(57)【要約】  本発明は、物質交換用の、特に血液透析又は血液透析濾過用の透析器を用いた透析法における、本来血漿中に存在するイオン又はその塩の使用であって、浄化される血液に透析器の通過開始前及び／又は通過中に、本来血漿中に存在する１種以上のイオン又はその塩を添加して、浄化される血液が透析器の通過開始時に少なくともこれらのイオン又はその塩の１種に関して血漿中のイオン又は塩の生理学的濃度と比較して高い濃度を有するようにすることを特徴とする使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
物質交換用の、特に血液透析又は血液透析濾過用の透析器を用いた透析法に使用されるイオン又はその塩であって、浄化される血液に、前記透析器の通過開始前及び／又は通過中に、本来血漿中に存在する１種以上のイオン又はその塩を添加して、前記浄化される血液が前記透析器の通過開始時に少なくともこれらのイオン又はその塩の１種に関して前記血漿中のイオン又は塩の生理学的濃度と比較して高い濃度を有するようにすることを特徴とし、
Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃｌ−、ＨＣＯ３−、ＰＯ４３−及び／又はグリシン、又はこれらのイオンの２つから形成されるその塩である、イオン又はその塩。
【請求項２】
前記浄化される血液に、前記透析器の通過開始前に前記イオン又はその塩の複数種を添加して、前記浄化される血液が前記透析器の通過開始時にこれらのイオン又はその塩の複数種に関してそれぞれ前記血漿中のイオン又は塩の生理学的濃度と比較して高い濃度を有するようにする、請求項１に記載のイオン又はその塩。
【請求項３】
前記浄化される血液に、前記透析器の通過開始前に前記イオン又はその塩の１種以上を添加して、前記浄化される血液が前記透析器の通過開始時に少なくともこれらのイオン又は塩の１種に関して、前記血漿中のイオン又は塩の生理学的濃度と比較して少なくとも１．２倍、好ましくは≧２倍、特に好ましくは≧１．５〜１０倍、とりわけ好ましくは≧２〜８倍高い濃度を有するようにする、請求項１又は２に記載のイオン又はその塩。
【請求項４】
前記浄化される血液が、前記透析器の通過開始時に少なくとも前記Ｎａ＋イオン又は前記ＮａＣｌ塩に関して前記血漿中の生理学的濃度と比較して高い濃度を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のイオン又はその塩。
【請求項５】
前記浄化される血液が、前記透析器の通過開始時に、≧０．２５Ｍ、好ましくは≧０．３Ｍ、特に好ましくは≧０．２５Ｍ〜１．５Ｍ、とりわけ好ましくは≧０．３Ｍ〜１ＭのＮａＣｌ濃度を有する、請求項４に記載のイオン又はその塩。
【請求項６】
前記浄化される血液を、前記透析器の通過開始前に、前記イオン又はその塩の１種以上に関して前記血漿中のイオン又は塩の生理学的濃度と比較して高い濃度を有する電解質溶液と混合するが、前記電解質溶液はさらに本来血漿中に存在する他のイオン又はその塩を生理学的濃度で含有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載のイオン又はその塩。
【請求項７】
前記透析器が半透膜を備え、前記半透膜は、前記透析器の通過開始前に前記浄化される血液に添加されたイオン又は塩が前記膜を通過できる好適なサイズ排除限界を有する、好ましくは≧１０，０００Ｄａのサイズ排除限界を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載のイオン又はその塩。
【請求項８】
前記透析器の通過後、患者に返送する前に、選択された血液パラメータが所定の限界値を超えないかどうか前記血液を検査し、このような限界値を超えている場合、前記患者への前記血液の返送を中断する、請求項１〜７のいずれか一項に記載のイオン又はその塩。
【請求項９】
