(57)【要約】被検者から生体サンプルを非侵襲的かつ経皮的に採取し、および採取した生体サンプルの検体濃度を測定するための経皮的検体採取分析装置、方法およびシステムが提供される。該経皮的検体採取分析装置、方法およびシステムは、皮膚細胞に対して破壊を引き起こして、生体サンプルがそこから該経皮的検体採取分析装置へ流れることができる毛細血管状の流路を形成することができる。該経皮的検体採取分析装置、方法およびシステムは、該生体サンプルが、そこで生物学的反応成分と化学的に反応することができるリザーバーに、該生体サンプルを集めることができる。センサは、生じた電子（イオン）を測定電気信号に変換することができる。変換された信号は測定することができ、および測定された信号に基づいて、検体濃度を測定することができる。
2014506146.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の面を有する基板と、
前記基板の第１の面に取り付けられた少なくとも１つの破砕器であって、前記少なくとも１つの破砕器は、前記破砕器の両端に電圧が印加されたときに透過性になるように、生物のバリア細胞の透過性を変えることが可能な局所的熱を生成するように構成される、少なくとも１つの破砕器と、
透過性の前記バリア細胞を介して採取される生体サンプルを集めて収容するように構成された、経皮的検体採取分析装置の第１の面のリザーバーであって、前記リザーバーが検出チャンバを備える、リザーバーと、
前記基板の第１の面に取り付けられた少なくとも２つの検出電極を備える生物学的検出素子であって、前記生物学的検出素子は、前記生体サンプルの検体のレベルを測定するように構成され、前記検出チャンバは、前記少なくとも２つの検出電極の周りで前記生体サンプルを収容するように構成される、生物学的検出素子と、
を備える経皮的検体採取分析装置。
【請求項２】
前記生物学的検出素子は、前記生体サンプル中の検体と、前記少なくとも２つの検出電極を被覆している反応物質との反応中に生成されたイオンによって伝わった、前記少なくとも２つの検出電極間で生成された電流を測定するように構成された電流測定に関する検出素子である、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項３】
前記生物学的検出素子は、前記生体サンプル中の前記検体と、前記少なくとも２つの検出電極を被覆している反応物質との反応中に、前記少なくとも２つの検出電極間で生成された電荷の量（アンペア・秒）を測定するように構成された電量検出素子である、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項４】
前記生物学的検出素子は、前記生体サンプル中の前記検体と、前記少なくとも２つの検出電極を被覆している反応物質との反応中に、前記少なくとも２つの検出電極間で生成された電位を測定するように構成された電位差測定に関する検出素子である、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項５】
前記生物学的検出素子は、前記少なくとも２つの検出電極間での電気的なインピーダンス分光法のために構成された電気的なインピーダンス検出素子である、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項６】
前記基板はフレキシブル基板である、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項７】
前記基板は硬い基板である、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項８】
前記基板は、セラミック、プラスチック、金属およびシリコンから成る群から選択された材料で形成される、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項９】
前記基板は、約１０〜５０ｐｐｍ／℃の熱膨張率（ＣＴＥ）を有する材料で形成される、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項１０】
前記基板は、約２０ｐｐｍ／℃の熱膨張率（ＣＴＥ）を有する材料で形成される、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項１１】
前記基板は、０．０５〜０．７Ｗ／ｍ°Ｋの熱伝導率（ＣＴＣ）を有する材料で形成される、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項１２】
前記基板は、約０．１２Ｗ／ｍ°ＫのＣＴＣを有する材料で形成される、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項１３】
前記基板はプラスチックから形成される、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項１４】
前記プラスチック基板は、前記基板上に取り付けられた前記少なくとも１つの破砕器によって熱が生成された場合に、前記プラスチック基板が収縮するのを防ぐためにアニール処理される、請求項１３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項１５】
前記基板はポリイミドである、請求項１３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項１６】
前記ポリイミドは、Ｋａｐｔｏｎ（登録商標）である請求項１５に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの破砕器は、チタン、タングステン、ステンレス鋼、プラチナおよび金から成る群から選択された材料で形成される請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの破砕器は、蛇行状、円形、直線状、正方形、長方形、台形、六角形、三角形から成る群から選択された形状で形成される請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項１９】
前記破砕器は、蛇行形状で形成される請求項１８に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項２０】
前記蛇行形状の破砕器のコイルは、最大で２０μｍ離れている請求項１９に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの破砕器によって覆われる領域は、１：１のアスペクト比±５０％を有する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの破砕器は、長さが約１００μｍの少なくとも１つの辺を有する請求項１８に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの破砕器は、長さが約２００μｍの少なくとも１つの辺を有する請求項１８に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの破砕器は、長さが約４００μｍの少なくとも１つの辺を有する請求項１８に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの破砕器は、約３Ｗ／ｍｍ２の割合で熱を供給する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの破砕器は、約１Ｗ／ｍｍ２以上で、約１０Ｗ／ｍｍ２以下の割合で熱を供給する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項２７】
加熱中の前記少なくとも１つの破砕器の温度は、約５０℃〜１５０℃である請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項２８】
加熱中の前記少なくとも１つの破砕器の温度は、９０℃〜１１０℃である請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの破砕器の両端に印加される電圧は、直流源によって供給される請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項３０】
前記少なくとも１つの破砕器の両端に印加される電圧は、交流源によって供給される請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項３１】
前記少なくとも１つの破砕器の両端に印加される電圧は、約２Ｖの電位に達する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項３２】
前記破砕器に印加される電圧は、前記電位に達するまで、段階的に印加される請求項３１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項３３】
前記少なくとも１つの破砕器の両端に印加される電圧は、約８０％のデューティサイクルでパルス状である請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項３４】
１つのデューティサイクル期間の完了は、２００ｍｓである請求項３３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項３５】
前記電圧は、１６０ｍｓ印加されて、４０ｍｓターンオフされる請求項３４に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項３６】
前記パルス状のデューティサイクルは、約１Ｈｚ〜１ｋＨｚの周波数を有する請求項３３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項３７】
前記パルス状のデューティサイクルは、５Ｈｚの周波数を有する請求項３３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項３８】
前記パルスの期間は、約０．５秒〜５秒である請求項３３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項３９】
前記電圧は、３秒〜２０秒印加される請求項３３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項４０】
前記電圧は、３秒〜１０秒印加される請求項３３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項４１】
前記少なくとも１つの破砕器は、５Ω〜５０Ωの抵抗を有する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項４２】
前記少なくとも１つの破砕器は、２２Ωの抵抗を有する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項４３】
前記生物学的検出素子は、生物学的反応成分である請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項４４】
前記検体はグルコースである、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項４５】
前記生物学的検出素子は、電気化学センサである請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項４６】
前記少なくとも２つの検出電極は、プラチナ、カーボン、銀および金から成る群から選択された材料で形成される請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項４７】
前記少なくとも２つの検出電極は、３つ以上の互いに入り込んだ電極を備える請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項４８】
前記３つ以上の互いに入り込んだ電極は、少なくとも１つの作用電極と、少なくとも１つの対向電極とを備える請求項４７に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項４９】
前記リザーバーは、約２０μｍ〜７０μｍの深さを有する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項５０】
前記リザーバーは、約５０μｍ〜７０μｍの深さを有する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項５１】
前記リザーバーは、約３０μｍの深さを有する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項５２】
前記リザーバーは、少なくとも１つの流路を備える請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項５３】
前記少なくとも１つの流路は、少なくとも２つの流路支持部を有する請求項５２に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項５４】
前記少なくとも１つの流路の幅は、垂直軸に沿って変化する請求項５２に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項５５】
前記少なくとも１つの流路の幅は、３０μｍである請求項５２に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項５６】
水平軸に沿って第１の端部および第２の端部を備える複数の流路であって、隣接する流路の幅は、最も狭い流路が、前記複数の流路の第１の端部にあり、および最も幅広の流路が、前記複数の流路の第２の端部にあるように、連続的に広くなっている複数の流路をさらに備える請求項５２に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項５７】
前記少なくとも２つの流路支持部の各々は、前記基板に取り付けられた場合に、９０°以上の接触角を形成するように構成される請求項５３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項５８】
前記少なくとも２つの流路支持部の各々は、３０°の最大濡れ角を有する材料で形成される請求項５３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項５９】
前記経皮的検体採取分析装置は、前記透過性のバリア細胞を介して、４０ｎｌ以下の容量の生体サンプルを採取するように構成される請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項６０】
前記経皮的検体採取分析装置は、前記透過性のバリア細胞を介して、１０ｎｌ以下の容量の生体サンプルを採取するように構成される請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項６１】
前記生物学的反応成分は、組織、微生物、細胞小器官、細胞受容体、酵素、抗体、核酸、生物学的に誘導された材料、生物模倣物、選択性イオン膜から成る群から選択される請求項４３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項６２】
前記経皮的検体採取分析装置は、電流測定法、電量分析法、電位差測定法および電気化学インピーダンス法から成る群から選択された検出方法を用いて、前記生体サンプル中の前記検体のレベルを検出および測定する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項６３】
前記経皮的検体採取分析装置は、電気的なインピーダンス分光法を用いて、前記生体サンプル中の前記検体のレベルを検出および測定する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項６４】
前記生物学的反応成分は、ブドウ糖酸化酵素およびグルコース脱水素酵素から成る群から選択される請求項４３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項６５】
前記リザーバー内に形成された容積内に、前記リザーバーおよび前記少なくとも２つの検出電極を包み込むように構成された蓋をさらに備える請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項６６】
前記蓋は、前記少なくとも１つの破砕器をユーザの皮膚に曝すように構成される請求項６５に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項６７】
前記蓋は、約１０μｍ〜５０μｍの厚さを有する請求項６５に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項６８】
前記蓋は、プラスチックおよび金属から成る群から選択された材料で形成される請求項６５に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項６９】
前記基板の上部に配置されたスペーサと、
前記蓋を前記スペーサに接着させる蓋接着層と、
をさらに備える請求項６５に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項７０】
前記スペーサは、約１０μｍ〜７０μｍの厚さを有する請求項６９に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項７１】
前記蓋接着層は、約５μｍ〜２０μｍの厚さを有する請求項６９に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項７２】
前記蓋接着層と、前記蓋は、約１０μｍ〜７５μｍの合計の厚さを有する請求項６９に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項７３】
前記蓋接着層は、３μｍ以下のＲＭＳ粗さ値を有する請求項６９に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項７４】
前記蓋接着層は、４０°以下の親水性濡れ角を有する請求項６９に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項７５】
前記蓋接着層は、０〜５０℃の流量特性Ｔｇを有する請求項６９に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項７６】
前記検出チャンバは、１００ｎｌ以下の容積を有する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項７７】
前記検出チャンバは、１０ｎｌの容積を有する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項７８】
前記リザーバーに結合され、および前記生体サンプルが前記透過性のバリア細胞を介して採取される際に、前記リザーバー内に収容された空気が抜け出られるようにする空気抜き部をさらに備える請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項７９】
生体サンプルを採取して、前記生体サンプル中の検体のレベルを検出するための方法であって、
局所的熱を生物の不透過性のバリア細胞に加えて、前記バリア細胞の透過性を不透過性状態から透過性状態に変えることと、
前記透過性のバリア細胞を介して生体サンプルを採取することと、
前記採取した生体サンプルにセンサを曝すことと、
前記生体サンプルに対する前記センサの反応に基づいて、前記生体サンプル中の前記検体のレベルを測定することと、
を備える方法。
【請求項８０】
前記生体サンプルに対する前記センサの反応に基づいて、前記生体サンプル中の前記検体のレベルを測定することは、
前記採取した生体サンプルを生物学的反応成分に曝すことを備える請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記生体サンプルに対する前記センサの反応に基づいて、前記生体サンプル中の前記検体のレベルを測定することは、
前記センサの電気特性を測定することを備える請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記加えられた局所的熱は、約５０℃〜１５０℃の温度である請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
前記加えられた局所的熱は、約９０℃〜１１０℃の温度である請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
前記加えられた局所的熱は、少なくとも１つの破砕器によって生成される請求項７９に記載の方法。
【請求項８５】
前記少なくとも１つの破砕器の両端に電圧信号を印加して、前記加えられる局所的熱を生成することをさらに備える請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記少なくとも１つの破砕器は、３Ｗ／ｍｍ２の割合で熱を供給する請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記少なくとも１つの破砕器は、１Ｗ／ｍｍ２以上で、１０Ｗ／ｍｍ２以下の割合で熱を供給する請求項８５に記載の方法。
【請求項８８】
前記電圧信号は、約８０％のデューティサイクルでパルス状である請求項８５に記載の方法。
【請求項８９】
前記電圧信号は、１６０ｍｓターンオンされ、および４０ｍｓターンオフされる請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記パルス状の電圧信号は、約１Ｈｚ〜１ｋＨｚの周波数を有する請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記パルス状の電圧信号は、５Ｈｚの周波数を有する請求項８９に記載の方法。
【請求項９３】
前記パルス状の電圧信号の持続期間は、約１秒〜２０秒である請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
前記パルス状の電圧信号の持続期間は、約３秒である請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記少なくとも１つの破砕器を介して電流信号を印加して、前記加えられる局所的熱を生成することをさらに備える請求項８４に記載の方法。
【請求項９６】
