(57)【要約】本発明は、新規の化合物、該化合物の使用方法、及び該化合物を含む医薬組成物を提供する。【選択図】なし
2014534260.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ又は式ＩＩの構造を有し、
【化１】
2014534260.tif 000326
又は
【化２】
2014534260.tif 000327
式中、
Ａは
【化２】
2014534260.tif 000328
であり、＊は、カルボニルに結合しており、
Ｙは水素、フルオロ、クロロ、又はブロモであり、
Ｒ１は２〜４回置換されたフェニルであり、前記置換が、ｉ）同一若しくは異なるハロによる１〜４の置換、及びメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、若しくはトリフルオロエトキシによる０〜１の置換、又はｉｉ）２つのトリフルオロメチル基、を含み、
Ｒ２は、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、又はパーフルオロエチルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して、水素、メチル、エチル、フルオロメチルより選択されるか、又はＲ３ａ及びＲ３ｂは結合して、それらが結合している炭素と共に、シクロペンチル環若しくはシクロヘキシル環を形成し、
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、
Ｒ６は、水素又はメチルである、
化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｙが水素、フルオロ、又はクロロであり、
Ｒ１が同一若しくは異なるクロロ又はフルオロで２〜３回置換されたフェニルであり、
Ｒ２が、トリフルオロメチルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、同じものであり、水素、メチル、エチル、フルオロメチルから選択されるか、又はＲ３ａ及びＲ３ｂは結合して、それらが結合している炭素と共に、シクロペンチル環を形成する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
以下の構造を有し、
【化３】
2014534260.tif 000329
式中、Ｃ＊は（Ｓ）配置を有する立体中心である炭素原子である、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
以下の構造を有し、
【化４】
2014534260.tif 000330
式中、
Ｙは水素、フルオロ、又はクロロであり、
Ｒ２は、トリフルオロメチルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ、水素、メチル、又はフルオロメチルであり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロエトキシより選択される、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
以下の構造を有し、
【化５】
2014534260.tif 000331
又は
【化６】
2014534260.tif 000332
式中、
Ｙは水素、フルオロ、又はクロロであり、
Ｒ２は、トリフルオロメチルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ、水素、メチル、又はフルオロメチルであり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロエトキシより選択される、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
以下の構造を有し、
【化６】
2014534260.tif 000333
又は
【化７】
2014534260.tif 000334
Ｙは水素、フルオロ、又はクロロであり、
Ｒ２は、トリフルオロメチルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ、水素、メチル、又はフルオロメチルであり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロエトキシより選択される、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
以下の構造を有し、
【化７】
2014534260.tif 000335
Ｙは水素、フルオロ、又はクロロであり、
Ｒ２は、トリフルオロメチルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ、水素、メチル、又はフルオロメチルであり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロエトキシより選択される、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
以下の構造を有し、
【化８】
2014534260.tif 000336
Ｙは水素、フルオロ、又はクロロであり、
Ｒ２は、トリフルオロメチルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ、水素、メチル、又はフルオロメチルであり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロエトキシより選択される、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
以下の構造を有し、
【化９】
2014534260.tif 000337
Ｙは水素、フルオロ、又はクロロであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ、メチル又はフルオロメチルであり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはそれぞれ独立して、水素、クロロ、又はフルオロより選択される、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｙが水素であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂがそれぞれメチルであり、Ｒ１ｂがクロロであり、Ｒ１ｃがクロロ又はフルオロであり、Ｒ１ｄがクロロである、請求項９に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
前記化合物が、
Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド、
４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド、
４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド、
４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（（１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルベンズアミド、
４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド、
４−（５−（３,５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド、
（Ｒ）−４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド、
４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド、
４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド、
４−（５−（３,４,５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（１−ヒドロキシ−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３,１’−シクロペンタン］−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチルベンズアミド、
４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−（１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）プロパン−２−イル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド、
８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド、
８−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド、
（Ｓ）−８−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド、
（Ｒ）−８−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド、
８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド、
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド、
８−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド、
８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルインドリジン−８−カルボキサミド、
８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルインドリジン−５−カルボキサミド、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド、
８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド；
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド、
８−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−ヒドロキシ−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３,１’−シクロペンタン］−６−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−ヒドロキシ−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３,１’−シクロペンタン］−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）インドリジン−８−カルボキサミド、
８−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）インドリジン−５−カルボキサミド、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）インドリジン−８−カルボキサミド、
８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）インドリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）プロパン−２−イル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）プロパン−２−イル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、又は
Ｎ−（（５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミドである、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
前記化合物が、
Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミドである、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
前記化合物が、
（Ｓ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミドである、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
前記化合物が、
４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドである、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
前記化合物が、
（Ｓ）−４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドである、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
前記化合物が、
Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミドである、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
前記化合物が、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミドである、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
前記化合物が、
Ｎ−（１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミドである、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１９】
前記化合物が、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミドである、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項２０】
前記化合物が、
Ｎ−（（５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４,５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミドである、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項２１】
前記化合物が、
（Ｓ）−Ｎ−（（５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミドである、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物、又はその塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む製剤。
【請求項２３】
前記製剤が、少なくとも１種の追加の活性成分を更に含む、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
前記製剤が、ヒト用医薬製剤である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２５】
前記製剤が、獣医学的医薬製剤である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２６】
前記製剤が、経口製剤である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２７】
前記製剤が、単位投与量形態である、請求項２６に記載の製剤。
【請求項２８】
外部寄生生物を死滅させる、及び／又はその成長を阻害する方法であって、前記外部寄生生物を有効量の請求項１の化合物又はその塩に接触させることを含む、方法。
【請求項２９】
前記外部寄生生物がダニ又はノミである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記外部寄生生物が動物の内部又は表面に存在する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
治療を必要とする動物の内部又は表面において外部寄生生物の寄生をコントロールする方法であって、治療上有効量の請求項１の化合物又はその塩を前記動物に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
前記動物がイヌ又はネコである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記投与が経口投与であり、前記外部寄生生物がダニ又はノミである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
外部寄生生物の寄生を治療及び／又は予防するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項３５】
外部寄生生物を死滅させる、及び／又はその成長を阻害するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項３６】
外部寄生生物をコントロールするための、請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項３７】
治療用の請求項１の化合物又はその塩。
【請求項３８】
前記治療が、外部寄生生物の死滅及び／若しくはその成長の阻害、動物の内部若しくは表面における外部寄生生物の寄生のコントロール、又は外部寄生生物の寄生の治療及び／若しくは予防である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
外部寄生生物の寄生のコントロールに使用するための、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ノミ、シラミ、ハエ、蚊、マダニ及びダニなどの外部寄生生物は、ヒト及び動物に対して同様に問題となる。このような外部寄生生物は、体重増加の低減、皮革、羊毛及び肉の品質を低下させ、場合によっては、死を引き起こすことによって家畜産業の生産性に深刻な影響を与える。また、外部寄生生物は、一部では、食用動物及びコンパニオンアニマルにおける疾患及び不快感の蔓延にも関与している。外部寄生生物は、特に、細菌類、ウイルス類及び寄生原虫類を含む様々な微生物病原体を内部に有していたり、伝達したりすることが知られており、それらの多くは、ヒト、他の温血動物類及び鳥類にとって病原性がある。外部寄生生物が関与する疾患には、例えば、マラリア、疥癬、酒さ、リンパ管フィラリア症及び血液媒介フィラリア症（ｂｌｏｏｄ−ｂｏｒｎ ｆｉｌａｒｉａｓｉｓ）、トラコーマ、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、ロッキー山紅斑熱、ライム病、バベシア症は、並びにサルモネラ菌、大腸菌及びカンピロバクター菌による食品媒介疾病が含まれるが、これらに限定されない。
【発明の概要】
【０００２】
外部寄生生物の寄生の医学的重要性により、このような寄生をコントロールすることが可能な試薬の開発が促進された。例えば、外部寄生生物の寄生をコントロールするための通常見られる方法は、一般的に殺虫剤の使用に焦点を当てているが、これは、（１）所有者又はアプリケーターのコンプライアンスの失敗（頻繁な投与が必要とされる）；（２）農薬製品若しくは投与手段に対する動物の行動的又は生理的不寛容；（３）試薬に耐性を示す外部寄生生物の出現；並びに（４）環境への悪影響及び／又は毒性、の理由の１つ以上によって失敗、又は不満足な結果となる場合が多い。
【０００３】
具体的には、マダニは、野生動物及び家畜並びにヒトに寄生し、細菌、ウイルス及び寄生原虫を含む病原体の感染に関与することが知られているか、又はそのような関与が疑われている。現在、マダニは、ヒトの疾患の媒介生物として、蚊に次いで世界第２位と考えられているが、北米では病原体の最も重要な媒介生物であると考えられている。マダニの寄生を効果的に排除することは、周辺の宿主及びその環境の保菌者の同時治療を必要とするので、困難であり、実行不可能である場合が多い。現在、マダニコントロールは、総合害虫対策管理によって行われており、その中で、異なるコントロール方法が、それらの環境への影響を考慮して、１つの地域又は１種類のマダニ種に対して適応されている。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
殺虫剤及び農薬の使用は有益であるが、代替の又は改良された化合物、製剤、及び方法が必要とされている。所望の化合物、製剤、及び方法は代替治療を提供するだけでなく、現在のアプローチの少なくともいくつかの制限を克服する。このような制限には、動物と使用者／所有者の両方の毒性及び安全性、限られた有効性（効力及び持続期間）、並びに抵抗性の問題が含まれる。また、殺虫剤及び農薬の有効利用に影響を与えるのは、投与の様式及び反復を含む投与障害である。例えば、動物の過度の反復治療は不便及び／又は困難である場合が多いので、効力を維持しながら投与回数を減らすことが望ましい。
【０００５】
本明細書で使用する単数形の「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、及び「（ｔｈｅ）」には、特に文脈が明確に示さない限り、複数の言及が含まれる。例えば、「活性剤」への言及には、単一の活性剤及び組み合わせた２種類以上の異なる活性剤が含まれる。本教示は、本明細書に開示される特定の剤形、又は薬学的に許容される賦形剤などに限定されず、そのようなものとして変化し得ることを理解されたい。
【０００６】
本明細書で使用する略語は、一般に、化学及び生物学の分野でのそれらの従来の意味を有する。
【０００７】
以下に挙げる略語を使用する。Ａｃはアセチルである。ＡｃＯＨは酢酸である。ＡＣＴＢｒはアセチルトリメチルアンモニウムブロミド（ａｃｅｔｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）である。ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリル又は２，２−アゾビスイソブチロニトリルである。ａｑは水溶液である。Ａｒはアリールである。Ｂ２ｐｉｎ２はビス（ピナコラト）ジボロンである。Ｂｎは、一般に、ベンジルであり（例外の一例についてはＣｂｚ参照）、（ＢｎＳ）２は二硫化ベンジルである。ＢｎＳＨはベンジルチオール又はベンジルメルカプタンである。ＢｎＢｒは臭化ベンジルである。Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルである。Ｂｚは、一般には、ベンゾイルである。ＢｚＯＯＨは過酸化ベンゾイルである。Ｃｂｚ又はＺはベンジルオキシカルボニル又はカルボキシベンジルである。Ｃｓ２ＣＯ３は炭酸セシウムである。ＣＳＡはカンファースルホン酸である。ＣＴＡＢは臭化セチルトリメチルアンモニウムである。Ｃｙはシクロヘキシルである。ＤＡＢＣＯは１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタンである。ＤＣＭはジクロロメタン又は塩化メチレンである。ＤＨＰはジヒドロピランである。ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルである。ＤＩＥＡ又はＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。ＤＭＡＰは４−（ジメチルアミノ）ピリジンである。ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンである。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである。ＥｔＯＨはエタノールである。Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルである。ＥＤＣＩはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩である。ＥＬＳは蒸発光散乱である。ｅｑｕｉｖ又はｅｑは同等である。ｈは時間である。ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。ＨＯＢｔは、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。ＨＣｌは塩酸である。ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーである。ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎは、Ｐｒｅｓｅａｒｃｈ社から入手できるＵＶ吸収によるフラクション分析を備える自動化フラッシュクロマトグラフィー措置である。ＫＯＡｃ又はＡｃＯＫは酢酸カリウムである。Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムである。ＬｉＡｌＨ４又はＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムである。ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドである。ＬＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。ＫＨＭＤＳはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。ＬｉＯＨは水酸化リチウムである。ｍ−ＣＰＢＡは３−メタクロロ過安息香酸である。ＭｅＣＮ又はＡＣＮはメチルシアニド、シアノメタン、エタンニトリル又はアセトニトリルであり（これらは全て同じ化合物に対する名前である）、ＭｅＯＨはメタノールである。ＭｇＳＯ４は硫酸マグネシウムである。ｍｉｎｓ又はｍｉｎは分である。Ｍｐ又はＭＰは融点である。ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。ＮａＯＨは水酸化ナトリウムである。Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウムである。ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドである。ＮＨ４Ｃｌは塩化アンモニウムである。ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンイミドである。Ｎ２は窒素である。ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンである。ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムである。Ｏ／Ｎは一晩である。ＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）は[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)である。Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素として知られる触媒である。Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）として知られる有機金属触媒である。Ｒａ Ｎｉ又はＲａｎｅｙ Ｎｉはラネーニッケルである。Ｐｈはフェニルである。ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルである。ＰｒＯＨは１−プロパノールである。ｉＰｒＯＨは２−プロパノールである。ＰＯＣｌ３は酸化塩化リンである。ＰＴＳＡはパラ−トルエンスルホン酸である。本明細書で使用するＰｙｒ.若しくはＰｙｒ又はＰｙはピリジンを意味し、ＲＴ若しくはｒｔ又はｒ.ｔ.は室温である。ｓａｔ.は飽和である。Ｓｉ−ａｍｉｎｅ又はＳｉ−ＮＨ２は、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ社から入手できるアミノ官能化シリカである。Ｓｉ−ｐｙｒはＳｉｌｉＣｙｃｌｅ社から入手できるピリジル官能化シリカである。ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎはトリエチルアミンである。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である。Ｔｆ２Ｏはトリフルオロメタンスルホン酸無水物である。ＴＨＦはテトラヒドロフランである。ＴＦＡＡはトリフルオロ酢酸無水物である。ＴＨＰはテトラヒドロピラニルである。ＴＭＳＩはヨウ化トリメチルシリルである。Ｈ２Ｏは水である。ｄｉＮＯ２ＰｈＳＯ２Ｃｌはジニトロフェニルスルホニルクロリドである。３−Ｆ−４−ＮＯ２−ＰｈＳＯ２Ｃｌは３−フルオロ−４−ニトロフェニルスルホニルクロリドである。２−ＭｅＯ−４−ＮＯ２−ＰｈＳＯ２Ｃｌは２−メトキシ−４−ニトロフェニルスルホニルクロリドである。（ＥｔＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯＯＥｔは、トリエチルホスホノアセテートとして知られるホスホノ酢酸のトリエチルエステルである。
【０００８】
本明細書で使用する「本発明の化合物」とは、本明細書で説明する化合物、これらの化合物の塩（例えば、薬学的に許容される塩）、プロドラッグ、溶媒及び水和物を指す。
【０００９】
「追加の治療薬」とは、本発明の化合物及び本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与される化合物（又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、プロドラッグ、溶媒及び水和物）を指す。例示的な一実施形態において、この追加の治療薬は、マダニ及び／又はノミなどの外部寄生生物に対する活性を示し、したがって、外部寄生生物を死滅させる、及び／又はその成長を阻害する能力を有する。例示的な一実施形態において、この追加の治療薬は、本明細書に記載の化合物（又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、プロドラッグ、溶媒及び水和物）である。例示的な一実施形態において、この追加の治療薬は、当技術分野で公知の化合物（又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、プロドラッグ、溶媒及び水和物）である。追加の治療薬は、それ自体、本明細書に記載の方法又は当技術分野で公知の方法に従って投与するために処方することができる。
【００１０】
本明細書で使用する「多、ポリ」という用語は、少なくとも２つを意味する。例えば、多価金属イオンは、少なくとも２の原子価を有する金属イオンである。
【００１１】
「部分」とは、分子の残りの部分に結合している分子のラジカルを指す。
【００１２】
以下の記号
【化１】
2014534260.tif 000003
は、結合として使用される場合も、又は結合と垂直に図示される場合も、示される部分がその分子の残りの部分に結合している点を示す。
【００１３】
「アルキル」という用語は、特に記載しない限り、それ自体又は別の置換の一部として、直鎖若しくは分枝鎖、又は環状の炭化水素ラジカル、又はそれらの組み合わせを意味し、それらは、完全に飽和しているか、モノ不飽和又はポリ不飽和であってもよく、かつ示される炭素原子の数を有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する）二価及び多価ラジカルを含み得る。一部の実施形態において、「アルキル」という用語は、直鎖若しくは分枝鎖、又はそれらの組み合わせを意味し、それらは、完全に飽和しているか、モノ不飽和又はポリ不飽和であってもよく、二価及び多価ラジカルを含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、並びに、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オクチルなどのホモログ並びに異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合又は三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンチル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４）−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニル及び３−プロピニル、３−ブチニル、並びにより高級のホモログ及び異性体が含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
「アルキレン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるがこれに限定されないアルカンから誘導される二価のラジカルを意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、本発明ではそれらの基が１０個以下の炭素原子を有することが好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、より短い鎖のアルキル基又はアルキレン基であり、一般に、８個以下の炭素原子を有する。
【００１５】
「アルケニレン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、アルケンから誘導される二価のラジカルを意味する。
【００１６】
「シクロアルキレン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、シクロアルキルから誘導される二価のラジカルを意味する。
【００１７】
「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、ヘテロアルカンから誘導される二価のラジカルを意味する。
【００１８】
「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、ヘテロシクロアルカンから誘導される二価のラジカルを意味する。
【００１９】
「アリーレン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、アリールから誘導される二価のラジカルを意味する。
【００２０】
「ヘテロアリーレン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、ヘテロアリールから誘導される二価のラジカルを意味する。
【００２１】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）という用語は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合しているそれらのアルキル基を指す。
【００２２】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体又は別の用語と組み合わせて、特に記載しない限り、記載の炭素原子数及び少なくとも１個のヘテロ原子からなる安定な直鎖若しくは分枝鎖、又は環状の炭化水素ラジカル、あるいはそれらの組み合わせを意味する。一部の実施形態において、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体又は別の用語と組み合わせて、記載の炭素原子数及び少なくとも１個のヘテロ原子からなる安定な直鎖若しくは分枝鎖、又はそれらの組み合わせを意味する。例示的な一実施形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択することができ、その中の窒素及び硫黄原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されていてもよい。ヘテロ原子のＢ、Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置又はアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置で配置されてもよい。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３などの最大で２個のヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるがこれに限定されないヘテロアルキルから誘導される二価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は、鎖の末端のいずれか又は両方を占めることもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、及びアルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基については、この連結基の配向は、この連結基の式が書かれている方向によって暗示されない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。
【００２３】
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら自体又は他の用語と組み合わせて、特に記載しない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状型を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に結合する位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、及びシクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、及び２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それら自体又は別の置換基の一部として、特に記載しない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意図される。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、及び３−ブロモプロピルなどを含むがこれらに限定されないことが意図される。
【００２５】
「アリール」という用語は、特に記載しない限り、単環であり得るか、又は共に縮合しているか若しくは共有結合している多環（好ましくは、１個若しくは２個又は３個の環）であり得るポリ不飽和の芳香族置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、１個〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を指す。例示的な一実施形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、その中の窒素及び硫黄原子は、任意選択で酸化され、窒素原子は任意選択で四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。アリール基及びヘテロアリール基の限定されない例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルが挙げられる。上記のアリール環系及びヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、下記の許容される置換基のグループから選択される。
【００２６】
簡単に説明すると、「アリール」という用語は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用する場合、本明細書で定義するアリール環及びヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」という用語は、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子で置換されたそれらのアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、及び３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含むアルキル基にアリール基が結合しているそれらのラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、及びピリジルエチルなど）を含むことが意図される。
【００２７】
簡単に説明すると、「ヘテロアリール」という用語は、他の用語（例えば、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオキシ、ヘテロアリールアルキル）と組み合わせて使用する場合、ヘテロアリール基が隣の部分を介して分子の残りの部分に結合しているそれらのラジカルを含む。したがって、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基がアルキル基に結合しているそれらのラジカル（例えば、ピリジルメチルなど）を含むことが意図される。「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール基が酸素原子に結合しているそれらのラジカルを含むことが意図される。「ヘテロアリールオキシアルキル」という用語は、アリール基が酸素原子に結合し、次に、アルキル基に結合しているそれらのラジカル（例えば、２−ピリジルオキシメチルなど）を含むことが意図される。
【００２８】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）のそれぞれは、示されるラジカルの置換型と非置換型の両方を含むことが意図される。ラジカルのそれぞれのタイプに好ましい置換基を以下に提供する。
【００２９】
（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと称される場合が多いそれらの基を含む）アルキルラジカル及びヘテロアルキルラジカルの置換基は、一般的に、「アルキル基の置換基」と称され、それらは、０から（２ｍ’＋１）（ｍ’は、このようなラジカル中の炭素原子の総数である）の範囲の数の−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ)２Ｒ’、−ＮＲ””’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ””−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、から選択されるが、これらに限定されない様々な基のうちの１つ以上であり得る。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””及びＲ””’のそれぞれは、好ましくは独立して、水素、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、例えば、１個若しくは２個又は３個のハロゲンで置換されたアリール、置換又は非置換のアルキル基、置換又は非置換のアルコキシ基、置換又は非置換のチオアルコキシ基、あるいはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が２個以上のＲ基を含む場合には、例えば、それらのＲ基のそれぞれは、独立して、これらの基の２個以上が存在する場合にそれぞれＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””、及びＲ””’基であるように選択される。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に結合する場合、それらは、その窒素原子と結合して、５員環、６員環、又は７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むが、これらに限定されないことが意図される。置換基の上記の説明から、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３）などの水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことが意図されることは当業者なら理解するであろう。
【００３０】
アルキルラジカルについて記載される置換基と同様に、アリール基及びヘテロアリール基のための置換基は、一般的に、「アリール基の置換基」と称される。これらの置換基は、例えば、０から芳香族環系上の空原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅ）の総数の範囲の数の−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ””’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ””−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；その際、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””及びＲ””’は、好ましくは独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が２個以上のＲ基を含む場合には、例えば、それらのＲ基のそれぞれは、独立して、これらの基の２個以上が存在する場合のそれぞれのＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””、及びＲ””’基であるように選択される。
【００３１】
アリール環又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２個は、任意選択で、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の置換基で置換されてもよく、式中、Ｔ及びＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−又は単結合であり、ｑは０、１、２、又は３の整数である。あるいは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２個は、任意選択で、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置換されてもよく、式中、Ａ及びＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、ｒは１、２、３又は４の整数である。そのように形成される新しい環の単結合の１つは、任意選択で二重結合と置換されてもよい。あるいは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２個は、任意選択で、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ”Ｒ’”）ｄ−の置換基で置換されてもよく、式中、ｓ及びｄは、独立して０、１、２、又は３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、好ましくは独立して、水素、又は置換若しくは非置換の（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５若しくはＣ６）アルキルから選択される。
【００３２】
本明細書で使用する「環」は、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールを意味する。環には、縮合環部分が含まれる。環中の原子の数は、典型的には、環中の員数によって定義される。例えば、「５〜７員環」は、取り囲まれる配置の中に５個若しくは６個又は７個の原子があることを意味する。特に特定しない限り、環は、任意選択で、ヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」という用語には、例えば、フェニル、ピリジニル及びピペリジニルが含まれる。一方、「５〜７員のヘテロシクロアルキル環」という用語には、ピリジニル及びピペリジニルが含まれるが、フェニルは含まれない。「環」という用語は、さらに、２個以上の「環」を含む環系が含まれ、その際、それぞれの「環」は、独立して、上記のように定義される。
【００３３】
本明細書で使用する「ヘテロ原子」という用語には、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子が含まれる。例としては、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、シリコン（Ｓｉ）及びホウ素（Ｂ）が挙げられる。
【００３４】
「脱離基」という用語は、求核置換反応などの置換反応において別の官能基又は原子で置換できる官能基又は原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、トリフラート基、クロロ基、ブロモ基及びヨード基；メシラート、トシラート、ブロシラート、及びノシラートなどのスルホン酸エステル基；並びにアセトキシ、及びトリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基が含まれる。
【００３５】
「Ｒ」というシンボルは、置換又は非置換のアルキル基、置換又は非置換のヘテロアルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のシクロアルキル基、及び置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表す一般的な略語である。
【００３６】
薬物、製剤、又は浸透剤（ｐｅｒｍｅａｎｔ）の「有効」量とは、所望の局所的又は全身的効果を提供するのに十分な活性剤の量を意味する。「局所有効」量又は「治療有効」量は、所望の治療結果を得るのに必要とされる薬物の量を指す。
【００３７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物上に見られる特定の置換基に依存して、比較的無毒の酸又は塩基で調製される本発明の化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が、比較的酸性の官能基を含む場合、無希釈又は適切な不活性溶媒中のいずれかで、このような化合物の中性型と十分な量の所望の塩基とを接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、（コリン、ジエチルアミン、又はｄ−アルギニン、ｌ−アルギニン、ｄ−リジン、若しくはｌ−リジンなどのアミノ酸などの）有機アミノ、若しくはマグネシウム塩、又は類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、無希釈で、又は適切な不活性溶媒中のいずれかで、このような化合物の中性型と十分な量の所望の酸とを接触させることにより酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、及びメタンスルホン酸などの比較的無毒の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１−１９（１９７７）参照）。本発明の特定の具体的な化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換するのを可能にする塩基性官能基と酸性官能基の両方を含む。
【００３８】
化合物の中性型は、好ましくは、従来の方法で、塩と塩基又は塩と酸とを接触させ、親化合物を単離することによって再生される。化合物の親の形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理的性質において様々な塩の形態とは異なる。
【００３９】
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受け、本発明の化合物を与える。さらに、プロドラッグは、生体外環境中で化学的方法又は生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。
【００４０】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態及び水和物形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、多結晶形態又は非結晶形態で存在してもよい。
【００４１】
本発明の特定の化合物は、非対称性炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、及び個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本明細書で使用するラセミ化合物、アンビスカレミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物及びスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物又は鏡像異性的に純粋な化合物の図は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５，６２：１１４−１２０から得たものである。特に記載しない限り、実線及び破線の楔を用いて、立体中心の絶対配置を示す。特に特定しない限り、本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合、化合物にはＥとＺの両方の幾何異性体が含まれることが意図される。同様に、全ての互変異性型が含まれる。
【００４２】
本発明の化合物は、特定の幾何学的形態又は立体異性体形態で存在し得る。本発明は、シス−異性体及びトランス−異性体、（−）−鏡像異性体及び（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−鏡像異性体及び（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、並びに鏡像異性体又はジアステレオマーに富む混合物などのそれらの他の混合物を含む全てのこのような化合物を本発明の範囲内にあるとして企図する。さらなる不斉炭素原子がアルキル基などの置換基中に存在し得る。全てのこのような異性体、及びそれらの混合物が、本発明に含まれることが意図される。
【００４３】
光学活性のある（Ｒ）−異性体及び（Ｓ）−異性体、並びにｄ異性体及びｌ異性体は、キラルシントン、キラル触媒若しくはキラル試薬を用いて調製するか、又は従来の技術を用いて分解することができる。例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が所望される場合は、不斉合成によって、又はキラル補助剤による誘導体化によって調製することができ、その際、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して所望の純粋な鏡像異性体を得る。もう１つの方法として、分子がアミノ基などの塩基性官能基、又はカルボキシル基などの酸性官能基を含む場合、適切な光学活性のある酸又は塩基を用いてジアステレオマー塩を形成することができ、次いで、このようにして形成されたジアステレオマーを分別結晶化又は当技術分野で公知のクロマトグラフィー手段によって分解し、その後、純粋な鏡像異性体を回収する。さらに、鏡像異性体及びジアステレオマーの分離は、キラルの固定相を用いたクロマトグラフィーを使用して、任意選択で、化学誘導体化（例えば、アミンからのカルバメートの形成）と組み合わせて高頻度に達成される。
【００４４】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する原子の１つ以上に、不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、本化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変化は、放射性の有無を問わずに本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４５】
「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容されるビヒクル」という用語は、本明細書で定義するような有効量の活性剤の適切な送達を提供し、活性剤の生物学的活性の有効性を妨げず、宿主とって十分に無毒である全ての製剤又は担体媒体を指す。代表的な担体には、水、植物油と鉱物油の両方、クリーム基剤、ローションベース基剤、及び軟膏基剤などが含まれる。これらの基剤には、懸濁剤、増粘剤、及び浸透促進剤などが含まれる。それらの製剤は、局所医薬品の当業者に公知である。担体に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）の中で見つけることができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【００４６】
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、所望の使用に有効な薬物組成物の処方に用いられる薬学的に許容される担体、薬学的に許容される希釈剤及び／又は薬学的に許容されるビヒクルを意味することが従来知られている。
【００４７】
本明細書で使用する「生体媒質」は、インビトロとインビボの両方の生物学的環境を指す。例示的なインビトロの「生体媒質」には、細胞培養、組織培養、ホモジネート、血漿及び血液が含まれるが、これらに限定されない。インビボ適用は、一般に、哺乳類、好ましくはヒトで行われる。
【００４８】
本明細書で使用する「単位」という語句は、剤形を含む投与される別個の対象物の数を指す。一部の実施形態において、剤形は、１個のカプセル又は錠剤の中の本発明の化合物を含む。これは単一の単位である。一部の実施形態において、剤形は、治療有効用量のクリーム若しくはゲル又は軟膏の一部として本発明の化合物を含む。これも単一の単位である。一部の実施形態において、剤形は、１個のカプセル若しくは錠剤の中に含まれるか、又は治療有効用量のクリーム若しくはゲル又は軟膏の一部として含まれる本発明の化合物及び少なくとも１種類の追加の治療薬を含む。これは、カプセルの内部が活性成分の複数の別個の顆粒を含むか否かにかかわらず、単一の単位である。一部の実施形態において、剤形は、１個のカプセル又は錠剤の中に本発明の化合物を、第２のカプセル又は錠剤の中に少なくとも１種類の追加の治療薬を含む。これは、２個のカプセル又は錠剤などの２単位剤形であり、そのような単位は単一の包装に含まれる。したがって、「単位」という用語は、動物に投与される対象物を指し、対象物の内部成分を指さない。
【００４９】
本明細書で定義する「プロドラッグ」という用語は、インビボでのその活性形態への化学的及び／又は酵素的変換後にのみその薬理学的効果を発揮する親薬物分子の誘導体である。プロドラッグには、親薬物の送達に関連する問題を回避するように設計されたものが含まれる。これは、不十分な化学安定性又は水溶解度の低さなどの不十分な物理化学的性質によるものであり得、不十分なバイオアベイラビリティー又は不十分な半減期などの不十分な薬物動態的性質によるものでもあり得る。したがって、プロドラッグの特定の利点には、親カルボン酸の向上した化学安定性、吸収、及び／又はＰＫ性質が含まれ得る。また、プロドラッグを用いて、頻度（例えば、１日１回）若しくは投薬の経路（例えば、経口）の最小化によってより「患者に優しい」薬物を作製するか、又は経口投与される場合には、味覚又は香りを向上させ、非経口投与される場合には、疼痛を最小限に抑えてもよい。
【００５０】
一部の実施形態において、プロドラッグは、薬物単独と比較して、活性薬物よりも化学的に安定しており、それにより、親薬物の処方及び送達を向上させる。
【００５１】
本発明のカルボン酸類似体のプロドラッグは、様々なエステルを含んでもよい。例示的な一実施形態において、本発明の医薬組成物には、カルボン酸エステルが含まれる。例示的な一実施形態において、このプロドラッグは、血液脳関門を横断させるための薬物分子を必要とするそのような疾患及び病状の治療／予防に適する。例示的な一実施形態において、プロドラッグは脳に入り、そこで薬物分子の活性形態に変換される。一実施形態において、プロドラッグを眼に局所適用した後に、活性薬物分子を眼の内部に到達させることを可能にするためにプロドラッグが使用される。さらに、プロドラッグは、生体外環境で化学的又は生化学的方法によって、その親化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー内に入れられた場合には、その親化合物へゆっくりと変換され得る。
【００５２】
ホウ素は、本発明のいくつかの状況下で、酸素、硫黄、又は窒素とのさらなる共有結合又は供与結合を形成することができる。
【００５３】
本発明の実施形態は、例えば、本発明で使用する化合物の二量体、三量体、四量体及びより高いホモログ又はそれらの反応性類似体を含む多価（ｐｏｌｙｖａｌｅｎｔ）又は多価（ｍｕｌｔｉ−ｖａｌｅｎｔ）の種である化合物も包含する。
【００５４】
本明細書で使用する「塩の対イオン」は、ホウ素が完全に負に帯電しているか、又は部分的に負に帯電している場合に、本発明の化合物と会合する正に帯電したイオンを指す。塩の対イオンの例としては、Ｈ＋、Ｈ３Ｏ＋、アンモニウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、（コリン若しくはジエチルアミン又はｄ−アルギニン、ｌ−アルギニン、ｄ−リジン、若しくはｌ−リジンなどのアミノ酸などの）有機アミノ及びナトリウムが挙げられる。
【００５５】
炭素及び（この節に記載した３個の酸素などの）３個のヘテロ原子に結合したホウ素含有化合物は、任意選択で、完全に負に帯電しているホウ素か、又は部分的に負に帯電しているホウ素を含むことができる。負に帯電していることにより、正に帯電している対イオンは、本化合物と会合することによって、塩を形成してもよい。正に帯電している対イオンの例としては、Ｈ＋、Ｈ３Ｏ＋、アンモニウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、（コリン若しくはジエチルアミン又はｄ−アルギニン、ｌ−アルギニン、ｄ−リジン、ｌ−リジンなどのアミノ酸などの）有機アミノ及びナトリウムが挙げられる。本化合物のこれらの塩は、これらの化合物の説明の中に暗に含まれる。
【００５６】
本発明は、とりわけ、新規ホウ素化合物を提供する。
【００５７】
一態様において、本発明は、本発明の化合物を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式による化合物である。
【００５８】
本発明は、式Ｉ又は式ＩＩの構造を有する化合物又はその塩を提供し、
【００５９】
【化２】
2014534260.tif 000004
又は
【化３】
2014534260.tif 000005
式中、
Ａは、
【００６０】
【化３】
2014534260.tif 000006
であり、＊は、カルボニルに結合しており、
Ｙは、水素、フルオロ、クロロ、又はブロモであり、
Ｒ１は、２〜４回置換されたフェニルであり、前記置換は、ｉ）同一若しくは異なるハロ（好ましくは、フルオロ、クロロ、又はブロモ）による１〜４個の置換、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、若しくはトリフルオロエトキシによる０〜１個の置換、又はｉｉ）２個のトリフルオロメチル基を含み、
Ｒ２は、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、又はパーフルオロエチルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素、メチル、エチル、若しくはフルオロメチルから選択されるか、又はＲ３ａ及びＲ３ｂは結合して、それらが結合している炭素と共に、シクロペンチル環若しくはシクロヘキシル環を形成し、
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、
Ｒ６は、水素又はメチル、またはその塩である。好ましくは、Ｒ１は、２〜４回置換されたフェニルであり、前記置換は、ｉ）同一若しくは異なるフルオロ、クロロ、又はブロモによる１〜４個の置換、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、若しくはトリフルオロエトキシによる０〜１個の置換、又はｉｉ）２個のトリフルオロメチル基を含む。
【００６１】
本発明は、上記の式Ｉ又は式ＩＩの化合物を提供し、
式中、
Ｙは、水素、フルオロ、又はクロロであり、
Ｒ１は、同一若しくは異なるクロロ又はフルオロで２〜３回置換されたフェニルであり、
Ｒ２は、トリフルオロメチルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同じものであり、水素、メチル、エチル、フルオロメチルから選択されるか、又はＲ３ａ及びＲ３ｂは結合して、それらが結合している炭素と共に、シクロペンチル環を形成する。
【００６２】
例示的な一実施形態において、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ａは
【００６３】
【化４】
2014534260.tif 000007
である。
【００６４】
例示的な一実施形態において、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ａは
【００６５】
【化５】
2014534260.tif 000008
である。
【００６６】
例示的な一実施形態において、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ａは
【００６７】
【化６】
2014534260.tif 000009
である。
【００６８】
例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＨである。
【００６９】
例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＦである。
【００７０】
例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＣｌである。
【００７１】
例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、ＹはＢｒである。
【００７２】
例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは結合して、それらが結合している炭素と共に、シクロペンチル環を形成する。
【００７３】
例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは結合して、それらが結合している炭素と共に、シクロヘキシル環を形成する。
【００７４】
例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、Ｈである。
【００７５】
例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、メチルである。
【００７６】
例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、エチルである。
【００７７】
