(57)【要約】  少なくとも二つの薬剤を一緒に送達するための注射システム用モジュールが開示され、ここで、一次薬剤を含有する一次送達デバイスは、二次薬剤の単回用量を含有するモジュールを受け入れ、そしてここで、両方の薬剤は中空針を通して送達される。モジュール（８０）は、使用者が、二次薬剤を含有するリザーバを手動で係合することを要求しない。その代わりに、ニードルガード（８２）が後退されるとき、付勢部材はリザーバ自動的に起動する。ニードルガードは注射前後の偶発的な針刺しを防ぎ、そして用量送達後にロックする。拘束機能は、トリガーロックされた位置において、ニードルガードがデバイスに対して動くことを防ぐためにモジュール上に存在する。
2014514097.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達デバイス（７）に取り付け可能なモジュール（４；１００；１１０；１２０；１３０；１５０；１６０；１７０；１８０；１９０；２００；２１０；２２０；２３０）であって、
−内面、近位端及び遠位端を有するデバイス、ここで、近位端は、針カニューレ（３；５）を保持する上方ハブ（５１）及び薬物送達デバイス（７）に取り付けるように構成されるコネクタ（８）を有する；
−外面を有し、そしてハウジングの内面上の上方半径方向スタンドオフ（４０）と摺動可能に係合されるハウジング（５２）；
−ニードルガード（４２；８２；１０２；１１２；１２２；１３２；１４２；１５２；１６２；１７２；１８２；１９２；２０２）；
−ハウジング（５２）の外面と摺動可能に係合され、そしてニードルガードの内面と摺動可能に係合される下方ハブ（５３）；及び
ニードルガード（４２；８２；１０２；１１２；１２２；１３２；１４２；１５２；１６２；１７２；１８２；１９２；２０２）及び拘束エレメント（１７６）の挿入のためのデバイスの両方を通る少なくとも一つの開口部；
を含み
ここで、挿入された拘束エレメントは、ニードルガードがデバイスに対して回転することを防ぎ、ここで、拘束エレメントは、モジュールを含有する二次パッケージング（９０；１１５；１３６；１４５；１７５；１８５；２０５；２１５；２２５；２３５）上に位置するペグ（１７６）である；上記モジュール。
【請求項２】
拘束エレメント（１７６）が再使用可能である、請求項１に記載のモジュール。
【請求項３】
薬物送達デバイス（７）に取り付け可能なモジュール（４；１００；１１０；１２０；１３０；１５０；１６０；１７０；１８０；１９０；２００；２１０；２２０；２３０）であって、
−内面、近位端及び遠位端を有するデバイス、ここで、近位端は、第一の両頭針カニューレを保持する上方ハブ（５１）及び薬物送達デバイスに取り付けるように構成されるコネクタ（８）を有する；
−外面を有し、そしてハウジングの内面上の上方半径方向スタンドオフ（４０）と摺動可能に係合されるハウジング（５２）；
−少なくとも一つの雌部材及び付勢部材を備えたニードルガード（４２；８２；１０２；１１２；１２２；１３２；１４２；１５２；１６２；１７２；１８２；１９２；２０２）；
−ハウジングの外面と摺動可能に係合され、そしてニードルガードの内面と摺動可能に係合される下方ハブ（５３）；及び
−拘束エレメント（１７６）、ここで、拘束エレメントは、ニードルガードがデバイスに対して動くことを防ぐために、雌部材と嵌合する；を含んでなる、上記モジュール。
【請求項４】
雌部材がくぼみ（１３５）であり、そして、拘束エレメントがばねラッチ（１３３）であり、その一部がくぼみ内に嵌入する、請求項３に記載のモジュール。
【請求項５】
請求項３に記載のモジュールであって、取り外し可能で雌部材内に挿入可能なピン（１０４、１５６）、及び付勢部材の少なくとも一部に軸方向に架かる拘束ワイヤー（１５４）を更に含んでなり、ここで、ピンは拘束ワイヤーの長さを短くし、それによって付勢部材を圧縮する、上記モジュール。
【請求項６】
薬物送達デバイス（７）に取り付け可能なモジュール（４；１００；１１０；１２０；
１３０；１５０；１６０；１７０；１８０；１９０；２００；２１０；２２０；２３０）であって、
モジュールのエレメントが互いに対して動くことを拘束するように、モジュールの外側に合う二次パッケージング（９０；１１５；１３６；１４５；１７５；１８５；２０５；２１５；２２５；２３５）を含んでなる、上記モジュール。
【請求項７】
薬物送達デバイス（７）に取り付け可能なモジュール（４；１００；１１０；１２０；１３０；１５０；１６０；１７０；１８０；１９０；２００；２１０；２２０；２３０）であって、
デバイス本体；及び
少なくとも一つの拘束エレメントを備えたニードルガード（４２；８２；１０２；１１２；１２２；１３２；１４２；１５２；１６２；１７２；１８２；１９２；２０２）；を含んでなり、
ここで、拘束エレメントは、デバイス本体がニードルガードに対して動くことを拘束するように、二次パッケージング（９０；１１５；１３６；１４５；１７５；１８５；２０５；２１５；２２５；２３５）と相互作用する、上記モジュール。
【請求項８】
拘束エレメントがヒューズ線（１６４）であり、そして二次パッケージング（９０；１１５；１３６；１４５；１７５；１８５；２０５；２１５；２２５；２３５）がヒューズ線を通して電流を送る、請求項７に記載のモジュール。
【請求項９】
拘束エレメントが、ニードルガード（４２；８２；１０２；１１２；１２２；１３２；１４２；１５２；１６２；１７２；１８２；１９２；２０２）の外側に取り付けられるリング（１８３）である、請求項７に記載のモジュール。
【請求項１０】
拘束エレメントが、二次パッケージング（９０；１１５；１３６；１４５；１７５；１８５；２０５；２１５；２２５；２３５）中のねじ山（２０４）と嵌合するニードルガード（４２；８２；１０２；１１２；１２２；１３２；１４２；１５２；１６２；１７２；１８２；１９２；２０２）の外面上のねじ山（２０３）である、請求項７に記載のモジュール。
【請求項１１】
薬剤の単回用量を含んでなるハウジング（５２）内にリザーバ（２２）を更に含んでなる、請求項１〜１０の何れかに記載のモジュール。
【請求項１２】
請求項１〜６、１３の何れかに記載のモジュール（４；１００；１１０；１２０；１３０；１５０；１６０；１７０；１８０；１９０；２００；２１０；２２０；２３０）、及びモジュールの少なくとも一部を覆うように配置されるカバー（９４、１０５、１１５、１２５、１３６、１４６、１５６、１６５、１７５、１９３、２０５、２３５）を含んでなるアセンブリであって、モジュールは初期状態及び起動された状態を有し、モジュールの拘束エレメント（１３３；１７６）は、ニードルガード（４２；８２；１０２；１１２；１２２；１３２；１４２；１５２；１６２；１７２；１８２；１９２；２０２）の動きを防ぐ第一の位置、及びニードルガードの動きを可能にする第二の位置を有し、ここで、モジュールに対するカバーの少なくとも一部の動きによって、拘束エレメントが第一の位置から第二の位置にもたらされ、それによって、モジュールの状態を初期状態から起動された状態に変える、上記アセンブリ。
【請求項１３】
請求項１〜１２に記載のアセンブリであって、ここで、カバー（９４、１０５、１１５、１２５、１３６、１４６、１５６、１６５、１７５、１９３、２０５、２３５）が：
空洞部分（９１；１３７）、及びそれに取り付けられるクロージャ部材（９４；１３９）を含んでなる容器の形態をしており、そして、それらがその中にモジュールが初期に配置される囲いを一緒に形成し、
ここで、モジュールに対するクロージャ部材（９４；１３９）の動きが、拘束エレメント（１３３；１７６）を第一の位置から第二の位置にもたらし、それによって、モジュールの状態を初期状態から起動された状態に変える、上記アセンブリ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、単一用量設定機構及び単一投薬インターフェースのみを有するデバイスを使用して、別々のリザーバから少なくとも二つの薬物作用物質を送達する薬用デバイス及び方法に関する。この発明は、その中で薬用デバイスが保存されそして使用者に輸送される二次パッケージングにも関する。使用者によって開始される単一送達手順によって、第二の薬物作用物質の使用者が設定不可の用量、及び第一の薬物作用物質の可変設定用量が患者に送達されることになる。薬物作用物質は、各々が独立した（単一薬物化合物の）又はプレミックスされた（共製剤化多剤薬物化合物（co-formulated multiple drug compounds））薬物作用物質を含有する、二つ又はそれ以上のリザーバ、容器又はパッケージング中で利用され得る。ニードルガードの起動によって、一次薬剤の設定された用量及び二次薬剤の単一の固定された用量が注射されることを可能にするために、二次薬剤のリザーバが投薬導管と自動的に係合されることになる。このように、第二の薬物作用物質を投薬するためのモジュールを使用者が手動で選択し又は設定する必要がない薬用モジュールが提示される。薬用モジュール用の二次パッケージングは、ニードルガードの偶発的なトリガーを防ぐように設計される。
【０００２】
或る病状では、一つ又はそれより以上の異なる薬剤を用いて治療することが要求される。幾つかの薬物化合物は、最適な治療用量を送達するために、互いに対して特定の関係において送達される必要がある。この発明は、併用療法が望ましい場合、但し、限定するものではないが、安定性、不充分な治療性能及び毒性学のような理由で、単独配合においては不可能である場合に特に便益があるものである。
【０００３】
例えば、幾つかの場合において、糖尿病を、持続性インスリンを用いて及びプログルカゴン遺伝子の転写産物に由来するグルカゴン−様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）を用いて治療することは便益があるであろう。ＧＬＰ−１は体内において見出され、そして腸のＬ細胞によって消化管ホルモンとして分泌される。ＧＬＰ−１は、それ（及びその類似体）を糖尿病の有望な治療として広汎な研究対象とする幾つかの生理学的性質を有する。
【０００４】
二つの薬剤又は活性作用物質を同時に送達するとき、多くの潜在的問題がある。二つの活性作用物質は、調剤の長期間の寿命保存中に互いに相互作用し得る。従って、活性成分を別々に保存し、そして例えば、注射、無針注射、ポンプ又は吸入などの送達の時点でのみ、それらを組み合わせることは有利であり得る。しかしながら、二つの作用物質を組み合わせるためのプロセスは、使用者が信頼して、繰り返してそして安全に実行するために簡単でかつ便利であることが必要である。
【０００５】
更なる問題は、併用療法を構成している各活性薬物作用物質の量及び／又は割合が、各使用者に対して又はそれらの治療の異なる段階で変えられことが必要であり得るということである。例えば、一つ又はそれより以上の活性物質は、患者を「維持」用量に徐々に導くための用量調節期間を必要とし得る。更なる例は、一方の活性物質が調節できない固定された用量を必要とし、一方、他方が患者の症状又は体調に応じて変えられる場合であろう。この問題は、複数の活性作用物質のプレミックス製剤が、これらのプレミックス製剤が活性成分の固定された比率を有するであろうし、そして医療専門家又は使用者によってそれを変えられ得ないであろう故に、適切であり得ないことを意味する。
【０００６】
複数薬物化合物療法が要求される場合、追加の問題が生じる；何故なら、多くの使用者は、一つより多くの薬物送達システムを使用しなければならないこと又は要求される組合せ用量の正確な計算をしなければならないことに耐えられないからである。これは、手先が不器用であり又は計算が苦手な使用者にとって、特にその通りである。幾つかの状況において、薬物の投薬前に、デバイ及び／又は針カニューレのプライミング手順を実行することも必要である。同様に、一つの薬物化合物をバイパスし、そして単一の薬剤のみを別のリザーバから投薬することが必要であり得る。
【０００７】
単一送達手順中に組み合され、及び／又は患者に送達されるのみである二つ又はそれ以上の活性薬物作用物質のための別々の保存容器を供することによって、使用者が実施するのに簡単である、単一の注射又は送達工程において、二つ又はそれ以上の薬剤を送達することが可能になる。この構成は、一つ又は両方の薬剤の量を変えるための機会も提供する。例えば、一方の流体の量は、注射デバイスの性質を変える（例えば、使用者が変更可能な用量をダイヤルすること又はデバイスの「固定」用量を変える）ことによって変えられ得る。第二の流体の量は、第二の活性作用物質の異なる容積及び／又は濃度を含有している各々別形（variant）を有する、種々の二次薬物含有パッケージングを製造することによって変えられ得る。次いで、使用者又は医療専門家は、特別な治療計画に対して最も適切な二次パッケージ又は一連の若しくは一連の組合せの異なるパッケージを選択するであろう。
