(57)【要約】式Ｉ 2014506930.tif 000126を有する化合物であって、式Ｉにおいて、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲｂは本明細書中に定義されるとおりであり、これらの化合物は、ＥＲＫキナーゼのインヒビターである。過剰増殖性障害を処置するための組成物および方法もまた、開示される。本発明は、キナーゼを阻害し、そしてがん性組織において一般に過剰活性または過剰発現されるシグナル伝達経路を阻害することにより過剰増殖性疾患および新生物性疾患を処置するために有用である、化合物に関する。
2014506930.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化２６】
2014506930.tif 000124
による化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて：
ＺがＮでありかつＺ３がＣＨもしくはＣ＝Ｏであるか；またはＺがＣＲｇでありかつＺ３がＯであり；
Ｚ１は独立して、ＣＨまたはＮであり；
【化２７】
2014506930.tif 000125
Ｚ２は、（ａ）ＮＲａＣＲ１Ｒ２Ｙ；（ｂ）ＸがＯ、（ＣＨ２）１〜３もしくはＣＨ２ＮＲｅＣＨ２である式ＩＩ；（ｃ）ＣＨ２ＣＲ１Ｒ２Ｙ；（ｄ）式ＩＩＩ；（ｅ）ＣＨ２ＣＨ（ＮＲｈＲｉ）Ａｒ；（ｆ）ＲｊがＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６ヒドロキシアルキルであり、そしてＡｒが必要に応じて置換されたフェニルであるＣＨ２ＮＲｊＡｒ；（ｇ）式ＩＶ；（ｈ）ＣＨ２ＮＲｈＲｉ、または（ｉ）Ｘ１が（ＣＨ２）２〜３である式ＩＩｃであり；
Ｒｅは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アシル、ベンジル、Ｃ１〜３シアノアルキルまたはＣ１〜３アルキルスルホニルであり；
Ｙは、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜３アラルキル、フェノキシメチル、またはヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−インドリル、ピリミジニル、ピリジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択され；
Ｙ１は、−Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ａｒまたは−ＮＲｇＡｒであり、ここでＡｒは、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１〜１０アルキル、（ｃ）Ｃ１〜６ハロアルキル、（ｄ）Ｃ３〜７シクロアルキル、（ｅ）必要に応じてアリールまたはベンジルによりさらに置換されたＣ１〜１０ヘテロアルキル、（ｆ）ＲｆがＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルまたはＣ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキルである（ＣＨ２）１〜３ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、（ｇ）ＲｃおよびＲｄが独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ピリジニル、またはピリミジニルである（ＣＨ２）１〜３ＮＲｃＲｄ、（ｈ）シアノ−Ｃ１〜３アルキル、（ｉ）Ｃ１〜３アルキルスルホニル−Ｃ１〜３アルキル、（ｊ）カルバモイル、（ｋ）Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−カルバモイル、（ｌ）Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜３アルキルカルバモイル；（ｍ）必要に応じて置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキルであって、ここで該ヘテロアリールが、ピリジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−トリアゾリルおよびトリアジニルからなる群より選択されるもの、（ｎ）複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１〜３アルキルであって、該ヘテロシクリルが、ピロリジニル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−ピロリジニル、Ｎ−Ｃ１〜３アシル−ピロリジニル、アゼチジニル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびＮ−Ｃ１〜３アルキル−ピペリジニルからなる群より選択され、そしてここで該複素環が、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニルおよびオキソから独立して選択される１個〜３個の基により必要に応じて置換されているもの、ならびに（ｏ）（２−メトキシエトキシ）メチルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、１個〜３個のＣ１〜６アルキル基により必要に応じて置換された環状アミンを形成するか；
あるいはＲ１およびＲａは、これらが結合している原子と一緒になって、１個の炭素原子がＮＲｇ、ＯまたはＳにより必要に応じて置き換えられ得る環状アミンを形成し、そして該環状アミンは、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、ベンジルまたはオキソから独立して選択される１個〜３個の基により必要に応じて置換されており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり；
Ｒａは、（ａ）水素もしくはＣ１〜３アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ１およびＲａは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、ベンジルもしくはオキソから独立して選択される１個〜３個の基により必要に応じて置換された環状アミンを形成し；
Ｒｂは、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１〜１０アルキル、（ｃ）Ｃ１〜６ハロアルキル、（ｄ）必要に応じて置換されたアリールまたはアリール−Ｃ１〜６アルキル、（ｅ）必要に応じて置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであって、ここで該ヘテロアリールは、イソオキサゾール、ピリジニル、ピリドン、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−ピリドン、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾール、Ｎ−アルキル−ピラゾリル、Ｎ−ベンジルピラゾリル、チアゾリル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルトリアゾリルおよび２−オキソ−テトラヒドロキノリン−６−イルからなる群より選択されるもの、（ｆ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルであって、ここで該ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペリジニルおよびＮ−Ｃ１〜６アルキル−２−オキソ−ピロリジニルからなる群より選択されるもの、（ｇ）Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであって、ここで該シクロアルキルが、ヒドロキシルまたはハロにより必要に応じて置換されているもの、（ｈ）Ｃ１〜６ヘテロアルキル、（ｉ）Ｃ１〜６アシル、ならびに（ｊ）Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
各Ｒｇは独立して、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
各ＲｈおよびＲｉは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、Ｎ−メチル−ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し、各環は、フェニル環で必要に応じて置換されており、該フェニル環は、ハロゲンまたはＣ１〜３ハロアルキルで必要に応じて置換されており；
ここで：
各該アリールおよび各該ヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アシルアミノ、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたアリールオキシまたはＣ１〜３シアノアルキルから独立して選択される１個〜５個の基により必要に応じて置換されており；
各該ヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換されており；
各該シクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソから独立して選択される１個〜４個の基により必要に応じて置換されており；
各該ヘテロアルキルは、フェニル、ベンジルまたはＣ１〜３ハロアルキルにより必要に応じて置換されている、
化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
ＺおよびＺ１はＮであり；
Ｚ２はＮＲａＣＲ１Ｒ２Ａｒであり；
Ｚ３はＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲａは水素であり；
Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）１〜３ＮＲｃＲｄ、ピロリジン−２−イル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル、ピロリジン−２−イルまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒｂは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、必要に応じてヒドロキシにより置換されたＣ４〜６シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、ピラゾリル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキルピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはＮ−Ｃ１〜３トリアゾリルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｂは、テトラヒドロピラニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は水素であり、そしてＲ２は、ピロリジニルまたはＮ−Ｃ１〜３アルキル−ピロリジニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｂは、テトラヒドロピラニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＺおよびＺ１はＮであり；
Ｚ３はＣＨ２であり；
Ｚ２はＮＲａＣＲ１Ｒ２Ａｒであり；
Ｒ１、Ｒ４およびＲａは水素であり；
Ａｒは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）１〜３ＮＲｃＲｄ、ピロリジン−２−イル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル、ピロリジン−２−イルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；そして
Ｒｂは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、必要に応じてヒドロキシにより置換されたＣ４〜６シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＺおよびＺ１はＮであり；
Ｚ２はＩＩであり；
Ｚ３はＣＨ２であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；そして
Ｒｂは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、必要に応じてヒドロキシにより置換されたＣ４〜６シクロアルキル、またはヘテロシクリルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＸはＣＨ２ＮＲｅＣＨ２であり、Ｙ１はＡｒであり、そしてＡｒは必要に応じて置換されたフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｂは、テトラヒドロピラニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸはＣＨ２ＮＲｅＣＨ２であり、Ｙ１は−ＯＡｒであり、そしてＡｒは必要に応じて置換されたフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｂは、テトラヒドロピラニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘは（ＣＨ２）３であり、Ｙ１はＡｒであり、そしてＡｒは必要に応じて置換されたフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘは（ＣＨ２）３であり、Ｙ１はＯＡｒであり、そしてＡｒは必要に応じて置換されたフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
ＺはＮであり、そしてＺ１はＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ２はＮＲａＣＲ１Ｒ２Ａｒであり；
Ｒ１、Ｒａ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはＣ１〜６ヒドロキシアルキルであり；
Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；そして
Ｒｂは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、必要に応じてヒドロキシにより置換されたＣ４〜６シクロアルキル、またはヘテロシクリルである、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒｂは、テトラヒドロピラニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚ３はＯであり、ＺはＣＲ４であり、そしてＲ３ｂおよびＲ３ｂは水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｉ−１〜Ｉ−１５６およびＩＩ−１〜ＩＩ−４３２からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２０】
細胞においてＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該細胞を請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物で処理する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
ＥＲＫプロテインキナーゼ活性の阻害を必要とする患者においてＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該患者に請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
過剰増殖性障害の処置またはその重篤度の軽減を必要とする患者において、過剰増殖性障害を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法であって、該患者に請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
前記過剰増殖性障害は、腺腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、結腸がん、表皮癌腫、濾胞状癌、尿生殖路のがん、グリア芽細胞腫、ホジキン病、頭頚部がん、肝細胞癌、角化棘細胞腫、腎臓がん、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺がん、リンパ様障害、黒色腫および非黒色腫皮膚がん、骨髄異形成症候群、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣がん、乳頭状癌、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、肉腫、小細胞癌、精巣がん、奇形癌腫、甲状腺がん、および未分化癌からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記過剰増殖性障害は、黒色腫、膵臓がん、甲状腺がん、結腸直腸がん、肺がん、乳がんおよび卵巣がんからなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記過剰増殖性障害は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫および骨髄性白血病からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物が、過剰増殖性障害を処置または軽減するために使用される少なくとも１種の他の化学療法剤と同時投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤を含有する、組成物。
【請求項２８】
炎症性障害の処置またはその重篤度の軽減を必要とする患者において炎症性障害を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法であって、該患者に請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
前記炎症性障害は、関節炎、腰痛、炎症性腸疾患およびリウマチから選択される、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（先願の引用）
本願は、米国出願番号６１／４４７，５８７（２０１１年２月２８日出願）の利益および優先権を主張し、これは、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、キナーゼを阻害し、そしてがん性組織において一般に過剰活性または過剰発現されるシグナル伝達経路を阻害することにより過剰増殖性疾患および新生物性疾患を処置するために有用である、化合物に関する。本発明の化合物は、ＥＲＫの選択的インヒビターである。本発明はさらに、本発明の範囲内である化合物を用いて、がんまたは過剰増殖性疾患を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
腫瘍の増殖、進行、および転移に関与するプロセスは、がん細胞において活性化されるシグナル伝達経路によって媒介される。ＥＲＫ経路は、リガンド結合細胞表面レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）（例えば、ｅｒｂＢファミリー、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、およびＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ）からの細胞外シグナルを中継することによって、哺乳動物の細胞増殖を調節する際に、中心的役割を果たす。ＲＴＫの活性化は、Ｒａｓの活性化で開始するリン酸化事象のカスケードを誘導する。Ｒａｓの活性化は、Ｒａｆ（セリン−トレオニンキナーゼ）の動員および活性化をもたらす。次いで、活性化Ｒａｆは、ＭＥＫ１／２をリン酸化および活性化させ、これは次いで、ＥＲＫ１／２をリン酸化および活性化させる。活性化されると、ＥＲＫ１／２は、多数の細胞事象（細胞骨格変化および転写活性が挙げられる）に関与する数個の下流標的をリン酸化する。このＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、細胞増殖のために最も重要なものの１つであり、そしてＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、多くの腫瘍において頻繁に活性化されると考えられている。Ｒａｓ遺伝子（これらは、ＥＲＫ１／２の上流である）は、数種のがん（結腸直腸腫瘍、黒色腫、乳腫瘍および膵臓腫瘍が挙げられる）において変異される。高いＲａｓ活性には、多くのヒト腫瘍において上昇したＥＲＫ活性が伴う。さらに、ＢＲＡＦ（Ｒａｆファミリーのセリン−トレオニンキナーゼ）の変異は、増大したキナーゼ活性に関連する。ＢＲＡＦにおける変異は、黒色腫（６０％）、甲状腺がん（４０％より大）および結腸直腸がんにおいて同定されている。これらの観察は、ＥＲＫ１／２シグナル伝達経路が広範囲のヒト腫瘍における抗がん治療のための魅力的な経路であることを示す（非特許文献１）。
【０００４】
ＥＲＫ経路はまた、疼痛および炎症の処置のための有望な治療標的であると記載されている（非特許文献２、および非特許文献３）。
【０００５】
従って、ＥＲＫ活性（すなわち、ＥＲＫ１活性およびＥＲＫ２活性）の低分子インヒビターは、広範囲のがん（例えば、黒色腫、膵臓がん、甲状腺がん、結腸直腸がん、肺がん、乳がん、および卵巣がん）を処置するため、ならびに疼痛および炎症（例えば、関節炎、腰痛、炎症性腸疾患、およびリウマチ）の処置のために、有用である。このような寄与は、本発明により提供される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｍ．ＨｏｈｎｏおよびＪ．Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ，Ｐｒｏｇ．ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｓ．２００３，５：２１９
【非特許文献２】Ｍａ，ＷｅｉｙａおよびＲｅｍｉ  Ｑｕｉｒｉｏｎ．「Ｔｈｅ  ＥＲＫ／ＭＡＰＫ  ｐａｔｈｗａｙ，ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ．２００５，９（４）：６９９−７１３
【非特許文献３】Ｓｏｍｍｅｒ，ＣｌａｕｄｉａおよびＦｒａｎｋ  Ｂｉｒｋｌｅｉｎ．「Ｒｅｓｏｌｖｉｎｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ」Ｆ１０００  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１１，３：１９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
がんおよび過剰増殖状態のために使用され得る、新しい新規治療剤が必要とされ続けている。Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、多くのがん性組織において頻繁に過剰発現されそして／または過剰活性である、重要なシグナル伝達経路である。新しい治療化合物の設計および開発が必須である。本発明の１つの局面において、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2014506930.tif 000003
【０００９】
に従う化合物が提供され、式Ｉにおいて、
ＺがＮでありかつＺ３がＣＨ２もしくはＣ＝Ｏであるか；またはＺがＣＲｇでありかつＺ３がＯであり；
Ｚ１は独立して、ＣＨまたはＮであり；
【００１０】
【化２】
2014506930.tif 000004
【００１１】
Ｚ２は、（ａ）ＮＲａＣＲ１Ｒ２Ｙ；（ｂ）ＸがＯ、（ＣＨ２）１〜３もしくはＣＨ２ＮＲｅＣＨ２である式ＩＩ；（ｃ）ＣＨ２ＣＲ１Ｒ２Ｙ；（ｄ）式ＩＩＩ；（ｅ）ＣＨ２ＣＨ（ＮＲｈＲｉ）Ａｒ；（ｆ）ＲｊがＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６ヒドロキシアルキルであり、そしてＡｒが必要に応じて置換されたフェニルであるＣＨ２ＮＲｊＡｒ；（ｇ）式ＩＶ；（ｈ）ＣＨ２ＮＲｈＲｉまたは（ｉ）Ｘ１が（ＣＨ２）２〜３である式ＩＩｃであり；
Ｒｅは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アシル、ベンジル、Ｃ１〜３シアノアルキルまたはＣ１〜３アルキルスルホニルであり；
Ｙは、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜３アラルキル、フェノキシメチル、またはヘテロアリールであり、ここでこのヘテロアリールは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−インドリル、ピリミジニル、ピリジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択され；
Ｙ１は、−Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ａｒまたは−ＮＲｇＡｒであり、ここでＡｒは、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１〜１０アルキル、（ｃ）Ｃ１〜６ハロアルキル、（ｄ）Ｃ３〜７シクロアルキル、（ｅ）必要に応じてアリールまたはベンジルによりさらに置換されたＣ１〜１０ヘテロアルキル、（ｆ）ＲｆがＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルまたはＣ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキルである（ＣＨ２）１〜３ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、（ｇ）ＲｃおよびＲｄが独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ピリジニル、またはピリミジニルである（ＣＨ２）１〜３ＮＲｃＲｄ、（ｈ）シアノ−Ｃ１〜３アルキル、（ｉ）Ｃ１〜３アルキルスルホニル−Ｃ１〜３アルキル、（ｊ）カルバモイル、（ｋ）Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−カルバモイル、（ｌ）Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜３アルキルカルバモイル、（ｍ）必要に応じて置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキルであって、ここでこのヘテロアリールが、ピリジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−トリアゾリル、およびトリアジニルからなる群より選択されるもの、（ｎ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜３アルキルであって、ここでこのヘテロシクリルが、ピロリジニル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−ピロリジニル、Ｎ−Ｃ１〜３アシル−ピロリジニル、アゼチジニル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびＮ−Ｃ１〜３アルキル−ピペリジニルからなる群より選択され、ここでこのヘテロシクリルが、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニルおよびオキソから独立して選択される１個〜３個の基により必要に応じて置換されているるもの；Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、１個〜３個のＣ１〜６アルキル基により必要に応じて置換された環状アミンを形成するか；あるいはＲ１およびＲａは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、ベンジルもしくはオキソから独立して選択される１個〜３個の基により必要に応じて置換された環状アミンを形成するもの、ならびに（ｏ）（２−メトキシエトキシ）メチルからなる群より選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり；
Ｒａは、（ａ）水素もしくはＣ１〜３アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ１およびＲａは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、ベンジルおよびオキソからなる群より独立して選択される１個〜３個の基により必要に応じて置換された環状アミンを形成し；
Ｒｂは、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１〜１０アルキル、（ｃ）Ｃ１〜６ハロアルキル、（ｄ）必要に応じて置換されたアリールまたはアリール−Ｃ１〜６アルキル、（ｅ）必要に応じて置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであって、ここでこのヘテロアリールが、イソオキサゾール、ピリジニル、ピリドン、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−ピリドン、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾール、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−ピラゾリル、Ｎ−ベンジルピラゾリル、チアゾリル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルトリアゾリルおよび２−オキソ−テトラヒドロキノリン−６−イルからなる群より選択されるもの、（ｆ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルであって、ここでこのヘテロシクリルが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペリジニルおよびＮ−Ｃ１〜６アルキル−２−オキソ−ピロリジニルからなる群より選択されるもの、（ｇ）Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであって、ここでこのシクロアルキルが、ヒドロキシルもしくはハロにより必要に応じて置換されているもの、（ｈ）Ｃ１〜６ヘテロアルキル、（ｉ）Ｃ１〜６アシル、ならびに（ｊ）Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
各Ｒｇは独立して、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
各ＲｈおよびＲｉは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、Ｎ−メチル−ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し、各環は、フェニル環で必要に応じて置換されており、このフェニル環は、ハロゲンまたはＣ１〜３ハロアルキルで必要に応じて置換されており；
各アリールおよび各ヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アシルアミノ、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたアリールオキシまたはＣ１〜３シアノアルキルから独立して選択される１個〜５個の基により必要に応じて置換されており；
各ヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換されており；
各シクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソから独立して選択される１個〜４個の基により必要に応じて置換されており；そして
各ヘテロアルキルは、フェニル、ベンジルまたはＣ１〜３ハロアルキルにより必要に応じて置換されている。
【００１２】
本発明はさらに、上記のような化合物の互変異性体、立体異性体および薬学的に受容可能な塩に関する。
【００１３】
本発明はさらに、治療有効量の式Ｉによる化合物を、過剰増殖性障害（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の処置を必要とする患者に投与することによって、過剰増殖性障害を処置する方法に関する。この化合物は、単独で投与され得るか、または他の抗過剰増殖化合物もしくは化学療法化合物と同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）され得る。
【００１４】
本発明はさらに、細胞においてＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、ＥＲＫキナーゼ活性を減衰させるかまたは排除するために有効な量の、式Ｉによる化合物で、細胞を処理することを包含する。
【００１５】
本発明はさらに、式Ｉによる化合物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する、薬学的組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
語句「ａ」または「ａｎ」実体は、本明細書中で使用される場合、その実体の１つ以上をいう。例えば、化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）とは、１つ以上の化合物、または少なくとも１つの化合物をいう。従って、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１以上」、および「少なくとも１」は、本明細書中で交換可能に使用され得る。
【００１７】
語句「本明細書中で上で定義されるような」とは、発明の要旨または最も広い請求項に提供されるような、各群についての最も広い定義をいう。以下に提供される他の全ての実施形態において、各実施形態に存在し得る置換基であって、明示的には定義されていない置換基は、発明の要旨に提供される最も広い定義を保持する。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、移行句においてであれ請求項の本文においてであれ、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンエンドの意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、語句「少なくとも有する」または「少なくとも備える」と同義に解釈されるべきである。プロセスの文脈において使用される場合、用語「包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、このプロセスが少なくともその記載される工程を包含するが、さらなる工程も含んでよいことを意味する。化合物または組成物の文脈において使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、その化合物またはその組成物が、少なくともその記載される特徴または成分を含むが、さらなる特徴または成分も含んでよいことを意味する。
【００１９】
用語「独立して」は、本明細書中で、同じ化合物中に同じ定義または異なる定義を有する変数が存在するか存在しないかにかかわらず、ある変数が任意の１つの例に適用されることを示すように使用される。従って、Ｒ”が２回出現し、そして「独立して炭素または窒素」であると定義される化合物においては、両方のＲ”が炭素であり得るか、両方のＲ”が窒素であり得るか、または一方のＲ”が炭素であって他方が窒素であり得る。
【００２０】
任意の変数（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１またはＨｅｔ）が、本発明において使用されるかまたは特許請求される化合物を図示および記載する任意の部分または式において、１回より多く存在する場合、各存在に対するその定義は、全ての他の存在におけるその定義とは無関係である。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような化合物が安定な化合物をもたらす場合にのみ、許容される。
【００２１】
結合の端部の記号「＊」、または結合を横切って引かれる記号「−−−−−−」は、各々、官能基または他の化学部分の、それが一部を構成する分子の残部への結合点をいう。従って、例えば：
【００２２】
【化３】
2014506930.tif 000005
環系内に引かれた結合は（明瞭な頂点に接続されるのとは対照的に）、その結合が、適切な環原子の任意のものに結合し得ることを示す。
【００２３】
用語「任意の」または「必要に応じて」とは、本明細書中で使用される場合、その後に記載される事象または状況が起こってもよいが必ずしも起こる必要はないこと、およびその記載が、その事象または状況が起こる例と、起こらない例とを包含することを意味する。例えば、「必要に応じて置換された」とは、この必要に応じて置換される部分が、水素を含んでも置換基を含んでもよいことを意味する。
【００２４】
用語「約」は、本明細書中で、近似的に（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）、およそ（ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ）、大まかに（ｒｏｕｇｈｌｙ）、または大体（ａｒｏｕｎｄ）を意味するように使用される。用語「約」が数値範囲と一緒に称される場合、この用語は、記載される数値範囲の上限および下限を広げることによって、この範囲を修飾する。一般に、用語「約」は、本明細書中で、記載される値の２０％の変動で、数値を上下に修飾するために使用される。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、変数についての数値範囲の記載は、本発明が、その範囲内の値の任意のものと等しい変数を用いて実施され得ることを表すことを意図される。従って、本質的に不連続である変数については、その変数は、その数値範囲の任意の整数値（その範囲の端点を含む）と等しくあり得る。同様に、本質的に連続的である変数については、その変数は、その数値範囲の任意の実数（その範囲の端点を含む）と等しくあり得る。一例として、０〜２の値を有すると記載される変数は、本質的に不連続である変数については、０、１または２であり得、そして本質的に連続的である変数については、０．０、０．１、０．０１、０．００１、または他の任意の実数であり得る。
【００２６】
式Ｉの化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、２つ以上の相互変換可能な種として存在し得る。プロトトロピー互変異性は、共有結合した水素原子の、２つの原子間での移動から生じる。互変異性体は一般に、平衡状態で存在し、そして個々の互変異性体を単離する試みは通常、化学特性および物理特性が化合物の混合物と一致する混合物を生じる。平衡状態の様子は、その分子内の化学特性に依存する。例えば、多くの脂肪族アルデヒドおよびケトン（例えばアセトアルデヒド）において、そのケト形態が優勢である。一方で、フェノールにおいては、そのエノール形態が優勢である。一般的なプロトトローイー互変異性体としては、ケト／エノール互変異性体
【００２７】
【化３Ａ】
2014506930.tif 000006
、アミド／イミド酸互変異性体
【００２８】
【化３Ｂ】
2014506930.tif 000007
、およびアミジン互変異性体
【００２９】
【化３Ｃ】
2014506930.tif 000008
が挙げられる。後者の２つは、ヘテロアリール環および複素環式環において特に一般的である。本発明は、本明細書中に記載される化合物の全ての互変異性形態を包含する。
【００３０】
式Ｉの化合物のうちのいくつかは、１つ以上のキラル中心を含み得、従って、２つ以上の立体異性形態で存在し得ることが、当業者によって理解される。これらの異性体のラセミ体、個々の異性体、および１つのエナンチオマーが富化された混合物、ならびにジアステレオマー（２つのキラル中心が存在する場合）、ならびに特定のジアステレオマーが部分的に富化された混合物は、本発明の範囲内である。トロパン環の置換基は、エンド構成またはエキソ構成のいずれでもあり得ることが、当業者によってさらに理解され、そして本発明は、両方の構成を包含する。本発明は、式Ｉの化合物の全ての個々の立体異性体（例えば、エナンチオマー）、ラセミ混合物または部分的に分割された混合物、ならびに適切である場合、その個々の互変異性形態を包含する。
【００３１】
式Ｉの化合物は、塩基性中心を含み得、そして適切な酸付加塩が、非毒性の塩を形成する酸と形成される。無機酸の塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩が挙げられる。有機酸の塩の例としては、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシレート、炭酸塩、重炭酸塩、カムシレート（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、ＤおよびＬ−乳酸塩、ＤおよびＬ−酒石酸塩、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、メシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、メチルスルホン酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシレート（２−ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、ヒベンゼート（ｈｉｂｅｎｚａｔｅ）、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、エシレート、およびパモ酸塩が挙げられる。適切な酸に関する概説については、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９およびＧ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０：６６６５を参照のこと。
【００３２】
本明細書中で使用される技術用語および科学用語は、他に定義されない限り、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書中で、当業者に公知である種々の方法および材料に対する参照がなされる。薬理学の一般原理を記載する標準的な参照著書としては、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎのＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１０版，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００１）が挙げられる。これらの化合物を調製する際に使用される出発物質および試薬は一般に、市販の業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）から入手可能であるか、または当業者に公知である方法によって参考文献に記載される手順に従って調製されるかのいずれかである。以下の説明および実施例において参照がなされる材料および試薬などは、他に記載されない限り、市販の業者から入手可能である。一般合成手順は、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，第１巻〜第２１巻；Ｒ．Ｃ．ＬａＲｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（編者），第１巻〜第９巻，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編者），Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８４，第１巻〜第９巻；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編者），Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９６，第１巻〜第１１巻；ならびにＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，第１巻〜第４０巻などの論文に記載されており、そして当業者になじみ深い。
【００３３】
本明細書中に記載される定義は、化学的に適切な組み合わせを形成するように結合され得る（例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、および「アルコキシアルキル」など）。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」、または「ヒドロキシアルキル」においてのように、別の用語の後の接尾語として使用される場合、これは、上で定義されたようなアルキル基が、他の具体的に名称を挙げられた基から選択される１個〜２個の置換基で置換されていることをいうことが意図される。従って、例えば、「フェニルアルキル」とは、１個〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基をいい、従って、ベンジルおよびフェニルエチルを包含する。「アルキルアミノアルキル」とは、１個〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、および３−ヒドロキシプロピルなどを包含する。従って、本明細書中で使用される場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、下で定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するように使用される。用語−（アル）アルキルとは、非置換のアルキル基またはアラルキル基のいずれかをいう。用語（ヘテロ）アリールまたは（ｈｅｔ）アリールとは、アリール基またはヘテロアリール基のいずれかである部分をいう。
【００３４】
用語「アルキル」とは、本明細書中で、単独でかまたは他の基と組み合わせて使用される場合、１個〜１０個の炭素原子を含む一、非分枝鎖または分枝鎖の、飽和の価炭化水素残基を表す。用語「低級アルキル」とは、１個〜６個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素残基を表す。「Ｃ１〜６アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個〜６個の炭素からなるアルキルをいう。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、３個またはより多くの水素原子がハロゲンにより置換されている、上で定義されたような非分枝鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００３６】
用語「Ｃ１〜６フルオロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、３個またはより多くの水素原子がフッ素により置換されている、上で定義されたような非分枝鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。
【００３７】
用語「ハロアルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、Ｒが本明細書中で定義されるようなハロアルキルである、基−ＯＲをいう。用語「ハロアルキルチオ」とは、本明細書中で使用される場合、Ｒが本明細書中で定義されるようなハロアルキルである、基−ＳＲをいう。
【００３８】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００３９】
用語「ヒドロキシアルキル」および「アルコキシアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、異なる炭素原子上の１個〜３個の水素原子が、それぞれヒドロキシル基またはアルコキシ基により置き換えられている、本明細書中で定義されるようなアルキル基を表す。Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル部分は、１個〜３個の水素原子がＣ１〜３アルコキシにより置き換えられており、そしてこのアルコキシの結合の点が酸素原子である、Ｃ１〜６アルキル置換基をいう。
【００４０】
用語「アルキルチオ」または「アルキルスルファニル」とは、−Ｓ−アルキル基を意味し、ここでアルキルは、本明細書中で定義されるとおりであり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ヘキシルチオであり、これらの異性体を含む。「低級アルキルチオ」とは、本明細書中で使用される場合、先に定義されたような「低級アルキル」基を有する、アルキルチオ基を表す。「Ｃ１〜１０アルキルチオ」とは、本明細書中で使用される場合、アルキルがＣ１〜１０である、−Ｓ−アルキルをいう。「アリールチオ」とは、−Ｓ−アリール基を意味し、ここでアリールは本明細書中で定義されるとおりである。「フェニルチオ」とは、アリールがフェニルである、「アリールチオ」部分である。
【００４１】
用語「アルキルスルホニル」および「アリールスルホニル」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を表し、ここでＲは、それぞれアルキルまたはアリールであり、そしてアルキルおよびアリールは、本明細書中で定義されるとおりである。用語Ｃ１〜３アルキルスルホニルアミドとは、本明細書中で使用される場合、基ＲＳＯ２ＮＨ−をいい、ここでＲは、本明細書中で定義されるようなＣ１〜３アルキル基である。
【００４２】
用語「アルキルスルホニルアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、基Ｒ’Ｒ”−を表し、ここでＲ’は、本明細書中で定義されるようなアルキルスルホニル部分であり、そしてＲ”は、本明細書中で定義されるようなアルキレン基であり、アリールアルキル部分の結合点は、このアルキレン基上にあることが理解される。
【００４３】
用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個または２個の水素原子が、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群より独立して選択される置換基で置き換えられている、本明細書中で定義されるようなアルキル基を意味する。ヘテロアルキル基の結合の点は炭素原子を介することが理解される。Ｒａは、水素またはアルキルであり、そしてＲｂおよびＲｃは互いに独立して、水素、アシル、アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、環状アミンを形成する。ヒドロキシアルキル部分、アルコキシアルキル部分、アミノアルキル部分、アルキルアミノアルキル部分およびジアルキルアミノアルキル部分は、用語「ヘテロアルキル」により包含される下位の属である。代表的な例としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、および３−メチルアミノプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
用語「環状アミン」とは、３個〜６個の炭素原子を含み、これらの炭素原子のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、飽和炭素環を表し、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジ−オキソ−チオモルホリン、ピロリジン、ピラゾリン、イミダゾリジンおよびアゼチジンであり、ここでこれらの環炭素原子は、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基により必要に応じて置換されているか、または１個の炭素上の２個の水素原子の両方がオキソ（＝Ｏ）によって置き換えられている。この環状アミンがピペラジンである場合、１個の窒素原子は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシル、またはＣ１〜６アルキルスルホニルにより必要に応じて置換され得る。
【００４５】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、３個〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環式環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を表す。「Ｃ３〜７シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、その炭素環式環が３個〜７個の炭素からなるシクロアルキルをいう。
【００４６】
用語「シクロアルキルアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、基Ｒ’Ｒ”−をいい、ここでＲ’は、本明細書中で定義されるようなシクロアルキル基であり、そしてＲ”は、本明細書中で定義されるようなアルキレン基であり、このシクロアルキルアルキル部分の結合点は、このアルキレン基上であることが理解される。シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、またはシクロペンチルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルとは、Ｒ’がＣ３〜７シクロアルキルであり、そしてＲ”が、本明細書中で定義されるようなＣ１〜３アルキレンである、基Ｒ’Ｒ”をいう。
【００４７】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、６個〜１０個の炭素原子を含む一価の芳香族炭素環式基を表し、１個の個々の環からなるか、または１個以上の縮合した環からなってそのうちの少なくとも１つの環が本質的に芳香族である。他に示されない限り、アリール基は、ヒドロキシ、チオ、シアノ、アルキル、アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノおよびアリールカルボニルアミノから独立して選択される１個以上、好ましくは１個〜３個の置換基で、必要に応じて置換され得る。あるいは、アリール環の２個の隣接する原子は、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基で置換され得る。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラキノリル、テトラヒドロナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。二環式アリール置換基の結合の点は、炭素環式芳香族環上である。
【００４８】
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」とは、本明細書中で使用される場合、基Ｒ’Ｒ”−を表し、ここでＲ’は、本明細書中で定義されるようなアリール基であり、そしてＲ”は、本明細書中で定義されるようなアルキレン基であり、アリールアルキル部分の結合点は、このアルキレン基上であることが理解される。「必要に応じて置換されたアリール−Ｃ１〜３アルキル」とは、そのアルキレン鎖が１個〜３個の炭素であり、そしてそのアリールが必要に応じて置換されている、化合物をいう。用語「ベンジル」とは、本明細書中で使用される場合、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２基をいう。
【００４９】
用語「アルキレン」とは、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り１個〜１０個の炭素原子の二価の飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、または２個〜１０個の炭素原子の分枝した飽和の二価の炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−もしくは−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を表す。Ｃ０〜４アルキレンとは、１個〜４個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の飽和二価炭化水素基をいうか、あるいはＣ０の場合、このアルキレン基は省略される。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の開いた原子価は、同じ原子に結合しない。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレンおよび２−エチルブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
用語「アミノ」、「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、本明細書中で使用される場合、それぞれ−ＮＨ２、−ＮＨＲおよび−ＮＲ２をいい、そしてＲは、上で定義されたようなアルキルである。ジアルキル部分において、窒素に結合した２個のアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい。用語「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」は、本明細書中で使用される場合、それぞれ、ＮＨ２（アルキレン）ｎ−、ＲＨＮ（アルキレン）ｎ−、およびＲ２Ｎ（アルキレン）ｎ−をいい、ここでＲはアルキルであり、そしてアルキレンとアルキルとの両方は、本明細書中で定義されるとおりであり、そしてｎは、このアルキレン鎖中の炭素原子の数である。「Ｃ１〜１０アルキルアミノ」とは、本明細書中で使用される場合、アルキルがＣ１〜１０である、アルキルアミノ部分をいう。「Ｃ１〜１０アルキル−アミノ−Ｃ２〜６アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、アルキルがＣ１〜１０であり、そしてアルキレンが（ＣＨ２）２〜６である、Ｃ１〜１０アルキルアミノ（アルキレン）２〜６をいう。このアルキレン基が３個以上の炭素原子を含む場合、このアルキレンは、直鎖（例えば−（ＣＨ２）４−）であっても分枝鎖（例えば、−（ＣＭｅ２ＣＨ２）−）であってもよい。用語「フェニルアミノ」とは、本明細書中で使用される場合、Ｐｈが必要に応じて置換されたフェニル基を表す、−ＮＨＰｈをいう。
【００５１】
用語「アシル」または「アルカノイル」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を表し、ここでＲは、水素または本明細書中で定義されるような低級アルキルである。用語「アルキルカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を表し、ここでＲは、本明細書中で定義されるようなアルキルである。用語Ｃ１〜６アシルまたは「アルカノイル」は、１個〜６個の炭素原子を含む基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒをいう。Ｃ１アシルまたは「アルカノイル」基は、ＲがＨであるホルミル基であり、そしてＣ６アシル基は、アルキル鎖が非分枝である場合のヘキサノイルをいう。用語「アリールカルボニル」または「アロイル」とは、本明細書中で使用される場合、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し、ここでＲはアリール基である。用語「ベンゾイル」は、本明細書中で使用される場合、Ｒがフェニルである、「アリールカルボニル」基または「アロイル」基である。
【００５２】
用語「アシルアミノ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒの基を表し、ここでＲは、水素または本明細書中で定義されるような低級アルキルである。Ｃ１〜６アシル−アミノは、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ部分が１個〜６個の炭素原子を含む、アシルアミノ基をいう。
【００５３】
用語シアノ−Ｃ１〜３アルキルは、水素原子がシアノにより置き換えられている、Ｃ１〜３アルキル部分をいう。
【００５４】
用語「カルバモイル」とは、本明細書中で使用される場合、基−ＣＯＮＨ２を意味する。接頭語「Ｎ−アルキルカルバモイル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」は、それぞれ基ＣＯＮＨＲ’またはＣＯＮＲ’Ｒ”を意味し、ここでＲ’基およびＲ”基は独立して、本明細書中で定義されるようなアルキルである。接頭語Ｎ−アリールカルバモイル」とは、基ＣＯＮＨＲ’を表し、ここでＲ’は、本明細書中で定義されるようなアリール基である。
【００５５】
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とは、本明細書中で使用される場合、１個の環あたり４個〜８個の原子を含む少なくとも１個の芳香族環を有し、１個以上のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子を組み込み、残りの環原子は炭素である、５個〜１２個の環原子の、単環式基または二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は、芳香族環上であることが理解される。当業者に周知であるように、ヘテロアリール環は、全てが炭素である対応部分より低い芳香族特性を有する。従って、本発明の目的で、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性を有することのみを必要とする。ヘテロアリール部分の例としては、５個〜６個の環原子および１個〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環が挙げられ、具体的に限定されない限り、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリニル、チアジアゾリルおよびオキサジアゾリニル（ｏｘａｄｉａｘｏｌｉｎｙｌ）が挙げられ、これらは、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ１〜３アラルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノアルキル、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ−Ｃ１〜３アルキル、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１〜３アルキルカルバモイル、Ｃ１〜３ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノおよびアリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１個または２個の置換基で、必要に応じて置換され得る。二環式部分の例としては、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾイソチアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。二環式部分は、いずれかの環において、必要に応じて置換され得る。
【００５６】
用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」とは、式Ｒ’Ｒ”−の基を意味し、ここでＲ’は、本明細書中で定義されるような必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり、そしてＲ”は、本明細書中で定義されるようなアルキレン基であり、このヘテロアリール基の結合点は、このアルキレン基上であることが理解される。ヘテロアリールアルキル基の例としては、２−イミダゾリルメチル、３−ピロリルエチル、４−ピリジニルメチルおよび５−ピリミジニルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、本明細書中で使用される場合、１個の環あたり３個〜８個の原子の、１個以上の環、好ましくは１個〜２個の環からなり、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ（＝Ｏ）０〜２から選択される）を組み込み、残りの環原子が炭素である、一価の飽和環式基を表す。このヘテロシクリル部分は、他に示されない限り、必要に応じて、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アシル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、またはアリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１個または２個の置換基で、独立して置換され得る。複素環式基の例としては、具体的に限定されない限り、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニルおよびイミダゾリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
用語「ヘテロシクロアルキル」（または「ヘテロシクリルアルキル」）は、式Ｒ’Ｒ”−の基を表し、ここでＲ’は、本明細書中で定義されるような複素環式基であり、そしてＲ”は、本明細書中で定義されるようなアルキレン基であり、そしてこのヘテロシクロアルキル基の結合点は、このアルキレン基上にある。ヘテロシクロアルキル基の例としては、１−ピペラジニルメチル、または２−モルホリノメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
用語「オキソ」とは、本明細書中で使用される場合、「＝Ｏ」（すなわち、二重結合した酸素であり、炭素原子に結合する場合にはカルボニル基を与える）をいい、これは、等価な同じ炭素に結合している２個のヒドロキシル基と等価であることが、さらに理解される。
【００６０】
用語「処置する」および「処置」とは、治療処置をいい、その目的は、望ましくない生理学的変化または障害（例えば、がんの広がり）を遅くする（小さくする）ことである。本発明の目的で、有利または所望の臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、症状の軽減、疾患の程度の縮小、疾患の安定化した（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延または緩慢化、疾患状態の改善または待機、および寛解（部分的であれ全体的であれ）が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けない場合の予測される生存と比較される場合の、延長した生存を意味し得る。
【００６１】
語句「治療有効量」とは、（ｉ）本明細書中に記載される特定の疾患、状態、または障害を処置するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状を軽減するか、改善させるか、または排除するか、あるいは（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状の発症を予防するかまたは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、薬物の治療有効量は、がん細胞の数を減少させ得；腫瘍サイズを減少させ得；周辺器官へのがん細胞の心中を阻害し得（すなわち、ある程度緩慢化させ得、そして好ましくは停止させ得）；腫瘍転移を阻害し得（すなわち、ある程度緩慢化させ得、そして好ましくは停止させ得）；腫瘍増殖をある程度阻害し得；そして／またはがんに関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減し得る。薬物が、存在するがん細胞の増殖を予防し得、そして／または殺傷し得る場合、その薬物は、細胞増殖抑制性かつ／または細胞傷害性であり得る。がん治療のために、効力は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）を評価すること、および／または応答速度（ＲＲ）を決定することによって測定され得る。
【００６２】
用語「がん」および「がん性」とは、調節されない細胞増殖によって代表的に特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態をいうかまたは記載する。「腫瘍」は、１つ以上のがん性細胞を含む。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。このようながんのより特定の例としては、扁平上皮癌（例えば、上皮の扁平上皮癌）、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜のがん、肝細胞がん、胃腸がんを含めた胃がん、膵臓がん、グリア芽細胞腫、子宮頚部がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、肝細胞がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜または子宮の癌腫、唾液腺癌腫、腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、ならびに頭頚部がんが挙げられる。
【００６３】
「化学療法剤」とは、がんの処置において有用な化合物である。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標），Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ｓｕｎｉｔｉｂ）（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ  （ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）．，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ）（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）（シロリムス（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ），ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（Ｌｏｎａｆａｍｉｂ）（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標），Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤（例えば、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド）；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファン）；アジリジン（例えば、ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ））；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が挙げられる）；アセトゲニン（ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ）（特に、ブラタシン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）およびブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトテシン（合成アナログであるトポテカンを含む）；ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）合成アナログ、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）合成アナログおよびビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）合成アナログが挙げられる）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；ドゥオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）（その合成アナログであるＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１が挙げられる）；エレウテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコディクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａ���ｉｎ）；ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ））；抗生物質（例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、特にカリケアミシンγ１Ｉおよびカリケアミシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３：１８３−１８６））；ディネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）（ディネミシンＡが挙げられる）；ビスホスホネート（例えば、クロドロネート）；エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパクのエンジイン抗生発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプレオマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン）；代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））；葉酸アナログ（例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート）；プリンアナログ（例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）；ピリミジンアナログ（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン）；アンドロゲン（例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン）；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）（例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン）；葉酸補充物質（ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）（例えば、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ））；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン��；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）（例えば、マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）およびアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ））；ミトグアゾン；ミトザントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅ）（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ  Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ  Ａ）およびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン（ｕｒｅｔｈａｎ）；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（ｔａｘｏｉｄ）（例えば、ＴＡＸＯＬ  （パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅ），パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子処方物（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ））；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（例えば、レチン酸）；ならびに上記のもののいずれかの薬学��に受容可能な塩、酸および誘導体が挙げられる。
【００６４】
「化学療法剤」の定義には：（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように働く抗ホルモン剤（例えば、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ））（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）が挙げられる）；（ｉｉ）酵素アロマターゼ（副腎においてエストロゲン産生を調節する）を阻害するアロマターゼインヒビター（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ））、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ））；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路において遺伝子発現を阻害するもの（例えば、ＰＫＣ−α、ＲａｌｆおよびＨ−Ｒａｓ）；（ｖｉｉ）リボザイム（例えば、ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現インヒビター）；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン（例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２）；トポイソメラーゼ１インヒビター（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ）；（ｉｘ）抗脈管形成剤（例えば、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））；ならびに（ｘ）上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸および誘導体もまた含まれる。
【００６５】
本発明の１つの実施形態において、ＺがＮでありかつＺ３がＣＨもしくはＣ＝Ｏであるか；またはＺがＣＲｇでありかつＺ３がＯであり；Ｚ１は独立して、ＣＨまたはＮであり；
【００６６】
【化４】
2014506930.tif 000009
【００６７】
