(57)【要約】本発明は、対象の慢性副鼻腔炎を処置、抑制、阻害、または予防する方法であって、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、もしくはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分および／またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは薬学的産物を含む化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。また、本発明は、対象の鼻ポリープを処置、抑制、阻害、または予防する方法であって、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、もしくはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分および／またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは薬学的産物を含む化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。【選択図】図３
2014534214.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の慢性副鼻腔炎を処置または予防する方法であって、一般式（Ａ）：
【化９２】
2014534214.tif 000098
（Ａ）
（式中、
Ｌが、脂質またはリン脂質であり、
Ｚが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、または長さが２〜３０原子の範囲のスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
ｎが、１〜１０００の数である）
の構造により表される化合物を、前記対象に投与するステップを含む、
方法。
【請求項２】
Ｘが多糖である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記多糖がグリコサミノグリカンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記グリコサミノグリカンがヒアルロン酸である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｌがホスファチジルエタノールアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ホスファチジルエタノールアミンが、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記慢性副鼻腔炎が、ポリープを伴う慢性副鼻腔炎である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
対象の鼻ポリープを処置または予防する方法であって、化合物（Ａ）：
【化９３】
2014534214.tif 000099
（Ａ）
（式中、
Ｌが、脂質またはリン脂質であり、
Ｚが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、または長さが２〜３０原子の範囲のスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
ｎが、１〜１０００の数である）
を前記対象に投与するステップを含む、
方法。
【請求項９】
Ｘが多糖である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記多糖がグリコサミノグリカンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記グリコサミノグリカンがヒアルロン酸である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｌがグリコサミノグリカンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記グリコサミノグリカンがヒアルロン酸である、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、対象の慢性副鼻腔炎を処置、抑制、阻害、または予防する方法であって、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーもしくはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分、および／またはその薬学的に許容可能な塩または薬学的産物を有する化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。また、本発明は、対象の鼻ポリープ（ＮＰ）を処置、抑制、阻害、または予防する方法であって、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマーオリゴマーもしくはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分、および／またはその薬学的に許容可能な塩もしくは薬学的産物を含む化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
酵素であるホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２、ＥＣ  ３．１．１．４）を阻害する薬理活性を有する脂質コンジュゲートは、当業界において知られている。ホスホリパーゼＡ２は、ｓｎ−２位でのリン脂質の分解を触媒し、脂肪酸およびリゾリン脂質を産生する。この酵素の活性は、多様な細胞の機能、特にエイコサノイド産生物（プロスタグランジン、トロンボキサン、およびロイコトリエン）、血小板活性化因子、ならびにリゾリン脂質などの脂質介在物質の産生と相関しているとされてきた。
【０００３】
グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）は、フリーラジカル（ＲＯＳ）、外因性ＰＬＡ２、インターロイキン、および他の炎症性介在物質などの様々な細胞外薬剤、アレルゲン、増殖因子、ならびに分解酵素または浸潤−促進酵素（たとえば、ヘパリナーゼ、コラゲナーゼ、ヘパラナーゼ、ヒアルロニダーゼ）による攻撃または刺激から細胞膜を保護する高分子である。ＧＡＧが多く含まれている場合、細胞を損傷から保護する際に役立つ。
【０００４】
その研究が開始された当初から、脂質コンジュゲートは、細胞および臓器を有害な薬剤および発病過程からより広い範囲で保護するために集中的に研究室で研究されてきた。
【０００５】
慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）は、副鼻腔（ｓｉｎｕｓｅｓ）および上気道の慢性炎症疾患である。
【０００６】
現在、ＣＲＳは、少なくとも１２週間持続する、鼻および副鼻腔の粘膜の炎症により特徴づけられる疾患群として定義される。一部の推定によれば、米国において、ＣＲＳ障害の疾患群の患者の外来来院数は毎年２２００万人であり、救急来院数は５００，０００を超える。毎年のＣＲＳ関連のヘルスケアの出費は、３５億ドルに達し得る。
【０００７】
臨床的に、ＣＲＳは、異質性の症状の複合であり、概して、粘膿性ドレナージ、鼻閉塞、顔面痛／顔面圧迫感、および嗅覚鈍麻／嗅覚脱失の２つ以上により特徴付けられる医学療法に抵抗する。臨床的に、ＣＲＳは、鼻ポリープを伴うＣＲＳ（ＣＲＳｗＮＰ）および鼻ポリープを伴わないＣＲＳ（ＣＲＳｓＮＰ）に分類される。通常、ＣＲＳｗＮＰは、鼻閉塞および嗅覚の喪失に関連し、ＣＲＳｓＮＰは、顔面痛／顔面圧迫感および頭痛に関連する。
【０００８】
鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎は多因子性疾患であり、高い頻度で喘息に関連し、場合によってはアスピリン過敏症と関連する。鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎は、主に、Ｔｈ２型の特性を有し、好酸球増加症および典型的なサイトカインプロファイルを伴う。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
黄色ブドウ球菌のスーパー抗原（ＳＡＳ）は、この疾患の炎症の増幅および悪化に関与し得る。黄色ブドウ球菌は、広範囲のＮＰ（この場合６０〜７０％）に隣接した粘液から単離される最もよく見られる微生物であり、ＳＡＳに特異的なＩｇＥが、ＮＰ組織内で通常見いだされる。さらに、黄色ブドウ球菌は、サイトカイン産生を刺激する末梢血Ｔリンパ球に作用し得るエンテロトキシンを産生する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一実施形態において、本発明は、対象の慢性副鼻腔炎を処置する方法であって、一般式（Ａ）の構造により表され、
【化１】
2014534214.tif 000003
（Ａ）
式中、
Ｌが、脂質またはリン脂質であり、
Ｚが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、または２〜３０の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
ｎが、１〜１０００の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、対象の慢性副鼻腔炎を予防する方法であって、一般式（Ａ）の構造により表され、
【化２】
2014534214.tif 000004
（Ａ）
式中、
Ｌが、脂質またはリン脂質であり、
Ｚが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、または２〜３０の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
ｎが、１〜１０００の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、対象の鼻ポリープを処置する方法であって、一般式（Ａ）の構造により表され、
【化３】
2014534214.tif 000005
（Ａ）
式中、
Ｌが、脂質またはリン脂質であり、
Ｚが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、または２〜３０の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
ｎが、１〜１０００の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、対象の鼻ポリープを予防する方法であって、一般式（Ａ）の構造により表され、
【化４】
2014534214.tif 000006
（Ａ）
式中、
Ｌが、脂質またはリン脂質であり、
Ｚが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、または２〜３０の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
ｎが、１〜１０００の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１４】
一実施形態において、一般式（Ａ）中のＸは多糖である。一実施形態において、この多糖はカルボキシメチルセルロースであり、別の実施形態において、この多糖はグリコサミノグリカンである。一実施形態において、このグリコサミノグリカンはヒアルロン酸であり、別の実施形態において、このグリコサミノグリカンはヘパリンである。一実施形態において、一般式（Ａ）中のＬはホスファチジルエタノールアミンであり、一実施形態において、Ｌはジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】黄色ブドウ球菌スーパー抗体（ＳＡ）でのインビトロにおける鼻ポリープ由来のＴ細胞の処置により、未処置の鼻ポリープＴ細胞（ＮＡ）と比較した多量のＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＮＦ−γの徐放を誘導した。
【図２】インビトロにおいて黄色ブドウ球菌のスーパー抗原（ＳＡＳ）で処置した鼻ポリープ由来のＴ細胞に、抗ＩＬ−５抗体を添加することにより、高レベルのＩＬ−５（ＡおよびＣ）を備えたポリープ内のＩＬ−４およびＩＮＦ−γの徐放を抑制したが、低レベルのＩＬ−５（ＢおよびＤ）を備えたポリープ内のＩＬ４およびＩＮＦ−γの徐放には効果はなかった。
【図３】本発明の化合物であるＰＬＡ２阻害剤ＨｙＰＥでのヒト鼻ポリープの処置は、（ＩＬ−５、ＩＬ−１３）に相当するレベルまたはデキサメタゾンよりも良好なレベル（インターフェロンγ）で、Ｔｈ２およびＴｈ１のサイトカインの徐放を抑制した。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、細胞を保護する薬理活性の幅広い組み合わせを示す脂質コンジュゲートを使用する新規方法を提供する。これらの化合物は、喘息における気道閉塞を軽減し、胃腸疾患における粘膜組織を保護し、免疫反応を抑制し、皮膚の過敏症反応を軽減し、血管損傷および免疫反応に関連する細胞増殖を阻害し、血管系疾患および中枢神経系疾患に関連する細胞転移を阻害し、組織のタンパク質および細胞膜に対する酸化損傷を減弱し、ウイルスの拡散に干渉し、酵素活性を破壊する組織を低減し、ケモカインおよびサイトカインの細胞内のレベルを低下させることができる。したがって、これらの化合物は、喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性呼吸器疾患、大腸炎、クローン病、中枢神経系の損傷、多発性硬化症、接触性皮膚炎、乾癬、循環器疾患、侵襲性医療手順、侵襲性細胞増殖障害、抗酸化療法、溶血性症候群、敗血症、急性呼吸促迫症候群、組織移植拒絶症候群、自己免疫疾患、ウイルス感染症、および過敏性結膜炎（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ）を含む多様な疾患状態の処置に有益である。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、対象の閉塞性呼吸器疾患を処置する方法であって、一般式（Ａ）の構造により表され、
【化５】
2014534214.tif 000007
（Ａ）
式中、
Ｌが、脂質またはリン脂質であり、
Ｚが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、または２〜３０の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
ｎが、１〜１０００の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、対象の閉塞性呼吸器疾患を予防する方法であって、一般式（Ａ）の構造により表され、
【化６】
2014534214.tif 000008
（Ａ）
式中、
Ｌが、脂質またはリン脂質であり、
Ｚが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、または２〜３０の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
ｎが、１〜１０００の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１９】
別の実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は副鼻腔炎である。別の実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は、物理的または解剖学的閉塞を含み、一実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は鼻ポリープである。別の実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は鼻炎である。別の実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は副鼻腔炎（ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）である。一実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は喘息である。別の実施形態において、閉塞性呼吸器疾患はアレルギー性鼻炎である。別の実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は慢性閉塞性肺障害である。別の実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は鼻ポリポーシスである。
【００２０】
一実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は慢性である。別の実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は急性である。別の実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は特定の季節性である。
【００２１】
一実施形態において、本発明は、対象の慢性副鼻腔炎を処置する方法であって、一般式（Ａ）の構造により表され、
【化７】
2014534214.tif 000009
（Ａ）
式中、
Ｌが、脂質またはリン脂質であり、
Ｚが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、または２〜３０の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
ｎが、１〜１０００の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、対象の慢性副鼻腔炎を予防する方法であって、一般式（Ａ）の構造により表され、
【化８】
2014534214.tif 000010
（Ａ）
式中、
Ｌが、脂質またはリン脂質であり、
Ｚが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、または２〜３０の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
ｎが、１〜１０００の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、対象の鼻ポリープを処置する方法であって、一般式（Ａ）の構造により表され、
【化９】
2014534214.tif 000011
（Ａ）
式中、
Ｌが、脂質またはリン脂質であり、
Ｚが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、または２〜３０の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
ｎが、１〜１０００の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、対象の鼻ポリープを予防する方法であって、一般式（Ａ）の構造により表され、
【化１０】
2014534214.tif 000012
（Ａ）
式中、
Ｌが、脂質またはリン脂質であり、
Ｚが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、または２〜３０の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
ｎが、１〜１０００の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００２５】
一実施形態において、一般式（Ａ）中のＸは多糖である。一実施形態において、この多糖はカルボキシメチルセルロースであり、別の実施形態において、この多糖はグリコサミノグリカンである。一実施形態において、このグリコサミノグリカンはヒアルロン酸であり、別の実施形態において、このグリコサミノグリカンはヘパリンである。一実施形態において、一般式（Ａ）中のＬはホスファチジルエタノールアミンであり、一実施形態において、Ｌはジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンである。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、慢性副鼻腔炎を処置する組成物の調製のための、一般式（Ａ）の構造により表され、
【化１１】
2014534214.tif 000013
（Ａ）
式中、
Ｌが、脂質またはリン脂質であり、
Ｚが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、または２〜３０の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
ｎが、１〜１０００の数である、
化合物の使用を提供する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、慢性副鼻腔炎を予防する組成物の調製のための、一般式（Ａ）の構造により表され、
【化１２】
2014534214.tif 000014
（Ａ）
式中、
Ｌが、脂質またはリン脂質であり、
Ｚが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、または２〜３０の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
ｎが、１〜１０００の数である、
化合物の使用を提供する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、鼻ポリープを処置する組成物の調製のための、一般式（Ａ）の構造により表され、
【化１３】
2014534214.tif 000015
（Ａ）
式中、
Ｌが、脂質またはリン脂質であり、
Ｚが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、または２〜３０の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
ｎが、１〜１０００の数である、
化合物の使用を提供する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、鼻ポリープを予防する組成物の調製のための、一般式（Ａ）の構造により表され、
【化１４】
2014534214.tif 000016
（Ａ）
式中、
Ｌが、脂質またはリン脂質であり、
Ｚが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、または２〜３０の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
ｎが、１〜１０００の数である、
化合物の使用を提供する。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、慢性副鼻腔炎を処置する、一般式（Ａ）の構造により表され、
【化１５】
2014534214.tif 000017
（Ａ）
式中、
Ｌが、脂質またはリン脂質であり、
