(57)【要約】本発明は、遊離形態および薬学的に許容される塩形態の、全てのバリエーションが明細書中で定義されている式2014505688.tif 000051の新規の複素環化合物、その製造、その医学的使用およびそれらを含む医薬に関する。
2014505688.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2014505688.tif 000050
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、以下から選択される化合物を提供するように定義される:
５−クロロ−３−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４] オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−トリス−デューテロ−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド; 
３−アミノ−５−プロパ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−メトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−ジフルオロメチル−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−フルオロ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−トリデューテロメトキシ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−トリデューテロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４，５−ジフルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−トリデューテロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４，５−ジフルオロ−フェニル]−アミド;
４,６−ジデューテロ−５−クロロ−３−トリデューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４，５−ジフルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−トリデューテロ−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
２,５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−プロパ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−ジフルオロメチル−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
４−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−シアノ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−フルオロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロ−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−トリデューテロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−ジフルオロメチル−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−ジフルオロメチル−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
Ｎ−[３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−メトキシ−２−メチル−ニコチンアミド;
Ｎ−[３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−トリデューテロメトキシ−２−メチル−ニコチンアミド;
２−アミノ−Ｎ−[３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−エトキシ−ニコチンアミド;
２−アミノ−Ｎ−[３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−メトキシ−ニコチンアミド;
２−アミノ−Ｎ−[３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−トリデューテロメトキシ−ニコチンアミド;
２−アミノ−Ｎ−[３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−ペンタデューテロエトキシ−ニコチンアミド;
Ｎ−[３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−２−クロロ−６−メトキシ−ニコチンアミド;
Ｎ−[３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−２−クロロ−６−エトキシ−ニコチンアミド;
２−アミノ−Ｎ−[３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド;および
２−アミノ−Ｎ−[３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド。］
で表される化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
医薬として用いるための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
アルツハイマー病または軽度認知機能障害の処置または予防に用いるための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
有効成分としての請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項５】
アルツハイマー病および軽度認知機能障害を処置もしくは予防するための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６】
同時、または連続的に投与するための、治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、第二の薬剤物質とを含む組み合わせ剤。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
アルツハイマー病は、壊滅的な神経変性障害である。その散発型は、高齢者集団で発症し(７５歳を越えると発生率が急増する)、さらに、４０〜５０歳代に発症する種々の家族型がある。病理学的には、アルツハイマー病は、患者の脳内の細胞外老人斑および細胞内神経原線維変化によって特徴付けられる。老人斑のコア構成成分は、小さい４kDaのアミロイドペプチドである。それらは、大きな膜貫通蛋白質であるアミロイド前駆体蛋白質(ＡＰＰ)の蛋白質分解性プロセシングによって生じる。β−セクレターゼ(ＢＡＣＥ−１)によるＡＰＰの切断は、溶解性ＡＰＰ−βフラグメントを放出する一方で、９９アミノ酸鎖長のＣ−末端は、膜に繋がったままである。このＣ−末端フラグメントは、その後、γ−セクレターゼ(膜多酵素複合体)によって蛋白質分解性プロセシングを受け、様々な長さの、主に４０および４２アミノ酸鎖長のアミロイドペプチドを生じる(非特許文献１)。
【０００２】
病理学的状態で、これらのペプチドの形成が上昇した速度で起こるか、または、脳からのその除去が妨害されると、脳アミロイドペプチド濃度が上昇し、オリゴマー、原繊維および最終的にプラークの形成が起こる（非特許文献２）。脳内のアミロイドペプチドおよびプラークの沈着は、アルツハイマー病の病因の中で最初に測定可能な事象であり、シナプス、シナプス結合および神経細胞の喪失を誘発することが示されている（非特許文献３）。広範な神経細胞喪失によって引き起こされる脳萎縮に続き、認識、記憶、適応および日常生活を行う能力の喪失、すなわち、臨床的に顕性の認知症が起こる（非特許文献４）。
【０００３】
ＢＡＣＥ−１は、Ａｓｐ２またはメマプシン２としても知られており、神経細胞内で高発現される膜貫通アスパラギン酸プロテアーゼである。ＢＡＣＥ−１は、その基質であるＡＰＰと、ゴルジ体およびエンドサイトーシスコンパートメント(endocytic compartment)内に共局在している（非特許文献５）。マウスでのノックアウト試験により、該動物が健康で繁殖能力がある間は、アミロイドペプチド形成が起こっていないことが証明された（非特許文献６）。ＡＰＰ過剰発現マウスにおけるＢＡＣＥ−１の遺伝子欠失により、プラーク形成が起こらず、認識欠損が回復することが証明された（非特許文献７）。ＢＡＣＥ−１レベルは、散発型アルツハイマー病患者の脳内で上昇している（非特許文献８）。
【０００４】
まとめると、これらの発見は、ＢＡＣＥ−１の阻害が、アルツハイマー病のための好ましい治療方針であり得ることを示唆している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Hardy J, Selkoe DJ (2002) Science; 297 (5580):353−356
【非特許文献２】Farris W, et al (2007) Am.J. Pathol.; 171 (1):241−251
【非特許文献３】Grimmer T, et al (2009) Neurobiology of Aging; 30 (12):1902−1909
【非特許文献４】Okello A, et al (2009) Neurology; 73 (10):754−760
【非特許文献５】Willem M, Lammich S, Haass C (2009) Semin.Cell Dev.Biol; 20 (2):175−182
【非特許文献６】Ohno M, et al (2007) Neurobiol.Dis.; 26 (1):134−145
【非特許文献７】Ohno M, et al (2004) Neuron; 41 (1):27−33
【非特許文献８】Hampel H, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest.; 69 (1):8−12
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、ＢＡＣＥ阻害活性を有する新規オキサジン誘導体、その製造、その医学的使用、およびそれらを含む薬剤に関する。
【０００７】
より具体的には、第一の局面において、本発明は式（I）
【化１】
2014505688.tif 000003
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は以下から選択される化合物を提供するように定義される： 
５−クロロ−３−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４] オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−トリス−デューテロ−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−プロパ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−メトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−ジフルオロメチル−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−フルオロ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−トリデューテロメトキシ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−トリデューテロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４，５−ジフルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−トリデューテロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４，５−ジフルオロ−フェニル]−アミド;
４,６−ジデューテロ−５−クロロ−３−トリデューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４，５−ジフルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−トリデューテロ−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
２,５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−プロパ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−ジフルオロメチル−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
４−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−シアノ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−フルオロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロ−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−トリデューテロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−ジフルオロメチル−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−ジフルオロメチル−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
Ｎ−[３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−メトキシ−２−メチル−ニコチンアミド;
Ｎ−[３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−トリデューテロメトキシ−２−メチル−ニコチンアミド;
２−アミノ−Ｎ−[３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−エトキシ−ニコチンアミド;
２−アミノ−Ｎ−[３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−メトキシ−ニコチンアミド;
２−アミノ−Ｎ−[３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−トリデューテロメトキシ−ニコチンアミド;
２−アミノ−Ｎ−[３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−ペンタデューテロエトキシ−ニコチンアミド;
Ｎ−[３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−２−クロロ−６−メトキシ−ニコチンアミド;
Ｎ−[３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−２−クロロ−６−エトキシ−ニコチンアミド;
２−アミノ−Ｎ−[３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド;および
２−アミノ−Ｎ−[３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド。］
で表される化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【０００８】
用語「本発明の化合物」、「式Ｉの化合物」および「本発明の薬剤」は、本明細書を通じて置きかえ可能なように用いており、同一のもの、すなわち本明細書中で上述した、本発明の第一の局面の定義の範囲内にある任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩をさすことを意図する。
【０００９】
式Ｉの化合物中に存在しうる１個以上の不斉炭素原子のために、対応する式Ｉの化合物は、純粋な光学活性な形態で存在するか、あるいは、光学異性体の混合物、例えばラセミ混合物の形態で存在し得る。このような純粋な光学異性体、および、ラセミ混合物を含む全てのその混合物は、本明細書中で、本発明の第一の局面で定義したように、全て本発明の一部である。
【００１０】
態様の一において、本発明の化合物は、化合物が１つの立体中心をもち、立体異性体がＲ配置である、単離された立体異性体として提供される。
【００１１】
態様の一において、本発明の化合物は、化合物が１つの立体中心をもち、立体異性体がＳ配置である、単離された立体異性体として提供される。
【００１２】
態様の一において、本発明の化合物は、化合物が２つの立体中心をもち、立体異性体がＲＲ配置である、単離された立体異性体として提供される。
【００１３】
態様の一において、本発明の化合物は、化合物が２つの立体中心をもち、立体異性体がＲＳ配置である、単離された立体異性体として提供される。
【００１４】
態様の一において、本発明の化合物は、化合物が２つの立体中心をもち、立体異性体がＳＲ配置である、単離された立体異性体として提供される。
【００１５】
態様の一において、本発明の化合物は、化合物が２つの立体中心をもち、立体異性体がＳＳ配置である、単離された立体異性体として提供される。
【００１６】
態様の一において、本発明の化合物は、化合物が１つまたは２つの立体中心をもつ、ラセミ混合物として提供される。
【００１７】
本明細書で用いる用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる化合物を言う。また、本明細書で用いる用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の特定の化合物について存在し得る種々の立体異性体配置のいずれかをさし、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合し得ると理解される。従って、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせられない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物が、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合にラセミ混合物を示すために用いられる。「ジアステレオアイソマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴールド・プレログＲ−Ｓ法に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定されうる。絶対配置が不明である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)に依存して、(＋)または(−)で示され得る。本明細書に記載された特定の化合物は、１個以上の不斉中心または軸を含み、その結果、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学に関して(Ｒ)−または(Ｓ)−として定義され得る他の立体異性体の形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含むこのような、可能性のある異性体を全て含むことを意図している。光学的に活性な(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラル合成素子またはキラル試薬を用いて製造され得るか、あるいは、慣用の方法を用いて分割され得る。本化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥ配置であってもＺ配置であってもよい。本化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ配置を有していてもｔｒａｎｓ配置を有していてもよい。
【００１８】
式Ｉの化合物は、互変異性体の形態で存在してもよい。かかる互変異性体は、全て本発明の一部である。
【００１９】
本発明の態様の一において、本発明は式(I)
【化２】
2014505688.tif 000004
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は以下から選択される化合物を提供するように定義される：
５−クロロ−３−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４] オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−トリス−デューテロ−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド; 
３−アミノ−５−プロパ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−メトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−ジフルオロメチル−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−フルオロ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−トリデューテロメトキシ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−トリデューテロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４，５−ジフルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−トリデューテロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４，５−ジフルオロ−フェニル]−アミド;
４,６−ジデューテロ−５−クロロ−３−トリデューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４，５−ジフルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−トリデューテロ−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
２,５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−プロパ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−ジフルオロメチル−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
４−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−シアノ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−フルオロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−トリデューテロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−ジフルオロメチル−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
５−ジフルオロメチル−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド;
Ｎ−[３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−メトキシ−２−メチル−ニコチンアミド;
Ｎ−[３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−トリデューテロメトキシ−２−メチル−ニコチンアミド;
２−アミノ−Ｎ−[３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−エトキシ−ニコチンアミド;
２−アミノ−Ｎ−[３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−メトキシ−ニコチンアミド;
２−アミノ−Ｎ−[３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−トリデューテロメトキシ−ニコチンアミド;
２−アミノ−Ｎ−[３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−ペンタデューテロエトキシ−ニコチンアミド;
Ｎ−[３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−２−クロロ−６−メトキシ−ニコチンアミド;
Ｎ−[３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−２−クロロ−６−エトキシ−ニコチンアミド;
２−アミノ−Ｎ−[３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド；および
２−アミノ−Ｎ−[３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド。］
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２０】
式Ｉの化合物は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で存在してよい。かかる遊離化合物および薬学的に許容される塩は全て本発明の一部である。
【００２１】
塩は、遊離化合物から公知の方法より製造されてよく、逆もまたなりたつ。
【００２２】
態様の一において、本発明は、遊離形態の本発明の化合物のいずれか一つに関する。他の態様において、本発明は薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物のいずれか一つに関する。さらなる態様において、本発明は薬学的に許容される酸付加塩の形態の本発明の化合物のいずれか一つに関する。なおさらなる態様において、本発明は、塩酸塩の形態の本発明の化合物のいずれか一つに関する。
【００２３】
本明細書で用いる用語「塩 (複数の場合を含む)」は、本発明の化合物の酸付加塩をさす。「塩」は、具体的には、「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および性質を保持した塩であって、典型的には生物学的にまたはそれ以外の点で望ましくない点がないものを言う。多くの場合において、本発明の化合物は、アミノ基またはこれらと同様の基の存在によって、酸の塩を形成することができる。
【００２４】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成され、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロナート(chlortheophyllonatｅ)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩(napsylatｅ)、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩であり得る。塩が由来し得る無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸を含む。塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびスルホサリチル酸を含む。
【００２５】
本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物から、慣用の化学的な方法によって合成され得る。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離塩基形を化学量論的な量の適切な酸と反応させることによって製造され得る。このような反応は、典型的に、水中もしくは有機溶媒中、または２種の混合物中で行われる。一般的に、実行可能な場合には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体を使用するのが好ましい。さらなる適当な塩のリストは、例えば「Remington's ＰＨarmaceutical Sciences」、２０th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (１９８５)；および「Handbook of ＰＨarmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use、StahlとWermuthによる (Wiley−VCH, Weinheim, Germany, ２００２)、において見出され得る。
【００２６】
さらに、その塩を含む、本発明の化合物はまた、水和物の形態で得られるか、または結晶化に用いられた他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は、本質的にまたは設計により、薬学的に許容される溶媒(水を含む)と共に溶媒和物を形成し得る；従って、本発明は、溶媒和した形態および溶媒和していない形態の双方を包含することを意図している。用語「溶媒和物」は、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物(その薬学的に許容される塩を含む)の分子複合体をさす。かかる溶媒分子は、医薬分野で一般的に用いられる、受容者に無毒であることが知られているものであり、例えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をさす。
【００２７】
その塩、水和物および溶媒和物を含む本発明の化合物は、本質的にまたは設計により、多型を形成し得る。かかる多型は全て本発明の一部である。
【００２８】
本発明は、１個以上の原子が、通常天然で見出されるものと、同じ原子番号を有するが、異なる原子質量を有する原子によって置き換えられている、全ての薬学的に許容される同位体標識された式(Ｉ)の化合物を含む。かかる同位体の例は、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、臭素の同位体、例えば７６Ｂｒ、水素の同位体、例えば２Ｈまたは３Ｈ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉまたは１３１Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎまたは１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏまたは１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、または、硫黄の同位体、例えば３５Ｓである。同位体標識された式(Ｉ)の化合物は、実施例に記載されたものと類似の方法によって、または当業者に公知の慣用的な技術によって、適切な同位体標識された試薬または出発物質を用いて製造され得る。２Ｈなどの重同位元素の取り込みは、式Ｉの化合物の代謝安定性を増大させ得、その結果、例えば、該化合物のin vivo半減期の延長または必要な投与量の減少などをもたらし得る。同位体標識された特定の式Ｉの化合物、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体を取り込んだものは、薬物または基質の組織分布の研究において用いられ得る。陽子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１３Ｎまたは１５Ｏを有する式Ｉの化合物は、例えば基質の受容体占有率を調べるための、陽電子放出断層撮影法(ＰＥＴ)または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)試験において有用であり得る。
【００２９】
本発明による、薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が、同位体置換されていてもよい、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯのような溶媒和物を含む。
【００３０】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用可能な基を含む本発明の化合物は、適当な共結晶形成剤(co−crystal former)と共結晶を形成することができる。これらの共結晶は、式Ｉの化合物から、公知の共結晶形成法によって製造し得る。このような手順は、粉砕、加熱、共昇華、共融、または、結晶化条件下で、溶液中にて、共結晶形成剤と式Ｉの化合物とを接触させ、形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されたものを含む。従って、本発明は、さらに、式Ｉの化合物を含む共結晶を提供する。
【００３１】
式Ｉの化合物はまた、さらに、慣用的な方法であって、本発明のさらなる局面である方法、例えば実施例に記載された方法によって、製造され得る。出発物質は公知であるか、公知化合物から出発して慣用的な方法によって製造され得るか、実施例に記載された通りに公知化合物から製造され得るか、または、実施例に記載されたものと類似の方法を用いて製造され得る。
【００３２】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、式Ｉの化合物は、以下本明細書中で、しばしば「本発明の薬剤」と記載され、in vitroまたはin vivoで試験したとき有益な薬理学的性質を示し、従って、医薬、治療において、または研究用化学物質、例えばツール化合物として用いるのに有用である。
【００３３】
例えば、本発明の薬剤は、アスパラギン酸プロテアーゼであり、かかる酵素のプロセッシングを伴う症状、疾患または障害の処置に用いられ得る。具体的には、本発明の薬剤は、β−シクレターゼを阻害し、そうすることで、β−アミロイドの産生および、それに続く、オリゴマーおよび原線維への凝集を阻害する。
【００３４】
プロテアーゼに対する本発明の薬剤の阻害特性は、本明細書中の下記の試験で評価され得る：
試験１：ヒトＢＡＣＥ−１の阻害
組み換えＢＡＣＥ−１(細胞外ドメイン、バキュロウイルス内で発現させ、標準的な方法を用いて精製)を、０.１〜１０ｎＭの濃度で、種々の濃度の試験化合物と共に、０.１％  ＣＨＡＰＳを含む１０〜１００ｍＭの酢酸緩衝液(ｐＨ ４.５)中で、室温で１時間インキュベートする。ＡＰＰの配列に由来し、適当なフルオロフォア消光対を含む合成蛍光消光ペプチド基質を、１〜５μＭの最終濃度で加え、適当な励起／放出波長で、マイクロプレート分光蛍光光度計において、５〜３０分間、１分間間隔で蛍光の増加を記録する。ＢＡＣＥ−１活性の％阻害から、試験化合物の濃度の関数として、ＩＣ５０値を計算する。