【０００８】
この構成により、ニードルガードの起動の際に、第二の薬剤のリザーバが第一の薬剤と流体連通状態になることを自動的にもたらす薬用モジュールも供される。これによって、プライミング工程を実行した後、使用者が薬用モジュールを手動で設定し又は調節する必要性が排除される。
【０００９】
薬用モジュールが偶発的に起動されることを防ぐために、モジュールの二次パッケージングは、モジュールをロックされたモードに維持するための機構を含む。移送又は保存中のような、使用前に偶発的なトリガーが起こり得て、デバイスの操作性を傷つけるか又はそれを使用不可能にさえさせるかの何れかであり得る。偶発的なトリガー事例を引き起こし得る原因には、制限するものではないが、静的負荷（積み重ね、押しつぶし）、動的負荷（例えば、衝撃、振動）、パック及び／又はデバイスの反転又は温度変動の適用が挙げられる。
【００１０】
偶発的なトリガーが「一次パック」の完全性を損なう可能性を有する場合、患者は薬剤の潜在的に非殺菌の形態又は有害な形態にさえ曝され得る。
【００１１】
我々の発明は薬用モジュールの偶発的なトリガーを防ぐことを求める。薬用モジュールをその殺菌パッケージングから取り除く行動によって、モジュールはロックされた状態からトリガー可能な状態を取ることになる。従って、我々の発明は、「トリガーロックされた」状態から「トリガー可能な」状態への移動が、標準の正しい使用手順の部分として、自動的に起こるように設計される。
【００１２】
これらの及び他の利点は、本発明の以下のより詳細な記述から明らかになるであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
我々の発明によって、単一薬物送達システム内での複数の薬物化合物の複雑な組合せが可能となる。本発明によって、使用者が一つの単一用量設定機構及び単一投薬インターフェースを通して複数の薬物化合物を設定しそして投薬することが可能になる。この単一用量設定器は、薬剤の単一用量が単一投薬インターフェースを通して設定されそして投薬されるとき、個々の薬物化合物の事前に定義された組合せが送達されるようにデバイスの機構を制御する。        
【課題を解決するための手段】
【００１４】
個々の薬剤化合物の間の治療関係を定義することによって、我々の送達デバイスは、患者／使用者がデバイスを使用する毎にいつも、正しい用量の組合せの計算及び設定をしなければならない場合、複数入力に伴う固有のリスクなしで、複数の薬物化合物デバイスから最適な治療組合せ用量を彼らが確実に受け取ることに役立つであろう。薬剤は、流れることができそして、その形を変える傾向にある力によって作用されたとき一定速度で形を変える液体又は粉末として本明細書において定義された流体であり得る。または、薬剤の一つは、別の流体薬剤を用いて運ばれ、可溶化され、さもなければ投薬される固体であり得る。
【発明の効果】
【００１５】
特定の態様によれば、この発明は、単一入力及びそれに伴う事前に定義された治療プロファイルによって、使用者がデバイスを使用する度に、自らの処方された用量を計算することに対する必要性が排除されること、そして単一入力によって、組合せられた化合物の著しく容易な設定及び投薬が可能になることの故に、手先が不器用な又は計算が苦手な使用者に対する特別な便益のあるものである。
【００１６】
好ましい実施態様において、複数用量の、使用者が選択できるデバイス内に含有されたインスリンのような主、つまり一次薬物化合物は、二次薬剤の単一の用量を含有する、一回使用の、使用者が交換できるモジュール、及び単一の投薬インターフェースを用いて使用され得るであろう。一次デバイスに連結されるとき、二次化合物は、一次化合物の投薬の際に起動され／送達される。我々の発明は、二つの可能な薬物組合せとして、インスリン、インスリン類似体又はインスリン誘導体、及びＧＬＰ−１又はＧＬＰ−１類似体を特定的に述べているものの、鎮痛剤、ホルモン、β−アゴニスト又はコルチコステロイド又は上述の薬物の如何なる組合せなどの他の薬物又は薬物の組合せも、我々の発明と共に使用され得るであろう。
【００１７】
我々の発明の目的に対する、用語「インスリン」はヒトインスリン又はヒトインスリン類似体若しくは誘導体を含むインスリン、インスリン類似体、インスリン誘導体、又はそれらの混合物を意味するものとする。インスリン類似体の例は、限定するものではないが、Ｇｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位置におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ又はＡｌａによって置換される、及びＢ２９位置のＬｙｓにＰｒｏよって置換されるヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン又はＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。インスリン誘導体の例は、限定するものではないが、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、及びＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００１８】
本明細書において用語「ＧＬＰ−１」は限定するものではないが、エキセナチド（エキセンジン−４（１−３９）、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ2）のシーケンスを有するペプチド、エキセンジン−３、リラグリチド、又はＡＶＥ００１０（Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ2）を含むＧＬＰ−１、ＧＬＰ類似体、それらの混合物を意味するものとする。
【００１９】
β−アゴニストの例としては、制限するものではないが、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロール、サルメテロール、ホルモテロール、バムブテロール、クレンブテロール、インダカテロールがある。
【００２０】
ホルモンは、例えば、ゴナドトロピン(ホリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン)、ソマトロパイン (ソマトロピン)、デスモプレッシン、テルリプレッシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの脳下垂体ホルモン又は視床下部ホルモン又は規制活性ペプチド及びそれらの拮抗剤である。
【００２１】
我々の発明の一つの実施態様において、近位端、遠位端及び外面を有する外部ハウジングを含む薬物送達デバイスに取り付け可能な薬用モジュールが供され、ここで近位端は、好ましくは、両頭針を保持しそして薬物送達デバイスに取り付けるように構成されたコネクタを保持するハブを有する。薬剤を含有する外部ハウジング内のバイパスハウジング中にリザーバがある。我々の発明の薬用モジュールアセンブリは、使用前後の偶然の針刺しのリスクを低減し得て、針恐怖症を患っている使用者の心配を低減し得て、並びに追加の薬剤が既に排出されたとき、使用者が引き続いてデバイスを使用することを防ぎ得るニードルガードを含む。
【００２２】
ニードルガードは、好ましくは、患者の皮膚上にかけられる圧力を低減する大きな表面積を供し、その結果、皮膚に対してかけられる力における明らかな低減を使用者が経験することを可能にするその遠位端でしっかりした平坦面を有するように構成される。好ましくは、この平坦面は、針と軸方向に整列された小さな針のパススルー穴を除いてガードの遠位端全体を覆う。このパススルー穴は、好ましくは、直径が針カニューレの外径の僅か１０倍である。例えば、０．３４ミリメータの針外径を用いると、パススルー穴直径Ｄは４ミリメータであり得る。好ましくは、パススルー穴サイズは、デバイスがプライミングされていることを使用者が見る（つまり、薬剤の一滴又はそれより多くの滴を見る）ために十分大きくあるべきであり、一方、指を用いて針を端部にまだ到達させ得る（つまり、使用前後に針刺し事故がある）ようそれほど大きくないものであるべきである。穴のサイズとカニューレの直径の間のこの違いによって、偶然の針刺し怪我を防ぐようサイズを十分小さく保持しながら、（透明な又は非透明なガードが使用されるかによらず）プライミングの後カニューレの端部上で使用者が液滴を見ることが可能になる許容誤差が可能になる。
【００２３】
更に、可動のニードルガードつまりシールドは、注射部位に抗して押し付けられそしてそこから除かれたとき、遠位方向及び近位方向の両方に軸方向に動くように構成される。ニードルアセンブリが患者から除去されるつまり引き抜かれるとき、ガードは使用後の伸ばされた位置に戻される。ガードの内面上の駆動歯は、更なる実質的な軸方向運動からガードを確実にロックするために、バイパスハウジングの外面上の軌道上の停止部を係合する。好ましくは、バイパスハウジングの外面上のロックアウトボスは、ガードが軸方向にロックされた条件に保持される場合でも、注射の完了時点で、薬用モジュールを如何なる更なる使用からも更にロックし、そして針及び／又はバイパス部材がシステム内を実質的に動くことができることを防ぐために、外部ハウジングの内部近位面上のロックアウト機能を係合するように構成される。「実質的な」動きによって、我々はシステムにおける「遊び」の典型的な量を意味するものではなく、代わりに、我々は、ガード及び／又は遠位針が、一旦、それがロックアウトされると、カニューレの遠位端を露出する距離を軸方向に動かないことを意味する。
【００２４】
我々の発明の一つの目標は、モジュールの状態を、プライミング状態から組合せ用量送達状態に変えるために、薬用モジュールを使用者に手動で操作させる必要性を排除することである。手動で操作されるデバイスは時々それらがあり得るであろうほど直観的ではなく、そして偶然の誤用のリスクを生じる。我々の発明は、使用者へのデバイスの送達前に、モジュール内に保存されたエネルギを利用することによってこの問題を解決する。保存されたエネルギは、圧縮ばねのような付勢部材に由来し得る。この保存されたエネルギは、機構の起動によって、ひいてはプライミング用量から組合せ用量への状態変化を起動することによって、モジュールの通常の使用者操作中に放出される。本機構はこの起動を使用者に気付かせないこと、そしてその結果、モジュールの使用者の経験を、標準の市販品として入手できる、そして受け入れられた針又は安全針のもの（つまり、モジュールを開封する、薬物送達デバイスを取り付ける、薬物送達デバイスをプライミングする、モジュール中の設定された用量並びに単一用量を注射する）と非常に類似させることを目的とする。このようにして、モジュール機構は、類似の注射方法に対する既に受け入れられた慣習を真似ることによって、意図しない誤用のリスクを減じること、そして使用し易さを改善することを目的とする。
【００２５】
モジュール機構は、起動の目的でモジュール上の外部機能にアクセスすることを使用者に要求しないので、部材数、続いてモジュールサイズが低減／最適化され得る。これらの因子によって、一回使用、大量生産及び使い捨てのデバイス適用に対して機構が理想的になる。または、起動が単一エネルギ源によって駆動されるので、システムはリセット可能な自起動機構にそれ自身力を尽くす。以下に述べられる好ましい実施態様は一回使用（再設定不可の）タイプである。下方ハブは、好ましくは、ニードルガードに対して回転制約されるが、ニードルガード内の軸方向運動は自由である。ニードルガードは外部ハウジングに対して回転制約されるが、外部ハウジング内での、画成された拘束体の間で、軸方向には自由に動く。
【００２６】