Ｚが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、または２〜３０の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
ｎが、１〜１０００の数である、
化合物の使用を提供する。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、慢性副鼻腔炎を予防する、一般式（Ａ）の構造により表され、
【化１６】
2014534214.tif 000018
（Ａ）
式中、
Ｌが、脂質またはリン脂質であり、
Ｚが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、または２〜３０の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
ｎが、１〜１０００の数である、
化合物の使用を提供する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、鼻ポリープを処置する、一般式（Ａ）の構造により表され、
【化１７】
2014534214.tif 000019
（Ａ）
式中、
Ｌが、脂質またはリン脂質であり、
Ｚが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、または２〜３０の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
ｎが、１〜１０００の数である、
化合物の使用を提供する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、鼻ポリープを予防する、一般式（Ａ）の構造により表され、
【化１８】
2014534214.tif 000020
（Ａ）
式中、
Ｌが、脂質またはリン脂質であり、
Ｚが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、または２〜３０の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
ｎが、１〜１０００の数である、
化合物の使用を提供する。
【００３４】
一実施形態において、本発明の組成物を、副鼻腔炎を処置、抑制、阻害、または予防するために使用してもよい。一実施形態において、副鼻腔炎は、鼻腔および副鼻腔（ｓｉｎｕｓ）の炎症である。一実施形態において、慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）は、副鼻腔および上気道の慢性炎症疾患である。
【００３５】
一実施形態において、「慢性」副鼻腔炎は、１２週間以上持続する。別の実施形態において、ＣＲＳは４週間超持続する。別の実施形態において、ＣＲＳは６週間超持続する。別の実施形態において、ＣＲＳは８週間超持続する。別の実施形態において、ＣＲＳは１０週間超持続する。別の実施形態において、ＣＲＳは１４週間超持続する。別の実施形態において、ＣＲＳは１６週間超持続する。別の実施形態において、ＣＲＳは数か月〜数年持続する。
【００３６】
一実施形態において、ＣＲＳは、病初では、アレルゲン、環境刺激、真菌、細菌、またはウイルスなどの刺激により引き起こされる。一実施形態において、細菌感染症は、黄色ブドウ球菌による。一実施形態において、真菌または細菌は、ＣＲＳの副鼻腔中にコロニーを形成することにより、攻撃的な炎症反応を引き起こす。別の実施形態において、本明細書で上述した刺激のいずれかは、ＣＲＳの炎症反応を引き起こす。
【００３７】
一実施形態において、本発明の組成物を、ポリープ、一実施形態においては鼻ポリープを処置、抑制、阻害、または予防するために使用してもよい。一実施形態において、ポリープは、体器官の表面からの組織の異常増殖である。一実施形態において、ポリープは、丸い形状、しずく型の形状、または変則的な形状を有していてもよい。一実施形態において、本発明の組成物を、鼻ポリポーシスを処置、抑制、阻害、または予防するために使用してもよい。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、対象のサイトカインレベルを低下させる方法であって、本発明の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、対象の基礎レベルに対するサイトカインレベルの上昇を元に戻す方法であって、本発明の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、対象のＩＬ−１３レベルを低下させる方法であって、本発明の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、対象のＩＬ−５レベルを低下させる方法であって、本発明の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、対象のインターフェロンγレベルを低下させる方法であって、本発明の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、対象のＩＬ−１３レベルの上昇を戻す方法であって、本発明の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、対象のＩＬ−５レベルの上昇を戻す方法であって、本発明の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、対象のインターフェロンγレベルの上昇の戻す方法であって、本発明の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００３９】
一実施形態において、一般式（Ａ）中のＸは多糖である。一実施形態において、この多糖はカルボキシメチルセルロースであり、別の実施形態において、この多糖はグリコサミノグリカンである。一実施形態において、このグリコサミノグリカンはヒアルロン酸であり、別の実施形態において、このグリコサミノグリカンはヘパリンである。一実施形態において、一般式（Ａ）中のＬはホスファチジルエタノールアミンであり、一実施形態において、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンである。
【００４０】
一実施形態において、「処置する」または「予防する」は、症状の発症を遅らせること、症状の重症度の低下、急性の発症の重症度の低下、症状の数の低下、疾患関連の症状の発生の低下、症状の潜伏の低下、症状の回復、二次的症状の低下、二次感染の低下、患者の生存期間の延長、疾患の再発の予防、再発の発症の数または頻度の減少、兆候を示す発症間の潜伏期間の増加、持続する進行に対する時間の増加、寛解の促進、寛解の誘導、寛解の増強、回復の迅速化、または代替的な療法に対する効果の増加、または代替的な療法に対する抵抗の減少を指す。
【００４１】
一実施形態において、症状は原発性であり、別の実施形態において、症状は二次性である。一実施形態において、「原発性」は、病原での感染症の直接的な結果である症状を指し、一実施形態において、「二次性」は、原発性の原因から誘導され、または原発性の原因の結果として起こる症状を指す。
【００４２】
一実施形態において、本発明は、慢性副鼻腔炎を患う対象を処置する方法であって、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、もしくはポリマーに結合した脂質部分もしくはリン脂質部分、ならびに／またはその薬学的に許容可能な塩もしくは薬学的産物を含む化合物を、慢性副鼻腔炎を患う対象を処置するための有効量で対象に投与ステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、慢性副鼻腔炎を患う対象を処置する方法であって、本発明による化合物のいずれか１つを、慢性副鼻腔炎を患う対象を処置するための有効量で対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、この慢性副鼻腔炎は、ポリープを伴う慢性副鼻腔炎である。
【００４３】
一実施形態において、本発明は、閉塞性呼吸器疾患を患う対象を処置する方法であって、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、もしくはポリマーに結合した脂質部分もしくはリン脂質部分、ならびに／またはその薬学的に許容可能な塩もしくは薬学的産物を含む化合物を、閉塞性呼吸器疾患を患う対象を処置するための有効量で対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、閉塞性呼吸器疾患を患う対象を処置する方法であって、本発明による化合物のいずれか１つを、慢性閉塞性呼吸器疾患を患う対象を処置するための有効量で対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は喘息である。
【００４４】
本発明の一実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーは、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、単糖、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、カルボン酸、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸（ｄｉｄｏｄｅｃａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、胆汁酸、コール酸、またはコハク酸水素コレステロールであり、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーは、ジペプチド、二糖、三糖、オリゴペプチド、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマチン（ｄｅｒｍａｔｉｎ）、デルマチン硫酸、デキストラン、またはヒアルロン酸の二糖もしくは三糖モノマー単位であり、生理学的に許容可能なポリマーは、グリコサミノグリカン、ポリゲリン（「ｈｅｍａｃｃｅｌｌ」）、アルギン酸塩、ヒドロキシエチルデンプン（ヘタスターチ）、ポリエチレングリコール、ポリカルボキシル化ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、ケラチン、ケラチン硫酸（ｋｅｒａｔｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、へパラン硫酸、デルマチン（ｄｅｒｍａｔｉｎ）、デルマチン硫酸、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン、デキストラン、またはヒアルロン酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはコンドロイチン硫酸である。別の実施形態において、このコンドロイチン硫酸は、コンドロイチン−６−硫酸塩、コンドロイチン−４−硫酸塩、またはそれらの誘導体である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはヒアルロン酸である。
【００４５】
本発明の一実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分は、ホスファチジン酸、アシルグリセロール、モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、スフィンゴシン、スフィンゴミエリン、コンドロイチン−４−硫酸塩、コンドロイチン−６−硫酸塩、セラミド、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、またはそれらのエーテルもしくはアルキルリン脂質誘導体であり、生理学的に許容可能なモノマーまたはポリマー部は、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、グルタル酸、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン、デキストラン、ヘマセル（ｈｅｍａｃｅｌｌ）、ヘタスターチ、またはヒアルロン酸である。別の実施形態において、リン脂質部分はホスファチジルエタノールアミンである。
【００４６】
一実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は、呼吸困難、多呼吸、または聴診もしくは放射線による気道閉塞の兆候を特徴とする肺における管腔経路の疾患である。閉塞性呼吸器疾患は、喘息、急性肺感染症、急性呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、およびアレルギー性鼻炎を含む。一実施形態において、この病態生理では、気道管腔の平滑筋の狭窄、気道管腔内部および周辺部における浸潤の蓄積が気流の妨害の原因となる。
【００４７】
一実施形態において、喘息は、気管支が狭くなり、呼吸困難を引き起こし得る疾患過程である。一実施形態において、この症状は、喘鳴、呼吸困難（特に、息の吐出困難）、胸部の緊張、またはそれらの組み合わせを含む。一実施形態において、喘息を悪化させる要因は、温度または湿度の急激な変化、アレルギー、上気道感染症、運動、ストレス、喫煙（たとえばタバコ）またはそれらの組み合わせを含む。
【００４８】
一実施形態において、鼻炎は、鼻の粘膜の炎症を含む。一実施形態において、アレルギー性鼻炎は、アレルギーの刺激に対する鼻の経路中の炎症反応である。一実施形態において、この症状は、鼻づまり、くしゃみ、鼻水、鼻のかゆみ、またはそれらの組み合わせを含む。
【００４９】
一実施形態において、慢性閉塞性肺疾患は、最も一般的には喫煙を原因とする進行性の疾患過程である。一実施形態において、慢性閉塞性肺疾患は、呼吸困難、喘鳴、慢性咳嗽であってもよい咳、またはそれらの組み合わせを含む。一実施形態において、慢性閉塞性肺疾患は、健康上の合併症を引き起こしてもよく、一実施形態において、この健康上の合併症は気管支炎、肺炎、肺癌、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。
【００５０】
サイトカインおよびケモカインの細胞の同化作用は、健康において重要な制御性作用とされる。しかしながら、ストレスまたは疾患に対する機能亢進性反応が引き金となる際に、これらの化合物は、過度に損傷組織に存在することにより、疾患状態をさらなる悪化へと押し上げる可能性がある。サイトカインの過剰産生は、敗血症、気道および肺損傷、腎不全、移植拒絶反応、皮膚損傷、腸損傷、癌の発生および転移反応、中枢神経系傷害、膣の細菌感染症などといった多くの疾患に関与する。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、高分子量または低分子量であってもよい生理学的に許容可能な化学的部位に対して、脂質の極性頭部基を介して共有結合的にコンジュゲートした脂質の投与に基づく疾患処置の方法を提供する。
【００５２】
一実施形態において、本発明の脂質化合物（脂質コンジュゲート）は、一般式
［ホスファチジルエタノールアミン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルセリン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルコリン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルイノシトール−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルグリセロール−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジン酸−Ｙ］ｎ−Ｘ
［リゾリン脂質−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ジアシルグリセロールＹ］ｎ−Ｘ
［モノアシル−グリセロール-Ｙ］ｎ−Ｘ
［スフィンゴミエリン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［スフィンゴシン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［セラミド−Ｙ］ｎ−Ｘ
であって、式中、
Ｙが、不在か、または２〜３０の原子の範囲の長さのスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、
ｎがＸに結合する脂質分子の数であり、１〜１０００の値である、
式により記述される。
【００５３】
本発明の一実施形態において、ｎは、１〜１０００の値である。別の実施形態において、ｎは、１〜５００の値である。別の実施形態において、ｎは、２〜５００の値である。別の実施形態において、ｎは、２〜１０００の値である。別の実施形態において、ｎは、１〜１００の値である。別の実施形態において、ｎは、１００〜３００の値である。別の実施形態において、ｎは、３００〜５００の値である。別の実施形態において、ｎは、５００〜８００の値である。
【００５４】
一実施形態において、脂質コンジュゲート（脂質−コンジュゲート）として本明細書中で知られている本発明の脂質化合物は、ホスホリパーゼＡ２の酵素の細胞外の形体を阻害する特性に加え、複合的かつ強力な薬理学的効果の組み合わせを有することが新たに開示される。生理学的に許容可能なモノマーまたはポリマーに共有結合するホスファチジルエタノールアミンを含むこの一連の化合物は、ＰＥ−コンジュゲートとして本明細書に記載される。関連する誘導体は、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、またはホスファチジルグリセロールであり、以下に記載される生物学的実験に基づき、この脂質部分が、脂質コンジュゲートと同一の治療結果を提供し、かつこの構造類似をこれらの化合物により共有するホスファチジルエタノールアミンに代えて使用される。本発明に関連する他の脂質コンジュゲート誘導体は、グリセロール骨格のＣ１またはＣ２位の脂質部分の脂肪酸基の少なくとも１つが、エステル結合ではなくエーテルまたはアルキル結合のどちらかにより付着した長鎖アルキル基により置換される。
【００５５】
本明細書に提供される構造式により定義するように、これらの化合物は、単一の生理的に許容可能なポリマー分子に結合する１〜１０００の脂質部分間に脂質コンジュゲートを含む。
【００５６】
様々な疾患動物モデルおよび細胞モデルにおける脂質コンジュゲートの投与は、有意であり、予測できない細胞保護効果を呼び起こし、これらの効果は疾患の処置に有益である。このことにより、生物学的膜を安定化させ、細胞増殖を阻害し、フリーラジカルの産生を抑制し、一酸化窒素産生を抑制し、生物学的障壁を通した細胞の転移を低減させ、ＭＣＰ−１、ＥＮＡ−７８、Ｇｒｏ  αおよびＣＸ３Ｃを含むケモカインレベルに影響を与え、遺伝子転写に影響を与え、ＭＨＣ抗原の発現を修正し、細胞膜に直接結合し、細胞表面の水の構造を変化させ、酸化リポタンパク質の取り込みを阻害し、気道の平滑筋の狭窄を予防し、神経伝達物質の徐放を抑制し、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の発現を低下させ、ＮＦκＢなどの転写因子の発現を修正し、ＰＬＡ２に加えて、コラゲナーゼ、ヘパリナーゼ、ヒアルロニダーゼを含む細胞外分解酵素を阻害し、かつ白血球のウイルス感染症を阻害することができる。したがって、この脂質コンジュゲートは、特定の疾患を患う生物に対して広範囲にわたる細胞保護効果を提供し、１つ以上の統括的な組織損傷の病態生理学的機構は、膜の脆弱性を引き起こす酸化侵襲、血管組織における狭窄性のプラーク形成、血管新生および良性もしくは悪性の癌疾患、または乾癬を引き起こす細胞の過剰増殖、脳損傷または腫瘍細胞転移を引き起こす異常細胞転移、中枢神経系（ＣＮＳ）侵襲、敗血症、ＡＲＤＳ、または免疫疾患に関連するケモカインおよびサイトカインの過度の発現、ＣＮＳ侵襲、ＣＶＳ疾患、または溶血を引き起こす細胞膜損傷、アテローム性動脈硬化症または再灌流損傷を引き起こす血液タンパク質および細胞膜の過酸化、ＣＮＳ侵襲、再灌流損傷および敗血症性ショックを引き起こす過度の一酸化窒素産生、自己免疫疾患および移植拒絶などの同種免疫性症候群に関連する主要組織適合抗原（ＭＨＣ）との相互作用を伴う。
【００５７】
本発明の一実施形態において、脂質または脂質コンジュゲートの有益な薬理学的特性は、臨床的使用のために適用されてもよく、ある疾患を処置する方法として本明細書に開示されてもよい。これらの方法の生物学的基礎は、以下に記載される標準的な細胞および動物の疾患モデルにより容易に例証され得る。
【００５８】
本明細書に記載される脂質コンジュゲートの薬理活性は、一部には、脂質部分の性質によるが、脂質コンジュゲートで観察される複合的かつ多様な薬理学的特性の組み合わせは、１つの化学的実体の中のいくつかの異なる薬剤として本質的に作用する化合物の構造の特性から生じる。したがって、たとえば、大腸炎またはクローン病において起こり得る内部粘膜損傷は、免疫抑制、抗炎症、抗酸化、一酸化窒素産生、または膜の安定化といった薬学的活性のいずれかまたは全てにより減弱されてもよい。アテローム性動脈硬化症において起こり得る管腔（ｐｅｒｉｌｕｍｉｎａｌ）の損傷からの血管の保護は、抗増殖性、抗ケモカイン、抗酸化、抗遊走性効果からの活性を伴うものであってもよい。慢性副鼻腔炎、鼻ポリープ、または閉塞性呼吸器疾患の処置または予防は、一酸化窒素、抗ケモカイン、抗増殖性、または膜安定化効果の抑制といった範囲の脂質コンジュゲートの多くの活性のうちのいずれか１つに関与していてもよい。
【００５９】
効力のある抗酸化性、抗酸化、膜安定化、抗増殖性、抗ケモカイン、抗遊走性、および抗炎症性活性に伴う単一の化学的実体を使用することにより、単一活性ごとに異なるいくつかの薬剤の使用に対する細胞保護の増加を提供する。併用または複数の異なる薬剤を通して複合的な活性を有する単一薬剤を使用することにより、活性分子を均一に送達することにより、薬剤代謝、毒性、および送達の問題を単純化する。また、本発明の化合物は、個々の成分中ではなく、併用分子中にのみ存在する特性を示す。
【００６０】
一実施形態において、本発明の化合物を、一時的な状態の急性処置に使用してもよく、または特に進行性疾患、再発性疾患または変性疾患の場合、慢性的に投与してもよい。本発明の一実施形態において、本化合物の濃度は、処置する状態の性質、患者の状態、投与経路、および本組成物の個々の耐容性を含む様々な要因に依存する。
【００６１】
別の実施形態において、本発明は、以前に開示されておらず、知られていない低分子量の脂質コンジュゲートであって、一般式
［ホスファチジルエタノールアミン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルセリン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルコリン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルイノシトール−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルグリセロール−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジン酸−Ｙ］ｎ−Ｘ