前記パラメータが電気伝導度を含む、請求項８に記載のイオン又はその塩。
【請求項１０】
前記血液の電気伝導度が１５ｍＳ／ｃｍの電気伝導度を超える場合、限界値を超えているものとする、請求項９に記載のイオン又はその塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用の実施工程を含む、透析装置の運転方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
腎臓の主な役割は、尿として排泄されなければならない物質、いわゆる尿毒症毒素の排出である。慢性腎不全患者の腎臓はもはやこれらの役割を果たすことができず、治療しないとすぐに患者は中毒を起こし、それにより死に至る。透析は、この急性及び慢性疾患の軽減に、及び、適した臓器提供者の臓器が提供されるまでの時間的な橋渡しに最適な機器である。透析は、濾過又は拡散による物質交換の原理に基づく。ここで、現在使用されている膜は、純粋な濾過膜及び／又は拡散膜として機能し、浄化される血液から特定のサイズ以下の物質が除去されるようになっている。現在使用されているハイフラックス透析膜は、例えば、１４，０００〜１７，０００Ｄａの排除限界を有する。しかし、尿として排泄されなければならない物質の一部はタンパク質に結合した状態で存在するため、現在使用されている透析技術では、通例、尿毒症毒素の完全な分離は不可能である。このような毒素にはとりわけ低分子芳香族物質がある。一般にタンパク質に結合した状態で存在し得る尿毒症毒素としては、例えば、フェニル酢酸、ｐ−クレジル硫酸、ｐ−ヒドロキシ馬尿酸、及びインドキシル硫酸がある。その結果、当該物質は患者の体内に蓄積し、そこで急性及び慢性腎不全の続発症を引き起こす。慢性腎不全患者の場合、それによって起こる心血管疾患などの続発症が増加し、その結果、死亡率が上昇する。透析は、例えば、動脈硬化の発生を促進する。これらの患者群では、動脈硬化などの血管疾患を原因とする死亡例が最も多い。
【０００２】
その原因は、低分子疎水性芳香族尿毒症毒素である。芳香族疎水性尿毒症毒素は、水に対する溶解度が低い。そのため、これらの物質と血漿タンパク質との間にはたいてい吸着作用が生じる。これらの吸着作用は、様々な相互作用によって起こる。このような相互作用には、とりわけ水素結合、イオン結合及び双極子−双極子相互作用（ファンデルワールス力）を挙げることができる。血漿タンパク質への、例えば、アルブミンへの結合により、尿として排泄されなければならない物質の有効分子量は１７．０００Ｄａよりかなり大きい有効分子量に達するほど大きくなり得る。この場合、タンパク質結合尿毒症毒素の総分子量はたいてい使用する透析膜の排除限界より大きく、従ってこれらを透析で効果的に除去することができない。
【０００３】
従って、透析では当該尿毒症毒素の非タンパク質結合分しか分離できない。タンパク質結合分(尿毒症毒素の全量の９５％以下）は、それにより基本的に変化しない。タンパク質結合尿毒症毒素と非タンパク質結合尿毒症毒素との間の質量作用の法則による均衡のため、透析後すぐに実質的に慢性腎不全患者の血漿中の初期非タンパク質結合尿毒症毒素濃度に戻る。特に、非タンパク質結合尿毒症毒素の病態生理学的及び病理化学的作用が生じるため、この均衡調整により患者にとって致命的な過程が開始する。この悪循環は、慢性腎不全の多様な病理学的症状が発現する原因となっている。今日まで、従来の方法では、透析中に、浄化される血液からタンパク質結合尿毒症毒素も効果的に除去することはできなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、前述の従来技術の少なくとも１つの欠点を減少又は回避することである。特に、本発明の課題は、タンパク質結合尿毒症毒素を透析患者の血液から効果的に除去できる手段及び方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