前記少なくとも１つの破砕器は、３Ｗ／ｍｍ２の割合で熱を供給する請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記少なくとも１つの破砕器は、少なくとも１Ｗ／ｍｍ２、および１０Ｗ／ｍｍ２以下の割合で熱を供給する請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
前記電流信号は、約８０％のデューティサイクルでパルス状である請求項９５に記載の方法。
【請求項９９】
前記電流信号は、１６０ｍｓターンオンされ、および４０ｍｓターンオフされる請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記パルス状の電流信号は、約１Ｈｚ〜１ｋＨｚの周波数を有する請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記パルス状の電流信号は、５Ｈｚの周波数を有する請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
前記パルス状の電流信号の持続期間は、約１秒〜２０秒である請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記パルス状の電流信号の持続期間は、約３秒である請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記電圧信号は、約２Ｖのピーク電圧を有する請求項８５に記載の方法。
【請求項１０５】
前記電圧信号は、前記ピーク電圧に達するまで段階的に印加される請求項１０４に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項１０６】
第１の面を有する基板と、
前記基板の第１の面に取り付けられた少なくとも１つの破砕器であって、前記少なくとも１つの破砕器は、前記破砕器の両端に電圧が印加されたときに透過性になるように、生物のバリア細胞の透過性を変えることが可能な局所的熱を生成するように構成される、少なくとも１つの破砕器と、
透過性の前記バリア細胞を介して採取される生体サンプルを集めて収容するように構成された、経皮的検体採取分析装置の第１の面のリザーバーであって、前記リザーバーが検出チャンバを備える、リザーバーと、
前記基板の第１の面に取り付けられた少なくとも２つの検出電極を備える生物学的検出素子であって、前記生物学的検出素子は、前記生体サンプルの検体のレベルを測定するように構成され、前記検出チャンバは、前記少なくとも２つの検出電極の周りで前記生体サンプルを収容するように構成される、生物学的検出素子と、
を備える経皮的検体採取分析装置と、
前記経皮的検体採取分析装置を選択的に係合するように構成されたハウジングと、
前記経皮的検体採取分析装置が係合された場合に、前記少なくとも２つの検出電極に結合されるプロセッサと、
前記プロセッサに結合されたディスプレイと、
前記プロセッサに結合された記憶装置と、
前記プロセッサに結合され、および前記経皮的検体採取分析装置が係合された場合に、前記少なくとも１つの破砕器に電圧信号を供給するための電圧源であって、前記プロセッサは、前記電圧源によって供給される前記電圧信号を変更するように、および変更された電圧信号を前記少なくとも１つの破砕器に印加するように構成され、また、前記プロセッサは、前記少なくとも２つの検出電極から電気信号を受け取って、前記生体サンプル内に存在する検体のレベルを測定するように構成される、電圧源と、
を備えるアプリケータ装置と、
を備えるシステム。
【請求項１０７】
前記ディスプレイは、測定された前記生体サンプル内に存在する検体のレベルを表示するように構成される、請求項１０６に記載のシステム。
【請求項１０８】
前記アプリケータ装置は、測定された前記生体サンプル内に存在する検体のレベルを、リモートコンピューティング装置へ送信するように構成された無線トランスミッタをさらに備える、請求項１０６に記載のシステム。
【請求項１０９】
前記アプリケータ装置は、測定された前記生体サンプル内に存在する検体のレベルを、有線接続を介してコンピューティング装置へ送信するように構成された通信ポートをさらに備える、請求項１０６に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２０１０年１２月１０日に出願された「経皮的検体採取分析装置経皮的検体採取分析装置（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｓａｍｐｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｄｅｖｉｃｅ）」というタイトルの米国仮特許出願第６１／４２１，９８２号、および２０１１年１１月１１日に出願された「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｓａｍｐｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｄｅｖｉｃｅ」というタイトルの米国特許出願第１３／２９４，３６８号の利益を主張するものであり、これら両出願の内容全体を参照によって本出願に援用する。
【背景技術】
【０００２】
病気の有効な診断および治療は、被検者の現時点の生理学的状態の正確なモニタリングに依存している。体内の分子濃度のモニタリングは、生理学的状態を判断するための方法の実例である。例えば、糖尿病患者は、低血糖または高血糖等の生命にかかわる状態を治し、および潜在的に抑えるために、その血糖値を積極的に測定しなければならない。
【０００３】
被検者の体内の生理学的状態のモニタリングは、２段階のプロセスを要する。最初に、被検者の体から、生体サンプルを採取しなければならない。次に、様々な方法およびシステムのいずれかを用いて、そのサンプルを分析しなければならない。被検者から採取したサンプルを分析するのに用いることのできるいくつかの一般的な方法およびシステムは、化学分析、センサおよび／またはバイオセンサを用いることを含む。
【０００４】
バイオセンサは、生体サンプル中の検体の検出を可能にするために、生物学的コンポーネントと、生理化学的検出コンポーネントとを組み合わせている。検体は、分析手順によって測定される物質または化学成分である。例えば、グルコースは、血糖バイオセンサで用いられるプロセスにおける検体である。バイオセンサは、生物学的手法によって分析できるあらゆる種類の検体の特性を検出または測定するのに用いることができる。
【０００５】
典型的なバイオセンサは、３つの主要部材を含むことができる。すなわち、ｉ）生物学的物質（例えば、組織、微生物、細胞小器官、細胞受容体、酵素、抗体およびＬＳＤ摂取等）、生物学的に誘導された物質またはバイオミミック等の生物学的反応成分。高感度の生物学的素子は、生物工学によって生成することができる。すなわち、ｉｉ）検体と、生物学的成分との相互作用によって生じる信号を、より容易に測定および定量化することができる別の信号に変換することが可能な生理化学的方法（例えば、光学、圧電、電気化学等）で機能するトランスデューサ素子または検出器素子、およびｉｉｉ）使い勝手の良い方法で、結果の表示を主に担っている関連する電子装置または信号処理プロセッサ。
【０００６】
一般的に入手可能なバイオセンサは、血糖バイオセンサである。血糖バイオセンサは、電気化学セル内でのグルコースの酵素的酸化によって生じる電流を測定することができる。発生した電流は、それが限界反応物質であれば、グルコースの濃度に比例する。この反応の場合、ブドウ糖酸化酵素は、グルコースをグルコノラクトンに変換して、該プロセスにおいて電子を放出する。それらの電子は、ヘキサシアノ鉄酸塩等の電子伝達体によって、電気化学セルの陰極に移動し、その結果、グルコース濃度に比例する測定可能な電流が生じる。生じた電流は、電流計を通った後、該電気化学セルの陽極に戻る。生体サンプルは、異なる方法、例えば、拭き取りまたは経皮的方法を用いて採取することができる。
【０００７】
拭き取りは、上皮の表面から生体サンプルを集めるための非侵襲的方法である。この方法は、遺伝形質を検査する際、がんを観察する際、および細菌の存在を検出する際に用いることができる細胞または生物を集めるのに用いられる。
【０００８】
生体サンプルを採取するための従来の方法は、典型的には、痛みを伴い、および侵襲的である。例えば、血糖値を測定するには、糖尿病患者は、鋭い器具を用いて皮膚を突き刺しまたは引き裂いて採血しなければならない。この行為は、不快で痛みを伴うものであり、特に、糖尿病患者の場合、一日に何度も行わなければならない場合には苛立つものである。痛みや不快感に加えて、それらの侵襲的な細胞採取方法に付随する他の好ましくない副作用がある。例えば、血友病も患っている糖尿病患者は、侵襲的方法を用いて血糖値を検査する度に、激しい出血の危険性に直面する。別の実例においては、これらの侵襲的方法は、免疫力のない糖尿病患者を、局所感染または全身感染の危険性にさらす。
【０００９】
また、現在入手可能なバイオセンサは、検体濃度を正確に測定するために、比較的大量のサンプルを必要とするようにデザインされている。例えば、現在入手可能な血糖バイオセンサは、血糖値を分析するために、３００ｎｌの血液を必要とする。このような大量の生体サンプルを採取するには、痛みを伴う、および侵襲的な手法を採用しなければならず、それは好ましくないことである。
【００１０】
したがって、正確な分析を実行するのに少量のサンプルを要する非侵襲的で痛みを伴わない手法を提供するために、さらなる研究が必要である。上皮表面の下からのサンプルの非侵襲的採取を可能にする、生体サンプルの経皮的採取が切望されている。サンプルを経皮的に採取するために、皮膚を引き裂くかまたは突き刺すことなく、上皮を裂くことができる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
様々な実施形態の方法および装置は、角質層を損傷することなく、該角質層の浸透性を変化させる局所的熱を生成するための破砕（ｄｉｓｒｕｐｔｏｒ：ディスラプラー）ユニットを用いて、生体サンプルの安全で非侵襲的な経皮的採取を可能にする。該角質層の変化した浸透性は、間質液を流れるようにして、分析のために採取できるようにする。様々な実施形態の方法および装置は、様々な破砕器構造を実施することができ、そのような構造は、該破砕器を構成するのに用いられるサイズ、形状および材料のバリエーションを含む。追加的な実施形態は、採取したサンプルの特定の特性の感知のための生物学的反応成分への該採取サンプルの送達を支援する流路およびリザーバー構造を実施することができる。追加的な実施形態においては、それぞれ、その表面に破砕ユニットが設けられている使い捨ての経皮的検体採取分析ユニットを利用するアプリケータユニットが開示されている。該アプリケータユニットは、局所的熱を生成するために、該破砕ユニットに電圧（または電流）を印加するための電源を含むことができる。また、該アプリケータユニットは、生体サンプルの感知した特性値をユーザに対して表示するディスプレイを含むこともできる。
【００１２】
該使い捨ての経皮的検体採取分析装置経皮的検体採取分析ユニットは、該アプリケータユニット内に予め装填することができ、および所定数の加熱サイクルの後に処分することができる。代替的な実施形態においては、使い捨ての経皮的検体採取分析装置経皮的検体採取分析ユニットは、ユーザが該経皮的検体採取分析装置経皮的検体採取分析装置を交換しようとする度に、個別に装填することができる。別の実施形態において、該アプリケータユニットは、該生体サンプルの感知した特性値を、遠隔分析および遠隔モニタリングのためのリモートコンピュータ／サーバに伝えることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】人の皮膚の上皮層の断面図を示す。
【図２】実施形態の経皮的検体採取分析装置の平面図を示す。
【図３】正方形のリザーバーを備えた実施形態の経皮的検体採取分析装置の平面図を示す。
【図４】台形状のリザーバーを備えた実施形態の経皮的検体採取分析装置の平面図を示す。
【図５Ａ】異なる破砕器およびリザーバー構造を有する実施形態の経皮的検体採取分析装置の平面図を示す。
【図５Ｂ】異なる破砕器およびリザーバー構造を有する実施形態の経皮的検体採取分析装置の平面図を示す。
【図５Ｃ】異なる破砕器およびリザーバー構造を有する実施形態の経皮的検体採取分析装置の平面図を示す。
【図５Ｄ】異なる破砕器およびリザーバー構造を有する実施形態の経皮的検体採取分析装置の平面図を示す。
【図６Ａ】異なる構造を有する実施形態の破砕器の平面図を示す。
【図６Ｂ】異なる構造を有する実施形態の破砕器の平面図を示す。
【図６Ｃ】異なる構造を有する実施形態の破砕器の平面図を示す。
【図６Ｄ】異なる構造を有する実施形態の破砕器の平面図を示す。
【図７】蛇行状破砕器のアスペクト比の測定値を示す。
【図８】蛇行状構造を皮膚の上に配置した実施形態の破砕器の断面図を示す。
【図９】２つの破砕器を含む実施形態の経皮的検体採取分析装置の一部の平面図を示す。
【図１０Ａ】様々な破砕器およびリザーバー構造を有する実施形態の経皮的検体採取分析装置の平面図を示す。
【図１０Ｂ】様々な破砕器およびリザーバー構造を有する実施形態の経皮的検体採取分析装置の平面図を示す。
【図１０Ｃ】様々な破砕器およびリザーバー構造を有する実施形態の経皮的検体採取分析装置の平面図を示す。
【図１０Ｄ】様々な破砕器およびリザーバー構造を有する実施形態の経皮的検体採取分析装置の平面図を示す。
【図１０Ｅ】様々な破砕器およびリザーバー構造を有する実施形態の経皮的検体採取分析装置の平面図を示す。
【図１１Ａ】様々な流路支持構造を有する実施形態の経皮的検体採取分析装置の平面図を示す。
【図１１Ｂ】様々な流路支持構造を有する実施形態の経皮的検体採取分析装置の平面図を示す。
【図１２Ａ】実施形態の経皮的検体採取分析装置の流体支持部の断面図を示す。
【図１２Ｂ】実施形態の経皮的検体採取分析装置の流体支持部の断面図を示す。
【図１２Ｃ】実施形態の経皮的検体採取分析装置の流体支持部の断面図を示す。
【図１３】実施形態の経皮的検体採取分析装置の破砕器、リザーバーおよび流路支持部の関係の断面図を示す。
【図１４Ａ】実施形態の経皮的検体採取分析装置のリザーバー、センサおよび破砕器の平面図を示す。
【図１４Ｂ】実施形態による蓋を備えた経皮的検体採取分析装置の平面図を示す。
【図１５Ａ】実施形態による経皮的検体採取分析装置の平面図を示す。
【図１５Ｂ】図１５Ａの経皮的検体採取分析装置の異なる層の関係の断面図を示す。
【図１５Ｃ】図１５Ａの経皮的検体採取分析装置の異なる層の関係の断面図を示す。
【図１６】実施形態の経皮的検体採取分析装置の隆起した破砕器の斜視図を示す。
【図１７】経皮的検体採取分析装置を貼り付けるための実施形態のアプリケータ装置の構成要素のブロック図である。
【図１８】実施形態による経皮的検体採取分析装置システムの構成要素の図である。
【図１９Ａ】異なるキットを用いて、経皮的検体採取分析装置を備えた実施形態のアプリケータ装置を装填するための実施形態の方法を示す。
【図１９Ｂ】異なるキットを用いて、経皮的検体採取分析装置を備えた実施形態のアプリケータ装置を装填するための実施形態の方法を示す。
【図１９Ｃ】異なるキットを用いて、経皮的検体採取分析装置を備えた実施形態のアプリケータ装置を装填するための実施形態の方法を示す。
【図２０】装填されたアプリケータ装置を被検者の皮膚に貼り付ける実施形態の方法を示す。
【図２１】様々な実施形態に用いるのに適したサーバの構成要素のブロック図である。
【図２２】様々な実施形態に用いるのに適したコンピュータ装置の構成要素のブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、様々な実施形態を添付図面を参照して詳細に説明する。可能な限り、同じ参照数字は、図面全体を通して、同じかまたは同様の部材を指すのに用いることとする。例示のために、いくつかの実施例および実施について説明し、およびそれらの実施例および実施は、本発明のまたはクレームの範囲を限定するように意図されていない。
【００１５】
本願明細書に組み込まれ、およびこの明細書の一部を構成する添付図面は、本発明の例示的な態様を説明し、および上述した概要および以下に示す詳細な説明とともに、本発明の特徴を説明するのに役に立つ。
【００１６】
被検者から生体サンプルを採取するための従来の方法は、侵襲的で不快であり、痛みを伴うものである。例えば、従来のグルコースバイオセンサは、糖尿病患者が、鋭い刃またはピンを用いて、彼等の皮膚を突き刺すかまたは引き裂くことによって、血液サンプルを採取することを要する。そして、該血液サンプルは、該血液サンプルの血糖値を検出するバイオセンサに集めそして送ることができる。このようなバイオセンサは、多くの場合、「無痛」を謳い文句にして販売されているが、ユーザは、大抵、検体採取の繰り返しに慣れてしまうというある程度の不快感に悩んでいる。とにかく、従来のバイオセンサは、不快感、痛みを引き起こす可能性があり、および感染または出血の機会を増やす可能性がある。
【００１７】
従来のバイオセンサの別の欠点は、生体サンプルを分析する前に、いくつかのステップを要するということである。従来のバイオセンサは、皮膚を破壊することと、生体サンプル（例えば、血液）を集めることと、採取したサンプルを、収集場所から分析装置へ送ることとを要する。この多段階のプロセスは、時間がかかり、また、収集および／または送達の間に、該生体サンプルの汚染または紛失を生じかねない。また、上皮を破壊するのに用いられるその鋭い器具が適切に処分されない場合、他の人が、汚染された鋭い器具に接触すると、肝炎等の病気の二次感染を引き起こす可能性がある。現在のバイオセンサのまた別の欠点は、正確な結果をもたらすには、比較的大量の検体量を要するということである。
【００１８】
そのため、生体サンプルの安全で非侵襲的な経皮的検体採取および分析を実現できる様々な実施形態の方法および装置を開示する。それらの様々な実施形態の方法および装置は、最小限の損傷または痛覚で、経皮的に抽出した生体サンプルを採取して分析する。また、それらの様々な実施形態は、生体サンプルを採取して、該サンプルを単一のステップでバイオセンサへ送る。したがって、潜在的な汚染の危険性を最小限にすることができる。実施形態においては、被検者の上皮（すなわち、皮膚）に加えることのできる局所的熱を生成する破砕ユニットに、電圧（または、電流）を印加することができる。印加された局所的熱は、流体フローのための流路が形成されるように、該上皮の角質層における破砕器の箇所の細胞の透過性を変えることが分かっている。
【００１９】
間質液は、それらの毛細血管状の流路から侵出することができ、そして集めることができる。集められた流体は、その集められた流体を、酵素等の生物学的反応成分と反応させることによって、グルコース等の検体を検査することができる。生体サンプルと該生物学的反応成分との生化学反応の生成物は、電気化学的に分析して、電位または電流のいずれかから、その反応物質の濃度を推定することができる。検出される電位または電流の量は、検体濃度または生体サンプルの特性を測定するために対応付けることができる。該破砕ユニットが、一旦、皮膚から取り外されると、角質層の細胞は、元の構造に戻って、該毛細血管状の流路を閉塞することによって再び不浸透性になる。
【００２０】
これらの様々な実施形態の方法および装置は、さらに、微少量の生体サンプルの正確なリアルタイム分析を可能にする。実施形態において、角質層の該毛細血管状の流路から集められた微少量の間質液は、様々な検体濃度を測定するのに利用することができる。
【００２１】
それらの様々な実施形態の方法および装置は、さらに、単一の装置で、皮膚細胞を破壊することと、生体サンプルを集めることと、その生体サンプルを生物学的反応成分と反応させることと、その反応によって生成された信号を感知することとを含む生体サンプルの分析の全プロセスを可能にする。検体採取装置と分析装置を単一のパッケージに組み込むことにより、より少量の生体サンプルで十分であり、また、生体サンプルの汚染の可能性を大幅に低減することができる。サンプルを採取して、該サンプルの分析を実行するのに必要な時間も低減することができる。
【００２２】
生体サンプルの経皮的抽出は、傷のない表皮の下に位置している可能性のある体液にアクセスする必要がある。動物、特に脊椎動物の皮膚は、外側の柔らかい被覆である。哺乳動物においては、皮膚は、外胚葉性組織から成る複数の層でできた外皮系の最大の臓器であり、および下にある筋肉、骨、靭帯および内臓器官を保護している。皮膚は、次の機能、すなわち、保護、感覚、温熱調節、蒸発の制御、貯蔵および合成、吸収および耐水を実行する。
【００２３】
哺乳類の皮膚は、３つの主要な層、すなわち、防水をもたらし、および感染に対するバリアとして機能する表皮と、皮膚の付属器官のための場所として機能する真皮と、皮下組織（皮下脂肪層）とで構成されている。
【００２４】
表皮は、皮膚の最も外側の層である。表皮は、体の表面全体にわたって耐水性の保護ラップを形成し、および下部の基底膜を備えた重層扁平上皮で形成されている。表皮は、いくつかの層に分かれており、そこでは、細胞は、最内層における有糸分裂によって形成される。該細胞は、分化してケラチンで充たされるにつれて、層変化形状および組成を上昇させる。該細胞は、最終的に、角質層と呼ばれる最上層に達し、その後、剥がれるかまたは落屑する。表皮の厚さは、約０．５〜１．５ｍｍである。
【００２５】
図１に示すように、表皮は、次の５つの副層または層、すなわち、死滅細胞から成る２５〜３０の層で構成され、および１０μｍ〜５０μｍの厚さを有する角質層１０２と、透明層１０３と、顆粒層１０４と、有棘層１０５と、胚芽層（基底層とも呼ばれる）１０６とに分かれている。
【００２６】
該様々な実施形態の装置は、皮膚１００に直接接触させて配置し、圧力または接着剤によって定位置に保持することができる。皮膚細胞を損傷させることなく、皮膚１００の角質層１０２の細胞を破壊する局所的熱および電界を生成するために、正確に決められ及び制御された一連の電気パルスを、該装置の中または上に配置された１つ以上の破砕ユニットに印加することができる。高精度に制御された熱の印加は、該角質層の透過特性を変えて、間質液を被検者の体外へ流すことができる毛細血管状の流路を皮膚内に作り出す。その間質液は、集めて該装置の表面に案内することができる。該装置の表面では、その間質液は、特定の検体の組成または存在を判断するためのセンサと接触することができる。このような１つのセンサは、酵素等の生物学的反応成分を利用することができる。１つ以上の組の電気化学電極を、間質液が該生物学的反応成分と反応した後に、その間質液サンプルの１つ以上の生化学検体または物理化学特性を測定する方法で配置することができる。考察のために、熱の局所的な印加による角質層の透過性の劇的な増加は、破壊プロセスと呼んでもよい。その局所的熱を生成する構成要素は、破砕器２０２と呼ぶことができる。その破壊プロセスの間、皮膚細胞は、元の状態のままである。
【００２７】
