(57)【要約】  一実施形態では、有孔プレートを製造する方法は、解放可能なシード層を基板上に堆積させるステップと、所望の孔のパターンに対するネガパターンを有する第１のパターン付きフォトリソグラフィ・マスクを解放可能なシード層上に施すステップと、第１のマスクによって画定される、解放可能なシード層の露出部分上に第１の材料を電気めっきするステップと、第１の空洞に対するネガパターンを有する第２のフォトリソグラフィ・マスクを第１の材料上に施すステップと、第２のマスクによって画定される、第１の材料の露出部分上に第２の材料を電気めっきするステップと、両マスクを除去するステップと、解放可能なシード層をエッチングして第１の材料および第２の材料を解放するステップとを含む。第１の材料および第２の材料は、液体をエアロゾル化するのに用いるための有孔プレートを形成する。他の有孔プレートおよび有孔プレートを生産する方法は、他の実施形態により説明される。【選択図】図７Ｊ
2014506172.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有孔プレートを製造する方法であって、
解放可能なシード層を基板上に堆積させるステップと、
所望の孔のパターンに対するネガパターンを有する第１のパターン付きフォトリソグラフィ・マスクを前記解放可能なシード層上に施すステップと、
前記第１のマスクによって画定される、前記解放可能なシード層の露出部分上に第１の材料を電気めっきするステップと、
第１の空洞に対するネガパターンを有する第２のフォトリソグラフィ・マスクを前記第１の材料上に施すステップと、
前記第２のマスクによって画定される、前記第１の材料の露出部分上に第２の材料を電気めっきするステップと、
両マスクを除去するステップと、
前記解放可能なシード層をエッチングして前記第１の材料および前記第２の材料を解放するステップと
を含み、
前記第１の材料および前記第２の材料が、液体をエアロゾル化するのに用いるための有孔プレートを形成する、方法。
【請求項２】
前記第１のパターン付きフォトリソグラフィ・マスクが、約１μｍから約５μｍの間の直径を有する前記第１の材料に孔を付与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記孔の近くの前記第１の材料が、前記孔の直径から独立している厚さに形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記孔のピッチおよび前記孔の直径が、前記孔を通る前記エアロゾル化した液体の流量が制御されるように選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
第２の空洞に対するネガパターンを有する第３のフォトリソグラフィ・マスクを前記第２の材料上に施すステップと、
前記第３のマスクによって画定される露出エリア上に第３の材料を電気めっきするステップと、
３つのマスク全部を除去するステップと
をさらに含み、
前記第２の空洞が、前記第１の空洞上にあり、
前記第２の空洞の内径が、前記第１の空洞の内径より大きい、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第１の材料、前記第２の材料、および前記第３の材料が、同じ材料である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記孔の近くの前記第１の材料の厚さが、前記孔のパターン中の前記孔の配置密度から独立している、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記有孔プレートが、自動プロセスにおいて形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記第１の材料および前記第２の材料が、同じ材料である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の材料および前記第２の材料が、前記エアロゾル化した液体に対する耐性を有する電気めっき可能な材料を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
液体をエアロゾル化するのに用いるための有孔プレートであって、
複数の孔を有し、フォトリソグラフィ・プロセスによって形成される特徴を有する第１の材料と、
前記第１の材料中の前記複数の孔の上に第１の空洞を有する、前記第１の材料上の第２の材料であって、フォトリソグラフィ・プロセスによって形成される特徴を有する第２の材料と
を備え、
前記第１の材料および前記第２の材料が、有孔プレートを形成する、有孔プレート。
【請求項１２】
前記第１の材料の前記複数の孔の各々が、約１μｍから約５μｍの間の直径を有する、請求項１１に記載の有孔プレート。
【請求項１３】
前記複数の孔の近くの前記第１の材料の厚さが、約５μｍから約１０μｍの間である、請求項１１に記載の有孔プレート。
【請求項１４】
前記第１の材料および前記第２の材料が、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｐｄ、Ｐｔ、およびその合金の少なくとも１つを含む、請求項１１に記載の有孔プレート。
【請求項１５】
第２の空洞を前記第２の材料上に有する第３の材料
をさらに備え、
前記第３の材料が、電気めっきプロセスによって形成される特徴を有し、
前記第２の空洞が、前記第１の空洞上にあり、
前記第２の空洞の内径が、前記第１の空洞の内径よりも大きい、
請求項１１に記載の有孔プレート。
【請求項１６】
前記第１の材料および前記第２の材料が、エアロゾル化した液体に対する耐腐食性を有する電気めっき可能な材料を含む、請求項１１に記載の有孔プレート。
【請求項１７】
液体のエアロゾル化に用いるのに適合された有孔プレートであって、
ａ）解放可能なシード層を基板上に堆積させるステップと、
ｂ）所望の孔のパターンに対するネガパターンを有する第１のパターン付きフォトリソグラフィ・マスクを前記解放可能なシード層上に施すステップと、
ｃ）前記第１のマスクによって画定される、前記解放可能なシード層の露出部分上に第１の材料を電気めっきして、前記第１の材料を貫く複数の孔を有するほぼ平坦な構造を形成するステップと、
ｄ）前記複数の孔上に位置する第１の空洞に対するネガパターンを有する第２のフォトリソグラフィ・マスクを前記第１の材料上に施すステップと、
ｅ）前記第１の材料の露出部分上に、前記第２のマスクによって画定される第２の材料を電気めっきするステップと、
ｆ）両マスクを除去するステップと、
ｇ）前記解放可能なシード層をエッチングして、前記第１の材料および前記第２の材料を解放するステップと
を含むプロセスによって生産される液体のエアロゾル化に用いるのに適合された、有孔プレート。
【請求項１８】
前記第１の材料の前記複数の孔の各々が、約１μｍから約５μｍの間の直径を有する、請求項１７に記載の有孔プレート。
【請求項１９】
前記複数の孔の近くの前記第１の材料の厚さが、約５μｍから約１０μｍの間である、請求項１７に記載の有孔プレート。
【請求項２０】
前記第１の材料および前記第２の材料が、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｐｄ、Ｐｔ、およびその合金の少なくとも１つを含む、請求項１７に記載の有孔プレート。
【請求項２１】
前記第１の材料および前記第２の材料が、エアロゾル化した液体に対する耐腐食性を有する電気めっき可能な材料を含む、請求項１７に記載の有孔プレート。
【請求項２２】
前記プロセスが、
ｈ）第２の空洞が、前記第１の空洞上に位置し、前記第２の空洞の内径が、前記第１の空洞の内径よりも大きい、前記第２の空洞に対するネガパターンを有する第３のフォトリソグラフィ・マスクを前記第２の材料上に施すステップと、
ｉ）前記第３のマスク上で前記第２の材料の露出部分に第３の材料を電気めっきするステップと、
ｊ）３つのマスク全部を除去するステップと
をさらに含む、請求項１７に記載の有孔プレート。
【請求項２３】
前記第１の材料、前記第２の材料、および前記第３の材料が、エアロゾル化した液体に対する耐腐食性を有する電気めっき可能な材料を含む、請求項２２に記載の有孔プレート。
【請求項２４】
液体をエアロゾル化するのに用いるための有孔プレートであって、
複数の第１の孔を有し、フォトリソグラフィ・プロセスによって形成される特徴を有する第１の材料であって、前記複数の第１の孔が、ほぼ円筒形形状を画定する第１の材料と、
前記第１の材料上にあり、前記第１の材料中の複数の第２の孔上に第１の空洞を有する第２の材料であって、前記第２の材料が、フォトリソグラフィ・プロセスによって形成される特徴を有し、前記複数の第２の孔が、ほぼ円筒形形状を画定する、第２の材料と
を備え、
前記第１の材料および前記第２の材料が、有孔プレートを形成する、有孔プレート。
【請求項２５】
前記複数の第１の孔および前記複数の第２の孔が、前記有孔プレートにジグラット形状を描く、請求項２４に記載の有孔プレート。
【請求項２６】
前記複数の第１の孔および前記複数の第２の孔の各々が、前記有孔プレートにほぼ直円柱の部分を描く、請求項２５に記載の有孔プレート。
【請求項２７】
