(57)【要約】【課題】  プラスグレル及びプラスグレルのマレイン酸塩、及び、随意に、プラスグレル及びそのマレイン酸塩から他の医薬的に許容し得る塩を、高純度及び高収率で調製する改良方法を提供する。【解決手段】  プラスグレル及びプラスグレルのマレイン酸塩、及び、随意に、プラスグレル及びそのマレイン酸塩から医薬的に許容し得る他の塩を調製する方法は、臭素化、縮合、アセチル化、及び、随意にマレイン酸塩への転化、そして所望する場合にはこれらから医薬的に許容し得る他の塩への転化を含む。本発明の方法は、生産性、有効性、純度の点から有利なものであり、更に毒性のある物質を使用する必要もない。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラスグレル及びその医薬的に許容し得る塩を調製するにあたり、次の工程：
ａ）次の式（Ｖ）で表される化合物
2014524929.tif 000022
を、極性プロトン性溶媒の存在下、液体臭素を用いて臭素化して、次の式（ＩＶ）で表される化合物を得、
2014524929.tif 000023
ｂ）式（ＩＶ）で表される化合物を、極性非プロトン性溶媒中の塩基の存在下、次の式で表される化合物（ＩＩＩ）
2014524929.tif 000024
を用いて、縮合して、次の式（ＩＩ）で表される化合物を得、
2014524929.tif 000025
ｃ）式（ＩＩ）で表される化合物を、非プロトン性溶媒、アセチル化剤及び触媒の存在下でアセチル化して、次の式（Ｉ）で表されるプラスグレル塩基及びその医薬的に許容し得る塩を得、
2014524929.tif 000026
ｄ）式（Ｉ）で表されるプラスグレル塩基を、極性非プロトン性溶媒の存在下、マレイン酸で、次の式（Ｉｂ）
2014524929.tif 000027
で表されるプラスグレルマレイン酸塩に転化し、随意に、プラスグレルマレイン酸を精製し、プラスグレル塩基を得、次いでプラスグレル塩基を他の医薬的に許容し得る塩に転化するか、又は、
ｅ）式（Ｉ）で表されるプラスグレル塩基を、プラスグレルの医薬的に許容し得る塩に転化する
工程を含むことを特徴とする、プラスグレル及びその医薬的に許容し得る塩の調製方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、工程ａ）の反応温度範囲は、１５〜４０℃、好ましくは２０〜３２℃、より好ましくは２３〜３０℃であることを特徴とする、方法。
【請求項３】
請求項１又は２記載の方法において、工程ａ）の極性プロトン性溶媒は、アルコール、アルコキシレーテッドアルコール、アリールオキシレーテッドアルコール及びポリオールから成る群より選ばれることを特徴とする、方法。
【請求項４】
請求項１〜３いずれかの項記載の方法において、工程ａ）の極性プロトン性溶媒は、アルコール、好ましくはメタノールであることを特徴とする、方法。
【請求項５】
請求項１〜４いずれかの項記載の方法において、工程ａ）における、式（Ｖ）の化合物に対する液体臭素のモル比は１〜２、好ましくは１．１〜１．５であることを特徴とする、方法。
【請求項６】
請求項１〜５いずれかの項記載の方法において、工程ｂ）の塩基は、金属水酸化物、金属炭酸塩及びアンモニア誘導体から成る群より選ばれることを特徴とする、方法。
【請求項７】
請求項６記載の方法において、工程ｂ）の塩基は、炭酸ナトリウムであることを特徴とする、方法。
【請求項８】
請求項６記載の方法において、工程ｂ）の塩基は、メタノール性アンモニア、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから成る群より選ばれるアンモニア誘導体であることを特徴とする、方法。
【請求項９】
請求項１〜８いずれかの項記載の方法において、工程ｂ）の極性非プロトン性溶媒は、ニトリル、アセテート又はケトンであることを特徴とする、方法。
【請求項１０】
請求項９記載の方法において、極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリル又はメチルエチルケトン及びＴＨＦであることを特徴とする、方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０いずれかの項記載の方法において、工程ｂ）の反応は、−１０℃〜７５℃の温度範囲で実施し、塩基がアンモニア誘導体の場合には該反応は−５℃〜０℃の温度範囲で実施し、塩基が金属炭酸塩の場合には該反応は１５℃〜３０℃の温度範囲で実施することを特徴とする、方法。
【請求項１２】
請求項８記載の方法において、工程ｂ）の反応は、６≦ｐＨ≦８、好ましくはｐＨ７で実施することを特徴とする、方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２いずれかの項記載の方法において、工程ｃ）の非プロトン性溶媒は、アセテート、メチレンクロリド及びトルエンから成る群より選ばれることを特徴とする、方法。
【請求項１４】
請求項１３記載の方法において、非プロトン性溶媒は、メチレンクロリド又はトルエンであることを特徴とする、方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４いずれかの項記載の方法において、工程ｃ）のアセチル化剤は、無水酢酸、ハロゲン化アセチル及びアセテートから成る群より選ばれることを特徴とする、方法。
【請求項１６】
請求項１５記載の方法において、アセチル化剤は、イソプロペニルアセテート、アセチルクロリド、無水酢酸又はメチルアセテートであることを特徴とする、方法。
【請求項１７】
請求項１〜１６いずれかの項記載の方法において、工程ｃ）の触媒は、ＰＴＳＡ、メタンスルホン酸、トリエチルアミン、ベンゼンスルホン酸及び硫酸から成る群より選ばれることを特徴とする、方法。
【請求項１８】
請求項１７記載の方法において、触媒は、ＰＴＳＡ又はトリエチルアミンであることを特徴とする、方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８いずれかの項記載の方法において、工程ｃ）の反応は１５〜７５℃の温度で実施し、好ましくは２５〜７０℃で実施することを特徴とする、方法。
【請求項２０】
請求項１〜１９いずれかの項記載の方法において、工程ｄ）の極性非プロトン性溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン又はＭＩＢＫであり、好ましくはアセトンであることを特徴とする、方法。
【請求項２１】
請求項１〜２０いずれかの項記載の方法において、プラスグレルの医薬的に許容し得る塩は、所望する塩の共役酸が極性溶媒中に溶解している溶液を添加することにより、プラスグレル塩基を、プラスグレルＨＸの所望する医薬的の許容し得る塩に転化することにより調製することを特徴とする、方法。
2014524929.tif 000028
【請求項２２】
請求項２１記載の方法において、上記共役酸は、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸及び酒石酸からなる群より選ばれる有機酸並びにスルホン酸誘導体の共役酸から成る群より選ばれることを特徴とする、方法。
【請求項２３】
請求項２１記載の方法において、上記共役酸はハロゲン化水素酸であることを特徴とする、方法。
【請求項２４】
請求項２１記載の方法において、ＨＣｌは共役酸であり、次の式（Ｉａ）で表されるプラスグレルヒドロクロリドは、
2014524929.tif 000029
極性溶媒にＨＣＬが溶解した溶液を添加することにより、又は、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳ−Ｃｌ）と、プラスグレルに対して少なくとも１当量のプロトン性溶媒を組み合わせた非プロトン性溶媒若しくはプロトン性溶媒を、前記の調製されたプラスグレル塩基に添加することにより得ることを特徴とする、方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法において、非プロトン性溶媒はアセトンであることを特徴とする、方法。
【請求項２６】
請求項１〜２５いずれかの項記載の方法において、プラスグレルマレイン酸塩（Ｉｂ）は、塩基及び非プロトン性極性溶媒を添加することによりプラスグレル塩基に転化することを特徴とする、方法。
【請求項２７】
請求項１〜２６いずれかの項記載の方法において、プラスグレル塩基のプラスグレルマレイン酸塩への転化は、極性溶媒にマレイン酸が溶解した溶液を添加することにより実施することを特徴とする、方法。
【請求項２８】
請求項２７記載の方法において、極性溶媒はアセトンであることを特徴とする、方法。
【請求項２９】
請求項１〜２８いずれかの項記載の方法において、プラスグレルマレイン酸塩を純度９９．５％以上で得ることを特徴とする、方法。
【請求項３０】
次の式（ＩＶ）で表される化合物を調製するにあたり、
2014524929.tif 000030
ａ）次の式（Ｖ）
2014524929.tif 000031
