(57)【要約】正常な酸素飽和レベルを有する患者におけるオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大を検出するための方法。この方法は、（１）患者の血液を正常酸素飽和レベルについてアッセイするステップと、（２）患者の安静時における呼吸数を正常呼吸数について測定するステップと、（３）（ａ）患者が、海抜約１０００フィート以上の高度にいる場合、または（ｂ）患者の酸素飽和レベルが、正常であるが約９５％以下である場合、または（ｃ）患者が、事前に静脈内オピオイドの投薬を受けており、経口オピオイドの投薬に切り替えられる場合に、正常酸素飽和レベルおよび正常呼吸数をオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大と相関させるステップとを含むことができる。この方法は、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大があるか否かを検出した後に、オピオイドを患者に投与するステップをさらに含むことができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛処置を受ける予定の患者におけるオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大を検出するための方法であって、
（１）該患者の血液を正常酸素飽和レベルについてアッセイするステップであって、該正常酸素飽和レベルが約９０％以上であるステップと、
（２）該患者の呼吸を正常呼吸数について測定するステップであって、安静時における該正常呼吸数が１分当たり呼吸約１０回超かつ約２０回未満であるステップと、
（３）（ａ）該患者が、海抜約１０００フィート以上の高度にいる場合、または
（ｂ）該患者の酸素飽和レベルが、正常であるが約９５％以下である場合、または
（ｃ）該患者が、事前に静脈内オピオイドの投薬を受けており、経口オピオイドの投薬に切り替えられる場合
に、該正常酸素飽和レベルおよび該正常呼吸数をオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大と相関させるステップと、
を含む方法。
【請求項２】
疼痛処置を受ける予定の前記患者が海抜約１０００フィート以上の高度にいる場合に、少なくとも１種のオピオイドを含む経口または非経口のオピオイド製剤を該患者に投与する予定である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
疼痛処置を受ける予定の前記患者が、正常であるが約９５％以下である酸素飽和レベルを有する場合に、少なくとも１種のオピオイドを含む経口または非経口のオピオイド製剤を該患者に投与する予定である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記正常酸素飽和レベルについての前記アッセイが、パルスオキシメトリーまたは動脈血ガス試験を実施することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
疼痛処置を受ける予定の前記患者が海抜２０００フィート以上の高度にいる場合に、該患者はオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大している、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
疼痛処置を受ける予定の前記患者が海抜３０００フィート以上の高度にいる場合に、該患者はオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大している、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
疼痛処置を受ける予定の前記患者が海抜４０００フィート以上の高度にいる場合に、該患者はオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大している、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
疼痛処置を受ける予定の前記患者に、少なくとも１種のオピオイドを含む製剤を投与する予定である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記製剤が少なくとも２種のオピオイドを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記製剤が、モルヒネまたはその塩およびオキシコドンまたはその塩を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記モルヒネまたはその塩およびオキシコドンまたはその塩の重量比が３：２である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記非経口投与が静脈内投与である、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記非経口投与が静脈内投与である、請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも１種のオピオイドを患者に投与するための方法であって、
（１）該患者の血液を正常酸素飽和レベルについてアッセイするステップであって、該正常酸素飽和レベルが約９０％以上であるステップと、
（２）該患者の呼吸を正常呼吸数について測定するステップであって、安静時における該正常呼吸数が１分当たり呼吸約１０回超かつ約２０回未満であるステップと、
（３）（ａ）該患者が、海抜約１０００フィート以上の高度にいる場合、または
（ｂ）該患者の酸素飽和レベルが、正常であるが約９５％以下である場合、または
（ｃ）該患者が、事前に静脈内オピオイドの投薬を受けており、経口オピオイドの投薬に切り替えられる場合
に、該正常酸素飽和レベルおよび該正常呼吸数をオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大と相関させるステップと、
（４）少なくとも１種のオピオイドを含む製剤を該患者に投与するステップと、
（５）該患者が、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大していると判定された場合に、該患者の酸素飽和レベルを監視し、該酸素飽和レベルが約９０％未満である場合に酸素補給を施すステップと
を含む方法。
【請求項１５】
疼痛処置を受ける予定の前記患者が海抜約１０００フィート以上の高度にいる場合に、少なくとも１種のオピオイドを含む経口または非経口のオピオイド製剤を前記患者に投与する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
疼痛処置を受ける予定の前記患者が、正常であるが約９５％以下である酸素飽和レベルを有する場合に、少なくとも１種のオピオイドを含む経口または非経口のオピオイド製剤を前記患者に投与する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
正常酸素飽和レベルについての前記アッセイが、パルスオキシメトリーまたは動脈血ガス試験を実施することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が海抜２０００フィート以上の高度にいる場合に、前記患者はオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大している、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が海抜３０００フィート以上の高度にいる場合に、前記患者はオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大している、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者が海抜４０００フィート以上の高度にいる場合に、前記患者はオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大している、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記製剤が少なくとも２種のオピオイドを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記製剤が、モルヒネまたはその塩およびオキシコドンまたはその塩を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記モルヒネまたはその塩およびオキシコドンまたはその塩の重量比が約３：１〜約１：３である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記非経口投与が静脈内投与である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
前記非経口投与が静脈内投与である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】
オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大している患者において疼痛を処置する方法であって、
（１）オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大している患者を、
