(57)【要約】式（Ｉ）［式中、ｍ、ｎ及びＲ１〜Ｒ４は、本明細書で定義されたとおりである］で示されるジアステレオ異性体化合物の製造方法が開示されている。本発明の方法は、式（Ｉ）で示される化合物を高収率で、かつ対応するジアステレオマーを実質的に含まずに提供する。本発明の方法により調製した式（Ｉ）で示される化合物は、１１−β−ヒドロキシステロイドヒドロゲナーゼ１型（１１−β−ＨＳＤ１）阻害剤のような薬学的に活性な化合物の製造に有用である。
2014508125.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４２】
2014508125.tif 000044
で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化４３】
2014508125.tif 000045
で示される化合物を、塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を形成することを含む方法、
式中、
ｍ及びｎは、各々独立に０、１又は２であり；
Ｒ１は、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、アリールスルホニルオキシ及びトリフルオロメタンスルホニルオキシから選択される脱離基であるか；又は
Ｒ１は、フェニル、チエニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル及びオキソジヒドロピラジニルから選択される炭素環式もしくは複素環式環であり；ここで、前記のＲ１炭素環式もしくは複素環式環の各々は、場合により１〜４個の基で置換されていてよく；ここで、該炭素環式もしくは複素環式環の環炭素原子の置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；そして、ここで該複素環式環の環窒素原子の置換基は、存在する場合、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
各Ｒ２及びＲ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；ここで、該Ｒ２及びＲ３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルの各々は、１〜３個のＲ６基で場合により独立に置換されており；
Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；ここで、該Ｒ４の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、１〜３個のＲ６基で場合により置換されており；
Ｒ５は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及びフェニルから選択され；そして
各Ｒ６は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択される。
【請求項２】
Ｒ１が、ブロモであり；そしてＲ４が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ｍ及びｎが、各々０である、請求項の１又は２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ４が、メチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｒ５が、フェニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が、オキソジヒドロピリド−４−イルであり、そして該オキソジヒドロピリド−４−イルの該窒素原子が、メチル又はシクロヘキシルで置換されている、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）：
【化４４】
2014508125.tif 000046
［式中、
ｍ及びｎは、各々独立に０、１又は２であり；
Ｒ１は、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、アリールスルホニルオキシ及びトリフルオロメタンスルホニルオキシから選択され；
各Ｒ２及びＲ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；ここで、該Ｒ２及びＲ３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルの各々は、１〜３個のＲ６基で場合により独立に置換されており；
Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；ここで、該Ｒ４の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、１〜３個のＲ６基で場合により置換されており；
Ｒ５は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及びフェニルから選択され；そして
各Ｒ６は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択される］で示される化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ブロモであり；Ｒ４が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ５が、フェニルであり；そしてｍ及びｎが、各々０である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が−メチルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
請求項７記載の式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）：
【化４５】
2014508125.tif 000047
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化４６】
2014508125.tif 000048
で示される化合物と反応させて、式（ＩＩ）で示される化合物を得ることを含む方法、
式中、ｍ、ｎ及びＲ１〜Ｒ５は、請求項７に定義したとおりであり；そしてＲ７は、クロロ、ヨード及びブロモから選択される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、１，３−二置換オキサジナン−２−オンのジアステレオマーの製造方法に関する。本発明の方法は、ジアステレオマーを、高収率で、かつ対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供する。本発明の方法により調製した化合物は、１１−β−ヒドロキシステロイドヒドロゲナーゼ１型（１１−β−ＨＳＤ１）阻害剤のような薬学的に活性な化合物を調製するために使用することができる。
【０００２】
発明の背景
オキサジナン−２−オンの１，３−二置換誘導体は、１１−β−ヒドロキシステロイドヒドロゲナーゼ１型（「１１−β−ＨＳＤ１」）の阻害剤として、また１１β−ＨＳＤ１活性に関連する障害、例えば、真性糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）、肥満症、代謝症候群、グルコース不耐性、高血糖症の症状（例えば、ＷＯ／２００９／１３４４００を参照）の処置に有用であると報告されている。
【０００３】
オキサジナン−２−オン１１−β−ＨＳＤ１阻害剤は、例えば、ＷＯ／２００９／１３４４００及びＷＯ／２０１０／０１０１５０に記載の方法により調製しうる。１つの方法において、以下に示すように、式（Ａ）で示される化合物を、適切なグリニャール試薬ＲＭｇＢｒと反応させることにより、式（Ｂ）で示されるオキサジナン−２−オン１１−β−ＨＳＤ１阻害剤を提供する。
【０００４】
【化１】
2014508125.tif 000003
【０００５】
しかし、上記の方法（及びその他の公知の方法）は、大規模な調製に関しては課題がある。さらに、公知の方法により調製した式（Ａ）及び式（Ｂ）で示される化合物は、しばしば、かなりの量の不純物
（例えば、立体異性体、構造異性体及び／又は試薬）を含有する。このため、大量生産により適し、かつジアステレオ異性体の生成物のより純粋な形態を提供する、オキサジナン−２−オン１１−β−ＨＳＤ１阻害剤の改良された製造方法が求められている。
【０００６】
発明の概要
１つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2014508125.tif 000004
で示される化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
【化３】
2014508125.tif 000005
で示される化合物を、塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を形成することを含む方法に関し、
式中、
ｍ及びｎは、各々独立に０、１又は２であり；
Ｒ１は、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、アリールスルホニルオキシ及びトリフルオロメタンスルホニルオキシから選択される脱離基であるか；又は
Ｒ１は、フェニル、チエニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル及びオキソジヒドロピラジニルから選択される炭素環式もしくは複素環式環であり；ここで、前記のＲ１炭素環式もしくは複素環式環の各々は、場合により１〜４個の基で置換されていてよく；ここで、該炭素環式もしくは複素環式環の環炭素原子の置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；そして、ここで、該複素環式環の環窒素原子の置換基は、存在する場合、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
各Ｒ２及びＲ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；ここで、該Ｒ２及びＲ３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルの各々は、１〜３個のＲ６基で場合により独立に置換されており；
Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；ここで、該Ｒ４の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、１〜３個のＲ６基で場合により置換されており；
Ｒ５は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及びフェニルから選択され；そして
各Ｒ６は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択される。
【０００７】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ブロモであり；そしてＲ４が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関する。
【０００８】
他の実施態様において、本発明は、ｍ及びｎが、各々０である、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関する。
【０００９】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、メチルである、上記の実施態様のいずれかによる、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００１０】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ５が、フェニルである、上記の実施態様のいずれかによる、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００１１】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１がブロモであり；Ｒ４が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ５が、フェニルであり；そしてｍ及びｎが、各々０である、上記最も広範な実施態様による、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００１２】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、メチルである、直前に記載の実施態様による、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００１３】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、オキソジヒドロピリド−４−イルであり；そして、該オキソジヒドロピリド−４−イルの該窒素原子が、メチル又はシクロヘキシルで置換されている、上記最も広範な実施態様に記載のとおりの、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００１４】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、オキソジヒドロピリド−４−イルであり、該オキソジヒドロピリド−４−イルの該窒素原子が、メチル又はシクロヘキシルで置換されており；Ｒ４がメチルであり；そしてｍ及びｎが、各々０である、直前の実施態様に記載のとおりの、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００１５】
他の実施態様において、本発明は、塩基が、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液及びそれらの混合物から選択される、上記の実施態様のいずれかによる式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００１６】
他の実施態様において、本発明は、水と混和性の非プロトン性有機溶媒をさらに含む、上記の実施態様のいずれかによる、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００１７】
他の実施態様において、本発明は、非プロトン性有機溶媒が、Ｎ−メチルピロリドンである、直前に記載の実施態様による、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００１８】
本発明はまた、式（ＩＩ）：
【化４】
2014508125.tif 000006
で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）：
【化５】
2014508125.tif 000007
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化６】
2014508125.tif 000008
で示される化合物と反応させ、式（ＩＩ）で示される化合物を提供することを含む、化合物の製造方法にも関し、
式中、ｍ及びｎは、各々独立に０、１又は２であり；
Ｒ１は、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、アリールスルホニルオキシ及びトリフルオロメタンスルホニルオキシから選択される脱離基であるか；又は
Ｒ１は、フェニル、チエニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル及びオキソジヒドロピラジニルから選択される炭素環式もしくは複素環式環であり；ここで、上記のＲ１炭素環式もしくは複素環式環の各々は、１〜４個の基で場合により置換されていてよく；ここで、該炭素環式もしくは複素環式環の環炭素原子の置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；そしてここで、該複素環式環の環窒素原子は、存在する場合、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
各Ｒ２及びＲ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；ここで、該Ｒ２及びＲ３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルの各々は、１〜３個のＲ６基で、場合により独立に置換されており；
Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；ここで、該Ｒ４の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、１〜３個のＲ６基で場合により置換されており；
Ｒ５は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及びフェニルから選択され；
各Ｒ６は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；そして
Ｒ７は、クロロ、ヨード及びブロモから選択される。
【００１９】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ブロモであり；そしてＲ４が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００２０】
他の実施態様において、本発明は、ｍ及びｎが、各々０である、式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００２１】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、メチルである、上記の実施態様のいずれかによる、式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００２２】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ５が、フェニルである、上記の実施態様のいずれかによる、式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００２３】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ７が、クロロである、上記実施態様のいずれかによる、式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００２４】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ブロモであり；Ｒ４が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ５が、フェニルであり；Ｒ７が、クロロであり；そしてｍ及びｎが、各々０である、上記最も広範な実施態様による、式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００２５】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、メチルである、直前に記載の実施態様による、式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００２６】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、オキソジヒドロピリド−４−イルであり；そして、該オキソジヒドロピリド−４−イルの該窒素原子が、メチル又はシクロヘキシルで置換されている、上記最も広範な実施態様に記載のとおりの式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００２７】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、オキソジヒドロピリド−４−イルであり、そして、該オキソジヒドロピリド−４−イルの該窒素原子が、メチル又はシクロヘキシルで置換されており；Ｒ４が、メチルであり；そしてｍ及びｎが、各々０である、直前の実施態様において記載したとおりの、式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００２８】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ５が、フェニルであり、そしてＲ７が、クロロである、直前の２つの実施態様による、式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００２９】
本発明は、式（ＩＶ）：
【化７】
2014508125.tif 000009
