(57)【要約】本発明は、式Ｉ：2014515349.tif 000255 （式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｙ、Ｚおよびｖは明細書中で定義の通り。）で示される化合物および製薬的に許容されるその誘導体、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を含む組成物、ならびに式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその誘導体の有効量をそれを必要とする動物に投与することを含む疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、およびＩＢＳなどの疾患を治療または予防する方法に関する。
2014515349.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014515349.tif 000224
（式中、Ａｒ１は、
【化２】
2014515349.tif 000225
であり；
Ｙは、
【化３】
2014515349.tif 000226
であり；
Ａｒ２は、
【化４】
2014515349.tif 000227
であり；
Ａｒ３は、非置換または１若しくは２個の独立して選択されたＲ６基で置換の３〜７員のヘテロ環であり；
Ｚは、  
（ａ）非置換または１若しくは２個の−ＯＲ１２基で置換の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（ｂ）非置換または１若しくは２個の−ＯＲ１２基で置換の−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
（ｃ）−ＯＲ１２、あるいは、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７
であり；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、単結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレンであり、それぞれの（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレンは非置換かまたは１若しくは２個の−ＯＲ７基で置換されており；
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、またはＯＣＨ２（ハロ）であり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、またはフェニルであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮ−ＯＲ７であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して：
（ａ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２；
（ｂ）二つのＲ３基は一緒になって＝Ｏを形成；  
（ｃ）二つのＲ３基は一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成し、該架橋は非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ１３で置換され、（Ｃ２−Ｃ６）架橋の中に−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいてもよく；あるいは、
（ｄ）二つのＲ３基は一緒になって、
【化５】
2014515349.tif 000228
を形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）２、−Ｃ（ハロ）３、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−ＮＯ２であり；
Ｒ５は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
Ａｋは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレンまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレンであり；
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルかまたは二つののＲ６基が一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｒ７は、それぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ９は、それぞれ独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜７員）ヘテロ環、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）ハロアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）ハロアルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＮＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３ＯＲ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＯＲ１３、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＳＲ１３、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｂＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｂＳＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２−（３〜７員）ヘテロ環、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２であり、それぞれにおいて−フェニル、−（３〜７員）ヘテロ環、または−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ１３で置換されており；
Ｒ１０は、それぞれ独立して：
（ａ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、またはフェニルであり、それぞれは非置換かまたは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換され；
（ｂ）ＣＨ２ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２Ｃ（ハロ）３、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＮＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３ＯＲ１３、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３；あるいは、  
（ｃ）隣接する炭素原子上の二つのＲ１０は一緒になって（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンジオキシ架橋を形成し；
Ｒ１２は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２であり；
Ｒ１３は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３は、それぞれ独立して、Ｃ、ＮまたはＯであり；
ここで、Ｙ１、Ｙ２またはＹ３のうち一つだけＯでもよく、Ｙ１、Ｙ２またはＹ３のうち二つまではＮでもよく、Ｙ１、Ｙ２またはＹ３がＮのときはＮは一つのＲ１４基と結合し、Ｙ１、Ｙ２またはＹ３がＣのときはＣは二つのＲ５基と結合し、ただし、Ｙ１、Ｙ２またはＹ３の全てにおいて置換している（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は合計二つまでであり；
ＹａおよびＹｂは、それぞれ独立して、Ｈ、−ハロ、若しくは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＹａおよびＹｂが結合する炭素と一緒になって３〜８員の炭素環を形成し；
【化５ａ】
2014515349.tif 000229
は、  ＝Ｏ、  ＝Ｓ、  ＝Ｃ（Ｒ７）２、  ＝ＣＨ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｎ（Ｒ７）２、または＝Ｎ−ＯＲ５であり；
Ｒａは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）２−ＯＲｃ、−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、または−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒｂは：
（ａ）Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（３〜７員）ヘテロ環、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、または−Ｎ（Ｒｃ）−（３〜７員）ヘテロ環であり、それぞれにおいて−フェニル、−（３〜７員）ヘテロ環、または−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ１３で置換されており；あるいは、  
（ｂ）フェニル、−（５または６員）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒｃ）−フェニル、または−Ｎ（Ｒｃ）−（５〜１０員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ１３で置換されており；
Ｒｃは、それぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１４は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、
【化６】
2014515349.tif 000230
ハロは、それぞれ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｈは０または１の整数であり；
ｋは０または１の整数であり；
ｎは０、１または２の整数であり；
ｍは０、１または２の整数であり；
ｐは０または１の整数であり；
ｑは０、１、２、３または４の整数であり；
ｓは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ｔは０、１、２または３の整数であり；
ｕは０、１、２または３の整数であり；
ｖは０、１、２または３の整数であり；
ｂは１または２の整数であり；ならびに、
ｃが０、１または２の整数であり；  
ここで、Ａｒ１が、
【化７】
2014515349.tif 000231
およびＹが、
【化８】
2014515349.tif 000232
である時、Ａｒ２は、
【化９】
2014515349.tif 000233
ではない。）
で示される化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項２】
Ａｒ１が、
【化１０】
2014515349.tif 000234
Ｙが、
【化１１】
2014515349.tif 000235
Ａｒ２が、
【化１２】
2014515349.tif 000236
ならびに
Ｌ１およびＬ２がそれぞれ独立して単結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項３】
Ｚが、  
（ａ）１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または  
（ｃ）−ＯＨ；  ならびに
ｖ  が１、２または３である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項４】
Ｚが１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、ｖ  が１、２または３であり、およびＡｒ１が、
【化１３】
2014515349.tif 000237
である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項５】
Ａｒ１が、
【化１４】
2014515349.tif 000238
Ｙが、
【化１５】
2014515349.tif 000239
Ｌ１およびＬ２がそれぞれ独立して単結合である、請求項１記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項６】
Ａｒ１が、
【化１６】
2014515349.tif 000240
Ｙが、
【化１７】
2014515349.tif 000241
Ａｒ３が非置換または１若しくは２個の独立して選択されたＲ６基で置換の−（５または６員）芳香族ヘテロ環であり；
Ｚが、  
（ａ）１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または  
（ｃ）−ＯＨ；  
ｖが１、２または３；ならびに
Ｌ１およびＬ２がそれぞれ独立して単結合である、請求項１記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項７】
Ａｒ１が、
【化１８】
2014515349.tif 000242
Ｙが、
【化１９ａ】
2014515349.tif 000243
【化１９ｂ】
2014515349.tif 000244
Ａｒ３が非置換または１若しくは２個の独立して選択されたＲ６基で置換の−（５または６員）芳香族ヘテロ環であり；
Ｚが、  
（ａ）１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または  
（ｃ）−ＯＨ；  
ｖが１、２または３；
Ｌ１が単結合または−ＣＨ２−；
Ｌ２が単結合；ならびに
ＸがＯである、請求項１記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項８】
Ａｒ１が、
【化２０】
2014515349.tif 000245
である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項９】
Ｙが、
【化２１】
2014515349.tif 000246
である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項１０】
Ｙが、
【化２２】
2014515349.tif 000247
である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項１１】
Ｙが、
【化２３】
2014515349.tif 000248
である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項１２】
Ｙが、
【化２４】
2014515349.tif 000249
である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項１３】
Ｙが、
【化２５】
2014515349.tif 000250
である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項１４】
Ｌ１およびＬ２がそれぞれ独立して単結合である、請求項１５記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項１５】
Ｚが−ＯＨ、１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；およびｖが１または２である、請求項１、２、５および８〜１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項１６】
Ｚが−ＯＨまたは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；およびｖが１または２である、請求項１〜３および５〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項１７】
Ｚが２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル；およびｖが１または２である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項１８】
Ｚが−ＯＨおよびｖが１または２である、請求項１〜３および５〜１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項１９】
Ｚが−ＣＨ２ＯＨおよびｖが１または２である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項２０】
Ｚが−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびｖが１または２である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項２１】
Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）およびｖが１または２である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項２２】
Ａｒ３が非置換または１若しくは２個の独立して選択されたＲ６基で置換の−（５または６員）芳香族ヘテロ環である、請求項１〜５および８〜２１のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項２３】
Ａｒ３がオキサジアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、フランまたはピラゾールであり、それぞれは非置換かまたは１若しくは２個の独立して選択されたＲ６基で置換されている、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項２４】
Ａｒ３が−（５または６員）芳香族ヘテロ環であり、Ｚが−ＯＨまたは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；およびｖが１または２である、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項２５】
式中：
【化２６】
2014515349.tif 000251
．
である、請求項１〜１６および２２〜２４のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項２６】
Ｒ１が−メチル、−ハロまたは−Ｃ（ハロ）３である、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項２７】
Ｒ４が−Ｈまたは−ハロである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項２８】
Ｒ９がそれぞれ独立して−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣ（ハロ）３、または−ＳＯ２Ｃ（ハロ）３、である、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項２９】
Ａｒ２が、
【化２７】
2014515349.tif 000252
Ｒ９ａが−Ｃ（ハロ）３または−ＯＣ（ハロ）３；および
Ｒ９ｂが−Ｈ、−ハロ、−メチルまたは−ＯＣＨ３である、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項３０】
Ａｒ２が、
【化２８】
2014515349.tif 000253
Ｒ９ａが−Ｃ（ハロ）３または−ＯＣ（ハロ）３である、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項３１】
Ａｒ２が、
【化２９】
2014515349.tif 000254
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが独立してＨ、−ハロおよび−メチルより選択される、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項３２】
ｎまたはｐ＝０である、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項３３】
ｍ＝０である、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項３４】
製薬的に許容される誘導体が製薬的に許容される塩である、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む組成物。
【請求項３６】
請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む、動物の疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤまたはＩＢＳを治療または予防するための組成物。
【請求項３７】
請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む、ＴＲＰＶ１の機能を阻害するための組成物。
【請求項３８】
請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤまたはＩＢＳを治療または予防するための方法。
【請求項３９】
請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体の有効量を、ＴＲＰＶ１発現可能細胞に接触させることを含む、ＴＲＰＶ１の機能を阻害する方法。
【請求項４０】
動物の疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤまたはＩＢＳを治療または予防に使用するための、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【請求項４１】
ＴＲＰＶ１機能の阻害に使用するための、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明が属する技術分野
本発明は、式Ｉで示される化合物および製薬的に許容されるその誘導体、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を含む組成物、ならびに式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその誘導体の有効量をそれを必要とする動物に投与することを含む疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、およびＩＢＳなどの疾患を治療または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
疼痛は、患者が医学的なアドバイスと治療を必要とする、最も一般的な症状である。疼痛は急性または慢性でありうる。急性疼痛は通常、自然治癒性（ｓｅｌｆ−ｌｉｍｉｔｅｄ）であるが、慢性疼痛は３か月またはそれ以上の間持続し、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力、および全体的な生活の質において、重大な変化をもたらしうる（非特許文献１）。
【０００３】
さらに、慢性疼痛は、侵害受容性または神経障害性のいずれかに分類されうる。侵害受容性疼痛としては、組織損傷誘発疼痛、および関節炎と関連したもの等の炎症性疼痛が挙げられる。神経障害性疼痛は、末梢または中枢神経系に対する損傷によって引き起こされ、異常な体性感覚過程によって維持される。疼痛過程に対するバニロイド受容体（ＶＲ１）（非特許文献２）における活性に関する多数の証拠が存在する。
【０００４】
侵害受容性疼痛は従来、例えばアセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、およびナプロキセン等の非オピオイド鎮痛薬；またはモルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルホンを含むオピオイド鎮痛薬の投与により対応されている（前掲）。上記の治療に加えて、治療が困難でありうる神経障害性疼痛は、抗てんかん剤（例えば、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、トピラメート、フェニトイン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、ケタミン、デキストロメトルファン）、局所リドカイン（湿疹性神経痛後用）、および三環系抗うつ剤（例えば、フルオキセチン、セルトラリン、およびアミトリプチリン）によっても治療されている。
【０００５】
尿失禁（「ＵＩ」）は、一般に膀胱排尿筋の不安定によって引き起こされる抑制できない排尿である。ＵＩは、医療背景（ｈｅａｌｔｈ  ｃａｒｅ  ｓｅｔｔｉｎｇｓ）および社会の大部分のいずれにおいても、あらゆる年齢およびあらゆる身体的健康レベルの人々に影響を及ぼす。生理的膀胱収縮は、主に膀胱平滑筋における神経節後ムスカリン受容体部位のアセチルコリン誘発刺激に起因する。ＵＩの治療は、膀胱排尿筋過活動の制御に役立つ膀胱弛緩特性を有する薬剤の投与を含む。
【０００６】
ＵＩに対する既存の市販薬による治療は、すべてのクラスのＵＩ患者において完全な成功には至っておらず、重大な有害な副作用を伴わない治療は行われていない。
【０００７】
潰瘍の治療は通常、攻撃的因子の減少または阻害を含む。例えば、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カルシウムなどの制酸剤を使用して胃酸を中和することができる。しかしながら、制酸剤はアルカリ血症を引き起こし、悪心、頭痛、および脱力感をもたらしうる。また、制酸剤は、他の薬剤の血流への吸収を妨げ、下痢を引き起こしうる。
【０００８】
Ｈ２アンタゴニスト、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンも潰瘍の治療に使用されている。Ｈ２アンタゴニストは、胃および十二指腸内のヒスタミンおよび他のＨ２アゴニストによって誘発される胃酸および消化酵素分泌を減少させることによって潰瘍の治癒を促進する。しかしながら、Ｈ２アンタゴニストは、男性の乳房隆起やインポテンツ、および精神的変化（特に、高齢者の）、頭痛、眩暈、悪心、筋肉痛、下痢、発疹、および発熱を引き起こしうる。
【０００９】
Ｈ＋，Ｋ＋  −ＡＴＰａｓｅ阻害剤、例えばオメプラゾールおよびランソプラゾールも潰瘍の治療に使用されている。Ｈ＋，Ｋ＋  −ＡＴＰａｓｅ阻害剤は、酸を分泌する胃によって使用される酵素の産生を抑制する。Ｈ＋，Ｋ＋  −ＡＴＰａｓｅ阻害剤と関係した副作用としては、悪心、下痢、腹部疝痛、頭痛、眩暈、傾眠、皮膚発疹、およびアミノトランスフェラーゼの血漿活性の一時的上昇が挙げられる。
【００１０】
炎症性腸疾患（「ＩＢＤ」）は、腸が炎症を起こす慢性疾患であり、しばしば反復する痙攣性の腹痛および下痢を引き起こす慢性疾患である。２種類のＩＢＤとして、クローン病と潰瘍性大腸炎が挙げられる。
【００１１】
局所腸炎、肉芽腫性回腸炎、および回結腸炎を含みうるクローン病は、腸壁の慢性炎症である。クローン病は、男女で同等に発生し、東欧系のユダヤ人においてより一般的である。クローン病の大部分の症例は、３０歳以前に発症し、大半は１４〜２４歳に発症する。この疾患は通常、腸壁の全層に影響を及ぼす。一般に、この疾患は小腸（回腸）および大腸の下部に影響を及ぼすが、消化管の一部にも発生しうる。
【００１２】
激しい腹痛および下痢は、クローン病と関連した副作用であり、抗コリン薬、ジフェノキシレート、ロペラミド、脱臭アヘンチンキ、またはコデインによって緩和されうる。
【００１３】
クローン病は腸の閉塞を引き起こし、または膿瘍もしくは瘻孔が治癒しない場合、腸の患部を除去するために外科手術が必要となりうる。しかしながらら、外科手術は、疾患を治癒させることがなく、腸が再結合されると炎症が再発する傾向がある。症例のほぼ半数においては、２度目の外科手術が必要である。非特許文献３。
【００１４】
潰瘍性大腸炎は、大腸が炎症を起こし、潰瘍が生じる慢性疾患であり、出血性下痢、激しい腹痛、および発熱の症状をもたらす。潰瘍性大腸炎は通常、１５〜３０歳で発症するが、一部の患者は最初の発作が５０〜７０歳に起こる。クローン病とは異なり、潰瘍性大腸炎は決して小腸に影響を及ぼさず、腸の全層に影響を及ぼすことはない。この疾患は通常、直腸およびＳ状結腸で開始し、最終的に部分的または完全に大腸を通じて広がる。潰瘍性大腸炎の原因は不明である。
【００１５】
潰瘍性大腸炎の治療は、炎症を制御し、症状を軽減し、かつ喪失された体液および栄養を補充するように指示される。抗コリン薬および低用量のジフェノキシレートまたはロペラミドが、軽度の下痢の治療に投与される。さらに強度の下痢には、高用量のジフェノキシレートもしくはロペラミド、または脱臭アヘンチンキまたはコデインが投与される。
【００１６】
過敏性腸症候群（「ＩＢＳ」）は、全胃腸管の運動性の疾患であり、腹痛、便秘、および／または下痢を引き起こす。ＩＢＳの女性患者は、男性患者の３倍である。ＩＢＳにおいては、ストレス、食事制限、薬剤、ホルモン、または刺激剤等の刺激が、胃腸管を異常に収縮させうる。ＩＢＳの症状の発現中、胃腸管の収縮はより強く、かつ頻繁になり、結果として小腸を通じて食物および糞便の急速な通過が生じ、しばしば下痢をもたらす。激しい腹痛は、大腸の強い収縮および大腸における疼痛受容体の感度上昇に起因する。
【００１７】
ＩＢＳの治療は、典型的に、ＩＢＳ患者の食事の改善を含む。しばしば、ＩＢＳ患者は、豆、キャベツ、ソルビトール、およびフルクトースを避けることが推奨される。低脂肪、高繊維食も一部のＩＢＳ患者に役立ちうる。定期的な身体運動も胃腸管の適切な機能を維持する助けになりうる。胃腸管の機能を遅くするプロパンテリンなどの薬剤は、一般にＩＢＳの治療に有効ではない。抗下痢薬、例えばジフェノキシレートおよびロペラミドは、下痢に役立つ。非特許文献４。
【００１８】
特許文献１には、慢性および急性疼痛症状、痒み、ならびに尿失禁の治療に有用なアリールピペラジン化合物が記載されている。
【００１９】
特許文献２には、ＤＧＡＴ阻害剤としてピペリジン／ピペラジン誘導体が記載されている。
【００２０】
特許文献３には、アミロイドβ産生阻害剤としてアミド化合物が記載されている。
【００２１】
特許文献４には、ＭＣＨ受容体アンタゴニストとしてアミド化合物が記載されている。
【００２２】
特許文献５および特許文献６には、ＭＣＨ受容体アンタゴニストとしてピペリジルアミド化合物が記載されている。
【００２３】
特許文献７には、ＰＤＧ２  アンタゴニストとしてアミド化合物が記載されている。
【００２４】
特許文献８には、抗生物質としてビフェニルプロピオールアミド化合物が記載されている。
【００２５】
特許文献９には、ロイコトリエンアンタゴニスト、ホスホリパーゼ阻害剤などとしてフェニルプロピンアミド化合物が記載されている。
【００２６】
特許文献１０には、抗ヘリコバクター薬としてピペラジニルアミド化合物が記載されている。
【００２７】
特許文献１１には、抗真菌薬としてピペラジン化合物が記載されている。
【００２８】
特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、および特許文献２７、特許文献２８、特許文献２９、特許文献３０、特許文献３１、特許文献３２、特許文献３３、および特許文献３４、特許文献３５、特許文献３６、特許文献３７、特許文献３８、特許文献３９、および特許文献４０、特許文献４１、特許文献４２、および特許文献４３は、それぞれ疼痛治療に有用な数種類の化合物が記載されている。
【００２９】
しかしながら、当該技術分野では、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳを治療または予防するために有用な新薬について、明らかな必要性が残されている。本出願におけるいずれの文献の引用も、このような文献が本出願に対する従来技術であることを承認したとは解釈されるべきではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３０】
【特許文献１】国際公開第０２／０８２２１号
【特許文献２】国際公開第２００９／１４７１７０号
【特許文献３】国際公開第２００５／１１５９９０号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／０２４５５００号明細書
【特許文献５】国際公開第２００３／０４５３１３号
【特許文献６】国際公開第２００２／０８３１３４号
【特許文献７】国際公開第９７／００８５３号
【特許文献８】国際公開第９６／１１２１０号
【特許文献９】欧州特許出願公開第１７３５１６号
【特許文献１０】国際公開第９６／０１８２０号
【特許文献１１】国際公開第２００１／０６６５５１号
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００４／００４４００３号
【特許文献１３】国際公開第２００３／０６６５９５号
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００４／０００６０９１号
【特許文献１５】国際公開第２００３／０７４５２０号
【特許文献１６】米国特許出願公開第２００４／０１０６６２５号
【特許文献１７】国際公開第２００４／００２９８３号
【特許文献１８】米国特許出願公開第２００４／０２３５８５３号
【特許文献１９】国際公開第２００４／０１１４４１号
【特許文献２０】米国特許出願公開第２００５／００５９６７１号
【特許文献２１】国際公開第２００４／０２９０３１号
【特許文献２２】米国特許出願公開第２００４／０１８６１１１号
【特許文献２３】国際公開第２００４／０５８７５４号
【特許文献２４】米国特許出願公開第２００６／０１９９８２４号
【特許文献２５】国際公開第２００５／００９９８７号
【特許文献２６】米国特許出願公開第２００６／０１２８７１７号
【特許文献２７】米国特許出願公開第２００６／０２５８６６９号
【特許文献２８】国際公開第２００５／００９９８８号
【特許文献２９】国際公開第２００５／００４８６６号
【特許文献３０】国際公開第２００５／０１２２８７号
【特許文献３１】国際公開第２００５／０３０７６６号
【特許文献３２】国際公開第２００５／０３０７５３号
【特許文献３３】国際公開第２００５／０６６１３０号
【特許文献３４】国際公開第２００７／０６９７７３号
【特許文献３５】米国特許出願公開第２００９／０１７０８６８号
【特許文献３６】米国特許出願公開第２００９／０１７０８６７号
【特許文献３７】米国特許出願公開第２００９／０１７６７９６号
【特許文献３８】米国特許出願公開第２０１０／０１２０８６２号
【特許文献３９】米国特許出願公開第２０１０／０１３０４９９号
【特許文献４０】米国特許出願公開第２０１０／０１３７３０６号
【特許文献４１】国際公開第２００８／１３２６００号
【特許文献４２】国際公開第２００８／１３３９７３号
【特許文献４３】国際公開第２００４／０３５５４９号
【非特許文献】
【００３１】
【非特許文献１】Ｋ．Ｍ．  フォリー（Ｆｏｌｅｙ）、Ｐａｉｎ，ｉｎ  Ｃｅｃｉｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １００−１０７頁（Ｊ．Ｃ．  べネット（Ｂｅｎｎｅｔｔ）およびＦ．  プルム（Ｐｌｕｍ）編、第２０版、１９９６年）
【非特許文献２】Ｖ．ディ・  マルゾ（Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ）ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １２：３７２−３７９頁（２００２年）
【非特許文献３】Ｒ．  バーコウ（Ｂｅｒｋｏｗ）ら、「Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ５２８−５３０頁（編、１９９７年）
【非特許文献４】Ｒ．  バーコウ（Ｂｅｒｋｏｗ）ら、「Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  Ｂｏｗｅｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ」Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ５２５−５２６頁（１９９７年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明は、以下の発明を提供する：
１）式Ｉ：
【００３３】
【化１】
2014515349.tif 000003
【００３４】
（式中、Ａｒ１は、
【００３５】
【化２】
2014515349.tif 000004
【００３６】
であり；
Ｙは、
【００３７】
【化３】
2014515349.tif 000005
【００３８】
であり；
Ａｒ２は、
【００３９】
【化４】
2014515349.tif 000006
【００４０】
であり；
Ａｒ３は、非置換または１若しくは２個の独立して選択されたＲ６基で置換の３〜７員のヘテロ環であり；
Ｚは、  
（ａ）非置換または１若しくは２個の−ＯＲ１２基で置換の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（ｂ）非置換または１若しくは２個の−ＯＲ１２基で置換の−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
（ｃ）−ＯＲ１２、あるいは、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７
であり；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、単結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレンであり、それぞれの（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレンは非置換かまたは１若しくは２個の−ＯＲ７基で置換されており；
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、またはＯＣＨ２（ハロ）であり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、またはフェニルであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮ−ＯＲ７であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して：
（ａ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２；
（ｂ）二つのＲ３基は一緒になって＝Ｏを形成；  
（ｃ）二つのＲ３基は一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成し、該架橋は非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ１３で置換され、（Ｃ２−Ｃ６）架橋の中に−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいてもよく；あるいは、
（ｄ）二つのＲ３基は一緒になって、
【００４１】
【化５】
2014515349.tif 000007
【００４２】
を形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）２、−Ｃ（ハロ）３、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−ＮＯ２であり；
Ｒ５は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
Ａｋは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレンまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレンであり；
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルかまたは二つののＲ６基が一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｒ７は、それぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ９は、それぞれ独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜７員）ヘテロ環、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）ハロアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）ハロアルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＮＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３ＯＲ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＯＲ１３、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＳＲ１３、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｂＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｂＳＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２−（３〜７員）ヘテロ環、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２であり、それぞれにおいて−フェニル、−（３〜７員）ヘテロ環、または−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ１３で置換されており；
Ｒ１０は、それぞれ独立して：
（ａ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、またはフェニルであり、それぞれは非置換かまたは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換され；
（ｂ）ＣＨ２ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２Ｃ（ハロ）３、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＮＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３ＯＲ１３、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３；あるいは、  
（ｃ）隣接する炭素原子上の二つのＲ１０は一緒になって（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンジオキシ架橋を形成し；
Ｒ１２は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２であり；
Ｒ１３は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３は、それぞれ独立して、Ｃ、ＮまたはＯであり；
ここで、Ｙ１、Ｙ２またはＹ３のうち一つだけＯでもよく、Ｙ１、Ｙ２またはＹ３のうち二つまではＮでもよく、Ｙ１、Ｙ２またはＹ３がＮのときはＮは一つのＲ１４基と結合し、Ｙ１、Ｙ２またはＹ３がＣのときはＣは二つのＲ５基と結合し、ただし、Ｙ１、Ｙ２またはＹ３の全てにおいて置換している（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は合計二つまでであり；
ＹａおよびＹｂは、それぞれ独立して、Ｈ、−ハロ、若しくは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＹａおよびＹｂが結合する炭素と一緒になって３〜８員の炭素環を形成し；
2014515349.tif 000008
【００４３】
は、  ＝Ｏ、  ＝Ｓ、  ＝Ｃ（Ｒ７）２、  ＝ＣＨ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｎ（Ｒ７）２、または＝Ｎ−ＯＲ５であり；
Ｒａは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）２−ＯＲｃ、−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、または−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒｂは：
（ａ）Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（３〜７員）ヘテロ環、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、または−Ｎ（Ｒｃ）−（３〜７員）ヘテロ環であり、それぞれにおいて−フェニル、−（３〜７員）ヘテロ環、または−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ１３で置換されており；あるいは、  
（ｂ）フェニル、−（５または６員）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒｃ）−フェニル、または−Ｎ（Ｒｃ）−（５〜１０員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ１３で置換されており；
Ｒｃは、それぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１４は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、
【００４４】
【化６】
2014515349.tif 000009
【００４５】
ハロは、それぞれ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｈは０または１の整数であり；
ｋは０または１の整数であり；
ｎは０、１または２の整数であり；
ｍは０、１または２の整数であり；
ｐは０または１の整数であり；
ｑは０、１、２、３または４の整数であり；
ｓは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ｔは０、１、２または３の整数であり；
ｕは０、１、２または３の整数であり；
ｖは０、１、２または３の整数であり；
ｂは１または２の整数であり；ならびに、
ｃが０、１または２の整数であり；  
ここで、Ａｒ１が、
【００４６】
【化７】
2014515349.tif 000010
【００４７】
およびＹが、
【００４８】
【化８】
2014515349.tif 000011
【００４９】
である時、Ａｒ２は、
【００５０】
【化９】
2014515349.tif 000012
【００５１】
ではない。）
で示される化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
２）Ａｒ１が、
【００５２】
【化１０】
2014515349.tif 000013
【００５３】
Ｙが、
【００５４】
【化１１】
2014515349.tif 000014
【００５５】
Ａｒ２が、
【００５６】
【化１２】
2014515349.tif 000015
【００５７】
ならびに
Ｌ１およびＬ２がそれぞれ独立して単結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である、上記１）記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
３）Ｚが、  
（ａ）１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または  
（ｃ）−ＯＨ；  ならびに
ｖ  が１、２または３である、上記１）または２）記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
４）Ａｒ１が、
【００５８】
【化１３】
2014515349.tif 000016
【００５９】
Ｙが、
【００６０】
【化１４】
2014515349.tif 000017
【００６１】
Ｌ１およびＬ２がそれぞれ独立して単結合である、上記１）記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
５）Ａｒ１が、
【００６２】
【化１５】
2014515349.tif 000018
【００６３】
Ｙが、
【００６４】
【化１６】
2014515349.tif 000019
【００６５】
Ａｒ３が非置換または１若しくは２個の独立して選択されたＲ６基で置換の−（５または６員）芳香族ヘテロ環であり；
Ｚが、  
（ａ）１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または  
（ｃ）−ＯＨ；  
Ｌ１およびＬ２がそれぞれ独立して単結合である、上記１）記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
６）Ａｒ１が、
【００６６】
【化１７】
2014515349.tif 000020
【００６７】
Ｙが、
【００６８】
【化１８ａ】
2014515349.tif 000021
【００６９】
【化１８ｂ】
2014515349.tif 000022
Ａｒ３が非置換または１若しくは２個の独立して選択されたＲ６基で置換の−（５または６員）芳香族ヘテロ環であり；
Ｚが、  
（ａ）１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または  
（ｃ）−ＯＨ；  
Ｌ１が単結合または−ＣＨ２−；
Ｌ２が単結合；ならびに
ＸがＯである、上記１）記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
７）Ｌ１およびＬ２がそれぞれ独立して単結合である、上記６）記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
８）Ｚが−ＯＨ、１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；およびｖが１または２である、上記１）、２）および４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
９）Ｚが−ＯＨまたは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；およびｖが１または２である、上記１）〜４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
１０）Ｚが２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル；およびｖが１または２である、上記１）〜４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
１１）Ｚが−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）；およびｖが１または２である、上記１）〜９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
１２）Ａｒ３が非置換または１若しくは２個の独立して選択されたＲ６基で置換の−（５または６員）芳香族ヘテロ環である、上記１）、２）、３）、４）、８）、９）、１０）、および１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
１３）Ａｒ３がオキサジアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、フランまたはピラゾールであり、それぞれは非置換かまたは１若しくは２個の独立して選択されたＲ６基で置換されている、上記１）〜１２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
１４）Ａｒ３が−（５または６員）芳香族ヘテロ環であり、Ｚが−ＯＨまたは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；およびｖが１または２である、上記１）〜１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
１５）式中：
【００７０】
【化１９】
2014515349.tif 000023
【００７１】
である、上記１）〜９）および１１）〜１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
１６）Ｒ１が−メチル、−ハロまたは−Ｃ（ハロ）３である、上記１）〜１５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
１７）Ｒ４が−Ｈまたは−ハロである、上記１）〜１６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
１８）Ｒ９がそれぞれ独立して−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣ（ハロ）３、または−ＳＯ２Ｃ（ハロ）３、である、上記１）〜１７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
１９）Ａｒ２が、
【００７２】
【化２０】
2014515349.tif 000024
【００７３】
Ｒ９ａが−Ｃ（ハロ）３または−ＯＣ（ハロ）３；
Ｒ９ｂが−Ｈ、−ハロ、−メチルまたは−ＯＣＨ３；ならびに
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが独立してＨ、−ハロおよび−メチルより選択される、上記１）〜１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
２０）ｎまたはｐ＝０である、上記１）〜１９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
２１）ｍ＝０である、上記１）〜２０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
２２）製薬的に許容される誘導体が製薬的に許容される塩である、上記１）〜２１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
２３）上記１）〜２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む組成物。
２４）上記１）〜２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む、動物の疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤまたはＩＢＳを治療または予防するための組成物。
２５）上記１）〜２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む、ＴＲＰＶ１の機能を阻害するための組成物。
２６）上記１）〜２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤまたはＩＢＳを治療または予防するための方法。
２７）上記１）〜２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体の有効量を、ＴＲＰＶ１発現可能細胞に接触させることを含む、ＴＲＰＶ１の機能を阻害する方法。
２８）動物の疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤまたはＩＢＳを治療または予防に使用するための、上記１）〜２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
２９）ＴＲＰＶ１機能の阻害に使用するための、上記１）〜２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
【００７４】
本発明はさらに、「疾患」の治療および／または予防のための医薬を製造するための式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される誘導体の使用に関する。
【００７５】
本発明はさらに、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその誘導体、および製薬的に許容される担体もしくは賦形剤を混合する工程からなる、組成物の調製にも関する。
【００７６】
本発明はさらに、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を含有する容器からなるキットにも関する。
【００７７】
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその誘導体は、ｐＨ  ６．８またはｐＨ  １．２のどちらかの水溶液中で高い溶解性を示し、ＴＲＰＶ１受容体に対し極めて強力な作用を有し、優れたバイオアベイラビリティを有し、高い治療指数を有し、および痛みの治療に対し動物において大いに有効であると考えられる。
【００７８】
本発明は、本発明の限定されない実施形態を例示することを目的としている、以下の詳細な記載や実施例を参照することによってより完全に理解される。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】図１．異なるアゴニスト溶液で処理した、９６−ウェルプレート  （アゴニストプレート）。    示された通り、異なる硫酸（Ｈ２ＳＯ４）濃度（示された通り１５．０  ｍＭからｔｏ  １８  ｍＭまでの）で処理した、７種類の硫酸溶液、またはアゴニスト溶液をｐＨアッセイに利用した。Ａ列のウェルでは、計量したバッファーのみ使用された。アゴニスト溶液を１：４で希釈した後の、  各列のウェル中の硫酸の最終濃度を、各列の丸括弧内に示す。
【図２】．ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞におけるＣａ２＋反応依存的なｐＨ。Ｆｕｒａ−２  ＡＭ蛍光発光によって測定された、ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞へのＣａ２＋流入を、各長方形領域内のグラフに示す。そのグラフは、アゴニスト溶液の滴下開始からの時間の蛍光強度を表している。    各長方形領域は、１つの９６−ウェルプレート内で実施された１つの実験を表している。各列は、同じ最終硫酸濃度で実施された６つの実験を表している；最終硫酸濃度は左に示されている。実際のｐＨ値は、実験後に測定され、グラフの上部に示されている。アンタゴニストは、細胞培地に加えなかった。３．２および３．３  ｍＭの最終硫酸濃度は、適当な反応をもたらし、続くアッセイ用に選抜された。それらの最終硫酸濃度は、１６．０  ｍＭまたは１６．５  ｍＭのそれぞれの硫酸濃度で処理したアゴニスト溶液の１：４希釈により得られた。（図  １参照）．
【図３】図３．  （Ａ）  ２種の硫酸濃度で処理した９６−ウェルプレート。カラム１から６中のウェルは最終硫酸濃度を示した；カラム７から１２中のウェルは異なる最終硫酸濃度を示した。その最終硫酸濃度は、それぞれＸ  ｍＭおよび（Ｘ  ＋  ０．５）  ｍＭの硫酸濃度で処理した２種のアゴニスト溶液の１：４希釈によって得られた。プロトコール２のセクション２に記載された実験では、    Ｘは１６  ｍＭ  であると定めされた。（Ｂ）異なる試験化合物、またはアンタゴニストのｎＭで示される濃度で処理した９６−ウェルプレート。９６−ウェルプレートにつき、一種類のみの試験化合物を  用いた。２種の硫酸濃度を使用してから（カラム１から６対カラム７から１２）、試験化合物濃度およびアゴニスト溶液の各組み合わせに対し、７つのウェルを試験した（例えば、試験化合物濃度０．９７７  ｎＭおよび硫酸溶液Ｘ  ｍＭで処理したアゴニスト溶液に対して、ウェルＡ１、Ｂ１、Ｃ１、Ｅ１、Ｆ１、Ｇ１、およびＨ１を試験した）。最大Ｃａ２＋反応を測定するために、Ｄ列のウェルにアンタゴニストを入れなかった。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
発明の詳細な説明  
式Ｉの化合物  
本発明は、式Ｉ：
【００８１】
【化２１】
2014515349.tif 000025
【００８２】
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｙ、Ｚおよびｖは、式Ｉの化合物に対する上記の定義と同様である）で示される化合物またはその製薬的に許容される誘導体を包含する。
【００８３】
式Ｉのいくつかの実施形態を以下に示す。
【００８４】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の製薬的に許容される誘導体である。
【００８５】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩である。
【００８６】
他の実施形態において、Ａｒ１はピリジル基である。
【００８７】
他の実施形態において、Ａｒ１はピリミジニル基である。
【００８８】
他の実施形態において、Ａｒ１はピラジニル基である。
【００８９】
他の実施形態において、Ａｒ１はピリダジニル基である。
【００９０】
他の実施形態において、Ａｒ１はフェニル基である。
【００９１】
他の実施形態において、Ｒ１は−Ｈである。
【００９２】
他の実施形態において、Ｒ１は−ハロである。
【００９３】
他の実施形態において、Ｒ１は−Ｃｌである。
【００９４】
他の実施形態において、Ｒ１は−Ｆである。
【００９５】
他の実施形態において、Ｒ１は−メチルである。
【００９６】
他の実施形態において、Ｒ１は−ＮＯ２である。
【００９７】
他の実施形態において、Ｒ１は−ＣＮである。
【００９８】
他の実施形態において、Ｒ１は−ＯＨである。
【００９９】
他の実施形態において、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
【０１００】
他の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２である。
【０１０１】
他の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（ハロ）３である。
【０１０２】
他の実施形態において、Ｒ１は−ＣＦ３である。
【０１０３】
他の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ（ハロ）２である。
【０１０４】
他の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２（ハロ）である。
【０１０５】
他の実施形態において、ｎは２である。
【０１０６】
他の実施形態において、ｎまたはｐは１である。
【０１０７】
他の実施形態において、ｎまたはｐは０である。
【０１０８】
他の実施形態において、Ａｒ１はピリジル基であり、Ｒ１は−ハロまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ｎは０である。
【０１０９】
他の実施形態において、Ａｒ１はピラジニル基であり、Ｒ１は−ハロまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ｎは０である
他の実施形態において、Ａｒ１はピリミジニル基であり、Ｒ１は−ハロまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ｎは０である
他の実施形態において、Ａｒ１はピリダジニル基であり、Ｒ１は−ハロまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ｎは０である
他の実施形態において、Ａｒ１はフェニル基であり、Ｒ１は−ハロまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ｎは０である
他の実施形態において、Ｙは、
【０１１０】
【化２２】
2014515349.tif 000026
【０１１１】
である。
【０１１２】
他の実施形態において、Ｙは、
【０１１３】
【化２３】
2014515349.tif 000027
【０１１４】
である。
【０１１５】
他の実施形態において、Ｒ４は−ＯＨである。
【０１１６】
他の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＦ３である。  
【０１１７】
他の実施形態において、Ｒ４は−ハロである。
【０１１８】
他の実施形態において、Ｒ４は−Ｆである。
【０１１９】
他の実施形態において、Ｒ４は−Ｃｌである。
【０１２０】
他の実施形態において、Ｒ４は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１２１】
他の実施形態において、Ｒ４は−メチルである。
【０１２２】
他の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨである。
【０１２３】
他の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２Ｃｌである。
【０１２４】
他の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２Ｂｒである。
【０１２５】
他の実施形態において、Ｒ４４は−ＣＨ２Ｉである。
【０１２６】
他の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２Ｆである。
【０１２７】
他の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ（ハロ）２である。
【０１２８】
他の実施形態において、Ｒ４は−ＣＦ３である。
【０１２９】
他の実施形態において、Ｒ４は−ＮＯ２である。
【０１３０】
他の実施形態において、Ｒ４は−ＯＲ７である。
【０１３１】
他の実施形態において、Ｒ４は−ＳＲ７である。
【０１３２】
他の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である。
【０１３３】
他の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７である。
【０１３４】
他の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１３５】
他の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｈである。
