(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの互変異体および立体異性体および前記化合物、前記互変異体および前記立体異性体の医薬として許容される塩など（式中に示した可変要素はそれぞれ明細書で定義の通りである。）のある種のイミノチアジン化合物ならびにそれのモノおよびジオキシドを開示する。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ阻害薬として有用であることができ、および／またはそれに関係する各種病態の治療および予防に有用であることができる。１以上のそのような化合物（単独で、および１以上の他の活性薬剤との組み合わせで）を含む医薬組成物ならびにそれの製造方法およびアルツハイマー病などの使用も開示される。    【化１】2014514302.tif 000219
2014514302.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式（Ｉ）を有する化合物、または該化合物の立体異性体、または該化合物もしくは該立体異性体の医薬として許容される塩：
【化１】
2014514302.tif 000192
または下記構造式（Ｉ′）を有する該化合物の互変異体または該互変異体の医薬として許容される塩。
【化２】
2014514302.tif 000193
［式中、
Ｗは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−アルキル−アリール、単環式ヘテロアリール、−アルキル−（単環式ヘテロアリール）、単環式シクロアルキル、−アルキル−（単環式シクロアルキル）、単環式ヘテロシクロアルキル、−アルキル−（単環式ヘテロシクロアルキル）、多環基および−アルキル−（多環基）からなる群から選択され；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの前記アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−アルキル−アリール、単環式ヘテロアリール、−アルキル−（単環式ヘテロアリール）、単環式シクロアルキル、−アルキル−（単環式シクロアルキル）、単環式ヘテロシクロアルキル、−アルキル−（単環式ヘテロシクロアルキル）、多環基、−アルキル−（多環基）はそれぞれ独立に、置換されていないか、または独立にＲ８から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
環Ａは、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルケニル、および多環基からなる群から選択され；
環Ｂ（存在する場合）は独立に、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルケニルおよび多環基からなる群から選択され；
−Ｌ１−（存在する場合）は独立に、結合または−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＣＨ２．ＳＯ２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、および−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−からなる群から選択される二価部分を表し；
ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ独立に、選択された整数であり、
ｍは０以上であり；
ｎは０または１であり；
ｐは０以上であり、
ｍの最大値は、環Ａ上の利用できる置換可能な水素原子の最大数であり、ｐの最大値は、環Ｂ上の利用できる置換可能な水素原子の最大数であり；
各Ｒ２（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ５）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および−アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および−アルキル−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ置換されていないかまたは独立にＲ８から選択される１以上の基で置換されていても良く；
各Ｒ３（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ５）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および−アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ置換されていないか独立にＲ８から選択される１以上の基で置換されていても良く；
Ｒ４は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、シクロアルケニル、−アルキル−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、および−アルキル−ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、シクロアルケニル、−アルキル−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、および−アルキル−ヘテロシクロアルケニルのそれぞれは、置換されていないか１以上の独立に選択されるＲ１１基で置換されており；
各Ｒ５（存在する場合）は独立に、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および−アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５の前記各アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および−アルキル−ヘテロアリールは置換されていないか独立にハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、およびハロアルコキシから選択される１以上の基で置換されており；
各Ｒ６（存在する場合）は独立に、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＯＨ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、ハロアルキル、−ハロアルキル−ＯＨ、シクロアルキル、低級アルキル置換シクロアルキル、低級アルキル置換アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および−アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ６の前記各ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および前記−アルキル−ヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立にハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、およびハロアルコキシから選択される１以上の基で置換されており；
各Ｒ７（存在する場合）は独立に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および−アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ７の前記各アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および−アルキル−ヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立にハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルコキシおよびハロアルコキシから選択される１以上の基で置換されており；
各Ｒ８（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−ベンジル、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキルおよび−アルキル−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニルのそれぞれは、置換されていないかまたは１以上の独立に選択されるＲ１２基で置換されており；
各Ｒ１１（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−アルキル−ＯＨ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１２（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−アルキル−ＯＨからなる群から選択され；
各Ｒ１３（存在する場合）は独立に、アルキル、−アルキル−ＯＨ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、ハロアルキル、−ハロアルキル−ＯＨからなる群から選択され；
各Ｒ１４（存在する場合）は独立に、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＯＨ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、ハロアルキル、−ハロアルキル−ＯＨからなる群から選択される。］
【請求項２】
ＷがＳ（Ｏ）２である、請求項１に記載の化合物、または該化合物の互変異体、または前記化合物もしくは前記互変異体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異体もしくは前記立体異性体の医薬として許容される塩。
【請求項３】
Ｒ４が低級アルキルおよび低級ハロアルキルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、または該化合物の互変異体、または前記化合物もしくは前記互変異体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異体もしくは前記立体異性体の医薬として許容される塩。
【請求項４】
Ｒ９およびＲ１０のうちの一方がＨであり、他方がＨ、低級アルキル、低級ハロアルキルおよび低級アルキルエーテルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物、または該化合物の互変異体、または前記化合物もしくは前記互変異体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異体もしくは前記立体異性体の医薬として許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１ＡがＨおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ１ＢがＨ、メチル、エチル、エテニル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、ブチル、ブテニル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、トリフルオロメチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ベンジル、ピリジル、テトラヒドロピラニルおよび−ＣＨ２−テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルおよびピリジルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群から選択される１から３個の基で置換されていても良い、
請求項３に記載の化合物、または該化合物の互変異体、または前記化合物もしくは前記互変異体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異体もしくは前記立体異性体の医薬として許容される塩。
【請求項６】
ｎが１であり；
環Ａがフェニル、チエニルおよびピリジルからなる群から選択され；
ｍが０または１であり；
各Ｒ２基（存在する場合）が独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択され；
−Ｌ１−が結合であるか、二価部分−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択され；
環Ｂがフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、オキサジアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、イソキノリニル、チオフェニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロリニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾリニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾオキサゾイルからなる群から選択され；
ｐが０以上であり；
各Ｒ３基（存在する場合）が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される、
請求項５に記載の化合物、または該化合物の互変異体、または前記化合物もしくは前記互変異体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異体もしくは前記立体異性体の医薬として許容される塩。
【請求項７】
ｎが０であり；
環Ａがフェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択され；
ｍが０から５であり；
各Ｒ２（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、低級アルキル、−（低級アルキル）−ＯＨ、低級ハロアルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環式ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環式ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ２の前記フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環式ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環式ヘテロアリール）が、置換されていないかまたは独立にハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−シクロプロピル、ヘテロアルコキシ、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＦ５および−ＯＳＦ５からなる群から選択される１以上の基で置換されている、
請求項５に記載の化合物、または該化合物の互変異体、または前記化合物もしくは前記互変異体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異体もしくは前記立体異性体の医薬として許容される塩。
【請求項８】
ｎが０であり；
環Ａがフェニル、チエニルおよびピリジルからなる群から選択され；
ｍが０から４であり；
各Ｒ２基（存在する場合）が独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ６が−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、
請求項５に記載の化合物、または該化合物の互変異体、または前記化合物もしくは前記互変異体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異体もしくは前記立体異性体の医薬として許容される塩。
【請求項９】
各Ｒ６（存在する場合）が独立に、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキルおよび低級ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７（存在する場合）がＨ、低級アルキルからなる群から選択される、
請求項１から５のうちのいずれか１項に記載の化合物、または該化合物の互変異体、または前記化合物もしくは前記互変異体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異体もしくは前記立体異性体の医薬として許容される塩。
【請求項１０】
下記のものである請求項１に記載の化合物、または該化合物の互変異体、または前記化合物もしくは前記互変異体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異体もしくは前記立体異性体の医薬として許容される塩。
【表１】
2014514302.tif 000194
2014514302.tif 000195
2014514302.tif 000196
2014514302.tif 000197
2014514302.tif 000198
2014514302.tif 000199
2014514302.tif 000200
2014514302.tif 000201
2014514302.tif 000202
2014514302.tif 000203
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2014514302.tif 000208
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2014514302.tif 000210
2014514302.tif 000211
【請求項１１】
下記のものからなる群から選択される請求項１に記載の化合物、または該化合物の互変異体、または前記化合物もしくは前記互変異体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異体もしくは前記立体異性体の医薬として許容される塩。
【表２】
2014514302.tif 000212
2014514302.tif 000213
2014514302.tif 000214
2014514302.tif 000215
2014514302.tif 000216
【請求項１２】
下記のものからなる群から選択される請求項１に記載の化合物、または該化合物の互変異体、または前記化合物もしくは前記互変異体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異体もしくは前記立体異性体の医薬として許容される塩。
【表３】
2014514302.tif 000217
2014514302.tif 000218
【請求項１３】
少なくとも一つの請求項１から１２のうちのいずれか１項の化合物、または該化合物の互変異体、または前記化合物もしくは前記互変異体の立体異性体、またはそれらの医薬として許容される塩、ならびに医薬として許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも一つの別の治療薬が、
ｍ１作動薬；ｍ２拮抗薬；コリンエステラーゼ阻害剤；ガランタミン；リバスチグミン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗薬；コリンエステラーゼ阻害剤とＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗薬の組合せ；γセクレターゼ調節剤；γセクレターゼ阻害薬；非ステロイド系抗炎症剤；神経炎症を低減させることができる抗炎症剤；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン酸アセチルコリン受容体作動薬；ＣＢ１受容体逆作動薬；ＣＢ１受容体拮抗薬；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３拮抗薬；ＡＭＰＡ作動薬；ＰＤＥ４阻害薬；ＧＡＢＡＡ逆作動薬；アミロイド凝集阻害剤；グリコーゲン合成酵素キナーゼβ阻害剤；αセクレターゼ活性の促進剤；ＰＤＥ−１０阻害薬；タウキナーゼ阻害剤；タウ凝集阻害剤；ＲＡＧＥ阻害薬；抗Ａβワクチン；ＡＰＰリガンド；インスリンを上昇させる薬剤、コレステロール低下剤；コレステロール吸収阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とコレステロール吸収阻害剤の組合せ；フィブラート類；フィブラートとコレステロール低下剤および／またはコレステロール吸収阻害剤の組合せ；ニコチン性受容体作動薬；ナイアシン；ナイアシンとコレステロール吸収阻害剤および／またはコレステロール低下剤の組合せ；ＬＸＲ作動薬；ＬＲＰ模倣剤；Ｈ３受容体拮抗薬；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ｈｓｐ９０阻害剤；５−ＨＴ４作動薬；５−ＨＴ６受容体拮抗薬；ｍＧｌｕＲ１受容体調節剤または拮抗薬；ｍＧｌｕＲ５受容体調節剤または拮抗薬；ｍＧｌｕＲ２／３拮抗薬；プロスタグランジンＥＰ２受容体拮抗薬；ＰＡＩ−１阻害剤；Ａβフラックスを誘発できる薬剤；金属タンパク質弱毒化化合物；ＧＰＲ３調節剤；および抗ヒスタミン剤から選択される少なくとも一つの薬剤である請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
疾患または病態の治療、予防および／または発症遅延方法であって、前記疾患または病態がアルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う記憶喪失、パーキンソン病に伴う記憶喪失、注意欠陥の症状、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群に伴う注意欠陥の症状、認知症、脳卒中、小神経膠細胞症および脳炎、初老期認知症、老年認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群に伴う認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底変性症、神経変性症、嗅覚障害、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群に伴う嗅覚障害、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、糖尿病関連アミロイド形成、血液透析合併症（血液透析患者において血液透析から生じるβ２ミクログロブリンおよび合併症）、スクラピー、ウシ海綿状脳症、外傷性脳損傷（「ＴＢＩ」）、クロイツフェルトヤコブ病ならびに外傷性脳損傷から選択され、少なくとも一つの請求項１に記載の化合物、または該化合物の互変異体もしくは立体異性体、またはそれらの医薬として許容される塩を、前記疾患もしくは病態を治療する上で有効量で、処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記Αβ病態がアルツハイマー病である請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＡＣＥの阻害薬として、そしてそれに関連する病態の治療または予防に有用であり得るある種の５−置換されたイミノチアジン化合物およびそれのモノおよびジオキシド、およびこれら化合物を含む組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アミロイドベータペプチド（「Ａβ」）は、現在も増えている多くの病態において何らかの役割を果たしていると見られているβ−アミロイド原線維およびプラークの主要成分である。このような病態の例として、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶喪失（アルツハイマー病およびパーキンソン病に伴う記憶喪失を含む）、注意欠陥の症状（アルツハイマー病（「ＡＤ」）、パーキンソン病およびダウン症候群に伴う注意欠陥の症状を含む）、認知症（アルツハイマー病、パーキンソン病およびダウン症候群に伴う初老期認知症、老年認知症、認知症を含む）、進行性核上性麻痺、皮質基底変性症、神経変性症、嗅覚障害（アルツハイマー病、パーキンソン病およびダウン症候群に伴う嗅覚障害を含む）、βアミロイド血管症（脳アミロイド血管症を含む）、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析（血液透析から起こるβ２ミクログロブリンおよび合併症）、神経変性疾患、例えばスクラピー、ウシ海綿状脳症ならびにクロイツフェルトヤコブ病などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０００３】
Ａβペプチドは、アミロイド前駆タンパク質（「ＡＰＰ」）と呼ばれる膜貫通型タンパク質のタンパク質分解性の崩壊により産生する短いペプチドである。Ａβペプチドは、ＡβのＮ−末端に相当する位置でのβ−セクレターゼ活性による、およびＡβのＣ−末端に相当する位置でのγ−セクレターゼ活性によるＡＰＰの切断により産生する（ＡＰＰはまた、α−セクレターゼ活性によっても切断され、可溶性ＡＰＰαとして公知の分泌型の非アミロイド形成性断片をもたらす。）。β部位ＡＰＰ切断酵素（Ｂｅｔａ  ｓｉｔｅ  ＡＰＰ  Ｃｌｅａｖｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ、「ＢＡＣＥ−１」）は、β−セクレターゼ活性による異常なＡβの産生の原因となる主要アスパルチルプロテアーゼと考えられている。ＢＡＣＥ−１の阻害は、Ａβの産生を阻害することが示されている。
【０００４】
アルツハイマー病は、世界中で２千万人を超える人々を苦しめていると推定され、認知症の最も一般的な原因であると考えられている。ＡＤは、ニューロンの変性および消失、さらには老人斑および神経原線維変化の形成を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、その根本的原因よりもむしろ症状の治療に限定される。この目的のために認可された症状改善剤として、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗薬、例えばメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）、Ｆｏｒｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．）、コリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ  Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標））、およびタクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））が挙げられる。
【０００５】
ＡＤにおいて、Ａβペプチドは、β−セクレターゼ（ｓｅｃｔｒｅｔａｓｅ）およびγ−セクレターゼ活性を介して異常に形成されるが、このＡβペプチドは三次構造を形成することができ、凝集することによってアミロイド原線維を形成する。Ａβペプチドはまた、Ａβオリゴマー（「Ａβ凝集体」または「Ａβオリゴマー」と呼ばれることもある）を形成することが示されている。Ａβオリゴマーは、２から１２個のＡβペプチドで構成される小さな多量体の構造であり、Ａβ原線維とは構造的に異なる。アミロイド原線維は、記憶および認知に重要な脳の領域において老人斑（ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅ）、神経炎性局面（ｎｅｕｒｉｔｉｃ  ｐｌａｑｕｅ）またはびまん性斑（ｄｉｆｆｕｓｅ  ｐｌａｑｕｅ）として公知の密集した形成物としてニューロンの外側に沈着できる。Ａβオリゴマーは、ラットの脳または細胞培養物に注入した場合、細胞傷害性である。このＡβプラークの形成および沈着、ならびに／またはＡβオリゴマーの形成、さらにその結果として生じるニューロン死および認知障害は、ＡＤ病態生理の特徴である。ＡＤ病態生理の他の特徴として、異常にリン酸化したタウタンパク質からなる細胞内の神経原線維変化および神経炎症が挙げられる。
【０００６】
ＡβおよびＡβ原線維ならびにプラークが、ＡＤ病態生理において原因となる役割を果たしていることを証拠が示唆している（Ｏｈｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆＤｉｓｅａｓｅ，  Ｎｏ．２６（２００７），  １３４−１４５参照）。ＡＰＰおよびプレセニリン１／２（ＰＳ１／２）の遺伝子の変異が、家系性ＡＤを引き起こすことは公知であり、４２−アミノ酸形態のＡβ産生の増加が、原因であるとみなされる。Ａβは、培養およびインビボにおいて神経毒性のあることが示されている。例えば、老年期の霊長類の脳に注射した場合、原線維のＡβは、注射部位付近におけるニューロン細胞死を起こす。アルツハイマー病因におけるＡβの役割の他の直接的および状況的証拠が発表されている。
【０００７】
ＢＡＣＥ−１は、アルツハイマー病の治療の治療標的として受け入れられるようになった。例えば、ＭｃＣｏｎｌｏｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏ．  Ｃｈｅｍ．，  ｖｏｌ．２８２，  Ｎｏ．３６（Ｓｅｐｔ．  ２００７）は、ＢＡＣＥ−１酵素活性の部分的減少およびＡβレベルの同時減少が、Ａβ駆動によるＡＤ様病態の著しい阻害をもたらすことから（完全阻害の副作用を最小限に留めながら）、β−セクレターゼをＡＤにおける治療介入の標的とすることを示した。Ｏｈｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｎｏ．２６（２００７），  １３４−１４５において、５ＸＦＡＤマウスにおけるＢＡＣＥ−１の遺伝子欠失が、Ａβ産生を抑止し、アミロイド沈着を遮断し、大脳皮質および鉤状回（５ＸＦＡＤマウスにおいて最も重度のアミロイドーシスを示した脳領域）に見られるニューロン消失を予防し、５ＸＦＡＤマウスにおける記憶欠損を救うことを報告している。このグループはまた、Ａβが、ＡＤにおけるニューロン死の最終的な原因であると報告し、ＢＡＣＥ−１阻害が、ＡＤ治療の１つの取り組みとして確証されたと結論づけている。Ｒｏｂｅｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２００１，  Ｖｏｌ．１０，  Ｎｏ．１２，  １３１７−１３２４で、β−セクレターゼ活性の阻害または消失は、β−アミロイドペプチドにおける同時減少を誘発しながらも、強い表現型欠陥は生み出さないことが確立されている。Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ｖｏｌ．４，  ｎｏ．３，  Ｍａｒｃｈ  ２００１は、ＢＡＣＥ−１が欠乏するマウスは、正常な表現型を有し、β−アミロイド産生を停止させたことを報告している。
【０００８】
ＢＡＣＥ−１はまた、ＡβまたはＡβフラグメントが、何らかの役割を果たすことが確認されている他のいくつかの様々な病態の治療標的として特定、または関係づけられている。そのような例の１つが、ダウン症候群の患者のＡＤタイプの症状の治療にある。ＡＰＰをコードしている遺伝子は、第２１染色体に発見されており、この染色体は、ダウン症候群において余分なコピーとして発見された染色体でもある。ダウン症候群の患者は、若年齢でＡＤに罹りやすく、４０歳という年齢を過ぎると殆どすべての患者がアルツハイマー型病態を示す。これは、これらの患者に見られるＡＰＰ遺伝子の余分なコピーが原因と考えられ、ＡＰＰ遺伝子の余分なコピーが、ＡＰＰの過剰発現をもたらし、したがってＡβレベルの増加をもたらし、この集団に見られるＡＤの広がりを起こしている。さらに、ＡＰＰ遺伝子を含まない第２１染色体の小さな領域の重複を有するダウン症候群患者は、ＡＤ病態は発症しない。したがって、ＢＡＣＥ−１阻害剤はダウン症候群患者におけるアルツハイマー型病態を軽減するために有用となり得ると考えられる。
【０００９】
別の例は、緑内障の治療においてである（Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＮＡＳ、ｖｏｌ．１０４，ｎｏ．３３，  Ａｕｇｕｓｔ  １４，  ２００７）。緑内障は、眼の網膜疾患であり、世界中の不可逆性失明の主な原因である。Ａβは、実験的緑内障においてアポトーシス網膜神経節細胞（ＲＧＣ）と共局在しており、インビボにおいて、投与量依存的および時間依存的様式で有意なＲＧＣ細胞消失を誘発するとＧｕｏらは報告している。このグループの報告において、β−セクレターゼの阻害を単独で行うこと、および他のアプローチと一緒に行うことを含め、Ａβ形成および凝集経路の種々の成分を標的とすることによって、緑内障のＲＧＣアポトーシスをインビボで効果的に減少させることができることが実証された。したがって、単独で、または他のアプローチと組み合わせての、ＢＡＣＥ−１の阻害によりＡβ産生を低下させることは、緑内障の治療に有用となり得る。
【００１０】
別の例は、嗅覚障害の治療においてである。ゲッチェルらの報告（Ｇｅｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，  ２４（２００３），  ６６３−６７３）において、嗅覚上皮、即ち、鼻腔の後方背側の領域に一列に並ぶ感覚上皮は、ＡＤ患者の脳に見出されるものと同じ病的変化の多くを示すことが観察され、中でも、Ａβの沈着物、過剰リン酸化したタウタンパク質の存在およびジストロフィーの神経突起が挙げられる。これに関連して、他の証拠が報告されている（Ｂａｃｏｎ  ＡＷ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ  ＮＹ  ＡｃａｄＳｃｉ  ２００２；  ８５５：７２３−３１  ；  Ｃｒｉｎｏ  ＰＢ，  Ｍａｒｔｉｎ  ＪＡ，  Ｈｉｌｌ  ＷＤ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ  Ｏｔｏｌ  Ｒｈｉｎｏｌ  Ｌａｒｙｎｇｏｌ，  １９９５；  １０４：６５５−６１  ；  Ｄａｖｉｅｓ  ＤＣ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ，  １９９３；  １４：３５３−７；  Ｄｅｖａｎａｎｄ  ＤＰ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ，  ２０００；  １５７：  １３９９−４０５；  ａｎｄ  Ｄｏｔｙ  ＲＬ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ，  １９８７；  １８：５９７−６００）。これは、ＢＡＣＥ−１の阻害によるＡβの減少によるそのような変化に取り組むことにより、ＡＤの患者において嗅覚感度が回復するのを助けることができることを正当に示唆している。
【００１１】
Ａβまたはその断片の不適当な形成および沈着、ならびに／またはアミロイド原線維の存在を特徴とする他の様々な病態として、神経変性疾患、例えばスクラピー、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルトヤコブ病など、ＩＩ型糖尿病（膵臓のインスリン生成細胞における細胞傷害性アミロイド原線維の局在型蓄積を特徴とする）およびアミロイド血管症が挙げられる。これに関して、特許文献を参照することができる。例えば、Ｋｏｎｇら、ＵＳ２００８／００１５１８０は、Ａβペプチド形成を阻害する薬剤でアミロイドーシスを治療するための方法および組成物を開示している。別の例は、外傷性脳損傷の治療である。別の例として、ローン（Ｌｏａｎｅ）らは、外傷性脳損傷の治療標的としてアミロイド前駆体タンパク質セクレターゼの標的化を報告している（Ｌｏａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ″，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｏｎｌｉｎｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  Ｍａｒｃｈ  １５，  ２００９）。Ａβもしくはその断片の不適当な生成および沈着を特徴とする、および／もしくはアミロイド原線維の存在を特徴とする、ならびに／またはＢＡＣＥ−１の阻害剤（複数可）が、治療的価値を有すると予想されるような、他のさらなる様々な病態が、本明細書中の以下でさらに考察される。
【００１２】
Ａβの沈着阻害の治療的潜在力が動機づけとなり、多くのグループが、ＢＡＣＥ−１の特性を確認し、ＢＡＣＥ−１阻害剤および他のセクレターゼ酵素阻害剤を確認している。特許文献からの例は、増大しており、例えば、ＵＳ２００５／０２８２８２６、ＷＯ２００６００９６５３、ＷＯ２００７００５４０４、ＷＯ２００７００５３６６、ＷＯ２００７０３８２７１、ＷＯ２００７０１６０１２、ＵＳ２００７０７２９２５、ＷＯ２００７１４９０３３、ＷＯ２００７１４５５６８、ＷＯ２００７１４５５６９、ＷＯ２００７１４５５７０、ＷＯ２００７１４５５７１、ＷＯ２００７１１４７７１、ＵＳ２００７０２９９０８７、ＵＳ２００７／０２８７６９２、ＷＯ２００５／０１６８７６、ＷＯ２００５／０１４５４０、ＷＯ２００５／０５８３１１、ＷＯ２００６／０６５２７７、ＷＯ２００６／０１４７６２、ＷＯ２００６／０１４９４４、ＷＯ２００６／１３８１９５、ＷＯ２００６／１３８２６４、ＷＯ２００６／１３８１９２、ＷＯ２００６／１３８２１７、ＷＯ２００７／０５０７２１、ＷＯ２００７／０５３５０６、ＷＯ２００７／１４６２２５、ＷＯ２００６／１３８２３０、ＷＯ２００６／１３８２６５、ＷＯ２００６／１３８２６６、ＷＯ２００７／０５３５０６、ＷＯ２００７／１４６２２５、ＷＯ２００８／０７３３６５、ＷＯ２００８／０７３３７０、ＷＯ２００８／１０３３５１、ＵＳ２００９／０４１２０１、ＵＳ２００９／０４１２０２、ＷＯ２００９／１３１９７５、ＷＯ２００９０９１０１６およびＷＯ２０１０／０４７３７２が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＵＳ２００５／０２８２８２６
【特許文献２】ＷＯ２００６００９６５３
【特許文献３】ＷＯ２００７００５４０４
【特許文献４】ＷＯ２００７００５３６６
【特許文献５】ＷＯ２００７０３８２７１
【特許文献６】ＷＯ２００７０１６０１２
【特許文献７】ＵＳ２００７０７２９２５
【特許文献８】ＷＯ２００７１４９０３３
【特許文献９】ＷＯ２００７１４５５６８
【特許文献１０】ＷＯ２００７１４５５６９
【特許文献１１】ＷＯ２００７１４５５７０
【特許文献１２】ＷＯ２００７１４５５７１
【特許文献１３】ＷＯ２００７１１４７７１
【特許文献１４】ＵＳ２００７０２９９０８７、
【特許文献１５】ＵＳ２００７／０２８７６９２
【特許文献１６】ＷＯ２００５／０１６８７６
【特許文献１７】ＷＯ２００５／０１４５４０
【特許文献１８】ＷＯ２００５／０５８３１１
【特許文献１９】ＷＯ２００６／０６５２７７
【特許文献２０】ＷＯ２００６／０１４７６２
【特許文献２１】ＷＯ２００６／０１４９４４
【特許文献２２】ＷＯ２００６／１３８１９５
【特許文献２３】ＷＯ２００６／１３８２６４
【特許文献２４】ＷＯ２００６／１３８１９２
【特許文献２５】ＷＯ２００６／１３８２１７
【特許文献２６】ＷＯ２００７／０５０７２１
【特許文献２７】ＷＯ２００７／０５３５０６
【特許文献２８】ＷＯ２００７／１４６２２５
【特許文献２９】ＷＯ２００６／１３８２３０
【特許文献３０】ＷＯ２００６／１３８２６５
【特許文献３１】ＷＯ２００６／１３８２６６
【特許文献３２】ＷＯ２００７／０５３５０６
【特許文献３３】ＷＯ２００７／１４６２２５
【特許文献３４】ＷＯ２００８／０７３３６５
【特許文献３５】ＷＯ２００８／０７３３７０
【特許文献３６】ＷＯ２００８／１０３３５１
【特許文献３７】ＵＳ２００９／０４１２０１
【特許文献３８】ＵＳ２００９／０４１２０２
【特許文献３９】ＷＯ２００９／１３１９７５
【特許文献４０】ＷＯ２００９０９１０１６
【特許文献４１】ＷＯ２０１０／０４７３７２
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｏｈｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆＤｉｓｅａｓｅ，  Ｎｏ．２６（２００７），  １３４−１４５．
【非特許文献２】ＭｃＣｏｎｌｏｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏ．  Ｃｈｅｍ．，  ｖｏｌ．２８２，  Ｎｏ．３６（Ｓｅｐｔ．  ２００７）．
【非特許文献３】Ｒｏｂｅｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２００１，  Ｖｏｌ．１０，  Ｎｏ．１２，  １３１７−１３２４．
【非特許文献４】Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ｖｏｌ．４，  ｎｏ．３，  Ｍａｒｃｈ  ２００１．
【非特許文献５】Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＮＡＳ、ｖｏｌ．１０４，ｎｏ．３３，  Ａｕｇｕｓｔ  １４，  ２００７．
【非特許文献６】Ｇｅｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，  ２４（２００３），  ６６３−６７３．
【非特許文献７】Ｂａｃｏｎ  ＡＷ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ  ＮＹ  ＡｃａｄＳｃｉ  ２００２；  ８５５：７２３−３１．
【非特許文献８】Ｃｒｉｎｏ  ＰＢ，  Ｍａｒｔｉｎ  ＪＡ，  Ｈｉｌｌ  ＷＤ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ  Ｏｔｏｌ  Ｒｈｉｎｏｌ  Ｌａｒｙｎｇｏｌ，  １９９５；  １０４：６５５−６１．
【非特許文献９】Ｄａｖｉｅｓ  ＤＣ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ，  １９９３；  １４：３５３−７．
【非特許文献１０】Ｄｅｖａｎａｎｄ  ＤＰ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ，  ２０００；  １５７：  １３９９−４０５．
【非特許文献１１】Ｄｏｔｙ  ＲＬ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ，  １９８７；  １８：５９７−６００．
【非特許文献１２】Ｌｏａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ″，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｏｎｌｉｎｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  Ｍａｒｃｈ  １５，  ２００９．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
ＢＡＣＥ阻害薬、特にＢＡＣＥ−２阻害薬は、糖尿病治療における当該技術分野において認められている目標である。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インシュリン耐性および膵β細胞によって引き起こされ、血糖コントロールの低下および高血糖に至るものである（Ｍ  Ｐｒｅｎｔｋｉ  ＆  ＣＪ  Ｎｏｌａｎ，  ″Ｉｓｌｅｔ  ｂｅｔａ−ｃｅｌｌ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ．″  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．，  ２００６，  １１６（７），  １８０２−１８１２）。Ｔ２Ｄ患者では、微小血管および大血管疾患ならびに糖尿病性神経障害、網膜症および心血管疾患などの広範囲の関連合併症のリスクが高まる。
【００１６】
β細胞機能不全ならびにその結果起こるインシュリン分泌および高血糖における劇的低下がＴ２Ｄ発症を特徴付けるものである（ＭＰｒｅｎｔｋｉ  ＆  ＣＪ  Ｎｏｌａｎ，  ″Ｉｓｌｅｔ  ｂｅｔａ−ｃｅｌｌ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ．″  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．，  ２００６，  １１６（７），  １８０２−１８１２）。ほとんどの現行の治療は、顕性Ｔ２Ｄを特徴付けるβ細胞量の喪失を予防するものではない。しかしながら、ＧＬＰ−１類縁体、ガストリンおよび他の薬剤による最近の発達で、β細胞の予防および増殖を達成して、グルコース耐性改善および顕性Ｔ２Ｄの進行低下を生じさせることが可能であることが示されている（ＬＬ．  Ｂａｇｇｉｏ  ＆  ＤＪ．  Ｄｒｕｃｋｅｒ，  ″Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｐｒｅｓｅｒｖｅ  ｉｓｌｅｔ  ｍａｓｓ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ″，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｍｅｄ．  ２００６，  ５７，  ２６５−２８１）。
【００１７】
Ｔｍｅｍ２７が、β細胞増殖（Ｐ．Ａｋｐｉｎａｒ，  Ｓ．  Ｊｕｑａｊｉｍａ，  Ｊ．  Ｋｒｕｔｚｆｅｌｄｔ，  Ｍ．  Ｓｔｏｆｆｅｌ，  ″Ｔｍｅｍ２７：  Ａ  ｃｌｅａｖｅｄ  ａｎｄ  ｓｈｅｄ  ｐｌａｓｍａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｈａｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｂｅｔａ−ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ″，  Ｃｅｌｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ２００５，  ２，  ３８５−３９７）およびインシュリン分泌（Ｋ．  Ｆｕｋｕｉ、Ｑ．  Ｙａｎｇ，  Ｙ．  Ｃａｏ，  Ｎ．  Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｔｈｅ  ＨＮＦ−１  ｔａｒｇｅｔ  Ｃｏｌｌｅｃｔｒｉｎ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｅｘｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｂｙ  ＳＮＡＲＥ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ”、Ｃｅｌｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ２００５、２、３７３−３８４．）を促進するタンパク質であると確認されている。Ｔｍｅｍ２７は、全長細胞Ｔｍｅｍ２７の分解から生じるβ細胞表面から恒常的に脱落する４２ｋＤａ膜糖タンパク質である。トランスジェニックマウスにおけるＴｍｅｍ２７の過剰発現によって、β細胞量が増加し、糖尿病のＤＩＯモデルにおける耐糖能が改善する（Ｐ．  Ａｋｐｉｎａｒ、Ｓ．  Ｊｕｑａｊｉｍａ、Ｊ．  Ｋｒｕｔｚｆｅｌｄｔ，  Ｍ．  Ｓｔｏｆｆｅｌ，″  Ｔｍｅｍ２７：  Ａ  ｃｌｅａｖｅｄ  ａｎｄ  ｓｈｅｄ  ｐｌａｓｍａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｈａｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｂｅｔａ−ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ″，  Ｃｅｌｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ２００５、２、３８５−３９７；  （Ｋ．  Ｆｕｋｕｉ，  Ｑ．  Ｙａｎｇ，  Ｙ．  Ｃａｏ，  Ｎ．  Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，″  Ｔｈｅ  ＦＴＮＦ−１  ｔａｒｇｅｔ  Ｃｏｌｌｅｃｔｒｉｎ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｅｘｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｂｙ  ＳＮＡＲＥ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ″，  Ｃｅｌｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ２００５，  ２，  ３７３−３８４．）。さらに、齧歯類β細胞増殖アッセイにおけるＴｍｅｍ２７のｓｉＲＮＡノックアウト（例えば、ＩＮＳｌｅ細胞を使用）によって増殖速度が低下し、それはβ細胞量制御におけるＴｍｅｍ２７の役割を示している。