課題は、物質交換用の、特に血液透析又は血液透析濾過用の透析器を用いた透析法に、好ましくは本来血漿中に存在するイオン又はその塩を使用することにより解決され、これは、浄化される血液に、透析器の通過開始前及び／又は通過中に、本来血漿中に存在する１種以上のイオン又はその塩を添加して、浄化される血液が透析器の通過開始時及び／又は通過中に、即ち、透析器流通過程で、少なくともこれらのイオン又はその塩の１種に関して、血漿中のイオン又は塩の生理学的濃度と比較して高い濃度を有するようにすることを特徴とする。
【０００６】
本発明は、特定の尿毒症毒素と血漿タンパク質との結合が共有結合性の化学結合ではなく、可逆的な疎水結合及び／又はイオン結合であるという知見に基づく。これらの結合は、実質的に、関与する分子の静電特性と相互作用に基づく。本発明に従いイオン濃度を生理学的濃度より高くすることにより、これらの結合又は相互作用の強さを低下できることが判明した。このステップにより、透析中に、タンパク質結合尿毒症毒素の割合を著しく減少させることができる。臨床で日常行われている従来の透析の範囲内で、浄化される血液が透析器を通過する前に本来血漿中に存在するイオン又はその塩を追加で取り込むことにより、タンパク質結合尿毒症毒素のタンパク質結合からの遊離率を上昇させることができる。それにより、透析中に、タンパク質結合尿毒症毒素の遊離が増加し、その結果、これらの物質の患者血液からの分離が改善される。当該尿毒症毒素をこのようにして増加させ、効果的に透析することができる。浄化される血液に追加で添加されたイオン又はその塩も同様に透析器内で血液から効果的に透析して、透析器の通過後に血液が、本来血漿中に存在する全てのイオン又はその塩に関して生理学的濃度又は少なくとも許容し得る濃度を有し、過度に危険にさらすことなく患者に返送され得るようにする。
【０００７】
本発明に従ってイオン又はその塩を使用する透析法では、物質交換用の透析器を使用する。透析器の役割は、浄化される血液から尿毒症毒素をできるだけ効果的に除去することである。透析器内で、浄化される血液と透析に使用される液体、いわゆる透析液は、半透膜によって互いに分離されている。一般に、透析器内で透析液は、血液循環路内の血液の流れに対して向流で透析液循環路内を流通する。基本的に、血液と透析液が透析器を並流で流通することも可能であるが、一般にこのような構成は向流原理の構成より効果が低い。透析器の半透膜を介して、膜の一方側の血液と他方側の透析液との間で物質交換が行われる。ここで、拡散（血液透析)又は拡散及び対流輸送（Ｋｏｎｖｅｋｔｉｏｎ）(血液透析濾過)により膜を介して尿毒症毒素の物質輸送が行われる。物質交換の選択性は、一方では、膜の特性、例えば、孔径により決定され、他方では、透析液の組成により決定される。好適な透析器が従来技術に記載されており、その使用は当業者に公知である。通常、中空糸型透析器が使用される。透析器は、好ましくは、≧１０，０００Ｄａのサイズ排除限界、好ましくは１０，０００〜２０，０００Ｄａ、特に好ましくは１４，０００〜１７，０００Ｄａの範囲から選択されるサイズ排除限界を有する半透性ハイフラックス膜を備える。特に、透析器の通過開始前及び／又は通過中に浄化される血液に添加されたイオン又は塩が膜を通過できる好適なサイズ排除限界を有する、好ましくは≧１０，０００Ｄａのサイズ排除限界を有する半透膜を備える透析器を使用することができる。
【０００８】
本発明の使用に関して、透析器の通過開始前及び／又は透析器の通過中に、浄化される血液を本来血漿中に存在する１種以上のイオン又はその塩と混合して、浄化される血液が、透析器の通過開始時及び／又は通過中に、少なくともこれらのイオン又はその塩の１種に関して、血漿中の当該イオン又は塩の生理学的濃度と比較して高い濃度を有するようにする。ここで、浄化される血液は、一般に、患者から取り出された後、透析器の通過開始前及び／又は通過中にイオン又は塩と混合される。患者から血液を取り出す前にこれらのイオン又は塩を投与することは、それによりこれらのイオン又は塩に関して患者の体内での濃度が生理学的濃度と比較して高くなり、場合によっては健康を害する恐れがあるというまさにその理由で除外される。
