(57)【要約】  本発明は、ここに詳細に記載する式(Ｉ)2014506915.tif 000288の化合物およびその薬学的に許容される塩類、エナンチオマー、回転異性体、互変異性体またはラセミ体に関する。式(Ｉ)の化合物およびこのような化合物を含む医薬組成物を使用するＰＩＭキナーゼが介在する疾患または状態の処置方法も提供する。
2014506915.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2014506915.tif 000286
〔式中、
シクロヘキシル環に結合し、環の内側に記載した基は互いに全てｓｙｎであり、シクロヘキシル環に結合し、該シクロヘキシル環の外側に記載した基は互いに全てｓｙｎであり；
Ｒ１ａおよびＲ３ａはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−(ＣＨ２)１−３Ｚ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびアミノから選択され、
Ｒ２ａはＣ１−Ｃ４アルキル、−(ＣＨ２)１−３Ｚ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｚは−ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｑまたは−ＯＣ(Ｏ)Ｑであり、ＱはＨまたは場合により１個以上のハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅもしくはＣＮで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２ｂはＯＨであり；
環Ａはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、Ｎの位置が式(Ｉ)に示すとおりである５員環もしくは６員環の芳香環であり；
環Ａは場合によりハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ａｒはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびピラゾリルから選択される芳香環または３〜６員シクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、この各々は所望によりさらなるＣ５−６シクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロシクリル、Ｃ５−６ヘテロアリールまたはフェニルと縮合していてよく；
Ａｒは場合により、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｑ２、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−(ＣＨ２)０−３−ＯＱ２、−Ｏ−(ＣＨ２)１−３−ＯＱ２、−ＣＯＯＱ２、Ｃ(Ｏ)Ｑ２、−(ＣＲ’２)１−３−ＯＲ’または−(ＣＲ’２)１−３−ＯＲ’(ここで、Ｒ’は独立してＨまたはＭｅである)またはＣ２−４アルキルおよびＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−６環状エーテル、Ｃ５−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから成る群から選択される場合により置換されていてよいメンバー(この各々は場合によりハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＱ２から選択される２個までの基で置換されていてよい)から独立して選択される３個までの基で置換されていてよく；
Ｑ２はＨまたは４〜７員環状エーテル、フェニル、Ｃ５−６ヘテロアリールまたはＣ１−６アルキルであり、この各々は場合によりハロ、オキソ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨＭｅ、ＣＯＯＮＭｅ２、ＯＭｅ、ＯＥｔまたはＣＮの１個以上で置換されていてよく、
ｐは０〜２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１ａおよびＲ３ａが異なる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ａがＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ａがＯＨであり、Ｒ３ａがＭｅである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ａがＮＨ２であり、Ｒ３ａがＭｅである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
ＡｒがＦ、Ｃｌ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、−Ｃ(Ｍｅ)２−ＯＨ、ＭｅＯＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエトキシ、メトキシエチル、メトキシエトキシ、オキセタニル(例えば、３−オキセタニル)、イソプロポキシ、テトラヒドロピラニルオキシ(例えば、４−テトラヒドロピラニルオキシ)、シクロプロピルおよびＣＮから成る群から選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが環Ａに結合しているＡｒの環原子に隣接した少なくとも１カ所で置換されている、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒがフェニルまたは２−ピリジニルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、−Ｃ(Ｍｅ)２−ＯＨ、ＭｅＯＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエトキシ、メトキシエチル、メトキシエトキシ、オキセタニル(例えば、３−オキセタニル)、イソプロポキシ、テトラヒドロピラニルオキシ(例えば、４−テトラヒドロピラニルオキシ)、シクロプロピルおよびＣＮから選択される３個までの基で置換されている、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
環ＡがハロまたはＮＨ２の少なくとも１個で置換されている、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａがピリジニルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１ａおよびＲ３ａの１個のみがＲ２ａと同一である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１ａおよびＲ３ａの一方がＭｅであり、他方がＯＨまたはＮＨ２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２ａがＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＡｃ、ＥｔおよびＭｅから選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１ａおよびＲ３ａの少なくとも一方がＭｅである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
光学活性であり、Ｐｉｍキナーゼに対してその逆のエナンチオマーより低いＩＣ５０を有する、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
式(IIａ)または(IIｂ)：
【化２】
2014506915.tif 000287
〔式中、Ｘ、Ｘ２およびＸ６は独立してＨ、ハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＭｅＯＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエトキシ、メトキシエチル、メトキシエトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、−Ｃ(Ｍｅ)２−ＯＨ、ＭｅＯＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエトキシ、メトキシエチル、メトキシエトキシ、オキセタニル(例えば、３−オキセタニル)、イソプロポキシ、テトラヒドロピラニルオキシ(例えば、４−テトラヒドロピラニルオキシ)、シクロプロピルおよびＣＮから選択され；
Ｒ１ｂおよびＲ３ｂは両者ともＨであり；
ＹおよびＹ’は独立してＨ、ハロおよびＮＨ２から選択される。〕
の光学活性化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ２およびＸ６が各々Ｆである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ＹがＦであり、Ｙ’がＨまたはＮＨ２である、請求項１６または１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＸがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、−Ｃ(Ｍｅ)２−ＯＨ、ＭｅＯＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエトキシ、メトキシエチル、メトキシエトキシ、３−オキセタニル、４−テトラヒドロピラニルオキシ、シクロプロピルまたはＣＮである、請求項１６〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１ａおよびＲ３ａの一方がＮＨ２またはＯＨであり、他方がＭｅである、請求項１６〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２ｂがＯＨである、請求項１６〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２ａがＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＦまたはＥｔである、請求項１６〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
式(IIａ)の化合物である、請求項１６〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
式IIbの化合物である、請求項１６〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
表１および２に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類からなる群から選択される、化合物。
【請求項２６】
少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と混合して、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
少なくとも２種の薬学的に許容される添加物を含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
さらに癌の処置用の付加的薬剤を含む、請求項２６または２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
さらなる治療剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキシマブおよびトラスツマブから選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
モロニーのプロウイルス組込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)活性の阻害剤に応答する状態の処置に使用するための、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
状態が癌である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
癌が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳、前立腺または結腸の癌、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、赤白血病、結腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
状態が自己免疫性障害である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