Ｚ２は、（ａ）ＮＲａＣＲ１Ｒ２Ｙ；（ｂ）Ｘが（ＣＨ２）１〜３またはＣＨ２ＮＲｅＣＨ２である式ＩＩ；あるいは（ｃ）ＣＨ２ＣＲ１Ｒ２Ｙであり；Ｒｅは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アシルまたはＣ１〜３アルキルスルホニルであり；Ｙは、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜３アラルキルまたはヘテロアリールであり、ここでこのヘテロアリールは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−インドリル、ピリミジニル、ピリジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択され；Ｙ１は、−Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ａｒまたは−ＮＲｇＡｒであり、ここでＡｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｒ１およびＲ２は独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１〜１０アルキル、（ｃ）Ｃ１〜６ハロアルキル、（ｄ）Ｃ３〜７シクロアルキル、（ｅ）必要に応じてアリールまたはベンジルによりさらに置換されたＣ１〜１０ヘテロアルキル、（ｆ）ＲｆがＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルまたはＣ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキルである（ＣＨ２）１〜３ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、（ｇ）ＲｃおよびＲｄが独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ピリジニル、またはピリミジニルである（ＣＨ２）１〜３ＮＲｃＲｄ、（ｈ）シアノ−Ｃ１〜３アルキル、（ｉ）Ｃ１〜３アルキルスルホニル−Ｃ１〜３アルキル、（ｊ）カルバモイル、（ｋ）Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−カルバモイル、（ｌ）Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜３アルキルカルバモイル；（ｍ）必要に応じて置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキルであって、ここでこのヘテロアリールが、ピリジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−トリアゾリルおよびトリアジニルからなる群より選択されるもの、ならびに（ｎ）複素環もしくはヘテロシクリル−Ｃ１〜３アルキルであって、このヘテロシクリルが、ピロリジニル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−ピロリジニル、Ｎ−Ｃ１〜３アシル−ピロリジニル、アゼチジニル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびＮ−Ｃ１〜３アルキル−ピペリジニルからなる群より選択され、そしてここで、この複素環が、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニルおよびオキソから独立して選択される１個〜３個の基により必要に応じて置換されているものからなる群より選択されるか；あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、１個〜３個のＣ１〜６アルキル基により必要に応じて置換された環状アミンを形成するか；あるいはＲ１およびＲａは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、ベンジルもしくはオキソから独立して選択される１個〜３個の基により必要に応じて置換された環状アミンを形成し；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり；Ｒａは、（ａ）水素もしくはＣ１〜３アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ１およびＲａは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、ベンジルもしくはオキソから独立して選択される１個〜３個の基により必要に応じて置換された環状アミンを形成し；Ｒｂは、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１〜１０アルキル、（ｃ）Ｃ１〜６ハロアルキル、（ｄ）必要に応じて置換されたアリールまたはアリール−Ｃ１〜６アルキル、（ｅ）必要に応じて置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであって、ここでこのヘテロアリールが、イソオキサゾール、ピリジニル、ピリドン、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾール、Ｎ−アルキル−ピラゾリル、Ｎ−ベンジルピラゾリル、チアゾリル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルトリアゾリルおよび２−オキソ−テトラヒドロキノリン−６−イルからなる群より選択されるもの、（ｆ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルであって、ここでこのヘテロシクリルが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペリジニルおよびＮ−Ｃ１〜６アルキル−２−オキソ−ピロリジニルからなる群より選択されるもの、（ｇ）Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであって、ここでこのシクロアルキルが、ヒドロキシルもしくはハロにより必要に応じて置換されているもの、（ｈ）Ｃ１〜６ヘテロアルキル、（ｉ）Ｃ１〜６アシル、ならびに（ｊ）Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルからなる群より選択され；各Ｒｇは独立して、水素またはＣ１〜３アルキルであり；ここで：各アリールおよび各ヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アシルアミノ、シアノ、ニトロまたは必要に応じて置換されたアリールオキシから独立して選択される１個〜５個の基により必要に応じて置換されており；各ヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換されており；各シクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソから独立して選択される１個〜４個の基により必要に応じて置換されており；各ヘテロアルキルは、フェニル、ベンジルまたはＣ１〜３ハロアルキルにより必要に応じて置換されている、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００６８】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｙ、Ｙ１、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３が本明細書中で上で定義されるとおりである、式Ｉによる化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００６９】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２はＮＲａＣＲ１Ｒ２Ａｒであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲａは水素であり；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）１〜３ＮＲｃＲｄ、ピロリジン−２−イル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル、ピロリジン−２−イルまたはヘテロアリールであり；そしてＲｂは（ａ）Ｃ１〜１０アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（ｄ）必要に応じてヒドロキシにより置換されたＣ４〜６シクロアルキルまたは（ｅ）ヘテロシクリルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００７０】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２はＮＲａＣＲ１Ｒ２Ａｒであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲａは水素であり；Ｒ２は、ピラゾリル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキルピラゾリル、オキサジアゾリルまたはＮ−Ｃ１〜３アルキルトリアゾリルであり；そしてＲｂは、（ａ）Ｃ１〜１０アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（ｄ）必要に応じてヒドロキシにより置換されたＣ４〜６シクロアルキルまたは（ｅ）ヘテロシクリルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００７１】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２はＮＲａＣＲ１Ｒ２Ａｒであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲａは水素であり；Ｒ２は、ピラゾリル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキルピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはＮ−Ｃ１〜３トリアゾリルであり；そしてＲｂは、テトラヒドロピラニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体、または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００７２】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２はＮＲａＣＲ１Ｒ２Ａｒであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ａｒはフェニルであって、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１個〜３個の基により置換されており；Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲａは水素であり；Ｒ２は、ピラゾリル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキルピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはＮ−Ｃ１〜３トリアゾリルであり；そしてＲｂは、テトラヒドロピラニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体、または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００７３】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２はＮＲａＣＲ１Ｒ２Ａｒであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲａは水素であり；Ｒ２はピロリジニルまたはＮ−Ｃ１〜３アルキル−ピロリジニルであり；Ｒｂは、（ａ）Ｃ１〜１０アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（ｄ）必要に応じてヒドロキシにより置換されたＣ４〜６シクロアルキルまたは（ｅ）ヘテロシクリルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００７４】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２はＮＲａＣＲ１Ｒ２Ａｒであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲａは水素であり；Ｒ２はピロリジニルまたはＮ−Ｃ１〜３アルキル−ピロリジニルであって、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびオキソから独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；そしてＲｂは、（ａ）Ｃ１〜１０アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（ｄ）必要に応じてヒドロキシにより置換されたＣ４〜６シクロアルキルまたは（ｅ）ヘテロシクリルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００７５】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２はＮＲａＣＲ１Ｒ２Ａｒであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲａは水素であり；Ｒ２はピロリジニルまたはＮ−Ｃ１〜３アルキル−ピロリジニルであり；Ｒｂは、テトラヒドロピラニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００７６】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２はＮＲａＣＲ１Ｒ２Ａｒであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ａｒはフェニルであって、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１個〜３個の基により置換されており；Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲａは水素であり；Ｒ２はピロリジニルまたはＮ−Ｃ１〜３アルキル−ピロリジニルであり；Ｒｂは、テトラヒドロピラニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００７７】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２はＮＲａＣＲ１Ｒ２Ａｒであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ａｒは、必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲａは水素であり；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）１〜３ＮＲｃＲｄ、ピロリジン−２−イル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル、ピロリジン−２−イルまたはヘテロアリールであって、ここでこのヘテロアリールは、ピリジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−ピラゾール、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾール、インドリル、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾリルおよびトリアジニルからなる群より選択され；そしてＲｂは、（ａ）Ｃ１〜１０アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（ｄ）必要に応じてヒドロキシにより置換されたＣ４〜６シクロアルキルまたは（ｅ）ヘテロシクリルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００７８】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２はＮＲａＣＲ１Ｒ２Ａｒであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ａｒは必要に応じて置換されたヘテロアリールであって、ここでこのヘテロアリールが、ピリジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−ピラゾール、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾール、インドリル、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾリルおよびトリアジニルからなる群より選択されるもの；Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲａは水素であり；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）１〜３ＮＲｃＲｄ、ピロリジン−２−イル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル、ピロリジン−２−イルまたはヘテロアリールであり；そしてＲｂは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルまたはテトラヒドロピラニルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００７９】
【化５】
2014506930.tif 000010
【００８０】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２は式ＩＩであり；Ｙ１は、−Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ａｒまたは−ＮＲｇＡｒであり、ここでＡｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素である、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００８１】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２は式ＩＩであり；ＸはＣＨ２ＮＲｅＣＨ２であり；Ｒｅは水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｙ１はＡｒであり；Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；そしてＲｂは、（ａ）Ｃ１〜１０アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（ｄ）必要に応じてヒドロキシにより置換されたＣ４〜６シクロアルキルまたは（ｅ）ヘテロシクリルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００８２】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２は式ＩＩであり；ＸはＣＨ２ＮＲｅＣＨ２であり；Ｒｅは水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｙ１はＡｒであり；Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；そしてＲｂは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルまたはテトラヒドロピラニルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００８３】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２は式ＩＩであり；ＸはＣＨ２ＮＲｅＣＨ２であり；Ｒｅは水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｙ１はＡｒであり；Ａｒはフェニルであって、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１個〜３個の基により置換されており；Ｚ３はＣＨ２であり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；そしてＲｂは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルまたはテトラヒドロピラニルである、式Ｉによる化合物；またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００８４】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２は式ＩＩであり；ＸはＣＨ２ＮＲｅＣＨ２であり；Ｒｅは水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｙ１は−ＯＡｒであり；Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；そしてＲｂは、（ａ）Ｃ１〜１０アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（ｄ）必要に応じてヒドロキシにより置換されたＣ４〜６シクロアルキルまたは（ｅ）ヘテロシクリルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００８５】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２は式ＩＩであり；ＸはＣＨ２ＮＲｅＣＨ２であり；Ｒｅは水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｙ１は−ＯＡｒであり；Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；そしてＲｂは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、またはテトラヒドロピラニルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００８６】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２は式ＩＩであり；ＸはＣＨ２ＮＲｅＣＨ２であり；Ｒｅは水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｙ１は−Ｓ（Ｏ）０〜２Ａｒであり；Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；そしてＲｂは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、またはテトラヒドロピラニルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００８７】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２は式ＩＩであり；ＸはＣＨ２ＮＲｅＣＨ２であり；Ｒｅは水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｙ１は−ＳＡｒであり；Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；Ｒｂは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、またはテトラヒドロピラニルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００８８】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２は式ＩＩであり；ＸはＣＨ２ＮＲｅＣＨ２であり；Ｒｅは水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｙ１は−ＮＲｇＡｒであり；Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；そしてＲｂは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、またはテトラヒドロピラニルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００８９】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２は式ＩＩであり；ＸはＣＨ２ＮＲｅＣＨ２であり；Ｒｅは水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｙ１は−ＮＲｇＡｒであり；Ｒｇは水素であり；Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；そしてＲｂは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、またはテトラヒドロピラニルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００９０】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２は式ＩＩであり；Ｘは（ＣＨ２）１〜３４であり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ｙ１はＡｒであり；Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；そしてＲｂは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、またはテトラヒドロピラニルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００９１】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２は式ＩＩであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ｘは（ＣＨ２）３であり；Ｙ１はＡｒであり；Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；そしてＲｂは、（ａ）Ｃ１〜１０アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（ｄ）必要に応じてヒドロキシにより置換されたＣ４〜６シクロアルキルまたは（ｅ）ヘテロシクリルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００９２】
本発明の別の実施形態において、ＺおよびＺ１はＮであり；Ｚ２は式ＩＩであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ｘは（ＣＨ２）３であり；Ｙ１は−ＯＡｒであり；Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；Ｒｂは、（ａ）Ｃ１〜１０アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（ｄ）必要に応じてヒドロキシにより置換されたＣ４〜６シクロアルキルまたは（ｅ）ヘテロシクリルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００９３】
本発明の別の実施形態において、ＺがＮでありかつＺ１がＣＨである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００９４】
本発明の別の実施形態において、ＺはＮであり；Ｚ１はＣＨであり；そしてＺ２はＮＲａＣＲ１Ｒ２Ａｒである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００９５】
本発明の別の実施形態において、ＺはＮであり；Ｚ１はＣＨであり；Ｚ２は式ＩＩであり；ＸはＣＨ２ＮＲｅＣＨ２であり；そしてＲｅは水素またはＣ１〜６アルキルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００９６】
本発明の別の実施形態において、ＺはＮであり；Ｚ１はＣＨであり、そしてＺ２はＣＨ２ＣＲ１Ｒ２Ｙである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００９７】
本発明の別の実施形態において、ＺはＮであり；Ｚ１はＣＨであり；Ｚ２はＮＲａＣＲ１Ｒ２Ａｒであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲａは水素であり；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）１〜３ＮＲｃＲｄ、ピロリジン−２−イル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル、ピロリジン−２−イルまたはヘテロアリールであり、ここでこのヘテロアリールは、ピリジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−ピラゾール、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾール、インドリル、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾリルおよびトリアジニルからなる群より選択され；そしてＲｂは、（ａ）Ｃ１〜１０アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（ｄ）必要に応じてヒドロキシにより置換されたＣ４〜６シクロアルキルまたは（ｅ）ヘテロシクリルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００９８】
本発明の別の実施形態において、ＺはＮであり；Ｚ１はＣＨであり；Ｚ２はＮＲａＣＲ１Ｒ２Ａｒであり；Ｚ３はＣＨ２であり；Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲａは水素であり；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）１〜３ＮＲｃＲｄ、ピロリジン−２−イル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル、ピロリジン−２−イルまたはヘテロアリールであり、ここでこのヘテロアリールは、ピリジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−ピラゾール、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾール、インドリル、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾリルおよびトリアジニルからなる群より選択され；そしてＲｂは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、またはテトラヒドロピラニルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００９９】
本発明の別の実施形態において、Ｚ３はＯであり；ＺはＣＲｇであり；そしてＲ３ａおよびＲ３ｂは水素である、式Ｉによる化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０１００】
本発明の別の実施形態において、Ｚ３はＯであり；ＺはＣＲｇであり；Ｚ１はＮであり；Ｚ２はＮＲａＣＲ１Ｒ２Ａｒであり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲｇは水素であり；Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはＣ１〜６ヒドロキシアルキルであり；Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；そしてＲｂは、（ａ）Ｃ１〜１０アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（ｄ）必要に応じてヒドロキシにより置換されたＣ４〜６シクロアルキルまたは（ｅ）ヘテロシクリルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０１０１】
本発明の別の実施形態において、Ｚ３はＯであり；ＺはＣＲｇであり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲｇは水素であり；Ｚ１はＮであり；Ｚ２は式ＩＩであり；ＸはＣＨ２ＮＲｅＣＨ２であり；Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルであり；そしてＲｂは、（ａ）Ｃ１〜１０アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（ｄ）必要に応じてヒドロキシにより置換されたＣ４〜６シクロアルキル、または（ｅ）ヘテロシクリルである、式Ｉによる化合物；あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０１０２】
別の実施形態において、ＺはＮでありかつＺ３はＣＨである。
【０１０３】
別の実施形態において、ＺはＣＨでありかつＺ３はＯである。
【０１０４】
別の実施形態において、ＺはＮでありかつＺ３はＣ＝Ｏである。
【０１０５】
別の実施形態において、Ｚは、ＣＨおよびＮから選択される。別の実施形態において、ＺはＣＨである。別の実施形態において、ＺはＮである。
【０１０６】
別の実施形態において、Ｚ１は、ＣＨおよびＮから選択される。別の実施形態において、Ｚ１はＣＨである。別の実施形態において、Ｚ１はＮである。
【０１０７】
別の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される。別の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素である。別の実施形態において、Ｒ３ａは水素であり、そしてＲ３ｂはヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはＦである。
【０１０８】
別の実施形態において、Ｚ２はＮＲａＣＲ１Ｒ２Ｙである。特定の実施形態において、Ｒａは水素またはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、（ＣＨ２）１〜３ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、（ＣＨ２）１〜３ＮＲｃＲｄ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルスルホニル−Ｃ１〜３アルキル、Ｎ−Ｃ１〜３アルキル−カルバモイル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキルから選択され、ここでこのヘテロアリールは、ピリジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびトリアゾリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここでこのヘテロシクリルは、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペリジニルからなる群より選択され、ここでこのアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、アセチル、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシで必要に応じて置換されており、そしてここで、このアルコキシは、Ｃ１〜３アルコキシで必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルおよびピリミジニルから選択され、ここでこのアルキルは、ＯＨで必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、ＲｅはＣ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒｅはメチルである。特定の実施形態において、ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、メチル、エチル、イソブチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピルメチル、ピリミジン−２−イルおよびピリミジン−４−イルから選択される。特定の実施形態において、Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキルから選択され、ここでこのアルキルは、ＮＨ２で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒｆは、メチル、ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２およびメトキシメチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は（Ｓ）配置である。特定の実施形態において、Ｒ１は（Ｒ）配置である。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロペンチル、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２（シクロプロピル）、ＣＨ２ＮＨ（ピリミジン−４−イル）、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル、６−メトキシピリジン−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチルオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、オキサジアゾール−２−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、３−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−５−イル（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）メチル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イルメチル、１−メチルピロリジン−２−イル、５，５−ジメチルピロリジン−２−イル、１−アセチル−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−２−イルメチル、モルホリン−２−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−２−イルメチルおよびピペリジン−４−イルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素またはＣ１〜１０アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は（Ｓ）配置である。特定の実施形態において、Ｒ２は（Ｒ）配置である。特定の実施形態において、Ｒ２は水素またはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、１個〜３個のＣ１〜６アルキル基により必要に応じて置換された環状アミンを形成する。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、１個〜３個のＣ１〜６アルキル基により必要に応じて置換された環状アミンを形成し、ここでこの環状アミンは、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、１個〜３個のＣ１〜６アルキル基により必要に応じて置換された環状アミンを形成し、ここでこの環状アミンは、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イルおよび１−メチルピペリジン−４−イルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲａは、これらが結合している炭素と一緒になって、環状アミンを形成し、ここでこの環状アミンは、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ｙは、アリールまたはヘテロアリールであり、必要に応じてＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アシルアミノおよびシアノで置換されており、ここでこのヘテロアリールは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、ピリジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｙは、アリールまたはヘテロアリールであり、必要に応じてハロゲン、メチル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ３ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮまたはＣＮで置換されており、ここでこのヘテロアリールは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、ピリジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｙはアリールであり、必要に応じてＦ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮまたはＣＮで置換されている。特定の実施形態において、Ｙはヘテロアリールであり、必要に応じてメチル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３またはＣＦ３で置換されており、ここでこのヘテロアリールは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、ピリジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｙは、フェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３−アセチルアミノフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル、４−（シアノ−ジメチル−メチル）フェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジシアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１−ベンゾチアゾール−２−イル、２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル、５−クロロピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、オキサゾール−５−イル、およびチアゾール−２−イルから選択される。特定の実施形態において、Ｙは、フェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３−アセチルアミノフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル、４−（シアノ−ジメチル−メチル）フェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジシアノフェニルおよび４−シアノ−３−メチルフェニルから選択される。特定の実施形態において、Ｙは、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１−ベンゾチアゾール−２−イル、２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル、５−クロロピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、オキサゾール−５−イル、およびチアゾール−２−イルから選択される。
【０１１０】
【化６】
2014506930.tif 000011
【０１１１】
別の実施形態において、Ｚ２は式（ＩＩ）であり、ここでＸは（ＣＨ２）１〜３またはＣＨ２ＮＲｅＣＨ２である。特定の実施形態において、ＸはＣＨ２である。特定の実施形態において、ＸはＣＨ２ＮＲｅＣＨ２である。特定の実施形態において、Ｒｅは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒｅは、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよび２，２−ジフルオロエチルから選択される。特定の実施形態において、Ｙ１は、フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニルおよび４−ジフルオロメトキシフェニルから選択される。特定の実施形態において、Ｙ１は（Ｓ）配置である。特定の実施形態において、Ｙ１は（Ｒ）配置である。別の実施形態において、Ｚ２は式（ＩＩａ）である。別の実施形態において、Ｚ２は式（ＩＩｂ）である。
【０１１２】
別の実施形態において、Ｚ２はＣＨ２ＣＲ１Ｒ２Ｙである。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜１０アルキルおよび（ＣＨ２）１〜３ＮＲｃＲｄから選択される。特定の実施形態において、ＲｃおよびＲｄは水素である。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、プロピルおよびＣＨ２ＮＨ２から選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。特定の実施形態において、Ｙは、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニルおよび３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルから選択される。
【０１１３】
別の実施形態において、Ｚ３は、ＣＨおよびＯから選択される。別の実施形態において、Ｚ３はＣＨである。別の実施形態において、Ｚ３はＯである。
【０１１４】
別の実施形態において、Ｒｂは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、必要に応じて置換されたアリールまたはアリール−Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであって、ここでこのヘテロアリールが、イソオキサゾール、ピリジニル、ピリドン、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾール、チアゾリル、トリアゾリル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−ピラゾリル、Ｎ−ベンジルピラゾリル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルトリアゾリルおよび２−オキソ−テトラヒドロキノリン−６−イルからなる群より選択されるもの；ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルであって、ここでこのヘテロシクリルが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−ピペリジニルおよびＮ−Ｃ１〜６アルキル−２−オキソ−ピロリジニルからなる群より選択されるもの；ならびにＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルから選択され；ここでこのアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、ＯＨ、オキソ（芳香族環上を除く）、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ベンジル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリルまたは５員〜６員のヘテロアリールで必要に応じて置換されており、ここでこのフェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換されている。別の実施形態において、Ｒｂは（Ｓ）配置である。別の実施形態において、Ｒｂは（Ｒ）配置である。別の実施形態において、Ｒｂは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシメチルプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、アセチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−フルオロ−１−メチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル、４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２−ｏ−トリル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、ピリミジン−５−イル、４−メチルピリミジン−５−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、４−クロロピリジン−２−イル、２−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−エトキシピリジン−４−イル、２−シクロプロピルピリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、５−クロロピラジン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、２−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル、２，２−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−イル、２−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロペンチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチルおよび４，４−ジフルオロシクロヘキシルから選択される。別の実施形態において、Ｒｂは（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルである。別の実施形態において、Ｒｂは（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピルである。別の実施形態において、Ｒｂは（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチルである。別の実施形態において、Ｒｂはテトラヒドロピラン−４−イルである。別の実施形態において、Ｒｂは、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル、（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチルおよびテトラヒドロピラン−４−イルから選択される。
【０１１５】
本発明の別の実施形態において、表Ｉもしくは表ＩＩから選択される化合物、または表Ｉもしくは表ＩＩからの化合物の薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０１１６】
本発明の別の実施形態において、表Ｉから選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０１１７】
本発明の別の実施形態において、表ＩＩから選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０１１８】
本発明の別の実施形態において、以下の化合物から選択される、式Ｉによる化合物：
２−（２−フルオロ−１−メチル−エチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド、
２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸４−シアノ−３−フルオロ−ベンジルアミド、
２−イソプロピルアミド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド、
２−（３−ヒドロキシ−シクロブチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−イソプロピルアミド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−アミド、
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルボン酸［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
（Ｓ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸メチル−（１−フェニル−エチル）−アミド；
２−（２−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（２−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（２−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−イソプロピルアミド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
２−イソプロピルアミド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸３，４−ジシアノ−ベンジルアミド；
７−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルボン酸［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド；
７−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルボン酸［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−アミド；
（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピル］−アミド；
２−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピル］−アミド；
２−イソプロピルアミド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イル］−アミド；
２−イソプロピルアミド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（Ｒ）−ピペリジン−２−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−プロピル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピル］−アミド；
（Ｓ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピル］−アミド；
（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピル］−アミド；
（Ｓ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド；
２−イソプロピルアミド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−（Ｒ）−ピペリジン−２−イル−エチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−プロピル］−アミド；
２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−（Ｒ）−ピペリジン−２−イル−エチル］−アミド；
２−イソプロピルアミド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−メチル］−アミド；
２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−アミド；
２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロペンチル−メチル］−アミド；
（２−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−メタノン；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メチル］−アミド；
３−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボニル］−ピロリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（Ｓ）−モルホリン−２−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（Ｒ）−モルホリン−２−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（Ｒ）−モルホリン−２−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（Ｒ）−モルホリン−２−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（Ｒ）−ピペリジン−２−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−（Ｒ）−ピペリジン−２−イル−エチル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２−イソプロピルアミド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−イル−メチル］−アミド；
２−イソプロピルアミド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−イル−メチル］−アミド；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−イソプロピルアミド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
２−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［３−アミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
２−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（３，４−ジクロロ−フェニル）−オキサゾール−５−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−メチル］−アミド；
（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−５−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−５−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
２−（５−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（ピリミジン−５−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（５−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（４−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（４−メチル−ピリミジン−５−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
７−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
７−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２−ｏ−トリルアミノ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド；
２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［３−アミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチル］−アミド；
２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−イソプロピルアミド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−アミド；
２−イソプロピルアミド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メチル］−アミド；
７−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；
２−ｏ−トリルアミノ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メチル］−アミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−アミド；
２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；
２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；
２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−アミド；
２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−アミド；
２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミド；
２−イソプロピルアミド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミド；
２−イソプロピルアミド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−アミド；
２−イソプロピルアミド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミド；
２−イソプロピルアミド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−ベンゾチアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−アミド；
２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミド；
２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミド；
２−イソプロピルアミド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド；
２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−エチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−エチル］−アミド；
２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−ベンゾチアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−アミド；
あるいはその互変異性体、立体異性体またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０１１９】
本発明の別の実施形態において、細胞においてＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害する方法が提供され、この方法は、この細胞を、式Ｉによる化合物あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩で処理する工程を包含し、式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｙ、Ｙ１、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、本明細書中で上で定義されるとおりである。
【０１２０】
本発明の別の実施形態において、ＥＲＫプロテインキナーゼ活性の阻害を必要とする患者においてＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害する方法が提供され、この方法は、この患者に、式Ｉによる化合物あるいはその互変異性体、立体異性体または薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｙ、Ｙ１、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、本明細書中で上で定義されるとおりである。
【０１２１】
本発明の別の実施形態において、過剰増殖性障害の処置またはその重篤度の軽減を必要とする患者において、過剰増殖性障害を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法が提供され、この方法は、この患者に、式Ｉによる化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｙ、Ｙ１、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、本明細書中で上で定義されるとおりである。
【０１２２】
本発明の別の実施形態において、過剰増殖性障害を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法が提供され、この方法は、式Ｉによる化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、ここでこの過剰増殖性障害は、腺腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、結腸がん、表皮癌腫、濾胞状癌、尿生殖路のがん、グリア芽細胞腫、ホジキン病、頭頚部がん、肝細胞癌、角化棘細胞腫、腎臓がん、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺がん、リンパ様障害、黒色腫および非黒色腫皮膚がん、骨髄異形成症候群、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣がん、乳頭状癌、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、肉腫、小細胞癌、精巣がん、奇形癌腫（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ）、甲状腺がん、および未分化癌からなる群より選択される。
【０１２３】
別の実施形態において、この過剰増殖性障害は黒色腫である。
【０１２４】
別の実施形態において、この過剰増殖性障害は膵臓がんである。
【０１２５】
別の実施形態において、この過剰増殖性障害は甲状腺がんである。
【０１２６】
別の実施形態において、この過剰増殖性障害は結腸直腸がんである。
【０１２７】
別の実施形態において、この過剰増殖性障害は肺がんである。
【０１２８】
別の実施形態において、この過剰増殖性障害は乳がんである。
【０１２９】
別の実施形態において、この過剰増殖性障害は卵巣がんである。
【０１３０】
別の実施形態において、この過剰増殖性障害は急性骨髄性白血病である。
【０１３１】
別の実施形態において、この過剰増殖性障害は慢性骨髄単球性白血病である。
【０１３２】
別の実施形態において、この過剰増殖性障害は慢性骨髄性白血病である。
【０１３３】
別の実施形態において、この過剰増殖性障害は多発性骨髄腫である。
【０１３４】
別の実施形態において、この過剰増殖性障害は骨髄性白血病である。
【０１３５】
本発明の別の実施形態において、過剰増殖性障害を処置するかまたはその重篤度を軽減させる方法が提供され、この方法は、式Ｉによる化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、過剰増殖性障害を処置または軽減するために使用される少なくとも１種の他の化学療法剤と同時投与する工程を包含する。
【０１３６】
本発明の別の実施形態において、炎症性障害を処置するかまたはその重篤度を軽減させる方法が提供され、この方法は、式Ｉによる化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【０１３７】
本発明の別の実施形態において、疼痛を処置するかまたはその重篤度を軽減させる方法が提供され、この方法は、式Ｉによる化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【０１３８】
特定の実施形態において、この炎症性障害は、関節炎、腰痛、炎症性腸疾患、およびリウマチから選択され得る。
【０１３９】
本発明の別の実施形態において、式Ｉによる化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤を含有する、組成物が提供される。
【０１４０】
一般に使用される略語としては、以下のものが挙げられる：アセチル（Ａｃ）、水性（ａｑ．）、気圧（Ａｔｍ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルまたはｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクツ登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾニトリル（ＨＯＡｔ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシルまたはＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量分析（ｍｓ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、１平方インチ当たりのポンド数（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔまたはＲＴ）、飽和（ｓａｔｄ．）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、トリフレートまたはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリメチルシリルまたはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭語ノルマル（ｎ−）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（ｔｅｒｔ−）およびネオ−を含む従来の命名法は、それらのアルキル部分と一緒に使用される場合の慣用的な意味を有する（Ｊ．ＲｉｇａｕｄｙおよびＤ．Ｐ．Ｋｌｅｓｎｅｙ，Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＩＵＰＡＣ  １９７９  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ．）。
【０１４１】
（化合物および調製）
本発明の範囲内の代表的な化合物の例が、以下の表に与えられている。これらの例および以下の調製例は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、そして実施することを可能にするために、与えられる。これらの例および調製例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではなく、単に、本発明の説明および例示であると解釈されるべきである。
【０１４２】
図示される構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾が存在する場合、図示される構造により重きが与えられるべきである。さらに、構造または構造の一部分の立体化学が、例えば太線または破線で示されない場合、その構造または構造の一部分は、その全ての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。以下の番号付けの系が本明細書中で使用される。
【０１４３】
【表１−１】
2014506930.tif 000012
【０１４４】
【表１−２】
2014506930.tif 000013
【０１４５】
【表１−３】
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【０１４６】
【表１−４】
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【０１４７】
【表１−５】
2014506930.tif 000016
【０１４８】
【表１−６】
2014506930.tif 000017
【０１４９】
【表１−７】
2014506930.tif 000018
【０１５０】
【表１−８】
2014506930.tif 000019
【０１５１】
【表１−９】
2014506930.tif 000020
【０１５２】
【表１−１０】
2014506930.tif 000021
【０１５３】
【表１−１１】
2014506930.tif 000022
【０１５４】
【表１−１２】
2014506930.tif 000023
【０１５５】
【表１−１３】
2014506930.tif 000024
【０１５６】
【表１−１４】
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【０１５７】
【表１−１５】
2014506930.tif 000026
【０１５８】
【表１−１６】
2014506930.tif 000027
【０１５９】
【表１−１７】
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【０１６０】
【表１−１８】
2014506930.tif 000029
【０１６１】
【表１−１９】
2014506930.tif 000030
【０１６２】
【表１−２０】
2014506930.tif 000031
【０１６３】
【表１−２１】
2014506930.tif 000032
【０１６４】
【表１−２２】
2014506930.tif 000033
【０１６５】
【表１−２３】
2014506930.tif 000034
【０１６６】
【表１−２４】
2014506930.tif 000035
【０１６７】
【表１−２５】
2014506930.tif 000036
【０１６８】
【表１−２６】
2014506930.tif 000037
【０１６９】
【表１−２７】
2014506930.tif 000038
【０１７０】
本発明の範囲内の、他の代表的な化合物が、表ＩＩにまとめられている。表ＩＩの化合物は、以下の実施例に明示的に記載される方法を使用して、調製される。
【０１７１】
【表２−１】
2014506930.tif 000039
【０１７２】
【表２−２】
2014506930.tif 000040
【０１７３】
【表２−３】
2014506930.tif 000041
【０１７４】
【表２−４】
2014506930.tif 000042
【０１７５】
【表２−５】
2014506930.tif 000043
【０１７６】
【表２−６】
2014506930.tif 000044
【０１７７】
【表２−７】
2014506930.tif 000045
【０１７８】
【表２−８】
2014506930.tif 000046
【０１７９】
【表２−９】
2014506930.tif 000047
【０１８０】
【表２−１０】
2014506930.tif 000048
【０１８１】
【表２−１１】
2014506930.tif 000049
【０１８２】
【表２−１２】
2014506930.tif 000050
【０１８３】
【表２−１３】
2014506930.tif 000051
【０１８４】
【表２−１４】
2014506930.tif 000052
【０１８５】
【表２−１５】
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【０１８６】
【表２−１６】
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【０１８７】
【表２−１７】
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【０１８８】
【表２−１８】
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【０１８９】
【表２−１９】
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【０１９０】
【表２−２０】
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【０１９１】
【表２−２１】
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【０１９２】
【表２−２２】
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【０１９３】
【表２−２３】
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【０１９４】
【表２−２４】
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【０１９５】
【表２−２５】
2014506930.tif 000063
【０１９６】
【表２−２６】
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【０１９７】
【表２−２７】
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【０１９８】
【表２−２８】
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【０１９９】
【表２−２９】
2014506930.tif 000067
【０２００】
【表２−３０】
2014506930.tif 000068
【０２０１】
【表２−３１】
2014506930.tif 000069
【０２０２】
【表２−３２】
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【０２０３】
【表２−３３】
2014506930.tif 000071
【０２０４】
【表２−３４】
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【０２０５】
【表２−３５】
2014506930.tif 000073
【０２０６】
【表２−３６】
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【０２０７】
【表２−３７】
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【０２０８】
【表２−３８】
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【０２０９】
【表２−３９】
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【０２１０】
【表２−４０】
2014506930.tif 000078
【０２１１】
【表２−４１】
2014506930.tif 000079
【０２１２】
【表２−４２】
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【０２１３】
【表２−４３】
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【０２１４】
【表２−４４】
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【０２１５】
【表２−４５】
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【０２１６】
【表２−４６】
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【０２１７】
【表２−４７】
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【０２１８】
【表２−４８】
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【０２１９】
【表２−４９】
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【０２２０】
【表２−５０】
2014506930.tif 000088
【０２２１】
【表２−５１】
2014506930.tif 000089
【０２２２】
【表２−５２】
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【０２２３】
【表２−５３】
2014506930.tif 000091
【０２２４】
【表２−５４】
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【０２２５】
【表２−５５】
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【０２２６】
【表２−５６】
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【０２２７】
【表２−５７】
2014506930.tif 000095
【０２２８】
本発明の化合物は、以下に記載される例示的な合成反応スキームおよび実施例に記載される種々の方法によって、作製され得る。これらの化合物を調製する際に使用される出発物質および試薬は一般に、市販の業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）から入手可能であるか、または参考文献（例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２１；  Ｒ．  Ｃ．  ＬａＲｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（編者）第１巻〜第９巻，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編者）Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ  １９８４，第１巻〜第９巻；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編者）Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ  １９９６，第１巻〜第１１巻；ならびにＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，第１巻〜第４０巻）に記載される手順に従って、当業者に公知である方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法の単なる例示であり、本願に含まれる開示を参照して、これらの合成反応スキームに対する種々の改変がなされ得、そして当業者に示唆される。
【０２２９】
これらの合成反応スキームの出発物質および中間体は、所望であれば、従来の技術を使用して単離および精製され得る。代表的に、このような分離は、多段階抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、あるいはクロマトグラフィーを包含する。クロマトグラフィーは、例えば：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧の液体クロマトグラフィーの方法および装置；小規模な分析用；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取用の薄層クロマトグラフィーまたは厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模な薄層およびフラッシュクロマトグラフィーが挙げられる、多数の方法を包含し得る。このような材料は、従来の手段（物理定数およびスペクトルデータが挙げられる）を使用して、特徴付けられ得る。
【０２３０】
そうではないと特定されない限り、本明細書中に記載される反応は、好ましくは、不活性雰囲気下大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、そして最も好ましく簡便にはおよそ室温（または周囲温度）で、例えば２０℃で、行われる。
【０２３１】
本発明の化合物を調製する方法において、反応生成物を互いに、および／または出発物質から分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望の生成物は、当該分野において一般的である技術によって、所望の程度の均質性まで分離および／または精製される（本明細書中以下で、分離される）。
【０２３２】
適切な分離方法の選択は、含まれる物質の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華においては沸点および分子量、クロマトグラフィーにおいては極性官能基の存在または非存在、多段階抽出においては酸性媒体および塩基性媒体中での物質の安定性など。当業者は、所望の分離を最も達成しやすい技術を応用する。
【０２３３】
