(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載したとおりである］で示される５−ＨＴ２Ａ及びＤ３受容体の新規なデュアルモジュレーターならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造、それらを含む医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。
2014505715.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化９６】
2014505715.tif 000100
［式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり；
ここで、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシは、１、２又は３個の独立したＲ５で場合により置換されており；そして
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロアルコキシであり；
Ｒ５は、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されており；
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ７、Ｒ８は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ハロゲンで置換されているアリール、又はヘテロアリールである］で示される化合物；ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル；ならびにその重水素化された類似体。
【請求項２】
ｎが、０、１、２又は３であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１が、水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり；
ここで、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシは、１、２又は３個の独立したＲ５で場合により置換されており；そして
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロアルコキシであり；
Ｒ５が、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されており；
Ｒ６が、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ７、Ｒ８が、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール又はヘテロアリールである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物；ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項３】
請求項１記載の式（Ｉａ）：
【化９７】
2014505715.tif 000101
［式中、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、請求項１で定義したとおりである］で示される化合物；ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項４】
ｎが、０又は１である、請求項１〜３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり；ここで、アルキルは、１、２又は３個の独立したＲ５で場合により置換されており；そしてここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されており；そしてここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、請求項１に記載したとおりである、請求項１及び３〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、水素、フルオロ、シアノ、エチル、ヒドロキシ−エチル、メトキシ−エチル、ヒドロキシ−ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシ−イソプロピル、メトキシ−イソプロピル、ヒドロキシル−イソブチル、メトキシ−イソブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル、ジフルオロ−シクロプロピル、ヒドロキシ−シクロプロピル、メトキシ−シクロプロピル、シクロブチル、クロロ−シクロブチル、ヒドロキシ−シクロブチル、ヒドロキシメチル−シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ−シクロペンチル、メトキシ−シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシ−シクロヘキシル、メトキシ−シクロヘキシル、オキセタニル、メチル−オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−１，６−チオフェニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１，６−チオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、メチル−ピペラジニル、ピペリジニル、メチル−ピペリジニル、モルホリニル、ジオキサニル、フェニル、フルオロ−フェニル、シアノ−フェニル、モルホリニル−フェニル、イソオキサゾリル、メチル−イソオキサゾリル、イミダゾリル、メチル−イミダゾリル、ピリジニル、２，３−ジヒドロ−インドリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、キノリニル、クロマニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロロフェニルアミン、ジメチルアミン又はメチルスルホニルである、請求項１及び３〜７のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素である、請求項１〜８のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、ヒドロキシ又はアルコキシである、請求項１〜９のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ又はヘテロシクロアルキルである、請求項１及び３〜１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ又はモルホリニルである、請求項１及び３〜１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７及びＲ８が、水素、アルキル、及びハロゲンで置換されているアリールから独立に選択される、請求項１及び３〜１２のいずれか記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７及びＲ８が、水素、メチル及びクロロフェニルから独立に選択される、請求項１及び３〜１３のいずれか記載の化合物。
【請求項１５】
以下：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シクロプロピル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド；
trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸メチルエステル；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シアノ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−イソブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ブチルアミド；
trans−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−ブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
trans−（Ｓ）−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−プロピオンアミド；
trans−（Ｒ）−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−アセトアミド；
trans−１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミドからなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項１６】
以下：
１−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−ブチルアミド；
（Ｒ）−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
（Ｓ）−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
１−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
（Ｒ）−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−ベンズアミド；
キノリン−４−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
クロマン−３−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１，６−チオフェン−３−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
シクロブタンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
３−メチル−オキセタン−３−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−シアノ−ベンズアミド；
３−クロロ−シクロブタンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド；
１−メトキシ−シクロプロパンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｒ−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−３−メチル−ブチルアミド；
（Ｓ）−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−３−メチル−ブチルアミド；
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−trans｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−trans−３−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−１，１−ジメチル−ウレア；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−フルオロ−アセトアミド；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−１−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミド；
モルホリン−４−スルホン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans｛４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−trans｛４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−イソブチルアミド；
Ｎ−trans｛４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｒ−Ｎ−trans｛４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシプロパンアミドからなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項１７】
以下：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
trans−（Ｒ）−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド；
１−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸−trans−Ｎ｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
キノリン−４−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
クロマン−３−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans｛４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミドからなる群より選択される、請求項１〜１６のいずれか記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか記載の化合物の調製のための方法であって、
ａ）  式（Ｖ）：
【化９８】
2014505715.tif 000102
で示される化合物と、式Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲもしくはＲ１（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｃｌで示される化合物との反応；又は
ｂ）  式（ＩＩ）：
【化９９】
2014505715.tif 000103
で示される化合物と、式（ＶＩ）：
【化１００】
2014505715.tif 000104
で示される化合物との反応［上記式中、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜１７のいずれかで定義したとおりであり、そしてＲは、アルキルである］を含む、方法。
【請求項１９】
請求項１８の方法によって得られる、請求項１〜１７のいずれか記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
医薬としての使用のための、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物。
【請求項２２】
精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む）の治療又は予防のための、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物。
【請求項２３】
精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む）の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項２４】
精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む）の治療又は予防に有用な医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２５】
精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む）の治療又は予防のための、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２６】
先に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ２Ａ及びＤ３受容体のデュアルモジュレーター、それらの製造、それらを含む医薬組成物ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2014505715.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びＹは、本明細書に記載したとおりである］で示される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【０００３】
本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、ドーパミンＤ３及びセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の両方に対して高親和性及び高選択性を有し、そして単独か又は他の薬剤と組み合わせて、精神障害ならびにうつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害などの他の疾患の治療又は予防において有効であると同時に、より少ない関連副作用を示す。精神障害は、様々な疾患を包含し、それは、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む。
【０００４】
特に、統合失調症は、陽性症状（すなわち、妄想及び幻覚）及び陰性症状（すなわち、快感消失、思考及び発話の限定された流暢性及び生産性）を含む複雑な総合的症状によって特徴付けられる。加えて、認知障害が、作業記憶における損失ならびに他の欠損によって特徴付けられる、統合失調症の第三の主要診断カテゴリーであることは、現在よく認識されている。他の症状は、攻撃性、うつ病及び不安症を含む（Stahl, S. M., Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications (2000) 2ndedition, Cambridge University Press, Cambridge, UK）。
【０００５】
主要カテコールアミン神経伝達物質であるドーパミンは、情動、認知、運動機能及び正の強化を含む、様々な機能の調節に関与する。ドーパミンの生物活性は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）を介して仲介され、そしてヒトにおいて、５つの異なるドーパミン受容体Ｄ１〜Ｄ５が、同定されており、ここで、Ｄ２様受容体（Ｄ２、Ｄ３及びＤ４）は、Ｇタンパク質ＧαＩに結合する。Ｄ３ドーパミン受容体は、側坐核内で最も高度に発現され、そして腹側被蓋野、海馬及び扁桃体から側坐核（これが前頭前皮質及び帯状回皮質、ならびに種々の視床核へ投射する）へのニューロン投射からなる中脳辺縁系経路を調整すると提唱されている。辺縁系回路は、情動行動のために重要であると考えられており、したがってＤ３受容体アンタゴニストは、幻覚、妄想及び思考障害などの精神病症状を調整すると提唱されている（Joyce J. N., Millan M. J., Drug Discovery Today (2005) 10:917-925）。加えて、薬剤未投与の統合失調症患者は、Ｄ３受容体発現（Gurevich E. V. et al., Arch. Gen. Psychiatry (1997) 54, 225-232）及びドーパミン放出（Laruelle M., Presentation at Institut de Recherches Internationales Servier Workshop on Schizophrenia: Pathological Bases and Mechanisms of Antipsychotic Action, Chicago, IL, 2000）のレベル変化を示すことが報告されており、これは、ドーパミンの恒常性の撹乱が、統合失調症症状の病因において重要な役割を果たすことを示している。
