(57)【要約】本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害活性を有する式（Ｉ）で示されるスピロ−［１，３］−オキサジン及びスピロ−［１，４］−オキサゼピン、これらの製造、これらを含有する医薬組成物、及び治療活性物質としてのこれらの使用を提供する。本発明の活性化合物は、アルツハイマー病及び２型糖尿病などの治療的及び／又は予防的処置において有用である。
2014515382.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１１１】
2014515382.tif 000131
（式中、
Ｖは、−ＣＲ７ａＲ７ｂ−であり；
Ｗは、−ＣＲ２ａＲ２ｂ−であり；
Ｘは、−ＣＲ１ａＲ１ｂ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＳＯ２−であり；
Ｙは、−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ−であり；
Ｚは、
ｉ）ヘテロアリール、
ｉｉ）Ｒ８から個々に選択される１〜４個の置換基により置換されているヘテロアリール、
ｉｉｉ）アリール、及び
ｉｖ）Ｒ８から個々に選択される１〜４個の置換基により置換されているアリール
からなる群より選択され、
Ｒ１ａは、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ１ｂは、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２ａは、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２ｂは、
ｉ）水素、
ｉｉ）アリール、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択されるか；
或は、Ｒ２ａとＲ２ｂは、それらが結合しているＣと一緒に、複素環を形成し；
Ｒ３は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され、
Ｒ４は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され、
Ｒ５は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され、
Ｒ６は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され、
Ｒ７ａは、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ７ｂは、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ８は、
ｉ）シアノ、
ｉｉ）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ）Ｃ２−６−アルキニル、及び
ｉｘ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０又は１である）
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｖが、−ＣＲ７ａＲ７ｂ−であり；
Ｗが、−ＣＲ２ａＲ２ｂ−であり；
Ｘが、−ＣＲ１ａＲ１ｂ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＳＯ２−であり；
Ｙが、−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ−であり；
Ｚが、
ｉ）ヘテロアリール、
ｉｉ）Ｒ８から個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリール、及び
ｉｉｉ）Ｒ８から個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているアリール
からなる群より選択され、
Ｒ１ａが、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ１ｂが、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２ａが、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２ｂが、
ｉ）水素、
ｉｉ）フェニル、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択されるか；
或はＲ２ａとＲ２ｂが、それらが結合しているＣと一緒に、テトラヒドロピラニルを形成し；
Ｒ３が、ハロゲンであり；
Ｒ４が、ハロゲンであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、水素であり；
Ｒ７ａが、水素であり；
Ｒ７ｂが、水素であり；
Ｒ８が、
ｉ）シアノ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され、
ｎが、０又は１であり；
ｍが、０又は１であり；
ｐが、０又は１である；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
ｎが、０である、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、−ＣＲ１ａＲ１ｂ−であり、そしてＲ１ａ及びＲ１ｂの両方が水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ｐが、０である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、−Ｏ−である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが、−ＣＲ２ａＲ２ｂ−であり、そしてＲ２ａ及びＲ２ｂの両方が水素である、請求項１〜２及び６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ハロゲンであり、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｆである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、ハロゲンである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がＦである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、水素である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が水素である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが、０である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが、１である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚが、ハロゲン又はシアノより置換されているヘテロアリールである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
（Ｒ）−７−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’，５’−ジフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（２’Ｒ，４Ｒ）−６’−（５−クロロピリジン−３−イル）−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−２−アミンホルマート、
（２ＲＳ，４Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−６−（ピリミジン−５−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（２ＲＳ，４Ｒ）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（２ＲＳ，４Ｒ）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン、
（２ＲＳ，４Ｒ）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（２ＲＳ，４Ｒ）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン、
（２ＲＳ，４Ｒ）−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６−（ピリミジン−５−イル）−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン、
（２’Ｓ，４Ｒ）−６’−（５−クロロピリジン−３−イル）−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−２−アミンホルマート、
（Ｒ）−３−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−４，４，５’，５’−テトラフルオロ−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−５−（２’−アミノ−４，４，５’，５’−テトラフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）ニコチノニトリル、
（Ｒ）−５−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）ニコチノニトリル、
（Ｒ）−５−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）ニコチノニトリル、
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−６−（ピリミジン−５−イル）−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−６−（ピリミジン−５−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−６−（２−クロロピリジン−４−イル）−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−６’，６’−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン、
（Ｒ）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’，５’−ジフルオロ−２，２−ジメチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−６’−（５−クロロピリジン−３−イル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，４’−チオクロマン］−２−アミン、
（Ｒ）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−６’，６’−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン、
（Ｒ）−７−（５−クロロピリジン−３−イル）−４，４，５’，５’−テトラフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，２−ジメチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，２−ジメチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−４，４−ジメチル−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，４’−チオクロマン］−６’−イル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，４’−チオクロマン］−６’−イル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−３，４，６’，７’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，４］オキサゼピン］−７−イル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−３，４，６’，７’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，４］オキサゼピン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−６−イル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−６−イル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−６−イル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
３−（（２ＲＳ，４Ｒ）−２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）ベンゾニトリル、
３−（（２ＲＳ，４Ｒ）−３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−６−イル）ベンゾニトリル、
３−［（２’Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−６’−イル］ベンゾニトリルホルマート、
５−（（２ＲＳ，４Ｒ）−２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）ニコチノニトリル、
５−（（２ＲＳ，４Ｒ）−３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−６−イル）ニコチノニトリル、
Ｎ−（（２Ｒ又は２Ｓ，４Ｒ）−２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（（２Ｒ又は２Ｓ，４Ｒ）−２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（（２Ｒ又は２Ｓ，４Ｒ）−２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（（２Ｒ又は２Ｓ，４Ｒ）−２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（（２ＲＳ，４Ｒ）−３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（（２ＲＳ，４Ｒ）−３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−６−イル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−［（２’Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−６’−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−１’，１’−ジオキシド−２’，３’，５，６−テトラヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−チオクロメン］−６’−イル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［（４Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−１’，１’−ジオキシド−２’，３’，５，６−テトラヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−チオクロメン］−６’−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−クロロピコリンアミド、及び
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−フルオロピコリンアミド
からなる群より選択される請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれかで定義される式Ｉの化合物の製造方法であって、
式Ｉ’の化合物を、式Ｉの化合物へ反応させること
【化１１２】
2014515382.tif 000132
（式中、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、請求項１〜１６のいずれかで定義された通りであり、ｍは１である）
を含む、方法。
【請求項２０】
請求項１９で定義されたプロセスにより調製される、請求項１〜１８のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項２２】
上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及びさらなる沈着により特徴付けられる疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防上の処置のため、治療活性物質として使用するための、請求項１〜１８記載の式Ｉの化合物。
【請求項２３】
糖尿病又は２型糖尿病の治療及び／又は予防上の処置のため、治療活性物質として使用するための、請求項１〜１８記載の式Ｉの化合物。
【請求項２４】
請求項１〜１８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容しうる担体及び／又薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
アルツハイマー病のの治療及び／又は予防上の処置用医薬品の製造のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２６】
糖尿病の治療及び／又は予防上の処置用医薬品の製造のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２７】
アルツハイマー病の治療及び／又は予防上の処置における使用方法であって、請求項１〜１８のいずれかに記載の式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項２８】
糖尿病又は２型糖尿病の治療及び／又は予防上の処置における使用方法であって、請求項１〜１８のいずれかに記載の式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項２９】
上述の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性疾患であり、そして高齢者人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認識、時間及び場所の見当識、判断力並びに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定的に反転させることができる処置法は存在しない。ＡＤは、高い平均余命を持つ全ての社会における主要な健康問題になっており、またその医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
【０００２】
ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病理である、アミロイド斑及び神経原線維変化の発生を特徴とする（Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403）。両方の病理はまた、ダウン症候群（２１トリソミー）の患者においても共通に観察され、これらの患者も若年期にＡＤ様症状を呈する。神経原線維変化は、微小管結合タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は、細胞外空間に存在する；その主成分は、Ａβ−ペプチドである。後者は、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から一連のタンパク分解切断工程により誘導される、タンパク分解断片の一群である。ＡＰＰの幾つかの型が同定されており、その中で最も豊富なものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、単一遺伝子からディファレンシャルスプライシングにより生じる。Ａβ−ペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来するが、そのＮ−及びＣ−末端が異なり、その主要な種は４０及び４２アミノ酸長のものである。凝集Ａβ−ペプチドがＡＤの病理発生における必須の分子であることを強く示唆する幾つかの証拠が存在する：１）Ａβ−ペプチドから形成されたアミロイド斑は、ＡＤ病理の不変部分である；２）Ａβ−ペプチドは、ニューロンについて毒性がある；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子のＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２における突然変異は、Ａβ−ペプチドのレベルの上昇及び早期の脳アミロイドーシスをもたらす；４）このようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトの疾患と多くの類似点を持つ病態を呈する。Ａβ−ペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２種のタンパク分解酵素の連続作用によりＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、最初にＡＰＰの細胞外ドメインにおいて、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸を切断し、ＴＭ−及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ−末端断片（ＣＴＦβ）を産生する。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であって、これが、ＴＭ内の幾つかの隣接位置で切断し、Ａβペプチド及び細胞質断片を産生する。γ−セクレターゼは、少なくとも４種の異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク質（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）の可能性が高い。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥは、β−部位ＡＰＰ切断酵素を表す）は、膜貫通ドメインにより膜中に固定されているアスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735）。これは、人体の多くの組織において発現するが、そのレベルは、ＣＮＳにおいて特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝子除去は、その活性がＡβ−ペプチドの生成をもたらすＡＰＰのプロセシングにとって不可欠であり、ＢＡＣＥ１の非存在下ではＡβ−ペプチドが産生されないことを明確に示した（Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子操作されており、そして老化過程で広範なアミロイド斑及びアルツハイマー病様病態を呈するマウスは、ＢＡＣＥ１対立遺伝子の１つの遺伝子除去によりβ−セクレターゼ活性が減少すると、そういった病態を呈することがない（McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7; 282(36):26326）。よってＢＡＣＥ１活性の阻害薬は、アルツハイマー病（ＡＤ）における治療的介入のために有用な物質となりうることが推測される。
【０００３】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン抵抗性及び膵臓β細胞からの不適切なインスリン分泌に起因し、血糖管理不良及び高血糖症へと至る（M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812）。Ｔ２Ｄの患者は、微小血管及び大血管の疾患のリスク上昇、そして糖尿病性腎症、網膜症及び心血管疾患を包含する様々な関連する合併症を有する。２０００年には、推定１７１百万人がこの症状を有し、２０３０年までにはこの数字は２倍になると予想され（S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053）、この疾患は主要な医療問題となっている。Ｔ２Ｄの有病率の上昇は、ますます座りがちになる生活習慣及び世界人口の高エネルギー食物摂取に関連している（P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787）。
【０００４】
β細胞不足と結果として生じるインスリン分泌の劇的低下及び高血糖症は、Ｔ２Ｄの発病を示す。最新の処置法では、顕性Ｔ２Ｄを特徴付けるβ細胞量の減少を阻止しない。しかし、ＧＬＰ−１類似体、ガストリン及び他の物質による最近の開発は、β細胞の保存及び増殖が達成可能であることを示しており、これが耐糖能の改善及び顕性Ｔ２Ｄへの進行の遅れをもたらす（LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281）。
【０００５】
Ｔｍｅｍ２７は、β細胞増殖（P Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397）及びインスリン分泌（K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384）を促進するタンパク質として同定された。Ｔｍｅｍ２７は、完全長細胞Ｔｍｅｍ２７の分解に起因して、β細胞の表面から構成的に脱落する４２kDa膜糖タンパク質である。トランスジェニックマウスにおけるＴｍｅｍ２７の過剰発現が、糖尿病の食餌性肥満（ＤＩＯ）モデルにおいて、β細胞量を増加させ、そして耐糖能を改善する。更には、齧歯類β細胞増殖アッセイ（例えば、ＩＮＳ１ｅ細胞を使用する）ではＴＭＥＭ２７のｓｉＲＮＡノックアウトが、増殖速度を低下させ、β細胞量の調節におけるＴｍｅｍ２７の役割を示している。
【０００６】
同じ増殖アッセイにおいて、ＢＡＣＥ２阻害薬もまた増殖を増加させる。しかし、Ｔｍｅｍ２７ｓｉＲＮＡノックダウンと併用されるＢＡＣＥ２阻害は低い増殖速度をもたらす。よって、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の分解に関与するプロテアーゼであるという結論に達する。更に、インビトロでＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の配列に基づくペプチドを切断する。近縁のプロテアーゼであるＢＡＣＥ１はこのペプチドを切断せず、そしてＢＡＣＥ１単独の選択的阻害はβ細胞の増殖を増強しない。
【０００７】
近いホモログのＢＡＣＥ２は、膜結合アスパルチルプロテアーゼであり、ヒト膵臓β細胞においてＴｍｅｍ２７と共存している（G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251）。また、ＡＰＰ（I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619）、ＩＬ−１Ｒ２（P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995）及びＡＣＥ２を分解できることが知られている。ＡＣＥ２を分解する能力は、高血圧の調節におけるＢＡＣＥ２の果たしうる役割を示している。
【０００８】
よってＢＡＣＥ２の阻害は、β細胞量を保存及び回復させ、そして前糖尿病及び糖尿病の患者においてインスリン分泌を刺激する可能性のあるＴ２Ｄの処置法として提案されている。よって本発明の１つの目的は、選択的ＢＡＣＥ２阻害薬を提供することである。このような化合物は、特にＢＡＣＥ２の阻害に関連する疾患の治療及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。
【０００９】
更に、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物により阻害される（即ち、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生の阻害）。
【００１０】
本発明は、式Ｉの新規化合物、これらの製造法、本発明の化合物に基づく医薬品及びこれらの生産、更にはアルツハイマー病及び２型糖尿病のような病気の制御又は予防における式Ｉの化合物の使用を提供する。式Ｉの新規化合物は、改善された薬理学的特性を有する。
【００１１】
発明の分野
本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害性を有するスピロ−［１，３］−オキサジン及びスピロ−［１，４］−オキサゼピン、これらの製造、これらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのこれらの使用を提供する。
【００１２】
発明の概要
本発明は、式Ｉ
【化１】
2014515382.tif 000003
（式中、置換基及び可変部は、以下及び請求項に記載の通りである）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１３】
本化合物は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有しており、そのためβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用されうる。かつ／又は本化合物は、ＢＡＣＥ２阻害活性を有し、そのため２型糖尿病及び他の代謝障害のような疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置において使用されうる。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩、上記化合物の調製法、これらを含有する医薬品及びこれらの製造法、更にはＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患及び障害（アルツハイマー病及び２型糖尿病など）の治療的及び／又は予防的処置における上記化合物の使用を提供する。更には、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、本化合物により、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生を阻害することによって阻害される。
【００１５】
本説明に使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか他の基との組合せで出現するかに関わらず適用される。
【００１６】
特に明記しない限り、使用される以下の用語は下記の定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の言及を含むことに留意しなければならない。
【００１７】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、単独又は他の基と組み合わせて、直鎖、又は単一又は複数の分岐を有する分岐であり得る炭化水素ラジカルを表し、ここで、アルキル基は、一般に、１〜６個の炭素原子、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピルなどを含有する。用語「Ｃ１−３−アルキル」は、単独又は他の基と組み合わせて、直鎖、又は分岐であり得る炭化水素ラジカルを表し、ここで、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含む。具体的な例は、「Ｃ１−６−アルキル」、及び「Ｃ１−３−アルキル」である。特定の例は、メチル及びエチルである。最も特定の基は、メチルである。
