(57)【要約】  本発明は、細胞中のカリウムチャネル活性の、特にはＴ細胞中に見られるＫｖ１．３チャネルの活性の調節に有用である化合物に関する。本発明はまた、多発性硬化症を含む自己免疫性および炎症性疾患の治療または予防におけるこれらの化合物の使用、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにそれらの作製方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって：
【化１】
2014524886.tif 000213
式中、
Ｇ１は、単結合を示し、
Ｇ２は、ＣＯ基を示し、
Ｘは、単結合、フルオロまたはＣ１‐Ｃ６‐アルキルから選択される１または２つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい１から６個の炭素原子を有するアルキレン基から選択され、
Ｙは、Ｃ３‐Ｃ８‐シクロアルキルもしくはＣ１‐Ｃ３‐アルキルによって１もしくは２回所望に応じて置換されていてよい１から６個の炭素原子を有するアルキレン基；または３‐８員環シクロアルキレン基から選択され、
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、または単結合から選択され、
Ｗは、ＳＯ、ＳＯ２、または単結合から選択され、
Ｕは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、上記基の各々は、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または所望に応じてハロによって置換されていてよい５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよく、
Ｖは、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいアリール基であり、
Ｔは、フェニル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、またはピラゾリルを示し、
Ｒ１は、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、シアノ、または−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキルであり、
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキルであるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、連結して、Ｒ１およびＲ２が結合している環Ｔと共に、７‐１２員環縮合ヘテロシクリルまたは７‐１２員環縮合シクロアルキルを形成し、その各々は、１から３つのハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、または−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよく、
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｃ１‐Ｃ６‐ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロアルキル；ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、もしくはＣ１‐Ｃ６‐アルキルから独立して選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環シクロアルキル基；またはハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルから独立して選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環ヘテロ環式基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルを示すか、またはＲ３と一緒になって、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環シクロアルキル環を形成し、
ｍは、１、２、３、または４から、好ましくは１または２から選択され、
ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
ここで、−Ｇ２−Ｙ−Ｗは、合わせて少なくとも３原子分の長さである、
化合物、またはその薬理学的に許容される塩、またはあらゆる比率での２つのエナンチオマーのエナンチオマー混合物、および／もしくはあらゆる比率でのジアステレオ異性体の混合物。
【請求項２】
Ｖが、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいフェニル基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｖが、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、またはＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルから選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいフェニル基である、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｕが、５‐６員環シクロアルキル基、５‐１２員環へテロシクリル、または５‐６員環へテロアリールであり、上記基の各々は、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または所望に応じてハロによって置換されていてよい５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｕが、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、８‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル、トリアゾリル、およびピペリジニルから選択され、上記基の各々は、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または所望に応じてハロによって置換されていてよい５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｕが、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラゾリルから選択され、上記基の各々は、ＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、またはハロから選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｔが、フェニル、トリアゾリル、またはオキサジアゾリルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｔが、フェニルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、またはシアノであり、ここで、ｍは、１である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ２’が、Ｈまたはハロである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｈまたはハロであり、Ｒ２’が、Ｈである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、またはシアノであり、ここで、ｍは、１であり、Ｒ２が、Ｈまたはハロであり、Ｒ２’が、Ｈである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が、連結して、Ｒ１およびＲ２が結合している前記環Ｔと共に、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、
【化２】
2014524886.tif 000214
【化３】
2014524886.tif 000215
【化４】
2014524886.tif 000216
を形成し、これらの基の各々は、１から３つのハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、または−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよい、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｔが、フェニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはジアゾリルであり；Ｒ１が、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、またはシアノであり、ここで、ｍは、１であり；Ｒ２が、Ｈまたはハロであり、Ｒ２’が、Ｈであるか；または、Ｒ１およびＲ２が、連結して、Ｒ１およびＲ２が結合している前記環Ｔと共に、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、
【化５】
2014524886.tif 000217
【化６】
2014524886.tif 000218
【化７】
2014524886.tif 000219
を形成し、これらの基の各々は、１から３つの−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよい、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、シクロプロピル、または３‐８員環ヘテロ環式基である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｃ１‐Ｃ６アルキルまたはシクロプロピルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ３が、シクロプロピルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ３が、エチルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｃ１‐Ｃ３‐アルキルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ３およびＲ４が、いずれもメチルである、請求項１９に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ３およびＲ４が、メチルであり、Ｔが、フェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’が、すべてＨである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｉａ）によって表され：
【化８】
2014524886.tif 000220
式中：
Ｘは、単結合、フルオロまたはＣ１‐Ｃ６‐アルキルから選択される１または２つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい１から６個の炭素原子を有するアルキレン基から選択され、
Ｙは、Ｃ３‐Ｃ８‐シクロアルキルもしくはＣ１‐Ｃ３‐アルキルによって１もしくは２回所望に応じて置換されていてよい１から６個の炭素原子を有するアルキレン基；または３‐８員環シクロアルキレン基から選択され、
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、または単結合から選択され、
Ｖは、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいアリール基であり、
Ｕは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、上記基の各々は、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または所望に応じてハロによって置換されていてよい５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよく、
Ｔは、フェニル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、またはピラゾリルを示し、
Ｒ１は、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、シアノ、または−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキルであり、
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキルであるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、連結して、Ｒ１およびＲ２が結合している前記環Ｔと共に、７‐１２員環縮合ヘテロシクリルまたは７‐１２員環縮合シクロアルキルを形成し、その各々は、１から３つのハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、または−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよく、
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｃ１‐Ｃ６‐ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロアルキル；ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、もしくはＣ１‐Ｃ６‐アルキルから独立して選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環シクロアルキル基；またはハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルから独立して選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環ヘテロ環式基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルを示すか、またはＲ３と一緒になって、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環シクロアルキル環を形成し、ならびに、
各ｍは、１、２、３、または４から、好ましくは１または２から独立して選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、またはあらゆる比率での２つのエナンチオマーのエナンチオマー混合物、および／もしくはあらゆる比率でのジアステレオ異性体の混合物。
【請求項２３】
Ｖが、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいフェニル基である、請求項２２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｖが、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、またはＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルから選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいフェニル基である、請求項２２もしくは請求項２３に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｕが、５‐６員環シクロアルキル基、５‐１２員環へテロシクリル、または５‐６員環へテロアリールであり、上記基の各々は、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または所望に応じてハロによって置換されていてよい５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｕが、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、８‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル、トリアゾリル、およびピペリジニルから選択され、上記基の各々は、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または所望に応じてハロによって置換されていてよい５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい、請求項２２から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｕが、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラゾリルから選択され、上記基の各々は、ＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、またはハロから選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい、請求項２２から２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｔが、フェニル、トリアゾリル、またはオキサジアゾリルである、請求項２２から２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｔが、フェニルである、請求項２２から２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ１が、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、またはシアノであり、ここで、ｍは、１である、請求項２２から２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ２およびＲ２’が、Ｈまたはハロである、請求項２２から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ２が、Ｈまたはハロであり、Ｒ２’が、Ｈである、請求項２２から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ１が、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、またはシアノであり、ここで、ｍは、１であり、Ｒ２が、Ｈまたはハロであり、Ｒ２’が、Ｈである、請求項２２から３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ１およびＲ２が、連結して、Ｒ１およびＲ２が結合している前記環Ｔと共に、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、
【化９】
2014524886.tif 000221
【化１０】
2014524886.tif 000222
【化１１】
2014524886.tif 000223
を形成し、これらの基の各々は、１から３つのハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、または−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよい、請求項２２から２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｔが、フェニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはジアゾリルであり；Ｒ１が、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、またはシアノであり、ここで、ｍは、１であり；Ｒ２が、Ｈまたはハロであり、Ｒ２’が、Ｈであるか；または、Ｒ１およびＲ２が、連結して、Ｒ１およびＲ２が結合している前記環Ｔと共に、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、
【化１２】
2014524886.tif 000224
【化１３】
2014524886.tif 000225
【化１４】
2014524886.tif 000226
を形成し、これらの基の各々は、１から３つの−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよい、請求項２２から２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、シクロプロピル、または３‐８員環ヘテロ環式基である、請求項２２から３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｃ１‐Ｃ６アルキルまたはシクロプロピルである、請求項２２から３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ３が、シクロプロピルである、請求項２２から３７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ３が、エチルである、請求項２２から３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｃ１‐Ｃ３‐アルキルである、請求項２２から３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｒ３およびＲ４が、いずれもメチルである、請求項４０に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ３およびＲ４が、メチルであり、Ｔが、フェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’が、すべてＨである、請求項２２から３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
以下の式の１つによって表され：
【化１５】
2014524886.tif 000227
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ４、Ｔ、Ｑ、Ｕ、ならびにＶは、式（Ｉａ）の化合物について上記で定める通りである、請求項２２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４４】
式（Ｉｂ）によって表され、
【化１６】
2014524886.tif 000228
式中：
Ｘは、単結合、フルオロまたはＣ１‐Ｃ６‐アルキルから選択される１または２つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい１から６個の炭素原子を有するアルキレン基から選択され、
Ｙは、３員環シクロアルキレン基であり、
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、または単結合から選択され、
Ｖは、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいアリール基であり、
Ｕは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、上記基の各々は、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または所望に応じてハロによって置換されていてよい５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよく、
Ｔは、フェニル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、またはピラゾリルを示し、
Ｒ１は、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、シアノ、または−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキルであり、
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキルであるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、連結して、Ｒ１およびＲ２が結合している前記環Ｔと共に、７‐１２員環縮合ヘテロシクリルまたは７‐１２員環縮合シクロアルキルを形成し、その各々は、１から３つのハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、または−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよく、
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｃ１‐Ｃ６‐ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロアルキル；ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、もしくはＣ１‐Ｃ６‐アルキルから独立して選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環シクロアルキル基；またはハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルから独立して選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環ヘテロ環式基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルを示すか、またはＲ３と一緒になって、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環シクロアルキル環を形成し、ならびに、
各ｍは、１、２、３、または４から独立して選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、またはあらゆる比率での２つのエナンチオマーのエナンチオマー混合物、および／もしくはあらゆる比率でのジアステレオ異性体の混合物。
【請求項４５】
Ｖが、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいフェニル基である、請求項４４に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｖが、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、またはＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルから選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいフェニル基である、請求項４４もしくは請求項４５に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｕが、５‐６員環シクロアルキル基、５‐１２員環へテロシクリル、または５‐６員環へテロアリールであり、上記基の各々は、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または所望に応じてハロによって置換されていてよい５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい、請求項４４から４６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４８】
Ｕが、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、８‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル、トリアゾリル、およびピペリジニルから選択され、上記基の各々は、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または所望に応じてハロによって置換されていてよい５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい、請求項４４から４７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４９】
Ｕが、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラゾリルから選択され、上記基の各々は、ＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、またはハロから選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい、請求項４４から４８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５０】
Ｔが、フェニル、トリアゾリル、またはオキサジアゾリルである、請求項４４から４９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５１】
Ｔが、フェニルである、請求項４４から５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５２】
Ｒ１が、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、またはシアノであり、ここで、ｍは、１である、請求項４４から５１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５３】
Ｒ２およびＲ２’が、Ｈまたはハロである、請求項４４から５２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５４】
Ｒ２が、Ｈまたはハロであり、Ｒ２’が、Ｈである、請求項４４から５３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５５】
Ｒ１が、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、またはシアノであり、ここで、ｍは、１であり、Ｒ２が、Ｈまたはハロであり、Ｒ２’が、Ｈである、請求項４４から５４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５６】
Ｒ１およびＲ２が、連結して、Ｒ１およびＲ２が結合している前記環Ｔと共に、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、
【化１７】
2014524886.tif 000229
【化１８】
2014524886.tif 000230
【化１９】
2014524886.tif 000231
を形成し、これらの基の各々は、１から３つのハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、または−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよい、請求項４４から４９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５７】
Ｔが、フェニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはジアゾリルであり；Ｒ１が、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、またはシアノであり、ここで、ｍは、１であり；Ｒ２が、Ｈまたはハロであり、Ｒ２’が、Ｈであるか；または、Ｒ１およびＲ２が、連結して、Ｒ１およびＲ２が結合している前記環Ｔと共に、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、
【化２０】
2014524886.tif 000232
【化２１】
2014524886.tif 000233
【化２２】
2014524886.tif 000234
を形成し、これらの基の各々は、１から３つの−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよい、請求項４４から４８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５８】
Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、シクロプロピル、または３‐８員環ヘテロ環式基である、請求項４４から５７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５９】
Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｃ１‐Ｃ６アルキルまたはシクロプロピルである、請求項４４から５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６０】
Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ３が、シクロプロピルである、請求項４４から５９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６１】
Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ３が、エチルである、請求項４４から５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６２】
Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｃ１‐Ｃ３‐アルキルである、請求項４４から５７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６３】
Ｒ３およびＲ４が、いずれもメチルである、請求項６２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６４】
Ｒ３およびＲ４が、メチルであり、Ｔが、フェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’が、すべてＨである、請求項４４から５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
以下の式の１つによって表され：
【化２３】
2014524886.tif 000235
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ４、Ｔ、Ｑ、Ｘ、Ｕ、ならびにＶは、式（Ｉｂ）の化合物について上記で定める通りである、請求項４４に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６６】
式（Ｉｃ）によって表され：
【化２４】
2014524886.tif 000236
式中：
Ｘは、単結合、フルオロまたはＣ１‐Ｃ６‐アルキルから選択される１または２つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい１から６個の炭素原子を有するアルキレン基から選択され、
Ｙは、１から６個の炭素原子を有するアルキレン基であり、
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、または単結合から選択され、
Ｖは、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいアリール基であり、
Ｕは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、上記基の各々は、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または所望に応じてハロによって置換されていてよい５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよく、
Ｔは、フェニル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、またはピラゾリル基であり、
Ｒ１は、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、シアノ、または−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキルであり、
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキルであるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、連結して、Ｒ１およびＲ２が結合している前記環Ｔと共に、７‐１２員環縮合ヘテロシクリルまたは７‐１２員環縮合シクロアルキルを形成し、その各々は、１から３つのハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、または−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよく、
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｃ１‐Ｃ６‐ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロアルキル；ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、もしくはＣ１‐Ｃ６‐アルキルから独立して選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環シクロアルキル基；またはハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルから独立して選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環ヘテロ環式基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルを示すか、またはＲ３と一緒になって、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環シクロアルキル環を形成し、
各ｍは、１、２、３、または４から独立して選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、またはあらゆる比率での２つのエナンチオマーのエナンチオマー混合物、および／もしくはあらゆる比率でのジアステレオ異性体の混合物。
【請求項６７】
Ｖが、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいフェニル基である、請求項６６に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６８】
Ｖが、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、またはＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルから選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいフェニル基である、請求項６６もしくは請求項６７に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６９】
Ｕが、５‐６員環シクロアルキル基、５‐１２員環へテロシクリル、または５‐６員環へテロアリールであり、上記基の各々は、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または所望に応じてハロによって置換されていてよい５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい、請求項６６から６８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７０】
Ｕが、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、８‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル、トリアゾリル、およびピペリジニルから選択され、上記基の各々は、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または所望に応じてハロによって置換されていてよい５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい、請求項６６から６９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７１】
Ｕが、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラゾリルから選択され、上記基の各々は、ＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、またはハロから選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい、請求項６６から７０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７２】
Ｔが、フェニル、トリアゾリル、またはオキサジアゾリルである、請求項６６から７１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７３】
Ｔが、フェニルである、請求項６６から７２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７４】
Ｒ１が、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、またはシアノであり、ここで、ｍは、１である、請求項６６から７３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７５】
Ｒ２およびＲ２’が、Ｈまたはハロである、請求項６６から７４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７６】
Ｒ２が、Ｈまたはハロであり、Ｒ２’が、Ｈである、請求項６６から７５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７７】
Ｒ１が、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、またはシアノであり、ここで、ｍは、１であり、Ｒ２が、Ｈまたはハロであり、Ｒ２’が、Ｈである、請求項６６から７６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７８】
Ｒ１およびＲ２が、連結して、Ｒ１およびＲ２が結合している前記環Ｔと共に、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、
【化２５】
2014524886.tif 000237
【化２６】
2014524886.tif 000238
【化２７】
2014524886.tif 000239
を形成し、これらの基の各々は、１から３つのハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、または−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよい、請求項６６から７３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７９】
Ｔが、フェニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはジアゾリルであり；Ｒ１が、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、またはシアノであり、ここで、ｍは、１であり；Ｒ２が、Ｈまたはハロであり、Ｒ２’が、Ｈであるか；または、Ｒ１およびＲ２が、連結して、Ｒ１およびＲ２が結合している前記環Ｔと共に、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、
【化２８】
2014524886.tif 000240
【化２９】
2014524886.tif 000241
【化３０】
2014524886.tif 000242
を形成し、これらの基の各々は、１から３つの−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよい、請求項６６から７２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８０】
Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、シクロプロピル、または３‐８員環ヘテロ環式基である、請求項６６から７９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８１】
Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｃ１‐Ｃ６アルキルまたはシクロプロピルである、請求項６６から８０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８２】
Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ３が、シクロプロピルである、請求項６６から８１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８３】
Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ３が、エチルである、請求項６６から８２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８４】
Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｃ１‐Ｃ３‐アルキルである、請求項６６から７９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８５】
Ｒ３およびＲ４が、メチルであり、Ｔが、フェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’が、すべてＨである、請求項６６から７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ３およびＲ４が、いずれもメチルである、請求項８３に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８７】
以下の式の１つによって表され：
【化３１】
2014524886.tif 000243
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ４、Ｔ、Ｑ、Ｕ、ならびにＶは、式（Ｉａ）の化合物について上記で定める通りである、請求項６６に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８８】
式（ＩＩ）の化合物であって：
【化３２】
2014524886.tif 000244
式中、
Ｇ１は、単結合を示し、
Ｇ２は、ＣＯ基を示し、
Ｘは、単結合、フルオロまたはＣ１‐Ｃ６‐アルキルから選択される１または２つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい１から６個の炭素原子を有するアルキレン基から選択され、
Ｙは、Ｃ３‐Ｃ８‐シクロアルキルもしくはＣ１‐Ｃ３‐アルキルによって１もしくは２回所望に応じて置換されていてよい１から６個の炭素原子を有するアルキレン基；または３‐８員環シクロアルキレン基から選択され、
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、または単結合から選択され、
Ｗは、ＳＯ、ＳＯ２、または単結合から選択され、
Ｕは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、上記基の各々は、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または所望に応じてハロによって置換されていてよい５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよく、
Ｖは、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいアリール基であり、
Ｔは、フェニル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、またはピラゾリルを示し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、シアノ、または−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキルであり、
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキルであるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、連結して、Ｒ１およびＲ２が結合している前記環Ｔと共に、７‐１２員環縮合ヘテロシクリルまたは７‐１２員環縮合シクロアルキルを形成し、および１から３つのハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、１から６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、または−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよく、
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルであり、
ｍは、１、２、３、または４から、好ましくは１または２から選択され、
ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
ここで、−Ｇ２−Ｙ−Ｗは、合わせて少なくとも３原子分の長さである、
化合物、またはその薬理学的に許容される塩、またはあらゆる比率での２つのエナンチオマーのエナンチオマー混合物、および／もしくはあらゆる比率でのジアステレオ異性体の混合物。
【請求項８９】
Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｃ１‐Ｃ３‐アルキルである、請求項８８に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９０】
Ｒ３およびＲ４が、メチルである、請求項８８または請求項８９に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９１】
Ｖが、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいフェニル基である、請求項８８から９０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９２】
Ｖが、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、またはＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルから選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいフェニル基である、請求項８８から９１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９３】
Ｕが、５‐６員環シクロアルキル基、５‐１２員環へテロシクリル、または５‐６員環へテロアリールであり、上記基の各々は、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または所望に応じてハロによって置換されていてよい５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい、請求項８８から９２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９４】
Ｕが、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、８‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル、トリアゾリル、およびピペリジニルから選択され、上記基の各々は、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または所望に応じてハロによって置換されていてよい５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい、請求項８８から９３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９５】
Ｕが、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラゾリルから選択され、上記基の各々は、ＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、またはハロから選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい、請求項８８から９４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９６】
Ｔが、フェニル、トリアゾリル、またはオキサジアゾリルである、請求項８８から９５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９７】
Ｔが、フェニルである、請求項８８から９０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９８】
Ｒ３およびＲ４が、メチルであり、Ｔが、フェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ’が、Ｈである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ１が、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、またはシアノであり、ここで、ｍは、１である、請求項８８から９７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１００】
Ｒ２およびＲ２’が、Ｈまたはハロである、請求項８８から９９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０１】
Ｒ２が、Ｈまたはハロであり、Ｒ２’が、Ｈである、請求項８８から１００のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０２】
Ｒ１が、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、またはシアノであり、ここで、ｍは、１であり、Ｒ２が、Ｈまたはハロであり、Ｒ２’が、Ｈである、請求項８８から１０１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０３】
Ｒ１およびＲ２が、連結して、Ｒ１およびＲ２が結合している前記環Ｔと共に、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、
【化３３】
2014524886.tif 000245
【化３４】
2014524886.tif 000246
【化３５】
2014524886.tif 000247
を形成し、これらの基の各々は、１から３つのハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、または−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよい、請求項８８から９７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０４】
Ｔが、フェニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはジアゾリルであり；Ｒ１が、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、またはシアノであり、ここで、ｍは、１であり；Ｒ２が、Ｈまたはハロであり、Ｒ２’が、Ｈであるか；または、Ｒ１およびＲ２が、連結して、Ｒ１およびＲ２が結合している前記環Ｔと共に、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、
【化３６】
2014524886.tif 000248
【化３７】
2014524886.tif 000249
【化３８】
2014524886.tif 000250
を形成し、これらの基の各々は、１から３つの−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよい、請求項８８から９６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０５】
前記実施例のいずれか１つに関して実質的に上記で記載される通りである、請求項１から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０６】
請求項１から１０５のいずれか一項に記載の化合物を、薬理学的に許容される媒体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０７】
請求項１から１０５のいずれか一項に記載の化合物または請求項１０６に記載の医薬組成物の有効量を投与する工程を含む、多発性硬化症、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬、接触性皮膚炎、肥満症、移植片対宿主病、移植片拒絶、および遅延型過敏症を含む自己免疫性障害、免疫媒介障害、炎症性障害、または免疫抑制剤から臨床的有益性を受けるその他の障害もしくは病状から選択される病状を治療する方法。
【請求項１０８】
請求項１から１０５のいずれか一項に記載の化合物または請求項１０６に記載の医薬組成物の有効量を投与する工程を含む、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、１型糖尿病、２型糖尿病、全身性エリテマトーデス、腫瘍（Oncology）、糸球体腎炎、シェーグレン症候群、移植片拒絶、移植片対宿主病、アレルギー性接触性皮膚炎、新生内膜過形成／再狭窄、歯周病、ハンセン病、または肥満症から選択される病状を治療する方法。
【請求項１０９】
多発性硬化症、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬、接触性皮膚炎、肥満症、移植片対宿主病、移植片拒絶、および遅延型過敏症を含む自己免疫性障害、免疫媒介障害、炎症性障害、または免疫抑制剤から臨床的有益性を受けるその他の障害もしくは病状から選択される病状を治療するための医薬の製造における、請求項１から１０５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１０】
多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、１型糖尿病、２型糖尿病、全身性エリテマトーデス、腫瘍、糸球体腎炎、シェーグレン症候群、移植片拒絶、移植片対宿主病、アレルギー性接触性皮膚炎、新生内膜過形成／再狭窄、歯周病、ハンセン病、または肥満症から選択される病状を治療するための医薬の製造における、請求項１から１０５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１１】
多発性硬化症、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬、接触性皮膚炎、肥満症、移植片対宿主病、移植片拒絶、および遅延型過敏症を含む自己免疫性障害、免疫媒介障害、炎症性障害、または免疫抑制剤から臨床的有益性を受けるその他の障害もしくは病状から選択される病状の治療に用いるための、請求項１から１０５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１２】
多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、１型糖尿病、２型糖尿病、全身性エリテマトーデス、腫瘍、糸球体腎炎、シェーグレン症候群、移植片拒絶、移植片対宿主病、アレルギー性接触性皮膚炎、新生内膜過形成／再狭窄、歯周病、ハンセン病、または肥満症から選択される病状の治療に用いるための、請求項１から１０５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１、Ｘ、Ｑ、Ｔ、およびＵが請求項１に記載の通りである式５の化合物を、Ｇ２、Ｙ、Ｗ、およびＶが請求項１に記載の通りであり、ＬＧが適切な脱離基である式８の化合物と反応させる工程、
【化３９】
2014524886.tif 000251
または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ２、Ｙ、Ｗ、Ｔ、およびＶが請求項１に記載の通りである式７の化合物を、Ｇ１、Ｘ、Ｑ、およびＵが請求項１に記載の通りであり、ＬＧが適切な脱離基を示す式９の化合物と反応させる工程、
【化４０】
2014524886.tif 000252
