(57)【要約】  抗ＣＤ２０抗体による治療に対して応答性である疾患を、それに罹患している患者において、治療、進行阻止、または予防する方法であって、その患者に、抗ＣＤ２０抗体の少なくとも１つのサブ枯渇用量を投与することを含んでなる方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＣＤ２０抗体を：
（ａ）最初の３ｍｇ用量、続いて第１週に３０ｍｇ、および第１２週に３０ｍｇ；または、
（ｂ）最初の３ｍｇ用量、続いて第１週に６０ｍｇ、および第１２週に６０ｍｇ；または、
（ｃ）最初の３ｍｇ用量、続いて２４週間にわたって、４週間ごとに６０ｍｇ；または、
（ｄ）最初の３ｍｇ用量、続いて２４週間にわたって、４週間ごとに３０ｍｇ；または、
（ｅ）最初の３ｍｇ用量、続いて２４週間にわたって、１２週間ごとに１０ｍｇ；または、
（ｆ）第１週に３０ｍｇ、および第１２週に３０ｍｇ；または、
（ｇ）第１週に６０ｍｇ、および第１２週に６０ｍｇ；または、
（ｈ）２４週間にわたって、４週間ごとに６０ｍｇ；または、
（ｉ）２４週間にわたって、４週間ごとに３０ｍｇ；または、
（ｊ）第１週に３ｍｇ、および第１２週に３ｍｇ；または、
（ｋ）第１週に、および２４週間にわたって、１２週間ごとに１０ｍｇ、
にて投与することを含んでなる、ヒト患者において多発性硬化症を治療、進行阻止、または予防する方法。
【請求項２】
投与が、皮下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
多発性硬化症が、一次性進行型多発性硬化症である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
多発性硬化症が、二次性進行型多発性硬化症である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
抗ＣＤ２０抗体を：
（ａ）最初の３ｍｇ用量、続いて第１週に３０ｍｇ、および第１２週に３０ｍｇ；または、
（ｂ）最初の３ｍｇ用量、続いて第１週に６０ｍｇ、および第１２週に６０ｍｇ；または、
（ｃ）最初の３ｍｇ用量、続いて２４週間にわたって、４週間ごとに６０ｍｇ；または、
（ｄ）最初の３ｍｇ用量、続いて２４週間にわたって、４週間ごとに３０ｍｇ；または、
（ｅ）最初の３ｍｇ用量、続いて２４週間にわたって、１２週間ごとに１０ｍｇ；または、
（ｆ）第１週に３０ｍｇ、および第１２週に３０ｍｇ；または、
（ｇ）第１週に６０ｍｇ、および第１２週に６０ｍｇ；または、
（ｈ）２４週間にわたって、４週間ごとに６０ｍｇ；または、
（ｉ）２４週間にわたって、４週間ごとに３０ｍｇ；または、
（ｊ）第１週に３ｍｇ、および第１２週に３ｍｇ；または、
（ｋ）第１週に、および２４週間にわたって、１２週間ごとに１０ｍｇ、
にて投与することを含んでなる、ヒト患者において視神経脊髄型硬化症または視神経脊髄炎を治療、進行阻止、または予防する方法。
【請求項７】
前記抗ＣＤ２０が、オファツムマブである、請求項１または６に記載の方法。
【請求項８】
前記抗ＣＤ２０が、リツキシマブである、請求項１または６に記載の方法。
【請求項９】
前記抗ＣＤ２０が、オクレリズマブである、請求項１または６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々の疾患を治療するための、抗ＣＤ２０抗体の投与計画に関する。
【背景技術】
【０００２】
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症性脱髄性疾患であり、それは、活性化Ｔ細胞およびミエリンを多く含むマクロファージが物理的に付随し得るＣＮＳ病変をもたらし、一方Ｂリンパ球（Ｂ細胞）は、病変コアおよび血管周囲空間に集合し得る。本明細書で定められる多発性硬化症には、最初のエピソードからなる症候群（clinically isolated syndromes）（ＣＩＳ）および臨床的多発性硬化症が、非定型脱髄性疾患変異型（atypical demyelinating disease variants）と共に含まれる。最初のエピソードからなる症候群とは、臨床的多発性硬化症へと進行する可能性のある疾患状態を意味し、単独の（isolated）視神経炎、脊髄炎、および脳幹症候群が含まれる。臨床的多発性硬化症としては、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、および二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）が挙げられる。非定型脱髄性疾患変異型としては、マールブルグ変異型疾患（Marburg variant disease）および腫瘍様多発性硬化症（tumefactive multiple sclerosis）が、完全横断性脊髄炎および視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を含む重症単相性障害（severe monophasic disorders）と共に挙げられる。
【０００３】
Ｂ細胞が多発性硬化症の病態生理に寄与するという直接の証拠は、ＲＲＭＳの患者において、リツキシマブが、プラセボと比較して、疾患の活性を著しく低減したことを示した研究から得られている［Hauser, 2008］。リツキシマブは、表面抗原分類２０を持つＢ細胞（ＣＤ２０＋Ｂ細胞）を選択的に枯渇させるキメラモノクローナル抗体（ヒトおよびマウス成分から構成される）である。ヒト化または完全ヒトモノクローナル抗体は、キメラ抗体よりも好ましい薬物動態、高い効果、および低い免疫原性を有し得る。
【０００４】
オファツムマブ（ＯＦＡ）は、完全ヒト抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である。グラクソスミスクライン／ゲンマブ（Genmab）は、静注（ＩＶ）製剤（ＧＥＮ４１４）を用いたプラセボ対照試験によるオファツムマブの研究を行った［Sorensen, 2010］。リツキシマブと同様に、ＩＶオファツムマブは、２４週間の期間に、脳病変の著しい減少をもたらした。
【０００５】
進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）は、脳に多発性および進行性の損傷または炎症を与えることを特徴とする重度のウイルス疾患である。ＰＭＬは、それが最初に発見された患者にちなんでＪＣウイルス（ＪＣＶ）と称されるポリオーマウイルスによって引き起こされると考えられる。集団の大部分は、ＪＣＶに対する抗体について血清陽性であると考えられるが、ＰＭＬは、一般的に、その免疫系が不全である患者にのみ見られる。特に、ＰＭＬは、ナタリズマブ（ＴｙｓａｂｒｉＴＭ）および抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ／ＭａｂＴｈｅｒａＴＭ）などの免疫抑制薬物による治療を受けているＭＳ患者に見られている。抗ＣＤ２０抗体などのＢ細胞枯渇剤（B-cell depleting agents）による患者の治療の過程にて、ＰＭＬおよびその他の日和見感染症のリスクを最小限に抑えることは非常に望ましいであろう。
【発明の概要】
【０００６】
グラクソスミスクラインの研究ＯＦＡ１１０８６７により、抗ＣＤ２０抗体であるオファツムマブ［ＡＲＺＥＲＲＡ］の投与によって、末梢Ｂ細胞枯渇の期間が延長されることが確立された。従って、部分的なＢ細胞枯渇が達成されれば（すなわち、「サブ枯渇用量（sub-depleting dose）」を送達することにより）、抗ＣＤ２０抗体療法による治療効果を維持、制御すると同時に、血液脳関門を開くことによって、またはＴｏｌｌ様受容体９（ＴＬＲ９）を発現する病原性免疫細胞を活性化することによって再発を引き起こしかねない感染症（ＪＣウイルス変異型を含む）の発生も低減することが可能となる。ＣＤ２０＋Ｂ細胞のサブセットを枯渇させることにより、血液脳関門を通過しての遊走、クローン増殖、およびプラズマ細胞またはメモリー細胞への分化のための成熟Ｂ細胞（病原性Ｂ細胞を含む）の供給を減少させることができる。
【０００７】
従って、本発明は、抗ＣＤ２０抗体による治療に対して応答性である疾患を、それに罹患している患者において、治療、進行阻止、または予防する方法を提供し、その方法は、その患者に、抗ＣＤ２０抗体の少なくとも１つのサブ枯渇用量を投与することを含む。
【０００８】
この方法は、複数のサブ枯渇用量を患者へ投与することを含んでよい。態様では、サブ枯渇用量は、約０．３ｍｇから１００ｍｇの抗ＣＤ２０抗体である。態様では、サブ枯渇用量は、約３ｍｇから６０ｍｇの抗ＣＤ２０抗体である。特定の態様では、サブ枯渇用量は、３ｍｇ、３０ｍｇ、または６０ｍｇの抗ＣＤ２０抗体から選択される。
【０００９】
この方法また、寛容化用量（tolerizing dose）を患者に投与することも含んでよく、ここで、寛容化用量は、少なくとも１つのサブ枯渇用量の送達の前に患者に投与される。特定の態様では、寛容化用量は、（第一の）少なくとも１つのサブ枯渇用量の送達の約１週間前に投与される。態様では、寛容化用量は、約０．３ｍｇから３ｍｇの抗ＣＤ２０抗体である。特定の態様では、寛容化用量は、約３ｍｇの抗ＣＤ２０抗体である。
【００１０】
抗ＣＤ２０抗体の複数のサブ枯渇用量が患者に投与される１つの態様では、抗ＣＤ２０抗体のサブ枯渇用量の投与間の経過時間は、末梢ＣＤ１９＋Ｂ細胞を正常下限（約１１０細胞／μＬ）まで充足させる時間、または３ヶ月（約１２週間）間隔のうちの短い方である。
【００１１】
態様では、抗ＣＤ２０抗体による治療に対して応答性である疾患は、多発性硬化症または関節リウマチである。
【００１２】
態様では、抗ＣＤ２０抗体は、オファツムマブ、オクレリズマブ（orcrelizumab）、またはリツキシマブである。特定の態様では、抗ＣＤ２０抗体は、オファツムマブである。
【００１３】