ジアステレオマー混合物は、それらの個々のジアステレオマーに、それらの物理化学的差異に基づいて、当業者に周知である方法（例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化）によって、分離され得る。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸塩化物などのキラル添加剤）と反応させることによりジアステレオマー混合物に転換し、これらのジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換（例えば、加水分解）することによって、分離され得る。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
【０２３４】
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体（例えば、エナンチオマー）は、光学的に活性な分割剤を使用してのジアステレオマーの形成などの方法を使用する、ラセミ混合物の分割により得られ得る（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１９７５，１１３（３）：２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、任意の適切な方法によって分離および単離され得、この方法としては：（１）キラル化合物とのイオン性のジアステレオマー塩と形成し、分別結晶化または他の方法により分離すること、（２）キラルな誘導体化剤でジアステレオマー化合物を形成し、これらのジアステレオマーを分離し、そして純粋な立体異性体に転換すること、および（３）実質的に純粋または富化された立体異性体を、キラル条件下で直接分離することが挙げられる（例えば、Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ編，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９３を参照のこと）。
【０２３５】
方法（１）において、ジアステレオマー塩は、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニン、およびα−メチル−．β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と、酸性官能基を有する非対称化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）との反応によって形成され得る。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィーによって、分離を誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルなカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸）の添加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらし得る。
【０２３６】
あるいは、方法（２）によって、分割されるべき物質は、キラル化合物の一方のエナンチオマーと反応させられて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物を、エナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化剤と反応させることにより形成され得（例えば、メンチル誘導体）、その後、これらのジアステレオマーを分離して加水分解することにより、純粋または富化されたエナンチオマーが得られ得る。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル（例えば、メンチルエステル、例えば、（−）クロロギ酸メンチル）を塩基の存在下でを作製すること、またはＭｏｓｈｅｒエステル（酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル）（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２  ４７：４１６５）を作製すること、および２つのアトロプ異性体のエナンチオマーまたはジアステレオマーの存在について１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することを包含する。アトロプ異性混合物の安定なジアステレオマーは、順相クロマトグラフィーまたは逆相クロマトグラフィーによって、アトロプ異性体であるナフチル−イソキノリンの分離のための方法に従って、分離および単離され得る（ＷＯ  ９６／１５１１１）。方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって、分離され得る（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」１９８９  Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ編，Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１９９０  ５１３：３７５−３７８）。富化または精製されたエナンチオマーは、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために使用される方法（例えば、旋光および円偏光二色性）によって、区別され得る。
【０２３７】
ラセミ混合物を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＧ  ＩＩクロマトグラフを使用する超臨界流体クロマトグラフィーによって、５μｍのＡＳ−Ｈ  ＳＦＣ  ２１．２×２５０ｍｍカラムまたはＡＤ−Ｈ  ＳＦＣカラムを使用して、共溶媒として０．１％のＴＦＡを含有するＩＰＡまたはＭｅＯＨを使用して、分離した。代表的な条件は、５０ｇ／分の流量、４０℃のカラム温度を含む。実行時間は代表的に、５分〜１０分間であった。
【０２３８】
以下のスキーム中のいくつかの化合物は、一般化された置換基を用いて図示される。しかし、当業者は、Ｒ基の性質が、本発明において想定される種々の化合物を与えるために変更され得ることを、即座に理解する。さらに、反応条件は例示的であり、代替の条件が周知である。以下の実施例の反応順序は、特許請求の範囲に記載されるような本発明の範囲を限定することを意味しない。
【０２３９】
本発明の化合物は、スキームＡに図示される一般手順によって、調製される。必須の５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミンフラグメントＡ−３ｂを、置換グアニジンと４−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−９）（これは、３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳＲＮ  ９８９７７−３６−７）とｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（ＣＡＳＲＮ  ５８１５−０８−７）との縮合により調製する）との縮合により調製する。本発明の化合物の２位は代表的に、第二級アミンで置換されているので、Ｎ−置換グアニジンを容易に利用できることにより、本発明において想定される置換基を組み込む融通性が与えられる。Ａ−２の合成は、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミデート塩酸塩（Ａ−１，Ｒ’’＝Ｈ）または対応するビス−ＣＢＺ誘導体（Ａ−１；Ｒ’’＝ＣＢＺ）を第一級アミンで処理することによって、容易に達成される。第一級アミンの構造的に広範な集合は、市販の業者から、または２位の置換における広範な自由度を可能にする文献の調製によって、容易に入手可能である。Ａ−２とＡ−９との縮合後、そのＢｏｃ保護基が酸性条件下で、標準的なプロトコルを使用して除去されて、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン誘導体（Ａ−３ｂ）を与える。
【０２４０】
【化７】
2014506930.tif 000096
ピペリジンをアシル化して尿素（Ａ−３  Ｒ’＝Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣＲ１Ｒ２Ｙ）を得ることは、第一級アミンまたは第二級アミン（Ａ−４）をＣＤＩで処理し（これは、Ｎ−置換１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（Ａ−５）を与える）、これを引き続いて、Ａ−３ｂで処理して尿素Ａ−８を得ることによって、達成され得る。活性化アシル化剤を調製するための代替の経路は、適切に置換されたカルボン酸Ａ−６をその対応するアシルアジドに、ＤＰＰＡを用いて転換し、これを引き続いて、Ｃｕｒｔｉｕｓ転移によりイソシアネートＡ−７に転換し得ることである。この反応性イソシアネートは、Ａ−３ｂと容易に反応して、Ａ−８を与える。（Ｋ．Ｎｉｎｏｍｉｙａら．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９７４  ３０：２１５１；Ｖ．Ｖ．Ｓｕｒｅｓｈｂａｂｕら．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００８  ４９：１４０８）。
【０２４１】
尿素ではなくアミドである、本発明の範囲内の化合物（Ａ−３，Ｒ’＝Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＲ１Ｒ２Ｙ）は、ペプチド合成のために開発されて広範に利用されている、活性化されたカルボン酸誘導体を使用して、調製され得る。
【０２４２】
活性化カルボン酸としては、共溶媒としての水を含むかまたは含まない、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦなどの溶媒中で、０℃〜６０℃の温度で、一般に塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡまたはピリジン）の存在下で、アミンと反応する、酸塩化物または合成酸無水物または混合酸無水物が挙げられる。カルボン酸は、その酸塩化物に、当業者に周知である標準的な試薬（例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、および塩化ホスホリルなど）を使用して、転換される。これらの試薬は、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡまたはピリジン）の存在下で使用され得る。
【０２４３】
あるいは、カルボン酸は、このカルボン酸をＥＤＣ、ＤＣＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、または２−フルオロ−１−メチルピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（Ｍｕｋａｉｙａｍａ試薬）などで、必要に応じて改質剤（例えば、ＨＯＢｔ）の存在下で、塩基（例えば、ＮＭＭ、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ）を用いてかまたは用いずに、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＣＭ）中で、０℃〜６０℃の温度で処理することによって、活性化酸にインサイチュで転換され得る。あるいは、この反応は、ＨＡＴＵまたはＨＯＡｔ、およびＴＥＡまたはＤＩＰＥＡの存在下で、ＤＭＦ中、ＤＣＭ中またはＴＨＦ中で行われ得る。アミンのアシル化は、概説されている（Ｊ．Ｍａｒｃｈ，補遺ｐｐ．４１７−４２５；Ｈ．Ｇ．Ｂｅｎｚ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｅ．Ｗｉｎｔｅｒｆｅｌｄｔ編，第６巻，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ  １９９１  ｐｐ．３８１−４１１；Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  −  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，１９８９，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ｐｐ．９７２−９７６を参照のこと）。
【０２４４】
【化８】
2014506930.tif 000097
５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−アミンである、本発明の範囲内の化合物は、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂ−１）（Ａｎｉｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．から購入したＣＡＳＲＮ  １０６０８１６−５０−３）から調製される。３位での所望のアミンの導入は、パラジウムで触媒されるアミノ化によって達成される。引き続くＢｏｃの除去は、ピリジンを与え、これはさらに、以下に記載されるように洗練され得る。
【０２４５】
（ヘテロ）アリール環上の脱離基の交換による第一級アミンまたは第二級アミンの導入は、アミンとＢ−１とのＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇパラジウム触媒クロスカップリングにより達成され得る（Ｊ．Ｐ．ＷｏｌｆｅおよびＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  ２０００  ６５：１１４４−１１５７ならびにＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８  ３１：８０５−８１８；Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅら．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  ２０００  ６５：１１５８；Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９８  ３７：２０４６−２０６７）。代表的な条件は、塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＣｓ２ＣＯ３）の存在下でのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、および非プロトン性溶媒を含む。代表的な脱離基としては、ハロゲンおよびトリフレートが挙げられ、そして最適な脱離基は、正確な反応物質に依存する。
【０２４６】
【化９】
2014506930.tif 000098
本発明の範囲内である化合物は、必要に応じてキラルである、置換されたアミンＡ−４を必要とする。これらのアミンは、スキームＣに図示される一般方法を使用して調製され得る。アリールＧｒｉｇｎａｒｄ試薬またはアリールリチウム試薬をキラルなＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミン（Ｃ−２）に添加すると、キラルなアミン（Ｃ−３）が直接得られる。（Ｄ．Ａ．Ｃｏｇａｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９  ５５：８８８３−８９０４）。これらのイミンは次に、容易に調製または購入できるアルデヒドの大きなプールから入手可能である。あるいは、１−アリール−１−エタノン誘導体（Ｃ−４ｂ）は、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールおよびボランジエチルアニリンを用いるキラル水素化物反応（工程４）に供されて（Ａ．Ｍ．ＳａｌｕｎｋｈｅおよびＥ．Ｒ．Ｂｕｒｋｈａｒｄｔ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７  ３８（９）１５２３−１５２６および３８（９）１５１９−１５２２；ならびにＥ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７  １０９：５５５１）、キラルアルコールを与え得、これが次いで、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を利用するＧａｂｒｉｅｌ合成によって、フタルイミド部分を導入されて、対応するアミンに転換され得る（工程５および６）。
【０２４７】
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件（Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ｔｈｅ  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第４２巻，１９９２，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ｐｐ．３３５−６５６）は、アルコールを、ホスフィン（例えば、トリブチルホスフィン（（ｎ−Ｂｕ）３Ｐ）などのトリアルキルホスフィン、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）など）と、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなどのアジド化合物またはジ−ｔｅｒｔ−ブチル−カルボキシレートとの混合物との、このような転換のために一般的に使用される不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、トルエン、ＤＣＭ）中で活性化させることを包含する。使用される溶媒の性質に対して特に限定はないが、関与する反応または試薬に有害な影響を有さないこと、およびこれらの試薬を少なくともある程度まで溶解させ得ることを条件とする。この反応は、周囲温度から、使用される溶媒の還流温度までにわたる、広範な温度にわたって行われ得る。
【０２４８】
あるいは、有用なキラルアミノアリール中間体は、アミノ酸（例えば、Ｃ−６）の水素化物還元によって、調製され得る。キラルアミノ酸が容易に利用できることにより、本発明の範囲内の化合物に組み込まれ得る合成フラグメントの豊かなプールが与えられる（Ｒ．Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓの第７巻；Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｊ．Ｅ．；Ｍａｇｎｕｓ，Ｐ．Ｄ．（編者）；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ  １９８９）。得られるアミノアルコール（Ｃ−７ａ）は、このフラグメントをさらに修飾するために、ＮまたはＯのいずれかが保護され得る。Ｏ−シリル化アミンの縮合は、本発明の範囲内である、ヒドロキシルメチル置換誘導体を与え、そして脱保護されたアルコールは、Ｒ１置換基のさらなる修飾を可能にする。以下の例は、このアルコールのさらなる修飾の例を与える。
【０２４９】
【化１０】
2014506930.tif 000099
４−アリール−１−ベンジル−ピロリン−３−カルボン酸を、容易に入手可能な置換ベンズアルデヒドＤ−１から、マロン酸を用いるＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合により調製して、置換アクリル酸を得た。対応する酸クロリドと（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンとの縮合は、キラル補助剤を導入し、これは、アゾメチンメチリドの１，３−双極付加後、キラルなＤ−４を与える。このアミドの加水分解はカルボン酸を与え、これは、イソシアネートに転換され得、そしてアミンと縮合されて脱保護されて、本発明の範囲内である化合物を与え得る。
【０２５０】
Ｚ２が３−アミノ−４−アリール−ピロリジン誘導体である本発明の範囲内である化合物は、Ｎ−保護４−アリール−ピロリジン−３−カルボン酸から、Ｓｃｈｍｉｄｔ転移を使用して従来通りに調製される（例えば、実施例６８を参照のこと）。
【０２５１】
【化１１】
2014506930.tif 000100
２−（置換）アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸を、スキームＥに図示される工程によって調製した。（Ｓ）−４−（トリエチルシリルオキシ）ブタン−１，１，４−トリカルボン酸４−エチル１，１−ジメチル（Ｅ−２ｂ）を、Ｅ−１の開環により、同時に末端ヒドロキシルをヨウ化物で置き換えて調製し、その後、このヨウ化物をマロン酸ジメチルで置き換えた。この最も重要な合成は、Ｅ−４を調製するために利用されたピリミジン環を調製するための、例示的な一般アプローチを与える。１つのフラグメントは、β−ジカルボニル化合物である。これらのカルボニルは、ケトン、アルデヒド、カルボン酸誘導体またはニトリルからなり得る。第二の三原子セグメントは、アミジン、尿素、チオ尿素またはグアニジンである。この反応を起こすことが可能な等価物の範囲は、置換ピリミジンの調製において、有意な融通性を与える（Ｄ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ，Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｂｅｎｚｏ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｊ．ＢｏｕｌｔｏｎおよびＡ．ＭｃＫｉｌｌｏｐ（編者）第３巻第２ｂ部，第２．１３章，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ  １９８４  ｐｐ．５７−１５７；Ｄ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ，Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓの補遺ＩＩ，Ａ．ＷｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒおよびＥ．Ｃ．Ｔａｙｌｏｒ（編者），Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８５，ｐｐ．２１−６２）。
【０２５２】
所望の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン骨格を得るためのＥ−４の環化を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕプロトコルを利用して達成した。残ったヒドロキシル置換基を、塩素化および水素化分解開裂の２工程プロセスによって除去して、Ｅ−５ｃを得た。エステルの加水分解および得られた酸の所望のアミドへの転換を、上記のように行った。
【０２５３】
【化１２】
2014506930.tif 000101
本発明の範囲内であるいくつかの化合物のための有用な中間体である、１−アルキル−３−アリールオキシ−４−アミノ−ピロリジン（Ｆ−６ｃ）は、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｆ−１，ＣＡＳＲＮ  ７３２８６−７０−１）から調製される。Ｆ−１のエポキシ化および引き続く環開は、トランスヒドロキシルエーテルＦ−３ａを与える。３−ヒドロキシ部分の反転を、酸化およびＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅでの還元により達成して、必須のシス異性体Ｆ−３ｂを得た。Ｎ−メチル化は、酸で触媒されるＢｏｃの脱保護、引き続く還元的アミノ化によるアルキル置換の導入によって、達成され得る。最後に、４−アミノ基を、アルコールのメシル化、このメシルオキシ置換基のアジドでの置き換え、および最後にこのアジドの還元からなる、３工程の手順により導入した。最後の反応は、Ｐｈ３Ｐを用いるＳｔａｕｄｉｎｇｅｒプロトコルを利用して簡便に達成されたが、他の方法もまた使用され得る。当業者は、望ましい中間体を調製するために適合され得る他の方法を認識する。最終生成物へのＦ−６ｃの組み込みは、先に記載された手順によって達成され得る。当業者は、この手順を使用して、対応するチオエーテルおよびこれらの酸化生成物を、工程２においてフェノールの代わりにチオフェニルを用いることにより調製し得ることを理解する。同様に、アジドを用いるＦ−２の開環ならびに引き続く還元および得られたアミンのアリール化は、対応するアリールアミンを与える。
【０２５４】
上記スキームは、本発明に包含される化合物に適用された一般手順を与える。以下の実施例は、特定の化合物に見られる種々の構造的特徴を導入するために有用なさらなる詳細を含む。
【０２５５】
（生物学的活性）
式Ｉの化合物のＥＲＫ活性の活性の決定は、多数の直接的検出方法および間接的検出方法によって、可能である。本明細書中に記載される特定の例示的化合物を、ＥＲＫ阻害アッセイについてアッセイした（実施例７７）。実施例Ｉ−１〜Ｉ−１５０のＥＲＫ結合活性の範囲は、１ｎＭ（ナノモル濃度）未満から約１０μＭ（マイクロモル濃度）であった。細胞ベースの機能アッセイ（実施例７９）を使用して、下流シグナル伝達に対するＥＲＫインヒビターの効果を決定した。これらのアッセイについての代表的な値は、実施例７７の表２に見られ得る。
【０２５６】
式Ｉの例示的化合物の細胞傷害性活性または細胞増殖抑制性活性を、細胞培養培地中で増殖する哺乳動物腫瘍細胞株を樹立し、式Ｉの化合物を添加し、これらの細胞を約６時間〜約５日間培養し；そして細胞の生存性を測定することによって、測定した（実施例７８）。細胞ベースのインビトロアッセイを使用して、生存性（すなわち、増殖（ＩＣ５０）、細胞傷害性（ＥＣ５０））を測定した。
【０２５７】
（投薬量および投与）
本発明は、本発明の化合物および少なくとも１種の治療的に不活性なキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する薬学的組成物または医薬、ならびに本発明の化合物を使用してこのような組成物および医薬を調製する方法を提供する。１つの例において、所望の程度の純度を有する式Ｉの化合物は、生理学的に受容可能なキャリア（すなわち、剤形において使用される投薬量および濃度で、周囲温度および適切なｐＨで、レシピエントに対して非毒性であるキャリア）と混合することによって、処方され得る。処方物のｐＨは主として、特定の用途および化合物の濃度に依存するが、代表的に、約３〜約８のいずれかの範囲である。１つの例において、式Ｉの化合物は、酢酸緩衝液中で、ｐＨ５で処方される。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、滅菌状態である。この化合物は、例えば、固体または非晶質の組成物として、凍結乾燥された処方物として、あるいは水溶液として、貯蔵され得る。
【０２５８】
組成物は、良好な医療実施に一致する様式で処方され、用量決定され、そして投与される。この観点での考慮の要因としては、処置される特定の障害、障害の重篤度、処置される特定の患者、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医療実務家に公知である他の要因が挙げられる。投与されるべき化合物の「有効量」は、このような考慮に支配され、そしてＥＲＫ活性を阻害するための最低必要量である。代表的に、このような量は、正常な細胞に対して、または患者全体に対して、毒性である量より少なくあり得る。
【０２５９】
施与のための薬学的組成物（または処方物）は、その薬物を投与するために使用される方法に依存して、種々の方法で包装され得る。一般に、分配のための物品は、内部に薬学的処方物が適切な形態で配置された、容器を備える。適切な容器は、当業者に周知であり、そして瓶（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、ならびに金属シリンダーなどの材料が挙げられる。この容器はまた、このパッケージの内容物への軽率なアクセスを防止するための、改ざん防止組み立て体を備え得る。さらに、この容器には、この容器の内容物を記載するラベルが配置されている。このラベルはまた、適切な警告を含み得る。
【０２６０】
徐放調製物が調製され得る。徐放調製物の適切な例としては、式Ｉの化合物を含む固体の疎水性ポリマーの半透マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、形成された物品（例えば、フィルム）またはマイクロカプセルの形態である。徐放マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性のエチレン−酢酸ビニル、分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー（例えば、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴＴＭ（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドとからなる注射可能な微小球））、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０２６１】
ヒト患者を処置するための用量は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の式Ｉの化合物であり得る。代表的な用量は、約１ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物であり得る。用量は、薬理学的特性および薬力学的特性（特定の化合物の吸着、分布、代謝、および排出が挙げられる）に依存して、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、またはより高い頻度で、投与され得る。さらに、毒性因子が、投薬および投与計画に影響を与え得る。経口投与される場合、丸剤、カプセル剤、または錠剤は、特定の期間にわたって、毎日またはより低い頻度で摂取され得る。投薬計画は、治療の複数サイクルにわたって繰り返され得る。
【０２６２】
本発明の化合物は、任意の適切な手段（経口投与、局所投与（頬投与および舌下投与が挙げられる）、直腸投与、膣投与、経皮投与、非経口投与、皮下投与、腹腔内投与、肺内投与、皮内投与、くも膜下腔内投与ならびに硬膜外投与および鼻内投与、ならびに局所処置のために望ましい場合、病変内投与が挙げられる）によって投与され得る。非経口注入としては、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または皮下投与が挙げられる。
【０２６３】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態（例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチなど）によって投与され得る。このような組成物は、薬学的調製物において従来的である成分（例えば、希釈剤、キャリア、ｐＨ改変剤、甘味剤、増量剤、およびさらなる活性剤）を含有し得る。
【０２６４】
代表的な処方物は、本発明の化合物と、キャリアまたは賦形剤とを混合することによって調製される。適切なキャリアおよび賦形剤は、当業者に周知であり、そして例えば、Ａｎｓｅｌ，ＨｏｗａｒｄＣ．ら，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．ら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。これらの処方物はまた、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、甘味剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤、グライダント、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、矯味矯臭剤、希釈剤、および薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の優雅な提示を与えるため、または薬学的製品（すなわち、医薬）の製造を補助するための他の公知の添加剤を含有し得る。
【０２６５】
経口投与のために、種々の賦形剤（例えば、クエン酸）を含有する錠剤は、種々の崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸、および特定の複雑なシリケート）、ならびに結合剤（例えば、酢クロース、ゼラチンおよびアカシア）と一緒に使用され得る。さらに、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石）が、錠剤化手順のためにしばしば有用である。類似の型の固体組成物はまた、軟質または硬質の充填されたゼラチンカプセルにおいて使用され得る。従って、好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合、その中の活性化合物は、種々の甘味剤または矯味矯臭剤、着色物質または染料、および所望であれば、乳化剤または懸濁剤と、希釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組み合わせ）と一緒に組み合わせられ得る。
【０２６６】
適切な経口剤形の一例は、約９０ｍｇ〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５ｍｇ〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５ｍｇ〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１ｍｇ〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合された、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有する、錠剤である。粉末成分が最初に混合され、次いでＰＶＰの溶液と混合される。得られる組成物は、乾燥させられ、顆粒化され、ステアリン酸マグネシウムと混合され、そして従来の設備を使用して錠剤の形態に圧縮され得る。エアロゾル処方物の一例は、例えば５ｍｇ〜４００ｍｇの、本発明の化合物を適切な緩衝溶液（例えば、リン酸緩衝液）に溶解させ、所望であれば等張剤（例えば、塩化ナトリウムなどの塩）を添加することによって、調製され得る。この溶液は、例えば０．２ミクロンのフィルタを使用して濾過されて、不純物および夾雑物を除去され得る。
【０２６７】
１つの実施形態において、この薬学的組成物はまた、少なくとも１種のさらなる抗増殖剤を含有する。
【０２６８】
従って、１つの実施形態は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を包含する。さらなる実施形態において、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と一緒に含有する、薬学的組成物を包含する。
【０２６９】
本発明は、上で定義されたような少なくとも１種の活性成分を、そのための獣医学的キャリアと一緒に含有する、獣医学的組成物をさらに提供する。獣医学的キャリアとは、その組成物を投与する目的のために有用な物質であり、そして固体物質であっても、液体物質であっても、気体物質であってもよく、その他の点では不活性であって獣医学の分野において認容可能であり、そして活性成分と適合性である。これらの獣医学的組成物は、非経口でか、経口でか、または他の任意の所望の経路によって、投与され得る。
【０２７０】
（併用療法）
式Ｉの化合物は、単独でか、または本明細書中に記載される疾患もしくは障害（例えば、過剰増殖性障害（例えば、がん））の処置のための他の治療剤と組み合わせて、使用され得る。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、薬学的併用処方物において、または併用療法としての投薬計画において、抗過剰増殖特性を有するか、または過剰増殖性障害（例えば、がん）を処置するために有用である、第二の化合物と組み合わせられる。この薬学的併用処方物または投薬計画の第二の化合物は、好ましくは、式Ｉの化合物と相補的な活性を有することにより、これらが互いに有害に影響を与えないようにする。併用療法は、「共同作用」を提供し得、そして「相乗作用」を示し得る。すなわち、活性成分が一緒に使用される場合に達成される効果が、これらの化合物を別々に使用することからもたらされる効果の合計より大きい。
【０２７１】
併用療法は、同時の投薬計画または逐次的な投薬計画として、施され得る。逐次的に投与される場合、この組み合わせは、２回以上の投与で投与され得る。組み合わせ投与としては、同時投与（別々の処方物または単一の薬学的処方物を使用する）、およびいずれかの順序での順番の投与（この場合、好ましくは、両方（または全て）の活性成分がその生物学的活性を同時に与える期間が存在する）が挙げられる。
【０２７２】
上記同時投与される剤のいずれかについての適切な投薬量は、現在使用される量であり、そして新たに同定された剤と他の化学療法剤または処置との組み合わせ作用（共同作用）に起因して、より低くされ得る。
【０２７３】
従って、本発明による併用療法は、少なくとも１種の式Ｉの化合物、または立体異性体、幾何異性体、互変異性体、代謝産物、もしくは薬学的に受容可能な塩と、少なくとも１種の他のがん処置法の使用とを施すことを包含する。式Ｉの化合物（単数または複数）および他の薬学的に活性な化学療法剤（単数または複数）の量、ならびに相対的な投与のタイミングは、所望の併用療法効果を達成する目的で、選択される。
【０２７４】
（製品）
本発明の別の実施形態において、上記疾患および障害の処置のために有用な物質を含む製品、すなわち「キット」が提供される。１つの実施形態において、このキットは、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に受容可能な塩を収容する、容器を備える。このキットは、ラベルまたはパッケージインサートを、その容器上に、またはその容器に付随して、さらに備え得る。用語「パッケージインサート」は、治療製品の市販のパッケージにあつらえられて含まれる指示をいうために使用され、これは、適応症、用途、投薬量、投与、禁忌および／またはこのような治療手順の使用に関する警告に関する情報を含む。適切な容器としては、例えば、瓶、バイアル、注射器、ブリスターパックなどが挙げられる。この容器は、種々の材料（例えば、ガラスまたはプラスチック）から形成され得る。この容器は、状態を処置するために有効な式Ｉの化合物またはその処方物を保持し得、そして滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、この容器は、皮下注射針によって穿孔可能な栓を有する、静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る）。この組成物中の少なくとも１種の活性剤は、式Ｉの化合物である。あるいは、またはさらに、この製品は、薬学的希釈剤（例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液）を収容する第二の容器をさらに備え得る。これはさらに、市販の視点および使用者の視点から望ましい、他の物質（他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、および注射器が挙げられる）を含み得る。
【０２７５】
別の実施形態において、これらのキットは、式Ｉの化合物の固体経口形態（例えば、錠剤またはカプセル剤）を送達するために適切である。このようなキットは、複数の単位投薬量を含み得る。このようなキットの一例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、そして薬学的単位剤形を包装するために広く使用されている。
【０２７６】
１つの実施形態によれば、キットは、（ａ）式Ｉの化合物が収容された第一の容器；および必要に応じて（ｂ）第二の薬学的処方物が収容された第二の容器を備え得、ここでこの第二の薬学的処方物は、抗過剰増殖活性を有する第二の化合物を含有する。あるいは、またはさらに、このキットは、薬学的に受容可能な緩衝剤（例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液）を収容する第三の容器をさらに備え得る。これはさらに、市販の観点および使用者の観点から望ましい、他の物質（他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、および注射器が挙げられる）を備え得る。
【０２７７】
以下の実施例は、本発明の範囲内である化合物の調製および生物学的評価を説明する。以下のこれらの実施例および調製例は、当業者が本発明をより明白に理解し、そして実施することを可能にするために、与えられる。これらは、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではなく、単に、本発明の説明および代表であると解釈されるべきである。
【実施例】
【０２７８】
実施例１
Ｎ−（（３，４−ジクロロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１）
【０２７９】
【化１３】
2014506930.tif 000102
工程１：オキサゾール−５−カルバルデヒド（１．０ｇ，１０．３０ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．２４７ｇ，１８．５４ｍｍｏｌ；ＣＡＳＲＮ  １４６３７４−２７−８）、およびテトラエトキシチタン（８．４６０ｇ，３７．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れ、そして６５℃で１２時間加熱した。この反応物を冷却し、そして水に注いだ。その固体を濾別し、そしてその濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。その層を分離し、そしてその有機層を濃縮した。得られた残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０％から２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（オキサゾール−５−イルメチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（２０，１．２１１ｇ，６．０４７ｍｍｏｌ，５８．７０％収率）を得た。
【０２８０】
工程２：乾燥させたフラスコに２０（１．２１１ｇ，６．０４７ｍｍｏｌ）を入れ、そしてトルエン（５ｍＬ）を添加した。この反応物を−７８℃まで冷却し、そして（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミド（１８．１４ｍＬ，９．０７１ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加した。この反応物を−１０℃で１５分間温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、そしてこの反応物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いでジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１５．１２ｍＬ，６０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を３０分間撹拌した。この反応混合物をエーテルの撹拌溶液に滴下により添加した。得られた固体を濾過し、そしてエーテルで洗浄して、（３，４−ジクロロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（２２，１．２４ｇ，４．４３６ｍｍｏｌ，７３．３５％収率）を得た。
【０２８１】
工程３：１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド塩酸塩（６５．２ｇ，４４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で窒素下で、ＤＩＰＥＡ（１０３ｍＬ，５９３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３０ｇ，２９７ｍｍｏｌ；ＣＡＳＲＮ  ３８０４１−１９−９）を順番に添加し、そしてこの反応物を３日間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を１０分間撹拌し、次いでこの反応物を沈降させ、そしてそのエーテル層を廃棄した。このプロセスを３回繰り返し、そして３０分間沈降させた後に、固体が形成された。この固体を濾別し、そしてＥｔ２Ｏですすぎ、そして高真空下で乾燥させて、３５ｇ，（９５％の純度，７８％収率）の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）グアニジン（２４）を淡黄色固体として得た：ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝１４４．１。
【０２８２】
工程４：２４（１５．０ｇ，１０５ｍｍｏｌ）および２１（２６．６ｇ，１０５ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ  ８７１７２６−７２−６，一般手順についてＺ．Ｇｕｏら．ＷＯ２００５／１２１１３０を参照のこと）およびＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）の溶液を撹拌し、そして４５℃まで加熱した。次いで、ナトリウムエトキシド（７８．２ｍＬ，２１０ｍｍｏｌ，ＥｔＯＨ中２１重量％）を添加し、そしてこの反応物を４５℃で１８時間撹拌し、冷却し、そして濃縮した。ＤＣＭ（４００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。その有機画分を単離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、２７ｇ（９５％の純度，７５％収率）の２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６）を粘性赤色油状物として得た：ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３３５．０。
【０２８３】
工程５：丸底フラスコに、２６（２７．５ｇ，８２．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を入れ、そして窒素下に維持した。ジオキサン中４ＮのＨＣｌの溶液（１０３ｍＬ，４１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてＤＣＭ（１５０ｍＬ）に再懸濁させた。メタノール性ＮＨ３溶液（２５ｍＬ，７Ｎ）およびさらなるＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。沈殿した塩を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、褐色固体を得、これをＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ（９５：５）と一緒に１時間撹拌した。微細な淡褐色固体が沈殿し、これを濾過により回収して、１５ｇ，（９９％の純度，７７％収率）のＮ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２８）を得た：ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝２３５．２。
【０２８４】
工程６：（３，４−ジクロロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（２２，１８３ｍｇ，０．７７９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３２６μＬ，２．３４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。ＣＤＩ（１５８ｍｇ，０．９７４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌した。２８（２１１ｍｇ，０．７７９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３２６μＬ，２．３４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を１０分間撹拌し、次いでこの溶液に添加し、そして得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（２％から５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。回収した生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＳＰ４，０％から５５％のＭｅＣＮ：水）によりさらに精製して、８２ｍｇ（２０．９％）のＮ−（（３，４−ジクロロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（３０）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  １Ｈ）．  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５−３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５９−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ５０５．５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
【化１４】
2014506930.tif 000103
【０２８６】
（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジクロロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１）（８１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＩＣカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）でのクロマトグラフィーにより、４０％のＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出して、１ｍＬ／分の流量で分割した。最初のピークを集めて、２７ｍｇ（３３％）のＩ−１を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  １Ｈ）．  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５−３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５９−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ５０５．５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−５１）を、工程２において（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミドを（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドで置き換えたこと以外は同様にして調製し、１１９ｍｇ（３２．４％）のＩ−５１を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  １Ｈ）．  ７．０６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５−３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ４８７．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
（Ｓ）−Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−２）を、Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（１１７ｍｇ）の、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＩＡカラム（２２ｍｍ×２５０ｍｍ）での、４０％のＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出する、２２ｍＬ／分の流量でのキラルクロマトグラフィーにより調製した。最初のピークの収集により、５７ｍｇ（４８％）のＩ−２を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  １Ｈ）．  ７．０６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５−３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ４８７．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−３９）を、工程６において２２を１８５により置き換えたこと以外は同様にして、調製した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：７から５００：１８）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１２０ｇ（３６．１％）のＩ−３９を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４５０。
【０２９０】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−４０）を、工程６において２２を１４０により置き換えたこと以外は同様にして、調製した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：１０から５００：１５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１００ｇ（３１．２％）のＩ−４０を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４３４。
【０２９１】
実施例２
Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−３）．
（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチルアミン（３２）を、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（ＣＡＳＲＮ  ２７２５８−３２−８）から、工程２において（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミドの代わりに使用したこと以外は実施例１の工程１および工程２に記載される手順に従って、調製した。
【０２９２】
Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミドを、工程６において２２を３２で置き換えたこと以外は実施例１の工程３〜工程６の手順に従って調製し、１３６ｍｇ（２０％）のＩ−３を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７−３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ５００．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
（Ｓ）−Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−４）を、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＡＳ−Ｈ  ＳＦＣカラム（２１．２×２５０ｍｍ）での、２０％のＭｅＯＨ／ヘキサンで溶出する５０ｍＬ／分の流量でのＩ−３の分割により調製し、Ｉ−４を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７−３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ５００．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
実施例３
Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−５）
表題化合物を、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＣＡＳＲＮ  ２５０１６−１１−９）から調製した（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミン（３４）を３２の代わりに使用したこと以外は実施例２の手順に従って調製し、２０７ｍｇ（３５％）のＩ−５を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５−３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５−３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ５００．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
（Ｓ）−Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−６）を、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＩＡカラム（２２ｍｍ×２５０ｍｍ）での、４０％のＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出する１８ｍＬ／分の流量でのＩ−５の分割により調製した。最初のピークは、８８ｍｇ（４４％）のＩ−６を与えた：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５−３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５−３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ５００．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
実施例４
Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−７）
工程１：Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３６，２．５８ｇ  ６２％）を、１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドから、実施例１の工程１の手順に従って調製した。
【０２９７】
工程２：３６（１．４７ｇ，７．３７８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．９３２ｇ，８．８５２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０５６ｍＬ，１４．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（０．０９０１２ｇ，０．７３７７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を１時間撹拌した。水を添加し、そしてこの反応物をエーテルで抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣を４０の％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２により精製して、２．１４ｇ（９６．９％）の（Ｅ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８）を得た。
【０２９８】
工程３：（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（４０）を、３８から、（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミドを（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドで置き換えたこと以外は実施例１の工程２の手順に従って、調製した。
【０２９９】
表題化合物を、２８と４０との縮合により、実施例１の工程６の手順に従って調製し、５０ｍｇ（４％）のＩ−７を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５−３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７５−３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ４８６．４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
（Ｓ）−Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−８）を、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＩＣカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）でのクロマトグラフィーにより、４０％のＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出し、１ｍＬ／分の流量で分割し、１７ｍｇ（３５％）のＩ−８を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５−３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７５−３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ４８６．４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例５
Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−９）
工程１：２−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）酢酸（５．００ｇ，２４．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、塩化チオニル（５．３７ｍＬ，７３．６７ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応物を１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその固体をＥｔ２Ｏで粉砕して、６．５８０ｇ（１０５％）の２−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）酢酸メチル塩酸塩（４２）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３０２】
工程２：２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）酢酸メチル（４４）を、４２から、実施例の工程６の手順に従って調製し、６５０ｍｇ（４０％）の４４を得た。
【０３０３】
工程３：４４（６１０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、その後、１ＭのＮａＯＨ（５１０５μＬ，５．１１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を１時間撹拌し、０℃まで冷却し、そして１ＮのＨＣｌでｐＨ３まで酸性化した。この混合物をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で２回抽出した。その有機層を合わせて濃縮し、２７０ｍｇ（４５．６％）の２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）酢酸（４６）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３０４】
工程４：４６（２７０ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１３９ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）の溶液に、ホルモヒドラジド（４１．９ｍｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、そしてこの混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離して濃縮した。その粗製残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（６％から８％のＭｅＯＨ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１１９ｍｇ（３６．４％）のＮ−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−ホルミルヒドラジニル）−２−オキソエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（４８）を得た。
【０３０５】
工程５：４８（１１９ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（２ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６４ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（９９．９ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を５分間撹拌した。パークロロエタン（６５．１ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機層を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を合わせて濃縮した。その粗製生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（５％から９５％のＭｅＣＮ）で溶出する逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４）により精製して、５０．０ｍｇ（４８．４％）のＩ−９を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５−３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７７−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ４８８．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
実施例６
（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジクロロフェニル）（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１０）
工程１：Ｎ−（（３，４−ジクロロフェニル）（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（５０）を、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（ＣＡＳＲＮ  ９５７４８３−８８−４）から、実施例１の工程１〜工程６に従って調製し、９４ｍｇ（１４％）の５０を得た。
【０３０７】
工程２：表題化合物を、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＡＳ−Ｈ  ＳＦＣ（２１．２×２５０ｍｍ）カラムでのクロマトグラフィーにより、２０％のＭｅＯＨ／ヘキサンで溶出し、５０ｍＬ／分の流量で分割して、Ｉ−１０を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８−３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｍ，  ２Ｈ）  ；  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ５０４．４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例７
（Ｓ）−Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１１）
工程１：Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（５２）を、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドから、工程２において（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミドの代わりに使用したこと以外は実施例１の工程１〜工程６について記載された手順に従って調製し、１９０ｍｇ（２８％）の５２を得た。
【０３０９】
工程２：表題化合物を、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＡＳ−Ｈ  ＳＦＣ（２１．２×２５０ｍｍ）カラムでのクロマトグラフィーにより２０％のＭｅＯＨ／ヘキサンで溶出し、５０ｍＬ／分の流量で分割して、Ｉ−１１を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．９２−３．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｔ，  ２Ｈ），  １．７９  （ｄ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ５００．５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
実施例８
（Ｓ）−Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（イソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１２）
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メタンアミンを、５−イソオキサゾールカルボキシアルデヒド（ＣＡＳＲＮ  １６４０１−１４−２）から、工程２において（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミドを４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５３）で置き換えたこと以外は実施例１の工程１および工程２の手順に従って調製した。Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（イソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（５４）を、５３を２２の代わりに使用したこと以外は実施例１の工程１〜工程６の手順に従って調製した（２０４ｍｇ，５１％）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５−３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ４８７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
工程２：表題化合物を、実施例２の手順を利用して、キラルクロマトグラフィーにより分割し、４１ｍｇ（１６％）のＩ−１２を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５−３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ４８７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
実施例９
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１３）
工程１：４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５８２ｇ，２２４７ｍｍｏｌ）、Ｍｇ（５４．６ｇ，２２４７ｍｍｏｌ）およびヨウ素の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁物を２時間加熱還流した。この反応物を０℃まで冷却し、そして０℃に冷却した（Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（オキサゾール−５−イルメチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（３００ｇ，１４９８ｍｍｏｌ，実施例１の工程１）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応物を０℃で３０分間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。その有機層を濃縮して、粗製Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（オキサゾール−５−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５５）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３１３】
工程２：５５（５７０ｇ，１．５ｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（３．７４ｍＬ，１．５ｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を３０分間撹拌した。この反応混合物をエーテルの撹拌溶液に滴下により添加した。この固体を濾過してＥｔ２Ｏで洗浄して、２２３ｍｇ（４７．６％）の（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（５６）を得た。
【０３１４】
工程３：Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（５８）を、５６から、実施例１の工程６の手順に従って調製し、７８ｍｇ（２１％）の５８を得た。
【０３１５】
工程４：表題化合物を、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＡＳ−Ｈ  ＳＦＣ（２１．２×２５０ｍｍ）カラムでのキラルクロマトグラフィーにより、２０％のＭｅＯＨ／ヘキサンで溶出し、５０ｍＬ／分の流量で分割した。最初のピークの収集により、Ｉ−１３を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５−３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ５３７．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
実施例１０
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１４）
工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）酢酸エチル（５９，２０．０ｇ，９１．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８．７６ｇ，１９２．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８００ｍＬ）の、０℃に冷却した溶液に、添加漏斗を介してイソプロピルマグネシウムクロリド（１８３．２ｍＬ，３６６．４ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応物を３時間撹拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物を、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してＳｉＯ２プラグに通すことにより精製して、１５．１２ｇ（７０．７％）の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（６０）を得た。
【０３１７】
工程２：６０（１５．１２ｇ，６４．７９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の、０℃に冷却した溶液に、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（２２６．８ｍＬ，１１３．４ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの溶液を０℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、そしてこの反応物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物を５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してＳｉＯ２プラグに通すことにより精製して、１８．３６ｇ（９３．６％）の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン（６２）を得た。
【０３１８】
工程３：（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（４．８６１ｍＬ，４．８６１ｍｍｏｌ）およびボランジエチルアニリン（８．６１５ｍＬ，４８．６１ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（３２５ｍＬ）中の溶液を室温で調製し、次いで４０℃で１５分間加熱した。６２（１４．７２ｇ，４８．６１ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）溶液を、上記溶液に、添加漏斗を介して１５分間かけて滴下により添加し、そしてこの反応物を４０℃で３０分間撹拌した。この反応物を冷却し、そしてＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を滴下により添加し、その後、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。この反応物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２％から５％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔｏｇｅ  ６５）により精製して、１６．５０ｇ（９１．１％）の（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノール（６４）を得た。
【０３１９】
工程４：６４（１３．５０ｇ，４４．２８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）の、０℃に冷却した溶液に、イソインドリン−１，３−ジオン（７．１６７ｇ，４８．７１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１７．４２ｇ，６６．４２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トルエン中４０％のＤＥＡＤの溶液（２６．１５ｍＬ，６６．４２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を室温まで温め、そして２０時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてＥｔ２Ｏに溶解させた（超音波処理が必要であり得る）。その固体を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その粗製残渣を１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ６５）により精製して、１４．３５ｇ（７４．６７％）の（Ｓ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（６６）を得た。
【０３２０】
工程５：６６（１４．３５ｇ，３３．０７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１，４００ｍＬ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（４．１３８ｇ，８２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を６０℃で３時間加熱した。この反応物をＴＨＦで希釈し、そして濾過した。その固体を廃棄し、そしてその濾液を濃縮し、そしてその残渣をエーテル（２００ｍＬ）に溶解させた。その有機層を水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、その有機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０％から４０％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２（Ｂｉｏｔａｇｅ  ６５）により精製して、８．８５ｇ（８８．１％）の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタンアミン（６８）を得た。
【０３２１】
工程６：（Ｓ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（７０）を、６８から、実施例１の工程６に記載される手順に従って調製した（１．２３６ｇ，６０％）。
【０３２２】
工程７：７０（１．２３６ｇ，２．１９１ｍｍｏｌ）の、１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（２．１９ｍＬ，８．７６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてこの反応物を室温で２０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌをゆっくりと添加し、そして得られた溶液をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、そして濃縮した。その粗製残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（４％から５％のＭｅＯＨ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．８４１ｇ（８５．３％）のＩ−１４を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０６−３．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｔ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ４５０．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