処置を必要とする対象に請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む、ＰＩＭキナーゼが介在する疾患または状態の処置方法。
【請求項３５】
疾患が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳、前立腺または結腸の癌、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、赤白血病、結腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択されるか、または疾患が自己免疫性障害である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
疾患が自己免疫性障害である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
自己免疫性障害がクローン病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎および慢性炎症性疾患から選択される、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規化合物およびそれらの互変異性体および薬学的に許容される塩類、それらのエステル類、代謝物またはプロドラッグ、薬学的に許容される担体と一体となった新規化合物の組成物、ならびに癌および他の細胞増殖障害の予防または処置における、単独でのまたは少なくとも１種の付加的治療剤と組み合わせた該新規化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
モロニーレトロウイルスでの感染と、宿主細胞ゲノムへのゲノム組込みはマウスにおいてリンパ腫の発症に至る。モロニーのプロウイルス組込みキナーゼ(ＰＩＭ−キナーゼ)は、このレトロウイルス組込み事象により高頻度に転写的に活性化され得る癌原遺伝子の一つとして同定され(Cuypers HT et al., “Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region,” Cell 37(1):141-50 (1984); Selten G, et al., “Proviral activation of the putative oncogene Pim-1 in MuLV induced T-cell lymphomas” EMBO J 4(7):1793-8 (1985))、故にこのキナーゼの過発現とその発癌能の間の相関が確立されている。配列相同性解析は、３種の高度に相同性のＰｉｍ−キナーゼ群(Ｐｉｍ１、２および３)があることを証明しており、Ｐｉｍ１は最初にレトロウイルス組込みにより同定された癌原遺伝子である。さらに、Ｐｉｍ１またはＰｉｍ２を過発現するトランスジェニックマウスではＴ細胞リンパ腫の発生率が上昇し(Breuer M et al., “Very high frequency of lymphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1 transgenic mice” Nature 340(6228):61-3 (1989))、一方ｃ−ｍｙｃと同時の過発現はＢ細胞リンパ腫の発生率と関連する(Verbeek S et al., “Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally” Mol Cell Biol 11(2):1176-9 (1991))。故に、これらの動物モデルは、造血器腫瘍におけるＰｉｍ過発現と発癌の間の強い相関を確立する。
【０００３】
これらの動物モデルに加えて、Ｐｉｍ過発現は多くのヒト悪性腫瘍で報告されている。Ｐｉｍ１、２および３過発現は造血器腫瘍(Amson R et al., “The human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias,” PNAS USA 86(22):8857-61 (1989); Cohen AM et al., “Increased expression of the hPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma,” Leuk Lymph 45(5):951-5 (2004), Huttmann A et al., “Gene expression signatures separate B-cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 and CD38 expression status,” Leukemia 20:1774-1782 (2006))および前立腺癌(Dhanasekaran SM, et al., “Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer,” Nature 412(6849):822-6 (2001); Cibull TL, et al., “Overexpression of Pim-1 during progression of prostatic adenocarcinoma,” J Clin Pathol 59(3):285-8 (2006))で頻繁に観察され、一方Ｐｉｍ３の過発現は肝細胞癌(Fujii C, et al., “Aberrant expression of serine／threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines,” Int J Cancer 114:209-218 (2005))および膵癌(Li YY et al., “Pim-3, a proto-oncogene with serine／threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines,” Cancer Res 66(13):6741-7 (2006))で頻繁に観察されている。
【０００４】
Ｐｉｍ１、２および３は、通常増殖因子類およびサイトカイン類に応答した造血細胞の生存および増殖において機能するセリン／スレオニンキナーゼ群である。Ｊａｋ／Ｓｔａｔ経路を介したサイトカイン類シグナル伝達はＰｉｍ遺伝子の転写およびタンパク質合成を起こす。キナーゼＰｉｍ活性のためにさらなる翻訳後修飾は必要ではない。故に、下流へのシグナル伝達は主に転写／翻訳およびタンパク質ターンオーバーレベルで制御される。Ｐｉｍキナーゼ群の基質は、Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーＢＡＤのようなアポトーシスのレギュレーター(Aho T et al., “Pim-1 kinase promotes inactivation of the pro-apoptotic Bad protein by phosphorylating it on the Ser112 gatekeeper site”: FEBS Letters 571: 43-49 (2004))、ｐ２１ＷＦＡ１／ＣＩＰ１(Wang Z, et al., “Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cip1／WAF1 by Pim-1 kinase,” Biochem Biophys Acta 1593:45-55 (2002))、ＣＤＣ２５Ａ(1999)、Ｃ−ＴＡＫ(Bachmann M et al., “The Oncogenic Serine／Threonine Kinase Pim-1 Phosphorylates and Inhibits the Activity of Cdc25C-associated Kinase 1 (C-TAK1). A novel role for Pim-1 at the G2／M cell cycle checkpoint,” J Biol Chem 179:48319-48328 (2004))およびＮｕＭＡ(Bhattacharya N, et al., “Pim-1 associates with protein complexes necessary for mitosis,” Chromosoma 111(2):80-95 (2002))のような細胞周期レギュレーターおよびタンパク質合成レギュレーター４ＥＢＰ１(Hammerman PS et al., “Pim and Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival,” Blood 105(11):4477-83 (2005))を含む。これらのレギュレーターにおけるＰｉｍ(類)の効果はアポトーシスからの保護ならびに細胞増殖および成長の促進における役割と一致する。故に、癌におけるＰｉｍ(類)過発現は癌細胞の生存および増殖の促進に役割を有すると考えられ、それ故に、それらの阻害はそれらが過発現している癌の処置の有効な方法であるはずである。実際、ｓｉＲＮＡによるＰｉｍ(類)のノックダウンが増殖阻害と細胞死をもたらすことを示す報告がいくつかある(Dai JM, et al., “Antisense oligodeoxynucleotides targeting the serine／threonine kinase Pim-2 inhibited proliferation of DU-145 cells,” Acta Pharmacol Sin 26(3):364-8 (2005); Fujii et al. 2005; Li et al. 2006。
【０００５】
さらに、造血器腫瘍における周知の癌遺伝子の数種の変異的活性化が、その効果を少なくとも一部Ｐｉｍ(類)を介して発揮していると考えられる。例えば、Ｐｉｍ発現の標的化下方制御は、Ｆｌｔ３およびＢＣＲ／ＡＢＬで形質転換した造血細胞の生存を損なわせる(Adam et al. 2006)。故に、Ｐｉｍ１、２および３に対する阻害剤は、これらの悪性腫瘍の処置に有用である。
【０００６】
癌処置および骨髄増殖性疾患における潜在的役割に加えて、このような阻害剤は自己免疫性疾患、アレルギー反応および臓器移植拒絶症候群のような他の病態における免疫細胞の増殖制御に有用である。この概念は、ＩＬ−１２およびＩＦＮ−αによるＴｈ１ヘルパーＴ細胞の分化により、Ｐｉｍ１およびＰｉｍ２両者の発現が誘発されるとの知見により支持される(Aho T et al., “Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type 1, but not T helper type 2, cell differentiation,” Immunology 116: 82-88 (2005))。さらに、Ｐｉｍ(類)発現は、免疫抑制性ＴＧＦ−βにより両細胞型で阻害される(Aho et al. 2005)。これらの結果は、Ｐｉｍキナーゼ群が、自己免疫性疾患、アレルギー反応および組織移植片拒絶における免疫学的応答と協調する、ヘルパーＴ細胞の初期分化過程に関与することを示唆する。最近の報告は、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤が炎症および自己免疫性疾患の動物モデルにおける活性を証明する。JE Robinson “Targeting the Pim Kinase Pathway for Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases,” for the Second Annual Conference on Anti-Inflammatories: Small Molecule Approaches,” San Diego, CA (Conf. April 2011; Abstract published earlier on-line)参照。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
毛細血管増殖を阻害し、腫瘍増殖を阻害し、癌を処置し、細胞周期停止を調節しおよび／またはＰｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３のような分子を阻害する化合物およびこのような化合物を含む医薬製剤および医薬は必要とされ続けている。このような化合物、医薬製剤および医薬を、それを必要とする患者または対象に投与する方法も必要である。本発明はこれらのニーズに対処する。
【０００８】