を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物作製するプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞中のカリウムチャネル活性の、特にはＴ細胞中に見られるＫｖ１．３チャネルの活性の調節に有用である化合物に関する。本発明はまた、多発性硬化症を含む自己免疫性および炎症性疾患の治療または予防におけるこれらの化合物の使用、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにそれらの作製方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
カリウムチャネルは、機能上および構造上の両観点から、電位依存性イオンチャネルの複雑なクラスを表すものである。その機能としては、神経伝達物質放出、心拍数、インスリン分泌、ニューロン興奮性、上皮電解質輸送、平滑筋収縮、および細胞容積の制御が挙げられる。一般的に、配列関連性を有する４つのカリウムチャネル遺伝子−ｓｈａｋｅｒ、ｓｈａｗ、ｓｈａｂ、およびｓｈａｌ−が、ショウジョウバエ属から識別されており、その各々が、（１もしくは複数の）ヒト相同体を有することが示されている。ＫＣＮＡ３は、電位依存性Ｋｖ１．３カリウムチャネルをコードし、これは、ｓｈａｋｅｒ関連であり、リンパ球（ＴおよびＢリンパ球）、中枢神経系、脂肪、およびその他の組織中にて発現される。この機能性チャネルは、同一である４つのＫｖ１．３α‐サブユニットから構成される。Ｋｖ１．３カリウムチャネルは、膜電位を制御し、それによって、ヒトエフェクターメモリーＴ細胞中でのカルシウムシグナル伝達に間接的に影響を与える（Grissmer S. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87(23): 9411-5；DeCoursey T.E. et al, Nature 307 (5950): 465-8；Chandy K.G. et al, Trends Pharmacol. Sci. 25(5): 280-9；Wulff H. et al, J. Clin. Invest. 111 (11): 1703-13）。エフェクターメモリーＴ細胞は、多発性硬化症、１型真性糖尿病、乾癬、および関節リウマチの重要なメディエーターである。
【０００３】
Ｋｖ１．３チャネルは、リンパ球の活性化および分化の状態に依存する独特のパターンで、ＴおよびＢリンパ球中にて発現される。活性化されると、ナイーブおよびセントラルメモリーＴ細胞は、細胞あたりのＫＣａ３．１チャネルの発現を増加させ、一方、エフェクターメモリーＴ細胞は、Ｋｖ１．３チャネルの発現を増加させる。ヒトＢ細胞の中で、ナイーブおよび初期（early）メモリーＢ細胞は、それらが静止期である場合、少数のＫｖ１．３およびＫＣａ３．１チャネルを発現し、活性化の後、ＫＣａ３．１の発現を増大させる。対照的に、クラススイッチしたメモリーＢ細胞は、細胞あたり多数のＫｖ１．３チャネルを発現し（約１５００／細胞）、この数は、活性化後に増加する（Chandy K. G. et al, Trends Pharmacol. Sci. 25(5): 280-9；Wulff H. et al, J. Clin. Invest. III(11): 1703-13；Wulff H. et al, J. Immunol. 173(2): 776- 86）。Ｋｖ１．３チャネルは、Ｔ細胞受容体媒介細胞活性化、遺伝子転写、および増殖に必要とされるカルシウム恒常性を促進する（Panyi, G et al (2004) Trends Immunol 25:565-569）。Ｋｖ１．３は、一連のアダプタータンパク質を介して、Ｔ細胞受容体シグナル伝達複合体と物理的にカップリングされ、それは、抗原提示の過程にて免疫シナプスへ輸送される。しかし、チャネルの遮断によっては、免疫シナプスの形成は阻止されない（Panyi G. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 101(5):1285-90；Beeton C. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 103(46): 17414-9）。Ｋｖ１．３およびＫＣａ３．１は、Ｔ細胞の膜電位およびカルシウムシグナル伝達を制御する。ＣＲＡＣチャネルを通してのカルシウムの進入は、Ｋｖ１．３およびＫＣａ３．１カリウムチャネルを通してのカリウム流出によって促進される。エフェクターメモリーＴ細胞にてＫｖ１．３チャネルが遮断されると、カルシウムシグナル伝達、サイトカイン産生（インターフェロン‐ガンマ、インターロイキン２）、および細胞増殖などの活性が抑制される。エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ）は、元々はその細胞表面マーカーの発現によって定義されたものであり、非リンパ系組織の炎症部位に進入することができるが、その他のほとんどのリンパ球によって行われるリンパ球再循環のプロセスには関与しない。ＴＥＭは、比類なく大量のＫｖ１．３カリウムチャネルを発現し、その機能をこれらのチャネルに依存していることが示されている。生体内（In vivo）にて、Ｋｖ１．３遮断剤は、炎症部位においてエフェクターメモリーＴ細胞を麻痺させ、炎症組織でのその再活性化を防止する。対照的に、Ｋｖ１．３遮断剤は、ナイーブおよびセントラルメモリーＴ細胞のリンパ節へのホーミングおよびリンパ節内での運動性に影響を与えることはなく、それは、これらの細胞がＫＣａ３．１チャネルを発現し、従ってＫｖ１．３遮断の影響から保護されるからである可能性が最も高い。Ｋｖ１．３チャネルを選択的に遮断することによってこれらの細胞の機能を抑制することは、有益な免疫応答または他の器官への影響を最小限に抑えつつ、自己免疫性疾患を非常に効果的に治療する可能性を提供する（Chandy K.G. et al, Trends Pharmacol. Sci. 25(5): 280-9；Wulff H. et al, J. Clin. Invest. III(11): 1703-13；Beeton C. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 103(46): 17414-9；Matheu M. P. et al, Immunity 29(4): 602-14）。Ｋｖ１．３は、リンパ球のミトコンドリア内膜中にて発現されることが報告されている。アポトーシスタンパク質Ｂａｘは、ミトコンドリア外膜中に入り込み、リジン残基を介してＫｖ１．３の細孔を閉じることが示唆されている。従って、Ｋｖ１．３の遮断は、アポトーシスに寄与する可能性がある（Szabo I. et al, J. Biol. Chem. 280(13): 12790-8；Szabo I. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105(39): 14861-6）。
【０００４】
自己免疫性疾患は、免疫系の機能不全によって引き起こされる組織損傷に起因する障害のファミリーであり、世界中で何千万人もの人々が罹患している。そのような疾患は、例えば多発性硬化症および１型真性糖尿病のように単一の器官に限定される場合もあり、または関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスの場合のように、複数の器官が関与する場合もある。治療は、一般的に対症療法的であり、通常は、抗炎症薬および免疫抑制薬を含む。これらの治療法の多くが重篤な副作用を有することから、より効果的で選択的な免疫抑制薬の継続的な探究が活発に行われてきた。それらの中には、これらの自己免疫性疾患の多くの病因に関与することが知られているエフェクターメモリーＴ細胞の機能を選択的に阻害することができ、それによって、防御免疫応答を損なうことなく多くの自己免疫疾患を寛解することができるものがある。多発性硬化症は、脳を含む中枢神経系への自己免疫性損傷によって引き起こされる疾患であり、これは、世界中でおよそ２５０万人の人々が罹患している。症状としては、筋力低下および麻痺が挙げられ、この疾患は、急速に予測不能に進行し得るものであり、最終的には死に至る場合がある。治療は、通常、重篤な副作用を有する可能性のある抗炎症薬および免疫抑制薬の使用を含む。Ｋｖ１．３は、ＭＳ患者からの自己反応性エフェクターメモリーＴ細胞中にて多く発現されることが示されている（Wulff, H et al (2003) J Clin Invest 111 :1703-1713；Rus H et al (2005) PNAS 102:11094-11099）。多発性硬化症の動物モデルは、Ｋｖ１．３カリウムチャネルの遮断剤を用いて良好に治療された。多発性硬化症の患者において、血液からの疾患関連ミエリン特異的Ｔ細胞は、主として、多数のＫｖ１．３チャネルを発現する共刺激非依存性エフェクターメモリーＴ細胞である。死亡後の脳病変部中のＭＳ病変部におけるＴ細胞も、主として、高レベルのＫｖ１．３チャネルを発現するエフェクターメモリーＴ細胞である（Wulff H. et al, J. Clin. Invest. 111(11): 1703-13；Beeton C. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103(46): 17414-9）。
【０００５】
１型真性糖尿病は、膵臓におけるインスリン産生細胞の自己免疫性破壊によって引き起こされる疾患であり、高血糖およびその他の代謝異常をもたらす。１型真性糖尿病は、米国だけで４０万人近い人々が罹患しており、通常、２０歳となる前に診断される。その長期的な結果としては、失明、神経損傷、および腎不全を挙げることができ、治療をせずに放置すると急速に致命的となる。治療は、生涯にわたるインスリンの投与、または膵臓移植を含み、いずれも、重篤な副作用を伴う場合がある（Beeton C. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103(46): 17414-9）。
【０００６】
Ｋｖ１．３はまた、肥満症の治療、２型真性糖尿病患者における末梢インスリン感受性の向上、歯周病における骨吸収の防止、関節リウマチ、乾癬などの炎症性の皮膚病状、および喘息のための治療ターゲットとしても見なされる（Tucker K. et al, Int. J. Obes. (Lond) 32(8): 1222-32；Xu J. et al, Hum. Mol Genet. 12(5): 551-9；Xu J. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101(9): 3112-7；Valverde P. et al, J. Dent. Res 84(6): 488-99；Tschritter O. et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 91(2): 654-8；Beeton, C. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103(46): 17414-17419；Azam, P. et al, J. Invest. Derm. 127: 1419-1429；Bradding, P et al, Br. J. Pharmacol. 157: 1330-1339）。
【０００７】
選択的Ｋｖ１．３遮断剤である化合物は、従って、移植片拒絶の防止、ならびに自己免疫性および炎症性障害の治療のためを含む、免疫抑制剤または免疫系調節剤としての治療剤としての可能性を有する。Ｋｖ１．３調節剤は、単独で用いられても、または、可能性としての相乗効果を得るために、および／もしくは毒性、特にシクロスポリンの毒性を低減するために、選択的ＫＣａ３．１遮断剤もしくはシクロスポリンなどのその他の免疫抑制剤と組み合わせて用いられてもよい。現時点にて、リンパ球増殖を阻害するいくつかの非選択的Ｋチャネルが存在するが、有害な副作用を有している。その他のＫチャネルが、心臓および脳を含む広範囲に及ぶ組織中に存在しているが、これらのチャネルを遮断することは、一般的に望ましくない。米国特許第５，４９４，８９５号には、３１アミノ酸ペプチド、サソリペプチドマルガトキシンを、選択的阻害剤およびヒトリンパ球中に存在するＫｖ１．３チャネルのプローブとして、ならびに免疫抑制剤としても用いることが開示されている。しかし、この化合物の使用は、その強力な毒性によって制限される。
【０００８】
国際特許出願公開番号ＷＯ９７／１６４３８号およびＷＯ９７／７１６４３７号、ならびに米国特許第６，０５１，５９０号には、Ｋｖ１．３阻害によって影響される、または促進される哺乳類における病状の治療に、トリテルペン、コレオリド（correolide）、および関連する化合物を免疫抑制剤として使用することが記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
自己免疫性疾患を含む免疫性疾患のための改善された特異的な治療法、および問題となる副作用がなく、免疫細胞媒介作用に関与するチャネルを特異的に標的とする免疫抑制剤に対するニーズは依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）および関連する式の化合物、ならびにその医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、多発性硬化症、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬、接触性皮膚炎、肥満症、移植片対宿主病、移植片拒絶、および遅延型過敏症を含む、自己免疫性障害、免疫媒介障害、炎症性障害、または免疫抑制剤から臨床的有益性を受けるその他の障害もしくは病状と関連付けられてきた病状の予防および治療において、効力および選択性を有する。特に、提供される化合物、医薬組成物、および方法は、様々な起源または病因である免疫性障害および自己免疫性疾患などであるがこれらに限定されない哺乳類における様々な病状の治療、予防、または寛解に有用であり、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植片拒絶である。ある実施形態では、提供される化合物、医薬組成物、および方法は、関節炎の治療のための抗炎症剤として、ならびにパーキンソン病、アルツハイマー病、喘息、心筋梗塞、神経変性障害、炎症性腸疾患および自己免疫性障害、腎障害、肥満症、摂食障害、癌、統合失調症、てんかん、睡眠障害、認知障害、うつ病、不安症、血圧、および脂質障害の治療ための剤として有用である。
【００１１】
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって：
【化１】
2014524886.tif 000002
式中、
Ｇ１は、単結合を示し、
Ｇ２は、ＣＯ基を示し、
Ｘは、単結合、フルオロまたはＣ１‐Ｃ６‐アルキルから選択される１または２つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい１から６個の炭素原子を有するアルキレン基から選択され、
Ｙは、Ｃ３‐Ｃ８‐シクロアルキルもしくはＣ１‐Ｃ３‐アルキルによって１もしくは２回所望に応じて置換されていてよい１から６個の炭素原子を有するアルキレン基；または３‐８員環シクロアルキレン基から選択され、
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、または単結合から選択され、
Ｗは、ＳＯ、ＳＯ２、または単結合から選択され、
Ｕは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、上記基の各々は、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または所望に応じてハロによって置換されていてよい５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよく、
Ｖは、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいアリール基であり、
Ｔは、フェニル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、またはピラゾリルを示し、
Ｒ１は、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、シアノ、または−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキルであり、
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキルであるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、連結して、それらが結合している環Ｔと共に、７‐１２員環縮合ヘテロシクリルまたは７‐１２員環縮合シクロアルキルを形成し、その各々は、１から３つのハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、または−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよく、
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｃ１‐Ｃ６‐ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロアルキル；ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、もしくはＣ１‐Ｃ６‐アルキルから独立して選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環シクロアルキル基；またはハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルから独立して選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環ヘテロ環式基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルを示すか、またはＲ３と一緒になって、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環シクロアルキル環を形成し、
ｍは、１、２、３、または４から、好ましくは１または２から選択され、
ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
ここで、−Ｇ２−Ｙ−Ｗは、合わせて少なくとも３原子分の長さである、
化合物、ならびにその薬理学的に許容される塩を提供するか、または、あらゆる比率での２つのエナンチオマーのエナンチオマー混合物、および／もしくはあらゆる比率でのジアステレオ異性体の混合物である。
【００１２】
第二の態様では、本発明は、式（Ｉ）または関連する式の少なくとも１つの化合物を、好ましくは免疫調節剤と組み合わせて含むキットまたはセットを提供する。好ましくは、キットは：
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物、ならびに／または薬理学的に使用可能であるその誘導体、溶媒和物、塩、水和物、およびあらゆる比率でのその混合物を含む立体異性体、ならびに、
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分、
の別々のパックから成る。
【００１３】
別の態様では、本発明は、本明細書で提供される化合物、および医薬キャリア、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、本明細書で述べる化合物の１つ以上を含んでよい。本明細書で開示される医薬組成物および治療方法に有用である本明細書で提供される化合物は、作製および使用の時点で薬理学的に許容されるものであってよいことは理解される。
【００１４】
別の態様では、本発明は、本明細書で列挙される中からの病状、特に、免疫媒介反応、自己免疫性病状、または免疫抑制によって調節されるその他の病状に関連する病状の予防、治療、または寛解のための方法に関する。これらの病状の例としては、多発性硬化症、１型真性糖尿病、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、肥満症、全身性エリテマトーデス、移植片対宿主病、および移植片拒絶であり、この方法は、その病状の予防、治療、または寛解に有効である量の本明細書で提供される化合物の１つ以上、またはその医薬組成物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む。
【００１５】
上記で示した治療の方法に加えて、本発明は、そのような治療のために投与されてよい医薬の作製のための本発明の化合物のいずれかの使用、ならびに開示され、指定される治療のためのそのような化合物にも拡張される。追加的態様では、本発明は、本明細書で述べる化合物を合成するための方法に関し、代表的な合成プロトコルおよび経路は以下に記載される。
【００１６】
従って、本発明の目的は、電位依存カリウムチャネルＫｖ１．３の活性を調節することができ、それによって、そのような活性の異常が原因として関連し得るいかなる疾病をも防止または治療することができる新規な化合物を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明はまた、Ｋｖ１．３チャネルの活性化が原因として関連し得る、免疫媒介障害および自己免疫性疾患などの疾病もしくはその症状を治療または緩和することができる一連の化合物も提供する。
【００１８】
本発明はまた、疾患または病状を治療することができる一連の化合物も提供し、その疾患または病状は：急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、円形脱毛症（Allopecia areata）、アルツハイマー病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ球増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、多内分泌（polyendocrine）／多腺性自己免疫症候群、自己免疫性血小板減少性紫斑病、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー  疱疹状皮膚炎、慢性疲労免疫機能不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性神経障害、瘢痕性類天疱瘡、セリアック病、寒冷凝集素症、クレスト症候群、クローン病、嚢胞性線維症、デゴス病、皮膚筋炎、糖尿病（１型または若年発症型）、若年性認知症、エンドトキシンショック、本態性混合型クリオグロブリン血症、家族性地中海熱、線維筋痛症、線維筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン‐バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本甲状腺炎（Hashimoto's thyroidosis）、化膿性汗腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、ＩｇＡ腎症、ランバート‐イートン筋無力症症候群、白血病、扁平苔癬、メニエール病、混合型結合組織病、多発性硬化症、多相性播種性脳脊髄炎（Multiphasic disseminated encephalomyelitis）、重症筋無力症、視神経脊髄炎、腫瘍随伴症候群、天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、リウマチ性多発性筋痛（Polymyalgia rhematica）、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、尋常性乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、血管形成術後の再狭窄、リウマチ熱、関節リウマチ、リウマチ性乾癬（Rheumatoid psoriasis）、サルコイドーシス、強皮症、敗血症、セザリー病、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、高安動脈炎、側頭動脈炎（「巨細胞性動脈炎」としても知られる）、移植片もしくは同種移植片拒絶、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、血管炎、白斑、移植片対宿主病、膿疱性乾癬、およびウェゲナー肉芽腫症から選択される。
【００１９】
本発明はさらに、疾患または病状を治療することができる一連の化合物を提供し、ここで、その疾患または病状は：臓器もしくは組織の移植による抵抗性（resistance）、骨髄移植によってもたらされた移植片対宿主病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、１型糖尿病ぶどう膜炎、若年発症型または発症早期の真性糖尿病、後部ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、病原性微生物によって引き起こされた感染性疾患、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎（seborrhoeis dermatitis）、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じん麻疹血管浮腫、血管炎（vasculitides）、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に伴うぶどう膜炎、角膜炎、角膜ヘルペス、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィ（dystrophia epithelialis corneae）、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト‐小柳‐原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性気道閉塞疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、粉塵喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息、および気管支過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症によって引き起こされた血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷およびロイコトリエンＢ４媒介疾患に付随する腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン‐バレー症候群、メニエール病、多発神経炎（polyneuritis）、多発性神経炎（multiple neuritis）、単神経炎、神経根症、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全（anerythroplasia）、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症（fibroid lung）、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯セメント質（substantia ossea dentis）の病変、糸球体腎炎（glomerulonenephritis）、脱毛の防止または毛髪発芽（hair germination）の提供ならびに／もしくは発毛および毛髪成長の促進による男性型脱毛症または老人性脱毛症、筋ジストロフィ、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存、移植、または虚血性疾患の際に発生する臓器の虚血再灌流障害、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線によって引き起こされた大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素または薬物によって引き起こされた中毒症、肺癌、肺気腫、鉄沈着性白内障（cataracta siderosis）、網膜色素変性症、老年性黄斑変性症、黄斑部瘢痕、角膜アルカリ熱傷、皮膚炎多形性紅斑（dermatitis erythema multiforme）、リニアＩｇＡ水疱性皮膚炎（linear IgA ballous dermatitis）およびセ��ント皮膚炎（cement dermatitis）、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、加齢、発癌物質（carcinogenis）、癌腫の転移、および高山病によって引き起こされた疾患、ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ４放出によって引き起こされた疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変  硬化性胆管炎、部分的肝臓摘出、急性肝壊死、トキシン、ウイルス性肝炎、ショック、または無酸素症によって引き起こされた壊死、Ｂ‐ウイルス性肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「慢性時急性（acute-on-chronic）」肝不全、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染症、ＨＣＭＶ感染症、ＡＩＤＳ、癌、老年認知症、外傷、ならびに慢性細菌感染症から選択される。
【００２０】
本発明はさらに、中枢神経系に関連する疾患、循環器系の病状、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節症、および免疫学的炎症成分または自己免疫成分が存在するその他の疾患を含む様々な疾患状態の治療または予防に有効である医薬組成物も提供する。
【００２１】
実施形態では、本発明の化合物は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、１型糖尿病、２型糖尿病、全身性エリテマトーデス、腫瘍（Oncology）、糸球体腎炎、シェーグレン症候群、移植片拒絶、移植片対宿主病、アレルギー性接触性皮膚炎、新生内膜過形成／再狭窄、歯周病、ハンセン病、および肥満症から選択される病状の治療および予防に用いられる。
【００２２】
別の実施形態では、Ｗは、単結合である。
【００２３】
別の実施形態では、Ｗは、ＳＯ２である。
【００２４】
実施形態では、Ｑは、単結合である。
【００２５】
実施形態では、Ｑは、単結合であり、Ｗは、ＳＯ２である。
【００２６】
実施形態では、ＱおよびＷは、単結合である。
【００２７】
実施形態では、Ｇ２−Ｙ−Ｗは、合わせて３〜６原子分の長さである。
【００２８】
実施形態では、Ｇ２−Ｙ−Ｗは、合わせて３原子分の長さである。
【００２９】
実施形態では、Ｇ２−Ｙ−Ｗは、合わせて４原子分の長さである。
【００３０】
実施形態では、Ｇ２−Ｙ−Ｗは、合わせて５原子分の長さである。
【００３１】
実施形態では、Ｇ２−Ｙ−Ｗは、合わせて６原子分の長さである。
【００３２】
実施形態では、Ｇ２−Ｙ−Ｗは、合わせて３原子分の長さであり、Ｗは、単結合である。
【００３３】
実施形態では、Ｇ２−Ｙ−Ｗは、合わせて３原子分の長さであり、Ｗは、ＳＯ２である。
【００３４】
実施形態では、Ｇ２−Ｙ−Ｗは、合わせて３原子分の長さであり、Ｑは、単結合である。
【００３５】
実施形態では、Ｇ２−Ｙ−Ｗは、合わせて４原子分の長さであり、Ｗは、単結合である。
【００３６】
実施形態では、Ｇ２−Ｙ−Ｗは、合わせて４原子分の長さであり、Ｗは、ＳＯ２である。
【００３７】
実施形態では、Ｇ２−Ｙ−Ｗは、合わせて４原子分の長さであり、Ｑは、単結合である。
【００３８】
実施形態では、Ｇ２−Ｙ−Ｗは、合わせて５原子分の長さであり、Ｗは、単結合である。
【００３９】
実施形態では、Ｇ２−Ｙ−Ｗは、合わせて５原子分の長さであり、Ｗは、ＳＯ２である。
【００４０】
実施形態では、Ｇ２−Ｙ−Ｗは、合わせて５原子分の長さであり、Ｑは、単結合である。
【００４１】
実施形態では、Ｇ２−Ｙ−Ｗは、合わせて６原子分の長さであり、Ｗは、単結合である。
【００４２】
実施形態では、Ｇ２−Ｙ−Ｗは、合わせて６原子分の長さであり、Ｗは、ＳＯ２である。
【００４３】
実施形態では、Ｇ２−Ｙ−Ｗは、合わせて６原子分の長さであり、Ｑは、単結合である。
【００４４】
特定の実施形態では、−Ｇ２−Ｙ−Ｗ−は、以下のうちの１つから選択される：
【化２】
2014524886.tif 000003
【００４５】
実施形態では、Ｖは、所望に応じて置換されていてよいフェニル基である。
【００４６】
実施形態では、Ｖは、所望に応じて置換されていてよいフェニル基であり、Ｑは、単結合である。
【００４７】
実施形態では、Ｖは、所望に応じて置換されていてよいフェニル基であり、Ｗは、ＳＯ２である。
【００４８】
実施形態では、Ｖは、所望に応じて置換されていてよいフェニル基であり、Ｑは、単結合であり、Ｗは、ＳＯ２である。
【００４９】
実施形態では、Ｖは、所望に応じて置換されていてよいフェニル基であり、ＱおよびＷは、単結合である。
【００５０】
従って、さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物であって：
【化３】
2014524886.tif 000004
式中：
Ｘは、単結合、フルオロまたはＣ１‐Ｃ６‐アルキルから選択される１または２つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい１から６個の炭素原子を有するアルキレン基から選択され、
Ｙは、Ｃ３‐Ｃ８‐シクロアルキルもしくはＣ１‐Ｃ３‐アルキルによって１もしくは２回所望に応じて置換されていてよい１から６個の炭素原子を有するアルキレン基；または３‐８員環シクロアルキレン基から選択され、
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、または単結合から選択され、
Ｖは、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいアリール基であり、
Ｕは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、上記基の各々は、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または所望に応じてハロによって置換されていてよい５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよく、
Ｔは、フェニル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、またはピラゾリルを示し、
Ｒ１は、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、シアノ、または−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキルであり、
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキルであるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、連結して、それらが結合している環Ｔと共に、７‐１２員環縮合ヘテロシクリルまたは７‐１２員環縮合シクロアルキルを形成し、その各々は、１から３つのハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、または−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよく、
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｃ１‐Ｃ６‐ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロアルキル；ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、もしくはＣ１‐Ｃ６‐アルキルから独立して選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環シクロアルキル基；またはハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルから独立して選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環ヘテロ環式基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルを示すか、またはＲ３と一緒になって、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環シクロアルキル環を形成し、ならびに、
各ｍは、１、２、３、または４から、好ましくは１または２から独立して選択される、
化合物、ならびにその薬理学的に許容される塩に関し、または、あらゆる比率での２つのエナンチオマーのエナンチオマー混合物、および／もしくはあらゆる比率でのジアステレオ異性体の混合物である。
【００５１】
式（Ｉａ）の化合物に関して、以下のさらなる定義が適用され得る：
【００５２】
実施形態において、Ｘは、フルオロまたはＣ１‐Ｃ６‐アルキルから選択される１または２つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい１から４個の炭素原子を有するアルキレン基である。
【００５３】
実施形態において、Ｘは、メチレンまたはエチレンから選択される。
【００５４】
実施形態において、Ｘは、メチレンである。
【００５５】
実施形態において、Ｘは、単結合である。
【００５６】
実施形態において、Ｙは、Ｃ３‐Ｃ８‐シクロアルキルまたはＣ１‐Ｃ３‐アルキルによって１または２回所望に応じて置換されていてよい１から４個の炭素原子を有するアルキレン基である。
【００５７】
実施形態において、Ｙは、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、またはｔｅｒｔ‐ブチレンから選択される。
【００５８】
実施形態において、Ｙは、
【化４】
2014524886.tif 000005
である。
【００５９】
実施形態において、Ｙは、
【化５】
2014524886.tif 000006
である。
【００６０】
実施形態において、Ｙは、３‐８員環シクロアルキレン基または３‐８員環シクロアルケニレンである。
【００６１】
実施形態において、Ｙは、３員環シクロアルキレンである。
【００６２】
実施形態において、Ｙは、
【化６】
2014524886.tif 000007
である。
【００６３】
実施形態において、Ｙは、
【化７】
2014524886.tif 000008
である。
【００６４】
実施形態において、Ｙ−Ｗは、
【化８】
2014524886.tif 000009
である。
【００６５】
実施形態において、Ｙ−Ｗは、
【化９】
2014524886.tif 000010
である。
【００６６】
実施形態において、Ｙ−Ｗは、
【化１０】
2014524886.tif 000011
である。
【００６７】
実施形態において、Ｙ−Ｗは、
【化１１】
2014524886.tif 000012
である。
【００６８】
実施形態において、Ｙ−Ｗは、
【化１２】
2014524886.tif 000013
である。
【００６９】
実施形態において、Ｑは、単結合である。
【００７０】
従って、本発明は、以下の一般式の化合物を考慮するものであり：
【化１３】
2014524886.tif 000014
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ４、Ｔ、Ｑ、Ｕ、ならびにＶは、式（Ｉａ）の化合物について上記で定める通りである。
【００７１】
実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩａＩ）の化合物である。
【００７２】
実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩａＩＩ）の化合物である。
【００７３】
実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩａＩＩＩ）の化合物である。
【００７４】
実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩａＩＶ）の化合物である。
【００７５】
実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩａＶ）の化合物である。
【００７６】
実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩａＶＩ）の化合物である。
【００７７】
実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩａＩ）、（ＩａＩＩＩ）、（ＩａＶＩ）の化合物であり、式中、Ｑは、単結合である。
【００７８】
さらなる実施形態では、本発明は、以下の一般式を考慮するものであり：
【化１４】
2014524886.tif 000015
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ４、Ｔ、Ｕ、ならびにＶは、式（Ｉａ）の化合物について上記で定める通りである。
【００７９】
実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩａＩａ）の化合物である。
【００８０】
実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩａＩＩＩａ）の化合物である。
【００８１】
実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩａＶＩａ）の化合物である。
【００８２】
なおさらなる実施形態では、本発明は、以下のさらなる一般式を考慮するものであり：
【化１５】
2014524886.tif 000016
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ４、Ｔ、Ｕ、ならびにＶは、式（Ｉａ）の化合物について上記で定める通りである。
【００８３】
Ｗが単結合であるさらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物およびその塩であって：
【化１６】
2014524886.tif 000017
式中：
Ｘは、単結合、フルオロまたはＣ１‐Ｃ６‐アルキルから選択される１または２つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい１から６個の炭素原子を有するアルキレン基から選択され、
Ｙは、３員環シクロアルキレン基であり、
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、または単結合から選択され、
Ｖは、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいアリール基であり、
Ｕは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、上記基の各々は、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または所望に応じてハロによって置換されていてよい５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよく、
Ｔは、フェニル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、またはピラゾリルを示し、
Ｒ１は、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、シアノ、または−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキルであり、
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキルであるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、連結して、それらが結合している環Ｔと共に、７‐１２員環縮合ヘテロシクリルまたは７‐１２員環縮合シクロアルキルを形成し、その各々は、１から３つのハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、または−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよく、
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｃ１‐Ｃ６‐ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロアルキル；ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、もしくはＣ１‐Ｃ６‐アルキルから独立して選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環シクロアルキル基；またはハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルから独立して選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環ヘテロ環式基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルを示すか、またはＲ３と一緒になって、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環シクロアルキル環を形成し、ならびに、
各ｍは、１、２、３、または４から独立して選択される、
化合物およびその塩、ならびにその薬理学的に許容される塩に関するか、または、あらゆる比率での２つのエナンチオマーのエナンチオマー混合物、および／もしくはあらゆる比率でのジアステレオ異性体の混合物である。
【００８４】
実施形態において、Ｑは、単結合である。
【００８５】
実施形態において、ＱおよびＸは、単結合である。
【００８６】
実施形態では、本発明は、以下のさらなる一般式を考慮するものであり：
【化１７】
2014524886.tif 000018
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ４、Ｔ、Ｘ、Ｑ、Ｕ、ならびにＶは、式（Ｉｂ）の化合物について上記で定める通りである。
【００８７】
式（ＩｂＩ）に関して、以下のさらなる定義が適用され得る：
【００８８】
実施形態において、Ｘは、Ｃ１‐Ｃ４アルキレンである。
【００８９】
実施形態において、Ｘは、メチレン、エチレン、プロピレン、またはイソプロピレンである。
【００９０】
実施形態において、Ｘは、メチレンまたはエチレンである。
【００９１】
実施形態において、Ｘは、メチレンである。
【００９２】
実施形態において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＩｂＩａ）によって表され得る：
【化１８】
2014524886.tif 000019
【００９３】
なおさらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉｃ）の化合物およびその塩であって：
【化１９】
2014524886.tif 000020
式中：
Ｘは、単結合、フルオロまたはＣ１‐Ｃ６‐アルキルから選択される１または２つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい１から６個の炭素原子を有するアルキレン基から選択され、
Ｙは、１から６個の炭素原子を有するアルキレン基であり、
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、または単結合から選択され、
Ｖは、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいアリール基であり、
Ｕは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、上記基の各々は、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または所望に応じてハロによって置換されていてよい５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよく、
Ｔは、フェニル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、またはピラゾリル基であり、
Ｒ１は、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、シアノ、または−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキルであり、
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキルであるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、連結して、それらが結合している環Ｔと共に、７‐１２員環縮合ヘテロシクリルまたは７‐１２員環縮合シクロアルキルを形成し、その各々は、１から３つのハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、または−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよく、
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｃ１‐Ｃ６‐ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロアルキル；ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、もしくはＣ１‐Ｃ６‐アルキルから独立して選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環シクロアルキル基；またはハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルから独立して選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環ヘテロ環式基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルを示すか、またはＲ３と一緒になって、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよい３‐８員環シクロアルキル環を形成し、
各ｍは、１、２、３、または４から独立して選択される、
化合物およびその塩、ならびにその薬理学的に許容される塩に関するか、または、あらゆる比率での２つのエナンチオマーのエナンチオマー混合物、および／もしくはあらゆる比率でのジアステレオ異性体の混合物である。
【００９４】
実施形態において、Ｑは、単結合である。
【００９５】
実施形態において、ＱおよびＸは、単結合である。
【００９６】
実施形態では、本発明は、以下のさらなる一般式を考慮するものであり：
【化２０】
2014524886.tif 000021
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ４、Ｔ、Ｑ、Ｕ、ならびにＶは、式（Ｉａ）の化合物について上記で定める通りである。
【００９７】
式（ＩｃＩ）、（ＩｃＩＩ）、および（ＩｃＩＩＩ）に関する実施形態において、Ｑは、単結合である。
【００９８】
なおさらなる実施形態では、本発明は、以下のさらなる一般式を考慮するものであり：
【化２１】
2014524886.tif 000022
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ４、Ｔ、Ｕ、ならびにＶは、式（Ｉａ）の化合物について上記で定める通りである。
【００９９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）、および各々のサブ式に関して、以下のさらなる定義が適用され得る：
【０１００】
実施形態において、Ｒ４は、ＨまたはＣ１‐Ｃ４アルキルである。
【０１０１】
実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
【０１０２】
実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１‐Ｃ４アルキルである。
【０１０３】
実施形態において、Ｒ４は、メチルである。
【０１０４】
実施形態において、Ｒ３は、所望に応じて置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキル、または所望に応じて置換されていてよいＣ３‐Ｃ６シクロアルキルである。
【０１０５】
実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１‐Ｃ３‐アルキルである。
【０１０６】
実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、いずれもメチルである。
【０１０７】
実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ３は、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピペラジニル、またはテトラヒドロピラニルである。
【０１０８】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）、および各サブ式の化合物を提供し、式中、Ｒ４は、ＨまたはＭｅを示し、Ｒ３は、以下の基から選択され：
【表１】
2014524886.tif 000023
ここで、上述の基は、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキルから独立して選択される１から３つの置換基によってさらに置換されていてよく、またはＲ４は、Ｒ３と一緒になって３員環シクロアルキル環を形成する。
【０１０９】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、およびそのサブ式の化合物に具体的に関する実施形態では、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、シクロプロピル、または３‐８員環ヘテロ環式基である。
【０１１０】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、およびそのサブ式の化合物に具体的に関する実施形態では、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６アルキルまたはシクロプロピルである。
【０１１１】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、およびそのサブ式の化合物に具体的に関する実施形態では、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ３は、シクロプロピルである。
【０１１２】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、およびそのサブ式の化合物に具体的に関する実施形態では、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ３は、エチルである。
【０１１３】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、およびそのサブ式の化合物に具体的に関する実施形態では、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ３は、イソプロピルである。
【０１１４】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、およびそのサブ式の化合物に具体的に関する実施形態では、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ３は、メチルである。
【０１１５】
実施形態において、Ｕは、５‐６員環シクロアルキル基、５‐１２員環へテロシクリル、または５‐６員環へテロアリールであり、上記基の各々は、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または所望に応じてハロによって置換されていてよい５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい。
【０１１６】
実施形態において、Ｕは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、８‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル、トリアゾリル、およびピペリジニルから選択され、上記基の各々は、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または所望に応じてハロによって置換されていてよい５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい。
【０１１７】
実施形態において、Ｕは、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラゾリルから選択され、上記基の各々は、ＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、またはハロから選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい。
【０１１８】
実施形態において、Ｕは、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラゾリルから選択され、上記基の各々は、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｍｅ、メチル、またはＦから選択される１つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい。
【０１１９】
本発明が提供する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、およびそのサブ式の化合物に具体的に関するさらなる実施形態では、Ｕは、以下から選択される。
【表２】
2014524886.tif 000024
2014524886.tif 000025
【０１２０】
本発明が提供する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、およびそのサブ式の化合物に具体的に関するさらなる実施形態では、Ｕは、以下から選択される。
【表３】
2014524886.tif 000026
【０１２１】
実施形態において、Ｖは、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、またはＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルから選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいアリール基である。
【０１２２】
実施形態において、Ｖは、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいフェニル基である。
【０１２３】
実施形態において、Ｖは、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、またはＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルから選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいフェニル基である。
【０１２４】
実施形態において、Ｖは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＳＯ２Ｍｅから選択される１または２つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいフェニル基である。
【０１２５】
実施形態において、Ｖは、Ｆによって所望に応じて置換されていてよいフェニル基である。
【０１２６】
本発明が提供する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、およびそのサブ式の化合物に具体的に関するさらなる実施形態では、Ｖは、以下から選択され：
【表４】
2014524886.tif 000027
ここで、Ｒは、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＣＦ３、または５‐６員環へテロ芳香族基を示す。
【０１２７】
本発明が提供する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、およびそのサブ式の化合物に具体的に関するさらなる実施形態では、Ｖは、以下から選択される。
【表５】
2014524886.tif 000028
【０１２８】
本発明が提供する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、およびそのサブ式の化合物に具体的に関するさらなる実施形態では、Ｖは、以下から選択される。
【表６】
2014524886.tif 000029
【０１２９】
実施形態において、Ｔは、フェニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはジアゾリルである。
