(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｂ、ｍ、Ｗ、ｎおよびＲ２は、請求項１で定義される通りである）のインドリジン誘導体、その調製方法、および治療でのその使用に関する。2014500256.tif 000066
2014500256.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の形態または酸付加塩の形態の式（Ｉ）に対応する化合物：
【化１】
2014500256.tif 000054
［式中、
Ｒ１は、
【化２】
2014500256.tif 000055
または
【化３】
2014500256.tif 000056
または
【化４】
2014500256.tif 000057
または
【化５】
2014500256.tif 000058
または
【化６】
2014500256.tif 000059
または
【化７】
2014500256.tif 000060
または
【化８】
2014500256.tif 000061
または
【化９】
2014500256.tif 000062
または
【化１０】
2014500256.tif 000063
を表し；
Ｒ２は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ベンジル基またはＣＨ２−ＣＦ３基を表し；
Ｒ３は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはベンジル基を表し；
Ｒ４は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し；
Ｒ６は、ニトリル基、または窒素原子および酸素原子から選択される１から４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリール基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合によって置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素原子、または直鎖状、分枝状もしくは環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ８は、ヒドロキシル基またはシアノ基を表し；
Ｘは、結合または酸素原子を表し；
Ａｍは、
【化１１】
2014500256.tif 000064
または
−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ１９Ｒ２０ＮＲ１７−Ｒ１８を表し；
Ｒ１６は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ１７は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ１８は、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ１９およびＲ２０は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、あるいは（Ｃ３−Ｃ６）スピロアルキル基を形成しており；
ｍは、０または１に等しい整数を表し；
ｎは、１または２に等しい整数を表し；
ｒは、１または２に等しい整数を表し；
ｓは、１または２に等しい整数を表し；
ｔは、２から４の整数を表す］。
【請求項２】
塩基の形態または酸付加塩の形態の、
−化合物番号２：（Ｓ）−１−｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
−化合物番号３：（Ｒ）−１−｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
−化合物番号４：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メトキシエチル）アミド；
−化合物番号５：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号６：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）酢酸；
−化合物番号７：３−（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）プロピオン酸；
−化合物番号８：（｛３−［４−（３−シクロペンチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号９：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号１０：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号１１：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号１２：｛［２−ブチル−３−（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）インドリジン−７−カルボニル］イソプロピルアミノ｝酢酸メチルエステル；
−化合物番号１３：４−｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝ピペラジン−２−オン；
−化合物番号１４：（｛３−［４−（４−シクロペンチルアミノブチル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号１５：［（３−｛４−［３−（１−アミノシクロペンチル）プロピル］ベンゾイル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボニル）イソプロピルアミノ］酢酸メチルエステル；
−化合物番号１６：［（２−エチル−３−｛４−［３−（１−メチルアミノシクロペンチル）プロピル］ベンゾイル｝インドリジン−７−カルボニル）イソプロピルアミノ］酢酸メチルエステル；
−化合物番号１７：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号１８：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−メチルブチル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号１９：（｛３−［４−（３−シクロペンチルアミノ−３−メチルブチル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号２０：２−エチル−３−［４−（（Ｓ）−３−エチルアミノ−４−メチルペンチル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号２１：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸ベンジル（２−メトキシエチル）アミド；
−化合物番号２２：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸イソプロピル（２−メトキシエチル）アミド；
−化合物番号２３：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−イソプロポキシエチル）アミド；
−化合物番号２４：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸（２−エトキシエチル）イソプロピルアミド；
−化合物番号２５：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸（２−メトキシエチル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミド；
−化合物番号２６：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）酢酸エチルエステル；
−化合物番号２７：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）酢酸イソプロピルエステル；
−化合物番号２８：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号２９：（｛３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号３０：（｛３−［４−（３−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号３１：（｛３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号３２：（｛２−エチル−３−［４−（３−イソプロピルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号３３：（｛３−［４−（３−シクロペンチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）酢酸エチルエステル；
−化合物番号３４：（｛３−［４−（３−シクロペンチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−イソプロピルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号３５：（｛３−［４−（３−シクロヘキシルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号３６：［（３−｛４−［３（２，２−ジメチルプロピルアミノ）プロピル］ベンゾイル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボニル）イソプロピルアミノ］酢酸メチルエステル；
−化合物番号３７：３−［４−（３−シクロペンチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸（２−エトキシエチル）エチルアミド；
−化合物番号３８：４−｛３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝ピペラジン−２−オン；
−化合物番号３９：２−エチル−３−｛４−［３−（１−メチルシクロペンチルアミノ）プロピル］ベンゾイル｝インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号４０：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号４１：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号４２：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−シクロブチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号４３：２−エチル−３−［４−（３−エチルアミノ−４，４−ジメチルペンチル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号４４：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミド；
−化合物番号４５：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）アミド；
−化合物番号４６：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）アミド；
−化合物番号４７：（Ｒ）−１−｛３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝ピロリジン−３−カルボニトリル；
−化合物番号４８：｛３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−イル｝−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
−化合物番号４９：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル；
−化合物番号５０：（Ｓ）−１−｛３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
−化合物番号５１：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチルエステル；
−化合物番号５２：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イルエステル；
−化合物番号５３：２−｛３−［４−（３−シクロペンチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝［１，４］ジアゼパム−５−オン；
−化合物番号５４：［（３−｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノ）プロピル］ベンゾイル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボニル）イソプロピルアミノ］酢酸メチルエステル；
−化合物番号５５：［（２−エチル−３−｛４−［３−（エチルイソプロピルアミノ）プロピル］ベンゾイル｝インドリジン−７−カルボニル）イソプロピルアミノ］酢酸メチルエステル；
−化合物番号５６：（｛３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号５７：（｛３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸；
−化合物番号５８：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸イソプロピルエステル；
−化合物番号５９：２−ブチル−３−（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）インドリジン−７−カルボン酸ジエチルアミド；
−化合物番号６０：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸エチルエステル；
−化合物番号６１：（｛３−［４−（３−ジプロピルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号６２：［（２−ブチル−３−｛４−［３−（ブチルエチルアミノ）プロピル］ベンゾイル｝インドリジン−７−カルボニル）イソプロピルアミノ］酢酸メチルエステル；
−化合物番号６３：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソブチルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号６４：（｛２−ブチル−３−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸；
−化合物番号６５：｛［２−エチル−３−（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）インドリジン−７−カルボニル］イソプロピルアミノ｝酢酸メチルエステル；
−化合物番号６６：２−ブチル−３−（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）インドリジン−７−カルボン酸ジエチルアミド；
−化合物番号６７：（｛２−ブチル−３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号６８：（｛２−ブチル−３−［４−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号６９：（Ｓ）−２−（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル；
−化合物番号７０：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸ベンジルエチルアミド；
−化合物番号７１：２−ブチル−３−［４−（３−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メトキシエチル）アミド；
−化合物番号７２：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸（２−イソプロポキシエチル）イソプロピルアミド；
−化合物番号７３：［（２−ブチル−３−｛４−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロピル］ベンゾイル｝インドリジン−７−カルボニル）イソプロピルアミノ］酢酸メチルエステル；
−化合物番号７４：（ベンジル−｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝アミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号７５：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジエチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸；
−化合物番号７６：（｛３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸；
−化合物番号７７：３−［４−（３−シクロペンチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号７８：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号７９：［（２−エチル−３−｛４−［３−（１−イソプロピルアミノシクロペンチル）プロピル］ベンゾイル｝インドリジン−７−カルボニル）イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号８０：２−ブチル−３−（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）インドリジン−７−カルボン酸エチル（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号８１：（｛２−ブチル−３−［４−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
塩基の形態または酸付加塩の形態の、
−化合物番号３：（Ｒ）−１−｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
−化合物番号４：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メトキシエチル）アミド；
−化合物番号５：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号８：（｛３−［４−（３−シクロペンチルアミノプロピル）ベンゾイル］２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号９：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号１０：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（３−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号１３：４−｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝ピペラジン−２−オン；
−化合物番号１６：［（２−エチル−３−｛４−［３−（１−メチルアミノシクロペンチル）プロピル］ベンゾイル｝インドリジン−７−カルボニル）イソプロピルアミノ］酢酸メチルエステル；
−化合物番号１７：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号１８：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−メチルブチル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号２２：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸イソプロピル（２−メトキシエチル）アミド；
−化合物番号２３：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−イソプロポキシエチル）アミド；
−化合物番号２４：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸（２−エトキシエチル）イソプロピルアミド；
−化合物番号２８：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号２９：（｛３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号３０：（｛３−［４−（３−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号３１：（｛３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号３５：（｛３−［４−（３−シクロヘキシルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号４０：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号４２：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル−２−シクロブチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号４３：２−エチル−３−［４−（３−エチルアミノ−４，４−ジメチルペンチル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号５３：１−｛３−［４−（３−シクロペンチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝［１，４］ジアゼパム−５−オン；
−化合物番号５５：［（２−エチル−３−｛４−［３−（エチルイソプロピルアミノ）プロピル］ベンゾイル｝インドリジン−７−カルボニル）イソプロピルアミノ］酢酸メチルエステル；
−化合物番号５８：（｛３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）酢酸イソプロピルエステル；
−化合物番号６２：［（２−ブチル−３−｛４−［３−（ブチルエチルアミノ）プロピル］ベンゾイル｝インドリジン−７−カルボニル）イソプロピルアミノ］酢酸メチルエステル；
−化合物番号６３：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソブチルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号６４：（｛２−ブチル−３−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸；
−化合物番号６５：｛［２−エチル−３−（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）インドリジン−７−カルボニル］イソプロピルアミノ｝酢酸メチルエステル；
−化合物番号６９：（Ｓ）−２−（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル；
−化合物番号７５：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジエチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸；
−化合物番号７７：３−［４−（３−シクロペンチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号７８：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド
から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
塩基の形態または酸付加塩の形態の式（ＶＩ）の化合物：
【化１２】
2014500256.tif 000065
［式中、
−Ｒ７は、請求項１で定義した通りであり；
−Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｒ’は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｐは、リン原子を表す］。
【請求項５】
請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または前記化合物と式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される酸との付加塩を含むことを特徴とする薬剤。
【請求項６】
薬剤として使用するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
心房性および心室性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心房性頻拍、心室性頻脈性不整脈、心室性期外収縮、心室性頻拍、心室粗動および細動の；狭心症の、高血圧症の、脳循環不全の、心不全の、心不全と合併していてもいなくてもよい心筋梗塞の予防または治療、あるいは梗塞後死亡の、または脳卒中の予防のために意図された薬剤を調製するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容される塩、さらには少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項９】
心血管系の病理学的症候群の治療のために意図された薬剤を調製するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
心房性および心室性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心房性頻拍、心室性頻脈性不整脈、心室性期外収縮、心室性頻拍、心室粗動および細動の；狭心症の、高血圧症の、脳循環不全の、心不全の、心不全と合併していてもいなくてもよい心筋梗塞の予防または治療、あるいは梗塞後死亡、または脳卒中の予防のために意図された薬剤を調製するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、新規なインドリジン誘導体、その調製方法、およびその治療的使用である。
【背景技術】
【０００２】
心房細動（ＡＦ）は、最も一般的な不整脈であり、心不全および心臓発作などの高い罹患率に関連している。それは、高血圧症、冠状動脈疾患、または心臓弁膜症などの心臓の病理学的状態を提示する患者において遭遇することが多い。ＡＦの最も重大な帰結は、心不全であり、心臓発作のリスクは５倍に増大し、死亡のリスクは２倍になる（Ｄｕｒａｙ  Ｇ．Ｚ、Ｅｈｒｌｉｃｈ  Ｊ．Ｒ．、Ｈｏｈｎｌｏｓｅｒ  Ｓ．Ｈ．、「Ｄｒｏｎｅｄａｒｏｎｅ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ」Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１０；２５：５３−５８）。人口の高齢化のため、ＡＦを提示する成人の数は、到来する数十年にわたって増加すると思われる。
【０００３】
ＡＦは、心房心筋における多数の興奮波の共存によって特徴付けられる。これらの開始および持続の機構は、過去数年にわたって多くの議論の主題であった。頻脈性不整脈のいずれの形態も、頻度依存性再構築を誘導するので、多数のリエントリー病巣の共存は、種々の病理学的原因と関連しているＡＦの持続原因である共通の機構になる可能性がある。「リーディングサークル説（ｌｅａｄｉｎｇ  ｃｉｒｃｌｅ  ｔｈｅｏｒｙ）」によれば、リエントリーの持続は、回路内の有効不応期（ＥＲＰ）と伝導速度との積である、回路の波長に依存する。波長が長いほど、心房中で起こり得るＡＦ回路の数がより少なく、リエントリー回路が同時に遮断される確率がより高い。したがって、心房のＥＲＰを延長するいずれの薬剤も、抗不整脈特性を有するはずである（Ｅｈｒｌｉｃｈ  Ｊ．Ｒ．、Ｎａｔｔｅｌ  Ｓ．「Ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ」Ｄｒｕｇｓ  ２００９；６９：７５７−７７４）。
【０００４】