【０１３６】
他の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７である。
【０１３７】
他の実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。
【０１３８】
他の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ７である。
【０１３９】
他の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８である。
【０１４０】
他の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。
【０１４１】
他の実施形態において、Ｙは、
【０１４２】
【化２４】
2014515349.tif 000028
【０１４３】
である。
【０１４４】
他の実施形態において、Ｙは、
【０１４５】
【化２５】
2014515349.tif 000029
【０１４６】
である。
【０１４７】
他の実施形態において、ｍは２である。
【０１４８】
他の実施形態において、ｍは１である。
【０１４９】
他の実施形態において、ｍは０である。
【０１５０】
他の実施形態においてｍは１であり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１５１】
他の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ３は−メチルである。
【０１５２】
他の実施形態において、ｍは２であり、二つのＲ３基は一緒になって＝Ｏを形成する。
【０１５３】
他の実施形態において、二つのＲ３基が一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成し、該架橋は非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ１０で置換され、（Ｃ２−Ｃ６）架橋の中に−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいてもよい。
【０１５４】
他の実施形態において、二つのＲ３基が一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成し、該架橋は非置換かまたはＲ１０で置換され、（Ｃ２−Ｃ６）架橋の中に−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいてもよい。
【０１５５】
他の実施形態において、二つのＲ３基が一緒になって（Ｃ２−Ｃ３）架橋を形成し、該架橋は非置換かまたはＲ１０で置換され、（Ｃ２−Ｃ３）架橋の中に−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいてもよい。
【０１５６】
他の実施形態において、二つのＲ３基が一緒になって（Ｃ２−Ｃ３）架橋を形成し、該架橋は非置換であり、（Ｃ２−Ｃ３）架橋の中に−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいてもよい。
【０１５７】
他の実施形態において、二つのＲ３基が一緒になって（Ｃ２）架橋、−ＣＨ＝ＣＨ−架橋、または（Ｃ３）架橋を形成し、該架橋はそれぞれ非置換である。
【０１５８】
他の実施形態において、二つのＲ３基が一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成し、該架橋は非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ１０で置換され、（Ｃ２−Ｃ６）架橋の中に−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいてもよく、該架橋はピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の２位および６位を連結するものである。
【０１５９】
他の実施形態において、二つのＲ３基が一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成し、該架橋は非置換かまたはＲ１０で置換され、（Ｃ２−Ｃ６）架橋の中に−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいてもよく、該架橋はピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の２位および６位を連結するものである。
【０１６０】
他の実施形態において、二つのＲ３基が一緒になって（Ｃ２−Ｃ３）架橋を形成し、該架橋は非置換かまたはＲ１０で置換され、（Ｃ２−Ｃ３）架橋の中に−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいてもよく、該架橋はピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の２位および６位を連結するものである。
【０１６１】
他の実施形態において、二つのＲ３基が一緒になって（Ｃ２−Ｃ３）架橋を形成し、該架橋は非置換であり、（Ｃ２−Ｃ３）架橋の中に−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいてもよく、該架橋はピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の２位および６位を連結するものである。
【０１６２】
他の実施形態において、二つのＲ３基が一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−架橋、−ＣＨ＝ＣＨ−架橋、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−架橋を形成し、該架橋はピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の２位および６位を連結するものである。
【０１６３】
他の実施形態において、二つのＲ３基が一緒になって
【０１６４】
【化２６】
2014515349.tif 000030
【０１６５】
式中、Ｒａは−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｒｃ、−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、または（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ  であり；
Ｒｂは：  
（ａ）−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（３〜７員）ヘテロ環、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、または−Ｎ（Ｒｃ）−（３〜７員）ヘテロ環；あるいは  
（ｂ）フェニル、−（５または６員）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒｃ）−フェニル、または−Ｎ（Ｒｃ）−であり、それぞれ非置換かまたは１、２、若しくは３個のそれぞれ独立したＲ１３基で置換されており；および
Ｒｃはそれぞれ独立して−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１６６】
他の実施形態において、Ｂ１、Ｂ２またはＢ３架橋はピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の２位および６位を連結するものである。
【０１６７】
他の実施形態において、Ｙは
【０１６８】
【化２７】
2014515349.tif 000031
【０１６９】
である。
【０１７０】
他の実施形態において、Ａｋは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンである。
【０１７１】
他の実施形態において、Ａｋが（Ｃ２−Ｃ３）アルケニレンである。
【０１７２】
他の実施形態において、Ａｋが（Ｃ２−Ｃ３）アルキニレンである。
【０１７３】
他の実施形態において、ｈは１であり、Ｒｄは−Ｈである。
【０１７４】
他の実施形態において、ｈは０である。
【０１７５】
他の実施形態において、ｋは１であり、Ｒｅは−Ｈである。
【０１７６】
他の実施形態において、ｋは０である。
【０１７７】
他の実施形態において、ＸはＯである。
【０１７８】
他の実施形態において、ＸはＳである。
【０１７９】
他の実施形態において、ＸはＮ−ＣＮである。
【０１８０】
他の実施形態において、ＸはＮ−ＯＲ７である。
【０１８１】
他の実施形態において、ＸはＮ−ＯＨである。
【０１８２】
他の実施形態において、Ｒ５は−Ｈである。
【０１８３】
他の実施形態において、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１８４】
他の実施形態において、Ａｒ２は、
【０１８５】
【化２８】
2014515349.tif 000032
【０１８６】
である。
【０１８７】
他の実施形態において、Ａｒ２は、
【０１８８】
【化２９】
2014515349.tif 000033
【０１８９】
である。
【０１９０】
他の実施形態において、Ａｒ２は、
【０１９１】
【化３０】
2014515349.tif 000034
【０１９２】
である。
【０１９３】
他の実施形態において、Ａｒ２は、
【０１９４】
【化３１】
2014515349.tif 000035
【０１９５】
である。
【０１９６】
他の実施形態において、Ａｒ２は、
【０１９７】
【化３２】
2014515349.tif 000036
【０１９８】
である。
【０１９９】
他の実施形態において、ｓまたはｑは０である。
【０２００】
他の実施形態において、ｓまたはｑは１である。
【０２０１】
他の実施形態において、ｓまたはｑが２である。
【０２０２】
他の実施形態において、Ａｒ２は、
【０２０３】
【化３３】
2014515349.tif 000037
【０２０４】
である。
【０２０５】
他の実施形態において、Ａｒ２は、
【０２０６】
【化３４】
2014515349.tif 000038
【０２０７】
である。
【０２０８】
他の実施形態において、Ａｒ２は、
【０２０９】
【化３５】
2014515349.tif 000039
【０２１０】
である。
【０２１１】
他の実施形態において、Ａｒ２は、
【０２１２】
【化３６】
2014515349.tif 000040
【０２１３】
である。
【０２１４】
他の実施形態において、Ａｒ２は、
【０２１５】
【化３７】
2014515349.tif 000041
【０２１６】
である。
【０２１７】
他の実施形態において、Ａｒ２は、
【０２１８】
【化３８】
2014515349.tif 000042
【０２１９】
である。
【０２２０】
他の実施形態において、Ａｒ２は、
【０２２１】
【化３９】
2014515349.tif 000043
【０２２２】
であり、ｕは１であり、Ｒ１０は−ハロである。
【０２２３】
他の実施形態において、Ａｒ２は、
【０２２４】
【化４０】
2014515349.tif 000044
【０２２５】
であり、ｕは１であり、Ｒ１０は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０２２６】
他の実施形態において、Ａｒ２は、
【０２２７】
【化４１】
2014515349.tif 000045
【０２２８】
であり、ｕは２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０２２９】
他の実施形態において、Ａｒ２は、
【０２３０】
【化４２】
2014515349.tif 000046
【０２３１】
であり、ｕは０である。
【０２３２】
他の実施形態において、Ａｒ２は
【０２３３】
【化４３】
2014515349.tif 000047
【０２３４】
であり、ｓは１であり、Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３である。
【０２３５】
他の実施形態において、Ａｒ２は
【０２３６】
【化４４】
2014515349.tif 000048
【０２３７】
であり、ｓは１であり、Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＯＣ（ハロ）３、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０２３８】
他の実施形態において、Ａｒ２は
【０２３９】
【化４５】
2014515349.tif 000049
【０２４０】
であり、ｓは１であり、Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ハロ、−ＣＦ３、またはＯＣＦ３である。
【０２４１】
他の実施形態において、Ａｒ２は
【０２４２】
【化４６】
2014515349.tif 000050
【０２４３】
であり、ｓは１であり、Ｒ９は−ＣＦ３である。
【０２４４】
他の実施形態において、Ａｒ２は
【０２４５】
【化４７】
2014515349.tif 000051
【０２４６】
であり、ｓは２であり、Ｒ９はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３である。
【０２４７】
他の実施形態において、Ａｒ２は
【０２４８】
【化４８】
2014515349.tif 000052
【０２４９】
であり、ｓは２であり、Ｒ９はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０２５０】
他の実施形態において、Ａｒ２は
【０２５１】
【化４９】
2014515349.tif 000053
【０２５２】
であり、ｓは２であり、Ｒ９はそれぞれ独立して−メチル、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。
【０２５３】
他の実施形態において、Ａｒ２は
【０２５４】
【化５０】
2014515349.tif 000054
【０２５５】
であり、ｑは１であり、Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３である。
【０２５６】
他の実施形態において、Ａｒ２は
【０２５７】
【化５１】
2014515349.tif 000055
【０２５８】
であり、ｑは１であり、Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＯＣ（ハロ）３、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０２５９】
他の実施形態において、Ａｒ２は
【０２６０】
【化５２】
2014515349.tif 000056
【０２６１】
であり、ｑは１であり、Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ハロ、−ＣＦ３、またはＯＣＦ３である。
【０２６２】
他の実施形態において、Ａｒ２は
【０２６３】
【化５３】
2014515349.tif 000057
【０２６４】
であり、ｑは１であり、Ｒ９は−ＣＦ３である。
【０２６５】
他の実施形態において、Ａｒ３は非置換または１若しくは２個の独立して選択されたＲ６基で置換の３〜７員のヘテロ環である。
【０２６６】
他の実施形態において、Ａｒ３は非置換または１若しくは２個の独立して選択されたＲ６基で置換の５または６員の芳香族ヘテロ環である。
【０２６７】
他の実施形態において、Ｒ６は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０２６８】
他の実施形態において、二つのＲ６基は一緒になって＝Ｏを形成する。
【０２６９】
他の実施形態において、Ａｒ３は５または６員の芳香族ヘテロ環である。
【０２７０】
他の実施形態において、Ａｒ３はオキサジアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、フランまたはピラゾールである。
【０２７１】
他の実施形態において、Ａｒ３はオキサジアゾール、イソキサゾールまたはオキサゾールである。
【０２７２】
他の実施形態において、Ｚは−ＯＲ１２である。
【０２７３】
他の実施形態において、Ｚは１若しくは２個の−ＯＲ１２基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０２７４】
他の実施形態において、Ｚは１若しくは２個の−ＯＲ１２基で置換された−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである。
【０２７５】
他の実施形態において、Ｒ１２はそれぞれ−Ｈである。
【０２７６】
他の実施形態において、Ｒ１２はそれぞれ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０２７７】
他の実施形態において、Ｒ１２はそれぞれ−アセチルである。
【０２７８】
他の実施形態において、Ｒ１２はそれぞれ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０２７９】
他の実施形態において、Ｒ１２はそれぞれ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０２８０】
他の実施形態において、Ｚは−ＯＨである。
【０２８１】
他の実施形態において、Ｚは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０２８２】
他の実施形態において、Ｚは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである。
【０２８３】
他の実施形態において、Ｚは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【０２８４】
他の実施形態において、Ｚは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【０２８５】
他の実施形態において、Ｚは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルである。
【０２８６】
他の実施形態において、Ｚは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルである。
【０２８７】
他の実施形態において、ｖは１であり、Ｚは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０２８８】
他の実施形態において、ｖは１であり、Ｚは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【０２８９】
他の実施形態において、ｖは１であり、Ｚは−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【０２９０】
他の実施形態において、ｖは１または２であり、Ｚは非置換の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０２９１】
他の実施形態において、ｖは１または２であり、Ｚは非置換の−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【０２９２】
他の実施形態において、ｖは１であり、Ｚは非置換の−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【０２９３】
他の実施形態において、ｖは１であり、Ｚは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである。
【０２９４】
他の実施形態において、ｖは１であり、Ｚは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルである。
【０２９５】
他の実施形態において、ｖは１または２であり、Ｚは非置換の−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである。
【０２９６】
他の実施形態において、ｖは１または２であり、Ｚは非置換の−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルである。
【０２９７】
他の実施形態において、ｖは１であり、Ｚは非置換の−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルである。
【０２９８】
他の実施形態において、ｖは１または２であり、Ｚは−ＯＨである。
【０２９９】
他の実施形態において、ｖは２であり、Ｚは−ＯＨである。
【０３００】
他の実施形態において、ｖは１であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０３０１】
他の実施形態において、ｖは１であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０３０２】
他の実施形態において、Ｚは
【０３０３】
【化５４】
2014515349.tif 000058
【０３０４】
であり、式Ｉの化合物がラセミである。
【０３０５】
他の実施形態において、Ｚは
【０３０６】
【化５５】
2014515349.tif 000059
【０３０７】
であり、Ｒの光学異性体の％  ｅｅは６０％、７０％、８０％、９０％または９９％より大きい。
【０３０８】
他の実施形態において、Ｚは
【０３０９】
【化５６】
2014515349.tif 000060
【０３１０】
であり、Ｓの光学異性体の％  ｅｅは６０％、７０％、８０％、９０％または９９％より大きい。
【０３１１】
他の実施形態において、
【０３１２】
【化５７】
2014515349.tif 000061
【０３１３】
は、
【０３１４】
【化５８】
2014515349.tif 000062
【０３１５】
である。
【０３１６】
他の実施形態において、
【０３１７】
【化５９】
2014515349.tif 000063
【０３１８】
は、
【０３１９】
【化６０】
2014515349.tif 000064
【０３２０】
である。
【０３２１】
他の実施形態において、Ｌ１は単結合である。
【０３２２】
他の実施形態において、Ｌ１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンである。
【０３２３】
他の実施形態において、Ｌ１は（Ｃ２−Ｃ３）アルケニレンである。
【０３２４】
他の実施形態において、Ｌ１は（Ｃ２−Ｃ３）アルキニレンである。
【０３２５】
他の実施形態において、Ｌ２は単結合である。
【０３２６】
他の実施形態において、Ｌ２は（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンである。
【０３２７】
他の実施形態において、Ｌ２は（Ｃ２−Ｃ３）アルケニレンである。
【０３２８】
他の実施形態において、Ｌ２は（Ｃ２−Ｃ３）アルキニレンである。
【０３２９】
他の実施形態において、Ｌ１は単結合であり、Ｌ２は単結合である。
【０３３０】
興味のある式Ｉの化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸの化合物またはその製薬的に許容される誘導体である：  
【０３３１】
【化６１】
2014515349.tif 000065
【０３３２】
（式中、Ａ１はＣＨまたはＮであり、Ａ２はＨまたは−ハロであり、Ａ３はＳまたはＮＨであり、Ａ４はＣＨまたはＮであり、Ｌ２はＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり、Ａ５はＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ、エチニレンまたはＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨであり、Ａ６はＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨまたはエチニレンであり、ならびにＺ、Ｌ１、Ａｒ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、ｎ、ｍ、ｖ、ｑおよびｕは式Ｉの化合物に対する上記の定義と同様である。）
一つの実施形態において、興味のある式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸの化合物は、Ａ１がＣＨまたはＮ、Ａ２がＨまたはハロ、Ａ３がＳまたはＮＨ、Ａ４がＣＨまたはＮ、Ｌ２がＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨ、Ａ５がＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ、エチニレンまたはＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ａ６がＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨまたはエチニレン、
Ｚが−ＯＨ、−メチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）または−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、Ｌ１が単結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−、
Ａｒ３がオキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、フラン、ピラゾール、ピロリジンまたはジヒドロオキサゾール（それぞれ非置換またはオキソにより置換）、
Ｒ１が−ハロまたは−メチル、
Ｒ９が−ハロ、−メチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３、
Ｒ１０が−ハロ、
ｎが０、ｍが０、ｖが０、１または２、ｑが０、１または２、およびｕが０、１または２の化合物である。
【０３３３】
一つの実施形態において、興味のある式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸの化合物は、Ａ１がＣＨまたはＮ、Ａ２がＨまたはハロ、Ａ３がＳまたはＮＨ、Ａ４がＣＨまたはＮ、Ｌ２がＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨ、Ａ５がＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ、エチニレンまたはＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ａ６がＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨまたはエチニレン、
【０３３４】
【化６２】
2014515349.tif 000066
【０３３５】
が、
【０３３６】
【化６３】
2014515349.tif 000067
【０３３７】
であり、
Ｚが−ＯＨ、−メチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）または−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、Ｌ１が単結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−、
Ｒ１が−ハロまたは−メチル、
Ｒ９が−ハロ、−メチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３、
Ｒ１０が−ハロ、
ｎが０、ｍが０、ｖが０、１または２、ｑが０、１または２、およびｕが０、１または２の化合物である。
【０３３８】
一つの実施形態において、興味のある式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸの化合物は、Ａ１がＣＨまたはＮ、Ａ２がＨまたはハロ、Ａ３がＳまたはＮＨ、Ａ４がＣＨまたはＮ、Ｌ２がＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨ、Ａ５がＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ、エチニレンまたはＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ａ６がＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨまたはエチニレン、
Ｌ１が単結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−、
【０３３９】
【化６４】
2014515349.tif 000068
【０３４０】
が、
【０３４１】
【化６５】
2014515349.tif 000069
【０３４２】
であり、
Ｒ１が−ハロまたは−メチル、
Ｒ９が−ハロ、−メチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３、
Ｒ１０が−ハロ、
ｎが０、ｍが０、ｑが０、１または２、およびｕが０、１または２の化合物である。
【０３４３】
一つの実施形態において、興味のある式ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩＩ、ＸＩまたはＸＩＶの化合物は、Ａ１がＣＨまたはＮ、Ａ２がハロ、Ａ３がＳ、Ａ４がＣＨまたはＮ、Ａ５がエチニレン
【０３４４】
【化６６】
2014515349.tif 000070
【０３４５】
が、
【０３４６】
【化６７】
2014515349.tif 000071
【０３４７】
であり、
Ｚが−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｌ１が単結合または−ＣＨ２−、Ｒ１が−ハロまたは−メチル、Ｒ９が−ハロ、−メチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３、Ｒ１０が−ハロ、ｎが０、ｍが０、ｖが１、ｑが１または２、およびｕが１または２の化合物である。
【０３４８】
一つの実施形態において、興味のある式ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩＩ、ＸＩまたはＸＩＶの化合物は、Ａ１がＣＨまたはＮ、Ａ２がハロ、Ａ３がＳ、Ａ４がＣＨまたはＮ、Ａ５がエチニレン、Ｚが−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｌ１が単結合または−ＣＨ２−、Ａｒ３がオキサゾール、イソキサゾールまたはオキサジアゾール、Ｒ１が−ハロまたは−メチル、Ｒ９が−ハロ、−メチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３、Ｒ１０が−ハロ、ｎが０、ｍが０、ｖが１、ｑが１または２、およびｕが１または２の化合物である。
【０３４９】
一つの実施形態において、興味のある式ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩＩ、ＸＩまたはＸＩＶの化合物は、Ａ１がＣＨまたはＮ、Ａ２がハロ、Ａ３がＳ、Ａ４がＣＨまたはＮ、Ａ５がエチニレン、
【０３５０】
【化６８】
2014515349.tif 000072
【０３５１】
が、
【０３５２】
【化６９】
2014515349.tif 000073
【０３５３】
であり、
Ｌ１が単結合または−ＣＨ２−、Ｒ１が−ハロまたは−メチル、Ｒ９が−ハロ、−メチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３、Ｒ１０が−ハロ、ｎが０、ｍが０、ｑが１または２、およびｕが１または２の化合物である。
【０３５４】
一つの実施形態において、興味のある式ＩＩ、ＶまたはＸＩＶの化合物は、Ａ１がＣＨまたはＮ、Ａ２がハロ、Ａ４がＣＨまたはＮ、Ａ５がエチニレン、Ｚが−ＣＨ２ＯＨ、Ｌ１が単結合、Ａｒ３がオキサゾール、Ｒ１が−ハロ、Ｒ９が−ハロ、−メチルまたは−ＣＦ３、ｎが０、ｍが０、ｖが１およびｑが１または２の化合物である。
【０３５５】
一つの実施形態において、興味のある式ＩＩ、ＶまたはＸＩＶの化合物は、Ａ１がＣＨまたはＮ、Ａ２がハロ、Ａ４がＣＨまたはＮ、Ａ５がエチニレン、
【０３５６】
【化７０】
2014515349.tif 000074
【０３５７】
が、
【０３５８】
【化７１】
2014515349.tif 000075
【０３５９】
であり、
Ｚが−ＣＨ２ＯＨ、Ｌ１が単結合、Ｒ１が−ハロ、Ｒ９が−ハロ、−メチルまたは−ＣＦ３、ｎが０、ｍが０、ｖが１およびｑが１または２の化合物である。
【０３６０】
一つの実施形態において、興味のある式ＩＩ、ＶまたはＸＩＶの化合物は、Ａ１がＣＨまたはＮ、Ａ２がハロ、Ａ４がＣＨまたはＮ、Ａ５がエチニレン、
【０３６１】
【化７２】
2014515349.tif 000076
【０３６２】
が、
【０３６３】
【化７３】
2014515349.tif 000077
【０３６４】
であり、
Ｌ１が単結合、Ｒ１が−ハロ、Ｒ９が−ハロ、−メチルまたは−ＣＦ３、ｎが０、ｍが０およびｑが１または２の化合物である。
【０３６５】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の製薬的に許容される誘導体である。
【０３６６】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、該誘導体が製薬的に許容される塩である式Ｉの化合物である。
【０３６７】
化合物の水溶解度はしばしば好ましい特性を示す。例えば、化合物の水溶解度は、化合物を動物に投与される様々な投薬形態へ、より簡単に形成することを可能にする。化合物が血中において十分に溶解しないとき、血中で沈殿するかもしれないため、おそらく薬物に対する動物の曝露が投薬量に一致しない。水溶解度は化合物が動物の血中で沈殿しない可能性を増大させ、そしてターゲット部位での化合物の曝露を予測する可能性を増大させる。
【０３６８】
式Ｉの化合物は水溶液中で高い溶解性を示す。例えば、式Ｉの化合物のｐＨ６．８での水溶解度は、μＭにして、＞３．０、＞１０．０、＞２０．０、＞３０．０または＞５０．０である。式Ｉの化合物のｐＨ１．２での水溶解度は、μＭにして、＞３．０、＞１０．０、＞２０．０、＞３０．０または＞５０．０である。さらに、それぞれの式Ｉの化合物のｐＨ６．８またはｐＨ１．２のどちらかでの水溶解度は、＞５０．０μＭである。
【０３６９】
水溶液における高い溶解性に加えて、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物を投与された動物において副作用がそれほど重篤でないという理由で望ましい（例えば、中枢神経系副作用の弱化または除去）。例えば、式Ｉの化合物を投与された動物において筋弛緩が弱化またはなくなる。式Ｉの化合物を投与された動物において鎮静状態が弱化またはなくなる。式Ｉの化合物を投与された動物において運動失調が弱化またはなくなる。式Ｉの化合物を投与された動物において扁平体位が弱化またはなくなる。式Ｉの化合物を投与された動物において振戦が弱化またはなくなる。化合物が副作用を誘発するのがそれほど重篤でないほど、治療指数（それは有効量と副作用を引き起こす投与量との差である。）が増加する。治療指数は動物へ投与される化合物の安全性の尺度である。治療指数が大きいほど、化合物がより安全性である。
【０３７０】
式Ｉの化合物は優れた薬物動態の特性を有する。特に、動物における式Ｉの化合物の血漿中濃度は投与量に比例している。それゆえ、動物の血漿における化合物の量は、動物に投与された化合物の投与量に従ってより容易に制御されうる。
【０３７１】
式Ｉに対し記載されたように、優れた薬物動態要素を有する式Ｉの化合物は、ｐＨ  ６．８およびｐＨ  １．２の両方にて水溶液中で高い溶解性を示すことに加えて、高い治療指数を有し、それらはとても生物学的利用能が高く、痛みの治療に対して動物中で高い効果があると考えられているという理由で興味がある。生物学的利用能とは経口投与後、投与量のどれくらいが体循環に到達するかについての尺度である。
【０３７２】
さらに、式Ｉの化合物は１以上の下記特徴を有する可能性がある：
−ＴＲＰＶ１に対する高い選択性、
−高い安定性、
−高い経口吸収性、
−高い生物学的利用能、
−低クリアランス、
−脳への容移行性、
−長い半減期、
−薬の長期有効性、
−低副作用、および／または
−高い蛋白非結合率。
【０３７３】
従って、式Ｉの化合物自体がＴＲＰＶ１受容体の阻害剤として有用であると考えられる。
【０３７４】
定義  
本明細書で使用される上記用語は、以下の意味を有する。
【０３７５】
「−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル、および−ｎ−デシルが挙げられる。典型的な分枝状−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルとしては、−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ｉｓｏ−ペンチル、−ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル、および３，３−ジメチルヘプチルが挙げられる。
【０３７６】
「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、および−ｎ−ヘキシルが挙げられる。典型的な分枝状−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとしては、−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ｉｓｏ−ペンチル、−ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、および３，３−ジメチルブチルが挙げられる。
【０３７７】
「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１３」、「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７」、「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１３」、「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２」、「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２」、「−（Ｃ１−Ｃ６）ａｌｋｙｌ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２」および「−（Ｃ１−Ｃ６）ａｌｋｙｌ−Ｎ（Ｒ８）２」におけるそれぞれの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は、上記「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」と同様である。
【０３７８】
「−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル」は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルに対する上記定義と同様に、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される１、２または３つのハロ基で置換されたものを意味する。
【０３７９】
「−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル」は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルに対する上記定義と同様に、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、１、２または３つのヒドロキシル基で置換されたものを意味する。
【０３８０】
「−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状−（Ｃ１−  Ｃ４）アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピルおよび−ｎ−ブチルが挙げられる。典型的な分枝状−（Ｃ１−  Ｃ４）アルキルとしては、−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチルおよび−ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０３８１】
「−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な−（Ｃ１−  Ｃ３）アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピルおよび−ｉｓｏ−プロピルが挙げられる。
【０３８２】
「−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル」としては、−エチル、−ｎ−プロピルおよび−ｉｓｏ−プロピルが挙げられる。
【０３８３】
「−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル」としては、−メチルおよび−エチルが挙げられる。
【０３８４】
「−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルとしては、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−ｉｓｏ−ブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチ−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−３−オクテニル、−１−ノネニル、−２−ノネニル、−３−ノネニル、−１−デセニル、−２−デセニル、−３−デセニルなどが挙げられる。
【０３８５】
「−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルとしては、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−ｉｓｏ−ブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどが挙げられる。
【０３８６】
「−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル」は、２〜４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルとしては、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−ｉｓｏ−ブチレニルなどが挙げられる。
【０３８７】
「＝ＣＨ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」における（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル部分は、上記「−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」と同様に定義される。
【０３８８】
「−（Ｃ２−Ｃ６）ハロアルケニル」は、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルに対する上記定義と同様に、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される１、２または３つのハロ基で置換されたものを意味する。
【０３８９】
「−（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルケニル」は、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルに対する上記定義と同様に、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される１、２または３つのヒドロキシル基で置換されたものを意味する。
【０３９０】
「−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルとしては、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニル、−１−ヘプチニル、−２−ヘプチニル、−６−ヘプチニル、−１−オクチニル、−２−オクチニル、−７−オクチニル、−１−ノニニル、−２−ノニニル、−８−ノニニル、−１−デシニル、−２−デシニル、−９−デシニルなどが挙げられる。  
【０３９１】
「−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルとしては、−エチニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニルなどが挙げられる。
【０３９２】
「−（Ｃ２−Ｃ６）ハロアルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される１、２または３つのハロ基で置換されたものを意味する。
【０３９３】
「−（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、１、２または３つのヒドロキシル基で置換されたものを意味する。
【０３９４】
「−（  Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、一つ以上のエーテル基かつ１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状（  Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、  エトキシ、プロポキシ、  ブトキシ、  ペントキシ、ヘキソキシなどを包含する。
【０３９５】
「−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、一つ以上のエーテル基かつ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基に対する上記定義と同様に１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されたものを意味する。
【０３９６】
「−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基に対する上記定義と同様に２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されたものを意味する。
【０３９７】
「−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基に対する上記定義と同様に２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素が、−（Ｃ２−Ｃ６）  アルキニル基で置換されたものを意味する。
【０３９８】
「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」は、１〜６個の炭素数、好ましくは１〜３の炭素数の直鎖状または分枝状の二価の炭素鎖を意味する。例としては、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびメチルトリメチレンが挙げられる。
【０３９９】
「−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン」は、２〜６個の炭素数、好ましくは２〜４の炭素数の、任意の位置に二重結合を有する、直鎖状または分枝状の二価の炭素鎖を意味する。例としては、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレンが挙げられる。
【０４００】
「−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン」は、２〜６個の炭素数、好ましくは２〜４の炭素数の、任意の位置に三重結合を有し、さらに任意の位置に二重結合を有していてもよい、直鎖状または分枝状の二価の炭素鎖を意味する。例としては、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンならびにヘキシニレンが挙げられる。
【０４０１】
「−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味する。典型的な（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルとしては、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、および−シクロオクチルが挙げられる。
【０４０２】
「−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」におけるシクロアルキル部分は、上記「−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」と同様に定義される。
【０４０３】
「−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル」は、環系において少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、および５〜８個の炭素原子を有する環状非芳香族炭化水素を意味する。典型的な（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニルとしては、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニルなどが挙げられる。
【０４０４】
「−（３〜７員）へテロ環」は、飽和、不飽和非芳香族、または芳香族のいずれかである３〜７員単環式へテロ環状環を意味する。３員へテロ環は１個までのヘテロ原子を含有することができ、４員複素環は２個までのヘテロ原子を含有することができ、５員複素環は４個までのヘテロ原子を含有することができ、６員複素環は４個までのヘテロ原子を含有することができ、７員複素環は５個までのヘテロ原子を含有することができる。へテロ原子は、四級化される窒素、酸素、および、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄からそれぞれ独立して選択される。−（３〜７員）へテロ環は、窒素、または炭素原子によって結合される。典型的な−（３〜７員）へテロ環としては、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イミダゾール、トリアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、チアゾール、イソキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ピラゾール、テトラゾール、イソチアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、チアゾリジン、２，３−ジヒドロフラン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロピラン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジンなどが挙げられる。
【０４０５】
「−Ｎ（Ｒｃ）−（３〜７員）へテロ環」および「−Ｓ（Ｏ）２−（３〜７員）へテロ環」におけるヘテロ環部分は、上記「−（３〜７員）へテロ環」と同様である。
【０４０６】
「−（５〜１０員）ヘテロアリール」は、単環式および二環式環系を含む５〜１０員の芳香族へテロ環を意味し、ここで環の１つもしくは両方の少なくとも１つの炭素原子は窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されている、または環の１つもしくは両方の少なくとも２つの炭素原子は窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されている。１つの実施形態においては、−（５〜１０員）ヘテロアリール環の１つは、少なくとも１つの炭素原子を含有する。他の実施形態においては、−（５〜１０員）ヘテロアリール環の両方は、少なくとも１つの炭素原子を含有する。典型的な−（５〜１０員）ヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられる。
【０４０７】
「−Ｎ（Ｒｃ）−（５〜１０員）ヘテロアリール」におけるヘテロアリール部分は、上記「−（５〜１０員）ヘテロアリール」と同様である。
【０４０８】
「−（５〜６員）芳香族ヘテロ環」および「−（５〜６員）ヘテロアリール」は、単環式の５または６員の芳香族へテロ環を意味し、ここで環の少なくとも１つの炭素原子は窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されている。一つの実施形態においては、−（５〜６員）芳香族ヘテロ環および−（５〜６員）ヘテロアリール環の１つは、少なくとも１つの炭素原子を含有する。典型的な−（５〜６員）芳香族へテロ環としては、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イミダゾール、トリアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、チアゾール、イソキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ピラゾール、テトラゾール、イソチアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンならびに１，３，５−トリアジンが挙げられる。
【０４０９】
典型的な−（５〜６員）ヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、ならびに１，３，５−トリアジニルが挙げられる。
【０４１０】
「−ＣＨ２（ハロ）」は、メチル基の水素の１つがハロゲンで置換されたメチル基を意味する。典型的な−ＣＨ２（ハロ）基としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、および−ＣＨ２Ｉが挙げられる。
【０４１１】
「−ＣＨ２ＣＨ２（ハロ）」は、エチル基の水素の１つがハロゲンで置換されたエチル基を意味する。典型的な−ＣＨ２ＣＨ２（ハロ）基としては、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒおよび−ＣＨ２ＣＨ２Ｉが挙げられる。
【０４１２】
「−ＣＨ（ハロ）２」は、メチル基の水素の２つがハロゲンで置換されたメチル基を意味する。典型的な−ＣＨ（ハロ）２基としては、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＢｒＣｌ、−ＣＨＣｌＩ、および−ＣＨＩ２が挙げられる。
【０４１３】
「−ＣＨ２ＣＨ（ハロ）２」は、エチル基の水素の２つがハロゲンで置換されたエチル基を意味する。典型的な−ＣＨ２ＣＨ（ハロ）２基としては、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２ＣＨＢｒＣｌ、−ＣＨ２ＣＨＣｌＩおよび−ＣＨＩ２が挙げられる。
【０４１４】
「−Ｃ（ハロ）３」は、メチル基の全ての水素がハロゲンで置換されたメチル基を意味する。典型的な−Ｃ（ハロ）３基としては、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、および−ＣＩ３が挙げられる。
【０４１５】
「−ＣＨ２Ｃ（ハロ）３」は、エチル基の水素の３  つがハロゲンで置換されたエチル基を意味する。典型的な−ＣＨ２Ｃ（ハロ）３基としては、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＢｒ３および−ＣＨ２ＣＩ３が挙げられる。
【０４１６】
「−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ハロ）３」におけるＣ（ハロ）３部分は、上記「−Ｃ（ハロ）３」と同様である。
【０４１７】
「−ＯＣＨ２（ハロ）」は、メチル基の水素の１つがハロゲンで置換されたメチル基を意味する。典型的な−ＯＣＨ２（ハロ）基としては、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、および−ＯＣＨ２Ｉが挙げられる。
【０４１８】
「−ＯＣＨ（ハロ）２」は、メチル基の水素の２つがハロゲンで置換されたメチル基を意味する。典型的な−ＯＣＨ（ハロ）２基としては、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＢｒＣｌ、−ＯＣＨＣｌＩ、および−ＯＣＨＩ２が挙げられる。
【０４１９】
「−ＯＣ（ハロ）３」は、メチル基の全ての水素がハロゲンで置換されたメチル基を意味する。典型的な−ＯＣ（ハロ）３基としては、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、および−ＯＣＩ３が挙げられる。
【０４２０】
「ハロゲン」または「ハロ」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。
【０４２１】
本明細書で使用される「（Ｃ２−Ｃ６）架橋」は、連結した二環式の環系を形成するために、式（ａ）、（ｂ）および／または（ｃ）の化合物の１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、ピペリジンまたはピペラジン環の２原子を連結する２〜６個の炭素原子を有する炭化水素鎖を意味する。ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンまたはピペラジン環での連結位置を以下に示す：
【０４２２】
【化７４】
2014515349.tif 000078
【０４２３】
例えば、本発明の化合物はピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンまたはピペラジン環（二つのＲ３基は一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成しうる）の２位と６位で連結した（Ｃ２−Ｃ６）架橋を含みうる。二つのＲ３基が一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成しうる化合物は、以下の環系からなる化合物を包含する：  ８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］  オクタン、８−アザビシクロ［３．２．１］  オクタ−６−エン、８−アザビシクロ［３．２．１］  オクタ−３，６−ジエン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−エン、  ９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン、  ９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３，６−ジエン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３，７−ジエン、３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン、  ３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−７−エン、１０−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン、１０−アザビシクロ［４．３．１］デカ−８−エン、  ８，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デカン、  ８，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デカ−３−エン、８，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デカ−４−エン、  ８−アザビシクロ［４．３．１］デカ−４−エン、８−アザビシクロ［４．３．１］デカ−３−エン、８−アザビシクロ［４．３．１］デカ−２，６（１０）−ジエン、  ８−アザビシクロ［４．３．１］デカ−３，６（１０）−ジエン、８−アザビシクロ［４．３．１］デカ−４，６（１０）−ジエン、１１−アザ−ビシクロ［５．３．１］ウンデカン、１１−アザビシクロ［５．３．１］ウンデカ−８−エン、９，１１−ジアザビシクロ［５．３．１］ウンデカン、  １２−アザ−ビシクロ［６．３．１］ドデカン、  １２−アザビシクロ［６．３．１］ドデカ−９−エン、および１０，１２−ジアザビシクロ［６．３．１］ドデカン。
【０４２４】
本明細書で使用される「（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンジオキシ架橋」は、−ＯＣＨ２Ｏ−架橋および−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−架橋を意味する。
【０４２５】
本明細書で使用される「（３〜８員）炭素環」は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルカン環および（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケン環を意味し、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプテン、シクロオクテンなどが挙げられる。
【０４２６】
ＹａおよびＹｂが結合する炭素と一緒になって３〜８員の炭素環を形成する化合物の例として、下記を含む化合物が挙げられる：
【０４２７】
【化７５】
2014515349.tif 000079
【０４２８】
Ａｒ２基に関連して、
【０４２９】
【化７６ａ】
2014515349.tif 000080
【０４３０】
【化７６】
2014515349.tif 000081
が−Ｎ（Ｒ７）２であるとき、上記Ａｒ２基の破線は存在しないと解されるべきである、すなわち、Ａｒ２基は、
【０４３１】
【化７７】
2014515349.tif 000082
【０４３２】
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ９、ｃおよびｔ  は、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である）である。
【０４３３】
【化７７ａ】
2014515349.tif 000083
【０４３４】
が＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ７）２、＝ＣＨ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または＝Ｎ−ＯＲ５であるとき、上記Ａｒ２基の破線は存在すると解されるべきである、すなわち、Ａｒ２基は、
【０４３５】
【化７８】
2014515349.tif 000084
【０４３６】
（それぞれ、式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ９、ｃおよびｔ  は、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である）である。
【０４３７】
「Ａｒ１  は、
【０４３８】
【化７９】
2014515349.tif 000085
【０４３９】
」という用語は、「結合ａ」がＬ１に結合し、「結合ｂ」がＹに結合することを意味する。
【０４４０】
「Ａｒ１  はフェニル基」という用語は、
【０４４１】
【化８０】
2014515349.tif 000086
【０４４２】
が、
【０４４３】
【化８１】
2014515349.tif 000087
【０４４４】
であることを意味し、Ａｒ３、Ｌ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｖは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
【０４４５】
「Ａｒ１  はピリジル基」という用語は、
【０４４６】
【化８２】
2014515349.tif 000088
【０４４７】
が、
【０４４８】
【化８３】
2014515349.tif 000089
【０４４９】
であることを意味し、Ａｒ３、Ｌ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｖは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
【０４５０】
「Ａｒ１  はピラジニル基」という用語は、
【０４５１】
【化８４】
2014515349.tif 000090
【０４５２】
が、
【０４５３】
【化８５】
2014515349.tif 000091
【０４５４】
であることを意味し、Ａｒ３、Ｌ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｖは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
【０４５５】
「Ａｒ１  はピリミジニル基」という用語は、
【０４５６】
【化８６】
2014515349.tif 000092
【０４５７】
が、
【０４５８】
【化８７】
2014515349.tif 000093
【０４５９】
であることを意味し、Ａｒ３、Ｌ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｖは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
【０４６０】
「Ａｒ１  はピリダジニル基」という用語は、
【０４６１】
【化８８】
2014515349.tif 000094
【０４６２】
が、
【０４６３】
【化８９】
2014515349.tif 000095
【０４６４】
であることを意味し、Ａｒ３、Ｌ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｖは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
【０４６５】
「Ｙ１、Ｙ２またはＹ３のうち一つだけＯでもよい」という用語は、Ｙ１、Ｙ２またはＹ３のうち一つだけがＯでもよいという意味である。
【０４６６】
「Ｙ１、Ｙ２またはＹ３のうち二つまではＮでもよい」という用語は、Ｙ１、Ｙ２またはＹ３のうち一つか二つはＮでもよいという意味である。
【０４６７】
「動物」という用語は、限定はされないが、ウシ、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびヒトが含まれる。
【０４６８】