［リゾリン脂質−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ジアシルグリセロールＹ］ｎ−Ｘ
［モノアシル−グリセロール-Ｙ］ｎ−Ｘ
［スフィンゴミエリン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［スフィンゴシン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［セラミド−Ｙ］ｎ−Ｘ
であって、式中、
Ｙが、不在か、２〜３０の原子の範囲の長さのスペーサー基であり、
Ｘが、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、単糖、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、カルボン酸、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジペプチド、二糖、三糖、オリゴ糖、オリゴペプチド、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−６−硫酸塩、コンドロイチン−４−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストランまたはヒアルロン酸の二糖もしくは三糖モノマー単位、グリコサミノグリカン、ポリゲリン（ｈｅｍａｃｃｅｌｌ）、アルギン酸塩、ヒドロキシエチルデンプン（ヘタスターチ）、ポリエチレングリコール、ポリカルボキシル化ポリエチレングリコール、コンドロイチン−６−硫酸塩、コンドロイチン−４−硫酸塩、ケラチン、ケラチン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン、デキストラン、またはヒアルロン酸であり、ｎが、Ｘに結合した脂質分子の数であり、１〜１０００の値である、
一般式の薬理活性を得ることができる脂質コンジュゲートを提供する。
【００６２】
本発明の一実施形態において、ｎは、１〜１０００の値である。別の実施形態において、ｎは、１〜５００の値である。別の実施形態において、ｎは、１〜１００の値である。別の実施形態において、ｎは、１００〜３００の値である。別の実施形態において、ｎは、３００〜５００の値である。別の実施形態において、ｎは、５００〜８００の値である。
【００６３】
本発明の別の実施形態において、これらの脂質コンジュゲート誘導体は、幅広い範囲の薬理活性を有し、疾患を処置するために投与される薬剤として高分子ポリマーを含む脂質コンジュゲートに対して類似しているとみなされる。他の本発明に関連する脂質コンジュゲートは、グリセロール骨格のＣ１およびＣ２位中の２つの長鎖アルキル基の少なくとも１つが、エステル結合ではなくエーテル結合またはアルキル結合に付着するグリセロ脂質部分である。
【００６４】
本発明は、以下の治療上の脂質コンジュゲート化合物、それらの化学的特性、それらの抗疾患活性、および疾患の処置における薬学的組成物としての使用方法においてさらに例示される。
【００６５】
化合物
本方法において、本発明の実施形態により、対象に投与される脂質コンジュゲートは、低分子量または高分子量のモノマーまたはポリマー部（本明細書に中でコンジュゲートした部分を指す）に対する極性頭部基の原子を介して共有結合した少なくとも１つの脂質部分を含む。望ましい場合、脂質コンジュゲート部をモノマーまたはポリマー部に結合するために、任意の架橋部を使用することができる。このコンジュゲートされた部分は、低分子量のカルボン酸、ジカルボン酸、脂肪酸、ジカルボキシ脂肪酸（ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ）、アセチルサリチル酸、コール酸、コレステリルヘミスクシナート、単糖もしくは二糖、アミノ酸もしくはジペプチド、オリゴペプチド、糖タンパク質混合物、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン、ケラタン硫酸の単位を繰り返すようなグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位、またははより高分子量のペプチドもしくはオリゴペプチド、多糖、ポリグリカン、タンパク質、グリコサミノグリカン、またはグリコタンパク質混合物であってもよい。組成物の実施態様から、高分子量のリン脂質コンジュゲートおよび関連する類似体は、本明細書に記載される公開公報と同様に米国特許公報第５，０６４，８１７号の対象である。
【００６６】
本発明の一実施形態において、コンジュゲートキャリアー部はポリマーであり、共有結合したリン脂質部分位の比率は、ポリマーの性質、および使用する反応条件により、ポリマー分子あたり１〜１０００の脂質残基の範囲を有してもよい。たとえば、この関連する開始物質の相対量または反応時間の範囲は、記載されるポリマーあたり高比率または低比率の脂質残基を伴う脂質コンジュゲート産物を得るために修正されてもよい。
【００６７】
「部」という用語は、化学的実体、さもなければ化学的化合物に対応することを意味し、共有結合により安定化した原子価を有する。
【００６８】
本発明の方法において使用する脂質コンジュゲートを産生するコンジュゲートした部位として使用することのできるポリマーの例は、多様な分子量および多様な化学種の、水に分散可能であり、または水に可溶であるポリマー、主に天然および合成ポリマー、たとえばグリコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン−６−硫酸塩、コンドロイチン−４−硫酸塩、ケラチン硫酸、デルマチン、硫酸塩、ポリゲリン（「Ｈａｅｍａｃｃｅｌ」とも呼ばれ、尿素架橋を介して架橋し、分解されたゼラチンポリペプチドであり、ベーリング社により製造される）ポリゲリンを含む血漿増補液、ヒドロキシエチルデンプン（ヘタスターチ、ＨＥＳ）およびデキストラン（ｅｘｔｒａｎｓ）、食品および医薬品添加剤、可溶セルロース誘導体（たとえば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース）、ポリアミノ酸、炭化水素ポリマー（たとえば、ポリエチレン）、ポリスチレン、ポリエステル、ポリアミド、ポリエチレンオキシド（たとえば、ポリエチレングリコール、ポリカルボキシエチレングリコール）、ポリビニルプロリジン、多糖、アルギン酸塩、同化可能なガム（たとえば、キサンタンガム）、ペプチド、注入可能な血液タンパク質（たとえば、血清アルブミン）、シクロデキストリン、ならびにそれらの誘導体を含んでもよい。
【００６９】
本発明の方法において使用する脂質コンジュゲートを産生するためにコンジュゲートされた部位として使用することのできるモノマー、ダイマー、およびオリゴマーの例は、単糖もしくは二糖、カルボン酸、ジカルボン酸、脂肪酸、ジカルボキシ脂肪酸、アセチルサリチル酸、コール酸、コレステリルヘミスクシナート、およびヘパリン、へパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン、コンドロイチン−６−硫酸塩、コンドロイチン−４−硫酸塩、デルマチン、デルマチン硫酸、ケラチン、ケラチン硫酸、またはデキストランを含むグリコサミノグリカンの二糖および三糖のモノマー単位であってもよい。
【００７０】
いくつかの場合、本発明の実施形態により、脂質コンジュゲートの調製のために選択したモノマーまたはポリマーは、それ自体が選択した生物学的特性を有していてもよい。たとえば、ヘパリンおよびヒアルロン酸の両方は、既知の生理学的な機能を有する物質である。しかしながら、本発明において、開始物質としてこれら物質から形成された脂質コンジュゲートは、リン脂質に対する共有結合により結合していないヘパリンまたはヒアルロン酸の投与から予測される活性よりも、新規かつより広い範囲の薬学的活性を示す。以下に記載される標準となる比較実験により、（ＣＭＰＥ、ＣＭＣ−Ｐｅｏｒ  ＣＭＥを指す）カルボキシメチルセルロース、（ＨＹＰＥ、ＨｙＰＥおよびＨｙａｌ−ＰＥを指す）ヒアルロン酸、（ＨＥＰＰＥ、ＨｅｐＰＥ、ＨｅＰＰＥ、Ｈｅｐａ−ＰＥを指す）ヘパリン、（ＣＳＡＰＥ、ＣｓａＰＥ、ＣｓＡＰＥを指す）コンドロイチン硫酸Ａ、（ＨｅｍＰＥ、ＨＥＭＰＥを指す）ポリゲリン（ｈｅｍａｃｃｅｌｌ）、または（ＨｅｓＰＥ、ＨＥＳＰＥを指す）ヒドロキシエチルデンプンに結合するホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）は、遊離したコンジュゲート（上述のようなポリマーなど）に対して強力かつ様々な範囲を有する有益な薬学的活性の観点から特に優れている。実際には、これら後半部の物質は、一般的に、本明細書に記載される大部分の疾患の処置方法において有益とみなされず、虚血性血管疾患などの特定の場合に医学的に処方の際に使用される。これらを薬物として処方する際の濃度は、桁違いに高い。したがって、ホスファチジルエタノールアミンまたは、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）などの極性頭部基に関して異なる関連リン脂質などのリン脂質は、開始物質単独と比較した際に、新規薬理学的特性を有する化合物の形体となる。
【００７１】
本明細書に記載される生物学的に活性した脂質コンジュゲートは、血管系における脂質コンジュゲートを維持することが望ましい場合に、たとえば、５０，０００超（最大数十万の）分子量となり、血管外系に対して標的化することが望ましい場合に、５０，０００未満の分子量となるように、幅広い範囲の分子量を有することができる。このコンジュゲートされた部位の分子量および化学構造に関する唯一の限定として、望ましい生物学的活性を欠いている脂質コンジュゲートをもたららさないこと、または、脂質コンジュゲートが、本明細書に記載される使用方法における薬剤として使用するとみなされない程度まで化学的または生理学的に不安定となることが挙げられる。
【００７２】
一実施形態において、本発明による化合物は、一般式（Ａ）の構造により表され、
【化１９】
2014534214.tif 000021
（Ａ）
式中、
Ｌが、脂質またはリン脂質であり、
Ｚが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、または２〜３０の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、Ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の数であり、
Ｌ、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
【００７３】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（Ｉ）によって表され、
【化２０】
2014534214.tif 000022
（Ｉ）
式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ−不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ−不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｙが、不在か、２〜３０の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、または生理学的に許容可能なポリマーであり、Ｘが、グルコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
Ｙが不在である場合、ホスファチジルエタノールアミンが、アミド結合を介してＸに直接結合し、Ｙがスペーサーである場合、このスペーサーが、アミド結合またはエステル結合を介してＸに直接結合し、アミド結合を介してホスファチジルエタノールアミンに直接結合する。
【００７４】
本発明の方法において使用するための好ましい化合物は、コンジュゲートしたＸ部として、以下の、酢酸塩、酪酸塩、グルタル酸塩、コハク酸塩、ドデカノアート、ジドデカノアート、マルトース、ラクトビオン酸、デキストラン、アルギン酸塩、アスピリン、コール酸塩、コレステリルヘミスクシナート、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン、ヒアルロン酸、ポリゲリン（ｈｅｍａｃｃｅｌｌ）、ポリエチレングリコールおよびポリカルボキシル化ポリエチレングリコールのうちの１つを含む。ＰＥ−コンジュゲートを調製するための開始物質として使用されるポリマーは、１〜２，０００ｋＤａの分子量で変動してもよい。
【００７５】
ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）部の例は、リン脂質のグリセロール骨格に付着した２つの脂肪酸基の鎖の長さが、２〜３０の炭素原子で変動し、これらの脂肪酸は、飽和型および／または不飽和型の炭素原子を含むリン脂質類似体である。脂肪酸鎖に代えて、リン脂質のグリセロール骨格に直接またはエーテル結合を介して付着したアルキル鎖は、ＰＥ類似体として含まれる。本発明により、最も好ましいＰＥ部は、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙ−ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）である。
【００７６】
ホスファチジルエタノールアミンおよびその類似体は、天然、合成、および半合成誘導体ならびにそれらのアイソマーを含む様々な原料由来のものであってもよい。
【００７７】
ＰＥ部の代わりに使用することのできるリン脂質は、共有結合によりＮ−メチル−ＰＥのアミノ基を介して結合するＮ−メチルＰＥ誘導体およびそれらの類似体、共有結合により、Ｎ，Ｎ−ジメチル‐ＰＥのアミノ基を介して結合した、Ｎ，Ｎ−ジメチル‐ＰＥおよびそれらの類似体、ホスファチジルセリン（ＰＳ）およびパルミトイル−ステアロイル‐ＰＳ、様々な原料からの天然のＰＳ、半合成ＰＳ、合成、天然、および人口のＰＳなどのそれらの類似体、ならびにそれらのアイソマーである。本発明のコンジュゲートした部位として有益な他のリン脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジン酸およびホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ならびにリン脂質、リゾリン脂質、ホスファチジン酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｉｃ  ａｃｉｄ）、スフィンゴミエリン、リゾスフィンゴミエリン、セラミド、およびスフィンゴシンを含むそれらの誘導体である。
【００７８】
ＰＥ−コンジュゲートおよびＰＳ−コンジュゲートでは、このリン脂質は、リン脂質極性頭部基の窒素原子を介し、直接またはスペーサー基を介してコンジュゲートしたモノマーまたはポリマー部に結合されている。ＰＣ、ＰＩ、およびＰＧコンジュゲートでは、このリン脂質は、極性頭部基の窒素原子または酸素原子の内の１つを介して、直接もしくはスペーサー基を介してコンジュゲートしたモノマーまたはポリマー部に結合される。
【００７９】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＩＩ）によって表され、
【化２１】
2014534214.tif 000023
（ＩＩ）
式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ−不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ−不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｙが、不在か、２〜３０の範囲の長さのスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘが、グルコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
Ｙが不在である場合、ホスファチジルセリンが、アミド結合を介してＸに直接結合し、Ｙがスペーサーである場合、このスペーサーが、アミド結合またはエステル結合を介してＸに直接結合し、アミド結合を介してホスファチジルエタノールアミンに直接結合する。
【００８０】
別の実施形態において、本発明による化合物は、
［ホスファチジルセリン−Ｙ］ｎ−Ｘ
であり、式中、
Ｙが不在であるか、または２〜３０の範囲の長さであるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘがグリコサミノグリカンであり、ｎが１〜１０００の値であり、このホスファチジルセリンは、ＹまたはＸに結合してもよく、もしＹが不在であるならば、ホスファチジルセリンのＣＯＯ−部を介して結合してもよい。
【００８１】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＩＩＩ）によって表され、
【化２２】
2014534214.tif 000024
（ＩＩＩ）
式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ−不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ−不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在か、またはイノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、２〜３０の原子の範囲の長さのスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘが、グルコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
ホスファチジル、Ｚ、Ｙ、およびＺ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
【００８２】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＩＶ）によって表され、
【化２３】
2014534214.tif 000025
（ＩＶ）
式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、直鎖状、飽和型、モノ−不飽和型、またはポリ不飽和型の、２〜３０の炭素長さの原子のアルキル鎖であり、
Ｚが、不在か、またはイノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在か、または２〜３０の原子の範囲の長さのスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘが、グリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
リン脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
【００８３】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（Ｖ）によって表され、
【化２４】
2014534214.tif 000026
（Ｖ）
式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘが、グリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
リン脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
【００８４】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＶＩ）によって表され、
【化２５】
2014534214.tif 000027
（ＶＩ）
式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘが、グリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
リン脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
【００８５】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＶＩＩ）によって表され、
【化２６】
2014534214.tif 000028
（ＶＩＩ）
式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘが、グリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
リン脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
【００８６】
本発明の一実施形態において、Ｚが不在のホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、およびホスファチジルグリセロール（ＰＧ）コンジュゲートは、一般式（ＩＩＩ）の化合物として本明細書に定義される。
【００８７】
本発明の一実施形態において、Ｙは不在である。限定するものではないが、本発明の実施形態による、光学架橋基（スペーサー）Ｙを形成する適切な二価の基の例は、例えば、２以上、好ましくは４〜３０の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキレン、−ＣＯ−アルキレン−ＣＯ、−ＮＨ−アルキレン−ＮＨ−、−ＣＯ−アルキレン−ＮＨ−、−ＮＨ−アルキレン−ＮＨＣＯ−アルキレン−ＮＨ、アミノ酸、シクロアルキレンであり、各アルキレンは、直鎖または分枝状であり、２つ以上、好ましくは２〜３０の原子を、−（−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）ｘ−の鎖中に含み、ｘは、１以上の整数である。
【００８８】
本発明の実施形態により、伝統的なリン脂質構造に加えて、本発明において使用する関連誘導体は、エステル結合に代えて、エーテルまたはアルキル結合を含むＣ１またはＣ２位で修飾されたリン脂質である。本発明の一実施形態において、アルキルリン脂質誘導体およびエーテルリン脂質誘導体は、本明細書に例示される。
【００８９】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）によって表され、
【化２７】
2014534214.tif 000029
（ＶＩＩＩ）
式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、エタノールアミン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘが、グリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
リン脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
【００９０】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＩＸ）によって表され、
【化２８】
2014534214.tif 000030
(IX)
式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘが、グリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