複数の前記第１の孔が、前記複数の第２の孔の各々によって外接される範囲内で前記第１の材料に形成される、請求項２４に記載の有孔プレート。
【請求項２８】
前記複数の第１の孔および前記複数の第２の孔の各々が、前記有孔プレートにほぼ直円柱の部分を描く、請求項２７に記載の有孔プレート。
【請求項２９】
振動エネルギーを前記有孔プレートに与えるための振動要素をさらに備え、それによって約１μｍから約６μｍの間の液滴が放出される、請求項２４に記載の有孔プレート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本発明は、液体噴霧器に関し、より詳細には、経肺薬剤送達に適した制御された液体の液滴サイズを有する液剤のエアロゾル送達が可能なそのような液体噴霧器のための有孔プレートに関する。本発明は、そのようなエアロゾルの生成に用いられる有孔プレートの形成および使用にさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]薬物送達、特に患者の肺系統への薬物送達の応用では、液体噴霧器は、エアロゾルの霧状ミストを患者に送達できるという点で有利である。そのような噴霧器装置の目標は、吐出される液滴の一貫性のある液滴サイズおよび／または流量および／または速度を確実にして、深い肺などの肺系統の標的部分への送達を最大化することである。
【０００３】
[0003]一部の液体噴霧器は、有孔プレート（ＡＰ：ａｐｅｒｔｕｒｅ  ｐｌａｔｅ）、メッシュプレート、または振動プレートなどの多孔プレートを使用し、エアロゾルの微細なミストを送達するために、これらのプレートを通じて液体が押し出される。特に、振動メッシュ式液体噴霧器は、振動メッシュ式液体噴霧器が、肺送達に適した液滴サイズおよび液滴サイズの範囲を含む微細なエアロゾルミストを送達することができ、それは比較的高い効率および信頼性で行うことができるという点において、ジェット噴霧器または超音波噴霧器などの他のタイプのエアロゾル化デバイスよりも有利である。そのような振動メッシュ噴霧器は小さいものであってもよく、大きいおよび／または外部の電源を必要とせず、患者の肺系統に外部からのガスを導入しないことが有利である。
【０００４】
[0004]液状薬の肺送達向けに製造された有孔プレートは、しばしば、サイズが約１〜６μｍである液滴（時には粒子とも呼ばれる）を生成するように大きさが決定される孔を有するようになされている。好都合には、有孔プレートは、約４〜３０μＬである液体の体積が約１秒未満の時間内に生成されるように、少なくとも約１，０００個の孔を備えてもよい。このようにして、十分な容量をエアロゾル化することができる。約１〜６μｍの有孔プレートの孔のサイズが有用であるが、これは、この粒子サイズの範囲が、肺系統の中へのエアロゾル液滴の堆積プロファイルを可能にするからである。より詳細には、約１〜４μｍのサイズの範囲が、有用であるが、これは、この粒子サイズの範囲が、より高い有効量の送達、および付随的な治療上の利益を伴って（時には肺野と呼ばれる気管支および細気管支を含む）深い肺の中へのエアロゾル液滴の堆積プロファイルを可能にするからである。約６μｍより大きい粒子のサイズの範囲は、肺の肺野の中への液体の適切な拡散を減少させ得る。したがって、適切な孔のサイズの範囲の提供、および孔のサイズ分布の制御、それによって液体の液滴のサイズ分布の制御が、当業界での関心事である。適切な孔のサイズを有する有孔プレートを一貫性を持って確実に製造するためのコスト効率のよい製造プロセスの開発が、有孔プレートを生産するために典型的に使用される電鋳技術にとっての課題になっている。
【０００５】
[0005]電鋳は、インクジェットプリンタ産業においてこれが幅広く使用されてきたようによく確立しためっき技術である。典型的には、そのようなデバイスは、（いくつのかの例では、約１０μｍ以上の）大きい幾何学的形状の孔を有する。典型的な電鋳プロセスでは、金属成形プロセスが、マンドレルと呼ばれるベースフォーム上への電着物を通じて薄い部分を形成するために使用される。基本的な電鋳プロセスでは、電解槽が、金属化（すなわち、金属の薄層が堆積される）ガラスまたはステンレス鋼などの電気めっき可能な金属をパターン付き伝導面へ堆積させるのに使用される。めっきした材料が、所望の厚さまで構築されると、電鋳部分は、マスター基板から剥離される。このプロセスは、マスターの十分な再現性をもたらし、したがって良好な反復性、および（約１０μｍを超える）より大きい幾何学的形状の孔のためのプロセス制御を伴って生産することを可能にする。マンドレルは、通常、ステンレス鋼などの導電性材料で作製される。電鋳されている対象は、最終製品の永久部分であってもよく、または一時的なものであって、金属製型枠、すなわち「電鋳」だけを残して後で除去されてもよい。
【０００６】
[0006]しかし、電鋳プロセスは、多くの点で弱点がある。電鋳は、欠点の影響をとても受けやすく、マンドレル表面（例えば、支持基板の表面）における欠陥は、結果として得られる有孔プレートの品質に悪い影響を与える。結果として、高い製造歩留まりおよびプロセスの一貫性は、達成しにくいままである。典型的な有孔プレートの製造歩留まりは約３０％であり、プロセスのばらつきのために、１００％の下流組立ラインの検査が必要とされ得る。
【０００７】
[0007]従来技術による電鋳有孔プレートの断面図、および典型的なプロセスの流れが、図１Ａおよび図１Ｂにそれぞれ示される。従来、図１Ａに示されるように、有孔プレート１０２は、特定の直径および間隔を有するドーム形パターン１０４のアレイ上のめっき材料の３次元成長によって形成される。ドームパターン１０４は、リソグラフィによってパターン形成され、次いでステンレス鋼のマンドレル上で熱処理される。ドーム形構造１０４は、後続のめっきのための絶縁層として働くに過ぎず、孔の幾何学的形状の正確で精密な制御を妨げる。ドーム形構造１０４の直径および高さは、このプロセスによって生産される有孔プレート１０２のおよその孔１０６のサイズおよび形状を決定する。孔１０６のサイズはめっき時間によって決定されるので、ドーム形構造１０４の間の間隔またはピッチは、最終的な有孔プレート１０２の厚さを決定する時のファクタであり、すなわち、より長いめっき時間によってより小さい孔１０６のサイズになる。結果として、従来の電鋳有孔プレート１０２についての有孔プレートの穴の密度は、任意の所与のプレートの厚さについて固定される。流量は、有孔プレートの孔（または穴）の密度に比例するので、電鋳に関する穴の密度の制限は、より大きい流量の送達のために有孔プレートの直径を増大させることを必要とする。「孔の密度」によって、有孔プレートの単位正方形あたりの孔の個数、例えばｍｍ２あたりの孔の個数などが意味される。これは、製造コストおよび製造歩留まりにかなり負の影響があり、例えば、コストがより高くなる可能性があると共に、歩留まりがより低くなる可能性がある。また、特に医学的応用では、デバイス全体が、配置と空間の両方の要求のためにできるだけ小さくなると共に、電力消費を最小にするように、有孔プレートの直径を最小にすることがしばしば好ましい。
【０００８】
[0008]従来技術の電鋳プロセスに関する別の制限因子は、孔のサイズの制御である。図２Ａ〜図２Ｄに示されるように、より小さい孔２０２を実現するために、有孔プレートの穴の閉塞の危険が、（先細りの孔の範囲の近くの拡散制限因子により）大きく増加する。３次元成長は、直線水平成長γＨと直線垂直成長γＬの両方を有する。大きい孔２０２のサイズ（典型的には約１０μｍを超える）では、孔２０２のサイズが比較的よく制御されることを可能にする水平成長γＨと垂直成長γＬの間のほぼ直線関係がある。しかし、孔２０２のサイズがより小さい寸法に達すると、この直線性は、もはや保持できず、孔２０２のサイズの制御が困難になる。典型的には、この非直線性は、約１０μｍ以下の、例えば、９μｍ、または８μｍ、または７μｍ、または６μｍより小さい孔のサイズで始まる。図２Ａ〜図２Ｄに見られるように、各図において時間（ｔ）の値によって示されるように、成長時間が長くなるにつれて、層２０４はより厚くなり、対応する孔２０２はより小さくなる。厚さ２０４および孔２０２のサイズは、３次元成長中、相互に関係付けられので、最終的な所望の孔２０２のサイズが実現されることになる場合、めっきプロセス中、めっきの状態は、監視および修正されなければならず、これはいつもうまくいくわけではない。場合によっては、図２Ｄに示されるように、層を成長させ過ぎ、これによって孔２０２が閉じることにより、有孔プレートの成長が失敗する可能性がある。めっき厚２０４は、この加工技術の固有の制限によりめっき層にわたって、場合によっては１０％を超えて、変動する可能性があることが当技術分野でよく知られている。この場合も、これにより、最終的な有孔プレートの厚さ２０４と孔２０２のサイズの両方を制御することが非常に困難になる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