ＦＲ２３４１５７８およびＥＰ４７１６０９には、顕著な薬理学的特性、とりわけ抗不整脈特性を有するインドリジン誘導体が記載されており、これらの誘導体は、心房の律動障害を抑制または予防する能力のあることが判明している。記載されている化合物のほとんどは、それらの抗不整脈特性に加えて、非競合的抗α−およびβ−アドレナリン作動性、抗高血圧性、ならびに徐脈性特性を付与する、ボーガン・ウィリアム分類の１、２、３および４類の電気生理学的特性を有する。これらの特性により、当該化合物は、心血管系の特定の病理学的症候群の治療、とりわけ狭心症、高血圧症、または心室性もしくは上室性不整脈の治療において極めて有用になる。同様に、これらの化合物は、心不全、または心不全を伴っても伴わなくてもよい心筋梗塞の治療において、あるいは梗塞後の死亡を予防するために使用される。
【０００５】
それにもかかわらず、これらの化合物は、水に対して不溶性または難溶性である欠点を有する。
【０００６】
経口および静脈内で有効である心耳性および心室性抗不整脈薬であるアミオダロンは、非水溶性分子であり、それゆえ、注射用溶液は、ポリソルベート８０およびベンジルアルコールなどの溶媒を含む。これらの溶媒は、患者において降圧および負の変力効果を誘導する。該注射用溶液は、また、専門病院の環境での中枢注射を推奨することによって回避される、局所静脈不耐性を引き起こす。
【０００７】
アミオダロンと異なりその化学構造中にヨウ素を含まないベンゾフラン誘導体であるドロネダロンも、経口および静脈内で有効である心耳性および心室性抗不整脈薬である。
【０００８】
本発明の文脈において、経口で有効であり、インドリジン型に属し、ドロネダロンのようにいくつかのイオンチャネルを遮断する能力を有するがその制約および欠点のない抗不整脈薬が発見された。ドロネダロンの最も大きな不都合は、心不全を伴う患者におけるその禁忌である。これらの作用は、動物および恐らくはまた患者において負の変力を引き起こす、ナトリウムチャネルの遮断（Ｌａｌｅｖｅｅ  Ｎ．、Ｎａｒｇｅｏｔ  Ｊ．、Ｂａｒｒｅｒｅ−Ｌｅｍａｉｒｅ  Ｓ．、Ｇａｕｔｉｅｒ  Ｐ．、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｓ．、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  ａｎｄ  Ｄｒｏｎｅｄａｒｏｎｅ  ｏｎ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ」Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００３；１４：８８５−８９０）、およびカルシウムチャネルの遮断（Ｇａｕｔｉｅｒ  Ｐ．、Ｇｕｉｌｌｅｍａｒｅ  Ｅ．、Ｍａｒｉｏｎ  Ａ．、Ｂｅｒｔｒａｎｄ  Ｊ．Ｐ．、Ｔｏｕｒｎｅｕｒ  Ｙ．、Ｎｉｓａｔｏ  Ｄ．、「Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｏｎｅｄａｒｏｎｅ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｃｅｌｌｓ」Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３；４１：１９１−２０２）に結び付けられると思われる。したがって、新たな化合物は、動物（例えば、ブタ）において、いかなる負の変力効果も含んではならない。さらに、アミオダロンまたはドロネダロンと比較して、本発明者らの化合物は、より良好な代謝安定性、および注射可能な形態のために十分である水中での安定性を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】仏国特許発明第２３４１５７８号明細書
【特許文献２】欧州特許第４７１６０９号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｄｕｒａｙ  Ｇ．Ｚ、Ｅｈｒｌｉｃｈ  Ｊ．Ｒ．、Ｈｏｈｎｌｏｓｅｒ  Ｓ．Ｈ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１０；２５：５３−５８
【非特許文献２】Ｅｈｒｌｉｃｈ  Ｊ．Ｒ．、Ｎａｔｔｅｌ  Ｓ．Ｄｒｕｇｓ  ２００９；６９：７５７−７７４
【非特許文献３】Ｌａｌｅｖｅｅ  Ｎ．、Ｎａｒｇｅｏｔ  Ｊ．、Ｂａｒｒｅｒｅ−Ｌｅｍａｉｒｅ  Ｓ．、Ｇａｕｔｉｅｒ  Ｐ．、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｓ．、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００３；１４：８８５−８９０
【非特許文献４】Ｇａｕｔｉｅｒ  Ｐ．、Ｇｕｉｌｌｅｍａｒｅ  Ｅ．、Ｍａｒｉｏｎ  Ａ．、Ｂｅｒｔｒａｎｄ  Ｊ．Ｐ．、Ｔｏｕｒｎｅｕｒ  Ｙ．、Ｎｉｓａｔｏ  Ｄ．、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３；４１：１９１−２０２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の主題は、式（Ｉ）に該当する化合物
【００１２】
【化１】
2014500256.tif 000003
であり、ここで、
Ｒ１は、
【００１３】
【化２】
2014500256.tif 000004
または
【００１４】
【化３】
2014500256.tif 000005
または
【００１５】
【化４】
2014500256.tif 000006
または
【００１６】
【化５】
2014500256.tif 000007
または
【００１７】
【化６】
2014500256.tif 000008
または
【００１８】
【化７】
2014500256.tif 000009
または
【００１９】
【化８】
2014500256.tif 000010
または
【００２０】
【化９】
2014500256.tif 000011
または
【００２１】
【化１０】
2014500256.tif 000012
のいずれかを表し；
Ｒ２は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ベンジル基、またはＣＨ２−ＣＦ３基を表し；
Ｒ３は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、またはベンジル基を表し；
Ｒ４は、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ５は、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し；
Ｒ６は、ニトリル基、または窒素原子および酸素原子から選択される１から４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基を表し、このヘテロアリール基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合によって置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素原子、または直鎖状、分枝状もしくは環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ８は、ヒドロキシル基またはシアノ基を表し；
Ｘは、結合または酸素原子を表し；
Ａｍは、
【００２２】
【化１１】
2014500256.tif 000013
または
−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ１９Ｒ２０ＮＲ１７−Ｒ１８のいずれかを表し；
Ｒ１６は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ１７は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ１８は、分枝状もしくは環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ１９およびＲ２０は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、あるいは（Ｃ３−Ｃ６）スピロアルキル基を形成し；
ｍは、０または１に等しい整数を表し；
ｎは、１または２に等しい整数を表し；
ｒは、１または２に等しい整数を表し；
ｓは、１または２に等しい整数を表し；
ｔは、２から４の整数を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、それらは、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、さらにそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の一部を構成する。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態で、または酸もしくは塩基、とりわけ医薬として許容される酸もしくは塩基で塩化された形態で存在することができる。このような付加塩も、本発明の一部を構成する。
【００２５】
これらの塩は、有利には、医薬として許容される酸を用いて調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製または単離するのに有用なその他の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
【００２６】
本発明の文脈において、そうでないことが本文中で言及されない限り、
−用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると解釈される。
−用語「アルキル基」は、直鎖状、分枝状または環状の飽和脂肪族基を意味すると解釈される。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル基などを挙げることができる。
−用語「スピロアルキル基」は、それらの環が単一原子を介して連結されている二環系を意味すると解釈される。それらの環は、同一または異なる長さおよび性質を有することができる。
−用語「ハロアルキル基」は、その１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味すると解釈される。
−用語「アリール基」は、６から１０個の炭素原子を含む環状芳香族基を意味すると解釈される。アリール基の例としては、フェニル、ベンジルまたはナフチルを挙げることができる。
−用語「ヘテロアリール基」は、２、３、４または５個の炭素原子を含み、そして窒素原子および酸素原子から、ヘテロ原子が２個存在する場合には同一または異なるように互いに独立に、ヘテロ原子が３個存在する場合には同一または異なるように互いに独立に選択される、１から４個のヘテロ原子を含む環状芳香族基を意味すると解釈される。ピリジル、フラニルおよびピロリル基を挙げることができる。
−用語「ヒドロキシル基」は、−ＯＨ基を意味すると解釈される。
【００２７】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中でも、とりわけ、塩基の形態、または酸付加塩の形態の次の化合物を挙げることができる：
−化合物番号２：（Ｓ）−１−｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
−化合物番号３：（Ｒ）−１−｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
−化合物番号４：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メトキシエチル）アミド；
−化合物番号５：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号６：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）酢酸；
−化合物番号７：３−（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）プロピオン酸；
−化合物番号８：（｛３−［４−（３−シクロペンチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号９：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号１０：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号１１：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号１２：｛［２−ブチル−３−（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）インドリジン−７−カルボニル］イソプロピルアミノ｝酢酸メチルエステル；
−化合物番号１３：４−｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝ピペラジン−２−オン；
−化合物番号１４：（｛３−［４−（４−シクロペンチルアミノブチル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号１５：［（３−｛４−［３−（１−アミノシクロペンチル）プロピル］ベンゾイル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボニル）イソプロピルアミノ］酢酸メチルエステル；
−化合物番号１６：［（２−エチル−３−（４−［３−（１−メチルアミノシクロペンチル）プロピル］ベンゾイル｝インドリジン−７−カルボニル）イソプロピルアミノ］酢酸メチルエステル；
−化合物番号１７：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号１８：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−メチルブチル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号１９：（｛３−［４−（３−シクロペンチルアミノ−３−メチルブチル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号２０：２−エチル−３−［４−（（Ｓ）−３−エチルアミノ−４−メチルペンチル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号２１：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸ベンジル（２−メトキシエチル）アミド；
−化合物番号２２：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸イソプロピル（２−メトキシエチル）アミド；
−化合物番号２３：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−イソプロポキシエチル）アミド；
−化合物番号２４：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸（２−エトキシエチル）イソプロピルアミド；
−化合物番号２５：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸（２−メトキシエチル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミド；
−化合物番号２６：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）酢酸エチルエステル；
−化合物番号２７：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）酢酸イソプロピルエステル；
−化合物番号２８：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号２９：（｛３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号３０：（｛３−［４−（３−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号３１：（｛３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号３２：（｛２−エチル−３−［４−（３−イソプロピルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号３３：（｛３−［４−（３−シクロペンチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）酢酸エチルエステル；
−化合物番号３４：（｛３−［４−（３−シクロペンチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−イソプロピルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号３５：（｛３−［４−（３−シクロヘキシルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号３６：［（３−｛４−［３（２，２−ジメチルプロピルアミノ）プロピル］ベンゾイル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボニル）イソプロピルアミノ］酢酸メチルエステル；
−化合物番号３７：３−［４−（３−シクロペンチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸（２−エトキシエチル）エチルアミド；
−化合物番号３８：４−｛３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝ピペラジン−２−オン；
−化合物番号３９：２−エチル−３−｛４−［３−（１−メチルシクロペンチルアミノ）プロピル］ベンゾイル｝インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号４０：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号４１：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号４２：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−シクロブチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号４３：２−エチル−３−［４−（３−エチルアミノ−４，４−ジメチルペンチル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号４４：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミド；
−化合物番号４５：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）アミド；
−化合物番号４６：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）アミド；
−化合物番号４７：（Ｒ）−１−｛３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝ピロリジン−３−カルボニトリル；
−化合物番号４８：｛３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル−２−エチルインドリジン−７−イル｝−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
−化合物番号４９：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル；
−化合物番号５０：（Ｓ）−１−｛３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
−化合物番号５１：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチルエステル；
−化合物番号５２：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イルエステル；
−化合物番号５３：１−｛３−［４−（３−シクロペンチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝［１，４］ジアゼパム−５−オン；
−化合物番号５４：［（３−｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノ）プロピル］ベンゾイル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボニル）イソプロピルアミノ］酢酸メチルエステル；
−化合物番号５５：［（２−エチル−３−｛４−［３−（エチルイソプロピルアミノ）プロピル］ベンゾイル｝インドリジン−７−カルボニル）イソプロピルアミノ］酢酸メチルエステル；
−化合物番号５６：（｛３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号５７：（｛３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸；
−化合物番号５８：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸イソプロピルエステル；
−化合物番号５９：２−ブチル−３−（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）インドリジン−７−カルボン酸ジエチルアミド；
−化合物番号６０：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸エチルエステル；
−化合物番号６１：（｛３−［４−（３−ジプロピルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号６２：［（２−ブチル−３−｛４−［３−（ブチルエチルアミノ）プロピル］ベンゾイル｝インドリジン−７−カルボニル）イソプロピルアミノ］酢酸メチルエステル；
−化合物番号６３：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソブチルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号６４：（｛２−ブチル−３−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸；
−化合物番号６５：｛［２−エチル−３−（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）インドリジン−７−カルボニル］イソプロピルアミノ｝酢酸メチルエステル；
−化合物番号６６：２−ブチル−３−（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）インドリジン−７−カルボン酸ジエチルアミド；
−化合物番号６７：（｛２−ブチル−３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号６８：（｛２−ブチル−３−［４−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号６９：（Ｓ）−２−（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル；
−化合物番号７０：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸ベンジルエチルアミド；
−化合物番号７１：２−ブチル−３−［４−（３−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メトキシエチル）アミド；
−化合物番号７２：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸（２−イソプロポキシエチル）イソプロピルアミド；
−化合物番号７３：［（２−ブチル−３−｛４−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロピル］ベンゾイル｝インドリジン−７−カルボニル）イソプロピルアミノ］酢酸メチルエステル；
−化合物番号７４：（ベンジル−｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝アミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号７５：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジエチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸；
−化合物番号７６：（｛３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸；
−化合物番号７７：３−［４−（３−シクロペンチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号７８：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号７９：［（２−エチル−３−｛４−［３−（１−イソプロピルアミノシクロペンチル）プロピル］ベンゾイル｝インドリジン−７−カルボニル）イソプロピルアミノ］酢酸メチルエステル；
−化合物番号８０：２−ブチル−３−（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）インドリジン−７−カルボン酸エチル（３−メチル−［１，２，４］オキサジゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号８１：（｛２−ブチル−３−［４−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル。
【００２８】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中でも、化合物の１つの群は、塩基の形態、または酸付加塩の形態の次の化合物からなる：
−化合物番号３：（Ｒ）−１−｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
−化合物番号４：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メトキシエチル）アミド；
−化合物番号５：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号８：（｛３−［４−（３−シクロペンチルアミノプロピル）ベンゾイル］２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号９：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号１０：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（３−メチル［１，２，４］オキサジゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号１３：４−｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝ピペラジン−２−オン；
−化合物番号１６：［（２−エチル−３−｛４−［３−（１−メチルアミノシクロペンチル）プロピル］ベンゾイル｝インドリジン−７−カルボニル）イソプロピルアミノ］酢酸メチルエステル；
−化合物番号１７：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号１８：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−メチルブチル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号２２：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸イソプロピル（２−メトキシエチル）アミド；
−化合物番号２３：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−イソプロポキシエチル）アミド；
−化合物番号２４：２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸（２−エトキシエチル）イソプロピルアミド；