先の特許出願は、Ｐｉｍ類を阻害し、抗癌治療剤(例えば、ＷＯ２００８／１０６６９２およびＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５７６０６参照)ならびにクローン病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎および慢性炎症性疾患のような炎症状態の処置剤(例えば、ＷＯ２００８／０２２１６４参照)として機能する化合物を記載している。本発明は、１種以上のＰｉｍ類の活性を阻害し、治療効果を改善し得る際立った特徴を示す化合物を提供する。本発明の化合物は、１個以上の環上に新規置換パターンを含み、これがこれらの際立った特徴を提供すると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要約
本発明は、ピコリンアミド基に結合したシクロヘキシル環上に４個以上の置換基を有する式(Ｉ)：
【化１】
2014506915.tif 000003
〔式中、
シクロヘキシル環に結合し、環の内側に記載した基は互いに全てｓｙｎであり、シクロヘキシル環に結合し、該シクロヘキシル環の外側に記載した基は互いに全てｓｙｎであり；
Ｒ１ａおよびＲ３ａはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−(ＣＨ２)１−３Ｚ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびアミノから選択され、
Ｒ２ａはＣ１−Ｃ４アルキル、−(ＣＨ２)１−３Ｚ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｚは−ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｑまたは−ＯＣ(Ｏ)Ｑであり、ＱはＨまたは場合により１個以上のハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅもしくはＣＮで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２ｂはＯＨであり；
環Ａはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、Ｎの位置が式(Ｉ)に示すとおりである５員環もしくは６員環の芳香環であり；
環Ａは場合によりハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ａｒはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびピラゾリルから選択される芳香環または３〜６員シクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ａｒは場合によりハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｑ２、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−(ＣＨ２)０−３−ＯＱ２、−Ｏ−(ＣＨ２)１−３−ＯＱ２、−ＣＯＯＱ２、Ｃ(Ｏ)Ｑ２、−(ＣＲ’２)１−３−ＯＲ’または−(ＣＲ’２)１−３−ＯＲ’(ここで、各Ｒ’は独立してＨまたはＭｅである)ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから成る群から選択される場合により置換されていてよいメンバー(この各々は場合によりハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＱ２から選択される２個までの基で置換されていてよい)から独立して選択される３個までの基で置換されていてよく；
Ｑ２はＨまたは４〜７員環状エーテルまたはＣ１−６アルキルであり、この各々は場合によりハロ、オキソ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＯＥｔまたはＣＮの１個以上で置換されていてよく、
ｐは０〜２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。これらの化合物のさらなる態様を下に記載する。
【００１０】
これらの化合物は、ここにさらに記載するとおりＰｉｍキナーゼ群の阻害剤である。これらの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類およびこれらの化合物および塩類を含む医薬組成物は、過剰なＰｉｍキナーゼ活性レベルが原因のまたはそれにより悪化する癌および自己免疫性障害の処置のような治療方法に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の態様の詳細な記載
“ＰＩＭ阻害剤”は、ここでは、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３の少なくとも１種について下に記載するＰＩＭ枯渇アッセイで測定して、ＰＩＭキナーゼ活性に関して約１００μM以下、さらに典型的には約５０μM以下のＩＣ５０を示す化合物を意味する。好ましい化合物は、少なくとも１種のＰｉｍに対して約１μM未満のＩＣ５０を有し、一般的にＰｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３の各々に１００nM未満のＩＣ５０を有する。
【００１２】
句“アルキル”は、ヘテロ原子を含まない、すなわち、炭素原子および水素原子から成る炭化水素基を意味する。故に、本句は直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを含む。本句はまた、単なる例として提供する−ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−Ｃ(ＣＨ３)３、−Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)などを含むが、これらに限定されない、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体も含む。故に、用語‘アルキル’は、１級アルキル基、２級アルキル基および３級アルキル基を含む。典型的アルキル基は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を含む。用語‘低級−アルキル’または“低級アルキル”および類似の用語は、６個までの炭素原子を含むアルキル基を意味する。
【００１３】
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合が存在する、すなわち、２個の隣接する炭素原子が二重結合により結合している、上に定義したアルキル基を意味する。用語“アルキニル”は、２個の隣接する炭素原子が三重結合により結合しているアルキル基を意味する。典型的アルケニル基およびアルキニル基は２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子を含む。低級アルケニルまたは低級アルキニルは、６個までの炭素原子を有する基を意味する。アルケニル基またはアルキニル基は、１個を越える不飽和結合を有してよく、二重結合と三重結合の両者を含んでよいが、当然それらの結合は周知の原子価制限に一致する。
【００１４】
用語“アルコキシ”は、−ＯＲ(式中、Ｒはアルキルである)を意味する。
【００１５】
ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”は、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基およびヨード基を意味する。典型的ハロ置換基はＦおよび／またはＣｌである。“ハロアルキル”は、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。用語“ハロアルキル”は、故に、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキルなどを含む。
【００１６】
“アミノ”は、ここでは、基−ＮＨ２を意味する。用語“アルキルアミノ”は、ここでは、基−ＮＲＲ’(式中、ＲおよびＲ’は各々独立して水素または低級アルキルから選択されるが、−ＮＲＲ’は−ＮＨ２ではない)を意味する。用語“アリールアミノ”は、ここでは、基−ＮＲＲ’(式中、Ｒはアリールであり、Ｒ’は水素、低級アルキルまたはアリールである)を意味する。用語“アラルキルアミノ”は、ここでは、基−ＮＲＲ’(式中、Ｒは低級アラルキルであり、Ｒ’は水素、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルである)を意味する。用語シアノは、基−ＣＮを意味する。用語ニトロは、基−ＮＯ２を意味する。
【００１７】
用語“アルコキシアルキル”は、基−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２(式中、ａｌｋ１はアルキルまたはアルケニル連結基であり、ａｌｋ２はアルキルまたはアルケニルである)を意味する。用語“低級アルコキシアルキル”は、ａｌｋ１が低級アルキルまたは低級アルケニルであり、ａｌｋ２が低級アルキルまたは低級アルケニルである、アルコキシアルキルを意味する。用語“アリールオキシアルキル”は、基−アルキル−Ｏ−アリール(式中、−アルキル−はＣ１−１２直鎖または分枝鎖アルキル連結基であり、好ましくはＣ１−６である)を意味する。用語“アラルコキシアルキル”は、基−アルキレニル−Ｏ−アラルキル(式中、アラルキルは好ましくは低級アラルキルである)を意味する。
【００１８】
用語“アミノカルボニル”は、ここでは、基−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２を意味する。“置換アミノカルボニル”は、ここでは、基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ’(式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ’は水素または低級アルキルである)を意味する。ある態様において、ＲおよびＲ’は、それらに結合しているＮ原子と一体となって、“ヘテロシクロアルキルカルボニル”基を形成し得る。用語“アリールアミノカルボニル”は、ここでは、基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ’(式中、Ｒはアリールであり、Ｒ’は水素、低級アルキルまたはアリールである)を意味する。“アラルキルアミノカルボニル”は、ここでは、基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ’(式中、Ｒは低級アラルキルであり、Ｒ’は水素、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルである)を意味する。
【００１９】
“アミノスルホニル”は、ここでは、基−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ２を意味する。“置換アミノスルホニル”は、ここでは、基−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＲ’(式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ’は水素または低級アルキルである)を意味する。用語“アラルキルアミノスルホニル(sulfonly)アリール”は、ここでは、−アリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−アラルキル(式中、アラルキルは低級アラルキル基である)を意味する。
【００２０】
“カルボニル”は二価基−Ｃ(Ｏ)−を意味する。“カルボキシ”は−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＨを意味する。“アルコキシカルボニル”はエステル−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ(式中、Ｒは場合により置換されていてよい低級アルキルである)を意味する。“低級アルコキシカルボニル”はエステル−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ(式中、Ｒは場合により置換されていてよい低級アルキルである)を意味する。“シクロアルキルオキシカルボニル”は−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ(式中、Ｒは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルである)を意味する。
【００２１】
