(57)【要約】  本発明は、一般的には経皮薬物輸送のための組成物及び方法に関する。組成物は、様々な様態において使用でき、勃起障害又は性機能障害の治療、外傷の治療、又は毛髪成長及びその促進が含まれる。例えば、ある様態において、本発明の一般的な目的は、一酸化窒素の経皮及び／又は粘膜面への輸送のための組成物を提供することである。組成物は一酸化窒素を含有してよい。一酸化窒素は、フォスファチジルコリンを例とするレシチンを含有する第一の相内に含まれてよい。ある実施形態において、レシチンは一酸化窒素を含むリポソーム、ミセル、又は他のベシクル内に存在する。組成物はゲル、クリーム、ローション、軟膏、溶液、固体「スティック」、等の形態であってよく、皮膚、例えば陰茎、外陰部、又はその他の適切な皮膚の部分に塗布、又は噴霧される。いくつかの例において組成物は粘膜面にも適用できる。いくつかの実施形態において、一酸化窒素を含む組成物は予想に反して安定であり、長期間貯蔵できる。このように、例えば、本発明の組成物は一酸化窒素の損失や反応が少なく、長期間貯蔵されうる。これは、本明細書に記載のものを含む消費財を例とする応用に対して特に利点が高い。本発明の他の側面の一般的な目的は、それらの組成物を製造又は使用する方法、それらの組成物を販売促進する方法、それらの組成物を含むキット、又はそれらの類似物を提供することである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一酸化窒素を捕捉するフォスファチジルコリン担体を含有し、
前記フォスファチジルコリン担体が前記一酸化窒素を８０℃以下の温度において安定化すること、
を特徴とする一酸化窒素の経皮輸送のための組成物。
【請求項２】
前記フォスファチジルコリン担体が前記一酸化窒素を２５℃において安定化すること、
を特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記フォスファチジルコリン担体が前記一酸化窒素を４℃において安定化すること、
を特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物がさらに１又は複数の添加原料を含有すること、
を特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が前記フォスファチジルコリンを含有する液晶構造を有すること、
を特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記液晶構造の少なくとも一部が多重膜であること、
を特徴とする請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
有効量の一酸化窒素と、前記一酸化窒素を捕捉するフォスファチジルコリン成分を有する担体と、を含有する組成物を皮膚に塗布する工程を含むこと、
を特徴とする疾患を治療する方法。
【請求項８】
一酸化窒素とレシチンとを含有する第一の相と、乳化剤を含有する第二の相とを含有するエマルションを含有する一酸化窒素の経皮輸送のための組成物であって、
前記レシチンは前記組成物中に少なくとも約０．２５重量％含まれ、
前記第一の相の水含有量は前記組成物の重量に対して約２５０ｐｐｍ以下であること、
を特徴とする組成物。
【請求項９】
前記第一の相が不連続ベシクルを形成して前記第二の相に含まれること、
を特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記第一の相がリポソームを形成して前記第二の相に含まれること、
を特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記第一の相が多重膜リポソームを形成して前記第二の相に含まれること、
を特徴とする請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記第一の相が液晶を形成すること、
を特徴とする請求項８乃至１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記第一の相の水含有量が前記組成物の重量に対して約１００ｐｐｍ以下であること、
を特徴とする請求項８乃至１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記一酸化窒素の含有量が前記組成物の少なくとも約０．５重量％であること、
を特徴とする請求項８乃至１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記一酸化窒素の少なくとも一部が前記第一の相に気体として含まれること、
を特徴とする請求項８乃至１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記一酸化窒素の少なくとも一部が前記第一の相内でレシチンと結合して存在していること、
を特徴とする請求項８乃至１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記一酸化窒素の少なくとも一部が前記第一の相内でフォスファチジルコリンと結合して存在していること、
を特徴とする請求項８乃至１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記レシチンの含有量が少なくとも約０．５重量％であること、
を特徴とする請求項８乃至１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記レシチンの含有量が少なくとも約１重量％であること、
を特徴とする請求項８乃至１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記レシチンの前記組成物中の含有量が約０．２５重量％〜約８重量％であること、
を特徴とする請求項８乃至１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記レシチンの含有量が少なくとも約３０重量％であること、
を特徴とする請求項８乃至２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記レシチンの含有量が少なくとも約６０重量％であること、
を特徴とする請求項８乃至２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記レシチンがフォスファチジルコリンを含有すること、
を特徴とする請求項８乃至２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記フォスファチジルコリンの前記組成物中の含有量が約８重量％〜約６５重量％であること、
を特徴とする請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記フォスファチジルコリンの少なくとも一部が、リン酸のコリンエステルに結合したステアリン酸ジグリセリドを含むフォスファチジルコリンを含むこと、
を特徴とする請求項２３又は２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記フォスファチジルコリンの少なくとも一部が、リン酸のコリンエステルに結合したパルミチン酸ジグリセリドを含むフォスファチジルコリンからなること、
を特徴とする請求項２３乃至２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記フォスファチジルコリンの少なくとも一部が、リン酸のコリンエステルに結合したオレイン酸ジグリセリドを含むフォスファチジルコリンからなること、
を特徴とする請求項２３乃至２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記フォスファチジルコリンの少なくとも一部が、ポリエニルフォスファチジルコリンからなること、
を特徴とする請求項２３乃至２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ポリエニルフォスファチジルコリンの前記組成物中の含有量が０重量％〜約１５重量％であること、
を特徴とする請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ポリエニルフォスファチジルコリンがリノール酸を含有すること、
を特徴とする請求項２８又は２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記ポリエニルフォスファチジルコリンがジリノレオイルフォスファチジルコリンを含有すること、
を特徴とする請求項２８乃至３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記フォスファチジルコリンの少なくとも約３０重量％がポリエニルフォスファチジルコリンであること、
を特徴とする請求項２８乃至３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記第一の相がさらに経皮透過促進剤を含有すること、
を特徴とする請求項８乃至３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記経皮透過促進剤の前記組成物中の含有量が少なくとも約５重量％であること、
を特徴とする請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記第一の相が脂肪酸エステルを含有すること、
を特徴とする請求項８乃至３４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
前記第一の相がパルミチン酸アスコルビルを含有すること、
を特徴とする請求項８乃至３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
前記パルミチン酸アスコルビルの前記組成物中の含有量が０重量％〜約１５重量％であること、
を特徴とする請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記第一の相がパルミチン酸イソプロピルを含有すること、
を特徴とする請求項８乃至３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記パルミチン酸イソプロピルの前記組成物中の含有量が０重量％〜約１８重量％であること、
を特徴とする請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記第一の相がさらに１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを含有すること、
を特徴とする請求項８乃至３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの前記組成物中の含有量が０重量％〜約５重量％であること、
を特徴とする請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記第二の相が１，２−プロパンジオールをさらに含むこと、
を特徴とする請求項８乃至４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
前記組成物中の前記１，２−プロパンジオールの含有量が０重量％〜約９重量％であること、
を特徴とする請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記組成物がゲルであること、
を特徴とする請求項８乃至４４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
前記組成物がクリームであること、
を特徴とする請求項８乃至４４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４６】
前記組成物が実質的に透明であること、
を特徴とする請求項８乃至４５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
前記組成物の粘度が少なくとも約２０，０００ｃＰであること、
を特徴とする請求項８乃至４６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４８】
前記組成物の粘度が少なくとも約５０，０００ｃＰであること、
を特徴とする請求項８乃至４７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４９】
被験者の皮膚に請求項８乃至４８のいずれか一項に記載の組成物を接触させる工程を含む、方法。
【請求項５０】
前記組成物を被験者の頭皮に接触させる工程を含む、
ことを特徴とする請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
被験者の粘膜面に請求項８乃至４８のいずれか一項に記載の組成物を接触させる工程を含む、方法。
【請求項５２】
前記粘膜面が鼻腔面であること、
を特徴とする請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記粘膜面が女性性器表面であること、
を特徴とする請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
男性被験者の陰茎に請求項８乃至４８のいずれか一項に記載の組成物を接触させる工程を含む、方法。
【請求項５５】
女性被験者の外陰部に請求項８乃至４８のいずれか一項に記載の組成物を接触させる工程を含む、方法。
【請求項５６】
被験者の皮膚の外傷に請求項８乃至４８のいずれか一項に記載の組成物を接触させる工程を含む、方法。
【請求項５７】
前記外傷が裂肛であること、
を特徴とする請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記外傷が手術部位であること、
を特徴とする請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記外傷が外傷性創傷部位であること、
を特徴とする請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
前記外傷が熱傷であること、
を特徴とする請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
前記外傷が擦り傷（ａｂｒａｓｉｏｎ）であること、
を特徴とする請求項５６に記載の方法。
【請求項６２】
前記外傷が日光皮膚炎であること、
を特徴とする請求項５６に記載の方法。
【請求項６３】
前記外傷が切創又は皮膚の裂傷であること、
を特徴とする請求項５６に記載の方法。
【請求項６４】
請求項８乃至４８のいずれか一項に記載の組成物を含む容器を含む、物品。
【請求項６５】
前記容器がチューブであること、
を特徴とする請求項６４に記載の物品。
【請求項６６】
前記容器が瓶であること、
を特徴とする請求項６４に記載の物品。
【請求項６７】
前記容器が密封されていること、
を特徴とする請求項６４乃至６６のいずれか一項に記載の物品。
【請求項６８】
前記容器が実質的に防水であること、
を特徴とする請求項６４乃至６７のいずれか一項に記載の物品。
【請求項６９】
一酸化窒素とレシチンとを含有する第一の相と、
乳化剤を含有する第二の相と、
を含むエマルションを含む組成物を被験者の性器部に接触させる工程を含み、
前記レシチンは前記組成物中に少なくとも約０．２５重量％含まれ、
前記第一の相は前記組成物の重量に対して約２５０ｐｐｍ以下の水を含むこと、
を特徴とする、方法。
【請求項７０】
前記性器部が会陰部であること、
を特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記性器部が陰茎表面部であること、
を特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記性器部が膣表面部であること、
を特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
前記第一の相が不連続ベシクルを形成して前記第二の相に含まれること、
を特徴とする請求項６９乃至７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記第一の相がリポソームを形成して前記第二の相に含まれること、