【０１３０】
実施形態において、Ｔは、フェニルである。
【０１３１】
実施形態において、Ｒ１は、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、またはシアノであり、ここで、ｍは、１である。
【０１３２】
実施形態において、Ｒ２およびＲ２’は、Ｈまたはハロである。
【０１３３】
実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたはハロであり、Ｒ２’は、Ｈである。
【０１３４】
実施形態において、Ｒ１は、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、またはシアノであり、ここで、ｍは、１であり、Ｒ２は、Ｈまたはハロであり、Ｒ２’は、Ｈである。
【０１３５】
実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、連結して、それらが結合している環Ｔと共に、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、
【化２２】
2014524886.tif 000030
【化２３】
2014524886.tif 000031
【化２４】
2014524886.tif 000032
を形成し、これらの基の各々は、１から３つのハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、または−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよい。
【０１３６】
実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、連結して、それらが結合している環Ｔと共に、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、
【化２５】
2014524886.tif 000033
【化２６】
2014524886.tif 000034
【化２７】
2014524886.tif 000035
を形成し、これらの基の各々は、１から３つの−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよい。
【０１３７】
実施形態において、Ｔは、フェニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはジアゾリルであり；Ｒ１は、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、またはシアノであり、ここで、ｍは、１であり；Ｒ２は、Ｈまたはハロであり、Ｒ２’は、Ｈであるか；または、Ｒ１およびＲ２は、連結して、それらが結合している環Ｔと共に、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、
【化２８】
2014524886.tif 000036
【化２９】
2014524886.tif 000037
【化３０】
2014524886.tif 000038
を形成し、これらの基の各々は、１から３つの−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよい。
【０１３８】
実施形態において、Ｔは、フェニルであり；Ｒ１は、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、またはハロであり、Ｒ２およびＲ２’は、Ｈであるか；または、Ｒ１およびＲ２は、連結して、それらが結合している環Ｔと共に、
【化３１】
2014524886.tif 000039
を形成し、これは、１または２つの−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよい。
【０１３９】
本発明が提供する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、およびそのサブ式の化合物に具体的に関するさらなる実施形態において、
【化３２】
2014524886.tif 000040
の基は、以下から選択される。
【表７】
2014524886.tif 000041
【０１４０】
本発明が提供する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、およびそのサブ式の化合物に具体的に関するさらなる実施形態では、
【化３３】
2014524886.tif 000042
の基は、以下から選択される。
【表８】
2014524886.tif 000043
【０１４１】
本発明が提供する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、およびそのサブ式の化合物に具体的に関するさらなる実施形態では、
【化３４】
2014524886.tif 000044
の基は、以下から選択される。
【表９】
2014524886.tif 000045
【０１４２】
実施形態において、Ｔは、フェニル環であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ２’の少なくとも１つは、分子の残りの部分に対してパラ位に存在する。
【０１４３】
実施形態において、Ｔは、フェニル環であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ２’の少なくとも１つは、分子の残りの部分に対してメタ位に存在する。
【０１４４】
実施形態において、Ｔは、フェニル環であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ２’の少なくとも１つは、分子の残りの部分に対してオルト位に存在する。
【０１４５】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）および関連する式の化合物を提供し、ここで、
ハロは、好ましくはＦ、Ｃｌ、またはＢｒを、最も好ましくはＦを示し、および／または、
３‐８員環シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルであり、および／または、
３‐８員環シクロアルキレン基は、好ましくは、シクロプロピレン、シクロブチレン、もしくはシクロペンチレンであり、および／または、
３‐８員環ヘテロ環式基は、好ましくは、１から３個の炭素原子がＯ、Ｓ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯから選択される基によって置き換えられている。３‐８員環ヘテロ環式基は、好ましくは、以下の基：
【表１０】
2014524886.tif 000046
の１つを示し、および／または、
７‐１２員環ヘテロ環式環は、好ましくは、７から１２個の炭素原子を有する二環式環を示し、ここで、２つの環は、縮合または架橋しており、およびここで、１から３個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯから選択される基によって置き換えられていてよい。７‐１２員環ヘテロ環式環は、好ましくは、以下の基：
【表１１】
2014524886.tif 000047
の１つを示し、および／または、
５‐６員環ヘテロ芳香族基は、５または６個の構成原子を有し、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する芳香族環を示す。５‐６員環ヘテロ芳香族基は、好ましくは、以下の基：
【表１２】
2014524886.tif 000048
の１つを示し、
ここで、これらの基は、上記で提供される定義に従って置換されていてよく、および／または、
Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキルは、１から６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキルを示し、ここで、１から６個のＨ原子は、ハロゲン、好ましくはＦ原子によって置き換えられている。
【０１４６】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって：
【化３５】
2014524886.tif 000049
式中、
Ｇ１は、単結合を示し、
Ｇ２は、ＣＯ基を示し、
Ｘは、単結合、フルオロまたはＣ１‐Ｃ６‐アルキルから選択される１または２つの置換基によって所望に応じて置換されていてよい１から６個の炭素原子を有するアルキレン基から選択され、
Ｙは、Ｃ３‐Ｃ８‐シクロアルキルもしくはＣ１‐Ｃ３‐アルキルによって１もしくは２回所望に応じて置換されていてよい１から６個の炭素原子を有するアルキレン基；または３‐８員環シクロアルキレン基から選択され、
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、または単結合から選択され、
Ｗは、ＳＯ、ＳＯ２、または単結合から選択され、
Ｕは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、上記基の各々は、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または所望に応じてハロによって置換されていてよい５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよく、
Ｖは、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、ＮＭｅ２、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、または５‐６員環へテロ芳香族基から選択される１から３つの置換基によって所望に応じて置換されていてよいアリール基であり、
Ｔは、フェニル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、またはピラゾリルを示し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、シアノ、または−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキルであり、
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−３‐８‐シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキルであるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、連結して、それらが結合している環Ｔと共に、７‐１２員環縮合ヘテロシクリルまたは７‐１２員環縮合シクロアルキルを形成し、および１から３つのハロ、−Ｃ１‐Ｃ６‐ハロ‐アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、１から６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル、または−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルによって所望に応じて置換されていてよく、
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキルであり、
ｍは、１、２、３、または４から、好ましくは１または２から選択され、
ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
ここで、−Ｇ２−Ｙ−Ｗは、合わせて少なくとも３原子分の長さである、
化合物、ならびにその薬理学的に許容される塩を提供するか、または、あらゆる比率での２つのエナンチオマーのエナンチオマー混合物、および／もしくはあらゆる比率でのジアステレオ異性体の混合物である。
【０１４７】
実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ３‐アルキルである。
【０１４８】
実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１‐Ｃ３‐アルキルである。
【０１４９】
実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１‐Ｃ３‐アルキルである。
【０１５０】
実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
【０１５１】
実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
【０１５２】
実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、メチルである。
【０１５３】
ある実施形態では、Ｇ１、Ｇ２、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｗ、Ｕ、Ｖ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、ｍ、およびハロは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物について上記で定める通りである。
【０１５４】
式（ＩＩ）に具体的に関する実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、メチルであり、Ｔは、フェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、すべてＨである。
【０１５５】
他の態様では、上述した本発明のキットもしくはセット、医薬組成物、方法、または使用において、式（Ｉ）の化合物の代わりに式（ＩＩ）の化合物が存在、または使用されてよい。
【０１５６】
「アルキル」とは、直鎖状または分岐鎖状であってよい一価のアルキル基を意味する。特定の実施形態では、アルキル基は、１から６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル）。特定の実施形態では、アルキル基は、１から４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１‐Ｃ４‐アルキル）。特定の実施形態では、アルキル基は、１から３個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１‐Ｃ３‐アルキル）。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソ‐プロピル、ｎ‐ブチル、イソ‐ブチル、ｎ‐ヘキシルなどが挙げられる。
【０１５７】
「アルキレン」とは、直鎖状または分岐鎖状であってよい二価のアルキル基を意味する。特定の実施形態では、アルキレン基は、１から６個の炭素原子を有する。特定の実施形態では、１から４個の炭素原子である。特定の他の実施形態では、１から３個の炭素原子である。なおさらなる実施形態では、１または２個の炭素原子である。そのようなアルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、およびプロピレン異性体（例：−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などが挙げられる。
【０１５８】
「アリール」とは、単一環（例：フェニル）または複数縮合環（例：ナフチルまたはアントリル）を有し、好ましくは、６から１４個の炭素原子を有する芳香族炭素環式基を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【０１５９】
「シクロアルキル」とは、単一環式環または複数の縮合もしくは融合環を有し、好ましくは、３から１２個の炭素原子が組み込まれた環式アルキル基を意味する。そのようなシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどの単一環構造、またはアダマンタニル、インダニル、１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレニルなどの多環構造が挙げられる。
【０１６０】
「シクロアルケニル」とは、単一環式環または複数の縮合もしくは融合環、および少なくとも１つの内部不飽和点を有し、好ましくは、３から８個の炭素原子が組み込まれた環式アルケニル基を意味する。適切なシクロアルケニル基の例としては、例えば、シクロブタ‐２‐エニル、シクロペンタ‐３‐エニル、シクロヘキサ‐４‐エニル、シクロオクタ‐３‐エニル、インデニルなどが挙げられる。
【０１６１】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【０１６２】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、芳香族性についてのヒュッケル則を満足し（すなわち、４ｎ＋２のπ電子を含有）、好ましくは、環内に２から１０個の炭素原子、および酸素、窒素、セレン、および硫黄（および、硫黄、セレン、および窒素の酸化物を含む）から選択される１から４個のヘテロ原子を有する一価の芳香族ヘテロ環式基を意味する。そのようなヘテロアリール基は、単一環（例：ピリジル、ピロリル、もしくはそのＮ‐オキシド、またはフリル）または複数の縮合環（例：インダリジニル、ベンゾイミダゾリル、クマリニル、キノリニル、イソキノリニル、またはベンゾチエニル）を有していてよい。
【０１６３】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」とは、単一環または複数の縮合もしくは融合環を有し、好ましくは、環内に１から８個の炭素原子、および窒素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２、酸素、セレン、もしくはリンから選択される１から４個のヘテロ原子を有する一価の飽和または不飽和基を意味する。１つの実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２、および酸素から選択される。
【０１６４】
ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、オキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、イソチアゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、テトラゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル、トリアゾールなどが挙げられる。
【０１６５】
「薬理学的に許容される」とは、連邦政府もしくは州政府の監督機関、または米国以外の国の対応する機関によって認可されたか、または認可に値すること、または、動物、より好ましくはヒトにおける使用について、米国薬局方、もしくはその他の一般的に認識されている薬局方に記載されていることを意味する。
【０１６６】
「薬理学的に許容される塩」とは、薬理学的に許容され、親化合物の所望される薬理活性を保持する本発明の化合物の塩を意味する。特に、そのような塩は、無機または有機の酸付加塩および塩基付加塩であってよい。具体的には、そのような塩としては：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と共に形成されるか；または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３‐（４‐ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２‐エタン‐ジスルホン酸、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４‐クロロベンゼンスルホン酸、２‐ナフタレンスルホン酸、４‐トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４‐メチルビシクロ［２．２．２］オクタ‐２‐エン‐１‐カルボン酸、グルコヘプトン酸、３‐フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ‐ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と共に形成される酸付加塩；または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンなどの金属イオンに置き換えられるか；または、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ‐メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合する場合に形成される塩が挙げられる。塩としては、さらに、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；ならびに、化合物が塩基性官能基を含有する場合は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの無毒性有機または無機酸の塩が挙げられる。
【０１６７】
「薬理学的に許容されるカチオン」の用語は、酸性官能基の許容されるカチオン性対イオンを意味する。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどで例示される。
【０１６８】
「薬理学的に許容される媒体」とは、本発明の化合物が共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはキャリアを意味する。
【０１６９】
「プロドラッグ」とは、開裂性基を有し、可溶媒分解により、または生理学的条件下にて、生体内にて薬理学的に活性である本発明の化合物となる、本発明の化合物の誘導体を含む化合物を意味する。そのような例としては、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体など、Ｎ‐アルキルモルホリンエステルなどが挙げられる。
【０１７０】
「溶媒和物」とは、通常は可溶媒分解反応により、溶媒と会合している化合物の形態を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む。従来の溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば結晶形態で作製されてよく、溶媒和または水和されていてよい。適切な溶媒和物としては、水和物などの薬理学的に許容される溶媒和物が含まれ、さらに、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方が含まれる。特定の場合では、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離することが可能である。「溶媒和物」には、溶液相である溶媒和物、および単離可能である溶媒和物の両方が包含される。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノレート、およびメタノレートが挙げられる。
【０１７１】
本発明の化合物が、不斉中心を有してよく、従って、１つ以上の立体異性体の形態として存在することができることも認識される。本発明は、従って、１つ以上の不斉中心において実質的に純粋である異性体の形態である化合物、例えば約９５％もしくは９７％ｅｅなどの約９０％ｅｅ超、または９９％ｅｅ超、ならびにラセミ混合物を含むあらゆる比率でのその混合物にも関する。従って、化合物はまた、あらゆる比率での２つのエナンチオマーの鏡像異性的に濃縮された混合物として、および／またはあらゆる比率でのジアステレオ異性体の混合物として出現してもよい。そのような異性体は、不斉合成により、例えばキラル中間体を用いて作製されてよく、または混合物が、クロマトグラフィまたは分割剤の使用を例とする従来の方法によって分割されてもよい。
【０１７２】
さらに、置換パターンに応じて、本発明の化合物は、互変異性を起こすことが可能であり得る。従って、本発明の化合物の考え得るすべての互変異性体は、本発明の範囲および趣旨に含まれる。
【０１７３】
特定の実施形態では、水素原子が水素の同位体で置き換えられてよいことは理解されるであろう。例えば、薬物動態を改善するために、ジュウテリウムを用いて代謝不安定性水素を置き換えてよい。別の選択肢として、体内分布の研究を含むがこれに限定されない診断または分析目的のために、トリチウムを化合物中に組み込んでもよい。
【０１７４】
「治療有効量」とは、疾患の治療のために対象へ投与された場合に、疾患のためのそのような治療を行うのに充分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、医師もしくはその他の臨床医が求めている対象の生物学的または医学的応答を引き起こすことになる化合物または組成物の量を含む。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに治療を受けることになる対象の年齢、体重などに応じて様々となり得る。
【０１７５】
「予防する」または「予防」とは、疾患または障害を獲得または発症するリスクを低減することを意味する（すなわち、疾患発症の前に、疾患を引き起こす剤に暴露された可能性のある、または疾患に罹患しやすい傾向にある対象において疾患の臨床的症状の少なくとも１つが発生しないようにすること。
【０１７６】
「予防法」の用語は、「予防」に関連しており、疾患を治療または治癒することではなく、防ぐことを目的とする手段または手順を意味する。
【０１７７】
いずれかの疾患または障害についての「治療する」または「治療」とは、１つの実施形態では、疾患または障害の寛解を意味する（すなわち、疾患の停止、またはその臨床的症状の少なくとも１つの出現、程度、または重篤度の低減）。別の実施形態では、「治療する」または「治療」とは、少なくとも１つの身体パラメータの寛解を意味し、それは対象によって識別できるものでなくてよい。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」とは、身体的（例：識別可能な症状の安定化）、生理学的（例：身体パラメータの安定化）、またはその両方での、疾患または障害の調節を意味する。さらなる実施形態では、「治療する」または「治療」とは、疾患の進行の遅延に関する。
【０１７８】
「本発明の化合物」、および同等の表現は、上述の（１もしくは複数の）式の化合物を包含することを意味し、この表現は、文脈から許容される場合、プロドラッグ、薬理学的に許容される塩、および水和物を例とする溶媒和物を含む。同様に、中間体への言及は、それら自体が請求されているかどうかに関わらず、文脈から許容される場合、それらの塩および溶媒和物を包含することを意味する。
【０１７９】
以下のリストの化合物について示される阻害データは、パッチクランプ評価法において、脱分極パルスの終了後に定常状態電流振幅を用いて算出したものである（生物学的プロトコル：１．電気生理学に記載）。
【０１８０】
化学に関する全般的記載
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示されるように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１、Ｘ、Ｑ、Ｔ、およびＵが上記で定める通りである式５の化合物を、Ｇ１、Ｙ、Ｗ、およびＶが上記で定める通りであり、ＬＧが適切な脱離基を示す式８の化合物と反応させることによって作製することができる。ＬＧは、好ましくは、塩素もしくは臭素が好ましいハロゲン、スルホネートを示すか、またはアミドカップリング剤の存在下におけるカルボン酸の反応によって得られる活性化酸誘導体を示す。アミドカップリング剤としては、ＥＤＣｌ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＤＣＣが挙げられる。これらは、例えばジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、室温にて用いることができる。好ましい条件下にて、二級アミン５は、室温にて、ジクロロメタン中での酸塩化物などの活性化酸との反応、もしくは室温にて、エタノール中での混合酸無水物もしくはＮ‐スクシンイミドエステルとの反応により、またはＥＤＣｌ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＤＣＣから選択されるアミドカップリング試薬の存在下、室温にて、ジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミド中での酸との反応により、式（Ｉ）の化合物へ変換される。
【０１８１】
別の選択肢として、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ２、Ｙ、Ｗ、Ｔ、およびＶが上記で定める通りである式７の化合物を、Ｇ１、Ｘ、Ｑ、Ｕが上記で定める通りであり、ＬＧが適切な脱離基を示す式９の化合物と反応させることによって合成することができる。そのＬＧ基を有するようなアルカンの例は、ハロゲン化アルキルまたはアルキルスルホネートである。式７の化合物と式９の化合物との反応は、好ましくは、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、好ましくはジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中にて実施される。この反応の温度は、室温から１００℃、好ましくは２０℃から６０℃である。所望に応じて、臭化テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムなどの相転移触媒を用いてよい。好ましい条件は、４５〜１００℃に加熱しながらアセトンまたはアセトニトリルを用いることである。
【化３６】
2014524886.tif 000050
【０１８２】
Ｒ４がＨである場合、式５の化合物は、スキーム２に従って、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＴが上記で定める通りであるケトン１を、Ｇ１、Ｘ、Ｑ、およびＵが上記で定める通りであるアミン２と反応させることによって合成することができる。この反応は、好ましくは、イミン中間体を介する還元アミノ化によって実施される。
【０１８３】
別の選択肢として、Ｇ１が単結合である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｑ、Ｔ、およびＵが上記で定める通りである式５の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、およびＴが上記で定める通りである式３の化合物を、ＱおよびＵが上記で定める通りであり、Ｘ’が、１から６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、または３から８個の炭素原子を有する環状アルキルを示し、この直鎖状、分岐鎖状、または環状アルキル中の１つの−ＣＨ２−基が、−ＣＯ−基で置き換えられている式４のアルデヒドと反応させることによって合成することができる。
【化３７】
2014524886.tif 000051
【０１８４】
スキーム２に記載の還元アミノ化反応は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、アセトキシホウ素水素化ナトリウム、および水素化ホウ素ナトリウムを含むがこれらに限定されない水素化ホウ素試薬を用いて、ジクロロメタンもしくは１，２‐ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒、またはメタノールなどのアルコール中、通常は室温にて、０．５〜１２時間、単一ポット反応にて行うことができる。
【０１８５】
反応は、２工程で行うこともできる。第一は、ｐ‐トルエンスルホン酸を含むがこれに限定されない酸、またはアンバーリスト樹脂、およびさらには、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、モレキュラーシーブ、もしくはＴｉＣｌ４などであるがこれらに限定されない脱水試薬の存在下、例えばジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、もしくはジメチルスルホキシドを溶媒として用いたイミンの形成による。この工程は、９０〜１１０℃にてトルエンを用いたディーンスターク装置中にて行ってよい。第二の工程では、イミンは、上述のように、水素化ホウ素試薬を用いて二級アミンに変換することができる。
【０１８６】
二級アミン５は、式６の化合物による一級アミン２のアルキル化、または式１０の化合物によるアミン３のアルキル化によって作製してよく、ここで、式６および１０のＬＧは、適切な脱離基を示す。そのような適切な脱離基は、塩素もしくは臭素が好ましいハロゲン、またはメシレート、トシレート、ベンジルスルホニル、モノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルスルホネートまたはトリフレートなどのパーフルオロアルキルスルホネートから好ましくは選択されるスルホネート基から選択されてよい。スキーム３に開示されるように、この反応は、好ましくは、炭酸カリウムもしくはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドから好ましくは選択される溶媒中、室温から１００℃の範囲の温度にて行われる。
【化３８】
2014524886.tif 000052
【０１８７】
式７の化合物は、スキーム４に示すように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、およびＴが上記で定める通りである式３の化合物を、Ｇ２、Ｙ、Ｗ、およびＶが上記で定める通りであり、ＬＧが上記で定める通りである式８の化合物と反応させることによって作製されてよい。
【化３９】
2014524886.tif 000053
【０１８８】
式３のアミンは、本技術分野で公知の技術を用いて、式８の化合物によりアシル化することができる。この目的のために、式８の化合物中のＬＧは、好ましくは、アミドカップリング試薬の存在下におけるＣＯＯＨ基の反応によって得られる活性化酸である。アミドカップリング試薬としては、ＥＤＣｌ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＤＣＣが挙げられる。これらは、例えばジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、室温にて用いることができる。
【０１８９】
Ｒ４がＨであるアミン３は、本技術分野にて公知である官能基変換によって作製することができる。非限定的な例をスキーム５に示す。ケトン１１を、例えばエタノール中、８０〜１００℃にて１〜２日間、ヒドロキシルアミンと縮合して、１２を得ることができ、次にこれを、例えばメタノール中、８０〜１００℃にて２〜６時間、ラネーニッケルを用いて、または例えばエタノール中、室温にて１〜１２時間、炭担持パラジウムを用いた水素化によって還元して、アミン３とすることができる。アルデヒド１３を、グリニャール試薬またはアルキルリチウムなどの金属化アルキル種により、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中、−７８℃にて１〜４時間処理して、二級アルコール１４を得ることができ、これを、例えばクロロホルムおよび硫酸中、０℃から室温にてナトリウムアジドと反応させることにより、本技術分野にて公知の技術を用いてアジド１５に変換することができる。このアジドを、例えばメタノール中、室温での炭担持パラジウムによる接触水素化によって、またはＰＰｈ３／Ｈ２Ｏ（シュタウディンガー条件）を用いることによって、アミン３へ還元することができる。例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中、室温から５０℃にて１〜４時間、ベンゾニトリル１６をグリニャール試薬またはアルキルリチウムと反応させることにより、イミン１７を得ることができ、これを、例えばメタノール中、室温での水素化ホウ素ナトリウムによって、またはジメチルホルムアミド中、室温での水素化リチウムアルミニウムによって、またはテトラヒドロフラン中、−２０℃から室温でのボラン‐ＴＨＦ複合体によって還元して、アミン３を得ることができる。
【化４０】
2014524886.tif 000054
【実施例】
【０１９０】
化学プロトコル
以下の略語は、以下で用いられる略語を意味する。
【０１９１】
ＡｃＯＨ（酢酸）、ＣＡＮ（アセトニトリル）  ＢＩＮＡＰ（２，２’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１’‐ビナフタレン）、ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）、ｂｓ（ブロードシングレット）、ｉＢｕ（イソ‐ブチル）、ｔＢｕ（ｔｅｒｔ‐ブチル）、ｔＢｕＯＫ（カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド）、ｍ‐ＣＰＢＡ（メタ‐クロロ過安息香酸）、ＣＤＩ（１，１’‐カルボニルジイミダゾール）、ｃｏｎｄ．（条件）、ＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）、ＤＢＵ（１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ‐７‐エン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡ（ジエチルアミン）、ＤＩＡＤ（ジイソブチルアゾジカルボキシレート）、ＤＩＥＡ（ジ‐イソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡ（ジメチルアセタミド）、ＤＭＡＰ（４‐ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド）、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）、ｄ（ダブレット）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ｅｑ．（当量）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ｇ（グラム）、Ｇｅｎ．（一般手順）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）、ｈｒ（時間）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ｉｎｔ．（中間体）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィ‐質量分析）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ｍｉｎ（分）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル濃度）、ｍｐ（融点）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ‐ブチルエーテル）、ＭＷ（マイクロ波）、ＮＭＭ（Ｎ‐メチルモルホリン）、ｍ（マルチプレット）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＮＢＳ（Ｎ‐ブロモスクシンイミド）、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）、ＰＤＡ（光ダイオードアレイ）、ＰＭＢ（パラ‐メトキシベンジル）、ｃＰｒ（シクロ‐プロピル）、ｉＰｒ（イソ‐プロピル）、ＰＴＬＣ（分取用薄層クロマトグラフィ）、Ｒｔ（保持時間）、ＲＴ（室温）、ＴＢＡＦ（フッ化テトラ‐ブチルアンモニウム）、ＴＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチル‐Ｏ‐（ベンゾトリアゾール‐１‐イル）ウロニウムテトラフルオロボレート）、Ｔ３Ｐ（プロパンホスホン酸無水物）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリ
フルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｔ（トリプレット）、ＰｅｔＥｔｈｅｒ（石油エーテル）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、ＴＭＳＩ（ヨウ化トリメチルシリル）、ＵＶ（紫外線）、ｉｓｏ．の＃（立体異性体の数）。
【０１９２】
本発明の化合物の命名は、アドバンストケミストリーデベロップメント社（Advanced Chemistry Development Inc.）からのプログラムＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ（７．００リリース）、製品バージョン：７．１０、作成：２００３年９月１５日、に使用されている標準に従って行った。以下に記載する実施例中に提供されるＮＭＲ、ＨＰＬＣ、およびＭＳデータの記録は、以下のようにして行う：
【０１９３】
ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ‐３００（３００  ＭＨｚ）またはＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００（３００ＭＨｚ）、重水素化溶媒の残留シグナルを内部標準として使用
ＨＰＬＣ：方法１  −  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５、カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８  ３．５μｍ  ４．６×５０ｍｍ、条件：溶媒Ａ（０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）、溶媒Ｂ（０．０５％ＴＦＡ含有ＡＣＮ）、勾配  ８分間にわたる５％Ｂから１００％Ｂ、ＰＤＡ  Ｗａｔｅｒ  ９９６によるＵＶ検出（２３０〜４００ｎｍ）
ＬＣＭＳ：方法２  −  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ  ＬＣ／ＭＳＤ、カラム  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ‐ＮＸ  Ｃ１８  ５μｍ、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＢＤ‐Ｃ８またはＬｕｎａ  ５μｍ  Ｃ８、１５０×４．６ｍｍ、移動相  ８０％  ＡＣＮ、１５％  Ｈ２Ｏ、５％  バッファー（３：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、３１５ｍｇ  ＨＣＯ２ＮＨ４、１ｍＬ  ＡｃＯＨ）、およびＭＳ検出（ＥＳＩ法）
ＵＰＬＣ：方法３  −  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ、カラム  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ、条件：溶媒Ａ（１０ｍＭ  酢酸アンモニウム水溶液＋５％  ＡＣＮ）、溶媒Ｂ（ＡＣＮ）、ＵＶ検出（ＰＤＡ、２３０〜４００ｎｍ）およびＭＳ検出（ＳＱ検出器、ポジティブおよびネガティブＥＳＩモード、コーン電圧  ３０Ｖ）．３分間にわたる５％Ｂから１００％Ｂの勾配、または３分間にわたる４０％Ｂから１００％Ｂの勾配
ＭＤ自動分取（Autoprep）：特に断りのない限り、分取用ＨＰＬＣ精製は、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム  １９×１００ｍｍまたは３０×１００ｍｍ  ５μｍを備えたＷａｔｅｒｓ製の質量分析付き自動精製（Mass-directed auto-purification）Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘを用いて実施する。ＨＰＬＣ精製はすべて、ＡＣＮ／Ｈ２ＯまたはＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ（０．１％）の勾配により実施した。
実施例化合物の分取用キラル分離：分取用ＳＦＣ／ＨＰＬＣ精製は、以下に挙げるカラムおよび条件を用いて実施した（２５０×２０ｍｍ）。
Ａ＝ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  １Ａ（３５〜４０℃、ヘプタン中の１０〜２０％  ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ、６０〜８０ｍＬ／分）
Ｂ＝ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  １Ｃ（４０℃、ヘプタン中の１５〜３０％  ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはＩＰＡ（０．１％までのＤＥＡ含有）、６０〜１００ｍＬ／分）
Ｃ＝ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ‐Ｈ（４０℃、ヘプタン中の７％  ＥｔＯＨ、６０ｍＬ／分）
Ｄ＝ＳＦＣ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤＨ（４０℃、ヘプタン中の１０〜２０％  ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ（０．１％までのＤＥＡ含有）、６０〜８０ｍＬ／分）
Ｅ＝ＨＰＬＣ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤＨ（ヘプタン中の２０％  ＩＰＡ、０．１％  ＤＥＡ含有、１０ｍＬ／分）
Ｆ＝ＨＰＬＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  １Ｃ（ヘプタン中の２０〜５０％  ＥｔＯＨまたはＩＰＡ、０．１％  ＤＥＡ含有、１０〜２０ｍＬ／分）
Ｇ＝ＨＰＣＬ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  １Ａ（ヘプタン中の１００％  ＥｔＯＨ、または２０％  ＥｔＯＨもしくはＩＰＡ、０．１％  ＤＥＡまたは０．３７％  ＤＣＭおよび０．１９％  アセトン含有、１０ｍＬ／分）
Ｈ＝ＨＰＬＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹＨ（ヘプタン中の２０％  ＩＰＡ１０ｍＬ／分）
Ｉ＝ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪＨ（３５〜４０℃、ヘプタン中の２０％  ＭｅＯＨ、６０〜８０ｍＬ／分）
Ｊ＝ＨＰＬＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹＨ（ヘプタン中の２０％  ＥｔＯＨ、０．１％  ＤＥＡ含有、１０ｍＬ／分）
【０１９４】
実施例および一般手順
一般手順
一般手順Ａ：トリアセトキシ水素化ホウ素を用いたアルデヒド／ケトンのｓｅｃ‐アミンへの還元アミノ化
無水ＤＣＥ中のアルデヒド／ケトン（１当量）およびアミン（１〜２．５当量）の溶液（約０．１Ｍ）へ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５〜３．０当量）を酢酸（２〜３当量）と共に順に、または酢酸なしで添加し、得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温にて反応完了まで攪拌した。この粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機部分を、ＮａＨＣＯ３（水性）溶液または１Ｍ  ＮａＯＨで、続いて蒸留水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮することで粗生成物が得られ、これは、精製することなく次の工程で用いるか、または、ＭＤ自動分取によって、またはヘキサンもしくはＤＣＭ中のＥｔＯＡｃもしくは／およびＭｅＯＨの増加勾配を溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、二級アミンを得た。
【０１９５】
一般手順Ｂ：ｐ‐トルエンスルホン酸およびディーンスターク装置を用いたアルデヒド／ケトンのｓｅｃ‐アミンへの還元アミノ化
トルエン中のアルデヒド／ケトン（１当量）およびアミン（１〜４当量）の溶液（２〜５Ｍ）へ、ｐ‐トルエンスルホン酸（０．１当量）を添加し、得られた混合物を、ディーンスターク条件下にて加熱して還流した。イミン中間体の形成後（ＴＬＣ／ＬＣＭＳ）、溶媒を減圧除去し、得られた残渣を、ＭｅＯＨまたはＤＣＭへ溶解した。水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下、室温にて攪拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳ）、溶媒を減圧除去し、得られた残渣を、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭで希釈し、有機部分を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）溶液または１Ｍ  ＮａＯＨで、続いて蒸留水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮することで粗生成物が得られ、これは、精製することなく次の工程で用いるか、またはＭＤ自動分取もしくはフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、二級アミンを得た。
【０１９６】
一般手順Ｃ：酸塩化物からのｔ‐アミドの作製
トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（２当量）を、無水ＤＣＭまたはＥｔ２Ｏ中のｓｅｃ‐アミン（１当量）の溶液（０．１〜０．３Ｍ）へ添加し、得られた溶液を、窒素雰囲気下、室温にて５分間攪拌した。酸塩化物（１．５〜２．５当量）を添加し、得られた混合物を、反応完了まで（ＬＣＭＳ）攪拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃまたはジエチルエーテルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（水性）溶液で、続いて蒸留水で充分に洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗物質を、ヘキサンもしくはＤＣＭ中のＥｔＯＡｃまたは／およびＭｅＯＨの増加勾配を溶出液として用いたＰＴＬＣまたはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを用いて精製した。
【０１９７】
一般手順Ｄ：酸からのｔｅｒｔ‐アミドの作製
無水ＤＣＥ中のトリエチルアミン（１〜１．５当量）含有または非含有のｓｅｃ‐アミン（１当量）および酸（１〜６当量）の溶液（０．２２〜０．２８Ｍ）へ、０℃または室温にて、窒素雰囲気下、１‐プロピルホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）（１〜４当量）を添加した。この混合物を、室温または還流下、反応完了まで（ＬＣＭＳ）攪拌した。１Ｍ  ＮａＯＨを添加することで反応を停止し、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭで抽出した。有機層を、１Ｍ  ＮａＯＨで、次に１Ｍ  ＨＣｌで順に洗浄し、ろ過し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮することで黄色オイルが得られ、これを、ＰＴＬＣおよび／またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを用いて精製するか、または精製することなく次の工程で用いるか、またはＭＤ自動分取で精製した。
【０１９８】
一般手順Ｅ：スルホンアミドの形成
無水アセトニトリル中の炭酸カリウム（２当量）の混合物（０．１〜０．４Ｍ）へ、ｓｅｃ‐アミン（１当量）および塩化スルホニル（１．５〜２．５当量）を、窒素雰囲気下にて順に添加した。得られた混合物を、反応完了まで（ＬＣＭＳ）加熱し、還流した。溶媒を減圧除去し、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（水性）溶液で、続いて蒸留水で充分に洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗物質を、ヘキサンもしくはＤＣＭ中のＥｔＯＡｃまたは／およびＭｅＯＨの増加勾配を溶出液として用いたＰＴＬＣまたはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを用いて精製した。
【０１９９】
一般手順Ｆ：アセタールの脱保護
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（１／１／０．０４）の混合物中のアセタール（１当量）の溶液（０．１〜０．５Ｍ）を、室温にて１８時間攪拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、次に、１Ｍ  ＨＣｌ、１Ｍ  ＮａＯＨ、および鹹水により順に洗浄した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮し、粗物質を、カラムクロマトグラフィによって精製するか、またはさらに精製することなく次の工程で直接用いた。
【０２００】
一般手順Ｇ：アルコールのアルデヒドへのスワーン酸化
塩化オキサリル（１．５当量）を、無水ＤＣＭ中の無水ジメチルスルホキシド（３．０当量）の溶液（０．１７〜２．０Ｍ）へ、窒素雰囲気下、−７８℃にてゆっくり添加し、３０分間攪拌した。得られた混合物へ、無水ＤＣＭに溶解したアルコール（１当量）（０．２〜０．４Ｍ）を添加し、この反応混合物を、−７８℃にて４５分間攪拌した。無水トリエチルアミン（６当量）を滴下し、反応物を、−７８℃にて３０分間、次に、室温にて３０分間攪拌した。ＤＣＭを減圧除去し、残渣をジエチルエーテルに溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（水性）溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層を、ジエチルエーテルで再度抽出した。有機層を１つにまとめ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮することで粗生成物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィで精製した。
【０２０１】
一般手順Ｈ：ｓｅｃ‐アミンのアルキル化
無水ＤＣＭ中のｓｅｃ‐アミン（１当量）の溶液（約０．１４Ｍ）へ、ＤＩＰＥＡ（１．２〜１．５当量）および塩化クロロアセチル（１．１〜１．４当量）を順に添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温にて反応完了まで攪拌した。水で反応を停止し、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機部分を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗物質を、ＰＴＬＣおよび／またはシリカゲルカラムクロマトグラフィを用いて精製した。
【０２０２】
一般手順Ｉ：ｔ‐アミドの作製
無水ＤＭＦ中のアミド（１当量）およびアミン（２〜２．５当量）の溶液（０．１１〜０．１２Ｍ）へ、Ｎａ２ＣＯ３（２〜２．５当量）およびヨウ化ナトリウム（１〜１．１当量）を順に添加し、得られた混合物を、６５℃にて一晩攪拌した。この反応混合物を、室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィを用いて精製した。
【０２０３】
一般手順Ｊ：酸塩化物の作製
塩化チオニル中の酸の懸濁液（０．４〜０．６Ｍ）を、室温にて一晩攪拌するか、または１時間還流した。過剰の塩化チオニルを、室温にて減圧除去し、微量の残りを減圧除去した。酸塩化物の透明オイルが得られ、これをさらなる精製を行わずに用いた。
または
無水ＤＣＭ中の酸およびＤＭＦ（触媒）の溶液へ、０℃にて、無水ＤＣＭ中の塩化オキサリル（３当量）の溶液を滴下した。この反応混合物を、０℃にて１時間攪拌し、その後、室温まで加温し、さらに１時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、さらなる精製を行わずに用いた。
【０２０４】
一般手順Ｋ：Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４およびＮａＢＨ３（ＣＮ）を用いたケトンのアミン．ＨＣｌによるｓｅｃ‐アミンへの還元アミノ化
ＴＨＦ中のアミン．ＨＣｌ塩（１．５当量）の懸濁液へ、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）、ケトン（１当量）、およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４を添加し、この反応混合物を、密封管中にて一晩（ＯＮ）５０℃に加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却し、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ３（ＣＮ）（２当量）の溶液を添加し、この反応混合物を一晩５０℃に加熱した。この反応混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、ＮａＯＨ（１Ｍ）で反応停止した。この二相溶液を、セライトを通してろ過し、相を分離し、その後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。１つにまとめた抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮することで粗生成物が得られ、これを、精製せずに次の工程で用いるか、または適切な溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。
【０２０５】
一般手順Ｌ：水素化ホウ素ナトリウムを用いたアルデヒド／ケトンのｓｅｃ‐アミンへの還元アミノ化
ＴＨＦ中のケトン／アルデヒド（１当量）およびアミン（１当量）の溶液（０．２Ｍ）へ、室温にてＭｇＳＯ４（２．５当量）を添加した。この反応を、ＬＣＭＳ／ＴＬＣにより、イミン形成の完了についてモニタリングした（必要に応じて６０℃まで加熱）。完了後、この反応混合物を、セライトを通してろ過し、減圧濃縮した。イミンをＭｅＯＨに取り出し（０．２Ｍ）、ＮａＢＨ４を室温にて添加した。この反応を、ＬＣＭＳ／ＴＬＣでモニタリングした。イミンの還元の完了後、この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）で希釈し、生成物をＤＣＭで抽出した（３×）。１つにまとめた抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮することで粗生成物が得られ、これを、精製せずに次の工程で用いるか、または適切な溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。
【０２０６】
一般手順Ｍ：ピリジン中での酸塩化物からのｔ‐アミドの作製
ピリジン中の酸塩化物（１．５当量）の溶液（０．２Ｍ）へ、ピリジン中のアミン（１当量）の溶液、続いてＤＭＡＰ（０．２当量）を添加した。この反応混合物を、反応完了まで（ＬＣＭＳまたはＴＬＣによる）攪拌した。この反応混合物を、減圧濃縮し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機部分を、Ｈ２Ｏ（３×）およびＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１×）で洗浄し、その後、Ｋ２ＣＯ３（２Ｍ）と共に１時間激しく攪拌した。次に、相を分離し、有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗物質を、適切な溶媒を用いたＰＴＬＣまたはシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。
【０２０７】
一般手順Ｎ：ＴＭＳＩを用いたＮ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル保護アミンの遊離
ＣＨＣｌ３中のＮ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル誘導体の溶液（０．２Ｍ）へ、室温にて、ＴＭＳＩを滴下した。この溶液を、室温にて５分間攪拌し、その後、ＭｅＯＨ、続いてＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）の数滴を滴下することで反応停止した。生成物をＤＣＭ中に抽出し（３×）、１つにまとめた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗物質を、適切な溶媒を用いたＰＴＬＣおよび／またはシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。
【０２０８】
一般手順Ｏ：ＴＦＡを用いたＮ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル保護アミンの遊離
ＤＣＭまたはＤＣＥ中のＮ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル誘導体の溶液（０．５Ｍ）へ、室温にてＴＦＡを添加し、この反応混合物を攪拌した。反応の進行を、ＴＬＣ／ＬＣＭＳによってモニタリングし、反応完了後、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を添加することで反応停止した。生成物をＤＣＭで抽出し（３×）、１つにまとめた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗物質を、精製を行わずに次の工程で用いるか、または適切な溶媒を用いたＰＴＬＣもしくはシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。
