(57)【要約】  本発明は、新規な放射性ヨウ素化グアニジンを提供する。また、前記放射性ヨウ素化グアニジンを非放射性前駆体から製造する方法及びかかる放射性ヨウ素化グアニジンを含む放射性医薬組成物も提供される。本発明はまた、放射性ヨウ素化グアニジンを用いるインビボイメージング方法も提供する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジン。
【化１】
2014511338.tif 000030
式中、
Ｙは、以下のＹ1又はＹ2基であり、
【化２】
2014511338.tif 000031
Ｌ1は式−（Ａ）n−のリンカー基であり（式中、ｎは１〜４の整数であり、各Ａ基は−ＣＨ2−及び−Ｃ6Ｈ4−から独立に選択される。）、Ｉ*はヨウ素の放射性同位体である。
【請求項２】
Ｉ*が123Ｉ、124Ｉ又は131Ｉから選択される、請求項１記載の放射性ヨウ素化グアニジン。
【請求項３】
ＹがＹ1である、請求項１又は請求項２記載の放射性ヨウ素化グアニジン。
【請求項４】
Ｌ1−Ｙが−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｙ及び−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｙから選択される、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の放射性ヨウ素化グアニジン。
【請求項５】
請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジンの製造方法であって、
（ｉ）以下の式（ＩＡ）の前駆体を用意する段階と、
（ｉｉ）酸化剤の存在下での前記前駆体と放射性ヨウ素イオンとの反応によって式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジンを得る段階と
を含む方法。
【化３】
2014511338.tif 000032
式中、
Ｌ1は、請求項１又は請求項４で定義した通りであり、
Ｙaは、以下のＹ1a又はＹ2a基である。
【化４】
2014511338.tif 000033
式中、ＱはＲa3Ｓｎ−又はＫＦ3Ｂ−である（式中、各Ｒaは独立にＣ1-4アルキルである。）。
【請求項６】
請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジンの製造方法であって、
（ｉ）以下の式（ＩＢ）の前駆体を用意する段階と、
（ｉｉ）クリック環化付加触媒存在下での前記前駆体と以下の式（ＩＩ）の化合物との反応によって、クリック環化付加による式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジンを得る段階と
を含む方法。
【化５】
2014511338.tif 000034
式中、
Ｌ1は、請求項１又は請求項４で定義した通りであり、
Ｙbは、以下のＹ1b又はＹ2b基である。
【化６】
2014511338.tif 000035
【化７】
2014511338.tif 000036
式中、Ｉ*は請求項１又は請求項２で定義したヨウ素の放射性同位体である。
【請求項７】
クリック環化付加触媒がＣｕ（Ｉ）を含む、請求項６記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物が以下の式（ＩＩａ）の化合物の脱保護によってインサイチュで生成される、請求項６又は請求項７記載の方法。
【化８】
2014511338.tif 000037
式中、Ｍ１はアルキン保護基である。
【請求項９】
式（Ｉ）のグアニジン生成物が放射性医薬組成物として得られるように無菌的に実施される、請求項５乃至請求項８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
自動合成装置を用いて実施される、請求項５乃至請求項９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジンの有効量を生体適合性担体と共に含む放射性医薬組成物。
【請求項１２】
請求項５記載の式（ＩＡ）又は請求項８記載の式（ＩＢ）の前駆体。
【請求項１３】
請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジン又は請求項１１記載の放射性医薬組成物を製造するための、請求項５記載の式（ＩＡ）の前駆体又は請求項８記載の式（ＩＢ）の前駆体の使用。
【請求項１４】
請求項５乃至請求項９のいずれか１項記載の方法を実施するための自動合成装置の使用。
【請求項１５】
ヒト又は動物の身体の画像を形成する方法であって、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジン又は請求項１１記載の放射性医薬組成物を投与し、前記化合物又は組成物が分布した身体の少なくとも一部分の画像をＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いて生成させることを含む方法。
【請求項１６】
薬剤によるヒト又は動物の身体の治療の効果をモニターする方法であって、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジン又は請求項１１記載の放射性医薬組成物を身体に投与し、前記グアニジン又は組成物が分布した身体の少なくとも一部におけるグアニジン又は組成物の取込みをＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いて検出し、投与と検出を任意ではあるが好ましくは薬剤による治療の前後又は途中に実施することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な放射性ヨウ素化グアニジンを提供する。また、非放射性前駆体から放射性ヨウ素化グアニジンを製造する方法、並びにかかる放射性ヨウ素化グアニジンを含む放射性医薬品組成物も提供する。本発明は、放射性ヨウ素化グアニジンを用いたインビボイメージング法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
メタ−ヨードベンジルグアニジン（ｍＩＢＧ）は、交感神経系及び関連する腫瘍に対する親和性を有する神経伝達物質ノルエピネフリンのアナログである。123Ｉで標識した放射性ヨウ素化ｍＩＢＧは、心臓の様々な病態生理学的症状並びに神経内分泌腫瘍の診断を支援するインビボイメージングのための放射性医薬品として使用されており、131Ｉ−ｍＩＢＧは神経芽細胞腫及びクローム親和細胞腫の療法に使用されている。Ｖａｉｄｙａｎａｔｈａｎの総説［Ｑｕａｒｔ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ．５２，３５１−３６８（２００８）］を参照されたい。
【０００３】