【００１８】
イン・ビトロで、ＢＡＣＥ−２（報告ではＢＡＣＥ−１ではない）は、Ｔｍｅｍ２７の配列に基づくペプチドを開裂させる。ＢＡＣＥ−２は、膜結合アスパルチルプロテアーゼであり、齧歯類膵β細胞でＴｍｅｍ２７と共存する（Ｇ．  Ｆｉｎｚｉ，  Ｆ．  Ｆｒａｎｚｉ，  Ｃ．  Ｐｌａｃｉｄｉ，  Ｆ．  Ａｃｑｕａｔｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  ″ＢＡＣＥ−２  ｉｓ  ｓｔｏｒｅｄ  ｉｎ  ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｇｒａｎｕｌｅｓ  ｏｆ  ｍｏｕｓｅ  ａｎｄ  ｒａｔ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｂｅｔａ  ｃｅｌｌｓ″，  Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔ．  Ｐａｔｈｏｌ．  ２００８，  ３２（６），  ２４６−２５１）。それがＡＰＰを分解する能力を有することも知られている（Ｉ．  Ｈｕｓｓａｉｎ、Ｄ．  Ｐｏｗｅｌｌ、Ｄ．  Ｈｏｗｌｅｔｔ、Ｇ．．  Ｃｈａｐｍａｎ、ｅｔ  ａｌ．，  ″ＡＳＰＩ（ＢＡＣＥ２）  ｃｌｅａｖｅｓ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｔ  ｔｈｅ  ｂｅｔａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｓｉｔｅ″，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２０００，  １６，  ６０９−６１９）、ＩＬ−１Ｒ２（Ｐ．  Ｋｕｈｎ，  Ｅ．  Ｍａｒｊａｕｘ，  Ａ．  Ｉｍｈｏｆ，  Ｂ．  Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｉｎｔｒａｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−ｌ  ｒｅｃｅｉｔｐｒｏ  ＩＩ  ｂｙ  ａｌｐｈａ−，  ｂｅｔａ−，  ａｎｄ  ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ″，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ２８２（１６），  １１９８２−１１９９５）。従って、ＢＡＣＥ−２の阻害が、β細胞量を保存および回復し、前糖尿病患者および糖尿病患者でのインシュリン分泌を刺激する可能性を有するＴ２Ｄの治療として提案されている。例えば、ＷＯ２０１０１２８０５８を参照する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、ある種のイミノチアジン化合物ならびにそれのモノおよびジオキシドを提供するものであり、それらは本明細書では、集合的または個別に、本明細書に記載の「本発明の化合物」と称される。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ−１の阻害薬として有用であることが期待される。一部の実施形態において、本発明の化合物は、ＢＡＣＥ−２の阻害薬であることが期待される。
【００２０】
１実施形態において、本発明の化合物は、下記構造式（Ｉ）：
【００２１】
【化１】
2014514302.tif 000003
を有するか、下記構造式（Ｉ′）を有するそれの互変異体であるか、またはそれらの医薬として許容される塩である。
【００２２】
【化２】
2014514302.tif 000004
式中、
Ｗは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−アルキル−アリール、単環式ヘテロアリール、−アルキル−（単環式ヘテロアリール）、単環式シクロアルキル、−アルキル−（単環式シクロアルキル）、単環式ヘテロシクロアルキル、−アルキル−（単環式ヘテロシクロアルキル）、多環基および−アルキル−（多環基）からなる群から選択され；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの前記アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−アルキル−アリール、単環式ヘテロアリール、−アルキル−（単環式ヘテロアリール）、単環式シクロアルキル、−アルキル−（単環式シクロアルキル）、単環式ヘテロシクロアルキル、−アルキル−（単環式ヘテロシクロアルキル）、多環基、−アルキル−（多環基）はそれぞれ独立に、置換されていないか、または独立にＲ８から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
環Ａは、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルケニル、および多環基からなる群から選択され；
環Ｂ（存在する場合）は独立に、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルケニルおよび多環基からなる群から選択され；
−Ｌ１−（存在する場合）は独立に、結合または−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＣＨ２．ＳＯ２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、および−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−からなる群から選択される二価部分を表し；
ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ独立に、選択された整数であり、
ｍは０以上であり；
ｎは０または１であり；
ｐは０以上であり、
ｍの最大値は、環Ａ上の利用できる置換可能な水素原子の最大数であり、ｐの最大値は、環Ｂ上の利用できる置換可能な水素原子の最大数であり；
各Ｒ２（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ５）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および−アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および−アルキル−ヘテロシクロアルキルはそれぞれ置換されていないか独立にＲ８から選択される１以上の基で置換されていても良く；
各Ｒ３（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ５）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および−アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ置換されていないか独立にＲ８から選択される１以上の基で置換されていても良く；
Ｒ４は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、シクロアルケニル、−アルキル−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、および−アルキル−ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、シクロアルケニル、−アルキル−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、および−アルキル−ヘテロシクロアルケニルのそれぞれは、置換されていないか１以上の独立に選択されるＲ１１基で置換されており；
各Ｒ５（存在する場合）は独立に、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および−アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５の前記各アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および−アルキル−ヘテロアリールは，置換されていないかまたは独立にハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、およびハロアルコキシから選択される１以上の基で置換されており；
各Ｒ６（存在する場合）は独立に、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＯＨ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、ハロアルキル、−ハロアルキル−ＯＨ、シクロアルキル、低級アルキル置換シクロアルキル、低級アルキル置換アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および−アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ６の前記各ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および前記−アルキル−ヘテロアリールは置換されていないか独立にハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、およびハロアルコキシから選択される１以上の基で置換されており；
各Ｒ７（存在する場合）は独立に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および−アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ７の前記各アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および−アルキル−ヘテロアリールは置換されていないか独立にハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルコキシおよびハロアルコキシから選択される１以上の基で置換されており；
各Ｒ８（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−ベンジル、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキルおよび−アルキル−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニルのそれぞれは置換されていないか１以上の独立に選択されるＲ１２基で置換されており；
各Ｒ１１（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−アルキル−ＯＨ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１２（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−アルキル−ＯＨからなる群から選択され；
各Ｒ１３（存在する場合）は独立に、アルキル、−アルキル−ＯＨ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、ハロアルキル、−ハロアルキル−ＯＨからなる群から選択され；
各Ｒ１４（存在する場合）は独立に、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＯＨ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、ハロアルキル、−ハロアルキル−ＯＨからなる群から選択される。
【００２３】
他の実施形態において、本発明は、適宜に許容される（例えば、医薬として許容される）担体または希釈剤中で適宜に１以上の別の治療薬とともに１以上の本発明の化合物（例えば、一種類の本発明の化合物）もしくはそれの互変異体、または前記化合物および／または前記互変異体の医薬として許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物などの組成物を提供する。
【００２４】
他の実施形態において、本発明は、有効量の１以上の本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物および／または前記互変異体の医薬として許容される塩または溶媒和物を含む組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、Ａβ病態および／またはそれの症状もしくは症状を治療、予防、改善および／または発症遅延させる各種方法を提供する。そのような方法はさらに、治療を受ける患者を治療する上で好適な有効量の１以上の別の治療薬を投与することを含んでいても良い。
【００２５】
下記で詳細に記載されているか、当業者には容易にわかる本発明のこれらおよび他の実施形態は本発明の範囲に含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
下記の実施形態のそれぞれについて、実施形態で明瞭に定義されていない可変要素はいずれも、式（Ｉ）または（ＩＡ）で定義の通りである。
【００２７】
１実施形態において、式（Ｉ）および（ＩＡ）のそれぞれで、
−Ｌ１−（存在する場合）は独立に結合または−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨＮＨ−および−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−からなる群から選択される二価部分を表し；
各Ｒ８（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキルおよび−アルキル−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニルのそれぞれは置換されていないか１以上の独立に選択されるＲ１２基で置換されている。
【００２８】
１実施形態において、本発明の化合物は、上記の構造式（Ｉ）を有する。
【００２９】
１実施形態において、本発明の化合物は、下記構造式（ＩＡ）：
【００３０】
【化３】
2014514302.tif 000005
を有するか、下記構造式（ＩＡ′）を有するそれの互変異体、またはそれらの医薬として許容される塩である。
【００３１】
【化４】
2014514302.tif 000006
式中、各可変要素は式（Ｉ）に記載の通りである。
【００３２】
１実施形態において、本発明の化合物は、下記構造式（ＩＢ）：
【００３３】
【化５】
2014514302.tif 000007
を有するか、下記構造式（ＩＢ′）を有するそれの互変異体、またはそれらの医薬として許容される塩である。
【００３４】
【化６】
2014514302.tif 000008
式中、各可変要素は式（Ｉ）に記載の通りである。
【００３５】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）および（ＩＢ′）のそれぞれで、Ｒ９はＨである。
【００３６】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）および（ＩＢ′）のそれぞれで、Ｒ１０はＨである。
【００３７】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）および（ＩＢ′）のそれぞれで、Ｒ１０はＨであり、Ｒ９はＨである。
【００３８】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）および（ＩＢ′）のそれぞれで、Ｒ９はＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択される。
【００３９】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）および（ＩＢ′）のそれぞれで、Ｒ９はＨ、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキルおよび低級アルキルエーテルからなる群から選択される。
【００４０】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）および（ＩＢ′）のそれぞれで、Ｒ１０はＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択される。
【００４１】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）および（ＩＢ′）のそれぞれで、Ｒ１１はＨ、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキルおよび低級アルキルエーテルからなる群から選択される。
【００４２】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）および（ＩＢ′）のそれぞれで、Ｒ９はＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択され；Ｒ１０はＨである。
【００４３】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）および（ＩＢ′）のそれぞれで、Ｒ９はＨ、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキルおよび低級アルキルエーテルからなる群から選択され；Ｒ１０はＨである。
【００４４】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）および（ＩＢ′）のそれぞれで、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択される。
【００４５】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）および（ＩＢ′）のそれぞれで、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＨ、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキルおよび低級アルキルエーテルからなる群から選択される。
【００４６】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）および（ＩＢ′）のそれぞれで、Ｒ４は低級アルキルおよび低級ハロアルキルからなる群から選択される。
【００４７】
１実施形態では、のそれぞれで式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）および（ＩＢ′）、Ｒ４は−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群から選択される。
【００４８】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）および（ＩＢ′）のそれぞれで、Ｒ４は−ＣＨ３および−ＣＨＦ２からなる群から選択される。
【００４９】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）および（ＩＢ′）のそれぞれで、
Ｒ４は−ＣＨ３および−ＣＨＦ２であり；
Ｒ９はＨであり；
Ｒ１０はＨである。
【００５０】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）および（ＩＢ′）のそれぞれで、
Ｒ４は−ＣＨ３および−ＣＨＦ２であり；
Ｒ９およびＲ１０のうちの一方がＨであり、他方がＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択される。
【００５１】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）および（ＩＢ′）のそれぞれで、
Ｒ４は−ＣＨ３および−ＣＨＦ２であり；
Ｒ９およびＲ１０のうちの一方がＨであり、他方がＨ、低級アルキル、低級ハロアルキルおよび低級アルキルエーテルからなる群から選択される。
【００５２】
１実施形態において、本発明の化合物は、下記構造式（ＩＩ）：
【００５３】
【化７】
2014514302.tif 000009
を有し、または下記構造式（ＩＩ′）を有するそれの互変異体またはそれらの医薬として許容される塩である。
【００５４】
【化８】
2014514302.tif 000010
式中、各可変要素は式（Ｉ）に記載の通りである。
【００５５】
１実施形態において、本発明の化合物は、下記構造式（ＩＩＡ）：
【００５６】
【化９】
2014514302.tif 000011
を有し、または下記構造式（ＩＩＡ′）を有するそれの互変異体またはそれらの医薬として許容される塩である。
【００５７】
【化１０】
2014514302.tif 000012
式中、各可変要素は式（Ｉ）に記載の通りである。
【００５８】
１実施形態において、本発明の化合物は、下記構造式（ＩＩＢ）：
【００５９】
【化１１】
2014514302.tif 000013
を有し、または下記構造式（ＩＩＢ′）を有するそれの互変異体またはそれらの医薬として許容される塩である。
【００６０】
【化１２】
2014514302.tif 000014
式中、各可変要素は式（Ｉ）に記載の通りである。
【００６１】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、ＷはＳである。
【００６２】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、ＷはＳ（Ｏ）である。
【００６３】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、ＷはＳ（Ｏ）２である。
【００６４】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、メチル、エチル、エテニル、プロピル、プロペニル、低級ハロアルキル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、トリフルオロメチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンジル、ベンゾチアゾリル、−ＣＨ２−ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、−ＣＨ２−ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２−テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−ピリミジニルおよび−ＣＨ２−ピラジニルからなる群から選択され；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの前記各フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンジル、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−ピリミジニル、−ＣＨ２−ピラジニルは置換されていないか独立にハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されている。
【００６５】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、トリフルオロメチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンジル、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−ピリミジニルおよび−ＣＨ２−ピラジニルからなる群から選択され；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの前記各フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンジル、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−ピリミジニル、−ＣＨ２−ピラジニルは置換されていないか独立にハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−シクロアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されている。
【００６６】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＦ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
Ｒ１Ａはメチル、エチルおよび−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ１Ｂは、Ｈ、フルオロ、メチル、エチル、エテニル、プロピル、プロペニル、低級ハロアルキル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、トリフルオロメチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンジル、ベンゾチアゾリル、−ＣＨ２−ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、−ＣＨ２−ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２−テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−ピリミジニルおよび−ＣＨ２−ピラジニルからなる群から選択され；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの前記各フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンジル、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−ピリミジニル、−ＣＨ２−ピラジニルは、置換されていないか独立にハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されている。
【００６７】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆおよび−ＣＨＦ２からなる群から選択される。
【００６８】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、トリフルオロメチル、−ＣＨ２Ｆおよび−ＣＨＦ２からなる群から選択される。
【００６９】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
Ｒ１ＡはＨおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ１ＢはＨ、メチル、エチル、エテニル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、ブチル、ブテニル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、トリフルオロメチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、１から３個のＲ８基で置換されているフェニル、ベンジル、１から３個のＲ８基で置換されているベンジル、ピリジル、１から３個のＲ８基で置換されているピリジル、テトラヒドロピラニルおよび−ＣＨ２−テトラヒドロピラニルからなる群から選択される。
【００７０】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
Ｒ１Ａは、Ｈおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｂは、Ｈ、メチル、エチル、エテニル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、ブチル、ブテニル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、トリフルオロメチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ベンジル、ピリジル、テトラヒドロピラニルおよび−ＣＨ２−テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルおよびピリジルのそれぞれはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群から選択される１から３個の基で置換されていても良い。
【００７１】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂはそれぞれ独立に、Ｈおよびメチルからなる群から選択される。
【００７２】
１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂはそれぞれメチルである。
【００７３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、ｎは１である。これらの実施形態において、部分：
【００７４】
【化１３】
2014514302.tif 000015
は、下記の形態を有する。
【００７５】
【化１４】
2014514302.tif 000016
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
ｍは０以上であり；
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリルおよびチエノピラゾリルからなる群から選択される。
【００７６】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
ｍは０以上であり；
環Ａは、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ナフチル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリルおよびチエノピラゾリルからなる群から選択される。
【００７７】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
ｍは０以上であり；
環Ａは、フェニル、チエニルおよびピリジルからなる群から選択される。
【００７８】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
ｍは０以上であり；
各Ｒ２（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環式ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環式ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ２の前記フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環式ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環式ヘテロアリール）は、置換されていないか独立にハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−シクロプロピル、ヘテロアルコキシ、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＦ５および−ＯＳＦ５からなる群から選択される１以上の基で置換されている。
【００７９】
直前の実施形態の別形態では、ｍは０、１、２または３であり、各Ｒ６（存在する場合）は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ハロアルキルおよび低級ヘテロアルキルからなる群から選択される。
【００８０】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
各Ｒ２基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、メチル、エチル、プロピル、ハロアルキル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、前記各適宜の置換基は独立に、式（Ｉ）で定義の通りである。
【００８１】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
ｍは０以上であり；
各Ｒ２基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【００８２】
直前の実施形態の別形態では、ｍは０、１、２または３である。
【００８３】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
ｍは０以上であり；
各Ｒ２基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。
【００８４】
直前の実施形態の別形態では、ｍは０、１、２または３である。
【００８５】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
ｍは０、１、または２であり；
各Ｒ２基（存在する場合）は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、シクロプロピル、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２から選択される。
【００８６】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
環Ａは、フェニル、チエニルおよびピリジルからなる群から選択され；
ｍは０、１または２であり；
各Ｒ２基（存在する場合）は、独立に、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、シクロプロピル、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【００８７】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
−Ｌ１−は結合または−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−および−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−からなる群から選択される二価部分を表す。
【００８８】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
−Ｌ１−は結合または−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−および−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−からなる群から選択される二価部分を表す。
【００８９】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
−Ｌ１−は結合または−ＮＨＣ（Ｏ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−および−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−からなる群から選択される二価部分を表す。
【００９０】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
−Ｌ１−は結合または−ＮＨＣ（Ｏ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される二価部分を表す。
【００９１】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
−Ｌ１−は結合または−ＮＨＣ（Ｏ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される二価部分を表す。
【００９２】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
−Ｌ１−は結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される二価部分を表す。
【００９３】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
−Ｌ１−は結合を表す。
【００９４】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
ｐは０以上であり；
環Ｂは、フェニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロアリールおよび多環基からなる群から選択される。
【００９５】
直前の実施形態の別形態では、ｍおよびｐはそれぞれ独立に、０、１、２、または３である。
【００９６】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
ｐは０以上であり；
環Ｂは、フェニル、単環式ヘテロシクロアルキルおよび単環式ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００９７】
直前の実施形態の別形態では、ｍおよびｐはそれぞれ独立に、０、１、２、または３である。
【００９８】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
ｐは０以上であり；
環Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択される。
【００９９】
直前の実施形態の別形態では、ｍおよびｐはそれぞれ独立に、０、１、２、または３である。
【０１００】
直前の実施形態のさらに別の形態では、環Ｂはフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、オキサジアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、イソキノリニル、チオフェニル、５，６−ジヒドロ−Ｈ−ピロリニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾリニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾオキサゾイルからなる群から選択される。
【０１０１】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
ｐは０以上であり；
環Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジニルおよびピロロピリミジニルからなる群から選択される。
【０１０２】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
ｐは０以上であり；
環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピロリル、インドリルおよびオキサジアゾイルからなる群から選択される。
【０１０３】
直前の実施形態の別形態では、ｍおよびｐはそれぞれ独立に、０、１、２、または３である。
【０１０４】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
ｐは０以上であり；
環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピロリルおよびインドリルからなる群から選択される。
【０１０５】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
ｐは０以上であり；
各Ｒ３（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環式ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環式ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ３の前記フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環式ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環式ヘテロアリール）は置換されていないか独立にハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−シクロプロピル、ヘテロアルコキシ、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＦ５および−ＯＳＦ５からなる群から選択される１以上の基で置換されている。
【０１０６】
直前の実施形態の別形態では、直前の実施形態の別形態では、ｍおよびｐはそれぞれ独立に、０、１、２または３であり、各Ｒ６（存在する場合）は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ハロアルキルおよび低級ヘテロアルキルからなる群から選択される。
【０１０７】
直前の実施形態のさらに別の形態では、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、オキサジアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、イソキノリニル、チオフェニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロリニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾリニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾオキサゾイルからなる群から選択される。
【０１０８】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
ｐは０以上であり；
各Ｒ３基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【０１０９】
直前の実施形態の別形態では、ｍおよびｐはそれぞれ独立に、０、１、２、または３である。
【０１１０】
直前の実施形態のさらに別の形態では、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、オキサジアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、イソキノリニル、チオフェニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロリニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾリニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾオキサゾイルからなる群から選択される。
【０１１１】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
ｐは０以上であり；
各Ｒ３基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換されていても良いオキサジアゾイル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いオキサゾイル、置換されていても良いトリアゾイルおよび置換されていても良いフェニルからなる群から選択され、前記適宜の各置換基は、独立にＦ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−ＣＦ３からなる群から選択される１から３個の置換基である。
【０１１２】
直前の実施形態の別形態では、ｍおよびｐはそれぞれ独立に、０、１、２、または３である。
【０１１３】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
環Ａは、フェニル、チエニルおよびピリジルからなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
各Ｒ２基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択され；
−Ｌ１−は、結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される二価部分であり；
環Ｂは、フェニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロアリールおよび多環基からなる群から選択され；
ｐは０以上であり；
各Ｒ３基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【０１１４】
直前の実施形態のさらに別の形態では、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、オキサジアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、イソキノリニル、チオフェニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロリニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾリニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾオキサゾイルからなる群から選択される。
【０１１５】
直前の実施形態の別形態では、各Ｒ３基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換されていても良いオキサジアゾイル、置換されていても良いトリアゾイル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いオキサゾイルおよび置換されていても良いフェニルからなる群から選択され、前記適宜の各置換基は、独立にＦ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−ＣＦ３からなる群から選択される１から３個の置換基である。
【０１１６】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
環Ａはフェニル、チエニルおよびピリジルからなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
各Ｒ２基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【０１１７】
−Ｌ１−は、結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される二価部分であり；
環Ｂは、フェニル、単環式ヘテロシクロアルキルおよび単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｐは０以上であり；
各Ｒ３基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【０１１８】
直前の実施形態の別形態では、ｐは０、１、２または３である。直前の実施形態のさらに別の形態では、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、オキサジアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、イソキノリニル、チオフェニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロリニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾリニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾオキサゾイルからなる群から選択される。
【０１１９】