を特徴とする請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記第一の相が多重膜リポソームを形成して前記第二の相に含まれること、
を特徴とする請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記第一の相が液晶を形成すること、
を特徴とする請求項６９乃至７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記第一の相が前記組成物の重量に対して約１００ｐｐｍ以下の水を含有すること、
を特徴とする請求項６９乃至７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記一酸化窒素の含有量が、一酸化窒素を除いた前記組成物の少なくとも約０．５重量％であること、
を特徴とする請求項６９乃至７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記一酸化窒素の濃度が約５００ｍｇ／ｋｇ〜約８００ｍｇ／ｋｇであること、
を特徴とする請求項６９乃至７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記一酸化窒素の少なくとも一部が前記第一の相に気体として存在すること、
を特徴とする請求項６９乃至７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記一酸化窒素の少なくとも一部が前記第一の相内でレシチンに結合して存在すること、
を特徴とする請求項６９乃至８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記一酸化窒素の少なくとも一部が前記第一の相内でフォスファチジルコリンに結合して存在すること、
を特徴とする請求項６９乃至８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記レシチンが少なくとも約０．５重量％存在すること、
を特徴とする請求項６９乃至８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記レシチンが少なくとも約１重量％存在すること、
を特徴とする請求項６９乃至８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記レシチンが少なくとも約３０重量％存在すること、
を特徴とする請求項６９乃至８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記レシチンが少なくとも約６０重量％存在すること、
を特徴とする請求項６９乃至８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記レシチンがフォスファチジルコリンを含有すること、
を特徴とする請求項６９乃至８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記フォスファチジルコリンの少なくとも一部が、リン酸のコリンエステルに結合したステアリン酸ジグリセリドを含むフォスファチジルコリンからなること、
を特徴とする請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記フォスファチジルコリンの少なくとも一部が、リン酸のコリンエステルに結合したパルミチン酸ジグリセリドを含むフォスファチジルコリンからなること、
を特徴とする請求項８７又は８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記フォスファチジルコリンの少なくとも一部が、リン酸のコリンエステルに結合したオレイン酸ジグリセリドを含むフォスファチジルコリンからなること、
を特徴とする請求項８７乃至８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記フォスファチジルコリンの少なくとも一部がポリエニルフォスファチジルコリンからなること、
を特徴とする請求項８７乃至９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記ポリエニルフォスファチジルコリンがリノール酸を含有すること、
を特徴とする請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記ポリエニルフォスファチジルコリンがジリノレオイルフォスファチジルコリンを含有すること、
を特徴とする請求項９１又は９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記フォスファチジルコリンの少なくとも約３０重量％がポリエニルフォスファチジルコリンであること、
を特徴とする請求項９１乃至９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記第一の相がさらに経皮透過促進剤を含有すること、
を特徴とする請求項６９乃至９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記経皮透過促進剤の前記組成物中の含有量が少なくとも約５重量％であること、
を特徴とする請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記第一の相が脂肪酸エステルを含有すること、
を特徴とする請求項６９乃至９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記第一の相がパルミチン酸アスコルビルを含有すること、
を特徴とする請求項６９乃至９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記第一の相がパルミチン酸イソプロピルを含有すること、
を特徴とする請求項６９乃至９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
前記第一の相がさらに１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを含有すること、
を特徴とする請求項６９乃至９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記第二の相がさらに１，２−プロパンジオールを含有すること、
を特徴とする請求項６９乃至１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記組成物がゲルであること、
を特徴とする請求項６９乃至１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記組成物がクリームであること、
を特徴とする請求項６９乃至１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記組成物が実質的に透明であること、
を特徴とする請求項６９乃至１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記組成物の粘度が少なくとも約２０，０００ｃＰであること、
を特徴とする請求項６９乃至１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記組成物の粘度が少なくとも約５０，０００ｃＰであること、
を特徴とする請求項６９乃至１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
一酸化窒素とレシチンとを含有する第一の相と、
乳化剤を含有する第二の相と、
を含むエマルションを含む組成物を被験者の皮膚の外傷に接触させる工程を含み、
前記レシチンは前記組成物中に少なくとも約０．２５重量％含まれ、
前記第一の相は前記組成物の重量に対して約２５０ｐｐｍ以下の水を含むこと、
を特徴とする、方法。
【請求項１０８】
前記外傷が裂肛であること、
を特徴とする請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記外傷が手術部位であること、
を特徴とする請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１０】
前記外傷が外傷性創傷部位であること、
を特徴とする請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１１】
前記外傷が熱傷であること、
を特徴とする請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１２】
前記外傷が擦り傷（ａｂｒａｓｉｏｎ）であること、
を特徴とする請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１３】
前記外傷が日光皮膚炎であること、
を特徴とする請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１４】
前記外傷が切創又は皮膚の裂傷であること、
を特徴とする請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１５】
前記第一の相が不連続ベシクルを形成して第二の相に含まれること、
を特徴とする請求項１０７乃至１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記第一の相がリポソームを形成して第二の相に含まれること、
を特徴とする請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記第一の相が多重膜リポソームを形成して第二の相に含まれること、
を特徴とする請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記第一の相が液晶を形成すること、
を特徴とする請求項１０７乃至１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
前記第一の相が前記組成物の重量に対して約１００ｐｐｍ以下の水を含有すること、
を特徴とする請求項１０７乃至１１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記一酸化窒素が一酸化窒素を除いた前記組成物の少なくとも約０．５重量％存在すること、
を特徴とする請求項１０７乃至１１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２１】
前記一酸化窒素の少なくとも一部が前記第一の相内に気体として存在すること、
を特徴とする請求項１０７乃至１２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記一酸化窒素の少なくとも一部が前記第一の相内にレシチンに結合して存在すること、
を特徴とする請求項１０７乃至１２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記一酸化窒素の少なくとも一部が前記第一の相内にフォスファチジルコリンに結合して存在すること、
を特徴とする請求項１０７乃至１２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２４】
前記レシチンが少なくとも約０．５重量％存在すること、
を特徴とする請求項１０７乃至１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２５】
前記レシチンが少なくとも約１重量％存在すること、
を特徴とする請求項１０７乃至１２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２６】
前記レシチンが少なくとも約３０重量％存在すること、
を特徴とする請求項１０７乃至１２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２７】
前記レシチンが少なくとも約６０重量％存在すること、
を特徴とする請求項１０７乃至１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
前記レシチンがフォスファチジルコリンを含有すること、
を特徴とする請求項１０７乃至１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
前記フォスファチジルコリンの少なくとも一部が、リン酸のコリンエステルに結合したステアリン酸ジグリセリドを含むフォスファチジルコリンからなること、
を特徴とする請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記フォスファチジルコリンの少なくとも一部が、リン酸のコリンエステルに結合したパルミチン酸ジグリセリドを含むフォスファチジルコリンからなること、
を特徴とする請求項１２８又は１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記フォスファチジルコリンの少なくとも一部が、リン酸のコリンエステルに結合したオレイン酸ジグリセリドを含むフォスファチジルコリンからなること、
を特徴とする請求項１２８乃至１３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３２】
前記フォスファチジルコリンの少なくとも一部が、ポリエニルフォスファチジルコリンからなること、
を特徴とする請求項１２８乃至１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３３】
前記ポリエニルフォスファチジルコリンがリノール酸を含有すること、
を特徴とする請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
前記ポリエニルフォスファチジルコリンがジリノレオイルフォスファチジルコリンを含有すること、
を特徴とする請求項１３２又は１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
前記フォスファチジルコリンの少なくとも約３０重量％がポリエニルフォスファチジルコリンであること、
を特徴とする請求項１３２乃至１３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記第一の相がさらに経皮透過促進剤を含有すること、
を特徴とする請求項１０７乃至１３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記経皮透過促進剤が前記組成物の少なくとも約５重量％存在すること、
を特徴とする請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
前記第一の相が脂肪酸エステルを含有すること、
を特徴とする請求項１０７乃至１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
前記第一の相がパルミチン酸アスコルビルを含有すること、
を特徴とする請求項１０７乃至１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記第一の相がパルミチン酸イソプロピルを含有すること、
を特徴とする請求項１０７乃至１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
前記第一の相がさらに１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを含有すること、
を特徴とする請求項１０７乃至１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
第二の相がさらに１，２−プロパンジオールを含有すること、
を特徴とする請求項１０７乃至１４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４３】
前記組成物がゲルであること、
を特徴とする請求項１０７乃至１４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４４】
前記組成物がクリームであること、
を特徴とする請求項１０７乃至１４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４５】
前記組成物が実質的に透明であること、
を特徴とする請求項１０７乃至１４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４６】