【０００９】
浄化される血液に、透析器の通過前及び／又は通過中に、本来血漿中に存在する２種以上のイオン又はその塩を添加する場合、浄化される血液が、透析器の通過開始時及び／又は通過中に、添加された１種、複数種又は全てのイオン又はその塩に関して血漿中のイオン又は塩の生理学的濃度と比較して高い濃度を有するような濃度で、これらのイオン又はその塩を添加することができる。
【００１０】
特に、浄化される血液中の当該イオン又はその塩の濃度が、透析器の通過開始時及び／又は通過中に、血漿中のイオン又はその塩の生理学的濃度と比較して少なくとも１．２倍高い、好ましくは≧２倍、特に好ましくは≧１．５〜１０倍、とりわけ好ましくは≧２〜８倍高い濃度を有する場合、イオン又はその塩の濃度は血漿中の生理学的濃度と比較して高いと見なされる。
【００１１】
本発明に従って使用することができる、本来血漿中に存在するイオン又はその塩とは、好ましくはヒトの血漿中に本来存在するイオン又はその塩である。健常者の血漿中にこれらのイオン又はその塩が検出可能な場合、このようなイオン又はその塩は血漿中に本来存在するものとする。本来血漿中に存在するイオンとは、特に、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃｌ−、ＨＣＯ３−、ＰＯ４３−、例えばグリシンなどのアミノ酸、双性イオン、両親媒性物質及び／又は脂肪酸、好ましくはＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃｌ−、ＨＣＯ３−、ＰＯ４３−及び／又はグリシン、特に好ましくはＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃｌ−、ＨＣＯ３−及び／又はＰＯ４３−である。その塩は、好ましくは前述のイオンの２つからなる。
【００１２】
当該イオンが健常者で通常検出される範囲内にある濃度は、本来血漿中に存在するイオンの生理学的濃度と見なされる。以下に、本来血漿中に存在する選択されたイオンの生理学的濃度の範囲の例を示す：
【００１３】
【表１】
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【００１４】
好ましくは生理学的濃度は、各イオンについて記載した生理学的濃度範囲の上限である。
【００１５】
好ましくは、透析器の通過開始前及び／又は通過中に、浄化される血液にＮａ＋イオン又はその塩、例えばＮａＣｌ塩を添加して、浄化される血液が、透析器の通過開始時及び／又は通過の少なくとも一部の間に、少なくともこのイオン又は塩に関して、血漿中のこのイオン又は塩の生理学的濃度と比較して高い濃度を有するようにする。特に、浄化される血液が、透析器の通過開始時及び／又は通過中に、≧０．２５Ｍ、好ましくは≧０．３Ｍ、特に好ましくは≧０．２５Ｍ〜１．５Ｍ、とりわけ好ましくは≧０．３Ｍ〜１ＭのＮａ＋濃度又はＮａＣｌ濃度を有するように、Ｎａ＋イオン又はＮａＣｌ塩を浄化される血液に添加することができる。
【００１６】
好ましくは患者から取り出した後、透析器の通過開始前に、浄化される血液を本来血漿中に存在するイオン又はその塩と混合する。即ち、場合により、浄化される血液と透析器の半透性膜との最初の接触時点で、これらのイオン又は塩の少なくとも１種は、浄化される血液中に当該イオン又は塩の生理学的濃度と比較して高い濃度で存在する。これには、透析器の通過開始時にすでにタンパク質結合からの尿毒症毒素の解離が起こり、従って、透析液との物質交換に透析器の全能力を使用できるという利点がある。
【００１７】