本明細書で用いられる用語「製薬的に許容される誘導体」は、例えば、本発明の式Ｉの化合物のいずれかの製薬的に許容される塩、溶媒和物、放射性標識体、立体異性体、鏡像体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何学的異性体、および／または互変異性体を包含する。
【０４６９】
一つの実施形態において、製薬的に許容される誘導体は、例えば本発明の式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩、溶媒和物、放射性標識体、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何学的異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬的に許容される誘導体は、例えば本発明の式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩、放射性標識体、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何学的異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬的に許容される誘導体は、例えば本発明の式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩、放射性標識体、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、幾何学的異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬的に許容される誘導体は、例えば本発明の式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩である。
【０４７０】
本明細書で用いられる用語「製薬的に許容される塩」は、式Ｉの化合物から調製されるいずれかの製薬的に許容される塩であり、式Ｉの化合物の一つの酸、および窒素基のような塩基性官能基から形成される塩を包含する。例示的な塩としては、限定はされないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が包含される。「製薬的に許容される塩」という用語は、また、酸性官能基、例えばカルボキシル酸性官能基を有する式Ｉの化合物および製薬的に許容される無機または有機の塩基から調製される塩を包含する。適当な塩基としては、限定はされないが、ナトリウム、カリウム、セリウムおよびリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；他の金属、例えばアルミニウムおよび亜鉛の水酸化物；アンモニアおよび有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ置換のモノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；ピコリン；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミン）、例えば、モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアルギニン、リジン等のアミノ酸が包含される。当業者は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩は、様々な既知の方法を利用して、化合物と適当な酸の反応により調製されると認識するであろう。
【０４７１】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物を包含する。「溶媒和物」は、当該技術分野で周知であり、式Ｉの化合物と溶媒分子が化合、物理的結合および／または溶媒化したものであり、例えば、式Ｉの化合物の分子に対する溶媒分子の比率が２：１、１：１または１：２であるとき、それぞれジ溶媒和、モノ溶媒和またはヘミ溶媒和となる。物理的結合は、水素結合を含む様々な程度のイオンおよび共有結合性の結合を包含する。特定の事例において、例えば、一つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に取り込まれているとき、溶媒和物は単離することができる。このように、本明細書で使用される「溶媒和」は、溶液相および単離可能な溶媒和の両方を包含する。本発明の式Ｉの化合物は、水、メタノール、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒で溶媒和された形態として存在し得る。また、本発明は、式Ｉの化合物の溶媒和された、および溶媒和されていない、両形態を包含することを意図する。「水和物」は、溶媒和物の特定のサブグループに関する。例えば、溶媒分子が水であれば、水和物は本発明の溶媒和物に包含される。溶媒和物の調製は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｍ．カイラ（Ｍ．  Ｃａｉｒａ）らの、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．  Ｓｃｉ．，  ９３（３）：６０１−６１１  頁（２００４年）には、フルコナゾールと酢酸エチルおよびフルコナゾールと水の溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．  バン  トンダー（Ｅ．Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ）らの、ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  Ｔｅｃｈ．  ５（１），  ａｒｔｉｃｌｅ  １２頁（２００４年）  、およびＡ．Ｌ．  ビンガム（Ａ．Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍ）らの、  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ６０３−６０４頁（２００１年）に記載されている。典型的な、制限されない、工程としては、式Ｉの化合物を約２０℃〜約２５℃の温度で望ましい量の望ましい溶媒（有機物、水またはそれらの混合物）に溶解し、結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却し、既知の方法、例えば、濾過によって結晶を単離することが包含される。分析技術、例えば、赤外線分光法は、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を示すために使用され得る。
【０４７２】
本明細書に記載された本発明は、本発明の化合物のすべてのプロドラッグをも包含することを意味する。「プロドラッグ」は当該技術分野で周知であり、いずれの製薬的な活性を必ずしも保有していものの、生体内で、活性を有する親薬物を放出する、共有結合性の担体であると考えられる。一般的に、そのようなプロドラッグは、例えば代謝によって生体内で容易に要求される式Ｉの化合物へと変換可能な、式Ｉの化合物の機能的な誘導体である得る。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための通常の方法は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｈ．バンガード（Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  （１９８５年）  ；「Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，  Ｐａｒｔ  Ａ，」、Ｋ．ウィダー（Ｋ．  Ｗｉｄｄｅｒ）ら編集、Ｖｏｌ．  １１２  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８５年）  ；バンガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）、  「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，」  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５  （１１３−１９１頁）  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｐ．クログスガード−ラーセン  （Ｐ．  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ）およびＨ．バンガード（Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編集、  Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  （１９９１年）  ；バンガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）ら、Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｓ．  ８：１−３８  頁（１９９２年）  ；バンガード（  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）  ら、  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．  Ｓｃｉ．  ７７：２８５  頁（１９８８年）  ；ならびにカケヤ（Ｋａｋｅｙａ）  ら、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ３２：６９２頁（１９８４年）に記載されている。
【０４７３】
さらに、式Ｉの化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物のすべての放射性標識体を包含する。式Ｉの化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。本発明の式Ｉの化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式Ｉのトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式Ｉの特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在または非存在下で、式Ｉの化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、「Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＰｈｙｓＩｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｏｌ．  １，  Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ）」，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）．を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０４７４】
式Ｉの化合物は、一つ以上の非対称中心を有することができ、それゆえに鏡像体、ジアステレオマー、および他の立体異性体構造を生じさせうる。式Ｉの化合物は、ラセミ体および分割体またはそれらの混合物と同様に、すべてのとり得る構造を包含する。式Ｉの化合物がオレフィンの二重結合または他の幾何学的な非対称中心を有するとき、他に特に規定がなければ、すべての「幾何異性体」、例えば、ＥおよびＺ両方の幾何異性体を含むことを意味する。全ての「互変異性体」、例えば、ケト−エノール、アミド−イミド酸、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、アミン−イミン、およびエナミン−エニミン互変異性体は、同様に本発明に含まれていることを意味している。
【０４７５】
本明細書で使用される「立体異性体」、「立体異性体構造」などの用語は、原子の幾何学的位置のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般的用語である。それは、鏡像体、およびお互いに鏡像体の関係にない、二つ以上の不斉中心を有する化合物の異性体である「ジアステレオマー」を包含する。
【０４７６】
「不斉中心」という用語は、四つの異なる基が置換した炭素原子をいう。
【０４７７】
「鏡像体」または「鏡像体の」という用語は、鏡像上で重なり合うことができない分子をいい、それゆえ、鏡像体が偏光面を一方向に回転し、その鏡像体が偏光面を反対方向に回転する光学活性な分子である。
【０４７８】
「ラセミの」という用語は、光学不活性な、それぞれの鏡像体が同割合で存在する混合物をいう。
【０４７９】
「分割」という用語は、分子の二つの鏡像体構造の一つを、分離、濃縮または減少することである。
【０４８０】
式Ｉの化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィー、または光学活性な酸もしくは塩基からのジアステレオマー塩の形成のような、既知の技術によって得ることができる。
【０４８１】
光学純度は、式：
【０４８２】
【数１】
2014515349.tif 000096
によって定義される、鏡像体過剰率（％  ｅｅ）で表すことができる。
【０４８３】
「有効量」という用語が式Ｉの化合物と関連して用いられる場合は、（ａ）  「疾患」を治療または予防する、または（ｂ）  細胞中のＴＲＰＶ１を阻害する、ために有効な量を意味する。
【０４８４】
「有効量」という用語が別の治療剤と関連して用いられる場合は、治療剤の治療効果を提供するための量を意味する。
【０４８５】
「治療指数」という用語は、効果的な投与量と副作用を引き起こす投与量の差を意味する。
【０４８６】
第一の基が、一つまたはそれ以上の第二の基で置換される場合は、第一の基の一つまたはそれ以上の水素原子が、対応する数の第二の基と置き換わる。第二の基の数が二つまたはそれより多い場合、それぞれの第二の基は、同一か、または異なってもよい。一つの実施形態において、第二の基の数は一または二である。他の実施形態では、第二の基の数は一である。
【０４８７】
「Ｐｙ」という用語は、ピリジンを意味する。
【０４８８】
「Ｐｈ」という用語は、フェニルを意味する。
【０４８９】
「Ｍｅ」という用語は、メチルを意味する。
【０４９０】
「Ｂｎ」という用語は、ベンジルを意味する。
【０４９１】
「Ｍｓ」という用語は、メタンスルホニルを意味する。
【０４９２】
「ｉ−Ｐｒ」という用語は、イソプロピルを意味する。
【０４９３】
「Ｅｔ」という用語は、エチルを意味する。
【０４９４】
「Ｂｏｃ」という用語は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味する。
【０４９５】
「ＴＢＳ」という用語は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。
【０４９６】
「ＡｃＯＨ」という用語は、酢酸を意味する。
【０４９７】
「ＡＩＢＮ」という用語は、アゾビスイソブチロニトリルを意味する。
【０４９８】
「ｔ−ＢＭＥ」という用語はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、すなわち、２−メトキシ−２−メチルプロパンを意味する。
【０４９９】
「ＣＭＥ」という用語は、シクロペンチルメチルエーテル、すなわち、メトキシシクロペンタンを意味する。
【０５００】
「ＣＰＭＥ」という用語は、シクロペンチルメチルエーテルを意味する。
【０５０１】
「ＤＢＵ」という用語は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味する。
【０５０２】
「ＤＥＥ」という用語は、ジエチルエーテル、すなわち、エトキシエタンを意味する。
【０５０３】
「ＤＩＢＡＬＨ」という用語は、水素化ジイソブチルアルミニウムを意味する。
【０５０４】
「ＤＩＥＡ」という用語は、Ｎ，  Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミン、すなわち、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを意味する。
【０５０５】
「ＤＩＰＥＡ」という用語は、Ｎ，  Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
【０５０６】
「ＤＭＥ」という用語は、１，２−ジメトキシエタン、すなわち、エチレングリコールジメチルエーテルを意味する。
【０５０７】
「ＤＭＦ」という用語は、Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
【０５０８】
「ＤＭＳＯ」という用語はジメチルスルホキシド、すなわち、メチルスルフィニルメタンを意味する。
【０５０９】
「ＥｔＯＨ」という用語は、エタノール、すなわち、エチルアルコールを意味する。
【０５１０】
「ＥｔＯＡｃ」という用語は、酢酸エチルを意味する。
【０５１１】
「ＨＡＴＵ」という用語は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムへキサフルオロリン酸塩を意味する。
【０５１２】
「ＭｅＯＨ」という用語は、メタノール、すなわち、メチルアルコールを意味する。
【０５１３】
「ＮａＨＭＤＳ」という用語は、ナトリウムヘキサメチルジシラジドを意味する。
【０５１４】
「ＮＭＰ」という用語は、Ｎ−メチルピロリドンを意味する。
【０５１５】
「ＴＢＡＦ」という用語は、フッ化テトラ−ｎブチルアンモニウムを意味する。
【０５１６】
「ｔ−ＢｕＯＨ」という用語はｔｅｒｔ−ブチルアルコール、すなわち、２−メチルプロパン−２−オール）を意味する。
【０５１７】
「ＴＢＴＵ」という用語は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩を意味する。
【０５１８】
「ＴＨＦ」という用語は、テトラヒドロフランを意味する。
【０５１９】
「ＵＩ」という用語は、尿失禁を意味する。
【０５２０】
「ＩＢＤ」という用語は、炎症性腸疾患を意味する。
【０５２１】
「ＩＢＳ」という用語は、過敏性腸症候群を意味する。
【０５２２】
「ＡＬＳ」という用語は、筋萎縮性側索硬化症を意味する。
【０５２３】
「の治療」、「治療すること」等の用語は、「疾患」またはその症状の改善または停止を包含する。
【０５２４】
一つの実施形態において、治療は、例えば「疾患」またはその症状の発現の全体的な頻度を減少するなどの、阻害を包含する。
【０５２５】
「の予防」、「予防」等の用語は、「疾患」またはその症状の発現の回避を包含する。
【０５２６】
式Ｉの化合物の製造方法  
スキーム１．１
【０５２７】
【化９０】
2014515349.tif 000097
【０５２８】
（式中、ＬおよびＬ’はそれぞれブロモ、クロロなどの脱離基、Ｌ’はＬより反応性が高く、ならびにＡｒ１、Ａｒ３、Ｌ１、Ｚおよびｖは式Ｉの化合物に対して上記で定義された通り。）
式ｉの化合物のＴＨＦ、トルエン、エタノール、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒などによる溶液に、１−１．２当量の式ｉｉの化合物、０．０１−０．１当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、および２−５当量の炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液）を、室温で窒素下添加する。次に、反応混合物を７０−９０℃まで加熱する。７０−９０℃で１−６時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈する。結果として得られる有機層を分離し、水層より酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４、ＭｇＳＯ４などで乾燥し、真空濃縮する。式ｉｉｉの化合物を得るために、結果として得られる産物についてシリカゲルゲルによるクロマトグラフィーか再結晶を行う。
【０５２９】
スキーム１．２
【０５３０】
【化９１】
2014515349.tif 000098
【０５３１】
（式中、Ｌはハロゲンなどの脱離基、Ｙ’は、
【０５３２】
【化９２】
2014515349.tif 000099
【０５３３】
Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにＡｒ１、Ａｒ３、Ｒ１、Ｌ１、Ｙ、Ｚおよびｖは式Ｉの化合物に対して上記で定義された通り。）
式ｉｉｉの化合物のＴＨＦまたはジオキサン溶液およびＥｔＯＨに、１−３当量の式ｉｖの化合物、０．０１−０．１当量のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４、および２−５当量の炭酸カリウムを添加する。次に、反応混合物を２５−８５℃まで加熱する。２５−８５℃で３−２４時間撹拌した後、反応混合物を水中でクエンチし、酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出する。結果として得られる有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４、ＭｇＳＯ４などで乾燥し、真空濃縮する。式ｖの化合物を得るために、結果として得られる産物についてシリカゲルゲルによるクロマトグラフィーか再結晶を行う。
【０５３４】
スキーム１．３
【０５３５】
【化９３】
2014515349.tif 000100
【０５３６】
（式中、Ｙ’は、
【０５３７】
【化９４】
2014515349.tif 000101
【０５３８】
ならびにＡｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｚおよびｖは式Ｉの化合物に対して上記で定義された通り。）
式ｖａの化合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、室温で過剰量のＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液を添加する。１−２時間撹拌した後、反応混合液を真空濃縮する。残留物はさらには精製せず、次の反応に用いる。
【０５３９】
粗生成物のＣＨ２Ｃｌ２懸濁液に１−５当量のＤＩＥＡおよび１−３当量のカルバミン酸を室温で窒素下添加する。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。結果として得られる有機層を分離し、水層より酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４、ＭｇＳＯ４などで乾燥し、真空濃縮する。式Ｉの化合物を得るために、結果として得られる産物についてシリカゲルゲルによるクロマトグラフィーか再結晶を行う。
【０５４０】
スキーム２
【０５４１】
【化９５】
2014515349.tif 000102
【０５４２】
（式中、Ｌはハロゲンなどの脱離基、Ｙ’は、
【０５４３】
【化９６】
2014515349.tif 000103
【０５４４】
ならびにＡｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｚおよびｖは式Ｉの化合物に対して上記で定義された通り。）
式ｉｉｉの化合物のＮＭＰ溶液に、１．５−５当量の式ｖｉの化合物および２−５当量のＤＩＥＡを室温で窒素下添加する。次に、反応混合液をマイクロウエーブで１００−１２０℃に加熱する。１００−１２０℃で１−５時間撹拌後、反応混合液を水でクエンチし、酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出する。結果として得られる有機層は水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４、ＭｇＳＯ４などで乾燥し、真空濃縮する。式Ｉの化合物を得るために、結果として得られる産物についてシリカゲルゲルによるクロマトグラフィーか再結晶を行う。
【０５４５】
スキーム３
【０５４６】
【化９７】
2014515349.tif 000104
【０５４７】
（式中、Ｌはハロゲンなどの脱離基、Ｈａｌはハロゲン、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにＡｒ１、Ｒ１およびＺは式Ｉの化合物に対して上記で定義された通り。）
式ｖｉｉの化合物のトルエン、エタノール、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、それらの混合溶媒などによる溶液に、１−３当量のＳＯＣｌ２、０．０１−０．０３当量のＤＭＦを２５℃で添加し、１−８時間還流温度にする。次に、反応混合物を真空濃縮する。
【０５４８】
式ｉｘの化合物のＥｔＯＨ、ＭｅＯＨなどによる溶液に、５−１５当量のＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏを２５−９０℃で１−８時間添加する。次に、反応混合液を水でクエンチし、酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出する。結果として得られる有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４、ＭｇＳＯ４などで乾燥し、真空濃縮する。
【０５４９】
式ｖｉｉｉの化合物のトルエン、ＣＨ２Ｃｌ２などによる溶液に、３−８当量のピリジン、ＮＥｔ３などを添加し、次に１−１．２当量の式ｘの化合物のＴＨＦ、ＤＥＥ、ｔ−ＢＭＥ、ＣＭＥなどによる溶液を０℃で滴下ロートで窒素下滴下する。１−３時間撹拌した後、反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出する。結果として得られる有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４、ＭｇＳＯ４などで乾燥し、真空濃縮する。
【０５５０】
粗生成物のＣＨ３ＣＮ溶液に３−８当量のＤＩＥＡ、１−２当量のＰＰｈ３、１−１．５当量のペルクロロエタンを０℃で窒素下添加する。３−６時間撹拌した後、反応混合液を水でクエンチし、、酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出する。結果として得られる有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４、ＭｇＳＯ４などで乾燥し、真空濃縮する。式ｘｉｉｉの化合物を得るために、結果として得られる産物についてシリカゲルゲルによるクロマトグラフィーを行う。
【０５５１】
スキーム４
【０５５２】
【化９８】
2014515349.tif 000105
【０５５３】
（式中、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｙ’は、
【０５５４】
【化９９】
2014515349.tif 000106
【０５５５】
ならびにＡｒ１、Ａｒ３、Ｙ、Ｌ１、Ｚおよびｖは式Ｉの化合物に対して上記で定義された通り。）
化合物ｖｂのＴＨＦ溶液およびＥｔＯＨまたはＤＭＳＯに１．５−２当量のＬｉＯＨ水溶液を室温で窒素下添加する。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出する。結果として得られる有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４、ＭｇＳＯ４などで乾燥し、真空濃縮する。残留物はさらには精製せず、次の反応に用いる。
【０５５６】
結果として得られる粗化合物のＴＨＦ溶液に、３当量のイミダゾールおよび２−３当量のＴＢＳＣｌを室温で窒素下添加する。室温で０．５−３時間撹拌後、反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出する。結果として得られる有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４、ＭｇＳＯ４などで乾燥し、真空濃縮する。結果として得られる産物ｘｉｉｉは、さらには精製せず、次の反応、例えばスキーム６の反応に用いることができる。
【０５５７】
スキーム５．１
【０５５８】
【化１００】
2014515349.tif 000107
【０５５９】
（式中、Ｌはハロゲンなどの脱離基、Ａｒ１、Ａｒ３、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｚおよびｖは式Ｉの化合物に対して上記で定義された通り。）
式ｉｉｉの化合物のＤＭＦ溶液に、１−２当量の式ｘｉｖの化合物、０．０１−０．０８当量のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、０．０５−０．３当量のＣｕＩおよび１−３当量のＮＥｔ３を室温で窒素下添加する。次に、反応混合液を８５℃に加熱する。８５℃で２時間撹拌後、反応混合液を水でクエンチし、酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出する。結果として得られる有機層は水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４、ＭｇＳＯ４などで乾燥し、真空濃縮する。式ｘｖａの化合物を得るために、結果として得られる産物についてシリカゲルゲルによるクロマトグラフィーを行う。
【０５６０】
スキーム５．２
【０５６１】
【化１０１】
2014515349.tif 000108
【０５６２】
（式中、Ｙ’は、
【０５６３】
【化１０２】
2014515349.tif 000109
【０５６４】
Ａｒ１、Ａｒ３、Ｌ１、Ｚおよびｖは式Ｉの化合物に対して上記で定義された通り。）
式ｘｖｂの化合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、１−２当量のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を０℃で窒素下添加する。０−１５℃で１５分−１時間撹拌後、反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。結果として得られる有機層を分離し、水層より酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出し、合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４、ＭｇＳＯ４などで乾燥し、真空濃縮する。式ｘｖｉの化合物を得るために、結果として得られる産物についてシリカゲルゲルによるクロマトグラフィーを行う。
【０５６５】
スキーム５．３
【０５６６】
【化１０３】
2014515349.tif 000110
【０５６７】
（式中、Ｙ’は、
【０５６８】
【化１０４】
2014515349.tif 000111
【０５６９】
Ａｒ１、Ａｒ３、Ｌ１、Ｚおよびｖは式Ｉの化合物に対して上記で定義された通り。）
式ｘｖｉの化合物のｔ−ＢｕＯＨ溶液およびＨ２Ｏに、過剰量の２−メチル−２−ブテン、１−２当量のＮａＨ２ＰＯ４−２Ｈ２Ｏ、および１−５当量のＮａＣｌＯ４を０℃で添加する。室温で終夜撹拌後、反応混合液を１ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。結果として得られる有機層を分離し、水層より酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出し、合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４、ＭｇＳＯ４などで乾燥し、真空濃縮する。結果として得られる産物ｘｉｉｉは、さらには精製せず、次の反応に用いることができる。
【０５７０】
スキーム６
【０５７１】
【化１０５】
2014515349.tif 000112
【０５７２】
（式中、Ｙ’は、
【０５７３】
【化１０６】
2014515349.tif 000113
【０５７４】
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ、Ｒ５およびｖは式Ｉの化合物に対して上記で定義された通り。）
式ｘｉｉｉの化合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、１−３当量の（ＣＯＣｌ）２および触媒としてＤＭＦを０℃で窒素下添加する。１−２時間撹拌後、１−５当量のＤＩＥＡおよび対象化合物に対応するアミンを反応混合液に０℃で添加し、０℃−室温で３０分−２時間撹拌する。反応混合液を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。結果として得られる有機層を分離し、水層より酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４、ＭｇＳＯ４などで乾燥し、真空濃縮する。残留物はさらには精製せず、次の反応に用いる。
【０５７５】
粗生成物のＴＨＦ溶液に、１．５−２当量のＴＢＡＦまたは過剰量のＨＣｌ−ジオキサンを０℃で窒素下添加する。３０分−１時間撹拌後、反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。結果として得られる有機層を分離し、水層より酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４、ＭｇＳＯ４などで乾燥し、真空濃縮する。式Ｉの化合物を得るために、結果として得られる産物についてシリカゲルゲルによるクロマトグラフィーまたは再結晶を行う。
【０５７６】
スキーム７
【０５７７】
【化１０７】
2014515349.tif 000114
【０５７８】
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ、Ａｋ、Ｒ５およびｖは式Ｉの化合物に対して上記で定義された通り。）
式ｘｖｉｉの化合物および１−２当量の式ｘｖｉｉｉの化合物のＤＭＦまたはテトラヒドロフラン溶液に１−２当量のＨＡＴＵ、ＷＳＣＤ、ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰなどの縮合試薬および１−３当量のＤＩＥＡまたはＮＥｔ３を室温で窒素下添加する。終夜撹拌後、反応混合液をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで希釈する。結果として得られる有機層を分離し、水層より酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４、ＭｇＳＯ４などで乾燥し、真空濃縮する。式Ｉの化合物を得るために、結果として得られる産物についてシリカゲルゲルによるクロマトグラフィーまたは再結晶を行う。
【０５７９】
式Ｉの化合物の治療的使用  
本発明によれば、式Ｉの化合物は、疾患の治療または予防を必要とする動物に投与される。
【０５８０】
一つの実施形態においては、式Ｉの化合物の有効量は、ＴＲＰＶ１を阻害することによって治療可能または予防可能な疾患を、治療または予防するために使用することができる。ＴＲＰＶ１を阻害することによって治療可能または予防可能な疾患の例としては、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、およびＩＢＳが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５８１】
式Ｉの化合物、または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、急性または慢性疼痛を治療または予防するために使用することができる。式Ｉの化合物を使用して治療可能または予防可能な疼痛の例として、癌疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵痛、疝痛、術後疼痛、頭痛疼痛、筋疼痛、関節痛、ならびに歯肉炎および歯周炎を含む歯周病と関連した疼痛、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５８２】
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、動物における炎症または炎症性疾患と関連した疼痛の治療または予防にも使用することができる。このような疼痛は、局所炎症反応および／または全身炎症でありうる体組織の炎症がある場合に生じうる。例えば、式Ｉの化合物は、以下の炎症性疾患と関連した疼痛を治療または予防することができるが、これらに限定されない：臓器移植拒否反応；心臓、肺、肝、または腎移植を含むが、これらに限定されない臓器移植に起因する再酸素化傷害（例えば、Ｇｒｕｐｐ  ら、Ｊ．  Ｍｏｌ，  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ３１：２９７−３０３頁（１９９９）を参照）；関節炎、リウマチ関節炎、および骨吸収の増大と関連した骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを含む腎の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、およびウイルス性または自己免疫脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む自己免疫疾患；糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（ミクロアルビミン尿（ｍｉｃｒｏａｌｕｍｉｎｕｒｉａ）および進行性糖尿病性腎症など）、多発性神経炎、単神経障害、自立性ニューロパシー、足の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、足潰瘍、関節疾患、および皮膚または粘膜合併症（感染、むこうずねの発疹、ガンジダ感染、または糖尿病性リポイド類壊死症など）を含むが、これらに限定されない糖尿病合併症；免疫複合体血管炎、および全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患；および子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷、および癌を含む、重大な炎症性成分を有しうるさまざまな他の疾患。式Ｉの化合物は、例えば、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシー性ショック、または催炎性サイトカインに反応した癌化学療法によって誘発されるショック（例えば、催炎症性サイトカインに関連したショック）によって例示される、体の全身性の炎症でありうる炎症性疾患と関連した疼痛の抑制、治療、または予防にも使用することができる。このようなショックは、例えば、癌の治療として投与される化学療法薬によって誘発されうる。
【０５８３】
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、ＵＩを治療または予防するために使用することができる。式Ｉの化合物を使用して治療可能または予防可能なＵＩの例としては、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、溢流性尿失禁、神経性尿失禁、および全尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５８４】
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、潰瘍を治療または予防するために使用することができる。式Ｉの化合物を使用して治療可能または予防可能な潰瘍の例としては、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、吻合部潰瘍、食道潰瘍、またはストレス潰瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５８５】
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む、ＩＢＤを治療または予防するために使用することができる。
【０５８６】
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、ＩＢＳを治療または予防するために使用することができる。式Ｉの化合物を使用して治療可能または予防可能なＩＢＳの例としては、けいれん性結腸型ＩＢＳおよび便秘優勢ＩＢＳを包含するが、これらに限定されない。
【０５８７】
本出願人は、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体が、ＴＲＰＶ１のアンタゴニストであると信じている。本発明は、ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞を、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の有効量と接触させることからなる、細胞におけるＴＲＰＶ１機能を抑制する方法にも関する。この方法は、インビトロで使用することができ、例えば、ＴＲＰＶ１を発現する細胞を選択するためのアッセイとして使用することができ、したがって、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳの治療または予防に有用な化合物を選択するためのアッセイの一部として有用である。この方法は、一つの実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の有効量と、動物における細胞とを接触させることによって、動物における（ヒトはその一態様である）インビボの細胞において、ＴＲＰＶ１機能を抑制するためにも有用である。一つの実施形態においては、この方法は動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物におけるＵＩの治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物における潰瘍の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物におけるＩＢＤの治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物におけるＩＢＳの治療または予防に有用である。
【０５８８】
ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞からなる組織の例としては、ニューロン、脳、腎、尿路上皮，  および膀胱組織が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＲＰＶ１を発現する細胞のアッセイ方法については、当該技術分野において周知である。
【０５８９】
本発明の治療／予防的投与ならびに組成物
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、その活性により、獣医学およびヒト医学において有利に有用である。上記のように、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、疾患の治療または予防に有用である。
【０５９０】
動物に投与される場合、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、一般的に、製薬的に許容される担体または賦形剤からなる組成物の成分として投与される。式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体からなる本組成物は、経口投与され得る。式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、他の便利な方法、例えば、注入またはボーラス注入法によって、上皮または粘膜皮膚内膜を通じた吸収（例えば、経口、直腸、および腸粘膜等）によっても投与することが可能であり、他の治療活性剤とともに投与されてもよい。投与は全身または局所であり得る。さまざまな送達システム、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセル等を用いたカプセル化が周知であり、これらを使用して式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体を投与することができる。
【０５９１】
投与方法としては、皮内、筋内、腹膜内、静脈内、経皮、直腸、吸入、または、特に耳、鼻、眼、もしくは皮膚への局所が挙げられるが、これらに限定されない。投与方法は医師の裁量に委ねられる。ほとんどの場合、投与の結果、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の血流への放出が生じる。
【０５９２】
特定の実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体を局所的に投与することが望まれる。これは、例えば、限定としてではなく、手術中の局所注入によって、例えば、手術後の創傷包帯と併用した局所使用によって、注射によって、カテーテルによって、坐剤または浣腸を用いることによって、またはインプラントによって達成される。前記インプラントは、シアラスティック膜（ｓｉａｌａｓｔｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）などの膜、または繊維を含む多孔性、非多孔性、またはゼラチン状からなる。
【０５９３】
特定の実施形態においては、脳室内、髄腔内、および硬膜外注射、ならびに浣腸を含む適切な方法によって、中枢神経系または胃腸管へ式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体を導入することが望まれる。脳室内注射は、例えば、オマヤ槽などの槽に取付けた脳室内カテーテルによって行われ得る。
【０５９４】
経肺投与は、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアゾール化剤による製剤を用いて、または過フッ化炭化水素もしくは合成肺胞界面活性剤での灌流によって使用され得る。特定の実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、トリグリセリドなど従来の結合剤および賦形剤とともに坐剤として製剤化され得る。
【０５９５】
他の実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、小胞、特にリポソームで送達される（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３頁（１９９０年）、およびトリート（Ｔｒｅａｔ）ら、「Ｌｉｐｏｓｏｍｅ  Ｅｎｃａｐｓｕｌｅｄ  Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ａｎｄ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  Ｔｒｉａｌｓ」Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ３１７−３２７頁および３５３−３６５頁（１９８９年）を参照）。
【０５９６】
さらに他の実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、制御放出製剤または持続放出製剤で送達される（例えば、グッドソン（Ｇｏｏｄｓｏｎ）、「Ｄｅｎｔａｌ  Ａｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，  上記を参照、第２巻、１１５−１３８頁（１９８４年）を参照）。ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）らによる、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３頁（１９９０年）における総説で考察されている、他の制御または持続放出製剤が使用することができる。一つの実施形態においては、ポンプを使用することができる（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３頁（１９９０年）；セフトン（Ｓｅｆｔｏｎ）、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｆ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｅｎｇ．  １４：２０１頁（１９８７年）；バックウォルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）ら、Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７頁（１９８０年）；  およびソーデック（Ｓａｕｄｅｋ）ら、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３２１：５７４頁（１９８９年））。他の実施形態においては、ポリマー材料を使用することができる（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）ら、「Ｃｌａｓｓｅｓ  ｏｆ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｖｏｌ．Ｉ，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  ＦＬ  （１９８４年）；  スモーレン（Ｓｍｏｌｅｎ）ら、「Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ」Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，  Ｖｏｌ．  １，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８４年）、レンジャー（Ｒａｎｇｅｒ）およびＰｅｐｐａｓ、Ｊ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  Ｓｃｉ．  Ｒｅｖ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２３：６１−１２６  （１９８３年）；レビー（Ｌｅｖｙ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０−１９２  （１９８５年）、  Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２５：３５１−３５６（１９８９年）；およびハワード（Ｈｏｗａｒｄ）ら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  ７１：１０５（１９８９年））。さらに他の実施形態において、制御または持続放出製剤は、式Ｉの化合物の標的の近傍に、例えば、脊柱、脳、または胃腸管に配置され、したがって、全身量の一部分のみを必要とする。
【０５９７】
本発明の組成物は、場合により、動物への適切な投与の形態を提供するために、適切な量の製薬的に許容される賦形剤を含むことができる。
【０５９８】
このような医薬賦形剤は、液体、例えば水、および例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む、石油、動物、植物、または合成起源の油でありうる。医薬賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、でんぷん糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであり得る。また、助剤、安定化剤、濃化剤、潤滑剤、および着色剤が使用され得る。一つの実施形態においては、製薬的に許容され得る賦形剤は、動物に投与される場合に滅菌される。式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体が静脈内投与される場合には水が特に有用な賦形剤である。食塩溶液、水性デキストロースおよびグリセロール溶液も液体賦形剤として、特に注射剤用に使用されうる。適切な医薬賦形剤としては、でんぷん、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなども挙げられる。本発明の組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤をも含有し得る。
【０５９９】
本発明の組成物は、溶剤、懸濁剤、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉末剤、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適切な他の形態をとりうる。１つの実施形態においては、組成物はカプセルの形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号明細書を参照）。適切な医薬賦形剤の他の例としては、参照することにより本明細書で援用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７−１６７６  （Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５）に記載されている。
【０６００】
一つの実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、ヒトへの経口投与に適した組成物として常法に従って製剤化される。経口送達用の組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、乳剤、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の形態でありうる。経口投与される組成物は、１以上の物質、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリン等の甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはサクランボ油等の香料添加剤；着色剤、および保存剤を含有し、薬剤として味の良い製剤を提供することができる。さらに、錠剤または丸剤の形態の場合、組成物はコーティングされ、胃腸管における崩壊および吸収を遅延し、長期間にわたって持続作用を提供することができる。浸透活性駆動化合物を取囲む選択的な浸透性膜も経口投与組成物に適切である。これら後者のプラットフォームにおいては、カプセルを取囲む環境からの流体が駆動化合物によって吸収され、膨張することによって、薬剤または薬剤組成物を開口を通じて移動させる。これらの送達プラットフォームは、即効型製剤の強化特性とは対照的に、実質的にゼロ次送達特性を提供しうる。遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールも使用することができる。経口組成物としては、標準の賦形剤、例えばマンニトール、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムを挙げることができる。一つの実施形態においては、賦形剤は医薬品グレードのものである。
【０６０１】
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、制御放出または持続放出手段によって、または当業者に周知である送達装置によって投与することができる。例としては、米国特許第３，８４５，７７０号明細書、同第３，９１６，８９９号明細書、同第３，５３６，８０９号明細書、同第３，５９８，１２３号明細書、同第４，００８，７１９号明細書、同第５，６７４，５３３号明細書、同第５，０５９，５９５号明細書、同第５，５９１，７６７号明細書、同第５，１２０，５４８号明細書、同第５，０７３，５４３号明細書、同第５，６３９，４７６号明細書、同第５，３５４，５５６号明細書、および同第５，７３３，５６６号明細書に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されず、その各々は参照することにより本明細書で援用される。このような剤形は、各種比率で所望の放出特性を得るために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロール、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組合せを使用することで、１以上の活性成分の制御放出または持続放出を提供することができる。本明細書に記載を含み、当業者に周知の適切な制御放出製剤または持続放出製剤は、本発明の活性成分との使用に容易に選択され得る。したがって、本発明は、経口投与に適切な単一単位剤形、例えば、制御放出または持続放出に適している錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットを含むが、これらに限定されない。
【０６０２】
制御放出または持続放出医薬組成物は、その非制御または非持続対応物によって達成されるものを超えて薬物療法を改善するという共通の目標を有し得る。１つの実施形態においては、制御放出または持続放出組成物は、最小量の式Ｉの化合物を含み、最小量の時間で疾患を治癒または制御する。制御放出または持続放出組成物の利点としては、薬物活性の拡大、投与頻度の減少、および患者のコンプライアンスの向上が挙げられる。また、制御放出または持続放出組成物は、好ましくは、作用の開始時間、または他の特性、例えば式Ｉの化合物の血中レベルに影響を及ぼし、したがって有害な副作用の発生を減少させることができる。
【０６０３】
制御放出または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即時に引き起こす式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の量を最初に放出し、徐々にかつ継続的に他の量の式Ｉの化合物を放出し、長時間にわってこの治療または予防効果のレベルを維持しうる。体内で式Ｉの化合物の一定レベルを維持するために、体内で代謝され、かつ排出される式Ｉの化合物の量を置換する速度で、剤形から式Ｉの化合物は放出されうる。活性成分の制御放出または持続放出は、様々な条件、例えば、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度または利用可能性、水の濃度または利用可能性、または他の化合物の生理的条件に影響を受けることがあるが、これらに限定されない。
【０６０４】
他の実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、静脈内投与用に製剤化されうる。通常、静脈内投与用の組成物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。必要に応じて、組成物は可溶化剤をも含みうる。静脈内投与用の組成物は、場合により、局所麻酔薬、例えばリドカインを含み、注射部位での疼痛を緩和することができる。一般に、成分は別々に、または混合して単位剤形で、例えば、凍結乾燥粉末、または密封容器、例えば活性剤の量を示すアンプルまたは小袋（ｓａｃｈｅｔｔｅ）中の水を含まない濃縮物として供給される。式Ｉの化合物が注入によって投与される場合、それらは、例えば滅菌医薬グレードの水または食塩水を含有する注入ビンで調合される。式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体が注射によって投与される場合、成分が投与前に混合されるように、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルが提供される。
【０６０５】
疾患の治療または予防に有効である式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の量は、標準の臨床的方法によって決定され得る。また、インビトロまたはインビボアッセイを場合により使用し、最適な投与範囲の識別を助けることができる。使用されるこれら正確な用量は、投与経路、および疾患の重篤度によっても決まり、かつ医師の判断および／または各動物の環境に従って決定され得る。しかしながら、適切な有効投与量は、約０．０１  ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５００  ｍｇ／ｋｇ体重であるが、それらは通常、約１００  ｍｇ／ｋｇ体重以下である。一つの実施形態においては、有効な投与量は、約０．０１  ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００  ｍｇ／ｋｇ体重の式Ｉの化合物であり、他の実施形態においては、約０．０２  ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０  ｍｇ／ｋｇ体重であり、かつ他の実施形態においては、約０．０２５  ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０  ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０６０６】
一つの実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約２４時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約１２時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約８時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約６時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約４時間毎に投与される。
【０６０７】
本明細書に記載された有効な投与量は、投与される総量を指し、すなわち、１種類より多い式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体が投与される場合は、有効な投与量は投与される総量に対応する。
【０６０８】
ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞がインビトロで式Ｉの化合物と接触させられる場合、細胞におけるＴＲＰＶ１受容体機能の抑制に有効な量は、通常、約０．０１  μｇ／Ｌ〜約５  ｍｇ／Ｌ、１つの実施形態においては、約０．０１  μｇ／Ｌ〜約２．５  ｍｇ／Ｌ、他の実施形態においては、約０．０１  μｇ／Ｌ〜約０．５  ｍｇ／Ｌ、かつ他の実施形態においては、約０．０１  μｇ／Ｌ〜約０．２５  ｍｇ／Ｌの、製薬的に許容される担体または賦形剤の溶液または懸濁液となる。１つの実施形態においては、式Ｉの化合物を含む溶液または懸濁液の量は、約０．０１  μＬ〜約１  ｍＬである。他の実施形態においては、溶液または懸濁液の量は約２００  μＬである。
【０６０９】
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、ヒトにおける使用前に所望の治療または予防活性について、インビトロまたはインビボでアッセイされうる。動物モデルは、安全性および有効性を証明するために使用することができる。
【０６１０】
動物における疾患の治療または予防のための本発明の方法は、必要に応じて式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体が投与される動物に、さらに、他の治療薬を投与することを包含することができる。１つの実施形態においては、他の治療薬は有効量で投与される。
【０６１１】
ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞において、ＴＲＰＶ１の機能を阻害するための本発明の方法は、さらに、細胞を他の治療薬の有効量と接触させることを包含することができる。
【０６１２】
他の治療薬の有効量は当業者に周知である。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量範囲を決定するのは、当業者の範囲内である。他の治療薬が動物に投与される本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物の有効量は、他の治療薬の有効量が投与されない場合よりも少なくなる。この場合、理論によって制約されることなく、式Ｉの化合物および他の治療薬は、相乗的に作用し、疾患を治療または予防すると考えられる。
【０６１３】
他の治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、抗片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、制吐剤、αβ−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ２＋−チャネル遮断薬、抗癌剤、ＵＩの治療または予防用の薬剤、潰瘍の治療または予防用の薬剤、ＩＢＤの治療または予防用の薬剤、ＩＢＳの治療または予防用の薬剤、嗜癖障害の治療用の薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療用の薬剤、不安の治療用の薬剤、てんかんの治療用の薬剤、脳卒中の治療用の薬剤、発作の治療用の薬剤、掻痒状態の治療用の薬剤、精神病の治療用の薬剤、ハンチントン舞踏病の治療用の薬剤、ＡＬＳの治療用の薬剤、認知障害の治療用の薬剤、片頭痛の治療用の薬剤、嘔吐の治療用の薬剤、ジスキネジアの治療用の薬剤、またはうつ病の治療用の薬剤、およびそれらの混合物でありうるが、これらに限定されない。一つの実施形態においては、他の治療薬はオピオイドアゴニスト（例えば、オピオイド鎮痛剤）である。他の実施形態においては、他の治療薬は非オピオイド鎮痛剤である。他の実施形態においては、他の治療薬は制吐剤である。他の実施形態においては、他の治療薬は抗痙攣薬である。他の実施形態においては、他の治療薬は抗うつ剤である。他の実施形態においては、他の治療薬はデュロキセチン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、プレガバリン、それらの製薬的に許容される誘導体、およびそれらの混合物である。他の実施形態において、他の治療薬は、米国特許第７，２０２，２５９号の第２欄５行より第６欄２行に記載され、そこに例示されている４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物または製薬的に許容される誘導体であり、当該特許はその全体が本明細書に引例として援用される。他の実施形態において、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の他の治療薬は、例えば、米国特許第７，２０２，２５９号の第７４欄１４−１７行に記載されているように、髄腔内投与される。
【０６１４】
有用なオピオイドアゴニストの例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトへプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの製薬的に許容される誘導体、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６１５】