【００１８】
用語「シアノ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独又は他の基と組み合わせて、本明細書で定義されるＣ１−６−アルキルに言及し、そしてそれは、単一又は複数のシアノ、具体的には、１〜５個のシアノ、より具体的には１個のシアノにより置換されている。例は、シアノ−メチルなどである。
【００１９】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、単独又は他の基と組み合わせて、本明細書で定義されるＣ１−６−アルキルに言及し、そしてそれは、１個又は複数のハロゲン、具体的には、１〜５個のハロゲン、より具体的には、１〜３個のハロゲン、最も具体的には、１個のハロゲン又は３個のハロゲンにより置換されている。用語「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」は、単独又は他の基と組み合わせて、本明細書で定義されるＣ１−３−アルキルに言及し、そしてそれは、１個又は複数のハロゲン、具体的には、１〜５個のハロゲン、より具体的には、１〜３個のハロゲン、最も具体的には、１個のハロゲン又は３個のハロゲンにより置換されている。具体的なハロゲンは、フルオロである。具体的な「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルであり、具体的な「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−３−アルキルである。例は、ジフルオロメチル、クロロメチル、フルオロメチルなどである。特定の例は、トリフルオロメチルである。
【００２０】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独又は他の基と組み合わせて、Ｃ１−６−アルキルに言及し、そしてそれは、１個又は複数の本明細書で定義されるＣ１−６−アルコキシにより置換されている。例は、ＭｅＯ−Ｍｅ、１−ＭｅＯ−Ｅｔ、２−ＭｅＯ−Ｅｔ、１−ＭｅＯ−２−ＥｔＯ−プロピルなどである。
【００２１】
用語「シアノ」は、単独又は他の基と組み合わせて、Ｎ≡Ｃ−（ＣＮ）に言及する。
【００２２】
用語「ハロゲン」は、単独又は他の基と組み合わせて、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）、及びブロモ（Ｂｒ）を示す。具体的な「ハロゲン」は、Ｃｌ及びＦである。特定の「ハロゲン」は、Ｆである。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」は、単独又は他の基と組み合わせて、単一の４〜８員環、又は６〜１４個、特に、６〜１０個の環原子を含有し、かつＮ、Ｏ及びＳ、特に、Ｎ及びＯから個々に選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する複数の縮合環を有する芳香族炭素環式基に言及し、ここで、少なくとも１個の複素環が芳香族である。「ヘテロアリール」の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニルなどを含む。具体的な「ヘテロアリール」は、ピリジニル、ピリミジニル、及び１Ｈ−ピラゾリルである。特定の基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、及び１Ｈ−ピラゾール−５−イルである。
【００２４】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環式単環又は二環式環系を示す。アリール部分の例は、フェニル及びナフチルを含む。具体的な「アリール」は、フェニルである。
【００２５】
用語「複素環」、単独又は他の基と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分的に不飽和の単環又は二環式環系を示す。二環式は、通常、２個の環原子を有する２個の環からなること、すなわち、２個の環を分ける架橋が、１個又は２個の環原子の単一結合又は鎖のいずれかであることを意味する。単環式飽和複素環の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和複素環の例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分的不飽和複素環の例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。具体的な「複素環」は、テトラヒドロフラニルである。
【００２６】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独又は他の基と組み合わせて、直鎖、又は単一もしくは複数の分岐を有する分岐であり得る−Ｏ−Ｃ１−６−アルキルラジカルを表し、ここで、アルキル基は、一般に、１〜６個の炭素原子、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（ｓｅｃ−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）などである。具体的な「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。特定の例は、メトキシ及びエトキシである。
【００２７】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独又は他の基と組み合わせて、本明細書で定義されるＣ１−６−アルコキシに言及し、そしてそれは、１個又は複数のハロゲン、特に、フルオロにより置換されている。具体的な「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシである。特定の基は、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。
【００２８】
用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、単独又は他の基と組み合わせて、１、２又は３個の三重結合を含む、２〜６個の炭素原子、特に、２〜４個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を示す。Ｃ２−６−アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、及びｎ−ブチニルを含む。特定の例は、エチニル及びプロピニルである。
【００２９】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、ヒト又は動物の組織と接触して用いるのに適した塩に言及する。無機酸及び有機酸との適切な塩の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタン−スルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸などであるが、これらに限定されない。特定の例は、ギ酸、トリフルオロ酢酸、及び塩酸である。具体的な例は、塩酸、トリフルオロ酢酸、及びフマル酸である。
【００３０】
用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」は、担体及び補助物質、例えば、製剤の他の成分と適合する希釈剤又は賦形剤に言及する。
【００３１】
用語「医薬組成物」は、特定の成分を予め定められた量もしくは割合で含む製品、並びに特定の成分を特定の量で組み合わせることから、直接又は間接的に生じる任意の製品を包含する。具体的には、それは、１種以上の有効成分及び不活性な成分を含む任意の担体を含む製品、並びに任意の２種以上の成分の組み合わせ、錯体形成、もしくは凝集から、又は１種以上の成分の分離から、又は１種以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接又は間接的に生じる任意の製品を包含する。
【００３２】
用語「阻害剤」は、特定のリガンドの特定の受容体への結合と競合する、その結合を低減する、若しくはその結合を妨げる化合物、又は特定のタンパク質の機能の阻害を低減するか若しくは妨げる化合物を示す。
【００３３】
用語「半数最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロでの生物学的プロセスの５０％阻害を得るのに必要な特定の化合物濃度を示す。ＩＣ５０値は、対数的にｐＩＣ５０値（−ｌｏｇＩＣ５０）に変換され得、ここで、値が高ければ高いほど、有効性が指数関数的に高いことを示す。ＩＣ５０値は絶対値ではないが、実験条件、例えば、用いた濃度に依存する。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff等式（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）を用いて絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換されうる。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、特定の阻害剤のレセプターへの絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを用いて測定され、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しないなら、特定の阻害剤がレセプターの５０％を占める濃度と等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−ｌｏｇＫｉ）に対数的に変換されえ、ここで、値が高ければ高いほど、有効性が指数関数的に高いことを示す。
【００３４】
「治療上有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与されたとき、化合物の量が、疾患の状態について、かかる処置をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、処置される疾患の状態、重篤度又は処置される疾患、年齢、対象の相対的な健康状態、投与経路及び形態、医療従事者又は獣医師の判断、及び他の因子に依存して変動するだろう。
【００３５】
可変物（variable）に言及したときの用語「本明細書に定義される通り」及び「本明細書に記載される通り」は、引用により、可変物の広範な定義、並びに、もしあれば、好ましい、より好ましい、最も好ましい定義を取り込む。
【００３６】
化学反応に言及したときの用語「処理する」、「接触させる」、及び「反応させる」は、２種以上の試薬を、適切な条件下で加えるか、或は混合して、指定の生成物及び／又は所望の生成物を製造することを意味する。指定の生成物及び／又は所望の生成物を製造する反応は、必ずしも、最初に加えられた２種の試薬の組み合わせから直接生じるわけではないこと、すなわち、最終的に指定の生成物及び／又は所望の生成物の生成に導く混合物中に製造される１種以上の中間体であり得ることが解されるべきである。
【００３７】
用語「保護基」は、化学反応が、合成化学において通常関連する意味で、別の保護されていない反応部位で選択的に行われるように、多機能の化合物において反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切なポイントで取り除かれうる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、又はヒドロキシ保護基である。用語「アミノ保護基」は、アミノ基を保護することを意図された基を示し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、４−モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４−ジメトキシ−トリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、及びトリフルオロアセチルを含む。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981において見られる。用語「保護されたアミノ基」は、アミノ保護基により置換されているアミノ基に言及する。具体的なアミノ保護基は、tert−ブトキシカルボニル基、及びジメトキシトリチルである。
【００３８】
用語「脱離基」は、合成有機化学において通常関連する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を示す。脱離基の例は、ハロゲン、特に、ブロモ、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノールオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、及びアシルオキシを含む。
【００３９】
用語「芳香族」は、文献、特に、IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)において定義された芳香族性の従来の考えを示す。
【００４０】
用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、治療活性を有さず、非毒性である任意の成分、例えば、医薬製品の製剤化の際用いられる崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、バファー、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤、又は滑沢剤を示す。
【００４１】
不斉炭素が、化学構造に存在する時には必ず、不斉炭素と関連する全ての立体異性体が構造に包含されることが意図される。
【００４２】
本発明はまた、医薬組成物、使用方法、及び上述の化合物の調製方法を提供する。
【００４３】
全ての別々の実施態様を、組み合わせることができる。
【００４４】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉ
【化２】
2014515382.tif 000004
（式中、
Ｖは、−ＣＲ７ａＲ７ｂ−であり；
Ｗは、−ＣＲ２ａＲ２ｂ−であり；
Ｘは、−ＣＲ１ａＲ１ｂ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｙは、−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ−であり；
Ｚは、
ｉ）ヘテロアリール、
ｉｉ）Ｒ８から個々に選択される１〜４個の置換基により置換されているヘテロアリール、
ｉｉｉ）アリール、及び
ｉｖ）Ｒ８から個々に選択される１〜４個の置換基により置換されているアリール
からなる群より選択され；
Ｒ１ａは、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ１ｂは、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２ａは、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２ｂは、
ｉ）水素、
ｉｉ）アリール、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択されるか；
或は、Ｒ２ａとＲ２ｂは、それらが結合しているＣと一緒に、複素環を形成し；
Ｒ３は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され、
Ｒ４は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され、
Ｒ５は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され、
Ｒ６は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され、
Ｒ７ａは、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ７ｂは、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ８は、
ｉ）シアノ、
ｉｉ）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ）Ｃ２−６−アルキニル、及び
ｉｘ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０又は１である）
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４５】
ある種の実施態様は、本明細書に記載の化合物（式中、
Ｖは、−ＣＲ７ａＲ７ｂ−であり；
Ｗは、−ＣＲ２ａＲ２ｂ−であり；
Ｘは、−ＣＲ１ａＲ１ｂ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｙは、−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ−であり；
Ｚは、
ｉ）ヘテロアリール，
ｉｉ）Ｒ８から個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリール、及び
ｉｉｉ）Ｒ８から個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているアリール
からなる群より選択され、
Ｒ１ａは、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ１ｂは、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２ａは、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２ｂは、
ｉ）水素、
ｉｉ）フェニル、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択されるか；
或は、Ｒ２ａとＲ２ｂは、それらが結合しているＣと一緒に、テトラヒドロピラニルを形成し；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、ハロゲンであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７ａは、水素であり；
Ｒ７ｂは、水素であり；
Ｒ８は、
ｉ）シアノ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され、
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０又は１である）、
又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４６】
ある種の実施態様は、本明細書に記載の化合物（式中、
Ｖは、−ＣＲ７ａＲ７ｂ−であり；
Ｗは、−ＣＲ２ａＲ２ｂ−であり；
Ｘは、−ＣＲ１ａＲ１ｂ−であり；
Ｙは、−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ−であり；
Ｚは、
ｉ）ヘテロアリール、
ｉｉ）Ｒ８から個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリール、及び
ｉｉｉ）Ｒ８から個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているアリール
からなる群より選択され、
Ｒ１ａは、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ１ｂは、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２ａは、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２ｂは、
ｉ）水素、
ｉｉ）フェニル、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、ハロゲンであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７ａは、水素であり；
Ｒ７ｂは、水素であり；
Ｒ８は、
ｉ）シアノ、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０又は１である）、
又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４７】
ある種の実施態様は、本明細書に記載の化合物（式中、
Ｘは、−ＣＲ１ａＲ１ｂ−であり；
Ｙは、−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ−であり；
Ｚは、Ｒ８により置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１ａは、水素であり；
Ｒ１ｂは、水素であり；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、ハロゲンであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７ａは、水素であり；
Ｒ７ｂは、水素であり；
Ｒ８は、
ｉ）シアノ、及び
ｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され、
ｎは、０であり；
ｍは、１であり；
ｐは、０である）、
又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４８】
ある種の実施態様は、ｎが０である、本明細書に記載の化合物である。
【００４９】
ある種の実施態様は、ｎが１である、本明細書に記載の化合物である。
【００５０】
ある種の実施態様は、ｍが０である、本明細書に記載の化合物である。
【００５１】
ある種の実施態様は、ｍが１である、本明細書に記載の化合物である。
【００５２】
ある種の実施態様は、ｐが０である、本明細書に記載の化合物である。
【００５３】
ある種の実施態様は、ｐが１である、本明細書に記載の化合物である。
【００５４】
ある種の実施態様は、Ｘが−ＣＲ１ａＲ１ｂ−であり、そしてＲ１ａ及びＲ１ｂの両方が水素である、本明細書に記載の化合物である。
【００５５】
ある種の実施態様は、Ｘが−ＣＲ１ａＲ１ｂ−である、本明細書に記載の化合物である。
【００５６】
ある種の実施態様は、Ｒ１ａが水素である、本明細書に記載の化合物である。
【００５７】
ある種の実施態様は、Ｒ１ａがハロゲンである、本明細書に記載の化合物である。
【００５８】
ある種の実施態様は、Ｒ１ａがＦである、本明細書に記載の化合物である。
【００５９】
ある種の実施態様は、Ｒ１ａがＣ１−６−アルキルである、本明細書に記載の化合物である。
【００６０】
ある種の実施態様は、Ｒ１ａがメチルである、本明細書に記載の化合物である。
【００６１】
ある種の実施態様は、Ｒ１ｂが水素である、本明細書に記載の化合物である。
【００６２】
ある種の実施態様は、Ｒ１ｂがハロゲンである、本明細書に記載の化合物である。
【００６３】
ある種の実施態様は、Ｒ１ｂがＦである、本明細書に記載したとおりの化合物である。
【００６４】
ある種の実施態様は、Ｒ１ｂがＣ１−６−アルキルである、本明細書の化合物である。
【００６５】
ある種の実施態様は、Ｒ１ｂがメチルである、本明細書に記載の化合物である。
【００６６】
ある種の実施態様は、Ｒ２ａがＣ１−６−アルキルである、本明細書に記載の化合物である。
【００６７】
ある種の実施態様は、Ｒ２ａがメチルである、本明細書に記載の化合物である。
【００６８】
ある種の実施態様は、Ｒ２ａがハロゲンである、本明細書に記載の化合物である。
【００６９】
ある種の実施態様は、Ｒ２ｂがＣ１−６−アルキルである、本明細書に記載の化合物である。
【００７０】
ある種の実施態様は、Ｒ２ｂがメチルである、本明細書に記載の化合物である。
【００７１】
ある種の実施態様は、Ｒ２ｂが水素である、本明細書に記載の化合物である。
【００７２】
ある種の実施態様は、Ｒ２ｂがアリールである、本明細書に記載の化合物である。
【００７３】
ある種の実施態様は、Ｒ２ｂがフェニルである、本明細書に記載の化合物である。
【００７４】
ある種の実施態様は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それらが結合しているＣと一緒にヘテロシクリルを形成する、本明細書に記載の化合物である。
【００７５】
ある種の実施態様は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それらが結合しているＣと一緒にテトラヒドロピラニルを形成する、本明細書に記載の化合物である。
【００７６】
ある種の実施態様は、Ｘが−Ｏ−である、本明細書に記載の化合物である。
【００７７】
ある種の実施態様は、Ｘが−Ｓ−である、本明細書に記載の化合物である。
【００７８】
ある種の実施態様は、Ｘは−ＳＯ２−である、本明細書に記載の化合物である。
【００７９】
ある種の実施態様は、ｐが１であり、Ｗが−ＣＲ２ａＲ２ｂ−であり、そしてＲ２ａ及びＲ２ｂの両方が水素である、本明細書に記載の化合物である。
【００８０】
ある種の実施態様は、Ｖが-ＣＲ７ａＲ７ｂ−であり、そしてＲ７ａ及びＲ７ｂの両方が水素である、本明細書に記載の化合物である。
【００８１】
ある種の実施態様は、Ｖが−ＣＲ７ａＲ７ｂ−である、本明細書に記載の化合物である。
【００８２】
ある種の実施態様は、Ｒ７ａが水素である、本明細書に記載の化合物である。
【００８３】
ある種の実施態様は、Ｒ７ｂが水素である、本明細書に記載の化合物である。
【００８４】
ある種の実施態様は、Ｗが-ＣＲ２ａＲ２ｂ−である、本明細書に記載の化合物である。
【００８５】
ある種の実施態様は、Ｒ３がハロゲンである、本明細書に記載の化合物である。
【００８６】
ある種の実施態様は、Ｒ３がＦである、本明細書に記載の化合物である。
【００８７】
ある種の実施態様は、Ｒ４がハロゲンである、本明細書に記載の化合物である。
【００８８】
ある種の実施態様は、Ｒ４がＦである、本明細書に記載の化合物である。
【００８９】
ある種の実施態様は、Ｒ５が水素である、本明細書に記載の化合物である。
【００９０】
ある種の実施態様は、Ｒ６が水素である、本明細書に記載の化合物である。
【００９１】
ある種の実施態様は、Ｙが−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ−である、本明細書に記載の化合物である。
【００９２】
ある種の実施態様は、Ｚが、ハロゲン又はシアノにより置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載の化合物である。
【００９３】
ある種の実施態様は、Ｚが、２−クロロピリジニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロピリジニル、３−シアノ−フェニル、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾレイル、５−クロロピリジニル、５−クロロピリジニル、５−シアノピリジニル、５−シアノピリジニル、５−フルオロピリジニル、５−フルオロピリジニル、５−メトキシピリジニル、５−トリフルオロメチルピリジニル又はピリミジニルである、本明細書に記載の化合物である。
【００９４】
ある種の実施態様は、Ｚが、２−クロロピリジン−４−イル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロピリジン−２−イル、３−シアノ−フェニル、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−２−イル、５−シアノピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル又はピリミジン−５−イルである、本明細書に記載の化合物である。
【００９５】
ある種の実施態様は、Ｚが、５−シアノピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−３−イル又は５−フルオロピリジン−２−イルである、本明細書に記載の化合物である。
【００９６】
ある種の実施態様は、Ｚがヘテロアリールである、本明細書に記載の化合物である。
【００９７】
ある種の実施態様は、Ｚがピリミジニルである、本明細書に記載の化合物である。
【００９８】
ある種の実施態様は、Ｚが、Ｒ８から個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載の化合物である。
【００９９】
ある種の実施態様は、Ｚが、１Ｈ−ピラゾリル、ピリジニル又はピリミジニルである、本明細書に記載の化合物である。
【０１００】
ある種の実施態様は、Ｚが、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル又はピリミジン−５−イルである、本明細書に記載の化合物である。
【０１０１】
ある種の実施態様は、Ｚがアリールである、本明細書に記載の化合物である。
【０１０２】
ある種の実施態様は、Ｚが、Ｒ８から個々に選択される１〜４個の置換基により置換されているアリールである、本明細書に記載の化合物である。
【０１０３】
ある種の実施態様は、クロロ及びシアノから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているフェニルである、本明細書に記載の化合物である。
【０１０４】
ある種の実施態様は、Ｒ８がシアノである、本明細書に記載の化合物である。
【０１０５】
ある種の実施態様は、Ｒ８がハロゲンである、本明細書に記載の化合物である。
【０１０６】
ある種の実施態様は、Ｒ８がクロロである、本明細書に記載の化合物である。
【０１０７】
ある種の実施態様は、Ｒ８がフルオロである、本明細書に記載の化合物である。
【０１０８】
ある種の実施態様は、Ｒ８がハロゲン−Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載の化合物である。
【０１０９】
ある種の実施態様は、Ｒ８がトリフルオロメチルである、本明細書に記載の化合物である。
【０１１０】
ある種の実施態様は、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシである、本明細書に記載の化合物である。
【０１１１】
ある種の実施態様は、Ｒ８がメトキシである、本明細書に記載の化合物である。
【０１１２】
ある種の実施態様は、
（Ｒ）−７−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’，５’−ジフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（２’Ｒ，４Ｒ）−６’−（５−クロロピリジン−３−イル）−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−２−アミンホルマート、
（２ＲＳ，４Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−６−（ピリミジン−５−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（２ＲＳ，４Ｒ）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（２ＲＳ，４Ｒ）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン、
（２ＲＳ，４Ｒ）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（２ＲＳ，４Ｒ）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン、
（２ＲＳ，４Ｒ）−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６−（ピリミジン−５−イル）−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン、
（２’Ｓ，４Ｒ）−６’−（５−クロロピリジン−３−イル）−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−２−アミンホルマート、
