(57)【要約】  本明細書には、被検者への投与のための造影剤が記載される。本造影剤は、非キレート化アミノカルボキシレート官能基を有するターゲティング部分；金属錯化能部分に結合した金属イオン；及び造影剤のターゲティング部分と金属錯化能部分を連結するリンカーを含む。金属イオンに結合していない部分は、被検者における壊死組織に結合するためのものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検者への投与のための造影剤において、以下：
非キレート化アミノカルボキシレート官能基を含むターゲティング部分、
金属錯化能部分に結合した金属イオン、及び
前記造影剤の前記ターゲティング部分と前記金属錯化能部分を連結するリンカー
を含み、金属イオンに結合していない前記部分は、前記被検者における壊死組織に結合するためのものであることを特徴とする造影剤。
【請求項２】
請求項１に記載の造影剤において、前記造影剤の前記金属錯化能部分が、アミノカルボキシレート官能基を含むことを特徴とする造影剤。
【請求項３】
請求項２に記載の造影剤において、前記造影剤の前記アミノカルボキシレート官能基が、ポリアミノカルボキシレート官能基であることを特徴とする造影剤。
【請求項４】
請求項１乃至３の何れか１項に記載の造影剤において、
前記造影剤の前記ターゲティング部分が、金属イオンを錯化することができ；
ただ１つの金属イオンが、前記造影剤に結合し；
前記金属イオンと前記造影剤が、１：１モル比であり；
前記造影剤の前記２つの部分のうち１つが、非キレート化アミノカルボキシレート官能基を含むことを特徴とする造影剤。
【請求項５】
請求項１乃至４の何れか１項に記載の造影剤において、前記造影剤が、構造Ｘ−Ｌ−Ｙ＊Ｍを含み、式中、Ｘは、前記ターゲティング部分であり、Ｌは、前記リンカーであり、Ｙ＊Ｍは、前記造影剤の前記金属錯化能部分（Ｙ）に結合した前記金属イオン（Ｍ）であり、ここで、ただ１つの金属イオンが、前記造影剤に結合し、前記金属イオンと前記造影剤が、１：１モル比であることを特徴とする造影剤。
【請求項６】
請求項１乃至５の何れか１項に記載の造影剤において、前記アミノカルボキシレート官能基が、以下：
2014515750.tif 000019
であることを特徴とする造影剤。
【請求項７】
請求項１乃至６の何れか１項に記載の造影剤において、前記金属錯化能部分が、以下：
2014515750.tif 000020
であることを特徴とする造影剤。
【請求項８】
請求項１乃至７の何れか１項に記載の造影剤において、前記リンカーが、以下：
2014515750.tif 000021
；又は結合
であることを特徴とする造影剤。
【請求項９】
請求項１に記載の造影剤において、前記金属イオンが、Ｇｄ３＋であり、造影剤が、以下：
2014515750.tif 000022
2014515750.tif 000023
2014515750.tif 000024
2014515750.tif 000025
であることを特徴とする造影剤。
【請求項１０】
請求項１乃至９の何れか１項に記載の造影剤と、薬学的に許容される希釈剤若しくは担体を含むことを特徴とする組成物。
【請求項１１】
請求項１乃至９の何れか１項に記載の造影剤、又は請求項１０に記載の組成物の使用において、治療薬、診断薬、若しくはその両方として用いることを特徴とする使用。
【請求項１２】
請求項１１に記載の使用において、前記造影剤が、進行中の治療の有効性をモニターするためのものであることを特徴とする使用。
【請求項１３】
請求項１乃至９の何れか１項に記載の造影剤の使用において、診断画像化又は画像化援用用途での使用に好適な化合物及び／又は薬剤の製造におけるものであることを特徴とする、使用。
【請求項１４】
請求項１３に記載の使用において、前記診断画像化又は画像化援用用途が、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）、ＭＲＩ援用用途、ＣＴ援用用途、ＳＰＥＣＴ援用用途、又はＰＥＴ援用用途であることを特徴とする使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１１年４月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／４７７，２８８号明細書の優先権の利益を請求する。尚、この文献は、その全内容を参照として本明細書に組み込むものとする。
【０００２】
本発明は、概して、新規の造影剤及びそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
医療診断画像化は、医療診断のための重要な非侵襲性の手段として進歩してきた。核磁気共鳴画像法（「ＭＲＩ」）及びコンピュータ断層撮影（「ＣＴ」）は、最も広く用いられている画像化方法のうちの２つである。ＭＲＩは、一般に水中の励起した水素核の緩和特性を利用する。画像化しようとする組織又は器官を、強力な均一の磁場に配置すると、組織又は器官内の水素プロトンのスピンが、磁場の軸に沿って並ぶ。医療画像化技術には、超音波、ＳＰＥＣＴ又はポジトロン断層法（ＰＥＴ）スキャンも含まれる。
【０００４】
画像診断は、治療の意思決定及び患者管理の全体的転帰に関して不可欠である疾患の正確な位置決め及び特性決定を容易にすることから、医療には重要な役割を果たしている。技術革新によって、画像化技術は、はるかに高性能となり、用途も多様化している。
【０００５】
診断画像化は、造影剤を投与しなくても実施することができるが、内部構造、例えば、組織及び器官、並びに体液の視覚化を改善することができるため、造影剤の使用は広範囲に広がった。造影剤は、特定の部位を強調表示して、調べる部位の鮮明度を高めるために用いられる。ＭＲＩ技術の造影剤は、それらが位置する組織及び体腔の緩和時間を改変し、その付近に位置するプロトンの緩和時間を短縮することによって作用する。
【０００６】
画像化技術との注射用造影剤の使用は、この１０年で著しく増加した。これらの既存の造影剤は一般に安全であるが、いくつかの望ましくない副作用を伴う。これらの副作用は、大きく４つの部類：全身反応、心臓への影響、腎臓への影響、及び全身血管への影響に分けられる。有害な作用を軽減することを第１の目標として、新規造影剤を開発する数多くの試みがなされてきた。
【０００７】
診断画像の空間及び時間分解能の改善にもかかわらず、造影剤を用いても、はっきりとした診断を達成することは依然として難しい。この問題は、患部及び正常組織の両者の間に画像化信号の相当な重なりが存在することによるものであろう。この問題を解決する一手法は、標的器官又は組織において特異的に濃縮する、より特異的な造影剤を開発することである。
【０００８】
この数十年にわたるポルフィリンの使用は、ターゲティング能力を示す新たな化合物の開発への興味を刺激した。しかし、ポルフィリンを基材とする多くの造影剤に関する問題として、不安定性、退色、毒性及びクリアランス速度の遅さなどがある。国際公開第００／０９１６９号及び国際公開第０２／３８５４６号パンフレットなどの複数の特許出願が、ある程度の「ターゲティング」能力を呈示する様々な非ポルフィリン造影剤について記載しているが、低クリアランス速度及び患者体内での化合物の寿命の長さと共に、これら化合物の再現性に関する問題は、存在し続けている。
【０００９】
従って、クリアランス特性に関する所望の薬物動態、並びに最小限の毒性及び／又は副作用を有する新たな標的型造影剤の開発を目的とする、新規クラスの造影剤化合物を提供することが望ましい。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、従来の造影剤の少なくとも１つの問題点を排除するか、又は軽減することである。
【００１１】
第１の態様では、本発明は、部分的に、アミノカルボキシレート官能基を含むターゲティング部分が、壊死組織をターゲティングし、これに結合することができるという予想外の発見に基づく。
【００１２】
本発明は、非キレート化アミノカルボキシレート官能基を有するターゲティング部分、金属錯化能部分（ｍｅｔａｌ−ｃｏｍｐｌｅｘａｂｌｅ  ｐｏｒｔｉｏｎ）に結合した金属イオン、及び造影剤のターゲティング部分と金属錯化能部分を連結するリンカーを含む、新規クラスの造影剤を提供し、被検者にキレート剤を投与すると、金属イオンに結合していない上記の部分が、壊死組織に結合する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、造影剤の金属錯化能部分は、アミノカルボキシレート官能基を含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、造影剤のアミノカルボキシレート官能基は、ポリアミノカルボキシレート官能基である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、造影剤のターゲティング部分は、金属を錯化することができ、ここで、ただ１つの金属イオンが、造影剤に結合し、金属イオンと造影剤は、１：１モル比であり、造影剤の２つの部分のうち１つは、非キレート化アミノカルボキシレート官能基を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態では、構造Ｘ−Ｌ−Ｙ＊Ｍを含む造影剤が提供され、ここで、Ｘは、ターゲティング部分であり、Ｌは、リンカーであり、Ｙ＊Ｍは、造影剤の金属錯化能部分（Ｙ）に結合した金属イオン（Ｍ）であり、ただ１つの金属イオンが、造影剤に結合し、金属イオンと造影剤は、１：１モル比である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本発明の造影剤は、治療薬及び／又は診断薬として有用である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本発明の造影剤は、壊死及び壊死関連の疾病に関する医療分野に有用となりうる。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本発明の造影剤は、例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ、ＭＲＩを援用する用途、ＣＴを援用する用途、ＳＰＥＣＴを援用する用途、又はＰＥＴを援用する用途などの診断画像化又は画像化を援用する用途での使用に適した化合物及び／又は医薬品の製造に有用である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本発明の造影剤は、薬学的に許容される担体と組み合わせて提供される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、本発明の造影剤は、進行中の治療の効果をモニターするのに有用となりうる。
【００２２】
本発明の別の態様及び特徴は、添付の図面と一緒に、以下の具体的実施形態の説明を読むことによって、当業者には明らかになるであろう。
【００２３】
本発明の実施形態を、添付の図面を参照にしながら、あくまで例として以下に説明することにする。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、ＲＦ１００２の合成を示す概略図である。
【図２】図２は、ＲＦ１００３の合成を示す概略図である。
【図３】図３は、ＲＦ１００４の合成を示す概略図である。
【図４】図４は、ＲＦ１００５の合成を示す概略図である。
【図５】図５は、ＲＦ１００６の合成を示す概略図である。
【図６】図６は、ＲＦ１１０１の合成を示す概略図である。
【図７】図７は、ＲＦ１１０２の合成を示す概略図である。
【図８】図８は、ＲＦ１１０３の合成を示す概略図である。
【図９】図９は、ＲＦ１１０４の合成を示す概略図である。
【図１０】図１０は、ＲＦ１１０５の合成を示す概略図である。
【図１１】図１１は、ＲＦ１１０７の合成を示す概略図である。
【図１２】図１２は、ＲＦ１２０１の合成を示す概略図である。
【図１３】図１３は、ＲＦ１２０２の合成を示す概略図である。
【図１４】図１４は、ＲＦ１２０３の合成を示す概略図である。
【図１５】図１５は、対照動物（Ａ）及び５ｍｇ／ｋｇの用量で造影剤ＲＦ１００２を投与した後の動物（Ｂ）〜（Ｄ）の磁気共鳴画像、並びに壊死組織の程度を示す、対応する組織サンプルである。
【図１６】図１６は、対照動物（Ａ）及び４０ｍｇ／ｋｇの用量で造影剤ＲＦ１００２を投与した後の動物（Ｂ）〜（Ｄ）の磁気共鳴画像、並びに壊死組織の程度を示す、対応する組織サンプルである。
【図１７】図１７は、対照動物（Ａ）及び５ｍｇ／ｋｇの用量で造影剤ＲＦ１００３を投与した後の動物（Ｂ）〜（Ｄ）の磁気共鳴画像、並びに壊死組織の程度を示す、対応する組織サンプルである。
【図１８】図１８は、対照動物（Ａ）及び４０ｍｇ／ｋｇの用量で造影剤ＲＦ１００３を投与した後の動物（Ｂ）〜（Ｄ）の磁気共鳴画像、並びに壊死組織の程度を示す、対応する組織サンプルである。
【図１９】図１９は、対照動物（Ａ）及び５ｍｇ／ｋｇの用量で造影剤ＲＦ１００４を投与した後の動物（Ｂ）〜（Ｄ）の磁気共鳴画像、並びに壊死組織の程度を示す、対応する組織サンプルである。
【図２０】図２０は、対照動物（Ａ）及び４０ｍｇ／ｋｇの用量で造影剤ＲＦ１００４を投与した後の動物（Ｂ）〜（Ｄ）の磁気共鳴画像、並びに壊死組織の程度を示す、対応する組織サンプルである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
