(57)【要約】  本発明は新規大環状化合物と、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療を必要とする対象においてＣ型肝炎ウイルス感染症を前記大環状化合物により治療する方法に関する。本発明は更に医薬的に許容可能な担体又は賦形剤と共に本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含有する医薬組成物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014506255.tif 000133
［式中、
Ｊは不在、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン、場合により置換されたアルキニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−又は−Ｎ（Ｒ３）−であり；
ＡはＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された複素環又は場合により置換された炭素環であり；
各Ｒ１は独立して
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）（ＳＯ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４又は−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；
（ｉｉ）場合により置換されたアリール；
（ｉｉｉ）場合により置換されたヘテロアリール；
（ｉｖ）場合により置換された複素環；
（ｖ）場合により置換された炭素環；あるいは
（ｖｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル
から選択され；
Ｒ１の少なくとも１個はハロゲン又は−ＯＲ４であり；
Ｇは−Ｅ−Ｒ５であり；
前記式中、Ｅは不在；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン又は場合により置換されたアルキニレン；あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏｐ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏｐ）−、−ＯＳ（Ｏｐ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏｐ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏｐ）−であり；
各ｐは独立して０、１又は２であり；
Ｒ５はＨ；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換された炭素環、場合により置換された複素環、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して出現毎にＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロアリール；場合により置換された複素環；場合により置換された炭素環；又は水素から選択され；
Ｌは不在であるか、あるいはＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン又は場合により置換されたアルキニレンから選択され；
ｊ＝０、１、２、３又は４であり；
ｋ＝０、１、２又は３であり；
ｍ＝０、１又は２であり；
ｎは１、２、３又は４であり；
【化２】
2014506255.tif 000134
は炭素−炭素単結合
【化３】
2014506255.tif 000135
又は二重結合
【化４】
2014506255.tif 000136
を表す］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｅが−ＮＨＳ（Ｏ）−又は−ＮＨＳ（Ｏ２）−であり、Ｒ５が各々場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はイミダゾリルである請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｊが−Ｃ（Ｏ）−であり、ＡがＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル；あるいは場合により置換されたアリール、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル又は場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項４】
各Ｒ１が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ２）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４又は−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロアリール；場合により置換された複素環；場合により置換された炭素環；あるいはＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニルから選択され；Ｒ１の少なくとも１個がハロゲン又は−ＯＲ４−である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項５】
各Ｒ１が独立してハロゲン又は−ＯＲ４である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項６】
【化５】
2014506255.tif 000137
が
【表１】
2014506255.tif 000138
から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項７】
ｋ＝３であり、ｊ＝１であり、Ｌが不在である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項８】
式ＩＩ
【化６】
2014506255.tif 000139
［式中、
Ｊは不在、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−又は−Ｎ（Ｒ３）−であり；
ＡはＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された複素環又は場合により置換された炭素環であり；
各Ｒ１は独立して
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）（ＳＯ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４又は−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；
（ｉｉ）場合により置換されたアリール；
（ｉｉｉ）場合により置換されたヘテロアリール；
（ｉｖ）場合により置換された複素環；
（ｖ）場合により置換された炭素環；あるいは
（ｖｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、又は場合により置換されたアルキニル
から選択され；
Ｒ１の少なくとも１個はハロゲン又は−ＯＲ４−であり；
Ｒ５はＨ；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換された炭素環、場合により置換された複素環、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して出現毎にＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロアリール；場合により置換された複素環；場合により置換された炭素環；又は水素から選択され；
ｎは１、２、３又は４であり；
【化７】
2014506255.tif 000140
は炭素−炭素単結合
【化８】
2014506255.tif 000141
又は二重結合
【化９】
2014506255.tif 000142
を表す］の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ５が各々場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はイミダゾリルである請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｊが−Ｃ（Ｏ）−であり、ＡがＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル；あるいは場合により置換されたアリール、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル又は場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
ＡがＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、Ｂｕ、ｓ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、
【化１０】
2014506255.tif 000143
から選択される請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ａが
【化１１】
2014506255.tif 000144
であり、前記式中、
Ｊ’は−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−であり；
Ａ’はＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル；あるいは場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル又は場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルであり；
Ｒ’はＨ、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルであり；
Ｒ”はＨ、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルであり；
ｔは０又は１である請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｊ’が−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａ’がＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル；あるいは場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり；Ｒ’がＨ、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル又は場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルであり；Ｒ”がＨであり、ｔが０又は１である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ’が各々場合により置換されたＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、Ｂｕ、ｓ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、
【化１２】
2014506255.tif 000145
である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが
【化１３】
2014506255.tif 000146
であり、前記式中、
Ｊ”は−ＮＣ（Ｏ）−、−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−であり；
Ａ”はＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル；あるいは場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル又は場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが−ＣＨＲＺ（ＯＨ）−であり、前記式中、ＲＺはシクロヘキシル、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ又はＣＦ３である請求項８に記載の化合物。
【請求項１７】
ＡがＣＨＦ２−ＲＹであり、前記式中、ＲＹはＰｈ又はＥｔである請求項８に記載の化合物。
【請求項１８】
医薬的に許容可能な担体又は賦形剤と共に治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含有する医薬組成物。
【請求項１９】
対象におけるウイルス感染症の治療方法であって、治療有効量の請求項１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを前記対象に投与する段階を含む前記方法。
【請求項２０】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグの製造方法であって、式Ｘ：
【化１４】
2014506255.tif 000147
［式中、
Ｊは不在、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン、場合により置換されたアルキニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−又は−Ｎ（Ｒ３）−であり；
ＡはＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された複素環又は場合により置換された炭素環であり；
Ｇは−Ｅ−Ｒ５であり；
前記式中、Ｅは不在；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン又は場合により置換されたアルキニレン；あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏｐ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏｐ）−、−ＯＳ（Ｏｐ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏｐ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏｐ）−であり；
各ｐは独立して０、１又は２であり；
Ｒ５はＨ；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換された炭素環、場合により置換された複素環、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して出現毎にＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロアリール；場合により置換された複素環；場合により置換された炭素環；又は水素から選択され；
Ｌは不在であるか、あるいはＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン又は場合により置換されたアルキニレンから選択され；
ｊ＝０、１、２、３又は４であり；
ｋ＝０、１、２又は３であり；
ｍ＝０、１又は２であり；
【化１５】
2014506255.tif 000148
は炭素−炭素単結合
【化１６】
2014506255.tif 000149
又は二重結合
【化１７】
2014506255.tif 000150
を表し：
ＬＧは脱離基である］の化合物を式ＸＩ：
【化１８】
2014506255.tif 000151
［式中、
各Ｒ１は独立して
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）（ＳＯ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４又は−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；
（ｉｉ）場合により置換されたアリール；
（ｉｉｉ）場合により置換されたヘテロアリール；
（ｉｖ）場合により置換された複素環；
（ｖ）場合により置換された炭素環；あるいは
（ｖｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル
から選択され； 
Ｒ１の少なくとも１個はハロゲン又は−ＯＲ４−であり；
ｎは１、２、３又は４である］の化合物と反応させることにより、式Ｉの化合物を製造する工程を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する活性をもち、ＨＣＶ感染症の治療に有用な新規大環状化合物に関する。より具体的には、本発明は大環状化合物、前記化合物を含有する組成物及びその使用方法、並びに前記化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＣＶは非Ａ非Ｂ肝炎の主因であり、先進国と途上国の双方で益々深刻な公衆衛生問題となっている。このウイルスの感染者は全世界で２億人を上回ると推定され、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染者数の約５倍に及ぶ。ＨＣＶ感染患者は慢性感染症患者の割合が高いため、肝硬変を発症し、肝細胞癌や末期肝疾患に移行する危険が高い。ＨＣＶは肝細胞癌の最も一般的な原因であり、西欧で肝移植を必要とする患者の原因である。
【０００３】
ＨＣＶ治療法の開発には多くの障害があり、限定されないが、ウイルスが持続性であること、宿主における複製中にウイルスが遺伝的に多様性になること、薬剤耐性突然変異体を出現させるウイルスの発生率が高いこと、ＨＣＶ複製及び発病の再現可能な感染培養系と小動物モデルが不足していることが挙げられる。大半の場合には、この感染症は緩やかに進行し、肝臓の生理機能は複雑であるため、強い副作用を生じる可能性の高い抗ウイルス薬については慎重に検討する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は新規大環状化合物と、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療を必要とする対象においてＣ型肝炎ウイルス感染症を前記大環状化合物により治療する方法に関する。本発明の化合物はＣ型肝炎ウイルスの生活環を妨害するので、抗ウイルス剤として有用である。本発明は更に医薬的に許容可能な担体又は賦形剤と共に本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含有する医薬組成物にも関する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１側面において、本発明は式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2014506255.tif 000002
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを提供し、前記式中、
Ｊは不在、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン、場合により置換されたアルキニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−又は−Ｎ（Ｒ３）−であり；
ＡはＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された複素環又は場合により置換された炭素環であり；
各Ｒ１は独立して
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）（ＳＯ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４又は−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；
（ｉｉ）場合により置換されたアリール；
（ｉｉｉ）場合により置換されたヘテロアリール；
（ｉｖ）場合により置換された複素環；
（ｖ）場合により置換された炭素環；あるいは
（ｖｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル
から選択され；
Ｒ１の少なくとも１個はハロゲン又は−ＯＲ４であり；
Ｇは−Ｅ−Ｒ５であり；
前記式中、Ｅは不在；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン又は場合により置換されたアルキニレン；あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏｐ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏｐ）−、−ＯＳ（Ｏｐ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏｐ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏｐ）−であり；
各ｐは独立して０、１又は２であり；
Ｒ５はＨ；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換された炭素環、場合により置換された複素環、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して出現毎にＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロアリール；場合により置換された複素環；場合により置換された炭素環；又は水素から選択され；
Ｌは不在であるか、あるいはＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン又は場合により置換されたアルキニレンから選択され；
ｊ＝０、１、２、３又は４であり；
ｋ＝０、１、２又は３であり；
ｍ＝０、１又は２であり；
ｎは１、２、３又は４であり；
【０００７】
【化２】
2014506255.tif 000003
は炭素−炭素単結合
【０００８】
【化３】
2014506255.tif 000004
又は二重結合
【０００９】
【化４】
2014506255.tif 000005
を表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の各種化合物は非置換フェナントリジン化合物に比較してＨＣＶ遺伝子型３ａ感染症に対する抗ウイルス活性が実質的に改善されている。本発明の各種化合物は更に、臨床的に重要な耐性突然変異体、特に遺伝子型１ａＲ１５５Ｋ及びＤ１６９Ｖに対する抗ウイルス活性も実質的に改善されている。このような化合物はラットやイヌ等の動物で前臨床期に測定した場合に薬物動態特性の改善も示す。
【００１１】
当然のことながら、好ましい種々の選択肢について以下に記載する本発明の態様は単独で解釈することもできるし、本発明の他の態様又は好ましい種々の選択肢の１種以上と組合せて解釈し、個々の組合せが本願に具体的に記載されているものとみなすこともできる。
【００１２】
１側面において、本発明は式Ｉ：
【００１３】
【化５】
2014506255.tif 000006
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを提供し、前記式中、
Ｊは不在、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン、場合により置換されたアルキニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−又は−Ｎ（Ｒ３）−であり；
ＡはＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された複素環又は場合により置換された炭素環であり；
各Ｒ１は独立して
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）（ＳＯ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４又は−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；
（ｉｉ）場合により置換されたアリール；
（ｉｉｉ）場合により置換されたヘテロアリール；
（ｉｖ）場合により置換された複素環；
（ｖ）場合により置換された炭素環；あるいは
（ｖｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル
から選択され；
Ｒ１の少なくとも１個はハロゲン又は−ＯＲ４であり；
Ｇは−Ｅ−Ｒ５であり；
前記式中、Ｅは不在；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン又は場合により置換されたアルキニレン；あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏｐ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏｐ）−、−ＯＳ（Ｏｐ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏｐ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏｐ）−であり；
各ｐは独立して０、１又は２であり；
Ｒ５はＨ；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換された炭素環、場合により置換された複素環、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して出現毎にＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロアリール；場合により置換された複素環；場合により置換された炭素環；又は水素から選択され；
Ｌは不在であるか、あるいはＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン又は場合により置換されたアルキニレンから選択され；
ｊ＝０、１、２、３又は４であり；
ｋ＝０、１、２又は３であり；
ｍ＝０、１又は２であり；
ｎは１、２、３又は４であり；
【００１４】
【化６】
2014506255.tif 000007
は炭素−炭素単結合
【００１５】
【化７】
2014506255.tif 000008
又は二重結合
【００１６】
【化８】
2014506255.tif 000009
を表す。
【００１７】
別の側面において、本発明は式Ｉ’：
【００１８】
【化９】
2014506255.tif 000010
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを提供し、前記式中、Ｊ、Ａ、Ｒ１、Ｇ、Ｒ５、Ｌ、ｊ、ｋ、ｍ及びｎは上記と同義である。
【００１９】
他の態様において、Ｅは−ＮＨＳ（Ｏ）−又は−ＮＨＳ（Ｏ２）−であり、Ｒ５は各々場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はイミダゾリルである。
【００２０】
各種態様において、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−であり、ＡはＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル；あるいは場合により置換されたアリール、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル又は場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。
【００２１】
所定態様において、ｋ＝３であり、ｊ＝１であり、Ｌは不在である。
【００２２】
各種態様において、各Ｒ１は独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ２）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４又は−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロアリール；場合により置換された複素環；場合により置換された炭素環；あるいはＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニルから選択され；少なくとも１個のＲ１はハロゲン又は−ＯＲ４である。
【００２３】
別の態様において、各Ｒ１は独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ２）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４又は−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４である。
【００２４】
上記の代わりに又は上記に加えて、Ｒ１はハロゲン又は−ＯＲ４であり、ｎは１、２又は３である。
【００２５】
別の側面において、本発明は式ＩＩ：
【００２６】
【化１０】
2014506255.tif 000011
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを提供し、前記式中、
Ｊは不在、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−Ｃ（＝ＮＲ４）−であり；
ＡはＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された複素環又は場合により置換された炭素環であり；
各Ｒ１は独立して
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）（ＳＯ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４又は−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；
（ｉｉ）場合により置換されたアリール；
（ｉｉｉ）場合により置換されたヘテロアリール；
（ｉｖ）場合により置換された複素環；
（ｖ）場合により置換された炭素環；あるいは
（ｖｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル
から選択され；
少なくとも１個のＲ１はハロゲン又は−ＯＲ４であり；
Ｒ５はＨ；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換された炭素環、場合により置換された複素環、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して出現毎にＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換されたハロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された複素環、場合により置換された炭素環又は水素から選択され；
ｎは１、２、３又は４であり；
【００２７】
【化１１】
2014506255.tif 000012
は炭素−炭素単結合
【００２８】
【化１２】
2014506255.tif 000013
又は二重結合
【００２９】
【化１３】
2014506255.tif 000014
を表す。
【００３０】
所定態様において、Ｒ５は各々場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はイミダゾリルである。
【００３１】
別の態様において、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−であり、ＡはＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル；あるいは場合により置換されたアリール、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル又は場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。
【００３２】
本発明の任意側面の別の態様において、本発明は
【００３３】
【化１４】
2014506255.tif 000015
が
【００３４】
【化１５】
2014506255.tif 000016
である上記化合物を提供する。
【００３５】
本発明の任意側面の別の態様において、本発明は
【００３６】
【化１６】
2014506255.tif 000017
が下表１：
【００３７】
【表１】
2014506255.tif 000018
2014506255.tif 000019
から選択される上記化合物を提供する。
【００３８】
上記の代わりに又は上記に加えて、Ｅは−ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−又は−ＮＨ（ＣＯ）Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、ｐは２である。
【００３９】
上記の代わりに又は上記に加えて、Ｅは−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−であり、ｐは２である。
【００４０】
上記の代わりに又は上記に加えて、Ｒ５は各々場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はイミダゾリルである。別の態様において、Ｒ５は場合により置換されたシクロプロピルである。
【００４１】
上記の代わりに又は上記に加えて、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（＝ＮＲ４）−である。Ｊは−Ｃ（Ｏ）−が好ましい。
【００４２】
上記の代わりに又は上記に加えて、ｍは１である。
【００４３】
上記の代わりに又は上記に加えて、ＡはＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル；あるいは場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル又は場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルである。
【００４４】
本発明の任意側面の所定態様において、ＡはＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、Ｂｕ、ｓ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、
【００４５】
【化１７】
2014506255.tif 000020
から選択される。
【００４６】
本発明の任意側面の所定態様において、Ａは
【００４７】
【化１８】
2014506255.tif 000021
であり、前記式中、
Ｊ’は−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−であり；
Ａ’はＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル；あるいは場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル又は場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルであり；
Ｒ’はＨ、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルであり；
Ｒ”はＨ、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルであり；
ｔは０又は１である。
【００４８】
他の態様において、
Ｊ’は−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ａ’はＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル；あるいは場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ’はＨ、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル又は場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルであり、
Ｒ”はＨであり、
ｔは０又は１である。
【００４９】
別の態様において、Ａ’は各々場合により置換されたＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、Ｂｕ、ｓ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、
【００５０】
【化１９】
2014506255.tif 000022
である。
【００５１】
別の態様において、Ｒ’はＥｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、ＣＨ２−ｉ−Ｐｒ、ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−シクロペンチル、ＣＨ２−シクロヘキシル又はＣＨ２−テトラヒドロピランである。
【００５２】
本発明の任意側面の別の態様において、Ａは
【００５３】
【化２０】
2014506255.tif 000023
であり、前記式中、Ｊ”は−ＮＣ（Ｏ）−、−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−であり；Ａ”はＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル；あるいは場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル又は場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルである。
【００５４】
別の態様において、Ｊ”は−ＮＣ（Ｏ）−又は−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａ”はＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、あるいは場合により置換されたヘテロアリールである。
【００５５】
別の態様において、Ａ”はｔ−Ｂｕ、場合により置換されたピラジン、又は場合により置換されたイソオキサゾールである。
【００５６】
本発明の任意側面の別の態様において、Ａは−ＣＨＲＺ（ＯＨ）−であり、前記式中、ＲＺはシクロヘキシル、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ又はＣＦ３である。
【００５７】
本発明の任意側面の別の態様において、ＡはＣＨＦ２−ＲＹであり、前記式中、ＲＹはＰｈ又はＥｔである。
【００５８】
本発明の任意側面の所定態様において、Ｅは−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）ｐ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）ｐ−であり；ｐは２である。
【００５９】
本発明の任意側面の別の態様において、Ｒ５は場合により置換された炭素環、場合により置換された複素環、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたヘテロアリールである。所定態様において、Ｒ５は炭素環である。別の態様において、Ｒ５は場合により置換されたシクロプロピルである。
【００６０】
本発明の任意側面の別の態様において、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００６１】
本発明の任意側面の他の態様において、Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたハロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、又は場合により置換されたヘテロアリールである。
【００６２】
本発明の任意側面の所定態様において、Ａはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
【００６３】
【化２１】
2014506255.tif 000024
である。
【００６４】