使用者が皮膚に抗してニードルガードの遠位面を押すことによって、近位方向へのニードルガードの軸方向運動が引き起こされる。ガードのこの軸方向運動によって、バイパスハウジングの外面上に位置する、一つ又はそれより以上の経路を有する駆動軌道中をそれが走行する際の、ガード上の内側に向って面する駆動歯の係合及び動作を通して、バイパスハウジングの回転が引き起こされる。ニードルガードの十分な軸方向の走行の後、バイパスハウジングの回転によって、外部ハウジングの内側と下方ハブの近位端でスタンドオフが、バイパスハウジングの外面上に位置するポケットと並ぶようになる。ポケットとのスタンドオフの整列によって、バイパスハウジングが軸方向に近位方向に、そして更に外部ハウジング内に動くことが可能になる。両頭針カニューレを含有する下方ハブは更に、バイパスハウジング上へと軸方向に動く。これらの動きの両方は、付勢部材、好ましくは、モジュールの組立又は製造中に事前に圧縮されるばねの保存されたエネルギの緩和／放出のせいで生じ、そして起動機構の「トリガー」を構成する。外部本体の遠位端、及び薬用モジュールを突刺す下方ハブ中に位置する両頭針が、それをプライミング状態から組合せ用量投与へと動かすことをもたらすのは、バイパスハウジング上への下方ハブのこの軸方向運動、及び更に外部本体内へのバイパスハウジングの対応する動きである。
【００２７】
ニードルガードの更なる軸方向運動は、皮膚を突刺すために要求され、そしてニードルガードのこの後退によって付勢部材が一次的に再圧縮されて追加の保存されるエネルギを生み出す。「コミット」点で、駆動歯の近位の軸方向運動は、バイパスハウジングの更なる回転を通して、軌道中の逆止機能を通過する。通常の使用において、一旦、薬物が投与され、そして針が皮膚から除かれると、ニードルガードは、付勢部材の緩和下で、それがその保存されたエネルギを放出するので、遠位方向に軸方向に戻ることが可能になる。その戻り走行に沿った或る点で、駆動歯は、軌道の経路一つの中の更なる傾斜面と接触し、バイパスハウジングのまた更なる回転をもたらす。この点で、外部ハウジングのスタンドオフは、バイパスハウジングの外面上の傾斜機能と接触するようになる。この機能と、駆動歯とバイパスハウジング軌道の間の傾斜路の組合せによって、バイパスハウジングの停止面がニードルガードの駆動歯内へと更に付勢される結果となる。停止面機能は軸方向のロックポケットとして動作する。組み合わされた付勢力の動作は、ニードルガード上にかけられる近位方向の如何なる軸方向の負荷によっても、歯がこのポケット中に停止され、ニードルガードの更なる使用がロックアウトされ、又は針が暴露される結果になるであろうことを意味する。万一、使用者が流体を投薬することなく、但し「コミット」点が通過された後で、デバイスを皮膚から取り除くならば、ニードルガードは、前述の通り、伸ばされた位置に戻り、そしてロックアウトされるであろう。
【００２８】
我々の発明の一つの実施態様において、薬物送達デバイス、好ましくは、ペン型の注射デバイスに取り付け可能な薬用モジュールアセンブリが供され、ここで薬用モジュールアセンブリは近位端及び遠位端を有する外部ハウジングを含み、ここで近位端は、第一の両頭針カニューレ、及び薬物送達デバイスに取り付けられるように構成されたコネクタを保持する上方ハブを有する。ハブはハウジングから分離された部分又は、例えば、ハウジングの部分として成形される一体化されたものであり得る。コネクタは、ねじ、スナップ嵌込み、バヨネット、ルアーロック又はこれらの設計の組合せのような如何なるコネクタ設計でもあり得る。
【００２９】
二つの針カニューレ、遠位カニューレ及び近位カニューレが使用され、両方のカニューレは、セプタム又はシールを突刺すために、そして皮膚を突刺すために、好ましくは、両頭である。遠位針は下方ハブ中に取り付けられ、そして近位針は上方ハブ中に取り付けられ、各々は、溶接、接着、摩擦嵌め込み、オーバー・モールディング及びその他の同様な又は類似のタイプの技術のような当業者に一般的に公知の技術を使用する。薬用モジュールアセンブリも、付勢部材、好ましくは、圧縮ばねを含有する。付勢部材は、好ましくは、事前に圧縮された状態にあり、そしてニードルガードの近位内面と下方ハブの遠位面の間に位置する。好ましい付勢部材はばねであるものの、付勢力を生み出す如何なるタイプの部材も上手くいくであろう。
【００３０】
我々の発明の薬用モジュールアセンブリは、一旦、トリガーされると、（１）二次薬剤の単一用量を含有するリザーバの回りのバイパス中を、少量の一次薬剤が流れる使用前の状態、又はプライミング状態から（２）上方カニューレ及び下方カニューレの両方が、モジュール内の第二の薬剤の固定用量と流体連通状態にあり、そして一次薬剤の設定された用量が、リザーバ中の二次薬剤の設定できない単一用量と共に注射できる、使用の準備ができた、又は組合せ用量状態へと、そして最後に（３）ニードルガードが実質的な近位の動きを防がれるロックアウトされた状態へと自動的に状態を変える。外部ハウジングは、好ましくは、モジュールの種々の状態を示す窓又はインジケータを有する。インジケータは、ニードルガードの近位端の外面を通って突き出る、そしてモジュールが使用前の状態にあるか又は使用の準備ができた状態にあるかを使用者に視的に示すピップ（pip）、ノブ、ボタンなどであり得る。それは、例えば、色若しくは記号を示す視的インジケータ、又は触覚若しくは可聴のインジケータでもあり得る。好ましくは、使用者が気付き得る指示は、薬用モジュールアセンブリが注射を実行するために使用された後の、ガードの使用前のプライミング位置及びロックされた位置の両方を指示する。
【００３１】
バイパスハウジングの内部に、リザーバ中に薬剤の単一用量を含むカプセルを含有する空洞がある。ニードルガードが注射中に後退されるとき、バイパスハウジングは空洞内部に位置するカプセルと共に近位に動かされ、このようにして空洞容積が少なくなる。これによって用量送達中に、薬剤がリザーバから排出され得るように、カプセルのシールがその頂部及び底部で、針カニューレによって突き破られることが可能になる。第一の薬剤を含有する薬物送達デバイスに連結されるとき、そしてリザーバのシールを突刺すより前に、針カニューレは第一の薬剤、及びカニューレをバイパスする流体フロー経路とのみ流体連通状態にある。好ましくは、バイパスハウジングの内面上のチャンネルは流体フロー経路の部分であり、そして薬物送達デバイスのプライミング機能において使用される。
【００３２】
述べられた通り、バイパスハウジングは、好ましくは、外面上に置かれた一つ又はそれ以上の軌道を有し、各々は第一、第二、第三及び第四の経路のセットを有する。ニードルガードの近位端の内面上に、一つ又はそれ以上の半径方向の突出部、つまり、駆動歯がある。ガードが最初に後退し始めるとき、これらの突出部は第一の経路中を走行し、バイパスハウジングが少し回転することになる。ガードが後退し続けそして次いで部分的に伸びるとき、突出部は第二及び第三の経路中を走行する。突出部は、ガードが、好ましくは、始動位置よりも少ししか伸ばされていない、その使用後の位置に完全に伸ばされるとき、第四の経路に、そしてロック位置内に動く。ガードは外部ハウジングによって、好ましくは、外部ハウジングの内面の遠位端に位置する一つ又はそれ以上の従動器又は種と協動状態にあるガードの外面中の一つ又はそれより以上のスプライン機能の使用によって回転制約される。バイパスハウジングは、突出部が軌道の第二の経路にあるとき、回転制約される。ガードが後退するとき、突出部が近位方向に軸方向に動かされるので、突出部は第二の軌道から第三の軌道に動き、アセンブリが可聴音及び／又は触覚フィードバックを発することになる。これは、遠位方向へのガードの伸長の際に、ロックするためにここでデバイスが起動されているであろうことを語っている。
【００３３】
我々の発明の更なる態様は、一つの薬剤の固定用量及び一次薬剤の可変用量を別々のリザーバから投薬する、使用前又はプライミングのみの状態に設定された薬物送達デバイスへの薬用モジュールの第一の取り付け工程を含む方法に関する。使用者はプライミング薬剤のみを用いて、そして第二の薬剤をバイパスすることによって薬物送達デバイスをプライミングできる。プライミング後、使用者は注射を始め、そしてニードルガードは後退し始め、そしてモジュールは、二つの薬剤の組合せ送達を可能にする第二の状態に自動的に変わる。送達手順及び注射部位からの針の後退が完了した際に、ニードルガードの伸びによって、モジュールは第三の状態に自動的に変わる。
【００３４】
投薬中に、第二の薬剤の実質的に全量が、第一の薬剤の選択された又はダイヤルされた用量と同様、単一投与インターフェースを通して排出されている。カプセルは、好ましくは、二次薬剤の実質的に全ての単一用量が、注射中に一次薬剤によってカプセルから無理やり押し出されることを保証するために、フローディストリビュータを含有する。フローディストリビュータは別々の独立型の挿入物又はピンであり得るか、または、それは、例えば、溶接、接着などのような形態嵌合、力嵌合若しくは材料嵌合又はそれらの如何なる組合せのような設計原理を利用してワンピース部材をつくるために、カプセルと一体化し得る。ワンピース部材は、一つ又はそれ以上の薬剤流路、好ましくは、一つの流路を含み得る。フローディストリビュータは、一次及び二次薬剤に適合する如何なる材料からも構築され得る。好ましい材料は、複数用量薬剤カートリッジにおいて見出されるセプタム又はピストン（栓）を製造するために典型的に使用されるものであるが、薬物と適合する如何なる他の材料、例えば、以下に述べられるような、ガラス、プラスチック又は特定のポリマーも使用されるであろう。「実質的に全て」によって、我々は第二の薬剤の少なくとも約８０パーセントが薬物送達デバイスから排出される、好ましくは、少なくとも約９０パーセントが排出されることを意味する。第三の状態において、前述の通り、ロック機構を用いて第二の送達又は挿入を防ぐように、好ましくは、モジュールがロックされる。
【００３５】
個別の単位としての又は混合された単位としての化合物の組合せが、一体針（integral
needle）を介して体内に送達され得る。これによって、使用者の見方からは、標準針を使用する現在利用可能な注射デバイスと非常にピッタリと一致する方法において達成されるであろう組合せ薬物注射システムが供されるであろう。
【００３６】
我々の発明の薬用モジュールは、適切な適合インターフェースを有する如何なる薬物送達デバイスと共にも使用するよう設計され得る。しかしながら、適合しないデバイスへの不適切な薬用モジュールの取り付けを防ぐための専用化された／符号化された／独占的な機能の採用を通して、その使用を一つの独占的な一次薬物送達デバイス（又はデバイスのグループ）に限定するように、モジュールを設計することが好ましいものであり得る。幾つかの状況において、薬用モジュールが一つの薬物送達デバイスに独占的であることを保証し、一方、デバイスへの標準薬物投薬インターフェースの取り付けも許すことが便益であり得る。これによって、モジュールが取り付けられるとき、使用者が併用療法を送達することが可能になるであろうが、また限定するものではないが、一次化合物の用量分割又は注ぎ足しのような状況において、一次化合物を、標準薬物投薬インターフェースを通して独立して送達することも可能になるであろう。
【００３７】
我々の発明の特別な便益は、薬用モジュールが、必要な時に、特に、特別な薬物に対して用量調節期間が必要な場合に、用量計画を適合させることが可能になることである。薬用モジュールは、用量調節を助けるために、供された薬用モジュールを特定の順序で使用するべく患者が指示され得るであろうように、限定するものではないが、機能の美的設計又はグラフィック、番号付けなどのような明らかな識別機能を有して、多くの用量調節レベルにおいて供され得るであろう。または、処方内科医は多くの「レベル１」用量調節薬用モジュールを患者に供し得て、そして次いでこれらが終わったとき、内科医は次に次のレベルを処方し得るであろう。この用量調節プログラムの鍵となる有利な点は、第一のデバイスが全体を通して一定に留まることである。
【００３８】
我々の発明の好ましい実施態様において、一次薬物送達デバイスは一度より多く使用され、従って多数回使用である：しかしながら、薬物送達デバイスは、一回使用の使い捨てのデバイスでもあり得る。そのようなデバイスは、一次薬物化合物の交換可能なリザーバを有し得るか又は有し得ないが、我々の発明は両方のシナリオに等しく適用可能である。既に標準の薬物送達デバイスを使用している患者に対して、一度限りの臨時薬物療法として処方され得るであろう種々の条件に対して一組の異なる薬用モジュールを有することも可能である。患者が前に使用された薬用モジュールの再使用を試みるとすれば、出願人の提示した概念は、針の保護／挿入の第一の事前に定義された走行／後退の後に起動されるロックされるニードルガードを含む。ロックされたニードルガードはこの状況に対して、そしてモジュールを二度目に使用できないことを患者に警告するであろう。視的警告（例えば、一旦、挿入及び／又は流体フローが起こった際、モジュール上の表示窓内の色及び／又は警告文／表示における変化）も使用され得る。加えて、触覚フィードバック（使用に従動する、モジュールハブの外面上の触覚機能の存在又は欠如）も同様に使用され得るであろう。