（ａ）該患者の血液を正常酸素飽和レベルについてアッセイすることであって、該正常酸素飽和レベルが約９０％以上であることと、
（ｂ）該患者の呼吸を正常呼吸数について測定することであって、安静時における該正常呼吸数が１分当たり呼吸約１０回超かつ約回未満であることと、
（ｃ）（ｉ）該患者が、海抜約１０００フィート以上の高度にいる場合、または
（ｉｉ）該患者の酸素飽和レベルが、正常であるが約９５％以下である場合、または
（ｉｉｉ）該患者が、事前に静脈内オピオイドの投薬を受けており、経口オピオイドの投薬に切り替えられる場合
に、該正常酸素飽和レベルおよび該正常呼吸数をオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大と相関させることと
によって、特定するステップと、
（２）該患者が、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大していると判定された場合に、２種以上のオピオイドの製剤を該患者に併存投与するステップと
を含む、方法。
【請求項２７】
オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大している前記患者が海抜約１０００フィート以上の高度にいる場合に、経口または非経口の製剤を該患者に投与する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大している前記患者が、正常であるが約９５％以下である酸素飽和レベルを有する場合に、経口または非経口の製剤を該患者に投与する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記２種以上のオピオイドの製剤が、モルヒネまたはその塩およびオキシコドンまたはその塩を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記モルヒネまたはその塩およびオキシコドンまたはその塩の重量比が約３：１〜約１：３である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記非経口投与が静脈内投与である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記非経口投与が静脈内投与である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者が海抜４０００フィート以上の高度にいる、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１１年５月５日に出願した米国仮出願第６１／４８３，０２４号に対する優先権を主張する。米国仮出願第６１／４８３，０２４号はその全体が本明細書に参考として援用される。
発明の分野
本発明は、正常な呼吸機能を有しかつオピオイドによる疼痛処置を受ける予定の患者におけるオピオイド誘発呼吸機能障害（opioid-induced  respiratory  dysfunction）のリスクの増大を検出するための方法に関する。本発明はさらに、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大したと特定された患者の疼痛を処置するための方法およびその患者にオピオイドを投与するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
例えば、重篤な外傷、外科手術手技または慢性病（例えば、がん）の結果として著しい疼痛を感じている患者は、しばしば、強い処方薬による鎮痛性軽減を必要とする。オピオイド薬は、急性および慢性の、中等度から重度の疼痛の処置によく使用される、疼痛を軽減する処方薬の１クラスである。
【０００３】
オピオイド鎮痛薬は、呼吸器系と相互作用すること、特に、呼吸抑制のリスクを増加させることが広く認識されている。非特許文献１（Dahanら、Anesthesiology  ２０１０年、１１２巻、２２６〜３８頁）；非特許文献２（Cashmanら、Br.  J.  Anaesth.２００４年、９３巻、２１２〜２３頁）；非特許文献３（Pattinson、Br.  J.  Anaesth.２００８年、１００巻、７４７〜５８号）を参照のこと。オピオイドは、健康な患者においても、呼吸機能に悪影響を及ぼすおそれがあり、血液酸素脱飽和（ＳｐＯ２＜９０％）の比率（患者の割合）の用量依存的な増加、低呼吸数（呼吸１０回／分未満）、およびオピオイド受容体遮断薬による救助の必要性をもたらす可能性がある。非特許文献４（Wheelerら、J.  Pain  ２００２年、３巻、１５９〜１８０頁）を参照のこと。酸素脱飽和および呼吸抑制がもたらす有害転帰としては、意識消失、呼吸停止、心筋梗塞、発作および死亡を挙げることができる。Dahanの２２８頁；Wheelerの１６１頁を参照のこと。このような転帰は、オピオイド鎮痛薬による処置中に患者の呼吸機能を慎重に監視することによって防止できる。Dahanの２２８頁を参照のこと。オピオイド誘発呼吸機能障害を有する患者は、場合によっては、介入なしで正常な呼吸数を取り戻すこともできるが、ベースラインに戻るまで数時間にわたって酸素補給またはさらには機械的換気を必要とする患者もいる。Wheelerの１６１頁を参照のこと。オピオイド誘発呼吸機能障害は、遮断薬、例えば、ナロキソンまたはナルトレキソンの使用によって回復させることもできる。Dahanの２２８頁を参照のこと。
【０００４】
ほとんどの状況の下では、このような事象はまれであるが、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクは、オピオイドおよび投与量によって異なることが知られている。１つの研究において、患者は、術後疼痛のために患者管理鎮痛法（ＰＣＡ）によってモルヒネを自己投与し（１ｍｇの大量瞬時投与量と、５〜１０分のロックアウト期間）、それによって、被験体の約２％が呼吸機能障害を経験した。Dahanの２２８頁を参照のこと。別の研究においては、正常なベースライン酸素飽和レベルを有する被験体の６％が、術後疼痛のために２〜３分の時間でヒドロモルフォン２ｍｇによって静脈内処置された後に、９０％未満の酸素飽和レベルを記録していた。非特許文献５（Chang、J.  Opioid  Manag.、２００９年、５巻、７５〜８０頁）を参照のこと。
【０００５】
オピオイドの安全な投与を確実にするために、患者が、例えば、既存の呼吸器疾患、意識障害またはオピオイド誘発呼吸障害（respiratory  impairment）の既往歴に基づきオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増加しているとみなされる場合には、しばしば、患者の呼吸状態の継続的な監視が勧められる。Wheelerの１６１頁を参照のこと。しかし、呼吸機能のルーチン的な連続監視は、資金源および設備資源に、ならびに患者の頻繁な観察が必要である場合に医療スタッフの時間に制約があり、したがって、全てのオピオイド処置患者に対する継続的な監視はほとんど不可能である。さらに、外来手術の後にまたは大きな外科手術手技後の退院の後によくあることであるが、オピオイド鎮痛薬が自宅で投与される場合には、継続的な監視は困難であり得る。したがって、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大している患者を特定する方法は、疼痛処置のためのオピオイド治療を必要としている入院患者および外来患者のいずれにも利益をもたらすであろう。外来患者の場合には、高リスク患者を特定できれば、オピオイドで患者を処置する際に医療スタッフの体制がよりよく整えられ、また、最大リスクのある患者に医療スタッフを集中させ且つ万が一、著しい呼吸抑制が起きたときに対策を実施することによって、中等度〜重度の呼吸と関連した有害事象の発生が最小限に抑えられるであろう。医療スタッフまたは病院用機器による直接的な監視を受けられない外来患者に関しては、大きな呼吸障害のリスクを低減するために、処方されるオピオイド薬の用量を、そうでない場合に最適な疼痛管理のために与えられる用量よりも低用量にできるであろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Dahanら、Anesthesiology  ２０１０年、１１２巻、２２６〜３８頁
【非特許文献２】Cashmanら、Br.  J.  Anaesth.２００４年、９３巻、２１２〜２３頁
【非特許文献３】Pattinson、Br.  J.  Anaesth.２００８年、１００巻、７４７〜５８号
【非特許文献４】Wheelerら、J.  Pain  ２００２年、３巻、１５９〜１８０頁
【非特許文献５】Chang、J.  Opioid  Manag.、２００９年、５巻、７５〜８０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の概要
本発明は、疼痛処置を受ける予定の患者におけるオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大を検出する方法に関する。これらの方法は、疼痛処置前または疼痛処置中におけるオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大している可能性がある、正常なベースライン呼吸機能を有する患者を特定するという、満たされていない必要性に対処するものである。このような患者を特定することによって、オピオイド誘発呼吸機能障害と関連する有害事象、例えば、意識消失、呼吸停止、発作および死亡を低減または防止することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明の一態様は、疼痛処置を受ける予定の患者におけるオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大を検出するための方法であって、