【０００６】
神経伝達物質セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）は、統合失調症を含む幾つかの精神医学的状態に関わっている（Kandel E. R. et al. (eds.), Principles of Neural Science (2000) 3rd edition, Appleton & Lange, Norwalk, CT）。精神障害におけるセロトニンの関与は、ヒトにおける、幻覚などの統合失調症様症状を誘導し得る向精神薬リゼルグ酸（ＬＳＤ；セロトニンアゴニスト）での処置を含む、複数の研究によって示唆されている（Leikin J. B. et al., Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. (1989) 4:324-350）。さらに、セロトニン受容体の脳内分布の変化、ならびにセロトニン作動状態の変化が、統合失調症患者において検出されている（Harrison P. J., Br. J. Psychiatry Suppl. (1999) 38:12-22）。
【０００７】
哺乳動物において、セロトニンは、１４ ５−ＨＴ ＧＰＣＲのファミリーを介してその生物活性を発揮する。５−ＨＴ２Ａ受容体は、前頭前皮質において最も顕著に、そしてヒト脳内の基底核及び海馬においてより低いレベルで発現され、そして大部分はＧタンパク質Ｇαｑに結合される。統合失調症に対する５−ＨＴ２Ａ多形の（Spurlock G. et al., Mol. Psychiatry (1998) 3:42-49）、ならびに抗精神病薬に対する応答性（Arranz, M. J. et al., Lancet (2000) 355:1615-1616）の遺伝的連鎖研究が、精神病の処置及び病理の両方における５−ＨＴ２Ａ受容体の役割をさらに示唆する。加えて、ドーパミン作動性神経伝達は、５−ＨＴ２Ａ受容体の求心性制御下にあると思われる（Porras G. et al., Neuropsychopharmacology (2002) 26:311-324）。全体的に５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストは、機能不全ドーパミン作動系に関連する障害の処置に適すると提唱されている。さらに、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニズムは、精神病の処置に有益であると認められている（de Angelis L., Curr. Opin. Investig. Drugs (2002) 3:106-112）。
【０００８】
Ｄ３及び５−ＨＴ２Ａ受容体は、言及した精神障害に加えて、偏執症及び妄想を含む他の精神病に（Reavill C. et al., JPET (2000) 294:1154-1165; HarrisonP. J., Br. J. Psychiatry Suppl. (1999) 38:12-22）、薬物依存、乱用及び退薬に（Vorel S. R. et al., J. Neurosci. (2002) 22:9595-9603; CamposA. C. et al., Soc. Neurosci. Abstr., (2003) 322:8; Ashby C. R. et al., Synapse (2003) 48:154-156）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）（Retz W. et al., J. Neural. Transm. (2003) 110:531-572; Levitan R.D. et al., J. Affective Disorder (2002) 71:229-233）、ならびに不安症及びうつ病（Reavill C. et al., JPET (2000) 294:1154-1165; Drescher K. et al. Am. Soc. Neurosci. (2002) 894:6）に、関係付けられることがさらに報告されている。
【０００９】
統合失調症、双極性躁病及び他の精神病を処置するために現在使用されている薬物療法は、典型（Ｄ２／Ｄ３選択性）、又は複数受容体（例えば、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、Ｈ１、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ４等）において相互作用する多重薬理（polypharmacology）を示す、より最近の非典型の両方を含む（Roth B. L. et al., Nat. Rev. Drug Discov. (2004) 3:353-359）。これらの抗精神病薬は、統合失調症の陽性症状を処置することにおいて比較的成功しているが（一部の患者は処置耐性を示す）、陰性症状、認知障害ならびに関連するうつ病及び不安症を処置することにおいて有効性が低く、これら全ては、患者の生活の質の低下及び社会経済的問題をもたらすものである。さらに、患者コンプライアンスは、体重増加、錐体外路症状（ＥＰＳ）及び心血管系への影響などのよく見られる副作用によって損なわれる（Lieberman J. A. et al., N. Engl. J. Med. (2005) 353:1209-1223）。
【００１０】
本発明において、Ｄ３及び５−ＨＴ２Ａ受容体に対する高親和性及び改善された選択性を有する化合物が記載されており、そしてより少ない関連副作用で、精神病及び他の疾患を処置することが提唱されている。本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ａ及びＤ３受容体のデュアルモジュレーターであり、そしてＤ２受容体において選択的である。
【００１１】
抗精神病薬処置は、広範なＤ２アンタゴニズムの重篤な副作用、とりわけ黒質から線条体へのドーパミン作動性投射のアンタゴニズムによって引き起こされる錐体外路又はパーキンソン症候群によって、しばしば複雑化されている。Ｄ２受容体遮断は、カタレプシーを誘導し、そして認知に対する負の効果に関連している。また、Ｄ３受容体対Ｄ２受容体の選択的遮断は、認知機能を保護し及び／又は高め、そして前頭皮質コリン作動性伝達を増加させる。（Joyce J. N., Millan M. J., Drug Discovery Today (2005) 10:917-925, Moore N.A. et al., European Journal of Pharmacology (1993) 237:1-7; Barth V.N., Typical and atypical antipsychotics : Relationships between rat in vivo dopamine D(2) receptor occupancy assessed using LC/MS and changes in neurochemistry and catalepsy. Dissertation Indiana University(2006); Millan M.J. et al., Fr. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2008) 324:1212-1226; Wiecki T.V. et al., Psychopharmacology (2009) 204:265-277）。
【００１２】
今日、市場に出ている典型的な抗精神病薬は、Ｄ２アンタゴニズムを示し、そして大部分が、偽パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジアなどの錐体外路副作用（ＥＰＳ）を有する（Howard H.R., Seeger T.F., Annual Reports in Medicinal Chemistry (1993) 28:39）。Ｄ２受容体は、思考プロセスに責任がある辺縁領域内よりも、自発運動コントロールに責任がある脳の線条体領域内に、より集中しているということが、選択的結合実験によって示されている。Ｄ３受容体は、線条体領域内よりも辺縁領域内に、より集中している。したがって、選択的Ｄ３リガンドは、Ｄ２受容体の遮断に関連するＥＰＳを引き起こすことなく、統合失調症の症状を軽減する可能性があると考えられている（Gackenheimer S.L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 274:1558, Belliotti T.R., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997) 7:2403）。
【００１３】
特に定義されていない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野における通常の技能を有する者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載したものと同様又は等価の方法及び材料が、本発明の実践又は試験において使用され得るが、適切な方法及び材料は、以下に記載されるものである。
【００１４】
本明細書において言及する全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。
【００１５】
本願に使用される命名法は、特に断りない限り、ＩＵＰＡＣ体系的命名法に基づく。
【００１６】
本明細書における構造内の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空原子価は、特に断りない限り、水素の存在を示す。
【００１７】
本明細書に記載した定義は、その問題となっている用語が単独で出現するか、又は組合せで出現するかどうかに関係なく適用される。本明細書に記載した定義は、化学的に妥当な組合せ、例えば「ヘテロシクロアルキル−アリール」、「ハロアルキル−ヘテロアリール」、「アリール−アルキル−ヘテロシクロアルキル」又は「アルコキシ−アルキル」などを形成するように付け加え得ることが企図されている。組み合わせの最後の構成員は、組合せの他の構成員によって逆順に置換されている基である。
【００１８】
置換基の数を示すとき、用語「１個以上」は、１個の置換基から置換の可能な最多数までの範囲、すなわち置換基による１個の水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでを指す。
【００１９】
用語「場合による」又は「場合により」は、その後に記載される事象又は状況が起きてもよいが起こる必要はなく、そしてその記載は、その事象又は状況が起こる場合及び起こらない場合を含むということを示す。
【００２０】
用語「置換基」は、親分子上の水素原子を置き換える原子又は一群の原子を示す。
【００２１】
用語「置換されている」は、指定されている基が、１個以上の置換基を有することを示す。任意の基が、複数の置換基を保持してよく、そして様々な可能な置換基が提供されている場合、その置換基は、独立して選択され、そして同じである必要はない。用語「非置換」は、指定されている基が、置換基を有しないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、指定されている基が、非置換であるか、又は可能な置換基の群より独立に選択される、１個以上の置換基により置換されていることを意味する。置換基の数を示すとき、用語「１個以上」は、１個の置換基から置換の可能な最多数まで、すなわち置換基による１個の水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでを意味する。
【００２２】
用語「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」は、式（Ｉ）で示される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物及び塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）を指す。
【００２３】
本発明の化合物は、官能基において誘導体化されて、インビボで変換して親化合物に戻ることができる誘導体を提供することができるということが認識されるであろう。インビボで本発明の親化合物を生成することができる生理的に許容し得る誘導体及び代謝的に置換活性な誘導体も、本発明の範囲内である。
【００２４】
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換されている（ここで、カルボキシ基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する）、本発明の化合物の誘導体を示す。メチル−、エチル−、メトキシメチル−、メチルチオメチル−及びピバロイルオキシメチルエステルは、そのような適切なエステルの例である。用語「薬学的に許容しうるエステル」は、さらに、ヒドロキシ基が、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸などの無機又は有機酸で、対応するエステルに変換されている、そして生存生物に有毒でない、本発明の化合物の誘導体を包含する。
【００２５】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的又はその他の面でも望ましくないものでない塩を示す。薬学的に許容しうる塩は、酸及び塩基付加塩の両方を含む。
【００２６】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸（salicyclic acid）などの有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環、カルボキシル基を含む、及びスルホン基を含む、クラスより選択される有機酸を用いて、形成されたそれらの薬学的に許容しうる塩を示す。
【００２７】
用語「薬学的に許容しうる塩基付加塩」は、有機又は無機塩基を用いて形成されたそれらの薬学的に許容しうる塩を示す。許容しうる無機塩基の例は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容しうる有機無毒塩基から誘導された塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン（trimethamine）、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂の塩を含む。
【００２８】
本明細書において使用される立体化学の定義及び慣例は、全般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。光学活性化合物を記載する際、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心周りの分子の絶対配置を示すために使用されている。検討下のキラル中心に結合した置換基は、カーン、インゴルド及びプレローグの順序則に従って順位付けされている（Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511）。接頭語Ｄ及びＬ、又は（＋）及び（−）が、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために使用され、（−）又はＬは、化合物が左旋性であることを示す。（＋）又はＤが接頭語として付けられた化合物は、右旋性である。
【００２９】
用語「トランス配置」は、一対の置換基が立体異性基の反対側に結合されている、分子内の配置を示す。
【００３０】
用語「保護基」は、多官能化合物においてある反応部位を、合成化学でそれと慣習的に関連する意味において、化学反応が別の非保護反応部位で選択的に実施され得るように、選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去され得る。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。
【００３１】
用語「アミノ保護基」は、アミノ基を保護することを意図されている基を示し、そしてベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びトリフルオロアセチルを含む。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5、及びT.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見出される。用語「保護されているアミノ基」は、アミノ保護基で置換されているアミノ基を指す。
【００３２】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」は、本明細書において交換可能に使用され、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。特定のハロゲンは、フルオロ及びクロロである。
【００３３】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、特に１〜７個の炭素原子、より特定には１〜４個の炭素原子の一価直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルを示す。特定のアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びイソブチルである。
【００３４】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’で示される基を示し、ここで、Ｒ’は、アルキル基である。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びtert−ブトキシを含む。特定のアルコキシは、メトキシである。
【００３５】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基であって、そのアルキル基の水素原子の少なくとも１個が、同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル又はトリフルオロメチルを含む。用語「ペルハロアルキル（perhaloalkyl）」は、アルキル基であって、そのアルキル基の全ての水素原子が、同じか又は異なるハロゲン原子で置き換えられている、アルキル基を示す。特定のハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