直前の実施形態の別形態では、各Ｒ３基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換されていても良いオキサジアゾイル、置換されていても良いトリアゾイル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いオキサゾイルおよび置換されていても良いフェニルからなる群から選択され、前記適宜の各置換基は、独立にＦ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−ＣＦ３からなる群から選択される１から３個の置換基である。
【０１２０】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
環Ａはフェニル、チエニルおよびピリジルからなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
各Ｒ２基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【０１２１】
−Ｌ１−は、結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される二価部分であり；
環Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され；
ｐは０以上であり；
各Ｒ３基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【０１２２】
直前の実施形態のさらに別の形態では、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、オキサジアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、イソキノリニル、チオフェニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロリニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾリニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾオキサゾイルからなる群から選択される。
【０１２３】
直前の実施形態のさらに別の形態では、各Ｒ３基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換されていても良いオキサジアゾイル、置換されていても良いトリアゾイル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いオキサゾイルおよび置換されていても良いフェニルからなる群から選択され、前記適宜の各置換基は、独立にＦ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−ＣＦ３からなる群から選択される１から３個の置換基である。
【０１２４】
直前の実施形態のさらに別の形態では、環Ｂはフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピロリル、インドリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択される。
【０１２５】
直前の実施形態のさらに別の形態では、環Ｂはフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、オキサジアゾリル、：シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびジヒドロイソオキサゾリルからなる群から選択される。
【０１２６】
直前の実施形態の別形態では、ｍおよびｐはそれぞれ独立に、０、１、２または３である。
【０１２７】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；
環Ａはフェニル、チエニルおよびピリジルからなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
各Ｒ２基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【０１２８】
−Ｌ１−は、結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（０、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される二価部分であり；
環Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジニルおよびピロロピリミジニルからなる群から選択され；
ｐは０以上であり；
各Ｒ３基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【０１２９】
直前の実施形態の別形態では、環Ｂはフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピロリルおよびインドリルからなる群から選択される。
【０１３０】
直前の実施形態のさらに別の形態では、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、オキサジアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、イソキノリニル、チオフェニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロリニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾリニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾオキサゾイルからなる群から選択される。
【０１３１】
直前の実施形態の別形態では、ｍおよびｐはそれぞれ独立に、０、１、２または３である。
【０１３２】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；環Ａはフェニルまたはピリジルであり；部分：
【０１３３】
【化１５】
2014514302.tif 000017
は、下記形態：
【０１３４】
【化１６】
2014514302.tif 000018
を有し、
ｍは０または１であり；
各Ｒ２基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択され；
−Ｌ１−は、結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される二価部分であり；
環Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルおよびイソチアゾリルからなる群から選択され；
ｐは０以上であり；
各Ｒ３基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【０１３５】
直前の実施形態の別形態では、各Ｒ３基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換されていても良いオキサジアゾイル、置換されていても良いトリアゾイル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いオキサゾイルおよび置換されていても良いフェニルからなる群から選択され、前記適宜の各置換基は、独立にＦ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−ＣＦ３からなる群から選択される１から３個の置換基である。
【０１３６】
直前の実施形態の別形態では、環Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択される。
【０１３７】
直前の実施形態のさらに別の形態では、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、オキサジアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、イソキノリニル、チオフェニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロリニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾリニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾオキサゾイルからなる群から選択される。
【０１３８】
直前の実施形態のさらに別の形態では、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、オキサジアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびジヒドロイソオキサゾリルからなる群から選択される。
【０１３９】
直前の実施形態の別形態では、ｍおよびｐはそれぞれ独立に、０、１、２または３である。
【０１４０】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは１であり；環Ａはチエニルであり；部分：
【０１４１】
【化１７】
2014514302.tif 000019
は、
【０１４２】
【化１８】
2014514302.tif 000020
の形態を有し；
ｍは０または１であり；
各Ｒ２基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【０１４３】
−Ｌ１−は、結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される二価部分であり；
環Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルおよびイソチアゾリルからなる群から選択され；
ｐは０以上であり；
各Ｒ３基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【０１４４】
直前の実施形態の別形態では、ｍおよびｐはそれぞれ独立に、０、１、２または３である。
【０１４５】
直前の実施形態の別形態では、環Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択される。
【０１４６】
直前の実施形態のさらに別の形態では、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、オキサジアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、イソキノリニル、チオフェニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロリニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾリニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾオキサゾイルからなる群から選択される。
【０１４７】
直前の実施形態のさらに別の形態では、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、オキサジアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびジヒドロイソオキサゾリルからなる群から選択される。
【０１４８】
直前の実施形態のさらに別の形態では、各Ｒ３基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換されていても良いオキサジアゾイル、置換されていても良いトリアゾイル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いオキサゾイルおよび置換されていても良いフェニルからなる群から選択され、前記適宜の各置換基は独立にＦ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−ＣＦ３からなる群から選択される１から３個の置換基である。
【０１４９】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれにおいて、部分：
【０１５０】
【化１９】
2014514302.tif 000021
の例が下記の表に描かれた例において示されているが、それらに限定されるものではない。
【０１５１】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれにおいて、−Ｌ１−が結合を表す場合、部分：
【０１５２】
【化２０】
2014514302.tif 000022
の例が、表３−１に描かれた例で、そして方法ＷＷ８直後の例示化合物の表で示されているが、それらに限定されるものではない。
【０１５３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、ｎは０である。これらの実施形態において、部分：
【０１５４】
【化２１】
2014514302.tif 000023
は、
【０１５５】
【化２２】
2014514302.tif 000024
の形態を有する。
【０１５６】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは０であり；
環Ａはフェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択され；
Ｒ２およびｍはそれぞれ式（Ｉ）で定義の通りである。
【０１５７】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは０であり；
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択され；
ｍは０から５であり；
各Ｒ２（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、低級アルキル、−（低級アルキル）−ＯＨ、低級ハロアルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環式ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環式ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ２の前記フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環式ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環式ヘテロアリール）は、置換されていないか独立にハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−シクロプロピル、ヘテロアルコキシ、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＦ５および−ＯＳＦ５からなる群から選択される１以上の基で置換されている。
【０１５８】
一つのそのような実施形態において、
各Ｒ６（存在する場合）は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキルおよび低級ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７（存在する場合）は、Ｈ、低級アルキルからなる群から選択される。
【０１５９】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは０であり；
環Ａはフェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群から選択され；
Ｒ２およびｍはそれぞれ、式（Ｉ）で定義の通りである。
【０１６０】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは０であり；
環Ａはフェニルであり；
Ｒ２およびはそれぞれ、式（Ｉ）で定義の通りである。
【０１６１】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは０であり；
環Ａはフェニルであり；
ｍは０から５であり；
各Ｒ２（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環式ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環式ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ２の前記フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−ＣＨ２−（低級シクロアルキル）、単環式ヘテロアリールおよび−ＣＨ２−（単環式ヘテロアリール）は、置換されていないか独立にハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−シクロプロピル、ヘテロアルコキシ、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＦ５および−ＯＳＦ５からなる群から選択される１以上の基で置換されている。
【０１６２】
直前の実施形態の別形態では、各Ｒ６（存在する場合）は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキルおよび低級ヘテロアルキルからなる群から選択される。
【０１６３】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは０であり；
環Ａはフェニルであり；
ｍは０から４であり；
各Ｒ２基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。
【０１６４】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは０であり；
環Ａはフェニルであり；
ｍは０から４であり；
各Ｒ２基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【０１６５】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは０であり；
環Ａはフェニルであり；
ｍは０から４であり；
各Ｒ２基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、ハロアルキル、シクロプロピルおよび−ＣＮからなる群から選択される。
【０１６６】
直前の実施形態の別形態では、各Ｒ６基（存在する場合）は独立に、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロアルキル、シクロプロピルおよび−ＣＮからなる群から選択される。
【０１６７】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ′）、（ＩＢ）、（ＩＢ′）、（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ′）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＢ′）のそれぞれで、
ｎは０であり；
環Ａはフェニルであり；
ｍは０から４であり；
各Ｒ２基（存在する場合）は独立に、フッ素、塩素、臭素、シクロプロピル、−ＣＦ３および−ＣＮからなる群から選択される。
【０１６８】
直前の実施形態の別形態では、各Ｒ２基（存在する場合）は独立に、フッ素、塩素、臭素、−ＮＨ２、−ＮＯ２、シクロプロピル、−ＣＦ３および−ＣＮからなる群から選択される。
【０１６９】
直前の実施形態の別形態では、ｍは０、１、２または３である。本発明の化合物の具体例が、下記の例の表で示されているが、それらに限定されるものではない。表では各化合物の１種類の互変異体型のみが示されているが、理解すべき点として、当該化合物の全ての互変異体型が非限定的例の範囲に包含されることが想到される。
【０１７０】
別の実施形態において、全ての原子価要件が満足される限りにおいて、本発明の化合物の１から３個の炭素原子が、１から３個のケイ素原子で置き換わっていても良い。
【０１７１】
別の実施形態では、本発明の化合物および医薬として許容される担体または希釈剤を含む組成物が提供される。
【０１７２】
別の実施形態は、単独の活性薬剤として、または適宜に１以上の別の治療薬および医薬として許容される担体または希釈剤と組み合わせて本発明の化合物を含む組成物を提供する。本発明の化合物との組み合わせで用いられる別の治療薬の例としては、（ａ）アルツハイマー病の治療に有用な薬剤および／またはアルツハイマー病の１以上の症状を治療する上で有用な薬剤、（ｂ）Ａβ合成を阻害する上で有用な薬剤、（ｃ）神経変性疾患を治療する上で有用な薬剤、および（ｄ）ＩＩ型糖尿病および／またはそれの１以上の症状または関連する病態の治療に有用な薬剤からなる群から選択されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７３】
本発明の化合物と組み合わせて使用される別の治療薬のさらなる例としては、Ａβ関連の病態および／またはそれの症状の治療、予防、発症遅延、改善に有用な薬剤などがあるが、それらに限定されるものではない。Ａβ関連の病態の非限定的な例は、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う記憶喪失、パーキンソン病に伴う記憶喪失、注意欠陥の症状、アルツハイマー病（「ＡＤ」）、パーキンソン病および／またはダウン症候群に伴う注意欠陥の症状、認知症、脳卒中、小神経膠細胞症および脳炎、初老期認知症、老年認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群に伴う認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底変性症、神経変性症、嗅覚障害、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群に伴う嗅覚障害、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析合併症（血液透析患者において血液透析から生じるβ２ミクログロブリンおよび合併症）、スクラピー、ウシ海綿状脳症ならびにクロイツフェルトヤコブ病であって、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異体もしくは異性体、または前記化合物もしくは前記互変異体の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を、前記の１以上の病態を阻害または治療する上で有効な量で、前記患者に投与することを含む病態が挙げられる。
【０１７４】
本発明の化合物と組み合わせて使用される別の治療薬の例としては、ムスカリン拮抗薬（例えば、ｍ１作動薬（例えば、アセチルコリン、オキソトレモリン、カルバコールまたはＭｃＮＡ３４３）、またはｍ２拮抗薬（例えば、アトロピン、ジシクロベリン、トルテロジン、オキシブチニン、イプラトロピウム、メトクトラミン、トリピタミン（ｔｒｉｐｉｔａｍｉｎｅ）またはガラミン））；コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチル−および／またはブチリルコリンエステラーゼ（ｃｈｌｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ）阻害剤、例えばドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩）、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））およびリバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｉｍｉｎｅ）（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗薬（例えば、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチンＨＣｌ、ＦｏｒｒｅｓｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃから入手可能である）；コリンエステラーゼ阻害剤とＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗薬の組合せ；γセクレターゼ調節剤；γセクレターゼ阻害剤；非ステロイド系抗炎症剤；神経炎症を低減させることができる抗炎症剤；抗アミロイド抗体（例えばバピネオズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｅｍａｂ）、Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）；ビタミンＥ；ニコチン酸アセチルコリン受容体作動薬；ＣＢ１受容体逆作動薬またはＣＢ１受容体拮抗薬；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３拮抗薬；ＡＭＰＡ作動薬；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆作動薬；アミロイド凝集阻害剤；グリコーゲン合成酵素キナーゼβ阻害剤；αセクレターゼ活性促進剤；ＰＤＥ−１０阻害剤；タウキナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ３β阻害剤、ｃｄｋ５阻害剤またはＥＲＫ阻害剤）；タウ凝集阻害剤（例えば、Ｒｅｍｂｅｒ（登録商標））；ＲＡＧＥ阻害剤（例えば、ＴＴＰ４８８（ＰＦ−４４９４７００））；抗Ａβワクチン；ＡＰＰリガンド；インスリンを上昇させる薬剤、コレステロール低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例えば、スタチン、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）および／またはコレステロール吸収阻害剤（例えばエゼチミブ）、またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とコレステロール吸収阻害剤の組合せ（例えば、Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標）など）；フィブラート（例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラートおよびアルミニウムクロフィブラートなど）；フィブラートとコレステロール低下剤および／またはコレステロール吸収阻害剤の組合せ；ニコチン性受容体作動薬；ナイアシン；ナイアシンとコレステロール吸収阻害剤および／またはコレステロール低下剤の組合せ（例えば、Ｓｉｍｃｏｒ（登録商標）（ナイアシン／シンバスタチン、ＡｂｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃから入手可能である）；ＬＸＲ作動薬；ＬＲＰ模倣剤；Ｈ３受容体拮抗薬；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ｈｓｐ９０阻害剤；５−Ｈ��４作動薬（例えば、ＰＲＸ−０３１４０（ＥｐｉｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））；５−ＨＴ６受容体拮抗薬；ｍＧｌｕＲ１受容体調節剤または拮抗薬；ｍＧｌｕＲ５受容体調節剤または拮抗薬；ｍＧｌｕＲ２／３拮抗薬；プロスタグランジンＥＰ２受容体拮抗薬；ＰＡＩ−１阻害剤；Ａβフラックスを誘発できる薬剤、例えばゲルソリンなど；金属タンパク質弱毒化化合物（例えば、ＰＢＴ２）；およびＧＰＲ３調節剤、ならびに抗ヒスタミン剤、例えばジメボリン（例えば、Ｄｉｍｅｂｏｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７５】
別の実施形態は、少なくとも一つの本発明の化合物またはそれの互変異体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異体の医薬として許容される塩または溶媒和物、そして医薬として許容される担体または希釈剤を混合する段階を有する医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１７６】
別の実施形態は、β−セクレターゼを阻害する上で有効な量での少なくとも一つの本発明の化合物、またはそれの互変異体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異体の医薬として許容される塩または溶媒和物に、β−セクレターゼを発現する細胞群を曝露することを含むβ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ−１および／またはＢＡＣＥ−２）の阻害方法を提供する。あるそのような実施形態では、前記細胞群はイン・ビボである。別のそのような実施形態では、前記細胞文はエクス・ビボである。別のそのような実施形態では、前記細胞群はイン・ビトロである。そのような方法は、研究および／または本明細書に記載の治療的使用に有用であることが想定される。
【０１７７】
従って、別の実施形態は、処置を必要とする患者においてβ−セクレターゼを阻害する方法を提供する。別の実施形態は、処置を必要とする患者においてＡＰＰからのＡβの形成を阻害する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者において、Ａβプラークおよび／またはＡβフィブリルおよび／またはＡβオリゴマーおよび／または老人斑および／または神経原線維もつれの形成を阻害する、および／または神経組織（例えば、脳）の中、表面もしくは周囲におけるアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドβタンパク質）の沈着を阻害する方法を提供する。そのような各実施形態は、前記患者における前記病態もしくは状態を阻害する上で治療上有効量で、少なくとも一つの本発明の化合物、またはそれの互変異体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異体の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【０１７８】
別の実施形態において、本発明は、Ａβ関連の１以上の病態および／またはＡβ関連の１以上の病態の１以上の症状の治療、予防および／または発症遅延方法を提供する。Ａβ関連病態の非限定的な例としては、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う記憶喪失、パーキンソン病に伴う記憶喪失、注意欠陥の症状、アルツハイマー病（「ＡＤ」）、パーキンソン病および／またはダウン症候群に伴う注意欠陥の症状、認知症、脳卒中、小神経膠細胞症および脳炎、初老期認知症、老年認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群に伴う認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底変性症、神経変性症、嗅覚障害、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群に伴う嗅覚障害、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析合併症（血液透析患者において血液透析から生じるβ２ミクログロブリンおよび合併症）、スクラピー、ウシ海綿状脳症ならびにクロイツフェルトヤコブ病であって、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異体の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を、前記の１以上の病態を阻害または治療する上で有効な量で、前記患者に投与することを含む病態が挙げられる。
【０１７９】
１実施形態において、本発明は、治療を必要とする患者に対して、アルツハイマー病またはそれに関連する疾患もしくは状態を治療上で有効な１以上の別の治療薬とさらに組み合わせても良い有効量（すなわち、治療上有効量）の１以上の本発明の化合物（またはそれの互変異体または立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異体の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物）を投与することを含むアルツハイマー病の治療方法を提供する。１以上の別の治療薬を投与する実施形態では、そのような薬剤は、順次または一緒に投与することができる。関連する疾患もしくは状態の非限定的な例および好適な別の治療上活性な薬剤の非限定的な例は上記で記載の通りである。
【０１８０】
１実施形態において、本発明は、治療を必要とする患者に対して、有効量（すなわち、治療上有効量）の１以上の本発明の化合物（またはそれの互変異体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異体の医薬として許容される塩または溶媒和物）を投与することを含む、ダウン症候群の治療方法を提供する。
【０１８１】
１実施形態において、本発明は、一つの容器が医薬として許容される担体中の有効量の本発明の化合物（またはそれの互変異体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異体の医薬として許容される塩または溶媒和物）を含み、別の容器（すなわち、第２の容器）は有効量の別の医薬有効成分を含み、本発明の化合物と前記他の医薬有効成分の合わせた量が（ａ）アルツハイマー病を治療し、または（ｂ）神経組織（例えば、脳）の中、表面もしくは周囲でのアミロイドタンパク質の沈着を阻害し、または（ｃ）神経変性疾患を治療し、または（ｄ）ＢＡＣＥ−１の活性を阻害する上で有効である、組み合わせて使用される医薬組成物を、別個の容器中、単一の包装に入って含むキットを提供する。
【０１８２】
各種実施形態において、本発明の化合物が下記に記載の本発明の例示的な化合物からなる群から選択される化合物または複数の化合物である上記および下記で開示の組成物および方法である。
【０１８３】
別の実施形態において、本発明は、１以上のＡβ病態の治療、発症遅延および／または予防において、および／または１以上のＡβ病態の１以上の症状の治療、発症遅延および／または予防において使用される医薬の製造における本発明の化合物、またはそれの互変異体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異体の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１８４】
定義
本明細書中で使用されている用語は、それらの普通の意味を有し、そのような用語の意味は、各場合において独立している。これにもかかわらず、さらに別段の記載がない限り、以下の定義が、本明細書および特許請求の範囲を通して適用される。同じ構造を記載するために、化学名、一般名および化学構造を互換的に使用してもよい。別段の断りがない限り、用語が単独で使用されるか、他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず、これら定義が適用される。従って、「アルキル」という定義は、「アルキル」に加えて、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、アリールアルキル−、アルキルアリール−、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
【０１８５】
理解すべき点として、本明細書に記載の本発明の各種実施形態において、実施形態の文脈で明瞭に定義されていない可変要素はいずれも、式（Ｉ）で定義の通りである。明瞭に満たされてない原子価はいずれも、水素によって満たされているものと仮定される。
【０１８６】
本明細書に記載の各種実施形態では、各可変要素は、別段の断りがない限り、他のものから独立に選択される。
【０１８７】
本明細書に記載のように、環Ａおよび環Ｂなどの本明細書で提供される式の可変要素は、置換されていないか「１以上の」基で置換されていても良い。例えば、環Ａは置換されていないか１以上のＲ２基で置換されていても良く；環Ｂは置換されていないか１以上のＲ３基で置換されていても良い。理解すべき点として、置換基数の上限（「１以上の置換基」という記述で言及されている）は、
化学的に安定かつ化学的に中性の部分を生じる置換基による置換に用いることができる関連部分（例えば、環Ａまたは環Ｂ）上の利用可能な水素原子数である。従って、例えば、本発明の化合物の各種式において、例えば式（Ｉ）において、ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ独立に選択された整数であり、
ｍは０以上であり、
ｎは０または１であり、
ｐは０以上であり、
ｍの最大値は環Ａ上の利用できる置換可能な水素原子の最大数であり、ｐの最大値は環Ｂ上の利用できる置換可能な水素原子の最大数である。非限定的な例示によれば、環Ａが下記の基：
【０１８８】
【化２３】
2014514302.tif 000025
である場合、ｍの最大値は５である。環Ａが下記の基：
【０１８９】
【化２４】
2014514302.tif 000026
である場合、ｍの最大値は３である。環Ａが下記の基：
【０１９０】
【化２５】
2014514302.tif 000027
である場合、ｍの最大値は４である。
【０１９１】
「患者」は、ヒトおよび非ヒト動物の両方を含む。非ヒト動物として、研究用動物およびコンパニオンアニマル、例えばマウス、ラット、霊長類、サル、チンパンジー、大型類人猿、犬科の動物（例えば、イヌ）および猫科の動物（例えば、室内のネコ）が挙げられる。
【０１９２】
「医薬組成物」（または「医薬として許容される組成物」）は、患者への投与に適した組成物を意味する。このような組成物は、本発明の純正化合物（複数可）、またはその混合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、異性体もしくは互変異体を含有でき、またはこれらは、１以上の医薬として許容される担体または希釈剤を含有できる。「医薬組成物」という用語はまた、２つ以上（例えば、２つ）の医薬活性薬剤、例えば、本発明の化合物などおよび本明細書中に記載されている追加の薬剤のリストから選択される追加の薬剤と、任意の医薬的に不活性な賦形剤とにより構成される、バルク組成物および個別の用量単位の両方を包含することを意図する。そのバルク組成物および個別の各用量単位は、前記「２つ以上の薬学的に活性な薬剤」の固定量を含有することができる。バルク組成物は、個別の用量単位へとまだ成型されていない材料である。例示的用量単位は、経口の用量単位、例えば錠剤、丸剤などである。同様に、本明細書中に記載の本発明の医薬組成物を投与することにより患者を治療する方法はまた、前記のバルク組成物および個別の用量単位の投与を包含することを意図している。
【０１９３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。
【０１９４】
「アルキル」は、直鎖もしくは分枝であってよく、約１から約２０個の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖内に約１から約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、約１から約６個の炭素原子を鎖内に含有する。分枝とは、１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝であってよい鎖内に約１から約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい、１以上の置換基で必要に応じて置換されていてもよく、各置換基は、本明細書に記載の通りであるか、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０１９５】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１以上の水素原子が、上記に定義されたハロ基によって置き換えられている、上記に定義されたアルキルを意味する。
【０１９６】
「ヘテロアルキル」は、１以上のヘテロ原子（同じでも異なっていてもよい）によって置き換えられている、１以上の炭素原子、例えば１、２または３個の炭素原子を有する、上記に定義されたアルキル部分を意味し、分子の残り部分へのこの結合点は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介している。適切な、このようなヘテロ原子として、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２および−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−が挙げられる。非限定的な例として、エーテル、チオエーテル、アミンなどが挙げられる。
【０１９７】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分枝であってよく、約２から約１５個の炭素原子を鎖内に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、約２から約１２個の炭素原子を鎖内に有し、より好ましくは約２から約６個の炭素原子を鎖内に有する。分枝とは、１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖または分枝であってよい鎖内の約２から約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、非置換であるか、または１つもしくは複数の置換基（同じでも異なっていてもよい）で必要に応じて置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル．アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例として、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０１９８】
「アルキレン」は、上記に定義されたアルキル基から水素原子を取り除くことにより得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例として、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。さらに一般的に、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルなどの接尾語「エン」は、二価の部分を示し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、
【０１９９】
【化２６】
2014514302.tif 000028
はパラ−フェニレンである。
【０２００】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖もしくは分枝であってよく、約２から約１５個の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約２から約１２個の炭素原子を鎖内に有し、より好ましくは約２から約４個の炭素原子を鎖内に有する。分枝とは、１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖または分枝であってよい鎖内の約２から約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、非置換であるか、または１以上の置換基（同じでも異なっていてもよい）で必要に応じて置換されていてもよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
【０２０１】
「アルケニレン」は、上記に定義されたアルケニル基から水素を取り除くことによって得られる二官能基を意味する。アルケニレンの非限定的な例として、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−が挙げられる。
【０２０２】
「アリール」は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、１以上の「環系置換基」で必要に応じて置換されていることができ、この環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書で定義の通りである。適切なアリール基の非限定的な例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０２０３】
「単環式アリール」はフェニルを意味する。
【０２０４】
「ヘテロアリール」は、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、これら環原子のうちの１以上が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄（単独または組み合わせて）である、芳香族単環式または多環式の環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、１以上の「置換基」で必要に応じて置換されていることができ、それらの置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書中に定義された通りである。ヘテロアリール根名の前にある接頭辞、アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドへと必要に応じて酸化することができる。「ヘテロアリール」はまた、上記に定義されたアリールに縮合、上記に定義されたヘテロアリールを含み得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル（別称として、チオフェニルとも称することができる）、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、部分的に飽和したヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどを指す。「単環式ヘテロアリール」という用語は、上記のヘテロアリールの単環式版を指し、１から４個の環ヘテロ原子を含む４から７員単環式ヘテロアリール基などがあり、前記環ヘテロ原子は独立にＮ、ＯおよびＳそしてそれらのオキサイドからなる群から選択される。親部分への結合箇所は、いずれか使用可能な環炭素原子または環ヘテロ原子に対してである。単環式ヘテロアリール部分の例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリドネイル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル）、イミダゾリルおよびトリアジニル（例えば、１，２，４−トリアジニル）ならびにこれらのオキサイドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２０５】
「シクロアルキル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、１以上の「置換基」で必要に応じて置換されていることができ、この置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書に記載の通りである。単環式シクロアルキルは、本明細書に記載のシクロアルキル部分の単環式版を指す。好適な単環式のシクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例として、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルのさらなる非限定的な例として、下記のものが挙げられる。
【０２０６】
【化２７】
2014514302.tif 000029
「シクロアルケニル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、非芳香族単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、１以上の「置換基」で必要に応じて置換されていることができ、この置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書に記載の通りである。「単環式シクロアルケニル」という用語は、本明細書に記載のシクロアルケニル基の単環式版を指し、１以上の炭素−炭素二重結合を含む非芳香族性３から７員単環式シクロアルキル基などがある。非限定的な例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【０２０７】