（１）患者の血液を正常酸素飽和レベルについてアッセイするステップであって、正常酸素飽和レベルが約９０％以上であるステップと、
（２）患者の呼吸を正常呼吸数について測定するステップであって、安静時における正常呼吸数が１分当たり呼吸約１０回超かつ約２０回未満であるステップと、
（３）（ａ）患者が、海抜約１０００フィート以上の高度にいる場合、または
（ｂ）患者の酸素飽和レベルが、正常であるが約９５％以下である場合、または
（ｃ）患者が、事前に静脈内オピオイドの投薬を受けており、経口オピオイドの投薬に切り替えられる場合
に、正常酸素飽和レベルおよび正常呼吸数をオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大と相関させるステップと
を含む方法に関する。
【０００９】
一部の実施形態において、患者はオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大している場合には、疼痛処置を比較的低い用量もしくは通常用量より低い用量で施してもよいし；または疼痛処置を、最初に比較的低い用量もしくは通常用量より低い用量で施し、次いで比較的遅い速度もしくは通常の用量漸増速度（titration  rate）よりも遅い速度で漸増してもよいし；または患者に酸素を投与してもよいし；または患者が疼痛処置を中止してもよいし；または患者をより厳密に監視してよい。
【００１０】
本発明の別の態様は、少なくとも１種のオピオイドを患者に投与するための方法であって、
（１）患者の血液を正常酸素飽和レベルについてアッセイするステップであって、正常酸素飽和レベルが約９０％以上であるステップと、
（２）患者の呼吸を正常呼吸数について測定するステップであって、安静時における正常呼吸数が１分当たり呼吸約１０回超かつ約２０回未満であるステップと、
（３）（ａ）患者が、海抜約１０００フィート以上の高度にいる場合、または
（ｂ）患者の酸素飽和レベルが、正常であるが約９５％以下である場合、または
（ｃ）患者が、事前に静脈内オピオイドの投薬を受けており、経口オピオイドの投薬に切り替えられる場合
に、正常酸素飽和レベルおよび正常呼吸数をオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大と相関させるステップと、
（４）少なくとも１種のオピオイドを含む製剤を患者に投与するステップと、
（５）患者が、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大していると判定された場合に、患者の酸素飽和レベルを監視し、酸素飽和レベルが約９０％未満である場合に酸素補給を施すステップと
を含む方法に関する。
【００１１】
特定の実施形態において、正常な酸素飽和および正常な呼吸数を有する患者におけるオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大は、以下の因子：（ａ）患者が、海抜約１０００フィート以上の高度にいる、および／または（ｂ）患者の酸素飽和レベルが、正常であるが約９５％以下である、および／または（ｃ）患者が、事前に静脈内オピオイドの投薬を受けており、経口オピオイドの投薬に切り替えられる、のうちの２つ以上と相関させることができる。
【００１２】
本発明の一部の実施形態において、患者の血液を、血液酸素飽和レベル（本明細書中では、血液酸素飽和の「ベースライン」レベルと称することもある）についてアッセイすることができ、酸素飽和レベルの範囲は、約９０％超、約９１％超、約９２％超、約９３％超、約９４％超、約９５％超または約９６％超である。
【００１３】
本発明の一部の実施形態において、患者の呼吸数は、正常な呼吸数について測定することができ、呼吸数の範囲は、１分当たり呼吸約１１回超かつ約２０回未満、１分当たり呼吸約１２回超かつ約２０回未満、１分当たり呼吸約１３回超かつ約２０回未満および１分当たり呼吸約１４回超かつ約２０回未満からなる群から選択できる。
【００１４】
本発明の一部の実施形態において、方法は、患者が上昇したある海抜高度にいる場合に、正常酸素飽和レベルおよび正常呼吸数をオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大と相関させるステップを含むことができ、上記高度は、海抜約２０００フィート以上、海抜約３０００フィート以上または海抜約４０００フィート以上である。
【００１５】
特定の実施形態において、方法は、患者の酸素飽和レベル（ＳｐＯ２）が約９５％以下、約９４％以下、約９３％以下、約９２％以下、約９１％以下または約９０％以下である場合に、ベースライン酸素飽和である酸素飽和および正常な呼吸数を、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大と相関させるステップを含むことができる。
【００１６】
一部の実施形態において、方法は、患者が事前に静脈内オピオイドの投薬を受けており、経口オピオイドの投薬に切り替えられる場合に、正常酸素飽和レベルおよび正常呼吸数をオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大と相関させるステップを含むことができる。他の実施形態において、患者は、事前の静脈内オピオイド投薬から経口オピオイド投薬に切り替えられ、事前の静脈内オピオイドの投薬は、少なくとも約４８時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約２０時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約８時間、少なくとも約６時間、少なくとも約４時間、少なくとも約２時間または少なくとも約１時間の持続時間にわたって施された。
【００１７】
一部の実施形態において、経口オピオイドは、事前の静脈内オピオイド投薬の終了後約１５分以内に投与する。一部の実施形態において、経口オピオイドは、約１５分〜約３０分、約３０分〜約１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約８時間、約８時間〜約１２時間、約１２時間〜約１６時間、約１６時間〜約２４時間および約２４時間〜約４８時間からなる群から選択される、事前の静脈内オピオイド投薬の時間範囲内に投与する。別の実施形態において、事前の静脈内オピオイド投薬から約１２時間以内に、事前の静脈内オピオイド投薬から約８時間以内に、事前の静脈内オピオイド投薬から約４時間以内に、事前の静脈内オピオイド投薬から約２時間以内に、事前の静脈内オピオイド投薬から約１時間以内にまたは事前の静脈内オピオイド投薬から約３０分以内に、患者を事前の静脈内オピオイド投薬から経口オピオイド投薬に切り替えられる場合に、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大が起こり得る。
【００１８】
特定の実施形態において、事前の静脈内オピオイド投薬は、コデイン、テバイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルフォン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ニコモルフィン、ジプロパノイルモルヒネ、ベンジルモルヒネ、エチルモルヒネ、ブプレノルフィンおよびモルヒネグルクロニド（３−および６−グルクロニドを含む）、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニル、ペチジン、メタドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン、タペンタドール、医薬として許容されるそれらの塩およびそれらの組合せからなる群から選択される１種または複数のオピオイドを含む。特定の実施形態において、事前の静脈内オピオイド投薬は、モルヒネもしくは医薬として許容されるその塩またはオキシコドンもしくは医薬的なその塩である。
【００１９】
特定の実施形態において、事前の静脈内オピオイド投薬は、少なくとも２種のオピオイドの組合せを含む。特定の実施形態において、事前の静脈内オピオイド投薬は、２種のオピオイドの組合せである。特定の実施形態において、事前の静脈内オピオイド投薬は、モルヒネまたは医薬として許容されるその塩とオキシコドンまたは医薬として許容されるその塩を含む組合せである。一部の実施形態において、事前の静脈内オピオイド投薬は、モルヒネまたは医薬として許容されるその塩およびオキシコドンまたは医薬として許容されるその塩を約３：１〜１：３（重量：重量）の比で含む。特定の実施形態において、事前の静脈内オピオイド投薬は、モルヒネまたは医薬として許容されるその塩およびオキシコドンまたは医薬として許容されるその塩を約３：２（重量：重量）の比で含む。
【００２０】
本発明の一部の実施形態において、患者の血液中の酸素飽和レベルを決定するためのアッセイは、パルスオキシメトリーまたは動脈血ガス試験を実施することを含む。特定の実施形態において、患者の酸素飽和レベルを決定するためのアッセイは、動脈血ガス試験を実施することを含む。特定の実施形態において、患者の酸素飽和レベルを決定するためのアッセイは、パルスオキシメトリーを実施することを含む。