【００３６】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基であって、そのアルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ヒドロキシ基で置き換えられている、アルキル基を示す。特定のヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチルである。用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基であって、そのアルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられている、アルコキシ基を示す。ハロアルコキシルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ、−エトキシ又は−プロポキシ、例えば、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを含む。用語「ペルハロアルコキシ（perhaloalkoxy）」は、アルコキシ基であって、そのアルコキシ基の全ての水素原子が、同じか又は異なるハロゲン原子で置き換えられている、アルコキシ基を示す。
【００３７】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価飽和単環式又は二環式炭化水素基、特に３〜８個の環炭素原子の一価飽和単環式炭化水素基を示す。二環式は、１個以上の炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定のシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。最も特定のシクロアルキルは、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００３８】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基であって、そのアルキル基の水素原子の少なくとも１個が、シクロアルキル基で置き換えられている、アルキル基を示す。シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルプロピル及びシクロペンチルブチルを含む。
【００３９】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分的に不飽和の単又は二環式環系を示す。二環式は、２個の環原子を共有する２個の環からなることを意味する、すなわち２個の環を分ける橋が、単結合か、又は１もしくは２個の環原子の鎖のいずれかである。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。特定のヘテロシクロアルキルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１，６−チオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びジオキサニルである。最も特定のヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニル及びジオキサニルである。
【００４０】
用語「芳香族」は、文献、特にIUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義されているような芳香族性の従来の概念を示す。
【００４１】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価芳香族炭素環式単又は二環式環系を示す。アリール部分の例は、フェニル及びナフチルを含む。特定のアリールは、フェニルである。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５〜１２個の環原子の一価芳香族複素環単又は二環式環系を示す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルを含む。特定のヘテロアリールは、イソオキサリル、イミダゾリル、ピリジニル、２，３−ジヒドロ−インドリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、キノリニル、クロマニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシリルである。最も特定のヘテロアリールは、イソオキサリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、キノリニル、クロマニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルである。
【００４３】
用語「オキソ」は、二価の酸素原子＝Ｏを示す。
【００４４】
用語「薬学的に許容しうる」は、一般的に安全で無毒性かつ生物学的でも他の面でも望ましくないものでない医薬組成物を調製するのに有用であり、そしてヒトに対する薬学的使用ばかりでなく獣医学的にも許容しうる、材料の特性を示すものである。
【００４５】
用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、治療活性を有さず、かつ無毒性である任意の成分、例えば、医薬製品を処方する際に使用される崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤又は滑沢剤を示す。
【００４６】
用語「医薬組成物」（又は「組成物」）は、治療有効量の活性薬剤成分を薬学的に許容しうる賦形剤と共に含む混合物又は溶液であって、それを必要としている哺乳動物、例えば、ヒトに投与されるべき混合物又は溶液を示す。
【００４７】
用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロにおける生物学的プロセスの５０％阻害を得るのに必要とされる特定化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（-log ＩＣ５０）に対数的に変換することができ、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく、実験条件、例えば、使用される濃度に依存する。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff式を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。
【００４８】
用語「解離定数」（Ｋｄ）は、平衡状態下、可逆的に解離するための（例えば、リガンドと受容体との間の）複合体の傾向を示す。
【００４９】
用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、特定インヒビターの受容体に対する絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを使用して測定され、そして競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合、特定インヒビターが受容体の５０％を占めるであろう濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（-log Ｋｉ）に対数的に変換することができ、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。
【００５０】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2014505715.tif 000004
［式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり；
ここで、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシは、１、２又は３個の独立したＲ５で場合により置換されており；そして
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロアルコキシであり；
Ｒ５は、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されており；
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ７、Ｒ８は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ハロゲンで置換されているアリール、又はヘテロアリールである］で示される化合物；ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル；ならびにその重水素化された類似体に関する。
【００５１】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩及びその薬学的に許容しうるエステル及びその重水素化された類似体である。
【００５２】
さらに、本明細書に開示されたとおりの特定の残基ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８に関する全ての実施態様は、本明細書に開示されたとおりの別の残基ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８に関する任意の他の実施態様と組み合わされてもよいということは理解されるべきである。
【００５３】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり；
ここで、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシは、１、２又は３個の独立したＲ５で場合により置換されており；そして
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロアルコキシであり；
Ｒ５は、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されており；
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ７、Ｒ８は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール又はヘテロアリールである］で示される化合物；ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【００５４】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化３】
2014505715.tif 000005
［式中、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、本明細書に定義したとおりである］で示される化合物；ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【００５５】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
ここで、アルキルは、１、２又は３個の独立したＲ５で場合により置換されており；そして
ここで、シクロアルキル及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立に、水素であり；
Ｒ５は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｒ６は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキである］で示される化合物；ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【００５６】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）［式中、分子骨格の中心シクロヘキシル部分で２つの対向する置換基、アミジル残基及びピペラジニル−エチル残基は、トランス配置に向けられている］で示される化合物に関する。
【００５７】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ’）：
【化４】
2014505715.tif 000006
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に定義したとおりである］で示される化合物に関する。
【００５８】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ”）：
【化５】
2014505715.tif 000007
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に開示されたとおりである］で示される化合物に関する。
【００５９】
本発明の特定の実施態様において、ｎは、０である。
【００６０】
本発明の特定の実施態様において、ｎは、１である。
【００６１】
本発明の特定の実施態様において、ｎは、２である。
【００６２】
本発明の特定の実施態様において、ｎは、３である。
【００６３】
本発明の特定の実施態様において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００６４】
本発明の特定の実施態様において、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００６５】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり；ここで、アルキルは、１、２又は３個の独立したＲ５で場合により置換されており；そしてここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されており；そしてここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、本明細書に記載したとおりである。
【００６６】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；ここで、アルキルは、１、２又は３個の独立したＲ５で場合により置換されており；そしてここで、シクロアルキル及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されている。
【００６７】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；ここで、アルキルは、１個のヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されており；ここで、シクロアルキルは、１個のヒドロキシで場合により置換されており；そしてここで、ヘテロアリールは、１個のアルキルで場合により置換されている。
【００６８】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、水素、フルオロ、シアノ、エチル、ヒドロキシ−エチル、メトキシ−エチル、ヒドロキシ−ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシ−イソプロピル、メトキシ−イソプロピル、ヒドロキシル−イソブチル、メトキシ−イソブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル、ジフルオロ−シクロプロピル、ヒドロキシ−シクロプロピル、メトキシ−シクロプロピル、シクロブチル、クロロ−シクロブチル、ヒドロキシ−シクロブチル、ヒドロキシメチル−シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ−シクロペンチル、メトキシ−シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシ−シクロヘキシル、メトキシ−シクロヘキシル、オキセタニル、メチル−オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−１，６−チオフェニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１，６−チオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、メチル−ピペラジニル、ピペリジニル、メチル−ピペリジニル、モルホリニル、ジオキサニル、フェニル、フルオロ−フェニル、シアノ−フェニル、モルホリニル−フェニル、イソオキサゾリル、メチル−イソオキサゾリル、イミダゾリル、メチル−イミダゾリル、ピリジニル、２，３−ジヒドロ−インドリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、キノリニル、クロマニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロロフェニルアミン、ジメチルアミン又はメチルスルホニルである。
【００６９】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、水素、シアノ、エチル、メトキシ−エチル、イソプロピル、ヒドロキシ−イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル、ジフルオロ−シクロプロピル、ヒドロキシ−シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ−シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ−シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシ−シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、フェニル、イソオキサゾリル又はメチル−イソオキサゾリルである。
【００７０】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、シアノ、メトキシ−エチル、ヒドロキシ−イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシ−シクロペンチル、ヒドロキシ−シクロヘキシル、メトキシ−シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、フェニル、メチル−イソオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、キノリニル、クロマニル又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルである。
【００７１】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、シアノ、メトキシ−エチル、ヒドロキシ−イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシ−シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、フェニル又はメチル−イソオキサゾリルである。
【００７２】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素である。
【００７３】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ２は、水素である。