浄化される血液を、透析器の通過開始前及び／又は通過中に、本来血漿中に存在するイオン又はその塩と混合するために、浄化される血液を、例えば、当該イオン又はその塩を好適な濃度で含有する溶液と混合することができる。この溶液中のイオン又は塩の実際の濃度は、様々なパラメータに依存する。溶液中の濃度、即ち、初期濃度は、例えば、浄化される血液中の当該イオン又は塩が透析器の通過開始時及び／又は通過中にあるべき濃度に、即ち、目標濃度に、及び血液循環路内の、及び当該溶液の添加時にあるべき流量に依存する。流量は、個々の場合で変わり得、患者の個々のパラメータならびに装置固有のパラメータ又は所望の拡散速度及び／又は対流輸送速度に依存する。溶液中の好適な初期濃度及び好適な流量は、当業者により確実に且つ過度に消費することなく個々の場合に決定され得る。
【００１８】
通常、血液透析及び血液透析濾過では、特にそのイオン組成物又は塩組成物に関して生理学的濃度を有する透析液又は補充液を使用する。このような生理学的電解質溶液は、本来血漿中に存在するイオン又はその塩を取り込むためにも本発明の使用に用いることができ、生理学的電解質溶液は、本来血漿中に存在する少なくとも１種のイオン又はその塩を、当該イオン又は塩の生理学的濃度と比較して高い濃度で含有しなければならない。特に、浄化される血液は、取り出された後、透析器の通過開始前及び／又は通過中に、本来血漿中に存在する１種以上のイオン又はその塩に関して血漿中の当該イオン又は塩の生理学的濃度と比較して高い濃度を有する電解質溶液と混合することができるが、電解質溶液はさらに本来血漿中に存在する他のイオン又はその塩を生理学的濃度で含有することができる。
【００１９】
浄化される血液からの尿毒症毒素の除去は、透析器の通過中に、透析器の半透膜での拡散又は対流輸送及び拡散により行われる。透析器の半透膜は本来血漿中に存在するイオン又は塩を透過させることができるため、透析器内で、尿毒症毒素の効果的な除去が行われるだけではなく、同時に、予め供給された過剰量のイオン又は塩も透析される。従って、浄化された血液は、透析器の通過後に、本来血漿中に存在する全てのイオン又はその塩に関して、実質的に元のように生理学的濃度を有する、又は少なくとも患者に許容され得る濃度を有する。本発明の使用に関して、患者に血液を返送する前に特定の血液パラメータを測定し、限界値を超えていないか調べるものとすることができる。従って、特に、このような適切なパラメータの所定の限界値を超えていない場合に限り、浄化された血液の返送を行うことができるものとする。このようなパラメータの一例としては、血液の電気伝導度がある。透析器の通過後、患者に返送する前に、浄化された血液で、特定の限界値、例えば、１５ｍＳ／ｃｍの限界値を超える電気伝導度が測定された場合、患者への血液の返送を中断する及び／又は警告メッセージを出力することができる。
【００２０】
本発明はまた、本発明の使用の実施工程を含む、透析装置の運転方法にも関する。
【００２１】
本発明の使用は、従って、透析器の通過開始前及び／又は通過中に、浄化される血液に溶液を調節可能に及び／又は制御可能に投与することができる従来の透析装置を用いて、透析器の通過開始前及び／又は通過中に、浄化される血液に、溶液中に含有され、本来血漿中に存在する１種以上のイオン又はその塩を添加し、浄化される血液が、透析器の通過開始時及び／又は通過中に、少なくともこれらのイオン又はその塩の１種に関して血漿中のイオン又は塩の生理学的濃度と比較して高い濃度を有するように行うことができる。
【００２２】
このような透析装置は、一般に、透析液循環路、血液循環路、及び血液循環路の浄化される血液と透析液循環路の透析液との間で物質交換を行うための透析器を備える。
【００２３】