図２は、実施形態による経皮的検体採取分析装置２００の機能的構成要素を示す。経皮的検体採取分析装置２００は、信号ジェネレータ２０４ａ，２０４ｂの正および負の電極に接続された破砕器２０２を含むことができる。実施形態において、破砕器２０２は、抵抗素子として機能することができる。局所的熱の印加による向上した透過性の短期間の後、該細胞は、通常の機能に戻る。電流が破砕器２０２に流れると、該破砕器は、熱を生じさせる。皮膚上に配置した場合、該破砕器によって生成された局所的熱は、該皮膚細胞に対して破壊を引き起こし、経皮的検体採取分析装置２００の表面への間質液の流れを容易にすることができる。破砕器２０２は、皮膚細胞を損傷させることなく、該皮膚細胞を破壊するのに必要な的確な加熱制御特性を実現できるような適切な加熱特性および制御特性を呈する様々な材料で形成することができる。また、破砕器２０２を作るのに用いられる材料は、比較的容易な製造およびコスト検討のために選択することができる。好ましくは、チタン、タングステン、ステンレス鋼、プラチナおよび金等の材料を、破砕器２０２を形成するのに用いることができる。好適な実施形態においては、金を破砕器２０２を形成するのに用いることができる。
【００２８】
経皮的検体採取分析装置２００は、対向電極２０８と作用電極２１０とで構成された検出素子をさらに含むことができる。電極２０８，２１０は、生物学的反応成分で被覆することができ、および導電経路２０６ａ，２０６ｂに結合することができる。実施形態において、対向電極２０８と作用電極２１０は、電解槽の陽極および陰極を構成している。対向電極２０８は、生体サンプルと、該生物学的反応成分との化学反応によって生成された信号の電気信号への変換を容易にするために、生物学的反応成分で被覆してもよい。
【００２９】
生体サンプル中の様々な検体のレベルおよび濃度を測定するために、多くの異なる分析手法を該経皮的検体採取および分析ユニットに組み込むことができる。例えば、電流測定法、電量測定法、電位差測定法は、それぞれ、生体サンプル中の検体のレベルまたは濃度を測定するために、該経皮的検体採取分析装置に組み込むことができる代替的手法とすることができる。また、生体サンプル中の特定の抗体の存在を検出するために、電気化学的インピーダンス分析法を組み込んでもよい。
【００３０】
例として、流体サンプル中のグルコースのレベルまたは濃度を検出するために、電流測定法を採用することができる。２つの電極は、互いに分離および絶縁することができ、およびそれらの電極の両端に電位を印加させることができる。それらの電極は、物理的に分離されているため、一方の電極から他方の電極に電流は流れない。該電極は、特定の検体の存在時に、化学反応によってイオンを生じさせる反応剤で処理することができる。該検体を含有する生体サンプルが、両電極の全表面にわたって流れることを可能にするため、生じたイオンは、両電極間での電流の流れを容易にする。その反応で生じたいイオンの相対数は、電流が流れることができるという相対的な容易さを判断することができる。換言すれば、該生体サンプル中に、より高濃度の検出検体が存在すれば、該電極間を流れる相対電流が増加することになる。したがって、特定の検体の相対濃度を、２つの電極間で検出された電流または電圧降下の大きさに基づいて計算することができる。
【００３１】
同様に、電量法は、分析化学手法を用いて、流れたかまたは生じた電気の量を（クーロン単位で）測定することによって、電気分解反応中に変換された物質の量を測定する。電位差測定法を組み込んだ経皮的検体採取分析装置は、電流が流れていない場合または低電流時の電位を測定する。したがって、測定された電位は、対象の検体の分析量を測定するのに用いることができる。電気化学的インピーダンス法を組み込んだ経皮的検体採取分析装置は、媒体の誘電特性を、周波数の関数として測定する。
【００３２】
例示的な実施形態において、生体サンプル中のグルコースの濃度を分析する場合、グルコースからグルコノラクトンへの酵素変換は、捉えて、対向電極２０８および作用電極２１０とも呼ばれる検出電極２０８，２１０間に陽極電流を生成することができる電子を生じさせることができる。電気的なインピーダンス検出電極２０８，２１０は、検出電極２０８，２１０間の電気的なインピーダンス分光を測定するように構成することができる。化学反応の結果として生成された電流の大きさは、採取した生体サンプルに含まれるグルコースの量または濃度に比例する。実施形態においては、発電機（図示せず）を用いて、対向電極および作用電極２０８，２１０に電位を印加することができる。該生体サンプルが、一旦、電極２０８，２１０を被覆する生物学的反応成分と反応すると、グルコースからグルコノラクトンへの変換から解放することができるイオンが、該作用電極と対向電極との間での電流の生成を容易にする。このような状況において、該作用電極は、陽極として機能することができ、また、該対向電極は、陰極として機能することができ、逆もまた同様である。その電流のレベルは、該生体サンプル中にあり、およびグルコノラクトンに変換されるグルコースの量に依存する。生成させることのできる電流は、電流計によって測定することができ、その測定値は、採取した生体サンプル中のグルコースのレベルに直接関連付けることができる。
【００３３】
対向電極および作用電極２０８，２１０は、十分な伝導率特性を呈し、および用いられる具体的な測定法に適した様々な材料のうちのいずれかによって形成することができる。また、それらの電極を作るのに用いられる材料は、比較的容易な製造およびコスト検討のために選択することができる。対向電極および作用電極２０８，２１０としての用途の、十分な伝導率特性を呈する材料の実例は、プラチナ、銀、金、カーボンまたはその他の材料を含むことができる。
【００３４】
経皮的検体採取分析装置２００は、破壊された角質層内の毛細血管状の流路から流れる間質液等の生体サンプルを集めて収容するためのリザイーバー２１２（ｒeｓeｒｖｏｉｒ：貯留部）をさらに含むことができる。間質液は、放出することができ、そして、経皮的検体採取分析装置２００の全域に流れ始めるため、リザーバー２１２は、間質液を中に集めるための容積を形成している。間質液は、リザーバー２１２内に集めることにより、該検出電極によるサンプルの分析を進めながら収容することができる。リザーバー２１２は、破砕器２０２および検出電極２０８，２１０の下に形成することができる。経皮的検体採取分析装置２００を、破砕器２０２が皮膚に接触した状態で、被検者の皮膚上に配置した場合、該リザーバーを、破砕器２０２および電極２０８，２１０の上に効果的に位置決めして、放出された液体サンプルを収容することができる。リザーバー２１２は、その液体を有効に収容するためのカバーまたは蓋を含んでもよい。カバーまたは蓋については、以下で、図１３Ａおよび図１３Ｂを参照して、より詳細に議論する。リザーバー２１２は、従来の公知の方法を用いて形成することができる。例えば、リザーバー２１２は、追加的プロセスによる、または、フォトリソグラフィ等の減法的プロセスによる非リザーバー領域内の支持ベース（例えば、基板２１４）の第１の面に、セラミックまたはポリマー２１１等の材料から成る積層によって形成することができる。別法として、以下でより詳細に議論する、スペーサ材料を、該蓋と、基板２１４との間に配置して、液体を集めるためのキャビティを形成してもよい。
【００３５】
基板２１４は、他の経皮的検体採取分析装置２００の構成要素をその上に配置するかまたは貼り付けることのできる支持体を構成することができる。該基板は、該基板と、該基板上に形成された構成要素が変形して、ユーザの皮膚の輪郭に追従できるように、柔軟な材料で形成することができる。別法として、該基板は、ユーザの皮膚を強制的に変形させて、該基板の形状に追従させることができるように、硬い材料で形成してもよい。基板２１４は、第１の面または上面と、第２の面または裏面とを含むことができる。該経皮的検体採取分析装置の構成要素は、基板２１４の第１の面に取付けることができる。基板２１４は、様々な実施形態の経皮的検体採取分析装置２００の全ての機能に適応するいくつかの特徴を含むことができる。例えば、基板２１４は、損傷を受けることなく、材料物質を堆積する様々なエッチングプロセスまたはフォトリソグラフィプロセスに耐えて、破砕器２０２および電極２０８，２１０を形成しなければならない。また、基板２１４の第１の面は、リザーバー２１２を形成するために、エッチングプロセスを経てもよい。加えて、基板２１４は、いくつかの熱伝導特性を呈することが好ましい可能性がある。例えば、破砕器２０２によって生成された熱は、局所に留まって集中することが好ましい可能性がある。したがって、該基板は、該破砕器によって生成された熱が、基板２１４によって、破砕ユニット２０２に直接接触している領域以外の領域に伝わらないように、高い耐熱性を有することが好ましい。また、該基板は、耐熱膨張性を有することが好ましい可能性がある。
【００３６】
経皮的検体採取分析装置２００に、複数の基板２１４をベースとして用いてもよい。高い熱膨張率を有する基板２１４は、破砕器２０２に電圧（または、電流）が印加されて、発熱したときに、撓んだり捩れたりする可能性がある。撓みまたは捩れ動作は、皮膚１００の表面から破砕ユニット２０２をずらして、角質層の不十分な加熱をもたらす可能性がある。その結果、間質液の流れを可能にするように、角質層の透過性を十分に変えることができない可能性がある。採取された生体サンプルの容量が、的確に分析するのに十分ではないという結果を生じる。破砕器２０２は、角質層内に毛細血管状の流路を形成するために、皮膚１００に連続的に接触する必要があり、その連続的接触は、間質液が、被検者の体から、経皮的検体採取分析装置２００に流れることを可能にする。したがって、破砕器２０２を皮膚１００からずらさない低熱係数の基板２１４を選択することができる。
【００３７】
さらに、基板２１４の加熱および冷却の繰り返しが、基板２１４に取り付けることのできる経皮的検体採取分析装置２００の構成要素を損傷させる可能性がある。例えば、破砕器２０２および基板２１４に使用される材料間の熱膨張特性の違いが、基板２１４からの破砕器２０２の分離をもたらす可能性がある。換言すれば、該破砕器は、加熱および冷却サイクルが繰り返された後に、該基板から剥がれ始める可能性がある。したがって、好適な実施形態において、該基板は、破砕器２０２の材料の低熱膨張性を反映しながら、高耐熱性（低熱伝導性）を呈することができる。異なる基板２１４は、異なる熱膨張性を有することができる。例えば、大抵の金属基板２１４は、約５〜１０ｐｐｍ／℃の熱膨張率を有することができ、ガラスは、８ｐｐｍ／℃以下の熱膨張率を有し、一般的なプラスチックは、２０〜３０ｐｐｍ／℃の熱膨張率を有する。
【００３８】
しかし、いくつかの代替的な実施形態においては、どの基板２１４に使用する材料の熱膨張性も、該基板の機械的動作を有利に生じさせるように操作することができる。基板２１４のこの機械的動作は、脂質バリア皮膜内での結合の切断、破壊または転位を引き起こして、間質領域から経皮的検体採取分析装置２００の上および中での体液の移動を可能にし、または支援することができる。例えば、破砕器２０２に電流が印加されると、熱を生成することができる。破砕器２０２の加熱は、破砕器２０２を収容する基板２１４の加熱も引き起こす。この加熱は、熱膨張率に従って、基板２１４の材料の膨張をもたらす。破砕器２０２に印加される電流がなくなると、破砕器２０２およびその周囲の基板２１４はともに冷たくなる。この冷却は、基板２１４の材料の収縮をもたらす。以下に詳細に議論されているように、破砕器２０２への電流は、パルス状にしてもよい。印加する電流のパルス状のオンオフは、基板２１４の膨張および収縮サイクルを律動的に引き起こして、間質領域からの体液の流出を増進するように、その平面に垂直な該基板の機械的動作を生じさせることができる。十分な熱膨張率を有する材料物質は、その平面に垂直に、基板２１４の０．０５μｍ〜３．０μｍの並進を生じさせる可能性がある。好適な実施形態において、熱膨張率を有する材料物質は、その平面と垂直に、基板２１４の０．１μｍ〜０．６μｍの並進を生じさせるように選択される。
【００３９】
実施形態において、基板２１４は、経皮的検体採取分析装置２００の構成要素を損傷させることなく、または該構成要素に対して損傷を引き起こすことなく、ある程度の温度に適応するように、物理的特性および／または化学的特性を含むことができる。実施形態においては、２００℃までの温度を生成する破砕器２０２を基板２１４に取り付けることができる。したがって、基板２１４は、経皮的検体採取分析装置２００の他の構成要素を溶解させることなく、恒久的に変形させることなく、または、該構成要素に熱を伝導させることなく、そのような高温に耐えなければならない。
【００４０】
基板２１４は、高温下で溶解したり、恒久的に変形しない場合であっても、様々な温度によって、膨張または収縮する可能性がある。経皮的検体採取分析装置２００の構成要素は、基板２１４に固着することができるため、基板２１４の膨張および収縮は、取り付けられた構成要素を脱落させて、経皮的検体採取分析装置２００の構造に対して損傷を引き起こす可能性がある。
【００４１】
様々な温度下での、基板２１４のサイズの変化を低減またはなくすために、複数の基板２１４を検討してもよい。実施形態において、約１０〜２０ｐｐｍ／華氏温度の熱膨張率を有する材料で形成された基板２１４は、約１００℃〜２００℃の高温に曝された場合に、基板２１４の膨張／収縮の影響を低減するのに用いることができる。追加的な実施形態において、約１０〜１２ｐｐｍ／華氏温度の熱膨張率を有する材料で形成された基板２１４を用いてもよい。追加的な実施形態において、基板２１４は、破砕器２０２の材料のＣＴＥから２０％以内の偏差とすることができる熱膨張率を有することができる。
【００４２】
基板２１４に取り付けられた破砕器２０２から、経皮的検体採取分析装置２００の他の構成要素への熱の伝導を低減またはなくすために、基板２１４に対して、代替的な材料を検討してもよい。実施形態において、基板２１４は、破砕器２０２から、経皮的検体採取分析装置２００の他の構成要素への、または、破砕器２０２に直接接触している部分の背後の被検者の皮膚の他の意図しない領域への熱の伝導を低減するために、約０．１〜１．１Ｗ／ｍ・Ｋの熱伝導率を有する材料で形成することができる。追加的な実施形態において、基板２１４は、約０．１〜０．２Ｗ／ｍ・Ｋの熱伝導率を有する材料で形成することができる。追加的な実施形態において、基板２１４は、約０．１３Ｗ／ｍ・Ｋ以下の熱膨張率を有する材料で形成することができる。
【００４３】
実施形態において、経皮的検体採取分析装置２００のための基板２１４の選択は、経皮的検体採取分析装置２００の破砕器２０２を形成するのに用いられる材料の熱膨張率および熱伝導率に依存する。例えば、基板２１４は、破砕器２０２に用いられる材料のＣＴＥから５０％未満、および好ましくは、２０％未満外れた熱膨張率を有する材料で形成することができる。追加的な実施形態において、基板２１４は、０．５Ｗ／（ｍ・Ｋ）以下の熱伝導率（ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ：ＣＴＣ）を有する材料で形成することができる。
【００４４】
実施形態において、様々な実施形態の経皮的検体採取分析装置２００に使用するのに適した基板２１４は、ガラス、プラスチック、金属またはシリコン等の様々な材料で形成することができる。
【００４５】
実施形態において、基板２１４は、プラスチックで形成してもよい。熱がプラスチックに加えられると、そのプラスチック材料は、典型的には、サイズが膨張する前のサイズに収縮する。このプラスチックの固有の特性のため、プラスチックで形成された基板２１４への熱の印加は、プラスチック製の基板２１４に取り付けられた経皮的検体採取分析装置２００の構成要素に対して損傷を引き起こす可能性がある。この初期収縮を防ぐために、基板２１４を形成するのに用いるプラスチック材料は、アニール処理されたプラスチック（すなわち、初期収縮によって引き起こされる内部応力を取り除くかまたは防ぐために、予め加熱されているプラスチック）とすることができる。アニール処理されたプラスチックは、当技術分野において公知であり、およびプラスチック材料をアニール処理して、その特性の変化を引き起こすことによって作ることができる。
【００４６】
追加的な例示的実施形態においては、基板２１４は、カプトン（Ｋａｐｔｏｎ）（登録商標）等のポリイミドで形成することができる。カプトンは、デュポン（ＤｕＰｏｎｔ（登録商標））によって開発された、−２７３〜＋４００℃（０〜６７３Ｋ）の幅広い温度で安定した状態を保つことができるポリイミドフィルムである。
【００４７】
酵素等の生物学的反応成分は、該基板の第１の面に施すことができる。例えば、該生物学的反応成分は、作用電極２１０、対向電極２０８またはこれらの両方に施すことができる。角質層が破壊されるにつれて、その構造の毛管現象によって、間質液が角質層を通ってリザーバー２１２に流入し始める。間質液は、リザーバー２１２内に、および具体的には、対向電極および作用電極２０８，２１０の表面に流入するように案内することができる。採取された液体は、対向電極および作用電極２０８，２１０の表面の生物学的反応成分に接触して、電子のかたちでエネルギーを放出する化学反応を引き起こすことができる。対向電極および作用電極２０８，２１０は、電解槽の陽極および陰極を形成して、制御可能な電位で電流を測定できる装置を介した電流フローを可能にする。したがって、生体サンプルと、生物学的反応成分との化学反応によって放出された電子（イオン）を、電気信号に変換することができる。その化学反応によって生成された電気信号は、採取した生体サンプル中の目的の検体の量を判断するために測定することができる。
【００４８】
該基板の第１の面の生物学的反応成分から成る余分な厚みは、製造工程中に、または、該装置の動作中に、いくつかの問題を引き起こす可能性がある。例えば、その生物学的活性層のより大きな厚みは、生体サンプルを該電極の全面に流すためのスペースを可能にするために、より大きい深さの流路を必要とする。施された生物学的反応成分層が厚すぎる場合、例えば、一般的に入手可能なグルコースの経皮的検体採取分析装置のような１０μｍ以上の場合、生体サンプルを該電極の全面に案内するように構成することができる流路２２２をその厚みが詰まらせ、または塞いで、経皮的検体採取分析装置２００を故障させたり、または、コスト上昇を伴う流路厚さの増加の必要性を生じる可能性がある。以下、流路２２２についてより詳細に議論する。例示的な実施形態において、流路２２２を詰まらせること、および該電極上での生体サンプルの動きを妨げることを避けるために、該生物学的反応成分は、５μｍ未満、および好ましくは、１μｍ未満の厚さを生じるように適用することができる。このことは、ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ−４２（１９９７）９５〜１０４のＥｕｇｅｎｉｉ  Ｋａｔｚによって記載されているシステムの利用、または、他の公知の薄いセンサ層堆積の方法によって実施することができる。生物学的反応成分から成る厚みを低減することにより、経皮的検体採取分析装置２００における流路２２２の潜在的な詰まりを、流路深さの増加に関する追加的なコストを要することなく防ぐことができる。
【００４９】
一般的に用いられる生物学的反応成分の一実施例は、グルコース酸化酵素（Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｏｘｉｄａｓｅ：ＧＯＤ）とすることができる。一般的に用いられる生物学的反応成分の別の実施例は、グルコース脱水素酵素とすることができる。例示的な実施形態において、ＧＯＤは、作用電極２１０の表面を被覆するのに利用することができる。被検者の血糖値を測定するために、破砕器２０２を備えた経皮的検体採取分析装置２００を、皮膚細胞に直接接触させて適用することができる。破砕器２０２の端子の両端に電圧（または、電流）を印加することにより、高精度で制御された熱を生成して、破砕器２０２の箇所に局部集中させることができる。局部集中された熱は、皮膚細胞の透過性を変えるために、皮膚に印加することができ、その結果として、毛細血管状の流路を作り出す。間質液は、該毛細血管状の流路からリザーバー２１２に流入して、対向電極および作用電極２０８，２１０の全面に流れることができる。間質液中のグルコース分子は、作用電極２１０の表面を被覆しているＧＯＤと反応することができる。グルコース酸化酵素は、間質液中のグルコースのグルコノラクトンへの分解を触媒して、Ｋ３Ｆｅ［ＣＮ］６等の伝達体へ電子を放出する。該電子伝達体（または、電子シャトル）は、作用電極２１０へ電子を移動させ、そこでは、該伝達体を酸化できるように、陽極電位が印加されている。その結果、酸化された該伝達体は、グルコース変換反応から別の電子を受け容れて、そのプロセスを繰り返すことができる。この酸化反応で放出された電子は、作用電極２１０を通って対向電極２０８に向かって進み、電流を生成することができる。この反応によって生成され検出された電流の大きさは、間質液中のグルコースの濃度に比例的に関連付けることができる。したがって、該作用電極と該対向電極との間で生成された電流の大きさを測定することによって、採取したサンプル中のグルコースの相対的量を測定することができる。
【００５０】
図３は、経皮的検体採取分析装置２００の機能的要素の実施形態の幾何学的配置および構造を示す、経皮的検体採取分析装置２００の平面図を示す。経皮的検体採取分析装置２００は、２つの導電性経路２０４ａ，２０４ｂに接続された破砕器２０２を含むことができる。導電性経路２０４ａ，２０４ｂは、電源（図示せず）の正および負のノードに結合することができる。破砕器２０２は、作用電極２１０および対向電極２０８に隣接して配置することができる。対向電極および作用電極２０８，２１０は、それぞれ、導電性経路２０６ａ，２０６ｂに接続することができる。
【００５１】
対向電極および作用電極２０８，２１０の表面は、被検者の周囲の皮膚から電極２０８，２１０をずらす支持構造２２０でパターニングすることができる。経皮的検体採取分析装置２００は、被検者の皮膚に押し付けることができるため、採取される間質液の、電極２０８，２１０の表面全域での自由な流れを可能にするために、周囲の皮膚から電極２０８，２１０をずらす必要がある。周囲の皮膚１００は、電極２０８，２１０の表面全域で変形して、生体サンプルがそれらの電極に接触することを有効に防ぐことができる。支持構造２２０を該電極の全面に配置することにより、該周囲の皮膚は、該電極の表面を有効に持ち上げることができる。また、様々なパターンの支持構造２２０が、毛細管現象による作用電極および対向電極および作用電極２０８，２１０の全面にわたって生体サンプルを案内する流路２２２を形成することもできる。これらのパターンは、どのような形状または配列のものであってもよい。例えば、対向電極および作用電極２０８，２１０は、対向電極および作用電極２０８，２１０の全表面上での生体サンプルの動きを操作するための星形の流路支持体２２０を含むように構成することができる。