“シクロアルキル”は単環または多環の、炭素環式アルキル置換基を意味する。カルボシクロアルキル基は、全環原子が炭素であるシクロアルキル基を意味する。典型的シクロアルキル置換基は、３〜８個の骨格(すなわち、環)原子を有する。シクロアルキル置換基と関連して使用するとき、用語“多環式”は、ここでは、縮合および非縮合アルキル環状構造を意味する。用語“一部不飽和のシクロアルキル”、“一部飽和のシクロアルキル”および“シクロアルケニル”は、全て、少なくとも１個の不飽和点がある、すなわち、２個の(to)隣接する環原子が二重結合または三重結合により結合しているシクロアルキル基を意味する。このような環は、典型的に５〜６員環については１〜２個の二重結合および７〜８員環については１〜２個の二重結合または１個の三重結合を含む。説明的例はシクロヘキセニル、シクロオクチニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロヘキサジエニルなどを含む。
【００２２】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、ここでは、炭素原子の代わりに環員として１〜５個、さらに典型的には１〜４個のヘテロ原子を有するシクロアルキル置換基を意味する。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基または“ヘテロシクリル”基は、環員として１個または２個のヘテロ原子を有し、典型的に３〜５員環についてはヘテロ原子１個のみおよび６〜８員環については１〜２個のヘテロ原子を有する。本発明のヘテロ環基に用いる適当なヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄である。代表的ヘテロシクロアルキル基は、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、オキシラン、オキセタン、オキセパン、チイラン、チエタン、アゼチジン、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニルなどを含む。
【００２３】
ここで使用する用語“置換ヘテロ環”、“ヘテロ環基”または“ヘテロ環”は、あらゆる窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む３員もしくは４員環または１〜３個のヘテロ原子、好ましくは１〜２個の窒素、酸素または硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子を含む５員もしくは６員環を意味し、５員環は０〜２個の二重結合を有し、６員環は０〜３個の二重結合を有し、窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により４級化されていてよく、上記ヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環またはここに記載する他の５員または６員ヘテロ環式環に縮合したあらゆる二環基を含む。好ましいヘテロ環は、例えば、ジアゼピニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、オキサゾリジニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびオキシラニルを含む。ヘテロ環基は、本明細書の開示に関連して有機および医薬品化学分野の当業者には明らかなとおり、多様な位置で結合してよい。
【００２４】
ヘテロ環基は、非置換であっても、ヒドロキシ、ハロ、オキソ(Ｃ＝Ｏ)、アルキルイミノ(ＲＮ＝、ここで、Ｒは低級アルキル基または低級アルコキシ基である)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。典型的に、置換ヘテロ環基は４個までの置換基を有する。ここで使用する用語“環状エーテル”は、環員として１個の酸素原子(Ｏ)を含む３〜７員環を意味する。環状エーテルが“場合により置換されていてよい”とき、それは、任意の炭素原子をヘテロ環基の置換基として適当な基で、典型的に低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)−低級アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)−低級アルコキシから選択される３個までの置換基で置換されていてよい。好ましい態様において、ハロ、ヒドロキシおよび低級アルコキシは、環状エーテル環中の酸素原子に直接結合した環炭素原子に結合しない。具体例はオキシラン、オキセタン(例えば、３−オキセタン)、テトラヒドロフラン(２−テトラヒドロフラニルおよび３−テトラヒドロフラニルを含む)、テトラヒドロピラン(例えば、４−テトラヒドロピラニル)およびオキセパンを含む。
【００２５】
“アリール”は、５〜１４個の骨格炭素原子またはヘテロ原子を有する単環式および多環式芳香族基を意味し、炭素環式アリール基およびヘテロ芳香族性アリール基のいずれも含む。炭素環式アリール基は、芳香環中の全環原子が炭素であるアリール基を意味し、典型的にフェニルおよびナフチルを含む。本発明の化合物において置換基として用いる例示的アリール基は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンゾイミダゾリルなどを含む。アリール置換基と関連して使用するとき、用語“多環式アリール”は、ここでは、例えば、ベンゾジオキソゾロ(benzodioxozolo)(これはフェニル基に縮合したヘテロ環式構造を有する)、ナフチルなどのような、少なくとも１個の環状構造が芳香族性である縮合および非縮合環状構造を意味する。“アリール”を使用するとき、本基は好ましくは炭素環基であり、アリール基が１個以上のヘテロ原子を含むものであるとき、用語“ヘテロアリール”の使用が好ましい。
【００２６】
用語“ヘテロアリール”は、単環式でも多環式でもよい、５〜１４原子芳香環系中、芳香環の環原子として１〜４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子であるアリール基を意味する。単環式ヘテロアリール環は、典型的に５〜６原子サイズである。本発明の化合物における置換基として用いる例示的ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンゾイミダゾリルなどを含む。
【００２７】
“アラルキル”または“アリールアルキル”は、アルキレン連結基を介してある構造に結合しているアリール基、例えば、構造、例えば−(ＣＨ２)１−４−Ａｒ(式中、Ａｒはアリール基を意味する)を意味する。“低級アラルキル”または類似の用語は、アルキル連結基が６個までの炭素原子を有することを示す。
【００２８】
“場合により置換されていてよい”または“置換”は、１個以上の水素原子の、一価または二価基での置き換えを意味する。ここに記載するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。適当な置換基は、例えば、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどを含むが、ただし、オキソ、イミジノまたは他の二価置換基は、アリール環またはヘテロアリール環の周知の原子価制限のために、このような環上に位置しない。
【００２９】
置換基は、原子価が許容されるとき、すなわち、置換基が置換できる水素原子を有する少なくとも１個のＣＨ、ＮＨまたはＯＨを含むとき、それ自体置換され得る。置換基を置換する基は、カルボキシル、ハロ(炭素上のみ)、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｒ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ２、−ＮＲＣ(Ｓ)Ｒ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２、−ＳＲ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＲまたはＣ３−８シクロアルキルまたは３〜８員ヘテロシクロアルキル(式中、各Ｒは独立して水素、低級ハロアルキル、低級アルコキシアルキルおよび低級アルキルから選択され、同一原子は直接結合している原子上の２個のＲは一体となって５〜６員ヘテロ環式環を形成し得る)であり得る。
【００３０】
置換された置換基が直鎖基を含むとき、置換は鎖内(例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど)または鎖末端(例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど)のいずれでも起こり得る。置換された置換基は、共有結合により結合した炭素原子またはヘテロ原子の直鎖、分枝鎖または環状配置であり得る。
【００３１】
上記定義は許容されない置換パターン(例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチルまたはハロゲン原子で置換されたハロゲン原子)を含むことを意図しないと理解すべきである。このような許容されない置換パターンは当業者に周知である。
【００３２】
ここで使用する“Ｓｙｎ”はその通常の意味を有し、式(Ｉ)と関連して、特定した基がｓｐ３混成(四面体)炭素中心に結合し、シクロヘキシル環の一面から外に伸びている、すなわち、これらの基が全てシクロヘキシル環の‘アルファ’面に向かって突出しているか、またはこれらが全て該環の‘ベータ’面に向かって突出していることを示すために使用する。これは、故に、化合物を特定のキラル配置に限定することなく、２個以上の基の相対的配向を定義するための簡便な方法として使用する。これは、本発明の化合物が、このような相対的配向を有する基を有するが、その特定の相対的配向のいずれかのエナンチオマーに限定されないとの事実を反映する。従って、光学活性として記載しない限り、このような化合物はラセミであるだけでなく、特定の相対的立体化学を有する２個のエナンチオマーの各々も含み得る。ある態様において、本発明の化合物は、ここにさらに記載するとおり光学活性形態であり、本発明の好ましい態様において、本化合物を光学活性形態で得て、使用する。好ましくは、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３の少なくとも２種の阻害剤として大きな抗力を有するエナンチオマーを選択する。
【００３３】
本発明の化合物、ならびにそれらのいずれかの薬学的に許容される塩類、エステル類、代謝物およびプロドラッグは、互変異性化に付され得て、それ故に分子の１原子のプロトンが他の原子にシフトし、分子のその原子との間の化学結合が結果として再配列される、種々の互変異性形態として存在し得ることは当業者には明らかである。例えば、March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992)参照。ここで使用する用語“互変異性体”は、プロトンシフトにより生じる化合物を意味し、存在し得る限り、全ての互変異性形態が本発明に含まれると理解すべきである。
【００３４】
本発明の化合物は、１個以上の不斉に置換された炭素原子を含む。このような不斉に置換された炭素原子は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で定義し得る他の立体異性形態、例えば(Ｒ)−または(Ｓ)−形態で存在する本発明の化合物をもたらす。本発明の化合物は、ここでは、特記されない限り、１個のエナンチオマーとして記載するときがあり、記載した特定の配置およびその特定の配置のエナンチオマー(記載した配置の鏡像異性体)を包含することを意図する。ここで記載した構造は、２個以上のキラル中心を有する化合物の相対的立体化学を記載するが、本発明は、特記しない限り、記載したエナンチオマーの絶対立体化学に限定されない。本発明は両エナンチオマーを含み、その各々は、一方のエナンチオマーが他方より強力であったとしても、Ｐｉｍ阻害を示す。数例において、本発明の化合物はラセミ形態で合成し、キラルクロマトグラフィーまたは類似の慣用法で個々の異性体に分割し、２個のエナンチオマーについての解析データは、絶対立体化学配置に関する決定的情報を提供しない。このような場合、最も活性なエナンチオマーの絶対立体化学をＸ線結晶学のような決定的物理的方法ではなく、絶対立体化学が知られた類似化合物との相関に基づき同定している。それ故に、ある態様において、ここに記載する化合物の好ましいエナンチオマーは、記載する特定の異性体またはその逆のエナンチオマーのいずれかの、ここに記載するアッセイ法を使用してＰｉｍキナーゼ阻害について低いＩＣ５０を有する、すなわち、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３の少なくとも２種についてＰｉｍ阻害剤としてより強力なエナンチオマーである。
【００３５】