【００３９】
我々の発明の更なる特長は、一つの注射針を介してそして一つの注射工程において両方の薬剤が送達されることである。これによって、二つの別々の注射を投与することと比べて使用者の工程を減じることに関して使用者に便利な利益が提供される。この便利な利益によって、特に、注射に不快感を有する患者又は手先が不器用であるか若しくは計算が苦手なものに対して、処方された治療への改善されたコンプライアンスももたらし得る。
【００４０】
我々の発明は、別々の第一のパッケージング中の保存された二つの薬剤を送達する方法も包含する。これらの薬剤は両方共液体であり得るか、または一つ又はそれ以上の薬剤は粉末、懸濁液又はスラリであり得る。一つの実施態様において、薬用モジュールは、それが薬用モジュールを通して注射されるときに、第一の薬剤中に溶解されるか又は同伴されるかの何れかである粉末化された薬剤で満たされ得るであろう。
【００４１】
更に、我々の発明は、薬用モジュールのようなモジュールを保存しそして輸送するための二次パッケージ又はパッケージングアクセサリにも向けられる。二次パッケージは、モジュールと相互作用する機能をパッケージング中に備えて、一方、モジュールはパッケージング内にあり、モジュールが「トリガーロックされた状態」にあるように、ニードルガードに対するデバイスの本体の動きを防ぐよう設計される。モジュールが二次パッケージングから取り除かれるとき、これらの機能はモジュールから除かれ、そしてそのようにしてモジュールを、それが使用のために準備されている、「トリガー可能」状態に移す。一つの例において、モジュールは二次パッケージングによって少なくとも部分的に覆われ得る。モジュールは初期状態又は「トリガーロックされた状態」、及び起動された状態又は「トリガー可能状態」を有し得る。モジュールはガード、並びにガードの動きを防ぐ第一の位置及びガードの動きを可能にする第二の位置を有する少なくとも一つの拘束エレメントを含み得る。カバーは、モジュールのエレメントが互いに対して動くことを制約するように、モジュールの外部と一致するために配置され得る。カバーの少なくとも一部の更なる例示的動きによって、拘束エレメントが第一の位置から第二の位置にもたらされ、それによってモジュールの状態が初期状態から起動された状態に変えられる。別の例において、カバーなどの二次パッケージングは、空洞部分及びそれに取り付けられたクロージャ部材を含んでなる容器の形態にあり、そしてそれらはその中にモジュールが初期に配置される囲いを一緒に形成する。モジュールに対するクロージャ部材の動きによって、拘束エレメントが第一の位置から第二の位置にもたらされ、それによってモジュールの状態が初期状態から起動された状態に変えられる。
【００４２】
そのような配置の一つの目的は、上述のエネルギを与えられた付勢部材のような、モジュール中に存在する保存されたエネルギが外部の干渉／影響から保護されること、そして使用者が意識的な使用のために、それをそのパッケージングから除去する時点まで、デバイスの偶発的トリガーの可能性、及びこの保存されたエネルギの放出を最小化すること保証することである。
【００４３】
本発明の種々の態様のこれらの並びに他の利点は、添付図面を適宜、参照して、以下の詳細な記述を読むことによって当業者に明らかになるであろう。
【００４４】
本明細書において図面を参照して例示的実施態様が述べられる：
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】本発明と共に使用され得る一つの可能な薬物送達デバイスを図示する。
【図２】本発明の薬用モジュールの実施態様を図示し、ここで薬用モジュールは薬物送達デバイスの取り付け得るカートリッジホルダから分離される。
【図３】図２において図示された薬用モジュールの（薬用カプセルを除く）全ての部材の展開遠位斜視図を図示する。
【図４】図２において図示された薬用モジュールの（薬用カプセルを除く）全ての部材の展開近位斜視図を図示する。
【図５】図２の実施態様のリザーバを含有するカプセルの斜視図である。
【図６】図２の実施態様の外部ハウジジングの近位斜視図を図示する。
【図７】バイパス構成に向けられた図２において示された薬用モジュールの実施態様の断面図である。
【図８】使用中の駆動歯の位置を図示するための図２において示された薬用モジュールの実施態様のバイパスハウジングの拡大斜視図である。
【図９】トリガーロックされた位置における二次パッケージング内の例示的モジュールの斜視図である。
【図１０】トリガー可能な位置における図９の二次パッケージング内のモジュールの側面図である。
【図１１】モジュールがトリガーロックされた位置にある例示的モジュールの斜視図である。
【図１２】トリガー可能な位置における例示的モジュールの斜視図である。
【図１３】トリガーロックされた位置における二次パッケージング内の例示的モジュールの側面図である。
【図１４】トリガー可能な位置におけるモジュール及び二次パッケージングの側面図である。
【図１５】例示的モジュールの斜視図である。
【図１６】例示的モジュールの断面図である。
【図１７】二次パッケージング内の図１５の薬用モジュール上面図である。
【図１８】トリガーロックされた位置におけるパッケージング及びモジュールの側面図である。
【図１９】トリガーロックされた位置における二次パッケージング内の例示的モジュールの側面図である。
【図２０】トリガー可能な位置における図９の二次パッケージング内のモジュールの側面図である。
【図２１】トリガーロックされた位置における二次パッケージング内の例示的モジュールの側面図である。
【図２２】トリガー可能な位置における図９の二次パッケージング内のモジュールの側面図である。
【図２３】例示的モジュールの断面図を図示する。
【図２４】例示的モジュールの断面図を図示する。
【図２５】例示的モジュールの断面図を図示する。
【図２６】拘束体を有するモジュールの更に別の例示的実施態様の代替図を図示する。
【図２７】拘束体を有するモジュールの更に別の例示的実施態様の代替図を図示する。
【図２８】拘束体を有するモジュールの更に別の例示的実施態様の代替図を図示する。
【図２９】モジュール及び二次パッケージングの更に別の例示的実施態様を図示する。
【図３０】モジュール及び二次パッケージングの更に別の例示的実施態様を図示する。
【図３１】モジュール及び二次パッケージングの更に別の例示的実施態様を図示する。
【図３２】二次パッケージングと共に使用するためのモジュールの更に別の実施態様を図示する。
【図３３】二次パッケージングと共に使用するためのモジュールの更に別の実施態様を図示する。
【図３４】二次パッケージングと共に使用するためのモジュールの更に別の実施態様を図示する。
【図３５】モジュールの更に別の実施態様の斜視図を図示する。
【図３６】二次パッケージングと共に使用するためのモジュールの更に別の実施態様の断面図を図示する。
【図３７】図３６において図示されたモジュールの斜視図を図示する。
【図３８】二次パッケージングの部分断面図を図示する。
【図３９】図３８において図示された二次パッケージング内に置かれた代替モジュールの斜視図を図示する。
【図４０】代替の二次パッケージングの部分断面図を図示する。
【図４１】図４０において図示された二次パッケージング内に置かれた代替モジュールの斜視図を図示する。
【図４２】二次パッケージング内のモジュールの例示的実施態様の斜視図を図示する。
【図４３】二次パッケージングから取り除かれた図４２において図示されたモジュールの斜視図を図示する。
【図４４】図４２において図示された位置における二次パッケージング内のモジュールの断面図を図示する。
【図４５】図４２において図示された二次パッケージングから取り除かれたモジュールの断面図を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明は、薬用モジュール用のロック機構、及び薬用モジュール用の二次パッケージングを供する。薬用モジュールは、二次薬物化合物（薬剤）の固定された所定の用量、及び一次、つまり第一の薬物化合物の可変用量を、単一出力つまり薬物投薬インターフェースを通して投与する。使用者による第一の薬剤の用量設定によって、第二の薬剤の固定用量が自動的に定められ、それは、好ましくは、一体型フローディストリビュータを有するカプセル又はリザーバ中に含有される単一用量である。好ましい実施態様において、薬物投薬インターフェースは針カニューレ（中空針）である。図１は、薬用モジュール４（図２又は７を参照）が取り付け可能な薬物送達デバイス７の一例を図示する。薬用モジュールはカートリッジホルダ５０の遠位端３２上の連結手段９によって取り付けできる。各薬用モジュールは、好ましくは内蔵型で、そして、デバイス７の遠位端３２で取り付け手段９に適合可能な取り付け手段８を有する、シールされかつ殺菌された使い捨てのモジュールとして供される。
【００４７】
薬用モジュールを選択された薬物送達デバイスに取り付けるために、ねじ、スナップロック、スナップ嵌め込み、ルアーロック、バヨネット、スナップリング、キースロット及びそのような連結の組合せのような恒久的及び取り外し可能な連結手段の全てのタイプを含む如何なる公知の取り付け手段８も使用され得る。図２、４、及び７は、薬用モジュール４のハブ５１上の対応する雌バヨネット型連結８に特定的に鍵がかけられる独特のバヨネット型連結としての取り付け手段９を図示する。図２、４、５、及び７において示された実施態様は、カプセル３１内に、そして具体的にはリザーバ２２中に完全に含有される単一用量としての第二の薬剤の便益を有し、従って第二の薬剤と薬用モジュール４の構築に使用される材料、特に、薬用モジュールの構築において使用されるハウジング１０、バイパスハウジング５２又は如何なる他の部材の間の材料の不適合性のリスクを最小化する。
【００４８】
投薬操作の最後にカプセル３１中に残り得るであろう、再循環及び／又は滞留領域によって引き起こされる、第二の薬剤の残留容積を最小化するために、リザーバ２２の統合部分としてフローディストリビュータ２３を有することが好ましい（図５を参照）。二次薬剤の単一用量を含有するリザーバ２２はセプタム６ａ及び６ｂを用いてシールできて、それはキーパ又はプラグ２０ａ及び２０ｂを用いてカプセルに固定される。好ましくは、キーパは針３及び５並びにバイパス４６と流体連通状態にある流体チャンネルを有し、それは、好ましくは、バイパスハウジング５２の内面の部分である。これと一緒に、流体経路によって、注射前の薬物送達デバイスのプライミングが可能になる。好ましくは、リザーバ、フローディストリビュータ、キーパ及びバイパスは、一次薬剤と適合する材料で作られ得る。適合する構築材料の例としては、限定するものではないが、ＣＯＣ（エチレン及びノルボルネンに基づく非晶性ポリマ、環状オレフィン共重合体とも称される、エチレン共重合体、環状オレフィンポリマ、又はエチレン−ノルボルネン共重合体）；ＬＣＰ（アミド基によってリンクされた、線形に置換された芳香族環を含有する、そしてｐ−ヒドロキシ安息香酸及び関連単量体に基づく、部分的に結晶性の芳香族ポリエステルを更に含有し得るアラミド化学構造を有する液晶ポリマ、そしてまた高度に芳香族のポリエステル）；ＰＢＴ（ポリブチレンテレフタレート熱可塑性結晶性ポリマつまりポリエステル）；ＣＯＰ（ノルボルネン又はノルボルネン誘導体の開環重合に基づく環状オレフィンポリマ）；ＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）；及びＳＭＭＡ（メチルメタクリレート及びスチレンに基づくスチレンメチルメタクリレート共重合体）が挙げられる。カプセル及び第一の薬剤カートリッジの両者と共に使用される針突刺し可能なセプタム、栓及び／又はシールは、ＴＰＥ（熱可塑性エラストマー）；ＬＳＲ（液状シリコンゴム）；ＬＤＰＥ（低密度ポリエチレン）；及び／又は天然又は合成の医療グレードのゴムの如何なる種類のものも用いて製造され得る。
【００４９】
フローディストリビュータ２３の設計は、第二の薬剤の少なくとも約８０パーセントが針３の遠位端を通してリザーバ２２から排出されることを保証しなければならない。最も好ましくは、少なくとも約９０パーセントが排出されるべきである。理想的には、カートリッジホルダ５０内に含有される（示されていない）一次リザーバ中の第一の薬剤の変位によって、そしてカプセル３１を通して、リザーバ２２中に保存された第二の薬剤の単一用量が二つの薬剤の実質的な混合なしで変位されるであろう。