例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、フルオロメチルである。
【００７８】
例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ｂはＨである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ｂは非置換アルキルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ｂはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。
【００７９】
例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３bは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−ＣＨ２−である。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３bは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−ＣＨ２−である。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３bは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３bは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３bは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−である。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３bは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−である。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３bは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−Ｃ（ＣＨ３）２−である。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３bは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【００８０】
例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、Ｈである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、メチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、エチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、フルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、Ｈである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、メチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、エチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、フルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。
【００８１】
例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、Ｈである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、メチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、エチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、フルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、Ｈである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、メチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、エチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、フルオロメチルである。
【００８２】
例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、Ｈである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、メチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、エチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、フルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、Ｈである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、メチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、エチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、フルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルである。
【００８３】
例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、Ｈである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、メチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、エチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はＨであり、Ｚは−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、フルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、Ｈである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、メチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、エチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ６はメチルであり、Ｚは−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同じものであり、フルオロメチルである。
【００８４】
例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はメチルである。
【００８５】
例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はフルオロメチルである。
【００８６】
例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【００８７】
例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はパーフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はパーフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はパーフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はパーフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はパーフルオロメチルである。
【００８８】
例示的な一実施形態において、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ａは
【００８９】
【化７】
2014534260.tif 000010
であり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【００９０】
【化８】
2014534260.tif 000011
であり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【００９１】
【化９】
2014534260.tif 000012
であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【００９２】
【化１０】
2014534260.tif 000013
であり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【００９３】
【化１１】
2014534260.tif 000014
であり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【００９４】
【化１２】
2014534260.tif 000015
であり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【００９５】
【化１３】
2014534260.tif 000016
であり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【００９６】
【化１４】
2014534260.tif 000017
であり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【００９７】
【化１５】
2014534260.tif 000018
であり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【００９８】
例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【００９９】
【化１６】
2014534260.tif 000019
であり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１００】
【化１７】
2014534260.tif 000020
であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１０１】
【化１８】
2014534260.tif 000021
であり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１０２】
【化１９】
2014534260.tif 000022
であり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１０３】
【化２０】
2014534260.tif 000023
であり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１０４】
【化２１】
2014534260.tif 000024
であり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１０５】
【化２２】
2014534260.tif 000025
であり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１０６】
【化２３】
2014534260.tif 000026
であり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【０１０７】
例示的な一実施形態において、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ａは、
【０１０８】
【化２４】
2014534260.tif 000027
であり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１０９】
【化２５】
2014534260.tif 000028
であり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１１０】
【化２６】
2014534260.tif 000029
であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１１１】
【化２７】
2014534260.tif 000030
であり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１１２】
【化２８】
2014534260.tif 000031
であり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１１３】
【化２９】
2014534260.tif 000032
であり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１１４】
【化３０】
2014534260.tif 000033
であり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１１５】
【化３１】
2014534260.tif 000034
であり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１１６】
【化３２】
2014534260.tif 000035
であり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【０１１７】
例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１１８】
【化３３】
2014534260.tif 000036
であり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１１９】
【化３４】
2014534260.tif 000037
であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１２０】
【化３５】
2014534260.tif 000038
であり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１２１】
【化３６】
2014534260.tif 000039
であり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１２２】
【化３７】
2014534260.tif 000040
であり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１２３】
【化３８】
2014534260.tif 000041
であり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１２４】
【化３９】
2014534260.tif 000042
であり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１２５】
【化４０】
2014534260.tif 000043
であり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【０１２６】
例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１２７】
【化４１】
2014534260.tif 000044
であり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１２８】
【化４２】
2014534260.tif 000045
であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１２９】
【化４３】
2014534260.tif 000046
であり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１３０】
【化４４】
2014534260.tif 000047
であり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１３１】
【化４５】
2014534260.tif 000048
であり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１３２】
【化４６】
2014534260.tif 000049
であり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１３３】
【化４７】
2014534260.tif 000050
であり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１３４】
【化４８】
2014534260.tif 000051
であり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【０１３５】
例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１３６】
【化４９】
2014534260.tif 000052
であり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１３７】
【化５０】
2014534260.tif 000053
であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１３８】
【化５１】
2014534260.tif 000054
であり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１３９】
【化５２】
2014534260.tif 000055
であり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１４０】
【化５３】
2014534260.tif 000056
であり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１４１】
【化５４】
2014534260.tif 000057
であり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１４２】
【化５５】
2014534260.tif 000058
であり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１４３】
【化５６】
2014534260.tif 000059
であり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【０１４４】
例示的な一実施形態において、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ａは、
【０１４５】
【化５７】
2014534260.tif 000060
であり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１４６】
【化５８】
2014534260.tif 000061
であり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１４７】
【化５９】
2014534260.tif 000062
であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１４８】
【化６０】
2014534260.tif 000063
であり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１４９】
【化６１】
2014534260.tif 000064
であり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１５０】
【化６２】
2014534260.tif 000065
であり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１５１】
【化６３】
2014534260.tif 000066
であり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１５２】
【化６４】
2014534260.tif 000067
であり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１５３】
【化６５】
2014534260.tif 000068
であり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【０１５４】
例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１５５】
【化６６】
2014534260.tif 000069
であり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１５６】
【化６７】
2014534260.tif 000070
であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１５７】
【化６８】
2014534260.tif 000071
であり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１５８】
【化６９】
2014534260.tif 000072
であり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１５９】
【化７０】
2014534260.tif 000073
であり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１６０】
【化７１】
2014534260.tif 000074
であり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１６１】
【化７２】
2014534260.tif 000075
であり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０１６２】
【化７３】
2014534260.tif 000076
であり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【０１６３】
例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１６４】
【化７４】
2014534260.tif 000077
であり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１６５】
【化７５】
2014534260.tif 000078
であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１６６】
【化７６】
2014534260.tif 000079
であり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１６７】
【化７７】
2014534260.tif 000080
であり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１６８】
【化７８】
2014534260.tif 000081
であり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１６９】
【化７９】
2014534260.tif 000082
であり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１７０】
【化８０】
2014534260.tif 000083
であり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１７１】
【化８１】
2014534260.tif 000084
であり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【０１７２】
例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１７３】
【化８２】
2014534260.tif 000085
であり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１７４】
【化８３】
2014534260.tif 000086
であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１７５】
【化８４】
2014534260.tif 000087
であり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１７６】
【化８５】
2014534260.tif 000088
であり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１７７】
【化８６】
2014534260.tif 000089
であり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１７８】
【化８７】
2014534260.tif 000090
であり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１７９】
【化８８】
2014534260.tif 000091
であり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０１８０】
【化８９】
2014534260.tif 000092
であり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【０１８１】
例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１８２】
【化９０】
2014534260.tif 000093
であり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１８３】
【化９１】
2014534260.tif 000094
であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１８４】
【化９２】
2014534260.tif 000095
であり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１８５】
【化９３】
2014534260.tif 000096
であり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１８６】
【化９４】
2014534260.tif 000097
であり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１８７】
【化９５】
2014534260.tif 000098
であり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１８８】
【化９６】
2014534260.tif 000099
であり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１８９】
【化９７】
2014534260.tif 000100
であり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【０１９０】
例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１９１】
【化９８】
2014534260.tif 000101
であり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１９２】
【化９９】
2014534260.tif 000102
であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１９３】
【化１００】
2014534260.tif 000103
であり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１９４】
【化１０１】
2014534260.tif 000104
であり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１９５】
【化１０２】
2014534260.tif 000105
であり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１９６】
【化１０３】
2014534260.tif 000106
であり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１９７】
【化１０４】
2014534260.tif 000107
であり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０１９８】
【化１０５】
2014534260.tif 000108
であり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【０１９９】
例示的な一実施形態において、Ｒ１、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０２００】
【化１０６】
2014534260.tif 000109
であり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０２０１】
【化１０７】
2014534260.tif 000110
であり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０２０２】
【化１０８】
2014534260.tif 000111
であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０２０３】
【化１０９】
2014534260.tif 000112
であり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０２０４】
【化１１０】
2014534260.tif 000113
であり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０２０５】
【化１１１】
2014534260.tif 000114
であり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０２０６】
【化１１２】
2014534260.tif 000115
であり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０２０７】
【化１１３】
2014534260.tif 000116
であり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０２０８】
【化１１４】
2014534260.tif 000117
であり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【０２０９】
例示的な一実施形態において、Ｒ１、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０２１０】
【化１１５】
2014534260.tif 000118
であり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０２１１】
【化１１６】
2014534260.tif 000119
であり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０２１２】
【化１１７】
2014534260.tif 000120
であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０２１３】
【化１１８】
2014534260.tif 000121
であり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０２１４】
【化１１９】
2014534260.tif 000122
であり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０２１５】
【化１２０】
2014534260.tif 000123
であり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０２１６】
【化１２１】
2014534260.tif 000124
であり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０２１７】
【化１２２】
2014534260.tif 000125
であり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＨであり、Ａは
【０２１８】
【化１２３】
2014534260.tif 000126
であり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【０２１９】
例示的な一実施形態において、Ｒ１、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０２２０】
【化１２４】
2014534260.tif 000127
であり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０２２１】
【化１２５】
2014534260.tif 000128
であり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０２２２】
【化１２６】
2014534260.tif 000129
であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０２２３】
【化１２７】
2014534260.tif 000130
であり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０２２４】
【化１２８】
2014534260.tif 000131
であり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０２２５】
【化１２９】
2014534260.tif 000132
であり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０２２６】
【化１３０】
2014534260.tif 000133
であり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０２２７】
【化１３１】
2014534260.tif 000134
であり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０２２８】
【化１３２】
2014534260.tif 000135
であり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【０２２９】
例示的な一実施形態において、Ｒ１、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０２３０】
【化１３３】
2014534260.tif 000136
であり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０２３１】
【化１３４】
2014534260.tif 000137
であり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０２３２】
【化１３５】
2014534260.tif 000138
であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０２３３】
【化１３６】
2014534260.tif 000139
であり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０２３４】
【化１３７】
2014534260.tif 000140
であり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０２３５】
【化１３８】
2014534260.tif 000141
であり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０２３６】
【化１３９】
2014534260.tif 000142
であり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０２３７】
【化１４０】
2014534260.tif 000143
であり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＦであり、Ａは
【０２３８】
【化１４１】
2014534260.tif 000144
であり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【０２３９】
例示的な一実施形態において、Ｒ１、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０２４０】
【化１４２】
2014534260.tif 000145
であり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０２４１】
【化１４３】
2014534260.tif 000146
であり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０２４２】
【化１４４】
2014534260.tif 000147
であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０２４３】
【化１４５】
2014534260.tif 000148
であり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０２４４】
【化１４６】
2014534260.tif 000149
であり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０２４５】
【化１４７】
2014534260.tif 000150
であり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０２４６】
【化１４８】
2014534260.tif 000151
であり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０２４７】
【化１４９】
2014534260.tif 000152
であり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０２４８】
【化１５０】
2014534260.tif 000153
であり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【０２４９】
例示的な一実施形態において、Ｒ１、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０２５０】
【化１５１】
2014534260.tif 000154
であり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０２５１】
【化１５２】
2014534260.tif 000155
であり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０２５２】
【化１５３】
2014534260.tif 000156
であり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０２５３】
【化１５４】
2014534260.tif 000157
であり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０２５４】
【化１５５】
2014534260.tif 000158
であり、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０２５５】
【化１５６】
2014534260.tif 000159
であり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０２５６】
【化１５７】
2014534260.tif 000160
であり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１及びＲ３ａは本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０２５７】
【化１５８】
2014534260.tif 000161
であり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、Ｒ１は本明細書に記載したとおりであり、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ６はＨであり、ＹはＣｌであり、Ａは
【０２５８】
【化１５９】
2014534260.tif 000162
であり、Ｒ３ａはフルオロメチルであり、Ｒ３ｂはフルオロメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【０２５９】
例示的な一実施形態において、本化合物は、下記式による構造を有し、
【０２６０】
【化１６０】
2014534260.tif 000163
式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｃ＊は、（Ｒ）又は（Ｓ）である配置を有する立体中心である炭素原子である。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｃ＊は、（Ｒ）配置を有する立体中心である。例示的な一実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ６は本明細書に記載したとおりであり、Ｃ＊は、（Ｓ）配置を有する立体中心である。
【０２６１】
本発明は、以下の構造を有する化合物を提供し、
【０２６２】
【化１６１】
2014534260.tif 000164
式中、Ｃ＊は、（Ｓ）配置を有する立体中心である炭素原子である。
【０２６３】
本発明は、以下の構造を有する化合物又はその塩を提供し、
【０２６４】
【化１６２】
2014534260.tif 000165
式中、Ｙは、水素、フルオロ、又はクロロであり、
Ｒ２はトリフルオロメチルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、水素、メチル、又はフルオロメチルであり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロエトキシから選択される。
【０２６５】
本発明は、以下の構造を有する化合物又はその塩を提供し、
【０２６６】
【化１６３】
2014534260.tif 000166
又は
【化１６４】
2014534260.tif 000167
式中、Ｙは、水素、フルオロ、又はクロロであり、
Ｒ２はトリフルオロメチルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、水素、メチル、又はフルオロメチルであり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロエトキシから選択される。
【０２６７】
本発明は、以下の構造を有する化合物又はその塩を提供し、
【０２６８】
【化１６４】
2014534260.tif 000168
又は
【化１６５】
2014534260.tif 000169
式中、Ｙは、水素、フルオロ、又はクロロであり、
Ｒ２はトリフルオロメチルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、水素、メチル、又はフルオロメチルであり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロエトキシから選択される。
【０２６９】
本発明は、以下の構造を有する化合物又はその塩を提供し、
【０２７０】
【化１６５】
2014534260.tif 000170
式中、Ｙは、水素、フルオロ、又はクロロであり、
Ｒ２はトリフルオロメチルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、水素、メチル、又はフルオロメチルであり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロエトキシから選択される。
【０２７１】
本発明は、以下の構造を有する化合物又はその塩を提供し、
【０２７２】
【化１６６】
2014534260.tif 000171
式中、Ｙは、水素、フルオロ、又はクロロであり、
Ｒ２はトリフルオロメチルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、水素、メチル、又はフルオロメチルであり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロエトキシから選択される。
【０２７３】
本発明は、以下の構造を有する化合物又はその塩を提供し、
【０２７４】
【化１６７】
2014534260.tif 000172
式中、Ｙは、水素、フルオロ、又はクロロであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、メチル又はフルオロメチルであり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、水素、クロロ、又はフルオロから選択される。
【０２７５】
本発明は、以下の構造を有する化合物又はその塩を提供し、
【０２７６】
【化１６８】
2014534260.tif 000173
式中、Ｙは水素であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれメチルであり、Ｒ１ｂはクロロであり、Ｒ１ｃはクロロ又はフルオロであり、Ｒ１ｄはクロロである。
【０２７７】
例示的な一実施形態において、本発明は、上記による化合物又はその塩を提供し、
式中、Ａは
【０２７８】
【化１６９】
2014534260.tif 000174
であり、Ｙは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ１ａはＨであり、Ｒ１ｅはＨであり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、以下の表Ａの項目による。
【０２７９】
【表１】
2014534260.tif 000175
【０２８０】
例示的な一実施形態において、本発明は、上記による化合物又はその塩を提供し、
式中、Ａは
【０２８１】
【化１７０】
2014534260.tif 000176
又は
2014534260.tif 000177
であり、Ｙは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ１ａはＨであり、Ｒ１ｅはＨであり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、以下の表Ｂの項目による。
【０２８２】
【表２】
2014534260.tif 000178
【０２８３】
例示的な一実施形態において、表Ａ又は表Ｂの全ての項目によると、Ｙは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、Ｒ３ａはＣＨ３であり、Ｒ３ｂはＣＨ３である。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｙは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３ａは非置換アルキルであり、Ｒ３ｂは非置換アルキルである。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｙは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３ａはエチルであり、Ｒ３ｂはエチルである。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｙは本明細書に記載したとおりであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３ａはＣＨ３であり、Ｒ３ｂはＣＨ３である。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｒ２、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、ＹはＨである。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｒ２、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、ＹはＦである。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｒ２、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは本明細書に記載したとおりであり、ＹはＣｌである。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｒ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、Ｒ３ｂはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、ＹはＨである。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｒ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、Ｒ３ｂはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、ＹはＦである。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｒ２は本明細書に記載したとおりであり、Ｒ３ａはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、Ｒ３ｂはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、ＹはＣｌである。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３ａはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、Ｒ３ｂはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、ＹはＨである。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３ａはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、Ｒ３ｂはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、ＹはＦである。例示的な一実施形態において、この表の全ての項目によると、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３ａはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、Ｒ３ｂはＣＨ３又はＣＨ２Ｆであり、ＹはＣｌである。
【０２８４】
例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物、又はそれらの組み合わせを提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩を提供する。例示的な一実施形態において、この塩は薬学的に許容される塩である。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその水和物を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はそのプロドラッグを提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物の塩を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物の水和物を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物の溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物のプロドラッグを提供する。
【０２８５】
例示的な一実施形態において、アルキルは、直鎖状アルキルである。別の例示的な実施形態において、アルキルは、分枝鎖状アルキルである。
【０２８６】
例示的な一実施形態において、ヘテロアルキルは、直鎖状のヘテロアルキルである。別の例示的な実施形態において、ヘテロアルキルは、分枝鎖状のヘテロアルキルである。
【０２８７】
本明細書で使用する「キラル」、「鏡像異性体に富む」又は「ジアステレオマーに富む」という用語は、約５０％を超える、好ましくは約７０％を超える、より好ましくは約９０％を超える鏡像体過剰率（ｅｅ）又はジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有する組成物を指す。一般に、約９０％より高い鏡像体過剰率又はジアステレオマー過剰率、例えば、約９５％を超える、約９７％を超える、約９９％を超えるｅｅ又はｄｅを有する組成物が特に好ましい。
【０２８８】
第１の化合物及び第２の化合物が組成物中に存在し、第１の化合物が第２の化合物の重ねることができない鏡像であり、第１の化合物が第２の化合物を上回る量で組成物中に存在する場合に、第１の化合物は、本明細書では、「鏡像体過剰率」で存在すると称される。
【０２８９】
本明細書で使用する化合物ｚの「鏡像体過剰率」という用語は、以下のように定義され、
【０２９０】
【数１】
2014534260.tif 000179
式中、ｚは組成物中の第１の化合物であり、ｙは組成物中の第２の化合物であり、第１の化合物は、第２の化合物の重ねることができない鏡像である。
【０２９１】
「鏡像体過剰率」という用語は、両者が同じ現象の尺度であるという点で、「光学純度」というより古い用語と関連する。ｅｅの値は、０〜１００の数字であり、０はラセミ体であり、１００は鏡像異性的に純粋である。過去に、９８％光学的に純粋であると言われていた組成物は、今は、９６％ｅｅによってより正確に特徴付けられている。９０％ｅｅは、問題になっている物質中に１種類の鏡像異性体が９５％及び他のものが５％存在することを示す。
【０２９２】
第１の化合物及び少なくとも１種類の追加の化合物が組成物中に存在し、第１の化合物及び追加の化合物のそれぞれは立体異性体であるが、互いに鏡像異性体ではなく、第１の化合物が追加の化合物のそれぞれよりも多い量で組成物中に存在する場合、第１の化合物は、本明細書では、「ジアステレオマー過剰率」で存在すると称される。
【０２９３】
ジアステレオマーの混合物を扱う場合、「ジアステレオマー過剰率」又は「ｄｅ」という用語は、鏡像体過剰率と同様に定義される。したがって、以下のようになる。
【０２９４】
【数２】
2014534260.tif 000180
式中、主ジアステレオマーは組成物中の第１の化合物であり、１以上の副ジアステレオマーは組成物中の少なくとも１種類の追加の化合物であり、主ジアステレオマー及び１以上の副ジアステレオマーは、立体異性体であるが、互いに鏡像異性体ではない。
【０２９５】
同様に、ｄｅの値は、０〜１００の数字であり、０は第１のジアステレオマーと残りの１以上のジアステレオマーの同等の混合物であり、１００は、単一のジアステレオマーが１００％であり、１以上の他のものが０％である、すなわち、ジアステレオマー的に純粋である。したがって、９０％ｄｅは、問題になっている物質中に１種類のジアステレオマーが９５％と、１以上の他のジアステレオマーとが５％存在することを示す。
【０２９６】
したがって、一実施形態において、本発明は、本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、少なくとも１つの立体中心及び本発明の第１の化合物の少なくとも１種類の立体異性体を有する。別の実施形態において、本発明は、本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、少なくとも１つの立体中心及び本発明の第２の化合物を有し、本発明の第１の化合物は、本発明の第２の化合物の立体異性体である。別の実施形態において、本発明は、本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、少なくとも１つの立体中心及び本発明の第１の化合物の１種類のみの立体異性体を有する。
【０２９７】
別の実施形態において、本発明は、本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、１つのみの立体中心及び本発明の第１の化合物の鏡像異性体を有する。別の実施形態において、本発明は、本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、２つの立体中心及び本発明の第１の化合物の鏡像異性体を有する。別の実施形態において、本発明は、本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、２つの立体中心及び本発明の第１の化合物の少なくとも１種類のジアステレオマーを有する。別の実施形態において、本発明は、本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、２つの立体中心及び本発明の第１の化合物の１種類のみのジアステレオマーを有する。
【０２９８】
本発明の第１の化合物及びその鏡像異性体が組成物中に存在する場合において、本発明の第１の化合物は、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、又は少なくとも約９５％の鏡像体過剰率で存在し得る。別の実施形態において、本発明の第１の化合物及びその鏡像異性体が組成物中に存在する場合において、本発明の第１の化合物は、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は少なくとも約９９．５％の鏡像体過剰率で存在し得る。別の実施形態において、本発明の第１の化合物は、少なくとも１つの立体中心を有し、鏡像異性的に純粋である（鏡像体過剰率が約１００％である）。
【０２９９】
本発明の第１の化合物及び本発明の第１の化合物の少なくとも１種類のジアステレオマーが組成物中に存在する場合において、本発明の第１の化合物は、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、又は少なくとも約９５％のジアステレオマー過剰率で存在し得る。本発明の第１の化合物及び本発明の第１の化合物の少なくとも１種類のジアステレオマーが組成物中に存在する場合において、本発明の第１の化合物は、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は少なくとも約９９．５％のジアステレオマー過剰率で存在し得る。別の実施形態において、本発明の第１の化合物は、少なくとも２つの立体中心を有し、ジアステレオマー的に純粋である（ジアステレオマー過剰率が約１００％である）。
【０３００】
鏡像体過剰率又はジアステレオマー過剰率は、正確に１種類の他の立体異性体に対して決定することができるか、少なくとも２種類の他の立体異性体の合計に対して決定することができる。例示的な一実施形態において、鏡像体過剰率又はジアステレオマー過剰率は、混合物中に存在する全ての他の検出可能な立体異性体に対して決定される。分析される混合物中のかかる立体異性体の濃度をキラルＨＰＬＣなどの一般的な分析法を用いて決定することができる場合に、立体異性体は検出可能である。
【０３０１】
特に示さない限り、本明細書で使用する、化合物を「実質的に含まない」組成物は、その組成物が、化合物を約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、又は約１重量％未満含むことを意味する。
【０３０２】
本明細書で使用する「鏡像異性体（又はその鏡像異性体）を実質的に含まない」という用語は、組成物が、本発明の第２の化合物よりも非常に多い割合の本発明の第１の化合物を含むことを意味し、その際、第１の化合物は、第２の化合物の重ねることができない鏡像である。本発明の一実施形態において、「鏡像異性体を実質的に含まない」という用語は、組成物が、少なくとも約９０重量％の本発明の第１の化合物及び約１０重量％以下の本発明の第２の化合物で構成されており、その際、第１の化合物は、第２の化合物の重ねることができない鏡像であることを意味する。本発明の一実施形態において、「（Ｒ）鏡像異性体を実質的に含まない」という用語は、１つのみの立体中心を有し、その立体中心が（Ｓ）配置である少なくとも約９０重量％の本発明の第１の化合物、及び約１０重量％以下の本発明の第２の化合物で組成物が構成されており、その際、第２の化合物は、第１の化合物の鏡像異性体であることを意味する。本発明の一実施形態において、「鏡像異性体を実質的に含まない」という用語は、組成物が、少なくとも約９５重量％の本発明の第１の化合物及び約５重量％以下の本発明の第２の化合物で構成されており、その際、第１の化合物は、第２の化合物の重ねることができない鏡像であることを意味する。本発明の一実施形態において、「（Ｒ）鏡像異性体を実質的に含まない」という用語は、１つのみの立体中心を有し、その立体中心が（Ｓ）配置である少なくとも約９５重量％の本発明の第１の化合物、及び約５重量％以下の本発明の第２の化合物で組成物が構成されており、その際、第２の化合物は、第１の化合物の鏡像異性体であることを意味する。本発明の一実施形態において、「鏡像異性体を実質的に含まない」という用語は、組成物が、少なくとも約９８重量％の本発明の第１の化合物及び約２重量％以下の本発明の第２の化合物で構成されており、その際、第１の化合物は、第２の化合物の重ねることができない鏡像であることを意味する。本発明の一実施形態において、「（Ｒ）鏡像異性体を実質的に含まない」という用語は、１つのみの立体中心を有し、その立体中心が（Ｓ）配置である少なくとも約９８重量％の本発明の第１の化合物、及び約２重量％以下の本発明の第２の化合物で組成物が構成されており、その際、第２の化合物は、第１の化合物の鏡像異性体であることを意味する。本発明の一実施形態において、「鏡像異性体を実質的に含まない」という用語は、組成物が、少なくとも約９９重量％の本発明の第１の化合物及び約１重量％以下の本発明の第２の化合物で構成されており、その際、第１の化合物は、第２の化合物の重ねることができない鏡像であることを意味する。本発明の一実施形態において、「（Ｒ）鏡像異性体を実質的に含まない」という用語は、１つのみの立体中心を有し、その立体中心が（Ｓ）配置である少なくとも約９９重量％の本発明の第１の化合物、及び約１重量％以下の本発明の第２の化合物で組成物が構成されており、その際、第２の化合物は、第１の化合物の鏡像異性体であることを意味する。
【０３０３】
例示的な一実施形態において、本発明は、ａ）本明細書に記載の第１の化合物、ｂ）第１の化合物の鏡像異性体を含む組成物であって、本明細書に記載の第１の化合物が少なくとも８０％の鏡像体過剰率で存在する組成物を提供する。例示的な一実施形態において、鏡像体過剰率は少なくとも９２％である。別の例示的な実施形態において、本明細書に記載の第１の化合物はイソオキサゾリニル部分を有し、このイソオキサゾリニル部分の中の１個の炭素原子が立体中心であり、この立体中心は（Ｓ）配置であり、この立体中心は第１の化合物の中で唯一の立体中心である。別の例示的な実施形態において、本明細書に記載の第１の化合物は、イソオキサゾリニル部分を有し、このイソオキサゾリニル部分の中の１個の炭素原子が立体中心であり、この立体中心は（Ｒ）配置であり、この立体中心は第１の化合物の中で唯一の立体中心である。
【０３０４】
例示的な一実施形態において、本発明は、イソオキサゾリニル部分を有する本明細書に記載の第１の化合物を含む組成物を提供し、イソオキサゾリニル部分の中の１個の炭素原子が立体中心であり、その立体中心は（Ｓ）配置であり、前記組成物は、本明細書に記載の第１の化合物の鏡像異性体を実質的に含まない。例示的な一実施形態において、本発明は、イソオキサゾリニル部分を有する本明細書に記載の第１の化合物を含む組成物を提供し、イソオキサゾリニル部分の中の１個の炭素原子が立体中心であり、その立体中心は（Ｒ）配置であり、前記組成物は、本明細書に記載の第１の化合物の鏡像異性体を実質的に含まない。
【０３０５】
本発明の化合物は、追加の治療薬と組み合わせて使用してもよい。したがって、本発明は、さらなる態様において、少なくとも１種類の追加の治療薬と共に、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。したがって、本発明は、さらなる態様において、１種類の追加の治療薬と共に、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。したがって、本発明は、さらなる態様において、２種類の追加の治療薬と共に、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。したがって、本発明は、さらなる態様において、第１の追加の治療薬及び第２の追加の治療薬と共に、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。例示的な一実施形態において、この追加の治療薬は、本発明の化合物である。例示的な一実施形態において、この追加の治療薬はホウ素原子を含む。例示的な一実施形態において、この追加の治療薬はホウ素原子を含まない。
【０３０６】