ここで使用する用語“Ｓ”配置および“Ｒ”配置はIUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45:13 30 (1976)により定義されている。用語αおよびβは、環状化合物の環位置について用いる。基準面のα側は、好ましい置換基が低級位置にある側である。基準面の逆側にあるこれらの置換基は、β記述子が付される。この使用は、“α”が“平面の下”を意味し、絶対配置を意味する環状ステレオペアレントとのものと異なることは注意すべきである。ここで使用する用語α配置およびβ配置は、CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) paragraph 203に定義されるとおりである。
【００３６】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、式(Ｉ)または(II)の化合物の非毒性酸または塩基付加塩類を意味し、ここで、化合物はプロトンの付加または脱離の結果として正または負電荷を獲得し、次いで、該塩は化合物自体由来の逆の電荷のカウンターイオンを含み、カウンターイオンは、好ましくは本化合物を使用するであろう条件下での医薬投与に適当なものである。これらの塩類は、式(Ｉ)または(II)の化合物の最終単離および精製中に、またはそれぞれ塩基もしくは酸官能基と適当な有機もしくは無機酸または塩基を別々に反応させることにより、インサイチュで製造できる。代表的塩類は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、二グルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含むが、これらに限定されない。
【００３７】
また、本発明の化合物における塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド類、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ジアルキル硫酸エステル類、例えばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸エステル、長鎖ハライド類、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、アラルキルハライド類、例えばベンジルおよびフェネチルの臭化物などのような反応材で４級化できる。水または油可溶性または分散性生成物をこうして得る。これらの４級化アンモニウム塩類は、薬学的に許容されるアニオンと対にしたとき、薬学的に許容される塩類としても働き得る。
【００３８】
薬学的に許容される酸付加塩類を形成するために用い得る酸類の例は、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸類およびシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸類を含む。塩基性付加塩類を式(Ｉ)の化合物の最終単離および精製中にインサイチュで精製でき、または別にカルボン酸基と適当な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩またはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることにより製造できる。薬学的に許容される塩類のためのカウンターイオン類は、アルカリおよびアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩類などに基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むが、これらに限定されない非毒性アンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンカチオン類を含むが、これらに限定されない。塩基付加塩類の形成に有用な他の代表的有機アミン類は、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。
【００３９】
ここで使用する用語“薬学的に許容されるエステル”は、インビボで加水分解し、ヒト体内で容易に破壊され、親化合物またはその塩を遊離するものを含む、エステル類を意味する。適当なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸類、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸を含み、ここで、各アルキル基またはアルケニル基は有利に６個を越える炭素原子を有しない。特定の薬学的に許容されるエステル類の例は、ギ酸エステル類、酢酸エステル類、プロピオン酸エステル類、マレイン酸エステル類、乳酸エステル類、ヒドロキシ酢酸エステル類、酪酸エステル類、アクリル酸エステル類およびエチルコハク酸エステル類を含む。
【００４０】
ここで使用する用語“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒトおよび下等動物の組織と接種する使用に適当であり、合理的な利益／危険比に相応し、その意図する使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であるならば、本発明の化合物の双性イオン形態である。用語“プロドラッグ”は、例えば、血中の加水分解により、インビボで急速に形質転換されて上記式の親化合物を生じる、化合物を意味する。徹底的な議論がT. Higuchi and V. Stella, PRO-DRUGS AS NOVEL DELIVERY SYSTEMS, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., BIOREVERSIBLE CARRIERS IN DRUG DESIGN, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されており、その両者とも引用により本明細書に包含させる。
【００４１】
本発明の化合物またはそれらの互変異性体、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにそれらのいずれかの薬学的に許容される塩類、エステル類およびプロドラッグが、ヒトまたは動物体内または細胞における代謝を介してインビボで処理され、代謝物を産生することは当業者には認識される。ここで使用する用語“代謝物”は、親化合物の投与後に対象内で産生されるあらゆる誘導体の式を意味する。誘導体は、例えば、酸化、還元、加水分解またはコンジュゲーションのような種々の生化学的変換により親化合物から産生され得て、例えば、酸化物および脱メチル化誘導体を含む。本発明の化合物の代謝物は分野で知られる慣用法により同定し得る。例えば、Bertolini, G. et al., J. Med. Chem. 40:2011-2016 (1997); Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); およびLarsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)参照。式(Ｉ)の化合物またはそれらの互変異性体、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにそれらのいずれかの薬学的に許容される塩類、エステル類およびプロドラッグの代謝物である個々の化学化合物は本発明の範囲内に入ると理解すべきである。
【００４２】
次に挙げる本発明の面および態様は、その範囲を説明する。
【００４３】
１. 一つの面において、本発明は式(Ｉ)：
【化２】
2014506915.tif 000004
〔式中、
シクロヘキシル環に結合し、環の内側に記載した基は互いに全てｓｙｎであり、シクロヘキシル環に結合し、該シクロヘキシル環の外側に記載した基は互いに全てｓｙｎであり；
Ｒ１ａおよびＲ３ａはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−(ＣＨ２)１−３Ｚ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびアミノから選択され、
Ｒ２ａはＣ１−Ｃ４アルキル、−(ＣＨ２)１−３Ｚ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｚは−ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｑまたは−ＯＣ(Ｏ)Ｑであり、ＱはＨまたは場合により１個以上のハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅもしくはＣＮで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２ｂはＯＨであり；
環Ａはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、Ｎの位置が式(Ｉ)に示すとおりである５員環もしくは６員環の芳香環であり；
環Ａは場合によりハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ａｒはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびピラゾリルから選択される芳香環または３〜６員シクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、この各々は所望によりさらなるＣ５−６シクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロシクリル、Ｃ５−６ヘテロアリールまたはフェニルと縮合していてよく；
Ａｒは場合によりハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｑ２、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−(ＣＨ２)０−３−ＯＱ２、−Ｏ−(ＣＨ２)１−３−ＯＱ２、−(ＣＨ２)１−３−Ｑ２、−ＣＯＯＱ２、Ｃ(Ｏ)Ｑ２、−(ＣＲ’２)１−３−ＯＲ’または−(ＣＲ’２)１−３−ＯＲ’(ここで、各Ｒ’は独立してＨまたはＭｅである)またはＣ２−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルまたはＣ５−６ヘテロシクリルならびにＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−６環状エーテル、Ｃ５−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから成る群から選択される場合により置換されていてよいメンバー(この各々は場合によりハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＱ２から選択される２個までの基で置換されていてよい)から独立して選択される３個までの基で置換されていてよく；
Ｑ２はＨまたは４〜７員環状エーテル、フェニル、Ｃ５−６ヘテロアリールまたはＣ１−６アルキルであり、この各々は場合によりハロ、オキソ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨＭｅ、ＣＯＯＮＭｅ２、ＯＭｅ、ＯＥｔまたはＣＮの１個以上で置換されていてよく、
ｐは０〜２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４４】
この態様は、式(Ｉａ)
【化３】
2014506915.tif 000005
〔式中、
シクロヘキシル環に結合し、環の内側に記載した基は互いに全てｓｙｎであり、シクロヘキシル環に結合し、該シクロヘキシル環の外側に記載した基は互いに全てｓｙｎであり；
Ｒ１ａおよびＲ３ａはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−(ＣＨ２)１−３Ｚ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびアミノから選択され、
Ｒ２ａはＣ１−Ｃ４アルキル、−(ＣＨ２)１−３Ｚ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｚは−ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｑまたは−ＯＣ(Ｏ)Ｑであり、ＱはＨまたは場合により１個以上のハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅもしくはＣＮで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２ｂはＯＨであり；
環Ａはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルルから選択され、Ｎの位置が式(Ｉａ)に示すとおりである５員環もしくは６員環の芳香環であり；