態様では、投与は、皮下（ＳＣ）経路によって行われる。
【００１４】
１つの側面では、本発明は、抗ＣＤ２０抗体を、
（ａ）最初の３ｍｇ用量、続いて第１週に３０ｍｇ、および第１２週に３０ｍｇ；または、
（ｂ）最初の３ｍｇ用量、続いて第１週に６０ｍｇ、および第１２週に６０ｍｇ；または、
（ｃ）最初の３ｍｇ用量、続いて２４週間にわたって、４週間ごとに６０ｍｇ；または、
（ｄ）最初の３ｍｇ用量、続いて２４週間にわたって、４週間ごとに３０ｍｇ；または、
（ｅ）最初の３ｍｇ用量、続いて２４週間にわたって、１２週間ごとに１０ｍｇ、
にて投与することを含んでなる、ヒト患者において多発性硬化症（再発寛解型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、または二次性進行型多発性硬化症を含む）または視神経脊髄型硬化症（spino-optical sclerosis）もしくは視神経脊髄炎を治療、進行阻止（arresting）、または予防する方法に関する。
【００１５】
この方法は、さらに、上記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、または（ｅ）によって定められ、所望に応じて最初の３ｍｇ用量はなくてもよい投与を繰り返すことを含んでなる、１つ以上の追加のまたは続いての療法のクール（courses）を含んでもよい。
【００１６】
別の側面では、本発明は、抗ＣＤ２０抗体を、
（ａ）第１週に３０ｍｇ、および第１２週に３０ｍｇ；または、
（ｂ）第１週に６０ｍｇ、および第１２週に６０ｍｇ；または、
（ｃ）２４週間にわたって、４週間ごとに６０ｍｇ；または、
（ｄ）２４週間にわたって、４週間ごとに３０ｍｇ；または、
（ｅ）第１週に３ｍｇ、および第１２週に３ｍｇ；または、
（ｆ）第１週に、および２４週間にわたって、１２週間ごとに１０ｍｇ、
にて投与することを含んでなる、ヒト患者において多発性硬化症（再発寛解型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、または二次性進行型多発性硬化症を含む）または視神経脊髄型硬化症もしくは視神経脊髄炎の治療、進行阻止、または予防に関する。
【００１７】
別の側面では、本発明は、約０．３ｍｇから約１００ｍｇの抗ＣＤ２０抗体の少なくとも１つの用量を、患者に皮下投与することを含んでなる、関節リウマチ（ＲＡ）を治療、進行阻止、または予防する方法を提供する。
【００１８】
別の側面では、本発明は、抗ＣＤ２０抗体を、
（ａ）最初の３ｍｇ用量、続いて第１週に３０ｍｇ、および第１２週に３０ｍｇ；または、
（ｂ）最初の３ｍｇ用量、続いて第１週に６０ｍｇ、および第１２週に６０ｍｇ；または、
（ｃ）最初の３ｍｇ用量、続いて２４週間にわたって、４週間ごとに６０ｍｇ；または、
（ｄ）最初の３ｍｇ用量、続いて２４週間にわたって、４週間ごとに３０ｍｇ；または、
（ｅ）最初の３ｍｇ用量、続いて２４週間にわたって、１２週間ごとに１０ｍｇ、
にて投与することを含んでなる、関節リウマチ（ＲＡ）を治療、進行阻止、または予防する方法を提供する。
【００１９】
別の側面では、本発明は、抗ＣＤ２０抗体を、
（ａ）第１週に３０ｍｇ、および第１２週に３０ｍｇ；または、
（ｂ）第１週に６０ｍｇ、および第１２週に６０ｍｇ；または、
（ｃ）２４週間にわたって、４週間ごとに６０ｍｇ；または、
（ｄ）２４週間にわたって、４週間ごとに３０ｍｇ；または、
（ｅ）第１週に３ｍｇ、および第１２週に３ｍｇ；または、
（ｆ）第１週に、および２４週間にわたって、１２週間ごとに１０ｍｇ、
にて投与することを含んでなる、関節リウマチ（ＲＡ）を治療、進行阻止、または予防する方法を提供する。
【００２０】
本発明はまた、
（ａ）第１週に３０ｍｇ、および第１２週に３０ｍｇ；または、
（ｂ）第１週に６０ｍｇ、および第１２週に６０ｍｇ；または、
（ｃ）２４週間にわたって、４週間ごとに６０ｍｇ；または、
（ｄ）２４週間にわたって、４週間ごとに３０ｍｇ；または、
（ｅ）２４週間にわたって、１２週間ごとに１０ｍｇ、
にて抗ＣＤ２０抗体を投与することによる、ヒト患者における関節リウマチ、または多発性硬化症（再発寛解型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、または二次性進行型多発性硬化症を含む）または視神経脊髄型硬化症もしくは視神経脊髄炎の治療のための抗ＣＤ２０抗体を提供する。
（ａ）から（ｅ）における投与は、所望に応じて、第１日に、最初の３ｍｇ用量を含んでもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】
【図２】
【発明の具体的説明】
【００２２】
用量の基本原理
１つの態様では、用量の予測は、関節リウマチ（ＲＡ）の単一ＳＣ用量研究（グラクソスミスクライン、ＯＦＡ１１０８６７）のデータに基づいている。この改良された薬効評価モデルは、皮下デポー内のオファツムマブの経時変化、および接着を介して血液脳関門を通して選択的に動員される病原性エフェクターメモリーＴまたはメモリーＢ細胞の経時変化を表すコンパートメントを含んでいる。Ｔ細胞は、抗原刺激されたＣＤ４＋細胞であってよく、Macallan et al.［Macallan 2004］の表２に従う平均増殖および消失速度を有するＣＤ４５ＲＯ  ＣＣＲ７−表現型のものが考えられる。原則的には、Ｔ細胞は、別の選択肢として、抗原刺激されたＣＤ８＋細胞であってもよい。病原性ＴまたはＢ細胞の血液脳関門を通しての遊走に対する取り込み速度定数は、Alter et al.［Alter, 2003］によって報告されたＴＮＦ‐αおよびＩＦＮ‐γサイトカインの両方の存在下におけるそれぞれの生体外での遊走速度に基づくものであった。病原性メモリーＢ細胞は、研究ＯＦＡ１１０８６７において末梢ＣＤ１９＋Ｂ細胞に対して推定された速度にて、脳脊髄液（ＣＳＦ）中にて代謝回転し、およびBleeker et al.［Bleeker, 2007］によって報告されたものを含む生体外研究に対応する速度にて、少なくともＡＤＣＣ経路を介して抗ＣＤ２０抗体により除去されるものと考えられる。このモデルは、病原性メモリーＢ細胞が、特異的抗原または非特異的感染が抗原結合またはＴＬＲ９経路を介して増殖の引き金とならない限りにおいて、増殖を起こさないであろうと仮定している。このモデルはさらに、Ｇｄ増強病変の瞬間平均発生率（instantaneous mean incidence rate）が、ＣＳＦ中に存在する末梢活性化病原性ＴまたはＢ細胞数に対して実質的に比例し得ることも仮定している。
【００２３】
研究ＯＦＡ１１０８６７において、３、３０、および６０ｍｇの単一ＳＣ用量はすべて十分に耐容性を示したが、３ｍｇの単一用量が最も耐容性が高かった。最初の３ｍｇの単一ＳＣ用量は、約６から約９日間にわたって末梢ＣＤ２０＋Ｂ細胞を約５０％枯渇させることによって、これに続く用量に対するサイトカイン放出反応を低減することを意図している。３ｍｇの最初の用量（第０週）、およびこれに続く月１回の最低用量として６０ｍｇの月１回用量が選択されたが、この用量により、対象の少なくとも約９０％において、少なくとも約９５％の末梢ＣＤ２０＋Ｂ細胞の枯渇が、実質的に継続して維持される可能性が高い。この用量は、３ｍｇの最初の用量に続くさらなるサイトカイン放出活性が最小限であることから考えて、十分に耐容性を示すと思われる。
【００２４】
３ｍｇの最初のＳＣ用量に続いて、６０ｍｇおよび３０ｍｇのアームは、末梢Ｂ細胞を枯渇させ、病原性ＴおよびＢ細胞の活性化を、１００ｍｇアームでのゲンマブの研究ＧＥＮ４１４（２週間の間隔を置いて２回の１００ｍｇ用量が投与された）における有効用量で見られたものと類似のレベルまで低下させるものと考えられる（抗原提示の減少または制御性Ｔ細胞の増大による）。末梢ＣＤ１９＋Ｂ細胞を正常下限（約１１０細胞／μＬ）まで充足させるための時間は、約３ｍｇＳＣ超の用量における最後の用量の後、約２０週間を超えるものと予測される。Ｂ細胞が末梢ＬＬＮへ充足するまでの時間または３ヶ月間隔のうちの短い方にてこれらの用量が繰り返される場合、末梢Ｂ細胞の部分的な充足により、血液脳関門を開くことによって、またはＴＬＲ９を発現する病原性免疫細胞を活性化することによって再発の引き金となり得る感染症（ＪＣウイルス変異型を含む）に対するある程度のレベルの適応免疫を得ることができる。
【００２５】
Kuenz et al.は、ＣＳＦのＢ細胞が、Ｇｄ増強病変数を含む多発性硬化症における初期脳炎症と相関することを報告し、一方Petereit et al.の観察によると、病変数の減少が、ＣＳＦ中Ｂ細胞数の減少と相関していた［Kuenz, 2008；Petereit, 2008］。
【００２６】
ＣＤ２０＋Ｂ細胞のサブセットを枯渇させることにより、血液脳関門を通過しての遊走、クローン増殖、およびプラズマ細胞またはメモリー細胞への分化のための成熟Ｂ細胞（病原性Ｂ細胞を含む）の供給を減少させることができる。Kuenz et al.は、「新たな局所的白質病変は、続いて、末梢血液から脳に進入し、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）によって媒介される重大な血液脳関門の漏れ（leakage）を引き起こす免疫細胞が関与する、新たな炎症の波を発生させると思われる」と報告した［Kuenz, 2008］。Sormani et al.は、毎月のＭＲＩスキャンを行ったＲＲＭＳ患者において、２４週間の期間中に観察された新たなＧｄ増強病変の統計的分布が、期待値μ＝１３．０および過分散パラメータΘ＝０．５２を持つ負の二項分布によって良好に説明されることを報告した［Sormani, 2001］。これらの観察結果は、ガンマポアソン混合モデル（Gamma-Poisson mixture model）に従って、平均イベント間の間隔が約２２週間であるほぼ別個であるイベントにおいて、血液脳関門を通して免疫細胞が選択的に動員されるという概念を支持するものである。このSormani et al.のモデルは、新たなＧｄ増強病変の平均発生率とＣＳＦ中へ遊走した末梢活性化病原性ＢまたはＴ細胞数の減少に関する薬効評価モデルによる予測とを統計的に繋げるものである。PetereitおよびRubbert-Rothは、正常な血液脳関門を有する対象で観察されたリツキシマブの血漿：ＣＳＦ濃度が約０．１％であり、これはオファツムマブについても期待されることを示した［Petereit, 2009］。正常で健康な状態での血清：ＣＳＦ比は、アルブミンについては約２３０：１であり、くも膜下腔内ＩｇＧ合成の非存在下にて、ＩｇＧについては３６９：１である［Tourtellotte, 1975］。従って、アルブミン指数の１４〜３０に対応する中程度から重度の血液脳関門不全を有する対象の場合［Cook, 2006］、オファツムマブの血漿：ＣＳＦ濃度比は、血漿：ＣＳＦ比が血清：ＣＳＦ比と合理的に近いものであるとする仮定に基づいて、約０．８７％から約１．８７％の範囲内であると予測される。