（Ｒ）−３−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−４，４，５’，５’−テトラフルオロ−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−５−（２’−アミノ−４，４，５’，５’−テトラフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）ニコチノニトリル、
（Ｒ）−５−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）ニコチノニトリル、
（Ｒ）−５−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）ニコチノニトリル、
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−６−（ピリミジン−５−イル）−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−６−（ピリミジン−５−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−６−（２−クロロピリジン−４−イル）−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−６’，６’−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン、
（Ｒ）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’，５’−ジフルオロ−２，２−ジメチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−６’−（５−クロロピリジン−３−イル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，４’−チオクロマン］−２−アミン、
（Ｒ）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−６’，６’−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン、
（Ｒ）−７−（５−クロロピリジン−３−イル）−４，４，５’，５’−テトラフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，２−ジメチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，２−ジメチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−４，４−ジメチル−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，４’−チオクロマン］−６’−イル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，４’−チオクロマン］−６’−イル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−３，４，６’，７’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，４］オキサゼピン］−７−イル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−３，４，６’，７’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，４］オキサゼピン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−６−イル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−６−イル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−６−イル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
３−（（２ＲＳ，４Ｒ）−２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）ベンゾニトリル、
３−（（２ＲＳ，４Ｒ）−３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−６−イル）ベンゾニトリル、
３−［（２’Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−６’−イル］ベンゾニトリルホルマート、
５−（（２ＲＳ，４Ｒ）−２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）ニコチノニトリル、
５−（（２ＲＳ，４Ｒ）−３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−６−イル）ニコチノニトリル、
Ｎ−（（２Ｒ又は２Ｓ，４Ｒ）−２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（（２Ｒ又は２Ｓ，４Ｒ）−２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（（２Ｒ又は２Ｓ，４Ｒ）−２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（（２Ｒ又は２Ｓ，４Ｒ）−２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（（２ＲＳ，４Ｒ）−３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（（２ＲＳ，４Ｒ）−３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−６−イル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−［（２’Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−６’−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−１’，１’−ジオキシド−２’，３’，５，６−テトラヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−チオクロメン］−６’−イル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［（４Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−１’，１’−ジオキシド−２’，３’，５，６−テトラヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−チオクロメン］−６’−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される本明細書に記載の化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１１３】
ある種の実施態様は、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−クロロピコリンアミド、及び
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−フルオロピコリンアミド
からなる群より選択される本明細書に記載の化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１１４】
本発明のある種の実施態様は、以下の工程：
【化３】
2014515382.tif 000005
（式中、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書で定義された通りであり、ｍは１である）を提供する。
【０１１５】
本発明のある種の実施態様は、上で定義されたプロセスにより調製される、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１１６】
本発明のある種の実施態様は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１１７】
本発明のある種の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害剤として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１１８】
本発明のある種の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１１９】
本発明のある種の実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害剤として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１２０】
本発明のある種の実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害剤として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１２１】
本発明のある種の実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及びさらなる沈着により特徴付けられる疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防上の処置に治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１２２】
本発明のある種の実施態様は、アルツハイマー病の治療及び／又は予防上の処置用の治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１２３】
本発明のある種の実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療及び／又は予防上の処置用の治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１２４】
本発明のある種の実施態様は、糖尿病の治療及び／又は予防上の処置用の治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１２５】
本発明のある種の実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療及び／又は予防上の処置用の治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１２６】
本発明のある種の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療及び／又は予防上の処置用の治療活性物質として用いるための、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１２７】
本発明のある種の実施態様は、本明細書に記載の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む医薬組成物を提供する。
【０１２８】
本発明のある種の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための医薬品の製造のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１２９】
本発明のある種の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための医薬品の製造のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１３０】
本発明のある種の実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための医薬品の製造のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１３１】
本発明のある種の実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための医薬品の製造のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１３２】
本発明のある種の実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及びさらなる沈着により特徴付けられる疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防上の処置用医薬品の製造のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１３３】
本発明のある種の実施態様は、アルツハイマー病の治療及び／又は予防上の処置用医薬品の製造のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１３４】
本発明のある種の実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療及び／又は予防上の処置用医薬品の製造のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１３５】
本発明のある種の実施態様は、糖尿病の治療及び／又は予防上の処置用医薬品の製造のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１３６】
本発明のある種の実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療及び／又は予防上の処置用医薬品の製造のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１３７】
本発明のある種の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療及び／又は予防上の処置用医薬品の製造のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１３８】
本発明のある種の実施態様は、アルツハイマー病の治療及び／又は予防上の処置用医薬品の製造のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１３９】
本発明のある種の実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療及び／又は予防上の処置用医薬品の製造のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１４０】
本発明のある種の実施態様は、糖尿病の治療及び／又は予防上の処置用医薬品の製造のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１４１】
本発明のある種の実施態様は、２型糖尿病の治療及び／又は予防上の処置用医薬品の製造のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１４２】
本発明のある種の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１４３】
本発明のある種の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１４４】
本発明のある種の実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１４５】
本発明のある種の実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１４６】
本発明のある種の実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及びさらなる沈着により特徴付けられる疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防上の処置において使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１４７】
本発明のある種の実施態様は、アルツハイマー病の治療及び／又は予防上の処置において使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１４８】
本発明のある種の実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療及び／又は予防上の処置において使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１４９】
本発明のある種の実施態様は、糖尿病の治療及び／又は予防上の処置において使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１５０】
本発明のある種の実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療及び／又は予防上の処置において使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１５１】
本発明のある種の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療及び／又は予防上の処置において使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１５２】
本発明のある種の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用方法、具体的には、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及びさらなる沈着により特徴付けられる疾患及び障害、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療及び／又は予防上の処置方法であって、本明細書に記載の式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１５３】
本発明のある種の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療及び／又は予防上の処置における使用方法であって、本明細書に記載の式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１５４】
本発明のある種の実施態様は、アルツハイマー病の治療及び／又は予防上の処置における使用方法であって、本明細書に記載の式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１５５】
本発明のある種の実施態様は、糖尿病の治療及び／又は予防上の処置における使用方法であって、本明細書に記載の式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１５６】
本発明のある種の実施態様は、２型糖尿病の治療及び／又は予防上の処置における使用方法であって、本明細書に記載の式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１５７】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、全てのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体、並びにそれらの溶媒和物を含む。
【０１５８】
当業者は、式Ｉの化合物が、互変異性型、例えば、次の互変異性型：
【化４】
2014515382.tif 000006
で存在し得ることを解するであろう。
【０１５９】
全ての互変異性型は、本発明に包含される。
【０１６０】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含有することができ、故に、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。更なる不斉中心は、分子上の種々の置換基の性質に依存して存在することができる。かかる不斉中心のそれぞれは、独立して、２種の光学異性体を生じ、混合物中及び純粋又は部分的に精製された化合物として可能性のある光学異性体及びジアステレオマーの全てが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のかかる異性体全てを包含することが意図される。これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフ分離は、当該技術分野において知られている通り、本明細書に開示の方法論の適切な修飾により達成され得る。これらの絶対的立体化学は、結晶性生成物又は結晶性中間体（必要なら、既知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬で誘導される）のＸ線結晶学により決定され得る。所望なら、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるよう分離され得る。分離は、当該技術分野で周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物に結合させて、ジアステレオマー混合物を形成させ、続いて、標準的方法、例えば、分別結晶法又はクロマトグラフィーによる個々のジアステレオマーの分離により、行われ得る。式Ｉの化合物の異性体の具体的な例は、式Ｉａ（式中、残基は、実施態様のいずれかに記載された意味を有する）の化合物である。
【化５】
2014515382.tif 000007
【０１６１】
実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーが提供される場合には、光学的に純粋なエナンチオマーは、化合物が、＞９０重量％の所望の異性体、具体的には、＞９５重量％の所望の異性体、より具体的には＞９９％の所望の異性体を含有することを意味し、当該重量は、化合物の異性体の総重量に基づく。キラル純粋又はキラル濃縮化合物は、キラル選択的合成又はエナンチオマーの分離により調製され得る。エナンチオマーの分離は、最終生成物、又は代わりに適切な中間体上で行われ得る。
【０１６２】
式Ｉの化合物は、以下のスキームに従い、調製され得る。出発材料は、市販のものであるか、或は、既知の方法に従い調製されうる。任意の既に定義された残基及び可変部は、特に指定されない限り、既に定義された意味を有する。
【０１６３】
一般式Ａ２（式中、Ｘは、−ＣＲ１ａＲ１ｂ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂは、水素、低級アルキル、又はフッ素である）であり、Ｗは、−ＣＲ２ａＲ２ｂ（ｐ＝１で、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂは水素である）である）のスルフィニルイミンは、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12と同様に、アリールケトンＡ１とスルフィンアミド（例えば、アルキルスルフィンアミド、最も具体的には、（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド）の、ルイス酸（例えば、チタニウム（ＩＶ）アルコキシド、より具体的には、チタニウム（ＩＶ）エトキシド）の存在下、エーテルなどの溶媒（例えば、ジエチルエーテル、又はより具体的には、テトラヒドロフラン）中での縮合により、調製され得る。
【０１６４】
スルフィニルイミンＡ２のスルフィンアミドエステルＡ３への変換は、Tang & Ellmanにより記載されるキラル配向基により、立体選択的に進む。スルフィニルイミンＡ２は、例えば、アルキルブロモジフルオロアセテート、具体的には、エチルブロモジフルオロアセテート及び活性化亜鉛粉末から生成された亜鉛エノラートと、周囲温度〜高温で、具体的には、２３〜６０℃で、エーテルなどの溶媒（例えば、ジエチルエーテル、又はより具体的には、テトラヒドロフラン）中でのレフォルマトスキー反応において、反応され得る。
【０１６５】
式Ａ４のアルコールは、式Ａ３のエチルエステルの、アルカリ水素化物、具体的には、水素化ホウ素リチウム又は水素化リチウムアルミニウムを用いた、エーテルなどの溶媒（例えば、ジエチルエーテル、又はより具体的には、テトラヒドロフラン）中での還元により調製され得る。
【０１６６】
式Ａ５のアミノアルコールを与えるための、式Ａ４のスルフィンアミドアルコール中のキラル配向基の加水分解は、鉱酸、例えば、硫酸、又は具体的には、塩酸を用いて、エーテルなどの溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はより具体的には、１，４−ジオキサン）中で達成され得る。
【０１６７】
式Ａ６のアミノオキサジンは、式Ａ５のアミノアルコールの、臭化シアンとの、溶媒（例えば、アルコール、具体的には、エタノール）中での反応により調製され得る。
【０１６８】
式Ａ７のアニリンを与えるための、式Ａ６（式中、Ｑはニトロ基である）の誘導体の還元は、触媒（例えば、パラジウム炭素）を用いて、プロトン性溶媒（例えば、アルコール、特に、エタノール又はメタノール）中での水素化により達成され得る。
【化６】
2014515382.tif 000008
スキームＡ：  式Ｉ．１及びＩ．２．の化合物の合成
【０１６９】
式Ｉ．１の標的アミンは、式Ａ６の化合物と式Ｚ−Ｒａ（式中、Ｒａは、ボロン酸又はエステルの意味を有する）の誘導体との、当業者に既知の条件（スズキ・ミヤウラカップリング）下でのパラジウム触媒クロスカップリングにより調製され得る。
【０１７０】
式Ｉ．２の標的アミドは、式Ａ７のアニリンと式Ｚ−ＣＯＯＨのカルボン酸を、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴＭＭ）を縮合剤として用いて、溶媒（例えば、メタノール）中で選択的カップリングさせることにより調製され得る。
【０１７１】
Ｎ−保護中間体を介した式Ａ７のアニリンの調製の別の典型的手法は、スキームＡ．１において説明されている。
【０１７２】
式Ａ６．１の臭化アリールを製造するための、式Ａ６（式中、Ｑは臭素である）の化合物中のアミノ基の保護は、トリアリールメチルクロリド（例えば、トリフェニルメチルクロリド（Ｔｒ−Ｃｌ）、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルクロリド（ＭＭＴｒ−Ｃｌ）、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチルクロリド（ＤＭＴｒ−Ｃｌ）、又はトリ（ｐ−メトキシフェニル）メチルクロリド（ＴＭＴｒ−Ｃｌ）、具体的には、ＤＭＴｒ−Ｃｌ）を用いて、塩基性条件下（例えば、アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、又はクロロホルム）中、０℃〜周囲温度の温度で行われ得る。
【０１７３】
式Ａ６．１の臭化アリールは、アンモニア同等物（例えば、ベンゾフェノンイミン）と、適切な遷移金属触媒（例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（（ｄｂａ）２Ｐｄ）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（（ｄｂａ）３Ｐｄ２）））、及び適切なリガンド（例えば、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）、又は２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−Ｂｕ  Ｘ−ＰＨＯＳ）の存在下、塩基（例えば、ナトリウムtert−ブトキシド、リン酸カリウム、又は炭酸セシウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、トルエン又は１，４−ジオキサン）中、不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）下、８０〜１１０℃の温度で反応させて、式Ａ６．２の化合物を製造することができる。
【０１７４】
式Ａ６．２の化合物中の両方のアミノ基の脱保護は、まず、それを、強有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム）中、無水条件下、０℃〜周囲温度の温度で反応させて、Ｐ１−基を開裂させることによるワンポット法により達成され得る。次に、ベンゾフェノンイミンを開裂させるために、水を加えて、周囲温度で反応させることが、式Ａ７のジアミンを製造する。
【０１７５】
【化７】
2014515382.tif 000009
スキームＡ．１：  式Ａ７の中間体アニリンの代替合成
【０１７６】
一般式Ｂ２（式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり、Ｗは、−ＣＲ２ａＲ２ｂ（ｐ＝１で、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂは、水素、低級アルキル、フェニルであるか、或は、それらが結合しているＣと一緒に、複素環を形成する）のスルフィニルイミンは、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12と同様に、アリールケトンＢ１とスルフィンアミド（例えば、アルキルスルフィンアミド、最も具体的には、（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド）の、ルイス酸（例えば、チタニウム（ＩＶ）アルコキシド、より具体的には、チタニウム（ＩＶ）エトキシド）の存在下、エーテルなどの溶媒（例えば、ジエチルエーテル、又はより具体的には、テトラヒドロフラン）中での縮合により、調製され得る。
【０１７７】
スルフィニルイミンＢ２のスルフィンアミドエステルＢ３への変換は、Tang & Ellmanにより記載されるキラル配向基により、立体選択的に進む。スルフィニルイミンＢ２は、例えば、アルキルブロモジフルオロアセテート、具体的には、エチルブロモジフルオロアセテート及び活性化亜鉛粉末から生成された亜鉛エノラートと、周囲温度〜高温で、具体的には、２３〜６０℃で、エーテルなどの溶媒（例えば、ジエチルエーテル、より具体的には、テトラヒドロフラン）中でのレフォルマトスキー反応において、反応され得る。
【０１７８】
式Ｂ４のアルコールは、式Ｂ３のエチルエステルの、アルカリ水素化物、具体的には、水素化ホウ素リチウム又は水素化リチウムアルミニウムを用いた、エーテルなどの溶媒（例えば、ジエチルエーテル、又はより具体的には、テトラヒドロフラン）中での還元により調製され得る。
【０１７９】
式Ｂ５のアミノアルコールを与えるための、式Ｂ４のスルフィンアミドアルコール中のキラル配向基の加水分解は、鉱酸（例えば、硫酸、又は具体的には、塩酸）を用いて、エーテルなどの溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はより具体的には、１，４−ジオキサン）中で達成され得る。
【０１８０】
式Ｂ６のアミノオキサジンは、式Ｂ５のアミノアルコールの、臭化シアンとの、溶媒（例えば、アルコール、具体的には、エタノール）中での反応により調製され得る。
【０１８１】
式Ｂ７のアニリンを与えるための、式Ｂ６（式中、Ｑはニトロ基である）の誘導体の還元は、触媒（例えば、パラジウム炭素）を用いた、プロトン性溶媒（例えば、アルコール、特に、エタノール又はメタノール）中での水素化により達成され得る。
【０１８２】
【化８】
2014515382.tif 000010
スキームＢ：  式Ｉ．３及びＩ．４の化合物の合成
【０１８３】
式Ｉ．３の標的アミンは、式Ｂ６の化合物と式Ｚ−Ｒａ（式中、Ｒａは、ボロン酸又はエステルの意味を有する）の誘導体との間の、当業者に既知の条件（スズキ・ミヤウラカップリング）下でのパラジウム−触媒クロスカップリングにより調製され得る。
【０１８４】
式Ｉ．４の標的アミドは、式Ｂ７のアニリンと式Ｚ−ＣＯＯＨのカルボン酸の、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴＭＭ）を縮合剤として用いた、溶媒（例えば、メタノール）中での選択的カップリングにより調製され得る。