[0009]１つまたは複数の実施形態によれば、有孔プレートを製造する方法は、解放可能なシード層を基板上に堆積させるステップと、所望の孔のパターンに対するネガパターンを有する第１のパターン付きフォトリソグラフィ・マスクを解放可能なシード層上に施すステップと、第１のマスクによって画定される、解放可能なシード層の露出部分上に第１の材料を電気めっきするステップと、第１の空洞に対するネガパターンを有する第２のフォトリソグラフィ・マスクを第１の材料上に施すステップと、第２のマスクによって画定される、第１の材料の露出部分上に第２の材料を電気めっきするステップと、両マスクを除去するステップと、解放可能なシード層をエッチングして第１の材料および第２の材料を解放するステップとを含む。第１の材料および第２の材料は、液体をエアロゾル化するのに用いるための有孔プレートを形成する。
【００１０】
[0010]別の実施形態によれば、液体をエアロゾル化するのに用いるための有孔プレートは、複数の孔を有し、フォトリソグラフィ・プロセスによって形成される特徴を有する第１の材料と、第１の材料中の複数の孔の上に第１の空洞を有する、第１の材料上の第２の材料とを備え、第２の材料が、フォトリソグラフィ・プロセスによって形成される特徴を有する。第１の材料および第２の材料が、有孔プレートを形成する。
【００１１】
[0011]さらに別の実施形態では、液体のエアロゾル化に用いるのに適合された有孔プレートは、ａ）解放可能なシード層を基板上に堆積させるステップと、ｂ）所望の孔のパターンに対するネガパターンを有する第１のパターン付きフォトリソグラフィ・マスクを解放可能なシード層上に施すステップと、ｃ）第１のマスクによって画定される、解放可能なシード層の露出部分上に第１の材料を電気めっきして、第１の材料を貫く複数の孔を有するほぼ平坦な構造を形成するステップと、ｄ）複数の孔上に位置する第１の空洞に対するネガパターンを有する第２のフォトリソグラフィ・マスクを第１の材料上に施すステップと、ｅ）第１の材料の露出部分上に、第２のマスクによって画定される第２の材料を電気めっきするステップと、ｆ）両マスクを除去するステップと、ｇ）解放可能なシード層をエッチングして、第１の材料および第２の材料を解放するステップとを含むプロセスによって生産される。
【００１２】
[0012]本発明の他の態様および実施形態は、添付図面と併せて参照すると、本発明の原理を例によって示す以下の詳細な説明から明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】[0013]図１Ａは、従来技術による有孔プレートのプロファイルの概略を示す図である。[0014]図１Ｂは、従来技術による有孔プレートを生産する方法の流れ図である。
【図２】[0015]図２Ａは、従来技術による有孔プレートの成長の様々な段階中のプロファイルの概略を示す図である。図２Ｂは、従来技術による有孔プレートの成長の様々な段階中のプロファイルの概略を示す図である。図２Ｃは、従来技術による有孔プレートの成長の様々な段階中のプロファイルの概略を示す図である。図２Ｄは、従来技術による有孔プレートの成長の様々な段階中のプロファイルの概略を示す図である。
【図３】[0016]図３Ａは、一実施形態による有孔プレートの断面図である。図３Ｂは、一実施形態による有孔プレートの上面図である。
【図４】[0017]図４Ａは、一実施形態による有孔プレートの断面図である。図４Ｂは、一実施形態による有孔プレートの上面図である。
【図５】[0018]図５Ａは、一実施形態による有孔プレートを上から見下ろす図の走査型電子顕微鏡の画像である。[0019]図５Ｂは、一実施形態による有孔プレートを上から見下ろす図の走査型電子顕微鏡の画像である。
【図６】[0020]一実施形態による有孔プレートを生産する方法の流れ図である。
【図７Ａ】[0021]一実施形態による有孔プレートの形成のある段階を示す図である。
【図７Ｂ】一実施形態による有孔プレートの形成のある段階を示す図である。
【図７Ｃ】一実施形態による有孔プレートの形成のある段階を示す図である。
【図７Ｄ】一実施形態による有孔プレートの形成のある段階を示す図である。
【図７Ｅ】一実施形態による有孔プレートの形成のある段階を示す図である。
【図７Ｆ】一実施形態による有孔プレートの形成のある段階を示す図である。
【図７Ｇ】一実施形態による有孔プレートの形成のある段階を示す図である。
【図７Ｈ】一実施形態による有孔プレートの形成のある段階を示す図である。
【図７Ｉ】一実施形態による有孔プレートの形成のある段階を示す図である。
【図７Ｊ】一実施形態による有孔プレートの形成のある段階を示す図である。
【図７Ｋ】一実施形態による有孔プレートの形成のある段階を示す図である。
【図７Ｌ】一実施形態による有孔プレートの形成のある段階を示す図である。
【図８】[0022]図８Ａは、一実施形態による有孔プレートを含む噴霧器の概略断面図である。[0023]図８Ｂは、一実施形態による図８Ａに示される噴霧器の概略切り取り断面詳細図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
[0024]以下の説明は、本発明の一般的な原理を説明するためになされるものであり、本明細書中にクレームした本発明の概念を限定することを意味しない。さらに、本明細書に記載の特定の特徴は、様々な可能な組み合わせおよび置換ごとに他の記載した特徴と組み合わせて使用されてもよい。
【００１５】
[0025]本明細書に特段の定めがない限り、全ての用語は、本明細書からほのめかされる意味、ならびに当業者によって理解される意味、および／または辞書、論文などに定義される意味を含めて、その最も広い可能な解釈が与えられることになる。
【００１６】
[0026]本明細書で用いられる場合、用語「液体」は、単相溶液、多相溶液、乳濁液、またはナノ分散液を指し得る。
[0027]本明細書で用いられる場合、用語「円筒」（および「円筒形の」）は、直円柱の部分を含む幾何学的図形を指すが、文脈から明らかでない限り、他の断面形状が、本明細書中で言及される円筒を含むことができる。また、円筒の半径は、必ずしも円筒形状全体にわたって均一でなければならない必要はなく、いくつかの実施形態では、例えば上部から底部まで変化してある程度の先細りになり得る。
【００１７】
[0028]本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、特段の定めのない限り、複数を含むことにも留意しなければならない。
【００１８】
[0029]一般的な一実施形態によれば、有孔プレートを製造する方法は、解放可能なシード層を基板上に堆積させるステップと、所望の孔のパターンに対するネガパターンを有する第１のパターン付きフォトリソグラフィ・マスクを解放可能なシード層上に施すステップと、第１のマスクによって画定される、解放可能なシード層の露出部分上に第１の材料を電気めっきするステップと、第１の空洞に対するネガパターンを有する第２のフォトリソグラフィ・マスクを第１の材料上に施すステップと、第２のマスクによって画定される、第１の材料の露出部分上に第２の材料を電気めっきするステップと、両マスクを除去するステップと、解放可能なシード層をエッチングして第１の材料および第２の材料を解放するステップとを含む。第１の材料および第２の材料は、液体をエアロゾル化するのに用いるための有孔プレートを形成する。
【００１９】
[0030]別の一般的な実施形態によれば、液体をエアロゾル化するのに用いるための有孔プレートは、複数の孔を有し、フォトリソグラフィ・プロセスによって形成される特徴を有する第１の材料と、第１の材料中の複数の孔の上に第１の空洞を有する、第１の材料上の第２の材料であって、フォトリソグラフィ・プロセスによって形成される特徴を有する第２の材料とを備える。第１の材料および第２の材料は、有孔プレートを形成する。
【００２０】
[0031]さらに別の一般的な実施形態では、液体のエアロゾル化に用いるのに適合された有孔プレートは、ａ）解放可能なシード層を基板上に堆積させるステップと、ｂ）所望の孔のパターンに対するネガパターンを有する第１のパターン付きフォトリソグラフィ・マスクを解放可能なシード層上に施すステップと、ｃ）第１のマスクによって画定される、解放可能なシード層の露出部分上に第１の材料を電気めっきをして、第１の材料を貫く複数の孔を有するほぼ平坦な構造を形成するステップと、ｄ）複数の孔上に位置する第１の空洞に対するネガパターンを有する第２のフォトリソグラフィ・マスクを第１の材料上に施すステップと、ｅ）第１の材料の露出部分上に、第２のマスクによって画定される第２の材料を電気めっきするステップと、ｆ）両マスクを除去するステップと、ｇ）解放可能なシード層をエッチングして、第１の材料および第２の材料を解放するステップとを含むプロセスによって生産される。
【００２１】
[0032]１つまたは複数の実施形態によれば、特定の液滴サイズおよび液滴サイズ分布に適合するように精密に定められた孔のサイズおよび形状で有孔プレートを作製するプロセスが示される。また、本発明の光画成法は、液滴サイズおよび／またはサイズ分布からの流量の切り離しを可能にする。したがって、本発明は、流量ならびに液滴サイズおよび／またはサイズ分布が、互いに独立して対応および制御できる有孔プレートの生産を可能にするものであり、これは、従来技術を超える別の重要な利点である。加えて、本明細書に記載の実施形態は、製造プロセスから費用がかかる大きな労力を要する手動プロセスのステップ（例えば、手動のハーベスティングおよびパンチング）を解放することによって大量生産できる拡張性をもたらす。従来技術の方法は、支持基板（例えば、マンドレル）から最終的なめっきした材料を剥離するための「ハーベスティング」と呼ばれる手動プロセスを使用し、次いで有孔プレートとして使用されるシート材料を所望の直径に打ち抜く。