一般に、本発明は、非キレート化アミノカルボキシレート官能基を有するターゲティング部分、金属錯化能部分に結合した金属イオン、及び造影剤のターゲティング部分と金属錯化能部分を連結するリンカーを含む、新規クラスの造影剤を提供する。金属イオンと結合していない上記の部分は、被検者にキレート剤を投与すると、壊死組織に結合する。
【００２６】
従来の造影剤は、単一のキレート剤が、金属イオンに結合して、Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（登録商標）（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）、Ｄｏｔａｒｅｍ（登録商標）（Ｇｄ−ＤＯＴＡ）、Ｏｍｎｉｓｃａｎ（登録商標）（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）及びＰｒｏＨａｎｃｅ（登録商標）（Ｇｄ−ＨＰＤＯ３Ａ）などの錯体を形成する、化学構造を有する。こうした従来の薬剤のいずれも、目的の器官又は組織をターゲティングすることはなく、しかも、不都合な薬学動態に関連することが多い。このようなタイプの非特異的薬剤は、典型的に、非常に短い血漿中半減期、及びコントラスト強調画像化のための短い時間ウインドウを有するため、最適な画像化タイミングを推定するのが難しい。
【００２７】
本明細書で用いるように「被検者」という用語は、動物、例えば、トリ又は哺乳動物を指す。具体的動物として、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ又は霊長類が挙げられる。被検者はさらに、ヒトであり、場合によっては患者とも呼ばれる。さらに、被検者は、トランスジェニック動物であってもよい。被検者はまた、マウス又はラットなどのげっ歯類であってもよい。
【００２８】
キレート化は、多くの分野、例えば、金属錯体化学、有機及び無機化学、並びに生化学において一般に使用されている。キレート剤は、水性系中の金属イオンを制御するのに用いられ、従って、診断画像化に用いる金属イオンと結合させるのに、造影剤の分野で人気を集めている。キレート剤は、多価金属イオンと安定な水溶性錯体を形成し、金属イオンの正常な反応性をブロックすることにより、不要な相互作用を阻止する。本発明の造影剤は、キレート錯体に結合する金属イオンを含むＴ１緩和剤である。ＭＲＩ信号の強度は、組織の緩和速度の値に関連する。
【００２９】
一般に、Ｔ１造影剤の緩和効率は、金属イオンの性質及び金属キレート錯体の大きさ及び構造など、複数の要因に応じて変動する。Ｔ１緩和剤は、水プロトンの緩和シンク（ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  ｓｉｎｋ）として作用する。常磁性金属キレート、例えば、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、及びＭｎ（ＩＩ）錯体は、より有効なＭＲＩ造影増強を可能にするように、周囲の水プロトンの緩和速度を改変しうる。キレート分子は、相対的に大きく、金属イオンと多数の結合を有する。金属イオンを取り囲む原子の層内には、配位圏として知られる、限られた量の自由空間がある。このように自由空間が不足しているために、一般に、大きなキレート分子のプロトンが、効率的エネルギー移動を達成するのに十分な近さまで金属イオンに接近することができない。その結果、組織水は、金属イオンの配位圏に拡散して、そのエネルギーを賦与し、その後、次には組織水と交換することにより、さらなる水分子を配位圏に進入させることができる。拡散交換は、非常に高速で起こることから、造影剤付近の組織水は、隣接組織中の水より大きな正味磁化を有し、Ｔ１強調画像において、より強い信号を与える。
【００３０】
アミノカルボキシレート官能基を含むターゲティング部分が、壊死組織をターゲティングして、これに結合することができるという、驚くべき発見が、本明細書に開示する新規クラスの造影剤の開発につながった。
【００３１】
これらの新規の造影剤は、非キレート化アミノカルボキシレート官能基を有するターゲティング部分、金属錯化能部分に結合した金属イオン、及びターゲティング部分と金属錯化能部分を連結するリンカーを含む。当業者であれば、金属イオン錯化能部分に結合した金属イオンが、金属キレートとも呼ばれうることは理解されよう。ターゲティング部分は、被検者への造影剤の投与後、壊死組織に自由に結合することができる。
【００３２】
いくつかの実施形態では、造影剤は、式：Ｘ−Ｌ−Ｙ＊Ｍによって表すことができ、式中、Ｘは、ターゲティング部分であり、Ｌは、リンカーであり、Ｙ＊Ｍは金属錯化能部分（Ｙ）に結合した金属イオン（Ｍ）である。この式に示されるように、ただ１つの金属イオンが、造影剤に結合し、金属イオンと造影剤は、１：１モル比である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、造影剤は、式：Ｘ−Ｌ−（Ｙ＊Ｍ）２によって表すことができ、式中、Ｘは、ターゲティング部分であり、Ｌは、リンカーであり、（Ｙ＊Ｍ）２は、２つの金属錯化能部分（Ｙ）に結合した２つの金属イオン（Ｍ）である。この式に示されるように、造影剤に結合する２つの金属イオンが存在し、金属イオンと造影剤は、２：１モル比であり、ターゲティング部分は、被検者への造影剤の投与後、壊死組織に自由に結合することができる。ｎが、２、３、４又は５である（Ｙ＊Ｍ）ｎを有する造影剤も考慮され、ここで、ターゲティング部分は、被検者への造影剤の投与後、壊死組織に自由に結合することができる。
【００３４】
いくつかの実施形態では、アミノカルボキシレート官能基は、１〜１０個のカルボキシレート基、好ましくは１〜９個のカルボキシレート基、好ましくは１〜８個のカルボキシレート基、好ましくは１〜７個のカルボキシレート基、好ましくは１〜６個のカルボキシレート基、好ましくは１〜５個のカルボキシレート基、好ましくは１〜４個のカルボキシレート基、好ましくは１〜３個のカルボキシレート基、及び好ましくは１〜２個のカルボキシレート基を有する。別の実施形態では、アミノカルボキシレート官能基は、２〜４個のカルボキシレート基を有する。各カルボキシレート基は、陽イオン、例えば、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、又はカルボキシレート基を壊死組織に結合させることができる他の任意の陽イオンと配位しうる。
【００３５】
いくつかの実施形態では、アミノカルボキシレート官能基は、１〜１０個のアミノ基、好ましくは１〜９個のアミノ基、好ましくは１〜８個のアミノ基、好ましくは１〜７個のアミノ基、好ましくは１〜６個のアミノ基、好ましくは１〜５個のアミノ基、好ましくは１〜４個のアミノ基、好ましくは１〜３個のアミノ基、好ましくは１〜２個のアミノ基を有する。別の実施形態では、アミノカルボキシレート官能基は、１〜３個のアミノ基を有する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、アミノカルボキシレート官能基は、４〜５０個の炭素原子、好ましくは４〜４６個、好ましくは４〜４２個、好ましくは４〜３８個、好ましくは４〜３４個、好ましくは４〜３０個、好ましくは４〜２６個、好ましくは４〜２２個、好ましくは４〜１８個、好ましくは４〜１４個、好ましくは４〜１０個、及び好ましくは４〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アミノカルボキシレート官能基は、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個、好ましくは１０〜１４個の炭素原子を有する。
【００３７】
いくつかの実施形態では、アミノカルボキシレート官能基は、約１００〜約１０００原子質量単位、好ましくは約１００〜約９００、好ましくは約１００〜約８００、好ましくは約１００〜約７００、好ましくは約１００〜約６００、好ましくは約１００〜約５００、好ましくは約１００〜約４００、好ましくは約１００〜約３００、及び好ましくは約１００〜約２００原子質量単位の分子量を有する。別の実施形態では、アミノカルボキシレート官能基は、１２５〜約４００原子質量単位の分子量を有する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、金属錯化能部分は、アミノカルボキシレート官能基であってよい。一態様では、アミノカルボキシレート官能基は、ポリアミノカルボキシレート官能基であってもよい。
【００３９】
いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、金属を錯化することができるものでよい。このような実施形態では、ただ１つの金属イオンが、造影剤に結合しており、金属イオンと造影剤は、１：１モル比であり、２つの部分のうち１つは、非キレート化アミノカルボキシレート官能基を含むことを理解されよう。
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ｘ及びＹは、同じ金属錯化能部分であってもよく、例えば、Ｘ−Ｌ−Ｙは、Ｙ−Ｌ−Ｙで表すことができる。このような実施形態では、ただ１つの金属イオンが、造影剤に結合しており、金属イオンと造影剤は、１：１モル比であり、２つの部分のうち１つは、非キレート化アミノカルボキシレート官能基を含むことは理解されよう。
【００４１】
定義
本明細書で用いる「リンカー」という用語は、２つ以上の化学基を連結する結合又は化学基を意味する。例えば、化学基Ｒ及びＲ’を連結する場合、リンカーは、Ｒ及びＲ’を直接連結する結合であってもよいし、又は例えば、アミド、エステル、エーテル、ヒドラジド、窒素、若しくはイオウ官能基を介してＲ及びＲ’に連結する化学基であってもよい。
【００４２】
リンカーは、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、又はヘテロアルコキシであってよい。好ましくは、リンカーは、アルキル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールリンカーである。
【００４３】
リンカー基の具体例としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：Ｒ−Ｒ’、Ｒ−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−ＮＨ−Ｒ’、Ｒ−ＮＨ−Ｃ６Ｈ８−ＮＨ−Ｒ’、Ｒ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ’、Ｒ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｒ’、Ｒ−ＮＨＮＨ−Ｒ’、Ｒ−ＮＨ−Ｒ’、Ｒ−Ｏ−Ｒ’、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’、Ｒ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、Ｒ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ’、及びＲ−ＮＨＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、互いに連結された２つの化学基を示す）。
2014515750.tif 000002
【００４４】
本明細書で用いる「アミノカルボキシレート部分」という用語は、少なくとも１つのアミノ基と複数のカルボキシレート基を含む化学基を意味する。一実施形態では、アミノカルボキシレート部分は、複数のアミノ基と複数のカルボキシレート基を含む化学基である。
【００４５】
アミノカルボキシレート部分の具体例を以下に挙げる：
2014515750.tif 000003
【００４６】
本明細書で用いる「金属錯化能部分」という用語は、中央の金属原子に結合して、キレート錯体を形成することができるリガンドを有する、化学基を意味する。磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）造影剤として作用する場合、キレート錯体は、金属に、水分子と配位する配位部位を賦与する。錯化した水分子の緩和時間が変化し、より容易にＭＲＩ画像でみとめることができる。金属錯化能部分の具体例を以下に挙げる：
2014515750.tif 000004
【００４７】
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子を含む非分枝又は分枝鎖、飽和炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を意味する。本明細書で用いる「Ｃ１〜１０アルキル」は、１〜１０個の炭素から構成されるアルキルを指す。アルキル基の例として、限定するものではないが、低級アルキル基があり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルが挙げられる。
【００４８】
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロアルキル」におけるように、別の用語に続く接尾語として用いられる場合、これは、別の具体的に示した基から選択される１〜２個の置換基で置換された、上に定義したアルキル基を指す。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、基Ｒ’Ｒ’’−を意味し、式中、本明細書に定義するように、Ｒ’は、フェニル基であり、Ｒ’’は、アルキレン基であり、ここで、フェニルアルキル部分の結合点は、アルキレン基上にあると理解される。アリールアルキル基の例として、限定するものではないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが挙げられる。用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、Ｒ’がアリール基である以外は、同様に解釈される。用語「（ヘト）アリールアルキル」又は「（ヘト）アラルキル」は、Ｒ’が、任意選択でアリール又はヘテロアリール基である以外は、同様に解釈される。