【００５２】
必要な生体サンプルの量は極めて少ないため、対向電極および作用電極２０８，２１０の表面積は、比較的小さくすることが可能であり、生体サンプルによる対向電極および作用電極２０８，２１０の一様な被覆率が、検体の最終的な分析の精度を高めることができる。対向電極および作用電極２０８，２１０の表面全体が覆われる経皮的検体採取分析装置２００によって得られる結果は、分析のための時間および生体サンプルの量が少なくてすみ、およびより高精度にすることができる。
【００５３】
図４は、別の経皮的検体採取分析装置２００の平面図を示す。経皮的検体採取分析装置２００の機能的要素は、基板２１４の表面に配置することができ、および互いに入り込ませることができる対向電極および作用電極２０８，２１０を含むように構成することができる。このような構造においては、その互いに入り込んだ構造を形成するのに、１つ以上の対向電極および作用電極２０８，２１０を用いてもよい。例えば、その互いに入り込んだ部分、すなわち、２つの対向電極２０８ａおよび２０８ｂと、１つの作用電極２１０を形成するのに、全部で３つの電極を用いることができる。対向電極および作用電極２０８，２１０は、導電性経路２０６ａ，２０６ｂを介して電流または検出ユニットに結合することができる。細長い流路２２２は、長い流路支持体２２０を用いて形成することができる。流路２２２は、対向電極および作用電極２０８ａ，２０８ｂ，２１０の全表面を覆ってもよい。蛇行状に構成された破砕器２０２は、対向電極および作用電極２０８ａ，２０８ｂ，２１０に隣接して配置することができる。リザーバー２１２は、破砕器２０２と、対向電極および作用電極２０８a，２０８b，２１０とを取り囲むように形成することができる。破砕器２０２は、信号ジェネレータ２０４ａ，２０４ｂの正および負の電極に接続することができる。
【００５４】
間質液等の生体サンプルは、破砕器２０２によって形成された毛細血管状の流路から、毛細管現象によってリザーバー２１２へ流れることができる。生体サンプルがリザーバー２１２に流入する際、流路２２２および流路支持体２２０は、以下に詳細に説明するように、選択された流路支持体２２０の材料の相対的親水性によって引き起こされるさらなる毛細管現象によって、対向電極および作用電極２０８ａ，２０８ｂ，２１０の表面全体に生体サンプルを分散させるように、リザーバー２１２内の生体サンプルの動き及び方向を支援することができる。
【００５５】
生体サンプルがそこに向かって移動することができるリザーバー２１２の側に、排気口または通気口２２４があってもよい。排気口／通気口２２４は、リザーバー２１２内に捉えられた空気によって別な方法で生じる可能性があるいかなる空気圧も取り除くことができ、および生体サンプルが、リザーバー２１２の遠くの側へ向かって移動するのを防ぐことができる。図４に示す実施形態において、リザーバー２１２は、生体サンプルが、流路２２２および流路支持体２２０を利用して、破砕器２０２から、作用電極および対向電極２０８，２１０の全面に流れることが可能なように、台形状にすることができる。代替的な実施形態においては、排気口２２４は、放出されたガスを、蓋１３０２（図１３Ｂを参照および蓋に関しては以下で議論する）の穴を介して再循環できるように、該ガスが破砕器２０２に向かって戻るように案内するように構成することができる。排気口２２４を用いる実施形態は、放出型の実施形態と呼ぶことができ、一方、排気口を用いない実施形態は、排気口のない、または非放出型の実施形態と呼ぶことができる。
【００５６】
図５Ａ〜図５Ｄは、それぞれ、異なる構造の機能的要素を有する様々な実施形態の経皮的検体採取分析装置４２１〜４２４の平面図を示す。図５Ａ〜図５Ｄの各々に図示されている実施形態は、異なる破砕器２０２（５Ａ）〜２０２（５Ｄ）構造を有しているが、この議論のために、同じ材料で形成することができると仮定する。また、この議論のために、破砕器２０２（５Ａ）〜２０２（５Ｄ）の各々の両端に同じ電圧（または、電流）を印加することができると仮定する。
【００５７】
図４に示す経皮的検体採取分析装置２００と同様に、図５Ａは、互いに入り込んだ対向電極および作用電極２０８ａ，２０８ｂ，２１０と、蛇行状構造を備えた破砕器２０２（５Ａ）とを含む経皮的検体採取分析装置４２１を示す。図５Ａに示す実施形態において、破砕器２０２（５Ａ）の断面は、比較的小さなワイヤ径（すなわち、より大きな断面直径）を有している。より小さな径は、比較的小さな抵抗値、およびそれによって、同じ電圧を印加できる場合により高い抵抗値を有する破砕器２０２と比較して、より小さな局所的熱を有する破砕器２０２（５Ａ）をもたらす可能性がある。
【００５８】
図５Ｂは、別の経皮的検体採取分析装置４２２の平面図を示す。図５Ｂに示す実施形態の機能的要素は、図５Ａに示すのと同様である。具体的には、図５Ｂに示す破砕器２０２（５Ｂ）の全長は、図５Ａに示す破砕器２０２（５Ａ）と同じにすることができる。また、図５Ｂに示す破砕器２０２（５Ｂ）によってカバーされる総面積は、図５Ａに示す破砕器２０２（５Ａ）と同じにすることができる。しかし、図５Ｂに示す破砕器２０２（５Ｂ）の蛇行状コイルの径は、図５Ａに示す破砕器２０２（５Ａ）よりも大きく（すなわち、より小さな断面寸法で）図示されている可能性がある。その結果、図５Ａに示す破砕器２０２（５Ａ）に印加されるのと同じ電圧（または、電流）を、図５Ｂに示す破砕器２０２（５Ｂ）に印加できる場合、増加した抵抗値により、より高温の局所的熱を発生させることができる。図５Ｂに示す破砕器２０２（５Ｂ）によって生じたより高い温度は、図５Ａに示す破砕器２０２（５Ａ）によって生じるのと同じ関連領域全域に分散させることができるため、図５Ｂの実施形態に示す破砕器２０２（５Ｂ）の電力密度は、図５Ａに示す破砕器２０２（５Ａ）と比較してかなり高い可能性がある。
【００５９】
図５Ｃは、別の実施形態の経皮的検体採取分析装置４２３の平面図を示す。図５Ａに示す破砕器２０２（５Ａ）とは対照的に、図５Ｃに示す破砕器２０２（５Ｃ）は、破砕器２０２（５Ａ）よりも大きな径を有しているが、コイルの巻き線がより少なく、破砕器２０２（５Ａ）および／または２０２（５Ｂ）よりも小さな総面積をカバーする。破砕器２０２（５Ａ）と比較して、破砕器２０２（５Ｃ）は、破砕器２０２（５Ａ）よりも小さな径を有しているため、破砕器２０２（５Ｃ）は、典型的には、破砕器２０２（５Ａ）よりも大きな抵抗値を有することになる。しかし、破砕器２０２（５Ｃ）は、破砕器２０２（５Ａ）よりもコイルの巻き数が少ないため、破砕器２０２（５Ｃ）の全長は、破砕器２０２（５Ａ）よりも短い。その結果として、より大きな径による、破砕器２０２（５Ａ）に優る破砕器２０２（５Ｃ）の抵抗値の増加を効果的に無効にすることができ、および破砕器２０２（５Ｃ）の抵抗値は、破砕器２０２（５Ａ）と同じにすることができる。しかし、破砕器２０２（５Ｃ）は、破砕器２０２（５Ａ）と比較して、著しく小さな総面積をカバーしているため、破砕器２０２（５Ｃ）の電力密度は、破砕器２０２（５Ａ）の電力密度と比較して、著しく大きくすることができる。破砕器２０２（５Ｂ）と比較すると、破砕器２０２（５Ｃ）は、破砕器２０２（５Ｂ）と同じ径の値を有しているが、巻き数は少ない。その結果として、破砕器２０２（５Ｃ）の全長は、破砕器２０２（５Ｂ）よりも小さくなっている。したがって、破砕器２０２（５Ｃ）は、破砕器２０２（５Ｂ）の抵抗値と比較して、より低い抵抗値を有することになる。しかし、破砕器２０２（５Ｃ）は、破砕器２０２（５Ｂ）と比較して、著しく小さい総面積をカバーしているため、破砕器２０２（５Ｃ）の電力密度は、破砕器２０２（５Ｂ）と比較して、有効に同じにすることができる。
【００６０】
図５Ｄは、大きく滑らかな表面を備えた対向電極および作用電極２０８，２１０を含む実施形態の経皮的検体採取分析装置４２４を示す。図５Ａ〜図５Ｃに示す構造とは対照的に、リザーバー２１２および破砕器２０２（５Ｄ）は、蛇行とは対照的に矩形状とすることができる。また、電極２０８，２１０は、互いに入り込んでいない矩形状電極として示すことができる。破砕器２０２（５Ｄ）の相対的な抵抗値は、その径をほぼ破砕器２０２（５Ａ）の径とすることができるが、全長は、ほぼ破砕器２０２（５Ｃ）の全長することができるため、破砕器２０２（５Ａ）〜２０２（５Ｃ）の抵抗値よりもかなり低くすることができる。加えて、破砕器２０２（５Ｄ）は、破砕器２０２（５Ｃ）と略等しい総面積をカバーしているため、破砕器２０２（５Ｄ）の電力密度は、破砕器２０２（５Ａ）、破砕器２０２（５Ｂ）および破砕器２０２（５Ｃ）の電力密度と比較して小さくすることができる。１〜１０Ｗ／ｍｍ２の電力密度で熱を被検者の皮膚に供給するために、様々な実施形態をデザインすることができる。好適な実施形態において、該破砕器は、２〜５Ｗ／ｍｍ２の電力密度で熱を被検者の皮膚に供給する。
【００６１】
図５Ａ〜図５Ｄに示すように、様々な実施形態の経皮的検体採取分析装置４２１〜４２４は、種々の異なる破砕器２０２（５Ａ）〜２０２（５Ｄ）構造を用いて形成することができる。上述したように、該破砕器のサイズおよび形状は、その抵抗特性に、およびその結果として、局所的熱を発生させるその能力に影響を及ぼす可能性がある。また、該破砕器を形成するのに選択された材料は、その抵抗特性に、およびその結果として、局所的熱を発生させるその能力に影響を及ぼす可能性がある。電極材料の選択と同様に、破砕器材料は、特定の電圧が該破砕器のリード線に印加されたときに、十分な熱を発生させることができるような十分な電気伝導度／抵抗特性を呈する幅広い種類の材料から選択することができる。また、熱伝導特性および抵抗特性は、最適な破砕器材料で観測すべきである。そして、製造加工の容易さおよびコストが、破砕器材料の最終的な選択を決めることができる。例えば、破砕器２０２は、ニクロム、チタン、タングステンまたは金で形成することができる。好適な実施形態において、破砕器２０２は、金で形成することができる。
【００６２】
図５Ａ〜図５Ｄを参照して上述したように、破砕器２０２は、様々な構造で形成することができる。図６Ａ〜図６Ｅは、破砕器２０２を形成することができる追加的な形状を示す。例えば、破砕器２０２は、蛇行状、円形状、三日月形状、半円形状、直線状、正方形状、長方形状、台形状、六角形状および三角形状で形成することができる。各固有の形状は、発生される熱を局所化することができる方法に影響を及ぼすことが可能である。研究によれば、様々な破砕器形状によって引き起こされる、結果として生じる被検者が受ける感覚も変化することが示されている。破砕器２０２の形状を変えることにより、被検者が受ける感覚または不快感を増大または低下させることができる。
【００６３】
図６Ａは、直線形状を有する実施形態の破砕器２０２の平面図を示す。図６Ｂは、ギリシャ文字のオメガ形状で形成された実施形態の破砕器２０２の平面図を示す。図６Ｃは、蛇行状に形成された実施形態の破砕器２０２の平面図を示す。図６Ｄは、長方形状で形成された実施形態の破砕器２０２の平面図を示す。破砕器の形状構成は、生体サンプルをそこから採取することができる被検者が受ける相対的な感覚または不快感に影響を及ぼす可能性がある。好適な実施形態において、該破砕ユニットは、該破砕器の周辺が、好ましくは、長方形を形作るように形成することができる。このような好適な破砕ユニットは、図６Ｄに示すような中実の破砕器２０２で、または、代替例においては、図６Ｃに示すような蛇行状構造で形成することができる。該蛇行状構造は、いくつかの利点を有している。例えば、該蛇行状の破砕器は、（中実の長方形と比較して）長く、薄いコイルによって形成することができるため、その破砕器の抵抗特性は、（同様のまたは同じ材料であると仮定して）かなり長くすることができる。加えて、各コイルの薄い断面も、該破砕ユニットの全体的に高い抵抗値に寄与している。このようにして、該蛇行状の破砕器は、必要な局所加熱レベルを生成して、被検者に対して最小限の感覚および不快感で、経皮的生体サンプルを採取するのに十分に高い抵抗を実現しながら、概して長方形の面積を占めることができる。
【００６４】
実施形態において、破砕器２０２を囲む周辺によって決まる面積は、集めることの可能な生体サンプルの量、または、被検者が受ける可能性のある感覚の量に影響を及ぼす可能性がある。絶対面積に加えて、破砕器２０２のアスペクト比は、感覚対液生成レベルに影響を及ぼす可能性がある。アスペクト比は、該破砕器の長さおよび断面積等の破砕器２０２のパラメータと比べた、破砕器２０２がカバーすることができる皮膚１００の面積の比である。異なるアスペクト比は、皮膚細胞の破壊のプロセスと、感覚のレベルとに異なる影響を及ぼす可能性がある。例えば、破砕器２０２がカバーすることのできる皮膚面積が、過剰なアスペクト比である場合（例えば、図６Ａに示すような長くて薄い破砕器）、破砕器２０２の利用が、十分な量の生体サンプルを採取することなく、高レベルの感覚を引き起こす可能性がある。好適なアスペクト比は、約２：１であることが分かっている。より好適なアスペクト比は、１：１（すなわち、正方形または円形）±５０％とすることができる。このような好適なアスペクト比において、被検者は、十分な量の生体サンプルを採取しながら、最小の感覚または不快感を示していた。
【００６５】
実施形態において、そのアスペクト比を約２：１にすることができる場合、破砕器２０２は、長さが約１５０μｍ〜４００μｍで、幅が５０μｍ〜２００μｍの長方形領域をカバーすることが可能である。追加的な実施形態において、破砕器２０２は、約２００μｍ〜４００μｍの長さと、１００μｍ〜２００μｍの幅を有することができる。図７は、長さが２００μｍで幅が１００μｍの例示的な蛇行状破砕器２０２を示す。好適な実施形態において、破砕器２０２の寸法は、１２０μｍの長さを、６０μｍの幅を含むことができる。該破砕ユニットのサイズを最小限にすることにより、相対的な感覚および不快感を同様に最小限にすることができる。しかし、製造加工時の制約、および十分な量の生体材料のサンプルを採取するために角質層の十分に大きな領域を破壊する必要性は、該破砕ユニットの最小有効サイズに影響する可能性がある。１２０μｍ×６０μｍの寸法を有する破砕器２０２は、被検者に対して無視できるほどの感覚または不快感をもたらしながら、十分な量の生体サンプルを採取することが可能である。
【００６６】
追加的な実施形態においては、２：１以下の他のアスペクト比も用いることができる。例えば、破砕器２０２は、１００μｍの長さと、６０μｍの幅を有していてもよい。追加的な実施形態において、アスペクト比を約１：１にすることができる場合、破砕器２０２は、長さおよび幅が約５０μｍ〜４００μｍの正方形領域をカバーすることができる。追加的な実施形態において、破砕器２０２は、約１００μｍ〜４００μｍの長さおよび幅を有していてもよい。例示的な実施形態においては、長さおよび幅が２００μｍの蛇行状破砕器２０２を用いることができる。好適な実施形態において、破砕器２０２の寸法は、約１２０μｍの長さおよび幅を有していてもよい。好適な実施形態において、破砕器２０２は、２００μｍ×２００μｍの寸法を有していてもよい。より好適な実施形態においては、破砕器２０２は、６０μｍ×６０μｍの寸法を有していてもよい。
【００６７】
破砕器の電気抵抗は、次の方程式を用いて計算することができる。
Ｒ＝ρＬ／Ａ
ただし、Ｒは、（オーム、Ω単位で測定した）材料の均一な試料の電気抵抗である。ρは、（オーム・メータ、Ω・ｍ単位で測定した）材料の電気抵抗率である。Ｌは、（メートル、ｍ単位で測定した）一片の材料の長さである。Ａは、（平方メートル、ｍ２単位で測定した）
試料の断面積である。
【００６８】
これらのパラメータのそれぞれの値を変えることにより、異なる電気抵抗率を実現することができる。例えば、該破砕器に用いられる試料の断面が薄ければ薄いほど、該破砕器の電気抵抗は大きくなる。同様に、破砕器２０２に用いられる材料の長さが長ければ長いほど、該破砕器の電気抵抗は大きくなる。逆に、より幅広の断面の、または、より短い破砕器は、より低い電気抵抗の破砕器をもたらす可能性がある。
【００６９】
一定の電流が破砕器２０２を介して印加されると仮定した場合、電気抵抗が高ければ高いほど、発生する熱は多くなる。したがって、所望の熱レベルを得るには、破砕器２０２に用いられる材料は、所望の電気抵抗を実現しなければならない。材料の電気抵抗率は、一定にすることができるため、該材料の長さおよび断面積は、所望の熱レベルを生成することが可能である所望の電気抵抗を実現するように調節することができる。例えば、一片の短い金材料を用いる破砕器２０２で高抵抗を実現するために、該金材料の断面積を低減することができる。同様に、大きな断面積を有する金材料を用いる破砕器２０２で高い電気抵抗を実現するために、該金材料の長さを増加させることができる。
【００７０】
該破砕器の蛇行状構造は、熱生成のための多数の箇所を皮膚上に作るが、有効に発生される加熱の建設的干渉は、単一ソースの加熱を被検者の皮膚に加える。図８は、皮膚１００に隣接して配置された実施形態の蛇行状破砕器２０２の断面図を示す。例えば、各コイル８０２は、破砕器２０２のリード線に印加された電流に対する抵抗によって生じる熱を生成することができる。生成された熱は、該皮膚の層を通って伝導することができる。各コイル８０２からの個別の加熱は、他の隣接するコイル８０２から生成された加熱と建設的に干渉して、均一な熱勾配８０４を形成することができる。均一で連続的な加熱勾配は、皮膚細胞に対して、均一で有効な破壊を引き起こすことができる。このようにして、該破砕器の蛇行状構造は、該破砕器のための中実の長方形構造の利用によって実現できるのと同じ均一な加熱をもたらす。また、該蛇行状構造は、同じ面積に限定された中実の長方形の破砕器と比較して、より大きな電気抵抗を有する破砕器を実現することができる。
【００７１】
蛇行状破砕器２０２において、コイル８０２の互いの距離は、均一な加熱勾配８０４が、角質層を通って伝わるような個別の熱源として形成できるか否かを判断することができる。コイル８０２間の距離が大きすぎる場合、均一で連続的な加熱勾配８０４は、全く形成されず、または、角質層の下の皮膚レベルに形成される可能性があり、その結果、角質層の細胞を有効かつ均一に破壊することができない可能性がある。実施形態において、蛇行状破砕器２０２のコイル８０２は、約５μｍ〜４０μｍ離すことができる。好適な実施形態において、蛇行状破砕器２０２のコイル８０２は、約１５μｍ離すことができる。
【００７２】
変えることのできる様々な破砕器特性（例えば、サイズ、形状、径、材料、印加する電流等）を考慮すれば、十分な液体サンプルを作り出すための所望の電気特性を呈するとともに、無視できるほどの感覚および／または不快感を患者に伝える破砕器を形成および実施することができる。例えば、他の変化がないと仮定すると、該破砕器のサイズ（面積）が増加するにつれて、抽出される液体の量も増加する。しかし、ここでもまた、他の変化がないと仮定すると、該破砕器のサイズ（面積）が増加するにつれて、患者が受ける感覚および不快感の量も増える。したがって、ある比例関係を認識することができる。患者が受ける可能性のある感覚または不快感の量は、該破砕器の面積、該破砕器のアスペクト比、および適用される電力密度に比例的に関連付けることができる。同様に、採取できる液体の量は、該破砕器の面積、および適用される電力密度に比例的に関連付けることができる。検証により、１Ｗ／ｍｍ２の印加電力密度を、患者の角質層を破壊するのに必要な最小限の出力とすることができることが示されている。実際には、破砕器は、多くの要因によって制約される可能性がある。例えば、携帯可能な用途においては、個別のバッテリの使用によって生じる電圧／電流の制約があって、そのため、電力密度要件に著しく影響を及ぼす可能性がある。経済的なまたは製造上の制約は、該破砕器を製造できる材料を限定する可能性がある。これらの制約のいずれかに直面した場合であっても、破砕器は、該制約の各々が満たされるように、破砕器特性の組合せを変えることによってデザインすることができる。
【００７３】
前述したように、破砕器２０２は、電圧（または、電流）が、破砕器２０２のリード線に印加されたときに、局所的な熱源を作り出す抵抗器として本質的に作動することができる。皮膚細胞を破壊して、十分な量の生体サンプルを採取し、および最小の不快感または感覚を引き起こすのに必要な熱の量は、異なる変数、例えば、皮膚１００の厚さ、および皮膚１００上の神経終末の密度等に依存する可能性がある。さらに、感覚および不快感は、個々の被検者にとって主観的なものである。しかし、角質層は、一般に、厚さが約５０μｍである。該角質層は、被検者の様々な箇所において、より厚いかまたはより薄い可能性がある。例えば、該角質層は、手のひらおよび足の裏ではより厚く、まぶたではより薄い。実施形態において、該破砕器によって発生した熱は、約１００℃〜２００℃のヒータ温度を生じることが可能である。より低い温度は、より少ない感覚を引き起こし、一方、より高い温度は、より大量の生体サンプルを作ることができる。皮膚細胞を破壊するために、その熱を加えるための所望の場所は、前腕の内側面上とすることができる。この場所における角質層の相対的な厚さ、およびこの場所における神経終末の相対数を考慮すると、角質層内での破壊を引き起こすためには、５０℃〜１５０℃の熱を加えることが好ましい可能性がある。より好適な実施形態において、該破砕器の温度は、約９０℃〜１１０℃とすることができる。
【００７４】
実施形態において、異なる被検者は、異なる皮膚の厚さレベルを有する可能性があるため、最小限の感覚で、最大限の生体サンプルを採取するための十分な熱を発生させるためには、様々な実施形態の経皮的検体採取分析装置２００の較正が必要である。したがって、破砕器２０２の温度のレベルおよび持続時間は、異なる被検者のために調節することができる。
【００７５】
実施形態において、皮膚１００の破壊は、破砕器２０２からの約８５℃〜１４０℃の熱を、約１００ｍｓ〜２００ｍｓの持続時間で、該皮膚表面に印加できる場合に起こすことができる。追加的な実施形態においては、該皮膚の破壊は、破砕器２０２からの１４０℃の熱を、約１２０ｍｓ〜１６０ｍｓの持続期間で、皮膚１００の表面に供給できる場合に起こすことができる。好適な実施形態において、皮膚１００の破壊は、破砕器２０２からの１４０℃の熱を、約１４０ｍｓの持続期間で、皮膚１００の表面に供給できる場合に起こすことができる。
【００７６】