「ヘテロシクロアルキル」（または「複素環」）は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、この環系内の１以上の原子が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄（単独または組み合わせて）である、非芳香族の飽和した単環式または多環式の環系を意味する。環系内で、酸素および／または硫黄原子が隣接することはない。好ましい複素環は、約５から約６個の環原子を含有する。複素環根名の前にある接頭辞、アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在することを意味する。複素環における任意の−ＮＨは、保護された形、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして存在し得る。このような保護もまた、本発明の一部として考えられる。複素環は、１以上の「置換基」で必要に応じて置換されていることができ、この置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書に記載の通りである。複素環の窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、必要に応じて酸化することができる。したがって、「オキシド」という用語は、本明細書に記載の一般的な構造における変数の定義において現れる場合、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを指す。「複素環」には、同一炭素原子上の２個の利用可能な水素に代わって＝Ｏとなっている環も含まれる（すなわち、複素環には、環中にカルボニル基を有する環も含まれる。）。そのような＝Ｏ基は本明細書において、「オキソ」と称される場合がある。そのような部分の１例には、ピロリジノン（またはピロリドン）：
【０２０８】
【化２８】
2014514302.tif 000030
がある。本明細書で使用される場合、「単環式ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書に記載のヘテロシクロアルキル部分の単環式版を指し、１から４個の環ヘテロ原子を含む４から７員単環式ヘテロシクロアルキル基などがあり、前記環ヘテロ原子は独立にＮ，Ｎ−オキサイド、Ｏ，Ｓ，Ｓ−オキサイド、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される。親部分への結合箇所は、いずれか利用可能な環炭素原子または環ヘテロ原子へのものである。単環式ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペリジル、オキセタニル、ピロリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、β−ラクトン、γ−ラクトン、δ−ラクトンおよびピロリジノンならびにそれらのオキサイドなどがあるが、これらに限定されるものではない。低級アルキルで置換されているオキセタニルの例には、部分：
【０２０９】
【化２９】
2014514302.tif 000031
などがある。
【０２１０】
「複素環アルケニル」（または「ヘテロシクレニル」）は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、環系における１以上の原子が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄原子（単独または組み合わせて）であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素窒素二重結合を含有する、非芳香族単環式または多環式の環系を意味する。環系内で酸素および／または硫黄原子が隣接することはない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニル根名の前にある接頭辞、アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１以上の置換基で必要に応じて置換されていることができ、その置換基は同一でも異なっていても良く、上記で記載の通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、必要に応じて酸化することができる。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例として、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」はまた、＝Ｏが、同じ炭素原子上で利用可能な２個の水素を置き換えている環を含む（即ち、ヘテロシクリルは、環内にカルボニル基を有する環を含む）。このような部分の例は、ピロリデノン（またはピロロン）：
【０２１１】
【化３０】
2014514302.tif 000032
である。本明細書で使用される場合、「単環式ヘテロシクロアルケニル」という用語は、本明細書に記載のヘテロシクロアルケニル部分の単環式版を指し、１から４個の環ヘテロ原子を含む４から７員単環式ヘテロシクロアルケニル基などがあり、前記環ヘテロ原子は独立にＮ，Ｎ−オキサイド、Ｏ，Ｓ，Ｓ−オキサイド、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される。親分子部分への結合箇所は、いずれか利用可能な環炭素原子または環ヘテロ原子に対してである。単環式ヘテロシクロアルケニル基の例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオピラニルならびにそれらのオキサイドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２１２】
留意すべき点として、本発明の環系を含有するヘテロ原子において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、さらに別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮ基もＳ基も存在しない。
【０２１３】
【化３１】
2014514302.tif 000033
において、２および５と記された炭素に直接結合している−ＯＨはない。
【０２１４】
本明細書で使用される場合、「多環基」という用語は、２個（二環式）、３個（三環式）またはそれ以上の縮合環を含む縮合環系を指し、その縮合環系の各環は独立に、フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキルおよび単環式ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される。親部分への結合箇所は、縮合した環のいずれかの上のいずれか利用可能な環炭素原子または（存在する場合は）環ヘテロ原子に対してである。理解すべき点として、描かれた下記の多環基のそれぞれが、置換されていないか本明細書で記載のように置換されていることができる。親部分への結合箇所のみが波線によって示されている。
【０２１５】
多環基という用語は、二環式芳香族基を含む。二環式芳香族基である多環基の例には、
【０２１６】
【化３２】
2014514302.tif 000034
などがあるが、これに限定されるものではない。多環基という用語は、１から３個の環ヘテロ原子を含む二環式ヘテロ芳香族基を含み、前記各環ヘテロ原子は独立にＮ、ＯおよびＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＮ、ＯおよびＳのオキサイド、ならびにそれらのオキサイドからなる群から選択される。１から３個の環ヘテロ原子を含む二環式ヘテロ芳香族基であり、前記各環ヘテロ原子が独立にＮ、ＯおよびＳから選択される多環基の非限定的な例が、下記の表に示された本発明の例示化合物に存在する。
【０２１７】
多環基という用語は、飽和二環式シクロアルキル基を含む。飽和二環式シクロアルキル基である多環基の例には、
【０２１８】
【化３３】
2014514302.tif 000035
などがあるが、これに限定されるものではない。
【０２１９】
多環基という用語は、部分不飽和二環式シクロアルキル基を含む。部分不飽和二環式シクロアルキル基を含む多環基の例には、
【０２２０】
【化３４】
2014514302.tif 000036
などがあるが、これに限定されるものではない。
【０２２１】
多環基という用語は、１から３個の環ヘテロ原子を含む部分飽和もしくは完全飽和二環式基を含み、前記各環ヘテロ原子は独立にＮ、ＯおよびＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ならびにＮ、ＯおよびＳのオキサイドからなる群から選択される。そのような多環基の非限定的な例が、下記の表に示される本発明の例示的化合物およびそれらのオキサイドで示される。
【０２２２】
多環基という用語には、芳香族三環式基、シクロアルキル三環式基、ならびにヘテロ芳香族および部分飽和および完全飽和三環式基が含まれる。環ヘテロ原子を含む三環式基の場合、その三環式基は１以上の（例えば１から５個の）環ヘテロ原子を含み、前記各環ヘテロ原子は独立にＮ、ＯおよびＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ならびにのＮ、ＯおよびＳオキサイドから選択される。そのような多環基の非限定的な例が、下記の表に示される本発明の例示的化合物およびそれらのオキサイドで示される。
【０２２３】
「アリールアルキル」（または「アラルキル」）は、このうちのアリールおよびアルキルは、前に記載の通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例として、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。用語（および同様の用語）は、親部分への結合点を示すために「アリールアルキル−」と記すこともできる。同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルケニルアルキル」、「ヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロシクロアルケニルアルキル」などは、アルキル基を介して親部分に結合している、本明細書中に記載のヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルなどを意味する。好ましい基は、低級アルキル基を含有する。このようなアルキル基は、本明細書に記載のように、直鎖または分枝であってよく、非置換および／または置換されていてもよい。
【０２２４】
「アルキルアリール」は、このうちのアルキルおよびアリールが前に記載した通りであるアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介している。
【０２２５】
「シクロアルキルエーテル」は、酸素原子および２から７個の炭素原子を含む、３から７員の非芳香環を意味する。環炭素原子は、置換されることができるが、ただしこの場合、環酸素に隣接する置換基は、ハロを含まず、酸素、窒素または硫黄原子を介して環に結合する置換基も含まないものとする。
【０２２６】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義）を介して親核に連結している上記に定義されたシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例として、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル、アダマンチルプロピルなどが挙げられる。
【０２２７】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義）を介して親核に連結している上記に定義されたシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例として、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【０２２８】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記に定義）を介して親核に連結している上記に定義されたヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例として、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【０２２９】
「ヘテロシクリルアルキル」（または「ヘテロシクロアルキルアルキル」）は、アルキル部分（上記に定義）を介して親核に連結している上記に定義されたヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例として、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【０２３０】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義）を介して親核に連結している上記に定義されたヘテロシクレニル部分を意味する。
【０２３１】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、このうちのアルキニルおよびアルキルは前に記載の通りである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部分への結合は、アルキルを介している。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例として、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０２３２】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、このうちのヘテロアリールおよびアルキルは前に記載の通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例として、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。
【０２３３】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、このうちのアルキルは、前に定義された通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例として、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０２３４】
「シアノアルキル」は、ＮＣ−アルキル−基を意味し、このうちのアルキルは、前に定義された通りである。好ましいシアノアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なシアノアルキル基の非限定的な例として、シアノメチルおよび２−シアノエチルが挙げられる。
【０２３５】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、このうちのアルキル基は、前に記載の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０２３６】
「アルキオキシアルキル（Ａｌｋｙｏｘｙａｌｋｙｌ）」は、本明細書で定義のアルコキシおよびアルキルから誘導された基を意味する。親部分への結合は、アルキルを介している。
【０２３７】
「スピロシクロアルキル」は、単一の炭素原子の位置で、親部分に結合しているシクロアルキル基を意味する。親部分がシクロアルキルであるスピロシクロアルキルの非限定的な例として、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［２．４］ヘプタンなどが挙げられる。縮合環系を連結しているアルキル部分（例えば、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−におけるアルキル部分）は、本明細書に記載のスピロシクロアルキルまたは他の基で置換されていてもよい。非限定的なスピロシクロアルキル基として、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロヘプチルおよびスピロシクロヘキシルが挙げられる。
【０２３８】
「スピロヘテロシクロアルキル」は、単一の炭素原子で親部分に結合している本明細書で定義のヘテロシクロアルキル基を意味する。
【０２３９】
「置換された」という用語は、指定された原子上の１以上の水素が、示された基から選択されたもので置き換えられているものを意味するが、ただしこの場合、現存する状況下での指定された原子の標準原子価を超えないものとし、この置換により安定な化合物が生成されるものとする。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せにより安定な化合物が生じることになる場合のみ許容できる。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、有用となる程度の純度への反応混合物からの単離および効果的治療薬への配合に耐え得るくらい十分に強い化合物を意味する。
【０２４０】
「置換されていても良い」という用語は、特定された基、遊離基または部分での適宜の置換を意味する。
【０２４１】
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール縮合シクロアルキルアルキルなどの部分の置換は、基の任意の環部分および／またはアルキル部分の置換を含む。
【０２４２】
可変要素が、基内で２回以上出現する場合（例えば、−Ｎ（Ｒ６）２のＲ８）、または可変要素が、本明細書中に提示した構造内に２回以上出現する場合、これらの可変要素は、同一であるか異なることができる。
【０２４３】
結合としての実線「−」は通常は、例えば（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含む可能な異性体の混合物またはそれのどちらかを示す。例えば：
【０２４４】
【化３５】
2014514302.tif 000037
は、
【０２４５】
【化３６】
2014514302.tif 000038
のいずれか一方または両方を含むことを意味する。
【０２４６】
化学結合を表す線を横切って示されている本明細書で使用の波線
【０２４７】
【化３７】
2014514302.tif 000039
は、化合物の残りの部分への結合箇所を示す。例えば
【０２４８】
【化３８】
2014514302.tif 000040
などの環系中に描かれている線は、示された線（結合）が、置換可能な環原子のいずれにも結合可能であることを示している。
【０２４９】
「オキソ」は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルその他の本明細書に記載の他の環、例えば、
【０２５０】
【化３９】
2014514302.tif 000041
において、環炭素に二重結合している酸素原子と定義される。
【０２５１】
本明細書において、一つの環系内に複数の酸素および／または硫黄原子が存在する場合、前記環系において酸素および／または硫黄が隣接することはない。
【０２５２】
当技術分野では周知であるように、結合の末端にいかなる部分も表されていない場合、ある特定の原子から描かれた結合は、別段の断りがない限り、この結合を介してその原子に結合しているメチル基を示す。例えば、
【０２５３】
【化４０】
2014514302.tif 000042
は、
【０２５４】
【化４１】
2014514302.tif 000043
を表す。
【０２５５】
別の実施形態において、本発明の化合物および／またはそれを含む組成物は、単離された形および／または精製された形で存在する。化合物についての「精製された」、「精製された形で」または「単離および精製された形で」という用語は、合成プロセス（例えば、反応混合物から）から、または天然供給源から、またはこれらの組合せから単離された後の、前記化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物に対する「精製された」、「精製された形で」または「単離および精製された形で」という用語は、インビボでのまたは医学的使用に適する程度まで、および／または本明細書中に記載もしくは当業者に周知の標準的分析技術により特徴づけが可能となる程度まで、十分な純度で、本明細書中に記載されているかまたは当業者に周知の１以上の精製方法（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）により得られた後の、前記化合物（またはその互変異体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異体の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物）の物理的状態を指す。
【０２５６】
理解すべき点として、本明細書中の文章、図式、実施例および表において、不十分な原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、その原子価を満足させるために、十分な数の水素原子（複数可）を有していると想定している。
【０２５７】
化合物における官能基が、「保護されている」と称される場合、これは、化合物が反応に供される場合、この基は、保護された部位で望まない副反応を妨げるため、改質された形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者には明らかであり、さらには標準的な教本、例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどを参照することで明らかである。
【０２５８】
別の実施形態は、本発明の化合物のプロドラッグおよび／または溶媒和物を提供する。プロドラッグについての議論は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにある。「プロドラッグ」という用語は、化合物（例えば、薬剤前駆体）が、イン・ビボで変換することによって、本発明の化合物またはこの化合物の医薬として許容される塩、水和物または溶媒和物を生成する化合物を意味する。変換は、様々な機序により（例えば、代謝性または化学的プロセス）、例えば、血中の加水分解などを介して生じ得る。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．  Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年により提供されている。
【０２５９】
例えば、本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、例えば、４から９個の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する、１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する、１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどのような基で置き換えることにより形成されるエステルを含むことができる。
【０２６０】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（式中、各α−アミノアシル基は、自然発生のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去から生じる基）から独立して選択される）などのような基で置き換えることにより、形成することができる。
【０２６１】
本発明の化合物が、アミン官能基を取り込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基内の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ′−カルボニル（式中、ＲおよびＲ′は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などのような基で置き換えることにより形成することができる。
【０２６２】
１以上の本発明の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに例えば水、エタノールなどの医薬として許容される溶媒で溶媒和されている形態で存在することができ、本発明は、溶媒和した形態および溶媒和していない形態の両方を包含することを意図する。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と、１以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含めた、異なる程度のイオン結合および共有結合を含む。ある例において、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれている場合、単離が可能となる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏの溶媒和物である。
【０２６３】
１以上の本発明の化合物は、溶媒和物に必要に応じて変換されていてもよい。溶媒和物の製造は、一般的に公知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３巻（３号）、６０１−６１１頁（２００４年）は、酢酸エチル中、さらには水からの抗真菌剤のフルコナゾールの溶媒和物の製造について記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の製造が、Ｅ．Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５巻（１号）、論文１２（２００４年）、およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４頁（２００１年）において記載されている。代表的な非限定的方法は、周辺温度より高い温度で、所望の量の所望の溶媒（有機物または水またはこれらの混合物）中に本発明の化合物を溶解する工程、および結晶を形成するのに十分な速度でこの溶液を冷却する工程を含み、次いでこの結晶を標準的方法で単離する。例えば、ＩＲ分光法などの分析技術では、溶媒和物（または水和物）としての結晶中における溶媒（または水）の存在を示す。
【０２６４】
「有効量」または「治療上有効量」とは、上記の疾患を阻害し、したがって望まれる治療的な、改善の、抑制性のまたは予防的な効果をもたらすのに有効な本発明の化合物または組成物の量を示すことを意味する。
【０２６５】
別の実施形態は、本発明の化合物の医薬として許容される塩を提供する。従って、本明細書中での本発明の化合物の言及は、特に指定しない限り、その塩の言及を含むと理解される。「塩（複数可）」という用語は、本明細書中で使用する場合、無機酸および／または有機酸と形成される酸性の塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。加えて、本発明の化合物が、塩基性部分、例えば、これだけに限らないが、ピリジンまたはイミダゾールと、酸性部分、例えば、これだけに限らないが、カルボン酸の両部分を含有する場合、両性イオン（「内部塩」）を形成することができ、この両性イオンは、本明細書で使用される「塩（複数可）」という用語に含まれる。医薬として許容される（即ち、無毒性であり、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、本発明の化合物を、ある量、例えば当量の酸または塩基と、例えば塩が沈殿するような媒質中または水性媒質中で反応させ、続いて凍結乾燥させることによって形成することができる。
【０２６６】
代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性の医薬品化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｓ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻（１号）１−１９頁、Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）３３巻、２０１−２１７頁、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  ＹｏｒｋおよびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．のウェブサイトにおいて）によって考察されている。これら開示は、本明細書への参照により、本明細書に組み込まれている。
【０２６７】
例示的な塩基性塩として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩（例えば、有機アミン）、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、ならびにアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リジンなどが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、例えば低級アルキルハロゲン化物（例えば塩化−メチル、−エチルおよび−ブチル、臭化−メチル、−エチルおよび−ブチルならびにヨウ化−メチル、−エチルおよび−ブチル）、硫酸ジアルキル（例えばジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩およびジブチル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば塩化−デシル、−ラウリルおよび−ステアリル、臭化−デシル、−ラウリルおよび−ステアリル、ならびにヨウ化−デシル、−ラウリルおよび−ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤で４級化してもよい。
【０２６８】
このような酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲内の医薬として許容される塩であることが意図され、すべての酸塩および塩基塩は、本発明の目的に対応する化合物の遊離型と同等であると考えられる。
【０２６９】
別の実施形態は、本発明の化合物の医薬として許容されるエステルを提供する。そのようなエステルには以下の群などがある。すなわち、（１）カルボン酸エステル（カルボン酸のヒドロキシ基のエステル化により得られ、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシまたはアミノで必要に応じて置換されている、例えばフェニル）から選択される）、（２）スルホン酸エステル、例えばアルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）、（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）、（４）ホスホネートエステル、ならびに（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステルである。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールまたはその反応性の誘導体、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールでさらにエステル化されてもよい。
【０２７０】
本明細書で言及される場合、別の実施形態は、本発明の化合物の互変異体およびそれの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供する。理解すべき点として、そのような化合物の全ての互変異体型が本発明の化合物の範囲に包含される。例えば、存在する場合、当該化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型が本発明に含まれる。さらに別の非限定的な例として、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの一方または両方が水素である上記の実施形態において、特にＷがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である場合、下記一般式の化合物：
【０２７１】
【化４２】
2014514302.tif 000044
および下記一般式の化合物：
【０２７２】
【化４３】
2014514302.tif 000045
および下記一般式の化合物：
【０２７３】
【化４４】
2014514302.tif 000046
も、本発明の化合物の範囲に包含されることが想定される。
【０２７４】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性の形態で存在し得る。本発明の化合物ならびにラセミ混合物を含めたその混合物のすべての立体異性の形態は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が、二重結合または縮合環を取り込んでいる場合、シス型およびトランス型の両方の型、ならびに混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【０２７５】
別の実施形態は、本発明の化合物のジアステレオマー混合物および個々のエナンチオマーを提供する。ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などにより、これらの物理的、化学的な差に基づき、個々のジアステレオマーへと分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラル補助基、例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ′ｓ酸塩化物）との反応により、エナンチオマー混合物をジアステレオ異性体混合物へと変換し、ジアステレオマーを分離して個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーへと変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。本発明の化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってもよく、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することもできる。
【０２７６】
本発明の化合物（本化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、エナンチオマーなど）、例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素の不在下でも存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体形態を含めた、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得る立体異性体は、位置異性体（例えば、例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）として本発明の範囲内の実施形態として想定される。（例えば、本発明の化合物が、二重結合または縮合環を取り込んでいる場合、シス型およびトランス型の両方の型、ならびに混合物が、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態が、本発明に含まれる）。
【０２７７】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいか、または、例えば、ラセミ体として、またはすべての他の立体異性体、または他の選択された立体異性体と混和されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４年勧告により定義されたＳ配置またはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同等に適用されることを意図するものである。
【０２７８】
本発明の化合物において、原子がそれの天然同位体存在比を示す場合があるか、その原子のうちの１以上が同じ原子番号を有するが、天然において支配的に認められる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体を人為的に豊富とすることができる。本発明は、本発明の化合物の全ての好適な同位体型を含むものである。そのような化合物は、１以上の原子が、通常天然に認められる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているということ以外は本明細書中に列挙されたものと同一である。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型には、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）などがある。プロチウムは、天然に認められる支配的な水素同位体である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の別の例には、（存在する場合）水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体などがあり、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌがある。
【０２７９】
ある種の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識した（即ち、３Ｈ）および炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、これらの調製の容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、同位体、例えば重水素（即ち、２Ｈ）による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の削減）の結果として生じる特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。同位体標識された本発明の化合物は、本明細書中の下記の図式および／または実施例において開示されているものと類似の下記の手順により、同位体標識されていない試薬に代えて適切な同位体標識試薬を用いることで製造することができる。
【０２８０】
別の実施形態において、本発明の化合物は研究薬剤または診断剤として使用するために同位体標識される。例えば、本発明の化合物を、化合物および／または物質の組織分配アッセイで用いるために標識することができる。製造を容易にし、検出性を高めるためにトリチル化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体を製造することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、重水素（すなわち、２Ｈ）などの同位体で標識することができる。本発明の化合物を重水素豊富とすることで、代謝安定性向上によって生じるある種の治療上の利点（例えば、イン・ビボ半減期延長または必要用量の低減）を得ることができるか、生体サンプルの特性決定のための標準として有用な化合物を提供することができることから、ある種の環境では好ましいものとなり得る。同位体標識された本発明の化合物は、下記の図式および／または実施例に開示の手順と類似の手順に従うことで、同位体標識されていない試薬に代えて適切な同位体標識試薬を用いることで、不要な実験を行わずに製造することができる。そのような研究剤または診断剤での使用に好適な標識には、核スピンマーカー、例えば１９Ｆ磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）プローブ、放射性マーカー、例えば、１８Ｆ、１１Ｃ、１５Ｎ、１２５Ｉおよび３Ｈ（「トリチウム」との称される）同位体マーカーおよび金属原子もしくは金属イオンおよびキレート剤の錯体などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような標識された化合物は、特に脳、心臓、肝臓、腎臓および肺などの組織におけＢＡＣＥのイン・ビトロまたはイン・ビボでの画像撮影に用いて、ＢＡＣＥの定量的測定値を得て、組織におけるこれら受容体の分布および局所的結合特性を求めることができる。これらのアッセイ型プローブは特に、ＭＲＩおよび陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）および単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの診断技術と組み合わせて用いることができる。
【０２８１】
従って、例えば、本発明の化合物の一部は、１以上のメチルエーテル基を含む。メチルエーテル基の炭素−１１同位体類縁体が当業界で公知の方法によって容易に得ることができることは、当業者には明らかであろう。本発明の化合物の一部はフルオロ基を含む。本発明の化合物に存在するフルオロ基に対する同位体代替物として１８Ｆを用いることができ、フルオロ基を含む本発明の化合物の１８Ｆ類縁体を当業界で公知の各種方法によって得ることが可能であることも、当業者には明らかであろう。同位体類縁体を作ることができるメチルエーテル基を含み、本発明の化合物の別の実施形態として想定される本発明の化合物の例には、実施例９ａ、９ｄ、９ｐ、９ｍ、９ｏ、９ｕ、９ｙ、９ａｃ、９ｃｅ、９ｃｍ−ａ、９ｃｍ−ｂ、９ｃｘ−ａ、９ｃｘ−ｂ、９ｄｃ−ａ、９ｄｃ−ｂ、９ｄｊ−ａ、９ｄｊ−ｂ、９ｄｏ−ａ、９ｄｏ−ｂ、９ｄｑ−ａ、９ｄｑ−ｂ、９ｄｔ−ａ、９ｄｘ−ａ、９ｄｘ−ｂ、９ｅｂ−ａ、９ｅｂ−ｂ、３、９ｎ、９ｗ、９ｚ、９ａｅ、９ｂｙ、９ｃｇ、９ｃｎ−ａ、９ｃｎ−ｂ、９ｃｑ−ａ、９ｃｑ−ｂ、９ｃｔ−ａ、９ｃｙ−ａ、９ｃｙ−ｂ、９ｄｄ−ａ、９ｄｄ−ｂ、９ｄｇ−ａ、９ｄｇ−ｂ、９ｄｋ−ａ、９ｄｋ−ｂ、９ｄｍ−ａ、９ｄｍ−ｂ、９ｄｒ−ａ、９ｄｒ−ｂ、９ｄｕ−ａ、９ｄｙ−ａ、９ｄｙ−ｂ、９ｅｃ−ａ、９ｅｃ−ｂ、９ｅｅ−ａおよび９ｅｅ−ｂなどがあるが、これらに限定されるものではない。１８Ｆ同位体類縁体を作ることができるメチルエーテル基を含み、本発明の化合物の別の実施形態として想定される本発明の化合物の例には、実施例１、２、７、９ｃ、９ｄ、９ｆ、９ｋ、９ｏ、９ｓ、９ｘ、９ａａ、９ｂａ、９ｃａ、９ｃｄ、９ｃｌ−ａ、９ｃｌ−ｂ、９ｃｏ−ａ、９ｃｒ−ａ、９ｃｖ−ａ、９ｃｖ−ｂ、９ｄａ−ａ、９ｄａ−ｂ、９ｄｂ−ａ、９ｄｂ−ｂ、９ｄｃ−ａ、９ｄｃ−ｂ、９ｄｄ−ａ、９ｄｄ−ｂ、９ｄｅ−ａ、９ｄｅ−ｂ、９ｄｆ−ａ、９ｄｆ−ｂ、９ｄｇ−ａ、９ｄｇ−ｂ、９ｄｈ−ａ、９ｄｈ−ｂ，９ｄｎ−ａ、９ｄｐ−ａ、９ｄｐ−ｂ、９ｄｓ−ａ、９ｄｖ−ａ、９ｄｖ−ｂ、９ｅａ−ａ、９ｅａ−ｂ、９ｅｄ−ａ、９ｅｄ−ｂおよび９ｅｆのものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２８２】
同位体組成が受容体アフィニティに対して全く影響しないことは当業界では知られていることから、炭素−１２を炭素−１１に代えたり、１９Ｆを１８Ｆに代えても、ＢＡＣＥに対する本発明の化合物のアフィニティにほとんど影響がないことが知られている。従って、別の実施形態は、本発明の化合物上に存在するメチルエーテル基の炭素−１２が炭素−１１で置き換わっているそのような化合物の炭素−１１豊富類縁体またはそれの医薬として許容される塩の製造および使用、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴトレーサー）などの各種公知の画像法でのそれの使用を提供する。さらに別の実施形態は、本発明の化合物の１８Ｆ豊富とした類縁体またはそれの医薬として許容される塩の製造および使用、そのような化合物を含む医薬組成物および陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴトレーサー）などの各種公知の画像法でのそれの使用を提供する。そのような炭素１１類縁体の非限定的な例の製造を、下記の実施例９ｄｃ−ａから実施例９ｄｃ−ａ−ＩＩＣの製造に記載している。
【０２８３】
【化４５】
2014514302.tif 000047
［１１Ｃ］ヨウ化メチルを室温でジメチルホルムアミド（３００μＬ）中の実施例９ｅｇ（０．４５ｍｇ、０．８９９μｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．２ｍｇ、６．７５μｍｏｌ）を含む０．９ｍＬバイアルに捕捉した。得られた反応混合物を７０℃で５分間加熱した。溶液を室温で水（７００μＬ）の入った０．９ｍＬバイアルに移し、混合し、半分取ＨＰＬＣカラムに注入した。生成物を、流量５ｍＬ／分でのＺｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ−１８、５μｍ、９．４×２５０ｍｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を用いて精製した。移動相は、１０分以内で５０％から８０％のアセトニトリル／ＮａＨ２Ｐ４水溶液（１０ｍＭ）であった。６．７から７．０分に溶出した放射能分画を回収し、陰圧下に溶媒留去し、０．９％生理食塩水溶液（３ｍＬ）で希釈し、無菌溶液中に移し入れた。
【０２８４】
１．５ｍＬ／分の流量でＸｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ）を用いる分析ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ）によって、最終生成物について化学的および放射化学的純度を調べた。移動相は、４５％のアセトニトリルおよび５５％の０．１トリフルオロ酢酸／水からなる混合物であった。紫外線検出器（２６０ｎｍ）によって、実施例９ｄｃ−ａ−ＩＩＣ濃度を求めた。実施例９ｄｃ−ａのサンプルの同時注入によって生成物の同一性確認を行い、ヨウ化ナトリウム検出器（Ｂｉｏｓｃａｎ）を用いて放射化学的純度を求めた。実施例９ｄｃ−ａ−ＩＩＣについての保持時間は３．０３分であり、化学的および放射化学的純度は１００％であった。
【０２８５】
本発明の化合物ならびに本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形体は、本発明に包含されるものとする。
【０２８６】
別の実施形態は、本発明の化合物の好適な用量および製剤を提供する。本発明の化合物を患者に投与するために適した用量は、当業者、例えば、主治医、薬剤師、または他の熟練者が容易に決定することができ、患者の健康状態、年齢、体重、投与回数、他の有効成分との使用、および／または本化合物が投与される適応症に応じて変えることができる。用量は、本発明の化合物が、約０．００１から５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲でよい。一実施形態において、投与量は、本発明の化合物または前記化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物が、約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の実施形態において、単位用量の製剤における活性化合物の量は、様々であってよく、または特定の適用に応じて、約１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇに調整することができる。別の実施形態において、経口投与に対して代表的な、推奨される毎日の投与計画は、約１ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から２００ｍｇ／日の範囲（２から４つの分割用量）とすることができる。
【０２８７】
上述のように、本発明の化合物および／またはその医薬として許容される塩の投与の量および回数は、患者の年齢、状態および大きさならびに治療している症状の重症度などの要素を考慮して、主治医の判断に従い、調節されることになる。
【０２８８】
１以上の追加の治療薬と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物は、一緒または逐次的に投与することができる。逐次的に投与する場合、本発明の化合物は、当業者または患者の採択により決定された通り、１以上の追加の治療薬の前または後に投与することができる。
【０２８９】
固定用量として調合される場合、そのような組合せの生成物は、本発明の化合物を本明細書中に記載されている投与量範囲内で、そして他方の薬学的活性薬剤または治療をその投与量範囲内で使用する。
【０２９０】