【００２２】
[0033]１つまたは複数の実施形態によれば、振動メッシュ噴霧器などの液体噴霧器のための有孔プレート、メッシュ、多孔プレート等を製造する方法は、精密な孔のサイズの定義および制御をもたらすフォトリソグラフィ・プロセスを含む。有孔プレートを作製するこのフォトリソグラフィ法は、エアロゾル化した製剤の送達などの幅広い様々な液体送達応用の送達のために、１つまたは複数の実施形態では、所望の仕様に適合するようにパラメトリックに制御された有孔プレートを提供することができる。さらに、光画成プロセスは、プロセスの歩留まりを著しく改善するかなりの潜在性を有し、したがって製造コストを下げるかなりの潜在性をもたらす。
【００２３】
[0034]いくつかの実施形態によれば、半導体プロセス技術を本発明の製造方法に適用して、フォトマスクの設計によって有孔プレートを製造するための完全に自動化可能なプロセスの流れを可能にすることができる。また、ステンレス鋼の基板に限定されるのに代わって、より従来のシリコンウェハが、リリース層およびウェットエッチングリリースプロセスなどのリリース層を除去するためのエッチングプロセスを利用するちょうどよいリリースプロセスと共に、使用することができる。
【００２４】
[0035]次に図３Ａ〜図３Ｂを参照すると、一実施形態によるフォトリソグラフィ・プロセスによって形成される有孔プレート３００の断面図および上面図が示される。図３Ａに見られるように、有孔プレート３００は、複数の孔３０２と、空洞３０４と、側壁３０６とを含む。好ましい実施形態によれば、有孔プレート３００は、液体をエアロゾル化するために用いられる。有孔プレート３００は、そこに、すなわち第１の材料３０８に複数の孔３０２を有する第１の材料３０８を備える。第１の材料３０８は、孔３０２の高さと同じ厚さΦ３を有する層である。第１の材料３０８は、滑面、よく制御された直径（Φ１、Φ４）およびピッチ（Φ５）、一様な寸法等などのフォトリソグラフィ・プロセスによる形成に起因する１つまたは複数の特徴を有する。有孔プレート３００は、（第１の材料３０８と同じ材料または異なる材料を含み得る）第２の材料３１０も含み、この第２の材料３１０は、第１の材料３０８上に直接的または間接的に配置されており、第１の材料３０８が孔３０２を形成でき、第２の材料３１０が空洞３０４を画定すると共に側壁３０６を形成できるようになっている。第２の材料３１０によって画定される空洞３０４は、第１の材料３０８中の複数の孔３０２上に位置する。第２の材料３１０は、空洞３０４の深さと同じ厚さ、例えばΦ２−Φ３を有する層である。第２の材料３１０は、前述の通りフォトリソグラフィ・プロセスによって形成されことに起因する１つまたは複数の特徴も有する。
【００２５】
[0036]一手法では、第１の材料３０８の複数の孔３０２の各々は、約１μｍから約５μｍの間の直径Φ４を有することができる。別の手法では、複数の孔３０２の近くの第１の材料３０８の厚さΦ３は、約５μｍから約１０μｍの間であり得る。
【００２６】
[0037]図３Ａに示されるように、一実施形態では、側壁３０６の高さΦ２は、約４０μｍから約８０μｍの間とすることができ、例えば、約６０μｍ、６５μｍ等である。別の実施形態では、空洞３０４の幅Φ１は、約５０μｍから８０μｍの間とすることができ、例えば、約６０μｍ、６５μｍ等である。好ましい実施形態では、側壁３０６の高さΦ２は、空洞３０４の幅Φ１に対応し得る。１つまたは複数の実施形態では、孔３０２の１つまたは複数のピッチΦ５（孔と孔の間で測定した距離）は、約２μｍから２０μｍの間、もしくは約４μｍから１０μｍの間、または中間の任意の値もしくは範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ピッチの選択は、有孔プレートの流量および／または機械的強度に影響を与えるまたは効果をもたらす。いくつかの実施形態では、ピッチの選択は、振動数などの力学的考察の関数である。
【００２７】
[0038]次に図３Ｂを参照すると、図３Ａ中の線３Ｂから見た、一実施形態による有孔プレート３００の上面図が示される。図３Ｂを再び参照すると、星形の孔のパターンが示されるが、必要に応じて、円形、正方形、三角形、または自由な形態等などの任意の形状または構成が用いられてもよい。本発明のプロセスは、従来技術による有孔プレートに形成され得るものよりもかなり多数の孔３０２を有孔プレート３００に形成すること可能にする。これは、様々な実施形態による本明細書に記載のプロセスによるものであり、それによって、所望の液体送達の結果を実現するために、必要に応じて、孔のパターン、孔の密度、孔の形状、および孔のサイズの定義においてより自由かつ精密であることを可能にする。また、本明細書に記載の実施形態は、孔のサイズが有孔プレートの厚さに依存しないので、より大きい割合の有孔プレートの範囲を利用することができる。言い換えれば、厚さは、有孔プレートの厚さが孔のサイズに相互に関係付けられる従来技術の電鋳によって製造される有孔プレートとは対照的に、孔のサイズから切り離される。したがって、粒子のサイズおよび／または粒子のサイズ分布の制御を維持しつつより大きいスループットの潜在的な利益を有する、有孔プレートの面積の単位あたりより多くの孔３０２が可能である。いくつかの実施形態では、孔の個数３０２は、ｍｍ２あたり約１個の孔から約１０００個の孔であってもよい。霧状の液状薬の肺送達向けの典型的なサイズの有孔プレート（すなわち、２０ｍｍ２）については、孔の個数は、約５０から約２５，０００、または約３００から約１０，０００、または任意の数の範囲またはそれらの間の値の範囲であってもよい。図３Ｂは、１０，０００以上の孔が形成され得る個性を示す。約２０ｍｍ２の有孔プレートを有する噴霧器装置の一実施形態では、孔は、５００個から５，０００個、例えば１，０００個から３，０００個、またはそれらの間の任意の範囲もしくは値に達し得る。有孔プレートに形成できる孔の個数の実際的な下限はないが（例えば、１が最小である）、本発明のプロセスは、ｍｍ２あたり５００または１，０００以上などの非常に増加した個数を可能にする。
【００２８】
[0039]１つまたは複数の実施形態では、（放出口とも呼ばれる）孔の出口開口は、約０．５μｍから約１０μｍの範囲の直径を有することができ、いくつかの実施形態では、孔の出口開口は、直径が約１μｍから約６μｍ、約１μｍから約４μｍ、約１μｍから約３μｍ等、またはそれらの間の任意の範囲もしくは値の範囲にわたり得る。孔のサイズの分布は、任意の所望の最小サイズから任意の所望の最大サイズの範囲とすることができ、様々な実施形態によれば、孔のサイズ同士の間の標準偏差は必要とされない。一実施形態では、上記のプロセスは、有利なことに、従来技術のプロセスよりも孔のサイズに対してより良く制御することが可能であり、したがって有孔プレートは、０．５μｍ、０．４μｍ、０．３μｍ、０．２μｍ、０．１μｍ等などの孔のとても小さい出口開口吐ともに確実および反復可能に生産することができる。加えて、本明細書に示される実施形態によれば、プロセスは、所望の孔のサイズを実現する際により良い制御精度、したがってよりきっちりした制御範囲、すなわち、より鋭い分布曲線を可能にする。しかし、本明細書に示される実施形態は、孔が、同じ有孔プレート中に３μｍの孔のセットおよび１μｍの孔のセットなどの互いに異なるサイズを有するように意図的に形成されてもよい有孔プレートももたらすことに留意されたい。
【００２９】
[0040]本発明の実施形態によれば、孔３０２の直径Φ４、側壁３０６の高さΦ２、複数の孔３０２の近くの第１の材料３０８の厚さΦ３、空洞３０４の幅Φ１、および／またはピッチΦ５は、孔３０２を通じて液体をエアロゾル化するときに所望の流量、液滴サイズ、および液滴サイズ分布を与えるなど、独立して制御することができる。
【００３０】
[0041]いくつかの実施形態によれば、第１の材料３０８および／または第２の材料３１０は、他の適切な材料の中で、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｐｄ、Ｐｔ、その合金、およびその混合物の少なくとも１つなどの任意の適切な材料を含んでもよい。適切な材料は、任意の電気めっき可能な材料であってもよく、いくつかのさらなる実施形態では、選ばれた材料は、有孔プレート３００を用いてエアロゾル化される液体の化学的特性への耐性を有し得る。
【００３１】
[0042]次に図４Ａ〜図４Ｂを参照すると、一実施形態によるフォトリソグラフィ・プロセスによって形成される有孔プレート４００の断面図および上面図が示される。図４Ａに見られるように、有孔プレート４００は、複数の孔４０２と、第１の空洞４０４と、第２の空洞４０８と、側壁４０６とを含む。好ましい実施形態によれば、有孔プレート４００は、液体をエアロゾル化するために用いることができる。
【００３２】
