(57)【要約】不斉メチルアリル化を行うのに有用な方法及び触媒が開示される。本発明において用いられる触媒は、式（ＩＶ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書において定義されたとおりである）を有する。本発明の製造方法により製造される化合物を用いて、医薬的に活性な化合物、例えば、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１（１１−β−ＨＳＤ１）阻害剤（１，３−二置換オキサジン−２−オンを含む）を調製することができる。
2014514273.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２０】
2014514273.tif 000025
の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
【化２１】
2014514273.tif 000026
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化２２】
2014514273.tif 000027
の化合物と、第３級アルコール及び式（ＩＶ）：
【化２３】
2014514273.tif 000028
の化合物の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること：
（式中、
ｍは、０、１、又は２であり；
それぞれのＲ１は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立して選択され（ここで、Ｒ１のそれぞれの−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、場合により、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される１〜３個の基で独立して置換されている）；
Ｒ２は、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、アリールスルホニルオキシ、及びトリフルオロメタンスルホニルオキシから選択される脱離基であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して存在しないか、或はハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（４〜１１員の）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員の）ヘテロアリールから選択される基であり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、又はブロモである）
を含む、製造方法。
【請求項２】
それぞれのＲ１が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立して選択される、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
ｍが０である、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ２がクロロ、ブロモ、ヨードから選択される、請求項１〜３のいずれか記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ２がクロロである、請求項１〜４のいずれか記載の製造方法。
【請求項６】
Ｘ１とＸ２が同一である、請求項１〜５のいずれか記載の製造方法。
【請求項７】
Ｘ１及びＸ２がそれぞれフルオロである、請求項１〜６のいずれか記載の製造方法。
【請求項８】
ｍが０であり；Ｒ２がクロロ、又はブロモから選択され；Ｘ１及びＸ２がそれぞれフルオロである、請求項１記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ３及びＲ４が両方存在しない、請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
ｍが０であり；Ｒ２がクロロ、又はブロモから選択され；Ｘ１及びＸ２がそれぞれクロロである、請求項１記載の製造方法。
【請求項１１】
ｍが０であり；Ｒ２がクロロ又はブロモから選択され；Ｘ１及びＸ２がそれぞれブロモである、請求項１記載の製造方法。
【請求項１２】
第３級アルコールがｔ−アミルアルコール、又はｔ−ブチルアルコールである、請求項１〜１１のいずれか記載の製造方法。
【請求項１３】
式（ＩＶａ）：
【化２４】
2014514273.tif 000029
（式中：
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して存在しないか、或はハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（４〜１１員の）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員の）ヘテロアリールから選択される）の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＶａ）の化合物において、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ存在しない、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＶ−３）：
【化２５】
2014514273.tif 000030
の化合物をプロトン源と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得ること
（式中、