【０１８５】
式Ｉ．３又はＩ．４（式中、ＸはＳＯ２である）の標的アミドは、式Ｉ．３又はＩ．４（式中、ＸはＳである）の化合物から、不活性溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、例えば、ペルオキソ一硫酸カリウムを酸化剤として用いた酸化により、調製され得る。
【０１８６】
或は、式Ｂ７のアニリンは、スキームＢ．１において説明される通り、Ｎ−保護中間体を介して調製され得る。
【０１８７】
式Ｂ６．１の臭化アリールを製造するための、式Ａ６（式中、Ｑは臭素である）の化合物中のアミノ基の保護は、トリアリールメチルクロリド（例えば、トリフェニルメチルクロリド（Ｔｒ−Ｃｌ）、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルクロリド（ＭＭＴｒ−Ｃｌ）、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチルクロリド（ＤＭＴｒ−Ｃｌ）、又はトリ（ｐ−メトキシフェニル）メチルクロリド（ＴＭＴｒ−Ｃｌ）、具体的には、ＤＭＴｒ−Ｃｌ）を用いて、塩基性条件下（例えば、アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム）中、０℃〜周囲温度の温度で行われ得る。
【０１８８】
式Ｂ６．１の臭化アリールは、アンモニア同等物（例えば、ベンゾフェノンイミン）と、適切な遷移金属触媒（例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（（ｄｂａ）２Ｐｄ）、又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（（ｄｂａ）３Ｐｄ２）））、及び適切なリガンド（例えば、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（rac−ＢＩＮＡＰ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）、又は２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−Ｂｕ Ｘ−ＰＨＯＳ））の存在下、塩基（例えば、ナトリウムtert−ブトキシド、リン酸カリウム、又は炭酸セシウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、トルエン又は１，４−ジオキサン）中、不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）下、８０〜１１０℃の温度で反応させて、式Ｂ６．２の化合物を製造することができる。
【０１８９】
式Ｂ６．２の化合物中の両方のアミノ基の脱保護は、まずそれを、強有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、又はクロロホルム）中、無水条件下、０℃〜周囲温度の温度で反応させて、Ｐ１−基を開裂させることによるワンポット法により、達成され得る。次に、ベンゾフェノンイミンを開裂するために、水を加えて、周囲温度で反応させることが、式Ｂ７のジアミンを製造する。
【０１９０】
【化９】
2014515382.tif 000011
スキームＢ．１：  式Ｂ７の中間体アニリンの代替合成
【０１９１】
式Ａ４又はＢ４のアルコールの、式Ｃ１のニトリルへのアルキル化は、適切な弱塩基、具体的には、銀（Ｉ）オキシドを用いて、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン、より具体的には、ジクロロメタン）中、アルキル化触媒（例えば、テトラ−ブチルヨウ化アンモニウム）の存在下で達成され得る。
【０１９２】
式Ｃ２のアミノニトリルを与えるための、式Ｃ１のニトリル中のキラル配向基の加水分解は、鉱酸（例えば、硫酸、又は具体的には、塩酸）を用いて、エーテルなどの溶媒（例えば、ジエチルエーテル、又はより具体的には、１，４−ジオキサン）中で達成され得る。
【０１９３】
式Ｃ３のアミノオキシアゼピンは、式Ｃ２のアミノニトリルとトリメチルアルミニウムとの、溶媒（例えば、キシレン又はトルエン、具体的には、トルエン）中での反応により調製され得る。
【０１９４】
式Ｃ４のアニリンを与えるための、式Ｃ３（式中、Ｑはニトロ基である）の誘導体の還元は、触媒（例えば、パラジウム炭素）を用いて、プロトン性溶媒（例えば、アルコール、特に、エタノール又はメタノール）中での水素化により達成され得る。
【０１９５】
【化１０】
2014515382.tif 000012
スキームＣ：  式Ｉ．５及びＩ．６の化合物の合成
【０１９６】
式Ｉ．５の標的アミンは、式Ｃ３の化合物と、式Ｚ−Ｒａ（式中、Ｒａは、ボロン酸又はエステルの意味を有する）の誘導体との間の、当業者に既知の条件（スズキ・ミヤウラカップリング）下でのパラジウム触媒クロスカップリングにより調製され得る。
【０１９７】
式Ｉ．６の標的アミドは、式Ｃ４のアニリンと式Ｚ−ＣＯＯＨのカルボン酸との、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴＭＭ）を縮合剤として用いた、溶媒（例えば、メタノール）中での選択的カップリングにより調製され得る。
【０１９８】
酸との対応する薬学的に許容しうる塩は、当業者には既知の標準法により、例えば、式Ｉの化合物を例えば、ジオキサ又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適切な溶媒に溶解して、適量の対応する酸を加えることにより、得られうる。この生成物は、通常濾過により、又はクロマトグラフィーにより単離されうる。塩基との薬学的に許容しうる塩への式Ｉの化合物の変換は、そのような塩基でのそのような化合物の処理により実施されうる。このような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩［例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数である）など］の、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液への添加によるものであり、そして蒸発又は凍結乾燥によって溶媒を除去するものである。特定の塩類は、塩酸塩、ギ酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【０１９９】
その調製法が実施例に記載されていない場合、式Ｉの化合物、更には全ての中間体生成物は、類似法により、又は本明細書に説明される方法により調製されうる。出発物質は、市販されているか、当該分野において既知であるか、又は当該分野において既知の方法により、若しくはそれと類似に調製されうる。
【０２００】
本発明における一般式Ｉの化合物は、官能基で誘導体化され、インビボで親化合物に逆変換することができる誘導体を提供することが理解される。
【０２０１】
薬理試験
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連することが見い出された。本化合物は、本明細書に後述の試験法により研究された。
【０２０２】
細胞Ａβ−低下アッセイ：
ａ）  ヒトＡＰＰｗｔ遺伝子（ＡＰＰ６９５）のｃＤＮＡを発現するベクターで安定にトランスフェクトされたヒトＨＥＫ２９３細胞を使用して、細胞アッセイにおける化合物の効力を評価した。細胞は、細胞用培地（Iscove、＋１０％（v/v）ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン）中９６ウェルマイクロタイタープレートに播種されて約８０％コンフルエンスにし、そして化合物を、８％ ＤＭＳＯを含有するＦＣＳを含まない１／１０容量の培地中で１０×濃度で加えた（ＤＭＳＯの最終濃度を０．８％ v/vに保持した）。加湿インキュベーター中３７℃及び５％ ＣＯ２で１８〜２０時間インキュベーション後、Ａβ４０濃度の測定のために培養上清を採取した。９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（例えば、Nunc MaxiSorb）を、Ａβ４０のＣ−末端を特異的に認識するモノクローナル抗体でコーティングした（Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998）。例えば、１％ ＢＳＡ及び洗浄による非特異結合部位のブロッキング後、培養上清を適切に希釈して、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合Ａβ検出抗体（例えば、抗体４Ｇ８、Senetek, Maryland Heights, MO）と一緒に加え、５〜７時間インキュベートした。続いてマイクロタイタープレートのウェルを、０．０５％トゥイーン２０を含有するトリス緩衝食塩水で充分に洗浄して、アッセイを、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン／Ｈ２Ｏ２により発色させた。１N Ｈ２ＳＯ４ １容量により反応を停止後、反応液をＥＬＩＳＡリーダー中で４５０nm波長で測定した。 培養上清中のＡβの濃度は、既知量の純粋なＡβペプチドで得られた標準曲線から算出した。
【０２０３】
ｂ）  或は、Ａβ４０αＬＩＳＡアッセイを用いることができる。ＨＥＫ２９３ＡＰＰ細胞を、９６ウェルマイクロプレートに、細胞培養培地（Iscove's、プラス１０%(v/v)ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン）中、約８０％の培養密度に播種し、化合物を、培地（終ＤＭＳＯ濃度を１%v/vで維持した）の１／３容量中、３×濃度で加えた。加湿インキュベーター中３７℃及び５％ ＣＯ２で１８〜２０時間インキュベーション後、Perkin-Elmer Human Amyloid β1-40（high specificity）キット（カタログ番号ＡＬ２７５Ｃ）を用いたＡβ４０濃度の測定のため、培養上清を回収した。
【０２０４】
Perkin-Elmer White Optiplate-３８４（カタログ番号６００７２９０）において、培養上清２μlを、１０×αＬＩＳＡ抗ｈＡβアクセプタービーズ＋ビオチン化抗体である抗Ａβ１−４０Ｍｉｘ（５０μg/mL／５nM）２μlと合せた。室温で１時間インキュベーション後、１．２５×ストレプトアビジン（ＳＡ）ドナービーズ（２５μg/mL）調製物１６μlを加え、暗所で３０分間インキュベーションした。次に、６１５nmでの光放射を、EnVision-Alpha Readerを用いて記録した。培養上清中のＡβ４０レベルを、最大シグナル（阻害剤なしで、１％ＤＭＳＯで処理した細胞）の百分率として計算した。ＩＣ５０値を、Excel XLfit softwareを用いて計算した。
【０２０５】
細胞内ＴＭＥＭ２７切断を測定することによるＢＡＣＥ阻害のアッセイ：
本アッセイは、Ｉｎｓ１ｅラット細胞株における内因性細胞内ＢＡＣＥ２によるヒトＴＭＥＭ２７切断及び細胞表面から培地への脱落の阻害の原理を利用しており、次にＥＬＩＳＡアッセイにおいて検出する。ＢＡＣＥ２の阻害は、用量依存的にこの切断及び脱落を妨げる。
【０２０６】
安定な細胞株「ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７」は、ドキシサイクリン依存的に完全長ｈＴＭＥＭ２７の誘導発現（ＴｅｔＯｎシステムを利用）を有するＩＮＳ１ｅ由来細胞株を表す。細胞は、実験の間中ＲＰＭＩ１６４０＋Glutamax（Invitrogen）、ペニシリン／ストレプトマイシン、１０％ウシ胎仔血清、１００mMピルバート、５mM β−メルカプトエタノール、１００μg/ml Ｇ４１８及び１００μg/mlハイグロマイシン中で培養され、標準的ＣＯ２細胞培養インキュベーター中で３７℃で接着培養法で増殖させた。
【０２０７】
ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７細胞は、９６ウェルプレートに播種する。培養２日後、アッセイに必要な範囲の濃度でＢＡＣＥ２阻害薬を加え、更に２時間後、ドキシサイクリンを５００ng/mlの最終濃度まで加える。細胞を更に４６時間インキュベートして、脱落ＴＭＥＭ２７の検出のために上清を採取する。
【０２０８】
ＥＬＩＳＡアッセイ（ＴＭＥＭ２７の細胞外ドメインに対して産生される、一対のマウス抗ヒト−ＴＭＥＭ２７抗体を用いる）を培地中のＴＭＥＭ２７の検出のため利用する。ＢＡＣＥ２阻害についてのＥＣ５０は、各阻害薬濃度についてのＥＬＩＳＡ読み取り値を用いて、Excel表計算プログラム用のXLFitのような標準的曲線フィッティングソフトウェアを用いて算出される。
【０２０９】
【表１】
2014515382.tif 000013
2014515382.tif 000014
2014515382.tif 000015
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表１：選択した実施例のＩＣ５０値ａ）及びｂ）は、用いた各細胞アッセイを示す。
【０２１０】
医薬組成物
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるうる塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用されうる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与されうる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行われうる。
【０２１１】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工されうる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用されうる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０２１２】
さらに医薬製剤は、薬学的に許容されうる助剤、例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【０２１３】
式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、治療上不活性な担体とを含有している薬剤も、本発明により提供され、１個以上の式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、所望により、１個以上のその他の治療上価値のある物質とを、１個以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、製造方法も、本発明の目的である。
【０２１４】
用量は、広い限界内で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させる必要がある。経口投与の場合には、成人の用量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉの化合物、又は対応する量の薬学的に許容されうるその塩と変化させることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与し得、加えて、必要性が示される場合、上限を超えられうる。
【０２１５】
下記の実施例は本発明を限定することなく説明するが、単に代表的なものとして役立つ。医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、特に１〜１００mg含有する。以下は、本発明による組成物の例である：
【０２１６】
例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する。
【表２】
2014515382.tif 000024
製造手順
１．  成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．  顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．  顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．  成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０２１７】
例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する。
【表３】
2014515382.tif 000025
製造手順
１．  成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．  成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【０２１８】
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２１９】
例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する。
【表４】
2014515382.tif 000026
【表５】
2014515382.tif 000027
製造手順
式Ｉの化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０２２０】
例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。
【表６】
2014515382.tif 000028
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式Ｉの化合物をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放冷し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０２２１】
例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する。
【表７】
2014515382.tif 000029
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０２２２】
例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造する。
【表８】
2014515382.tif 000030
製造手順
式Ｉの化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【０２２３】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０２２４】
ＭＳ：質量スペクトル（ＭＳ）は、Perkin-Elmer SCIEX API 300でのイオンスプレーポジティブ又はネガティブ（ＩＳＰ又はＩＳＮ）法、又はFinnigan MAT SSQ 7000分光計での電子衝撃法（ＥＩ、７０eV）のいずれかで測定された。
【０２２５】
中間体スルフィニルイミンＡ２の合成
一般的な手順
テトラヒドロフラン（３５０ml）中（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド（６６mmol）の溶液に、続いて、ケトンＡ１（７２．６mmol）及びチタニウム（ＩＶ）エトキシド（１３２mmol）を加え、溶液を還流温度で５時間撹拌した。混合物を２２℃まで冷却し、塩水（４００ml）で処理し、懸濁液を１０分間撹拌し、Dicalite（登録商標）で濾過した。相を分離させ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカ上、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製して、純品スルフィニルイミンＡ２を与えた。
【０２２６】
中間体Ａ２．１（Ｘ＝−ＣＲ１ａ、Ｒ１ｂ；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ＝Ｈ；Ｗ＝−ＣＲ２ａ、Ｒ２ｂ；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ＝Ｈ；ｐ＝１）
【化１１】
2014515382.tif 000031
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン｛ＣＡＳ［３２２８１−９７−３］｝（中間体Ａ１．１）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−（１Ｅ）−イリデン］−アミド（収率６４％）を、黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び３２９．９［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２２７】
中間体Ａ２．２（Ｘ＝−ＣＲ１ａ、Ｒ１ｂ；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ＝Ｈ；Ｗ＝−ＣＲ２ａ、Ｒ２ｂ；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ＝Ｈ；ｐ＝１）
【化１２】
2014515382.tif 000032
７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン｛ＣＡＳ［４０３５３−３４−２］｝（中間体Ａ１．２）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−（１Ｅ）−イリデン］−アミド（収率６２％）を、黄色固形物として得た。
【０２２８】
中間体Ａ２．３（Ｘ＝−ＣＲ１ａ、Ｒ１ｂ；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ＝ＣＨ３；Ｗ＝−ＣＲ２ａ、Ｒ２ｂ；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ＝Ｈ；ｐ＝１）
【化１３】
2014515382.tif 000033
４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（国際公開公報第０３０９５４３０号）（中間体Ａ１．３）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−（１Ｅ）−イリデン］−アミド（収率６６％）を、黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
中間体Ａ２．４（Ｘ＝−ＣＲ１ａ、Ｒ１ｂ；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ＝Ｆ；Ｗ＝−ＣＲ２ａ、Ｒ２ｂ；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ＝Ｈ；ｐ＝１）
【化１４】
2014515382.tif 000034
７−ブロモ−４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（中間体Ａ１．４）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［７−ブロモ−４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−（１Ｅ）−イリデン］−アミド（収率９７％）を、淡褐色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
７−ブロモ−４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（中間体Ａ１．４）を以下のとおり得た：
【０２３１】
ａ）  ６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［［１，３］ジチオラン−２，１’−ナフタレン］
【化１５】
2014515382.tif 000035
ジクロロメタン（８ml）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＣＡＳ［６６３６１−６７−９］）（０．９ｇ、４．００mmol）の溶液を、０℃まで冷却し、１，２−エタンジチオール（７６９mg、６８６μl、８．００mmol）及びホウ素トリフルオロエーテラート（２８４mg、２４７μl、２．００mmol）で処理した。反応混合物を室温まで放温し、１５時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）に注ぎ、続いて、ジクロロメタン（４０ml）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上、ヘプタン／酢酸エチルの傾斜＝１００：０〜７０：３０を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製した。６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［［１，３］ジチオラン−２，１’−ナフタレン］（１．０６ｇ、収率８８％）を、淡赤色油状物として得た。
【０２３２】
ｂ）  ６−ブロモ−１，１−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
【化１６】
2014515382.tif 000036
ジクロロメタン（１５ml）中のＮ−ヨードスクシンイミド（１．７８ｇ、７．９mmol）の懸濁液を、−７０℃まで冷却した。フッ化水素−ピリジン（１．５７ｇ、１．４２ml、１５．８mmol）を滴下した。ジクロロメタン（１０ml）中の６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［［１，３］ジチオラン−２，１’−ナフタレン］（１．１９ｇ、３．９５mmol）の冷溶液（−７０℃）を滴下し、白色懸濁液を褐色に変化させた。混合物を、−７０℃で１５分間撹拌した。後処理のため、暗赤色溶液をヘキサン（５０ml）とジクロロメタン（１０ml）の混合物に注いだ。色濃く染まった溶液を、まずシリカゲル相を通し、次に、シリカ−ＮＨ２相及びDicalite（登録商標）を通した。得られた無色溶液を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル上、ヘプタン／酢酸エチルの傾斜＝１００：０〜９０：１０を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製した。６−ブロモ−１，１−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン（６６８mg、収率６８％）を淡黄色油状物として得た。
【０２３３】
ｃ）  ７−ブロモ−４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【化１７】
2014515382.tif 000037
tert−ブタノール（７ml）中の６−ブロモ−１，１−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン（６９１mg、２．８mmol）の溶液に、水（２ml）中のリン酸二水素カリウム（７６９mg、５．５９mmol）の溶液及び水（２ml）中リン酸ナトリウム七水和物（１．５１ｇ、５．５９mmol）の溶液を加えた。その後、過マンガン酸カリウム（６７０mg、４．２mmol）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。後処理のため、混合物を酢酸エチル（２００ml）で希釈し、有機相を分離させ、水（１０ml）及び塩水（１０ml）で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上、ヘプタン／酢酸エチルの傾斜＝１００：０〜８０：２０を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製した。７−ブロモ−４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（５１５mg、収率７１％）を、無色油状物として得た。
【０２３４】
中間体Ａ２．５（Ｘ＝−ＣＲ１ａ、Ｒ１ｂ；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ＝Ｈ；ｐ＝０）
【化１８】
2014515382.tif 000038
６−ブロモ−インダン−１−オン｛ＣＡＳ［１４５４８−３９−１］｝（中間体Ａ１．５）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［６−ブロモ−インダン−（１Ｅ）−イリデン］−アミド（収率３４％）を、黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
中間体Ａ２．６（Ｘ＝−ＣＲ１ａ、Ｒ１ｂ；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ＝Ｈ；ｐ＝０）
【化１９】
2014515382.tif 000039
６−ニトロ−インダン−１−オン｛ＣＡＳ［２４６２３−２４−３］｝（中間体Ａ１．６）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［６−ニトロ−インダン−（１Ｅ）−イリデン］−アミド（収率５１％）を、黒っぽい半固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
中間体スルフィンアミドエステルＡ３の合成
一般的な手順（レフォルマトスキー反応を介する）
乾燥器具において、乾燥テトラヒドロフラン（７０ml）中の新鮮な活性亜鉛粉末（１．６３ｇ、２４．９mmol）の懸濁液を不活性雰囲気下で、還流温度まで加熱した。乾燥テトラヒドロフラン（１５ml）中のスルフィニルイミンＡ２（２４．９mmol）及び酢酸ブロモ（２４．９mmol）の溶液を１５分かけて滴下し、懸濁液を還流温度まで５時間加熱した。冷却した混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液と酢酸エチル環で分配し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルを溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、スルフィンアミドエステルＡ３を与えた。
【０２３７】
中間体Ａ３．１
【化２０】
2014515382.tif 000040
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−（１Ｅ）−イリデン］−アミド（中間体Ａ２．１）から出発し、生成物［（Ｒ）−７−ブロモ−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ジフルオロ−酢酸エチルエステル（収率９０％）を、淡褐色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び４５４．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２３８】
中間体Ａ３．２
【化２１】
2014515382.tif 000041
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−（１Ｅ）−イリデン］−アミド（中間体Ａ２．２）から出発し、生成物ジフルオロ−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−酢酸エチルエステル（収率８３％）を、黄色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
中間体Ａ３．３
【化２２】
2014515382.tif 000042
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−（１Ｅ）−イリデン］−アミド（中間体Ａ２．３）から出発し、生成物［（Ｒ）−４，４−ジメチル−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ジフルオロ−酢酸エチルエステル（収率７３％）を、黄色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
中間体Ａ３．４
【化２３】
2014515382.tif 000043