[0043]有孔プレート４００は、そこに、すなわち第１の材料に複数の孔４０２を有する第１の材料を含む。第１の材料４１０は、孔４０２の高さと同じ厚さΦｃを有する層である。第１の材料４１０は、前述の通り、滑面、一様な成長等などのフォトリソグラフィ・プロセスによって形成されている特徴を有する。有孔プレート４００は、（第１の材料４１０と同じ材料または異なる材料であり得る）第２の材料４１２も含み、この第２の材料４１２は、第１の材料４１０上に直接的または間接的に配置され、第２の材料４１２は、第１の材料４１０中の複数の孔４０２上に第１の空洞４０４を有する。第２の材料４１２は、第１の空洞４０４の深さΦｅと同じ厚さを有する層である。第２の材料４１２も、前述の通りフォトリソグラフィ・プロセスによって形成されている特徴を有し、これによって滑面、よく制御された直径（Φ３、Φｄ、Φｆ）およびピッチ（Φｇ）、一様な寸法等といった１つまたは複数の有益な特性になる。
【００３３】
[0044]有孔プレート４００は、第２の空洞４０８を有する第３の材料４１４も含み、第３の材料４１４は、第２の材料４１２上に配置され、空洞４０４および空洞４０８が互いに上に配置されるようになっている。第３の材料４１４は、第２の空洞４０８の深さと同じである厚さを有する層であり、例えば、Φｂ−（Φｃ＋Φｅ）である。第３の材料４１４は、前述の通りフォトリソグラフィ・プロセスによって形成される特徴を有し、第２の空洞４０８は、第１の空洞４０４上にあり、第２の空洞４０８の内径Φａは、第１の空洞４０４の内径Φｆよりも大きい。
【００３４】
[0045]一手法では、第１の材料４１０の複数の孔４０２の各々は、約１μｍから約５μｍの間の直径Φｄを有してもよい。別の手法では、複数の孔４０２の近くの第１の材料４１０の厚さΦｃは、約５μｍから約１０μｍの間、例えば約６μｍであってもよい。
【００３５】
[0046]図４Ａに示されるように、一実施形態では、側壁４０６の高さΦｂは、約４０μｍから約８０μｍの間、例えば約６０μｍ、６５μｍ等であり得る。別の実施形態では、第１の空洞４０４の幅Φｆは、約２０μｍから３０μｍの間、例えば約２５μｍであってもよい。別の実施形態では、第１の空洞４０４の深さΦｅは、約２０μｍから３０μｍの間、例えば約２５μｍであってもよい。好ましい実施形態では、側壁４０６の高さΦｂは、第１の空洞４０４および／または第２の空洞の幅Φｆに対応し得る。
【００３６】
[0047]次に図４Ｂを参照すると、図４Ａ中の線４Ｂから見た、一実施形態による有孔プレート４００の上面図が示される。図４Ｂを再び参照すると、３つの孔４０２を有する孔のパターンが示されるが、必要に応じて、任意の形状および任意の個数の孔４０２が、生産されてもよい。好ましい実施形態によれば、孔４０２の直径Φｄ、側壁４０６の高さΦｂ、複数の孔４０２の近くの第１の材料４１０の厚さΦｃ、第２の空洞４０８の幅Φａ、第１の空洞４０４の幅Φｆ、およびピッチΦｇは、孔４０２を通じて液体をエアロゾル化するときに所望の流量および液滴サイズを与えるように互いに独立してそれぞれ制御することができる。
【００３７】
[0048]いくつかの実施形態によれば、第１の材料４１０、第２の材料４１２、および／または第３の材料４１４は、任意の適切な材料を含むことができる。いくつかの実施形態では、材料は、白金族金属から適切に選択することができる。いくつかの実施形態では、材料は、他の適切な材料の中で、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｐｄ、Ｐｔ、その合金、およびその混合物の少なくとも１つを含む。有孔プレート４００は、高強度および／または耐腐食性の材料で構成することができる。一例として、プレート本体（例えば、第１の材料４１０、第２の材料４１２、および／または第３の材料４１４）は、ラジウムまたはパラジウムニッケル合金から構成されてもよい。パラジウムまたはパラジウムニッケル合金は、多くの腐食性材料、特に、医学的応用に使用され得る、例えば硫酸アルブテロールまたはイプラトロピウム溶液などの吸入療法により呼吸器系疾患を治療するための溶液に対して耐腐食性である。いくつかの実施形態では、第１の材料、第２の材料および／または第３の材料の少なくとも１つは、低い弾性率を有し、所与の振動振幅に対して低いストレスと成り得る。プレート本体を構成するのに使用できる他の材料には、ステンレス鋼、ステンレス鋼合金、金、金合金などが含まれる。適切な材料は、任意の電気めっき可能な材料であってもよく、いくつかのさらなる実施形態では、選ばれた材料は、有孔プレート４００と共に使用されるエアロゾル化した液体に不活性であり得、および／またはこのエアロゾル化した液体への耐化学性を有し得る。
【００３８】
[0049]任意の一実施形態における有孔プレートの孔は、サイズが約０．５μｍから約６μｍである液滴を生産するために、約０．５μｍから約６μｍの範囲内のどこかに、直径を有する出口開口を有してもよい。他の実施形態では、ほぼ対応するサイズの液滴を生成するために、孔の出口開口（放出口とも呼ばれる）は、約１μｍから約４μｍ、約１μｍから約３μｍなど、またはそれらの間の任意の範囲もしくは値の直径を有することができる。一般に、液滴サイズは、放出口のサイズにおよそ等しいが、出て行く液滴は、エアロゾル化される液体の表面張力および／またはレオロジー特性などの特性に応じて、わずかに大きくまたはわずかに小さく形成してもよく、その形態になってもよい。本明細書では、出口開口は、液滴が現れる開口を意味するように使用され、出口開口は、液体供給に対して下流または遠位と考えられることもあり得る。これは、液体供給開口とも呼ばれる入口開口と対比され、液体供給開口は、エアロゾル化される液体の供給に接触し、またはそこの近位にある開口である。したがって、液体供給開口は、出口開口よりも直径および／または面積が大きい。いくつかの実施形態では、液体供給開口は、それらの間の任意の範囲もしくは値を含めて直径が約２０μｍから約２００μｍのサイズの範囲であってもよい。
【００３９】
[0050]１つまたは複数の実施形態では、（例えば、図３Ｂおよび／または図４Ｂに示されるように）孔は、（入口開口から出口開口へ見られるように）有孔プレート内に一連の同心のステップダウンした円筒形を描くように形成され得る。いくつかの実施形態では、図３Ｂに示されるように、孔は、有孔プレート内で２つの同心の円筒を描くように形成されてもよい。そのような実施形態では、液体の入口開口は、直径が約２０μｍから約１００μｍとすることができ、出口開口は、直径が約０．５μｍから約６μｍとすることができる。いくつかの実施形態では、出口開口の直径は、入口開口の直径が約１％から約１０％であってもよい。より詳細には、１つまたは複数の実施形態では、入口開口は、約５０μｍから約８０μｍの直径を含むことができ、出口開口は、約１μｍから約４μｍの直径を含むことができる。
【００４０】
[0051]１つまたは複数の実施形態では、孔は、図４Ｂに示されるように、３つの同心の円筒形として有孔プレートに形成することができる。１つまたは複数の実施形態によれば、３つ以上の同心の円筒形が、（１つまたは複数の）孔を描くために有孔プレート内で形をなすように使用され得る。そのような実施形態では、孔は、円筒形の入口開口、１つまたは複数の中間円筒形開口、および有孔プレートに形成される１つまたは複数の円筒形の出口開口を含む。これらの開口は、入口については約５０μｍから約２００μｍ、中間開口については約１０μｍから約４０μｍ、および出口開口については約１μｍから約５μｍをどこかに含む直径を有してもよい。開口に関する同心の円筒形の配置が、必ずしも開口が同軸であることを必要としないことに留意されたい。いくつかの実施形態では、例えば、図３に示されるように、複数（２つ以上）の出口開口が、より大きい入口開口の直径内に形成されてもよい。したがって、典型的には、複数の孔３０２（出口開口）は、孔３０４（入口開口）によって外接されて囲まれる範囲内に形成される。これらの出口開口は、様々なパターン、構成、およびより大きい開口の軸に対しての位置に形成され得る。ほぼストレートサイド型（ｓｔｒａｉｇｈｔ−ｓｉｄｅｄ）の孔が得られるが、孔の側壁のいくらかの角度が、リソグラフィプロセスにおいて光減衰により生じ得る。孔のサイズが減少するにつれて、この角度は、より目立つ傾向がある。一般に、所与の孔の側壁の角度は、液滴の放出性能に悪影響を与えず、いくつかの実施形態では、有益であり得る。
【００４１】
[0052]いくつかの本明細書に記載の実施形態では、孔は、逆さのジグラット形状を有孔プレートに概して描く。特に、図４によって記載される実施形態を参照するとき、ジグラット形状は注目に値する。ジグラット形状は、有孔プレートに機械的強度を与えるために使用することができ、有孔プレートが、振動メッシュ式噴霧器に使用でき、振動により有孔プレートに及ぼされる力に耐えることができるようになっている。有孔プレートの形状（例えば、ジグラット形状）は、結果として得られる液滴の特定のサイズまたはサイズ分布を与えるために必ずしも使用される必要はない。
【００４２】
[0053]好都合には、様々な実施形態による本明細書に記載の有孔プレートは、（平坦またはほぼ平坦などの他の構成が適切であるが）前もって参照により組み込まれる米国特許第５，７５８，６３７号に概して記載されるように、ドームの形状に形成することができる。典型的には、有孔プレートは、液体をエアロゾル化するときに約４５ｋＨｚから約２００ｋＨｚの範囲の周波数で振動させられる。さらに、液体をエアロゾル化するときに、液体は、表面張力の力によって液体が後面に付着する有孔プレートの後面に接触して配置され得る。前もって参照により組み込まれる米国特許第５，１６４，７４０号、米国特許第５，５８６，５５０号、および米国特許第５，７５８，６３７号に概して記載されたように、孔プレートが振動すると、液体の液滴が、前面から放出される。