したがって、別の実施形態は、ある量の、少なくとも１つの本発明の化合物、または医薬として許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、有効量の、上述した１以上の追加の薬剤とを含む組合せを提供する。
【０２９１】
本発明の化合物の薬理学的特性は、いくつかの薬理学的アッセイによって確認することができる。ある種のアッセイが、本文書の他の箇所で例証されている。
【０２９２】
別の実施形態は、無希釈の化学物質として、または適宜に別の成分をさらに含んで、本発明の化合物を含む医薬として許容される組成物を提供する。本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、不活性な、医薬として許容される担体は、固体または液体のいずれであってよい。固形の製剤として、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５から約９５パーセントの有効成分からなることができる。当技術分野で公知の適切な固体担体は、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体製剤として使用することができる。医薬として許容される担体の例および様々な組成物に対する製造法は、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０年）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて見出すことができる。
【０２９３】
液体形態の製剤として、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。非経口の注射用の例として挙げられるのは、水または水−プロピレングリコール液剤であり、または経口用の液剤、懸濁剤および乳剤に対しては、甘味料および乳白剤を添加したものをあげることができる。液体形態の製剤はまた、鼻腔内投与用の液剤も含み得る。
【０２９４】
吸入に適したエアロゾル製剤は、液剤と、粉末形態の固体とを含んでいてもよく、これらは、医薬として許容される担体、例えば不活性圧縮ガス、例えば窒素を用いて、合わせることができる。
【０２９５】
同様に含まれるのは、固体形態の製剤であり、これらは、経口または非経口のいずれかの投与のため、使用直前に液体形態の製剤に変換されることを意図する。このような液体の形態として、液剤、懸濁剤および乳濁液が挙げられる。
【０２９６】
別の実施形態は、経皮送達用に製剤された本発明の化合物を含む組成物を提供する。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／または乳濁液の形態を取ることができ、この目的では当技術分野で従来からあるような、マトリックス型またはリザーバー型の経皮貼付剤に含ませることもできる。
【０２９７】
別の実施形態は、皮下送達用に製剤された本発明の化合物を含む組成物を提供する。別の実施形態は、経口送達に好適な組成物を提供する。一部の実施形態において、１以上の本発明の化合物を含む医薬品が単位製剤で製造されることが有利となる場合がある。このような形態において、製剤は、活性成分の適切量、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する、適切な大きさの単位用量へと小分けされる。前記代替形態のそれぞれが、それらの相当する使用方法とともに、本発明の各種実施形態に含まれるものと考えられる。
【０２９８】
本発明の化合物は、当業界で公知の手順を用いて製造することができる。下記の反応図式は代表的な手順を示すものであるが、他の手順も好適であり得ることは当業者には理解できよう。反応には原料消費のモニタリングが関与する場合があるが、そのモニタリングには多くの方法があり、例えば薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）などがあるが、これらに限定されるものではなく、一つの方法が具体的に記載されている場合、他の非限定的な方法を代わりに用いることが可能であることは当業者には理解できよう。
【０２９９】
技術、溶媒および試薬についての言及を、下記のようなそれらの略称によって行うことが可能である。
【０３００】
酢酸：ＡｃＯＨ
アセトニトリル：ＭｅＣＮ
アリルカーバメート：Ａｌｌｏｃ
水溶液：ａｑ．
ベンジル：Ｂｎ
水酸化ベンジルトリ（ｔｒｅｉ）メチルアンモニウム：ＴｒｉｔｏｎＢ
［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）：ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ
ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロライド：ＢＯＰＣｌ
ｔｅｒｔ−ブチル：ｔ−ＢｕまたはｔＢｕ
計算値：Ｃａｌｃ′ｄ
センチメートル：ｃｍ
３−クロロ過安息香酸：ｍＣＰＢＡ
ジベンジリデンアセトン：ｄｂａ
ジクロロメタン：ＤＣＭ
２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル：ＸＰｈｏｓ
ジイソプロピルアミン：ｉＰｒ２ＮＨまたはＤＩＰＡ
ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＥＡまたはｉＰｒ２ＮＥｔ
１，２−ジメトキシエタン：ＤＭＥ
ジメチルアセトアミド：ＤＭＡ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド：ＥＤＣまたはＥＤＣＩ
ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
ジフェニルホスホリルアジド：ＤＰＰＡ
当量：ｅｑｕｉｖ．
エーテルまたはジエチルエーテル：Ｅｔ２Ｏ
エチル：Ｅｔ
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔ、ＥｔＯＡｃまたはＥＡ
実施例：Ｅｘ．
予想値：Ｅｘｐ．
グラム：ｇ
ヘキサン：ｈｅｘ
高速液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
高分解能質量分析：ＨＲＭＳ
ヒドロキシベンゾトリアゾール：ＨＯＢｔ
阻害：Ｉｎｈ．
アセチルアセトン酸鉄（ＩＩＩ）：Ｆｅ（ａｃａｃ）３
イソプロピルアルコール：ＩＰＡ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ
メタンスルホニルクロライド：ＭｅＳＯ２Ｃｌ
メタノール：ＭｅＯＨ
メトキシメチル：ＭＯＭ
メチルｔ−ブチルエーテル：ＭＴＢＥ
メチルクロロメチルエーテル：ＭＯＭＣｌ
ヨウ化メチル：ＭｅＩ
Ｎ−メチルモルホリン：ＮＭＭ
メチルマグネシウムブロマイド：ＭｅＭｇＢｒ
ミクロリットル：μｌまたはμＬ
ミリグラム：ｍｇ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
分：ｍｉｎ
Ｎ−ブロモコハク酸イミド：ＮＢＳ
ｎ−ブチルリチウム：ｎＢｕＬｉまたはｎ−ＢｕＬｉ
核磁気共鳴スペクトル測定：ＮＭＲ
番号：ｎｏ．またはＮｏ．
実測値：Ｏｂｓ．
酢酸パラジウム（ＩＩ）：Ｐｄ（ＯＡｃ）２
パラ−メトキシベンジル：ＰＭＢ
石油エーテル：ＰＥ
保持時間：ｔＲ
室温（環境温度、約２５℃）：ｒｔまたはＲＴ
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル：ｔ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
温度：ｔｅｍｐ．
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
トリメチルシリル：ＴＭＳ
２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル：Ｔｅｏｃ
２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４−６−トリオキサイド：Ｔ３Ｐ
超高速液体クロマトグラフィー：ＵＰＬＣ。
【０３０１】
方法１
【０３０２】
【化４６】
2014514302.tif 000048
段階１：２−（メチルスルホニル）−アセトニトリル（１１．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮａＨ（８．０ｇ、鉱油中６０％品、２００ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。２０分後、ＭｅＩ（２８．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を１．５時間の期間をかけて滴下した。混合物を終夜（２０時間）で０℃から室温まで昇温させた。それをＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で反応停止し、ＴＨＦを留去した。水溶液を酢酸エチル２５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物をヘキサン／エーテルで磨砕することで、２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンニトリルを得た（１３．６ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）δ３．１５（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、６Ｈ）。
【０３０３】
【化４７】
2014514302.tif 000049
段階２：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−プロパンニトリル１．０５ｇ（７．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに−７８℃でブチルリチウム３．０ｍＬ（２．５Ｍヘキサン溶液、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、スルフィンイミン５−１（１．３０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液６０ｍＬで反応停止し、酢酸エチル１００ｍＬずつで２回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ４０ｇ、０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって２回精製して、純粋な化合物１−１ａ（８７６ｍｇ）および二種類のジアステレオマー化合物の混合物（３９８ｍｇ、１−１ａ／１−１ｂ７：３）を得た。のＬＣＭＳ１−１ａ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．２７分、ｍ／ｅ＝４５６（Ｍ＋Ｎａ）。のＬＣＭＳ１−１ｂ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．２３分、ｍ／ｅ＝４５６（Ｍ＋Ｎａ）。
段階３：化合物１−１ａ  ０．７００ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン中溶液（４ｍＬ）中溶液を室温で１．５時間撹拌した。それを濃縮し、残留物をエーテルおよび少量のジクロロメタンで磨砕して、化合物１−２（０．５８５ｇ、９９％）をＨＣｌ塩として得た。１−２のＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．３６分、ｍ／ｅ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
段階４：化合物１−２（ＨＣｌ塩）０．５８ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ  ６０ｍｇのＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中懸濁液を撹拌したものの入ったフラスコにＨ２風船を取り付けた。混合物をＨ２雰囲気下に室温で４時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １２ｇ：０％から６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、化合物１−３（０．３７ｇ、７８％）を得た。１−３のＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝０．７３分、ｍ／ｅ＝３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
段階５：アニリン化合物１−３（０．１７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および５−フルオロピリジン−２−カルボン酸０．１０４ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中懸濁液に、ＢＯＰＣｌ  ０．２８９ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．２２ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）で反応停止した。混合物をジクロロメタン３０ｍＬずつで２回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １２ｇ：０％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して遊離塩基を得て、それをＨＣｌ／エーテルで処理して、塩１−４ａを形成した（０．１９２ｇ、７４％）。１−４ａのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９４分、ｍ／ｅ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
下記の化合物を同様にして製造した。
【０３０７】
【化４８】
2014514302.tif 000050
段階６：化合物１−４ａ（ＨＣｌ塩）０．１５ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ  ０．０５ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中懸濁液を４時間加熱還流した。それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液４０ｍＬで希釈し、ジクロロメタン５０ｍＬずつで２回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １２ｇ：０％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して遊離塩基を得て、それをＨＣｌ／エーテルで処理して、実施例１をＨＣｌ塩として形成した（０．１２２ｇ、８１％）。実施例１のＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９５分、ｍ／ｅ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
下記の実施例を同様にして製造した（１−４ｂから実施例２および１−４ｃから実施例３）。
【０３０９】
【化４９】
2014514302.tif 000051
方法２
【０３１０】
【化５０】
2014514302.tif 000052
段階１：化合物１−２  １．４１ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）およびＣｕ（Ｉ）Ｃｌ  ０．４０ｇ（４．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中懸濁液を５時間還流攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液３０ｍＬで希釈し、ジクロロメタン８０ｍＬずつで３回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ４０ｇ：０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨの勾配）によって精製して、化合物２−１を得た（１．７５ｇ、９５％）。２−１のＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．７５分、ｍ／ｅ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
段階２：化合物２−１  １．２０ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ  ０．１１ｇのＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中懸濁液を撹拌したものが入ったフラスコにＨ２風船を取り付けた。混合物を室温で６時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタン１００ｍＬに溶かし、セライト層で濾過した。濾液を濃縮し、残留物をエーテルで磨砕し、濾過して、化合物２−２  ０．７２ｇを得た。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２４ｇ：０％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨの勾配）によって精製して、追加の化合物２−２  ０．２７ｇを得た。２−２のＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝０．６９分、ｍ／ｅ＝３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
段階３：化合物２−２（０．３００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および５−クロロピリジン−２−カルボン酸０．２０５ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中懸濁液にＴ３Ｐ（０．９５７ｇ、５０％酢酸エチル中溶液、１．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を０℃で１時間および室温で２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍＬで反応停止した。混合物をジクロロメタン５０ｍＬずつで２回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２４ｇ：０％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨの勾配）によって精製して、実施例５（０．４１７ｇ、９５％）を得た。実施例５のＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．００分、ｍ／ｅ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１３】
方法２段階３で説明した手順を用いて、必要なカルボン酸を用いることで、化合物２−２から表２−１中の実施例を製造した。実施例４および実施例８を同様の方法で製造することができる。別法として、実施例４および実施例８を方法２Ｂに従って製造した。
【０３１４】
表２−１
【０３１５】
【表１】
2014514302.tif 000053
2014514302.tif 000054
方法２Ａ
【０３１６】
【化５１】
2014514302.tif 000055
段階１：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−プロパンニトリル４．７１ｇ（３２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにブチルリチウム１３．６ｍＬ（２．５Ｍヘキサン中溶液、３４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、スルフィンイミン５−４（５．１９ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。溶液を−７８℃でさらに３時間撹拌し、希ＮＨ４Ｃｌ溶液１２０ｍＬで反応停止した。混合物をジクロロメタン２００ｍＬずつで２回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル  １２０ｇ、０％から７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２種類のジアステレオマーの混合物４．３ｇを得て、それをＳＦＣ（ＴｈａｒＳＦＣ３５０、５０×２５０ｍｍＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム、粒径５μｍ、２５％イソプロパノール／ＣＯ２、１５０バール、２５０ｇ／分、４０℃）によって分離して、化合物２Ａ−１ａ（３．４ｇ）および化合物２Ａ−１ｂ（０．２４ｇ）を得た。２Ａ−１ａのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．２６分、ｍ／ｅ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）。２Ａ−１ｂのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．２２分、ｍ／ｅ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
段階２：化合物２Ａ−１ａ  ３．３ｇ（８．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２０ｍＬ）中溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をエーテルおよび少量のジクロロメタンで磨砕して、化合物２Ａ−２（２．７３ｇ、９９％）をＨＣｌ塩として得た。２Ａ−２のＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．８１分、ｍ／ｅ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
段階３：化合物２Ａ−２  ２．７ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）およびＣｕ（Ｉ）Ｃｌ  ０．８２８ｇ（８．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）中懸濁液を５時間還流攪拌した。混合物を濃縮した。残留物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液５０ｍＬで希釈し、ジクロロメタン１２０ｍＬずつで３回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ４０ｇ：０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨの勾配）によって精製して、化合物２Ａ−３（１．９９ｇ、８３％）を得た。２Ａ−３のＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．８１分、ｍ／ｅ−３０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
段階４：化合物２Ａ−３（１．９８ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を０℃で濃Ｈ２ＳＯ４１６ｇに溶かした。その撹拌溶液に、発煙ＨＮＯ３４．１３ｇ（６５．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を０から５℃で１時間撹拌し、氷水１００ｍＬに投入した。混合物をＮＨ４ＯＨで約ｐＨ９の塩基性とし、ジクロロメタン１００ｍＬずつで３回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ４０ｇ：０％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨの勾配）によって精製して、化合物２Ａ−４（２．１８ｇ、９６％）を得た。２Ａ−４のＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．８２分、ｍ／ｅ＝３４８（Ｍ＋Ｈ）。
段階５：化合物２Ａ−４  ２．１５ｇ（６．１９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ  ０．２ｇのＭｅＯＨ８０ｍＬ中懸濁液を撹拌したものが入ったフラスコにＨ２風船を取り付けた。混合物を室温で６時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をエーテル１００ｍＬ中で撹拌して、濾過後に化合物２Ａ−５を得た（１．８４ｇ、８４％）。２Ａ−５のＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．４４分、ｍ／ｅ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
段階６：化合物２Ａ−５（０．２８６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および５−フルオロピリジン−２−カルボン酸０．１６５ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中懸濁液にＴ３Ｐ（０．８５９ｇ、５０％の酢酸エチル中溶液、１．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を０℃で１時間および室温で２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で反応停止した。混合物をジクロロメタン５０ｍＬずつで２回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２４ｇ、０％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨの勾配）によって精製して、実施例９ｋを得た（０．２５５ｇ、６５％）。実施例９ｋのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９９分、ｍ／ｅ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
方法２Ａ段階６に記載のものと同様の手順を用い、必要なカルボン酸を用いることで、表２Ａ−１中の実施例を化合物２Ａ−５から製造した。
【０３２２】
表２Ａ−１
【０３２３】
【表２】
2014514302.tif 000056
（ｉ）段階１でケチミン５−４に代えて指定のケチミンを用い、（ｉｉ）段階１の一部としてＳＦＣクロマトグラフィーを行わず、（ｉｉｉ）段階６で適切なカルボン酸を用い、（ｉｖ）表の後の注記によって具体的に記載された他の変更を除き、方法２Ａに示した手順と同様の手順を用いて表２Ａ−２中の実施例を製造した。
【０３２４】
表２Ａ−２
【０３２５】
【表３】
2014514302.tif 000057
2014514302.tif 000058
上記の表２Ａ−２の注記：
１．実施例９ｘから９ｚの場合、下記の条件：Ｔｈａｒ８０装置、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、３０×２５０ｍｍカラム、粒径５μｍ、２０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ含有）／ＣＯ２、１００バール、６０ｍＬ／分、カラム温度３８℃に従って段階４から単離した生成物にＳＦＣクロマトグラフィーを行った。
【０３２６】
２．実施例９ａｂから９ａｄの場合、下記のカップリング条件：１．０当量のカルボン酸、１．５当量のＨＡＴＵ、３．０当量のＤＩＥＡ、溶媒としてのＤＭＦ、室温（例えば、下記の２Ａ−８から実施例９ｔの変換を参照）を段階６で用いた。
【０３２７】
３．実施例９ｓから９ｗの場合、段階４で生成したニトロ中間体を、実施例９ｔについて下記に記載の実施例に変換した。実施例９ｓの場合、ＨＡＴＵに代えてＴ３Ｐを用いた。
【０３２８】
【化５２】
2014514302.tif 000059
段階１：化合物２Ａ−６（７ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液に２５℃でＢｏｃ２Ｏ（１３ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を水によって反応停止し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して化合物２Ａ−７を得た（８ｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、３．５３−３．７１（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、１８Ｈ）。
【０３２９】
段階２：化合物２Ａ−７（５．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：０．３、１００ｍＬ）中溶液にＮＨ４Ｃｌ（２．６５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、亜鉛粉末（６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を０℃で加え、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮して化合物２Ａ−８を得た（２．５ｇ、５０％）。それをそれ以上精製ずに次の段階で直接用いた。
【０３３０】
段階３：化合物２Ａ−８（８００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２６ｍＬ）中溶液に５−クロロピコリン酸（２３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、次に２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＴＦＡ／ＤＣＭ（１０％、２０ｍＬ）に溶かし、２時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例９ｔを得た。
【０３３１】
方法２Ｂ
【０３３２】
【化５３】
2014514302.tif 000060
実施例９ａｆから９ａｙ（表２Ｂ−１）の平行製造：撹拌バーを入れた１ドラムバイアルに、必要なカルボン酸（０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。各バイアルに、化合物２−２（１８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中溶液と次にＴ３Ｐの溶液（５０重量％ＥｔＯＡｃ中溶液、０．０５０ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、混合物を室温で終夜撹拌した。各バイアルに、水（５０μＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。撹拌バーを除去し、溶媒を減圧下に除去した（最高温度４０℃で）。各粗生成物をＤＭＳＯ  １ｍＬに再溶解し、濾過した。粗生成物を質量感応式ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、５％から１０％から開始して３５％から４５％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）／水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）の勾配範囲、２５ｍＬ／分、試行時間８分］によって精製して、実施例９ａｆから９ａ７を得た。
【０３３３】
表２Ｂ−１．実施例９ａｆから９ａｙのデータ
【０３３４】
【表４】
2014514302.tif 000061
2014514302.tif 000062
方法２Ｂに記載の手順と同様の手順を用い、原料として２−２に代えて化合物２Ａ−５を用い、必要なカルボン酸を用い、次の変更［（ｉ）粗生成物を質量感応式ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ、５％から１５％で開始して最終２０％から４５％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）の勾配範囲、５０ｍＬ／分、試行時間８分間］によって精製して実施例９ａｚ−９ｂｘを得た。（ｉｉ）実施例９ｂｘを質量感応式ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ、勾配溶離１５％から４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）、５０ｍＬ／分、試行時間８分間］によって再精製して実施例９ｂｘを得た。］を行うことで表２Ｂ−２の実施例を製造した。
【０３３５】
表２Ｂ−２．実施例９ａｚから９ｂｘのデータ
【０３３６】
【表５】
2014514302.tif 000063
2014514302.tif 000064
2014514302.tif 000065
方法２Ｃ
【０３３７】
【化５４】
2014514302.tif 000066
段階１：アニリン２−２  ０．５１ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮＢＳ  ０．３６４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２４ｇ：０％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨ）を行って、２Ｃ−１を得た（０．４０２ｇ、６２％）。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．１８分、ｍ／ｅ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
段階２：化合物２Ｃ−１を、方法２Ａ段階６に従って処理して、実施例９ｂｙを得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．２１分、ｍ／ｅ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３９】
方法２Ｄ
【０３４０】
【化５５】
2014514302.tif 000067
化合物実施例９ｐ  ０．２０ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（４ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＴＦＡ  ２ｍＬを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２４ｇ：０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、実施例９ｂｚを得た（０．１３５ｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．８０分、ｍ／ｅ＝４２２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
方法２Ｅ
【０３４２】
【化５６】
2014514302.tif 000068
段階１で２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンニトリルに代えてスルホン１４−１を用い、段階２後に次のＳＦＣ精製条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ２５０×２１ｍｍＡＤ−Ｈカラム、４０℃、２０％イソプロパノール／１２０バールＣＯ２、５０ｇ／分、ＴｈａｒＳＦＣ  Ｐｒｅｐ８０システムを用いて、方法２Ａの段階１、２および３に記載の手順を用い、化合物２Ｅ−１を同様に製造した。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．７０分、ｍ／ｅ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
段階１：化合物２Ｅ−１  ０．０３３ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ  ０．０２５ｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中懸濁液を撹拌し、それにＨ２風船を取り付けた。混合物を室温で４時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２２ｇ：０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、化合物２Ｅ−２  ０．０２３ｇ（７７％）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝０．６５分、ｍ／ｅ＝３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
段階２：化合物２Ｅ−２（０．０２３ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および５−フルオロピリジン−２−カルボン酸０．０１４ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中懸濁液に、Ｔ３Ｐ（５０％ＥｔＯＡｃ中溶液、０．０６９ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止した。それをジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２３ｇ：０％から７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．１％ＮＨ４ＯＨ含有））によって精製して、実施例９ｃａ（０．００１６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９４分、ｍ／ｅ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
表２Ｅ−１．方法２Ｃ、２Ｄおよび２Ｅからの実施例のデータ
【０３４６】
【表６】
2014514302.tif 000069
方法２Ｆ
【０３４７】
【化５７】
2014514302.tif 000070
段階１：２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンニトリル（３．６７ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにアルゴン下に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ溶液１０．０ｍＬ（２．５Ｍヘキサン中溶液、２５ｍｍｏｌ）を３５分間の期間をかけて滴下した。添加完了後、撹拌を−７８℃でさらに４０分間続けた。化合物５−８（４．００ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を、４０分間かけて前記混合物に滴下した。反応液を−７８℃で４時間撹拌した。次にそれを、−７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液８０ｍＬを加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃ２００ｍＬずつで３回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、二種類の異性体の混合物を得た。ＳＦＣ（Ｔｈａｒ  ＳＦＣシステム、ＩＣカラム、２５％イソプロパノール／超臨界ＣＯ２）による分離によって、化合物２Ｆ−１（４．６０ｇ、７８．９％）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．４０分、ｍ／ｅ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
段階２：化合物２Ｆ−１（７．４９ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン５０ｍＬを加えた。室温で４時間撹拌を続けた。混合物を濃縮し、残留物をエーテル（１５０ｍＬ）とともに撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄して粗取得物（５．７５ｇ）を得た。この粗取得物４．３３ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）およびＣｕ（Ｉ）Ｃｌ  １．２４ｇ（１２．４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中懸濁液を５時間還流攪拌した。次にそれを濃縮し、残留物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液３０ｍＬで希釈し、ジクロロメタン８０ｍＬずつで３回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １２０ｇ：０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、化合物２Ｆ−２を得た（３．０７ｇ、７０．９％）。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．１１分、ｍ／ｅ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４９】
段階３：封管中の化合物２Ｆ−２（１．５０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）２Ｏ（５９ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（３６ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（２２．１ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（８ｍＬ）中混合物を６０から６５℃で１２時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、Ｈ２Ｏ  １５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ２００ｍＬずつで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １２０ｇ：０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、化合物２Ｆ−３を得た（６８９ｍｇ、５５．７％）。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．５７分、ｍ／ｅ＝３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
段階４：化合物２Ｆ−３（４２２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸（２５７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中懸濁液にＴ３Ｐ（５０％ＥｔＯＡｃ中溶液、１．３４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を０℃で１時間、次に室温で２０時間撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬで反応停止した。それをジクロロメタン２０ｍＬずつで３回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２４ｇ：０％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、実施例９ｃｂを得た（５０７ｍｇ、７７％）。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９３分、ｍ／ｅ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５１】
方法２Ｆ段階６に示した手順を用い、必要なカルボン酸を用いることで化合物２Ｆ−３から、表２Ｆ−１中の実施例を製造した。
【０３５２】
表２Ｆ−１
【０３５３】
【表７】
2014514302.tif 000071
方法２Ｇ
【０３５４】
【化５８】
2014514302.tif 000072
スルホン１４Ｃ−２を方法２Ａ段階１から３に従って処理し、次にＳＦＣクロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍＴＭ  ＳＦＣ、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、７０％超臨界ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）、５０ｍＬ／分、カラム温度：３８℃、ノズル圧：１００バール、２２０ｎｍ）によってジアステレオマーを分離して、化合物２Ｇ−３ａおよび２Ｇ−３ｂを得た。これらの化合物を個別に、方法２Ａ段階５および６に従って処理して、実施例９ｃｌ−ａおよび９ｃｌ−ｂを得た。
【０３５５】
（ｉ）段階１でスルホン１４Ｃ−２に代えて指定のスルホンを用い、（ｉｉ）段階５で適切なカルボン酸を用い、（ｉｉｉ）注記に指定の他の変更を行った以外は、方法２Ｇに示した手順と同様の手順を用いて、表２Ｇ−１中の実施例を製造した。
【０３５６】
表２Ｇ−１
【０３５７】
【表８】
2014514302.tif 000073
2014514302.tif 000074
2014514302.tif 000075
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2014514302.tif 000080
2014514302.tif 000081
上記表２Ｇ−１についての注記
１．実施例９ｃｒ−ａ、９ｃｓ−ａ、９ｃｔ−ａ、９ｃｕ−ａについては、段階１でＬＨＭＤＳを用いた。
【０３５８】
２．実施例９ｄｓ−ａ、９ｄｔ−ａ、９ｄｕ−ａについては、
ニトロ還元でＺｎ／ＨＯＡｃを用いた。
【０３５９】
３．実施例９ｄｍ−ａ、９ｄｍ−ｂについては、上記の変更の両方を用いた。
【０３６０】
方法２Ｈ
【０３６１】
【化５９】
2014514302.tif 000082
ビス−ＨＣｌ塩としてのアニリン２−２  ０．０５３ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロピリジルニトリル０．０２２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ  ０．２０ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中混合物を７０時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨで溶離を行う分取ＴＬＣによって精製して、実施例９ｅｆを得た（０．００９ｇ、１５％）。
【０３６２】
表２Ｈ−１．実施例９ｅｆのデータ
【０３６３】
【表９】
2014514302.tif 000083
方法２Ｉ
【０３６４】
【化６０】
2014514302.tif 000084
方法２Ｇでスルホン１４Ｃ−２を化合物２Ｇ−４ａに変換するのに用いた手順と同様の手順を用いて、スルホン１４Ａ−６から化合物２１−１を製造した。
【０３６５】
窒素雰囲気下、２１−１（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および化合物１８−４（８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｔ３Ｐ（０．３３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、５０％ＥｔＯＡｃ中溶液）を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間、次に室温でさらに１６時間撹拌した。溶液に水を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋なＭＯＭ保護生成物を得て、それをＴＦＡ／ＤＣＭ（２０％、２ｍＬ）に溶かし、６時間撹拌し、濃縮して、実施例９ｅｇを得た（６０ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．０９−８．４８（ｍ、３Ｈ）、７．６２−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．３５（ｍ、３Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（条件Ｆ３）：ｔＲ＝２．１２分、ｍ／ｅ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