被検者の周辺で安全に作動するためには、より低い電圧および電流が望ましい。１０Ｖ以上の電圧は、体で検出することができ、および脳造影図（encephalograms）で観察することができる。したがって、体表面の電圧の影響を低減するには、１０Ｖ以下の電圧を使用することが好ましい。被検者に対して安全に印加できる電圧の量には制限があり、破砕器２０２の電気抵抗を、所望の電圧に基づいて調節することができる。同様に、被検者に対して安全に印加できる電流の量には制限があり、破砕器２０２の電気抵抗は、所望の電流に基づいて調節することができる。実施形態において、破砕器２０２に供給される電圧は、約１Ｖ〜１０Ｖとすることができる。好適な実施形態において、その面積が、２×１０−８ｍ２である破砕器２０２に供給される電圧は、約２Ｖとすることができる。電流源が電流を印加する別の実施形態においては、破砕器２０２に供給される電流は、約３５ｍＡ〜１４５ｍＡとすることができる。好適な実施形態においては、破砕器２０２に供給される電流は、約１００ｍＡとすることができる。この好適な実施形態の場合、皮膚上の該破砕器の単位面積当たりの対応する電力密度は、約５×１０６Ｗ／ｍ２とすることができ、パルス当たりのエネルギーは、約６５ｍＪとすることができ、皮膚上の該破砕器の単位面積あたりのエネルギーは、約３×１０６Ｊ／ｍｍ２とすることができる。抵抗素子によって発生する熱の量は、該抵抗素子の抵抗値と、該抵抗素子の両端に印加される電圧（または、該抵抗素に流れる電流）の量とに依存するため、様々な実施形態での使用に適した破砕器２０２は、約５Ω〜１００Ωの電気抵抗を含むことができる。好適な実施形態において、該電気抵抗は、約１５Ω〜５０Ωとすることができる。好適な実施形態において、該破砕器は、約２２Ωの電気抵抗を有していてもよい。当業者は、電圧と電流を、オームの法則によって互いに比例的に関連付けることができることを認識するであろう。本願明細書における議論のほとんどは、破砕器２０２への電圧の印加について考察している。当業者は、似たような電流源の制約を当てはめてもよいことを認識するであろう。
【００７７】
破砕器２０２に所望の熱を発生させるには、０〜１００％で変化することができるデューティサイクルを有する電流を、導電性経路２０４ａ，２０４ｂに印加することができる。破砕器２０２に印加される電流は、直流または交流とすることができる。デューティサイクルは、電流が破砕器２０２に印加される時間の割合であり、固定（１００％）またはパルス状（＜１００％）にすることができる。電流をパルス状にすることにより、角質層の有効な加熱を実現できるとともに、被検者が受ける何らかの感覚または不快感を和らげることができることが分かっている。好適な実施形態において、パルス状の直流を破砕器２０２に印加することができる。パルス状の直流は、約８０％のデューティサイクルで、破砕器２０２の導電性経路２０４ａ，２０４ｂに印加することができる。
【００７８】
例示的な実施形態において、電流は、２００ｍｓの間、印加することができる。デューティサイクルが約８０％である場合、直流は、２００ｍｓの間に、約１６０ｍｓ、破砕器２０２に電流を印加するようにターンオンさせ、および４０ｍｓ、ターンオフさせることができる。
【００７９】
実施形態において、パルス状デューティサイクルの周波数は、約１Ｈｚ〜約１ｋＨｚとすることができる。好適な実施形態において、パルス状デューティサイクルの周波数は、約１Ｈｚ〜約１０Ｈｚとすることができる。より好適な実施形態においては、パルス状デューティサイクルの周波数は、約５Ｈｚとすることができる。
【００８０】
例えば、パルス状デューティサイクルの周波数は、２００ｍｓの周期で、８０％のデューティサイクルで５Ｈｚとすることができる。該パルス状デューティサイクルは、約０．５秒〜５秒の周期を有することができる。好適な実施形態において、パルス状デューティサイクルは、検査のための十分な量の生体サンプルを採取するために、約３秒の周期を有することができる。好適な実施形態において、該電圧は、１〜２０秒の持続期間で印加することができる。
【００８１】
例示的な実施形態においては、１４０℃の温度を生成するために、２．２Ｖの電圧を、３秒間、８０％のパルス状デューティサイクルで破砕器２０２に印加することができる。破砕器２０２が、約１００μｍ×２００μｍの寸法と、２２Ωの電気抵抗を有している場合、所要の熱を発生させるのに必要な面積あたりの電力（Ｐ）は、５Ｗ／ｍｍ２とすることができ、これは、以下の方程式を用いて計算することができる。
【００８２】
Ｐ＝Ｉ２Ｒ＝Ｖ２／Ｒ＝２．２Ｖ／２２Ω＝０．１Ｗ
ただし、
Ｒ＝Ｖ／Ｉ、ただし、
電力Ｐは、単位がワットである。
電圧Ｖは、単位がボルトである。
抵抗Ｒは、単位がオームである。
Ａ＝１００μｍ×２００μｍ＝０．０２ｍｍ２
Ｐ／Ａ＝０．１Ｗ／０．０２ｍｍ２＝５Ｗ／ｍｍ２
ただし、Ｐは電力であり、Ａは、破砕器の面積である。
【００８３】
破砕器２０２に１４０℃の熱を発生させるのに必要な単位面積当たりのエネルギー（Ｅ）は、次の方程式によって計算することができる。
Ｅ／Ａ＝Ｐｔ／Ａ＝１Ｊ／ｍｍ２
ただし、エネルギーは、ジュールで計算され、ｔは、１つのパルスの０．２ｓにおける時間であり、Ａは、破砕器の面積である。
【００８４】
経皮的検体採取分析装置２００によって採取されて、検体のレベルを正確に測定するのに必要な生体サンプルの量は、約４０ナノリットル以下とすることができる。好適な実施形態において、経皮的検体採取分析装置２００によって採取される生体サンプルの量は、約１０ナノリットルとすることができる。より好適な実施形態においては、経皮的検体採取分析装置２００によって採取される生体サンプルの量は、約５ナノリットルとすることができる。
【００８５】
実施形態の方法においては、被検者が感じる感覚の量を弱める方法で、破砕器２０２に電圧を印加することができる。感覚を弱める一つの方法は、所望の電圧に達するまで、破砕器２０２に印加する電圧のレベルを徐々にかつ段階的に上昇させることである。例えば、感覚を弱めるのに、１．８Ｖが最大量の流体を生じさせる場合、該電圧は、１．８Ｖに達する前に、異なる感覚でパルス状にすることができる。例えば、該電圧は、破砕器２０２に１．８Ｖを印加する前に、１．２Ｖで５回、１．４Ｖで５回、および１．６Ｖで５回、パルス状に印加することができる。この実施形態の方法において、より低い電圧でのパルスは、多少の生体サンプル流体を皮膚１００から流出させる。そのより低い電圧で採取したこの少量の生体サンプルは、検体のレベルを測定するのに十分ではない可能性があるが、該少量の生体サンプルは、熱伝導体として作用して破砕器２０２をより有効にし、およびより高い電圧（すなわち、１．８Ｖ）で、被検者が感じる感覚のレベルを弱めることができる。したがって、いきなり最大電圧を印加するのではなく、ある期間にわたって、段階的に電圧を増加させることにより、同じ量の生体サンプルを、同じ時間で採取することができるとともに、感覚の量を減らすことができる。
【００８６】
また、破砕器２０２への電気エネルギーの印加が、破砕器２０２を囲む電界の形成をもたらす可能性があることに留意する。形成された電界もまた、角質層の透過性を変える可能性がある。破砕器２０２に電気エネルギーを印加することによって形成された局所的電界を強めることにより、角質層の透過性も向上させることができる。角質層の透過性の向上は、正確な分析に必要な十分な量の生体液を放出するために角質層に与える熱をあまり必要としない。その結果、被検者が受ける感覚または不快感を少なくすることができる。
【００８７】
図９は、２つ以上の破砕器２０２を用いる実施形態の経皮的検体採取分析装置２００の平面図を示す。皮膚１００に対する破壊量を増やすために、経皮的検体採取分析装置２００は、２つ以上の破砕器２０２を用いることができる。破砕器２０２は、皮膚細胞を破壊し、および経皮的検体採取分析装置２００の対向電極および作用電極２０８，２１０の全面への生体サンプルの流れを可能にするような方法で構成することができる。破砕器２０２の部位の数を増すことにより、より大量の生体サンプルを、より短時間で採取することができる。このことは、被検者が受ける感覚または不快感を少なくすることをもたらすことが可能である。被検者から採取した追加的な生体サンプルは、経皮的検体採取分析装置２００が該生体サンプルをより正確に分析することを可能にする。
【００８８】
様々な実施形態において、経皮的検体採取分析装置２００は、該皮膚の毛細血管状の流路から流れる生体サンプルを集めるのに用いられるリザーバー２１２を含むことができる。リザーバー２１２は、公知のプロセスおよび方法を用いることにより、例えば、リザーバー２１２を形成するように、経皮的検体採取分析装置２００の構成要素をエッチングまたは配置することによって形成することができる。例えば、リザーバー２１２を形成するために、基板２１４の第１の面にフォトレジスト材料を塗布することができ、そして、パターンを該フォトレジスト材料にエッチング処理して、リザーバー２１２を形成することができる。フォトレジストおよびその用途は公知である。
【００８９】
実施形態において、リザーバー２１２は、約２０μｍ〜１００μｍの深さを有することができる。追加的な実施形態において、リザーバー２１２は、約５０μｍ〜１００μｍの深さを有することができる。好適な実施形態において、リザーバー２１２は、約３０μｍの深さを有することができる。より好適な実施形態においては、リザーバー２１２は、約６０μｍの深さを有することができる。
【００９０】
リザーバー２１２は、破壊された皮膚１００の毛細血管状の流路から流出する生体サンプルをそこで集めることができる場所に形成することができる。破砕器２０２は、生体サンプルがそこから流れる皮膚１００内の毛細血管状の流路を形成するため、リザーバー２１２は、流れている生体サンプルを経皮的検体採取分析装置２００が集められるように、破砕器２０２の下または近くに配置することができる。リザーバー２１２は、概して破砕器２０２を囲むように形成された捕集リザーバー２１２ａと、対向電極および作用電極２０８，２１０等の検出素子の周りに生体サンプルを概して収容できるように形成された検出チャンバ２１２ｂとを備えることができる。リザーバー２１２の検出チャンバ２１２ｂの部分は、生体サンプルをそこで生物学的反応成分と反応させて、センサ２０８，２１０と相互作用させることによって分析することができる１つの場所に、該生体サンプルを収容することができる。リザーバー２１２はさらに、該生体サンプルが、採取されたサンプルを分析するように構成されていない、経皮的検体採取分析装置２００の他の構成要素に流れ込むのを防ぐことができる。
【００９１】
リザーバー２１２内での、および対向電極および作用電極２０８，２１０の全面での生体サンプルの動きをさらに案内するために、流路２２２を形成してもよい。実施形態においては、生体サンプルの動きを、および集めた生体サンプルとセンサの相互作用を容易にし、および最適化するようにリザーバー２１２内に配置された流路支持構造２２０を用いて、流路２２２を形成することができる。リザーバー２１２と流路２２２は、様々な形状で作ることができる。例えば、リザーバー２１２は、正方形、三角形、台形、長方形または円形とすることができ、また、流路２２２は、直線形状または円形とすることができる。
【００９２】
図１０Ａ〜図１０Ｅは、異なるリザーバー２１２および流路２２２の形状および構造を有する実施形態の経皮的検体採取分析装置２００の平面図を示す。図１０Ａは、正方形状のリザーバー２１２を有する実施形態の経皮的検体採取分析装置２００の平面図を示し、この場合、対向電極および作用電極２０８，２１０は、リザーバー２１２内に配置することができ、および１つの破砕器２０２をリザーバー２１２内に配置することができる。図１０Ｂは、台形状のリザーバー２１２を有する実施形態の経皮的検体採取分析装置２００の平面図を示し、互いに入り込んだ対向電極および作用電極２０８，２１０と破砕器２０２は全て、台形状のリザーバー２１２内に配置することができる。図１０Ｃは、長方形状のリザーバー２１２を有する実施形態の経皮的検体採取分析装置２００の平面図を示し、互いに入り込んだ対向電極および作用電極２０８，２１０と破砕器２０２は全て、長方形状のリザーバー２１２内に配置することができる。図１０Ｄは、細長い長方形状のリザーバー２１２を有する実施形態の経皮的検体採取分析装置２００の平面図を示し、互いに入り込んだ対向電極および作用電極２０８，２１０と破砕器２０２は全て、細長い長方形状のリザーバー２１２内に配置することができる。
【００９３】
図１０Ｅは、長方形状のリザーバー２１２と、互いに入り込んだ部分を有し、かつリザーバー２１２内に配置された２つの対向電極２０８および１つの作用電極２１０と、リザーバー２１２内に配置された破砕器２０２とを有する実施形態の経皮的検体採取分析装置２００の平面図を示す。細長い流路２２２は、互いに平行に配置された、いくつかの長い流路支持部２２０を用いて形成することができる。長い流路２２２は、毛細管現象によって破砕器２０２から離れて、対向電極および作用電極２０８，２１０の全面に流れる流れを容易にするように機能することができる。
【００９４】
流路支持部２２０は、異なる目的のために用いてもよい。例えば、被検者の皮膚は、生体サンプルをその上に集めることができる経皮的検体採取分析装置２００の面と接触するため、皮膚１００は、撓んで、リザーバー２１２内に入り込む可能性があり、また、対向電極および作用電極２０８，２１０への生体サンプルの流れを妨げる可能性がある。流路支持部２２０は、被検者の皮膚１００を経皮的検体採取分析装置２００の表面から物理的に離して持ち上げることによって、対向電極および作用電極２０８，２１０への生体サンプルの流れを該皮膚が妨げるのを防ぐのに用いることができる。流路支持部２２０はさらに、作用電極および対向電極および作用電極２０８，２１０の全面での生体サンプルの一様な流れを容易にすることができる。
【００９５】
また、流路支持部２２０によって与えられる毛細管力は、該流路支持部の構成材料の形状、構造および親水性を変えることによって調整することができる。流路支持部２２０を形成するための異なる材料を選択することにより、該リザーバーの全域と、対向電極および作用電極２０８，２１０の表面の全域での生体サンプルの流量を変えることができる。より大きな親水性を有する材料を選択することにより、該リザーバー全域での流量は、該生体サンプルと、親水性の流路支持部２２０の支持部との間の表面張力の増加によって増やすことができる。したがって、流路支持部２２０を形成するためのより大きな親水性を有する材料を選ぶことにより、対向電極および作用電極２０８，２１０を覆う生体サンプルの流量を増加させることができ、このことも、正確な分析を実現するのに必要な生体サンプルの容量を最小限にする。材料の相対的な親水性は、その濡れ角によって測定される。流路支持部２２０に適した材料は、４０°以下、より好ましくは、２０°以下の濡れ角を有することができる。このような親水性を有する材料を用いることにより、サンプル流体を、流路支持部２２０に沿った毛細管現象および親水性によって、該検出チャンバの裏に引き出すことができる。その結果、該検出チャンバ内で、または、流路支持部２２０間に形成された流路２２２に沿って捕捉された空気は全て、破砕器２０２の方へ戻すことができる。
【００９６】
該流路支持部の代替的な構造は、生体サンプルに接触する流路支持部２２０の支持の表面積を大きくすることができる。流路支持部２２０の支持の表面積を大きくすることにより、親水作用の増加を実現することができる。
【００９７】
また別の代替的な実施形態においては、該検出チャンバ内の所望の位置における流路支持部２２０間の空間を小さくすることにより、毛細管現象を増大させることができる。その結果、サンプル流体は、該検出チャンバを選択的に満たす。そして、該検出チャンバの残りの部分が満たされるまで、該検出チャンバの残りの部分内の構造部間の毛細管力が、第１のリザーバーから流体を引き込む。
【００９８】
図１１Ａは、経皮的検体採取分析装置２００の代替的な実施形態を示す。図１０Ａ〜図１０Ｅに示す実施形態と同様に、図１１Ａに示す実施形態の経皮的検体採取分析装置２００は、蛇行状構造を有する破砕器２０２を含む。破砕器２０２は、捕集リザーバー２１２ａを含む。破砕器２０２は、捕集リザーバー２１２ａ内に配置することができる。破砕器２０２を電圧／電流源に結合することが可能なリード線は、経皮的検体採取分析装置２００の角部まで伸ばすことができる。また、破砕器２０２も、角質層の破壊のために、および生体液サンプルの生成のために、破砕器２０２を被検者の皮膚にさらして直接接触できるように、蓋層の穴１３０４内に配置することができる。リザーバー２１２の捕集リザーバー２１２ａ部分は、リザーバー２１２の検出チャンバ２１２ｂ部分と相互に接続することができる。検出チャンバ２１２ｂ部分は、対向電極および作用電極２０８，２１０の全域の生成された生体液サンプルを収容することができる。該生成された生体液サンプルは、流路支持部２２０間に形成された流路２２２を介して、対向電極および作用電極２０８，２１０の全面に案内することができる。また、任意の参照電極２１１も図１１Ａに示してある。破砕器２０２、対向電極および作用電極２０８，２１０、および任意の参照電極２１１は全て、基板層２１４（図１１Ａには図示せず）上に形成することができる。流路支持部２２０は、スペーサ層内の対向電極および作用電極２０８，２１０および任意の参照電極２１１の上に形成することができる。そして、該蓋層を、流路支持部２２０の上の該スペーサ層に接着することができる。
【００９９】
上述したように、該流路支持部は、毛細管現象力を誘発して、生成された液体サンプルを検出チャンバ２１２ｂ部分の上方領域に引き込むために、４０°以下、より好ましくは、２０°以下の濡れ角を有する親水性材料で形成することができる。また、流路２２２の垂直軸に沿った寸法を変更することにより、毛細管現象を増大させて、該生成された液体サンプルをより強制的に検出チャンバ２１２ｂ部分の上方領域に引き込むことができる。図１１Ａに示すように、流路２２２の寸法は、領域Ｂにおける流路２２２の寸法と比較して、領域Ａにおいてより小さくすることができる。その結果、主に、流路支持部２２０の親水性の構成材料との増加した接触により、より大きな毛細管現象力を、生成された液体サンプルに与えることができる。最適な流路２２２の幅は、７０μｍ〜５０μｍ以下、および最も好ましくは、３０μｍ以下であることが分かっている。
【０１００】
図１１Ｂは、経皮的検体採取分析装置２００の別の代替的な実施形態を示し、この場合、水平軸に沿った各流路２２２の寸法は変えることができる。図１１Ｂに示すように、領域Ａにおける流路支持部２２０間に図示されている流路２２２は、領域Ｂにおける流路支持部２２０間に図示されている流路２２２よりも狭くすることができる。こうすることにより、生成された液体サンプルを、装置２００の右側の領域Ｂにおける流路２２２よりも速く、装置２００の左側の領域Ａにおける該流路を介して案内することができる。したがって、生成された液体サンプルが、検出チャンバ２１２ｂ内の検出電極２０８，２１０を完全に覆うのを妨げる可能性がある、流路２２２内に捕捉された空気を捕捉しないように、検出チャンバ２１２ｂの部分の一方の側から他方の側へ有効に系統的に押し込むことができる。より大きな容量の検出チャンバ２１２ｂ部分は、検出チャンバ２１２ｂ部分を完全に満たして、対向電極および作用電極２０８，２１０の全域を確実に完全に覆うために、比較的大量の液体サンプルを必要とするため、検出チャンバ２１２ｂ部分の容量を変えることができる。また、より大きな容量の液体サンプルは、生成するのにより多くの時間を必要とする。したがって、検出チャンバ２１２ｂ部分の最適な容量は、約１００ナノリットル（ｎｌ）、より好ましくは、２０ｎｌ以下、および最も好ましくは、１０ｎｌ以下であることが分かっている。検出チャンバ２１２ｂ部分の幅は、幅５００μｍ×長さ１ｍｍより小さくすることができる。好ましい寸法は、幅が２５０μｍ以下、長さが５００μｍ以下である。同様に、捕集リザーバー２１２ａのサイズも、実行可能な液体サンプルを採取する能力に影響を及ぼす可能性がある。捕集リザーバー２１２ａの直径は、１ｍｍ以下、および好ましくは、５００〜８００μｍとすることができる。
【０１０１】
図１２Ａ〜図１２Ｃは、可変量の表面積を呈する、異なる実施形態の流路支持部２２０の支持構造を示す。図１２Ａは、平行に配列された、いくつかの流路支持部２２０（１２Ａ）の断面図を示す。流路支持部２２０（１２Ａ）は、基板２１４と９０°の接触角を形成することができる。２つの流路支持部２２０（１２Ａ）間の空間が流路２２２を形成することができる。経皮的検体採取分析装置２００が皮膚１００に接触するにつれて、該皮膚は、流路支持部２２０（１２Ａ）の上部に当たって、流路２２２内に入り込むことができる。２つの流路支持部２２０（１２Ａ）間の距離が大きすぎる場合、皮膚１００は、流路２２２内に深く入り込んで、リザーバー２１２の表面に接触することにより、該流路を塞ぐ可能性がある。流路支持部２２０（１２Ａ）の該距離が小さすぎる場合は、流路支持部２２０（１２Ａ）は、生体サンプルの対向電極および作用電極２０８，２１０への十分な流れを事実上妨げる可能性がある。
【０１０２】
図１２Ｂは、平行に配列された、いくつかの流路支持部２２０（１２Ｂ）の断面図を示す。流路支持部２２０（１２Ｂ）は、基板２１４と、９０°以上の接触角を形成することができる。流路支持部２２０（１２Ｂ）の支持の角度の付いた特徴は、図１２Ａに示す流路支持部２２０（１２Ａ）と比較して、流路支持部２２０（１２Ｂ）の支持の表面積を増加させる。上述したように、増加した表面積は、流路支持部２２０（１２Ｂ）の親水性材料と、生体サンプルとの相互作用の量を増やす。その結果として、図１２Ａに示す構造と比較して、流路２２２を介して生体サンプルの流れを増加させることができる。
【０１０３】
図１２Ｃは、生体サンプルと接触する可能性のある流路支持部２２０（１２Ｃ）の材料の表面積を、図１２Ａに示す流路支持部２２０（１２Ａ）と比較して増加させ、それによって、被検者の周りの皮膚が、対向電極および作用電極２０８，２１０からの該生体サンプルの流れを妨げるのを防ぐような支持の増強を実現できるいくつかの流路支持部２２０（１２Ｃ）の代替的な断面図を示す。しかし、図１２Ｃに示す構造は、流路２２２（１２Ｃ）の容積が、図１２Ａに示す流路２２２（１２Ａ）の容積と比較して減る可能性があるため、しかし、図１２Ｃに示す構造は、図１２Ａに示す流路２２２（１２Ａ）の容積と比較して減る可能性があるため、流路支持部２２０間の距離を増加させない限り、各流路２２２（１２Ｃ）内を流れることができる生体サンプルの容量を減らす可能性がある。
【０１０４】
経皮的検体採取分析装置２００の機能性に影響を及ぼす可能性のある流路支持部２２０の別のパラメータは、流路支持部２２０を配置できる破砕器２０２からの距離と比較した、流路支持部２２０の高さである可能性がある。長い流路支持部２２０を、破砕器２０２に接近しすぎて配置できる場合、流路支持部２２０の高さは、経皮的検体採取分析装置２００を皮膚１００に隣接して配置した場合に、皮膚１００が破砕器２０２に接触するのを妨げる可能性がある。短い流路支持部を、破砕器２０２から遠すぎる位置に配置した場合は、被検者の変形可能な皮膚１００が、流路支持部２２０と破砕器２０２との間に形成されたギャップ１２０２に入り込んで、生体サンプルの該センサ電極への流れを阻む可能性がある。
【０１０５】
