないのが好ましい。
【００２６】
上記水性溶剤は、注射用水を６５〜９５℃、好ましくは７０〜９０℃、より好ましくは８０〜８５℃の温度で容器に添加し、等張剤（例えば塩化ナトリウム）および緩衝剤（例えばクエン酸ナトリウム）を添加して調製できる。添加は素早く行うのが好ましい。等張剤および緩衝剤は機械的撹拌せずに添加する。続いて、容器内の空気を不活性ガス（例えば窒素またはヘリウム）で置換する。続いて、容器を閉じ、不活性ガスの圧力下に置くのが好ましい。こうして生成された混合物を続いて不活性ガスの圧力下で機械的に撹拌する。機械的撹拌は約５分間続けることができる。
【００２７】
本発明はさらに、0.25％, 0.5％, 1％,1.5％, 2％, 2.5％, 3％(w/v)または任意の２つの上記値の間、好ましくは0.25と2 ％の間の値、好ましくは約1 ％の量でパラセタモールが最終配合物中に存在する上記定義の配合物および方法を提供する。
【００２８】
パラセタモールは機械的撹拌せずに水性溶剤に添加するのが好ましい。添加は素早く行うのが好ましい。続いて、容器内の空気を不活性ガス（例えば窒素またはヘリウム）で置換する。続いて、容器を閉じ、不活性ガスの圧力下に置くのが好ましい。こうして生成された混合物を続いて不活性ガスの圧力下で機械的に撹拌する。機械的撹拌は約５分間続けることができる。この時間の間に、容器を段階（ｉｉ）で定義した温度に向けて放冷できる。
【００２９】
パラセタモールの液体配合物の安定性を改善するため、従って、上記の問題を克服するために、本発明は、水性溶剤中の酸素の最小化を最初から避ける方法および配合物を提供し、温度制御した製造方法によって酸素を除去または減らす。この方法では、温度を６５〜９５℃、好ましくは８０〜８５℃に初期設定して維持し、その後３８℃以下、好ましくは３８℃以下で且つ5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、または 30℃以上の温度に冷却し、冷却段階後に、塩酸システインを添加する。従って、本発明の第１の観点では、酸化に安定なパラセタモールをベースにした液体配合物であって、しかも長期間保存できる液体配合物を提供する。この配合物は、を温度が６５〜９５℃、好ましくは８０〜８５℃であり且つｐＨが５．０〜６．０である水性溶剤パラセタモールに混合し、この溶液は３８℃以下、好ましくは３８℃以下で且つ5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、または30℃以上の温度に冷却し、その後、塩酸システインを機械撹拌せずに添加することを特徴とする。
【００３０】
最初から不活性ガス、例えば窒素またはヘリウムを用いて水性溶剤をパージまたはバブリングさせることは必須ではない。不活性ガス、例えば窒素またはヘリウムを用いたバブリングによって溶存酸素を除去または減らすことは当業者には周知である。本発明の一つの観点では、段階（ｉ）で用いる水性溶剤を不活性ガス、例えば窒素でパージまたはバブリングしない。水性溶剤を段階（ｉ）前にパージしなくてもよく、または、水性溶剤を段階（ｉ）中にパージしなくてもよく、または、こうして形成された溶液を段階（ｉ）後にパージしなくてもよい。パラセタモールの添加後および塩酸システインの添加後に反応容器内の空気を窒素で置換する。窒素は加圧下に置くのが好ましい。最終的には、バイアルの充填および包装は不活性ガス、例えば窒素の添加と一緒に行うこともできる。最終溶液は痕跡量の溶存酸素を含むことができる。それにもかかわらず、パラセタモールは長時間の耐分解性を有する。
【００３１】
本発明はさらに、水性溶剤が水、等張剤および緩衝剤を含む上記定義の配合物および方法に関する。水性溶剤は低濃度の溶存酸素を含む場合も含まない場合もある、すなわち、水性溶剤を不活性ガス、例えば窒素でパージする必要はない。