環Ａは場合によりハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ａｒはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびピラゾリルから選択される芳香環または３〜６員シクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ａｒは場合によりハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｑ２、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−(ＣＨ２)０−３−ＯＱ２、−Ｏ−(ＣＨ２)１−３−ＯＱ２、−ＣＯＯＱ２、Ｃ(Ｏ)Ｑ２、−(ＣＲ’２)１−３−ＯＲ’または−(ＣＲ’２)１−３−ＯＲ’(ここで、各Ｒ’は独立してＨまたはＭｅである)ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから成る群から選択される場合により置換されていてよいメンバー(この各々は場合によりハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＱ２から選択される２個までの基で置換されていてよい)から独立して選択される３個までの基で置換されていてよく；
Ｑ２はＨまたは４〜７員環状エーテルまたはＣ１−６アルキルであり、この各々は場合によりハロ、オキソ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＯＥｔまたはＣＮの１個以上で置換されていてよく、
ｐは０〜２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、それは式(Ｉ)の化合物の下位群を形成する。
【００４５】
ある態様において、Ａｒの少なくとも１個の置換基はＦ、Ｃｌ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、−Ｃ(Ｍｅ)２−ＯＨ、ＭｅＯＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエトキシ、メトキシエチル、メトキシエトキシ、オキセタニル(例えば、３−オキセタニル)、イソプロポキシ、テトラヒドロピラニルオキシ(例えば、４−テトラヒドロピラニルオキシ)、シクロプロピルおよびＣＮから選択される。Ａｒの少なくとも１個の置換基は、好ましくはＭｅ、Ｆ、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＭｅＯＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエトキシ、メトキシエチル、メトキシエトキシおよびＣＮから選択される。
【００４６】
これらの化合物はラセミ形態で使用してよく、または個々のエナンチオマーを使用してよく、またはエナンチオマー混合物を使用してよい。各エナンチオマーを使用でき、好ましくは使用すべき化合物は、Ｐｉｍ阻害剤としてより大きな活性を有するエナンチオマーである。
【００４７】
これらの化合物におけるシクロヘキシル環は、式(Ｉ)のピリジニル環へのその結合を数に入れずに、４個の置換基を有する。本発明は、有利な生物学的活性を提供するための、シクロヘキシル環上の置換基の新規組み合わせおよびそれらの相対的立体化学配向を提供する。
【００４８】
２. 一つの態様において、本発明は、Ｒ１ａとＲ３ａが異なる、態様１の化合物を提供する。ある態様において、この２個の基の一方がＭｅである。これらの態様のいくつかにおいて、この２個の基の一方がＮＨ２である。
【００４９】
３. 一つの態様において、本発明は、Ｒ１ａがＯＨである、態様１または２の化合物を提供する。
【００５０】
前記態様のいくつかにおいて、Ｒ１ａおよびＲ３ａで表される基は互いに異なる。多くの態様において、これらの一方はＮＨ２またはＯＨであり、他方はしばしばＭｅである。ある態様において、Ｒ１ａはＭｅであり、ある態様において、Ｒ１ａはＮＨ２である。ある態様において、式(Ｉ)の化合物におけるシクロヘキシル環は次の式のものである。
【化４】
2014506915.tif 000006
〔式中、Ｐｙｒは式(Ｉ)または(Ｉａ)におけるシクロヘキシル環に直接結合するピリジン環である。これらの態様において、ＲｙはＭｅ、Ｅｔ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＯＡｃから選択され；ＲｘおよびＲｚの一方はＭｅまたはＣ２−４アルキルであり、他方はＯＨおよびＮＨ２から選択される。好ましい態様において、ＲｘはＯＨまたはＮＨ２であり、ＲｚはＭｅである。他の好ましい態様において、ＲｘはＭｅであり、ＲｚはＯＨまたはＮＨ２である。〕
【００５１】
４. 一つの態様において、本発明は、Ｒ１ａがＯＨであり、Ｒ３ａがＭｅである、態様１〜３のいずれかの化合物を提供する。
【００５２】
５. 一つの態様において、本発明は、Ｒ１ａがＮＨ２であり、Ｒ３ａがＭｅである、態様１または２の化合物を提供する。
【００５３】
６. 他の態様において、本発明は、ＡｒがＦ、Ｃｌ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、−Ｃ(Ｍｅ)２−ＯＨ、ＭｅＯＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエトキシ、メトキシエチル、メトキシエトキシ、オキセタニル(例えば、３−オキセタニル)、イソプロポキシ、テトラヒドロピラニルオキシ(例えば、４−テトラヒドロピラニルオキシ)、シクロプロピルおよびＣＮから選択される１〜３個の基で置換されている、態様１〜５のいずれかの化合物を提供する。好ましくは、Ａｒの置換基はＦ、Ｃｌ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、−Ｃ(Ｍｅ)２−ＯＨ、ＭｅＯＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエトキシ、メトキシエチル、メトキシエトキシおよびＣＮから選択される。ある態様において、Ａｒはこのような基の１個で置換されており、他の態様において、Ａｒはこのような基の少なくとも２個で置換されている。ある態様において、Ａｒは同一でも異なってもよい３個のこのような置換基で置換されている。このような態様のいくつかにおいて、Ａｒはフェニルまたはピリジルまたはピラゾリルである。
【００５４】
７. 一つの態様において、本発明は、Ａｒが環Ａに結合しているＡｒの環原子に隣接した少なくとも１カ所で置換されている、先の態様のいずれかの化合物を提供する。
【００５５】
８. ある態様において、本発明は、Ａｒがフェニルまたは２−ピリジニルであり、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＭｅＯＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエトキシ、メトキシエチル、メトキシエトキシ、オキセタニル(例えば、３−オキセタニル)、イソプロポキシ、テトラヒドロピラニルオキシ(例えば、４−テトラヒドロピラニルオキシ)、シクロプロピルおよびＣＮから選択される３個までの基で置換されている、先の態様のいずれかの化合物を提供する。このような態様のいくつかにおいて、Ａｒは、典型的に１個または２個のＦを含む、少なくとも２個の基で置換されている。
【００５６】
９. ある態様において、本発明は、環ＡがハロまたはＮＨ２の少なくとも１個で置換されている、先の態様のいずれかの化合物を提供する。ハロはしばしばＦである。
【００５７】
前記態様のいくつかにおいて、化合物は次の式のものの一つである。
【化５】
2014506915.tif 000007
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＡｒは上記のとおりであり、Ｒｃ３はＨまたはＮＨ２であり、Ｒｃ５はＦまたはＨである。〕
【００５８】
１０. ある態様において、本発明は、環Ａがピリジニルである、先の態様のいずれかの化合物を提供する。具体的態様において、環ＡはＦまたはＮＨ２で置換されている。他の態様において、環Ａは非置換である。このような化合物において、環Ａは、ピリジニル環のＮを１位とみなし、Ａｒが６位にあるとみなしたときに、しばしば５位をＦで置換されている。他のこのような化合物において、環Ａは環位置の番号付けに同じ方法を使用して、４位をＮＨ２で置換されている。さらに別の態様において、環Ａは式(Ｉ)に記載する以外の置換基を有しない(環上に存在する記載していないＨは数えない)。好ましくは、環Ａはピリジニルである。
【００５９】
１１. 態様１０のいくつかの態様において、Ｒ１ａおよびＲ３ａの一方のみがＲ２ａと同一である。このような態様において、２個の同一置換基はいずれもＭｅであり、他のこのような態様において、２個の同一置換基はいずれも−ＯＨである。
【００６０】
１２. 態様１１の例のいくつかにおいて、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ３ａの一方がＭｅであり、他方がＯＨまたはＮＨ２である、化合物を提供する。
【００６１】
１３. ある態様において、本発明は、Ｒ２ａがＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＡｃ、ＥｔおよびＭｅから選択される、先の態様のいずれかの化合物を提供する。
【００６２】
１４. ある態様において、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ３ａの少なくとも一方がＭｅである、先の態様のいずれかの化合物を提供する。他方は典型的に−ＯＨまたはＮＨ２である。
【００６３】
１５. ある態様において、本発明は、光学活性である、先の態様のいずれかの化合物を提供する。好ましくは、化合物は、Ｐｉｍキナーゼに対して、その逆のエナンチオマーよりも低いＩＣ５０を有する。典型的に、化合物はその逆のエナンチオマーが実質的に存在しないか、またはその逆のエナンチオマーより過剰で存在し、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率を有する。好ましいエナンチオマーは、Ｐｉｍキナーゼ群に対して逆のエナンチオマーより低いＩＣ５０を有する、すなわち、３種のＰｉｍキナーゼ、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３の少なくとも２種に対してＰｉｍ阻害が大きいものである。
【００６４】
１６. ある態様において、本発明は、式(IIａ)または(IIｂ)
【化６】
2014506915.tif 000008
〔式中、Ｘ、Ｘ２およびＸ６は独立してＨ、ハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＭｅＯＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエトキシ、メトキシエチル、メトキシエトキシ、オキセタニル(例えば、３−オキセタニル)、イソプロポキシ、テトラヒドロピラニルオキシ(例えば、４−テトラヒドロピラニルオキシ)、シクロプロピルおよびＮＨ２から選択され；
Ｒ１ｂおよびＲ３ｂは両者ともＨであり；
ＹおよびＹ’は独立してＨ、ハロおよびＮＨ２から選択される。〕
の光学活性化合物またはその薬学的に許容される塩である、先の態様のいずれかの化合物を提供する。
【００６５】
光学活性化合物は非ラセミ化合物であり、式(IIａ)または(IIｂ)の単エナンチオマーであってよく、または、エナンチオマー(IIａ)またはエナンチオマー(IIｂ)のいずれかが好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率(ｅｅ)で過剰に存在するエナンチオマー(IIａ)および(IIｂ)の混合物であってよい。
【００６６】
これらの態様において、Ｘ２およびＸ６はしばしば両者ともハロ、好ましくはＦである。これらの態様において、ＸはＨ、ハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＭｅＯＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエトキシ、メトキシエチル、メトキシエトキシ、オキセタニル(例えば、３−オキセタニル)、イソプロポキシ、テトラヒドロピラニルオキシ(例えば、４−テトラヒドロピラニルオキシ)、シクロプロピルまたはＮＨ２であり得る。
【００６７】
１７. 態様１６の化合物のある態様において、Ｘ２およびＸ６は各々Ｆである。
【００６８】
１８. ある態様において、本発明は、ＹがＦであり、Ｙ’がＨまたはＮＨ２である、態様１６または１７の化合物を提供する。他のこのような態様において、ＹはＨであり、Ｙ’はＨまたはＮＨ２である。