本発明の任意側面の所定態様において、各Ｒ１は独立してＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された複素環、場合により置換された炭素環、場合により置換されたハロアルキル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、又は場合により置換されたアルキニルから選択され、少なくとも１個のＲ１はハロゲン又は−ＯＲ４−である。
【００６５】
本発明の任意側面の各種態様において、各Ｒ３及びＲ４は独立して出現毎にＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたハロアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロアリール；場合により置換された複素環；場合により置換された炭素環；又は水素から選択される。
【００６６】
本発明の任意側面の所定態様において、ＧはＥ−Ｒ５であり、前記式中、Ｅは−ＮＨＳ（Ｏ）２−であり、Ｒ５は場合により置換されたシクロプロピルである。
【００６７】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ａは場合により置換されたシクロアルキルである。
【００６８】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ａは場合により置換されたヘテロシクリルである。
【００６９】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ａは場合により置換されたアルキルである。
【００７０】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ａは場合により置換されたヘテロアリールである。
【００７１】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ａは
【００７２】
【化２２】
2014506255.tif 000025
である。
【００７３】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ａは
【００７４】
【化２３】
2014506255.tif 000026
である。
【００７５】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ａは−ＣＨＲＺ（ＯＨ）−である。
【００７６】
本発明の上記各側面の別の態様において、ＡはＣＨＦ２−ＲＹである。
【００７７】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは場合により置換されたシクロアルキルである。
【００７８】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは場合により置換されたヘテロシクリルである。
【００７９】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは場合により置換されたアルキルである。
【００８０】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは場合により置換されたヘテロアリールである。
【００８１】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは
【００８２】
【化２４】
2014506255.tif 000027
である。
【００８３】
本発明の上記各側面の別の態様において、ＪはＣ（Ｏ）−であり、Ａは
【００８４】
【化２５】
2014506255.tif 000028
である。
【００８５】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは−ＣＨＲＺ（ＯＨ）−である。
【００８６】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−であり、ＡはＣＨＦ２−ＲＹである。
【００８７】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｅは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり、Ｒ５はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Ａは場合により置換されたシクロアルキルである。
【００８８】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｅは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり、Ｒ５はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Ａは場合により置換されたヘテロシクリルである。
【００８９】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｅは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり、Ｒ５はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Ａは場合により置換されたアルキルである。
【００９０】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｅは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり、Ｒ５はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Ａは場合により置換されたヘテロアリールである。
【００９１】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｅは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり、Ｒ５はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Ａは
【００９２】
【化２６】
2014506255.tif 000029
である。
【００９３】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｅは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり、Ｒ５はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Ａは
【００９４】
【化２７】
2014506255.tif 000030
である。
【００９５】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｅは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり、Ｒ５はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Ａは−ＣＨＲＺ（ＯＨ）−である。
【００９６】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｅは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり、Ｒ５はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、ＡはＣＨＦ２−ＲＹである。
【００９７】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｅは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり、Ｒ５はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは場合により置換されたシクロアルキルである。
【００９８】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｅは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり、Ｒ５はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは場合により置換されたヘテロシクリルである。
【００９９】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｅは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり、Ｒ５はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは場合により置換されたアルキルである。
【０１００】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｅは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり、Ｒ５はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１０１】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｅは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり、Ｒ５はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは
【０１０２】
【化２８】
2014506255.tif 000031
である。
【０１０３】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｅは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり、Ｒ５はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは
【０１０４】
【化２９】
2014506255.tif 000032
である。
【０１０５】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｅは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり、Ｒ５はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは−ＣＨＲＺ（ＯＨ）−である。
【０１０６】
本発明の上記各側面の別の態様において、Ｅは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり、Ｒ５はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−であり、ＡはＣＨＦ２−ＲＹである。
【０１０７】
本発明の上記各側面の別の態様において、
【０１０８】
【化３０】
2014506255.tif 000033
は下表１：
【０１０９】
【表２】
2014506255.tif 000034
から選択される。
【０１１０】
所定態様において、本発明は式ＩＩＩ：
【０１１１】
【化３１】
2014506255.tif 000035
の化合物を提供し、前記式中、
ＡはＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、場合により置換されたアルキル；あるいは場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒ１は独立してハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｒ１の少なくとも１個はハロゲン又は−ＯＲ４であり；
ＲｘはＨ又は場合により置換されたアルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して出現毎にＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換されたハロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された複素環、場合により置換された炭素環又は水素から選択され；
ｎは１、２又は３である。
【０１１２】
別の態様において、本発明は
【０１１３】
【化３２】
2014506255.tif 000036
が
【０１１４】
【化３３】
2014506255.tif 000037
である上記化合物を提供する。
【０１１５】
別の態様において、本発明は
【０１１６】
【化３４】
2014506255.tif 000038
が下表１：
【０１１７】
【表３】
2014506255.tif 000039
2014506255.tif 000040
から選択される上記化合物を提供する。
【０１１８】
各種態様において、ＡはＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル；あるいは場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル又は場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルである。
【０１１９】
別の態様において、ＡはＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、Ｂｕ、ｓ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、
【０１２０】
【化３５】
2014506255.tif 000041
から選択される。
【０１２１】
別の態様において、Ａは
【０１２２】
【化３６】
2014506255.tif 000042
であり、前記式中、
Ｊ’は−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ａ’はＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル；あるいは場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ’はＨ、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル又は場合により置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルであり、
Ｒ”はＨであり、
ｔは０又は１である。
【０１２３】
別の態様において、Ａ’は各々場合により置換されたＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、Ｂｕ、ｓ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、
【０１２４】
【化３７】
2014506255.tif 000043
である。
【０１２５】
別の態様において、Ｒ’はＥｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、ＣＨ２−ｉ−Ｐｒ、ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−シクロペンチル、ＣＨ２−シクロヘキシル又はＣＨ２−テトラヒドロピランである。
【０１２６】
別の態様において、Ａは
【０１２７】
【化３８】
2014506255.tif 000044
であり、前記式中、Ｊ”は−ＮＣ（Ｏ）−又は−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａ”はＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、あるいは場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１２８】
別の態様において、Ａ”はｔ−Ｂｕ、場合により置換されたピラジン又は場合により置換されたイソオキサゾールである。
【０１２９】
別の態様において、Ａは−ＣＨＲＺ（ＯＨ）−であり、前記式中、ＲＺはシクロヘキシル、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ又はＣＦ３である。
【０１３０】
別の態様において、ＡはＣＨＦ２−ＲＹであり、前記式中、ＲＹはＰｈ又はＥｔである。
【０１３１】
別の態様において、Ａは場合により置換されたシクロアルキルである。別の態様において、Ａは場合により置換されたヘテロシクリルである。別の態様において、Ａは場合により置換されたアルキルである。別の態様において、Ａは場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１３２】
別の態様において、Ａは
【０１３３】
【化３９】
2014506255.tif 000045
から選択され、
【０１３４】
【化４０】
2014506255.tif 000046
は表１から選択される。
【０１３５】
別の態様において、Ａは
【０１３６】
【化４１】
2014506255.tif 000047
であり、前記式中、Ａ’、Ｊ’、Ｒ’、Ｒ”及びｔは上記と同義であり、
【０１３７】
【化４２】
2014506255.tif 000048
は表１から選択される。
【０１３８】
別の態様において、Ａは
【０１３９】
【化４３】
2014506255.tif 000049
であり、前記式中、Ｊ”及びＡ”は上記と同義であり、
【０１４０】
【化４４】
2014506255.tif 000050
は表１から選択される。
【０１４１】
別の態様において、Ａは−ＣＨＲＺ（ＯＨ）−であり、前記式中、ＲＺはシクロヘキシル、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ又はＣＦ３であり、
【０１４２】
【化４５】
2014506255.tif 000051
は表１から選択される。
【０１４３】
代表的な化合物としては、限定されないが、以下の化合物が挙げられる。
【０１４４】
【表４】
2014506255.tif 000052
2014506255.tif 000053
2014506255.tif 000054
2014506255.tif 000055
2014506255.tif 000056
2014506255.tif 000057
2014506255.tif 000058
2014506255.tif 000059
2014506255.tif 000060
2014506255.tif 000061
2014506255.tif 000062
2014506255.tif 000063
2014506255.tif 000064
2014506255.tif 000065
2014506255.tif 000066
2014506255.tif 000067
2014506255.tif 000068
2014506255.tif 000069
2014506255.tif 000070
2014506255.tif 000071
2014506255.tif 000072
2014506255.tif 000073
2014506255.tif 000074
2014506255.tif 000075
2014506255.tif 000076
2014506255.tif 000077
2014506255.tif 000078
2014506255.tif 000079
2014506255.tif 000080
2014506255.tif 000081
2014506255.tif 000082
2014506255.tif 000083
2014506255.tif 000084
2014506255.tif 000085
2014506255.tif 000086
2014506255.tif 000087
2014506255.tif 000088
2014506255.tif 000089
2014506255.tif 000090
2014506255.tif 000091
2014506255.tif 000092
2014506255.tif 000093
2014506255.tif 000094
2014506255.tif 000095
2014506255.tif 000096
2014506255.tif 000097
2014506255.tif 000098
2014506255.tif 000099
2014506255.tif 000100
2014506255.tif 000101