【００３２】
緩衝剤はクエン酸緩衝液、燐酸緩衝液、燐酸−クエン酸緩衝液、重炭酸塩緩衝液、酒石酸塩緩衝液および酢酸緩衝液、好ましくはクエン酸緩衝液、燐酸緩衝液および燐酸−クエン酸緩衝液またはこれらの緩衝液の混合物から選択できる。緩衝剤はクエン酸モノナトリウム(C3H40H(COOH)2COONa)であるのがより好ましい。クエン酸モノナトリウムは無水にすることができ、一水和物、二水和物または三水和物にすることができる。
【００３３】
クエン酸緩衝液の使用は、アルカリ（例えばNaOH）および／または酸（例えばHCl）を用いたｐＨ調整の必要性を無くすことができ有利である。従って、本発明方法はアルカリ（例えばNaOH）および／または酸（例えばHCl）を用いたｐＨ調整段階を無くすことができる。配合物はアルカリ（例えばNaOH）および／または酸（例えばHCl）無しにすることができる。
【００３４】
最終配合物中の緩衝剤、特にクエン酸モノナトリウムの量は0.05％、 0.07％、0.1％、0.15％(w/v)または任意の２つの上記値の間、好ましくは0.05％ と0.1％の間の値、好ましくは約0.07 ％にすることができる。緩衝剤：パラセタモール、例えばクエン酸ナトリウム：パラセタモールの重量比(w/w)は好ましくは0.05〜0.1: 1、好ましくは0.07: 1である。
【００３５】
緩衝剤が無水クエン酸モノナトリウムであるときは、最終配合物中のその量は0.04％、0.05％、0.06％、0.07 ％、0.09 ％、0.10 ％、0.14％、0.15 ％(w/v)、または任意の２つの上記値の間、好ましくは0.05％と0.1％の間の値、好ましくは約0.06 ％にすることができる。例えばクエン酸モノナトリウム一水和物：パラセタモールの重量比(w/w)は例えば好ましくは0.04〜0.8:1、好ましくは約0.06:1である。
【００３６】
緩衝剤がクエン酸モノナトリウム一水和物であるときは、最終配合物中のその量は0.05％、0.07％、0.10％、0.15％(w/v)または任意の２つの上記値の間、好ましくは0.05％と0.1％の間の値、好ましくは約0.07％にすることができる。例えばクエン酸モノナトリウム一水和物：パラセタモールの重量比(w/w)は好ましくは0.05〜0.1:1、好ましくは約0.07:1である。
【００３７】
緩衝剤がクエン酸モノナトリウム二水和物であるときは、最終配合物中のその量は0.05％、0.08％、0.010％、0.11％、0.15％、0.16％(w/v)または任意の２つの上記値の間、好ましくは0.05％と0.1％の間の値、好ましくは約0.08％にすることができる。例えばクエン酸モノナトリウム一水和物：パラセタモールの重量比(w/w)は好ましくは0.05〜0.1:1、好ましくは約0.08:1である。
【００３８】
緩衝剤がクエン酸モノナトリウム三水和物であるときは、最終配合物中のその量は0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.10％、 0.12％、0.15％、0.17％(w/v)、または任意の２つの上記値の間、好ましくは0.05％と0.1％の間の値、好ましくは約0.08％にすることができる。例えばクエン酸モノナトリウム一水和物：パラセタモールの重量比(w/w)は好ましくは0.05〜0.1:1、好ましくは約0.08:1である。
【００３９】
クエン酸ナトリウム：パラセタモールのモル比は0.455:1であるのが好ましい。クエン酸ナトリウムはクエン酸ナトリウムモノナトリウム、無水物、一水和物、二水和物または三水和物であるのが好ましい。