【００６９】
１９. ある態様において、本発明は、ＸがＨ、Ｍｅ、Ｆ、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＭｅＯＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエトキシ、メトキシエチル、メトキシエトキシまたはＣＮである、態様１６〜１８の化合物を提供する。ある態様において、ＸはＨ、Ｍｅ、Ｆ、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＭｅＯＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエトキシ、メトキシエチル、メトキシエトキシ、ＣＮ、オキセタニル(例えば、３−オキセタニル)、イソプロポキシ、テトラヒドロピラニルオキシ(例えば、４−テトラヒドロピラニルオキシ)、シクロプロピルおよびＣＮである。これらの態様のいくつかにおいて、ＸはＨであり、他の態様において、ＸはＨではない。ある態様において、イソプロピル、オキセタニルまたはテトラヒドロピラニル環はＨ、ＯＨ、ＣＮまたはＣＯＯＨで置換されていてよく、適当な例は
【化７】
2014506915.tif 000009
〔式中、Ｑ３はＨ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＯＨまたはＦであり得る。〕
を含む。
【００７０】
２０. ある態様において、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ３ａの一方がＮＨ２またはＯＨであり、他方がＭｅである、態様１６〜１９のいずれかの化合物を提供する。
【００７１】
２１. ある態様において、本発明は、Ｒ２ｂがＯＨである、態様１６〜２０のいずれかの化合物を提供する。
【００７２】
２２. ある態様において、本発明は、Ｒ２ａがＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＦまたはＥｔである、態様１６〜２１のいずれかの化合物を提供する。
【００７３】
２３. ある態様において、本発明は、式(IIａ)の化合物である、態様１６〜２２のいずれかの化合物を提供する。
【００７４】
２４. 他の態様において、本発明は、式(IIｂ)の化合物である、態様１６〜２２のいずれかの化合物を提供する。
【００７５】
２５. 本発明の具体的態様は、表１および２の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類から成る群から選択されるいずれか１個の化合物または２個以上の化合物のあらゆる部分集合を含む。
【００７６】
２６. 他の面において、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と混合して、態様１〜２５のいずれかの化合物を含む、医薬組成物を提供する。典型的に、組成物は少なくとも２種のこのような添加物を含む。適当な添加物は一般的に無菌である。
【００７７】
２７. ある態様において、態様２６の医薬組成物は、少なくとも２種の薬学的に許容される添加物を含む。
【００７８】
２８. ある態様において、本発明は、さらに癌の処置用の付加的薬剤を含む、態様２６または２７の組成物を提供する。
【００７９】
２９. 本発明のある態様において、態様２４の医薬組成物は、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキシマブおよびトラスツマブから選択される付加的治療剤を。
【００８０】
３０. 他の面において、本発明は、モロニーのプロウイルス組込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)活性の阻害剤に応答する状態の処置に使用するための、態様１〜２５のいずれかの化合物を提供する。適当な状態は当分野で知られている。
【００８１】
３１. 態様３０の一つの態様において、状態は癌である。
【００８２】
３２. 態様３１の選択した態様において、癌は肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳、前立腺または結腸の癌、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、赤白血病、結腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される。
【００８３】
３３. 他の態様において、Ｐｉｍキナーゼの阻害剤に応答する状態は自己免疫性障害である。
【００８４】
３４. ある態様において、本発明は、処置を必要とする対象に態様１〜２５のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む、ＰＩＭキナーゼが介在する疾患または状態の処置方法を提供する。方法は、このような疾患または状態を有するとして対象、例えばヒトを診断し、そして本化合物または本化合物を含む医薬組成物を所望により、ここに記載する付加的治療剤の投与と共にまたはそれに加えて投与するまたは投与を指示することを含み得る。
【００８５】
３５. 態様３４の方法において、疾患は肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳、前立腺または結腸の癌、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、赤白血病、結腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択され得る。他の態様において、疾患は自己免疫性障害である。
【００８６】
３６. 態様３５のいくつかの例において、自己免疫性障害はクローン病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎および慢性炎症性疾患から選択される。
【００８７】
合成方法
本発明の化合物は、次のスキームおよび実施例を考慮して、当業者に知られた方法を介して得ることができる。例えば、スキーム１に示すとおり、シクロヘキサンジオン類をモノトリフラート類を経て対応するシクロヘキセノンボロン酸エステル類に変換でき、これを４−クロロ、３−ニトロピリジンを用いるパラジウム仲介炭素結合形成に付して、ニトロピリジン置換シクロヘキセノン類Ｉを得ることができる。ケトンの対応するシリルエノールエーテルへの変換、エシェンモーザー塩との反応、続くメチル化および脱離により、シクロヘキサジエノンIIを得る。ケトンの還元によりアリルアルコールIIIを得る。続くＮ−ブロモスクシンイミドとの反応によりブロモヒドリンを得て、２級ヒドロキシルのシリル保護および水素化により、四置換シクロヘキシルピリジルアニリンIVを得る。アミドカップリングおよび脱保護により、本発明の化合物Ｖを得る。アミド生成物Ｖにおいて、Ｒ２がハロまたはトリフラートであるならば、アミドＶをＲ２の位置に置換アリール類、アルキル類およびヘテロアリール類を導入するための標準的修飾によりさらに修飾してよい。例えば、Ｒ２がＢｒであるならば、ボロン酸類または有機金属反応剤との反応または対応するボロン酸エステルへの変換およびアリール／ヘテロアリールハライド類またはトリフラート類との反応により、多様なＲ２置換が可能である。
【００８８】
【化８】
2014506915.tif 000010
【００８９】
スキーム２に示すとおり、シクロヘキセノールIIIをシクロヘキシル環に種々の範囲の官能基を導入するために操作してよい。ブロモヒドリンへの変換、２級ヒドロキシルシリル化、塩基処理によるエポキシド形成、続くエポキシドのフルオライド開環および水素化により、フルオロメチル置換シクロヘキシルピリジルアニリンVIを得る。あるいは、シクロヘキセノールIIIをシリル保護、ジヒドロキシル化、アセチル化および水素化して、アセトキシシクロヘキシルピリジルアニリンVIIを得ることができる。さらに、ジヒドロキシル化生成物を酸化し、対応するアルキンに変換し、水素化により、エチル置換シクロヘキシルピリジルアニリンVIIIを得ることができる。得られるシクロヘキシルピリジルアニリン類VI、VIIおよびVIIIをアミドカップリングと続くアセテートまたはシリルエーテル脱保護により対応するピリジンアミド類IXに変換し得る。Ｒ２がハロまたはトリフラートであるならば、アミドIXをアミド結合形成後、かつ完全脱保護前に、Ｒ２に置換アリール類、アルキル類およびヘテロアリール類を導入するための標準的修飾によりさらに修飾してよい。例えば、Ｒ２がＢｒであるならば、ボロン酸類または有機金属反応剤との反応または対応するボロン酸エステルへの変換およびアリール／ヘテロアリールハライド類またはトリフラート類との反応により、多様なＲ２修飾が可能である。
【００９０】
【化９】
2014506915.tif 000011
【００９１】
アリルアルコールIIIをスキーム３に記載のとおり、本発明の四置換アミノシクロヘキシル化合物に変換できる。ブロモヒドリン形成後、トリエチルアミン存在下の塩化メシルとの反応により環内エポキシドを産生し、それをナトリウムアジドでの処理により開環でき、分子内ブロマイド置換の後、シクロヘキシルアジド環外エポキシドを形成させる。エポキシドを開裂する水素化により、ニトロ、シクロヘキセニルアルケンおよびアジドが還元され、Ｂｏｃ２Ｏでの処理により得られる脂肪族アミンを保護して、四置換ＢｏｃアミノピリジルアニリンＸを得る。アニリンＸをアミドカップリングと続くＢｏｃ脱保護により対応するピリジンアミド類XIに変換できる。Ｒ２がハロまたはトリフラートであるとき、アミド類XIをアミド結合形成後、かつ完全脱保護前に、Ｒ２に置換アリール類、アルキル類およびヘテロアリール類を導入するための標準的修飾によりさらに修飾してよい。例えば、Ｒ２がＢｒであるならば、ボロン酸類または有機金属反応剤との反応または対応するボロン酸エステルへの変換およびアリール／ヘテロアリールハライド類またはトリフラート類との反応により、多様なＲ２修飾が可能である。
【００９２】
【化１０】
2014506915.tif 000012
【００９３】
本発明の目的のために、治療有効量は、一般的に宿主に１回量または分割量で投与する総１日量であり、例えば、１日０.００１〜１０００mg／kg体重、典型的に０.０１〜１０mg／kg／日、より好ましくは１日０.１〜３０mg／kg体重の量であり得る。一般的に、ヒト対象のために２〜２０００mgまたは１０〜１０００mgの１日投与量が見込まれる。投与量単位組成物は、１日投与量を構成するためのこのような量の等分割量を含み得る。
【００９４】
本発明の化合物は経口的に、非経腸的に、舌下に、エアロゾル化または吸入スプレーにより、経直腸的にまたは局所的に、所望により慣用の非毒性薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体を含む投与量単位製剤で投与し得る。局所投与はまた経皮投与、例えば経皮パッチまたはイオン泳動デバイスの使用も含み得る。ここで使用する用語非経腸は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法を含む。
【００９５】
注射用製剤、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して当分野で知られるとおり製剤し得る。無菌注射用製剤はまた非毒性非経腸的許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１,３−プロパンジオール中の溶液でもあり得る。とりわけ用い得る許容される媒体および溶媒中は、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油が溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。この目的のために、あらゆる無刺激性固定油を用いてよく、合成モノ−またはジ−グリセリド類を含む。さらに、脂肪酸類、例えばオレイン酸は注射剤の製剤への利用が見いだされる。
【００９６】
薬物の直腸投与のための坐薬は、薬物と、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸で溶解して、薬物を遊離する当な無刺激性添加物、例えばカカオバターおよびポリエチレングリコール類を混合することにより製造できる。
【００９７】
経口投与用固体投与形態はカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含み得る。このような固体投与形態において、活性化合物を少なくとも１個の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合し得る。このような投与形態はまた、慣行のとおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形態は緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤はさらに腸溶性コーティングを施し得る。