放射化学を始めとする生物医学研究に「クリックケミストリー」を応用することは、Ｎｗｅ他の総説［Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｔｈｅｒ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，  ２４（３），  ２８９−３０２  （２００９）］の総説に記載されている。この総説に記載されている通り、主たる関心はＰＥＴ放射性同位体18Ｆ（及び程度は少ないが11Ｃ）と、99mＴｃ又は111ＩｎのようなＳＰＥＣＴイメージングに適した放射性金属に対する「キレート合成用クリック（click to chelate）」アプローチであった。ターゲティングペプチドの18Ｆクリック標識によって、18Ｆ−フルオロアルキル置換トリアゾールが組み込まれた生成物を得る方法が、Ｌｉ他［Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，  １８（６），  １９８７−１９９４  （２００７）］及びＨａｕｓｎｅｒ他［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，  ５１（１９），  ５９０１−５９０４  （２００８）］に記載されている。
【０００４】
国際公開第２００６／０６７３７６号には、Ｃｕ（Ｉ）触媒の存在下での、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応によって、それぞれ式（Ｖ）又は（ＶＩ）のコンジュゲートを得ることを含むベクターの標識法が開示されている。
【０００５】
【化１】
2014511338.tif 000002
【０００６】
【化２】
2014511338.tif 000003
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は各々リンカー基であり、Ｒ*は放射性核種を含むリポーター部分である。
【０００７】
【化３】
2014511338.tif 000004
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４及びＲ*は上記で定義した通りである。
【０００８】
国際公開第２００６／０６７３７６号のＲ*は、放射性核種（例えば、陽電子放出性放射性核種）を含むレポーター部分である。この目的に適した陽電子放出性放射性核種としては、11Ｃ、18Ｆ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、124Ｉ、82Ｒｂ、68Ｇａ、64Ｃｕ及び62Ｃｕがあり、11Ｃ及び18Ｆが好ましいと記載されている。その他の有用な放射性核種としては、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、211Ａｔ、99mＴｃ及び111Ｉｎが挙げられると記載されている。
【０００９】
国際公開第２００７／１４８０８９号には、Ｃｕ（Ｉ）触媒の存在下での、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応を含むベクターの放射性標識法が開示されている。
【００１０】
【化４】
2014511338.tif 000005
【００１１】
【化５】
2014511338.tif 000006
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は各々リンカー基であり、Ｒ*は放射性核種を含むリポーター部分である。
【００１２】
【化６】
2014511338.tif 000007
国際公開第２００６／０６７３７６号及び同２００７／１４８０８９号のいずれにも、例えば、当業者に公知の方法による直接導入によって、金属放射性核種がキレート剤に適切に導入されると記載されている。
【００１３】
国際公開第２００６／１１６６２９号（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．）には、標的生体高分子に対して親和性を有する放射性標識リガンド又は基質の製造方法であって、
（ａ）（ｉ）第１の分子構造、（ｉｉ）脱離基、（ｉｉｉ）クリックケミストリー反応に関与し得る第１の官能基、及び任意には（ｉｖ）第１の官能基と分子構造との間のリンカーを含む第１の化合物を、放射性試薬の放射性成分で脱離基を置換するのに十分な条件下で放射性試薬と反応させて第１の放射性化合物を生成する段階と、
（ｂ）（ｉ）第２の分子構造、及び（ｉｉ）第１の官能基とのクリックケミストリー反応に関与し得る第２の相補的官能基を含む第２の化合物であって、任意には第２の化合物と第２の官能基との間にリンカーを含む第２の化合物を用意する段階と、
（ｃ）第１の放射性化合物の第１の官能基をクリックケミストリー反応によって第２の化合物の相補的官能基と反応させて放射性リガンド又は基質を生成する段階と、
（ｄ）放射性リガンド又は基質を単離する段階と
を含む方法が開示されている。
【００１４】
国際公開第２００６／１１６６２９号には、その方法が放射性同位体124Ｉ、18Ｆ、11Ｃ、13Ｎ及び15Ｏとの使用に適しており、好ましい放射性同位体は18Ｆ、11Ｃ、123Ｉ、124Ｉ、127Ｉ、131Ｉ、76Ｂｒ、64Ｃｕ、99mＴｃ、９０Ｙ、67Ｇａ、51Ｃｒ、192Ｉｒ、99Ｍｏ、153Ｓｍ及び201Ｔｌであると教示されている。国際公開第２００６／１１６６２９号には、使用し得る他の放射性同位体として、72Ａｓ、74Ａｓ、75Ｂｒ、55Ｃｏ、61Ｃｕ、67Ｃｕ、68Ｇａ、68Ｇｅ、125Ｉ、132Ｉ、111Ｉｎ、52Ｍｎ、203Ｐｂ及び97Ｒｕがあると教示されている。しかし、国際公開第２００６／１１６６２９号には、その方法を生体分子の放射性ヨウ素化にどのように適用すべきかについての具体的な教示はなされていない。
【００１５】
しかし、放射性ヨウ素化ｍＩＢＧ誘導体は、インビボで代謝性脱ヨウ素化を受け、これは担体無添加標品でより顕著なことが知られている［Ｆａｒａａｈａｔｉ他，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，３８，４４７−４５１（１９９７）］。放射性ヨウ素を含有する放射性医薬品の場合、かかる脱ヨウ素化の影響は、甲状腺での望ましくない放射性ヨウ素の取込みと、それに伴う甲状腺への放射線量のリスクである。かかる甲状腺取込みは、放射性医薬品と共に過剰の非放射性ヨウ素イオンを患者に同時投与することによって抑制することができ、甲状腺への放射線量のリスクは最小限となる。しかし、イメージングの観点からは、望ましい薬剤からの信号が幾らか失われ、放射性ヨウ素含有代謝物（通例放射性ヨウ素化物）からの潜在的な競合又はバックグランド信号が生じるので、かかるインビボ脱ヨウ素化は常に望ましくない。したがってインビボ脱ヨウ素化に対して耐性のある放射性ヨウ素化ｍＩＢＧアナログが必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第２００６／０６７３７６号
【特許文献２】国際公開第２００７／１４８０８９号
【特許文献３】国際公開第２００６／１１６６２９号
【発明の概要】
【００１７】
本発明
本発明は、トリアゾール又はイソキサゾール環を含む放射性ヨウ素化グアニジンアナログを提供する。これらのトリアゾール及びイソキサゾール環は加水分解せず、酸化及び還元に極めて安定であるが、これは本標識グアニジンが高いインビボ安定性を有することを意味している。また、トリアゾール環はアミドとサイズ及び極性が同程度である。本発明の式（Ｉ）のグアニジンのトリアゾール及びイソキサゾール環は、ヨード−チロシン及びヨードベンゼン種を代謝することが知られている甲状腺脱ヨウ素化酵素によって認識されないと期待され、放射性医薬イメージング及び／又は放射線療法に対してインビボで十分に安定であると期待される。
【００１８】