本発明の化合物が、同じ病状に対して活性のある第２の治療薬と組み合わせて使用される場合に、それぞれの化合物の用量は、その化合物が単独で用いられる場合の用量と異なってもよい。適切な用量は、当業者なら容易に認識するであろう。治療に使用するのに必要とされる本発明の化合物の量は、治療される病状の性質、患者の年齢及び病状によって変化し、最終的に、担当の医師又は獣医師の裁量であることが認識されるであろう。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はダニ駆除剤である。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はマダニ駆除剤（ｉｘｏｄｉｃｉｄｅ）である。例示的な一実施形態において、追加の治療薬は殺ダニ剤である。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はピレトリンである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はペルメトリン（ｐｅｒｍｅｔｈｉｎ）、除虫菊（ｐｙｒｅｔｈｒｕｍ）又はフェノトリンである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬は、塩素イオンチャネル阻害剤である。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はアベルメクチンである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬は、セラメクチン、ドラメクチン又はアバメクチンである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はイベルメクチンである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はミルベマイシンである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬は、ミルベメクチン、モキシデクチン又はネマデクチンである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はミルベマイシンオキシムである。例示的な一実施形態において、第１の追加の治療薬はミルベマイシンオキシムであり、第２の追加の治療薬はスピノサドである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬は有機リン酸エステルである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はマラチオンである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はリンデンである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はジスルフィラムである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬は安息香酸ベンジルである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はフィプロニルである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はイソキサゾリン部分を含む。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はＮｉｓｓａｎ Ａ１４４３である。
【０３０７】
例示的な一実施形態において、追加の治療薬はスピノサドである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はスピノサド又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物である。スピノサドは、非抗菌性の四環系マクロライドである殺虫剤のスピノシンクラスのメンバーである。スピノサドは、２種類の主要な因子であるスピノシンＡ及びスピノシンＤを含む。スピノシンＡ及びスピノシンＤは、それぞれ２−［（６−デオキシ−２,３,４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−マンノピラノシル）オキシ］−１３−［［５−ジメチルアミノ］−テトラヒドロ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ］−９−エチル−２,３,３ａ，５ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２,１３，１４，１６ａ，１６ｂ−テトラデカヒドロ−１４−メチル−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデシン−７,１５−ジオン及び２−［（６−デオキシ−２,３,４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−マンノピラノシル）オキシ］−１３−［［５−ジメチルアミノ］−テトラヒドロ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ］−９−エチル−２,３,３ａ，５ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂテトラデカヒドロ−４,１４−ジメチル−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデシン−７,１５−ジオンとして知られる。スピノシンＡ及びスピノシンＤは、下記式による構造を有する。
【０３０８】
【化１７１】
2014534260.tif 000181
【０３０９】
例示的な一実施形態において、追加の治療薬はスピネトラムである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はスピノシンＡである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はスピノシンＡ、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物である。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はスピノシンＤである。例示的な一実施形態において、追加の治療薬はスピノシンＤ、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物である。例示的な実施形態において、Ｃｏｍｆｏｒｔｉｓ（登録商標）は、任意選択で、薬学的に許容される賦形剤と共に、本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与される。例示的な実施形態において、スピノサドを含む任意の医薬製剤（例えば、（ａ）薬学的に許容される賦形剤；（ｂ）本発明の化合物及び（ｃ）スピノサド（例えば、スピノシンＡ又はスピノシンＤ）を含む医薬製剤）が経口投与される。例示的な一実施形態において、スピノサドを含む任意の医薬製剤は、ノミを死滅させるか、又はノミの成長を阻害するために投与される。例示的な実施形態において、スピノサドを含む任意の医薬製剤は、マダニを死滅させるか、又はマダニの成長を阻害するために投与される。
【０３１０】
このような組み合わせの個々の成分は、単位剤形で同時に又は連続して投与されてもよい。この単位剤形は、単一の又は複数の単位剤形であってよい。例示的な一実施形態において、本発明は、単一の単位剤形中の組み合わせを提供する。単一の単位剤形の例としては、本発明の化合物と追加の治療薬の両方が同じカプセルの中に含まれているカプセルが挙げられる。例示的な一実施形態において、本発明は、２つの単位剤形中の組み合わせを提供する。２つの単位剤形の例としては、本発明の化合物を含む第１のカプセル及び追加の治療薬を含む第２のカプセルが挙げられる。したがって、「単一の単位」若しくは「２つの単位」又は「複数の単位」という用語は、患者が摂取する対象を指し、対象の内部成分を指さない。既知の治療薬の適切な用量は、当業者によって容易に認識される。
【０３１１】
本明細書で言及する組み合わせは、医薬製剤として使用するために提供されてもよい。したがって、本発明の例示的な一実施形態は、ａ）本発明の化合物、ｂ）追加の治療薬及びｃ）薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤である。したがって、本発明の例示的な一実施形態は、ａ）本発明の化合物、ｂ）第１の追加の治療薬、ｃ）第２の追加の治療薬及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤である。例示的な一実施形態において、医薬製剤は単位剤形である。例示的な一実施形態において、医薬製剤は単一の単位剤形である。例示的な一実施形態において、医薬製剤は２つの単位剤形である。例示的な一実施形態において、医薬製剤は、第１の単位剤形及び第２の単位剤形を含む２つの単位剤形であり、その際、第１の単位剤形は、ａ）本発明の化合物、ｂ）第１の薬学的に許容される賦形剤を含み、第２の単位剤形は、ｃ）追加の治療薬及びｄ）第２の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０３１２】
一態様において、本発明は、ａ）本発明の化合物、及びｂ）少なくとも１種類の追加の治療薬を含む組み合わせである。例示的な一実施形態において、本発明は、ａ）本発明の化合物、及びｂ）追加の治療薬を含む組み合わせである。別の例示的な実施形態において、この組み合わせは、ａ）本発明の化合物、ｂ）第１の追加の治療薬、及びｃ）第２の追加の治療薬を含む。別の例示的な実施形態において、この組み合わせは、ａ）本発明の化合物、ｂ）第１の追加の治療薬、ｃ）第２の追加の治療薬、及びｄ）第３の追加の治療薬を含む。第１の追加の治療薬、第２の追加の治療薬又は第３の追加の治療薬は、本明細書に記載の追加の治療薬から選択することができる。
【０３１３】
本発明は、本明細書に記載の態様及び／又は実施形態、並びに適切で都合のよい、好ましい基の全ての組み合わせを包含することを理解されるべきである。
【０３１４】
本発明で使用する化合物は、市販の出発物質、既知の中間体を用いて、又は本明細書に記載の合成法、あるいは国際公開第２００８１５７７２６号及び米国特許出願公開第２００６０２３４９８１号、同第２００７０１５５６９９号及び同第２００７０２９３４５７号などの本明細書に記載の参考文献（参照により本明細書に組み込まれる）の中に公開されている合成法を用いて調製することができる。
【０３１５】
一実施形態において、本発明の化合物の調製に用いられるカルボン酸中間体Ｉは、以下のスキームに従って合成することができ、
【０３１６】
【化１７２】
2014534260.tif 000182
式中のＲ１ｅは、水素、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、又はＲ１ｄであり得、ボロン酸関連Ａは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている。Ａは、文献中の利用可能な公知の従来法を用いて対応するアリールブロミドから合成することもできる。Ａは、鈴木カップリング反応によりＢに変換することができる。Ｃは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている。Ｃは、ＢｕＬｉ及びＤＭＦを含むものなどのホルミル化反応条件に供することでＤに変換することができる。Ｄは、塩化チオニル及びアルコールを含むものなどのエステル化反応条件に供することでＥに変換することができる。Ｅは、ＮＨ２ＯＨを含むものなどのオキシム形成反応に供することでＦに変換することができる。Ｆは、ＮＣＳを含むものなどの塩素化反応条件に供することでＧに変換することができる。Ｇは、Ｂとの環化反応に供することでＨに変換することができる。Ｈは、水性ＬｉＯＨを含むものなどの加水分解反応条件に供することでＩに変換することができる。
【０３１７】
一実施形態において、本発明の化合物の調製に用いられるカルボン酸中間体Ｉは、以下のスキームに従って合成することができ、
【０３１８】
【化１７３】
2014534260.tif 000183
式中、Ｄは、前述の方法によって調製することができる。Ｄは、ＮＨ２ＯＨを含むものなどのオキシム形成条件に供することでＪに変換することができる。Ｊは、ＮＣＳを含むものなどの塩素化反応条件に供することでＫに変換することができる。Ｋは、Ｂとの環化反応に供することでＩに変換することができる。
【０３１９】
一実施形態において、本発明の化合物の調製に用いられるカルボン酸中間体Ｑ’は、以下のスキームに従って合成することができ、
【０３２０】
【化１７４】
2014534260.tif 000184
式中、ボロン酸関連Ａ’は、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている。Ａ’は、Ａ’と金属マグネシウム又はＢｕＬｉとを反応させ、その後、２，２，２−トリフルオロアセチルクロリドなどのアルキルカルボン酸クロリドと反応させるか、又はエチル−２，２，２−トリフルオロアセテートなどのアルキルカルボン酸エステルと反応させるか、又は２，２，２−トリフルオロ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドなどのアルキルカルボン酸アミドと反応させることによってグリニャール反応を介してＢ’に変換することができる。Ｃ’は、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている。Ｃ’は、塩基性条件下で、ＮａＨを含むものなどの５−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンでの置換反応に供することでＤ’に変換することができる。Ｄ’は、ＭｅＩを含むものなどのエステル化反応条件に供することでＥ’に変換することができる。Ｅ’は、ＢＢｒ３を含むものなどの環化反応条件に供することでＦ’に変換することができる。Ｆ’は、ＫＭｎＯ４を含むものなどの酸化反応条件に供することでＧ’に変換することができる。Ｇ’は、三臭化フェニルトリメチルアンモニウムを含むものなどの臭素化反応条件に供することでＨ’に変換することができる。Ｈ’は、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（ＤＢＵ）などの塩基性反応条件に供することでＩ’に変換することができる。Ｉ’は、Ｈ２及びＥｔＯＡｃ中のＰｄ／Ｃを含むものなどの還元的脱臭素化反応条件に供することでＪ’に変換することができる。Ｊ’は、Ｔｆ２Ｏを含むものなどのトリフラート反応条件に供することでＫ’に変換することができる。Ｋ’は、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナンを含むものなどのカップリング反応条件に供することでＬ’に変換することができる。Ｌ’は、水性ＨＣｌを含むものなどの脱アルキル化反応条件に供することでＭ’に変換することができる。Ｍ’は、トリエチルアミンを含むものなどのＢ’との付加反応条件に供することでＮ’に変換することができる。Ｎ’は、Ａｃ２Ｏを含むものなどの脱水反応条件に供することでＯ’に変換することができる。Ｏ’は、ＮＨ２ＯＨを含むものなどの環化反応条件に供することでＰ’に変換することができる。Ｐ’は、ＫＯＨを含むものなどの加水分解反応条件に供することでＱ’に変換することができる。
【０３２１】
一実施形態において、本発明の化合物の調製に用いられるカルボン酸中間体は、以下のスキームに従って合成することができ、
【０３２２】
【化１７５】
2014534260.tif 000185
式中、ボロン酸関連Ｒ’は、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている。Ｒ’は、文献中の利用可能な従来の公知の方法を用いて、対応するアリールブロミドからも合成することができる。Ｒ’は、鈴木カップリング反応によりＳ’に変換することができる。Ｋ’は、一酸化炭素を含むものなどの触媒的カルボニル化反応条件に供することでＴ’に変換することができる。Ｔ’は、ＮＨ２ＯＨを含むものなどの縮合反応条件に供することでＵ’に変換することができる。Ｕ’は、ヨードベンゼンジアセテート（ＤＩＢ）の存在下でＳ’との環化反応に供することでＰ’に変換することができる。Ｐ’は、ＮａＯＨ若しくはＫＯＨ又はＬｉＯＨを含むものなどの加水分解反応条件に供することでＱ’に変換することができる。
【０３２３】
一実施形態において、本発明の化合物の調製に用いられるカルボン酸中間体ＡＡ’は、以下のスキームに従って合成することができ、
【０３２４】
【化１７６】
2014534260.tif 000186
式中、Ｋ’は、ＮａＢＨ４を含むものなどの還元反応を経てＶ’に変換することができる。Ｖ’は、一酸化炭素を含むものなどの触媒的カルボニル化反応条件に供することでＷ’に変換することができる。Ｗ’は、ＭｎＯ２を含むものなどの酸化反応条件に供することでＸ’に変換することができる。Ｘ’は、ＮＨ２ＯＨを含むものなどの縮合反応条件に供することでＹ’に変換することができる。Ｙ’は、ヨードベンゼンジアセテート（ＤＩＢ）の存在下でＳとの環化反応に供することでＺ’に変換することができる。Ｚ’は、ＮａＯＨを含むものなどの加水分解反応条件に供することでＡＡ’に変換することができる。
【０３２５】
一実施形態において、本発明の化合物の調製のためのアミン中間体Ｖは、以下のスキームに従って合成することができ、
【０３２６】
【化１７７】
2014534260.tif 000187
式中、Ｌは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている。Ｌは、塩化チオニル及びアルコールを含むものなどのエステル化反応条件に供することでＭに変換することができる。Ｍは、アルキル臭化マグネシウムを含むものなどのグリニャール反応条件に供することでＮに変換することができる（Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、このスキームでは同じものである）。Ｎは、ボロン化条件に供することでＯに変換することができる。Ｏは、２当量のＮＢＳ、次いで炭酸ナトリウム水溶液を含むものなどのジブロム化条件及び加水分解条件に供することでＰに変換することができる。Ｐは、メチルアミン及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を含むものなどの還元的アミノ化反応条件に供することでＱに変換することができる。Ｏは、ＮＢＳを含むものなどのモノブロム化（ｍｏｎｏ−ｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ）反応条件に供することでＲに変換することができる。Ｒは、メタノール中ＮＨ３を含むものなどのアミノ化反応条件に供することでＴに変換することができる。Ｐは、ＮＨ２ＯＨを含むものなどのオキシム形成反応条件に供することでＳに変換することができる。Ｓは、亜塩及び酢酸を含むものなどの還元条件に供することでＴに変換することができる。Ｐは、ニトロメタン、ＡｃＯＨ及びＮＨ４ＯＡｃを含むものなどの二重形成反応（ｄｏｕｂｌｅ−ｆｏｒｍｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ）条件に供することでＵに変換することができる。Ｕは、Ｈ２及びＰｄ（ＯＨ）２を含むものなどの還元条件に供することでＶに変換することができる。
【０３２７】
一実施形態において、アミン中間体及び本発明の化合物の調製のために用いられる重要なアルデヒド中間体は、以下のスキームに従って合成することができ、
【０３２８】
【化１７８】
2014534260.tif 000188
式中、Ｗは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている。Ｗは、Ｉ２を含むものなどのヨード化反応条件に供することでＸに変換することができる。Ｘは、ＨＮＯ２、次いでＣｕＢｒを含むものなどのザンドマイヤー反応条件に供することでＹに変換することができる。Ｙは、グリニャール試薬形成条件、次いで、ケトンへの付加反応に供することでＮに変換することができる（Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、このスキームでは同じか又は異なり得る）。このスキームの反応条件の残りは、前のスキームに記載したものと同じである。
【０３２９】
一実施形態において、本発明の化合物の調製のためのアミン中間体ＡＧは、以下のスキームに従って合成することができ、
【０３３０】
【化１７９】
2014534260.tif 000189
（式中、Ｒ４及びＲ５が、水素又は低級アルキルであり得る）Ｍは、前述の方法によって作製することができる。Ｍは、ＫＭｎＯ４を含むものなどの酸化反応条件に供することでＺに変換することができる。Ｚは、塩化チオニル及びアルコールを含むものなどのエステル化反応条件に供することでＡＡに変換することができる。ＡＡは、アルキル臭化マグネシウムを含むものなどのグリニャール反応条件に供することでＡＢに変換することができる。（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、このスキームでは同じものである）。ＡＢは、エトキシメチルクロリド及びＤＩＰＥＡを含むものなどの保護反応条件に供することでＡＣに変換することができる。ＡＣは、ビス（ピナコラト）ジボロンを含むものなどのボロン化反応条件に供することでＡＤに変換することができる。ＡＤは、塩酸水溶液を含むものなどの加水分解反応条件に供することでＡＥに変換することができる。ＡＥは、ＴＦＡ中ＮａＮ３を含むものなどの置換反応条件に供することでＡＦに変換することができる。ＡＦは、Ｈ２及びＰｄ／Ｃを含むものなどの還元反応条件に供することでＡＧに変換することができる。
【０３３１】
一実施形態において、本発明の化合物の調製のためのアミン中間体ＡＯは、以下のスキームに従って合成することができ、
【０３３２】
【化１８０】
2014534260.tif 000190
式中、Ｚは、前述の方法によって作製することができる。Ｚは、ＮＨ４Ｃｌ、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡを含むものなどのアミド形成反応条件に供することでＡＨに変換することができる。ＡＨは、（ＣＮＣｌ）３を含むものなどの脱水反応条件に供することでＡＩに変換することができる。ＡＩは、アルキル臭化マグネシウムを含むものなどのグリニャール反応条件に供することでＡＪに変換することができる。（Ｒ４、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、このスキームでは同じものである）。ＡＪは、エトキシメチルクロリド及びＤＩＰＥＡを含むものなどの保護反応条件に供することでＡＫに変換することができる。ＡＫは、ビス（ピナコラト）ジボロンを含むものなどのボロン化反応条件に供することでＡＬに変換することができる。ＡＬは、塩酸水溶液を含むものなどの加水分解反応条件に供することでＡＭに変換することができる。ＡＭは、ＮＨ２ＯＨを含むものなどのオキシム形成反応条件に供することでＡＮに変換することができる。ＡＮは、亜塩及び酢酸を含むものなどの還元反応条件に供することでＡＯに変換することができる。
【０３３３】
一実施形態において、Ａは、
【０３３４】
【化１８１】
2014534260.tif 000191
であるが、Ａの他の定義も同様に用いてもよいことは理解されたく、本発明の化合物は以下のスキームに従って合成することができ、
【０３３５】
【化１８２】
2014534260.tif 000192
式中、Ｉ及びＡＰ（Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、このスキームでは同じか又は異なり得る）は、上記の方法によって作製することができる。ＡＱは、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡを含むものなどのアミド形成反応条件を用いることによってＩ及びＡＰから形成することができる。
【０３３６】
本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載のものと類似の方法によって水和物及び溶媒和物に変換することができる。
【０３３７】
本発明の化合物は、外部寄生生物に対する能力を示し、したがって、外部寄生生物を死滅させる、及び／又はその成長を阻害する可能性を有する。本発明の化合物は、昆虫に対する能力を示し、したがって、昆虫を死滅させるか、及び／又は昆虫の成長を阻害する可能性を有する。
【０３３８】
さらなる態様において、本発明は、外部寄生生物を死滅させる、及び／又はその成長を阻害する方法であって、前記外部寄生生物と有効量の本発明の化合物とを接触させることによって、外部寄生生物を死滅させる、及び／又はその成長を阻害する工程を含む方法を提供する。例示的な一実施形態において、外部寄生生物はダニである。例示的な一実施形態において、外部寄生生物はマダニである。例示的な一実施形態において、外部寄生生物はダニである。例示的な一実施形態において、本化合物、又はその塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物、又はそれらの組み合わせを本明細書に記載する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はそのプロドラッグを提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩を提供する。別の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。別の例示的な実施形態において、本化合物又はその薬学的に許容される塩について、本明細書に記入した式によって説明する。例示的な一実施形態において、本化合物は、本明細書に記載の医薬製剤の一部である。別の例示的な実施形態において、接触させる工程は、本化合物の生物の中への侵入を可能にする条件下で生じる。
【０３３９】
別の態様において、外部寄生生物は動物の表面上にいる。別の態様において、外部寄生生物は動物の中にいる。例示的な一実施形態において、動物は、ヒト、牛、シカ、トナカイ、ヤギ、ハチ、ブタ、ヒツジ、馬、雌牛、雄牛、犬、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロ鳥、ハト、白鳥、及び七面鳥からなる群から選択される。別の例示的な実施形態において、動物はヒトである。例示的な一実施形態において、動物は温血動物である。
【０３４０】
別の態様において、外部寄生生物は植物の表面上にいる。別の態様において、外部寄生生物は植物の中にいる。
【０３４１】
例示的な一実施形態において、本発明の化合物の経口投与によって、外部寄生生物が死滅するか、又はその成長が阻害される。例示的な一実施形態において、本発明の化合物の静脈内投与によって、外部寄生生物が死滅するか、又はその成長が阻害される。例示的な一実施形態において、本発明の化合物の皮下投与によって、外部寄生生物が死滅するか、又はその成長が阻害される。
【０３４２】
例示的な一実施形態において、外部寄生生物は昆虫である。例示的な一実施形態において、昆虫は、鱗翅目、甲虫目、同翅目、半翅目、異翅目、双翅目、網翅目、アザミウマ目、直翅目、シラミ目、ノミ目、ハジラミ目、シミ目、等翅目、チャタテムシ目及び膜翅目からなる群から選択される。しかし、特に言及され得る外部寄生生物は、ヒト又は動物を悩ませ、病原体を運ぶもの、例えば、Ｍｕｓｃａ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ、Ｍｕｓｃａ ｖｅｔｕｓｔｉｓｓｉｍａ、Ｍｕｓｃａ ａｕｔｕｍｎａｌｉｓ、Ｆａｎｎｉｅ ｃａｎｉｃｕｌａｒｉｓ、Ｓａｒｃｏｐｈａｇｅ ｃａｒｎａｒｉａ、Ｌｕｃｉｌｉａ ｃｕｐｒｉｎａ、Ｌｕｃｉｌｉａ ｓｅｒｉｃａｔａ、Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｂｏｖｉｓ、Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｌｉｎｅａｔｕｍ、Ｃｈｒｙｓｏｍｙｉａ ｃｈｌｏｒｏｐｙｇａ、Ｄｅｒｍａｔｏｂｉｅ ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ ｈｏｍｉｎｉｖｏｒａｘ、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｉｉｓ、Ｏｅｓｔｒｕｓ ｏｖｉｓなどのハエ、Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ ｉｒｒｉｔａｎｓ ｉｒｒｉｔａｎｓ、Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ ｉｒｒｉｔａｎｓ ｅｘｉｇｕａ、Ｓｔｏｍｏｘｙｓ ｃａｌｃｉｔｒａｎｓなどのサシバエ、Ｈａｅｍａｔｏｐｏｔａ種（例えば、Ｈａｅｍａｔｏｐｏｔａ ｐｌｕｖｉａｌｉｓ）及びＨａｅｍａｔｏｐｏｔａ種（例えば、Ｈａｅｍａｔｏｐｏｔａ ｐｌｕｖｉａｌｉｓ）及びＴａｂａｎｕｓ種（例えば、Ｔａｂａｎｕｓ ｎｉｇｒｏｖｉｔｔａｔｕｓ）、並びにＣｈｒｙｓｏｐｓ種などのＣｈｒｙｓｏｐｓｉｎｅｅ（例えば、Ｃｈｒｙｓｏｐｓ ｃａｅｃｕｔｌｅｎｓ）のアブの亜科を含むウマバエ（アブ）、Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ ｏｖｉｎｕｓ（ヒツジシラミバエ）などのシラミバエ科、Ｇｌｏｓｓｉｎｉａ ｓｏｐなどのツェツェバエ、Ｃｅｒａｔｏｐｏｇｏｎｉｄａｅ（ヌカカ類）、Ｓｉｍｕｌｉｉｄｓｅ（ブヨ）、Ｐｓｙｃｈｏｄｉｄａｅ（サシチョウバエ）などの小昆虫のような他の刺咬昆虫、吸血昆虫、例えば、ハマダラカ種、ヤブカ種及びイエカ種などの蚊、ネコノミ及びイヌノミ（それぞれ、ネコ及び犬のノミ）、ケオピスネズミノミ、Ｐｕｌｅｘ ｉｒｒｉｔａｎｓ、Ｃｅｒａｔｏｐｈｙｉｌｕｓ ｇａｌｆｉｎａｅ、Ｄｅｒｍａｔｏｐｈｉｌｕｓ ｐｅｎｅｔｒａｎｓなどのノミ、Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ種、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ種、Ｏｌｅｎｏｐｏｔｅｓ種、Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ ｈｕｍａｎｉｓなどの吸血シラミ（シラミ目）、Ｂｏｖｉｃｏｌａ（Ｄａｍａｌｉｎｉａ）ｏｖｉｓ、Ｂｏｖｉｃｏｌａ（Ｄａｒｎａｌｉｎｉａ）ｂｏｖｉｓ及び他のＢｏｖｉｃｏｌａ種などの咀嚼シラミ（ハジラミ目）である。外部寄生生物には、ダニ（例えば、Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ ｂｏｖｉｓ、Ｃｈｅｙｌｅｔｉｅｌｌａ種、Ｄｅｒｍａｎｙａｓｕｓ Ｇａｌｉｉｎａｅ、Ｏｒｔｎｉｔｈｏｎｙｓｓｕｓ種、Ｄｅｍｏｄｅｘ ｃａｎｔｓ、Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｃａｂｉｅｉ、Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｏｖｉｓ及びＰｓｏｒｅｒｇａｔｅｓ種）などのダニ目のメンバーも含まれる。例示的な一実施形態において、昆虫はノミである。
【０３４３】
例示的な一実施形態において、外部寄生生物はハエである。例示的な一実施形態において、外部寄生生物はヒツジバエ科のメンバーである。例示的な一実施形態において、外部寄生生物はウマバエ（ｂｏｔ）である。例示的な一実施形態において、外部寄生生物はウマバエ（ｈｏｒｓｅ ｂｏｔ）である。例示的な一実施形態において、昆虫はウマバエ属のメンバーである。例示的な一実施形態において、昆虫は、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｎａｓａｌｉｓ、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌｉｓ、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｅｒｍｉｓ、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｎｉｇｒｉｃｏｍｉｓ、又はＧａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｐｅｃｏｒｕｍである。例示的な一実施形態において、昆虫は、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｎａｓａｌｉｓ、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ又はＧａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌｉｓである。
【０３４４】
例示的な一実施形態において、マダニはカタダニである。例示的な一実施形態において、マダニはヒメダニである。例示的な一実施形態において、マダニはＮｕｔｔａｌｌｉｅｌｌｉｄａｅのマダニである。例示的な一実施形態において、マダニはヒメダニ科のマダニである。例示的な一実施形態において、マダニは、Ａｎｔｒｉｃｏｌａのマダニ、ナガヒメダニ属のマダニ、Ｎｏｔｈａｓｐｉｓのマダニ、ヒメダニ属のマダニ、オトビウス属のマダニである。例示的な一実施形態において、マダニはマダニ科のマダニである。例示的な一実施形態において、マダニはキララマダニ属のマダニである。例示的な一実施形態において、マダニはカクマダニ属のマダニである。例示的な一実施形態において、マダニはコイタマダニ属のマダニである。例示的な一実施形態において、マダニはコイタマダニ属のマダニである。例示的な一実施形態において、マダニは、Ａｎｏｍａｌｏｈｉｍａｌａｙａのマダニ、Ｂｏｔｈｒｉｏｃｒｏｔｏｎのマダニ、Ｃｏｓｍｉｏｍｍａのマダニ、Ｃｏｒｎｕｐａｌｐａｔｕｍのマダニ、Ｃｏｍｐｌｕｒｉｓｃｕｔｕｌａのマダニ、Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓのマダニ、Ｈｙａｌｏｍｍａのマダニ、Ｉｘｏｄｅｓのマダニ、Ｍａｒｇａｒｏｐｕｓのマダニ、Ｎｏｓｏｍｍａのマダニ、Ｒｈｉｐｉｃｅｎｔｏｒのマダニである。例示的な一実施形態において、マダニは、Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｕｓのマダニである。例示的な一実施形態において、外部寄生生物は、オウシマダニ又はＡｎｏｃｅｎｔｏｒのマダニである。例示的な一実施形態において、外部寄生生物は、Ｉｘｏｄｅｓ ｓｃａｐｕｌａｒｉｓ、Ｉｘｏｄｅｓ ｈｏｌｏｃｙｃｌｕｓ、Ｉｘｏｄｅｓ ｐａｃｉｆｉｃｕｓ、Ｒｈｉｐｈｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ、Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ａｎｄｅｒｓｏｎｉ、Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ、Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ、Ａｍｂｒｙｏｍｍａ ｍａｃｕｌａｔｕｍ、Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｕｓ ｈｅｒｍｓｉ、Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｕｓ ｔｕｒｉｃａｔａからなる群から選択されるマダニである。
【０３４５】
例示的な一実施形態において、外部寄生生物は、ダニ目及び中気門亜目からなる群から選択されるダニである。例示的な一実施形態において、外部寄生生物は、イエダニ又はワクモであるダニである。
【０３４６】
例示的な一実施形態において、外部寄生生物はダニである。例示的な一実施形態において、ダニは、Ａｒｃａｒｉｎａ又はＴｅｔｒａｎｙｃｈｉｄａｅである。例示的な一実施形態において、ダニは、ハダニ種又はＰａｎｏｎｙｃｈｕｓ種である。例示的な一実施形態において、ダニはツツガムシ（ｔｒｏｍｂｉｃｕｌｉｄ ｍｉｔｅ）である。例示的な一実施形態において、ダニはツツガムシ類（ｃｈｉｇｇｅｒ）である。
【０３４７】
例示的な一実施形態において、外部寄生生物はノミである。例示的な一実施形態において、ノミ（ノミ目）は、イヌノミ属のノミ、ネズミノミ属のノミ、Ｐｕｌｅｘのノミ、スナノミ属のノミ、Ｄａｓｙｐｓｙｌｌｕｓのノミ、又はヨーロッパネズミノミのノミである。例示的な一実施形態において、ノミ（ノミ目）は、ネコノミ、イヌノミ、ケオピスネズミノミ、ヒトノミ（Ｐｕｌｅｘ ｉｒｒｉｔａｎ）、スナノミ、Ｄａｓｙｐｓｙｌｌｕｓ ｇａｌｌｉｎｕｌａｅ又はヨーロッパネズミノミである。
【０３４８】
本発明に係る本明細書に記載の化合物はまた、標準感度を示す動物の害虫及び広く使用されている外部寄生生物駆除剤に耐性を示す動物の害虫の全ての又は個々の発達段階に対して活性がある。これは、特に、耐性の昆虫及びダニ目のメンバーに顕著である。本発明の活性物質の殺虫剤の殺卵及び／又は殺ダニの効果は、それ自体直接的に、すなわち、すぐに若しくはある程度時間がたってから、例えば、脱皮が起きた時に害虫を死滅させるか、又は害虫の卵を破壊することによって顕著になるか、あるいは間接的に、例えば、産卵数及び／若しくは孵化率を低下させることによって顕著になり得る。
【０３４９】
本明細書に記載の化合物は、衛生害虫、特に、イエバエ科、ニクバエ科、アノフィリダエ（Ａｎｏｐｈｉｌｉｄａｅ）及びキュリシダエ（Ｃｕｌｉｃｉｄａｅ）科の双翅目、直翅目、網翅目（例えば、チャバネゴキブリ、トウヨウゴキブリ、ワモンゴキブリなどのゴキブリ科（ゴキブリ））並びに膜翅目（例えば、アリ科（アリ）及びススメバチ科（ワスプ））に対して使用することもできる。
【０３５０】
本明細書に記載の化合物は、同翅目属の吸血昆虫、特に、アリマキ科、ウンカ科、ヨコバイ科、キジラミ科、マルカイガラムシ科及びフシダニ科（例えば、柑橘類のサビダニ）の害虫、半翅目、異翅亜目及び総翅目、並びに鱗翅目、鞘翅目、双翅目及び直翅目の草食昆虫に対しても高い活性を有する。例示的な一実施形態において、昆虫はトコジラミ科（Ｃｉｍｉｃｉｄａｅ）である。例示的な一実施形態において、昆虫はトコジラミ科（Ｃｉｍｅｘ ｌｅｃｔｕｌａｒｉｕｓ）である。例示的な一実施形態において、昆虫はトコジラミ（ｂｅｄ ｂｕｇ）である。
【０３５１】
例示的な一実施形態において、外部寄生生物はシラミである。例示的な一実施形態において、シラミ（シラミ目）は、例えば、Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ ｈｕｍａｎｕｓ ｃａｐｉｔｉｓ、Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ ｈｕｍａｎｕｓ ｃｏｒｐｏｒｉｓ、Ｐｔｈｉｒｕｓ ｐｕｂｉｓ、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｅｕｒｙｓｔｅｒｎｕｓ、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｓｕｉｓ、Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｖｉｔｕｌｉ、Ｂｏｖｉｃｏｌａ ｂｏｖｉｓ、Ｍｅｎｏｐｏｎ ｇａｌｌｉｎａｅ、Ｍｅｎａｃａｎｔｈｕｓ ｓｔｒａｍｉｎｅｕｓ及びＳｏｌｅｎｏｐｏｔｅｓ ｃａｐｉｌｌａｔｕｓである。
【０３５２】
例示的な一実施形態において、外部寄生生物は魚の外部寄生生物である。例示的な一実施形態において、外部寄生生物は橈脚目（例えば、シフォノストム目（ウオジラミ目））である。
【０３５３】
外部寄生生物、特に、マダニ、サシバエ、コケバエ、サシガメ類（ｒｅｄｕｖｉｉｄ ｂｕｇ）、蚊、及びノミなどの吸血性の外部寄生生物を介して伝達される疾患には、例えば、細菌性疾患、ウイルス性疾患及び原虫性疾患が含まれる。外部寄生生物の寄生と関連する非媒介性の病状には、例えば、ノミの寄生と関連するノミアレルギー性皮膚炎（ＦＡＤ）、外部寄生生物の深刻な負荷と関連する二次的な皮膚感染（すなわち、ウシの群れにおけるイエバエの寄生及び犬におけるミミダニ誘発性の外耳炎）、並びに様々なマダニ種と関連するマダニ麻痺症が含まれる。ダニは、疥癬及び酒さに関与する。本発明の化合物は、哺乳類及び鳥類などの動物の疾患の発症に関係するか又は疑われる外部寄生生物の治療及びコントロールに効果があり、したがって、本明細書に記載の動物における外部寄生生物の寄生と関連するこのような疾患を間接的に回復させるか、減少させるか、又は予防する可能性を有する。本発明の化合物は、植物の疾患の発症に関係するか又は疑われる外部寄生生物の治療及びコントロールに効果があり、したがって、本明細書に記載の植物における外部寄生生物の寄生と関連するこのような疾患を間接的に回復させるか、減少させるか、又は予防する可能性を有する。
【０３５４】
一実施形態において、外部寄生生物と関連するアルボウイルス（節足動物媒介ウイルス）疾患には、例えば、ブニヤウイルス、ナイロウイルス及びフレボウイルスなどのブニヤウイルス科によって引き起こされるクリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、熱性疾患、パパタシ熱、脳炎及び髄膜炎；オルビウイルス及びコルティウイルスなどのレオウイルス科によって引き起こされるブルータング、髄膜脳炎、熱性疾患、出血熱；シンドビスウイルス及びチクングニアウイルスなどのトガウイルス科によって引き起こされる熱性疾患、発疹、脳炎、多発性関節炎、リンパ節炎；（様々なサブグループを含む）フラビウイルスなどのフラビウイルス科によって引き起こされるダニ媒介性の髄膜脳炎、デング出血熱、脳炎、熱性疾患又は西ナイル熱、及び黄熱病；西ナイルウイルスが含まれる。別の実施形態において、外部寄生生物によって伝達される細菌性疾患には、例えば、リケッチア種による感染によって引き起こされるロッキー山紅斑熱、ダニチフス；コクシエラ菌によって引き起こされるＱ熱；野兎病菌による感染によって引き起こされる野兎病；ボレリア種による感染によって引き起こされるライム病又は回帰熱などのボレリア症又はスピロヘータ感染症；エーリキア種による感染によって引き起こされるエーリキア症；ペスト菌による感染によって引き起こされるペストが含まれる。別の実施形態において、外部寄生生物によって伝達される原虫性疾患又はリケッチア性疾患には、例えば、バベシア種による感染によって引き起こされるテキサス熱、レッドウォーター病（ｒｅｄ ｗａｔｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）などのバベシア症；タイレリア種による感染によって引き起こされる東海岸熱、地中海沿岸熱などのタイレリア症；トリパノソーマ種による感染によって引き起こされるナガナ病、睡眠病；アナプラズマ種による感染によって引き起こされるアナプラズマ病；プラスモジウム種による感染によって引き起こされるマラリア；リーシュマニア種による感染によって引き起こされるリーシュマニアが含まれる。
【０３５５】
例示的な一実施形態において、本発明は、治療を必要とする動物の内部又は表面において外部寄生生物の寄生の規模を低減する方法を提供する。本方法は、外部寄生生物の寄生の規模を低減するのに十分な治療有効量の本発明の化合物を動物に投与する工程を含む。例示的な一実施形態において、本発明は、治療を必要とする植物の内部又は表面において外部寄生生物の寄生の規模を低減する方法を提供する。本方法は、外部寄生生物の寄生の規模を低減するのに十分な治療有効量の本発明の化合物を植物に投与する工程を含む。
【０３５６】
例示的な一実施形態において、本発明は、治療を必要とする動物の内部又は表面において外部寄生生物の寄生をコントロールする方法を提供する。本方法は、外部寄生生物の寄生をコントロールするのに十分な治療有効量の本発明の化合物を動物に投与する工程を含む。例示的な一実施形態において、外部寄生生物の寄生をコントロールする工程は、動物の内部又は表面における外部寄生生物の数の低減である。例示的な一実施形態において、本発明は、治療を必要とする植物の内部又は表面において外部寄生生物の寄生をコントロールする方法を提供する。本方法は、外部寄生生物の寄生をコントロールするのに十分な治療有効量の本発明の化合物を植物に投与する工程を含む。例示的な一実施形態において、外部寄生生物の寄生をコントロールする工程は、植物の内部又は植物の表面における外部寄生生物の数の低減である。
【０３５７】
例示的な一実施形態において、本発明は、治療を必要とする動物の内部又は表面において外部寄生生物の寄生を予防する方法を提供する。本方法は、外部寄生生物の寄生を予防するのに十分な予防有効量の本発明の化合物を動物に投与する工程を含む。例示的な一実施形態において、本発明は、治療を必要とする植物の内部又は表面において外部寄生生物の寄生を予防する方法を提供する。本方法は、外部寄生生物の寄生を予防するのに十分な予防有効量の本発明の化合物を植物に投与する工程を含む。
【０３５８】
例示的な一実施形態において、本発明は、外部寄生生物を介して伝達される疾患の、動物における伝達を低減する方法を提供する。本方法は、外部寄生生物から動物への疾患を引き起こす媒介物の伝播を低減するのに十分な治療有効量の本発明の化合物を、それを必要としている動物に投与する工程を含む。例示的な一実施形態において、本発明は、外部寄生生物を介して伝達される疾患の、植物における伝達を低減する方法を提供する。本方法は、外部寄生生物から植物への疾患を引き起こす媒介物の伝播を低減するのに十分な治療有効量の本発明の化合物を、それを必要としている植物に投与する工程を含む。
【０３５９】
例示的な一実施形態において、本化合物、その塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物、又はそれらの組み合わせについて本明細書に記載する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物、その塩、水和物又は溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はそのプロドラッグを提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩を提供する。別の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。別の例示的な実施形態において、本化合物又はその薬学的に許容される塩について、本明細書に記入した式によって説明する。例示的な一実施形態において、本化合物は、本明細書に記載の医薬製剤の一部である。このような状態は当業者に周知であり、特定の状態については、本明細書に添付した実施例で説明する。
【０３６０】
例示的な一実施形態において、本化合物、その塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物、又はそれらの組み合わせについて本明細書に記載する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物、その塩、水和物又は溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はそのプロドラッグを提供する。例示的な一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩を提供する。別の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。別の例示的な実施形態において、本化合物又はその薬学的に許容される塩について、本明細書に記入した式によって説明する。例示的な一実施形態において、本化合物は、本明細書に記載の医薬製剤の一部である。このような状態は当業者に周知であり、特定の状態については、本明細書に添付した実施例で説明する。
【０３６１】
別の例示的な実施形態において、動物は、ヒト、牛、シカ、トナカイ、ヤギ、ハチ、ブタ、ヒツジ、馬、雌牛、雄牛、犬、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロ鳥、ハト、白鳥、及び七面鳥から選択されるメンバーである。別の例示的な実施形態において、動物はヒトである。別の例示的な実施形態において、動物は非ヒト哺乳類である。別の例示的な実施形態において、動物は哺乳類である。別の例示的な実施形態において、動物は家畜である。別の例示的な実施形態において、動物は家畜哺乳類である。別の例示的な実施形態において、動物はコンパニオンアニマルである。別の例示的な実施形態において、動物はコンパニオン哺乳類である。別の例示的な実施形態において、動物は犬である。別の例示的な実施形態において、動物はネコである。別の例示的な実施形態において、動物はげっ歯類である。別の例示的な実施形態において、動物はラットである。別の例示的な実施形態において、動物はマウスである。別の例示的な実施形態において、動物は、ヤギ、ブタ、ヒツジ、馬、雌牛、雄牛、犬、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ニワトリ及び七面鳥から選択されるメンバーである。別の例示的な実施形態において、動物は有蹄動物である。別の例示的な実施形態において、有蹄動物は、馬、シマウマ、ロバ、牛／バイソン、サイ、ラクダ、カバ、ヤギ、ブタ、ヒツジ、キリン、オカピ、ムース、エルク、シカ、バク、カモシカ、及びガゼルからなる群から選択される。別の例示的な実施形態において、有蹄動物は牛である。別の例示的な実施形態において、有蹄動物は、ヤギ、ブタ、及びヒツジからなる群から選択される。別の例示的な実施形態において、動物は反芻動物である。別の例示的な実施形態において、反芻動物は、ウシ、ヤギ、ヒツジ、キリン、バイソン、ヤク、水牛、シカ、ラクダ、アルパカ、ラマ、ワイルドビースト（ｗｉｌｄｅｂｅａｓｔ）、カモシカ、プロングホーン、及びニルガイからなる群から選択される。別の例示的な実施形態において、牛は雌牛である。別の例示的な実施形態において、牛は雄牛である。別の例示的な実施形態において、牛は子牛である。別の例示的な実施形態において、動物は馬科である。別の例示的な実施形態において、動物は、馬、ロバ、カリブー及びトナカイからなる群から選択される。別の例示的な実施形態において、動物は馬である。別の例示的な実施形態において、動物はカタツムリである。別の例示的な実施形態において、動物は昆虫である。別の例示的な実施形態において、動物は蚊である。別の例示的な実施形態において、動物はハエである。
【０３６２】
例示的な一実施形態において、疾患は、本発明の化合物の経口投与により治療される。例示的な一実施形態において、疾患は、本発明の化合物の静脈内投与により治療される。例示的な一実施形態において、疾患は、本発明の化合物の局所投与により治療される。例示的な一実施形態において、疾患は、本発明の化合物の腹腔内投与により治療される。例示的な一実施形態において、疾患は、本発明の化合物の皮下注射により治療される。例示的な一実施形態において、本化合物は、局所的有効量で投与される。例示的な一実施形態において、本医薬製剤は、経口有効量で投与される。例示的な一実施形態において、本化合物は、皮下注射により有効量で投与される。
【０３６３】
本発明の化合物の活性を考慮すると、本発明の化合物は、土壌中の害虫に対する土壌殺虫剤、並びに、穀物、綿、米、トウモロコシ、大豆、ジャガイモ、野菜、果物、タバコ、ホップ、柑橘類及びアボカドなどの植物用の殺虫剤として適している。本発明に係る化合物は、農業、園芸、森林、庭、及びレジャー施設で遭遇する植物及び植物器官の保護、収穫量の増大、並びに収穫物の質の向上に適し、かつ貯蔵される製品及び材料の保護に適する。本発明に係る化合物は、植物保護剤として使用されてもよい。したがって、本発明の化合物を用いて、植物の疾患を治療し、植物に影響を与える虫を死滅させるか又はその成長を阻害することができる。
【０３６４】
全ての植物及び植物部分は、本発明に従って治療することができる。植物は、本文脈での意味として、望ましい野生植物又は（天然に生じる作物植物を含む）作物植物及び望ましくない野生植物又は作物植物などの全ての植物並びに植物集団であると理解されるべきである。作物植物は、通常の植物育種及び最適化法によって、バイオテクノロジー法及び遺伝子工学的方法によって、又はこれらの方法の組み合わせによって取得することができる植物で有り得、トランスジェニック植物、並びに植物の育成者権によって保護され得る又は保護されない植物の品種を含む。植物部分は、芽、葉、花、根などの地上及び地下の植物の全ての部分並びに器官を意味すると理解されるべきであり、言及され得る例としては、葉、針葉、柄、茎、花、子実体、果実、種子、根、塊茎及び根茎が挙げられる。植物部分には、収穫される物質、並びに栄養及び生殖の繁殖物質、例えば、挿し木、塊茎、根茎、側枝及び種子も含まれる。
【０３６５】
植物及び植物部分の、本発明に係る活性化合物を用いた治療は、慣習的な処理方法によって、例えば、浸漬、噴霧、蒸発、霧、散乱、塗布、注射によって、かつ繁殖物質の場合には、特に、種子の場合には、１種類以上のコーティングを適用することによって、環境、生息地又は貯蔵スペースへの直接的作用を含む従来の公知の方法によって、又は本化合物がそれらに作用するのを可能にさせることによって実行される。
【０３６６】
この活性化合物は、溶液、エマルジョン、水和剤、水性懸濁剤及び油性懸濁剤、散剤、粉剤、ペースト剤、可溶性粉末、水溶性顆粒剤、ばらまき用顆粒剤（ｇｒａｎｕｌｅｓ ｆｏｒ ｂｒｏａｄｃａｓｔｉｎｇ）、サスポエマルジョン濃縮物（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ−ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓ）、活性化合物を含浸させた天然物質、活性化合物を含浸させた合成物質、肥料、及びポリマー物質中のマイクロカプセル化などの通例の製剤に変換することできる。
【０３６７】
別の態様において、本発明は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、及び（ｂ）本発明の化合物を含む医薬製剤である。別の態様において、この医薬製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、及び（ｂ）本明細書に記載の式による化合物を含む。別の態様において、この医薬製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、及び（ｂ）本明細書に記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物、又はそれらの組み合わせを含む。別の態様において、この医薬製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、及び（ｂ）本明細書に記載の化合物、その塩、溶媒和物若しくは水和物、又はそれらの組み合わせを含む。別の態様において、この医薬製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、及び（ｂ）本明細書に記載の化合物、その塩、溶媒和物又は水和物を含む。別の態様において、この医薬製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、及び（ｂ）本明細書に記載の化合物の塩を含む。例示的な一実施形態において、この塩は薬学的に許容される塩である。例示的な一実施形態において、この薬学的に許容される賦形剤は薬学的に許容される担体である。例示的な一実施形態において、この薬学的に許容される賦形剤は薬学的に許容される希釈剤である。例示的な一実施形態において、この薬学的に許容される賦形剤は薬学的に許容されるビヒクルである。別の態様において、この医薬製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、及び（ｂ）本明細書に記載の化合物のプロドラッグを含む。別の態様において、この医薬製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、及び（ｂ）本明細書に記載の化合物を含む。例示的な一実施形態において、この医薬製剤は単位剤形である。例示的な一実施形態において、この医薬製剤は単一の単位剤形である。例示的な一実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、本明細書に記載の動物に投与することができる。例示的な一実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、ヒトに投与することができる。例示的な一実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、本明細書に記載の非ヒト哺乳類に投与される。例示的な一実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、本明細書に記載の植物に投与することができる。
【０３６８】
本発明の医薬製剤は、選択される投与経路に適合される様々な形態をとり得る。当業者は、本明細書に記載の化合物を包含する非毒性の医薬製剤を調製するのに用いられ得る様々な合成法を認識するであろう。当業者は、水、エタノール、プロピレングリコール、鉱油、植物油及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの、本発明の化合物の溶媒和物を調製するのに用いられ得る様々な非毒性の薬学的に許容される溶媒を認識するであろう。
【０３６９】
本発明の医薬製剤は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む単位剤形で、経口投与、局所投与、腹腔内投与、非経口投与、吸入若しくはスプレーによる投与か、又は直腸投与されてもよい。投与の最適な方法は、方法の組み合わせであり得ることをさらに理解されたい。丸剤、チュアブル錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、スプレー剤、ロゼンジ又はトローチなどの形態で経口投与することが特に好ましい。本明細書で使用する非経口という用語には、皮下注射、皮内注射、血管内（例えば、静脈内）注射、筋肉内注射、脊髄注射、若しくは髄腔内注射などの注射又は注入法が含まれる。本明細書で使用する局所投与には、真皮用のスポットオン製剤、スプレー剤、ディップ製剤、ポアオン製剤、ダスト又は粉末、軟膏及びフィードスルー製剤としての液体及び／又は固体及び／又は半固体の製剤の適用が含まれる。例示的な一実施形態において、本医薬製剤は経口投与される。例示的な一実施形態において、本医薬製剤は静脈内投与される。例示的な一実施形態において、本医薬製剤は、局所有効量で投与される。例示的な一実施形態において、本医薬製剤は、経口有効量で投与される。
【０３７０】
本発明の化合物を含む医薬製剤は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性懸濁液若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬カプセル、軟カプセル、シロップ剤又はエリキシル剤として経口使用に適する形態で有り得る。
【０３７１】
経口使用のための組成物は、医薬製剤の製造のための、当技術分野で公知の任意の方法に従って調製してもよく、このような組成物は、医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合中に活性成分を含んでもよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア；並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、コーティングされなくてもよいし、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって持続作用を提供するために公知の技術によりコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いてもよい。
【０３７２】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水媒体若しくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【０３７３】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；並びに分散剤又は湿潤剤であり、これは、天然のリン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液は、１種類以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１種類以上の甘味剤も含んでもよい。
【０３７４】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁することによって処方してもよい。この油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでもよい。上記のものなどの甘味剤、及び香味剤は、口当たりのよい経口製剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。
【０３７５】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性の粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の保存剤との混合物中に活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに述べた上記のものによって例示される。追加の薬学的に許容される賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤も存在してよい。
【０３７６】
本発明の医薬製剤は、水中油型エマルジョン及び油中水型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然のガム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム；天然のリン脂質、例えば、大豆、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル類又は部分エステル類；無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート;並びに、前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤及び香味剤を含んでもよい。
【０３７７】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に処方してもよい。このような製剤は、鎮痛薬、防腐剤、及び香味剤並びに着色剤も含んでよい。この医薬製剤は、無菌の注射可能な水性懸濁液又は油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上記で述べたそれらの適切な分散剤、湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って処方してもよい。無菌の注射可能な製剤は、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液として、非毒性、非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液若しくは懸濁液でもあり得る。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶液及び等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用できる。
【０３７８】
本発明の組成物は、例えば、薬物の直腸投与のために座薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温では液体である適切な非刺激性の薬学的に許容される賦形剤と薬物とを混合することによって調製することができ、したがって、その薬物は直腸で溶けて放出される。このような物質は、ココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０３７９】
もう１つの方法として、これらの組成物は、無菌媒体中で非経口的に投与することができる。薬物は、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクル中で懸濁又は溶解され得る。
【０３８０】
非ヒト動物への投与では、治療化合物を含む組成物を、動物の飼料又は飲料水に加えてもよい。また、動物が食事で適切な量の化合物を摂取できるように、動物の飼料及び飲料水製品を処方することも都合がよい。飼料又は飲料水に添加するためのプレミックスとして組成物中の化合物を提示することはさらに都合がよい。この組成物は、ヒトのための飲食サプリメントとして添加することもできる。
【０３８１】
１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約３５００ｍｇ、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、１日あたり体重１ｋｇあたり約５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、１日あたり体重１ｋｇあたり約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇのオーダーの用量レベルが上記の病状の治療に有用である。単位剤形を生成するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される病状及び特定の投与方法に依存して変化する。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約３５００ｍｇの間の活性成分を含む。例示的な一実施形態において、有効量は、本明細書に提供する用量範囲から選択することができる。例示的な一実施形態において、治療有効量は、本明細書に提供する用量範囲から選択することができる。例示的な一実施形態において、予防有効量は、本明細書に提供する用量範囲から選択することができる。例示的な一実施形態において、経口有効量は、本明細書に提供する用量範囲から選択することができる。例示的な一実施形態において、局所有効量は、本明細書に提供する用量範囲から選択することができる。
【０３８２】
投薬の頻度も、使用される化合物及び治療される特定の疾患に応じて変化し得る。例示的な一実施形態において、本発明の組成物は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、又は１日に４回投与される。例示的な一実施形態において、本発明の組成物は、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、又は１週間に４回投与される。例示的な一実施形態において、本発明の組成物は、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、又は１ヶ月に４回投与される。しかし、任意の特定の動物又は植物に特異的な用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、投与経路及び排出速度、複合薬、及び治療を受けている特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することを理解されたい。
【０３８３】
例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約１ｍｇ〜約８００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、活性成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約５００ｍｇ〜約８００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約１ｍｇ〜約１００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約１ｍｇ〜約５ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約８００ｍｇ〜約３５００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約８００ｍｇ〜約３０００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約２０００ｍｇ〜約３０００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約９５０ｍｇ〜約１４５０ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約１４５０ｍｇ〜約１９５０ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約１９５０ｍｇ〜約２４５０ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物を約２４５０ｍｇ〜約２９５０ｍｇ含む。