注：特に非反応性の類似体については、上記溶液に１２０℃にて５分間マイクロ波照射して、所望される生成物を得た。
【０２０９】
一般手順Ｐ：ＨＣｌを用いたＮ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル保護アミンの遊離
ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液に、Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル誘導体を溶解した。数分後、析出物が形成され、ＬＣＭＳを用いて反応の進行をモニタリングした。反応完了後、析出物を真空ろ過によって回収し、この生成物を、ＤＭＣ／Ｅｔ２Ｏから再結晶した。
【０２１０】
一般手順Ｑ：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムによるアミンおよびホルムアルデヒドの還元アミノ化を介するＮ‐メチル化
ＭｅＯＨ中のアミンの溶液（０．２Ｍ）へ、ＡｃＯＨおよびホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％）を添加した。この反応混合物を、室温にて３０分間攪拌し、その後、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３（ＣＮ）を添加した。この反応をＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、反応完了後、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で反応停止した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、１つにまとめた抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗物質を、適切な溶媒を用いたＰＴＬＣまたはシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。
【０２１１】
一般手順Ｒ：ｍ‐ＣＰＢＡを用いたピリジンＮ‐オキシド形成
ＤＣＭ中のピリジン類似体の溶液（０．１Ｍ）へ、０℃にてｍ‐ＣＰＢＡ（１．２当量）を添加し、この反応混合物を室温に加温した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳによりモニタリングし、反応完了後、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ（１Ｍ、３×）、鹹水（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物を、適切な溶媒を用いたｐＴＬＣまたはシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。
【０２１２】
一般手順Ｓ：ＣＨ３ＣＯ２ＮＨ４およびＮａＢＨ３（ＣＮ）を用いたアミン形成
ＭｅＯＨ中のケトン類似体の溶液（０．１Ｍ）へ、酢酸アンモニウム（１０当量）およびＮａＢＨ３（ＣＮ）（４当量）を添加した。この反応混合物を還流下にて１８時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、粗残渣を、１Ｍ  ＮａＯＨとＥｔＯＡｃとに分配した。層を分離し、水性部分をさらにＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。抽出物を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を、適切な溶媒を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。
【０２１３】
一般手順Ｔ：６‐ブロモピリジンの６‐アルキルスルホンへの変換
工程ｉ）ミネラルオイル中６０％ＮａＨ（１．２当量）の乾燥ＤＭＦ中の懸濁液（０．１Ｍ）へ、Ｎ２下、室温にて適切なチオール（１．２当量）を滴下した。この温度にて１０分間攪拌した後、乾燥ＤＭＦ中の６‐ブロモピリジン類似体の溶液（０．１Ｍ）を滴下し、この反応物を６０℃に加熱した。反応をＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、反応完了後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、１つにまとめた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗物質を、適切な溶媒を用いたＰＴＬＣまたはシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、チオピリジン中間体を得た。
【０２１４】
工程ｉｉ）チオピリジン中間体の乾燥ＤＣＭ中の溶液（０．１Ｍ）へ、Ｎ２下、０℃にてｍ‐ＣＰＢＡ（２当量）を少しずつ添加した。反応をＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、反応完了後、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、１つにまとめた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗物質を、適切な溶媒を用いたＰＴＬＣまたはシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。
【０２１５】
一般手順Ｕ：ＨＡＴＵを用いたｔ‐アミドの作製
酸（１．０５当量）およびＤＩＰＥＡ（２．１当量）の無水ＤＭＦ（酸２００ｍｇあたり８ｍＬ）中の溶液へ、窒素雰囲気下、０℃にてＨＡＴＵ（１．１当量）を、続いてアミン（１当量）を添加した。この混合物を、この温度にて３時間攪拌し、次に、周囲温度とし、１６時間攪拌した。反応完了後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水×１、飽和ＮａＨＣＯ３×１、および鹹水×１で抽出し、１つにまとめた有機部分を次に乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮し、ＤＣＭ中の５％  ジエチルエーテルで溶出するカラムクロマトグラフィによって精製した。
【０２１６】
一般手順Ｙ：シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いたアルデヒド／ケトンのｓｅｃ‐アミンへの還元アミノ化
ＤＣＥ中のケトン／アルデヒド（１当量）およびアミン（０．９当量）の溶液（０．２Ｍ）へ、室温にて、ＭｅＯＨ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４当量）の溶液（０．８Ｍ）を２時間以内に３回に分けて添加し、この反応混合物を、一晩室温にて攪拌した。炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）を添加することで反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗物質を、１／１  ＤＣＭ／ジエチルエーテル混合物中の１０％  ＭｅＯＨを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。
【０２１７】
一般手順ＡＤ：アセトンによる改変還元アミノ化
アミン（１当量）の無水ＴＨＦ（アミン１００ｍｇあたり１ｍＬ）中の溶液へ、アセトン（４当量）を、続いてＴｉ（ＯＰｒｉ）４（１．４当量）を添加し、容器を密封し、４０℃に２時間加熱した。この時間の後、窒素気流下にて揮発分を除去し、メタノール（アミン２００ｍｇあたり１ｍＬ）をこの残渣に添加した。これに、アセトン（１当量）を、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（２当量）を添加し、容器を密封し、４０℃に２時間加熱した。反応完了後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、最小限の飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止し、次に、この混合物を、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次に、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１×抽出し、有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、粗物質のまま用いた。
【０２１８】
中間体ａ：
１‐シクロプロピル‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）メタナミン
【化４１】
2014524886.tif 000055
シクロプロピル‐４‐メトキシフェニルケトン（１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）および２‐（アミノメチル）ピリジン（１．１８ｍＬ、１１．３５ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａに従って反応させて、表題の化合物を淡黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６‐８．５５（ｍ，１Ｈ），７．６３‐７．５７（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３‐７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９‐７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９１‐６．８７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８１‐３．６８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｂｓ，１Ｈ），１．１９‐１．１６（ｍ，１Ｈ），０．６６‐０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４３‐０．２７（ｍ，２Ｈ），０．２１‐０．１４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１９】
中間体ｂ：
１‐シクロプロピル‐１‐（４‐クロロフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）メタナミン
【化４２】
2014524886.tif 000056
４‐クロロフェニルシクロプロピルケトン（５００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）および２‐（アミノメチル）ピリジン（１．１５１ｍＬ、１１．１７ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｂに従って反応させて、表題の化合物を淡黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｍ，１Ｈ），７．６３‐７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３５‐７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１７‐７．１２（ｍ，２Ｈ），３．７９‐３．６６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），１．１４‐１．０５（ｍ，１Ｈ），０．６７‐０．５９（ｍ，１Ｈ），０．４３‐０．２９（ｍ，２Ｈ），０．２２‐０．１５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）  ｍ／ｚ  ２７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２０】
中間体ｃ：１‐シクロプロピル‐１‐（４‐クロロフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）メタナミンのエナンチオマーＡ
【化４３】
2014524886.tif 000057
４‐クロロフェニル（シクロプロピル）メタナミンのエナンチオマーＡ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹＨ  ２５０×２０ｍｍカラム（ダイセル）（溶出液  ＥｔＯＨ  ＤＥＡ  ０．１体積／体積％、流速  １０ｍＬ  分、４２７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を用いた分取用ＨＰＬＣにより４‐クロロフェニル（シクロプロピル）メタナミンのラセミ体から精製）、およびピリジン‐２‐カルボキシアルデヒド（２０１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａに従って反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た（４３３ｍｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３‐７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３５‐７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１７‐７．１２（ｍ，２Ｈ），３．７７‐３．６６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｂｓ，１Ｈ），１．１３‐１．０３（ｍ，１Ｈ），０．６７‐０．５８（ｍ，１Ｈ），０．４３‐０．２８（ｍ，２Ｈ），０．２１‐０．１４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２１】
中間体ｄ：１‐シクロプロピル‐１‐（４‐クロロフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）メタナミンのエナンチオマーＢ
【化４４】
2014524886.tif 000058
４‐クロロフェニル（シクロプロピル）メタナミンのエナンチオマーＢ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹＨ  ２５０×２０ｍｍカラム（ダイセル）（溶出液  ＥｔＯＨ  ＤＥＡ  ０．１体積／体積％、流速  １０ｍＬ  分、４１９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を用いた分取用ＨＰＬＣにより４‐クロロフェニル（シクロプロピル）メタナミンのラセミ体から精製）、およびピリジン‐２‐カルボキシアルデヒド（２０１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａに従って反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た（４９９ｍｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３‐７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３５‐７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１７‐７．１２（ｍ，２Ｈ），３．７７‐３．６６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｂｓ，１Ｈ），１．１３‐１．０３（ｍ，１Ｈ），０．６７‐０．５８（ｍ，１Ｈ），０．４３‐０．２８（ｍ，２Ｈ），０．２１‐０．１４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２２】
中間体ｉ：
１‐シクロペンチル‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）メタナミン
【化４５】
2014524886.tif 000059
シクロペンチル（４‐フルオロフェニル）メタナミン塩酸塩（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および２‐ピリジンカルボキシアルデヒド（９３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａに従って（しかし、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を、アルデヒドの添加前にアミン塩酸塩と共に１０分間攪拌した）反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た（２５１ｍｇ、定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５８‐８．５６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３‐７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７‐６．９９（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８‐１．２２（ｍ，８Ｈ），１．１０‐１．０１（ｍ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ２．７２分（純度：９５．１％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ２８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２３】
中間体ｌ：
１‐（２‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐１‐ベンゾフラン‐５‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）プロパン‐１‐アミン
【化４６】
2014524886.tif 000060
１‐（２‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐ベンゾフラン‐５‐イル）‐プロピルアミン（１７８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および２‐ピリジンカルボキシアルデヒド（１００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａに従って反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た（１９０ｍｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ８．４６‐８．４４（ｍ，１Ｈ），７．７５‐７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４０‐７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３‐７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９８‐６．９６（ｍ，１Ｈ），６．６５‐６．６２（ｍ，１Ｈ），４．９３‐４．８２（ｍ，１Ｈ），３．６３‐３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３０‐３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８０‐２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６４‐２．５２（ｍ，１Ｈ），１．７４‐１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５５‐１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３９‐１．３７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７７‐０．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ７．７６分（純度：９９．４％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ２８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２４】
中間体ｖ：
１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐Ｎ‐［２‐（３，６‐ジメチルピラジン‐２‐イルオキシ）エチル］エタナミン
【化４７】
2014524886.tif 000061
１‐インダン‐５‐イル‐エチルアミン（１０７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および中間体ｍｍ（１１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａに従って反応させて、表題の化合物を透明オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２０‐７．０７（ｍ，３Ｈ），４．４４‐７．３２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６‐２．８２（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１２‐２．０２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）  ｍ／ｚ  ３１２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２５】
中間体ｘ：
１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐Ｎ‐［２‐（６‐クロロピリジン‐２‐イルオキシ）エチル］エタナミン
【化４８】
2014524886.tif 000062
５‐アセチルインダン（１０６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および中間体ｋｋを、一般手順Ａによる記載の通りに反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１‐７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３‐４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４‐２．７９（ｍ，６Ｈ），２．１２‐２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）  ｍ／ｚ  ３１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２６】
中間体ｙ：
１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐Ｎ‐［２‐（ピリジン‐２‐イルオキシ）エチル］エタナミン
【化４９】
2014524886.tif 000063
５‐アセチルインダン（２１４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および２‐（ピリジン‐２‐イルオキシ）エタナミン（Tetrahedron 1988, 44(1), 91-100に概説される手順に従って作製）（４４８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａによる記載の通りに反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た（２７５ｍｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１４‐８．１２（ｍ，１Ｈ），７．５８‐７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２２‐７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８７‐６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７５‐６．７２（ｍ，１Ｈ），４．４３‐４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５‐２．８０（ｍ，６Ｈ），２．１２‐２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）  ｍ／ｚ  ２８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２７】
中間体ｂｂ：
１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐Ｎ‐［２‐（６‐メチルピリジン‐２‐イルオキシ）エチル］エタナミン
【化５０】
2014524886.tif 000064
５‐アセチルインダン（２１４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および２‐［（６‐メチルピリジン‐２‐イル）オキシ］エタナミン（米国特許第３５３５３２８（Ａ）号に概説される手順に従って作製、７６１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａによる記載の通りに反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２‐７．０８（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１‐４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４‐２．７９（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１２‐２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）  ｍ／ｚ  ２９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２８】
中間体ｃｃ：
１‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ベンゾキサチオール‐５‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）エタナミン
【化５１】
2014524886.tif 000065
１‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ベンゾキサチオール‐５‐イル）エタノン（Journal of Heterocyclic Chemistry, 1984, 21(2), 573-6および1982, 19(1), 135-9に概説される手順に従って作製）（１２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２‐（アミノメチル）ピリジン（２６２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、およびｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｂに従って反応させて、表題の化合物を淡黄色オイルとして得た（１５６ｍｇ，８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１‐７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２‐３．７１（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８４（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ２．８４分（純度：９８．６％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ３０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２９】
中間体ｄｄ：（１Ｓ）‐１‐（２‐メトキシフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）エタナミン
【化５２】
2014524886.tif 000066
２‐ピリジンカルボキシアルデヒド（２００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）‐２‐メトキシ‐α‐メチルベンジルアミン（２８２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａに従って反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た（３６８ｍｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６‐７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ２．１１分（純度：９９．１％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ２４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３０】
中間体ｅｅ：（１Ｒ）‐１‐（２‐メトキシフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）エタナミン
【化５３】
2014524886.tif 000067
２‐ピリジンカルボキシアルデヒド（２００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）‐２‐メトキシ‐α‐メチルベンジルアミン（２８２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａに従って反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た（３６８ｍｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６‐７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ２．０５分（純度：９８．８％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ２４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３１】
中間体ｆｆ：１‐［２‐（メトキシメチル）フェニル］‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）エタナミン
【化５４】
2014524886.tif 000068
１‐［２‐（メトキシメチル）フェニル］エタノン（Journal of Organic Chemistry, 1970, 35(8), 2532-8に概説される手順に従って作製）（２０５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２‐（アミノメチル）ピリジン（１３５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、およびｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｂに従って反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た（２７６ｍｇ，８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５８‐８．５２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．６１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８，１Ｈ），７．３９‐７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．２，３．１，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ２．３４分（純度：９６．２％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ２５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３２】
中間体ｇｇ：１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）エタナミン
【化５５】
2014524886.tif 000069
５‐アセチルインダン（１．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）および２‐（アミノメチル）ピリジン（６３９μＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｂに従って反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ８．４７‐８．４５（ｍ，１Ｈ），７．７６‐７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４１‐７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２４‐７．０６（ｍ，４Ｈ），３．７１‐３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．８５‐２．７９（ｍ，４Ｈ），２．０２‐１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ２．３９分（純度：９１．７％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３３】
中間体ｈｈ：３‐（４‐フルオロフェニル）ブタナール
【化５６】
2014524886.tif 000070
３‐（４‐フルオロフェニル）ブタン‐１‐オール（２．０１ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１．６０ｍＬ、１８．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２．６０ｍＬ、３６．６１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１０．００ｍＬ、７４．４６ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｇに従って反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た（１．６９ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．６９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１‐７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０２‐６．９５（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７‐２．６０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２３４】
中間体ｋｋ：２‐［（６‐クロロピリジン‐２‐イル）オキシ］エタナミン
【化５７】
2014524886.tif 000071
無水１，４‐ジオキサン（２０ｍＬ）中のエタノールアミン（１．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にて、ＮａＨ（オイル中６０％）（６５５ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を、３０分間加熱して還流し（１００℃）、次に室温まで冷却し、２，６‐ジクロロピリジン（２．４２３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を続いて添加した。この反応混合物を、再度３時間加熱して還流し（１００℃）、次に室温まで冷却し、水で反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮することで、粗２‐［（６‐クロロピリジン‐２‐イル）オキシ］エタナミンが得られ、これを、フラッシュクロマトグラフィにより、まず１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して残留する２，６‐ジクロロピリジンを除去し、次に１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出することで精製して、純粋２‐［（６‐クロロピリジン‐２‐イル）オキシ］エタナミンを淡黄色オイルとして得た（１．８４６ｇ、収率６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｂｒｓ，２Ｈ）
【０２３５】
中間体ｌｌ：２‐［（３，６‐ジメチルピラジン‐２‐イル）オキシ］エタノール
【化５８】
2014524886.tif 000072
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチレングリコール（１．００ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にて、ＮａＨ（オイル中６０％）（２２２ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を５分間攪拌し、その後３‐クロロ‐２，５‐ジメチルピラジン（５７４ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２０時間５０℃に加熱し、次に室温まで冷却し、水で反応停止し、抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。粗物質を、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を淡黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），４．５０‐４．４７（ｍ，２Ｈ），３．９８‐３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）  ｍ／ｚ  １６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３６】
中間体ｍｍ：［（３，６‐ジメチルピラジン‐２‐イル）オキシ］アセトアルデヒド
【化５９】
2014524886.tif 000073
中間体ｌｌ（１５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｇに従って反応させ、この粗アルデヒドを、さらなる精製を行わずにそのまま用いた。ＬＣＭＳ（方法２）  ｍ／ｚ  １６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３７】
中間体ｎｎ：塩化３‐（４‐フルオロフェニル）ブタノイル
【化６０】
2014524886.tif 000074
３‐（４‐フルオロフェニル）ブタン酸（２ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２０ｍＬ）を、一般手順Ｊに従って反応させることで、表題の化合物が透明オイルとして得られ（定量的変換）、これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０２３８】
中間体ｑｑ：塩化２‐（４‐フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル
【化６１】
2014524886.tif 000075
２‐（４‐フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（２ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２０ｍＬ）を、一般手順Ｊに従って反応させることで、表題の化合物が透明オイルとして得られ、これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０２３９】
中間体ｕｕ：シクロプロピル（２，２‐ジメチル‐１，３‐ベンゾキサチオール‐５‐イル）メタノン
【化６２】
2014524886.tif 000076
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の塩化シクロプロパンカルボニル（２．６ｇ、２５．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素雰囲気下、−１０℃にて、ＡｌＣｌ３（１．７ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、この混合物を、均質となるまで攪拌した。次に、この溶液を、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，２‐ジメチル‐１，３‐ベンゾキサチオール（Journal of Heterocyclic Chemistry, 1984, 21 (2), 573-6および1982, 19(1), 135-9に概説される手順に従って作製）（２．１ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、−１０℃にて添加した。−１０℃にて３０分間攪拌後、この混合物を５Ｍ  ＮａＯＨへ注ぎ入れた。水相をＤＣＭで２回抽出した。１つにまとめた有機部分を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して、オイルを得た。このオイルを、ｎ‐ヘプタン中の５％から２０％  ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を白色固体として得た（５４２ｍｇ、１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０‐２．５３（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｓ，６Ｈ），１．２２‐１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０２‐０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ４．１５分（純度：８６．９％）
【０２４０】
中間体ｖｖ：
シクロプロピル（２，２‐ジメチル‐３，３‐ジオキシド‐１，３‐ベンゾキサチオール‐５‐イル）メタノン
【化６３】
2014524886.tif 000077
氷ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体ｕｕ（５４２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にて、Ｈ２Ｏ２（２．６２ｍＬ、２３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて３０分間攪拌後、Ｈ２Ｏ２（５．２ｍＬ、４６．２６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、室温にて１８時間攪拌した。ＤＣＭを添加し、有機相を、水、１Ｎ  ＮａＯＨ、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して、表題の化合物を白色固体として得た（６２５ｍｇ、定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３０‐２．２２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），０．９５‐０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７８‐０．７２（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ（マックスプロット）  ９３．７％；Ｒｔ  ３．４０分．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ２６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４１】
中間体ｗｗ：
（Ｅ）‐シクロプロピル（２，２‐ジメチル‐３，３‐ジオキシド‐１，３‐ベンゾキサチオール‐５‐イル）メタノン  オキシム
【化６４】
2014524886.tif 000078
ヒドロキシルアミン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体ｖｖ（６２５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃にて２日間加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却し、水を添加し、この混合物を、ＤＣＭで４回抽出した。１つにまとめた有機物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。ｎ‐ヘプタンを添加して固体を研和し、超音波処理し、ろ過して、表題の化合物を白色固体として得た（５７８ｍｇ、８８％）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ２８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４２】
中間体ｘｘ：
１‐シクロプロピル‐１‐（２，２‐ジメチル‐３，３‐ジオキシド‐１，３‐ベンゾキサチオール‐５‐イル）メタナミン
【化６５】
2014524886.tif 000079
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体ｗｗ（５７８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ‐Ｃｕｂｅ（登録商標）（タレスナノ（Thalesnano））中、ラネーニッケル、１ｍＬ／分、６０バールにより、再循環条件下、９０℃にて３時間水素化した。次に、この混合物を、減圧濃縮し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の１．２５Ｎ）への暴露後、表題の化合物をＨＣｌ塩（白色固体）として単離した（３８０ｍｇ、６１％）。ＨＰＬＣ（マックスプロット）  ９０．５％；Ｒｔ  ３．４０分．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ２５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４３】
中間体ｙｙ：１‐シクロプロピル‐１‐（２，２‐ジメチル‐３，３‐ジオキシド‐１，３‐ベンゾキサチオール‐５‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）メタナミン
【化６６】
2014524886.tif 000080
中間体ｘｘ（１９５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および２‐ピリジンカルボキシアルデヒド（６９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａに従って（しかし、トリエチルアミン（０．０８９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、アルデヒドの添加前にアミン塩酸塩と共に１０分間攪拌した）反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た（１８０ｍｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５７‐８．５５（ｍ，１Ｈ），７．７９‐７．６２（ｍ，３Ｈ），７．１９‐６．９９（ｍ，３Ｈ），３．８９‐３．７０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），０．７５‐０．１７（ｍ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ２．２６分（純度：８６．３％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ３５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４４】
中間体ｚｚ：１‐（４‐メチル‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）エタナミン
【化６７】
2014524886.tif 000081
１‐（４‐メチル‐４Ｈ‐［１，２，４］トリアゾール‐３‐イル）‐エチルアミン二塩酸塩（１４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および２‐ピリジンカルボキシアルデヒド（８３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａに従って反応させて、表題の化合物をオイルとして得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ２１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４５】
中間体ａａａ：１‐（３‐エチル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）エタナミン
【化６８】
2014524886.tif 000082
１‐（３‐エチル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）エタナミン（１８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および２‐ピリジンカルボキシアルデヒド（８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａに従って反応させて、表題の化合物をオイルとして得た（８７ｍｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ８．５６‐８．５４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０‐７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９‐７．１５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００‐３．８８（ｍ，２Ｈ），３．１０‐２．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４６】
中間体ａｂ：１‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐［２‐（４‐フルオロピペリジン‐１‐イル）エチル］‐２‐メチルプロパン‐１‐アミンのエナンチオマーＡ
【化６９】
2014524886.tif 000083
工程１：２‐クロロ‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐メチルプロピル］アセタミド
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体ｂｋ（０．５０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にて、ＤＩＰＥＡ（６１０μＬ、１２９ｍｍｏｌ）を、続いて塩化クロロアセチル（２８０μＬ、１１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応の進行を、ＬＣＭＳおよびＴＬＣでモニタリングし、反応完了後、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（１／２飽和水溶液、２×）および鹹水（１×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０．２４）で精製して、示した中間体を白色固体として得た（９４％、６８３ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法２）  ｍ／ｚ  ２４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４７】
工程２：Ｎ‐［（１Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐メチルプロピル］‐２‐（４‐フルオロピペリジン‐１‐イル）アセタミド
無水ＤＭＦ中のアミド（３３２ｍｇ、２４３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（６２０ｍｇ、１５０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２９６ｍｇ、１０６ｍｍｏｌ）、および４‐フルオロピペリジン．ＨＣｌ（３８５ｍｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２でフラッシングし、栓を取り付け、一晩６０℃に加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（１／２飽和水溶液、３×）および鹹水（１×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０．３４）で精製して、示した中間体を黄色オイルとして得た（９７％、４０８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法２）  ｍ／ｚ  ３１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４８】
工程３：１‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐［２‐（４‐フルオロピペリジン‐１‐イル）エチル］‐２‐メチルプロパン‐１‐アミンのエナンチオマーＡ
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアミド（３８９ｍｇ、３１０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、ＬｉＡｌＨ４（１３３ｍｇ、３５１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５０℃まで加温した。反応の進行をＬＣＭＳでモニタリングし、反応完了後、０℃に冷却することで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＫ酒石酸塩（１Ｍ）溶液をゆっくり添加した。灰色固体が形成し、この反応混合物を３日間とし、その間に固体が溶解した。生成物をＥｔＯＡｃへ抽出し（３×）、プールした抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（４％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．２４）で精製して、表題の化合物を黄色オイルとして得た（８２％、４０８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法２）  ｍ／ｚ  ２９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４９】
中間体ａｃ：シクロプロピル‐（３‐エタンスルホニル‐フェニル）‐メチル］‐（２，２‐ジフルオロ‐２‐ピリジン‐２‐イル‐エチル）‐アミン
【化７０】
2014524886.tif 000084
テトラエチルオルトチタネート（２．８４ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を、室温にて、無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のシクロプロピル［３‐（エチルスルホニル）フェニル］メタノン（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）および２，２‐ジフルオロ‐２‐ピリジン‐２‐イル‐エチルアミンベンゼンスルホネート（３．１８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。得られた混合物を、還流下にて２時間加熱し、次に室温まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（９５２ｍｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、反応完了まで室温にて攪拌した。この反応混合物を、激しく攪拌しながらＭｅＯＨ（２０ｍＬ）へ注ぎ入れ、次に、得られた懸濁液をろ過し、ＭＴＢＥでリンスした。ＮａＯＨの１Ｎ  水溶液（１００ｍＬ）を、激しく攪拌しながらろ液に添加し、析出物をろ過によって除去した。得られた二相のろ液を分離し、水層をＭＴＢＥで抽出した。１つにまとめた有機層を、水および鹹水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１）による精製後、表題の化合物を無色オイルとして得た（７９０ｍｇ、２５％）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（マックスプロット）  ９０．３％；Ｒｔ  １．５４分；（ＭＳ＋）  ３８１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５０】
中間体ａｄ：Ｎ‐［（４‐クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］‐８‐メチル‐８‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐アミン
【化７１】
2014524886.tif 000085
無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４‐クロロベンズアルデヒド（４００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）および８‐メチル‐８‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐アミン（４１３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液へ、硫酸マグネシウム（６８５ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を、室温にて４時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、イミン中間体を薄褐色オイルとして得た（７４８ｍｇ）。臭化シクロプロピル（５．６９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、−７８℃にて乾燥ジエチルエーテル（６ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ‐ＢｕＬｉで処理した。１０分後、冷却を除去し、この混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物を再度−７８℃に冷却し、乾燥ジエチルエーテル（４ｍＬ）中のイミン中間体の溶液をゆっくり添加した。冷却を除去し、反応物を室温にて２４時間攪拌した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機部分を、塩化アンモニウム（水性）溶液で、続いて鹹水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮することで、表題の化合物が得られ（８００ｍｇ）、これを精製することなく次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９‐７．２１（ｍ，４Ｈ），３．０８‐３．０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７‐２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０３‐１．３８（ｍ，９Ｈ），１．０２‐０．８８（ｍ，１Ｈ），０．６３‐０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４３‐０．３３（ｍ，１Ｈ），０．３２‐０．１８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５１】
中間体ａｅ：１‐（４‐エタンスルホニル‐フェニル）‐プロピルアミン
【化７２】
2014524886.tif 000086
工程１：１‐（４‐エチルスルファニル‐フェニル）‐プロパン‐１‐オン