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［７−ブロモ−４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−（１Ｅ）−イリデン］−アミド（中間体Ａ２．４）及びエチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテートから出発し、生成物［（Ｒ）−７−ブロモ−４，４−ジフルオロ−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ジフルオロ−酢酸エチルエステル（収率５８％）を、茶色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び４９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
中間体Ａ３．５
【化２４】
2014515382.tif 000044
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［６−ブロモ−インダン−（１Ｅ）−イリデン］−アミド（中間体Ａ２．５）から出発し、生成物［（Ｒ）−６−ブロモ−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−インダン−１−イル］−ジフルオロ−酢酸エチルエステル（収率４３％）を、焦げ茶色の固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
中間体Ａ３．６
【化２５】
2014515382.tif 000045
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［６−ニトロ−インダン−（１Ｅ）−イリデン］−アミド（中間体Ａ２．６）から出発し、生成物ジフルオロ−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−６−ニトロ−インダン−１−イル］−酢酸エチルエステル（収率６０％）を、黒っぽい半固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
中間体スルフィンアミドアルコールＡ４の合成
一般的な手順
乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中のスルフィンアミドエステルＡ３（１２．７mmol）の溶液を、０℃で、水素化ホウ素リチウム（２５．３mmol）で処理し、０℃で４時間、撹拌を続けた。反応混合物を、酢酸（２ml）及び水（５０ml）を加えることによりクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上、ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合物を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製して、純品中間体スルフィンアミドアルコールＡ４を与えた。
【０２４４】
中間体Ａ４．１
【化２６】
2014515382.tif 000046
［（Ｒ）−７−ブロモ−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ジフルオロ−酢酸エチルエステル（中間体Ａ３．１）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−７−ブロモ−１−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アミド（収率４５％）を、白色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び４１２．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２４５】
中間体Ａ４．２
【化２７】
2014515382.tif 000047
ジフルオロ−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−酢酸エチルエステル（中間体Ａ３．２）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アミド（収率９２％）を、茶色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
中間体Ａ４．３
【化２８】
2014515382.tif 000048
［（Ｒ）−４，４−ジメチル−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ジフルオロ−酢酸エチルエステル（中間体Ａ３．３）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アミド（収率５０％）を、淡褐色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
中間体Ａ４．４
【化２９】
2014515382.tif 000049
［（Ｒ）−７−ブロモ−４，４−ジフルオロ−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ジフルオロ−酢酸エチルエステル（中間体Ａ３．４）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−７−ブロモ−１−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アミド（収率１００％）を、灰色泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び４４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
中間体Ａ４．５
【化３０】
2014515382.tif 000050
［（Ｒ）−６−ブロモ−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−インダン−１−イル］−ジフルオロ−酢酸エチルエステル（中間体Ａ３．５）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−インダン−１−イル］−アミド（収率７７％）を、焦げ茶色の固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
中間体Ａ４．６
【化３１】
2014515382.tif 000051
ジフルオロ−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−６−ニトロ−インダン−１−イル］−酢酸エチルエステル（中間体Ａ３．６）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−６−ニトロ−インダン−１−イル］−アミド（収率８４％）を、焦げ茶色の固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
中間体アミノアルコールＡ５の合成
一般的な手順：
メタノール又はテトラヒドロフラン（３０〜６０ml）中のスルフィンアミドアルコールＡ４（１０．３mmol）の溶液を、１，４−ジオキサン（４Ｍ、１０〜１３ml）中の塩酸溶液で処理し、撹拌を、２３℃で２〜１８時間続けた。混合物を、酢酸エチルと炭酸ナトリウム（２Ｍ）の水溶液との間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残留物を与えて、これを、シリカ上、ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合物を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製して、純品アミノアルコールＡ５を与えた。
【０２５１】
中間体Ａ５．１
【化３２】
2014515382.tif 000052
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−７−ブロモ−１−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アミド（中間体Ａ４．１）から出発し、生成物２−（（Ｒ）−１−アミノ−７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（収率２５％）を、淡黄色のゴムとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び３０８．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２５２】
中間体Ａ５．２
【化３３】
2014515382.tif 000053
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アミド（中間体Ａ４．２）から出発し、生成物２−（（Ｒ）−１−アミノ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（収率７４％）を、淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝２７１．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５３】
中間体Ａ５．３
【化３４】
2014515382.tif 000054
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アミド（中間体Ａ４．３）から出発し、生成物２−（（Ｒ）−１−アミノ−４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（収率４９％）を、灰白色泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
中間体Ａ５．４
【化３５】
2014515382.tif 000055
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−７−ブロモ−１−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アミド（中間体Ａ４．４）から出発し、生成物２−（（Ｒ）−１−アミノ−７−ブロモ−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（収率４４％）を、黄色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び３４４．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２５５】
中間体Ａ５．５
【化３６】
2014515382.tif 000056
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−インダン−１−イル］−アミド（中間体Ａ４．５）から出発し、生成物２−（（Ｒ）−１−アミノ−６−ブロモ−インダン−１−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（収率８１％）を、焦げ茶色の固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
中間体Ａ５．６
【化３７】
2014515382.tif 000057
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−６−ニトロ−インダン−１−イル］−アミド（中間体Ａ４．６）から出発し、生成物２−（（Ｒ）−１−アミノ−６−ニトロ−インダン−１−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（収率７０％）を、焦げ茶色の固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２５８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
中間体アミノオキサジンＡ６の合成
一般的な手順
乾燥チューブを、アミノアルコールＡ５（１８．８mmol）、臭化シアン（３３．９mmol）及びエタノール（６１ml）の混合物でチャージした。チューブをシールし、９０℃で１６時間加熱した。後処理のため、反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（１５０ml）と炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ml）の間で分配させた。水相を分離させ、酢酸エチル（２×５０ml）で再抽出した。有機相を塩水（５０ml）で洗浄し、次に、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２５８】
中間体Ａ６．１
【化３８】
2014515382.tif 000058
２−（（Ｒ）−１−アミノ−７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（中間体Ａ５．１）から出発し、生成物（Ｒ）−７−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（収率５０％）を、白色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び３３３．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２５９】
中間体Ａ６．２
【化３９】
2014515382.tif 000059
２−（（Ｒ）−１−アミノ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（中間体Ａ５．２）から出発し、生成物（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−７−ニトロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（収率６２％）を、白色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
中間体Ａ６．３
【化４０】
2014515382.tif 000060
２−（（Ｒ）−１−アミノ−４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（中間体Ａ５．３）から出発し、生成物（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（収率５１％）を、淡黄色のゴムとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
中間体Ａ６．４
【化４１】
2014515382.tif 000061
２−（（Ｒ）−１−アミノ−７−ブロモ−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（中間体Ａ５．４）から出発し、生成物（Ｒ）−７−ブロモ−４，４，５’，５’−テトラフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（収率６５％）を、白色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋及び３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
中間体Ａ６．５
【化４２】
2014515382.tif 000062
２−（（Ｒ）−１−アミノ−６−ブロモ−インダン−１−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（中間体Ａ５．５）から出発し、生成物（Ｒ）−６−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（収率６４％）を、灰白色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
中間体Ａ６．６
【化４３】
2014515382.tif 000063
ａ）  （Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−６−ニトロ−インダン−１−イル−シアンアミド
エタノール（３０ml）中の２−（（Ｒ）−１−アミノ−６−ニトロ−インダン−１−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（中間体Ａ５．６）（１．６ｇ、６．２mmol）、及び酢酸ナトリウム（１．５４ｇ、１８．６mmol）の混合物を４０℃まで温めた。次に、混合物を、臭化シアン（７２４mg、６．８２mmol）で処理し、４０℃で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、続いて、得られた粗物質を、シリカゲル上、ヘキサンと酢酸エチルの３：２混合物を溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−６−ニトロ−インダン−１−イル−シアンアミド（８００mg、収率４２％）を、無色の粘着性固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
ｂ）  （Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−６−ニトロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン
チューブにおいて、メタノール（１０ml）中の（Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−６−ニトロ−インダン−１−イル−シアンアミド（１．０ｇ、３．５５mmol）溶液を、水酸化アンモニウム（水中２５％、３ml）で処理した。チューブをシールし、６０℃で１６時間加熱した。後処理のため、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタンとメタノールの９５：５混合物を溶出液として用いたカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−バイオタグ）により精製した。（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−６−ニトロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（５００mg、収率５０％）を、白色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
中間体アニリンＡ７の合成
一般的な手順
エタノール（３１ml）中のニトロオキサジンＡ６（３mmol）溶液を、大気圧下でパラジウム（炭素上１０％）（１５９mg、１５０μmol）を触媒として用いて水素化した。９０分後、反応を完了させた。反応混合物を、Dicalitの相にて濾過し、エタノール（３×２０ml）で洗浄した。エタノールの合わせた溶液を減圧下で蒸発させた。生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２６６】
中間体Ａ７．１
【化４４】
2014515382.tif 000064
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−７−ニトロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ａ６．２）から出発し、生成物（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミン（収率５８％）を、淡褐色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
中間体Ａ７．２
【化４５】
2014515382.tif 000065
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ａ６．３）から出発し、生成物（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−４，４−ジメチル−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミン（収率８８％）を、淡黄色泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
中間体Ａ７．３
【化４６】
2014515382.tif 000066
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−６−ニトロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ａ６．６）から出発し、生成物（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’，６−ジアミン（収率７５％）を、黄色の粘着性液体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例１
（Ｒ）−７−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’，５’−ジフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン
チューブにおいて、テトラヒドロフラン（２．８ml）及び水（１．４ml）中の（Ｒ）−７−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ａ６．１）（３５mg、１０６μmol）、５−クロロピリジン−３−イルボロン酸（１７mg、１０６μmol）、及び炭酸セシウム（１３８mg、４２３μmol）の混合物を、アルゴンで５分間パージした。その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．９mg、５．３μmol）を加え、チューブをシールし、混合物を８０℃で２５分間加熱した。後処理のため、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上、ヘプタン／酢酸エチルの傾斜＝１００：０〜０：１００を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−５−（２’−アミノ−４，４，５’，５’−テトラフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）ニコチノニトリル（２４mg、収率６３％）を、灰白色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例２
（Ｒ）−５−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）ニコチノニトリル
実施例１に記載のものと類似の方法で、（Ｒ）−７−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ａ６．１）の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリルとのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率７２％）を、灰白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例３
（Ｒ）−７−（５−クロロピリジン−３−イル）−４，４，５’，５’−テトラフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン
実施例１に記載のものと類似の方法で、（Ｒ）−７−ブロモ−４，４，５’，５’−テトラフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ａ６．４）の５−クロロピリジン−３−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率２８％）を、白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例４
（Ｒ）−４，４，５’，５’−テトラフルオロ−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン
実施例１に記載のものと類似の方法で、（Ｒ）−７−ブロモ−４，４，５’，５’−テトラフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ａ６．４）の５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率３２％）を、淡黄色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例５
（Ｒ）−５−（２’−アミノ−４，４，５’，５’−テトラフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）ニコチノニトリル
実施例１に記載のものと類似の方法で、（Ｒ）−７−ブロモ−４，４，５’，５’−テトラフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ａ６．４）の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリルとのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率５１％）を、黄色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９０．３［Ｍ］＋。
【０２７４】
実施例６
（Ｒ）−６−（２−クロロピリジン−４−イル）−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン
実施例１に記載のものと類似の方法で、（Ｒ）−６−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ａ６．５）の５−クロロピリジン−３−イルボロン酸との溶媒としての１，２−ジメトキシエタンと水の３：１混合物中でのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率２５％）を、灰白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例７
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−６−（ピリミジン−５−イル）−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン
実施例１に記載のものと類似の方法で、（Ｒ）−６−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ａ６．５）の、ピリミジン−５−イルボロン酸との、溶媒としての１，２−ジメトキシエタンと水の３：１混合物中でのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率１９％）を、灰白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例８
（Ｒ）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン
実施例１に記載のものと類似の方法で、（Ｒ）−６−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ａ６．５）の、３，５−ジクロロフェニルボロン酸との、溶媒としての１，２−ジメトキシエタンと水の３：１混合物中でのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率１５％）を、灰白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例９
（Ｒ）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン
実施例１に記載のものと類似の方法で、（Ｒ）−６−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ａ６．５）の、５−クロロピリジン−３−イルボロン酸との、溶媒としての１，２−ジメトキシエタンと水の３：１混合物中でのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率１９％）を、白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例１０
（Ｒ）−３−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）ベンゾニトリル
実施例１に記載のものと類似の方法で、（Ｒ）−６−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ａ６．５）の３−シアノフェニルボロン酸との、溶媒としての１，２−ジメトキシエタンと水の３：１混合物中でのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率１０％）を、灰白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例１１
（Ｒ）−５−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）ニコチノニトリル
実施例１に記載のものと類似の方法で、（Ｒ）−６−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ａ６．５）の５−シアノピリジン−３−イルボロン酸との、溶媒としての１，２−ジメトキシエタンと水の３：１混合物中でのクロスカップリング反応が、表題化合物を、灰白色固形物として与えた。
【０２８０】
式Ｉ．２のアミドの調製の一般的な手順：
メタノール（５ml）中のカルボン酸（０．２３mmol）の溶液を、０℃まで冷却した。４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴＭＭ）（８０mg、０．２７mmol）を加え、溶液を、０℃で３０分間撹拌した。その後、メタノール（５ml）中の中間体ジアミンＡ８（０．２１mmol）溶液を０℃でシリンジを介して滴下した。反応混合物を、２３℃で１８〜６０時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を、炭酸ナトリウム（１Ｍ）溶液に注ぎ、続いて酢酸エチルで抽出した。有機相を分離させ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残留物を得て、これを、シリカゲル上、又はシリカ−ＮＨ２相上、ジクロロメタンとメタノール（０〜１０％）の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製して、式Ｉの純品アミドを与えた。
【０２８１】
実施例１２
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミド
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミン（中間体Ａ７．１）と５−クロロピコリン酸の縮合が、表題化合物（収率４２％）を、白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
実施例１３
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−シアノピコリンアミド
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミン（中間体Ａ７．１）と５−シアノピコリン酸の縮合が、表題化合物（収率３８％）を、白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
実施例１４
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−４，４−ジメチル−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−シアノピコリンアミド