で示される化合物の製造方法にも関する。
【００３０】
１つの実施態様（「式（ＩＶ）で示される化合物の製造のための第一の方法」）において、本方法は、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2014508125.tif 000010
で示される化合物を、遷移金属触媒の存在下、１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（［（ＣＨ３）２ＳｉＨ］２Ｏ）と反応させて、式（ＩＶ）で示される化合物を提供することを含み、
式中、
ｍ及びｎは、各々独立に０、１又は２であり；
Ｒ１は、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、アリールスルホニルオキシ及びトリフルオロメタンスルホニルオキシから選択される脱離基であるか；又は
Ｒ１は、フェニル、チエニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル及びオキソジヒドロピラジニルから選択される炭素環式もしくは複素環式環であり；ここで、上記のＲ１炭素環式もしくは複素環式環の各々は、１〜４個の基で場合により置換されていてよく；ここで、該炭素環式もしくは複素環式環の環炭素原子の置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；そして、該複素環式環の環窒素原子の置換基は、存在する場合、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
各Ｒ２及びＲ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；ここで、該Ｒ２及びＲ３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルの各々は、１〜３個のＲ６基で場合により独立に置換されており；
Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；ここで、該Ｒ４の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、１〜３個のＲ６基で場合により独立に置換されており；そして
各Ｒ６は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択される。
【００３１】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ブロモであり；そしてＲ４が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（ＩＶ）で示される化合物の製造のための第一の方法に関する。
【００３２】
他の実施態様において、本発明は、ｍ及びｎが、各々０である、式（ＩＶ）で示される化合物の製造のための第一の方法に関する。
【００３３】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、メチルである、上記の実施態様のいずれかによる、式（ＩＶ）で示される化合物の製造のための第一の方法に関する。
【００３４】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ブロモであり；Ｒ４が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そしてｍ及びｎが、各々０である、上記最も広範な実施態様による、式（ＩＶ）で示される化合物の製造のための第一の方法に関する。
【００３５】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、メチルである、直前に記載の実施態様による、式（ＩＶ）で示される化合物の製造のための第一の方法に関する。
【００３６】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、オキソジヒドロピリド−４−イルであり；そして、該オキソジヒドロピリド−４−イルの該窒素原子が、メチル又はシクロヘキシルで置換されている、上記最も広範な実施態様に記載のとおりの、式（ＩＶ）で示される化合物の製造のための第一の方法に関する。
【００３７】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、オキソジヒドロピリド−４−イルであり、そして、該オキソジヒドロピリド−４−イルの該窒素原子が、メチル又はシクロヘキシルで置換されており；Ｒ４が、メチルであり；そしてｍ及びｎが、各々０である、直前の実施態様に記載のとおりの、式（ＩＶ）で示される化合物の製造のための第一の方法に関する。
【００３８】
他の実施態様において、本発明は、遷移金属触媒が、Ｒｕ３（ＣＯ）１０である、上記の実施態様のいずれかによる、式（ＩＩ）で示される化合物の第一の製造方法に関する。
【００３９】
他の実施態様（「式（ＩＶ）で示される化合物の製造のための第二の方法」）において、式（ＩＶ）で示される化合物の製造方法は、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2014508125.tif 000011
で示される化合物を、還元剤の存在下、式（ＩＸ）：
【化１０】
2014508125.tif 000012
で示される化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）で示される化合物を提供することを含み、
式中、
ｍ及びｎは、各々独立に０、１又は２であり；
Ｒ１は、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、アリールスルホニルオキシ及びトリフルオロメタンスルホニルオキシから選択される脱離基であるか；又は
Ｒ１は、フェニル、チエニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル及びオキソジヒドロピラジニルから選択される炭素環式もしくは複素環式環であり；ここで、上記のＲ１炭素環式もしくは複素環式環の各々は、１〜４個の基で場合により置換されていてよく；ここで、該炭素環式もしくは複素環式環の環炭素原子の置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；そしてここで、該複素環式環の環窒素原子の置換基は、存在する場合、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
各Ｒ２及びＲ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；ここで、該Ｒ２及びＲ３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルの各々は、場合により１〜３個のＲ６基で独立に置換されており；
Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；ここで、該Ｒ４の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、１〜３個のＲ６基で場合により置換されており；そして
各Ｒ６は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択される。
【００４０】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ブロモであり；そしてＲ４が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（ＩＶ）で示される化合物の製造のための第二の方法に関する。
【００４１】
他の実施態様において、本発明は、ｍ及びｎが、各々０である、上記の実施態様のいずれかによる、式（ＩＶ）で示される化合物の製造のための第二の方法に関する。
【００４２】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、メチルである、上記の実施態様のいずれかによる、式（ＩＶ）で示される化合物の製造のための第二の方法に関する。
【００４３】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ブロモであり；Ｒ４が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そしてｍ及びｎが、各々０である、上記最も広範な実施態様による、式（ＩＶ）で示される化合物の製造のための第二の方法に関する。
【００４４】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、メチルである、直前に記載の実施態様による、式（ＩＶ）で示される化合物の製造のための第二の方法に関する。
【００４５】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、オキソジヒドロピリド−４−イルであり；そして、該オキソジヒドロピリド−４−イルの該窒素原子が、メチル又はシクロヘキシルで置換されている、上記最も広範な実施態様に記載のとおりの、式（ＩＶ）で示される化合物の製造のための第二の方法に関する。
【００４６】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、オキソジヒドロピリド−４−イルであり、そして、該オキソジヒドロピリド−４−イルの該窒素原子が、メチル又はシクロヘキシルで置換されており；Ｒ４が、メチルであり；そしてｍ及びｎが、各々０である、直前の実施態様に記載のとおりの、式（ＩＶ）で示される化合物の製造のための第二の方法に関する。
【００４７】
他の実施態様において、本発明は、還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムである、上記の実施態様のいずれかによる、式（ＩＶ）で示される化合物の製造のための第二の方法に関する。
【００４８】
本発明は、よりさらに、式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。１つの実施態様において、式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法は、式（ＶＩ）：
【化１１】
2014508125.tif 000013
で示される化合物を、触媒の存在下、式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2014508125.tif 000014