で表される化合物を極性プロトン性溶媒の存在下、液体臭素で臭素化して、式（ＩＶ）の化合物を得る
ことを含む、式（ＩＶ）の化合物の調製方法。
【請求項３１】
請求項３０記載の方法において、工程ａ）の反応温度範囲は１５〜４０℃、好ましくは２０〜３２℃、より好ましくは２３〜３０℃であることを特徴とする、方法。
【請求項３２】
請求項３０又は３１記載の方法において、工程ａ）の極性プロトン性溶媒は、アルコール、アルコキシレーテッドアルコール、アリールオキシレーテッドアルコール及びポリオールから成る群より選ばれることを特徴とする、方法。
【請求項３３】
請求項３２記載の方法において、工程ａ）の極性プロトン性溶媒はアルコール、好ましくはメタノールであることを特徴とする、方法。
【請求項３４】
請求項３０〜３３いずれかの項記載の方法において、工程ａ）の式（Ｖ）の化合物に対する液体臭素のモル比が１〜２、好ましくは１．１〜１．５であることを特徴とする、方法。
【請求項３５】
プラスグレル塩基及びその塩を調製するための、請求項１〜３４いずれかの項記載の方法により得られた式（ＩＶ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラスグレルやプラスグレルのマレイン酸塩、随意に、プラスグレルや前記マレイン酸塩から他の医学的に許容し得る塩を、高い収率及び純度をもって調製し、工業的な規模で実施することができる改良された方法に関する。
【０００２】
プラスグレルのマレイン酸塩は、優れた経口吸収性、活性化合物への代謝性、血小板凝集活性、低い毒性、更には優れた貯蔵性や取り扱い安定性を示す。これは、血栓症や塞栓症の予防薬や治療薬として有用である。
【背景技術】
【０００３】
プラスグレルは、経口で有効なＰ２Ｙ１２プリン受容体アンタゴニストで、テトラヒドロチエノピロジン誘導体系の代表であり、血栓症を予防や治療するための抗血小板凝集剤として、三共（第一三共）及び宇部興産によって開発されたものである。その化学的名称は、２−アセトキシ−５−（アルファ−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンである。
【０００４】
【化１】
2014524929.tif 000002
【０００５】
プラスグレルのマレイン酸塩は、優れた経口吸収性、活性化合物への代謝性、血小板凝集活性、低い毒性、更には優れた貯蔵性や取り扱い安定性を示す。これは、血栓症や塞栓症の予防薬や治療薬として有用である。
【０００６】
プラスグレルは、三共及び宇部興産の欧州特許番号ＥＰ０５４２４１１により最初に開示された。ＥＰ０５４２４１１には、スキーム１に記載のように、シクロプロピル−２−フルオロベンジル  ケトンを四塩化炭素中で臭素と反応させることにより２−フルオロ−アルファ−シクロプロピル  カルボニル  ベンジルブロミドを得る、プラスグレルの調製が開示された。ブロミド中間体は、無水炭酸カリウムの存在下、５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２］ピリジン−２（４Ｈ）−オンとＤＭＦ中で混合されて、５−（アルファ−シクロプロピル  カルボニル−２−フロロベンジル）−２−オキソ−２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，２ｃ］ピロジンを生成し、これは更にＤＭＦ、無水酢酸及び水酸化ナトリウムと混合されて、粗プラスグレルを得た。プラスグレルはカラムクロマトグラフィーにより精製された。
【０００７】
【化２】
2014524929.tif 000003
【０００８】
スキーム１の方法は、反応媒体として環境的に好ましくない試薬を用いること、及び、収率が低いことから、プラスグレルを工業的規模で調製した場合に幾つかの欠点があることが見出された。
【０００９】
ＥＰ１２９８１３２Ｂ１は、２−フルオロ−アルファ−シクロプロピル  カルボニル  ベンジル  ブロミドの調製方法を開示しており、臭素化は水性水素ハロゲン化物の混合物又は水性水素ハロゲン化物のアルカリ金属塩中で実施される。反応媒体として環境的により好ましい試薬が用いられているが、反応を完了させるために、反応温度及び反応時間は極めて高くそして長く、５日間を要した。
【００１０】
ＥＰ１２９８１３２Ｂ１には、２−アセトキシ−５−（［アルファ］−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピロジン  塩酸塩（プラスグレルの塩酸塩）の調製方法が記載されている。プラスグレルの塩酸塩の調製は、２−アセトキシ−５−（［アルファ］−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピロジンが不活性溶媒に溶解した溶液に、濃塩酸を、高温（３５℃〜６０℃）で滴下することにより実施行された。この反応で用いられた２−アセトキシ−５−（［アルファ］−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピロジンは、工業的規模に適していないカラムクロマトグラフィーにより精製された。
【００１１】
ＥＰ１７２８７９４Ｂ１には、２−アセトキシ−５−（［アルファ］−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピロジン  マレエート（プラスグレルのマレイン酸塩）の調製方法が開示されている。このプラスグレル・マレエートの調製は、シクロプロピル−２−フルオロベンジル・キトンを、四塩化炭素中でＮ−ブロモサクシミドと反応させることにより実施される。ブロミド中間体化合物は、２−オキソ−２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピロジン  ヒドロクロリド及び重炭酸カリウムと混合して、５−（アルファ−シクロプロピル  カルボニル−２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピロジン  ヒドロクロリドを得て、更にこれにＤＭＦ、無水酢酸及び水酸化ナトリウを混合して、プラスグレルを得る。
マレイン酸アセトンの溶液を、前記で得られたプラスグレルに添加して、プラスグレル  マレエートを得るが、極めて低い収率である。更に、この方法は、とりわけ四塩化炭素のような、環境的に好ましくない試薬を用いている。
【００１２】
サンドズ（Ｓａｎｄｏｚ）によるＥＰ２１１２１５５Ｂ１には、プラスグレル塩基又はプラスグレルマレエートと、硫酸及びアセトンの混合物を加熱することにより、プラスグレル硫酸水素塩を低い収率で生成する、プラスグレルの硫酸水素塩の調製が開示されている。
【００１３】
更に、ゼンチバ（Ｚｅｎｔｉｖａ）によるＷＯ２０１１／０５７５９２には、プラスグレル塩基よから、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ベンゼン、スルホネート、シクラミン酸塩のような、プラスグレルの塩を調製する方法が開示されている。しかし、全体の方法としての収率は極めて低いものであった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】欧州特許ＥＰ０５４２４１１号公報
【特許文献２】欧州特許ＥＰ１２９８１３２号公報
【特許文献３】欧州特許ＥＰ１７２８７９４号公報
【特許文献４】欧州特許ＥＰ２１１２１５５号公報
【特許文献５】国際公開公報ＷＯ  ２０１１／０５７５９２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、高い収率と純度をもって、従来技術で用いられていたものよりも環境的に適合した反応物質を用いて、工業的規模に適した、プラスグレルやプラスグレルマレエート又は他の医学的に許容し得る塩を得る方法は未だ解決されていない。
【００１６】
本発明者らは、プラスグレル及びプラスグレルマレエートまたはこれらの医薬的に許容し得る塩を良好な収率で、更には高純度で調製できる調製方法を開発した。有利には、本発明の改良方法は、工業的規模で実施され、毒性の反応物や溶媒を用いることがないので、極めて環境的に優れる、改良方法である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の第一の態様は、プラスグレル及び、随意に、それらの医薬的に許容し得る塩を調製する優れた調製方法を提供するものであって、次の工程：
次の式（Ｖ）で表される化合物を、
【００１８】
【化３】
2014524929.tif 000004
【００１９】
極性プロトン性溶媒の存在下、液体臭素を用いて臭素化して、次の式（ＩＶ）で表される化合物を得、
【００２０】
【化４】
2014524929.tif 000005
【００２１】
ｂ）式（ＩＶ）で表される化合物を、極性非プロトン性溶媒中、塩基の存在下、次の式（ＩＩＩ）で表される化合物を用いて、
【００２２】
【化５】
2014524929.tif 000006
【００２３】
縮合して、次の式（ＩＩ）で表される化合物を得、