【００２１】
特定の実施形態において、製剤中の少なくとも１種のオピオイドは、コデイン、テバイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルフォン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ニコモルフィン、ジプロパノイルモルヒネ、ベンジルモルヒネ、エチルモルヒネ、ブプレノルフィンおよびモルヒネグルクロニド（３−および６−グルクロニドを含む）、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニル、ペチジン、メタドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン、医薬として許容されるそれらの塩およびそれらの組合せからなる群から選択される。特定の実施形態において、オピオイドは、モルヒネもしくは医薬として許容されるその塩またはオキシコドンもしくは医薬的なその塩（pharmaceutical  salt）である。
【００２２】
本発明の一部の実施形態において、製剤は少なくとも２種のオピオイドの組合せを含む。特定の実施形態において、製剤は２種のオピオイドの組合せを含む。一部の実施形態において、２種のオピオイドを含む製剤は静脈内に投与できる。他の実施形態において、２種のオピオイドを含む製剤は経口的に投与できる。特定の実施形態において、製剤は、モルヒネまたは医薬として許容されるその塩およびオキシコドンまたは医薬として許容されるその塩を含む。一部の実施形態において、製剤は、モルヒネまたは医薬として許容されるその塩およびオキシコドンまたは医薬として許容されるその塩を約３：１〜１：３（重量：重量）の比で含む。特定の実施形態において、製剤は、モルヒネまたは医薬として許容されるその塩およびオキシコドンまたは医薬として許容されるその塩を約３：２（重量：重量）の比で含む。一部の実施形態において、モルヒネ−オキシコドンの組合せは、別個の製剤で併存投与することができる。
【００２３】
特定の実施形態において、医薬として許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ナプシル酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、テレフタル酸塩、パモ酸塩またはペクチン酸塩であることができる。
【００２４】
特定の実施形態において、製剤は、硫酸モルヒネおよび塩酸オキシコドンを含む。
【００２５】
本発明において、少なくとも１種のオピオイドを含む製剤は、経口的にまたは非経口的に投与できる。特定の実施形態において、非経口投与は、静脈内（ＩＶ）投与である。
【００２６】
一部の実施形態において、経口的に投与される製剤は、即時放出、持続放出または放出制御の剤形であることができる。
【００２７】
一部の実施形態において、モルヒネおよびオキシコドンを含む製剤は、即時放出剤形、持続放出剤形または放出制御剤形であることができる。特定の実施形態において、モルヒネおよびオキシコドンを含む製剤は、即時放出剤形であることができる。
【００２８】
本発明の別の態様は、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大している被験体において疼痛を処置する方法であって、
（１）（ａ）患者の血液を正常酸素飽和レベルについてアッセイすることであって、正常酸素飽和レベルが約９０％以上であることと、
（ｂ）患者の呼吸を正常呼吸数について測定することであって、正常呼吸数が１分当たり呼吸約１０回超かつ約回未満であることと、
（ｃ）（ｉ）患者が、海抜約１０００フィート以上の高度にいる場合、または
（ｉｉ）患者の酸素飽和レベルが、正常であるが約９５％以下である場合、または
（ｉｉｉ）患者が、事前に静脈内オピオイドの投薬を受けており、経口オピオイドの投薬に切り替えられる場合
に、正常酸素飽和レベルおよび正常呼吸数をオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大と相関させることと
によって、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大している患者を特定するステップと、
（２）患者が、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大していると判定された場合には、２種以上のオピオイドの製剤を患者に併存投与するステップと
を含む方法である。
【００２９】
この方法は、患者がオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大していると判定された場合に、患者の酸素飽和レベルを監視し、酸素飽和レベルが約９０％未満である場合に酸素補給を施すステップをさらに含み得る。
【００３０】
本発明のさらなる態様は、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大している患者における疼痛の処置に使用するための少なくとも１種のオピオイドを含む製剤であって、患者が、約９０％以上の正常酸素飽和レベルおよび１分当たり呼吸約１０回超かつ約２０回未満の安静時における正常呼吸数を有し、（ａ）患者が海抜約１０００フィート以上の高度にいる、または（ｂ）患者の酸素飽和レベルが正常であるが約９５％以下である、または（ｃ）患者が事前に静脈内オピオイドの投薬を受けており、経口オピオイドの投薬に切り替えられる、のいずれかであり、少なくとも１種のオピオイドを含む前記製剤が、血液酸素飽和レベルがオピオイド投与後に約９０％未満である場合に酸素補給と組み合わせて使用するためのものである、製剤である。
【００３１】
本発明のさらに別の態様は、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大している患者における疼痛の処置のための、酸素補給と組合せて使用するための少なくとも１種のオピオイドを含む製剤であって、オピオイドの投与前に患者が約９０％以上の正常酸素飽和レベルおよび１分当たり呼吸約１０回超かつ約２０回未満の安静時における正常呼吸数を有し、（ａ）患者が海抜約１０００フィート以上の高度にいる、または（ｂ）患者の酸素飽和レベルが正常であるが約９５％以下である、または（ｃ）患者が事前に静脈内オピオイドの投薬を受けており、経口オピオイドの投薬に切り替えられる、のいずれかであり、オピオイドの投与後に血液酸素飽和レベルが約９０％未満まで低下する、製剤である。
【００３２】
特定の実施形態において、製剤は、患者に併存投与される２種のオピオイドを含む。一部の実施形態において、製剤は、モルヒネまたは医薬として許容されるその塩およびオキシコドンまたは医薬として許容されるその塩を含む。他の実施形態において、製剤は、モルヒネまたは医薬として許容されるその塩およびオキシコドンまたは医薬として許容されるその塩を重量比３：２で含む。
【００３３】
代替的実施形態において、方法は、２種以上のオピオイドを別個の製剤で併存投与するステップを含む。
【００３４】
本発明のこれらおよび他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明を再検討後に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、高高度の場所（海抜約４０００フィート超）に位置する、ＳｐＯ２が９０％未満であるオピオイド処置患者を示す。
【図２】図２は、高高度の場所に位置していなかった、ＳｐＯ２が９０％未満であるオピオイド処置患者を示す。
【図３】図３は、９０％未満のＳｐＯ２を経験しているオピオイド処置被験体の組み合わせを、ベースラインＳｐＯ２飽和レベルの関数として示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
詳細な説明
本発明は、正常な（ベースライン）酸素飽和レベルおよび正常な呼吸数を有する患者においてオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大しているか否かを検出することによって、この患者でのオピオイド鎮痛薬のより安全な投与を提供する。本発明は、特定の因子と関連している患者では、オピオイド誘発呼吸機能障害を経験するリスクが臨床的に増大しているという発見に基づいて開発された。処置前または処置中に、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大しているこれらの患者を特定することによって、有害事象を防止できる。
【００３７】
本明細書中で開示するように、本発明の一態様は、正常な酸素飽和レベルおよび正常な呼吸数を有する患者において、特定の測定可能な因子をオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大と相関させることができることである。オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大は、患者が居住し且つオピオイド処置を受ける高度、約９０〜約９４％もしくは約９５％以下である患者の（ベースライン）酸素飽和レベル、および／または、経口オピオイド投与量の投与前における患者へのオピオイド静脈内投与を含むがこれらに限定されない因子と相関させることができる。
【００３８】