本発明の注射用配合物は、生理食塩水のそれに近い浸透圧を生むための等張剤をさらに含む。ここで等張剤ともよばれる等張剤はマンニトール、ソルビトール、イノシトール、グルコースおよびグリセロールから選択されるポリオール、糖類、２〜１０の炭素原子を有する直鎖または環状グルシトールにすることができる。この等張剤は塩化ナトリウムおよびグルコースから選択できる。好ましい等張剤は塩化ナトリウムである。最終配合物中の等張剤、特に塩化ナトリウムの量は0.5％、0.7％、1％、 1.5％(w/v)または任意の２つの上記値の間、好ましくは0.5％と1 ％の間の値、好ましくは約0.7％にすることができる。等張剤：パラセタモール、例えば塩化ナトリウム：パラセタモールの重量比(w/w)は好ましくは0.5〜1:1、好ましくは0.6〜0.8:1、好ましくは0.7:1である。
【００４０】
好ましい実施例では、水性溶剤は水、等張剤および緩衝剤を含み、等張剤は塩化ナトリウムであり、緩衝剤はクエン酸ナトリウムである。最終配合物中のクエン酸ナトリウムの量は約0.07％(w/v)であり、最終配合物中の塩化ナトリウムの量は0.7％(w/v)であるのが好ましい。特に、クエン酸モノナトリウム無水物の量は約0.06％であるのが好ましい、または、クエン酸モノナトリウム一水和物の量は約0.07％であるのが好ましい、または、クエン酸モノナトリウム二水和物の量は約0.08％であるのが好ましい、または、クエン酸モノナトリウム三水和物の量は約0.08％であるのが好ましい。
【００４１】
塩酸システインはパラセタモール溶液に上記の条件下で添加され、酸化防止剤の役目をする。塩酸システインは一水和物であるのが好ましい。この溶液を３８℃以下、好ましくは３８℃以下で且つ5℃、 10℃、15℃、20℃、25℃または30℃以上の温度に冷却した後に、塩酸システインを添加する。塩酸システインはこの冷却の直後に添加するのが好ましい。添加は素早く行うのが好ましい。冷却はアクティブであってもなくてもよい。すなわち、冷却手段を用いても用いなくてもよい。この溶液を周囲温度に向かって放冷するのが好ましい。溶液への酸素の侵入を防ぐために、塩酸システインは機械的撹拌せずに、例えばかき混ぜずにまたは振らずに添加する。
【００４２】
塩酸システインの添加後、続いて容器内の空気を不活性ガス（例えば窒素またはヘリウム）で置換する。続いて、容器を閉じ、不活性ガスの圧力下に置くのが好ましい。こうして生成された混合物を続いて不活性ガスの圧力下で機械的に撹拌する。機械的撹拌は約５分間続けることができる。この溶液を周囲温度に向かって機械的撹拌下に放冷するのが好ましい。
【００４３】
塩酸システイン：パラセタモールの重量比(w/w)は0.010〜0.040:1、好ましくは0.020〜0.030:1、好ましくは0.025:1である。例えば、上記定義の配合物および方法では、塩酸システインは0.010％、0.015％、0.020％、0.025％、0.030％、0.035％、0.040％、0.050％、0.075％ (w/v)または任意の２つの上記値の間、好ましくは0.015％と0.05％の間の値、好ましくは約0.025％ (w/v)の量で存在できる。
【００４４】
段階（ｉｖ）後、得られた溶液を濾過できる。一般に、濾過は濾過装置で行う。濾過段階は温度調整しなくてもよい。濾過は３８℃以下の温度で行うのが好ましい。そのために防止策を取ることができ、濾過装置内の空気を不活性ガス、例えば窒素で置換し、このガスは最終的に濾過装置内で加圧下に加えられ、溶液を濾過膜に通す。最終的には、バイアルの充填および包装は不活性ガス、例えば窒素の添加と一緒に行うこともできる。バイアルは真空下に閉じることができる。これらの瓶を続いて１２１℃で１５分間滅菌できる。
【００４５】