本放射性ヨウ素化グアニジンはクリックケミストリー又は有機金属前駆体を用いて簡単に合成することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の詳細な説明
第１の態様では、本発明は次の式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジンを提供する。
【００２０】
【化７】
2014511338.tif 000008
式中、
Ｙは、以下のＹ1又はＹ2基であり、
【００２１】
【化８】
2014511338.tif 000009
Ｌ1は式−（Ａ）n−のリンカー基であり（式中、ｎは１〜４の整数であり、各Ａ基は−ＣＨ2−及び−Ｃ6Ｈ4−から独立に選択される。）、
Ｉ*はヨウ素の放射性同位体である。
【００２２】
「放射性ヨウ素化」という用語は、その通常の意味を有し、放射性標識に用いられる放射性同位体がヨウ素の放射性同位体である放射性標識化合物を意味する。「ヨウ素の放射性同位体」という用語は、その通常の意味を有しており、放射性であるヨウ素元素の同位体を意味する。かかる放射性同位体として好適なものには、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉがある。
【００２３】
「グアニジン」という用語は、その通常の意味を有し、式ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ2）2の化合物である。イミド尿素又はアミド炭酸ともいわれる。
【００２４】
好ましい態様
本発明での使用に好ましいヨウ素の放射性同位体はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いたインビボ医用イメージングに適したものであり、好ましくは123Ｉ、124Ｉ又は131Ｉ、さらに好ましくは123Ｉ又は124Ｉ、最も好ましくは123Ｉである。
【００２５】
第１の態様の好ましい放射性ヨウ素化グアニジンは、ＹがＹ1、つまりトリアゾール環に放射性ヨウ素同位体が結合したものである。
【００２６】
式（Ｉ）において、ｎは好ましくは１〜３であり、さらに好ましくは１又は２、最も好ましくは１である。式（Ｉ）において、Ｌ1は好ましくは−（ＣＨ2）n−であり、さらに好ましくはｎが好ましい値である−（ＣＨ2）n−である。
【００２７】
式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジンは、第２又は第３の態様（後述）に記載の通り得ることができる。放射能の取扱いを要するのが１ステップだけであるので、第２の態様の製造方法（前駆体ＩＡを介したもの）が好ましい。
【００２８】
第１の態様の技術的範囲には、式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジンを含むイメージング剤が包含される。
「イメージング剤」という用語は、哺乳類の身体のイメージングに適した化合物を意味する。好ましくは、哺乳類はインタクトな哺乳類の生体であり、さらに好ましくはヒト被験体である。好ましくは、イメージング剤は、最低限に侵襲的な方法で（つまり医療専門技術の下で実施したときに哺乳類被験体に実質的な健康リスクを与えずに）哺乳類の身体に投与することができる。かかる最低限に侵襲的な投与は、好ましくは、被験体の末梢静脈への静脈内投与であり、局所又は全身麻酔を必要としない。第１の態様のイメージング剤は好ましくは第４の態様（後述）に記載の放射性医薬組成物として使用される。
【００２９】
第２の態様では、本発明は、第１の態様で定義した式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジンの製造方法であって、
（ｉ）以下の式（ＩＡ）の前駆体を用意する段階と、
（ｉｉ）酸化剤の存在下での上記前駆体と放射性ヨウ素イオンとの反応によって式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジンを得る段階と
を含む方法を提供する。
【００３０】
【化９】
2014511338.tif 000010
式中、
Ｌ1は第１の態様で定義した通りであり、
ＹaはＹ1a又はＹ2a基であり、
【００３１】
【化１０】
2014511338.tif 000011
ＱはＲa3Ｓｎ−又はＫＦ3Ｂ−である（式中、各Ｒaは独立にＣ1-4アルキルである。）。
【００３２】
第２の態様でＬ1、ｎ及びヨウ素の放射性同位体の好ましい実施形態は第１の態様で定義した通りである。式（ＩＡ）の前駆体は好適には非放射性であり、放射線取扱安全対策を講じる必要なく、通常の手段で調製・精製することができる。
【００３３】
「酸化剤」という用語は、ヨウ素イオンを酸化して求電子性化学種（ＨＯＩ、Ｈ2ＯＩ）を形成することができる酸化剤を意味し、活性なヨウ素化剤はＩ+である。適切な酸化剤はＢｏｌｔｏｎ［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４５，４８５−５２８（２００２）］及びＥｅｒｓｅｌｓ他［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４８，２４１−２５７（２００５）］に記載されており、過酢酸及びＮ−クロロ化合物、例えばクロラミン−Ｔ、ヨードゲン、ヨードゲンチューブ及びスクシンイミドがある。好ましい酸化剤はｐＨ約４の過酢酸（市販品）及びｐＨ約１の過酸化水素／ＨＣｌ水溶液である。ヨードゲンチューブはＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから市販されている。
【００３４】
「放射性ヨウ素イオン」という用語は、ヨウ素イオン（Ｉ-）の化学形態にあるヨウ素の放射性同位体（上記で定義したＩ*）を意味する。
【００３５】
ＱがＲa3Ｓｎ−である場合、第２の態様の放射性ヨウ素化法はＢｏｌｔｏｎ［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４５，４８５−５２８（２００２）］及びＥｅｒｓｅｌｓ他［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４８，２４１−２５７（２００５）］に記載の通り実施される。有機スズ前駆体はＡｌｉ他［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４２３−４４５（１９９６）］に記載の通り製造される。
【００３６】
Ｙaにおいて、ＱがＫＦ3Ｂ−である場合は、トリフルオロホウ酸カリウム誘導体に対応する。ＱがＫＦ3Ｂ−である場合、第２の態様の放射性ヨウ素化反応法はＫａｂａｌｋａ他［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４８，３５９−３６２（２００５）］に記載の通り酸化剤として過酢酸を用いて実施できる。ＱがＫＦ3Ｂ−である前駆体は、Ｋａｂａｌｋａ他［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４８，３５９−３６２（２００５）及びＪ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４９，１１−１５（２００６）］に記載の通り対応アルキンから得ることができる。トリフルオロホウ酸カリウム前駆体は空気及び水に対して安定な結晶性固体であると記載されている。