−化合物番号２８：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号２９：（｛３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号３０：（｛３−［４−（３−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号３１：（｛３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号３５：（｛３−［４−（３−シクロヘキシルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号４０：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号４２：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−シクロブチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号４３：２−エチル−３−［４−（３−エチルアミノ−４，４−ジメチルペンチル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号５３：１−｛３−［４−（３−シクロペンチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝［１，４］ジアゼパム−５−オン；
−化合物番号５５：［（２−エチル−３−｛４−［３−（エチルイソプロピルアミノ）プロピル］ベンゾイル｝インドリジン−７−カルボニル）イソプロピルアミノ］酢酸メチルエステル；
−化合物番号５８：（｛３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）酢酸イソプロピルエステル；
−化合物番号６２：［（２−ブチル−３−｛４−［３−（ブチルエチルアミノ）プロピル］ベンゾイル｝インドリジン−７−カルボニル）イソプロピルアミノ］酢酸メチルエステル；
−化合物番号６３：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソブチルアミノ）酢酸メチルエステル；
−化合物番号６４：（｛２−ブチル−３−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸
−化合物番号６５：｛［２−エチル−３−（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）インドリジン−７−カルボニル］イソプロピルアミノ｝酢酸メチルエステル；
−化合物番号６９：（Ｓ）−２−（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル；
−化合物番号７５：（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジエチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝イソプロピルアミノ）酢酸；
−化合物番号７７：３−［４−（３−シクロペンチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド；
−化合物番号７８：３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピル）ベンゾイル］−２−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミド。
【００２９】
以後の本文において、用語「保護基」（Ｐｇ）は、一方で、合成中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を保護し、他方で合成の終末時点で該反応性官能基を無傷で再生させることを可能にする基を意味すると解釈される。保護基さらには保護および脱保護の方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎら、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク）中に示されている。
【００３０】
以下の本文において、用語「脱離基」（Ｌｇ）は、電子対の離脱を伴ってヘテロリシス結合を破壊することによって分子から容易に開裂させることのできる基を意味すると解釈される。したがって、この基を、例えば、置換反応において、別の基で容易に置き換えることができる。このような脱離基は、例えば、ハロゲン、またはメシル、トシル、トリフレート、アセチルなどの活性化されたヒドロキシル基である。脱離基さらにはそれを調製するための参考文献の例は、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第３版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、３１０−３１６頁中に示されている。
【００３１】
本発明によれば、スキーム１、２、３、４および５に示す後記の方法に従って、Ｒ１、Ｒ７、ＸおよびＡｍが前と同様の意味を有する式（Ｉ）の化合物を調製することが可能である。
【００３２】
スキーム１、２、３、４および５において、出発化合物および試薬は、それを調製する方法が記載されていないなら、市販されており、または文献中に記載されており、そうでなければ、文献中に記載の方法、および当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【００３３】
インドリジン核（ＶＩＩＩ、スキーム１）は、還流させたブタン−２−オンなどの溶媒中でのピリジン（ＸＩ）（Ｒはイソプロピルなどのアルキル基）の１−ブロモヘキサン−２−オン（Ｙ＝Ｂｒ）などのα−ハロケトン誘導体（Ｘ）での第４級化（ステップｉｉ）、それに続く、還流させたイソプロパノールなどのプロトン性溶媒中での炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下での環化反応（ステップｉｉｉ）を経由するチチバビン法により調製される。
【００３４】
３位を酸クロリド（ＶＩＩ）（ここで、Ｙはハロゲン原子を表す）でアシル化するためのフリーデルクラフト反応（ステップｉｖ）により、加熱後にケトン誘導体（ＶＩ）が得られる。代わりに、ステップ（ｉｖ’）において、アシル化は、アミン官能基をもつＸ−Ａｍを備えた酸クロリド（ＶＩＩ’）を用いて実施することができ、該アミン官能基は、アミドまたはギ酸エステル基の状態で遮蔽され、そして合成の終末時点で遮蔽を取り外されて化合物（Ｉ）を与え、あるいはステップ（ｖｉ）の鹸化条件で化学反応を起こさない第２の保護基の中で再び使用され、そして最終ステップ（ｖｉｉ）の後に再び遊離される。
【００３５】
ステップ（ｖ）において、アミンＡｍ−Ｈ（Ｖ）をハロゲン化誘導体（ＶＩ）（ここで、Ｙはハロゲン原子を表す）と、炭酸カリウムなどの塩基および触媒量のヨウ化カリウム（ＫＩ）の存在下に、還流させたアセトニトリルなどの溶媒中で縮合させると、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１は、Ｒ＝Ｒ１２＝（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、例えばイソプロピル基であるなら、ＯＲを表す）に対応するアミン（ＩＶ）が得られる。
【００３６】
エステル（ＩＶ）を、ジオキサンなどの溶媒中、水酸化ナトリウムで鹸化すること（ステップｖｉ）、続いて、対応するカルボン酸（ＩＩＩ）（Ｒ１がＯ−Ｒ１２を表し、Ｒ１２がＨである式（Ｉ）の化合物に対応する）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの非プロトン性溶媒中、アミン誘導体またはアルコール誘導体Ｒ１−Ｈ（ＩＩ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの塩基の存在下に、Ｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などのカップリング剤で活性化すること（ステップｖｉｉ）によって、本発明による一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００３７】
別法として、スキーム２に記載のように、アルキン誘導体（Ｖ）とスキーム１に記載のように調製されたハロゲン化誘導体（ＶＩ）（ここで、Ｚは、ハロゲン、好ましくはヨウ素原子を表す）との間の薗頭反応を使用して、Ｘ−Ａｍ鎖を導入することができる。したがって、ステップ（ｉｉ）において、カップリングは、アセトニトリルなどの極性溶媒中、ＤＩＥＡなどの有機塩基、ならびに触媒量のＣｕＩまたはＣｕＢｒなどの銅（Ｉ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）などのパラジウムの存在下に、５０℃まで加熱して実施される。次いで、ステップ（ｉｉｉ）において、アルキン誘導体（ＩＶ）の三重結合は、エタノールまたはメタノールなどのプロトン性溶媒中、触媒量のパラジウム／炭素（Ｐｄ−Ｃ）の存在下に、水素雰囲気下で、またはギ酸アンモニウムなどの水素移動剤を用いて完全に還元される。最後に、スキーム１に記載のように、エステル（ＩＩＩ）を、鹸化−ペプチドカップリングの順列（ステップｉｖおよびｖ）にさらして化合物Ｉを得る。種々の置換基は、それらの定義を明記しない場合、一般式（Ｉ）で定義した通りである。
【００３８】
別法として、スキーム３に記載のように、アミン官能基の前駆体（カルボン酸官能基など）で官能化されたアルキン誘導体を用いて、薗頭カップリングを実施することができ、該カルボン酸官能基は、第２のエステル官能基（Ｒは前に記載の通り）の存在下での効果的な直交脱保護を保証するために、水素化分解が可能なベンジルエステル基の状態で遮蔽される。したがって、ステップ（ｉｉ）において、薗頭生成物の三重結合およびベンジルエステル（Ｒ１３＝ＯＢｎ）は、エタノールまたはメタノールなどのプロトン性溶媒中、触媒量のパラジウム／炭素（Ｐｄ−Ｃ）の存在下に、水素雰囲気下で、またはギ酸アンモニウムなどの水素移動剤を用いて同時的に還元される。このように遊離されたカルボン酸官能基（ＶＩＩ）は、ステップ（ｉｉｉ）において、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中のジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）および触媒量のＣｕＣｌなどの銅（Ｉ）の存在下で、カーチス転位によりｔｅｒｔ−ブチルカルバメート官能基（Ｖ）に変換される。ステップ（ｉｖ）および（ｖ）の誘導体（Ｖ）は、化合物（ＩＩＩ）を得るために、スキーム１に記載のように、鹸化−ペプチドカップリングの順列にさらされる。
【００３９】
最後に、化合物（Ｉ）（Ｒ１７＝Ｈ）を生じさせるために、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート官能基（ＩＩＩ）を、ステップ（ｖｉｉ）においてトリフルオロ酢酸もしくは塩化水素で酸分解するか、あるいは、酸分解ステップの前に、ステップ（ｖｉ）において、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性非プロトン性溶媒中、ハロゲン化アルキルＲ１７Ｘ（Ｘは臭素またはヨウ素原子を表す）の存在下に水素化ナトリウム（ＮａＨ）などの無機塩基で処理し、アルキル化されたカルバメート誘導体（ＩＩ）を得る。
【００４０】
種々の置換基は、それらの定義が明示されていないなら、一般式（Ｉ）で定義された通りである。
【００４１】
別法として、スキーム４に記載のように、Ｘ−Ａｍ鎖（Ｘは酸素原子を表し、Ａｍは、エステル官能基を鹸化するステップ中での良好な安定性を保証するように保護されたアミン官能基（ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートなど）で官能化されており、Ｒは前に記載の通りである）が、炭素−酸素結合を創製するためのＢｕｃｈｗａｌｄ反応を使用して導入される。したがって、ステップ（ｉ）において、誘導体（ＶＩ）（Ｚは、ヨウ素原子などのハロゲン原子を表す）とＨＸＡｍ（Ｖ）との間のカップリングは、トルエンなどの無極性溶媒中、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）などの無機塩基および触媒量のフェナントロリジン型配位子およびＣｕＩなどの銅（Ｉ）の存在下に還流加熱して実施される。エーテル（ＩＶ）は、ステップ（ｉｉｉ）において、スキーム１に記載のような鹸化−ペプチドカップリングの順列により誘導体（ＩＩ）に変換される。最後に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基は、誘導体Ｉを得るために、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）または酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）などの非プロトン性溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩化水素を用いて酸分解される。
【００４２】
別法として、スキーム５に記載のように、ウィッティッヒ反応を利用してＸＡｍ鎖を導入することができる。ステップ（ｉ）において、クロロベンゼンなどの非プロトン性溶媒中、触媒量のルチジンおよびピリジンなどの有機塩基の存在下でのインドリジン（ＶＩＩＩ）と酸クロリド（ＩＸ）（Ｘは、塩素原子などのハロゲン原子を表す）との間の加熱還流下でのアシル化反応により、化合物（ＶＩＩ）が得られる。ステップ（ｉｉ）において、Ａｒｂｕｚｏｖ条件により、ハロゲン化ベンジル誘導体（ＶＩＩ）は、亜リン酸エチルなどの過剰な亜リン酸エステル誘導体（Ｖ）中で加熱還流されて処理され、ホスホン酸エステル（ＶＩ）に変換される。ステップ（ｉｉｉ）における、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中での、エステル（ＶＩ）と、α−アミノ酸親化合物およびＮａＨなどの無機塩基から調製されたキラルα−アミノアルデヒド誘導体（ＩＶ）（そのアミン官能基はｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基で保護されており、最終的には非プロトン性酸性媒質中で脱保護される）との間のウィッティッヒ反応により、アルケン（ＩＩＩ）が得られる。ステップ（ｖ）において、アルケンは、スキーム２に記載のように、水素化−鹸化−ペプチドカップリング−酸分解の順列により、誘導体（Ｉ）に変換される。種々の置換基は、それらの定義が明示されていないなら、一般式（Ｉ）で定義された通りである。
【００４３】
【化１２】
2014500256.tif 000014
【００４４】
【化１３】
2014500256.tif 000015
【００４５】
【化１４】
2014500256.tif 000016
【００４６】
【化１５】
2014500256.tif 000017
【００４７】
【化１６】
2014500256.tif 000018
【００４８】
本発明の主題は、別のその態様によれば、合成スキーム５に記載のように、塩基の形態または酸付加塩の形態の式（ＶＩ）の化合物：
【００４９】
【化１７】
2014500256.tif 000019
であり、ここで、
−Ｒ７は、請求項１で定義される通りであり；
−Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｒ’は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｐは、リン原子を表す。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物のための合成中間体として有用である。
【００５０】
次の省略形および分子式が使用される：
ａｎｈ．    無水
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＣＥ      ジクロロエタン
ＤＩＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＡ    ジイソプロピルアミン
ＤＩＡＤ    ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＰＰＡ    ジフェニルホスホリルアジド
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ    Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ
ＨＭＰＡ    ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量分光法
ＮＭＰ      Ｎ−メチルモルホリン
Ｐｄ−Ｃ    パラジウム／炭素
ＴＢＴＵ    Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチリジエン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＡＴ        周囲温度
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＤＩＡＤ    １，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ＤＭＥ      ジメトキシエタン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
【００５１】
以下の実施例は、本発明による若干の化合物の調製を例示する。例示される化合物の番号は、本発明による若干の化合物の化学構造および物理的特性を示す後記の表中の番号に対応する。
【００５２】
融点は、「Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５」融点測定装置を用いて測定した。
【００５３】
旋光度は、「Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ３４３」装置を用いて測定した。
【００５４】
質量スペクトルは、次のＬＣ／ＭＳの連結条件下で得られる：
【００５５】
条件Ａ：
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ５０×２．１ｍｍ、６．５μｍ
溶離液：Ａ＝ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ（０．０５％）
Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ（１０００：３：０．５）
【００５６】
【表１】
2014500256.tif 000020
【００５７】
条件Ｂ：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ）
溶離液：Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（０．０５％）
Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ（０．０３５％）
【００５８】
【表２】
2014500256.tif 000021
【００５９】
保持時間はＴｒで示される。
−以下に記載されるプロトン磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）は、基準としてＤＭＳＯ−ｄ５のピーク（δ＝２．５ｐｐｍ）を使用し、ＤＭＳＯ−ｄ６中、４００ＭＨｚで測定される。化学シフトδは、パーツパーミリオン（ｐｐｍ）で表現される。観察されるシグナルは、次のように表現される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｂｓ＝非分解ピークまたは幅広一重線、Ｈ＝プロトン（回転異性体の場合、ＨＭおよびＨｍは、それぞれ主要異性体および少量異性体Ｍおよびｍを基準にして示される）。
【実施例】
【００６０】
[実施例１]：中間体１−メチルエチル２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−カルボキシレートの合成
１．１  １−メチルエチル２−メチルピリジン−４−カルボキシレート
１１．９ｇ（５５．７ｍｍｏｌ）の１−メチルエチル２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボキシレートと１．２ｇの１０％パラジウム／活性炭とのｉＰｒＯＨ（１５０ｍＬ）中混合物を、４ｂａｒの水素下に周囲温度で２４時間撹拌する。用語「周囲温度」は、５から２５℃の間の温度を意味すると解釈される。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、次いで、２００ｍＬの水で溶解し、０℃でＮａ２ＣＯ３を使用して中和し、次いで、２００ｍＬのＤＣＭで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。残留物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンでのグラジエント（ＥｔＯＡｃが０から３０％）で溶離する、シリカでのカラムクロマトグラフィーで精製する。減圧下で濃縮した後に、３８．０５ｇの１−メチルエチル２−メチルピリジン−４−カルボキシレートが無色オイルの形態で得られる。
収率＝７０％。
【００６１】
１．２  ２−メチル−４−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］−１−（２−オキソヘキシル）ピリジニウムブロミド
９．８８ｇ（５５．１３ｍｍｏｌ）の１−メチルエチル２−メチルピリジン−４−カルボキシレートと１４．８８ｇ（８２．６９ｍｍｏｌ）の１−ブロモヘキサン−２−オンとのブタン−２−オン（３０ｍＬ）中、混合物を２４時間還流する。反応混合物を周囲温度に戻し、生じた沈殿物を濾取し、次いで、ブタン−２−オンおよびペンタンで順次に洗浄する。かくして、１６．４ｇの２−メチル−４−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］−１−（２−オキソヘキシル）ピリジニウムブロミドが、帯白色粉末の形態で得られ、これをそのまま次のステップで使用する。
収率＝８２％。
【００６２】
１．３  １−メチルエチル２−ブチルインドリジン−７−カルボキシレート
１６．４ｇ（４５．５２ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］−１−（２−オキソヘキシル）ピリジニウムブロミドと１４．１７ｇ（１３６．５２ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３とのｉＰｒＯＨ（２００ｍＬ）中混合物を１．５時間還流する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、２００ｍＬの水で溶解し、１５０ｍＬのＤＣＭで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、次いで、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ＤＣＭで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーで精製する。減圧下で濃縮した後に、８．２４ｇの１−メチルエチル２−ブチルインドリジン−７−カルボキシレートが、黄色固体の形態で得られる。
収率＝７０％。
【００６３】
１．４  １−メチルエチル２−ブチル−３−｛［４−（３−クロロプロピル）フェニル］カルボニル｝インドリジン−７−カルボキシレート
８．２４ｇ（３１．７７ｍｍｏｌ）の１−メチルエチル２−ブチルインドリジン−７−カルボキシレートおよび６．８９ｇ（３１．７７ｍｍｏｌ）の４−（３−クロロプロピル）ベンゾイルクロリドを、８５℃で４．５時間撹拌する。周囲温度で、反応混合物を２００ｍＬの水で溶解し、Ｎａ２ＣＯ３で中和し、次いで、１５０ｍＬのエーテルで３回抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンでのグラジエント（ＥｔＯＡｃが０から１０％）で溶離する、シリカカラムでのクロマトグラフィーにかける。減圧下で濃縮した後に、１２．４ｇの１−メチルエチル２−ブチル−３−｛［４−（３−クロロプロピル）フェニル］カルボニル｝インドリジン−７−カルボキシレートが、黄色固体の形態で得られる。
収率＝８９％。
【００６４】
１．５  １−メチルエチル２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−カルボキシレート塩酸塩
１２．４ｇ（２８．１８ｍｍｏｌ）の１−メチルエチル２−ブチル−３−｛［４−（３−クロロプロピル）フェニル］カルボニル｝インドリジン−７−カルボキシレートと、５．４６ｇ（４２．２７ｍｍｏｌ）のジ−ｎ−ブチルアミンと、１１．６９ｇ（８４．５５ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３と、４．６８ｇ（２８．１８ｍｍｏｌ）のＫＩとのＣＨ３ＣＮ（３５０ｍＬ）中混合物を３日間還流する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、２００ｍＬの水で溶解し、次いで２００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンでのグラジエント（ＥｔＯＡｃが０から４０％）で溶離する、シリカカラムでのクロマトグラフィーにかける。減圧下で濃縮した後に、１２．７ｇの１−メチルエチル２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−カルボキシレートが、黄色オイルの形態で得られる。
収率＝８５％。
【００６５】
塩酸塩は、塩基をｉＰｒＯＨ中の０．１Ｎ塩酸溶液（１．１当量）で溶解し、次いで、その溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０１Ｎ  ＨＣｌ）でのグラジエント（ＣＨ３ＣＮが０から１００％）で溶離する、ＲＰ１８逆相でのクロマトグラフィーにかけ、次いで凍結乾燥することによって、調製される。
Ｍｐ（℃）＝吸湿性ゴム状物
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝Ｃ３４Ｈ４８Ｎ２Ｏ３＝５３２、Ｍ＋Ｈ＝５３３、Ｔｒ  １３．０分（条件Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
１０．３０−１０．１５（ｂｓ，１Ｈ）；９．３０（ｄ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；５．２５−５．１０（ｂｓ，１Ｈ）；３．１５−２．９５（ｂｓ，６Ｈ）；２．８５−２．７０（ｔ，２Ｈ）；２．４０−２．２５（ｔ，２Ｈ）２．１５−１．９５（ｂｓ，２Ｈ）１．７０−１．５５（ｂｓ，４Ｈ），１．５０−１．３０（ｂｓ，１２Ｈ）；１．１０−１．００（ｂｓ，２Ｈ）；０．９５（ｔ，６Ｈ）０．７０（６，３Ｈ）．
【００６６】
[実施例２]：化合物番号２：メチル（Ｓ）−１−｛［２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−イル］カルボニル｝プロリネート塩酸塩
２．１  ２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−カルボン酸
１２．７ｇ（２３．８４ｍｍｏｌ）の１−メチルエチル２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−カルボキシレートと１．９１ｇ（４７．６８ｍｍｏｌ）のＮａＯＨとのジオキサン（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との混合物を、周囲温度で３日間撹拌する。次いで、反応混合物を、２Ｎ塩酸水溶液で中和し、減圧下で濃縮し、生じた沈殿物を濾取し、氷冷水、次いでエーテルで洗浄する。減圧下で乾燥した後に、１１．４ｇの２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる。
収率＝９７％。
【００６７】
２．２  メチル（Ｓ）−１−｛［２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−イル］カルボニル｝プロリネート塩酸塩
１．５ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）の２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−カルボン酸と、０．５１ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−プロリネートと、１．０７ｍＬ（６．１１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡとのＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、１．０ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵを、アルゴン下に０℃で少量ずつ添加する。反応混合物を徐々に周囲温度まで戻し、撹拌を１８時間継続する。反応混合物を１５０ｍＬのＤＣＭで溶解し、７５ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液で２回、７５ｍＬの水で２回、７５ｍＬのブラインで順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで、濾液をジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液１ｍＬで処理し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０１Ｎ  ＨＣｌ）でのグラジエント（ＣＨ３ＣＮが０から１００％）で溶離する、ＲＰ１８逆相でのクロマトグラフィーにかける。減圧下で濃縮し、凍結乾燥した後に、１．３３ｇのメチル（Ｓ）−１−｛［２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−イル］カルボニル｝プロリネート塩酸塩が得られる。