【００４９】
「ヘテロアルキル」は、本明細書で定義するように、1個または複数個のヘテロ原子を有する分枝アルキルを含むアルキル部分を意味する。ヘテロアルキル部分の例は、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、式中、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが０のとき、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが１のとき、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが２のとき、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。他のヘテロアルキル部分は、炭素原子の間に挿入された１つ以上のヘテロ原子を有することができる。代表的例として、例えば、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシ−メチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル、メチルエチルエーテル、ジメチルアミン、アジピン酸ジヒドラジドなど。
【００５０】
本明細書で用いる用語「アルキレン」は、別途記載のない限り、１〜２０個の炭素原子の二価飽和線状炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は２〜２０個の炭素原子の分枝飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の開放原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅｓ）は、同じ原子に結合しない。アルキレン基の例として、限定するものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが挙げられる。
【００５１】
本明細書で用いる用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、上に定義した通り、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどであり、これらの異性体を含む。本明細書で用いる「低級アルコキシ」とは、既に定義した「低級アルキル」を含むアルコキシ基を意味する。本明細書で用いる「Ｃ１〜１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１〜１０である、−Ｏ−アルキルを指す。
【００５２】
本明細書で用いる用語「アルコキシアルキル」は、基Ｒ’Ｒ’’−を意味し、式中、Ｒ’は、本明細書で定義するアルコキシ基であり、Ｒ”は、本明細書で定義するアルキレン基であり、ここで、アルコキシアルキル部分の結合点は、アルキレン基上にあると理解される。Ｃ１〜６アルコキシアルキルは、アルキル部分が、この基のアルコキシ部分の炭素原子を除いて、１〜６個の炭素原子からなる基を意味する。Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜６アルキルは、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子から成り、アルコキシ基が、１〜３個の炭素である基を意味する。例として、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔ−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチルがあり、これらの異性体も含まれる。
【００５３】
本明細書で用いる用語「アシル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し、式中、Ｒは、水素又は、本明細書で定義する低級アルキルである。この用語、又は本明細書で用いる「アルキルカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し、式中、Ｒは、本明細書で定義するアルキルである。用語Ｃ１〜６アシルは、６個の炭素原子を含む基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指す。本明細書で用いる用語「アリールカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し、式中、Ｒは、アリール基であり；本明細書で用いる用語「ベンゾイル」は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基である。
【００５４】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式環から構成される飽和炭素環状部分を意味する。シクロアルキルは、任意選択で、１つ以上の置換基で置換してもよく、各置換基は、別に明示されていない限り、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがあり、これらの部分的に不飽和の誘導体も含まれる。
【００５５】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒａ−Ｒｂの部分を意味し、式中、Ｒａは、アルキレンであり、Ｒｂは、本明細書で定義するシクロアルキルである。
【００５６】
「アリール」は、単環、二環又は三環式芳香環から構成される環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、任意選択で、本明細書に定義するように、置換してもよい。アリール部分の例として、限定するものではないが、任意選択で置換されたフェニル、ナフチル、フェナンスリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどが挙げられ、これらの部分的に水素化された誘導体も含まれる。
【００５７】
本明細書で用いる用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」は、１環につき４〜８個の原子を含む少なくとも１つの芳香環を有し、1個または複数個のＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、単環、二環又は三環式基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点は、芳香環上にあると理解される。当業者には公知のように、ヘテロアリール環は、それらの全ての炭素の対応部分より少ない芳香族性を有する。従って、本発明の目的のためには、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性を有していれば十分である。ヘテロアリール部分の例として、５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環があり、例えば、限定するものではないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾル、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリンが挙げられ、これらは、任意選択で、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、並びにジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される1個または複数個、好ましくは１又は２個の置換基で置換されていてもよい。二環式部分の例として、限定するものではないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾイソチアゾールがある。二環式部分は、任意選択で、いずれか一方の環上で置換することができるが、結合点は、ヘテロ原子を含む環上にある。
【００５８】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、又は「ヘテロシクロアルキル」は、１環につき３〜８個の原子を含む、１つ以上の環、好ましくは１〜２つの環から成り、1個または複数個の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０〜２から選択される）を含む、飽和環状基を意味し、これは、別途記載のない限り、任意選択で、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される1個または複数個、好ましくは１又は２個の置換基で置換されていてもよい。複素環式基の例として、限定するものではないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルが挙げられる。好ましくは、「ヘテロシクリル」、「複素環」、又は「ヘテロシクロアルキル」は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はテトラヒドロフラニルである。
【００５９】
本明細書で用いる用語「ヒドロキシアルキル」は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子が、ヒドロキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。
【００６０】
用語「アルキルチオ」又は「アルキルスルファニル」は、−Ｓ−アルキル基を指し、ここで、アルキルは、上に定義したように、メトチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ヘキシルチオなどであり、これらの異性体も含まれる。本明細書で用いる「低級アルキルチオ」は、既に定義した「低級アルキル」を含むアルキルチオ基を意味する。本明細書で用いる「Ｃ１〜１０アルキルチオ」は、アルキルがＣ１〜１０である、−Ｓ−アルキルを指す。「フェニルチオ」は、アリールがフェニルである、「アリールチオ」部分である。
【００６１】
本明細書で用いる用語「アルキルカルボニルアミノ」及び「アリールカルボニルアミノ」は、式−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒの基を指し、式中、Ｒは、それぞれ、アルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは、本明細書に定義した通りである。
【００６２】
本明細書で用いる用語「アルキルスルフィニル」及び「アリールスルフィニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）Ｒの基を指し、式中、Ｒは、それぞれ、アルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは、本明細書で定義した通りである。
【００６３】
本明細書で用いる用語「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を指し、式中、Ｒは、それぞれ、アルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは、本明細書で定義した本明細書で示した通りである。本明細書で用いる用語「ヘテロアルキルスルホニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義した「ヘテロアルキル」である。
【００６４】
本明細書で用いる用語「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」は、式−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を指し、式中、Ｒは、それぞれ、アルキル又はアリールであり、Ｒ’は、水素又はＣ１〜３アルキルであり、アルキル及びアリールは、本明細書で定義した通りである。
【００６５】
本明細書で用いる用語「ヘテロアルコキシ」は、−Ｏ−（ヘテロアルキル）基を意味し、ここで、ヘテロアルキルは、本明細書で定義した通りである。本明細書で用いる「Ｃ１〜１０ヘテロアルコキシ」は、アルキルがＣ１〜１０である、−Ｏ−（ヘテロアルキル）を指す。代表例として、限定するものではないが、２−ジメチルアミノエトキシ及び３−スルホンアミド−１−プロポキシがある。
【００６６】
本明細書で用いる用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、本明細書において置換え可能に用いられ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。「ハロアルキル」は、1個または複数個の水素が、同じ、又は異なるハロゲンで置換された、本明細書で定義したアルキルを意味する。ハロアルキルの例として、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ３などがある。