塩化アルミニウム（８．７８ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）を、５℃に冷却した無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の塩化プロピオニル（４．８６ｍＬ、５５．７ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。得られた溶液を、５℃にて１５分間攪拌し、次に、−１０℃に冷却した無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の（エチルチオ）ベンゼンの溶液へ、５分以上かけて滴下した。−１０℃にて１．５時間後、この反応混合物を、５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）および粉砕した氷の混合物へ注ぎいれ、次にＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液および鹹水で洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮することで、緑色がかった固体として表題の化合物が得られ（８．７ｇ、８８％）、これをさらなる精製を行わずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ７．９４‐７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４５‐７．３４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（マックスプロット）  １００％；Ｒｔ  １．７８分；（ＭＳ＋）  １９５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５２】
工程２：１‐（４‐エタンスルホニル‐フェニル）‐プロパン‐１‐オン
水（１６０ｍＬ）に中のオキソン一過硫酸塩（５８．８ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中の１‐（４‐エチルスルファニル‐フェニル）‐プロパン‐１‐オン（８．７ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の溶液へ５分間かけて添加した。得られた混合物を、室温にて４時間激しく攪拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、水（２００ｍＬ）および鹹水（２００ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、８．８６ｇのオフホワイト色固体を得た。この固体をＥｔ２Ｏで研和し、次にろ取し、減圧乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た（７．８ｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．２９‐８．１１（ｍ，２Ｈ），８．１１‐７．９５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１９‐１．０１（ｍ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ（マックスプロット）  ９９．７％；Ｒｔ  ２．９０分．ＵＰＬＣ／ＭＳ（マックスプロット）  １００％；Ｒｔ  １．０９分；（ＭＳ＋）  ２４４．３（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０２５３】
工程３：アリル‐［１‐（４‐エタンスルホニル‐フェニル）‐プロピル］‐アミン
１‐（４‐エタンスルホニル‐フェニル）‐プロパン‐１‐オン（５．８０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびアリルアミン（３．８５ｍＬ、５１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中にて調製し、次にテトラエチルオルトチタネート（８．６ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃にて２時間加熱し、次に室温にて１５時間攪拌した。この反応混合物を５℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．９４ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）を５分以上かけて少しずつ添加した。得られた混合物を２時間攪拌することで温度を室温まで加温し、次にＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を、１５分間かけて滴下した。この混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した（２×５０ｍＬ）。水層を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＭＴＢＥで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮することで、表題の化合物が無色オイルとして得られ（３．６７ｇ、５４％）、さらなる精製を行わずに用いた。ＵＰＬＣ／ＭＳ（マックスプロット）  ９８．３％；Ｒｔ  １．１１分；（ＭＳ＋）  ２６８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５４】
工程４：１‐（４‐エタンスルホニル‐フェニル）‐プロピルアミン
ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３８７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および１，４‐ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（２８７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中にて調製し、室温にて１５分間攪拌した。この予備形成触媒およびチオサリチル酸（２．２８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアリル‐［１‐（４‐エタンスルホニル‐フェニル）‐プロピル］‐アミン（３．６０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。得られた混合物を、反応完了まで６０℃にて３時間攪拌した。この反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、次にＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を１つにまとめ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、２．５５ｇの黄色オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ＴＨＦ）による精製の後、表題の化合物のラセミ体を淡黄色オイルとして得た（２．１ｇ、６９％）。エナンチオマーの分離に関しては、表１を参照されたい。
【０２５５】
中間体ａｆ：１‐（４‐メタンスルホニル‐フェニル）‐プロピルアミン
【化７３】
2014524886.tif 000087
表題の化合物を、工程１において（メチルチオ）ベンゼンから出発した以外は、中間体ａｅについて記載の手順（工程１から４）に従って作製した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ＴＨＦ）による精製の後、表題の化合物のラセミ体を淡黄色オイルとして得た（３．６５ｇ）。エナンチオマーの分離に関しては、表１を参照されたい。
【０２５６】
中間体ａｇ：ｔｅｒｔ‐ブチル３‐［アミノ（４‐フルオロフェニル）メチル］アゼチジン‐１‐カルボキシレート
【化７４】
2014524886.tif 000088
工程１：ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（４‐フルオロベンゾイル）アゼチジン‐１‐カルボキシレート
乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の１‐ブロモ‐４‐フルオロベンゼン（２０ｇ、０．０９８４ｍｏｌ）の溶液へ、ｎ‐ブチルリチウム（７６．８ｍＬ、０．１２２９ｍｏｌ、１．６Ｍ  ヘキサン溶液）を、窒素下、−７８℃にて滴下し、この温度にて１時間攪拌した。この反応混合物へ、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル３‐｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン‐１‐カルボキシレート（２０ｇ、０．０８１９ｍｏｌ）を−７８℃にて添加した。この反応混合物を、−７８℃にて１時間攪拌した。この反応混合物を、氷で反応停止し、酢酸エチルで抽出し（２×１００ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲル（６０‐１２０メッシュ）を用い、石油エーテルおよび酢酸エチル（８０：２０）を溶出液として用いたカラムクロマトグラフィによって精製して、表題の化合物を淡褐色液体として得た（２３ｇ、９５％）。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル：（５／５）、Ｒｆ＝０．６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ７．９８‐７．９４（ｍ，２Ｈ），７．３９‐７．３４（ｍ，２Ｈ），４．４１‐４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）
【０２５７】
工程２：ｔｅｒｔ‐ブチル３‐［（Ｅ）‐（４‐フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］アゼチジン‐１‐カルボキシレート
メタノール（１２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ‐ブチル３‐（４‐フルオロベンゾイル）アゼチジン‐１‐カルボキシレート（１４ｇ、０．０５０１ｍｏｌ）の溶液へ、酢酸ナトリウム（１０．２ｇ、０．１２５３ｍｏｌ）を、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（６．９ｇ、０．１００２ｍｏｌ）を室温にて添加した。この反応混合物を、室温にて１２時間攪拌した。反応の完了後、この反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０％、１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、鹹水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗物質を、石油エーテルおよび酢酸エチル（５０：５０）を溶出液として用いたカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を白色固体として得た（１３ｇ、８８％）。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル：（７／３）、Ｒｆ＝０．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ１１．３８（ｓ，１Ｈ），７．４１‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５‐７．２０（ｍ，２Ｈ），４．１２‐４．０８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４‐３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８２‐３．７６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
【０２５８】
工程３：ｔｅｒｔ‐ブチル３‐［アミノ（４‐フルオロフェニル）メチル］アゼチジン‐１‐カルボキシレート
メタノール（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル３‐［（Ｅ）‐（４‐フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］アゼチジン‐１‐カルボキシレート（１２ｇ、０．０４０７ｍｏｌ）の溶液へ、炭素担持パラジウム（１０％、３．６ｇ）を添加した。この反応混合物を、２０Ｋｇの水素圧下、室温にて１２時間水素化した。この反応混合物をろ過して触媒を除去し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を、酸‐塩基処理［残渣をクエン酸水溶液（１０％、５０ｍＬ）に取り出し、酢酸エチルで洗浄した（２×１００ｍＬ）。分離した水層を、炭酸水素ナトリウムの水溶液（１０％、４０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。ＤＣＭ層を鹹水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発させた］によって精製して、表題の化合物を白色固体として得た（８．５ｇ、７４％）。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル：（１／１）、Ｒｆ＝０．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ７．３９‐７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１２‐７．０８（ｍ，２Ｈ），３．８７‐３．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１‐３．７９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．４６‐３．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７‐２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ）１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：１８１［Ｍ‐１００］＋
【０２５９】
中間体ａｈ：ｔｅｒｔ‐ブチル３‐｛アミノ［４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アゼチジン
【化７５】
2014524886.tif 000089
工程１：３‐（４‐ベンジルオキシ‐ベンゾイル）‐アゼチジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル
乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１‐（ベンジルオキシ）‐４‐ブロモベンゼン（３２．３ｇ、０．１２ｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ｎ‐ブチルリチウム（８３ｍＬ、０．１３ｍｏｌ、１．６Ｍ  ヘキサン溶液）を、窒素下、−７８℃にて滴下し、この反応混合物を、この温度にて１時間攪拌した。この反応混合物へ、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル３‐｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン‐１‐カルボキシレート（２５ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を、−７８℃にて１時間攪拌した。反応の完了後、この反応混合物を、氷水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍＬ）。１つにまとめた有機層を、水（２００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、粗生成物を、石油エーテル（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理した（slurred）。固体をろ過して、表題の化合物を白色固体として得た（３０ｇ、７５％）。ＴＬＣ‐石油エーテル／酢酸エチル（８：２）、Ｒｆ＝０．７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ７．８４‐７．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６‐７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１４‐７．１０（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．３５‐４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）
【０２６０】
工程２：ｔｅｒｔ‐ブチル３‐［ヒドロキシ（４‐ヒドロキシフェニル）メチル］アゼチジン‐１‐カルボキシレート
メタノール（６００ｍＬ）中の３‐（４‐ベンジルオキシ‐ベンゾイル）‐アゼチジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（４８ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液へ、１０％  Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を添加し、この反応混合物を、５．０ｋｇ／ｃｍ‐１の水素圧により、室温にて８時間水素化した。反応の完了後、この反応混合物をセライト層を通してろ過して触媒を除去し、ろ液を減圧濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィによって精製して、表題の化合物を白色固体として得た（４０ｇ、９８％）。ＴＬＣ‐石油エーテル／酢酸エチル（５：５）、Ｒｆ＝０．５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．１１‐７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６９‐６．６６（ｍ，２Ｈ），５．３１‐５．３０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０‐４．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．５４‐３．５０（ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９‐２．６４（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）
【０２６１】
工程３：ｔｅｒｔ‐ブチル３‐［｛４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］アゼチジン‐１‐カルボキシレート
１リットルの圧力容器中、アセトニトリル（４００ｍＬ）および水酸化カリウム（４００ｍＬの水中）（１６０ｇ、０．９１ｍｏｌ）の混合物中のｔｅｒｔ‐ブチル３‐［ヒドロキシ（４‐ヒドロキシフェニル）メチル］アゼチジン‐１‐カルボキシレート（４０ｇ、０．１４３ｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（８４ｇ、０．０９ｍｏｌ）を、窒素下、−７８℃にて添加した。容器を密封し、混合物を３０分間かけて室温まで加温した。反応の完了後、混合物をジエチルエーテル（４００ｍＬ）で希釈し、１５分間攪拌した。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィによって精製して、表題の化合物を白色固体として得た（２２ｇ、５０％）。ＴＬＣ‐石油エーテル／酢酸エチル（５：５）、Ｒｆ＝０．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ７．３９‐７．００（ｍ，５Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．６５‐４．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６‐３．６１（ｍ，４Ｈ），２．７４‐２．７０（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）
【０２６２】
工程４：ｔｅｒｔ‐ブチル３‐［４‐（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］アゼチジン‐１‐カルボキシレート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の塩化オキサリル（２４．２ｇ、０．１９ｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＤＭＳＯ（２９．９ｇ、０．３８ｍｏｌ）を、窒素下、−７８℃にて滴下した。１５分後、ＤＣＭ中のｔｅｒｔ‐ブチル３‐［｛４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］アゼチジン‐１‐カルボキシレート（２１ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液を−７８℃にて滴下した。この反応混合物をこの温度にて３時間攪拌し、トリエチルアミン（５４ｍＬ、０．３８ｍｏｌ）を−７８℃にて滴下した。この反応混合物をさらに２時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０％、２００ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（２×２００ｍＬ）。１つにまとめた有機層を、クエン酸水溶液（１％、２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧濃縮して、表題の化合物を白色固体として得た（２０ｇ、９６％）。ＴＬＣ‐石油エーテル／酢酸エチル（４：６）、Ｒｆ＝０．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ７．８４‐７．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６‐７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１４‐７．１０（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．３５‐４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）
【０２６３】
工程５：ｔｅｒｔ‐ブチル３‐［［４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル］（ヒドロキシイミノ）メチル］アゼチジン‐１‐カルボキシレート
メタノール（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）によるｔｅｒｔ‐ブチル３‐［４‐（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］アゼチジン‐１‐カルボキシレート（２０ｇ、０．０６ｍｏｌ）の攪拌溶液へ、酢酸ナトリウム（１２．５ｇ、０．１５ｍｏｌ）を、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（８．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）を室温にて添加した。この反応混合物を、室温にて１２時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、残渣を、酢酸エチルで希釈し（２×２００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０％、２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧濃縮して、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た（２０ｇ、９６％）。ＴＬＣ‐石油エーテル／酢酸エチル（５：５）、Ｒｆ＝０．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１１．１８（ｓ，１Ｈ），７．５４‐７．０９（ｍ，５Ｈ），４．１１‐３．７６（ｍ，５Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）
【０２６４】
工程６：ｔｅｒｔ‐ブチル３‐｛アミノ［４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アゼチジン‐１‐カルボキシレート
メタノール（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル３‐［（Ｚ）‐［４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル］（ヒドロキシイミノ）メチル］アゼチジン‐１‐カルボキシレート（２０ｇ，０．０５ｍｏｌ）の溶液へ、１０％  Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を添加し、この反応混合物を、２０バールの水素圧下、室温にて４８時間水素化した。この反応混合物を、セライト層を通してろ過して触媒を除去し、ろ液を減圧濃縮して、表題の化合物を無色液体として得た（１６ｇ、８６％）。ＴＬＣ‐石油エーテル／酢酸エチル（４：６）、Ｒｆ＝０．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ７．３４‐６．９９（ｍ，５Ｈ），３．８７‐３．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．５７‐３．４４（ｍ，１Ｈ），２．６５‐２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０６‐２．０３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：（方法１）  ２８２．５［Ｍ＋１００］＋
【０２６５】
エナンチオマーの分離に関しては、表１を参照されたい。
【０２６６】
中間体ａｉ：ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（アミノ（４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートおよび中間体ａｓ：ｔｅｒｔ‐ブチル４‐［４‐（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化７６】
2014524886.tif 000090
表題の化合物を、１‐（ベンジルオキシ）‐４‐ブロモベンゼン（２３ｇ、０．０８ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ‐ブチル４‐｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２０ｇ、０．０７ｍｏｌ）を工程１で用いた以外は、中間体ａｈについて記載の手順（工程１〜６）に従って作製した。
【０２６７】
中間体ａｓ（工程４）を、白色固体として得た。ＴＬＣ‐石油エーテル／酢酸エチル（４：６）、Ｒｆ＝０．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７１‐７．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６‐７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９‐７．５７（ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５‐３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７１‐３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２８‐３．２２（ｍ，２Ｈ）２．５３‐２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０３‐１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７４‐１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５９‐１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｂｓ，９Ｈ），１．２２‐１．１９（ｍ，１Ｈ），１．０９‐０．９９（ｍ，３Ｈ），０．９７‐０．９６（ｍ，１Ｈ）
【０２６８】
中間体ａｉ（工程６）を、無色液体として得た。ＴＬＣ‐石油エーテル／酢酸エチル（４：６）、Ｒｆ＝０．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ７．３４‐６．９９（ｍ，５Ｈ），３．９５‐３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７‐３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５‐３．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９‐２．４８（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．７８‐１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）１．５１‐１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２１‐１．１６（ｍ，１Ｈ），１．０４‐０．８９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法１）  ２５４．４（Ｍ−１００）
【０２６９】
中間体ａｊ：｛１‐［４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル］‐２‐メチルプロピル｝アミン
【化７７】
2014524886.tif 000091
工程１：１‐［４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル］‐２‐メチルプロパン‐１‐オール
乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の４‐ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（２３ｇ、０．１３３４ｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｎ２下、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（２０．５９ｇ、１００．１ｍＬ、０．２００２ｍｏｌ）を０℃にてゆっくり添加した。この反応混合物を、室温にて３時間攪拌した。ＴＬＣにより、反応混合物の反応完了を確認した。この反応混合物を、再度０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２×１０００ｍＬ）。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、石油エーテル／酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルカラム（６０〜１２０メッシュ）を通すことにより、表題の化合物を、淡黄色液体として得た（１３ｇ、４５％）。ＴＬＣ‐石油エーテル／酢酸エチル：（８／２）：Ｒｆ＝０．５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．３１‐７．２９（ｄ，Ｊ‐１１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７‐７．００（ｔ，１Ｈ），７．１０‐７．０８（ｄ，Ｊ‐８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１３‐５．１２（ｄ，Ｊ‐４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５‐４．２２（ｔ，１Ｈ），１．７９‐１．７４６（ｍ，１Ｈ），０．９４‐０．８４（ｄ，３Ｈ），０．８１‐０．７１（ｄ，３Ｈ）
【０２７０】
工程２：１‐（１‐アジド‐２‐メチルプロピル）‐４‐（ジフルオロメトキシ）ベンゼン
２１ｍＬの５６％  硫酸および２１ｍＬのクロロホルム中の１‐［４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル］‐２‐メチルプロパン‐１‐オール（６．７５ｇ、０．０３１２ｍｏｌ）の氷冷溶液へ、ナトリウムアジド（６．１ｇ、０．０９３７ｍｏｌ）を０℃にて少しずつ添加し、この混合物を、室温にて５時間攪拌した。ＴＬＣにより反応が完了した。この反応混合物を、氷冷水（７５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２×７５ｍＬ）。分離した有機層を、鹹水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を用い、石油エーテル／酢酸エチルを溶出液として用いたクロマトグラフィに粗物質を通すことにより、表題の化合物を、淡黄色オイルとして得た（５．９ｇ、７９％）ＴＬＣ‐石油エーテル／酢酸エチル：（８／２）：Ｒｆ＝０．７；ＬＣＭＳ（方法１）  ２１４．３（Ｍ−２７）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．３９‐７．３７（ｄ，Ｊ‐８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４‐７．０７（ｔ，１Ｈ），７．２１‐７．１８（ｄ，Ｊ‐８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４６‐４．４４（ｄ，Ｊ‐８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９７‐１．９２（ｍ，１Ｈ），０．９５‐０．９３（ｄ，３Ｈ），０．８１‐０．７０（ｄ，３Ｈ）
【０２７１】
工程３：｛１‐［４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル］‐２‐メチルプロピル｝アミン
メタノール（５００ｍＬ）中の１‐（１‐アジド‐２‐メチルプロピル）‐４‐（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（２０ｇ）の攪拌溶液へ、１０％  炭素担持Ｐｄ（２．０ｇ）をＮ２バブリング（bubbling）下にて添加した。反応は、５ｋｇ／ｃｍ２のＨ２圧力下、室温にて１２時間行った。触媒をろ過によって回収し、メタノールで洗浄した。１つにまとめたろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を、酸‐塩基処理によって精製した。すなわち、この反応混合物を、１０％  クエン酸溶液で取り出し、酢酸エチルで洗浄した（２×７５ｍＬ）。分離した水層を、２５％  アンモニア溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し（２×５０ｍＬ）、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧蒸発させて、表題の化合物を黄色液体として得た（１５ｇ、８４％）。エナンチオマーの分離に関しては、表１を参照されたい。
【０２７２】
中間体ａｋ：｛シクロプロピル［４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミン
【化７８】
2014524886.tif 000092
表題の化合物を、４‐ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（４０ｇ、０．２３４ｍｏｌ）およびｃＰｒＭｇＢｒ（ＴＨＦ中０．５Ｍ）を工程１で用いて、中間体ａｊについて記載の手順（工程１〜３）に従って作製した。表題の化合物を、黄色液体として得た（１７ｇ、６０％）。ＴＬＣ‐クロロホルム／メタノール：（９／１）：Ｒｆ＝０．１；ＬＣＭＳ（方法１）：１９７［Ｍ−１６］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．４４‐７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ‐１１．３２Ｈｚ），７．１１‐７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ‐１１．２８Ｈｚ），７．３６‐６．９９（１Ｈ，ｔ），３．１７‐３．１５（１Ｈ，ｄ），２．２‐１．９３（２Ｈ，ｂｓ），０．９４‐０．８９（１Ｈ，ｍ），０．４６‐０．４１（１Ｈ，ｍ），０．３５‐０．２７（２Ｈ，ｍ），０．２６‐０．２２（１Ｈ，ｍ）
【０２７３】
中間体ａｌ：シクロプロピル‐Ｃ‐［３‐（プロパン‐２‐スルホニル）‐フェニル］｝‐メチルアミンおよび中間体ａｚ：シクロプロピル‐［３‐（プロパン‐２‐スルホニル）‐フェニル］｝‐メタノン
【化７９】
2014524886.tif 000093
工程１：１‐ブロモ‐３‐（イソプロピルチオ）ベンゼン
２‐ブロモプロパン（５．４６ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３‐ブロモチオフェノール（６．２９ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．９６ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）の混合物へ滴下し、次に、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した（３×１５０ｍＬ）。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮することで、表題の化合物が無色オイルとして得られ（１２．４４ｇ、定量的）、さらなる精製を行わずに用いた。ＵＰＬＣ／ＭＳ（マックスプロット）  １００％；Ｒｔ  ２．２３分；（ＭＳ＋）  シグナルなし
【０２７４】
工程２：シクロプロピル‐（３‐イソプロピルスルファニル‐フェニル）‐メタノン
トルエン中のブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（２１．５３ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１２５ｍＬ）中の１‐ブロモ‐３‐（イソプロピルチオ）ベンゼン（１２．４４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にて８分間かけて滴下し、得られた混合物を一晩、次に４０℃にて１時間攪拌した。この反応混合物を、−３０℃にて冷却し、シクロプロパンカルボニトリル（４．４６ｍＬ、５９．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。得られたオレンジ色懸濁液を、−３０℃にて３０分間攪拌し、次に、１．５時間０℃まで加温した。この反応混合物を、５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３２．３ｍＬ）により、２０分間かけて温度を１０℃未満に維持しながら希釈し、次に４０℃にて２時間、室温にて７２時間攪拌した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮することで、表題の化合物が黄色オイルとして得られ（１０．３８ｇ、８８％）、さらなる精製を行わずに用いた。ＵＰＬＣ／ＭＳ（マックスプロット）  ８９．９％；Ｒｔ  １．９７分；（ＭＳ＋）  ２２１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７５】
工程３：Ｃ‐シクロプロピル‐Ｃ‐［３‐（プロパン‐２‐スルホニル）‐フェニル］‐メチルアミン（中間体ａｌ）およびシクロプロピル‐［３‐（プロパン‐２‐スルホニル）‐フェニル］｝‐メタノン（中間体ａｚ）
表題の化合物を、工程２においてシクロプロピル‐（３‐イソプロピルスルファニル‐フェニル）‐メタノンから出発した以外は、中間体ａｅについて記載の手順（工程２から４）に従って作製した。エナンチオマーの分離に関しては、表１を参照されたい。
【０２７６】
中間体ａｍ：シクロプロピル［３‐（エチルスルホニル）フェニル］メタノン
【化８０】
2014524886.tif 000094
工程１：シクロプロピル［３‐（エチルチオ）フェニル］メタノンの作製
表題の化合物を、３‐ブロモ‐１‐エタンスルファニルベンゼン（２５．４０ｇ、１１６．９８ｍｍｏｌ）から出発した以外は、中間体ａｌについて記載の手順（工程２）に従って作製した。粗物質（２３．４０ｇ、粗収率：９６．９８％）が、緑がかったオイルとして得られ、これをさらなる精製を行わずに直接用いた。ＵＰＬＣ／ＭＳ：（方法３）  ＭＳ（ＥＳ＋）  ２０７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ７．８９‐７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６１‐７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２‐７．４６（ｍ，１Ｈ），３．１０‐３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５‐２．８５（ｍ，１Ｈ），１．３０‐１．２２（ｍ，３Ｈ），１．０８‐１．００（ｍ，４Ｈ）
【０２７７】
工程２：シクロプロピル［３‐（エチルスルホニル）フェニル］メタノンの作製
表題の化合物を、シクロプロピル［３‐（エチルチオ）フェニル］メタノン（１８．４３ｇ、８０．４０ｍｍｏｌ）から出発した以外は、中間体ａｅについて記載の手順（工程２）に従って作製した。粗表題生成物が、オレンジ色オイルとして得られ、これをさらなる精製を行わずに直接用いた［１８．２８ｇ；粗収率：９５％；純度：９５％；補正収率：９１％］。ＵＰＬＣ／ＭＳ：（方法３）  ＭＳ（ＥＳ＋）  ２３９．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ８．５０‐８．４５（ｍ，２Ｈ），８．２４‐８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９５‐７．８８（ｍ，１Ｈ），３．５０‐３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１０‐３．００（ｍ，１Ｈ），１．２２‐１．１２（ｍ，７Ｈ）
【０２７８】
中間体ａｎ：Ｃ‐シクロプロピル‐Ｃ‐（４‐エタンスルホニル‐フェニル）］‐メチルアミン
【化８１】
2014524886.tif 000095
表題の化合物を、工程１において塩化シクロプロパンカルボニルから出発した以外は、中間体ａｅについて記載の手順（工程１から４）に従って作製した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ＴＨＦ）による精製後、表題のラセミ化合物を無色オイルとして得た（２．５１ｇ、４工程全体で１６％）。エナンチオマーの分離に関しては、表１を参照されたい。
【０２７９】
中間体ａｏ：Ｃ‐シクロプロピル‐Ｃ‐［４‐（プロパン‐２‐スルホニル）‐フェニル］｝‐メチルアミン
【化８２】
2014524886.tif 000096
表題の化合物を、工程１において（イソプロピルチオ）ベンゼンおよび塩化シクロプロパンカルボニルから出発した以外は、中間体ａｅについて記載の手順（工程１から４）に従って作製した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ＴＨＦ）による精製後、表題のラセミ化合物を無色オイルとして得た（５．２６ｇ、４工程全体で３０％）。
【０２８０】
メタノール（１２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ‐ブチル３‐（４‐フルオロベンゾイル）アゼチジン‐１‐カルボキシレート（１４ｇ、０．０５０１ｍｏｌ）の溶液へ、酢酸ナトリウム（１０．２ｇ、０．１２５３ｍｏｌ）を、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（６．９ｇ、０．１００２ｍｏｌ）を室温にて添加した。この反応混合物を、室温にて１２時間攪拌した。反応の完了後、この反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０％、１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、鹹水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗物質を、石油エーテルおよび酢酸エチル（５０：５０）を溶出液として用いたカラムクロマトグラフィによって精製して、表題の化合物を白色固体として得た（１３ｇ、８８％）。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル：（７／３）、Ｒｆ＝０．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ１１．３８（ｓ，１Ｈ），７．４１‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５‐７．２０（ｍ，２Ｈ），４．１２‐４．０８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４‐３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８２‐３．７６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
【０２８１】
エナンチオマーの分離に関しては、表１を参照されたい。
【０２８２】
中間体ａｒ：Ｃ‐シクロプロピル‐Ｃ‐（３‐エタンスルホニル‐フェニル）‐メチルアミン
【化８３】
2014524886.tif 000097
工程１：Ｃ‐シクロプロピル‐Ｃ‐（３‐エチルスルファニル‐フェニル）‐メチルアミン塩酸塩
乾燥トルエン（２００ｍＬ；２０Ｖ）中の３‐ブロモ‐１‐エタンスルファニルベンゼン  ３（２０．００ｇ；９２．１１ｍｍｏｌ；１．００当量）を入れた５００ｍＬの三口フラスコへ、窒素下、室温にて、ｎ‐ブチルリチウムの溶液（３６．８４ｍＬ；９２．１１ｍｍｏｌ；１．００当量；トルエン中２．５Ｍ）を迅速に添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した（リチウム‐臭素交換のモニタリングは、サンプルをＣＯ２で反応停止し、得られたカルボン酸をＵＰＬＣ／ＭＳへ注入することによって行った：出発物質３の７％が残留していた）。反応混合物を４０℃にて４時間攪拌して、リチウム‐臭素交換を完了させた。
【０２８３】
温度を−３０℃まで下げ、シクロプロパンカルボニトリル（７．６４ｍＬ；１０１．３２ｍｍｏｌ；１．１０当量）を１０分間かけて滴下した。得られた適度なオレンジ色の薄い懸濁液を、−３０℃にて２時間攪拌し、次に反応完了まで０℃へ加温した（反応のモニタリングは、ＨＣｌ（１Ｎ）でサンプルを反応停止し、続いてＵＰＬＣ／ＭＳによるケチミンおよびケトン形成によって行った）。
【０２８４】
エタノール（１００ｍＬ；５Ｖ）を一度に添加し、水素化ホウ素ナトリウム（６．９７ｇ；１８４．２２ｍｍｏｌ；２．００当量）を、得られた無色溶液に温度を１０℃未満に維持しながら添加した。反応混合物を、週末を通して室温にて攪拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウムの新たなバッチ分（６．９７ｇ；１８４．２２ｍｍｏｌ；２．００当量）を添加して、５時間後に反応が完了した。
【０２８５】
反応混合物を、ＨＣｌ（５Ｎ、１００ｍＬ；泡立てないよう注意する）を入れた大型のビーカーに注ぎ入れた。相を分離し、水相をＭＴＢＥ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａＯＨ（５Ｎ）で塩基性化した。次に、水相をＭＴＢＥで抽出し（３×１５０ｍＬ）、１つにまとめた有機相を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、無色オイルを得た（ｍ＝１２．０５ｇ）。
【０２８６】
このオイルを、室温にて２５０ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、次に、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（２Ｎ）を滴下した。得られた白色懸濁液をろ過し、減圧乾燥して、表題の生成物を白色粉末として得た［１４．２１ｇ；粗収率：６３％；純度：１００％；補正収率  ６３％］。ＵＰＬＣ／ＭＳ：（方法３）  ＭＳ（ＥＳ＋）  ２０７［Ｍ−ＮＨ２］＋
【０２８７】
工程２：Ｃ‐シクロプロピル‐Ｃ‐（３‐エタンスルホニル‐フェニル）‐メチルアミンの作製
酢酸（１２０ｍＬ；１０Ｖ）中のＣ‐シクロプロピル‐Ｃ‐（３‐エチルスルファニル‐フェニル）‐メチルアミン（１２．００ｇ；４９．２２ｍｍｏｌ；１．００当量）の溶液へ、過塩素酸（４．２０ｍＬ；４９．２２ｍｍｏｌ；１．００当量；７０％）を一度に添加した。次に、反応混合物を、１５℃に冷却し、過酸化水素（５０．２７ｍＬ；４９２．２１ｍｍｏｌ；１０．００当量；３０％）を、温度を２０℃に維持しながら１０分間かけて滴下した（添加の開始時に発熱）。次に、溶液を室温にて１５分間攪拌し、その後、発熱によって温度が３０℃となったので、氷浴を用いて、反応がほぼ完了するまで温度を２５℃にて５時間維持した。
反応を、過剰のＮａＯＨ（５Ｎ）で停止し、生成物をジクロロメタンで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥、ろ過、および濃縮の後、得られた黄色オイル（ｍ＝１０ｇ）をクロマトフラッシュ（ＳｉＯ２、ＴＨＦ）で精製して、表題の生成物を無色オイルとして得た［８．００ｇ；粗収率：６８％；純度：９１％；補正収率  ６２％］（ＮＭＲにより微量のＴＨＦ）。ＵＰＬＣ／ＭＳ：（方法３）  ＭＳ（ＥＳ＋）  ２３９［Ｍ−ＮＨ２］＋
【０２８８】
エナンチオマーの分離に関しては、表１を参照されたい。
【０２８９】
中間体ａｔ：ｔｅｒｔ‐ブチル３‐｛アミノ［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アゼチジン‐１‐カルボキシレート
【化８４】
2014524886.tif 000098
表題の化合物を、１‐ブロモ‐４‐（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２０ｇ、０．０７８６ｍｏｌ）から出発した以外は、中間体ａｇについて記載の手順（工程１〜３）に従って作製した。表題の化合物を、白色固体として得た。ＴＬＣ‐石油エーテル／酢酸エチル（１：１）、Ｒｆ＝０．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ７．４８‐７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２８‐７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１‐３．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４‐３．７９（ｂｓ，２Ｈ），３．５９（ｂｓ，１Ｈ），３．４９‐３．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７‐２．６１（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｂｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法１）  ２９１．０１［Ｍ−５６］＋
【０２９０】
中間体ａｕ：Ｃ‐［（４‐シクロプロパンスルホニル‐フェニル）‐Ｃ‐シクロプロピル］‐メチルアミン
【化８５】
2014524886.tif 000099
表題の化合物を、工程１において（シクロプロピルチオ）ベンゼンおよび塩化シクロプロパンカルボニルから出発した以外は、中間体ａｅについて記載の手順（工程１から４）に従って作製した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ＴＨＦ）による精製後、表題のラセミ化合物を白色固体として得た（２．７７ｇ、４工程全体で２１％）。エナンチオマーの分離に関しては、表１を参照されたい。
【０２９１】
中間体ａｖ：（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（４‐フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニルフルオリド
【化８６】
2014524886.tif 000100
中間体ｄａ（１ｇｍ、５．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、この溶液へ、ＤＡＳＴ（８８０μＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、攪拌しながら室温にて添加した。反応物を１時間攪拌し、次に、炭酸水素ナトリウムの水溶液を添加することで反応停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮することで、粗薄褐色粘稠オイル状物質が得られ、これを精製せずに用いた。
【０２９２】
中間体ａｗ：４‐（アジド（３‐（エチルスルホニル）フェニル）メチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン
【化８７】
2014524886.tif 000101
工程１：（３‐（エチルチオ）フェニル）（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタノール
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１‐ブロモ‐３‐（エチルチオ）ベンゼン（７２０．９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ２下、−７８℃にて、シクロヘキサン中の１．９Ｍ  ｎ‐ＢｕＬｉ（２ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物をこの温度にて１０分間攪拌し、その後、４‐ホルミルテトラヒドロピラン（３５０μＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を除去し、反応物を、１時間かけて周囲温度とした。ＴＬＣ（１：９  ＥｔＯＡｃ／へキサン）により、反応の完了が示された。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出物を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗物質を、１５〜３０％  ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出するカラムクロマトグラフィで精製して、（３‐（エチルチオ）フェニル）（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタノールを得た（７１９．１ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、８６％）。
【０２９３】
工程２：（３‐（エチルスルホニル）フェニル）（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタノール
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３‐（エチルチオ）フェニル）（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタノール（７０９．１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ２下、０℃にて、ｍＣＰＢＡ（５．８８ｇ、２６．２５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応物をこの温度にて１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗物質を、３０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出するカラムクロマトグラフィで精製して、（３‐（エチルスルホニル）フェニル）（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタノールを得た（６５４．９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、８２％）。
【０２９４】
工程３：４‐（アジド（３‐（エチルスルホニル）フェニル）メチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン
乾燥トルエンおよび乾燥ＴＨＦの混合物（７ｍＬ、２：５）中の（３‐（エチルスルホニル）フェニル）（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタノール（３０４．２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ２下、０℃にて、ＤＰＰＡ（３５０μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２５０μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を、順に少しずつ添加した。この温度にて１０分間攪拌後、冷却浴を除去し、この反応物を、１時間かけて周囲温度とし、その後、一晩８０℃に加熱した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を１つにまとめ、Ｈ２Ｏ（×２）および鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗物質を、３０〜４５％  ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出するカラムクロマトグラフィで精製して、４‐（アジド（３‐（エチルスルホニル）フェニル）メチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピランを得た（２９４．７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、８９％）。
【０２９５】
工程４：４‐（アジド（３‐（エチルスルホニル）フェニル）メチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４‐（アジド（３‐（エチルスルホニル）フェニル）メチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン（２９０．７ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ２下、１０％  Ｐｄ／Ｃ（３３．４ｍｇ、約１１重量／重量％）を添加した。容器をＨ２雰囲気下に置き、室温にて２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この反応物を、セライトを通してろ過し、減圧濃縮した。粗物質を、３〜１５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（２１０．２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、７９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２８４．２（Ｍ−Ｈ）＋
【０２９６】
中間体ａｘ：シクロプロピル（２‐（２，２‐ジフルオロエトキシ）フェニル）ベンゾニトリル
【化８８】
2014524886.tif 000102
工程１：２‐（２，２‐ジフルオロエトキシ）ベンゾニトリルの合成
トルエン（１２０ｍＬ）中の２‐シアノフェノール（５ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）および２，２‐ジフルオロエタノール（５．１６６ｇ、６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフェニルホスフィン（１４．３１２ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温にて５分間攪拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１１．６４ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）をこの反応物へ添加し、攪拌を一晩継続した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によって反応停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮することで、粗生成物が得られ、これを、ヘキサン中の１５％  ＥｔＯＡｃを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を無色オイルとして得た（７ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２‐７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１３‐６．９７（ｍ，２Ｈ），６．３７‐５．９８（ｍ，１Ｈ），４．３６‐４．２６（ｍ，２Ｈ）