【００３７】
第２の態様では、Ｑは好ましくはＲa3Ｓｎである。好ましいＲa3Ｓｎ−基はＢｕ3Ｓｎ−又はＭｅ3Ｓｎ−であり、好ましくはＭｅ3Ｓｎ−である。
【００３８】
第２の態様の放射性ヨウ素化反応は、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｃ1-4アルキルアルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジメチルスルホキシド、或いはそれらの混合物又は水性混合物）中又は水中で実施できる。水性緩衝液も使用できる。ｐＨは使用する酸化剤に依存し、通例、例えば過酸化水素／酸水溶液を使用する場合ｐＨ０〜１、又はヨードゲン又はヨードゲンチューブを使用する場合ｐＨ６〜８の範囲である。放射性ヨウ素化反応温度は好ましくは１０〜６０℃、さらに好ましくは１５〜５０℃、最も好ましくは周囲温度（通例１５〜３７℃）である。有機溶媒（アセトニトリル又はＴＨＦなど）及び／又は昇温の使用は、水に難溶性の式（ＩＢ）の前駆体を可溶化するのに好適に使用できる。
【００３９】
第３の態様では、本発明は、第１の態様で定義した式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジンの製造方法であって、
（ｉ）以下の式（ＩＢ）の前駆体を用意する段階と、
（ｉｉ）クリック環化付加触媒存在下での上記前駆体と以下の式（ＩＩ）の化合物との反応によって、クリック環化付加による式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジンを得る段階と
を含む方法を提供する。
【００４０】
【化１１】
2014511338.tif 000012
式中、
Ｌ1は第１の態様で定義した通りであり、
Ｙbは以下のＹ1b又はＹ2b基である。
【００４１】
【化１２】
2014511338.tif 000013
【００４２】
【化１３】
2014511338.tif 000014
式中、Ｉ*は第１の態様で定義したヨウ素の放射性同位体である。
【００４３】
式（ＩＢ）の前駆体は好適には非放射性であり、放射線取扱安全対策を講じる必要なく、通常の手段で調製・精製することができる。
【００４４】
式（ＩＢ）において、Ｙはアジド置換基（Ｙ＝Ｙ1b）又はイソニトリルオキシド置換基（Ｙ＝Ｙ2b）のいずれでもよい。
【００４５】
「クリック環化付加触媒」という用語は、第１の態様のクリック（アルキン＋アジド）又はクリック（アルキン＋イソニトリルオキシド）環化付加反応を触媒することが知られている触媒を意味する。クリック環化付加反応での使用に適した触媒は、当技術分野で公知である。好ましい触媒として、Ｃｕ（Ｉ）があり、これについては以下で説明する。好適な触媒についての詳細は、Ｗｕ及びＦｏｋｉｎ［Ａｌｄｒｉｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，４０（１），７−１７（２００７）］並びにＭｅｌｄａｌ及びＴｏｒｎｏｅ［Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．，１０８，２９５２−３０１５（２００８）］に記載されている。放射化学を始めとする生物医学研究に「クリックケミストリー」を応用することは、Ｎｗｅ他の総説［Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｔｈｅｒ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，  ２４（３），  ２８９−３０２  （２００９）］の総説に記載されている。
【００４６】
好ましい態様
好ましいクリック環化付加触媒はＣｕ（Ｉ）を含む。Ｃｕ（Ｉ）触媒は、反応を進行させるのに十分な量、通例、触媒量又は過剰量（例えば、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物に対して０．０２〜１．５モル当量）で存在する。好適なＣｕ（Ｉ）触媒として、ＣｕＩ又は［Ｃｕ（ＮＣＣＨ3）4］［ＰＦ6］のようなＣｕ（Ｉ）塩が挙げられるが、好適には、硫酸銅（ＩＩ）のようなＣｕ（ＩＩ）塩を還元剤存在下で使用してＣｕ（Ｉ）をインサイチュで生成させてもよい。好適な還元剤には、アスコルビン酸又はその塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム）、ヒドロキノン、金属銅、グルタチオン、システイン、Ｆｅ2+又はＣｏ2+が挙げられる。Ｃｕ（Ｉ）は元素態銅粒子の表面にも内因的に存在し、したがって、例えば粉体又は顆粒の形態の元素態銅も触媒として使用し得る。粒径の制御された元素態銅が好ましいＣｕ（Ｉ）触媒源である。さらに好ましい触媒は、０．００１〜１ｍｍ、好ましくは０．１ｍｍ〜０．７ｍｍ、さらに好ましくは約０．４ｍｍの粒径を有する銅粉体としての元素態銅である。或いは、０．０１〜１．０ｍｍ、好ましくは０．０５〜０．５ｍｍの直径、さらに好ましくは０．１ｍｍの直径を有する巻き銅線を使用してもよい。Ｃｕ（Ｉ）触媒は、適宜、クリックケミストリーでＣｕ（Ｉ）の安定化に使用されるバソフェナントロリンの存在下で使用してもよい。
【００４７】
第３の態様の方法において、式（ＩＩ）の化合物は、適宜、式（ＩＩａ）の化合物の脱保護によってインサイチュで生成させることができる。
【００４８】
【化１４】
2014511338.tif 000015
式中、Ｍ1はアルキン保護基であり、Ｉ*は式（ＩＩ）について定義した通りである。式（ＩＩａ）のＩ*の好ましい態様は式（ＩＩ）について記載した通りである。
【００４９】
「保護基」という用語は、望ましくない化学反応を阻害又は抑制するが、分子の残りを変性させることのない十分に穏和な条件下で問題の官能基から脱離させることのできる十分な反応性を有するように設計された基を意味する。脱保護後には所望の生成物が得られる。好適なアルキン保護基は、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ８，  ｐａｇｅｓ  ９２７−９３３，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ２００７）に記載されており、トリアルキルシリル基（各アルキル基が独立にＣ1-4アルキルであるもの）、アリールジアルキルシリル基（アリール基が好ましくはベンジル又はビフェニルであり、アルキル基が各々独立にＣ1-4アルキルであるもの）、ヒドロキシメチル又は２−（２−ヒドロキシプロピル）が挙げられている。好ましいアルキン保護基はトリメチルシリルである。式（ＩＩａ）の保護ヨードアルキンは、放射性ヨードアルキンの揮発性を制御することができ、式（ＩＩ）の所望のアルキンを制御下にインサイチュで生成させることができて、式（ＩＢ）の前駆体との反応の効率を最大限にすることができるという利点を有する。
【００５０】
第３の態様のクリック環化付加法は、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｃ1-4アルキルアルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はジメチルスルホキシド、或いはそれらの水性混合物）中又は水中で実施できる。ｐＨ域４〜８、さらに好ましくは５〜７の水性緩衝液を使用してもよい。反応温度は好ましくは５〜１００℃、さらに好ましくは７５〜８５℃、最も好ましくは周囲温度（通例１５〜３７℃）である。クリック環化付加は、Ｍｅｌｄａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｒｎｏｅ［Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．  １０８，２９５２，Ｔａｂｌｅ  １（２００８）］に記載の通り、適宜、有機塩基の存在下で実施してもよい。