図１３は、流路支持部２２０の高さと、その破砕器２０２からの距離との比を決定する好適な方法を示す実施形態の経皮的検体採取分析装置２００の断面図を示す。破砕器２０２と、流路支持部２２０との間の好適な距離と高さの比は、３０°・６０°・９０°の三角形１２０４の辺の比を用いて決めることができる。３０°・６０°・９０°の三角形１２０４の辺「ａ」は、流路支持部２２０の高さを決めるのに用いることができる。３０°・６０°・９０°の三角形１２０４の辺「ｂ」は、流路支持部２２０から破砕器２０２までの距離を決めるのに用いることができる。実施形態において、辺「ｂ」（すなわち、破砕器２０２から該流路支持部までの距離）は、約０μｍ〜３０μｍとすることができる。好適な実施形態において、辺「ｂ」は、約３０μｍとすることができ、および辺「ａ」は、約５０μｍとすることができる。
【０１０６】
実施形態の経皮的検体採取分析装置２００によって集められた生体サンプルは、該検出電極と接触する前に、リザーバー２１２から出ることができる。経皮的検体採取分析装置２００が、所要の分析を実行するのに十分なサンプルを確実に有するために、異なる方法を採用してもよい。例えば、流路２２２は、該検出電極全域での生体サンプルの動きを容易にするのに用いることができ、親水性の流路支持部２２０の材料は、流路支持部２２０に付着した生体サンプルをより長時間、保持するのに用いることができ、破砕器２０２は、より長時間、皮膚に熱を加えて、該皮膚の毛細血管状の開口部をより長く開口させて、より大量の生体サンプルを採取することができ、および／または生体サンプルが蒸発しないようにするために、リザーバー２１２の全域に蓋を配置してもよい。
【０１０７】
実施形態においては、被検者から生体サンプルをより効率的に集めて保持するために、経皮的検体採取分析装置２００の露出面に蓋を配置してもよい。図１４Ａは、経皮的検体採取分析装置２００の全域に蓋１３０２を配置する前の実施形態の経皮的検体採取分析装置２００の平面図を示す。経皮的検体採取分析装置２００は、対向電極および作用電極２０８，２１０と、破砕器２０２と、破砕器２０２および対向電極及び作用電極２０８，２１０を取り囲むリザーバー２１２とを含んでいる。生体サンプルが、破砕器２０２の場所から、リザーバー２１２の上部へ流れて該リザーバーを満たす際に、空気が脱け出られるようにリザーバー２１２に結合された空気抜き部２２４が図示されている。対向電極および作用電極２０８，２１０の部分の全域には、スペーサ層１４０８を形成することができる。スペーサ層１４０８は、リザーバー２１２の壁部を効果的に形成することができる。
【０１０８】
図１４Ｂは、経皮的検体採取分析装置２００の構成要素と、スペーサ層１４０８の全域に蓋１３０２を配置した後の同じ経皮的検体採取分析装置２００を示す。蓋１３０２は、採取した生体サンプルを密封するように、リザーバー２１２を部分的に覆っている。該蓋は、リザーバー２１２と蓋１３０２とによって画成される閉塞された空間を有効に作り出す。蓋の利用がない場合、被検者の皮膚に接触している経皮的検体採取分析装置２００に十分な圧力を加えることにより、生体サンプルをリザーバー２１２内に収容することができる。実際には、被検者の皮膚は、リザーバー２１２内に生体サンプルを収容するための蓋として機能する。蓋１３０２がリザーバー２１２の全域に配置される場合、生体サンプルがリザーバー２１２の一方の面から他方の面へ流れる際に、空気を脱け出ることができる空気抜き部２２４を含むことが必要である可能性がある。
【０１０９】
蓋１３０２は、破砕器２０２を除いて、経皮的検体採取分析装置２００の全面を覆うことができる。実施形態においては、破砕器２０２を露出させるとともに、経皮的検体採取分析装置２００の他の部材を覆うことができるように、蓋１３０２内に穴１３０４を切開してもよい。該穴は、破砕器２０２が皮膚１００に接触することを可能にし、それによって、角質層の適切な加熱を実施して破壊を引き起こすことができる。また、穴１３０４は、生体液をリザーバー２１２に流入するように案内することができる。好適な実施形態において、穴１３０４は、約５００μｍの径（または、幅）寸法を有している。
【０１１０】
リザーバー２１２の全域に配置することができる蓋１３０２は、プラスチック、金属、セラミックまたはポリマー等の材料で形成することができる。好適な実施形態において、蓋１３０２は、ポリマーで形成することができる。蓋１３０２の厚さは、最小限の第１のリザーバー２１２aの径で、ユーザの皮膚と破砕器２０２との接触を可能にするように、最小限にしなければならない。しかし、蓋１３０２は、ユーザの皮膚と破砕器との密接な接触を実現するのに必要な圧力の存在下で、チャンバの完全性を維持するのに十分な厚さでなければならない。蓋１３０２（および図１５Ａ〜図１５Ｃに関連して、以下でより詳細に議論する蓋１３０２をスペーサ層１４０８に接着する接着層）は、約１０μｍ〜７５μｍの厚さを有することができる。好ましくは、蓋１３０２は、約１５〜３０μｍの厚さを有することができる。蓋１３０２の内面は、好ましくは、５０°以下の、より好ましくは、２０°以上の濡れ角を有する親水性とすることができる。
【０１１１】
実施形態においては、リザーバー２１２内に流路２２２を形成する代わりに、蓋１３０２を経皮的検体採取分析装置２００上に配置した場合に、該基板に近接することが可能な蓋１３０２の面に、流路２２２を形成してもよい。このような構造においては、リザーバー２１２は、流路２２２なしで構成することができる。蓋１３０２は、流路支持部２２０および流路２２２を含んでいてもよい。蓋１３０２が、一旦、経皮的検体採取分析装置２００上に配置されると、蓋１３０２の流路支持部２２０は、リザーバー２１２内に流路２２２を形成することができる。このことは、製造プロセスにおいて有用である可能性があり、この場合、リザーバー２１２内に形成された流路２２２は、生物学的反応成分が、電極２０８，２１０の表面に塗布される際に塞ぐことができる。蓋１３０２に流路支持部２２０を含めることにより、該生物学的反応成分をリザーバー２１２の表面に塗布することができる。その結果、蓋１３０２が、一旦、経皮的検体採取分析装置２００上に配置されると、リザーバー２１２内の生物学的反応成分の上部に流路２２２を形成することができる。
【０１１２】
図１５Ａは、実施形態の経皮的検体採取分析装置２００の平面図を示す。該経皮的検体採取分析装置は、（図１５Ｂおよび図１５Ｃに示す）基板２１４と、捕集リザーバー２１２ａ部分内に配設された破砕器２０２と、捕集リザーバー２１２ａ部分を検出チャンバ２１２ｂ部分に接続するリザーバー接続流路１４０２とを含むことができる。検出チャンバ２１２ｂは、１つの作用電極２１０と２つの対向電極２０８の上（または下）に配置することができる。検出チャンバ２１２ｂは、生体サンプルをそれぞれ、対向電極および作用電極２０８，２１０の全域に集めることを可能にする。また、生物学的反応成分（図示せず）は、該検出チャンバ内と、対向電極および作用電極２０８，２１０の全域に施してもよい。対向電極および作用電極２０８，２１０は、導電性経路２０６ａ，２０６ｂに接続することができる。生体サンプルが、捕集リザーバー２１２ａからリザーバー接続流路１４０２を通って検出チャンバ２１２ｂへ移動する際に、空気が脱け出られるように、検出チャンバ２１２ｂの遠位端に、排出穴２２４があってもよい。
【０１１３】
リザーバー接続流路１４０２の幅は、破砕器２０２と、対向電極および作用電極２０８，２１０との間の距離に影響を及ぼす可能性がある。例えば、狭いリザーバー接続流路１４０２は、少量の流体を捕集リザーバー２１２ａから検出チャンバ２１２ｂへ案内できるようにする。幅広のリザーバー接続流路１４０２は、より大量の生体サンプルを捕集リザーバー２１２ａから検出チャンバ２１２ｂへ案内するのに用いることができる。したがって、幅広のリザーバー接続流路１４０２を有する経皮的検体採取分析装置２００内の該リザーバーから検出チャンバへ少量の流体を案内するために、破砕器２０２と、対向電極および作用電極２０８，２１０との間の距離を、狭いリザーバー接続流路１４０２を有する経皮的検体採取分析装置２００と比較して最小限にすることができる。好適な実施形態において、リザーバー接続流路１４０２は、幅を３０〜１００μｍ、長さを２００〜５００μｍとすることができる。
【０１１４】
上述したように、経皮的検体採取分析装置２００は、蓋開口部１３０４を有する蓋１３０２をさらに含むことができる。蓋開口部１３０４は、破砕器２０２が被検者の皮膚に直接接触できるように、および間質液が角質層から出て捕集リザーバー２１２ａ内に流入するための開口経路を形成するように、破砕器２０２の上に配置することができる。破砕器２０２は、信号ジェネレータ（図示せず）に結合することができる。蓋１３０２の開口部１３０４は、破砕器２０２を露出させて、破砕器２０２とユーザの皮膚との接触を可能にし、液体サンプルの捕集能力を高めるために、捕集リザーバー２１２ａよりも直径が小さくなければならない。直径が７５０μｍの捕集リザーバー２１２ａの場合、蓋開口部１３０４は、２００μｍ〜１ｍｍ、好ましくは、３００〜７００μｍ、および最も好ましくは、５００μｍでなければならない。
【０１１５】
図１５Ｂは、基準点ＡＡ’および基準線１４０４に沿った経皮的検体採取分析装置２００の断面図を示す。断面線１４０４上の矢印は、断面の方向を示す。経皮的検体採取分析装置２００は、基板層２１４と、スペーサ層１４０８と、蓋層１３０２とを含むいくつかの層で構成することができる。図１５Ｂについて説明すると、蓋１３０２は、接着層１３０３を用いて、スペーサ層１４０８に接着することができる。接着層１３０３を備える蓋１３０２の全体の厚さは、１０〜７５μｍ、および好ましくは、１５〜３０μｍにしなければならない。蓋接着層１３０３自体は、５〜２０μｍ、および好ましくは、３〜１０μｍの厚さを有することができる。該接着層の厚みが厚すぎる場合、塗布時に、接着剤が、第１のリザーバー２１２ａ、検出チャンバ２１２ｂ、およびリザーバー接続流路１４０２に流入する可能性がある。しかし、接着層１３０３の厚さが不十分である場合には、接着剤は流れずに、蓋１３０２をスペーサ１４０８に対して完全にシールすることができる。接着層１３０３は、スペーサ層１４０８の表面を、塗布時の最小限のフローでシールするように塗布する場合、十分に平坦でなければならない。該接着層の表面は、３μｍ以下、および好ましくは、１μｍ以下のＲａのＲＭＳ粗さ値を有していなければならない。接着層１３０３は、４０°以下、および好ましくは、２０°以下の濡れ角を有する親水性を呈していなければならない。接着層１３０３の材料は、０〜５０℃、好ましくは、０〜３０℃、および最も好ましくは、１０〜２０℃のＴｇを有する流動特性を呈していなければならない。
【０１１６】
スペーサ層１４０８は、基板層２１４と蓋層１３０２とを分離することができる。第１のリザーバー２１２ａ、検出チャンバ２１２ｂおよびリザーバー接続流路１４０２は、上述したような方法を用いてスペーサ層１３０２によって形成することができる。スペーサ層１４０８は、厚さを１０〜７０μｍとすることができ、およびポリマーまたはセラミック等の材料から選択することができる。スペーサ層１４０８の厚みが厚すぎる場合には、ユーザの皮膚が、基板２１４上に形成された破砕器２０２から効果的に引き離されることになることに留意すべきである。第１のリザーバー２１２ａの直径が小さくなるにつれて、ユーザの皮膚が第１のリザーバー２１２ａ内に撓んで、破砕器２０２に接触するのが次第に困難になる。したがって、第１のリザーバー２１２ａの直径が小さくなるにつれて、スペーサ層１４０８の厚さも小さくすることができる。直径が７５０μｍの第１のリザーバーの場合、スペーサ層１４０８の厚さは、１０〜５０μｍ、および最も好ましくは、１５〜３０μｍとすることができる。
【０１１７】
捕集リザーバー２１２ａは、生体サンプルを捕集リザーバー２１２ａ内に集められるように、穴１３０４内に配設して、破砕器２０２を取り囲むことができる。図１５Ｂに示すように、捕集リザーバー２１２ａの幅は、蓋１３０２の穴１３０４の幅よりもわずかに大きくすることができる。導電性経路２０６ａ，２０６ｂは、基板層２１４とスペーサ層１３０２との間に配設することができる。導電性経路２０６ａは、対向電極２０８につながり、また、導電性経路２０６ｂは、作用電極２１０につながっている。導電性経路２０６ａ，２０６ｂの厚さは、基板層２１４、スペーサ層１４０８および蓋層１３０２の厚さと比較して、該導電性経路が断面視で見えないようになっていることに留意すべきである。
【０１１８】
図１５Ｃは、基準点ＢＢ’および基準線１４０６に沿った経皮的検体採取分析装置２００の断面図を示す。断面線１４０４上の矢印は、断面図の方向を示す。この断面図では、経皮的検体採取分析装置２００は、基板層２１４と、スペーサ層１４０８と、蓋層１３０２とを含むことができる。スペーサ層１４０８は、検出チャンバ２１２ｂの境界を形成することができる。蓋１３０２を、検出チャンバ２１２ｂを完全に覆って接着させることにより、生体サンプルが、経皮的検体採取分析装置２００から蒸発すること、または溢れ出ることを防ぐことができ、および該生体サンプルは、検出チャンバ２１２ｂ内で、生物学的反応成分と十分に反応することができる。
【０１１９】
図１６は、隆起している破砕器２０２を用いた実施形態の経皮的検体採取分析装置２００の斜視図である。図１６に示す経皮的検体採取分析装置２００には、蓋が図示されていない。経皮的検体採取分析装置２００は、隆起した破砕器２０２を有するように図示されている。破砕器２０２を隆起させていることが、破砕器２０２の皮膚１００への良好な接触を確実にしており、このことは、流路支持部２２０の高さを増加させる場合に有利になる可能性がある。隆起した破砕器２０２を用いることの別の利点は、該破砕器が、該電極の表面から皮膚１００をずらす流路支持部にかなり似た作用をすることが可能であり、その結果、生体サンプルが、該電極の表面全域を自由に流れることが可能であるということである。この構造は、蛇行状破砕器２０２のコイル８０２間のギャップ内での流路の形成も可能にし、このことは、採取される生体サンプルの流れの増加を支援する。スペーサ層１４０８は、破砕器２０２が被検者の皮膚を破壊したときに生成された生体液サンプルを、リザーバー２１２内と、対向電極および作用電極２０８，２１０全域とに収容できるように、基板２１４上に配置して、対向電極および作用電極２０８，２１０を取り囲むリザーバー２１２を形成することができる。該隆起した破砕器面を形成するには、様々な製造方法のいずれかを用いることができる。例えば、該破砕器を形成するのに用いられる材料から成る層は、フォトリソグラフィプロセスで余分な材料物質がエッチング除去される前に、十分な層を堆積するように、一連の堆積工程で堆積することができる。別法として、その堆積プロセス自体は、隆起した破砕器構造を作り上げるために、該破砕器の形の材料物質を連続的に堆積するのに用いてもよい。
【０１２０】
様々な実施形態の経皮的検体採取分析装置２００は、異なる方法および材料を用いて製造することができる。実施形態の経皮的検体採取分析装置２００の製造方法は、２００５年１２月９日に出願された「連続実時間トレース二分子サンプリング、分析および供給のための装置および方法（“Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  Ｔｒａｃｅ  Ｂｉｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓａｍｐｌｉｎｇ，Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒ，”）」というタイトルの国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４４２８７号明細書に対して優先権を主張している、２００６年６月１４日に出願された関連する「モニタリングおよび送出のためのフレキシブルな装置および方法（“Ｆｌｅｘｉｂｌｅ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」というタイトルの国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２３１９４号明細書に開示されており、これらの明細書は、付録ＡおよびＢとして本願明細書に添付されている。また、実施形態の経皮的検体採取分析装置２００の製造方法は、“Ｎｏｖｅｌ  Ｎｏｎ−Ｉｎｔｒｕｓｉｖｅ  Ｔｒａｎｓ−Ｄｅｒｍａｌ  Ｒｅｍｏｔｅ  Ｗｉｒｅｌｅｓｓ  Ｍｉｃｒｏ−Ｆｌｕｉｄｉｃ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｐｐｌｉｅｄ  ｔｏ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  ａｎｄ  Ｌａｃｔａｔｅ  Ａｓｓａｙｓ  ｆｏｒ  Ｃａｓｕａｌｔｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｂａｔ  Ｒｅａｄｉｎｅｓｓ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ”（Ｊｏｎｈ  Ｆ．Ｃｕｒｒｉｅ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｍ．Ｂｏｄｏ  ａｎｄ  Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｊ．Ｐｅａｒｃｅ，ＲＴＯ−ＭＰ−ＨＦＭ−１０９：２４−１，２００４年８月１６日）というタイトルの文献に開示されている。
【０１２１】
実施形態の装置は、微細加工業界およびバイオセンシング業界で一般的に用いられている材料および設備を用いて製造することができる。破砕器、検出電極および相互配線をそれで形成することができる導電性材料は、清浄な基板材料上に堆積することができる。そして、破砕器、検出電極および相互配線は、公知のフォトリソグラフィプロセス（例えば、フォトレジストを塗布し、乾燥させ、フォトレジスト中にパターンを露出させ、フォトレジストを現像し、金属をエッチング処理し、フォトレジストを取り除く）によってパターン形成することができる。スペーサ層は、公知の感光ポリマーまたは他の手法（所望の厚さにコーティングし、乾燥させ、パターンを露出させ、現像し、乾燥させ、焼成する）で形成することができる。上記の処理後に電極上に残っている有機残渣は、公知の酸素プラズマ処理によって除去することができる。公知のように、検体検出層を検出電極に施してもよい。蓋要素は、接着剤から成る薄い層を、ポリエステル、ポリカーボネート、酢酸塩等の高分子基板に施した後、公知のＩＲまたはエキシマレーザによって所望のサイズおよび形状にカッティングすることにより形成することができる。
【０１２２】
ブドウ糖酸化酵素（ＧＯＤ）、すなわち、酵素原型は、ポテンショスタットを用いて、それぞれ０．１Ｍのポリピロール（ＰＰｙ）およびＫＣｌから成る電解質溶液とともに、０．８Ｖで２分間、ＰＰｙ層上に電気化学的に吸着させることができる。さらに、０．１Ｍのヘキサシアノ鉄酸塩と、８００１ユニット／ｍｌのＧＯＤ（１０ｍｌのリン酸緩衝液中で１８マイクロリットルのＧＯＤと４８マイクロリットルのＫ２ＦｅＣＮ６）をＧＯＤの堆積のために、その電解質溶液に添加してもよい。そして、ＰＰｙ＋ＧＯＤの選択的堆積を、経皮的検体採取分析装置２００の露出した電極のうちの一方に対して行うことができる。定電位電解法による用量反応を記録することができ、その結果は、該センサが、２．９ｍＡ／ｍＭの感度で、０〜１０ｍＭのグルコースで良好な線形性を有していることが分かる。乳酸塩センサチップの場合、乳酸オキシダーゼがＧＯＤの代わりに用いられることを除いて、同じプロセスを用いることができる。
【０１２３】
実施形態において、経皮的検体採取分析装置２００は、皮膚１００の毛細血管状の流路内に材料を送り込むのに用いることができる。材料は、好ましくは、カプセル化して、経皮的検体採取分析装置２００に充填することができる。該皮膚に加えられた熱は、角質層内に毛細血管状の流路を形成する。この結果、該材料を、該皮膚内の毛細血管状の開口部を介して、体内に経皮的に送り込むことができる。間質液が体から出る際、該材料を体内に送り込むためには、陽圧が必要になる。
【０１２４】
様々な実施形態の経皮的検体採取分析装置２００を、いかなる汚染物質も伴うことなく、密封された滅菌容器に梱包することができる。１つの経皮的検体採取分析装置２００を取り出すために、アプリケータを用いてこの密封を解くことができる。一旦、経皮的検体採取分析装置２００が、密封されたパッケージングから取り出されると、該装置は、上述したように使用することができる。様々な実施形態の該経皮的検体採取分析装置は、使い捨て可能または再使用可能であってもよい。
【０１２５】
様々な実施形態の経皮的検体採取分析装置２００は、外科的移植のために準備されおよび保存された臓器および組織の生存能力および機能性のモニタリング、リスクがある個人、患者または住民に対する化学パネル全体のモニタリング、救命救急診療、ショック、外傷および蘇生のモニタリング、慢性的な重病のモニタリング、病気の早期発見のためのモニタリング、治療処置に対する反応のモニタリング、および遺伝子治療を含む様々な異なる用途を有することが可能である。
【０１２６】
また、様々な実施形態の経皮的検体採取分析装置２００は、食物、水、空気、全血、尿、化学反応または培養物等のサンプルから既に集められている生体サンプルを分析するのに用いることも可能である。
【０１２７】
様々な実施形態の経皮的検体採取分析装置２００は、アプリケータ装置１７００を用いて、被検者の皮膚１００に付けることができる。アプリケータ装置１７００は、種々の形状およびデザインを呈するように構成することができる。例示的な実施形態においては、図１７に示すように、アプリケータ装置１７００は、ヘッド１７０２および本体１７０４を有する円筒形状のデザインを有するように構成することができる。ヘッド１７０２は、実施形態の経皮的検体採取分析装置２００を係合して、それを電圧源と、検出ユニットおよびディスプレイとに結合するように構成することができる。電圧源１７１８は、バッテリのかたちで、または、交流電流電圧信号を受け取るように適合された交流電流のかたちで設けることができる。例えば、ユーザは、体のパラメータを測定するために、経皮的検体採取分析装置２００を収容することによってアプリケータ装置１７００に装着し、および必要なパラメータを得ることができたとき、または、経皮的検体採取分析装置２００がもはや作動しない場合に、経皮的検体採取分析装置２００を廃棄することによって取り外すことができる。
【０１２８】