【００３５】
試験２：ヒトＢＡＣＥ−２の阻害
組み換えＢＡＣＥ−２(細胞外ドメイン、バキュロウイルス内で発現させ、標準的な方法を用いて精製)を、０.１〜１０ｎＭの濃度で、種々の濃度の試験化合物と共に、０.１％  ＣＨＡＰＳを含む１０〜１００ｍＭの酢酸緩衝液(ｐＨ ４.５)中で、室温で１時間インキュベートする。ＡＰＰの配列に由来し、適当なフルオロフォア消光対を含む合成蛍光消光ペプチド基質を、１〜５μＭの最終濃度で加え、適当な励起／放出波長で、マイクロプレート分光蛍光光度計において、５〜３０分間、１分間隔で蛍光の増加を記録する。ＢＡＣＥ−２活性の％阻害から、試験化合物の濃度の関数として、ＩＣ５０値を計算する。
【００３６】
試験３：ヒトのカテプシンＤの阻害
組み換えカテプシンＤ(バキュロウイルス内でプロカテプシンＤとして発現させ、標準的な方法を用いて精製し、ギ酸ナトリウム緩衝液(ｐＨ ３.７)中でインキュベートすることによって活性化させる)を、種々の濃度の試験化合物と共に、ｐＨ ３.０〜５.０の範囲内の適当なｐＨのギ酸ナトリウム緩衝液または酢酸ナトリウム緩衝液中で、室温で１時間インキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈe−Ｐｈe−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ(ＤＮＰ)−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２を、１〜５μＭの最終濃度で加え、励起３２５nm、放出４００nmで、マイクロプレート分光蛍光光度計において、５〜３０分間、１分間隔で蛍光の増加を記録する。カテプシンＤ活性の％阻害から、試験化合物の濃度の関数として、ＩＣ５０値を計算する。
【００３７】
試験４：アミロイドペプチド１−４０細胞放出の阻害
チャイニーズハムスター卵巣細胞を、アミロイド前駆体蛋白質のヒト遺伝子でトランスフェクションする。８０００細胞／ウェルの密度で、細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートに播き、１０％  ＦＣＳを含むＤＭＥＭ細胞培養培地で２４時間培養する。試験化合物を種々の濃度で細胞に添加し、試験化合物の存在下で細胞を２４時間培養する。上清を集め、最先端免疫アッセイ技術、例えばサンドイッチＥＬＩＳＡ、均一時間分解蛍光(ＨＴＲＦ)免疫アッセイまたは電気化学発光免疫アッセイを用いて、アミロイドペプチド１−４０の濃度を測定する。アミロイドペプチド放出の％阻害から、試験化合物の濃度の関数として、本化合物の力価を計算する。
【００３８】
本発明の薬剤は、少なくとも１個の上述の試験で試験した。
【００３９】
実施例の化合物は、本明細書中に上述した試験１において、以下の平均ＩＣ５０値を示す。
【表１】
2014505688.tif 000005
【００４０】
実施例の化合物は、本明細書中に上述した試験４において、以下の平均ＩＣ５０値を示す:
【表２】
2014505688.tif 000006
【００４１】
本明細書で用いる用語「薬学的に許容される担体」は、当業者に公知である、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、被覆剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存料(例えば抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、保存料、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、甘味料、風味剤、色素など、およびそれらの組み合わせを含む(例えば、Remington's ＰＨarmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp.1289−1329を参照のこと)。いずれの慣用の担体も、有効成分と不適合でない限り、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００４２】
用語「治療上有効量」の本発明の化合物は、対象の生物学的または医学的応答を生じさせる、例えば酵素または蛋白質の活性を減少させるもしくは阻害する、症状を寛解させる、状態を緩和する、疾患の進行を遅らせる、または疾患を予防する、などの量の本発明の化合物をさす。一つの非限定的な態様において、用語「治療上有効量」は、対象に投与されたとき、(１)(ｉ)ＢＡＣＥ−１が介在する、または(ｉｉ)ＢＡＣＥ−１活性に関連する、または(ｉｉｉ)ＢＡＣＥ−１の(正常なまたは異常な)活性によって特徴付けられる症状、障害または疾患を、少なくとも一部、緩和する、阻害する、予防するおよび／または寛解させる；または(２)ＢＡＣＥ−１活性を低下させるまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を言う。他の非限定的な態様において、用語「治療有効量」は、細胞、組織、非細胞生物学的物質、または培地に投与したとき、ＢＡＣＥ−１活性を少なくとも一部低下させるまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を言う。上述したＢＡＣＥ−１についての態様で説明した用語「治療上有効量」の意味はまた、他の任意の関連する蛋白質／ペプチド／酵素、例えばＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤについて同じ意味で適用する。
【００４３】
本明細書で用いる用語「対象」は、動物をさす。典型的には、動物は哺乳動物である。また、対象は、例えば霊長類(例えばヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などをさす。特定の態様において、対象は、霊長類である。さらに他の態様において、対象はヒトである。
【００４４】
本明細書で用いる用語、「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」は、特定の症状、徴候、障害または疾患の軽減もしくは抑制、または、生物活性またはプロセスのベースライン活性の著しい減少をさす。
【００４５】
本明細書で用いる用語、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置すること」または「処置」は、一つの態様において、疾患または障害を寛解させる(すなわち疾患またはその少なくとも１つの臨床症状の進行を遅らせる、停止させるまたは減少させる)ことをさす。他の態様において、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、患者に認識されなくてよいものを含む、身体的パラメーターの少なくとも一つを緩和するまたは寛解させることをさす。また、他の態様において、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害を、身体的に(例えば認識可能な徴候の安定化)、生理学的に(例えば身体パラ的メーターの安定化)またはその両方で調節することをさす。
【００４６】
本明細書で用いる用語、任意の特定の疾患または障害の「予防」は、疾患や障害のいずれの徴候があらわれるよりも前に、対象に本発明の化合物を投与することをさす。
【００４７】
本明細書において、対象が、処置により、生物学的、医学的にまたはクォリティー・オブ・ライフにおいて利益を得るならば、対象はかかる処置を「必要」とする。
【００４８】
本明細書で用いる用語、本発明の「薬剤」は、用語、本発明の「化合物」と相互交換可能なように使用され、その意味に違いはない。
【００４９】
本明細書において、本発明の文脈(特に特許請求の範囲の文脈)で用いる用語「単数表現」および同様の用語は、特記しない限り、または、文脈に明らかに矛盾しない限り、単数と複数の双方を含むと解釈されるべきである。本明細書中の、任意の、および全ての例または例示的表現(例えば「のような」)の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しており、特記しない限り、本発明の範囲を限定しない。
【００５０】
プロテアーゼを阻害する性質により、本発明の薬剤は、β−アミロイド産生または凝集が役割を果たす、無能力化を起こす(disabilitating)精神医学的な、精神病性の、神経のまたは血管の様々な状態、例えば血管系または神経系の症状、疾患または障害の処置もしくは予防において、または、ペプシン型アスパルチルプロテアーゼおよびβ−セクレターゼの近縁なホモログであるＢＡＣＥ−２(β部位ＡＰＰ切断酵素２)もしくは、カテプシンＤの阻害、ならびに、腫瘍細胞のさらなる腫瘍形成能または転移能と、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤの発現との相関に基づき、抗癌剤として、例えば、腫瘍細胞に関連する転移プロセスの抑制において有用である。当該血管系または神経系の症状、疾患または障害は、例として、不安障害、例えば広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、動物恐怖症または社会恐怖症を含む他の特定の恐怖症、社会不安障害、不安症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害または急性ストレス障害を含むストレス障害、または、全般性または物質誘発性不安障害；神経症；発作；癲癇、特に部分発作、単純発作、複雑発作、または、二次的全般性発作または全般性発作を伴う部分発作[欠神発作(定型または非定型)、ミオクローヌス発作、間代性発作、強直性発作、強直間代発作または脱力発作]；痙攣；偏頭痛；うつ病性障害または双極性障害を含む感情障害、例えば単一エピソードまたは反復性大うつ病性障害、大うつ病、気分変調性障害、気分変調症、特定不能うつ病性障害、Ｉ型双極性またはII型双極性躁状態障害(bipolar II manic disorder)または気分循環性障害；統合失調症またはうつ病を含む精神病；神経変性、例えば脳虚血により生じる神経変性；神経系の急性、外傷性または慢性変性プロセス、例えばパーキンソン病、ダウン症、認知症、例えば老年性認知症、レビー小体型認知症または前頭側頭型認知症、認知障害(cognitive disorder)、認知機能障害(cognitive impairment)、例えば軽度認知機能障害、記憶障害、アミロイド神経障害、末梢神経障害、アルツハイマー病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ニーマン・ピック病、例えばニーマン・ピック病Ｃ型、脳炎、脳傷害、脊髄傷害または神経傷害、例えば外傷性脳傷害(ＴＢＩ)、神経外傷または脳外傷、血管性アミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う脳出血、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症または脆弱Ｘ症候群；スクレイピー；脳アミロイド血管症；脳症、例えば伝播性海綿状脳症；卒中；注意障害、例えば注意欠陥多動障害；トゥレット症候群；吃音を含む発話障害；時差ぼけまたは交代勤務の影響を受けている対象などにおける概日リズム障害；疼痛；侵害受容；そう痒；急性、遅延型または予期嘔吐を含む嘔吐(emesis)、例えば化学療法または放射線治療誘発性嘔吐、乗り物酔い、または術後悪心または嘔吐(vomiting)；拒食症または過食症を含む摂食障害；月経前症候群；対麻痺患者などにおける筋攣縮または痙攣；聴覚障害、例えば耳鳴または加齢性聴覚障害；尿失禁；緑内障；封入体筋炎；あるいは、アルコールなどの物質の退薬障害を含む、物質の乱用または依存症を含む、物質関連障害を含み、これらに限定されない。本発明の薬剤はまた、例えば���ルツハイマー病などの認知症性の症状に罹患している対象の認識の増強に；麻酔前または胃の内視鏡検査を含む内視鏡検査などの軽度の医学的介入前の前投薬として；あるいは、リガンド、例えば放射性リガンドまたは陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)リガンドとして有用であり得る。
【００５１】
上述した適応において、適切な投与量は、例えば、薬学的有効成分として用いる化合物、宿主、投与方法、症状、疾患または障害の性質および重症度、または所望する効果によって変化する。しかし、一般的に、動物においては、約０.１〜約１００mg／kg体重、好ましくは約１〜約５０mg／kg体重の１日投与量で、満足のいく結果が得られることを意図する。大型哺乳類、例えばヒトにおいては、指示される１日投与量は、例えば１日４回までの分割投与または持続放出形態で好都合なように投与される、約０.５〜約２０００mg、好ましくは約２〜約２００mgの範囲の本発明の薬剤である。
【００５２】
本発明の薬剤は、任意の慣用的な経路によって、具体的には、経腸で、好ましくは経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、または、非経腸で、例えば注射可能な液剤または懸濁剤の形態で投与され得る。
【００５３】
さらなる局面において、本発明は、有効成分として本発明の薬剤を含む医薬組成物であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせた、さらに任意で他の補助物質、例えばチトクロムＰ４５０酵素阻害剤、チトクロムＰ４５０による薬学的有効成分の分解を予防する薬剤、薬学的有効成分の薬物動態を改善または増強する薬剤、薬学的有効成分のバイオアベイラビリティーを改善または増強する薬剤など、例えばグレープフルーツジュース、ケトコナゾールまたは好ましくはリトナビルと組み合わせた、医薬組成物に関する。かかる組成物は、慣用的な方法で、例えばその成分を混合することで製造され得る。単位剤形は、例えば、約０.１〜約１０００mg、好ましくは約１〜約５００mgの本発明の薬剤を含む。
【００５４】
したがって、本発明の態様の一において、活性成分としての本発明の薬剤と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００５５】
さらに、本発明の医薬組成物は、固体の形態(カプセル剤、錠剤、丸薬、顆粒剤、散剤または坐剤を含み、これらに限定されない)、または、液体の形態(液剤、懸濁剤または乳剤を含み、これらに限定されない)で製造され得る。該医薬組成物は、滅菌のような慣用的な薬学的な操作をうけてよく、ならびに／または、慣用的な、不活性希釈剤、滑剤または緩衝剤、およびアジュバント、例えば保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
【００５６】
典型的には、医薬組成物は、有効成分を、
ａ) 希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；
とともに含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤であり、
錠剤についてはさらに、
ｃ) 結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；
所望するならば、
ｄ) 崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または、発泡性混合物；および／または
ｅ) 吸収剤(absorbent)、着色料、風味剤および甘味料；
も含む。
【００５７】
錠剤は、当該技術分野で公知の方法により、フィルムコートされていても腸溶性コートされていてもよい。
【００５８】
経口投与に適当な組成物は、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁剤、分散散剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤の形態で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で公知の、任意の方法に従って調製され、かかる組成物は、薬学的に洗練された、のみやすい製剤を提供するために、甘味料、風味剤、着色料および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適当な、非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含み得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばとうもろこし澱粉またはアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または、消化器中での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたり、持続した作用を提供するために公知の方法によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質が用いられ得る。経口使用のための製剤は、有効成分を不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤として、または、有効成分を水または油性媒体、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセル剤として、提供され得る。
【００５９】
特定の注射可能な組成物は、水性等張性液剤または懸濁剤であり、坐剤は、有利なことに、脂肪性乳剤または懸濁剤から製造される。該組成物は、滅菌処理されてもよく、ならびに／または、アジュバント、例えば保存料、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでもよい。さらに、それらはまた、他の治療上有益な物質を含んでもよい。該組成物は、それぞれ、慣用的な混合法、造粒法またはコーティング法に従って製造され、約０.１〜７５％、または、約１〜５０％の有効成分を含む。
【００６０】
経皮適用に適当な組成物は、有効量の本発明の化合物を適当な担体とともに含む。経皮送達に適当な担体は、宿主の皮膚の通過を助ける、吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材(backing member)、所望により担体と共に化合物を含む貯蔵部、所望により、宿主の皮膚に、制御され予め定められた速度で長時間かけて本化合物を送達するための速度制御障壁、および、皮膚にデバイスを固定するための手段を含むバンデージの形態である。
【００６１】
例えば、皮膚および眼へのような局所適用に適当な組成物は、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または、例えばエアロゾルなどによって送達するための噴霧可能な製剤を含む。かかる局所送達系は、具体的には、皮膚適用、例えば皮膚癌の処置に適切であり、例えば日焼け止めクリーム、ローション剤、スプレー剤などにおける予防的使用に適切である。従って、それらは特に、当該技術分野で周知の、化粧用製剤を含む局所製剤における使用に適している。かかる製剤は、可溶化剤、安定剤、張性増加剤(tonicity enhancing agent)、緩衝剤および保存料を含んでもよい。
【００６２】
本明細書で用いる場合、局所適用はまた、吸入または鼻腔内適用に関していてよい。それらは、好都合には、乾燥粉末(単独でまたは混合物として、例えば乳糖との乾燥混合物で、または例えばリン脂質との混合成分粒子として)の形態で、乾燥粉末吸入器から、または、エアゾールスプレー製剤の形態で、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーから、適当な噴射剤を使用してまたは使用せずに送達され得る。
【００６３】
水が特定の化合物の分解を促進し得るため、本発明はさらに、有効成分として本発明の化合物を含む、無水の医薬組成物および剤形を提供する。
【００６４】
無水の本発明の医薬組成物および剤形は、無水または水分含量の低い成分を用いて、そして水分の少ないまたは湿度の低い条件を用いて調製され得る。無水の医薬組成物は、無水の性質が維持されるように調製され保存され得る。従って、無水の組成物は、適当な製剤キットに包含され得るように、水への曝露を防止するための公知の物質を用いて包装される。適当な包装の例は、密封されたホイル、プラスチック、単位投与用容器(例えばバイアル)、ブリスター・パック、およびストリップ・パックを含むが、これらに限定されない。
【００６５】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。かかる薬剤を本明細書中で「安定剤」とよび、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【００６６】
上記に従って、さらなる局面において、本発明は、例えば、β−アミロイド産生または凝集が役割を果たす神経または血管の症状、疾患または障害を処置もしくは予防する、または、腫瘍細胞に関連した転移プロセスを抑制する医薬として使用するための、本発明の薬剤に関する。さらなる態様において、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を介する疾患または商ギアの処置または予防に使用するための本発明の薬剤に関する。態様の一において、本発明は、アルツハイマー病または軽度認知機能障害の処置または予防に使用するための本発明の薬剤に関する。
【００６７】
さらなる局面において、本発明は、例えば、β−アミロイド産生または凝集が役割を果たす神経または血管の症状、疾患または障害を処置もしくは予防する、または、腫瘍細胞に関連した転移プロセスを抑制する医薬における、薬学的有効成分としての本発明の薬剤の使用に関する。さらなる態様において、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を介する疾患または障害を処置または予防する医薬における、薬学的有効成分としての本発明の薬剤の使用に関する。態様の一において、本発明は、アルツハイマー病または軽度認知機能障害を処置または予防する医薬における、薬学的有効成分としての本発明の薬剤の使用に関する。
【００６８】
さらなる局面において、本発明は、β−アミロイド産生または凝集が役割を果たす神経または血管の症状、疾患または障害を処置または予防する、または、腫瘍細胞に関連した転移プロセスを抑制する医薬の製造における、本発明の薬剤の使用に関する。さらなる態様において、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を介する疾患または障害を処置または予防する医薬の製造における、本発明の薬剤の使用に関する。態様の一において、本発明は、アルツハイマー病または軽度認知機能障害を処置または予防する医薬の製造における、本発明の薬剤の使用に関する。
【００６９】
さらなる局面において、本発明は、処置、予防または抑制を必要とする対象において、β−アミロイド産生または凝集が役割を果たす神経または血管の症状、疾患または障害を処置または予防する、または、腫瘍細胞に関連した転移プロセスを抑制する方法であって、当該対象に、有効量の本発明の薬剤を投与することを含む方法に関する。態様の一において、本発明は、対象において、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を調節する方法であって、対象に、治療上有効量の本発明の薬剤を投与することを含む方法に関する。他の態様において、本発明は、処置または予防を必要とする対象において、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を介する疾患を処置または予防する方法であって、該対象に、有効量の本発明の薬剤を投与することを含む方法に関する。さらに他の態様において、本発明は、処置または予防を必要とする対象において、アルツハイマー病または軽度認知機能障害を処置または予防する方法であって、該対象に、有効量の本発明の薬剤を投与することを含む方法に関する。
【００７０】
本発明の薬剤は、単一の薬学的有効成分として投与され得るか、あるいは、例えばβ−アミロイド産生または凝集が役割を果たす神経または血管の症状、疾患または障害を処置もしくは予防する、または、腫瘍細胞に関連した転移プロセスを抑制するのに有効である、少なくとも１種の他の薬学的有効成分との組み合わせ剤として投与され得る。かかる薬学的組み合わせ剤は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせた、少なくとも２種の有効成分をそれぞれ予め決められた量で含む、単位剤形の形態であってもよい。あるいは、薬学的組み合わせ剤は、少なくとも２種の有効成分を別々に含むパッケージの形態、例えば少なくとも２種の有効成分の同時または個別投与に適合させた、これらの有効成分が別々に配置されているパックまたはディスペンサー装置であってもよい。さらなる局面において、本発明は、かかる薬学的組み合わせ剤に関する。
【００７１】
従って、さらなる局面において、本発明は、同時または連続投与するための、治療上有効量の本発明の薬剤および第二の薬剤物質を含む組み合わせ剤に関する。
【００７２】
態様の一において、本発明は、治療において、同時に、別々に、または連続して使用するための組み合わせ製剤として、本発明の薬剤と、少なくとも１種の他の治療薬とを含む製品を提供する。態様の一において、治療とは、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を介する疾患または症状の処置である。さらなる態様において、治療とは、アルツハイマー病または軽度認知機能障害の処置である。
【００７３】
態様の一において、本発明は、本発明の薬剤および他の治療薬(複数の場合を含む)を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、上記の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【００７４】
態様の一において、本発明は、２以上の別個の医薬組成物を含み、その少なくとも１個に本発明の薬剤が含まれるキットを提供する。態様の一において、該キットは、該組成物を別々に保持する手段、例えば容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルの包みを含む。かかるキットの例は、典型的に錠剤、カプセル剤などの包装に用いられる、ブリスターパックである。本発明のキットは、例えば経口と非経腸などの異なる剤形を投与するために、異なる投与間隔で別々の組成物を投与するために、または、別々の組成物を互いにタイトレートするために用いられ得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に、投与のための説明書を含む。
【００７５】
本発明の併用療法において、本発明の薬剤および他の治療薬は、同一または異なる製造者によって製造および／または製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療薬は、一緒に、(ｉ)組み合わせ製品が医師に手渡される前に(例えば本発明の化合物と他の治療薬とを含むキットの場合)；(ｉｉ)投与直前に医師自身によって(または医師の指導の下で)；(ｉｉｉ)患者自身において、例えば本発明の化合物および他の治療薬の連続投与の間に、併用療法に用いられ得る。したがって、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を介する疾患または症状、特にアルツハイマー病もしくは軽度認知機能障害の処置に使用するための本発明の薬剤であって、医薬が他の治療薬と共に投与するために製造される、薬剤を提供する。本発明はまた、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を介する疾患または症状、特にアルツハイマー病もしくは軽度認知機能障害を処置するための、本発明の薬剤と共に投与される他の治療薬を提供する。
【００７６】
本発明はまた、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を介する疾患または症状、特にアルツハイマー病もしくは軽度認知機能障害を処置する方法に使用するための本発明の薬剤であって、他の治療薬と共に投与するために製造される薬剤を提供する。本発明はまた、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を介する疾患または症状、特にアルツハイマー病もしくは軽度認知機能障害を処置する方法に使用するための、本発明の薬剤と共に投与するために製造される他の治療薬を提供する。本発明はまた、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態、特にアルツハイマー病もしくは軽度認知機能障害を処置する方法に使用するための、他の治療薬と共に投与される本発明の薬剤を提供する。本発明はまた、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態、特にアルツハイマー病もしくは軽度認知機能障害を処置する方法に使用するための、本発明の薬剤と共に投与される他の治療薬を提供する。
【００７７】
本発明はまた、他の治療薬で予め(例えば２４時間以内に)処置された患者における、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を介する疾患または症状、特にアルツハイマー病もしくは軽度認知機能障害を処置するための、本発明の薬剤の使用を提供する。本発明はまた、本発明の薬剤で予め(例えば２４時間以内に)処置された患者における、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を介する疾患または症状、特にアルツハイマー病もしくは軽度認知機能障害を処置するための他の治療薬の使用を提供する。
【００７８】
態様の一において、本発明は、他の治療薬と組み合わせた本発明の化合物に関し、ここで、他の治療薬は、
(ａ) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル(AriceptTM)、リバスチグミン(ExelonTM)およびガランタミン(RazadyneTM)；
(ｂ) グルタミン酸アンタゴニスト、例えばメマンチン(NamendaTM)；
(ｃ) 気分の落ち込みおよび易怒性のための抗うつ剤、例えばシタロプラム(CelexaTM)、フルオキセチン(ProzacTM)、パロキセチン(paroxeinｅ)(PaxilTM)、セルトラリン(ZoloftTM)およびトラゾドン(DesyrelTM)；
(ｄ) 不安、不穏状態、言語による破壊的行動および抵抗についての抗不安薬、例えばロラゼパム(AtivanTM)およびオキサゼパム(SeraxTM)；
(ｅ) 幻覚、妄想、攻撃性、激越、敵意および非協力についての抗精神病薬、例えばアリピプラゾール(AbilifyTM)、クロザピン(ClozarilTM)、ハロペリドール(HaldolTM)、オランザピン(ZyprexaTM)、クエチアピン(SeroquelTM)、リスペリドン(RisperdalTM)およびジプラシドン(GeodonTM)；
(ｆ) 気分安定剤、例えばカルバマゼピン(TegretolTM)およびジバルプロエクス(DepakoteTM)；
(ｇ) α−７ニコチンアゴニスト；
(ｈ) ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト；
(ｉ) Ｈ３アゴニスト；および
(ｊ) アミロイド治療ワクチン
から選択される。
【００７９】
他の態様において、本発明は、
ｉ) 本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
ｉｉ) 以下から選択される少なくとも一つの治療薬:
ａ) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
ｂ) グルタミン酸アンタゴニスト、
ｃ) 抗うつ剤、
ｄ) 抗不安薬、 
ｅ) 抗精神病薬、
(ｆ) 気分安定剤、
(ｇ) α−７ニコチンアゴニスト、
(ｈ) ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、
(ｉ) Ｈ３アゴニストおよび
(ｊ) アミロイド治療ワクチン;ならびに、
ｉｉｉ)１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤、
を含む医薬組成物を提供する。
【実施例】
【００８０】
下記の実施例は、本発明を例証するものである。
実施例
【表３−１】
2014505688.tif 000007
【表３−２】
2014505688.tif 000008
【００８１】
一般的なクロマトグラフィー情報
【表４−１】
2014505688.tif 000009
【表４−２】
2014505688.tif 000010
【表４−３】
2014505688.tif 000011
【表４−４】
2014505688.tif 000012
【表４−５】
2014505688.tif 000013
【表４−６】
2014505688.tif 000014
【表４−７】
2014505688.tif 000015
【表４−８】
2014505688.tif 000016
【表４−９】
2014505688.tif 000017
【表４−１０】
2014505688.tif 000018
【表４−１１】
2014505688.tif 000019
【表４−１２】
2014505688.tif 000020
【００８２】
実施例１: ５−クロロ−３−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４] オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
【化３】
2014505688.tif 000021
ａ) １−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−エタノン
ＴＨＦ（３７５ml）中ののジイソプロピルアミン(１７.７８ml、１２６mmol)の溶液を、−７８℃に冷却した。ヘキサン中の１.６ＭのＢｕＬｉ溶液(７９ml、１２６mmol)を滴下した。１５分後、温度を−６０℃未満に保ちながら、４−ブロモ−１−フルオロベンゼン(２０ｇ、１１４mmol)を滴下した。−７０℃で２.５時間撹拌した後、ジフルオロ酢酸エチル（１３.２２ml）を加えた。該混合物を−４０℃まで温め、混合物を１Ｍ ＨＣｌに注ぐことによってクエンチした。混合物をリグロインで抽出し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン／５〜１５％ＴＢＭＥ)によって精製し、所望の生成物を黄色の液体として得た。
1H−NMR (CDCl３, 360MHz): δ 8.09 (dd, 1H)、7.82−7.77 (m, 1H)、7.17 (t, 1H)、6.45 (t, １H, CHF2)。
【００８３】