方法３
【０３６７】
【化６１】
2014514302.tif 000085
段階１：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−プロパンニトリル２．０７ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、−７８℃でブチルリチウム５．６ｍＬ（２．５Ｍヘキサン中溶液、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、スルフィンイミン５−２（２．２５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を−７８℃でさらに３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液２０ｍＬおよび水８０ｍＬで反応停止した。それを酢酸エチル１５０ｍＬずつで２回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ８０ｇ、０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって２回精製して、混合物としての二種類のジアステレオマー異性体１．５３ｇを得て、それをさらにＳＦＣ（ＴｈａｒＳＦＣ８０、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム２１×２５０ｍｍ、粒径５μｍ、１５０バールのＣＯ２、５０ｇ／分、共溶媒としての１０％の２−プロパノール、４０℃）によって精製して、化合物３−１ａ（１．１７ｇ、３６％）および３−１ｂ（０．０７ｇ、低純度、２％）を得た。３−１ａのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．３８分、ｍ／ｅ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）。３−１ｂのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．３１分、ｍ／ｅ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
段階２：化合物３−１ａ  １．１ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）および４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５ｍＬ）中溶液を室温で終夜（１８時間）撹拌した。それを濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍＬで希釈し、ジクロロメタン６０ｍＬずつで３回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２４ｇ：０％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、化合物３−２を得た（０．７２ｇ、８４％）。３−２のＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．８８分、ｍ／ｅ＝３６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
段階３：化合物３−２  ０．５５ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ  ０．２０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液を４時間還流攪拌した。それをジクロロメタン８０ｍＬで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２４ｇ：０％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、化合物３−３を得た（０．２１４ｇ、３９％）。３−３のＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．８７分、ｍ／ｅ＝３６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７０】
段階４：化合物３−３  ０．０７３ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸０．０４４ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  ０．０２３ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）および２ＭＮａ２ＣＯ３水溶液０．１５ｍＬ（０．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）中懸濁液を２時間加熱還流した。それを濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １２ｇ、０％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、実施例１０を得た（０．０７４ｇ、９７％）。実施例１０のＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９９分、ｍ／ｅ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７１】
段階５：３−シアノフェニルボロン酸に代えて１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸を用い、段階４における手順と同様にして化合物３−４を製造した。３−４のＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．８７分、ｍ／ｅ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）。粗化合物３−４  ０．０８ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ  １ｍＬ（１３．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。それを濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １２ｇ：０％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して生成物を得て、それをさらに、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨで溶離を行う分取ＴＬＣによって精製して、化合物実施例１１を得た（０．０３ｇ、２段階で化合物３−３から４７％）。実施例１１のＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．０８分、ｍ／ｅ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
方法３の段階４に記載の手順を用い、化合物３−３を必要なボロン酸とカップリングすることで、表３−１中の実施例１２から１５を製造することができる。実施例１６は、方法３段階４に従って化合物３−３を１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸とカップリングさせ、次に生成物を方法３段階５に従って処理することで製造することができる。段階４においてホウ酸エステル１６−１を用いて、中間体３−３から実施例１６ａを製造した。
【０３７３】
表３−１
【０３７４】
【表１０】
2014514302.tif 000086
方法３Ａ
【０３７５】
【化６２】
2014514302.tif 000087
密閉バイアル中、化合物２Ｆ−３  ０．０７０ｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸０．０４０ｇ（０．２６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  ０．０４４ｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液０．１９２ｍＬ（０．３８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波によって１１０℃で１時間加熱し、冷却し、濃縮した。残留物を、５％７Ｍ［ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う分取ＴＬＣによって精製して実施例１６ｂ（７２ｍｇ、９７％）を得た。実施例１６ｂのＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９７分、ｍ／ｅ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
カップリング相手として適切なボロン酸またはボロン酸エステルを用い、方法３Ａに従って、表３Ａ−１中の実施例を製造した。（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸を用いて、実施例１６ｅを製造した。
【０３７７】
表３Ａ−１
【０３７８】
【表１１】
2014514302.tif 000088
方法４
【０３７９】
【化６３】
2014514302.tif 000089
段階１でケチミン５−２に代えてケチミン５−３を用い、方法３の段階１、２および３に記載の手順を用いて化合物４−１を同様に製造した。４−１のＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９５分、ｍ／ｅ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
段階１：化合物４−１のジクロロメタン中溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏを加える。溶液を室温で３時間撹拌し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物４−２を得る。
【０３８１】
段階２：化合物４−２のＴＨＦ中溶液に０℃で、メチルマグネシウムブロマイドを加える。反応液を０℃で３０分間撹拌し、冷却して−７８℃とする。ｔ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液を１０分間かけて加え、反応液を−７８℃でさらに１時間撹拌する。次に、ＣＯ２ガスを反応液に５分間吹き込み、その際に冷却浴を外す。昇温させて室温とした後、１Ｎ  ＨＣｌおよび酢酸エチルを混合物に加える。混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−３を得る。
【０３８２】
段階３：方法１の段階５における手順を用い、化合物４−３を２−アミノ−６−メチルピリジンとカップリングさせて４−４を得る。
【０３８３】
段階４：化合物４−４のＴＦＡ：ジクロロメタン（１：１）中溶液を室温で３時間撹拌し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して実施例１７を得る。
【０３８４】
方法４段階３および４に記載の手順に従って、段階３で適切なアニリンに代えることで、化合物４−３から表４−１に示した実施例を製造することができる。別法として、段階７で適切なアニリンを用いることで、方法４Ａに記載の手順に従って、化合物４−１から実施例１８から２３を製造した。実施例１７を同様にして製造することができる。
【０３８５】
表４−１
【０３８６】
【表１２】
2014514302.tif 000090
方法４Ａ
【０３８７】
【化６４】
2014514302.tif 000091
段階１：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−プロパンニトリル４．３０ｇ（２９．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに−７８℃で、ブチルリチウム１１．７ｍＬ（２．５Ｍヘキサン中溶液、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、スルフィンイミン５−３（５．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を加えた。溶液を−７８℃でさらに３時間撹拌し、希ＮＨ４Ｃｌ溶液１５０ｍＬで反応停止した。それをジクロロメタン２００ｍＬずつで２回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーと次にＳＦＣ（４．６×２５０ｍｍＯＪ−Ｈカラム、１０％イソプロパノール／ＣＯ２、２５０ｇ／分）によって精製して、化合物４Ａ−１を得た（３．８ｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．４５分、ｍ／ｅ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
段階２：４Ａ−１  ４．０ｇ（８．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）および４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２０ｍＬ）中溶液を室温で１８時間撹拌した。それを濃縮し、残留物をエーテルおよび少量のジクロロメタンで磨砕して、化合物４Ａ−２（３．３ｇ、９６％）をＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．０分、ｍ／ｅ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
段階３：化合物Ａ−２  ３．２８ｇ（７．７７ｍｍｏｌ）およびＣｕ（Ｉ）Ｃｌ  ０．８１ｇ（８．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）中懸濁液を５時間加熱還流した。それを濃縮し、残留物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液７０ｍＬで希釈し、ジクロロメタン１００ｍＬずつで３回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ８０ｇ：０％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、化合物４−１を得た（２．８２ｇ、９４％）。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９５分、ｍ／ｅ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
段階４：ＭｅＯＨ（４１ｍＬ）中のブロマイド４−１（４．１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．３１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。容器を窒素で（３回）、次にＣＯ（３回）でパージした。反応液を１０００ＲＰＭで撹拌しながら約１．３８ＭＰａ（２００ｐｓｉ）のＣＯ下に加熱して８０℃として１８時間経過させた。反応液を冷却し、減圧下に濃縮して４Ａ−４を得て、それを次の段階に直接用いた。
【０３９１】
段階５：ＤＣＭ（３７ｍＬ）中の段階４からのエステルＡ−４に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（３０分間かけて０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して４Ａ−５を得た（４．３ｇ、４Ａ−３から８４％）。
【０３９２】
段階６：ＴＨＦ（２９ｍＬ）中のエステル４Ａ−５（４．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）に、２Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（２７ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液を０．１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、酸４Ａ−６を得た（３．５ｇ、８８％）。
【０３９３】
段階７：実施例１８から２２、２２ａから２２ｖの平行製造：１ドラムバイアルに、必要なアミンモノマーおよび撹拌バーを加えた。化合物４Ａ−６（３３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（６１．０μＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８．３μＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液を各バイアルに加えた。バイアルにキャップを施し、反応液を室温で終夜撹拌した。その後、水（５０μＬ）を各バイアルに加え、次にＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを室温で２時間撹拌した。撹拌バーをバイアルから取り出した。溶媒を減圧下に除去した（最高温度４０℃で）。各生成物をＤＭＳＯ  １ｍＬに再度溶かし、濾過した。粗生成物を質量感応式ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ、最初に８％−１０％から最後に２２％−４２％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）の勾配範囲を使用、５０ｍＬ／分、試行時間８分］によって精製して実施例１８から２２、２２ａから２２ｖを得た。
【０３９４】
注記：実施例２２および２２ｖを再度、質量感応式ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、最初に８％−１５％から４２％−６０％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）／水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）の勾配範囲、２５ｍＬ／分、試行時間８分］によって精製して、実施例２２および２２ｖを得た。
【０３９５】
表４Ａ−１．実施例２２ａから２２ｖのデータ
【０３９６】
【表１３】
2014514302.tif 000092
2014514302.tif 000093
2014514302.tif 000094
方法５
【０３９７】
【化６５】
2014514302.tif 000095
段階１：濃Ｈ２ＳＯ４（９３％から９８％、３６０ｍＬ）のスラリーを−４２℃で機械撹拌しながら、それに１−（２−フルオロフェニル）エタノン（９０．０ｇ、６５２ｍｍｏｌ）および発煙硝酸（５３．１ｍＬ）の濃Ｈ２ＳＯ４（１２９ｍＬ）中溶液を滴下した。そのスラリーを−４２℃で３０分間撹拌した。混合物を氷１．３ｋｇにゆっくり注いだ。その混合物に、水（１リットル）を加えた。生成物が溶液から沈殿した。全ての氷が融けた後、生成物を濾過によって回収した。固体をＥｔＯＡｃで溶かした。有機層を５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬで２回）、水（３００ｍＬで１回）およびブライン（３００ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）エタノン（１１５ｇ、９７％）を黄色固体として得た。
【０３９８】
段階２：１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）エタノン（１１５ｇ、６２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９００ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（８７．７ｇ、６９１ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（３１５ｇ、１．３８ｍｏｌ）を加えた。溶液を２０時間加熱還流し、冷却して室温とし、氷（３ｋｇ）に投入した。混合物を２０分間撹拌し、濾過した。濾液の有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物５−１を得た（１５４ｇ、８６％）。５−１のＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．２６分、ｍ／ｅ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９９】
方法５段階２で説明した手順に従って、必要なケトンから表５−１中のケチミンを製造した。別段の断りがなければ、ケトンは市販のものである。ケチミン５−６および５−７については、段階２で、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを、それの（Ｒ）−（＋）エナンチオマーに代えて用いた。
【０４００】
表５−１
【０４０１】
【表１４】
2014514302.tif 000096
方法５Ａ
当業者に公知の方法によって、例えば最初にＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミン塩酸塩およびＥＤＣＩと反応させ、次に反応液を単離した後にメチルマグネシウムブロマイドと反応させることで、５−ブロモ−３−クロロチオフェン−２−カルボン酸（例えばＳ．  Ｎｏｍｕｒａ，  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ２００５０１２３２６、ｐ．１６３から入手可能）から１−（５−ブロモ−３−クロロチオフェン−２−イル）エタノン５Ａ−１を製造した。
【０４０２】
１−（５−ブロモ−３−クロロチオフェン−２−イル）エタノンおよび５−ブロモ−３−クロロチオフェン−２−カルボン酸の両方の製造についての追加の詳細を以下に提供する。
【０４０３】
３−クロロチオフェン−２−カルボン酸メチル（５０ｇ、０．２８ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）（４００ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ除去後、水溶液をエーテルで洗浄し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性とした。生成した固体を濾過によって回収し、乾燥させて、３−クロロチオフェン−２−カルボン酸４５ｇを収率９８％で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６３。
【０４０４】
ＤＩＰＡ（２６．３ｇ、０．２６ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液にｔ−ＢｕＬｉ溶液（１０４ｍＬ、０．２６ｍｏｌ、２．５Ｍ  ｎ−ヘキサン中溶液）を−７８℃で窒素下に加えた。添加完了後、混合物を１時間撹拌し、昇温させて０℃とし、３０分間撹拌した。上記ＬＤＡ溶液に、３−クロロチオフェン−２−カルボン酸（２１ｇ、０．１３ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を−７８℃で加えた。１時間撹拌後、１、２−ジブロモ−エタン（４８．９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、ゆっくり昇温させて室温とした。混合物をＨＣｌ水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、５−ブロモ−３−クロロチオフェン−２−カルボン酸２５ｇを収率８０％で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４１、２４３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５０（ｓ、１Ｈ）。
【０４０５】
化合物３（５０ｇ、０．２１ｍｏｌ）のピリジン（５００ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４０．４ｇ、０．４２ｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（８７ｇ、０．４２ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物４  ３５ｇを収率６０％で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８４、２８６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．９８（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）。
【０４０６】
５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮ２下に室温でＭｅＭｇＢｒ（１．１ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液によって反応停止した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（５−ブロモ−３−クロロチオフェン−２−イル）エタノン０．６ｇを収率７５％で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３９、２４１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．９５（ｓ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。
【０４０７】
方法５Ｂ
【０４０８】
【化６６】
2014514302.tif 000097
段階１：６−ブロモ−３−フルオロピコリンアルデヒド（１０．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに−７８℃で３５分の期間をかけてＭｅＭｇＢｒ１８．０ｍＬ（３．０Ｍエーテル中溶液、５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で３時間撹拌し、昇温させて０℃とし、０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を０℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１５０ｍＬで反応停止し、ＥｔＯＡｃ２００ｍＬずつで３回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２２０ｇ：０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物５Ｂ−１を得た（９．４１ｇ、８７％）。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９１分、ｍ／ｅ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０９】
段階２：化合物５Ｂ−１  ８．７４ｇ（３９．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ）中溶液に室温で、クロロクロム酸ピリジニウム２１．４ｇ（９９．０ｍｍｏｌ）およびセライト７．５０ｇを加えた。反応混合物を室温で２５時間撹拌し、次にセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２２０ｇ：０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物５Ｂ−２を得た（６．８２ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．１１分、ｍ／ｅ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１０】
方法５Ｃ
【０４１１】
【化６７】
2014514302.tif 000098
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（０．８５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．７ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で１時間撹拌し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．４１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。反応液を昇温させて室温とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、メチルケトン５Ｃ−１を得た（０．７７ｇ、７６％）。
【０４１２】
方法５Ｄ
【０４１３】
【化６８】
2014514302.tif 000099
段階１：冷却して−７８℃とした化合物５Ｄ−１（１７ｇ、１３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１２０ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン中溶液）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（５０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を加え、得られた溶液を−７８℃で４時間撹拌し、終夜にて昇温させて環境温度とした。１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、化合物５Ｄ−２を得た（１８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝５．４、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１４】
段階２：化合物５Ｄ−２（１８ｇ）のピリジン（１５０ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（５３．１ｇ、２７７ｍｍｏｌ）およびＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２７ｇ、２７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、化合物５Ｄ−３を得た（１８ｇ）。
【０４１５】
段階３：化合物５Ｄ−３（１８ｇ）のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１５０ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｂｒ２（４５ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をゆっくり昇温させて環境温度とし、終夜撹拌した。混合物を水によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）によって精製して化合物５Ｄ−４を得た（１６ｇ、５０％含有）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．８５（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）。
【０４１６】
段階４：化合物５Ｄ−４（１６ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液をＮ２下に冷却して０℃とし、それにＭｅＭｇＢｒ（６０ｍＬ、３Ｍエーテル中溶液）を加えた。混合物を１時間撹拌し、水およびＮＨ４Ｃｌ水溶液によって反応停止した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）によって精製して、化合物５Ｄ−５を得た（４ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．９０（ｓ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。
【０４１７】
段階３を行わなかった以外は方法５Ｄに記載の方法と同様の方法によって、チオフェン−２−カルボン酸を１−（５−ブロモ−３−フルオロチオフェン−２−イル）エタノン５Ｄ−６に変換した。
【０４１８】
方法６
【０４１９】
【化６９】
2014514302.tif 000100
方法３の段階４に記載の手順に従って、適切なボロン酸を用いることで、化合物４−１を実施例２３および実施例２７ａに変換した。
【０４２０】
実施例２４から２７を同様にして製造することができる。
【０４２１】
別法として、方法６Ａに従って実施例２４から２７を製造し、実施例２７を製造するには方法３段階５をさらに行った。適切なボロン酸またはボロン酸エステルを用いて方法６および６Ａと同様の手順を用い、同様にして実施例２７ａから２７ｄを形成した。
【０４２２】
実施例２３の製造についての追加的詳細：化合物４−１  ０．１０ｇ（０．２５９ｍｍｏｌ）、３−シアノピリジルボロン酸０．０８９ｇ（０．３８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  ０．０３ｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液０．２０ｍＬ（０．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）中混合物を７時間加熱還流し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １２ｇ：０％から６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して実施例２３を得た（９４ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９２分、ｍ／ｅ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
表６−１．実施例２３から２７、２７ａから２７ｄのデータ
【０４２４】
【表１５】
2014514302.tif 000101
表６−１についての注記：（１）実施例２７ｂについては、ボロン酸エステル１６−２を用いた。（２）実施例２７ｃについては、ボロン酸エステル１６−４を用いた。（３）実施例２７ｄについては、ボロン酸エステル１６−６を用いた。
【０４２５】
方法６Ａ
【０４２６】
【化７０】
2014514302.tif 000102
実施例２７ｅから２７ｚの平行製造：反応物４−１（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ボロン酸またはピノコール（ｐｉｎｏｃｏｌ）エステル（１．３当量）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．５９ｍｇ、１０．４μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物に水（０．１６ｍＬ）中の炭酸カリウム（２１．５０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波反応条件下に１２０℃で２０分間反応を実施した。水（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、濃縮した。各粗生成物をＤＭＳＯ  １ｍＬに再度溶かし、濾過した。粗生成物を質量感応式ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、最初に１０−３０％から最後に３０−８０％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）／水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）の勾配範囲を使用）によって精製して、表６Ａ−１における実施例２７ｅから２７ｚを製造した。
【０４２７】
表６Ａ−１
【０４２８】
【表１６】
2014514302.tif 000103
2014514302.tif 000104
2014514302.tif 000105
方法６Ｂ
【０４２９】
【化７１】
2014514302.tif 000106
段階１：ｔ−ＢｕＯＨ（１．３ｍＬ）中のブロマイド４−１（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に、ボロン酸エステル１６−７（０．１７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５７ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．０２９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を反応混合物に５分間吹き込んだ。反応液を昇温させて６５℃とし、３時間撹拌した。冷却した反応液を水およびＥｔＯＡｃに加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ（１．３ｍＬ）に取り、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．１０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えることで直接用いた。反応液を１２時間撹拌し、３０分間かけてのシリカゲルクロマトグラフィー（０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって直接精製して、６Ｂ−１を得た（０．１９ｇ、８６％、２段階）。
【０４３０】
段階２：ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の６Ｂ−１（０．１９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、減圧下に濃縮して、実施例２７ａａ（０．１９ｇ、９９％）をＴＦＡ塩として得た。
【０４３１】
示されたボロン酸またはボロン酸エステルを用い、方法６Ｂ（実施例２７ａａから２７ａｄ）または方法６（実施例２７ａｅから２７ａｇ）に従って４−１から表６Ｂ−１中の実施例を製造した。
【０４３２】
表６Ｂ−１
【０４３３】
【表１７】
2014514302.tif 000107
2014514302.tif 000108
方法６Ｃ
【０４３４】
【化７２】
2014514302.tif 000109
段階１においてケチミン５−４に代えてケチミン５−１１を用い、方法２Ａ段階１から３に記載の方法と同様の方法によって、ブロマイド６Ｃ−１を製造した［６Ｃ−１のＬＣＭＳ（条件Ｇ）、ｔＲ＝１．５６分、ｍ／ｅ＝３５２．９（Ｍ＋Ｈ）］。ＤＣＭ（４．４ｍＬ）中のブロマイド６Ｃ−１（０．４６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０分間かけて０％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ブロマイド６Ｃ−２を得た（０．４８ｇ、８１％）。
【０４３５】
ブロマイドおよび指定されたボロン酸またはエステルを用いることで、方法６Ｂに記載のものと同様の方法を用いて、表６Ｃ−１中の化合物を製造した。
【０４３６】
表６Ｃ−１
【０４３７】
【表１８】
2014514302.tif 000110
方法６Ｄ
【０４３８】
【化７３】
2014514302.tif 000111
段階１：２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンニトリル（１０．７１ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３１ｍＬ）中溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン中溶液、２９．１ｍＬ、７２．８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、スルフィンイミン５−１４（９．０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３．１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を−７８℃でさらに４時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。有機層を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６Ｄ−１（８．４９ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を単一のジアステレオマーとして得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．２３分、ｍ／ｅ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
段階２：化合物６Ｄ−１（８．４９ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１４３ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＨＣｌ（４Ｍジオキサン中溶液、２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、エーテル（２５ｍＬ）を加えた。沈殿を濾過し、エーテルで洗浄して（１０ｍＬで２回）、６Ｄ−２（６．８２ｇ、２０．８７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．７１分、ｍ／ｅ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４０】
段階３：化合物６Ｄ−２（６．８２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０４ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＣｕ（Ｉ）Ｃｌ（２．１７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で５時間撹拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ５０ｍＬで希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うカラムクロマトグラフィー（０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．１％ＮＨ４ＯＨ含有））によって精製した。合わせた分画を減圧下に濃縮して、６Ｄ−３（５．０３、１７．３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．６２分、ｍ／ｅ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４１】
段階４：化合物６Ｄ−３（５．５６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７７ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮＢＳ（３．７５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に追加のＮＢＳ（３．７５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水で洗浄した（１００ｍＬで３回）。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。合わせた分画を濃縮して、化合物６Ｄ−４を得た（５．８９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．９５分、ｍ／ｅ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４２】
段階５：７−メトキシインドール−２−ボロン酸ピナコールエステル（１１１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、化合物６Ｄ−４（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２Ｍ水溶液、０．３４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（２．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を密封し、液面下への５分間の吹き込みによって窒素でパージした。反応混合物を加熱して１００℃として１６時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を３５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって精製した。合わせた分画を減圧下に濃縮して、実施例２７ａｎを得た（３１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．１５分、ｍ／ｅ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
方法６Ｄ段階５と同様の手順を用い、適切なボロン酸またはボロン酸エステルを利用して、表６Ｄ−１中の実施例をブロマイド６Ｄ−４から製造した。ボロン酸またはボロン酸エステルの欄で記入が空白になっている場合、その試薬は市販品であった。
【０４４４】
表６Ｄ−１
【０４４５】
【表１９】
2014514302.tif 000112
2014514302.tif 000113
方法６Ｅ
【０４４６】
【化７４】
2014514302.tif 000114
段階１：ＥｔＯＡｃ（１．１ｍＬ）中の酸４Ａ−６（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、ベンゾヒドラジド（０．０５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％ＥｔＯＡｃ中溶液、０．５０ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、混合物を１５分間高撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して６Ｅ−４を得て、それを次の段階で直接用いた。
【０４４７】
段階２：ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中の６Ｅ−４（０．１９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、バージェス試薬（０．２０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して６５℃とし、１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０分間かけて０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６Ｅ−５を得た（０．０８０ｇ、４４％）。
【０４４８】
段階３：ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中の６Ｅ−５（０．０８０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＳＦＣ（ＭｅＯＨ／ＣＯ２）を用いて精製して、実施例２７ｂａを得た（０．０４０ｇ、５９％）。
【０４４９】
方法６Ｅ段階４から６における手順と類似の手順を用い、段階４で適切に置換されているベンゾヒドラジドを利用して、表６Ｅ−１中の実施例を酸６Ｅ−３から製造した。これらの実施例は、逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ、５０ｍＬ／分、１２分試行時間、移動相Ａ＝水＋．１％ギ酸、移動相Ｂ＝ＭｅＣＮ＋．１％ギ酸、１０％から５０％Ｂ）によって精製した。