数または数の範囲に関連して本明細書中で使用する場合、「約」は、当業者には明らかなように、表示値より若干大きいまたは小さい値、例を挙げると、測定につきものの実験誤差およびその値を測定するための異なる方法間の変動に当たるものを包含することが理解される。
【００３９】
本明細書中で使用する場合、「併存投与される」（administration  concurrently）または「併存投与」（co-administration）は、２種以上のオピオイドもしくは医薬として許容されるその塩を含有する単一組成物を投与すること、または有効な結果が、このようなオピオイド作動薬がいずれも単一組成物として投与された場合に得られるのと同等であるように充分に短い期間内に各オピオイド作動薬を別個の組成物として投与することを指す。
【００４０】
本明細書中で使用する場合、因子の存在と関連する、オピオイド誘発呼吸機能障害の「リスクの増大」は、因子が存在しない場合と比較して、患者がオピオイド誘発呼吸機能障害を経験する尤度が臨床的に大きいことと定義する。特定の実施形態において、臨床的により大きい、オピオイド誘発呼吸機能障害を経験する尤度は、少なくとも約２５％大きい尤度、少なくとも約５０％大きい尤度、少なくとも約１００％大きい尤度、少なくとも約２００％大きい尤度、少なくとも約３００％大きい尤度、少なくとも約４００％大きい尤度、少なくとも約５００％大きい尤度、少なくとも約６００％大きい尤度、少なくとも約７００％大きい尤度、少なくとも約８００％大きい尤度、少なくとも約９００％大きい尤度または少なくとも約１０００％大きい尤度であり得る。
【００４１】
本明細書中で使用する場合、「モルヒネ等価用量」は、１つまたは複数の所与の投与経路に関して特定量の別のオピオイドと同じ鎮痛効果をもたらすモルヒネの量の計算値を指す。例えば、１ｍｇの経口オキシコドンの経口モルヒネ等価用量は、経口モルヒネ１．５ｍｇであり、すなわち、経口投与された１ｍｇのオキシコドンは、経口投与された１．５ｍｇのモルヒネと同じ鎮痛効果をもたらす。
【００４２】
本明細書中で使用する場合、「モルヒネ−オキシコドンの組合せ」は、モルヒネまたは医薬として許容されるその塩とオキシコドンまたは医薬として許容されるその塩との組合せを指す。
【００４３】
本明細書中で使用する場合、「正常酸素飽和レベル」は、少なくとも約９０％の酸素飽和レベル（ＳｐＯ２≧９０％）を指す。
【００４４】
本明細書中で使用する場合、安静時における「正常呼吸数」は、安静時における１分当たり呼吸約１０〜約２０回の呼吸数を指す。
【００４５】
本明細書中で使用する場合、「オピオイド誘発呼吸機能障害」は、１種または複数のオピオイドの投与によって誘発される、呼吸に対する有害作用、特に、呼吸脱飽和または異常な呼吸数を指す。
【００４６】
本明細書中で使用する場合、「酸素脱飽和」は、正常値よりも低い酸素飽和レベルから臨床的に著しく低い酸素飽和レベル、特に約９０％未満の酸素飽和レベル（ＳｐＯ２＜９０％）を指す。
【００４７】
本明細書中で使用する場合、「医薬として許容される塩」は、ヒトおよび動物への投与に対して毒性学的に安全な塩を指す。
【００４８】
オピオイドの例としては、天然オピエート、例えば、モルヒネ、コデインおよびテバイン；半合成のオピオイド、例えば、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルフォン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ベンジルモルヒネ、エチルモルヒネ、ブプレノルフィンおよびモルヒネグルクロニド（３−および６−グルクロニドを含む）；ならびに合成オピオイド、例えば、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニル、ペチジン、メタドン、トラマドールおよびデキストロプロポキシフェンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
本発明は、疼痛処置を受ける予定の患者におけるオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大を検出する方法に関する。オピオイド誘発呼吸機能障害は、酸素脱飽和および異常な呼吸数をもたらすおそれがあり、場合によっては、意識消失、呼吸停止、心筋梗塞、発作および死亡などの有害事象につながる可能性もある。正常な（ベースライン）酸素飽和レベルおよび正常呼吸数を有する、疼痛処置を受ける予定の患者においては、例えば、上昇した高度、約９５％未満の正常酸素飽和レベル（ＳｐＯ２＜９５％）および経口オピオイド投与前の、事前の静脈内オピオイド投与が挙げられるこれらに限定されない、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大の一因となり得る特定の測定可能な因子がある。本発明によれば、これらの因子をオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大と相関させることが可能である。
【００５０】
本発明の一態様は、疼痛処置を受ける予定の患者におけるオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大を検出するための方法であって、
（１）患者の血液を正常酸素飽和レベルについてアッセイするステップであって、正常酸素飽和レベルが約９０％以上であるステップと、
（２）患者の呼吸を正常呼吸数について測定するステップであって、安静時における正常呼吸数が１分当たり呼吸約１０回超かつ約２０回未満であるステップと、
（３）（ａ）患者が、海抜約１０００フィート以上の高度にいる場合、または
（ｂ）患者の酸素飽和レベルが、正常であるが約９５％以下である場合、または
（ｃ）患者が、事前に静脈内オピオイドの投薬を受けており、経口オピオイドの投薬に切り替えられる場合
に、正常酸素飽和レベルおよび正常呼吸数をオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大と相関させるステップと
を含む方法に関する。
【００５１】
一部の実施形態において、患者はオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大している場合には、疼痛処置を比較的低い用量もしくは通常用量より低い用量で施してもよいし；または疼痛処置を、最初に比較的低い用量もしくは通常用量より低い用量で施し、次いで比較的遅い速度もしくは通常の用量漸増速度よりも遅い速度で漸増してもよいし；または患者に酸素を投与してもよいし；または患者が疼痛処置を中止してもよいし；または患者をより厳密に監視してよい。
【００５２】
本発明の別の態様は、少なくとも１種のオピオイドを患者に投与するための方法であって、
（１）患者の血液を正常酸素飽和レベルについてアッセイするステップであって、正常酸素飽和レベルが約９０％以上であるステップと、
（２）患者の呼吸を正常呼吸数について測定するステップであって、安静時における正常呼吸数が１分当たり呼吸約１０回超かつ約２０回未満であるステップと、
（３）（ａ）患者が、海抜約１０００フィート以上の高度にいる場合、または
（ｂ）患者の酸素飽和レベルが、正常であるが約９５％以下である場合、または
（ｃ）患者が、事前に静脈内オピオイドの投薬を受けており、経口オピオイドの投薬に切り替えられる場合
に、正常酸素飽和レベルおよび正常呼吸数をオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大と相関させるステップと、
（４）少なくとも１種のオピオイドを含む製剤を患者に投与するステップと、
（５）患者が、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大していると判定された場合に、患者の酸素飽和レベルを監視し、酸素飽和レベルが約９０％未満である場合に酸素補給を施すステップと
を含む方法に関する。
【００５３】
特定の実施形態において、正常な酸素飽和および正常な呼吸数を有する患者におけるオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大は、以下の因子：（ａ）患者が、海抜約１０００フィート以上の高度にいる、および／または（ｂ）患者の酸素飽和レベルが、正常であるが約９５％以下である、および／または（ｃ）患者が、事前に静脈内オピオイドの投薬を受けている、のうちの２つ以上と相関させることができる。
【００５４】
さらに、２種以上のオピオイドを患者に併存投与すると、単一のオピオイドを同じモルヒネ等価用量またはそれ以下で投与する場合と比較して、オピオイド誘発呼吸機能障害の臨床的尤度を低減できる。例えば、モルヒネとオキシコドンとの組合せを患者に併存投与する場合、酸素脱飽和を誘発するのに必要なモルヒネ等価用量は、オキシコドンまたはモルヒネのいずれか単独よりも高い。加えて、モルヒネ−オキシコドンの組合せを投与した場合には、モルヒネまたはオキシコドンを単独で投与した患者よりも、酸素脱飽和に見舞われる患者の百分率が小さい（全ての患者は、ほぼ同じモルヒネ等価用量を受けた）。
【００５５】
本発明のさらに別の態様は、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大している被験体において疼痛を処置する方法であって、
（１）（ａ）患者の血液を正常酸素飽和レベルについてアッセイすることであって、正常酸素飽和レベルが約９０％以上であることと、
（ｂ）患者の呼吸を正常呼吸数について測定することであって、正常呼吸数が１分当たり呼吸約１０回超であることと、
（ｃ）（ｉ）患者が、海抜約１０００フィート以上の高度にいる場合、または