で示される化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）で示される化合物を提供することを含み、
式中、
ｍ及びｎは、各々独立に０、１又は２であり；
Ｒ１は、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、アリールスルホニルオキシ及びトリフルオロメタンスルホニルオキシから選択される脱離基であるか；又は
Ｒ１は、フェニル、チエニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル及びオキソジヒドロピラジニルから選択される炭素環式もしくは複素環式環であり；ここで、上記のＲ１炭素環式もしくは複素環式環の各々は、１〜４個の基で場合により置換されていてよく；ここで、該炭素環式もしくは複素環式環の環炭素原子の置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；そしてここで、該複素環式環の環窒素原子の置換基は、存在する場合、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
各Ｒ２及びＲ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；ここで、該Ｒ２及びＲ３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルの各々は、１〜３個のＲ６基で場合により独立に置換されており；
Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；ここで、該Ｒ４の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、１〜３個のＲ６基で場合により置換されており；そして
各Ｒ６は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択される。
【００４９】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ブロモであり；そしてＲ４が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、上記最も広範な実施態様による、式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００５０】
他の実施態様において、本発明は、ｍ及びｎが、各々０である、上記の実施態様のいずれかによる、式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００５１】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、メチルである、上記の実施態様のいずれかによる、式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００５２】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ブロモであり；Ｒ４が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そしてｍ及びｎが、各々０である、上記最も広範な実施態様による、式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００５３】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、メチルである、直前に記載の実施態様による、式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００５４】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、オキソジヒドロピリド−４−イルであり、そして該オキソジヒドロピリド−４−イルの該窒素原子が、メチル又はシクロヘキシルで置換されており；Ｒ４が、メチルであり；そしてｍ及びｎが、各々０である、直前の実施態様に記載のとおりの式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００５５】
他の実施態様において、本発明は、還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムである、上記の実施態様のいずれかによる、式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００５６】
他の実施態様において、本発明は、触媒が、ＮｉＣｌ２ｄｐｐｅ／Ｅｔ２Ｚｎである、上記の実施態様のいずれかによる、式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００５７】
さらなる実施態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
2014508125.tif 000015
で示される化合物の製造方法であって、式（ＸＩＩ）：
【化１４】
2014508125.tif 000016
で示される化合物を、オゾンと反応させて、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を提供することを含み、
式中、
ｍは、０、１又は２であり；
各Ｒ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；ここで、該Ｒ３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルの各々が、１〜３個のＲ６基で、場合により独立に置換されており；そして
各Ｒ６は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択される。
【００５８】
他の実施態様において、本発明は、ｍが、０である、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００５９】
さらなる実施態様において、本発明は、式（ＸＩＩ）：
【化１５】
2014508125.tif 000017
で示される化合物の製造方法であって、式（ＶＩＩ）：
【化１６】
2014508125.tif 000018
で示される化合物を、（Ｒ）−３，３’−ジハロ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオールの存在下、２−（２−プロペン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボリナンと反応させ、式（ＸＩＩ）で示される化合物を得ることを含む方法に関し、
式中、
ｍは、０、１又は２であり；
各Ｒ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；ここで、該Ｒ３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルの各々が、１〜３個のＲ６基で場合により独立に置換されており；そして
各Ｒ６は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択される。
【００６０】
他の実施態様において、本発明は、ｍが、０である、上記の実施態様のいずれかによる、式（ＸＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００６１】
他の実施態様において、本発明は、（Ｒ）−３，３’−ジハロ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオールが、（Ｒ）−３，３’−ジフルオロ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオール、（Ｒ）−３，３’−ジブロモ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオール及び（Ｒ）−３，３’−ジクロロ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオールから選択される、上記の実施態様のいずれかによる、式（ＸＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００６２】
他の実施態様において、本発明は、（Ｒ）−３，３’−ジハロ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオールが、（Ｒ）−３，３’−ジブロモ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオールである、上記の実施態様のいずれかによる、式（ＸＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００６３】
他の実施態様において、本発明は、（Ｒ）−３，３’−ジハロ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオールが、（Ｒ）−３，３’−ジフルオロ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオールである、上記の実施態様のいずれかによる、式（ＸＩＩ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００６４】
さらにもう一つの実施態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化１７】
2014508125.tif 000019
［式中、
ｍ及びｎは、各々独立に０、１又は２であり；
Ｒ１は、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、アリールスルホニルオキシ及びトリフルオロメタンスルホニルオキシから選択され；
各Ｒ２及びＲ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；ここで、該Ｒ２及びＲ３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルの各々が、１〜３個のＲ６基で場合により独立に置換されており；
Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；ここで、該Ｒ４の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルが、１〜３個のＲ６基で場合により置換されており；