【００２７】
月１回６０ｍｇのコホートの場合、血液脳関門を通しての末梢活性化ＴおよびＢ細胞遊走の予想される速度は、予測される大規模な抹消Ｂ細胞の枯渇に基づくと、非常に小さい。Bleeker et al.のシグモイドＥｍａｘモデルによると、ＣＳＦ（および恐らくはＣＮＳ）中の中程度のＢ細胞枯渇は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を介して可能であり得るが、それは強固なものであることも、完全なものであることも期待されない［Bleeker, 2007］。図１は、接着を介して血液脳関門を通して選択的に動員されたＣＳＦ中に存在する病原性ＴおよびＢ細胞の減少、およびSormani et al.［Sormani, 2001］によって報告された無作為のＲＲＭＳ患者についての負の二項分布に基づいた、新たなＧｄ増強病変の予測される幾何平均および標準誤差を示す。
【００２８】
図２は、ＲＲＭＳの対象に対してオファツムマブを、１年間の治療の間に、３ヶ月ごとに３ｍｇ、３ヶ月ごとに６０ｍｇ、または月１回６０ｍｇにて、最初の３ｍｇのＳＣ用量に続いてＳＣ投与した後、末梢血中ＣＤ１９＋Ｂ細胞を１１０細胞／μＬまで充足（replete）するための予測される時間の生存曲線を示す。末梢ＣＤ１９＋Ｂ細胞の初期分布は、ＲＲＭＳ患者での研究ＧＥＮ４１４の１００ｍｇコホートで観察されたベースライン末梢ＣＤ１９＋数に対する最尤フィッティングによって得られた対数スケール上における、期待値μ＝１９８ＧＩ／Ｌおよび標準偏差０．４０３である対数正規分布から導かれる。
【００２９】
本発明の１つの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、モノクローナル抗体である。
【００３０】
１つの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、Ｆｅ媒介エフェクター機能を有する。
【００３１】
１つの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）エフェクター機能を有する。
【００３２】
１つの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）エフェクター機能を有する。
【００３３】
本発明の１つの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、キメラ、ヒト化、またはヒトモノクローナル抗体である。
【００３４】
１つの態様では、ＣＤ２０に対するモノクローナル抗体（抗ＣＤ２０抗体）は、完全長ＩｇＧ１抗体、完全長ＩｇＧ２抗体、完全長ＩｇＧ３抗体、完全長ＩｇＧ４抗体、完全長ＩｇＭ抗体、完全長ＩｇＡ１抗体、完全長ＩｇＡ２抗体、完全長分泌型ＩｇＡ抗体、完全長ＩｇＤ抗体、および完全長ＩｇＥ抗体からなる群から選択される完全長抗体であり、ここで、抗体は、真核細胞中にてグリコシル化される。
【００３５】
１つの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、完全長ＩｇＧ１抗体などの完全長抗体である。
【００３６】
１つの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、ｓｃＦｖまたはＵｎｉＢｏｄｙＴＭ（国際公開第２００７／０５９７８２号に開示される一価の抗体）などの抗体断片である。
【００３７】
本発明の１つの態様では、ＣＤ２０に対するモノクローナル抗体（抗ＣＤ２０抗体）は、（ｉ）免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドに融合した、配列番号１の重鎖可変領域または配列番号２の軽鎖可変領域の形態である結合ドメインポリペプチド、（ｉｉ）ヒンジ領域に融合した免疫グロブリン重鎖ＣＨ２定常領域、および（ｉｉｉ）ＣＨ２定常領域に融合した免疫グロブリン重鎖ＣＨ３定常領域を含む、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質である。
【００３８】
１つの態様では、ＣＤ２０に対する抗体は、ヒトＣＤ２０に対するものと少なくとも同一の親和性にて、変異体Ｐ１７２Ｓ  ＣＤ２０（１７２位のプロリンがセリンに変異）と結合する。
【００３９】
本発明の１つの態様では、ＣＤ２０に対する抗体は、
（ｉ）１７２位にアミノ酸残基プロリンを含まないか、またはそれを必要としない；
（ｉｉ）１７０位のアラニンもしくは１７２位のプロリンのアミノ酸残基を含まないか、またはそれを必要としない；
（ｉｉｉ）１６３位のアスパラギンおよび１６６位のアスパラギンのアミノ酸残基を含むか、またはそれを必要とする；
（ｉｖ）１７２位にアミノ酸残基プロリンを含まないか、またはそれを必要としないが、１６３位のアスパラギンおよび１６６位のアスパラギンのアミノ酸残基を含むか、またはそれを必要とする；または、
（ｖ）１７０位のアラニンもしくは１７２位のプロリンのアミノ酸残基を含まないか、またはそれを必要としないが、１６３位のアスパラギンおよび１６６位のアスパラギンのアミノ酸残基を含むか、またはそれを必要とする、
ＣＤ２０上のエピトープと結合する。
【００４０】
１つの態様では、ＣＤ２０に対する抗体は、ヒトＣＤ２０の小第一細胞外ループ中のエピトープと結合する。
【００４１】
１つの態様では、ＣＤ２０に対する抗体は、ＣＤ２０上の非連続エピトープと結合する。
【００４２】
１つの態様では、ＣＤ２０に対する抗体は、ＣＤ２０上の非連続エピトープと結合し、ここで、このエピトープは、第一小細胞外ループの一部および第二細胞外ループの一部を含む。
【００４３】
１つの態様では、ＣＤ２０に対する抗体は、ＣＤ２０上の非連続エピトープと結合し、ここで、このエピトープは、小第一細胞外ループの残基ＡＧＩＹＡＰおよび第二細胞外ループの残基ＭＥＳＬＮＦＩＲＡＨＴＰＹＩを有する。
【００４４】
１つの態様では、ＣＤ２０に対する抗体は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上を有する：
（ｉ）補体の存在下にて、ＣＤ２０発現細胞の補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を誘発する能力；
（ｉｉ）補体の存在下にて、ＣＤ２０、ならびに高レベルのＣＤ５５および／またはＣＤ５９を発現する細胞の補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を誘発する能力；
（ｉｉｉ）ＣＤ２０発現細胞のアポトーシスを誘発する能力；
（ｉｖ）エフェクター細胞の存在下にて、ＣＤ２０発現細胞の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘発する能力；
（ｖ）ＣＤ２０を発現する細胞の同型接着を誘発する能力；
（ｖｉ）ＣＤ２０との結合後、脂質ラフトへ移動する能力；
（ｖｉｉ）ＣＤ２０発現細胞を枯渇させる能力；
（ｖｉｉｉ）低レベルのＣＤ２０を発現する細胞（ＣＤ２０ｌｏｗ細胞）を枯渇させる能力；および、
（ｉｘ）ヒト組織中、ｉｎ  ｓｉｔｕにてＢ細胞を効果的に枯渇させる能力。
【００４５】
本発明の１つの態様では、ＣＤ２０に対する抗体は、配列番号５、９、または１１から選択されるＶＨ  ＣＤＲ３配列を含む。
【００４６】
１つの態様では、ＣＤ２０に対する抗体は、配列番号３のＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号４のＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号５のＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号６のＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号７のＶＬ  ＣＤＲ２、および配列番号８のＶＬ  ＣＤＲ３を含む。本発明の１つの態様では、ＣＤ２０に対する抗体は、配列番号１０のＶＨ  ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３スパニング配列（spanning sequence）を含む。
【００４７】
本発明の１つの態様では、ＣＤ２０に対する抗体は、それぞれ配列番号１および配列番号２に示されるアミノ酸配列；またはそれぞれ配列番号１および配列番号２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％同一である、より好ましくは少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含んでなる、ヒト重鎖およびヒト軽鎖可変領域を有する。
【００４８】