【００５１】
式（ＩＢ）の好ましい前駆体ではＹb＝Ｙ1bである。その１つの理由は、通例、イソニトリルオキシドがアジドよりも安定でないことである。その結果、式（ＩＢ、Ｙb＝Ｙ1b）のアジドは単離・精製することができるが、式（ＩＢ、Ｙb＝Ｙ2b）のイソニトリルオキシドは通例インサイチュで生成させる必要がある。
【００５２】
ＹbがＹ1bである式（ＩＢ）の非放射性前駆体化合物（アジド誘導体）は、
（ｉ）対応ブロモ−グアニジンとナトリウムアジドとの反応、或いは
（ｉｉ）対応ヒドロキシ−グアニジンからトシレート又はメシレート誘導体への変換とその後のナトリウムアジドとの反応
のいずれかによって調製できる。
【００５３】
ＹbがＹ2bであるときの式（ＩＢ）の非放射性前駆体化合物（イソニトリルオキシド誘導体）は、Ｋｕ他［Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３（２６），４１８５−４１８７（２００１）］及びその引用文献に記載された方法によって得ることができる。例えば、これらは、通例、α−ハロアルドキシムをトリエチルアミンのような有機塩基で処理することによってインサイチュで生成する。好ましい合成方法並びにその後で所望のイソキサゾールを得るためのクリック環化の条件は、Ｈａｎｓｅｎ他［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７０（１９），７７６１−７７６４（２００５）］に記載されている。Ｈａｎｓｅｎ他は、対応アルデヒドをクロラミン−Ｔ三水和物と反応させ、次いで水酸化ナトリウムで脱塩素化することによって、所望のα−ハロアルドキシムをインサイチュで生成させている。対応アルドキシムは、対応アルデヒドをヒドロキシルアミン塩酸塩とｐＨ９〜１０で反応させることによって調製される。Ｋ．Ｂ．Ｇ．Ｔｏｒｓｅｌｌ  ”Ｎｉｔｒｉｌｅ  Ｏｘｉｄｅｓ，Ｎｉｔｒｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｏｎａｔｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”［ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８８）］も参照されたい。
【００５４】
この第３の態様の技術的範囲には、アルドキシム前駆体を使用する場合も包含され、Ｙ2bの代わりに、Ｙbは（ＨＯ）Ｎ＝ＣＨ−として選択され、イソニトリルオキシド（Ｙb＝Ｙ2b）がインサイチュで生成する。
【００５５】
第２又は第３の態様の製造方法は、好ましくは、式（Ｉ）の生成物が放射性医薬組成物として得られるように、無菌的に実施される。このように、本方法は無菌製造条件下で実施され、所望の無菌で非発熱性の放射性医薬品生成物が得られる。したがって、装置の重要な部品、特に式（Ｉ）の生成物と接触する部材（例えば、バイアル及び輸送管）は無菌であるのが好ましい。部品及び試薬は、無菌濾過、或いは例えば、γ線照射、オートクレーブ処理、乾熱又は化学処理（例えば、エチレンオキシドによる）を用いた最終滅菌を始めとする、当技術分野で公知の方法によって滅菌できる。非放射性成分を予め滅菌しておけば、放射性ヨウ素化された放射性医薬品生成物に対して行う必要のある操作の数を最小限にできるので好ましい。ただし、予防策として、少なくとも最終無菌濾過段階を含めておくのが好ましい。
【００５６】
式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の前駆体並びにその他の反応体、試薬及び溶媒は、各々、無菌健全性及び／又は放射能安全性、さらに適宜ヘッドスペースの不活性ガス（例えば、窒素又はアルゴン）を維持できるとともに、注射器又はカニューレでの溶液の添加及び吸引も行うことのできる密封容器からなる適当なバイアル又は容器に入れた状態で供給される。かかる容器として好ましいのは、気密蓋をオーバーシール（通例アルミニウム製）と共にクリンプオンしたセプタムシールバイアルである。蓋は、無菌健全性を維持したまま皮下注射針で１回又は複数回穿刺するのに適したもの（例えば、クリンプオン式セプタムシール蓋）である。かかる容器は、所望に応じて（例えばヘッドスペースガスの交換又は溶液の脱気のため）真空に蓋が耐えるとともに、酸素や水蒸気のような外部雰囲気ガスを侵入させずに減圧のような圧力変化に耐えるという追加の利点がある。反応容器は好適にはこのような容器及びその好ましい実施形態から選択される。反応容器は、好ましくは生体適合性プラスチック（例えば、ＰＥＥＫ）から製造される。
【００５７】
放射性ヨウ素化グアニジンを医薬組成物として使用する場合、第２又は第３の態様の方法は、好ましくは自動合成装置を用いて実施される。「自動合成装置」という用語は、Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ他［Ｃｌｉｎ．Ｐｏｓｉｔｒ．Ｉｍａｇ．，２（５），２３３−２５３（１９９９）］に記載されているような単位操作の原理に基づく自動化モジュールを意味する。「単位操作」という用語は、複雑なプロセスが一連の簡単な操作又は反応に集約されることを意味し、広範な材料に適用できる。かかる自動合成装置は、本発明の方法、特に放射性医薬品生成物が所望される場合の本発明の方法に好ましい。これらは、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ＣＴＩ社．、Ｉｏｎ  Ｂｅａｍ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ社（ベルギー国、Ｂ−１３４８ルヴァン・ラ・ヌーブ、シュマン・デュ・シクロトロン３）、Ｒａｙｔｅｓｔ社（ドイツ）及びＢｉｏｓｃａｎ社（米国）を始めとする様々な供給業者から市販されている［Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ他、上掲］。
【００５８】
市販の自動合成装置は、放射性医薬品の製造の結果生じる液体放射性廃棄物用の適当な容器も備える。自動合成装置は、適切に設計された放射能作業セル内で使用するように設計されているので、通例、放射線遮蔽手段が設けられていない。放射能作業セルは、潜在的な放射線量からオペレーターを保護するのに適した放射線遮蔽をもたらすとともに、化学薬品蒸気及び／又は放射性蒸気を除去するための換気装置を与える。自動合成装置は、好ましくはカセットを備える。
【００５９】
「カセット」という用語は、合成装置の可動部材の機械的運動がカセットの外側から（即ち、外部から）カセットの動作を制御するように、自動合成装置（以下に定義する）に着脱自在かつ交換可能に装着できるように設計された装置を意味する。好適なカセットは直線状に並んだ弁の列を含み、その各々は倒立セプタムシールバイアルの針穿刺又は気密連結継手によって試薬又はバイアルを装着することができるポートに結合している。各弁は、自動合成装置の対応可動アームとかみ合うはめ込み型継手を有している。カセットを自動合成装置に装着した場合、アームの外部回転が弁の開閉を制御する。自動合成装置の追加の可動部材は、注射器のプランジャー先端をつかんで、注射器外筒を昇降させるように設計されている。