Ｒ５は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及びフェニルから選択され；
各Ｒ６は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択される］で示される化合物に関する。
【００６５】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ブロモであり；Ｒ４が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ５が、フェニルであり；そしてｍ及びｎが、各々０である、式（ＩＩ）で示される化合物に関する。
【００６６】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ブロモであり；Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、フェニルであり；そしてｍ及びｎが、各々０である、上の実施態様のいずれかに記載したとおりの、式（ＩＩ）で示される化合物に関する。
【００６７】
さらにもう一つの実施態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化１８】
2014508125.tif 000020
［式中、
ｍ及びｎは、各々独立に０、１又は２であり；
Ｒ１は、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、アリールスルホニルオキシ及びトリフルオロメタンスルホニルオキシから選択され；
各Ｒ２及びＲ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；ここで、該Ｒ２及びＲ３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルの各々が、１〜３個のＲ６基で場合により独立に置換されており；
Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；ここで、該Ｒ４の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルが、１〜３個のＲ６基で場合により置換されており；そして
各Ｒ６は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択されている］で示される化合物に関する。
【００６８】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ブロモであり；Ｒ４が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そしてｍ及びｎが、各々０である、式（ＩＩＩ）で示される化合物に関する。
【００６９】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ブロモであり；Ｒ４が、メチルであり；そしてｍ及びｎが、各々０である、上の実施態様のいずれかに記載したとおりの、式（ＩＩＩ）で示される化合物に関する。
【００７０】
他の実施態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
【化１９】
2014508125.tif 000021
［式中、
ｍ及びｎは、各々独立に０、１又は２であり；
Ｒ１は、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、アリールスルホニルオキシ及びトリフルオロメタンスルホニルオキシから選択され；
各Ｒ２及びＲ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；ここで、該Ｒ２及びＲ３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルの各々が、１〜３個のＲ６基で場合により独立に置換され；
Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；ここで、該Ｒ４の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルが、１〜３個のＲ６基で場合により置換されており；そして
各Ｒ６は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択される］で示される化合物に関する。
【００７１】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ブロモであり；Ｒ４が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そしてｍ及びｎが、各々０である、式（ＩＶ）で示される化合物に関する。
【００７２】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ブロモであり；Ｒ４が、メチルであり；そしてｍ及びｎが、各々０である、上の実施態様のいずれかに記載したとおりの、式（ＩＶ）で示される化合物に関する。
【００７３】
他の実施態様において、本発明は、（Ｒ）−２，２’−ビス（メトキシメトキシ）−１，１’−ビナフチルに関する。
【００７４】
本発明のさらなる側面を以下に記載する。
【００７５】
発明の詳細な説明
略語：
（Ｒ）−ＤＢＢＩＮＯＬ＝（Ｒ）−３，３’−ジブロモ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオール
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔ−ブタノール
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝ジ−イソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｉ−Ｐｒ２ＮＨ＝ジイソプロピルアミン
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＯＭＣｌ＝クロロ（メトキシ）メタン
ＭＴＢＥ＝メチルtert−ブチルエーテル
ＮＦＳＩ＝Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ＝トリメチルクロロシラン
【００７６】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖のアルキル基を指す。−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンタン、イソ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキサン、イソ−ヘキサン（例えば、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル及び２，２−ジメチルブチル）を包含する。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の任意の化学的に可能な炭素原子が、その他の基又は部分との結合点になりうることが理解されよう。
【００７７】
用語「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、非芳香族３−〜６−員の単環式の炭素環ラジカルを指す。「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。
【００７８】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００７９】
上述の通り、本発明は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で示される化合物に関する。本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＸＩＩ）で示される化合物の製造方法にも関する。これらの化合物は、１，３−二置換オキサジナン−２−オン１１−β−ＨＳＤ１阻害剤の製造のための中間体として有用である。したがって、これらの中間体の製造のための改良された方法を得ることが望ましい。
【００８０】
以下のスキーム１は、本発明の方法による、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＶ）で示される化合物の製造のための典型的な方法を示す。
【００８１】
【化２０】
2014508125.tif 000022
【００８２】
スキーム１に示すように、式（Ｉ）で示される化合物は、塩基の存在下で、式（ＩＩ）で示される化合物を環化させて式（Ｉ）で示される化合物を得ることにより調製しうる。環化は、水性又は非水性条件下で実施することができる。環化の実施に有用な塩基の非限定的な例は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びＣｓＯＨを含む水性塩基を包含する。非水性条件下での環化の実施に有用な塩基の非限定的な例は、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、ＫＯ−ｔ−ペンチル、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＫＯＭｅ、ＫＯＥｔ、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２、ＮａＮ（ＳｉＭｅ３）２、ＫＮ（ＳｉＭｅ３）２及びＮａＨを包含する。環化は、約２℃〜約１００℃の温度で実施しうる；通常約２５℃。
【００８３】
スキーム１に示すように、式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）で示される化合物を、遷移金属触媒、例えば、Ｒｕ３（ＣＯ）１０の存在下で、還元剤、例えば、１，１，３，３−テトラメチルジシロキサンと反応させて、式（ＩＶ）で示される化合物を得ることにより調製しうる。次に、式（ＩＶ）で示される化合物を、式（Ｖ）で示される化合物と反応させて、式（ＩＩ）で示される化合物を得る。通常、式（ＩＶ）で示される化合物を、式（Ｖ）で示される化合物との反応に先立ち、単離することはない。あるいは、式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物のジアステレオマー混合物を得るＷＯ２０１００８９３０３に記載の方法により調製しうる。次いで、式（ＩＩ）で示される化合物を、公知の方法、例えば、再結晶化及び／又はクロマトグラフィー（例えば、キラルクロマトグラフィー）を用いて、ジアステレオマー混合物から単離することができる。