（ｉｉ）患者の酸素飽和レベルが、正常であるが約９５％以下である場合、または
（ｉｉｉ）患者が、事前に静脈内オピオイドの投薬を受けており、経口オピオイドの投薬に切り替えられる場合
に、正常酸素飽和レベルおよび正常呼吸数をオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大と相関させることと
によって、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大している患者を特定するステップと、
（２）患者が、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大していると判定された場合には、２種以上のオピオイドの製剤を患者に併存投与するステップと
を含む方法である。
【００５６】
この方法は、患者がオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大していると判定された場合に、患者の酸素飽和レベルを監視し、酸素飽和レベルが約９０％未満である場合に酸素補給を施すステップをさらに含み得る。
【００５７】
正常な呼吸
本発明の一部の実施形態において、患者の血液を、正常な酸素飽和レベルについてアッセイすることができ、酸素飽和レベルの範囲は、約９０％超もしくは約９１％超、約９２％超、約９３％超、約９４％超、約９５％超または約９６％超である。
【００５８】
本発明の一部の実施形態において、患者の呼吸数は、安静時における正常な呼吸数、すなわち、１分当たり呼吸約１０〜約２０回の呼吸数について測定され得る。本発明の一部の実施形態において、患者の呼吸数は、正常な呼吸数について測定されることができ、呼吸数の範囲は、１分当たり呼吸約１１回超かつ約２０回未満、１分当たり呼吸約１２回超かつ約２０回未満、１分当たり呼吸約１３回超かつ約２０回未満および１分当たり呼吸約１４回超かつ約２０回未満からなる群から選択できる。
【００５９】
因子
本発明の一部の実施形態において、方法は、患者がある上昇した海抜高度にいる場合に、正常酸素飽和レベルおよび正常呼吸数をオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大と相関させるステップを含むことができ、高度は、海抜約１０００フィート以上、海抜約２０００フィート以上、海抜約３０００フィート以上または海抜約４０００フィート以上からなる範囲から選択される。
【００６０】
他の実施形態において、方法は、患者の酸素飽和レベルが正常であるが約９５％以下、約９４％以下、約９３％以下、約９２％以下、約９１％以下または約９０％以下である場合に、正常酸素飽和レベルおよび正常呼吸数をオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大と相関させるステップを含むことができる。
【００６１】
一部の実施形態において、方法は、患者が事前に静脈内オピオイドの投薬を受けており、投薬を経口オピオイドの投薬に切り替えられる場合に、正常酸素飽和レベルおよび正常呼吸数をオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大と相関させるステップを含むことができる。他の実施形態において、患者は、事前の静脈内オピオイド投薬から経口オピオイド投薬に切り替えられ、事前の静脈内オピオイドの投薬は、少なくとも約４８時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約２０時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約８時間、少なくとも約６時間、少なくとも約４時間、少なくとも約２時間または少なくとも約１時間の持続時間にわたって投与された。
【００６２】
一部の実施形態において、経口オピオイドは、事前の静脈内オピオイド投薬から約１５分以内に投与される。一部の実施形態において、経口オピオイドは、約１５分〜約３０分、約３０分〜約１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約８時間、約８時間〜約１２時間、約１２時間〜約１６時間、約１６時間〜約２４時間および約２４時間〜約４８時間からなる群から選択される、事前の静脈内オピオイド投薬の時間範囲内に投与される。別の実施形態において、事前の静脈内オピオイド投薬の中止から約１２時間以内に、事前の静脈内オピオイド投薬の中止から約８時間以内に、事前の静脈内オピオイド投薬の中止から約４時間以内に、事前の静脈内オピオイド投薬の中止から約２時間以内に、事前の静脈内オピオイド投薬の中止から約１時間以内にまたは事前の静脈内オピオイド投薬の中止から約３０分以内に、患者を事前の静脈内オピオイド投薬から経口オピオイド投薬に切り替えられる場合に、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大が起こり得る。
【００６３】
特定の実施形態において、事前の静脈内オピオイド投薬は、コデイン、テバイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルフォン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ニコモルフィン、ジプロパノイルモルヒネ、ベンジルモルヒネ、エチルモルヒネ、ブプレノルフィンおよびモルヒネグルクロニド（３−および６−グルクロニドを含む）、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニル、ペチジン、メタドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン、医薬として許容されるそれらの塩およびそれらの組合せからなる群から選択される１種または複数のオピオイドを含む。特定の実施形態において、事前の静脈内オピオイド投薬は、モルヒネもしくは医薬として許容されるその塩またはオキシコドンもしくは医薬として許容されるその塩である。
【００６４】
特定の実施形態において、事前の静脈内オピオイド投薬は、少なくとも２種のオピオイドの組合せを含む。特定の実施形態において、事前の静脈内オピオイド投薬は、２種のオピオイドの組合せである。特定の実施形態において、事前の静脈内オピオイド投薬は、モルヒネまたは医薬として許容されるその塩とオキシコドンまたは医薬として許容されるその塩を含む組合せである。一部の実施形態において、事前の静脈内オピオイド投薬は、モルヒネまたは医薬として許容されるその塩およびオキシコドンまたは医薬として許容されるその塩を約３：１〜１：３（重量：重量）の比で含む。特定の実施形態において、事前の静脈内オピオイド投薬は、モルヒネまたは医薬として許容されるその塩およびオキシコドンまたは医薬として許容されるその塩を約３：２（重量：重量）の比で含む。
【００６５】
一部の実施形態において、「正常酸素飽和レベルおよび正常呼吸数をオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大と相関させるステップ」は、正常酸素飽和レベルおよび正常呼吸数をオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクの増大と関連付けるステップを指し；または、正常酸素飽和レベルおよび正常呼吸数を有する患者は、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大していることを認識するステップ、もしくは正常酸素飽和レベルおよび正常呼吸数を有する患者は、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大していることを確認するステップを指す。
【００６６】
本発明の一部の実施形態において、患者の酸素飽和レベルを決定するためのアッセイは、パルスオキシメトリーまたは動脈血ガス試験を実施することを含む。特定の実施形態において、患者の酸素飽和レベルを決定するためのアッセイは、動脈血ガス試験を実施することを含む。特定の実施形態において、患者の酸素飽和レベルを決定するためのアッセイは、パルスオキシメトリーを実施することを含む。
【００６７】
製剤
本発明の特定の実施形態において、製剤は少なくとも１種のオピオイドを含む。一部の実施形態において、製剤は少なくとも２種のオピオイドの組合せを含む。一部の実施形態において、製剤は、２種のオピオイドの組合せを含む。特定の実施形態において、製剤は、モルヒネまたは医薬として許容されるその塩およびオキシコドンまたは医薬として許容されるその塩を含む。特定の実施形態において、製剤は、モルヒネまたは医薬として許容されるその塩およびオキシコドンまたは医薬として許容されるその塩を約３：１〜１：３（重量：重量）の比で含む。特定の実施形態において、製剤は、モルヒネまたは医薬として許容されるその塩およびオキシコドンまたは医薬として許容されるその塩を約３：２（重量：重量）の比で含む。別の実施形態において、製剤は、３：２（重量：重量）の比の硫酸モルヒネと塩酸オキシコドンとの組合せを含む。代替的実施形態において、モルヒネまたは医薬として許容されるその塩およびオキシコドンまたは医薬として許容されるその塩を含む製剤は、ほぼ同時に、併存投与される。
【００６８】
本発明において、製剤は経口的にまたは非経口的に投与できる。一部の実施形態において、非経口投与は静脈内投与である。
【００６９】
他の実施形態において、経口的に投与される製剤は、即時放出、持続放出または放出制御の剤形であることができる。
【００７０】