【化１５】
2014506930.tif 000104
【０３２４】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−４３）
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノール（６９）を、５９から、工程２において（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミドで置き換えたこと以外は工程１〜工程５の手順に従って調製した。６９と２８との縮合を、実施例１の工程６に記載される手順に従って実施して、（Ｓ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（６９ａ）を得た。
【０３２５】
６９ａ（０．１７５ｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、ＩＰＡ中６ＭのＨＣｌ（０．０１１０ｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を２時間撹拌し、次いで飽和水性Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：３０から５００：４５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０３０ｇ（２１．３％）のＩ−４３を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４６６。
【０３２６】
実施例１１
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１５）
Ｎ’−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩（７２）工程ａ：プロパン−２−アミン（１１．６ｍＬ，１３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７０ｍＬ）の溶液に、室温で窒素下で、ＤＩＰＥＡ（２３．８ｍＬ，１３６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ピラゾールグアナジン（２０ｇ，１３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を一晩撹拌し、次いで、このフラスコにショートパス蒸留ヘッドを取り付け、そしてその溶媒および残留ＤＩＰＥＡを高真空下６０℃で除去した。この油状物をクロロホルム（１００ｍＬ）と一緒に撹拌することによって、残留ＤＭＦを効率的に除去した。Ｎ−イソプロピルグアニジンが油状物として現れ、そして上部に浮いた。ＣＨＣｌ３溶液を分液漏斗で除去し、そして廃棄した。３４ｇ（６９，９６％の純度，９３％収率）が橙色油状物として得られ、これは、１：１のクロロホルム溶媒和物であった。これを高真空下で濃縮して、さらに精製せずに使用した。
【０３２７】
工程ｂ：２１（１１．０ｇ，４３．２５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）、およびナトリウムエトキシド（４０．３７ｍＬ，１０８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−イソプロピルグアニジン塩酸塩−クロロホルム（１：１複合体，１１．１２ｇ，４３．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）の溶液を添加し、そしてこの溶液を室温で１８時間撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を水（５００ｍＬ）に懸濁させ、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）を添加することによって、その水溶液を中和した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、１１．６ｇ（７８％，８５％純粋）の２−（Ｎ’−イソプロピル−グアニジノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０）を得た。
【０３２８】
工程ｃ：７０（１５．０ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５０．３ｍＬ，２１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を４０℃で１８時間撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮して、１１．４ｇ（９０％の純度，９５％収率）の７２を硬い暗赤色固体として得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  １９３．１。
【０３２９】
工程１：（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１１．９３ｇ，５５．４２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（７０ｍＬ）の、−１５℃に冷却した溶液に、ＮＭＭ（５．７９ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（１２．０３ｇ，１１０．８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液を添加し、そしてこの混合物を１５分間撹拌した。さらなるＮＭＭ（１１．５９ｇ，１１４．５  ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．８１ｇ，１１０．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてその粗製残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、９．７４ｇ（６８．０３％）の（Ｒ）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４）を得た。
【０３３０】
工程２：４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．８５４ｇ，１９．９８ｍｍｏｌ）およびエーテル（５０ｍＬ）の、−７８℃に冷却した溶液に、ブチルリチウム（７．９９０ｍＬ，１９．９８ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくりと添加した。この反応物を、カニューレを介して７４（４．３０ｇ，１６．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の−７８℃に冷却した溶液に移した。全てのアリールリチウムを添加した後に、この反応物を１０分間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。その有機層を濃縮し、そしてその粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１％から５％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。接近して流れる不純物は、この精製により除去されなかった。ＳｉＯ２カラムを、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン勾配（１％から３％のＥｔ２Ｏ）で溶出して流した。不純物が依然として存在したので、この化合物を最後に、ＭｅＣＮ／水勾配（６５％から１００％のＭｅＣＮ）で溶出するＳＰ４逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、２．１０５ｇ（３３．２％）の（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６）を得た。
【０３３１】
工程３：７６（１．７９７ｍｇ，０．００４９７３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の、０℃に冷却した溶液に、ＮａＢＨ４（０．１８８２ｍｇ，０．００４９７３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を０℃で１時間撹拌した。氷をゆっくりとこの反応混合物に添加し、そしてこの反応混合物を１０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭで抽出し、そして濃縮して、粗製（Ｒ）−２−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３３２】
工程４：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０）を、７８から、実施例１０の工程４の手順に従って調製し、１．０３６ｇ（４２％）の８０を得た。
【０３３３】
工程５：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−アミノ（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２）を、８０から、実施例１０の工程５について記載された手順に従って調製した：５９６ｍｇ（７８％）を得た。
【０３３４】
工程６：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−（イソプロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４）を、８２および７２から、２６を７２で置き換えたこと以外は実施例１の工程６に記載される手順に従って調製し、１５０ｍｇ（５８％）の８４を得た。
【０３３５】
工程７：８４（１４９ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１９．８μＬ，０．２５７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で７時間撹拌した。この反応物を減圧中で濃縮し、そして得られた残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。この混合物を１５分間撹拌した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、８２ｍｇ（６６．５％）のＩ−１５を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  ２Ｈ），  １．７５−１．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３  （ｄ，  ６Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ４８１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
Ｎ−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−４９）を、工程２において、４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンを４−ブロモ−３，４−ジクロロ−ベンゼンで置き換えたこと以外は同様にして、調製した。この生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１％のＮＨ４ＯＨを含有する）（５００：３０から５００：５０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１２０ｇ（２９．２％）のＩ−４９を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４６３。
【０３３７】
Ｎ−（（Ｓ）−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−８７）
Ｎ−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩（８３）を、工程２において、４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンを４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼンで置き換えたこと以外は上に記載されたように調製した。
【０３３８】
８３およびＡｃ２Ｏ（６．４５μＬ，０．０６８３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２５．９μＬ，０．１８６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１時間撹拌し、次いで、水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：１０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０２０ｇ（６５．９％）のＩ−８７を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４８９。
【０３３９】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−８１）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（０．１２２ｇ，０．８７４ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ  ３７４８９８−０１−８）およびＤＣＭの、０℃に冷却した溶液に、ＴＥＡ（０．３６６ｍＬ，２．６２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．１４２ｇ，０．８７４ｍｍｏｌ）を順番に添加し、そしてこの溶液を３０分間撹拌した。この溶液を、ＤＣＭ（５ｍＬ）、７２（０．２００ｇ，０．８７４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３６６ｍＬ，２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして１８時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０１０ｇ（３．２％）のＩ−８１を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３５８。
【０３４０】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−８３）
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩（７３）は、工程３において、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを１−メチルピペリジン−４−アミンで置き換えたこと以外は実施例１の工程３〜工程５の手順に従った。表題化合物を、２８を７３により置き換え、そして２２を１８５により置き換えたこと以外は実施例１の工程６の手順に従って調製した。その粗製生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１％のＮＨ４ＯＨを含有する）勾配（５００：４０）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．３００ｇ（６９．１％）のＩ−８１を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４６３。
【０３４１】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−２−（２−モルホリノエチルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−８８）
Ｎ−（２−モルホリノエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩（１０９）を、工程３において、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを２−モルホリノエタンアミンで置き換えたこと以外は実施例１の工程３〜工程５の手順に従って調製した。表題化合物を、２８を１０９により置き換え、そして２２を１８５により置き換えたこと以外は実施例１の工程６の手順に従って、調製した。その粗製生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：１５から５００：２５）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１２０ｇ（２５．０％）のＩ−８８を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４７９。
【０３４２】
実施例１２
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１６）
工程１：１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（１１．８６ｇ，５７．８４３ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ  １１３３３７−３８−５）、イミダゾール（５．９１ｇ，８６．７６４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．７１ｇ，５．７８４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、０℃に冷却した溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１０．８９８ｇ，７２．３０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてこの反応物を室温で１８時間撹拌した。水を添加し、そしてこの混合物をエーテルで抽出した。その有機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０％から５０％のＥｔＯＡｃ）で溶出してＳｉＯ２プラグに通すことにより精製して、１２．１５ｇ（８２．０％）の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン（８４）を得た。８４の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタンアミン（８５）への転換を、工程３において、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン（６２）を８４で置き換えたこと以外は実施例１０の工程３〜工程５の手順に従って実施した。表題化合物を、８５から、工程６において、７２を２６の代わりに使用し、そして８５を６８の代わりに使用したこと以外は実施例１０の工程６および工程７の手順に従って調製し、１３６ｍｇ（５６％）のＩ−１６を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．２２  （ｄ，  ６Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ４２６．４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
実施例１３
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（２−イソプロピルアミド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−メチルアミノ−ブタン−１−オン（Ｉ−１７）
【０３４４】
【化１６】
2014506930.tif 000105
工程１：４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（１０ｇ，６３．０７ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４．８６１ｇ，６３．０７ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５０ｍＬ）中の溶液に、ニトロメタン（１４．１２ｍＬ，２５２．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を（１２０℃の油浴）１８時間加熱還流した。この反応物を冷却し、そして水で希釈した。この反応混合物を濾過し、そして固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０％から５％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１．７３６ｇ（１３．６５％）の（Ｅ）−１−クロロ−２−フルオロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン（８６）を得た。
【０３４５】
工程２：ＬＤＡのＴＨＦ溶液（９．７０ｍＬ，１７．４６ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．８Ｍ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の、−７８℃に冷却した溶液に、（Ｓ）−３−アセチル−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（３．８２７ｇ，１７．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を滴下により添加した。この反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、（Ｅ）−１−クロロ−２−フルオロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン（３．０６ｇ，１５．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの反応物を−７８℃で１時間撹拌した。この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。この溶液をエバポレートし、そしてその粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０％から５０％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２．６７３ｇの生成物を得た。これらの画分を合わせ、そして類似の条件を使用して再度クロマトグラフィーで分離して、さらに３３０ｍｇの生成物を得た。合わせたバッチは、３．００３ｇ（４７．０％）の（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−ニトロブタノイル）オキサゾリジン−２−オン（８８）を与えた。
【０３４６】
工程３：８８（１．５５ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１：１，５０ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙニッケル懸濁物（０．３１６ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を窒素でパージし、次いで、４０ｐｓｉの水素下に２０時間置いた。Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ懸濁物の第二のアリコート（１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を水素圧力下にさらに２４時間置いた。Ｒａｎｅｙ  Ｎｉの第三のアリコート（１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を４５ｐｓｉの水素圧力下に２４時間置いた。この反応物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のプラグで濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０％から３０％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４００ｍｇ（５０．８％）の（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（９０）を得た。
【０３４７】
工程４：９０（６２１ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（７６１ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３５．５ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてＥｔ２Ｏで希釈した。その有機相を１ＮのＨＣｌで抽出し、その後、ブラインで抽出した。その有機層を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、９１２ｍｇ（１００％）の（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３４８】
工程５：９２（９１２ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１；１５ｍＬ）中の溶液に、固体のＬｉＯＨ（２０９ｍｇ，８．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を１ＭのＨＣｌでおよそｐＨ２〜３まで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、９０２ｍｇ（９３．５％）の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ブタン酸（１００）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３４９】
工程６：粉末状ＫＯＨ（１５２５ｍｇ，２７．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に添加し、そしてこの反応混合物を室温で５分間撹拌した。この溶液に１００（９０２ｍｇ，２．７１９ｍｍｏｌ）を添加し、その後即座に、ヨードメタン（１．３５ｍＬ，２１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏ、２ＭのＨＣｌおよびブラインで順番に洗浄した。その有機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物を１０：１のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。それから得られた不純な生成物を類似の条件下で再度クロマトグラフィーで分離して、５８６ｍｇ（５９．９０％）の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ブタン酸メチル（１０２）を得た。
【０３５０】
工程７：１０２（６３２ｍｇ，１．７５６ｍｍｏｌ）の、４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液に、３Ｍの水性ＬｉＯＨ（５．８５５ｍＬ，１７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この水溶液を２ＮのＨＣｌでおよそｐＨ２〜３まで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、５９８ｍｇ（９８．４６％）の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ブタン酸（１０４）を得た。
【０３５１】
工程８：７２（１０２ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）および１０４（１２６ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５２ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９０μＬ，１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１ＭのＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（５％から９５％のＭｅＣＮ）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（ＳＰ４）により精製して、１０２ｍｇ（５３．８％）の（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−４−オキソブチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０６）を得た。
【０３５２】
工程９：１０６（１０６ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および少量のＤＣＭ中の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（７６４μＬ，３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で４時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（０％〜８０％のＭｅＣＮ）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（ＳＰ４）により精製して、５０．７ｍｇ（５４．５％）のＩ−１７を得た：  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ４２０．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
実施例１４
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１８）
工程１：（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸メチル（３０．０ｇ，２８８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２２．５ｇ，３１７ｍｍｏｌ）を室温で３日間撹拌した。その粗製生成物を８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２プラグに通すことにより精製して、４１．１ｇ（９９．６％）の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（１０８）を得た。
【０３５４】
工程２：１０８（４１．１ｇ，２８７．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２９．３１ｇ，４３０．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３．５０７ｇ，２８．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（５４．０８ｇ，３５８．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この反応物を室温で１８時間撹拌した。水を添加し、そして混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。その有機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０％から５０％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２プラグに通すことにより精製して、５６．９３ｇ（７７．０４％）の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（１１０）を得た。
【０３５５】
工程３：４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．９３ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、−７８℃に冷却した溶液に、ブチルリチウム（８．１１ｍＬ，２０．３ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）を１０分間かけてゆっくりと添加した。この反応物を、カニューレを介して１１０（４．３５ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の冷溶液（−７８℃）に移した。全てのアリールリチウムを添加した後に、この反応物を１０分間撹拌した。この反応をＨ２Ｏでクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。その有機層を濃縮し、そして得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１％から５％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、不純な（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン（１１２）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３５６】
工程４：１１２（１．３７４ｇ，３．９２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）の０℃に冷却した溶液に、水素化ホウ素亜鉛の溶液（８．４６ｍＬ，１．１７６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を２時間撹拌した。水をゆっくりと添加し、そしてこの混合物をエーテルで抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール（１１４）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３５７】
工程５：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（１１６）を、１１４から、工程６において、７２を２８の代わりに使用したこと以外は実施例１０の工程４〜工程６に記載される手順に従って調製し、１１６を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３５８】
工程６：１１６（５３３ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の０℃に冷却した溶液に、ＴＢＡＦ（１．３１０ｍＬ，１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を室温で４５分間撹拌した。この反応物を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。その有機層を濃縮し、そしてその粗製生成物を１％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２６９ｍｇ（６３．１％）のＩ−１８を得た：  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ４２０．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
実施例１５
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１９）
工程１：Ｉ−１８（３０．３ｍｇ，０．０６６５３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の０℃に冷却した溶液に、４−ニトロ安息香酸（２２．２４ｍｇ，０．１３３１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２６．１７ｍｇ，０．０９９７９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＥＡＤ（３９．２８μＬ，０．０９９７９ｍｍｏｌ，トルエン中４０％の溶液）を滴下により添加した。この反応物を室温まで温め、そして２０時間撹拌し、次いで濃縮乾固させた。その粗製生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（５％から９５％のＭｅＣＮ）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、これは、不純な生成物を与え、これをさらに精製せずに、工程２において使用した。
【０３６０】
工程２：４−ニトロ安息香酸（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−（イソプロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）プロパン−２−イル（４０ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、２ＭのＫ２ＣＯ３（４０μＬ，０．０７９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この溶液を室温で３０分間撹拌した。水を添加し、そして反応物をＤＣＭで抽出した。その有機層を濃縮し、そして得られた残渣をＭｅＣＨ／Ｈ２Ｏ勾配（５％から９５％のＭｅＣＮ）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（ＳＰ４）により精製した。回収した生成物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１％から３％のＭｅＯＨ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによりさらに精製して、０．６ｍｇ（３．３％）のＩ−１９を得た：  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ４２０．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
実施例１６
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−２０）
工程１：２−（ベンジルアミノ）酢酸エチル（４０ｇ，２０７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２０．９ｇ，２４８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の溶液を５０℃まで加熱した。１−クロロプロパン−２−オン（２３．９ｇ，２５９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を５０℃で２日間撹拌した。水を添加し、そしてこの溶液をヘキサンで抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製２−（ベンジル（２−オキソプロピル）アミノ）酢酸エチル（１１８）を得、これをさらに精製しなかった。
【０３６２】
工程２：１１８（５１．６ｇ，２０７．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（４７．４３ｇ，２１７．３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（３．５ｇ，３２．８９ｍｍｏｌ）、およびＩＰＡ（２００ｍＬ）の溶液を、水素下（１５ｐｓｉ）で１８時間撹拌した。この反応物をＣＥＬＩＴＥのパッドで濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０％から２５％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２プラグにより精製して、２６．４１ｇ（４９．２１％）の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−オキソプロピル）アミノ）酢酸エチル（１２０）を得た。
【０３６３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブトキシドの冷溶液（０℃）（１１２．０ｍＬ，１１２．０ｍｍｏｌ）に、エーテル（２００ｍＬ）中の溶液１２０（２６．４１ｇ，１０１．９ｍｍｏｌ）を添加漏斗を介して１．５時間かけて添加した。この混合物をさらに３時間撹拌した。その沈殿物を濾別し、そしてエーテルで洗浄した。この固体を水に溶解させ、そしてそのｐＨを、ＨＯＡｃを用いて約４に調整した。その固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、１３．１６ｇ（６０．６％）の３，５−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２２）を得た。
【０３６４】
工程４：１２２（１２．３９ｇ，５８．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）中の溶液に、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１１．６２ｍＬ，８７．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を８０℃で３０分間、次いで５０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮して、１６．５ｇ（１０５％）の粗製４−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３，５−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２４）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３６５】
工程５：１２４（１．８８ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９０５ｍＬ，５．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、６９（１．８０ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして還流させながら１．５時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そして水（２５０ｍＬ）に懸濁させ、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物を２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．６０５ｇ（２７．８％）の２−（イソプロピルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２６）を得た。
【０３６６】
工程６：１２６（４００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の０℃に冷却した溶液に、ＮａＢＨ４（４９．４ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてこの反応物を室温で１５分間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてこの混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、４００ｍｇ（９９％）の５−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２８）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３６７】
工程７：１２８（４００ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）とジオキサン中４ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）との溶液を１時間撹拌した。この反応物を濃縮して、粗製２−（イソプロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オール塩酸塩（１３０）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３６８】
工程８：Ｎ−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−５−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（１３２）を、１３０から、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタンアミンを２２で置き換え、そして７２を２８で置き換えたこと以外は実施例１の工程６の手順に従って調製し、１７０ｍｇ（３４．３％）の１３２を得た。
【０３６９】
工程９：１３２（３５ｍｇ，０．０６５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の０℃に冷却した溶液に、ＴＢＡＦ（９１μＬ，０．０９１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を室温で２時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そして得られた残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（５％から９５％のＭｅＣＮ）で溶出する逆相カラム（ＳＰ４）で精製して、１７．２ｍｇ（６２．４％）のＩ−２０を得た：  ＬＣＭＳ  （ＡＣＰＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ４２４．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
実施例１７
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−２１）
工程ａ：１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド塩酸塩（２９．２７ｇ，１９９．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に、室温で窒素雰囲気下で、ＤＩＰＥＡ（４６．３８ｍＬ，２６６．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（１０．００ｇ，１３３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を順番に添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、そして１０分間撹拌した。エーテルをデカンテーションし、そして減圧中で濃縮して、１９．８ｇ（９８％）の（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）グアニジン（１３４）を橙色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  １１８．１。
【０３７１】
工程ｂ：５００ｍＬのシンチレーションバイアルに２１（４９．１８ｇ，１３１．５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）および１３４（１９．７５ｇ，１３１．５ｍｍｏｌ）を入れ、次いで４５℃で１０分間撹拌した。この溶液が均質になったら、ナトリウムエトキシド（９８．１８ｍＬ，２６３．０ｍｍｏｌ，ＥｔＯＨ中２１％）を添加し、そしてこの反応物を５０℃で１８時間撹拌した。その粗製物質を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃに再懸濁させた。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、４５ｇ（９９％，９０％純度）の（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３６）を橙色固体として得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３０９．１。
【０３７２】
工程ｃ：１３６（３９．５ｇ，１２８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎの溶液ＨＣｌ（１６０ｍＬ，６４０ｍｍｏｌ）を添加し、そして１８時間撹拌した。この反応物を濃縮して、赤色油状物を得た。その残渣をＤＣＭ／７Ｎメタノール性ＮＨ３（１００ｍＬ，９：１）に溶解させ、そしてこの混合物を５分間超音波処理した。無機塩沈殿物を濾過により除去し、そして同じ溶媒で洗浄した。その濾液を濃縮して、粘性赤色油状物を得た。その粗製生成物をＤＣＭ／７Ｎメタノール性ＮＨ３（７：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）により精製した。回収した淡褐色油状物が結晶化して、２１．２ｇ（９５％）の（Ｓ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−１−オール（１３８）を褐色固体として形成した：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ２０９．１。
【０３７３】
（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（１４０）を、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン（ＣＡＳＲＮ  １５１９４５−８４−５）から、実施例１０の工程３〜工程５に記載される手順に従って調製した。１４０と１３８との縮合を、１３８を２８の代わりに用いたこと以外は実施例１の工程６の手順に従って実施し、８８ｍｇ（２３％）のＩ−２１を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｔ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７０−３．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｄ，  ３Ｈ）  ；  ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４０８．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−２２）を、（４−クロロ−２，５−ジフェニル）エタノンを１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノンの代わりに使用したこと以外は同様にして、調製した：収量：８９ｍｇ（２６％）。
【０３７５】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−３８）
（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（１３９）を、工程１においてオキサゾール−５−カルバルデヒドを４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドで置き換えたこと以外は実施例１の工程１および工程２に記載される手順に従って調製した。（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−１−アミンと１３８との縮合を、２８を１３８で置き換え、そして２２を１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−１−アミンで置き換えたこと以外は実施例１の工程６に従って実施した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：４０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．３０ｇ（７５％）のＩ−３８を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４７  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６４−４．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３８−４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９−３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０８  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．８４  （ｔ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４２２。
【０３７６】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−４４）
１８５と１３８との縮合を、２８を１３８で置き換え、そして２２を１８５で置き換えたこと以外は実施例１の工程６に従って実施した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：１５から５００：２５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．００４ｇ（１．３１％）のＩ−４４を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４２４。
【０３７７】
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−９０）を、（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩について３，４−ジクロロベンジルアミンを１４０の代わりに使用したこと以外は同様にして、調製した：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６３  （ｄｄ，  ２Ｈ），  １．２１  （ｄ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４１０．５。
【０３７８】
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノベンジル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−９４）を、４−（アミノメチル）−２−クロロベンゾニトリル塩酸塩（ＣＡＳＲＮ  ２０２５２２−１５−４）を１４０の代わりに使用し、そして２８を１３８の代わりに使用したこと以外は同様にして、調製した：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  −  ４．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２０．０，  １０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４２７．１。
【０３７９】
（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−９５）を、（Ｒ）−１−フェニルプロパン−１−アミンを１４０の代わりに使用し、そして２８を１３８の代わりに使用したこと以外は同様にして、調製した：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  −  ７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．８，  ８．４，  １Ｈ），  ４．４２  −  ４．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．１，  １１．１，  ３Ｈ），  ３．６５  −  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ７．５，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２，  ２Ｈ），  １．８５  −  １．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ４．２，  ２Ｈ），  ０．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ３Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３９６．２。
【０３８０】
（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−９６）を、（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩を１４０の代わりに使用し、そして２８を１３８の代わりに使用したこと以外は同様にして、調製した：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．８，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｑ，  Ｊ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２０．４，  １８．９，  ８．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２０．４，  １１．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４６４．２。
【０３８１】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−９７）を、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタンアミンを１４０の代わりに使用し、そして２８を１３８の代わりに使用したこと以外は同様にして、調製した：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４１６．１。
【０３８２】
（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−９８）を、（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミン塩酸塩を１４０の代わりに使用し、そして２８を１３８の代わりに使用したこと以外は同様にして、調製した：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８  −  ４．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１  −  ４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２１．８，  ９．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４５０．２。
【０３８３】
Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−９９）を、４−シアノ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミン（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド，ＣＡＳＲＮ  １０１０６６−５８−４から調製した）を１４０の代わりに使用し、そして２８を１３８の代わりに使用したこと以外は同様にして、調製した：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １５．６，  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４６１．１。
【０３８４】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）プロピル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１００）を、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−アミン（ＣＡＳＲＮ  ３７４８９８−０１−８）を１４０の代わりに使用し、そして２８を１３８の代わりに使用したこと以外は同様にして、調製した：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  −  ４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５  −  ３．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６６  −  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  １０．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５６  −  ２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  −  １．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ４．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４１４．２。
【０３８５】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１０１）を、１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン）を１４０の代わりに使用し、そして２８を１３８の代わりに使用したこと以外は同様にして、調製した。これらのエナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィーを使用して分離して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（１０％収率）および（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（１５％収率）を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ５．７，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １Ｈ），  ４．８４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．１，  １Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１，  １３．２，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ２Ｈ），  ３．４０  −  ３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  −  ２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ２Ｈ），  １．５６  −  １．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ３Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４００．２。
【０３８６】
（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１０２）を、（Ｒ）−１−フェニルエタンアミンを１４０の代わりに使用し、そして１３８を１３８の代わりに使用したこと以外は同様にして、調製した：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ７．４，  ４Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １Ｈ），  ４．８５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．０，  １Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  １０．８，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ４．５，  ２Ｈ），  １．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ２Ｈ），  １．４８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．７，  １２．１，  ４．５，  ２Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ３Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３８２．２。
【０３８７】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１４７）を、（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタンアミンを１４０の代わりに使用したこと以外は同様にして、調製した。その粗製生成物を２．５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１０２ｍｇ（５１％）のＩ−１４７を白色固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９５−５．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  １．４８  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  １．２２  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ）；  ＭＳ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４０７．５。
【０３８８】
実施例１８
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−２３）
工程１：ジクロロ｛（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１−１’ビナフチル｝［（２Ｓ）−（−）−１，１−ビス（４−メトキシＰｈ）−３−Ｍｅ−１，２−ブタンジアミン］Ｒｕ（ＩＩ）（０４０２ｇ，０．０３２９ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ（８０ｍＬ）、１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（８．００ｇ，３２．９ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ  １２５７３３−４３−９）、トルエン（１５ｍＬ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６５８ｍｌ，０．６５８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中の溶液に添加し、これを、このバイアルに窒素を吹き込むことにより脱気した。このビーカーをオートクレーブに入れ、そして減圧と窒素充填とのサイクルを３回行うことによって、パージした。水素をこのオートクレーブに１５０ｐｓｉの圧力で導入し、次いで、止め弁をゆっくりと解放することによって２０ｐｓｉまで減圧した。このプロセスを３回繰り返した後に、このオートクレーブを２４０ｐｓｉまで加圧した。水素を２００ｐｓｉまで再充填し、次いでその圧力を１６０ｐｓｉまで低下させた。この反応混合物を室温で６４時間激しく撹拌した。その圧力を解放し、そしてその溶媒を除去した。その残渣をエーテル（２００ｍＬ）に溶解させ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、７．３１ｇ（９０．６％）の固体の（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１４２）を得た。
【０３８９】
工程２：１４２（７．１０ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（４．９７ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）の、シクロヘキサン（２０ｍＬ）中の−１０℃に冷却した溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２．３ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。この反応物を０℃で９０分間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、そしてこの混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル（１４４）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３９０】
工程３：１４４（１０．９ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．９９ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）および（３，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（６．７７ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（２００ｍＬ）中の溶液を６５℃で２４時間加熱した。水を添加し、そしてその有機層を濃縮し、そしてその粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５％から２０％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４．１１ｇ（３６．１％）の１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，２，２−トリフルオロエタンアミン（１４６）を得た。
【０３９１】
工程４：１４６（４．１１ｇ，１０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２．４１０ｍｌ，３１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてＤＣＭに溶解させた。ＨＣｌの溶液（２０ｍＬ，２Ｍ  Ｅｔ２Ｏ）を添加し、そしてその溶媒を固体からデカンテーションした。その固体を１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。その有機層を分離して濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、そして静置した。得られた固体を濾過して、１．９０４ｇ（７４．８％）の１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタンアミン（１４８）を得た。
【０３９２】
工程５：１４８（１．００ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．９０８５ｇ，４．５０７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７１３１ｇ，９．０１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を３０分間撹拌した。水を添加し、そしてこの反応混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を濃縮し、そして２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１．５１１ｇ（９０．０％）の１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルカルバミン酸４−ニトロフェニル（１５０）を得た。
【０３９３】
工程７：（Ｓ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−１−オール（１３８，０．２１５ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（０．１７１ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２１６ｍｌ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１８時間撹拌し、水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗製生成物を得、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：５０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．２２０ｇ（６６．１％）の（Ｓ）−Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１５２）を得た。
【０３９４】
工程８：（Ｓ）−Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１５２）と１５０との縮合を１５２を２８の代わりに使用し、そして１５０を２２の代わりに使用したこと以外は実施例１の工程６の手順に従って実施し、８９ｍｇ（７２％）の２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（１５４）を得た。
【０３９５】
工程９：１５４（１１１ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭおよびＴＢＡＦ（１８７μＬ，０．１８７ｍｍｏｌ）中の溶液に、この溶液を室温で３時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（５％から９０％のＭｅＣＮ）で溶出するＳＰ４逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、２６．７ｍｇ（２９．８％）のＩ−２３を得た：  ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４８０．５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド（Ｉ−６４）を、１５２を２８の代わりに使用し、そして１４３を２２の代わりに使用したこと以外は実施例１の工程６に記載される手順に従って調製して、Ｉ−６４を得ることができる：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４４２。１−（４−トリフルオロメチル−３−フルオロフェニル）エタノン（ＣＡＳＲＮ  ２０４３３９−７２−０）は、４−トリフルオロメチル−３−フルオロベンズアルデヒドから、実施例１の工程１〜工程３の手順に従って調製され得る。（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−３−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（１４３）は、１−（４−トリフルオロメチル−３−フルオロフェニル）エタノン（１４３ａ，ＣＡＳＲＮ  ２３７７６１−８１−８）から、実施例１０の工程３〜工程５に記載される手順に従って調製され得る。
【０３９７】
２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（Ｉ−６５）を、１５２を２８の代わりに使用し、そして１４５を２２の代わりに使用したこと以外は実施例１の工程６に記載される手順に従って調製して、Ｉ−６４を得ることができる：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４０８。（Ｒ）−１−（５−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（１４５）は、１−（５−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン（ＣＡＳＲＮ  ８４２１４０−５２−７）から、実施例１０の工程３〜工程５に記載される手順に従って調製され得る。
【０３９８】
実施例１９
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−２４）
工程１：ＴＨＦ（１００ｍＬ）および２，２’−オキシビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン）（９．１８ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、エチルマグネシウムブロミド（１９．１ｍＬ，５７．３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中３Ｎ）を添加し、そして１０分間撹拌した。この溶液を−６０℃まで冷却し、そして３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（１０．０ｇ，４７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を１０分間かけて滴下により添加した。この反応物を１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することによりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２％から１０％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）により精製して、６．０ｇ（８５％，５３％純粋）の１−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−オン（１５６）を透明油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３９９】
工程２：２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭＴＢＥ（３５ｍＬ）、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールの溶液（２．５１ｍＬ，２．５１ｍｍｏｌ）およびボランジエチルアニリン（４．４５ｍＬ，２５．１ｍｍｏｌ）を室温で入れ、次いで４０℃まで加熱した。１５６（６．００ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（２０ｍＬ）溶液を滴下により添加し、そしてこの反応物を４０℃で３時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）をゆっくりと添加し、その後、１ＭのＨＣｌを添加し、そしてこの反応物を１８時間撹拌した。水を除去し、そして残った有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、淡灰色油状物を得た。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  １００）により精製して、３．４５ｇ（６６％）の（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−オール（１５８）を透明油状物として得た。
【０４００】
工程３：１５８（３．４５ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４５ｍＬ）の０℃に冷却した溶液に、イソインドリン−１，３−ジオン（２．６７ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６．４９ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ニートなＤＩＡＤ（６．６７ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を室温まで温め、そして１８時間撹拌した。この反応物を２ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）と一緒に２時間撹拌し（エマルジョン）、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で粉砕し、そして沈殿したＰＯＰｈ３を濾過した。その濾液を濃縮し、そしてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出するクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ）で分離して、２．０５ｇ（３２％）の（Ｒ）−２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（１６０）を得た。
【０４０１】
工程４：１６０（２．０５ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１，４０ｍＬ）の溶液に、室温でヒドラジン一水和物（１．３１ｍＬ，２６．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を５０℃まで加熱し、そして２４時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加し、そして沈殿したフタルイミドを濾過して廃棄した。その濾液をブラインで洗浄し、ＤＣＭで抽出し、そしてその有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、１．１８ｇ（８９％）の（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−アミン（１６２）を粘性黄色油状物として得た。このＭｏｓｈｅｒアミドの１９Ｆ  ＮＭＲは、−６９．２８および−６９．３１のピークに基づいて、９３％のｅｅを示した。
【０４０２】