Ｒ３及びＲ４は、請求項１３において定義したとおりであり、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、又はブロモである）
を含む、請求項１３記載の式（ＩＶａ）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、不斉メチルアリル化を行うのに有用な方法及び触媒に関する。本発明の方法により製造される化合物を用いて、医薬的に活性な化合物、例えば、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１（１１−β−ＨＳＤ１）阻害剤、具体的には、１，３−二置換オキサジン−２−オンを調製することができる。
【０００２】
発明の背景
オキサジン−２−オンの１，３−二置換誘導体は、報告によれば、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１（「１１−β−ＨＳＤ１」）の阻害剤として、及び例えば、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）、肥満症、メタボリックシンドロームの症状、耐糖能障害、高血糖を含む、１１β−ＨＳＤ１活性と関連する疾患の処置に有用である（例えば、国際公開公報第２００９／１３４４００号及び国際公開公報第２０１０／０１１３１４号を参照）。
【０００３】
国際公開公報第２０１０／０１１３１４号には、１，３−二置換オキサジン−２−オンの製造に有用な中間体を製造する幾つかの方法が記載されている。記載の方法の１つでは、以下に示されるとおり、１−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オールが、（Ｓ）−１−ブロモ−４−（１−イソシアナトエチル）ベンゼンと反応して、ジアステレオマーＡとＢの混合物が形成される。
【０００４】
【化１】
2014514273.tif 000003
【０００５】
しかしながら、所望のジアステレオマー（Ｂ）の単離収率は、たった３４％であった。さらに、（Ｓ）−１−ブロモ−４−（１−イソシアナトエチル）ベンゼンの調製には、非常に毒性のある試薬であるトリホスゲンを用いる。従って、例えば、ジアステレオマーＢをより高い収率及び／又は光学的により純粋な形で調製することにより、ジアステレオマーＢを製造するより効率的な方法を有することが望まれる。
【０００６】
発明の概要
最も広義の実施態様において、本願は、不斉メチルアリル化を行う方法に関する。
【０００７】
１つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2014514273.tif 000004
の化合物の製造方法（「本発明の方法」）であって、
式（ＩＩ）：
【化３】
2014514273.tif 000005
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化４】
2014514273.tif 000006
の化合物と、第３級アルコール及び式（ＩＶ）：
【化５】
2014514273.tif 000007
（式中、
ｍは、０、１又は２であり；
それぞれのＲ１は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立して選択され（ここで、該Ｒ１の各−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、場合により、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される１〜３個の基で独立して置換されている）；
Ｒ２は、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、アリールスルホニルオキシ、及びトリフルオロメタンスルホニルオキシから選択される脱離基であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して存在しないか、或はハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（４〜１１員の）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員の）ヘテロアリールから選択される基であり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、又はブロモである）
の化合物の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、製造方法に関する。
【０００８】
別の実施態様において、本発明は、それぞれのＲ１が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立して選択される、本発明の製造方法に関する。
【０００９】
別の実施態様において、本発明は、ｍが０である、本発明の製造方法に関する。
【００１０】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２がクロロ、ブロモ、ヨードから選択される、本発明の製造方法に関する。
【００１１】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２がクロロである、本発明の製造方法に関する。
【００１２】
別の実施態様において、本発明は、Ｘ１とＸ２が同一である、上述の実施態様のいずれかに記載の本発明の製造方法に関する。
【００１３】
別の実施態様において、本発明は、Ｘ１及びＸ２がそれぞれフルオロである、直ぐ上の実施態様に記載の本発明の製造方法に関する。
【００１４】
別の実施態様において、本発明は、Ｘ１及びＸ２がそれぞれクロロである、直ぐ上２番目の実施態様に記載の本発明の製造方法に関する。
【００１５】