特定の実施形態において、医薬として許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ナプシル酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、テレフタル酸塩、パモ酸塩またはペクチン酸塩であることができる。
【００７１】
特定の実施形態において、製剤は、硫酸モルヒネおよび塩酸オキシコドンを含む。
【００７２】
一部の実施形態において、製剤は、即時放出剤形、持続放出剤形または放出制御剤形であることができる。特定の実施形態において、製剤は即時放出剤形であることができる。
【００７３】
一部の実施形態において、ＩＶ製剤は、モルヒネ、コデイン、テバイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルフォン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ニコモルフィン、ジプロパノイルモルヒネ、ベンジルモルヒネ、エチルモルヒネ、ブプレノルフィンおよびモルヒネグルクロニド（３−および６−グルクロニドを含む）、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニル、ペチジン、メタドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン、医薬として許容されるそれらの塩またはそれらの組合せを含む。
【００７４】
特定の実施形態において、ＩＶ製剤は、モルヒネもしくはオキシコドンまたは医薬として許容されるそれらの塩を含む。別の実施形態において、ＩＶ製剤は、約１：１（重量：重量）の比の硫酸モルヒネと塩酸オキシコドンとの組合せを含む。
【００７５】
一部の実施形態において、少なくとも１種のオピオイドを含む製剤は、少なくとも約１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２４ｍｇ、３０ｍｇ、３６ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇまたは１５０ｍｇのモルヒネ等価用量（ＭＥＤ）を有する。
【００７６】
モルヒネおよびオキシコドンまたは医薬として許容されるそれらの塩の好適な組合せ製品は、同時係属中の米国特許出願第１１／５４４，１８７号、同第１２／４６９，４３８号および同第１２／５６７，２０９号に開示されている。
【００７７】
経口投与用の製剤は、即時放出剤形で投与され得る。固形剤形または液体剤形などの即時放出剤形としては、例として、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、分散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤などが挙げられるが、これらに限定されない。製剤は、それぞれが所定量の各オピオイド、例えば、モルヒネおよびオキシコドンもしくは医薬として許容されるそれらの塩を含有する、カプセル剤、サシェ剤もしくは錠剤など個別単位として、散剤もしくは顆粒剤として、または水性液剤、非水性液剤、水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液の状態の液剤もしくは懸濁剤として、提示できる。このような製剤は、任意の調剤法によって調製できるが、いずれの方法も、各オピオイドを医薬として許容される担体と一緒にするステップを含む。一般に、製剤は、オピオイド、例えば、モルヒネおよびオキシコドンまたは医薬として許容されるそれらの塩を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両者と均一且つ十分に混合し、次いで必要ならば、生成物を所望の体裁に付形することによって、調製できる。本明細書中で使用する場合、用語「医薬として許容される担体」は、医薬の投与と適合する任意の全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤などを含むことを意図するものである。このような媒体および作用剤を医薬活性物質と一緒に使用することは、当該技術分野において周知である。これらの担体としては、例として、糖、デンプン、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張食塩水、ならびに発熱性物質除去水が挙げられるが、これらに限定されない。補助的な活性化合物も、製剤に組み込むことができる。
【００７８】
経口製剤は一般に、不活性希釈剤または食用担体を含んでいてもよい。好適な経口製剤は、例えば、ゼラチンカプセルに封入するかまたは圧縮して、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤にしてもよい。治療的な経口投与のためには、活性化合物は賦形剤と混和して、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用してもよい。医薬として適合可能な結合剤および／または補助物質を、組成物の一部として含めてもよい。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分のいずれかまたは性質の類似した化合物を含有していてもよい：結合剤、例えば、微結晶セルロース、トラガカントガムもしくはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース；崩壊剤、例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌもしくはコーンスターチ；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン；または矯味矯臭剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジフレーバリング。
【００７９】
投与を容易にし且つ投与量を均一にするためには、経口製剤を単位剤形で製剤化するのが特に有利である。本明細書中で使用する用語「単位剤形」は、処置を受ける予定の患者に投与するための単位投与量として適する物理的に個別の単位であって、各単位が、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性化合物を含有する単位を指す。本発明の単位剤形に関する詳細は、活性化合物に特有の特性および達成すべき特定の治療効果、ならびに個人の処置のためのこのような活性化合物の配合技術に固有の制限によって決定され、これらに直接的に左右される。
【００８０】
経口投与用の製剤は、放出制御剤形でも投与され得る。例えば、即時放出剤形の量の約３または６倍をそれぞれ含む、後述する放出制御剤形を、１２時間毎または２４時間毎に投与し得る。これに関しては、オピオイド、例えば、モルヒネおよびオキシコドンまたは医薬として許容されるそれらの塩の、即時放出剤形から放出制御剤形への変更は、モルヒネおよびオキシコドンまたは医薬として許容されるそれら塩の同じ「２４時間の」総用量をもたらす単純なミリグラム間の変換であり得ることが周知である。ChernyおよびPortenoy、「Practical  Issues  in  the  Management  of  Cancer  Pain」、Textbook  of  Cancer  Pain、第３版、WallおよびMeizack編、Churchill  Livingstone、１９９４年、１４５３頁を参照のこと。
【００８１】
オピオイド、例えば、モルヒネおよびオキシコドンまたは医薬として許容されるそれらの塩を、例として、疎水性ポリマー、例えば、アクリル樹脂、ワックス、高級脂肪族アルコール、ポリ乳酸およびポリグリコール酸ならびに特定のセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるがこれらに限定されないものの中に組み入れることによって、オピオイド、例えば、モルヒネおよびオキシコドンまたは医薬として許容されるそれらの塩の放出制御に影響を及ぼすことができる。さらに、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いることによって、放出制御に影響を及ぼすことができる。オピオイド、例えば、モルヒネおよびオキシコドンまたは医薬として許容されるそれらの塩の放出制御製剤は、より遅い速度でより長い期間にわたって放出させることができる。例えば、一部の実施形態において、オピオイド、例えば、モルヒネおよびオキシコドンまたは医薬として許容されるそれらの塩の放出制御製剤は、有効量のオピオイド、例えば、モルヒネおよびオキシコドンまたは医薬として許容されるそれらの塩の混合物を、１２時間にわたって放出し得る。他の実施形態において、放出制御製剤は、有効量のオピオイド、例えば、モルヒネおよびオキシコドンまたは医薬として許容されるそれらの塩を、４時間にわたってまたは８時間にわたって放出し得る。さらに他の実施形態において、放出制御製剤は、有効量のオピオイド、例えば、モルヒネおよびオキシコドンまたは医薬として許容されるそれらの塩を、１５、１８、２４または３０時間にわたって放出し得る。
【００８２】
一部の実施形態において、放出制御製剤は、米国特許出願第１３／４４２，８４９号（これは、参照により本明細書中に組み込まれる）に記載された放出制御製剤に従うことができる。
【００８３】