リン脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
【００９１】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＩＸａ）によって表され、
【化２９】
2014534214.tif 000031
（ＩＸａ）
式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘが、グリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
リン脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
【００９２】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＩＸｂ）によって表され、
【化３０】
2014534214.tif 000032
（ＩＸｂ）
式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘが、グリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
リン脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
【００９３】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（Ｘ）によって表され、
【化３１】
2014534214.tif 000033
（Ｘ）
式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘが、グリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
セラミドホスホリル、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
【００９４】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＸＩ）によって表され、
【化３２】
2014534214.tif 000034
（ＸＩ）
式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘが、グリコサミノグリカンであり、
ｎが１〜１０００の値であり、
Ｙが不在の場合、スフィンゴシルはアミド結合を介してＸに結合し、Ｙがスペーサーの場合、このスペーサーはＸに直接結合し、アミド結合を介してスフィンゴシンに結合し、アミド結合もしくはエステル結合を介してＸに結合する。
【００９５】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＸＩＩ）によって表され、
【化３３】
2014534214.tif 000035
（ＸＩＩ）
式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｌがセラミドであり、
Ｚが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘが、グリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
セラミド、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
【００９６】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＸＩＩＩ）によって表され、
【化３４】
2014534214.tif 000036
（ＸＩＩＩ）
式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘが、グリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
ジグリセリル、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
【００９７】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＸＩＶ）によって表され、
【化３５】
2014534214.tif 000037
（ＸＩＶ）
式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘが、グリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
グリセロ脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
【００９８】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＸＶ）によって表され、
【化３６】
2014534214.tif 000038
（ＸＶ）
式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘが、グリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
グリセロ脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
【００９９】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＸＶＩ）によって表され、
【化３７】
2014534214.tif 000039
（ＸＶＩ）
式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘが、グリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
【０１００】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＸＶＩＩ）によって表され、
【化３８】
2014534214.tif 000040
（ＸＶＩＩ）
式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘが、グリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＸＶＩＩＩ）によって表され、
【化３９】
2014534214.tif 000041
（ＸＶＩＩＩ）
式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘが、グリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＸＩＸ）によって表され、
【化４０】
2014534214.tif 000042
（ＸＩＸ）
式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘが、グリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＸＸ）によって表され、
【化４１】
2014534214.tif 000043
（ＸＸ）
式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘが、グリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＸＸＩ）によって表され、
【化４２】
2014534214.tif 000044
（ＸＸＩ）
式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘが、グリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
【０１０５】
本発明の一実施形態において、グリコサミノグリカンは、特に、ヒアルロン酸、ヘパリン、へパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、またはそれらの誘導体であってもよい。
【０１０６】
別の実施形態において、グリコサミノグリカンは、グリコサミノグリカンの二糖および三糖のモノマー単位である。別の実施形態において、コンドロイチン硫酸は、特に、コンドロイチン−６−硫酸塩、コンドロイチン−４−硫酸塩、またはそれらの誘導体である。
【０１０７】
本発明の一実施形態において、グリコサミノグリカンの糖の環部は、未変化である。別の実施形態において、未変化とは閉鎖していることを指す。別の実施形態において、未変化は天然であることを指す。別の実施形態において、未変化は壊れていない状態を指す。
【０１０８】
本発明の一実施形態において、本発明による化合物のいずれかの化合物における脂質またはリン脂質の構造は未変化である。別の実施形態において、本発明による化合物のいずれかの脂質またはリン脂質の天然の構造は維持される。
【０１０９】
一実施形態において、本発明による化合物は、生分解性である。
【０１１０】
一実施形態において、本発明による化合物は、一般式（Ａ）の構造により表され、
【化４３】
2014534214.tif 000045
(A)
式中、
Ｌが、ホスファチジルであり、
Ｚが、エタノールアミンであり、ＬおよびＺが、化学的に結合してホスファチジルエタノールアミンを与え、
Ｙが不在であり、
Ｘが、ヒアルロン酸であり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
ホスファチジルエタノールアミンおよびヒアルロン酸間の結合のいずれかが、アミド結合である。
【０１１１】
一実施形態において、本発明による化合物は、一般式（Ａ）の構造により表され、
【化４４】
2014534214.tif 000046
（Ａ）
式中、
Ｌが、ホスファチジルであり、
Ｚが、エタノールアミンであり、ＬおよびＺが、化学的に結合してホスファチジルエタノールアミンを与え、
Ｙが不在であり、
Ｘがコンドロイチン硫酸であり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
ホスファチジルエタノールアミンおよびコンドロイチン硫酸間の結合のいずれかが、アミド結合である。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明は、喘息を患う対象を処置する方法であって、本発明の化合物のいずれか１つまたはそれらの組み合わせを、喘息を患う対象を処置する有効量において、対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明による化合物は、特に、一般式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）またはそれらのいずれかの組み合わせの構造により表される化合物を含む。別の実施形態において、本発明は、対象の喘息を予防する方法を提供する。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明は、鼻炎を患う対象を処置する方法であって、本発明による化合物のいずれか１つまたはそれらの組み合わせを、鼻炎を患う対象を処置するための有効量において、対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明による化合物は、特に、一般式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）またはそれらのいずれかの組み合わせの構造により表される化合物を含む。別の実施形態において、本発明は、対象の鼻炎を予防する方法を提供する。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明は、アレルギー性鼻炎を患う対象を処置する方法であって、本発明による化合物のいずれか１つまたはそれらの組み合わせを、アレルギー性鼻炎を患う対象を処置するための有効量において、対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明による化合物は、特に、一般式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）またはそれらのいずれかの組み合わせの構造により表される化合物を含む。別の実施形態において、本発明は、対象のアレルギー性鼻炎を予防する方法を提供する。
【０１１５】
別の実施形態において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患を患う対象を処置する方法であって、本発明による化合物のいずれか１つまたはそれらの組み合わせを、慢性閉塞性肺疾患を患う対象を処置するための有効量において対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明による化合物は、特に、一般式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）またはそれらのいずれかの組み合わせの構造により表される化合物を含む。別の実施形態において、本発明は、対象の慢性閉塞性肺疾患を予防する方法を提供する。
【０１１６】
別の実施形態において、本発明は、閉塞性呼吸器疾患を患う対象を処置する方法であって、本発明による化合物のいずれか１つまたはそれらの組み合わせを、閉塞性呼吸器疾患を処置するための有効量において対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明による化合物は、特に、一般式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）またはそれらのいずれかの組み合わせの構造により表される化合物を含む。別の実施形態において、この閉塞性呼吸器疾患は喘息を含む。別の実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は鼻炎を含む。別の実施形態において、この閉塞性呼吸器疾患はアレルギー性鼻炎を含む。別の実施形態において、この閉塞性呼吸器疾患は慢性閉塞性肺疾患を含む。別の実施形態において、本発明は、対象における、喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性呼吸器疾患、またはそれらの組み合わせを予防する方法を提供する。
【０１１７】
本発明の実施形態による方法において使用する好ましい例示的な脂質コンジュゲートは、脂質／リン脂質部分が、以下に列挙される架橋部を介して直接的または間接的に結合される脂質コンジュゲートである。
【表１−１】
2014534214.tif 000047
【表１−２】
2014534214.tif 000048
【０１１８】
本発明の一実施形態において、投与される化合物は、生理学的に許容可能なキャリアーまたは溶媒と組み合わせたＨｙＰＥ、ＣＳＡＰＥ、ＣＭＰＥ、ＨｅｍＰＥ、ＨｅｓＰＥ、ＤｅｘＰＥおよびＡｓ−ＰＥ、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩である。これらのポリマーは、コンジュゲート部として選択される際に、２００〜２，０００，０００ダルトンの分子量において変動してもよい。様々な分子量が、望ましい生物学的効果を有することが以下の部分で示される。
【０１１９】
本実施例の化合物に加えて、本発明のさらなる例示的な化合物を、以下の部分に例示する。
【０１２０】
新規化合物
コンジュゲートされた部分（Ｘ）が、サリチル酸塩、胆汁酸、コハク酸水素コレステロール、またはヘパリン、へパラン硫酸、コンドロイチン−６−硫酸塩、コンドロイチン−４−硫酸塩、ヒアルロン酸、ケラチン、ケラタン硫酸、デルマチン、もしくはデルマタン硫酸などのポリグリコサミノグリカンの二糖または三糖のモノマー単位である、低分子量の脂質コンジュゲートは以前に記載されるものではなかった。本発明の実施形態により、これら新規の化合物は、他の脂質コンジュゲートとして以下に例示される同様の生物学的活性プロファイルを示し、一般式
［ホスファチジルエタノールアミン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルセリン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルコリン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルイノシトール−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルグリセロール−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジン酸−Ｙ］ｎ−Ｘ
［リゾリン脂質−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ジアシルグリセロールＹ］ｎ−Ｘ
［モノアシル−グリセロール-Ｙ］ｎ−Ｘ
［スフィンゴミエリン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［スフィンゴシン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［セラミド−Ｙ］ｎ−Ｘ
式中、
Ｙが、不在か、２〜３０の原子の範囲の長さのスペーサー基であり、
Ｘが、単糖もしくは二糖、カルボキシル化二糖、モノもしくはジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジもしくはトリペプチド、オリゴペプチド、三糖、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−６−硫酸塩、コンドロイチン−４−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸、もしくはグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位であり、
ｎが、Ｘに結合した脂質分子の数であり、１〜１００の値である、
式を有する。
【０１２１】
別の実施形態において、このグリコサミノグリカンは、二糖単位のポリマー（Ｘ）である。別の実施形態において、このポリマー中の二糖単位はｍである。別の実施形態において、ｍは２〜１０，０００の値である。別の実施形態において、ｍは、２〜５００の値である。別の実施形態において、ｍは２〜１，０００の値である。別の実施形態において、ｍは、５０〜５００の値である。別の実施形態において、ｍは２〜２０００の値である。別の実施形態において、ｍは５００〜２０００の値である。別の実施形態において、ｍは１０００〜２０００の値である。別の実施形態において、ｍは２０００〜５０００の値である。別の実施形態において、ｍは３０００〜７０００の値である。別の実施形態において、ｍは５０００〜１０，０００の値である。別の実施形態において、グリコサミノグリカンの二糖単位は、１つの脂質部分またはリン脂質部分に結合されてもよい。別の実施形態において、このグリコサミノグリカンの各二糖単位は、０または１つの脂質部分もしくはリン脂質部分に結合されてもよい。別の実施形態において、この脂質部分またはリン脂質部分は、二糖単位の−ＣＯＯＨに結合される。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分および二糖単位間の結合はアミド結合である。
【０１２２】
一実施形態において、本発明は、本発明の脂質−ＧＡＧコンジュゲートまたはリン脂質−ＧＡＧコンジュゲート、およびそれらの使用方法を提供し、このコンジュゲートは、一般式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、および（ＸＸＩＩ）の構造により表される。別の実施形態において、このＧＡＧの平均分子量は、５ｋＤ〜９０ｋＤである。別の実施形態において、このＧＡＧの平均分子量は、５ｋＤ〜６０ｋＤである。別の実施形態において、このＧＡＧの平均分子量は、５ｋＤ〜４０ｋＤである。別の実施形態において、このＧＡＧの平均分子量は、５ｋＤ〜１５ｋＤである。別の実施形態において、このＧＡＧの平均分子量は、５ｋＤ〜２０ｋＤである。別の実施形態において、脂質−ＧＡＧコンジュゲートは、リン脂質−ＧＡＧコンジュゲートである。
【０１２３】
本発明の一実施形態において、低分子量のホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）コンジュゲートは、式（Ｉ）であって、
式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、単糖もしくは二糖、カルボキシル化二糖、モノもしくはジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジもしくはトリペプチド、オリゴペプチド、三糖、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−６−硫酸塩、コンドロイチン−４−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸、もしくはグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位であり、
ｎが、Ｘ分子に結合した脂質分子の数であり、１〜１０００である、
式の化合物として上述の本明細書に定義される。
【０１２４】
別の実施形態において、このグリコサミノグリカンの分子量は、５ｋＤおよび２０ｋＤの間である。別の実施形態において、ｎは、１〜１００である。別の実施形態において、このグリコサミノグリカンは、５ｋＤおよび２０ｋＤの間であり、ｎは１〜１００である。
【０１２５】
本発明の一実施形態において、低分子量のホスファチジルセリン（ＰＳ）コンジュゲートは、式（ＩＩ）であって、
式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、単糖もしくは二糖、カルボキシル化二糖、モノもしくはジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジもしくはトリペプチド、オリゴペプチド、三糖、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−６−硫酸塩、コンドロイチン−４−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸、もしくはグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位であり、
ｎが、Ｘ分子に結合した脂質分子の数であり、１〜１０００の値である、
式の化合物として上述の本明細書に定義される。
【０１２６】
別の実施形態において、このグリコサミノグリカンの分子量は５ｋＤおよび２０ｋＤの間である。別の実施形態において、ｎは、１〜１００の間の数である。別の実施形態において、グリコサミノグリカンは、５ｋＤおよび２０ｋＤの間であり、ｎは１〜１００の間である。
【０１２７】
本発明の一実施形態において、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、およびホスファチジルグリセロール（ＰＧ）コンジュゲートは、式（ＩＩＩ）であって、