別の実施態様において、本発明は、Ｘ１及びＸ２がそれぞれブロモである、直ぐ上３番目の実施態様に記載の本発明の製造方法に関する。
【００１６】
別の実施態様において、本発明は、Ｘ１及びＸ２が異なる、上述の最も広義の実施態様に記載の本発明の製造方法に関する。
【００１７】
１つの実施態様において、本発明は、ｍが０であり；Ｒ２がクロロ又はブロモから選択され；Ｘ１及びＸ２がそれぞれフルオロである、上述の最も広義の実施態様に記載の本発明の製造方法に関する。
【００１８】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２がクロロである、直ぐ上の実施態様に記載の本発明の製造方法に関する。
【００１９】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ３及びＲ４が両方存在しない、直ぐ上の実施態様に記載の本発明の製造方法に関する。
【００２０】
１つの実施態様において、本発明は、ｍが０であり；Ｒ２がクロロ又はブロモから選択され；Ｘ１及びＸ２がそれぞれクロロである、上述の最も広義の実施態様に記載の本発明の製造方法に関する。
【００２１】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２がブロモである、直ぐ上の実施態様に記載の本発明の製造方法に関する。
【００２２】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ３及びＲ４が両方存在しない、直ぐ上の実施態様に記載の本発明の製造方法に関する。
【００２３】
１つの実施態様において、本発明は、ｍが０であり；Ｒ２がクロロ又はブロモから選択され；Ｘ１及びＸ２がそれぞれブロモである、上述の最も広義の実施態様に記載の本発明の製造方法に関する。
【００２４】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２がクロロである、直ぐ上の実施態様に記載の本発明の製造方法に関する。
【００２５】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ３及びＲ４が両方存在しない、直ぐ上の実施態様に記載の本発明の製造方法に関する。
【００２６】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つがハロである、上述の最も広義の実施態様に記載の本発明の製造方法に関する。
【００２７】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つが−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、上述の最も広義の実施態様に記載の本発明の製造方法に関する。
【００２８】
別の実施態様において、本発明は、第３級アルコールがｔ−アミルアルコール又はｔ−ブチルアルコールである、上述の実施態様のいずれか記載の本発明の製造方法に関する。
【００２９】
別の実施態様において、本発明は、第３級アルコールがｔ−アミルアルコールである、直ぐ上の実施態様に記載の本発明の製造方法に関する。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、第３級アルコールがｔ−ブチルアルコールである、直ぐ上２番目の実施態様に記載の本発明の製造方法に関する。
【００３１】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＶａ）：
【化６】
2014514273.tif 000008
（式中、Ｒ３及びＲ４は、上で定義されたとおりである）の化合物に関する。
【００３２】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＶａ）（式中、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（４〜１１員の）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員の）ヘテロアリールから選択される基である）の化合物に関する。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＶａ）（式中、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、ハロである）の化合物に関する。
【００３４】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＶａ）（式中、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）の化合物に関する。
【００３５】
具体的な実施態様において、本発明は、式（ＩＶａ）（式中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ存在しない）の化合物に関する。かかる化合物は、（Ｓ）−３，３’−ジフルオロ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオールと命名され、構造（３）：
【化７】
2014514273.tif 000009
を有する。
【００３６】
本発明は、なおさらに、式（ＩＶ）の化合物の製造方法に関する。１つの実施態様において、方法は、式（ＩＶ−３）：
【化８】
2014514273.tif 000010
の化合物をプロトン源と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得ることを含む。
【００３７】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＶ−２）：
【化９】
2014514273.tif 000011