透析液は、透析液循環路内を、浄化される血液が透析されるのと逆方向に移動する。ここで、「透析液循環路」という用語は、透析液が透析器の膜の血液と反対の側を浄化される血液に対して向流で透析器を流通するような向きで、透析液がリザーバから、例えば、ポンプにより透析器を通って移動することができる配管構成（Ｌｅｉｔｕｎｇｓａｎｏｒｄｎｕｎｇ）であると理解される。透析液は、透析器の半透膜を通って拡散した物質、例えば、尿毒症毒素、及び本来血漿中に存在するイオン又は塩も受け取り、透析器からこれらを排出する。透析器の通過後、「使用済みの」透析液を排出し、場合により他の容器に収容し、収集することができる。その代わりに、透析器をさらに通過させるため、透析液を透析液循環路に供給することもできる。
【００２４】
浄化される血液は、取り出された後(即ち、「体外で」)、血液循環路内を移動する。ここで、「血液循環路」又は「体外血液循環路」という用語は、浄化される血液を患者から取り出し、浄化される血液が、透析器の半透膜の透析液と反対の側を透析液に対して向流で透析器を流通するような向きで、例えば、ポンプにより透析器を通って移動することができる配管構成であると理解される。透析器の通過後、浄化された血液は、患者に元のように返送される。基本的に、透析液と血液が透析器内を並行な流動方向で移動することも可能であるが、このような構成は、一般に、向流原則の構成より効率が低い。
【００２５】
ここで、血液が取り出された後、透析器に入る前の血液循環路内の好適な位置で、及び／又は透析器内で、浄化される血液にイオン又は塩を供給する。さらに、透析装置は、血液循環路内の浄化される血液の導入口と透析器への入口との間に追加のアクセス又は接続を有することができる。透析装置は、場合により、本来血漿中に存在する１種以上のイオン又はその塩を含有する溶液を収容するためのリザーバを有することができ、リザーバは血液循環路と流体連通している。さらに、透析装置は、リザーバから溶液を的確に供給するために調節装置及び／又は制御装置を有することができる。好ましい実施形態では、調節装置及び／又は制御装置は、さらに透析循環路及び／又は血液循環路のパラメータ、例えば、浄化される血液及び／又は透析液の流速なども使用者が調節及び／又は制御できるように構成されている。
【００２６】
以下で、実施例に基づき本発明をより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】サイズ排除クロマトグラフィーを用いた様々な尿毒症毒素の血漿タンパク質への結合に対するＮａＣｌの効果を示す図であり、Ａ：ｐ−クレゾールを含有する血漿、０．５Ｍ  ＮａＣｌ、Ｂ：ｐ−ヒドロキシ馬尿酸を含有する血漿、０．５Ｍ  ＮａＣｌ、Ｃ：インドキシル硫酸を含有する血漿、０．３Ｍ  ＮａＣｌである。
【図２】ＮａＣｌ濃度を増加した場合の、タンパク質結合フェニル酢酸（ＰＡＡ）のＰＡＡ全含有量に対する割合を％で示す図である。
【図３】ＮａＣｌ濃度による、タンパク質結合ＰＡＡと遊離ＰＡＡの量比を示す図である。
【図４】ＮａＣｌ濃度による、特定のｐ−クレジル硫酸全含有量での遊離ｐ−クレジル硫酸の割合を％で示す図である。
【図５】ＮａＣｌ濃度による、特定のインドキシル硫酸全含有量での遊離インドキシル硫酸の割合を％で示す図である。
【図６】１．）ＮａＣｌ水溶液中、２．）血液濾液中、３．）４．５％アルブミン溶液中、及び４．）アルブミンの４．５％透析液溶液に血液濾液を加えてなる溶液中に、インドキシル硫酸を使用した場合の、使用した血液透析フィルタの孔径によるインドキシル硫酸の濃度を示す図である。
【図７】透析液流量ＱＤ５００ｍｌ／分及び異なる血液ポンプ速度（２００ｍｌ／分又は５００ｍｌ／分)で５Ｍ  ＮａＣｌ溶液を注入した場合の、血液循環路内の異なる位置における電気伝導度の推移を示す図であり、血液バッグ＝血液循環路への流入部の血液、透析器入口＝透析器に血液が入る直前、透析器出口＝透析器から出た直後である。
【図８】透析液流量ＱＤ８００ｍｌ／分及び異なる血液ポンプ速度（２００ｍｌ／分又は５００ｍｌ／分)で５Ｍ  ＮａＣｌ溶液を注入した場合の、血液循環路内の異なる位置における電気伝導度の推移を示す図であり、血液バッグ＝血液循環路への流入部の血液、透析器入口＝透析器に血液が入る直前、透析器出口＝透析器から出た直後である。