ｂ) １−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−ジフルオロメチル−アリル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−エタノン（１６ｇ、６３.２mmol)およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−トリフェニルイミノホスホラン（２６.３ｇ、６９.６mmol)の混合物を、トルエン中で、９０℃にて１８時間加熱した。該混合物をヘキサンで粉砕し、濾過して、トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン／１〜５％ＴＢＭＥ)によって精製し、所望の生成物(１１.３７ｇ、３２.３mmol)を、僅かに不純な黄色油状物として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６：１): Rf = 0.65。
【００８４】
生成物をＴＨＦ（１００ml）に溶解し、−７８℃に冷却した。反応物の温度が−６０℃を越えないようにしながら、臭化ビニルマグネシウム(ＴＨＦ４８ml中１Ｍ溶液)を滴下した。該混合物を−７０℃で１時間撹拌した後、０℃まで加温した。反応物を１０％塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＴＢＭＥで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、活性炭およびＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで処理し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサンから結晶化し、所望の生成物を無色の結晶として得た。
HPLC: RtH1= 3.575分; ESIMS [M+Na]+ = 402／404(1Br);
1H−NMR (CDCl3, 360 MHz):δ7.57 (dd, 1H)、7.51−7.45 (m, 1H)、7.00 (dd, 1H)、6.49 (t, 1H, CHF2)、6.21 (dd, 1H)、5.59 (d, 1H)、5.40 (dd, 1H)、5.25 (br, 1H)、1.40 (br s, 9H)。
【００８５】
ｃ) [１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（２００ml）およびＭｅＯＨ（８０ml）中の、１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−ジフルオロメチル−アリル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０.９９g、２８.９mmol)および炭酸水素ナトリウム(３.８４g、４３.４mmol)の懸濁液を−７８℃まで冷却した。酸素ガス中のＯ３混合物を、青色が残るまで導入した。酸素ガスを１０分間通気することによって、過剰なオゾンを除去した。ＮａＢＨ４(２.１８７g、５７.８mmol)を固体として３回に分けて加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、０℃に加温した。３０分後、該混合物を、氷冷した１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出した。有機相を、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をヘキサンから結晶化し、所望の生成物を無色の結晶として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ 4：1): Rf = 0.29;
HPLC: RtH1= 3.000分; ESIMS [M+Na]+ = 406／408(1Br);
1H−NMR (DMSO−d6, 360MHz): δ7.60−7.49 (m, 2H)、7.42 (br s, 1H)、7.180 (dd, 1H)、6.49 (t, 1H, CHF2)、5.27 (br s, 1H)、3.90 (br s, 2H)、1.35 (br s, 9H)。
【００８６】
ｄ) Ｎ−[１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド
ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１３３ml）中の、 [１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０.２２g、２６.６mmol)の懸濁液を、室温で２時間撹拌した。該混合物を蒸発させ、２−アミノ−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−３,３−ジフルオロ−プロパン−１−オールの塩酸塩を得た。
HPLC: RtH3= 2.550分; ESIMS [M+H]+ = 284, 286(1Br)。
【００８７】
粗生成物を、ＤＣＭ（６３ml）および１０％重曹水溶液（６３ml）に溶かし、氷冷しながら激しく撹拌した。ＤＣＭ（１０ml）中のクロロアセチルクロリド（３.３４ml、４２mmol)の溶液を滴下した。氷浴を除き、１時間撹拌を続けた。該混合物をＴＢＭＥおよび水で希釈した。有機相をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、シリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン／２５〜３３％ＥｔＯＡｃ)によって精製し、所望の生成物を、僅かに不純な樹脂として得た。
HPLC: RtH3= 3.336分;ESIMS [M+H]+ = 360／362／364 (1Br, 1Cl);
1H−NMR (DMSO−d6, 360MHz): δ8.78 (s, 1H)、7.62−7.53 (m, 2H)、7.1９ (dd, 1H)、6.53 (t, 1H, CHF2)、5.43 (t, 1H)、4.27−4.02 (m, 4H)。
【００８８】
ｅ) ５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−モルホリン−３−オン
ｔ−ブタノール（１３４ml）中の、Ｎ−[１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド（９.５９ｇ、２６.２mmol)の溶液を、ＫＯｔＢｕ（３.５８g）で処理した。該混合物を３時間還流した。冷却後、混合物を、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を無色の結晶として得た(ＴＢＭＥ／ヘキサン)。
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ 2：1): Rf = 0.29;
HPLC: RtH3= 2.950分; ESIMS [M+H]+ = 324／326(1Br);
1H−NMR (CDCl3, 360MHz): δ7.61−7.55 (m, 2H)、7.09 (dd, 1H)、6.80 (br, 1H)、6.35 (t, 1H, CHF2)、4.37−4.17 (m, 4H)。
【００８９】
ｆ) ５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−フェニル)−モルホリン−３−オン
５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−モルホリン−３−オン (１９０g、５８６mmol) および酢酸ナトリウム (５７.７g、７０３mmol) をメタノール１８５０mL中に懸濁した。最終的にチャコール上の１０% Pd (１８.７g) を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で、室温にて、Parr apparatus内で振盪した。６０分後、反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残渣をＴＭＢＥ２Ｌに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物１４３.２gを白色固体として得た。 
HPLC: RtH1 = 0.792分; ESIMS [M+H]+ = 246;
1H−NMR (CDCl3, 360 MHz): δ 7.50−7.43 (m, 2H)、7.32−7.27 (m, 1H)、7.19 (dd, 1H)、6.62 (br, 1H)、6.37 (t, J = 54 Hz, 1H)、4.34 (d, 1H)、4.31 (d, 1H)、4.22 (d, 1H)、4.20 (d, 1H)。
【００９０】
ｇ) ５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−フェニル)−モルホリン−３−チオン
ＴＨＦ１４００ml中の、５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−フェニル)−モルホリン−３−オン (１４１g、５７５mmol) およびローソン試薬 (１３２g、３１６mmol) の混合物を６８℃で１時間加熱し、冷却した後、蒸発させた。残渣をＤＣＭ １Lに溶解し、ＤＣＭ１０Lとともに、２kgシリカゲルで濾過し、反応混合物１６１gを、ゆっくりと結晶化する、緑がかった樹脂として得た。該化合物をさらに精製せずに用いた。
HPLC: RtH1= 1.799分; ESIMS [M+H]+ = 262;
1H−NMR (360 MHz, CDCl3): δ7.42−7.35 (m, 1H)、7.28 (t, 1H)、7.19 (t, 1H)、7.11 (dd, 1H)、6.29 (t, J = 54 Hz, 1H)、4.57 (d, 1H)、4.47 (d, 1H)、4.21 (d, 1H)、4.18 (d,1H)。
【００９１】
ｈ) ５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−フェニル)−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン
５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−フェニル)−モルホリン−３−チオン (１６０g、５７０mmol)をメタノール中の７mol／l ＮＨ３溶液２.４Lに６.５時間溶解し、その後一晩静置した。反応混合物を蒸発させ、１Ｎ ＨＣｌ ２LおよびＴＭＢＥ ２Lに溶解した。水相をＴＭＢＥで洗浄し、３０%ＮａＯＨ水溶液 (３００ml) と氷をいくらか添加することで塩基性にした。該混合物をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。表題化合物(１２８.４５g)をＤＣＭ／ヘプタンからの結晶化により得た。
HPLC: RtH3 =2.059分; ESIMS [M+H]+ = 245;
1H−NMR (CDCl3, 360MHz): δ7.77 (t, 1H)、7.38−7.30 (m, 1H)、7.21 (t, 1H)、7.09 (dd, 1H)、6.19 (t, J = 54Hz, 1H)、4.51 (br, 2H)、4.32,(d, 1H)、4.18 (d, 1H)、4.05 (d, 1H)、3.96 (d, 1H)、1.39 (s, 3H)、1.24 (s, 3H)。
【００９２】
ｉ) ５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン
硝酸カリウム (６０.３g、５９６mmol)を硫酸６００mlに少しずつ添加した(Ｔ＜２０℃)。この溶液を、反応混合物を、氷浴で＜２２℃に保ちながら、硫酸 (６００ml)中の、５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−フェニル)−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン (１１２g、４５９mmol) 溶液に滴下した。１時間撹拌した後、混合物を、氷１０kg上に注いだ。ＴＭＢＥ (６Ｌ) を添加し、ｐＨを３０% ＮａＯＨ水溶液(約５L)の添加により１２〜１４に調整した。相を分離し、水相をＴＭＢＥで２回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて黄色固体１３０gを得、これをさらに精製せずに用いた。
HPLC: RtH3 = 2.063分; ESIMS [M+H]+ = 290;
1H−NMR (CDCl3, 360MHz): δ8.71 (dd, 1H)、8.13 (dt, 1H)、7.13 (dd, 1H)、5.99 (t, J = 54 Hz, 1H)、4.55 (br, 2H)、4.33 (dd, 1H)、4.10 (d, 1H)、3.97 (d, 1H)、3.82 (dt, 1H)。
【００９３】
ｊ) [５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン (１４４.５g、５００mmol)、無水Ｂｏｃ (１４２g、６５０mmol) およびＤＩＰＥＡ (１３１ml、７４９mmol) のＴＨＦ ２５００ml中の溶液を３日間、室温で撹拌した。出発物質（tarting material）がまだ残存していた。無水Ｂｏｃ (５６g、３２５mmol)を添加し、混合物を６０℃に加熱し、反応が完了するまで１０時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ＴＭＢＥに溶解し、氷冷した１Ｎ ＨＣｌ、水、１０% ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。生成物をＤＣＭ／ヘプタンからの結晶化により精製した。白色結晶１８２．８ｇを得た。
HPLC: RtH１ = 3.259分; ESIMS [M+Na]+ ＝412;
1H−NMR (CDCl3, 360MHz): δ8.70 (dd, 1H)、8.27 (dt, 1H)、7.34 (br, 1H)、7.25 (dd, 1H)、6.09 (t, J = 54 Hz, 1H)、4.85 (d, 1H)、4.58 (d, 1H)、4.49 (dd, 1H)、3.94 (dt, 1H)。
【００９４】
ｋ) [５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
[５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル (１８０g、４６２mmol) および１０% Pd−C１７.６１gをＴＨＦ(１７６０ml)に懸濁した。混合物をParr apparatus内で、窒素雰囲気下、室温にて振盪した。６時間後、反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ヘプタンから結晶化させ、表題化合物１５７.６gをベージュ色の結晶として得た。
HPLC: RtH3 = 2.748分; ESIMS [M+H]+ = 360;
1H−NMR (CDCl3, 360MHz):回転異性体の複雑混合物の存在により、δスペクトルは解釈不可能。
【００９５】
ｌ) [(Ｒ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ラセミ生成物 ((rac.)[５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル)を、Chiralpak AD−H 20μm (８×１００×４８mm ＨＰＬＣカラム)の、Bayer SMB CC50装置で、ＳＭＢ法を用い、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ７０：２０：１０を溶出液とした、分取ＨＰＬＣにより分離した。所望の化合物はより遅く溶出する(Ｒ)−エナンチオマーであった。無色の泡沫として、表題化合物７２.２９gを得た。
ee = 99.3%;旋光: [α]D−97.5° (c=1, CHCl3)
HPLC: RtH3 = 2.748分; ESIMS [M+H]+ = 360;
1H−NMR (CDCl3, 360MHz):回転異性体の複雑混合物の存在により、δスペクトルは解釈不可能。
【００９６】
ｍ) ((Ｒ)−５−{５−[(５−クロロ−３−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−クロロ−３−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸 (５６mg、０.２７８mmol)、[(Ｒ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル (実施例ｘ、１００mg、０.２７８mmol)およびＨＯＡｔ (６８.２mg、０.５０mmol)をＤＭＦ (２０ml)に懸濁し、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ (０.１４６ml、０.８３５mmol)とＥＤＣ (８０mg、０.４１７mmol)を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物 (５９２mg)をシリカゲルでクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル)にかけ、表題化合物を白色のガラス状固体として得た。
TLC Rf (5：1 シクロヘキサン:酢酸エチル)=0.31;
MS: ESI+ 543、545);1H−NMR (360MHz, CDCl3): δ 10.03 (s, br. 1H)、8.45 (m, 1H)、8.21 (m, 1H)、8.01 (m, 1H)、7.66 (m, 1H)、7.09 (m, 1H)、6.14 (t, 1H, CHF2)、5.09 (s, 2H)、4.79 (d, 1H)、4.56 (d, 1H)、4.38 (d, 1H)、3.95 (d, 1H)、3.55 (s, 3H)、1.49 (s, 9H)。
【００９７】
ｎ) ５−クロロ−３−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４] オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
((Ｒ)−５−{５−[(５−クロロ−３−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル (１５０mg、０.２７６mmol) のジクロロメタン (４ml)中の溶液にＴＦＡ (０.３５ml、４.５４mmol)を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空で取り除き、残渣を酢酸エチルで希釈し、２Ｎアンモニア／氷の混合物上に注いだ。層を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。１１６mg。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール９５:５＋１% アンモニア) により表題化合物１０２mgを得た。
TLC Rf=0.48 (ジクロロメタン／メタノール９５:５＋１% アンモニア); ESI+ MS 443、445; 
HPLC−MS: RtH8= 1.87分(純度99%、ESI+ 443、445);
1H−NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ10.65 (s, 1H)、8.68 (s, 1H)、8.10 (s, 1H)、8.02 (m, 1H)、7.80 (m, 1H)、7.18 (m, 1H)、6.17 (m, 3H, CHF2, NH2 (アミジン))、4.88 (s, 2H)、4.14 (d, 1H)、4.02 (d, 1H)、3.95 (d, 1H)、3.88 (d, 1H)、3.41 (s, 3H)。
【００９８】
実施例 ２〜１３:表１に記載の化合物は実施例１で用いたものと同様の手法により製造した。
塩酸塩は、相当する遊離塩基の溶液に、ジオキサン中の塩化水素またはジエチルエーテル中の塩化水素を添加し、溶媒を蒸発させることにより得た。
【表５−１】
2014505688.tif 000022
【表５−２】
2014505688.tif 000023
【表５−３】
2014505688.tif 000024
【表５−４】
2014505688.tif 000025
【表５−５】
2014505688.tif 000026
【００９９】
実施例１４: ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４，５−ジフルオロ−フェニル]−アミド
【化４】
2014505688.tif 000027
ａ) １−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−エタノン
１,２−ジフルオロベンゼン(４９.７４g、４３６mmol) のＴＨＦ７００ml中の溶液を−７０℃に冷却した。反応温度を＜−６０℃に維持しながら、Ｂｕｌｉ (１.６Ｍ ヘキサン中溶液、２７２ml、４３６mmol) を滴下した。２.５時間、−７０℃で撹拌した後、ジフルオロ酢酸エチル (４８.３ml、４３６mmol) を、反応温度が−４５℃を超えないような速度で添加した。５分間撹拌した後、混合物を１０% ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＴＭＢＥに注いだ。有機相を５% ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させた。溶媒を大気圧下で留去し、残留した生成物を１２mmHgで蒸留した。８９〜９０℃で沸騰している画分を回収し、無色の液体７８.７６gを得た。
1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.73 (t, 1H)、7.49 (q, 1H)、7.27 (m, 1H)、7.40 (t, J = 54 Hz,1H)。
【０１００】
ｂ) (Ｓ)−２−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−１,１−ジフルオロ−３−ニトロ−プロパン−２−オール
１−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−エタノン (２１.８g、１１３mmol)およびニトロメタン (６１.２ml、１.１３５mol)のＤＣＭ ２２０ml中の溶液を−２５℃に冷却した。触媒１ (３.１２g、５.６７mmol) を撹拌しながら添加した。均一な該溶液を−２０℃で４日間保存した。触媒をシリカゲルの小カラムのクロマトグラフィー(ＤＣＭ／(１０% ＮＨ３水溶液／ＥｔＯＨ) ９９:１)により除いた。溶媒を蒸発させ、粗生成物３０.４５gを無色の油状物として得た。該生成物をさらにシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ ５０〜１００%) により精製し、表題化合物２７.９を無色の油状物として得た。
α[D] = +13.4° (c = 1, ＣHCｌ3); 
HPLC: RtH3= 2.055分;
1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.52 (t, 1H)、7.33−7.20 (m, 2H)、6.00 (t, J = 54Hz,1H)、5.30 (d, 1H)、5.01 (d, 1H)、4.21 (s, 1H)。
【０１０１】
ｃ) (Ｓ)−３−アミノ−２−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−１,１−ジフルオロ−プロパン−２−オール
(Ｓ)−２−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−１,１−ジフルオロ−３−ニトロ−プロパン−２−オール (２７.９７g、１１０mmol)のＡｃＯＨ ９０ml中の溶液を、よく撹拌したＡｃＯＨ ２００ml中のＺｎ粉末(７２.３g、１.１０５mol) に滴下した。反応温度を３５〜４５℃に維持した。添加後、該混合物を室温で１時間撹拌し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液およびＥｔＯＡｃ洗浄液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、十分量の１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を水層のｐＨが約１２に達するまで添加した。不溶部を、少量のＮＨ３飽和水溶液を添加することで溶解した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。残渣をＴＭＢＥ／ヘキサンより結晶化させ、表題化合物２２.４gを白色結晶として得た。
HPLC: RtH1= 2.469分 [M+H]+ 224;
1H−NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ7.46−7.37 (m, 2H)、7.21 (q, 1H)、6.16 (t, J = 54Hz,1H)、6.1 (br, 1H)、3.06 (d, 1H)、3.02 (d, 1H)、4.21 (s, 1H)。
【０１０２】
ｄ) Ｎ−[(Ｓ)−２−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−３,３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
(Ｓ)−３−アミノ−２−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−１,１−ジフルオロ−プロパン−２−オール (２２.４g、１００mmol)およびピリジン (４０.６ml、５０２mmol)のＤＣＭ ２３０ml中の溶液を、＋５℃で冷却した。２−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド (２３.３６g、１０５mmol) を少しずつ添加した (Ｔ＜１５℃)。添加後、該混合物を氷冷せずに１時間撹拌した。該混合物をＴＭＢＥおよび２Ｎ ＨＣｌで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン／ＤＣＭ １５〜３０%、その後、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ ０〜３%)により精製し、表題化合物３９.６gを、黄色樹脂として得た。この樹脂は静置すると結晶化した。
HPLC: RtH3= 2.644分 [M+Na]+ 409 ; 1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.10 (m, 2H)、7.86 (m, 1H)、7.76 (m, 2H)、7.38 (t, 1H)、7.19−7.07 (m, 2H)、6.03 (t, J = 54Hz,1H)、5.67 (t, 1H)、3.88 (dd, 1H)、3.73 (dd, 1H)、3.41(s, 1H)。
【０１０３】
ｅ) (Ｒ)−２−ジフルオロメチル−２−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−１−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン
Ｎ−[(Ｓ)−２−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−３,３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド (３９.６５g、９７mmol)をＴＨＦ４００mlに、ＰＰｈ３ (３０.６g、１１７mmol)とともに溶解させ、０〜５℃に冷却し、４０%のＤＥＡＤのトルエン溶液(５３.４ml、１１７mmol)を滴下した。ゆっくりと室温まで加温しながら、撹拌を３時間続けた。該溶液をトルエン４００mlで希釈し、濃縮し、ＴＨＦを除去し、シリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ ５０〜７０%)により直接精製し、表題化合物を黄色樹脂として得た。
HPLC: RtH3= 3.096分 [M+Na]+ 413 ; 1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.28−8.23 (m, 1H)、7.83−7.75 (m, 3H)、7.40 (t, 1H)、7.30−7.21 (m, 1H)、7.19−7.12 (m, 1H)、6.17 (t, J = 54 Hz,1H)、3.38 (s, 1H)、3.27 (s, 1H)。
【０１０４】
ｆ) 酢酸 (Ｒ)−２−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−３,３−ジフルオロ−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピル
(Ｒ)−２−ジフルオロメチル−２−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−１−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン (４.７８g、１２.２５mmol) のＤＭＳＯ ５０ml中の溶液をＫＯＡｃ (２.４０４g、２４.４９mmol) で処理し、２時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、その後、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２５〜３５%) で精製し、表題化合物４.６gを無色の樹脂として得た。
HPLC: RtH3= 2.906分 [M+Na]+ 473; 1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.99 (d, 1H)、7.77−7.71 (m, 1H)、7.57 (m, 2H)、7.37−7.31 (m, 1H)、7.23−7.15 (m, 2H)、6.70 (s, 1H)、6.59 (t, J = 54 Hz,1H)、4.57 (d, 1H)、4.55 (d, 1H)、2.10 (s, 3H)。
【０１０５】
ｇ) Ｎ−[(Ｒ)−１−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
酢酸(Ｒ)−２−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−３,３−ジフルオロ−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピル (４.５７g、１０.１５mmol)のＭｅＯＨ ３５ml中溶液をＬｉＯＨ水溶液 (４Ｍ、１２.６８ml、５０.７mmol)で処理した。反応はわずかに発熱性であった。３０分後、該混合物を水、ブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させた。蒸発により、表題化合物を白色固体として、さらなる変換に十分な純度で得た。
HPLC: RtH3= 2.516分[M+Na]+ 431; 1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ8.67 (s, 1H)、7.91 (d, 1H)、7.80 (t, 1H)、7.74−7.67 (m, 2H)、7.37 (q, 1H)、7.30−7.24 (m, 1H)、7.19−7.12 (m, 1H)、6.69 (t, J = 54 Hz,1H)、5.44 (t, 1H)、3.98 (s, 2H)、2.10 (s, 3H)。
【０１０６】
ｈ) [(Ｒ)−２−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−３,３−ジフルオロ−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−酢酸エチル
Ｎ−[(Ｒ)−１−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド (２.５９g、６.３４mmol) および酢酸ロジウム(II)二量体(０.０５６g、０.１２７mmol) のＤＣＭ４１ml中の溶液にＤＣＭ７.４ml中のジアゾ酢酸エチル(１.５７０ml、１２.６９mmol)を、シリンジポンプを用いて、４時間かけて添加した。該混合物を１時間撹拌し、ヘキサンで希釈し、シリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ ５０〜１００%)により、表題化合物１.７８gをわずかに濁った淡黄色の樹脂として得た。
HPLC: RtH4= 2.784分 [M+Na]+ 517; 1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.95 (d, 1H)、7.70 (t, 1H)、7.60 (d, 1H)、7.54 (t, 1H)、7.46 (t, 1H)、7.20−7.05 (m, 2H)、6.97 (s, 1H)、6.61 (t, J = 54 Hz,1H)、4.34−4.08 (m, 6H)、1.37−1.27 (m, 3H)。
【０１０７】
ｉ) (Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−モルホリン−３−オン
[(Ｒ)−２−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−３,３−ジフルオロ−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−酢酸エチル (２.４６g、４.９８mmol) のＭｅＯＨ ２５ml中の溶液をＬｉＯＨ水溶液(４Ｍ、６.２２ml、２４.８８mmol)で処理した。該反応はわずかに発熱性であった。３０分後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ、ブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させた。蒸発により、表題化合物を黄色樹脂として得、精製せずにさらなる変換に用いた。
HPLC: RtH3= 2.575分 [M+Na]+ 489。
【０１０８】
該生成物をＥｔＯＨ １２mlおよびＴＨＦ６mlに溶解し、チオフェノール(１.１g、１０mmol)および１Ｍ ＮａＯＨ (１４.９ml)で処理し、６０℃で４時間加熱した。該混合物を冷却し、ＴＭＢＥで洗浄した。ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで６〜７に調製し、蒸発堅固させた。残留生成物をＥｔＯＨで抽出した (３回)。エタノール抽出物を蒸発させ、黄色泡沫１.６９gを得た。
HPLC: RtH1= 3.478分 [M+H]+ 282。
【０１０９】
この生成物をＡｃＯＨ ２.５mlを含むトルエン ５０ml中で、１８時間還流した。該混合物を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２５〜４０%)の後、表題化合物を白色固体として単離した。
HPLC: RtH2= 2.673分 [M+H]+ 264; 1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.33−7.19 (m, 4H)、6.68 (br s, 1H)、6.34 (t, J = 54 Hz,1H)、4.34−4.18 (m, 4H)。
【０１１０】
ｊ) (Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−モルホリン−３−チオン
(Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−モルホリン−３−オン(５４３mg、２.０６３mmol)のＴＨＦ６ml中の溶液に、ローソン試薬 (４５９mg、１.１３５mmol)を添加し、混合物を５０℃で４５分間撹拌した。
該混合物を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０〜１５%)で精製し、表題化合物５８７mgを無色の樹脂として得た。
HPLC: RtH2= 3.124分 [M+H]+ 280; 1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.43 (br s, 1H)、7.33−7.19 (m, 3H)、7.12 (t, 1H)、6.34 (t, J = 54Hz,1H)、4.62 (d, 1H)、4.55 (d, 1H)、4.27 (s, 2H)。
【０１１１】
ｋ) (Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン
(Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−モルホリン−３−チオンのＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液 (７mol／L、８.５ml) を密封したバイアル内で４時間撹拌した。該混合物を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／(ＥｔＯＨ／飽和ＮＨ３水溶液 ９:１) ０〜５%)により、表題化合物５１７mgを無色の樹脂として得た。
HPLC: RtH2= 2.249分 [M+H]+ 263; 1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.51 (t, 1H)、7.24−7.12 (m, 2H)、6.34 (t, J = 54 Hz,1H)、4.38 (d, 1H)、4.35 (d, 1H)、4.19 (d, 1H)、4.03 (d, 1H)。
【０１１２】
ｌ) (Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−(２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−フェニル)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン
(Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン (５０８mg、１.９３７mmol) のＨ２ＳＯ４ ５ml中溶液を撹拌しながら、ＫＮＯ３ (２５５mg、２.５２mmol)を４回に分けて添加した (発熱性)。得られた溶液を２０分間室温で撹拌し、その後、氷水に注ぎ入れた。該混合物を、固体Ｎａ２ＣＯ３ (注意！:起泡性)を添加して塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、チャコールおよびＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで処理し、セライトで濾過した。溶媒の蒸発により、位置異性体を６%含有する表題化合物を得た。該生成物をさらに精製せずに用いた。
HPLC: RtH2= 2.313分 [M+H]+ 308; 1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.65 (s, 1H)、8.10 (t, 1H)、6.10 (t, J = 54 Hz,1H)、4.52−3.98 (m, 4H)。
【０１１３】
ｍ) [(Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−(２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−フェニル)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
(Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−(２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−フェニル)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン (５１０mg、１.６６０mmol) のＤＣＭ ５ml中の溶液に、ＤＩＰＥＡ (３２２mg、２.４９mmol) および二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル(４１７mg、２.１５８mmol)を添加した。反応混合物を一晩４０℃で撹拌した。該反応混合物を蒸発させ、表題化合物を白色結晶として単離した (ＴＭＢＥ／ヘキサン)。
TLC (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ 6:1): Rf = 0.25;
HPLC: RtH3= 3.475分; ESIMS = [M+Na]+ 430; 1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.55−8.51 (m, 1H)、8.14−8.08 (m, 1H)、7.43 (br s, 1H)、6.04 (t, J = 54Hz,1H)、4.87 (d, 1H)、4.59 (d, 1H)、4.51 (dd, 1H)、3.95 (d, 1H)、1.52 (s, 9H)。
【０１１４】
ｎ) [(Ｒ)−５−(５−アミノ−２，３−ジフルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
[(Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−(２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−フェニル)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル (５４０mg、１.３２６mmol) のＥｔＯＨ３mlおよびＴＨＦ２ml中の溶液を、水素雰囲気下で５% Pd−C 「degussa」 E１０１ ND １４０mgの存在下で、ＬＣ−ＭＳ分析が、変換が完了したと示すまで撹拌した。該混合物を窒素フラッシュし、ＤＣＭで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、さらにシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２５〜５０%)で精製し、表題化合物を無色の泡沫として得た。
TLC (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ 2:1): Rf = 0.26; HPLC: RtH2= 3.057分; ESIMS = [M+H]+ 378;
1H−NMR (CDCl3, 400MHz, 回転異性体によりブロードシグナル): δ6.73 (m, 1H)、6.50 (m, 1H)、6.18 (t, J = 54Hz,1H)、4.95−3.99 (m, 4H)、1.52 (s, 9H)。
【０１１５】
ｏ) ((Ｒ)−５−{５−[(５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２，３−ジフルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
氷冷した[(Ｒ)−５−(５−アミノ−２，３−ジフルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル (１１３mg、０.２９９mmol)、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 (５３.４mg、０.３２９mmol)、ＨＯＡｔ (６５.２mg、０.４７９mmol) のＤＭＦ １.２ml中の溶液に、ＥＤＣ (０.０７ml、０.３９mmol) (遊離塩基)を添加した。混合物を一晩室温で撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させた。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １５〜２０%)により精製し、表題化合物１０８mgを無色の泡沫として得た。
TLC (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３:１): Rf = 0.31; HPLC: RtH3= 3.374分; ESIMS = [M+H]+ 522; 1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ10.12 (s, 1H)、8.76 (s, 1H)、8.20 (br t, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.40 (br s, 1H)、6.13 (t, J = 54 Hz,1H)、4.85 (d, 1H)、4.62 (d, 1H)、4.43 (d, 1H)、4.40 (d, 1H)、2.89 (s, 3H)、1.52 (s, 9H)。
【０１１６】
ｐ) ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４，５−ジフルオロ−フェニル]−アミド
((Ｒ)−５−{５−[(５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２，３−ジフルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル (１０７mg、０.２０５mmol) のＤＣＭ ０.９ml中の溶液に、ＴＦＡ ０.３mlを滴下した。混合物を１.５時間室温で撹拌した。反応混合物を注意深く約１０%の重曹水溶液およびＥｔＯＡｃに注ぎ入れた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (ＤＣＭ／(ＥｔＯＨ／ＮＨ３飽和水溶液 ９:１) ０〜２%)により精製し、表題化合物８１mgを白色固体として得た。
HPLC: RtH2 = 2.827分; ESIMS [M+H]+ = 422; 1H−NMR (DMSO−d6, 600MHz): 10.91 (s, 1H)、8.40 (s, 1H)、8.98−8.94 (m, 1H)、7.82 (s, 1H)、6.19 (s, 2H)、6.13 (t, J = 54 Hz, 1H)、4.08 (d, 1H)、4.01 (d, 1H)、3.95 (d, 1H)、3.89 (d, 1H)、2.53 (s, 3H)。
【０１１７】
実施例１５〜１６: 表２に記載の化合物は実施例１４で用いたものと同様の手法により製造した。
塩酸塩は相当する遊離塩基の溶液に、ジオキサン中の塩化水素またはジエチルエーテル中の塩化水素を添加し、溶媒を蒸発させることにより得た。
【表６】
2014505688.tif 000028
【０１１８】
実施例１７: ３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド・塩酸塩
【化５】
2014505688.tif 000029
ａ) ２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−２−オール
ＴＨＦ(５００ml)中のジイソプロピルアミン(５７.３ml、４０２mmol)の溶液に、アルゴン下、−５０℃未満で、ヘキサン中１.６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液(２６０ml、４１６mmol)を加えた。−７５℃で３０分間撹拌した後、温度を−７０℃未満に保ちながら、４−ブロモ−１−フルオロベンゼン(３１.１ml、２７７mmol)を添加した。−７５℃で２時間撹拌した後、アセトン(４１.２ml、５５４mmol)を−６５℃未満で加え、反応混合物を−７５℃で１時間撹拌し、−５０℃まで加温し、１０％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。該混合物を、ＴＢＭＥで抽出し、有機相を、ＫＨＳＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンから結晶化し、表題化合物を白色の結晶として得た。
TLC(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ 3：1): Rf = 0.45; HPLC: RtH5= 1.045分;
1H-NMR (360 MHz, CDCl3): δ7.74 (dd, 1H)、7.36 (m, 1H)、6.93 (dd, 1H)、2.04 (d, 1H)、1.63 (s, 6H)。
【０１１９】
ｂ) ４−ブロモ−１−フルオロ−２−イソプロペニル−ベンゼン
ＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)中の２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−２−オール(１１９.７g、４９８mmol)の溶液に、ヒドロキノン(２.７４g、２４.９mmol)および８５％ Ｈ３ＰＯ４２５０mlを加えた。得られた反応混合物を５０℃で３.５時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンに溶解し、シリカゲルのプラグで濾過し、６００mbarで濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た。
TLC(ヘキサン): Rf = 0.52; HPLC: RtH5= 1.416分; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ7.43 (dd, 1H)、7.37 (m, 1H)、6.94 (dd, 1H)、5.27 (d, 2H)、2.13 (s, 3H)。
【０１２０】
ｃ) (Ｓ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−１,２−ジオール
ｔ−ＢｕＯＨ−Ｈ２Ｏ １：１(１６００ml)中の、Ｋ３Ｆｅ(ＣＮ)６(１８６ｇ、５６１mmol)、Ｋ２ＣＯ３(７８g、５６１mmol)、(ＤＨＱ)２−ＰＨＡＬ(１.３１１ｇ、１.６７４mmol)およびＫ２ＯｓＯ２(ＯＨ)４(０.３７８ｇ、１mmol)の懸濁液に、４−ブロモ−１−フルオロ−２−イソプロペニル−ベンゼン(３６ｇ、１６７mmol)を０℃で加え、反応混合物を０℃で１４時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ５(１００ｇ)を０〜５℃で注意深く添加し、その後、反応混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、５％ ＮａＳ３Ｏ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を白色固体として得た。
TLC(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ 1：1): Rf = 0.46; HPLC: RtH5= 0.767分; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ 7.71 (dd, 1H)、7.27 (m, 1H)、6.83 (dd, 1H)、3.85 (d, 1H)、3.62 (d, 1H)、2.94 (s, 3H)、2.01 (s, 1H)、1.43 (s, 3H)。 ESIMS: 266、268 [(M+NH4)+];
【０１２１】
ｄ) (Ｓ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−メチル−オキシラン
ＣＨ２Ｃｌ２(４００ml)中の、(Ｓ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−１,２−ジオール(３７.３５ｇ、１５０mmol)の溶液に、アルゴン下でＮＥｔ３(４１.８ml、３００mmol)を加え、塩化メシル(１２.８ml、１６５mmol)を０〜５℃で滴下した。０〜５℃で０.５時間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ 冷ＨＣｌに加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製メシレートを、ＴＢＭＥ(５００ml)および２Ｎ ＮａＯＨ水溶液 ２００mlに溶解し、２５℃で２時間撹拌した後、該混合物をＴＢＭＥで抽出した。合わせた抽出物を、ＮａＨ２ＰＯ４溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(Ｓ)−エナンチオマーを無色の油状物として得た。
７８% ee (Chiralpak AS−H 1218、ヘキサン−ＥｔＯＨ ９７：３、０.４mL／分); TLC(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ 3：1): Rf = 0.69; HPLC: RtH5= 1.186分;1H-NMR (360 MHz, CDCl3): δ7.46 (dd, 1H)、7.30 (m, 1H)、6.83 (dd, 1H)、2.88 (d, 1H)、2.72 (d, 1H)、1.59 (s, 3H)。
【０１２２】
ｅ) (Ｓ)−１−アジド−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−２−オール
ＥｔＯＨ(８００ml)中の、(Ｓ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−メチル−オキシラン(５１.８５ｇ、２２４mmol)の溶液に、ＮａＮ３(３６.８ｇ、５３１mmol)、ＮＨ４Ｃｌ(６０.６ｇ、１１２２mmol)および１８−クラウン−６(５９.８ｇ、２２４mmol)を加え、反応混合物を６時間還流した。反応混合物を濾過し、その体積が半量になるまで濃縮した。残渣油状物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を明黄色の油状物として得た。
TLC(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ 1：1): Rf = 0.70; HPLC: RtH3= 1.115分;1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ7.72 (dd, 1H)、7.32 (m, 1H)、6.85 (dd, 1H)、3.73 (d, 1H)、3.51 (d, 1H)、2.44 (s, 1H)、1.50 (s, 3H)。
【０１２３】
ｆ) (Ｓ)−１−アミノ−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−２−オール
ＴＨＦ(２５０ml)中のＬｉＡｌＨ４(４.６５ｇ、１２２mmol)の懸濁液に、アルゴン下、０〜５℃で、ＴＨＦ(１５０ml)に溶解した(Ｓ)−１−アジド−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−２−オール(３３.４ｇ、１２２mmol)の溶液を、３０分間かけて加えた。０〜５℃で１時間撹拌した後、水(４.７ml)、４Ｎ ＮａＯＨ(４.７ml)および水(１４.１ml)を注意深く添加することによって反応物をクエンチし、再度２５℃で３時間撹拌した。白色の懸濁液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固化した生成物をＴＢＭＥ−ヘキサンから再結晶し、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。
９８% ee (Chiralpak AD−H ヘキサン−ＥｔＯＨ ７５〜２５ + ０.０５% ＮＥｔ３);
TLC(ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ 10：1) Rf = 0.10; HPLC: RtH5= 0.558分;ESIMS: 248、250 [(M+H)+];1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ7.76 (dd, 1H)、7.25 (m, 1H)、6.82 (dd, 1H)、4.16 (br s, 1H)、3.19 (d, 1H)、2.72 (d, 1H)、1.44 (s, 3H)、0.95 (br s, 2H)。
【０１２４】
ｇ) Ｎ−[(Ｓ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−プロピル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ(４００ml)中の(Ｓ)−１−アミノ−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−２−オール(３４.７ｇ、１４０mmol)の溶液に、２−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド(３４.９ｇ、１５４mmol)を、０〜５℃で加え、その後、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を０.５時間かけて加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＴＢＭＥで希釈し、水、ＮａＨ２ＰＯ４溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＴＢＭＥ−ヘキサンから結晶化した後、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。
TLC(トルエン−ＥｔＯＡｃ 3：1): Rf = 0.51; HPLC: RtH5= 1.118分; ESIMS: 450、452 [(M+NH4)+]; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ 7.98 (m, 1H)、7.81 (m, 1H)、7.65 (m, 2H)、7.59 (dd, 1H)、7.24 (m, 1H)、6.79 (dd, 1H)、5.60 (t, 1H)、4.16 (br s, 1H)、3.55 (dd, 1H)、3.44 (dd, 1H)、2.51 (s, 1H)、1.51 (s, 3H)。
【０１２５】
ｈ) (Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−メチル−１−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン
ＣＨ２Ｃｌ２(４００ml)中の、Ｎ−[(Ｓ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−プロピル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(２０.８ｇ、４８mmol)の溶液に、０〜５℃で、ＰＰｈ３(１９.２ｇ、７２.４mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(１１.６ml、７２.４mmol)を加えた。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ２０：１〜２：１)で精製した後、表題化合物を黄色結晶として得た。
TLC(トルエン−ＥｔＯＡｃ 3：1): Rf = 0.69; HPLC: RtH5= 1.308分;1H-NMR (360 MHz, CDCl3): δ8.31 (m, 1H)、7.28 (m, 3H)、7.60 (dd, 1H)、7.42 (m, 1H)、6.91 (dd, 1H)、3.24 (s, 1H)、2.81 (s, 1H)、2.06 (s, 3H)。
【０１２６】
ｉ) (Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸エチル
ＤＭＦ(１６０ml)中のＮａＨ(２.５３ｇ、鉱物油中６０％、６３mmol)の懸濁液に、アルゴン下で、(Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸エチル (１１.９９ｇ、６３mmol)を滴下し、２０℃で０.５時間撹拌した後、(Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−メチル−１−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン(２１.８５ｇ、５２.６mmol)を加えた。反応物を２５℃で１６時間保った。混合物を、２Ｎ 冷ＨＣｌに加え、生成物をＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣固体をＴＢＭＥ−ヘキサンから再結晶化し、表題化合物を黄色結晶として得た。
TLC(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ 1：1): Rf = 0.59; HPLC: RtH5= 1.444分; ESIMS: 618、620 [(M+NH4)+]; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ7.83 (dd, 1H)、7.61 (m, 3H)、7.48 (dd, 1H)、7.27 (m, 1H)、6.73 (s, 1H)、6.60 (dd, 1H)、4.33 (m, 2H)、3.84 (s, 2H)、1.84 (s, 3H)、1.57 (s, 3H)、1.33 (t, 3H)。
【０１２７】
ｊ) (Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオンアミド
ＭｅＯＨ(７５ml)中７Ｎ ＮＨ３中の、(Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸エチル (２６.６ｇ、４４.２mmol)の溶液を、５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣固体をＥｔ２Ｏから再結晶化し、表題化合物を黄色結晶として得た。
TLC(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ 1：1): Rf = 0.35; HPLC: RtH5= 1.184分; ESIMS: 589、591 [(M+NH4)+]; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ7.85 (d, 1H)、7.64 (m, 3H)、7.44 (d, 1H)、7.41 (dd, 1H)、7.26 (m, 1H)、6.68 (br s, 1H)、6.57 (dd, 1H)、6.19 (s, 1H)、5.54 (br s, 1H)、4.24 (d, 1H)、3.93 (d, 1H)、1.79 (s, 3H)、1.67 (s, 3H)。
【０１２８】
ｋ) Ｎ−[(Ｒ)−１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−((Ｒ)−１−シアノ−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ)−１−メチル−エチル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２(３００ml)中の、(Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオンアミド(２０.８３ｇ、３５.６mmol)の溶液に、アルゴン下で、ＮＥｔ３(１２.５ml、８９mmol)を、および０〜５℃で、無水トリフルオロ酢酸(６.１５ml、４２.７mmol)を加えた。２５℃で４時間撹拌した後、反応混合物を冷ＮａＨＣＯ３溶液に加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を、０.１Ｎ 冷ＨＣｌ、水、および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を黄色の油状物として得た。これをそのまま次の工程に用いた。
TLC(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ 1：1): Rf = 0.73; HPLC: RtH5= 1.364分; ESIMS: 571、573 [(M+NH4)+]; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ7.89 (d, 1H)、7.62 (ddd, 1H)、7.57 (ddd, 1H)、7.52 (m, 2H)、7.29 (m, 1H)、6.58 (dd, 1H)、6.19 (s, 1H)、4.17 (s, 2H)、1.81 (s, 3H)、1.72 (s, 3H)。
【０１２９】
ｌ) (２Ｒ,５Ｒ)−５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン
ＭｅＯＨ(８０ml)中の、Ｎ−[(Ｒ)−１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−((Ｒ)−１−シアノ−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ)−１−メチル−エチル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(６.５４ｇ、１１.８mmol)およびＮ−アセチル−システイン(２.４ｇ、２６.０mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(３.６２ｇ、２６.０mmol)を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、MgSO４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １０：１〜１：２、０.０３％ ＮＥｔ３含有)で精製した後、表題化合物を黄色油状物として得た。
TLC(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ 1:1): Rf = 0.58; HPLC: RtH5= 0.843分; ESIMS: 369、371 [(M+H)+]; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ7.66 (dd, 1H)、7.35 (m, 1H)、6.91 (dd, 1H)、3.97 (m, 2H)、1.53 (s, 3H)、1.49 (s, 3H)。
【０１３０】
ｍ) (２Ｒ,５Ｒ)−５−(２−フルオロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン
ＭｅＯＨ(５０ml)中の、(２Ｒ,５Ｒ)−５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン(１.６６ｇ、４.５mmol)および酢酸ナトリウム(０.３６９ｇ、４.５mmol)の溶液を、１０％ Ｐｄ−Ｃで、５０℃で６時間水素化した。触媒をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た。
TLC(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１): Rf = 0.19; HPLC: RtH5= 0.777分; ESIMS: 291 [(M+H)+]; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ7.41 (dt, 1H)、7.26 (m, 1H)、7.11 (t, 1H)、7.05 (dd, 1H)、4.11 (dd, 1H)、3.94 (dd, 1H)、1.54 (s, 3H)、1.49 (s, 3H)。
【０１３１】
ｎ) (２Ｒ,５Ｒ)−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン
Ｈ２ＳＯ４(６ml)中の、(２Ｒ,５Ｒ)−５−(２−フルオロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン(１.０３５ｇ、３.５７mmol)の溶液に、氷水で冷却しながら、ＫＮＯ３(０.３７９ｇ、３.７４mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、水で希釈し、冷却しながらＫ２ＣＯ３で塩基性にした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ４：１〜１：１、０.０５％ ＮＥｔ３含有)によって精製し、表題化合物を明黄色の油状物として得た。
TLC(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ 1：1): Rf = 0.50; HPLC: RtH5= 0.749分; ESIMS: 336 [(M+H)+]; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ 8.48 (dd, 1H)、8.14 (m, 1H)、7.15 (dd, 1H)、4.20 (br s, 2H)、4.04 (dd, 1H)、3.91 (dd, 1H)、1.54 (s, 3H)、1.49 (s, 3H)。
【０１３２】
ｏ) [(２Ｒ,５Ｒ)−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＡＣＮ(２０ml)中の(２Ｒ,５Ｒ)−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン(１.１４ｇ、３.４mmol)の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ(０.８９１ｇ、４.０８mmol)およびＮＥｔ３(０.７２ml、５.１mmol)を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣油状物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ２０：１〜７：３)によって精製し、Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンから結晶化した後、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。
TLC (ヘキサン−ＥｔＯＡｃ 3：1): Rf = 0.37; HPLC: RtH5= 1.355分; ESIMS: 436 [(M+H)+]; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ11.04 (br s, 1H)、8.24 (m, 2H)、7.30 (dd, 1H)、4.41 (dd, 1H)、4.11 (dd, 1H)、1.68 (s, 3H)、1.51 (s, 9H)、1.49 (s, 3H)。
【０１３３】
ｐ) [(２Ｒ,５Ｒ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