本発明の１つの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、オファツムマブ、２Ｆ２、１１Ｂ８、もしくは７Ｄ８などの国際公開第２００４／０３５６０７号に開示される抗ＣＤ２０抗体の１つ、２Ｃ６などの国際公開第２００５／１０３０８１号に開示される抗体の１つ、国際公開第２００４／１０３４０４号に開示される抗体の１つ、ＡＭＥ‐１３３（ヒト化および最適化抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、Applied Molecular Evolutionによって開発）、米国特許出願第２００３／０１１８５９２号に開示される抗体の１つ、ＴＲＵ‐０１５（ＣｙｔｏｘＢ２０Ｇ、抗ＣＤ２０抗体上の主要ドメインから誘導される小モジュラー免疫医薬融合タンパク質（small modular immunopharmaceutical fusion protein）、Trubion Pharmaceuticals Inc.によって開発）、国際公開第２００３／６８８２１号に開示される抗体の１つ、ＩＭＭＵ‐１０６（ヒト化抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、国際公開第２００４／５６３１２号に開示される抗体の１つ、オクレリズマブ（２Ｈ７．ｖ１６、ＰＲＯ‐７０７６９、Ｒ‐１５９４）、Ｂｅｘｘａｒ（商標）（トシツモマブ）、およびＲｉｔｕｘａｎ（商標）／ＭａｂＴｈｅｒａ（商標）（リツキシマブ）から選択される。「ＣＤ２０」および「ＣＤ２０抗原」の用語は、本明細書にて交換可能に用いられ、ヒトＣＤ２０のいずれのバリアント、アイソフォーム、および種相同体も含み、これらは、細胞によって天然に発現されるか、またはＣＤ２０遺伝子でトランスフェクトされた細胞上で発現される。本技術分野で認識されるＣＤ２０の同義語としては、Ｂリンパ球表面抗原Ｂ１、Ｌｅｕ‐１６、およびＢｐ３５が挙げられる。ヒトＣＤ２０は、UniProtKB/Swiss-ProtのエントリＰ１１８３６を有する。
【００４９】
本明細書で用いられる場合、「免疫グロブリン」の用語は、４つすべてがジスルフィド結合によって相互接続された２つのポリペプチド鎖ペア、１ペアの軽（Ｌ）低分子量鎖および１ペアの重（Ｈ）鎖、からなる構造的に関連する糖タンパク質のクラスを意味する。免疫グロブリンの構造は、十分に同定されている。例えば、Fundamental Immunology Ch. 7（Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)）を参照されたい。簡潔に述べると、各重鎖は、通常、重鎖可変領域（本明細書にてＶＨと略す）および重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域、ＣＨは、通常、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３から構成される。各軽鎖は、通常、軽鎖可変領域（本明細書にてＶＬと略す）および軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、通常、１つのドメイン、ＣＬから構成される。ＶＨおよびＶＬ領域は、さらに、超可変性の領域（または、順に並んだ、および／または構造が定められたループの形態の超可変性であり得る超可変領域）に細分することができ、これらは相補性決定領域（ＣＤＲ）とも称され、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存された領域と共に散在されている。
【００５０】
各ＶＨおよびＶＬは、通常、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成され、これらは、アミノ末端からカルボキシ末端へ向かって以下の順に配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４（Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196, 901-917 (1987)、も参照されたい）。通常、この領域中でのアミノ酸残基のナンバリングは、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)に記載の方法によって行われる（Kabat中にあるような、またはKabatに従う可変ドメイン残基のナンバリング、などの語句は、本明細書において、重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインのこのナンバリングシステムを意味する）。このナンバリングシステムを用いると、ペプチドの実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲもしくはＣＤＲの短縮またはそれらへの挿入に対応して、より少ない、または追加のアミノ酸を含有し得る。例えば、重鎖可変ドメインは、ＶＨ  ＣＤＲ２の残基５２の後の単一アミノ酸挿入（例えば、Kabatによると、残基５２ａ）、および重鎖ＦＲ残基８２の後の挿入された残基（例えば、Kabatによると、残基８２ａ、８２ｂ、および８２ｃなど）を含み得る。残基のKabatナンバリングは、抗体の配列の相同領域における「標準」Kabatナンバリング配列（"standard" Kabat numbered sequence）との配列比較により、任意の抗体について決定することができる。
【００５１】
本明細書で用いられる場合、「抗体」の用語は、免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子の断片、またはそのいずれかの誘導体を意味し、これらは、少なくとも約３０分間、少なくとも約４５分間、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、約２４時間もしくはそれ以上、約４８時間もしくはそれ以上、約３、４、５、６、７日間もしくはそれ以上など、またはその他のいずれかの該当する機能上で決定された期間（抗体の抗原との結合に関連する生理学的応答の誘発、促進、向上、および／もしくは調節を行うのに十分な時間、ならびに／または抗体がＦｃ‐媒介エフェクター活性を漸増するのに十分な時間など）など、相当に長い時間にわたって典型的な生理学的条件下にあることで、抗原と特異的に結合する能力を有する。
【００５２】
免疫グロブリン分子の重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用を起こす結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞（エフェクター細胞など）および補体活性化の古典的経路における第一成分であるＣ１ｑなどの補体系の成分を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。
【００５３】
抗ＣＤ２０抗体は、単一特異性、二重特異性、または多特異性であってよい。実際、本発明によって提供される二重特異性抗体、ダイアボディなどは、ＣＤ２０の一部に加えて、適切ないかなるターゲットにも結合することができる。
【００５４】
上述のように、本明細書で用いられる場合、「抗体」の用語は、特に断りのない限り、または文脈によって相反することが明確に示されない限りにおいて、抗原と特異的に結合する能力を維持する酵素開裂、ペプチド合成、および組換え技術など、公知の技術のいずれによっても提供される抗体の断片を含む。抗体の抗原結合機能は、完全長（無傷）抗体の断片によって実行することができることが示されている。「抗体」の用語に包含される抗原結合断片の例としては、これらに限定されないが、（ｉ）Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなる一価の断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ）２およびＦ（ａｂ’）２断片、ヒンジ領域にてジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価の断片；（ｉｉｉ）本質的にＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインから本質的になるＦｖ断片、（ｖ）本質的にＶＨドメインからなり、ドメイン抗体（Holt et al. (November 2003) Trends Biotechnol. 21(11):484-90）とも称されるｄＡｂ断片（Ward et al., Nature 341, 544-546 (1989)）；（ｖｉ）ラクダ科動物抗体（camelid antibody）またはナノボディ（Revets et al. (January 2005) Expert Opin Biol Ther. 5(1):111-24）、（ｖｉｉ）ＶＨ  ＣＤＲ３などの単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、（ｖｉｉｉ）ＵｎｉＢｏｄｙＴＭ、国際公開第２００７／０５９７８２号に開示される一価抗体、（ｉｘ）一本鎖抗体または一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、例えば、Bird et al., Science 242, 423-426 (1988)およびHuston et al., PNAS USA 85, 5879-5883 (1988)を参照されたい）、（ｘ）単一特異性または二重特異性であってよいダイアボディ（ｓｃＦｖダイマー）（ダイアボディの説明については、例えば、PNAS USA 90(14), 6444-6448 (1993)、欧州特許第４０４０９７号、または国際公開第９３／１１１６１号を参照されたい）、トリアボディ（triabody）、またはテトラボディ（tetr