【００７４】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ３は、水素である。
【００７５】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ４は、水素である。
【００７６】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ５は、ヒドロキシ又はアルコキシである。
【００７７】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ５は、ヒドロキシ又はメトキシである。
【００７８】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシあるいはアルコキシ、オキソ又はヘテロシクロアルキルである。
【００７９】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ６は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシである。
【００８０】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ又はモルホリニルである。
【００８１】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ６は、フルオロ、メチル、ヒドロキシ又はメトキシである。
【００８２】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ６は、メチル又はヒドロキシである。
【００８３】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、及びハロゲンで置換されているアリールより独立に選択される。
【００８４】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ７及びＲ８は、水素、メチル及びクロロフェニルより独立に選択される。
【００８５】
本発明の特定の実施態様は、個々の化合物として実施例に記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうるエステルに関する。さらに、以下に記載する特定の実施例に見出されるような置換基は、個々に、本発明の別個の特定の実施態様を構成する。
【００８６】
本発明の式（Ｉ）で示される特定の化合物は、以下：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シクロプロピル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド；
trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸メチルエステル；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シアノ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−イソブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ブチルアミド；
trans−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−ブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
trans−（Ｓ）−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−プロピオンアミド；
trans−（Ｒ）−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−アセトアミド；
trans−１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド
からなる群より選択されるものならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００８７】
本発明の式（Ｉ）で示される特定の化合物は、以下：
１−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸−trans−Ｎ｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−ブチルアミド；
（Ｒ）−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
（Ｓ）−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
１−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
（Ｒ）−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−ベンズアミド；
キノリン−４−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
クロマン−３−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１，６−チオフェン−３−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
シクロブタンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
３−メチル−オキセタン−３−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−シアノ−ベンズアミド；
３−クロロ−シクロブタンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド；
１−メトキシ−シクロプロパンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−３−メチル−ブチルアミド；
（Ｓ）−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−３−メチル−ブチルアミド；
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−trans｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−trans−３−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−１，１−ジメチル−ウレア；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−フルオロ−アセトアミド；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−１｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミド；
モルホリン−４−スルホン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−イソブチルアミド；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシプロパンアミド
からなる群より選択されるものならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００８８】
本発明の式（Ｉ）で示される特定の化合物は、以下：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
trans−（Ｒ）−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド；
１−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸−trans−Ｎ｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
キノリン−４−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
クロマン−３−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミドからなる群より選択されるものならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００８９】
本発明の式（Ｉ）で示される特定の化合物は、以下：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミドからなる群より選択されるものならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００９０】
本発明はさらに、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の製造のための方法に関し、この方法は、
ａ）  式（Ｖ）：
【化６】
2014505715.tif 000008
で示される化合物と、式Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲもしくはＲ１（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｃｌで示される化合物との反応［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義したとおりであり、そしてＲは、アルキルである］；又は
ｂ）  式（ＩＩ）：
【化７】
2014505715.tif 000009
で示される化合物と式（ＶＩ）：
【化８】
2014505715.tif 000010
で示される化合物との反応［式中、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義したとおりである］を含む。
【００９１】
特に、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１又は２に従う標準方法にしたがって調製することができる。
【００９２】
スキーム１によると、第一工程において、式（ＩＩ）で示される化合物を、還元的アミノ化条件下、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ）の使用などの下、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、メタノール（ＭｅＯＨ）又は酢酸（ＡｃＯＨ）などの酸の存在下で、式（ＩＩＩ）で示されるアルデヒドと反応させて、式（ＩＶ）で示される化合物を得る。アルデヒド（ＩＩＩ）のアミノ部分を、Ｂｏｃ部分などのアミノ保護基で保護する。第二工程において、式（ＩＶ）で示される化合物を脱保護して、式（Ｖ）で示される化合物を得る。アミノ保護基がＢｏｃ官能基である場合、式（ＩＶ）で示される化合物を、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）及びＭｅＯＨなどの適切な溶媒混合物中、酸、例えばＨＣｌと反応させて、ＨＣｌ塩として単離された第一級アミン（Ｖ）を得ることができる。
【００９３】
式（Ｖ）で示される化合物を、第三工程において、多くの異なる求核剤と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などのカップリング剤及びHunig’s塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中、式（Ｖ）で示される化合物と一般構造Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨで示されるカルボン酸との反応が、式（Ｉ’）で示される化合物をもたらす。幾つかの例では、一般構造Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨで示されるカルボン酸又はそれらの塩を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中、ＬｉＯＨのような塩基又はカリウムトリメチルシラノラート（ＫＯＳｉＭｅ３）のような穏やかな試薬などの試薬を用いた式Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒはアルキルである］で示されるエステルのけん化、続いて全ての溶媒の完全蒸発、そして先に記載したアミドカップリング工程での粗生成物の直接使用によって調製して、式（Ｉ’）で示される化合物を得ることができる。
【００９４】
さらに別の例では、式（Ｖ）で示される化合物を、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの塩基の存在下、ＤＣＭなどの溶媒中、一般構造Ｒ１（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｃｌで示される適切な試薬と反応させて、式（Ｉ”）で示される化合物を得ることができる。
【００９５】
【化９】
2014505715.tif 000011
スキーム１、ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義したとおりであり、Ｚは、アミノ保護基であり、そしてＲは、アルキルである。
【００９６】
第一級アミンでの誘導体化は、最終工程において必ずしも実施する必要はなく、還元的アミノ化工程の前にすでに起こっているので、アミノ保護基の使用を避けることができる。スキーム２によると、当業者に周知の条件下での、式（ＩＩ）で示される化合物の式（ＶＩ）で示されるアルデヒドでの還元的アミノ化は、式（Ｉ）で示されるアミドを直接もたらすであろう。この工程のための適切な条件の例は、ＭｅＯＨ又はＡｃＯＨなどの酸の存在下又は非存在下、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中でのＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨの使用である。式（ＶＩ）で示される化合物を生成するための方法は、記載されている（例えば、WO2007/093540）。
【００９７】
【化１０】
2014505715.tif 000012
スキーム２、式中、ｘ、ｎ、Ｙ  Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義したとおりである。
【００９８】
幾つかの場合、出発物質（ＩＩ）は、市販されていない場合、合成する必要があるかもしれない。重水素化材料の調製のためには、ジオールの対応するＤ２−ジブロモメタンでの処理が必要とされる。スキーム３によると、式（ＩＩ）で示される化合物を、式（ＶＩＩ）で示される化合物［式中、Ｘは、ハロゲン、特にブロモである］から、例えば、式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｚは、アミノ保護基、特にＢｏｃである］で示される化合物とのカップリングによって得ることができる。式（ＶＩＩ）で示される化合物と式（ＶＩＩＩ）で示される化合物との間のカップリングを、当業者に周知の条件下で実施して、式（ＩＸ）で示される化合物を得る。例えば、ブッフバルト・ハートウィッグ条件下、すなわち、リガンド、特にラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの存在下、塩基、特に炭酸セシウムの存在下で、溶媒、特にトルエン中で酢酸パラジウム（ＩＩ）などの触媒を使用すること。代替的に、２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニルを、リガンドとして使用し、そしてナトリウムtert−ブトキシドを塩基として使用することができる。他のカップリング条件は、当業者に周知である。第二工程において、式（ＩＸ）［式中、Ｚは、アミノ−保護基、特にＢｏｃである］で示される化合物を、適切な溶媒混合物、特にジオキサン及びＭｅＯＨ中、酸、特にＨＣｌと反応させて、ＨＣｌ塩として単離される式（ＩＩ）で示される第一級アミンを得ることができる。
【００９９】
【化１１】
2014505715.tif 000013
スキーム３、式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義したとおりであり、Ｘは、ハロゲンであり、Ｚは、アミノ保護基である。
【０１００】
式（Ｉ）で示される化合物の酸との対応する塩は、当業者には公知の標準方法により、例えば、式（Ｉ）で示される化合物を例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒に溶解し、そして適切な量の対応する酸を加えることにより、得ることができる。この生成物は通常、濾過によるか又はクロマトグラフィーにより単離することができる。
【０１０１】
式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（N,N-dicylohexylcarbodiimide）（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）などの縮合試薬を例えば使用し、分子中に存在する適切なヒドロキシ基を適切なカルボン酸で処理することによって実施することができる。
【０１０２】
それらの調製法が本実施例に記載されない場合、式（Ｉ）で示される化合物ならびに全ての中間体生成物は、類似方法によるか又は先に記載の方法により調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知の方法によるかもしくはそれと同様にして調製することができる。
【０１０３】
本発明は、また、先に記載したとおりの方法によって調製された場合の、先に定義したとおり式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１０４】
別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤もしくは薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を製造するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【０１０５】
組成物は、好ましい医療行為に一致する方法で、処方、投薬及び投与される。この状況において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達の部位、投与の方法、投与のスケジュール、及び医師に公知の他の要素を含む。
【０１０６】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、腟内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔及び硬膜外、及び鼻腔内投与、ならびに局所処置のために所望な場合の病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