前記組成物の粘度が少なくとも約２０，０００ｃＰであること、
を特徴とする請求項１０７乃至１４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４７】
前記組成物の粘度が少なくとも約５０，０００ｃＰであること、
を特徴とする請求項１０７乃至１４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４８】
一酸化窒素とレシチンとを含有する第一の相と、
乳化剤を含有する第二の相と、
を含むエマルションを含む組成物を被験者の皮膚の毛髪成長が所望される部位に接触させる工程を含み、
前記レシチンは前記組成物中に少なくとも約０．２５重量％含まれ、
前記第一の相は前記組成物の重量に対して約２５０ｐｐｍ以下の水を含むこと、
を特徴とする、方法。
【請求項１４９】
前記部位が頭皮であること、
を特徴とする請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
前記第一の相が不連続ベシクルを形成して前記第二の相に含まれること、
を特徴とする請求項１４８又は１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
前記第一の相がリポソームを形成して前記第二の相に含まれること、
を特徴とする請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
前記第一の相が多重膜リポソームを形成して前記第二の相に含まれること、
を特徴とする請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
前記第一の相が液晶を形成すること、
を特徴とする請求項１４８乃至１５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５４】
前記第一の相が前記組成物の重量に対して約１００ｐｐｍ以下の水を含有すること、
を特徴とする請求項１４８乃至１５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５５】
前記一酸化窒素の含有量が、一酸化窒素を除いた前記組成物の少なくとも約０．５重量％であること、
を特徴とする請求項１４８乃至１５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５６】
前記一酸化窒素の少なくとも一部が前記第一の相に気体として存在すること、
を特徴とする請求項１４８乃至１５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５７】
前記一酸化窒素の少なくとも一部が前記第一の相内でレシチンに結合して存在すること、
を特徴とする請求項１４８乃至１５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５８】
前記一酸化窒素の少なくとも一部が前記第一の相内でフォスファチジルコリンに結合して存在すること、
を特徴とする請求項１４８乃至１５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５９】
前記レシチンが少なくとも約０．５重量％存在すること、
を特徴とする請求項１４８乃至１５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６０】
前記レシチンが少なくとも約１重量％存在すること、
を特徴とする請求項１４８乃至１５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６１】
前記レシチンが少なくとも約３０重量％存在すること、
を特徴とする請求項１４８乃至１６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６２】
前記レシチンが少なくとも約６０重量％存在すること、
を特徴とする請求項１４８乃至１６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６３】
前記レシチンがフォスファチジルコリンを含有すること、
を特徴とする請求項１４８乃至１６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６４】
前記フォスファチジルコリンの少なくとも一部が、リン酸にコリンエステルに結合したステアリン酸ジグリセリドを含むフォスファチジルコリンからなること、
を特徴とする請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
前記フォスファチジルコリンの少なくとも一部が、リン酸のコリンエステルに結合したパルミチン酸ジグリセリドを含むフォスファチジルコリンからなること、
を特徴とする請求項１６３又は１６４に記載の方法。
【請求項１６６】
前記フォスファチジルコリンの少なくとも一部が、リン酸のコリンエステルに結合したオレイン酸ジグリセリドを含むフォスファチジルコリンからなること、
を特徴とする請求項１６３乃至１６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６７】
前記フォスファチジルコリンの少なくとも一部が、ポリエニルフォスファチジルコリンを含有すること、
を特徴とする請求項１６３乃至１６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６８】
前記ポリエニルフォスファチジルコリンがリノール酸を含有すること、
を特徴とする請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
前記ポリエニルフォスファチジルコリンがジリノレオイルフォスファチジルコリンを含有すること、
を特徴とする請求項１６７又は１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
前記フォスファチジルコリンの少なくとも約３０重量％がポリエニルフォスファチジルコリンであること、
を特徴とする請求項１６７乃至１６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７１】
前記第一の相がさらに経皮透過促進剤を含有すること、
を特徴とする請求項１４８乃至１７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７２】
前記経皮透過促進剤が前記組成物の少なくとも約５重量％存在すること、
を特徴とする請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
前記第一の相が脂肪酸エステルを含有すること、
を特徴とする請求項１４８乃至１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
前記第一の相がパルミチン酸アスコルビルを含有すること、
を特徴とする請求項１４８乃至１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
前記第一の相がパルミチン酸イソプロピルを含有すること、
を特徴とする請求項１４８乃至１７４に記載の方法。
【請求項１７６】
前記第一の相がさらに１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを含有すること、
を特徴とする請求項１４８乃至１７５に記載の方法。
【請求項１７７】
第二の相がさらに１，２−プロパンジオールを含有すること、
を特徴とする請求項１４８乃至１７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７８】
前記組成物がゲルであること、
を特徴とする請求項１４８乃至１７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７９】
前記組成物がクリームであること、
を特徴とする請求項１４８乃至１７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８０】
前記組成物が実質的に透明であること、
を特徴とする請求項１４８乃至１７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８１】
前記組成物の粘度が少なくとも約２０，０００ｃＰであること、
を特徴とする請求項１４８乃至１８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８２】
前記組成物の粘度が少なくとも約５０，０００ｃＰであること、
を特徴とする請求項１４８乃至１８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８３】
気体とレシチンとを含有する第一の相と、乳化剤を含有する第二の相と、を含むエマルションを含み、
前記レシチンは前記組成物中に少なくとも約０．２５重量％含まれ、
前記気体は前記組成物中に少なくとも約０．５重量％含まれ、
前記第一の相は前記組成物の重量に対して約２５０ｐｐｍ以下の水を含むこと、
を特徴とする、一酸化窒素経皮輸送のための組成物。
【請求項１８４】
脂肪酸エステルを含有し、第二の相に含まれる第一の相を有し、
前記第一の相は一酸化窒素とフォスファチジルコリンとを前記組成物の少なくとも約０．２５重量％含むこと、
を特徴とする、一酸化窒素経皮輸送のための組成物。
【請求項１８５】
第一の相と、前記第一の相に実質的に不混和な第二の相とを有し、
前記第一の相は一酸化窒素とフォスファチジルコリンとを含有すること、
を特徴とする、一酸化窒素経皮輸送のための組成物。
【請求項１８６】
一酸化窒素を含有するゲル又はクリームを含有し、
前記ゲルは約２５０ｐｐｍ以下の水を含有すること、
を特徴とする、一酸化窒素経皮輸送のための組成物。
【請求項１８７】
前記ゲル又はクリームは実質的に透明であること、
を特徴とする請求項１８６に記載の組成物。
【請求項１８８】
ポリグリコールとフォスファチジルコリンとを混合してフォスファチジルコリン溶液を得る工程と、
前記フォスファチジルコリン溶液に一酸化窒素を導入する工程と、
を有することを特徴とする局所一酸化窒素組成物の調製方法。
【請求項１８９】
前記フォスファチジルコリン溶液がさらにシロキシ化ポリエーテルを含有すること、
を特徴とする請求項１８８に記載の方法。
【請求項１９０】
前記フォスファチジルコリン溶液がさらにポリジメチルシロキサンを含有すること、
を特徴とする請求項１８８又は１８９に記載の方法。
【請求項１９１】
前記フォスファチジルコリン溶液にメチルパラベンを加える工程をさらに含むこと、
を特徴とする請求項１８８乃至１９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９２】
前記フォスファチジルコリン溶液に前記一酸化窒素を気泡として導入させる工程を含むこと、
を特徴とする請求項１８８乃至１９１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には経皮薬物輸送のための組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
局所的薬物輸送システムが知られている。それらのシステムは、薬又は他の治療薬、又は他の所望の物質を経皮輸送し、塗布された場所において局所的に機能する、又は体内の血液循環系に入った後に系統的に機能するように設計されうる。これらのシステムにおいて、輸送は、軟膏又は類似形態の物質又は薬を局所的に直接塗布する、又は、薬（又はその他の物質）を保持する担体又は類似物を備えたパッチを付着させ、時間制御された方法で皮膚に放出させる、等の技術を用いて達成されうる。
【０００３】
薬、鎮痛化合物、ビタミン、皮膚改善化合物等の物質の局所的輸送システムは、長年に渡って用いられてきた。クリームを用いた経皮輸送システムは、鎮痛薬やスキンリファイニング化合物と共に用いるために開発がなされてきた。しかしそれらの輸送システムは、全ての化合物において有効に機能する訳ではない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、一般的には経皮薬物輸送のための組成物及び方法に関する。組成物は、様々な様態において使用できる。例えばいくつかの実施形態において、経皮システム及び方法は勃起障害又は性機能障害の治療に使用されるために提供される。他の実施形態において、経皮システム及び方法は外傷の治療において使用されるために提供される。さらなる他の実施形態において、経皮システム及び方法は毛髪成長及びその促進における使用のために提供される。本発明の主題には、ある場合には、相互に関連した製品、具体的課題への代替的解決、及び／又はシステム及び／又は製品の複数の異なる使用が含まれる。
【０００５】
いくつかの実施形態において、本発明の側面は一酸化窒素の経皮輸送のための方法及び組成物に関する。ある側面において、本発明は一般的には、フォスファチジルコリンを例とする一酸化窒素を含有又は「捕捉」できるレシチンを含む、経皮輸送のための組成物を標的としている。フォスファチジルコリン又はレシチンは、フォスファチジルコリン又はレシチンにベシクル、例えばミセル又はリポソームを形成させる第二の相内に含有されてよい。このような組成物は、様々な応用、例えば性機能障害の治療のために使用できる。例えば、ある実施形態において、組成物は性器部、例えば被験者の会陰部及び／又は他の性器部に塗布できる。
【０００６】
本発明は、他の側面において、一酸化窒素を捕捉したレシチン（例えばフォスファチジルコリン）成分を含有する一酸化窒素の経皮輸送のための組成物に関し、レシチン成分は室温、冷蔵温度（例えば４℃）、又は８０℃以下の温度における、長期間の貯蔵において一酸化窒素を安定化する。組成物はさらに添加原料を含んでよい。
【０００７】
他の側面において、本発明は様々な疾患を治療する方法に関し、方法には、有効量の一酸化窒素と、一酸化窒素を捕捉したレシチン（例えばフォスファチジルコリン）成分を含有する相とを有する組成物の皮膚への塗布が含まれる。
【０００８】
いくつかの実施形態において、本発明の側面は、一酸化窒素とレシチンとを含有する第一の相と、乳化剤を含有する第二の相とを含むエマルションを含有する組成物を被験者の性器部に接触させることにより、性機能障害又は不全を治療する方法に関し、組成物中のレシチンの含有量は少なくとも約０．２５重量％であり、第一の相は組成物の重量に対して２５０ｐｐｍ以下の水を含有する。
【０００９】
いくつかの実施形態において、性器部とは会陰部である。いくつかの実施形態において、性器部とは陰茎表面部である。いくつかの実施形態において、性器部とは膣表面部である。
【００１０】
いくつかの実施形態において、第一の相は、第二の相に含まれる不連続ベシクルを形成する。第一の相は例えば、第二の相に含まれるリポソームを形成できる。いくつかの実施形態において、第一の相は、第二の相に含まれる多重膜リポソームを形成する。いくつかの実施形態において、第一の相は液晶を形成する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、第一の相の水含有量は組成物の重量に対して１００ｐｐｍ以下である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、一酸化窒素の含有量は組成物の少なくとも０．５重量％である。他の場合、一酸化窒素の濃度は約４００ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、ある場合には約５００ｍｇ／ｋｇ〜約８００ｍｇ／ｋｇであってよい。
【００１３】