【０３８４】
例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約１ｍｇ〜約８００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、活性成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約５００ｍｇ〜約８００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約１ｍｇ〜約１００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約１ｍｇ〜約５ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約８００ｍｇ〜約３５００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約８００ｍｇ〜約３０００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約２０００ｍｇ〜約３０００ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約９５０ｍｇ〜約１４５０ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約１４５０ｍｇ〜約１９５０ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約１９５０ｍｇ〜約２４５０ｍｇ含む。例示的な一実施形態において、１日投与量は、本発明の化合物を約２４５０ｍｇ〜約２９５０ｍｇ含む。
【０３８５】
本発明の好ましい化合物は、経口バイオアベイラビリティー、低毒性、低血清タンパク質結合、並びに所望のインビトロ半減期及びインビボ半減期を含むが、これらに限定されない所望の薬理学的特性を有する。ＣＮＳ障害を治療するために使用される化合物が血液脳関門を通過することが必要であるが、末梢障害を治療するために使用される化合物の脳レベルが低いことが好まれる場合が多い。
【０３８６】
これらの所望の薬理学的特性を予測するためのアッセイを用いてもよい。バイオアベイラビリティーを予測するために用いられるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を通過する輸送が含まれる。培養肝細胞への毒性を用いて、化合物の毒性を予測してもよい。ヒトにおける化合物の血液脳関門の通過は、化合物を静脈内投与した実験動物の脳内レベルから予測してもよい。
【０３８７】
血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測してもよい。このようなアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａらの概説（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ （１９９６）６７７巻、ページ１−２７)で説明されている。
【０３８８】
化合物のインビトロ半減期は、Ｋｕｈｎｚ及びＧｉｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ,（１９９８）２６巻、ページ１１２０−１１２７）によって説明されるように、ミクロソーム半減期のアッセイから予測してもよい。
【０３８９】
治療に使用するための必要な組成物の量は、選択される特定の化合物だけでなく、投与経路、治療される病状の性質、動物又は植物の年齢及び状態によって変化し、最終的には、担当医師、獣医師又は農学者の判断に委ねられる。
【０３９０】
本明細書に記載の医薬製剤に使用するための好ましい化合物は、いくつかの薬理学的特性を有する。このような特性には、低毒性、低血清タンパク質結合並びに所望のインビトロ半減期及びインビボ半減期が含まれるが、これらに限定されない。これらの所望の薬理学的特性を予測するためのアッセイを用いてもよい。バイオアベイラビリティーを予測するために用いられるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を通過する輸送が含まれる。血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測してもよい。このようなアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａらの概説（１９９６,Ｊ.Ｃｈｒｏｍａｔ.Ｂ６７７:１−２７)で説明されている。化合物の半減期は、化合物の投与量の頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、Ｋｕｈｎｚ及びＧｉｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ,（１９９８）２６巻、ページ１１２０−１１２７）によって説明されるように、ミクロソーム半減期のアッセイから予測してもよい。
【０３９１】
このような化合物の毒性及び治療効果は、細胞培養又は実験動物において標準的な薬学的手順、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死となる用量）及びＥＤ５０（集団の５０％において治療効果のある用量）の決定によって決定することができる。毒性効果と治療効果の間の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の間の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイ及び動物実験から得られるデータは、（ヒトなどの）動物又は植物において使用するための投与量範囲を処方するのに用いることができる。このような化合物の投与量は、毒性がほとんどないか又は全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあり得る。投与量は、用いられる単位剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化させることができる。正確な処方、投与経路及び投与量は、患者の状態を考慮して、個々の医師が選択することができる（例えば、Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ.,１９７５,“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”,Ｃｈ.１,ｐ.１参照）。
【０３９２】
本明細書に記載の方法に利用される化合物又は組成物については、治療有効用量は、本明細書に開示されるとおり、最初に、様々なインビトロアッセイから推定することができる。例えば、用量は、インビトロで決定されるようなＥＣ５０（５０％増加に有効な用量）、すなわち、寄生生物、有害生物又は他の関心のある生物に対して半数致死を達成する試験化合物の濃度を含む循環濃度範囲を動物モデルで達成するように処方することができる。このような情報を用いて、有用な用量をより正確に決定することができる。
【０３９３】
一般に、本方法によって、本明細書に記載の中間体から調製される化合物は、同様の有用性を与える薬剤の許容される投与方法のいずれかによって治療有効量で投与される。しかし、任意の特定の動物又は植物に特異的な用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、投与経路及び排出速度、複合薬、治療を受けている特定の疾患の重症度並びに処方者の判断を含む様々な要因に依存することを理解されたい。薬物は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、又は１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、又は１ヶ月に４回投与することができる。
【０３９４】
投与量及び投与間隔は、治療効果を維持するのに十分な活性部分の血漿レベルを提供するように個々に調整することができる。
【０３９５】
製剤中の化合物の量は、当業者によって用いられる全範囲内で変更することができる。典型的には、製剤は、重量％（ｗｔ％）で、全製剤に基づいて薬物の約０．０１〜６０ｗｔ％を含み、１種類以上の適切な薬学的に許容される賦形剤でバランスがとられている。
【０３９６】
上記の段落のいずれかによる例示的な一実施形態において、Ａは
【０３９７】
【化１８３】
2014534260.tif 000193
であり、本化合物又はその塩は、
Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド、
４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド、
４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド、
４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（（１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルベンズアミド、
４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド、
４−（５−（３,５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド、
（Ｒ）−４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド、
４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド、
４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド、
４−（５−（３,４,５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（１−ヒドロキシ−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３,１’−シクロペンタン］−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチルベンズアミド、
４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−（１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）プロパン−２−イル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミドである。
【０３９８】
上記の段落のいずれかによる例示的な一実施形態において、Ａは
【０３９９】
【化１８４】
2014534260.tif 000194
であり、本化合物又はその塩は、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド、
８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド、
８−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド、
（Ｓ）−８−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド、
（Ｒ）−８−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド、
８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド、
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド、
８−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド、
８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルインドリジン−８−カルボキサミド、
８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルインドリジン−５−カルボキサミド、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド、
８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド；
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド、
８−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−ヒドロキシ−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３,１’−シクロペンタン］−６−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−ヒドロキシ−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３,１’−シクロペンタン］−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）インドリジン−８−カルボキサミド、
８−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）インドリジン−５−カルボキサミド、
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）インドリジン−８−カルボキサミド、
８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）インドリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）プロパン−２−イル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）プロパン−２−イル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミドである。
【０４００】
例示的な一実施形態において、本発明は、少なくとも１種類の追加の治療薬と共に、上記の段落のいずれかに係る化合物又はその塩を含む組み合わせである。
【０４０１】
例示的な一実施形態において、本発明は、（ａ）上記の段落のいずれかに係る化合物又はその塩、及び（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤である。
【０４０２】
上記の段落のいずれかに係る例示的な一実施形態において、医薬製剤は単位剤形である。
【０４０３】
上記の段落のいずれかに係る例示的な一実施形態において、上記の段落のいずれかの化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。
【０４０４】
上記の段落のいずれかに係る例示的な一実施形態において、本発明は、外部寄生生物を死滅させる、及び／又はその成長を阻害する方法であって、上記の段落のいずれかに係る有効量の化合物と外部寄生生物とを接触させることによって、外部寄生生物を死滅させる、及び／又はその成長を阻害する方法を提供する。
【０４０５】
上記の段落のいずれかに係る例示的な一実施形態において、外部寄生生物はマダニ又はノミである。
【０４０６】
上記の段落のいずれかに係る例示的な一実施形態において、外部寄生生物は動物の内部又は動物の表面に存在する。
【０４０７】
上記の段落のいずれかに係る例示的な一実施形態において、本発明は、治療を必要とする動物の内部又は動物の表面の外部寄生生物の寄生をコントロールする方法であって、外部寄生生物の寄生をコントロールするのに十分な、上記の段落のいずれかに係る治療有効量の化合物を動物に投与する工程を含む方法を提供する。
【０４０８】
上記の段落のいずれかに係る例示的な一実施形態において、動物は犬又はネコである。
【０４０９】
例示的な一実施形態において、本発明は、外部寄生生物感染の治療及び／又は予防のための薬剤の製造における上記の段落のいずれかに係る化合物の使用を提供する。
【０４１０】
本発明を、さらに、以下の実施例で説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を定義又は制限することを意図するものではない。
【０４１１】
実施例
使用する全ての溶媒は市販されており、さらなる精製を行わずに使用した。反応は、典型的には、Ｎ２の不活性雰囲気下で無水溶媒を用いて行った。
【０４１２】
プロトンについては４００ＭＨｚ、炭素１３については１００ＭＨｚ、フッ素１９については３７６ＭＨｚで、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＡＴＢ ＰＦＧプローブを備えるＯｘｆｏｒｄ ＡＳ４００分光計を有するＶａｒｉａｎ ３００ ＭｅｒｃｕｒｙＰｌｕｓ ｓｔａｔｉｏｎにて１Ｈ、１３Ｃ、及び１９ＦのＮＭＲスペクトルを記録した。全ての重水素化溶媒は、典型的には、０．０３％〜０．０５％ｖ／ｖのテトラメチルシランを含んでおり、これを基準シグナルとして用いた（１Ｈ及び１３Ｃの両方についてδ０．００で設定した）。
【０４１３】
化合物を、ＣｈｅｍＤｒａｗ ７．０又は市販されている場合はそれらのカタログ名を用いて命名する。
【０４１４】
質量スペクトルを、Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５（ＬＣ）及びＷａｔｅｒｓ社製のＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ検出器からなるＷａｔｅｒｓ社製のＭＳにて１２０℃で記録した。質量分析計は、ポジティブモード又はネガティブモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えていた。質量分析計は、スキャンタイムが０．３秒で、ｍ／ｚが１００〜１０００の間でスキャンした。
【０４１５】
Ｃ、Ｈ及びＮ組成物についての元素分析を、Ｃｏｓｔｅｃｈ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ Ｃｏｍｂｕｓｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ ＥＣＳ４０１０を用いて行い、ヘリウム流は１００ｍＬ／分（１４ポンド）、酸素は２０ｍＬ／分（１０ポンド）、空気は２５ポンド、かつパージは５０ｍＬ／分であった。報告する分析は、２回の実験の平均である。
【０４１６】
ＨＰＬＣ分析を、Ｗａｔｅｒｓ社製の７１７ Ｐｌｕｓ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ及びＷａｔｅｒｓ社製の２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを有するＷａｔｅｒ ６００ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ ｓｙｓｔｅｍにて行った。使用したカラムは、ＡＣＥ Ｃ１８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍであった。最初が９５％Ａ（Ａ：水中０．１％Ｈ３ＰＯ４）であり、最後が９０％Ｂ（Ｂ:ＭｅＣＮ）の直線勾配を６分間にわたり適用し、その後、１０分が示されるまで９０％Ｂで維持した。その後、このカラムを９５：５になるまで３分間にわたり再平衡化し、合計の実行時間は２０分であった。カラム温度は室温であり、流速は１．０ｍＬ／分であった。Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒは２００〜４００ｎｍをスキャンした。ベースラインを差し引くことが必要な高純度試料については、最初が９９％Ａ（Ａ：水中０．１％Ｈ３ＰＯ４）で、最後が９０％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ）である直線勾配を１５分間にわたり適用した。その後、このカラムを９９％Ａになるまで３分間にわたり再平衡化した。合計の実行時間は２３分であった。カラム温度は室温であり、流速は１．０ｍＬ／分であった。Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒは２００〜４００ｎｍをスキャンした。純度を決定する試料の直前にブランクのＭｅＯＨ試料を流した。その後、これを差し引き、ベースラインを差し引いたクロマトグラムを得た。
【０４１７】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をＭａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社製のＡｌｕｇｒａｍ（登録商標）（シリカゲル６０  Ｆ２５４）にて行い、例によって、ＵＶを用いてスポットを可視化した。場合によっては、追加の可視化法も用いた。これらの場合には、ＴＬＣプレートを、（シリカゲル１０ｇにＩ２を約１ｇ添加し、完全に混合することによって生成される）ヨウ素、（１０％ Ｈ２ＳＯ４  １００ｍＬにバニリン約１ｇを溶解することによって生成される）バニリン、（ＮａＯＨ  １．２５ｍＬ及びＨ２Ｏ  ２００ｍＬの中にＫＭｎＯ４  １．５ｇ及びＫ２ＣＯ３ １０ｇを溶解することによって生成される）過マンガン酸カリウム、（Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている）ニンヒドリン、又は（Ｈ２Ｏ  ４５０ｍＬ及び濃Ｈ２ＳＯ４  ５０ｍＬの中に（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ  ２５ｇ、（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＩＶ）（ＮＯ３）６  ５ｇを完全に混合することによって生成される）マジック染色（Ｍａｇｉｃ Ｓｔａｉｎ）で展開して、化合物を可視化した。典型的には、Ｓｔｉｌｌらによって開示されているものと類似の手法に従って、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ社製の４０〜６３μｍ（２３０〜４００メッシュ）のシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーを行った。フラッシュクロマトグラフィー又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用される典型的な溶媒は、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ及びヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物であった。逆相フラッシュクロマトグラフィーを、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃ１８カートリッジ、及び（典型的には、５％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを溶離液とする）Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）にて行った。
【０４１８】
分取クロマトグラフィーを、Ｗａｔｅｒｓ社製の２４８７ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙを用いるＷａｔｅｒｓ社製のＰｒｅｐ ＬＣ ４０００ Ｓｙｓｔｅｍ又はＷａｔｅｒｓ社製のＬＣ Ｍｏｄｕｌｅ １ ｐｌｕｓのいずれかで行った。用いたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ×Ｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製のＬｕｎａ Ｃ１８、５μｍ、２１．６×２５０ｍｍ、又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製のＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８、５μｍ、１００×３０ｍｍのいずれかであった。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.１％ ＴＦＡ、０．１％ ＡｃＯＨ、０．１％ ＨＣＯ２Ｈ又は０．１％ ＮＨ４ＯＡｃのいずれかを含む水）での狭い勾配を用いて、約２０ｍＬ／分の流速、２０〜３０分の間の合計実行時間で化合物を溶出した。
【０４１９】
鏡像体過剰率を決定するために、Ｗａｔｅｒｓ社製の７１７＋ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ及びＷａｔｅｒｓ社製の９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを用いるＷａｔｅｒｓ社製の６００ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍｕｌｔｉｓｏｌｖｅｎｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍにて、Ｃｒｏｗｎｐａｋ ＣＲ（＋）カラムを用い、８５：１５のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ移動相中ｐＨ１の過塩素酸で溶出するキラルＨＰＬＣ分析を行った。ｐＨ１の過塩素酸は、蒸留水  １Ｌに７０％過塩素酸  １６．３ｇを添加することによって生成した。
【０４２０】
使用した出発物質は、商業的供給源から入手するか、又は文献の手順に従って調製し、報告されるものと一致する実験データを得た。例えば、６−アミノベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールは、米国特許出願第１２／１４２，６９２号、並びに米国特許出願公開第２００６０２３４９８１号及び同第２００７０１５５６９９号に記載の方法に従って合成することができる。
【０４２１】
実施例１
１．  Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１８５】
2014534260.tif 000195
【０４２２】
ステップ１：５−（ブロモメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
室温の３，３，５−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）溶液に対して、過酸化ベンゾイル（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＮＢＳ（５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩還流し、室温まで冷却し、水で処理した。水層を、ＥＡ（２０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（４．５ｇ、収率６２％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ:２５５＆２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
ステップ２：５−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩の調製
ＭｅＯＨ（７Ｎ、１０ｍＬ）中ＮＨ３溶液中の５−（ブロモメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（４．５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を蒸発させ、水で希釈し、ＥＡで洗浄した。水相を濃縮して、所望の粗化合物（２．５ｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。ＭＳ:１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
ステップ３：Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミドの調製
室温の２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）安息香酸（３００ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０５．４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液を５分間撹拌した。この混合物を、５−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（１８１．１ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２６８．７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に添加した。次いで、この混合物を室温で２時間撹拌した。この溶液をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ＥＡで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ:ＥＡ＝２:１）により精製し、最終標記化合物（１０５ｍｇ、収率２５％）を得た:１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．０（ｓ,１Ｈ）,８．９５（ｔ,１Ｈ）,７．８３（ｓ,２Ｈ）,７．６４〜７．５９（ｍ,３Ｈ）,７．４７（ｄ,１Ｈ）,７．３４〜７．２９（ｍ,２Ｈ）,４．５２〜４．５０（ｄ,２Ｈ）,４．３７〜４．３４（ｍ,２Ｈ）,２．３８（ｓ,３Ｈ）,１．４４（ｓ,６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９８．１％及び２５４ｎｍで９８．８％；ＭＳ:ｍ／ｚ＝６２５及び６２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
２．  ４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
【化１８６】
2014534260.tif 000196
０℃の４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に対して、Ｅｔ３Ｎ（２９１．１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４６．７６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び５−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（１９４．２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を１ＮのＨＣｌ溶液に注ぎ、ＥＡ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ:ＥＡ（ＨＯＡｃ２滴を含んで１：１）を溶離液とする分取ＴＬＣ及び分取ＨＰＬＣにより精製し、最終標記化合物（８０ｍｇ、収率１８．８％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）:δ８．９９（ｓ,１Ｈ）,８．９５（ｍ,１Ｈ）,７．８１〜７．８２（ｍ,１Ｈ）,７．６２〜７．６４（ｍ,５Ｈ）,７．４９〜７．６０（ｍ,１Ｈ）,７．２９〜７．４６（ｍ,２Ｈ）４．５０〜４．５２（ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,４．３３〜４．３６（ｍ,Ｊ＝９Ｈｚ,２Ｈ）,２．４２（ｓ,３Ｈ）,１．２０（ｓ,６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度:２１４ｎｍで９７．１％及び２５４ｎｍで９８．３％；ＭＳ：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
３．  ４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
【化１８７】
2014534260.tif 000197
ＨＡＴＵ（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を０℃のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、この混合物を、４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、５−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（１５７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１８６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）溶液に添加した。次いで、この溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ＥＡで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ:ＥＡ＝２:１）により精製し、最終標記化合物（１５０ｍｇ、収率５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）:δ８．９８（ｓ,１Ｈ）,８．９２（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．７８（ｄ,２Ｈ）,７．６２〜７．５８（ｍ,３Ｈ）,７．４８〜７．４５（ｍ,１Ｈ）,７．３３〜７．２７（ｍ,２Ｈ）,４．４９（ｄ,２Ｈ）,４．３９〜４．２５（ｍ,２Ｈ）,２．３６（ｓ,３Ｈ）,１．４２（ｓ,６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍで９７．６％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
４．  ４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
【化１８８】
2014534260.tif 000198
【０４２８】
標記化合物を、４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−２−メチルベンズアミドについて記載したのと同じ方法によって、４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸及び６−（アミノメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールから調製した。これを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．２１（ｓ,１Ｈ）,８．９４（ｍ,１Ｈ）,７．３７〜７．８２（ｍ,９Ｈ）,４．９５（ｓ,２Ｈ）,４．４９（ｍ,２Ｈ）,４．３４（ｍ,２Ｈ）,２．３７（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０４２９】
５．  ４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
【化１８９】
2014534260.tif 000199
【０４３０】
ステップ１：２−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパン−２−オールの調製
０℃で冷却したメチル−２−ブロモ−４−メチルベンゾエート（４ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、臭化メチルマグネシウム（１７．５ｍｌ、５２．６ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を自然に室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、これをＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して生成物（３．５ｇ、収率８５％）を得た。ＴＬＣ分析（シリカゲルプレート、ＥＡ:ＰＥ＝１０％）:Ｒｆ＝０．５。
【０４３１】
ステップ２：３，３，６−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
−７８℃の２−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール（３．５ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に対して、ｎ−ＢｕＬｉ（１５．３５ｍｌ、３８．３８ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ１０ｍｌ中のほう酸トリメチル（３．１９ｇ、３０．７０ｍｍｏｌ）を−７０℃以下で添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し続け、自然に室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、これをＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（１．４ｇ、収率５２％）を得た。ＴＬＣ分析（シリカゲルプレート、ＥＡ:ＰＥ＝１０％）:Ｒｆ＝０．２。
【０４３２】
ステップ３：６−（ブロモメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
３，３，６−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１．４ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）溶液に対して、窒素下で、ＮＢＳ（１．２７ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（１９２．５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２．５時間還流し、次いで、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（１．４ｇ、収率７７％）を得た。ＴＬＣ分析（シリカゲルプレート、ＥＡ:ＰＥ＝１０％）:Ｒｆ＝０．１。
【０４３３】
ステップ４：６−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩の調製
ＮＨ３ガスを事前に溶解させたメタノール（１５ｍｌ）中の６−（ブロモメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（２５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、この混合物を真空濃縮し、残渣を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、その後、酢酸エチルで抽出した。水層を真空濃縮し、生成物（１７４ｍｇ、収率７６％）を得た。
【０４３４】
ステップ５：４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの調製
４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸（１．６５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３５ｍｌ）溶液を室温で５分間撹拌し、次いで、ＨＡＴＵ（３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、その後、６−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（９０６ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを真空濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌ及び酢酸エチル間で分配させた。分離した有機層を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物（５００ｍｇ、収率２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０５（ｓ,１Ｈ）,８．９２（ｓ,１Ｈ）,７．８２（ｓ,１Ｈ）,７．６１（ｍ,５Ｈ）,７．４０（ｍ,３Ｈ）,４．４９（ｄ,２Ｈ）,４．３７（ｄ,２Ｈ）,２．３９（ｓ,３Ｈ）,１．４４（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度:２２０ｎｍで９７.４％及び２５４ｎｍで９８．１％；ＭＳ:ｍ／ｚ＝５９１．３（Ｍ＋Ｈ,ＥＳＩ＋）。
【０４３５】
６．  ４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド
【化１９０】
2014534260.tif 000200
【０４３６】
ステップ１：３,３−ジメチル−６−（（メチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
室温の１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒド（３７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に対して、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８２７ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、メチルアミンのアルコール溶液（３０％、１．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物にｐＨ６になるまで酢酸を数滴添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し続けた。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、３，３−ジメチル−６−（（メチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（３００ｍｇ；収率７５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０６．１（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０４３７】
ステップ２：４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミドの調製
３，３−ジメチル−６−（（メチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］−オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（２４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸（５０２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）（２９２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）冷溶液に対して、ＤＩＰＥＡ（４６４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−Ｎ，２−ジ−エチルベンズアミド（８４ｍｇ；収率１１．６％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９８．３０％及び２５４ｎｍで９８．８７％：ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０４．９（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０４３８】
７．  Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１９１】
2014534260.tif 000201
【０４３９】
ステップ１：６−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
室温の（Ｅ）−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒドオキシム（２．７ｇ，１３．１５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）溶液に対して、亜塩粉末（２．５６ｇ、３９．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をアルゴン下、４０℃で４時間撹拌した。メタノールを添加し、この混合物を、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を水で洗浄した。水層を凍結乾燥し、粗混合物６−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールを淡黄色固体として得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４４０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）カルバメートの調製
室温の粗化合物６−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１３．１５ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．２６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に対して、Ｅｔ３Ｎ（５．６ｍＬ、３９．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）カルバメートを得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ:ｍ／ｚ＝３１４．０（Ｍ＋２３、ＥＳＩ＋）。
【０４４１】
ステップ３：６−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）カルバメート（１３．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に対して、ＨＣｌ（２０ｍＬ、６５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去して、６−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（１．５ｇ；４つのステップについて収率５０％）を得た。ＭＳ:ｍ／ｚ＝１９２．１（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０４４２】
ステップ４：メチル−４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−メチルベンゾエートの調製
室温のメチル−４−（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−メチルベンゾエート（２.４３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に対して、ＮＣＳ（２．５２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃で２時間加熱した。この溶液をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４４３】
ステップ５：メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチルベンゾエートの調製
０℃のメチル−４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−メチルベンゾエート（１２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に対して、１，２，３−トリクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（４．２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｅｔ３Ｎ（２．５５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ:ＥＡ（１０:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチルベンゾエート（４．１ｇ；３つのステップについて収率７０％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,１Ｈ）,７．６６（ｓ,２Ｈ）,７．５５（ｓ,２Ｈ）,４．１３（ｄ,Ｊ＝１７．５Ｈｚ,１Ｈ）,３．９３（ｓ,３Ｈ）,３．７３（ｄ,Ｊ＝１７．５Ｈｚ,１Ｈ）,２．６４（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．９（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０４４４】
ステップ６：４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸の調製
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ（１:１:１、９０ｍＬ）中、メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチルベンゾエート（４．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（３．５ｇ、８８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸（３．８ｇ；収率９５％）を白色固体として得た。ＭＳ:ｍ／ｚ＝４５１．７（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０４４５】
ステップ７：Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミドの調製
４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸（３．３９ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．１８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に対して、ＤＩＰＥＡ（２．８４ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、６−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（１．４ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ:ＥＡ（２:１から１：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終標記化合物Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソオキサゾ−３−イル）ベンズアミド（２．０２ｇ；収率５６．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．０６（ｓ,１Ｈ）,８．９４（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．８５（ｓ,２Ｈ）,７．６５−７．６０（ｍ,３Ｈ）,７．５０−７．４０（ｍ,３Ｈ）,４．４９（ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,４．３８（ｄ,Ｊ＝１８．５Ｈｚ,１Ｈ）,４．３５（ｄ,Ｊ＝１８．５Ｈｚ,１Ｈ）,２．３９（ｓ,３Ｈ）,１．４４（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度:２２０ｎｍで９９．０９％及び２５４ｎｍで９９．０１％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２４．８（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０４４６】
８．  ４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
【化１９２】
2014534260.tif 000202
【０４４７】
ステップ１：４−ホルミル−２−メチル安息香酸の調製
−７８℃の４−ブロモ−２−メチル安息香酸（１０．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に対して、ｎ−ＢｕＬｉ（６０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。この混合物を３時間撹拌し、そこへＤＭＦ（９．６ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間撹拌し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗黄色固体をＰＥで洗浄し、４−ホルミル−２−メチル安息香酸（３．４ｇ；収率４１％）を白色固体として得た。
【０４４８】
ステップ２：４−（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−メチル安息香酸の調製
室温のＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中４−ホルミル−２−メチル安息香酸（３．９ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．４８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＫＯＡｃ（４．６６ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２回）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４４９】
ステップ３：４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−メチル安息香酸の調製
室温の４−（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−メチル安息香酸（４．２６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に対して、ＮＣＳ（４．７６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃で２時間加熱した。この溶液を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４５０】
ステップ４：４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸の調製
０℃の４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−メチル安息香酸（５．１ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に対して、１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（７．４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｅｔ３Ｎ（４．８ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（６０ｍＬ×３回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ:ＥＡ（１：１）からＥＡ:ＭｅＯＨ（１０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸（６ｇ；３つのステップについて収率５８％）を白色固体として得た。ＭＳ:ｍ／ｚ＝４３５．８（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０４５１】
ステップ５：４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの調製
４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸（３．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５．２４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に対して、ＤＩＰＥＡ（３．３ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、６−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（２．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ:ＥＡ（３:１から１：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終標記化合物４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（３．１ｇ、収率６１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．０８（ｓ,１Ｈ）,８．９４（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．８４（ｄ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ）,７．６６〜７．６２（ｍ,３Ｈ）,７．５３〜７．４３（ｍ,３Ｈ）,４．４９（ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,４．３９（ｄ,Ｊ＝１８．５Ｈｚ,１Ｈ）,４．３６（ｄ,Ｊ＝１８．５Ｈｚ,１Ｈ）,２．４２（ｓ,３Ｈ）,１．４７（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ;ＨＰＬＣ純度:２２０ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで９９．７５％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０８．８（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０４５２】
９．  （Ｓ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１９３】
2014534260.tif 000203
【０４５３】
標記化合物を、キラルカラムクロマトグラフィーを用いたＮ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミドのラセミ混合物の分割によって得た。このラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体（ＳＦＣ）キラルクロマトグラフィーにより分割した。用いたクロマトグラフィー条件は、カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（カラムの大きさ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ）、移動相はＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０（ｗ／ｗ）、流速は２．０ｍＬ／分、検出器波長はＵＶ  ２２０ｎｍ、温度は３５℃であった。
【０４５４】
１０．  （Ｒ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１９４】
2014534260.tif 000204
【０４５５】
標記化合物を、キラルカラムクロマトグラフィーを用いたＮ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミドのラセミ混合物の分割によって得た。このラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体（ＳＦＣ）キラルクロマトグラフィーにより分割した。用いたクロマトグラフィー条件は、カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（カラムの大きさ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ）、移動相はＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０（ｗ／ｗ）、流速は２．０ｍＬ／分、検出器波長はＵＶ  ２２０ｎｍ、温度は３５℃であった。
【０４５６】
１１．  （Ｓ）−４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
【化１９５】
2014534260.tif 000205
【０４５７】
標記化合物を、キラルカラムクロマトグラフィーを用いた４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドのラセミ混合物の分割によって得た。このラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体（ＳＦＣ）キラルクロマトグラフィーにより分割した。用いたクロマトグラフィー条件は、カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（カラムの大きさ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ）、移動相はＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０（ｗ／ｗ）、流速は２．０ｍＬ／分、検出器波長はＵＶ  ２２０ｎｍ、温度は３５℃であった。
【０４５８】
１２．  （Ｒ）−４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
【化１９６】
2014534260.tif 000206
【０４５９】
標記化合物を、キラルカラムクロマトグラフィーを用いた４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドのラセミ混合物の分割によって得た。このラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体（ＳＦＣ）キラルクロマトグラフィーにより分割した。用いたクロマトグラフィー条件は、カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（カラムの大きさ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ）、移動相はＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０（ｗ／ｗ）、流速は２．０ｍＬ／分、検出器波長はＵＶ  ２２０ｎｍ、温度は３５℃であった。
【０４６０】
１３．  ４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
【化１９７】
2014534260.tif 000207
【０４６１】
ステップ１：３−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）ペンタン−３−オールの調製
メチル−２−ブロモ−４−メチルベンゾエート（１０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に対して、窒素下０℃でＥｔＭｇＢｒ（８８ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、室温で１２時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水でクエンチし、ＥＡで抽出した。混合有機層をＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を濃縮し、残渣をＰＥ−ＥＡ（１０：１〜２:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）ペンタン−３−オール（８．０９ｇ；収率７１．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７．６７（ｄ,１Ｈ）,７．５２（ｓ,１Ｈ）,７．２３（ｄ,１Ｈ）,２.３５（ｓ,３Ｈ）,１．８３（ｍ,４Ｈ）,０．７７（ｔ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０４６２】
ステップ２：２−ブロモ−１−（３−（メトキシメトキシ）ペンタン−３−イル）−４−メチルベンゼンの調製
室温の３−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）ペンタン−３−オール（６．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液に対して、１０分間かけてＤＩＰＥＡ（８．１ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）及びＭＯＭＣｌ（２．７ｍＬ,３５．５ｍｍｏｌ）を連続して添加した。この溶液を室温で１１時間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加した。水相を分離し、有機相を水（１００ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、純粋な２−ブロモ−１−（３−（メトキシメトキシ）ペンタン−３−イル）−４−メチルベンゼン（４．０ｇ、収率５７％）を得た。
【０４６３】
ステップ３：３,３−ジエチル−６−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