工程５：バイアルに、ＣＤＩ（０．５８４ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）、１６２（０．７３５ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８８ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（７ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を入れた。この溶液を３０分間撹拌し、そして１３８（０．７５０ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８８ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を１８時間撹拌し、ブライン（４ｍＬ）で洗浄し、そしてその有機相を減圧中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、そしてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮した。この粗製生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）で溶出する逆相液体クロマトグラフィーカラム（Ｈｏｒｉｚｅｎ  Ｃ１８  ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）で精製した。生成物は、約５０％ＭｅＣＮ／５０％水で溶出し、０．９０５ｇ（５５％）のＩ−２４を淡黄色固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  ３Ｈ），  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４３８．１。
【０４０３】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロピル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−３２）を、工程１において、イソプロピルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに使用したこと以外は同様にして調製し、０．７０ｇ（９５％）の１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−１−アミンを得た：  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ２１７．８。
【０４０４】
１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−１−アミンと１３８との縮合は、Ｉ−３２を与えた。その粗製生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４  Ｃ１８  Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍカラム）により精製して（約５０％のＭｅＣＮで溶出した）、（７３ｍｇ）の表題化合物を得た。キラルＨＰＬＣ分離を、Ｔｅｃｈ  ＩＣカラム、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎＭを用いて、ヘキサン／ＥｔＯＨ（６：４）で溶出して、１ｍＬ／分の流量で達成した。ピークは、４．７分および５．９分で溶出した。回収した油状物を３０カラム体積にわたるＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（０％から７０％のＭｅＣＮ）で溶出するＳＰ４  Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍカラムで再度精製して、０．０１０ｇ（３２％）のＩ−３２を白色固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６  （ｄ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．７１  （ｄ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４５２．１。
【０４０５】
実施例２０
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロピル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−３４）
４０ｍＬのバイアルに、ＣＤＩ（０．５８４ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン（０．９２９ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８８ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（７ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を入れた。この混合物を３０分間撹拌し、次いで、１３８（０．７５０ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８８ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの混合物を１８時間撹拌した。この反応混合物をブライン（４ｍＬ）で洗浄し、そしてその有機相を単離して濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに再懸濁させ、そしてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｅｎ  Ｃ１８  Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）（約５０％のＭｅＣＮで溶出）により精製して、９２５ｍｇを得、これをキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離し、そして実施例１９に記載されるように再度精製して、０．２１２ｇ（２３％）のＩ−３４を白色固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２０  （ｄ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４９２．０。
【０４０６】
実施例２１
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−２５）
工程１：（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタノール（９．００ｇ，８９．０ｍｍｏｌ）（ＡＳＩＤ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で窒素下で、ＤＩＰＥＡ（３１．０ｍＬ，１７８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド塩酸塩（１４．７ｇ，１３３ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後に、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を１０分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏをデカンテーションし、そして高真空下で濃縮して、２１ｇ（９９％）の１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）グアニジン（１６４）を暗橙色油状物として得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  １４４．１。
【０４０７】
工程２：２１（１０．９９ｇ，４１．９０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）グアニジン（１０．０ｇ，４１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃で１０分間撹拌した。この溶液が均質になったら、ナトリウムエトキシド（３１．２９ｍＬ，８３．８１ｍｍｏｌ，ＥｔＯＨ中２１％）を添加し、そしてこの反応物を４５℃で１８時間撹拌した。その粗製物質を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃに再懸濁させた。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）により精製して、１０．９ｇ（５０％）の２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６６）を黄色泡状物として得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３３５．１。
【０４０８】
工程３：１６６（１０．８５ｇ，２１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２６．３６ｍＬ，１０５．４ｍｍｏｌ，ジオキサン中４Ｎの溶液）を添加し、そしてこの反応物を１８時間撹拌した。この溶液を濃縮して、赤色油状物を得た。その残渣にＤＣＭ／メタノール性ＮＨ３（１００ｍＬ，９：１，７Ｎ）を添加し、そしてこの混合物を５分間超音波処理した。その濾液を濃縮して、濃厚な赤色油状物を得た。その粗製生成物をＤＣＭ／７Ｎメタノール性：ＮＨ３（４：１、次いで９：１溶液）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０  Ｍ）により精製して、４．１ｇ（８０％）の（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロペンタノール（１６８）を淡褐色油状物として得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ２３５．２。
【０４０９】
工程４：表題化合物を、２２を１６８で置き換えたこと以外は実施例１の工程６に従って、調製した。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で展開する分取ＴＬＣ（２．０ｍｍの厚さ）により精製し、そして約０．６のＲｆを有する生成物が溶出して、白色固体を得、これは、０．０２６ｇ（２４％収率）のＩ−２５を与えた：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４−１．４（ｍ，  ８Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４６４．１。
【０４１０】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−４２）
１８５と１６８との縮合を、２８を１６８で置き換え、そして２２を１８５で置き換えたこと以外は実施例１工程６に従って実施した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：１５から５００：３０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０６６ｇ（６１．３％）のＩ−４２を得た：  ＭＡ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４５０。
【０４１１】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−３７）（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン（１６７）は、工程１において、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドを３，４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに使用したこと以外は実施例１９の工程１〜工程４に記載される手順に従って、調製され得る。１６７と１６８との縮合を、１６２を１６７で置き換え、そして１３２を１６８で置き換えたこと以外は実施例１９の工程５に従って実施した。その生成物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で展開する分取ＳｉＯ２  ＴＬＣプレート（１．０ｍｍの厚さ）で精製して、０．０３０ｇ（４８％）のＩ−４２を白色固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  ３Ｈ）  ；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４８２．１。
【０４１２】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−５２）を同様にして調製した。粗製生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相クロマトグラフィー（１２Ｍ  Ｈｏｒｉｚｅｎ  Ｃ１８カラム）により単離して（生成物は約２５％のＭｅＣＮで溶出した）、０．０５９ｇ（４８％）のＩ−５２を白色固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４６８．２。
【０４１３】
実施例２２
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−２６）
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１７０）を、（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサノールを（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタノールの代わりに使用したこと以外は実施例２１の工程１〜工程３に従って調製した。
【０４１４】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−２６）を、１７０から、実施例１の工程６に記載される手順に従って調製した。収量２９．１ｍｇ（８％）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１−３．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｄ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４６６．５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
実施例２３
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−２７）
（Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから、実施例１の工程１および工程２の手順に従って調製した。（Ｒ）−１−（４（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンと２８との縮合を、実施例１の工程６に従って実施した。この生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（１％から６０％のＭｅＣＮ）で３０カラム体積にわたり溶出する逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４  Ｃ１８）により精製して、０．１１３ｇ（５６％）のＩ−２７得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．４８  （ｔ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  ３Ｈ））；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４６２．１。
【０４１６】
実施例２４
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシプロピル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−２８）
工程１：（Ｒ）−３−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸（１０．０ｇ，４２．７ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ  ９０９７０９−４４−０）およびＴＨＦ（５７．０ｍＬ，４２．７ｍｍｏｌ）の、Ｎ２雰囲気下０℃に冷却した溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３２．０ｍＬ，３２．０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を、その内部温度を２０℃に維持する速度で滴下により添加した（１０分間の添加）。この反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応を２ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで２ＭのＮａＯＨ（３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を順番に添加した。その白色固体をＣＥＬＩＴＥでの濾過により除去し、そしてＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）ですすいだ。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、５．２５ｇ（５６％）の（Ｒ）−３−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−オール（１７２）を淡黄色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ２２０．０。
【０４１７】
工程２：１７２（５．００ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２Ｍ  ａｑ）（３４．１ｍＬ，６８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ，２２．７ｍｍｏｌ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５．４５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。さらなるＮａＯＨ（２Ｍ  ａｑ）（３４．１ｍｌ，６８．２ｍｍｏｌ）を添加して、そのｐＨを約１２で安定化させた。さらなるＢｏｃ２Ｏ（３．０ｇ）を添加し、そしてそのｐＨを約１２で維持した。３時間後、Ｅｔ２Ｏを添加し、そしてその有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  １００）により精製して、３．４０ｇ（４１％）の（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７４）を黄色固体として得た：ｅｅ約９０％（ＯＪカラムを使用するキラルＨＰＬＣ）。
【０４１８】
工程３：１７４（２．２２ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）の、０℃に冷却してＮ２雰囲気下に維持した溶液に、ＮａＨ（０．３３３ｇ，８．３２ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）を添加した。その氷浴を外し、そしてこの溶液を３０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（０．５１９ｍＬ，８．３２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの黄色溶液を一晩撹拌した。この反応物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  ５０）により精製して、０．６６０ｇ（２８％）の（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７６）を淡黄色油状物として得た。
【０４１９】
工程４：１７６の脱保護を、実施例１の工程５の手順に従って実施し、０．３７５ｇ（８０％）の（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシプロパン−１−アミン（１７８）を得た：  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ２３４．０。
【０４２０】
工程５：１７８と２８との縮合を、実施例１の工程６に従って実施した。この粗製生成物をＳｉＯ２カラムに装填し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：４）で溶出し、次いでＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（１％から７０％のＭｅＣＮ）で溶出する逆相カラム（ＳＰ４  Ｃ１８）で再度精製して、０．０１３ｇ（１２％）のＩ−２８を白色固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３６  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４９４．１。
【０４２１】
実施例２５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−２９）
工程１：（Ｅ）−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタンジイリデンジカルバミン酸ベンジル（１．９５ｇ，５．１５ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ  １５２１２０−５５−３）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で窒素下で、ＤＩＰＥＡ（２．２４ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。この混合物を２時間撹拌し、次いで１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．５００ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を添加し、そして３日間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで５０ｍＬまで希釈し、そして２ＮのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で順番に洗浄した。その有機相を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、１．００ｇ（９０％の純度，４３％）の（Ｚ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）メチレンカルバミン酸ベンジル（１８０）を白色固体として得、これをさらに精製せずに使用した：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４０８．３。
【０４２２】
工程２：１８０（１．００ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１，３５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でＰｅａｒｌｍａｎ触媒（０．１７２ｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、水素ガスでの減圧／パージサイクルに３回供し、次いで、１気圧の水素のバルーンの圧力下で維持した。一晩撹拌した後に、この反応物をＥｔＯＨを用いてＧＦ／Ｆ濾紙で濾過し、そしてその濾液を濃縮して、０．３１ｇ（９０％）の１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）グアニジン（１８２）を透明ガラス状物質として得、これをさらに精製せずに使用した：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  １４０．０。
【０４２３】
工程３：密封可能な耐圧チューブに、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１，１０ｍＬ）中の１８２（０．３１０ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を室温で入れ、窒素でフラッシュし、そして２１（０．５６７ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１００℃で２４時間温めた。この反応物を室温まで冷却し、そして濃縮して、０．５５６ｇ（７０％）の２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色ガラス状固体として得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３３１．１。
【０４２４】
工程４：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５６ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ５ｍＬ，１：１）中の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（４．２１ｍｌ，１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を１８時間撹拌した。この反応物を濃縮して、橙色固体を得、これを、７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨと一緒に撹拌することによって中和し、そしてＤＣＭで洗浄した。その沈殿物を濾過し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０％から２０％のＭｅＯＨ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  ２５）により精製して、０．２２３ｇ（７５％の純度，４４％収率）のＮ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１８４）を淡黄色固体として得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ２３１．２。
【０４２５】
工程５：バイアルに、（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタンアミン（１８５，０．０４６ｇ，０．２４ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ  １５０５２０−１０−８）、ＣＤＩ（０．０４０ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８５ｍｌ，０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）を入れ、密封し、そして３０分間撹拌した。１８４（０．０７５ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８５ｍｌ，０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液を添加した。この反応混合物を５時間撹拌し、ブライン（４ｍＬ）で洗浄し、そして分取ＳｉＯ２  ＴＬＣ（１．０ｍｍの厚さ）に装填した。そのプレートをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５）で展開し、これは、０．００４１ｇ（４％）のＩ−２９を与えた：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４４６．０。
【０４２６】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−３０）を、工程１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンで置き換えたこと以外は以外は同様にして、調製した。Ｉ−３０を分取ＳｉＯ２  ＴＬＣ（１．０ｍｍの厚さ）で精製し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５）で展開して、０．０１８５ｇ（１２％）の生成物を透明なガラス状物質として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｍ，  ６Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４６０．１。
【０４２７】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−３１）を、工程１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンで置き換えたこと以外は以外は同様にして、調製した。Ｉ−３１をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５／９５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、８２ｍｇ（８６％）のＩ−３１を得た。
【０４２８】
実施例２６
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−３３）
工程１：丸底フラスコに、（Ｒ）−３−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−オール（９．２５ｇ，４２．０ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ  １４７６１１−６１−８）、ＤＭＡＰ（０．５１３ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（８４．１ｍＬ）を入れ、次いでＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（６．６５ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を添加した。この反応物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。その有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：８から５００：１０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１０．２ｇ（７２％）の（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−アミン（１８６）を得た：  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３３４．０。
【０４２９】
キラルｅｅ分析を、Ｍｏｓｈｅｒアミドを用いて実施した。（アミンをｍｏｓｈｅｒ酸塩化物、ＤＩＰＥＡおよびＣＤＣｌ３と一緒に１５分間撹拌した）。−６９．２６および−６９．３３のピークの１９Ｆ  ＮＭＲ分析は、８１％のｅｅを示すラセミ体に匹敵した。（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−アミン１０．２（１００％の純度，７２％収率）を得た。
【０４３０】
工程２：バイアルに、１８６（０．１６１ｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（０．０７７９ｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６７ｍｌ，０．９６０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）を入れた。この溶液を３０分間撹拌し、次いで（Ｓ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−１−オール（０．１００ｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６７ｍｌ，０．９６０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液を添加し、そしてこの溶液を一晩撹拌した。この反応混合物をブライン（４ｍＬ）で洗浄し、そして分取ＳｉＯ２  ＴＬＣ（１．０ｍｍの厚さ）に装填し、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で展開した。生成物が溶出して、８３ｍｇの生成物をシリルエーテルとして与え、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１．  ５ｍＬ）で希釈し、そして４ＮのＨＣｌ／ジオキサン溶液を添加し、そしてこの反応物を４時間撹拌した。その揮発性物質を除去し、そしてその粗製生成物を分取ＳｉＯ２プレートで、ＤＣＭ／７Ｍメタノール性ＮＨ３（９：１）で溶出して展開して精製した。回収した物質をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（約２０％から２５％の（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ  Ｈｏｒｉｚｅｎ  Ｃ１８カラムでさらに精製して、０．０４５ｇ（２０％）のＩ−３３を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３６  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６  （ｄ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４５４．１。
【０４３１】
実施例２７
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−２−（２−エトキシピリジン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−３５）
Ｎ−（２−エトキシピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１８６）を、工程１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを２−エトキシピリジン−４−アミンで置き換えたこと以外は実施例２５の工程１〜工程４に記載される手順に従って調製した。
【０４３２】
バイアルに、１８５（０．１０５ｇ，０．５５３ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（０．０８９６ｇ，０．５５３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を入れ、そして３０分間撹拌した。この溶液に１８６（０．１５０ｇ，０．５５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１９３ｍｌ，１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた反応物を３日間撹拌した。この反応物をブライン（４ｍＬ）で洗浄し、そしてその有機相を濃縮し、そして分取ＳｉＯ２プレート（１．０ｍｍの厚さ）に装填し、これをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５）で展開し、そして溶出して、０．０３８ｇ（１３％）のＩ−３５を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｄ，  ２ｈ），  １．４９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｔ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４８７．２。
【０４３３】
実施例２８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−３６）
２−アミノ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８７）を、２４をグアニジンで置き換えたこと以外は実施例１の工程４に記載される手順に従って調製した。
【０４３４】
工程１：チューブに１８７（３００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（３４．５ｍｇ，０．０５９９ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ−ｒａｃ（７４．６ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メチルピリジン（２２９ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）、およびＮａＯ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ（２３０ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）を入れ、密封し、窒素で５分間脱気し、次いで９０℃で４時間加熱した。この反応物を冷却し、そしてＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そしてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（５％から８５％のＭｅＣＮ）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（ＳＰ４）により精製して、１３６ｍｇ（３３．２％）の２−（２−メチルピリジン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８８）を得た。
【０４３５】
工程２：１８８（１３６ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を１５分間撹拌した。この反応物を濃縮して、Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１９０）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４３６】
工程３：１９０と１８５との縮合を、実施例１の工程６の手順に従って実施し、７０ｍｇ（７２％）のＩ−３６を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４−７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０  （ｄ，  ３Ｈ）  ；  ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４６１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
実施例２９
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−４１）
工程１：２−メトキシアセチルクロリド（１０ｇ，９２．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）の０℃に冷却した溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．８９ｇ，１０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３８．５ｍＬ，２７６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、そして１８時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗製生成物を得、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：５０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１２ｇ（９７．８％）のＮ，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。
【０４３８】
工程２：４−ブロモ−１，２−ジクロロベンゼン（２．０４ｇ，９．０１ｍｍｏｌ）およびエーテル（５ｍＬ）の−７８℃に冷却した溶液に、定常流としてｎ−ＢｕＬｉ（３．６１ｍｌ，９．０１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１０分間撹拌し、次いでＮ，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．０ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）およびエーテル（１０ｍＬ）の溶液にカニューレで入れ、これをさらに２０分間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機画分を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１．３０ｇ（７９．０％）の１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエタノンを白色固体として得た（１９２）。
【０４３９】
工程３：（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（０．５９３ｍｌ，０．５９３ｍｍｏｌ）およびボランジエチルアニリン（１．０５ｍｌ，５．９３ｍｍｏｌ）およびＭＴＢＥ（１５ｍＬ）の溶液を室温で調製し、次いで４０℃まで加熱した。次いで、１９２（１．３０ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）およびＭＴＢＥ（１５ｍＬ）の溶液を上記溶液に滴下により添加し、そしてこの反応物を４０℃で３０分間撹拌した。この反応をＭｅＯＨでクエンチし、その後、１ＭのＨＣｌを添加し、そして得られた混合物を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（６：１から４：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１．２５ｇ（９５．３％）の（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエタノール（１９４）を得た。
【０４４０】
工程４：１９４（１．２５ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、室温でイソインドリン−１，３−ジオン（０．９１５ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．２２ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）を順番に添加し、その後、ＤＥＡＤ（３．３４ｍＬ，８．４８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を室温まで温め、２０時間撹拌し、次いで濃縮乾固させた。エーテル（３００ｍＬ）を添加し、そして得られた固体を濾過し、そして廃棄した。次いで、その濾液を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１．９ｇ（９６．０％）の（Ｓ）−２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１９６）を得た。
【０４４１】
工程５：１９６（２．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１，２０ｍＬ）の溶液に、室温でヒドラジン一水和物（２．９ｇ，５７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を５０℃で１８時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、濾過し、そしてその濾液を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：３０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１．１ｇ（８８％）の（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエタンアミンをオフホワイトの固体として得た（１９８）。
【０４４２】
工程７：１９８と２８との縮合を、実施例１の工程６に記載される手順に従って実施して、０．１１０ｇ（３１％）のＩ−４１を得た。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：１０から５００：１５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４８０。
【０４４３】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−４５）を、工程１において４−ブロモ−１，２−ジクロロベンゼンを４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンで置き換えたこと以外は以外は同様にして調製し、これは、（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メトキシエタンアミン（１９７）を与えた。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：１０から５００：１５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４６４。
【０４４４】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−４８）を、工程１において２８を１３８で置き換えたこと以外は同様にして、調製した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：１５から５００：２５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した：  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４５４。
【０４４５】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−５５）を、工程１において２８を１３８で置き換え、そして工程７において１９８を１９７で置き換えたこと以外は同様にして、調製した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：５から５００：２５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．２０５ｇ（４７．７％）のＩ−５５を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４３８。
【０４４６】
実施例３０
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−４６）
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（０．２５０ｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、室温でＴＢＡＦ（０．５３２ｍＬ，０．５３２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌し、水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：２０から５００：３０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１００ｇ（５０．２％）のＩ−４６を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．９１−６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７−３．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５８−３．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３８−３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６−２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４５０。
【０４４７】
実施例３１
酢酸（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル（Ｉ−４７）
Ｉ−４６（０．１５０ｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、室温でＴＥＡ（０．１３９ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（０．０３４６ｍＬ，０．３６７ｍｍｏｌ）を順番に添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌し、次いで水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ヘキサン（５００：２０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１５０ｇ（９１．５％）のＩ−４７を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４９２。
【０４４８】
ピルビン酸（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル（Ｉ−６７）
Ｉ−４６（０．１００ｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０９２９ｍＬ，０．６６７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、室温でピルビン酸無水物（０．０４９６ｍＬ，０．２４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０２７２ｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）を順番に添加した。この反応物を５０℃で５時間加熱し、次いで室温まで冷却し、次いで水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：１０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０６０ｇ（５０．５％）のＩ−６７を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５３４。
【０４４９】
実施例３２
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−５，５−ジフルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−５０）
【０４５０】
【化１７】
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工程１：メチルカルバミミドチオエートヘミスルフェート（１４．７２ｇ，５２．８９ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ  ８６７−４４−７）のＥｔＯＨ（１０５ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、室温で窒素下で、ピペットを介してＤＩＰＥＡ（２０．１０ｍＬ，１１５．４ｍｍｏｌ）をニートで添加した。この混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いで、４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３，５−ジオキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２０１，１２．９０ｇ，４８．０８ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ  ４７８６２３−９０−４）の無水ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）の溶液をピペットを介して添加し、そして８０℃で３時間加熱した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、そしてロータリーエバポレーターで部分的に濃縮した。この混合物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ，１：１）との間で分配した。その層を分離し、そしてその有機相をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭを用いてＳｉＯ２カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ６５Ｍ）に装填し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５／８５）で溶出した。生成物を含む画分をプールし、そして濃縮して、３．３ｇ（２３％）の２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００）を淡黄色固体として得た。
【０４５１】
工程２：２００（３．３ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６６ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で窒素下で、ニートな固体のＭＣＰＢＡ（６．９１ｇ，２８．０ｍｍｏｌ，技術等級，６５重量％〜７０重量％）を添加した。４時間後、この反応を１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液（０．６３Ｍ，１１０ｍＬ）でクエンチし、そして３０分間撹拌した。次いで、この混合物を４００ｍＬまでＤＣＭ飽和水性ＮａＨＣＯ３（１：１）で希釈し、そして振盪した。層を分離し（エマルジョンが形成された）、そしてその水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、２．７ｇ（７３％）の２−（メチルスルホニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０２）を黄色固体として得た。
【０４５２】
工程３：２０２（２．０ｇ，６．１１０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１８ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で、キャップ付きポリエチレンバイアル中で、ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（１．２３９ｍＬ，６．７２１ｍｍｏｌ）をニートでシリンジを介して添加した。この反応物を５０℃まで温め、そして一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応物を氷冷飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に撹拌しながら注いだ。１５分後、そのｐＨは依然として塩基性（およそｐＨ＝９）であった。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてさらに５分間撹拌した。層を分離し（エマジョン）、そしてその水相をＤＣＭ（１×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）で洗浄し、単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍカラム）により精製した。その粗製物質をこのカラムにＤＣＭを用いて装填し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／７）で溶出し、これは、淡黄色泡状物を与えた。この泡状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）で粉砕し、そして得られた固体を濾別し、そして高真空下で乾燥させて、８５０ｍｇ（４０％）の５，５−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０４）を白色固体として得た。
【０４５３】
工程４：２０４（３４９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（３ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、室温で窒素下で、ニートなＤＩＰＥＡ（１７４μＬ，１ｍｍｏｌ）およびニートなテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１０１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をシリンジを介して順番に添加した。この混合物を９０℃加熱すると、均質になった。加熱を６０分間続け、これらを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで３０ｍＬまで希釈し、そして１０％のクエン酸溶液（２×３０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で順番に洗浄した。その有機相を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、透明油状物にした。その油状物を超音波処理しながらヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１）で粉砕して、沈殿物を生成させ、これを濾過し、そしてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１）ですすいだ。その母液を回収して再度沈殿させた。両方の沈殿したバッチを合わせて、２１５ｍｇ（５８％）の５，５−ジフルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０６）を白色固体として得た。
【０４５４】
工程５：２０６（２１５ｍｇ，０．５８０５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で窒素下で、ＩＰＡ中５ＭのＨＣｌ（１．１６１ｍＬ，５．８０５ｍｍｏｌ）をピペットにより添加した。一晩撹拌した後に、この反応物をロータリーエバポレーターにより高真空で濃縮乾固させて、１０６ｍｇ（１００％）の５，５−ジフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩（２０８）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４５５】
工程６：２０８と１８５との縮合を、実施例２５の工程５の手順に従って実施した。その粗製生成物を小さいＳｉＯ２重力カラム（１×２ｃｍ）に、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を用いて装填し、そして溶出して、４ｍｇ（４７％）のＩ−５０を黄色泡状物として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．５６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｄ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４８７．３。
【０４５６】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）−５，５−ジフルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−５１）１９７（０．０８５４ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１２３ｍＬ，０．８８０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．０４７６ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）を順番に添加し、そしてこの溶液を室温で３０分間撹拌した。この溶液に、ＴＥＡ（０．１２３ｍＬ，０．８８０ｍｍｏｌ）、２０８（０．０９０ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を滴下により添加した。この反応物を１８時間撹拌し、次いで水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０６０ｇ（４０．９％）のＩ−５１を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４９９。
【０４５７】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５，５−ジフルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−５３）．
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタンアミン（２１０）を、工程２において（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを３−クロロ−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドで置き換えたこと以外は実施例１０の工程１〜工程５に記載される手順に従って調製した。
【０４５８】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−５，５−ジフルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（２１２）を得るための、２０８と２１０との縮合を、２８を２０８で置き換え、そして２２を２１０で置き換えたこと以外は実施例１の工程６の手順に従って実施した。２１２のシリル保護基の除去を、実施例１０の工程７の手順に従って、実施した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：３０から５００：４０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０７０ｇ（８６．５％）のＩ−５３を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４８６。
【０４５９】
実施例３３
（Ｓ）２−アミノ−３−メチルブタン酸−（（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）（Ｉ−５４）
工程１：Ｉ−４６（０．１００ｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０５３１ｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、室温でＤＭＡＰ（０．０５４３ｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０．０５０４ｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌し、次いで水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：１５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１３０ｇ（９０．１％）の（Ｓ）−（（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタネート（２１４）を得た。
【０４６０】
工程２：２１４（０．１３０ｇ，０．２００ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（０．３３４ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を２時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：４０から５００：５０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０９０ｇ（８１．９％）のＩ−５４を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５４９。
【０４６１】
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル２−メトキシアセテート（Ｉ−５６）を、工程１において（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を２−メトキシ酢酸で置き換え、そして工程２を省略したこと以外は同様にして、調製した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：１５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１２０ｇ（７６．６％）のＩ−５６を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５２２。
【０４６２】
実施例３４
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−５７）
（Ｓ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ブタン−１−オール塩酸塩（２１６）を、工程１において（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを（Ｓ）−２−アミノブタン−１−オールで置き換えたこと以外は実施例１７の工程１〜工程３に記載される手順に従って調製した。高真空下で乾燥させた後に、このプロセスは、２１６を吸湿性固体として与えた。
【０４６３】
工程１：１３９（０．１７３ｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、室温でＴＥＡ（０．２３５ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．１２５ｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で３０分間撹拌した。この溶液に２１６（０．２００ｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２３５ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を滴下により添加し、そして得られた溶液を４時間撹拌し、次いで水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：４０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０５０ｇ（１４．８％）のＩ−５７を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４３６。
【０４６４】
実施例３５
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−５８）
工程１：３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２．８ｇ，１２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．７ｇ，２２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）の溶液に、室温でテトラエトキシチタン（９．３ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を６５℃で１２時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、そしてその固体を濾過して廃棄した。その濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、その有機画分を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：１０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３．８ｇ（９８％）の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１８）を得た。
【０４６５】
工程２：２１８（３．８ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の−７８℃に冷却した溶液に、エチルマグネシウムブロミド（５．８ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）のエーテル中の溶液を滴下により添加し、そしてこの溶液を１時間撹拌し、水でクエンチし、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３５％から４０％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３．５ｇ（８４％）の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２０）を得た。
【０４６６】
工程３：２２０（３．５ｇ，９．８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１７ｍＬ，６８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で３０分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏを添加し、そしてこの反応物を１０分間撹拌し、そして濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させて、２．５ｇ（８８％）の（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（２２２）を白色固体として得た。
【０４６７】
工程４：２２２と１３８との縮合を、２２を２２２で置き換え、そして２８を１３８で置き換えたこと以外は実施例１の工程６の手順に従って、実施した。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（４５％から５０％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１２ｇ（２８．５％）のＩ−５８を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４８８。
【０４６８】
実施例３６
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シアノエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−５９）
工程１：（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に、室温でＴＥＡ（０．５４１ｍＬ，３．８８ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．２１０ｍＬ，２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌し、次いで水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．８ｇ（８４％）の（Ｓ）−メタンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル（２２４）を得た。
【０４６９】
工程２：２２４（１．５ｇ，４．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ／アセトン（２４ｍＬ，５：１）中の溶液に、ＮａＩ（３．１ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、１．６ｇ（９８％）の（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヨードエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４７０】
工程３：上記ヨウ化物（１．６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の溶液に、ＮａＣＮ（０．２２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を８０℃で１８時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水を添加し、そしてこの溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機画分を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．７５ｇ（６３％）の（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シアノエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２６）を得た。
【０４７１】
工程４：２２６（０．３５０ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２．９３ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１時間撹拌し、次いで濃縮乾固させ、これは、０．２ｇ（７２．６％）の（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパンニトリル塩酸塩（２２８）を与え、これをさらに精製せずに使用した。
【０４７２】
工程５：２２８と２８との縮合を、２２を２２８で置き換えたこと以外は実施例１の工程６の手順に従って、実施した。その粗製生成物を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０３５ｇ（８．９６％）のＩ−５９を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４８８：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４５９。
【０４７３】
実施例３７
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（１−フルオロプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−６０）
工程１：フェニルメタンアミン（５．６３ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）および１−フルオロプロパン−２−オン（４．０ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（５０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５．６ｇ，７３．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（３．０１ｍＬ，５２．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物にキャップをし、そして室温で３時間撹拌した。次いで、この反応物を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：５から５００：１０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、６．２ｇ（７０．５％）のＮ−ベンジル−１−フルオロプロパン−２−アミン（２３０）を得た。
【０４７４】
工程２：２３０（２．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３．２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の懸濁物を、水素下（Ｈ２を満たしたバルーン）で５時間撹拌した。この溶液にＩＰＡ中６ＭのＨＣｌ（１２ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を５分間撹拌した。この反応物を濾過し、そして濃縮乾固させて、１．５ｇ（８８％）の１−フルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（２３２）を得た。
【０４７５】
工程３：チューブに（Ｚ）−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチレンジカルバミン酸ベンジル（４．２ｇ，１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．９ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れ、次いで１−フルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（１．４ｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を密封し、そして６０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却し、水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４．８ｇ（＞１００％）の（Ｚ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）（１−フルオロプロパン−２−イルアミノ）メチレンカルバミン酸ベンジル（２３４）を得た。
【０４７６】
工程４：２３４（４．８ｇ，１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．８７ｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ／ＴＨＦ（９５％，１：１，６０ｍＬ）の懸濁物を室温で、水素雰囲気下（Ｈ２を満たしたバルーン）で１８時間撹拌した。この反応物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、そして濃縮して、１．４ｇ（９５％）の１−（１−フルオロプロパン−２−イル）グアニジン（２３６）を得た。
【０４７７】
工程５および工程６：２−（１−フルオロプロパン−２−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３８）は、２３６および２１から、実施例１の工程４および工程５に記載される手順に従って調製され得る。
【０４７８】
工程７：Ｎ−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−２−（１−フルオロプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（２４０）は、２３８および１８５から、２２を１８５で置き換え、そして２８を２３８で置き換えること以外は実施例１の工程６に記載される手順に従って調製され得る。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：７）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。
【０４７９】
工程８：２４０（０．５００ｇ，０．８９８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、室温でＩＰＡ中６ＭのＨＣｌ（１．５０ｍＬ，８．９８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１時間撹拌し、次いで濃縮乾固させた。その残渣を水性Ｎａ２ＣＯ３とＤＣＭとの間で分配した。その有機画分を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：３０から５００：３５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．３４ｇ（８５．６％）のＩ−６０をジアステレオマーの混合物として得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４４２。このラセミ混合物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィーにより分割した。
【０４８０】
実施例３８
Ｎ−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−６１）
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸は、（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに、工程２において４−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−ブロモ−３，４−ジクロロベンゼンで置き換えたこと以外は実施例１１の工程１および工程２に従って転換される。このケトンの（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールでの還元、およびイソインドリン−１，３ジオンとの縮合は、実施例１１の工程４および工程５の手順に従って実施されて、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４２）を得ることができる。
【０４８１】
工程１：２４２（０．１２０ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、ＩＰＡ中５ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を１時間撹拌し、次いで濃縮乾固させて、０．０８６ｇ（８２．７％）の２−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（２４２）を得た。
【０４８２】
工程２：２４２（０．４００ｇ，０．９７２ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１０ｍＬ）の溶液に、室温でＴＥＡ（０．２９５ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．６３１ｇ，７．７７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１０分間撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８２４ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（３：１から１：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．３ｇ（７９．３％）の２−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２４４）を得た。