【００５０】
薬用モジュール４の複数回使用デバイス７への取り付けによって、近位針５が、複数回使用デバイス７のカートリッジホルダ５０中に位置する一次薬剤のカートリッジの遠位端をシールしている（示されていない）セプタムを突き刺すことになる。一旦、針５がカートリッジのセプタムを通過したら、第一の薬剤と針５の間に流体連結がなされる。この点で、システムは用量ダイヤルスリーブ６２を用いて、少ない数の単位をダイヤルして出すこと（又は、単一用量選択のみが可能な場合、デバイスをぴんと立てる（coking）こと）によってプライミングできる。一旦、デバイス７がプライミングされると、次いで、ニードルガード４２の起動によって、デバイス７上での用量ボタン１３の起動を介して、薬剤の皮下注射によって薬剤の投薬が可能になる。我々の発明の用量ボタンは、用量ダイヤルスリーブ６２によって設定された第一の薬剤の用量をデバイスの遠位端３２に向かって動かすことになる如何なるトリガー機構でもあり得る。好ましい実施態様において、用量ボタンは、第一の薬剤の一次リザーバ中にピストンを係合させるスピンドルに操作可能に連結される。更なる実施態様において、スピンドルは、二つの明確なねじを含んでなる回転可能なピストンロッドである。
【００５１】
薬用モジュール４の一つの実施態様が図２及び７において図示される。これらの実施態様において、薬用モジュール４はリザーバ２２、二つのキーパ２０ａ及び２０ｂ並びに二つのシール６ａ及び６ｂを含んでなるカプセル３１を含有する。リザーバ２２は二次薬剤の固定された単一用量を含有する。幾つかの場合において、この第二の薬剤は、薬物送達デバイス７中の一次薬物化合物と同じか又はそれとは異なり得る二つ又はそれより以上の薬物作用物質の混合物であり得る。好ましくは、カプセルは薬用モジュール内に恒久的に固定されるが、幾つかの場合において、空になったとき、カプセルが取り外され、そして新しいカプセルと交換され得るようにモジュールを設計することが好ましくあり得る。
【００５２】
図５及び７において示される実施態様において、カプセル３１は、第二の薬剤に対して密封シールされそして殺菌されたリザーバ２２を供する突刺し可能な膜つまりセプタム６ａ及び６ｂを用いてシールされる端部を有する。一次つまり近位の係合針５は、注射中にニードルガードが近位方向に動いているとき、モジュールのハウジング１０の近位端に連結されたそしてカプセル３１を係合するように構成されたハブ５１中に固定され得る。出口、つまり、遠位針３は、好ましくは、下方ハブ５３中に取り付けられ、そして初期により下方のキーパ２０ｂ内に突き出る。針３の近位端は、注射中に、ニードルガード４２及びばね４８によってかけられる力によってバイパスハウジング５２が回転しそして近位に動かされるとき、より下方のセプタム６ｂを突刺す。
【００５３】
送達デバイスに最初取り付けられるとき、薬用モジュール４は使用前位置つまり始動位置に設定される。好ましくは、インジケータ４１は窓５４を通して見えて、薬用モジュールの使用前状態を使用者に知らせる。インジケータは、好ましくは、外部本体中の開口部を通して見ることができるガード４２の近位端の外面上の色付きストリップ又は帯である（図３を参照）。ニードルガード４２は、アーム２とチャンネル１の係合によって外部ハウジング１０の内面と摺動可能に係合される。保持スナップ５６はガードがその完全に伸ばされた位置で外部ハウジングを係合解除することを防ぐ。ハウジング１０はカプセル３１を含有するバイパスハウジング５２を保持する内部空洞２１を部分的に画成する。ハウジング１０の近位端の部分は、針５を保持する上方ハブ５１を画成する。場合により、図７において図示された通り、ショルダキャップ２５は外部ハウジング１０の近位外面に追加され得る。このショルダキャップは、モジュール中に含有される薬剤のタイプ／強度を使用者に同定させるための表示部として役立つように構成され得る。表示部は触覚、文字、色、味又は臭いであり得る。
【００５４】
図７は、針３及び５がセプタム６ａ及び６ｂを突刺していない使用前つまり始動状態に設定された薬用モジュールの切取図つまり断面図を示す。この位置において、バイパスハウジング５２はその最も伸ばされた位置にあり、そして針３及び５はカプセル３１中に含有された薬剤と流体連通状態にない。カプセルはバイパスハウジング５２によって支持される。カプセル３１のこの中立的な又は吊られた状態において、一次薬剤は、デバイス７のカートリッジホルダ５０中のカートリッジから針５を通してキーパ２０ａ内に、そしてバイパス４６を通してキーパ２０ｂ内に、そして最終的には針３を通して外に流れ得る。このフロー構成によって、使用者が薬物送達デバイス７上の用量ダイヤルスリーブ６２及び用量ボタン１３を用いて一次薬剤の小さい用量を投与することによってプライミング工程又は手順を実行することが可能になる。
【００５５】
圧縮ばね４８は、図７において図示された通り、ガード４２を伸ばされた（保護された）位置へと付勢するために、バイパスハウジング５２の遠位端とガード４２の内部近位面の間に位置する。組立の際、ばね４８は、下方ハブ５３に抗して付勢力を近位に向けて供するためにわざと圧縮される。ばね４８のこの事前圧縮が可能であるのは、下方スタンドオフポケット６５と係合する下方ハブ５３の上方スタンドオフポケット６６及び脚１７と係合する外部ハウジング（図６）の内面上に位置する、半径方向のスタンドオフ４０によって、下方ハブ５３及びバイパスハウジング５２が軸方向に近位方向に動くことを防がれるためである。これらのスタンドオフ／脚及びポケットの組合せによって、前述の通りデバイスがトリガーされるまで、下方ハブ及び上方ハブの針が、カプセルの中心内に突刺すことが防がれる。
【００５６】
ガード４２の近位内面は、バイパスハウジング５２の外面に形成された一つ又はそれ以上の軌道１３又は案内路中を走行する、一つ又はそれ以上の内側に向って突きでる機能、駆動歯、ピップ（pip）又は同様の構造１２を有する。図３において示された通り、軌道１３は、薬用モジュール４の単一使用の後、駆動歯１２が更なる軸方向運動を阻止され、そしてガード（及びデバイス）が、針の遠位端がガード４２によって完全にそして安全に覆われる、保護された位置に「ロックされる」ように、特定の幾何形状を有する四つの経路、１９、１４、１５及び１６として述べられ得る。
【００５７】
我々の薬用モジュールアセンブリの一つの独特な特長は、アセンブリが使用されるときに与えられる使用者へのフィードバックである。特に、アセンブリは、注射部位からのガードの注射／除去の完了の際、ニードルガードが安全にロックアウトするであろうように、それらが一番目にデバイスをトリガーされたこと、そして二番目に「コミット」点に達したことを使用者に示すように、可聴の及び／又は触覚「クリック」を発することができるであろう。この可聴の及び／又は触覚機能は次のように働き得るであろう。述べられた通り、ニードルガード４２は外部ハウジング１０によって回転制約され、そしてバイパスハウジング５２上の軌道１３の経路１９中に初期に存在する一つ又はそれ以上の駆動歯１２を有する。ガードが近位に動かされるとき、ばね４８は更に圧縮されて、下方ハブ５３上で近位方向に追加の力をかけ、それは脚１７と係合される下方スタンドオフポケット６５によって初期に軸方向に制約される。同様に、バイパスハウジング５２は、外部ハウジング１０の内面上のスタンドオフ４０と係合する上方スタンドオフポケット停止部１３２によって近位で動くことを制約される。駆動歯１２は経路１９中を走行し、バイパスハウジングを少しばかり回転させる。この回転によって上方スタンドオフ４０は上方スタンドオフポケット停止部１３２から係合解除するであろうし、駆動歯が経路１４に入ることが可能になり、そして脚１７が下方スタンドオフポケットからブロック解除され、バイパスハウジングが近位に動くことが可能になって、それと共にカプセル３１が運ばれ、ここでそれは次いで、針３及び５を係合し得る。ガードが近位方向に動き続けるので、駆動歯は経路１４から転移点１４ａを通り経路１５内に動き、バイパスハウジングの更なる回転を引き起こす。この回転が完了するとき、駆動歯は経路１３に移り、可聴の「クリック」音、同様に触覚を使用者に潜在的に発する。この転移通過点１５ａ（及び軌道上のそのすぐ下の対応する点）を通る移動は「コミット」点を構成し、そしてそのように、注射部位からデバイスが除去される際にそれが伸びるとき、一旦それはニードルガード４２に到達すると「ロックアウト」するであろう。
【００５８】
述べられた通り、ガード４２の遠位端は、追加の安全手段を供し、そして我々のニードルアセンブリを用いた注射中に、ガードによって注射部位上にかけられた圧力を減じる平坦面３３を有する。平坦面３３は実質的に針３へのアクセスを覆うため、使用者は、アセンブリがロックされた位置に置かれた後、針の遠位先端へのアクセスを得ることを防がれる。好ましくは、平坦面における針パススルー穴２１の直径Ｄは針カニューレ３の外径のそれの１０倍よりも決して大きくない。
【００５９】
ニードルガード４２の外部近位面は、好ましくは、少なくとも二つの異なる色付きストリップ又は帯であるインジケータ４１を好ましくは有し、その各々は外部ハウジング１０中の開口部又は窓５４を通して連続して見ることができる。一方の色はモジュールの使用前又はプライミングされた状態にあることを表し得るであろうし、そして他方の色はモジュールが完了した又はロックされた状態を表し得るであろうし、そして別の色は、使用者がトリガー点より後だが「コミット」点より前で、注射を停止する場合の、トリガー又は「コミット」点を通した転移を示すために使用され得るであろう。例えば、緑色は使用前位置であり得て、そして赤色の帯びはモジュールが使用されそしてロックされていることを示すために使用され得るであろうし、そして橙色はデバイスがトリガーされたがロックアウトされていないことを示し得るであろう。または、この視的情報／フィードバックを供するために、グラフィック、記号、又は文字が色の代わりに使用され得るであろう。または、これらの色はバイパス空洞の回転を用いて表示され得て、そしてバイパスハウジング上にプリントされ得るか又はその内に埋め込まれるであろう。それらは、ニードルガードが透明材料で作られることを保証することによって、開口部を通して見ることができるであろう。
【００６０】
図８は、方向矢印３９によって図示される通りの、一つ又はそれ以上の軌道１３における駆動歯１２の走行を図示する。駆動歯１２は位置Ａで始まり、そして、それが転移点１４ａを通過して動き、そして位置Ｂに到達するまで、ニードルガードの軸方向運動を通してバイパスハウジングを回転付勢する。一旦、駆動歯が位置Ｂに達すると、バイパスハウジング及び下方ニードルハブは近位に動き、カプセル３１が係合針３及び５を係合することになり、そして駆動歯は位置Ｃに対して動き（これはデバイスのトリガーと称される）そしてニードルガードの駆動歯が位置Ｃである効果的な位置をもたらすのは、保存されたエネルギの放出下で近位に動くバイパスハウジング／下方ハブである。ニードルガードが、保存されたエネルギの放出の動作下では動かないこと、そしてトリガーの点で、ニードルガードから離れて相対的に動くのは針ハブ及びバイパスハウジングだけであること、従って駆動歯は位置Ｂから位置Ｃに動くことを述べるのは重要である。ニードルガードが後退し続けるので、駆動歯１２は位置Ｄに経路１４中を近位で動き、ここでそれは歯１２が経路１６内へと転移点１５ａ（コミット点）を通過するまで、バイパスハウジング５２上に回転的付勢をかけ、それを再び回転させることになる。次いで駆動歯は、位置Ｅに達するまで近位で動く。この点で、ニードルガード４２は完全に後退されそして針の完全に利用可能な挿入可能長さが露出される。一旦、使用者がガードを皮膚との接触から除去すると、ガードは、ガードの内部近位面上にばね４８によってかけられる遠位付勢力の結果として伸び始める。トリガー／突刺しばね並びに、一旦、トリガー後に伸ばされたら、ニードルガードのばねの両方として動作するために、保存されたエネルギばねを利用することはこの設計の独特な態様である。それは、それが両方の役割を果たすことができるような場所にばねを置くことによって、これらの別々の機能に対して二つの別々のばねを使用する必要性を無効にする。初期に、例えば、薬用モジュールの組立又は製造中に、付勢部材は圧縮されて、トリガーのための準備として、下方ハブ／バイパスハウジング上に力をかける。一旦、トリガーされると、それは近位に伸び、その際、ニードルガードがそれに抗して後退するとき、それは次いで遠位端から圧縮され得る。この第二の圧縮によってニードルガードを、それが注射部位から外されるとき、伸ばされたそしてロックされた位置へと押し戻す力が供される。ガードがその完全に伸ばされた使用後の位置へと、好ましくは、始動位置よりも少なく伸ばされて動くので、駆動歯１２は、それが転移点１６ａに達するまで経路１５中を遠位に動き、ここでそれは次いで、歯１２が経路１６に入りそして位置Ｆに達するまで更に再び回転するためにバイパスハウジング５２を回転付勢する。バイパスハウジング５２のこの最後の回転によってロックアウトボス７０がロックアウト機能７１を係合することになる。これによって、バイパスハウジングの如何なる更なる回転又は軸方向運動も防がれる。ニードルガードは、前に定義された通り、駆動歯と軸停止部１６ｂの係合によって、更なる実質的な軸方向運動を防がれる。上述の要求される機能を果たすために多数の歯配置及び／又はプロファイル、例えば、簡単な同じ歯プロファイル又はより複雑な複数の角のあるプロファイル、が使用され得るであろうことは、我々の発明の範囲内である。特別なプロファイルは、バイパスハウジングの要求されるコミット点及び回転に依存する。外部ハウジングに対するバイパスハウジングとしての、バイパスハウジングに対する下方ニードルハブの類似の軸方向／回転方向のロックが、針のトリガー後及びロックアウト後の動きを防ぐために統合され得るであろうことも、我々の発明の範囲内である。