【００２４】
【化６】
2014524929.tif 000007
【００２５】
ｃ）式（ＩＩ）で表される化合物を、極性非プロトン性溶媒、アセチル化剤及び触媒の存在下でアセチル化して、次の式（Ｉ）で表されるプラスグレル塩基及び、随意に、その医薬的に許容し得る塩を得、
【００２６】
【化７】
2014524929.tif 000008
【００２７】
ｄ）式（Ｉ）で表されるプラスグレル塩基を、極性非プロトン性溶媒の存在下、マレイン酸で、次の式（Ｉｂ）で表されるプラスグレルマレエートに転化し、
【００２８】
【化８】
2014524929.tif 000009
【００２９】
更に、随意に、プラスグレルマレエートを精製し、プラスグレル塩基を得、次いでプラスグレル塩基を他の医薬的に許容し得る塩に転化するか、
又は、
【００３０】
ｅ）式（Ｉ）で表されるプラスグレル塩基を、プラスグレルの医薬的に許容し得る塩に転化する工程
を含む、プラスグレル及びその医薬的に許容し得る塩の調製方法である。
【００３１】
本発明の一例においては、式（Ｉｂ）のプラスグレルマレエートを更に精製してプラスグレル塩基に転化し、その後、所望する場合には、プラスグレル塩基を、極性有機溶媒に所望する塩の共役酸が溶解している溶液を添加することにより、タイプＨ・Ｘの他の医薬的に許容し得る塩に転化する。特に、次の式（Ｉａ）のヒドロクロリド塩は、極性溶媒にＨＣｌが溶解した溶液を前記で調製したプラスグレル塩基に添加することにより、又は、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳ−Ｃｌ）と、プラスグレルに対して極性溶媒を少なくとも１当量組み合わせた非プロトン性溶媒若しくはプロトン性溶媒を、前記で調製したプラスグレル塩基に添加することにより調製される。
【００３２】
【化９】
2014524929.tif 000010
【００３３】
本発明の方法は、精製するにあたり、工業的規模では実現することが難しいクロマトグラフィー方法を使用する必要がない。
【００３４】
本発明の第二の態様は、次の式で表される（ＩＶ）の化合物を調製する優れた調製方法を提供するものであって、
ａ）次の式で表される（Ｖ）の化合物を極性プロトン性溶媒の存在下、液体臭素を用いて臭素化して、式（ＩＶ）で表される化合物を得る調製方法である。
【００３５】
【化１０】
2014524929.tif 000011
【００３６】
【化１１】
2014524929.tif 000012
【００３７】
本発明の第三の態様は、プラスグレル塩基及びその塩を調製するための、本発明の第二の態様により得られた式（ＩＶ）の化合物の使用である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明において、特に定義がない場合には、使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者が通常理解する意味を有する。
【００３９】
「プラスグレル」との用語は、２−アセトキシ−５−（［アルファ］−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを意味する。
「ＰＴＳＡ」との用語は、パラトルエンスルホン酸を意味する。
「ＴＭＳ−Ｃｌ」との用語は、トリメチルシリルクロリドを意味する。
「ＩＰＡ」との用語は、イソプロピルアルコールを意味する。
「ＤＭＦ」との用語は、ジメチルホルムアミドを意味する。
「ＤＭＡＣ」との用語は、ジメチルアセトアミドを意味する。
「ＴＨＦ」との用語は、テトラヒドロフランを意味する。
「ＭＩＢＫ」との用語は、メチルイソブチルケトンを意味する。
【００４０】
「極性溶媒」との用語は、その分子中の正電荷及び負電荷が永久的に分離する双極子であり、又はその分子中の正電荷及び負電荷の重心が一致しない溶媒を意味する。極性溶媒の例としては、アルコール、アルコキシレーテッドアルコール、アリールオキシレーテッドアルコール及びポリオールであり、例えば、ＩＰＡ、ブタノール、ｎ−プロパノール、メタノール、ベンジルアルコール、２−ベンジルオキシエタノール、ベンジルグリコール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、ブチレングリコール、ブチレングリコールプロプリオネート、ブチルオクタノール、シクロヘキサンジメタノール、１，１０−デカンジオール、ジエトキシジグリコール、ジプロピレングリコール、エトキシジグリコール、エチレングリコール、ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ヘキサングリコール、イソブトキシプロパノール、イソペンチルジオール、３−メトキシブタノール、メトキシブタノール、メトキシイソプロパノール、メトキシメチルブタノール、ペンチレングリコール、２−フェノキシエタノール、１−フェノキシ−２−プロパノール、２−フェニルエタノール、プロパンジオール、プロピルアルコール、プロピレングリコール、トリメチル−１，３−ペンタンジオール、ＤＭＡＣ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ベンジルベンゾエート、ブトキシエチルアセテート（レギュラー）、ブチルアセテート、ｔ−ブチルアセテート、ブチルオクチルベンゾエート、ジメチルグルタレート、ジメチルマレエート、ジプロピルオキサレート、エトキシジグリコールアセテート、エチルアセテート、エチルへキシルアセテート、エチルヘキシルベンゾエート、エチルラクテート、イソプロピルアセテート、メチルアセテート、メチルヘキシルエーテル、アセトン、エチルケトン、メチル第３級ブチルエーテル、エチルアセテート、メチルアセテート、プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ブチルアセテート、イソブチルアセテート、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、アセトン、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合物がある。
【００４１】
「プロトン性溶媒」との用語は、解離性Ｈ＋を含む任意の分子溶媒を意味する。かかる溶媒の分子はＨ＋に寄与することができる。
「非プロトン性溶媒」との用語は、Ｈ＋に寄与することができない任意の分子溶媒を意味する。
【００４２】
「極性プロトン性溶媒」との用語は、試薬でプロトンを交換することができる極性溶媒や、分極プロトンを有する極性溶媒を意味する。極性プロトン性溶媒の例としては、アルコール、アルコキシレーテッドアルコール、アリールオキシレーテッドアルコール及びポリオールであり、例えば、ＩＰＡ、ブタノール、ｎ−プロパノール、メタノール、エタノール、ベンジルアルコール、２−ベンジルオキシエタノール、ベンジルグリコール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、ブチレングリコール、ブチレングリコールプロプリオネート、ブチルオクタノール、シクロヘキサンジメタノール、１，１０−デカンジオール、ジエトキシジグリコール、ジプロピレングリコール、エトキシジグリコール、エチレングリコール、ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ヘキサングリコール、イソブトキシプロパノール、イソペンチルジオール、３−メトキシブタノール、メトキシブタノール、メトキシイソプロパノール、メトキシメチルブタノール、ペンチレングリコール、２−フェノキシエタノール、１−フェノキシ−２−プロパノール、２−フェニルエタノール、プロパンジオール、プロピルアルコール、プロピレングリコール、トリメチル−１，３−ペンタンジオールまたはこれらの混合物である。
【００４３】
「極性非プロトン性溶媒」との用語は、試薬でプロトンを交換することができない極性溶媒や、分極プロトンを有さない極性溶媒を意味する。極性非プロトン性溶媒の例としては、ＤＭＡＣ、ＴＨＦ、アセトニトリル、メチレンクロリド、ベンジルベンゾエート、ブトキシエチルセテート（レギュラー）、ブチルアセテート、ｔ−ブチルアセテート、ブチルオクチルベンゾエート、ジメチルグルタレート、ジメチルマレエート、ジプロピルオキサレート、エトキシジグリコールアセテート、エチルアセテート、エチルヘキシルアセテート、エチルヘキシルベンゾエート、エチルラクテート、イソプロピルアセテート、メチルアセテート、メチルヘキシルエーテル、アセトン、エチルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチル第３級ブチルエーテル、エチルアセテート、メチルアセテート、プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ブチルアセテート、イソブチルアセテート、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、アセトン、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物がある。