2014506255.tif 000102
【０１４５】
各化合物の抗ＨＣＶ活性は５％ＦＢＳの存在下でレプリコンにおけるルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を測定することにより測定することができる。ルシフェラーゼレポーター遺伝子と、細胞株に安定に維持されるレプリコンの選択マーカー遺伝子をＨＣＶ  ＩＲＥＳの代わりにポリオウイルスＩＲＥＳの翻訳制御下におき、ＨｕＨ−７細胞を使用してレプリコンの複製を助長する。
【０１４６】
本発明の化合物の阻害活性は当分野で公知の各種アッセイを使用して評価することができる。例えば、Ｇａｌｖｅｓｔｏｎ，ＴＸに所在のテキサス大学医学部（１ａ−Ｈ７７及び１ｂ−Ｎ）又はＡｐａｔｈ，ＬＬＣ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ（１ｂ−Ｃｏｎ１）から得られる遺伝子型１ａ−Ｈ７７、１ｂ−Ｎ及び１ｂ−Ｃｏｎ１に由来するもの等の安定なサブゲノムレプリコン細胞株を細胞培養における化合物特性決定に使用することができる。遺伝子型１ａ又は１ｂに感染したヒト分離株に由来するＮＳ３遺伝子を挿入した遺伝子型１ａ又は１ｂレプリコンを使用するキメラレプリコンを使用し、天然分離株に由来する一連の標的蛋白質に対する阻害活性を測定することができる。遺伝子型３ａ、４又は６に感染したヒト分離株に由来するＮＳ３遺伝子を挿入した遺伝子型１ａ又は１ｂレプリコンを使用するキメラレプリコンを使用し、これらの遺伝子型の代表的なものに対する阻害活性を測定することができる。遺伝子型１ａレプリコンコンストラクトはＨＣＶのＨ７７株（１ａ−Ｈ７７）に由来するＮＳ３〜ＮＳ５Ｂコーディング領域を含む。前記レプリコンは更にホタルルシフェラーゼレポーターとネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（Ｎｅｏ）選択マーカーも含む。これらの２つのコーディング領域はＦＭＤＶ２ａプロテアーゼにより分離され、バイシストロン性レプリコンコンストラクトの第１のシストロンと、ＮＳ３〜ＮＳ５Ｂコーディング領域に適応的突然変異Ｅ１２０２Ｇ、Ｋ１６９１Ｒ、Ｋ２０４０Ｒ及びＳ２２０４Ｉを付加した第２のシストロンを構成する。１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンコンストラクトと１ｂ−Ｎレプリコンコンストラクトは、ＨＣＶ５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ及びＮＳ３〜ＮＳ５Ｂコーディング領域が１ｂ−Ｃｏｎ１株又は１ｂ−Ｎ株に由来し、適応的突然変異が１ｂ−Ｃｏｎ１ではＫ１６０９Ｅ、Ｋ１８４６Ｔ及びＹ３００５Ｃであり、１ｂ−ＮではＡ１０９８Ｔ、Ｅ１２０２Ｇ及びＳ２２０４Ｉであるが、それ以外は１ａ−Ｈ７７レプリコンと同様である。更に、１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンコンストラクトはＨＣＶ  ＩＲＥＳとルシフェラーゼ遺伝子の間にポリオウイルスＩＲＥＳを含む。レプリコン細胞株は１０％（ｖ／ｖ）胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び２００ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で維持することができる。
【０１４７】
ＨＣＶ複製に及ぼす本発明の化合物の阻害効果はＮｅｏ選択マーカーを含まないサブゲノムレプリコンを細胞内で一過性発現させて前記レプリコンによりコードされるルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を測定することにより測定することもできる。１ａ−Ｈ７７、１ｂ−Ｎ及び１ｂ−Ｃｏｎ−１レプリコンによりコードされる適応的突然変異は上記と同じである。これらの一過性アッセイに使用される１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンはＮＳ３〜５Ｂコーディング領域ではなく、ＮＳ２〜ＮＳ５Ｂコーディング領域を含む。これらのレプリコンは安定なサブゲノムレプリコンについて記載したように標的ＮＳ３遺伝子をコードするものでもよいし、種々の程度の薬剤感受性を付与するアミノ酸変異体をコードするものでもよい。例えば、変異体としては、遺伝子型１ａ  ＮＳ３遺伝子ではＲ１５５Ｋ、Ｄ１６８Ｅ又はＤ１６８Ｖが挙げられ、遺伝子型１ｂ  ＮＳ３遺伝子ではＲ１５５Ｋ、Ａ１５６Ｔ又はＤ１６８Ｖが挙げられ、遺伝子型３ａ  ＮＳ３遺伝子ではＳ１３８Ｔ、Ａ１６６Ｔ又はＱ１６８Ｒが挙げられる。例えば、エレクトロポレーションにより細胞にレプリコンをトランスフェクトし、５％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ１００μＬ中、細胞を９６ウェルプレートにウェル当たり５０００個の密度で播種する。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、８段階の０．５ｌｏｇ希釈系列で２００倍ストックを調製後、５％ＦＢＳを添加した培地で更に１００倍に希釈し、５％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ１００μＬを予め入れておいた細胞培養プレートに加える。３日間又は４日間インキュベーション後、Ｐａｓｓｉｖｅ  Ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）３０μＬを各ウェルに加え、１５分間振盪下にインキュベーションし、細胞を溶解させる。ルシフェリン溶液（１００μＬ，Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加え、ルシフェラーゼ活性をルミノメーターで測定する。各化合物濃度についてＨＣＶ  ＲＮＡ複製阻害率百分率を計算し、４パラメータロジスティック式への非線形回帰曲線当てはめとＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４ソフトウェアを使用してＥＣ５０値を計算する。上記アッセイ又は同様の細胞レプリコンアッセイを使用した処、本発明の代表的化合物はＨＣＶ複製に対する有意阻害活性を示した。
【０１４８】
別の側面において、本発明は医薬的に許容可能な担体又は賦形剤と共に治療有効量の本願に記載の化合物（例えば式Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含有する医薬組成物を提供する。
【０１４９】
別の態様によると、本発明の医薬組成物は更に１種以上の他の抗ＨＣＶ剤を含有していてもよい。抗ＨＣＶ剤の例としては、限定されないが、インターフェロンα；インターフェロンβ；ペグ化インターフェロンα；ペグ化インターフェロンλ；リバビリン；ビラミジン；Ｒ−５１５８；ニタゾキサニド；アマンタジン；Ｄｅｂｉｏ−０２５、ＮＩＭ−８１１；Ｒ７１２８、Ｒ１６２６、Ｒ４０４８、Ｔ−１１０６、ＰＳＩ−７８５１、ＰＦ−００８６８５５４、ＡＮＡ−５９８、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ１０２、ＩＤＸ３７５、ＧＳ−９１９０、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＭＫ−３２８１、ＢＣＸ−４６７８、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ７０８、ＡＮＡ５９８、ＧＬ５９７２８もしくはＧＬ６０６６７等のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤；ＢＭＳ−７９００５２；ＢＭＳ−７９１３２５；ＢＭＳ−６５００３２；ＨＣＶ侵入阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤もしくは配列内リボソーム進入部位阻害剤；又はＧＳ−９１３２、ＡＣＨ−１０９５、ＡＰ−Ｈ００５、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＡＺＤ２８３６等の他のＨＣＶ複製阻害剤が挙げられる。更に詳細については、Ｓ．Ｔａｎ，Ａ．Ｐａｕｓｅ，Ｙ．Ｓｈｉ，Ｎ．Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，１，８６７−８８１（２００２）；ＷＯ００／５９９２９（２０００）；ＷＯ９９／０７７３３（１９９９）；ＷＯ００／０９５４３（２０００）；ＷＯ９９／５０２３０（１９９９）；ＵＳ５８６１２９７（１９９９）；及びＵＳ２００２／００３７９９８（２００２）参照。
【０１５０】
別の態様によると、本発明の医薬組成物は更にテラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＢＩ−２０１３３５、ＴＭＣ−４３５、ＭＫ−７００９、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−Ｂ、ＡＣＨ−１６２５、ＩＤＸ１３６又はＩＤＸ３１６等の別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を含有していてもよい。
【０１５１】
他の態様において、本発明はペグ化インターフェロン、別の抗ウイルス剤、別の抗細菌剤、別の抗真菌剤、別の抗癌剤もしくは免疫調節剤を更に含有しており、及び／又はチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤もしくはその医薬的に許容可能な塩を更に含有する医薬組成物を提供する。所定態様において、前記チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤はリトナビルである。
【０１５２】
別の側面において、本発明はウイルス感染症の予防剤又は治療剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。別の側面において、本発明はＣ型肝炎感染症の予防剤又は治療剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。本発明は更にＣ型肝炎感染症の予防又は治療用医薬組成物の製造における本発明の化合物の溶媒和物（例えば水和物）の使用も想定する。本願で使用する「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１個以上の有機又は無機溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は多くの場合には水素結合を伴う。所定の場合、例えば１個以上の溶媒和物分子が結晶固体の結晶格子に組込まれる場合には、溶媒和物を分離することが可能である。
【０１５３】
別の態様では、本発明の化合物又は医薬組成物をリトナビルと同時又は順次投与する。所定態様では、本発明の化合物又は医薬組成物をリトナビルと同一組成物として投与する。別の態様では、本発明の化合物又はその医薬組成物をリトナビルとは別の組成物として投与する。
【０１５４】
更に別の態様によると、本発明の医薬組成物は更にＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤を含有していてもよく、このような標的としては、限定されないが、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、ＣＤ８１、ＮＳ５Ａ、シクロフィリン及び配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）が挙げられる。
【０１５５】
１側面において、本発明は対象におけるウイルス感染症の治療方法として、治療有効量の本願に記載の本発明の化合物（例えば式Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ、又は前記化合物等を含有する医薬組成物を前記対象に投与する段階を含む方法を提供する。
【０１５６】
別の態様によると、本発明はＣ型肝炎感染症の治療を必要とする対象に抗ＨＣＶウイルス薬として有効な量又は阻害量の本発明の化合物又は医薬組成物を投与することにより前記対象におけるＣ型肝炎感染症を治療する方法を含む。
【０１５７】
別の態様によると、本発明はＣ型肝炎感染症の治療を必要とする対象に本発明の化合物又は医薬組成物を投与することにより前記対象におけるＣ型肝炎感染症を治療する方法を含む。前記方法は更に別の治療剤の投与を含むことができ、このような治療剤としては別の抗ウイルス剤又は上記のような抗ＨＣＶ剤が挙げられる。前記別の治療剤は本発明の化合物（又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ）又は医薬組成物と併用投与（例えば同時投与又は順次投与）することができる。前記別の治療剤と本発明の化合物（又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ）を同一組成物として製剤化することもできるし、別の組成物として製剤化し、同時又は順次に併用投与することもできる。本願の方法は更に対象がＣ型肝炎感染症の治療を必要とすることを確認する段階を含むことができる。前記確認は主観的手段（例えば医療提供機関による判定）により実施することもできるし、客観的手段（例えば診断試験）により実施することもできる。
【０１５８】
１側面において、本発明はＣ型肝炎ウイルスの複製の阻害方法として、Ｃ型肝炎ウイルスを有効量の本発明の化合物又は医薬組成物と接触させる段階を含む方法を提供する。
【０１５９】
別の態様において、本発明は別の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤を投与する段階を更に含む上記方法を提供する。抗Ｃ型肝炎ウイルス剤の例としては、限定されないが、インターフェロンα；インターフェロンβ；ペグ化インターフェロンα；ペグ化インターフェロンλ；リバビリン；ビラミジン；Ｒ−５１５８；ニタゾキサニド；アマンタジン；Ｄｅｂｉｏ−０２５、ＮＩＭ−８１１；Ｒ７１２８、Ｒ１６２６、Ｒ４０４８、Ｔ−１１０６、ＰＳＩ−７８５１、ＰＦ−００８６８５５４、ＡＮＡ−５９８、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ１０２、ＩＤＸ３７５、ＧＳ−９１９０、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＭＫ−３２８１、ＢＣＸ−４６７８、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ７０８、ＡＮＡ５９８、ＧＬ５９７２８もしくはＧＬ６０６６７等のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤；ＢＭＳ−７９００５２；ＢＭＳ−７９１３２５；ＢＭＳ−６５００３２；ＨＣＶ侵入阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤もしくは配列内リボソーム進入部位阻害剤；又はＧＳ−９１３２、ＡＣＨ−１０９５、ＡＰ−Ｈ００５、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＡＺＤ２８３６等の他のＨＣＶ複製阻害剤が挙げられる。更に詳細については、Ｓ．Ｔａｎ，Ａ．Ｐａｕｓｅ，Ｙ．Ｓｈｉ，Ｎ．Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，１，８６７−８８１（２００２）；ＷＯ００／５９９２９（２０００）；ＷＯ９９／０７７３３（１９９９）；ＷＯ００／０９５４３（２０００）；ＷＯ９９／５０２３０（１９９９）；ＵＳ５８６１２９７（１９９９）；及びＵＳ２００２／００３７９９８（２００２）参照。本発明の化合物又は医薬組成物はペグ化インターフェロン（例えばペグ化インターフェロンα−２ａ又は２ｂ）及びリバビリンと併用投与又は併用することが好ましい。本発明の化合物の薬物動態を改善するためにリトナビル又は別のチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤を使用することもできる。治療する患者はＨＣＶ遺伝子型１（例えば遺伝子型１ａ又は１ｂ）に感染していることが好ましい。遺伝子型２、３、４、５又は６等の他のＨＣＶ遺伝子型に感染した患者も本発明の化合物又は医薬組成物で治療することができる。
【０１６０】
別の態様において、本発明は別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤もしくは配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤（例えばテラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＢＩ−２０１３３５、ＴＭＣ−４３５、ＭＫ−７００９、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−Ｂ、ＡＣＨ−１６２５、ＩＤＸ１３６、ＩＤＸ３１６）、ペグ化インターフェロン、別の抗ウイルス剤、別の抗細菌剤、別の抗真菌剤、別の抗癌剤もしくは免疫調節剤を投与する段階を更に含み、及び／又はチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤もしくはその医薬的に許容可能な塩を更に投与する段階を含む上記方法を提供する。所定態様において、前記チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤はリトナビルである。
【０１６１】
本発明の別の態様は生体試料を本発明の化合物と接触させることによる生体試料の処理方法を含む。
【０１６２】
本発明の更に別の側面は本願に記載の合成手段のいずれかを利用する本願に記載の化合物のいずれかの製造方法である。
【０１６３】
定義
本発明を説明するために使用する各種用語の定義を以下に記載する。これらの定義は個々の場合に特に限定しない限り、本明細書及び特許請求の範囲の随所で単独又はより大きな語群の一部として使用する用語に適用される。ヒドロカルビル置換基における炭素原子数は接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ」により表すことができ、ここでｘは前記置換基における最少炭素原子数であり、ｙは最大炭素原子数である。
【０１６４】
接頭辞「ハロ」はこの接頭辞を付けた置換基が１個以上の独立して選択されるハロゲン基で置換されていることを意味する。例えば、「ハロアルキル」とは少なくとも１個の水素基がハロゲン基で置換えられたアルキル置換基を意味する。
【０１６５】
指定構造中の連結部分が「不在」である場合には、指定構造中の左側の部分が指定構造中の右側の部分と直接連結している。例えば、ある化学構造がＸ−Ｌ−Ｙで表され、Ｌが不在であるならば、この化学構造はＸ−Ｙである。
【０１６６】
本願で使用する「アルキル」なる用語は、典型的には炭素原子数１〜２０の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は炭素原子数１〜８である。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等が挙げられる。
【０１６７】
本願で使用する「アルケニル」なる用語は、１個以上の二重結合を含み、典型的には炭素原子数２〜２０の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は炭素原子数２〜８である。アルケニル基としては、限定されないが、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニル等が挙げられる。
【０１６８】
本願で使用する「アルキニル」なる用語は、１個以上の三重結合を含み、典型的には炭素原子数２〜２０の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」は炭素原子数２〜８である。代表的なアルキニル基としては、限定されないが、例えばエチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。
【０１６９】
「アルキレン」なる用語は典型的には炭素原子数１〜２０、より典型的には炭素原子数１〜８の直鎖又は分岐鎖飽和ヒドロカルビル鎖から誘導される２価基を意味する。アルキレンの代表例としては限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【０１７０】