収率＝６８％。
Ｍｐ（℃）：吸湿性ゴム状物
［α］Ｄ２０＝−２２（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝Ｃ３７Ｈ５１Ｎ３Ｏ４＝６０１、Ｍ＋Ｈ＝６０２、Ｔｒ＝９．０分（条件Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，２種の配座異性体Ｍ／ｍ８：２）：
１０．１０−１０．００（ｂｓ，１Ｈ）；９．３５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１ＨＭ）；７．７０（ｓ，１Ｈｍ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；７．０５（ｄ，１ＨＭ）；６．８５（ｄ，１Ｈｍ）；６．７０（ｓ，１ＨＭ）；６．６５（ｓ，１Ｈｍ）；４．７０−４．６０（ｂｓ，１Ｈｍ）；４．６０−４．５０（ｂｓ，１ＨＭ）；３．８０−３．４５（ｂｓ，５Ｈ）；３．１５−２．９５（ｂｓ，６Ｈ）；２．８０−２．７０（ｂｓ，２Ｈ）；２．４０−２．２０（ｂｓ，３Ｈ）；２．１０−１．８５（ｂｓ，５Ｈ）；１．７０−１．５５（ｂｓ，４Ｈ）；１．４５−１．２５（ｂｓ，６Ｈ）；１．１０−０．９５（ｂｓ，２Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）；０．７０（ｔ，３Ｈ）．
【００６８】
[実施例３]：化合物番号３：メチル（Ｒ）−１−｛［２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−イル］カルボニル｝プロリネート塩酸塩
工程は、実施例２．２と同様の方式で実施される。したがって、１．５０ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）の２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−カルボン酸、および０．５０ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−プロリンメチルから出発して、ＣＨ３ＣＨ／Ｈ２Ｏ（０．０１Ｎ  ＨＣｌ）のグラジエント（ＣＨ３ＣＮが０から１００％）で溶離する、ＲＰ１８逆相クロマトグラフィーおよび凍結乾燥の後に、１．２０ｇのメチル（Ｒ）−１−｛［２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−イル］カルボニル｝プロリネート塩酸塩が得られる。
収率＝６５％。
Ｍｐ（℃）：吸湿性ゴム状物
［α］Ｄ２０＝＋２２（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝Ｃ３７Ｈ５１Ｎ３Ｏ４＝６０１、Ｍ＋Ｈ＝６０２、Ｔｒ＝９．０分（条件Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，２種の配座異性体Ｍ／ｍ８５：１５）：
９．９０−９．７５（ｂｓ，１Ｈ）；９．３５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１ＨＭ）；７．７０（ｓ，１Ｈｍ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；７．０５（ｄ，１ＨＭ）；６．９０（ｄ，１Ｈｍ）；６．７５（ｓ，１ＨＭ）；６．６５（ｓ，１Ｈｍ）；４．７５−４．６５（ｂｓ，１Ｈｍ）；４．６０−４．５０（ｂｓ，１ＨＭ）；３．８０−３．５０（ｂｓ，５Ｈ）；３．１５−２．９５（ｂｓ，６Ｈ）；２．８５−２．７０（ｂｓ，２Ｈ）；２．４０−２．２０（ｂｓ，３Ｈ）；２．１０−１．８０（ｂｓ，５Ｈ）；１．７０−１．５０（ｂｓ，４Ｈ）；１．４５−１．２５（ｂｓ，６Ｈ）；１．１０−０．９５（ｂｓ，２Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）；０．７０（ｔ，３Ｈ）．
【００６９】
[実施例４]：化合物番号４：２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）インドリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
工程は、実施例２．２と同様の方式で実施される。したがって、１．０ｇ（２．０４ｍｍｏｌ）の２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−カルボン酸および０．３６ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−２−メトキシエタンアミンから出発して、ＲＰ１８逆相および凍結乾燥の後に、０．７５ｇの２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）インドリジン−７−カルボキサミド塩酸塩が、吸湿性の黄色泡状物の形態で得られる。
収率＝６０％。
Ｍｐ（℃）：吸湿性ゴム状物
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝Ｃ３６Ｈ５３Ｎ３Ｏ３＝５７５、Ｍ＋Ｈ＝５７６、Ｔｒ＝９．６分（条件Ａ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
１０．００（ｓｌ，１Ｈ）；９．４０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｓ，１Ｈ）；３．７０−３．１５（ｂｓ，８Ｈ）；３．１５−２．９５（ｂｓ，６Ｈ）；２．８０−２．７０（ｂｓ，２Ｈ）；２．３０−２．２０（ｂｓ，２Ｈ）；２．１０−１．９５（ｂｓ，２Ｈ）；１．７０−１．５５（ｂｓ，４Ｈ）；１．４０−１．２５（ｂｓ，６Ｈ）；１．２０−０．９５（ｂｓ，６Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）；０．７０（ｔ，３Ｈ）．
【００７０】
[実施例５]：化合物番号５：メチルＮ−｛［２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−エチルグリシネート塩酸塩
５．１  メチルＮ−エチルグリシネート塩酸塩
２．１ｇ（２０．３６ｍｍｏｌ）のＮ−エチルグリシンのＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、３ｍＬ（４０．７２ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを０℃で滴加する。反応混合物を周囲温度に戻し、次いで、４時間撹拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、エーテルで固化させ、濾過し、エーテルおよびペンタンで順次に洗浄する。３ｇのメチルＮ−エチルグリシンネート塩酸塩が、白色固体の形態で得られ、これを、そのまま次のステップで使用する。
収率＝９５％。
【００７１】
５．２  メチルＮ−｛［２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−エチルグリシネート塩酸塩
工程は、実施例２．２と同様の方式で実施される。したがって、２．０ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）の２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−カルボン酸および０．７８ｇ（５．０９ｍｍｏｌ）のＮ−エチルグリシネート塩酸塩から出発して、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０１Ｎ  ＨＣｌ）でのグラジエント（ＣＨ３ＣＮが０から３０％）で溶離する、ＲＰ１８逆相および凍結乾燥の後に、０．７７ｇのメチルＮ−｛［２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−エチルグリシネート塩酸塩が、吸湿性の黄色泡状物の形態で得られる。
収率＝３０％。
Ｍｐ（℃）：吸湿性ゴム状物
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝Ｃ３６Ｈ５１Ｎ３Ｏ４＝５８９、Ｍ＋Ｈ＝５９０、Ｔｒ＝９．３０分（条件Ａ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，２種の配座異性体）：
１０．１５−１０．００（ｂｓ，１Ｈ）；９．４５−９．３５（ｂｓ，１Ｈ）；７．７５−７．６５（ｂｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；７．００−６．８５（ｂｓ，１Ｈ）；６．７５−６．６５（ｂｓ，１Ｈ）；４．２５（ｓ，２Ｈ）；３．８０−３．６５（ｂｓ，３Ｈ）；３．５５−３．３５（ｂｓ，３Ｈ）；３．１５−２．９５（ｂｓ，６Ｈ）；２．８５−２．７０（ｔ，２Ｈ）；２．３０−２．２０（ｔ，２Ｈ）；２．１０−１．９５（ｂｓ，２Ｈ）；１．７０−１．５５（ｂｓ，４Ｈ）；１．４５−１．２５（ｂｓ，６Ｈ）；１．２０−１．１０（ｔ，２Ｈ）；１．１０−１．００（ｂｓ，２Ｈ）；０．９５（ｔ，６Ｈ）；０．７０（ｔ，３Ｈ）．
【００７２】
[実施例６]：化合物番号６：Ｎ−｛［２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−エチルグリシン塩酸塩
１．６ｇ（２．７１ｍｍｏｌ）のメチルＮ−｛［２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−エチルグリシネートの溶液に、３．０ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を０℃で添加し、次いで、反応混合物を周囲温度に戻し、撹拌を２４時間継続する。反応混合物を、１．０ｍＬの４Ｎ塩化水素／ジオキサン中の溶液で処理し、減圧下で濃縮し、次いで、ＣＨ３ＣＨ／Ｈ２Ｏ（０．０１Ｎ  ＨＣｌ）でのグラジエント（ＣＨ３ＣＮが０から３０％）で溶離する、ＲＰ１８逆相でのクロマトグラフィーにかける。減圧下での濃縮および凍結乾燥の後に、０．７８ｇのＮ−｛［２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−エチルグリシン塩酸塩が、吸湿性の黄色泡状物の形態で得られる。
収率＝４１％。
Ｍｐ（℃）：吸湿性の黄色泡状物
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝Ｃ３５Ｈ４９Ｎ３Ｏ４＝５７５、Ｍ＋Ｈ＝５７６、Ｔｒ＝８．６分（条件Ａ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
９．４５−９．３０（ｂｓ，１Ｈ）；７．７５−７．５５（ｂｓ，３Ｈ）；７．４（ｄ，２Ｈ）；６．９５−６．８０（ｂｓ，１Ｈ）；６．７５−６．６０（ｂｓ，１Ｈ）；４．２０−４．０５（ｂｓ，２Ｈ）；３．６０−３．２０（ｂｓ，２Ｈ）；３．１５−２．９５（ｂｓ，６Ｈ）；２．８５−２．７０（ｔ，２Ｈ）；２．３０−２．２０（ｔ，２Ｈ）；２．１０−１．９５（ｂｓ，２Ｈ）；１．７０−１．５５（ｂｓ，４Ｈ）；１．４５−１．２５（ｂｓ，６Ｈ）；１．２０−０．９０（ｂｓ，１１Ｈ）；０．７０（ｔ，３Ｈ）．
【００７３】
[実施例７]：化合物番号７：３−（｛２−ブチル−３［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩
７．１  メチルＮ−｛［２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−エチル−β−アラニネート塩酸塩
工程は、実施例２．２と同様の方式で実施される。したがって、２．０ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）の２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルインドリジン−７−カルボキサミド酸、および０．５４ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）のメチルＮ−エチル−β−アラニネートから出発して、２．２ｇのメチルＮ−｛［２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−エチル−β−アラニネート塩酸塩が得られる。
収率＝８９％。
ＭＰ（℃）：吸湿性の黄色泡状物
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝Ｃ３７Ｈ５３Ｎ３Ｏ４＝６０３、Ｍ＋Ｈ＝６０４、Ｔｒ＝１．１８分（条件Ｂ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
９．４０（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ）；３．８０−３．２０（ｂｓ，７Ｈ）；３．１５−３．００（ｂｓ，６Ｈ）；２．８０−２．７０（ｂｓ，２Ｈ）；２．７０−２．６０（ｔ，２Ｈ）；２．３０−２．２０（ｔ，２Ｈ）；２．１０−１．９５（ｂｓ，２Ｈ）１．７０−１．５５（ｂｓ，４Ｈ）；１．４５−１．２５（ｂｓ，６Ｈ）；１．２０−０．９０（ｂｓ，１１Ｈ）；０．７０（ｔ，３Ｈ）．
【００７４】
７．２  ３−（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩
工程は、実施例６と同様の方式で実施される。したがって、１．１ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）のメチルＮ−｛［２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−エチル−β−アラニネートから出発して、０．９１ｇの３−（｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロピル）ベンゾイル］インドリジン−７−カルボニル｝エチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩が、吸湿性泡状物の形態で得られる。
収率＝８５％。
Ｍｐ（℃）：吸湿性泡状物
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝Ｃ３６Ｈ５１Ｎ３Ｏ４＝５８９、Ｍ＋Ｈ＝５９０、Ｔｒ＝１．０９分（条件Ｂ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
９．４０（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ）；３．８０−３．２０（ｂｓ，４Ｈ）；３．１５−３．００（ｂｓ，６Ｈ）；２．８０−２．７０（ｂｓ，２Ｈ）；２．７０−２．６０（ｔ，２Ｈ）；２．３０−２．２０（ｔ，２Ｈ）；２．１０−１．９５（ｂｓ，２Ｈ）１．７０−１．５５（ｂｓ，４Ｈ）；１．４５−１．２５（ｂｓ，６Ｈ）；１．２０−０．９０（ｂｓ，１１Ｈ）；０．７０（ｔ，３Ｈ）．
【００７５】
[実施例８]：化合物番号８：メチルＮ−｛［３−（｛４−［３−（シクロペンチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩
８．１  ２−メチル−１−（２−オキソプロピル）−４−［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］ピリジニウムブロミド
工程は、実施例１．２と同様の方式で実施される。したがって、１２０ｍＬのブタン−２−オン中の３９．０ｇ（２１７．６１ｍｍｏｌ）の１−メチルエチル２−メチルピリジン−４−カルボキシレートおよび４９．２９ｇ（３２６．４２ｍｍｏｌ）の１−ブロモブタノンから出発して、６６．１５ｇの２−メチル−１−（２−オキソプロピル）−４−［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］ピリジニウムブロミドが、淡黄色粉末の形態で得られ、これを、そのまま次のステップで使用する。
収率＝９６％。
【００７６】
８．２  プロパン−２−イル２−エチルインドリジン−７−カルボキシレート
工程は、実施例１．３と同様の方式で実施される。したがって、７００ｍＬのｉＰｒＯＨ中の６６．１５ｇ（２０９ｍｍｏｌ）の２−メチル−１−（２−オキソプロピル）−４−［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］ピリジニウムブロミドおよび６．５ｇ（６２７．６２ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３から出発して、４０ｇのプロパン−２−イル２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートが、淡黄色固体の形態で得られる。
収率＝８３％。
【００７７】
８．３  プロパン−２−イル３−｛［４−（３−クロロプロピル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレート
工程は、実施例１．４と同様の方式で実施される。したがって、１０．０ｇ（４３．２４ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートおよび２５．０３ｇ（５１．８８ｍｍｏｌ）の４−（３−クロロプロピル）ベンゾイルクロリドから出発して、１７．６ｇのプロパン−２−イル３−｛［４−（３−クロロプロピル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートが、帯黄色オイルの形態で得られ、これは、徐々に結晶化する。
収率＝９８％。
【００７８】
８．４  プロパン−２−イル３−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ］プロピル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレート
密閉された管中で、３０ｍＬのＣＨ３ＣＮ／ＤＭＦ（２：１）混合物中の４．０ｇ（９．７１ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル３−｛［４−（３−クロロプロピル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレート、１．６５ｇ（１９．４２ｍｍｏｌ）のシクロペンチルアミンおよび１．６９ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）のＫＩの混合物を、１０５℃で１８時間加熱する。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮し、次いで、２００ｍＬのＤＣＭで溶解し、３００ｍＬの水で２回、および１００ｍＬのブラインで順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。かくして、２．０８ｇの黄色粉末が得られ、これを２５ｍＬのＤＣＭで溶解し、次いで、１．２８ｇ（５．９０ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏおよび０．４６ｇ（４．５２ｍｍｏｌ）のＴＥＡを０℃で添加する。周囲温度（ＡＴ）で１８時間撹拌した後、反応混合物を２００ｍＬのＤＣＭで溶解し、１００ｍＬの水および１００ｍＬのブラインで順次に洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨでのグラジエント（ＭｅＯＨが０から５％）で溶離する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。減圧下で濃縮した後、２．３７ｇのプロパン−２−イル３−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ］プロピル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートが、黄色ゴム状物の形態で得られる。
収率＝４３％。
【００７９】
８．５  ３−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ］プロピル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸
２．３７ｇ（４．２３ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル３−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ］プロピル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートのジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、８．５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を周囲温度で滴加し、撹拌を７２時間継続する。反応混合物を０℃まで冷却し、１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を滴加して処理し、次いで２００ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせ、１００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。かくして、２．２９ｇの３−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ］プロピル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られ、これを、そのまま次のステップで使用する。
収率＝１００％。
【００８０】
８．６  メチルＮ−（｛３−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ］プロピル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−イル｝カルボニル）−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート
塩化ステップを除けば、工程は、実施例２．２と同様の方式で実施される。したがって、２０ｍＬのＤＣＭ中の、２．２９ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）の３−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ］プロピル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸、０．９６ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）のメチルＮ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩、１．７１ｇ（１３．２５ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび２．１３ｇ（６．６２ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから出発して、２．０ｇのメチルＮ−（｛３−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ］プロピル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−イル｝カルボニル）−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネートが、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンでのグラジエント（ＥｔＯＡｃが０から４０％）で溶離される、シリカカラムでの精製の後に、黄色泡状物の形態で得られる。
収率＝７２％。
【００８１】
８．７  メチルＮ−｛［３−（｛４−［３−（シクロペンチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩
２．０ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）のメチルＮ−（｛３−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ］プロピル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−イル｝カルボニル）−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネートのＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、２Ｎ塩化水素／Ｅｔ２Ｏ溶液を０℃で滴加し、次いで、反応混合物を周囲温度に戻す。２４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、Ｅｔ２Ｏと共に磨り潰し、焼結ガラス製ロートを通して濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次いで減圧下で乾燥する。かくして、１．７２ｇのメチルＮ−｛［３−（｛４−［３−（シクロペンチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩が、黄色粉末の形態で得られる。
収率＝９６％。
Ｍｐ（℃）：２２８
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝Ｃ３２Ｈ４１Ｎ３Ｏ４＝５３１、Ｍ＋Ｈ＝５３２、Ｔｒ＝１．０９分（条件Ｂ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
９．６０−９．５０（ｂｓ，１Ｈ）；８．７０−８．５０（ｂｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；４．２０−４．００（ｂｓ，３Ｈ）；３．７５−３．６５（ｂｓ，３Ｈ）；３．５０−３．４０（ｂｓ，１Ｈ）；３．００−２．９０（ｔ，２Ｈ）；２．９０−２．８０（ｔ，２Ｈ）；２．３０−２．２０（ｂｓ，２Ｈ）；２．１０−１．９５（ｂｓ，４Ｈ）；１．８０−１．７０（ｂｓ，２Ｈ）；１．７０−１．５０（ｂｓ，４Ｈ）；１．２０−１．０５（ｂｓ，６Ｈ）；１．００（ｔ，３Ｈ）．
【００８２】
[実施例９]：化合物番号９：２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］インドリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
９．１  ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−シアノエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝エチルカルバメート
２３０ｍＬのＤＣＭ／ＴＨＦ（８：２）混合物中の、１０．０ｇ（４９．２ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−エチルグリシンと、６．８９ｇ（９８．４１ｍｍｏｌ）の３−アミノプロパンニトリルと、７．５３ｇ（４９．２０ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴとの混合物に、１１．３１ｇ（５９．０４ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩを少量ずつ０℃で添加し、次いで、反応混合物を徐々に周囲温度に戻し、撹拌を１８時間継続する。反応混合物を、１００ｍＬの水で２回、１００ｍＬのＫ２ＣＯ３飽和溶液で２回順次に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。かくして、１１．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−シアノエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝エチルカルバメートが、白色固体の形態で得られ、これを、そのまま次のステップで使用する。
収率＝８８％。
【００８３】
９．２  ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝エチルカルバメート
４８ｍＬの無水ＴＨＦ中の、６．０ｇ（２３．５０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−シアノエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝エチルカルバメートと９．５ｇ（４７．００ｍｍｏｌ）のＤＩＡＤとの混合物に、１２．３２ｇ（４７．００ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３、次いで９．３６ｍＬ（７０．５０ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドをアルゴン下で少量ずつ添加する。周囲温度で４８時間撹拌した後、反応混合物を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで溶解し、１００ｍＬの水で２回、１００ｍＬのブラインで２回順次に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンでのグラジエント（ＥｔＯＡｃが０から４０％）で溶離する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。減圧下で濃縮した後、３．２ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝エチルカルバメートが、赤色オイルの形態で得られる。
収率＝４８％。
【００８４】
９．３  ｔｅｒｔ−ブチル  エチル（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）カルバメート
２４．０ｍＬのＴＨＦ中の、３．３ｇ（１１．７７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝エチルカルバメートと１７．７ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液との混合物を周囲温度で３日間撹拌する。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、１７．７ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を滴加して中和し、次いで４０ｍＬのブラインを添加したのち、１５０ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせ、５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。かくして、２．７６ｇのｔｅｒｔ−ブチル  エチル（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）カルバメートが、無色オイルの形態で得られ、これを、そのまま次のステップで使用する。
収率＝５１％。
【００８５】
９．４  ｔｅｒｔ−ブチル  エチル［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］カルバメート
２．６７ｇ（１１．７５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  エチル（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）カルバメートの無水ＤＭＦ（１０．７ｍＬ）中溶液に、０．５１７ｇ（１２．９２ｍｍｏｌ）のオイル中含量６０％ＮａＨを、アルゴン下に０℃で少量ずつ添加する。０℃で３０分間撹拌した後、０．７３ｍＬ（１１．７５ｍｍｏｌ）のヨードメタンを滴加し、周囲温度で撹拌を１８時間継続する。反応混合物を、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで溶解し、１００ｍＬの水で２回、１００ｍＬのブラインで順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンでのグラジエント（ＥｔＯＡｃが０から４０％）で溶離する、シリカカラムでのクロマトグラフィーで精製する。減圧下で濃縮した後に、０．９５ｇのｔｅｒｔ−ブチル  エチル［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］カルバメートおよび０．７６ｇのｔｅｒｔ−ブチル  エチル［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］カルバメートが、無色オイルの形態で単離される。
収率＝６０％。
【００８６】
９．５  Ｎ−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］エタンアミン塩酸塩
０．９５ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  エチル［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］カルバメートのＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、６ｍＬの２Ｎ塩化水素／Ｅｔ２Ｏ溶液を添加し、周囲温度で撹拌を１８時間継続する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏと共に磨り潰し、濾過し、減圧下で乾燥する。かくして、０．３９５ｇのＮ−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］エタンアミン塩酸塩が、白色固体の形態で得られ、これを、そのまま次のステップで使用する。
収率＝５６％。
【００８７】
９．６  ２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］インドリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
工程は、実施例２．２と同様な方式で実施される。したがって、９．５ｍＬのＤＣＭ中の、０．９３ｇ（１．９０ｍｍｏｌ）の２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−カルボン酸、０．３６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＮ−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］エタンアミン塩酸塩、０．７４ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび０．９２ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから出発して、０．９１ｇの２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］インドリジン−７−カルボキサミド塩酸塩が、吸湿性白色粉末の形態で得られる。
収率＝７３％。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝Ｃ３６Ｈ５１Ｎ７Ｏ２＝６１３、Ｍ＋Ｈ＝６１４、Ｔｒ＝１．１６分（条件Ｂ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
１０．４０−１０．３０（ｂｓ，１Ｈ）；９．４０（ｄ，１Ｈ）；７．８０−７．７０（ｂｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；７．００−６．９０（ｂｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；５．００−４．８０（ｂｓ，２Ｈ）；４．４０（ｓ，３Ｈ）；３．５５−３．４０（ｂｓ，２Ｈ）；３．１５−３．００（ｂｓ，６Ｈ）；２．８０−２．７０（ｔ，２Ｈ）；２．３０−２．２０（ｔ，２Ｈ）；２．１０−１．９５（ｂｓ，２Ｈ）；１．７０−１．６０（ｂｓ，４Ｈ）；１．４５−１．２５（ｂｓ，６Ｈ）；１．２０−１．１０（ｔ，２Ｈ）；１．１０−１．００（ｂｓ，２Ｈ）；１．００（ｔ，６Ｈ）；０．７０（ｔ，３Ｈ）．
【００８８】
[実施例１０]：化合物番号１０：２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］インドリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
１０．１  ｔｅｒｔ−ブチル  エチル［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−メチル］カルバメート
１８４ｍＬの無水ＴＨＦ中の、１．３ｇ（１７．１４９ｍｍｏｌ）のＮ’−ヒドロキシエタンイミダミドと３ｇの粉末状３Åモレキュラーシーブとの混合物に、１．９ｇの６０％ＮａＨ／オイル（２９．９２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下に０℃で少量ずつ添加する。周囲温度で１時間撹拌した後、２．０ｇ（９．２１ｍｍｏｌ）のメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−エチルグリシネートの無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を添加し、次いで、反応混合物を１８時間還流する。次いで、混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、２００ｍＬのＤＣＭで溶解し、１００ｍＬの水で２回、１００ｍＬのブラインで順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で再び濃縮する。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの混合物（ＥｔＯＡｃが０から４０％）で溶離する、シリカカラムでのクロマトグラフィーで精製する。減圧下で濃縮した後に、１．６５ｇのｔｅｒｔ−ブチル  エチル［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］カルバメートが、無色オイルの形態で得られる。
収率＝７４％。
【００８９】
１０．２  Ｎ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］エタンアミン塩酸塩
工程は、実施例９．５と同様の方式で実施される。したがって、１．６５ｇ（６．８５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  エチル［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］カルバメートから出発して、１．０５ｇのＮ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］エタンアミン塩酸塩が、白色粉末の形態で得られる。
収率＝８６％。
【００９０】
１０．３  ２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］インドリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
工程は、実施例２．２と同様の方式で実施される。したがって、１．４ｍＬのＤＣＭ中の、０．５２ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）のＮ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］エタンアミン塩酸塩、１．３ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）の２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−カルボン酸および１．０３ｇ（３．９７ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから出発して、１．０４ｇの２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］インドリジン−７−カルボキサミド塩酸塩が、ゴム状物の形態で得られる。
収率＝５８％。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝Ｃ３７Ｈ５１Ｎ５Ｏ３＝６１３、Ｍ＋Ｈ＝６１４、Ｔｒ＝１．１８分（条件Ｂ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
１０．３５−１０．２０（ｂｓ，１Ｈ）；９．４（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；４．９０（ｓ，２Ｈ）；３．６０−３．４５（ｂｓ，２Ｈ）；３．１５−３．００（ｂｓ，６Ｈ）；２．８５−２．７５（ｔ，２Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．３０−２．２０（ｔ，２Ｈ）；２．１０−１．９５（ｂｓ，２Ｈ）；１．７−１．５５（ｂｓ，４Ｈ）；１．４０−１．２５（ｂｓ，６Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）；１．１０−０．９５（ｂｓ，２Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）；０．７０（ｔ，３Ｈ）．
【００９１】
[実施例１１]：化合物番号１１：２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）インドリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
１１．１  ３−｛５−［（エチルアミノ）メチル］−１Ｈ−テトラゾール−１−イル｝プロパンニトリル塩酸塩
工程は、実施例９．５と同様の方式で実施される。したがって、３．０２ｇ（１１．４２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝エチルカルバメートから出発して、１．８３ｇの３−｛５−［（エチルアミノ）メチル］−１Ｈ−テトラゾール−１−イル｝プロパンニトリル塩酸塩が、白色粉末の形態で得られる。
収率＝７４％。
【００９２】
１１．２  ２−ブチル−Ｎ−｛［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ−エチルインドリジン−７−カルボキサミド
塩化ステップを除けば、工程は、実施例２．２と同様の方式で実施される。したがって、２０ｍＬのＤＣＭ中の、２．０ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）の２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−カルボン酸、０．９７ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）の３−｛５−［（エチルアミノ）メチル］−１Ｈ−テトラゾール−１−イル｝プロパンニトリル塩酸塩、１．５８ｇ（１２．２３ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび１．９７ｇ（６．１１ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから出発して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨでのグラジエント（ＭｅＯＨが０から５％）で溶離する、シリカカラムで精製し、減圧下で濃縮した後に、１．３５ｇの２−ブチル−Ｎ−｛［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ−エチル−インドリジン−７−カルボキサミドが、黄色泡状物の形態で得られる。
収率＝５０％。
【００９３】
１１．３  ２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）インドリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
５ｍＬのＴＨＦ中の１．３２ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の２−ブチル−Ｎ−｛［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ−エチルインドリジン−７−カルボキサミドと４ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液との混合物を、周囲温度で１８時間撹拌する。次いで、反応混合物を、４ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、ＴＨＦを蒸発させ、次いで生じた生成物を５０ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせ、５０ｍＬの水および５０ｍＬのブラインで順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、２ｍＬの２Ｎ塩化水素／Ｅｔ２Ｏ溶液で処理し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物をエーテルと共に磨り潰し、濾過し、次いで真空下で乾燥する。かくして、１．１９ｇの２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）インドリジン−７−カルボキサミド塩酸塩が、吸湿性泡状物の形態で得られる。
収率＝９２％。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝Ｃ３５Ｈ４９Ｎ７Ｏ２＝５９９、Ｍ＋Ｈ＝６００、Ｔｒ＝３．８２分（条件Ｂ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１０．７０−１０．５０（ｂｓ，１Ｈ）；９．４０（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｓ，１Ｈ）；４．４５（ｓ，２Ｈ）；３．５５−３．４０（ｂｓ，２Ｈ）；３．１０−２．９５（ｂｓ，６Ｈ）；２．８０−２．７０（ｔ，２Ｈ）；２．３０−２．２０（ｂｓ，２Ｈ）；２．１０−２．００（ｂｓ，２Ｈ）；１．７０−１．６０（ｂｓ，４Ｈ）；１．４０−１．２５（ｂｓ，６Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）；１．０５−０．９５（ｂｓ，２Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）；０．６５（ｔ，３Ｈ）．
【００９４】
[実施例１２]：化合物番号１２：メチルＮ−［（２−ブチル−３−｛［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］カルボニル｝インドリジン−７−イル）カルボニル］−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩
１２．１  ４−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］安息香酸
１０．０ｇ（４８．７２ｍｍｏｌ）の４−（ピペリジン−４−イル）安息香酸のＴＨＦ（４９０ｍＬ）中溶液に、２０．３４ｍＬ（１４６．１６ｍｍｏｌ）のＴＦＡＡを滴加する。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、５００ｍＬのＥｔＯＡｃで溶解し、２００ｍＬの水および２００ｍＬのブラインで順次に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で再び濃縮する。次いで、得られた残留物を、ペンタンと共に磨り潰し、濾過し、次いで減圧下で乾燥する。かくして、１１．２４ｇの４−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］安息香酸が、帯白色固体の形態で得られ、これを、そのまま次のステップで使用する。
収率＝７７％。
【００９５】
１２．２  ４−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾイルクロリド
密閉された管中で、１１．２ｇ（３７．１８ｍｍｏｌ）の４−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］安息香酸の塩化チオニル（３５ｍＬ、４８３ｍｍｏｌ）中混合物を、１滴のＤＭＦの存在下に、７０℃まで加熱する。７０℃で５時間加熱した後、反応混合物を減圧下で濃縮する。かくして、１１．８２ｇの４−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）ベンゾイルクロリドが、帯白色固体の形態で得られ、これを、そのまま次のステップで使用する。
収率＝１００％。
【００９６】
１２．３  プロパン−２−イル２−ブチル−３−（｛４−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−カルボキシレート
１１．８９ｇ（３７．１９ｍｍｏｌ）の４−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾイルクロリドのＴＨＦ（４１ｍＬ）中溶液に、９．６５ｇ（３７．１９ｍｍｏｌ）の１−メチルエチル２−ブチルインドリジン−７−カルボキシレートと４．８ｇ（３７．１９ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡとの溶液を滴加し、次いで、混合物を８５℃で５時間加熱する。周囲温度で、反応混合物を減圧下で濃縮し、４００ｍＬのＥｔＯＡｃで溶解し、２００ｍＬの水および２００ｍＬのブラインで順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で再び濃縮する。得られた残留物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物（ＥｔＯＡｃが０から３０％）で溶離する、シリカカラムでのクロマトグラフィーで精製する。減圧下で濃縮した後に、７．１９ｇのプロパン−２−イル２−ブチル−３−（｛４−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−カルボキシレートが、帯白色固体の形態で得られ、純度はＬＣ／ＭＳで測定すると９０％である。
収率＝３１％。
【００９７】
１２．４  ３−（｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）−２−ブチルインドリジン−７−カルボン酸
ＭｅＯＨ（２７０ｍＬ）中の、７．１９ｇ（１３．２５ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル２−ブチル−３−（｛４−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−カルボキシレートと４．５８ｇ（３３．１３ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３との混合物を、周囲温度で２時間撹拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、２００ｍＬの水で溶解し、１００ｍＬのＤＣＭで２回洗浄し、次いで、かくして水相中で得られた沈殿物を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥する。かくして、１．６ｇの黄色固体が得られ、この固体を、０．５Ｎ  ＮａＯＨ／ジオキサン（２：１）混合溶液１２ｍＬ（この溶液には、０．９５ｇ（４．３６ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏを添加）に溶解する。周囲温度で４時間撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却し、３０ｍＬの０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、次いで１５０ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせ、５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。かくして、２．２９ｇの３−（｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）−２−ブチルインドリジン−７−カルボン酸が、非晶性粉末の形態で得られ、これを、そのまま次のステップで使用する。
収率＝３４％。
【００９８】
１２．５  ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（｛２−ブチル−７−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）（プロパン−２−イル）カルバモイル］インドリジン−３−イル｝カルボニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
塩化ステップを除けば、工程は、実施例２．２と同様の方式で実施される。したがって、２２ｍＬのＤＣＭ中の、２．２９ｇ（４．５４ｍｍｏｌ）の３−（｛４−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）−２−ブチルインドリジン−７−カルボン酸、０．８４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のメチルＮ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩、１．７６ｇ（１３．６３ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ、および２．１９ｇ（６．８１ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから出発して、１．９９ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（｛２−ブチル−７−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）（プロパン−２−イル）カルバモイル］インドリジン−３−イル｝カルボニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートが、白色泡状物の形態で得られる。
収率＝６７％。
【００９９】
１２．６  メチルＮ−［（２−ブチル−３−｛［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］カルボニル｝インドリジン−７−イル）カルボニル］−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩
１．９９ｇ（３．２２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（｛２−ブチル−７−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）（プロパン−２−イル）カルバモイル］インドリジン−３−イル｝カルボニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートのＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に、３ｍＬの４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液を添加する。周囲温度で８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、Ｅｔ２Ｏと共に磨り潰し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。かくして、１．４ｇのメチルＮ−［（２−ブチル−３−｛［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］カルボニル｝インドリジン−７−イル）カルボニル］−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩が得られる。
収率＝７９％。
Ｍｐ（℃）：１２３
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ４＝５１７、Ｍ＋Ｈ＝５１８、Ｔｒ＝０．９９分（条件Ｂ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
９．５０（ｄ，１Ｈ）；８．９０−８．７０（ｂｓ，２Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｓ，１Ｈ）；４．１０（ｓ，２Ｈ）；４．１０−３．９５（ｂｓ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．４５−３．３５（ｂｓ，２Ｈ）；３．１０−２．９０（ｂｓ，３Ｈ）；２．２５−２．１５（ｂｓ，２Ｈ）；２．０５−１．８０（ｂｓ，４Ｈ）；１．４０−１．２５（ｂｓ，２Ｈ）；１．２５−１．１０（ｂｓ，６Ｈ）；１．１０−０．９０（ｂｓ，２Ｈ）；０．６５（ｔ，３Ｈ）．