他の適切な非プロトン性溶媒は、ヘキサン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、トルエン及びキシレンである。
【００４４】
「触媒」との用語は、プロセス中で消費されることなく反応速度を増加させる物質を意味する。触媒の例としては、ＰＴＳＡ、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、硫酸、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンがある。
【００４５】
「アンモニア誘導体」との用語には、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，  Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、メタノール性アンモニア及びＮＨ３を含む他の化合物を含むものである。
【００４６】
「金属炭酸塩（金属カーボネート）」との用語には、金属炭酸塩及び金属重炭酸塩を含むものである。「金属炭酸塩」の例としては、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸リチウム、炭酸リチウムがある。
【００４７】
「精製」との用語は、精製された薬剤物質を得ることができるプロセスを意味するものである。「工業的精製」との用語は、溶媒抽出、濾過、スラリー化、洗浄、相分離、蒸発、遠心分離又は結晶化のような、本発明の技術分野の当業者が知っている、工業的規模で実施することができる精製を意味する。
【００４８】
ここで、「溶媒抽出」との用語は、一の成分に関して大きい親和性を有し、それにより前記一の成分を少なくとも第二の成分から分離することができる溶媒を用いることにより混合物から成分を分離するプロセスを意味する。なお、第二の成分は、前記溶媒に対して前記一の成分よりも混和性が劣るものである。
【００４９】
「濾過」との用語は、固体粒子と液体との混合物を含む供給物から、予め決定されたサイズよりも大きい固体粒子を除去する行為を意味する。「濾液」との表記は、濾過プロセスにより除去した固体粒子を含まない混合物を意味する。
【００５０】
「スラリー化」との用語は、溶媒を用いて、粗生成物を洗浄または分散する任意のプロセスを意味する。
【００５１】
ここで、「洗浄」との用語は、液体を、可溶物が除去されるように、固体塊や固体物（例えば結晶）に通過及び／又はさらすことにより該固体塊や固体物を精製するプロセスを意味する。該プロセスは、蒸留水のような溶媒を、濾過、デカンタ又はこれらの組合せから得られた沈殿物に通過及び／又はさらすことも含む。例えば、本発明の一例において、洗浄は、固体を溶媒又は溶媒混合物と接触させて、激しく撹拌し（例えば、２時間）、その後濾過することを含む。溶媒としては水を用いることができ、水性溶媒系又は有機溶媒系も用いることができる。更に、洗浄は、溶媒を任意の適切な温度で実施することができる。例えば、洗浄を約０〜約１００℃の温度を有する溶媒を用いて実施することが可能である。
【００５２】
「相分離」との用語は、少なくとも２つの物理的に明確な領域を有する、溶液又は混合液を意味する。
【００５３】
「蒸発」との用語は、溶媒の状態を液体から気体に変化させて、該気体をリアクターから除去することを意味する。一般に、気体は膜を介して適用される減圧により除去される。様々な溶媒は、本発明で開示される合成方法の間に蒸発させることができる。当業者において知られているように、各溶媒は、異なる蒸発時間及び／又は蒸発温度を有することができる。
【００５４】
「結晶化」との用語は、例えば、化合物を溶解し、必要であれば加温して溶解し、該溶液を冷却することにより又は溶液から溶媒を除去することにより又はこれらを組み合わせることにより化合物を沈殿させることで、単一の溶媒又は組み合わせた溶媒から結晶化するような、当業者に知られている任意の方法を意味する。
【００５５】
本発明の第一の態様は、プラスグレル及び、随意に、
その医薬的に許容し得る塩に関する改良方法を提供するものであり、次の工程を有する。
工程ａ）次の式（Ｖ）で表される化合物を、極性プロトン性溶媒の存在下、液体臭素で臭素化して、次の式（ＩＶ）で表される化合物を得る工程である。
【００５６】
【化１２】
2014524929.tif 000013
【００５７】
【化１３】
2014524929.tif 000014
【００５８】
適切な極性プロトン性溶媒には、アルコール、アルコキシレーテッドアルコール、アリールオキシレーテッドアルコール及びポリオールが含まれ、例えば、ＩＰＡ、ブタノール、ｎ−プロパノール、メタノール、エタノール、ベンジルアルコール、２−ベンジルオキシエタノール、ベンジルグリコール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、ブチレングリコール、ブチレングリコールプロプリオネート、ブチルオクタノール、シクロヘキサンジメタノール、１，１０−デカンジオール、ジエトキシジグリコール、ジプロピレングリコール、エトキシジグリコール、エチレングリコール、ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ヘキシレングリコール、イソブトキシプロパノール、イソペンチルジオール、３−メトキシブタノール、メトキシブタノール、メトキシイソプロパノール、メトキシメチルブタノール、ペンチレングリコール、２−フェノキシエタノール、１−フェノキシ−２−プロパノール、２−フェニルエタノール、プロパンジオール、プロピルアルコール、プロピレングリコール、トリメチル−１，３−ペンタンジオールがある。その中でも、メタノール、ブタノール、ｎ−プロパノールのようなアルコール類が好ましく、メタノールが更に好ましい。
【００５９】
好ましくは、反応はメタノール中で実施され、そして、この反応を行うために銅触媒の添加は必要とされない。この反応の温度範囲は、好ましくない副産物や式（Ｖ）の化合物の多重的（マルチな）臭素化を避けるために、１５〜４０℃である。好ましくは、この反応温度範囲は、２０〜３０℃である。最も好ましくは、２３〜３０℃の間である。式（Ｖ）の化合物に対する液体臭素のモル比は、１〜２とすることができる。好ましくは、このモル比は、１．１〜１．５である。
【００６０】
有利なことに、収率は、銅触媒なしで、より高いものである。更に、得られる収率は、従来技術に開示された収率より高く、９４パーセント以上である。得られる純度は、９５．７６パーセント程度と高いものである。下記に示す例は、反応のパラメータ、反応の方法論、拡張的な方法について、より詳細を開示するものである。
【００６１】
得られる化合物（ＩＶ）は、従来の方法によって更に精製されることができる。好ましくは、化合物（ＩＶ）は、エチルアセテート又はトルエンのような有機溶剤を用いた抽出によって精製される。
【００６２】
工程ｂ）次の式（ＩＶ）で表される化合物を、塩基及び非プロトン性溶媒の存在下、次の式（ＩＩＩ）で表される化合物で縮合して、次の式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程である。
【００６３】
【化１４】
2014524929.tif 000015
【００６４】
適切な極性非プロトン性溶媒には、グリセリルエステル、高分子エーテル、ケトン及びこれらの混合物、ＤＭＡＣ、ＴＨＦ、アセトニトリル、メチレンクロリド、ベンジルベンゾエート、ブトキシエチルアセテート（レギュラー）、ブチルアセテート、ｔ−ブチルアセテート、ブチルオクチルベンゾエート、ジメチルグルタレート、ジメチルマレエート、ジプロピルオキサレート、エトキシジグリコールアセテート、エチルアセテート、エチルヘキシルアセテート、エチルヘキシルベンゾエート、エチルラクテート、イロプロピルアセテート、メチルアセテート、メチルヘキシルエーテル、アセトン、エチルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチル第３級ブチルエーテル、エチルアセテート、メチルアセテート、プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ブチルアセテート及びイソブチルアセテートが含まれる。好適な溶媒としては、アセトニトリル、メチルエチルケトン及びＴＨＦである。
【００６５】
他の適切な非プロトン性溶剤は、ヘキサン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、トルエン及びキシレンである、好適な溶媒はトルエンである。
【００６６】