式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、単糖もしくは二糖、カルボキシル化二糖、モノもしくはジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジもしくはトリペプチド、オリゴペプチド、三糖、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−６−硫酸塩、コンドロイチン−４−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸、もしくはグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位であり、
ｎが、Ｘ分子に結合した脂質分子の数であり、１〜１０００である、
式の化合物として上述の本明細書に定義される。
【０１２８】
別の実施形態において、このグリコサミノグリカンの分子量は、５ｋＤおよび２０ｋＤの間である。別の実施形態において、ｎは１〜１００の値である。別の実施形態において、このグリコサミノグリカンは、５ｋＤおよび２０ｋＤの間であり、ｎは１〜１００である。
【０１２９】
光学架橋基Ｙを形成する適切な二価の基の例は、たとえば、２以上、好ましくは４〜１８の炭素原子の、直鎖または分枝鎖アルケン、−ＣＯ−アルケン−ＣＯ、−ＮＨ−アルキレン−ＮＨ、−ＣＯ−アルキレン−ＮＨ−、シクロアルキレンであって、各例のアルキレンは直鎖または分枝鎖であり、２以上、好ましくは２〜１８の炭素原子をこの鎖-（-Ｏ-ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２-）ｘ-中に含み、式中、ｘは１以上の整数である。
【０１３０】
別の実施形態において、伝統的なリン脂質構造に加え、本発明において使用する関連誘導体は、エステル結合に代えてエーテルまたはアルキル結合を含むＣ１またはＣ２位で修飾されたリン脂質である。これらの誘導体は、一般式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）であって、
式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、単糖もしくは二糖、カルボキシル化二糖、モノもしくはジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジもしくはトリペプチド、オリゴペプチド、三糖、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−６−硫酸塩、コンドロイチン−４−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸、もしくはグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位であり、
ｎが、Ｘ分子に結合した脂質分子の数であり、１〜１０００である、
式の化合物として上述の本明細書に定義される。
【０１３１】
別の実施形態において、このグリコサミノグリカンの分子量は、５ｋＤおよび２０ｋＤの間である。別の実施形態において、ｎは１〜１００の値である。別の実施形態において、このグリコサミノグリカンは、５ｋＤおよび２０ｋＤの間であり、ｎは１〜１００である。
【０１３２】
別の実施形態において、本発明の使用する低分子量の関連誘導体は、式（Ｘ）、（ＸＩ）、および（ＸＩＩ）であって、
式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、単糖もしくは二糖、カルボキシル化二糖、モノもしくはジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジもしくはトリペプチド、オリゴペプチド、三糖、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−６−硫酸塩、コンドロイチン−４−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸、もしくはグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位であり、
ｎが、Ｘ分子に結合した脂質分子の数であり、１〜１０００の値である、
式の化合物として上述の本明細書に定義される。
【０１３３】
別の実施形態において、このグリコサミノグリカンの分子量は、５ｋＤおよび２０ｋＤの間である。別の実施形態において、ｎは１〜１００の値である。別の実施形態において、このグリコサミノグリカンは、５ｋＤおよび２０ｋＤの間であり、ｎは１〜１００である。
【０１３４】
別の実施形態において、本発明の使用する低分子量の関連誘導体は、式（ＸＩＩＩ）であり、
式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトールまたはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、単糖もしくは二糖、カルボキシル化二糖、モノもしくはジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジもしくはトリペプチド、オリゴペプチド、三糖、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−６−硫酸塩、コンドロイチン−４−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸、もしくはグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位であり、
ｎが、Ｘ分子に結合した脂質分子の数であり、１〜１０００の値である、
式の化合物として上述の本明細書に定義される。
【０１３５】
別の実施形態において、このグリコサミノグリカンの分子量は、５ｋＤおよび２０ｋＤの間である。別の実施形態において、ｎは１〜１００の値である。別の実施形態において、このグリコサミノグリカンは、５ｋＤおよび２０ｋＤの間であり、ｎは１〜１００である。
【０１３６】
別の実施形態において、本発明による低分子量の関連誘導体は、一般式（Ａ）、（Ｉ）‐（ＸＸＩ）のいずれかにより本明細書中に例示されてもよい。
【０１３７】
本発明の一実施形態において、Ｘは、共有結合して脂質にコンジュゲートされる。別の実施形態において、ｘはアミド結合を介して脂質に共有結合的にコンジュゲートされる。別の実施形態において、ｘはエステル結合を介して脂質に共有結合的にコンジュゲートされる。別の実施形態において、この脂質はホスファチジルエタノールアミンである。別の実施形態において、ＧＡＧは、特に、コンドロイチン硫酸である。別の実施形態において、このコンジュゲートは生分解性である。別の実施形態において、このグリコサミノグリカンは、５ｋＤおよび２０ｋＤの間である。
【０１３８】
一実施形態において、本発明は、好ましい治療上の特性を有する化合物を得るため、脂質に共有結合的にコンジュゲートしたグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）化合物を提供する。別の実施形態において、このＧＡＧ化合物は、アミド結合を介して脂質に共有結合的にコンジュゲートされる。別の実施形態において、このＧＡＧ化合物は、エステル結合を介して脂質に共有結合的にコンジュゲートされる。別の実施形態において、この脂質は、特にホスファチジルエタノールアミンである。別の実施形態において、このＧＡＧは特に、コンドロイチン硫酸である。別の実施形態において、このコンジュゲートは生分解性である。別の実施形態において、このグリコサミノグリカンは、５ｋＤおよび２０ｋＤの間である。
【０１３９】
一実施形態において、本発明は、ＧＡＧを含む低分子量の脂質−ポリマーコンジュゲートを指し、このＧＡＧの平均分子量は、５ｋＤおよび９０ｋＤの間である。別の実施形態において、このＧＡＧの平均分子量は、５ｋＤおよび６０ｋＤの間である。別の実施形態において、このＧＡＧの平均分子量は、５ｋＤおよび４０ｋＤの間である。別の実施形態において、このＧＡＧの平均分子量は、５ｋＤおよび１５ｋＤの間である。別の実施形態において、このＧＡＧの平均分子量は、５ｋＤおよび２０ｋＤの間である。別の実施形態において、このＧＡＧの平均分子量は、５ｋＤおよび２５ｋＤの間である。
【０１４０】
細胞表面ＧＡＧは、活性酸素種およびフリーラジカル、エンドトキシン、サイトカイン、侵襲を促進する酵素、ならびに細胞外マトリックスおよび基底膜の分解、細胞侵襲性、白血球の血管外漏出および浸潤、走化性などを促進する薬剤などの多様な損傷を与える薬剤および工程から細胞を保護する鍵となる役割を果たす。さらに、細胞表面ＧＡＧは、細菌感染症、ウイルス性感染症、および寄生虫感染症から細胞を保護し、ならびにそれらの条片を、微生物の相互作用およびその後の内部移行に細胞を曝露させる。したがって、細胞表面ＧＡＧが多くなることにより、細胞を傷害性工程から保護することが補助される。したがって、本発明の一実施形態において、ＰＬＡ２阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｓ）は、ＧＡＧまたはＧＡＧ−模倣型分子にコンジュゲートした。別の実施形態において、これらの脂質コンジュゲートは、様々な傷害性工程から幅広く保護することができ、傷害性のある生化学的介在物質（ｍｅｄｉｓｔｏｒｓ）から細胞を保護することが要求される疾患の回復において有効である。
【０１４１】
別の実施形態において、ＧＡＧ−模倣型分子は、特に負に帯電した分子であってもよい。別の実施形態において、ＧＡＧ−模倣型分子は、特にサリチル酸塩誘導体であってもよい。別の実施形態において、ＧＡＧ−模倣型分子は、特にジカルボン酸であってもよい。
【０１４２】
化合物の調製
一部の高分子量の脂質コンジュゲートの調製は、米国特許第５，０６４，８１７号の対象であり、本明細書に参照として組み込まれる。これらの合成方法は、以下に反復されており、低分子、すなわち、コンジュゲートされた部分としてのモノマーおよびダイマーを含む脂質コンジュゲートの調製がこれらの合成方法に適用可能であるとして、当業者により容易であり明白であるとされる手順を修正して適用することができるとみなされる。
【０１４３】
コンジュゲートされた部分に対して選択された開始化合物が、開始脂質化合物に関する置換基に活性があるとみなすまたはみなすことのできる置換基を有する際、このコンジュゲートされたキャリアー部は、脂質分子に直接結合して、脂質コンジュゲートを産生してもよい。もし、活性があるとみなすことのできない際には、二官能性結合開始物質を、間接的に２つの分子を結合させるために使用することができる。
【０１４４】
脂質コンジュゲートは、たとえば、米国特許第５，０６４，８１７号および米国特許公開公報第２０１１−０１３０５５５号に記載される一般的な反応スキームにより、ＰＬ部に直接または間接的に、たとえば、モノマーまたはポリマーといった極性コンジュゲートを結合することにより調製される。
【０１４５】
たとえば、ＰＥコンジュゲートの前駆物質として使用されるアセチル化ＰＥを用いて、様々な長さのジカルボン酸を、スペーサーとして使用することができる。これらの酸を、天然、半合成または合成ＰＥに結合することができる。
【０１４６】
たとえば、ＰＥを、米国特許第５，０６４，８１７号および米国特許公開公報第２０１１−０１３０５５５号において記載されるように、間接的にアミノデキストランに結合することができる。
【０１４７】
脂肪酸が結合されているポリアミノ酸、カルボキシメチルセルロース、またはポリマーなどのカルボン酸基を伴うポリマーは、米国特許第５，０６４，８１７号に記載されるスキームにより、ＰＥに直接結合することができる。
【０１４８】
これらの実施例は、例示のみの目的にて得られるものであり、本発明の範囲または趣旨を限定する意図を有するものではなく、試薬および方法における多くの修正が、当業者に対して可能であることが理解される。脂質コンジュゲートにより示される幅広い範囲の薬理学的特性に基づき、式Ｉ−ＸＸＩにより包有された化合物は、明示的に上述される特性に加え、以下に記載される疾患を処置する方法において有益であることを示す同一の生物学的活性を有すると思われる。
【０１４９】
一実施形態において、本発明は、一般式（Ａ）
【化４５】
2014534214.tif 000049
（Ａ）
であって、式中、
Ｌが、脂質またはリン脂質であり、
Ｚが、不在、エタノールマイン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の長さの範囲の原子のスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、Ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
Ｌ、Ｚ、Ｙ、およびＸ間のいずれかの結合が、アミド結合またはエステル結合である、
式の構造により表される化合物の調製のための工程であり、
特に、
ＬをＺにコンジュゲートするステップと、
ＺをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｚが不在である場合、ＬがＹに直接コンジュゲートされ、
Ｙが不在である場合、ＺがＸに直接コンジュゲートされ、
ＹおよびＺが不在である場合、ＬがＸに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式（Ａ）の構造により表される化合物を調製する、化合物の調製する工程を提供する。
【０１５０】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）
【化４６】
2014534214.tif 000050
（Ｉ）
であって、式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、または生理学的に許容可能なポリマーであり、Ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値である、
式の構造により表され、
Ｙが不在である場合、このホスファチジルエタノールアミンは、アミド結合を介して直接Ｘに結合し、Ｙがスペーサーである場合、このスペーサーは、アミド結合またはエステル結合を介してＸに結合し、かつアミド結合を介したホスファチジルエタノールに直接結合され、特に、
ホスファチジルエタノールアミンをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと、
を含み、
Ｙが不在である場合、ホスファチジルエタノールアミンは、Ｘに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式（Ｉ）の構造により表される化合物を調製する化合物の調製する工程を提供する。
【０１５１】
本発明の一実施形態において、このホスファチジルエタノールアミンは、
構造
【化４７】
2014534214.tif 000051
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分である。
【０１５２】
別の実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩ）
【化４８】
2014534214.tif 000052
（ＩＩ）
であって、式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値である、
式の構造により表され、
Ｙが不在である場合、このホスファチジルセリンがアミド結合を介してＸに直接結合し、Ｙがスペーサーである場合、このスペーサーがアミド結合またはエステル結合を介してＸに、かつアミド結合を介してホスファチジルセリンに直接結合され、
特に、
ホスファチジルセリンをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｙが不在の場合、ホスファチジルセリンは、Ｘに直接コンジュゲートされる、
ことにより、一般式（ＩＩ）の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
【０１５３】
本発明の一実施形態において、ホスファチジルセリンは、構造
【化４９】
2014534214.tif 000053
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分である。
【０１５４】
一実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩＩ）
【化５０】
2014534214.tif 000054
（ＩＩＩ）
であって、式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
ホスファチジル、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である、
式の構造により表され、
特に、
ホスファチジルをＺにコンジュゲートするステップと、
ＺをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｚが不在である場合、ホスファチジルがＹに直接コンジュゲートされ、
Ｙが不在である場合、ＺがＸに直接コンジュゲートされ、
ＹおよびＺが不在である場合、ホスファチジルがＸに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式（ＩＩＩ）の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
【０１５５】
本発明の一実施形態において、ホスファチジルが、構造
【化５１】
2014534214.tif 000055
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分であってもよい
【０１５６】
一実施形態において、本発明は、一般式（ＩＶ）
【化５２】
2014534214.tif 000056
（ＩＶ）
であって、式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが１〜１０００の値であり、
リン脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である、
式の構造により表され、
特に、
リン脂質をＺにコンジュゲートするステップと、
ＺをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｚが不在である場合、リン脂質はＹに直接コンジュゲートされ、
Ｙが不在である場合、ＺはＸに直接コンジュゲートされ、
ＹおよびＺが不在である場合、リン脂質はＸに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式（ＩＶ）の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
【０１５７】
本発明の一実施形態において、リン脂質は、構造
【化５３】
2014534214.tif 000057
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分であってもよい。
【０１５８】
一実施形態において、本発明は、一般式（Ｖ）
【化５４】
2014534214.tif 000058
（Ｖ）
であって、式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、水素または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
リン脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
リン脂質をＺにコンジュゲートするステップと、
ＺをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｚが不在である場合、リン脂質が、Ｙに直接コンジュゲートされ、
Ｙが不在である場合、ＺがＸに直接コンジュゲートされ、
ＹおよびＺが不在である場合、リン脂質がＸに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式（Ｖ）の構造により表される化合物を調製するための工程を提供する。
【０１５９】
本発明の一実施形態において、このリン脂質は、構造
【化５５】
2014534214.tif 000059
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分であってもよい。
【０１６０】
一実施形態において、本発明は、一般式（ＶＩ）
【化５６】
2014534214.tif 000060
（ＶＩ）
であって、式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、Ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
リン脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
リン脂質をＺにコンジュゲートするステップと、
ＺをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｚが不在である場合、リン脂質がＹに直接コンジュゲートされ、
Ｙが不在である場合、ＺがＸに直接コンジュゲートされ、
ＹおよびＺが不在である場合、リン脂質がＸに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式（ＶＩ）の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
【０１６１】
本発明の一実施形態において、リン脂質は、構造
【化５７】
2014534214.tif 000061
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分であってもよい。
【０１６２】
一実施形態において、本発明は、一般式（ＶＩＩ）
【化５８】
2014534214.tif 000062
（ＶＩＩ）
であって、式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
リン脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
リン脂質をＺにコンジュゲートするステップと、
ＺをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｚが不在である場合、リン脂質がＹに直接コンジュゲートされ、
Ｙが不在である場合、ＺがＸに直接コンジュゲートされ、
ＹおよびＺが不在である場合、リン脂質がＸに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式（ＶＩＩ）の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
【０１６３】
本発明の一実施形態において、リン脂質は、構造
【化５９】
2014534214.tif 000063
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
【０１６４】
一実施形態において、本発明は、一般式（ＶＩＩＩ）
【化６０】
2014534214.tif 000064
であって、式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
リン脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