本発明の一態様は、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大している患者における疼痛の処置に使用するための、少なくとも１種のオピオイドを含む製剤であって、患者が、約９０％以上の正常酸素飽和レベルおよび１分当たり呼吸約１０回超かつ約２０回未満の安静時正常呼吸数を有し、（ａ）患者が海抜約１０００フィート以上の高度にいる、または（ｂ）患者の酸素飽和レベルが正常であるが約９５％以下である、または（ｃ）患者が事前に静脈内オピオイドの投薬を受けており、経口オピオイドの投薬に切り替えられる、のいずれかであり、少なくとも１種のオピオイドを含む前記製剤が、血液酸素飽和レベルがオピオイド投与後に約９０％未満である場合に酸素補給と組み合わせて使用するためのものである製剤である。
【００８４】
本発明の別の態様は、オピオイド誘発呼吸機能障害のリスクが増大している患者における疼痛の処置のための、酸素補給と組み合わせて使用するための、少なくとも１種のオピオイドを含む製剤であって、患者へのオピオイドの投与前に患者が約９０％以上の正常酸素飽和レベルおよび１分当たり呼吸約１０回超かつ約２０回未満の安静時における正常呼吸数を有し、（ａ）患者が海抜約１０００フィート以上の高度にいる、または（ｂ）患者の酸素飽和レベルが正常であるが約９５％以下である、または（ｃ）患者が事前に静脈内オピオイドの投薬を受けており、経口オピオイドの投薬に切り替えられる、のいずれかであり、オピオイドの投与後に血液酸素飽和レベルが約９０％未満まで低下する、製剤である。
【実施例】
【００８５】
（実施例１）
３つの無作為化二重盲検臨床研究を、ＭｏｘＤｕｏ（登録商標）、約３：２（重量：重量）の比の硫酸モルヒネと塩酸オキシコドンとの一定用量の組合せ、硫酸モルヒネ単独および塩酸オキシコドン単独の効果を、腱膜瘤切除手術後の中等度〜重度の術後疼痛の処置において比較して実施した。３つの研究を、表１に要約する。
【００８６】
【表１】
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【００８７】
全体で、９７５名の患者をこれらの研究に参加させた。その内訳は、プラセボを投与した患者が６０名、ＭｏｘＤｕｏを投与した患者が４３３名、モルヒネ単独またはオキシコドン単独を投与した患者が４８２名であった。本研究において、ＭｏｘＤｕｏ患者の７１．５％には、モルヒネまたはオキシコドン群の少なくとも２倍のＭＥＤを投与した（表２）。したがって、ＭｏｘＤｕｏのより高いＭＥＤの存在は、分析における保存バイアス（conservative  bias）（ＭｏｘＤｕｏに対して）を提供する。
【００８８】
【表２】
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【００８９】
ベースラインおよび４８時間処置期間の間に、パルスオキシメトリーを用いて酸素飽和を連続的に測定した。酸素脱飽和（ＳｐＯ２＜９０％）のある患者の総数および百分率を、研究薬の投与後０分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間および８時間に；研究薬剤のその後の用量の投与時に；補助的な鎮痛薬の投与時に；研究薬の投与後１時間に；ならびに投薬期間中において脱飽和が起こるたびに、記録した。
【００９０】
呼吸数（１分当たり呼吸１０回未満、１分当たり呼吸１０〜１２回、１分当たり呼吸１２回超）を、ＳｐＯ２記録と同時点において要約した。累積ＭＥＤを、ＳｐＯ２＜９０％の初回のエピソードの時点で決定した。脱飽和および補助的な酸素供給の使用、呼吸障害に対する麻薬拮抗薬の使用、ならびに呼吸と関連した重篤な有害事象（ＳＡＥ）を全て記録した。
【００９１】
酸素脱飽和のある被験体において、以下のデータを記録した：初回の脱飽和の時点における累積ＭＥＤ；平均脱飽和値；脱飽和エピソードの回数；および脱飽和エピソードの総持続時間。
【００９２】
３つの臨床研究において海抜４０００フィート以上の高度に位置する研究施設の近くに居住している若干名の患者を登録した。これらの患者は全て、ほとんど正常のベースライン呼吸機能（ＳｐＯ２≧９０％、安静時における呼吸数が１分当たり呼吸約１０〜約２０回）を示し、臨床的に著しい障害のある呼吸機能障害の他の兆候がなかった。
【００９３】
ほぼ海抜ゼロ地点に位置する施設に登録した患者と比較して、投与量が同じであるにもかかわらず、脱飽和の発生率は、各オピオイド処置に関して高かった（図１と図２を比較のこと）。例えば、ＭＥＤ  １２ｍｇのＭｏｘＤｕｏの投与によって誘発された脱飽和の発生率は、より低高度の施設における０．０％と比較して、より高高度の施設においては１１．８％であった。同様に、ＭＥＤ  ２０〜２４ｍｇのＭｏｘＤｕｏを投与した場合、脱飽和の発生率は、より高高度の施設においてはより低高度の施設と比較して１０倍超高かった（１９．６％対１．６％）。さらに、高高度の施設において投与されたモルヒネまたはオキシコドンによって誘発された脱飽和の発生率は、より低高度の施設における投与によって誘発された脱飽和の発生率と比較して、それぞれ、ほぼ６倍および１０倍高かった。
【００９４】
これらの結果は、正常な（ベースライン）呼吸機能を有するにもかかわらず、高地に居住している患者は、より低地に居住している患者より実質的に呼吸機能障害が大きいことを立証している。患者は、高高度の立地に居住することにより高度に順応しており、且つ彼らの正常な（ベースライン）呼吸機能は、高度がオピオイド誘発呼吸機能障害のリスクに影響を及ぼすという予想を否定しているので、これらの結果は驚くべきものである。
【００９５】
（実施例２）
外科手術直後であってかつ薬剤を経口的に摂取できるようになる前にモルヒネの静脈内投薬を受けた患者への経口用量のＭｏｘＤｕｏの投与を研究するために、臨床試験を行った。外科手術後に、ベースラインの酸素飽和レベルおよび呼吸数を測定して、患者のベースライン呼吸機能が正常であることを確認した。患者が薬剤を経口的に摂取できるようになったら、オピオイドのＩＶ投薬を止め、米国特許第７，９２３，４５３号（参照により本明細書中に組み込まれる）に記載されたアルゴリズムによって決定された用量でＭｏｘＤｕｏを経口的に投与した。
【００９６】
酸素脱飽和（ＳｐＯ２＜９０％）のある被験体の総数および百分率を記録し、ベースライン酸素飽和レベルと相関させた。表３は、９５％以下のほとんど正常のベースライン酸素飽和レベルを有する患者では、９５％超の正常なベースライン酸素飽和レベルを有する患者よりも、オピオイド誘発酸素脱飽和を経験する尤度がかなり高いことを示している。
【００９７】
【表３】
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【００９８】
９４％〜９５％以上であるが９６％未満である（ＳｐＯ２＞９４％であるが＜９６％）のベースライン酸素飽和を有する患者を、９６％以上の酸素飽和（ＳｐＯ２≧９６％）を有する患者と比較した（図３）。結果は、約９５％の正常ベースライン酸素飽和レベルを有する患者は、９６％以上の正常ベースライン酸素飽和レベルを有する患者よりも、経口ＭｏｘＤｕｏの投与時に酸素脱飽和を経験する可能性がほぼ３〜４倍高い（オッズ比１．６５対４．７５〜６．２５）ことを示唆している。
【００９９】
（実施例３）
実施例２に記載した研究は、経口オピオイド（平均ＭＥＤ  １２ｍｇ）を投与された年齢６０才以上の患者において、２０％超が投薬開始後の算術平均（mean  average）で６．５時間後において起こる酸素脱飽和事象を経験することを示した（表４）。これらの結果を、オピオイドの事前の静脈内投薬を受けずにＭＥＤ  １２ｍｇの経口オピオイドを受けた年齢６０才以上の別の研究の患者と比較すると、前者の群の方が、脱飽和発生率が高かった。さらに、脱飽和が起こった、オピオイド薬剤の初回用量後の平均発生時間は、事前の静脈内オピオイド投薬を受けた患者において短かった（表４）。特に、酸素脱飽和の尤度は、静脈内オピオイド用量を事前に投与された患者では、事前の静脈内オピオイド用量を投与されなかった同様な患者と比較して、ほぼ１００％高かった。
【０１００】
【表４】
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【０１０１】
（実施例４）
実施例１に記載した研究は、ＭｏｘＤｕｏを投与された患者は一般に、モルヒネまたはオキシコドン単独（２４ｍｇ）が投与された被験体と比較して、酸素脱飽和事象（ＳｐＯ２＜９０％）を経験するまでに高い累積用量（７２ｍｇ）が必要であることを示した。加えて、酸素脱飽和を経験した患者の、ＳｐＯ２＜９０％のエピソードの数の中央値は、ＭｏｘＤｕｏでは１．５であったが、これと比較してモルヒネまたはオキシコドン単独では２．０であった。
【０１０２】
高高度でない場所では、ＭＥＤ  ２４ｍｇのＭｏｘＤｕｏに関する酸素脱飽和発生率（１．６％）は、モルヒネ（１．６％）およびオキシコドン（１．６％）についてＭＥＤ  １２ｍｇの酸素脱飽和発生率と全く同じであった（図２）。さらに、酸素脱飽和事象は、ＭＥＤ  １２ｍｇのモルヒネ（１．６％）およびオキシコドン（１．６％）と比較して、ＭＥＤ  １２ｍｇのＭｏｘＤｕｏを投与されている群の患者では認められなかった（０％）。
【０１０３】
このように、本発明の実施形態を詳述したが、本発明の精神または範囲から逸脱することなく多くの明白な変形形態が可能であるので、前記段落によって定義した本発明は、前記説明において示した個々の詳細に限定するものではないことを理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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