一部の実施形態においては、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、それらの製薬的に許容される誘導体、およびそれらの混合物から選択される。他の実施形態において、オピオイドアゴニストがヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、それらの製薬的に許容される誘導体、およびそれらの混合物から選択される。
【０６１６】
有用な非オピオイド鎮痛薬の例としては、非ステロイド抗炎症薬、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オクスピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル（ｄｉｆｌｕｒｉｓａｌ）、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、および製薬的に許容されるその誘導体、ならびにその混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛薬としては、以下の非限定的な化学的分類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド抗炎症薬が挙げられる。すなわち、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラ−アミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダック、およびエトドラックを含むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メヘナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート（ｆｅｎａｍａｔｅｓ））；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸；およびナブメトンを含むアルカノンが挙げられる。ＮＳＡＩＤのより詳しい説明については、参照することによりその全体が本明細書で援用される、ポール（Ｐａｕｌ）  Ａ．、Ｉｎｓｅｌらによる、  Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ，  ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７−５７頁（ペリー（Ｐｅｒｒｙ）  Ｂ．  Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆおよびレイモンド（Ｒａｙｍｏｎｄ）  Ｗ．、Ｒｕｄｄｏｎ編、第９版、１９９６）およびグレン（Ｇｌｅｎ）  Ｒ．ハンソン（Ｈａｎｓｏｎ）、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，  Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍａｍｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第ＩＩ巻、１１９６−１２２１頁（Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５）を参照できる。
【０６１７】
有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、およびその組合せの例は、米国特許第６，１３６，８３９号明細書に記載されており、参照によりその全体が本明細書で援用される。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例としては、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６１８】
有用な抗片頭痛剤の例としては、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン（ｅｒｇｏｃｏｒｎｉｎｉｎｅ）、エルゴクリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６１９】
他の治療薬は、式Ｉの化合物の潜在的な副作用を軽減するために有用な薬剤でもありうる。例えば、他の治療薬は制吐剤でありうる。有用な制吐剤の例としては、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オダンステロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ゼンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メルクリジン、メタルラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポールアミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２０】
有用なβ−アドレナリン阻害薬の例としては、アセブトロール、アルプレノロール  、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２１】
有用な抗痙攣剤の例としては、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン（ｄｏｘｅｎｉｔｒｏｉｎ）、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシイミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２２】
有用な抗うつ剤としては、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラルインドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン（例えば、サインバルタ）、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビニウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２３】
有用なＣａ２＋−チャンネル阻害薬の例としては、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、およびペルヘキシリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２４】
有用な抗癌剤の例としては、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタート、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルブシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタクセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダテレキセート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール（ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）、塩酸エソルブシン、エストラムスチン、リン酸エストラムチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イフォスファミド、イルモフォシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサトロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミトインドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトロキサトロン、ミコフェノール酸、ノコソダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタクセル、ペグアスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサトロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポリフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、スロフェナル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テレキサトロン、テモポルフィン、テニポシド、テレキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、トリシリビンリン酸塩、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２５】
他の抗癌剤の例としては、２０−ｅｐＩ−１，  ２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アムバムスチン、アミドクス、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラフォリド、血管形成阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリクス、抗−背方化形態形成タンパク質−１、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、抗ネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子調整剤、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタート、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ−アレスチン、ベータクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビスアントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルフォキシミン、カルシポトリオール、カルフォスチンＣ、カムプトテシン誘導体、カナリポクスＩＬ−２、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔＭ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロルン、クロロキノキサリンスルフォンアミド、シカプロスト、ｃｉｓ−ポリフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コムブレタスタチンＡ４、コムブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクフォスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシフォスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ダイデムニンＢ、ジドクス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、９−ジヒドロタクソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタクセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲン作用薬、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィラグラスチム、���ィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、フォルフェニメクス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゲラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタート、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子−１受容体阻害剤、インターフェロン作用薬、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、４−イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ヤスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン−Ｎ三酢酸塩、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミソール、リアロゾール、直鎖状ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリナミド７、ロバプラチン、ロムブリシン、ロメトレキソール、ロニドアミン、ロソキサトロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ルテチムテキサフィリン、リソフィリン、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン、マノスタチンＡ、マリマスタート、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチド二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、マイトラクトール、マイトマイシン類似体、マイトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、マイトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクロナール抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロフィン、モノフォスフォリル脂質Ａ＋マイオバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制剤１に基づく治療、マスタード抗癌剤、マイカルペルオキシドＢ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスティップ、ナルオキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、硝酸調整剤、ニトロキシド酸化剤、ニトルリン、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オダンステロン、オラシン、経口サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタクセル、パクリタクセル類似体、パクリタクセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパルガーゼ、ペルデシン、���ントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルフォスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニル酢酸塩、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポリフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニソン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａに基づく免疫調整剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤，微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、セイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、ＳｄＩ１模倣剤、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調整剤、単鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、ナトリウムフェニルアセテート、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアルアミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分化阻害剤、スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作動性ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワンソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフル、テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチン模倣剤、チマルファシン、チモポイエチン受容体作用薬、チモトリナム、甲状腺刺激ホルモン、チンエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチオニン、トリアセチルリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルフォスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、尿生殖路由来成長阻害剤因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリロリンＢ、ベクター系，赤血球遺伝子療法、ベラレゾール、ベルアミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、およびジノスタチンスチマラマーが挙げられ���が、これらに限定されない。
【０６２６】
ＵＩを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、イミプロアミン、ヒオスシアミン、オキシブチニン、およびジサイクロミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２７】
潰瘍を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カルシウムなどの制酸剤；スクラフレート；次サリチル酸ビスマスおよび次クエン酸ビスマスなどのビスマス化合物；シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンなどのＨ２アンタゴニスト；オメプラゾール、イナソプラゾール、およびランソプラゾールなどのＨ＋，  Ｋ＋  −ＡＴＰａｓｅ阻害剤；カルベノキソロン；ミスプロストール；およびテトラサイクリン、メトロニダゾール、チミダゾール、クラリスロマイシン、およびアモキシシリンなどの抗生物質、が挙げられる。
【０６２８】
ＩＢＤを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、抗コリン薬；ジフェノキシレート；ロペラミド；脱臭アヘンチンキ；コデイン；メトロニダゾールなどの広域抗生物質；スルファサラジン；オルサラジン；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；およびメトトレキサートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２９】
ＩＢＳを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン；ピレンザピン、メトクラミン、イプラトロピウム、チオトロピウム、スコポールアミン、メトスコポールアミン、ホマトロピン、ホマトロピンメチル臭化物、およびメタンテリン等のムスカリン受容体アンタゴニスト；ジフェノキシレートおよびロペラミド等の抗下痢薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３０】
嗜癖障害を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、麻酔作用薬、３−フェノキシピリジン、レボメタジル酢酸塩酸塩、およびセロトニンアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３１】
パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペクソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３２】
不安を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン類；ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコーン、ゾルピデム、およびザレピオンなどの非ベンゾジアゼピン薬；バルビツエート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタールなどのトランキライザー類；およびメプロバメートおよびチバメート等のプロパンジオールカルバメート類、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３３】
てんかんを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３４】
脳卒中を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ヘパリンなどの抗痙攣剤；ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲン活性化因子など凝血塊を崩壊する薬剤；マンニトールまたはコルチコステロイド、およびアセチルサリチル酸などの腫脹を軽減する薬剤、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３５】
発作を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３６】
掻痒状態を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；アミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピン等の三環系；以下に示されている抗うつ剤；メントール；樟脳；フェノール；プラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；および抗ヒスタミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３７】
精神病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、および塩酸トリダジン等のフェノチアジン類；クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセン等のチオキサンテン類；クロザピン；リスペリドン；オランザピン；クエチアピン；フマル酸クエアチピン；ハロペリドール；デカン酸ハロペリドール；コハク酸ロキサピン；塩酸モリンドン；ピモジド；およびジプラシドンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３８】
ハンチントン舞踏病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ハロペリドールおよびピモジドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３９】
ＡＬＳを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、バクロフェン；神経栄養因子；リルゾール；チザニジン；クロナゼパンおよびダントロレン等のベンゾジアゼピンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６４０】
認知障害を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、タクリンなど認知症を治療または予防するための薬剤；ドネペジル；イブプロフェン；チオリダジンおよびハロペリドール等の抗精神病薬；および以下に示される抗うつ剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６４１】
片頭痛を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、スマトリプタン；メチセルギド；エルゴタミン；カフェイン；およびプロパノロール、ベラパミル、およびジバルプロエクス等のベータ阻害薬、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６４２】
嘔吐を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、オダンステロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロン等の５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト；プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド、およびドムペリドン等のドーパミン受容体アンタゴニスト；デキサメタゾン等のグルココルチコイド類；およびロラゼパムおよびアルプラゾラム等のベンゾジアゼピン類、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６４３】
ジスキネジアを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、レセプリンおよびテトラベナジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６４４】
うつ病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシン等の三環系抗うつ剤；シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリン等の選択的セロトニン再取込み阻害剤；イソカルボキサジド、パーギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミン等のモノアミンオキシダーゼ阻害剤；およびデキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデート等の精神刺激薬、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６４５】
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体、および他の治療薬は、相加的に、または、１つの実施形態においては、相乗的に作用する。１つの実施形態においては、式Ｉの化合物は他の治療薬と同時に投与され、例えば、式Ｉの化合物の有効量および他の治療薬の有効量を含む組成物が投与される。あるいは、式Ｉの化合物の有効量を含む組成物と他の治療薬の有効量を含む異なる組成物が同時に投与されうる。他の実施形態においては、式Ｉの化合物の有効量が、他の治療薬の有効量の投与前または投与後に投与される。この実施形態においては、式Ｉの化合物が投与されると同時に、他の治療薬がその治療効果を発揮し、または他の治療薬が投与されると同時に式Ｉの化合物が疾患を治療または予防するための治療効果を発揮する。
【０６４６】
本発明の組成物は、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体、および製薬的に許容される担体または賦形剤を混合することからなる方法によって調製される。混合は、化合物（または塩）および製薬的に許容される担体または賦形剤を混合するための周知の方法を使用して行うことができる。１つの実施形態においては、式Ｉの化合物は、有効量で組成物中に存在する。
【０６４７】
キット
本発明は、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の動物への投与を簡単にしうるキットを包含する。
【０６４８】
本発明の典型的なキットは、式Ｉの化合物の単位剤形を包含する。１つの実施形態においては、単位剤形は、式Ｉの化合物の有効量、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む、無菌であり得る容器である。キットはさらに、疾患を治療する式Ｉの化合物の使用を指示するラベルまたは印刷された説明書を包含することができる。キットはさらに、他の治療薬の単位剤形、例えば、他の治療薬の有効量、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含有する第２の容器をも包含することができる。他の実施形態においては、キットは、式Ｉの化合物の有効量、他の治療薬の有効量、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含有する容器を包含する。他の治療薬の例としては、上記のものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０６４９】
本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用であるデバイスを含むことができる。このようなデバイスの例としては、注射器、点滴用バッグ、パッチ、吸入器、および浣腸用バッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６５０】
以下の例は、本発明の理解を助けるために記載されており、本明細書に記載されおよびクレームされた本発明を具体的に限定するものとして考慮されるべきではない。当業者の範囲内にある、現在周知であるか、または今後開発されるすべての等価体への置換を含む、本発明のこのような変形物、および製剤における変更、または実験計画における変更は、本明細書に記載された本発明の範囲内にあると考えるべきである。
【実施例】
【０６５１】
実施例１
第一工程
Ｎ’−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセチル）−５，６−ジクロロニコチノヒドラジド（３）  
【０６５２】
【化１０８】
2014515349.tif 000115
【０６５３】
（１）（３４１  ｍｇ，  １．６６８  ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５  ｍｌ）に、ピリジン（０．１６２  ｍｌ，  ２．００１  ｍｍｏｌ）および（２）（３５１  ｍｇ，  １．６６８  ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．０ｍｌ）を０℃で窒素下添加した。
【０６５４】
Ｈ２Ｏ（５  ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした後、水層より酢酸エチル（×３）で抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
【０６５５】
粗生成物は、さらには精製せず次の反応に使用した。
３：  １Ｈ  ＮＭＲ：  δ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  １０．７５（１Ｈ，  ｓ），  ９．８３（１Ｈ，  ｓ），  ８．８１（１Ｈ，  ｓ），  ８．４９（１Ｈ，  ｓ），  ４．１９（２Ｈ，  ｓ），  ０．９０（９Ｈ，  ｓ），  ０．１１（６Ｈ，  ｓ）。
【０６５６】
第二工程
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（５）  
【０６５７】
【化１０９】
2014515349.tif 000116
【０６５８】
（４）（６９１  ｍｇ，  １．８２６  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（７  ｍｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１．８５０  ｍｌ，  １０．５９  ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８１４  ｍｇ，  ３．１０  ｍｍｏｌ）およびヘキサクロロエタン（５６２ｍｇ，  ２．３７４  ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下添加した。混合物は室温で２時間撹拌した。
【０６５９】
Ｈ２Ｏ（５  ｍｌ）でクエンチした後、混合物より酢酸エチル（×３）で抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用い、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）により溶出することによりクロマトグラフィーを行った。集めた分画を真空乾燥し、（５）（６４６  ｍｇ，  １．７９３  ｍｍｏｌ，  ９８％）を白色固体として得た。
５：  １Ｈ  ＮＭＲ：  δ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．９６（１Ｈ，  ｓ），  ８．４６（１Ｈ，  ｓ），  ４．９６（２Ｈ，  ｓ），  ０．９４（９Ｈ，  ｓ），  ０．１７（６Ｈ，  ｓ）。
【０６６０】
第三工程
４−（５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−クロロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７）  
【０６６１】
【化１１０】
2014515349.tif 000117
【０６６２】
（５）（７４３ｍｇ、２．０６２  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）−ＥｔＯＨ（１．５１ｍｌ）−３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．５１２  ｍｌ  、４．５４  ｍｍｏｌ）による溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６）（７６５  ｍｇ，  ２．４７５  ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７２．４  ｍｇ，  ０．１０３  ｍｍｏｌ）を室温で窒素下添加した。混合物は８５℃で２時間撹拌した。
【０６６３】
Ｈ２Ｏ（５  ｍｌ）でクエンチした後、混合物より酢酸エチル（×３）で抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
【０６６４】
粗生成物は、シリカゲルを用い、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）により溶出することによりクロマトグラフィーを行った。集めた分画を真空乾燥し、（７）（１０４０  ｍｇ，  ２．０５１  ｍｍｏｌ  ９９％）を黄色油状物として得た。
７：  １Ｈ  ＮＭＲ：  δ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ９．１０（１Ｈ，  ｓ），  ８．３７（１Ｈ，  ｓ），  ６．３０（１Ｈ，  ｍ），  ４．９６（２Ｈ，  ｓ），  ４．１３（２Ｈ，  ｍ），  ３．６７（２Ｈ，  ｍ），  ２．６４（２Ｈ，  ｍ），  １．５１（９Ｈ，  ｓ），  ０．９４（９Ｈ，  ｓ），  ０．１７（６Ｈ，  ｓ）。
【０６６５】
第四工程  
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（５−クロロ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（８）
【０６６６】
【化１１１】
2014515349.tif 000118
【０６６７】
（７）（１．０５５ｇ，  ２．０８０  ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０  ｍｌ）溶液（１．５１２  ｍｌ  、４．５４  ｍｍｏｌ）に、４ＭのＨＣｌ−ジオキサン（２．０８０  ｍｌ，  ８．３２  ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物は室温で３時間撹拌した。
【０６６８】
白色固体が沈殿した。固形物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、（８）（６８０ｍｇ，  ２．０６６  ｍｍｏｌ，  ９９％）を白色固体として得た。
【０６６９】
第五工程  
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−９）  
【０６７０】
【化１１２】
2014515349.tif 000119
【０６７１】
（８）（１５８．４  ｍｇ，  ０．４８１  ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３  ｍｌ）に、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（０．３７８  ｍｌ，  ２．１６５  ｍｍｏｌ）を室温で窒素下添加した。混合物は８５℃で３０分撹拌し、（９）を０℃で添加した。結果として得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５  ｍｌ）でクエンチした後、混合物より酢酸エチル（×３）で抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
【０６７２】
結果として得られた固形物は酢酸エチルで洗浄し、Ｉ−９（１１３ｍｇ  ０．２３５  ｍｍｏｌ，  ４９％）を白色固体として得た。
Ｉ−９：  １Ｈ  ＮＭＲ：  δ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  ９．８５（１Ｈ，  ｓ），  ９．０７（１Ｈ，  ｓ），  ８．６１（１Ｈ，  ｍ），  ８．４４（１Ｈ，  ｓ），  ８．７６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ）。７．９８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ），  ６．４０（１Ｈ，  ｓ），  ６．０２（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ），  ４．７５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ），  ４．２６（２Ｈ，  ｍ），  ３．７２（２Ｈ，  ｍ），  ２．６３（２Ｈ，  ｍ）。
【０６７３】
実施例２
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で得た。
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１０）  
【０６７４】
【化１１３】
2014515349.tif 000120
【０６７５】
Ｉ−１０：  １Ｈ  ＮＭＲ：  δ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  ９．０８，  （１Ｈ，  ｓ），  ８．９８（１Ｈ，  ｓ），  ８．４４（１Ｈ，  ｓ），  ７．７２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ），  ７．５９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ），  ６．４２（１Ｈ，  ｓ），  ６．２０（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ），  ４．７４（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ），  ４．２４（２Ｈ，  ｍ），  ３．７１（２Ｈ，  ｍ），  ２．６４（２Ｈ，  ｍ）。
【０６７６】
実施例３
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で得た。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１１）  
【０６７７】
【化１１４】
2014515349.tif 000121
【０６７８】
Ｉ−１１：  １Ｈ  ＮＭＲ：  δ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  ９．１５，  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０７（１Ｈ，  ｓ），  ８．４４（１Ｈ，  ｓ），  ７．９２（１Ｈ，  ｓ），  ７．７３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ），  ７．６４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ），  ６．４２（１Ｈ，  ｍ），  ６．０３（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ），  ４．７４（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ），  ４．２４（２Ｈ，  ｍ），  ３．７１（２Ｈ，  ｍ），  ２．６４（２Ｈ，  ｍ）。
【０６７９】
参考例１
他の化合物は、実施例１の第一工程および第二工程と同様の方法で得た。
【０６８０】
【化１１５】
2014515349.tif 000122
【０６８１】
他の化合物は、実施例１の第一工程および第二工程と同様の方法で得た。
１０ａ  ：  ８３％、黄色固体  
（Ｒ）−２−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９８  Ｈｚ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９８  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．４１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  １．４６  （３Ｈ，  ｓ），  １．４１  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ３１６．
１０ｂ：  ７７％  、黄色固体
（Ｓ）−２−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９８  Ｈｚ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９８  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．４１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  １．４６  （３Ｈ，  ｓ），  １．４１  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ３１６．
１０ｃ：  ７０％  、黄色固体
（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．８３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４０  （１Ｈ，  ｓ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．４１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ２．４５  （３Ｈ，  ｓ），  １．４５  （３Ｈ，  ｓ），  １．４１  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ２９６．
１０ｄ：  ６３％  、黄色固体
（Ｓ）−２−（６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．８４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３１  Ｈｚ），  ４．４１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３１  Ｈｚ），  ２．４６  （３Ｈ，  ｓ），  １．４５  （３Ｈ，  ｓ），  １．４１  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ２９６．
１０ｅ：  ８９％  、白色固体
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６４  （１Ｈ，  ｓ），  ４．０５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ３．１７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ０．７９  （９Ｈ，  ｓ），  ０．００  （６Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ３７４．
１０ｆ：  ８０％  、白色固体
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．８８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ５．０４  （２Ｈ，  ｓ），  ２．５６  （３Ｈ，  ｓ），  ０．９５  （９Ｈ，  ｓ），  ０．２０  （６Ｈ，  ｓ）．
１０ｇ：  ９０％  、白色固体
２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ４．８４  （２Ｈ，  ｓ），  ０．７６  （９Ｈ，  ｓ），  ０．００  （６Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４０５．
１０ｈ：  ８０％  、黄色油状物
（Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．１３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ），  ４．３９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ），  １．４５  （３Ｈ，  ｓ），  １．４０  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ３５９．
１０ｊ：  ８４％  、橙色油状物
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．１６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ），  ４．３９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ），  １．４５  （３Ｈ，  ｓ），  １．４１  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ３５９。
【０６８２】
参考例２
第一工程
５，６−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド  
【０６８３】
【化１１６】
2014515349.tif 000123
【０６８４】
アミド（１１）（９４２  ｍｇ，  ４．９３  ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（６  ｍｌ）に、ＰＯＣｌ３（２ｍｌ，  ２１．５  ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下添加した。反応混合物は、８５℃で２時間撹拌した後、真空濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物は、さらには精製せず次の反応に使用した。
【０６８５】
ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５１４ｍｇ，  ７．４０  ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１０  ｍｌ）に、ＮＥｔ３（２．１  ｍｌ，  １４．８  ｍｍｏｌ）を室温で窒素下添加した。反応混合物は、室温で１０分撹拌した後、上記の粗生成物を添加し、加熱して還流させた。反応混合物は、同じ温度で１時間撹拌した後、水でクエンチし、。酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３存在下で粉砕した。結果として得られた固体をガラスロートでろ過し、ヘキサンで洗浄し、８９４ｍｇの求める産物（１２）を８８％の収率で白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １０．１１（１Ｈ，  ｓ），  ８．６７（１Ｈ，  ｓ），  ８．３１（１Ｈ，  ｓ），  ６．１３（２Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ２０６。  
【０６８６】
第二工程  
酢酸（３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル
【０６８７】
【化１１７】
2014515349.tif 000124
【０６８８】
アミドキシム（１２）（３５０  ｍｇ，  １．７０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３  ｍｌ）に、２−アセトキシ酢酸（２０１  ｍｇ，  １．７０  ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５４５  ｍｇ，  １．７０  ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４６  ｍｇ，  ０．３４９  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５  ｍｌ，  ８．４９  ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下添加した。反応混合物は、室温で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物は、さらには精製せず次の反応に使用した。
【０６８９】
粗生成物のトルエン（８  ｍｌ）溶液に、窒素下で還流温度まで加熱した。反応混合物は、同じ温度で５時間撹拌した後、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチルの１０−３０％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、３６８ｍｇの求める産物（１３）を７５％の収率で白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ８．９６（１Ｈ，  ｓ），  ８．６０（１Ｈ，  ｓ），  ５．５１（２Ｈ，  ｓ），  ２．１８（３Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ２８９。
【０６９０】
参考例３
第一工程  
５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル
【０６９１】
【化１１８】
2014515349.tif 000125
【０６９２】
５，６−ジクロロニコチン酸（１４）（２．０  ｇ，  １．８３  ｍｍｏｌ）のトルエン（１０  ｍｌ）溶液に、ＳＯＣｌ２（１．１４  ｍｌ，  １５．６  ｍｍｏｌ）および０．０１当量のＤＭＦ（１６  μｌ，  ０．２０８  ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、還流温度まで３時間加熱した。次に、反応混合物を真空濃縮した。
【０６９３】
エチルカルボノシアニデート（１５）のＥｔＯＨ（１３  ｍｌ）およびＨ２Ｏ（７．５  ｍｌ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．４４  ｇ，  ２０．７  ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．１７  ｇ，  １１．１  ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合液は、２時間撹拌した後、真空濃縮した。残留物はＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、食塩水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。結果として得られた有機層は食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。
【０６９４】
（１６）（１．２７ｇ，  ９．６０  ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液にＮＥｔ３（６．６５  ｍｌ，  ４８．０  ｍｍｏｌ）を添加し、次に塩化５，６−ジクロロニコチノイル（２）のトルエン溶液（３  ｍｌ）を滴下ロートにより０℃で窒素下滴下した。反応混合物は、２時間撹拌した後、ＣＨＣｌ３／ヘキサンを添加した。結果として得られた固形物をガラスロートでろ過し、ヘキサンで洗浄して集めた。
【０６９５】
粗生成物のＤＭＦ（３０  ｍｌ）溶液に、窒素下還流温度まで加熱した。反応混合物は、２．５時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物は、ＣＨＣｌ３／ヘキサン存在下で粉砕した。結果として得られた固形物は、ガラスロートでろ過し、ヘキサンで洗浄し、１．０４ｇの求める産物（１８）を４０％の収率で白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  ９．１３（１Ｈ，  ｓ），  ８．８６（１Ｈ，  ｓ），  ４．４７（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９１  Ｈｚ），  １．３７（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９１  Ｈｚ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ２８８。
【０６９６】
第二工程
（５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール
【０６９７】
【化１１９】
2014515349.tif 000126
【０６９８】
エステル（１８）（３００  ｍｇ，  １．０４  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８  ｍｌ）およびＥｔＯＨ（８  ｍｌ）溶液に、ＬｉＢＨ４（３４  ｍｇ，  １．５６  ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下添加した。反応混合物は、室温で終夜撹拌し、ＬｉＢＨ４（１３．６  ｍｇ，  ０．６２５  ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物は、室温で終夜撹拌し、１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチルの３０−５０％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、８５．４ｍｇの求める産物（１９）を３３％の収率で白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ２４６。
【０６９９】
参考例４
第一工程
２−（５，６−ジクロロニコチンアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル
【０７００】
【化１２０】
2014515349.tif 000127
【０７０１】
５，６−ジクロロニコチン酸（１４）（１  ｇ，  ５．２１  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０  ｍｌ）溶液に、２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸メチル塩酸塩（９７２  ｍｇ，  ６．２５  ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２  ｇ，  ５．７３  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．７３  ｍｌ，  １５．６  ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下添加した。反応混合物は、室温で終夜撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチルの３０−５０％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、４６０ｍｇの求める産物（２０）を４３％の収率で黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ９．０９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５７  Ｈｚ），  ８．８３（１Ｈ，  ｓ），  ８．５７（１Ｈ，  ｓ），  ５．１３（１Ｈ，  ｂｒ），  ４．５７（１Ｈ，  ｍ），  ３．８０（２Ｈ，  ｍ），  ３．６７（３Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ２９４。
【０７０２】
第二工程
２−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル
【０７０３】
【化１２１】
2014515349.tif 000128
【０７０４】
（２０）（４４３  ｍｇ，  １．５１  ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０  ｍｌ）溶液に、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオリド、３３４  μｌ，  １．８０  ｍｍｏｌ）を滴下ロートにより−２０℃で窒素下滴下した。反応混合物は、−２０℃で３０分撹拌し、ブロモトリクロロメタン（５９６μｌ，  ６．０５  ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（９１１μｌ，  ６．０５  ｍｍｏｌ）を滴下し、次に２−３℃まで温度を上げた。反応混合物は、さらに６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、酢酸エチル／ヘキサンの１０−３０％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、２６３ｍｇの求める産物（２１）を６４％の収率で白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  ９．１３（１Ｈ，  ｓ），  ８．９８（１Ｈ，  ｓ），  ８．６４（１Ｈ，  ｓ），  ３．８７（３Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ２７３。
【０７０５】
第三工程  
（２−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）メタノール
【０７０６】
【化１２２】
2014515349.tif 000129
【０７０７】
エステル（２１）（２５３  ｍｇ，  ０．９２５  ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５  ｍｌ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍトルエン溶液）（２．２９  ｍｌ，  ２．３１  ｍｍｏｌ）を滴下ロートにより−７８℃で窒素下滴下した。反応混合物は、−７８℃で３０分撹拌し、１．５時間以上−３０℃まで温度を上げた。反応混合物は、１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、酢酸エチル／ヘキサンの１０−４０％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、１０５ｍｇの求める産物（２２）を４６％の収率で白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  ８．９２（１Ｈ，  ｓ），  ８．５５（１Ｈ，  ｓ），  ８．１８（１．Ｈ，  ｓ），  ５．３４（１Ｈ，  ｂｒ），  ４．４７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ２４５。
【０７０８】
参考例５
第一工程
２−（５，６−ジクロロニコチンアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル
【０７０９】
【化１２３】
2014515349.tif 000130
【０７１０】
（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（２３）（１  ｇ，  ５．６２  ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０  ｍｌ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２．６  ｇ，  ６．１８  ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下添加した。反応混合物は、０℃で３０分撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層よりＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物は、ＣＨＣｌ３存在下で粉砕した。結果として得られた固形物は、ガラスロートでろ過し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。液体残留物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチルの１０−２０％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、８６７ｍｇの求める産物（２４）を８８％の収率で白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １０．０９（１Ｈ，  ｓ），  ８．９０（１Ｈ，  ｓ），  ８．５５（１Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  １７６。
【０７１１】
第二工程
５，６−ジクロロニコチンアルデヒドオキシム
【０７１２】
【化１２４】
2014515349.tif 000131
【０７１３】
（２４）（８６６ｍｇ，  ４．９２  ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６  ｍｌ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５８１  ｍｇ，  ８．３６  ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（８４８ｍｇ，  １０．３  ｍｍｏｌ）を室温で窒素下添加した。反応混合物は、還流温度で３時間撹拌した後、水中に注ぎ、グラスファイバー紙を用いてろ過した。結果として得られた固形物はＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物は、ヘキサン存在下で粉砕した。結果として得られた固形物は、ガラスロートでろ過し、ヘキサンで洗浄し、６８１ｍｇの求める産物（２５）を７２％の収率で白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １１．８５（１Ｈ，  ｓ），  ８．５９（１Ｈ，  ｓ），  ８．２６（１Ｈ，  ｓ），  ８．２１（１Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  １９１。
【０７１４】
第三工程
（３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）イソオキサゾール−５−イル）メタノール
【０７１５】
【化１２５】
2014515349.tif 000132
【０７１６】
（２５）（７５８  ｍｇ，  ３．９６  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０  ｍｌ）溶液に、ＮＣＳ（５８２  ｍｇ，  ４．３６  ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下添加した。反応混合物は、室温で２時間撹拌した後、水中に注ぎ、グラスファイバー紙を用いてろ過した。結果として得られた固形物は酢酸エチルに再溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物はさらには精製せず次の反応に使用した。
【０７１７】
粗生成物および２−プロピン−１−オール（５５５ｍｇ，  ９．９０  ｍｍｏｌ）のトルエン（２０  ｍｌ）溶液に、ＮＥｔ３（１．０  ｍｌ，  ７．９２  ｍｍｏｌ）のトルエン（１０  ｍｌ）溶液を、滴下ロートにより０℃で窒素下滴下した。反応混合物は、同じ温度で７時間撹拌した後、食塩水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物は、ＣＨＣｌ３／ヘキサン存在下で粉砕した。結果として得られた固形物は、ガラスロートでろ過し、ヘキサンで洗浄し、６５４ｍｇの求める産物（２６）を６７％の収率で白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ８．９１（１Ｈ，  ｓ），  ８．６２（１Ｈ，  ｓ），  ７．１４（１Ｈ，  ｓ），  ５．８１（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５５  Ｈｚ），  ４．６５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５５  Ｈｚ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ２４５。
【０７１８】
参考例６