リン脂質をＺにコンジュゲートするステップと、
ＺをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｚが不在である場合、リン脂質がＹに直接コンジュゲートされ、
Ｙが不在である場合、ＺがＸに直接コンジュゲートされ、
ＹおよびＺが不在である場合、リン脂質がＸに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式（ＶＩＩＩ）の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
【０１６５】
本発明の一実施形態において、リン脂質は、構造
【化６１】
2014534214.tif 000065
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
【０１６６】
一実施形態において、本発明は、一般式（ＩＸ）
【化６２】
2014534214.tif 000066
（ＩＸ）
であって、式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
リン脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である式の構造により表され、
特に、
リン脂質をＺにコンジュゲートするステップと、
ＺをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｚが不在である場合、リン脂質がＹに直接コンジュゲートされ、
Ｙが不在である場合、ＺがＸに直接コンジュゲートされ、
ＹおよびＺが不在である場合、リン脂質がＸにコンジュゲートされる
ことにより、一般式（ＩＸ）の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
【０１６７】
本発明の一実施形態において、リン脂質は、構造
【化６３】
2014534214.tif 000067
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
【０１６８】
一実施形態において、本発明は、一般式（ＩＸａ）
【化６４】
2014534214.tif 000068
（ＩＸａ）
であって、式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
リン脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
リン脂質をＺにコンジュゲートするステップと、
ＺをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｚが不在である場合、リン脂質がＹに直接コンジュゲートされ、
Ｙが不在である場合、ＺがＸに直接コンジュゲートされ、
ＹおよびＺが不在である場合、リン脂質がＸに直接コンジュゲートされる
ことにより一般式（ＩＸa）の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
【０１６９】
本発明の一実施形態において、リン脂質は、構造
【化６５】
2014534214.tif 000069
Ｒ１およびＲ２が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
【０１７０】
一実施形態において、本発明は、一般式（ＩＸｂ）
【化６６】
2014534214.tif 000070
（ＩＸｂ）
であって、式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、Ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
リン脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
リン脂質をＺにコンジュゲートするステップと、
ＺをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｚが不在である場合、リン脂質がＹに直接コンジュゲートされ、
Ｙが不在である場合、ＺがＸに直接コンジュゲートされ、
ＹおよびＺが不在である場合、リン脂質がＸに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式（ＩＸｂ）の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
【０１７１】
本発明の一実施形態において、リン脂質は、構造
【化６７】
2014534214.tif 000071
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
【０１７２】
一実施形態において、本発明は、一般式（Ｘ）
【化６８】
2014534214.tif 000072
（Ｘ）
であって、式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
セラミドホスホリル、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
セラミドホスホリルをＺにコンジュゲートするステップと、
ＺをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｚが不在である場合、セラミドホスホリルが、Ｙに直接コンジュゲートされ、
Ｙが不在である場合、ＺがＸに直接コンジュゲートされ、
ＹおよびＺが不在である場合、セラミドホスホリルがＸに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式（Ｘ）の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
【０１７３】
本発明の一実施形態において、セラミドホスホリルは、構造
【化６９】
2014534214.tif 000073
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分であってもよい。
【０１７４】
一実施形態において、本発明は、一般式（ＸＩ）
【化７０】
2014534214.tif 000074
（ＸＩ）
であって、式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
Ｙが不在であり場合、スフィンゴシルがアミド結合を介して直接結合され、Ｙがスペーサーである場合、スペーサーはアミド結合を介して直接Ｘおよびスフィンゴシルに結合され、アミドまたエステル結合を介してＸに結合される
式の構造により表され、
スフィンゴシルをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｙが不在である場合、スフィンゴシルがＸに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式（ＸＩ）の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
【０１７５】
本発明の一実施形態において、スフィンゴシルは、構造
【化７１】
2014534214.tif 000075
Ｒ１が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
【０１７６】
一実施形態において、本発明は、一般式（ＸＩＩ）
【化７２】
2014534214.tif 000076
（ＸＩＩ）
であって、式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｌがセラミドであり、
Ｚが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
セラミド、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
セラミドをＺにコンジュゲートするステップと、
ＺをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｚが不在である場合、セラミドがＹに直接コンジュゲートされ、
Ｙが不在である場合、ＺがＸに直接コンジュゲートされ、
ＹおよびＺが不在である場合、セラミドがＸに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式（ＸＩＩ）の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
【０１７７】
本発明の一実施形態において、セラミドは、構造
【化７３】
2014534214.tif 000077
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
【０１７８】
一実施形態において、本発明は、一般式（ＸＩＩＩ）
【化７４】
2014534214.tif 000078
（ＸＩＩＩ）
であって、式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
ジグリセリル、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式により表され、
特に、
ジグリセリルをＺにコンジュゲートするステップと、
ＺをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｚが不在である場合、ジグリセリルが、Ｙに直接コンジュゲートされ、
Ｙが不在である場合、Ｚが、Ｘに直接コンジュゲートされ、
ＹおよびＺが不在である場合、ジグリセリルが、Ｘに直接コンジュゲートされることにより、
一般式（ＸＩＩＩ）の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
【０１７９】
本発明の一実施形態において、ジグリセリルは、構造
【化７５】
2014534214.tif 000079
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
【０１８０】
一実施形態において、本発明は、一般式（ＸＩＶ）
【化７６】
2014534214.tif 000080
（ＸＩＶ）
であって、式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
グリセロ脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
グリセロ脂質をＺにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｚが不在である場合、グリセロ脂質がＹに直接コンジュゲートされ、
Ｙが不在である場合、ＺがＸに直接コンジュゲートされ、
ＹおよびＺが不在である場合、グリセロ脂質がＸに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式（ＸＩＶ）の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
【０１８１】
本発明の一実施形態において、グリセロ脂質は、構造
【化７７】
2014534214.tif 000081
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
【０１８２】
一実施形態において、本発明は、一般式（ＸＶ）
【化７８】
2014534214.tif 000082
（ＸＶ）
であって、式中、
Ｒ１が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、Ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
グリセロ脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である、
式の構造により表され、
特に、
グリセロ脂質をＺにコンジュゲートするステップと、
ＺをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｚが不在である場合、グリセロ脂質がＹに直接コンジュゲートされ、
Ｙが不在である場合、ＺがＸに直接コンジュゲートされ、
ＹおよびＺが不在である場合、グリセロ脂質がＸに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式（ＸＶ）の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
【０１８３】
本発明の一実施形態において、グリセロ脂質は、構造
【化７９】
2014534214.tif 000083
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
【０１８４】
一実施形態において、本発明は、一般式（ＸＶＩ）
【化８０】
2014534214.tif 000084
（ＸＶＩ）
であって、式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式により表され、
特に、
脂質をＺにコンジュゲートするステップと、
ＺをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｚが不在である場合、脂質がＹに直接コンジュゲートされ、
Ｙが不在である場合、ＺがＸに直接コンジュゲートされ、
ＹおよびＺが不在である場合、脂質がＸに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式（ＸＶＩ）の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
【０１８５】
本発明の一実施形態において、脂質は、構造
【化８１】
2014534214.tif 000085
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分であってもよい。
【０１８６】
一実施形態において、本発明は、一般式（ＸＶＩＩ）
【化８２】
2014534214.tif 000086
（ＸＶＩＩ）
であって、式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
脂質をＺにコンジュゲートするステップと、
ＺをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｚが不在である場合、脂質がＹに直接コンジュゲートされ、
Ｙが不在である場合、ＺがＸに直接コンジュゲートされ、
ＹおよびＸが不在である場合、脂質がＸに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式（ＸＶＩＩ）の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
【０１８７】
本発明の一実施形態において、脂質は、構造
【化８３】
2014534214.tif 000087
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分であってもよい。
【０１８８】
一実施形態において、本発明は、一般式（ＸＶＩＩＩ）
【化８４】
2014534214.tif 000088
（ＸＶＩＩＩ）
であって、式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
脂質をＺにコンジュゲートするステップと、
ＺをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｚが不在である場合、脂質がＹに直接コンジュゲートされ、
Ｙが不在である場合、ＺがＸに直接コンジュゲートされ、
ＹおよびＺが不在である場合、脂質がＸに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式（ＸＶＩＩＩ）の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
【０１８９】
本発明の一実施形態において、脂質は、構造
【化８５】
2014534214.tif 000089
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
【０１９０】
一実施形態において、本発明は、一般式（ＸＩＸ）
【化８６】
2014534214.tif 000090
（ＸＩＸ）
であって、式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
脂質をＺにコンジュゲートするステップと、
ＺをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｚが不在である場合、脂質がＹに直接コンジュゲートされ、
Ｙが不在である場合、ＺがＸに直接コンジュゲートされ、
ＹおよびＺが不在である場合、脂質がＸに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式（ＸＩＸ）の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
【０１９１】
本発明の一実施形態において、脂質は、構造
【化８７】
2014534214.tif 000091
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
【０１９２】
一実施形態において、本発明は、一般式（ＸＸ）
【化８８】
2014534214.tif 000092
（ＸＸ）
であって、式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
脂質をＺにコンジュゲートするステップと、
ＺをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｚが不在である場合、脂質がＹに直接コンジュゲートされ、
Ｙが不在である場合、ＺがＸに直接コンジュゲートされ、
ＹおよびＺが不在である場合、脂質がＸに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式（ＸＸ）の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
【０１９３】
本発明の一実施形態において、脂質が、構造
【化８９】
2014534214.tif 000093
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
【０１９４】
一実施形態において、本発明は、一般式（ＸＸＩ）
【化９０】
2014534214.tif 000094
（ＸＸＩ）
であって、式中、
Ｒ１が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｒ２が、水素、または２〜３０の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Ｚが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Ｙが、不在、または２〜３０の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Ｘが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、ｘがグリコサミノグリカンであり、
ｎが、１〜１０００の値であり、
脂質、Ｚ、Ｙ、およびＸ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である、
式の構造により表され、
特に、
脂質をＺにコンジュゲートするステップと、
ＺをＹにコンジュゲートするステップと、
ＹをＸにコンジュゲートするステップと
を含み、
Ｚが不在である場合、脂質がＹに直接コンジュゲートされ、
Ｙが不在である場合、ＺがＸに直接コンジュゲートされ、
ＹおよびＺが不在である場合、脂質がＸに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式（ＸＸＩ）の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
【０１９５】
本発明の一実施形態において、脂質が、構造
【化９１】
2014534214.tif 000095
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
【０１９６】
別の実施形態において、本発明によるコンジュゲートを、水分子を除去して実施することにより、アミド結合またはエステル結合を形成してもよい。別の実施形態において、このコンジュゲートを界面活性剤の存在する中で実施してもよい。別の実施形態において、このコンジュゲートを、超音波放射により誘導してもよい。
【０１９７】
別の実施形態において、本発明による共役工程のいずれかを、水分子を除去することにより実施して実施することにより、アミド結合またはエステル結合を形成してもよい。別の実施形態において、本発明による共役工程のいずれかを、界面活性剤が存在する中で実施してもよい。別の実施形態において、本発明による共役工程のいずれかを、超音波放射により誘導してもよい。
【０１９８】
別の実施形態において、本発明による化合物のいずれかを、水分子を除去することにより実施された共役工程により調製して、アミド結合またはエステル結合を形成してもよい。別の実施形態において、本発明による化合物のいずれかを、界面活性剤の存在する中で共役工程により調製してもよい。別の実施形態において、本発明による化合物のいずれかを、超音波放射により誘導される共役工程により調製してもよい。
【０１９９】
本発明の一実施形態において、ホスファチジルエタノールアミンおよびコンドロイチン硫酸の共役は、界面活性剤が存在する中で実施される。別の実施形態において、界面活性剤は、特にＤＤＡＢである。当然、他の適切な界面活性剤を使用してもよい。
【０２００】
本発明の一実施形態において、ホスファチジルエタノールアミンおよびヒアルロン酸の共役が、超音波処理より誘導される。
【０２０１】
ＰＬコンジュゲートに基づく疾患を処置する方法
本発明の一実施形態において、本明細書に記載される脂質コンジュゲートを、細胞膜の安定化、細胞および血液成分に対する酸化損傷の限定、細胞増殖、細胞の血管外漏出および（腫瘍）細胞転移性の限定、免疫応答の抑制、またはケモカインレベルの上昇において表されるストレスに対する生理学的反応の減弱により、病理学的疾患状態の過程において起こる組織損傷の回復または予防する間、本明細書に記載される脂質コンジュゲートの多くの薬理活性の内の少なくとも１つを発揮することを介して疾患を処置するために使用することができる。これら化合物の医学的特性は、薬剤を使用することが望ましい特定の疾患の動物モデルの使用の際に容易に例示される。脂質またはＰＬ−コンジュゲートが投与されるべき患者は、疾患の症状を経験している患者、または疾患と接触するリスクを有する患者、または疾患の再発事象または悪化を経験する患者である。疾患の細胞内モデルおよび動物モデルにおけるこれら化合物の効率を、以下の実施例に記載する。
【０２０２】
したがって限定するものではないが、追加的なモノマーまたはポリマー部分を備えるホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルセリンなどの脂質の組み合わせは、結果として得られる化学的組成物が望ましい範囲の薬理学的特性を示すという条件で、医学的目的のための新規薬剤の生成に対する実際的な手段である。本明細書に記載されているケースの場合、本化合物により示される、疾患における多様な生物学的活性および有効性は、単独および併用して投与される際、開始物質自体のみの使用により予想される特性をはるかに超える。しかしながら、本明細書に特に記載される条件以外の疾患の処置方法に適合される際、ＰＬコンジュゲート単独またはその組み合わせが、望ましい新規薬剤であると証明されると思われる。