「アルケニレン」なる用語は、直鎖でも分岐鎖でもよく、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む２価不飽和ヒドロカルビル基を意味する。アルケニレン基は典型的には炭素原子数２〜２０、より典型的には炭素原子数２〜８である。アルケニレン基の非限定的な例としては、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−が挙げられる。
【０１７１】
「アルキニレン」なる用語は、直鎖でも分岐鎖でもよく、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む２価不飽和炭化水素基を意味する。代表的なアルキニレン基としては、例えば−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−が挙げられる。
【０１７２】
「シクロアルキル」、「炭素環」、「炭素環式」又は「カルボシクリル」なる用語はａ）単環式もしくは多環式飽和炭素環化合物に由来する１価基、又はｂ）環原子としてのヘテロ原子がゼロであり、環原子としての炭素原子数が典型的には３〜１８である飽和、部分飽和もしくは完全不飽和環系を意味する。カルボシクリルは限定されないが、単環でもよいし、２個以上の縮合環でもよいし、架橋環でもスピロ環でもよい。カルボシクリルは例えば３〜１４員環、３〜１０員環、３〜８員環、又は３〜６員環とすることができる。置換カルボシクリルはシス配置でもトランス配置でもよい。カルボシクリル基の代表例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、シクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、アダマンチル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロインデニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インデニル、イソインデニル、ビシクロデカニル、アントラセニル、フェナントレン、ベンゾナフテニル（別称「フェナレニル」）、デカリニル及びノルピナニル等が挙げられる。カルボシクリル基は同基の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分と結合することができる。
【０１７３】
「アリール」なる用語は環原子としての炭素原子数が６〜１４の芳香族カルボシクリルを意味する。アリールの非限定的な例としては、フェニル、ナフタレニル、アントラセニル及びインデニル等が挙げられる。アリール基は同基の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分と結合することができる。
【０１７４】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」なる用語はアリール環と結合したアルキル残基を意味する。アラルキルの例としては、限定されないが、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。
【０１７５】
「ヘテロアリール」なる用語は典型的には環原子数５〜１８の芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリールは単環でもよいし、２個以上の縮合環でもよい。５員ヘテロアリールの非限定的な例としては、イミダゾリル；フラニル；チオフェニル（ないしチエニルないしチオフラニル）；ピラゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリル；並びにイソチアゾリルが挙げられる。６員ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；並びに１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル及び１，２，３−トリアジニルが挙げられる。６／５員縮合環ヘテロアリールの非限定的な例としては、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル及びアントラニリルが挙げられる。６／６員縮合環ヘテロアリールの非限定的な例としては、キノリニル、イソキノリニル及びベンゾオキサジニル（シンノリニル及びキナゾリニルを含む）が挙げられる。
【０１７６】
「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」なる用語はヘテロアリール環と結合したアルキル残基を意味する。例としては、限定されないが、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチル等が挙げられる。
【０１７７】
「ヘテロシクロアルキル」なる用語は非芳香族３員環、４員環、５員環、６員環もしくは７員環又は２環式もしくは３環式基縮合系を意味し、（ｉ）各環は独立して酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、（ｉｉ）各５員環は０〜１個の二重結合を含み、各６員環は０〜２個の二重結合を含み、（ｉｉｉ）窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよく、（ｉｖ）上記環のいずれもベンゼン環と縮合していてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、限定されないが、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル及びテトラヒドロフリル等が挙げられる。
【０１７８】
「複素環式」又は「ヘテロシクロ」又は「ヘテロシクリル」なる用語は典型的には環原子数３〜１８の飽和（例えば「ヘテロシクロアルキル」）、部分不飽和（例えば「ヘテロシクロアルケニル」又は「ヘテロシクロアルキニル」）又は完全不飽和（例えば「ヘテロアリール」）環系を意味し、環原子の少なくとも１個はヘテロ原子（即ち窒素、酸素又は硫黄）であり、残りの環原子は独立して炭素、窒素、酸素及び硫黄から構成される群から選択される。ヘテロシクリル基は安定な分子が得られるという条件で同基の任意の置換可能な炭素原子又は窒素原子を介して親分子部分と結合することができる。ヘテロシクリルは限定されないが、環原子数３〜１４、環原子数３〜８、環原子数３〜６、又は環原子数５〜６の単環が挙げられる。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、イソオキサジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル又はジアゼピニルが挙げられる。ヘテロシクリルとしては、限定されないが、２個以上の縮合環も挙げられ、例えばナフチリジニル、チアゾールピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリミドピリミジニル又はピリドピリミジニルが挙げられる。ヘテロシクリルは１個以上の硫黄原子を環員として含むことができ、場合により、硫黄原子はＳＯ又はＳＯ２に酸化されている。ヘテロシクリル中の窒素ヘテロ原子は四級化されていてもいなくてもよいし、Ｎ−オキシドに酸化されていてもいなくてもよい。更に、窒素ヘテロ原子はＮ保護されていてもいなくてもよい。
【０１７９】
本願で使用する「場合により置換された」、「場合により置換されたアルキル」、「場合により置換されたアルケニル」、「場合により置換されたアルキニル」、「場合により置換された炭素環」、「場合により置換されたアリール」、「場合により置換されたヘテロアリール」、「場合により置換された複素環」及び他の任意の場合により置換された基なる用語は該当する基の水素原子の１個、２個もしくは３個以上が限定されないが、以下の置換基で独立して置換えられることにより置換された基又は置換されていない基を意味する：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＯＨ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、
−ＮＨ２、保護アミノ、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−複素環、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−複素環、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、
−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルキニル、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＯＣＯ２−アルキル、−ＯＣＯ２−アルケニル、−ＯＣＯ２−アルキニル、−ＯＣＯ２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環、−複素環、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル又はメチルチオメチル。
【０１８０】
当然のことながら、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル等は更に置換されていてもよい。
【０１８１】
本願で使用する「ハロ」及び「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を意味する。
【０１８２】
本願で使用する「対象」なる用語は哺乳動物を意味する。従って、対象とは、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット等を意味する。対象はヒトが好ましい。対象がヒトであるとき、前記対象は患者でもよいし、健康なヒトでもよい。
【０１８３】
本願で使用する「ヒドロキシ活性化基」なる用語は置換反応や脱離反応等の合成工程中に脱離するようにヒドロキシ基を活性化させることが当分野で知られている解離性化学部分を意味する。ヒドロキシ活性化基の例としては、限定されないが、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネート等が挙げられる。
【０１８４】
本願で使用する「脱離基」又は「ＬＧ」なる用語はこの基が関与する化学反応中に脱離する任意の基を意味し、限定されないが、例えばハロゲン、ブロシラート、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネートの各基が挙げられる。
【０１８５】
本願で使用する「保護ヒドロキシ」なる用語は例えばベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基等の上記に定義したヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を意味する。
【０１８６】
本願で使用する「ヒドロキシ保護基」なる用語は合成工程中の望ましくない反応からヒドロキシ基を保護することが当分野で知られている解離性化学部分を意味する。前記合成工程後に、本願に記載するヒドロキシ保護基を選択的に除去することができる。当分野で公知のヒドロキシ保護基は一般にＴ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている。ヒドロキシ保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル，３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル、パラメトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メタンスルホニル、パラトルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル等が挙げられる。本発明に好ましいヒドロキシ保護基はアセチル（Ａｃないし−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚないし−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５）及びトリメチルシリル（ＴＭＳないし−Ｓｉ（ＣＨ３）３）である。
【０１８７】
本願で使用する「アミノ保護基」なる用語は合成工程中の望ましくない反応からアミノ基を保護することが当分野で知られている解離性化学部分を意味する。前記合成工程後に、本願に記載するアミノ保護基を選択的に除去することができる。当分野で公知のアミノ保護基は一般にＴ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている。アミノ保護基の例としては、限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０１８８】
本願で使用する「保護アミノ」なる用語は上記に定義したアミノ保護基で保護されたアミノ基を意味する。
【０１８９】
「アルキルアミノ」なる用語は構造−Ｎ（ＲａＲｂ）をもつ基を意味し、前記式中、Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又はアルキルである。
【０１９０】
「アシル」なる用語は、限定されないが、カルボン酸、カルバミン酸、炭酸、スルホン酸及び亜リン酸等の酸から誘導される残基を包含する。例としては、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族リン酸基及び脂肪族リン酸基が挙げられる。脂肪族カルボニルの例としては、限定されないが、アセチル、プロピオニル、２−フルオロアセチル、ブチリル、２−ヒドロキシアセチル等が挙げられる。
【０１９１】
本願で使用する「医薬的に許容可能な塩」なる用語は本発明の方法により形成される化合物の塩であって、適切な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を生じずにヒト及び下等動物の組織と接触使用するのに適しており、妥当なメリット／リスク比に見合うものを意味する。医薬的に許容可能な塩は当分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．ＢｅｒｇｅらはＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）に医薬的に許容可能な塩について詳細に記載している。前記塩は本発明の化合物の最終的な単離精製中にその場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で製造することもできるし、遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることにより別に製造することもできる。医薬的に許容可能な塩の例としては、限定されないが、アミノ基の非毒性酸付加塩、即ち塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等の無機酸もしくは酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸等の有機酸との間で形成される塩、又はイオン交換法等の当分野で使用されている他の方法を使用することにより形成される塩が挙げられる。他の医薬的に許容可能な塩としては、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、硼酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、デドシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩等が挙げられる。他の医薬的に許容可能な塩としては、必要に応じて、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭素原子数１〜６のアルキル、スルホン酸及びアリールスルホン酸等の対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。
【０１９２】
本願で使用する「医薬的に許容可能なエステル」なる用語は本発明の方法により形成される化合物のエステルであって、生体内で加水分解するものを意味し、ヒト体内で容易に分解して親化合物又はその塩から脱離するものが挙げられる。適切なエステル基としては、例えば、医薬的に許容可能な脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカンジオン酸から誘導されるものが挙げられ、各アルキル又はアルケニル部分は炭素原子数６以下が有利である。特定のエステルの例としては、限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【０１９３】
本願で使用する「医薬的に許容可能なプロドラッグ」なる用語は本発明の方法により形成される化合物のプロドラッグであり、適切な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を生じずにヒト及び下等動物の組織と接触使用するのに適しており、妥当なメリット／リスク比に見合い、その所期用途に有効なものと、可能な場合には本発明の化合物の両性イオン形態を意味する。本願で使用する「プロドラッグ」とは本発明の式により表される任意化合物を生じるように代謝により（例えば加水分解により）生体内で変換可能な化合物を意味する。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（編），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（編），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，（編）．“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５以下（１９８８）；Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（編）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）；及びＢｅｒｎａｒｄ  Ｔｅｓｔａ  ＆  Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍａｙｅｒ，“Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．（２００２）に記載されているように、各種形態のプロドラッグが当分野で公知である。
【０１９４】
本発明は更に本発明の化合物の医薬的に許容可能なプロドラッグを含有する医薬組成物と、このようなプロドラッグを投与することによるウイルス感染症の治療方法にも関する。例えば、遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基又はカルボン酸基をもつ本発明の化合物をプロドラッグに変換することができる。プロドラッグとしては、アミノ酸残基又は２個以上（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基からなるポリペプチド鎖がアミド結合又はエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基又はカルボン酸基と共有結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、限定されないが、一般に３文字記号で表される２０種の天然アミノ酸が挙げられ、更に４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン、イソデスモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも挙げられる。他の型のプロドラッグも含まれる。例えば、遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１  １５に概説されているように、限定されないが、ヘミコハク酸、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニル等の基を使用して遊離ヒドロキシ基を誘導体化することができる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバミン酸プロドラッグと、ヒドロキシ基の炭酸プロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルも挙げられる。ヒドロキシ基を（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとして誘導体化することもでき、ここで、アシル基は限定されないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基等の基で場合により置換されたアルキルエステルでもよいし、アシル基は上記のようなアミノ酸エステルでもよい。この型のプロドラッグはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載されている。遊離アミンをアミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらの全プロドラッグ部分には、限定されないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基等の基を導入することができる。