【００８４】
Ｒ１が上で定義したとおりの炭素環式又は複素環式環である、式（Ｉ）で示される化合物は、１１−β−ＨＳＤ１阻害剤として有用である。あるいは、Ｒ１が上で定義したとおりの脱離基である、式（Ｉ）で示される化合物は、１１−β−ＨＳＤ１阻害剤製造のための有用な中間体である。例えば、Ｒ１が脱離基である式（Ｉ）で示される化合物を、式ＲＭｇＢｒ（ここでＲは、Ｒ１について上で定義したとおりの、炭素環式又は複素環式環である）のグリニャール試薬と反応させ、１１−β−ＨＳＤ１阻害剤（例えば、ＷＯ／２００９／１３４４００及びＷＯ／２０１０／０１０１５０を参照）として有用な式（Ｉ）で示される１１−β−ＨＳＤ１阻害剤を得ることができる。
【００８５】
以下のスキーム２及び３は、本発明の第一の方法及び第二の方法による、式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造のための典型的な方法を示す。
【００８６】
以下のスキーム２は、本発明による、式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造のための典型的な第一の方法を示す。
【００８７】
【化２１】
2014508125.tif 000023
【００８８】
スキーム２に示すように、式（ＩＸ）で示される化合物を、塩基の存在下で、ブロモアセチルブロミドと反応させて、式（ＶＩ）で示される化合物を得る。式（ＶＩ）で示される化合物を、次に触媒（例えば、ＮｉＣｌ２ｄｐｐｅ／Ｅｔ２Ｚｎ）の存在下で、式（ＶＩＩ）で示される化合物と、低温（例えば、約−４℃）で反応させて、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る。式（ＩＸ）で示される化合物は、市販されているか又は公知の方法で製造できる。好ましくは、式（ＩＸ）で示される化合物は、鏡像異性的に純粋、すなわち、スキーム２に示すエナンチオマーが、式（ＩＸ）で示される化合物の両エナンチオマーの全量に基づき、少なくとも約９０％、より好ましくは９５％；最も好ましくは少なくとも約９９％存在する。
【００８９】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、また、例えば、Devant, R. et al., Chemische Berichte 119: 2191-207 (1986)に記載されたものと類似の方法を用いて調製することができる。式（ＶＩＩ）で示される化合物は、公知の方法（Odenkirk et al, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5729;  Le Roux et al. Synlett 1998, 11, 1249;  Chancharunee et al. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5683を参照）か又は以下のスキーム２ａに示す方法により、Schneider et al, Chem. Eur. J. 2005, 11, 3010-3021の手順を用いて製造することもできる。
【００９０】
【化２２】
2014508125.tif 000024
【００９１】
スキーム２ａに示すように、式（Ｘ）で示される化合物を、アミン（例えば、ジイソプロピルアミン）の存在下、低温で、アセトン及びｎ−ＢｕＬｉと反応させる。式（ＸＩ）で示される化合物はまた、より緩やかな条件（例えば、０℃）下で、Mukaiyama et al, Organic Syntheses, 1987, 65, 6の手順を用いて調製することもできる。
【００９２】
以下のスキーム３は、本発明の第二の方法による、式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造のための典型的な方法を示す。
【００９３】
【化２３】
2014508125.tif 000025
【００９４】
スキーム３に示すように、式（ＶＩＩ）で示される化合物を、（Ｒ）−３，３’−ジブロモ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオール（（Ｒ）−ＤＢＢＩＮＯＬ）、（Ｒ）−３，３’−ジクロロ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオール又は（Ｒ）−３，３’−ジフルオロ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオールのようなビアリール触媒及びｔ−ＢｕＯＨ及びｔ−アミルアルコールのような２当量の第三級アルコールの存在下、２−（２−プロペン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボリナンと反応させて、式（ＸＩＩ）で示される化合物を得る。式（ＸＩＩ）で示される化合物を、次にオゾン分解に付し、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を得て、これをさらに、アルコール溶媒中、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４）の存在下、式（ＩＸ）で示される化合物と還元アミノ化させて、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る。２−（２−プロペン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボリナンは、以下の実施例の章に記載の方法又は文献（例えば、D. S. Barnett et al., Angewandte Chemie, International Edition, 48: 8679-8682 (2009) and H.C. Brown et al., Journal of Organic Chemistry, 55: 1868-74 (1990)を参照）の方法により調製しうる。
【００９５】
（Ｒ）−３，３’−ジブロモ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオール（（Ｒ）−ＤＢＢＩＮＯＬ）及び（Ｒ）−３，３’−ジクロロ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオールは、公知の方法（例えば、Ooi et al., J. Am Chem. Soc. 125(17): 5139-5151 (2003) and Egami et al., J. Am Chem. Soc. 131(17): 6082-6083 ((2009)を参照）により調製しうる。（Ｒ）−３，３’−ジフルオロ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオールは、以下、実施例の章に記載の方法により調製しうる。
【００９６】
好ましくは、スキーム２及び３において用いた式（ＩＸ）で示される化合物は、鏡像異性的に純粋、すなわち、スキーム２及び３に示したエナンチオマーが、式（ＩＸ）で示される化合物の両エナンチオマーの全量に基づき、少なくとも約９０％、より好ましくは９５％；最も好ましくは少なくとも約９９％存在する。出願人は、（ＩＸ）の鏡像異性的に純粋な形態を試薬として用いた場合、ジアステレオ異性体生成物の不斉中心が、反応の開始に固定されることを見出した。ジアステレオ異性体化合物のもう一方の不斉中心は、上記及び実施例において記載の条件により決定された。このため、本方法により形成される生成物は、実質的に２つのジアステレオマーしか含まない。これにより、生成物のより容易な精製及び全体の収率の向上が可能になる。
【００９７】
実施例
一般手順：
実施例の章に記載した化合物の純度は、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を用いて測定した。逆相ＨＰＬＣを用いて、存在する各ジアステレオマーの量を測定し、そしてこれらの量の比を用いて、ジアステレオ異性体生成物のキラル純度を決定した。
【００９８】
１ＮＭＲスペクトルは、ｄ−６ＤＭＳＯをサンプル溶媒として用いる、４００ＭＨｚブルカー分光計（Bruker spectrometer）で記録した。
【００９９】
実施例１
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（６）の調製
【化２４】
2014508125.tif 000026
【０１００】
工程１．（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）アセトアミド（１）の調製：
【化２５】
2014508125.tif 000027
【０１０１】
（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（１００．０ｇ、０．５０mol；＞９９％キラル純度）及びトルエン（５００mL）の溶液を、水（５００mL）中のＮａＯＨ（３０．０ｇ、０．７５mol）の溶液で処理した。得られた混合物を、約５℃まで冷却し、そしてブロモアセチルブロミド（５２．２mL、０．６０mol）で処理した。反応混合物を、１時間かけて約２５℃まで温まるにまかせた。固体を濾過し、そして水及びヘプタンで洗浄した。次に、固体を、減圧下、約５５℃で１８時間乾燥させ、１を白色の固体として得た。収量／率：１５６．４ｇ、９５．６％。
【０１０２】
工程２．３−メチル−１−フェニル−３−（トリメチルシリルオキシ）ブタン−１−オン（２）の調製
【化２６】
2014508125.tif 000028
【０１０３】
フラスコに、ＴＨＦ（１Ｌ）を入れ、−５０℃に冷却し、そしてリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（１．０５Ｌ、１．８９mol、１．１当量、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８M）で処理した。次に反応内容物を、バッチを約−５０℃に維持する割合で、アセトフェノン（２００mL、１．７１mol、１．０当量）で処理した。反応混合物を、約−５０℃で３０分間撹拌し、次に、混合物を、約−５０℃に維持する割合で、アセトン（１５１mL、２．０６mol、１．２当量）で処理した。反応混合物を、約−５０℃で１時間撹拌し、次に水（１Ｌ）及びヘプタン（５００mL）で処理した。反応混合物を、２５℃まで温まるにまかせ、そして得られた有機相を回収し、そして水（４００mL）で洗浄した。有機相を、油状物になるまで濃縮し、そして、イミダゾール（２３３．４ｇ、３．４３mol、２．０当量）及びＤＭＦ（６００mL）の溶液で処理した。反応混合物が３５℃を上回らないように維持する割合で、得られた溶液を、クロロトリメチルシラン（２１７．６mL、１．７１mol、１．０当量）で処理した。反応混合物を、２５℃で１時間撹拌し、そしてヘプタン（６００mL）及び水（１Ｌ）で希釈した。得られた有機相を回収し、水（３ｘ５００mL）で洗浄し、そして濃縮した。得られた油状物を、次に１〜３mmHg（生成物は、８３〜８８℃で蒸留される）で真空蒸留し、２を黄色の液体として得た。収量／率：１６０．３ｇ、３７％。
