(57)【要約】  本発明は、非プロトン性溶媒中で酸によって、１３β‐エチル‐３‐メトキシ‐１７α‐エチニル‐ゴナ‐２，５（１０）‐ジエン‐１７β‐オール（２）を加水分解することを含む、レボノルゲストレル（３）を調製するための改良された方法を提供する。本発明はまた、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドと水；メタノールと水との混合物から再結晶することで粗レボノルゲストレル（３）を精製する新規の方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
レボノルゲストレル（３）を調製するための方法であって、
【化１】
2014505721.tif 000006
（ｉ）メトキシジエノン（１）をエチニル化し、ジエノールエーテル（２）を得る工程と、
【化２】
2014505721.tif 000007
（ｉｉ）非プロトン性溶媒中で酸によってジエノールエーテル（２）を加水分解して、レボノルゲストレル（３）を得る工程と、
（ｉｉｉ）適切な溶媒または複数の溶媒の混合物からレボノルゲストレル（３）を任意に再結晶させる工程と
を備える方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
前記非プロトン性溶媒は、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン；ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；ジメチルホルムアミド、Ｎ‐メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドなどのアミド；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなどの低級脂肪族エステル；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、またはそれらの任意の混合物から選ばれる
ことを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、
前記非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランである
ことを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、
前記酸は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸などの鉱酸；ｐ‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸などの有機酸から選ばれる
ことを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、
前記酸は、硫酸である
ことを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、
ジエノールエーテル（２）に対する酸のモル比は、０．５から１０モル当量の範囲内である
ことを特徴とする方法。
【請求項７】
Ｏ不純物を含有するレボノルゲストレル（３）を精製するための方法であって、
レボノルゲストレルは、非プロトン性溶媒中で鉱酸によって処理される、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、
前記鉱酸は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸および過塩素酸から選ばれる
ことを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、
前記酸は、硫酸である
ことを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項７に記載の方法であって、
前記非プロトン性溶媒は、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン；ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；ジメチルホルムアミド、Ｎ‐メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドなどのアミド；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなどの低級脂肪族エステル；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、またはそれらの任意の混合物から選ばれる
ことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、