本発明の配合物は一般に以下のように調製する。初めに、注射に適した水（ＷＦＩ）、緩衝液および等張剤を、５〜６のｐＨ、好ましくは約５．５のｐＨで混合して水性溶剤または溶液を調製する。必要に応じてさらに、一種以上の他の水溶性溶剤および／または界面活性剤が存在してもよい。次いで、反応容器内で、パラセタモールを水性溶剤に混合する。ここで、この溶剤は６５〜９５℃、好ましくは８０〜８５℃の温度で提供される。パラセタモールの添加後、反応容器内の空気を窒素で置換し、窒素圧下に置く。反応を撹拌する。この溶液を３８℃以下、好ましくは３８℃以下で且つ5℃、10℃、15℃、20℃、25℃または30℃以上の温度に冷却する。冷却したら、塩酸システイン一水和物を機械撹拌せずに添加する。反応容器を閉じ、濾過された（好ましくは０．２２μｍフィルタで濾過された）窒素ガスを用いて窒素雰囲気下に置き、機械的撹拌を行う。溶液のｐＨは５．０〜５．０、好ましくは５．４〜５．６である。
【００４６】
本発明方法の重要な利点は、パラセタモールを温度が６５〜９５℃、好ましくは８０〜８５℃である水性溶剤に混合し、こうして生成された溶液を３８℃以下、好ましくは３８℃以下で且つ5℃、10℃、15℃、20℃、25℃または30℃以上の温度に冷却し、塩酸システインを機械的撹拌せずに添加する点である。水性溶剤から酸素を、例えば窒素ガスを用いてパージする必要がない。実際には、酸素が全くない状態を溶液の濾過のような全準備段階、およびバイアル充填中に保証することはできない。痕跡量の酸素の存在下でも、２種類の分解生成物が発生しうる、すなわち、
（１）滅菌中の熱作用によって、パラセタモールのダイマーが生成することがある。このダイマーは分解生成物である。このダイマーはまた、生成物の貯蔵中に著しく増加する。
（２）生成物の貯蔵中には、酸化によるパラセタモールのその他の未知の分解生成物も発生する。
【００４７】
段階、特に温度、冷却およびシステインの組合せによって、滅菌中のダイマー生成が避けられ、貯蔵中のその量の増加も避けられる。結果として、本発明の配合物は従来技術のものとは異なる。すなわち、安定性が改善され、ダイマー生成およびその他の不純物が避けられる。それによって、生成物の保存期間が延びる。
【００４８】
酸化防止剤としての塩酸システインは酸化によるパラセタモールの未知の分解生成物の発生を避ける。塩酸システインは３８℃以下、好ましくは３８℃以下で且つ5℃、10℃、15℃、20℃、25℃または30℃以上の温度で添加し、より高い温度で塩酸システインの分解を避ける。
【００４９】
緩衝液としてのクエン酸ナトリウムの使用によって、燐酸塩のような通常使用される緩衝系と比べて、さらに保存期間が延びる。
以下、本発明を詳細に説明するが、本発明が下記実施例に限定されるものではない。下記実施例では、温度は室温であるかまたはセ氏温度で表され、圧力は大気圧である。用いる水および全ての成分は注射用グレードの成分である。
さらに、全ての実施例は本発明の一部である。同時に、実施例の特定の特徴の形よりはむしろ、一般的特徴の形で、任意の従来技術に対して新規であるように見える実施例を含む説明のあらゆる特徴も本発明の一部である。
【実施例】
【００５０】
実施例
１．本発明の液体医薬配合物の調製
注射用水、緩衝剤（クエン酸モノナトリウムＨ2Ｏ）および等張剤（塩化ナトリウム）の溶液にパラセタモールを混合し、濾過し、ガラスバイアルまたは瓶に充填して配合物を調製した。これらの瓶を次いで１２１℃で１５分間滅菌できる。
【表１】
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【００５１】
要求される管およびフィルタは通常高温で予備滅菌するので、上記温度で容易に使用できる。関連する製造段階を迅速に、不必要な一時の中断もなく行い、溶液が空気と接触するのを避け、且つ、要求温度、例えば段階（ｉ）で８０〜８５℃および段階（ｉｉ）で３８℃以下に溶液を維持する。
【００５２】