−７８℃に冷却した２−ブロモ−１−（３−（メトキシメトキシ）ペンタン−３−イル）−４−メチルベンゼン（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ５ｍＬ中ほう酸トリイソプロピル（３．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を−７０℃以下で添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し続け、自然に室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、これをＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．８ｇ、３９．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｓ,１Ｈ）,７．４３（ｓ,１Ｈ）,７．２３（ｓ,１Ｈ）,７．１２（ｓ,１Ｈ）,２.３（ｓ,３Ｈ）,１．８３−１．６３（ｍ,４Ｈ）,０．５０（ｔ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０４６４】
ステップ４：６−（ブロモメチル）−３,３−ジエチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
３,３−ジエチル−６−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（０．８ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）溶液に対して、窒素下でＮＢＳ（６９８ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（９４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をサンランプ（Ｓｕｎ ｌａｍｐ）からの光の下で２時間還流し、次いで、室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．８ｇ、７２％）を得た。
【０４６５】
ステップ５＆６：６−（アミノメチル）−３,３−ジエチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩の調製
アンモニアガスを事前に溶解させたメタノール（１０ｍＬ）中６−（ブロモメチル）−３,３−ジエチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（８００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を真空濃縮し、残渣を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、その後、酢酸エチルで抽出した。水層を真空濃縮し、生成物（５００ｍｇ、６９％）を得た。
【０４６６】
ステップ７：４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの調製
４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を室温で５分間撹拌し、次いで、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、その後、６−（アミノメチル）−３,３−ジエチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを真空濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌ及び酢酸エチル間で分配させた。分離した有機層を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣにより精製し、最終標記化合物を得た（１１８ｍｇ、収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｓ,１Ｈ）,８．８８（ｔ,１Ｈ）,７．８０（ｔ,１Ｈ）,７．６０（ｍ,５Ｈ）,７．４２（ｄ,１Ｈ）,７．４０（ｄ,１Ｈ）,７．２４（ｄ,１Ｈ）,４．４７（ｄ,２Ｈ）,４．３６（ｄ,２Ｈ）,４．２７（ｄ,２Ｈ）,２．３５（ｓ,３Ｈ）,１．７８（ｍ,４Ｈ）,０．５２（ｔ,６Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９２．４３％及び２５４ｎｍで９３．６９％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２０；６６１［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ］。
【０４６７】
１４．  ４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
【化１９８】
2014534260.tif 000208
４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で５分間撹拌し、次いで、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、その後、６−（アミノメチル）−３,３−ジエチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（１１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを真空濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌ及び酢酸エチル間で分配させた。分離した有機層を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物（６０ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０１（ｓ,１Ｈ）,８．８９（ｔ,１Ｈ）,７．７９（ｄ,２Ｈ）,７．５９（ｔ,３Ｈ）,７．４７（ｄ,１Ｈ）,７．４１（ｄ,１Ｈ）,７．２４（ｄ,１Ｈ）,４．４７（ｄ,２Ｈ）,４．３７（ｄ,１Ｈ）,４．３０（ｄ,１Ｈ）,２．３５（ｓ,３Ｈ）,１．７９（ｍ,４Ｈ）,０．５２（ｔ,６Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９５．５８％及び２５４ｎｍで９６．０３％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３７（Ｍ＋１）及び６７８［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ］。
【０４６８】
１５．  ４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
【化１９９】
2014534260.tif 000209
４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を室温で５分間撹拌し、次いで、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、その後、６−（アミノメチル）−３,３−ジエチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（１１３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを真空濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌ及び酢酸エチル間で分配させた。分離した有機層を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物（７０ｍｇ、４８．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｓ,１Ｈ）,８．８９（ｔ,１Ｈ）,７．８２（ｓ,２Ｈ）,７．５９（ｔ,３Ｈ）,７．４７（ｄ,１Ｈ）,７．４１（ｄ,１Ｈ）,７．２５（ｄ,１Ｈ）,４．４７（ｄ,２Ｈ）,４．３６（ｄ,１Ｈ）,４．２９（ｄ,１Ｈ）,２．３５（ｓ,３Ｈ）,１．７７（ｍ,４Ｈ）,０．５２（ｔ,６Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９７．４％及び２５４ｎｍで９８．１％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５４；６９５［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ］。
【０４６９】
１６．  Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチルベンズアミド
【化２００】
2014534260.tif 000210
【０４７０】
ステップ１：２−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−１,３−ジフルオロプロパン−２−オールの調製
０℃の２−ブロモ−１−ヨード−４−メチルベンゼン（１８．５ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に対して、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を−７８℃に冷却した。次いで、脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中１，３−ジフルオロプロパン−２−オン（０．８５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで、ドライアイスバスを取り除いた。この溶液をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、ＥＡ（６０ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ：ＥＡ（５：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−１,３−ジフルオロプロパン−２−オール（１．３ｇ、収率５５％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６０（ｄ,１Ｈ）,７．４６（ｓ,１Ｈ）,７．２１（ｄ,１Ｈ）,６．２１（ｓ,１Ｈ）,４．９７〜４．９４（ｍ,１Ｈ）,４．８５〜４．８２（ｍ,２Ｈ）,４．７４〜４．７１（ｍ,１Ｈ）,２．２６（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０４７１】
ステップ２：２−ブロモ−１−（１，３−ジフルオロ−２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−４−メチルベンゼンの調製
室温の２−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−１,３−ジフルオロプロパン−２−オール（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に対して、１０分間かけてＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ、１９．６モル）及びＭＯＭＣｌ（０．６ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を連続して添加した。この溶液を室温で１１時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加した。水相を分離し、有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、純粋な２−ブロモ−１−（１，３−ジフルオロ−２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−４−メチルベンゼン（１．２ｇ、収率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｓ,１Ｈ）,７．３８（ｄ,１Ｈ）,７．１５（ｄ,１Ｈ）,５．１５〜５．１２（ｍ,１Ｈ）,５．０３〜５．００（ｍ,２Ｈ）,４．９１〜４．８８（ｍ,１Ｈ）,４．６２（ｓ,２Ｈ）,３．４３（ｓ,３Ｈ）,２．３２（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０４７２】
ステップ３：３，３−ビス（フルオロメチル）−６−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
−７８℃の２−ブロモ−１−（１，３−ジフルオロ−２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−４−メチルベンゼン（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に対して、ｎ−ＢｕＬｉ（４ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ１０ｍＬ中ほう酸トリイソプロピル（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を−７０℃以下で添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し続け、自然に室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、これをＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．５ｇ、収率６０％）を得た。
【０４７３】
ステップ４：６−（ブロモメチル）−３,３−ビス（フルオロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
３，３−ビス（フルオロメチル）−６−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（０．５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）溶液に対して、窒素下でＮＢＳ（４２０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（５７ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をサンランプからの光の下で２時間還流し、次いで、室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．６ｇ、収率８７．４％）を得た。
【０４７４】
ステップ５及びステップ６：６−（アミノメチル）−３,３−ビス（フルオロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩の調製
アンモニアガスを事前に溶解させたメタノール（１０ｍＬ）中６−（ブロモメチル）−３,３−ビス（フルオロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（６００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を真空濃縮し、残渣を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、その後、酢酸エチルで抽出した。水層を真空濃縮し、生成物（３００ｍｇ、収率５５％）を得た。
【０４７５】
ステップ７：Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチルベンズアミドの調製
４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチル−安息香酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で５分間撹拌し、次いで、ＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、その後、６−（アミノメチル）−３,３−ビス（フルオロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（１２６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを真空濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌ及び酢酸エチル間で分配させた。分離した有機層を真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、最終標記生成物（５０ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ７．４７（ｍ,９Ｈ）,４．６１（ｍ,６Ｈ）,４．０７（ｄ,１Ｈ）,３．７８（ｄ,１Ｈ）,２．４１（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％。
【０４７６】
１７ａ．  Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド
【化２０１】
2014534260.tif 000211
４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で５分間撹拌し、次いで、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、その後、６−（アミノメチル）−３,３−ビス（フルオロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（１１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを真空濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌ及び酢酸エチル間で分配させた。分離した有機層を真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、生成物（４８ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８９（ｓ,１Ｈ）,７．８２（ｓ,２Ｈ）,７．５９〜７．５７（ｍ,２Ｈ）,７．４９〜７．４４（ｍ,３Ｈ）,７．３３〜７．３１（ｍ,２Ｈ）,４．６１〜４．３１（ｍ,８Ｈ）,２．３６（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９７．６３％及び２５４ｎｍで９７．４８％。
【０４７７】
１７ｂ．  （Ｓ）−Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド
【化２０２】
2014534260.tif 000212
【０４７８】
標記化合物を、キラルカラムクロマトグラフィーを用いたＮ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミドのラセミ混合物の分割によって得る。このラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体（ＳＦＣ）キラルクロマトグラフィーにより分割する。クロマトグラフィー条件は、カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（カラムの大きさ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ）、移動相はＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０（ｗ／ｗ）、流速は２．０ｍＬ／分、検出器波長はＵＶ  ２２０ｎｍ、温度は３５℃である。
【０４７９】
１８．  Ｎ−（（１−ヒドロキシ−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３,１’−シクロペンタン］−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド
【化２０３】
2014534260.tif 000213
【０４８０】
ステップ１：１−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）シクロペンタノールの調製
メチル−２−ブロモ−４−メチルベンゾエート（５．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に対して、窒素下０℃で、ＢｒＭｇ（ＣＨ２）４ＭｇＢｒ（５０ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。混合有機層をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を濃縮し、残渣をＰＥ−ＥＡ（２０：１〜１０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−シクロペンタノール（４．２ｇ；収率７８％)を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６５（ｄ,１Ｈ）,７．３９（ｓ,１Ｈ）,７．１０（ｄ,１Ｈ）,４．８４（ｓ,１Ｈ）,２.３３（ｓ,３Ｈ）,１．８９〜１．７４（ｍ,８Ｈ）ｐｐｍ。
【０４８１】
ステップ２：２−ブロモ−１−（１−（メトキシメトキシ）シクロペンチル）−４−メチルベンゼンの調製
室温の１−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）シクロペンタノール（４．２ｇ、１６.５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）撹拌溶液に対して、１０分間かけてＤＩＰＥＡ（１１ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）及びＭＯＭＣｌ（２．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。この溶液を室温で１１時間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）を添加した。水相を分離し、有機相を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、純粋な２−ブロモ−１−（１−（メトキシメトキシ）シクロペンチル）−４−メチルベンゼン（４．０ｇ、収率８１％）を得た。
【０４８２】
ステップ３：６−メチル−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３,１’−シクロペンタン］−１−オールの調製
２−ブロモ−１−（１−（メトキシメトキシ）シクロペンチル）−４−メチルベンゼン（２．２ｇ、７１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に対して、ｎ−ＢｕＬｉ（７．５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ１０ｍＬ中ほう酸トリイソプロピル（２．８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を−７０℃以下で添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し続け、自然に室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、これをＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（１．２ｇ、収率８１％）を得た。
【０４８３】
ステップ４：６−（ブロモメチル）−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３，１’−シクロペンタン］−１−オールの調製
窒素下の６−メチル−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３,１’−シクロペンタン］−１−オール（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）溶液に対して、ＮＢＳ（１．０７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（１４５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をサンランプからの光の下で２時間還流し、次いで、これを室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（１．２ｇ、収率７１．７％）を得た。
【０４８４】
ステップ５及びステップ６：６−（アミノメチル）−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３，１’−シクロペンタン］−１−オール塩酸塩の調製
アンモニアガスを事前に溶解させたメタノール（２０ｍＬ）中６−（ブロモメチル）−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３，１’−シクロペンタン］−１−オール（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を真空濃縮し、残渣を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、酢酸エチルで抽出した。水層を真空濃縮し、生成物（４５０ｍｇ、収率４１．３％）を得た。
【０４８５】
ステップ７：Ｎ−（（１−ヒドロキシ−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３,１’−シクロペンタン］−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミドの調製
４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸（０．３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で５分間撹拌し、次いで、ＨＡＴＵ（５１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、その後、６−（アミノメチル）−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３，１’−シクロペンタン］−１−オール塩酸塩（２０２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを真空濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌ及び酢酸エチル間で分配させた。分離した有機層を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物（１５０ｍｇ、収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０３（ｓ,１Ｈ）,８．８９（ｔ,１Ｈ）,７．８２（ｓ,２Ｈ）,７．５９（ｔ,３Ｈ）,７．４４（ｍ,２Ｈ）,７．３６（ｄ,１Ｈ）,４．４５（ｄ,２Ｈ）,４．３６（ｄ,１Ｈ）,４．２８（ｄ,１Ｈ）,２．４１（ｓ,３Ｈ）,１．９９（ｍ,８Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９８．３７％及び２５４ｎｍで９８．６６％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５２。
【０４８６】
１９．  Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド
【化２０４】
2014534260.tif 000214
【０４８７】
ステップ１：（Ｅ）−３,３−ジメチル−６−（２−ニトロビニル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
室温の１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒド（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（４７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に対して、ＣＨ３ＮＯ２（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈した。この混合物をＥＡで抽出し、有機層を分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ：ＥＡ（２：１から１：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−３,３−ジメチル−６−（２−ニトロビニル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（７５０ｍｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３） δ９．１８（ｓ,１Ｈ）,８．１８（ｓ,２Ｈ）,８．０１（ｓ,１Ｈ）,７．９９（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．５７（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,１．４６（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４．１（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋)。
【０４８８】
ステップ２：６−（２−アミノエチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩の調製
室温の（Ｅ）−３,３−ジメチル−６−（２−ニトロビニル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に対して、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％）粉末（４８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（３Ｎ、０．３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で８時間撹拌した。メタノールを添加し、この混合物を、セライトを通してろ過した。有機層を減圧下で濃縮し、粗化合物６−（２−アミノエチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩を淡黄色の油状物として得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ:ｍ／ｚ＝２０６．１（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０４８９】
ステップ３：Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミドの調製
４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸（１６７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に対して、ＤＩＰＥＡ（１４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、粗化合物６−（２−アミノエチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、最終標記化合物Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド（１３８ｍｇ；２つのステップについて収率５６．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．９７（ｓ,１Ｈ）,８．４２（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．８５（ｓ,２Ｈ）,７．５４〜７．５７（ｍ,３Ｈ）,７．３４〜７．３６（ｍ,３Ｈ）,４．４０（ｄ,Ｊ＝１８．５Ｈｚ,１Ｈ）,４．３３（ｄ,Ｊ＝１８．５Ｈｚ,１Ｈ）,３．５０（ｑ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ）,２．８７（ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ）,２．２４（ｓ,３Ｈ）,１．４４（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで９９．８２％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３８．８（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０４９０】
２０．  ４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチルベンズアミド
【化２０５】
2014534260.tif 000215
４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸（３９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液に対して、ＤＩＰＥＡ（３５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、粗６−（２−アミノエチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し続けた。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、最終標記化合物４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチルベンズアミド（２８０ｍｇ；収率５０．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（ｓ,１Ｈ）,８．４４（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．８３（ｄ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ）,７．５５〜７．５９（ｍ,３Ｈ）,７．３６〜７．３７（ｍ,３Ｈ）,４．３６（ｄ,Ｊ＝１８.５Ｈｚ,１Ｈ）,４．３４（ｄ,Ｊ＝１８．５Ｈｚ,１Ｈ）,３．５１（ｑ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ）,２．８８（ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ）,２．２３（ｓ,３Ｈ）,１．４５（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２２．８（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０４９１】
２１．  ４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチルベンズアミド
【化２０６】
2014534260.tif 000216
４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸（３２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液に対して、ＤＩＰＥＡ（３１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、粗６−（２−アミノエチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し続けた。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、最終標記化合物４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチルベンズアミド（２７６ｍｇ；収率５４．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（ｓ,１Ｈ）,８．４２（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．８２（ｔ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．５３〜７．６３（ｍ,５Ｈ）,７．３３〜７．３５（ｍ,３Ｈ）,４．３５（ｄ,Ｊ＝１８.５Ｈｚ,１Ｈ）,４．３０（ｄ,Ｊ＝１８．５Ｈｚ,１Ｈ）,３．５０（ｑ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ）,２．８８（ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ）,２．２３（ｓ,３Ｈ）,１．４３（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９６．２１％及び２５４ｎｍで９７．１７％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０４．８（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０４９２】
２２ａ．  Ｎ−（１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド
【化２０７】
2014534260.tif 000217
【０４９３】
ステップ１：メチル−２−ブロモ−４−カルバモイルベンゾエートの調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、３−ブロモ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（２．５ｇ、９.６９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．０４ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５．２ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（３:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル−２−ブロモ−４−カルバモイルベンゾエート（１．３ｇ；収率５２％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７．９（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０４９４】
ステップ２：メチル−２−ブロモ−４−シアノベンゾエートの調製
メチル−２−ブロモ−４−カルバモイルベンゾエート（１．３ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に対して、室温で（ＣＮＣｌ）３（１．８５ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗メチル−２−ブロモ−４−シアノベンゾエート（１．１ｇ）を白色固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ８．３６（ｓ,１Ｈ）,８．０１（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．９１（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,３．９０（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０４９５】
ステップ３：１−（３−ブロモ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）エタノンの調製
メチル−２−ブロモ−４−シアノベンゾエート（１．１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に対して、ＭｅＭｇＢｒ（６．１ｍＬ、１８．３２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（５：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（３−ブロモ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）エタノン［０．９ｇ；収率７０％（２つのステップ、ステップ２及びステップ３）］を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｓ,１Ｈ）,８．００（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．９５（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,５．４９（ｓ,１Ｈ）,２．５８（ｓ,３Ｈ）,１．６３（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０４９６】
ステップ４：１−（３−ブロモ−４−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）フェニル）エタノンの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）エタノン（０．９ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、（クロロ−メトキシ）エタン（６６０ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、４０℃で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（１０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（３−ブロモ−４−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）フェニル）エタノン（９９０ｍｇ；収率９０％）を白色固体として得た。
【０４９７】
ステップ５：１−（４−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノンの調製
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、化合物１−（３−ブロモ−４−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）フェニル）エタノン（９９０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．４ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６９１ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（９２６ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（１０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（４−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノン（６８４ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４９８】
ステップ６：１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エタノンの調製
１−（４−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノン（６８４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に対して、６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、この混合物をＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（５：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エタノン（３２４ｍｇ；２つのステップについて収率５０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｂ,１Ｈ）,８．２９（ｓ,１Ｈ）,８．０７（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．５９（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,２．６１（ｓ,３Ｈ）,１．４４（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０４９９】
ステップ７：（Ｅ）−１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エタノンオキシムの調製
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エタノン（１９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（７７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１１４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃まで加熱し、３時間撹拌した。水を添加し、この混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、（Ｅ）−１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エタノンオキシムを白色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ:ｍ／ｚ＝２２０．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０５００】
ステップ８：６−（１−アミノエチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
ＡｃＯＨ（８ｍＬ）中、粗化合物（Ｅ）−１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エタノンオキシム（０．９３ｍｍｏｌ）及び亜塩粉末（２６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃まで加熱し、０．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、ＳＭが消えたことが示された。この反応混合物を精製することなく次の反応に直接使用した。
【０５０１】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチルカルバメートの調製
６−（１−アミノエチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールを含むフラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．６５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチルカルバメートを得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ:ｍ／ｚ＝３２８．１（Ｍ＋２３,ＥＳＩ＋）。
【０５０２】
ステップ１０：６−（１−アミノエチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチルカルバメート（０．９３ｍｍｏｌ）の混合物に対して、６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２回）で洗浄した。水層を凍結乾燥し、粗６−（１−アミノエチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５０３】
ステップ１１：Ｎ−（１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミドの調製
２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に対して、６−（１−アミノエチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、ＥＡ（５０ｍＬ）を添加した。この混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物Ｎ−（１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド（１０３ｍｇ；５つのステップについて収率１８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｓ,１Ｈ）,８．８２（ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ）,７．８４（ｓ,２Ｈ）,７．３７〜７．６７（ｍ,６Ｈ）,５．１６（ｍ,１Ｈ）,４．４０（ｄ,Ｊ＝１８．０Ｈｚ,１Ｈ）,４．３３（ｄ,Ｊ＝１８．０Ｈｚ,１Ｈ）,２．３３（ｓ,３Ｈ）,１．４７〜１．４４（ｍ,９Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．８８％及び２５４ｎｍで９９．７７％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３９．８（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５０４】
２２ｂ．  （Ｓ）−Ｎ−（１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド
【化２０８】
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【０５０５】
標記化合物を、キラルカラムクロマトグラフィーを用いたＮ−（１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミドのラセミ混合物の分割によって得る。このラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体（ＳＦＣ）キラルクロマトグラフィーにより分割する。クロマトグラフィー条件は、カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（カラムの大きさ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ）、移動相はＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０（ｗ／ｗ）、流速は２．０ｍＬ／分、検出器波長はＵＶ  ２２０ｎｍ、温度は３５℃である。
【０５０６】
２３．  Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）プロパン−２−イル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド
【化２０９】
2014534260.tif 000219
【０５０７】
ステップ１：３−ブロモ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸の調製
ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（１:１、６０ｍＬ）中、メチル−２−ブロモ−４−メチルベンゾエート（４．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＫＭｎＯ４（１２．６４ｇ、８０ｍｍｏｌ）及び１８−ｃｒｏｗｎ−６（１．０６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で２０分間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、ＫＭｎＯ４（３．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７５℃でさらに１時間撹拌した。その後、この混合物を室温まで冷却し、ＫＭｎＯ４（１．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を再び添加した。この反応混合物を７５℃でさらに１時間撹拌し、室温まで冷却し、ろ過した。ろ液をクエン塩で酸性化し、白色固体を沈殿させた。これをろ過し、水洗し、生成物（２．５ｇ、収率４８．５％）を白色固体として得た。ＭＳ:ｍ／ｚ＝２５８．９（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
【０５０８】
ステップ２：ジメチル−２−ブロモテレフタレートの調製
３−ブロモ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（３．０ｇ、１１.６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に対して、ＳＯＣｌ２（２．７６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。添加が完了した後、この反応混合物を５時間還流した。次いで、ＭｅＯＨを除去し、水を添加した。これをＥＡで抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮して、ジメチル−２−ブロモテレフタレート（３．１ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５０９】
ステップ３：２，２’−（２−ブロモ−１,４−フェニレン）ジプロパン−２−オールの調製
ジメチル−２−ブロモテレフタレート（３．１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に対して、アルゴン下、０℃でＭｅＭｇＢｒ（２２．８ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗２，２’−（２−ブロモ−１,４−フェニレン）ジプロパン−２−オール（３．２ｇ）を白色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５１０】
ステップ４：２−ブロモ−１,４−ビス（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）ベンゼンの調製
２，２’−（２−ブロモ−１,４−フェニレン）ジプロパン−２−オール（３．２ｇ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に対して、ＤＩＰＥＡ（１１ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）及び（クロロメトキシ）エタン（３．２ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で一晩加熱した。水（２００ｍＬ）を添加し、この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（１５：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−ブロモ−１,４−ビス（２−（エトキシ−メトキシ）プロパン−２−イル）ベンゼン［３．３ｇ、（２つのステップ、ステップ３及びステップ４について）収率７５％］を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３） δ７．６８（ｓ,１Ｈ）,７．４６（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．３４（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,４．６６（ｓ,２Ｈ）,４．６４（ｓ,２Ｈ）,３．６７（ｑ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ）,３．６３（ｑ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ）,１．７６（ｓ,６Ｈ）,１．６０（ｓ,６Ｈ）,１．１８（ｍ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０５１１】
ステップ５：２−（２，５−ビス（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの調製
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中、２−ブロモ−１,４−ビス（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）ベンゼン（４４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３３０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、８０℃で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュにより精製し、２−（２，５−ビス（２−（エトキシメトキシ）−プロパン−２−イル）−フェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（５１０ｍｇ）を白色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５１２】
ステップ６：６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
２−（２，５−ビス（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（５１０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に対して、６ＮのＨＣｌ（３．８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュにより精製し、６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール［１１２ｍｇ、収率４５％（２つのステップ、ステップ５及びステップ６）］を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．９３（ｓ,１Ｈ）,７．７７（ｓ,１Ｈ）,７．５７（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．３２（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,４．９８（ｓ,１Ｈ）,１．４３（ｓ,１２Ｈ）ｐｐｍ;ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９４．６％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０３.１（Ｍ−１７,ＥＳＩ＋）。
【０５１３】
ステップ７：６−（２−アジドプロパン−２−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
ＴＦＡ（２００μＬ、２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を、クロロホルム（７ｍＬ）中、６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に−５℃〜０℃でゆっくりと添加した。冷却バスを取り除き、この混合物を室温で一晩撹拌した。ｐＨが塩基性（湿ったＰＨ紙）になるまで、濃水酸化アンモニウムを添加した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、有機層をブライン：水（１：１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、濃縮し、粗生成物６−（２−アジドプロパン−２−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１００ｍｇ）を無色の油状物として得た。これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５１４】
ステップ８：６−（２−アミノプロパン−２−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
６−（２−アジドプロパン−２−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液を、触媒として１０％  Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を用いて、Ｈ２下、大気圧で５時間水素化した。触媒をろ過により除去し、溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物６−（２−アミノプロパン−２−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１００ｍｇ）を無色の油状物として得た。これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５１５】
ステップ９：Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）プロパン−２−イル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミドの調製
６−（２−アミノプロパン−２−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２７７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に対して、２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）安息香酸（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＥＡを添加し、この混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、最終標記化合物Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）プロパン−２−イル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ；３つのステップについて収率３８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９９（ｓ,１Ｈ）,８．６４（ｓ,１Ｈ）,７．８５（ｓ,２Ｈ）,７．７４（ｓ,１Ｈ）,７．４７〜７．５５（ｍ,４Ｈ）,７．３６（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,４．４１（ｄ,Ｊ＝１８．４Ｈｚ,１Ｈ）,４．３４（ｄ,Ｊ＝１８．４Ｈｚ,１Ｈ）,２．３３（ｓ,３Ｈ）,１．６６（ｓ,６Ｈ）,１．４４（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．２９％及び２５４ｎｍで９９．６３％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５３．８（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５１６】
２４．  Ｎ−（（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド
【化２１０】
2014534260.tif 000220
【０５１７】
ステップ１：２−（２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−オールの調製
１０００ｍＬの３首フラスコに、ジイソプロピルアミン（１０１．１９,０．７１７８）４０．７ｇ（０．４０２モル）及び無水ＴＨＦ４００ｍＬをＮ２下室温で添加した。この混合物の溶液を−７８℃まで冷却し、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１３４ｍＬ、０．４０２モル）を３０分間滴加した。添加を完了した後、この混合物を−７８℃で１．５時間撹拌して、次いで、アセトン（４６．７ｇ、０．８０４モル）を滴加した。この混合物を−７８℃で２時間、次いで室温で一晩連続して撹拌した。この反応をＬＣ−ＭＳにより監視した。これを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過した。ろ液を回転蒸発により濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（１０:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール（２０ｇ;収率４０．２６％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３０（ｓ,１Ｈ）,６．９７（ｄ,Ｊ＝１３．６Ｈｚ,１Ｈ）,５．０５（ｓ,１Ｈ）,２．２４（ｓ,３Ｈ）,１．５９（ｄ,Ｊ＝３．６Ｈｚ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０５１８】
ステップ２：１−ブロモ−３−フルオロ−２−（２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−メチルベンゼンの調製
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール（１２ｇ、４８．５６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（６．９ｇ、５３．４２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、クロロメチルメチルエーテル（４．３ｇ、５３．４２ｍｍｏｌ）をアルゴン下０℃で滴加し、次いで、この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（２０:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−ブロモ−３−フルオロ−２−（２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−メチルベンゼン（１０ｇ、収率７０．７３％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ７．２２（ｓ,１Ｈ）,６．７１〜６．７５（ｍ,１Ｈ）,４．５４（ｓ,２Ｈ）,３．３３（ｓ,３Ｈ）,２．２０（ｓ,３Ｈ）,１．７２（ｄ,Ｊ＝５．２Ｈｚ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０５１９】