イソプロパノール−ＴＨＦ ２：１(２４ml)中の、[(２Ｒ,５Ｒ)−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル (０.９８ｇ、２.２５mmol)の溶液を、５％ Ｐｄ−Ｃで、５０℃にて４時間水素化した。触媒をセライトで濾去し、濾液を濃縮し、ＴＢＭＥ−ヘキサンから結晶化した後、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。
TLC(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ 1：1): Rf = 0.42; HPLC: RtH5= 0.955分; ESIMS: 406 [(M+H)+]; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ6.82 (dd, 1H)、6.52 (m, 2H)、4.30 (dd, 1H)、3.97 (dd, 1H)、3.06 (br s, 2H)、1.58 (s, 3H)、1.48 (s, 3H)、1.46 (s, 9H)。
【０１３４】
ｑ) ((２Ｒ,５Ｒ)−５−{５−[(３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ(２ml)中の[(２Ｒ,５Ｒ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル (８２mg、０.２０mmol)の溶液に、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸(４７mg、０.２６mmol)、ＥＤＣ−ＨＣｌ(５７mg、０.３０mmol)、ＨＯＡｔ(４１mg、０.３０mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１４ml、０.７９mmol)を加え、反応混合物を２５℃で１６時間保った。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ２０：１〜１：１)によって精製し、表題化合物を明黄色の泡状物質として得た。
TLC (ヘキサン−ＥｔＯＡｃ 2:1): Rf =0.29; HPLC: RtH5= 1.398分; ESIMS: 570、572 [(M+H)+]; 1H−NMR (360 MHz, CDCl3): δ11.05 (br s, 1H)、9.74 (br s, 1H)、8.79 (s, 1H)、8.19 (s, 1H)、7.87 (m, 1H)、7.55 (dd, 1H)、7.16 (dd, 1H)、4.43 (d, 1H)、4.09 (d, 1H)、1.71 (s, 3H)、1.57 (s, 3H)、1.56 (m, 9H); 19F−NMR (360 MHz, CDCl3): δ74.3, 116.2。
【０１３５】
ｒ) ３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド・塩酸塩
((２Ｒ,５Ｒ)−５−{５−[(３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル (１０５mg、０.１６６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２ (１ml)中溶液に、ＴＦＡ(０.３ml) を添加し、反応混合物を２５℃に２時間保った。該反応混合物を１０% 冷Ｋ２ＣＯ３水溶液に添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドを無色の泡沫として得た。該遊離塩基をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１.０５当量のＥｔ２Ｏ中２Ｎ ＨＣｌを添加し、蒸発堅固させ、表題化合物をその塩酸塩に変換した後、ＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏから結晶化させることで、表題化合物を白色固体として得た: 
TLC (ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ 9:1): Rf =0.51; HPLC: RtH5= 0.939分; ESIMS: 470、472 [(M+H)+]; 1H−NMR (600MHz, DMSO−d6): δ 11.59 (s, 1H)、11.15 (s, 1H)、9.60 (d, 2H)、9.13 (s, 1H)、8.84 (s, 1H)、7.83 (m, 1H)、7.78 (dd, 1H)、7.36 (dd, 1H)、4.32 (d, 1H)、4.09 (d, 1H)、1.73 (s, 3H)、1.72 (s, 3H); 19F−NMR (360MHz, CDCl3): δ76.4、116.4。
【０１３６】
実施例１８〜３６: 表３に記載した化合物は実施例１７で用いたものと同様の手法により製造した。
【表７−１】
2014505688.tif 000030
【表７−２】
2014505688.tif 000031
【表７−３】
2014505688.tif 000032
【表７−４】
2014505688.tif 000033
【表７−５】
2014505688.tif 000034
【表７−６】
2014505688.tif 000035
【表７−７】
2014505688.tif 000036
【表７−８】
2014505688.tif 000037
【表７−９】
2014505688.tif 000038
【表７−１０】
2014505688.tif 000039
【０１３７】
実施例３７: ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
【化６】
2014505688.tif 000040
ａ) ３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオニトリル
１,３−ジフルオロ−プロパン−２−オン (８.５g、９０mmol) にトリメチルシリルシアニド (８.９７g、９０mmol)を３０分かけて滴下した。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ4.55 (d, 2 H)、4.44 (d, 2 H)、0.28 (s, 9H);
19F−NMR (376MHz, CDCl3): δ− 226 (t)。
【０１３８】
ｂ) ３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオニトリル (１７.４g、９０mmol)を３７% ＨＣｌ (３００ml) で処理し、緩やかに３時間還流した。該反応混合物を環境温度まで冷却し、真空濃縮した。このように得た固体をエタノール ３００mlに再び溶解し、真空濃縮して、高真空乾燥させた。
このように得た固体(１７g)は著しい量の塩化アンモニウムを含有しており、これをさらに精製せずに用いた。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ7.3−7.0 (m, 4H)、6.5−5.6 (s, 1H)、4.58−4.43 (m, 4 H)。
13C−NMR (150MHz, DMSO−d6): δ171 (t)、85 (ｄ)、83 (ｄ)、75 (t)。
【０１３９】
ｃ) ３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチル
粗製３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸 (１７g) をエタノール (４００ml)に溶解し、Ｈ２ＳＯ４ (９８%、３０g) を添加した。反応混合物を１６時間還流した。
反応混合物を環境温度に冷却し、濾過した。該溶液を注意深く固体Ｎａ２ＣＯ３ ３０gで処理し、得られた混合物を３０分間室温で撹拌した。ＤＣＭ ４００mlを添加し、混合物を濾過した。溶液を濃縮し (５０℃、１５０mbar) 、蒸留(８２℃、２０mbar)によりさらに精製し、無色の液体を得た。
1H−NMR (400MHz、DMSO−d6): δ4.65−4.43 (m, 4H)、4.30 (q, 2H)、3.88−3.63 (s,1H)、1.30 (t, 3H)。
【０１４０】
ｄ) ２−[２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３−フルオロ−２−フルオロメチル−プロピオン酸エチル
ＮａＨ (１.６２g、６０%、４０.５ mmol)のＤＭＦ７５ml中の懸濁液に、３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチル (６.８g、４０.５mmol)を添加した。反応混合物を環境温度で３０分間懸濁した後、ラセミ混合物 ２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−メチル−１−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン (１４ g、３３.７mmol、実施例１７ 工程 a−hと類似)) を添加した。該反応混合物を環境温度で２日間撹拌した。
反応混合物を２Ｎ 冷ＨＣｌ (２５０ml)に添加し、生成物を２回、ＥｔＯＡｃ ２５０mlで抽出し、ＮａＨＣＯ３溶液 (２５０ml)およびブライン (２５０ml)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、灰白色の固体を得、これを冷メタノールで粉砕した。
HPLC: RtH3= 1.26分; ESIMS [M+H3O]+ = 600、602;
1H−NMR (400MHz, DMSO): δ8.40 (s, 1H)、7.89 (d, 1H)、7.85−7.60 (m, 3H)、7.45 (d, 1H)、6.91 (dd, 1H)、4.85−4.45 (m, 4H)、4.20 (q, 2H)、4.00 (d, 1H)、3.81 (d, 1H)、1.61 (s, 3H)、1.20 (t, 3H)。
【０１４１】
ｅ) ２−[２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３−フルオロ−２−フルオロメチル−プロピオンアミド
２−[２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３−フルオロ−２−フルオロメチル−プロピオン酸エチル (１０g、１７.１４mmol) をＭｅＯＨ (４０ml) 中の７Ｎ ＮＨ３に溶解し、黄色反応混合物を５０〜５５℃で１６時間、密封したバイアル内で撹拌した。
該反応混合物を減圧下で濃縮し、淡黄色固体を得た。
HPLC: RtH3= 1.05分; ESIMS [M+H3O]+ = 571、573;
1H−NMR (400MHz, DMSO): δ8.85−8.65 (s, 1H)、7.95−7.40 (m, 6H)、6.95 (m, 1H)、4.63 (d, 4H)、3.88 (m, 2H)、1.56 (s, 3H)。
【０１４２】
ｆ) Ｎ−[１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−(シアノ−ビス−フルオロメチル−メトキシ)−１−メチル−エチル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
２−[２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３−フルオロ−２−フルオロメチル−プロピオンアミド(５g、９mmol)を無水ＤＣＭ １５０ml中に懸濁し、Ｎ−メチル−モルホリン (２.５ml) を添加した。ＴＦＡＡ (２.３g、１０.８mmol)をＤＣＭ ２０mlに５分間かけて滴下した。反応混合物を環境温度で４０分間撹拌した。Ｎ−メチル−モルホリン (２.５ml)を添加した。ＴＦＡＡ (２.３g、１０.８mmol) をＤＣＭ ２０mlに５分間かけて滴下した。
反応混合物を冷ＮａＨＣＯ３飽和水溶液 (４００ml) に添加し、混合物を５分間室温で撹拌した。相を分離し、水相をＤＣＭ (１００ml)で２回抽出した。合わせた有機層を０.１Ｎ 冷ＨＣｌ (１００ml)、水 (１００ml)およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液 (１００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
HPLC: RtH3= 1.17分; ESIMS [M+H3O]+ = 553、555;
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ7.89 (d, 1H)、7.70−7.47 (m, 4H)、7.31 (d, 1H)、6.59 (dd, 1H)、6.21 (s, 1H)、4.67 (m, 2H)、4.56 (m, 2H)、4.25 (d, 1H)、4.17 (d, 1H)、1.83 (s, 3H)。
【０１４３】
ｇ) ５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ビス−フルオロメチル−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン
Ｎ−[１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−(シアノ−ビス−フルオロメチル−メトキシ)−１−メチル−エチル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド (５g、９.３２mmol)、Ｋ２ＣＯ３ (２.８３g、２０.５１mmol)および２−アセチルアミノ−３−メルカプト−プロピオン酸 (３.８ g、２３.３１ mmol) のＥｔＯＨ (１００ ml) 中の懸濁液を１６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。溶液を濃縮し、黄色の硬質泡沫を得た。
該硬質泡沫を１０% Ｎａ２ＣＯ３溶液 (５０ml) に溶解し、ＥｔＯＡｃ (２００ml)で３回抽出した。合わせた有機層を１０%Ｎａ２ＣＯ３水溶液 (５０ml)、１Ｍ ＮａＯＨ (５０ml)およびブライン (５０ml)で洗浄した。該溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
HPLC: RtH3= 1.17分; ESIMS [M+H]+ = 351、353;
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ7.68 (dd, 1H)、7.33 (m, 1H)、6.89 (dd, 1H)、4.75−4.39 (m, 4H)、3.96 (d, 1H)、3.87 (d, 1H)、1.51 (s, 3H)。
【０１４４】
ｈ) [５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ビス−フルオロメチル−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ビス−フルオロメチル−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン (３.３g、９.４mmol) をＤＣＭ １００mlに溶解した。無水Ｂｏｃ (２.４６g、１１.４８mmol) を添加し、反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。
反応混合物を１０%クエン酸水溶液 (５０ml)で処理し、５分間室温で濾過した。相を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３溶液 (２５ml) およびブライン (２５ml)で洗浄した。該溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色結晶固体として得た。
TLC (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ 9:1): Rf=0.27;
HPLC: RtH3= 1.27分; ESIMS [M+H]+ = 451、453;
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.98−10.94 (s, 1H)、7.43 (m, 2H)、6.98 (m, 1H)、5.04−4.88 (dd, 1H)、4.77−4.70 (m, 1H)、4.63−4.43 (m, 3H)、4.06 (d, 1H)、1.67 (s, 3H)、1.53 (s, 9H)。
【０１４５】
ｉ) [５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ビス−フルオロメチル−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
[５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ビス−フルオロメチル−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル (２.２７g、５.０３mmol)、ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン (７１５mg、５.０３mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(４００mg、２mmol)、ＮａＮ３ (２.６２、４０.２mmol) をＥｔＯＨ (１００ml) およびＨ２Ｏ (４３ml)に懸濁した。反応混合物を脱気し、ＣｕＩ (３８３mg、２mmol) をＮ２下で添加した。反応混合物を７０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水 (１００ml) およびＥｔＯＡｃ (２００ml)を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ (２００ ml)で抽出した。合わせた有機相を水 (２５０ml)、５% アンモニア水溶液(２５０ml) およびブライン (２５０ ml)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。得られた固体をエタノール (５０ml) に溶解し、Ｐｄ／Ｃ ５% (３５０mg、E101 N／D Degussａ)を添加した。反応混合物を脱気し、１.１barで１時間、環境温度にて水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配: ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６% → ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４８%)により精製し、表題化合物を白色結晶固体として得た: TLC (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ 2:1): Rf=0.66;
HPLC: RtH3= 1.07分; ESIMS [M+H]+ = 388;
1H−NMR (400MHz, DMSO): δ10.75−10.72 (s, 1H)、6.90 (m, 1H)、6.50 (m, 2H)、5.10−5.03 (s, 1H)、5.04−4.40 (m, 4H)、4.32−4.05 (dd, 2H)、1.60 (s, 3H)、1.42 (s, 9H)。
【０１４６】
ｊ) (５−{５−[(５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−２,２−ビス−フルオロメチル−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
[５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ビス−フルオロメチル−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル (４００mg、１.０３mmol)、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 (２０１mg、１.２４mmol)、ＨＯＡＴ (２１５、１.５５mmol) およびＮ−メチル−モルホリン (２０９mg、２.６５mmol) を無水ＤＭＦ (１０ml)中に溶解した。ＥＤＣ＊ＨＣｌ (２９７mg、１.５５mmol)を添加し、反応混合物を環境温度で３時間撹拌した。
反応混合物を水 (３０ml)およびＥｔＯＡｃ (５０ml)で処理し、５分間室温で撹拌した。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３溶液 (２５ml) およびブライン (２５ml)で洗浄した。該溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色結晶固体として得た。
TLC (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ 7:3): Rf=0.39;
HPLC: RtH3= 1.24分; ESIMS [M+H]+ = 532;
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ11.09−11.01 (s, 1H)、10.01 (s, 1H)、8.71 (s, 1H)、7.93 (s, 1H)、7.80 (m, 1H)、7.58 (m, 1H)、7.12 (m, 1H)、5.06−4.90 (dd, 1H)、4.76 (d, 1H)、4.67−4.45 (m, 3H)、4.10 (m, 1H)、2.83 (s, 3H)、1.72 (s, 3H)、1.54 (s, 9H)。
【０１４７】
ｋ) ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
(５−{５−[(５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−２,２−ビス−フルオロメチル−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル (４５０mg、０.８４７mmol) をＤＣＭ (８ml)に溶解した。ＴＦＡ (９６５、８.４７mmol)を滴下した。その後、該反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を冷Ｎａ２ＣＯ３水溶液 (５０ml)に添加した。ＤＣＭ (３０ml)を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３溶液 (２５ml) およびブライン (２５ml)で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を白色固体として得た。
HPLC: RtH3= 0.73分; ESIMS [M+H]+ = 432;
1H−NMR (400MHz, DMSO): δ10.70−10.63 (br. s, 1H)、8.96 (s, 1H)、8.37 (s, 1H)、7.75 (m, 2H)、7.11 (m, 1H)、6.10−6.00 (s, 2H)、4.90 (dd, 1H)、4.73−4.47 (m, 3H)、3.85 (dd, 2H)、2.51 (s, 3H)、1.40 (s, 3H)。
【０１４８】
実施例 ３８: ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
【化７】
2014505688.tif 000041
ラセミ生成物５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド (３５０mg) をｎ−ヘプタン／ｉＰｒＯＨ ７０：３０（＋０.０５% ジエチルアミン) を溶出液として用いて、Chiralpak AD−H 320 x 7.65mm カラムの分取用HPLCにより分離した。
所望の化合物は溶出の遅い (Ｒ)−エナンチオマー (１４６mg、白色固体、ee = １００% (２１０nmで検出))であった。
【０１４９】
実施例３９〜４１: 表４に記載した化合物は実施例３７および実施例３８で用いたものと同様の手法により製造した。
【表８−１】
2014505688.tif 000042
【表８−２】
2014505688.tif 000043
【０１５０】
実施例４２: ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
【化８】
2014505688.tif 000044
ａ) (５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−オキソ−酢酸エチル
ジイソプロピルアミン (２２.８０ml、１６０mmol) のＴＨＦ４００ml中溶液を−７８℃に冷却した。１.６ＭのＢｕｌｉのヘキサン中溶液(１００ml、１６０mmol)を滴下した。１５分後、４−ブロモ−１−フルオロベンゼン (２５.４５g、１４５mmol) を、温度を−６０℃未満に保ちながら滴下した。２.５時間−７０℃で撹拌した後、しゅう酸ジエチル(２１.７ml、１６０mmol) を添加した。該混合物を−５０℃に加温した。１５分後、温度を再び−７０℃に冷却し、その後、混合物を１Ｍ ＨＣｌ ３５０mlに注いだ。混合物をリグロインで抽出し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、濃縮し、約６mbar (ｂ．ｐ．１１２〜１１５℃) で蒸留し、所望の化合物３１.５８ を黄色液体として得た。
1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.07 (dd, 1H)、7.77 (ddd, 1H)、7.12 (t, 1H)、4.47 (q, 2H)、1.44 (t, 3H)。
【０１５１】
ｂ) (Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−プロピオン酸エチル
−２５℃に冷却した (５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−オキソ−酢酸エチル (３５.８６g、１３０mmol) および触媒１（ＣＨＸ１３５）：３，５−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸(Ｒ)−(６−ヒドロキシ−キノリン−４−イル)−(５−ビニル−１−アザ−ビシクロ[２．２．２]オクタ−２−イル)−メチル (ＣＡＳ 登録番号: １０７９３９２−８５−０) (３.５９g、６.５２mmol)のＤＣＭ ３６０ml中の溶液にニトロメタン (７０.３ml、１.３mol)を添加した。混合物を、ＴＬＣ分析が、変換が完了したことを示すまで、３日間−２０℃で維持した。反応混合物をシリカゲルの小パッド(ＤＣＭ／(ＥｔＯＨ／ＮＨ３飽和水溶液 ９:１) ９９:１)を通すことで、触媒を除去した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５〜１５%)により精製し、表題化合物３９.８８gを無色の油状物として得た。
E.e. 96%; HPLC: RtH3= 2.705分; ESIMS [M+Na]+ = 358／360(1Br); 1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.84 (dd, 1H)、7.51 (ddd, 1H)、7.01 (dd, 1H)、5.57 (d, 1H)、4.86 (d, 1H)、4.46−4.28 (m, 2H)、1.33 (t, 3H)。
【０１５２】
ｃ) (Ｒ)−３−アミノ−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチル
Ｚｎ粉末(７８g、１.１８７mol) をＡｃＯＨ ２４０mlにメカニカルスターラーを用いて懸濁した。水浴を用いて温度を３０〜４０℃に保ちながら、(Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−プロピオン酸エチル (３９.８８g、１１９mmol)のＡｃＯＨ１６０ml中溶液をこの懸濁液に滴下した。１５分後、該混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、１０%重曹溶液で洗浄した。任意の不溶部を、ＮＨ３水溶液をいくらか添加することにより溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発により、表題化合物３４gを白色固体として、さらなる合成に十分な純度で得た。
HPLC: RtH2= 2.397分; ESIMS [M+H]+ = 306／308(1Br); 1H−NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ7.74 (dd, 1H)、7.54 (ddd, 1H)、7.14 (dd, 1H)、4.17−4.03 (m, 2H)、3.21 (d, 1H)、2.87 (d, 1H)、1.13 (t, 3H)。
【０１５３】
ｄ) (Ｒ)−３−アミノ−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−１，２−ジオール・塩酸塩
窒素雰囲気下で、ＢＨ３・ＳＭｅ２ (ニート、１４.９mmol) １.４１５mlを (Ｒ)−３−アミノ−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチル (１.５２g、４.９７mmol)のＴＨＦ１５ml中溶液に滴下する。該反応は気体の放出下で発熱性である。混合物を３時間還流する。過剰なボランをＭｅＯＨ ３mlを注意深く添加することによってクエンチする。さらにＭｅＯＨを、その後、２Ｍ ＨＣｌ ３mlを添加する。混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ ２０mlに溶解し、蒸発させる (２回)。残渣をＥｔＯＨ(ＥｔＯＡｃ)より結晶化し、表題化合物９０７mgを白色結晶として得る。
HPLC: RtH1= 2.451分; ESIMS [M+H]+ = 264／266(1Br); 1H−NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ7.80 (br, 2H)、7.76 (dd, 1H)、7.58 (ddd, 1H)、7.19 (dd, 1H)、6.30 (s, 1H)、5.28 (br s, 1H)、3.72 (d, 1H)、3.63 (d, 1H)、3.26 (d, 1H)、3.14 (d, 1H)。
【０１５４】
ｅ) Ｎ−[(Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
(Ｒ)−３−アミノ−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−１,２−ジオール・酢酸塩 (７９０mg、２.６３mmol)、２−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド(５８３mg、２.６３mmol)、Ｋ２ＣＯ３ (３６３mg、２.６３mmol) およびＫＨＣＯ３ (５６２mg、５.２６mmol)のＡＣＮ ８ml中の懸濁液を２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２５〜５０%) により表題化合物１.４２gを無色の泡沫として得た。
HPLC: RtH2= 3.136分; ESIMS [M+Na]+ = 371／373(1Br); 1H−NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ7.96−7.90 (m, 2H)、7.87−7.79 (m, 2H)、7.65 (dd, 1H)、7.58 (br, 1H)、7.44 (ddd, 1H)、7.03 (dd, 1H)、5.60 (s, 1H)、4.88 (t, 1H)、3.67−3.57 (m, 2H)、3.41 (d, 1H)、3.31 (d, 1H)。
【０１５５】
ｆ) (Ｓ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−アジリジン
氷冷した、Ｎ−[(Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド (１.４０g、３.１２mmol)およびジヒドロピラン(０.２９９ml、３.２７mmol) のＤＣＭ １４ml中の溶液にＣＳＡ (３６mg、０.１５６mmol)を添加した。室温まで加温した後、該混合物を２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２５〜３５%) により表題化合物１.５２gを無色の樹脂として得た。
TLC (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ 2:1): Rf = 0.28; HPLC: RtH３= 3.348分; ESIMS [M+Na]+ =555／557(1Br)。
この生成物をＴＨＦ１４mlに、ＰＰｈ３ (８３８mg、３.１９mmol)とともに溶解させ、０〜５℃に冷却し、４０%のＤＥＡＤのトルエン溶液(１.４６ml、３.１９mmol)を滴下処理した。ゆっくりと室温に加温しながら、撹拌を２.５時間続けた。該溶液をトルエン２０mlで希釈し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５〜１５%) により直接精製し、表題化合物を無色の樹脂として得た(1:1 ジアステレオマーの混合物)。
HPLC: RtH4= 3.361分; ESIMS [M+Na]+ = 537／539(1Br); 1H−NMR (CDCl3, 400MHz、1:1 ジアステレオマーの混合物): δ8.32−8.27 (m, 1H)、7.81−7.76 (m, 3H)、7.71−7.65 (m, 1H)、7.46−7.42 (m, 1H)、6.95 (t, 1H)、5.74および5.62 (t, 1H)、4.36および4.34 (d, 1H)、4.12および 4.10 (d, 1H)、3.74−3.57 (m, 1H)、3.52−3.44 (m, 1H)、3.52および3.35 (s, 1H)、2.99および2.94 (s, 1H)。
【０１５６】
ｇ) Ｎ−[(Ｒ)−１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
(Ｓ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−アジリジン (１.０８g、２.０９６mmol) およびＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ(８６０mg、２.７２mmol) のＤＭＦ １１ml中の混合物を一晩撹拌した。混合物をブラインとＴＭＢＥで分配した。有機層を希釈ブラインで洗浄し(３回)、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させてモノフルオロＴＨＰエーテル １.１２gを黄色樹脂として得た (１:１ ジアステレオマーの混合物)。
TLC (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ 4:1): Rf = 0.26; HPLC: RtH4= 3.328および3.429分; ESIMS [M+Na]+ = 557／559(1Br)。生成物をＣＳＡ (４９mg、０.２０９mmol) を含むＭｅＯＨ １６mlおよびＴＨＦ６ml中に溶解し、撹拌した。６時間後、反応が完了し、均一な混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液で分配した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。表題化合物を白色結晶として得た (７４１mg、ＴＭＢＥ／ヘキサン)。