第一工程
５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル
【０７１９】
【化１２６】
2014515349.tif 000133
【０７２０】
５，６−ジクロロニコチン酸（１４）（５００  ｍｇ，  ２．６０  ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２８５  μｌ，  ３．９１  ｍｍｏｌ）および０．０１当量のＤＭＦ（４．０５  μｌ，  ０．０５２  ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、還流温度まで６時間加熱した。次に、反応混合物を真空濃縮した。
【０７２１】
結果として得られた（２）（５４７  ｍｇ）および２−メトキシ−Ｎ−メチリジン−２−オキソエタンアミニウム（２６０  ｍｇ，  ２．５９  ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍｌ）溶液に、ＮＥｔ３（１．４４  ｍｌ，  １０．４  ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５  ｍｌ）溶液を、０℃で窒素下滴下した。反応混合物は、同じ温度で４時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。液体残留物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチルの２０−４５％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、５５８ｍｇの求める産物（２７）を７９％の収率で黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ２７３。
【０７２２】
第二工程
（５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）メタノール
【０７２３】
【化１２７】
2014515349.tif 000134
【０７２４】
（２７）（５００  ｍｇ，  １．８３  ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０  ｍｌ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（４．５８  ｍｌ，  ４．５８  ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応混合物は、同じ温度で４０分撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、１０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液により−７８℃でクエンチし、室温まで温度を上げた。反応混合物は、同じ温度で１時間撹拌した後、酢酸エチル抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。
【０７２５】
粗生成物（４４５  ｍｇ）のＴＨＦ（６  ｍｌ）−ＥｔＯＨ（６  ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ４（８０  ｍｇ，  ２．１１  ｍｍｏｌ））を０℃で窒素下添加した。反応混合物は、同じ温度で３０分撹拌し、１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。液体残留物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチルの２０−４０％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、２９２ｍｇの求める産物（２８）を６５％の収率で褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  ８．７３（１Ｈ，  ｓ），  ８．５４（１Ｈ，  ｓ），  ８．４２（１Ｈ，  ｓ），  ５．５４（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５５  Ｈｚ），  ４．５８（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５５  Ｈｚ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ２４５。
【０７２６】
参考例７
第一工程
１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）エタノン
【０７２７】
【化１２８】
2014515349.tif 000135
【０７２８】
５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジン（２９）（７０２  ｍｇ，  ３．０９  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７  ｍｌ）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウムおよび塩化リチウムの混合物（３．０９  ｍｌ，  ４．０２  ｍｍｏｌ）を０℃で１０分滴下した。次に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（６５８  μｌ，  ６．１９  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２  ｍｌ）溶液に、反応混合物を同じ温度で滴下し、２時間撹拌した。次に、反応混合物を水溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。結果として得られた産物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチルの５−１５％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、２３２ｍｇの求める産物（３０）を４０％の収率で白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  ８．９１（１Ｈ，  ｓ），  ８．５５（１Ｈ，  ｓ），  ２．６５（３Ｈ，  ｓ）。
【０７２９】
第二工程
２−アジド−１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）エタノン
【０７３０】
【化１２９】
2014515349.tif 000136
【０７３１】
（３０）（９８３  ｍｇ，  ５．１７  ｍｍｏｌ）のトルエン（３０  ｍｌ）溶液に、ピリジニウムトリブロミド（１．９５  ｇ，  ５．６８  ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物は、室温で終夜撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。
【０７３２】
粗生成物（１．４  ｇ）のＤＭＳＯ（１３  ｍｌ）溶液に、ＮａＮ３（４０３  ｍｇ，  ６．２０  ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下滴下した。反応混合物は、同じ温度で３時間撹拌した後、水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。結果として得られた産物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチルの５−１５％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、４６４ｍｇの求める産物（３１）を３９％の収率で白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  ８．８７（１Ｈ，  ｓ），  ８．５４（１Ｈ，  ｓ），  ４．９１（２Ｈ，  ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ２３１。
【０７３３】
第三工程
２−アセトキシ酢酸（Ｅ）−２−アジド−１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）ビニル
【０７３４】
【化１３０】
2014515349.tif 000137
【０７３５】
（３１）（４６４  ｍｇ，  ２．００  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９  ｍｌ）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（２．２１  ｍｌ，  ２．２１  ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応混合物は、同じ温度で３０分撹拌した後、酢酸２−クロロ−２−オキソエチル（５４８ｍｇ、４．０１  ｍｍｏｌ）に−７８℃で滴下した。反応混合物は、同じ温度で１時間撹拌した後、室温で３０分温め、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。結果として得られた産物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチルの１０−２５％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、３４７ｍｇの求める産物（３２）を５２％の収率で黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  ８．４８（１Ｈ，  ｓ），  ８．１７（１Ｈ，  ｓ），  ７．８４（１Ｈ，  ｓ），  ５．０３（２Ｈ，  ｓ），  ２．１４（３Ｈ，  ｓ）。
【０７３６】
第四工程  
酢酸（５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）メチル
【０７３７】
【化１３１】
2014515349.tif 000138
【０７３８】
（２９）（３４７  ｍｇ，  １．０５  ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５  ｍｌ）溶液に、Ｐ（ＯＥｔ）３（１．８３  ｍｌ，  １０．５  ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物は、同じ温度で１時間撹拌した後、９０℃まで加熱した。反応混合物は、２．５時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。結果として得られた産物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチルの１５−３５％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、４８４ｍｇの求める産物（３３）を黄色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ２８７。
【０７３９】
参考例８
（５−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール
【０７４０】
【化１３２】
2014515349.tif 000139
【０７４１】
化合物（３５）は、実施例１の第一工程および第二工程と同様の方法で得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ２３０  。
【０７４２】
参考例９
以下の化合物は、参考例１６の第一工程と同様の方法で得た。
【０７４３】
【化１３３】
2014515349.tif 000140
【０７４４】
３６ａ：  収率９９％、黄色固体。
２，３−ジクロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  ８．６６（１Ｈ，  ｓ），  ８．３７（２Ｈ，  ｓ），  ８．０７（１Ｈ，  ｓ），  ３．８９（３Ｈ，  ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ２２９．  
３６ｂ：  収率９７％、黄色アモルファス。
２，３−ジクロロ−５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ＋１）：  ３４２。
【０７４５】
参考例１０
第一工程
（４Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド
【０７４６】
【化１３４】
2014515349.tif 000141
【０７４７】
５，６−ジクロロピリジン−３−アミン（３７）（１．８  ｇ，  １１．０  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０  ｍｌ）溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（１．０  ＭのＴＨＦ溶液）（１４．３  ｍｌ，  １４．３  ｍｍｏｌ）を、黄褐色溶液を得るために滴下ロートにより−７８℃で窒素下滴下した。反応混合物は、２０分撹拌した後、０℃まで温度を上げた。反応混合物は、さらに１０分撹拌した後、（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチルジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（３ａＨ）−オン（１．６６３  ｍｌ，  １９．２，２  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６  ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下した。次に、反応混合物は、１時間撹拌した後、１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、酢酸エチル（３０−５０％）／ヘキサンのグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、１．４５ｇの求める産物（３８）を４１％の収率で褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  １０．０９（１Ｈ，  ｓ），  ８．６１（１Ｈ，  ｓ），  ８．４３（１Ｈ，  ｓ），  ４．７７（１Ｈ，  ｂｒ），  ４．７０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ），  ４．４３（１Ｈ，  ｍ），  ３．５８（１Ｈ，  ｍ），  ３．４５（１Ｈ，  ｍ），  １．５５（３Ｈ，  ｓ），  １．３６（３Ｈ，  ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ３２１。
【０７４８】
第二工程
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−４（５Ｈ）−オン  
【０７４９】
【化１３５】
2014515349.tif 000142
【０７５０】
アルコール（３８）（１９０  ｍｇ，  ０．５９２  ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２  ｍｌ）溶液に、ＮＥｔ３（２０５  μｌ，  １．４８  ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（６０  μｌ，  ０．７７  ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素下添加した。反応混合物は、室温で３０分撹拌した後、飽和Ｎａ２ＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層よりＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物はさらには精製せず次の反応に使用した。
【０７５１】
粗生成物のＴＨＦ（３  ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（６０重量％の油状物）（７０．９  ｍｇ，  １．７７  ｍｍｏｌ）を、室温で窒素下添加した。反応混合物は、室温で終夜撹拌した後、１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、酢酸エチル（２０−５０％）／ヘキサンのグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、１５３ｍｇの求める産物（３９）を８５％の収率で白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ８．７６（１Ｈ，  ｓ），  ８．５５（１Ｈ，  ｓ），  ４．９２−４．８５（２Ｈ，  ｍ），  ４．１０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ４．２９  Ｈｚ），  ３．９８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ），  １．３５（６Ｈ，  ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ３０３。
【０７５２】
参考例１１
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で得た。
【０７５３】
【化１３６】
2014515349.tif 000143
【０７５４】
【化１３７】
2014515349.tif 000144
【０７５５】
４０ａ：  定量的、橙色油状物。
４−（３−クロロ−５−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  ９．０８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９８  Ｈｚ），  ８．４５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９８  Ｈｚ），  ６．３７（１Ｈ，  ｂｒ），  ５．４７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．４１（２Ｈ，  ｂｒ），  ４．０８（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ３．５６（２Ｈ，  ｂｒ），  １．４５（１２Ｈ，  ｓ）１．４２（３Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ４６３．  
４０ｂ：  ９６％、橙色アモルファス。
４−（３−クロロ−５−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  ９．０８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９８  Ｈｚ），  ８．４５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９８  Ｈｚ），  ６．３７（１Ｈ，  ｂｒ），  ５．４７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．４１（２Ｈ，  ｂｒ），  ４．０８（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ３．５６（２Ｈ，  ｂｒ），  １．４５（１２Ｈ，  ｓ）１．４２（３Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ４６３．  
４０ｃ：  定量的、黄色アモルファス。
４−（５−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ＬＣ／ＭＳ（ｍ＋１）：  ４４３．  
４０ｄ：  定量的、黄色固体。
４−（５−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ＬＣ／ＭＳ（ｍ＋１）：  ４４３．  
４０ｅ  ：  ９８％、黄色固体。
４−（５−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−クロロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  ９．０６（１Ｈ，  ｓ），  ８．４２（１Ｈ，  ｓ），  ６．３６（１Ｈ，  ｂｒ），  ４．０８−４．０３（４Ｈ，  ｍ），  ３．５６（２Ｈ，  ｂｒ），  ３．１７（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８１  Ｈｚ），  ２．５４（２Ｈ，  ｂｒ），  １．４５（９Ｈ，  ｓ），  ０．７９（９Ｈ，  ｓ），  ０．００（６Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ５２１．  
４０ｆ：  定量的、黄色アモルファス。
４−（４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＬＣ／ＭＳ（ｍ＋１）：  ４８７．  
４０ｇ：  ９０％、黄色油状物。
４−（４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  ７．９８（１Ｈ，  ｓ），  ７．９２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．５３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ５．８４（１Ｈ，  ｂｒ），  ４．９７（２Ｈ，  ｓ），  ４．００（２Ｈ，  ｂｒ），  ３．５５（２Ｈ，  ｂｒ），  ２．４０（２Ｈ，  ｂｒ），  １．４４（９Ｈ，  ｓ），  ０．８９（９Ｈ，  ｓ），  ０．１３（６Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ５０６．  
４０ｈ：  ９２％、黄色油状物。
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  ９．０７（１Ｈ，  ｓ），  ８．４０（１Ｈ，  ｓ），  ６．３３（１Ｈ，  ｂｒ），  ６．１４（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．８４（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．０７（２Ｈ，  ｂｒ），  ３．５６（２Ｈ，  ｂｒ），  ２．５３（２Ｈ，  ｂｒ），  １．４５（９Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ３９３．  
４０ｉ：  ７２％、黄色油状物。
４−（３−クロロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  ９．１７（１Ｈ，  ｓ），  ８．５７（１Ｈ，  ｓ），  ６．３９（１Ｈ，  ｂｒ），  ５．８４（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０８  Ｈｚ），  ４．６６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０４  Ｈｚ），  ４．０８（２Ｈ，  ｂｒ），  ３．５７（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ２．５５（２Ｈ，  ｂｒ），  １．４５（９Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ３９３．  
４０ｊ：  ６５％、黄色油状物。
４−（３−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  ９．０４（１Ｈ，  ｓ），  ８．３５（１Ｈ，  ｓ），  ８．１５（１Ｈ，  ｓ），  ６．３２（１Ｈ，  ｂｒ），  ５．３２（１Ｈ，  ｂｒ），  ４．４７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．０６（２Ｈ，  ｂｒ），  ３．５６（２Ｈ，  ｂｒ），  ２．５１（２Ｈ，  ｂｒ），  １．４５（９Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ３９２．  
４０ｋ：  定量的、黄色油状物。
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＬＣ／ＭＳ（ｍ＋１）：  ３９２．  
４０ｌ：  定量的、褐色油状物。
４−（３−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＬＣ／ＭＳ（ｍ＋１）：  ３９２．  
４０ｍ：  ９２％、黄色油状物。
４−（３−クロロ−５−（２−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  ８．８５（１Ｈ，  ｓ），  ８．２５（１Ｈ，  ｓ），  ７．８６（１Ｈ，  ｓ），  ６．２６（１Ｈ，  ｂｒ），  ５．７９（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ），  ４．５９（。２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ），  ４．０５（２Ｈ，  ｂｒ），  ３．５５（２Ｈ，  ｂｒ），  ２．５１（２Ｈ，  ｂｒ），  １．４５（９Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ３９２．  
４０ｎ：  収率４１％、黄色固体。
４−（３−フルオロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  ９．０８（１Ｈ，  ｓ），  ８．３７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１３  Ｈｚ），  ６．７７（１Ｈ，  ｂｒ），  ５．８３（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．６６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．１２（２Ｈ，  ｂｒ），  ３．５５（２Ｈ，  ｂｒ），  ２．６３（２Ｈ，  ｂｒ），  １．４４（９Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ３７６．  
４０ｏ  ：  収率２３％、橙色固体。
４−（３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  ８．７６（１Ｈ，  ｓ），  ８．３４（１Ｈ，  ｓ），  ８．１３（１Ｈ，  ｓ），  ８．０４（１Ｈ，  ｓ），  ６．１８（１Ｈ，  ｂｒ），  ４．０３（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４１  Ｈｚ），  ３．８８（３Ｈ，  ｓ），  ３．５４（２Ｈ，  ｂｒ），  ２．５８（２Ｈ，  ｂｒ），  １．４４（９Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ３７５．  
４０ｐ：  収率６８％、橙色油状物。
４−（３−クロロ−５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  ８．７８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．３９（１Ｈ，  ｓ），  ８．１５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．０８（１Ｈ，  ｓ），  ６．１９（１Ｈ，  ｂｒ），  ４．５５（１Ｈ，  ｂｒ），  ４．３１（２Ｈ，  ｂｒ），  ４．０３−３．９４（４Ｈ，  ｂｒ），  ３．７６（１Ｈ，  ｍ），  ３．５４（３Ｈ，  ｂｒ），  １．６７−１．３０（６Ｈ，  ｍ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ４８９．  
４０ｑ：  収率９７％、橙色アモルファス。
４−（３−クロロ−５−（（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．８４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．１８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１２−３．９６  （４Ｈ，  ｍ），  ３．５４  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．５１  （２Ｈ，  ｂｒ），  １．４４  （９Ｈ，  ｓ），  １．３４  （６Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４５０。
【０７５６】
参考例１２
第一工程
２，５−ジブロモ−３−クロロピリジン  
【０７５７】
【化１３８】
2014515349.tif 000145
【０７５８】
５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジン（２９）（１１．７  ｇ，  ５１．６  ｍｍｏｌ）に、ＨＢｒ（５Ｍ酢酸溶液）（５１．６ｍｌ，  ２５８  ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次に、反応混合物を７０℃まで加熱した。反応混合物は、７０℃で７時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を１ＭのＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物はヘキサン−酢酸エチルにより再結晶を行い、１１．２ｇの求める産物（４１）を８０％の収率で白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ８．５５（１Ｈ，  ｓ），  ８．４９（１Ｈ，  ｓ）。
【０７５９】
第二工程
４−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７６０】
【化１３９】
2014515349.tif 000146
【０７６１】
（４１）（１１．２  ｇ，  ４１．２  ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０  ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．７３  Ｍヘキサン溶液）（１６．６  ｍｌ，  ４５．３  ｍｍｏｌ）を−６０℃で滴下し、同じ温度で１０分撹拌した。４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２）（８．６２  ｇ，  ４３．３  ｍｍｏｌ）のトルエン（１４  ｍｌ）溶液を反応混合物に−６０℃で滴下した。反応混合物は、−６０℃で１時間撹拌し
た後、１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（１５−２０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、９．１ｇの求める産物（４３）を５６％の収率で無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ８．６２（１Ｈ，  ｓ），  ８．２４（１Ｈ，  ｓ），  ５．４０（１Ｈ，  ｓ），  ３．７７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６１  Ｈｚ），  ３．２０（２Ｈ，  ｂｒ），  ２．０２（２Ｈ，  ｍ），  １．８７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６３  Ｈｚ），  １．４０（９Ｈ，  ｓ）。
【０７６２】
第三工程  
４−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７６３】
【化１４０】
2014515349.tif 000147
【０７６４】
アルコール（４３）（９．１  ｇ，  ２３．２  ｍｍｏｌ）のトルエン（１００  ｍｌ）溶液に、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド，  ４．７１  ｍｌ，  ２５．５  ｍｍｏｌ）を−４０℃で添加した。次に、反応混合物を１時間以上で０℃まで温度を上げ、同じ温度で２時間撹拌した。次に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（１５−２０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、６ｇの求める産物（４４）を６５％の収率で白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ８．６９（１Ｈ，  ｓ），  ８．３９（１Ｈ，  ｓ），  ３．９２（２Ｈ，  ｍ），  ３．１４（２Ｈ，  ｂｒ），  ２．１９−２．０４（４Ｈ，  ｍ），  １．４１（９Ｈ，  ｓ）。
【０７６５】
第四工程  
４−（３−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７６６】
【化１４１】
2014515349.tif 000148
【０７６７】
（４４）（９０２  ｍｇ，  ２．２９  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９  ｍｌ）溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２をＰｄ（ＰＰｈ３）４と共に室温で添加した。反応混合物をマイクロウエーブにより１２０℃で１時間加熱した。次に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（５−１５％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、４９４ｍｇの求める産物（４５）を６３％の収率で白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ９．０２（１Ｈ，  ｓ），  ８．６７（１Ｈ，  ｓ），  ３．９４（２Ｈ，  ｍ），  ３．１４（２Ｈ，  ｂｒ），  ２．２０−２．０９（４Ｈ，  ｍ），  １．４１（９Ｈ，  ｓ）。
【０７６８】
第五工程  
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７６９】
【化１４２】
2014515349.tif 000149
【０７７０】
化合物（４６）は参考例２の第一工程および第二工程に示される方法を用いて得た。残留物はさらには精製せず次の反応に使用した。
【０７７１】
（４６）（３５９  ｍｇ，  ０．７８８  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２  ｍｌ）溶液に、ＮａＯＭｅ（４２．６  ｍｇ，  ０．７８８  ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物は、同じ温度で３０分撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（２０−４０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、３１０ｍｇの求める産物（４７）を９５％の収率で白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ９．０９（１Ｈ，  ｓ），  ８．４４（１Ｈ，  ｓ），  ６．１５（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ），  ４．８５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ），  ３．９６（２Ｈ，  ｍ），  ３．１７（２Ｈ，  ｂｒ），  ２．２５−２．１３（４Ｈ，  ｍ），  １．４２（９Ｈ，  ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ４１３。
【０７７２】
参考例１３
第一工程
４−（３−クロロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７７３】
【化１４３】
2014515349.tif 000150
【０７７４】
（４５）（１００  ｍｇ，  ０．２９４  ｍｍｏｌ）のトルエン（２  ｍｌ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．９５Ｍトルエン溶液）（１．９５  ｍｌ，  １．８５  ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物は、同じ温度で５時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（１５−２０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、４３ｍｇの求める産物（４８）を４２％の収率で無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  １０．１１（１Ｈ，  ｓ），  ９．００（１Ｈ，  ｓ），  ８．３９（１Ｈ，  ｓ），  ３．９６（２Ｈ，  ｍ），  ３．１５（２Ｈ，  ｂｒ），  ２．２３−２．１２（４Ｈ，  ｍ），  １．４２（９Ｈ，  ｓ）。
【０７７５】
第二工程
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７７６】
【化１４４】
2014515349.tif 000151
【０７７７】
化合物（４９）は、参考例５の第二工程および第三工程に示される方法を用いて得られ、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（２０−４０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、４６３ｍｇの求める産物（４９）を７２％の収率で白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ９．０２（１Ｈ，  ｓ），  ８．４３（１Ｈ，  ｓ），  ７．１４（１Ｈ，  ｓ），  ５．８０（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８１  Ｈｚ），  ４．６５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８１  Ｈｚ），  ３．９５（２Ｈ，  ｍ），  ３．１７（２Ｈ，  ｂｒ），  ２．２５−２．１３（４Ｈ，  ｍ），  １．４２（９Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ４１２。
【０７７８】
参考例１４  
第一工程
６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）−５−クロロニコチン酸
【０７７９】
【化１４５】
2014515349.tif 000152
【０７８０】
（４５）（１．２６  ｇ，  ３．７１  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０  ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２０  ｍｌ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（１８．５  ｍｌ，  ３７．１  ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物は、還流温度で２時間撹拌した後、１Ｍの塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物はさらには精製せず次の反応に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ８．９６（１Ｈ，  ｓ），  ８．３１（１Ｈ，  ｓ），  ３．９５（２Ｈ，  ｍ），  ３．１６（２Ｈ，  ｂｒ），  ２．２３−２．１２（４Ｈ，  ｍ），  １．４２（９Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ３５９。
【０７８１】
第二工程
４−（３−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７８２】
【化１４６】
2014515349.tif 000153
【０７８３】
化合物（５１）は、参考例６の第一工程および第二工程に示される方法を用いて得られ、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（３０−６０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、２０４ｍｇの求める産物（５１）を４２％の収率で褐色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：８．８８（１Ｈ，  ｓ），  ８．５３（１Ｈ，  ｓ），  ８．２７（１Ｈ，  ｓ），  ５．５１（１Ｈ，  ｂｒ），  ４．５９（２Ｈ，  ｂｒ），  ３．９５（２Ｈ，  ｍ），  ３．１６（２Ｈ，  ｂｒ），  ２．２５−２．１２（４Ｈ，  ｍ），  １．４２（９Ｈ，  ｓ）。
【０７８４】
参考例１５
４−（３−クロロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７８５】
【化１４７】
2014515349.tif 000154
【０７８６】
化合物（５２）は、参考例３の第一工程および第二工程に示される方法を用いて得られ、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（３０−６０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、３６８ｍｇの求める産物（５２）を９０％の収率で褐色アモルファスとして得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ４１３。
【０７８７】
参考例１６
第一工程  
４−フルオロ−４−（５−（５−ホルミルフラン−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７８８】
【化１４８】
2014515349.tif 000155
【０７８９】
（５３）（１  ｇ，  ２．６８  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０  ｍｌ）溶液に、５−ホルミルフラン−２−イルボロン酸（４３１  ｍｇ，  ３．０８  ｍｍｏｌ）をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１３１  ｍｇ，  ０．１６１  ｍｍｏｌ）と共に室温で添加した。反応混合物を８５℃で１時間加熱した。次に、反応混合物は水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（１０−３５％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、９０５ｍｇの求める産物（５４）を８７％の収率で橙色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ９．６５（１Ｈ，  ｓ），  ８．８８（１Ｈ，  ｓ），  ８．０９（１Ｈ，  ｓ），  ７．６９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５４  Ｈｚ），  ７．４３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５４  Ｈｚ），  ３．９６（２Ｈ，  ｂｒｍ），  ３．１３（２Ｈ，  ｂｒ），  ２．５４（３Ｈ，  ｓ），  ２．２５−２．０１（４Ｈ，  ｍ），  １．４３（９Ｈ，  ｓ）。
【０７９０】
第二工程
４−フルオロ−４−（５−（５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７９１】
【化１４９】
2014515349.tif 000156
【０７９２】
（５４）（１．０５  ｇ，  ２．７０  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０  ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１０  ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ４（１０７  ｍｇ，  ２．８４  ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下添加した。反応混合物は、同じ温度で３０分撹拌した後、１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。液体残留物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（２０−４０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、９４０ｍｇの求める産物（５５）を８９％の収率で褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ８．６９（１Ｈ，  ｓ），  ７．８８（１Ｈ，  ｓ），  ７．０３（１Ｈ，  ｓ），  ６．４５（１Ｈ，  ｓ），  ５．３４（１Ｈ，  ｂｒ），  ４．４７（２Ｈ，  ｂｒ），  ３．９５（２Ｈ，  ｍ），  ３．１４（２Ｈ，  ｂｒ），  ２．２０−２．０１（４Ｈ，  ｍ），  １．４３（９Ｈ，  ｓ）。
【０７９３】
参考例１７
２−（５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−クロロピリジン−２−イルアミノ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７９４】
【化１５０】
2014515349.tif 000157
【０７９５】
（５）（４００ｍｇ，  １．１１  ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０  ｍｌ）溶液に、２−アミノエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４５  ｍｇ，  ２．７８  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３８８  ｍｌ，  ２．２２  ｍｍｏｌ）を室温で窒素下添加した。次に、反応混合物をマイクロウエーブにより１２０℃で加熱した。反応混合物は、同じ温度で１時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。液体残留物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（２０−４０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、４１２ｍｇの求める産物（５７ａ）を７７％の収率で無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ８．５５（１Ｈ，  ｓ），  ８．０４（１Ｈ，  ｓ），  ７．３５（１Ｈ，  ｂｒ），  ６．９５（１Ｈ，  ｂｒ），  ４．９３（２Ｈ，  ｓ），  ３．５０（２Ｈ，  ｍ），  ３．１８（２Ｈ，  ｍ），  １．３８（９Ｈ，  ｓ），  ０．８９（９Ｈ，  ｓ），  ０．１３（６Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ４８４。
【０７９６】
参考例１８
以下の化合物は、参考例１７と同様の方法で得た。
【０７９７】
【化１５１】
2014515349.tif 000158
【０７９８】
５７ｂ：  ９８％、黄色油状物。
４−（５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．７３（１Ｈ，  ｓ），  ８．２２（１Ｈ，  ｓ），  ４．９５（２Ｈ，  ｓ），  ３．４７（８Ｈ，  ｂｒｍ），  １．４３（９Ｈ，  ｓ），  ０．８９（９Ｈ，  ｓ），  ０．１３（６Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ５１０。
５７ｃ：  ８８％、黄色固体。
４−（３−クロロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｓ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ），  ４．６１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ），  ３．５０  （８Ｈ，  ｂｒ），  １．４３  （９Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ３９６．
５７ｄ：  ５６％、黄色油状物。
１−（５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−クロロピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸アリル
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ），  ５．９３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．１８  Ｈｚ），  ５．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６１  Ｈｚ），  ４．９４  （３Ｈ，  ｂｒｍ），  ４．６０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５４  Ｈｚ），  ３．７４  （２Ｈ，  ｂｒｍ），  ３．６５  （１Ｈ，  ｂｒｍ），  ２．０５  （２Ｈ，  ｂｒｍ），  ０．８８  （９Ｈ，  ｓ），  ０．１２  （６Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４９１。
【０７９９】
参考例１９  
（Ｅ）−３−（５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−クロロピリジン−２−イル）アクリル酸エチル
【０８００】
【化１５２】
2014515349.tif 000159
【０８０１】
（５）（１０９  ｍｇ，  ０．３０２  ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．０  ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１．０  ｍｌ）溶液に、（Ｅ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アクリル酸エチル（８２  ｍｇ，  ０．３６３  ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４（１２．７  ｍｇ，  ０．０１８  ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６４．２  ｍｇ，  ０．３０２  ｍｍｏｌ）を室温で窒素下添加した。次に、反応混合物を９０℃で加熱した。反応混合物は、９０℃で６時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。液体残留物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（５−１５％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、８１．９ｍｇの求める産物（５９ａ）を６４％の収率で黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  ９．１４（１Ｈ，  ｓ），  ８．５１（１Ｈ，  ｓ），  ７．９８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７  Ｈｚ），  ７．０６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．１６  Ｈｚ），  ４．９９（２Ｈ，  ｓ），  ４．２５（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ），  １．２８（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ），  ０．８９（９Ｈ，  ｓ），  ０．１４（６Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ４２４。
【０８０２】
参考例２０  
以下の化合物は、参考例１９と同様の方法で得た。
【０８０３】
【化１５３】
2014515349.tif 000160
【０８０４】
５９ｂ：  ４７％  、無色油状物。
（Ｅ）−３−（５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−クロロピリジン−２−イル）２−ブテン酸ベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ９．０８（１Ｈ，  ｓ），  ８．４７（１Ｈ，  ｓ），  ７．４０−７．３０（５Ｈ，  ｍ），  ６．１８（１Ｈ，  ｓ），  ５．２１（２Ｈ，  ｓ），  ４．９９（２Ｈ，  ｓ），  ２．４７（３Ｈ，  ｓ），  ０．８８（９Ｈ，  ｓ），  ０．１３（６Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ５００．  
５９ｃ：  ３２％、黄色油状物。
（Ｅ）−３−（４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−クロロフェニル）２−ブテン酸ベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ８．０２（１Ｈ，  ｓ），  ７．９５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ），  ７．５８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ），  ７．４０−７．３４（５Ｈ，  ｍ），  ５．９５（１Ｈ，  ｓ），  ５．２０（２Ｈ，  ｓ），  ４．９６（２Ｈ，  ｓ），  ２．４４（３Ｈ，  ｓ），  ０．８８（９Ｈ，  ｓ），  ０．１２（６Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ４９９。
【０８０５】
参考例２１
（Ｅ）−３−（４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−クロロフェニル）２−ブテン酸
【０８０６】
【化１５４】
2014515349.tif 000161
【０８０７】
５９ｃ（６１３  ｍｇ，  ０．６０  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３  ｍｌ）およびＥｔＯＨ（３  ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（３８  ｍｇ，  ０．９０  ｍｍｏｌ）の水溶液（１  ｍｌ）を室温で添加した。反応混合物は、同じ温度で終夜撹拌した後、１Ｍの塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物はさらには精製せず次の反応に使用した。
【０８０８】
結果として得られた粗化合物のＴＨＦ（２  ｍｌ）溶液に、イミダゾール（２４６  ｍｇ，  ３．６０  ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（３６２  ｍｇ，  ２．４０  ｍｍｏｌ）を室温で窒素下添加した。反応混合物は、同じ温度で５時間撹拌した後、１Ｍの塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物はさらには精製せず次の反応に使用した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ４０９。
【０８０９】
参考例２２
以下の化合物は、参考例２１と同様の方法で得た。
【０８１０】
【化１５５】
2014515349.tif 000162
【０８１１】
６０ａ  ：  （Ｅ）−３−（５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−クロロピリジン−２−イル）アクリル酸
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ３９６．  
６０ｂ：  （Ｅ）−３−（５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−クロロピリジン−２−イル）２−ブテン酸  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ９．１０（１Ｈ，  ｓ），  ８．５０（１Ｈ，  ｓ），  ６．０６（１Ｈ，  ｓ），  ５．００（２Ｈ，  ｓ），  ２．４４（３Ｈ，  ｓ），  ０．８９（９Ｈ，  ｓ），  ０．１４（６Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ４１０。
【０８１２】
参考例２３
３−（４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−クロロフェニル）２−プロピン−１−オール
【０８１３】
【化１５６】
2014515349.tif 000163
【０８１４】
（６１）（３００  ｍｇ，  ０．７４３  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３  ｍｌ）溶液に、２−プロピン−１−オール（５８．３  ｍｇ，  １．０４  ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１．５  ｍｇ，  ０．０４５  ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４．２  ｍｇ，  ０．０７４  ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．２０６  ｍｌ，  １．４８６  ｍｍｏｌを室温で窒素下添加した。次に、反応混合物を８５℃で加熱した。反応混合物は、８５℃で２時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。液体残留物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（１０−３０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、２８１ｍｇの求める産物（６２ａ）を定量的に黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  ８．０７（１Ｈ，  ｓ），  ７．９３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．７８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ５．５０（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．９７（２Ｈ，  ｓ），  ４．４０（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ０．８９（９Ｈ，  ｓ），  ０．１３（６Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ３７９。
【０８１５】
参考例２４
以下の化合物は、参考例２３と同様の方法で得た。
【０８１６】
【化１５７】
2014515349.tif 000164
【０８１７】
６２ｂ：  ８５％、  黄色固体。
（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）２−プロピン−１−オール  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ８．０９（１Ｈ，  ｓ），  ７．９５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．７８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ５．５２（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ），  ５．４６（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．４０（４Ｈ，  ｍ），  １．４５（３Ｈ，  ｓ），  １．４１（３Ｈ，  ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ３３５．  
６２ｃ：  ７９％、橙色固体。
（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−クロロフェニル）２−プロピン−１−オール  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ８．０９（１Ｈ，  ｓ），  ７．９５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．７８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ５．５２（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ），  ５．４６（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．４０（４Ｈ，  ｍ），  １．４５（３Ｈ，  ｓ），  １．４１（３Ｈ，  ｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ３３５。
【０８１８】
参考例２５
３−（４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−クロロフェニル）プロピオルアルデヒド  
【０８１９】
【化１５８】
2014515349.tif 000165
【０８２０】
（６２ａ）（２８０  ｍｇ，  ０．７３９  ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３  ｍｌ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（３７６  ｍｇ，  ０．８８７  ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下添加した。反応混合物は、０℃で３０分撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。液体残留物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（１５−２０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、２１１ｍｇの求める産物（６３ａ）を７６％の収率で白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ９．５２（１Ｈ，  ｓ），  ８．１８（１Ｈ，  ｓ），  ８．０４（２Ｈ，  ｓ），  ４．９９（２Ｈ，  ｓ），  ０．８９（９Ｈ，  ｓ），  ０．１４（６Ｈ，  ｓ）。
【０８２１】
参考例２６
以下の化合物は、参考例２５と同様の方法で得た。
【０８２２】
【化１５９】
2014515349.tif 000166
【０８２３】
６３ｂ：  定量的、白色固体。
（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）プロピオルアルデヒド
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ３３３．  
６３ｃ：  ９３％、白色固体。  
（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）プロピオルアルデヒド
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ３３３。
【０８２４】
参考例２７
３−（４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−クロロフェニル）プロピン酸
【０８２５】
【化１６０】
2014515349.tif 000167
【０８２６】
（６３ａ）（２１１  ｍｇ，  ０．５６０  ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２  ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１  ｍｌ）溶液に、２−メチル−２−ブテン（１  ｍｌ）、ＮａＨ２ＰＯ４−２Ｈ２Ｏ（１３１  ｍｇ，  ０．８４０  ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ４（１５２  ｍｇ，  １．６８  ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物は、室温で終夜撹拌した後、１Ｍの塩酸でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。結果として得られた生成物はさらには精製せず次の反応に使用した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ３９３。
【０８２７】
参考例２８
以下の化合物は、参考例２７と同様の方法で得た。
【０８２８】
【化１６１】
2014515349.tif 000168
【０８２９】
６４ｂ：  （Ｒ）−３−（２−クロロ−４−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）プロピン酸
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ３４９．  