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−４，４−ジメチル−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミン（中間体Ａ７．２）と５−シアノピコリン酸の縮合が、表題化合物（収率６５％）を、淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例１５
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−シアノピコリンアミド
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’，６−ジアミン（中間体Ａ７．３）と５−シアノピコリン酸の縮合が、表題化合物（収率２７％）を、灰白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例１６
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−クロロピコリンアミド
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’，６−ジアミン（中間体Ａ７．３）と５−クロロピコリン酸の縮合が、表題化合物（収率１６％）を、灰白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例１７
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−フルオロピコリンアミド
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’，６−ジアミン（中間体Ａ７．３）と５−フルオロピコリン酸の縮合が、表題化合物（収率１７％）を、灰白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例１８
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−２，３，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−［１，３］オキサジン］−２’，６−ジアミン（中間体Ａ７．３）と５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸の縮合が、表題化合物（収率１５％）を、灰白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
中間体スルフィニルイミンＢ２の合成
一般的な手順
テトラヒドロフラン（３５０ml）中の（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド（６６mmol）の溶液に、連続して、ケトンＢ１（７２．６mmol）及びチタニウム（ＩＶ）エトキシド（１３２mmol）を加え、溶液を還流温度で５時間撹拌した。混合物を２２℃まで冷却し、塩水（４００ml）で処理し、懸濁液を１０分間撹拌し、Dicalite（登録商標）で濾過した。相を分離させ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカ上、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製して、純品スルフィニルイミンＢ２を与えた。
【０２８９】
中間体Ｂ２．１（Ｘ＝Ｏ；Ｗ＝−ＣＲ２ａ、Ｒ２ｂ；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ＝Ｈ；ｐ＝１）
【化４７】
2014515382.tif 000067
６−ブロモ−クロマン−４−オン｛ＣＡＳ［４９６６０−５７−３］｝（中間体Ｂ１．１）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［６−ブロモ−クロマン−（４Ｅ）−イリデン］−アミド（収率６９％）を、淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
中間体Ｂ２．２（Ｘ＝Ｏ；Ｗ＝−ＣＲ２ａ、Ｒ２ｂ；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ＝Ｈ；ｐ＝１）
【化４８】
2014515382.tif 000068
６−ニトロ−クロマン−４−オン｛ＣＡＳ［６８０４３−５３−８］｝（中間体Ｂ１．２）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［６−ニトロ−クロマン−（４Ｅ）−イリデン］−アミド（収率８５％）を、黄色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
中間体Ｂ２．３（Ｘ＝Ｏ；Ｗ＝−ＣＲ２ａ、Ｒ２ｂ；Ｒ２ａ＝フェニル、Ｒ２ｂ＝Ｈ；ｐ＝１）
【化４９】
2014515382.tif 000069
（ＲＳ）−６−ブロモ−２−フェニル−クロマン−４−オン｛ＣＡＳ［５６４１４−１１−０］；ＷＯ２０１００２１６８０｝（中間体Ｂ１．３）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（ＲＳ）−６−ブロモ−２−フェニル−クロマン−（４Ｅ）−イリデン］−アミド（収率６４％）を、黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
中間体Ｂ２．４（Ｘ＝Ｏ；Ｗ＝−ＣＲ２ａ、Ｒ２ｂ；Ｒ２ａ＝フェニル、Ｒ２ｂ＝Ｈ；ｐ＝１）
【化５０】
2014515382.tif 000070
（ＲＳ）−６−ニトロ−２−フェニル−クロマン−４−オン｛ＣＡＳ［３０３４−０３−５］｝（中間体Ｂ１．４）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（ＲＳ）−６−ニトロ−２−フェニル−クロマン−（４Ｅ）−イリデン］−アミド（収率４３％）を、黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
中間体Ｂ２．５（Ｘ＝Ｏ；Ｗ＝−ＣＲ２ａ、Ｒ２ｂ；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ＝メチル、Ｒ２ｂ＝Ｈ；ｐ＝１）
【化５１】
2014515382.tif 000071
６−ブロモ−２，２−ジメチル−クロマン−４−オン｛ＣＡＳ［９９８５３−２１−１］；国際公開公報第２０１００２１６８０号｝（中間体Ｂ１．５）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［６−ブロモ−２，２−ジメチル−クロマン−（４Ｅ）−イリデン］−アミド（収率５５％）を、黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び３６０．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２９４】
中間体Ｂ２．６（Ｘ＝Ｏ；Ｗ＝−ＣＲ２ａ、Ｒ２ｂ；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ＝メチル、Ｒ２ｂ＝Ｈ；ｐ＝１）
【化５２】
2014515382.tif 000072
２，２−ジメチル−６−ニトロ−クロマン−４−オン｛ＣＡＳ［１１１４７８−４９−０１］｝（中間体Ｂ１．６）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［２，２−ジメチル−６−ニトロ−クロマン−（４Ｅ）−イリデン］−アミド（収率６４％）を、黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
中間体Ｂ２．７
【化５３】
2014515382.tif 000073
６−ブロモ−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，３’−ピラン］−４−オン｛ＣＡＳ［１２１２０１７−６８−９］；国際公開公報第２０１００２１６８０号｝（中間体Ｂ１．７）から出発し、生成物（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（６−ブロモ−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，３’−ピラン］−４−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（収率６７％）を、黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
中間体Ｂ２．８（Ｘ＝Ｓ；Ｗ＝−ＣＲ２ａ、Ｒ２ｂ；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ＝Ｈ；ｐ＝１）
【化５４】
2014515382.tif 000074
６−ブロモ−チオクロマン−４−オン｛ＣＡＳ［１３７３５−１３−２］｝（中間体Ｂ１．８）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［６−ブロモ−チオクロマン−（４Ｅ）−イリデン］−アミド（収率７３％）を、黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
中間体スルフィンアミドエステルＢ３の合成
一般的な手順（レフォルマトスキー反応を介する）
乾燥器具において、乾燥テトラヒドロフラン（７０ml）中の新鮮な活性化亜鉛粉末（１．６３ｇ、２４．９mmol）の懸濁液を、不活性雰囲気下で加熱還流した。乾燥テトラヒドロフラン（１５ml）中のスルフィニルイミンＢ２（２４．９mmol）とブロモアセタート（２４．９mmol）の溶液を、１５分かけて滴下し、懸濁液を５時間加熱還流した。冷却した混合物を、水性飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルの間で分配し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルを溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、スルフィンアミドエステルＢ３を与えた。
【０２９８】
中間体Ｂ３．１
【化５５】
2014515382.tif 000075
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［６−ブロモ−クロマン−（４Ｅ）−イリデン］−アミド（中間体Ｂ２．１）から出発し、生成物［（Ｒ）−６−ブロモ−４−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−クロマン−４−イル］−ジフルオロ−酢酸エチルエステル（収率６３％）を、黄色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
中間体Ｂ３．２
【化５６】
2014515382.tif 000076
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［６−ニトロ−クロマン−（４Ｅ）−イリデン］−アミド（中間体Ｂ２．２）から出発し、生成物ジフルオロ−［（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−６−ニトロ−クロマン−４−イル］−酢酸エチルエステル（収率５２％）を、赤色油状物として得た。
【０３００】
中間体Ｂ３．３
【化５７】
2014515382.tif 000077
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（ＲＳ）−６−ブロモ−２−フェニル−クロマン−（４Ｅ）−イリデン］−アミド（中間体Ｂ２．３）から出発し、生成物［（２ＲＳ，４Ｒ）−６−ブロモ−４−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−２−フェニル−クロマン−４−イル］−ジフルオロ−酢酸エチルエステル（収率８２％）を、黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
中間体Ｂ３．４
【化５８】
2014515382.tif 000078
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（ＲＳ）−６−ニトロ−２−フェニル−クロマン−（４Ｅ）−イリデン］−アミド（中間体Ｂ２．４）から出発し、生成物ジフルオロ−［（２ＲＳ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−６−ニトロ−２−フェニル−クロマン−４−イル］−酢酸エチルエステル（収率４２％）を、黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
中間体Ｂ３．５
【化５９】
2014515382.tif 000079
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［６−ブロモ−２，２−ジメチル−クロマン−（４Ｅ）−イリデン］−アミド（中間体Ｂ２．５）から出発し、生成物［（Ｒ）−６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−クロマン−４−イル］−ジフルオロ−酢酸エチルエステル（収率５３％）を、淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び４８４．３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３０３】
中間体Ｂ３．６
【化６０】
2014515382.tif 000080
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［２，２−ジメチル−６−ニトロ−クロマン−（４Ｅ）−イリデン］−アミド（中間体Ｂ２．６）から出発し、生成物［（Ｒ）−２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−クロマン−４−イル］−ジフルオロ−酢酸エチルエステル（収率５６％）を、赤色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
中間体Ｂ３．７
【化６１】
2014515382.tif 000081
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（６−ブロモ−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，３’−ピラン］−４−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｂ２．７）から出発し、生成物エチル２−（（４Ｒ）−６−ブロモ−４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，３’−ピラン］−４−イル）−２，２−ジフルオロアセテート（収率５８％）を、淡黄色泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び５２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
中間体Ｂ３．８
【化６２】
2014515382.tif 000082
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［６−ブロモ−チオクロマン−（４Ｅ）−イリデン］−アミド（中間体Ｂ２．８）から出発し、生成物［（Ｒ）−６−ブロモ−４−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−チオクロマン−４−イル］−ジフルオロ−酢酸エチルエステル（収率７７％）を、黄色の粘性の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び４７２．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３０６】
中間体スルフィンアミドアルコールＢ４の合成
一般的な手順
乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中のスルフィンアミドエステルＢ３（１２．７mmol）の溶液を、０℃、水素化ホウ素リチウム（２５．３mmol）で処理し、０℃で４時間撹拌を続けた。反応混合物を、酢酸（２ml）及び水（５０ml）を加えることによりクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上、ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合物を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製して、純品の中間体スルフィンアミドアルコールＢ４を与えた。
【０３０７】
中間体Ｂ４．１
【化６３】
2014515382.tif 000083
［（Ｒ）−６−ブロモ−４−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−クロマン−４−イル］−ジフルオロ−酢酸エチルエステル（中間体Ｂ３．１）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−６−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−クロマン−４−イル］−アミド（収率９６％）を、白色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
中間体Ｂ４．２
【化６４】
2014515382.tif 000084
ジフルオロ−［（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−６−ニトロ−クロマン−４−イル］−酢酸エチルエステル（中間体Ｂ３．２）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−６−ニトロ−クロマン−４−イル］−アミド（収率７８％）を、赤色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
中間体Ｂ４．３
【化６５】
2014515382.tif 000085
［（２ＲＳ，４Ｒ）−６−ブロモ−４−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−２−フェニル−クロマン−４−イル］−ジフルオロ−酢酸エチルエステル（中間体Ｂ３．３）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（２ＲＳ，４Ｒ）−６−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−クロマン−４−イル］−アミド（収率７８％）を、白色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
中間体Ｂ４．４
【化６６】
2014515382.tif 000086
ジフルオロ−［（２ＲＳ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−６−ニトロ−２−フェニル−クロマン−４−イル］−酢酸エチルエステル（中間体Ｂ３．４）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（２ＲＳ，４Ｒ）−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−６−ニトロ−２−フェニル−クロマン−４−イル］−アミド（収率６４％）を、黄色の粘着性液体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
中間体Ｂ４．５
【化６７】
2014515382.tif 000087
［（Ｒ）−６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−クロマン−４−イル］−ジフルオロ−酢酸エチルエステル（中間体Ｂ３．５）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−６−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−２，２−ジメチル−クロマン−４−イル］−アミド（収率９９％）を、白色粉末として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び４４２．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３１２】
中間体Ｂ４．６
【化６８】
2014515382.tif 000088
［（Ｒ）−２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−クロマン−４−イル］−ジフルオロ−酢酸エチルエステル（中間体Ｂ３．６）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−２，２−ジメチル−６−ニトロ−クロマン−４−イル］−アミド（収率５９％）を、赤色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
中間体Ｂ４．７
【化６９】
2014515382.tif 000089
エチル２−（（４Ｒ）−６−ブロモ−４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，３’−ピラン］−４−イル）−２，２−ジフルオロアセテート（中間体Ｂ３．７）から出発し、生成物（Ｒ）−Ｎ−（（４Ｒ）−６−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，３’−ピラン］−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（収率９８％）を、白色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
中間体Ｂ４．８
【化７０】
2014515382.tif 000090
［（Ｒ）−６−ブロモ−４−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−チオクロマン−４−イル］−ジフルオロ−酢酸エチルエステル（中間体Ｂ３．８）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−６−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−チオクロマン−４−イル］−アミド（収率９４％）を、白色泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び４３０．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３１５】
中間体アミノアルコールＢ５の合成
一般的な手順：
メタノール又はテトラヒドロフラン（３０〜６０ml）中のスルフィンアミドアルコールＢ４（１０．３mmol）の溶液を、１，４−ジオキサン中の塩酸溶液（４Ｍ、１０〜１３ml）で処理し、撹拌を２３℃で２〜１８時間続けた。混合物を、酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）との間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残留物を与え、これをシリカ上、ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合物を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製して、純品アミノアルコールＢ５を与えた。
【０３１６】
中間体Ｂ５．１
【化７１】
2014515382.tif 000091
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−６−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−クロマン−４−イル］−アミド（中間体Ｂ４．１）から出発し、生成物２−（（Ｒ）−４−アミノ−６−ブロモ−クロマン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（収率７３％）を、淡黄色油状物として得た。
【０３１７】
中間体Ｂ５．２
【化７２】
2014515382.tif 000092
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−６−ニトロ−クロマン−４−イル］−アミド（中間体Ｂ４．２）から出発し、生成物２−（（Ｒ）−４−アミノ−６−ニトロ−クロマン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（収率２５％）を、黄色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
中間体Ｂ５．３
【化７３】
2014515382.tif 000093
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（２ＲＳ，４Ｒ）−６−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−クロマン−４−イル］−アミド（中間体Ｂ４．３）から出発し、生成物２−（（２ＲＳ，４Ｒ）−４−アミノ−６−ブロモ−２−フェニル−クロマン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（収率７０％）を得た。
【０３１９】
中間体Ｂ５．４
【化７４】
2014515382.tif 000094
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（２ＲＳ，４Ｒ）−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−６−ニトロ−２−フェニル−クロマン−４−イル］−アミド（中間体Ｂ４．４）から出発し、生成物２−（（２ＲＳ，４Ｒ）−４−アミノ−６−ニトロ−２−フェニル−クロマン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（収率５０％）を、淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
中間体Ｂ５．５
【化７５】
2014515382.tif 000095
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−６−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−２，２−ジメチル−クロマン−４−イル］−アミド（中間体Ｂ４．５）から出発し、生成物２−（（Ｒ）−４−アミノ−６−ブロモ−２，２−ジメチル−クロマン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（収率４７％）を、粘性の淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び３２１．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３２１】
中間体Ｂ５．６
【化７６】
2014515382.tif 000096
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−２，２−ジメチル−６−ニトロ−クロマン−４−イル］−アミド（中間体Ｂ４．６）から出発し、生成物２−（（Ｒ）−４−アミノ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−クロマン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（収率６９％）を、赤色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
中間体Ｂ５．７Ａ及びＢ５．７Ｂ
【化７７】
2014515382.tif 000097
（Ｒ）−Ｎ−（（４Ｒ）−６−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，３’−ピラン］−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｂ４．７）から出発し、シリカゲル上、ヘプタン／酢酸エチルの傾斜＝１００：０〜＝：１００を溶出液として用いたクロマトグラフィー後、２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−６−ブロモ−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，３’−ピラン］−４−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（収率４７％）（中間体Ｂ５．７Ａ）を、白色泡状物の第１の溶出異性体として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び３８０．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。第２の溶出異性体である２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−６−ブロモ−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，３’−ピラン］−４−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（収率２７％）（中間体Ｂ５．７Ｂ）をまた、白色泡状物として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び３８０．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３２３】
中間体Ｂ５．８
【化７８】
2014515382.tif 000098
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−６−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−チオクロマン−４−イル］−アミド（中間体Ｂ４．８）から出発し、生成物２−（（Ｒ）−４−アミノ−６−ブロモ−チオクロマン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（収率８５％）を、無色の粘性の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
中間体アミノオキサジンＢ６の合成
一般的な手順
乾燥チューブを、アミノアルコールＢ５（１８．８mmol）、臭化シアン（３３．９mmol）及びエタノール（６１ml）の混合物でチャージした。チューブをシールし、９０℃で１６時間加熱した。後処理のため、反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（１５０ml）と炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ml）の間で分配した。水相を分離させ、酢酸エチル（２×５０ml）で再抽出した。有機相を塩水（５０ml）で洗浄し、次に、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３２５】
中間体Ｂ６．１
【化７９】
2014515382.tif 000099
２−（（Ｒ）−４−アミノ−６−ブロモ−クロマン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（中間体Ｂ５．１）から出発し、生成物（Ｒ）−６−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（収率１５％）を無色のものとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
中間体Ｂ６．２
【化８０】
2014515382.tif 000100
２−（（Ｒ）−４−アミノ−６−ニトロ−クロマン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（中間体Ｂ５．２）から出発し、生成物（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−６−ニトロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（収率２４％）を、淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