HPLC: RtH3= 2.733分; ESIMS [M+Na]+ = 473／475(1Br); 1H−NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ8.40 (s, 1H)、7.88 (d, 1H)、7.77 (dt, 1H)、7.68−7.62 (m, 2H)、7.47−7.40 (m, 2H)、6.89 (dd, 1H)、5.38 (t, 1H)、5.07 (q, 1H)、4.94 (q, 1H)、3.89−3.73 (m, 2H)。
【０１５７】
ｈ) (Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−フルオロメチル−１−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン
Ｎ−[(Ｒ)−１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド (６６２mg、１.４６７mmol) をＴＨＦ７mlに、ＰＰｈ３ (４６２mg、１.７６mmol)とともに溶解し、０〜５℃に冷却し、４０%のＤＥＡＤのトルエン溶液(０.８０７ml、１.７６mmol)を滴下した。ゆっくりと室温に加温しながら撹拌を２.５時間続けた。該溶液をトルエン２０mlで希釈し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５〜１５%) により直接精製し、表題化合物を無色の樹脂として得た。
HPLC: RtH3= 3.274分; ESIMS [M+Na]+ = 455／457(1Br); 1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.34−8.30 (m, 1H)、7.84−7.80 (m, 3H)、7.68 (dd, 1H)、7.49 (ddd, 1H)、7.00 (t, 1H)、5.04 (d, 2H)、3.40 (s, 1H)、3.03 (d, 1H)。
【０１５８】
ｉ) ２−[(Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−３−フルオロ−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３−フルオロ−２−フルオロメチル−プロピオン酸エチル
ＮａＨ (７８mg、鉱物油中６０%、１.９４mmol)のＤＭＦ (１６０ml) 中の懸濁液に、アルゴン下で、３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチル (３２７mg、１.９４mmol) を滴下し、０.５時間２０℃で撹拌した後、(Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−フルオロメチル−１−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン (５２６mg、１.２１４mmol)を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間維持した。混合物を２Ｎ 冷ＨＣｌに添加し、生成物をＴＭＢＥで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣化合物をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０〜２０%)により精製し、表題化合物を白色固体として得た。
TLC (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ 1:1): Rf = 0.59;
HPLC: RtH4= 3.230 分; ESIMS [M+Na]+ = 623、625(1Br); 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.93 (dd, 1H)、7.75 (dt, 1H)、7.66 (dt, 1H)、7.44 (dt, 1H)、7.39 (dd, 1H)、7.35 (ddd, 1H)、6.94 (s, 1H)、6.53 (dd, 1H)、5.33−4.62 (m, 6H)、4.39 (q, 2H)、4.19 (d, 1H)、4.14 (d, 1H)、1.37 (t, 3H)。
【０１５９】
ｊ) (Ｒ)−５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２，２，５−トリス−フルオロメチル−４−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−モルホリン−３−オン
２−[(Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−３−フルオロ−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３−フルオロ−２−フルオロメチル−プロピオン酸エチル (４６２mg、０.７６８mmol)のＭｅＯＨ ３mlおよびＴＨＦ２ml中の溶液に、４Ｍ ＬｉＯＨ水溶液(０.９６ml、３.８４mmol)を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃ中に入れた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させて該酸４４５mgを白色固体として得た。
HPLC: RtH４= 3.230分; ESIMS [M+Na]+ = 595、597(1Br)。該酸をＤＣＭに懸濁し、Ｎ−メチルモルホリン (２６３mg、２.６０mmol)を添加した後、クロロぎ酸エチル (１４１mg、１.３００mmol)を滴下した。生じた黄色溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃで分配した。有機層をブラインおよび１０% ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。ＴＭＢＥ／ヘキサンからの結晶化により表題化合物を得た。
TLC (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ 3:1): Rf = 0.20; 
HPLC: RtH4= 3.062分; ESIMS [M+Na]+ = 577／579(1Br); 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ8.30 (d, 1H)、7.83−7.74 (m, 4H)、7.57 (ddd, 1H)、7.08 (dd, 1H)、5.68 (dd, 1H)、5.47 (dd, 1H)、4.48 (ddd, 2H)、4.66 (dd, 1H)、4.60 (d, 1H)、4.51 (d, 1H)、4.39 (d, 1H)。
【０１６０】
ｋ) (Ｒ)−５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２,５−トリス−フルオロメチル−モルホリン−３−オン
(Ｒ)−５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２,５−トリス−フルオロメチル−４−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−モルホリン−３−オン (３６５mg、０.６５７mmol)、Ｋ２ＣＯ３ (３６３mg、２.６３mmol)およびチオグリコール酸(１２１mg、１.３１５mmol) のＤＭＦ ３.５ml中の混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。残渣化合物をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０〜２５%) により精製し、表題化合物を白色固体として得た。
TLC (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ 3:1): Rf = 0.31; HPLC: RtH2= 3.202分; ESIMS [M+H]+ = 370／372 (1 x Br); 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ7.56−7.51 (m, 2H)、7.06 (dd, 1H)、6.85 (br, 1H)、4.98−4.30 (m, 8H)。
【０１６１】
ｌ) (Ｒ)−５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２,５−トリス−フルオロメチル−モルホリン−３−チオン
(Ｒ)−５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２,５−トリス−フルオロメチル−モルホリン−３−オン (１４１mg、０.３８１mmol) およびヘキサメチルジシロキサン(１１１mg、０.６８６mmol) のトルエン中の溶液に五硫化二リン(１０２mg、０.４５７mmol)を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、アセトン１mlおよびＫ２ＣＯ３水溶液１.４２ml (１０% w／w) を添加した。この混合物を９０分間撹拌し、その後、水とＥｔＯＡｃで分配した。層を分離し、０.１Ｎ ＮａＯＨ、ブラインおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０〜１５%) により精製し、表題化合物を白色固体として得た:
TLC (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ 6:1): Rf = 0.38;
HPLC: RtH2= 3.553分; ESIMS [M+H]+ = 386／388 (1 x Br); 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ8.62 (br, 1H)、7.56 (ddd, 1H)、7.47 (dd, 1H)、7.08 (dd, 1H)、5.12−4.70 (m, 6H)、4.95 (d, 1H)、4.33 (d, 1H)。
【０１６２】
ｍ) (Ｒ)−５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２，２，５−トリス−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン
(Ｒ)−５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２，２，５−トリス−フルオロメチル−モルホリン−３−チオン (１３４mg、０.３４７mmol)を、７mol／l ＮＨ３のメタノール (３ml)中溶液に溶解した。密封した反応容器を８０℃に３日間加熱した。反応混合物を蒸発させ、 (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １５〜３５%)で溶出してシリカゲルカラムで精製し、表題化合物を無色の樹脂として得た。
TLC (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ 3:1): Rf = 0.13; HPLC: RtH2 = 2.684分; ESIMS [M+H]+ = 369／371(1Br); 1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ11.91 (s, 1H)、7.72 (dd, 1H)、7.54−7.45 (m, 2H)、7.08−6.96 (m, 2H)、5.20−4.25 (m, 8H)。
【０１６３】
ｎ) [(Ｒ)−５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２，２，５−トリス−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
(Ｒ)−５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２，２，５−トリス−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン (１１３mg、０.３０６mmol)のＤＣＭ １ml中の溶液にＤＩＰＥＡ (６０mg、０.４６mmol)および二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル(８７mg、０.４mmol)を添加した。反応混合物を一晩４０℃で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ヘキサン／ＴＭＢＥ ５〜２０%で溶出してシリカゲルカラムで精製し、表題化合物１３２mgを無色の泡沫として得た。
TLC (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ 9:1): Rf = 0.16; HPLC: RtH4= 3.123分; ESIMS = [M+H]+ 469／471(1Br); 1H−NMR (CDCl3、400 MHz): δ 11.22 (br s, 1H)、7.54−7.45 (m, 2H)、7.05 (dd, 1H)、5.06−4.34 (m, 8H)、1.53 (s, 9H)。
【０１６４】
ｏ) [(Ｒ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−２，２，５−トリス−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
[(Ｒ)−５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２，２，５−トリス−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１３２mg、０.２８３mmol) およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン(４０.２mg、０.２８３mmol) のＥｔＯＨ ４ml中の溶液に、アジ化ナトリウム(１４７mg、２.２６mmol) およびアスコルビン酸ナトリウム(２２.４mg、０.１１３mmol) の水１.６ml中の溶液を添加した。混合物を脱気し、窒素雰囲気下においた。ＣｕＩ (２１.５mg、０.１１３mmol)を添加し、混合物を７０℃に加熱した。最初に形成した懸濁液は、均一な青色溶液へ変わった。該混合物を室温に冷却し、ＴＭＢＥで希釈し、希釈したＮＨ４ＯＨ水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させ、アジド中間体と表題化合物の混合物からなる黄色樹脂１２８mgを得た。生成物をＥｔＯＨ １.３mlおよびＴＨＦ０.２mlに溶解し、５% Pd−C 「Degussa」 E101 ND ６８mgで処理し、水素雰囲気下で、出発物質が消費されるまで撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、セライトで濾過した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２５〜５０%) で精製し、表題化合物７１mgを無色の泡沫として得た。
HPLC: RtH2= 2.963分; ESIMS = [M+H]+ 406; 1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ6.93 (dd, 1H)、6.72−6.67 (m, 2H)、5.09−4.33 (m, 8H)、1.53 (s, 9H)。
【０１６５】
ｐ) ((Ｒ)−５−{５−[(５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−２,２,５−トリス−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
氷冷した[(Ｒ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−２,２,５−トリス−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル (７１mg、０.１７６mmol)、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 (３１.５mg、０.１９４mmol)、ＨＯＡｔ (３８.４mg、０.２８２mmol) のＤＭＦ ０.７２ml中の溶液に、ＥＤＣ (０.０４ml、０.２３mmol) (遊離塩基)を添加した。混合物を０〜５℃で１時間、室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させた。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １５〜５０%) で精製し、表題化合物９４mgを無色の泡沫として得た。
TLC (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ 3:1): Rf = 0.18;
HPLC: RtH3= 3.452分; ESIMS = [M+H]+ 550; 1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ11.28 (s, 1H)、10.12 (s, 1H)、8.76 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.92 (ddd, 1H)、7.71 (dd, 1H)、7.22 (dd, 1H)、5.05−4.44 (m, 8H)、2.89 (s, 3H)、1.59 (s, 9H)。
【０１６６】
ｑ) ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３，６，６−トリス−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
((Ｒ)−５−{５−[(５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−２,２,５−トリス−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル (９４mg、０.１７２mmol) のＤＣＭ ０.７５ml中の溶液にＴＦＡ ０.２５mlを添加した。混合物を１時間撹拌し、１０% Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。該生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ＤＣＭ／(ＥｔＯＨ／ＮＨ３水溶液 ９:１) ０.５〜１.５%) により精製し、表題化合物５９mgを無色の泡沫として得た。
HPLC: RtH2= 2.850分; ESIMS = [M+H]+ 450;
1H−NMR (DMSO−d6, 600MHz): δ10.69 (s, 1H)、8.98 (s, 1H)、8.39 (s, 1H)、7.92 (m, 1H)、7.77 (m, 1H)、7.15 (dd, 1H)、6.33 (br s, 2H)、4.98−4.40 (m, 6H)、4.16 8d, 1H)、4.00 (d, 1H)、2.52 (s, 3H)。
【０１６７】
実施例４３〜４５: 表５に記載の実施例４３は、実施例４２の製造に用いたものと同様の手法を用い、実施例４４と４５は、実施例１７の製造に用いたものと同様の手法により製造した。
【表９−１】
2014505688.tif 000045
【表９−２】
2014505688.tif 000046
【０１６８】
以下の表６に記載の化合物はまた、本明細書中で上述した手法、またはそれと同様の手法を用いて製造し得る。
【表１０−１】
2014505688.tif 000047
【表１０−２】
2014505688.tif 000048
【表１０−３】
2014505688.tif 000049
【０１６９】
中間体の製造
置換された酸構成要素は市販されているか、文献、例えばDE１９７２５８０２A１、Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10(4), 679−687、ＷＯ ２００５０６３７３８、ＷＯ２００９０９１０１６、ＷＯ２０１００４７３７２、Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 2061−2071に記載されている方法、もしくはその類似の方法か、または本明細書中で後述する方法、もしくはその類似の方法で製造し得る。
【０１７０】
酸−１: ５−クロロ−３−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸
ａ) (２,５−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−メタノール
１００mlの丸底フラスコを２,５−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒド (Matrix Sci., ３.４g、１９.３２mmol)で満たし、その後、エタノール (５０ml)を添加した。水素化ホウ素ナトリウムを室温で少量ずつ添加した。１時間後、出発物質は消費され、反応を希釈した酢酸を注意深く添加することによりクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を白色固体として得た。
TLC: Rf=0.43 (2:1 シクロヘキサン:酢酸エチル);
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.29 (d, 1H)、7.94 (d, 1H)、4.80 (d, 2H)、2.23 (ブロード 分離していない3重線, 1H, OH)。
【０１７１】
ｂ) ２，５−ジクロロ−３−メトキシメチル−ピリジン
(２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−メタノール (１０００mg、５.６２mmol)の無水ＤＭＦ (２５ml) 中の溶液に、水酸化ナトリウム (２４５mg、５.６２mmol、油中５５%)を０℃で添加した。１５分後、ヨウ化メチル (０.４５７ml、７.３０mmol) を添加し、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を炭酸水素飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル ８３:１７)にかけ、表題化合物を透明の油状物として得た。
TLC: Rf=0.57 (5:1 シクロヘキサン:酢酸エチル);
1H−NMR (360MHz, CDCl3): δ8.25 (d, 1H)、7.82 (d, 1H)、4.48 (d, 2H)、3.51 (s, 3H)。
【０１７２】
ｃ) ５−クロロ−３−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボニトリル
２,５−ジクロロ−３−メトキシメチル−ピリジン (１１５０mg、５.９９mmol)、シアン化亜鉛 (４９２mg、４.１９mmol)および亜鉛末 (３９.２mg、０.５９９mmol) の無水ＤＭＦ (１８ml)中の混合物に、(ｄｐｐｆ)ＰｄＣｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２付加触媒 (２４５mg、０.２９９mmol) を窒素下で添加した。混合物を１５０℃で２時間加熱した。２時間後、出発物質は消費され、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製暗色残渣(９６０mg) をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン:酢酸エチル ８０:２０) にかけ、表題化合物を黄色固体として得た。
TLC: Rf=0.41 (3:1 シクロヘキサン:酢酸エチル);
LC−MS: RtH9= 0.83分 (純度100 %、ESI+ 183、185);
1H−NMR (360MHz, CDCl3): δ8.56 (d, 1H, H6)、7.95 (d, 1H, H4)、4.66 (s, 2H)、3.51 (s, 3H)。
【０１７３】
ｄ) ５−クロロ−３−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸
５−クロロ−３−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボニトリル (１００mg、０.５４８mmol)の２Ｎ ＮａＯＨ (２ml)中の懸濁液を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで洗浄し、その後、２Ｍ ＨＣｌで酸性(ｐＨ５〜６)にした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を白色固体として得た。
MS: ESI−200; LC−MS: RtH9= 0.58分 (純度100%、ESI+ 202);
1H−NMR (360 MHz, CDCl３): δ 11.1 (s, ブロード, 1H, COOH)、8.45 (d, 1H, H6)、8.25 (d, 1H, H4)、4.99 (s, 2H)、３.55 (s, ３H)。
【０１７４】
酸−２: ３−アミノ−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸
ａ) ３−アミノ−５−トリ−デューテロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸トリ−デューテロメチル
テトラ−デューテロメタノール (０.２１７ml、５.３３mmol) のＴＨＦ７ml中の溶液に、０℃で、油中の６０%水酸化ナトリウム (９４mg、２.３４６mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。０℃に再冷却した後、３−アミノ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチル (ＧＢ １２４８１４６) (４００mg、２.１３２mmol) を添加し、該混合物を室温まで加温し、４日間撹拌した。
ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (シクロヘキサン：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １:３) で精製し、表題化合物を無色の固体として得た。
HPLC: RtH9= 0.61分; ESIMS [M+H]+ = 190.2;
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ7.51 (s, 1H)、7.48 (br s, 2H)。
【０１７５】
ｂ) ３−アミノ−５−トリ−デューテロ−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸
３−アミノ−５−トリ−デューテロ−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸トリ−デューテロメチル(４９mg、０.２５９mmol) のＴＨＦ２ml中の溶液に、１Ｎ 水酸化ナトリウム(０.３８８ml、０.３８８mmol) を添加し、混合物を室温で６０時間撹拌した。該混合物に、１Ｎ ＨＣｌ (０.３６３ml、０.３６３mmol)を添加し、５分間撹拌した後、トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて表題化合物を塩化ナトリウムとともに無色の固体として得た。混合物はさらに精製せずにカップリング反応に用いた。
HPLC: RtH9= 0.50分; ESIMS [M+H]+ = 173.1;
1H-NMR (400MHz, DMSO−d6): δ7.22 (s, 1H)。
【０１７６】
酸−３： ３−アミノ−５−プロパ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸
表題化合物を、酸−２と同様の手法により、テトラ−デューテロメタノール [酸−２工程ａ)]の代わりに、プロパ−２−エン−１−オールを用いて製造した。
HPLC: RtH9= 0.59分; ESIMS [M+H]+ = 194.1;
1H-NMR (400MHz, DMSO−d6): δ7.58 (br. s, 2H), 7.48 (s, 1H), 4.96 (d, 2H), 3.58 (s, 1H)。
【０１７７】
酸−４: ３−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸
ａ) １Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン (Synthesis, 1992, 661, 例3b) (７８８mg、４mmol)、シアン化亜鉛(３２９mg、２.８０mmol) および亜鉛末 (２６.２mg、０.４mmol) の無水ＤＭＦ (１２ml) 中の混合物に(ｄｐｐｆ)ＰｄＣｌ２ｘＣＨ２Ｃｌ２付加触媒(１６３mg、０.２mmol) を窒素下で添加した。該混合物を１４０℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。暗黄色の油状物１.０４g。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル ３:１)にかけ、表題化合物を白色固体として得た。
TLC Rf=0.35 (2:1 シクロヘキサン:酢酸エチル);
LC−MS: RtH11= 0.81分 (純度100%、ESI+ 144)、API−ES+ 144; 
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ11.05 (s, 1H, NH)、8.08 (d, 1H)、7.71 (dd, 1H)、7.52 (d, 1H)、6.66 (m, 1H)。
【０１７８】
ｂ) １Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸
１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル (６９０mg、４.８２mmol) の２Ｍ ＮａＯＨ (１２ml)中の懸濁液を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで洗浄し、水相を濃ＨＣｌで弱酸性(ｐＨ ６〜７)にした。形成した固体を濾去し、乾燥させて表題化合物を得た。
LC−MS: RtH8= 0.51分 (純度100%、ESI+ 163);
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ12.78 (s, 1H)、12.01 (s, 1H)、8.08 (d, 1H)、7.80 (m, 1H)、7.73 (s,ブロード, 分離できない, 1H)、6.56 (s, ブロード, 1H)。
【０１７９】
ｃ) ３−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸
１H−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸 (３００mg、１.８５mmol)およびＮＣＳ (２４７mg、１.８５mmol)の無水ＤＭＦ (１２ml)中の溶液をアルゴン下、室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。生じた沈殿を濾去し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を淡褐色の固体として得た。
LC−MS: RtH8= 0.72分 (純度100%、ESI+ 197／199);
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ13.03 (s, 1H)、12.43 (s, 1H)、8.07 (d, 1H)、7.96 (d, 1H)、7.90 (d, 1H)。
【０１８０】
酸−５: ３−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸
ａ) ３−アミノ−５−ビニル−ピラジン−２−カルボン酸メチル
３−アミノ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチル (ＧＢ １２４８１４６) (１６１mg、０.８６mmol)、トリブチルビニルすず(０.３５２ml、１.２０４mmol)および塩化リチウム(１０２mg、２.４９８mmol)のＤＭＦ中の混合物に、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２ (３０.２mg、０.０４３mmol) を添加し、混合物を８５℃に２.５時間加熱した。室温に冷却後、水を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、あわせた有機層を水および半飽和濃度のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １:９)により精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
HPLC: RtH11= 0.71分; ESIMS [M+H]+ = 179.9;
1H−NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ8.04 (s, 1H)、7.35 (br. s, 1H)、6.75 (dd, 1H)、6.38 (d, 1H)、5.70 (d, 1H)、3.84 (s, 3H)。
【０１８１】
ｂ) ３−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−ビニル−ピラジン−２−カルボン酸メチル
氷冷した３−アミノ−５−ビニル−ピラジン−２−カルボン酸メチル (１.２８g、７.１４mmol) のＤＣＭ ４５ml中の溶液にＢｏｃ２Ｏ (８.５８g、３９.３mmol)を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、該混合物を４０℃に４時間加熱した。室温に冷却後、水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を０.５Ｎ ＨＣｌおよびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー (シクロヘキサン＋５% ＮＥｔ３：ＥｔＯＡｃ＋５%ＮＥｔ３) により精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
HPLC: RtH9= 1.15分; ESIMS [M−Boc]+ = 280.3;
1H-NMR (400MHz, DMSO−d6): δ8.93 (s, 1H)、7.00 (dd, 1H)、6.51 (dd, 1H)、5.86 (dd, 1H)、3.88 (s, 3H)、1.34 (s, 18H)。
【０１８２】