【０２０３】
一実施形態において、本発明は、慢性副鼻腔炎（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｔｉｓ）、鼻ポリープに関連する疾患を患う対象を処置する方法を提供する。
【０２０４】
一実施形態において、本発明は、慢性副鼻腔炎を患う対象を処置する方法であって、特に、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分の有効量を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２０５】
一実施形態において、本発明は、対象の慢性副鼻腔炎を予防する方法であって、特に、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合する脂質部分またはリン脂質部分の有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０２０６】
一実施形態において、本発明は、鼻ポリープを患う対象を処置する方法であって、特に、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分の有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０２０７】
一実施形態において、本発明は、対象の鼻ポリープを予防する方法であって、特に、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合する脂質またはリン脂質の有効量を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２０８】
一実施形態において、本発明は、慢性副鼻腔炎を患う対象を処置する薬学的組成物の調製において、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分の使用を提供する。
【０２０９】
一実施形態において、本発明は、対象の慢性副鼻腔炎を予防する薬学的組成物の調製において、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分の使用を提供する。
【０２１０】
一実施形態において、本発明は、鼻ポリープを患う対象を処置する薬学的組成物の調製において、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分の使用を提供する。
【０２１１】
一実施形態において、本発明は、対象の鼻ポリープを予防する薬学的組成物の調製において、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分の使用を提供する。
【０２１２】
本発明の一実施形態において、この処置は、ホスホリパーゼ酵素の発現、産生、および活性の制御を必要とする。別の実施形態において、この処置は、脂質の介在物質の産生および／または作用の制御を必要とする。別の実施形態において、この処置はグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）およびプロテオグリカンに対する損傷の回復を必要とする。別の実施形態において、この処置は、酸化体、酸素ラジカル、および一酸化窒素の産生および作用の制御を必要とする。別の実施形態において、この処置は、抗酸化治療法を必要とする。別の実施形態において、この処置は、抗エンドトキシン療法を必要とする。別の実施形態において、この処置は、サイトカイン、ケモカイン、接着分子、またはインターロイキンの発現、産生、または作用の制御を必要とする。別の実施形態において、この処置は、損傷を与える薬剤からリポタンパク質を保護することを必要とする。別の実施形態において、この処置は、細胞の増殖を制御することを必要とする。別の実施形態において、この処置は、血管新生および臓器の血管新生を制御することを必要とする。別の実施形態において、この処置は、侵襲促進酵素の阻害を必要とする。別の実施形態において、この処置は、細胞の侵襲を制御することを必要とする。別の実施形態において、この侵襲細胞は白血球細胞である。別の実施形態において、この侵襲細胞は癌細胞である。別の実施形態において、この処置は、白血球の活性化、接着、または血管外漏出を制御することを必要とする。別の実施形態において、この処置は、虚血または再灌流損傷の回復を必要とする。別の実施形態において、この処置は、リンパ球活性化の阻害を必要とする。別の実施形態において、この処置は、血液脳関門の保護を必要とする。別の実施形態において、この処置は、神経伝達物質の産生および作用を制御することを必要とする。別の実施形態において、この処置は、血管および気道の収縮を制御することを必要とする。別の実施形態において、この処置は、体外組織の保存を必要とする。
【０２１３】
本発明の一実施形態において、この脂質介在物質はグリセロ脂質である。別の実施形態において、この脂質介在物質はリン脂質である。別の実施形態において、この脂質介在物質はスフィンゴ脂質である。別の実施形態において、この脂質介在物質はスフィンゴシンである。別の実施形態において、この脂質介在物質はセラミドである。別の実施形態において、この脂質介在物質は脂肪酸である。別の実施形態において、この脂肪酸はアラキドン酸である。別の実施形態において、この脂質介在物質はアラキドン酸由来のエイコサノイド（ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄ）である。別の実施形態において、この脂質介在物質は、血小板活性化因子（ＰＡＦ）である。別の実施形態において、この脂質介在物質は、リゾリン脂質である。
【０２１４】
本発明の一実施形態において、この損傷を与える薬剤は、ホスホリパーゼである。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤は、活性酸素種（ＲＯＳ）である。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤は、フリーラジカルである。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤はリゾリン脂質である。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤は、脂肪酸またはその誘導体である。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤は、過酸化水素である。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤は、リン脂質である。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤は酸化体である。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤は、陽イオン性タンパク質である。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤は、ストレプトリジンである。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤は、プロテアーゼである。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤はヘモリジンである。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤は、シアリダーゼである。
【０２１５】
本発明の一実施形態において、この侵襲促進酵素はコラゲナーゼである。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）である。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はヘパリナーゼである。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はヒアルロニダーゼである。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はゼラチナーゼである。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はコンドロイチナーゼである。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はデルマタナーゼである。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はケラタナーゼである。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はプロテアーゼである。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はリアーゼである。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はヒドロラーゼである。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はグリコサミノグリカン分解酵素である。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はプロテオグリカン分解酵素である。
【０２１６】
本発明の一実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはサリチル酸塩である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはサリチル酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはアスピリンである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーは単糖である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはラクトビオン酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはグルクロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはマルトースである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはアミノ酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはグリシンである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはカルボン酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーは酢酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーは酪酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはジカルボン酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはグルタル酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはコハク酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーは脂肪酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはドデカン酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはジドデカン酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーは胆汁酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはコール酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはコハク酸水素コレステロールである。
【０２１７】
本発明の一実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーは生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはジペプチドである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーは二糖である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーは三糖である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはオリゴ糖である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはオリゴペプチドである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはグリコサミノグリカンの二糖または三糖のモノマー単位である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはヒアルロン酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはヘパリンである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはヘパラン硫酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはケラチンである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはケラタン硫酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはコンドロイチンである。別の実施形態において、このコンドロイチンはコンドロイチン−４−硫酸塩である。別の実施形態において、このコンドロイチンはコンドロイチン−６−硫酸塩である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはデルマチンである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはデルマタン硫酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはデキストランである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはポリゲリン（ｈｅｍａｃｃｅｌｌ）である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはアルギン酸塩である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはヒドロキシエチルデンプン（ヘタスターチ）である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはエチレングリコールである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはカルボキシル化エチレングリコールである。
【０２１８】
本発明の一実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはグリコサミノグリカンである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはヒアルロン酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはヘパリンである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはヘパラン硫酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはコンドロイチンである。別の実施形態において、このコンドロイチンはコンドロイチン−４−硫酸塩である。別の実施形態において、このコンドロイチンはコンドロイチン−６−硫酸塩である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはケラチンである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはケラタン硫酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはデルマチンである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはデルマタン硫酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはカルボキシメチルセルロースである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはデキストランである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはポリゲリン（ｈｅｍａｃｃｅｌｌ）である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはアルギン酸塩である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはヒドロキシエチルデンプン（ヘタスターチ）である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはポリエチレングリコールである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはポリカルボキシル化ポリエチレングリコールである。
【０２１９】
本発明の一実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はホスファチジン酸である。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はアシルグリセロールである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はモノアシルグリセロールである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はジアシルグリセロールである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はトリアシルグリセロールである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はスフィンゴシンである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はスフィンゴミエリンである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はセラミドである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はホスファチジルエタノールアミンである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はホスファチジルセリンである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はホスファチジルコリンである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はホスファチジルイノシトールである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はホスファチジルグリセロールである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はそれらのエーテルまたはアルキルリン脂質誘導体である。
【０２２０】
一実施形態において、本発明は、ある疾患を患う対象を処置する方法を提供し、この疾患の処置は、ホスホリパーゼＡ２活性の制御、エイコサノイド、血小板活性化因子（ＰＡＦ）およびリゾリン脂質などの脂質の介在物質の産生および／または作用の制御、細胞表面のグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）およびプロテオグリカンに対する損傷の回復、酸素ラジカルおよび一酸化窒素の産生の制御、活性酸素種（ＲＯＳ）およびホスホリパーゼなどの損傷を与える薬剤からの細胞、組織、および血漿の保護、抗酸化療法、抗エンドトキシン療法、サイトカイン、ケモカイン、およびインターロイキン産生の制御、平滑筋細胞、内皮細胞、および皮膚線維芽細胞の増殖の制御、血管新生および臓器の血管新生の制御、コラゲナーゼ、ヘパリナーゼ、ヘパラナーゼ、およびヒアルロニダーゼなどの侵襲促進酵素の阻害、細胞侵襲の制御、白血球細胞の活性化、接着および血管外漏出の制御、虚血／再灌流損傷の回復、リンパ球の活性化の阻害、血管および気道の収縮の制御、血液脳関門の保護、神経伝達物質（たとえば、ドーパミン）産生および作用（たとえば、アセチルコリン）の制御、細胞外組織の保存またはそれらのいずれかの組み合わせを必要とする。
【０２２１】
本発明の一実施形態において、「制御する」という用語は、通常の基礎レベルでの活性を維持し、病理学的条件において活性を抑制するために、上述の要因の産生および作用を阻害することを意味する。
【０２２２】
本発明の一実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーは、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、単糖、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、カルボン酸、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロールであり、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーは、ジペプチド、二糖、三糖、オリゴペプチド、またはヘパリン、へパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−６−硫酸塩、コンドロイチン−４−硫酸塩、デルマチン、デルマチン硫酸塩、デキストラン、もしくはヒアルロン酸の二糖もしくは三糖のモノマー単位であり、生理学的に許容可能なポリマーは、グリコサミノグリカン、ポリゲリン（ｈｅｍａｃｃｅｌｌ）、アルギン酸塩、ヒドロキシエチルデンプン（ヘタスターチ）、ポリエチレングリコール、ポリカルボキシル化ポリエチレングリコール、コンドロイチン−６−硫酸塩、コンドロイチン−４−硫酸塩、ケラチン、ケラタン硫酸、へパランシュウ酸、デルマチン、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン、デキストラン、またはヒアルロン酸である。