【０１０７】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、エマルジョン剤、パッチ等で投与されてよい。そのような組成物は、医薬製剤に従来的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤、抗酸化剤、及びさらなる活性剤を含んでよい。それらは、さらに、他の治療上有益な物質を含むこともできる。
【０１０８】
典型的な配合物は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして例えば、Ansel H.C. et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia;及びRowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicagoに詳細に説明されている。配合物は、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、着香剤、希釈剤、及び薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された体裁を提供するため、又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を助けるための他の公知の添加剤を含んでもよい。
【０１０９】
本発明の化合物が投与され得る投与量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然ながら、各々特定の症例における個々の要求に適合させられるだろう。一般に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）で示される化合物の、１人当たり約０．１〜１０００mgの１日投与量が適切であるべきだが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【０１１０】
適切な経口剤形の例は、無水乳糖 約３０〜９０mg、クロスカルメロースナトリウム 約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０ 約５〜３０mg及びステアリン酸マグネシウム 約１〜１０mgと混ぜ合わせた本発明の化合物 約１００mg〜５００mgを含む錠剤である。最初に、粉末成分を一緒に混合し、そして次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして従来機を使用して錠剤形に圧縮することができる。
【０１１１】
エアゾール配合物の例は、本発明の化合物、例えば、１０〜１００mgを、適切な緩衝溶液（例えば、リン酸塩緩衝液）に溶解し、所望ならば、等張剤（例えば、塩化ナトリウムなどの塩）を加えることによって、調製することができる。この溶液を、例えば０．２μmフィルターを使用して濾過し、不純物及び汚染物を除去してもよい。
【０１１２】
先に記載したように、本発明の新規な化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、有益な薬理学的特性を有し、そして５−ＨＴ２Ａ及びＤ３受容体のデュアルモジュレーターであることが見出された。したがって、本発明の化合物を、単独か又は他の薬剤と組み合わせるかのいずれかで、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体のリガンドによって調整される疾患の治療又は予防のために、使用することができる。これらの疾患は、精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む）を非限定的に含む。
【０１１３】
したがって、本発明は、また、先に定義したとおりの化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１１４】
本発明は、同様に、医薬として、特に、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む）の治療又は予防のための、医薬としての使用のための、先に記載したとおりの化合物を包含する。
【０１１５】
別の実施態様において、本発明は、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む）の治療又は予防のための、方法に関し、この方法は、先に定義したとおりの化合物をヒト又は動物に投与することを含む。
【０１１６】
本発明は、また、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む）の治療又は予防のための、先に定義したとおりの化合物の使用を包含する。
【０１１７】
本発明は、また、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む）の治療又は予防のための、医薬の製造のための先に記載したとおりの化合物の使用に関する。そのような医薬は、先に記載したとおりの化合物を含む。
【０１１８】
特に、本発明の化合物は、統合失調症ならびに統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状を含む精神障害の治療又は予防において使用され得る。
【０１１９】
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１２０】
中間体
中間体Ａ：
trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩
【化１２】
2014505715.tif 000014
【０１２１】
工程Ａ：tert−ブチル  ４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシラート（１．１１ｇ、５．９７mmol）を、トルエン（１５．０mL）中の４−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１ｇ、４．９７mmol）の溶液に加えた。得られた懸濁液を、アルゴン流を使用して脱気した。炭酸セシウム（２．２７ｇ、５５８μL、６．９６mmol）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２３２mg、３７３μmol、当量：０．０７５）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（５５．８mg、２４９μmol）を、この混合物に加えた。次に、この反応物を、１００℃で一晩加熱した。反応物を、室温に冷却し、水 ４０mLを加え、そしてこの混合物を、酢酸エチルで抽出した（２×８０mL）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチル  ４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを白色の固体として得た（１．１５ｇ、７５％）。MS (ISP) m/z = 307.4 [(M+H)+]。
【０１２２】
工程Ｂ：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペラジン塩酸塩
５０mLフラスコ内で、tert−ブチル  ４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．１４５ｇ、３．７４mmol）を、ジクロロメタンＭ（２０mL）と合わせて、無色の溶液を得た。塩酸溶液、ジオキサン中４M（９．３４mL、３７．４mmol）を加え、そして反応混合物を、室温で４時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル１５mLを加え、そしてこの混合物を、０℃で５分間撹拌した。沈殿物を、濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル ２mLで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た（０．９５５ｇ、１００％）。MS (ISP) m/z = 207.4 [(M+H)+]。
【０１２３】
工程Ｃ：trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（３８mL）及びメタノール（７．６mL）中の１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペラジン塩酸塩（０．９５０ｇ、３．９１mmol）の撹拌した溶液に、市販のtrans−tert−ブチル−４−（２−オキソエチル）−シクロヘキシルカルバマート（１．２３ｇ、５．０９mmol）及びトリエチルアミン（０．３７６ｇ、０．５１８mL、３．７２mmol）を室温で加え、そしてこの溶液を、１２０分間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．４９ｇ、７．０５mmol）を少量ずつ加え、そしてこの混合物を、室温で１６時間撹拌した。この溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５mL）に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した（２×５０mL）。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。この粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ０〜１０％）により精製して、trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固体として得た（１．５３ｇ、９１％）、MS (ISP) m/z = 432.5 [(M+H)+]。
【０１２４】
工程Ｄ：trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩
ジクロロメタン（２０mL）中のtrans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．５３ｇ、３．４８mmol）の混合物に、塩酸溶液（ジオキサン中４M、８．６９mL、３４．８mmol）を室温で加え、そして混合物を、２時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、ジイソプロピルエーテル（１５mL）を加え、そしてこの混合物を、室温で１０分間撹拌した。沈殿物を、濾過により回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た（１．３ｇ、１００％）、MS (ISP) m/z = 332,2 [(M+H)+]。
【０１２５】
中間体Ｂ：
４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩
【化１３】
2014505715.tif 000015
【０１２６】
工程Ａ：４−ブロモ（２，２−Ｄ２）−１，３−ベンゾジオキソール
１００mL丸底フラスコ内で、３−ブロモベンゼン−１，２−ジオール（５００mg、２．６５mmol、当量：１．００）を、ＤＭＦ（１０mL）と合わせて、無色の溶液を得た。ジブロモメタン−Ｄ２（６９８mg、３．９７mmol、当量：１．５）及びＣｓ２ＣＯ３（２．１５ｇ、６．６１mmol、当量：２．５）を加えた。反応混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ ２５mLに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０mL）。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０、ヘプタン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ（２，２−Ｄ２）−１，３−ベンゾジオキソールを無色の液体として得た（４２３mg、７８．８％）、MS (GC-EI-MS) m/z = 202.0。
【０１２７】
工程Ｂ：４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、中間体Ａからの工程Ａに従って、４−ブロモ（２，２−Ｄ２）−１，３−ベンゾジオキソール（２００mg、０．９８５mmol）及びtert−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートを使用して調製し、白色の固体を得た（２４４mg、８０．３％）、MS (ISP) m/z = 309.1 [(M+H)+]。
【０１２８】
工程Ｃ：１−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン塩酸塩
標記化合物を、中間体Ａからの工程Ｂに従って、４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２４０mg、０．７７８mmol）を使用して調製し、白色の固体を得た（２００mg、１０５％）、MS (ISP) m/z = 209.1 [(M+H)+]。
【０１２９】
工程Ｄ：｛４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、中間体Ａからの工程Ｃに従って、１−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン塩酸塩（１９５mg、０．７９７mmol）及びtrans−tert−ブチル−４−（２−オキソエチル）−シクロヘキシルカルバマートを使用して調製し、白色の固体を得た（２４４mg、７０．６％）、MS (ISP) m/z = 434.4 [(M+H)+]。
【０１３０】
工程Ｅ：４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩
標記化合物を、中間体Ａからの工程Ｂに従って、｛４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２４０mg、０．５５４mmol）を使用して調製し、白色の固体として得た（２３８mg、１１６％）、MS (ISP) m/z = 334.1 [(M+H)+]。
【０１３１】
実施例
実施例１：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【化１４】
2014505715.tif 000016
ＤＭＦ（１mL）中のtrans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ）（５０mg、０．１３６mmol）の撹拌した混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２mg、０．０８３１mL、０．４７６mmol）、酢酸（９．８mg、９．３３μL、０．１６３mmol）及びＴＢＴＵ（５２．４mg、０．１６３mmol）を加えた。混合物を、室温で４時間撹拌し、そして氷／水（０．５mL）に注いだ。この粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で溶解し（１×１０mL）、そしてジクロロメタンで抽出した（２×２０mL）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ジクロロメタン中０％〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（５３mg、６２％）、MS (ISP) m/z = 374.3 [(M+H)+]。
【０１３２】
実施例２：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド
【化１５】
2014505715.tif 000017
標記化合物、オフホワイトの固体（３６mg、６４％）、MS (ISP) m/z = 418.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（５０mg、０．１３６mmol）及び３−メトキシプロピオン酸から調製した。
【０１３３】
実施例３：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
【化１６】
2014505715.tif 000018
標記化合物、オフホワイトの固体（３９mg、６３％）、MS (ISP) m/z = 460.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（５０mg、０．１３６mmol）、及びTetrahedron Vol. 45, 1989, pp. 69-76に報告されているようにして調製したラセミ［１，４］ジオキサン−２−イル−酢酸エチルエステルのけん化から得たrac−（１，４−ジオキサン−２−イル）−酢酸から調製した。
【０１３４】
実施例４：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）又は（Ｒ）［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
【化１７】
2014505715.tif 000019
標記化合物、白色の固体（１０mg、４１％）、MS (ISP) m/z = 460.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２０mg、０．０５４３mmol）、及びrac−［１，４］ジオキサン−２−イル−酢酸ベンジルエステルのキラル分離（ヘプタン中２５％のＥｔＯＨを用いたChiralpak ADカラムを使用した）及びベンジルエステルを取り除くための水素化から得たキラル（Ｓ）又は（Ｒ）−２−（１，４−ジオキサン−２−イル）酢酸から、調製した。
【０１３５】
実施例５：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）又は（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
【化１８】
2014505715.tif 000020
標記化合物、白色の固体（９mg、３６％）、MS (ISP) m/z = 460.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２０mg、０．０５４３mmol）、及びrac−［１，４］ジオキサン−２−イル−酢酸ベンジルエステルのキラル分離（ヘプタン中２５％のＥｔＯＨを用いたChiralpak ADカラムを使用した）及びベンジルエステルを取り除くための水素化から得たキラル（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−（１，４−ジオキサン−２−イル）酢酸から、調製した。
【０１３６】
実施例６：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド
【化１９】
2014505715.tif 000021
標記化合物、白色の固体（１１mg、４４％）、MS (ISP) m/z = 444.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２０mg、０．０５４３mmol）及び２−（テトラヒドロフラン−２−イル）酢酸から調製した。
【０１３７】
実施例７：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド
【化２０】
2014505715.tif 000022
標記化合物、白色の固体（１０mg、４８％）、MS (ISP) m/z = 388.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２０mg、０．０５４３mmol）及びプロピオン酸から調製した。