【００４３】
[0054]次に図６を参照すると、一実施形態による有孔プレートを製造する方法６００が示される。様々な実施形態による方法６００は、任意の所望の環境で実施することができ、図６中に示される動作よりも多いまたは少ない動作を含んでもよい。
【００４４】
[0055]動作６０２では、解放可能なシード層が、基板上に堆積される。好ましくは、解放可能なシード層は、金属、例えば導電性金属などのエッチング可能な材料を含んでもよい。いくつかの実施形態では、材料は、Ａｌ、Ｃｕ、Ｓｉ、Ｎｉ、Ａｕ、Ａｇ、鋼鉄、Ｚｎ、Ｐｄ、Ｐｔ等、黄銅、ステンレス鋼等などその合金、前述の混合物などの１つまたは複数である。いくつかの実施形態では、解放可能なシード層は、Ａｕ、Ｔｉ、Ｃｕ、Ａｇ等、およびその合金のような導電性金属などのエッチング可能な導電性材料を含んでもよい。もちろん、任意の他の材料が、本説明を読むと当業者が理解するような解放可能なシード層に使用されてもよい。
【００４５】
[0056]動作６０４では、第１のパターン付きフォトリソグラフィ・マスクが、解放可能なシード層上に施される。第１のパターン付きフォトリソグラフィ・マスクは、所望の孔のパターンに対するネガパターンを有する。
【００４６】
[0057]孔のサイズは、フォトリソグラフィ・プロセスを通じて作製されるフォトリソグラフィ・マスクのパターン（フォトドット）によって精密に定められ得る。電鋳プロセスを使用する従来技術の方法に比べて、孔は、めっき材料の３次元成長によって形成される。
【００４７】
[0058]一手法では、第１のパターン付きフォトリソグラフィ・マスクは、孔を約０．５μｍから約６μｍの間の直径を有する第１の材料に付与することができる。
[0059]動作６０６では、第１の材料は、解放可能なシード層の露出部分上に電気めっきされ、第１のマスクによって画定される。一手法では、いくつかの実施形態によれば、孔の近くの第１の材料は、約５μｍから約１０μｍの間など、孔の直径から独立している厚さに形成することができる。
【００４８】
[0060]第１のパターン付きフォトリソグラフィ・マスクの高さ、および孔の近くの第１の材料の厚さは、形成が完了した後に有孔プレートの性能を決定する際のファクタである。図５Ａは、本明細書に記載の方法によって生産される有孔プレートから孔の内部側を上から見下ろす図の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）のが画像を示す。見られるように、この孔の縁部が滑らかであり、形状はほぼ均一の形状である。図５Ａに示された孔は、第１のパターン付きフォトリソグラフィ・マスクの高さ未満だった厚さまで第１の材料をめっきすることによって生産され、それによって材料が均一に堆積されることを確実にする。
【００４９】
[0061]次に図５Ｂを参照すると、図５Ｂは、本明細書に記載の方法によって生産される有孔プレートの内部側を上から見下ろす図のＳＥＭ画像であり、この方法のいくつかの利点は、人目をひくことである。この有孔プレートの孔は、図５Ａの孔と同じやり方でもたらされた。図５Ｂに示される有孔プレートは、３つの平坦面を有し、それぞれの最も内側の面が、図４Ａ〜図４Ｂに示される有孔プレートと同様に、次の最も近い最も外側の表面からへこまされる。再び図５Ｂを参照すると、孔が配置およびサイズが精密に制御され、有孔プレートは、ほぼ垂直でほぼ滑らかな壁を有することが理解されよう。電鋳などの従来の製造方法に比べて、この精密な製造能力は、様々な実施形態による本明細書に記載の方法に有利である。
【００５０】
[0062]いくつかの実施形態では、孔の近くの第１の材料の厚さ、およびエアロゾル化した液体の孔を通じての流量が、所望の値または範囲を実現するように制御されるように、孔の直径および孔のピッチは、（依存して、または独立して）選ばれ得る。
【００５１】
[0063]別の実施形態では、孔の近くの第１の材料の厚さは、孔のパターン中の孔の配置密度から独立することができる。
[0064]動作６０８では、第２のフォトリソグラフィ・マスクが、第１の材料上に施される。第２のフォトリソグラフィ・マスクは、第１の空洞に対するネガパターンを有する。
【００５２】
[0065]動作６１０では、第２の材料が、第１の材料の露出部分上に電気めっきされ、第２のマスクによって画定される。
[0066]一手法では、第１の材料および第２の材料は、同じ材料であってもよい。別の手法では、第１の材料および第２の材料は、エアロゾル化した液体に対する耐性を有する電気めっき可能な材料を含んでもよい。
【００５３】
[0067]動作６１２では、両マスクが、当業界で知られた任意の技法によって除去される。一実施形態では、両マスクは、単一のステップで除去される。例えば、両マスクは、同時に除去される。
【００５４】
[0068]動作６１４では、解放可能なシード層が、エッチングされて、めっきした材料を解放する。好ましいエッチングは、リリース層を除去する他の方法の間で、ウェットエッチングプロセスを含む。
【００５５】
[0069]一実施形態では、方法６００は、以下に説明するものなどのより多くの動作を含むことができる。
[0070]ある適宜の動作では、第３のフォトリソグラフィ・マスクが、第２の材料上に施されてもよく、第３のフォトリソグラフィ・マスクが、第２の空洞に対するネガパターンを有する。この第３のフォトリソグラフィ・マスクは、第１のマスクおよび第２のマスクが除去される前に施されてもよい。次いで、第３の材料は、第２の材料の露出部分Ｍ上に電気めっきされてもよく、第３のマスクによって画定される。全てのマスクは、電気めっきの完了後に除去することができる。第２の空洞は、第１の空洞上にあってもよく、第２の空洞の内径は、第１の空洞の内径より大きいものであり得る。
【００５６】
[0071]いくつかの実施形態によれば、第１の材料、第２の材料、および／または第３の材料は、任意の適切な材料を含んでもよい。いくつかの実施形態では、材料は、白金族から適切に選択されてもよい。いくつかの実施形態では、材料は、他の適切な材料の中で、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｐｄ、Ｐｔ、およびその合金の少なくとも１つを含む。一実施形態では、第１の材料、第２の材料、および／または、第３の材料は、高強度および耐腐食性の材料を含んでもよい。一例として、第１の材料、第２の材料、および／または第３の材料は、パラジウムニッケル合金を含むことができる。そのような合金は、多くの腐食性材料、特に、医学的応用に使用され得る、例えば硫酸アルブテロールまたはイプラトロピウム溶液などの吸入療法により呼吸器系疾患を治療するための溶液に対して耐性がある。さらに、パラジウムニッケル合金は、低い弾性率を有し、したがって所与の振動振幅に対して低いストレスを有する。第１の材料、第２の材料、および／または第３の材料に使用できる他の材料には、パラジウム、パラジウムニッケル合金、ステンレス鋼、ステンレス鋼合金、金、金合金などが含まれる。
【００５７】
[0072]特定のサイズの範囲内に液滴を維持しつつ液滴の生産速度を高めるために、孔は、ある形状を有するように構成されてもよい。１つまたは複数の実施形態では、孔は、有孔プレートにジグラット形状を描くように形成することができる。この手法を用いて、有孔プレートは、（入口側から出口開口に向かって見られる）一連の同心のステップダウンした円筒として形成されてもよい。いくつかの実施形態では、有孔プレートは、２つの同心の円筒形として形成されてもよい。そのような実施形態では、液体の入口は、約５０μｍから約１００μｍであってもよく、出口開口は、約０．５μｍから約６μｍであってもよい。より詳細には、一実施形態では、入口開口は、約６０μｍから約８０μｍの直径を含んでもよく、出口開口は、約１μｍから約４μｍの直径を含んでもよい。
【００５８】
[0073]１つまたは複数の実施形態によれば、有孔プレートは、３つ以上の同心の円筒形として形成されてもよい。そのような実施形態では、入口円筒、１つまたは複数の中間円筒、および内部に形成される放出口を有する出口プレートがある。いくつかの実施形態では、内部に形成される放出口の出口開口の直径は、入口開口の直径の約１％から約５０％であり得る。いくつかの実施形態では、次のより小さい開口の直径は、次のより大きい開口の直径の約１０％から約３０％であり得る。例えば、直径は、入口については約５０μｍから約１００μｍ、中間開口については約１０μｍから約３０μｍ、および出口については約１μｍから約５μｍをどこかに含んでもよい。前述のいずれかにおいて、孔は、逆さのジグラット形状を有孔プレートに描く。そのような形状は、頑健な有孔プレートをもたらし、液滴サイズを維持しつつ流量を増加するなどの流量の利益を与えることができる。このようにして、有孔プレートは、吸入薬物送達の応用に関して特定の用途を見出すことができる。孔の壁は、ほぼストレートサイド型として説明することができ、すなわち孔の壁は、直円柱の幾何学的形状の部分を説明することも留意されたい。言い換えれば、孔の壁は、典型的には孔プレートの平面に垂直であり、またはドーム形有孔プレートの接線に垂直である。しかし、いくつかの実施形態では、孔の壁が、ある角度を持っていてもよく、および／または円錐形断面を帯びていることさえあってもよい。