６４ｃ：  （Ｓ）−３−（２−クロロ−４−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）プロピン酸
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ３４９。
【０８３０】
参考例２９
１−（５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−クロロピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸
【０８３１】
【化１６２】
2014515349.tif 000169
【０８３２】
（５７ｄ）（１５３  ｍｇ，  ０．３１１  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２  ｍｌ）溶液に、５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（６５  ｍｇ，  ０．４６７  ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３）４（３６  ｍｇ，  ０．０３１  ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物は、同じ温度で１時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。結果として得られた生成物はさらには精製せず、実施例２の反応に使用した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ４５１。
【０８３３】
実施例４
以下の化合物は、実施例１の第四工程および第五工程と同様の方法で得た。
【０８３４】
【化１６３】
2014515349.tif 000170
【０８３５】
Ｉ−１２：  収率７２％、ベージュ色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６８  Ｈｚ），  ８．３３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８６  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５  Ｈｚ），  ６．２５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．２０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４４  Ｈｚ），  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４１  Ｈｚ），  ２．５９  （１Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４９６．
Ｉ−１３：    収率４７％  、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．８２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９８  Ｈｚ），  ８．３３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９８，  ８．８５  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５  Ｈｚ），  ６．２３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．２１  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４１  Ｈｚ），  ２．５８  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４６３．
Ｉ−１４：  ６２  ％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６８  Ｈｚ），  ８．３３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６８  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７５，  ７．１７  Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．０７，  ２．７５  Ｈｚ），  ６．２５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４１  Ｈｚ），  ２．５７  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４６９．
Ｉ−１５：  収率５９％  、白色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９８  Ｈｚ），  ８．３６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９８  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６８  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５，  １．６８  Ｈｚ），  ６．２５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．９４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２６  Ｈｚ），  ４．２０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７５  Ｈｚ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５７  Ｈｚ），  ３．７６  （２Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．５７，  ５．２６  Ｈｚ），  ３．６９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５７  Ｈｚ），  ２．５９  （２Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５２６．
Ｉ−１６：  収率７０％  、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．８１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ８．３５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５，  ２．４４  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５  Ｈｚ），  ６．２３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．９４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２６  Ｈｚ），  ４．２２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７５  Ｈｚ），  ４．１５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５７  Ｈｚ），  ３．７８−３．６９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５８  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４９３．
Ｉ−１７：  収率５９％  、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９８  Ｈｚ），  ８．３５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９８  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６９，  ２．５９  Ｈｚ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．６９，  ２．５９  Ｈｚ），  ６．２５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．９４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３４  Ｈｚ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｂｒ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５７  Ｈｚ），  ３．７６  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５８  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４９９．
Ｉ−７１：  ４７％、橙色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２９  Ｈｚ），  ８．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２９  Ｈｚ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６０  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６２  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６２，  １．６０  Ｈｚ），  ６．２４  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４１  Ｈｚ），  ５．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７５  Ｈｚ），  ４．３１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８８  Ｈｚ），  ４．１９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９０  Ｈｚ），  ３．９２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２９，  ２．７５  Ｈｚ），  ３．６７  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５７  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５３１．
Ｉ−８５：    収率３１％、ベージュ色固体。
４−（３−クロロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．８０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２９  Ｈｚ），  ８．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３６  Ｈｚ），  ８．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２９  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．００，  ２．３６  Ｈｚ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．００  Ｈｚ），  ６．２２  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７１  Ｈｚ），  ５．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０５  Ｈｚ），  ４．３１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３４  Ｈｚ），  ４．２１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５９  Ｈｚ），  ３．９２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４５，  ３．０５  Ｈｚ），  ３．７２−３．６３  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５７  （２Ｈ，  ｂｒ）．．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４９８．
Ｉ−７２：  収率５６％  、ベージュ色固体。
４−（３−クロロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２９  Ｈｚ），  ８．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２９  Ｈｚ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６９，  ２．４４  Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．６９，  ２．６４  Ｈｚ），  ６．２４  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２５  Ｈｚ），  ５．２３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．２８  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８３，  ２．６７  Ｈｚ），  ３．７７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４９  Ｈｚ），  ３．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８３  Ｈｚ），  ２．５６  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５０４．
Ｉ−７４：  ６２％  、橙色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５３  Ｈｚ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５９  Ｈｚ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５，  １．５３  Ｈｚ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５９  Ｈｚ），  ６．０８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．９７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５８  Ｈｚ），  ４．１５  （４Ｈ，  ｂｒ），  ３．６６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６４  Ｈｚ），  ３．４５  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４６，  ５．４９  Ｈｚ），  ３．１４  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９１，  ４．２７  Ｈｚ），  ２．５３  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５１７．
Ｉ−８６：  収率７３％  、ベージュ色固体。
４−（３−クロロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．７５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４４  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５，  ２．４４  Ｈｚ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５  Ｈｚ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４４  Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４４  Ｈｚ），  ６．０６  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．９７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４２  Ｈｚ），  ４．１７−４．１３  （４Ｈ，  ｍ），  ３．６７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５７  Ｈｚ），  ３．４４  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６８，  ４．４２  Ｈｚ），  ３．１３  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９１，  ４．４２  Ｈｚ），  ２．５３  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４８４．
Ｉ−７３：  ８０％、ベージュ色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２２  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４４  Ｈｚ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５  Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５，  １．２２  Ｈｚ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４４  Ｈｚ），  ４．９４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５８  Ｈｚ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１２  Ｈｚ），  ４．１２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５１  Ｈｚ），  ３．４１  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７７，  ４．９６  Ｈｚ），  ３．２１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１０  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７６，  ４．２７  Ｈｚ），  ３．００−２．９１  （２Ｈ，  ｍ），  １．６９  （４Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５１９．
【０８３６】
【化１６４】
2014515349.tif 000171
【０８３７】
Ｉ−２０：  収率４７％  、黄色アモルファス。
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５３  Ｈｚ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５  Ｈｚ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５，  １．５３  Ｈｚ），  ６．４３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ６．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６４  Ｈｚ），  ５．０５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６４  Ｈｚ），  ４．８７  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ５．６４  Ｈｚ），  ４．２４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７５  Ｈｚ），  ３．７８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ５．６４  Ｈｚ），  ３．７２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４１  Ｈｚ），  ２．６４  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５４４．
Ｉ−２１：  収率３８％  、ベージュ色固体。
（Ｒ）−４−（３−クロロ−５−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．８３  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３６  Ｈｚ），  ８．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５，  ２．３６  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５  Ｈｚ），  ６．４１  （１Ｈ，  ｂｒ），  ６．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０５  Ｈｚ），  ５．０５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０２  Ｈｚ），  ４．８７  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０５  Ｈｚ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５９  Ｈｚ），  ３．８１−３．７１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６４  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５１１．
Ｉ−１８：  収率４６％  、ベージュ色固体。
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９８  Ｈｚ），  ８．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９８  Ｈｚ），  ７．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．３７  Ｈｚ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５  Ｈｚ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５，  １．３７  Ｈｚ），  ６．４３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ６．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１０  Ｈｚ），  ５．０６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０２  Ｈｚ），  ４．８７  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．１０  Ｈｚ），  ４．２４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４４  Ｈｚ），  ３．８１−３．７０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６４  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５４４．
Ｉ−１９：  収率３６％  、白色固体。
（Ｓ）−４−（３−クロロ−５−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．８３  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３６  Ｈｚ），  ８．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．００，  ２．３６  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．００  Ｈｚ），  ６．４１  （１Ｈ，  ｂｒ），  ６．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１０  Ｈｚ），  ５．０７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９５  Ｈｚ），  ４．８７  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．１０  Ｈｚ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４４  Ｈｚ），  ３．８１−３．７１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６３  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５１１．
Ｉ−２３：  収率３４％  、ベージュ色固体。
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（５−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８２  Ｈｚ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７９  Ｈｚ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７９，  ０．８２  Ｈｚ），  ６．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０４  Ｈｚ），  ６．０９  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．０６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０４  Ｈｚ），  ４．８７  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０４  Ｈｚ），  ４．２２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９２  Ｈｚ），  ３．８１−３．７１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６０  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．４８  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５２４．
Ｉ−２４：  収率３２％  、ベージュ色固体。
（Ｒ）−４−（５−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．８２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９２  Ｈｚ），  ８．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０６  Ｈｚ），  ８．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９２  Ｈｚ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９３，  ２．０６  Ｈｚ），  ８．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９３  Ｈｚ），  ６．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０４  Ｈｚ），  ６．０７  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．０６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０４  Ｈｚ），  ４．８６  （１．０Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０４  Ｈｚ），  ４．２４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９２  Ｈｚ），  ３．８１−３．７２  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５９  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．４７  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４９１．
Ｉ−２２：  収率３８％  、ベージュ色固体。
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（５−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９２  Ｈｚ），  ８．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９２  Ｈｚ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７９  Ｈｚ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７９  Ｈｚ），  ６．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０４  Ｈｚ），  ６．０９  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．０６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０４  Ｈｚ），  ４．８６  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０４  Ｈｚ），  ４．２２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２０  Ｈｚ），  ３．８１−３．７１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６０  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．４８  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５２４．
Ｉ−４３：  収率４０％  、  白色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ６．０９  （１Ｈ，  ｂｒ），  ６．０１  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．７３  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．６０  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．４７  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４９４．
Ｉ−４４：  収率５０％  、白色固体。
４−（５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ７．５７−７．５４  （３Ｈ，  ｍ），  ６．０９  （１Ｈ，  ｂｒ），  ６．００  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．２２  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．７２  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．５９  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．４８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３９  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４７４．
Ｉ−７５：  収率４７％  、  白色固体。
４−（２−クロロ−４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０９  Ｈｚ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０９  Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ５．９９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８１  Ｈｚ），  ５．９２  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．７３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８１  Ｈｚ），  ４．１９  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．７２  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．５０  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５１３．
Ｉ−８９：    収率４５％、白色固体。
４−（２−クロロ−４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．８２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ５．９９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ５．９０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．７３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．２１  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．７３  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．５０  （１Ｈ，  ｂｒ）．ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４８０．
Ｉ−７６：  収率４５％  、白色固体。
４−（２−クロロ−４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．５６−７．５３  （４Ｈ，  ｍ），  ５．９９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ５．９２  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．７３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．１８  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．７１  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．５０  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．３９  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４９３．
Ｉ−５０：  収率５２％  、白色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ６．４３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．００  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．８６  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．８１，  ５．０５  Ｈｚ），  ３．７３  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．１０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８１  Ｈｚ），  ２．６４  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５２８．
Ｉ−４９：  収率２３％  、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．８４  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０９  Ｈｚ），  ８．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０９  Ｈｚ），  ６．４１  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．２７  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．８６  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６，  ５．５６  Ｈｚ），  ３．７４  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．１０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ２．６４  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４９５．
Ｉ−５１：  収率４８％  、橙色固体。
４−（３−クロロ−５−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５６−７．５３  （３Ｈ，  ｍ），  ６．４３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．００  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ），  ４．２４  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．８６  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６，  ５．０５  Ｈｚ），  ３．７２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８０  Ｈｚ），  ３．１０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ２．６４  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．３８  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５０８．
Ｉ−４８：  収率４８％  、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ６．４２  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．００  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．２２  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．８６  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６，  ５．５６  Ｈｚ），  ３．７０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ），  ３．１０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ２．６２  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．２３  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５２４．
【０８３８】
【化１６５】
2014515349.tif 000172
【０８３９】
Ｉ−２５：  収率５１％、黄色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６９  Ｈｚ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６９  Ｈｚ），  ６．４０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ６．１３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４１  Ｈｚ），  ４．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４１  Ｈｚ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．０７  Ｈｚ），  ３．７１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１９  Ｈｚ），  ２．６３  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５１４．
Ｉ−２６：  収率４５％  、黄色固体。
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．８３  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９２  Ｈｚ），  ８．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５，  ０．９２  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５  Ｈｚ），  ６．３８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ６．１３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４１  Ｈｚ），  ４．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４１  Ｈｚ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５３  Ｈｚ），  ３．７２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１９  Ｈｚ），  ２．６３  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４８１．
Ｉ−３６：  収率５０％、黄色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ８．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６９  Ｈｚ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６９  Ｈｚ），  ６．４５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８７  Ｈｚ），  ４．６５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８７  Ｈｚ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．７１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４９  Ｈｚ），  ２．６４  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５１４．
Ｉ−３７：  収率８０％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．６２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ８．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ６．４５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．７４  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．６５  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４８１．
Ｉ−３８：  収率３５％、ベージュ色固体。
４−（３−クロロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ７．５５−７．５２  （３Ｈ，  ｍ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．７２  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．６４  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．３８  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４９４．
Ｉ−２７：  収率５３％、ベージュ色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９２  Ｈｚ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９２  Ｈｚ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０６  Ｈｚ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０６  Ｈｚ），  ６．１９  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ４．０４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９２  Ｈｚ），  ３．５１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４９  Ｈｚ），  ２．４３  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５１３．
Ｉ−３１：  収率５２％、黄色固体。
４−（３−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．８３  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５３  Ｈｚ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．０７  Ｈｚ），  ８．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５３  Ｈｚ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．００，  １．０７  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．００  Ｈｚ），  ６．３６  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．３２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６４  Ｈｚ），  ４．４５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６４  Ｈｚ），  ４．２４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ３．７２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４９  Ｈｚ），  ２．６２  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４８０．
Ｉ−３２：  収率５４％、褐色固体。
４−（３−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６２，  １．７５  Ｈｚ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ６．３８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．３２  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．４５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５９  Ｈｚ），  ４．２９  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．７９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９６  Ｈｚ），  ２．６１  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４８６．
Ｉ−２８：  収率５１％、黄色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．５０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５４  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５４  Ｈｚ），  ６．３５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．４９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４１  Ｈｚ），  ４．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４１  Ｈｚ），  ４．２２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６８  Ｈｚ），  ３．７１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１１  Ｈｚ），  ２．６２  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５１３．
Ｉ−３０：  収率３３％、黄色固体。
４−（３−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．８３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５３  Ｈｚ），  ８．５０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５，  １．５３  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５  Ｈｚ），  ６．３３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．４９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１１  Ｈｚ），  ４．５６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１１  Ｈｚ），  ４．２４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ３．７２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２６  Ｈｚ），  ２．６１  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４８０
Ｉ−３５：  収率４０％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９２  Ｈｚ），  ８．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９２  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｂｒ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．０６，  ２．４７  Ｈｚ），  ６．１６  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．２９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３６  Ｈｚ），  ４．３７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３６  Ｈｚ），  ４．０９  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．６０  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．４１  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４８６．
Ｉ−２９：  収率４４％、ベージュ色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール３−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６９  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６９  Ｈｚ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６４  Ｈｚ），  ４．６３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６４  Ｈｚ），  ４．２２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９８  Ｈｚ），  ３．７１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４１  Ｈｚ），  ２．６２  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５１３．
Ｉ−３３：  収率４３％、ベージュ色固体。
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．８３  （１Ｈ，  ｓ），  ９．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２１  Ｈｚ），  ８．４０  （Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．００，  ２．２１  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．００  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．７８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．６３  （２Ｈ，  ｂｒ），  ４．２４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２９  Ｈｚ），  ３．７２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３４  Ｈｚ），  ２．６１  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４８０
Ｉ−３４：  収率５２％、ベージュ色固体。
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６２  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．７９  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．６３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．７９  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．６１  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４８６．
Ｉ−４５：  収率４４％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（２−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．８３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．６３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８３  Ｈｚ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ８．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３２  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．７９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．５９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．７３  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．６１  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４８０
Ｉ−３９：  収率５１％、無色アモルファス。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−フルオロ−４−（５−（５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５３  Ｈｚ），  ６．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５３  Ｈｚ），  ５．３３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３１  Ｈｚ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３１  Ｈｚ），  ４．１５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６３  Ｈｚ），  ３．２６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １２．６３  Ｈｚ），  ２．５２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３５−２．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １２．６３  Ｈｚ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５１２．
Ｉ−４０：  収率３０％  、無色アモルファス。
４−フルオロ−４−（５−（５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５３  Ｈｚ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５３  Ｈｚ），  ５．３３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ３．５４  Ｈｚ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５４  Ｈｚ），  ４．１８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６２  Ｈｚ），  ３．２５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １１．６２  Ｈｚ），  ２．３６−２．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １１．６２  Ｈｚ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４７９．
Ｉ−４１：  収率４０％、無色アモルファス。
４−フルオロ−４−（５−（５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５５−７．５２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５５  Ｈｚ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５５  Ｈｚ），  ４．１５  （２２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３８  Ｈｚ），  ３．２４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １２．３８  Ｈｚ），  ２．３９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３３−２．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １２．３８  Ｈｚ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４９２．
Ｉ−４２：  収率３３％、無色アモルファス。
４−フルオロ−４−（５−（５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．７６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ），  ４．１３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１３  Ｈｚ），  ３．２３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１３  Ｈｚ），  ２．３３−２．１０  （５Ｈ，  ｍ），  ２．０９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１３  Ｈｚ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５０８．
【０８４０】
【化１６６】
2014515349.tif 000173
【０８４１】
Ｉ−４６：  収率９２％、無色アモルファス。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０９  Ｈｚ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０９  Ｈｚ），  ６．１５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．１５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１４  Ｈｚ），  ３．３１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １３．１４  Ｈｚ），  ２．３４−２．２９  （４Ｈ，  ｂｒｍ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５３４．
Ｉ−４７：  収率８２％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ６．１５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５７  Ｈｚ），  ４．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５７  Ｈｚ），  ４．１９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１４  Ｈｚ），  ３．２８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １３．１４  Ｈｚ），  ２．３６−２．２８  （４Ｈ，  ｂｒｍ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５０１．