【００６７】
「任意選択で、置換されている」とは、低級アルキル、ハロ、ＯＨ、シアノ、アミノ、ニトロ、低級アルコキシ、又はハロ−低級アルキルから選択される０〜３個の置換基で、独立に置換されている置換基を意味する。
【００６８】
本明細書に記載する定義は、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などの化学的に関連する組合せを形成するために付加される場合もある。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」、又は「ヒドロキシアルキル」のように、別の用語の後ろに接尾語として用いられる場合には、これは、別の具体的に示した基から選択される１〜２個の置換基で置換された、上に定義したアルキル基を指す。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を指し、従って、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどがある。従って、本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、以下に定義するヘテロアルキル基のサブセットを定義するのに用いられる。用語−（アラ）アルキルは、置換されていないアルキル又はアラルキル基のいずれかを指す。用語（ヘテロ）アリール又は（ヘト）アリールは、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを指す。
【００６９】
一般に用いられる略語を以下に挙げる：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、雰囲気（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ＣＡＳ登録番号（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ）（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭語：正常（ｎ）、イソ（ｉ−）、第２（ｓｅｃ−）、第３（ｔｅｒｔ−）及びｎｅｏを含む通常の用語は、アルキル部分と共に用いられる場合に通常使用される意味を有する（Ｊ．Ｒｉｇａｕｄｙ及びＤ．Ｐ．Ｋｌｅｓｎｅｙ，Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＩＵＰＡＣ  １９７９  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ）。
【００７０】
本発明の金属イオンは、造影剤と結合する。いくつかの実施形態では、金属イオンは、ガドリニウム（ＧｄＩＩＩ）である。いくつかの実施形態では、金属イオンは、テクネチウムである。いくつかの実施形態では、金属イオンは、インジウムである。当業者であれば、造影剤での使用に好適な他の金属イオン（例えば、マンガン、銅、銅６４及び鉄）もまた本発明の化合物に用いてよいことは理解されよう。
【００７１】
造影剤のターゲティング部分は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン四酢酸（ＤＯＴＡ）、ジエチレントリアミノ五酢酸ＤＴＰＡ、及び／又はトリグリコラミン酸（ＮＴＡ）の群から選択してよい。一実施形態では、ターゲティング部分は、ＤＯＴＡである。別の実施形態では、ターゲティング部分は、ＤＴＰＡである。当業者であれば、壊死組織に結合することができるアミノカルボキシレート官能基を含む他のターゲティング部分もまた、本発明の造影剤の製造に好適であることは理解されよう。
【００７２】
造影剤の金属錯化能部分は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン四酢酸（ＤＯＴＡ）、ジエチレントリアミノ五酢酸ＤＴＰＡ、及び／又はトリグリコラミン酸（ＮＴＡ）の群から選択してよい。金属キレートは、当分野では公知であり、これらの化合物は、往々にして、キレート剤、キレーター及びキレート剤と呼ばれる。キレート剤の構造は、金属イオンと一緒に可溶性の錯体分子を形成して、他の元素又はイオンと反応して沈殿物を形成するのからイオンを不活性化するような構造である。当業者であれば、ヒトへの投与に適した任意のキレート剤が、本発明の造影剤の製造に好適であることは理解されよう。一実施形態では金属錯化能部分は、ＤＯＴＡである。別の実施形態では金属錯化能部分は、ＥＤＴＡである。
【００７３】
一実施形態では、金属錯化能部分は、ＤＯＴＡであり、ターゲティング部分は、ＤＴＰＡである。別の実施形態では、金属錯化能部分及びターゲティング部分のいずれも、ＤＯＴＡである。
【００７４】
本発明の新規造影剤化合物は、いずれかの従来の手段によって製造することができる。
【００７５】
本発明の新規造影剤は、医療用途において、例えば、血中クリアランス（比較的高速から比較的低速まで）、身体からの排出（主に腎臓によって、又は肝胆道分泌へのシフト）、並びに血漿タンパク質結合（低から高まで）のように、その特性に関していくつかの定量的相違を呈示しうる。造影剤の標識／錯体形成は、当分野では公知の方法を用いて、放射性又は非放射性金属イオン、好ましくは、２１〜３２、３７〜３９、４２〜４４、４９、５０又は５７〜８３から選択される原子番号の元素、例えば：−Ｍｎ、Ｆｅ又はＧｄ（非放射性金属の場合）、及び−９９ｍＴｃ、１１１ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、９０Ｙ、１８８Ｒｅ、１８６Ｒｅ及び１６３Ｄｙ（放射性金属の場合）のイオンとのキレート化によって、達成されうる。
【００７６】
金属イオンとのキレート化は、文献に十分に記載されている方法によって、新規クラスの造影剤の製造の任意の段階で実施してよいが、最も一般的には最終ステップで行う。保護された官能基が、化合物の金属錯化能部分に存在する場合には、金属キレート化の前に、これらを部分的又は完全に脱保護してもよい。金属錯体形成に関与しないイオン化基は、任意選択で、酸性若しくは塩基性対イオンによって、又はイオン化酸性並びに／若しくは塩基性基を担持する（無機及び／若しくは有機）化合物によって、中和してもよい。残る酸性プロトン、任意選択で、例えば、金属イオンによって置換されていないものは、任意選択で、無機若しくは有機、塩基性アミノ酸又はアミノ酸アミドで、完全若しくは部分的に置換することもできる。好適な無機対イオンとして、例えば、アンモニウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、より好ましくは、ナトリウムイオンがある。有機塩基の好適な陽イオンとしては、中でも、第１、第２若しくは第３アミン、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、特に、Ｎ−メチルグルカミンの陽イオンがある。アミノ酸の好適な陽イオンとしては、例えば、リシン、アルギニン及びオルニチン、並びにその他いずれかの酸性又は中性アミノ酸、例えば、リシンメチルアミド、グリシンエチルアミド又はセリンメチルアミドの陽イオンがある。
【００７７】
本発明の新規の造影剤は、死滅組織とも呼ばれる壊死組織に付着する。例えば、静脈内注射により造影剤を投与すると、造影剤は、血液プール剤（静脈内造影剤とも呼ばれる）と同等に作用する。投与後、投与された新規造影剤の一部分は、壊死組織に結合し、投与された造影剤の一部分は血漿中に残って、結合されていないままである。血漿中の造影剤の部分は、壊死組織に結合した部分よりはるかに大きい。従って、新規造影剤は、血漿中の滞留時間、すなわち半減期と、壊死組織中の滞留時間、すなわち半減期を有する。新規造影剤は、従来の造影剤と比較して、同等の血漿中滞留時間を示す。例えば、従来の造影剤は、約３０〜約９０分の半減期を有し、約２４時間以内にこれらの造影剤は、ほぼ完全に排出される。本発明の造影剤は、約３０〜約１２０分、好ましくは３０〜６０分の血漿中滞留時間を有する。血漿中に残る造影剤は、尿により排出される。壊死組織に結合した造影剤の部分は、約７２時間まで、壊死組織に結合したままである。従来の非標的型造影剤は、９０分間にわたって被検者から実質的に排泄され、２４時間後にほぼ完全に排出される。比較すると、本発明の新規造影剤は、約４８〜約７２時間長い組織内半減期を示す。結合した造影剤は、存在する壊死組織を強調表示し、その鮮明度を改善する。
【００７８】
一実施形態では、壊死組織中の新規造影剤の長い半減期は、壊死組織のサイズ及び位置の両方を観察及び決定することを可能にする。
【００７９】
虚血性損傷を被った組織及び癌性組織は、これらの組織が健全な組織と類似して見えるために、ＭＲＩ技術を用いて識別することができない。本発明の新規造影剤は、梗塞組織及び癌性組織両方の正確なサイズ及び位置の観察及び決定のいずれも可能にする。一態様では、新規造影剤は、時間経過による癌性組織の死滅のモニタリングを容易にする。別の態様では、新規造影剤は、患者のケアの改善を促進し、より正確な医療診断を可能にする。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本発明の造影剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ及び／又はｅｘ  ｖｉｖｏで用いることができ、直接投与しても、診断薬及び／又は治療薬として、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と組み合わせて、造影剤を含む医薬組成物の形態で投与してもよい。一態様では、本発明の造影剤は、例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ、ＭＲＩ援用用途、ＣＴ援用用途、ＳＰＥＣＴ援用用途若しくはＰＥＴ援用用途などの、診断画像化又は画像化援用用途での使用に適した化合物及び／又は薬剤の製造に有用である。別の態様では、本発明の造影剤は、前述の診断画像化用途に使用するための診断造影剤若しくは画像化援用薬剤の製造に有用である。さらに別の態様では、新規の造影剤は、器官、器官の部分、組織、及び組織の部分、例えば、壊死組織を視覚化及び／又は検出する目的、並びに疾患及び病態を視覚化及び／又は検出する目的で、ｉｎ  ｖｉｖｏで用いることができる。本発明の造影剤は、壊死組織の存在に関連する疾患を診断する上で有用となりうる。検出することができるこのような疾患としては、虚血性発作、例えば、心筋若しくは脳梗塞、並びに占拠性病変、例えば、固形臓器（例：肝臓、腎臓、膵臓、及び副腎）に存在しうる腫瘍若しくは炎症性病変がある。本発明の造影剤は、良性、前悪性若しくは悪性腫瘍を識別する上で有用となりうる。これらの造影剤は、例えば、壊死の進行若しくはさらなる進行を示す上で、特定の治療の効果の評価における診断の手段としても有用となりうる。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本発明の造影剤は、壊死及び壊死に関連する病状を含む医療用途において有用となりうるが、このようなものとして、例えば、疾病若しくは治療誘発性虚血に起因する、若しくは、治療による剥離、放射線療法並びに／若しくは化学療法、心筋及び脳梗塞などの外傷、放射線及び／若しくは化学物質による疾病性又は治療性壊死などがある。この場合、造影剤は、一般に、静脈内、腸内若しくは非経口経路で、治療及び／又は診断薬として、被検者に投与する。一態様では、新規造影剤は、例えば、虚血障害（すなわち、肺塞栓症、虚血性発作、肝障害、腎障害）などの腫瘍剥離治療の用途で、患部組織に起こった障害の程度を検出する目的で用いるために投与してもよい。造影剤は、腫瘍の壊死組織に結合して、腫瘍の大きさ及び位置を医師に呈示し、ひいては、継続的モニタリングにより腫瘍サイズの追跡を可能にすると共に、治療方法の有効性を呈示することができる。進行中の治療の有効性をモニターすることができるため、被検者は無効な治療の受療を回避することができ、これは、患者に合わせた治療の開発に役立つ。これは、多様な治療薬候補が利用可能な分野で、例えば、極めて多数の化学治療薬が利用可能な癌治療においては、特に有益である。新規造影剤の使用により腫瘍サイズを継続的にモニタリングすることによって、特定の化学療法の有効性をより早期に評価することができ、その結果、被検者が、無効な一連の治療に長期にわたって曝露されるのを回避することができる。造影剤は、治療の無効性を示すことができるため、医師は、治療方式を改変又は変更することができる。このような診断ツールによって、時間の節約対策及び患者の転帰全体の改善が可能になる。
【００８２】