【０１０４】
工程３．（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−３，５−ジヒドロキシ−５−メチル−３−フェニルヘキサンアミド（３）の調製
【化２７】
2014508125.tif 000029
【０１０５】
フラスコに、１（１２０．０ｇ、０．３６６mol）、２（１２０．０ｇ、０．４７９mol）及びＮｉＣｌ２（ｄｐｐｅ）（１．９３ｇ、３．６６mmol）を入れた。フラスコを、窒素でパージし、そしてＤＭＥ（２４０mL）を入れた。得られたスラリーを、約−２０℃まで冷却し、そして、反応混合物の温度を−１５〜−５℃に維持する割合で、ジエチル亜鉛（トルエン中３０重量％溶液、４７７mL、１．０９７mol）で処理した。反応混合物を、次に−５〜０℃で２時間撹拌し、６Ｎ ＨＣｌ（６００mL）水溶液で処理し、そして１５分間撹拌した。反応混合物を、イソプロピルアセタート（１２０mL）で処理し、２５℃で３０分間撹拌し、１０℃まで冷却し、そして１０℃で３０分間保持した。得られた固体を、濾過により収集し、そして水、トルエン及びヘプタンで洗浄した。次に固体を、７０℃で１８時間乾燥させ、３を白色の固体として得た。収量／率：９８．３ｇ、６２．１％；純度９７．１重量％。ジアステレオ異性体の比率：９８．９：１．１．融点：１５０〜１５２℃。ＬＣ−ＭＳ：４１９．８／４２１．８（１００％、９５％）；計算精密質量：４１９．１。
【０１０６】
工程４．（Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−２−メチル−４−フェニルヘキサン−２，４−ジオール（４）の調製
【化２８】
2014508125.tif 000030
【０１０７】
フラスコに、３（１５．０ｇ、９６．５重量％、３４．４mmol）及びＲｕ３（ＣＯ）１２（２２０mg、０．３４４mmol）を入れた。フラスコを、窒素でパージし、そしてトルエン（４５mL）及びＤＭＥ（１５mL）を入れた。次に、反応混合物を、１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（２４．３mL、１３７．７mmol）で処理した。反応混合物を、２５℃で２４〜３６時間撹拌し、１．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０mL）で処理し、そして、２時間撹拌した。次に、反応混合物を、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３０mL）で処理し、そして３０分間撹拌し、４を得た。ＬＣ−ＭＳ：４０３．８／４０５．８（８５％、１００％）；計算精密質量：４０５．１。反応混合物を、以下の工程５でさらに処置することなく用いた。
【０１０８】
工程５．フェニル（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル（（Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−５−メチル−３−フェニルヘキシル）カルバマート（５）の調製
【化２９】
2014508125.tif 000031
【０１０９】
調製１：まず、上記工程４により調製した反応混合物を、約１０℃まで冷却し、そしてフェニルクロロホルマート（工程４で用いた化合物３のモル量に基づき１．２５モル当量）を滴下してそれを処理することにより、化合物５を調製した。反応混合物を、２０〜２５℃で２〜１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機抽出物を、３Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機相を蒸留し、ＥｔＯＡｃ及びＤＭＥを除去した。得られた溶液を、ヘプタン（３０mL）で処理し、約５℃まで冷却し、そして約５℃で３時間保持した。得られた固体を、濾過により収集し、ヘプタンで洗浄し、そして減圧下、２５℃で１８時間乾燥させ、５をオフホワイトの固体として得た。
【０１１０】
調製２：上記調製１で記載した手順と同様の手順を用いて、上記工程４からの反応混合物を、約１０℃まで冷却し、そしてフェニルクロロホルマート（５．２mL、４１．３mmol）を滴下して処理した。反応混合物を、２０〜２５℃で２〜１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機抽出物を、３Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機相を蒸留し、ＥｔＯＡｃ及びＤＭＥを除去した。得られた溶液を、ヘプタン（３０mL）で処理し、約５℃まで冷却し、５（直前の調製１から得た）を播種し、そして約５℃で３時間保持した。得られた固体を、濾過により収集し、ヘプタンで洗浄し、そして減圧下、２５℃で１８時間乾燥させ、５をオフホワイトの固体として得た。収量／率：１４．６１ｇ、７８．３％；純度：９７．２重量％。融点：１２９〜１３１℃。ＬＣ−ＭＳ：５０７．６／５０９．６（９５％、１００％）；［Ｍ−Ｈ２Ｏ］＋；Ｍ−Ｈ２Ｏの計算精密質量：５０７．１。
【０１１１】
工程６．（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（６）の合成
【化３０】
2014508125.tif 000032
【０１１２】
フラスコに、フェニル（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル（（Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−５−メチル−３−フェニルヘキシル）カルバマート（２５．０ｇ、４７．５mmol）及びＮＭＰ（１２５mL）を入れた。得られた溶液を、ＫＯＨ５０重量％水溶液（１２．５mL）で処理し、２５℃で１時間撹拌し、そして、水（２５０mL）で処理した。得られたスラリーを、２５℃で１時間撹拌し、そして固体を濾過により収集した。固体を、次に水及びヘプタンで洗浄し、そして減圧下、５０℃で１８時間乾燥させ、６を白色の固体として得た。収量／率：１９．７ｇ、９５．１％；純度９９．１重量％。
【０１１３】
実施例２
実施例２は、上記実施例１、工程４に記載の（Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−２−メチル−４−フェニルヘキサン−２，４−ジオール（４）のもう１つの調製方法を記載する。
【０１１４】
工程１．２−アリル−１，３，２−ジオキサボリナン（７）の合成
【化３１】
2014508125.tif 000033
【０１１５】
反応器を、Ｎ２でパージし、そして、ＴＨＦ（８５０mL、１．７mol）中の２M アリルマグネシウムクロリド、無水ＴＨＦ（７５５．７ｇ、８５０mL、１０．４８mol）及びメチル−ｔ−ブチルエーテル（６２９．０ｇ、８５０mL、７．１mol）を入れ、−６５℃まで冷却し、そして、温度を−６０℃未満に維持しながら、ボロン酸トリメチル（trimethylboronate）（１７６．７ｇ、１．７mol）で処理した。得られた乳状溶液を、−５５〜−６０℃に３０分間維持し、そして３０分間かけて徐々に０℃に温めた。次に、温度を５℃未満に維持しながら、混合物を、アセチルクロリド（１２０．１ｇ、１．５３mol）で処理した。混合物を、３０分間かけて、約２０℃に徐々に温まるにまかせ、そして１，３−プロパンジオール（１１６．４ｇ、１．５３mol）で処理した。反応混合物を、約２０℃で６時間維持し、減圧下、約２９℃未満の温度で、その原体積の約１／３に濃縮し、そして、ＭＴＢＥ（５８０mL）及びヘプタン（７２０ml）で処理した。得られた混合物を、再び、減圧下、その原体積の約１／３に減少させ、セライトを通して濾過し、そしてCeliteプラグを、ＭＴＢＥ（３．５Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を、次に２９℃で減圧濃縮し、７を、無色の油状物として得た。収量／率：１９３ｇ；１，３−プロパンジオールに基づき７５％。生成物を、工程２に先立ち、さらに真空蒸留により精製した。
【０１１６】
工程２．（Ｓ）−６−メチル−４−フェニル−６−（トリメチルシリルオキシ）ヘプタ−１−エン−４−オール（８）の合成
【化３２】
2014508125.tif 000034
【０１１７】
フラスコに、２（４．１ｇ；１６．５mmol）（実施例１の工程２参照）、１７mol％の（Ｒ）−ＤＢＢＩＮＯＬ（１．３ｇ；２．９mmol）及び２．４当量のｔ−ＢｕＯＨ（２．９ｇ；３９．１mmol）を、窒素雰囲気下で入れた。次に、反応混合物を、上記工程１からの７（３．７ｇ；２９．４mmol）で２３℃で処理し、そして約２４時間撹拌した。混合物を、水（５０mL）、ヘキサン（５０mL）、３M ＨＣｌ（１mL）で処理し、そして１時間撹拌した。得られた有機層を、回収し、そして水（２０mL）、１M ＮａＯＨ（２ｘ１０mL）及び水（２ｘ１０mL）で洗浄した。次に、有機層を濃縮して、８を、明黄色の油状物として得た。収量／率：４．８ｇ、１６．９９mmol、９９％（＞９９％ｅｅ）。
【０１１８】
工程３．（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−３−フェニル−５−（トリメチルシリルオキシ）ヘキサナール（９）の合成
【化３３】
2014508125.tif 000035
【０１１９】
オゾンを、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の８（０．５ｇ）の溶液に、−７０〜−７８℃で、青色が持続するまで、泡立て入れた。次に、Ｏ２を、溶液に１０分間泡立て入れ、続いてＮ２を５分間泡立て入れた。次に、溶液を、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）で処理し、そして２２℃に温めた。混合物を濃縮し、シリカゲル（Combiflash；溶離剤：ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、そして濃縮して、９を、清澄な無色の油状物として得た。収量／率：０．３５ｇ、１．１８mmol；９３％。