の化合物をリチウムアルキルと反応させて、続いて、ハロゲン化物源と反応させて、式（ＩＶ−３）の化合物を得る工程をさらに含む、直ぐ上の実施態様に関する。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、Ｘ１及びＸ２がそれぞれフルオロである、直ぐ上の２つの実施態様のいずれかに関する。
【００３９】
別の実施態様において、本発明は、Ｘ１及びＸ２がそれぞれクロロである、直ぐ上２番目及び３番目の実施態様に関する。
【００４０】
別の実施態様において、本発明は、Ｘ１及びＸ２がそれぞれブロモである、直ぐ上３番目及び４番目の実施態様に関する。
【００４１】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ３及びＲ４が両方存在しない、直ぐ上の３つの実施態様のいずれかに関する。
【００４２】
発明の詳細な説明
略語：
（Ｓ）−ＤＢＢＩＮＯＬ＝（Ｓ）−３，３’−ジブロモ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオール（化合物１とも呼ばれる）
（Ｓ）−ＤＣＢＩＮＯＬ＝（Ｓ）−３，３’−ジクロロ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオール（化合物２とも呼ばれる）
（Ｓ）−ＤＦＢＩＮＯＬ＝（Ｓ）−３，３’−ジフルオロ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオール（化合物３とも呼ばれる）
ジ−ハロ−ナフチル−ジオール触媒＝式（ＩＶ）の化合物
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＬｉＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザンリチウム
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＭＰＰ＝ビス（モノペルオキシフタル酸）マグネシウム六水和物
ＭＯＭＣｌ＝クロロ（メトキシ）メタン
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＦＳＩ＝Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール又はｔ−ブタノール
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００４３】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐のアルキル基を指す。−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンタン、イソ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン（例えば、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、及び２，２−ジメチルブチル）を含む。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の任意の化学的に可能な炭素原子は、別の基又は部分への結合点となり得ると解されるであろう。
【００４４】
用語「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、非芳香族の３〜６員の単環式炭素環式基を指す。「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。
【００４５】
本明細書において用いられる用語「（Ｃ６−Ｃ１０）アリール」は、６〜１０個の炭素環を含有する芳香族炭化水素環を指し、単環及び二環（ここで、環の少なくとも１つは芳香族である）を含む。Ｃ６−１０アリールの非限定的な例は、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、及びベンゾシクロヘプテニルを含む。
【００４６】
本明細書において用いられる用語「４〜１１員の複素環」は、安定な非芳香族の４〜８員の単環式複素環式基、又は安定な非芳香族の６〜１１員の融合二環式、架橋二環式、又はスピロ環式複素環式基を含む。４〜１１員の複素環は、炭素原子、及び１個以上、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子（窒素、酸素、及び硫黄から選択される）からなる。複素環は、飽和又は部分的に不飽和のいずれかであってもよい。非芳香族の４〜８員の単環式複素環式基の非限定的な例は、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルを含む。非芳香族の６〜１１員の融合二環式基の非限定的な例は、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルを含む。非芳香族の６〜１１員の架橋二環式基の非限定的な例は、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、及び３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルを含む。非芳香族の６〜１１員のスピロ環式複素環式基の非限定的な例は、７−アザ−スピロ［３，３］ヘプタニル、７−スピロ［３，４］オクタニル、及び７−アザ−スピロ［３，４］オクタニルを含む。
【００４７】