中間体Ｂ６．３
【化８１】
2014515382.tif 000101
２−（（２ＲＳ，４Ｒ）−４−アミノ−６−ブロモ−２−フェニル−クロマン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（中間体Ｂ５．３）から出発し、生成物（２ＲＳ，４Ｒ）−６−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（収率３０％）を得た。
【０３２８】
中間体Ｂ６．４
【化８２】
2014515382.tif 000102
２−（（２ＲＳ，４Ｒ）−４−アミノ−６−ニトロ−２−フェニル−クロマン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（中間体Ｂ５．４）から出発し、生成物（２ＲＳ，４Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−６−ニトロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミンを得た。
【０３２９】
中間体Ｂ６．５
【化８３】
2014515382.tif 000103
２−（（Ｒ）−４−アミノ−６−ブロモ−２，２−ジメチル−クロマン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（中間体Ｂ５．５）から出発し、生成物（Ｒ）−６−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−２，２−ジメチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（収率３５％）を、淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び３６３．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３３０】
中間体Ｂ６．６
【化８４】
2014515382.tif 000104
２−（（Ｒ）−４−アミノ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−クロマン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（中間体Ｂ５．６）から出発し、生成物（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（収率５０％）を、黄色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
中間体Ｂ６．７
【化８５】
2014515382.tif 000105
２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−６−ブロモ−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，３’−ピラン］−４−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（中間体Ｂ５．７Ａ）から出発し、生成物（２’Ｒ，４Ｒ）−６’−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−２−アミン（収率４９％）を、白色泡状物として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋及び４０５．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３３２】
中間体Ｂ６．８
【化８６】
2014515382.tif 000106
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−６−ブロモ−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，３’−ピラン］−４−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（中間体Ｂ５．７Ｂ）から出発し、生成物（２’Ｓ，４Ｒ）−６’−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−２−アミン（収率４７％）を、白色泡状物として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び４０５．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３３３】
中間体Ｂ６．９
【化８７】
2014515382.tif 000107
２−（（Ｒ）−４−アミノ−６−ブロモ−チオクロマン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノール（中間体Ｂ５．９）から出発し、生成物（Ｒ）−６’−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，４’−チオクロマン］−２−アミン（収率２９％）を、無色のろう状固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び３５１．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３３４】
中間体アニリンＢ７の合成（ニトロオキサジンの還元を介する）
一般的な手順
エタノール（３１ml）中のニトロオキサジンＢ６（３mmol）の溶液を、大気圧下でパラジウム（炭素上１０％）（１５９mg、１５０μmol）を触媒として用いて水素化した。９０分後、反応を完了させた。反応混合物を、Dicalit相にて濾過し、そしてそれをエタノール（３×２０ml）で洗浄した。合わせたエタノール溶液を、減圧下で蒸発させた。生成物を、さらに精製することなく、次の工程で用いた。
【０３３５】
中間体Ｂ７．１
【化８８】
2014515382.tif 000108
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−６−ニトロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ｂ６．２）から出発し、生成物（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’，６−ジアミン（収率６７％）を、黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
中間体Ｂ７．２
【化８９】
2014515382.tif 000109
（２ＲＳ，４Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−６−ニトロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ｂ６．４）から出発し、生成物（２ＲＳ，４Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’，６−ジアミン（収率８１％）を、茶色固形物として得た。
【０３３７】
中間体Ｂ７．３
【化９０】
2014515382.tif 000110
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ｂ６．６）から出発し、生成物（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−２，２−ジメチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’，６−ジアミン（収率６４％）を、黄色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
中間体アニリンＢ７の合成（ブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリング反応を介する）
中間体Ｂ７．４
【化９１】
2014515382.tif 000111
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，４’−チオクロマン］−２，６’−ジアミン
ａ）  （Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−６’−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロスピロ−［［１，３］オキサジン−４，４’−チオクロマン］−２−アミン（中間体Ｂ６．１）
ジクロロメタン（１０ml）中の（Ｒ）−６’−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，４’−チオクロマン］−２−アミン（中間体Ｂ６．９）（４６０mg、１．３２mmol）及びトリエチルアミン（２６７mg、２．６３mmol）の溶液を、０℃まで冷却し、４，４’−ジメトキシトリチルクロライド（４６９mg、１．３８mmol）を加えた。反応混合物を室温まで放温し、１５時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を蒸発させ、残留物を、シリカゲル上、ヘプタン／酢酸エチルの傾斜＝０：１００〜６０：４０を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより直接精製した。（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−６’−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，４’−チオクロマン］−２−アミン（７８９mg、収率９２％）を、黄色泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝６５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び３５３．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３３９】
ｂ）  （Ｒ）−Ｎ２−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−Ｎ６’−（ジフェニルメチレン）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，４’−チオクロマン］−２，６’−ジアミン（中間体Ｂ６．２）
乾燥チューブにおいて、アルゴン雰囲気下、トルエン（１０ml）中の（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−６’−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，４’−チオクロマン］−２−アミン（７８９mg、１．２１mmol）を、続いて、ベンゾフェノンイミン（４３９mg、２．４２mmol）、ナトリウム tert−ブトキシド（３４９mg、３．６３mmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル｛ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］｝（５１．４mg、１２１μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物｛ＣＡＳ［５２５２２−４０−４］｝（３７．６mg、３６．３μmol）を加えた。チューブをシールし、反応混合物を１１０℃で１５時間撹拌した。後処理のため、溶媒を減圧下で蒸発させて、残留物を、シリカゲル上、ヘプタン／酢酸エチルの傾斜＝０：１００〜７０：３０を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−Ｎ２−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−Ｎ６’−（ジフェニルメチレン）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，４’−チオクロマン］−２，６’−ジアミン（６１３mg、収率６７％）を、黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝７５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
ｃ）  （Ｒ）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，４’−チオクロマン］−２，６’−ジアミン
ジクロロメタン（１０ml）中の（Ｒ）−Ｎ２−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−Ｎ６’−（ジフェニルメチレン）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，４’−チオクロマン］−２，６’−ジアミン（６１３mg、８１５μmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸（９３０mg、８．１５mmol）で処理した。橙色に着色した溶液を、室温で１５時間撹拌した。その後、反応混合物を、ジクロロメタン（１０ml）で希釈し、炭酸ナトリウムの１モル溶液（５ml）で洗浄した。有機相を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた黄色油状物を、ジオキサン（８ml）に溶解し、次に、塩酸（ジオキサン中４Ｎ、２．０４ml）を、滴下した。沈殿物を形成させ、そしてそれを、塩酸（ジオキサン中４Ｎ、２．０ml）を加えて溶解させた。橙色に着色した溶液を、室温で１５時間撹拌した。後処理のため、溶液を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３０ml）に溶解した。有機相を塩酸（１Ｎ、８ml）で洗浄し、水相を、分離させ、水酸化ナトリウム（２Ｎ）を加えてｐＨ９に調整した。その後、水相を酢酸エチル（３×３０ml）で抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で蒸発後、（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，４’−チオクロマン］−２，６’−ジアミン（２３０mg、収率８９％）を、さらに精製することなく次の工程で用いるのに十分な純度の黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
中間体Ｂ７．５
【化９２】
2014515382.tif 000112
中間体Ｂ７．４の合成について記載された手順とほぼ同様に、（２’Ｒ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−２，６’−ジアミンを以下の通り得た：
【０３４２】
ａ）  （２’Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−６’−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−２−アミン
（２’Ｒ，４Ｒ）−６’−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−２−アミン（中間体Ｂ６．７）から出発し、表題化合物（収率８０％）を、白色泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝７０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び７０７．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３４３】
ｂ）  （２’Ｒ，４Ｒ）−Ｎ〜２〜−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−Ｎ〜６〜’−（ジフェニルメチリデン）−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−２，６’−ジアミン
（２’Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−６’−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−２−アミンから出発し、表題化合物（収率５４％）を、黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝８０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
ｃ）  （２’Ｒ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−２，６’−ジアミン
（２’Ｒ，４Ｒ）−Ｎ〜２〜−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−Ｎ〜６〜’−（ジフェニルメチリデン）−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−２，６’−ジアミンから出発し、表題化合物（収率３４％）を、淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例１９
（Ｒ）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン
チューブにおいて、テトラヒドロフラン（１．２ml）及び水（０．５９ml）中の（Ｒ）−６−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ｂ６．１）（２０mg、６０μmol）、５−クロロピリジン−３−イルボロン酸（１１mg、７２μmol）、及び炭酸セシウム（７８mg、２４０μmol）の混合物を、アルゴンで５分間パージした。その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．２mg、３．０μmol）を加え、チューブをシールし、混合物を８０℃で３０分間加熱した。後処理のため、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離させ、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ−ＮＨ２相上、ヘプタン／酢酸エチルの傾斜＝１００：０〜０：１００を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−５−（２’−アミノ−４，４，５’，５’−テトラフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）ニコチノニトリル（１２mg、収率５５％）を、淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例２０
（Ｒ）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン
実施例１９に記載のものと類似の方法で、（Ｒ）−６−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ｂ６．１）の、３，５−ジクロロフェニルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率５８％）を、淡黄色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
実施例２１
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−６−（ピリミジン−５−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン
実施例１９に記載のものと類似の方法で、（Ｒ）−６−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ｂ６．１）のピリミジン−５−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率５５％）を、淡黄色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
実施例２２
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン
実施例１９に記載のものと類似の方法で、（Ｒ）−６−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ｂ６．１）の５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率６０％）を、淡黄色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
実施例２３
（２ＲＳ，４Ｒ）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン
実施例１９に記載のものと類似の方法で、（２ＲＳ，４Ｒ）−６−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ｂ６．３）の５−クロロピリジン−３−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率１６％）を、灰色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例２４
５−（（２ＲＳ，４Ｒ）−２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）ニコチノニトリル
実施例１９に記載のものと類似の方法で、（２ＲＳ，４Ｒ）−６−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ｂ６．３）の５−シアノピリジン−３−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率１６％）を白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例２５
（２ＲＳ，４Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−６−（ピリミジン−５−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン
実施例１９に記載のものと類似の方法で、（２ＲＳ，４Ｒ）−６−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ｂ６．３）のピリミジン−５−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率２２％）を白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
実施例２６
（２ＲＳ，４Ｒ）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン
実施例１９に記載のものと類似の方法で、（２ＲＳ，４Ｒ）−６−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ｂ６．３）の３，５−ジクロロフェニルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率１７％）を白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例２７
３−（（２ＲＳ，４Ｒ）−２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）ベンゾニトリル
実施例１９に記載のものと類似の方法で、（２ＲＳ，４Ｒ）−６−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ｂ６．３）の３−シアノフェニルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率１３％）を、白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例２８
（Ｒ）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’，５’−ジフルオロ−２，２−ジメチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン
実施例１９に記載のものと類似の方法で、（Ｒ）−６−ブロモ−５’，５’−ジフルオロ−２，２−ジメチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体Ｂ６．５）の５−クロロピリジン−３−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率７８％）を、白色粉末として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例２９
（２’Ｒ，４Ｒ）−６’−（５−クロロピリジン−３−イル）−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−２−アミンフォルメート
実施例１９に記載のものと類似の方法で、（２’Ｒ，４Ｒ）−６’−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−２−アミン（中間体Ｂ６．７）の５−クロロピリジン−３−イルボロン酸とのクロスカップリング反応、及び分取ＨＰＬＣ上でのクロマトグラフィーが、表題化合物（収率６６％）を灰白色の非晶質物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋及び４３８［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３５６】
実施例３０
３−［（２’Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−６’−イル］ベンゾニトリルフォルメート
実施例１９に記載のものと類似の方法で、（２’Ｒ，４Ｒ）−６’−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−２−アミン（中間体Ｂ６．７）の３−シアノフェニルボロン酸とのクロスカップリング反応、及び分取ＨＰＬＣ上でのクロマトグラフィーが、表題化合物（収率２５％）を、淡黄色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
実施例３１
（２’Ｓ，４Ｒ）−６’−（５−クロロピリジン−３−イル）−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−２−アミンフォルメート
実施例１９に記載のものと類似の方法で、（２’Ｓ，４Ｒ）−６’−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−２−アミン（中間体Ｂ６．８）の５−クロロピリジン−３−イルボロン酸とのクロスカップリング反応、及び分取ＨＰＬＣ上でのクロマトグラフィーが、表題化合物（収率６６％）を灰白色の非晶質物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋及び４３８［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３５８】
実施例３２
（Ｒ）−６’−（５−クロロピリジン−３−イル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，４’−チオクロマン］−２−アミン
実施例１９に記載のものと類似の方法で、（Ｒ）−６’−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，４’−チオクロマン］−２−アミン（中間体Ｂ６．９）の５−クロロピリジン−３−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率７０％）を、白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
式Ｉ．４のアミドの調製の一般的な手順：
メタノール（５ml）中のカルボン酸（０．２３mmol）溶液を、０℃まで冷却した。４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴＭＭ）（８０mg、０．２７mmol）を加え、溶液を、０℃で３０分間撹拌した。その後、メタノール（５ml）中の中間体ジアミンＢ７（０．２１mmol）溶液を、０℃でシリンジを介して滴下した。反応混合物を、２３℃で１８〜６０時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を、炭酸ナトリウム（１Ｍ）の溶液に注ぎ、続いて、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離させ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒の除去が、残留物を残し、そしてこれを、シリカゲル上、又はシリカ−ＮＨ２相上、ジクロロメタンとメタノール（０〜１０％）の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製して、式Ｉの純品アミドを与えた。
【０３６０】
実施例３３
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−クロロピコリンアミド
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’，６−ジアミン（中間体Ｂ７．１）と５−クロロピコリン酸の縮合が、表題化合物（収率５６％）を、白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
実施例３４
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−シアノピコリンアミド
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’，６−ジアミン（中間体Ｂ７．１）と５−シアノピコリン酸の縮合が、表題化合物（収率７４％）を、黄色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
実施例３５
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−シアノピコリンアミド
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’，６−ジアミン（中間体Ｂ７．１）と４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の縮合が、表題化合物（収率３４％）を、淡黄色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
実施例３６
Ｎ−（（２Ｒ又は２Ｓ，４Ｒ）−２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−クロロピコリンアミド
（２ＲＳ，４Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’，６−ジアミン（中間体Ｂ７．２）と５−クロロピコリン酸の縮合が、表題化合物（収率２１％）を、灰白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例３７
Ｎ−（（２Ｒ又は２Ｓ，４Ｒ）−２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−シアノピコリンアミド
（２ＲＳ，４Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’，６−ジアミン（中間体Ｂ７．２）と５−シアノピコリン酸の縮合が、表題化合物（収率３３％）を、灰白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
実施例３８