ステップ３：２−（３−フルオロ−２−（２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−メチルフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの調製
１−ブロモ−３−フルオロ−２−（２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−メチルベンゼン（１０ｇ、３４．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に対して、Ｎ２下室温で（Ｐｉｎａ）２Ｂ２（１３．１ｇ、５１．５１）、ＫＯＡｃ（１０．１ｇ、１０３．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２ （１．４ｇ、１．７１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０〜８０℃で一晩撹拌した。この反応をＬＣ−ＭＳにより監視した。この反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０５２０】
ステップ４：４−フルオロ−３,３,６−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
粗２−（３−フルオロ−２−（２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを６ＮのＨＣｌ（２５ｍｌ）と混合し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応をＬＣ−ＭＳにより監視した。この反応溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（５:１〜２：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−フルオロ−３,３,６−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（３．５ｇ、収率５２．５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ,１Ｈ）,７．３０（ｓ,１Ｈ）,７．０８（ｄ,Ｊ＝１１．２Ｈｚ,１Ｈ）,２．３４（ｓ,３Ｈ）,１．４９（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０５２１】
ステップ５：４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒドの調製
室温の４−フルオロ−３,３,６−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１９．４ｍＬ）溶液に対して、過酸化ベンゾイル（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（３．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１６時間還流し、室温まで冷却し、Ｎａ２ＣＯ３で処理した。水層をｐＨ３まで３ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（２：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒド（１．８６ｇ、収率８９．４％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｄ,Ｊ＝１．６Ｈｚ,１Ｈ）,９．５３（ｓ,１Ｈ）,８．０９（ｓ,１Ｈ）,７．７７（ｍ,１Ｈ）,１．５５（ｄ,Ｊ＝５．６Ｈｚ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０５２２】
ステップ６：（Ｅ）−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒドオキシムの調製
室温の４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒド（１．８６ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．６９ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液に対して、ＮａＯＡｃ（０．９２ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈した。この混合物をＥＡで抽出し、有機層を分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（５：１〜２：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒドオキシム（１．８ｇ、収率９５．８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３８（ｓ,１Ｈ）,９．３４（ｓ,１Ｈ）,８．１９（ｓ,１Ｈ）,７．７４（ｓ,１Ｈ）,７．４６（ｄｄ,Ｊ＝１.２Ｈｚ,Ｊ＝１１．２Ｈｚ,１Ｈ）,１．５２４（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０５２３】
ステップ７：６−（アミノメチル）−４−フルオロ−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
室温の（Ｅ）−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒドオキシム（１．８ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の酢酸（１８ｍＬ）溶液に対して、Ｚｎ粉末（２．８ｇ、４２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃〜４５℃で３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却して、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗６−（アミノメチル）−４−フルオロ−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールを白色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５２４】
ステップ８：Ｎ−（（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３,４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミドの調製
室温の粗２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）安息香酸（０.４５ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に対して、Ｎ２下でＨＢＴＵ（０．７６ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．３９ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＰＥ−ＤＣＭ（１:１）を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、酸からの活性化中間体を得、これを直接用いて、ＤＭＦ５ｍＬ中の６−（アミノメチル）−４−フルオロ−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（０．３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と混合した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した、この反応物をＬＣ−ＭＳにより監視した。この反応溶液を分取ＨＰＬＣにより精製し、最終標記化合物（２６０ｍｇ、収率４０．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）:δ９．３１（ｓ,１Ｈ）,８．９７（ｔ,１Ｈ）,７．８６（ｓ,２Ｈ）,７．６３〜７．６２（ｍ,２Ｈ）,７．５３〜７．５１（ｍ,２Ｈ）,７．２４（ｄ,１Ｈ）,４．５０（ｄ,Ｊ＝５．６Ｈｚ,２Ｈ）,４．４３〜４．３１（ｍ,２Ｈ）２．４２（ｓ,３Ｈ）１．５３（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ;ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９７．９％及び２５４ｎｍで９９．６％;ＭＳ（ＥＳＩ＋）:ｍ／ｚ＝６４３（Ｍ＋１）。
【０５２５】
２５ａ．  Ｎ−（（５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド
【化２１１】
2014534260.tif 000221
【０５２６】
ステップ１：５−アミノ−２−ブロモ−４−メチル安息香酸の調製
３−アミノ−４−メチル安息香酸（３．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）冷却溶液（５℃）に対して、反応混合物の温度が１５℃以下を保つような速度で少量ずつＮＢＳ（３．３８ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、この反応混合物を撹拌しながら氷水（１００ｍＬ）に注いだ。形成した固体をろ過により収集し、ろ過ケーキを氷水（１００ｍＬ×３回）で洗浄し、次いで、高真空下６０℃で乾燥させ、５−アミノ−２−ブロモ−４−メチル安息香酸（３．５５ｇ、収率７７．５％）をピンク色の固体として得た。ＭＳ:ｍ／ｚ＝２３０．０（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５２７】
ステップ２：メチル−５−アミノ−２−ブロモ−４−メチルベンゾエートの調製
室温の５−アミノ−２−ブロモ−４−メチル安息香酸（３．５５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に対して、ＳＯＣｌ２（１．６９ｍＬ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル（ＰＥ）で洗浄し、メチル−５−アミノ−２−ブロモ−４−メチルベンゾエート（３．６ｇ、収率９５．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）:δ８．９０（ｂｒ ｓ,２Ｈ）,７．６３（ｓ,１Ｈ）,７．５９（ｓ,１Ｈ）,３．８６（ｓ,３Ｈ）,２．３０（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．０（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５２８】
ステップ３：メチル−２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルベンゾエートの調製
メチル−５−アミノ−２−ブロモ−４−メチルベンゾエート（４．８６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の塩酸（６Ｎ、５０ｍＬ）溶液に対して、−５℃で注意深く亜硝酸ナトリウム（１．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、得られた混合物を水（５０ｍＬ）中塩化銅（Ｉ）の沸騰溶液（３．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）に滴加し、得られた混合物を２時間撹拌しながら還流した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＰＥを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル−２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルベンゾエート（３．４ｇ、収率６４．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８２（ｓ,１Ｈ）,７．８１（ｓ,１Ｈ）,３．８５（ｓ,３Ｈ）,２．５１（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５．０（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５２９】
ステップ４：２−（２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−オールの調製
メチル−２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルベンゾエート（４．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に対して、０℃でＭｅＭｇＩ（２０．３ｍＬ、６０．８ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水でクエンチし、ＥＡで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（２０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール（２.９６ｇ；収率７４％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６６（ｓ,１Ｈ）,７．４４（ｓ,１Ｈ）,７．２６（ｓ,１Ｈ）,２．３２（ｓ,３Ｈ）,１．７２（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０５３０】
ステップ５：１−ブロモ−４−クロロ−２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−メチルベンゼンの調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ)中２−（２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール（４.５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、（クロロメトキシ）エタン（３．２ｇ、３４.２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．６ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下４０℃で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（１０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−ブロモ−４−クロロ−２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−メチルベンゼン（４．２７ｇ、収率７７．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６７（ｓ,１Ｈ）,７．５０（ｓ,１Ｈ）,４．５９（ｓ,２Ｈ）,３．５５（ｑ,２Ｈ）,２．２９（ｓ,３Ｈ）,１．６５（ｓ,６Ｈ）,１．０８（ｔ,３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４．８（Ｍ＋Ｎａ＋,ＥＳＩ＋）。
【０５３１】
ステップ６：２−（４−クロロ−２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−エチルフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの調製
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、１−ブロモ−４−クロロ−２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−メチルベンゼン（１．５４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．０５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１０５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．１８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（１０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−クロロ−２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−エチルフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを得た。
【０５３２】
ステップ７：５−クロロ−３,３,６−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
２−（４−クロロ−２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−エチルフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（１．７７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液に対して、６ＮのＨＣｌ（２４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（２０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−クロロ−３,３,６−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（５４０ｍｇ；２つのステップについて収率５３．６％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１３（ｓ,１Ｈ）,７．６２（ｓ,１Ｈ）,７．５４（ｓ,１Ｈ）,２．３６（ｓ,３Ｈ）,１．４６（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１０．９（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５３３】
ステップ８：５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒドの調製
室温の５−クロロ−３,３,６−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（５４０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（３０ｍＬ）溶液に対して、過酸化ベンゾイル（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、続いて、ＮＢＳ（９１５ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１６時間還流し、室温まで冷却し、Ｎａ２ＣＯ３で処理した。水層を３ＮのＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（２０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒド（３１０ｍｇ；収率５３.８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３８（ｓ,１Ｈ）,９．４１（ｓ,１Ｈ）,８．２２（ｓ,１Ｈ）,７．８２（ｓ,１Ｈ）,１．５０（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４．９（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５３４】
ステップ９：５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒドオキシムの調製
室温の５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒド（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（７４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液に対して、ＮａＯＡｃ（１１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈した。混合物をＥＡで抽出し、有機層を分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、粗化合物５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒドオキシムを淡黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５３５】
ステップ１０：６−（アミノメチル）−５−クロロ−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
室温の５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒドオキシム（２１３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液に対して、亜塩粉末（２２８ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下４０℃で４時間撹拌した。メタノールを添加し、混合物を、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ（０．０１％ＴＦＡ）］により精製し、６−（アミノメチル）−５−クロロ−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１８３ｍｇ；２つのステップについて収率６０％）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２６．０（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５３６】
ステップ１１：Ｎ−（（５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ−［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３,４,５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミドの調製
４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸（１３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、６−（アミノメチル）−５−クロロ−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールのＴＦＡ塩（１０３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＢＥＰ（１２７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に対して、ＤＩＰＥＡ（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（（５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ−［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３,４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド（７８ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｓ,１Ｈ）,８．９３（ｔ,Ｊ＝５．６Ｈｚ,１Ｈ）,７．８５（ｓ,２Ｈ）,７．７３（ｓ,１Ｈ）,７.５５〜７．６４（ｍ,４Ｈ）,４．５３（ｄ,Ｊ＝５．６Ｈｚ,２Ｈ）,４．３８（ｄ,Ｊ＝１８．４Ｈｚ,１Ｈ）,４．３１（ｄ,Ｊ＝１８．４Ｈｚ,１Ｈ）,２．４１（ｓ,３Ｈ）,１．４６（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍと２５４ｎｍの両方で１００％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）:ｍ／ｚ＝６６１（Ｍ＋１）。
【０５３７】
２５ｂ．  （Ｓ）−Ｎ−（（５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド
【化２１２】
2014534260.tif 000222
【０５３８】
標記化合物を、キラルカラムクロマトグラフィーを用いたＮ−（（５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミドのラセミ混合物の分割によって得る。このラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体（ＳＦＣ）キラルクロマトグラフィーにより分割する。クロマトグラフィー条件は、カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（カラムの大きさ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ）、移動相はＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０（ｗ／ｗ）、流速は２．０ｍＬ／分、検出器波長はＵＶ  ２２０ｎｍ、温度は３５℃である。
【０５３９】
実施例２
２６ａ．  ５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２１３】
2014534260.tif 000223
【０５４０】
標記化合物を以下のスキームによって調製した：
【０５４１】
【化２１４】
2014534260.tif 000224
【０５４２】
ステップ１：５−（ヒドロキシメチル）インドリジン−８−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩の調製
エチル−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）インドリジン−５−カルボキシレート（３０ｇ、８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に対して、Ｎ２下０℃でＮａＢＨ４（１３．５ｇ、０．３５６モル）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、この反応物に水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、所望の生成物５−（ヒドロキシメチル）インドリジン−８−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（５０ｇ、粗物質）を得た。
【０５４３】
ステップ２：メチル−５−（ヒドロキシメチル）インドリジン−８−カルボキシレートの調製
５−（ヒドロキシメチル）インドリジン−８−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（２５ｇ、０．０８５モル）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）溶液に対して、Ｅｔ３Ｎ（２５．７ｇ、０．２５４モル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２．５ｇ、１０％）を添加した。この反応混合物をＣＯ下（５０ポンド）５０℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮した。粗生成物をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０:１）により精製し、所望の生成物メチル−５−（ヒドロキシメチル）インドリジン−８−カルボキシレート（１０ｇ、収率５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７．６２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．０Ｈｚ）,７．５５（ｓ,１Ｈ）,７．０６（ｍ,１Ｈ）,６．９５（ｍ,１Ｈ）,６．８１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．０Ｈｚ）,５．７６（ｍ,１Ｈ）,４．７６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝５．６Ｈｚ）,３．８９（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０５４４】
ステップ３：メチル−５−ホルミルインドリジン−８−カルボキシレートの調製
メチル−５−（ヒドロキシメチル）インドリジン−８−カルボキシレート（１３ｇ、６３．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に対して、０℃でＭｎＯ２（５５ｇ、０．６３４モル）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、この反応物をろ過し、濃縮した。粗生成物をカラム（ＰＥ:ＥｔＯＡｃ＝３００:１）により精製し、所望の生成物メチル−５−ホルミルインドリジン−８−カルボキシレート（５．８ｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ）:δ１０．０１（ｓ,１Ｈ）,８．９０〜８．９１（ｍ,１Ｈ）,７．３１〜７．３５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７．６Ｈｚ）,７．６８〜７．７０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１Ｈｚ）,７．２９〜７.３１（ｍ,１Ｈ）,７．１４〜７．１６（ｍ,１Ｈ）,３．９７（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０５４５】
ステップ４：（Ｅ）−メチル−５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）インドリジン−８−カルボキシレートの調製
室温のメチル−５−ホルミルインドリジン−８−カルボキシレート（２０３ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）溶液に対して、ＮａＯＡｃ（１６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＥＡ（４０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５４６】
ステップ５：メチル−５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキシレートの調製
粗（Ｅ）−メチル−５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）インドリジン−８−カルボキシレート（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、室温のＤＩＢ（６４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（４８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に添加した。次いで、この混合物を６８℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＴＬＣ及びコンビフラッシュにより精製し、メチル−５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキシレート（３０ｍｇ；２つのステップについて収率７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５２（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．７７（ｔ,Ｊ＝１．６Ｈｚ,１Ｈ）,７．５７〜７．６２（ｍ,３Ｈ）,７．２３〜７.２７（ｍ,２Ｈ）,７．０６（ｍ,１Ｈ）,４．５７（ｄ,Ｊ＝１８．０Ｈｚ,１Ｈ）,４．４６（ｄ,Ｊ＝１８．０Ｈｚ,１Ｈ）,３．８７（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．７（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５４７】
ステップ６：５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸の調製
メチル−５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ−ＴＨＦ（１：１、１０ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。この混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸（１０ｍｇ；収率３４％）を黄色固体として得た。ＭＳ:ｍ／ｚ＝４４２．７（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５４８】
ステップ７：５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミドの調製
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に対して、６−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（１０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＥＡ（４０ｍＬ）を添加し、混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド（４．８ｍｇ；収率３４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ）,９．０４（ｓ,１Ｈ）,８．５５（ｓ,１Ｈ）,７．８４（ｓ,１Ｈ）,７．６６〜７.６８（ｍ,３Ｈ）,７．４６（ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ）,７．３９（ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ）,７．２８〜７．３０（ｍ,２Ｈ）,７．０５〜７．１２（ｍ,２Ｈ）,４．５４〜４．６３（ｍ,４Ｈ）,１．４４（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００.０％及び２５４ｎｍで１００．０％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１５．７（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５４９】
２６ｂ．  ８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２１５】
2014534260.tif 000225
【０５５０】
標記化合物を以下のスキームによって調製した：
【０５５１】
【化２１６】
2014534260.tif 000226
【０５５２】
ステップ１：メチル−２−ブロモ−４−メチルベンゾエートの調製
２−ブロモ−４−メチル安息香酸（２１．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に対して、塩化チオニル（１０．９ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、この反応混合物を４時間還流した。ＭｅＯＨを蒸留して取り除き、水を添加した。これをＥＡで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（２０:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル−２−ブロモ−４−メチルベンゾエート（２２．３ｇ、収率９７％)を無色の油状物として得た。
【０５５３】
ステップ２：２−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパン−２−オールの調製
メチル−２−ブロモ−４−メチルベンゾエート（２２．３ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に対して、アルゴン下０℃でＭｅＭｇＢｒ（１３０ｍＬ、３Ｍ、０．３９モル）を滴加し、次いで、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（２０:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール（１９．２ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。
【０５５４】
ステップ３：２−ブロモ−１−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−４−メチルベンゼンの調製
２−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール（１９．２ｇ、８３.８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に対して、（クロロメトキシ）エタン（１５．８５ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＩＰＥＡ（３２．４４ｇ、２５１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で１４時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、この混合物をＤＣＭで３回抽出した。混合抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（２０:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物２−ブロモ−２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−４−メチルベンゼン（２１．８ｇ、収率９１％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｓ,１Ｈ）,７．２８（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．００（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,４．５７（ｓ,２Ｈ）,３．５８（ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．２２（ｓ,３Ｈ）,１．６７（ｓ,６Ｈ）,１．１１（ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０５５５】
ステップ４：２−（２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−メチルフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの調製
１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中、化合物２−ブロモ−１−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−４−メチルベンゼン（２１．８ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３８．７２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１．６７ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１４．９４ｇ、１５２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下８０℃で一晩撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混合抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（２０:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物２−（２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−メチルフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを白色固体として得た。
【０５５６】
ステップ５：３，３，６−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
２−（２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（７６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に対して、６ＮのＨＣｌ（３８１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混合抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（２０:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、３，３，６−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（６．８７ｇ、２つのステップについて収率５１．２％）を白色固体として得た。ＭＳ:ｍ／ｚ＝１７７．１（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５５７】
ステップ６：１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒドの調製
室温の３，３，６−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（６．８７ｇ、３９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）溶液に対して、過酸化ベンゾイル（０．９４４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、続いて、ＮＢＳ（１３．９ｇ、７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１６時間還流し、室温まで冷却し、Ｎａ２ＣＯ３で処理した。水層をｐＨ３まで３ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（２０:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒド（４．８５ｇ；収率６５．４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３） δ１０．０６（ｓ,１Ｈ）,８．１５（ｓ,１Ｈ）,８．０１（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．４２（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,１．５８（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９１．１（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５５８】
ステップ７：（Ｅ）−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒドオキシムの調製
室温の１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒド（９．０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３．９２ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）溶液に対して、ＮａＯＡｃ（５．８３ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈した。この混合物をＥＡで抽出し、有機層を分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗化合物（Ｅ）−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒドオキシムを淡黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５５９】
ステップ８：６−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
室温の（Ｅ）−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒドオキシム（４７．４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６０ｍＬ）溶液に対して、亜塩粉末（１２．３ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下４０℃で４時間撹拌した。メタノールを添加し、この混合物を、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を水で洗浄した。水層を凍結乾燥し、粗化合物６−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールを淡黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ:ｍ／ｚ＝１９２．０（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５６０】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチルカルバメートの調製
室温の粗化合物６−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（４７．４ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０．５ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に対して、Ｅｔ３Ｎ（２０ｍＬ、１４２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチルカルバメートを得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ:ｍ／ｚ＝３１４．０（Ｍ＋２３,ＥＳＩ＋）。
【０５６１】
ステップ１０：６−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩の調製
粗化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチルカルバメート（４７．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に対して、ＨＣｌ（５０ｍＬ、９４．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、化合物６−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（７．３ｇ；４つのステップについて収率６７％）を得た。ＭＳ:ｍ／ｚ＝１９２．１（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５６２】
ステップ１１：１，３−ジクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中３，５−ジクロロフェニルボロン酸（３．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３,３,３−トリフルオロ−プロパ−１−エン（４．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０ｍＬ、２Ｍ、４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２１ｍｇ）の混合物を、封管中、７０℃で４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、エーテル及びＨ２Ｏ間で分配させた。水層をＥＡで抽出し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ヘキサンを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１，３−ジクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（３．８５ｇ；収率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｓ,１Ｈ）,７．３５（ｓ,２Ｈ）,６．０６（ｓ,１Ｈ）,５．８３（ｓ,１Ｈ）ｐｐｍ。
【０５６３】
ステップ１２：エチル−８−ホルミルインドリジン−５−カルボキシレートの調製
エチル−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）インドリジン−５−カルボキシレート（４ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２００ｍＬ）溶液に対して、Ｎ２下でＴＥＡ（３．６ｇ、３５．６１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（４．１４ｇ、３５．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．９ｇ、１０モル％）を添加した。この反応混合物をＣＯ（５０ポンド）下６０℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣にＥＡ及び水を添加し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮、及びカラムによる精製を行って、生成物エチル−８−ホルミルインドリジン−５−カルボキシレート（１ｇ、収率３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）:δ１０．１５（ｓ,１Ｈ）,８．６１（ｓ,１Ｈ）,７．７６（ｍ,１Ｈ）,７．６３（ｍ,１Ｈ）,７．３７（ｍ,１Ｈ）,７．１０（ｍ,１Ｈ）,４．４６（ｑ,２Ｈ）,１.３９（ｔ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０５６４】
ステップ１３：（Ｅ）−エチル−８−（（ヒドロキシイミノ）メチル）インドリジン−５−カルボキシレートの調製
室温のエチル−８−ホルミルインドリジン−５−カルボキシレート（１００ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液に対して、ＮａＯＡｃ（７５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５６５】
ステップ１４：エチル−８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキシレートの調製
粗（Ｅ）−エチル−８−（（ヒドロキシイミノ）メチル）インドリジン−５−カルボキシレート（０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、ヨードベンゼンジアセテート、（ＰｈＩ（ＯＡｃ）２、ＤＩＢ、２９６ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（２２２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に対して室温でゆっくりと添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＴＬＣ、次いでコンビフラッシュにより精製し、エチル−８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキシレート（５０ｍｇ、２つのステップについて収率２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６６（ｔ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．８４（ｔ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．６８〜７．７１（ｍ,３Ｈ）,７．２５〜７．２７（ｍ,２Ｈ）,７．０６（ｍ,１Ｈ）,４．４３〜４．５６（ｍ,４Ｈ）,１．４１（ｔ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．７（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５６６】
ステップ１５：８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボン酸の調製
エチル−８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）溶液を、室温で３時間撹拌した。この混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボン酸（２３ｍｇ、収率４７％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３．７（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５６７】
ステップ１６：８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミドの調製
８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボン酸（２３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０２ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に対して、６−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（２４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、この混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド（１３ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５０（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ）,９．０５（ｓ,１Ｈ）,８．１９（ｓ,１Ｈ）,７．８３（ｓ,１Ｈ）,７．６７（ｓ,３Ｈ）,７．４７（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．４０（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．２１（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．１７（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．１１（ｓ,１Ｈ）,６．９４（ｓ,１Ｈ）,４．５７（ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,４．４８（ｄ,Ｊ＝１８．０Ｈｚ,１Ｈ）,４．３８（ｄ,Ｊ＝１８．０Ｈｚ,１Ｈ）,１．４４（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００．０％及び２５４ｎｍで１００．０％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１６．０（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５６８】
２７ａ．  Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２１７】
2014534260.tif 000227
【０５６９】
標記化合物を以下のスキームによって調製した：
【０５７０】
【化２１８】
2014534260.tif 000228
【０５７１】
ステップ１：メチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキシレートの調製
粗（Ｅ）−メチル−５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）インドリジン−８−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、ＤＩＢ（８８２ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及び１，２，３−トリクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（７５０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に室温で添加した。この混合物を６８℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＴＬＣ、次いでコンビフラッシュにより精製し、メチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキシレート（７０ｍｇ、収率１０％）を得た。
【０５７２】
ステップ２：５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸の調製
メチル−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ−ＴＨＦ（１：１、１０ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。この混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸（２４ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。ＭＳ:ｍ／ｚ＝４７７．０（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５７３】
ステップ３：Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミドの調製
５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に対して、６−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＥＡ（３０ｍＬ）を添加し、この混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド（８ｍｇ；収率２５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ）,９．０５（ｓ,１Ｈ）,８．５４（ｓ,１Ｈ）,７．９０（ｓ,２Ｈ）,７．６７（ｓ,１Ｈ）,７．４７（ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ）,７．３９（ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ）,７．２９（ｓ,２Ｈ）,７．０６〜７．１２（ｍ,２Ｈ）,４．５４〜４．６８（ｍ,４Ｈ）,１．４４（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００．０％及び２５４ｎｍで１００．０％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４９．７（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５７４】
２７ｂ．  Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２１９】
2014534260.tif 000229
【０５７５】
標記化合物を以下のスキームによって調製した：
【０５７６】
【化２２０】
2014534260.tif 000230
【０５７７】
ステップ１：１，２，３−トリクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、３，４，５−トリクロロフェニルボロン酸（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロ−プロパ−１−エン（４．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０ｍＬ、２Ｍ、４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２１ｍｇ）の混合物を、封管中、７０℃で４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、エーテル及びＨ２Ｏ間で分配させた。水層をＥＡで抽出し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ヘキサンを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１，２，３−トリクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（４．３ｇ；収率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｓ,２Ｈ）,５．９９（ｓ,１Ｈ）,５．７６（ｓ,１Ｈ）ｐｐｍ。
【０５７８】
ステップ２：エチル−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキシレートの調製
粗（Ｅ）−エチル−８−（（ヒドロキシイミノ）メチル）インドリジン−５−カルボキシレート（１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、ＤＩＢ（５２８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び１，２，３−トリクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（４５２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に室温でゆっくりと添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＴＬＣ、次いで、コンビフラッシュにより精製し、エチル−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキシレート（１３０ｍｇ；２つのステップについて収率２２％）を得た。ＭＳ:ｍ／ｚ＝５０６．７（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５７９】
ステップ３：８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボン酸の調製
エチル−８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（５２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）溶液を、室温で３時間撹拌した。この混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボン酸（８０ｍｇ；収率６５％）を黄色固体として得た。ＭＳ:ｍ／ｚ＝４７７．０（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５８０】
ステップ４：Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミドの調製
８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボン酸（８０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０８ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に対して、６−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（４０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、この混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド（５４ｍｇ、収率６１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５０（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ）,９．０４（ｓ,１Ｈ）,８．１８（ｓ,１Ｈ）,７．８９（ｓ,２Ｈ）,７．６８（ｓ,１Ｈ）,７．４９（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．４１（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．１９（ｍ,２Ｈ）,７．１１（ｄ,Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）,６．９４（ｔ,Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）,４．５７（ｄ,Ｊ＝５．６Ｈｚ,２Ｈ）,４．４８（ｄ,Ｊ＝１８．０Ｈｚ,１Ｈ）,４．４１（ｄ,Ｊ＝１８．０Ｈｚ,１Ｈ）,１．４４（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．６４％及び２５４ｎｍで１００．０％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４９．７（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０５８１】