本発明の造影剤と混合して使用するための薬学的に許容される担体は、当分野では公知であり、被検者に対する造影剤の投与方法に基づいて選択する。一態様では、好適な製剤は、生理学的に許容される液体製剤、好ましくは、ポリエチレングリコールなどの従来の界面活性剤を含む水溶液又はエマルション若しくは懸濁液である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、本発明の造影剤は、本発明の造影剤を被検者に有効量で全身若しくは局所的に投与した後、被検者の身体の少なくとも一部の診断画像を作成する方法を提供する。好ましくは、本発明の造影剤は、低用量で、静脈内注射などの非経口投与により、診断薬として全身に使用する。例えば、造影剤の金属イオンが、ガドリニウムである場合、用量は、治療しようとする被検者の体重１ｋｇ当たり約１０〜約５００μモルのガドリニウム、好ましくは体重１ｋｇ当たり約１０〜約２００μモルのガドリニウム、より好ましくは体重１ｋｇ当たり約１０〜約１００μモルのガドリニウム、さらにより好ましくは体重１ｋｇ当たり約１０〜約５０μモルのガドリニウムの範囲であり、ここで、ガドリニウムは、造影剤の金属錯化能部分に結合し、また、ターゲティング部分は、被検者への造影剤の投与後、壊死組織に自由に結合することができる。一態様では、用量は、約５μモル／ｋｇ〜約１０００μモル／ｋｇ（被検者の重量に基づいて）、例えば、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、７５０、１０００μモル／ｋｇ、若しくはこれらの間のいずれかの量；又は約１μモル／ｋｇ〜約５００μモル／ｋｇ、若しくはこれらの間のいずれかの量、例えば、１．０、２．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、３５．０、４０．０、４５、５０．０、５５、６０．０、６５、７０．０、７５、８０．０、８５、９０．０、９５、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００μモル／ｋｇ、若しくはこれらの間のいずれかの量；又は約１０μモル／ｋｇ〜約１０００μモル／ｋｇ、若しくはこれらの間のいずれかの量、例えば、１０．０、１１．０、１２．０、１３．０、１４．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、３５．０、４０．０、４５、５０．０、５５、６０．０、６５、７０．０、７５、８０．０、８５、９０．０、９５、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、７５０、１０００μモル／ｋｇ、若しくはこれらの間のいずれかの量；又は約２０μモル／ｋｇ〜約１０００μモル／ｋｇ、若しくはこれらの間のいずれかの量、例えば、２０．０、２５．０、３０．０、３５．０、４０．０、４５、５０．０、５５、６０．０、６５、７０．０、７５、８０．０、８５、９０．０、９５、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、７５０、１０００μモル／ｋｇを含んでよい。
【００８４】
あるいは、本発明の造影剤は、局所投与、例えば、心筋梗塞を有する患者の場合には、冠動脈内投与にも有用である。具体的症例に応じて、本発明の造影剤の有効な局所用量は、被検者の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１０μモルのガドリニウム、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．５〜約７．５μモルのガドリニウム、さらにより好ましくは、治療しようとする体重１ｋｇ当たり約１〜約５μモルのガドリニウムであってよく、ここで、ガドリニウムは、造影剤の金属錯化能部分に結合しており、また、ターゲティング部分は、被検者への造影剤の投与後、壊死組織に自由に結合することができる。一態様では、用量は、約０．１μモル／ｋｇ〜約１０μモル／ｋｇ（被検者の重量に基づいて）、例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０μモル／ｋｇ、若しくはこれらの間のいずれかの量；又は約０．５μモル／ｋｇ〜約７．５μモル／ｋｇ若しくはこれらの間のいずれかの量、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５μモル／ｋｇ、若しくはこれらの間のいずれかの量；又は約１μモル／ｋｇ〜約５μモル／ｋｇ若しくはこれらの間のいずれかの量、例えば、．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０μモル／ｋｇ、若しくはこれらの間のいずれかの量を含んでよい。
【００８５】
当業者であれば、被検者の重量、医薬組成物、個々の成分若しくはそれらの組合せの濃度、又は医薬組成物、個々の成分若しくはそれらの組合せの量が与えられれば、上記の単位を、必要に応じて所望の適用に適したフォーマットに換算することができるだろう。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、本発明の造影剤を「有効量」、「治療に有効な量」又は「予防に有効な量」で含んでよい。「治療に有効な量」は、所望の治療結果を達成するのに必要な用量で、かつ必要な期間にわたって有効な量を指す。造影剤の治療に有効な量は、当業者によって決定することができ、個体の病態、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに造影剤が個体に所望の応答を誘発する能力に応じて変動しうる。治療に有効な量はまた、抗体又は抗体部分の毒性若しくは有害作用に対して、治療に有益な作用が勝る量でもある。「予防に有効な量」は、所望の予防結果を達成するのに必要な用量で、かつ必要な期間にわたって有効な量を指す。典型的には、予防用量は、疾患の前又は早期に用いられるため、予防に有効な量は、治療に有効な量より少ない。
【００８７】
いくつかの実施形態では、インジウム１１１などの放射性錯化金属を用いる場合、造影剤は、約２０〜２００ＭＢｑ（メガベクレル）の範囲の放射能強度で投与してよい。テクネチウム９９などの放射性錯化金属を用いる場合には、約３５０〜１，０００ＭＢｑの範囲の放射能強度で造影剤を投与してよい。
【００８８】
さらに別の態様は、本発明の実施形態についての以下の説明の考察から明らかになるであろう。当業者であれば、本発明の別の実施形態が可能であり、本発明の細部が、いくつもの点で、本発明の概念から逸脱することなく、変更することができることは認識されよう。従って、図面、説明及び実施例は、本質的に例示として考えるべきであり、限定的とみなすべきではない。
【実施例】
【００８９】
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物を合成するのに好適な方法を、以下の実施例に記載する。
【００９０】
試薬は、以下に示すように、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ又はその他の供給業者から購入したが、別の供給業者から試薬を購入してもよい。反応は、以下に詳述する装置を用いて実施した。化合物の精製は、シリカゲルカラムの溶出など、当業者には公知の方法によって実施したが、他の方法を用いてもよい。化合物の同一性を質量分析法によって確認した。
【００９１】
実施例１
国際公開第０２／３８５４６号パンフレットに開示されている化合物を、そこに概説されている方法に従って製造した。上記の参照文献に開示されているビスガドリニウム錯体の合成を繰り返し試みたが、開示されている方法では、壊死組織に安定かつ再現性レベルのコントラストを示す造影剤を製造することはできなかった。不純物及び／又は異性体からの干渉を排除するために、製造した化合物を入念な精製に付したが、ビスガドリニウム錯体の純度を高めれば高めるほど、対応する壊死組織中のコントラストレベルは低下した。失敗した結果のさらなる分析及び検査から、製造した化合物の混合物の大部分を占めるビスガドリニウム錯体が、壊死組織において最小限のコントラストか、若しくは全くコントラストを示していないという驚くべき発見に到った。しかし、製造した化合物の混合物のわずかな部分を占め、不純物とみなされたモノガドリニウム錯体が、壊死組織において高レベルのコントラストを示していた。この発見により、モノガドリニウム錯体をさらに試験し、本明細書に開示する新規クラスの造影剤を開発するに到った。
【００９２】
実施例２：ＲＦ１００２の製造
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図１に示す方法に従って、ＲＦ１００２化合物を製造した。ＤＴＰＡ一無水物を、Ｓ．Ｈａｌｐｅｒｎらによって記載されている一般的方法（Ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｄｉｕｍ  １１１  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ａｎｄ  ａｄｖａｎｔａｇｅｓ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  ｒａｄｉｏｉｏｄｉｎｅ  ｌａｂｅｌｉｎｇ．Ｉｎ  “Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｉｍａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ”，ｅｄ．Ｓ．Ｗ．Ｂｕｒｃｈｉｅｌ及びＢ．Ａ．Ｒｈｏｄｅｓ，ｐｐ．１９７−２０５（１９８３）．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．）を改変して合成した。
【００９３】
ＤＴＰＡ（３６ｇ）を３００ｍｌのトリフルオロ酢酸に添加した。混合物を１０分間加熱して、透明な溶液を形成した後、室温まで冷却した。塩化チオニル（１２．３ｇ）を添加した。次に、混合物を撹拌し、乾燥チューブを用いて湿気から保護しながら、還流させ、得られた反応混合物を、油浴を用いて加熱したところ、黄色い固体が溶液に変わり、急速に沈殿した。混合物の還流を１時間にわたり続けた後、可能な限り多くのトリフルオロ酢酸を除去するために、蒸発により量を減少させた。残留物を冷却し、無水エーテル（２００ｍｌ）を添加した。固体を濾過し、２００ｍｌ部分の無水エーテルで３回洗浄した後、オーブン内で乾燥させた。無水物形成を赤外線分光法で確認すると、無水物カルボニルの存在が明らかになった。無水物は加水分解を被るため、ＤＴＰＡ一無水物残留物を乾燥冷凍庫内で保存した。
【００９４】
ＤＴＰＡ一無水物（５．３６ｇ、１４．３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１５．０ｇ）及びＤＭＳＯ（６０ｍｌ）をシングルネックフラスコ中で混合してから、ｐ−アミノアニリン（０．５９４ｇ、５．５ミリモル）を室温で添加した。混合物を４８時間撹拌した後、濾過した。溶液の量を真空下で１／３まで減少させた後、１００ｍｌのトルエンを添加した。得られた白色の固体残留物を濾過後乾燥させた。分取用Ｃ１８カラム（３００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。蒸留水でカラムを溶出した。精製画分を合わせて、乾燥まで蒸発させることにより、白色の固体の形態で１．２ｇのＲＦ１００２リガンドを得た。
【００９５】
ＲＦ１００２のリガンド（１．０ミリモル）を水（６０ｍｌ）に溶解させた後、酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）（１．０ミリモル）をゆっくりと添加した。酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）を添加する間、水酸化ナトリウムの添加により、ｐＨを７．４に維持した。酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）を添加した後、混合物を室温で一晩、約１８時間にわたり撹拌した。次に、混合物をＣ１８−シリカゲルカラムに添加し、このカラムを脱塩のために蒸留水ですすいだ。次に、溶剤を真空下で除去してから、白色の固体の形態で最終ＲＦ１００２造影剤の生成物を取得した。生成物の同一性を質量分析法により確認した。
【００９６】
実施例３−ＲＦ１００３の製造
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図２に示す方法に従って、ＲＦ１００３化合物を製造した。
【００９７】
クロロ酢酸メチル（２１．７ｇ、２０ミリモル）及びヒドラジン一水和物（１００ｇ）を添加して、ピリジン（４０ｍｌ）及びメタノール（３０ｍｌ）の混合物７０ｍｌに溶解させた。混合物を４８時間にわたって還流させた。次に、溶剤を減圧下で除去した。粗生成物をメタノール−トルエン中での結晶化により精製したところ、生成物（化合物１）が、無色の針状の形態で得られた。
【００９８】
ＤＴＰＡ一無水物（５．３６ｇ、１４．３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１５ｇ）及びＤＭＳＯ（６０ｍｌ）をシングルネックフラスコ中で混合してから、化合物１（０．５７ｇ、５．５ミリモル）を室温でゆっくりと添加した。混合物を２４時間撹拌した後、濾過した。溶液の量を、真空下の回転式蒸発によって１／３まで減少させた後、１００ｍｌのトルエンを添加した。得られた白色の固体残留物を濾過後乾燥させた。分取用Ｃ１８カラム（３００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。蒸留水でカラムを溶出した。精製画分を合わせて、乾燥まで蒸発させることにより、白色の固体として０．８ｇのＲＦ１００３リガンドを得た。
【００９９】