【００６１】
図９は、トリガーロックされた位置における二次パッケージング９０内の、図２及び７において図示された薬用モジュール４のような例示的モジュール８０の斜視図である。
【００６２】
この実施態様において、モジュール８０は、図２及び７の薬用モジュール４に対して述べられたものと同じ部材の少なくとも幾つかを含み得る。モジュール８０はデバイス８１、ニードルガード８２、及びくぼみ又は穴８３を含む。穴８３は、好ましくは、デバイス８１及びニードルガード８２の両者を通して伸びる。
【００６３】
二次パッケージング９０は、内面９２を有する本体９１、外面９３、及び蓋９４を含む。一つの実施態様において、ペグ９５は蓋９４の内面９２から伸びるが、ペグは、パッケージングからの、デバイスの容易な取り外しを可能にするパッケージング内のどこにでも取り付けられ得るであろう。
【００６４】
モジュール８０がパッケージング９０内に置かれた後、蓋９４は閉じられ、そしてパッケージング９０のペグ９５はモジュールの穴８３内に入る。図９は穴８３内に完全に挿入されたペグ９５を示す。ペグ９５が穴８３内にある一方、ペグ９５はデバイス８１及びニードルガード８２の両方を通して伸びて、デバイス８１に対するニードルガード８２の軸方向運動を阻止し、そして防ぐ。これによって、ペグ９５が、ロックされた、トリガー不可能な位置に薬用モジュール８０を維持することが可能になる。
【００６５】
図１０は、図９の二次パッケージング内のモジュールの側面図である。この図において、蓋９４はモジュール８０から離れて開けられる。蓋９４が引っ張って開けられるとき、ペグ９５は穴８３から出て、ニードルガード８２がデバイス８１に対して軸方向に動くことを防いでいたブロックを取り除く。このようにして、ニードルガード８２はここで動くことが可能であり、そしてモジュール８０はトリガー可能な位置にある。
【００６６】
図９〜１０において図示されたシステムは、ペグ９５がモジュール８０内に挿入されるときは何時でも、モジュールがもう一度トリガーロックされた位置にあるように再使用可能であり得る。
【００６７】
図１１は、図２及び７において図示された薬用モジュール４のような、トリガーロックされた位置にある例示的モジュール１００の斜視図である。
【００６８】
この実施態様において、モジュール１００は、図２及び７の薬用モジュール４に対して述べられたものと同じ部材の少なくとも幾つかを含み得る。モジュール１００はデバイス１０１、ニードルガード１０２、及び一対のスリット１０３を含む。スリット１０３は、好ましくは、デバイス１０１及びニードルガード１０２の両者を通して伸びる。
【００６９】
グレナダピンのようなピン１０４は、例えば、図１１において示された通り、スリット１０３内に挿入される。ピン１０４は、好ましくは、グリップ部分１０５及び一対の伸長部１０６を含む（図１２において示される）。伸長部１０６がモジュール１００内に挿入されるように、ピン１０４がスリット１０３内に完全に挿入されるとき、その伸長部はニードルガード１０２がデバイス１０１に対して軸方向に動くことを阻止する。これはトリガーロックされた位置である。
【００７０】
ピン１０４が矢印１０７によって示された方向に引かれる際に、伸長部１０６はスリット１０３から除かれる。一旦、伸長部１０６がモジュール１００から完全に除かれると、ニードルガード１０２はデバイス１０１に対して動くことができる。このように、図１２はトリガー可能な位置におけるモジュールを示す。
【００７１】
図１１〜１２において図示されたシステムは、ピン１０５がモジュール１００内に挿入されるときは何時でも、モジュールがもう一度トリガーロックされた位置にあるように再使用可能であり得る。
【００７２】
図１３は、二次パッケージング１１５内の例示的モジュール１１０の側面図である。図１３において見られ得る通り、二次パッケージング１１５は外部モジュール１００機能に実質的に一致するように輪郭をとられ、ニードルガード１１２及びデバイス１１１が互いに対して動くことを防ぐ。これはトリガーロックされた位置である。
【００７３】
二次パッケージング１１５は、（図１４において示された通り）開かれたときに、モジュール１１０が除かれることを可能にする蓋１１６を含む。一旦、モジュール１１０が二次パッケージング１１５から除かれると、それはトリガーされ得て、そしてニードルガード１１２及びデバイス１１１は互いに対して動くことができる。
【００７４】
図１３〜１４において図示されたシステムは、モジュール１１０が閉じられた二次パッケージング１１５内にあるときは何時でも、モジュールがもう一度トリガーロックされた位置にあるように再使用可能であり得る。
【００７５】
図１５は例示的モジュール１２０の斜視図である。モジュール１２０はデバイス１２１、ニードルガード１２２、及び二次ガード１２３を含む。二次ガード１２３は、第一の端部１２４及び、二次ガードがガードの遠位外面に抗して軸方向に押されるような時間まで、デバイス本体に対するニードルガードの軸方向の走行を防ぐ一対の伸長部１２６を含み、それによって、デバイスは「トリガー可能な」状態にあり、各伸長部は、図１６の断面において示される通り、フック形状の第二の端部１２７を有する。伸長部は、好ましくは、第一の端部１２４から実質的に直交して伸びる。第一の端部１２４は、針が通過することを可能にするために、部材の中央に穴を有する円筒部材であるよう形付けられ得る。
【００７６】
それがトリガー可能な位置にあるようにモジュールを起動するために、第一の端部１２４は使用者の皮膚に抗して押される。二次ガード１２３は二次パッケージング中の機能によって外側に向かって保持され、そのようにして、デバイスがパッケージングから除かれるまで、それが軸方向に動くことができないよう保証する。皮膚などの注射部位に抗してモジュールを押すことによって、伸長部が起動され、それによってニードルガードを解除する。
【００７７】
この代替構成において、図１７は図１５の薬用モジュール１２０を図示し、ここで、モジュール１２０は二次パッケージング１２５とインターフェースで連結する。二次パッケージング１２５は内面１２８を有する本体を含む。フランジ１２９は内面１２８から本質的に直交して伸びる。モジュール１２０が二次パッケージング１２５内に位置するとき、フランジ１２９は第一の端部１２４とニードルガード１２２の端部の間に位置する。このように、フランジ１２９は二次ガード１２３の第一の端部１２４がニードルガード１２２に向かって戻るように動くことを防ぎ、そのようにして薬用モジュールがトリガーロックされた位置にあるよう維持する。この配置において、第一の端部１２４は内側に向かって跳ねるよう付勢され、そしてフランジ１２９は端部が内側に向かって跳ねることを防ぐ。従って、デバイスがパッケージングから除かれ、そして端部１２４がフランジ１２９から係合解除するとき、端部１２４は内側に向かって自動的に跳ね、そしてデバイスをトリガー可能にする。このように、デバイスは二次パッケージング中に安全に維持され、そしてそれをこのパッケージングから除く動作を通して自動的に「備えのある（armed）」状態に留める。
【００７８】
図１９は、図２及び７において図示された薬用モジュール４のような、二次パッケージング１３６内の例示的モジュール１３０の側面図である。モジュール１３０はデバイス１３１、ニードルガード１３２、及びばねラッチ１３３を含む。ばねラッチはデバイス１３１に取り付けられ得て、そしてニードルガード１３２中のくぼみ１３５内に嵌入するフック部材１３４を含み得る。
【００７９】
図１９において、モジュール１３０は二次パッケージング１３６内のトリガーロックされた位置にある。二次パッケージング１３６は内面１３７、内面１３７から伸びている伸長部１３８、及び蓋１３９を含む。この位置において、二次パッケージングの内部からの伸長部１３８はばねラッチ１３３を押し付け、ばねラッチ１３３を圧縮する。圧縮された状態において、ばねラッチ１３３のフック部材１３４はニードルガード１３２のくぼみ１３５内に嵌入する。ばねラッチ１３３がくぼみ１３５中にあるとき、ニードルガード１３２はデバイス１３０に対して動くことができない。ばねラッチ１３３はニードルガード１３３をトリガーロックされた位置に維持する。
【００８０】
図２０は、トリガー可能な位置における図１９のモジュール１３０の側面図である。蓋１３９が開かれ、そしてモジュール１３０がパッケージング１３６から除かれるとき、ばねラッチ１３３はもはや圧縮されず、そして伸長部１３８によってくぼみ１３５内のしかるべき位置に留められる。ばねラッチ１３３はその緩和された位置内に動き、ラッチ１３３はくぼみ１３５から動き出す。モジュール１３０はここでトリガー可能な位置にあり、そしてニードルガード１３２は伸長部１３１に対して動くことができる。
【００８１】
図２１は、図２及び７において図示された薬用モジュール４などの、二次パッケージング１４５内の例示的モジュール１４０の断面図である。モジュール１４０はデバイス１４１、ニードルガード１４２、及び双安定ばね１４３を含む。二次パッケージング１４５は内面１４７を有する円筒状本体１４６、及び内面１４７に沿った栓又は伸長部１４８を含む。伸長部１４８はパッケージング１４５の内面１４７に対して凸である。飛び出したとき、ばね１４３は、図２１において見られ得る通り、本体１４６中の開口部１４９を通過する。ニードルガード１４２が軸方向の負荷を受ける場合、ばね１４３は、バネエレメント１４３内に噛む（図２１における小さな三角形として現れる）開口部の端部とぶつかるであろう。ばね１４３が戻されるとき、それは本体開口部１４９から十分に離れ、そして、ニードルガード１４２が軸方向に動かされるとき、妨害しない。
【００８２】
モジュール１４０が図２１において示されたトリガーロックされた位置にあるとき、双安定ばね１４３はモジュール１４０から離れて外側に向かって押される。この位置において、ばね１４３はデバイス１４１をトリガーするであろうニードルガード１４２の相対的動きを防ぐ。
【００８３】
モジュール１４０及び二次パッケージング１４５の断面図である図２２において、モジュール１４０はパッケージング１４５から部分的に引き出される。モジュール１４０がパッケージング１４５から引き出される際に、双安定ばね１４３は隆起１４８に亘って動く。圧力隆起１４８はばね１４３上に作用してばね１４３をゆがませ、ばね１４３を反転させることになり、そしてばね１４３はここで図２２において示された反転された位置において安定になる。ばね１４３がもはや、デバイス１４１にかんして動くニードルガード１４２の邪魔にならないので、モジュール１４０はここでトリガー可能な位置にある。
【００８４】
図２３〜２５は、図２及び７において図示された薬用モジュール４のような例示的モジュール１５０の断面図である。モジュール１５０はデバイス１５１、ニードルガード１５２、圧縮バネ１５３、及び拘束体１５４を含む。ニードルガード１５２は開口部１５５を含む。モジュール１５０がトリガーロックされた位置にあるとき、図２３において示された通り、ハンドル１５７及びクレンチング部材１５８を有するピン１５６は開口部１５５中に存在する。拘束体１５４は、ばね１５３の少なくとも一部を横切って軸方向に伸びるワイヤーであり得る。