【０４５０】
表６Ｅ−１
【０４５１】
【表２０】
2014514302.tif 000115
方法６Ｅにおける手順と類似の手順を用い、段階４で適切に置換されているベンゾヒドラジドを利用して、表６Ｅ−２中の実施例をブロマイド６Ｄ−４から製造した。
【０４５２】
表６Ｅ−２
【０４５３】
【表２１】
2014514302.tif 000116
方法６Ｆ
【０４５４】
【化７５】
2014514302.tif 000117
（ｉ）段階１でスルホン１４Ｃ−５およびケチミン５−１３を２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンニトリルおよびケチミン５−３に代えて用い；（ｉｉ）段階３の生成物についてＳＦＣクロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍＴＭ  ＳＦＣ，  Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、７０％超臨界ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）、６０ｍＬ／分、カラム温度：３８℃、ノズル圧：１００バール、２２０ｎｍ）を行うという変更を行い、方法４Ａ段階１から３に記載の手順と類似の手順を用いて化合物６Ｆ−３ａおよび６Ｆ−３ｂを製造して、化合物６Ｆ−３ａおよび６Ｆ−３ｂを得た。これら２種類の化合物を個別に、方法６または方法６Ｄ段階５に従って、カップリング相手としての３−シアノフェニルボロン酸でそれぞれ処理して、実施例２７ｂｊ−ａおよび２７ｂｊ−ｂを得た。
【０４５５】
段階１で指定のスルホン試薬を代えて用い、段階４で適切なボロン酸またはボロン酸エステルを用い、実施例２７ｂｊ−ａおよび２７ｂｊ−ｂについて上記の手順に類似の手順を用いて表６Ｆ−１中の実施例を製造した。実施例２７ｂｋ−ａ、２７ｂｋ−ｂ、２７ｂｐ−ａ、２７ｂｐ−ｂについては、ボロン酸エステル１６−２を用いた。
【０４５６】
表６Ｆ−１
【０４５７】
【表２２】
2014514302.tif 000118
2014514302.tif 000119
2014514302.tif 000120
段階１でケチミン５−１３に代えてケチミン５−３を用いた以外は、指定のスルホンから、そして段階４で適切なボロン酸またはボロン酸エステルを用いて、方法６Ｆに記載の方法と同様の方法を用い、表６Ｆ−２中の実施例を製造した。実施例２７ｂｕについては、段階４でボロン酸エステル１６−２を用いた。実施例２７ｂｖについては、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸を用いた。
【０４５８】
表６Ｆ−２
【０４５９】
【表２３】
2014514302.tif 000121
方法６Ｇ
【０４６０】
【化７６】
2014514302.tif 000122
段階１：６Ｆ−３（混合物ジアステレオマー、ＳＦＣクロマトグラフィー前の方法６Ｆ段階３の生成物、１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびヘキサメチル二錫（８３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下に２５℃でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２時間撹拌し、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６Ｇ−１を得た（６４０ｍｇ、５３％）。
【０４６１】
段階２：化合物６Ｇ−１（６４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（３２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下に２５℃でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２時間撹拌し、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物４５０ｍｇ（６８％）を混合物として得て、それをＳＦＣ（Ｔｈａｒ８０、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、１０μｍ、カラム温度３８℃、４０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）／超臨界ＣＯ２、１００バール、８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって分離して、実施例２７ｂｙ−ａおよび２７ｂｙ−ｂを得た。
【０４６２】
指定のスルホンから製造した方法６Ｆ段階３からの中間体を用い、方法６Ｇに記載の方法と類似の方法によって、表６Ｇ−１中の実施例を製造した。
【０４６３】
表６Ｇ−１
【０４６４】
【表２４】
2014514302.tif 000123
方法６Ｈ
【０４６５】
【化７７】
2014514302.tif 000124
段階１：ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の４Ａ−６（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキサイド（２．０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、混合物を１０分間高撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、６Ｈ−１を得た（１．１ｇ、９０％）。
【０４６６】
段階２：ＴＨＦ（９ｍＬ）中の６Ｈ−１（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に０℃で、メチルマグネシウムクロライド（３．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１．８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で５時間撹拌した。その混合物に、０．２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０分間かけて０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６Ｈ−２を得た（０．８０ｇ、８０％）。
【０４６７】
段階３：６Ｈ−２（０．３０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に、３３％ＨＢｒ／酢酸（０．８ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）および臭素（０．０５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物に、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を加え、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．４４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌し、水を加えた。反応液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０分間かけて０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６Ｈ−３を得た（０．２５ｇ、７１％）。
【０４６８】
段階４：ＥｔＯＨ（１．１ｍＬ）中の６Ｈ−３（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、２−アミノピリジン（０．０２３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて８５℃とし、３０分間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭに取り、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル分取ＴＬＣ（１０００μｍ）によって精製して６Ｈ−４を得た（０．０３ｇ、２５％）。
【０４６９】
段階５：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６Ｈ−４（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、減圧下に濃縮して実施例２８を得た（０．０２７ｇ）。
【０４７０】
【化７８】
2014514302.tif 000125
段階４で２−アミノピリジンに代えて２−アミノ−３−メトキシピリジンを用い、ＥｔＯＨに代えてｔ−ブタノールを用いた以外は、方法６Ｈにおいて実施例２８と同じ方法で実施例２８ａを製造した。
【０４７１】
【化７９】
2014514302.tif 000126
段階４で２−アミノピリジンに代えて２−アミノチアゾールを用い、ＥｔＯＨに代えてｔ−ブタノールを用いた以外は、方法６Ｈにおいて実施例２８と同じ方法で実施例２８ｂを製造した。さらに、段階４後の生成物混合物について、追加のＢｏｃ保護段階を行ってから、図式ＥＧ１に記載の手順を用いて精製を行った。さらに、最終生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム；５μｍ、３０×２５０ｍｍ；移動相Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ；５０ｍＬ／分；８分間かけて５％から３５％Ｂ）によって精製した。
【０４７２】
【化８０】
2014514302.tif 000127
段階４で２−アミノピリジンに代えて２−アミノ−６−メトキシピリジンを用いた以外は、実施例２８ｂと同じ方法で実施例２８ｃを製造した。
【０４７３】
表６Ｈ−１．実施例２８、２８ａから２８ｃのデータ
【０４７４】
【表２５】
2014514302.tif 000128
方法６Ｉ
【０４７５】
【化８１】
2014514302.tif 000129
段階１でケチミン５−４に代えてケチミン５−１２を用い、方法２Ａ段階１から３に記載の方法と同様の方法によって臭化物６Ｉ−１を製造した。ジオキサン（２ｍＬ）中のブロマイド６Ｉ−１（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．３１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（０．０４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に窒素を吹き込み、３回排気を行い、加熱して７５℃とし、４時間撹拌した。冷却した反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（条件Ｉ）によって精製して、実施例２９を得た（０．０１２ｇ、９．４％）。
【０４７６】
方法６Ｉに記載の手順と同様の手順を用い、適切なボロン酸を用いて、表６Ｉ−１中の実施例を製造した。
【０４７７】
表６Ｉ−１
【０４７８】
【表２６】
2014514302.tif 000130
方法７
【０４７９】
【化８２】
2014514302.tif 000131
化合物２Ｆ−３  ０．０５０ｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−フルオロアニリン０．０２８ｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ  ０．０１４ｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２  ０．００６ｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ  ０．０１９ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中混合物を１１０℃で窒素下に４時間加熱し、濃縮した。残留物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う分取ＴＬＣプレートによって精製して、実施例３０を得た（５．８ｍｇ、９．８％）。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．０９分、ｍ／ｅ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８０】
カップリング相手とし適切なアニリンを用い、方法７に記載の方法と類似の方法を用いて、表７−１中の化合物を製造した。
【０４８１】
表７−１
【０４８２】
【表２７】
2014514302.tif 000132
方法７Ａ
【０４８３】
【化８３】
2014514302.tif 000133
段階１：実施例２  ０．２６ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）およびローソン試薬０．４８ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）＋ピリジン（０．５ｍＬ）中懸濁液を４時間還流攪拌し、冷却して室温とした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２０ｍＬで希釈し、酢酸エチル３０ｍＬずつで２回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２４ｇ：０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して７Ａ−１を得た（０．０２６ｇ、１０％）。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．８１分、ｍ／ｅ＝４５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８４】
段階２：７Ａ−１  ０．０２３ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＮＨ２  ０．０１６ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液を３時間還流攪拌し、濃縮して７Ａ−２を得て、それを次の段階で直接用いた。
【０４８５】
段階３：７Ａ−２に、ＤＭＦ  ３ｍＬおよびＫ２ＣＯ３  ０．２１ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１８時間撹拌し、冷却して室温とした。それをブライン１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル２０ｍＬずつで２回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮し、残留物を８％ＭｅＯＨ／メチレンクロライド＋１％ＮＨ４ＯＨで溶離を行う分取ＴＬＣによって精製して、実施例３０ｂ  ２ｍｇを得た。
【０４８６】
表７Ａ−１．実施例３０ｂのデータ
【０４８７】
【表２８】
2014514302.tif 000134
方法８
【０４８８】
【化８４】
2014514302.tif 000135
化合物２Ｆ−３  ０．０６８ｇ（０．１８７ｍｍｏｌ）、４−エチニルアニソール１２  ０．０２９ｇ（０．２４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  ０．００６ｇ（０．００５６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ  ０．００２ｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０５２ｇ（０．３７３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それを８０℃で窒素下に１１時間加熱し、濃縮した。残留物を５％７Ｍ［ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う分取ＴＬＣプレートによって精製して、実施例３１を得た（１９ｍｇ、２５．２％）。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．１１分、ｍ／ｅ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８９】
カップリング相手として適切なアセチレンを用い、方法８に記載の方法に類似の方法を用いて、表８−１中の化合物を製造した。
【０４９０】
表８−１
【０４９１】
【表２９】
2014514302.tif 000136
方法９
【０４９２】
【化８５】
2014514302.tif 000137
（ｉ）段階１で２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンニトリルおよびケチミン５−４に代えてスルホン１４Ｈ−４およびケチミン５−９を用い；（ｉｉ）段階３の生成物について、ＳＦＣクロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍＴＭ  ＳＦＣ、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、７５％超臨界ＣＯ２、２５％ＭｅＯＨ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）、６０ｍＬ／分、カラム温度：３８℃、ノズル圧：１００バール、２２０ｎｍ）を行って実施例３２−ａおよび３２−ｂを得るという変更を行って、方法２Ａ段階１から３に記載の手順と類似の手順を用いて実施例３２−ａおよび３２−ｂを製造した。
【０４９３】
段階１で指定のスルホン試薬に代えて、実施例３２−ａおよび３２−ｂについて上記の手順と類似の手順を用いて、表９−１中の実施例を製造した。
【０４９４】
表９−１
【０４９５】
【表３０】
2014514302.tif 000138
2014514302.tif 000139
段階１に対して（ｉ）５−９に代えてケチミンとして５−１０を用い、（ｉｉ）１４Ｈ−４に代えて指定のスルホン試薬を用いるという変更を行って、方法９に記載の手順と類似の手順を用いて、表９−２中の実施例を製造した。
【０４９６】
表９−２
【０４９７】
【表３１】
2014514302.tif 000140
2014514302.tif 000141
方法１０
【０４９８】
【化８６】
2014514302.tif 000142
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の実施例３２ｇ−ａ（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．０８９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロライド（０．０２０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．０６９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を反応液に数分間吹き込んだ。酢酸パラジウムを加え、窒素をさらに２分間反応液に吹き込んだ。反応液を昇温させて７０℃とし、１８時間撹拌した。冷却した反応液をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、実施例３３を主要生成物として得た。
【０４９９】
方法１１
【０５００】
【化８７】
2014514302.tif 000143
段階１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例３２ｆ−ａ（０．２９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に−７８℃で、三臭化ホウ素（１．０Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。それを撹拌しながら昇温させて室温として４時間経過させた。メタノール（０．５ｍＬ）を加え、次に飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加えた。反応液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して実施例３４を得た（０．２１ｇ、７４％）。
【０５０１】
段階２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の実施例３４（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．３０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．４１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１１−１を得た（０．１８ｇ、５１％）。
【０５０２】
段階３：ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１１−１（０．１８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、ナトリウムメトキシド（２５重量％、０．１５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、１１−２を得た（０．１２ｇ、９０％）。
【０５０３】
段階４：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１１−２（０．０６５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に０℃で、炭酸カリウム（０．０２０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で２０分間撹拌し、その時点でベンジルブロマイド（０．０１８ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を撹拌しながら昇温させて室温として１８時間経過させた。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して１１−３（０．０６８ｇ）を得て、それを次の段階で直接用いた。
【０５０４】
段階５：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１１−３（０．０６８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（条件Ｉ）によって精製して、実施例３４ａ（０．０３３ｇ、４４％）をＴＦＡ塩として得た。
【０５０５】
方法１１Ａ
【０５０６】
【化８８】
2014514302.tif 000144
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１１−２（０．０６１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０１５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で２０分間撹拌し、昇温させて室温とした。（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０１４ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて４５℃とし、５時間撹拌した。冷却した反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をＤＣＭ（４ｍＬ）に取り、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えることで直接用いた。反応液を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（条件Ｉ）によって精製して実施例３４ｂ（０．００８ｇ、４４％）をＴＦＡ塩として得た。
【０５０７】
表１１Ａ−１．方法１０、１１および１１Ａからの実施例のデータ
【０５０８】
【表３２】
2014514302.tif 000145
適宜に実施例３２ｅ−ａもしくは実施例３２ｅ−ｂから出発し、方法１１に記載の方法と類似の方法を用いて、表１１Ａ−２中の実施例を製造した。
【０５０９】
表１１Ａ−２
【０５１０】
【表３３】
2014514302.tif 000146
方法１２
【０５１１】
【化８９】
2014514302.tif 000147
アニリン２−２  ０．１５ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）および５−ブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン０．１８５ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を２０時間還流攪拌し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １２ｇ：０％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、実施例３５を得た（０．１１６ｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．０６分、ｍ／ｅ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
方法１２Ａ
【０５１３】
【化９０】
2014514302.tif 000148
ブロマイド４−１  ０．１０ｇ（０．２５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３  ０．０１２ｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ  ０．０２３ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）およびフルオロ０．０４７ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３０．１１８ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を１２０℃で３時間撹拌し、冷却して室温とした。それを濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２４ｇ：０％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して粗取得物を得て、それを５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨで溶離を行う分取ＴＬＣによってさらに精製して、実施例３５ａを得た（０．００５ｇ、５％）。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．７６分、ｍ／ｅ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１４】
表１２Ａ−１．方法１２および１２Ａからの実施例のデータ
【０５１５】
【表３４】
2014514302.tif 000149
方法１３
【０５１６】
【化９１】
2014514302.tif 000150
段階１：マイクロ波反応容器において、トルエン（５．２ｍＬ）中の４−１（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（０．８４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）と次にエチレングリコール・モノビニルエーテル（０．２４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、窒素を反応混合物に５分間吹き込んだ。化合物１７−３（０．０６６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、窒素を混合物に１分間吹き込んだ。反応容器にキャップを施し、昇温させて８０℃とし、１２時間撹拌した。冷却した反応混合物をセライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗エノールエーテル１３−１を得て、それを次の段階で直接用いた。
【０５１７】
段階２：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の段階１で製造したエノールエーテルに、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）と次に４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で約ｐＨ９の塩基性とした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０分間かけて０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、実施例３６を得た（０．４１ｇ、９０％）。さらなる精製（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ、５０ｍＬ／分、２０分試行時間、移動相Ａ＝水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸、５％から４０％Ｂ）によって、実施例３６をギ酸塩として得た。
【０５１８】
表１３−１．実施例３６のデータ
【０５１９】
【表３５】
2014514302.tif 000151
方法１４
【０５２０】
【化９２】
2014514302.tif 000152
メチルスルホニルアセトニトリル（１．００ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド（０．２２８ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）の５０％水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）中混合物に室温で、１，２−ジブロモエタン（０．７２ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬで１回、２５ｍＬで１回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物１４−１を得た（０．８５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ３．１８（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．７３（ｍ、２Ｈ）。
【０５２１】
方法１４Ａ
【０５２２】
【化９３】
2014514302.tif 000153
段階１：トルエン（１００ｍＬ）中のベンゾトリアゾール（１０ｇ、８４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）に０℃で、メタンスルホニルクロライド（７．８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を撹拌しながら昇温させて室温として１８時間経過させた。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンから再結晶して１４Ａ−１を得た（１３．４ｇ、８１％）。
【０５２３】
段階２：ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（１．０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）に８℃で、カリウムｔ−ブトキシド（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をこの温度で１０分間撹拌し、その後、１４Ａ−１を加えた（１．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）。反応液を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。反応液を水に投入し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％から５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１４Ａ−２を得た（１．０ｇ、６０％）。
【０５２４】
段階３：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１４Ａ−２（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）に０℃で炭酸カリウム（３．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で２０分間撹拌し、ヨードメタン（１．８ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、１８時間撹拌した。反応液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して１４Ａ−３を得た（３．９ｇ、８８％）。
【０５２５】
方法１４Ａに記載の手順を用い、段階２で適切に置換されているアセトニトリルを用いて、表１４Ａ−１中のメチルスルホンを製造した。
【０５２６】
表１４Ａ−１
【０５２７】
【表３６】
2014514302.tif 000154
方法１４Ｂ
【０５２８】
【化９４】
2014514302.tif 000155
段階１：２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトニトリル７．５ｇ（５９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ４７．９ｍＬ（２．５Ｍヘキサン中溶液、１２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。１４Ａ−１  １１．８２ｇ（５９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液をカニューレを介して加えた。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。それを水および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によって反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出液を合わせ、脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：４０％から７５％ＥｔＯＡｃヘキサン）によって精製して、１４Ｂ−１（１．７ｇ、１３．９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７５（ｍ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｓ、３Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０５２９】
段階２：１４Ｂ−１  ２．１４ｇ（１０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液にＣｓ２ＣＯ３  ４．１２ｇ（１２．６３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ  ０．７９ｍＬ（１２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。それを水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ４０ｇ：５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１４Ｂ−２（２ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．７８（Ｓ、３Ｈ）、１．９−２．１（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｓ、３Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、２Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）。
【０５３０】
方法１４Ｃ
【０５３１】
【化９５】
2014514302.tif 000156
６０％ＮａＨ／鉱油（１．６８ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液にメチルスルホニルアセトニトリル（５．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応液を０℃で２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（５．９６ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下し、反応液を０℃で３時間撹拌した。水を加え、ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗サンプルをＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。６０％ＮａＨ／鉱油（１．２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、０℃で２０分間撹拌した。アリルブロマイド（４．５ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃で加え、２時間撹拌した。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。水を加え、ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−メチル−２−（メチルスルホニル）ペント−４−エンニトリル１４Ｃ−１を得た（４．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）。
【０５３２】
方法１４Ｃに記載の手順を用い、第２のアルキル化でアリルブロマイドに代えて適切な求電子剤を用いて、表１４Ｃ−１中のメチルスルホンを製造した。
【０５３３】
表１４Ｃ−１
【０５３４】
【表３７】
2014514302.tif 000157
方法１４Ｄ
【０５３５】
【化９６】
2014514302.tif 000158
メチルスルホニルアセトニトリルの溶液（５．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）に、０℃で６０％ＮａＨ／鉱油（３．５２ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（７．８６ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下し、反応液を０℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒除去して、３−メトキシ−２−（メトキシメチル）−２−（メチルスルホニル）プロパンニトリル１４Ｄ−１を得た（８．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）。
【０５３６】
方法１４Ｅ
【０５３７】
【化９７】
2014514302.tif 000159
段階１：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（５．０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）および（メチルスルファニル）アセトニトリル（４．３５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（４０％溶液、２２．７ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応液を０℃で３時間撹拌した。水を加え、水層をエーテルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルの短い層に通して、１４Ｅ−１を得た（５．６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）。１４Ｅ−１のＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．１４分、ｍ／ｅ＝１８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３８】
段階２：化合物１４Ｅ−１（５．６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに水素化ホウ素ナトリウム（３．４７ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌し、昇温させて室温として１時間経過させた。水を加え、エーテルで抽出した（１００ｍＬで３回）。溶媒を脱水し、減圧下に除去して１４Ｅ−２を得た（５．５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）。１４Ｅ−２のＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．０６分、ｍ／ｅ＝１８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３９】
段階３：化合物１４Ｅ−２（３．０ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＫＯＨ（２．７３ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．６２ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１５時間撹拌した。水を加え、エーテルで抽出した（２００ｍＬで２回）。溶媒を脱水し、減圧下に除去して１４Ｅ−３を得た（２．８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）。３のＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．１５分、ｍ／ｅ＝２００（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４０】
段階４：１４Ｅ−３（２．８ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにｍＣＰＢＡ（７０％、６．９３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応液を５％重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を脱水し、減圧下に濃縮して、１４Ｅ−４を得た（３．２ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）。１４Ｅ−４のＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．８０分、ｍ／ｅ＝２３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４１】
方法１４Ｅに記載のものと類似の手順を用いることで、表１４Ｅ−１中のメチルスルホンを段階１で必要なアルデヒドから製造した。
【０５４２】
表１４Ｅ−１
【０５４３】
【表３８】
2014514302.tif 000160
方法１４Ｆ
【０５４４】
【化９８】
2014514302.tif 000161
段階１：メチルスルホニルアセトニトリル（１６．８ｇ、２４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に室温でシクロブタノン（１２ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＤＬ−プロリン（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間還流し、冷却して０℃とした。上記混合物にＮａＢＨ４（８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１４Ｆ−１を得た（４ｇ、２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９８−２．３２（ｍ、６Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．１６−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５４５】
段階２：ＮａＨ（５８０ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に０℃で、１４Ｆ−１（２．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。０℃で３０分間撹拌後、ＣＨ３Ｉ（４．８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を上記混合物に加えた。その混合物を室温で終夜撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１４Ｆ−２（１．９ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．９０−２．２９（ｍ、６Ｈ）、２．８７−２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）。
【０５４６】
方法１４Ｇ
【０５４７】
【化９９】
2014514302.tif 000162
段階１：メチルスルホニルアセトニトリル（１０．０ｇ、８４ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（２８．６ｇ、１６８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１４ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１４０ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌し、濾過した。濾液を希ＨＣｌ（１０％）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、１４Ｇ−１を得た（５．５ｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５４８】
段階２：ＮａＨ（１．２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中懸濁液に０℃で、１４Ｇ−１（２．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌後、ＣＨ３Ｉ（４．４ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を上記混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製して、１４Ｇ−２を得た（２．８ｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．５９−２．６５（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５４９】
方法１４Ｈ
【０５５０】
【化１００】
2014514302.tif 000163
段階１：ＬｉＡｌＨ４（８．７２ｇ、２１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に０℃で、２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボン酸（２１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、水および１Ｍ  ＮａＯＨで反応停止し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、１４Ｈ−１を得た（１２ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０５５１】