前記溶媒は、テトラヒドロフランである
ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の技術分野］
本発明は、レボノルゲストレル（３）を調製するための改良された方法、および粗レボノルゲストレル（３）を精製するための新規の方法に関する。
［発明の背景］
レボノルゲストレルは、経口避妊薬および避妊用インプラント中に有効成分として使用される合成黄体ホルモンの排卵抑制ステロイドである。レボノルゲストレルは、１３β‐エチル‐１７α‐エチニル‐１７β‐ヒドロキシゴナ‐４‐エン‐３‐オンとして化学的に知られており、以下の構造によって表される。
【０００２】
【化１】
2014505721.tif 000002
レボノルゲストレルは、エチニルエストラジオールとの組み合わせで使用されるのが最も一般的である。レボノルゲストレルとエチニルエストラジオールとを組み合わせたものが、米国にあるＷａｔｓｏｎ  Ｌａｂｓによって商標Ｌｅｖｏｒａ（登録商標）にて販売されている。レボノルゲストレルは、失効している米国特許第３，９５９，３２２号に包括的且つ具体的に開示されていた。
【０００３】
レボノルゲストレル（３）の合成を目的とする参考文献は非常に少ないが、本発明に最も関連するものを本明細書で以下に述べる。
レボノルゲストレル（３）の製品特許である米国特許第３，９５９，３２２号は、レボノルゲストレル（３）の調製方法を教示する。その中で、以下ではメトキシジエノン（１）と称する１３β‐エチル‐３‐メトキシゴナ‐２，５（１０）‐ジエン‐１７‐オンを、テトラヒドロフラン中でリチウムアセチリドと反応させることでエチニル化し、以下ではジエノールエーテル（２）と称する１３β‐エチル‐３‐メトキシ‐１７α‐エチニル‐ゴナ‐２，５（１０）‐ジエン‐１７β‐オールを得る。ジエノールエーテル（２）を、室温でメタノールと水との混合物の中で濃縮されたＨＣｌによる処理によって加水分解し、レボノルゲストレルを得る。レボノルゲストレルは、酢酸エチルからの再結晶により精製される。この方法は、以下に提示する合成スキーム１により表現される。
【０００４】
【化２】
2014505721.tif 000003
Ｒｕｆｅｒ他，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．（１９６７），７０２，１４１‐８、およびＨｅｌｍｕｔ他；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，１９８５，６８，１０５４‐１０６８という出版物は、レボノルゲストレル（３）を調製するための類似した方法を更に教示している。その中で、メトキシジエノン（１）を、エチレンジアミンの存在下で、テトラヒドロフラン中でリチウムアセチリドと反応させることによってエチニル化し、ジエノールエーテル（２）を得る。ジエノールエーテル（２）をメタノール中でＨＣｌによって加水分解し、レボノルゲストレル（３）を得る。レボノルゲストレル（３）はメタノールから再結晶される。
【０００５】
レボノルゲストレル（３）を調製するための上述の方法は、以下に提示する構造式によって表される、Ｏ不純物として知られる不純物の形成につながる。
【０００６】
【化３】
2014505721.tif 000004
Ｏ不純物は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｐｈａｒｍａｅｕｒｏｐａ，２０１０，ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．１，ｐａｇｅ４２‐４６に記載されている。Ｏ不純物は、ジエノールエーテル（２）の加水分解中にＣ５‐Ｃ１０の二重結合上にメタノールが付加されることでおそらく形成される。
【０００７】
先行技術に記載のレボノルゲストレル（３）を調整する上記方法は、以下の欠点を抱えている。
（ｉ）Ｏ不純物の形成によりレボノルゲストレルの純度が低い、
（ｉｉ）レボノルゲストレルの収率が低い、
（ｉｉｉ）医薬品グレードの純粋なレボノルゲストレルを得るために、結晶化を繰り返す必要がある。
【０００８】
よって、高収率で、Ｏ不純物が無い高純度のレボノルゲストレル（３）を生成することが可能な方法を開発する必要がある。
［発明の概要］
本発明は、メトキシジエノン（１）をエチニル化してジエノールエーテル（２）を得たのち、非プロトン性溶媒中で酸によってジエノールエーテル（２）を加水分解することを含む、レボノルゲストレル（３）を調製するための改良された方法を提供する。本発明は、粗レボノルゲストレル（３）を精製するための方法も提供する。
［発明の説明］
本発明は、レボノルゲストレル（３）を調整するための改良された方法を提供し、この方法は、
（ｉ）メトキシジエノン（１）をエチニル化して、ジエノールエーテル（２）を得る工程と、