【０２９７】
工程２：シクロプロピル（２‐（２，２‐ジフルオロエトキシ）フェニル）ベンゾニトリルの合成
２‐（２，２‐ジフルオロエトキシ）ベンゾニトリル（２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、室温にて、臭化シクロプロピルマグネシウム溶液（３０．６ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）へ滴下した。滴下の完了後、反応物を５０℃に加熱し、４時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を添加し、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（８２６ｍｇ）を添加した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液をゆっくり添加することによって反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮することで、粗物質が得られ、これをカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を白色固体として得た（１．３ｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８‐６．８１（ｍ，４Ｈ），６．３１‐５．９２（ｍ，１Ｈ），４．２６‐４．１６（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６６‐１．１７（ｍ，１Ｈ），０．６６‐０．５７（ｍ，１Ｈ），０．４９‐０．２０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）（方法２）  ｍ／ｚ  ２２６．２（Ｍ−Ｈ）＋
【０２９８】
中間体ａｙ：シクロプロピル（２‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾニトリル
【化８９】
2014524886.tif 000103
２‐（２，２‐ジフルオロエトキシ）ベンゾニトリル（中間体ａｘ、工程１に従う）（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、室温にて、臭化シクロプロピルマグネシウム溶液（３２．１ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）へ滴下した。滴下完了後、反応物を５０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を添加し、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（８０９ｍｇ）を添加した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液をゆっくり添加することによって反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮することで、淡黄色ガム状物質が得られ、これを精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）（方法２）  ｍ／ｚ  ２３０．２（Ｍ−Ｈ）＋
【０２９９】
中間体ｆａ：１‐［４‐（プロパン‐２‐スルホニル）‐フェニル］‐プロパン‐１‐オン
【化９０】
2014524886.tif 000104
表題の化合物を、工程１において（イソプロピルチオ）ベンゼンから出発した以外は、中間体ａｅについて記載の手順（工程１および２）に従って作製した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ６：４）による精製、および続いてのＥｔ２Ｏでの研和の後、表題の化合物を白色粉末として得た（２．１ｇ、２工程全体で２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．３３‐８．１１（ｍ，２Ｈ），８．０７‐７．８９（ｍ，２Ｈ），３．５９‐３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４‐１．０２（ｍ，９Ｈ）．ＨＰＬＣ（マックスプロット）  ９９．３％；Ｒｔ  ３．２１分．ＵＰＬＣ／ＭＳ（マックスプロット）  １００％；Ｒｔ  １．２４分；（ＭＳ＋）  ２５８．３（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０３００】
中間体ｆｂ：４‐（３‐トリフルオロメチル‐ベンゾイル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル
【化９１】
2014524886.tif 000105
無水Ｅｔ２Ｏ（７ｍＬ）中の１‐ブロモ‐３‐トリフルオロメチル‐ベンゼン（１．７０ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した無水Ｅｔ２Ｏ（３５ｍＬ）中のヘキサン中１．６Ｍ  ブチルリチウム溶液（４．７２ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）へ、５分間かけて滴下した。−７８℃にて１５分後、無水Ｅｔ２Ｏ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル‐ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２．０６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間かけて滴下した。−７８℃にて１時間後、冷却浴を除去し、水（２５ｍＬ）を添加し、この混合物を室温まで戻した。得られた混合物を、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を水（２×２５ｍＬ）および鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、２．４４ｇの淡黄色オイルを得た。このオイルを、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、次に水（６ｍＬ）をゆっくり添加した。析出物をろ取し、ＭｅＯＨ／水（２：１）の混合物で２回洗浄し、減圧乾燥して、表題の化合物を白色粉末として得た（１．３１ｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔｔ，Ｊ＝１１．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４９‐１．３１（ｍ，１１Ｈ）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  （ＭＳ−）  ３５６．５（［Ｍ−Ｈ］−）
【０３０１】
中間体ｆｃ：Ｎ‐｛シクロプロピル［４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝‐２‐（３，３‐ジフルオロピペリジン‐１‐イル）エタナミン
【化９２】
2014524886.tif 000106
表題の化合物を、中間体ａｋ（１．２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を用いて、中間体ａｂについて記載の手順（工程１〜３）に従って作製した（３工程全体で４８）。ＬＣＭＳ（方法２）  （ＥＳ＋）  ３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０２】
中間体ｆｄ：（１Ｒ）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）エタナミン
【化９３】
2014524886.tif 000107
（Ｒ）‐（＋）‐１‐（４‐メトキシフェニル）エチルアミン（１５３．６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、２‐ピリジンカルボアルデヒド（１００μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４５．２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａに記載の通りに反応させて、表題の化合物を淡黄色オイルとして得た（２１５．６ｍｇ、８７．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６‐８．４７（ｍ，１Ｈ），７．６３‐７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３７‐７．０８（ｍ，４Ｈ），６．９０‐６．８５（ｍ，２Ｈ），３．８４‐３．７２（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０３】
中間体ｆｅ：（１Ｓ）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）エタナミン
【化９４】
2014524886.tif 000108
（Ｓ）‐（−）‐１‐（４‐メトキシフェニル）エチルアミン（１５０．９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、２‐ピリジンカルボアルデヒド（１００μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４１．７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａに記載の通りに反応させて、表題の化合物を淡黄色オイルとして得た（２１７．７ｍｇ、８９．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６‐８．４７（ｍ，１Ｈ），７．６３‐７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３７‐７．０８（ｍ，４Ｈ），６．９０‐６．８５（ｍ，２Ｈ），３．８４‐３．６７（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０４】
中間体ｆｇ：１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐Ｎ‐｛［６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル］メチル｝エタナミン
【化９５】
2014524886.tif 000109
１‐インダン‐５‐イル‐エチルアミン（１７０ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）、６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐カルボキシアルデヒド（２０３ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４７ｍｇ、２．１０８ｍｍｏｌ）、および酢酸（１９０ｍｇ、３．１６３ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａを用いて反応させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ３：７）で精製して、表題の化合物を淡黄色オイルとして得た（６０ｍｇ、１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０‐７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９‐３．６８（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．１３‐２．０３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０５】
中間体ｆｈ：４‐［アミノ‐（３‐エタンスルホニル‐フェニル）‐メチル］‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル
【化９６】
2014524886.tif 000110
工程１：４‐（３‐エチルスルファニル‐ベンゾイル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル
表題の化合物を、中間体ａｉについて記載の手順（工程１）に従って作製して、表題の化合物を無色液体として得た。ＴＬＣ‐石油エーテル／酢酸エチル（８：２）、Ｒｆ＝０．７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ７．８０（ｓ，２Ｈ），７．７９‐７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８‐７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４９‐７．４５（ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）３．９６‐３．９３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）３．６２（ｓ，１Ｈ）３．０６‐３．０１（ｍ，２Ｈ）２．９３‐２．９１（ｔ，２Ｈ）１．７５‐１．７２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）１．４１‐１．３５（ｍ，１１Ｈ）１．２５‐１．２３（ｍ，３Ｈ）
【０３０６】
工程２：４‐（３‐エタンスルホニル‐ベンゾイル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル
表題の化合物を、４‐（３‐エチルスルファニル‐ベンゾイル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（１１ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を用い、一般手順Ｑに記載の手順（工程１）に従って作製した。表題の化合物をオフホワイト色固体として得た（８ｇ、６６％）。ＴＬＣ‐石油エーテル／酢酸エチル（５：５）、Ｒｆ＝０．５；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．３６‐８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１５‐８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８３‐７．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２‐３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ）３．７４‐３．７１（ｍ，１Ｈ）３．５２‐３．６７（ｍ，２Ｈ）２．９１（ｂｓ，２Ｈ）１．７９‐１．７６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）１．４２‐１．３９（ｍ，１１Ｈ）１．１２‐１．０８（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，３Ｈ）
【０３０７】
工程３：４‐［アミノ‐（３‐エタンスルホニル‐フェニル）‐メチル］‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル
表題の化合物を、４‐（３‐エチルスルファニル‐ベンゾイル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（８ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を用い、中間体ａｉについて記載の手順（工程５および６）に従って作製した。表題の化合物を無色液体として得た（２．５ｇ、５２％）。ＴＬＣ‐石油エーテル／酢酸エチル（４：６）、Ｒｆ＝０．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７１‐７．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６‐７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９‐７．５７（ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５‐３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７１‐３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２８‐３．２２（ｍ，２Ｈ）２．５３‐２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０３‐１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７４‐１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５９‐１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｂｓ，９Ｈ），１．２２‐１．１９（ｍ，１Ｈ），１．０９‐０．９９（ｍ，３Ｈ），０．９７‐０．９６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法１）  ２８２．５［Ｍ＋１００］
【０３０８】
中間体ｆｉ：１‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メタナミン
【化９７】
2014524886.tif 000111
工程１：１‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐Ｎ‐ヒドロキシ‐１‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メタナミン
１‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐Ｎ‐ヒドロキシ‐１‐（ピペリジン‐４‐イル）メタナミン塩酸塩を、一般手順Ｑに従って反応させて、表題の化合物を得た。
【０３０９】
工程２：１‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メタナミン
１‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐Ｎ‐ヒドロキシ‐１‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メタナミン（１当量）を、最小量のＴＨＦ（１５０ｍｇのオキシムあたり１ｍＬ）に溶解し、この混合物を、０℃に冷却し、その後、７０％  ギ酸水溶液（１５０ｍｇのオキシムあたり５ｍＬ）を添加した。添加後、この混合物を周囲温度とし、亜鉛粉末（３０当量）を、１５分間かけて少しずつ添加した。この反応混合物を、室温にて、反応完了まで攪拌した（１．５時間）。完了後、この混合物を、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃アンモニア溶液で中和してｐＨ８とし、次に、ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨで抽出した（×３）。１つにまとめた有機部分を、次に、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、１．３６８ｇ、８８％の１‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メタナミンを得た。ＬＣＭＳ（方法２）  ２４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１０】
中間体ｆｊ：１‐［４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル］‐２‐メトキシエタナミン
【化９８】
2014524886.tif 000112
工程１：１‐（ジフルオロメトキシ）‐４‐エテニルベンゼン
無水ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中のヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（２．３４８ｇ）の溶液へ、窒素雰囲気下、ＫＯＢｕｔ（０．９１３ｇ）を少しずつ添加した。この混合物を５分間攪拌し、その後、４‐ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（１ｇ）を、無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）の溶液として滴下し、滴下後、この混合物を反応完了まで攪拌した。完了後、アルケンが除去されないように充分に注意しながら、ほとんどのジエチルエーテルを減圧除去し、次にペンタン（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を、シリカゲルのプラグを通してろ過し、ペンタン中５％  ジエチルエーテルで溶出した。アルケンの回収を、ＴＬＣでモニタリングし、それ以上アルケンが出てこなくなった時点で、ろ過を停止し、ジエチルエーテルとペンタンの混合物を、揮発性のアルケンが除去されないようにここでも注意しながら、減圧除去した。これにより、約５００ｍｇの１‐（ジフルオロメトキシ）‐４‐エテニルベンゼンが約５０％の収率で得られ、これは、少量のジエチルエーテルおよびペンタンを含有しており、そのまま工程２で用いた。
【０３１１】
工程２：ベンジル｛１‐［４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル］‐２‐ヒドロキシエチル｝カルバメート
ベンジル｛１‐［４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル］‐２‐ヒドロキシエチル｝カルバメートの合成を、１‐（ジフルオロメトキシ）‐４‐エテニルベンゼンを用い、J. Am. Chem. Soc., 1998, p1207に概説されるように実施して、４０１ｍｇ、収率４０％を得た。
【０３１２】
工程３：ベンジル｛１‐［４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル］‐２‐メトキシエチル｝カルバメート
無水アセトン（５０ｍｇのアルコールあたり１ｍＬ）中のベンジル｛１‐［４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル］‐２‐ヒドロキシエチル｝カルバメート（１当量）の溶液へ、ＭｅＩ（５当量）を、続いてＡｇ２Ｏ（５当量）を、窒素下にて添加した。容器を密封してＭｅＩの蒸発を防ぎ、１日攪拌した。この後、追加のＭｅＩ（２当量）を添加し、容器を再度密封して、２日間攪拌した。この後、この混合物を、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、粗物質を、ヘキサン中３０％  ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を定量的収率で得た（２６５ｍｇ）。
【０３１３】
工程４：１‐［４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル］‐２‐メトキシエタナミン
メタノール（１５０ｍｇのＣｂｚ保護アミンあたり４ｍＬ）中のベンジル｛１‐［４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル］‐２‐メトキシエチル｝カルバメート（１当量）の溶液へ、窒素雰囲気下にてＰｄ／Ｃ（１０重量％）を添加した。次に、雰囲気を水素に変え、この混合物を、反応完了まで攪拌した（０．５時間）。完了後、この混合物を、セライトを通してろ過して、１７７ｍｇ、９４％の粗物質１‐［４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル］‐２‐メトキシエタナミンを得た。ＬＣＭＳ（方法２）  ２１８．２（Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１４】
中間体ｆｋ：１‐［４‐（プロパン‐２‐イル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル］‐Ｎ‐｛［６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル］メチル｝エタナミン
【化９９】
2014524886.tif 000113
無水ＴＨＦ中の１‐［４‐（プロパン‐２‐イル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル］エタナミン二塩酸塩  塩酸塩（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および６‐（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（２１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、Ｋ２ＣＯ３（０．１８３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌した。この反応物を、ＭｅＯＨを添加することで反応停止し、ろ過し、ＮａＢＨ４（１８１ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、ＬＣＭＳによる完了まで攪拌した。この反応物を、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）とに分配した。有機相をそのままカラムへ充填し、１００％  ＥｔＯＡｃで溶出して、８０ｍｇ（２１％）の表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１５】
【表１３】
2014524886.tif 000114
2014524886.tif 000115
2014524886.tif 000116
【０３１６】
【表１４】
2014524886.tif 000117
2014524886.tif 000118
2014524886.tif 000119
【０３１７】
【表１５】
2014524886.tif 000120
2014524886.tif 000121
【０３１８】
実施例１：Ｎ‐［シクロプロピル（４‐メトキシフェニル）メチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）ブタナミド
【化１００】
2014524886.tif 000122
中間体ａ（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｃに従って、トリエチルアミン（２６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の存在下、中間体ｎｎ（４６．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と反応させて、表題の化合物を透明オイルとして得た（３４ｍｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２‐８．３７（ｍ，１Ｈ），７．６５‐７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３０‐６．７０（ｍ，１０Ｈ），５．１９‐４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５５‐４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８１‐３．７７（ｍ，３Ｈ），３．５７‐３．４７（ｍ，１Ｈ），２．７９‐２．３５（ｍ，２Ｈ），１．３３‐１．２３（ｍ，４Ｈ），１．２０‐０．１５（ｍ，４Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ，１１０℃）δ８．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１‐７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２７‐６．９９（ｍ，８Ｈ），６．８４‐６．８１（ｍ，２Ｈ），４．７２‐４．６７（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４２‐３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８０‐２．４３（ｍ，２Ｈ），１．２８‐１．１２（ｍ，４Ｈ），０．６８‐０．６１（ｍ，１Ｈ），０．３２‐０．１２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）  Ｒｔ  ２．３４６分（純度９８．２％），ｍ／ｚ  ４３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１９】
実施例２：Ｎ‐［シクロプロピル（４‐メトキシフェニル）メチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）プロパナミド
【化１０１】
2014524886.tif 000123
中間体ａ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｃに従って、トリエチルアミン（３１．２μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の存在下、塩化３‐（４‐フルオロフェニル）プロパノイル（４１．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と反応させて、表題の化合物を透明オイルとして得た（３２ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４９‐８．４１（ｍ，１Ｈ），７．５６‐７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２６‐７．０５（ｍ，６Ｈ），６．９９‐６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８４‐６．７８（ｍ，２Ｈ），５．２０‐５．１１（ｍ，１Ｈ），４．５１‐４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｂｒｓ，３Ｈ），３．０６‐２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７５‐２．４７（ｍ，２Ｈ），１．０４‐０．９５（ｍ，１Ｈ），０．７９‐０．６６（ｍ，１Ｈ），０．３９‐０．２８（ｍ，２Ｈ），０．１２‐０．０４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）  Ｒｔ  ２．１９２分（純度９６．６％），ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２０】
実施例３：（３Ｒ）‐Ｎ‐［シクロプロピル（４‐クロロフェニル）メチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）ブタナミド
【化１０２】
2014524886.tif 000124
中間体ｂ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｃに従って、トリエチルアミン（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の存在下、中間体ｅｉ（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と反応させて、表題の化合物を透明オイルとして得た（４２ｍｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５３‐８．３６（ｍ，１Ｈ），７．６５‐７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３‐６．８２（ｍ，１０Ｈ）５．２１‐４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５７‐４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５８‐３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７４‐２．２８（ｍ，２Ｈ），１．３３‐１．２４（ｍ，４Ｈ），０．９８‐０．８２（ｍ，１Ｈ），０．７６‐０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４０‐０．１８（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法２）  Ｒｔ  ２．８３１分（純度１００％）．ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２１】
実施例４：（３Ｓ）‐Ｎ‐［シクロプロピル（４‐クロロフェニル）メチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）ブタナミド
【化１０３】
2014524886.tif 000125
中間体ｂ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｃに従って、トリエチルアミン（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の存在下、中間体ｏｏ（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と反応させて、表題の化合物を透明オイルとして得た（４３ｍｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２‐８．３６（ｍ，１Ｈ），７．６５‐７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３３‐６．８２（ｍ，１０Ｈ）５．２１‐４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５７‐４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５８‐３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７４‐２．２８（ｍ，２Ｈ），１．３３‐１．２４（ｍ，４Ｈ），０．９８‐０．８２（ｍ，１Ｈ），０．７８‐０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４０‐０．１８（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法２）  Ｒｔ  ２．８０９分（純度１００％）．ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２２】
実施例５：（３Ｒ）‐Ｎ‐［１‐シクロプロピル（４‐クロロフェニル）メチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）ブタナミドのジアステレオマーＡ、および実施例６：（３Ｒ）‐Ｎ‐［１‐シクロプロピル（４‐クロロフェニル）メチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）ブタナミドのジアステレオマーＢ
【化１０４】
2014524886.tif 000126
実施例３はジアステレオマー混合物であり、これを、Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７  Ｄｕａｌ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えた、２７７７Ｃ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ  ＰＡＬ（ループ：５ｍＬ）およびＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ  ＩＩＩを有するＰｒｅｐ  ＬＣ  ４０００により、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ  ２５０×２０ｍｍ（ダイセル）（溶出液  ヘキサン  ＥｔＯＨ  ＤＥＡ  ８５／１５／０１  体積／体積／体積、流速  １０ｍＬ  分）を用いて分割して、化合物５（第一溶出物）および化合物６（第二溶出物）を得た。
【０３２３】
実施例７：（３Ｓ）‐Ｎ‐［１‐シクロプロピル（４‐クロロフェニル）メチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）ブタナミドのジアステレオマーＡ、および実施例８：（３Ｓ）‐Ｎ‐［１‐シクロプロピル（４‐クロロフェニル）メチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）ブタナミドのジアステレオマーＢ
【化１０５】
2014524886.tif 000127
実施例４はジアステレオマー混合物であり、これを、Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７  Ｄｕａｌ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えた、２７７７Ｃ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ  ＰＡＬ（ループ：５ｍＬ）およびＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ  ＩＩＩを有するＰｒｅｐ  ＬＣ  ４０００により、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２５０×２０ｍｍ（溶出液  ヘキサン  ＩＳＯＨ  ５０／５０  体積／体積、流速  １０ｍＬ  分）を用いて分割して、化合物７（第一溶出物）および化合物８（第二溶出物）を得た。
【０３２４】
実施例９：Ｎ‐［シクロプロピル（４‐クロロフェニル）メチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）プロパナミド
【化１０６】
2014524886.tif 000128
中間体ｂ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｃに従って、トリエチルアミン（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の存在下、塩化３‐（４‐フルオロフェニル）プロパノイル（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と反応させて、表題の化合物を透明オイルとして得た（４０ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４９‐８．３８（ｍ，１Ｈ），７．５８‐７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２８‐６．９０（ｍ，１０Ｈ）５．１９‐５．１１（ｍ，１Ｈ），４．５３‐４．０７（ｍ，２Ｈ），３．０５‐２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７０‐２．５１（ｍ，２Ｈ），１．１８‐０．９２（ｍ，１Ｈ），０．８６‐０．６８（ｍ，１Ｈ），０．５８‐０．４９（ｍ，１Ｈ），０．４０‐０．２７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）  Ｒｔ  ２．６０５分（純度１００％），  ｍ／ｚ  ４２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２５】
実施例１０：Ｎ‐［（４‐クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）シクロプロパンカルボキシアミド
【化１０７】
2014524886.tif 000129
中間体ｂ（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｃに従って、トリエチルアミン（２３．５μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の存在下、中間体ｑｑ（３３．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と反応させて、表題の化合物を透明オイルとして得た（２８ｍｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４４‐８．３５（ｍ，１Ｈ），７．６５‐６．８０（ｍ，１１Ｈ），５．２２‐５．０７（ｍ，１Ｈ），４．７８‐４．２８（ｍ，２Ｈ），２．５２‐２．４３（ｍ，１Ｈ），１．８８‐１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３０‐１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９０‐０５４（ｍ，２Ｈ），０．４８‐０．１２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）  Ｒｔ  ２．６５２分（純度９８．４％），ｍ／ｚ  ４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２６】
実施例１３：Ｎ‐［（４‐クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）シクロプロパンカルボキシアミドのジアステレオマーＣ
【化１０８】
2014524886.tif 000130
中間体ｄ（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、中間体ｇｊ（６３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７４μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（３３０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄに従って反応させて、表題の化合物を淡黄色オイルとして得た（７７ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４８‐８．３５（ｍ，１Ｈ），７．６７‐７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３９‐７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１６‐６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９０‐６．７９（ｍ，４Ｈ），５．２１‐５．１５（ｍ，１Ｈ），４．７８‐４．３６（ｍ，２Ｈ），２．５０‐２．４４（ｍ，１Ｈ），１．８４‐１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７４‐１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２５‐１．０７（ｍ，２Ｈ），０．８２‐０．７４（ｍ，１Ｈ），０．６９‐０．６１（ｍ，１Ｈ），０．４８‐０．２３（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法２）  Ｒｔ  ２．６３８分（純度１００％）．ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２７】
実施例１４：Ｎ‐［（４‐クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）シクロプロパンカルボキシアミドのジアステレオマーＤ
【化１０９】
2014524886.tif 000131
中間体ｄ（７３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、中間体ｄａ（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７４μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（３３０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄに従って反応させて、表題の化合物を淡黄色オイルとして得た（７４ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４４‐８．４２（ｍ，１Ｈ），７．６８‐７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３９‐７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３１‐７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１４‐７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９５‐６．８３（ｍ，４Ｈ），５．２０‐５．０７（ｍ，１Ｈ），４．７９‐４．２９（ｍ，２Ｈ），２．５１‐２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９０‐１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８０‐１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２８‐１．０６（ｍ，２Ｈ），０．８０‐０．７０（ｍ，１Ｈ），０．６２‐０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４４‐０．３３（ｍ，１Ｈ），０．２９‐０．１６（ｍ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法２）  Ｒｔ  ２．６９７分（純度１００％）．ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２８】
実施例２１：Ｎ‐［シクロペンチル（４‐フルオロフェニル）メチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）プロパナミド
【化１１０】
2014524886.tif 000132
中間体ｉ（１２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３‐（４‐フルオロフェニル）プロピオン酸（１４８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（０．８４ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄに従って反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ８．３５‐８．３１（ｍ，１Ｈ），７．４６‐６．９２（ｍ，１０Ｈ），６．５７‐６．３８（ｍ，１Ｈ），５．５８‐４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６０‐４．４６（ｍ，２Ｈ），３．２３‐２．６８（ｍ，４Ｈ），２．４８‐２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６１‐１．３６（ｍ，６Ｈ），１．２６‐０．８７（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ３．８０分（純度：９９．９％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２９】
実施例２４：３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐［１‐（２‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐１‐ベンゾフラン‐５‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）プロパナミド
【化１１１】
2014524886.tif 000133
中間体ｌ（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３‐（４‐フルオロフェニル）プロピオン酸（５４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１７８μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２９μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄに従って反応させて、表題の化合物を無色オイルとして得た（５１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ８．４２‐８．３３（ｍ，１Ｈ），７．５６‐７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８‐６．９４（ｍ，７Ｈ），６．８１‐６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５８‐６．５２（ｍ，１Ｈ），５．６５‐４．９６（ｍ，１Ｈ），４．８９‐４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４８‐４．２２（ｍ，２Ｈ），３．２４‐２．８１（ｍ，４Ｈ），２．７０‐２．５２（ｍ，２Ｈ），１．９３‐１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３３‐１．３１（ｍ，３Ｈ），０．７７‐０．７０（ｍ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ３．３６分（純度：１００．０％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ４３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３０】
化合物３９：Ｎ‐［１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）エチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐｛［６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル］メチル｝ブタナミドのジアステレオマーＡ、および化合物４０：Ｎ‐［１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）エチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐｛［６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル］メチル｝ブタナミドのジアステレオマーＢ
【化１１２】
2014524886.tif 000134
中間体ｆｇ（５０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｃを用いて、ＴＥＡ（４４μＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）の存在下、中間体ｎｎ（７９ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）と反応させて、ラセミ化合物３９および４０を得た（上記で任意に付与）。粗物質を、ＰＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ）上で精製して、化合物３９が最初に透明オイルとして溶出した（２５ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，１１０℃）δ８．３１（ｂｓ，１Ｈ），７．５７‐７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６‐７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０９‐６．９６（ｍ，４Ｈ），５．６６（ｂｓ，１Ｈ），４．５１‐４．３６（ｍ，２Ｈ），３．４３‐３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８６‐２．７３（ｍ，５Ｈ），２．１６‐１．８８（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８‐８．２１（ｍ，１Ｈ），７．５２‐６．７２（ｍ，９Ｈ），６．１６‐５．１８（ｍ，１Ｈ），４．５４‐４．１４（ｍ，２Ｈ），３．５７‐３．４８（ｍ，１Ｈ），２．９６‐２．３８（ｍ，５Ｈ），２．２４‐１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３７‐１．２７（ｍ，７Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法２）  Ｒｔ  ３．６７０分（純度９６％）．ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物４０が二番目に透明オイルとして溶出した（２８ｍｇ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８‐８．１４（ｍ，１Ｈ），７．４２‐６．５５（ｍ，９Ｈ），６．１４‐５．１５（ｍ，１Ｈ），４．４１‐４．２２（ｍ，２Ｈ），３．６０‐３．４８（ｍ，１Ｈ），２．９９‐２．３８（ｍ，５Ｈ），２．０６‐１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３１‐１．２５（ｍ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法２）  Ｒｔ  ３．５６２分（純度９７．９％）．ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３１】
実施例４１：Ｎ‐［１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）エチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐［２‐（３，６‐ジメチルピラジン‐２‐イルオキシ）エチル］ブタナミド
【化１１３】
2014524886.tif 000135
中間体ｖ（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｃに従って、トリエチルアミン（６３μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の存在下、中間体ｎｎ（１１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と反応させて、表題の化合物を透明オイルとして得た（７５ｍｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８６‐７．８０（ｍ，１Ｈ），７．２５‐６．７６（ｍ，７Ｈ），６．０５‐４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４２‐３．１２（ｍ，５Ｈ），２．９１‐２．５８（ｍ，５Ｈ），２．３６‐２．２８（ｍ，６Ｈ），２．１２‐１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６８‐１．２６（ｍ，７Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）  Ｒｔ  ４．１５３分（純度９５％），ｍ／ｚ  ４７６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３２】
実施例４４：Ｎ‐［１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）エチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐［２‐（６‐クロロピリジン‐２‐イルオキシ）エチル］ブタナミド
【化１１４】
2014524886.tif 000136
中間体ｘ（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、中間体ｎｎ（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｃに従って反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た（９３ｍｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３‐７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０‐７．０４（ｍ，４Ｈ），６．９９‐６．７２（ｍ，４Ｈ），６．５５‐６．５０（ｍ，１Ｈ），６．０７‐４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３８‐４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１２‐３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８０‐３．０９（ｍ，３Ｈ），２．９５‐２．７４（ｍ，５Ｈ），２．７０‐２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１２‐１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６７‐１．２９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）  Ｒｔ  ５．１３２分（純度９８％），ｍ／ｚ  ４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３３】
実施例４５：Ｎ‐［１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）エチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐［２‐（６‐クロロピリジン‐２‐イルオキシ）エチル］プロパナミド
【化１１５】
2014524886.tif 000137
中間体ｘ（６６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、塩化３‐（４‐フルオロフェニル）プロパノイル（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｃに従って反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た（８３ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１‐７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２７‐７．１２（ｍ，４Ｈ），７．０３‐６．８５（ｍ，４Ｈ），６．５６‐６．４８（ｍ，１Ｈ），６．１０‐５．０２（ｍ，１Ｈ），４．４３‐４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０９‐３．２０（ｍ，３Ｈ），３．０９‐２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９４‐２．７２（ｍ，６Ｈ），２．１１‐２．００（ｍ，２Ｈ），１．６２‐１．５１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）  Ｒｔ  ４．５９２分（純度９８％），ｍ／ｚ  ４６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３４】
実施例４６：Ｎ‐［１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）エチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐［２‐（ピリジン‐２‐イルオキシ）エチル］ブタナミド
【化１１６】
2014524886.tif 000138
中間体ｙ（６９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、中間体ｎｎ（７１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｃに従って反応させて、表題の化合物を淡黄色オイルとして得た（９８ｍｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１０‐８．０４（ｍ，１Ｈ），７．５８‐７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２８‐７．０４（ｍ，４Ｈ），６．９９‐６．７６（ｍ，４Ｈ），６．６４‐６．５９（ｍ，１Ｈ），６．０４‐４．９６（ｍ，１Ｈ），４．３８‐４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１８‐４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８７‐３．１４（ｍ，３Ｈ），２．９８‐２．５８（ｍ，６Ｈ），２．１１‐１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６４‐１．２９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）  Ｒｔ  ３．９７９分（純度１００％），ｍ／ｚ  ４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３５】