Ｎ−（（２Ｒ又は２Ｓ，４Ｒ）−２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−フルオロピコリンアミド
（２ＲＳ，４Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’，６−ジアミン（中間体Ｂ７．２）と５−フルオロピコリン酸の縮合が、表題化合物（収率２６％）を、灰白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
実施例３９
Ｎ−（（２Ｒ又は２Ｓ，４Ｒ）−２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
（２ＲＳ，４Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−２−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’，６−ジアミン（中間体Ｂ７．２）と５−フルオロピコリン酸の縮合が、表題化合物（収率２７％）を、灰白色固形物として与えた。
【０３６７】
実施例４０
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，２−ジメチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−クロロピコリンアミド
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−２，２−ジメチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’，６−ジアミン（中間体Ｂ７．３）と５−クロロピコリン酸の縮合が、表題化合物（収率８５％）を、白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例４１
（Ｒ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−２，２−ジメチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−６−イル）−５−シアノピコリンアミド
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−２，２−ジメチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’，６−ジアミン（中間体Ｂ７．３）と５−シアノピコリン酸の縮合が、表題化合物（収率７８％）を、黄色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
実施例４２
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，４’−チオクロマン］−６’−イル）−５−クロロピコリンアミド
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−２，２−ジメチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’，６−ジアミン（中間体Ｂ７．４）と５−クロロピコリン酸の縮合が、表題化合物（収率５５％）を、白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
実施例４３
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，４’−チオクロマン］−６’−イル）−５−シアノピコリンアミド
（Ｒ）−５’，５’−ジフルオロ−２，２−ジメチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロマン−４，４’−［１，３］オキサジン］−２’，６−ジアミン（中間体Ｂ７．４）と５−シアノピコリン酸の縮合が、表題化合物（収率５７％）を、黄色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
実施例４４
Ｎ−［（２’Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−６’−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド
（２’Ｒ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−２，６’−ジアミン（中間体Ｂ７．５）と５−シアノピコリン酸の縮合が、表題化合物（収率６４％）を、黄色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例４５
Ｎ−［（４Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−１’，１’−ジオキシド−２’，３’，５，６−テトラヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−チオクロメン］−６’−イル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド
メタノール（２ml）中の（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，４’−チオクロマン］−６’−イル）−５−クロロピコリンアミド（実施例４２）（３０mg、７０．６μmol）の溶液を、ペルオキソ一硫酸カリウム（５２．１mg、８４．７μmol）で処理した。懸濁液を、室温で５日間撹拌した。後処理のため、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカ−ＮＨ２相上、ヘプタン／酢酸エチルの傾斜＝１００：０〜２０：８０を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより直接精製した。表題化合物（３０mg、収率９３％）を、白色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
実施例４６
Ｎ−［（４Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−１’，１’−ジオキシド−２’，３’，５，６−テトラヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−チオクロメン］−６’−イル］−５−シアノオピリジン−２−カルボキサミド
実施例４５に記載のものと類似の方法で、Ｎ−［（２’Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−５，５’’，６，６’’−テトラヒドロ−４’’Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサジン−４，４’−クロメン−２’，３’’−ピラン］−６’−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド（実施例４４）の酸化が、表題化合物（収率７４％）を、白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
中間体スルフィンアミドニトリルＣ１の合成
一般的な手順
ジクロロメタン（２３ml）中のスルフィンアミドアルコールＡ４（４．１mmol）の溶液を、続いて、２２℃で、２−ブロモアセトニトリル（６．２mmol）、銀（Ｉ）オキシド（１．９ｇ）、及びテトラブチルヨウ化アンモニウム（０．３０ｇ）で処理し、２時間撹拌を続けた。後処理のため、懸濁液を濾過し、濾液を、炭酸水素ナトリウムの水性飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、粗スルフィンアミドニトリルＣ１を与えて、これをさらに精製することなく用いた。
【０３７５】
中間体Ｃ１．１
【化９３】
2014515382.tif 000113
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アミド（中間体Ａ４．２）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（２−シアノメトキシ−１，１−ジフルオロ−エチル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アミド（収率６８％）を、茶色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
中間体Ｃ１．２
【化９４】
2014515382.tif 000114
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−６−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−クロマン−４−イル］−アミド（中間体Ｂ４．１）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−６−ブロモ−４−（２−シアノメトキシ−１，１−ジフルオロ−エチル）−クロマン−４−イル］−アミド（収率６４％）を、灰白色のろう状固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び４５３．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３７７】
中間体Ｃ１．３
【化９５】
2014515382.tif 000115
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−６−ニトロ−クロマン−４−イル］−アミド（中間体Ｂ４．２）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−４−（２−シアノメトキシ−１，１−ジフルオロ−エチル）−６−ニトロ−クロマン−４−イル］−アミド（収率７９％）を、茶色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
中間体Ｃ１．４
【化９６】
2014515382.tif 000116
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（２ＲＳ，４Ｒ）−６−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−クロマン−４−イル］−アミド（中間体Ｂ４．３）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（２Ｓ，４Ｒ）−６−ブロモ−４−（２−シアノメトキシ−１，１−ジフルオロ−エチル）−２−フェニル−クロマン−４−イル］−アミド（収率７９％）を、白色固形物として得た。
【０３７９】
中間体Ｃ１．５
【化９７】
2014515382.tif 000117
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（２ＲＳ，４Ｒ）−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−６−ニトロ−２−フェニル−クロマン−４−イル］−アミド（中間体Ｂ４．４）から出発し、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（２ＲＳ，４Ｒ）−４−（２−シアノメトキシ−１，１−ジフルオロ−エチル）−６−ニトロ−２−フェニル−クロマン−４−イル］−アミド（収率７６％）を、粘着性の黄色の液状物として得た。
【０３８０】
中間体アミノニトリルＣ２の合成
一般的な手順
１，４−ジオキサン（２０ml）中のスルフィンアミドニトリルＣ１（４．２５mmol）の溶液を、１，４−ジオキサン中の塩酸溶液（４Ｍ、５．３ml）で処理し、２２℃で１時間撹拌を続けた。後処理のため、混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、シリカ上、ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合物を溶出液として用いて精製して、純品アミノニトリルＣ２を与えた。
【０３８１】
中間体Ｃ２．１
【化９８】
2014515382.tif 000118
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（２−シアノメトキシ−１，１−ジフルオロ−エチル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アミド（中間体Ｃ１．１）から出発し、生成物［２−（（Ｒ）−１−アミノ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２，２−ジフルオロ−エトキシ］−アセトニトリル（収率７６％）を、淡褐色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
中間体Ｃ２．２
【化９９】
2014515382.tif 000119
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−６−ブロモ−４−（２−シアノメトキシ−１，１−ジフルオロ−エチル）−クロマン−４−イル］−アミド（中間体Ｃ１．２）から出発し、生成物［２−（（Ｒ）−４−アミノ−６−ブロモ−クロマン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エトキシ］−アセトニトリル（収率５０％）を、灰白色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び３４９．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３８３】
中間体Ｃ２．３
【化１００】
2014515382.tif 000120
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−４−（２−シアノメトキシ−１，１−ジフルオロ−エチル）−６−ニトロ−クロマン−４−イル］−アミド（中間体Ｃ１．３）から出発し、生成物［２−（（Ｒ）−４−アミノ−６−ニトロ−クロマン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エトキシ］−アセトニトリル（収率８７％）を、黄色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
中間体Ｃ２．４
【化１０１】
2014515382.tif 000121
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（２ＲＳ，４Ｒ）−６−ブロモ−４−（２−シアノメトキシ−１，１−ジフルオロ−エチル）−２−フェニル−クロマン−４−イル］−アミド（中間体Ｃ１．４）から出発し、生成物［２−（（２ＲＳ，４Ｒ）−４−アミノ−６−ブロモ−２−フェニル−クロマン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エトキシ］−アセトニトリル（収率６２％）を、淡黄色固形物として得た。
【０３８５】
中間体Ｃ２．５
【化１０２】
2014515382.tif 000122
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（２ＲＳ，４Ｒ）−４−（２−シアノメトキシ−１，１−ジフルオロ−エチル）−６−ニトロ−２−フェニル−クロマン−４−イル］−アミド（中間体Ｃ１．５）から出発し、生成物［２−（（２ＲＳ，４Ｒ）−４−アミノ−６−ニトロ−２−フェニル−クロマン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エトキシ］−アセトニトリル（収率６３％）を、茶色固形物として得た。
【０３８６】
中間体１，４−オキサゼピンＣ３の合成
一般的な手順
トルエン（３８ml）中のアミノニトリルＣ２（２．２０mmol）溶液を、２２℃で、トルエン中のトリメチルアルミニウム溶液（２Ｍ、１．２ml）で処理し、混合物を、８０℃まで１時間加熱した。後処理のため、混合物を０℃まで冷却し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ−ＮＨ２相上、ヘプタンと酢酸エチルの混合物を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製して、純品１，４−オキサゼピンＣ３を与えた。
【０３８７】
中間体Ｃ３．１
【化１０３】
2014515382.tif 000123
［２−（（Ｒ）−１−アミノ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２，２−ジフルオロ−エトキシ］−アセトニトリル（中間体Ｃ２．１）から出発し、生成物（Ｒ）−６’，６’−ジフルオロ−７−ニトロ−３，４，６’，７’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン（収率７０％）を、淡褐色泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
中間体Ｃ３．２
【化１０４】
2014515382.tif 000124
［２−（（Ｒ）−４−アミノ−６−ブロモ−クロマン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エトキシ］−アセトニトリル（中間体Ｃ２．２）から出発し、生成物（Ｒ）−６−ブロモ−６’，６’−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミンを、定量的収率で、灰白色泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び３４９．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３８９】
中間体Ｃ３．３
【化１０５】
2014515382.tif 000125
［２−（（Ｒ）−４−アミノ−６−ニトロ−クロマン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エトキシ］−アセトニトリル（中間体Ｃ２．３）から出発し、生成物（Ｒ）−６’，６’−ジフルオロ−６−ニトロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン（収率９８％）を、赤色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
中間体Ｃ３．４
【化１０６】
2014515382.tif 000126
［２−（（２ＲＳ，４Ｒ）−４−アミノ−６−ブロモ−２−フェニル−クロマン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エトキシ］−アセトニトリル（中間体Ｃ２．４）から出発し、生成物（２ＲＳ，４Ｒ）−６−ブロモ−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン（収率６７％）を、黄色の半固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
中間体Ｃ３．５
【化１０７】
2014515382.tif 000127
［２−（（２ＲＳ，４Ｒ）−４−アミノ−６−ニトロ−２−フェニル−クロマン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エトキシ］−アセトニトリル（中間体Ｃ２．５）から出発し、生成物（２ＲＳ，４Ｒ）−６’，６’−ジフルオロ−６−ニトロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン（収率３７％）を、茶色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
中間体アニリンＣ４の合成（ニトロ１，４−オキサゼピンの還元を介する）
一般的な手順
エタノール（３１ml）中のニトロオキサゼピンＣ３（３mmol）の溶液を、大気圧下、パラジウム（炭素上１０％）（１５９mg、１５０μmol）を触媒として用いて水素化した。９０分後、反応を完了させた。反応混合物を、Dicalitの相にて濾過し、そしてそれをエタノール（３×２０ml）で洗浄した。合わせたエタノール溶液を、減圧下で蒸発させた。生成物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。
【０３９３】
中間体Ｃ４．１
【化１０８】
2014515382.tif 000128
（Ｒ）−６’，６’−ジフルオロ−７−ニトロ−３，４，６’，７’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン（中間体Ｃ３．１）から出発し、生成物（Ｒ）−６’，６’−ジフルオロ−３，４，６’，７’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’，７−ジアミンを、定量的収率で、黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
中間体Ｃ４．２
【化１０９】
2014515382.tif 000129
（Ｒ）−６’，６’−ジフルオロ−６−ニトロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン（中間体Ｃ３．３）から出発し、生成物（Ｒ）−６’，６’−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’，６−ジアミン（収率９５％）を、黄色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
中間体Ｃ４．３
【化１１０】
2014515382.tif 000130
（２ＲＳ，４Ｒ）−６’，６’−ジフルオロ−６−ニトロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン（中間体Ｃ３．５）から出発し、生成物（２ＲＳ，４Ｒ）−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’，６−ジアミン（収率５４％）を、茶色固形物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
式Ｉのアミドの調製についての一般的な手順と同様に、縮合剤として４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴＭＭ）による式Ｃ４の中間体アニリンの酸との反応が、次の化合物を与えた：
【０３９７】
実施例４７
（Ｒ）−Ｎ−（３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−３，４，６’，７’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，４］オキサゼピン］−７−イル）−５−シアノピコリンアミド
（Ｒ）−６’，６’−ジフルオロ−３，４，６’，７’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’，７−ジアミン（中間体Ｃ４．１）と５−シアノピコリン酸の縮合が、表題化合物（収率３７％）を、灰白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
実施例４８
（Ｒ）−Ｎ−（３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−３，４，６’，７’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，４］オキサゼピン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミド
（Ｒ）−６’，６’−ジフルオロ−３，４，６’，７’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’，７−ジアミン（中間体Ｃ４．１）と５−クロロピコリン酸の縮合が、表題化合物（収率４５％）を、灰白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
実施例４９
（Ｒ）−Ｎ−（３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−６−イル）−５−シアノピコリンアミド
（Ｒ）−６’，６’−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’，６−ジアミン（中間体Ｃ４．２）と５−シアノピコリン酸の縮合が、表題化合物（収率５１％）を、黄色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
実施例５０
（Ｒ）−Ｎ−（３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−６−イル）−５−クロロピコリンアミド
（Ｒ）−６’，６’−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’，６−ジアミン（中間体Ｃ４．２）と５−クロロピコリン酸のの縮合が、表題化合物（収率５４％）を、淡黄色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
実施例５１
（Ｒ）−Ｎ−（３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−６−イル）−３，５−ジクロロピコリンアミド
（Ｒ）−６’，６’−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’，６−ジアミン（中間体Ｃ４．２）と３，５−クロロピコリン酸の縮合が、表題化合物（収率３８％）を、淡黄色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び４５９．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０４０２】
実施例５２
Ｎ−（（２ＲＳ，４Ｒ）−３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
（２ＲＳ，４Ｒ）−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’，６−ジアミン（中間体Ｃ４．３）と５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸の縮合が、表題化合物（収率７％）を、淡褐色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５３２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
実施例５３
Ｎ−（（２ＲＳ，４Ｒ）−３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−６−イル）−５−シアノピコリンアミド
（２ＲＳ，４Ｒ）−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’，６−ジアミン（中間体Ｃ４．３）と５−シアノピコリン酸の縮合が、表題化合物を、灰白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
実施例１９に記載のものと類似の方法で、以下の化合物を得た：
【０４０５】
実施例５４
（Ｒ）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−６’，６’−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン
（Ｒ）−６−ブロモ−６’，６’−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン（中間体Ｃ３．２）の５−クロロピリジン−３−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率３５％）を、淡褐色の非晶質物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
実施例５５
（Ｒ）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−６’，６’−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン
（Ｒ）−６−ブロモ−６’，６’−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン（中間体Ｃ３．２）の３，５−ジクロロフェニルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率４０％）を、淡褐色泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び４１５．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例５６
（２ＲＳ，４Ｒ）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン
（２ＲＳ，４Ｒ）−６−ブロモ−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン（中間体Ｃ３．４）の５−クロロピリジン−３−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率７％）を、白色固形物として与えた。
【０４０８】
実施例５７
（２ＲＳ，４Ｒ）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン
（２ＲＳ，４Ｒ）−６−ブロモ−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン（中間体Ｃ３．４）の３，５−ジクロロフェニルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率８％）を、白色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
実施例５８
（２ＲＳ，４Ｒ）−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６−（ピリミジン−５−イル）−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン
（２ＲＳ，４Ｒ）−６−ブロモ−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン（中間体Ｃ３．４）のピリミジン−５−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率１２％）を与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
実施例５９
５−（（２ＲＳ，４Ｒ）−３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−６−イル）ニコチノニトリル
（２ＲＳ，４Ｒ）−６−ブロモ−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン（中間体Ｃ３．４）の５−シアノピリジン−３−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率１５％）を、無色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
実施例６０
３−（（２ＲＳ，４Ｒ）−３’−アミノ−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−６−イル）ベンゾニトリル
（２ＲＳ，４Ｒ）−６−ブロモ−６’，６’−ジフルオロ−２−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロマン−４，５’−［１，４］オキサゼピン］−３’−アミン（中間体Ｃ３．４）の３−シアノフェニルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物（収率１０％）を、無色固形物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【国際調査報告】
2014515382.tif 000133
2014515382.tif 000134