本体１７０４は、データをユーザに見せるための表示モニタ１７０８に結合されたプロセッサ１７０６と、経皮的検体採取分析装置２００から受け取った、処理されたデータを格納するための記憶装置１７１０と、アプリケータ装置１７００からの情報を送信するための、またはデータを受信するためのトランシーバ１７１２とを含むことができる。また、プロセッサ１７０６は、実施形態の破砕器の端子間への印加の前に、適切なデューティサイクルを有する電圧信号を生成するように該電圧源を修正するディジタル信号プロセッサを含んでもよい。また、本体１７０４は、トランシーバ１７１２に結合された、無線周波数信号を送受信するのに用いられるアンテナ１７１４も含むことができる。別法として、アプリケータ１７００は、該アプリケータが、通信ケーブルを介してデータを別の装置へ転送できるようにするＵＳＢまたはＦｉｒｅＷｉｒｅ（商標）等のデータ通信ポート１７１６を含んでもよい。
【０１２９】
プロセッサ１７０６は、経皮的検体採取分析装置２００から信号を受信して、該信号をユーザが確認可能な情報に変換するソフトウェアによって構成することができる。該ユーザが確認可能な情報は、表示モニタ１７０８に表示することができる。処理されたデータは、記憶装置１７１０に格納することができる。例えば、経皮的検体採取分析装置２００が、血糖値を測定するように構成されている場合、アプリケータ装置１７００は、経皮的検体採取分析装置２００によって生成された電気信号を受信して、その信号をプロセッサ１７０６を用いて、数値の血糖値等のユーザが確認可能な情報に変換するように構成することができる。該情報は、記憶装置１７１０に格納することができる。数値の血糖値は、表示モニタ１７０８上に表示することができる。この実施例において、血糖値は、表示モニタ１７０８に表示されている「９７」であると測定されている。
【０１３０】
本体１７０４は、無線でデータを他の装置へ送信し、またはデータを受信するように、プロセッサ１７０４およびアンテナ１７１４に結合されたトランシーバ１７１２をさらに含むことができる。例えば、アプリケータ装置１７００は、被検者から得たデータをリモートサーバ１７２０へ送信することができる。アプリケータ装置１７００は、処理されたデータを記憶装置１７１０に格納し、およびそのデータを継続的または断続的に他の装置へ送信することができる。
【０１３１】
図１８は、実施形態による経皮的検体採取分析装置システム１８００の構成要素のブロック図を示す。一旦、経皮的検体採取分析装置２００およびアプリケータ装置１７００によってデータが集められると、該データは、格納／分析のために、経皮的検体採取分析装置システム１８００の他の構成要素へ伝送することができる。例えば、該データは、格納および／または分析のためにリモートサーバ１８０４へ該データを中継する外部トランシーバ１８０２に送信することができる。リモートサーバ１８０４は、送信された情報を、医療記録等の被検者の記録の一部として受信して格納することができ、または、サーバ１８０４は、研究を行うために該データを受信するように構成することができる。代替的な実施例においては、サーバ１８０４は、該サーバがそれを用いて無線でデータを受信および／または送信することができる内臓トランシーバを含んでもよい。
【０１３２】
追加的な実施形態において、アプリケータ装置１７００によって受信されて格納されたデータは、リモートコンピューティング装置１８０６に送信することができる。リモートコンピューティング装置１８０６は、送信されたデータを受信して格納し、そのデータを該モニタ上に表示しおよび／または該データのさらなる分析を実行することができる。
【０１３３】
該リモート装置（すなわち、サーバ１８０４およびコンピューティング装置１８０６）は、インターネット１８０８等の異なる通信手段を用いて、サーバ１８１０等の他のリモート装置と通信することができる。例えば、経皮的検体採取分析装置２００から受信した情報は、アプリケータ装置１７００を用いて、該リモート装置へ送信することができる。これらのリモート装置は、格納またはさらなる分析のために、インターネット１８０８を介して他の装置へデータを同様に送信することができる。
【０１３４】
例示的な実施形態においては、図１９Ａに示すように、いくつかの経皮的検体採取分析装置２００を、滅菌キット１９０２に配列することができる。この実施例において、経皮的検体採取分析装置２００は、各々を滅菌コンパートメント内に配置して、互いに隣接して該キット内に配列することができる。アプリケータ装置１７００は、追加的な経皮的検体採取分析装置２００が確実に滅菌状態を保持するように、およびいつでも使用できるように、キット１９０２の複数のコンパートメントから一度に１つの経皮的検体採取分析装置２００を装填するように構成することができる。
【０１３５】
追加的な実施形態においては、図１９Ｂに示すように、経皮的検体採取分析装置２００は、円筒形状にすることができるキット１９０４に、滅菌スタック状に配置することができる。この実施例において、アプリケータ装置２００は、キット１９０４の滅菌スタックの最上部にある可能性のある経皮的検体採取分析装置２００にアプリケータ装置２００を接触させることによって装填するように構成することができる。経皮的検体採取分析装置２００は、キット１９０４内で１個ずつ直接積み重ねてもよいし、または、セパレータ材料によって仕切ってもよい。経皮的検体採取分析装置２００は、生体サンプルを採取するのに用いることができるため、経皮的検体採取分析装置２００は、該アプリケータ装置から射出させて、上に配置することができる。
【０１３６】
図１９Ｃは、経皮的検体採取分析装置２００をアプリケータ装置１７００に装填およびアンロードするための追加的な実施形態の方法を示す。この実施形態においては、垂直に積み重ねられたいくつかの経皮的検体採取分析装置２００を含むキットカートリッジ１９０６を、アプリケータ装置１７００に装填することができる。アプリケータ装置１７００は、ユーザが、経皮的検体採取分析装置２００をアプリケータ装置１７００の先端部１９１２に装填またはアンロードできるようにするレバー１９０８を有することができる。例えば、一旦、キットカートリッジ１９０６をアプリケータ装置１７００に装填すると、ユーザは、レバー１９０８を矢印１９１０の方向に押し下げて、アプリケータ装置１７００の先端部１９１２に経皮的検体採取分析装置２００を装填することができる。一旦、経皮的検体採取分析装置２００を使い終わると、該装置は、レバー１９０８を矢印１９１０の方向に押すことによって該装置をアプリケータ装置１７００から単に押し出して廃棄することによりアンロードすることができる。このプロセスは、最後の経皮的検体採取分析装置２００が使用されるまで続けることができる。一旦、最後の経皮的検体採取分析装置２００が使用されると、キットカートリッジ１９０６は、新たな経皮的検体採取分析装置２００を含むものと交換することができる。
【０１３７】
図２０に示す実施形態においては、アプリケータ装置１７００にキット１９０２，１９０４，１９０６からの経皮的検体採取分析装置２００を装填した後、アプリケータ装置１７００は、経皮的検体採取分析装置２００を被検者の皮膚１００に付けることができる。経皮的検体採取分析装置２００は、アプリケータ装置１７００を皮膚１００に向かって矢印２００４の方向に動かすことによって皮膚１００に付けることができる。経皮的検体採取分析装置２００は、一旦、皮膚１００に接触すると、間質液を引き込んで、プロセッサ１７０８へ送信できる信号を生成することができる。
【０１３８】
上述した多数の実施形態は、図２１に示すサーバ２１００等の様々なリモートサーバ装置のいずれかによって実施することができる。このようなサーバ２１００は、典型的には、揮発性メモリ２１０２と、ディスクドライブ２１０３等の大容量不揮発性メモリとに結合されたプロセッサ２１０１を含んでいる。また、サーバ２１００は、プロセッサ２１０１に結合されたフロッピー（登録商標）ディスクドライブおよび／またはコンパクトディスク（ＣＤ）ドライブ２１０６も含むことができる。また、サーバ２１００は、ネットワーク回路２１０５とデータ接続を確立するためにプロセッサ２１０１に結合された多数のコネクタポート２１０４も含むことができる。
【０１３９】
上述した実施形態の経皮的検体採取分析装置のデータは、さらなるモニタリング、格納または操作のために、図２２に示すパーソナルコンピュータ２２００等の様々なコンピュータのいずれかに送信または結合することもできる。このようなパーソナルコンピュータ２２００は、典型的には、揮発性メモリ２２０２と、ディスクドライブ２２０３等の大容量不揮発性メモリとに結合されたプロセッサ２２０１を含んでいる。また、コンピュータ２２００は、プロセッサ２２０１に結合されたフロッピー（登録商標）ディスクドライブおよび／またはコンパクトディスク（ＣＤ）ドライブ２２０６も含むことができる。また、典型的には、コンピュータ２２００は、マウス２２０９等のポインティングデバイスと、キーボード２２０８等のユーザ入力装置と、ディスプレイ２２０７も含むであろう。また、コンピュータ２２００は、アプリケータ１７００とデータ接続を確立するためにプロセッサ２２０１に結合された、ＵＳＢまたはＦｉｒｅＷｉｒｅ（商標）等の多数のネットワーク接続回路２２０４も含むことができる。ノートブック構成では、コンピュータ分野で周知であるように、コンピュータハウジングが、ポインティングデバイス２２０９と、キーボード２２０８と、ディスプレイ２２０７とを含んでいる。
【０１４０】
プロセッサ１７０６，２１０１，２２０１は、本願明細書に記載されている様々な実施形態の機能を含む様々な機能を実行するためのソフトウェア命令（アプリケーション）によって構成することができる何らかのプログラム可能なマイクロプロセッサ、マイクロコンピュータまたはマルチプロセッサチップとすることができる。ある携帯機器においては、無線通信機能用の１つのプロセッサ、および他のアプリケーションの実行用の１つのプロセッサ等のマルチプロセッサ１７０６，２１０１，２２０１を設けることができる。典型的には、ソフトウェアアプリケーションは、プロセッサ１７０６，２１０１，２２０１にアクセスされてロードされる前に、内部メモリ１７１０，２１０２，２２０２に格納することができる。ある携帯機器においては、プロセッサ１７０６，２１０１，２２０１は、アプリケーションソフトウェア命令を格納するのに十分な内部メモリを含むことができる。該プロセッサの内部メモリは、ユーザまたはアプリケーションが直接アクセスすることができない、および様々な実施形態において説明したように、ＭＤＩＮおよびＳＩＭ  ＩＤを記録することが可能なセキュアメモリ（図示せず）を含むことができる。このようなセキュアメモリは、該プロセッサの一部として、該プロセッサを損傷させることなく、または、該プロセッサを交換することなく、差し替えたりアクセスすることができない。いくつかの装置２００，２１００，２２００においては、追加的なメモリチップ（例えば、Ｓｅｃｕｒｅ  Ｄａｔａ（ＳＤ）カード）を該装置に組み込んで、プロセッサ１７０６，２１０１，２２０１に結合することができる。多くの装置において、内部メモリ１７１０，２１０２，２２０２は、フラッシュメモリ等の揮発性メモリまたは不揮発性メモリ、あるいは、それら両方の混合体とすることができる。この説明のために、メモリに関する一般的な言及は、内部メモリ１７１０，２１０２，２２０２、該装置に組み込まれたリムーバブルメモリ、およびプロセッサ１７０６，２１０１，２２０１自体の内部メモリを含み、該セキュアメモリを含む、プロセッサ１７０６，２１０１，２２０１がアクセス可能な全てのメモリを指す。
【０１４１】
本願明細書に開示されている態様と関連して記載されている様々な例示的論理ブロック、モジュール、回路およびアルゴリズムステップは、電子的ハードウェア、コンピュータソフトウェア、またはそれらの組み合わせとして実施することができる。このハードウェアとソフトウェアの互換性を明確に説明するために、様々な例示的コンポーネント、ブロック、モジュール、回路およびステップを、それらの機能性に関して総体的に記載してきた。このような機能性をハードウェアとして実施するかまたはソフトウェアとして実施するかは、システム全体に課されている特定のアプリケーションおよびデザインの制約に依存している。当業者は、個別の用途のために、記載されている機能性を様々な方法で実施することができるが、そのような実施の決定は、本発明の範囲からの逸脱を生じると解釈すべきではない。
【０１４２】
本願明細書で開示されている態様と関連して記載されている様々な例示的論理、論理ブロック、モジュールおよび回路を実施するのに用いられるハードウェアは、汎用プロセッサ、ディジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、特定用途向けＩＣ（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）またはその他のプログラム可能な論理デバイス、個別ゲートまたはトランジスタ論理、個別ハードウェアコンポーネント、または、本願明細書に記載されている機能を実行するように設計された、これらのいずれかの組み合わせによって実施または実行することができる。汎用プロセッサは、マイクロプロセッサとすることができるが、別法として、該プロセッサは、従来のいずれかのプロセッサ、コントローラ、マイクロコントローラまたは状態機械であってもよい。また、プロセッサは、コンピューティング装置の組み合わせとして、例えば、ＤＳＰとマイクロプロセッサ、複数のマイクロプロセッサ、ＤＳＰコアと連動する１つ以上のマイクロプロセッサ、または、他の何らかのそのような構成として実施することも可能である。別法として、特定の機能に固有の回路構成によって、いくつかのステップまたは方法を実行してもよい。
【０１４３】
１つ以上の例示的態様において、記載されている機能は、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、またはこれらのいずれかの組み合わせで実施することができる。ソフトウェアで実施する場合、該機能は、１つ以上の命令またはコードとしてコンピュータ可読媒体に格納または伝送することができる。本願明細書に開示されている方法またはアルゴリズムのステップは、有形の持続性コンピュータ可読媒体またはプロセッサ可読媒体上に存在することができる実行済みのプロセッサが実行可能なソフトウェアモジュール内に具体化することができる。持続性のコンピュータ可読媒体またはプロセッサ可読媒体は、コンピュータまたはプロセッサがアクセス可能な何らかの入手可能な媒体とすることができる。実例として、および限定するものではないが、そのようなコンピュータ可読媒体は、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、ＣＤ−ＲＯＭ、または、他の光ディスク記憶装置、磁気ディスク記憶装置または他の磁気記憶装置、または、命令またはデータ構造の形式で所望のプログラムコードを実行または格納するのに用いることができ、およびコンピュータがアクセスすることが可能な他の何らかの媒体を含むことができる。ディスク（“ｄｉｓｋ”および“ｄｉｓｃ”）という用語は、本願明細書で用いる場合、コンパクトディスク（ＣＤ）、レーザーディスク（登録商標）、光ディスク、ディジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）、フロッピー（登録商標）ディスクおよびブルーレイディスクを含み、この場合、ディスク（ｄｉｓｋ）は、一般に、データを磁気的に再生し、一方、ディスク（ｄｉｓｃ）は、データをレーザを用いて光学的に再生する。上記の組み合わせもまた、コンピュータ可読媒体の範囲内に含まれるはずである。また、方法またはアルゴリズムの工程は、持続性のプロセッサ可読媒体および／またはコンピュータ可読媒体上のコードおよび／または命令のいずれかの組み合わせまたはセットとして存在し、該工程は、コンピュータ・プログラム・プロダクトに組み込むことができる。
【０１４４】
開示されている態様の前述の説明は、当業者が本発明を実行または利用できるように記載されている。それらの態様に対する様々な変更は、当業者には容易に明白であろうし、また、本願明細書で定義されている一般的原理は、本発明の範囲から逸脱することなく、他の態様に当てはめることができる。したがって、本発明は、本願明細書に示されている態様を限定しようとするものではないが、本願明細書に開示されている原理および新規な特徴と一致する最も広い範囲が与えられるべきである。
【０１４５】
本発明を、本発明の具体的な実施形態に関して詳細に説明してきたが、当業者には、本願明細書に記載されている実施形態の範囲から逸脱することなく、様々な代替、変更およびその他の変形を実行できることは明らかであろう。したがって、そのような全ての変更、代替およびその他の変形をクレームが包含できることが意図されている。さらに、例えば、「１つの」または「該」という冠詞（“ａ”，“ａｎ”または“ｔｈｅ”）を用いた、クレームの構成要素への単数形での言及は、その構成要素を単数に限定するように解釈すべきではない。
【図２】
2014506146.tif 000003
【図６Ａ】
2014506146.tif 000004
【図６Ｂ】
2014506146.tif 000005
【図６Ｃ】
2014506146.tif 000006
【図６Ｄ】
2014506146.tif 000007
【図７】
2014506146.tif 000008
【図８】
2014506146.tif 000009
【図９】
2014506146.tif 000010
【図１０Ａ】
2014506146.tif 000011
【図１０Ｂ】
2014506146.tif 000012
【図１０Ｃ】
2014506146.tif 000013
【図１０Ｄ】
2014506146.tif 000014
【図１０Ｅ】
2014506146.tif 000015
【図１２Ａ】
2014506146.tif 000016
【図１２Ｂ】
2014506146.tif 000017
【図１２Ｃ】
2014506146.tif 000018
【図１３】
2014506146.tif 000019
【図１４Ａ】
2014506146.tif 000020
【図１４Ｂ】
2014506146.tif 000021
【図１６】
2014506146.tif 000022
【図１７】
2014506146.tif 000023
【図１８】
2014506146.tif 000024
【図１９Ａ】
2014506146.tif 000025
【図１９Ｂ】
2014506146.tif 000026
【図１９Ｃ】
2014506146.tif 000027
【図２０】
2014506146.tif 000028
【図２１】
2014506146.tif 000029
【図２２】
2014506146.tif 000030
【図１】
2014506146.tif 000031
【図３】
2014506146.tif 000032
【図４】
2014506146.tif 000033
【図５Ａ】
2014506146.tif 000034
【図５Ｂ】
2014506146.tif 000035
【図５Ｃ】
2014506146.tif 000036
【図５Ｄ】
2014506146.tif 000037
【図１１Ａ】
2014506146.tif 000038
【図１１Ｂ】
2014506146.tif 000039
【図１５Ａ】
2014506146.tif 000040
【図１５Ｂ】
2014506146.tif 000041
【図１５Ｃ】
2014506146.tif 000042
【手続補正書】
【提出日】平成24年9月27日(2012.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の面を有する基板と、
前記基板の第１の面に取り付けられた少なくとも１つの破砕器であって、前記少なくとも１つの破砕器は、前記破砕器の両端に電圧が印加されたときに透過性になるように、生物のバリア細胞の透過性を変えることが可能な局所的熱を生成するように構成される、少なくとも１つの破砕器と、
透過性の前記バリア細胞を介して採取される生体サンプルを集めて収容するように構成された、経皮的検体採取分析装置の第１の面のリザーバーであって、前記リザーバーが検出チャンバを備える、リザーバーと、
前記基板の第１の面に取り付けられた少なくとも２つの検出電極を備える生物学的検出素子であって、前記生物学的検出素子は、前記生体サンプルの検体のレベルを測定するように構成され、前記検出チャンバは、前記少なくとも２つの検出電極の周りで前記生体サンプルを収容するように構成される、生物学的検出素子と、
を備える経皮的検体採取分析装置。
【請求項２】
前記生物学的検出素子は、前記生体サンプル中の検体と、前記少なくとも２つの検出電極を被覆している反応物質との反応中に生成されたイオンによって伝わった、前記少なくとも２つの検出電極間で生成された電流を測定するように構成された電流測定に関する検出素子である、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項３】
前記生物学的検出素子は、前記生体サンプル中の前記検体と、前記少なくとも２つの検出電極を被覆している反応物質との反応中に、前記少なくとも２つの検出電極間で生成された電荷の量（アンペア・秒）を測定するように構成された電量検出素子である、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項４】
前記生物学的検出素子は、前記生体サンプル中の前記検体と、前記少なくとも２つの検出電極を被覆している反応物質との反応中に、前記少なくとも２つの検出電極間で生成された電位を測定するように構成された電位差測定に関する検出素子である、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項５】
前記生物学的検出素子は、前記少なくとも２つの検出電極間での電気的なインピーダンス分光法のために構成された電気的なインピーダンス検出素子である、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項６】
前記基板はフレキシブル基板である、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項７】
前記基板は硬い基板である、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項８】
前記基板は、セラミック、プラスチック、金属およびシリコンから成る群から選択された材料で形成される、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項９】
前記基板は、約１０〜５０ｐｐｍ／℃の熱膨張率（ＣＴＥ）を有する材料で形成される、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項１０】
前記基板は、約２０ｐｐｍ／℃の熱膨張率（ＣＴＥ）を有する材料で形成される、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項１１】