【０１３８】
実施例８：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シクロプロピル−アセトアミド
【化２１】
2014505715.tif 000023
標記化合物、白色の固体（１１．５mg、５１％）、MS (ISP) m/z = 414.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２０mg、０．０５４３mmol）及び２−シクロプロピル酢酸から調製した。
【０１３９】
実施例９：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド
【化２２】
2014505715.tif 000024
標記化合物、白色の固体（１０．３mg、４７％）、MS (ISP) m/z = 404.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２０mg、０．０５４３mmol）及び２−メトキシ酢酸から調製した。
【０１４０】
実施例１０：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド
【化２３】
2014505715.tif 000025
標記化合物、白色の固体（１１mg、５０％）、MS (ISP) m/z = 390.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２０mg、０．０５４３mmol）及び２−ヒドロキシ酢酸から調製した。
【０１４１】
実施例１１：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド
【化２４】
2014505715.tif 000026
標記化合物、白色の固体（１７mg、７２％）、MS (ISP) m/z = 436.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２０mg、０．０５４３mmol）及び安息香酸から調製した。
【０１４２】
実施例１２：
trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸メチルエステル
【化２５】
2014505715.tif 000027
標記化合物を、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５mg、０．０６８mmol）、及びジクロロメタン（１mL）中のトリエチルアミン（２０．６mg、２８．４μL、２０４μmol）から調製した。メチルカルボノクロリダート（７．０６mg、５．７８μL、０．０７５μmol）を、混合物に加え、０℃で撹拌した。氷浴を取り外し、そして反応混合物を、室温で１時間撹拌した。この反応物を、ジクロロメタンで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（４mL）でクエンチした。水層を、ＤＣＭで抽出した（１×５mL）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ジクロロメタン中０％〜１５％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（９mg、３４％）、MS (ISP) m/z = 390.3 [(M+H)+]。
【０１４３】
実施例１３：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド
【化２６】
2014505715.tif 000028
標記化合物、白色の固体（１７mg、５４％）、MS (ISP) m/z = 455.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．８mg、０．０７０mmol）及び２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）酢酸から調製した。
【０１４４】
実施例１４：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シアノ−アセトアミド
【化２７】
2014505715.tif 000029
標記化合物、白色の固体（９mg、３２％）、MS (ISP) m/z = 399.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．８mg、０．０７０mmol）及び２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）酢酸から調製した。
【０１４５】
実施例１５：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化２８】
2014505715.tif 000030
標記化合物、オフホワイトの固体（１３．４mg、４０％）、MS (ISP) m/z = 472.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．８mg、０．０７０mmol）及び２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸から調製した。
【０１４６】
実施例１６：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド
【化２９】
2014505715.tif 000031
標記化合物、白色の固体（１１mg、３５％）、MS (ISP) m/z = 442.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．８mg、０．０７０mmol）及び３，３，３−トリフルオロプロパン酸から調製した。
【０１４７】
実施例１７：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−イソブチルアミド
【化３０】
2014505715.tif 000032
標記化合物、白色の固体（１０mg、３５％）、MS (ISP) m/z = 402.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．８mg、０．０７０mmol）及びイソ酪酸から調製した。
【０１４８】
実施例１８：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−ブチルアミド
【化３１】
2014505715.tif 000033
標記化合物、白色の固体（８．２mg、２８％）、MS (ISP) m/z = 416.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．８mg、０．０７０mmol）及び３−メチルブタン酸から調製した。
【０１４９】
実施例１９：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ブチルアミド
【化３２】
2014505715.tif 000034
標記化合物、白色の固体（９mg、３１％）、MS (ISP) m/z = 402.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．８mg、０．０７０mmol）及び酪酸から調製した。
【０１５０】
実施例２０：
trans−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化３３】
2014505715.tif 000035
標記化合物、白色の固体（５mg、１５％）、MS (ISP) m/z = 436.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．８mg、０．０７０mmol）及び２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸から調製した。
【０１５１】
実施例２１：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−ブチルアミド
【化３４】
2014505715.tif 000036
標記化合物、白色の固体（８mg、２６％）、MS (ISP) m/z = 432.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．８mg、０．０７０mmol）及び３−メトキシブタン酸から調製した。
【０１５２】
実施例２２：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド
【化３５】
2014505715.tif 000037
標記化合物、白色の固体（１５．４mg、５１．２％）、MS (ISP) m/z = 430.5 [(M+H)+]、融点１９０℃を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．８mg、０．０７０mmol）、及びWO2010031735（実施例４７）に報告されているようにしてオキセタン−３−イリデン−酢酸メチルエステルから調製した２−（オキセタン−３−イル）酢酸メチルから、調製した。
【０１５３】
実施例２３：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド
【化３６】
2014505715.tif 000038
標記化合物、白色の固体（１４mg、４２％）、MS (ISP) m/z = 472.6 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．８mg、０．０７０mmol）及び２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）酢酸メチルから調製した。
【０１５４】
実施例２４：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド
【化３７】
2014505715.tif 000039
標記化合物、白色の固体（１１．２mg、３８．３％）、MS (ISP) m/z = 418.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．８mg、０．０７０mmol）及び２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸から調製した。
【０１５５】
実施例２５：
trans（Ｓ）−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−プロピオンアミド
【化３８】
2014505715.tif 000040
標記化合物、白色の固体（１０．２mg、３５％）、MS (ISP) m/z = 418.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．８mg、０．０７０mmol）及び（Ｓ）−２−メトキシプロパン酸から調製した。
【０１５６】
実施例２６：
trans（Ｒ）−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−プロピオンアミド
【化３９】
2014505715.tif 000041
標記化合物、白色の固体（２１mg、７２％）、MS (ISP) m/z = 418.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．８mg、０．０７０mmol）及び（Ｒ）−２−メトキシプロパン酸から調製した。
【０１５７】
実施例２７：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
【化４０】
2014505715.tif 000042
標記化合物、白色の固体（１５mg、４９．７％）、MS (ISP) m/z = 432.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．８mg、０．０７０mmol）及び３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸から調製した。
【０１５８】
実施例２８：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−アセトアミド
【化４１】
2014505715.tif 000043
標記化合物、白色の固体（２１mg、６９．７％）、MS (ISP) m/z = 444.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５mg、０．０６８mmol）及び１−ヒドロキシ−シクロプロパン−カルボン酸から調製した。１−ヒドロキシ−シクロプロパン−カルボン酸を、２−（１−ヒドロキシシクロブチル）酢酸エチル（１６．１mg、０．１０２mmol）から、ＬｉＯＨ（３．６６mg、０．１５３mmol）を用い、ＴＨＦ（２００μL）、メタノール（２００μL）及び水（２００μL）の溶媒混合物中で４時間撹拌するけん化によって、調製した。カップリングに使用する粗１−ヒドロキシ−シクロプロパン−カルボン酸を、２N ＨＣｌを用いて反応物をｐＨ４に酸性化しそして減圧下で反応混合物を濃縮した後、得た。
【０１５９】
実施例２９：
trans−１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化４２】
2014505715.tif 000044
標記化合物、白色の固体（７８mg、６９．１％）、MS (ISP) m/z = 416.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２７２mmol）及び１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸から調製した。
【０１６０】
実施例３０：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）又は（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド
【化４３】
2014505715.tif 000045
標記化合物、白色の固体（２２．４mg、７８％）、MS (ISP) m/z = 458.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５mg、０．０６８mmol）、及びrac−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジルエステルのキラル分離（ヘプタン中２５％のＥｔＯＨを用いたChiralpak ADカラムを使用した）及びベンジルエステルを取り除くための水素化から得たキラル（Ｓ）（又はＲ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）酢酸から、調製した。
【０１６１】
実施例３１：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）又は（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド
【化４４】
2014505715.tif 000046
標記化合物、白色の固体（２２．５mg、７２．３％）、MS (ISP) m/z = 458.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５mg、０．０６８mmol）、及びラセミ酸混合物のキラル分離から得たキラル（Ｒ）（又はＳ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）酢酸から調製した。
【０１６２】
実施例３２：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）又は（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−アセトアミド
【化４５】
2014505715.tif 000047
標記化合物、白色の固体（２２．６mg、７２．６％）、MS (ISP) m/z = 458.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５mg、０．０６８mmol）、及びrac−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンジルエステルのキラル分離（ヘプタン中２５％のＥｔＯＨを用いたChiralpak ADカラムを使用した）及びベンジルエステルを取り除くための水素化から得たキラル（Ｓ）又は（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）酢酸から、調製した。
【０１６３】
実施例３３：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）又は（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−アセトアミド
【化４６】
2014505715.tif 000048
標記化合物、白色の固体（２１．６mg、６９．４％）、MS (ISP) m/z = 458.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５mg、０．０６８mmol）、及びキラル分離から得たキラル（Ｒ）又は（Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）酢酸から調製した。
【０１６４】
実施例３４：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド
【化４７】
2014505715.tif 000049
５mL丸底フラスコ内で、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５mg、０．０６８mmol）を、ジクロロメタン（５００μL）に溶解して、白色の懸濁液を得た。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２６．３mg、３５．６μL、０．２０４mmol）を加えた。そして１０分間撹拌した後、塩化メタンスルホニル（１１．７mg、７．８９μL、０．１０２mmol）を加え、そして反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３１５mLでクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した（３×２０mL）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ジクロロメタン中０％〜１５％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（１８mg、６４．３％），MS (ISP) m/z = 410.3 [(M+H)+]。
【０１６５】
実施例３５
１−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化４８】
2014505715.tif 000050
標記化合物、白色の固体（１５mg、４８．７％）、MS (ISP) m/z = 430.2 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ）（３０mg、６８．１mmol）及び１−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸から調製した。