【０１２０】
工程４．（Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−２−メチル−４−フェニルヘキサン−２，４−ジオール（４）の合成
【化３４】
2014508125.tif 000036
【０１２１】
ＣＨ３ＯＨ（１．０mL）中の９（２０mg；０．０６８mmol）の溶液を、２３℃で、（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（１５mg；０．０７５mmol；＞９９％キラル純度）で処理した。次に、反応混合物を、固体ＮａＢＨ４（３．８５mg；０．１mmol）で処理し、一晩撹拌し、そして、１M ＨＣｌ（２mL）で処理し、そして１M ＮａＯＨ（１０mL）で塩基性化した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０mL）で抽出し、そして有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０mL）で洗浄した。次に、洗浄した抽出物を濃縮して、４を、油状物として得た。収量／率：２６mg、０．０６３mmol、９５％。
【０１２２】
実施例３
（Ｒ）−３，３’−ジフルオロ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオール（１０）の調製
【化３５】
2014508125.tif 000037
【０１２３】
工程１：（Ｒ）−２，２’−ビス（メトキシメトキシ）−１，１’−ビナフチル（１１）の合成
【化３６】
2014508125.tif 000038
【０１２４】
ＴＨＦ（２００ml）中の（Ｒ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオール（３０ｇ、０．１０mol）の溶液を、ＴＨＦ（１００mL）中の６０重量％ ＮａＨ（１０．４８ｇ、０．２６mol）の撹拌したスラリーに、０〜１０℃で加えた。混合物を、１時間撹拌し、そして、温度を１０℃未満に維持しながら、クロロ（メトキシ）メタン（ＭＯＭＣｌ）（２０．２５ｇ、０．２５mol）で処理した。得られた混合物を、０〜５℃で１時間撹拌し、次に水（１００mL）で処理して、反応をクエンチした。有機相を回収し、そして水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（２００mL）で洗浄し、そして濃縮した。次に、得られた淡黄色の固体を、１０：１（vol/vol）ヘキサン／ＥｔＯＡｃでスラリー化した。固体を、濾過により収集し、そして減圧下で乾燥させて、１１を得た。収量／率：３８．５ｇ、９８％。
【０１２５】
工程２：（Ｒ）−３，３’−ジフルオロ−２，２’−ビス（メトキシメトキシ）−１，１’−ビナフチル（１２）の合成
【化３７】
2014508125.tif 000039
【０１２６】
ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（１．６M、３０．４６mL、４８．７mL）を、Ｅｔ２Ｏ（４００mL）中の１１の撹拌した溶液に、２３℃で加えた。３時間後、得られたスラリーを、０℃に冷却し、ＴＨＦ（４０mL）で処理し、０．５時間混合し、そして、ＴＨＦ（４０mL）中のＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＮＦＳＩ）（１５．５ｇ、４９．２mmol）の溶液で処理した。１０分間後、反応物を水でクエンチし、そして有機層を回収した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００mL）で抽出し、そして合わせた有機層を水（１００mL）で洗浄し、そして濃縮した。得られた残留物を、トルエンの最小体積に再溶解し、シリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離し、そして濃縮して、１０を白色の固体として得て、１２を得た。収量／率：６．３ｇ、７７％。
【０１２７】
工程３：（Ｒ）−３，３’−ジフルオロ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオール（１０）の合成：
【化３８】
2014508125.tif 000040
【０１２８】
Amberlyst（登録商標）15（Aldrich）15（６ｇ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（vol/vol）（６０mL）中の１２（５．６ｇ、１３．７mmol）の撹拌した溶液に加えた。得られた混合物を、３時間還流加熱し、次に、約２５℃に放冷した。次に混合物を、セライトパッドを通して濾過し、そして濾液を濃縮した。得られた残留物を、トルエンの最小体積に再溶解し、シリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離し、そして濃縮して、１０を白色の固体として得た。収量／率：４．３ｇ、９７％。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 7.36 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.22 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.96 (s, 2H).  MS: 323(M+H).
【０１２９】
実施例４
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１３）
【化３９】
2014508125.tif 000041
【０１３０】
工程１：フェニル（Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−５−メチル−３−フェニルヘキシル（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）カルバマート（１４）の調製
【化４０】
2014508125.tif 000042
【０１３１】
ＮａＢＨ４（０．２２６ｇ、５．９７mmol）を、ＭｅＯＨ（５mL）中の９（１．１７ｇ、３．９８mmol）及び（Ｓ）−４−（４−（１−アミノエチル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５）（１．００ｇ、４．３７ｇ）の混合物に、数回に分けて加えた。混合物を、２５℃で１５時間撹拌し、次にＫ２ＣＯ３（１．６５ｇ、１１．９３mmol）、続いてフェニルクロロホルマート（０．９３、５．９７mmol）で処理した。次に、得られた懸濁液を、２５℃で１時間撹拌し、３０分間かけて水（１５mL）で処理し、そして２５℃で２時間撹拌した。固体を濾過により収集し、ＭｅＯＨ／水（１／３、２０mL）で洗浄し、そして乾燥させて、１４をオフホワイトの固体として得た。収量／率：１．７６ｇ、７９．８％。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.46-7.00 (m, 12H), 6.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.28 (br s, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.14-1.81 (m, 4H), 1.55-1.29 (m, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.61 (s, 3H);   13C NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 161.97, 154.08, 151.20, 150.09, 147.53, 142.31, 139.85, 135.59, 129.18, 127.59, 127.40, 126.66, 125.87, 125.35, 125.07, 121.77, 114.79, 103.75, 75.53, 71.48, 53.82, 51.19, 44.90, 36.36, 32.80, 29.22, 21.58, 17.00; LC-MS (ES):  m/z 555 (M+H), 479 (100).
【０１３２】
工程２．（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１３）の調製
【化４１】
2014508125.tif 000043
【０１３３】
ＭｅＯＨ（１．２１ｇ、５．４１mmol）中の２５％ＫＯＨの溶液を、１−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ、４mL）中の１４（１．００ｇ、１．８０mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を、約２５℃で１５時間撹拌し、水（１５mL）で処理し、そして２５℃で０．５時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨ／水（１／３、２０mL）で洗浄し、そして乾燥させて、１３を白色の固体として得た。収量／率：０．６８ｇ、８１．４％。純度：２２０nmで９９．６面積％。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34 (m, 5H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.43 (s, 3H, 3.33 (s, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 161.93, 152.44, 150.05, 143.37, 141.24, 139.85, 135.32, 128.33, 127.22, 127.10, 126.26, 124.90, 114.68, 103.70, 83.04, 69.30, 54.01, 52.62, 36.35, 36.22, 31.51, 30.81, 29.91, 15.46.
【国際調査報告】
2014508125.tif 000049
2014508125.tif 000050