【００８５】
図２３において、ハンドル１５７はモジュール１５０の外部にあり、一方、クレンチング部材はモジュール１５０の内部上にある。図２３において示された通り、ピン１５６のクレンチング部材１５８は拘束体１５４の二つ折りされた又は折り畳まれた部分を保持する。拘束体１５４の二つ折りされた部分は、長さがより短い拘束体１５４をもたらし、それによってばね１５３は圧縮された状態に保持される。圧縮された状態にあるばね１５３は偶発的なトリガーを防ぐことを助ける。
【００８６】
図２４及び２５はピン１５６の除去プロセスを図示する。最初に、図２４において示された通り、ハンドル１５７がモジュール１５０から引き離される際に、ピンのクレンチング部材１５８は拘束体１５４上のそのグリップを放出する。拘束体１５４の二つ折りされた部分は真直ぐ伸び始める。
【００８７】
図２５において、ピン１５６はモジュール１５０から除かれ、そして拘束体１５４は真直ぐである。拘束体１５４が二つ折りされた部分を持たずに真直ぐであるとき、拘束体１５４は増加した長さを有し、そしてばね１５３は、より短い長さの拘束部材によってそれがもはや圧縮状態に保持されない故に、自由に動く。図２５は、このように、ばねの動きによってニードルガード１５２がデバイス１５１に対して動くことが可能であるので、トリガー可能な位置を示す。
【００８８】
図２６〜２８は、図２３〜２５の拘束体を有するモジュールの例示的代替実施態様を図示する。図２６はパッケージング１６５内の複数のモジュール１６０を図示する。モジュールはデバイス１６１及びニードルガード１６２を含む。パッケージング１６５は電源１６５、複数のポート１６６、及び複数の電線１６７を含む。薬用モジュール１６０はポート１６６の各々の内に挿入される。各電線１６７の第一の端部は電源１６５に取り付けられ、そして各電線１６７の第二の端部はポート１６６の一つの中に存在する薬用モジュールに取り付けられる。好ましくは、二つの電線１６７は各モジュールに取り付けられる。電線１６７の第二の端部の各々はニードルガード１６２の底面に取り付けられる。
【００８９】
図２７において示された通り、ニードルガード１６２内に圧縮ばね１６３、一対のヒューズ線１６４及び一対の電流送信器１６９がある。各ヒューズ線１６４は一方の端部で電流送信器１６９に取り付けられ、そして他方の端部でばね１６３の一部に取り付けられる。ヒューズ線１６４は圧縮された状態でばね１６３を保持して、ばね１６３がかなりの距離を動くことを許さない。ヒューズ線１６４はこのように、図２３〜２５を参照して論じられた拘束体１５４に類似して、ばね１６３を横切って軸方向に達するように位置する。各ヒューズ線１６４はばね１６３が動くことを完全に防ぎ得る。図２８は薬用モジュールを図示し、そしてニードルガード１６２の底面上の電流送信器１６９を示す。
【００９０】
電源１６５においてパワーが生み出され、そしてそのパワーは電流送信器１６９を介してニードルガード１６２内のヒューズ線１６４に電線１６７を通して電流として伝えられる。ヒューズ線１６４は融解するのに十分な電流を受け取る。ヒューズ線１６４が融解するとき、それらはもはや圧縮ばね１６３を抑止しなくなり、そしてばね１６３は自由に緩和して薬用モジュール１６０内のハブのようなエレメントが動くことを可能にする。
【００９１】
ヒューズ線１６４は、安定でかつ予測可能な特性を供給するために、亜鉛、銅、銀、アルミニウム又は合金で作られ得る。ヒューズは、理想的には、その定格電流を無期限に運び、そして少しの過剰電流で迅速に融解するであろう。または、デバイスがパッケージングから除かれるとき、例えば、除くために回転されるとき、接触がなされ得て（そして回路が完了され得る）。そのような構成の一つの利点は、それが電気排出（electrical drain）を低減することを助けるであろうことである。
【００９２】
図２９〜３１は、図２及び７において図示されたモジュール４のようなモジュール１７０及び二次パッケージング１７５を図示する。図３０において示された通り、モジュール１７０はデバイス１７１及びニードルガード１７２を含む。デバイス１７１の近位端に穴１７３がある。デバイス１７１は、その遠位端で複数のスロット１７４も含む。
【００９３】
図３０において示された通り、二次パッケージング１７５は、パッケージング１７５の内面から伸びる複数のペグ１７６、蓋１７７、及び蓋１７７を含む。蓋１７７は取り外し可能であり、そしてその周囲に沿って弱くされた領域を含み得る。蓋１７７は二次パッケージング１７５の部分として成形され得る。
【００９４】
図２９は二次パッケージング１７５内のモジュール１７０の部分断面図である。一次デバイス１７９は挿入されて蓋１７７を破いており、穴１７８を生み出し、そしてデバイス穴１７３内に動く。第一のデバイス１７９は、デバイス１７１内の対応する溝内にねじ込むねじのような取り付け手段を含み得る。第一のデバイスは、例えば、図１において図示された薬物送達デバイスのような薬物送達デバイスであり得る。
【００９５】
図３０は二次パッケージング１７５内のモジュール１７０の斜視図である。図３０において示された通り、一次デバイス１７９はモジュール１７０に張り付けられる。ペグ１７６はスロット１７４内に挿入され、デバイス１７１に対するニードルガード１７２の動きを制約する。
【００９６】
図３１は、二次パッケージング１７５から引き出されたモジュール１７０の斜視図である。モジュール１７０は、一旦、それが取り付け手段を介して薬用モジュール１７０に連結されると、一次デバイス１７９を引くことによって、好ましくは、除かれる。蓋１７７は、一次デバイスが二次パッケージング１７５から引かれるので、薬用モジュール１７０及び一次デバイス１７９に取り付けられた状態に留まる。スロット１７４は、モジュール１７０が二次パッケージングから引き出されるとき、それがペグ１７６から引き出され得るように構成される。これによって、ニードルガード及び本体の相対的な動きが可能になり、そのようにしてトリガー可能状態に導かれる。
【００９７】
図３２は、二次パッケージング１８５内の、図２及び７において図示された薬用モジュール４のようなモジュール１８０の部分断面図である。薬用モジュール１８０はデバイス１８１、ニードルガード１８２、及びクリップリング１８３を含む。
【００９８】
図３４において示された通り、クリップリング１８３は、リングの外周に沿って複数のカットアウト１８４、及びリング１８３の内周に沿って複数のラグ１８６を含む。
【００９９】
図３３は、図３２のニードルガード１８２を示す。図３３において示された通り、溝１８７はニードルガード１８２の外面周囲の少なくとも部分に沿って存在する。
【０１００】
取り付けリング１８３をニードルガード１８２に取り付けるために、ラグ１８６は溝１８７と係合する。リング１８３は、製造プロセス中に、ニードルガード１８２上に組立てられ得る。リング１８３の外周又は周辺上の複数のカットアウト１８４は二次パッケージング１８５内にカチッと閉まる。一つの配置において、これは不可逆的連結である。つまり、一旦、リング１８３が二次パッケージング１８５内にカチッと閉められると、それは取り外すことができない。従って、唯一の可能な動作は二次パッケージング１８５をリング１８３から取り外すことであり、ここで、ラグ１８６を溝１８７から取り外すために要求される力は、カットアウト１８４を二次パッケージング中のノッチから取り外すために要求される力よりも弱い。
【０１０１】
モジュール１８０は二次パッケージング１８５内にある一方で、ニードルガード１８２の周辺を超えて伸びるリング１８３はデバイス本体１８１に抗して詰め込まれ、デバイス本体１８１に対するニードルガード１８２のかなりの動きを防ぐ。これはトリガーロックされた位置である。
【０１０２】
使用者がモジュール１８０を、使用前に二次パッケージング１８５から取り除くとき、リング１８３はパッケージング１８５に取り付けられた状態に留まる。リング１８３が取り除かれると、ニードルガード１８２がデバイス１８１に対して動くことができるため、モジュール１８０は生かされそしてトリガー可能な位置にある。
【０１０３】
図３５は、図２及び７において図示された薬用モジュール４のようなモジュール１９０の斜視図である。モジュール１９０はデバイス本体１９１、ニードルガード１９２、及び引き裂き又は剥離ストリップ１９３を含む。剥離ストリップ１９３はデバイス本体１９１に適用され、そしてデバイス本体１９１に対するニードルガード１９２の動きを防ぐ機能を含む。例えば、ストリップ１９３の内面はペグ、ピン、スライダーエレメントなどを含み得るであろう。これらの機能は、二つの部材が互いに対して動くことを防ぐために、そしてそれによって、偶発的なトリガーを防ぐために、デバイス本体１９１及びニードルガード１９２の両者内の対応するオリフィス内に嵌入し得るであろう。
【０１０４】
使用者は、矢印１９４を用いて示された方向にストリップ１９３を剥離する。代替実施態様において、使用者は、もし、シュリンク包装された又は半剛直な開封明示ストリップが使用される場合、ストリップ１９３を引き裂き得る。ストリップ１９３を除去することによって、ブロック機能が除かれそしてモジュールが起動されることが可能になる。
【０１０５】
図３６は、二次パッケージング２０５内の、図２及び７において図示された薬用モジュール４のようなモジュール２００の断面図である。モジュール２００はデバイス本体２０１及びニードルガード２０２を含む。デバイス本体２０１はデバイスの外周に沿ってねじ２０３を含む。ニードルガード２０２はデバイスの外周に沿ってねじ２０４を含む。デバイス本体ネジ２０３はニードルガードねじ山２０４とは異なるピッチを有し得る。ピッチにおけるこの違いは、事前負荷部材を張力状態にするよう作用し得る。例えば、或る部分を他の部分よりも少し速く二次パッケージング内に捲き取ることによって、二つの部材は効果的に「吊りあげられて（jacked）」分離され、そして互いから引き離される。これは、それらが同じ部材、二次パッケージング、と係合される故に成され得る。もし、ピッチにおける違いが大き過ぎると、デバイスがパッケージング内に完全に捲かれ得る前に、ねじは動かなくなる（lock up）であろう。
【０１０６】
二次パッケージングは、デバイスねじ山２０３に対応する第一のねじ溝２０６、及びニードルガードねじ山２０４に対応する第二のねじ溝２０７を含む。
【０１０７】
モジュール２００が二次パッケージング２０５内に位置するとき、溝はそれらの対応するねじと整列され、そして二次パッケージング２０５は、薬用モジュール２００が二次パッケージング２０５内にしっかりと固定されるように、ねじが溝の長さを十分に走行するまで、回され又は回転される。これはトリガーロックされた位置であり、そしてモジュールはねじの両方の組とねじで係合され、そしてねじ山は、軸方向の負荷の下でオーバーホール（overhaul）しないように十分浅くあり得る。
【０１０８】
図３７は、図３６の二次パッケージング２０５内のモジュール２００の斜視図である。矢印２０８は、二次パッケージング２０５をモジュール２００から取り外すために使用者がパッケージング２０５を捩じるべき方向を使用者に示すために、パッケージング２０５の外面上に印刷され得る。グリップ２０９は二次パッケージング２０５の外面上にも存在し得る。
【０１０９】
図３８は二次パッケージング２１５の部分断面図である。その内部で、二次パッケージング２１５の底面は成形シャットオフ２１７を有する二次パッケージング２１５である。隆起したラグ２１６は、（図３９の断面図において示された通り）二次パッケージング２１５内に位置するとき、ニードルガードの遠位面における対応する開口部を有するモジュール２００が、開口部を隆起したラグ２１６に亘って嵌入させることによって軸方向に嵌合できるように、底面上に位置する。一旦、モジュール２１０の開口部がラグ２１６に亘って位置すると、モジュール２１０はラグ２１６に亘ってしかるべき位置に回転される。これによって、開口部はラグ２１６と係合され、そしてモジュール２００のガードがモジュール２１０のデバイス部分に対して動くことができないことが保証される
【０１１０】