【００５９】
[0074]一手法によれば、有孔プレートは、手動のスタンピングの手続きを必要としない完全に自動プロセスで形成することができる。
[0075]次に図７Ａ〜図７Ｌを参照すると、この方法が、概略的に説明される。
【００６０】
[0076]図７Ａ〜図７Ｂでは、解放可能なシード層７０４が、基板７０２上に堆積される。好ましい実施形態では、基板７０２は、Ｓｉを含んでもよく、解放可能なシード層７０４が、任意のエッチング可能な導電性金属を含んでもよい。
【００６１】
[0077]図７Ｃ〜図７Ｅでは、第１のパターン付きフォトリソグラフィ・マスク７１０は、解放可能なシード層７０４上に施される。第１のパターン付きフォトリソグラフィ・マスク７１０は、所望の孔のパターンに対するネガパターンを有し、スピンコーティングフォトレジスト７０６によって形成することができ、所望のパターンを有するフォトマスク７０８を適用して、フォトレジスト７０６の除去部分を露出させ、当技術分野で知られた現像液の使用などによって、当技術分野で知られている任意の方法によって露出部分を解消し、このようにして第１のマスク７１０を生成する。
【００６２】
[0078]図７Ｆでは、第１の材料７１２は、解放可能なシード層の露出部分７０４上に電気めっきされ、パターンは、第１のマスクによって画定される。
[0079]図７Ｇ〜図７Ｉでは、第２のフォトリソグラフィ・マスク７１４は、第１の材料７１２上に施される。第２のフォトリソグラフィ・マスク７１４は、第１の空洞に対するネガパターンを有する。第２のフォトリソグラフィ・マスク７１４は、スピンコーティングフォトレジスト７１６によって形成することができ、所望のパターンを有するフォトマスク７１８を施し、フォトレジスト７１６の除去部分を露出させ、当技術分野で知られた現像液の使用などによって、当技術分野で知られている任意の方法によって露出部分を解消し、このようにして第２のマスク７１４を生成する。
【００６３】
[0080]図７Ｊでは、第２の材料７２０は、第１の材料の露出部分７１２上に電気めっきされ、パターンが、第２のマスクによって画定される。次いで、第２のマスク７１４および第１のマスク７１０は、当技術分野で知られている任意の技法によって除去され、図７Ｋに示されるような構造になる。次いで、解放可能なシード層７０４は、エッチングされて、第１の材料７１２と第２の材料７１４の両方を取り除き、図７Ｌに示されるような構造になる。好ましいエッチングは、ウェットエッチングプロセスを含む。リリース層を除去するのに適した方法であり得る他のエッチングプロセスは、プラズマエッチング、および光化学エッチングを含む。
【００６４】
[0081]好ましい実施形態では、第１の材料および第２の材料は、液体をエアロゾル化するのに用いるための有孔プレートを振動メッシュ噴霧器に形成してもよい。これらの実施形態では、孔のサイズおよび孔のパターンの密度が、独立して制御することができるので、光画成法は、液滴サイズから独立して流量の制御を可能にする。
【００６５】
[0082]例えば、液体エアロゾル発生器の流量は、孔の合計数に比例していることが予期される（これにより孔のサイズを組み合わせたとき、孔の総面積になる）。これは、孔のパターンの密度が必要なめっき厚によって制限される従来技術を超える別の重要な利点である。結果として、本明細書に開示した有孔プレートを作製する方法は、幅広い様々な液状製剤の送達のための所望の仕様に適合するようにパラメトリックに制御された有孔プレートを提供することができる。
【００６６】
[0083]一実施形態によれば、本明細書に記載の方法によって生産される有孔プレートは、様々なサイズの孔、様々なドメイン、様々な形状、様々なプロファイル、様々な幾何学的形状等を含むことができる。例えば、有孔プレートは、円形のパターンで配置された複数の孔を含む１つまたは複数のドメインを、楕円形、三角形または四辺形のパターンなどの非円形のパターンで配置された複数の孔を含む１つまたは複数のドメインと共に含むことができる。異なるドメイン中の孔は、約１μｍから約５μｍの間の種々の直径などの異なるまたは同一の範囲を有してよい。
【００６７】
[0084]孔は、有孔プレートの範囲のあたりに一様な分散、一様でない分散をさらに含んでもよく、または異なるドメインにおけるように一様な分散と一様でない分散の両方であってもよい。別の実施形態では、有孔プレートは、第１のドメインを内側部分に有する孔と、第２のドメインを外側部分に有する孔とを含んでもよい。さらに、本明細書に記載のフォトリソグラフィのプロセスは、種々のパターンまたは幾何学的形状で有孔プレート自体の生産を可能にする。したがって、有孔プレートは、例えば、円形、楕円形、正方形、および／または星形であるように容易に形成することができる。いくつかの実施形態では、タブまたは突出部は、有孔プレート上に形成されてもよく、それを用いて噴霧器の製造を助ける。もちろん、本説明を読むと当業者が理解するような、任意の他の孔の配置、孔のサイズ、孔のドメイン、孔のプロファイル等が、本明細書に記載の方法を用いて生産されてもよい。
[0085]２つ以上の層の変位が、良好な位置合わせのゆとりをもたらすので、本明細書に開示した方法は、層同士の間の厳密な位置合わせ公差を必要としない。有孔プレートを作製する電鋳プロセスを超えるさらなる利点は、光画成の孔のサイズが、めっき厚とは関係ないことを含む。したがって、光画成プロセスを用いることによってプロセス制御の改善、および製造歩留まりの改善の可能性の改善を可能にする。めっき厚に対する孔のサイズの依存は、従来の電鋳プロセスについて歩留まりロスの重要な因子であったが、今では、本明細書に記載の技法を用いれ避けることができる。また、最終的な所望の有孔プレートの幾何学的形状を実現するために、多層プロセスが使用されてもよいが、これは、従来の有孔プレートの形成技法を用いて可能ではなかった。
【００６８】
[0086]有孔プレートは、本明細書に記載のプロセスを用いて構築されており、これらの有孔プレートからのエアロゾル試験データは、性能比較のために以下表１に表される。表１は、本明細書中の実施形態による３つの光画成有孔プレート、および従来技術による３つの電鋳有孔プレートの試験結果を示す。
【００６９】
【表１】
2014506172.tif 000003
【００７０】
[0087]表１では、ＴＣＡＧは、チューブコアエアロゾル発生器の試料が試験されたことを示し、ＶＭＤは、有孔プレートから出る液滴のサイズに基づいて決定される体積メジアン径を示し、ＧＳＤは、幾何標準分布を示し、（Ｄ８４／Ｄ５０）の計算であり、スパンは、（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０の計算のスパンを示し、ただしＤは、液滴サイズ分布の（添え字の数字によって示される）パーセンタイルでの液滴サイズであり、これは、マルバーン光散乱装置などの光散乱技法によって測定されたものであった。例えば、光画成ユニットＰ３５については、光散乱法は、Ｄ１０＝１．４１４μｍ、Ｄ５０＝２．６０７μｍ、Ｄ８４＝４．０３８μｍ、Ｄ９０＝４．８４４μｍ、そしてＧＳＤ＝Ｄ８４／Ｄ５０＝１．５４９を測定する。電鋳ユニットＦ００７については、光散乱法は、Ｄ１０＝１．５８５μｍ、Ｄ５０＝４．２４５μｍ、Ｄ８４＝８．０５２μｍ、Ｄ９０＝８．９３５μｍ、そしてＧＳＤ＝Ｄ８４／Ｄ５０＝１．８９７を測定する。
【００７１】
[0088]比較によれば、光画成ユニットの液滴サイズ分布は、同じ値Ｄ５０を考えるときの電鋳のものについての液滴サイズ分布よりも７９％狭く、このことは、エアロゾル化した薬剤の制御された液滴サイズがより良いことと、肺に送達された投与量がより効果的であったことを示す。
【００７２】
[0089]表１から分かり得るように、本明細書に記載の方法によって生産される有孔プレート（Ｐ３５、Ｐ４２、Ｐ４３）は、従来生産された（従来技術の）有孔プレート（Ｆ００７、Ｆ０３８、Ｆ０４４）よりも小さいＧＳＤを有する。より小さい液滴サイズ（１〜２μｍ近く）は、深い肺の送達を対象にするにはとても望ましいと考えられる。より小さいＧＳＤは、有孔プレートによって生成される液滴サイズのより狭い分布に対応し、これは、肺への効果的な標的化送達（ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）にとって望ましい特性である。
【００７３】
[0090]試験を受けて表１にまとめたユニットは、「ハイブリッド」有孔プレートである。ここで、「ハイブリッド」は、孔および有孔プレートの幾何学的形状が、フォトリソグラフィのプロセスによって画定されるが、有孔プレートは、Ｓｉまたはいくつかの他の基板材料の代わりに、ステンレス鋼の基板に作製され、基板から収穫されることを意味する。
【００７４】