【０１９５】
本発明により想定される置換基及び変項の組合せは安定な化合物の形成をもたらすものに限られる。本願で使用する「安定」なる用語は工業的生産を可能にするために十分な安定性をもつ化合物であって、本願に詳細に記載する目的（例えば対象への治療的又は予防的投与）に有用であるために十分な時間にわたって化合物の完全性を維持するものを意味する。
【０１９６】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は１種以上の医薬的に許容可能な担体と共に製剤化された治療有効量の本発明の化合物を含有する。本願で使用する「医薬的に許容可能な担体」なる用語は非毒性で不活性な固体、半固体又は液体充填剤、希釈剤、被包材又は任意型の製剤化助剤を意味する。本発明の医薬組成物はヒト及び他の動物に経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、（散剤、軟膏又は滴剤等により）局所、口腔の各経路、又は経口もしくは鼻腔スプレー剤として投与することができる。
【０１９７】
経口投与用液体剤形としては、医薬的に許容可能な乳剤、マイクロエマルション、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形には当分野で一般に使用されている不活性希釈剤（例えば水、アルコール又は他の溶媒）、溶解補助剤及び乳化剤（例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリソルベート、ジメチルホルムアミド、油類（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、モノ又はジグリセリド、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにその混合物）を添加してもよい。不活性希釈剤以外に、経口組成物は湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、酸化防止剤、甘味剤、芳香剤及び着香剤等のアジュバントも含有することができる。液体剤形はゼラチンカプセルに被包することもでき、例えば１種以上の溶解補助剤（例えばポリソルベート８０、モノグリセリド及びジグリセリド）を含有する医薬的に許容可能な担体及び他の適切な賦形剤（例えばパルミチン酸アスコルビル等の酸化防止剤、甘味剤又は芳香剤）に本発明の化合物を溶解することができる。
【０１９８】
適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁化剤を使用し、公知技術に従って注射用製剤、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁剤を製剤化することができる。滅菌注射用製剤は非経口投与に許容可能な希釈剤又は溶媒を分散媒とする滅菌注射用溶液剤、懸濁剤又は乳剤でもよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液が挙げられる。利用できる許容可能なビヒクル及び溶媒としては、水、米国薬局方リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、滅菌不揮発性油も溶媒又は懸濁媒として従来通りに利用される。この目的には、任意の低刺激性不揮発性油を利用することができ、合成モノ又はジグリセリドが挙げられる。更に、注射剤の製造にはオレイン酸等の脂肪酸も使用される。
【０１９９】
薬剤の効果を延長するために、多くの場合には皮下又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは低水溶性結晶質又は非晶質材料の懸濁液の使用により実施できる。その場合、薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズと結晶形態に依存し得る。あるいは、薬剤を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することにより、非経口投与薬剤形態の吸収遅延が得られる。即時放出形態も本発明により想定される。
【０２００】
直腸又は膣投与用組成物は坐剤が好ましく、周囲温度では固体であるが、体温では液体となり、従って、直腸又は膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコール又は坐剤用ロウ等の適切な非刺激性賦形剤又は担体と本発明の化合物を混合することにより製造することができる。
【０２０１】
ラクトースないし乳糖や高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用するソフト及びハードゼラチンカプセルの充填剤として同様の固体組成物を利用してもよい。
【０２０２】
１種以上の上記のような賦形剤を使用して活性化合物をマイクロカプセル被包形態にすることもできる。
【０２０３】
錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤化分野で周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを施して製造することができる。このような固体剤形では、活性化合物をスクロース、ラクトース又は澱粉等の少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。このような剤形には、慣例通りに不活性希釈剤以外の他の物質、例えば錠剤化用滑沢剤及び他の錠剤化助剤（例えばステアリン酸マグネシウムや微結晶セルロース）を添加してもよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、剤形に緩衝剤も添加してもよい。
【０２０４】
本発明の化合物の局所又は経皮投与用剤形としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤又はパッチ剤が挙げられる。活性成分を滅菌条件下で医薬的に許容可能な担体及び必要に応じて防腐剤又は緩衝剤と混合する。眼科用製剤、点耳剤、眼軟膏剤、散剤及び溶液剤も本発明の範囲に含むものとする。
【０２０５】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及びジェル剤には本発明の活性化合物に加え、動物及び植物油脂、ロウ、パラフィン、澱粉、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルク及び酸化亜鉛、又はその混合物等の賦形剤を添加してもよい。
【０２０６】
散剤及びスプレー剤には本発明の活性化合物に加え、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物等の賦形剤を添加することができる。スプレー剤には更にハイドロクロロフルオロカーボン等の慣用噴射剤を添加することができる。
【０２０７】
経皮パッチ剤は生体に化合物を制御下に送達できるという付加的な利点がある。このような剤形は化合物を適切な分散媒に溶解又は分散させることにより製造することができる。化合物の皮膚透過率を増加するために吸収促進剤も使用することができる。放出速度制御膜を設けたり、化合物をポリマーマトリックス又はジェルに分散させたりすることにより放出速度を制御することができる。
【０２０８】
本発明の治療方法によると、所望結果を達成するために必要な量と時間で治療有効量の本発明の化合物（又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ）をヒト又は別の動物等の対象に投与することにより、前記対象におけるウイルス感染症を治療又は予防する。本願で使用する「治療有効量」の本発明の化合物なる用語は対象におけるウイルス負荷を減らすため、及び／又は対象のＨＣＶ症状を緩和するために十分な量の前記化合物を意味する。医療分野で周知の通り、治療有効量の本発明の化合物は任意医療処置に適用可能な妥当なメリット／リスク比となるであろう。
【０２０９】
抗ウイルス活性
本発明の化合物の阻害量ないし用量としては約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約５００ｍｇ／Ｋｇ、あるいは約１〜約５０ｍｇ／Ｋｇが挙げられる。阻害量ないし用量は投与経路及び他の薬剤との併用の可能性によっても変動する。
【０２１０】
本発明の治療方法によると、所望結果を達成するために必要な量と時間で抗Ｃ型肝炎ウイルス薬として有効な量ないし阻害量の本発明の化合物をヒト又は下等哺乳動物等の対象に投与することにより、前記対象におけるウイルス感染症を治療又は予防する。本発明の別の方法は所望結果を達成するために必要な量と時間で阻害量の本発明の化合物又は組成物で生体試料を処理する。
【０２１１】
本願で使用する「抗Ｃ型肝炎ウイルス薬として有効な量」の本発明の化合物なる用語は生体試料又は対象におけるウイルス負荷を減らすために十分な量の前記化合物を意味する。医療分野で周知の通り、抗Ｃ型肝炎ウイルス薬として有効な量の本発明の化合物は任意医療処置に適用可能な妥当なメリット／リスク比となるであろう。
【０２１２】
「阻害量」の本発明の化合物なる用語は生体試料又は対象におけるＣ型肝炎ウイルス負荷を減らすために十分な量を意味する。当然のことながら、前記阻害量の本発明の化合物を対象に投与する場合には、任意医療処置に適用可能であると医師に判断される妥当なメリット／リスク比となるであろう。本願で使用する「生体試料」なる用語は対象への投与を目的とする生体由来物質を意味する。生体試料の例としては、限定されないが、血液とその成分（例えば血漿、血小板、血液細胞亜集団等）；腎臓、肝臓、心臓、肺等の臓器；精子及び卵子；骨髄とその成分；又は幹細胞が挙げられる。従って、本発明の別の態様は生体試料を阻害量の本発明の化合物又は医薬組成物と接触させることによる前記生体試料の処理方法である。
【０２１３】
患者の状態が改善されたら、必要に応じて維持用量の本発明の化合物、組成物又は併用剤を投与する。その後、改善状態が維持されるレベルまで症状に応じて投与用量又は頻度又はその両方を減らし、症状が所望レベルまで緩和されたら投与を中止すべきである。他方、疾患症状が再発する場合には、対象に長期的な断続投与が必要になる場合もある。
【０２１４】
しかし、当然のことながら、本発明の化合物及び組成物の１日総用量は適切な医学的判断の範囲内で主治医により決定されよう。任意の特定患者の具体的な阻害用量は治療する障害と前記障害の重篤度；利用する特定化合物の活性；利用する特定組成物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食生活；利用する特定化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度；治療期間；利用する特定化合物と併用又は同時投与する薬剤；並びに医療分野で周知の同等因子等の各種因子により異なる。
【０２１５】
単回又は複数回に分けて対象に投与される本発明の化合物の１日総阻害用量は例えば体重１ｋｇ当たり０．０１〜５０ｍｇ又はそれ以上、通常では体重１ｋｇ当たり０．１〜２５ｍｇとすることができる。単回組成物は１日用量を構成するようにこのような量又はその約数を含有することができる。１態様において、本発明による治療レジメンはこのような治療を必要とする患者に本発明の化合物約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇを１日１回又は複数回に分けて投与する。別の態様において、治療レジメンはこのような治療を必要とする患者にリトナビル等のチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤の併用下又は非併用下で本発明の化合物約２５ｍｇ〜約６０００ｍｇを１日１回又は複数回に分けて投与する。併用投与するチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤（例えばリトナビル）の適切な１日用量は限定されないが、１０〜２００ｍｇとすることができる。所望の１日用量が得られるように本発明の１種以上の化合物又は本発明の１種以上の化合物とリトナビルの併用剤を１日１回又は１日２回投与することが好ましい。例えば、リトナビルと併用せずに使用する場合には、４０００ｍｇ、４２００ｍｇ、４４００ｍｇ、４６００ｍｇ、４８００ｍｇ又は５０００ｍｇの総１日用量となるように本発明の化合物を患者に１日２回投与することができる。別の例として、リトナビルと併用する場合には、２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ又は８００ｍｇの総１日用量となるように本発明の化合物を患者に１日１回又は２回投与することができ、リトナビルの量は１回の投与当たり２５ｍｇ、５０ｍｇ又は１００ｍｇとすることができる。
【０２１６】
合成方法
本発明の化合物及び製法は本発明の化合物の製造方法を例証する以下の合成スキームを参照することにより更によく理解されよう。
【０２１７】
本願中のスキームにおける構造中の変項の定義は本願に記載する式中の対応する位置の変項に相当する。
【０２１８】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグの製造方法は式Ｘ：
【０２１９】
【化４６】
2014506255.tif 000103
［式中、
Ｊは不在、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン、場合により置換されたアルキニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−又は−Ｎ（Ｒ３）−であり；
ＡはＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された複素環又は場合により置換された炭素環であり；
Ｇは−Ｅ−Ｒ５であり；
前記式中、Ｅは不在；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン又は場合により置換されたアルキニレン；あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏｐ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏｐ）−、−ＯＳ（Ｏｐ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏｐ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏｐ）−であり；
各ｐは独立して０、１又は２であり；
Ｒ５はＨ；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換された炭素環、場合により置換された複素環、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して出現毎にＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル；あるいは場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロアリール；場合により置換された複素環；場合により置換された炭素環；又は水素から選択され；
Ｌは不在であるか、あるいはＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン又は場合により置換されたアルキニレンから選択され；
ｊ＝０、１、２、３又は４であり；
ｋ＝０、１、２又は３であり；
ｍ＝０、１又は２であり；
【０２２０】
【化４７】
2014506255.tif 000104
は炭素−炭素単結合
【０２２１】
【化４８】
2014506255.tif 000105
又は二重結合
【０２２２】
【化４９】
2014506255.tif 000106
を表し；
ＬＧは脱離基である］の化合物を式ＸＩ：
【０２２３】
【化５０】
2014506255.tif 000107
［式中、
各Ｒ１は独立して
（ｖｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）（ＳＯ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４又は−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；
（ｖｉｉ）場合により置換されたアリール；
（ｖｉｉｉ）場合により置換されたヘテロアリール；
（ｉｘ）場合により置換された複素環；
（ｘ）場合により置換された炭素環；あるいは
（ｖｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル
から選択され；
Ｒ１の少なくとも１個はハロゲン又は−ＯＲ４−であり；
ｎは１、２、３又は４である］の化合物と反応させることにより、式Ｉの化合物を製造する工程を含む。
【０２２４】
本願に記載する化合物は１以上の不斉中心を含むため、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びアミノ酸の絶対立体化学に関して（Ｒ）体もしくは（Ｓ）体、又は（Ｄ）体もしくは（Ｌ）体と表記することができる他の立体異性体を生じる。本発明はこのような考えられる全異性体と、そのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むものとする。光学異性体は上記手順により、又はラセミ混合物の分割により、夫々の光学的に活性な前駆体から製造することができる。分割は分割剤の存在下でクロマトグラフィー又は繰返し結晶化又は当業者に公知のこれらの技術の何らかの組合せにより実施することができる。分割に関する更に詳細についてはＪａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８１）を参酌することができる。本願に記載する化合物がオレフィン性二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合には、特に指定しない限り、前記化合物はＥ体とＺ体の両方の幾何異性体を含むものとする。同様に、全互変異性体も含むものとする。本願に炭素−炭素二重結合の配置を記載する場合には、単に便宜的に選択するものであり、本文中に特に明記しない限り、特定配置を指定するものではなく、従って、本願中に任意にトランスと表記する炭素−炭素二重結合はシスでもよいし、トランスでもよいし、任意割合の両者の混合でもよい。
【０２２５】
合成された化合物を反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー又は再結晶等の方法により更に精製することができる。当業者に自明の通り、当分野の通常の知識をもつ者であれば、本願に記載する式の化合物の他の合成方法にも想到するであろう。また、所望の化合物が得られるように各種合成工程を別の順序ないし順番で実施してもよい。更に、本願に記載する溶媒、温度、反応時間等は例証の目的に過ぎず、当分野の通常の知識をもつ者に自明の通り、反応条件を変えても本発明の所望の架橋大環状生成物を製造できる。本願に記載する化合物の合成に有用な合成化学変換及び保護基操作方法（保護及び脱保護）は当分野で公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）とその続版に記載されている方法が挙げられる。
【０２２６】