【０１６６】
実施例３６：
１−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化４９】
2014505715.tif 000051
標記化合物、白色の固体（１７mg、５３．５％）、MS (ISP) m/z = 444.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ）（３０mg、６８．１mmol）及び１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸から調製した。
【０１６７】
実施例３７：
１−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化５０】
2014505715.tif 000052
標記化合物，白色の固体（２０mg、６１％）、MS (ISP) m/z = 458.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ）（３０mg、６８．１mmol）及び１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸から調製した。
【０１６８】
実施例３８：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−ブチルアミド
【化５１】
2014505715.tif 000053
標記化合物、白色の固体（１５mg、５０．１％）、MS (ISP) m/z = 418.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ）（３０mg、６８．１mmol）及び２−ヒドロキシブタン酸から調製した。
【０１６９】
実施例３９：
（Ｒ）−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
【化５２】
2014505715.tif 000054
標記化合物、白色の固体（１２．１mg、３４．４％）、MS (ISP) m/z = 432.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５mmol）及び（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸から調製した。
【０１７０】
実施例４０：
（Ｓ）−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
【化５３】
2014505715.tif 000055
標記化合物，白色の固体（９mg、２５．６％），MS (ISP) m/z = 432.4[(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５mmol）及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸から調製した。
【０１７１】
実施例４１：
１−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化５４】
2014505715.tif 000056
標記化合物、白色の固体（１７．４mg、４０．８％）、MS (ISP) m/z = 472.1 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５mmol）及び１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸から調製した。
【０１７２】
実施例４２：
（Ｒ）−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
【化５５】
2014505715.tif 000057
標記化合物、白色の固体（８８．４mg、４０．３％）、MS (ISP) m/z = 404.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２００mg、５４４mmol）及び（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸から調製した。
【０１７３】
実施例４３：
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化５６】
2014505715.tif 000058
標記化合物、白色の固体（２９．５mg、８１．６％）、MS (ISP) m/z = 444.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５mmol）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から調製した。
【０１７４】
実施例４４：
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化５７】
2014505715.tif 000059
標記化合物，白色の固体（２４．３mg、６９．４％），MS (ISP) m/z = 430 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５mmol）及びテトラヒドロフラン−２−カルボン酸から調製した。
【０１７５】
実施例４５：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
【化５８】
2014505715.tif 000060
標記化合物、白色の固体（１６．３mg、３８．４％）、MS (ISP) m/z = 421.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５mmol）及び４−モルホリノ安息香酸から調製した。
【０１７６】
実施例４６：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−ベンズアミド
【化５９】
2014505715.tif 000061
標記化合物、白色の固体（２３．８mg、６４．４％）、MS (ISP) m/z = 454.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５mmol）及び４−フルオロ安息香酸から調製した。
【０１７７】
実施例４７：
キノリン−４−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化６０】
2014505715.tif 000062
標記化合物、白色の固体（１４．２mg、３５．８％）、MS (ISP) m/z = 487.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（ｘmg、ｘmmol）及びキノリン−４−カルボン酸から調製した。
【０１７８】
実施例４８：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド
【化６１】
2014505715.tif 000063
標記化合物、白色の固体（１８．３mg、５１．４％）、MS (ISP) m/z = 437.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５mmol）及びニコチン酸から調製した。
【０１７９】
実施例４９：
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化６２】
2014505715.tif 000064
標記化合物、白色の固体（１９mg、４７．２％）、MS (ISP) m/z = 494.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５mmol）及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸から調製した。
【０１８０】
実施例５０：
クロマン−３−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化６３】
2014505715.tif 000065
標記化合物、白色の固体（２６mg、６４．９％）、MS (ISP) m/z = 492.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５mmol）及びクロマン−３−カルボン酸から調製した。
【０１８１】
実施例５１：
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【化６４】
2014505715.tif 000066
標記化合物、白色の固体（２６mg、６４．６％）、MS (ISP) m/z = 494.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５mmol）及び２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）酢酸から調製した。
【０１８２】
実施例５２：
１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１，６−チオフェン−３−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化６５】
2014505715.tif 000067
標記化合物、白色の固体（２２．４mg、５７．５％）、MS (ISP) m/z = 478.1 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５mmol）及び１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−カルボン酸から調製した。
【０１８３】
実施例５３：
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【化６６】
2014505715.tif 000068
標記化合物、白色の固体（２１mg、５６．３％）、MS (ISP) m/z = 458.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５mmol）及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸から調製した。
【０１８４】
実施例５４：
シクロブタンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化６７】
2014505715.tif 000069
標記化合物、白色の固体（２２．１mg、６５．５％）、MS (ISP) m/z = 414.2 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５mmol）及びシクロブタンカルボン酸から調製した。
【０１８５】
実施例５５：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メタンスルホニル−アセトアミド
【化６８】
2014505715.tif 000070
標記化合物、白色の固体（２２．６mg、６１．４％）、MS (ISP) m/z = 452.1 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５mmol）及び２−（メチルスルホニル）酢酸から調製した。
【０１８６】
実施例５６：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化６９】
2014505715.tif 000071
標記化合物、白色の固体（２７．１mg、６８．４％）、MS (ISP) m/z = 486.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５mmol）及び（trans−４−メトキシシクロヘキシル）酢酸（W2009/013212 ７３頁に記載されているように合成した）から調製した。
【０１８７】
実施例５７：
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化７０】
2014505715.tif 000072
標記化合物、白色の固体（２６．２mg、６７．５％）、MS (ISP) m/z = 457.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、９２．５mmol）及び１−メチルピペリジン−４−カルボン酸から調製した。
【０１８８】
実施例５８：
３−メチル−オキセタン−３−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化７１】
2014505715.tif 000073
標記化合物、白色の固体（１９mg、５２％）、MS (ISP) m/z = 430.2 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５mmol）及び３−メチルオキセタン−３−カルボン酸から調製した。
【０１８９】
実施例５９：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−シアノ−ベンズアミド
【化７２】
2014505715.tif 000074
標記化合物、白色の固体（２２．６mg、６０．２％）、MS (ISP) m/z = 461.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５mmol）及び４−シアノ安息香酸から調製した。
【０１９０】
実施例６０：
３−クロロ−シクロブタンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化７３】
2014505715.tif 000075
標記化合物、白色の固体（１３mg、３５．６％）、MS (ISP) m/z = 448.2 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５mmol）及び３−クロロシクロブタンカルボン酸から調製した。
【０１９１】
実施例６１：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド
【化７４】
2014505715.tif 000076
標記化合物、白色の固体（２２．５mg、５８．５％）、MS (ISP) m/z = 472.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５mmol）及び２−（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸から調製した。
【０１９２】
実施例６２：
１−メトキシ−シクロプロパンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化７５】
2014505715.tif 000077
ＴＨＦ（５００μL）中のtrans−１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド（２０mg、４８．１μmol、当量：１．００）に、ＮａＨ（３．３７mg、８４．２μmol、当量：１．７５）及びヨウ化メチル（１７．１mg、７．５２μL、１２０μmol、当量：２．５）を加えた。２時間後、反応混合物を、水（３００μL）で希釈した。この粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３５mLで懸濁し、そしてジクロロメタンで抽出した（２×１０mL）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ジクロロメタン中０％〜１５％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１２．１mg、５８．５％）、MS (ISP) m/z = 430.2 [(M+H)+]。
【０１９３】
実施例６３：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−２−メチル−プロピオンアミド
【化７６】
2014505715.tif 000078
標記化合物、白色の固体（３mg、１３．１％）、MS (ISP) m/z = 432.4 [(M+H)+]を、実施例６２の一般的方法に従って、Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド（２０mg、４７．９mmol）及びヨウ化メチルから調製した。
【０１９４】
実施例６４：
（Ｒ）−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−３−メチル−ブチルアミド
【化７７】
2014505715.tif 000079
標記化合物、白色の固体（６mg、５０．５％）、MS (ISP) m/z = 446.3 [(M+H)+]を、実施例６２の一般的方法に従って、（Ｒ）−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド（１１．５mg、２６．６mmol）及びヨウ化メチルから調製した。
【０１９５】
実施例６５：
（Ｓ）−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−３−メチル−ブチルアミド
【化７８】
2014505715.tif 000080
標記化合物、白色の固体（５．７mg、６９％）、MS (ISP) m/z = 446.4 [(M+H)+]を、実施例６２の一般的方法に従って、（Ｓ）−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド（８mg、１８．５mmol）及びヨウ化メチルから調製した。
【０１９６】
実施例６６：
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化７９】
2014505715.tif 000081
ジクロロメタン（５００μL）中のＮ−trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５μmol、当量：１．００）の撹拌した混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．６mg、４２．７μL、２４５μmol、当量：３）及び２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド（２２．３mg、１２２μmol）を室温で加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌した。この粗反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３５mLで希釈し、そしてＤＣＭで抽出した（２×１０mL）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（１６mg、４１．１％）、MS (ISP) m/z = 478.1 [(M+H)+]。
【０１９７】
実施例６７：
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化８０】
2014505715.tif 000082
標記化合物、白色の固体（２４mg、６２．４％）、MS (ISP) m/z = 472.3 [(M+H)+]を、実施例６６の一般的方法に従って、Ｎ−trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５μmol）及びベンゼンスルホニルクロリドから調製した。