（ｉｉ）非プロトン性溶媒中で酸によってジエノールエーテル（２）を加水分解して、レボノルゲストレル（３）を得る工程と、
（ｉｉｉ）適切な溶媒または複数の溶媒の混合物からレボノルゲストレル（３）を任意に再結晶する工程と
を備えている。
【０００９】
本発明の方法は、以下に提示する合成スキーム２により表現される。
【００１０】
【化４】
2014505721.tif 000005
出発物質であるメトキシジエノン（１）は、先行技術文献である英国特許第１，０１０，０５３号；英国特許第１，１８０，５８４号；Ｈｅｌｍｕｔ他，Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（１９８５），６８（４），１０５４‐６８；Ｒｕｆｅｒ他，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．（１９６７），７０２，１４１‐８；およびＱｕｉｎｋｅｒｔ他；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（１９９５），７８（５），１３４５‐９１で公知の方法により調製され得る。
【００１１】
本発明の１つの局面で、メトキシジエノン（１）のエチニル化を、有機溶媒中で強塩基の存在下でエチニル化剤を使って実施して、ジエノールエーテル（２）を得る。
エチニル化剤は、アセチレン類、または例えばリチウムアセチリド、カリウムアセチリドなどのアルカリ金属アセチリド類で構成される群から選ばれる。乾燥したアセチレンガスをエチニル化剤として採用することがもっとも好ましい。
【００１２】
エチニル化反応に使用される塩基は、任意の第三級アルコールが無い場合には、例えばカリウムｔｅｒ‐ブトキシド、ナトリウムｔｅｒ‐ブトキシド、ナトリウムｔｅｒ‐アミラート、ナトリウムｔｅｒ‐ペンチラート、カリウムｔｅｒ‐アミラートなどの第三級アルコールのアルカリ金属アルコラート；例えばエチレンジアミンや液体アンモニアなどの有機アミン、から選ばれる。アルカリ金属アルコラートが採用されるのがより好ましく、もっとも好ましくは、カリウムｔｅｒ‐ブトキシドである。
【００１３】
メトキシジエノン（１）に対する塩基のモル比は、０．１から１０モル当量の範囲であり、より好ましくは１から５モル当量であり、もっとも好ましくは３モル当量である。
エチニル化に採用される溶媒は、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル；例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；例えばジメチルホルムアミド、Ｎ‐メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、またはそれらの任意の混合物などの極性非プロトン性溶媒、から選ばれる。
【００１４】
エチニル化に採用される溶媒のメトキシジエノン（１）に対する割合は、１から３０体積部であり、より好ましくは５から１５体積部、もっとも好ましくは８から１０体積部である。
【００１５】
エチニル化は、好ましくは−２５℃から４０℃、より好ましくは−１０℃から０℃にて無水条件下で実施される。好ましくは０．５から１０時間、より好ましくは３時間から６時間、反応が行われる。
【００１６】
先行技術の方法は、溶媒であるメタノール中において塩酸でジエノールエーテル（２）を加水分解することが記載されている。この方法では、最大０．２９％までのＯ不純物を含むレボノルゲストレルが提供される。驚くことに、本発明の発明者らは、ジエノールエーテル（２）の加水分解を非プロトン性溶媒を用いて酸によって実施した場合に、Ｏ不純物の容量が検出限界を下回ることを見い出した。
【００１７】
本発明の他の実施形態では、前述の工程（ｉ）で得られたジエノールエーテル（２）を非プロトン性溶媒中で酸によって加水分解して、レボノルゲストレル（３）を得る。
ジエノールエーテル（２）の加水分解用に採用される酸は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸などの鉱酸；例えばｐ‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸などの有機酸から選ばれる。鉱酸が採用されるのがより好ましく、もっとも好ましくは、濃硫酸である。
【００１８】
ジエノールエーテル（２）に対する酸のモル比は、０．５から１０モル当量の範囲であり、より好ましくは３から７モル当量であり、もっとも好ましくは５．５モル当量である。
【００１９】