第１段階（段階（ｉ）を含む）では、撹拌器を備えた反応容器に、全要求量ＷＦＩ（注射用水）の約９０％を供給する。これは、ある状況下で且つ好ましくは、８０〜８５℃の温度でＷＦＩループから直接取ることができる。重量を記録する。次いで、下記の段階を実行する：要求量のＮａＣｌおよびクエン酸モノナトリウムＨ2Ｏを機械的撹拌せずに速やかに添加する。容器内の空気を窒素で置換し、窒素圧下に閉じる。得られた混合物を完全溶解まで撹拌する（通常約１〜２分）。容器を再び開けて、ｐＨを測定する。このｐＨは５．０〜６．０でなければならない。８０〜１００℃の温度でのｐＨ測定では、容器内で特殊電極を用いて測定する。ｐＨを確認したら、溶液の機械的撹拌を停止し、要求量のパラセタモールを機械的撹拌せずに添加する。容器内の空気を窒素で置換し、容器を窒素圧下に閉じる。得られた混合物をパラセタモールの完全溶解まで（約１分）撹拌し、その密度を考慮しながら、８０〜８５℃の温度でＷＦＩを用いて迅速に最終容量にする。約１分間撹拌する。ｐＨが５．０〜６．０であることを確認する。
【００５３】
第２段階（段階（ｉｉ））では、容器を（０．２２μｍ濾過された）窒素圧下に置いて閉じ、一方で、温度を３８℃以下、好ましくは３８℃以下で且つ5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、または30℃以上の温度に下げる。温度降下は冷却剤の使用よりむしろ熱を加えないまたは熱を減らすことによって行うのが好ましい。
【００５４】
第３段階（段階（ｉｉｉ））では、容器を開け、適量の塩酸システイン一水和物を添加する。容器内の空気を窒素で置換する。容器を閉じ、段階（ｉｉ）で用いる温度と同じ温度で機械的撹拌を続ける。温度は３８℃以下、好ましくは３８℃以下で且つ5℃、10℃、15℃、20℃、25℃または30℃以上にすることができる。機械的撹拌は（０．２２μｍ濾過された）窒素圧下で行う。
【００５５】
溶液の濾過は温度調整の必要がない。直ぐに取り付けられるように衛生フランジ入口および出口接続部および一体ベントおよび排水弁を備えた０．２２μｍフィルタを使用できる。濾過容器は圧力に関して認定されており、０．２２μｍベントフィルタおよび０．２２μｍ窒素フィルタを備える。濾過容器内の空気を０．２２μｍ濾過された窒素で置換し、これを窒素圧下に維持する。
【００５６】
管ＩＮをフィルタの入口フランジに接続し、管の反対側をコンパウンディング容器に接続する。管ＯＵＴをフィルタの出口フランジに接続する。コンパウンディング容器内の溶液に窒素圧を加え、フィルタの出口フランジに接続された管によって約３００ｍｌの溶液を廃棄する。排水弁によってフィルタをパージし、気泡が全く存在しなくなるまでこの操作を繰り返す。管ＯＵＴを濾過容器のフィルタの出口フランジに接続する。コンパウンディング容器内の溶液に窒素圧を加え、溶液をフィルタから押し出し、濾過容器のベントフィルタの弁を開ける。濾過を達成し、コンパウンディング容器内に約１リットルの溶液がまだ残っている時に濾過を停止する。濾過容器のベントフィルタの弁を閉め、（０．２２μｍ濾過された）窒素圧下に置く。温度が約２５〜２７℃または室温になるまで濾過容器内に溶液を維持する。この場合は、容器を翌日まで維持する。濾過容器にジャケットが付いている場合は溶液を冷却し、操作を続ける。混合物の酸素化の危険性を最小限にするためにプロセス中の特別なパージ段階が好ましい。
【００５７】
溶液の充填は、ホイリング機の針から窒素が出るまでバイアル内の空気を（０．２２μｍ濾過された）窒素で置換する周知の方法で実行した。充填の前後に窒素フラッシング下で溶液を充填する。
さらに、充填したバイアルを１２１℃で１５分間滅菌できる。
【００５８】
２．安定性測定
基準として実施例１の配合物のバッチを調製する。ある成分または段階が存在しない（例えば塩酸システインが存在しない）対照バッチも調製する。各バッチを２５℃±２℃の温度、６０％±５％の相対湿度で貯蔵した。種々の時間間隔（０カ月、３カ月、６カ月、９カ月、１２カ月および１５カ月）で、バッチのパラセタモール含有量およびＨＰＬＣで検出可能な不純物の含有量を分析する。