【０４８３】
工程３：２４４（０．４０ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１，１０ｍＬ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．５１４ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を５０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：５０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１３０ｇ（４８．８％）の（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（２４６）を得た。
【０４８４】
工程４：２４６と１３８との縮合を、２８を１３８で置き換え、そして２２を２４６で置き換えたこと以外は実施例１の工程６の手順に従って、実施した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：２０から５００：２５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１００ｇ（４１．８％）のＩ−６１を得た：  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４７７。
【０４８５】
実施例３９
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−６２）
工程１：（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．７ｇ，３９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に、室温で無水ＣｕＳＯ４（１４ｇ，８５ｍｍｏｌ）、その後、（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−カルバルデヒド（６．０ｇ，３５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液を添加した。この反応物を室温で３日間撹拌し、次いでＣＥＬＩＴＥで濾過し、ＤＣＭで洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１から７：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４．７ｇ（４９％）の（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２４８）を得た。
【０４８６】
工程２：２４８（２．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）の−７８℃に冷却した溶液に、（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミド（２９ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を添加し、そして０℃で３０分間温めた。この反応物を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（４：１から１：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１．８ｇ（５９％）の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２５０）を得た。これは、１Ｈ  ＮＭＲによれば、ジアステレオマーの約１０：１の混合物であるようである。
【０４８７】
工程３：２５０（１．８ｇ，４．３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＩＰＡ中のＨＣｌの溶液（７．１ｍＬ，４３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１時間撹拌した。この反応物を濃縮乾固させ、そしてジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５当量）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加して、このシクロヘキシルケタールを切断した。この反応物を１時間撹拌し、次いで濃縮乾固させて、１．１ｇ（９４％）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−１，２−ジオール塩酸塩（２５２）を得た。
【０４８８】
工程４：２５２（０．５０ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、室温でＴＥＡ（１．２８ｍＬ，９．１７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＢＤＭＳＯＴｆ（１．０５ｍＬ，４．５９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を３０分間撹拌した。この反応物を水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（８：１：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．２８０ｇ（３２．９％）の（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−アミン（２５４）を得た。
【０４８９】
工程５：２５４と１３８との縮合を、２８を１３８で置き換え、そして２２を２５４で置き換えたこと以外は実施例１の工程６の手順に従って、実施した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．２４０ｇ（６０．５％）のＮ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（２５６）を得た。
【０４９０】
工程６：２５６（０．２４０ｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＩＰＡ中６ＮのＨＣｌ（０．５８６ｍＬ，３．５１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和水性Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：３０から５００：５０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０７８ｇ（４８．８％）のＩ−６２を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４５４。
【０４９１】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−６３）を、工程２において（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミドを（３−フルオロ−４−クロロフェニル）マグネシウムブロミドで置き換えたこと以外は以外は同様にして調製し、Ｉ−６３を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４３８。
【０４９２】
実施例４０
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩（Ｉ−６６）
【０４９３】
【化１８】
2014506930.tif 000107
工程１：（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（０．８３ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）およびボランジエチルアニリン（２．５ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（２５ｍＬ）中の溶液を室温で調製し、そして４０℃まで加熱した。２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（１４３ａ，４．０ｇ，１４ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ  ５４４２９−２２−３）およびＭＴＢＥ（３０ｍＬ）の溶液を上記溶液に滴下により添加し、そしてこの反応物を４０℃で３０分間撹拌した。この反応をＭｅＯＨ、その後１ＭのＨＣｌの添加によりクエンチし、次いでこの反応混合物を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３．２ｇ（７９％）の（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（２５８）を得た。
【０４９４】
工程２：２５８（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、室温でメチルアミン（２．７ｇ，３５ｍｍｏｌ，水中４０％）を添加し、そしてこの反応系を密封し、そして室温で２４時間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮して、０．８３ｇ（１００％）の（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール（２６０）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４９５】
工程３：２６０（０．８０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２：１，１８ｍＬ）の溶液に、室温でＢｏｃ２Ｏ（０．８１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を添加し、そしてこの反応物を室温で撹拌した。この反応が完了するまでＫ２ＣＯ３（０．４７ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（９：１から３：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、０．９ｇ（７９％）の（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６２）を得た。
【０４９６】
工程４：２６２（０．９８ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）の０℃に冷却した溶液に、イソインドリン−１，３−ジオン（０．４７０ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．１４ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）を順番に添加し、その後、ＤＥＡＤ（１．７２ｍＬ，４．３６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を添加した。この反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応物を濃縮乾固させ、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加し、そして得られた固体を濾過し、そして廃棄した。次いで、その濾液を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５００：２）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．９９ｇ（７３．１％）の（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６４）を得た。
【０４９７】
工程５：２６４（０．４ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ，１：１）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．４３ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で４８時間撹拌した。次いで、この反応物をＴＨＦで希釈し、そして濾過した。その固体を廃棄し、そしてその濾液を濃縮してＴＨＦを除去し、次いで水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：２０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．２８ｇ（９７％）の（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル−フェニル）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６６）を得た。
【０４９８】
工程６：（Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（イソプロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６８）を、２６６を２８の代わりに使用し、そして７２を２２の代わりに使用したこと以外は実施例１の工程６に記載される手順に従って調製し、Ｉ−６４を得た。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：８）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１８０ｇ（６４．２％）の（Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（イソプロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６８）を得た。
【０４９９】
工程７：２６８（０．０７５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮乾固させた。次に、得られた生成物を最少のＤＣＭ（溶解度を上昇させるためにＭｅＯＨを含む）に溶解させ、そしてエーテル中１ＭのＨＣｌの溶液に撹拌しながら添加した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させて、０．０５０ｇ（７５％）のＩ−６６を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４５５。
【０５００】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩（Ｉ−６８）
２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２７０）を、工程３においてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを４−フルオロ−アニリンで置き換えたこと以外は実施例１の工程３〜工程５に従って調製し得る。２６６と２７０との縮合を、工程６において２７０を７２の代わりに使用したこと以外は本実施例の工程６および工程７の手順に従って実施して、Ｉ−６８を得ることができる：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５０７。
【０５０１】
実施例４１
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−６９）
（Ｓ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−１−オール（２７２）を、工程３においてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イルアミンで置き換えたこと以外は実施例１の工程３〜工程５に従って調製し得る。１４３と２７２との縮合を、工程６において２７２を７２の代わりに使用し、そして１４３を２６６の代わりに使用したこと以外は実施例４０の工程６および工程７の手順に従って実施して、Ｉ−６９を得ることができる：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４５６。
【０５０２】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−７１）を、１９７を１４３の代わりに使用したこと以外は同様にして、調製した：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４５２。
【０５０３】
実施例４２
Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−７０）
【０５０４】
【化１９】
2014506930.tif 000108
工程１：３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４．８ｇ，２５ｍｍｏｌ）、マロン酸（２．６ｇ，２５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．８５ｇ，５０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の溶液を８０℃で１８時間加熱した。この反応物を冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過して、２．０ｇ（１６％）の３−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（２７４）を白色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０５０５】
工程２：２７４（２．０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）の撹拌懸濁物に、Ｎ２下０℃で、ＴＨＦ中１ＭのＬｉＡｌＨ４（１２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応物を氷浴中０℃で１．５時間撹拌した。この冷反応混合物を、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩の飽和溶液（５０ｍＬ）にこの反応混合物を注意深く添加することによりクエンチし、これを氷浴中で冷却し、そして充分に通気した。得られた混合物を１８時間撹拌し、この間に、この氷浴の融解に伴い室温に温まった。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＥＬＩＴＥで濾過して固体を除去し、これをＥｔＯＡｃで数回すすいだ。その相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３（カラムを予備洗浄するために５００ｍＬ、その後、５００ｍＬの溶出物、次いで５００ｍＬのＤＣＭ７．５％のＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．４３ｇ（２２％）の３−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール（２７６）を得た。
【０５０６】
工程３：２７６（０．２００ｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（０．１５３ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２９４ｍＬ，１．６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１０３ｇ，０．０８４３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏに注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．２１０ｇ（７０．９％）の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン（２７８）を得た。
【０５０７】
工程４：２７８と７２との縮合を、２７８を２８の代わりに使用し、そして７２を２２の代わりに使用したこと以外は実施例１の工程６に記載される手順に従って実施した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１２３ｇ（２８．１％）のＮ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（２８０）を得た。
【０５０８】
工程５：２８０（０．１００ｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．２２８ｍＬ，０．２２８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で２時間撹拌し、次いで水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：１５から５００：２５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０３２ｇ（４０．０％）のＩ−７０を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４５６。
【０５０９】
Ｎ−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−７４）を、工程１において３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドで置き換えたこと以外は同様にして調製し、Ｉ−７４を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４２２。
【０５１０】
実施例４３
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−７２）
工程１：２５８（０．８ｇ，２．８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ：水（４：１）の溶液に、を５０℃まで加熱し、これにＮａＣＮ（０．２０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、この反応物を冷却し、そして濃縮乾固させ、次いで、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（４：１から３：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．５ｇ（７７％）の（Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（２８２）を得た。
【０５１１】
工程２：２８２（０．５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＢＨ３−ＳＭｅ２（２．１ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を６５℃で８時間撹拌した。この反応物を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／９／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．４８ｇ（９４％）の（Ｓ）−３−アミノ−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール（２８４）を得た。
【０５１２】
工程３：２８４（０．４８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ／水（９ｍＬ，２：１）の溶液に、室温でＢｏｃ２Ｏ（０．４９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌した。この反応物を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．６０ｇ（８８％）の（Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８６）を得た。
【０５１３】
工程４：２８６（０．６００ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の０℃に冷却した溶液に、イソインドリン−１，３−ジオン（０．２８８ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．７００ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＥＡＤ（０．４２０ｍＬ，２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を滴下により添加した。この反応物を室温まで温め、そして２０時間撹拌した。この反応物を濃縮し、エーテルで粉砕し、そして濾過した。得られた濾液を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．３５０ｇ（４２．４％）の（Ｒ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８８）を得た。
【０５１４】
工程５：２８８（０．３５０ｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ：ＴＨＦ（６ｍＬ，１：１）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１８８ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を５０℃で４日間加熱した。次いで、この反応物を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：２０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１５０ｇ（５９．４％）の（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０）を得た。
【０５１５】
工程７：２９０と７２との縮合を、２９０を２８の代わりに使用し、そして７２を２２の代わりに使用したこと以外は実施例１の工程６に記載される手順に従って実施した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：８から５００：１５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０９０ｇ（３９．０％）の（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（イソプロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９２）を得た。
【０５１６】
工程８：２９２（０．０９０ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮乾固させた。次に、得られた生成物を最少のＤＣＭ（溶解度を補助するためにＭｅＯＨを使用）に溶解させ、そしてエーテル中１ＭのＨＣｌの撹拌溶液に添加した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させて、０．０６０ｇ（７５％）のＩ−７２を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４５５。
【０５１７】
（Ｒ）−Ｎ−（３−アセトアミド−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−８５）
Ｉ−７２（０．０４８ｇ，０．０９７８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、室温でＴＥＡ（０．０４０９ｍＬ，０．２９３ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（０．０１０２ｍＬ，０．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１時間撹拌し、水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：１０から５００：２０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０２０ｇ（４１．２％）のＩ−８５を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４９７。
【０５１８】
実施例４４
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−７３）
２−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）エタノール（２９４）を、工程１において（Ｓ）−２−アミノ−プロパン−１−オールをアミノエタノールで置き換えたこと以外は実施例１７の工程ａ〜工程ｃの手順に従って調製した。Ｉ−７３を得るための２９４と１９８との縮合を、２８を２９４により置き換え、そして２２を１９８により置き換えたこと以外は実施例１の工程６の手順に従って、実施した：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４４０。
【０５１９】
実施例４５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−２−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−７５）
工程１：１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド塩酸塩（１２ｇ，８２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（１９ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）および２−アミノプロパン−１，３−ジオール（５．０ｇ，５５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を１０分間撹拌し、その後、この反応物を沈降させ、そしてそのエーテル層を廃棄した。得られた粗製油状物を高真空下で濃縮して、７．３ｇ（１００％）の１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）グアニジン（２９６）を得、これは、残留ＤＭＦを含んだ。
【０５２０】
工程２および工程３：テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（２９８）を、工程４において２４を２９６で置き換えたこと以外は実施例１の工程４および工程５に記載される手順に従って調製した。この生成物を濃縮乾固させ、そして減圧下で乾燥させて、２９８を吸湿性固体として得た。
【０５２１】
工程４：２９８と１８５との縮合を、２９８を２８の代わりに使用し、そして１８５を２２の代わりに使用したこと以外は実施例１の工程６に記載される手順に従って実施した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：３０から５００：５０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−７５を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４４０。
【０５２２】
（Ｒ）−２−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−８２）を、１８５を１４３で置き換えたこと以外は同様にして、調製した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：２０から５００：３０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．２００ｇ（５７．０％）のＩ−８２を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４５８。
【０５２３】
実施例４６
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−７６）
Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３００）を、工程３においてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを１，１，１−トリフルオロ−２−アミノ−プロパンおよび１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミデートのビス−ＣＢＺ誘導体で置き換えたこと以外は実施例１の工程３〜工程５の手順に従って調製し、そして脱保護後、ラセミ体のＮ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−グアニジンを得た。
【０５２４】
工程１：８５（０．１０４ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、室温でＴＥＡ（０．１３６ｍＬ，０．９７５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．０５２７ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで、３００（０．０８０ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１３６ｍｌ，０．９７５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）溶液の溶液に添加し、そして得られた溶液を４時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：７）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１６０ｇ（８３．１％）のＮ−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（３０２）を得た。
【０５２５】
工程２：３０２（０．１６０ｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、室温でＩＰＡ中６ＭのＨＣｌ（０．４５０ｍＬ，２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１時間撹拌した。この反応物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：２０から５００：３０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０１０ｇ（７．７４％）のＩ−７６を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４７８。
【０５２６】
Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−８４）
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メタンアミンを、工程２において（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミドを４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドで置き換えたこと以外は実施例１の工程１および工程２の手順に従って調製した。３００と２２との縮合を、３００を２８の代わりに使用したこと以外は実施例１の工程６に記載される手順に従って実施した。その粗製生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（５％から９５％のＭｅＣＮ）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、０．１６０ｇ（４５．３％）のＩ−８４を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４９９。
【０５２７】
実施例４７
Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−７７）
工程１：３−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸塩酸塩（１７ｇ，７２ｍｍｏｌ，純度＜３０％）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の０℃に冷却した撹拌懸濁物に、Ｎ２下で、ＴＨＦ中１ＭのＬｉＡｌＨ４溶液（２１５ｍＬ，２１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で滴下により添加した。この反応物を氷浴中０℃で１．５時間撹拌した。この氷冷溶液に、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩の氷冷飽和水溶液（３００ｍＬ）を注意深く添加した。得られた混合物を１８時間撹拌し、この氷浴の溶解に伴ってゆっくりと室温まで温まった。この混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＥＬＩＴＥで濾過して固体を除去し、これをＥｔＯＡｃで数回すすいだ。その相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を５％のＭｅＯＨ（７ＮのＮＨ３を含有する）／ＤＣＭ（カラムを予備洗浄するための１Ｌ、その後、１Ｌの溶出）、次いでＤＣＭ（１Ｌ）中１０％のＭｅＯＨ（７ＮのＮＨ３を含有する）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ６５）により精製して、０．９２ｇ（６％）の３−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（３０４）を得た。
【０５２８】
工程２：３０４（０．４００ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（０．３８６ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７４４ｍＬ，４．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２６１ｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：７）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．４５ｇ（６９．９％）の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−アミン（３０６）を得た。
【０５２９】
３０６と７２との縮合を、７２を２８の代わりに使用し、そして３０６を２２の代わりに使用したこと以外は実施例１の工程６に記載される手順に従って実施した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：５から５００：８）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１１ｇ（３１．９％）のＮ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（３０８）を得た。シリル基を、ＴＢＡＦを用いて、実施例４２の工程５に記載される手順に従って除去した。この生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：１５から５００：２５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０１０ｇ（１２．８％）のＩ−７７を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４０６。
【０５３０】
実施例４８
Ｎ−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−７８）
工程１：Ｉ−７４（０．０５０ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の０℃に冷却した溶液に、ＴＥＡ（０．０４９６ｍＬ，０．３５６ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（９．１７μＬ，０．１１９ｍｍｏｌ）を順番に添加し、そしてこの反応物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、０．５９ｇ（９９．６％）のメタンスルホン酸３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（２−（イソプロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）プロピル（３１０）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０５３１】
工程２：３１０（０．０５９ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に、メチルアミン（０．０９２ｇ，１．２ｍｍｏｌ，４０％水溶液）を添加し、そしてこの反応物を４５℃で１時間撹拌した。この溶液を濃縮し、水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：３０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３ｍｇ（５．８％）のＩ−７８を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４３５。
【０５３２】
実施例４９
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシエチル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−７９）
工程１：（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（０．８３ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）およびボランジエチルアニリン（２．５ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（２５ｍＬ）溶液を室温で調製し、そして４０℃まで加熱した。次いで、２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（４．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）およびＭＴＢＥ（３０ｍＬ）の溶液を上記溶液に滴下により添加し、そしてこの反応物を４０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨを添加し、その後、１ＭのＨＣｌを添加し、そしてこの反応物を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗製生成物を得、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３．２ｇ（７９％）の（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノールを得た。
【０５３３】
工程２：（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（３．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．９ｇ，２１ｍｍｏｌ）およびアセトン（５０ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＨ２Ｏに注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２．０ｇ（９３％）の（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシラン（３１２）を得た。
【０５３４】
工程３：３１２（０．６００ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（１１．６ｍＬ，５．８２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で３日間撹拌し、次いで水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：１０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．６３０ｇ（９０．９％）の（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシエタノール（３１４）を得た。これは、少量の位置異性体エポキシド開環生成物で汚染されていた。
【０５３５】
工程４および工程５：３１４の（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシエタンアミン（３１６，０．６３０ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）への転換を、実施例１０の工程４および工程５に記載される手順と同様にして実施した。
【０５３６】
工程６：３１６と２７２との縮合を、２７２を２８の代わりに使用し、そして３１６を２２の代わりに使用したこと以外は実施例１の工程６に記載される手順に従って実施した。この粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：１５から５００：２５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０８５ｇ（４５．３％）のＩ−７９を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４８６。
【０５３７】
実施例５０
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩（Ｉ−８０）
工程１：（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２０ｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却し、これにＴＥＡ（０．３６５ｍＬ，２．６２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．１０６ｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）を順番に添加した。この反応物を３０分間撹拌し、次いで１３８（０．１６０ｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３６５ｍＬ，２．６２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に室温で添加し、そして得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。この溶液を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：１０から５００：２０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１００ｇ（２６．８％）の（Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１８）を得た。
【０５３８】
工程２：３１８（０．１００ｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮乾固させた。次に、この粗製生成物を最少のＤＣＭ（溶解度を補助するためにＭｅＯＨを含む）に溶解させ、そしてエーテル中１ＭのＨＣｌの撹拌溶液に添加した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させて、０．０７０ｇ（７８．８％）のＩ−８０を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４７１。
【０５３９】
実施例５１
Ｎ−（（Ｓ）−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−８６）
【０５４０】
【化２０】
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工程１：２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（５ｇ，２２．５０９ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ  ２０９９９１−６４−０）のＤＣＭ（１１２ｍＬ，２２．５０９ｍｍｏｌ）中の溶液に、塩化オキサリル（２．９４ｍＬ，３３．８ｍｍｏｌ）および３滴のＤＭＦを添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、そして濃縮乾固させて、５．２ｇ（８８．２％）の２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルクロリドを得た。
【０５４１】
工程２：（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（４．０６１５ｇ，２２．９２１ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１５．０ｍＬ，２４．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５分間撹拌し、次いで２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルクロリド（５．２５１７ｇ，２１．８２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液を−７８℃で添加した。この溶液を９０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５％から２０％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２．５ｇ（３０．８％）の（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（３１８）を得た。
【０５４２】
工程３：３１８（１２．３５ｇ，３２．３９ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＣＭ（３００ｍＬ）の−７８℃に冷却した溶液に、ＴｉＣｌ４（３４．０１ｍｌ，３４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この冷溶液にＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ，３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで５−メトキシ−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．３７ｇ，５８．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応物を２時間かけて−１０℃まで温めた（アセトン／氷）。この反応をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして層を分離し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５％から１０％）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１６．２１ｇ（８６．５％）の（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０）を得た。
【０５４３】
工程４：ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．３１７７ｇ，７．５７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（２：１，２４０ｍＬ）中の溶液に、３０％のＨ２Ｏ２（０．９１ｍＬ，９．４６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１０分間撹拌した。この溶液を０℃まで冷却し、そして３２０（２．１９ｇ，３．７８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで温め、そして一晩撹拌した。次いで、この反応物を０℃まで冷却し、そして１ＭのＮａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）で処理し、そして１０分間撹拌し、次いで室温まで温め、そして１０分間撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その水相をＨ２ＳＯ４でｐＨ約１〜２まで酸性化し、そしてＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を濃縮し、そしてその粗製生成物をＣ１８分取ＭＰＬＣ（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２００ｇ  Ｃ１８カラム）で精製して、１．３２１ｇ（８３．２％）の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（３２２）を得た。
【０５４４】
工程５：３２２（０．３４１ｇ，０．８１３ｍｍｏｌ）およびベンゼン（８ｍＬ）の０℃に冷却した溶液に、ＴＥＡ（０．１５４ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．２３９ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌し、次いで３時間還流した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、そして２８（０．２００ｇ，０．７３９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５４ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液を添加し、そして室温で１８時間撹拌した。この反応物を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００：１０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．３６０ｇ（７４．９％）の（Ｓ）−５−（（Ｓ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）メチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２４）を得た。
【０５４５】
工程６：３２４（０．３８０ｇ，０．５８４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、ＩＰＡ中６ＭのＨＣｌ（０．９７３ｍＬ，５．８４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１時間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：４０から５００：５０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．２１０ｇ（６５．３％）のＩ−８６を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５５１。
【０５４６】
実施例５２
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−８９）
工程１：（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノール塩酸塩（１．８９ｇ，９．９７ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ  ４９６８５６−５２−１）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中の０℃に冷却した撹拌溶液に、窒素下でＴＥＡ（４．１７ｍＬ，２９．９ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．１８ｇ，９．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液を順番に添加した。この反応物を一晩かけて室温にした。この溶液を部分的に濃縮し、ＤＣＭで５０ｍＬまで希釈し、そして２ＮのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で順番に洗浄した。合わせた有機抽出物を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、２．５５ｇ（８５％）の（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２６）を白色固体として得た。
【０５４７】
工程２：３２６（１．１３４ｇ，３．９１４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（８ｍＬ）の、窒素下で０℃に冷却した撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．９８６４ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．４９０ｇ，５．８７１ｍｍｏｌ）を添加した（両方固体として）。３時間後、この反応は、ＴＬＣによれば約５０％完了した。この反応物を室温まで１時間温め、次いでこの反応物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そして重亜硫酸ナトリウム（１５ｇｍ）を含む氷冷飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注いだ。１５分間撹拌した後に、その層を分離し、そしてその水相をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で順番に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、０．８１４ｇ（７２％）の（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキシエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２８）を黄色泡状物として得た。
【０５４８】
工程３：新たに調製した３２８（１．２ｇ，４．１７１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の、−７８℃に冷却した撹拌溶液に窒素下で、ＭｅＭｇＢｒ（２．７８１ｍＬ，８．３４２ｍｍｏｌ，Ｅｔ２Ｏ中３Ｍの溶液）をシリンジを介して滴下により添加した。Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加が進行するにつれて、得られた懸濁物は粘性になり、そして最終的に、撹拌不可能になった。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加して撹拌を補助し、そしてこの反応物を０℃まで温めた。この反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで撹拌飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）溶液に注いだ。その層を分離し、そしてその水相をＥｔ２Ｏ（１×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、透明油状物にした。その粗製生成物をＳｉＯ２カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）に装填し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５／７５）で溶出した。より高いＲｆの物質は、残留アルデヒドであった。より低いＲｆの物質を単離し、そして濃縮して、３５４ｍｇ（２８％）の、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの５：１の混合物（３３０）を透明油状物として得た。
【０５４９】
工程４：３３０（３５４ｍｇ，１．１６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で窒素下で、４−ニトロ安息香酸（１９４．８ｍｇ，１．１６５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｐｈ３Ｐ（３０５．７ｍｇ，１．１６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして最後に、ニートなＤＩＡＤ（２２５．７μＬ，１．１６５ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下により添加した。穏やかな発熱が検出可能であった。１時間後、さらに０．５当量の４−ニトロ安息香酸、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤを先と同様に添加し、そしてこの反応物をさらに１時間撹拌した。この反応混合物を、最少のＤＣＭを用いてＳｉＯ２カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）カラムに直接装填し、そしてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９／１）で溶出した。生成物を含む画分は迅速に溶出し、不純であった。これらの画分をプールし、そして濃縮して、黄色固体にした。この粗製生成物を、超音波処理しながらＥｔ２Ｏで粉砕して、粉末を得、これを濾別し、そしてエーテルですすぎ、３００ｍｇ（５７％）の主要なジアステレオマーである４−ニトロ安息香酸（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル（３３２）を得た。キラルＨＰＬＣ分析は、ラセミ物質についての２つのきれいに分割されたピークを示し、そしてここで調製した材料についての一方のみは、９５％より高い推定ｅｅを有した。
【０５５０】
工程５：３３２（１０３ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．２ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で窒素下で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。２時間後、この反応物をロータリーエバポレーターで高真空で濃縮乾固させた。この粗製の推定ＴＦＡ塩をＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解させ、そして１０％水性Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）と一緒に手早く撹拌した。５分後、その有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、８０ｍｇ（１００％）の４−ニトロ安息香酸（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル（３３４）を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０５５１】
工程６：３３４（８０ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．１ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で窒素下で、ニートなＣＤＩ（４０．５ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７９．０μＬ，０．４５４ｍｍｏｌ）をシリンジによりニートで順番に添加した。３０分後、７２（４３．６ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）を固体としてニートで添加した。一晩撹拌した後に、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物についての主要なＬＣおよびＭＳピークを示す。この反応物をＤＣＭで３０ｍＬまで希釈し、そして１０％のクエン酸（２×３０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、１１６ｍｇ（９０％）の４−ニトロ安息香酸（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−（イソプロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）プロパン−２−イル（３３６）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０５５２】
工程７：３３６（１１６ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で窒素下で、Ｋ２ＣＯ３（１１２ｍｇ，０．８１３ｍｍｏｌ）を固体としてニートで添加した。３０分後、この反応物をＤＣＭで３０ｍＬまで希釈し、そしてＨ２Ｏ（１×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物にし、これをＳｉＯ２カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）に装填し、そしてＥｔＯＡｃで溶出して、４６ｍｇ（５４％）のＩ−８９をオフホワイトの固体として得た。
【０５５３】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−９１）を、工程３においてエチルマグネシウムブロミドをメチルマグネシウムブロミドの代わりに使用したこと以外は同様にして、調製した：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｄｄ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２  （ｄ，  ６Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４３６．５。
【０５５４】
実施例５３
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−９２）
工程１：２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン酸（２５０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ  １７４６３−４３−３）の、ジオキサン（９ｍＬ）および１ＭのＮａ２ＣＯ３（９ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃窒素下でＢｏｃ２Ｏ（３８１ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を固体としてニートで添加した。２時間後、このゲル様の混合物をロータリーエバポレーターで部分的に濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および３０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＜３）で希釈した。この混合物を短時間撹拌し、そしてその層を分離した。その有機相をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、２９４ｍｇ（６９％）の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン酸  （３３８）を透明油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０５５５】
工程２：３３８（２９４ｍｇ，１．２０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃窒素下で、ＮＭＭ（１５９．５μＬ，１．４５１ｍｍｏｌ）をシリンジによりニートで、そしてクロロギ酸エチル（１３８．７μＬ，１．４５１ｍｍｏｌ）をシリンジによりニートで、順番に添加した。４５分後、得られた懸濁物をＴＨＦを用いてＧＦ／Ｆ濾紙で濾過し、そしてその濾液を単離し、そして窒素下０℃で撹拌した。ＮａＢＨ４（４５．７４ｍｇ，１．２０９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてその冷却浴を外した。約１５分後、この反応物を濃縮し、そしてその残渣をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に撹拌しながら再懸濁させた。５分間撹拌した後に、その層を分離し、そしてその有機相をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、２４０ｍｇ（８６％）の１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０）を白色固体として得た。
【０５５６】
工程３：３４０（２４０ｍｇ，１．０４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃窒素下で、固体のイミダゾール（７１．２９ｍｇ，１．０４７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（２７２．３μＬ，１．０４７ｍｍｏｌ）をシリンジによりニートで添加した。４時間後、この反応物をＤＣＭで３０ｍＬまで希釈し、そして２ＮのＨＣｌ（２×３０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、４６０ｍｇ（９４％）の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（３４２）として得た。
【０５５７】
工程４：３４２（２２９ｍｇ，０．４９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．３ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃窒素下で、ＴＦＡ（１．６ｍＬ）をニートでピペットにより添加した。１時間後、この反応物をロータリーエバポレーターで高真空下で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）と１ＭのＮａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）との混合物に再溶解させた。この混合物を５分間撹拌し、そしてその層を分離した。その水相をＤＣＭ（１×２０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、１８０ｍｇ（１００％）の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを黄色油状物として得た（３４４）。
【０５５８】
工程５：３４４（１８０ｍｇ，０．４９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で窒素下で、固体の（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチレンジカルバミン酸ベンジル（１８６ｍｇ，０．４９０ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後に、この反応混合物をＤＣＭで３０ｍＬまで希釈し、そして２ＮのＨＣｌ（２×３０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、黄色泡状物にした。その粗製生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓカラム）により精製して、２１０ｍｇ（６３％）の（Ｚ）−１１，１１−ジメチル−３−オキソ−１，１０，１０−トリフェニル−７−（トリフルオロメチル）−２，９−ジオキサ−４，６−ジアザ−１０−シラドデカン−５−イリデンカルバミン酸ベンジル（３４６）を透明油状物として得た。
【０５５９】
工程６：３４６（２１０ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）の、９５％のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ，１：１）中の撹拌溶液に、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（２１．８ｍｇ，０．０３１０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を水素ガスでの減圧／パージサイクルに３回供し、次いで、１気圧の水素圧力下に一晩維持した。次いで、この混合物を９５％エタノールを用いてＧＦ／Ｆ濾紙で濾過し、そしてその濾液を濃縮して、１２７ｍｇ（１００％）の１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）グアニジン（３４８）を白色固体として得た。
【０５６０】
工程７：３４８（１．３７ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で窒素下で、固体の２１（０．８５１ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を固体としてニートで添加した。この反応物をキャップ付き反応バイアル中で密封し、８０℃まで加熱し、そして６０時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、そしてロータリーエバポレーターで高真空下で濃縮して、黄色泡状物を得た。その粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／７）で予め平衡化させたＳｉＯ２カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）に装填し、そして溶出した。最初のニンヒドリン陽性のスポットが溶出した後に、その溶出液をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）に変更し、そして第二のニンヒドリン陽性を溶出させた。生成物を含む画分をプールし、そして別々に濃縮して、淡黄色泡状物を得た。高Ｒｆニンヒドリン陽性スポットは、ＴＢＤＰＳ保護生成物に対応し、そして１５０ｍｇ（８％）の２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０）および２５０ｍｇ（２１％）の２−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５２）を与えた。
【０５６１】
工程８：３５２（５３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５０μＬ）中の撹拌溶液に、室温で窒素下で、ＴＦＡ（７５０μＬ）を添加した。この溶液を２時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで高真空下で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解させ、そして１ＭのＮａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）と一緒に５分間手早く撹拌した。その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、２９ｍｇ（７６％）の３，３，３−トリフルオロ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−１−オール（３５４）を黄色泡状物として得た。
【０５６２】
工程９：１８５（２１．０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で窒素下で、ＤＩＰＥＡ（３８．５μＬ，０．２２１ｍｍｏｌ）をシリンジによりニートで、その後、ＣＤＩ（１７．９ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）を固体としてニートで、順番に添加した。３０分間撹拌した後に、この溶液をピペットで、固体の３５４（２９ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加した。この反応物を窒素下室温で一晩撹拌した。この反応物をＤＣＭで３０ｍＬまで希釈し、そして２ＮのＨＣｌ（２×３０ｍＬ）と２ＮのＨＣｌおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で順番に洗浄した。その有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、黄色泡状物にした。その粗製生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｓ）ＥｔＯＡｃで溶出するにより精製した。生成物を含む画分をプールし、そして濃縮して、１０ｍｇ（１９％）のＩ−９２を黄色残渣として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｄｄ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｄ，  ６Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４７８．５。
【０５６３】
実施例５４
Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−９３）
【０５６４】
【化２１】
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工程１：２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトニトリル（３．５０ｇ，１８．８ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ  ３２１８−４９−３）および１５−クラウン−５（０．４１４ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃窒素下で、ＮａＨ（１．８８ｇ，４７．０ｍｍｏｌ，６０％鉱油分散物）を２回に分けて添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして３５分間撹拌し、次いで、０℃まで再度冷却した。ＮａＩ（２．８２ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、新たに調製したビス−（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５６ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液をシリンジを介して添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）に撹拌しながら注ぎ、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をＳｉＯ２カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｌ）に装填し、そしてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６／１）で溶出して、４．５４ｇ（６８％）の４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５６）をオフホワイトの固体として得た。
【０５６５】
工程２：３５６（４．５４ｇ，１２．７８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１０６．５ｍＬ，１２７８ｍｍｏｌ）の溶液を加熱還流し、そして週末にわたって撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、分液漏斗に移し、そしてＥｔ２Ｏ（１×２００ｍＬ）で洗浄した。その水層をロータリーエバポレーターで高真空下で濃縮した。得られた固体を１０％のＮａＯＨ（２０．４５ｇ，５１．１２ｍｍｏｌ）に溶解させた。この溶液にジオキサン（３０ｍＬ）を添加し、その後、Ｂｏｃ２Ｏ（２．９２９ｇ，１３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後に、この反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてエーテル（１×１００ｍＬ）で洗浄した。その水層を固体のＫＨＳＯ４で酸性化し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして高真空下で乾燥させて、１．９８ｇ（４１％）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３５８）を白色泡状物として得た。
【０５６６】
工程３：３５８（１８７ｍｇ，０．４９９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で窒素下で、ＴＥＡ（１６７．１μＬ，１．１９９ｍｍｏｌ）をニートでシリンジを介して添加し、その後、ＤＰＰＡ（１２９．６μＬ，０．５９９６ｍｍｏｌ）をシリンジによりニートで添加した。この溶液を室温で２時間撹拌し、次いで６０℃まで温めた。６０℃で３時間後、この反応物を室温まで温め、そしてＥｔＯＡｃで３０ｍＬまで希釈した。その有機抽出物をＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、１７０ｍｇ（９１％）の４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソシアナトピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０）を透明油状物として得た。
【０５６７】