いくつかの実施形態において、一酸化窒素の少なくとも一部は第一の相内に気体として存在する。いくつかの実施形態において、一酸化窒素の少なくとも一部は第一の相内にレシチンに結合して存在する。いくつかの実施形態において、一酸化窒素の少なくとも一部は第一の相内にフォスファチジルコリンに結合して存在する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、レシチンの含有量は少なくとも約０．５重量％である。いくつかの実施形態において、レシチンの含有量は少なくとも約１重量％である。いくつかの実施形態において、レシチンの含有量は少なくとも約３０重量％である。いくつかの実施形態において、レシチンの含有量は少なくとも約６０重量％である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、レシチンはフォスファチジルコリンを含有する。いくつかの実施形態において、フォスファチジルコリンの少なくとも一部は、リン酸のコリンエステルに結合したステアリン酸ジグリセリドを含むフォスファチジルコリンを含有する。いくつかの実施形態において、フォスファチジルコリンの少なくとも一部は、リン酸のコリンエステルに結合したパルミチン酸ジグリセリドを含むフォスファチジルコリンを含有する。いくつかの実施形態において、フォスファチジルコリンの少なくとも一部は、リン酸のコリンエステルに結合したオレイン酸ジグリセリドを含むフォスファチジルコリンを含有する。いくつかの実施形態において、フォスファチジルコリンの少なくとも一部はポリエニルフォスファチジルコリンを含有する。いくつかの実施形態において、ポリエニルフォスファチジルコリンはリノール酸を含有する。いくつかの実施形態において、ポリエニルフォスファチジルコリンはジリノレオイルフォスファチジルコリンを含有する。いくつかの実施形態において、フォスファチジルコリンの少なくとも３０重量％がポリエニルフォスファチジルコリンである。
【００１６】
いくつかの実施形態において、第一の相はさらに経皮透過促進剤を含有する。いくつかの実施形態において、経皮透過促進剤の組成物中の含有率は少なくとも約５重量％である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、第一の相は脂肪酸エステルを含有する。いくつかの実施形態において、第一の相はパルミチン酸アスコルビル（Ａｓｃｏｒｂａｔｅ  Ｐａｌｍｉｔａｔｅ）を含有する。いくつかの実施形態において、第一の相はパルミチン酸イソプロピルを含有する。いくつかの実施形態において、第一の相はさらに１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを含有する。
【００１８】
いくつかの実施形態において、第二の相はさらに１，２−プロパンジオールを含有する。いくつかの実施形態において、第二の相はさらにポリグリコールを含有する。いくつかの実施形態において、ポリグリコールはポリエチレングリコールを含有する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、組成物はゲルである。いくつかの実施形態において、組成物はクリームである。いくつかの実施形態において、組成物は実質的に透明である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、組成物の粘度は少なくとも約２０，０００ｃＰである。いくつかの実施形態において、組成物の粘度は少なくとも約５０，０００ｃＰである。
【００２１】
その他の側面において、本発明は本明細書に記載の実施形態を実施する方法を含む。
【００２２】
いくつかの実施形態において、脂質が流体状態であるという条件の下、脂質組成物に気体一酸化窒素を通過させることにより、脂質組成物に一酸化窒素を胆持させることができる。いくつかの実施形態において、流体状態の脂質に一酸化窒素ガスを気泡により通過させる。いくつかの実施形態において、一酸化窒素ガスは約５時間又以下、例えば約４〜５時間、約３〜４時間、約２〜３時間、約１〜２時間、約３０〜６０分、約１５〜３０分、又は約５〜１５分間、気泡通過（気泡導入）される。
【００２３】
他の側面において、本発明の一般的な目的は疾患を治療することであり、例えば有効量の一酸化窒素と一酸化窒素を捕捉するフォスファチジルコリン成分を有する担体とを有する組成物を皮膚に塗布することにより行われる。
【００２４】
さらなる他の側面において、本発明の一般的な目的は、一酸化窒素とレシチンとを含有する第一の相と、乳化剤を含有する第二の相と、を有するエマルションを有する組成物を、被験者の性器部に接触させる工程を含む方法を提供することである。いくつかの場合、組成物中のレシチンの含有量は少なくとも約０．２５重量％である。ある実施形態において、第一の相の水含有量は組成物の重量に対して２５０ｐｐｍ以下である。
【００２５】
本発明の、さらなる他の側面に係る一般的な目的は、一酸化窒素とレシチンとを含有する第一の相と、乳化剤を含有する第二の相と、を有するエマルションを有する組成物を、被験者の皮膚外傷部に接触させる工程を含む方法を提供することである。いくつかの例において、組成物中のレシチンの含有量は少なくとも約０．２５重量％である。ある実施形態において、第一の相の水含有量は組成物の重量に対して２５０ｐｐｍ以下である。
【００２６】
本発明のさらなる他の側面に係る一般的な目的は、一酸化窒素とレシチンとを含有する第一の相と、乳化剤を含有する第二の相と、を有するエマルションを有する組成物を、被験者の毛髪成長が所望される皮膚の部分に接触させる工程を含む方法を提供することである。いくつかの実施形態によれば、組成物中のレシチンの含有量は少なくとも約０．２５重量％である。いくつかの場合、第一の相の水含有量は組成物の重量に対して２５０ｐｐｍ以下である。
【００２７】
さらなる他の側面によれば、本発明の一般的な目的は局所的一酸化窒素組成物を調製する方法を提供することである。例えば、いくつかの実施形態において、方法は、ポリグリコールとフォスファチジルコリンとを混合してフォスファチジルコリン溶液を生成する工程と、フォスファチジルコリン溶液に一酸化窒素を導入する工程とを有する。
【００２８】
他の側面において本発明の一般的な目的は、一酸化窒素の経皮輸送のための組成物を提供することである。ある実施形態において、組成物は一酸化窒素を捕捉するフォスファチジルコリン担体を有する。いくつかの場合、フォスファチジルコリン担体は８０℃以下の温度で一酸化窒素を安定化する。
【００２９】
その他の実施形態において、組成物は、一酸化窒素とレシチンとを含有する第一の相と、乳化剤を含有する第二の相と、を有するエマルションを有する。いくつかの場合、組成物中のレシチンの含有量は少なくとも約０．２５重量％である。ある実施形態において、第一の相の水含有量は組成物の重量に対して２５０ｐｐｍ以下である。
【００３０】
他の実施形態によれば、組成物は気体とレシチンとを含有する第一の相と、乳化剤を含有する第二の相とを有するエマルションを有する。いくつかの例において、組成物中のレシチンの含有量は少なくとも約０．２５重量％であってよい。多くの実施形態において、組成物中の気体の含有量は少なくとも０．５重量％である。さらに、いくつかの場合、第一の相の水含有量は組成物の重量に対して２５０ｐｐｍ以下である
【００３１】
さらなる他の実施形態において、組成物は、第二の相内に含まれ脂肪酸エステルを含有する第一の相を有する。ある場合、第一の相は一酸化窒素とフォスファチジルコリンを含有し、含有率は組成物中で少なくとも約０．２５重量％である。
【００３２】
さらなる他の実施形態の一般的な目的は、第一の相と、第一の相に実質的に不混和な第二の相とを有する組成物を提供することである。いくつかの実施形態において、第一の相は一酸化窒素とフォスファチジルコリンとを含有してよい。
【００３３】
他の実施形態において、組成物は一般的に、一酸化窒素を含有するゲル又はクリームを目的としている。いくつかの例において、ゲルの水含有量は約２５０ｐｐｍ以下である。いくつかの実施形態において、組成物の第一及び第二の相の水含有量はそれぞれ約２５０ｐｐｍ以下である。いくつかの実施形態において、組成物も含めて一酸化窒素を調製するための１または複数の素材はそれぞれ約２５０ｐｐｍ以下の水を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書の記述に基づいて調整される含一酸化窒素組成物は、約２５０ｐｐｍ以下の水を含有する。
【００３４】
さらなる他の側面において、本発明は、本明細書に記載の１又は複数の実施形態を用いる方法を含む。
【００３５】
本発明の他の利点や新規性のある特徴は、下記の本発明の多様な非限定の実施形態の詳細な記述が添付の図と共に考慮されるときに明らかとなる。本明細書及び参照として含まれる文書が相反及び／又は矛盾した開示を含む場合、本明細書が優先される。参照として含まれる２又はそれ以上の文書が互いに相反及び／又は矛盾した開示を含む場合は、有効となる日が遅い方の文書が優先される。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明は、一般的には経皮薬物輸送のための組成物及び方法に関する。組成物は、様々な用途において使用でき、勃起障害又は性機能障害の治療、外傷の治療、又は毛髪成長及びその促進が含まれる。例えば、ある側面において本発明の一般的な目的は、一酸化窒素の経皮及び／又は粘膜面への輸送のための組成物を提供することである。組成物は一酸化窒素を含有してよい。一酸化窒素は、フォスファチジルコリンを例とするレシチンを含有する第一の相内に存在してよい。ある実施形態において、レシチンは一酸化窒素を含むリポソーム、ミセル、又は他のベシクル内に存在する。組成物はゲル、クリーム、ローション、軟膏、溶液、固体「スティック」、等の形態であってよく、皮膚、例えば陰茎、外陰部、又はその他の適切な皮膚の部分に塗布、又は噴霧される。いくつかの例において組成物は粘膜面にも適用できる。いくつかの実施形態において、一酸化窒素を含む組成物は予想に反して安定であり、長期間貯蔵できる。このように、例えば、本発明の組成物は一酸化窒素の損失や反応がほとんどなく、長期間貯蔵されうる。これは、本明細書に記載のものを含む消費製品を例とする応用に対して特に利点が高い。本発明の他の側面の一般的な目的は、それらの組成物を製造又は使用する方法、それらの組成物を促進する方法、それらの組成物を含むキット、又はそれらの類似物を提供することである。
【００３７】
一酸化窒素源として一酸化窒素ドナーのみを用いる従来技術とは異なり、本発明のいくつかの実施形態において、一酸化窒素ガスそれ自体が本明細書で論じられる多様な組成物内に捕捉又は含有され、その組成物の例は液晶多重膜フォスファチジルコリンである。さらに以下で議論される実施形態では、組成物は安定であってよく、長期保存が可能であり、そこに含有されている一酸化窒素の損失又は反応は皆無か、ほとんどない。
【００３８】
ある側面において、本発明は勃起障害や性機能障害の治療に対して有効である。例えば、組成物は被験者の男性器部や女性器部の、又はその近傍の皮膚に塗布され、性機能障害を治療及び／又は性的能力又は経験を向上させる。いくつかの実施形態において、組成物の被験者への局所投与に際し、直接的に皮膚及びその下の組織に一酸化窒素を放出するように、組成物は会陰部（例えば陰茎）、外陰部等に塗布される。例えば、本発明の組成物は、勃起障害の治療のために男性被験者の会陰性器部又は陰茎又はそれらの一部に塗布されてよく、性機能障害の治療のために女性被験者の外陰部（又は男性又は女性被験者の性器会陰部又はその近傍のその他のあらゆる部分）に塗布されてよい。
【００３９】
さらなる他の側面において組成物は、外傷治癒を促進するため、被験者の皮膚の例えば外傷に塗布してよい。いくつかの実施形態において本発明の組成物は、既存の外傷に組成物を塗布することによって、あらゆる外傷治癒の促進に用いることができる。当然のことながら、本発明の組成物は、切創、擦り傷（ｓｃｒａｐｅ）、その他の外傷性創傷、熱傷又はその他の事故による外傷を含む、あらゆる種類の外傷の治療又は治癒の促進に用いてよい。外傷の非限定例には、皮膚の裂肛、手術部位、外傷性創傷、熱傷、擦り傷（ａｂｒａｓｉｏｎ）、日光皮膚炎、切創又は裂傷、又はその他のあらゆる皮膚の外傷性創傷が含まれる。いくつかの実施形態において、組成物は鼻を例とする被験者の粘膜面に塗布される。即ち、本発明の組成物は、外科的介入（例えば、回復過程の一部として外傷治癒を必要とするあらゆる医療的介入又は手術）の結果として生じる外傷を治療するためにも用いてよい。当然のことながら、本発明の組成物はある部位（例えば手術部位）に対して外傷を想定して予防的に用いることができる。即ち、いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、外傷以前（例えば手術前）に、及び／又は外傷後（例えば、及び／又は手術後）に、外傷治癒の組織部位を準備するために用いることができる。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は外傷表面又は外傷前の皮膚に塗布してよい。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は外科装置、器具、又はその他の素材に塗布してよい。例えば、本発明の組成物は縫合糸、移植片、手術器具、又は手術中に外傷組織（例えば切創組織）との接触がありうるその他の素材に塗布してよい。いくつかの実施形態において、本発明の組成物はクリーム又は軟膏として提供されてよく、それらは本明細書においてより詳細に記述される。当然のことながら、本発明の組成物は縫合剤、包帯又は手術創傷と接触されるその他の物質の上に提供されてよい。いくつかの実施形態において、組成物は物質又は素材に、被験者に使用される直前に塗布されてよい。一方、いくつかの実施形態において、物質又は素材は使用前に本発明の組成物を含ませるように準備（例えば、包装、貯蔵、又はその他準備）されてよい。例えば、販売前に包装された包帯、手術装置、縫合糸、又は移植片は準備され、本発明の組成物の被覆を伴い包装されてよい。本発明の組成物は人又は他の動物被験者（男性又は女性）に対して用いてよい。
【００４１】
さらなる他の側面において、本発明の組成物は被験者の毛髪成長を促進するために、例えば毛髪の成長が望ましい部位に塗布されてよい。いくつかの実施形態において、組成物は被験者の皮膚に、例えば毛髪の減少を防ぐ又は低減するために、例えば毛髪の減少が望ましくない部位に塗布されてよい。いくつかの実施形態において、毛髪の成長及び／又は毛髪減少の低減の標的部位は頭皮の皮膚表面であってよい。いくつかの実施形態において、被験者は人間である。被験者は男性又は女性であってよい。いくつかの実施形態において、被験者は毛髪を失っている（例えば禿髪症、脱毛、又は毛髪減少）及び／又は毛髪を失う危険性がある（例えば、加齢により、遺伝的リスク及び／又は毛髪減少の家族歴）状態にある。いくつかの実施形態において、被験者は怪我のため（例えば、外傷性創傷又は熱傷）又は疾患及び／又は治療（例えば化学療法）のため毛髪を失っている又は毛髪を失う危険性がある状態にある。
【００４２】
本発明のいくつかの側面によれば、一酸化窒素は治療薬として役に立ち、健康な細胞及び組織の促進に役立ち、これは一酸化窒素に局所的血流を増加する作用があるためである。一般的に、一酸化窒素の治療効果は、他の作用形態も有りうるものの、その大部分は細胞シグナル機能が原因と考えられている。一酸化窒素は反応性が高いため（寿命は数秒である）、また細胞膜を横断して自由に拡散するため、一酸化窒素はしばしば過渡的（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）傍分泌（隣接細胞間）シグナル分子又は自己分泌（単一細胞内）シグナル分子として作用する。ある細胞によって生産された一酸化窒素は細胞膜を透過して他の細胞の機能を制御し、生体系においてカスケード効果をもたらしうる。これはいわゆる一酸化窒素経路として知られているものである。例えば、血管内皮（内壁）は一酸化窒素を利用して周辺の平滑筋弛緩のシグナル伝達を行うことができ、これは血管拡張と血流増大につながる。一酸化窒素はまた、血管平滑筋の収縮及び成長、血小板凝集、及び白血球の内皮への接着を妨げることにより血管のホメオスタシスに寄与しうる。
【００４３】
人体は一酸化窒素を自然に必要量生産する。一酸化窒素は、様々な一酸化窒素合成酵素により、Ｌ−アルギニン、酸素、及び／又はＮＡＤＰＨから内因性に生合成されうる。一酸化窒素はまた、人の免疫反応の一部として食細胞（単球、マクロファージ、及び好中球）により生成しうる。しかしながら、さらなる量の一酸化窒素を治療目的で又は栄養補助として与えることが必要な場合が多い。例えば、一酸化窒素は血管拡張、消炎、抗菌、神経伝達、毛髪サイクルの調節、肛門障害及び陰茎勃起の治療を刺激又は促進するため（一酸化窒素の血管拡張機能によって）、又は類似の治療のため、被験者に導入されてよい。栄養補助製品としてジェネラルニュートリションセンター（ＧＮＣ)により市販の、ＦＯＲＣＥ  ＦＡＣＴＯＲ（商標）を例とする一酸化窒素トレーニングジェルは、一酸化窒素が筋肉強度及び耐性を増加させ、準備運動に関連する負傷を低減させ、又は回復時間を短くさせるという考えに基づいて、運動選手その他により用いられている。