段階２：１４Ｈ−１（１２ｇ、６７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２６．３ｇ、１００．５ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（３３．４ｇ、１００．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中混合物を室温で６時間撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して１４Ｈ−２を得た（１０ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、１Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５５２】
段階３：ＮａＨ（１．８ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中懸濁液にメタンスルホニルアセトニトリル（５．４３ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、０℃で１時間撹拌した。この混合物に、１４Ｈ−２（１０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して１４Ｈ−３を得た（７．８ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０５５３】
段階４：ＮａＨ（１．３ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液にＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１４Ｈ−３（７．８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、０℃で１時間撹拌した。この混合物に、ＭｅＩ（７．９ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、１４Ｈ−４を得た（７．５ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４２（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。
【０５５４】
方法１４Ｈに記載の手順を用い、段階１で２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボン酸に代えて適切なカルボン酸を用いて、表１４Ｈ−１中のメチルスルホンを製造した。
【０５５５】
表１４Ｈ−１
【０５５６】
【表３９】
2014514302.tif 000164
方法１４Ｉ
【０５５７】
【化１０１】
2014514302.tif 000165
段階１：メチルスルホニルアセトニトリル（２９２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を１２０℃で終夜加熱し、冷却して室温とした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１４Ｉ−１を得た（５００ｍｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：３．３３（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５５８】
段階２：１４Ｉ−１（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（３２４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１４Ｉ−２を得た（１５４ｍｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２８（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、７＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５５９】
方法１５
【０５６０】
【化１０２】
2014514302.tif 000166
ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（４．０ｇ、１８．３ｍｏｌ）に、ギ酸ヒドラジド（１．１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．６ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）および１−プロパンホスホン酸環状無水物（５０％ＥｔＯＡｃ中溶液、２７．２ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて８０℃とし、１２時間撹拌した。冷却した混合物を水に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１５−１を得た（２．８ｇ、６２％）。
【０５６１】
【化１０３】
2014514302.tif 000167
３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸に代えて３−ブロモ安息香酸を用いた以外は、１５−１と同様にして、臭化物１５−２を製造した。
【０５６２】
方法１５Ａ
【０５６３】
【化１０４】
2014514302.tif 000168
ＭｅＯＨ（７９ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（４．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（６．６ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホニルメチルイソシアニド（５．１ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて還流させ、４時間撹拌した。冷却した反応液を減圧下に濃縮し、残留物に水を加えた。沈殿を濾過し、水で洗浄し、風乾した。固体をＤＣＭに取り、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、１５Ａ−１を得た（５．５ｇ、９５％）。
【０５６４】
【化１０５】
2014514302.tif 000169
段階１で３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドに代えて５−ブロモニコチンアルデヒドを用いた以外は、１５Ａ−１と同様にして臭化物１５Ａ−２を製造した。
【０５６５】
方法１５Ｂ
【０５６６】
【化１０６】
2014514302.tif 000170
段階１：トルエン（８０ｍＬ）中の５−ブロモニコチンアルデヒド（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）に、２，２−ジメトキシエタンアミン（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて還流させ、ディーン・スターク装置を用いて水を除去した。２．５時間後、反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃに投入した。混合物を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、１５Ｂ−１を得た（２．１ｇ、９５％）。
【０５６７】
段階２：段階１で製造したイミン１５Ｂ−１（５．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を冷却して０℃としたものに、濃硫酸（４０ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）と次に五酸化リン（３．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて１００℃とし、３０分間撹拌した。冷却した反応混合物を氷に投入し、濃ＮＨ４ＯＨを用いて約ｐＨ８に調節した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を３０分かけてシリカゲルクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１５Ｂ−２を得た（２．３ｇ、５１％）。
【０５６８】
方法１５Ｃ
【０５６９】
【化１０７】
2014514302.tif 000171
ＥｔＯＡｃ（３４ｍＬ）中の３−ブロモ安息香酸（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（０．７４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ３Ｐ（５０％ＥｔＯＡｃ中溶液、１５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり加えた。反応液を昇温させて８０℃とし、３時間撹拌した。冷却した反応液を水に投入し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１５Ｃ−１を得た（１．１ｇ、４８％）。
【０５７０】
方法１５Ｄ
【０５７１】
【化１０８】
2014514302.tif 000172
ＥｔＯＡｃ（５２ｍＬ）中の５−ブロモニコチン酸（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、ギ酸ヒドラジド（０．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％ＥｔＯＡｃ中溶液、１５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて８０℃とし、１２時間撹拌した。冷却した反応液に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、ブロマイド１５Ｄ−１を得た（１．９ｇ、８４％）。
【０５７２】
方法１５Ｅ
【０５７３】
【化１０９】
2014514302.tif 000173
段階１：３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（１４８ｇ、０．８５５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ、１５体積）中溶液を撹拌し、それに酢酸ヒドラジド（６６．４ｇ、０．８９８ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４．６ｇ、０．２５６ｍｏｌ）、ＮＭＭ（２８１ｍＬ、２．５６ｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（２４５ｇ、１．２８ｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同一温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾固させ、水（２．００Ｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で洗浄し、トルエンと共沸させて（５００ｍＬで２回）、１５Ｅ−１を得た（１６８ｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．２１−８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．９６−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）。
【０５７４】
段階２：還流冷却管を取り付けた５リットル三頸丸底フラスコに１５Ｅ−１（１６８ｇ、０．６１０ｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１．６８リットル）を室温で入れた。反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して乾固させた。冷水（３．００リットル）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２．００リットルで３回）。合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、１５Ｅ−２を得た（１３５ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３−８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．０３−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）。
【０５７５】
方法１６
【０５７６】
【化１１０】
2014514302.tif 000174
ＴＨＦ（８．９ｍＬ）中のブロマイド１５−１（１．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）にビス（ピナコラト）ジボロン（２．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、１，３−ビス−（ジイソプロピルフェニル）−イミダゾリウムクロライド（０．１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を反応混合物に５分間吹き込んだ。反応液を昇温して還流させ、２時間撹拌した。冷却した混合物をシリカゲル層に通した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ボロン酸エステル１６−１を得た（１．６ｇ、７８％）。
【０５７７】
方法１６に記載の条件と類似の条件を用いて、表１６−１中のブロマイドをそれのボロン酸エステルに変換した。
【０５７８】
表１６−１
【０５７９】
【表４０】
2014514302.tif 000175
方法１６Ａ
【０５８０】
【化１１１】
2014514302.tif 000176
ＤＭＳＯ（１９ｍＬ）中の１５Ｄ−１（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を反応液に５分間吹き込んだ。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、窒素を反応液に１分間吹き込んだ。反応液を昇温させて８０℃とし、２４時間撹拌した。冷却した反応液に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル；１０カラム体積にわたり５％から１００％Ｂ）によって精製して、１６Ａ−１を得た（０．２０ｇ、１５％）。
【０５８１】
方法１６Ｂ
【０５８２】
【化１１２】
2014514302.tif 000177
１５Ｅ−２（１１０ｇ、０．４２９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１０Ｌ）中溶液を撹拌しながら、冷却して−７８℃とし、ｎ−ＢｕＬｉ／ｎ−ヘキサン（２６８ｍＬ、０．４２９ｍｏｌ、１．６０Ｍ）を４５分間かけて滴下し、−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物にホウ酸トリイソプロピル（１９８．６ｍＬ、０．８５８ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、昇温させて室温とし、２時間撹拌した。その時に、２Ｎ  ＨＣｌ（８００ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで抽出した（９：１、１．００リットルで４回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗化合物をＭＴＢＥ／ＴＨＦ（９：１、２００ｍＬ）およびＩＰＡ／ＭＴＢＥ（１：９、２００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、１６Ｂ−１を得た（４１．５ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４８（ｂｓ、２Ｈ）、８．１８−８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．０５−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
方法１７
【０５８４】
【化１１３】
2014514302.tif 000178
段階１：酢酸イソプロピル（６００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３６ｍＬ、８８６ｍｍｏｌ）に、トリメチルシリルクロライド（８５ｍＬ、６６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を３０分間撹拌し、［１，１′−ビフェニル］−２−アミン（７５ｇ、４４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１８時間熟成させ、固体を濾過によって回収し、酢酸イソプロピルで洗浄して、１７−１を得た（９０ｇ、９９％）。
【０５８５】
段階２：窒素脱気したＴＨＦ（１２０ｍＬ）中でスラリーとした１７−１（４．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、酢酸パラジウム（４．４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて６０℃とし、７５分間撹拌した。溶媒の一部（５０から６０ｍＬ）を減圧下に除去した。撹拌した溶液に室温で２０分間かけてヘプタン（５０ｍＬ）を加え、その時点でスラリーを３０分間熟成させた。固体を濾過し、２５％ヘプタン／ＴＨＦで洗浄して（５０ｍＬで２回）、１７−２を得た（５．８ｇ、９３％）。
【０５８６】
段階３：脱気アセトン（２０ｍＬ）中の１７−２（４．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）に、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（２．６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、１７−３を得た（５．８ｇ、８７％）。
【０５８７】
方法１８
【０５８８】
【化１１４】
2014514302.tif 000179
段階１：化合物１８−１（０．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液にＳＯＣｌ２（１．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で８時間撹拌し、濃縮して、化合物１８−２を得た（０．６６ｇ、１００％）。
【０５８９】
段階２：化合物１８−２（０．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＭＯＭＣｌ（０．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で４時間撹拌し、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、化合物１８−３を得た（０．４ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．４６（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）。
【０５９０】
段階３：化合物１８−３（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨ溶液（５ｍＬ、４Ｍ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。溶液をＡｃＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、化合物１８−４を得た（０．２ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．４１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．６５（ｍ、１Ｈ），５．３６（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）。
【０５９１】
上記で挙げた実施例以外に、本発明の化合物は下記の表Ａのものを含む。
【０５９２】
表Ａ
【０５９３】
【表４１】
2014514302.tif 000180
2014514302.tif 000181
2014514302.tif 000182
2014514302.tif 000183
2014514302.tif 000184
2014514302.tif 000185
2014514302.tif 000186
2014514302.tif 000187
2014514302.tif 000188
2014514302.tif 000189
2014514302.tif 000190
2014514302.tif 000191
ＬＣ／ＭＳ条件
条件Ａ：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）１．８μｍ；移動相：Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；勾配：０．３分間９０：１０（Ａ：Ｂ）、１．２分間かけて９０：１０から５：９５（Ａ：Ｂ）、１．２分間５：９５（Ａ：Ｂ）、流量：１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ；質量分析装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０四重極。
【０５９４】
条件Ｂ：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）１．８μｍ；カラム温度５０℃；移動相：Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；勾配：１．５分間かけて９０：１０から５：９５（Ａ：Ｂ）、１．２分間５：９５（Ａ：Ｂ）；流量：１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ；質量分析装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０四重極。
【０５９５】
条件Ｃ：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ−Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）１．８μｍ；カラム温度５０℃；移動相：Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、勾配：０．３分間９０：１０（Ａ：Ｂ）、５分間かけて９０：１０から５：９５（Ａ：Ｂ）、１．２分間５：９５（Ａ：Ｂ）；流量：１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ；質量分析装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０四重極。
【０５９６】
条件Ｄ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣＢＥＨ−Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；１．４分以内に５％から１００％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＮＨ３含有）、流量１ｍＬ／分。
【０５９７】
条件Ｅ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ＬＣ／ＭＳ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸｔｅｒｒａＣ１８（２．１×２０ｍｍ）３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；勾配：３．２５分間かけて９０：１０（Ａ：Ｂ）から２：９８（Ａ：Ｂ）、０．７５分間２：９８（Ａ：Ｂ）；流量：１．５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ；質量分析装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＥＳＩ＋。
【０５９８】
条件Ｆ１：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）５μｍ；移動相：Ａ：０．０３７５％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ：０．０１８７５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；勾配：０．４分間１００：０（Ａ：Ｂ）、３分間かけて１００：０から２０：８０（Ａ：Ｂ）、０．６分間かけて２０：８０から０：１００（Ａ：Ｂ）；流量：０．６ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ；質量分析装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０四重極。
【０５９９】
条件Ｆ２：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）５μｍ；移動相：Ａ：０．０３７５％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ：０．０１８７５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；勾配：０．４分間９９：１（Ａ：Ｂ）、３分間かけて９９：１から１０：９０（Ａ：Ｂ）、０．６分間かけて１０：９０から０：１００（Ａ：Ｂ）；流量：０．８ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ；質量分析装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０四重極。
【０６００】
条件Ｆ３：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）５μｍ；移動相：Ａ：０．０３７５％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ：０．０１８７５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；勾配：０．４分間９０：１０（Ａ：Ｂ）、３分間かけて９０：１０から０：１００（Ａ：Ｂ）、０．６分間０：１００（Ａ：Ｂ）；流量：０．８ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ；質量分析装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０四重極。
【０６０１】
条件Ｆ４：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８（２．１×５０ｍｍ）５μｍ；移動相：Ａ：０．０５％ＮＨ３／水、Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：０．４分間９５：５（Ａ：Ｂ）、３分間かけて９５：５から１０：９０（Ａ：Ｂ）、０．６分間かけて１０：９０から０：１００（Ａ：Ｂ）；流量：０．８ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ；質量分析装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０四重極。
【０６０２】
条件Ｆ５：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）５μｍ；移動相：Ａ：０．０３７５％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ：０．０１８７５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；勾配：０．４分間７５：２５（Ａ：Ｂ）、３分間かけて７５：２５から０：１００（Ａ：Ｂ）、０．６分間０：１００（Ａ：Ｂ）；流量：０．８ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ；質量分析装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０四重極。
【０６０３】
条件Ｆ６：カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＯＤＳ  ２．１×３０ｍｍ  ３μｍカラム；移動相：Ａ：０．０３７５％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ：０．０１８７５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；勾配：２分間かけて９０：１０から２０：８０（Ａ：Ｂ）；流量：１．２ｍＬ／分。
【０６０４】
条件Ｇ：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）１．８μｍ；カラム温度５０℃；移動相：Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸／０．５％酢酸／水；Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸／０．５％酢酸／アセトニトリル；勾配：１．５分間かけて９０：１０から５：９５（Ａ：Ｂ）、１．２分間５：９５（Ａ：Ｂ）；流量：１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ；質量分析装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０四重極。
【０６０５】
条件Ｈ：システム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ／ＭＳ、エレクトロスプレー陽イオンモード；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；勾配：０から１．８分、５から９９％Ｂ；流量：０．８ｍＬ／分；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【０６０６】
条件Ｉ：ＨＰＬＣ：カラム：Ｎｏｖａｐａｋ  ＨＲ−Ｃ１８（２５×１００ｍｍ）６ｍ  Ｗａｔｅｒｓ  ＰｒｅｐＬＣ  ２５ｍｍモジュール；移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配：１分間９０：１０（Ａ：Ｂ）、１０分間かけて９０：１０から５：９５（Ａ：Ｂ）、５分間５：９５（Ａ：Ｂ）；流量：３０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４または２２０ｎｍ。
【０６０７】
条件Ｊ：システム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００／Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／ＭＳ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、３．５μｍ、３．０×５０ｍｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：１．５ｍＬ／分．勾配：０から１．２８分、５％から９８％Ｂ；ＵＶ検出：１９０から４００ｎｍ。
【０６０８】
アッセイ
本発明の化合物についての記載の効力値を求めるのに使用可能なプロトコールを以下で説明する。
【０６０９】
ＢＡＣＥ１  ＨＴＲＦ  ＦＲＥＴアッセイ
試薬
酢酸Ｎａ＋  ｐＨ５．０；１％Ｂｒｉｊ−３５；グリセロール；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；組み換えヒト可溶性ＢＡＣＥ１触媒ドメイン（純度＞９５％）；ＡＰＰ  Ｓｗｅｄｉｓｈ変異体ペプチド基質（ＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ）：ＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−ユーロピウム−アミド。
【０６１０】
ホモジニアス時間分解ＦＲＥＴアッセイを用いて、可溶性ヒトＢＡＣＥ１触媒ドメインの阻害剤に対するＩＣ５０値を求めることができる。このアッセイでは、ＡＰＰｓｗｅｄｉｓｈ  ＡＰＰｓｗｅ変異体ペプチドＦＲＥＴ基質（ＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−ユーロピウム−アミド）のＢＡＣＥ１切断により生じる６２０ｎｍ蛍光の増加をモニタリングする。この基質は、Ｃ−末端ユーロピウムフルオロフォア（６２０ｎｍ  Ｅｍ）のクエンチャーの役目を果たす、Ｎ−末端ＱＳＹ７部分を含有している。酵素活性の非存在下では、６２０ｎｍ蛍光はアッセイにおいて低いが、無阻害のＢＡＣＥ１酵素の存在下では、３時間にわたり直線的に増加する。阻害剤によるＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ基質のＢＡＣＥ１切断の阻害は、６２０ｎｍ蛍光の抑制として明らかになる。
【０６１１】
種々の阻害剤濃度が３×最終所望濃度である１０μＬの容量を、精製ヒトＢＡＣＥ１触媒ドメイン（１０μＬ中３ｎＭ）と共に、３０分間３０℃で、２０ｍＭ酢酸Ｎａ  ｐＨ５．０、１０％グリセロール、０．１％Ｂｒｉｊ−３５および７．５％ＤＳＭＯを含有する反応緩衝液中で前インキュベートする。６００ｎＭ  ＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ基質（２００ｎＭ最終）１０μＬの添加により反応を開始し、３８４ウェルＮｕｎｃ  ＨＴＲＦプレート内で最終反応量３０μＬを得る。この反応物を３０℃で１．５時間インキュベートする。次いで、５０ミリ秒の遅延を用いて、続いて４００ミリ秒の取得時間ウィンドウにより、Ｒｕｂｙｓｔａｒ  ＨＴＲＦプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）上で６２０ｎｍの蛍光を記録する。阻害剤のＩＣ５０値は、濃度応答曲線の非線形回帰分析から誘導される。次いで、ＢＡＣＥ１におけるＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ基質について予め求めておいたμｍ値８μＭを用いるＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いて、ＩＣ５０値からＫｉ値を計算する。実施例１、２および３の化合物をこのアッセイで測定したところ、それぞれ、約５ｎＭ未満のＫｉ値を示した。このアッセイを用いて測定した本発明の実施例化合物についてのさらなるＫｉ値は、上記の表中で報告している。
【０６１２】
ＢＡＣＥ−２アッセイ
精製ヒトａｕｔｏＢＡＣＥ−２での阻害薬ＩＣ５０を、ＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−Ｅｕ−アミドＦＲＥＴペプチド基質の加水分解を測定する時間分解エンドポイントタンパク質分解アッセイで求める（ＢＡＣＥ−ＨＴＲＦアッセイ）。このペプチドのＢＡＣＥ介在加水分解によって、３２０ｎｍ光による励起後に６３０ｎｍでの相対蛍光（ＰＦＵ）に増加が生じる。７．５％ＤＭＳＯを補充した１×ＢＡＣＥアッセイ緩衝液（２０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５．０、１０％グリセロール、０．１％Ｂｒｉｊ−３５）中で３×所望最終濃度で調製した阻害薬化合物を、黒色３８４ウェルＮＵＮＣプレートにおいて３０℃で３０分間にわたり、１×ＢＡＣＥアッセイ緩衝液（最終酵素濃度１ｎＭ）で希釈した等体積のａｕｔｏＢＡＣＥ−２酵素とともに前インキュベートする。７．５％ＤＭＳＯを補充した１×ＢＡＣＥアッセイ緩衝液中で調製した等体積のＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−Ｅｕ−アミド基質（最終濃度２００ｎＭ、ａｕｔｏＢＡＣＥ−２において４μＭでＫｍ＝８μΜ）を加えることでアッセイを開始し、３０℃で９０分間インキュベートする。このアッセイにおいて、ＤＭＳＯは５％最終濃度で存在する。３２０ｎｍでのサンプルウェルのレーザー励起後、ＲＵＢＹｓｔａｒ  ＨＴＲＦプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）での５０μｓディレイ後に、６２０ｎｍでの蛍光シグナルを４００ｍｓにわたり収集する。生ＲＦＵデータを正規化して最大（１．０ｎＭ  ＢＡＣＥ／ＤＭＳＯ）および最小（酵素なし／ＤＭＳＯ）ＲＦＵ値を得る。最小値および最大値をそれぞれ０％および１００％に設定した阻害パーセントデータの非線形回帰分析（Ｓ字用量応答、可変勾配）によって、ＩＣ５０値を求める。生ＲＦＵデータを用いた場合も、同様のＩＣ５０を得る。チェン−プルソフ式を用いてＩＣ５０からＫｉ値を計算する。実施例１から３、５から７、９から９ｏ、１０、１１、２３および２７ａは、２００ｎＭ未満のＢＡＣＥ２Ｋｉ値を有する。表Ａにおける化合物２−２、２Ａ−５、３−３、４−１は、約０．５μΜから１０μΜのＢＡＣＥ２Ｋｉ値を有する。
【０６１３】
下記で別段の断りがない限り、ＢＡＣＥ１阻害データが記載されていない実施例および上記表中の化合物は、＜０．２ｎＭから９．０μΜの範囲のＢＡＣＥ２Ｋｉ値を有する。
【０６１４】
表２−１中の実施例は、実施例９ｉ（４９ｎＭ）、９ｐ（１６ｎＭ）を例外としてＢＡＣＥ２  Ｋｉ値≦１０ｎＭを有する。
【０６１５】
表２Ａ−１中の実施例は、実施例９ｎ（１２ｎＭ）を例外としてＢＡＣＥ２  Ｋｉ値≦１０ｎＭを有する。
【０６１６】
表２Ａ−２中の実施例は、実施例９ｖ（１３ｎＭ）、９ｙ（１１ｎＭ）、９ｚ（５９ｎＭ）、９ａｃ（１３ｎＭ）、９ａｄ（４１ｎＭ）、９ａｅ（６９ｎＭ）を例外としてＢＡＣＥ２  Ｋｉ値≦１０ｎＭを有する。
【０６１７】
表２Ｂ−１中の実施例は、実施例９ａｉ（１８ｎＭ）、９ａｋ（１３ｎＭ）、９ａｌ（４４ｎＭ）、９ａｐ（４ｎＭ）、９ａｔ（１４ｎＭ）、９ａｗ（４７ｎＭ）、９ａｘ（２２ｎＭ）を例外としてＢＡＣＥ２  Ｋｉ値≦１０ｎＭを有する。
【０６１８】
表２Ｂ−２中の実施例は、実施例９ｂａ（１ｎＭ）、９ｂｄ（４０ｎＭ）、９ｂｆ（１１ｎＭ）、９ｂｇ（３ｎＭ）、９ｂｈ（４ｎＭ）、９ｂｉ（９ｎＭ）、９ｂｋ（１２ｎＭ）、９ｂｌ（４０ｎＭ）、９ｂｏ（２２ｎＭ）、９ｂｕ（５ｎＭ）を例外として、５０ｎＭから５．０μΜのＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。
【０６１９】
表２Ｅ−１中の実施例は、次のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する：実施例９ｂｙ（２．９μΜ）、９ｂｚ（１３ｎＭ）、９ｃａ（９ｎＭ）。
【０６２０】
表２Ｆ−１中の実施例は、実施例９ｃｆ（４０ｎＭ）、９ｃｇ（８５ｎＭ）、９ｃｉ（４４）、９ｃｊ（２１ｎＭ）を例外としてＢＡＣＥ２  Ｋｉ値≦２０ｎＭを有する。さらに、実施例９ｃｃおよび９ｃｋは両方が、ＢＡＣＥ２  Ｋｉ値≦１０ｎＭを有していた。
【０６２１】
表２Ｇ−１中の実施例は、０．３ｎＭから７００ｎＭの範囲のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。さらに、（ｉ）実施例９ｃｍ−ｂ、９ｃｎ−ｂ、９ｃｑ−ｂ、９ｃｕ−ａ、９ｃｖ−ｂ、９ｃ  −ｂ、９ｃｙ−ａ、９ｃｚ−ａ、９ｄａ−ｂ、９ｄｂ−ｂ、９ｄｃ−ａ、９ｄｆ−ｂ、９ｄｋ−ｂ、９ｄｌ−ｂ、９ｄｍ−ｂ、９ｄｐ−ｂ、９ｄｑ−ｂ、９ｄｖ−ｂ、９ｄｗ−ｂ、９ｅａ−ｂ、９ｅｃ−ａ、９ｅｅ−ｂが１１ｎＭから１００ｎＭのＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有すること；（ｉｉ）実施例９ｃｘ−ｂ、９ｃｙ−ｂ、９ｃｚ−ｂ、９ｄｄ−ｂ、９ｄｅ−ｂ、９ｄｇ−ｂ、９ｄｒ−ｂ、９ｄｘ−ｂ、９ｄｙ−ｂ、９ｄｚ−ｂ、９ｅｂ−ｂ、９ｅｃ−ｂがｈａｖｅ  １０１ｎＭから７００ｎＭのＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有することを例外として、表２Ｇ−１中の実施例はＢＡＣＥ２  Ｋｉ値≦１０ｎＭを有する。
【０６２２】
表２Ｈ−１において、実施例９ｅｆは２１８ｎＭのＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。
【０６２３】
表３−１において、実施例は下記のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する；実施例１０（１７６ｎＭ）、１１（１３ｎＭ）、１６ａ（４４５ｎＭ）。
【０６２４】
表３Ａ−１中の実施例は、１．０μΜから８．０μΜの範囲のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。表４−１中の実施例は、ＢＡＣＥ２  Ｋｉ値≦５０ｎＭを有する。特に実施例２０は、８ｎＭのＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。
【０６２５】
表４Ａ−１中の実施例は、実施例２２ｇ（５１ｎＭ）、２２ｕ（７７ｎＭ）、２２ｆ（１．８μΜ）を例外として、１００ｎＭから１．０μΜの範囲のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。
【０６２６】
表６−１中の実施例は、実施例２４（３１４ｎＭ）を例外としてＢＡＣＥ２  Ｋｉ値≦５０ｎＭを有する。さらに、実施例２５および２７はＢＡＣＥ２  Ｋｉ値≦１０ｎＭを有する。
【０６２７】
表６Ａ−１中の実施例は、３ｎＭから１．２μΜの範囲のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。さらに、次の実施例：実施例２７ｅ、２７ｌ、２７ｓ、２７ｕおよび２７ｖはＢＡＣＥ２  Ｋｉ値≦１０ｎＭを有する。
【０６２８】
表６Ｂ−１中の実施例は、実施例２７ａｅ（２１ｎＭ）を例外としてＢＡＣＥ２  Ｋｉ値≦２０ｎＭを有する。
【０６２９】
表６Ｃ−１中の実施例は、１５ｎＭから１６０ｎＭの範囲のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。
【０６３０】
表６Ｄ−１中の実施例は、ＢＡＣＥ２  Ｋｉ値≦１００ｎＭを有する。さらに、実施例２７ａｎ、２７ａｏ、２７ａｑ、２７ａｓおよび２７ａｔはＢＡＣＥ２  Ｋｉ値≦２０ｎＭを有する。
【０６３１】
表６Ｅ−１中の実施例は、ＢＡＣＥ２  Ｋｉ値≦１００ｎＭを有する。さらに、実施例２７ｂｂ、２７ｂｃ、２７ｂｆ、２７ｂｇおよび２７ｂｈはＢＡＣＥ２  Ｋｉ値≦２０ｎＭを有する。
【０６３２】
表６Ｆ−１中の実施例は、実施例２７ｂｊ−ａ（７ｎＭ）、２７ｂｋ−ａ（９ｎＭ）、２７ｂｌ−ａ（９ｎＭ）、２７ｂｍ−ａ（７ｎＭ）、２７ｂｒ−ａ（１０ｎＭ）、２７ｂｓ−ａ（９ｎＭ）を例外として３０ｎＭから２．０μΜの範囲のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。
【０６３３】
表６Ｆ−２中の実施例は、１ｎＭから２４０ｎＭの範囲のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。
【０６３４】
さらに、次の実施例：実施例２７ｂｖおよび２７ｂｘはＢＡＣＥ２  Ｋｉ値≦１０ｎＭを有する。
【０６３５】
表６Ｇ−１中の実施例は、９ｎＭから３２０ｎＭの範囲のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。
【０６３６】
表６Ｈ−１中の実施例は、４ｎＭから１２０ｎＭの範囲のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。
【０６３７】
表６Ｉ−１中の実施例、１００ｎＭから５００ｎＭの範囲のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。
【０６３８】
表７−１において、実施例は、下記のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する：実施例３０（８６２ｎＭ）、３０ａ（５１７ｎＭ）。
【０６３９】
表７Ａ−１において、実施例３０ｂは５ｎＭのＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。
【０６４０】
表８−１中の実施例は、５μΜのＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。
【０６４１】
表９−１中の実施例は、実施例３２−ａ、３２−ｂ、３２ｅ−ｂおよび３２ｂ−ａと３２ｂ−ｂの混合物が１０μΜで１％から２４％の範囲のＢＡＣＥ２阻害を示すことを例外として、４００ｎＭから２．５μＭの範囲のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。
【０６４２】
表９−２中の実施例は、１００ｎＭから４．５μＭの範囲のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。特に、実施例３２ｇ−ａおよび３２ｈ−ａはそれぞれ、１４５ｎＭおよび１２６ｎＭのＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。
【０６４３】
表１１Ａ−１中の実施例は、２００ｎＭから７５０ｎＭの範囲のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。
【０６４４】
表１１Ａ−２中の実施例は、実施例３４ｄ−ｂが１０μＭで１０％のＢＡＣＥ２阻害を示すことを例外として、８００ｎＭから７．５μＭの範囲のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。
【０６４５】
表１２Ａ−１において、実施例は下記のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する：実施例３５（７７９ｎＭ）、３５ａ（１．４μＭ）。
【０６４６】
表１３−１において、実施例３６は１．２μＭのＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。
【０６４７】
表Ａにおいて、ＢＡＣＥ１阻害が得られる化合物は、エントリー３０、４０、６１、６９、７７および８８が２９％から４７％の範囲の１０μＭでのＢＡＣＥ２阻害を示すことを例外とし、１００ｎＭから９μＭの範囲のＢＡＣＥ２  Ｋｉ値を有する。
【０６４８】
ＨＥＫ２９３−ＡＰＰｓｗｅ／ｌｏｎ細胞を用いるＢＡＣＥ阻害薬全細胞ＩＣ５０測定
ＨＥＫ２９３細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から手に入れ、ＦＡＤ  Ｓｗｅｄｉｓｈ（β−セクレターゼプロセシングを増強）およびＬｏｎｄｏｎ（Ａβ４２切断を増強）の変異を含有するヒトアミロイド前駆体タンパク質ｃＤＮＡを用いて、安定的に形質移入する。Ａβ発現（ＨＥＫ２９３−ＡＰＰｓｗｅ／ｌｏｎ）を有するＨＥＫ２９３安定クローンを同定し、ハイグロマイシンを補充したＡＴＣＣ−推奨の増殖培地内で、３７℃、５％ＣＯ２で維持する。ＨＥＫ２９３−ＡＰＰｓｗｅ／ｌｏｎ細胞におけるＡＰＰプロセシング（Ａβ１−４０、Ａβ１−４２およびｓＡＰＰβレベルの低下）の阻害に対する化合物のＩＣ５０値の決定は、新鮮な完全増殖培地内で希釈した様々な濃度の化合物を用いて、４時間、３７℃、５％ＣＯ２で、細胞を処理することによって遂行する。Ａβ４０またはＡβ４２を、ｍｅｓｏｓｃａｌｅベースのＥＬＩＳＡアッセイを用いて、１５μＬの培地で測定する。全長のＡβ４０およびＡβ４２ペプチドを、Ｎ−末端特異的ビオチン化−ＷＯ２モノクローナル抗体で捕捉し、ルテニル化Ａβ４０Ｃ−末端特異的モノクローナル抗体であるＧ２−１０またはルテニル化Ａβ４２Ｃ−末端特異的モノクローナル抗体であるＧ２−１１のいずれかをそれぞれ用いて検出する。生の電気化学発光値を、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒプレートリーダーを用いて測定し、化合物濃度の関数としてプロットする。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いて、データの非線形回帰分析（Ｓ字用量応答を可変勾配に適合させる）を用いて、データから内挿する。
【国際調査報告】
2014514302.tif 000220
2014514302.tif 000221
2014514302.tif 000222
2014514302.tif 000223