ＲＦ１００３のリガンド（１．０ミリモル）を水（６０ｍｌ）に溶解させた後、酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）（１．０ミリモル）をゆっくりと添加した。酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）を添加する間、水酸化ナトリウムの添加により、ｐＨを７．４に維持した。酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）を添加した後、混合物を室温で一晩、約１８時間にわたり撹拌した。次に、混合物をＣ１８−シリカゲルカラムに添加し、このカラムを脱塩のために蒸留水で溶出した。次に、溶剤を真空下で除去してから、白色の固体として最終ＲＦ１００３造影剤の生成物を取得した。生成物の同一性を質量分析法により確認した。
【０１００】
実施例４−ＲＦ１００４の製造
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図３に示す方法に従って、ＲＦ１００４化合物を製造した。
【０１０１】
ＤＴＰＡ一無水物を、実施例１に概説したように、Ｓ．Ｈａｌｐｅｒｎら（１９８３）によって記載されている一般的方法を改変して合成した。
【０１０２】
ＤＴＰＡ一無水物（５．３６ｇ、１４．３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１５ｇ）及びＤＭＳＯ（６０ｍｌ）をシングルネックフラスコ中で混合してから、エチレンジアミン（０．３３ｇ、５．５ミリモル）を室温でゆっくりと添加した。混合物を２４時間撹拌した後、濾過した。溶液を真空下の回転式蒸発によって１／３まで減少させた後、１００ｍｌのトルエンを添加した。得られた白色の固体残留物を濾過後乾燥させた。分取用Ｃ１８カラム（３００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。蒸留水でカラムを溶出した。精製画分を合わせて、乾燥まで蒸発させることにより、薄い黄色の固体として０．９ｇのＲＦ１００４リガンド生成物を得た。
【０１０３】
ＲＦ１００４のリガンド（１．０ミリモル）を水（６０ｍｌ）に溶解させた後、酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）（１．０ミリモル）をゆっくりと添加した。酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）を添加する間、水酸化ナトリウムの添加により、ｐＨを７．４に維持した。酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）を添加した後、混合物を室温で一晩、約１８時間にわたり撹拌した。次に、混合物をＣ１８−シリカゲルカラムに添加し、このカラムを脱塩のために蒸留水で溶出した。溶剤を真空下で除去してから、白色の固体として最終ＲＦ１００４造影剤の生成物を取得した。生成物の同一性を質量分析法により確認した。
【０１０４】
実施例５−ＲＦ１００５の製造
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図４に示す方法に従って、ＲＦ１００５化合物を製造した。
【０１０５】
ジエチレントリアミン五酢酸（３９．３ｇ、０．１モル）をピリジン（５０ｇ）に懸濁させた後、酢酸無水物（４０．８ｇ、０．４モル）を添加した。次に、混合物を６５℃に加熱した後、温度を２４時間にわたって維持した。生成物ＤＴＰＡ−二無水物を濾過し、酢酸無水物及びエーテルで洗浄した後、乾燥させた。
【０１０６】
Ｃｌｉｖｅ  Ｊｏｌｌｅｙら（ＡｐｐＬ  Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ，Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．７，ｐｐ．６２３−−６２６，１９９６）により記載されている一般方法に従って、ＤＴＰＡモノヒドラジドを合成した。環状ジエチレントリアミン五酢酸無水物（１０ｇ）を水（１００ｍｌ）に添加し、ヒドラジン（２．２ｍｌ）を添加した。溶液を室温で５時間撹拌した後、減圧下で乾燥まで蒸発させた。次に、ガラス質の残留物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）と一緒に粉砕して、白色の粉末を形成し、これを濾過によって回収してから、真空下で乾燥させた。次に、固体を水（２０ｍｌ）に溶解させて、溶液を形成し、これを陰イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。陰イオン交換のために、この溶液（２０ｍｌ）を、１Ｍギ酸、次いで水で洗浄しておいたＤｏｗｅｘ−１  １ｘ８−２００樹脂（５００ｍｌベッド容量）のカラムにロードした。次の３つの画分を溶離した；水を含む画分１（２．５Ｌ）、０．２Ｍギ酸を含む画分２（２．５Ｌ）及び１Ｍ塩酸を含む画分３（２．５Ｌ）。次に、画分２を乾燥まで蒸発させて、５５％の収率で、白色の粉末として、生成物、ＤＴＰＡモノヒドラジドを取得した。
【０１０７】
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン塩酸塩（シクレンＨＣｌ塩、４．０ｇ、１２．７ミリモル）を蒸留水（２０ｍｌ）に溶解させた。６Ｎ水酸化カリウム（ＫＯＨ）の添加により、ｐＨを８．５に調節した。クロロ酢酸（５．４ｇ、５７ミリモル）を添加した後、混合物を温度７５℃に加熱した。温度を２４時間維持すると同時に、６Ｎ  ＫＯＨの添加によりｐＨを９〜１０に維持した。次に、混合物を室温に冷却し、混合物のｐＨを２に調節する量で、６Ｎ  ＨＣｌを添加した。次に、懸濁液の温度を４℃に冷却し、温度を４時間維持してから、濾過した。粗生成物を６Ｎ  ＨＣｌ中で再結晶化させ、白色の固体として、生成物、２，２’，２’’，２’’’−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（ＤＯＴＡ）（４．５ｇ、８８％収率）を取得した（ｍ．ｐ．２６４℃）。
【０１０８】
ＤＯＴＡ（２．２ｇ、５ミリモル）を蒸留水（１００ｍｌ）に溶解させた。混合物のｐＨを４．８に調節するのに十分な量で、ＮａＯＨを添加した。混合物を温度４℃に冷却し、撹拌した。Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、１．９２ｇ、１０ミリモル）を混合物に添加した後、ＤＴＰＡモノヒドラジド（２．８５ｇ、７ミリモル）を添加した。次に、混合物を４℃で１時間撹拌した。次いで、温度を室温まで上げ、２４時間維持した。分取用Ｃ１８カラム（３００ｇ）を用いて、精製を実施した。蒸留水でカラムを溶出した。精製画分を合わせて、乾燥まで蒸発させることにより、白色の固体として０．５ｇのＲＦ１００５リガンドを得た。
【０１０９】
ＲＦ１００５のリガンド（１．０ミリモル）を水（６０ｍｌ）に溶解させた後、酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）（１．０ミリモル）をゆっくりと添加した。酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）を添加する間、水酸化ナトリウムの添加により、ｐＨを７．４に維持した。酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）の添加後、混合物を一晩、約１８時間にわたり還流させた。次に、混合物をＣ１８−シリカゲルカラムに添加し、このカラムを脱塩のために蒸留水で溶出した。次に、溶剤を真空下で除去してから、茶色の固体として最終ＲＦ１００５造影剤の生成物を取得した。生成物の同一性を質量分析法により確認した。
【０１１０】
実施例６−ＲＦ１００６の製造
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図５に示す方法に従って、ＲＦ１００６化合物を製造した。
【０１１１】
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン塩酸塩（シクレン、１．９ｇ、６ミリモル）を蒸留水（６０ｍｌ）に溶解させ、６Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の添加により、ｐＨを８．５に調節した。溶液を４℃に冷却した後、ＤＯＰＡ−無水物（３．０ｇ、８ミリモル）を添加した。混合物を４℃で２時間撹拌した。次に、温度を室温まで上げて、４８時間維持した。分取用Ｃ１８カラム（３００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにより、混合物を精製した。蒸留水でカラムを溶出した。精製画分を合わせて、乾燥まで蒸発させることにより、黄色の固体の形態で２．４ｇの化合物２を得た。
【０１１２】
化合物２（２．０ｇ、３．７ミリモル）を蒸留水（６０ｍｌ）に溶解させ、ＫＯＨの添加により、ｐＨを８に調節した。クロロ酢酸（２．１ｇ、２２．３ミリモル）を添加した後、混合物を７０℃に加熱した。温度を２４時間維持すると同時に、６Ｎ  ＫＯＨの添加によりｐＨを８〜９に維持した。次に、混合物を冷却し、ｐＨ２に混合物を調節するように、６Ｎ  ＨＣｌを添加した。次に、温度を４℃に調節し、この温度を４時間維持した後、濾過した。分取用Ｃ１８カラム（３００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにより、混合物を精製した。蒸留水でカラムを溶出した。精製画分を合わせて、乾燥まで蒸発させることにより、茶色の固体として２．４ｇのＲＦ１００６リガンドを得た。
【０１１３】
ＲＦ１００６のリガンド（１．０ミリモル）を水（６０ｍｌ）に溶解させた後、酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）（１．０ミリモル）をゆっくりと添加した。酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）を添加する間、水酸化ナトリウムの添加により、ｐＨを７．４に維持した。酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）を添加した後、混合物を室温で付近にわたり（over nigh）、約１８時間にわたり還流させた。次に、混合物を脱塩のために蒸留水ですすいだＣ１８−シリカゲルカラムに添加た。次に、溶剤を真空下で除去してから、茶色の固体の形態で最終ＲＦ１００６造影剤の生成物を取得した。生成物の同一性を質量分析法により確認した。
【０１１４】
実施例７−ＲＦ１１０１の製造
2014515750.tif 000010
図６に示す方法に従って、ＲＦ１１０１化合物を製造した。
【０１１５】
Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ．（１９９７，８０，１１８３−１１８９）に概説されている文献の方法に従って、ＥＤＴＡ一無水物を合成した。シクレン（１．８８ｇ、１０ミリモル）を温度６０℃で無水クロロホルム（１００ｍｌ）に溶解させた後、ＥＤＴＡ一無水物（４．２８ｇ、１２ミリモル）をゆっくりと添加した。シクレンが消費されるまで、反応をモニターした。次に、溶剤を蒸留によって除去してから、得られた粗ＥＤＴＡ一無水物の生成物（化合物３）は、精製しなかった。
【０１１６】
化合物３（４．０ミリモル）を蒸留水（６０ｍｌ）に溶解させ、ＫＯＨを添加することにより、ｐＨを８に調節した。次にクロロ酢酸（２４．０ミリモル）を添加した。次に、混合物を温度７５℃に加熱した。この温度を２４時間にわたり維持すると同時に、６Ｎ  ＫＯＨの添加によりｐＨを８〜９に維持した。次いで、混合物を冷却し、６Ｎ  ＨＣｌを添加して、混合物をｐＨ２に調節した。次に、温度を４℃に調節し、この温度を４時間維持した後、濾過した。分取用Ｃ１８カラム（３００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにより、混合物を精製した。蒸留水でカラムを溶出した。精製画分を合わせて、乾燥まで蒸発させることにより、１．５ｇの化合物４（ＲＦ１１０１リガンド）を得た。
【０１１７】
ＲＦ１１０１のリガンド（１．０ミリモル）を水（６０ｍｌ）に溶解させた後、酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）（１．０ミリモル）をゆっくりと添加した。酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）を添加する間、水酸化ナトリウムの添加により、ｐＨを７．４に維持した。酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）の添加後、混合物を室温で一晩、約１８時間にわたり還流させた。次に、混合物をＣ１８−シリカゲルカラムに添加し、このカラムを脱塩のために蒸留水で溶出した。次に、溶剤を真空下で除去してから、茶色の固体として最終ＲＦ１１０１造影剤の生成物を取得した。生成物の同一性を質量分析法により確認した。
【０１１８】
実施例８−ＲＦ１１０２の製造
2014515750.tif 000011
図７に示す方法に従って、ＲＦ１１０２化合物を製造した。
【０１１９】