【００５９】
２．１．ＨＰＬＣによってパラセタモール含有量を測定する分析方法：（Eur. Ph. 2.2.29; 0049）
使用した分析クロマトグラフ条件は以下の通り。カラム: クロマトグラフィR(5μｍ),25cm x 4.6mm 用のオクチルシリルシリカゲル; 温度35℃;検出: 245 nm での紫外線;流量:1.5 ml/分; 注入量: 20μl;実行時間: 15分; 移動相: 17.9 g/l燐酸水素二ナトリウムR溶液の375倍量、7.8 g/lリン酸二水素ナトリウムR溶液の375倍量、および、400 g/l水酸化テトラブチルアンモニウムR溶液を4.6 g/l含むメタノールRの250倍量の混合物。試験液は移動相においてO.Olmg/パラセタモールのmlである。対照溶液は移動相においてO.Olmg/mlの濃度のパラセタモール標準試薬である。分解能は不純物Ｋおよびパラセタモールによって、ピーク間で最小値４．０である。
【００６０】
試験液中のパラセタモールの含有量は、用いるパラセタモール標準試薬の所定の純度を考慮して、試験液のクロマトグラムの主ピークの領域対、対照溶液のクロマトグラムの主ピークの領域によって計算される。限界値は０．９５〜１．０５ｇ／バイアル（９５．０％〜１０５．０％）である。
【００６１】
２．２．ＨＰＬＣによって不純物を測定する分析方法：(Eur. Ph. 2.2.29; 0049）
使用した分析クロマトグラフ条件はパラセタモール含有量の測定の場合と同じであるが、実行時間を５０分にする（パラセタモールの保持時間の１２倍）。試験液を希釈せずに用いる（１０ｍｇ／ｍｌ）。系安定性および不純物の測定用に対照溶液を４−アミノフェノールＲ（不純物Ｋ）、４−ニトロフェノール（不純物Ｆ）およびパラセタモール標準試薬（それぞれ５μｇ／ｍｌ）で調製する。１０ｍｇの各物質を秤量し、初めに２０ｍｌのフラスコ内で１０．０ｍｌのメタノールに溶解し、移動相に希釈する。
【００６２】
２．３．計算
対照溶液中の各不純物に関する領域を、それぞれの実際の重量およびそれぞれの所定の不純物に従って修正する。３つの種類の不純物を測定する（「Ｋ」、「Ｆ」および「その他」（未知の）不純物）。限界値はＫ不純物の場合に０．０５％、Ｆ不純物の場合に０．０５％、その他の不純物の場合に０．１０％で与えられる。未知の不純物に関しては、＞０．０５％の結果のみを報告する。
不純物Ｋに関しては、対照溶液のクロマトグラム中の不純物Ｋのピークに起因する修正領域は０．０５％に等しく、これをＡ１とする。試験液のクロマトグラム中の不純物Ｋのピークに起因する領域をＡ２とする。不純物Ｋの％＝（Ａ２×０．０５）／Ａ１。
【００６３】
不純物Ｆに関しては、対照溶液のクロマトグラム中の不純物Ｆのピークに起因する修正領域は０．０５％に等しく、これをＡ１とする。試験液のクロマトグラム中の不純物Ｆのピークに起因する領域をＡ２とする。不純物Ｆの％＝（Ａ２×０．０５）／Ａ１。
その他の不純物に関しては、対照溶液のクロマトグラム中のパラセタモールのピークに起因する修正領域は０．０５％に等しく、これをＡ１とする。試験液のクロマトグラム中のあらゆる未知の不純物のピークに起因する領域をＡ２とする。その他の不純物の％＝（Ａ２×０．０５）／Ａ１。
【００６４】
２．４．結果
少なくとも１５ヶ月後、塩酸システインを含むバッチでは不純物は全く増加せず、これは少なくとも２４カ月の期待保存期間を示す。同じ期間で、塩酸システインを含まないバッチで測定された不純物は増加し、これは長くて１８カ月の期待保存期間を示す。
【国際調査報告】
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