Ｉ−５２：  収率７５％、白色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール３−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．６５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．１５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１４  Ｈｚ），  ３．３０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １３．１４  Ｈｚ），  ２．３３−２．２５  （４Ｈ，  ｂｒｍ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５３３．
Ｉ−５３：  収率５７％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール３−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．６５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．１８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６４  Ｈｚ），  ３．３０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １３．６４  Ｈｚ），  ２．３２−２．２８  （４Ｈ，  ｂｒｍ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５００．
Ｉ−５４：  収率７８％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール３−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５４−７．５１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．６５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．１４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１４  Ｈｚ），  ３．２７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １３．１４  Ｈｚ），  ２．３８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３８−２．２８  （４Ｈ，  ｂｒｍ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５１３．
Ｉ−５５：  収率５３％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５５  Ｈｚ），  ４．５９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５５  Ｈｚ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６４  Ｈｚ），  ３．３０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １３．６４  Ｈｚ），  ２．３２−２．２７  （４Ｈ，  ｂｒｍ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５００．
Ｉ−５６：  収率４８％、黄色アモルファス。
４−（３−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５４−７．５２  （３Ｈ，  ｍ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ），  ４．５９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ），  ４．１４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１４  Ｈｚ），  ３．２９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １３．１４  Ｈｚ），  ２．３８−２．２８  （７Ｈ，  ｍ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５１３．
Ｉ−５９：  収率５５％、白色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０４  Ｈｚ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０４  Ｈｚ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６３  Ｈｚ），  ３．３０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １２．６３  Ｈｚ），  ２．３３−２．２９  （４Ｈ，  ｍ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５３４．
Ｉ−５７：  収率６６％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ９．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．１９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１５  Ｈｚ），  ３．３０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １４．１５  Ｈｚ），  ２．３２−２．２８  （４Ｈ，  ｍ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５０１．
Ｉ−５８：  収率７８％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５３−７．５１  （３Ｈ，  ｍ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１４  Ｈｚ），  ３．２９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １３．１４  Ｈｚ），  ２．３８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３２−２．２８  （４Ｈ，  ｍ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５１４．
Ｉ−６３：  収率６２％、白色固体。
４−（３−フルオロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジンｅ−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．８４  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１３  Ｈｚ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０９  Ｈｚ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０９  Ｈｚ），  ６．８２  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．６６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５４  Ｈｚ），  ４．３２  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．７４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ），  ２．７３  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４６５．
Ｉ−６４：  収率６０％、白色固体。
４−（３−フルオロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジンｅ−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１３  Ｈｚ），  ７．５５−７．５３  （３Ｈ，  ｍ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．６６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．２９  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．７１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８１  Ｈｚ），  ２．７３  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．３８  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４７８．
Ｉ−６０：  収率３５％、白色固体。
１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）エチル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．２２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．４４−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．６０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．９３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３１  Ｈｚ），  ４．６８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３１  Ｈｚ），  ３．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５５  Ｈｚ），  ３．３７  （２Ｈ，  ｂｒｍ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４９１．
Ｉ−６２：  収率２２％、白色固体。
１−（２−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）エチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０３−７．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０９  Ｈｚ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ），  ５．９２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ３．６１  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．４５  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４５８．
Ｉ−６１：  収率３９％、白色固体。
１−（２−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）エチル）−３−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．４４−７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．９３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．６８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ３．５６  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．３５  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．３６  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４７１．
Ｉ−９２：  収率４９％、白色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ５．９８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．７２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ３．６６  （４Ｈ，  ｂｒ），  ３．５５  （４Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５１７．
Ｉ−９３：  収率４４％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ５．９８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．７２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ３．６８  （４Ｈ，  ｂｒ），  ３．５３  （４Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４８４．
Ｉ−９４：  収率３８％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５４−７．５３  （３Ｈ，  ｍ），  ５．９８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．７２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ３．６４  （４Ｈ，  ｂｒ），  ３．５４  （４Ｈ，  ｂｒ），  ２．３８  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４９７．
Ｉ−９５：  収率８４％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０９  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０９  Ｈｚ），  ５．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．６２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ３．６７  （４Ｈ，  ｂｒ），  ３．６０  （４Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４８４．
Ｉ−９６：  収率８８％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５４−７．５２  （３Ｈ，  ｍ），  ５．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．６２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ３．６４  （４Ｈ，  ｂｒ），  ３．６１  （４Ｈ，  ｂｒ），  ２．３８  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４９７。
【０８４２】
実施例５
以下の化合物は、実施例１の第五工程と同様の方法で得た。
【０８４３】
【化１６７】
2014515349.tif 000174
【０８４４】
Ｉ−６５：  収率５％、褐色固体。
（Ｅ）−３−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アクリルアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ８．５０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６５  Ｈｚ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．５３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６５  Ｈｚ），  ６．０３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．７６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．５３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４３９．
Ｉ−６６：  収率２５％、黄色固体。
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）２−ブテンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．７８  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ６．３８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．０６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．７７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ２．５５  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４７３．
Ｉ−６８：  収率１５％、黄色固体。
（Ｅ）−３−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）２−ブテンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．６１  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ６．４０  （１Ｈ，  ｓ），  ６．０５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．７７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ２．５５  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４３９．
Ｉ−６９：  収率１６％、黄色固体。
（Ｅ）−３−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）２−ブテンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．５１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ），  ７．５２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ），  ６．２２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．０４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．７６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．４５  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．４８  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４５３．
Ｉ−８３：  収率７％  、白色固体。
（Ｅ）−３−（２−クロロ−４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）２−ブテンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．６７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ６．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．０１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４７２．
Ｉ−８１：  収率３９％、黄色固体。
３−（２−クロロ−４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １１．５４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ６．０２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４５６．
Ｉ−８２：  ３−（２−クロロ−４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピンアミド
収率２７％、白色固体。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １１．３９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ），  ８．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ），  ７．８７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．７５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ６．０３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４２２．
Ｉ−９８：  収率５５％、白色固体。
３−（２−クロロ−４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロピンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．６０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ），  ７．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ），  ７．７３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．５３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ６．０１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．７４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４３６．
Ｉ−９９：  収率４６％、黄色固体。
（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １１．５４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ６．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ５．０８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．８８  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６，  ５．５６  Ｈｚ），  ３．７９  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６，  ５．５６  Ｈｚ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４８６．
Ｉ−１００：  収率５８％、白色固体。
（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １１．３９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．８７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．７５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ６．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ５．０７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．８８  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６，  ５．５６  Ｈｚ），  ３．７９  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６，  ５．５６  Ｈｚ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４５２．
Ｉ−１０１：  収率１９％、黄色固体。
（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １１．５４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ６．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ５．０７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ４．８８  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６，  ５．６５  Ｈｚ），  ３．７９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４８６．
Ｉ−１０２：  収率２１％、黄色固体。
（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １１．３９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．８７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．７５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ６．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ５．０７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．８８  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６，  ５．５６  Ｈｚ），  ３．７９  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６，  ５．５６  Ｈｚ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４５２．
Ｉ−６７：  収率６％、黄色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，６−トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８６−７．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．９８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．７２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．２４  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．６９  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．６２  （２Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５１４。
【０８４５】
実施例６
第一工程
（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド  
【０８４６】
【化１６８】
2014515349.tif 000175
【０８４７】
（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸（６７）（５００  ｍｇ，  ２．３１  ｍｍｏｌ）および（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（６６）（５１９  ｍｇ，  ２．５４  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５  ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（９２４  ｍｇ，  ２．４３  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８１  ｍｌ，  ４．６３  ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下添加した。反応混合物は、室温で終夜撹拌した後、１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（２０−４０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、４６０ｍｇの求める産物（６８）を９１％の収率で白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ８．７４（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ），  ７．７９（４Ｈ，  ｓ），  ７．５６−７．５２（２Ｈ，  ｍ），  ７．４２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ），  ７．３３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ），  ６．８１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６６  Ｈｚ），  ４．４１（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ４０４。
【０８４８】
第二工程
（Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド
【０８４９】
【化１６９】
2014515349.tif 000176
【０８５０】
化合物（６９）は、参考例２の第一工程および第二工程に示される方法を用いて得た。残留物はさらには精製せず次の反応に使用した。
【０８５１】
（５９）（３５９  ｍｇ，  ０．７８８  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３  ｍｌ）およびＥｔＯＨ（３  ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０８  ｍｇ，  ０．７６４  ｍｍｏｌ）水溶液（０．５  ｍｌ）を０℃で添加した。反応混合物は、室温で終夜撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、クロロホルム／メタノール（０−５％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、６５ｍｇの求める産物（Ｉ−８４）を４０％の収率で白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ８．８３（１Ｈ，  ｂｒ），  ７．８６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ），  ７．７９−７．７４（５Ｈ，  ｍ），  ７．５８−７．５４（２Ｈ，  ｍ），  ６．８５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６６  Ｈｚ），  ６．１０（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．８１（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ４．５２（２Ｈ，  ｂｒｓ）．    ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：  ４２２。
【０８５２】
実施例７
第一工程
（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノン（６８）
【０８５３】
【化１７０】
2014515349.tif 000177
【０８５４】
窒素雰囲気下、−１０℃の５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジン（２９）（１．７２  ｇ，  ７．５８  ｍｍｏｌ）の１２  ｍｌシクロペンチルメチルエーテル溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ  ＬｉＣｌ混合物（１．３  Ｍテトラヒドロフラン溶液）（６．４１  ｍＬ，  ８．３４ｍｍｏｌ）を−５°Ｃ以下の温度を維持しながら滴下添加した。添加終了後に、混合物を−１０℃で１０分撹拌し、５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（３．２６ｇ、１１．３７  ｍｍｏｌ）の５．２  ｍｌシクロペンチルメチルエーテル溶液を５分以上の間添加した。結果として得られた混合物は−１０℃で０．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを反応フラスコに添加し、混合液より酢酸エチル（５０  ｍＬ  ｘ  ２）で抽出した。結果として得られた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、酢酸エチル（３−１５％）／ヘキサンのグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、１．７５ｍｇの合成物（７０）を得た（５９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．４２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ８．９５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．０１（２Ｈ，  ｓ），  ０．９４（９Ｈ，  ｓ），  ０．１８（６Ｈ，  ｓ）。
【０８５５】
第二工程
（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（７１）
【０８５６】
【化１７１】
2014515349.tif 000178
【０８５７】
（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノン（７０）（１．７５  ｇ，  ４．５１  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．８  ｍＬ）およびエタノール（８．８  ｍＬ）溶液に、テトラヒドロボロン酸ナトリウム（０．０８５  ｇ，  ２．２５  ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下の０℃で添加した。結果として得られた混合物を０°Ｃで１５分間撹拌した。ＡｃＯＨを反応フラスコに添加し、混合物より酢酸エチル（５０  ｍＬ  ｘ  ２）で抽出した。結果として得られた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、１．７９ｍｇの合成物（７１）を薄黄色油状物として得た（定量的）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ０．５  Ｈｚ），  ７．９８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．１２（１Ｈ，  ｓ），  ４．８４（２Ｈ，  ｓ），  ０．８７（９Ｈ，  ｓ），  ０．０９（６Ｈ，  ｓ）。
【０８５８】
第三工程  
Ｏ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチルＯ−フェニルカルボノチオアート（７２）  
【０８５９】
【化１７２】
2014515349.tif 000179
【０８６０】
（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（７１）（１．７７  ｇ，  ４．５３  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２．４  ｍＬ）およびピリジン（１２．４  ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、クロロチオノギ酸フェニル（１．１７  ｇ，  ６．８０  ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その結果得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を反応フラスコに添加し、混合物より酢酸エチル（５０  ｍＬ  ｘ  ２）で抽出した。結果として得られた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、酢酸エチル（５−２０％）／ヘキサンのグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、１．７９ｍｇの合成物（７２）を薄黄色油状物として得た（７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ８．０７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ７．５０（１Ｈ，  ｓ），  ７．４５−７．３９（２Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．３０（１Ｈ，  ｍ），  ７．１１−７．０８（２Ｈ，  ｍ），  ４．９０（２Ｈ，  ｓ），  ０．９０（９Ｈ，  ｓ），  ０．１３（６Ｈ，  ｓ）。
【０８６１】
第五工程
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール（７３）
【０８６２】
【化１７３】
2014515349.tif 000180
【０８６３】
窒素雰囲気下、Ｏ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチルＯ−フェニルカルボノチオアート（７２）（１．７５  ｇ，  ３．３２  ｍｍｏｌ）の１８  ｍＬトルエン溶液に、ＡＩＢＮ（０．０２７  ｇ，  ０．１６６  ｍｍｏｌ）およびトリブチルスタンナン（１．１６  ｇ，  ３．９９  ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物は８０℃で３時間撹拌した。
【０８６４】
反応混合物は、２０％ＫＦ水溶液（２０  ｍＬ）で希釈し、３０分撹拌し、次に酢酸エチル（５０  ｍＬ  ｘ  ２）で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、酢酸エチル（２０−５０％）／ヘキサンのグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、１．１３ｍｇの合成物（７３）を無色油状物として得た（９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．２９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．７９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ４．８３（２Ｈ，  ｓ），  ４．２１（２Ｈ，  ｓ），  ０．８８（９Ｈ，  ｓ），  ０．１０（６Ｈ，  ｓ）。
【０８６５】
第六工程
４−（５−（（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−クロロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４）
【０８６６】
【化１７４】
2014515349.tif 000181
【０８６７】
化合物（７４）は、実施例１の第三工程に示される方法を用いて得た。（収率８９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．６９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．１０（１Ｈ，  ｂｒ），  ４．８３（２Ｈ，  ｓ），  ４．２０（３Ｈ，  ｓ），  ４．１０（２Ｈ，  ｂｒ），  ３．６４（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ２．５６（２Ｈ，  ｂｒ），  １．４９（９Ｈ，  ｓ），  ０．８７（９Ｈ，  ｓ），  ０．１０（６Ｈ，  ｓ）。
【０８６８】
第七工程
（５−（（５−クロロ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール塩酸塩（７５）
【０８６９】
【化１７５】
2014515349.tif 000182
【０８７０】
化合物（７５）は、実施例１の第四工程に示される方法を用いて得た。（収率９８％）。
【０８７１】
第八工程  
４−（３−クロロ−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【０８７２】
【化１７６】
2014515349.tif 000183
【０８７３】
化合物Ｉ−１０３は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率９８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．２０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．８７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．０  Ｈｚ），  ７．７２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．４６（１Ｈ，  ｓ），  ６．２３−６．２１（１Ｈ，  ｍ），  ４．８５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ４．２８−４．２２（４Ｈ，  ｍ），  ３．７９（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ２．７１−２．７１（２Ｈ，  ｍ），  ２．４９（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ）。
【０８７４】
実施例８
４−（３−クロロ−５−（オキサゾール−２−イルメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【０８７５】
【化１７７】
2014515349.tif 000184
【０８７６】
化合物Ｉ−１０４は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率６８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４７−８．４３（２Ｈ，  ｍ），  ８．２１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ），  ７．８７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．４  Ｈｚ），  ７．７０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．６２（１Ｈ，  ｓ），  ７．４０（１Ｈ，  ｓ），  ７．０８（１Ｈ，  ｓ），  ６．２１−６．１９（１Ｈ，  ｍ），  ４．２６（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ），  ４．１３（２Ｈ，  ｓ），  ３．７９（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ）。
【０８７７】
実施例９
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（オキサゾール−２−イルメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【０８７８】
【化１７８】
2014515349.tif 000185
【０８７９】
化合物Ｉ−７９は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率７０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．７４（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．６，  １．８  Ｈｚ），  ７．６４（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ４．６  Ｈｚ），  ７．４１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．８  Ｈｚ），  ７．１３（１Ｈ，  ｓ），  ６．５８（１Ｈ，  ｓ），  ６．２５−６．２３（１Ｈ，  ｍ），  ４．２７（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ４．１８（２Ｈ，  ｓ），  ３．８０（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ），  ２．７７−２．７４（２Ｈ，  ｍ）。
【０８８０】
実施例１０  
４−（３−クロロ−５−（オキサゾール−２−イルメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【０８８１】
【化１７９】
2014515349.tif 000186
【０８８２】
化合物Ｉ−８０は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．６２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ７．５１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．３８−７．２８（２Ｈ，  ｍ），  ７．０８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ），  ６．４４（１Ｈ，  ｓ），  ６．２０−６．１８（１Ｈ，  ｍ），  ４．２２（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ４．１３（２Ｈ，  ｓ），  ３．７６（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ２．７０−２．６９（２Ｈ，  ｍ），  ２．４５（３Ｈ，  ｓ）。
【０８８３】
実施例１１
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（（５−（ヒドロ騎士メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【０８８４】
【化１８０】
2014515349.tif 000187
【０８８５】
化合物Ｉ−７７は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率３６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．４６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．６８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．５８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ），  ７．３６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．０  Ｈｚ），  ６．５２（１Ｈ，  ｓ），  ６．２３−６．２１（１Ｈ，  ｍ），  ４．８５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ４．２４−４．２３（４Ｈ，  ｍ），  ３．７６（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ２．７２−２．６９（２Ｈ，  ｍ），  ２．２２（１Ｈ，  ｂｒ）。
【０８８６】
実施例１２  
４−（３−クロロ−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【０８８７】
【化１８１】
2014515349.tif 000188
【０８８８】
化合物Ｉ−７８は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率４０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．４６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．５２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．３８−７．２９（２Ｈ，  ｍ），  ６．４７（１Ｈ，  ｓ），  ６．２３−６．２１（１Ｈ，  ｍ），  ４．８６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ４．２５−４．２３（４Ｈ，  ｍ），  ３．７７（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ２．７１−２．７１（２Ｈ，  ｍ），  ２．４６−２．４０（４Ｈ，  ｍ）。
【０８８９】
実施例１３  
４−（３−クロロ−５−（ヒドロキシ（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【０８９０】
【化１８２】
2014515349.tif 000189
【０８９１】
化合物Ｉ−１０５は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率３０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ８．９０（１Ｈ，  ｓ），  ８．６２（１Ｈ，  ｓ），  ８．０１（１Ｈ，  ｓ），  ７．５６−７．５３（３Ｈ，  ｍ），  ６．２６−６．１７（２Ｈ，  ｍ），  ４．６４（２Ｈ，  ｓ），  ４．２０（２Ｈ，  ｓ），  ３．７１−３．６９（２Ｈ，  ｍ），  ２．６０−２．５７（２Ｈ，  ｍ），  ２．３８（３Ｈ，  ｓ）。
【０８９２】
実施例１４  
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（ヒドロキシ（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【０８９３】
【化１８３】
2014515349.tif 000190
【０８９４】
化合物Ｉ−１０６は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率２０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ９．１５（１Ｈ，  ｓ），  ８．６２（１Ｈ，  ｓ），  ８．０１（１Ｈ，  ｓ），  ７．９４（１Ｈ，  ｓ），  ７．７２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．６５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ６．２８−６．２５（１Ｈ，  ｍ），  ６．１７（１Ｈ，  ｓ），  ４．６４（２Ｈ，  ｓ），  ４．２３−４．２０（２Ｈ，  ｍ），  ３．７２−３．７０（２Ｈ，  ｍ），  ２．６０−２．５８（２Ｈ，  ｍ）。
【０８９５】
実施例１５
４−（３−クロロ−５−（ヒドロキシ（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【０８９６】
【化１８４】
2014515349.tif 000191
【０８９７】
化合物Ｉ−１０７は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率２２％）  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ９．８４（１Ｈ，  ｓ），  ８．６２（２Ｈ，  ｓ），  ８．０６−８．００（３Ｈ，  ｍ），  ６．２４−６．１７（２Ｈ，  ｍ），  ４．６４（２Ｈ，  ｓ），  ４．２４−４．２２（２Ｈ，  ｍ），  ３．７４−３．７１（２Ｈ，  ｍ），  ２．５９（２Ｈ，  ｓ）。
【０８９８】
実施例１６
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（フラン−２−イル（ヒドロキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【０８９９】
【化１８５】
2014515349.tif 000192
【０９００】
化合物Ｉ−１０８は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率６％）  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ９．１６（１Ｈ，  ｓ），  ８．５３（１Ｈ，  ｓ），  ７．９２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２２．０  Ｈｚ），  ７．７２−７．６１（３Ｈ，  ｍ），  ６．４１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ６．２９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ６．２５−６．２３（１Ｈ，  ｍ），  ５．８４（１Ｈ，  ｓ），  ４．２２−４．２０（２Ｈ，  ｍ），  ３．７２−３．６９（２Ｈ，  ｍ），  ２．６０−２．５７（２Ｈ，  ｍ）。
【０９０１】
実施例１７
４−（３−クロロ−５−（ヒドロキシ（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【０９０２】
【化１８６】
2014515349.tif 000193
【０９０３】
化合物Ｉ−１０９は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率３３％）  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ０．５  Ｈｚ），  ８．４５（１Ｈ，  ｓ），  ８．２０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ７．８９−７．８６（２Ｈ，  ｍ），  ７．４５（１Ｈ，  ｓ），  ６．２５−６．２１（１Ｈ，  ｍ），  ６．０８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ），  ４．２７−４．２６（２Ｈ，  ｍ），  ３．７９（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ２．７３−２．７０（２Ｈ，  ｍ），  ２．５５（３Ｈ，  ｓ）。
【０９０４】
実施例１８
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（ヒドロキシ（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【０９０５】
【化１８７】
2014515349.tif 000194
【０９０６】
化合物Ｉ−１１０は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率３８％）  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ０．６  Ｈｚ），  ７．９１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ０．６  Ｈｚ），  ７．６８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．５８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．３７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．０  Ｈｚ），  ６．５８（１Ｈ，  ｓ），  ６．２５−６．２３（１Ｈ，  ｍ），  ６．０８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ），  ４．２４−４．２３（２Ｈ，  ｍ），  ３．７６（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ３．４８（１Ｈ，  ｂｒ），  ２．７２−２．７１（２Ｈ，  ｍ），  ２．５５（３Ｈ，  ｓ）。
【０９０７】
実施例１９
４−（３−クロロ−５−（ヒドロキシ（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【０９０８】
【化１８８】
2014515349.tif 000195
【０９０９】
化合物Ｉ−１１１は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率４３％）  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．９０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ０．５  Ｈｚ），  ７．５２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．３５−７．３１（２Ｈ，  ｍ），  ６．４６（１Ｈ，  ｓ），  ６．２５−６．２３（１Ｈ，  ｍ），  ６．０８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ），  ４．２３−４．２３（２Ｈ，  ｍ），  ３．７６（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ），  ３．３９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ），  ２．７１−２．７１（２Ｈ，  ｍ），  ２．５５（３Ｈ，  ｓ），  ２．４６−２．４５（３Ｈ，  ｍ）。
【０９１０】
実施例２０
【０９１１】
【化１８９】
2014515349.tif 000196
【０９１２】
丸底フラスコに１４（１ｇ，  ５．２  ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（２０  ｍｌ）および塩化チオニル（０．８５２  ｍｌ）を０℃で撹拌しつつ添加した。結果として得られた混合物を７７℃の油浴で５時間加熱し、過剰の塩化チオニルおよび溶媒をロータリーエバポレーターにより減圧下除去した。残留物をＤＣＭ（２０  ｍｌ）で希釈し、０℃まで冷却した。この混合物に、ヒドラジン（０．３３３  ｍｌ，  １０  ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１  ｍｌ）溶液をシリンジにより添加した。結果として得られた混合物は、室温まで温め、３０分撹拌した。次に、反応液をＥｔＯＡｃ（５０  ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で二回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより粗８２（５４０ｍｇ、２．６  ｍｍｏｌ）が得られ、さらには精製せず使用した。粗８２をＤＣＥ（１０ｍｌ）に溶解し、酢酸（１ｍｌ）およびＰＯＣｌ３（１  ｍｌ，  ６．４  ｍｍｏｌ）を室温で添加し、結果として得られた粘性混合物を８１℃の油浴で３０分加熱した。反応混合物は、冷却し、氷水上に注ぎ、０℃でＮａ２ＣＯ３  によりｐＨ７に調整した。結果として得られた混合物よりＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、８３（４３５ｍｇ，  １．９  ｍｍｏｌ）を得た。反応容器に、８３（４３５  ｍｇ，  １．９  ｍｍｏｌ）、６（７３４  ｍｇ，  ２．３７  ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５２４  ｍｇ，  ３．８  ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０７  ｍｇ，  ０．１５  ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（４  ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２  ｍｌ）および水（４  ｍｌ）を添加した。次に、容器をアルゴンで満たし、密封し、９０℃の油浴で３０分加熱した。混合物は、室温まで冷やした後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、８４を得た。８４のＥｔＯＡｃ（１０  ｍｌ）溶液に４  ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液を室温で添加し、１２時間撹拌した。次に、混合物を溶媒を除くためにロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで希釈した。析出物をろ過して集め、８５（５８０  ｍｇ，  １．６  ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ塩としての）を得た。バイアルに、８５（１００  ｍｇ，  ０．２８  ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５  ｇ，  １．９２  ｍｍｏｌ）担持ポリマーおよびＤＣＭ（２  ｍｌ）を添加した。この懸濁液に、０℃で８６（５２  ｍｇ，  ０．２８  ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。透明な溶液をシリカゲルカラムに写し、クロマトグラフィー（５−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、Ｉ−１（３６  ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  δ，  ｐｐｍ）：  ８．９８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ），  ８．３７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ），  ７．５０（ｍ，  ４Ｈ），  ６．２９（ｍ，  １Ｈ），  ４．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ），  ２．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６（ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ：  ４６４（Ｍ＋１）。
【０９１３】
実施例２１
次の化合物は、実施例２０と同様の方法により得た。
Ｉ−２：  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  δ，  ｐｐｍ）：  ８．９８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ），  ８．３７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ），  ７．３．９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ），  ６．２９（ｍ，  １Ｈ），  ４．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ），  ２．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６（ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ：  ４８０（Ｍ＋１）．
Ｉ−５：  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  δ，  ｐｐｍ）：  ９．０２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２Ｈｚ），  ８．４１（ｍ，  １Ｈ），  ８．２９（１Ｈ，  Ｊ＝２Ｈｚ），  ８．１５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．８１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４，  ８．８Ｈｚ），  ７．３６（ｓ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ６．３４（ｍ，  １Ｈ），  ４．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ），  ２．７１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０（ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ：  ４６５（Ｍ＋１）．