本発明の化合物は選択された生物学的性質を強化するように本願に記載する任意合成手段により各種官能基を付加することにより修飾することができる。このような修飾は当分野で公知であり、所定の生体系（例えば血液、リンパ系、中枢神経系）への生体導入を強化する修飾、経口利用率を増加させる修飾、注射による投与を可能にするように溶解度を増加させる修飾、代謝を変化させる修飾及び排泄速度を変化させる修飾が挙げられる。
【０２２７】
本願中で変項の定義に化学基を列挙する場合には、任意単独基又は列挙する基の組合せとしてのこの変項の定義を含む。本願中で変項の１態様について記載する場合には、任意単独態様又は他の任意態様もしくはその部分との組合せとしてのこの態様を含む。
【実施例】
【０２２８】
以下の実施例は単なる例証であり、本発明の範囲を制限するものではないが、本発明の化合物及び製法は以下の実施例を参照することにより更によく理解されよう。以下の実施例は上記のようなスキーム１又はスキーム２に従って製造することができる。開示する態様の種々の変更及び変形も当業者に自明であり、このような変更及び変形としては、限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤、及び／又は方法に関するものが挙げられ、本発明の趣旨と特許請求の範囲から外れない限り、このような変更及び変形も実施可能である。
【０２２９】
［実施例１］
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２３０】
【化５１】
2014506255.tif 000108
【０２３１】
【化５２】
2014506255.tif 000109
【０２３２】
実施例１ａ．３−フルオロフェナントリジン−６−オール
【０２３３】
【化５３】
2014506255.tif 000110
２−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（７．０ｇ，３９ｍｍｏｌ）と、２−ブロモ−５−フルオロアニリン（７．４ｇ，３９ｍｍｏｌ）と、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ，０．３２ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）と、酢酸ナトリウム（４．１ｇ，３９ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（０．０８７ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をエタノール１８ｍｌに加えた混合物を８０℃に１８時間加熱撹拌した。更に２−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（２．０ｇ）と、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．０９５ｇ）と、酢酸パラジウム（０．０２０ｇ）と、炭酸ナトリウム（１．２ｇ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発により除去し、得られた固体を減圧濾過により分離し、残った固体を水とヘキサンで順次洗浄した。残った固体を５０℃で減圧乾燥し、標記化合物（４．３９ｇ，５３％収率）を得、それ以上精製せずに使用した。
【０２３４】
実施例１ｃ．６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル
【０２３５】
【化５４】
2014506255.tif 000111
２−（４−ブロモフェニルスルホニルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル（１ｂ，２．３ｇ，３．２ｍｍｏｌ）と、３−フルオロフェナントリジン−６−オール（実施例１ａ，０．６８８ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１．２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３２ｍｌ）に加えた混合物を８０℃に５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと２Ｎ  ＨＣｌに分配した。有機相を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。アセトン／ヘキサンを溶離液とし、得られた固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（１．３ｇ，６０％収率）を得た。
【０２３６】
実施例１ｄ．６−アミノ−２−（３−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル塩酸塩
【０２３７】
【化５５】
2014506255.tif 000112
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル（実施例１ｃ，１．３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ（４．７ｍｌ，１９ｍｍｏｌ）溶液を室温にて２時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムとトルエンで希釈し、蒸発させ、標記化合物（１．１１ｇ，定量的収率）を無色固体として得た。この材料をそれ以上精製せずに使用した。
【０２３８】
実施例１ｅ．２−（３−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル
【０２３９】
【化５６】
2014506255.tif 000113
６−アミノ−２−（３−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル（実施例１ｄ，１．１１ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１９ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（０．７３ｍｌ，６．６ｍｍｏｌ）で処理した後、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（０．２６４ｇ，２．０７４ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（０．８６０ｇ，２．２６３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。アセトン／ヘキサンを溶離液として残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（０．９４ｇ，７２％収率）を得た。
【０２４０】
実施例１ｆ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸
【０２４１】
【化５７】
2014506255.tif 000114
２−（３−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル（８４６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム・１水和物（７６ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃に４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、２Ｎ  ＨＣｌとジクロロメタンに分配した。有機層を減圧濃縮後、トルエンとクロロホルムで共沸させ、標記化合物（０．８１２ｇ，定量的収率）を無色固体として得、それ以上精製せずに使用した。
【０２４２】
実施例１．Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２４３】
【化５８】
2014506255.tif 000115
実施例１ｆの生成物である（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（０．８１２ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１２ｍＬ）に溶解し、４Ａシーブをフラスコに加えた。この混合物にカルボニルジイミダゾール（５０５ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド（４２６ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、１，８−ジアザビシクロウンデセン（０．５４８ｍｌ，３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌した後、０℃まで冷却し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（２．５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた固体をジクロロメタンで十分に洗浄し、濾液を２Ｎ  ＨＣｌと水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。アセトン／ヘキサン→アセトン／クロロホルムを溶離液として残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（０．４５ｇ，４７％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
【化５９】
2014506255.tif 000116
実施例１ｇ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸
【０２４５】
【化６０】
2014506255.tif 000117
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル（０．９０ｇ，１．３ｍｍｏｌ，実施例１ｃ）と水酸化リチウム・１水和物（０．３８４ｇ，９．１５ｍｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）とメタノール（３．３ｍＬ）と水（３．３ｍＬ）に溶解し、５０℃まで２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、全テトラヒドロフラン及びメタノールを除去した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌで希釈し、得られた固体を濾取し、一晩高減圧乾燥し、標記化合物（０．７３ｇ，８５％収率）を白色固体として得た。この材料をそれ以上精製せずに次工程に供した。
【０２４６】
実施例１ｈ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２４７】
【化６１】
2014506255.tif 000118
【０２４８】
実施例１ｇの生成物（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（３．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ））をジクロロエタン（４５ｍＬ）に溶解し、破砕状３Ａモレキュラーシーブ（３ｇ）を加え、混合物を１５分間室温にて撹拌した。カルボニルジイミダゾール（１．９１ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃まで２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド（１．６０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。次にＤＢＵ（２．０７ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルでリンスし、濾液を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。得られた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。クロロホルム／酢酸エチル（３：１）を溶離液として残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（３．０ｇ，８６％収率）を白色固体として得た。
【０２４９】
実施例１ｉ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−アミノ−２−（３−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０２５０】
【化６２】
2014506255.tif 000119
【０２５１】
実施例１ｈの生成物（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル，１６．０ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）と４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１００ｍＬ）に溶解した溶液を室温にて９０分間撹拌後、減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に分配し、混合物を中程度の気孔率の焼結ガラス漏斗で濾過することにより、得られた固体を分離した。分離した固体を水洗し（２×１５０ｍＬ）、減圧乾燥し、標記化合物（１２．２ｇ，８８％収率）を得た。
【０２５２】
実施例１（経路２）Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２５３】
実施例１ｉの生成物（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−アミノ−２−（３−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド，２．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）と５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（０．３８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。この混合物にＮ−メチルモルホリン（０．９０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（１．４６ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物に１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えた。有機層を水洗後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。アセトン／ヘキサンのグラジエント（１：３→１：２）を溶離液として残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（１．９ｇ，８８％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例１ｇ．経路３（ヒドロキシ酸によるクロロフェナントリジンの置換）
【０２５５】
【化６３】
2014506255.tif 000120
【０２５６】
実施例１ｊ．６−クロロ−３−フルオロフェナントリジン
【０２５７】
【化６４】
2014506255.tif 000121
【０２５８】
３−フルオロフェナントリジン−６−オール（実施例１ａ，１．５８ｇ，７．４１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１１．７ｇ，７．１ｍＬ，７６ｍｍｏｌ）に加えた混合物にジメチルホルムアミド（０．３４ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃まで昇温し、窒素下で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、反応混合物に氷を注意深く加えた。混合物を２０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、標記化合物（１．２ｇ，７０％収率）を得、それ以上精製せずに使用した。
【０２５９】
【化６５】
2014506255.tif 000122
【０２６０】
実施例１ｇ．（経路３）（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（１ｋ，３．００ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）と６−クロロ−３−フルオロフェナントリジン（ｌｊ，１．６４ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）と２−メチルブタン−２−オール酸ナトリウム（２．８４ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２１ｍＬ）に加えた混合物を室温にて２時間撹拌した。更に２−メチルブタン−２−オール酸ナトリウム（０．２４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間室温にて撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。得られた水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水洗後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。溶離液として先ずクロロホルムを使用し、次いでクロロホルム／メタノール／酢酸グラジエント（９８：２：０．２→９５：５：０．２）を使用して、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（３．３ｇ，７８％収率）を得た。この材料は経路２に従って製造した実施例１ｇの生成物と同じであった。
【０２６１】
［実施例２］
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２６２】
【化６６】
2014506255.tif 000123
【０２６３】
【化６７】
2014506255.tif 000124
【０２６４】
実施例２ａ．８−フルオロフェナントリジン−６−オール
【０２６５】
【化６８】
2014506255.tif 000125
【０２６６】
２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチル（０．２５０ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）と、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．２３５ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（２．４ｍｇ，０．０１当量）と、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（８．８１ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（０．１１４ｇ，１．０７３ｍｍｏｌ）をエタノール（５．４ｍＬ）に加えた混合物を８０℃まで３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えてトリチュレーションし、減圧濾過により分離し、水洗し、乾燥し、標記化合物（０．１５ｇ，６５％収率）を得、それ以上精製せずに使用した。
【０２６７】
実施例２ｂ．６−クロロ−８−フルオロフェナントリジン
【０２６８】
【化６９】
2014506255.tif 000126
【０２６９】
８−フルオロフェナントリジン−６−オール（実施例２ａ，０．１５ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１．０６ｇ，０．６５ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）に加えた混合物にジメチルホルムアミド（５ｍｇ，５μＬ）を加え、反応混合物を８０℃まで昇温し、窒素下で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧蒸発させた。残渣にヘキサンを加えてトリチュレーションし、得られた固体を減圧濾過により分離し、水洗し、乾燥し、標記化合物（０．１５ｇ，９５％収率）を得、それ以上精製せずに使用した。