２８ａ．  ５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２２１】
2014534260.tif 000231
【０５８２】
標記化合物を、上記の方法に従って、異なる出発物質（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて作製することができる。
【０５８３】
２８ｂ．  ８−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２２２】
2014534260.tif 000232
【０５８４】
標記化合物を、上記の方法に従って、異なる出発物質（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて作製することができる。
【０５８５】
２９ａ．  （Ｓ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２２３】
2014534260.tif 000233
【０５８６】
標記化合物を、キラルカラムクロマトグラフィーを用いた５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミドのラセミ混合物の分割によって取得することができる。このラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体（ＳＦＣ）キラルクロマトグラフィーにより分割することができる。以下のクロマトグラフィー条件を用いることができる：カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（カラムの大きさ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ）、移動相はＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０（ｗ／ｗ）、流速は２．０ｍＬ／分、検出器波長はＵＶ  ２２０ｎｍ、温度は３５℃である。
【０５８７】
２９ｂ．  （Ｓ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２２４】
2014534260.tif 000234
【０５８８】
標記化合物を、キラルカラムクロマトグラフィーを用いた８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミドのラセミ混合物の分割によって取得することができる。このラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体（ＳＦＣ）キラルクロマトグラフィーにより分割することができる。以下のクロマトグラフィー条件を用いることができる：カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（カラムの大きさ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ）、移動相はＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０（ｗ／ｗ）、流速は２．０ｍＬ／分、検出器波長はＵＶ  ２２０ｎｍ、温度は３５℃である。
【０５８９】
３０ａ．  （Ｒ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２２５】
2014534260.tif 000235
【０５９０】
標記化合物を、キラルカラムクロマトグラフィーを用いた５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミドのラセミ混合物の分割によって取得することができる。このラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体（ＳＦＣ）キラルクロマトグラフィーにより分割することができる。以下のクロマトグラフィー条件を用いることができる：カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（カラムの大きさ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ）、移動相はＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０（ｗ／ｗ）、流速は２．０ｍＬ／分、検出器波長はＵＶ  ２２０ｎｍ、温度は３５℃である。
【０５９１】
３０ｂ．  （Ｒ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２２６】
2014534260.tif 000236
【０５９２】
標記化合物を、キラルカラムクロマトグラフィーを用いた８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミドのラセミ混合物の分割によって取得することができる。このラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体（ＳＦＣ）キラルクロマトグラフィーにより分割することができる。以下のクロマトグラフィー条件を用いることができる：カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（カラムの大きさ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ）、移動相はＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０（ｗ／ｗ）、流速は２．０ｍＬ／分、検出器波長はＵＶ  ２２０ｎｍ、温度は３５℃である。
【０５９３】
３１ａ．  （Ｓ）−５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２２７】
2014534260.tif 000237
【０５９４】
標記化合物を、キラルカラムクロマトグラフィーを用いた５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミドのラセミ混合物の分割によって取得することができる。このラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体（ＳＦＣ）キラルクロマトグラフィーにより分割することができる。以下のクロマトグラフィー条件を用いることができる：カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（カラムの大きさ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ）、移動相はＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０（ｗ／ｗ）、流速は２．０ｍＬ／分、検出器波長はＵＶ  ２２０ｎｍ、温度は３５℃である。
【０５９５】
３１ｂ．  （Ｓ）−８−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２２８】
2014534260.tif 000238
【０５９６】
標記化合物を、キラルカラムクロマトグラフィーを用いた８−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミドのラセミ混合物の分割によって取得することができる。このラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体（ＳＦＣ）キラルクロマトグラフィーにより分割することができる。以下のクロマトグラフィー条件を用いることができる：カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（カラムの大きさ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ）、移動相はＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０（ｗ／ｗ）、流速は２．０ｍＬ／分、検出器波長はＵＶ  ２２０ｎｍ、温度は３５℃である。
【０５９７】
３２ａ．  （Ｒ）−５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２２９】
2014534260.tif 000239
【０５９８】
標記化合物を、キラルカラムクロマトグラフィーを用いた５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミドのラセミ混合物の分割によって取得することができる。このラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体（ＳＦＣ）キラルクロマトグラフィーにより分割することができる。以下のクロマトグラフィー条件を用いることができる：カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（カラムの大きさ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ）、移動相はＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０（ｗ／ｗ）、流速は２．０ｍＬ／分、検出器波長はＵＶ  ２２０ｎｍ、温度は３５℃である。
【０５９９】
３２ｂ．  （Ｒ）−８−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２３０】
2014534260.tif 000240
【０６００】
標記化合物を、キラルカラムクロマトグラフィーを用いた８−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミドのラセミ混合物の分割によって取得することができる。このラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体（ＳＦＣ）キラルクロマトグラフィーにより分割することができる。以下のクロマトグラフィー条件を用いることができる：カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（カラムの大きさ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ）、移動相はＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０（ｗ／ｗ）、流速は２．０ｍＬ／分、検出器波長はＵＶ  ２２０ｎｍ、温度は３５℃である。
【０６０１】
３３ａ．  Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２３１】
2014534260.tif 000241
【０６０２】
ステップ１：５−（ブロモメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
室温の３，３，５−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）溶液に対して、過酸化ベンゾイル（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、続いて、ＮＢＳ（５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩還流し、室温まで冷却し、水で処理した。水層をＥＡ（２０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（４．５ｇ、収率６２％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ:２５５＆２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０３】
ステップ２：５−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩の調製
ＭｅＯＨ（７Ｎ、１０ｍＬ）中のＮＨ３溶液中５−（ブロモメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（４．５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を蒸発させ、水で希釈し、ＥＡで洗浄した。水相を濃縮して、所望の粗化合物（２．５ｇ、収率６２％）を黄色固体として得た：ＭＳ:１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
ステップ３：Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミドの調製
【０６０５】
【化２３２】
2014534260.tif 000242
室温の５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸（０．６６５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０５．４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液を、５分間撹拌することができる。この混合物を５−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（１８１．１ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２６８．７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に添加することができる。次いで、この混合物を室温で２時間撹拌することができる。この溶液をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ＥＡで抽出することができる。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することができる。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、最終標記化合物を得ることができる。
【０６０６】
３３ｂ．  Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２３３】
2014534260.tif 000243
【０６０７】
標記化合物は上記の方法に従って作製することができ、最終反応を以下に示す：
【０６０８】
【化２３４】
2014534260.tif 000244
【０６０９】
３４ａ．  ５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２３５】
2014534260.tif 000245
【０６１０】
標記化合物を以下のスキームによって合成することができる：
【０６１１】
【化２３６】
2014534260.tif 000246
０℃の５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸（０．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に対して、Ｅｔ３Ｎ（２９１．１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４６．７６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び５−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（１９４．２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加することができる。この反応混合物を室温で一晩撹拌することができる。この混合物を１ＮのＨＣｌ溶液に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×３回）で抽出することができる。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮することができる。残渣を分取ＴＬＣ及び分取ＨＰＬＣにより精製し、最終標記化合物を得ることができる。
【０６１２】
３４ｂ．  ８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２３７】
2014534260.tif 000247
【０６１３】
標記化合物は上記の方法に従って作製することができ、最終反応を以下に示す：
【０６１４】
【化２３８】
2014534260.tif 000248
【０６１５】
３５ａ．  ５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２３９】
2014534260.tif 000249
【０６１６】
標記化合物を以下のスキームによって合成することができる：
【０６１７】
【化２４０】
2014534260.tif 000250
ＨＡＴＵ（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、０℃のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に添加することができる。５分間撹拌した後、この混合物を、５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸（０．４６ｍｍｏｌ）、５−（アミノメチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（１５７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１８６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）溶液に添加することができる。次いで、この溶液を室温で２時間撹拌することができる。この溶液をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ＥＡで抽出することができる。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することができる。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、最終標記化合物を得ることができる。
【０６１８】
３５ｂ．  ８−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２４１】
2014534260.tif 000251
【０６１９】
標記化合物は上記の方法に従って作製することができ、最終反応を以下に示す：
【０６２０】
【化２４２】
2014534260.tif 000252
【０６２１】
３６ａ．  ５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２４３】
2014534260.tif 000253
【０６２２】
標記化合物を、以下のスキームに示すとおり、５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸及び６−（アミノメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールから調製することができる。
【０６２３】
【化２４４】
2014534260.tif 000254
【０６２４】
３６ｂ．  ８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２４５】
2014534260.tif 000255
【０６２５】
標記化合物を、以下のスキームに示すとおり、８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボン酸及び６−（アミノメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールから調製することができる。
【０６２６】
【化２４６】
2014534260.tif 000256
【０６２７】
３７ａ．  ５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルインドリジン−８−カルボキサミド
【化２４７】
2014534260.tif 000257
【０６２８】
ステップ１：３,３−ジメチル−６−（（メチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
室温の１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒド（３７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に対して、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８２７ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メチルアミンのアルコール溶液（３０％、１．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物にｐＨ６まで酢酸を数滴添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し続けた。水（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、３,３−ジメチル−６−（（メチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（３００ｍｇ；収率７５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ:ｍ／ｚ＝２０６．１（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０６２９】
ステップ２：５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルインドリジン−８−カルボキサミドの調製
【化２４８】
2014534260.tif 000258
【０６３０】
標記化合物は、上記のスキームに示すとおりアミド形成反応によって作製することができる。
【０６３１】
３７ｂ．  ８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルインドリジン−５−カルボキサミド
【化２４９】
2014534260.tif 000259
【０６３２】
標記化合物は上記の方法に従って作製することができ、最終反応を以下に示す：
【０６３３】
【化２５０】
2014534260.tif 000260
【０６３４】
３８ａ．  ５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２５１】
2014534260.tif 000261
【０６３５】
ステップ１：３−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）ペンタン−３−オールの調製
メチル−２−ブロモ−４−メチルベンゾエート（１０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に対して、窒素下０℃でＥｔＭｇＢｒ（８８ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、室温で１２時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水でクエンチし、ＥＡで抽出した。混合有機層をＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を濃縮し、残渣をＰＥ−ＥＡ（１０：１〜２:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）ペンタン−３−オール（８．０９ｇ；収率７１．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｄ,１Ｈ）,７．５２（ｓ,１Ｈ）,７．２３（ｄ,１Ｈ）,２.３５（ｓ,３Ｈ）,１．８３（ｍ,４Ｈ）,０．７７（ｔ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０６３６】
ステップ２：２−ブロモ−１−（３−（メトキシメトキシ）ペンタン−３−イル）−４−メチルベンゼンの調製
室温の３−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）ペンタン−３−オール（６．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液に対して、１０分間かけて、ＤＩＰＥＡ（８．１ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）及びＭＯＭＣｌ（２．７ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を連続して添加した。この溶液を室温で１１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加した。水相を分離し、有機相を水（１００ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、純粋な２−ブロモ−１−（３−（メトキシメトキシ）ペンタン−３−イル）−４−メチルベンゼン（４．０ｇ、収率５７％）を得た。
【０６３７】
ステップ３：３,３−ジエチル−６−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
−７８℃で冷却した２−ブロモ−１−（３−（メトキシメトキシ）ペンタン−３−イル）−４−メチルベンゼン（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に対して、ｎ−ＢｕＬｉ（１２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ５ｍＬ中ほう酸トリイソプロピル（３．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を−７０℃以下で添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し続け、自然に室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、これをＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．８ｇ、３９．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｓ,１Ｈ）,７．４３（ｓ,１Ｈ）,７．２３（ｓ,１Ｈ）,７．１２（ｓ,１Ｈ）,２.３（ｓ,３Ｈ）,１．８３〜１．６３（ｍ,４Ｈ）,０．５０（ｔ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０６３８】
ステップ４：６−（ブロモメチル）−３,３−ジエチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
３,３−ジエチル−６−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（０．８ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）溶液に対して、窒素下でＮＢＳ（６９８ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（９４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をサンランプからの光の下で２時間還流し、次いで、これを室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．８ｇ、７２％）を得た。
【０６３９】
ステップ５＆ステップ６：６−（アミノメチル）−３,３−ジエチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩の調製
アンモニアガスを事前に溶解させたメタノール（１０ｍＬ）中６−（ブロモメチル）−３,３−ジエチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（８００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を真空濃縮し、残渣を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、その後、酢酸エチルで抽出した。水層を真空濃縮し、生成物（５００ｍｇ、６９％）を得た。
【０６４０】
ステップ７：５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミドの調製
【化２５２】
2014534260.tif 000262
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸（０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を、室温で５分間撹拌することができ、次いで、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、その後、６−（アミノメチル）−３,３−ジエチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加することができる。得られた混合物を室温で一晩撹拌することができる。次いで、これを真空濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌ及び酢酸エチル間で分配させることができる。分離した有機層を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣにより精製し、最終標記化合物を得ることができる。
【０６４１】
３８ｂ．  ８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２５３】
2014534260.tif 000263
【０６４２】
標記化合物は上記の方法に従って作製することができ、最終反応を以下に示す：
【０６４３】
【化２５４】
2014534260.tif 000264
【０６４４】
３９ａ．  ５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２５５】
2014534260.tif 000265
【０６４５】
標記化合物は以下のスキームによって合成することができる：
【０６４６】
【化２５６】
2014534260.tif 000266
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸（０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、室温で５分間撹拌し、次いで、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加することができる。この混合物を１０分間撹拌し、その後、６−（アミノメチル）−３,３−ジエチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（１１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加することができる。得られた混合物を室温で一晩撹拌することができる。次いで、これを真空濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌ及び酢酸エチル間で分配させることができる。分離した有機層を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得ることができる。
【０６４７】
３９ｂ．  ８−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２５７】
2014534260.tif 000267
【０６４８】
標記化合物は上記の方法に従って作製することができ、最終反応を以下に示す：
【０６４９】
【化２５８】
2014534260.tif 000268
【０６５０】
４０ａ．  Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２５９】
2014534260.tif 000269
【０６５１】
標記化合物は以下のスキームによって合成することができる：
【０６５２】
【化２６０】
2014534260.tif 000270
５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸（０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を、室温で５分間撹拌し、次いで、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加することができる。この混合物を１０分間撹拌し、その後、６−（アミノメチル）−３,３−ジエチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（１１３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加することができる。得られた混合物を室温で一晩撹拌することができる。次いで、これを真空濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌ及び酢酸エチル間で分配させることができる。分離した有機層を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得ることができる。
【０６５３】
４０ｂ．  Ｎ−（（３,３−ジエチル−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２６１】
2014534260.tif 000271
【０６５４】
標記化合物は上記の方法に従って作製することができ、最終反応を以下に示す：
【０６５５】
【化２６２】
2014534260.tif 000272
【０６５６】
４１ａ．  Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２６３】
2014534260.tif 000273
【０６５７】
ステップ１：２−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−１,３−ジフルオロプロパン−２−オールの調製
０℃の２−ブロモ−１−ヨード−４−メチルベンゼン（１８．５ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に対して、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を−７８℃まで冷却した。次いで、１，３−ジフルオロプロパン−２−オン（０．８５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで、ドライアイスバスを取り除いた。この溶液をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、ＥＡ（６０ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ:ＥＡ（５:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−１,３−ジフルオロプロパン−２−オール（１．３ｇ、収率５５％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６０（ｄ,１Ｈ）,７．４６（ｓ,１Ｈ）,７．２１（ｄ,１Ｈ）,６．２１（ｓ,１Ｈ）,４．９７〜４．９４（ｍ,１Ｈ）,４．８５〜４．８２（ｍ,２Ｈ）,４．７４〜４．７１（ｍ,１Ｈ）,２．２６（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６５８】
ステップ２：２−ブロモ−１−（１，３−ジフルオロ−２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−４−メチルベンゼンの調製
室温の２−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−１,３−ジフルオロプロパン−２−オール（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に対して、１０分間かけてＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ、１９．６モル）及びＭＯＭＣｌ（０．６ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を連続して添加した。この溶液を室温で１１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加した。水相を分離し、有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、純粋な２−ブロモ−１−（１，３−ジフルオロ−２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−４−メチルベンゼン（１．２ｇ、収率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｓ,１Ｈ）,７．３８（ｄ,１Ｈ）,７．１５（ｄ,１Ｈ）,５．１５〜５．１２（ｍ,１Ｈ）,５．０３〜５.００（ｍ,２Ｈ）,４．９１〜４．８８（ｍ,１Ｈ）,４．６２（ｓ,２Ｈ）,３.４３（ｓ,３Ｈ）,２．３２（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６５９】
ステップ３：３，３−ビス（フルオロメチル）−６−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
−７８℃の２−ブロモ−１−（１，３−ジフルオロ−２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−４−メチルベンゼン（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に対して、ｎ−ＢｕＬｉ（４ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ほう酸トリイソプロピル（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を−７０℃以下で添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し続け、自然に室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、これをＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．５ｇ、収率６０％）を得た。
【０６６０】
ステップ４：６−（ブロモメチル）−３,３−ビス（フルオロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
３，３−ビス（フルオロメチル）−６−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（０．５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）溶液に対して、窒素下でＮＢＳ（４２０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（５７ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をサンランプの光の下で２時間還流し、次いで、これを室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．６ｇ、収率８７．４％）を得た。
【０６６１】
ステップ５＆ステップ６：６−（アミノメチル）−３,３−ビス（フルオロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩の調製
アンモニアガスを事前に溶解させたメタノール（１０ｍＬ）中６−（ブロモメチル）−３,３−ビス（フルオロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（６００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を真空濃縮し、残渣を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、その後、酢酸エチルで抽出した。水層を真空濃縮し、生成物（３００ｍｇ、収率５５％）を得た。
【０６６２】
ステップ７：Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミドの調製
【化２６４】
2014534260.tif 000274
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸（０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、室温で５分間撹拌し、次いで、ＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加することができる。この混合物を１０分間撹拌し、その後、６−（アミノメチル）−３,３−ビス（フルオロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（１２６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加することができる。得られた混合物を室温で一晩撹拌することができる。次いで、これを真空濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌ及び酢酸エチル間で分配させることができる。分離した有機層を真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、最終標記生成物を得ることができる。
【０６６３】
４１ｂ．  Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２６５】
2014534260.tif 000275
【０６６４】
標記化合物は上記の方法に従って作製することができ、最終反応を以下に示す：
【０６６５】
【化２６６】
2014534260.tif 000276
【０６６６】
４２ａ．  Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２６７】
2014534260.tif 000277
【０６６７】
標記化合物は、以下のスキームによって合成することができる：
【０６６８】
【化２６８】
2014534260.tif 000278
５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸（０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、室温で５分間撹拌し、次いで、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加することができる。この混合物を１０分間撹拌し、その後、６−（アミノメチル）−３,３−ビス（フルオロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（１１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ)を添加することができる。得られた混合物を室温で一晩撹拌することができる。次いで、これを真空濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌ及び酢酸エチル間で分配させることができる。分離した有機層を真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、標記生成物を得ることができる。
【０６６９】
４２ｂ．  Ｎ−（（３，３−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２６９】
2014534260.tif 000279
【０６７０】
標記化合物は上記の方法に従って作製することができ、最終反応を以下に示す：
【０６７１】
【化２７０】
2014534260.tif 000280
【０６７２】
４３ａ．  Ｎ−（（１−ヒドロキシ−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３,１’−シクロペンタン］−６−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２７１】
2014534260.tif 000281
【０６７３】
ステップ１：１−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）シクロペンタノールの調製
メチル−２−ブロモ−４−メチルベンゾエート（５．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に対して、窒素下０℃でＢｒＭｇ（ＣＨ２）４ＭｇＢｒ（５０ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。混合有機層をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を濃縮し、残渣をＰＥ−ＥＡ（２０:１〜１０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−シクロペンタノール（４．２ｇ；収率７８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６５（ｄ,１Ｈ）,７．３９（ｓ,１Ｈ）,７．１０（ｄ,１Ｈ）,４．８４（ｓ,１Ｈ）,２.３３（ｓ,３Ｈ）,１．８９〜１．７４（ｍ,８Ｈ）ｐｐｍ。
【０６７４】
ステップ２：２−ブロモ−１−（１−（メトキシメトキシ）シクロペンチル）−４−メチルベンゼンの調製
室温の１−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）シクロペンタノール（４．２ｇ、１６.５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）撹拌溶液に対して、１０分間かけてＤＩＰＥＡ（１１ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）及びＭＯＭＣｌ（２．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。この溶液を室温で１１時間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）を添加した。水相を分離し、有機相を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮し、純粋な２−ブロモ−１−（１−（メトキシメトキシ）シクロペンチル）−４−メチルベンゼン（４．０ｇ、収率８１％）を得た。
【０６７５】
ステップ３：６−メチル−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３,１’−シクロペンタン］−１−オールの調製
−７８℃の２−ブロモ−１−（１−（メトキシメトキシ）シクロペンチル）−４−メチルベンゼン（２．２ｇ、７１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に対して、ｎ−ＢｕＬｉ（７．５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ほう酸トリイソプロピル（２．８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を−７０℃以下で添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し続け、自然に室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、これをＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（１．２ｇ、収率８１％）を得た。
【０６７６】
ステップ４：６−（ブロモメチル）−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３，１’−シクロペンタン］−１−オールの調製
６−メチル−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３,１’−シクロペンタン］−１−オール（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）溶液に対して、窒素下でＮＢＳ（１．０７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（１４５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をサンランプからの光の下で２時間加熱還流し、次いで、これを室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（１．２ｇ、収率７１．７％）を得た。
【０６７７】
ステップ５＆ステップ６：６−（アミノメチル）−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３,１’−シクロペンタン］−１−オール塩酸塩の調製
アンモニアガスを事前に溶解させたメタノール（２０ｍＬ）中６−（ブロモメチル）−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３，１’−シクロペンタン］−１−オール（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を真空濃縮し、残渣を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、その後、酢酸エチルで抽出した。水層を真空濃縮し、生成物（４５０ｍｇ、収率４１．３％）を得た。
【０６７８】
ステップ７：Ｎ−（（１−ヒドロキシ−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３,１’−シクロペンタン］−６−イル）メチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミドの調製
【化２７２】
2014534260.tif 000282
５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸（０．６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、室温で５分間撹拌し、次いで、ＨＡＴＵ（５１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加することができる。この混合物を１０分間撹拌し、その後、６−（アミノメチル）−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３，１’−シクロペンタン］−１−オール塩酸塩（２０２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加することができる。得られた混合物を室温で一晩撹拌することができる。次いで、これを真空濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌ及び酢酸エチル間で分配させることができる。分離した有機層を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣにより精製し、標記生成物を得ることができる。
【０６７９】
４３ｂ．  Ｎ−（（１−ヒドロキシ−１Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３,１’−シクロペンタン］−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２７３】
2014534260.tif 000283
【０６８０】
標記化合物は上記の方法に従って作製することができ、最終反応を以下に示す：
【０６８１】
【化２７４】
2014534260.tif 000284
【０６８２】
４４ａ．  Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２７５】
2014534260.tif 000285
【０６８３】
ステップ１：（Ｅ）−３,３−ジメチル−６−（２−ニトロビニル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
室温の１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒド（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（４７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に対して、ＣＨ３ＮＯ２（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈した。この混合物をＥＡで抽出し、有機層を分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ:ＥＡ（２:１〜１:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−３,３−ジメチル−６−（２−ニトロビニル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（７５０ｍｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３） δ９．１８（ｓ,１Ｈ）,８．１８（ｓ,２Ｈ）,８．０１（ｓ,１Ｈ）,７．９９（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．５７（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,１．４６（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４．１（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０６８４】
ステップ２：６−（２−アミノエチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩の調製
室温の（Ｅ）−３,３−ジメチル−６−（２−ニトロビニル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に対して、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％）粉末（４８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（３Ｎ、０．３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で８時間撹拌した。メタノールを添加し、この混合物を、セライトを通してろ過した。有機層を減圧下で濃縮し、粗化合物６−（２−アミノエチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩を淡黄色の油状物として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ:ｍ／ｚ＝２０６．１（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０６８５】
ステップ３：Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミドの調製
【化２７６】
2014534260.tif 000286
５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸（０．３７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に対して、ＤＩＰＥＡ（１４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加することができる。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、粗化合物６−（２−アミノエチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（０．５ｍｍｏｌ）を添加することができる。この反応混合物を一晩撹拌することができる。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで３回抽出することができる。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、最終標記化合物を得ることができる。
【０６８６】
４４ｂ．  Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２７７】
2014534260.tif 000287
【０６８７】
標記化合物は上記の方法に従って作製することができ、最終反応を以下に示す：
【０６８８】
【化２７８】
2014534260.tif 000288
【０６８９】
４５ａ．  ５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２７９】
2014534260.tif 000289
【０６９０】
標記化合物は、以下のスキームによって合成することができる：
【０６９１】
【化２８０】
2014534260.tif 000290
５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸（０．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液に対して、ＤＩＰＥＡ（３５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加することができる。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、粗６−（２−アミノエチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（１ｍｍｏｌ）を添加することができる。この反応混合物を一晩撹拌し続けることができる。水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出することができる。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮することができる。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、最終標記化合物を得ることができる。
【０６９２】
４５ｂ．  ８−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２８１】
2014534260.tif 000291
【０６９３】
標記化合物は上記の方法に従って作製することができ、最終反応を以下に示す：
【０６９４】
【化２８２】
2014534260.tif 000292
【０６９５】
４６ａ．  ５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２８３】
2014534260.tif 000293
【０６９６】
標記化合物は、以下のスキームによって合成することができる：
【０６９７】
【化２８４】
2014534260.tif 000294
５−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸（０．７６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液に対して、ＤＩＰＥＡ（３１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加することができる。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、粗６−（２−アミノエチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（１ｍｍｏｌ）を添加することができる。この反応混合物を一晩撹拌し続けることができる。水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出することができる。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮することができる。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、最終標記化合物を得ることができる。
【０６９８】
４６ｂ．  ８−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２８５】
2014534260.tif 000295
【０６９９】
標記化合物は上記の方法に従って作製することができ、最終反応を以下に示す：
【０７００】
【化２８６】
2014534260.tif 000296
【０７０１】
４７ａ．  Ｎ−（１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２８７】
2014534260.tif 000297
【０７０２】
ステップ１：メチル−２−ブロモ−４−カルバモイルベンゾエートの調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、３−ブロモ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（２．５ｇ、９.６９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．０４ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５．２ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（３:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル−２−ブロモ−４−カルバモイルベンゾエート（１．３ｇ；収率５２％）を白色固体として得た。ＭＳ:ｍ／ｚ＝２５７．９（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０７０３】
ステップ２：メチル−２−ブロモ−４−シアノベンゾエートの調製
メチル−２−ブロモ−４−カルバモイルベンゾエート（１．３ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に対して、室温で（ＣＮＣｌ）３（１．８５ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗メチル−２−ブロモ−４−シアノベンゾエート（１．１ｇ）を白色固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ８．３６（ｓ,１Ｈ）,８．０１（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．９１（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,３．９０（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０７０４】
ステップ３：１−（３−ブロモ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）エタノンの調製
メチル−２−ブロモ−４−シアノベンゾエート（１．１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に対して、０℃でＭｅＭｇＢｒ（６．１ｍＬ、１８．３２ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（５:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（３−ブロモ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）エタノン［０．９ｇ；収率７０％（２つのステップ、ステップ２及びステップ３）］を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｓ,１Ｈ）,８．００（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．９５（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,５．４９（ｓ,１Ｈ）,２．５８（ｓ,３Ｈ）,１．６３（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０７０５】
ステップ４：１−（３−ブロモ−４−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）フェニル）エタノンの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）エタノン（０．９ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、（クロロ−メトキシ）エタン（６６０ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下４０℃で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（１０:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（３−ブロモ−４−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）フェニル）エタノン（９９０ｍｇ；収率９０％）を白色固体として得た。
【０７０６】
ステップ５：１−（４−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノンの調製