本明細書において用いられるとおり、用語「５〜１１員のヘテロアリール」は、芳香族の５〜６員の単環式ヘテロアリール、及び芳香族の７〜１１員のヘテロアリール二環（ここで、環の少なくとも１つは、芳香族であり、ヘテロアリール環は、１〜４個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含有する）を含む。５〜６員の単環式ヘテロアリール環の非限定的な例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルを含む。７〜１１員のヘテロアリール二環の非限定的な例は、ベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、及びイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルを含む。
【００４８】
複素環又はヘテロアリールが、Ｓ環原子を含有するとき、かかるＳ環原子は、環において、２価、４価、又は６価、すなわち、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−の形態で存在することができることが理解されるであろう。
【００４９】
それぞれのアリール又はヘテロアリールは、特に限定されない限り、部分的又は完全に水素化された誘導体を含む。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル、及びテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルは、水素化された誘導体、例えば、テトラヒドロナフチルを含んでもよい。本明細書に記載されるアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的又は完全に水素化された誘導体は、当業者に明らかであろう。
【００５０】
本明細書で用いられる用語「ヘテロ原子」は、炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳを意味すると理解されるであろう。
【００５１】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
【００５２】
上で考察したとおり、本発明は、１つの実施態様において、不斉メチルアリル化を行う方法に関する。本発明の製造方法は、以下のスキーム１：
【化１０】
2014514273.tif 000012
に示されるとおりである。
【００５３】
スキーム１に示されるとおり、式ＩＩの化合物を、５，５−ジメチル−２−（２−メチルアリル）−１，３，２−ジオキサボリナン（ＩＩＩ）と、式（ＩＶ）の化合物（すなわち、ジ−ハロ−ナフチル−ジオール触媒）の存在下、第３級アルコール溶媒（例えば、ｔ−アミルアルコール又はｔ−ブタノール）中で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。反応は、第３級アルコール溶媒の融点付近から沸点付近までの温度で行なわれ得る。１つの実施態様において、反応は、約１０℃〜約１００℃；別の実施態様において、約２０℃〜約７０℃；及び別の実施態様において、約２３℃〜６０℃の温度で行われる。反応は、典型的には、若干過剰の式（ＩＩＩ）の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物１モル当量当たり１．５モル当量で行われる。従って、反応は、典型的には、実質的に全ての式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させるのに十分な時間行われる。最適な反応時間は、置換基Ｒ１、式（ＩＩＩ）の化合物の相対量、第３級アルコール溶媒、及びジ−ハロ−ナフチル−ジオールなどの因子に依存するであろう。反応時間は、約１時間〜約３０時間であり得る。本出願人は、反応時間は、式（ＩＶ）の化合物の相対量に強く依存することを見出した。いくつかの実施態様において、十分量の式（ＩＶ）の化合物が存在するとき、反応時間は１時間未満である。反応は、典型的には、無水試薬を用いて、かつ不活性雰囲気（例えば、Ｎ２、Ｈｅ、又はＡｒ）下で行われる。本発明の製造方法を用いて、高い収率で、かつその光学異性体を実質的に含まないで、上に示される式（Ｉ）の化合物を調製する（示されていない）。本発明の製造方法により、本明細書において示される式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物及びその光学異性体の総量に基づき、少なくとも約８５mol%、より好ましくは、少なくとも約９０mol%、なおより好ましくは、少なくとも約９５mol%、最も好ましくは、少なくとも約９８mol%の量で提供される（示されていない）。所望なら、式（Ｉ）の化合物は、場合により、添加トルエンの存在下で、酸性水溶液でクエンチさせることにより単離することができる。次に、生じた有機相を回収し、水性の腐食剤で洗浄して、式（ＩＶ）の化合物を取り除き、続いて、十分量の水により、ｐＨ約８．５とする。次に、有機相を、濃縮し、さらに精製することなく用いることができる。所望なら、式（ＩＶ）の化合物を、酸性水溶液で酸性化させることにより、水性の腐食剤洗浄液から回収することができる。式（ＩＶ）の化合物は、酸性化洗浄液から沈殿させ、回収され、さらなる不斉メチルアリル化に再利用される。
【００５４】
式（ＩＩ）の化合物は、市販されているか、或は既知の方法により調製することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、実施例部分に記載の方法により調製することができる。
【００５５】
式（ＩＶ）の化合物（ジ−ハロ−ナフチル−ジオール触媒）は、既知の方法（例えば、J. Org.Chem. 2000, 65, 6319;及びLetters in Organic Chemistry, 2006, 3, 735を参照）、化合物３の調製について実施例部分に記載の方法、及びスキーム２において以下に示される方法により調製することができる。
【００５６】
【化１１】
2014514273.tif 000013
【００５７】