【００６０】
カセットは汎用性であり、通例は試薬を装着することができる複数の位置、及び試薬のシリンジバイアル又はクロマトグラフィー用カートリッジ（例えば固相抽出（ＳＰＥ））の装着に適した複数の位置を有している。カセットは常に反応容器を含んでいる。かかる反応容器は好ましくは１〜１０ｃｍ3、最も好ましくは２〜５ｃｍ3の容積を有しており、カセットの様々なポートから試薬又は溶媒を移送できるように、カセットの３以上のポートが反応容器に連結されるように構成されている。好ましくは、カセットは直線状に並んだ１５〜４０個の弁、最も好ましくは２０〜３０個の弁を有しており、２５個の弁が特に好ましい。カセットの弁は好ましくは各々同一であり、最も好ましくは三方弁である。本発明のカセットは放射性医薬品製造に適するように設計され、医薬グレードの材料であって理想的には放射線分解にも耐える材料で製造される。
【００６１】
本発明の好ましい自動合成装置は、放射性ヨウ素化された放射性医薬品の所定バッチの製造を実施するのに必要なすべての試薬、反応容器及び機器を含むディスポーザブルつまり使い捨てカセットを備えている。かかるカセットは、単にカセットを交換するだけで、相互汚染のリスクを最小限に抑えながら各種の放射性ヨウ素標識放射性医薬品を製造できる融通性を自動合成装置が有することを意味する。カセットアプローチには、装置構成の単純化とそれに伴うオペレーターエラーのリスクの低減、ＧＭＰ（Good Manufacturing Practice）コンプライアンスの向上、マルチトレーサー能力、生産作業間の迅速な変更、カセット及び試薬の作業前自動診断検査、実施すべき合成と化学試薬との自動バーコードクロスチェック、試薬のトレーサビリティ、使い捨てであり、そのため相互汚染のリスクがなく、改竄及び誤用を防ぐことができるという利点がある。
【００６２】
第４の態様では、本発明は、第１の態様で定義した式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジンの有効量を、生体適合性担体と共に含む放射性医薬組成物を提供する。
【００６３】
第４の態様における式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジンの好ましい実施形態は第１の態様で説明した通りである。
【００６４】
「生体適合性担体」は、１種以上の薬学的に許容される補助剤、賦形剤又は希釈剤を含む。これは、好ましくは、式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジンを懸濁又は溶解できる流体、特に液体であって、組成物が生理学的に認容できるもの、つまり毒性も耐え難い不快感も伴わずに哺乳類の身体に投与することができるようなものである。生体適合性担体は好適には注射可能な担体液であり、例えば、発熱物質を含まない注射用の滅菌水、食塩水のような水溶液（これは注射用の最終製剤が等張性又は非低張性となるように調整するのに都合がよい）、１種以上の張度調節物質（例えば血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩）、糖（例えばグルコース又はスクロース）、糖アルコール（例えばソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えばグリセロール）その他の非イオン性ポリオール材料（例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液である。生体適合性担体は、エタノールのような生体適合性有機溶媒を含んでいてもよい。かかる有機溶媒は、親油性化合物又は製剤を可溶化するのに有用である。好ましくは、生体適合性担体は発熱物質を含まない（パイロジェンフリーの）注射用水、等張食塩水又はエタノール水溶液である。静注用の生体適合性担体のｐＨは、好適には４．０〜１０．５の範囲内にある。
【００６５】
第４の態様の放射性医薬組成物は好適には無菌である。かかる無菌組成物を得る方法或いは非滅菌組成物を滅菌する方法は第３の態様（上記）で説明した通りである。
【００６６】
第５の態様では、本発明は、第２及び第３の態様にそれぞれ記載した式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の前駆体を提供する。
【００６７】
第５の態様の前駆体における式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の好ましい態様は、それぞれ第２及び第３の態様で説明した通りである。好ましくは、第５の態様の前駆体は式（ＩＡ）のものである。
【００６８】
第６の態様では、本発明は、第１の態様で定義した式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジン又は第４の態様の放射性医薬組成物を製造するための、第２の態様で定義した式（ＩＡ）の前駆体又は第３の態様で定義した式（ＩＢ）の前駆体の使用を提供する。
【００６９】
第６の態様の使用における式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジン、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の前駆体の好ましい実施形態は、それぞれ第１、第２及び第３の態様で定義した通りである。
【００７０】
第７の態様では、本発明は、第２又は第３の態様の製造方法を実施するための自動合成装置の使用を提供する。
【００７１】
第７の態様の使用における前駆体、方法及び自動合成装置の好ましい実施形態は、第２及び第３の態様で記載した通りである。
【００７２】
第８の態様では、本発明は、ヒト又は動物の身体の画像を形成する方法であって、第１の態様の式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジン又は第４の態様の放射性医薬組成物を投与して、上記化合物又は組成物が分布した身体の少なくとも一部分の画像をＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いて生成させることを含む方法を提供する。
【００７３】
第８の態様における放射性ヨウ素化グアニジン及び放射性医薬組成物の好ましい態様はそれぞれ第１及び第４の態様で記載した通りである。
【００７４】
本発明の放射性ヨウ素化グアニジンは、心臓の様々な病態生理学的状態の診断に資するイメージング、並びに特に神経内分泌腫瘍の腫瘍イメージングに有用である。
【００７５】
追加の態様では、本発明は、薬剤によるヒト又は動物の身体の治療効果をモニターする方法であって、第１の態様で定義した式（Ｉ）の放射性ヨウ素化グアニジン又は第４の態様の組成物を身体に投与し、上記グアニジン組成物が分布した身体の少なくとも一部における上記グアニジン又は組成物の取込みをＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いて検出し、投与と検出を任意ではあるが好ましくは薬剤による治療の前後又は途中に実施することを含む方法を提供する。