【０１００】
[実施例１３]：化合物番号１３：４−｛［２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン塩酸塩
工程は、実施例２．２と同様の方式で実施される。したがって、１０ｍＬのＤＣＭ中の、１．０ｇ（２．０４ｍｍｏｌ）の３−（｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）−２−ブチルインドリジン−７−カルボン酸、０．２５ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）のピペラジン−２−オン、０．６６ｇ（５．１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび０．９８ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから出発して、ＭｅＯＨ／ＤＣＭでのグラジエント（ＭｅＯＨが０から１０％）で溶離するシリカカラムでの精製、それに続く塩化ステップの後に、０．８８ｇの４−｛［２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン塩酸塩が、黄色固体の形態で得られる。
収率＝７５％。
Ｍｐ（℃）：１６２
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝Ｃ３５Ｈ４８Ｎ４Ｏ３＝５７２、Ｍ＋Ｈ＝５７３、Ｔｒ＝１．０１分（条件Ｂ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
９．５０−９．３５（ｂｓ，２Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；４．１０（ｓ，２Ｈ）；３．８０−３．６０（ｂｓ，２Ｈ）；３．１５−３．００（ｂｓ，６Ｈ）；２．８０−２．７０（ｔ，２Ｈ）；２．３０−２．２０（ｔ，２Ｈ）；２．０５−１．９０（ｂｓ，２Ｈ）；１．７０−１．５５（ｂｓ，４Ｈ）；１．５０−１．２５（ｂｓ，６Ｈ）；１．１０−１．００（ｂｓ，２Ｈ）；０．９５（ｔ，６Ｈ）；０．６５（ｔ，３Ｈ）．
【０１０１】
[実施例１４]：化合物番号１４：メチルＮ−｛［３−（｛４−［４−（シクロペンチルアミノ）ブチル］フェニル｝カルボニル）−２−エチル−インドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩
１４．１  プロパン−２−イル３−｛［４−（４−クロロブチル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレート
ＤＩＥＡを添加することを除けば、工程は、実施例１．４と同様の方式で実施される。したがって、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の、４．７ｇ（２０．３２ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル２−エチル−インドリジン−７−カルボキシレート、５．１ｇ（２０．９２ｍｍｏｌ）の４−（４−クロロブチル）ベンゾイルクロリドおよび２．６３ｇ（２０．３２ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡから出発して、６．１５ｇのプロパン−２−イル３−｛［４−（４−クロロブチル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートが、橙色ゴム状物の形態で得られる。
収率＝７１％。
【０１０２】
１４．２  プロパン−２−イル３−（｛４−［４−（シクロペンチルアミノ）ブチル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレート
工程は、実施例８．４と同様の方式で実施される。したがって、３５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の、６．１５ｇ（１４．１１ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル３−｛［４−（４−クロロブチル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレート、４．９２ｇ（５７．７５ｍｍｏｌ）のシクロペンチルアミンおよび２．５２ｇ（１５．１６ｍｍｏｌ）のＫＩから出発して、６．６６ｇのプロパン−２−イル３−（｛４−［４−（シクロペンチルアミノ）ブチル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートが、黄色粉末の形態で得られる。
収率＝９７％。
【０１０３】
１４．３  プロパン−２−イル３−［（４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ］ブチル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレート
６０ｍＬのＤＣＭ中の、６．６６ｇ（１４．０３ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル３−（｛４−［４−（シクロペンチルアミノ）ブチル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレート、３．６７ｇ（１６．８４ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏおよび１．４２ｇ（１４．０３ｍｍｏｌ）のＴＥＡの混合物を、周囲温度で１８時間撹拌する。次いで、混合物を、５０ｍＬの水および５０ｍＬのブラインで順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの混合物（ＥｔＯＡｃが０から３０％）で溶離するシリカカラムでのクロマトグラフィーで精製する。減圧下で濃縮した後に、７．１５ｇのプロパン−２−イル３−［（４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ］ブチル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートが、橙色オイルの形態で得られる。
収率＝８９％。
【０１０４】
１４．４  ３−［（４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ］ブチル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸
工程は、実施例８．５と同様の方式で実施される。したがって、７．１５ｇ（１２．４４ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル３−［（４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ］ブチル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートから出発して、６．０１６ｇの３−［（４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ］ブチル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸が、黄色粉末の形態で得られる。
収率＝９１％。
【０１０５】
１４．５  メチルＮ−（｛３−［（４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ］ブチル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−イル｝カルボニル）−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート
工程は、実施例８．６と同様の方式で実施される。したがって、１．１ｇ（２．０７ｍｏｌ）の３−［（４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ］ブチル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸、０．５２ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）のメチルＮ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩、０．８０ｇ（６．２０ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび０．９９ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから出発して、１．３ｇのメチルＮ−（｛３−［（４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ］ブチル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−イル｝カルボニル）−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネートが、黄色ゴム状物の形態で得られる。
収率＝９７％。
【０１０６】
１４．６  メチルＮ−｛［３−（｛４−［４−（シクロペンチルアミノ）ブチル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩
工程は、実施例８．７と同様の方式で実施される。したがって、１．３ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）のメチルＮ−（｛３−［（４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ］ブチル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−イル｝カルボニル）−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネートから出発して、１．０３ｇのメチルＮ−｛［３−（｛４−［４−（シクロペンチルアミノ）ブチル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩が、黄色泡状物の形態で得られる。
収率＝８８％。
Ｍｐ（℃）：１５４
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝Ｃ３３Ｈ４３Ｎ３Ｏ４＝５４５、Ｍ＋Ｈ＝５４５、Ｔｒ＝１．１３分（条件Ｂ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
９．４５−９．３５（ｂｓ，１Ｈ）；８．７５−８．６０（ｂｓ，２Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；４．１０（ｓ，２Ｈ）；４．１０−３．９５（ｂｓ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．５０−３．３５（ｂｓ，１Ｈ）；２．９５−２．８５（ｔ，２Ｈ）；２．７５−２．６５（ｔ，２Ｈ）；２．３０−２．２０（ｂｓ，２Ｈ）；２．００−１．８５（ｂｓ，２Ｈ）；１．７０−１．４５（ｂｓ，１０Ｈ）；１．１５（ｄ，６Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）．
【０１０７】
[実施例１５]：化合物番号１５：メチルＮ−｛［３−（｛４−［３−（１−アミノシクロペンチル）プロピル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩
１５．１  ベンジル１−（プロパ−２−イン−１−イル）シクロペンタンカルボキシレート
８．３０ｍＬ（５８．７５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＡの無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、アルゴン下に−４０℃で、３６．７２ｍＬ（５８．７５ｍｍｏｌ）の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ／ｎ−ヘキサン溶液および３４．０７ｍＬのＨＭＰＡを滴加する。−４０℃で１５分間撹拌した後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、次いで１０．０ｇ（４８．９６ｍｍｏｌ）のベンジルシクロペンタンカルボキシレートの溶液を滴加する。−７８℃で１５分間撹拌した後、２１．８１ｍＬ（１９５．８２ｍｍｏｌ）のプロパルギルブロミドのトルエン中８０％ｗ／ｖ溶液を滴加する。次いで、反応混合物を徐々に周囲温度に戻し、１時間後、それを、２００ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で処理し、次いで、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を合わせ、１００ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンでのグラジエント（ＥｔＯＡｃが０から３０％）で溶離するシリカカラムでのクロマトグラフィーで精製する。減圧下で濃縮した後に、９．１ｇのベンジル１−（プロパ−２−イン−１−イル）シクロペンタンカルボキシレートが、橙色オイルの形態で得られる。
収率＝７７％。
【０１０８】
１５．２  プロパン−２−イル２−エチル−３−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］インドリジン−７−カルボキシレート
工程は、実施例１４．１と同様の方式で実施される。したがって、１００ｍＬのＴＨＦ中の、２２．０ｇ（９５．１２ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル２−エチルインドリジン−７−カルボキシレート、２５．３５ｇ（９５．１２ｍｍｏｌ）の４−ヨードベンゾイルクロリド、および１２．３０ｇ（９５．１２ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡから出発して、３４．３ｇのプロパン−２−イル２−エチル−３−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］インドリジン−７−カルボキシレートが、黄色固体の形態で得られる。
収率＝７８％。
【０１０９】
１５．３  プロパン−２−イル３−｛［４−（３−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］シクロペンチル｝プロパ−１−イン−１−イル）フェニル］カルボニル｝−２−エチル−インドリジン−７−カルボキシレート
５４ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の、１２．６０ｇ（２７．３１ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル２−エチル−３−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］インドリジン−７−カルボキシレート、９．９３ｇ（４０．９７ｍｍｏｌ）のベンジル１−（プロパ−２−イン−１−イル）シクロペンタンカルボキシレート、３．５３ｇ（２７．３１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび０．３１ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）のＣｕＩの混合物を、アルゴン下に周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、０．７７ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）を添加し、次いで、反応混合物を５０℃で５時間加熱する。周囲温度で、混合物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで溶解し、１００ｍＬの水で２回および１００ｍＬのブラインで順次に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンでのグラジエント（ＥｔＯＡｃが０から１０％）で溶離するシリカカラムでのクロマトグラフィーで精製する。減圧下で濃縮した後に、１０．５ｇのプロパン−２−イル３−｛［４−（３−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］シクロペンチル｝プロパ−１−イン−１−イル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートが、純度がほぼ８０％の褐色オイルの形態で得られ、これを、そのまま次のステップで使用する。
収率＝５４％（補正後）。
【０１１０】
１５．４  １−｛３−［４−（｛２−エチル−７−［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］インドリジン−３−イル｝カルボニル）フェニル］プロピル｝シクロペンタンカルボン酸
５０ｍＬのＭｅＯＨ／ジオキサン（９：１）混合物中の、５．０ｇ（補正して６．２ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル３−｛［４−（３−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］シクロペンチル｝プロパ−１−イン−１−イル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレート、９．４７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）のギ酸アンモニウム、および０．６ｇの１０％Ｐｄ−Ｃの混合物を、アルゴン下に９０℃で９時間加熱する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、３００ｍＬのＤＣＭで溶解し、１００ｍＬの水で２回および１００ｍＬのブラインで順次に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭでのグラジエント（ＭｅＯＨが０から５％）で溶離するシリカカラムでのクロマトグラフィーで精製する。減圧下で濃縮した後に、３ｇの１−｛３−［４−（｛２−エチル−７−［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］インドリジン−３−イル｝カルボニル）フェニル］プロピル｝シクロペンタンカルボン酸が、黄色固体の形態で得られる。
収率＝７０％。
【０１１１】
１５．５  プロパン−２−イル３−｛［４−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝プロピル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレート
５．３６ｇ（１０．９５ｍｍｏｌ）の１−｛３−［４−（｛２−エチル−７−［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］インドリジン−３−イル｝カルボニル）フェニル］プロピル｝シクロペンタンカルボン酸と２．２２ｇ（２１．９０ｍｍｏｌ）のＴＥＡとのトルエン中溶液に、２．８３ｍＬ（３．６１ｍｍｏｌ）のＤＰＰＡを周囲温度で滴加する。周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで溶解し、５０ｍＬの水で２回および５０ｍＬのブラインで順次に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。密閉された管中で、得られた残留物と０．１ｇ（１ｍｍｏｌ）のＣｕＣｌとの無水ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を１１５℃で１８時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンでのグラジエント（ＥｔＯＡｃが０から１５％）で溶離する、シリカカラムでのクロマトグラフィーで精製する。減圧下で濃縮した後に、４．０ｇのプロパン−２−イル３−｛［４−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝プロピル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートが、黄色オイルの形態で得られる。
収率＝６５％。
【０１１２】
１５．６  ３−｛［４−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝プロピル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸
工程は、実施例８．５と同様の方式で実施される。したがって、０．５０ｇ（０．９ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル３−｛［４−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝プロピル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートから出発して、０．４８ｇの３−｛［４−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝プロピル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸が、黄色泡状物の形態で得られる。
収率＝１００％。
【０１１３】
１５．７  メチルＮ−［（３−｛［４−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝プロピル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−イル）カルボニル］−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート
工程は、実施例８．６と同様の方式で実施される。したがって、０．４８ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の３−｛［４−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝プロピル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−イル）カルボン酸、メチルＮ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩、０．３６ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび０．４５ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから出発して、０．４３ｇのメチルＮ−［（３−｛［４−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝プロピル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−イル）カルボニル］−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネートが、黄色泡状物の形態で得られる。
収率＝７４％。
【０１１４】
１５．８  メチルＮ−｛［３−（｛４−［３−（１−アミノシクロペンチル）プロピル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩
工程は、実施例８．７と同様の方式で実施される。したがって、０．４３５ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のメチルＮ−［（３−｛［４−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝プロピル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−イル）カルボニル］−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネートから出発して、０．２７２ｇのメチルＮ−｛［３−（｛４−［３−（１−アミノシクロペンチル）プロピル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩が、黄色粉末の形態で得られる。
収率＝６９％。
Ｍｐ（℃）：１７６
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝Ｃ３２Ｈ４１Ｎ３Ｏ４＝５３１、Ｍ＋Ｈ＝５３２、Ｔｒ＝１．１３分（条件Ｂ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
９．４０（ｄ，１Ｈ）；７．９５−７．８０（ｂｓ，３Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；４．１０（ｓ，２Ｈ）；４．０５−３．９５（ｂｓ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；２．８０−２．７０（ｔ，２Ｈ）；２．３０−２．２０（ｂｓ，２Ｈ）；１．８０−１．５０（ｂｓ，１２Ｈ）；１．１５（ｄ，６Ｈ）；１．００（ｔ，３Ｈ）．
【０１１５】
[実施例１６]：化合物番号１６：メチルＮ−（｛２−エチル−３−［（４−｛３−［１−（メチルアミノ）シクロペンチル］プロピル｝フェニル）カルボニル］インドリジン−７−イル｝カルボニル）−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩
１６．１  ３−｛［４−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロペンチル｝プロピル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸
９７０ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル３−｛［４−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝プロピル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートの無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、１４０ｍｇの６０％ＮａＨ／オイル（３．４３ｍｍｏｌ）をアルゴン下に周囲温度で少量ずつ添加する。１５分後、２２０μＬ（３．４３ｍｍｏｌ）のヨードメタンを周囲温度で滴加し、撹拌を１８時間継続する。次いで、反応混合物を５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理し、次いで１００ｍＬのエーテルで２回抽出する。有機相を合わせ、５０ｍＬの水で２回および５０ｍＬのブラインで順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を１０ｍＬのジオキサンで溶解し、次いで、４ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を周囲温度で滴加する。１８時間撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、４ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を合わせ、５０ｍＬの水で２回、そして５０ｍＬのブラインで順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨでのグラジエント（ＭｅＯＨが０から２０％）で溶離する、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかける。減圧下で濃縮した後に、７３３ｍｇの３−｛［４−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロペンチル｝プロピル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸が、橙色固体の形態で得られ、これを、そのまま次のステップで使用する。
収率＝７７％。
【０１１６】
１６．２  メチルＮ−［（３−｛［４−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロペンチル｝プロピル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−イル）カルボニル］−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート
最後の塩化ステップを除けば、工程は実施例２．２と同様の方式で実施される。したがって、１．１ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）の３−｛［４−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロペンチル｝プロピル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸および０．７ｇ（４．１７ｍｍｏｌ）のメチルＮ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩から出発して、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃでのグラジエント（ＥｔＯＡｃが０から５０％）で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーの後に、１．０７ｇのメチルＮ−［（３−｛［４−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロペンチル｝プロピル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−イル）カルボニル］−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネートが、黄色泡状物の形態で得られる。
収率＝８０％。
【０１１７】
１６．３  メチルＮ−（｛２−エチル−３−［（４−｛３−［１−（メチルアミノ）シクロペンチル］プロピル｝フェニル）カルボニル］インドリジン−７−イル｝カルボニル）−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩
工程は、実施例１１．３と同様の方式で実施される。
したがって、１．６８ｇ（２．６０ｍｍｏｌ）のメチルＮ−［（３−｛［４−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロペンチル｝プロピル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−イル）カルボニル］−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネートから出発して、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０１Ｎ  ＨＣｌ）でのグラジエント（ＣＨ３ＣＮが０から３０％）で溶離するＲＰ１８逆相カラムでのクロマトグラフィーの後に、メチルＮ−（｛２−エチル−３−［（４−｛３−［１−（メチルアミノ）シクロペンチル］プロピル｝フェニル）カルボニル］インドリジン−７−イル｝カルボニル）−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩が、黄色粉末の形態で得られる。
収率＝４５％。
Ｍｐ（℃）：１４９．５
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝Ｃ３３Ｈ４３Ｎ３Ｏ４＝５４５、Ｍ＋Ｈ＝５４６、Ｔｒ＝１．１３分（条件Ｂ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ８−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，Ｔ＝６０℃）
９．４０（ｄ，１Ｈ）；８．７０−８．６０（ｂｓ，２Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；４．１５−４．０５（ｂｓ，３Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；２．７５（ｔ，２Ｈ）；２．５０−２．４０（ｂｓ，３Ｈ）；２．３０−２．２０（ｂｓ，２Ｈ）；１．９０−１．５０（ｂｓ，１２Ｈ）；１．１５（ｄ，６Ｈ）；１．００（ｔ，３Ｈ）．
【０１１８】
[実施例１７]：化合物番号１７：３−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジエチル−Ｎ−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］インドリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
１７．１  プロパン−２−イル３−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレート
密閉された管中で、１２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の、２．３５ｇ（５．７ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル３−｛［４−（４−クロロブチル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレート、２．４ｍＬ（２２．８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミンおよび０．９９ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のＫＩの混合物を、１０５℃で４８時間加熱する。反応混合物を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで溶解し、３０ｍＬの水で２回そして３０ｍＬのブラインで順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を、エーテルから固化させ、濾過し、エーテルで洗浄する。かくして、３．５３ｇのプロパン−２−イル３−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートが、黄色粉末の形態で得られ、これを、そのまま次のステップで使用する。
収率＝７０％。
【０１１９】
１７．２  ３−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸
３．５３ｇ（７．９ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル３−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートの、１６ｍＬのジオキサン／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２：１：１）混合物中溶液に、１６ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を周囲温度で滴加し、撹拌を１８時間継続する。混合物を０℃まで冷却し、次いで、１６ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を滴加する。次いで、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥する。かくして、３．１ｇの３−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸が、黄色粉末の形態で得られ、これを、そのまま次のステップで使用する。
収率＝９９％。
【０１２０】
１７．３  ３−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジエチル−Ｎ−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］インドリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
工程は、実施例２．２と同様の方式で実施される。したがって、０．８ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）の３−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸および０．３６ｇ（２．５６ｍｍｏｌ）のＮ−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］エタンアミン塩酸塩から出発して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨでのグラジエント（ＭｅＯＨが０から１０％）で溶離するシリカカラムでのクロマトグラフィーの後に、０．９ｇが得られ、これを５ｍＬのＤＣＭで溶解し、次いで生じた生成物を０℃まで冷却し、１．７０ｍＬの２Ｎ塩化水素／エーテル溶液を添加し、生じた混合物を徐々に周囲温度に戻す。得られた沈殿物を、濾取し、エーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥する。かくして、０．８８ｇの３−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジエチル−Ｎ−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］インドリジン−７−カルボキサミド塩酸塩が、白色粉末の形態で得られる。
収率＝８４％。
Ｍｐ（℃）：１７５
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝Ｃ３０Ｈ３９Ｎ７Ｏ２＝５２９、Ｍ＋Ｈ＝５３０、Ｔｒ＝１．０４分（条件Ｂ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
９．５０（ｄ，１Ｈ）；９．００−８．８０（ｂｓ，２Ｈ）；７．８０−７．６５（ｂｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；６．９５−６．８５（ｂｓ，１Ｈ）；６．７０−６．６０（ｂｓ，１Ｈ）；４．９５−４．８０（ｂｓ，２Ｈ）；４．３５（ｓ，３Ｈ）；３．５０−３．３５（ｂｓ，２Ｈ）；２．９５−２．７０（ｂｓ，４Ｈ）；２．３０−２．１５（ｂｓ，２Ｈ）；２．１０−１．９５（ｔ，２Ｈ）；１．２５（ｓ，９Ｈ）；１．２０−０．９５（ｂｓ，６Ｈ）．
【０１２１】
[実施例１８]：化合物番号１８：３−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−メチルブチル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジエチル−Ｎ−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］インドリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
１８．１  プロパン−２−イル３−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−メチルブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレート
工程は、実施例１５．３と同様の方式で実施される。したがって、２．２ｇ（４．７７ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル２−エチル−３−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］インドリジン−７−カルボキシレート、および１．２７ｍＬ（７．１５ｍｍｏｌ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルブタ−３−イン−２−アミンから出発して、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃでのグラジエント（ＥｔＯＡｃが０から４０％）で溶離するシリカカラムでのクロマトグラフィーの後に、２．５ｇの３−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−メチルブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートが、オイルの形態で得られる。
収率＝１００％。
【０１２２】
１８．２  プロパン−２−イル３−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−メチルブチル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレート
２０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１：１）混合物中の、２．５ｇ（５．２９ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル３−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−メチルブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートと１．７ｇの１０％Ｐｄ−Ｃとの混合物を、３ｂａｒの水素下で１時間撹拌する。続いて、反応媒質を濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃでのグラジエント（ＥｔＯＡｃが０から４０％）で溶離するシリカカラムでのクロマトグラフィーにかける。減圧下で濃縮した後に、１．１７ｇのプロパン−２−イル３−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−メチルブチル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートが、橙色ゴム状物の形態で得られる。
収率＝４６％。
【０１２３】
１８．３  ３−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−メチルブチル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジエチル−Ｎ−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］インドリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
それぞれ実施例１７．２および１７．４に記載のような鹸化−ペプチドカップリングの順列を適用すること、および０．７９ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル３−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−メチルブチル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートから出発することによって、エーテル中での最終的な磨り潰しの後に、０．５２ｇの３−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−メチルブチル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジエチル−Ｎ−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］インドリジン−７−カルボキサミド塩酸塩が、緑色粉末の形態で得られる。
収率＝４８％。
Ｍｐ（℃）：１２２
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝Ｃ３２Ｈ４３Ｎ７Ｏ２＝５５７、Ｍ＋Ｈ＝５５８、Ｔｒ＝１．０５分（条件Ｂ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
９．４５−９．３０（ｂｓ，１Ｈ）；８．３０−８．１０（ｂｓ，２Ｈ）；７．８０−７．６５（ｂｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；７．００−６．８５（ｂｓ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；５．００−４．８０（ｂｓ，２Ｈ）；４．３５（ｓ，３Ｈ）；３．６０−３．３０（ｂｓ，２Ｈ）；２．８０−２．７０（ｂｓ，２Ｈ）；２．２５−２．１５（ｂｓ，２Ｈ）；２．１５−２．０５（ｂｓ，２Ｈ）；１．５５−１．４０（ｂｓ，１５Ｈ）；１．２０−１．０５（ｂｓ，３Ｈ）；１．０５−０．９５（ｂｓ，３Ｈ）．
【０１２４】
[実施例１９]：化合物番号１９：メチルＮ−｛［３−（｛４−［３−（シクロペンチルアミノ）−３−メチルブチル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩
１９．１  プロパン−２−イル３−｛［４−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレート
工程は、実施例１５．３と同様の方式で実施される。したがって、６．０ｇ（１３．０１ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル２−エチル−３−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］−インドリジン−７−カルボキシレートおよび１．６８ｍＬ（１５．６１ｍｍｏｌ）の２−メチルブタ−３−イン−２−アミンから出発して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨでのグラジエント（ＭｅＯＨが０から１０％）で溶離する、シリカカラムでのクロマトグラフィーの後に、５．１５ｇのプロパン−２−イル３−｛［４−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートが、黄色固体の形態で得られる。
収率＝９５％。
【０１２５】
１９．２  プロパン−２−イル３−（｛４−［３−（シクロペンチルアミノ）−３−メチルブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレート
５．１５ｇ（１２．３６ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル３−｛［４−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートと２．１９ｍＬ（２４．７ｍｍｏｌ）のシクロペンタノンとのＤＣＥ（２５ｍＬ）中溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、０．７１ｍＬ（１２．３６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨおよび３．１４ｇ（１４．８４ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を順次に添加する。周囲温度で２４時間撹拌した後、反応混合物を、２０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨでのグラジエント（ＭｅＯＨが０から５％）で溶離するシリカカラムでのクロマトグラフィーにかける。減圧下で濃縮した後に、５．９９ｇのプロパン−２−イル３−（｛４−［３−（シクロペンチルアミノ）−３−メチルブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートが、褐緑色固体の形態で得られ、これを、そのまま次のステップで使用する。
収率＝１００％
【０１２６】
１９．３  メチルＮ−｛［３−（｛４−［３−（シクロペンチルアミノ）−３−メチルブチル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩
それぞれ実施例１８．３、１７．２および８．６に記載のような還元−鹸化−ペプチドカップリングの順列を適用すること、および１．６０ｇ（３．５８ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル３−（｛４−［３−（シクロペンチルアミノ）−３−メチルブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートから出発することによって、１．５８ｇのメチルＮ−｛［３−（｛４−［３−（シクロペンチルアミノ）−３−メチルブチル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩が、黄色粉末の形態で得られる。
収率＝７９％。
Ｍｐ（℃）：２４５
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝Ｃ３４Ｈ４５Ｎ３Ｏ４＝５５９、Ｍ＋Ｈ＝５６０、Ｔｒ＝１．１８分（条件Ｂ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
９．５０−９．３５（ｂｓ，１Ｈ）；８．６０−８．４０（ｂｓ，２Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．１０−４．００（ｂｓ，１Ｈ）；３．８０−３．６０（ｂｓ，４Ｈ）；２．８０−２．７０（ｂｓ，２Ｈ）；２．３０−２．２０（ｂｓ，２Ｈ）；２．１０−１．９０（ｂｓ，４Ｈ）；１．８０−１．７０（ｂｓ，４Ｈ）；１．７０−１．５０（ｂｓ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；１．１０（ｄ，６Ｈ）；１．００（ｔ，３Ｈ）．
【０１２７】
[実施例２０]：化合物番号２０：（Ｒ，Ｓ）−Ｎ，２−ジエチル−３−（｛４−［３−（エチルアミノ）−４−メチルペンチル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］インドリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
２０．１  プロパン−２−イル３−｛［４−（クロロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレート
８．６６ｇ（３７．４３ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル２−エチルインドリジン−７−カルボキシレート、８．６９ｍＬ（７４．８６ｍｍｏｌ）のルチジンおよび０．６１ｍＬ（７．４９ｍｍｏｌ）のピリジンのクロロベンゼン（７５ｍＬ）中溶液に、１０．６１ｇ（５６．１４ｍｍｏｌ）の４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリドを添加し、次いで、混合物を２時間還流する。次いで、反応混合物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで溶解し、１５０ｍＬの水で２回そして１５０ｍＬのブラインで順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃでのグラジエント（ＥｔＯＡｃが０から１０％）で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかける。減圧下で濃縮した後に、１０．４４ｇのプロパン−２−イル３−｛［４−（クロロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートが、黄色固体の形態で得られる。
収率＝７２％。
【０１２８】
２０．２  プロパン−２−イル３−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレート
１５．０ｇ（３９．０８ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル３−｛［４−（クロロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートと２６．８０ｍＬの亜リン酸トリエチルとの混合物を３時間還流する。過剰の亜リン酸トリエチルを減圧下で蒸発させる。得られた残留物を、５００ｍＬのＥｔＯＡｃで溶解し、２００ｍＬの水で２回そして１００ｍＬのブラインで順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃでのグラジエント（０から１００％）で溶離するシリカカラムでのクロマトグラフィーにかける。減圧下で濃縮した後に、１２．８ｇのプロパン−２−イル３−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートが、褐色オイルの形態で得られ、これを、そのまま次のステップで使用する。
収率＝６８％。
【０１２９】
２０．３  Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｄ，Ｌ−バリンアミド
７．１８ｇ（２７．５８ｍｍｏｌ）のＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｄ，Ｌ−バリンアミドの無水ＮＭＰ（９２ｍＬ）中溶液に、１．６６ｇの６０％ＮａＨ／オイル（４１．３７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下に０℃で少量ずつ添加する。０℃で１５分間経過後、４．４１ｍＬ（５５．１６ｍｍｏｌ）のヨードエタンを滴加し、次いで、反応混合物を、周囲温度まで徐々に戻し、撹拌を１８時間継続する。得られた残留物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃでのグラジエント（ＥｔＯＡｃが０から４０％）で溶離するシリカカラムでのクロマトグラフィーにかける。減圧下で濃縮した後に、６．２５ｇのＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｄ，Ｌ−バリンアミドが、無色オイルの形態で得られる。
収率＝７９％。
【０１３０】
２０．４  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｓ）−エチル［３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート
１．０ｇ（３．４７ｍｍｏｌ）のＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｄ，Ｌ−バリンアミドの無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）中溶液に、３．６４ｍＬ（３．６４ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ溶液を、アルゴン下に−７８℃で滴加する。１０分間撹拌した後、反応混合物を、０℃で１０分間撹拌し、４０ｍＬのエーテルで希釈し、続いて、少量ずつ添加される約２ｇの塩化アンモニウムで処理し、２つの液相が得られるまで水を滴加する。次いで、上清液を取り出し、２０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液そして２０ｍＬのブラインで順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。減圧下で濃縮した後に、１．１７ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｓ）−エチル［３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメートが、無色オイルの形態で得られ、これを、そのまま次のステップで使用する。
収率＝１００％。
【０１３１】
２０．５  プロパン−２−イル（Ｒ，Ｓ）−３−［（４−｛（１Ｅ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］−４−メチルペンタ−１−エン−１−イル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレート
１．７ｇ（３．５０ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル３−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］フェニル｝カルボニル）−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートの無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０．１５ｇの５０％ＮａＨ／オイル（３．６４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下に０℃で少量ずつ添加する。０℃で３０分間維持した後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、次いで、１．１７ｇ（３．４７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｓ）−エチル［３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメートの無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴加する。反応混合物を周囲温度まで徐々に戻し、撹拌を１８時間継続する。次いで、反応混合物を０℃まで再び冷却し、３０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理し、次いで７０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相を合わせ、５０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、５０ｍＬの水、そして５０ｍＬのブラインで順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃでのグラジエント（ＥｔＯＡｃが０から３０％）、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨでのグラジエント（ＭｅＯＨが０から１０％）で溶離するシリカカラムでのクロマトグラフィーにかける。減圧下で濃縮した後に、１．３２ｇのプロパン−２−イル（Ｒ，Ｓ）−３−［（４−｛（１Ｅ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］−４−メチルペンタ−１−エン−１−イル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートが、橙色ゴム状物の形態で得られる。
収率＝６８％。
【０１３２】
２０．６  （Ｒ，Ｓ）−３−［（４−｛（１Ｅ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］−４−メチルペンタ−１−エン−１−イル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸
１．９８ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル（Ｒ，Ｓ）−３−［（４−｛（１Ｅ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］−４−メチルペンタ−１−エン−１−イル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−カルボキシレートのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０：１）混合物（２２ｍＬ）中溶液に、７．１ｍＬ（７．１ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を０℃で滴加し、次いで、反応混合物を周囲温度まで徐々に戻す。１８時間撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却し、７．１ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和し、７０ｍＬのＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（９５：５）混合物で３回抽出する。有機相を合わせ、５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。かくして、２．１９ｇの（Ｒ，Ｓ）−３−［（４−｛（１Ｅ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］−４−メチルペンタ−１−エン−１−イル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸が、黄色粉末の形態で得られ、これを、そのまま次のステップで使用する。
収率＝９４％。
【０１３３】
２０．７  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｓ）−エチル［（１Ｅ）−１−｛４−［（２−エチル−７−｛エチル［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝−インドリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝−４−メチルペンタ−１−エン−３−イル］カルバメート
工程は、実施例２．２と同様の方式で実施される。したがって、１．２５ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−３−［（４−｛（１Ｅ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］−４−メチルペンタ−１−エン−１−イル｝フェニル）カルボニル］−２−エチルインドリジン−７−カルボン酸および０．４７ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）のＮ−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］エタンアミン塩酸塩から出発して、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃでのグラジエント（ＥｔＯＡｃが０から１００％）で溶離するシリカカラムでのクロマトグラフィーの後に、１．４ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｓ）−エチル［（１Ｅ）−１−｛４−［（２−エチル−７−｛エチル［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝インドリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝−４−メチルペンタ−１−エン−３−イル］カルバメートが、黄色泡状物の形態で得られる。
収率＝９１％。
【０１３４】
２０．８  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｓ）−エチル［１−｛４−［（２−エチル−７−｛エチル［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝インドリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝−４−メチルペンタン−３−イル］カルバメート
３０ｍＬのＭｅＯＨ中の、１．４ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｓ）−エチル［（１Ｅ）−１−｛４−［（２−エチル−７−｛エチル［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝インドリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝−４−メチルペンタ−１−エン−３−イル］カルバメートと０．１４ｇの１０％Ｐｄ−Ｃとの混合物を、５ｂａｒの水素下で３時間撹拌する。続いて、反応混合物を濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨでのグラジエント（ＭｅＯＨが０から１０％）で溶離するシリカカラムでのクロマトグラフィーにかける。減圧下で濃縮した後に、１．１２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｓ）−エチル［１−｛４−［（２−エチル−７−｛エチル［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝インドリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝−４−メチルペンタン−３−イル］カルバメートが、黄色泡状物の形態で得られる。
収率＝８１％。
【０１３５】
２０．９  （Ｒ，Ｓ）−Ｎ，２−ジエチル−３−（｛４−［３−（エチルアミノ）−４−メチルペンチル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］インドリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
工程は、実施例８．７と同様の方式で実施される。したがって、１．１２ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｓ）−エチル［１−｛４−［（２−エチル−７−｛エチル［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝インドリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝−４−メチルペンタン−３−イル］カルバメートから出発して、０．７７ｇの（Ｒ，Ｓ）−Ｎ，２−ジエチル−３−（｛４−［３−（エチルアミノ）−４−メチルペンチル］フェニル｝カルボニル）−Ｎ−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］インドリジン−７−カルボキサミド塩酸塩が、帯緑色粉末の形態で得られる。
収率＝９３％。
Ｍｐ（℃）：１００
［α］Ｄ２０＝＋４．２（ｃ＝０．１９、ＭｅＯＨ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝Ｃ３１Ｈ４１Ｎ７Ｏ２＝５４３、Ｍ＋Ｈ＝５４４、Ｔｒ＝１．０５分（条件Ｂ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
９．４５−９．３５（ｂｓ，１Ｈ）；８．８０−８．６０（ｂｓ，１Ｈ）；８．３０−８．１０（ｂｓ，１Ｈ）；７．８０−７．７０（ｂｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；７．００−６．９０（ｂｓ，１Ｈ）；６．７５−６．８５（ｂｓ，１Ｈ）；５．００−４．８０（ｂｓ，２Ｈ）；４．４０（ｓ，３Ｈ）；３．５０−３．３５（ｂｓ，２Ｈ）；３．１５−２．７５（ｂｓ，５Ｈ）；２．３０−２．１５（ｂｓ，２Ｈ）；２．１５−２．００（ｂｓ，１Ｈ）；２．００−１．８０（ｂｓ，２Ｈ）；１．３５−０．８０（ｂｓ，１５Ｈ）．
【０１３６】
[実施例２１]：化合物番号８１：メチルＮ−｛［２−ブチル−３−（｛４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩
２１．１  プロパン−２−イル２−ブチル−３−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］インドリジン−７−カルボキシレート
工程は、実施例１４．１と同様の方式で実施される。したがって、３０．０ｇ（１１５．６８ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル２−ブチルインドリジン−７−カルボキシレート、３０．８ｇ（１１５．６８ｍｍｏｌ）の４−ヨードベンゾイルクロリドおよび１４．８４ｇ（１１４．８２ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡから出発して、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃでのグラジエント（ＥｔＯＡｃが０から２０％）で溶離するシリカカラムでのクロマトグラフィーの後に、４２．８１ｇのプロパン−２−イル２−ブチル−３−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］インドリジン−７−カルボキシレートが、黄色固体の形態で得られる。
収率＝７６％。
【０１３７】
２１．２  ３−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）カルボニル］−２−ブチルインドリジン−７−カルボキシレート
２０ｍＬの無水トルエン中の、８．０ｇ（１６．３５ｍｍｏｌ）のプロパン−２−イル２−ブチル−３−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］インドリジン−７−カルボキシレート、６．０ｇ（２９．８１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、８．０ｇ（２４．５５ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３、０．５ｇ（２．７７ｍｍｏｌ）の１，１０−フェナントロリンおよび０．２５ｇ（１．３１ｍｍｏｌ）のＣｕＩの混合物を、アルゴン下で１８時間還流する。次いで、反応混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで溶解し、１００ｍＬの水そして５０ｍＬのブラインで順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃでのグラジエント（ＥｔＯＡｃが０から４０％）で溶離するシリカカラムでのクロマトグラフィーにかける。減圧下で濃縮した後に、２．４５ｇの（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル  ３−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）カルボニル］−２−ブチルインドリジン−７−カルボキシレートが、黄色粉末の形態で得られる。
収率＝２１％。
【０１３８】
２１．３  ３−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）カルボニル］−２−ブチルインドリジン−７−カルボン酸
工程は、実施例８．５と同様の方式で実施される。したがって、２．５４ｇ（３．４８ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル  ３−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）カルボニル］−２−ブチルインドリジン−７−カルボキシレートから出発して、０．６５ｇの３−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）カルボニル］−２−ブチルインドリジン−７−カルボン酸が、黄色泡状物の形態で得られる。
収率＝３６％。
【０１３９】
２１．４  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−（｛２−ブチル−７−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）（プロパン−２−イル）カルバモイル］インドリジン−３−イル｝カルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
工程は、実施例２．２と同様の方式で実施される。したがって、０．６５ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の３−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）カルボニル］−２−ブチルインドリジン−７−カルボン酸、０．３１ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）のメチルＮ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩、０．４８ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび０．６０ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから出発して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨでのグラジエント（ＭｅＯＨが０から１０％）で溶離するシリカカラムでのクロマトグラフィーの後に、０．６２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−（｛２−ブチル−７−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）（プロパン−２−イル）カルバモイル］インドリジン−３−イル｝カルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートが、黄色ゴム状物の形態で得られる。
収率＝７８％。
【０１４０】
２１．５  メチルＮ−｛［２−ブチル−３−（｛４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩
工程は、実施例８．７と同様の方式で実施される。したがって、０．６１ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−（｛２−ブチル−７−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）（プロパン−２−イル）カルバモイル］インドリジン−３−イル｝カルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートから出発して、０．５５ｇのメチルＮ−｛［２−ブチル−３−（｛４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］フェニル｝カルボニル）インドリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｎ−プロパン−２−イルグリシネート塩酸塩が、黄色粉末の形態で得られる。
収率＝１００％。
Ｍｐ（℃）：１４１．５
［α］Ｄ２０＝−２．６（ｃ＝０．２０５、ＭｅＯＨ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ５＝５３３、Ｍ＋Ｈ＝５３４、Ｔｒ＝１．０９分（条件Ｂ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
９．３５−９．２５（ｂｓ，１Ｈ）；９．１５−８．８５（ｂｓ，２Ｈ）；７．７０−７．６５（ｂｓ，３Ｈ）；７．２０（ｄ，２Ｈ）；６．９０−６．８０（ｂｓ，１Ｈ）；６．６５（ｓ，１Ｈ）；４．９５−４．８５（ｂｓ，１Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．１５−４．００（ｂｓ，１Ｈ）；３．７５−３．６０（ｂｓ，３Ｈ）；３．４０−３．１５（ｂｓ，２Ｈ）；３．１５−３．０５（ｂｓ，２Ｈ）；２．４０−２．２５（ｂｓ，２Ｈ）；２．００−１．８０（ｂｓ，３Ｈ）；１．８０−１．６５（ｂｓ，１Ｈ）；１．５０−１．３５（ｂｓ，２Ｈ），１．２５−０．９５（ｂｓ，８Ｈ）；０．８０（ｔ，３Ｈ）．
【０１４１】
次の表に、本発明による若干の化合物例の化学構造および物理的特性を示す。
【０１４２】
【表３】
2014500256.tif 000022
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【０１４３】
溶解度
本発明の化合物の溶解度に関する評価は、ｐＨ≧４（リン酸塩緩衝液、ｐＨ＝６．０１を使用して）において、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＳＯ３Ｈでのグラジエントを使用するＨＰＬＣを用い、基準サンプル（内部対照として役立つ、評価予定生成物の希釈溶液）と比較して、実施される。溶解度（Ｓ）の結果は、ｍｇ／ｍＬで表現される。一般に、本発明の化合物は、ｐＨ≧４において、（Ｓ）≧４ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。中でも、次の化合物の溶解度を、下表中に挙げる。
【０１４４】
【表４】
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【０１４５】
化合物の左心房細動に対する効果
心房不応に対する、および左心房の期外心房拍動によって引き起こされる心房細動／粗動の短時間エピソードの誘導に対する本発明の化合物の効果は、ペントバルビタールで麻酔され、開胸施術されたＧｅｒｍａｎ  Ｌａｎｄｒａｃｅ系のブタにおいて研究された（Ｋｎｏｂｌｏｃｈら、「Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ＩＫｕｒ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ，Ｓ９９４７  ａｎｄ  Ｓ２０９５１，ｏｎ  ｌｅｆｔ  ｖｓ．ｒｉｇｈｔ  ｐｉｇ  ａｔｒｉｕｍ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｎ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＩＫｒ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ，ａｚｉｍｉｌｉｄｅ，ｄ，Ｉ−ｓｏｔａｌｏｌ  ａｎｄ  ｉｂｕｔｉｌｉｄｅ」、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００２、３６６：４８２−４８７）。このブタモデルにおける左心房の脆弱性は、また、心房性抗不整脈化合物の有効性を試験するための妥当なパラメーターであり、ヒトにおけるその予測性を立証した（Ｋｎｏｂｌｏｃｈら）。
【０１４６】
方法
動物は、筋内（ｉ．ｍ．）での２ｍＬの２％Ｒｏｍｐｕｎ（登録商標）および２ｍＬのＺｏｌｅｔｉｌ  １００（登録商標）を前投与され、静脈内（ｉ．ｖ．）ボーラスとして注入される５ｍＬのＮａｒｃｏｒｅｎ（商標）（ペントバルビタール、１６０ｍｇ／ｍＬ＝２５−３０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．）、それに続く１２−１７ｍｇ／ｋｇ／時間でのペントバルビタールの連続静脈内点滴で麻酔された。左開胸術の後に、心臓は、心膜クレードルで支持されて暴露された。動物は、呼吸補助（空気／酸素）で肺換気される。血液ガスの分析（ｐＯ２、ｐＣＯ２）は、人口呼吸器によって供給される酸素をチェックするため、ならびにｐＯ２＞１００ｍｍＨｇおよびｐＣＯ２＜３５ｍｍＨｇを維持するため、規則的間隔で実施した。
【０１４７】
血行動態パラメーターを記録するため、Ｍｉｌｌａｒ  ＰＣ３５０型の電極カテーテルを左大腿動脈（ＢＰｓ／ｄ：収縮期／拡張期血圧の略語）、肺動脈、および右頸動脈を経由して左心室（ＬＶＰ、ＬＶＥＤＰおよびＨＲ：それぞれ左心室圧、左心室拡張終期圧および心拍数の略語）中に埋め込む。
【０１４８】
双極表面ＥＣＧ（心電図）を、皮下的に埋め込まれた鉛ＩＩまたはＩＩＩの針電極を用いて記録した。
【０１４９】
心房不応を測定するために、単相活動電位電極は、静脈路を経由して右心房に、別の電極は左心房の心外膜上に配置される。
【０１５０】
電気生理学的データは、連続的に記録され、オンラインのデータ取得および解析システム（Ｈｅｍ  Ｎｏｔｏｃｏｒｄ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、Ｃｒｏｉｓｓｙ−ｓｕｒ−Ｓｅｉｎｅ、フランス）によって、コンピューターのハードディスク上に記憶される。
【０１５１】
左および右心房不応は、２４０、３００および４００ｍｓの基本サイクル長でのＳ１−Ｓ２漸増プロトコールにより、媒質または試験化合物の投与の前後に、規則的間隔（１５、３０、６０、９０、１２０分）で測定される。
【０１５２】
期外拍動Ｓ２に続くことの多い短時間心房細動のエピソードに注目し、基礎記録と比較する（左心房の脆弱性：試験化合物の注入前後の最長で４５分）。
【０１５３】
ＱＴ間隔の評価は、右心房ペーシング中に実施され、頻拍数に関してＱＴ間隔の持続時間および単相活動電位（ＭＡＰ）を補正しなければならないことを回避するため、そのペーシングレートを、投与後の最初の１５分間に、洞レートに比較して１分につき１０拍動ほど増加させた。この目的のため、左心房の近接部位に刺激電極を配置する。この方法は、心室再分極（ＱＴ間隔の延長は、心室性不整脈を促進するので、望ましくない。）に影響を及ぼす化合物を識別することを可能にする。
【０１５４】
電気生理学的記録（ＥＣＧおよびＭＡＰ）は、心臓中のカリウム、ナトリウムおよびカルシウムチャネルの封鎖にしばしば関連する標準的な副作用（ＱＴ間隔の延長、房室ブロック、伝導遅延）を確認することを可能にする。血行動態の監視は、カリウムチャネルの不適切な封鎖に関連する（動脈圧（ＡＰ）および肺圧（ＰＰ）の増加）、ならびにナトリウムおよびカルシウムチャネルの不適切な封鎖に関連する（負の変力効果、動脈圧の降下）有害効果を区別することを可能にする。
【０１５５】
結果：
本発明の化合物は、２から４頭のブタに関して、３ｍｇ／ｋｇの静脈内ボーラスで、または１５分間の点滴として、３種のペーシングレート（１５０、２００および２５０ｂｐｍ）で評価される。得られる結果は、ベースラインと比較した右および左心房不応期（それぞれ、ＬＡＥＲＰおよびＲＡＥＲＰ）の％増加として、および左心房脆弱性（Ｓ２によって誘導される心房細動のエピソード、ＬＡＶ）の％減少として表現され、活性の持続期間は時間（ｈ）で表現される。本発明の化合物番号２から８１は、ＬＡＥＲＰを少なくとも２０％延長し、ＬＡＶを少なくとも６０％阻害し、ＱＴｃを最大で５ｍｓ延長し、最大で２０％の負の変力効果、または最大で５ｍｍＨｇのＡＰもしくはＰＰの増加を誘導する。
【０１５６】
したがって、本発明による化合物は、有利な薬理学的活性、とりわけ抗不整脈特性を有すると思われる。
【０１５７】
それゆえ、本発明による化合物は、薬剤、とりわけ抗不整脈用薬剤を調製するのに使用できる。
【０１５８】
したがって、その別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される酸との付加塩を含む薬剤である。
【０１５９】
これらの薬剤は、とりわけ、心房性および心室性不整脈：心房性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心房性頻拍、心室性頻脈性不整脈、心室性期外収縮、心室性頻拍、心室粗動および細動の；狭心症の、高血圧症の、脳循環不全の、心不全の、心不全と合併していてもいなくてもよい心筋梗塞の治療および予防において、あるいは梗塞後死亡の、または脳卒中の予防において、治療的用途を有する。
【０１６０】
したがって、その別の態様によれば、本発明の主題は、心血管系の病理学的症候群を治療することを意図した薬剤を調製するための、式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１６１】
その別の態様によれば、本発明は、本発明による化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効用量の本発明による少なくとも１種の化合物、または前記化合物の医薬として許容される塩、さらには少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤を含む。
【０１６２】
前記賦形剤は、所望される医薬形態および投与方法により、当業者に公知の通常的賦形剤から選択される。
【０１６３】
経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、前記の式（Ｉ）の有効成分またはその塩は、動物および人類に、前記の障害または疾患を治療するために単位投与形態で、通常の医薬賦形剤との混合物として投与することができる。
【０１６４】
適切な単位投与形態としては、錠剤、軟質もしくは硬質カプセル剤、散剤、顆粒剤および経口溶液剤もしくは懸濁剤などの経口投与形態、舌下、口腔内頬側、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入により投与するための形態、局所、経皮、皮下、筋内または静脈内投与形態、直腸投与形態、ならびに埋め込みが挙げられる。局所適用の場合、本発明による化合物は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤で使用することができる。
【０１６５】
例を挙げれば、本発明による化合物の錠剤形態での単位投与形態は、次の成分を含むことができる：
本発明による化合物                      ５０．０ｍｇ
マンニトール                            ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム            ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                    １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ３．０ｍｇ
【０１６６】
より多いまたはより少ない投与量が適切である特殊な事例も存在することができ、このような投与量は、本発明の文脈から離反しない。通常的な実施によれば、各患者に適した投与量は、投与方法ならびに前記患者の体重および応答により、医師によって決定される。
【０１６７】
その別の態様によれば、本発明は、また、前に指摘した病理学的状態を治療するための方法に関するものであり、該方法は、患者に有効用量の本発明による化合物またはその医薬として許容される塩を投与することを含む。
【国際調査報告】
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