ｃ) ３−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−ホルミル−ピラジン−２−カルボン酸メチル
３−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−ビニル−ピラジン−２−カルボン酸メチル (１g、２.６４mmol) および炭酸水素ナトリウム(０.３３２g、３.９５mmol) のＤＣＭ ４５mlおよびＭｅＯＨ １５ml中の混合物を−７８℃に冷却し、酸素で５分間パージした。反応混合物をオゾンで４０分間、混合物が青色に変わるまで処理した。反応混合物を酸素で１０分間、窒素で１０分間パージし、その後、ジメチルスルフィド(０.４８７ml、６.５９mmol)を−７８℃で添加し、混合物を室温に加温した。該混合物をＤＣＭで希釈し、１０%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を黄色油状物として得た。該化合物をさらに精製せずに次の工程で用いた。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ10.07 (s, 1H)、9.24 (s, 1H)、3.94 (s, 3H)、1.36 (s, 18H)。
【０１８３】
ｄ) ３−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチル
氷冷した３−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−ホルミル−ピラジン−２−カルボン酸メチル(５５０mg、１.４４mmol) のＤＣＭ ２０ml中の溶液に、１時間以内でデオキソフルオル(ＴＨＦ中５０%) (０.７９８ml、４.３３mmol)を滴下した。撹拌を０℃で２.５時間続け、その後、反応混合物を一晩、室温に加温した。炭酸水素飽和水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー (シクロヘキサン+５% ＮＥｔ３：シクロヘキサン+５% ＮＥｔ３／ＥｔＯＡｃ+５%ＮＥｔ３ １:１) により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。
HPLC: RtH9= 1.14分; ESIMS [2M+Na]+ = 829.6;
1H−NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ 9.14 (s, 1H)、7.26 (t, 1H, CHF2)、3.92 (s, 3H)、1.33 (s, 18H)。
【０１８４】
ｅ) ３−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸
３−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチル(７５mg、０.１８６mmol)のＴＨＦ２ml中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ (０.２０５ml、０.２０５mmol)を滴下し、反応混合物を１.５時間撹拌した。該混合物に、１Ｎ ＨＣｌ (０.１８６ml、０.１８６mmol)を添加し、５分間撹拌した後、トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を塩化ナトリウムとともに無色の固体として得た。該混合物をさらに精製せずにカップリング反応に用いた。
HPLC: RtH11= 0.89 分; ESIMS [M−Boc]+ = 290.0;
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ14.30 (br. s, 1H)、9.10 (s, 1H)、7.25 (t, 1H, CHF2)、1.33 (s, 18H)。
【０１８５】
酸−６: ５−メトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
ａ) ５−メトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル
５−ヒドロキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル (ＣＡＳ登録番号２２８８６７−８６−５) (１.５g、１１.１８mmol) およびメタノール(０.４９９ml、０.３９４g、１２.３０mmol) のＴＨＦ(１００ml)中溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン(４.４４g、１６.７７mmol)を添加し、反応混合物を１０分間０℃で撹拌した。その後、ＤＩＡＤ (３.２５ml、３.３９g、１６.７７mmol) のＴＨＦ(５０ml) 中溶液を添加した。反応混合物を１８時間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配 ０〜５分 ９５:５、５〜５０分 ９５:５〜６０:４０)の後、表題化合物を得た。
HPLC: RtH10 = 0.75分; ESIMS: 149 [(M+H)+];
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ8.22 (d, 1H)、7.08 (d, 1H)、3.92 (s, 3H)、2.55 (s, 3H)。
【０１８６】
ｂ) ５−メトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
５−メトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル (３.４１g、１０.２０mmol) の濃ＨＣｌ (１０ml) 中の溶液を３.５時間１２０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＭＢＥで希釈し、水で２回抽出した。合わせた水層をＴＭＢＥで洗浄し、凍結乾燥させた。残渣を水に溶解させ、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを３に調整し、溶液をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を白色固体として得、さらに精製せずに次の工程で用いた。
HPLC: RtH10 = 0.40分; ESIMS: 168 [(M+H)+];
1H-NMR (400MHz, MeOD): δ8.14 (d, 1H)、7.36 (d, 1H)、3.94 (s, 3H)、2.65 (s, 3H)。
【０１８７】
酸−７：５−ジフルオロメチル−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
ａ) ２−クロロ−５−ジフルオロメチル−３−メチル−ピリジン
プレクールした６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−カルバルデヒド(ＣＡＳ登録番号 １７６４３３−４３−５) (５００mg、３.２１mmol)のＤＣＭ (１５ml)内の溶液に−７８℃でＤＡＳＴ(０.６３２ml、０.７７７g、４.８２mmol)を添加した。反応混合物を１８時間、−７８℃〜室温で撹拌し、その後、０℃でＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。表題化合物 をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ 勾配 ０〜５分 １００:０、５〜４０分 １００：０〜８０：２０)の後、黄色油状物として得た。
HPLC: RtH10 = 0.94分; ESIMS: 178 [(M+H)+];
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 8.38 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 2.46 (s, 3H)。
【０１８８】
ｂ) ５−ジフルオロメチル−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル
２−クロロ−５−ジフルオロメチル−３−メチル−ピリジン (３３７mg、１.８９８mmol)、Ｚｎ(ＣＮ)２ (１５９mg、１.３２８mmol) およびＰｄ(ＰＰｈ３)４ (１３２mg、０.１１４mmol)のＤＭＦ (１０ml) 中溶液を１０分間１２０℃で、マイクロ波内で撹拌し、hyfloで濾過し、水およびブラインで洗浄した。合わせた水層をＴＭＢＥで再抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー (シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ 勾配０〜３分 １００:０、３〜３５分 １００:０〜８０:２０)の後、表題化合物を黄色油状物として得た。
HPLC: RtH10 = 0.83 分; ESIMS: 169 [(M+H)+];
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ8.68 (s, 1H)、7.84 (s, 1H)、6.75 (t, 1H)、2.65 (s, 3H)。
【０１８９】
ｃ) ５−ジフルオロメチル−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
５−ジフルオロメチル−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル (２０９mg、０.７８７mmol)の濃ＨＣｌ (２ml) 中の溶液を、密封したチューブ内で、２時間１２０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＭＢＥで希釈し、２回水で抽出した。合わせた水層をＴＭＢＥで洗浄し、凍結乾燥させた。残渣を水に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを２に調整し、該溶液を３回ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を白色固体として得、さらに精製せずに次の工程で用いた。
HPLC: RtH10 = 0.49分; ESIMS: 188 [(M+H)+];
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ8.62 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、6.95 (t, 1H)、2.65 (s, 3H)。
【０１９０】
酸−８: ５−フルオロ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸
ａ) ２−クロロ−５−フルオロ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン
(２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル)−メタノール (ＣＡＳ：８７００６３−２−８; ９５０mg、５.８８mmol)の無水ＤＭＦ (２５ml) 中の溶液に水酸化ナトリウム (２３５mg、５.８８mmol、油中６０%) を０℃で添加した。１５分後、ヨードメタン−Ｄ３ (１.１１g、７.６４mmol) を添加し、撹拌を室温で４時間続けた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を炭酸水素飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製茶色油状物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル)にかけ、表題化合物を得た。
LC−MS: RtH8= 0.87分(純度100 %、ESI+ 179、181);
1H−NMR (360 MHz, CDCl3): 8.18 (d, 1H)、7.64 (m, 1H)、4.52 (s, 2H)。
【０１９１】
ｂ) ５−フルオロ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボニトリル
２−クロロ−５−フルオロ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン (７００mg、３.９２mmol) を亜鉛末、シアン化亜鉛および(ｄｐｐｆ)ＰｄＣｌ２触媒と、実施例Ａ１ｃ) と同様の方法で反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル)の後、表題化合物を得た。
TLC Rf=0.42 (3:1 シクロヘキサン:酢酸エチル);
LC−MS: RtH8= 0.74分 (純度100%); API ES+ 170;
1H−NMR (360MHz, CDCl3): δ8.49 (d, 1H)、7.72 (m, 1H)、4.71 (s, 2H)。
【０１９２】
ｃ) ５−フルオロ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸
５−フルオロ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボニトリル (１５０mg、０.８８７mmol) を２Ｎ ＮａＯＨ中で酸１工程 ｄ)と同様の方法で水素化し、粗製表題化合物を得た。
LC−MS: RtH8= 0.58分; (純度100 %、ESI+ 189); API ES+ 189;
1H−NMR (360 MHz, CDCl3): δ11.3 (ブロード, 1H)、8.36 (d, 1H)、8.01 (m, 1H)、5.03 (s, 2H)。
【０１９３】
酸−９: ５−トリデューテロメトキシ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸
ａ) ５−トリデューテロメトキシ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボニトリル
ＣＤ３ＯＤ (４８mg、１.３３mmol) のＤＭＳＯ (２ml)中の溶液に、水酸化ナトリウム (５３.２mg、１.３３mmol、油中６０%) を添加し、１０分後、５−フルオロ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボニトリル(１５０mg、０.８８７mmol、酸−８ ｂ))を添加した。反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸着させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル)にかけ、表題化合物を得た。
TLC: Rf=0.21 (3:1 シクロヘキサン:酢酸エチル);
LC−MS: RtH8= 0.73分、(純度93%、ESI+ 185); API−ES+ 185;
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ8.29 (d, 1H)、7.39 (d, 1H)、4.68 (s, 2H)。
【０１９４】
ｂ) ５−トリデューテロメトキシ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸
５−トリデューテロメトキシ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボニトリル (８０mg、０.４３４mmol)を２Ｎ ＮａＯＨ (２ml)中で、酸１工程ｄ)と同様の方法で水素化し、粗表題化合物を得た。
LC−MS: RtH8= 0.49分; (純度100%、ESI+ 204); API ES+ 204;
1H−NMR (360MHz, CDCl3): δ8.15 (d, 1H)、7.70 (d, 1H)、5.03 (s, 2H)。
【０１９５】
酸−１０: ３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸
ａ) ５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸 (ＣＡＳ ９５４２４０−８９−２) (４.８４g、１９.５９mmol)のＴＨＦ５９ml中の氷冷した溶液に、ＤＭＡＰ(２３９mg、１.９６mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(５.５６g、２５.５mmol)を添加し、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。０℃に冷却後、半飽和濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および半飽和濃度のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３:２)により精製し、表題化合物を淡いベージュ色の固体として得た。
HPLC: RtH8= 1.17分; ESIMS [M+H]+ = 304.1;
1H−NMR (600MHz, DMSO−d6): δ 9.11 (s, 1H)、8.92 (s, 1H)、1.53 (s, 9H)。
【０１９６】
ｂ) ５−シアノ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル (８８８mg、２.９３mmol)のＤＭＦ ８.８ml中の溶液にシアン化亜鉛(２０６mg、１.７６mmol) および亜鉛末(２mg、０.０３mmol)を添加した。混合物を窒素でパージし（３回）、ビス(トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン)パラジウム(０) (１５０ mg ０.２９３ mmol) を添加し、混合物を８０℃に４時間加熱した。０℃に冷却後、水を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を半飽和濃度のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (シクロヘキサン：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：４) により精製し、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
HPLC: RtH8= 1.04分; ESIMS [M+H]+ = 248.0;
1H−NMR (600MHz, DMSO−d6): δ9.39 (s, 1H)、9.29 (s, 1H)、1.55 (s, 9H)。
【０１９７】
ｃ) ３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−シアノ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル (１３０mg、０.５２２mmol) の水３ml中の混合物に、酢酸(０.１４９ml、２.６１mmol)を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌し、亜ジチオン酸ナトリウム (４５４mg、２.６１mmol)を添加して、撹拌を２３時間続けた。さらに亜ジチオン酸ナトリウム (１８２mg、１.０４３mmol)を添加し、反応混合物をさらに４８時間撹拌した。該混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得た。生成物をさらに精製せずに次の工程で用いた。
HPLC: RtH9= 0.86分; ESIMS [M+H]+ = 220.2;
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ8.15 (d, 1H)、7.61 (d, 1H)、6.95 (br. s, 2H)、1.55 (s, 9H)。
【０１９８】
ｄ) ３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸
３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６０mg、０.２７４mmol)および１,３−ジメトキシベンゼン(０.３５８ml ２.７４mmol)の混合物に、１０分以内で、ＴＦＡ (０.５９ml、７.６６mmol)を滴下し、反応混合物を６時間撹拌した。トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて表題化合物を黄色固体として得た。該生成物をさらに精製せずに次の工程で用いた。
HPLC: RtH9= 0.38分; ESIMS [M+H]+ = 164.1;
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ13.05 (br. s, 1H)、8.16 (d, 1H)、7.64 (d, 1H)、7.08 (br. s, 2H)。
【０１９９】
酸−１１: ３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
ａ) ５−ジフルオロメチル−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物を、酸−５工程ａ)における３−アミノ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルのかわりに５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸 を用いて、工程 ｂ)を除いて、同様の反応順序により製造した。
HPLC: RtH9= 1.07分; ESIMS [M+H]+ = 275.3;
1H-NMR (600MHz, DMSO−d6): δ9.18 (s, 1H)、8.82 (s, 1H)、7.31 (t, 1H, CHF2)、1.55 (s, 9H)。
【０２００】
ｂ) ５−ジフルオロメチル−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸
ＤＣＭ ５mlおよびＴＦＡ ２.５mlの混合物中に、５−ジフルオロメチル−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３４５mg、１.２６mmol)を溶解し、反応混合物を４時間撹拌した。トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を無色の固体として得た。
HPLC: RtH9= 0.31分; ESIMS [2M−H]−= 435.3;
1H−NMR (600MHz, DMSO−d6): δ14.59 (br. s, 1H)、9.16 (s, 1H)、8.80 (s, 1H)、7.31 (t, 1H, CHF2)。
【０２０１】
ｃ) ３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
５−ジフルオロメチル−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸(２６５mg、１.２２mmol)のＥｔＯＨ中溶液に、ラネーニッケル (Degussa B113W) ５０mgを添加し、反応混合物を水素雰囲気下で１６時間振盪させ続けた。触媒を濾去 (セライト)し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。
HPLC: RtH9= 0.34分; ESIMS [M+H]+ = 189.2;
1H−NMR (600MHz, DMSO−d6): δ7.98 (s, 1H)、7.39 (s, 1H)、7.09 (t, 1H, CHF2)、7.02 (br. s, 2H)。
【０２０２】
酸−１２: ３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
ａ) ３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル 
３−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニトリル (３３０mg、２.０３mmol) のＤＭＦ (１０ml) 中溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (１.６８g、１２.２mmol)およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(１.２９g、８.１mmol) を添加し、反応混合物を１００℃で１０分間加熱した。冷反応混合物をＴＭＢＥで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題化合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １:１) の後、黄色油状物として得た: 
TLC (ヘキサン−ＥｔＯＡｃ 2:1): Rf =0.54;
HPLC: RtH5= 0.966分; ESIMS: 203、205 [(M−H)−];
1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ8.41 (d, 1H)、7.61 (d, 1H)、6.60 (t, 1H)。
【０２０３】
ｂ) ３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル (４７０mg、２.２９mmol)のジオキサン (１８ml) 中の溶液に１Ｎ ＮａＯＨ (８.０ml、８mmol) を添加し、反応混合物を一晩７０℃で撹拌した。冷反応混合物を４Ｎ ＨＣｌで酸性化し、蒸発堅固させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ８:１で懸濁し、濾過し、濃縮して表題化合物を黄色油状物として得た。
HPLC: RtH5= 0.664分; ESIMS: 222、224 [(M−H)−];
1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ8.38 (br s, 1H)、7.82 (d, 1H)、7.06 (t, 1H)。
【０２０４】
酸−１３: ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
ａ) ５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 (１０.２０g、４７.２mmol)および二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル(２０.６１g、９４mmol) のＴＨＦ１００ml中の溶液に、ＤＭＡＰ ０.５７７gを添加した。ＣＯ２の放出を即時に始め、混合物を２時間室温で撹拌した。ＴＭＢＥおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させた。シリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １〜７%) により表題化合物を黄色液体として得た。
HPLC: RtH3= 3.018分; ESIMS [M+H]+ = 272、274 (1Br); 1H−NMR (360MHz, CDCl3): δ8.59 s, 1H)、7.77 (s, 1H)、2.52 (s, 3H)、1.65 (s, 9H)。
【０２０５】
ｂ) ５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６.０g、２２.０５mmol)、Ｚｎ(ＣＮ)２ (１.８１３g、１５.４３mmol)、Ｚｎ粉末(０.１４４g、２.２０５mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３・ＣＨＣｌ３ (０.５７１g、０.５５１mmol)の混合物を窒素雰囲気下でＤＭＦ １０mlに懸濁した。ｔＢｕ３Ｐ (０.３２１ml、１.３２３mmol) を添加し、混合物を５時間６０℃で撹拌した。冷却後、該混合物をＴＭＢＥで希釈し、セライトで濾過し、ブラインで３回洗浄した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５〜１５%)により精製し、表題化合物を灰白色固体として得た。
TLC (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ 3:1): Rf = 0.31; HPLC: RtH3= 2.431分; ESIMS [M+Na]+ = 241; 1H−NMR (360MHz, CDCl3): δ8.78 (s, 1H)、7.88 (s, 1H)、2.56 (s, 3H)、1.67 (s, 9H); Ft−IR: 2231 cm−1 (ＣＮ)。
【０２０６】
ｃ) ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(８.５０g ３８.９mmol)の１,３−ジメトキシベンゼン (５１ml、３８９mmol) 中の溶液に、ＴＦＡ ８５mlを添加し、６.５時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させた（２回）。生成物をＴＭＢＥ／ヘキサンから結晶化し、表題化合物を白色固体として得た。
HPLC: RtH1= 2.314分; ESIMS [M+Na]+ = 163; 1H−NMR (360MHz, CDCl3): δ8.77 (s, 1H)、8.07 (s, 1H)、2.87 (s, 3H)。
【０２０７】
酸−１４: ３−クロロ−５−トリデューテロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
ａ) ３−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
アルゴンで脱気した酢酸５,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル (４.８７g、２３.６６mmol)のＤＭＦ (５０ml) 中溶液に、Ｚｎ(ＣＮ)２ (１.２７８g、１０.８８mmol)、亜鉛末 (０.０７g、１.０６mmol)およびＤＰＰＦ ＰｄＣｌ２ (０.９９６g、１.１８mmol)を添加し、得られた反応混合物を１５０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＴＭＢＥおよび水で希釈し、セライトで濾過し、生成物をＴＭＢＥで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題化合物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶化の後、ベージュ色の固体として得た：
TLC (ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ 19:1): Rf =0.22; HPLC: RtH5= 0.677分; ESIMS: 153、155 [(M−H)−];
1H-NMR (360MHz, CD3OD): δ8.19 (d, 1H)、7.41 (d, 1H)。
【０２０８】
ｂ) ３−クロロ−５−トリデューテロメトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
３−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニトリル (０.８５５g、５.５mmol)のＴＨＦ(５０ml)中の溶液に０℃でＣＤ３ＯＤ (０.２９２ml、７.１９mmol) およびPＰｈ３ (２.１７６g、８.３０mmol) を添加し、その後、ＤＩＡＤ (１.６１３ml、８.３０mmol)を滴下した。１時間０〜５℃で撹拌した後、反応混合物を濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン−ＥｔＯＡｃ ３:１)の後、表題化合物を無色固体として得た: TLC (トルエン−ＥｔＯＡｃ 1:1): Rf =0.57;
HPLC: RtH5= 0.866分; ESIMS: 172、174 [(M+H)+]; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ8.30 (d, 1H)、7.31 (d, 1H)。
【０２０９】
ｃ) ３−クロロ−５−トリデューテロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
３−クロロ−５−トリデューテロメトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル (７６０mg、４.４３mmol)のジオキサン (１０ml)中の溶液に、４Ｎ ＮａＯＨ (１１.０７ml、４４.３mmol)を添加し、反応混合物を一晩８５℃で撹拌した。冷反応混合物を４Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ジイソプロピルエーテルからの結晶化の後、表題化合物を無色固体として得た。
HPLC: RtH5= 0.538分; ESIMS: 191,193 [(M+H)+];
1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ8.21 (d, 1H)、7.38 (d, 1H)。
【０２１０】
酸−１５： ５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
ａ) ５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル
５−ヒドロキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル(ＣＡＳ登録番号 ２２８８６７−８６−５)(２２８mg、１.７０mmol)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(ＣＡＳ登録番号 １８９５−３９−２)(５１８mg、３.４０mmol)およびＫ２ＣＯ３(７０５mg、５.１０mmol)のＤＭＦ(７ml)中の溶液を、１００℃で０.５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで再度抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー (シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ 濃度勾配０〜３分 ９５：５、３〜３５分 ９５：５〜６０：４０)の後、表題化合物を無色の油状物として得た。
HPLC: RtH10 = 0.87分; ESIMS: 185 [(M+H)+];
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 8.40 (d, 1H)、7.45 (d, 1H)、6.64 (t, 1H)、2.61 (s, 3H)。
【０２１１】
ｂ) ５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル(１４５mg、０.７８７mmol)のＥｔＯＨ(５ml)中の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(２.５ml)を加えた。反応混合物を７０℃で７時間撹拌し、室温で９時間撹拌した。それをＥｔ２Ｏで希釈し、水で２回抽出した。合わせた水層をＥｔ２Ｏで再度抽出し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ ２まで酸性化して、ＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