【００７６】
この最後の態様における投与と検出は、ヒト又は動物における薬剤治療の効果を求めることができるように、好ましくは薬剤による治療の前後に実施される。薬剤治療が、治療の過程を含む場合、イメージングは治療の途中に実施することもできる。
【００７７】
この追加の態様で治療される疾患又は症状は第８の態様（上記）で記載した通りである。
【実施例】
【００７８】
本発明を以下の実施例で例証する。例１は、123Ｉ−ヨードアセチレンの合成を例示する。例２は、放射性ヨウ素化トリアゾール環を形成するための、123Ｉ−ヨードアセチレンのアジド誘導体へのクリック環化付加を例示する。例３は、放射性ヨウ素化イソキサゾール環を形成するための、123Ｉ−ヨードアセチレンのイソニトリルオキシド誘導体へのクリック環化付加を例示する。例４は、トリアゾール−トリブチルスズ結合を有するトリアゾール放射性ヨウ素化前駆体を形成するための、トリブチルスズ−アルキンのアジド誘導体へのクリック環化付加を例示する。例５は、例４の前駆体を放射性ヨウ素化生成物に変換するための条件を例示する。例６は、イソニトリルオキシド誘導体からのクリック環化付加による、イソキサゾール−トリブチルスズ結合を有するイソキサゾール放射性ヨウ素化前駆体の合成を例示する。例７は、例６の前駆体の放射性ヨウ素化を例示する。例８は、アジドエチルグアニジンの合成を例示する。例９は、トリブチルスズ官能基を有するトリアゾール置換グアニジンの合成を例示する。例１０は、例９の前駆体の放射性ヨウ素化を例示する。例１１は、アルドキシム官能化グアニジンの合成を例示する。例１２は、トリブチルスズ官能基を有するイソキサゾール置換グアニジンの合成を例示する。例１３は、例１２の前駆体の放射性ヨウ素化を例示する。
【００７９】
実施例で用いた略号
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＰＡＡ：過酢酸
ＲＣＰ：放射化学純度
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
例１：過酢酸酸化剤を用いた［123Ｉ］−ヨードアセチレンの調製及び蒸留
【００８０】
【化１５】
2014511338.tif 000016
氷上のＷｈｅａｔｏｎバイアルに、酢酸アンモニウム緩衝液（１００μｌ、０．２Ｍ、ｐＨ４）、［127Ｉ］ヨウ化ナトリウム（１０μｌ、０．０１Ｍ水酸化ナトリウム中１０ｍＭ溶液、１×１０-7モル）、［123Ｉ］ヨウ化ナトリウム（２０μｌ、５３ＭＢｑ）、過酢酸（１０μｌ、１０ｍＭ溶液、１×１０-7モル）及びＴＨＦ中のエチニルトリブチルスタンナン溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、３８μｌ、１ｍｇ／ｍｌ、１．２×１０-7モル）を加えた。最後に、４６０μｌのＴＨＦを加え、Ｗｈｅａｔｏｎバイアルを密閉し、反応混合物を室温まで温めた後、逆相ＨＰＬＣ分析で放射化学純度（ＲＣＰ）７５％の［123Ｉ］−ヨードアセチレンが認められた（ｔR  １２．３分、系Ａ）。
【００８１】
反応混合物を８０〜１００℃で３０分間加熱したところ、その間に［123Ｉ］−ヨードアセチレン及びＴＨＦが短管を通して氷上の収集バイアル中に留出した。この後、低流量の窒素を、加熱したバイアルの隔膜に通して残留液体を管から除いた。ＲＣＰ９４％の［123Ｉ］−ヨードアセチレンが３８．６％の収率（崩壊補正なし）で回収された（ｔR  １２．３分、系Ａ）。
ＨＰＬＣ系Ａ（Ａ＝水；Ｂ＝アセトニトリル）。
カラム  Ｃ１８  （２）  ｐｈｅｎｏｎｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、１５０×４．６ｍｍ、５ミクロン。
【００８２】
【表１】
2014511338.tif 000017
例２：１−ベンゼン−４−［123Ｉ］−ヨード−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製（予測例）
【００８３】
【化１６】
2014511338.tif 000018
銅粉末（２００ｍｇ、−４０メッシュ）、リン酸ナトリウム緩衝液（２００μＬ、ｐＨ６、５０ｍＭ）を仕込んで氷上に置いたＷｈｅａｔｏｎバイアルに、［123Ｉ］−ヨードアセチレン及びベンジルアジド（１ｍｇ、７．５×１０-6モル）を加える。試薬添加後、氷浴を外し、必要に応じて加熱しながら反応物を室温でインキュベートする。１−ベンゼン−４−［123Ｉ］−ヨード−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを逆相ＨＰＬＣで精製する。
【００８４】
例３：５−［123Ｉ］−ヨード−３−フェニルイソキサゾールの調製（予測例）
【００８５】
【化１７】
2014511338.tif 000019
銅粉末（５０ｍｇ、−４０メッシュ）、硫酸銅（ＩＩ）（３．８μｇ、１．５３×１０-8モル、水中０．５ｍｇ／ｍＬ溶液）、リン酸ナトリウム緩衝液（１００μＬ、５０ｍＭ、ｐＨ６）を仕込んで氷上に置いたＷｈｅａｔｏｎバイアルに、［123Ｉ］−ヨードアセチレン及びベンゾニトリル−Ｎ−オキシド（１ｍｇ、８．４×１０-6モル）を加える。試薬添加後、氷浴を外し、必要に応じて加熱しながら反応物を室温でインキュベートする。５−［123Ｉ］−ヨード−３−フェニルイソキサゾールを逆相ＨＰＬＣで精製する。
【００８６】
例４：１−フェニル−４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ［１，２，３］トリアゾールの（予測例）
【００８７】
【化１８】
2014511338.tif 000020
フェニルアジドはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手するか或いはＪ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１７９，３９７−４０５（１９７９）に記載の方法で合成することができる。トリブチルエチニルスタンナン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を、フェニルアジド（１６９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）で室温で４８時間処理する。次いで、反応物をセライトで濾過して、ヨウ化銅（Ｉ）を除去し、ペトロール中５〜２０％の酢酸エチル勾配でシリカクロマトグラフィーにかける。。第２の画分を回収し、真空中で濃縮して１−フェニル−４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ［１，２，３］トリアゾールを無色の油として得る。
【００８８】
例５：酸化剤として過酢酸を用いた［123Ｉ］−１−フェニル−４−ヨード−１Ｈ［１，２，３］トリアゾールの調製（予測例）
【００８９】
【化１９】
2014511338.tif 000021
５〜２０μＬの０．０５Ｍ水酸化ナトリウムに入れた［123Ｉ］ヨウ化ナトリウムに、酢酸アンモニウム緩衝液（１００μＬ、ｐＨ４．０、０．２Ｍ）、［127Ｉ］ヨウ化ナトリウム（１０μＬ、０．０１Ｍ水酸化ナトリウム中１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）、過酢酸（ＰＡＡ）溶液（１０μＬ、１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）を加え、最後にアセトニトリルに溶解した１−フェニル−４−トリブチルスタンニル−１Ｈ［１，２，３］トリアゾール（例４、４３μｇ、１×１０-7モル）を加える。反応混合物を室温で１５分間インキュベートした後、ＨＰＬＣで精製する。