【００４４】
一酸化窒素自体が呼吸により摂取される場合もあるものの、一酸化窒素は不安定かつ反応性の気体であるため、一酸化窒素の治療における輸送は通常、一酸化窒素ドナーとしても知られる一酸化窒素プロドラッグの投薬により達成される。一酸化窒素ドナーは典型的には、経口、局所又はその他の投与経路のため、薬学的に受け入れられている担体中に製剤され、一酸化窒素ドナーは投与後続いて一酸化窒素を放出する。このような一酸化窒素ドナーの例にはＬ−アルギニン、ニトログリセリン、及び亜硝酸アミルが含まれる。皮膚に現れる症状（例えば裂肛）又は頭皮に現れる症状（例えば脱毛）を有する被験者にとって、症状のある皮膚又は頭皮に一酸化窒素を直接輸送することがより有効かつ簡単であり、特に長期間治療が必要な場合にはなおさらである。一酸化窒素の局所塗布はまた、一酸化窒素の人体内における高水準量が持続することによる副作用を低減または防止しうる。例えば、一酸化窒素の高濃度により直接的組織損傷が起こる、及び／又は敗血性ショックに伴う血管虚脱に寄与しうることが発見されている。
【００４５】
従来、局所的一酸化窒素治療における従来技術は不十分であった。本発明のいくつかの側面は、一酸化窒素を局所的に輸送する様々な組成物と方法とを提供することにより、従来技術と治療上の必要性との隔りに対して取り組むものである。いくつかの場合、これらの組成物及び方法は、一酸化窒素の細胞及び組織への吸収を刺激し、及び／又は皮膚組織の血管拡張を促進させる。このように、本発明のある側面により、勃起障害、脱毛、又は外傷治癒のような様々な症状が治療又は予防される。
【００４６】
一酸化窒素は不安定で反応性の気体であるため、一酸化窒素の捕捉、貯蔵及び放出のために、本発明のいくつかの実施形態では注意深い調剤が求められる。例えば、一酸化窒素は水と素早く反応して亜硝酸（ＨＮＯ２）を形成し、このため本発明のある実施形態には実質的に水を含まない組成物又は相が含まれる。他の例として、ある実施形態においては、一酸化窒素はフォスファチジルコリンを例とするレシチンを含有する第一の相に含有されてよく、本明細書に記載されるように乳化剤を含有する第二の相内に含まれてよい。経皮浸透促進剤、アジュバント、界面活性剤、潤滑剤等を例とする他の成分もまた、ある場合には含有されてよい。
【００４７】
このように、本発明の組成物は、ある側面において、一酸化窒素を含有又は「捕捉」する、フォスファチジルコリン及び／又は他のレシチンを含有する相を有する。フォスファチジルコリン又はレシチンは、例えば乳化剤を含有する第二の相に含まれてもよく、これによりフォスファチジルコリン又はレシチンは、ミセルやリポソームを例とするベシクルを形成してよい。いくつかの実施形態において、フォスファチジルコリン又はレシチン組成物は多重膜又は単層であってよい。いくつかの例において、第二の相が存在することによりフォスファチジルコリン又はレシチンが液晶構造を形成する。
【００４８】
一酸化窒素は典型的には気体であり、組成物中に小さい泡として存在、及び／又は組成物中でレシチン又はフォスファチジルコリンに結合してよい。例えば、一酸化窒素はレシチン又はフォスファチジルコリンに存在する二重結合に結合してよい。フォスファチジルコリンは一酸化窒素を安定化及び／又は含有すると考えられている。いくつかの場合、組成物は室温（約２５℃）及び／又は他の本明細書に記載の温度において安定である。理論により束縛されることは望ましくないが、フォスファチジルコリンはこの条件において液晶構造を呈し、このため微小気泡状の一酸化窒素を含むことが可能で、これはレシチン又はフォスファチジルコリンへの結合によって起こると考えられている。
【００４９】
一酸化窒素は典型的には水との反応性を有し（例えば亜硝酸の生成）、これが体内又は他の水性環境下における相対的短寿命に寄与している。すなわち、本発明のある実施形態において組成物、又は組成物の一酸化窒素を含有する少なくとも１相（及び／又は第二の相、及び／又は一酸化窒素組成物の調製に用いられる１又は複数の物質、及び／又は本明細書に記載の方法により調製された一酸化窒素組成物）は実質的に水を含有せず、例えば、水含有量が約１０重量％以下、約３重量％以下、約１重量％以下、約０．３重量％以下、約０．１重量％以下（即ち、組成物全体の重量を基準とする）である。組成物の水含有量はまた、約１，０００ｐｐｍ以下、約７５０ｐｐｍ以下、５００ｐｐｍ以下、４００ｐｐｍ以下、３００ｐｐｍ以下、２５０ｐｐｍ以下、２００ｐｐｍ以下、１５０ｐｐｍ以下、１００ｐｐｍ以下、５０ｐｐｍ以下、２５ｐｐｍ以下、１０ｐｐｍ以下であってよい。ある実施形態において、組成物又は組成物の一酸化窒素を含有するすくなくとも１相内に、検出可能な水は存在しなくてもよい。組成物中の水含有量を決定するために、あらゆる好適な技術、例えばカール−フィッシャー滴定を用いてよい。いくつかの場合、組成物は典型的には水を含むあらゆる液体、例えば生理的緩衝液、体液、生理食塩水又は類似物を含まなくてもよい。
【００５０】
本明細書の記載により調製された組成物中の一酸化窒素含有量はあらゆる好適な値であってよい。例えば、組成物の少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．７重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約１．５重量％、少なくとも約２重量％、少なくとも約２．５重量％、少なくとも約３重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約１００重量％、少なくとも約１１０重量％、少なくとも約１２０重量％が一酸化窒素であってよく、重量比率の基準は一酸化窒素添加前の組成物の重量である。一酸化窒素は例えば組成物の７０重量％〜約１２０重量％存在してよい。いくつかの実施形態において、組成物中の一酸化窒素の濃度は、少なくとも約４００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４００ｍｇ／ｋｇであってよい。いくつかの場合、一酸化窒素の濃度は約２０００ｍｇ／ｋｇ以下、約１５００ｍｇ／ｋｇ以下、約１０００ｍｇ／ｋｇ以下、約９６０ｍｇ／ｋｇ以下、約９００ｍｇ／ｋｇ以下、約８００ｍｇ／ｋｇ以下、約７００ｍｇ／ｋｇ以下、約６００ｍｇ／ｋｇ以下であってよい。例えば、一酸化窒素の濃度は約５７０ｍｇ／ｋｇ〜約９６０ｍｇ／ｋｇであってよい。
【００５１】
いくつかの実施形態において、一酸化窒素は、フォスファチジルコリンを例とするレシチンを含有する第一の相内に存在する。フォスファチジルコリン（本明細書では「ＰＣ」と略記する）は細胞二重膜層の主要な構成要素であり、血液の血漿内を循環する主要なリン脂質である。フォスファチジルコリンは典型的には先端コリン基と末端グリセロリン酸基とを有するリン脂質構造を有する。末端基は飽和又は不飽和であってよい。ある場合にはフォスファチジルコリンは複数の末端基を有してよく、末端基は同一又は異なるものであってよい。用いることのできるフォスファチジルコリンの具体的な非限定例には、ステアリン酸、パルミチン酸、マルガリン酸及び／又はオレイン酸のジグリセリド単一又は混合物がコリンエステル先端基に結合したものが含まれる。
【００５２】
フォスファチジルコリンはレシチンと呼ばれる化合物群の一員である。典型的には、レシチンはリン酸、コリン、脂肪酸、グリセロール、糖脂質、トリグリセリド及び／又はリン脂質によって構成されている。ある場合、フォスファチジルコリンに加えて又はその代わりに、その他のレシチンを用いてよい。その他のレシチンの非限定例には、フォスファチジルエタノールアミン、フォスファチジルイノシトール、又はホスファチジン酸が含まれる。Ｌｅｃｉｔｈｏｌ（商標）、Ｖｉｔｅｌｌｉｎ（商標）、Ｋｅｌｅｃｉｎ（商標）及びＧｒａｎｕｌｅｓｔｉｎ（商標）を例とする多くの市販レシチン製品が利用可能である。レシチンは食品産業において広く用いられている。いくつかの実施形態において、本発明のある組成物は合成又は天然レシチン又はそれらの混合物を含む。ある場合には、所望の物性を呈する及び／又はおそらく経済的又は非毒性であるとの理由から、天然製剤が用いられる。しかしながら、他の実施形態では非天然製剤が用いられ、又は組成物は天然及び非天然製剤の両方を含みうる。
【００５３】
フォスファチジルコリン又はレシチンの組成物中の含有量はあらゆる好適な量であってよい。例えば、組成物全体の少なくとも約０．２５重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、少なくとも約３重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％がフォスファチジルコリン又はレシチンであってよい。いくつかの場合、フォスファチジルコリン又はレシチンの濃度は約９５重量％以下、約９０重量％以下、約８０重量％以下、約７０重量％以下、約６５重量％以下、約６０重量％以下、約５０重量％以下、約４０重量％以下、約３０重量％以下、約２０重量％以下、約１０重量％以下であってよい。例えば、フォスファチジルコリン又はレシチンの含有量は約８重量％〜約６５重量％、約０重量％〜約１０重量％等であってよい。単一の又は複数種類のフォスファチジルコリン又はレシチンが含有されうる。
【００５４】
本発明のいくつかの輸送組成物はポリエニルフォスファチジルコリン（本明細書では「ＰＰＣ」と略記される）を含有してよい。いくつかの場合、ＰＰＣは表皮浸透を促進するために用いることができる。「ポリエニルフォスファチジルコリン」という語は２つの脂肪酸部分を有するあらゆるフォスファチジルコリンを意味し、２つの脂肪酸のうち少なくとも１つが、構造中に少なくとも２つの二重結合を有する不飽和脂肪酸であり、その例はリノール酸である。
【００５５】
例えばある種の大豆レシチン及び大豆画分は、ジリノレオイルフォスファチジルコリン（１８：２−１８：２フォスファチジルコリン）を最も多いフォスファチジルコリン種として含むポリエニルフォスファチジルコリンを、従来の食品グレードのレシチンに比べてより高水準で含有しうる。このようなレシチンはある輸送組成物を調製するのに有用でありうる。いくつかの実施形態において、従来の大豆レシチンは、例えば高水準のポリエニルフォスファチジルコリンを含む大豆抽出物を添加する等して、ポリエニルフォスファチジルコリンを増加させてよい。本明細書では、この種のフォスファチジルコリンは「ポリエニルフォスファチジルコリン強化」フォスファチジルコリン（本明細書では以後ＰＰＣ強化フォスファチジルコリンと呼ばれる）と呼ばれ、この語には天然由来で通常の大豆各種に比べてポリエニルフォスファチジルコリンが高水準であるレシチンもまた含まれる。これらの製品は例えばＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｅｃｉｔｈｉｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ及びその他のレシチン販売元より市販されている。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｅｃｉｔｈｉｎ  Ｃｏｍｐａｎｙはその製品に高度の不飽和性を示す「Ｕ」の符号を付して販売している；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃの製品は、主なフォスファチジルコリン成分として約４２％のジリノレオイルフォスファチジルコリンと約２４％のパルミトイルリノレイルフォスファチジルコリン（１６：０−１８：２ＰＣ）とを含有する大豆抽出物である。その他の好適なポリエニルフォスファチジルコリンの例はＮＡＴ  ８７２９（これもまた、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｅｃｉｔｈｉｎ  Ｃｏｍｐａｎｙのような販売元から市販されている）である。
【００５６】
組成物中のポリエニルフォスファチジルコリンの量は任意の好適なものであってよい。例えば、組成物の少なくとも約０．２５重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、少なくとも約３重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％がポリエニルフォスファチジルコリンであってよい。いくつかの場合、ポリエニルフォスファチジルコリンの濃度は約９５重量％以下、約９０重量％以下、約８０重量％以下、約７０重量％以下、約６５重量％以下、約６０重量％以下、約５０重量％以下、約４０重量％以下、約３０重量％以下、約２０重量％以下、約１０重量％以下であってよい。例えば、ポリエニルフォスファチジルコリンの含有量は約８重量％〜約６５重量％であってよい。いくつかの実施形態において、組成物中のフォスファチジルコリン又はレシチン全量の少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約１００重量％、がポリエニルフォスファチジルコリンであってよい。
【００５７】
理論により束縛されることは好ましくないが、ＰＰＣ強化フォスファチジルコリンは一酸化窒素（及びいくつかの実施形態ではそれが存在する場合にはその他の添加原料）を包含する２重層を形成し、薬物輸送組成物を形成すると考えられている。例えば一酸化窒素を水から遮蔽し、及び／又は皮膚又は他の部位、例えば粘膜面への浸透を補強することにより、ＰＰＣ強化フォスファチジルコリンは一酸化窒素の安定化に寄与すると考えられている。
【００５８】
本発明のいくつかの実施形態において、第一の相は脂肪酸エステルもまた含有する。非限定例にはパルミチン酸アスコルビル又はパルミチン酸イソプロピルが含まれる。いくつかの場合、脂肪酸エステルは保存料又は抗酸化剤として用いられる。組成物は任意の好適な量の脂肪酸エステルを含有してよく、例えば少なくとも約１重量％、少なくとも約３重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％等である。いくつかの場合、組成物の約６０重量％以下、約５０重量％以下、約４０重量％以下、約３０重量％以下、約２０重量％以下、約１８重量％以下、約１５重量％以下、約１２重量％以下、約１０重量％以下が脂肪酸エステルである。例えば、組成物の約０重量％〜約１０重量％が脂肪酸エステルであってよい。組成物は１又は複数の脂肪酸エステルを含有してよい。
【００５９】
ある場合、本明細書に記載の薬物輸送組成物は第二の相を含む形で調製されてよい。典型的には、第二の相はフォスファチジルコリン又はレシチンを含有する第一の相に実質的に不混和である。実質的に不混和な２つの相は周囲条件（例えば２５℃、１気圧）において互いに接触したとき、不連続相を長時間（例えば少なくとも約１日）形成することができる。相は分離した識別可能な相（例えば１相が他の相の上に浮遊しうる）、又はいくつかの場合、相は例えばエマルション内に見られるように混合する。不連続相の安定性は様々な実施形態において速度論的及び／又は熱力学的性質のものであってよい。
【００６０】
いくつかの実施形態において、第二の相は乳化剤を含有してよく、これによりフォスファチジルコリン又はレシチンを含有する第一の相は液晶及び／又はミセルやリポソームを例とするベシクルを形成する。典型的には、液晶相内に、ミセル、リポソームを例とするベシクル構造、六方晶層、又は脂質二重層が形成されうる。いくつかの場合、液晶相内に多重膜構造が存在してよく、他の場合には単層構造のみが存在してよい。例えば、ある場合には、ＰＰＣ強化フォスファチジルコリンは多重膜状に緩やかに配置されてよく、形成された脂質２重層の内部に、一酸化窒素及び場合により添加原料が結合又は捕捉又は包含される。いくつかの場合、第一の相（例えばＰＰＣ強化フォスファチジルコリンを含有）及び第二の相は、ペリコン他による米国特許第７１８２９５６号明細書に開示のものに類似の構造を形成できる。緩やかに、しかし安定に配置された、ＰＰＣ強化フォスファチジルコリン−薬物複合体が形成され、一酸化窒素及び必要であれば添加原料は皮膚に、例えば皮膚血管系又は粘膜面に浸透及び輸送されうると（いかなる理論によっても束縛されることは好ましくないが）考えられている。
【００６１】
いくつかの実施形態において、第二の相は乳化剤を含有する。ある実施形態において乳化剤は、速度論的安定性を向上することによりエマルションを安定化する物質である。ある場合には、乳化剤はまた比較的不活性で又は皮膚又は粘膜に対し非毒性であるものが選択されてよい。