スキーム２に示されるとおり、式（ＩＶ−１）の化合物を、クロロ（メトキシ）メタン（ＭＯＭＣｌ）と反応させて、式（ＩＶ−２）の化合物を提供する。次に、式（ＩＶ−２）の化合物を、アルキルリチウム試薬（例えば、ＢｕＬｉ）、続いて、ハロゲン化物源と反応させて、式（ＩＶ−３）の化合物を得る。ハロゲン化物源の非限定的な例は、例えば、フッ化物について、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＮＦＳＩ）及びＮ−フルオロ−ｏ−ベンゼンジスルホンアミド（ＮＦＯＢＳ）；クロロについて、ヘキサクロロエタン；及びブロモについて、Ｂｒ２又は１，１−１，２−テトラブロモエタンを含む。次に、式（ＩＶ−３）の化合物を、プロトン源（例えば、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓにより販売され、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能なＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）樹脂）と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る。式（ＩＶ−１）の化合物は、既知の方法（例えば、Journal of Organic Chemistry 60: 7388-9 (1995); Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry 2097-2104 (1998);及びJournal of Organic Chemistry 68:7921-7924 (2003)を参照）により調製することができる。
【００５８】
上で言及したとおり、本発明の製造方法により調製される式（Ｉ）の化合物は、医薬的に活性な化合物、例えば、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１（１１−β−ＨＳＤ１）阻害剤、具体的には、オキサジナン−２−オン１１−β−ＨＳＤ１阻害剤（国際公開公報第２００９／１３４４００号及び国際公開公報第２０１０／０１０１５０号に記載されている）を製造するのに有用である。以下のスキーム３は、本発明の製造方法により調製される式（Ｉ）の化合物を用いて、オキサジナン−２−オン１１−β−ＨＳＤ１阻害剤を製造する方法を示す。
【００５９】
【化１２】
2014514273.tif 000014
【００６０】
スキーム３に示される化合物について、Ｒ１、Ｒ２、及びｍは、上で定義されたとおりであり；
Ｒ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される。
【００６１】
スキーム３に示されるとおり、式（Ｉ）の化合物を、（Ｓ）−１−ブロモ−４−（１−イソシアナトエチル）ベンゼンと、ＬｉＨＭＤＳの存在下、トルエン−ＴＨＦ溶媒中で反応させて、式（Ｖ）の化合物を、９５％の収率で、かつそのジアステレオマーを実質的に含まないで得る。次に、式（Ｖ）の化合物を、ＭＭＰＰとメタノール中で反応させて、式（ＶＩ）の化合物を得て、次にそれを、ＬｉＢＨ４及びＬｉＢＨＥｔ３と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。次に、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、パラジウム触媒の存在下で反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得る。（Ｓ）−１−ブロモ−４−（１−イソシアナトエチル）ベンゼン及び式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製は、国際公開公報第２０１０／０１１３１４号に記載されている。式（Ｉ）の化合物のより光学的な形態を用いることにより、式（Ｖ）の化合物は、国際公開公報第２０１０／０１１３１４号に記載の方法より高い収率及び純粋な形態で調製することができる。
【００６２】
１つの実施態様において、本発明は、式（Ｖ）の化合物の製造方法であって、製造方法が式（Ｉ）の化合物を（Ｓ）−１−ブロモ−４−（１−イソシアナトエチル）ベンゼンと、ＬｉＨＭＤＳの存在下で反応させて、式（Ｖ）の化合物を得ることを含む（ここで、式（Ｉ）の化合物は、上述の実施態様のいずれかにより調製される）、方法に関する。
【００６３】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を調製するために用いられる式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物及びその光学異性体の総量に基づいて、少なくとも約８５mol%、より好ましくは、少なくとも約９０mol%、なおより好ましくは、少なくとも約９５mol%、最も好ましくは、少なくとも約９８mol%の量で存在する、直ぐ上の実施態様に関する。
【００６４】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＸ）の化合物の製造方法であって、製造方法が
（ｉ）式（Ｖ）の化合物をＭＭＰＰとメタノール中で反応させて、式（ＶＩ）の化合物を得て；
（ｉｉ）工程（ｉ）において形成された式（ＶＩ）の化合物をＬｉＢＨ４及びＬｉＢＨＥｔ３と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を得て；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）において形成された式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と、パラジウム触媒の存在下で反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得る；