適切な塩基には、例えば、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのような金属水酸化物、炭酸ナトリウムや重炭酸カリウムのような金属炭酸塩、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、メタノール性アンモニアのようなアンモニア誘導体等が含まれる。これらの中でも、アンモニア誘導体及び金属炭酸塩が好ましい。より好ましくは、メタノール性アンモニア及び炭酸ナトリウムである。
【００６７】
縮合反応は、−１０〜５０℃の温度範囲で実施する。
【００６８】
具体的な例において、用いられるアンモニア誘導体の量は臨界的ではなく、一般に、式（ＩＶ）の出発物質に対して等モル量の２〜３とすることができる。縮合反応は、−５℃〜０℃の温度範囲で実施することができる。反応が完了した後、反応物をエチルアセテートで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して、４５〜５０℃で減圧下で濃縮することができる。トルエンも抽出に用いることができる。溶媒としてアセトニトリルを用い、−５〜０℃でメタノール性アンモニアをゆっくり添加することで有利な結果が得られる。更に、抽出はｐＨ６〜８の範囲で実施され、好ましくは７付近（７±０．５）で、高純度で極めて良好な収率となる結果が得られる。驚くべきことに、反応媒体アセトニトリル／メタノール性アンモニアにより９５．４％の高収率と８８．６％の高純度が得られる。
【００６９】
他の具体的な例において、用いられる金属炭酸塩の量は臨界的ではなく、一般に、式（ＩＶ）の出発物質に対して、等モル量の２〜３倍とすることができる。縮合反応は、１５℃〜３０℃の温度範囲で実施することができる。メチルエチルケトンを用いることにより有利な結果が得られる。驚くべきことに、反応媒体炭酸ナトリウム／メチルエチルケトンにより８０％の高収率と８４％の高純度が得られる。
【００７０】
工程ｃ）次の式（ＩＩ）の化合物を、無水酢酸、ハロゲン化アセチル又はイソプロペニルアセテートのようなアセテート等のアセチル化剤、非プロトン性溶媒及び触媒の存在下で、次の式（Ｉ）のプラスグレル塩基を得る工程である。
【００７１】
【化１５】
2014524929.tif 000016
【００７２】
プラスグレルを得るための好適なアセチル化剤は、イソプロペニルアセテート、アセチルクロリド、無水酢酸またはメチルアセテートのようなアセテートである。
【００７３】
適切な極性非プロトン性溶媒は、ＤＭＡＣ、ＴＨＦ、アセトニトリル、メチレンクロリド、ベンジルベンゾエート、ブトキシエチルアセテート（レギュラー）、ブチルアセテート、ｔ−ブチルアセテート、ブチルオクチルベンゾエート、ジメチルグルタレート、ジメチルマレエート、ジプロピルオキサレート、エトキシジグリコールアセテート、エチルアセテート、エチルヘキシルアセテート、エチルヘキシルベンゾエート、エチルラクテート、イソプロピルアセテート、メチルアセテート、メチルヘキシルエーテル、アセトン、エチルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチル第３級ブチルエーテル、エチルアセテート、メチルアセテート、プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ブチルアセテート、イソブチルアセテート、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、アセトン、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物がある。これらの中で、アセトニトリル、メチレンクロリド及びイソプロピルアセテートが好ましい。
【００７４】
他の適切な非プロトン性溶媒はヘキサン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、トルエン及びキシレンである。好ましくは、溶媒はトルエンである。
【００７５】
適切な触媒としては、ＰＴＳＡ、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、硫酸、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンである、好適な触媒は、ＰＴＳＡ又はトリエチルアミンである。
【００７６】
反応は、触媒の存在下で実施される。適切な触媒は、ＰＴＳＡ、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸及びトリエチルアミンである。これらの中で、ＰＴＳＡ又はトリエチルアミンが好ましい。触媒の量は臨界的ではなく、一般に、式（ＩＩ）の化合物に対して、等モル量の１〜１．５倍とすることができる。
【００７７】
アセテート誘導体の量は臨界的でなく、一般に、式（ＩＩ）の化合物に対して、等モル量の４．５〜５．５倍とすることができる。
【００７８】
アセチル化反応は、１５℃〜７５℃の温度で実施することができ、好ましくは２０〜７０℃で実施することができる。
【００７９】
アセチル化工程が完了すると、式（Ｉ）で表される化合物を反応媒体から、従来の方法により単離する。
【００８０】
更に、随意に、これらの医薬的に許容し得る塩を以下の工程により調製することができる。
工程ｄ）式（Ｉ）で表されるプラスグレル塩基を、マレイン酸を用いて、アセトン、メチルエチルケトン又はＭＩＫＢ、好ましくはアセトンのような極性非プロトン性溶媒の存在下で、次の式（Ｉｂ）で表されるプラスグレルマレエートに転化する工程である。また随意に、プラスグレルマレエートを精製し、プラスグレル塩基を得て、そして、プラスグレル塩基を他の医薬的に許容し得る塩に転化する工程である。
【００８１】
【化１６】
2014524929.tif 000017
【００８２】
反応は、式（Ｉ）で表される化合物をマレイン酸と、２０℃〜３０℃の温度、好ましくは２５℃〜３０℃の温度で混合することにより実施することができる。混合物は更に温度−５℃〜１５℃、好ましくは０℃〜５℃の温度に冷却される。反応に必要な時間はさまざまであるが、マレエートへの好適な転化時間は２〜４時間である。得られる収率は約９０％であり、純度は約９９．２％である。
【００８３】
また、代わりに、プラスグレルの医薬的に許容し得る塩を調製することも以下の工程によりできる。
工程ｅ）式（Ｉ）で表されるプラスグレル塩基をプラスグレルの医薬的に許容し得る塩に転化する工程である。
【００８４】
本発明の一例においては、式（Ｉｂ）で表されるプラスグレルマレエートを、溶媒抽出、濾過、スラリー化、洗浄、相分離、蒸発、遠心分離又は結晶化のような工業的規模で用いることができる従来の方法により精製する。
【００８５】
プラスグレルマレエートの精製の好適な方法は、水、非プロトン性有機溶媒及び塩基の添加によりプラスグレル塩基を調製することを含む。非プロトン性有機溶媒は、エチルアセテート、メチルアセテート、プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ブチルアセテート、イソブチルアセテート又はトルエンからなる群より選ばれる；好適な溶媒はエチルアセテート及びトルエンである。適切な塩基は、炭酸塩、重炭酸塩及びアンモニア誘導体からなる群より選ばれる。好適な塩基は、炭酸塩及び重炭酸塩であり、より好ましくは炭酸ナトリウムである、その後、生成したプラスグレル塩基を、抽出、デカンテーション、結晶化または沈殿のような公知の工業的な単離方法により単離する。プラスグレルの単離を抽出により実施する場合には、非プロトン性溶媒を用いる。適切な非プロトン性世溶媒は、エチルアセテート、メチルアセテート、プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ブチルアセテート、イソブチルアセテート又はトルエンであり、好適な溶媒はエチルアセテート及びトルエンである。更に好適なプラスグレル塩基（Ｉ）を精製する。精製は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状アルコール又はニトリルからなる群より選ばれる極性溶媒で洗浄することにより実施することができる。好適な溶媒は、メタノーツ、エタノール又はアセトニトリルである。
【００８６】
続いて、ケトン、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン又はＭＩＫＢのような極性非プロトン性溶媒の存在下でマレイン酸を添加することにより、精製プラスグレル塩基を、更にプラスグレルマレエートに転化する。プラスグレルマレエートは高純度で得られる。特に、プラスグレルマレエートは、高純度９９．５％以上で得られる。
【００８７】
本発明の他の例においては、プラスグレルの医薬的に許容し得る塩は、極性溶媒中に所望する塩の共役酸が溶解している溶液を添加することにより、プラスグレル塩基を、下記するような所望する医薬的に許容し得る塩に転化することにより調製される。
【００８８】
【化１７】
2014524929.tif 000018
【００８９】
適切な共役酸は、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、硫酸誘導体及びハロゲン化水素酸から成る群より選ばれる有機酸又は無機酸の共役酸である。