【００６２】
いくつかの実施形態において、第二の相はポリグリコールを含有してよい。ポリグリコールはポリエチレングリコール（ＰＥＧ)及び／又はポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）を例とするモノマーグリコールの多価アルコールを含んでよい。例えば、ＰＥＧ又はＰＰＧはＰＥＧ又はＰＰＧ２００、３００、４００、６００、１，０００、１，４５０、３，３５０、４，０００、６，０００、８，０００、及び２０，０００であってよく、ここで数字はＰＥＧ又はＰＰＧのおおよその平均分子量を表す。当技術分野の当業者に理解される事項であるが、ポリグリコールの種類を特定するためにはおおよその平均分子量が用いられるものの、ポリグリコール組成物はしばしばある範囲の分子量を有している。ある例において１以上のＰＥＧ及び／又はＰＰＧが含まれうる。
【００６３】
いくつかの実施形態において第二の相は界面活性剤を含有してよい。界面活性剤の非限定例には、ジメチル、メチル（プロピルポリエチレンオキシドプロピレンオキシド、アセテート）シロキサンを含有するシロキシ化ポリエーテルが含まれ、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  １９０  界面活性剤）を例とする販売元から市販されている。第二の相として（又はそれに含まれて）用いることのできるその他の素材の例には、限定するものではないが、１，２−プロパンジオール又は低粘度ポリジメチルシロキサンポリマーを含むシリコーン流体、メチルパラベン（ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル）が含まれ、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ２００シリコーン流体）等の販売元から市販されている。その他のさらなる例には様々なシロキサン又はシリコーン化合物、例えばヘキサメチルジシロキサン、アモジメチコン、フェニルトリメチコン等が含まれる。
【００６４】
いくつかの実施例では、精製水がさらに第二の相に添加されてよく、その他の場合第二の相は水をほとんど含まないか又は全く含まない。例えば、第一の相、第二の相の水含有量は、それぞれの相の重量に対して又は組成物全体に対して１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満、０．０５％（例えば重量％）未満でもよい。いくつかの場合、第二の相は本明細書に記載の添加原料もまた含有してよい。
【００６５】
第二の相は、上記素材のいずれの１種も、又は２以上のものも含有しうる。さらに、第二の相の量は、本発明の様々な実施形態に基づくあらゆる好適な値であってよい。たとえは、第二の相の含有量は、組成物の少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％であってよい。いくつかの場合、第一の相（例えばフォスファチジルコリン又はレシチンを含有）の第二の相に対する比率は少なくとも約１：３、少なくとも約１：２、少なくとも約１：１、少なくとも約２：１、少なくとも約３：１、少なくとも約４：１であってよい。
【００６６】
他の実施形態において、組成物は１又は複数の経皮透過促進剤をも又含有してよい。経皮透過促進剤の例には、限定するものではないが、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン又は１，２−プロパンジオールが含まれる。その他の例には、陽イオン系、陰イオン系、非イオン系界面活性剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキサマー等）；脂肪酸及びアルコール（例えばエタノール、オレイン酸、ラウリン酸、リポソーム等）；抗コリン剤（例えば、臭化ベンジロニウム、臭化オキシフェノニウム）；アルカノン（例えばｎ−ヘプタン）；アミド（例えば尿素、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミド）；有機酸（例えばクエン酸）；スルホキシド（例えばジメチルスルホキシド）；テルペン（例えばシクロヘキセン）；尿素；糖；炭水化物又はその他の試薬が含まれる。経皮透過促進剤の組成物中の含有量は、あらゆる好適な量であってよい。例えば、組成物の少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％が１又は複数の経皮透過促進剤から成ってよい。いくつかの場合、組成物の約６０重量％以下、約５０重量％以下、約４０重量％以下、約３０重量％以下、約２０重量％以下、約１０重量％以下、約９重量％以下、約５重量％以下が経皮透過促進剤から成ってよい。例えば、組成物は１又は複数の経皮透過促進剤を約０重量％〜約５重量％含有してよい。
【００６７】
ある実施形態の非限定的な具体例として、ポリエニルフォスファチジルコリンは、商品名ＮＡＴ８７２９を持つ物質と、必要に応じて少なくとも１つのポリグリコール（ポリエチレングリコール２００、３００、４００、６００、１，０００、１，４５０、３，３５０、４，０００、６，０００、８，０００及び２０，０００を例とするグリコールモノマーの多価アルコール）を含有する。組成物はまた、例えば一酸化窒素を含有する第一又は第二の相に含まれるＰＰＣ強化フォスファチジルコリン素材を含有してよい。第二の相はまた、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  １９０  界面活性剤）を例とする販売元から市販されているジメチル、メチル（プロピルポリエチレンオキシドプロピレンオキシド、アセテート）シロキサンを含有するシロキシ化ポリエーテルを例とする界面活性剤を含有してよく、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ２００シリコーン流体）等の販売元から市販されている低粘度ポリジメチルシロキサンポリマーを含むシリコーン流体、メチルパラベン（ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル）を例とする潤滑剤を含有してよい。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本発明の様々な組成物は実質的にクリアー又は実質的に透明となるように調製される。透明であることは、例えば被験者の皮膚に塗布された場合、例えば市場における製品受容にとって有利となりうる。しかしながら、他の実施形態において組成物は透明である必要はない。ある種の物質、例えばパルミチン酸アスコルビル又はパルミチン酸イソプロピルを例とする脂肪酸エステルは、実質的に透明な組成物を提供する際に役に立ちうる。ある実施形態において、組成物は実質的に透明であってよく、入射可視光（例えば波長が４００ｎｍ〜７００ｎｍ）が１ｃｍの組成物を透過する際の強度損失は、入射光に対して約５０％、約６０％、約７０％、約８０％又は約９０％以下であってよい。いくつかの実施形態において、組成物の光吸収は波長依存の違いが実質的に無くてもよく（即ち、組成物を透過する白色光は白色に見える）、他の場合には様々な波長において吸収が多くてもよい（例えば、組成物を透過する白色光は有色に見える）。
【００６９】
本発明のある実施形態に基づき、その他の成分が組成物に含有されてよい。例えば、組成物は揮発性有機流体、脂肪酸、揮発性芳香族環状化合物、高分子量炭化水素、又は類似物を含有してよい。
【００７０】
本発明のある側面に従って、組成物は第一の相と第二の相を混合させ、その後その混合物に一酸化窒素を通過させることにより調製されてよい。上記で議論されたように、第二の相は乳化剤、又は本明細書で議論されるその他のあらゆる成分を含有してよい。第一の相は、フォスファチジルコリン及び／又はポリエニルフォスファチジルコリン、例えばＰＰＣ強化フォスファチジルコリン、例えば本明細書に記載のもの、を例とするレシチンを含有してよい。いくつかの実施形態において、経皮透過促進剤、アジュバント、ポリグリコール（例えばＰＥＧ及び／又はＰＰＧ）、界面活性剤、潤滑剤等を例とする本明細書で議論されたその他の成分もまた、一酸化窒素添加前又は後（又は添加中）に組成物に混入される。しかしながらいくつかの実施形態において、一酸化窒素は、第一の相と第二の相とを混合する前に第一の相に通過させてよい。
【００７１】
いくつかの実施形態では、混合物を形成した後に、例えば一酸化窒素の気泡を混合物に吹き込むことにより、一酸化窒素を混合物内に又は混合物を通して通過させてよい。一酸化窒素は約３，０００Ｐａ〜約１５，０００Ｐａ、約５，０００Ｐａ〜約１０，０００Ｐａ、約６，０００Ｐａ〜約８，０００Ｐａの圧力で、及び／又は約０℃〜約５０℃、約２０℃〜約３５℃、約２５℃〜約３０℃の温度で、混合物に導入されてよい。しかしながら、本発明の側面はこの点では限定されないため、いくつかの実施形態では、より高い又はより低い圧力を用いることもまた可能である。
【００７２】
ある実施形態において、一酸化窒素は混合物に、混合物が少なくとも一部固化し始めるまで気泡通過されてよい。一例として、混合物の粘度は少なくとも約１，０００ｃＰ、少なくとも約２，０００ｃＰ、少なくとも約３，０００ｃＰ、少なくとも約５，０００ｃＰ、少なくとも約７，０００ｃＰ、少なくとも約１０，０００ｃＰ、少なくとも約１２，０００ｃＰ、少なくとも約１５，０００ｃＰ、少なくとも約２０，０００ｃＰ、少なくとも約３０，０００ｃＰ、少なくとも約４０，０００ｃＰ、少なくとも約５０，０００ｃＰ、少なくとも約６０，０００ｃＰ、少なくとも約７０，０００ｃＰ、又は少なくとも約８０，０００ｃＰにまで増加しうる。一酸化窒素は混合物に純粋な一酸化窒素として、及び／又はその他の気体（例えば、アルゴンを例とする希ガス）と共に気泡通過されてよい。いくつかの場合、一酸化窒素ドナーを混合物に通過させてもよく、この場合一酸化窒素ドナーの少なくとも一部が一酸化窒素に変化しうる。しかしながら他の実施形態では、最終組成物は低粘度であってよく、例えば組成物が液体、又は皮膚又は粘膜表面に噴霧できる程度であってよい。
【００７３】
いくつかの実施形態において、一酸化窒素は混合物の粘度を上げるために混合物に気泡通過される。例えば、混合物がゲル、クリーム、ローション、軟膏、固体「スティック」又は類似物を形成し始めるまで粘度は上昇してよい。クリームは、例えば半固体エマルションであってよく、例えば第一の相と第二の相とを有する。第一の相は不連続相（例えば微小液滴又はベシクル、本明細書で議論の物を例とする）、第二の相は連続相であってよく、その逆であってもよい。いくつかの場合、しかしながら、第一の相と第二の相とは共に混合物内で共連続である。
【００７４】
本発明のいくつかの実施形態において、組成物は上記の通りに調製された後に、最終組成物を製造するために例えば希釈剤によって希釈されてよい。例えば、例えば一酸化窒素濃度の比較的高い「貯蔵」組成物をまず調製し、貯蔵組成物を、例えば使用前、保管前、梱包前等に希釈して最終組成物を製造してよい。いくつかの実施形態では、用いられる希釈剤は本明細書で議論された成分（例えば第二の相の少なくとも一部を形成する）であってよく、初期組成物に含まれる素材と同一又は異なるものが用いられてよい。希釈率（初期組成物に対する希釈剤添加量）は少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約５０、又は少なくとも約１００、又は任意の好適な率であってよい。
【００７５】
組成物はあらゆる好適な温度及びあらゆる好適な条件下で調製及び／又は貯蔵されてよい。いくつかの実施形態において、例えば、組成物は酸素が制限された、又は無酸素の条件下で調製及び／又は所蔵されてよく、これは酸素が一酸化窒素と逆方向の反応を起こしうるためである。組成物はまた、窒素及び／又は二酸化炭素が制限された、又は存在しない条件下で調製及び／又は貯蔵されてよく、これはそれらもまた一酸化窒素と逆方向の反応を起こしうるためである。例えば、組成物は密閉された環境（例えば密閉容器内に貯蔵される）において調製及び／又は貯蔵されてよい。密閉環境（例えば容器）とは少なくとも実質的に気体を排除している、及び／又は酸素が排除された又は酸素が消費された気体混合物を含んでいてよい。いくつかの実施形態において、酸素が消費された環境の酸素含有量は、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約１％以下、約０．１％以下、約０．０１％以下、約０．００１％以下（例えば重量％又は体積当たりのモル％）であってよい。例えば、気体混合物は、アルゴン、ヘリウム、ネオン等の希ガスを含んでよい。いくつかの実施形態において、容器は例えばＧｌａｍｉｎａｔｅ（商標）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）により形成される、多層金属及び／又はポリマー壁を有してよい。例えば、容器はチューブの形状を有してよい。このように、ある実施形態において、容器は実質的に酸素透過、窒素透過、及び／又は二酸化炭素透過に対する耐性を有する。ある実施形態において、容器は実質的に防水であり、例えば容器は水を実質的に吸収せず、又は容器を水で満たした場合でも水は容器を通り抜けることはできない。
【００７６】
すでに議論した通り、一酸化窒素は水と反応が可能で、このため、本明細書に記載の組成物は実質的に水を含まない条件下で調製及び／又は貯蔵されてよい。例えば、一酸化窒素及び／又は一酸化窒素を含む本明細書に記載の調製物は、比較的低い相対湿度（例えば約５０ＲＨ未満、約４０ＲＨ未満、約３０ＲＨ未満、約２０ＲＨ未満、約１０ＲＨ未満）の下で、及び／又は好適な乾燥剤、例えば五酸化二リン又はシリカゲルの存在下において、調製及び／又は貯蔵されてよい。
【００７７】
ある実施形態において、混合物は可能ならば添加原料と共に混合される又は添加原料を含んでよく、例えば混合物が硬化して所望の最終組成物を得られるまで一酸化窒素ガス気泡を混合物に吹き込むことにより一酸化窒素を混合物に導入してよい。具体的な非限定例として、一酸化窒素組成物は非リポソーム多重膜液晶フォスファチジルコリン相を調製することにより生成されてよく、これは例えば、ポリグリコールを用意し、グリコールに室温でフォスファチジルコリンを導入してフォスファチジルコリン溶液を生成することで得られる。フォスファチジルコリンはしばしば固体（例えば素材の「塊」）として提供され、フォスファチジルコリンは混合を補助するために破壊して小さな破片としてよく、例えばフォスファチジルコリン固体の「シェービング」又は研磨により行ってよい。フォスファチジルコリン溶液はフォスファチジルコリン溶液が実質的に透明となるまで混合され、フォスファチジルコリン溶液は４０℃にまで加温してよく、加温された溶液をかき混ぜ（即ち初期混合後の緩い撹拌）、シロキシ化ポリエーテルとポリジメチルシロキサンとを混合して液体を生成し、この液体を加温溶液に加えて溶液が透明となるまでかき混ぜ、溶液にメチルパラベン又はその他の好適な潤滑剤を加えてメチルパラベンが溶液に溶解するまでかき混ぜ、水を４０℃に加温して加温した水をゆっくりと溶液に加え、溶液をかき混ぜるのを止めて溶液を「スイープ」（例えばスイープミキサ−を用いて）して室温まで冷却する。その後一酸化窒素ガスを気泡通過させる、又は溶液に導入してよく、その間例えば前述の通りゲル又はクリームに適合する程度に硬化又は硬くなりはじめるまで溶液を冷却する。いくつかの場合、得られる組成物は容器、例えば本明細書において議論されるものに封入される。あらゆる好適な容器、例えばチューブや瓶を用いてよい。さらに、組成物（例えば容器内のもの）は室温又はあらゆるその他の好適な温度において貯蔵してよい。例えば、本発明の組成物は８０℃以下で貯蔵してよく、例えば室温（約２５℃）以下、又は例えば一酸化窒素漏出又は変質を防ぐために冷蔵庫内（例えば４℃）で長期保存してよい。
【００７８】
驚くべきことに、いくつかの実施形態において、一酸化窒素は本明細書で記述した通りフォスファチジルコリン又はレシチン組成物に捕捉され得るだけでなく、このような捕捉された組成物は特に冷蔵された場合に長期保存可能である。少なくともある条件下で、長期冷蔵保存において一酸化窒素は損失しない又は反応しないことが期待される。例えば、ある実施形態では、組成物は約８０℃未満、約７０℃未満、約６０℃未満、約５０℃未満、約４０℃未満、約３０℃未満、約２５℃未満、約２０℃未満、約１５℃未満、約１０℃未満、約５℃未満、約０℃未満等の温度において、例えば少なくとも約１日、少なくとも約１週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６カ月等の長期間に渡って貯蔵可能である。