前記基板は、０．０５〜０．７Ｗ／ｍ°Ｋの熱伝導率（ＣＴＣ）を有する材料で形成される、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項１２】
前記基板は、約０．１２Ｗ／ｍ°ＫのＣＴＣを有する材料で形成される、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項１３】
前記基板はプラスチックから形成される、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項１４】
前記プラスチック基板は、前記基板上に取り付けられた前記少なくとも１つの破砕器によって熱が生成された場合に、前記プラスチック基板が収縮するのを防ぐためにアニール処理される、請求項１３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項１５】
前記基板はポリイミドである、請求項１３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項１６】
前記ポリイミドは、Ｋａｐｔｏｎ（登録商標）である請求項１５に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの破砕器は、チタン、タングステン、ステンレス鋼、プラチナおよび金から成る群から選択された材料で形成される請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの破砕器は、蛇行状、円形、直線状、正方形、長方形、台形、六角形、三角形から成る群から選択された形状で形成される請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項１９】
前記破砕器は、蛇行形状で形成される請求項１８に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項２０】
前記蛇行形状の破砕器のコイルは、最大で２０μｍ離れている請求項１９に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの破砕器によって覆われる領域は、１：１のアスペクト比±５０％を有する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの破砕器は、長さが約１００μｍの少なくとも１つの辺を有する請求項１８に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの破砕器は、長さが約２００μｍの少なくとも１つの辺を有する請求項１８に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの破砕器は、長さが約４００μｍの少なくとも１つの辺を有する請求項１８に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの破砕器は、約３Ｗ／ｍｍ２の割合で熱を供給する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの破砕器は、約１Ｗ／ｍｍ２以上で、約１０Ｗ／ｍｍ２以下の割合で熱を供給する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項２７】
加熱中の前記少なくとも１つの破砕器の温度は、約５０℃〜１５０℃である請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項２８】
加熱中の前記少なくとも１つの破砕器の温度は、９０℃〜１１０℃である請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの破砕器の両端に印加される電圧は、直流源によって供給される請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項３０】
前記少なくとも１つの破砕器の両端に印加される電圧は、交流源によって供給される請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項３１】
前記少なくとも１つの破砕器の両端に印加される電圧は、約２Ｖの電位に達する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項３２】
前記破砕器に印加される電圧は、前記電位に達するまで、段階的に印加される請求項３１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項３３】
前記少なくとも１つの破砕器の両端に印加される電圧は、約８０％のデューティサイクルでパルス状である請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項３４】
１つのデューティサイクル期間の完了は、２００ｍｓである請求項３３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項３５】
前記電圧は、１６０ｍｓ印加されて、４０ｍｓターンオフされる請求項３４に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項３６】
前記パルス状のデューティサイクルは、約１Ｈｚ〜１ｋＨｚの周波数を有する請求項３３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項３７】
前記パルス状のデューティサイクルは、５Ｈｚの周波数を有する請求項３３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項３８】
前記パルスの期間は、約０．５秒〜５秒である請求項３３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項３９】
前記電圧は、３秒〜２０秒印加される請求項３３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項４０】
前記電圧は、３秒〜１０秒印加される請求項３３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項４１】
前記少なくとも１つの破砕器は、５Ω〜５０Ωの抵抗を有する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項４２】
前記少なくとも１つの破砕器は、２２Ωの抵抗を有する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項４３】
前記生物学的検出素子は、生物学的反応成分である請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項４４】
前記検体はグルコースである、請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項４５】
前記生物学的検出素子は、電気化学センサである請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項４６】
前記少なくとも２つの検出電極は、プラチナ、カーボン、銀および金から成る群から選択された材料で形成される請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項４７】
前記少なくとも２つの検出電極は、３つ以上の互いに入り込んだ電極を備える請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項４８】
前記３つ以上の互いに入り込んだ電極は、少なくとも１つの作用電極と、少なくとも１つの対電極とを備える請求項４７に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項４９】
前記リザーバーは、約２０μｍ〜７０μｍの深さを有する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項５０】
前記リザーバーは、約５０μｍ〜７０μｍの深さを有する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項５１】
前記リザーバーは、約３０μｍの深さを有する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項５２】
前記リザーバーは、少なくとも１つの流路を備える請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項５３】
前記少なくとも１つの流路は、少なくとも２つの流路支持部を有する請求項５２に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項５４】
前記少なくとも１つの流路の幅は、垂直軸に沿って変化する請求項５２に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項５５】
前記少なくとも１つの流路の幅は、３０μｍである請求項５２に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項５６】
水平軸に沿って第１の端部および第２の端部を備える複数の流路であって、隣接する流路の幅は、最も狭い流路が、前記複数の流路の第１の端部にあり、および最も幅広の流路が、前記複数の流路の第２の端部にあるように、連続的に広くなっている複数の流路をさらに備える請求項５２に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項５７】
前記少なくとも２つの流路支持部の各々は、前記基板に取り付けられた場合に、９０°以上の接触角を形成するように構成される請求項５３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項５８】
前記少なくとも２つの流路支持部の各々は、３０°の最大濡れ角を有する材料で形成される請求項５３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項５９】
前記経皮的検体採取分析装置は、前記透過性のバリア細胞を介して、４０ｎｌ以下の容量の生体サンプルを採取するように構成される請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項６０】
前記経皮的検体採取分析装置は、前記透過性のバリア細胞を介して、１０ｎｌ以下の容量の生体サンプルを採取するように構成される請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項６１】
前記生物学的反応成分は、組織、微生物、細胞小器官、細胞受容体、酵素、抗体、核酸、生物学的に誘導された材料、生物模倣物、選択性イオン膜から成る群から選択される請求項４３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項６２】
前記経皮的検体採取分析装置は、電流測定法、電量分析法、電位差測定法および電気化学インピーダンス法から成る群から選択された検出方法を用いて、前記生体サンプル中の前記検体のレベルを検出および測定する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項６３】
前記経皮的検体採取分析装置は、電気的なインピーダンス分光法を用いて、前記生体サンプル中の前記検体のレベルを検出および測定する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項６４】
前記生物学的反応成分は、ブドウ糖酸化酵素およびグルコース脱水素酵素から成る群から選択される請求項４３に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項６５】
前記リザーバー内に形成された容積内に、前記リザーバーおよび前記少なくとも２つの検出電極を包み込むように構成された蓋をさらに備える請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項６６】
前記蓋は、前記少なくとも１つの破砕器をユーザの皮膚に曝すように構成される請求項６５に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項６７】
前記蓋は、約１０μｍ〜５０μｍの厚さを有する請求項６５に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項６８】
前記蓋は、プラスチックおよび金属から成る群から選択された材料で形成される請求項６５に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項６９】
前記基板の上部に配置されたスペーサと、
前記蓋を前記スペーサに接着させる蓋接着層と、
をさらに備える請求項６５に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項７０】
前記スペーサは、約１０μｍ〜７０μｍの厚さを有する請求項６９に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項７１】
前記蓋接着層は、約５μｍ〜２０μｍの厚さを有する請求項６９に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項７２】
前記蓋接着層と、前記蓋は、約１０μｍ〜７５μｍの合計の厚さを有する請求項６９に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項７３】
前記蓋接着層は、３μｍ以下のＲＭＳ粗さ値を有する請求項６９に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項７４】
前記蓋接着層は、４０°以下の親水性濡れ角を有する請求項６９に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項７５】
前記蓋接着層は、０〜５０℃の流量特性Ｔｇを有する請求項６９に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項７６】
前記検出チャンバは、１００ｎｌ以下の容積を有する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項７７】
前記検出チャンバは、１０ｎｌの容積を有する請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項７８】
前記リザーバーに結合され、および前記生体サンプルが前記透過性のバリア細胞を介して採取される際に、前記リザーバー内に収容された空気が抜け出られるようにする空気抜き部をさらに備える請求項１に記載の経皮的検体採取分析装置。
【請求項７９】
生体サンプルを採取して、前記生体サンプル中の検体のレベルを検出するための方法であって、
局所的熱を生物の不透過性のバリア細胞に加えて、前記バリア細胞の透過性を不透過性状態から透過性状態に変化させ、
前記透過性のバリア細胞を介して生体サンプルを採取し、
前記採取した生体サンプルにセンサを曝し、
前記生体サンプルに対する前記センサの反応に基づいて、前記生体サンプル中の前記検体のレベルを測定すること、
を備える方法。
【請求項８０】
前記生体サンプルに対する前記センサの反応に基づいて、前記生体サンプル中の前記検体のレベルを測定することは、
前記採取した生体サンプルを生物学的反応成分に曝すことを備える請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記生体サンプルに対する前記センサの反応に基づいて、前記生体サンプル中の前記検体のレベルを測定することは、
前記センサの電気特性を測定することを備える請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記加えられた局所的熱は、約５０℃〜１５０℃の温度である請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
前記加えられた局所的熱は、約９０℃〜１１０℃の温度である請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
前記加えられた局所的熱は、少なくとも１つの破砕器によって生成される請求項７９に記載の方法。
【請求項８５】
前記少なくとも１つの破砕器の両端に電圧信号を印加して、前記加えられる局所的熱を生成することをさらに備える請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記少なくとも１つの破砕器は、３Ｗ／ｍｍ２の割合で熱を供給する請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記少なくとも１つの破砕器は、１Ｗ／ｍｍ２以上で、１０Ｗ／ｍｍ２以下の割合で熱を供給する請求項８５に記載の方法。
【請求項８８】
前記電圧信号は、約８０％のデューティサイクルでパルス状である請求項８５に記載の方法。
【請求項８９】
前記電圧信号は、１６０ｍｓターンオンされ、および４０ｍｓターンオフされる請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記パルス状の電圧信号は、約１Ｈｚ〜１ｋＨｚの周波数を有する請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記パルス状の電圧信号は、５Ｈｚの周波数を有する請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
前記パルス状の電圧信号の持続期間は、約１秒〜２０秒である請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記パルス状の電圧信号の持続期間は、約３秒である請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記少なくとも１つの破砕器を介して電流信号を印加して、前記加えられる局所的熱を生成することをさらに備える請求項８４に記載の方法。
【請求項９５】
前記少なくとも１つの破砕器は、３Ｗ／ｍｍ２の割合で熱を供給する請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記少なくとも１つの破砕器は、少なくとも１Ｗ／ｍｍ２、および１０Ｗ／ｍｍ２以下の割合で熱を供給する請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
前記電流信号は、約８０％のデューティサイクルでパルス状である請求項９４に記載の方法。
【請求項９８】
前記電流信号は、１６０ｍｓターンオンされ、および４０ｍｓターンオフされる請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記パルス状の電流信号は、約１Ｈｚ〜１ｋＨｚの周波数を有する請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記パルス状の電流信号は、５Ｈｚの周波数を有する請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
前記パルス状の電流信号の持続期間は、約１秒〜２０秒である請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記パルス状の電流信号の持続期間は、約３秒である請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記電圧信号は、約２Ｖのピーク電圧を有する請求項８５に記載の方法。
【請求項１０４】
前記電圧信号は、前記ピーク電圧に達するまで段階的に印加される請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
第１の面を有する基板と、
前記基板の第１の面に取り付けられた少なくとも１つの破砕器であって、前記少なくとも１つの破砕器は、前記破砕器の両端に電圧が印加されたときに透過性になるように、生物のバリア細胞の透過性を変えることが可能な局所的熱を生成するように構成される、少なくとも１つの破砕器と、
透過性の前記バリア細胞を介して採取される生体サンプルを集めて収容するように構成された、経皮的検体採取分析装置の第１の面のリザーバーであって、前記リザーバーが検出チャンバを備える、リザーバーと、
前記基板の第１の面に取り付けられた少なくとも２つの検出電極を備える生物学的検出素子であって、前記生物学的検出素子は、前記生体サンプルの検体のレベルを測定するように構成され、前記検出チャンバは、前記少なくとも２つの検出電極の周りで前記生体サンプルを収容するように構成される、生物学的検出素子と、
を備える経皮的検体採取分析装置と、
前記経皮的検体採取分析装置を選択的に係合するように構成されたハウジングと、
前記経皮的検体採取分析装置が係合された場合に、前記少なくとも２つの検出電極に結合されるプロセッサと、
前記プロセッサに結合されたディスプレイと、
前記プロセッサに結合された記憶装置と、
前記プロセッサに結合され、および前記経皮的検体採取分析装置が係合された場合に、前記少なくとも１つの破砕器に電圧信号を供給するための電圧源であって、前記プロセッサは、前記電圧源によって供給される前記電圧信号を変更するように、および変更された電圧信号を前記少なくとも１つの破砕器に印加するように構成され、また、前記プロセッサは、前記少なくとも２つの検出電極から電気信号を受け取って、前記生体サンプル内に存在する検体のレベルを測定するように構成される、電圧源と、
を備えるアプリケータ装置と、
を備えるシステム。
【請求項１０６】
前記ディスプレイは、測定された前記生体サンプル内に存在する検体のレベルを表示するように構成される、請求項１０５に記載のシステム。
【請求項１０７】
前記アプリケータ装置は、測定された前記生体サンプル内に存在する検体のレベルを、リモートコンピューティング装置へ送信するように構成された無線トランスミッタをさらに備える、請求項１０５に記載のシステム。
【請求項１０８】
前記アプリケータ装置は、測定された前記生体サンプル内に存在する検体のレベルを、有線接続を介してコンピューティング装置へ送信するように構成された通信ポートをさらに備える、請求項１０５に記載のシステム。
【国際調査報告】
2014506146.tif 000043
2014506146.tif 000044
2014506146.tif 000045
2014506146.tif 000046
2014506146.tif 000047
2014506146.tif 000048
2014506146.tif 000049
2014506146.tif 000050