（ここで、工程（ｉ）において用いられる式（Ｖ）の化合物は、直ぐ上に記載される２つの実施態様のいずれかにより調製される）を含む、方法に関する。
【００６５】
別の実施態様において、本発明は、ｍが０であり、Ｒ３がメチル、又はシクロプロピルである、上記実施態様のいずれかによる式（ＩＸ）の化合物の製造方法に関する。
【００６６】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ３がシクロプロピルである、直ぐ上の実施態様による式（ＩＸ）の化合物の製造方法に関する。
【００６７】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ３がメチルである、直ぐ上の２番目の実施態様による式（ＩＸ）の化合物の製造方法に関する。
【００６８】
実施例
一般的な手法:
実施例部分に記載の化合物の純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を用いて決定した。逆相ＨＰＬＣを用いて、それぞれのジアステレオマーの存在量を決定し、これらの量の比を用いて、不斉純度を決定した。
【００６９】
１ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ分光計において、試料溶媒としてｄ−６ＤＭＳＯを用いて記録した。
【００７０】
実施例１
（Ｓ）−３，３’−ジフルオロ−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオール（３）
【化１３】
2014514273.tif 000015
の調製
工程１：（Ｓ）−２，２'−ビス（メトキシメトキシ）−１，１'−ビナフチル（４）
【化１４】
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の合成
ＴＨＦ（２００ml）中（Ｒ）−１，１'−ビナフチル−２，２'−ジオール（３０ｇ，０．１０mol）の溶液を、ＴＨＦ（１００mL）中６０wt%  ＮａＨ（１０．４８ｇ，０．２６mol）の撹拌スラリーに、０〜１０℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、温度を１０℃未満に維持しながら、クロロ（メトキシ）メタン（ＭＯＭＣｌ）（２０．２５ｇ，０．２５mol）で処理した。得られた混合物を１時間、０〜５℃で撹拌し、次に、水（１００mL）で処理して反応を停止させた。有機相を回収し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５０mL）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（２００mL）で洗浄し、濃縮した。次に、得られた淡黄色固形物を、１０：１（vol／vol）のヘキサン／ＥｔＯＡｃ中にスラリーにした。固形物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、４を白色固形物として得た。収率：３８．５ｇ，９８％。
【００７１】
工程２：（Ｓ）−３，３'−ジフルオロ−２，２'−ビス（メトキシメトキシ）−１，１'−ビナフチル（５）
【化１５】
2014514273.tif 000017
の合成
ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．６Ｍ，３０．４６mL，４８．７mL）を、Ｅｔ２Ｏ（４００mL）中４の撹拌溶液に加えた。３時間後、得られたスラリーを０℃まで冷却し、ＴＨＦ（４０mL）で処理し、０．５時間混合し、ＴＨＦ（４０mL）中Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＮＦＳＩ）（１５．５ｇ，４９．２mmol）溶液で処理した。１０分後、反応物を水で停止させ、有機相を回収した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出し、組み合わせた有機相を水（１００mL）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を、最小容量のトルエンに再び溶解し、シリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出し、濃縮して、５を白色固形物として得た。収率：６．３ｇ，７７％。
【００７２】
工程３：（Ｓ）−３，３'−ジフルオロ−１，１'−ビナフチル−２，２'−ジオール（３）：
【化１６】
2014514273.tif 000018
の合成
Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（Ａｌｄｒｉｃｈ）（６ｇ）を、１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（vol／vol）（６０mL）中の５（５．６ｇ，１３．７mmol）撹拌溶液に加えた。得られた混合物を、還流温度で３時間加熱し、次に、約２５℃まで冷却させた。次に、混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を、最小容量のトルエンに再び溶解し、シリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出し、濃縮して、３を白色固形物として得た。収率：４．３ｇ，９７％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．９６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：３２３（Ｍ＋Ｈ）。
【００７３】
実施例２
５，５−ジメチル−２−（２−メチルアリル）−１，３，２−ジオキサボリナン（６）
【化１７】