HPLC: RtH10 = 0.61分; ESIMS: 204 [(M+H)+];
1H-NMR (400MHz, MeOD): 8.32 (d, 1H)、7.61 (d, 1H)、7.06 (t, 1H)、2.64 (s, 3H)。
【０２１２】
酸−１６: ５−クロロ−４,６−ジデューテロ−３−トリデューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 (ＣＡＳ登録番号: ８８６３６５−４６−４) (５００mg、２.９１mmol)のＤ２Ｏ (９９.９６% Ｄ) ９ml中の懸濁液を４０%の、ＮａＯＤのＤ２Ｏ中溶液 １mlで処理した。均一な溶液を１００mlテフロン容器中で、Synthos 3000 Microwave apparatusを用いて加熱した。混合物を１６０℃で５時間加熱し、冷却した。該生成物の１Ｈ−ＮＭＲ分析およびＭＳ分析により、重水素化が高い程度まですすんでいることが示された。四重水素化誘導体はごく少量しか存在していなかった。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を白色固体として、さらなる変換を行うのに十分な純度で得た。
HPLC: RtH1= 2.820分; ESIMS [M+H]+ = 177 (5D);
1H−NMR (360MHz, D2O): δ重水素化されていない不純物。
【０２１３】
酸−１７: ４−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸ナトリウム
ａ) ２−ジアゾ−４，４−ジフルオロ−３−オキソ−ブタン酸エチル
４，４−ジフルオロ−３−オキソ−ブタン酸エチル (５.０g、２９mmol) および４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホン酸アジド (７.９５g、３２mmol) のＡＣＮ (５０mL)中の溶液に０℃で、ＮＥｔ３ (６.１mL、４３.８mmol) を３０分以内に添加した。反応混合物を０〜５℃で２時間、２５℃で一晩撹拌し、その後、ＴＭＢＥで希釈し、濾過した。濾液を１０% ＮａＨ２ＰＯ４水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ヘキサン−ＴＭＢＥ １:１)の後、表題化合物を黄色油状物として得た。
TLC (ヘキサン−ＴＭＢＥ 1:1): Rf =0.46;
1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ6.62 (t, 1H)、4.38および4.24 (q, 2H)、1.38および1.31 (t, 3H)。
【０２１４】
ｂ) (Ｅ)−４−ジアゾ−３−ジフルオロメチル−ペンタ−２−エン二酸 ５−エチル １−メチル
２−ジアゾ−４，４−ジフルオロ−３−オキソ−ブタン酸エチル(０.５g、２.６mmol)のＥｔ２Ｏ (１０mL)中溶液に、メトキシカルボニルメチレン−トリフェニルホスホラン (１.３g、３.９mmol) を添加し、反応混合物を３日間２５℃で撹拌した。反応混合物をシリカゲルのプラグで濾過し、 濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ヘキサン−ＴＭＢＥ １:１)による精製の後、表題化合物を黄色油状物として得た。
TLC (ヘキサン−ＴＭＢＥ 1:1): Rf =0.60;
1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ6.82 (t, 1H)、6.32 (s, 1H)、4.29 (q, 2H)、3.79 (s, 3H)、1.34 (t, 3H)。
【０２１５】
ｃ) ４−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸エチル
(Ｅ)−４−ジアゾ−３−ジフルオロメチル−ペンタ−２−エン二酸 ５−エチル １−メチル (０.１８g、０.７８mmol)のＥｔ２Ｏ (１０ ml)中の溶液に、ＰＰｈ３ (０.３１g、１.１８mmol)を添加し、反応混合物を３日間２５℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ヘキサン−ＴＭＢＥ １:１)により精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
TLC (ヘキサン−ＴＭＢＥ 1:1): Rf =0.31;
HPLC: RtH5= 0.877分;
1H-NMR (360 MHz,CDCl3): δ7.41 (t, 1H)、7.13 (s, 1H)、4.52 (q, 2H)、4.25 (s, 3H)、1.45 (t, 3H)。
【０２１６】
ｄ) ４−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸ナトリウム
４−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸エチル (０.１３g、０.５６mmol)のジオキサン (２ml)中の溶液に、４Ｎ ＮａＯＨ (０.７ml、２.８mmol)を添加し、反応混合物を０.５時間、２５℃で撹拌した。４Ｎ ＨＣｌ (０.５６mL、２.２４mmol)を添加した後、反応混合物を蒸発堅固させた。粗生成物をＤＭＦに再び溶解し、再び濃縮し、表題化合物を明黄色の油状物として得、これをそのまま次の工程で用いた。
HPLC: RtH５= 0.420分; ESIMS: 203 [(M−H)−]。
【０２１７】
酸−１８: ５−シアノ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸 
ａ) ５−クロロ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸
５−クロロ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸を (２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−メタノールから、酸−１の工程 ａ)〜ｄ)の反応順序と同様に、工程 ｂ)のアルキル化においてヨウ化メチルの代わりに、ヨウ化トリデューテロメチルを用いて、製造した。
LC−MS: RtH8= 0.77分 (純度100 %、ES+ 205、207)、API ES−203、205;
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ8.47 (d, 1H)、8.27 (m, 1H)、4.87 (s, 2H)。
【０２１８】
ｂ) ５−クロロ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル
５−クロロ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸 (１００mg、０.４８９mmol)および２−ベンジル−１,３−ジシクロヘキシル−イソウレア (１６９mg、０.５３８mmol)のトルエン (２ml)中の混合物を９０℃で３懸濁した。反応混合物を濾過し、真空蒸着させた。シリカゲルのクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル) により、表題化合物を得た。
LC−MS: RtH8= 1.15分 (純度100%、ES+ 295、297);
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.85 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、7.50 (m, 2H)、7.40 (m, 3H)、5.46 (s, 2H)、4.82 (s, 2H)。
【０２１９】
ｃ) ５−シアノ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル
５−クロロ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル(１２０mg、０.４０７mmol) を亜鉛末 (２.６６mg、０.０４mmol)、シアン化亜鉛 (２８.７mg、０.２４４mmol)およびビス(トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン)パラジウム(０)触媒 (２０.８１mg、０.０４１mmol)と、酸１工程ｃ)と同様のやり方で、８０℃で３時間反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル)の後、表題化合物を得た。TLC Rf=0.40 (3:1 シクロヘキサン:酢酸エチル);
LC−MS: RtH8= 1.04 (100 %、ES+ 286);
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ8.87 (d, 1H)、8.39 (d, 1H)、7.50 (m, 2H)、7.40 (m, 3H)、5.47 (s, 2H)、4.82 (s, 2H)。
【０２２０】
ｄ) ５−シアノ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸
５−シアノ−３−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル (５０mg、０.１７５mmol)の エタノール (１.８ml) 中の溶液を、１８時間、Ｐｄ／Ｃ (１０%、１８.６５mg)上、室温にて、大気圧下で水素化した。反応混合物を濾過し、真空蒸着させた。残渣をジエチルエーテルと２Ｎ ＮａＯＨ溶液で分配した。水相を、２Ｎ ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、表題化合物をガラス状の固体として得た。
LC−MS: RtH8= 0.48分 (純度100%、ES−194);
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ8.81 (d, 1H)、8.60 (m, 1H)、5.05 (s, 2H)。
【０２２１】
酸−１９: ３−クロロ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
ａ) ５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
氷冷した５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 (ＣＡＳ １１８９５１３−５１−６) (１１.８２g、５０mmol)のＴＨＦ１５０ml中の溶液に、ＤＭＡＰ(６１１mg、５mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(１４.１９g、６５mmol) を添加し、反応混合物を６０℃に３時間加熱した。０℃に冷却した後、半飽和濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を半飽和濃度のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー (シクロヘキサン：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １:１)により精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。
HPLC: RtH8= 1.22分; ESIMS [M−tBu]+ = 237.8;
1H−NMR (600MHz, DMSO−d6): δ8.73 (d, 1H)、8.52 (d, 1H)、1.55 (s, 9H)。
【０２２２】
ｂ) ３−クロロ−５−ビニル−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.７５５g、６mmol) およびカリウムビニルトリフルオロボラート(８８４mg、６.６mmol)のジオキサン １８ml中の混合物を、窒素でパージし、トリエチルアミン(１.６７ml、１２mmol)およびビス(トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン)パラジウム(０) (１５３mg、０.３mmol) を添加し、混合物を８０℃に０.５時間加熱した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを添加した後、混合物をHyfloを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７:３) により精製し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。
HPLC: RtH8= 1.13分; ESIMS [M−tBu]+ = 184.0;
1H−NMR (600MHz, DMSO−d6): δ8.64 (s, 1H)、8.24 (s, 1H)、6.79 (dd, 1H)、6.18 (d, 1H)、5.56 (d, 1H)、1.55 (s, 9H)。
【０２２３】
ｃ) ３−クロロ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
３−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−ビニル−ピラジン−２−カルボン酸メチル [酸−５工程ｃ)]の代わりに３−クロロ−５−ビニル−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、酸−５工程ｃ)およびｄ)と同様の反応順序を用いて、その後、酸−１１工程 ｂ)の手法と同様に、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを開裂させて、表題化合物を製造した。
HPLC: RtH9= 0.41分; ESIMS [M+H]+ = 207.8;
1H-NMR (600MHz, DMSO−d6): 14.30 (br. s, 1H)、8.78 (s, 1H)、8.34 (s, 1H)、7.20 (t, 1H, CHF2)。
【０２２４】
酸−２０: ３−クロロ−５−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸
ａ) １−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−デューテロカルバルデヒド
１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３]ピリジン−５−ブロマイド (１８.８g、５３.２mmol、ＣＡＳ: ８５８１１６−６６−２) の溶液に、ブチルリチウム(２３.４ml、５８.５mmol、ヘキサン中２.５Ｍ) を−７８℃にて、窒素雰囲気下で滴下した。４５分間この温度で撹拌した後、ＴＨＦ(５ml)中の デューテロ−Ｄ１−ＤＭＦ (６.２６ml、８０mmol、９８%、Armarより) をゆっくりと添加し、添加が完了した１５分後に、冷却浴を取り除いた。０℃で１Ｎ 酢酸(５ml) を添加することで反応をクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。１７.１g (収量９４%)。
TLC Rf = 0.55 (5:1 シクロヘキサン:酢酸エチル)。LC−MS RtH9= 1.54分 (純度89%、ES+ 304)、API MS ES+ 304。1H−NMR (400MHz, CDCl3): 8.79 (d, 1H)、8.40 (d, 1H)、7.42 (d, 1H)、6.72 (d, 1H)、1.89 (セプテット, 3H)、1.15 (d, 18H)。粗生成物を次の工程で用いた。
【０２２５】
ｂ) (１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イル)−ジデューテロメタノール
１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３]ピリジン−５−デューテロカルバルデヒド (１７.１g、５０.１mmol) のエタノール(２５０ml) 中の溶液に重水素化ほう素ナトリウム(２.６g、６２.２ mmol)を室温で添加した。撹拌を２時間続け、反応を１Ｎ 酢酸で注意深くクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。油状物１８ g。シリカゲルクロマトグラフィー(８９:１１ シクロヘキサン：酢酸エチル) により表題化合物を白色固体として得た。１２.５５g (収量８２%)。
TLC Rf = 0.46 (2:1 シクロヘキサン:酢酸エチル)。LC−MS RtH9= 1.40分 (純度100%、ES+ 307)。API MS ES+ 307。1H−NMR (400MHz, CDCl3): 8.29 (d, 1H)、7.91 (d, 1H)、7.35 (d, 1H)、6.57 (d, 1H)、1.88 (セプテット, 3H)、1.15 (d, 18H)。
【０２２６】
ｃ) ５−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン
(１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イル)−ジデューテロメタノール (５g、１６.３１mmol) の無水ＤＭＦ (１２５ml)中の溶液に、水酸化ナトリウム (７１８mg、１７.９４mmol、油中６０%) を０℃で添加した。１５分後、Ｄ３−ヨウ化メチル (１.３５４ml、２１.２１mmol)を添加し、撹拌を室温で３時間続けた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。黄色油状物４g。シリカゲルクロマトグラフィー (８５:１５ シクロヘキサン:酢酸エチル) により表題化合物３.２３５g (収量６１.３%)を得た。
TLC Rf = 0.55 (2:1 シクロヘキサン:酢酸エチル)。LC−MS RtH8= 1.68分 (純度96%、ES+ 324)。1H−NMR (400MHz, CDCl3): 8.26 (d, 1H)、7.88 (d, 1H)、7.33 (d, 1H)、6.56 (d, 1H)、1.88 (セプテット, 3H)、1.15 (d, 18H)。
【０２２７】
ｄ) ５−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン
５−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン (３.２５３g、１０.０５mmol) の無水 ＴＨＦ(２０ml)中の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ(１０.５６ml、１０.５６mmol)を添加した。反応物を１８時間室温で撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。４.３１g。シリカゲルクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル)により表題化合物を得た。７９１mg (収量４７.１%)。
TLC Rf = 0.13 (1:2 シクロヘキサン:酢酸エチル)。LC−MS RtH8= 0.54分 (純度100%、ES+ 168)。API MS ESI+ 168。1H−NMR (400MHz, CDCl3): 10.50 ブロード s, 1H)、8.36 (d, 1H)、7.98 (d, 1H)、7.40 (m, 1H)、6.53 (m, 1H)。
【０２２８】
ｅ) ５−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン７−オキシド
５−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン (７８０mg、４.６６mmol) のＤＭＥ(２０ml) 中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ (１１２７mg、６.５３mmol) を０℃で添加した。撹拌を室温で一晩続けた。溶媒を真空で除去し、粗生成物を水に懸濁し、炭酸カリウム飽和溶液でｐＨを９に調整した。撹拌を続け、該水溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。茶色油状物９８８mgを得、精製せずに次の工程で用いた。
LC−MS RtH8= 0.52分 (純度73%、ES+ 184)。API MS ESI+ 184。1H−NMR (400MHz, CDCl3): 12.81 (ブロード s, 1H)、8.26 (d, 1H)、7.68 (d, 1H)、7.41 (m, 1H)、6.55 (m, 1H)。
【０２２９】
ｆ) (６−ブロモ−５−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−１−イル)−フェニル−メタノン
臭化ベンゾイル (１.３１９ml、１１.１９mmol)のジクロロメタン (２ml) 中の溶液およびＨＭＤＳ(０.９３８ml、４.４８mmol)のジクロロメタン (１ml)中の溶液を同時に、５−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン７−オキシド (９８８mg、４.４８mmol) のジクロロメタン (３ml) 中の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、３０分にわたって滴下した。撹拌を室温で一晩続けた。白色沈殿。１８時間撹拌した後、該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。茶色油状物６５２mg。シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ) により表題化合物３２６mg (収量２１%)を得た。
LC−MS RtH8= 1.27分 (純度90%、ES+ 350／352)。1H−NMR (400MHz, CDCl3): 8.01(s, 1H)、7.91 (dd, 2H)、7.77 (d, 1H)、7.64 (t, 1H)、7.53 (t, 2H)、6.56 (d, 1H)。
【０２３０】
ｇ) ６−ブロモ−５−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン
(６−ブロモ−５−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−１−イル)−フェニル−メタノン (３２０mg、０.９１mmol)の メタノール (８ml) 中の溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ溶液 (４.５７ml、９.１４mmol) を添加し、反応混合物を室温で２日間撹拌した。該反応で形成した白色固体を濾去し、乾燥させた。１２４mg。濾液を真空蒸着し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。５５mg。合わせた固体: １７９mg (収量８０%)。
LC−MS RtH8= 0.84分 (純度85%、ES+ 246／248)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3): 10.78 (ブロード s, 1H)、8.06(s, 1H)、7.44 (m, 1H)、6.53 (m, 1H)。
【０２３１】
ｈ) ６−シアノ−５−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン
６−ブロモ−５−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン (１２０mg、０.４８８mmol)、亜鉛 (０.３１９mg、４.８８μmol)およびシアン化亜鉛 (３４.４mg、０.２９３mmol)の無水ＤＭＦ (１.５ml) 中の混合物を４mlのマイクロ波バイアル内で、２０分間アルゴンで脱気した。ビス(トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン)パラジウム(０) (２４.９２mg、０.０４９ mmol) を添加し、該バイアルを密封し、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を水／氷／酢酸エチルの混合物に注ぎ、有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物(１６４mg)のシリカゲルクロマトグラフィー (シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により表題化合物を白色固体として得た。７１mg (収量７６%)。
LC−MS RtH8= 0.73分 (純度100 %、ES+ 193。1H−NMR (400MHz, CDCl3): 10.14 (ブロード s, 1H)、8.15 (s, 1H)、7.66 (m, 1H)、6.64 (m, 1H)。
【０２３２】
ｉ) ５−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸
６−シアノ−５−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン (７０mg、０.３６４mmol)の２Ｍ ＮａＯＨ (２ml)中の懸濁液を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで洗浄し、水層を２Ｍ ＨＣｌで酸性(ｐＨ ６〜７)にした。形成した白色固体を濾去し、水で洗浄した。白色固体６３mg。濾液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。白色固体１２mg。合わせた固体: 白色固体７５mg (収量９８%)。
LC−MS RtH8= 0.60分 (純度100%、ES+ 212)。1H−NMR (400MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H)、7.60 (m, 1H)、6.67 (m, 1H)。
【０２３３】
ｊ) ３−クロロ−５−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸
５−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸 (７０mg、０.３３１mmol) の無水ＤＭＦ (１２ml) 中の溶液に、ＮＣＳ (４４.３mg、０.３３１mmol) を添加し、反応混合物を室温、アルゴン雰囲気下で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。生じた沈殿を濾去し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥させた。残渣 (３００mg) を水中で撹拌し、不溶部を濾去し、明黄色固体２０mg (収量２５%) を得た。
LC−MS RtH8= 0.78分 (純度100%、ES− 244)。１H−NMR (400MHz, DMSO−d6): 13.04 (s, 1H)、12.28 (ブロード s, １H, NH)、8.06 (s, 1H)、7.91 (d, １H)。
【０２３４】
酸−２１: ５−トリデューテロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
５−トリデューテロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸を酸−６と同様の反応順序で、第一の工程でメタノールのかわりにＣＤ３ＯＤを用いて製造した; 
HPLC: RtH10 = 0.42分; ESIMS: 171 [(M+H)+];1H-NMR (400MHz, MeOD): δ8.13 (d, 1H)、7.36 (d, 1H)、2.65 (s, 3H)。
【０２３５】
酸−２２: ５−フルオロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
ａ) ５−フルオロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル
２−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−ピリジン (ＣＡＳ ３８１８６−８４−４、４０８mg、２.７５０mmol)、Ｚｎ(ＣＮ)２ (２３０mg、１.９２３mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４ (１９０mg、０.１６５mmol) のＤＭＦ (８ml) 中溶液をマイクロ波内で、１２０℃で０.５時間撹拌した。反応混合物をhyfloで濾過し、ＴＭＢＥおよびＨ２Ｏで希釈し、ブラインで抽出した。水相をＴＭＢＥで再抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １００:０〜８０:２０)により、表題化合物を得た。
HPLC: RtH12= 0.72分; １H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.42 (d, 1H)、7.42−7.39 (m, 1H)、2.61 (s, 3H)。
【０２３６】
ｂ) ５−フルオロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
濃ＨＣｌ (１.５ml)中の５−フルオロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル (２５４mg、１.８６６mmol) を密封したガラスバイアル内で、１２０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を固体ＮａＯＨで塩基性化し、ＴＭＢＥで２回抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄した。合わせた水相を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ ２に酸性化し、３回ＴＭＢＥで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で用いた。
HPLC: RtH12= 0.48 分; ESIMS [M+H]+ = １56; １H-NMR (400MHz, CD3OD): δ8.37 (d, 1H)、7.63 (dd, 1H)、2.64 (s, 3H)。
【０２３７】
触媒 １: ３，５−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸 (Ｓ)−(６−ヒドロキシ−キノリン−４−イル)−((１Ｓ,２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−ビニル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−２−イル)−メチル
ａ) ３，５−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸(Ｓ)−(６−トリイソプロピルシラニルオキシ−キノリン−４−イル)−((１Ｓ,２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−ビニル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−２−イル)−メチル
(Ｓ)−(６−トリイソプロピルシラニルオキシ−キノリン−４−イル)−((１Ｓ,２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−ビニル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−２−イル)−メタノール (Deng et al., J. Amer. Chem. Soc. 2006, 128, 732; ＣＡＳ登録番号: ８７６２６９−５５−５; ３.２２g、６.９０mmol) およびＥｔ３Ｎ (１.４４２ml、１０.３５mmol) のＤＣＭ中の溶液に、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド (２.４８０g、８.９７mmol) を滴下した。
TLC (ヘキサン／(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ 95:5) 1:1): Rf = 0.44; HPLC: RtH5= 3.256分; ESIMS [M+H]+ = 707; 1H−NMR (DMSO−d6, 360MHz): δ8.76 (d, 1H)、8.53 (s, 2H)、8.00 (d, 1H)、7.73 (d, 1H)、7.59 (s, 1H)、7.41 (d, 1H)、6.49 (d, 1H)、6.09 (ddd, 1H)、5.11 (d, 1H)、5.07 (d, 1H)、3.59 (q, 1H)、2.85−2.73 (m, 2H)、2.65−2.56 (m, 2H)、2.33−2.23 (m, 1H)、1.96−1.50 (m, 5H)、1.38−1.25 (m, 3H)、1.10 (d, 18H)。
【０２３８】
ｂ) ３，５−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸 (Ｓ)−(６−ヒドロキシ−キノリン−４−イル)−((１Ｓ,２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−ビニル−１−アザ−ビシクロ[２，２，２]オクタ−２−イル)−メチル
化合物触媒 １ａ) (４.８８g、６.９０mmol)のＴＨＦ５０ml中の溶液に、ＨＦ−Ｐｙ (１.８ml、６８mmol)を滴下した。反応はわずかに発熱性であり、得られた黄色溶液を室温で３０分間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液(３回) およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。
粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ２０:１) ３０〜７５%)で精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
TLC (ヘキサン／(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ 5%] 1:3): Rf = 0.28; HPLC: RtH3= 2.464分 [M+H]+ 551; 1H−NMR (DMSO−d6, 600MHz): δ10.20 (s, 1H)、8.72 (d, 1H)、8.58 (s, 2H)、8.51 (s, 1H)、7.89 (d, 1H)、7.61 (d, 1H)、7.49 (s, 1H)、7.33 (d, 1H)、6.49 (d, 1H)、6.07 (ddd, 1H)、5.10 (d, 1H)、5.07 (d, 1H)、3.50−3.43 (m, 1H)、2.88−2.73 (m, 2H)、2.67−2.50 (m, 2H)、2.23 (q, 1H)、1.93−1.83 (m, 1H)、1.78 (s, 1H)、1.70−1.61 (m 1H)、1.60−1.52 (m, 1H)、1.50−1.44 (m, 1H)。
【国際調査報告】
2014505688.tif 000052
2014505688.tif 000053