図４０は代替の二次パッケージング２２５の部分断面図である。二次パッケージング２２５の内壁面に、バヨネットポケット２２７を有する溝２２６がある。溝２２６は、（図４１の断面図において示された通り）二次パッケージング２２５内に位置するとき、溝２２６内にラグを通過させることによって、ニードルガード上の対応するくぼみラグを有する薬用モジュール２２０が所定の場所内に回転できるように、壁面上に位置する。一旦、薬用モジュール２２０が２２６を通ってしかるべき場所軸方向に滑り落ちたら、モジュール２００のニードルガードは回転されて、ラグをバヨネットポケット２２７中に係合させる。この状態において、ニードルガード２２０は、デバイスの本体が二次パッケージングにおける棚上に座する故に、モジュール２００のデバイス部分に対して動くことができない。この棚は本体がガード上へと下に動くことを停止させ、一方、ラグ／ポケット配置は、ニードルガードが本体内に上に動くことを停止させる。これらは、相対的な動き及びトリガーに繋がるであろう二つのシナリオである。バヨネットポケット２２７はパッケージング２２５内のモジュール２２０のニードルガードの軸方向運動を防ぐ。
【０１１１】
図４２は、二次パッケージング２３５内のモジュール２３０の例示的実施態様の斜視図である。二次パッケージングは第一の開口部２３７及び第二の開口部２３８を含む。図４３は二次パッケージング２３５から除かれた図４２のモジュール２３０の斜視図である。
【０１１２】
図４４は、図４２において示された位置における二次パッケージング２３５内のモジュールの断面図である。
【０１１３】
二次パッケージング２３５からモジュール２３０を除くために、モジュール２３０は、モジュール２３０の先端２３９が第一の開口部２３７を画成する端部の下方にあるように、最初に、図４５における矢印２３８によって示される方向に押し下げられるか又は圧縮される。一旦、十分に圧縮されると、モジュール２３０は、モジュールが第二の開口部２３８と整列されるように傾けられ得る。次いで、圧縮力が放出され、そしてモジュール２３０は第二の開口部２３８を通して伸びる。モジュール２３０はここで、図４５におけるその位置から除かれ得て、そしてトリガー可能な位置に置いて使用され得る。付勢部材は、移動中などに、デバイスをトリガーするために十分遠くまで走行することなく、それが如何なる衝撃／ショックも吸収できるように、保存状態において過剰に伸ばされている。本質的に、この配置において、付勢部材は、ショック吸収剤のタイプとして使用されるが、追加のばね伸長部を収容するためにデバイスの拡大を必要とする。
【０１１４】
上述の如何なる実施態様においても、好ましくは、薬用モジュールは、滅菌性を保持するためにシールされる、独立型で別々のデバイスとして薬物メーカーによって供される。モジュールの滅菌シールは、好ましくは、薬用モジュールが使用者によって前進されそして薬物送達デバイスに取り付けられるとき、例えば、切断、引き裂き又は剥離によって自動的に開かれるように設計される。注射デバイスの端部上の角のある面のような機能又はモジュール内部の機能はシールのこの開封を助け得る。
【０１１５】
我々の発明の薬用モジュールは、複数回使用の注射デバイス、好ましくは、図１において図示されたものに類似した、ペン型の複数用量注射デバイスと一体になって設計されそして操作されるべきである。注射デバイスは再使用可能又は使い捨てのデバイスであり得るであろう。使い捨てのデバイスとは、薬剤を事前装填された状態でメーカーから得られ、そして初期の薬剤が消費された後、新しい薬剤が再装填され得ない注射デバイスを意味する。デバイスは固定された用量又は設定可能な用量の、そして好ましくは、複数用量デバイスであり得るが、幾つかの場合、単一用量の使い捨てのデバイス使用することは便益であり得る。
【０１１６】
典型的な注射デバイスは、一次薬剤のカートリッジ又は他のリザーバを含む。このカートリッジは典型的には円筒状の形をしており、そして通常、ガラスで製造される。カートリッジはゴム栓を用いて一端でシールされ、そして他端でゴムセプタムによってシールされる。注射デバイスは複数の注射を送達するように設計される。送達機構は典型的に使用者の手動動作によって動かされるが、注射機構は、ばね、圧縮ガス又は電気エネルギのような他の手段によっても動かされ得る。好ましい実施態様において、送達機構は、ピストンをリザーバ中に係合するスピンドルを含む。更なる実施態様において、スピンドルは、二つの明確なねじを含んでなる回転できピストンロッドである。
【０１１７】
本発明の例示的実施態様が述べられてきた。しかしながら、当業者は、請求の範囲によって定義された本発明の本当の範囲と精神から逸脱することなく、変更及び修正がこれらの実施態様になされ得ると理解するであろう。
【符号の説明】
【０１１８】
１        チャンネル
２        係合アーム
３        遠位針
４        薬用モジュール
５        近位針
６ａ      頂部セプタム／膜／シール
６ｂ      底部セプタム／膜／シール
７        薬物送達デバイス
８        取り付け手段／コネクタ
９        連結手段／取り付け手段
１０      ハウジング
１２      駆動歯
１３      軌道
１４      経路
１４ａ    転移点
１５      経路
１５ａ    転移点
１６      経路
１６ａ    転移点
１６ｂ    軸方向停止部
１７      脚
１９      経路
２０ａ，  ２０ｂ    キーパ
２１      穴
２２      リザーバ
２３      フローディストリビュータ
２５      ショルダキャップ
３１      カプセル
３２      デバイスの遠位端
３３      平坦面
３９      経路／方向矢印
４０      半径方向スタンドオフ
４２      ガード
４６      バイパス
４８      ばね／付勢部材
５０      カートリッジホルダ
５１      上方ハブ
５２      バイパスハウジング
５３      下方ハブ
５４      窓
５６      保持スナップ
６２      用量設定器／用量ダイヤルスリーブ
６５      下方スタンドオフポケット
６６      上方スタンドオフポケット
７０      ロックアウトボス
７１      ロックアウト機能
１３２    上方スタンドオフポケット停止部
８０      薬用モジュール
８１      デバイス
８２      ニードルガード
８３      穴
９０      二次パッケージング
９１      本体
９２      内面
９３      外面
９４      蓋
９５      ペグ
１００    薬用モジュール
１０１    デバイス
１０２    ニードルガード
１０３    スリット
１０４    ピン
１０５    グリップ部分
１０６    伸長部
１０７    矢印
１１０    薬用モジュール
１１１    デバイス
１１２    ニードルガード
１１５    二次パッケージング
１１６    蓋
１２０    薬用モジュール
１２１    デバイス
１２２    ニードルガード
１２３    二次ガード
１２４    第一の端部
１２６    伸長部
１２７    第二の端部
１２８    内面
１２９    フランジ
１３０    薬用モジュール
１３１    デバイス
１３２    ニードルガード
１３３    ばねラッチ
１３４    フック部材
１３５    くぼみ
１３６    二次パッケージング
１３７    内面
１３８    伸長部
１３９    蓋
１４０    モジュール
１４１    デバイス
１４２    ニードルガード
１４３    双安定ばね
１４５    二次パッケージング
１４６    本体
１４７    内面
１４８    伸長部
１５０    薬用モジュール
１５１    デバイス
１５２    ニードルガード
１５３    圧縮ばね
１５４    拘束体
１５５    開口部
１５６    ピン
１５７    ハンドル
１５８    クレンチング部材
１６０    薬用モジュール
１６１    デバイス
１６２    ニードルガード
１６３    圧縮ばね
１６４    ヒューズ線
１６５    パッケージング
１６６    ポート
１６７    電線
１６８    電源
１６９    電流送信器
１７０    薬用モジュール
１７１    デバイス
１７２    ニードルガード
１７３    穴
１７４    スロット
１７５    二次パッケージング
１７６    ペグ
１７７    蓋
１７８    穴
１７９    一次デバイス
１８０    薬用モジュール
１８１    デバイス
１８２    ニードルガード
１８３    クリップリング
１８４    カットアウト
１８５    二次パッケージング
１８６    ラグ
１８７    溝
１９０    薬用モジュール
１９１    デバイス
１９２    ニードルガード
１９３    ストリップ
１９４    矢印
２００    薬用モジュール
２０１    デバイス
２０２    ニードルガード
２０３    デバイスねじ山
２０４    ニードルガードねじ山
２０５    二次パッケージング
２０６    第一の溝
２０７    第二の溝
２０８    矢印
２０９    グリップ
２１０    薬用モジュール
２１５    二次パッケージング
２１６    隆起したラグ
２１７    成形シャットオフ
２２０    薬用モジュール
２２５    二次パッケージング
２２６    ラグ
２２７    バヨネットポケット
２３０    薬用モジュール
２３５    二次パッケージング
２３６    ばね
２３７    第一の開口部
２３８    第二の開口部
【図１】
2014514097.tif 000003
【図２】
2014514097.tif 000004
【図３】
2014514097.tif 000005
【図４】
2014514097.tif 000006
【図５】
2014514097.tif 000007
【図６】
2014514097.tif 000008
【図７】
2014514097.tif 000009
【図８】
2014514097.tif 000010
【図９】
2014514097.tif 000011
【図１０】
2014514097.tif 000012
【図１１】
2014514097.tif 000013
【図１２】
2014514097.tif 000014
【図１３】
2014514097.tif 000015
【図１４】
2014514097.tif 000016
【図１５】
2014514097.tif 000017
【図１６】
2014514097.tif 000018
【図１７】
2014514097.tif 000019
【図１８】
2014514097.tif 000020
【図１９】
2014514097.tif 000021
【図２０】
2014514097.tif 000022
【図２１】
2014514097.tif 000023
【図２２】
2014514097.tif 000024
【図２３】
2014514097.tif 000025
【図２４】
2014514097.tif 000026
【図２５】
2014514097.tif 000027
【図２６】
2014514097.tif 000028
【図２７】
2014514097.tif 000029
【図２８】
2014514097.tif 000030
【図２９】
2014514097.tif 000031
【図３０】
2014514097.tif 000032
【図３１】
2014514097.tif 000033
【図３２】
2014514097.tif 000034
【図３３】
2014514097.tif 000035
【図３４】
2014514097.tif 000036
【図３５】
2014514097.tif 000037
【図３６】
2014514097.tif 000038
【図３７】
2014514097.tif 000039
【図３８】
2014514097.tif 000040
【図３９】
2014514097.tif 000041
【図４０】
2014514097.tif 000042
【図４１】
2014514097.tif 000043
【図４２】
2014514097.tif 000044
【図４３】
2014514097.tif 000045
【図４４】
2014514097.tif 000046
【図４５】
2014514097.tif 000047
【国際調査報告】
2014514097.tif 000048
2014514097.tif 000049
2014514097.tif 000050
2014514097.tif 000051
2014514097.tif 000052
2014514097.tif 000053