[0091]本明細書に記載の方法によって作製される第１のプロトタイプは、期待できる結果を示す。第１のプロトタイプは、平均液滴サイズ３．３μｍで１．２ｍＬ／分の流量まで送達する。比較のために、典型的な電鋳有孔プレートデバイスは、より大きい平均液滴サイズ４．６μｍで０．３ｍＬ／分の流量しか送達しない。光画成有孔プレートは、流量０．４ｍＬ／分でいっそう小さい液滴サイズの約２．７μｍを送達することもできる。これは、従来技術の電鋳プロセスを用いて製造される有孔プレートを超えるかなりの改善である。際立った改善は、ＶＭＤがより小さい液滴サイズの送達、および例えば光画成有孔プレートについてのＧＳＤおよびスパン対電鋳のもので、より狭いサイズ分布を実現することで達成される。孔のサイズ、孔の形状、および／またはサイズ分布の制御のさらなる改善は、ステンレス鋼の基板が高品質Ｓｉ基板に置き換えられる十分な光画成のプロセスで期待される。したがって、より精密に制御された孔のサイズは、表１の結果に示される本発明のフォトリソグラフィのプロセスから実現することができる。
【００７５】
[0092]いくつかの実施形態によれば、有孔プレートは、約４μＬから約３０μＬの液体の体積が、約１０００個の孔を有する有孔プレートを用いて約１秒未満の時間内でエアロゾル化できるように構築され得る。さらに、本発明の有孔プレートによるエアロゾル化に起因する液滴サイズおよび液滴サイズ分布は、多くの実施形態における約４０％または５０％または６０％、７０％または８０％または９０％または９５％または９８％または９９％より大きい（例えば、深い肺に到達する液滴の量である）吸入可能量（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）に成り得る。１つまたは複数の実施形態では、この吸入可能量は、前もって参照により組み込まれる米国特許第５，１６４，７４０号、米国特許第５，５８６，５５０号、および米国特許第５，７５８，６３７号に記載されたもののように、本発明の有孔プレートを圧電駆動型の振動メッシュ式噴霧器と共に用いることによって実現される。このようにして、薬剤は、エアロゾル化され、次いで患者によって効率的に吸い込まれ得る。
【００７６】
[0093]次に図８Ａ〜図８Ｂを参照すると、一実施形態による振動メッシュ式噴霧器が示される。図８Ａに示されるように、有孔プレート８００は、球面、放物面、または任意の他の湾曲であり得るドーム形状にあるような湾曲を有するように構成することができる。もちろん、他の実施形態では、有孔プレート８００は、ほぼ平坦であってもよく、図８Ａ〜図８Ｂに示される構成に限定されない。有孔プレート８００は、その大部分にわたってドーム部分８０８を有するように形成することができ、これは有孔プレート８００の中心と同心であり得、したがってほぼ平坦な周辺リング部分８１２である有孔プレート８００の一部を残す。有孔プレート８００は、第１の面８０４と、第２の面８０６とを有し得る。図８Ｂに示されるように、有孔プレート８００は、内部を貫く複数の孔８１４も有することができる。第１の面８０４は、ドーム部分８０８の凹状側を含むこができ、第２の面８０６は、有孔プレート８００のドーム部分８０８の凸状側を含むことができる。孔８１４は、第１の面８０４にある入口８１０に広い部分、および有孔プレート８００の第２の面８０６にある放出口８１６に狭い部分を有するように先細りであってもよく、または入口８１０から放出口８１６までほぼ真っ直ぐであってもよい。
【００７７】
[0094]典型的には、液体は、有孔プレート８００の（液体供給側とも呼ばれる）第１の面８０４に配置され、そこで液体は、孔８１４の入口８１０に引き込まれることができ、エアロゾル化ミストまたはクラウド８２２として、有孔プレート８００の第２の面８０６にある孔８１４の放出口８１６から放出される。
【００７８】
[0095]有孔プレート８００は、エアロゾルアクチュエータ８０２に取り付けられ、有孔プレート８００は、それらを通じて孔８１０を画定する。これは、有孔プレート８００のドーム部分８０８が、エアロゾルアクチュエータ８０２の孔８１０を通じて突出し、有孔プレート８００の第２の面８０６上のほぼ平坦な周辺リング部分８１２は、エアロゾルアクチュエータ８０２の第１の面８２０に当接するようになされ得る。有孔プレート８００がほぼ平坦である別の実施形態では、孔８１４が配置される有孔プレート８００の部分は、エアロゾルアクチュエータ８０２の孔８１０に配置することができる。振動要素８４０が設けられてもよく、エアロゾルアクチュエータ８０２の第１の面８２０上に取り付けられてもよく、またはあるいは、エアロゾルアクチュエータ８０２の対向する第２の面８３０に取り付けられてもよい。有孔プレート８００は、有孔プレート８００の孔８１４を通じて第１の面８０４から第２の面８０６へ液体を引き出すように振動することができ、そこで液体は、孔８１４から霧状ミストとして放出される。
【００７９】
[0096]いくつかの手法では、有孔プレート８００は、振動要素８４０によって振動されてもよく、振動要素８４０は、好ましい実施形態では圧電素子であり得る。振動要素８４０は、エアロゾルアクチュエータ８０２に取り付けることができ、振動要素８４０の振動は、エアロゾルアクチュエータ８０２を通じて有孔プレート８００に機械的に伝達することができるようになっている。振動要素８４０は、環状であってもよく、例えば同軸の配置で、エアロゾルアクチュエータ８０２の孔８１０を囲んでもよい。
【００８０】
[0097]いくつかの実施形態では、回路８６０は、電源から電力を供給できる。回路８６０は、振動要素８４０、したがって有孔プレート８００を振動させる働きをすることができるスイッチを含むことができ、およびこのやり方で実行されるエアロゾル化は、スイッチの動作の数ミリ秒以内で実現することができる。回路８６０は、コントローラ８７０、例えば、マイクロプロセッサ、フィールド・プログラマブル・ゲート・アレイ（ＦＰＧＡ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）などを含んでもよく、これらは振動要素８４０に電力を供給して、エアロゾル化を行うための信号の数ミリ秒以内でエアロゾル化した液体を有孔プレート８００から生じさせる。
【００８１】
[0098]場合によっては、本明細書に記載の有孔プレートは、非振動応用で使用することができる。例えば、有孔プレートは、液体が孔を通じて押し出される非振動ノズルとして使用されてもよい。一例として、熱エネルギーまたは圧電エネルギーを用いて液体をノズルを通じて押し出す有孔プレートは、インクジェットプリンタと共に使用することができる。様々な実施形態による本明細書に記載の有孔プレートは、耐腐食性構造および潜在的により微細な孔のサイズのため、非振動ノズルとしてインクジェットプリンタと共に使用されるとき有利であり得る。本発明の有孔プレートは、非薬物送達医学的応用、燃料噴射、精密な液体の付着、およびエアロゾル化が有用であり、特に利益が高スループットと小さく、精密な液滴（粒子）サイズの組み合わせから実現される他の応用など、他の流体送達応用に適している可能性がある。多くの応用では、様々な実施形態による本明細書に説明されるような孔を製造する方法は、精密な液滴サイズの制御が、生産される有孔プレートの重要な点でない場合でも、コストおよび／または効率の利益をもたらすことができる。
【００８２】
[0099]様々な実施形態を上述してきたが、それらは例として示されてきたものに過ぎず、限定ではないことを理解されたい。したがって、好ましい実施形態の広さおよび範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれかによって限定されるべきではなく、以下の特許請求の範囲およびその均等物に従ってのみ定められるべきである。
【図１】
2014506172.tif 000004
【図２】
2014506172.tif 000005
【図３Ａ】
2014506172.tif 000006
【図３Ｂ】
2014506172.tif 000007
【図４Ａ】
2014506172.tif 000008
【図４Ｂ】
2014506172.tif 000009
【図５Ａ】
2014506172.tif 000010
【図５Ｂ】
2014506172.tif 000011
【図６】
2014506172.tif 000012
【図７Ａ】
2014506172.tif 000013
【図７Ｂ】
2014506172.tif 000014
【図７Ｃ】
2014506172.tif 000015
【図７Ｄ】
2014506172.tif 000016
【図７Ｅ】
2014506172.tif 000017
【図７Ｆ】
2014506172.tif 000018
【図７Ｇ】
2014506172.tif 000019
【図７Ｈ】
2014506172.tif 000020
【図７Ｉ】
2014506172.tif 000021
【図７Ｊ】
2014506172.tif 000022
【図７Ｋ】
2014506172.tif 000023
【図７Ｌ】
2014506172.tif 000024
【図８Ａ】
2014506172.tif 000025
【図８Ｂ】
2014506172.tif 000026
【国際調査報告】
2014506172.tif 000027
2014506172.tif 000028
2014506172.tif 000029
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