abody）、が挙げられる。このような断片は、一般的に抗体の定義に含まれるものであるが、それらは、全体として、および各々独立して、本発明の独特の特徴であり、異なる生物学的特性および有用性を示す。本発明の状況において有用であるこれらのおよびその他の抗体断片については、本明細書にてさらに考察される。
【００５５】
抗体という用語が、一般的に、モノクローナル抗体、ならびにポリクローナル抗体を含むことは理解されるべきである。抗体は、ヒト、ヒト化、キメラ、マウスなどであってよい。産生された状態の抗体は、いかなるアイソタイプを有していてもよい。
【００５６】
本明細書で用いられる場合、「ヒト抗体」の用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の可変および定常領域を有する抗体を含むことを意図している。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基を含んでいてよい（例えば、生体外にてランダムもしくは部位特異的変異誘発により、または生体内にて体細胞変異により導入される変異）。しかし、本明細書で用いられる場合、「ヒト抗体」の用語は、マウスなどの別の哺乳類種の生殖系列由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされた抗体を含むことは意図していない。
【００５７】
本明細書で用いられる場合、ヒト抗体は、例えばヒト免疫グロブリン遺伝子を持つトランスジェニックマウスの免疫化によって、またはヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリのスクリーニングによって、その抗体が、ヒト免疫グロブリン配列を用いる系から得られる場合、特定の生殖系列配列に「由来」し、ここで、選択されたヒト抗体は、生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列が、少なくとも９０％、少なくとも９５％など、例えば少なくとも９６％、少なくとも９７％など、例えば少なくとも９８％、または少なくとも９９％など、の同一性を有する。通常、特定のヒト生殖系列配列由来のヒト抗体では、生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列との相違を示すアミノ酸は、１０以下であり、５以下など、例えば４、３、２、または１以下のアミノ酸の相違である。ＶＨ抗体配列の場合、ＶＨ  ＣＤＲ３ドメインは、そのような比較に含まれない。
【００５８】
「キメラ抗体」の用語は、１つの抗体からの１つ以上の領域、および１つ以上のその他の抗体からの１つ以上の領域を含有する抗体を意味する。「キメラ抗体」の用語は、一価、二価、または多価抗体を含む。一価のキメラ抗体は、ジスルフィド架橋を通してキメラＬ鎖と会合したキメラＨ鎖によって形成されるダイマー（ＨＬ））である。二価のキメラ抗体は、少なくとも１つのジスルフィド架橋を通して会合した２つのＨＬダイマーによって形成されるテトラマー（Ｈ２Ｌ２）である。多価キメラ抗体も、例えば、集合して２＋結合部位を有する分子となるＣＨ領域を用いることで作製することができる（例えば、ＩｇＭ  Ｈ鎖またはμ鎖より）。通常、キメラ抗体は、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するかまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一であるか、または相同であるが、（１もしくは複数の）鎖の残りの部分は、別の種から誘導されるかまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一であるか、または相同である抗体、ならびに所望される生物活性を示す限りにおいて、そのような抗体の断片、を意味する（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号およびMorrison et al., PNAS USA 81, 6851-6855 (1984)、を参照されたい）。キメラ抗体は、本技術分野で公知の組換えプロセスによって作製される（例えば、Cabilly et al., PNAS USA 81, 3273-3277 (1984)、Morrison et al., PNAS USA 81, 6851-6855 (1984)、Boulianne et al., Nature 312, 643-646 (1984)、欧州特許第１２５０２３号、Neuberger et al., Nature 314, 268-270 (1985)、欧州特許第１７１４９６号、欧州特許第１７３４９４号、国際公開第８６／０１５３３号、欧州特許第１８４１８７号、Sahagan et al., J. Immunol. 137, 1066-1074 (1986)、国際公開第８７／０２６７１号、Liu et al., PNAS USA 84, 3439-3443 (1987)、Sun et al., PNAS USA 84, 2
14-218 (1987)、Better et al., Science 240, 1041-1043 (1988)、およびHarlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., (1988)、を参照されたい）。
【００５９】
「ヒト化抗体」の用語は、含有する非ヒト抗体由来の配列が最小限であるヒト抗体を意味する。通常、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であり、レシピエントの超可変領域からのその残基が、所望される特異性、親和性、および能力を有する、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域からの残基で置換されている。
【００６０】
さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体中に見られない残基を含んでいてもよい。これらの修飾は、抗体の性能をさらに洗練するために行われる。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも１つの、通常は２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、ここで、その超可変ループのすべて、または実質的にすべては、非ヒト免疫グロブリンのそれに対応しており、ＦＲ領域のすべて、または実質的にすべては、ヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、所望される場合、ヒト免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部を含んでいてもよい。さらなる詳細については、Jones et al., Nature 321, 522-525 (1986)、Riechmann et al., Nature 332, 323-329 (1988)、およびPresta, Curr. Op. Struct. Biol. 2, 593-596 (1992)、を参照されたい。
【００６１】
「患者」の用語は、ヒト患者を意味する。
【００６２】
本明細書で用いられる場合、「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」の用語は、単一分子組成の抗体分子製剤を意味する。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して、単一の結合特異性および親和性を示す。従って、「ヒトモノクローナル抗体」の用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する、単一の結合特異性を示す抗体を意味する。ヒトモノクローナル抗体の産生は、ヒト重鎖導入遺伝子および軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスなどのトランスジェニックまたはトランスクロモ（transchromosomal）非ヒト動物から得られ、不死化細胞と融合されたＢ細胞を含むハイブリドーマによって行われ得る。
【００６３】
本明細書で用いられる場合、「組換えヒト抗体」の用語は、組換え手段によって作製、発現、産生、または単離されるすべてのヒト抗体を含み、（ａ）ヒト免疫グロブリン遺伝子によるトランスジェニックもしくはトランスクロモである動物（マウスなど）、またはそれから作製されたハイブリドーマより単離される抗体（本明細書の他所にてさらに記載する）、（ｂ）トランスフェクトーマ（transfectoma）からなど、抗体を発現させるために形質転換された宿主細胞から単離される抗体、（ｃ）組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離される抗体、ならびに（ｄ）ヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングが関与するその他のいかなる手段によっても作製、発現、産生、または単離される抗体、などである。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかし、特定の態様では、そのような組換えヒト抗体は、生体外での変異誘発（または、ヒトＩｇ配列によるトランスジェニック動物が用いられる場合は、生体内での体細胞変異誘発）が施される場合があり、従って、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、これと関連するものであるが、生体内のヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然には存在しない可能性のある配列である。
【００６４】