実施例４７：Ｎ‐［１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）エチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐［２‐（ピリジン‐２‐イルオキシ）エチル］プロパナミド
【化１１７】
2014524886.tif 000139
中間体ｙ（７１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、塩化３‐（４‐フルオロフェニル）プロパノイル（７２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｃに従って反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た（９９ｍｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１１‐７．９７（ｍ，１Ｈ），７．５６‐７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２４‐７．１３（ｍ，４Ｈ），７．０４‐６．９２（ｍ，３Ｈ），６．９１‐６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６５‐６．５７（ｍ，１Ｈ），６．０７‐５．０３（ｍ，１Ｈ），４．４５‐４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１６‐３．２２（ｍ，３Ｈ），３．０７‐２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９４‐２．７１（ｍ，６Ｈ），２．１０‐１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６０‐１．５２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）  Ｒｔ  ３．５６８分（純度１００％），ｍ／ｚ  ４３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３６】
実施例４９：３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐［（１Ｒ）‐１‐（４‐メトキシフェニル）エチル］‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）ブタナミド
【化１１８】
2014524886.tif 000140
中間体ｆｄ（４５．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｃに記載の通りに、ＴＥＡ（６０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の存在下、中間体ｎｎ（４５μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）と反応させて、粗物質を得た。この化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ２：８）で精製して、表題の化合物を透明オイルとして得た（６４．１ｍｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０‐８．３６（ｍ，１Ｈ），７．５８‐７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２８‐６．６４（ｍ，１０Ｈ），６．１５‐５．１６（ｍ，１Ｈ），４．９３‐４．００（ｍ，２Ｈ），３．７９‐３．７６（ｍ，３Ｈ），３．５９‐３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９８‐２．３６（ｍ，２Ｈ），１．５０‐１．２２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３７】
実施例５１：Ｎ‐［１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）エチル］‐４‐フェニル‐Ｎ‐［２‐（ピリジン‐２‐イルオキシ）エチル］ブタナミド
【化１１９】
2014524886.tif 000141
中間体ｙ（７２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、塩化３‐フェニルプロパノイル（７６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６５μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｃに従って反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た（９６ｍｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１１‐８．０８（ｍ，１Ｈ），７．５７‐７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３０‐６．９５（ｍ，８Ｈ），６．８８‐６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６７‐６．５９（ｍ，１Ｈ），６．１１‐４．９９（ｍ，１Ｈ），４．４８‐４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２０‐３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８１‐３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８９‐２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７４‐２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５９‐２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１３‐１．９９（ｍ，４Ｈ），１．６３‐１．５４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）  Ｒｔ  ４．０７８分（純度１００％），ｍ／ｚ  ４２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３８】
実施例５２：Ｎ‐［１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）エチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐［２‐（６‐メチルピリジン‐２‐イルオキシ）エチル］ブタナミド
【化１２０】
2014524886.tif 000142
中間体ｂｂ（７３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、中間体ｎｎ（７１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｃに従って反応させて、表題の化合物を淡黄色オイルとして得た（１０３ｍｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５‐７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２５‐７．０５（ｍ，４Ｈ），６．９８‐６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８３‐６．６５（ｍ，２Ｈ），６．４４‐６．３７（ｍ，１Ｈ），６．０７‐４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４０‐３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８８‐３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９３‐２．５６（ｍ，６Ｈ），２．４０‐２．３８（ｍ，３Ｈ），２．１２‐１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６９‐１．４３（ｍ，３Ｈ），１．３７‐１．２６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）  Ｒｔ  ５．０３８分（純度１００％），ｍ／ｚ  ４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３９】
実施例５３：Ｎ‐［１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）エチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐［２‐（６‐メチルピリジン‐２‐イルオキシ）エチル］プロパナミド
【化１２１】
2014524886.tif 000143
中間体ｂｂ（７１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、塩化３‐（４‐フルオロフェニル）プロパノイル（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｃに従って反応させて、表題の化合物を淡黄色オイルとして得た（７４ｍｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４‐７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２２‐７．１３（ｍ，４Ｈ），７．０４‐６．９０（ｍ，３Ｈ），６．６９‐６．６７（ｍ，１Ｈ），６．４６‐６．３６（ｍ，１Ｈ），６．０７‐５．００（ｍ，１Ｈ），４．４５‐４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１６‐３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１３‐２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８９‐２．７１（ｍ，６Ｈ），２．４０‐２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１１‐２．００（ｍ，２Ｈ），１．６８‐１．５３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）  Ｒｔ  ４．４４分（純度９８％），ｍ／ｚ  ４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４０】
実施例５４：Ｎ‐［１‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ベンゾキサチオール‐５‐イル）エチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）プロパナミド
【化１２２】
2014524886.tif 000144
中間体ｃｃ（８３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３‐（４‐フルオロフェニル）プロピオン酸（４６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（０．１８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄに従って反応させて、表題の化合物を無色オイルとして得た（７５ｍｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．７Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７‐６．６２（ｍ，７Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．６Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２５（ｍ，１．６Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．２Ｈ），２．９５（ｄｔ，Ｊ＝１９．７，７．２Ｈｚ，１．８Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．６Ｈ），２．５９‐２．３８（ｍ，１．４Ｈ），１．７４（ｓ，５Ｈ），１．４９（ｓ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ３．６１分（純度：９７．８％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ４５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４１】
実施例５５：３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐１‐（２‐メトキシフェニル）エチル］‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）プロパナミド
【化１２３】
2014524886.tif 000145
中間体ｄｄ（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３‐（４‐フルオロフェニル）プロピオン酸（５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（０．２１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄに従って反応させて、表題の化合物を褐色オイルとして得た（７８ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３９‐８．３０（ｍ，１Ｈ），７．４５‐７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２９‐７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２０‐６．７４（ｍ，７Ｈ），６．６７‐６．６３（ｍ，１Ｈ），６．４２‐５．４７（ｍ，１Ｈ），４．６１‐４．３８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１３‐２．４９（ｍ，４Ｈ），１．４８‐１．４２（ｍ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ３．１７分（純度：９９．０％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ３９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４２】
実施例５７：３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐｛１‐［２‐（メトキシメチル）フェニル］エチル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）プロパナミド
【化１２４】
2014524886.tif 000146
中間体ｆｆ（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３‐（４‐フルオロフェニル）プロピオン酸（５８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（３４８μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４２μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄに従って反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ８．３８‐８．３３（ｍ，１Ｈ），７．５８‐７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２８‐７．０１（ｍ，８Ｈ），６．９４‐６．６５（ｍ，１Ｈ），６．０５‐５．５３（ｍ，１Ｈ），４．７０‐４．０６（ｍ，４Ｈ），３．２４‐３．２０（ｍ，３Ｈ），２．９４‐２．５３（ｍ，４Ｈ），１．４５‐１．３１（ｍ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ３．３０分（純度：１００．０％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ４０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４３】
実施例５８：３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐｛１‐［２‐（メトキシメチル）フェニル］エチル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）プロパナミドのエナンチオマーＡ
【化１２５】
2014524886.tif 000147
実施例５７（５０ｍｇ）を、ＥｔＯＨ＋０．１％  ＤＥＡ（１０ｍＬ／分）を用いたキラルＨＰＬＣ（ＡＤ‐Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ）により分離して、表題の化合物（第一の溶出物（1st eluting pic））を黄色オイルとして得た（１９ｍｇ）。ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ３．１３分（純度：９９．４％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４４】
実施例６１：Ｎ‐［（１Ｒ）‐１‐（２‐メトキシフェニル）エチル］‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）‐３‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］プロパナミド
【化１２６】
2014524886.tif 000148
中間体ｅｅ（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸（７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（０．２１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄに従って反応させて、表題の化合物を褐色オイルとして得た（６４ｍｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４０‐８．２９（ｍ，１Ｈ），７．５４‐７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２８‐７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１７‐７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０５‐７．６５（ｍ，３Ｈ），６．６７‐６．６４（ｍ，１Ｈ），６．２１‐５．４７（ｍ，１Ｈ），４．６４‐４．４０（ｍ，２Ｈ），３．６８‐３．６７（ｍ，３Ｈ），３．２３‐２．５６（ｍ，４Ｈ），１．４９‐１．４４（ｍ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ３．６８分（純度：１００．０％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ４４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４５】
実施例６２：Ｎ‐［１‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ベンゾキサチオール‐５‐イル）エチル］‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）‐３‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］プロパナミド
【化１２７】
2014524886.tif 000149
中間体ｃｃ（８３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（０．１８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ、およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄに従って反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４７‐８．４１（ｍ，１Ｈ），７．６１‐７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１３‐６．６０（ｍ，５Ｈ），６．１４‐５．１１（ｍ，１Ｈ），４．８９‐４．２９（ｍ，２Ｈ），３．１６‐３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９１‐２．５７（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．４５‐１．３２（ｍ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ３．９９分（純度：９６．８％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ５０１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４６】
実施例６３：Ｎ‐［１‐（２，２‐ジメチル‐３‐オキシド‐１，３‐ベンゾキサチオール‐５‐イル）エチル］‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）‐３‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］プロパナミド
【化１２８】
2014524886.tif 000150
氷ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の実施例６２（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にてＨ２Ｏ２（０．０３ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間の攪拌後、Ｈ２Ｏ２（０．１２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を室温にて一晩継続した。水を添加し、水相をＤＣＭで抽出した。次に、１つにまとめた有機部分を、１Ｍ  ＮａＯＨで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。この粗混合物を、ＭＤ自動分取で精製して、表題の化合物をガラス質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４１‐８．２９（ｍ，１Ｈ），７．７９‐７．３０（ｍ，７Ｈ），７．２２‐６．７９（ｍ，３Ｈ），６．２３‐５．１８（ｍ，１Ｈ），４．８７‐４．２９（ｍ，２Ｈ），３．２６‐２．６１（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｂｒｓ，３Ｈ），１．５０‐１．３９（ｍ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ３．４２分（純度：８５．９％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ５１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４７】
実施例６４：Ｎ‐［１‐（２，２‐ジメチル‐３‐オキシド‐１，３‐ベンゾキサチオール‐５‐イル）エチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）プロパナミド
【化１２９】
2014524886.tif 000151
氷ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の実施例５４（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にてＨ２Ｏ２（３５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間の攪拌後、Ｈ２Ｏ２（０．１４ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を室温にて一晩継続した。水を添加し、水相をＤＣＭで抽出した。次に、１つにまとめた有機部分を、１Ｍ  ＮａＯＨで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。この粗物質を、ＭＤ自動分取で精製して、表題の化合物をガラス質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５０‐８．３７（ｍ，１Ｈ），７．７２‐６．８２（ｍ，１０Ｈ），６．２２‐５．１９（ｍ，１Ｈ），４．８５‐４．２１（ｍ，２Ｈ），３．１０‐２．５３（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．５１‐１．３７（ｍ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ２．８１分（純度：９６．０％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ４６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４８】
実施例６５：２‐［（４‐フルオロフェニル）スルホニル］‐Ｎ‐｛１‐［２‐（メトキシメチル）フェニル］エチル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）アセタミドおよび実施例６６：１‐［（４‐フルオロフェニル）スルホニル］‐Ｎ‐｛１‐［２‐（メトキシメチル）フェニル］エチル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）シクロプロパンカルボキシアミド
【化１３０】
2014524886.tif 000152
中間体ｆｆ（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１０％の［（４‐フルオロフェニル）スルホニル］酢酸を含有する１‐［（４‐フルオロフェニル）スルホニル］シクロプロパンカルボン酸（Bulletin of the Chemical Society of Japan  1985, 58(2), 765-6に概説される手順に従って作製）（１７２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（３９２μＬ、０．７０ｍｍｏｌ、およびトリエチルアミン（６５μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄに従って反応させて、実施例６５および実施例６６を褐色固体として得た。実施例６５：ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ２．７８分（純度：９３．７％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ４５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．実施例６６：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４４‐８．４３（ｍ，１Ｈ），７．６９‐７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４８‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０‐７．０７（ｍ，６Ｈ），６．７５‐６．７２（ｍ，１Ｈ），５．８０‐５．７０（ｍ，１Ｈ），５．１２‐５．００（ｍ，２Ｈ），４．６６‐４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２７‐４．２３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７７‐１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ３．１１分（純度：９７．６％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ４８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４９】
実施例６７：Ｎ‐［１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）エチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）プロパナミド
【化１３１】
2014524886.tif 000153
中間体ｇｇ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３‐（４‐フルオロフェニル）プロピオン酸（７３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（４４２μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５３μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄに従って反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ８．４８‐８．４６（ｍ，１Ｈ），７．６７‐７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３２‐６．９４（ｍ，９Ｈ），５．９４‐５．３１（ｍ，１Ｈ），４．６９‐４．０１（ｍ，２Ｈ），２．９９‐２．６５（ｍ，８Ｈ），２．０２‐１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３９‐１．２４（ｍ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ３．６８分
【０３５０】
実施例７４：Ｎ‐［シクロプロピル（２，２‐ジメチル‐３，３‐ジオキシド‐１，３‐ベンゾキサチオール‐５‐イル）メチル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）ブタナミドのジアステレオマーＡ
【化１３２】
2014524886.tif 000154
中間体ｙｙ（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、中間体ｄｉ（７６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８７μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（２６６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄに従って反応させて、表題の化合物を白色固体として得た（４１ｍｇ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２‐８．３３（ｍ，１Ｈ），７．６９‐７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２３‐６．７４（ｍ，８Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５‐４．１２（ｍ，２Ｈ），３．５６‐３．４６（ｍ，１Ｈ），２．７１‐２．４４（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ），１．３４‐０．２３（ｍ，８Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ２．６３分（純度：９８．４％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ５２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５１】
実施例７６：Ｎ‐［（４‐クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］‐３‐［（４‐フルオロフェニル）スルホニル］‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）ブタナミドのジアステレオマーＡ
【化１３３】
2014524886.tif 000155
中間体ｂ（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、中間体ｄｏ（１３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（４０９μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄに従って反応させて、ラセミ混合物を淡ピンク色固体として得た。ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ３．５５分（純度：９４．７％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ５０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．これらの異性体を、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣにより、３５℃、２０  ＥｔＯＨ、１００ｍＬ／分にて分離した。表題の化合物は、第一の溶出異性体であり、２．９８分で溶出した。
【０３５２】
実施例７８：３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐［１‐（４‐メチル‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）エチル］‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）ブタナミドのジアステレオマーＡ
【化１３４】
2014524886.tif 000156
中間体ｚｚ（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３‐（４‐フルオロフェニル）ブタン酸（５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（２２６μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄに従って反応させて、表題の化合物を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ８．３８‐８．３０（ｍ，１Ｈ），７．８５‐７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５６‐７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２２‐７．０７（ｍ，３Ｈ），６．２９‐６．１７（ｍ，１Ｈ），４．６８‐４．３６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，１．５Ｈ），３．５１‐３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，１．５Ｈ），２．９９‐２．５７（ｍ，２Ｈ），１．６７‐１．５５（ｍ，３Ｈ），１．２９‐１．２６（ｍ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ２．２１分（純度：９７．７％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．これらの異性体を、ＨＰＬＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ：ＥｔＯＨ＋０．１％  ＤＥＡ、１０ｍＬ／分により分離した。表題の化合物は、第一の溶出異性体であり、９．４４分で溶出した。
【０３５３】
実施例８０：Ｎ‐［（４‐クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］‐２‐［（４‐フルオロフェニル）スルホニル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐８‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル）アセタミド
【化１３５】
2014524886.tif 000157
中間体ａｄ（４３０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、（４‐フルオロ‐ベンゼンスルホニル）‐酢酸（３３９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１．６７８ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３９３ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄに従って反応させて、表題の化合物を白色固体として得た（３８０ｍｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９９‐７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４９‐７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３８‐７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０‐７．２３（ｍ，２Ｈ），４．６９‐４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２６‐４．０４（ｍ，３Ｈ），３．６５‐３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０３‐２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２６‐１．８４（ｍ，７Ｈ），１．８６‐１．７５（ｍ，１Ｈ），０．９９‐０．９０（ｍ，１Ｈ），０．８１‐０．７１（ｍ，１Ｈ），０．６３‐０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４９‐０．４１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）  Ｒｔ  ２．５９分（純度：９９．４％），ｍ／ｚ  ５０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５４】
実施例８７：３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐［１‐（４‐メチル‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）エチル］‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）ブタナミド
【化１３６】
2014524886.tif 000158
中間体ａａａ（８７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、３‐（４‐フルオロフェニル）ブタン酸（１０２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（４１８μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄに従って反応させて、表題の化合物を褐色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ８．５９‐８．５２（ｍ，１Ｈ），７．７８‐７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２４‐７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１５‐７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０３‐６．９０（ｍ，３Ｈ），５．９４‐５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９６‐４．４６（ｍ，２Ｈ），３．５０‐３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９４‐２．４６（ｍ，４Ｈ），１．７６‐１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５４‐１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３５‐１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２７‐１．２０（ｍ，５Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法１）  Ｒｔ  ３．０３分（純度：１００．０％）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５５】
実施例８８：Ｎ‐｛シクロプロピル［４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝‐３‐［（４‐フルオロフェニル）スルホニル］‐Ｎ‐［（６‐メトキシピリジン‐３‐イル）メチル］ブタナミド
【化１３７】
2014524886.tif 000159
中間体ａｋ（３１１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、中間体ｄｏ（２７５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１．４８ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３２４ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄに従って反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た（６４ｍｇ、１２％）。ＬＣＭＳ（方法２）  Ｒｔ  ２．１３分（純度：９９％）  ｍ／ｚ  ５６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５６】
実施例８９：Ｎ‐｛（Ｒ）‐シクロプロピル［４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝‐２‐［１‐（４‐フルオロフェニル）シクロプロピル］‐Ｎ‐（ピリダジン‐３‐イルメチル）アセタミド
【化１３８】
2014524886.tif 000160
中間体ｂｔ（７７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、中間体ｅｈ（８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｃに従ってＥｔ２Ｏ中にて反応させて、表題の化合物をオレンジ色／薄褐色オイルとして得た（４６ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ（方法２）  ４８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５７】
実施例９１：Ｎ‐｛シクロプロピル［４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝‐１‐［（４‐フルオロフェニル）スルホニル］‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）シクロプロパンカルボキシアミドのエナンチオマーＡ、および実施例９２：Ｎ‐｛シクロプロピル［４‐（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝‐１‐［（４‐フルオロフェニル）スルホニル］‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）シクロプロパンカルボキシアミドのエナンチオマーＢ
【化１３９】
2014524886.tif 000161
中間体ａｋ（２７５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、中間体ｄｓ（２６５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１．４４ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３１５ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄに従って反応させて、表題の化合物のラセミ混合物を得た（１４３ｍｇ、３０％）。これらの異性体を、方法Ｇに従って、キラルＨＰＬＣにより分離した。第一の溶出異性体（１２．６７分，ｍ／ｚ  ５３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋）は、エナンチオマーＡであり、第二の溶出異性体（２９．５３分，ｍ／ｚ  ５３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋）は、エナンチオマーＢであった。
【０３５８】
実施例９３：Ｎ‐［（４‐クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐８‐アザビシクロ［３．２．１］オクタ‐３‐イル）‐２‐（フェニルスルホニル）アセタミド
【化１４０】
2014524886.tif 000162
中間体ａｄ（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、中間体ｄｌ（１９７ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（０．９７８ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１２６ｍＬ、０．９０２ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄに従って反応させて、表題の化合物のラセミ体をガラス質固体として得た（２５０ｍｇ、６３％）。ＬＣＭＳ  方法２  ｍ／ｚ  ４８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５９】
実施例９４：Ｎ‐［（１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐メチルプロピル］‐１‐［（４‐フルオロフェニル）スルホニル］‐Ｎ‐［２‐（４‐フルオロピペリジン‐１‐イル）エチル］シクロプロパンカルボキシアミドのエナンチオマーＡ
【化１４１】
2014524886.tif 000163
中間体ａｂ（１０４．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、中間体ｅｓ（１０９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｃに従ってＥｔ２Ｏ中にて反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た（７１ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ（方法２）  ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６０】
実施例９５：Ｎ‐［（４‐クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］‐２‐［１‐（４‐フルオロフェニル）シクロプロピル］‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）アセタミドのエナンチオマーＡ
【化１４２】
2014524886.tif 000164
中間体ｃ（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、中間体ｄｈ（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（０．２４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄに従って反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た（５１ｍｇ、４８％）。ＬＣＭＳ（方法２）  ４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６１】
実施例９６：（Ｎ‐［１‐（３‐ブロモフェニル）シクロプロピル］‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）ブタナミドのエナンチオマーＡ
【化１４３】
2014524886.tif 000165
１‐（３‐ブロモフェニル）‐シクロプロパナミン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、および中間体ｏｏ（４３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（０．２４０ｍＬ、０．０４０）、およびトリエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄに従って反応させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た（５６ｍｇ、５０％。（ＬＣＭＳ（方法２）  ４６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６２】
実施例９７：（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）‐シクロプロピル‐（４‐ジフルオロメトキシ‐フェニル）‐メチル］‐ピリダジン‐３‐イルメチル‐アミド
【化１４４】
2014524886.tif 000166
条件：（ａ）臭化シクロプロピルマグネシウム、乾燥ＴＨＦ、０℃、室温  ５８％．（ｂ）硫酸、ＮａＮ３、クロロホルム、０℃、室温、６３％．（ｃ）Ｐｄ／Ｃ、メタノール、Ｈ２、室温、３９％．（ｄ）キラル分離：ヘプタン／ＩＰＡ／ＤＩＥＡ  ４３％．（ｅ）ピリダジン‐３‐カルボアルデヒド、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＡｃＯＨ、ＤＣＥ、室温、７３％．（ｆ）マロン酸、ピペリジン、ピリジン、１００℃、９３％．（ｇ）Ｂｏｃ２Ｏ、ＤＭＡＰ、ｔ‐ブタノール、８０℃、９３％．（ｈ）ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、ＮａＨ、乾燥ＤＭＳＯ、０℃、室温、５２％．（ｉ）ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ、ＤＣＭ、室温、９７％．（ｊ）キラル分離：ヘプタン／ＥｔＯＨ  ９０：１０、４９％．（ｋ）ＥｔＯＡｃ中Ｔ３Ｐ、ＤＩＥＡ、ＤＣＥ、６０℃、７３％、または１．  Ｉ‐１０、ＳｏＣｌ２、ＤＭＦ、２．  Ｉ‐５、Ｐｙｒ、室温、５４％
【０３６３】
プロトコル
工程１〜３：中間体ａｋ、Ｃ‐［（Ｒ）‐Ｃ‐シクロプロピル‐Ｃ‐（４‐ジフルオロメトキシ‐フェニル）］‐メチルアミンの作製
方法（これまでに記載の通り）
ＨＰＬＣ：９７．６％（ＡＵＣ），Ｒｔ  ２．７分．方法：Ａ‐Ｈ２Ｏ中０．１％  ＴＦＡ，Ｂ‐ＡＣＮ中０．１％  ＴＦＡ，流速  ２．０ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ，３．５μｍ）
ＬＣＭＳ：９８．８５％（ＡＵＣ），Ｒｔ  ４．５分，ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ−１６，１９７）．方法：Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ‐ＡＣＮ，流速  １．０ｍＬ／分．カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ，３．５μｍ）
ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール：（９／１），Ｒｆ＝０．１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．４３‐７．４１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５‐６．９８（ｔ，２Ｈ），７．１０‐７．０８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６‐３．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ１Ｈ），２．０‐１．９７（ｂｓ，２Ｈ），０．９２‐０．８９（ｍ，１Ｈ），０．４４‐０．４１（ｍ，１Ｈ），０．３３‐０．２９（ｍ，２Ｈ），０．２６‐０．２３（ｍ，１Ｈ）
【０３６４】
工程４：Ｉ‐４（中間体ｂｔ）の作製
Ｉ‐Ｄ（１７．０ｇ）のキラル分離を、以下の条件：
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ‐Ｈ，２５０×２０ｍｍ，５μｍ；ヘプタン／ＩＰＡ／ＤＩＥＡ；濃度  ４２．５ｍｇ／ｍＬ；流速  １０ｍＬ／分
で行って、第一の溶出物、Ｉ‐Ｅ、Ｃ‐［（Ｒ）‐Ｃ‐シクロプロピル‐Ｃ‐（４‐ジフルオロメトキシ‐フェニル）］‐メチルアミン［７．３ｇ；収率  ４３％］を黄色液体として得た。
ＨＰＬＣ：９２．１％（ＡＵＣ），Ｒｔ  ２．１分．方法：Ａ‐Ｈ２Ｏ中０．１％  ＴＦＡ，Ｂ‐ＡＣＮ中０．１％  ＴＦＡ，流速  ２．０ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ，３．５μｍ）．
Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ：１００．０％（ＡＵＣ），Ｒｔ  ７．７分．方法：ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＩＥＡ  ９０／１０／０．１，流速  ２．０ｍＬ／分，カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（２５０×４．６ｍｍ，５μｍ）
ＵＰＬＣ／ＭＳ：８７．０％（ＡＵＣ），Ｒｔ  ０．８分，ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ−１６，１９７）．方法：Ａ：水  ＮＨ４ＯＡｃ  １０ｍＭ；Ｂ‐ＡＣＮ，流速  １．０ｍＬ／分．カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ，１．７μｍ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．２９‐７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９５‐６．７６（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，２Ｈ），０．８９‐０．７９（ｍ，１Ｈ），０．４７‐０．０２（ｍ，４Ｈ）
【０３６５】
工程５：Ｉ‐５の作製
Ｎ２下、ＤＣＥ（９０ｍＬ）中のＣ‐［（Ｓ）‐Ｃ‐シクロプロピル‐Ｃ‐（４‐ジフルオロメトキシ‐フェニル）］‐メチルアミン（５．５ｇ；２５．７９ｍｍｏｌ；１．００当量）およびピリダジン‐３‐カルボアルデヒド（２．７９ｇ；２５．７９ｍｍｏｌ；１．００当量）の溶液へ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．９３ｇ；５１．５９ｍｍｏｌ；２．００当量）を、続いてＡｃＯＨ（４．４３ｍＬ；７７．３８ｍｍｏｌ；３．００当量）を、室温にて添加した（内部温度は３５℃に上昇した）。この反応混合物を、反応完了まで、室温にて１．５時間攪拌した。５０％  飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）により、注意深く、ゆっくり反応を停止した。生成物をＤＣＭで抽出した（３×１５０ｍＬ）。１つにまとめた有機部分を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を褐色オイルとして得た  ｍ＝９．２ｇ。これを、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）で精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５（Ｒｆ＝０．３３）で溶出して、６  ［（Ｒ）‐シクロプロピル‐（４‐ジフルオロメトキシ‐フェニル）‐メチル］‐ピリダジン‐３‐イルメチル‐アミンを黄色オイルとして得た［５．８ｇ；収率  ７３％］。
ＵＰＬＣ／ＭＳ：９７．５％（ＡＵＣ），Ｒｔ  １．３分，ＭＳ（ＥＳ＋）  ３０６．３）．方法：Ａ：水  ＮＨ４ＯＡｃ  １０ｍＭ；Ｂ‐ＡＣＮ，流速  １．０ｍＬ／分．カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ，１．７μｍ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７‐７．１０（ｍ，４Ｈ），６．９３‐６．８１（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５‐３．６１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｂｓ，１Ｈ），０．９３‐０．８４（ｍ，１Ｈ），０．５３‐０．３２（ｍ，１Ｈ），０．２５‐０．１０（ｍ，２Ｈ），０．０８‐０．０１（ｍ，１Ｈ）
【０３６６】
工程６：Ｉ‐６の作製
ピリジン（１Ｌ）中の４‐フルオロ‐ベンズアルデヒド（２００．０ｇ、１．６１ｍｏｌ）およびマロン酸（５０３．１ｇ、４．８３ｍｏｌ）およびピペリジン（２５ｍＬ、触媒量）の混合物を、窒素下、１００℃にて１２時間還流した。室温まで冷却後、この反応混合物を、６Ｎ  ＨＣｌの氷冷溶液へ添加することで反応停止した。固体をろ過し、冷水で洗浄し、減圧乾燥して、Ｉ‐Ｈ（４‐フルオロフェニル）アクリル酸を白色固体として得た［２５０．０ｇ；収率  ９３％］。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７‐７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６０‐７．５６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６‐７．２１（ｍ，２Ｈ），６．５１‐６．４７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０３６７】
工程７：Ｉ‐７の作製
ｔ‐ブタノール（１Ｌ）中の（４‐フルオロフェニル）アクリル酸（２５７．０ｇ、１．５５ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５６．７４ｇ、２．０１ｍｏｌ）の混合物へ、ＢＯＣ無水物（４３８．７ｇ、２．０１ｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、窒素雰囲気下、１２時間８０℃に加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧除去した。粗物質を石油エーテル（２５０ｍＬ）と共に攪拌し、固体をろ過して、Ｉ‐Ｉ  ｔｅｒｔ‐ブチル（４‐フルオロフェニル）アクリレートを白色固体として得た［３２０．０ｇ；収率  ９３％］。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．７８‐７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５６‐７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６‐７．２１（ｍ，２Ｈ），６．５０‐６．４６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
【０３６８】
工程８：Ｉ‐８の作製