【００７９】
理論により束縛されることは望ましくないが、一酸化窒素は、フォスファチジルコリン又はその他のレシチン分子との間に、水素結合やファンデルワールス力と類似の可逆的な物理的結合を形成すると考えられ、レシチン分子は例えば１又は複数の二重結合を有し、これは一酸化窒素が捕捉されることを可能にし、それにより補足状態は例えば貯蔵中に長期間持続する。これらの物理的結合は、しかしながら、非常に安定ではなく、ある場合に、例えば皮膚又は粘膜に組成物を擦り込んだ場合のような様々な物理的刺激に際して容易に乖離し、その場合には捕捉されていた一酸化窒素が放出される。他の場合には、フォスファチジルコリン又はレシチン組成物又はベシクル内で例えばインスリンの様なタンパク質薬のような他の物質又は薬が安定化されるのに対して、ＮＯのような小さく反応性の高い分子が同様に安定化されることは驚くべきことであり、特にＮＯのように小さい分子は即座にこのような組成物から散逸してしまう、及び／又は典型的にそのような組成物中に存在する水と反応してしまうことを考えればなおさらである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、水との反応性の高いその他の化学種もまた、例えば本明細書に記載の組成物中において、同様に安定化されると考えられる。通常水と反応するあらゆる化学種が、このような組成物中において安定化されうる。そのような化学種の例には、限定されるものではないが、リチウム、又は加水分解を受けやすい不安定な結合を有する薬やポリマー、例えばある種のペプチド、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸等が含まれる。
【００８１】
本発明のある側面において、本明細書に記載の組成物は人被験者を例とする被験者に、例えば所望の対象部位又は少なくともその近傍において、被験者の皮膚や粘膜面への擦り込みを行うことによって投与されうる。いかなる理論によっても束縛されることは望ましくないが、フォスファチジルコリンは、皮膚又は粘膜面、及び／又は皮膚又は粘膜面の下部の組織に一酸化窒素を輸送又はこれを促進し、一酸化窒素は標的部位に輸送されると考えられている。いくつかの実施形態において、組成物は組成物を局所的に皮膚、又は粘膜面に擦り込むことにより塗布されてよく、これにより組成物（又は少なくとも一酸化窒素）は皮膚又は粘膜面に吸収される。組成物は一度、又は複数回塗布してよい。例えば、組成物を所定の間隔をおいて投与してよい。いくつかの実施形態において、例えば、組成物の塗布は１日に一回、１日に二回、１日に三回、１日に四回、２日に一回、３日に一回、４日に一回等行ってよい。治療を行うために必要な一酸化窒素の量は本来固定されているものではなく、所望の結果や、疾患や状態の種別や重症度、一酸化窒素の形態、組成物中の一酸化窒素濃度等の因子に依存しうる。
【００８２】
このように、本発明の他の側面では本明細書に記載のあらゆる組成物を被験者に投与する方法が提供される。本発明の組成物は、投与に際して薬として許容される処方として、治療上効果的な、薬として許容される量が塗布される。本発明の組成物全ては、被験者に治療上有効な処方量が投与されてよい。被験者に投与される際、有効量は具体的治療条件や所望の結果に依存する。治療上有効な処方量は、当業者によって、例えば本明細書に記載の因子を用い、通常の域をでない実験によって決定されうる。
【００８３】
本発明のある実施形態において、本発明の組成物の投与は、一定期間に渡って、例えば数時間、数日、数週間、数か月、数年に渡って組成物に連続的に曝露される結果となるように計画されてよい。これは、例えば本発明の組成物を本明細書に記載の１又は複数の方法により繰り返し投与すること、又は組成物が繰り返しの投与を経ず長期間に渡り投与される持続的又は放出制御された輸送システムによって、達成されうる。そのような輸送システムを用いた組成物の投与は、例えば経皮パッチであってよい。組成物の実質的な一定濃度を保つことが、ある場合には望ましいであろう。
【００８４】
ある長期治療又は療法においては、本明細書に記載の組成物は、治療初期に比較的高濃度の一酸化窒素を皮膚又は粘膜面に投与してもよく、一酸化窒素の量を比較的低濃度の維持投与量又は量に至るまで低下又は「漸減」させてもよいことが考えられる。本明細書に記載の含一酸化窒素組成物は、皮膚の及び／又は皮膚下部の血管拡張を促進するために用いることができる。具体的な例として、本明細書に記載の組成物は毛髪の減少又は外傷、例えば裂肛の治療に用いてよい。いくつかの場合、継続的に塗布することにより徐々に改善がみられるであろう。
【００８５】
ある実施形態において、本明細書で議論される組成物は被験者の皮膚又は粘膜面の、例えばあらゆる好適な部位に塗布してよい。組成物はあらゆる好適な方法で塗布されてよい。例えば、組成物を擦り込み、注ぎ、塗布具（例えばガーゼパッド、綿棒、包帯等）を用いて塗布してよい。いくつかの場合、組成物は液体、ゲル、クリーム、ローション、軟膏、固体「スティック」又は類似物であってよく、皮膚又は粘膜面に手で、例えば擦り込む又は噴霧により塗布することができる。
【００８６】
ある実施形態において、組成物は被験者の粘膜面に塗布される。例えば、組成物は鼻又は鼻孔、口、唇、まぶた、耳、性器部（男女被験者の）、又は肛門に塗布してよい。
【００８７】
ある実施形態において、組成物は男性又は女性被験者の皮膚の性器部又は近傍に、例えば性機能障害の治療のために塗布されてよい。例えば、組成物は男性被験者の陰茎又は女性被験者の外陰部、又はその他の好適な性器肛門周辺部に塗布されてよい。例えばある実施形態において、組成物は勃起障害の治療に用いられる。いくつかの場合、組成物は避妊具又はその他の好適な性補助器具に塗布することができる。組成物は例えば、被験者が性行為を行う直前に塗布することができる。
【００８８】
他の投与方法と比較して、本発明のある実施形態における局所（又は粘膜）投与の使用は、後述のものを含む多様な利点を有している。いくつかの場合、本明細書で議論されている組成物の投与と一酸化窒素輸送は、例えば経口輸送のようなその他の薬投与経路に比べてより容易でより有効である。かなりの量の一酸化窒素が消化過程で破壊されうる経口投与とは異なり、局所的に又は粘膜面に輸送される一酸化窒素は消化管に触れることがない。局所又は粘膜塗布はまた、いくつかの例では、所望の対象部位への比較的に安定な一酸化窒素の輸送を可能にし、経口又は非経口投与薬の場合には典型的な繰り返し服用は必要ではない。いくつかの実施形態において、局所又は粘膜塗布はまた、経口又は非経口投与の場合には典型的な、一酸化窒素の継続的高濃度に伴う有毒な副作用を回避しうる。
【００８９】
一酸化窒素源として一酸化窒素ドナー（一酸化窒素を放出できるもの、例えばＬ−アルギニン、ニトログリセリン、亜硝酸アミル）を用いたその他の局所又は粘膜輸送システムと比較すると、一酸化窒素ガスを用いた本発明の様々な側面は、いくつもの利点を有しており、それらには後述のものが含まれる。一酸化窒素ドナーが一酸化窒素を放出する際のような化学的変化が必ずしも必要でないため、いくつかの実施形態では一酸化窒素の放出が比較的迅速に起こりうる。本発明のある実施形態において、局所的（又は粘膜）投与に際して一酸化窒素濃度が迅速に増加し、良好な治療効果に結びつく。このように、例えば、迅速な一酸化窒素輸送は、シルデナフィルのような経口服用形態の場合に比べて勃起障害（又は男女被験者におけるその他の性機能障害）の問題解決のための迅速な効果を提供しうる。その他の応用においても、一酸化窒素は同様に迅速に輸送されると期待される。いくつかの実施形態において、一酸化窒素の放出速度は、物理的操作（例えば皮膚への組成物の塗布量を制御）により制御することが可能で、化学的刺激により一酸化窒素を放出する一酸化窒素ドナーとは対照的である。さらに、本発明のある実施形態では、細胞膜の成分であるフォスファチジルコリンを細胞や組織への一酸化窒素の浸透及び吸収を向上させる担体として用いている。このように、本発明のある組成物は非毒性又は生体適合性を有している。
【００９０】
本発明の組成物は、１又は複数のさらなる添加原料、例えば医薬品やスキンケア剤を含んでよい。本発明の組成物は例えば塩、緩衝剤、希釈剤、賦形剤、キレート剤、充填剤、乾燥剤、抗酸化剤、抗菌剤、保存料、結合剤、増量剤、シリカ、可溶化剤、安定化剤を例とするアジュバントを含んでよい。非限定例には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、カオリン、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム；コーンスターチ又はアルギン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）を例とする造粒及び崩壊剤；澱粉、ゼラチン又はアカシアを例とする結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクを例とする平滑剤；モノステアリン酸グリセロール又はジステアリン酸グリセロールを例とする遅延物質；カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンを例とする懸濁化剤；レシチン又はその他の天然フォスファチドを例とする分散又は湿潤剤；セチルアルコール又は蜜ろうを例とする増粘剤；酢酸又はその塩、クエン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、リン酸又はその塩、を例とする緩衝剤；又は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、パラベン又はチメロサールを例とする保存料のような化学種が含まれる。好適な濃度は当業者によって通常の域をでない実験により決定されうる。当業者はその他の好適な調剤原料を知っており、又はそれらをありふれた実験によって突き止めることができるであろう。
【００９１】
調製には無菌の水性又は非水溶液、懸濁液及びエマルションが含まれ、ある実施形態では被験者の血液と等浸透圧であってよい。非水溶媒の例は、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ごま油、ココナッツ油、ラッカセイ油、ピーナッツ油を例とする植物油、鉱油、オレイン酸エチルを例とする有機エステル、合成モノ又はジ−グリセリドを含む不揮発性油である。水性溶媒には、水、アルコール／水溶液、エマルション又は懸濁液、生理食塩水及び緩衝溶媒が含まれる。非経口媒剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）には塩化ナトリウム溶液、１，３−ブタンジオール、リンガーデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンガー液又は不揮発性油が含まれる。点滴媒剤には流体と栄養補充薬、電解質補充薬（リンガーデキストロースをベースにしたもの等）及び類似物が含まれる。保存料及びその他の添加剤もまた含まれてよく、その例は抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤及び不活性ガス及び類似物である。当業者は、本発明の組成物を調製及び調剤するための様々な変数を、必要以上の実験を行うことなく容易に決定できる。
【００９２】
その他の側面において、本発明の目的は本明細書で議論された１又は複数の組成物を含むキットを提供することである。本明細書で用いられる「キット」とは、典型的には本発明の組成物及び／又は本発明に関連する組成物、その例は本明細書に記載、を含むパッケージ又は集合物である。キットのそれぞれの組成物は液体状（例えば溶液）、又は固体状（例えば乾燥粉末）として提供されてよい。ある場合には、組成物のいくつかは形成可能又は加工可能（例えば活性化状態に）であり、これは例えば好適な溶媒やその他の化学種の添加により行われ、キットと共に提供される場合もされない場合もある。本発明に関連した組成物又は成分には、限定しないが、溶媒、界面活性剤、希釈剤、塩、緩衝剤、キレート剤、充填剤、抗酸化剤、結合剤、増量剤、保存料、乾燥剤、抗菌剤、針、注射器、包装素材、チューブ、瓶、フラスコ、ビーカー、皿、ガラス原料、フィルター、環、クランプ、ラップ、パッチ、容器、及び類似物、が含まれ、例えば、組成物の成分を例えばサンプル又は被験者のために使用し、投与し、変性し、集め、貯蔵し、包装し、準備し、混合し、希釈し、及び／又は保存することが目的である。
【００９３】
本発明のキットは、いくつかの場合、本発明の組成物に関連して提供されるあらゆる形の指示を含み、指示が本発明の組成物に関連したものであることが当業者に理解されるような方法で提供される。例えば、指示はキットに関連した組成物及び／又はその他の組成物の使用、変性、混合、希釈、保存、投与、集合、貯蔵、包装、及び／又は調製のための指示を含んでよい。いくつかの場合、指示は例えばサンプル及び／又は被験者への例えば具体的な使用のための、組成物の輸送及び／又は投与のための指示を含んでよい。指示は当業者によってそのような指示を含む好適な媒体であると理解されうるあらゆる形態で提供されてよく、例えば書かれた、出版された、口頭の、可聴（例えば電話）の、デジタルの、光学式の、視覚（例えばビデオテープ、ＤＶＤ等）の、又は電子通信（インターネット又はウェブベースの情報を含む）であってよく、あらゆる方法で提供される。
【００９４】
ニコラス  ブイ  ペリコンにより２０１１年３月１７日に出願された米国仮出願第６１／４５３８３６号、「局所的一酸化窒素システム」は、本明細書にその全体が参照として含まれる。
【実施例】
【００９５】
下記の例は本発明のある実施形態を説明することを目的としており、本発明の全ての範疇を例示するものではない。
【００９６】
（実施例１）
本実施例は、本発明の一実施形態に係る組成物を調製するための一技術を例示する。正確な量の担体（ＨＮＣ  １６７−６２  下記参照）を系に導入した。本実験において用いられる担体重量はおよそ２５０ｇであり容器のサイズは５００ｍｌであった。容器にスターラー、気体流入口、気体流出口を装備し、事前にアルゴンによるパージを約１時間行った。担体の温度は約２５〜３０℃に保った。ＮＯガスを５ｐｓｉ（１ｐｓｉは約６，９００Ｐａ）に調節し、連続的に撹拌しながら約１泡／秒に調節された速度で注入した。担体の色、稠度、粘度について、３０分から２時間のＮＯの気泡通過による変化は見られなかった。担体の重量は６時間後に０．１５％、１２時間後に０．２５％、２４時間後に０．５６％増加した。この重量増加は、ＮＯの分子量が担体に比べて小さいことを考慮すれば有意であると考えられた。実験中に僅かな色の変化（色は僅かによりオレンジ色に変化した）が見られたものの、最終生成物のＩＲスペクトル解析は実験前の担体と比べて変化が見られず、担体には観測できる化学的変化が無かったことが示唆された。担体が実験前に低温で固体であった場合には、担体を冷却により固化できる。結果として、この実施例は、本発明の一実施形態に従ってＮＯを含む組成物を調製できることを例証する。
【００９７】
（実施例２）
本実施例では、３つの担体（ＨＮＣ  １５７−６２、ＨＮＣ  １５７−６５及びＨＮＣ１５７−６９）及び１，３−プロパンジオールと一酸化窒素との相互作用を調べるために６つの実験を行い、実施例１と同様の実験条件が用いられた。８００ｐｐｍ及び５００ｐｐｍの一酸化窒素を含有する担体を調製するためにさらに３つの実験が行われた。ＨＮＣ  １５７−６２は、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ−９０Ｇ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｅｃｉｔｈｉｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）６５％、パルミチン酸イソプロピル（Ｋｒａｆｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）１８％、カプリックカプリリックトリグリセリド（ＲＩＴＡ  Ｃｏｒｐ．）８％、プロパンジオール（Ｄｕｐｏｎｔ）９％から成っている。ＨＮＣ  １５７−６５は、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ−９０Ｇ６５％、パルミチン酸イソプロピル１３％、カプリックカプリリックトリグリセリド１４％、プロパンジオール３％、ジメチルイソソルビド（Ｃｒｏｄａ）５％から成っている。ＨＮＣ１５７−６９は、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ−９０Ｇ６５％、パルミチン酸イソプロピル１６％、カプリックカプリリックトリグリセリド１９％から成っている。