「トランスジェニック非ヒト動物」の用語は、１つ以上のヒト重鎖および／もしくは軽鎖導入遺伝子または導入染色体（動物の天然ゲノムＤＮＡに一体化された、または一体化されていない）を含むゲノムを有し、完全ヒト抗体を発現する能力を有する非ヒト動物を意味する。例えば、トランスジェニックマウスは、ヒト軽鎖導入遺伝子、およびヒト重鎖導入遺伝子またはヒト重鎖導入染色体のいずれかを含んでよく、それによって、マウスは、ＣＤ２０抗原および／またはＣＤ２０発現細胞で免疫された場合、ヒト抗ＣＤ２０抗体を産生する。ヒト重鎖導入遺伝子は、ＨＣｏ７またはＨＣｏ１２マウスなどのＨｕＭＡｂ‐マウス（商標）を例とするトランスジェニックマウスの場合がそうであるように、マウスの染色体ＤＮＡに一体化されていてよく、または、ヒト重鎖導入遺伝子は、国際公開第０２／４３４７８号に記載のトランスクロモＫＭ‐マウス（商標）の場合がそうであるように、染色体外に維持されていてよい。そのようなトランスジェニックおよびトランスクロモマウス（本明細書では、まとめて「トランスジェニックマウス」と称する）は、Ｖ‐Ｄ‐Ｊ組換えおよびアイソタイプスイッチングを起こすことにより、任意の抗原に対するヒトモノクローナル抗体の複数のアイソタイプ（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、および／またはＩｇＥ）を産生する能力を有する。トランスジェニック非ヒト動物はまた、特定の抗原に対する抗体を、そのような特異的抗体をコードする遺伝子を導入することによって産生させるために用いてもよく、例えば、その遺伝子を、動物の乳中で発現される遺伝子に操作可能に連結させることによる。
【００６５】
アミノ酸（ポリペプチド）に関して、「同一性」または「相同性」の用語は、最適にアライメントされ、適切な挿入または欠失と共に比較される場合の、２つのアミノ酸配列間の同一性の度合いを示す。２つの配列間の同一性パーセントは、これらの配列によって共有される同一である位置の数の関数であり（すなわち、同一性％＝同一である位置の数／位置の総数  掛ける  １００）、ここでギャップの数および各ギャップの長さが考慮されており、これらは、２つの配列の最適アライメントのために導入する必要がある。配列の比較および２つの配列間の同一性パーセントの決定は、以下に記載するような数学的アルゴリズムを用いて達成することができる。
【００６６】
２つのポリペプチド配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラムを用い、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリクス、および４０、５０、６０、７０、または８０のギャップ重み、および１、２、３、４、５、または６の長さ重みを用いて決定することができる。２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントも、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれたE. Meyers and W. Miller（Comput. Appl. Biosci., 4:11-17 (1988)）のアルゴリズムを用い、残基重み表（weight residue table）ＰＡＭ１２０、ギャップ長ペナルティ１２、およびギャップペナルティ４を用いて決定することができる。加えて、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラムに組み込まれたNeedleman and Wunsch（J. Mol. Biol. 48:444-453 (1970)）アルゴリズムを用い、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリクスまたはＰＡＭ２５０マトリクス、および１６、１４、１２、１０、８、６、または４のギャップ重み、および１、２、３、４、５、または６の長さ重みを用いて決定することができる。
【００６７】
例として、ポリペプチド配列は、本明細書に記載のポリペプチド参照配列（例えば、配列番号１）に対して同一であり得、それはすなわち１００％の同一性であり、またはそれは、少なくとも５０、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９８、または９９％の同一性など、同一性％が１００％未満であるように、参照配列と比較して特定の整数の数までのアミノ酸改変を含み得る。そのような改変は、少なくとも１つのアミノ酸の欠失、保存的置換および非保存的置換を含む置換、または挿入からなる群より選択され、ならびにここで、前記改変は、参照ポリペプチド配列のアミノもしくはカルボキシ末端位にて、またはこれらの末端位の間のいずれかの位置にて行われていてよく、参照配列のアミノ酸の中で独立して、または参照配列内の１つ以上の連続した群として散在されている。任意の同一性％に対するアミノ酸改変の数は、本明細書に記載のポリペプチド参照配列（例えば、配列番号１）によってコードされるポリペプチド配列中のアミノ酸の総数を、対応する同一性パーセントのパーセント数値（１００で除したもの）と掛け合わせ、次に、その積を、本明細書に記載のポリペプチド参照配列（例えば、配列番号１）中の前記アミノ酸総数から引き去ることによって、または：
【数１】
2014506258.tif 000002
によって決定され、
ここで、ｎａは、アミノ酸改変の数であり、ｘａは、配列番号１によってコードされるポリペプチド配列中のアミノ酸の総数であり、ｙは、５０％に対しては０．５０、６０％に対しては０．６０、７０％に対しては０．７０、７５％に対しては０．７５、８０％に対しては０．８０、８５％に対しては０．８５、９０％に対しては０．９０、９５％に対しては０．９５、９８％に対しては０．９８、９９％に対しては０．９９、または１００％に対しては１．００であり、●は、掛け算演算子の符号であり、ならびにここで、非整数であるｘａとｙとの積はいずれも、それをｘａから引き去る前に、端数切捨てによって整数へ丸められる。
【００６８】
本発明の１つの態様では、組成物は、通常の手順に従って、ヒトへの静脈内投与に適合される医薬組成物として処方される。通常、静脈内投与用の組成物は、滅菌等張性水性バッファー中の溶液である。適切である場合、組成物はまた、可溶化剤、および注射部位での疼痛を緩和するためのリグノカインなどの局所麻酔剤を含んでもよい。一般的に、成分は、別々に、または単位剤形中に一緒に混合されて、例えば凍結乾燥ドライ粉末または水非含有濃縮物として、活性剤の量を明記したアンプルまたはサッシェなどの気密密閉容器中にて提供される。組成物が注入によって投与されるものである場合、それは、滅菌医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する注入ビンによって投薬されてよい。組成物が注射によって投与される場合、成分が投与前に混合され得るように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルが提供されてよい。
【００６９】
本発明の抗ＣＤ２０抗体は、経口、経鼻、吸入、気管支内、肺胞内、局所（頬側、経皮、および舌下を含む）、直腸内、膣内、および／または非経口経路など、適切ないかなる経路を介して投与されてもよい。１つの態様では、本発明の医薬組成物は、皮下（ＳＣ）投与され、所望に応じて筋肉内投与でもよく、通常は注射によって投与される。
【００７０】
本明細書で用いられる場合、「非経口投与」および「非経口的に投与される」の語句は、経腸および局所投与以外の、通常は注射による投与モードを意味し、上皮、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、腱内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、頭蓋内、胸腔内、硬膜外、および胸骨内注射および注入を含む。
【００７１】
１つの態様では、抗ＣＤ２０抗体（オファツムマブを含む）の製剤は、国際公開第２００９／００９４０７号に開示の製剤に従って処方されてよい。
【００７２】
１つの態様では、抗ＣＤ２０抗体の医薬組成物は、皮下注射により、結晶の形態で投与されるものであり、Yang et al., PNAS USA 100(12), 6934-6939 (2003)を参照されたい。
【００７３】
薬学的に許容可能なキャリアとしては、本発明の化合物との生理学的適合性を有する適切なあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、抗酸化剤、ならびに吸収遅延剤（absorption delaying agents）などが挙げられる。
【００７４】
本発明の医薬組成物に用いてよい適切な水性および非水性キャリアの例としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、エタノール、デキストロース、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの適切な混合物、オリーブ油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、およびゴマ油などの植物油、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、トラガカントガム、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能有機エステル、ならびに／または、種々のバッファーが挙げられる。その他のキャリアは、製薬技術分野にて公知である。
【００７５】
薬学的に許容可能なキャリアとしては、滅菌水性溶液または分散液、および滅菌注射用溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。薬理活性物質のためのそのような媒体および剤の使用は、本技術分野にて公知である。従来の媒体または剤のいずれも、活性化合物と非適合性でない限りにおいて、本発明の医薬組成物におけるその使用が考慮される。