Ｃｌｉｖｅ  Ｊｏｌｌｅｙら（ＡｐｐＬ  Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．７，ｐｐ．６２３−−６２６，１９９６）により記載されている一般方法に従って、ＥＤＴＡモノヒドラジドを合成した。ＥＤＴＡ一無水物（１０．０ｇ）を水（１００ｍｌ）に添加し、ヒドラジン（３．２ｍｌ）を添加した。溶液を室温で一晩、約１８時間にわたり撹拌した後、減圧下で乾燥まで蒸発させた。ガラス質の残留物をジエチルエーテルと一緒に粉砕して、白色の粉末を形成し、これを濾過によって回収してから、真空下で乾燥させた。固体の残留物を水（２０ｍｌ）に溶解させて、溶液を形成し、これを陰イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。陰イオン交換のために、この溶液（２０ｍｌ）を、１Ｍギ酸に続き水で洗浄しておいたＤｏｗｅｘ−１  １ｘ８−２００樹脂（５００ｍｌベッド容量）のカラムにロードした。次の３つの画分を溶離した；水を含む画分１（２．５Ｌ）、０．２Ｍギ酸を含む画分２（２．５Ｌ）及び１Ｍ塩酸を含む画分３（２．５Ｌ）。次に、画分２を乾燥まで蒸発させて、５０〜６０％の収率で、白色の粉末として、ＥＤＴＡモノヒドラジドの生成物を取得した。
【０１２０】
ＤＯＴＡ（２．２ｇ、５ミリモル）を蒸留水（１００ｍｌ）に溶解させ、ＮａＯＨを添加することにより、ｐＨを４．８に調節した。次に、混合物を温度４℃に冷却し、３０分間撹拌した。次いで、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、１．９２ｇ、１０ミリモル）を混合物に添加した後、ＥＤＴＡモノヒドラジド（７ミリモル）を添加した。次に、混合物を１時間撹拌し、温度を４℃に維持した。次いで、温度を２４時間にわたり室温に調節した。分取用Ｃ１８カラム（３００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにより、混合物を精製した。蒸留水でカラムを溶出した。精製画分を合わせて、乾燥まで蒸発させることにより、白色の固体として０．５ｇのＲＦ１１０２リガンドを得た。
【０１２１】
ＲＦ１１０２のリガンド（１．０ミリモル）を水（６０ｍｌ）に溶解させた後、酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）（１．０ミリモル）をゆっくりと添加した。酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）を添加する間、水酸化ナトリウムの添加により、ｐＨを７．４に維持した。酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）を添加した後、混合物を室温で一晩、約１８時間にわたり還流させた。次に、混合物をＣ１８−シリカゲルカラムに添加し、このカラムを脱塩のために蒸留水で溶出した。溶剤を真空下で除去してから、茶色の固体として最終ＲＦ１１０２造影剤の生成物を取得した。生成物の同一性を質量分析法により確認した。
【０１２２】
実施例９−ＲＦ１１０３の製造
2014515750.tif 000012
図８に示す方法に従って、ＲＦ１１０３化合物を製造した。
【０１２３】
米国特許第３，６２１，０１８号明細書（Ｒａｙｍｏｎｇ  Ｒ．Ｈｉｎｄｅｒｓｉｎｎ  ｅｔ  ａｌ．）に概説されている一般方法に従って、ＮＴＡ無水物を合成した。シクレン（１．８８ｇ、１０ミリモル）を温度６０℃で無水クロロホルム（１００ｍｌ）に溶解させた。次いで、ＮＴＡ無水物（１２ミリモル）を添加し、反応混合物を撹拌して、シクレンが消費されるまで、温度を維持した。次に、溶剤を蒸留によって除去し、得られた粗ＮＴＡ無水物の生成物（化合物７）は、精製しなかった。
【０１２４】
化合物７（４．０ミリモル）を蒸留水（６０ｍｌ）に溶解させ、ＫＯＨを添加することにより、ｐＨを８に調節した。クロロ酢酸（２４．０ミリモル）を添加した後、混合物を温度７５℃に加熱した。
【０１２５】
この温度を２４時間にわたり維持すると同時に、６Ｎ  ＫＯＨの添加によりｐＨを８〜９に維持した。次いで、混合物を室温に冷却し、６Ｎ  ＨＣｌを添加して、混合物をｐＨ２に調節した。次に、温度を４℃に調節し、この温度を４時間維持した。その後、混合物を濾過した。分取用Ｃ１８カラム（３００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにより、混合物を精製した。蒸留水でカラムを溶出した。精製画分を合わせて、乾燥まで蒸発させることにより、１．３ｇの化合物８（ＲＦ１００３リガンド）を得た。
【０１２６】
ＲＦ１１０３のリガンド（１．０ミリモル）を水（６０ｍｌ）に溶解させた後、酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）（１．０ミリモル）をゆっくりと添加した。酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）を添加する間、水酸化ナトリウムの添加により、ｐＨを７．４に維持した。酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）の添加後、混合物を一晩、約１８時間にわたり還流させた。混合物をＣ１８−シリカゲルカラムに添加し、このカラムを脱塩のために蒸留水ですすいだ。次に、溶剤を真空下で除去してから、茶色の固体として最終ＲＦ１１０３造影剤の生成物を取得した。生成物の同一性を質量分析法により確認した。
【０１２７】
実施例１０−ＲＦ１１０４の製造
2014515750.tif 000013
図９に示す方法に従って、ＲＦ１１０４化合物を製造した。
【０１２８】
ＮＴＡモノヒドラジド（１０ｇ）を水（１００ｍｌ）に添加し、次にヒドラジン（３．２ｍｌ）を添加した。溶液を室温で一晩、約１８時間撹拌した後、減圧下で乾燥まで蒸発させた。ガラス質の残留物をジエチルエーテルと一緒に粉砕して、白色の粉末を形成し、これを濾過によって回収してから、真空下で乾燥させた。次に、残留物を水（２０ｍｌ）に溶解させて、溶液を形成し、これを陰イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。この溶液（２０ｍｌ）を、１Ｍギ酸、次に水で洗浄しておいたＤｏｗｅｘ−１  １ｘ８−２００樹脂（５００ｍｌベッド容量）のカラムにロードした。次の３つの画分を溶出した；水を含む画分１（２．５Ｌ）、０．２Ｍギ酸を含む画分２（２．５Ｌ）及び１Ｍ塩酸を含む画分３（２．５Ｌ）。次に、画分２を乾燥まで蒸発させて、白色の粉末として生成物（ＮＴＡモノヒドラジド）を５５％の収率で取得した。
【０１２９】
ＤＯＴＡ（２．２ｇ、５ミリモル）を蒸留水（１００ｍｌ）に溶解させた。次いで、ＮａＯＨを添加することにより、ｐＨを４．８に調節した。次に、溶液を温度４℃に冷却し、３０分間撹拌した。次いで、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、１．９２ｇ、１０ミリモル）を混合物に添加した後、ＮＴＡモノヒドラジド（７ミリモル）を添加した。混合物を１時間撹拌し、温度を４℃に維持した。次いで、温度を２４時間にわたり室温に調節維持した。分取用Ｃ１８カラム（３００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにより、混合物を精製した。蒸留水でカラムを溶出した。精製画分を合わせて、乾燥まで蒸発させることにより、白色の固体の形態でＲＦ１１０４リガンド（化合物９）を得た。
【０１３０】
ＲＦ１１０４のリガンド（１．０ミリモル）を水（６０ｍｌ）に溶解させた後、酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）（１．０ミリモル）をゆっくりと添加した。酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）を添加する間、水酸化ナトリウムの添加により、ｐＨを７．４に維持した。酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）の添加後、混合物を室温で一晩、約１８時間にわたり還流させた。混合物を脱塩のために蒸留水ですすいだＣ１８−シリカゲルカラムに添加した。溶剤を真空下で除去してから、最終ＲＦ１００４造影剤の生成物を茶色の固体の形態で取得した。生成物の同一性を質量分析法により確認した。
【０１３１】
実施例１１−ＲＦ１１０５の製造
2014515750.tif 000014
図１０に示す方法に従って、ＲＦ１１０５化合物を製造した。
【０１３２】
ＤＯＴＡ（２．２ｇ、５ミリモル）を蒸留水（１００ｍｌ）に溶解させた。次いで、ＮａＯＨを添加することにより、ｐＨを４．８に調節した。次に、溶液を温度４℃に冷却し、３０分間撹拌した。次に、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、１．９２ｇ、１０ミリモル）を混合物に添加した後、ｐ−アミノアニリン（７ミリモル）を添加した。次いで、混合物を１時間撹拌してから、濾過した。次に、温度を室温に調節し、２４時間にわたり維持した。分取用Ｃ１８カラム（３００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにより、混合物を精製した。水中１０％メタノールでカラムを溶出した。精製画分を合わせて、乾燥まで蒸発させることにより、白色の固体として化合物１０を得た。
【０１３３】
ＥＤＴＡ一無水物（１５．０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１５．０ｇ）及びＤＭＳＯ（６０ｍｌ）をシングルネックフラスコ中で混合してから、化合物１０（５．０ミリモル）を室温でゆっくりと添加した。次いで、混合物を４８時間撹拌した後、濾過した。次に、真空下の回転式蒸発により溶液の量を１／３まで減少させた後、１００ｍｌのトルエンを添加した。得られた白色の固体残留物を濾過後乾燥させた。分取用Ｃ１８カラム（３００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーによって、混合物を精製した。蒸留水でカラムを溶出した。精製画分を合わせて、乾燥まで蒸発させることにより、白色の固体の形態でＲＦ１１０５リガンド（化合物１１）を得た。
【０１３４】
ＲＦ１１０５のリガンド（１．０ミリモル）を水（６０ｍｌ）に溶解させた後、酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）（１．０ミリモル）をゆっくりと添加した。酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）を添加する間、水酸化ナトリウムの添加により、ｐＨを７．４に維持した。酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）を添加した後、混合物を室温で一晩、約１８時間にわたり還流させた。次に、混合物をＣ１８−シリカゲルカラムに添加し、このカラムを脱塩のために蒸留水ですすいだ。溶剤を真空下で除去してから、ＲＦ１１０５造影剤の生成物を白色の固体として取得した。生成物の同一性を質量分析法により確認した。
【０１３５】
実施例１２−ＲＦ１１０７の製造
2014515750.tif 000015
図１１に示す方法に従って、ＲＦ１１０７化合物を製造した。
【０１３６】
ＮＴＡ無水物（１５．０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１５．０ｇ）及びＤＭＳＯ（６０ｍｌ）をシングルネックフラスコ中で混合してから、化合物１０（５．０ミリモル）を室温でゆっくりと添加した。次いで、混合物を４８時間撹拌した後、濾過した。真空下の回転式蒸発により溶液の量を１／３まで減少させた後、１００ｍｌのトルエンを添加した。次に、得られた白色の固体残留物を濾過後乾燥させた。分取用Ｃ１８カラム（３００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーによって、混合物を精製した。蒸留水でカラムを溶出した。精製画分を合わせて、乾燥まで蒸発させることにより、ＲＦ１１０７リガンド（化合物１２）を白色の固体として得た。
【０１３７】
ＲＦ１１０７のリガンド（１．０ミリモル）を水（６０ｍｌ）に溶解させた後、酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）（１．０ミリモル）をゆっくりと添加した。酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）を添加する間、水酸化ナトリウムの添加により、ｐＨを７．４に維持した。酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）の添加後、混合物を室温で一晩、約１８時間にわたり還流させた。混合物をＣ１８−シリカゲルカラムに添加し、このカラムを脱塩のために蒸留水ですすいだ。溶剤を真空下で除去してから、ＲＦ１１０７造影剤の生成物を白色の固体として取得した。生成物の同一性を質量分析法により確認した。
【０１３８】
実施例１３−ＲＦ１２０１の製造
2014515750.tif 000016
図１２に示す方法に従って、ＲＦ１２０１化合物を製造した。
【０１３９】
化合物１３：ＤＭＦ中のビスインドールヒドラジドの氷冷溶液に、塩化クロロアセチルを滴下しながら添加して、化合物１３を合成した後、室温で１時間撹拌した。次に、反応フラスコ中の内容物を炭酸水素ナトリウム溶液中にゆっくりと注ぎ込み、得られた沈殿物を濾過、洗浄してから、１１０℃のオーブン内で乾燥させた。乾燥した生成物（収率：８０％）を白色固体として取得した。ｍ／ｚ（ＦＡＢ）５８９，５９１，５９３（Ｍ−Ｈ）。
【０１４０】