【００９８】
組成物は一般的に以下の方法で調製された。パルミチン酸イソプロピル、カプリックカプリリックトリグリセリド、プロパンジオール（ＨＮＣ  １５７−６２及びＨＮＣ  １５７−６５の場合）、ジメチルイソソルビド（ＨＮＣ  １５７−６５の場合）を混合し、４０℃に加温した。次にＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ−９０Ｇをこの液体混合物に混合しながら徐々に添加した。Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ−９０Ｇは典型的にはペレット塊であり、完全に溶解するまで溶液に混合される。次に混合物はシーブを通してろ過され、不溶解のＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ−９０Ｇが全て除去される。
【００９９】
即ち、ＨＮＣ担体は、１，３−プロパンジオール、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ−９０Ｇ、パルミチン酸イソプロピル、カプリック及び／又はカポリック（ｃａｐｏｒｉｃ）トリグリセリド、及びＡｒｌａｓｏｌｖｅ  ＤＭＩ（ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ又はＣｒｏｄａ）を含有する。パルミチン酸イソプロピル、カプリック及び／又はカポリック（ｃａｐｏｒｉｃ）トリグリセリド、及びＡｒｌａｓｏｌｖｅ  ＤＭＩは一酸化窒素に対して化学的に不活性であると考えられ、一方文献によれば１，２−プロパンジオール及びグリセロールは一酸化窒素ガスと反応して一硝酸塩を形成しうる。すなわち、１，３−プロパンジオールもまたＮＯと反応してモノ硝酸を形成しうる。
【０１００】
【化１】
2014508166.tif 000002
【０１０１】
さらに、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ−９０Ｇは大豆から誘導され、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸を例とする不飽和脂肪酸のエステルを含有し、このため、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ−９０Ｇの不飽和脂肪酸部分は一酸化窒素と反応して様々なニトロ化生成物を与えるであろう。
【０１０２】
担体はそれぞれスターラー、ガス流入口、ガス流出口を備えた５００ｍＬの三つ口フラスコに入れた。系に、室温（２５℃）において一時間アルゴンによるパージを行った。一酸化窒素ガス気泡を系に通過させた。その後、一酸化窒素ガスを所定時間担体に気泡通過させた。重量と色との変化を記録した。個々の実験の詳細は以下の通りである。
【０１０３】
（実験１）担体はＨＮＣ  １５７−６２であった。一酸化窒素ガスの気泡通過を２５℃において２４時間行った。担体の初期重量は１６８．５３ｇ、最終重量は１６９．４８ｇであった。正味重量増加は０．９５ｇ、重量増加比は０．５６％であった。
【０１０４】
（実験２）担体はＨＮＣ  １５７−６２であった。一酸化窒素の気泡通過を２５℃において４８時間行った。担体の初期重量は１７１．３１ｇ、最終重量は１７４．２１ｇであった。正味重量増加は２．９０ｇ、重量増加比は１．６９％であった。
【０１０５】
（実験３）化学反応と物理的吸収とを区別するために、上記反応混合物を５５〜６０℃で４時間加温した。最低限の重量損失（〜２００ｍｇ）が観測され、これは吸収された一酸化窒素ガスの損失がないことを示唆している。しかしながら、この過程において生成された亜硝酸塩の分解が起こったことを示唆するより強いオレンジ色の発色が見られた。
【０１０６】
（実験４）用いた担体はＨＮＣ  １５７−６５であった。一酸化窒素の気泡通過を２５℃において２４時間行った。担体の初期重量は１７１．６６ｇ、最終重量は１７２．９８ｇであった。正味重量増加は１．３２ｇ、重量増加比は０．７７％であった。
【０１０７】
（実験５）用いた担体はＨＮＣ  １５７−６９（１，３−プロパンジオールを含まない点を除いてＨＮＣ  １５７−６２と同じ）であった。一酸化窒素の気泡通過を２５℃において４０時間行った。担体の初期重量は１７１．０２ｇ、最終重量は１７１．９７ｇであった。正味重量増加は０．９５ｇ、重量増加比は０．５６％であった。
【０１０８】
（実験６）１，３−プロパンジオール（ニート）への一酸化窒素の気泡通過を２５℃において４０時間行った。１，３−プロパンジオールの初期重量は１７８．８１ｇ、最終重量は１７８．９７ｇであった。正味重量増加は０．１６ｇ、重量増加比は０．０９％であった。
【０１０９】
（実験７）８００ｐｐｍのＮＯを調製するため、ＨＮＣ  １５７−６２を担体として用いた。一酸化窒素の気泡通過を２５℃において２時間行った。担体の初期重量は２３８．１６ｇ、最終重量は２３８．３５ｇであった。正味重量増加は０．１９ｇ、重量増加比は０．０７９８％（〜８００ｐｐｍ）であった。表１の項目５参照
【０１１０】
（実験８）５００ｐｐｍのＮＯを調製するため、ＨＮＣ  １５７−６５を担体として用いた。一酸化窒素の気泡通過を２５℃において２時間行った。担体の初期重量は２５０．３７ｇ、最終重量は２５０．５０ｇであった。正味重量増加は０．１３ｇ、重量増加比は０．０５１９％（〜５００ｐｐｍ）であった。表１の項目６参照
【０１１１】
（実験９）８００ｐｐｍのＮＯを調製するため、ＨＮＣ  １５７−６２を担体として用いた。一酸化窒素の気泡通過を２５℃において１５分間行った。担体の初期重量は２５２．２４ｇ、最終重量は２５２．４５ｇであった。正味重量増加は０．２１ｇ、重量増加比は０．０８３％（〜８００ｐｐｍ）であった。
【０１１２】
これらの実験は、担体としてＨＮＣ  １５７−６２、ＨＮＣ  １５７−６５、ＨＮＣ  １５７−６９及び１，３−プロパンジオールを用いて行った。
【０１１３】
上記及び表１に記載の通り、担体に一酸化窒素ガスの気泡通過を行った際に０．５％〜１．７％の重量増加が観測された。一酸化窒素と担体との相互作用の本質を決定するため、一酸化窒素吸収後に担体を６０℃で４時間加温した。重量減少は実質的に観測されず、このことから一酸化窒素は化学的に担体（表１項目１〜４）と反応したことが示唆される。
【０１１４】
１，３−プロパンジオールと一酸化窒素との反応性を調べるため、（ａ）１，３−プロパンジオール不含有のＨＮＣ  １５７−６９と、（ｂ）１，３−プロパンジオールそれ自体とを用いて一酸化窒素吸収を調査した。ＨＮＣ１５７−６９の重量は０．９５ｇ又は０．５６％増加し、これは１，３−プロパンジオールを含有する類似物であるＨＮＣ１５７−６２が１．６９％重量増加（表１の項目２及び５）した点と比較して低い。１，３−プロパンジオールは、驚くべきことに、ＮＯ通過に際して（表１の項目６）、あるとしても無視できるほどの重量増加しか見られなかった。このように、実験条件下では１，３−プロパンジオールは一酸化窒素と反応しなかった。
【０１１５】
８００ｐｐｍのＮＯ（担体ＨＮＣ  １５７−６２）を含む２つのサンプルと、５００ｐｐｍのＮＯ（担体ＨＮＣ  １５７−６５）を含む１つのサンプルもまた調製された（表１の項目７〜９）。反応後、担体のＩＲスペクトルにはさらなるバンドが観測されず、これはおそらく亜硝酸塩が少量である及び／又は担体の複合バンドと重なっているためである。
【０１１６】
担体ＨＮＣ  １５７−６２及びＮＯを含むＨＮＣ  １５７−６２の質量スペクトルによる観測によれば、含ＮＯ担体において、ｍ／ｅ１０４におけるピーク強度がＮＯ非含有の担体に比べて増加したことが示された。ｍ／ｅ１０４のピークはコリン陽イオン（Ｃ５Ｈ１４ＮＯ）によるものと考えられる。Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ−９０Ｇにはフリーのコリンが含有されうるため、担体の質量スペクトルの１０４にあるピークの存在は不思議ではない。しかしながら、一酸化窒素はＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ−９０Ｇの類似の脱リン酸化を触媒作用を及ぼし、コリンが放出されると考えられるとはいえ、ＮＯ通過後のコリンの量の増加はある意味想定外であった。
【０１１７】
結論として、担体に一酸化窒素を通過させた際に重量増加（０．５６〜１．６９％）が観測された。一酸化窒素を通過させた際に１，３−プロパンジオールは重量増加を呈さなかった。１，３−プロパンジオールを含む類似対象であるＨＮＣ  １５７−６２が１．６９％であるのに比べ、ＨＮＣ  １５７−６９（１，３−プロパンジオールを欠く）は０．５６％しか重量が増加しなかった。ＮＯ通過前後のＨＮＣ  １５７−６２の質量スペクトルは、ＮＯ通過後にコリンに相当するｍ／ｅ１０４でピークが増加したことを示し、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ−９０ＧがＮＯ触媒作用による脱リン酸化を起こしている可能性を示唆した。
【０１１８】
【表１】
2014508166.tif 000003
【０１１９】
本明細書において、本発明の複数の実施形態が記述及び例示されたが、当業者は容易に、様々なその他の、機能を遂行及び／又は結果及び／又は本明細書に記載の１又は複数の利点を獲得するための方法及び／又は構成を見出すことができ、このような側面及び／又は変形のそれぞれは本発明の範疇に属するものである。より一般的に、本明細書に記載の全ての変数、寸法、素材及び配置は例示的なものであって、実際の変数、寸法、素材及び／又は配置は、具体的な実施又は本発明を教示するための実施に依存するものであると、当業者は容易に理解するであろう。当業者は、本明細書に記載の発明の具体的実施形態と同等である多くの事項を理解、又はありふれた実験を通して確認するであろう。前記実施形態は例としてのみ示されたものであり、添付の特許請求の範囲及びその等価事項内であるなら、本発明は明細書及び特許請求の範囲に具体的に記載されていない側面においても実施されてよい。本発明は本明細書に記載のそれぞれ個々の特徴、システム、品目、素材、キット及び／又は方法を目的としている。さらに、これら特徴、システム、品目、素材、キット及び／又は方法の任意の２又はそれ以上の組み合わせは、それらの特徴、システム、品目、素材、キット及び／又は方法が互いに矛盾しないならば、本発明の範疇に含まれる。
【０１２０】
本明細書において定義及び使用された全ての定義は、辞書上の定義、参照として含まれる文書における定義、及び／又は定義された語の通常の意味を規制すると理解されなければならない。
【０１２１】
本明細書及び特許請求の範囲で用いられる不定冠詞「ある（ａ）」及び「ある（ａｎ）」は、特に明示されなければ「少なくとも１」を意味すると理解されるべきである。
【０１２２】
本明細書及び特許請求の範囲で用いられる「及び／又は」の表現は、結合される要素、即ち、ある場合には接続的に存在し、他の場合には分離的に存在する要素の、「一方又は両方」を意味すると理解されるべきである。「及び／又は」と共に列挙される複数要素もまた同様に、即ち、結合される要素のうち「一又は複数」を指すと解釈されるべきである。「及び／又は」節により具体的に特定された要素の他に、特定された要素に関連する場合もしない場合も、必要であれば他の要素が含まれうる。このように、非限定例として、「Ａ及び／又はＢ」との表現は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のように非限定である語と共に用いられた場合には、ある実施形態ではＡのみ（必要に応じてＢ以外の要素を含む）を、他の実施形態ではＢのみ（必要に応じてＡ以外の要素を含む）を、さらなる他の実施形態ではＡとＢとの両方（必要に応じて他の要素を含む）、等を指す。
【０１２３】
本明細書及び特許請求の範囲において用いられる「又は」とは、上記で定義された「及び／又は」と同義であると理解されるべきである。例えば、列挙項目を分離するのに用いられる「又は」もしくは「及び／又は」は、包含的であると解釈されるべきであり、即ち、少なくとも１つを含むこと、それだけでなく数や列挙項目の１以上を含み、そして、必要であれば不列挙のさらなる項目を含むことを意味する。それとは反対に、「唯一つの」又は「正確に一つの」又は、特許請求の範囲で用いられる「〜から成る」のように、明確に言及された表現によってのみ、厳密に、ある数のうち一つ又は列挙項目を含むことが言及される。一般的に、本明細書で用いる「又は」の語は、排他性を示す語、例えば「どちらか一方の（ｅｉｔｈｅｒ）」、「〜のうち１つ（ｏｎｅ  ｏｆ）」、「〜のうち唯一つ（ｏｎｌｙ  ｏｎｅ  ｏｆ）」、「〜のうち厳密に１つ（ｅｘａｃｔｌｙ  ｏｎｅ  ｏｆ）」が先行している場合にのみ、排他的な選択肢（即ち「１つ又はその他であるがそれら両方ではない」）を指すと解釈されるべきである。「本質的に〜から成る」は、特許請求の範囲において用いられる場合、特許法における通常の意味を持つ。
【０１２４】
本明細書及び特許請求の範囲において用いられる、１又は複数の列挙項目を参照する表現「少なくとも１」は、列挙項目内の要素のうち任意の１又は複数から選択される少なくとも１つの要素を意味すると解釈されるべきであり、含まれるものは列挙項目内の具体的列挙要素のそれぞれ及び全てのうち少なくとも１つにとどまらず、列挙項目内の要素の任意の組み合わせもまた排除するものでない。この定義によれば、「少なくとも１」が参照する列挙項目内で具体的に指定された要素の他に必要に応じての要素が存在することが可能であり、具体的に指定された要素に関連している場合もしていない場合もある。このように、非限定例として、「Ａ及びＢの少なくとも１」（又は等しいものとして「Ａ又はＢの少なくとも１」、又は等しいものとして「Ａ及び／又はＢの少なくとも１」）とは、例えば、ある実施形態においては、必要に応じて複数を含む少なくとも１つのＡを指しＢは存在しない（必要に応じてＢ以外の要素を含む）ことを指し；他の実施形態では、必要に応じて複数を含む少なくとも１つのＢを指しＡは存在しない（必要に応じてＡ以外の要素を含む）ことを指し；他の実施形態では、必要に応じて複数を含む少なくとも１つのＡと、必要に応じて複数を含む少なくとも１つのＢ（必要に応じて他の要素を含む）とを指す。
【０１２５】
特に明言しない場合、特許請求の範囲に記載の複数工程又は行為を含む全ての方法において、その方法の工程又は行為の順序は、その方法の工程又は行為の順序が列挙されている順序に必ずしも限定されないことが理解されるべきである。
【０１２６】
特許請求の範囲及び上記の明細書において、「含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む」、「伴う」、「有する」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含める」、「保持する」、「〜から構成される」、及び類似表現を例とする移行句は全て非限定、即ち含んでいるがそれに限らないことを意味する。移行句「〜から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」及び「本質的に〜から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ」のみが、それぞれ限定又は半限定移行句であり、米国特許庁審査基準２１１１．０３節に明記されている。
【０１２７】
（関連出願の相互参照）
本出願は、ニコラス  ブイ  ペリコンにより２０１１年３月１７日に出願された米国仮出願第６１／４５３８３６号、「局所的一酸化窒素システム」に対して優先権を主張し、仮出願は本明細書にその全体が参照として含まれる。
【国際調査報告】
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