【００９０】
例６：３−フェニル−５−（トリブチルスタンニル）イソキサゾールの調製（予測例）
【００９１】
【化２０】
2014511338.tif 000022
ｔｅｒｔ−ブタノール及び水（１：１）８０ｍｌ中の（Ｅ）−ベンズアルデヒドオキシム（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、クロラミンＴ三水和物（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、５．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）で少しずつ５分間処理する。次いで、反応物を硫酸銅五水和物（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び銅削り屑約５０ｍｇ及びトリブチルエチニルスタンナン（６．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理する。次に、反応物を水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６に調節し、６時間攪拌する。反応混合物を希水酸化アンモニウム溶液で処理して銅塩をすべて除去する。生成物を濾過によって回収し、酢酸エチルに再溶解し、シリカゲルのショートプラグに通して濾過する。濾液を真空中で濃縮して３−フェニル−５−（トリブチルスタンニル）イソキサゾールを得る。
【００９２】
例７：５−［123Ｉ］−ヨード−３−フェニルイソキサゾールの調製（予測例）
【００９３】
【化２１】
2014511338.tif 000023
５〜２０μＬの０．０５Ｍ水酸化ナトリウムに入れた［123Ｉ］ヨウ化ナトリウムに、酢酸アンモニウム緩衝液（１００μＬ、ｐＨ４．０、０．２Ｍ）、［127Ｉ］ヨウ化ナトリウム（１０μＬ、０．０１Ｍ水酸化ナトリウム中１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）、過酢酸（ＰＡＡ）溶液（１０μＬ、１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）を加え、最後にアセトニトリルに溶解した３−フェニル−５−トリブチルスタンニル−イソキサゾール（例６、４３μｇ、１×１０-7モル）を加える。反応混合物を室温で１５分間インキュベートした後、ＨＰＬＣで精製する。
【００９４】
例８：Ｎ−（２−アジド−エチル）−グアニジンの調製（予測例）
【００９５】
【化２２】
2014511338.tif 000024
Ｎ−（２−アジド−エチル）−グアニジン（ＣＨ１９５９０５２８）をメタノール中ナトリウムアジドで２時間室温で処理する。生成物は直接次のステップで使用する。
【００９６】
例９：Ｎ−（２−（４−トリブチルスタンニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−グアニジンの調製（予測例）
【００９７】
【化２３】
2014511338.tif 000025
Ｎ−（２−アジド−エチル）−グアニジンを、ヨウ化銅（Ｉ）触媒の存在下でＴＨＦ中のトリブチルエチニルスタンナンと反応させる。反応物を室温で１２時間攪拌し、生成物を酢酸エチルと水とに分配させることによって反応混合物から回収する。次いで、酢酸エチル溶液を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガムにする。
【００９８】
例１０：Ｎ−（２−（４−ヨード−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−グアニジンの調製（予測例）
【００９９】
【化２４】
2014511338.tif 000026
５〜２０μＬの０．０５Ｍ水酸化ナトリウムに入れた［123Ｉ］ヨウ化ナトリウムに、酢酸アンモニウム緩衝液（１００μＬ、ｐＨ４．０、０．２Ｍ）、［127Ｉ］ヨウ化ナトリウム（１０μＬ、０．０１Ｍ水酸化ナトリウム中１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）、過酢酸（ＰＡＡ）溶液（１０μＬ、１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）を加え、最後にエタノール又はアセトニトリル（１×１０-7モル）中のＮ−（２−（４−トリブチルスタンニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−グアニジン溶液を加える。反応混合物を室温で１５分間放置した後、ヨウ素化生成物をＨＰＬＣで精製する。
【０１００】
例１１：Ｎ−（３−ヒドロキシイミノ−プロピル）グアニジンの調製（予測例）
【０１０１】
【化２５】
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（３−ケトプロピル）グアニジンをメタノールに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１当量）で処理し、反応混合物を室温で３時間放置する。次いで、反応物を真空で濃縮する。この反応混合物は直接次のステップで使用する。
【０１０２】
例１２：Ｎ−（２−（５−トリメチルスタンニル−イソキサゾール−３−イ）−エチル］−グアニジンの調製（予測例）
【０１０３】
【化２６】
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メタノール中のＮ−（３−ヒドロキシイミノ−プロピル）グアニジンをクロラミンＴで処理してオキシムをクロロ−オキシムに酸化する。次いで、反応混合物をｐＨ９に調節することによりクロロ−オキシムを脱プロトン化し、得られたニトリルオキシドをヨウ化銅（Ｉ）触媒の存在下でトリブチルエチニルスタンナンと反応させる。
【０１０４】
例１３：Ｎ，Ｎ−（２−（５−ヨードイソキサゾール−３−イル）−エチル］−グアニジンの調製（予測例）
【０１０５】
【化２７】
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５〜２０μＬの０．０５Ｍ水酸化ナトリウムに入れた［123Ｉ］ヨウ化ナトリウムに、酢酸アンモニウム緩衝液（１００μＬ、ｐＨ４．０、０．２Ｍ）、［127Ｉ］ヨウ化ナトリウム（１０μＬ、０．０１Ｍ水酸化ナトリウム中１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）、過酢酸（ＰＡＡ）溶液（１０μＬ、１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）を加え、最後にエタノール又はアセトニトリル（１×１０-7モル）中のＮ−（２−（５−トリメチルスタンニル−イソキサゾール−３−イル）−エチル］−グアニジン溶液を加える。反応混合物を室温で１５分間放置した後、ヨウ素化生成物をＨＰＬＣで精製する。
【国際調査報告】
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