2014514273.tif 000019
の合成
反応器を、Ｎ２でパージし、マグネシウム（削り状）（２９．１６ｇ，１．２１mol）及び乾燥ＴＨＦ（１リットル）でチャージした。反応器の内容物を、２０〜２５℃で維持し、ヘプタン中１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（溶液３３．１mL；ＤＩＢＡＬ−Ｈ０．０３mol）、続いて３−クロロ−２−メチル−１−プロペン（１００．０ｇ；１．１０mol）をゆっくりと加えて処理した。得られた混合物を２０〜２５℃で２時間維持し、濾過して、グリニャール試薬を得た（グリニャール試薬の典型的な収率は８５％である）。得られた濾液を、メチル−ｔ−ブチルエーテル（３７０．０ｇ，４．２mol）で処理し、−６５℃まで冷却し、温度を−６０℃未満で維持しながら、ホウ酸トリメチル（８０．０ｇ，０．７７mol）で処理した。得られた乳白色の溶液を−５５〜−６０℃で３０分間維持し、０℃まで３０分かけてゆっくり加熱した。次に、温度を５℃未満に維持しながら、混合物を塩化アセチル（５４．４ｇ，０．６９mol）で処理した。混合物を、約２０℃まで３０分かけてゆっくり加熱し、ＴＨＦ（１４４mL）中２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（７２．２ｇ，０．６９mol）の溶液で処理した。反応混合物を、約２０℃で６時間維持し、減圧下、約２９℃未満の温度で元々の容量の約１／３まで濃縮し、ＭＴＢＥ（３６０mL）及びヘプタン（７２０ml）で処理した。得られた混合物を、再度、減圧下で元々の容量の約１／３まで減らし、セライトを通して濾過し、セライトプラグをＭＴＢＥ（２．１６５Ｌ）で洗浄した。次に、組み合わせた濾液を、減圧下、２９℃で濃縮し、６を無色油状物として得た。収率：９３．１６ｇ；２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールに基づき７５％。化合物６を、実施例３で用いる前に、真空蒸留によりさらに精製した。
【００７４】
実施例３
化合物１、２及び３を用いて、以下に示す不斉メチルアリル化：
【化１８】
2014514273.tif 000020
を行うことができる
式１、２、又は３の化合物を用いた不斉メチルアリル化
【化１９】
2014514273.tif 000021
（Ｒ）−１−クロロ−５−メチル−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（８）を調製するための化合物３を用いた触媒不斉メチルアリル化の一般的手法：Ｎ２充填フラスコを、３−クロロ−１−フェニル−ブタン−１−オン（７）（１０ｇ，５８mmol）、ｔ−アミルアルコール（５．１２ｇ，５８．１１mmol）、及び化合物３（０．５６ｇ，１．７mmol）でチャージした。反応混合物を、約２３℃の温度で維持し、６（１４．５１ｇ，８１．４mmol）で処理し、約２２〜２４時間撹拌した。反応混合物の試料を、定期的に取り除き、反応の進行を、ＨＰＬＣ又は赤外線分光法を用いてモニターした（以下の表の実施例３ｄを参照）。２４時間後、化合物８は、収率８８％で存在した。選択性は、約８８：１２でＲ異性体を好むものであった（以下に記載のＨＰＬＣ法により決定）。化合物８を、混合物を水（５０mL）、ヘキサン（５０mL）、３Ｍ  ＨＣｌ（１mL）で処理することにより、反応混合物から単離し、１時間撹拌した。得られた有機相を、回収し、水（２０mL）、１Ｍ  ＮａＯＨ（２×１０mL）、及び水（２×１０mL）で洗浄した。次に、有機相を濃縮して、８（Ｒ−及びＳ−異性体）の混合物を淡黄色油状物として得た。収率：１３ｇ，１３．０mmol。異性体の混合物を、通常は、さらに精製することなく、次の反応工程に用いた。
【００７５】
ＨＰＬＣ法：
カラム：  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−ＲＨ
流速：１．３mL／分；カラム温度：２５℃
ＭＰ  Ａ：ギ酸アンモニウムを含む水，ｐＨ＝４；ＭＰ  Ｃ：アセトニトリル
【００７６】
化合物３のジブロモアナログ（１）及びジクロロアナログ（２）を用いても、上記反応を実施することができた。全部で３種の触媒の触媒性能を、以下の表１（％転換、及び異性体比（Ｒ−異性体：Ｓ−異性体）を含む）に示す。
【００７７】
【表１】
2014514273.tif 000022
【００７８】
実施例４
実施例４は、実施例３に記載の不斉メチルアリル化の割合及び収率に対する温度及び触媒濃度の効果を記載する。結果を、以下の表２に示す：
【００７９】
【表２】
2014514273.tif 000023
【００８０】
表２の結果は、触媒３について、３０℃〜６０℃の範囲に渡る上昇反応温度は、Ｒ−異性体：Ｓ−異性体の比に有意に影響することなく、転換の割合を増加させることを示している。反対に、触媒２について、温度の３０℃から６０℃への上昇は、Ｒ−異性体：Ｓ−異性体の比と一緒に生成物形成の割合及び程度を低減した。
【００８１】
実施例５
実施例５は、４０℃で触媒３を用いた実施例３に記載の不斉メチルアリル化の割合及び収率に対する、アルコールの量及び種類の効果を記載する。結果を以下の表３に示す。実施例５ａ〜５ｄにおいて、１．５当量のジオキサボリナン（化合物６）を用いた。実施例５ｅ〜５ｈにおいて、１．５当量の化合物６を用いた。
【００８２】
【表３】
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【００８３】
表３の結果は、第３級アルコール（ｔ−アミルアルコール及びｔ−ブチルアルコール）が、立体障害のないイソプロパノールより高い生成物収率及び高いＲ−異性体：Ｓ−異性体比をもたらすことを示す。
【国際調査報告】
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