【００９０】
プラスグレルの医薬的に許容し得る塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ジヒドロクロリド若しくはヒドロフルオリドのような無機塩類又は、シュウ酸塩、酒石酸塩若しくはクエン酸塩のような有機塩類であることができる。これらの中でも、次の式（Ｉａ）で表されるヒドロクロリド塩が好ましい。
【００９１】
【化１８】
2014524929.tif 000019
【００９２】
プラスグレルの医薬的に許容し得る塩の調製は、次の工程を含む：
ｉ）塩基及び非プロトン性溶媒の添加によるプラスグレル塩基の調製。
ｉｉ）抽出、デカンテーション、結晶化又は沈殿のような工業的単離技術手段によるプラスグレル塩基の単離。
ｉｉｉ）プラスグレルの所望する塩を収量するため、所望する塩（ＨＸ）の共役酸を含む極性有機溶媒の添加。
【００９３】
工程ｉ）で使用される適切な塩基は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのような金属水酸化物、炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムのような金属炭酸塩、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはメタノール性アンモニアのようなアンモニア誘導体を含む。好ましくは、塩基は炭酸塩、より好ましくは炭酸ナトリウムである。
【００９４】
工程ｉ）及びｉｉ）で使用される適切な非プロトン性溶媒は、エチルアセテート、メチルアセテート、プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ブチルアセテート、イソブチルアセテート又はトルエンから成る群より選択することができ、好ましくはエチルアセテートまたはトルエンである。
【００９５】
プラスグレル塩酸塩を得るための一つの方法は、非プロトン性溶媒及び塩基を添加することによりプラスグレルマレエートからプラスグレル塩基を調製し、次いで、極性溶媒中にＨＣｌが溶解した溶液を添加することでプラスグレル塩基をプラスグレル塩酸塩に転化すること、又は、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳ−Ｃｌ）と、プラスグレルに対して少なくとも１当量のプロトン性溶媒を組み合わせた非プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒を、前記の調製したプラスグレル塩基に添加することを含む。
【００９６】
プラスグレル塩基の調製に用いられる適切な塩基は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのような金属水酸化物、炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムのような金属炭酸塩、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はメタノール性アンモニアのようなアンモニア誘導体から成る群より選ばれる。
【００９７】
プラスグレル塩基の調製に用いられる適切な非プロトン性溶媒は、エチルアセテート、メチルアセテート、プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ブチルアセテート、イソブチルアセテートまたはトルエンから成る群より選ばれ、好ましくはエチルアセテート又はトルエンである。
【００９８】
本発明の方法は、工業的規模ではふさわしくないクロマトグラフィー法の手段による生成物の精製をする必要がない。
【００９９】
本発明の方法は、プラスグレルの医薬的に許容し得る塩を高純度及び高収率で調製することを可能とする。
【０１００】
本発明は、次の式（ＩＶ）で表される化合物の調製方法にも関するものであり、以下の工程ａ）次の式（Ｖ）で表される化合物を極性プロトン性溶媒の存在下、液体臭素で臭素化して、式（ＩＶ）の化合物を得る工程を含む。
【０１０１】
【化１９】
2014524929.tif 000020
【０１０２】
【化２０】
2014524929.tif 000021
【０１０３】
かかる反応は、１５〜４０℃、好ましくは２０〜３２℃、より好ましくは２３〜３０℃の範囲の反応温度で実施される。
適切な極性プロトン性溶媒は、アルコール、アルコキシレーテッドアルコール、アリールオキシレーテッドアルコール及びポリオールからなる群より選ばれる。好ましい極性プロトン性溶媒はメタノールである。
式（Ｖ）で表される化合物に対する液体臭素のモル比は１〜２、好ましくは１．１〜１．５である。
更に本発明は、プラスグレル塩基及びその塩を調製するための第一及び第二の態様により得られる式（ＩＶ）で表される化合物の使用にも関するものである。
【実施例】
【０１０４】
本発明は、以下の実施例によってより詳細に説明されるが、これらの実施例に限定されるものではない。
【０１０５】
例１．
２−フルオロ−アルファ−シクロプロピルカルボニル  ベンジル  ブロミドの調製
１５０ｇのシクロプロピル−２−フルオロベンジル  ケトン及び１．８Ｌのメタノールを、凝縮器（コンデンサー）付きの１０リットルの４首フラスコ中で混合した。次いで、１４７．９ｇの液体臭素を３．５時間にわたって該混合物に滴下し、更に２０〜３０℃で２．５時間撹拌した。その後、この混合物を１０℃に冷却し、３．８Ｌの予め冷却した水を、リアクターに滴下した。反応生成物を２．２５Ｌのエチルアセテートで抽出し、有機層及び水層を分離した。得られた水層を７５０ｍｌのエチルアセテートで抽出した。引き続き、層を分離した。両方のエチルアセテート層を混合し、７５０ｍｌの１０％ｗ／ｖメタ重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、エチルアセテート層を、７５０ｍｌの１０％ｗ／ｖ重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その後、層を分離し、エチルアセテート層を、７５０ｍｌのブライン溶液で洗浄した。最後に、エチルアセテート層を分離して、１００ｇの硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下５０〜５５℃で濃縮し、２０５ｇの表題の化合物を黄色油として得た。収率：９４．６５％。純度（ＨＬＴＰ）：９５．７６％。
【０１０６】
例２．
２−フルオロ−アルファ−シクロプロピルカルボニル  ベンジル  ブロミドの調製
１５０ｇのシクロプロピル−２−フルオロベンジル  ケトン及び１．８Ｌのメタノールを、凝縮器（コンデンサー）付きの１０リットルの４首フラスコ中で混合した。次いで、１４７．８７ｇの液体臭素を３．５時間にわたって該混合物に滴下し、更に２５〜３０℃で２．５時間撹拌した。その後、この混合物を１０℃に冷却し、３．８Ｌの予め冷却した水を、リアクターに滴下した。反応生成物を１．５Ｌのトルエンで抽出し、有機層及び水層を分離した。得られた水層を７５０ｍｌのトルエンで抽出した。引き続き、層を分離した。トルエン層を混合し、７５０ｍｌの１０％ｗ／ｖメタ重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、トルエン層を、７５０ｍｌの１０％ｗ／ｖ重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その後、層を分離し、トルエン層を、７５０ｍｌのブライン溶液で洗浄した。最後に、層を分離して、トルエン層を減圧下５０〜５５℃で濃縮し、２０３．５ｇの表題の化合物を黄色油として得た。収率：９４．００％。純度（ＨＬＴＰ）：９４．０６％。
【０１０７】
例３．
５−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソーエチル］−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンの調製
１４３．４ｇの５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン  ヒドロクロリド及び１４３．４Ｌのアセトニトリルを、５リットルの４首丸底フラスコ中で混合した。該混合物を１０分間撹拌し、次いで−５〜０℃に冷却した。その後、１７５ｇの２−フルオロ−アルファ−シクロプロピルカルボニル  ベンジル  ブロミドをリアクターに添加して、更に１０分間撹拌した。次いで、１４５ｍｌのメタノール性アンモニア溶液（１６％ｗ／ｖ）を２時間にわたって該混合物に滴下し、更に２時間撹拌した。その後、４２ｍｌの追加のメタノール性アンモニア溶液を１時間かけて滴下した。その後、該混合物を、２．６５Ｌの水及び３５ｍｌの濃塩酸（ＨＣＬ）中で急冷した。続いて、該混合物のｐＨを、１７５ｍｌの１０％（ｗ／ｖ）の重炭酸ナトリウム溶液を用いて７．０に調整した。反応生成物を１．７５Ｌのエチルアセテートで抽出した。層を分離して、水層を８７５ｍｌのエチルアセテートで抽出した。両方のエチルアセテート層を混合して、５８５ｍｌのブライン溶液で洗浄し、１００ｇの硫酸ナトリウムで乾燥した。最後に、エチルアセテート層を、減圧下５０〜５５℃で留出させて、２１４ｇの表題の化合物を、茶色の半固体物として得た。収率：９５．００％。純度（ＨＬＴＰ）：８３．０４％。