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１６５．７ｇ、０．７２ｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（７００ｍＬ）中に懸濁した。この懸濁液へ、氷冷下、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％懸濁液）（３２．４ｇ、１．３５ｍｏｌ）を、１時間かけて少しずつ注意深く添加した（注：発熱反応）。次に、反応混合物を、室温にて１時間攪拌した。この懸濁液へ、乾燥ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル（４‐フルオロフェニル）アクリレート（１００．０ｇ、０．４２ｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物を、室温にて１２時間攪拌した。この反応混合物を、１．５Ｍ  ＨＣｌの氷冷溶液（５００ｍＬ）を添加することによって注意深く反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。１つにまとめた有機層を、水（５００ｍＬ）、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）、および溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィによって精製して、Ｉ‐Ｊ  ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（４‐フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキシレートを白色固体として得た［５６．０ｇ  ｇ；収率  ５２％］。
ＨＰＬＣ：９７．２％（ＡＵＣ），Ｒｔ  ５．５６分．方法：Ａ‐Ｈ２Ｏ中０．１％  ＴＦＡ，Ｂ‐ＡＣＮ中０．１％  ＴＦＡ，流速  ２．０ｍＬ／分，カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ，３．５μｍ）
ＬＣＭＳ：９８．８％（ＡＵＣ），Ｒｔ  ６．９９分，ＭＳ（ＥＳ−）  １７９．０．方法：Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３，Ｂ：ＡＣＮ，流速  １．０ｍＬ／分，カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ，３．５μｍ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．２０‐７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０９‐７．０５（ｍ，２Ｈ），２．４９‐２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８２‐１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３９‐１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３０‐１．２０（ｍ，１Ｈ）
【０３６９】
工程９：Ｉ‐９の作製
Ｎ２下、ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（４‐フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１２．０ｇ；５０．７９ｍｍｏｌ；１．００当量）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解した。ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３８．１ｍＬ）を添加した。室温にて６時間攪拌後、ＨＰＬＣにより、６５％の変換が示された。ジオキサン中ＨＣｌ（２０ｍＬ）をさらに添加し、この反応物を、室温にて一晩（O/N）攪拌し、その後、ＨＰＬＣにより、完全な変換および１００％ａ／ａが示された。この反応混合物を室温にて蒸発乾固し（まず過剰のＨＣｌを除去）、次に、浴のスイッチを入れてＥＴ＝５０℃として溶媒を除去して、Ｉ‐Ｋ  ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（４‐フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸を、予想されたラセミ体混合物として、白色固体として得た［８．９３ｇ  ｇ；収率  ９７％］。
ＨＰＬＣ：９８．０％（ＡＵＣ），Ｒｔ  ３．５５分．方法：Ａ‐Ｈ２Ｏ中０．１％  ＴＦＡ，Ｂ‐ＡＣＮ中０．１％  ＴＦＡ，流速  ２．０ｍＬ／分，カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ，３．５μｍ）
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１２．２‐１０．６（ｂｓ，１Ｈ），７．１５‐７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０５‐６．９５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ）
【０３７０】
工程１０：Ｉ‐１０の作製
Ｉ‐Ｋ（１０．２ｇ）のキラル分離を、以下の条件：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ‐Ｈ，２５０×２０ｍｍ，５μｍ；ヘプタン／ＥｔＯＨ（９０／１０）；濃度  ８３ｍｇ／ｍＬ；流速  １０ｍＬ／分
で行って、第一の溶出物、Ｉ‐Ｌ  （１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た［５．０ｇ；収率  ４９％］。
ＨＰＬＣ：９９．９％（ＡＵＣ），Ｒｔ  ３．１分．方法：Ａ‐Ｈ２Ｏ中０．１％  ＴＦＡ，Ｂ‐ＡＣＮ中０．１％  ＴＦＡ，流速  ２．０ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ，３．５μｍ）．
ＵＰＬＣ／ＭＳ：９８．５％（ＡＵＣ），Ｒｔ  ０．７分，ＭＳ（ＥＳ−）  １７９．方法：Ａ：水  ＮＨ４ＯＡｃ  １０ｍＭ；Ｂ‐ＡＣＮ，流速  １．０ｍＬ／分．カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ，１．７μｍ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．２６‐６．９５（ｍ，４Ｈ），２．６２‐２．５５（ｍ，１Ｈ），１．８８‐１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４０‐１．２６（ｍ，１Ｈ）
コメント：単結晶構造解析（single crystal structure resolution）より、以下の絶対配置、（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐シクロプロパンカルボン酸を得た、
【０３７１】
工程１１：実施例９７の作製
ＤＣＥ（１１０．００ｍＬ）中の［（Ｒ）‐シクロプロピル‐（４‐ジフルオロメトキシ‐フェニル）‐メチル］‐ピリダジン‐３‐イルメチル‐アミン（５．５０ｇ；１８．０１ｍｍｏｌ；１．００当量）の溶液を、０℃に冷却した。次に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（６．１３ｍＬ；３６．０３ｍｍｏｌ；２．００当量）を添加し、続いて（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐シクロプロパンカルボン酸（３．５７ｇ；１９．８２ｍｍｏｌ；１．１０当量）を添加した。この反応混合物を、０℃にて１５分間攪拌し、次に、２，４，６‐トリプロピル‐［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６‐トリオキシド（２１．４３ｍＬ；３６．０３ｍｍｏｌ；２．００当量）を滴下した（１５分かけて滴下した）。冷却浴を取り外し、この混合物を、反応完了まで５時間６０℃（外部温度）に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１５０ｍＬ）、１つにまとめた有機部分を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、褐色オイルを得た  ｍ＝９．０７ｇ。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）で精製し、ＥｔＯＡｃ‐ｃＨｅｘ  ７：３で溶出して、（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐シクロプロパンカルボン酸を、扱いが困難である粘着性のベージュ色固体として得た  ｍ＝７．５ｇ。ＮＭＲにより、１．７％のＥｔＯＡｃおよび微量の酢酸が示された。
ＨＰＬＣ：９９．１％（ＡＵＣ），Ｒｔ  ４．５分．方法：Ａ‐Ｈ２Ｏ中０．１％  ＴＦＡ，Ｂ‐ＡＣＮ中０．１％  ＴＦＡ，流速  ２．０ｍＬ／分；カラム  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ，３．５μｍ）
キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ）：１００．０％（ＡＵＣ），Ｒｔ  １．９分．方法：ＣＯ２，ＥｔＯＨ，ＤＩＥＡ，流速  ４．０ｍＬ／分，カラム  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹＨ（２５０×４．６ｍｍ）
ＵＰＬＣ／ＭＳ：９８．１％（ＡＵＣ），Ｒｔ  １．８分，ＭＳ（ＥＳ＋）  ４６８．方法：Ａ：水  ＮＨ４ＯＡｃ  １０ｍＭ；Ｂ‐ＡＣＮ，流速‐１．０ｍＬ／分．カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ，１．７μｍ）
【０３７２】
別の選択肢としての手順を小スケールで用いた。
【０３７３】
酸塩化物Ｉ‐１０（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、ピリジン中のアミンＩ‐４（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液（１．２５Ｍ）へ、Ｎ２雰囲気下、室温にて添加し、一晩攪拌した（約２０時間）。この反応物を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、および鹹水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（小シリカゲルカラム  ２．５×７ｃｍ、溶出液＝１／１  ヘキサン／ジエチルエーテル（３００ｍＬ）から純ジエチルエーテル（４００ｍＬ））で精製して、実施例９７を薄褐色の非常に濃厚なオイルとして得た（２４７ｍｇ、収率  ５４％、純度  ９８％）．ＬＣＭＳ（方法２）  ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．０３‐８．９５（ｍ，１Ｈ），７．６５‐６．８７（ｍ，１０Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６‐４．３０（ｍ，４Ｈ），２．５２‐２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９４‐１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３９０‐１．１０（ｍ，２Ｈ），０．８７‐０．０５（ｍ，３Ｈ）
【０３７４】
絶対立体化学の決定
結晶形態を得る目的で、再結晶を試みた。様々な溶媒または混合物を試用して、１５０ｍｇスケールでの親化合物の再結晶を試みた（２‐ＢｕＯＨ、Ｅｔ２Ｏ／ペンタン、Ｅｔ２Ｏ、ＭＩＢＫ、１‐ＢｕＯＨ、ＤＣＭ／ペンタン、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＡＣＮ、ＭＴＢＥ、ジイソプロピルエーテル、ヘプタノン、ジフェニルエーテル、ＡｃＯＨ、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、トルエン、ジブチルエーテル）。最終的に、２週間後、ジブチルエーテルからの再結晶により結晶が得られた。ＸＲＰＤによって結晶形態が示され、単結晶Ｘ線分析によって構造を解析した。
【０３７５】
単離しておいた５．０ｇの粘着性ベージュ色固体をジブチルエーテル（１２５ｍＬ）に取り、この反応混合物を、完全に溶解するまで加熱し、その後油浴を取り外した。攪拌しながら、シーディング（小バッチの結晶１００ｍｇ）を行い、数分後に結晶化が発生した。この懸濁液を室温にて５時間攪拌し、次に、これを２日間冷蔵庫に入れた。この懸濁液をろ過し、ジブチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して、（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）‐シクロプロピル‐（４‐ジフルオロメトキシ‐フェニル）‐メチル］‐ピリダジン‐３‐イルメチル‐アミドを、オフホワイト色固体として得た［４．１ｇ；収率  ８４％；補正収率  ７３％］。ＸＲＰＤにより、小バッチとは異なる結晶形態が示された。
【化１４５】
2014524886.tif 000167
【０３７６】
実施例９８：（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）‐シクロプロピル‐（４‐ジフルオロメトキシ‐フェニル）‐メチル］‐ピリダジン‐３‐イルメチル‐アミド
中間体ｂｓ（９６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、中間体ｅｈ（９４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｃに従ってＤＣＭ中で反応させて、表題の化合物を薄褐色ガラス質オイルとして得た（８９ｍｇ、６１％）。ＬＣＭＳ（方法２）  ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７７】
実施例９９：（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）‐シクロプロピル‐（３‐エタンスルホニル‐フェニル）‐メチル］‐（６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イルメチル）‐アミド
小スケール合成のための合成スキーム（＜５ｇ）：（注：記載した合成では、２種類の異性体の混合物が得られる（分離については、大スケール合成の後で考察する））
【化１４６】
2014524886.tif 000168
条件：
（ａ）１．へキサン中ｎＢｕＬｉ，ＴＨＦ，−７８℃，２．ＤＭＦ，−７８℃−＞室温，８２％．（ｂ）ｃＰｒＭｇＢｒ，ＴＨＦ，０℃−＞室温，７７％．（ｃ）ｍ‐ＣＰＢＡ，ＤＭＣ，０℃−＞室温（９６％）．（ｄ）ＤＰＰＡ，ＤＢＵ，トルエン，０℃−＞室温−＞８０℃，９４％．（ｅ）１０％  Ｐｄ／Ｃ，Ｈ２，ＭｅＯＨ，室温，８８％．（ｆ）６‐（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド，ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，ＭｇＳＯ４，１，２‐ＤＣＥ，８９％．（ｇ）Ｉ‐１０，５０％  Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中），ＴＥＡ，  １，２‐ＤＣＥ，６６％
【０３７８】
プロトコル：
工程１：３‐（エチルスルファニル）ベンズアルデヒド（ＩＩ‐１）の作製
無水ＴＨＦ中の３‐ブロモ‐１‐エタンスルファニルベンゼン（３．０００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素雰囲気下、−７８℃にて、１．９６３Ｍ  ｎ‐ＢｕＬｉ（７．７４２ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を、この温度にて５分間攪拌した。この後、ＤＭＦ（２．１４ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を、１５分かけて周囲温度とした。完了後、この反応物を水（５０ｍＬ）へ注ぎ入れ、有機層を分離した。有機部分を、再度水（×１）および鹹水（×１）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、粗アルデヒドを得た。このアルデヒドを、カラムクロマトグラフィ（シリカ‐ゲル、５％  ＥｔＯＡｃ／石油スピリッツ、Ｒｆ＝０．４  １／１９  ＥｔＯＡｃ／ＰＳ）で精製して、１．８８３ｇ、８２％のＩＩ‐１を淡黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．１Ｈｚ１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
【０３７９】
工程２：シクロプロピル［３‐（エチルスルファニル）フェニル］メタノール（ＩＩ‐２）の作製
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＩＩ‐１（２．６４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｎ２雰囲気下、０℃にて、臭化シクロプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を取り外し、この反応混合物を、室温にて３０分間攪拌した。ヘキサン中１０％  酢酸エチルでのＴＬＣにより、出発アルデヒドの消失が示された。この反応混合物を、０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、３×２５ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカ‐ゲル、５〜２５％  ＥｔＯＡｃ／石油スピリッツ、Ｒｆ＝０．３  １／４  ＥｔＯＡｃ／ＰＳ）で精製して、ＩＩ‐２を淡黄色オイルとして得た（２．５５ｇ、収率  ７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０‐７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２８‐７．２１（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２６‐１．１７（ｍ，１Ｈ），０．６６‐０．３６（ｍ，４Ｈ）
【０３８０】
工程３：シクロプロピル［３‐（エチルスルホニル）フェニル］メタノール（ＩＩ‐３）の作製
乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＩＩ‐２（２．５４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｎ２雰囲気下、０℃にて、ｍ‐ＣＰＢＡ（５．１２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。冷却浴を取り外し、この反応混合物を、室温にて１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止し、３×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカ‐ゲル、３０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／石油スピリッツ、Ｒｆ＝０．１  １／１  ＥｔＯＡｃ／ＰＳ）で精製して、ＩＩ‐３を淡白濁オイルとして得た（２．８１ｇ、収率  ９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９‐７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｍ，２Ｈ），０．４８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２５８．２（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０３８１】
工程４：１‐［アジド（シクロプロピル）メチル］‐３‐（メチルスルホニル）ベンゼン３‐［アジド（シクロプロピル）メチル］フェニルメチルスルホン（ＩＩ‐４）の作製
乾燥ＰｈＭｅ（１５ｍＬ）中のＩＩ‐３（１．４０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｎ２雰囲気下、０℃にて、ＤＰＰＡ（１．７ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてＤＢＵ（１．２ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を取り外し、この反応混合物を、室温にて３０分間攪拌し、その後、８０℃にて５時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、３×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、Ｈ２Ｏ（×２）、および鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカ‐ゲル、１５〜２５％  ＥｔＯＡｃ／石油スピリッツ、Ｒｆ＝０．２７  １／３  ＥｔＯＡｃ／ＰＳ）で精製して、ＩＩ‐４を透明オイルとして得た（１．４５ｇ、収率  ９４％）。
【０３８２】
注意：アジドは、反応からの不純物（Ｒｆ＝０．２１  １／３  ＥｔＯＡｃ／ＰＳ）のすぐ上側を流れるため、勾配溶出を行う必要がある。アジドは、バニリンへの浸漬で緑色スポットとして発色し、不純物は、この条件を用いても発色しない。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，３．０Ｈｚ１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，１．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｍ，２Ｈ），０．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２８３．３（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０３８３】
工程５：１‐シクロプロピル‐１‐［３‐（エチルスルホニル）フェニル］メタナミン（ＩＩ‐５）の作製
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＩＩ‐４（１．４５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｎ２雰囲気下にて、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１３６．７ｍｇ、約９重量／重量％）を一度に添加した。フラスコを脱気し、Ｈ２（ｇ）でフラッシングし、この反応混合物を、室温にて２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この反応物を、セライト（登録商標）を通してろ過し、減圧濃縮して、ＩＩ‐５を黄色オイルとして得た（１．１５ｇ、収率  ８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７９．２（Ｍ＋Ｍ＋）
【０３８４】
工程６：１‐シクロプロピル‐１‐［３‐（エチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ‐｛［６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル］メチル｝メタナミン（ＩＩ‐６）の作製
１，２‐ＤＣＥ（３０ｍＬ）中のＩＩ‐５（１．１４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および無水ＭｇＳＯ４（１．３５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｎ２雰囲気下、６‐（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（８５４．７ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応物を、室温にて３０分間攪拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応物を、室温にてさらに３時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止し、３×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカ‐ゲル、３０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／石油スピリッツ、Ｒｆ＝０．２０  １／１  ＥｔＯＡｃ／ＰＳ）で精製して、ＩＩ‐６を淡黄色オイルとして得た（１．６９ｇ、収率  ８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝），３．７７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈａ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈｂ），２．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｍ，１Ｈ），０．３１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８５】
工程７：（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ／Ｓ）‐シクロプロピル‐（３‐エタンスルホニル‐フェニル）‐メチル］‐（６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イルメチル）‐アミド（ＩＩ‐７）の作製
１，２‐ＤＣＥ（５ｍＬ）中のＩＩ‐６（２２９．３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＩ‐１０（１２４．４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｎ２雰囲気下、０℃にて、ＴＥＡ（１６０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、続いてＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、８００μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を取り外し、この反応混合物を、室温にて約１６時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止し、３×５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカ‐ゲル、５〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、Ｒｆ＝０．４８  ３／１７  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して、（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ／Ｓ）‐シクロプロピル‐（３‐エタンスルホニル‐フェニル）‐メチル］‐（６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イルメチル）‐アミドをガラス質黄色オイルとして得た（２１４．４ｍｇ、収率  ６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４‐８．４３（ｍ，１Ｈ），７．９６‐７．３９（ｍ，６Ｈ），７．０７‐６．７２（ｍ，４Ｈ），５．３７‐４．３５（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５‐０．３２（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８６】
大スケール合成のための合成スキーム（２５ｇ）：
【化１４７】
2014524886.tif 000169
条件：
（ａ）ｎ‐ブチルリチウム，トルエン，４０℃；シクロプロパンカルボニトリル，−３０℃；ＨＣｌ  ５Ｎ，４０℃，８７％．（ｂ）オキソン，ＡｃＯＥｔ／水，２５℃，９１％．（ｃ）５‐（アミノメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）ピリジン，Ｔｉ（ＯＥｔ）４，ＴＨＦ，還流；ＮａＢＨ４，５℃，６０％．（ｄ）ＥｔＯＡｃ中５０％  Ｔ３Ｐ，ＮＥｔ３，ＤＣＥ，６０℃，９４％．（ｅ）ＳＦＣによるキラル分離，３７％．全体収率：１７％（キラル分離を含む）
【０３８７】
プロトコル
工程１〜２：シクロプロピル［３‐（エチルチオ）フェニル］メタノン（中間体ａｍ）の作製
方法は既述の通り。
ＵＰＬＣ／ＭＳ：９５．０％（ＡＵＣ），Ｒｔ  １．１３分，ＭＳ（ＥＳ＋）（２３９）．方法：Ａ：水  ＮＨ４ＯＡｃ  １０ｍＭ；Ｂ‐ＡＣＮ，流速  １．０ｍＬ／分．カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ，１．７μｍ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ８．５０‐８．４５（ｍ，２Ｈ），８．２４‐８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９５‐７．８８（ｍ，１Ｈ），３．５０‐３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１０‐３．００（ｍ，１Ｈ），１．２２‐１．１２（ｍ，７Ｈ）
【０３８８】
工程３：１‐シクロプロピル‐１‐［３‐（エチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ‐｛［６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル］メチル｝メタナミン（ＩＩ‐６）の作製
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解したシクロプロピル［３‐（エチルスルホニル）フェニル］メタノン  Ｉ‐Ｏ（５．００ｇ；２０．９８ｍｍｏｌ；１．００当量）を入れた１００ｍＬの三口フラスコへ、窒素下、５‐（アミノメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）ピリジン、Ｉ‐Ｐ（４．４３ｇ；２５．１８ｍｍｏｌ；１．２０当量）およびテトラエチルオルトチタネート（１７．７３ｍＬ；８３．９３ｍｍｏｌ；４．００当量）を一度に添加した。反応混合物を、反応完了まで、還流下にて６時間攪拌した（サンプルを５℃にて過剰のＮａＢＨ４で処理した後にＵＰＬＣ／ＭＳへ注入した）。反応混合物を、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（１．５９ｇ；４１．９６ｍｍｏｌ；２．００当量）を、５分間かけて少しずつ添加した。反応混合物を、還元完了まで、０℃にて１時間攪拌した。
反応混合物を、過剰のメタノールを滴下することで反応停止し（重要  発泡）、次に、得られた懸濁液をろ過し、ろ液を残り３０ｍＬとなるまで濃縮した。１Ｎ  水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を添加し、得られた濃懸濁液を、ＭＴＢＥに懸濁した。ろ過を行い、塩をＭＴＢＥで洗浄した。二相のろ液を分離し、水相をＭＴＢＥで抽出した。１つにまとめた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮することで、黄色の濃オイルが得られ、これを、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）で精製し、（ヘプタン／酢酸エチル：１／１）で溶出して、表題の生成物Ｉ‐Ｑを黄色透明オイルとして得た［５．３５ｇ；粗収率：６４％；純度：９４％；補正収率：６０％］。さらなる精製を行わずに用いた。
ＵＰＬＣ／ＭＳ：９４．０％（ＡＵＣ），Ｒｔ  １．７２分，ＭＳ（ＥＳ＋）（３９９）．方法：Ａ：水  ＮＨ４ＯＡｃ  １０ｍＭ；Ｂ‐ＡＣＮ，流速  １．０ｍＬ／分．カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ，１．７μｍ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０‐８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４‐７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６５‐７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５０‐７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４３‐７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７‐７．２８（ｍ，１Ｈ），３．５９‐３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９５‐２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７８‐２．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１４‐０．９７（ｍ，３Ｈ），０．９３‐０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７０‐０．５９（ｍ，１Ｈ），０．４９‐０．３６（ｍ，１Ｈ），０．２８‐０．１６（ｍ，１Ｈ），０．１５‐０．００（ｍ，１Ｈ）
【０３８９】
工程４：（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）‐シクロプロピル‐（３‐エタンスルホニル‐フェニル）‐メチル］‐（６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イルメチル）‐アミド（実施例９９）の作製
１，２‐ジクロロエタン（１２０ｍＬ；１５Ｖ）に溶解した１‐シクロプロピル‐１‐［３‐（エチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ‐｛［６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル］メチル｝メタナミン  Ｉ‐Ｑ（８．００ｇ；２０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）および（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（４‐フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸  Ｉ‐Ｌ（４．３４ｇ；２４．０９ｍｍｏｌ；１．２０当量）を入れた２５０ｍＬのフラスコへ、窒素下、０℃にて、トリエチルアミン（５．５７ｍＬ；４０．１６ｍｍｏｌ；２．００当量）を一度に添加し、続いて、１‐プロピルホスホン酸環状無水物  Ｔ３Ｐ（２８．１１ｇ；４４．１７ｍｍｏｌ；２．２０当量；酢酸エチル中５０％）を５分間かけて滴下した。冷却浴を取り外し、この反応混合物を、６０℃にて１４時間、反応完了まで攪拌した。反応混合物を２５℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で反応停止した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機相を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で、次に鹹水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、ろ過し、濃縮し（浴温度：３７℃）、表題の生成物  ７を白色固体フォームとして得た［１１．３６ｇ；粗収率：定量的；純度：９３．７％；補正収率  ９３．７％］。以下の条件を用いて、さらなる精製を行わずにＳＦＣによるキラル精製を直接行った。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ‐Ｈ，２５０×２０ｍｍ，５ｕｍ；共溶媒：２０％  ＭｅＯＨ；流速：８０ｍＬ／分；背圧：１２０バール；カラム温度：３０℃
【０３９０】
結果：
１１．２ｇのラセミ体混合物の注入後、４．１２ｇの表題の化合物（実施例９９）、および４．２４ｇの第二のジアステレオマー、実施例１００を、それぞれ第一および第二の溶出物として得た。
ＨＰＬＣ：９８．８７％（ＡＵＣ），Ｒｔ  ５．０１分．方法：Ａ‐Ｈ２Ｏ中０．１％  ＴＦＡ，Ｂ‐ＡＣＮ中０．１％  ＴＦＡ，流速  ２．０ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ，３．５μｍ）
キラルＨＰＬＣ：１００．０％（ＡＵＣ），Ｒｔ  ７．７分．方法：ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＩＥＡ  ９０／１０／０．１，流速  ２．０ｍＬ／分，カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（２５０×４．６ｍｍ，５μｍ）
ＵＰＬＣ／ＭＳ：１００％（ＡＵＣ），Ｒｔ  ２．１１分，ＭＳ（ＥＳ＋）（５６１）．方法：Ａ：水  ＮＨ４ＯＡｃ  １０ｍＭ；Ｂ‐ＡＣＮ，流速  １．０ｍＬ／分．カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ，１．７μｍ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２８‐８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６９‐７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６０‐７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４３‐７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０４‐６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０‐６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８‐６．６３（ｍ，２Ｈ），４．８８‐４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５４‐４．２３（ｍ，１Ｈ），３．０６‐２．８９（ｍ，２Ｈ），２．４１‐２．３０（ｍ，０．５Ｈ），２．２５‐２．１７（ｍ，０．５Ｈ），２．１１‐１．９９（ｍ，０．５Ｈ），１．８５‐１．７１（ｍ，０．５Ｈ），１．４５‐１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０３‐０．８６（ｍ，１Ｈ），０．８６‐０．６４（ｍ，３Ｈ），０．５８‐０．４０（ｍ，１Ｈ），０．２５‐０．００（ｍ，３Ｈ）
【０３９１】
絶対配置の決定
窒素を有する不斉炭素の絶対配置を確立する目的で、ラセミ体であるベンジルアミン中間体ＩＩ‐５（合成は以下に記載）を合成し、両エナンチオマーをキラルＨＰＬＣで分離した。次に、以下に記載するように、エナンチオマーＩＩ‐５ａを４‐ブロモ安息香酸と結合させ、得られたアミド  ＩＩ‐９の構造を、Ｘ線により（Ｒ）‐エナンチオマーであるとして決定した。さらに確認するために、（Ｓ）‐エナンチオマー  ＩＩ‐５ｂを用いて最終化合物の類似体を合成し、これをキラルＨＰＬＣにより、純粋な実施例９９と比較した。実施例９９の立体化学は、ＲＲＲであると証明された。
【０３９２】
絶対立体化学の結晶学的決定のためのＩＩ‐５の重原子含有アミド類自体を作製するための合成スキーム
【化１４８】
2014524886.tif 000170
条件：
（ａ）トルエン中２．５Ｍ  ｎ‐ブチルリチウム，４０℃；シクロプロパンカルボニトリル，−３０℃；水素化ホウ素ナトリウム，エタノール，室温；ジエチルエーテル中ＨＣｌ  ２Ｎ，６３％．（ｂ）過塩素酸  ７０％，過酸化水素  ３０％，酢酸，室温，６２％．（ｃ）Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ‐Ｈ，２５０×２０ｍｍ，５ｕｍ；ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ（６０／４０／０．１）．（ｄ）４‐ブロモ‐安息香酸，Ｔ３Ｐ，ＮＥｔ３，ＤＣＥ，室温，６２％
【０３９３】
プロトコル
工程１：Ｃ‐シクロプロピル‐Ｃ‐（３‐エチルスルファニル‐フェニル）‐メチルアミン塩酸塩（ＩＩ‐８）の作製
乾燥トルエン（２００ｍＬ；２０Ｖ）中の３‐ブロモ‐１‐エタンスルファニルベンゼン（２０．００ｇ；９２．１１ｍｍｏｌ；１．００当量）を入れた５００ｍＬの三口フラスコへ、窒素下、室温にて、ｎ‐ブチルリチウムの溶液（３６．８４ｍＬ；９２．１１ｍｍｏｌ；１．００当量；トルエン中２．５Ｍ）を迅速に添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した（リチウム‐臭素交換のモニタリングは、サンプルをＣＯ２で反応停止し、得られたカルボン酸をＵＰＬＣ／ＭＳへ注入することによって行った：出発物質３の７％が残留していた）。反応混合物を４０℃にて４時間攪拌して、リチウム‐臭素交換を完了させた。
【０３９４】
温度を−３０℃まで下げ、シクロプロパンカルボニトリル（７．６４ｍＬ；１０１．３２ｍｍｏｌ；１．１０当量）を１０分間かけて滴下した。得られた適度なオレンジ色の薄い懸濁液を、−３０℃にて２時間攪拌し、次に反応完了まで０℃へ加温した（反応のモニタリングは、ＨＣｌ（１Ｎ）でサンプルを反応停止し、続いてＵＰＬＣ／ＭＳによるケチミンおよびケトン形成によって行った）。
【０３９５】
エタノール（１００ｍＬ；５Ｖ）を一度に添加し、水素化ホウ素ナトリウム（６．９７ｇ；１８４．２２ｍｍｏｌ；２．００当量）を、得られた無色溶液に温度を１０℃未満に維持しながら添加した。反応混合物を、週末を通して室温にて攪拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウムの新たなバッチ分（６．９７ｇ；１８４．２２ｍｍｏｌ；２．００当量）を添加して、５時間後に反応が完了した。
【０３９６】
反応混合物を、ＨＣｌ  ５Ｎ（１００ｍＬ；注意  重要  発泡）を入れた大型のビーカーに注ぎ入れた。相を分離し、水相をＭＴＢＥ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａＯＨ  ５Ｎで塩基性化した。次に、水相をＭＴＢＥで抽出し（３×１５０ｍＬ）、１つにまとめた有機相を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、無色オイルを得た（ｍ＝１２．０５ｇ）。
【０３９７】
このオイルを、室温にて２５０ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、次に、ジエチルエーテル中のＨＣｌ  ２Ｎを滴下した。得られた白色懸濁液をろ過し、減圧乾燥して、表題の生成物ＩＩ‐８を白色粉末として得た［１４．２１ｇ；粗収率：６３％；純度：１００％；補正収率  ６３％］。
ＵＰＬＣ／ＭＳ：１００％（ＡＵＣ），Ｒｔ  １．００分，ＭＳ（ＥＳ＋）（２０７［Ｍ−ＮＨ２］＋）．方法：Ａ：水  ＮＨ４ＯＡｃ  １０ｍＭ；Ｂ‐ＡＣＮ，流速  １．０ｍＬ／分．カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ，１．７μｍ）
【０３９８】
工程２：Ｃ‐シクロプロピル‐Ｃ‐（３‐エタンスルホニル‐フェニル）‐メチルアミン（ＩＩ‐５）の作製
酢酸（１２０ｍＬ；１０Ｖ）中のＩＩ‐８（１２．００ｇ；４９．２２ｍｍｏｌ；１．００当量）の溶液へ、過塩素酸（４．２０ｍＬ；４９．２２ｍｍｏｌ；１．００当量；７０％）を一度に添加した。次に、反応混合物を、１５℃に冷却し、過酸化水素（５０．２７ｍＬ；４９２．２１ｍｍｏｌ；１０．００当量；３０％）を、温度を２０℃に維持しながら１０分間かけて滴下した（添加の開始時に発熱）。次に、溶液を室温にて１５分間攪拌し、その後、発熱によって温度が３０℃となったので、氷浴を用いて、反応がほぼ完了するまで温度を２５℃にて５時間維持した。
過剰のＮａＯＨ  ５Ｎで反応停止し、ジクロロメタンによる抽出を行った。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥、ろ過、および濃縮の後、得られた黄色オイル（ｍ＝１０ｇ）をクロマトフラッシュ（ＳｉＯ２、ＴＨＦ）で精製して、表題の生成物ＩＩ‐５を無色オイルとして得た［８．００ｇ；粗収率：６８％；純度：９１％；補正収率  ６２％］（ＮＭＲにより微量のＴＨＦ）。
ＵＰＬＣ／ＭＳ：９１％（ＡＵＣ），Ｒｔ  ０．５７分，ＭＳ（ＥＳ＋）（２３９［Ｍ−ＮＨ２］＋）．方法：Ａ：水  ＮＨ４ＯＡｃ  １０ｍＭ；Ｂ‐ＡＣＮ，流速  １．０ｍＬ／分．カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ，１．７μｍ）
【０３９９】
工程３：キラル分離
キラル分離は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ‐Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ上にて、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ（６０／４０／０．１）を溶出液として用いて行った（フィード濃度：１１４ｍｇ／ｍＬ；流速  １０ｍＬ／分）。第一の溶出エナンチオマーＩＩ‐５ａ（ｍ＝３．００ｇ）および第二の溶出エナンチオマーＩＩ‐５ｂ（ｍ＝３．４７ｇ）を得た。
次の工程用に、第一の溶出エナンチオマーを任意に選択した。
【０４００】
工程４：４‐ブロモ‐Ｎ‐［（Ｒ）‐シクロプロピル‐（３‐エタンスルホニル‐フェニル）‐メチル］‐ベンズアミド（ＩＩ‐９）の作製
ＤＣＥ（４．００ｍＬ）中のＩＩ‐５ａ（２８９ｍｇ；１．２１ｍｍｏｌ；１．００当量）および４‐ブロモ‐安息香酸  Ｉ‐Ｕ（２９１．２８ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ；１．２０当量）の攪拌溶液へ、室温にて、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ；２．４２ｍｍｏｌ；２．００当量）を一度に添加し、続いて２，４，６‐トリプロピル‐［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６‐トリオキシド（１．６９ｇ；２．６６ｍｍｏｌ；２．２０当量；酢酸エチル中５０％）を添加した。この反応混合物を、室温にて反応完了まで攪拌した。
【０４０１】
反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、ＨＣｌ（１Ｎ）、水、および最後に鹹水で順に洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥、ろ過、および濃縮後、得られたオフホワイト色固体をジエチルエーテルに懸濁し、ろ過し、乾燥して、表題の生成物ＩＩ‐９をオフホワイト色固体として得た［３２０ｍｇ；粗収率：６３％；純度：９８％；補正収率  ６２％］。この生成物を、絶対配置決定に送った。
【０４０２】
ａ．結果
結晶構造が解明され、Ｒ‐配置であることが疑いなく示された。
【化１４９】
2014524886.tif 000171
【０４０３】
従って、第一の溶出エナンチオマーＩＩ‐５ａは、Ｒであり、第二の溶出エナンチオマーＩＩ‐５ｂは、Ｓであった。次に、Ｃ‐［（Ｓ）‐Ｃ‐シクロプロピル‐Ｃ‐（３‐エタンスルホニル‐フェニル）］‐メチルアミン  ＩＩ‐５ｂを、以下に示す合成に用いた。
【化１５０】
2014524886.tif 000172
得られた（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）‐シクロプロピル‐（３‐エタンスルホニル‐フェニル）‐メチル］‐（６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イルメチル）‐アミド（ＩＩ‐１０）を、実施例９９の単離に用いたものと同じ条件にてキラルＳＦＣに注入した（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ‐Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ；共溶媒：２０％  ＭｅＯＨ）。この条件下にて、実施例９９が第一の溶出物であり、生成物ＩＩ‐１０は、第二の溶出物である実施例１００（ＳＲＲ）であることが示された。
【０４０４】
従って、実施例９９の絶対配置は、最終的にＲＲＲとして帰属することができた。
【０４０５】
実施例１００：（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）‐シクロプロピル‐（３‐エタンスルホニル‐フェニル）‐メチル］‐（６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イルメチル）‐アミド
ジアステレオマー混合物ＩＩ‐７から分離。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ‐Ｈ，２５０×２０ｍｍ，５ｕｍ；共溶媒：２０％  ＭｅＯＨ；流速：８０ｍＬ／分；背圧：１２０バール；カラム温度：３０℃（第二溶出異性体，５．０１分）．ＵＰＬＣ／ＭＳ（方法３）  ５６０．６（Ｍ＋Ｈ）
【０４０６】
実施例１０１：２‐（４‐フルオロフェニルスルホニル）‐Ｎ‐（２‐フェニルプロパン‐２‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）アセタミド
【化１５１】
2014524886.tif 000173
ピリジン‐２‐カルボキシアルデヒド（３３μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）および２‐フェニルプロパン‐２‐アミン（５３μＬ、１１．３５ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｌに従って反応させて、２‐フェニル‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）プロパン‐２‐アミンを薄褐色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。２‐フェニル‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）プロパン‐２‐アミン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、中間体ｄｍ（５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（０．２６５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄに従って反応させて、表題の化合物を淡黄色固体として得た（７５ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（方法２）  ４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０７】
残りの実施例を、表３〜１２に記載する。特に断りのない限り、Ｒ１０基は、一般手順Ａ、Ｂ、Ｋ、Ｌ、Ｙ、ＡＤに記載の還元アミノ化の過程にて、対応する化学的に利用可能であるアミン、アルデヒド、またはケトンに由来して組み込まれたものであることは理解されるであろう。これらの表中のＲ１０基は、以下のように識別される。
【化１５２】
2014524886.tif 000174
【０４０８】
表３〜１２中のＬＣＭＳ条件は、ａＬＣＭＳ（方法２）およびｂＵＰＬＣ（方法３）として示される。
【化１５３】
2014524886.tif 000175
【表１６】
2014524886.tif 000176
2014524886.tif 000177
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【化１５４】
2014524886.tif 000179
【表１７】
2014524886.tif 000180
【化１５５】
2014524886.tif 000181
【表１８】
2014524886.tif 000182
【化１５６】
2014524886.tif 000183
【表１９】
2014524886.tif 000184
【化１５７】
2014524886.tif 000185
【表２０】
2014524886.tif 000186
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【表２１】
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【化１５８】
2014524886.tif 000193
【表２２】
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【化１５９】
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【表２３】
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【化１６０】
2014524886.tif 000199
【表２４】
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【表２５】
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【化１６１】
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【表２６】
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【化１６２】
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【表２７】
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【０４０９】
生物学的プロトコル
１．電気生理学
Ｋｖ１．ｘ電流を、平面電極型（ナニオンテクノロジーズ社（Nanion Technologies GMBH））のパッチクランプ法を用いて、Ｋｖ１．３／ＣＨＯまたはＫｖ１．５／ＣＨＯ細胞にて測定した。全細胞Ｋｖ１．ｘ電流の変動を、−８０ｍＶの保持電位から＋４０ｍＶまでの５００ミリ秒の脱分極電圧パルスを印加することによって引き起こし、Ｋｖ１．５の場合は１０秒間隔、Ｋｖ１．３の場合は３０秒間隔として、不活性化からの回復のための適度な時間を確保した。細胞は、１６０  ＮａＣｌ、４．５  ＫＣｌ、２  ＣａＣｌ２、１  ＭｇＣｌ２、５  グルコース、１０  ＨＥＰＥＳ（単位はすべてｍＭ）を含有する、ｐＨ７．４、２９０〜３１０ｍＯｓｍ．Ｋｇ−１の緩衝生理食塩水溶液中に継続的に浸漬した。内（ピペット）溶液は、１０  ＮａＣｌ、７０  ＫＦ、７５  ＫＣｌ、２  ＭｇＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ、１０  ＥＧＴＡ（単位はすべてｍＭ）を含有し、ｐＨ７．２、２９０〜３１０ｍＯｓｍ．Ｋｇ−１であった。ピーク電流振幅が２ｎＡを超えた細胞には、直列抵抗補正（６０〜８０％）を適用した。
【０４１０】
化合物の調製および効力評価
化合物を、まずＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭとした。ＤＭＳＯによるさらなる希釈の後、化合物を、浴溶液（bath solution）によって最終的に１／２００に希釈し（最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％となった）、記録用チャンバーに直接適用した。化合物の添加は、各濃度間にて定常状態ブロック（steady sate block）が得られるように充分な時間を置いて、濃度を上昇させながら行った。各化合物は、２〜３つの細胞上にて、５〜６種類の異なる濃度で試験した。化合物のＩＣ５０値は、各化合物濃度にて得られた５００ミリ秒脱分極パルス終了後における電流積分値または定常状態電流振幅のいずれかの標準化された低下の平均を、ヒルの式に当てはめることで決定した。本明細書にて報告されるＩＣ５０のデータは、定常状態での算出に基づいている。
【０４１１】
２．サイトカインリードアウト（cytokine read out）によるエフェクターメモリーＴ細胞増殖アッセイ
増殖の阻害
生体外でのＴＥＭ機能の阻害は（Hu et al., 2007, J. Immunol., 179, 4563-4570；Wulff et al., 2003, J. Clin. Invest., 111, 1703-1713；Beeton et al., 2005, Mol. Pharmacol., 67, 1369-1381）によって公開された方法に基づいて行った。末梢血単核細胞を、フィコール密度遠心分離（Ficoll density centrifugation）を用いて、ヒト全血製剤から精製した。ＴＥＭ細胞は、モノクローナル抗体、標識磁気ビーズ、および磁気分離を用いたＣＤ４５ＲＡ‐ＣＣＲ７集団の濃縮によって得た（ミルテニイバイオテック（Miltenyi Biotec））。濃縮ＴＥＭ細胞を、５％  ヒト血清、グルタミン（ギブコ（Gibco））、およびペニシリン／ストレプトマイシン（ギブコ）を添加したＲＰＭＩ培地中、９６ウェルプレートのウェルあたり２×１０５細胞の濃度にてインキュベートした。播種後、細胞を、種々の濃度の化合物と共に、３７℃にて２時間インキュベートし、その後、刺激を行った。化合物希釈物は、Ｔ細胞培地＋ＤＭＳＯ（希釈物のＤＭＳＯの濃度は一定に維持）で作製し、７５μＬ／ウェルを添加した。２時間後、ウェル内容物の１５０μＬを、抗ヒトＣＤ３抗体でコーティングした（２μｇ／ｍＬで一晩、次にＰＢＳで充分に洗浄）別の９６ウェルプレートに移した。７２時間後、トリチウム化チミジンを添加し、ＴＥＭ細胞の増殖を、チミジン取り込みのシンチレーションカウントによって測定した。インキュベーションはすべて、インキュベーター中、３７℃および５％  ＣＯ２にて行った。
【０４１２】
ヒトインターフェロンガンマ（ＩＦＮ‐γ）およびＩＬ‐１７分泌の阻害
末梢血単核細胞を、フィコール密度遠心分離を用いて、ヒト全血製剤から精製した。ＴＥＭ細胞は、モノクローナル抗体、標識磁気ビーズ、および磁気分離を用いたＣＤ４５ＲＡ‐ＣＣＲ７集団の濃縮によって得た（ミルテニイバイオテック）。濃縮ＴＥＭ細胞を、５％  ヒト血清、グルタミン（ギブコ）、およびペニシリン／ストレプトマイシン（ギブコ）を添加したＲＰＭＩ培地中、９６ウェルプレートのウェルあたり２×１０５細胞の濃度にてインキュベートした。播種後、細胞を、化合物希釈物と共に、３７℃にて２時間インキュベートし、その後、刺激を行った。化合物希釈物は、Ｔ細胞培地＋ＤＭＳＯ（希釈物のＤＭＳＯの濃度は一定に維持）で作製し、７５μＬ／ウェルを添加した。２時間後、ウェル内容物の１５０μＬを、抗ヒトＣＤ３抗体でコーティングした（２μｇ／ｍＬで一晩、次にＰＢＳで充分に洗浄）別の９６ウェルプレートに移した。７２時間後、上清を取り出し、ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄシステムズ）およびＦｌｕｏｓｔａｒ光学密度リーダー（４５０ｎｍ波長フィルター）を用いて、ヒトＩＦＮγまたはＩＬ‐１７の存在について分析した。インキュベーションはすべて、インキュベーター中、３７℃および５％  ＣＯ２にて行った。
【０４１３】
抗原特異的ラットＴ細胞による増殖およびサイトカイン分泌の生体外での阻害
ルイスラットを、ＣＦＡ（ＤＩＦＣＯ）中ＯＶＡタンパク質（シグマ）エマルジョンの２００μＬで皮下免疫した。７日後、ラットに、ＯＶＡ溶液を右耳中央部にて皮内投与した。２４時間後、ラットを屠殺し、鼠径リンパ節を取り出した。均質化し（ｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳディソシエーター（ＭＡＣＳミルテニイバイオテック））、フィルターを通した後、細胞懸濁液を、ＲＰＭＩ（１０％  ＦＢＳ（熱失活、インビトロジェン）、１％  Ｐｅｎ‐Ｓｔｒｅｐ（インビトロジェン）、１％  Ｈｅｐｅｓ  １Ｍ（インビトロジェン）、１％  Ｇｌｕｔａｍａｘ（インビトロジェン）、１％  ＭＥＭ（シグマ）、２．５μＭ  Ｂ‐メルカプトエタノール（インビトロジェン）、１μＭ  ピルビン酸ナトリウム（インビトロジェン）を添加  で調製し、ウェルあたり５×１０５細胞の濃度にて９６ウェルプレートに播種した。細胞を、種々の濃度の化合物の存在下にて、Ｃｏｎ  Ａ（シグマ）で刺激するか、または刺激しない状態とし、３７℃、５％  ＣＯ２にて４８時間インキュベートした。この後、１０μＬのトリチウム化チミジン（ウェルあたり１μＣｉ）を細胞増殖プレートに添加し、３７℃および５％  ＣＯ２にて、さらに１６時間のインキュベートを一晩行った。さらなる使用まで、プレートを凍結した（−２０℃）。都合の良い時点で、細胞をフィルター（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ  Ａ  パーキンエルマー）上に回収し、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａタカウンターを用いて、トリチウム化チミジンの取り込みを測定した。
【０４１４】
ＩＦＮ‐γおよびＩＬ‐１７産生の測定のために、２つの反復サンプルとしての培養物を、同一刺激条件下にて構築した。７２時間のインキュベーション後、上清を取り出し、サイトカイン分析まで−８０℃で保存した（ＩＬ１７Ａ  ＆  ＩＦＮｇ、カスタム  Ｒａｔ  ２  Ｐｌｅｘ  サイトカインパネル、ＩＬ１７‐Ａ  ＆  ＩＦＮガンマ、キットＬＥＧＥＮＤｐｌｅｘ、またはキットＭｉｌｌｉｐｌｅｘ，メルクミリポア（MerckMillipore））。
【０４１５】
【表２８】
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【国際調査報告】
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