【０１９８】
実施例６８：
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化８１】
2014505715.tif 000083
標記化合物、白色の固体（２２mg、５５．１％）、MS (ISP) m/z = 490.1 [(M+H)+]を、実施例６６の一般的方法に従って、Ｎ−trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５μmol）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドから調製した。
【０１９９】
実施例６９：
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化８２】
2014505715.tif 000084
標記化合物、白色の固体（２３mg、５９．３％）、MS (ISP) m/z = 476.1 [(M+H)+]を得た。実施例６６の一般的方法に従って、Ｎ−trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５μmol）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドから調製した。
【０２００】
実施例７０：
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化８３】
2014505715.tif 000085
ジクロロメタン（５００μL）中のＮ−trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５μmol、当量：１．００）の撹拌した混合物に、０℃で、トリエチルアミン（１６．５mg、２２．７μL、１６３μmol、当量：２）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（８５．６mg、５６．７μL、４０８μmol、当量：５）を加えた。この混合物を、０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３１０mLでクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した（３×１５mL）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（２３mg、６６％），MS (ISP) m/z = 428.1 [(M+H)+]。
【０２０１】
実施例７１：
２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化８４】
2014505715.tif 000086
ＤＣＭ（１mL）中のＮ−trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３１．１mg、８５μmol）の撹拌した混合物に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１０mg、１４８μL、８５０μmol、当量：１０）及びトリホスゲン（２７．７mg、９３．５μmol、当量：１．１）を注意深く加え、そしてこの溶液を、室温で３０分間撹拌した。インドリン（１２．２mg、１０２μmol、当量：１．２）を加え、そして室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３１０mLでクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した（３×１５mL）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（２７．６mg、６８．１％）、MS (ISP) m/z = 477.2 [(M+H)+]。
【０２０２】
実施例７２：
Ｎ−trans−３−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−１，１−ジメチル−ウレア
【化８５】
2014505715.tif 000087
標記化合物、白色の固体（１４．７mg、４２．９％）、MS (ISP) m/z = 403.5[(M+H)+]を、実施例７１の一般的方法に従って、Ｎ−trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３１．１mg、８５μmol）及びジメチルアミン塩酸塩から調製した。
【０２０３】
実施例７３：
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−フルオロ−アセトアミド
【化８６】
2014505715.tif 000088
ジオキサン（１mL）中の２−フルオロ酢酸メチル（１１．３mg、１２２μmol、当量：１．５）及びＫＯＳｉＭｅ３（２０．９mg、１６３μmol、当量：２）の混合物を、室温で一晩撹拌した。Ｎ−trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２．２mg、５７．０μL、３２６μmol、当量：４）及びＴＢＴＵ（３９．３mg、１２２μmol、当量：１．５）を加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で溶解し（１×１０mL）、そしてジクロロメタンで抽出した（２×２０mL）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ジクロロメタン中０％〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１７．２mg、５３．９％）、MS (ISP) m/z = 392.3 [(M+H)+]。
【０２０４】
実施例７４：
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド
【化８７】
2014505715.tif 000089
標記化合物、白色の固体（８．８mg、１７．５％）、MS (ISP) m/z = 458.3 [(M+H)+]を、実施例７３の一般的方法に従って、Ｎ−trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５μmol）及びtrans−（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−酢酸メチルエステルから調製した。
【０２０５】
実施例７５：
Ｎ−trans−１−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア
【化８８】
2014505715.tif 000090
アセトニトリル（８００μL）中のtrans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５mg、７５．４μmol）の撹拌した混合物に、１−クロロ−４−イソシアナートベンゼン（１２．７mg、８３．０μmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で溶解し（１×１０mL）、そしてジクロロメタンで抽出した（２×２０mL）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（２８．３mg、７７．４％）、MS (ISP) m/z = 485.2 [(M+H)+]。
【０２０６】
実施例７６：
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミド
【化８９】
2014505715.tif 000091
アセトニトリル（１mL）中のＮ−trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３１．３mg、８５μmol）の撹拌した混合物に、ジメチルスルファモイルクロリド（１８．４mg、１２８μmol、当量：１．５）及びＤＡＢＣＯ（３３．４mg、２９８μmol、当量：３．５）を加えた。反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で溶解し（１×１０mL）、そしてジクロロメタンで抽出した（２×２０mL）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ジクロロメタン中０％〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（２２．８mg、６１．２％）、MS (ISP) m/z = 439.3 [(M+H)+]。
【０２０７】
実施例７７：
モルホリン−４−スルホン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化９０】
2014505715.tif 000092
標記化合物、白色の固体（２４．６mg、６０．２％）、MS (ISP) m/z = 481.2 [(M+H)+]を、実施例７６の一般的方法に従って、Ｎ−trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．５μmol）及びモルホリン−４−スルホニルクロリドから調製した。
【０２０８】
実施例７８：
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
【化９１】
2014505715.tif 000093
標記化合物、白色の固体（６６．８mg、７２．７％）、MS (ISP) m/z = 462.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｂ）（７０mg、１８９μmol）、及びrac−［１，４］ジオキサン−２−イル−酢酸ベンジルエステルのキラル分離（ヘプタン中２５％のＥｔＯＨを用いたChiralpak ADカラムを使用した）及びベンジルエステルを取り除くための水素化から得たキラル（Ｓ）−２−（１，４−ジオキサン−２−イル）酢酸から、調製した。
【０２０９】
実施例７９：
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド
【化９２】
2014505715.tif 000094
標記化合物、白色の固体（１６．８mg、５８．２％）、MS (ISP) m/z = 406.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｂ）（２５mg、６７．６μmol）及び２−メトキシ酢酸から調製した。
【０２１０】
実施例８０：
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−イソブチルアミド
【化９３】
2014505715.tif 000095
標記化合物、白色の固体（１６．１mg、５６．１％）、MS (ISP) m/z = 404.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｂ）（２５mg、６７．６μmol）及びイソ酪酸から調製した。
【０２１１】
実施例８１：
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド
【化９４】
2014505715.tif 000096
標記化合物，白色の固体（６５．６mg、５７．８％），MS (ISP) m/z = 420.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｂ）（９５mg、２５７μmol）及び２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸から調製した。
【０２１２】
実施例８２：
（Ｒ）−Ｎ−trans｛４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシプロパンアミド
【化９５】
2014505715.tif 000097
標記化合物、白色の固体（５７．９mg、６９．３％）、MS (ISP) m/z = 420.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、４−［２−（４−ベンゾ（２，２−Ｄ２）−［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｂ）（７０mg、１８９μmol）及び（Ｒ）−２−メトキシプロパン酸から調製した。
【０２１３】
生化学アッセイ
５−ＨＴ２Ａ、Ｄ３及びＤ２受容体に結合する本化合物の能力を、ＨＥＫ−２９３ ＥＢＮＡ細胞において選択的に発現されたクローン化受容体に結合する放射性リガンドを使用して、決定した。
【０２１４】
膜の調製
ＨＥＫ２９３ ＥＢＮＡ細胞を、それぞれ、ヒトＤ２もしくはＤ３受容体又はヒト５−ＨＴ２Ａ受容体についてコード化する発現プラスミドで一過性にトランスフェクトした。この細胞を、トランスフェクションの４８時間後に収集し、冷ＰＢＳで３回洗浄し、そして使用前に−８０℃で保存した。そのペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含む冷５０mM トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、そしてPolytron（Kinematica AG, Basel, Switzerland）を用いて２０〜３０秒間、１２．０００rpmで均質化した。４８．０００×ｇ、４℃で３０分間の遠心分離後、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含む冷１０mM トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁し、均質化し、そして先のように遠心分離した。このペレットをさらに、より少ない容量の、０．１mM ＥＤＴＡを含む氷冷１０mM トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁し、そしてPolytronを用いて２０〜３０秒間、１２．０００rpmで均質化した。このホモジェネートのタンパク質含有量を、標準としてγ−グロブリンを使用し、製造業者の指示に従って、バイオラッド（ブラッドフォード）プロテインアッセイ（Bio-Rad（Bradford）Protein Assay）（Biorad Laboratories GmbH, Munchen, Germany）で測定した。このホモジェネートを、アリコートで、−８０℃で保存し、そして使用の直前に解凍した。
【０２１５】
放射リガンド結合アッセイ
膜の調製物のアリコートを、室温で解凍し、アッセイ緩衝液（Ｄ２、Ｄ３：５０mM トリス−ＨＣｌ、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＤＴＡ、５mM ＫＣｌ、１．５mM ＣａＣｌ２、ｐＨ＝７．４；５−ＨＴ２Ａ：５０mM トリス−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、ｐＨ＝７．４）に再懸濁し、Polytronを用いて２０〜３０秒間、１２．０００rpmで均質化し、そしてそれぞれ約７．５μgタンパク質／ウェル（Ｄ２、Ｄ３）及び１５μgタンパク質／ウェル（５−ＨＴ２Ａ）の最終濃度に調整した。
【０２１６】
本化合物の結合親和性（Ｋｉ）を、放射性リガンド結合を使用して測定した。膜を、固定濃度の放射性リガンド（最終濃度：Ｄ２について約０．７nM ［３Ｈ］−スピペロン、Ｄ３について約０．５nM ［３Ｈ］−スピペロン、そして５−ＨＴ２Ａについて約１．１nM ［３Ｈ］−ケタンセリン）及び１０μM〜０．１nMの間の範囲の１０種の濃度の試験化合物を含む総容量 ２００μLで、室温で１時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、反応混合物を、Filtermate 196採取機（Packard BioScience）を備え、結合ＧＦ／Ｃフィルターを備えたユニフィルター（unifilter）９６ウェル白色マイクロプレート（Packard BioScience, Zurich, Switzerland；アッセイ緩衝液中０．１％ ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中で１時間プレインキュベートした）上に濾過し、そして冷アッセイ緩衝液で３回洗浄した。非特異的結合を、１０μM 非標識スピペロンの存在下で、等しく構成された反応混合物を用いて測定した。ウェル毎にMicroscint 40（Perkin Elmer, Schwerzenbach, Switzerland） ４５μLを加え、プレートを密閉し、２０分間振盪し、そしてトップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンター（Topcount Microplate Scintillation Counter）（Canberra Packard SA, Zurich, Switzerland）上で３分間カウントし、クエンチング補正を行った。
【０２１７】
データ算出
ある濃度の競合化合物の各々二つ組についてＣＰＭ値を平均し（ｙ１）、次に％特異的結合を、式（（（ｙ１−非特異的）／（全結合−非特異的））×１００）によって算出した。グラフに、Levenberg-Marquardtアルゴリズムを使用してデータを繰り返しプロットする曲線当てはめプログラム、ＸＬｆｉｔを使用して、％特異的結合をプロットした。使用した単一部位競合分析式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））であり、式中、ｙは、％特異的結合であり、Ａは、最小値ｙであり、Ｂは、最大値ｙであり、Ｃは、ＩＣ５０であり、ｘは、競合化合物の濃度のlog１０であり、そしてＤは、曲線の傾き（ヒル係数）である。これらの曲線から、ＩＣ５０（放射性リガンドの５０％特異的結合が置き換えられた阻害濃度）及びヒル係数を決定した。親和性定数（Ｋｉ）を、Cheng-Prusoff式：Ｋｉ＝（ＩＣ５０／１＋（［Ｌ］／Ｋｄ）［式中、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、そしてＫｄは、飽和等温式により決定されたとおりの受容体における放射性リガンドの解離定数である］を使用して算出した。
【０２１８】
本発明の化合物は、以下の表１に示すとおり、５−ＨＴ２Ａ及びＤ３受容体の選択的デュアルモジュレーターである。実施例が、上記アッセイにおいて試験され、そして約０．１nM〜約１μMのＫｉ ５−ＨＴ２Ａ値、及び約０．１nM〜約１μMのＫｉ Ｄ３値を有することが見出された。式（Ｉ）で示される特定の化合物は、約１nM〜約１００nMのＫｉ ５−ＨＴ２Ａ値、及び約１nM〜約２００nMのＫｉ Ｄ３値を有することが見出された。式（Ｉ）で示される最も特定の化合物は、約１nM〜約３５nMのＫｉ ５−ＨＴ２Ａ値、及び約１nM〜約３０nMのＫｉ Ｄ３値を有することが見出された。
【０２１９】
式（Ｉ）で示される特定の化合物は、５倍以上、より特には１０倍以上、最も特には２５倍以上だけ、Ｄ２受容体よりも５−ＨＴ２Ａ受容体に対してより選択的に結合することが見出された。式（Ｉ）で示される特定の化合物は、５倍以上、より特には１０倍以上、最も特には５０倍以上だけ、Ｄ２受容体よりもＤ３受容体に対してより選択的に結合することが見出された。
【０２２０】
【表１】
2014505715.tif 000098
2014505715.tif 000099
【国際調査報告】
2014505715.tif 000105
2014505715.tif 000106