ＲＦ１２０１リガンド：窒素下で撹拌しながら、アセトニトリル（４０ｍｌ）中のＤＯ３Ａ臭化水素酸トリエステル（２．８ｇ、５ミリモル）に、トリエチルアミン（０．５０ｇ、５ミリモル）と化合物１３（１．１８ｇ、２ミリモル）を添加した。混合物を穏やかな還流まで４８時間にわたって加熱した。次に、反応混合物を冷却し、濾過してから、濾過物を減圧下で乾燥まで蒸発させると、黄色のゴムが残った。生成物を最小量のクロロホルムに溶解させた後、２０：１：１のクロロホルム：メタノール：イソプロピルアミンを溶出剤として用いて、シリカゲルによるクロマトグラフィーに付すことにより、黄色の固体が得られた。粗生成物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、この溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を注意深く添加した。溶液を室温で２４時間撹拌しながら維持した後、溶剤を減圧下で除去した。次いで、ジクロロメタン（４０ｍｌ）を添加し、２回蒸発させた後、エーテルを用いて、２回同様の処理を実施した。固体残留物を最小量のＤＭＦに溶解させ、溶液に曇りが生じるまでＴＨＦを滴下しながら添加した後、一晩静置した。結晶性粉末を回収し、ＴＨＦ（２×２０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥することにより薄黄色の粉末を得た。
【０１４１】
ＲＦ１２０１：ＲＦ１２０１リガンド（１．０ミリモル）を水（６０ｍｌ）に溶解させた後、酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）（１．０ミリモル）をゆっくりと添加した。添加の間、水酸化ナトリウムの添加により、ｐＨを７．４に維持した。添加後、混合物を一晩還流させた。脱塩のために混合物をＣ１８−シリカゲルカラムに添加し、このカラムを蒸留水ですすいだ。溶剤を真空下で除去してから、生成物を白色の固体として取得した。生成物の同一性を質量分析法により確認した。
【０１４２】
実施例１４−ＲＦ１２０２の製造
2014515750.tif 000017
図１３に示す方法に従って、ＲＦ１２０２化合物を製造した。
【０１４３】
化合物１４：窒素下で撹拌しながら、アセトニトリル（４０ｍｌ）中の化合物１３（１．１８ｇ、２ミリモル）とトリエチルアミン（０．２０ｇ、２ミリモル）の混合物に、ＤＯ３Ａ臭化水素酸トリエステル（１．１２ｇ、２ミリモル）を添加した（Ｂｒｙｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，１９（８），１５０５−１５０９に記載されている通り）。混合物を穏やかな還流まで４８時間にわたって加熱した。次に、反応混合物を冷却し、濾過してから、濾過物を減圧下で乾燥まで蒸発させると、黄色のゴムが残った。生成物を最小量のクロロホルムに溶解させた後、２０：１：１のクロロホルム：メタノール：イソプロピルアミンを溶出剤として用いて、シリカゲルによるクロマトグラフィーに付すことにより、黄色の固体が得られた。
【０１４４】
ＲＦ１２０２リガンド（化合物１５）：窒素下で撹拌しながら、アセトニトリル（４０ｍｌ）中の化合物１４（２．１３ｇ、２ミリモル）とトリエチルアミン（０．２０ｇ、２ミリモル）の混合物に、ジエチレントリアミン−テトラ−ｔ−ブチルアセテート（１．２３ｇ、２．２ミリモル）を添加した。混合物を穏やかな還流まで４８時間にわたって加熱した。次に、反応混合物を冷却し、濾過してから、濾過物を減圧下で乾燥まで蒸発させると、黄色のゴムが残った。生成物を最小量のクロロホルムに溶解させた後、３％メタノール−ジクロロメタンを溶出液として用いて、シリカゲルによるクロマトグラフィーに付すことにより、黄色の固体を得た。この固体をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、この溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を注意深く添加した。溶液を室温で２４時間撹拌しながら維持した後、溶剤を減圧下で除去した。次いで、ジクロロメタン（４０ｍｌ）を添加し、２回蒸発させた後、ＴＨＦを用いて、２回同様の処理を実施した。固体残留物を最小量のＤＭＦに溶解させ、溶液に曇りが生じるまでＴＨＦを滴下しながら添加した。溶液を一晩静置した。結晶性粉末を回収し、ＴＨＦ（２×２０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥することにより、黄色の粉末を得た。
【０１４５】
ＲＦ１２０２：化合物１５（１．０ミリモル）を水（６０ｍｌ）に溶解させた後、酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）（１．０ミリモル）をゆっくりと添加した。添加の間、水酸化ナトリウムの添加により、ｐＨを７．４に維持した。添加後、混合物を一晩還流させた。脱塩のために、混合物をＣ１８−シリカゲルカラムに添加し、このカラムを蒸留水ですすいだ。溶剤を真空下で除去してから、生成物を白色の固体として取得した。生成物の同一性を質量分析法により確認した。
【０１４６】
実施例１５−ＲＦ１２０３の製造
2014515750.tif 000018
図１４に示す方法に従って、ＲＦ１２０３化合物を製造した。
【０１４７】
ＲＦ１２０３リガンド（化合物１６）：窒素下で撹拌しながら、アセトニトリル（４０ｍｌ）中の化合物１４（２．１３ｇ、２ミリモル）とトリエチルアミン（０．２０ｇ、２ミリモル）の混合物に、ＤＴＰＡ−モノヒドラジド（０．８９ｇ、２．２ミリモル）を添加した（Ｊｏｌｌｅｙ，Ｃ．，Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．，１９９６，４７（７），６２３−６２６）。混合物を穏やかな還流まで４８時間にわたって加熱した。次に、反応混合物を冷却し、濾過してから、濾過物を減圧下で乾燥まで蒸発させると、黄色のゴムが残った。生成物を最小量の１０％ＮａＨＣＯ３溶液に溶解させた後、１０％アセトニトリル−水を溶出剤として用いて、Ｃ１８−シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーに付すことにより、黄色の固体を得た。これをＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、この溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を注意深く添加した。溶液を室温で２４時間撹拌しながら維持した後、溶剤を減圧下で除去した。次いで、ジクロロメタン（４０ｍｌ）を添加し、２回蒸発させた後、ＴＨＦを用いて、２回同様の処理を実施した。固体残留物を最小量のＤＭＦに溶解させ、溶液に曇りが生じるまでＴＨＦを滴下しながら添加した。溶液を一晩静置した。結晶性粉末を回収し、ＴＨＦ（２×２０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥することにより、黄色の粉末を得た。
【０１４８】
ＲＦ１２０３：化合物１６（１．０ミリモル）を水（６０ｍｌ）に溶解させた後、酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）（１．０ミリモル）をゆっくりと添加した。添加の間、水酸化ナトリウムの添加により、ｐＨを７．４に維持した。添加後、混合物を一晩還流させた。脱塩のために、混合物をＣ１８−シリカゲルカラムに添加し、このカラムを蒸留水ですすいだ。溶剤を真空下で除去した後、生成物を白色の固体として取得した。生成物の同一性を質量分析法により確認した。
【０１４９】
実施例１３−ｉｎ  ｖｉｖｏでの造影剤のＭＲＩ分析
方法及び材料
上の実施例１〜１１に概説した方法に従って、造影剤を製造した。ラット（２５０〜３００ｇ−入手先は不明）を以下に詳述する試験に用いた。
【０１５０】
処理及び試験はすべて、日中実施した。動物は、実験動物の管理及び使用規準（Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｎｉｍａｌｓ）に記載されている指針に従って、収容及び試験した（Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ，１９８４；１９９３）。すべてのプロトコルが、Ｔｈｅ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅの承認を得た。
【０１５１】
ラットでのＭＲＩ
イソフルラン（５％誘導、１〜２％維持）の投与により、ラットを麻酔し、動物ホルダーに配置した。ベースライン条件を取得するために、結紮の前に、ラットの血圧及び心拍数をモニターした。無菌の条件下で、ラットを左主幹冠動脈の結紮に付した。結紮の間、ラットの左胸郭を第４肋間腔で、切開することにより、心筋を露出させた。心膜を切開し、６−０プロレンを用いて、２時間にわたり、左主幹冠動脈をその起点から２〜４ｍｍの地点に結紮した。その後、結紮を除去することにより、心筋組織を再潅流させた。結紮手術の後、ブピバカインとシカトリン（Ｃｉａｔｒｉｎ）を切開部に適用した。切開部を層状に閉じて、炎症を治療するため、ケトプロフェン（５ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射した。
【０１５２】
心筋の再潅流の開始から４時間後に、造影剤を静脈内に注射した。結紮手術及び造影剤の投与中に、血圧及び心拍数をモニターした。ラットの体温を直腸プローブでモニターし、循環温水により、生理的レベルに維持した。ラットは、麻酔から回復後、個別に収容した。
【０１５３】
造影剤の投与から約４〜１６時間後、ラットをチオブタバルビタール（１００ｍｇ／ｋｇ）の筋内注射により麻酔して、ＭＲＩ画像化のためにブリティッシュコロンビア大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ）のライフサイエンスセンター（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｅｎｔｒｅ）に輸送した。その後、ラットを７Ｔｅｌｓａ磁気画像機内部に配置する。スピン励起及び信号受信のために、ボリュームクワドラチャ（Ｖｏｌｕｍｅ  ｑｕａｄｒａｔｕｒｅ）共鳴装置を用いた。心臓全体の画像を２３４ｘ２３４ミクロンの面内分解能で撮影した。ＥＫＧ信号にトリガーしたマルチスライスＴｒｕｅ−ＦＩＳＰパルスシーケンス（ｍｕｌｔｉ−ｓｌｉｃｅ  Ｔｒｕｅ−ＦＩＳＰ  ｐｕｌｓｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を用いて、１ｍｍのスライス厚を取得した。梗塞心筋と生存心筋との間に最適のコントラストを達成するために、パルスシーケンスパラメータを初期スキャン中に最適化した。合計画像化時間は、ラットの準備及び配置を含め、約６０分であった。
【０１５４】
次に、過剰量のペントバルビタール（＞１２０ｍｇ／ｋｇ）の投与により、ラットを直ちに安楽死させた。ラットの胸壁を開き、壊死組織の固定及び染色のために心臓を摘出した。ＭＲ画像と組織サンプル組織学を比較した。
【０１５５】
結果
ＲＦ１００２
上の実施例１に概説した方法に従って、造影剤ＲＦ１００２を製造した。前述した手順に従い、４匹のラットからなる２グループに造影剤ＲＦ１００２を５ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。得られたＭＲ画像及び対応する組織サンプルをそれぞれ図１５及び１６に示す。
【０１５６】
結果は、組織サンプルの染色によってみとめられる壊死組織が、ＭＲ画像でコントラスト強調を呈示する同じ領域と一致することを示している。これらの結果から、造影剤が、組織サンプルの壊死組織部分に結合したことがわかる。ＭＲＩでのコントラスト強調の鮮明度は、より高い用量の造影剤の方がはっきりしている。
【０１５７】
ＲＦ１００３
上の実施例２に概説した方法に従って、造影剤ＲＦ１００３を製造した。前述した手順に従い、４匹のラットからなる２グループに造影剤ＲＦ１００３を５ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。得られたＭＲ画像及び対応する組織サンプルをそれぞれ図１７及び１８に示す。
【０１５８】
結果は、組織サンプルの染色によってみとめられる壊死組織が、ＭＲ画像でコントラスト強調を呈示する同じ領域と一致することを示している。これらの結果から、造影剤が、組織サンプルの壊死組織部分に結合したことがわかる。ＭＲＩでのコントラスト強調の鮮明度は、より高い用量の造影剤の方がはっきりしている。
【０１５９】
ＲＦ１００４
上の実施例３に概説した方法に従って、造影剤ＲＦ１００４を製造した。前述した手順に従い、４匹のラットからなる２グループに造影剤ＲＦ１００４を５ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。得られたＭＲ画像及び対応する組織サンプルをそれぞれ図１９及び２０に示す。
【０１６０】
結果は、組織サンプルの染色によってみとめられる壊死組織が、ＭＲ画像でコントラスト強調を呈示する同じ領域と一致することを示している。これらの結果から、造影剤が、組織サンプルの壊死組織部分に結合したことがわかる。ＭＲＩでのコントラスト強調の鮮明度は、より高い用量の造影剤の方がはっきりしている。
【０１６１】
前述した実施形態は、あくまで例として示すものである。本明細書に添付の特許請求の範囲によってのみ定められる範囲から逸脱することなく、当業者によって、特定の実施形態に改変、変更及び変形を実施することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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