工程４：３６０（１３３ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の撹拌溶液に、キャップ付き反応バイアル中室温で、ＤＩＰＥＡ（１２５μＬ，０．７１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、固体の７２（８１．９ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物は最初、懸濁物であったが、約３０分間かけて、褐色の溶液になった。一晩撹拌した後に、この反応物をＥｔＯＡｃで３０ｍＬまで希釈し、そして１０％のクエン酸溶液（２×３０ｍＬ）、水性飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で順番に洗浄した。その有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、透明油状物にした。その粗製生成物をＳｉＯ２カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）に装填し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／２）で溶出して、１０２ｍｇ（５０％）の４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−（イソプロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６２）を黄色泡状物として得た。
【０５６８】
工程５：３６２（１０２ｍｇ，０．１８１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の撹拌溶液に、キャップ付きフラスコ中室温で、ＭｅＯＨ（１８０μＬ）を添加し、その後、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（４５２．５μＬ，１．８１０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この反応物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、これにより、粗い黄色沈殿物が生成した。この固体を濾別し、そして豊富な量のエーテルで洗浄して、８０ｍｇ（８０％）のＩ−９３を淡黄色固体として得、これを高真空下で乾燥させた：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４６３．４。
【０５６９】
実施例５５
（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１０３）
工程１：１７４（１．３２７ｇ，４．１４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、ＴＥＡ（０．６９３１ｍＬ，４．９７３ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．３５２８ｍＬ，４．５５９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を０℃で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌ溶液、水性飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、１．５１グラム（９１％）のメタンスルホン酸（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル（３６４）を得た。この生成物は、何らかの対応する塩化物を含有し得る。
【０５７０】
工程２：３６４（７５０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびアセトン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でＮａＩ（１４１１ｍｇ，９．４１ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を一晩続けた。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、８１０ｍｇ（１００％）の（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヨードプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６６）を得た。
【０５７１】
工程３：３６６（８１０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でＮａＣＮ（１０２ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。この生成物を２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５３４ｍｇ（８６％）の（Ｒ）−３−シアノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６８）を得た。
【０５７２】
工程４：３６８（５３４ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（８１１μＬ，３．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を１２時間続けた。この混合物をエーテルで希釈し、濾過し、そして乾燥させて、２２５ｍｇ（５２％）の（Ｒ）−４−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンニトリル塩酸塩（３７０）を白色固体として得た。
【０５７３】
工程５：３７０と２８との縮合を、２２を３７０で置き換えたこと以外は実施例１の工程６の手順に従って、実施した。その粗製生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（５％から９５％のＭｅＣＮ）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  Ｃ１８）により精製して、４９ｍｇ（４６％）のＩ−１０３をオフホワイトの固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．００  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｂｒ  ｄ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４８９．１。
【０５７４】
（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１０４）を、７２を２８の代わりに使用したこと以外は同様にして、調製した。その粗製生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（５％から９５％のＭｅＣＮ）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  Ｃ１８）により精製して、７２ｍｇ（６１％）のＩ−１０４をオフホワイトの固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２  （ｄ，  ６Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４４７．１。
【０５７５】
実施例５６
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（メチルスルホニル）プロピル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１０５）
工程１：３６６（８１０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）およびメタンチオール酸ナトリウム（１５８ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の溶液を５０℃で一晩撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中で濃縮して、３９５ｍｇ（６０％）の（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（メチルチオ）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７２）を得た。
【０５７６】
工程２：３７２（６６０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＭＣＰＢＡ（１３９３ｍｇ，５．６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を室温で２４時間続けた。ＮａＯＨの希薄溶液を添加し、そしてこの混合物をＤＣＭで２回抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、６０９ｍｇ（８４％）の（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（メチルスルホニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７４）を白色固体として得た。
【０５７７】
工程３：３７４（３９５ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．０３ｍＬ，４．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を一晩続けた。この混合物をエーテルで希釈し、濾過し、乾燥させ、そして濃縮して、２４８ｍｇ（７５％）の（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（３７６）を白色固体として得た。
【０５７８】
工程４：３７６と２８との縮合を、２２を３７６で置き換えたこと以外は実施例１の工程６の手順に従って、実施した。その粗製生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（５％から９５％のＭｅＣＮ）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  Ｃ１８）により精製して、Ｉ−１０５を白色固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｂｒ  ｄ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５４２．１。
【０５７９】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（メチルスルホニル）プロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１０６）を、７２を２８の代わりに使用したこと以外は同様にして、調製した。その粗製生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（５％から９５％のＭｅＣＮ）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  Ｃ１８）により精製して、５２ｍｇ（６０％）のＩ−１０６をオフホワイトの固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３  （ｄ，  ６Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５００．１。
【０５８０】
実施例５７
Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−６−イル）エチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１０７）
表題化合物を、２２を１−（１Ｈ−インドール−６−イル）エタンアミン（３０．８ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ，Ｓｐｈｉｎｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で置き換えたこと以外は実施例１の工程６の手順に従って調製した。この反応混合物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配（０％から１％のＭｅＯＨ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。回収した固体をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（５％から９５％のＭｅＣＮ）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  Ｃ１８）で再度精製して、３６ｍｇ（４４％）のＩ−１０７を桃色固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．４４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｂｒ  ｄ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４２１．１。
【０５８１】
これらのエナンチオマーをキラルｈｐｌｃにより分離して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−６−イル）エチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−６−イル）エチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミドを得た。
【０５８２】
実施例５８
（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１０８）
工程１：４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１０ｇ，５８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３ｇ，１０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（４３ｍＬ，２０９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物をブライン（４００ｍＬ）に注ぎ、そして１０分間撹拌し、濾過し、そしてその濾過した固体をさらなるＴＨＦ／ＥｔＯＡｃですすいだ。その有機層を分離し、そしてその水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を乾式装填し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０％から１５％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２プラグに通して、１６ｇ（１００％）の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３７８）を淡黄色液体として得た。
【０５８３】
工程２：ジイソプロピルアミン（１６．７０ｍＬ，１１９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（４８．８２ｍＬ，１２２．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そして撹拌を１５分間続けた。この溶液を−７８℃まで冷却し、そして酢酸メチル（９．２１９ｍＬ，１１６．２ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そして撹拌を３０分間続けた。Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）３Ｃｌ（５８．３０ｍＬ，２４４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を−７８℃で滴下により導入し、そして撹拌を４５分間続けた。次いで、３７８（１６ｇ，５８．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そして撹拌を３時間続けた。この反応を−７８℃で飽和水性ＮＨ４Ｃｌの滴下による添加によりクエンチし、そして室温まで温めた。この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０％から６０％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、８．６７ｇ（４３％）の（Ｒ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピオン酸メチル（３８０）を低融点の白色固体として、９．６７ｇの不純物質と一緒に得た。
【０５８４】
工程３：３８０（８．９８ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１２．９ｍＬ，５１．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を室温で６０分間続けた。ＨＣｌを乾燥Ｎ２のストリームにより除去し、そしてほとんどの溶媒を、ロータリーエバポレーターで除去した。エーテルをこの残渣に添加し、そして沈殿した白色固体を濾過して、７．２３ｇ（１００％）の（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩（３８２）を得、これは、キラルｈｐｌｃによれば約９５％のｅｅであった。
【０５８５】
工程４：３８２（７．２ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温でＢｏｃ２Ｏ（５．８６ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．９２ｍＬ，２８．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を６時間続けた。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０％から３０％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、少量の溶媒を含有する、９ｇ（１００％の（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロピオン酸メチル（３８４）を得た。
【０５８６】
工程５：３８４（７．１ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）の撹拌混合物に、−７８℃で、１ＭのＬｉＡｌＨ４（３０．８ｍＬ，３０．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そして撹拌を３〜４時間続けた。この混合物をＴＨＦで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４十水和物を少しずつ添加することによりクエンチし、そして濾過した。固体をさらなるＴＨＦですすぎ、そしてその濾液を濃縮した。その粗製生成物を５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３．５８ｇ（５５％）の（Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８６）を透明な粘性液体として得、これは、キラルＨＰＬＣによれば約９５％のｅｅであった。
【０５８７】
工程６：３８６（５５０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、ＴＥＡ（２９０μＬ，２．０８ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＯ２Ｃｌ（１４８μＬ，１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を０℃で１時間続けた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、希ＨＣｌ溶液、水性飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、何らかの対応する塩化物を含有する、６８５ｍｇ（１００％）のメタンスルホン酸（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロピル（３８８）を得た。
【０５８８】
工程７：３８８のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＣＮ（９２．０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２５．６ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８５℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、そして濾過して、黄褐色固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０％から２５％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２６１ｍｇ（４７％）の（Ｒ）−３−シアノ−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９０）を白色固体として得た。
【０５８９】
工程８：３９０のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（４００μＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を一晩続けた。この混合物を濃縮し、そしてエーテルで粉砕して、白色固体を与える２０４ｍｇ（８７％）の（Ｒ）−４−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブタンニトリル塩酸塩（２９２）を得た。
【０５９０】
工程９：２９２と２８との縮合を、２２を２９２で置き換えたこと以外は実施例１の工程６の手順に従って、実施した。その粗製生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（５％から９５％のＭｅＣＮ）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  Ｃ１８）により精製して、６７ｍｇ（６０％）のＩ−１０８を白色固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．５１  （ｔ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｂｒ  ｄ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４８７．２。
【０５９１】
実施例５９
２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド（Ｉ−１０９）
（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１０９）を、実施例１７の手順に従って、１３８と（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチル）アミン（ＣＡＳＲＮ  ６０８５１５−９２−０）とを縮合させることによって調製した；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４１２．２。
【０５９２】
実施例６０
Ｎ−（３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１１０）
工程１：３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（５．１６ｇ，２４．１ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ  ４６４０−６８−０）のＥｔＯＨ（１１５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（０．９１２ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）を３０分間かけてゆっくりと添加した。この反応物を室温で３時間撹拌し、濃縮して固体にし、そして水性ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。その相を分離し、そしてその有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解させ、０℃浴中で冷却し、そしてＢＨ３−ＴＨＦ（１Ｍ，７５．５ｍＬ）を３０分間かけて添加した。この反応混合物を２．５時間加熱還流し、０℃まで冷却し、そしてＨ２Ｏでクエンチした。この反応混合物をＤＣＭで３回抽出し、そして合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭに溶解させ、次いで１ＭのＨＣｌ／ジオキサンを添加した。この溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、そして得られた沈殿物を濾過により集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、４．４１ｇ（７２％）の３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−オール塩酸塩（２９４）を固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ７．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５９３】
工程２：２９４（４．４１ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４０ｍＬ）および５ＮのＮａＯＨ（８．５９ｍＬ）中の溶液に、０℃でＢｏｃ２Ｏ（５．６３ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液を添加漏斗を介して滴下により添加した。この反応物を室温で４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。その相を分離し、そしてその有機相をＮａＨＣＯ３、次いでブラインで３回、順番に洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、透明なガラス状物質にした。その粗製生成物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、そしてイソインドリン−１，３−ジオン（２．７８ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（７．１７ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を０℃まで冷却した。この溶液にＤＥＡＤ（４．４９ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加しそしてこの反応物を一晩撹拌しながら室温まで温めた。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４．７１ｇ（６１％）の３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９６）を無色ガラス状物質として得た：  ＬＲＭＳ  （ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ｍ／ｅ  ＝  ３４８．９  （Ｍ−Ｂｏｃ）。
【０５９４】
工程３：２９６（４．７１ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の溶液に、ヒドラジン（０．３３６ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この濃厚な白色懸濁物を熱ＭｅＯＨに溶解させ、超音波処理し、濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を濃縮して、２．９８ｇ（８９％）の３−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９８）を淡黄色泡状物として得た：  ＬＲＭＳ  （ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ｍ／ｅ  ＝  ３１９．０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５９５】
工程４：２９８（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３２ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＣＤＩ（１５ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。得られた溶液に７２（２１ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で５時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５：９５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２９ｍｇ（５９％）の３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−（イソプロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００）を淡黄色固体として得た：  ＬＲＭＳ  （ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ｍ／ｅ  ＝  ５３７．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５９６】
工程５：３００（２９ｍｇ，０．０５４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、そしてＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）との間で分配した。その相を分離し、そしてその水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ（９／９０／１）で展開する分取ＳｉＯ２  ＴＬＣプレート（０．５ｍｍ）で精製して、１１ｍｇ（４７％）のＩ−１１０を無色ガラス状物質として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  ２Ｈ）  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１  （ｄ，  ６Ｈ）；  ＬＲＭＳ  （ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ｍ／ｅ  ＝  ４３７．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５９７】
実施例６１
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１１４）
（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン塩酸塩（５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ  ２１１０９−２５−１）およびＤＣＭ（２．５ｍＬ）の溶液に、室温でＴＥＡ（５０μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を順番に添加し、そしてこの反応物を室温で３０分間撹拌した。この溶液を２８（５５ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９５．７μＬ，０．６８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に添加し、そして合わせた溶液を一晩撹拌した。この溶液をＳｉＯ２クロマトグラフィーカラムに直接装填し、そしてヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配（０％から１０％のＥｔＯＡｃ）で溶出して、５７ｍｇ（６１．１％）のＩ−１１４を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．３４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ７．１２−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４−７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３１−６．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９９−５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ４．５０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ４．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９４−４．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６５−３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６−２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４０７．４。
【０５９８】
実施例６２
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−（２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（Ｉ−１１２）
【０５９９】
【化２２】
2014506930.tif 000111
工程１：２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）酢酸（１ｇ，５．３０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の、−１０℃浴中で冷却した溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１１．６７ｍＬ，１１．６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで臭化アリル（１．１４７ｍＬ，１３．２６ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を０．５ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。その相を分離し、その水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、１．２８ｇ（１０５％）の２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ペンタ−４−エン酸（３０８）を黄色油状物として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．３８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｔ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０６００】
工程２：３０８（１．１６５ｇ，５．０９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＬｉＡｌＨ４（１０．１９ｍＬ，１０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をＮ２下室温で１時間撹拌した。この反応をＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ（０．４ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）でクエンチし、濾過し、ＴＨＦですすぎ、そして濃縮して、６４２ｍｇ（５９％）の２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ペンタ−４−エン−１−オール（３１０）を黄色油状物として得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０６０１】
工程３：３１０（６４２ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７８１ｍＬ，４．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の、０℃に冷却した溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（４７３ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６時間後、この反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、その相を分離し、そしてその水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５１４ｍｇ（５２％）のｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ペンタ−４−エニルオキシ）ジメチルシランを無色油状物（３１２）として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８５  （ｓ，  ９Ｈ），  −０．０５  （ｄ，  ２Ｈ）。
【０６０２】
工程４：３１２（４００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の溶液に、ＯｓＯ４（０．７６２ｍＬ，０．０６０８ｍｍｏｌ，ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中２．５％）を添加した。この反応物を１０分間、次いでＮａＩＯ４（６５０ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＣＥＬＩＴＥで濾過し、そしてＴＨＦですすいだ。その濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配し、その相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物を２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、３０２ｍｇ（７５％）の４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ブタナール（３１４）を黄色油状物として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ９．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８７  （ｓ，  ９Ｈ），  −０．０２  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０６０３】
工程５：３１４（３０２ｍｇ，０．９１３ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中２Ｍの２−メチル−２−ブテン溶液（４．５６ｍＬ，９．１３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮａＨ２ＰＯ４（１．２０４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５分間撹拌し、次いでＮａＣｌＯ２（４９５ｍｇ，５．４８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と０．５ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）との間で分配し、相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物を１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２７０ｍｇ（８５％）の４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ブタン酸（３１６）を灰色の結晶性固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８６  （ｓ，  ９Ｈ），  −０．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）；  ＭＳ  ＬＲＭＳ  （ＡＰＣＩ  ｎｅｇ）  ｍ／ｅ  ＝  ３４５．１  （Ｍ−Ｈ）。
【０６０４】
工程６：３１６（３０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に、７２（１５ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．０２６ｍｌ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を順番に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応物をＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、その相を分離し、そしてその水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物を５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、４４ｍｇ（１０５％）の４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（３１８）を無色残渣として得た：  ＬＲＭＳ  （ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ｍ／ｅ  ＝  ５２１．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０６０５】
工程７：３１８（３６ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ水和物（２５ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌した。この反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配し、そしてその相を分離し、そしてその水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２  ＴＬＣプレート（０．５ｍｍのプレート）で精製して、１９ｍｇ（６８％）のＩ−１１２を無色のガム状物質として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｔ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２  （ｔ，  ６Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−１１８．４；  ＬＲＭＳ  （ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ｍ／ｅ  ＝  ４０７．０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０６０６】
実施例６３
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−４−（メチルアミノ）ブタン−１−オン（Ｉ−１１３）
工程１：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸（３２０，ＣＡＳＲＮ  ７８２１５−１３−１）と７２との縮合を、３２０を３１６の代わりに用いたこと以外は実施例６２の工程６に記載される手順に従って実施して、２８ｍｇ（８９％）の（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−４−オキソブチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２２）を淡黄色残渣として得た：  ＬＲＭＳ  （ＡＰＣＩ，  ｐｏｓ）  ｍ／ｅ  ＝  ５０２．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０６０７】
工程２：３２２（２８ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．６ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で４時間撹拌した。この反応物をＤＣＭ（２５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で希釈し、その相を分離し、そしてその水相を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ（９／９０／１）で展開する分取ＳｉＯ２  ＴＬＣプレート（０．５ｍｍ）で精製して、６ｍｇ（２５％）のＩ−１１３を淡黄色残渣として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０４  （ｓ，  ０．６Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  ０．４Ｈ），  ７．１５−７．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９−２．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５１−２．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  １．２Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ２．８Ｈ），  １．８７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｍ，  ６Ｈ）；  ＬＲＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）  （ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ｍ／ｅ  ＝  ４０２．１。
【０６０８】
実施例６４
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１５４）
工程１：（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（７１０ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ  １３１６９０−６１−４）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の懸濁物に、Ｎ２下０℃で、Ｅｔ２Ｏ中１ＭのＬｉＡｌＨ４（５．３３ｍＬ，５．３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応物を０℃で９０分間撹拌した。この反応をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（０．２ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）でクエンチし、そして室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、ＴＨＦですすぎ、そして濃縮して、５９３ｍｇ（９０％）の（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール（３２４）を無色油状物として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．３２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｔ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）；  ＬＲＭＳ  （ＡＰＣＩ，  ｐｏｓ）  ｍ／ｅ  ＝  １８５．９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０６０９】
工程２：３２４のシリル化を、３２４（２４３ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を３１０の代わりに用いて、実施例６２の工程３に記載される手順に従って実施し、３８３ｍｇ（９８％）の（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−アミン（３２８）を無色油状物として得た：  ＬＲＭＳ  （ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ｍ／ｅ  ＝  ３００．０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０６１０】
工程３：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸（３２８）と７２との縮合を、３２８を３１６の代わりに用いたこと以外は実施例６２の工程６に記載される手順に従って実施して、９０ｍｇ（８７％）の（Ｒ）−Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）プロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（３２４）を黄色粘性油状物として得た：  ＬＲＭＳ  （ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ｍ／ｅ  ＝  ５１８．６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０６１１】
工程４：３２４の脱シリルを、実施例６２の工程７に記載される手順に従って実施して、３２ｍｇ（４６％）のＩ−１５４を黄色ガラス状物質として得た：  ＬＲＭＳ  （ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ｍ／ｅ  ＝  ４０４．３  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２  （ｄ，  ６Ｈ）。
【０６１２】
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１１５）を、工程１において（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸を３−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸で置き換えたこと以外は同様にして、調製して、Ｉ−１１５を淡黄色泡状物として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３  （ｄ，  ６Ｈ）；  ＬＲＭＳ  （ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ｍ／ｅ  ＝  ４３８．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０６１３】
実施例６５
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１１６）
工程１：（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２６）を、（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール（（Ｓ）−異性体はＣＡＳＲＮ  ８８６０６１−２６−３である）から、実施例６０の工程２の手順に従って調製した。この生成物は、無色シロップであった：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．３２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．０４  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＬＲＭＳ  （ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ｍ／ｅ  ＝  １８５．９  （Ｍ−Ｂｏｃフラグメント）。
【０６１４】
工程２：３２６（８６１ｍｇ，３．０１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＰＰｈ３（１．１８５ｇ，４．５１９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＡＤ（０．５８３６ｍＬ，３．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を１５分間撹拌し、次いでジフェニルホスホリルアジド（０．９７４ｍＬ，４．５１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２２時間後、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、その相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、７２０ｍｇ（７７％）の（Ｒ）−３−アジド−１−（４−クロロフェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２８）を白色固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．３２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０６１５】
工程３：３２８（６２０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ，６４．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４５分間撹拌し濃縮し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）との間で分配し、その相を分離し、そしてその水相を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、４１４ｍｇの粗製淡黄色油状物を得た。この粗製油状物の一部分（３１４ｍｇ）を５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１３７ｍｇ（３３％）の（Ｒ）−３−アジド−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−アミン（３３０）を黄褐色油状物として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．３２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｔ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）；  ＬＲＭＳ  （ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ｍ／ｅ  ＝  ２１０．９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０６１６】
工程４：３３０と７２との縮合を、３３０を３１６の代わりに用いたこと以外は実施例６２の工程６に記載される手順に従って実施して、２２６ｍｇ（８１％）の（Ｒ）−Ｎ−（３−アジド−１−（４−クロロフェニル）プロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（３３２）を黄色固体として得た：  ＬＲＭＳ  （ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ｍ／ｅ  ＝  ４２９．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０６１７】
工程５：３３２（５３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＰＰｈ３（６５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５０℃の油浴中で２時間撹拌した。この反応混合物を部分的に濃縮し、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ（９／９０／１）で展開する分取ＴＬＣプレート（０．５ｍｍ）で精製して、３２ｍｇ（６４％）のＩ−１１６を淡黄色ガラス状物質として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２  （ｄ，  ６Ｈ）；  ＬＲＭＳ  （ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ｍ／ｅ  ＝  ４０３．３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０６１８】
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１−（３−クロロフェニル）プロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１１８）を、工程１において（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オールを（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロパン−１−オールで置き換えたこと以外は同様にして、調製した。これは、２０ｍｇ（７１％）のＩ−１１８を黄色固体として与えた：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１７−７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２  （ｄ，  ６Ｈ）；  ＬＲＭＳ  （ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ｍ／ｅ  ＝  ４０３．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０６１９】
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１１９）を、工程１において（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オールを（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オールで置き換えたこと以外は同様にして、調製した。これは、８ｍｇ（４２％）のＩ−１１９を橙色油状物として与えた：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７−３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２  （ｄ，  ６Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−６２．８；  ＬＲＭＳ  （ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ｍ／ｅ  ＝  ４３７．３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０６２０】
実施例６６
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１１７）
ＰＳ−ＰＰｈ３（２７８ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ／ｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の懸濁物を５分間静置し、次いでＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液の３３２（１３６ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を室温で４時間撹拌し、次いでＭｅＩ（０．０５９３ｍＬ，０．９５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１７時間撹拌し、フリット付き漏斗で濾過し、そしてその樹脂をＴＨＦ（５×１０ｍＬ）およびＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で洗浄した。この樹脂を耐圧チューブに移し、そしてＭｅＯＨ（８ｍＬ）に懸濁させ、そしてＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＫＯＨの溶液（１７８ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６５℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、濾過し、そしてその樹脂をＤＣＭ（４×３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２×３ｍＬ）で洗浄した。その濾液と洗浄液とを合わせ、そして濃縮して、白色固体にした。その粗製生成物をＤＣＭと希薄水性ＮａＨＣＯ３との間で分配し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ（９／９０／１）で展開する分取ＴＬＣプレート（０．５ｍｍ）で精製して、５０ｍｇ（３８％）のＩ−１１７を淡黄色泡状物として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２２−７．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２  （ｄ，  ６Ｈ）；  ＬＲＭＳ  （ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ｍ／ｅ  ＝  ４１７．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０６２１】
実施例６７
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１１１）
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−（イソプロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下でＢＨ３・ＴＨＦ複合体（０．３６ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をＮ２下で１９時間加熱加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、そして１時間加熱還流した。この反応物を濃縮し、次いでＤＣＭ（２５ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）との間で分配した。その相を分離し、その水相をＤＣＭ（２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ（９／９０／１）で展開する分取ＳｉＯ２  ＴＬＣ（１ｍｍ）プレートで精製して、１１ｍｇ（１５％）のＩ−１１１を白色固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２  （ｄｄ，  ６Ｈ）；  ＬＲＭＳ  （ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ｍ／ｅ  ＝  ４５１．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０６２２】
実施例６８
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１４８）
【０６２３】
【化２３】
2014506930.tif 000112
工程１：３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１２．８ｇ，６６．９ｍｍｏｌ）と、マロン酸（７．６５ｇ，７３．５ｍｍｏｌ）と、ピリジン（８．１１ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）との混合物を１００℃まで加熱し、そして６時間撹拌した。冷却させて、その残渣を３ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）と一緒に１時間撹拌し、そしてその沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させて、１４．１ｇ（９０．２％）の（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸（３３４）を白色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。精製せずに使用した。
【０６２４】
工程２：３３４（２．０７ｇ，８．８４ｍｍｏｌ）、トルエン（２５ｍＬ）および塩化オキサリル（１．５４ｍＬ，１７．７ｍｍｏｌ）の懸濁物に、１滴のＤＭＦを添加した。この混合物を一晩撹拌し、そしてエバポレートして、２．２３ｇ（９９．９％）の（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイルクロリド（３３６）を琥珀色の油状物として得、これを精製せずに使用した。
【０６２５】
工程３：（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１．４０ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）の、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した溶液に、ＴＨＦ（８．７５ｍＬ，８．７５ｍｍｏｌ）中１Ｍのリチウムビス−（トリメチルシリル）アミドを１５分間かけて滴下により添加し、そしてこの混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。この得られた溶液に３３６（２．２３ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液をゆっくりと添加し、そしてこの混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温めた。さらに２時間撹拌した後に、この反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、そして１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで順番に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、３．１８ｇ（９７．７％）の粗製（Ｒ，Ｅ）−３−（３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３３８）を黄褐色固体として得、これを精製せずに使用した。
【０６２６】
工程４：３３８（２．１０ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１．９８ｍＬ，７．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃まで冷却した。ＴＦＡ（０．０４２７ｍＬ，０．５５４ｍｍｏｌ）およびベンゼン（１ｍＬ）の溶液を１５分間かけてゆっくりと添加し、そしてこの混合物を４時間撹拌した。この混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３、水で２回、順番に洗浄し、乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その粗製残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０％から４０％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１．６２ｇ（５７．１％）の（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３４０）を白色の泡状固体として得た。
【０６２７】
工程５：０℃に冷却した１ＭのＬｉＯＨ溶液（８．２０ｍＬ，８．２０ｍｍｏｌ）に、３０％の過酸化水素（１．０６ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した３４０（２．１０ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に１５分間かけて添加した。この混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで２Ｍの亜硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。そのｐＨを、２ＭのＫＨＳＯ４を用いて約５〜６に調整し、そしてこの混合物を５０ｍＬの３：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡで３回抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。その粗製生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（５％から１０％のＭｅＯＨ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１．２８ｇ（８５．０％）の（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（３４２）を白色固体として得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ３６６。
【０６２８】
工程６：３４２（０．１７５ｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６６ｍＬ，０．９５３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジフェニルホスホリルアジド（０．１５４ｍＬ，０．７１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで１００℃までゆっくりと温め、そして３時間撹拌した。７２（１０９ｍｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）をこの冷却した混合物に添加し、そしてこの混合物を一晩撹拌した。この粗製生成物をＳｉＯ２カラムに装填し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１％から３％のＭｅＯＨ）で溶出して、０．１６０ｇ（６０．３％）のＮ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（３４４）を黄褐色固体として得た。
【０６２９】
工程７：３４４（０．１６０ｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％  Ｄｅｇｕｓｓａ，５０％湿潤，１００ｍｇ）を添加した。この混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した（Ｈ２を満たしたバルーン）。その触媒を濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、０．１３０（９７％）のＩ−１４８を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４６７。
【０６３０】
実施例６９
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１２０）
Ｉ−１４８（０．０４５ｇ，０．０９６５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．０３５９ｍＬ，０．４８２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間撹拌し、次いでＴＨＦ中１ＭのＮａＢＨ４溶液（０．５７９ｍＬ，０．５７９ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくりと添加した。この混合物を２時間撹拌し、次いで１ＭのＮａＯＨ溶液の添加によりクエンチした。１５分間撹拌した後に、この混合物をＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３：１）混合物で２回抽出した。合わせた抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を０．１Ｍのアンモニアを添加したＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（５％から１０％）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０２０ｇ（４３．１％）のＩ−１２０を白色固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５−２．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４０−２．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２２  （ｄ，  ６Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４８１。
【０６３１】
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１２１）を、実施例６８の工程１において３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドで置き換えたこと以外は実施例６８および実施例６９の手順に従って調製して、Ｉ−１２１を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６−７．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．００  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  １Ｈ），  １．２２  （ｄ，  ６Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４３１。
【０６３２】
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１２２）を、実施例６８の工程１において３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを３−フルオロ−ベンズアルデヒドで置き換えたこと以外は実施例６８および実施例６９の手順に従って調製して、Ｉ−１２１を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−６．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｔ，  １Ｈ），  １．２２  （ｄ，  ６Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４１３。
【０６３３】
【化２４】
2014506930.tif 000113
【０６３４】
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１２３）を、実施例６８の工程１において３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドで置き換え、そして実施例６９の手順においてホルムアルデヒドをアセトアルデヒドで置き換えたこと以外は実施例６８および実施例６９の手順に従って調製して、Ｉ−１２３を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５−７．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３８  （ｔ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  １Ｈ），  １．２２  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１７  （ｔ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４４５。
【０６３５】
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１２４）を、実施例６８の工程６において７２を２８で置き換え、そして実施例６８の工程１において３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを３−フルオロ−４−クロロ−ベンズアルデヒドで置き換えたこと以外は実施例６８および実施例６９の手順に従って調製して、Ｉ−１２４を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０４−４．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６４−３．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２８−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４８９。
【０６３６】
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１２５）を、実施例６８の工程６において７２を２８で置き換えたこと以外は実施例６８および実施例６９の手順に従って調製して、Ｉ−１２４を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０１−４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６５−３．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２８−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｔ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５２３。
【０６３７】
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１２６）を、実施例６８の工程６において７２を２８で置き換え、そして実施例６８の工程１において３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドで置き換えたこと以外は実施例６８および実施例６９の手順に従って調製して、Ｉ−１２４を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６−７．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６４−３．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｔ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４７３。
【０６３８】
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１２７）を、実施例６８の工程６において７２を２８で置き換え、そして実施例６８の工程１において３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを３−フルオロ−ベンズアルデヒドで置き換えたこと以外は実施例６８および実施例６９の手順に従って調製して、Ｉ−１２７を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−６．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．０２−４．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６４−３．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３０−３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  １Ｈ），  ２．００  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４５５。
【０６３９】
Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（（Ｓ）−３００）およびＮ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（（Ｒ）−３００）を、工程３において、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンをそれぞれ（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−アミノ−プロパン（ＣＡＳＲＮ  １２５２７８−１０−６）および（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−アミノ−プロパン（ＣＡＳＲＮ  ７７９３０３−２４−１）で置き換えたこと以外は実施例１の工程３〜工程５の手順に従って調製した。
【０６４０】
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１２８）を、実施例６８の工程６において７２を（Ｓ）−３００で置き換え、そして実施例６８の工程１において３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを４−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドで置き換えたこと以外は実施例６８および実施例６９の手順に従って調製して、Ｉ−１２８を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｔ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  １Ｈ），  １．３８  （ｄ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５０１。
【０６４１】