【実施例】
【００２８】
実施例１：ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの効果の検証
一連のｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験で、尿毒症毒素のタンパク質結合率に対する食塩の影響を調べた。健常な被験者の血漿を、タンパク質結合性疎水性芳香族尿毒症毒素群の代表的な毒素と混合し、均質になるまでクロマトグラフィー法を用いて精製した。サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用して、タンパク質結合尿毒症毒素と遊離尿毒症毒素を互いに分離した（図１参照)。次の食塩濃度：生理学的値として０．１５４Ｍ（０．９％）食塩、及び他の試験の出発点、０．３０８Ｍ（１．８％）、０．５Ｍ及び１Ｍ食塩を使用した。尿毒症毒素量の定量は、クロマトグラフィーで検量線と比較することにより行った。例示的な芳香族低分子尿毒症毒素であるフェニル酢酸のタンパク質結合率に対するＮａＣｌ濃度の増加の効果を図３に示す。
【００２９】
実施例２：血漿中での効果の検証
タンパク質含有媒体中の毒素のタンパク質結合分と遊離分をサイズ排除クロマトグラフィーより速く定量できるようにするため、一方では膜濾過法で遊離分を分離し、熱でタンパク質を沈殿させて、予めタンパク質に結合している分をＲＰ−ＨＰＬＣで測定できるようにする方法を開発した。図３に示す実験では、血漿に添加するＰＡＡの量を増加し、遊離ＰＡＡを濾過した後、タンパク質結合分をＨＰＬＣで測定した。ここで、０．１５Ｍ  ＮａＣｌの曲線は、血漿中の生理学的イオン濃度を示す。尿毒症血漿中のＰＡＡ濃度は、約４ｍＭである。食塩の添加によりイオン濃度を≧０．２５Ｍ  ＮａＣｌに上昇させると、タンパク質結合率は約５０％減少する（４ｍＭ  ＰＡＡでのデータ点を参照されたい)。即ち、イオン濃度を高くすると、血漿中のＰＡＡのタンパク質結合が減少する。図４及び図５に示すように、この効果は、尿毒症毒素であるｐ−クレジル硫酸及びインドキシル硫酸でも認めることができる。従って、この効果は特定の尿毒症毒素に限定されるものではなく、様々なタンパク質結合性尿毒症毒素で再現することができる。図６では、尿毒症毒素ｉＳ(インドキシル硫酸)の遊離分又はタンパク質結合分を分離するフィルタの公称孔径を変えた。公称孔が＞５０，０００にならないと、タンパク質結合性毒素はあまり濾液中に移行しない。これは、毒素が血漿中でも大部分ＨＳＡに結合した状態で存在することを裏付けている。
【００３０】
実施例３：血液透析濾過の実施例に対する使用
５Ｍ  ＮａＣｌ水溶液を持続注入する場合、透析器出口で生理学的ＮａＣｌ濃度が確保されるように、血液ポンプと透析液ポンプの流量を変化させた。透析器入口で有効ＮａＣｌ濃度が０．５Ｍになるように、５Ｍ  ＮａＣｌ水溶液の流量をそれぞれ変化させた。それぞれ生じる電気伝導度を透析器出口で測定した。
【００３１】
図７に、異なる血液ポンプ速度で５Ｍ  ＮａＣｌ溶液を注入する場合の電気伝導度の推移を示す。透析出口の流速を変化させることにより、問題なく未処理の血漿のように電気伝導度を調節できることが分かる。電気伝導度１５ｍＳ／ｃｍ未満及び電気伝導度１０ｍＳ／ｃｍ超の陰影を付けた領域は、安全に患者に返送できるように浄化血液が有し得る電気伝導度領域を示している。非常に高い血液流量でも透析器終端部のイオン濃度を低く保つ方法は、透析液流量を増加させることである。これは、図７と図８との比較から分かる。図７では透析液流量ＱＤは５００ｍｌ／分であったが、図８ではＱＤ８００ｍｌ／分の透析液流量を使用した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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