【０１０８】
例４．
５−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソーエチル］−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンの調製
８４．０１ｇの５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン  ヒドロクロリド及び０．８４Ｌのアセトニトリルを、２リットルの４首丸底フラスコ中で混合した。該混合物を−５〜０℃に冷却した。更に、１０２．５ｇの２−フルオロ−アルファ−シクロプロピルカルボニル  ベンジル  ブロミドをリアクターに添加して、更に１０分間、−５〜０℃で撹拌した。次いで、８４．８ｍｌのメタノール性アンモニア溶液（１６％ｗ／ｖ）を２時間にわたって該混合物に滴下し、更に１時間撹拌した。次いで、２４．４ｍｌの追加のメタノール性アンモニア溶液を１時間かけて滴下した。その後、該混合物を、１．５５６Ｌの水及び２０．５５ｍｌの濃塩酸（ＨＣＬ）中で急冷した。続いて、該混合物のｐＨを、１０２．７ｍｌの１０％（ｗ／ｖ）の重炭酸ナトリウム溶液を用いて７．０に調整した。反応生成物を１．０２７Ｌのエチルアセテートで抽出した。水層を５１３ｍｌのエチルアセテートで抽出した。層を分離した。両方のエチルアセテート層を混合して、３４５ｍｌのブライン溶液で洗浄し、７５ｇの硫酸ナトリウムで乾燥した。最後に、エチルアセテート層を、減圧下５０〜５５℃で留出させて、１２５ｇの表題の化合物を、茶色の半固体物として得た。収率：９５．００％。純度（ＨＬＴＰ）：８８．６％。
【０１０９】
例５．
５−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンの調製
１４３．４ｇの５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン  ヒドロクロリド及び１４３４ｍｌのアセトニトリルを、５リットルの４首丸底フラスコ中で混合した。該混合物を１０分間撹拌し、次いで−５〜０℃に冷却した。更に、１７５ｇの２−フルオロ−アルファ−シクロプロピルカルボニル  ベンジル  ブロミドをリアクターに添加して、更に１０分間撹拌した。次いで、１４５ｍｌのメタノール性アンモニア溶液（１６％ｗ／ｖ）を２時間にわたって該混合物に滴下し、更に２時間撹拌した。４２ｍｌの追加のメタノール性アンモニア溶液を１時間かけて滴下した。その後、該混合物を、２．６５Ｌの水及び３５ｍｌの濃塩酸（ＨＣＬ）中で急冷した。その後、該混合物のｐＨを、１７５ｍｌの１０％（ｗ／ｖ）の重炭酸ナトリウム溶液を用いて７．０に調整した。反応生成物を１．７５Ｌのトルエンで抽出した。層を分離して、水層を８７５ｍｌのトルエンで抽出した。両方のトルエン層を混合して、５８５ｍｌのブライン溶液で洗浄した。最後に、溶媒を、減圧下５０〜５５℃で留出ささえて、２１１ｇの化合物を、茶色の半固体物として得た。収率：９３．６０％。純度（ＨＬＴＰ）：８２．７０％。
【０１１０】
例６．
５−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンの調製
２０．４ｇの５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン  ヒドロクロリド及び２０５ｍｌのアセトニトリルを、１リットルの４首丸底フラスコ中で混合した。該混合物を１０分間撹拌し、次いで−５〜０℃に冷却した。更に、２５ｇの２−フルオロ−アルファ−シクロプロピルカルボニル  ベンジル  ブロミドをリアクターに添加して、更に１０分間撹拌した。次いで、２５．４ｍｌのトリエチルアミンを該混合物に滴下して、更に１時間撹拌した。その後、該混合物を、３７８ｍｌの水及び５ｍｌの濃塩酸（ＨＣＬ）中で急冷した。その後、該混合物のｐＨを、２１ｍｌの１０％（ｗ／ｖ）の重炭酸ナトリウム溶液を用いて７．０に調整した。反応生成物を２５０ｍｌのエチルアセテートで抽出し、層を分離して、水層を追加の１２５ｍｌのエチルアセテートで抽出した。両方のエチルアセテート層を混合して、８５ｍｌのブライン溶液で洗浄し、１５ｇの硫酸ナトリウムで乾燥した。最後に、溶媒を、減圧下５０〜５５℃で留出させて、３０．５ｇの表題の化合物を、茶色の半固体物として得た。収率：９４．７０％。純度（ＨＬＴＰ）：５４．４０％。
【０１１１】
例７．
５−（２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンの調製
１２ｇの炭酸ナトリウム（１１３ミリモル）及び９．７ｇの５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン  ヒドロクロリド（５０．６ミリモル）を、２−フルオロ−アルファ−シクロプロピルカルボニル  ベンジル  ブロミド（５０．６ミリモル）が４０ｍｌのメチルエチルケトンに溶解した溶液に２５℃で添加した。得られた反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。固体の副産物を濾過して取り出し、５−（２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン化合物を含む母液を分離して、更に処理を行った。化合物５−（２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンを、減圧下で溶媒を除去することにより単離して、１３．４ｇの収量で表題の化合物を、茶色の油として得た。収率：８０％。純度（ＨＬＴＰ）：８４％。
【０１１２】
例８．
５−（２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ  チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル  アセテート（プラスグレル塩）の調製
１４．８ｍＬのトリエチルアミン（１００ミリモル）及び１０ｍＬの無水酢酸（１００ミリモル）を、１０ｇの５−（２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（３０ミリモル）が５０ｍＬのメチレンクロリドに溶解した溶液に２５℃で添加した。得られた反応混合物を１時間２５℃で撹拌した。その後、１００ｍｌの５％（ｗ／ｖ）の重炭酸ナトリウム水溶液を該反応混合物に添加配合して、１５分間撹拌した。有機層を、１００ｍＬの５％（ｗ／ｖ）の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、有機溶媒を減圧下で除去して、１０ｇの表題の５−（２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソーエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ  チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル  アセテートを無色の油として得た。最後に、３０ｍＬのメタノールを無色の油に添加して、２５℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を０℃に冷却して１時間撹拌した。固体を濾過し、１０ｍＬの冷たいメタノールで洗浄し、４０℃で１６時間乾燥して、５．９ｇの収量で表題の化合物を得た。収率：５４％。純度（ＨＬＴＰ）：９９％。
【０１１３】
例９．
５−（２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ  チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル  アセテート（プラスグレル塩）の調製
１４．８ｍＬのトリエチルアミン（１００ミリモル）及び１０ｍＬの無水酢酸（１００ミリモル）を、１０ｇの５−（２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（３０ミリモル）が５０ｍＬのトルエンに溶解した溶液に２５℃で添加した。得られた反応混合物を１時間２５℃で撹拌し、１００ｍｌの５％（ｗ／ｖ）の重炭酸ナトリウム水溶液を該反応混合物に更に添加して、１５分間撹拌した。有機層を、１００ｍＬの５％（ｗ／ｖ）の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、有機溶媒を減圧下で除去して、１０ｇの表題の化合物を無色の油として得た。最後に、３０ｍＬのメタノールを該油性残留物に添加して、２５℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を０℃に冷却して１時間撹拌した。固体を濾過し、１０ｍＬの冷たいメタノールで洗浄し、４０℃で１６時間乾燥して、５．８ｇの収量で表題の化合物を得た。収率：５３％。純度（ＨＬＴＰ）：９９％。