【０２２３】
本発明の一実施形態において、脂質部分は、ホスファチジン酸、アシルグリセロール、モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、スフィンゴシン、スフィンゴミエリン、コンドロイチン−４−硫酸塩、コンドロイチン−６−硫酸塩、セラミド、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、またはホスファチジルグリセロール、またはそれらのエーテルもしくはアルキルリン脂質誘導体であり、生理学的に許容可能なモノマーまたはポリマー部は、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、グルタル酸、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン、デキストラン、ヘマセル（ｈｅｍａｃｅｌｌ）、ヘタスターチまたはヒアルロン酸である。
【０２２４】
一実施形態において、本発明は、侵襲性進行、侵襲性細胞増殖障害、抗酸化療法、溶血性症候群、敗血症、急性呼吸促迫症候群、組織移植拒絶症候群、自己免疫疾患、ウイルス感染症、および過敏性結膜炎の予防を含む、慢性副鼻腔炎、鼻ポリープ、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性呼吸器疾患、大腸炎、クローン病、中枢神経系の損傷、多発性硬化症、接触性皮膚炎、乾癬、循環器疾患を患う対象の処置のための薬学的組成物の調製における、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、またはオリゴマー、またはポリマーに結合した脂質部分の使用を提供する。
【０２２５】
一実施形態において、本発明は、侵襲性進行、侵襲性細胞増殖疾患、抗酸化療法、溶血性症候群、敗血症、急性呼吸促迫症候群、組織移植拒絶症候群、自己免疫疾患、ウイルス感染症、または過敏性結膜炎の予防を含む、慢性副鼻腔炎、鼻ポリープ、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性呼吸器疾患、大腸炎、クローン病、中枢神経系の損傷、多発性硬化症、接触性皮膚炎、乾癬、循環器疾患を患う対象の処置のための本発明による薬学的組成物の使用を提供し、この組成物は、局所的、経口的、経鼻的、エアロゾル、静脈内、眼内、動脈内、皮下、または座薬の経路により投与するために調製される。
【０２２６】
一実施形態において、本発明は、脂質の介在物質の産生および／または作用、ならびに／またはグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の機能障害を含む疾患を患う対象を処置する方法を提供する。
【０２２７】
本発明の一実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーは、特に、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、単糖、ラクトビオン酸、グルクロン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、カルボン酸、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロールであってもよく、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーは、特に、ジペプチド、二糖、三糖、オリゴ糖、オリゴペプチド、または、グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、へパラン、へパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン−４−硫酸塩、コンドロイチン−６−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ポリゲリン、アルギン酸塩、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコールもしくはカルボキシル化エチレングリコールの二糖もしくは三糖のモノマー単位であってもよく、生理学的に許容可能なポリマーは、特に、グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、へパラン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリゲリン、ケラチン、ケラタン硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリゲリン、アルギン酸塩、ヒドロキシエチルデンプン、ポリエチレングリコールまたはポリカルボキシル化ポリエチレングリコールであってもよい
【０２２８】
別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーは、特にヒアルロン酸であってもよい。
【０２２９】
別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーは、特にコンドロイチン硫酸であってもよい。
【０２３０】
本発明の一実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分は、特に、ホスファチジン酸、アシルグリセロール、モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、スフィンゴシン、スフィンゴミエリン、セラミド、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、またはそれらのエーテルもしくはアルキルリン脂質誘導体であってもよい。
【０２３１】
別の実施形態において、このリン脂質部分は、特にホスファチジルエタノールアミンであってもよい。
【０２３２】
投与用量および投与経路
本発明の方法により、従来の賦形剤、すなわち、本活性化合物と有害に反応しない非経口、経腸（たとえば、経口）、または局所的適用に適した薬学的に許容可能な有機または無機キャリアー物質と混合した脂質コンジュゲートを含む治療上組成物を使用するために調整することができる。適切な薬学的に許容可能なキャリアーは、限定するものではないが、水、塩溶液、アルコール、アラビアゴム、野菜油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはでんぷんなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、白色パラフィン、グリセロール、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、コラーゲン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスルトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含む。この薬学的調製物を安定化させることができ、もし望ましい場合、たとえば、本活性化合物と有害に反応しない潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、芳香剤および／または香料などの助剤と混合させることができる。同様に、薬学的調製物は、たとえば、ビタミンといった他の望ましい活性剤と組み合わせることができる。
【０２３３】
一実施形態において、慢性副鼻腔炎を患う対象を処置する薬学的組成物生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分、および薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０２３４】
別の実施形態において、本発明は、対象の慢性副鼻腔炎を予防する薬学的組成物であって、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分、および薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０２３５】
別の実施形態において、本発明は、鼻ポリープを患う対象を処置する薬学的組成物であって、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合する脂質部分またはリン脂質部分、および薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０２３６】
別の実施形態において、本発明は、対象の鼻ポリープを予防する薬学的組成物であって、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合する脂質部分またはリン脂質部分、および薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０２３７】
別の実施形態において、本発明は、慢性副鼻腔炎を患う対象を処置する薬学的組成物であって、生理学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤に結合した脂質部分またはリン脂質部分を含む薬学的組成物を提供する。
【０２３８】
別の実施形態において、本発明は、対象の慢性副鼻腔炎を予防する薬学的組成物であって、本発明による化合物のいずれか１つまたはそれらの組み合わせ、および薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０２３９】
別の実施形態において、本発明は、鼻ポリープを患う対象を処置する薬学的組成物であって、本発明による化合物のいずれか１つまたはそれらの組み合わせ、および薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、対象の鼻ポリープを予防する薬学的組成物であって、本発明による化合物のいずれか１つまたはそれらの組み合わせ、および薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０２４０】
別の実施形態において、本発明による化合物は、特に、一般式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）またはそれらの組み合わせの構造により表される化合物を含む。
【０２４１】
本明細書に提供される実施例は、皮下、腹腔内、または局所投与におけるＰＬコンジュゲートの使用が記載されているが、この記載される成功から、良好な事象が他の投与経路または他の薬学的特性を伴う組み合わせが、少なくとも成功したと示唆することができる。この投与経路（例えば、局所的、非経口的、経腸的、静脈内、膣内、吸入、鼻吸引（スプレー）、座薬（ｓｕｐｏｓｉｔｏｒｙ）または経口投与経路）および投与計画は、処置される条件の正確な性質、この条件の重症度、患者の年齢および一般的な健康状態などの要素に基づき、熟練した臨床医により決定される。
【０２４２】
一般的に、上述の目的のため利用される用量は、変動するが、望ましい抗疾患効果を発揮する有効量において変動する。本明細書で使用されるように、「薬学的な有効量」という用語は、患者の疾患の症状または兆候において望ましい回復をもたらす式ＡおよびＩ〜ＸＸＩの化合物の量を意味する。上述の目的のいずれかに利用される用量は一般的に、ｋｇ体重あたり１〜１０００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）であり、持続点滴静脈内注射により、１日あたり１〜４回投与される。本組成物を局所的に投与した際、これら組成物は、一般的に、１日当たり１〜４回、約０．１〜１０ｗ／ｖ％の範囲の濃度である。
【０２４３】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能なキャリアー」との文言は、安全であり、かつ本発明の少なくとも１つの化合物の有効量を所望の投与経路で適切に送達することのできるいずれかの製剤を意味する。このように、上述の本発明のすべての製剤は、「薬学的に許容可能なキャリアー」との意味を有する。同様に、本文言は、本化合物の安定性および投与経路にしたがって、ｐＨが４．０〜９．０の範囲の特定の望ましい範囲に維持されるように緩衝された製剤を意味する。
【０２４４】
非経口的適用では、注射可能な無菌溶液、好ましくは油性または水性溶液、および懸濁液、乳液、または座薬を含むインプラントが特に適切である。
【０２４５】
吸引による適用では、適切なキャリアーが存在する中で混合され、かつエアロゾル化または噴霧される本化合物の溶液または懸濁液が、気道閉塞またはうっ血の処置に特に適している。
【０２４６】
局所適用、特に接触性皮膚炎または乾癬などの皮膚疾患の処置では、従来のクリームまたは遅効型徐放粒子と本化合物の混合物が好ましい。
【０２４７】
経腸的適用では、特に、錠剤、糖衣錠、液体、ドロップ、座薬またはカプセルが適している。甘味を付けたビヒクルを使用する際、シロップ、エリキシルなどを使用することができる。適応があれば、座薬または浣腸用製剤は、推奨される投与経路であってもよい。
【０２４８】
持続型または指向型の徐放組成物を、たとえば、マイクロカプセル化、複数のコーティングなどにより、分解可能なコーティングを用いて差次的に本活性化合物が保護されるリポソームを用いて製剤化することができる。また、新規化合物を凍結乾燥し、たとえば、注射用産物の調製のため、得られた凍結乾燥物を使用することができる。
【０２４９】
したがって、本発明は、エアロゾル、直腸、膣内、結膜、静脈内、動脈内、および舌下投与経路に適した多様な剤形において脂質コンジュゲートを使用することを提供する。
【０２５０】
特定の場合の活性化合物の実際の好ましい量は、利用される特定の化合物、製剤化された特定の組成物、適用状態、特定の状況、および処置される期間により変動することは明白なである。得られたホストの用量を、たとえば、対象化合物および既知の薬剤の差次的な活性の通例となる比較、適切な従来の薬理学的プロトコル法により、従来の考察を用いて決定することができる。
【０２５１】
さらに合成することなく、当業者は、先行する明細書を用いて、最大限まで広げた本発明を利用することができると考えられる。したがって、以下の特定の好ましい実施形態は、単なる例示であり、形はどうであれ本開示の残りの部分を限定するものではないと考えられる。
【０２５２】
本出願に使用される主要な訳語は以下の通りである。
ＨＡ＝ヒアルロン酸
ＨＹＰＥ＝ＨＡ（ＨｙＰＥ、ＨｙａｌＰＥとしても記される）にコンジュゲートしたジパルミトイル−ホスファチジル−エタノールアミン（ＰＥ）
ＣＳＡ＝コンドロイチン硫酸Ａ
ＣＳＡＰＥ＝ＣＳＡ（ＣｓＡＰＥ、ＣｓａＰＥとしても記される）にコンジュゲートしたＰＥ
ＣＭＣ＝カルボキシメチルセルロース
ＣＭＰＥ＝ＣＭＣにコンジュゲートしたＰＥ
ＨＥＰＰＥ＝ヘパリン（ＨｅｐＰＥ、ＨｅＰＰＥとしても記される）にコンジュゲートしたＰＥ
ＤＥＸＰＥ＝デキストランにコンジュゲートしたＰＥ
ＡｓＰＥ＝アスピリンにコンジュゲートしたＰＥ
ＨｅｍＰＥ＝ポリゲリン（ｈａｅｍａｃｃｅｌ）にコンジュゲートしたＰＥ
ＨｙＤＭＰＥ＝ＨＡに結合したジミリストイルＰＥ
【０２５３】
疾患を処置し、かつ予防する脂質コンジュゲートの有用性を示す実施例は、国際特許公報第２００５／０８４３０７号、米国特許出願公開公報第２００５／０１４３２８８Ａ１号（現在米国特許第７，８１１，９９９号）および米特許出願公開公報第２００５／０２４５４６４Ａ１号（現在米国特許第７，７７２，１９６号）において表されるものであり、これら全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０２５４】
実施例１
慢性副鼻腔炎を伴う患者からの鼻ポリープにおけるサイトカインレベルが減少したＨＹＰＥ
インビトロにおいて、黄色ブドウ球菌スーパー抗原（ＳＡＳ）を伴う鼻ポリープ由来のＴ細胞の処置において、多量のＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＮＦ−γの徐放を誘導し（図１）、多量のＩＬ−５を伴うポリープにおいて、抗ＩＬ−５の添加により、ＩＬ−４およびＩＮＦ−γの徐放を抑制した（図２）。抗ＩＬ−５による好酸球性の炎症を阻害することにより、ポリープ中の反応を媒介するＴＨ１およびＴＨ２媒介反応が低減した。同様に、インビボにおいて、両側にＮＰを伴う２４人の患者において、３ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇのヒト化抗ヒトＩＬ−５モノクローナル抗体の単一点滴静脈内注射は、安全であり、かつこの注射により、血液中の好酸球の数およびＥＣＰの濃度が低下し、処置を受けた患者の５０％において、ＮＰ臨床スコアが改善したことが示された（Ｇｅｂａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００６  Ｎｏｖ；１１８（５）：１１３３−４１）。高レベルの基礎的なＩＬ−５を備える患者は、抗ＩＬ−５抗体での処置により反応しやすいものであった。
【０２５５】
一部の結果が、ＳＡＳに対する特定の免疫性反応の存在に伴う鼻ポリープの発達および悪化につながる。
【０２５６】
鼻ポリープは、鼻ポリープ（ＣＲＳｗＮＰ）を伴う慢性副鼻腔炎のため、内視鏡下副鼻腔手術（ＥＳＳ）をテルアビブメディカルセンター（Ｔｅｌ  Ａｖｉｖ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ）で受けた患者から得た。組織を酵素で分解し、細胞を濾過し、一部を、ＳＡ（ＳＡ）を用いてインビトロで刺激した。一部の細胞群を、処置せず（ＮＡ）、またはヒアルロン酸−ホスファチジルエタノールアミン（ＨｙＰＥ）、もしくはデキサメタゾン（ＤＥＸＡ）で処置した。ＩＬ−５、ＩＬ−１３、およびインターフェロン−γのレベルを、ＥＬＩＳＡにより測定した。
【０２５７】
ＰＬ２阻害剤を備えたヒトの鼻ポリープの処置により、（ＩＬ５、ＩＬ−１３）と比較することのできるレベルで、Ｔｈ２およびＴｈ１サイトカインの徐放が抑制され、デキサメタゾンよりも良好であった（図３）。
【０２５８】
実施例２：毒性試験
実施例２：以下の、ＨｙＰＥ、ＣＭＰＥ、ＣＳＡＰＥおよびＨｅｐＰＥの化合物を試験した。この化合物を、１０００、５００、または２００ｍｇ／Ｋｇ体重で腹腔内（ＩＰ）注射した。１週間後、死亡数、体重、ヘマトクリット、血液細胞数（赤血球数および白血球数）、ならびに屠殺後の内部臓器の外観検査により、毒性を評価した。これらは対象である未処置のマウスと比較された。各用量を、３匹のマウス（１グループ）に適用した。上述の基準による顕著な変化は、ＨｅｐＰＥを除いて、これらの化合物での処置により誘導されたかったが、ＨｅｐＰＥでは出血が誘導された。
【０２５９】
急性（２．１）および長期間（２．２）の毒性試験において、ＨｙＰＥで得られた結果を示す脂質コンジュゲートの非毒性を、表２．１および表２．２に例示する。
【表２−１】
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【０２６０】
長期間のＨｙＰＥの毒性試験のため、３０週間、１週間に３回腹腔内注射した１００ｍｇのＨｙＰＥ／ｋｇ体重の用量（総用量：２０ｇのマウスに対して１８０ｍｇ）を、６匹のマウスのグループに処置した。毒性を表４．１のように評価した。死亡数は０であり、通常の未処置のマウス（表４．１参照）と比較して、上述の基準における顕著な変化が、この処置により誘導されなかったことを表２において示した。
【表２−２】
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【０２６１】
実施例３：合成手順
以下の手順は、脂質コンジュゲートの特定の変異体の合成のための例であり、望ましい組成物に（たとえば、脂質／リン脂質間のモル比、ＧＡＧまたはＧＡＧの寸法を変化させることにより、）修正することができる。
【０２６２】
低分子量の脂質−ＧＡＧコンジュゲートの合成を、本明細書に参照として組み込まれる米国特許出願公開公報第２０１１−０１３０５５５号により調製した。
【０２６３】
Ｉ．ＨｙＰＥ＝ヒアルロン酸を結合したホスファチジル−エタノールアミン（ＰＥ）
Ａ．ヒアルロン酸（ＨＡ）の切断
２０ｇのＨＡを１２Ｌの水に溶解させ、２００ｍｇのＦｅＳＯ４．７Ｈ２Ｏを２０ｍｌの水に添加し、４００ｍｌのＨ２Ｏ２（３０％）を添加して１．５時間撹拌した。Ｆｉｌｔｒｏｎ社の３０ｋＤを介して濾過し、凍結乾燥した。収率：１６ｇの切断型ＨＡ。
Ｂ．（１ｇに調節した）ＰＥとのコンジュゲート
調製
１．１０ｇのＨＡを、０．１Ｍ、ｐＨ＝６．５の５００ｍｌのＭＥＳ緩衝液に溶解させた。
２．１．０ｇのＰＥを、１００ｍＬのＨ２Ｏを含む５００ｍｌのｔ−ＢｕＯＨに溶解させた。
２つの溶液を混合し、１ｇのＨＯＢＴおよび１０ｇのＥＤＣを添加した。超音波槽内で３時間この混合物を超音波処置した。有機相内部での抽出（Ｃ／Ｍ／Ｈ２０：１／１／１の比率を得るために、クロロホルムおよびメタノールを添加することにより、）ＰＥ（およびＥＤＣおよびＨＯＢＴ）の自由な出入りを除去した。分離漏斗により水相を分離した。このステップを２回繰り返した。最終的に試薬を取り除くために、Ｆｉｌｔｒｏｎ社の膜（３０ｋＤ）を介して濾過し、凍結乾燥した。
収率：約８ｇ
【０２６４】
ＩＩ．ＣＳＡＰＥ＝コンドロイチン硫酸Ａに結合したＰＥ（ＣＳＡ）
調製
１．１０ｇのＣＳＡを０．１Ｍ、ｐＨ＝６．５、１．２ＬのＭＥＳに溶解させた。
２．１ｇのＰＥを１２０ｍｌのクロロホルム／メタノール（比率＝１：１）に溶解させ、１５ｍｌの界面活性剤（ＤＤＡＢ）を添加した。
１を２と混合し、撹拌する間、１ｇのＨＯＢＴおよび１０ｇのＥＤＣを添加し、少なくとも１日、徹底的に撹拌し続けた。有機相内部での抽出（クロロホルム／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ：１／１／０．７５／１の比率を得るために、クロロホルムおよびメタノールを添加することにより、）ＰＥ（およびＥＤＣおよびＨＯＢＴ）の自由な出入りを除去した。分離漏斗により水相を分離した。このステップを２回繰り返した。Ｆｉｌｔｒｏｎ社の膜（３０ｋＤ）を介して濾過し、凍結乾燥した。ＤＤＡＢの痕跡を除去するために、１ｇの乾燥産物を１００ｍｌの水および１００ｍｌのＭＥＯＨ中に溶解させ、ＩＲ１２０樹脂を使用したイオン交換機により浄化した、（ＭＥＯＨを除去するために）透析し、凍結乾燥した。
収率：約８ｇ
【０２６５】
ＨｙＰＥの合成において使用した超音波処置は、水相および脂質相を混合において、界面活性剤よりも良好な代替処置である。超音波処置技術を使用することにより、この合成を簡易化し、産物の生成を改善する。
【０２６６】
本発明は、上述の本明細書に特に示されかつ記載されたものおよび数多くの修正により限定されるものではなく、それらすべては本明細書の範囲内に存在することは当業者により理解される。他方で、本明細書の範囲は、以下の特許請求の範囲により定義される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図３】
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【図２】
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【国際調査報告】
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