ジエノールエーテル（２）の加水分解は、例えばアセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン；例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル；例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；例えばジメチルホルムアミド、Ｎ‐メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドなどのアミド；例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなどの低級脂肪族エステル；例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、またはそれらの任意の混合物から選ばれる非プロトン性溶媒中で実施される。
【００２０】
より好ましくは環状エーテル溶媒中で、もっとも好ましくはテトラヒドロフラン中で、反応が実施される。
ジエノールエーテル（２）に対する溶媒の割合は、１から２０体積部であり、より好ましくは１０から１５体積部、もっとも好ましくは、１２体積部の溶媒が加水分解に採用される。
【００２１】
ジエノールエーテル（２）の加水分解は、２５℃から１８０℃の温度で、より好ましくは４０℃から１００℃の温度範囲で、もっとも好ましくは６０℃から７０℃で、実施される。好ましくは０．５時間から１０時間、もっとも好ましくは２時間から３時間、反応が実施される。
【００２２】
他の実施形態にて、本発明は、非プロトン性溶媒中で鉱酸による処理によってＯ不純物を含むレボノルゲストレル（３）の精製方法も提供する。
非プロトン性溶媒および鉱酸は、上述の工程（ｉｉ）でジエノールエーテル（２）の加水分解に採用されるものと同じである。
【００２３】
レボノルゲストレル（３）に対する溶媒の割合は、１から２０体積部であり、より好ましくは１０から１５体積部、もっとも好ましくは、１２体積部の溶媒が採用される。
精製方法は、２０℃から１５０℃の温度で、より好ましくは３０℃から９０℃の温度範囲で、もっとも好ましくは６０℃から７０℃で実施される。混合物は、０．５時間から１０時間、好ましくは２時間から３時間、攪拌される。
【００２４】
本発明の他の局面では、工程（ｉｉ）で得られたレボノルゲストレル（３）は、適切な溶媒または複数の溶媒の混合物からの再結晶により、さらに任意で精製される。
再結晶に採用される溶媒は、例えばメタノール、エタノール、ｎ‐プロパノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；例えばアセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン；例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル；例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；例えばジメチルホルムアミド、Ｎ‐メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒；例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなどの低級脂肪族エステル；例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；またはそれらの任意の混合物から選ばれる。再結晶は、より好ましくは水と極性有機溶媒との混合物中で、もっとも好ましくはジメチルホルムアミドと水との混合物中、メタノールと水との混合物中で、実施される。
【００２５】
混合物中での水：極性有機溶媒の比は、１０：９０から１：９９（ｖ／ｖ）の範囲内、好ましくは５：９５から１：９９（ｖ／ｖ）の範囲内である。もっとも好ましい水：メタノールの溶媒比は、１：９９（ｖ／ｖ）である。
【００２６】
再結晶は、採用される溶媒の還流温度で実施され、レボノルゲストレル（３）の溶液を、還流温度で好ましくは０．１時間から１０時間、より好ましくは０．５時間から１時間攪拌する。
【００２７】
本発明の方法によると、Ｏ不純物の生成がなくなり、高収率で高純度のレボノルゲストレルが生成されるだけでなく、生成物の結晶化を繰り返す必要性がなくなる。
本発明は、以下の例を参照して更に説明される。材料および方法の双方に対する多くの改良が本発明の範囲を逸脱せずに実施され得ることは、当業者にとって明白である。
【００２８】
レボノルゲストレルの解析に採用されるＨＰＬＣ方法は以下の通りである。
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８，（４．６×２５０ｍｍ），５μｍ
溶離液：移動相Ａ＝水とアセトニトリルとの６０：４０の混合物、移動相Ｂ＝ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル
グラジェント：０分から５０分、移動相Ｂの濃度＝０％から８０％
流量：０．７ｍＬ／分
検出器波長：２００ｎｍ
注量：５０μＬ
カラム温度：３０℃
希釈液：水とアセトニトリルとの３０：７０の混合物
［例１］
ジエノールエーテル（２）の調製
２２．３ｇのカリウムｔｅｒ‐ブトキシドを、−１０℃から１５℃で窒素雰囲気下で１００ｍｌのテトラヒドロフラン（含水率ＮＭＴ０．１％）に充填し、４０ｍｌのテトラヒドロフランで洗浄した。混合物を攪拌し、アセチレンガスを１時間混合物にパージした。６０ｍｌのテトラヒドロフラン中に２０ｇのメトキシジエノン（１）のスラリーを、この反応混合物に充填し、−１０℃から０℃にて３時間アセチレンガスを連続的にパージしながら攪拌した。４００ｍｌのＤＭ水を追加し、Ｈ２ＳＯ４水溶液を追加することでｐＨを５から６に調整した。２００ｍｌのジクロロメタンを加え、混合物を攪拌すると、層が分離した。水層を２００ｍｌのジクロロメタンで抽出して、層を分離し、有機層を結合して、水で洗浄した。有機層を蒸留して、残留固形物を得た。残留物を６０ｍｌのメタノール中で攪拌して、濾過し、メタノールで洗浄した。得られた湿った固形状の物を４５℃から５０℃の真空下で乾燥させて、白色固体を得た。
【００２９】
収率＝１６．３ｇｍ（７５％）
ＨＰＬＣ純度＝８５．６８％
［例２］
レボノルゲストレル（３）の調製
１２０ｍｌのテトラヒドロフラン中に１０ｇのジエノールエーテル（２）の溶液を、４５ｍｌの２０％ｖ／ｖの硫酸溶液で処理した。混合物を６５℃から６８℃で１から２時間攪拌した。反応完了後、反応生成物を２０℃から３０℃まで冷却し、５０ｍｌのＤＭ水を加えた。沈殿した固体を、濾過して、５０ｍｌの水の中でスラリーにした。混合物のｐＨが７から８になるまで、２３％のアンモニア水溶液を加えた。混合物を攪拌および濾過し、湿った固形状の物を水で洗浄し、且つ真空下で吸込み乾燥して、白色固体を得た。
【００３０】
収率＝８．１ｇｍ（８４．６％）
ＨＰＬＣ純度：レボノルゲストレル＝９８．３％
Ｏ不純物=ＢＤＬ
［例３］
レボノルゲストレル（３）の再結晶：
３６０ｍｌのメタノール中に８ｇのレボノルゲストレル（３）の混合物を６５℃で還流し、透明溶液を得た。１０ｇの活性炭を加えて攪拌した。熱溶液を濾過し、濾床を８ｍｌのメタノールで洗浄した。澄んだ濾液を、１０体積部の濾液が残るまで真空下で蒸留した。得られたスラリーを２０℃から３０℃まで冷却して、攪拌し、濾過して、得られた結晶質の白色固体を真空下で乾燥させた。
【００３１】
収率＝６．８ｇｍ（８５％）
ＨＰＬＣ純度：９９．５２％
［例４］
レボノルゲストレル（３）の再結晶
４０ｇのレボノルゲストレル（３）を５８℃から６２℃にて３２０ｍｌのジメチルホルムアミド中で溶解し、透明溶液を得た。活性炭を熱溶液に加えて、攪拌し、濾過して、２０ｍｌのジメチルホルムアミドで洗浄した。１７０ｍｌのＤＭ水を５８℃から６２℃にて濾液に加えて、生成物を結晶化した。混合物を２０℃から３０℃まで冷却し、攪拌および濾過した。得られた結晶質の白色固体を真空下で乾燥させた。
【００３２】
収率＝３４．５ｇｍ（８６％）
ＨＰＬＣ純度：９９．４６％
［比較例５］
先行技術の方法によるレボノルゲストレル（３）の調製
１５０ｇのジエノールエーテル（２）を２２５０ｍｌのメタノールに充填し、混合物を５５℃から６０℃で１時間加熱した。５１０ｍｌの濃縮されたＨＣｌを加え、混合物を５５℃から６０℃で３時間攪拌した。反応を１０℃から１５℃まで冷却し、４時間攪拌した。得られた固体を、濾過およびＤＭ水で洗浄し、その後、３００ｍｌの２３％のアンモニア水溶液と、再びＤＭ水と、メタノールとで洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させた。
【００３３】
収率＝１２１．５ｇ（８４．６％）
ＨＰＬＣ純度：レボノルゲストレル＝９８．６５％
Ｏ不純物含有量＝０．２９％
［例６］
Ｏ不純物を含む粗レボノルゲストレル（３）の精製
１２０ｍｌのテトラヒドロフラン中に、０．２９％のＯ不純物を含有する１０ｇの粗レボノルゲストレル（３）の溶液に、３０ｍｌの２０％ｖ／ｖの硫酸溶液を加え、混合物を６０℃から６８℃で１時間攪拌した。反応生成物を２０℃から３０℃まで冷却して、２時間から３時間攪拌し、５０ｍｌのＤＭ水を加えた。混合物を攪拌して、濾過し、２０ｍｌのＤＭ水で洗浄した。湿った固形状の物を１００ｍｌの水でスラリーにし、混合物のｐＨが７から８になるまで、２３％のアンモニア水溶液を加えた。固体を濾過して、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、白い結晶質の固体を得た。 
【００３４】
収率＝８．５ｇｍ（８５％）
ＨＰＬＣ純度：レボノルゲストレル＝９８．８％
Ｏ不純物＝ＢＤＬ
【国際調査報告】
2014505721.tif 000008
2014505721.tif 000009