【００７６】
適切な流動性の維持は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合は必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、行ってよい。
【００７７】
抗ＣＤ２０抗体を含有する医薬組成物はまた、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ‐トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤；ならびに（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート化剤を例とする薬学的に許容可能な抗酸化剤も含んでよい。
【００７８】
抗ＣＤ２０抗体を含有する医薬組成物はまた、糖、マンニトール、ソルビトール、グリセロールなどの多価アルコール、または塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含んでいてもよい。
【００７９】
薬学的に許容可能な希釈剤としては、生理食塩水および水性バッファー溶液が挙げられる。
【００８０】
抗ＣＤ２０抗体を含有する医薬組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、保存剤、またはバッファーなど、選択された投与経路に適し、医薬組成物の有効期間または効果を高め得る１つ以上のアジュバントも含有していてよい。本発明の抗ＣＤ２０抗体は、例えば、ラクトース、スクロース、粉末（例：デンプン粉末）、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アラビアガム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ならびに／またはポリビニルアルコールと混合されてよい。アジュバントのその他の例は、ＱＳ２１、ＧＭ‐ＣＳＦ、ＳＲＬ‐１７２、ヒスタミン二塩酸塩、チモカルチン（thymocartin）、Ｔｉｏ‐ＴＥＰＡ、モノホスホリルリピドＡ／微小細菌組成物、ミョウバン、フロイント不完全アジュバント、モンタニド（montanide）ＩＳＡ、リビ（ribi）アジュバントシステム、ＴｉｔｅｒＭａｘアジュバント、シンテックス（syntex）アジュバント製剤、免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）、ゲルブ（gerbu）アジュバント、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド、リポポリサッカリド、およびポリイノシン・ポリシチジン酸である。
【００８１】
微生物の存在の防止は、滅菌手順、およびパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを例とする種々の抗菌および抗真菌剤の含有の両方によって確保することができる。加えて、注射用医薬剤形の長時間吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延する剤を含めることによってもたらすことができる。
【００８２】
抗ＣＤ２０抗体を含有する医薬組成物は、適切な様々な剤形であってよい。そのような剤形としては、例えば、液体、半固体、および固体剤形が挙げられ、液体溶液（例：注射用および注入用溶液）、分散液または懸濁液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ゲル、クリーム、顆粒、粉末、錠剤、丸剤、粉末、リポソーム、デンドリマー、およびその他のナノ粒子（例えば、Baek et al., Methods Enzymol. 362, 240-9 (2003)、Nigavekar et al., Pharm Res. 21(3), 476-83 (2004)を参照、マイクロ粒子、ならびに坐薬などである。
【００８３】
最適な剤形は、選択された投与経路および組成物の性質に依存する。製剤は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、オイル、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有ベシクル、ＤＮＡ複合体、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョン  カーボワックス（種々の分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、およびカーボワックス含有半固体混合物を含んでよい。上述のいずれものものも、医薬組成物中の抗ＣＤ２０抗体が製剤によって不活性化されず、製剤がその投与経路に対して適合性を有し、許容されるものである限りにおいて、本発明に従う治療および療法に適するであろう。製薬化学者にとって公知である賦形剤およびキャリアに関するさらなる情報については、例えば、Powell et al., "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA J Pharm Sci Technol. 52, 238-311 (1998)、およびその中の引用文献も参照されたい。
【００８４】
抗ＣＤ２０抗体は、放出制御製剤など、化合物の急速な放出を防ぐキャリアと共に調製されてよく、インプラント、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化送達系を含む。そのようなキャリアとしては、ゼラチン、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステル、およびポリ乳酸の単独もしくはワックスを伴うものなどの生分解性、生体適合性ポリマー、または本技術分野で公知のその他の物質を挙げることができる。そのような製剤の作製方法は、一般的に当業者に公知である。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978、を参照されたい。
【００８５】
抗ＣＤ２０抗体を含有する医薬組成物を、本発明に従って特定の投与経路で投与するためには、その不活性化を防止するための物質で抗ＣＤ２０抗体をコーティングするか、またはこの抗体をそれと共に共投与することが必要であり得る。例えば、抗ＣＤ２０抗体は、リポソームまたは希釈剤を例とする適切なキャリア中にて、対象へ投与され得る。リポソームとしては、水中油中水型（water-in-oil-in-water）ＣＧＦエマルジョン、ならびに従来のリポソームが挙げられる（Strejan et al., J. Neuroimmunol. 7, 27 (1984)）。
【００８６】
投与経路に応じて、抗ＣＤ２０抗体は、化合物を不活性化し得る酸およびその他の自然条件の作用から抗体を保護するための物質でコーティングされていてよい。例えば、抗ＣＤ２０抗体は、リポソームを例とする適切なキャリア中にて、対象へ投与されてよい。リポソームとしては、水中油中水型（water-in-oil-in-water）ＣＧＦエマルジョン、ならびに従来のリポソームが挙げられる（Strejan et al., J. Neuroimmunol. 7, 27 (1984)）。
【００８７】
非経口投与用の薬学的に許容可能なキャリアとしては、滅菌水性溶液または分散液、および滅菌注射用溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。薬理活性物質のためのそのような媒体および剤の使用は、本技術分野にて公知である。従来の媒体または剤のいずれも、活性化合物と非適合性でない限りにおいて、本発明の医薬組成物におけるその使用が考慮される。補助活性化合物も、組成物中に組み込まれてよい。
【００８８】
注射用の医薬組成物は、通常、無菌、ならびに製造および保存の条件下にて安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高薬物濃度に適するその他の秩序ある構成として処方されてよい。キャリアは、水性もしくは非水性溶媒、または分散媒であってよく、例えば、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能有機エステルを含む。適切な流動性の維持は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、行ってよい。多くの場合、糖、グリセロール、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、または塩化ナトリウムを例とする等張剤を組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の長時間吸収は、モノステアリン酸塩およびゼラチンを例とする吸収を遅延する剤を組成物中に含めることによってもたらされてよい。滅菌注射用溶液は、所望に応じて上記で挙げたものを例とする成分の１つまたはその組み合わせと共に、必要とされる量の活性化合物を適切な溶媒中に組み込み、続いて滅菌精密ろ過を行うことによって作製される。
【００８９】
一般的に、分散液は、基本分散媒および例えば上記で挙げたものからの必要とされるその他の成分を含有する滅菌媒体中へ、活性化合物を組み込むことによって作製される。滅菌注射用溶液の作製のための滅菌粉末の場合、作製方法の例は、真空乾燥およびフリーズドライ（凍結乾燥）であり、これにより、活性成分に、その滅菌ろ過済み溶液からの所望されるいかなる成分をも加えた粉末が得られる。
【００９０】