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−４−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）フェニル）エタノン（９９０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．４ｇ、９.４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６９１ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（９２６ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下８０℃一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（１０:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（４−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノン（６８４ｍｇ）を白色固体として得た。
【０７０７】
ステップ６：１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エタノンの調製
１−（４−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノン（６８４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に対して、６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（５:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エタノン（３２４ｍｇ；２つのステップについて収率５０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｂ,１Ｈ）,８．２９（ｓ,１Ｈ）,８．０７（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．５９（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,２．６１（ｓ,３Ｈ）,１．４４（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５．１（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０７０８】
ステップ７：（Ｅ）−１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エタノンオキシムの調製
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ)中、１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エタノン（１９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（７７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１１４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃まで加熱し、３時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、（Ｅ）−１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エタノンオキシムを白色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ:ｍ／ｚ＝２２０．１（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０７０９】
ステップ８：６−（１−アミノエチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
ＡｃＯＨ（８ｍＬ）中、粗化合物（Ｅ）−１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エタノンオキシム（０．９３ｍｍｏｌ）及び亜塩粉末（２６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃まで加熱し、０．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、ＳＭが消えたことが示された。この反応混合物を精製することなく次の反応に直接使用した。
【０７１０】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチルカルバメートの調製
６−（１−アミノエチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールを含むフラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．６５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチルカルバメートを得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ:ｍ／ｚ＝３２８．１（Ｍ＋２３,ＥＳＩ＋）。
【０７１１】
ステップ１０：６−（１−アミノエチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチルカルバメート（０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２回）で洗浄した。水層を凍結乾燥し、粗６−（１−アミノエチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７１２】
ステップ１１：Ｎ−（１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミドの調製
【化２８８】
2014534260.tif 000298
５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸（０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に対して、６−（１−アミノエチル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（０．９３ｍｍｏｌ）を添加することができる。この混合物を室温で一晩撹拌し、ＥＡ（５０ｍＬ）を添加することができる。この混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得ることができる。
【０７１３】
４７ｂ．  Ｎ−（１−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）エチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２８９】
2014534260.tif 000299
【０７１４】
標記化合物は上記の方法に従って作製することができ、最終反応を以下に示す：
【０７１５】
【化２９０】
2014534260.tif 000300
【０７１６】
４８ａ．  Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）プロパン−２−イル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２９１】
2014534260.tif 000301
【０７１７】
ステップ１：３−ブロモ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸の調製
ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１、６０ｍＬ）中メチル−２−ブロモ−４−メチルベンゾエート（４．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＫＭｎＯ４（１２．６４ｇ、８０ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（１．０６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で２０分間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、ＫＭｎＯ４（３．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７５℃でさらに１時間撹拌した。その後、この混合物を室温まで冷却し、ＫＭｎＯ４（１．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を再び添加した。この混合物を７５℃でさらに１時間撹拌し、室温まで冷却し、ろ過した。ろ液をクエン酸で酸性化し、白色固体を沈殿させた。これをろ過し、水で洗浄し、生成物（２．５ｇ、収率４８．５％）を白色固体として得た。ＭＳ:ｍ／ｚ＝２５８．９（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０７１８】
ステップ２：ジメチル−２−ブロモテレフタレートの調製
３−ブロモ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（３．０ｇ、１１.６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に対して、ＳＯＣｌ２（２．７６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。添加が完了した後、この反応混合物を５時間還流した。次いで、ＭｅＯＨを除去し、水を添加した。これをＥＡで抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮して、ジメチル−２−ブロモテレフタレート（３．１ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７１９】
ステップ３：２，２’−（２−ブロモ−１,４−フェニレン）ジプロパン−２−オールの調製
ジメチル−２−ブロモテレフタレート（３．１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に対して、アルゴン下０℃でＭｅＭｇＢｒ（２２．８ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗２，２’−（２−ブロモ−１,４−フェニレン）ジプロパン−２−オール（３．２ｇ）を白色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７２０】
ステップ４：２−ブロモ−１,４−ビス（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）ベンゼンの調製
２，２’−（２−ブロモ−１,４−フェニレン）ジプロパン−２−オール（３．２ｇ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に対して、ＤＩＰＥＡ（１１ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）及び（クロロメトキシ）エタン（３．２ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で一晩加熱した。水（２００ｍＬ）を添加し、この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（１５:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−ブロモ−１,４−ビス（２−（エトキシ−メトキシ）プロパン−２−イル）ベンゼン［３．３ｇ、（２つのステップのステップ３及びステップ４について）収率７５％］を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３） δ７．６８（ｓ,１Ｈ）,７．４６（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．３４（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,４．６６（ｓ,２Ｈ）,４．６４（ｓ,２Ｈ）,３．６７（ｑ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ）,３．６３（ｑ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ）,１．７６（ｓ,６Ｈ）,１．６０（ｓ,６Ｈ）,１．１８（ｍ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０７２１】
ステップ５：２−（２，５−ビス（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）フェニル）−４,４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの調製
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中、２−ブロモ−１,４−ビス（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）ベンゼン（４４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３３０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下８０℃で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュにより精製し、２−（２，５−ビス（２−（エトキシメトキシ）−プロパン−２−イル）−フェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（５１０ｍｇ）を白色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７２２】
ステップ６：６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
２−（２，５−ビス（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）フェニル）−４,４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（５１０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に対して、６ＮのＨＣｌ（３．８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュにより精製し、６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール［１１２ｍｇ、収率４５％（２つのステップ、ステップ５及びステップ６）］を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｓ,１Ｈ）,７．７７（ｓ,１Ｈ）,７．５７（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．３２（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,４．９８（ｓ,１Ｈ）,１．４３（ｓ,１２Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９４．６％及び２５４ｎｍで１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０３．１（Ｍ−１７、ＥＳＩ＋）。
【０７２３】
ステップ７：６−（２−アジドプロパン−２−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
ＴＦＡ（２００μＬ、２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を、クロロホルム（７ｍＬ）中、６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に−５℃〜０℃でゆっくりと添加した。冷却バスを除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。濃水酸化アンモニウムを、ｐＨが塩基性（湿ったｐＨ紙）になるまで添加した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、有機層をブライン：水（１：１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、粗生成物６−（２−アジドプロパン−２−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１００ｍｇ）を無色の油状物として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７２４】
ステップ８：６−（２−アミノプロパン−２−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
６−（２−アジドプロパン−２−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を用いて、Ｈ２下、大気圧で５時間水素化した。触媒をろ過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物６−（２−アミノプロパン−２−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１００ｍｇ）を無色の油状物として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７２５】
ステップ９：Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）プロパン−２−イル）−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミドの調整
【化２９２】
2014534260.tif 000302
６−（２−アミノプロパン−２−イル）−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２７７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に対して、５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸（０．３７ｍｍｏｌ）を添加することができる。この反応混合物を室温で一晩撹拌することができる。ＥＡを添加し、この混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、最終標記化合物を得ることができる。
【０７２６】
４８ｂ．  Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）プロパン−２−イル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２９３】
2014534260.tif 000303
【０７２７】
標記化合物は上記の方法に従って作製することができ、最終反応を以下に示す：
【０７２８】
【化２９４】
2014534260.tif 000304
【０７２９】
４９ａ．  Ｎ−（（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２９５】
2014534260.tif 000305
【０７３０】
標記化合物は以下のスキームによって調製することができる：
【０７３１】
【化２９６】
2014534260.tif 000306
【０７３２】
ステップ１：２−（２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−オールの調製
１０００ｍＬの３首フラスコに、Ｎ２下室温で、ジイソプロピルアミン（１０１．１９、０．７１７８）を４０．７ｇ（０．４０２ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦを４００ｍＬ加えた。この混合物溶液を−７８℃まで冷却し、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１３４ｍＬ、０．４０２モル）を３０分間滴加した。添加の完了後、この混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで、アセトン（４６．７ｇ、０．８０４モル）を滴加した。この混合物を−７８℃で２時間、室温で一晩連続して撹拌した。この反応をＬＣ−ＭＳによって監視した。これを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過した。ろ液を回転蒸発によって濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（１０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール（２０ｇ；収率４０．２６％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３０（ｓ,１Ｈ）,６．９７（ｄ,Ｊ＝１３．６Ｈｚ,１Ｈ）,５．０５（ｓ,１Ｈ）,２．２４（ｓ,３Ｈ）,１.５９（ｄ,Ｊ＝３．６Ｈｚ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０７３３】
ステップ２：１−ブロモ−３−フルオロ−２−（２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−メチルベンゼンの調製
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中２−（２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール（１２ｇ、４８．５６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１２０ｍＬ）中ジイソプロピルエチルアミン（６．９ｇ、５３．４２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、アルゴン下０℃でクロロメチルメチルエーテル（４．３ｇ、５３．４２ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（２０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−ブロモ−３−フルオロ−２−（２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−メチルベンゼン（１０ｇ、収率７０．７３％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ７．２２（ｓ,１Ｈ）,６．７１〜６．７５（ｍ,１Ｈ）,４．５４（ｓ,２Ｈ）,３．３３（ｓ,３Ｈ）,２．２０（ｓ,３Ｈ）,１．７２（ｄ,Ｊ＝５．２Ｈｚ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０７３４】
ステップ３：２−（３−フルオロ−２−（２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−メチルフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの調製
室温の１−ブロモ−３−フルオロ−２−（２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−メチルベンゼン（１０ｇ、３４．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に対して、Ｎ２下で（Ｐｉｎａ）２Ｂ２（１３．１ｇ、５１．５１）、ＫＯＡｃ（１０．１ｇ、１０３．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｇ、１．７１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０〜８０℃で一晩撹拌した。この反応をＬＣ−ＭＳによって監視した。この反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０７３５】
ステップ４：４−フルオロ−３,３,６−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
粗２−（３−フルオロ−２−（２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを、６ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）と混合し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応をＬＣ−ＭＳによって監視した。この反応溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（５:１〜２:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−フルオロ−３,３,６−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（３．５ｇ、収率５２．５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．１７（ｓ,１Ｈ）,７．３０（ｓ,１Ｈ）,７．０８（ｄ,Ｊ＝１１．２Ｈｚ,１Ｈ）,２．３４（ｓ,３Ｈ）,１.４９（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０７３６】
ステップ５：４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒドの調製
室温の４−フルオロ−３,３,６−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１９．４ｍＬ）溶液に対して、過酸化ベンゾイル（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（３．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１６時間還流し、室温まで冷却し、Ｎａ２ＣＯ３で処理した。水層をｐＨ３まで３ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（２:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒド（１．８６ｇ、収率８９．４％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１０．０４（ｄ,Ｊ＝１．６Ｈｚ,１Ｈ）,９．５３（ｓ,１Ｈ）,８．０９（ｓ,１Ｈ）,７．７７（ｍ,１Ｈ）,１．５５（ｄ,Ｊ＝５．６Ｈｚ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０７３７】
ステップ６：（Ｅ）−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒドオキシムの調製
室温の４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒド（１．８６ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．６９ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液に対して、ＮａＯＡｃ（０．９２ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈した。この混合物をＥＡで抽出し、有機層を分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（５:１〜２:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒドオキシム（１．８ｇ、収率９５．８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１１．３８（ｓ,１Ｈ）,９．３４（ｓ,１Ｈ）,８．１９（ｓ,１Ｈ）,７．７４（ｓ,１Ｈ）,７．４６（ｄｄ,Ｊ＝１.２Ｈｚ,Ｊ＝１１．２Ｈｚ,１Ｈ）,１．５２４（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０７３８】
ステップ７：６−（アミノメチル）−４−フルオロ−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
室温の（Ｅ）−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒドオキシム（１．８ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の酢酸（１８ｍＬ）溶液に対して、亜塩粉末（２．８ｇ、４２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０〜４５℃で３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ろ過して、減圧下で濃縮し、粗６−（アミノメチル）−４−フルオロ−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールを白色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７３９】
ステップ８：Ｎ−（（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４,５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミドの調製
室温の粗５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸（約１当量）のＤＭＦ溶液に対して、Ｎ２下でＨＢＴＵ（約２当量）を添加し、続いて、ＤＩＰＥＡ（約３当量）添加することができる。この反応混合物を室温で一晩撹拌することができる。この反応混合物をＰＥ−ＤＣＭ（１:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、酸からの活性化中間体を得、これを直接使用して、ＤＭＦ中６−（アミノメチル）−４−フルオロ−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（約１．５当量）と混合することができる。この反応混合物を室温で一晩撹拌することができる。この反応をＬＣ−ＭＳにより監視することができる。この反応溶液を分取ＨＰＬＣにより精製し、最終標記化合物を白色固体として得ることができる。
【０７４０】
４９ｂ．  Ｎ−（（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化２９７】
2014534260.tif 000307
【０７４１】
標記化合物は上記の方法に従って作製することができ、最終反応を以下に示す：
【０７４２】
【化２９８】
2014534260.tif 000308
【０７４３】
５０ａ．  Ｎ−（（５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化２９９】
2014534260.tif 000309
【０７４４】
ステップ１：５−アミノ−２−ブロモ−４−メチル安息香酸の調製
３−アミノ−４−メチル安息香酸（３．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）冷却溶液（５℃）に対して、反応混合物の温度が１５℃以下を保つような速度で少量ずつＮＢＳ（３．３８ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、この反応混合物を撹拌しながら氷水（１００ｍＬ）に注いだ。形成した固体をろ過により収集し、ろ過ケーキを氷水（１００ｍＬ×３回）で洗浄し、次いで、高真空下６０℃で乾燥させ、５−アミノ−２−ブロモ−４−メチル安息香酸（３．５５ｇ、収率７７．５％）をピンク色の固体として得た。ＭＳ:ｍ／ｚ＝２３０．０（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０７４５】
ステップ２：メチル−５−アミノ−２−ブロモ−４−メチルベンゾエートの調製
室温の５−アミノ−２−ブロモ−４−メチル安息香酸（３．５５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に対して、ＳＯＣｌ２（１．６９ｍＬ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル（ＰＥ）で洗浄し、メチル−５−アミノ−２−ブロモ−４−メチルベンゾエート（３．６ｇ、収率９５．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）:δ８．９０（ｂｒ ｓ,２Ｈ）,７．６３（ｓ,１Ｈ）,７．５９（ｓ,１Ｈ）,３．８６（ｓ,３Ｈ）,２．３０（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．０（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０７４６】
ステップ３：メチル−２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルベンゾエートの調製
メチル−５−アミノ−２−ブロモ−４−メチルベンゾエート（４．８６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の塩酸（６Ｎ、５０ｍＬ）溶液に対して、−５℃で注意深く亜硝酸ナトリウム（１．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、得られた混合物を水（５０ｍＬ）中塩化銅（Ｉ）の沸騰溶液（３．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）に滴加し、得られた混合物を２時間撹拌しながら還流した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＰＥを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル−２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルベンゾエート（３．４ｇ、収率６４．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８２（ｓ,１Ｈ）,７．８１（ｓ,１Ｈ）,３．８５（ｓ,３Ｈ）,２．５１（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５．０（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０７４７】
ステップ４：２−（２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−オールの調製
メチル−２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルベンゾエート（４．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に対して、０℃でＭｅＭｇＩ（２０．３ｍＬ、６０．８ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水でクエンチし、ＥＡで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（２０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール（２.９６ｇ；収率７４％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６） δ７．６６（ｓ,１Ｈ）,７．４４（ｓ,１Ｈ）,７．２６（ｓ,１Ｈ）,２．３２（ｓ,３Ｈ）,１．７２（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０７４８】
ステップ５：１−ブロモ−４−クロロ−２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−メチルベンゼンの調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ)中、２−（２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール（４.５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、（クロロメトキシ）エタン（３．２ｇ、３４.２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．６ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下４０℃で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（１０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−ブロモ−４−クロロ−２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−メチルベンゼン（４．２７ｇ、収率７７．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６７（ｓ,１Ｈ）,７．５０（ｓ,１Ｈ）,４．５９（ｓ,２Ｈ）,３．５５（ｑ,２Ｈ）,２．２９（ｓ,３Ｈ）,１．６５（ｓ,６Ｈ）,１．０８（ｔ,３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４．８（Ｍ＋Ｎａ＋,ＥＳＩ＋）。
【０７４９】
ステップ６：２−（４−クロロ−２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−エチルフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの調製
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、１−ブロモ−４−クロロ−２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−メチルベンゼン（１．５４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．０５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１０５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．１８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２回）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（１０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−クロロ−２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−エチルフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを得た。
【０７５０】
ステップ７：５−クロロ−３,３,６−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
２−（４−クロロ−２−（２−（エトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−５−エチルフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（１．７７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液に対して、６ＮのＨＣｌ（２４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。残渣をＰＥ−ＥＡ（２０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−クロロ−３,３,６−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（５４０ｍｇ；２つのステップについて収率５３．６％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１３（ｓ,１Ｈ）,７．６２（ｓ,１Ｈ）,７．５４（ｓ,１Ｈ）,２．３６（ｓ,３Ｈ）,１．４６（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１０．９（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０７５１】
ステップ８：５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒドの調製
室温の５−クロロ−３,３,６−トリメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（５４０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（３０ｍＬ）溶液に対して、過酸化ベンゾイル（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＮＢＳ（９１５ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１６時間還流し、室温まで冷却し、Ｎａ２ＣＯ３で処理した。水層を３ＮのＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（２０：１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒド（３１０ｍｇ；収率５３.８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３８（ｓ,１Ｈ）,９．４１（ｓ,１Ｈ）,８．２２（ｓ,１Ｈ）,７．８２（ｓ,１Ｈ）,１．５０（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４．９（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０７５２】
ステップ９：５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒドオキシムの調製
室温の５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒド（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（７４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液に対して、ＮａＯＡｃ（１１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈した。この混合物をＥＡで抽出し、有機層を分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、粗化合物５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒドオキシムを淡黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７５３】
ステップ１０：６−（アミノメチル）−５−クロロ−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの調製
室温の５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボアルデヒドオキシム（２１３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液に対して、亜塩粉末（２２８ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下４０℃で４時間撹拌した。メタノールを添加し、この混合物を、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ（０．０１％ＴＦＡ）］により精製し、６−（アミノメチル）−５−クロロ−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールをＴＦＡ塩として得た（１８３ｍｇ；２つのステップについて収率６０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２６．０（Ｍ＋１,ＥＳＩ＋）。
【０７５４】
ステップ８：Ｎ−（（５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−２−メチル−４−（５−（３，４,５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボキサミドの調製
室温の粗５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−８−カルボン酸（約１当量）のＤＭＦ溶液に対して、Ｎ２下でＨＢＴＵ（約２当量）、続いて、ＤＩＰＥＡ（約３当量）を添加することができる。この反応混合物を室温で一晩撹拌することができる。この反応混合物をＰＥ−ＤＣＭ（１:１）を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、酸からの活性化中間体を得、これを直接使用して、ＤＭＦ中６−（アミノメチル）−５−クロロ−３,３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（約１．５当量）と混合することができる。この反応混合物を室温で一晩撹拌することができる。この反応をＬＣ−ＭＳにより監視することができる。この反応溶液を分取ＨＰＬＣにより精製し、最終標記化合物を白色固体として得ることができる。
【０７５５】
５０ｂ．  Ｎ−（（５−クロロ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）メチル）−８−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）インドリジン−５−カルボキサミド
【化３００】
2014534260.tif 000310
【０７５６】
標記化合物は上記の方法に従って作製することができ、最終反応を以下に示す：
【０７５７】
【化３０１】
2014534260.tif 000311
【０７５８】
実施例３
幼虫浸漬微量試験における幼虫段階のローンスターダニ（Ｌｏｎｅ  ｓｔａｒ  ｔｉｃｋｓ）（アンブリョーマ・アメリカナム（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ））に対する各種化合物の活性
Ｗｈｉｔｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｅｎｔｏｍｏｌ．  ４１：１０３４−１０４２（２００４）に詳細が記載されているように、幼虫浸漬微量試験を行った。本発明の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に処方して、少なくとも１０ｍＭの濃度で原液を調製した。次に、９６ウェルのマイクロタイタプレートを用い、１０ｍＭの試料の一定分量を１％のエタノール及び０．２％のトリトンＸ−１００を含む水系溶液で希釈して、化合物の所望の濃度（一般的には０．３ｍＭ以下）を、０．１ｍＬの容積で得た（化合物又は濃度当たり、最小でｎ＝３の繰り返し）。約３０〜５０匹のローンスターダニの幼虫（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ）を、化合物を収容する各々のウェル中に浸漬した。３０分間の浸漬時間の後、大きな口径のピペット・チップにより幼虫を０．０５ｍＬの液体と共に取り出し、先端をプラスチックの透析用クリップで封じた市販のティッシュペーパー生検用バッグ中に注入し、裏返し、６０分間風乾した。次に、幼虫を収容するバッグを約摂氏２７度、９０％を超える相対湿度でインキュベートした。２４時間後、バッグを開け、生存する幼虫及び死亡した幼虫の計数を行い、パーセント死虫率を算出した。
【０７５９】
次の化合物が、この試験において０．３ｍＭ以下の濃度で８０％以上の活性を示した。１、２、３、４、５、７、８、９、１１、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２２、および２４。
【０７６０】
実施例４
ラットにおける若虫段階のアメリカイヌダニ（デルマセンター・バリアビリス（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ））に対する各種化合物の効力
Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｅｎｔｏｍｏｌ．  ４３（３）：５２６−５３２（２００６）に記載される試験を変更した形態を用いて評価を実施した。この試験は、（引用文献ではアンブリョーマ・アメリカナムダニを記載するが）デルマセンター・バリアビリス又はリピセファラス・サンギネウス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）ダニ、並びに異なる生命段階（幼虫、若虫又は成虫）などの、単に異なるダニの種を用いることによる変更を行ってもよい。更に、引用文献では局所塗布法を用いることが記載されるが、経口、経皮及び皮下注射経路の投与を用いてもよい。
【０７６１】
これらの検討において、約３００グラムの大きさの成獣のオス又はメスのラットを、無作為に治療群又は対照群（治療を行わない陰性対照又はフィプロニル陽性対照）に振り分けた。各々の群は三（３）頭から五（５）頭のラットで構成した。治療の前日（−１日目）に、ラットに約十（１０）匹のＤ．バリアビリスダニの若虫を寄生させ、これらのダニには、２４時間、ラットに付着させ、摂食を開始させた。０日目に、治療群のラットに、ポリエチレングリコール−３００、プロピレングルコール及び水に溶解した化合物を、５〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の単回投与量で経口投与した。フィプロニルを同様の方法で調製し、１０ｍｇ／ｋｇ体重で経口投与した。２日目、治療後約四十八（４８）時間で、生存するダニ及び死亡したダニを動物から取り出して計数を行った。
【０７６２】
生存するダニの計測数を、自然対数による変換プラス１（Ｌｎ計測数＋１）を用いて変換した。なお、各計測数への１の加算は、計測数がゼロである場合の調整をする役割を果たす。幾何平均（ＧＭ）群ダニ計測数は、群平均変換計測数の逆変換から１を差し引くことにより得た。同一の時間経過の陰性対照群を、パーセント効力（生存ダニ計測数の％減少）の算出に関して、化合物による治療群に対する比較に用いた。治療のＧＭパーセント効力を以下の式を用いて算出した。
【０７６３】
【数３】
2014534260.tif 000312
【０７６４】
効力の結果を表１に記載する。フィプロニルは、全ての検討について９５％を超える効力を与えた。何れの検討の間においても、試験した化合物に帰される異常な臨床的兆候又は有害な影響は記録されなかった。
【０７６５】
【表３】
2014534260.tif 000313
【０７６６】
実施例５
アメリカイヌダニ（デルマセンター・バリアビリス）成虫のイヌへの寄生に対する５の効力
アメリカイヌダニ（Ｄ．バリアビリス）成虫のイヌへの寄生に対して、５の治療（ノックダウン）効力及び残存効力を、２５ｍｇ／ｋｇ体重の単回投与量で経口投与して評価した。６頭のビーグル犬を、治療を行わない対照群（ｎ＝４頭のイヌ）又は群５（ｎ＝２頭のイヌ）の２組の治療群の１つに割り振った。０日目に、２頭の犬を、５（５５％のポリエチレングリコール−３００、３５％のプロピレングルコール及び１０％の水の溶液に溶解させた２５ｍｇ／ｍｌの５）で、約２５ｍｇ／ｋｇの単回投与量での経管栄養により治療した。治療の二十四（２４）時間前（−１日目）に、全てのイヌに対して、約５０匹の、給餌していないアメリカイヌダニ成虫（Ｄ．バリアビリス、約５０％がオス、約５０％がメス）を寄生させた。１日目、治療後約２４時間で、計数を行い、全てのイヌに存在するダニの数の測定及び生息状態の分類（正常、瀕死又は死亡、付着又は脱落）を行った。計数中には、ダニを取り出さなかった。２日目、治療後約４８時間に、全てのダニを分類し、イヌから取り出した。５日目及び１２日目に、約５０匹の給餌していないＤ．バリアビリスダニ成虫をイヌに再度寄生させ、７日目及び１４日目（それぞれの寄生後約４８時間）に、ダニの状態の分類、計数及び取り出しを行った。
【０７６７】
５は、治療後２４時間および４８時間の時点で、１００％の治療効力を示した。５の残存効力は、７日目で８２．６％、１４日目で８２．７％であった。５による治療は、両方のイヌに対して良好な忍容性を示した。
【０７６８】
実施例６
アメリカイヌダニ（デルマセンター・バリアビリス）成虫、クリイロコイタマダニ（リピセファラス・サンギネウス）成虫及びネコノミ（クテノセファリデス・フェリス）成虫のイヌへの寄生に対する２５ｍｇ／ｋｇで経口投与された７並びに８の効力
ダニ（デルマセンター・バリアビリス及びリピセファラス・サンギネウス）成虫並びにネコノミ（クテノセファリデス・フェリス）成虫のイヌへの寄生に対して、７又は８の治療（ノックダウン）効力及び残存効力を、それぞれ２５ｍｇ／ｋｇ体重の単回投与量で経口投与して評価した。十二（１２）頭のオス及びメスのビーグル犬を、治療を行わない対照群、２５ｍｇ／ｋｇの７、２５ｍｇ／ｋｇの８、の３組の治療群の１つに、群当たり四（４）頭の犬に無作為に割り振った。−１日目に、全てのイヌに対して、約５０匹の、給餌していないＤ．バリアビリスダニを寄生させた。０日目に、イヌに対して、７又は８のいずれかを含むゼラチンカプセル（５０％の技術的活性成分（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｅ）、４７％のマイクロクリスタリンセルロース及び３％のクロカマルメロースナトリウム、ｗ／ｗ）を経口投与した。１日目（治療後約２４時間）に、全てのイヌについて、ダニを取り出すことはせず、計数及び分類を行った。２日目、治療後約４８時間に、ダニの計数及び分類を行い、ダニを取り出した。５日目、１２日目、１９日目及び２８日目に同数のＤ．バリアビリスダニをイヌに再度寄生させ、７日目、１４日目、２１日目及び３０日目にダニの計数を行った。
【０７６９】
３０日目にＤ．バリアビリスダニの取り出し直後に、イヌに対して、約５０匹の、給餌していないクリイロコイタマダニ成虫（Ｒ．サンギネウス、約５０％がオス、約５０％がメス）及び約１００匹の、給餌していないネコノミ成虫（Ｃ．フェリス、約５０％がオス、約５０％がメス）を共に寄生させた。ダニおよびノミを計数し、３２日目（寄生後約４８時間）に取り出した。ダニ種およびノミの両方に対する治療のＧＭパーセント効力を以下の式を用いて算出した。
【０７７０】
【数４】
2014534260.tif 000314
【０７７１】
効力の結果を表２に説明する。Ｄ．バリアビリスに対して、７及び８は、治療後２４時間以内では１００％ノックダウンを示し、少なくとも１４日までは１００％の残存効力および少なくとも２１日までは９５％を超える残存効力が継続した。７及び８の効力は、３２日目のＲ．サンギネウスの寄生に対して９０％以上であった。７は、ネコノミに対して非常に活性があり、３２日目に９９％の効力をもたらした。８は、ネコノミに対していくらか活性が弱いが、３２日目に９０％の効力をもたらした。７及び８は、全てのイヌに対して良好な忍容性を示した。
【０７７２】
【表４】
2014534260.tif 000315
【０７７３】
実施例７
アメリカイヌダニ（デルマセンター・バリアビリス）成虫、クリイロコイタマダニ（リピセファラス・サンギネウス）成虫及びネコノミ（クテノセファリデス・フェリス）成虫のイヌへの寄生に対する３５ｍｇ／ｋｇで経口投与された７の効力
ダニ（デルマセンター・バリアビリス及びリピセファラス・サンギネウス）成虫並びにネコノミ（クテノセファリデス・フェリス）成虫のイヌへの寄生に対して、７の治療（ノックダウン）効力及び残存効力を、３５ｍｇ／ｋｇ体重の単回投与量で経口投与して評価した。十二（１２）頭のオス及びメスのビーグル犬を、治療を行わない陰性対照群又は群７（群あたりｎ＝６頭）のいずれかに割り振った。−１日目、５日目、１２日目、１９日目、２８日目、３５日目および４２日目に、イヌに対して、約５０匹の、給餌していないＤ．バリアビリスダニ成虫を寄生させた。０日目に、イヌに対して、化合物８１９４を含むゼラチンカプセル（５０％の技術的活性成分、４７％のマイクロクリスタリンセルロース及び３％のクロスマルメロースナトリウム、ｗ／ｗ）を３５ｍｇ／ｋｇの単回投与量で経口投与した。１日目（計数、治療後約２４時間）、及び２日目、７日目、１４日目、２１日目、３０日目、３７日目、および４４日目（治療後約４８時間）に、Ｄ．バリアビリスダニの計数及び分類を行った。３０日目に、Ｄ．バリアビリスダニを取り出した後、全てのイヌに対して、約５０匹の、給餌していないクリイロコイタマダニ成虫（Ｒ．サンギネウス）及び約１００匹の、給餌していないネコノミ成虫（Ｃ．フェリス）を共に寄生させた。クリイロコイタマダニ及びネコノミの計数を、３２日目（寄生後約４８時間）に行った。ダニ種およびノミの両方に対する治療のＧＭパーセント効力を以下の式を用いて算出した。
【０７７４】
【数５】
2014534260.tif 000316
【０７７５】
Ｄ．バリアビリスに対する効力の結果を表３に説明する。７の治療（ノックダウン）活性は、３５ｍｇ／ｋｇを経口投与した場合に、治療後２４時間以内では９９％を越えた。残存効力は、１４日までは９９％を超え、３７日までは９５％を超えた。３２日目のＲ．サンギネウスダニ及びＣ．フェリスノミに対する残存効力は、それぞれ９８．７％および１００％であった。７は、全てのイヌに対して良好な忍容性を示した。
【０７７６】
【表５】
2014534260.tif 000317
【０７７７】
実施例８
ネコノミ（クテノセファリデス・フェリス）成虫のイヌへの寄生に対する２０ｍｇ／ｋｇで経口投与された７の治療効力及び殺虫速度
ネコノミ（クテノセファリデス・フェリス）成虫のイヌへの寄生に対して、７の治療効力及び殺虫速度を、２０ｍｇ／ｋｇ体重の単回投与量で経口投与して評価した。十八（１８）頭のオス及びメスのビーグル犬を、６組の治療群の１つに割り振った（群当たりｎ＝３頭のイヌ）。群１、群２および群３は治療を行わない陰性対照であり、群４、群５および群６は７を受容した。−１日目に、全てのイヌに対して、約１００匹の給餌していないノミ（約５０％がオス、約５０％がメス）成虫を寄生させた。０日目に、群４、群５および群６のイヌに対して、２０ｍｇ／ｋｇの単回投与量で、７を含むゼラチンカプセル（５０％の技術的活性成分、４７％のマイクロクリスタリンセルロース及び３％のクロカマルメロースナトリウム、ｗ／ｗ）を経口投与した。治療後八（８）時間で、群１及び群４においてノミの計数及びイヌからの取り出しを行い、治療後十二（１２）時間で、群２及び群５においてノミの計数及びイヌからの取り出しを行い、治療後二十四（２４）時間で、群３及び群６においてノミの計数及びイヌからの取り出しを行った。ノミに対する治療のＧＭパーセント効力を、以下の式を用いて算出した。
【０７７８】
【数６】
2014534260.tif 000318
【０７７９】
効力の結果を表４に説明する。７は、治療八（８）時間のイヌに存在するノミの寄生に対する速やかなノックダウン、及び治療後十二（１２）時間以内は１００％効力を与えた。治療は、イヌに対して良好な忍容性を示した。
【０７８０】
【表６】
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【０７８１】
実施例９
７のＲ及びＳエナンチオマ並びに８のＲ及びＳエナンチオマの生物学的特性評価並びに比較
７及び８はそれぞれ１つのキラル中心を含み、約５０％のＲ−及び約５０％のＳ−エナンチオマで構成されたラセミ混合物である。７のＲ−及びＳ−エナンチオマ並びに８のＲ−及びＳ−エナンチオマの生物学的活性を評価するために、生体外及び代用動物（ラット）での検討を行った。生体外での検討に関しては、０．３ｍＭ以下の濃度での幼虫浸漬微量試験を用いて、ローンスターダニ（アンブリョーマ・アメリカナム）の幼虫を９、１０、１１および１２に曝露させた。曝露に続いて、幼虫を取り出して、ティッシュ生検バッグに移し、約摂氏２７度及び９０％を超える相対湿度でインキュベートした。２４時間後に、生検バッグを開け、生存する幼虫及び死亡した幼虫の数を測定した。
【０７８２】
ラット上のアメリカイヌダニ（デルマセンター・バリアビリス）若虫に対するエナンチオマの活性について評価した。治療の前日（−１日目）に、治療を受けるラット及び陰性対照ラット（群当たりｎ＝３〜５頭のラット）に対して約十（１０）匹のＤ．バリアビリスダニ若虫を寄生させ、２４時間付着させ、摂食を開始させた。０日目に、治療群のラットに対して、ポリエチレングリコール−３００、プロピレングルコール及び水に溶解させた化合物を、５〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の単回投与量で経口投与した。フィプロニルを同様の方法で調製し、１０ｍｇ／ｋｇ体重で経口投与した。２日目、治療後約四十八（４８）時間に、生存するダニ及び死亡したダニを動物から取り出し、計数を行った。治療のＧＭパーセント効力を次の式を用いて算出した。
【０７８３】
【数７】
2014534260.tif 000320
【０７８４】
エナンチオマ活性の概略を表５に説明する。１０及び１２は、０．３ｍＭ濃度での生体外幼虫浸漬微量試験において、アンブリョーマ・アメリカナム幼虫に対して不活性（０．０％）であったが、９及び１１は、０．３ｍＭ濃度で８０％以上の活性を与えた。Ｄ．バリアビリス若虫が寄生したラットに対して、５〜２５ｍｇ／ｋｇの単回投与量で経口投与した場合、１０及び１２は不活性（１０％以下のダニの減少）であったが、９及び１１は活性（８０％以上のダニの減少）であった。治療は、全てのラットに対して良好な忍容性を示した。
【表７】
2014534260.tif 000321
【０７８５】
実施例１０
アメリカイヌダニ（デルマセンター・バリアビリス）成虫、クリイロコイタマダニ（リピセファラス・サンギネウス）成虫及びネコノミ（クテノセファリデス・フェリス）成虫のイヌへの寄生に対する２５ｍｇ／ｋｇで経口投与された９の効力
ダニ成虫（デルマセンター・バリアビリス及びリピセファラス・サンギネウス）並びにネコノミ（クテノセファリデス・フェリス）成虫のイヌへの寄生に対して、Ｓエナンチオマである９の治療（ノックダウン）効力及び残存効力を、２５ｍｇ／ｋｇ体重の単回投与量で経口投与して評価した。十二（１２）頭のオス及びメスのビーグル犬を、治療を行わない陰性対照群又は群９のいずれかに割り振った（群当たりｎ＝６頭のイヌ）。−１日目、５日目、１２日目、１９日目、及び２８日目に、イヌに対して、約５０匹の、給餌していないＤ．バリアビリスダニを寄生させた。０日目に、イヌに対して、２５ｍｇ／ｋｇの単回投与量で、９を含むゼラチンカプセル（５０％の技術的活性成分、４７％のマイクロクリスタリンセルロース及び３％のクロスカルメロースナトリウム、ｗ／ｗ）を経口投与した。１日目（計数、治療後約２４時間）並びに２日目、７日目、１４日目、２１日目及び３０日目（治療後約４８時間）に、Ｄ．バリアビリスダニの計数及び分類を行った。３０日目のＤ．バリアビリスダニの取り出し後、全てのイヌに対して、約５０匹の、給餌していないクリイロコイタマダニ（Ｒ．サンギネウス）成虫及び約１００匹の、給餌していないネコノミ（Ｃ．フェリス）成虫を共に寄生させた。クリイロコイタマダニ及びネコノミの計数を３２日目（寄生後約４８時間）に行った。両ダニ種及びノミに対する治療のＧＭパーセント効力を、以下の式を用いて算出した。
【０７８６】
【数８】
2014534260.tif 000322
【０７８７】
効力の結果を表６に説明する。Ｄ．バリアビリスに対して、９は治療後２４時間以内に１００％のノックダウンを示し、２１日目まで１００％残存効力が継続し、３０日目の残存効力は９７％であった。３２日目に、９は、Ｒ．サンギネウスダニに対する９７％の効力及びノミに対する９８％の効力を与えた。９による経口治療は、全てのイヌに対して良好な忍容性を示した。
【０７８８】
【表８】
2014534260.tif 000323
【０７８９】
実施例１１
アメリカイヌダニ（デルマセンター・バリアビリス）成虫、クリイロコイタマダニ（リピセファラス・サンギネウス）成虫及びネコノミ（クテノセファリデス・フェリス）成虫のイヌへの寄生に対する２５ｍｇ／ｋｇで経口投与された３並びに１１の効力
ダニ（Ｄ．バリアビリス）成虫のイヌへの寄生に対して、３及び１１の治療（ノックダウン）効力及び残存効力を、それぞれ２５ｍｇ／ｋｇ体重の単回投与量で経口投与して評価した。十二（１２）頭のオス及びメスのビーグル犬を、治療を行わない対照群、２５ｍｇ／ｋｇの３、２５ｍｇ／ｋｇの１１、の３組の治療群（群当たりｎ＝四（４）頭のイヌ）の１つに無作為に割り振った。−１日目に、全てのイヌに対して、約５０匹の、給餌していないダニ成虫（Ｄ．バリアビリス、約５０％がオス、約５０％がメス）を寄生させた。０日目に、イヌに対して、３又は１１のいずれかを含むゼラチンカプセル（５０％の技術的活性成分、４７％のマイクロクリスタリンセルロース及び３％のクロスマルメロースナトリウム、ｗ／ｗ）を経口投与した。イヌに対して、−１日目、５日目および１２日目（両方の化合物）並びに１９日目および２８日目（１１のみ）に約５０匹の、給餌していないＤ．バリアビリスダニを寄生させた。１日目（計数、治療後約２４時間）、２日目（治療後約４８時間）、及びその後寄生後約４８時間に、Ｄ．バリアビリスダニの計数及び分類を行った。ダニ種およびノミの両方に対する治療のＧＭパーセント効力を以下の式を用いて算出した。
【０７９０】
【数９】
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【０７９１】
効力の結果を表７に説明する。Ｄ．バリアビリスに対して、３は、治療後２４時間以内では１００％ノックダウンを示した。７日目の残存効力は９６％であったが、１４日には６３％に減少した。１１は、Ｄ．バリアビリス寄生に対して、治療後２４時間以内では１００％有効であり、２１日までは９９％以上の効力があった。１１は、Ｒ．サンギネウス（クリイロコイタマダニ）寄生に対して、３２日まで９０％以上有効であった。１１は、Ｃ．フェリス（ネコノミ）寄生に対して、３２日まで９７％以上有効であった。治療は、全てのイヌに対して良好な忍容性を示した。
【０７９２】
【表９】
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【０７９３】
本発明は、本明細書に記載された、態様と全ての他の好適な態様及び／又は代表的な実施形態との全ての組み合わせを含むことが理解されるべきである。本発明は、また、本明細書に記載された、代表的な実施形態と全ての他の好適な態様及び／又は代表的な実施形態との全ての組み合わせを含むことが理解されるべきである。
【国際調査報告】
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