Ｉ−７：  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  δ，  ｐｐｍ）：  ９．０２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２Ｈｚ），  ８．２８（１Ｈ，  Ｊ＝２Ｈｚ），  ７．２５（ｍ，  ４Ｈ），  ６．３１（ｍ，  １Ｈ），  ６．２４（ｍ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ４．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ２．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０（ｓ，  ３Ｈ），  １．２４（ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ：  ４５２（Ｍ＋１）。
【０９１４】
実施例２２
【０９１５】
【化１９０】
2014515349.tif 000197
【０９１６】
８５（４０  ｍｇ，  ０．１１  ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１  ｍｌ，  ０．５５  ｍｍｏｌ）のＤＭＣ（１  ｍｌ）溶液に、８７（３４  ｍｇ，  ０．１３  ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として得られた混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、Ｉ−８（１３  ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  δ，  ｐｐｍ）：  ９．０９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２Ｈｚ），  ８．４７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ），  ７．３７（ｍ，  １Ｈ），  ７．３１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．１３（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２，  ８Ｈｚ），  ６．４１（ｍ，  １Ｈ），  ４．４０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７（ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ：  ４７０（Ｍ＋１）。
【０９１７】
実施例２３
【０９１８】
【化１９１】
2014515349.tif 000198
【０９１９】
１４（５００  ｍｇ，  ２．６  ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルエチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５９９  ｍｇ，  ３．１２  ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４２１  ｍｇ，  ３．１２  ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２  ｇ，  ７．８  ｍｍｏｌ）担持ポリマー、８８（２１１  ｍｇ，  ２．８６  ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０  ｍｌ）懸濁液を４０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ（５０−１００％  ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製し、８９（３３０  ｍｇ）を白色固体として得た。８９（３３０  ｍｇ，  １．３  ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０  ｍｌ）およびアセトニトリル（１  ｍｌ）の混合溶媒溶液を８５℃油浴で１２時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ（５−１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、９０（１１０  ｍｇ）を白色固体として得た。９０（１１０  ｍｇ，  ０．４８  ｍｍｏｌ）、６（１８５  ｍｇ，  ０．６  ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２７  ｍｇ，  ０．０４  ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３２  ｍｇ，  ０．９６  ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ（２  ｍｌ）、ＥｔＯＨ（１  ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合溶媒溶液を含有するバイアルをアルゴンで満たし、密封し、８５℃で油浴中において３０分加熱した。室温まで冷却後、混合物よりＥｔＯＡｃ（３  Ｘ  ２０  ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ（５−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、９１を得てＥｔＯＡｃ（３  ｍｌ）に溶解し、４  ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）により室温で１２時間処理した。ロータリエバポレーターで溶媒を除去した後、残留物をＥｔ２Ｏで洗浄し、９２（７０  ｍｇ）を白色固体として得た。９２（３０  ｍｇ，  ０．０９６  ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１００  ｍｇ，  ０．３８  ｍｍｏｌ）担持ポリマーのＤＣＭ（１  ｍｌ）懸濁液に８６（１９ｍｇ，，  ０．０９６  ｍｍｏｌ）を室温で添加し、結果として得られた混合物を３０分撹拌した。混合物はシリカゲルクロマトグラフ（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、次にｐｒｅｐＴＬＣにより精製し、Ｉ−３（２４  ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  δ，    ｐｐｍ）：  ９．１１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２Ｈｚ），  ８．３５（１Ｈ，  Ｊ＝２Ｈｚ），  ７．４７（ｍ，  ４Ｈ），  ６．４７（ｓ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ６．３５（ｍ，  １Ｈ），  ４．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ２．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４（ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ：  ４６４（Ｍ＋１）。
【０９２０】
実施例２４  
Ｉ−４は、実施例２３と同様の方法により得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  δ，  ｐｐｍ）：  ９．１１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２Ｈｚ），  ８．３５（１Ｈ，  Ｊ＝２Ｈｚ），  ７．３５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ６．３４（ｍ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ６．３４（ｍ，  １Ｈ），  ４．２１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ２．７１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４（ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ：  ４８０（Ｍ＋１）。
【０９２１】
実施例２５
【０９２２】
【化１９２】
2014515349.tif 000199
【０９２３】
１４（１ｇ、５．２  ｍｍｏｌ）、６（１．９ｇ、６．２  ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２９２ｍｇ、０．４  ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．４  ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ（４ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）および水（４ｍｌ）の混合溶媒溶液を含有する反応容器をアルゴンで満たし、密封し、７０℃油浴で３０分加熱した。室温まで冷却後、混合物よりＥｔＯＡｃ（５０  ｍｌ）で抽出した。有機層はＫ２ＣＯ３水溶液（５０  ｍｌ）により洗浄した。合わせた水層を０℃で希塩酸によりｐＨ７に中和し、凍結乾燥した。固形物質は５％ＭｅＯＨ／ＤＭＣ（５０ｍｌ  Ｘ  ３）で撹拌した。１０分撹拌した後、懸濁液をろ過するごとに合わせたろ紙上物質を濃縮し、９３（１．５  ｇ）を得た。６（５２  ｍｇ，  ０．２２  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、ピリジン（７０  ｍｇ，  ０．８８  ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（６５  ｍｇ，  ０．２２  ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた溶液を６０℃で２時間加熱した。この溶液に、０℃で９４（３３  μｌ，  ０．３３  ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１  ｍｌ，  ０．６６  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５  ｍｌ）溶液製剤を添加した。結果として得られた溶液を室温に温め、３時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ（２０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して９５を得て、２Ｎ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液により室温で１０分処理することにより９６を得た。粗９６のＤＣＭ（２  ｍｌ）懸濁液に、０℃でＤＩＥＡ（１２１  μｌ，  ０．６６  ｍｍｏｌ）および８６（３１  μｌ，  ０．２２  ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温に温め、３０分撹拌した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフ（５０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、次にｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製し、、Ｉ−６（９  ｍｇ）を褐色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  δ，  ｐｐｍ）：  ９．０５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２Ｈｚ），  ８．５７（１Ｈ，  Ｊ＝２Ｈｚ），  ７．９４（ｓ，  １Ｈ），  ７．４７（ｍ，  ４Ｈ），  ６．４６（ｍ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ６．３２（ｍ，  １Ｈ），  ４．２１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１（ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ４０７（Ｍ＋１）。
【０９２４】
実施例２６
【０９２５】
【化１９３】
2014515349.tif 000200
【０９２６】
９３（８００  ｍｇ，  ２．３  ｍｍｏｌ）、４  ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液を室温で１２時間撹拌した。ロータリエバポレーターにより溶媒を除去した後、残留物をＤＣＭ（４  ｍｌ）中に懸濁した。懸濁液にＤＩＥＡ（１．７  ｍｌ，  ９．６  ｍｍｏｌ）、続いて７（４６２  μｌ，  ３．２  ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として得られた混合物を室温に温め、３０分撹拌した。反応混合物は、ＤＣＭ（２０  ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層
をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ロータリエバポレーターで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ（１０−３０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、９８（６６５  ｍｇ）を白色固体として得た。９８（７０  ｍｇ，  ０．１６  ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１  ｍｌ）懸濁液に、０℃でＮ−（３−ジメチルアンモニウムプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１  ｍｇ，  ０．１６  ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２  ｍｇ，  ０．１６  ｍｍｏｌ）および９９（１４  ｍｇ，  ０．１６  ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を室温に温め、２時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、１００を得た。粗２１のピリジン（２  ｍｌ）溶液にｐ−塩化トルエンスルホニル（１５６  ｍｇ，  ０．４８  ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で１時間加熱した。Ｉ−７０（２３  ｍｇ）を取得するために、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフ（０−１５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、Ｉ−７０（２３ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  δ，  ｐｐｍ）：  ８．８８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２Ｈｚ），  ８．１９（１Ｈ，  Ｊ＝２Ｈｚ），  ７．４６（ｍ，  ４Ｈ），  ６．４４（ｍ，  ＮＨ，  １Ｈ），  ６．２１（ｍ，  １Ｈ），  ４．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ），  ２．６７（ｍ，  ２Ｈ），  １．３２（ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ４７９（Ｍ＋１）．
【０９２７】
【表１ａ】
2014515349.tif 000201
【０９２８】
【表１ｂ】
2014515349.tif 000202
【０９２９】
【表１ｃ】
2014515349.tif 000203
【０９３０】
【表１ｄ】
2014515349.tif 000204
【０９３１】
【表１ｅ】
2014515349.tif 000205
【０９３２】
【表１ｆ】
2014515349.tif 000206
【０９３３】
【表１ｇ】
2014515349.tif 000207
【０９３４】
【表１ｈ】
2014515349.tif 000208
【０９３５】
【表１ｉ】
2014515349.tif 000209
【０９３６】
【表１ｊ】
2014515349.tif 000210
【０９３７】
【表１ｋ】
2014515349.tif 000211
【０９３８】
【表１ｌ】
2014515349.tif 000212
【０９３９】
【表１ｍ】
2014515349.tif 000213
【０９４０】
【表１ｎ】
2014515349.tif 000214
【０９４１】
【表１ｏ】
2014515349.tif 000215
【０９４２】
【表１ｐ】
2014515349.tif 000216
【０９４３】
【表１ｑ】
2014515349.tif 000217
【０９４４】
【表１ｒ】
2014515349.tif 000218
。
【０９４５】
実施例２７    溶解度試験  
化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍＭ化合物溶液を調製し、化合物溶液６  μＬをｐＨ  ６．８  人工腸液（０．２  ｍｏｌ／Ｌ  リン酸二水素カリウム試液  ２５０  ｍＬ  に  ０．２  ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ  試液  １１８  ｍＬ、水を加えて  １０００  ｍＬ  とした）  ５９４  μＬに添加する。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝  １／１にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いてろ液中濃度を測定する。
【０９４６】
実施例２８  体温上昇測定
試験動物：
本試験用のラット（Ｃｒｌ／ＳＤラット、７週、雄）の選択は、薬物投与日の朝に測定された直腸体温に基づいて行う。更に、本試験用に選択された動物は、自発的、ストレス誘発の体温上昇を最小限にするため、直腸の測定手続及び触れられ投薬されることの双方に慣らされる。試験は、室温及び湿度が維持された動物ケア研究室で行う。ラットは試験の間、運動、食物および水に対して自由である。各ラットは、尾にそれぞれカラー線で番号付けされ、各ケージに収容されて、正常範囲内の運動が許容される。動物は、それぞれ体温が測定される直前に、測定毎に、単一のケージに移される。体温に影響するストレスを減らすために、測定時にラットをタオルで覆う。次いで、サーミスタープローブを、各ラットの直腸に注意深く挿入し、デジタル表示の値が安定するまで、そこに留めおく。
アッセイ：
薬物投与前日に、試験またはコントロール処置の投与に先立って測定手続に動物を慣れさせるために、直腸体温を、９：００、１０：００、１１：００、１２：３０、１３：３０、１４：３０および１５：３０に測定する。触れられ、投薬される手順に動物を順応させ及び馴染ませるために、ラットに、１２：３０に賦形剤のない経口胃管栄養も投与する。
【０９４７】
薬物投与日に、その直腸の体温が３７．０℃から３７．７℃の範囲内であったラットだけを本試験用に選択する。直腸体温を、９：００、１０：００および１１：００に測定する。その直腸体温が１０：００に３７．９℃を超えたラット、および１１：００に３７．０℃から３７．７℃の範囲外にあったラットは、試験から除外する。選択されたラットを、１１：００でのそれらの直腸体温に基づいていくつかのグループに分ける。選択されたラットの直腸体温を、１２：３０に再び測定する。そして、その直腸の体温が３８．０℃以上であったいずれのラットも試験から除外する。
【０９４８】
グループ割付に続いて、試験化合物または賦形剤をラットに投与する。試験化合物をそれぞれ０．５％のメチルセルロース中に溶解し、化合物の最終濃度を１ｍｇ／ｍＬに調節する。試験化合物を、容量１０ｍＬ／ｋｇにて経口で一度に投与する。賦形剤（０．５％のメチルセルロース）  １０ｍＬ／ｋｇを賦形剤グループに投与する。直腸体温を、投与の０．５、１および２時間後に測定する。試験は、室温及び湿度が維持された動物ケア研究室で行われる。化合物Ｉ−２０，  Ｉ−２５，  Ｉ−２６，  Ｉ−２８，  Ｉ−２９，  Ｉ−３３，  Ｉ−３４，  Ｉ−３６，  Ｉ−３７，  Ｉ−６３およびＩ−６４の体温上昇（ΔＴｂ）は０．３℃以下であった。
【０９４９】
実施例２９  疼痛の予防または治療のためのインビボアッセイ
試験動物：
各実験では、実験開始時に体重２００〜２６０  ｇのラットを用いる。ラットは群飼され、式Ｉの化合物を経口投与前１６時間は食物が除去される以外は常に食物および水が自由に得られる。コントロール群は、テトラヒドロ式Ｉの化合物で処置されるラットに対する比較として作用する。コントロール群は、式Ｉの化合物用の担体を投与される。コントロール群に投与される担体の容量はテスト群に投与される担体および式Ｉの化合物の容量と同じである。
急性疼痛：
急性疼痛の治療または予防に対する式Ｉの化合物の作用を評価するために、ラットテイルフリックテストを用いることができる。ラットを手で緩やかに拘束し、テイルフリックユニット（Ｍｏｄｅｌ  ７３６０、イタリア、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅより市販）を用いて尾の先から５  ｃｍの位置に放射熱の焦点ビームを当てる。熱刺激の開始から尾を振るまでの期間をテイルフリック潜期と定義する。２０秒以内に反応しない動物はテイルフリックユニットから外し、２０秒の退避潜期を指定する。テイルフリック潜期は式Ｉの化合物の投与直前（処置前）ならびに投与から１、３および５時間後に測定する。データをテイルフリック潜期として表し、最大可能効果率、すなわち２０秒の最大可能効果率（％  ＭＰＥ）は以下のように計算する。
【０９５０】
【数２】
2014515349.tif 000219
ラットのテイルフリックテストはＦ．Ｅ．  Ｄ’Ａｍｏｕｒら、  “Ａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｌｏｓｓ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｓｅｎｓａｔｉｏｎ，”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ７２：７４−７９  頁（１９４１年）に記載されている。
【０９５１】
急性疼痛は、以下に記載されるように、足を退ける閾値（「ＰＷＴ」）を判定することにより不快な機械的刺激に対する動物の反応を測定することによっても評価することができる。
炎症性疼痛：
炎症性疼痛の治療または予防に対する式Ｉの化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント  （「ＦＣＡ」）モデルを用いる。ラット後足のＦＣＡ−誘導型炎症は、持続性炎症の機械的痛覚過敏の発生と関連づけられ、臨床的に有用な鎮痛剤の抗鎮痛作用を確実に予測させる（Ｌ．  Ｂａｒｔｈｏら、  “Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｐｓａｉｃｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ａｎｄ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，”  Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３４２：６６６−６７０  頁（１９９０年））。各動物の左後足に５０μＬの５０％  ＦＣＡを足底内注射する。注射の２４時間後に、以下のようにＰＷＴを判定することにより不快な機械的刺激に対する、またはＰＷＬを判定することにより不快な熱刺激に対する動物の反応を評価する。ラットに、１、３、１０または３０  ｍｇ／Ｋｇの式Ｉの化合物または、セレブレックス、インドメタシンまたはナプロキセンから選択される３０  ｍｇ／Ｋｇのコントロールまたは担体のいずれかを１回注射する。投与から１、３、５および２４時間後に、不快な機械的または熱刺激に対する反応を判定する。各動物の痛覚過敏のパーセンテージリバーサルは以下のように定義される。
【０９５２】
【数３】
2014515349.tif 000220
神経因性疼痛：
神経因性疼痛の治療または予防に対する式Ｉの化合物の作用を評価するために、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルを用いることができる。
【０９５３】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルでは、神経因性疼痛の部分座骨神経結紮モデルを用いて、ラット体内に神経因性痛覚過敏を生じさせる（Ｚ．  Ｓｅｌｔｚｅｒら、  “Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｉｎ  Ｒａｔｓ  ｂｙ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ｓｃｉａｔｉｃ  Ｎｅｒｖｅ  Ｉｎｊｕｒｙ，”  Ｐａｉｎ  ４３：２０５−２１８  頁（１９９０年））。左の座骨神経の部分結紮をイソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で行う。麻酔誘導に続いて、ラットの左大腿部を剃り、小さく切開することにより高大腿部レベルで座骨神経を露出させ、後方二頭筋半腱様筋神経が共通座骨神経から分枝する点に対して遠位の転子近傍の部位で周囲の結合組織を慎重に取り除く。神経に３／８カーブの逆カッティングミニ針を用いて７−０絹縫合糸を挿入し、神経厚みの背側１／３〜１／２が結紮内に保持されるように堅く結ぶ。筋肉を１回縫合すること（４−０ナイロン（ビクリル））とベトボンド組織糊により傷口を縫い合わせる。手術後、傷口領域に抗生物質パウダーを振りかける。疑似処置を施したラットにも、座骨神経を処理する以外は同一の外科手順を行う。手術後、動物の体重を測定し麻酔から覚めるまで暖かいパッド上に置く。その後、動物を、挙動テストを開始するまでケージに戻す。以下に述べるように、手術前（ベースライン）、動物の後足に薬物を投与した直後、および投与してから１、３および５時間経過後に、ＰＷＴを判定することにより不快な機械的刺激に対する動物の反応を評価する。神経因性痛覚過敏のパーセンテージリバーサルは以下のように定義される。
【０９５４】
【数４】
2014515349.tif 000221
Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経因性疼痛の背骨神経結紮モデルを用いて、ラットに機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏および触覚的異痛を発生させる。手術をイソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で行う。麻酔誘導に続いて、３  ｃｍ切除を行いＬ４〜Ｓ２レベルで左の傍脊椎線を棘状突起から分離する。Ｌ６横突起を１対の小さい骨鉗子で慎重に除去することにより、Ｌ４〜Ｌ６背骨神経を視覚的に確認する。左のＬ５（またはＬ５およびＬ６）背骨神経を分離して絹縫合糸で堅く結紮する。完全な止血を確認し、ナイロン縫合またはステンレス鋼ステープル等の非吸収型縫合糸で傷口を縫合する。疑似処置を施したラットにも、背骨神経を処理する以外は同一の外科手順を行う。手術後、動物の体重を測定し、塩水または乳酸リンガー液を皮下注射し、傷口領域に抗生物質パウダーを振りかけ、麻酔から覚めるまで暖かいパッド上に置く。その後、動物を、挙動テストを開始するまでケージに戻す。以下に述べるように、手術前（ベースライン）、動物の左後足に式Ｉの化合物を投与した直後、および投与してから１、３および５時間経過後に行うＰＷＴを判定することにより不快な機械的刺激に対する動物の反応を評価する。さらに以下に述べるように不快な熱的刺激または触覚的異痛に対する動物の反応を評価することができる。神経因性疼痛用のＣｈｕｎｇモデルは、Ｓ．Ｈ．  Ｋｉｍ、“Ａｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｎｅｒｖｅ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ，”  Ｐａｉｎ  ５０（３）：３５５−３６３  頁（１９９２年）に記載されている。
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：
足圧力アッセイを用いて機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイのために、痛覚過敏メータ（Ｍｏｄｅｌ  ７２００、イタリア、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅより市販）を用いて不快な機械的刺激に対して後足を退ける閾値（ＰＷＴ）を、Ｃ．  Ｓｔｅｉｎ、”Ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｉｎｄｐａｗ  ｉｎ  Ｒａｔｓ  ａｓ  ａ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  Ｎｏｘｉｏｕｓ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：    Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｎｄ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ，”  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ３１：４５１−４５５  頁（１９８８年）に従って判定する。後足に与えることができる最大重量を２５０  ｇに設定し、足の完全な撤退を主要エンドポイントとみなす。各ラットについて各時間点でＰＷＴを１回判定し、影響を受けた（同側の）足のみをテストする。
熱的痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応：
足底テストを用いて熱的痛覚過敏を評価することができる。このテストのために、足底テスト装置（イタリア、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅより市販）を用いて不快な熱的刺激に対する後足退避潜期をＫ．  Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、“Ａ  Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ，”  Ｐａｉｎ  ３２（１）：７７−８８  頁（１９８８年）に記載の手法に従って判定する。組織損傷を回避する最大露出時間を３２秒と設定し、熱源からいずれの方向に足が撤退してもそれをエンドポイントとみなす。各時間点で三つの潜期を判定しその平均値を取る。影響を受けた（同側の）足のみをテストする。
触覚的異痛の評価：
触覚的異痛を評価するために、ラットを透明な、ワイヤメッシュ床のプレキシガラス製コンパートメント内に入れ、少なくとも１５分間慣らす。慣れた後、一連のフォンフライモノフィラメントで各ラットの左（手術した）足底表面に触れる。一連のフォンフライモノフィラメントは、直径が順に増加する６本のモノフィラメントからなり、最初に最小径のファイバーで触れる。これを各フィラメントで５回ずつ、約２分間隔で行う。各回を４〜８秒または痛覚に対する退避挙動が観察されるまで行う。尻込みしたり、足を引っ込めたり、または足を舐めたりすると、これを痛覚に対する挙動反応とみなす。
カプサイシン誘発のＥｙｅ  Ｗｉｐｅ試験：
ＴＲＰＶ１受容体媒介の疼痛における式Ｉの化合物の効果を評価するために、カプサイシン誘発のＥｙｅ  Ｗｉｐｅ試験が用いられた（Ｎ．Ｒ．  Ｇａｖｖａら、  「ＡＭＧ  ９８１０  ［（Ｅ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アクリルアミド］、抗痛覚過敏的な特性を有する新規バニロイド受容体（Ｎｏｖｅｌ  ＶａｎＩｌｌｏＩｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １  （ＴＲＰＶ１））アンタゴニスト」、  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ３１３：４７４−４８４  頁（２００５年））。そのＥｙｅ  ｗｉｐｅ試験は、ＴＲＰＶ１アンタゴニスト効果に関して、信頼性のあるハイスループット試験である。ラットに式Ｉの化合物の１、３、１０または３０  ｍｇ／ｋｇのいずれかを単回投与する；  セレブレックス、インドメタシンもしくはナプロキセン；または担体から選択されたコントロール３０  ｍｇ／ｋｇ。薬物投与後１、３または５時間に、１００  μＭカプサイシン溶液（１０％  ＥｔＯＨ／ＰＢＳ中）の  ３  μＬをピペットを用いて各動物の一方の目の中に注入する。  カプサイシンを目の中に注入した後、前肢を動かした回数（カプサイシンを処理した目を触る、または拭くこと）  を２分間カウントする。
【０９５５】
実施例３０  実施例  １２：式Ｉの化合物のＴＲＰＶ１への結合
ＴＲＰＶ１を阻害できる化合物をアッセイする方法は当業者に既知であり、例えばＤｕｃｋｗｏｒｔｈらの米国特許第６，２３９，２６７号；ＭｃＩｎｔｙｒｅらの米国特許第６，４０６，９０８号；またはＪｕｌｉｕｓらの米国特許第６，３３５，１８０号に開示される。これらのアッセイの結果は、テトラヒドロピペリジル化合物がＴＲＰＶ１に結合し、ＴＲＰＶ１の活性を調節することを示している。
手順  １
ヒトＴＲＰＶ１のクローニング：
ヒト脊髄ＲＮＡ（クロンテック（カリフォルニア州パロアルト）から市販）を用いた。逆転写を１．０μｇの全ＲＮＡに対して、サーモスクリプト逆転写酵素（Ｔｈｅｒｍｏｓｃｒｉｐｔ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）（インビトロジェン（カリフォルニア州カールスバート）から市販）と製品記載に開示したオリゴｄＴプライマーを用いて行った。逆転写反応は、５５℃で１時間インキュベートし、８５℃で５分間熱による不活性化を行い、３７℃で２０分間ＲＮａｓｅＨ処理を行った。
【０９５６】
ヒトＴＲＰＶ１ｃＤＮＡ配列を、アノテーション前のヒトゲノム配列と公開されたラットの配列を比較することにより得た。イントロン配列を除去し、隣接するエクソン配列を連結して、仮想のヒトｃＤＮＡを生成した。ヒトＴＲＰＶ１のコーディング領域に隣接するプライマーを次の通りデザインした。フォワードプライマー、ＧＡＡＧＡＴＣＴＴＣＧＣＴＧＧＴＴＧＣＡＣＡＣＴＧＧＧＣＣＡＣＡ  （ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：    １）；  およびリバースプライマー、ＧＡＡＧＡＴＣＴＴＣＧＧＧＧＡＣＡＧＴＧＡＣＧＧＴＴＧＧＡＴＧＴ  （ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：    ２）。
【０９５７】
ＴＲＰＶ１のＰＣＲを逆転写反応混合物の１／１０に対して、拡張型長テンプレートポリメラーゼ（Ｅｘｐａｎｄ  Ｌｏｎｇ  Ｔｅｍｐｌａｔｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ）および拡張緩衝液（Ｅｘｐａｎｄ  Ｂｕｆｆｅｒ）２（最終容量５０  μＬ）を用いて製造業者（ロシュ・アプライドサイエンシズ（インディアナ州インディアナポリス））の指示に従って行った。９４℃で２分間変性した後、ＰＣＲ増幅を９４℃で１５秒間、５８℃で３０秒間、６８℃で３分間、２５サイクル行い、その後、７２℃で７分間最終インキュベーションを行うことにより増幅を完了させた。約２．８  ｋｂのＰＣＲ産物を、１．６  μｇ／ｍＬのクリスタルバイオレットを含む１．０％アガロース、トリス−酢酸ゲルを用いてゲル単離し、Ｓ．Ｎ．Ａ．Ｐ  ＵＶフリーのゲル精製キット（インビトロジェンより市販）で精製した。ＴＲＰＶ１  ＰＣＲ生成物を、製造業者の指示に従ってｐＩＮＤ／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯベクター（インビトロジェンより市販）にクローニングした。ＤＮＡ調製、制限酵素反応および予備的ＤＮＡシーケンシングを標準プロトコルに従って行った。完全長シーケンシングによりヒトＴＲＰＶ１の同一性が確認された。
誘導性細胞株の産生：
他に記載がない限り、細胞培養用試薬はライフテクノロジーズ（メリーランド州ロックビル）より購入した。エクジソンレセプターを発現するＨＥＫ２９３−ＥｃＲ細胞（インビトロジェンより市販）を成長培地（１０％胎児ウシ血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（ハイクロン（ユタ州ローガン）より市販）、１倍ペニシリン／ストレプトマイシン、１倍グルタミン、１  ｍＭピルビン酸ナトリウム、および４００  μｇ／ｍＬのゼオシン（インビトロジェンより市販））中で培養した。ＴＲＰＶ１−ｐＩＮＤ構築物を、Ｆｕｇｅｎｅトランスフェクション試薬（ロッシュ・アプライドサイエンシズ（スイス・バーゼル）より市販）を用いてＨＥＫ２９３−ＥｃＲ細胞株にトランスフェクトした。４８時間後、細胞を選択培地（３００  μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を含む成長培地（インビトロジェンより市販））に移送した。約３週間後、個々のゼオシン／Ｇ４１８耐性コロニーを単離し、培地にひろげた。機能クローンを同定するために、複数のコロニーを９６穴プレートに播き、５  μＭポナステロンＡ  （「ＰｏｎＡ」；インビトロジェンより市販）を補給した選択培地を用いて４８時間に亘って発現を誘導した。アッセイ当日、細胞にＦｌｕｏ−４  （感カルシウム染料；モレキュラープローブ（オレゴン州ユージーン）より市販）をロードし、ＣＡＰ−仲介によるカルシウム流入を、以下に述べるようにＦＬＩＰＲを用いて測定した。機能クローンを再アッセイして拡張し、凍結保存した。
ｐＨ−ベースアッセイ：
このアッセイを行う２日前に、ポリ−Ｄ−リジンをコーティングした９６穴透明底黒色プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎより市販）に５  μＭ  ＰｏｎＡ（インビトロジェンより市販）を含む成長培地中で７５，０００細胞／ウェルで細胞を接種することによりＴＲＰＶ１の発現を誘導した。アッセイ当日、プレートを０．２  ｍＬの１．６  ｍＭ  ＣａＣｌ２および２０  ｍＭ  ＨＥＰＥを含む１倍ハンクスの平衡塩溶液（ライフテクノロジーズより市販；ｐＨ  ７．４；「洗浄緩衝液」）で洗浄し、Ｆｌｕｏ−４（最終濃度３  μＭ、モレキュラープローブより市販）を含む０．１  ｍＬの洗浄緩衝液をロードした。１時間後、細胞を０．２  ｍＬの洗浄緩衝液で２回洗浄し、０．０５  ｍＬ  ３．５  ｍＭ  ＣａＣｌ２および１０  ｍＭクエン酸塩を含む１倍ハンクスの平衡塩溶液（ライフテクノロジーズより市販；ｐＨ  ７．４；「アッセイ緩衝剤」）で再懸濁した。その後、プレートをＦＬＩＰＲに移してアッセイを行った。試験化合物をアッセイ緩衝液で希釈し、得られた溶液を細胞プレートに添加し、溶液を２分間モニターした。試験化合物の最終濃度は約５０  ｐＭ〜約３  μＭの範囲であった。その後、アゴニスト緩衝液（アッセイ緩衝液と１：１で混合したときにｐＨ５．５を有する溶液を得るために１Ｎ  ＨＣｌで滴定した洗浄緩衝液）（０．１  ｍＬ）を各ウェルに添加し、プレートをさらに１分間インキュベートした。全期間に亘るデータを収集し、エクセルおよびグラフパッドプリズムを用いて分析し、ＩＣ５０を決定した。
カプサイシンベースアッセイ：
このアッセイを行う２日前に、ポリ−Ｄ−リジンをコーティングした９６穴透明底黒色プレート（５０，０００細胞／ウェル）に５  μＭ  ＰｏｎＡ  （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより市販）を含む成長培地中で細胞を接種することによりＴＲＰＶ１の発現を誘導した。アッセイ当日、プレートを０．２  ｍＬの１  ｍＭ  ＣａＣｌ２および２０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含む１倍ハンクスの平衡塩溶液（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより市販；ｐＨ  ７．４）で洗浄し、細胞にＦｌｕｏ−４（最終濃度３  μＭ）を含む０．１  ｍＬの洗浄緩衝液をロードした。１時間後、細胞を０．２  ｍＬの洗浄緩衝液で２回洗浄し、０．１  ｍＬの洗浄緩衝液で再懸濁した。プレートをＦＬＩＰＲに移送してアッセイを行った。アッセイ緩衝液（１  ｍＭ  ＣａＣｌ２および２０  ｍＭ  ＨＥＰＥを含む１倍ハンクスの平衡塩溶液、ｐＨ  ７．４）で希釈した５０  μＬの試験化合物を細胞プレートに添加して２分間インキュベートした。化合物の最終濃度は約５０  ｐＭ〜約３  μＭの範囲であった。５０  μＬのカプサイシン（４００  ｎＭ）を添加することによりヒトＴＲＰＶ１を活性化し、プレートをさらに３分間インキュベートした。全期間に亘るデータを収集し、エクセルおよびグラフパッドプリズムを用いて分析し、ＩＣ５０を決定した。
手順２
手順２において、ヒト組換  ＴＲＰＶ１を安定に発現するよう設計された、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）株化細胞を用いた（ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞）。ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ株化細胞は、下記の通り作成した。
ヒトＴＲＰＶ１  クローニング：
ヒトＴＲＰＶ１受容体（ｈＴＲＰＶ１）のｃＤＮＡは、ヒト脳ｃＤＮＡライブラリー（ＢｉｏＣｈａｉｎ）から、ＰＣＲ（ＫＯＤ−Ｐｌｕｓ  ＤＮＡポリメラーゼ、東洋紡績、日本）により、ｈＴＲＰＶ１完全オープンリーディングフレームを囲んでデザインしたプライマー（ｆｏｒｗａｒｄ  ５’−ＧＧＡＴＣＣＡＧＣＡＡＧＧＡＴＧＡＡＧＡＡＡＴＧＧ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、およびｒｅｖｅｒｓｅ  ５’−ＴＧＴＣＴＧＣＧＴＧＡＣＧＴＣＣＴＣＡＣＴＴＣＴ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４））を用いて増幅した。  その結果得られたＰＣＲ産物を、アガロースゲルよりＧｅｌ  Ｂａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎキット（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて精製し、ｐＣＲ−Ｂｌｕｎｔベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）へサブクローニングした。クローニングされたｃＤＮＡは、蛍光ダイターミネーター試薬（ＢｉｇＤｙｅ  Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ  ｖｅｒ３．１  Ｃｙｃｌｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  Ｋｉｔ，  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）およびＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ３１００ジェネティックアナライザー（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて完全にシークエンスした。そのｈＴＲＰＶ１  ｃＤＮＡを含有するｐＣＲ−Ｂｌｕｎｔベクターは、Ｅｃｏ  ＲＩにより制限酵素消化を受けた。  その制限酵素断片を、発現ベクターであるｐｃＤＮＡ３．１（−）  （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）内にサブクローニングし、ｐｃＤＮＡ３．１（−）−ｈＶＲ１プラスミドと名づけた。ＴＲＰＶ１をコードするｃＤＮＡの配列は、ＧｅｎＢａｎｋによりアクセッション番号ＡＪ２７７０２８で得ることができる。
ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ株化細胞の作成：
ＣＨＯ−Ｋ１細胞は、α−ＭＥＭ、１０％  ＦＢＳ  （Ｈｙｃｌｏｎｅ）、および１００  ＩＵ／ｍＬ  ペニシリン−１００  μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン混合溶液（ナカライテスク、日本）からなる増殖培地中において、３７℃で湿度９５％および５％ＣＯ２状況下で維持した。その細胞へ、ｐｃＤＮＡ３．１（−）−ｈＶＲ１プラスミドをＦｕＧＥＮＥ６  （Ｒｏｃｈｅ）を用いて製造業者の手順により遺伝子導入した。遺伝子導入より２４時間後に、ネオマイシン耐性細胞を１  ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８  （ナカライテスク）を用いて選択した。２週間後、個々のコロニーを拾い上げ、増殖させ、カプサイシン誘導Ｃａ２＋流入アッセイ（下記参照）によりＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、ｈＴＲＰＶ１発現を求めて選別した。カプサイシンによる最も大きなＣａ２＋応答を有するクローンを選択し、同じ手順により再クローニングした。そのｈＴＲＰＶ１発現細胞を、１  ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を添加した増殖培地中で培養した。およそ１ヶ月後、選択された株化細胞における機能的なＴＲＰＶ受容体の安定発現を、カプサイシンアッセイにおいてカプサゼピン（Ｓｉｇｍａ，  ａｔ  １  ｎＭ−１０  μＭ）存在下または非存在下のＣａ２＋応答を検証することにより確認した。
細胞選択のためのカプサイシン誘導Ｃａ２＋流入アッセイ：
以下のアッセイを、ｈＴＲＰＶ１発現細胞を同定するために行った。ｐｃＤＮＡ３．１（−）−ｈＶＲ１プラスミド導入ＣＨＯ−Ｋ１細胞を３８４穴ｂｌａｃｋ−ｗａｌｌ  ｃｌｅａｒ−ｂｏｔｔｏｍプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中に播き、増殖培地（上記参照）中で１日培養した。実験日に、培地を４  μＭ  Ｆｌｕｏ−３−ＡＭ  （同人、日本）を含むアッセイバッファー（２０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１３７  ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７  ｍＭ  ＫＣｌ、０．９  ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５．０  ｍＭ  ＣａＣｌ２、５．６  ｍＭ  Ｄ−グルコース、２．５  ｍＭ  プロベネシド、ｐＨ  ７．４）に交換した。３７℃で１時間インキュベートした後、それぞれのウェルをアッセイバッファーでＥＭＢＬＡ  ３８４  プレートウォッシャー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて３回洗浄し、アッセイバッファーにより再度満たした。そのプレートを２５℃の温度で１０分インキュベートした。その後に、そのプレートをＦＬＩＰＲ中に挿入し、アッセイバッファー中で調製した１．５  μＭ  カプサイシン（Ｓｉｇｍａ）溶液を各ウェルに添加した（最終濃度は５００  ｎＭ）。細胞内応答を５分間モニターした。
細胞培養：
１．  細胞培地
１．  α−ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ，  ＣＡＴ：    １２５６１−０５６，  ＬＯＴ：    １２８５７５２）：    ４５０  ｍＬ。
【０９５８】
２．  牛胎児血清（ＦＢＳ）、非働化処理済（Ｇｉｂｃｏ，  ＣＡＴ：    １６１４０−０７１，  ＬＯＴ：    １２７６４５７）：    ５０  ｍＬ。
【０９５９】
３．  ＨＥＰＥＳ緩衝液、１  Ｍ保存液（Ｇｉｂｃｏ，  ＣＡＴ：    １５６３０−０８０）：    １０  ｍＬ  （ｆｉｎａｌ  ２０  ｍＭ）。
【０９６０】
４．  ジェネティシン、５０ｍｇ／ｍＬ保存液（Ｇｉｂｃｏ，  ＣＡＴ：    １０１３５−０３５）：    １０  ｍＬ  （ｆｉｎａｌ  １  ｍｇ／ｍＬ）。
【０９６１】
５．  抗生物質−抗真菌剤混合溶液、１００倍濃縮（ナカライテスク、日本、ＣＡＴ：    ０２８９２−５４）：    ５  ｍＬ。
【０９６２】
上記成分１−５を指示量で混合し、４℃で保存した。その細胞培地を使用前に約３７℃にした。場合により、成分５はペニシリン−ストレプトマイシン（例えば、Ｇｉｂｃｏ  １５１４０−１２２またはＳｉｇｍａ  Ｐ−０７８１）に置き換えてもよい。
２．    細胞の解凍
ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞はセルバンカーＴＭ（十慈フィールド、日本、ＣＡＴ：  ＢＬＣ−１）中で凍結させ、−８０℃で保存した。ジメチルスルホキシドおよびＦＢＳを含有する、最適化した凍結保存液を使用した。
【０９６３】
ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞を含有するバイアルは、−８０℃で保存した。−８０℃より除去した後、そのバイアルを直ちに３７℃の水浴に、約１−２分で解凍するために移した。一旦完全に解凍した後、バイアル内容物（１  ｍＬ／バイアル）を滅菌した１５  ｍＬのテストチューブに移し、９  ｍＬの暖めた培地をゆっくり添加した。その後に、テストチューブを１，０００  ｒｐｍで４分、約２５℃の温度で遠心した。上清を除去し、沈殿を１０  ｍＬの培地で再懸濁した。その細胞懸濁液を滅菌７５  ｃｍ２プラスチックフラスコに移し、５％ＣＯ２／９５％加湿した空気中において、３７℃でインキュベートした。生死をモニターするために、インキュベート後およそ１時間後に、その細胞を視覚的に検査および／またはカウントした。
３．  細胞の継代
フラスコ内の細胞を、継代時にコンフルエント状態に近づけた。細胞培地を培養フラスコより除去し、１０  ｍＬの滅菌ＰＢＳ（−）を添加し、フラスコを穏やかに振盪した。そのＰＢＳをフラスコより除去し、２  ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％  ｔｒｙｐｓｉｎ  ｗｉｔｈ  ＥＤＴＡ−４Ｎａ；  Ｇｉｂｃｏ，  ＣＡＴ：    ２５３００−０５４）を添加し、フラスコを穏やかに振盪した。そのフラスコを３７℃で約２分インキュベートした。８  ｍＬの細胞培地をその後にフラスコに添加し、  フラスコを全ての細胞が溶液に浸かることを確認して振盪した。そして、その細胞懸濁液を１５  ｍＬまたは５０  ｍＬの滅菌プラスチックチューブに移し、１，０００  ｒｐｍで４分、約２５℃の温度で遠心した。上清を除去し、沈殿を約５  ｍＬの培地に再懸濁した。細胞数はビルケルチュルク血球計数盤を用いて測定した。
【０９６４】
その細胞を、滅菌７５  ｃｍ２プラスチックフラス中に約０．８  ｘ  １０５  ｃｅｌｌｓ／ｍＬで播き、５％ＣＯ２／９５％加湿した空気中において３７℃で７２時間インキュベートした。
４．    細胞の凍結
細胞数の測定までの手順は上記「細胞の継代」と同様である。その後に、その細胞懸濁液を１，０００  ｒｐｍで４分、約２５℃の温度で遠心した。上清を除去し、沈殿をセルバンカーＴＭ液に、最終濃度が５×１０５から５×１０６  ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように再度懸濁した。その細胞懸濁液を、適切にラベルした１  ｍＬのクリオバイアルに移し、そして−８０℃の冷凍庫中に置いた。
ｐＨに基づくアッセイ：
以下のアッセイは、ＴＲＰＶ１への影響について化合物を評価するのに最適なＣａ２＋応答を誘導するｐＨを生じさせる硫酸濃度を決定するために行われる。
１．    細胞
ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞を９６穴ｃｌｅａｒ−ｂｏｔｔｏｍ  ｂｌａｃｋ−ｗａｌｌプレート（Ｎｕｎｃ）に１−２×１０４  ｃｅｌｌｓ／ウェルの密度で播き、１００  μＬの培地（１０  ％  ＦＢＳ、２０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１  ｍｇ／ｍＬ  ジェネティシンおよび１％抗生物質−抗真菌剤混合溶液を添加したα−ＭＥＭ）中で実験前の１〜２日間増殖させた。
２．    ｐＨ感受性およびアゴニスト用量の決定
２．１．    アゴニスト溶液
１５  ｍＭから１８  ｍＭまでの硫酸濃度を含有する異なるアゴニスト溶液（図１参照）を、１  Ｍ  硫酸を測定バッファーで希釈することにより作成した。アゴニスト溶液中の異なる硫酸濃度は、１：４希釈により最終硫酸濃度がそれぞれ図１で示す通り３．０  ｍＭから３．６  ｍＭまでになるように選択された。
２．２．    アッセイ
９６穴プレート中で培養したＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞における、ｐＨ依存性Ｃａ２＋応答を図２に示す。特に、低ｐＨへの応答としてＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞へ流入したＣａ２＋を、Ｆｕｒａ−２  ＡＭ蛍光の測定結果として図２に示す。細胞を、３．０  ｍＭ  （ウェル番号Ｂ１−６）、３．１  ｍＭ  （Ｃ１−６）、３．２  ｍＭ  （Ｄ１−６）、３．３  ｍＭ  （Ｅ１−６）、３．４  ｍＭ  （Ｆ１−６）、３．５  ｍＭ  （Ｇ１−６）、若しくは３．６  ｍＭ  （Ｈ１−６）  Ｈ２ＳＯ４  またはＨ２ＳＯ４を含有しないｐＨ  ７．２の測定バッファー（Ａ１−６）（図２）を用いて刺激した。
【０９６５】
（１）  培地を８連ピペット（Ｒａｉｎｉｎ，  ＵＳＡ）を用いて９６穴プレートより除去し、ウェルを５  μＭのＦｕｒａ−２  ＡＭ  （同人、日本）を含有する１００  μＬのローディングバッファー（２０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１１５  ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４  ｍＭ  ＫＣｌ、０．８  ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．８  ｍＭ  ＣａＣｌ２、１３．８  ｍＭ  Ｄ−グルコース、２．５ｍＭ  プロベネシド、ｐＨ  ７．４）で再度満たした。
【０９６６】
（２）  その９６穴プレートを３７℃で４５分インキュベートした。
【０９６７】
（３）  ローディングバッファーを各ウェルより除去した。その後、細胞を１５０  μＬの測定バッファー（２０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１１５  ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４  ｍＭ  ＫＣｌ、０．８  ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５．０  ｍＭ  ＣａＣｌ２、１３．８  ｍＭ  Ｄ−グルコース、０．１  ％  ＢＳＡ、ｐＨ  ７．４）  （プロベネシドを含まない）で２回洗浄した。そして、ウェルを８０  μＬの測定バッファーで再度満たした。
【０９６８】
（４）  ４℃で１５分インキュベートした後、９６穴プレートをＦＤＳＳ−３０００  （浜松ホトニクス、日本）に移した。
【０９６９】
（５）  Ｆｕｒａ−２蛍光強度を、３４０  ｎｍおよび３８０  ｎｍの波長において、それぞれ２４０秒間で０．５Ｈｚの速度でモニターした。１６時点（３２秒）のベースライン検出の後、２０  μＬのアゴニスト溶液を各ウェルに添加した。最終量は１００  μＬ／ウェルであった。
【０９７０】
（６）  蛍光強度比は、特定の時点における、３４０  ｎｍの蛍光強度を３８０  ｎｍの蛍光強度で割った値を適用する。ベースラインは、アゴニスト溶液添加前の最初の１６時点における蛍光強度の平均として設定した。最大の応答は、アゴニスト溶液添加後の６０時点の間で最も高い蛍光強度比であった。
【０９７１】
（７）  各ウェルの最大シグナル割合は、ＦＤＳＳ−３０００分析プログラムを用いて、出力データとして計算した。データは、Ｅｘｃｅｌ  （Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）およびＸＬｆｉｔ  （ｉｄｂｓ）ソフトウェアを用いて分析した。
２．３．    ｐＨ決定
Ｃａ２＋応答の観察の後、それぞれのレーンのバッファー（５０  μＬ／ウェル、８−２０  ウェル／プレート）を、ウェルを連続して集め、携帯式ｐＨメーター（新電元工業、日本）を用いてｐＨ値を測定した。
【０９７２】
図２に示すとおり、ＤおよびＥレーンのＣａ２＋応答は中間であり、従って化合物のＴＲＰＶ１カルシウムチャンネルを評価するのに最適であった。これらのレーンのウェルにおける最終硫酸濃度は、それぞれ３．２  ｍＭおよび３．３  ｍＭであった。これらの最終硫酸濃度は、それぞれ１６．０  ｍＭおよび１６．５  ｍＭの硫酸濃度のアゴニスト溶液を用いることにより得られた（図１のＤおよびＥレーン）。これらの硫酸濃度を用いて得られたｐＨは約５．０  −５．１であった。
【０９７３】
従って、それぞれ１６．０  ｍＭおよび１６．５  ｍＭの硫酸濃度のアゴニスト溶液（図１のＤおよびＥレーン）が、下記のセクション３の実験のために選択された。
３．    ｐＨ  アッセイ
３．１．    アゴニスト
異なるＨ２ＳＯ４濃度の２つの異なるアゴニスト溶液をｐＨアッセイに用いた（図３Ａ）。９６穴プレートの半分に一方のアゴニスト溶液を用い、もう一方の半分にもう一方のアゴニスト溶液を用いた。アゴニスト溶液は、硫酸（Ｈ２ＳＯ４、１  Ｍ）を測定バッファーで希釈することにより得た。２つのアゴニスト溶液の濃度は、上記の手順２のセクション２の通り決定された。
【０９７４】
２つのアゴニスト溶液の間の硫酸濃度は、０．５  ｍＭだけ異なる。手順２のセクション２に記載された実験において、アゴニスト溶液の硫酸濃度はそれぞれ１６  ｍＭおよび１６．５  ｍＭと決定された。アゴニスト溶液の１：４希釈の後、最終硫酸濃度はそれぞれ３．２  ｍＭおよび３．３  ｍＭであった。ｐＨアッセイにおける結果としてのｐＨ値は５．０から５．１であった。
３．２．    試験化合物
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、１  ｍＭの保存液を得た。その保存液を、さらにＤＭＳＯを用いて、６点（１０００  μＭ、２５０  μＭ、６２．５  μＭ、１５．６２５  μＭ、３．９０６２  μＭおよび０．９７７  μＭ）の１：３連続希釈段階に希釈した。それによって得られた溶液を、さらに測定バッファー（１：１００）で、ＤＭＳＯ濃度が１％の１０×保存連続希釈液として希釈した。１０  μＬの１０×保存液を、手順２の段階３．３．（４）において各ウェルに添加した。そして、アンタゴニストの最終濃度は、０．１％  ＤＭＳＯを含み、１０００−０．９７７  ｎＭの範囲であった（図３Ｂ）。
３．３．    アッセイ
本アッセイの段階（１）および（２）は、それぞれ手順２の段階２．２．（１）および２．２．（２）と同様であった。
【０９７５】
（３）  細胞を１５０  μＬの測定バッファー（手順２の段階２．２．（３）において述べた、プロベネシドを含まない）で２回洗浄した。
【０９７６】
（４）  １０  μＬの測定バッファーまたは１０  μＬの試験化合物の１０×保存連続希釈液（上記３．２．  に記載）を各ウェルに添加した。通常、１つの試験化合物のみが９６穴プレートごとに評価される。特定の濃度の特定のアンタゴニストについての９６穴プレートごとの複製の数は、２つの異なる硫酸濃度が９６穴プレートごとに使用される（Ｎ  ＝  ７  ×  ２）（図３）ため、７×２である。
【０９７７】
段階（５）は、上記２．２．（４）と同様である。
【０９７８】
（６）  Ｆｕｒａ−２蛍光強度は、上記２．２．（５）の通りモニターした。１６時点のベースライン検出後、２０  μＬのアゴニスト溶液（１：４で試験化合物を含む測定バッファーと混合した際に、ｐＨ  ５．０  −  ５．１となるようにＨ２ＳＯ４で設定された測定バッファー）を各ウェルに添加した（最終量１００  μＬ／ウェル）。
【０９７９】
段階（７）および（８）は、それぞれ上記２．２．（６）  ａｎｄ  ２．２．（７）と同様である。
３．４．    ｐＨ確認
（１）  Ａ１  →  Ｈ１およびＡ７  →  Ｈ７  （縦方向；図３）のウェルにおけるバッファーのｐＨ値を、携帯型ｐＨメーターで順次測定した。
【０９８０】
（２）  ウェルがｐＨ  ５．０  または５．１と確認できた時、その右側の次の５ウェルを続いてチェックした。
【０９８１】
（３）  ＩＣ５０算出のため、ｐＨ値が５．０−５．１のウェルのデータのみ用いた。
ｐＨを評価したウェルの数はプレート間で異なる（約１６  −  ６０ウェル／プレート）。その数は、上記３．４．（１）の結果およびＣａ２＋応答に依存した。
カプサイシンに基づくアッセイ：
アッセイの１日前に、ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞を９６穴透明底黒色プレートに増殖培地中に播いた（２０，０００  ｃｅｌｌｓ／ウェル）。実験日に、その細胞を１．６  ｍＭ  ＣａＣｌ２および２０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４（「洗浄バッファー」）を含む０．２  ｍＬ  １ｘ  Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  （Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で洗浄した。その後、細胞を最終濃度３  μＭのＦｌｕｏ−４を含有する０．１  ｍＬの洗浄バッファー中でインキュベートした。１時間後、その細胞を０．２  ｍＬの洗浄バッファーで洗浄し、０．１  ｍＬの洗浄バッファーに再懸濁した。そして、プレートを蛍光イメージングプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に移した。ベースラインを設定するため、蛍光強度を１５秒モニターした。その次に、１％のＤＭＳＯを含むアッセイバッファー（１  ｍＭ  ＣａＣｌ２および２０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４を含有する１×Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）中で希釈した試験化合物を細胞プレートに添加し、蛍光を２分間モニターした。化合物の最終濃度は１００  μＭから１．５６２５  μＭまでの範囲に調整された。もし、試験化合物が特に有力なアンタゴニストであった場合、化合物の最終濃度は１０  μＭから１．５６２５  ｎＭまでの範囲に調整された。そして、ヒトＴＲＰＶ１は５０  μＬ  カプサイシン（最終濃度１００  ｎＭ）の添加により活性化され、プレートはさらに３分インキュベートされた。  データをタイムコース全体を通して集め、Ｅｘｃｅｌおよびｃｕｒｖｅ−ｆｉｔｔｉｎｇ  ｆｏｒｍｕｌａ  ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて解析した。
【０９８２】
手順２のアッセイ結果を表２および表３に示す。
【０９８３】
【表２】
2014515349.tif 000222
以下に示す化合物はｐＨアッセイにおけるＩＣ５０値が１００ｎＭ以下であった。  
化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−２５、Ｉ−２６、Ｉ−２８、Ｉ−２９、Ｉ−３３、Ｉ−３６、Ｉ−３７、Ｉ−３８、Ｉ−４３、Ｉ−４５、Ｉ−４６、Ｉ−４７、Ｉ−４８、Ｉ−５１、Ｉ−５２、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−５８、Ｉ−５９、Ｉ−６４、Ｉ−６７、Ｉ−７５、Ｉ−８２、Ｉ−８９、Ｉ−９２、Ｉ−９３、Ｉ−９４、Ｉ−９５およびＩ−９６。
【０９８４】
【表３】
2014515349.tif 000223
以下に示す化合物はカプサイシンに基づくアッセイにおけるＩＣ５０値が１００ｎＭ以下であった。  
化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−５、Ｉ−７、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−２５、Ｉ−２６、Ｉ−３３、Ｉ−３６、Ｉ−３７、Ｉ−３８、Ｉ−４３、Ｉ−４４、Ｉ−４５、Ｉ−４６、Ｉ−４７、Ｉ−５２、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−５６、Ｉ−５８、Ｉ−５９、Ｉ−６３、Ｉ−６４、Ｉ−６７、Ｉ−７５、Ｉ−７６、Ｉ−８１、Ｉ−８２、Ｉ−８９、Ｉ−９２、Ｉ−９３、Ｉ−９４、Ｉ−９５およびＩ−９６。
【０９８５】
製剤例  
以下に示す製剤例は例示に過ぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１  錠剤
本発明化合物                  １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
【０９８６】
製剤例２  カプセル剤
本発明化合物                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
【０９８７】
製剤例３  顆粒剤
本発明化合物                      ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【０９８８】
本発明の範囲は、実施例に開示された特定の実施態様に限定されるものではない。特定の実施態様は、本発明のいくつかの局面を説明することを意図しており、機能的に均等な実施態様であれば、いずれも本発明の範囲内である。実際、当業者にとって、本明細書に示され、記載されたものの他に、様々な変更が明らかであり、これらも請求の範囲に含まれると解釈される。
【０９８９】
多くの参考文献が引用されているが、これらの開示内容全てを参照することにより本明細書に援用する。
【図１】
2014515349.tif 000256
【図２】
2014515349.tif 000257
【図３】
2014515349.tif 000258
【配列表】
2014515349000001.app
【国際調査報告】
2014515349.tif 000259
2014515349.tif 000260