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１２９）を、実施例６８の工程６において７２を（Ｒ）−３００で置き換え、そして実施例６８の工程１において３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを４−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドで置き換えたこと以外は実施例６８および実施例６９の手順に従って調製し、Ｉ−１２９を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｔ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  １Ｈ），  １．３８  （ｄ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５０１。
【０６４２】
実施例７０
（Ｓ）−（２−フェニルピロリジン−１−イル）（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−１３０）
トリホスゲン（０．０１２７ｇ，０．０４２７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦの、０℃に冷却した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４４６ｍＬ，０．２５６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を０℃で５分間撹拌した。この溶液に２８（０．０２０ｇ，０．０８５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４４６ｍＬ，０．２５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中のスラリーを添加し、そしてこの反応物を０℃で２０分間撹拌した。（Ｓ）−２−フェニルピロリジン塩酸塩（０．０１５７ｇ，０．０８５４ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ  ５６５２３−５８−１）を添加し、そしてこの反応物を室温で２４時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃと０．１ＮのＨＣｌとの間で分配し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水（２回）、ブラインで順番に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、油状物にした。その粗製生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０１４ｇ（４１％）の（Ｉ−１３０）を固体として得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４０８．２。
【０６４３】
（Ｒ）−（２−フェニルピロリジン−１−イル）（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−１３１）を、（Ｓ）−２−フェニルピロリジン塩酸塩を（Ｒ）−２−フェニルピロリジン塩酸塩（ＣＡＳＲＮ  ５６５２３−４８−９）で置き換えたこと以外は同様にして、調製した：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４０８．２。
【０６４４】
（２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル）（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−１３２）を、（Ｓ）−２−フェニルピロリジン塩酸塩を２−（４−クロロフェニル）ピロリジン（ＣＡＳＲＮ  ３８９４４−１４−３）で置き換えたこと以外は同様にして、調製した：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４４２．２，  ４４４．２。
【０６４５】
（２−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル）（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−１３２）を、（Ｓ）−２−フェニルピロリジン塩酸塩を２−（３−クロロフェニル）ピロリジン（ＣＡＳＲＮ  ２９８６９０−７４−１）で置き換えたこと以外は同様にして、調製した：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４４２．２，  ４４４．２。
【０６４６】
（２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−１３４）を、（Ｓ）−２−フェニルピロリジン塩酸塩を２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン（ＣＡＳＲＮ  ７２２１５−０６−９）で置き換えたこと以外は同様にして、調製した：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４２６．２。
【０６４７】
（２−フェニルアゼチジン−１−イル）（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−１３５）を、（Ｓ）−２−フェニルピロリジン塩酸塩を２−フェニルアゼチジン（ＣＡＳＲＮ  ４７３４４３−１５−１）で置き換えたこと以外は同様にして、調製した：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３９４．２。
【０６４８】
（Ｒ）−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−１３６）を、（Ｓ）−２−フェニルピロリジン塩酸塩を（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（ＣＡＳＲＮ  １２１８９３５−６０−４）で置き換えたこと以外は同様にして、調製した：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４４４．２。
【０６４９】
（２−ベンジルピロリジン−１−イル）（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−１３７）を、（Ｓ）−２−フェニルピロリジン塩酸塩を２−ベンジル−ピロリジン（ＣＡＳＲＮ  ３５８４０９１−６）で置き換えたこと以外は同様にして、調製した：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４２２．２。
【０６５０】
（２−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−１３８）を、（Ｓ）−２−フェニルピロリジン塩酸塩を２−（３−ピリジン−２−イル）ピロリジン（ＣＡＳＲＮ  ６７２０９−８９−６）で置き換えたこと以外は同様にして、調製した：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４２２．２。
【０６５１】
（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン（Ｉ−１３９）を、（Ｓ）−２−フェニルピロリジン塩酸塩を２−（チアゾール−２−イル）ピロリジン（ＣＡＳＲＮ  ５２４６７４−１７−７）で置き換えたこと以外は同様にして、調製した：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４１５．０。
【０６５２】
（２−フェニル−ピペリジン−１−イル）−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−メタノン（Ｉ−１４０）を、（Ｓ）−２−フェニルピロリジン塩酸塩を２−フェニル−ピペリジン（ＣＡＳＲＮ  ３４６６−８０−６）で置き換えたこと以外は同様にして、調製した：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４２２．３。
【０６５３】
（２−フェニルピペラジン−１−イル）（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−１４１）を、（Ｓ）−２−フェニルピロリジン塩酸塩を３−フェニルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳＲＮ  ５０２６４９−２５−４）で置き換えたこと以外は同様にして、調製した。
【０６５４】
３−フェニル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４４６ｇ，０．０８５３ｍｍｏｌ）を０℃で３：１のＤＣＭ／ＴＦＡに溶解させ、次いで室温で４５分間撹拌した。この溶液を濃縮し、０．１ｍＬの７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを添加し、そしてこの溶液を濃縮した。ＤＣＭを添加し、そしてその固体を濾過により除去した。その母液を濃縮して、（２−フェニルピペラジン−１−イル）（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを得た：ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４２３．４。
【０６５５】
（３−フェニルモルホリノ）（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−１４２）を、（Ｓ）−２−フェニルピロリジン塩酸塩を２−フェニル−モルホリン（ＣＡＳＲＮ  １３８７１３−４４−７）で置き換えたこと以外は同様にして、調製した：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４２４．３。
【０６５６】
（２−フェニルピペラジン−１−イル）（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−１４３）
工程１：（Ｒ）−２−（２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ．ＦｕｒｓｔｎｅｒおよびＪ．Ｗ．Ｌ．Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｃｈｅｍ．−−Ｅｕｒ．Ｊ．２００６  １２（２８）：７３９８−７４１０）のＴＨＦ中の−７８℃に冷却した溶液に、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（０．７２０ｍＬ，０．３６０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温まで１時間温めた。この反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、油状物を得、これをＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０７４５ｇ（７２％）の（２Ｒ）−２−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０１）を透明油状物として得た。
【０６５７】
工程２：３０１（０．０７５４ｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１，３−ジオン（０．０３８７ｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．１２７ｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の０℃に冷却した溶液に、ＤＥＡＤ（０．０７６０ｍＬ，０．４８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、油状物にした。この粗製油状物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０５０７ｇ（４９％）の（２Ｒ）−２−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０３）を透明油状物として得た。
【０６５８】
工程３：３０３（０．０５０７ｇ，０．１０７２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．０８０ｍＬ，１．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で３日間撹拌した。濃厚な白色沈殿物が形成され、これをＣＥＬＩＴＥで濾過した。この溶液を濃縮し、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０２１４ｇ（５８％）の（２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０５）を透明油状物として得た。
【０６５９】
工程４：（２Ｒ）−２−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０９）を、（Ｓ）−２−フェニルピロリジン塩酸塩を３０５で置き換えたこと以外は実施例７０に記載されるように調製し、そして粗製生成物を精製せずに使用した。
【０６６０】
工程５：３０９の溶液ＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）の０℃の溶液を室温で４５分間撹拌した。この溶液を濃縮し、０．１ｍＬの７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを添加し、そしてこの溶液を再度濃縮した。ＤＣＭを添加し、そしてその固体を濾過により除去した。その母液を濃縮して、０．０１９３ｇ（２工程について６２％）のＩ−１４３を透明油状物として得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５０３．４，  ５０５．４。
【０６６１】
実施例７１
Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−モルホリン−２−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミドとＮ−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（Ｓ）−モルホリン−２−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミドとの混合物（Ｉ−１４４）
工程１：ＮＭＭ（３００μＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、氷／塩中で冷却した溶液に、クロロギ酸エチル（０．５２１０ｍＬ，５．４４９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（０．６３ｇ，２．７２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を冷却しながら２０分間撹拌し、次いでＮＭＭ（６００μＬ）を添加し、その後、この冷却撹拌溶液にＮ−メチルメトキシルアミン塩酸塩（０．５３１５ｇ，５．４４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。ＤＣＭを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、１．１ｇの不純な２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０２）を無色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０６６２】
工程２：−７８℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗製３０２（１．１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）に、０．５Ｍの（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（８．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をゆっくりと添加した。この混合物を室温までゆっくりと温めた。１時間後、この反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、１．１５ｇの黄色油状物を得た。その粗製生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ５０ｇ  ＳＮＡＰカラム）により精製して、少量の不純物を含有する０．７０ｇ（５１％）の２−（４−クロロ−３−フルオロベンゾイル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０４）を無色油状物として得た。
【０６６３】
工程３：３０４（０．７０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、氷中で冷却した溶液に、ＮａＢＨ４（０．０７７ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を０℃で撹拌した。２０分間後、この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。ＤＣＭをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、０．６８ｇの無色油状物を得た。その粗製生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラム）により精製した。画分３０〜３６は、０．１０ｇ（１４．３％）の白色固体を含んだ。これを暫定的に、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと（Ｓ）−２−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの混合物（３０６ａ）に割り当てた。画分４２〜５０は、０．２３ｇ（３２．９％）の無色油状物を含んだ。これを暫定的に、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと（Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの混合物（３０６ｂ）に割り当てた。
【０６６４】
工程４：３０６ｂ（０．１０ｇ，０．２８９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の、氷中で冷却した溶液に、フタルイミド（０．０４６８０ｇ，０．３１８１ｍｍｏｌ）およびＰＳ−トリフェニルホスフィン（０．２２ｇ，０．４３３８ｍｍｏｌ，１．９９ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、その後、ＤＥＡＤ（６８．３１μＬ，０．４３３８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。５時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、水およびブラインで順番に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、０．１９ｇ（１３８．３％）の、（Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと（Ｓ）−２−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの不純な混合物（３０８ｂ）を無色油状物として得、これは、固化した。
【０６６５】
工程５：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ，１：１）中の３０８ｂの混合物に、ヒドラジン一水和物（０．１３９９ｍＬ，２．８８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２．５日間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその残渣をいくらかのＴＨＦで洗浄した。その濾液をエバポレートして０．１５ｇの淡黄色半固体を得、これをＥｔＯＡｃで粉砕し、そして濾過した。その濾液を濃縮し、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラム）により精製した。画分５〜８は、０．１０ｇの不純な生成物を含んだ。これをＥｔＯＡｃに溶解させ、そして水で２回、ブラインで順番に洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、８２ｍｇ（８２．４４％）の（Ｒ）−２−（（Ｒ）−アミノ（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと（Ｓ）−２−（（Ｓ）−アミノ（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの混合物（３１０ｂ）を無色フィルムとして得、これは、ＤＥＡＤ副生成物で汚染されていた。
【０６６６】
工程６：３１０ｂ（０．０８２ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の、氷中で冷却した混合物に、ＴＥＡ（９９．４μＬ，０．７１３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．０３８６ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０分間撹拌し、次いで２８（０．０５５７ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を添加し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水とＤＣＭとの間で分配した。ＤＣＭをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、０．１３ｇの無色フィルムを得た。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラム）により精製した。画分３〜６は、０．０８４ｇ（５８．４％）の（Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと（Ｓ）−２−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの混合物（３１２ｂ）を黄色油状物として含んだ。
【０６６７】
工程７：３１２ｂ（０．０８４ｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物に、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ，０．３８９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理し、そしてＤＣＭで抽出した。その水層をさらなるＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、７６ｍｇの淡黄色固体を得た。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／１０／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラム）により精製した。画分７〜１０は、０．２８１ｇ（４０．１％）のＩ−１４４の混合物を黄色フィルムとして含んだ。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９−４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ４．００−３．８７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．７８−３．４７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８１−２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  （２．４２−２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．３  （ＬＣ／ＭＳ陽イオン化）  ［Ｍ＋１］。
【０６６８】
Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（Ｓ）−モルホリン−２−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミドとＮ−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−モルホリン−２−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミドとの混合物を３０６ａから同様に調製して、表題化合物０．０６８３ｇ（５１．２％）を黄色フィルムとして得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９−４．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４５−４．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００−３．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８４−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０１−２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６−２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．３  （ＬＣ／ＭＳ陽イオン化）  ［Ｍ＋１］。
【０６６９】
実施例７２
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１４５）
工程１：（Ｚ）−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタンジイリデンジカルバミン酸ベンジル（９．０７１ｇ，２３．９７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチルアニリン（２．６６４ｍＬ，２３．９７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３３４１ｍＬ，２．３９７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液を４５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、そして激しく撹拌しながらＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）で処理した。得られた沈殿物を濾過し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で３回洗浄して、８．４ｇ（８０．５％）の（Ｚ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）メチレンカルバミン酸ベンジル（３１４）を白色粉末として得た。
【０６７０】
工程２：３１４（８．４ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＥ（１６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、５％  Ｐｄ／Ｃ（６．１６ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＮ２で数回パージし、次いでＨ２で満たし、そして２４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、１．９８ｇ（６９．４％）の１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）グアニジン（３１６）を白色固体として得た：  ＭＳ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  １６８．１。
【０６７１】
工程３：３１６（１．９８ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）および２１（４．５２ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（２４ｍＬ）の溶液を８０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いでＤＣＭに溶解させ、そしてＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２．０８ｇ（４９．０％）の２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１８）を白色固体として得た：  ＭＳ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３５９．０。
【０６７２】
工程４：３１８（２．０８ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌの溶液（１４．５ｍＬ，５８．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮して、１．８ｇ（９６％）のＮ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩（３２０）を得た：  ＭＳ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ２５９．２。
【０６７３】
工程５：３２０（８６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９８μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を、（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソシアナトピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中の溶液で処理した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。減圧中で濃縮した後に、その残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ勾配（０％から５０％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２２）を得た。
【０６７４】
工程６：３２２（７０ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８１０μＬ）中の溶液をＴＦＡ（９０．０μＬ，１．１７ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）で洗浄し、次いでＳｉＯ２クロマトグラフィーにより直接精製し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配（０％から１０％のＭｅＯＨ）で溶出して、５０ｍｇ（８６％）のＮ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（３２４）を得た：  ＭＳ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４９９．１。
【０６７５】
工程７：３２４（２０ｍｇ，０．０４０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、水性ホルムアルデヒド（１１．９μＬ，０．１６０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２．５ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を１５分間かけて滴下により添加した。１時間撹拌した後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄した。その有機層を減圧中で濃縮し、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配（０％から１０％のＭｅＯＨ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１８ｍｇ（８３％）のＩ−１４５を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６−７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３−７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２−６．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８３  Ｈｚ），  ４．３５−４．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６１−３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２−３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５１３．２。
【０６７６】
実施例７３
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１４６）
表題化合物を、実施例７２においてＮ−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸をＮ−ｂｏｃアナログの代わりに使用したこと以外は実施例７２の手順に従って調製した。ピロリジンの脱ベンジルを、実施例６８の工程７の手順に従って実施し、そしてピロリジンのＮ−メチル化を、実施例６９の手順に従って実施した。その粗製生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（３％から５％のＭｅＯＨ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０４８ｇ（６６．６％）のＩ−１４６を透明なガラス状固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８−７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７−６．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ４．４０−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５−３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７−２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４７９．２。
【０６７７】
実施例７４
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−７−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１４９）
工程１：バイアルに、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７５ｍｇ，０．６５１ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ  １０６０８１６−５０−３）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９．８ｍｇ，０．０３２６ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ−ｒａｃ（４０．５ｍｇ，０．０６５１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（９７．８ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、およびＮａＯ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ（１２５ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）を入れ、密封し、窒素で５分間脱気し、次いで９０℃で４時間加熱した。この反応物を冷却し、そしてＣＥＬＩＴＥのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして得られた残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（５％から９５％のＡＣＮ）で溶出する逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４）により精製して、５６ｍｇ（２８％）の（Ｓ）−７−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２６）を得た。
【０６７８】
工程２：３２６（５６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で４５分間撹拌した。この反応物を濃縮して粗製（Ｓ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イルアミノ）プロパン−１−オール２，２，２−トリフルオロアセテート（３２８）を得、これをさらに精製せずに、次の工程で使用した。
【０６７９】
工程３：Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−７−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキサミドを、３２８から、（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタンアミンを２２の代わりに使用したこと以外は実施例１の工程６の手順に従って調製して、３２ｍｇ（４１％）のＩ−１４９を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｄ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４２３．３。
【０６８０】
実施例７５
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（Ｉ−１５０）（スキームＥ）
（Ｓ）−エチル２−ヒドロキシ−４−ヨードブタノン
（Ｓ）−３−ヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１０ｇ，９８．０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４．５１ｇ，９８．０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（７０ｍＬ）の、０℃に冷却した溶液に、Ｎ２下で、ＴＭＳ−Ｉ（１９．６ｇ，９８．０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて添加漏斗を介して添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで３時間温めた。この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＤＣＭとの間で分配した。その有機抽出物をＮａＨＣＯ３、１％のＮａＨＳＯ３およびブラインで順番に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物を最初にヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で、次いでＥｔＯＡｃ（１００％）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  ５０）により精製して、１８．３ｇ（６５％）の（Ｓ）−エチル２−ヒドロキシ−４−ヨードブタノン（３９２）を淡黄色油状物として得た。
【０６８１】
（Ｓ）−４−ヨード−２−（トリエチルシリルオキシ）ブタン酸エチル：  
３９２（１５．５ｇ，６０．１ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（２１．０ｍｌ，１８０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１２５ｍＬ）の、０℃に冷却してＮ２下に維持した溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（１７．５ｇ，６６．１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温め、そして１８時間撹拌した。この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。その有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  １００）により精製して、１８．９ｇ（７６％）の（Ｓ）−４−ヨード−２−（トリエチルシリルオキシ）ブタン酸エチル（３９６）を黄色油状物として得た。
【０６８２】
工程１：マロン酸ジメチル（６．１５５ｍｌ，５３．７２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−ヨード−２−（トリエチルシリルオキシ）ブタン酸エチル（１０．００ｇ，２６．８６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）、マロン酸ジメチル、（Ｓ）−４−ヨード−２−（トリエチルシリルオキシ）ブタン酸エチル（１０．００ｇ，２６．８６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＮ２下に維持した。この溶液に水素化ナトリウム（２．１４９ｇ，５３．７２ｍｍｏｌ，鉱油中６０％の分散物）を５分間かけて少しずつ添加し、そして得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌した。この反応物を室温まで温め、そして４８時間撹拌した。この反応をＨ２Ｏの添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４．２ｇ，（４１％）の（Ｓ）−４−（トリエチルシリルオキシ）ブタン−１，１，４−トリカルボン酸４−エチル１，１−ジメチル（３９８）を得た。
【０６８３】
工程２：３９８（３．７５ｇ，９．４６ｍｍｏｌ）、２４（１．６３ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＮａＯＥｔ（３．８６ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、そしてジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２．３７ｍＬ，９．４６ｍｍｏｌ）の添加により反応をクエンチし、そしてこの溶液を濃縮した。その粗製生成物を３０カラム体積にわたりＭｅＣＨ／Ｈ２Ｏクロマトグラフィー（０％〜６０％のＭｅＣＮ）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ  Ｃ１８、水を用いて装填されるＣ１８サンプレット（ｓａｍｐｌｅｔ）を使用）により精製して、１．２５ｇ（３７％）の（Ｓ）−４−（４，６−ジヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシブタン酸エチル（４００）を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３４２．１。
【０６８４】
工程３：フラスコにＰＰｈ３（０．８０７ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＤＥＡＤ（０．６５５ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液をＮ２下で１０分間撹拌し、次いで４００、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を添加し、そして溶液を１８時間撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮して、橙色油状物を得た。その粗製生成物を逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４  ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ  Ｃ１８、Ｃ１８  Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０サンプレットを使用）により精製し、そしてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（０％〜６０％のＭｅＣＮ）で溶出して、淡黄色油状物を得、これは、減圧下で固化した。この粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  ２５）により再度精製して、０．４２ｇ（６０％）の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル（４０２）を透明油状物として得た：  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３２４．０。
【０６８５】
工程４：４０２（０．５００ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２．８３ｍＬ，３０．９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３時間加熱し、次いで高真空下で濃縮して、過剰なＰＯＣｌ３を除去した。水を添加し、そして得られた混合物を２分間超音波処理した。この混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、０．５２ｇ（７８％）の（Ｒ）−４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル（４０４）にした：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３４２．０。
【０６８６】
工程５：４０４（０．５２５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の溶液を、減圧／窒素パージサイクルに供し、次いで、Ｐｄ／Ｃ（０．３９２ｇ，０．３６９ｍｍｏｌ，１０％  Ｄｅｇｕｓｓａ）を添加し、そしてこの溶液をＨ２下（Ｈ２バルーン）で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、そして０．４５ミクロンのフリットで濾過し、次いで濃縮した。その粗製生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５：９５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．３２ｇ（７７％）の（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル（４０６）を透明油状物として得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３０８．１。
【０６８７】
工程６：４０６（０．３１０ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０５０８ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）の溶液を３時間撹拌した。この溶液にジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．３０３ｍＬ，１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そして濃縮して、０．３１ｇ（９５％）の（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（４０８）を得、これをさらに精製せずに使用した：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ２８０．１。
【０６８８】
工程７：バイアルに４０８（０．０５０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０６９ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、６８（０．０５５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を入れ、そして１８時間撹拌した。この溶液に飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を５分間撹拌した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  ２５）により精製して、０．０４１ｇ（４３％）の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（４１０）を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５６５．０。
【０６８９】
工程８：４１０（０．０４１ｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１，３ｍＬ）およびジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液を１０分間撹拌した。この反応を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてこの溶液を５分間撹拌した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍサンプレットを用いて装填するＳＰ４  Ｃ１８）により精製し、そしてＭｅＣＨ／Ｈ２Ｏ勾配（０％から６０％のＭｅＣＮ）で３０カラム用量にわたって溶出して、０．０１７ｇ（５２％）のＩ−１５０を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｍ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−１１４．８  （ｍ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４５１．０。
【０６９０】
実施例７６
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−アミド（Ｉ−１５１）（スキームＦ）
工程１：２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．０ｇ，０．１４８ｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ  ７３２８６−７０−１）およびＤＣＭ（３００ｍＬ）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（３８．２ｇ，０．２２１ｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物をＮａ２ＨＳＯ３（１０％，５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３×２００ｍＬ）で順番に洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、２５ｇ（８１％）のｔｅｒｔ−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（４１２）を褐色油状物として得た。
【０６９１】
工程２：４１２（２．４ｇ，１３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−フルオロフェノール（３．８ｇ，２６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．６ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（２０ｍｇ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）の混合物を１２時間加熱還流した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機相を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１．９ｇ（５４％）のトランス−（±）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１４）を白色固体として得た：  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７６  （Ｍ＋Ｈ−５６）。
【０６９２】
工程３：４１４（０．２００ｇ，０．６０３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の溶液に、２−ヨードキシ安息香酸（０．６７５ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を一晩加熱還流した。この反応物を室温まで冷却し、そしてその白色固体を濾別し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、０．１６ｇ（８０％）の３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１６）を得た：  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７４  （Ｍ＋Ｈ−５６）。
【０６９３】
工程４：４１６（１．６ｇ，４．９ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の−７８℃に冷却した溶液に、Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．０Ｍ，１５ｍＬ）を滴下により添加し、次いでこの反応物を−７８℃で３時間撹拌した。この反応をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、そしてその抽出物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。ＬＣ−ＭＳは、約９：１の２つの異性体を示した。その残渣をＭｅＣＮ／５％水性ＮＨ４ＯＨ（０％から３５％）を使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、０．５６ｇ（３５％）のシス−（±）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１８）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７６  （Ｍ＋Ｈ−５６）。
【０６９４】
工程５：４１８（０．５６０ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、メタノール性ＨＣｌ溶液（４Ｎ，５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で中和し、そしてＤＣＭ／ＩＰＡ（３：１，３×１００ｍＬ）で抽出して、０．３５ｇ（９０％）のシス−（±）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピロリジン−３−オール（４２０）を黄色油状物として得た。
【０６９５】
工程６：４２０（０，３５ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、ＨＣＨＯ（水中３７％，０．４２ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温でた２時間撹拌し、次いでＮａＣＮＢＨ３（１．４３ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で３時間撹拌した。この反応を水性ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮して、０．８３０ｇのシス−（±）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチルピロリジン−３−オールを褐色油状物（４２２）として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した：  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０６９６】
工程７：４２２（０．８３０ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（１．２ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、そしてＭｓＣｌ（０．３００ｍＬ，４．０５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。この反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその抽出物をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で順番に洗浄した。その有機相を乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、４００ｍｇの粗製メタンスルホン酸シス−（±）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチルピロリジン−３−イル（４２４）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した：  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３２４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０６９７】
工程８：４２４（４００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．８０６ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で一晩加熱した。この混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３００ｍｇのトランス−（±）−３−アジド−４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチルピロリジン（４２６）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した：  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０６９８】
工程９：４２６（０．４８０ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．９３０ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５５℃で３時間加熱した。その溶媒を減圧中で除去した。その残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ、次いで１：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、８５ｍｇ（５工程にわたり２１％）のトランス−（±）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチルピロリジン−３−アミン（４２８）を得た：  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０６９９】
工程１０：４２８（０．０８５ｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（１ｍＬ）およびＣＤＩ（０．１４９ｇ，０．９１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで２８（０．０８１ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、３１ｍｇ（２８％）のＩ−１５１を白色固体として得た：  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０７００】
実施例７７
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（Ｉ−１５５）
【０７０１】
【化２５】
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工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（４３０，３．５６５ｇ，１４．５９ｍｍｏｌ）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオールから、Ｓ．Ｖ．ＧｏｖｉｎｄａｎおよびＰ．Ｌ．Ｆｕｃｈｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８  ５３：２９５３−２９５９の手順に従って調製した）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）の溶液に、４Åモレキュラーシーブ（７ｇ）を添加し、その後、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（３．４１８ｇ，２９．１７ｍｍｏｌ）およびテトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸（０．２５６３ｇ，０．７２９３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物をＳｉＯ２のプラグに通し、そしてＤＣＭで溶出した。その濾液を濃縮し、そして得られた残渣を２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３．０９７ｇ（８７．６％）の４３２を得た。
【０７０２】
工程２：４３２（３．０９７ｇ，１２．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．５４３９ｇ，０．２５５５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の懸濁物を撹拌し、そして水素バルーン圧力下に１８時間維持した。この反応物をＣＥＬＩＴＥのプラグで濾過し、そして濃縮した。得られた残渣を２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２．０３５ｇ（６５．１７％）の４３４を得た。
【０７０３】
工程３：４３４（１．８８５ｇ，７．７１３ｍｍｏｌ）およびフェニルメタンアミン（０．９４７０ｍＬ，８．４８４ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（４０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．２８８ｇ，１０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（０％から３％のＭｅＯＨ）で溶出するＳｉＯ２により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（４３８ａ，１．６８６ｇ，６５．１５％収率）とトランス（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（４３６ａ，１．０４ｇ，４０．１８％収率）との混合物を得た。
【０７０４】
工程４：４３６ａ（１．０４ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．６６０ｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を１８時間、撹拌してバルーン水素の圧力下に維持した。この混合物をｚａｐ  ｃａｐメンブレンフィルタで濾過した。その濾液を濃縮して、６６４ｍｇ（８７．３％）の４３６ｂを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０７０５】
４３８ａの（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（４３８ｂ）への転換を、同様に実施した。
【０７０６】
工程５：４３８ｂと２１との縮合を、実施例１の工程１に記載される手順に従って実施して、４４０を得ることができる。４４０を得るためのＢｏｃの加水分解（工程６）および（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（１４０）との縮合を、実施例１７の手順に従って実施して、Ｉ−１５５を得ることができる。
【０７０７】
実施例７８
Ｎ−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１５６）
工程１：１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス−テトラフルオロボレート（１４７ｇ，４１４ｍｍｏｌ，Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）およびＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１，８００ｍＬ）の０℃に冷却した溶液に、３Ｌの丸底フラスコ中で、４−メトキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４４６，４５．０ｇ，３９４ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ  １７３２７−２２−９）およびＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）の溶液を滴下により添加した。この反応物を氷浴中で３０分間撹拌し、その後、この浴を外し、そしてこの反応物をさらに１時間撹拌した。次いで、固体のＮａＣｌ（２００ｇ）を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と一緒にこの反応物に添加した。次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を、ｐＨ＝１０になるまでゆっくりと添加した。この混合物を４Ｌの分液漏斗に移し、そしてＤＣＭに３回抽出した。次いで、その水層を、ＤＣＭを用いて連続液−液抽出器に入れ、そして５８℃で１８時間加熱した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで２０℃で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：３から５００：５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３０ｇ（６４．４％）の３−フルオロジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（４４８）を得た。
【０７０８】
工程２：４４８（３０ｇ，２５４ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（８００ｍＬ）の０℃に冷却した溶液に、フェニルメタンアミン（２９．８ｍｌ，２６７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を１０分間撹拌した。この反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７５．４ｇ，３５６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、氷ＨＯＡｃ（１４．５ｍＬ，２５４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を２時間撹拌し、次いで１ＭのＮａＯＨに注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（０％から４０％のＭｅＣＮ）を使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、３９ｇ（７３．４％）のラセミ体シス生成物［（３Ｓ，４Ｓ）−および（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン、それぞれ４５０ａおよび４５０ｂ］を得た。
【０７０９】
これらのエナンチオマーを、３００ｍＬ／分の流量で４０℃の温度で１０％ＩＰＡ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）／９０％ＣＯ２で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ，５×２５ｃｍカラムでのクロマトグラフィーにより分離し得る。背圧は１００Ｂａｒであった。
【０７１０】
工程３：４５０ａ（３．７ｇ，１８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（３．８ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた懸濁物をＨ２下で１８時間撹拌した。その触媒を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。その溶媒を濃縮して、２．１ｇ（１００％）の（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（４５２）を得た：  Ｈ１  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ４．５８−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６−２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．６５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０７１１】
Ｎ−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミドを、工程３においてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを４５２で置き換えること以外は実施例１の手順に従って調製して、Ｉ−１５６を得ることができる。
【０７１２】
実施例７９
（ＥＲＫ−２酵素アッセイ）
化合物を、Ｅ．ｃｏｌｉにおいてｎ末端６−Ｈｉｓ融合タンパク質として組換え発現させた、ａａ  ８−３６０に対応するヒトＥＲＫ−２（分裂促進因子活性化キナーゼ（Ｍｉｔｏｇｅｎ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ）１）を用いて、酵素アッセイにおいて試験した。使用した基質は、蛍光ＯｍｎｉａペプチドＳ／Ｔ１７（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡのＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；Ｃａｔ．ＫＮＺ１１７１Ｃ）であった。試験化合物をＤＭＳＯ中に１００ｘ最終濃度の３倍段階希釈にて希釈した。化合物に加え、アッセイは、２５μＬの合計反応容積について、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．３］，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＤＴＴ，０．００５％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００，５ｎＭ  ＥＲＫ−２酵素，６．２５μＭ  Ｓ／Ｔ１７ペプチド基質および２５μＭ  ＡＴＰ（観測されたＫｍに対応）を含んだ。アッセイは、周囲温度にて、白色の３８４ウェルポリプロピレンプレート（Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ，ＩＬのＮｕｎｃ，Ｉｎｃ；Ｃａｔ．２６７４６２）中で行い、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡのＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．）；励起３４０ｎｍ／発光４９５ｎｍ上でおよそ３０分間、５０秒毎にデータを回収した。各ウェルから回収したデータを直線に当てはめ、得られた速度を用いて、コントロールに対する割合を計算した。コントロールに対する割合を化合物の濃度に対してプロットし、４パラメーターフィット（ｆｏｕｒ−ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｆｉｔ）を用いてＩＣ５０値を決定した。表２は、本明細書中に開示される化合物についての代表的なデータを含む。代表的なデータは表２に含まれる（下記参照）。
【０７１３】
実施例８０
（細胞増殖／生存性アッセイ）
ＥＲＫ化合物との３日間（７２時間）のインキュベーション後の生存細胞を、Ｐｒｏｍｅｇａ製のＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙを用いて定量した。
【０７１４】
材料および方法：ＨＣＴ１１６細胞を１，０００細胞／ウェルの密度にて９６ウェルマイクロプレートにプレーティングした。細胞を、３７℃／５％  ＣＯ２にて一晩マイクロプレートに付着させた。一晩の付着の後、希釈した化合物を、０．５％  ＤＭＳＯの最終濃度にて細胞に添加した。３７℃／５％  ＣＯ２において３日（７２時間）後、Ｐｒｏｍｅｇａ製のＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙを用いて生存細胞の数を決定した。簡単に述べると、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ試薬を細胞に添加し、１時間インキュベートした。次いで、蛍光マイクロプレートリーダーを用いて、蛍光（５６０ｎｍ励起／５９０ｎｍ発光）を読み取った。高濃度ＥＲＫで阻害したウェルからのバックグラウンドを差し引いた。代表的なデータは表ＩＩＩに含まれる（下記参照）。
【０７１５】
実施例８１
（細胞性Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）リン酸化アッセイ）
ＰＭＡ刺激性Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）リン酸化の阻害を、以下のインビトロ細胞性機械論的アッセイ（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ａｓｓａｙ）によって決定した。このアッセイは、１．５時間にわたり細胞を化合物とともにインキュベートする工程と、固定された細胞上の蛍光ｐＰ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）シグナルを定量する工程と、ＧＡＰＤＨシグナルに対して標準化する工程とを包含する。
【０７１６】
材料および方法：ＨｅｐＧ２細胞をＡＴＣＣから入手し、１０％胎仔ウシ血清を補充したＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞を３５，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートにプレーティングし、３７℃／５％  ＣＯ２にて一晩付着させた。希釈した化合物を、０．５％  ＤＭＳＯの最終濃度にて細胞に添加した。１．５時間の化合物インキュベーションの後、１００ｎｇ／ｍＬの最終濃度のＰＭＡ（フォルボール１２−ミリステート１３−アセテート）の添加により細胞を刺激した；ＰＭＡ刺激は、３７℃／５％  ＣＯ２にて３０分間のインキュベーションであった。３０分のＰＭＡ刺激の後、細胞をＰＢＳで洗浄し、室温にて１５〜２０分間ＰＢＳ中３．７％のホルムアルデヒド中で固定した。この後、ＰＢＳ中でさらに洗浄を行い、次いで、室温にて１０〜１５分間の１００％  ＭｅＯＨ中での透過化を行った。透過化インキュベーションの後、細胞をＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０中で洗浄し、この後、少なくとも１時間にわたりＯｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファー（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中でのブロッキングを行った。リン酸化Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）に対する抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃９３３５，ウサギモノクローナル）およびＧＡＰＤＨに対する抗体（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ  １０Ｒ−Ｇ１０９ａ，マウスモノクローナル）を細胞に添加し、４℃にて一晩インキュベートした。ｐＰ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）抗体は、１：２５０希釈で用いた；ＧＡＰＤＨは１：１０，０００希釈で用いた。ＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０での洗浄後、細胞を、蛍光標識した二次抗体（抗ウサギＡｌｅｘａ  Ｆｌｏｕｒ６８０，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ＃Ａ２１１０９；抗マウスＩＲＤｙｅ８００ＣＷ，Ｒｏｃｋｌａｎｄ  Ｉｎｃ．  Ｃａｔ＃６１０−１３１−１２１）と共に１時間インキュベートした。両方の二次抗体は１：１０００希釈で用いた。次いで、細胞を洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて両方の波長において蛍光を分析した。リン酸化Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）シグナルをＧＡＰＤＨシグナルに対して標準化した。代表的なデータは表ＩＩＩに含まれる（下記参照）。
【０７１７】
【表３−１】
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【０７１８】
【表３−２】
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【０７１９】
【表３−３】
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実施例８２
数種の経路を介しての投与のための本発明の化合物の薬学的組成物を、この実施例に記載されるように調製した。
【０７２０】
経口投与のための組成物（Ａ）
【０７２１】
【表４】
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成分を混合し、そして約１００ｍｇずつを含むカプセルに分配する。１つのカプセルが、およそ１日の投薬量全体である。
【０７２２】
経口投与のための組成物（Ｂ）
【０７２３】
【表５】
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成分を合わせ、そしてメタノールなどの溶媒を使用して顆粒化する。次いで、この処方物を乾燥させ、そして適切な打錠機で錠剤（約２０ｍｇの活性化合物を含む）に形成する。
【０７２４】
経口投与のための組成物（Ｃ）
【０７２５】
【表６】
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成分を混合して、経口投与のための懸濁剤を形成する。
【０７２６】
非経口処方物（Ｄ）
【０７２７】
【表７】
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活性成分を、注射用水の一部に溶解させる。この溶液を等張性にするために充分な量の塩化ナトリウムを、撹拌しながら添加する。この溶液を、残りの注射用水で重量を合わせ、０．２ミクロンのメンブレンフィルタで濾過し、そして滅菌条件下で包装する。
【０７２８】
坐剤処方物（Ｅ）
【０７２９】
【表８】
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成分を水蒸気浴上で一緒に融解させて混合し、そして総重量２．５ｇを含む型に注ぐ。
【０７３０】
局所処方物（Ｆ）
【０７３１】
【表９】
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水以外の全ての成分を合わせ、そして撹拌しながら約６０℃まで加熱する。次いで、約６０℃の充分な量の水を激しく撹拌しながら添加して、これらの成分を乳化し、次いで約１００ｇにするために充分な量の水を添加する。
【０７３２】
具体的な形態で、あるいは開示される結果を適切に達成するための本開示の機能、または方法もしくはプロセスを実施するための手段の観点で表現された、上記説明および添付の特許請求の範囲に開示された特徴は、本発明をその広範な形態で実現するために、別々にか、またはこのような特徴の任意の組み合わせで、利用され得る。
【０７３３】
上記発明は、明瞭さおよび理解を目的として、説明および実施例によっていくらか詳細に記載された。変更および改変が、添付の特許請求の範囲の範囲内で実施され得ることが、当業者に明らかである。従って、上記説明は説明であることが意図され、限定的であることは意図されないことが理解されるべきである。従って、本発明の範囲は、上記説明を参照して規定されるべきではなく、その代わりに、以下の添付の特許請求の範囲を、このような請求項に適用される均等物の全範囲と一緒に参照して規定されるべきである。
【０７３４】
本明細書中で参照される特許、出願公開、および科学文献は、当業者の知識を確立し、そして各々が具体的に個々に本明細書中に参考として援用されいると同程度に、その全体が本明細書中に参考として援用される。本明細書中で引用されるいずれかの文献と、本明細書の具体的な教示との間の何らかの矛盾は、後者を選んで解決されるべきである。同様に、ある用語または語句の当該分野において理解されている定義と、その用語または語句の本明細書中で具体的に教示されるような定義との間の何らかの矛盾は、後者を選んで解決されるべきである。
【国際調査報告】
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