【０１１４】
例１０．
２−アセトキシ−５−（アルファ−シクロプロピル  カルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（プラスグレル塩）の調製
３４９ｍＬのイソプロピルアセテート、１１９．４ｇのＰＴＳＡ及び２０８ｇの５−［（２−シクロプロピル−１−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンを、凝縮器（コンデンサー）付きの２リットルの丸底フラスコ中で混合した。該混合物を６５〜７０℃に加熱し、かかる温度で３．５時間撹拌した。その後、反応物を２５〜３０℃に冷却して、２．１Ｌの冷却水で急冷した。更に、１６０ｇの炭酸ナトリウムが５００ｍｌの水に溶解した溶液を添加して、ｐＨを６．５〜７に調整した。該混合物を２Ｌのエチルアセテートで抽出し、層を分離した。水層を１Ｌのエチルアセテートで更に抽出し、層を分離した。続いて、これらの抽出から得られた両方の有機層を混合し、１Ｌのブライン溶液で洗浄した。層を分離して、続いて有機層を、１００ｇの硫酸ナトリウムで乾燥した。エチルアセテートを減圧下４５〜５０℃で留出させて、４１６ｍｌのメタノールを該混合物に添加し、更に３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、６０〜６５℃で３０分間乾燥して、１４０ｇの収量で表題の２−アセトキシ−５（アルファ−シクロプロピル  カルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを、クリーム色の固体として得た。収率：５９．７２％。純度（ＨＬＴＰ）：９８．７３％。
【０１１５】
例１１．
２−アセトキシ−５（アルファ−シクロプロピル  カルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（プラスグレル塩）の調製
３４９ｍＬのイソプロピルアセテート、１１９．４ｇのＰＴＳＡ及び２０８ｇの５−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソーエチル］−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンを、凝縮器（コンデンサー）付きの２リットルの丸底フラスコ中で混合した。該混合物を６５〜７０℃に加熱し、かかる温度で３．５時間撹拌した。その後、反応物を２５〜３０℃に冷却して、２．１Ｌの冷却水で急冷した。次いで、１６０ｇの炭酸ナトリウムが５００ｍｌの水に溶解した溶液を添加して、ｐＨを６．５〜７に調整した。２Ｌのトルエンを該混合物に添加し、層を分離した。水層を１Ｌのトルエンで再度抽出した。これらの抽出から得られた両方の有機層を混合し、１Ｌのブライン溶液で洗浄した。その後、層を分離し、トルエン層を減圧下５０〜５５℃で濃縮し、４１６ｍｌのメタノールを該混合物に添加し、更に３０分間撹拌した。最後に、固体を分離して取り出し、濾過し、２００ｍｌのメタノールで洗浄して、１１９．５ｇの収量で表題の化合物を、クリーム色の固体として得た。収率：５１．００％。純度（ＨＬＴＰ）：９８．７３％。
【０１１６】
例１２．プラスグレルマレイン酸塩の調製
９．８ｇのマレイン酸と１２０ｍｌのアセトンをリアクター中で混合した。該混合物を１５分間撹拌した。次いで、３０ｇのプラスグレル塩基を、該リアクターに添加して、溶液を更に３時間、２５〜３０℃で撹拌した。撹拌後、沈殿物が形成された。その後、該混合物を０〜５℃に冷却し、更に１時間撹拌した。該混合物を濾過して得られた固体を６０〜６５℃で乾燥して、３５ｇの収量でプラスグレルマレイン酸塩を得た。収率：８９％。純度（ＨＬＴＰ）：９９．１６％。
【０１１７】
例１３．プラスグレルマレイン酸塩の調製
５０．３ｇのマレイン酸と６２０ｍｌのアセトンを１Ｌの丸底フラスコ中で混合した。該混合物を５分間撹拌した。次いで、１５５ｇの２−アセトキシ−５（アルファ−シクロプロピル  カルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを、該反応器に添加して、更に３時間、２５〜３０℃で撹拌した。撹拌後、沈殿物が形成された。その後、該混合物を０〜５℃に冷却し、更に１時間撹拌した。該混合物を濾過し、３１０ｍｌのアセトンで洗浄して、得られた固体を６０〜６５℃で乾燥し、１８２．５６ｇの収量でプラスグレルマレイン酸塩を得た。収率：８９．８４％。純度（ＨＬＴＰ）：９９．２０％。
【０１１８】
例１４．精製プラスグレル塩基の調製
１８０ｇのプラスグレルマレイン酸塩、１．８Ｌの水及び１．８Ｌのエチルアセテートを、１０リットルの丸底フラスコ中に配合した。該混合物のｐＨを、３８．９２ｇの炭酸ナトリウムが３８９ｍｌの水に溶解した溶液を添加することにより、６．８に調整した。更に、該混合物を１５分間撹拌した。形成された２つの異なる層を分離した。その後、水層を３６０ｍｌのエチルアセテートで抽出し、層を分離した。次いで、両方のエチルアセテート層を混合し、３７０ｍｌの２０％ｗ／ｖの塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、エチルアセテート層を５０ｇの硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下５０〜５５℃で留出させた。蒸留後、５４０ｍｌのメチルシクロヘキサンを残留物に添加し、更に３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、１．５４Ｌのメタノールを混合して、６０〜６５℃に加熱し、１５分間撹拌した。その後、反応物を２５〜３０℃に冷却し、この温度を１時間維持した。固体を濾過し、２２５ｍｌのメタノールで洗浄した。最後に、該混合物を減圧下６０〜６５℃で５〜６時間乾燥して、９４．０ｇの収量で精製プラスグレル塩基を得た。収率：６８．５％。純度（ＨＬＴＰ）：９９．６％。
【０１１９】
例１５．精製プラスグレル塩基の調製
１８０ｇのプラスグレルマレイン酸塩、１．８Ｌの水及び１．８Ｌのトルエンを、１０リットルの丸底フラスコ中で配合した。該混合物のｐＨを、３８．９２ｇの炭酸ナトリウムが３８９ｍｌの水に溶解した溶液を添加することにより、６．８に調整した。更に、該混合物を１５分間撹拌した。形成された２つの異なる層を分離した。その後、水層を３６０ｍｌのトルエンで抽出しや。次いで、両方のトルエン層を混合し、３７０ｍｌの２０％ｗ／ｖの塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、トルエンを減圧下５０〜５５℃で留出させた。蒸留後、５４０ｍｌのメチルシクロヘキサンを残留物に添加し、更に３０分間撹拌した。得られた固体を濾過した。その後、該固体に１．５４Ｌのメタノールを混合して、６０〜６５℃に加熱し、１５分間撹拌した。その後、反応物を２５〜３０℃に冷却し、この温度を１時間維持した。固体を濾過し、２２５ｍｌのメタノールで洗浄した。最後に、混合物を減圧下６０〜６５℃で５〜６時間乾燥して、９３．０ｇの収量で精製プラスグレル塩基を得た。収率：６７．７％。純度（ＨＬＴＰ）：９９．６％。
【０１２０】
例１６．精製プラスグレル塩基の調製
１２ｇのプラスグレル塩基を１２０ｍｌのメタノールと混合した。反応は６５℃まで加熱されて３０分間撹拌した。その後、該混合物を２５〜３０℃に冷却し、更に１時間撹拌した。反応物を濾過し、６０〜６５℃で乾燥して、７．８ｇの収量で精製プラスグレル塩を得た。収率：６５％。純度（ＨＬＴＰ）：９９．６５％。
【０１２１】
例１７．精製プラスグレルマレイン酸塩の調製
１４．６ｇのマレイン酸を１８０ｍｌのアセトンと１Ｌの丸底フラスコ中で混合し、該混合物を５分間撹拌した。４５ｇのプレスグレル塩基をリアクターに添加して、該混合物を更に室温で３時間撹拌した。その後、該混合物を０〜５℃に冷却した。次いで、反応物を濾過し、９０ｍｌのアセトンで洗浄した。得られた固体は、減圧下５０〜５５℃で６〜８時間乾燥して、５２．９ｇの収量で精製プラスグレルマレイン酸塩を得た。収率：８９．８４％。純度（ＨＬＴＰ）：９９．７５％。
【０１２２】
例１８．プラスグレル塩酸塩の調製
３０ｇの精製プラスグレル塩基を、３００ｍｌのアセトンと１０．６６ｍｌのＴＭＳ−Ｃｌと混合した。該混合物を４５℃に加熱し、０．１６ｍｌの水を添加した。その後、該混合物を０〜５℃に冷却して、１時間撹拌した。混合物を濾過した。得られた固体を６０〜６５℃で４時間乾燥して、３０．２ｇの収量でプラスグレル塩酸塩を得た。収率：９１．７２％。純度（ＨＬＴＰ）：９９．８０％。
【国際調査報告】
2014524929.tif 000032
2014524929.tif 000033
2014524929.tif 000034