【０２７０】
実施例２ｄ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７１】
【化７０】
2014506255.tif 000127
【０２７２】
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｃ，０．３７６ｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）と６−クロロ−８−フルオロフェナントリジン（２ｂ，０．１５３ｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）と２−メチルブタン−２−オール酸ナトリウム（０．２１８ｇ，１．９８１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６．６ｍＬ）に加えた混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）に滴下し、得られた固体を減圧濾過により回収し、水でリンスし、乾燥した。アセトン／ヘキサンを溶離液として固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（０．３５５ｇ，７０％収率）を白色固体として得た。
【０２７３】
実施例２ｅ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド塩酸塩
【０２７４】
【化７１】
2014506255.tif 000128
【０２７５】
実施例２．Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロフェナントリジン−６−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２７６】
【化７２】
2014506255.tif 000129
【０２７７】
実施例１ｉの生成物の代わりに実施例２ｅの生成物を使用した以外は実施例１の経路２の製造に利用した手順に従って標記化合物を製造した。アセトン／ヘキサンのグラジエントを溶離液として生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（１７．５ｍｇ，５０％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
［実施例３］
環状ペプチド前駆体の合成
【０２７９】
【化７３】
2014506255.tif 000130
【０２８０】
Ｂｏｃ−Ｌ−２−アミノ−８−ノネン酸４２ａ（１．３６ｇ，５  ｍｏｌ）と市販シス−Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル４２ｂ（１．０９ｇ，６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍｌに溶解した溶液にＤＩＥＡ（４ｍｌ，４当量）とＨＡＴＵ（４ｇ，２ｅｑ）を加えた。０℃で１時間かけてカップリングを行った。反応混合物を１００ｍＬ  ＥｔＯＡｃで希釈後、夫々５％クエン酸２×２０ｍｌ、水２×２０ｍｌ、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３  ４×２０ｍｌ及びブライン２×１０ｍｌで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、蒸発させ、ジペプチド４２ｃ（１．９１ｇ，９５．８％）を得、ＨＰＬＣ（保持時間＝８．９分，３０−７０％，９０％Ｂ）とＭＳ（実測値４２１．３７，Ｍ＋Ｎａ＋）により同定した。
【０２８１】
ジペプチド４２ｃ（１．９１ｇ）をジオキサン１５ｍＬと１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液１５ｍＬに溶解し、室温にて４時間加水分解反応を行った。反応混合物を５％クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで抽出後、夫々水２×２０ｍｌ及びブライン２×２０ｍｌで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧除去し、遊離カルボン酸化合物４２ｄ（１．７９ｇ，９７％）を得、それ以上精製する必要なしに次工程の合成に使用した。
【０２８２】
上記で得られた遊離酸（１．７７，４．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解した溶液にＤ−β−ビニルシクロプロパンアミノ酸エチルエステル（０．９５ｇ，５ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（４ｍｌ，４当量）とＨＡＴＵ（４ｇ，２当量）を加えた。０℃で５時間かけてカップリングを行った。反応混合物をＥｔＯＡｃ  ８０ｍＬで希釈後、夫々５％クエン酸  ２×２０ｍｌ、水２×２０ｍｌ、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３  ４×２０ｍｌ及びブライン２×１０ｍｌで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、蒸発させた。ヘキサン：ＥｔＯＡｃの比を変化させて溶離相として使用し（５：１→３：１→１：１→１：２→１：５）、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶出溶媒の除去後に直鎖状トリペプチド４２ｅを油状物として単離し（１．５９ｇ，６５．４％）、ＨＰＬＣ（保持時間＝１１．４３分）とＭＳ（実測値５４４．８４，Ｍ＋Ｎａ＋）により同定した。
【０２８３】
直鎖状トリペプチド４２ｅ（１．５１ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ２００ｍｌに溶解した溶液をＮ２バブリングにより脱酸素した。次にホベイダ第１世代触媒（５モル％当量）を固体として加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下で１２時間還流した。溶媒を蒸発させ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの比を変化させて溶離相として使用し（９：１→５：１→３：１→１：１→１：２→１：５）、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶出溶媒の除去後に環状ペプチド前駆体を白色粉末として単離し（１．２４ｇ，８７％）、ＨＰＬＣ（保持時間＝７．８４分，３０−７０％，９０％Ｂ）とＭＳ（実測値５１６．２８，Ｍ＋Ｎａ＋）により同定した。
【０２８４】
２−（４−ブロモフェニルスルホニルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（２Ｓ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル
【０２８５】
【化７４】
2014506255.tif 000131
【０２８６】
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（２Ｓ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル（２２．１ｇ，４４．８ｍｍｏｌ）とＤＡＢＣＯ（８．５ｇ，７６．７ｍｍｏｌ）のトルエン（８８ｍＬ）溶液を室温にて撹拌した。この溶液に４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（１７．２ｇ，６７．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４４ｍＬ）溶液を加えた。添加の完了後、反応混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液（１１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（４４ｍＬ）を加え、混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌ、水、次いで  飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させ、乾燥し、標記化合物（２７．７ｇ，８７％収率）を得、それ以上精製せずに使用した。
【０２８７】
［実施例４］
精製ＮＳ３プロテアーゼ酵素による阻害能の測定
遺伝子型１、２、３又は４を示す分離株に由来する組換えＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの活性を以下のペプチド基質の開裂により測定する。
【０２８８】
【化７５】
2014506255.tif 000132
【０２８９】
基質をｆｌｕｏｒと蛍光クエンチャーで標識する。開裂の結果、クエンチャーの放出と蛍光の増加が生じる。０．０１％ドデシルマルトシドの存在下又は不在下で１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、５ｍＭ  ＤＴＴを希釈溶媒とする阻害剤の希釈系列と共にＮＳ３プロテアーゼを３０分間又は３００分間インキュベートする。基質を５ｕＭの濃度で加えて反応を開始し、２分間隔で３０分間蛍光を測定する。酵素濃度は界面活性剤の不在下では１０〜１００ｎＭとし、界面活性剤の存在下では１０分の１にする。基質ペプチドをＥＤＡＮＳとＤＡＢＣＹＬ（励起３５５ｎｍ，発光４８５ｎｍ）又はＴＡＭＲＡとＱＳＹ（励起５４４ｎｍ，発光５９０ｎｍ）で標識する。通常のＩＣ５０測定には、初期濃度１００μＭ、２００μＭ又は２ｍＭから出発する３倍希釈系列を使用する。Ｋｉ値が酵素濃度に近いか又はそれよりも低い化合物には、０〜１００ｎＭ阻害剤の２４段階の阻害剤希釈液を用いて強束縛計算フォーマットを使用する。下式：
Ｖ＝Ａ｛［（Ｋ＋Ｉ−Ｅ）２＋４ＫＥ］）１／２−（Ｋ＋Ｉ−Ｅ）｝
に従って強束縛アッセイフォーマットを使用してＫｉ値を計算し、前記式中、Ｉ＝合計阻害剤濃度、Ｅ＝活性酵素濃度、Ｋ＝見掛けのＫｉ値及びＡ＝［（ｋｃａｔ）Ｓ／２］［Ｋｍ＝（Ｓ）］である。
【０２９０】
レプリコン細胞株
細胞培養における化合物特性決定には遺伝子型１ａに由来する株と、遺伝子型１ｂに由来する株の２種類のサブゲノムレプリコン細胞株を使用することができる。どちらのレプリコンコンストラクトもＢａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒら（Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）２８５（５４２４）：１１０−１１３）により記載されているものとほぼ同様のバイシストロン性サブゲノムレプリコンである。遺伝子型１ａレプリコンコンストラクトはＨＣＶのＨ７７株（１ａ−Ｈ７７）に由来するＮＳ３〜ＮＳ５Ｂコーディング領域を含む（Ｂｌｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ（２００３）７７（５）：３１８１−３１９０）。前記コンストラクトの第１のシストロンはホタルルシフェラーゼレポーターとネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（Ｎｅｏ）選択マーカーに融合したＨＣＶ  １ａ−Ｈ７７コア遺伝子の最初の３６ヌクレオチドから構成される。ルシフェラーゼコーディング領域とＮｅｏコーディング領域はＦＭＤＶ  ２ａプロテアーゼにより分離される。第２のシストロンは１ａ−Ｈ７７に由来するＮＳ３〜ＮＳ５Ｂコーディング領域に適応的突然変異としてＮＳ３にＥ１２０２Ｇを付加し、ＮＳ４ＡにＫ１６９１Ｒを付加し、ＮＳ５ＡにＫ２０４０Ｒ及びＳ２２０４Ｉを付加したものである。１ｂ−Ｃｏｎ−１レプリコンコンストラクトは５’及び３’ＮＴＲとＮＳ３〜ＮＳ５Ｂコーディング領域が１ｂ−Ｃｏｎ−１株（Ｂｌｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２９０（５４９８）：１９７２−１９７４）に由来し、適応的突然変異がＮＳ３ではＥ１２０２Ｇ及びＴ１２８０Ｉであり、ＮＳ５ＡではＳ２２０４Ｉである点を除き、１ａ−Ｈ７７レプリコンと同様である。
【０２９１】
レプリコン化合物試験
レプリコン細胞株は１００ＩＵ／ｍｌペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２００ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び１０％（ｖ／ｖ）胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）を添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で維持することができる。５％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ１００μＬ中、レプリコン含有細胞を９６ウェルプレートにウェル当たり５０００個の密度で播種する。翌日、化合物を先ずジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、８段階の０．５ｌｏｇ希釈系列で阻害剤の２００倍ストックを調製する。次に５％ＦＢＳを添加した培地で前記希釈系列を１００倍に希釈する。５％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ１００μＬを予め入れておいた一晩細胞培養プレートの各ウェルに前記阻害剤を含有する培地１００μＬを加える。阻害剤効力に及ぼす蛋白質結合効果を評価するアッセイでは、一晩細胞培養プレートからの培地の代わりに４０％ヒト血漿（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）と５％ＦＢＳと化合物を添加したＤＭＥＭ２００μＬを使用する。細胞を組織培養インキュベーターで４日間増殖させる。ルシフェラーゼ又はＨＣＶ  ＲＮＡの濃度を測定することにより、レプリコンに対する化合物の阻害効果を測定する。Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造業者の指示に従って使用してルシフェラーゼアッセイを実施する。要約すると、細胞培養培地を除去し、ウェルをリン酸緩衝生理食塩水２００μＬで洗浄する。各ウェルにＰａｓｓｉｖｅ  Ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ，ＷＩ）を加え、プレートを３０分間振盪下にインキュベートし、細胞を溶解させる。ルシフェリン溶液（５０μＬ，Ｐｒｏｍｅｇａ）を加え、Ｖｉｃｔｏｒ  ＩＩルミノメーター（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）でルシフェラーゼ活性を測定する。ＨＣＶ  ＲＮＡ濃度を測定するために、ＣｅｌｌｓＤｉｒｅｃｔキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してＲＮＡ抽出を行い、Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩＩ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ  ｑＲＴ−ＰＣＲシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とＨＣＶ  ５’非転写領域に特異的なプライマーを使用してＨＣＶ  ＲＮＡコピー数を測定する。３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）比色アッセイにより細胞傷害性を以下のように測定する。９６ウェルプレートにレプリコン細胞（ウェル当たり４０００個）を撒き、翌日、活性アッセイと同様に化合物希釈液を加え、阻害剤の存在下で細胞を４日間増殖させる。５％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭでＭＴＴ溶液を希釈し、この溶液６０μＬを細胞に加える。４時間後にＳＤＳ（０．０２Ｎ  ＨＣｌ中２０％）３０μＬを加えることにより細胞を可溶化させる。プレートを一晩インキュベートし、５７０ｎｍで光学密度を測定する。化合物のＥＣ５０とＴＤ５０を測定するためには、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４ソフトウェア（数式：Ｓ字状用量反応−可変傾斜）を使用してルシフェラーゼ、ＲＮＡ阻害及びＭＴＴデータを解析する。
【０２９２】
一過性レプリコンにおける突然変異体
遺伝子型１ａ−Ｈ７７及び１ｂ−Ｎをベースとする野生型一過性レプリコンコンストラクトに耐性選択試験で検出された突然変異を導入する。どちらのレプリコンも上記レプリコンと同様にホタルルシフェラーゼレポーターを含むバイシストロン性サブゲノムコンストラクトであるが、Ｎｅｏ選択マーカーを含まないので、一過性複製アッセイのみに適する。一過性アッセイ用１ａ−Ｈ７７レプリコンは更に、第２のシストロンにＮＳ２〜ＮＳ５Ｂを含むという点が安定な細胞株におけるレプリコンと相違する。１ｂ−Ｎ株レプリコンは第２のシストロンにＮＳ３〜ＮＳ５Ｂを含み、適応的突然変異としてＮＳ３にＥ１２０２Ｇを付加し、ＮＳ５ＡにＳ２２０４Ｉを付加したものである。Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ  ＸＬ  ＩＩ部位特異的突然変異誘発キットを使用して突然変異誘発を実施する。突然変異体の配列を確認し、プラスミドをＸｂａＩ制限酵素で直鎖化し、インビトロ転写反応用鋳型として使用し、一過性トランスフェクション用突然変異体レプリコンＲＮＡを作製する。Ｔ７  Ｍｅｇａｓｃｒｉｐｔキット（Ａｍｂｉｏｎ）を使用してインビトロ転写を実施する。
【０２９３】
若干の変更を加える以外はほぼＭｏら（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（２００５）４９（１０）：４３０５−４３１４）により記載されているように一過性レプリコントランスフェクションを実施する。鋳型ＲＮＡ１５μｇを使用し、細胞３×１０６個を２００μＬ容量で０．２ｃｍキュベットにエレクトロポレーションする。一過性トランスフェクションに使用する細胞はレプリコン含有細胞をＩＦＮで治療することにより得られるＨｕｈ７細胞とする（Ｍｏら，前出）。４８０Ｖ及び２５μＦのＧｅｎｅ  Ｐｕｌｓｅｒ  ＩＩ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，ＣＡ）で２パルスの手動パルスを使用してエレクトロポレーションを行う。トランスフェクトした細胞を７．５×１０４個／ｍｌまで希釈し、５％ＦＢＳと１００ＩＵ／ｍｌペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加したＤＭＥＭ中、ウェル当たり７．５×１０３個の密度で９６ウェルプレートに播種する。トランスフェクションから４時間後にプレート１枚をルシフェラーゼ測定用に回収し、投入したＲＮＡの翻訳可能な量と、従って、トランスフェクション効率の指標をこのプレートから測定する。残りのプレートには試験化合物のＤＭＳＯ希釈系列を加え（終濃度０．５％ＤＭＳＯ）、プレートを４日間インキュベートする。
【０２９４】
本発明の典型的化合物をその抗ＨＣＶ活性について試験した。試験した化合物の多くは予想外の抗ＨＣＶ活性を示し、これらの活性としては、各種ＨＣＶ遺伝子型を示すＨＣＶプロテアーゼに対する生化学アッセイにおける優れた活性、４０％ヒト血漿の不在下もしくは存在下の１ａ−Ｈ７７及び１ｂ−ｃｏｎｌ  ＨＣＶ株に対する活性を含む標準ＨＣＶレプリコンアッセイにおける優れた活性、及び／又は多数の異なるＨＣＶ遺伝的背景の薬剤耐性突然変異体に対する一過性レプリコンアッセイにおける優れた活性が挙げられる。
【０２９５】
本願の随所に引用する全参考文献（資料文献、発行済み特許、公開特許出願及び同時係属特許出願を含む）の内容はその全体を本願に援用する。特に定義する場合を除き、本願で使用する全科学技術用語は当分野の通常の知識をもつ者に一般に知られている意味である。
【０２９６】
当業者であれば、本願に記載する本発明の特定態様の多数の等価物に想到するであろうし、あるいは単なる日常的実験を使用してこのような等価物を確認することができよう。このような等価物も以下の特許請求の範囲に含むものとする。
【国際調査報告】
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2014506255.tif 000153
2014506255.tif 000154