滅菌注射用溶液は、所望に応じて上記で挙げた成分の１つまたはその組み合わせと共に、必要とされる量の活性化合物を適切な溶媒中に組み込み、続いて滅菌精密ろ過を行うことによって作製されてよい。一般的に、分散液は、基本分散媒および上記で挙げたものからの必要とされるその他の成分を含有する滅菌媒体中へ、活性化合物を組み込むことによって作製される。滅菌注射用溶液の作製のための滅菌粉末の場合、作製方法の例は、真空乾燥およびフリーズドライ（凍結乾燥）であり、これにより、活性成分に、その滅菌ろ過済み溶液からの所望されるいかなる成分をも加えた粉末が得られる。
【００９１】
本発明は、その趣旨または本質的な特質から逸脱することなく、その他の具体的な形態にて具体化することができるものであり、従って、本発明の範囲を示すものとして、上述の詳細な説明または以下の実施例よりむしろ添付の請求項を参照するであろう。
【００９２】
本発明に従う方法はまた、抗ＣＤ２０抗体と共に、追加の薬理活性剤を投与する工程も含んでよい。適切な追加の薬理活性剤としては、これらに限定されないが、フィラテグラスト（firategrast）、フィンゴリモド、ナタリズマブ、メトトレキサート、インターフェロン‐ガンマ、シクロホスファミド、プレドニゾンおよびプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド、パラセタモールなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ならびにジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤が挙げられる。
【００９３】
フィラテグラストおよびナタリズマブなどの薬剤は、Ｂ細胞の隔絶を、そのような細胞の胚中心からの遊走または放出を遮断することによって行うことができると仮定され、従って、そのような治療法を抗ＣＤ２０抗体治療法と組み合わせることで、抗ＣＤ２０抗体の細胞殺傷効果を高める結果を得ることができる。従って、１つの側面では、本発明は、抗ＣＤ２０抗体、ならびにフィラテグラスト、フィンゴリモド、およびナタリズマブのうちの１つ以上を患者へ投与することを含んでなる、抗ＣＤ２０抗体による治療に対して応答性である疾患を、それに罹患している患者において、治療、進行阻止、または予防する方法を提供する。
【００９４】
関節リウマチなどの自己免疫疾患の状況における抗ＣＤ２０抗体のこれまでの使用は、通常、副腎皮質ステロイドによる前投薬を伴うものであった。態様では、本発明の投与計画で治療される患者は、副腎皮質ステロイドによる前投薬を受けない。
【００９５】
本明細書で用いられる場合、「キャリア」の用語は、治療剤がそれと共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または媒体を意味する。
【００９６】
「単離された」とは、「人間の手によって」その自然状態から変化されたことを意味し、すなわち、それが自然界で行われる場合、それは、その元の環境から変化もしくは除去、またはその両方が施されたことを意味する。例えば、生物中に天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、「単離された」ものではないが、その自然状態の共存する細胞物質の少なくとも１つから分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、その用語が本明細書で用いられる場合、「単離された」ものである。さらに、形質転換、遺伝子操作、またはその他のいずれかの組換え法によって有機体内に導入されたポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、前記有機体内に依然として存在していたとしても、「単離された」ものであり、その有機体は生命体であっても、または非生命体であってもよい。
【００９７】
本明細書で用いられる場合、「医薬」の用語は、本発明の獣医学的適用を含む。「治療有効量」の用語は、治療剤の、選択された病状の緩和に有用である量を意味する。
【００９８】
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容可能」の用語は、動物での使用、より詳細にはヒトでの使用について、連邦政府もしくは州政府の監督官庁によって承認されているか、または米国薬局方もしくはその他の一般的に認識される薬局方に記載されていることを意味する。
【００９９】
本明細書で用いられる場合、「第１週」とは、治療の８日目（最初の用量が治療の第１日に患者に投与される）を意味し得るものであり、本明細書で用いられる場合、「第１２週」とは、治療の８５日目を意味し得るものであり、本明細書で用いられる場合、「４週間ごと」とは、およそ２８日ごとに抗ＣＤ２０抗体を投与することを意味し得る。投与の精確なタイミング、すなわち、送達の精確な日にちが重大なものではないことは理解される。従って、例えば、送達は、記載した日の＋／−７日以内、記載した日の＋／−５日以内、記載した日の＋／−３日以内、記載した日の＋／−２日以内、または記載した日の＋／−１日以内であってよい。例えば、１つの態様では、送達は、第１日、第８日（＋／−３日）、第８５日（＋／−３日）であり得る。
【実施例】
【０１００】
実施例１  −  一定のメトトレキサート（methotexate）下のＲＡ患者における皮下投与オファツムマブの薬物動態および薬力学
背景：完全ヒトモノクローナル抗体（ＭＡｂ）のオファツムマブ（ＯＦＡ）は、キメラ抗ＣＤ２０  ＭＡｂのリツキシマブ（ＲＴＸ）とは異なるＣＤ２０分子上の新規なエピトープをターゲットとする。ＲＴＸの研究では、静脈内（ＩＶ）高用量（１４日間の間隔を置いて１０００ｍｇ用量を２回）を用いており、これは非常に急速なＢ細胞溶解を引き起こし、ＩＶによる副腎皮質ステロイド（ＣＳ）前投薬を用いたにも関わらず、インフュージョンリアクションが発生した。このフェーズＩ／ＩＩ試験では、ＯＦＡの低用量皮下（ＳＣ）製剤をＣＳなしで投与して用い、より制御されたＢ細胞の枯渇が得られる可能性について調べるものである。
【０１０１】
目的：第一の目的は、メトトレキサート（ＭＴＸ）のバックグランド下の関節リウマチ（ＲＡ）患者において、ＯＦＡの単一ＳＣ用量の安全性および耐容性を調べるものとした。第二の目的として、目標とする末梢Ｂ細胞枯渇、薬力学的用量‐応答曲線、およびＢ細胞充足プロファイルを得るための最小用量を調べることを含めた。
【０１０２】
方法：これは、一定ＭＴＸ下のＲＡ患者における多施設単純盲検プラセボ（ＰＢＯ）対照用量漸増／漸減試験であった。対象となる患者を無作為に５つのコホートに分け、経口パラセタモールおよび経口抗ヒスタミン剤の前投薬の後、単一のＯＦＡ用量（０．３、３、３０、６０、または１００ｍｇ）またはＰＢＯを与えた。グループによる目標とする末梢Ｂ細胞枯渇は、第４週におけるメジアン変化および／または第２〜４週にわたるメジアン値によって測定して、ベースラインから≧９５％、または定量下限（ＬＬＱ）未満までとして定めた。充足は、≧ベースラインまたは≧正常下限のいずれかまでの末梢Ｂ細胞の回復として定めた。充足の開始は、２回連続しての、Ｂ細胞数＜９５％枯渇または≧１０細胞／ｍｍ３として定めた。データの解析は、最後の患者が第１６９日に達した時点で行った。
【０１０３】
結果：３５人の患者を以下のようにして採用した：０．３ｍｇ、ｎ＝４；３ｍｇ、ｎ＝６；３０ｍｇ、ｎ＝８；６０ｍｇ、ｎ＝６；１００ｍｇ、ｎ＝３；ＰＢＯ、ｎ＝８。単一のＳＣ用量、３０、６０、または１００ｍｇの後、４．０２から４．４９日の範囲のメジアンｔｍａｘ値にてＯＦＡが吸収され、排出のｔ１／２値は、５．８４から７．２３日の範囲であった。０．３および３ｍｇ投与後のＯＦＡレベルは、＜ＬＬＱであった。０．３ｍｇから３０ｍｇのグループへ、Ｂ細胞の枯渇レベルが上昇していることが観察された。目標とする枯渇は、３０、６０、および１００ｍｇ  ＯＦＡのグループで達成された。３ｍｇで１人、３０ｍｇで７人、ならびに６０ｍｇおよび１００ｍｇのグループでは全員の１７人の患者が、枯渇基準を満たした。これら１７人のうちの４人が、第１６９日までに充足基準に達し、第１１３日が最も早かった。充足の開始は、１４人の患者で得られ、早い場合では第４３日に開始した。全体として、有害事象（ＡＥ）の発生は、組み合わせＯＦＡグループでは８９％（２４／２７）であり、ＰＢＯでは６３％（５／８）であった。頭痛、悪心、および上気道感染症が、最も多く報告されたＡＥであった（組み合わせＯＦＡグループにおいて≧５人の対象）。注射後全身反応（post-injection systemic reactions）（ＰＩＳＲ）と見なされるＡＥは、それぞれ、組み合わせＯＦＡグループおよびＰＢＯグループにおいて、４８％（１３／２７）および２５％（２／８）の患者で発生した。ほとんどは軽度と評価され、重度のＡＥは２人の患者にて僅かに３つであった：発熱（６０ｍｇ）、ならびに悪心および頭痛（１００ｍｇ）。耐容性の懸念（ＰＩＳＲ）から、１００ｍｇのコホートに採用されたのは僅かに３人の患者であった。注射部位反応または陽性ヒト抗ヒト抗体はなかった。
【０１０４】
結論：一定ＭＴＸ用量下のＲＡ患者における本研究では、３０、６０、または１００ｍｇのＳＣ  ＯＦＡ用量は、大幅で持続的な末梢Ｂ細胞枯渇をもたらした。６０ｍｇまでの単一用量では、耐容性が示され、追加のＣＳ前投薬なしにてＢ細胞枯渇を達成する方法が提供され得る。
【０１０５】
【表１】
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【０１０６】
本明細書における引用参考文献
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2014506258.tif 000005
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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