【００９８】
経口投与用液体投与形態は、当分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含み得る。このような組成物はまたアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、シクロデキストリン類および甘味剤、風味剤および芳香剤も含み得る。
【００９９】
本発明の化合物はリポソームの形態でも投与できる。当分野で知られるとおり、リポソームは、一般的にリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは水性媒体に分散する単または多薄板状水和液晶により形成される。リポソームを形成できるあらゆる非毒性の、生理学的に許容されかつ代謝可能な脂質を使用できる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、添加物などを含み得る。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類(レシチン類)である。リポソーム形成法は当分野で知られている。例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq. (1976)参照。
【０１００】
本発明の化合物を唯一の活性薬剤として投与できるが、癌の処置に使用される１種以上の他の薬剤と組み合わせても使用できる。本発明の化合物はまた既知の治療剤および抗癌剤との組み合わせで有用であり、ここに記載する化合物と他の抗癌剤または化学療法剤との組み合わせは、本発明の範囲内である。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見ることができる。当業者は、薬剤のどの組み合わせが有用であるかを薬物の具体的特性および関与する癌に基づき、識別できる。このような抗癌剤は、次のエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の血管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤および細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物はまた、放射線量療法と併用したときにも有用である。
【０１０１】
それ故に、本発明の一つの態様において、本発明の化合物はまた、例えば、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管形成阻害剤を含む、既知の治療剤または抗癌剤と組み合わせも使用される。
【０１０２】
本発明の現在好ましいある態様において、癌の処置のために本発明の化合物と組み合わせて有用な代表的治療剤は、例えば、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ(Gleevec)、アントラサイクリン類、リツキシマブ、トラスツマブ、レブリミド、ベルケイド、デキサメサゾン、ダウノルビシン、シタラビン(cytaribine)、クロファラビン、マイロターグ、ならびに標的化治療剤を含む他の癌化学療法剤を含む。
【０１０３】
本発明の化合物と組み合わせて用いるべき上記化合物は、引用により本明細書に包含させるPhysicians' Desk Reference (PDR) 47th Edition (1993)に示される治療量で、または当業者に知られた、または付加的治療剤の医薬品表示のような処方物において提供された治療的に有用な量で使用する。
【０１０４】
本発明の化合物および他の抗癌剤を推奨される最高臨床投与量でまたはそれより少ない投与量で投与できる。本発明の組成物中の活性化合物の投与量は、投与経路、疾患の重症度および患者の応答によって、望む治療応答を得るために変わり得る。組み合わせは別々の組成物としてまたは両剤を含む一投与形態として投与できる。組み合わせとして投与するとき、複数治療剤を同時にまたは別の時間に投与する別々の組成物として製剤でき、または複数治療剤を単一組成物として投与できる。
【０１０５】
一つの態様において、本発明は、ヒトまたは動物対象におけるＰｉｍ１、Ｐｉｍ２またはＰｉｍ３の阻害方法を提供する。本方法は、処置を必要とする対象に式(Ｉ)または(II)の化合物のいずれかの態様の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む。
【０１０６】
本発明は、説明の目的で提供し、本発明を限定する意図はない次の実施例を参照してより容易に理解できるであろう。
【０１０７】
実施例
次の実施例に関して、好ましい態様の化合物をここに記載する方法または当分野で知られる他の方法を使用して合成した。
【０１０８】
化合物および／または中間体をWaters Milleniumクロマトグラフィーシステムと2695 Separation Module(Milford, MA)を使用する高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により特徴付けした。分析的カラムはAlltech(Deerfield, IL)の逆相Phenomenex Luna C18−５μ、４.６×５０mmであった。典型的に５％アセトニトリル／９５％水から出発し、１０分間かけて１００％アセトニトリルへと進む勾配溶出を使用した(流速２.５mL／分)。全ての溶媒は０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)を含んだ。化合物を２２０または２５４nmでの紫外線(ＵＶ)吸収により検出した。ＨＰＬＣ溶媒はBurdick and Jackson(Muskegan, MI)またはFisher Scientific(Pittsburgh, PA)から得た。
【０１０９】
数例において、純度を例えば、Baker-Flex Silica Gel 1B2-F可撓性シートのようなガラスまたはプラスチック裏打ちシリカゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)で評価した。ＴＬＣ結果は、紫外線光下でまたは周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色法を使用して直ぐに目視で検出した。
【０１１０】
質量分光分析を次の３種のＬＣＭＳ装置の一つを使用して行った。Waters System(Alliance HT HPLCおよびMicromass ZQ 質量分析計; カラム: Eclipse XDB-C18, 2.1×50mm; 勾配: ４分間かけて０.０５％ＴＦＡ含有５〜９５％(または３５〜９５％または６５〜９５％または９５〜９５％)アセトニトリル水溶液; 流速０.８mL／分; 分子量範囲２００〜１５００; コーン電圧２０Ｖ; カラム温度 ４０℃), 他のWaters System(ACQUITY UPLC systemおよびZQ 2000 system; カラム: ACQUITY UPLC HSS-C18, 1.8μm, 2.1×50mm; 勾配: １.３分間かけて０.０５％ＴＦＡ含有５〜９５％(または３５〜９５％または６５〜９５％または９５〜９５％)アセトニトリル水溶液; 流速１.２mL／分; 分子量範囲１５０〜８５０; コーン電圧２０Ｖ; カラム温度５０℃)またはHewlett Packard System(Series 1100 HPLC; カラム: Eclipse XDB-C18, 2.1×50mm; 勾配: ４分間かけて０.０５％ＴＦＡ含有５〜９５％アセトニトリル水溶液; 流速０.８mL／分; 分子量範囲１５０〜８５０; コーン電圧５０Ｖ; カラム温度３０℃)。全質量はプロトン化親イオンのものとして記録した。
【０１１１】
幾つかの化合物で、核磁気共鳴(ＮＭＲ)分析をVarian 400 MHz NMR(Palo Alto, CA)を用いて行った。参照スペクトルはＴＭＳまたは溶媒の既知化学シフトであった。
【０１１２】
予備分離をFlash 40クロマトグラフィーシステムおよびKP-Sil, 60A(Biotage, Charlottesville, VA)を使用してまたはシリカゲル(２３０〜４００メッシュ)充填材を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによりまたはWaters 2767 Sample Manager、Ｃ−１８逆相カラム、３０×５０mm、流速７５mL／分を使用するＨＰＬＣにより行う。Flash 40 Biotageシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーで用いる典型的溶媒はジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、アンモニア水溶液(または水酸化アンモニウム)およびトリエチルアミンである。逆相ＨＰＬＣで用いる典型的溶媒は種々の濃度のアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸含有水である。
【０１１３】
好ましい態様による有機化合物は互変異性の現象を示し得ることは理解すべきである。本明細書内の化学構造は可能な互変異性形態の一つしか表せないが、好ましい態様は記載した構造のあらゆる互変異性形態を包含することは理解すべきである。
【０１１４】
本発明はここに説明のために示した態様に限定されず、上記開示の範囲内に入る全てのこのような形態も包含すると解釈すべきである。
【０１１５】
次の実施例ならびに本明細書を通して、次の略語は次の意味を有する。定義していないならば、本用語はその一般的に受け入れられている意味を有する。
【表１】
2014506915.tif 000013
【実施例】
【０１１６】
５−メチル−３−オキソシクロヘキシ−１−エニルトリフルオロメタンスルホネートの合成
【化１１】
2014506915.tif 000014
５−メチルシクロヘキサン−１,３−ジオン(１.０当量)のＤＣＭ(０.５Ｍ)溶液にＮａ２ＣＯ３(１.１当量)を添加し、０℃に冷却した。Ｔｆ２Ｏ(１.０当量)のＤＣＭ(５.０Ｍ)溶液を１時間かけて、０℃で窒素雰囲気下に滴下した。添加後、反応物を１時間、室温で撹拌した(暗赤色溶液)。溶液を濾過し、濾液を激しく撹拌しながらｐＨ７まで飽和ＮａＨＣＯ３を注意深く添加することにより反応停止させた。溶液を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、高真空下で１５分間乾燥させて、５−メチル−３−オキソシクロヘキシ−１−エニルトリフルオロメタンスルホネートを淡黄色油状物として７８％収率で得た。トリフラートは貯蔵により分解し、次反応に直ぐに使用しなければならなかった。LC/MS = 259.1/300.1 (M+HおよびM+CH3CN); Rt = 0.86 min, LC = 3.84 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.05 (s, 1H), 2.70 (dd, J = 17.2, 4.3, 1H), 2.53 (dd, J = 16.6, 3.7, 1H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.16 (dd, J = 16.4, 11.7, 1H), 1.16 (d, J = 5.9, 3H)
【０１１７】
５−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)シクロヘキシ−２−エノンの合成
【化１２】
2014506915.tif 000015
５−メチル−３−オキソシクロヘキシ−１−エニルトリフルオロメタンスルホネート(１.０当量)の脱気ジオキサン(０.７Ｍ)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(２.０当量)、ＫＯＡｃ(３.０当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＤＣＭ(０.０３当量)を添加した。反応物を８０℃で１０時間加熱し(大規模な最初の加熱は溶液頂面の橙色泡沫の発熱形成をもたらし、加熱浴を泡が消えるまで外し、この時点から８０℃で再加熱するのが良いと考えられる)、室温に冷却し、粗フリットガラス漏斗で濾過した。ケーキをさらにジオキサンで濯ぎ、濾液をさらに精製することなく次工程で使用した。LC/MS = 155.1 (ボロン酸のM+H); Rt = 0.41 min, LC = 1.37 min
【０１１８】
５−メチル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノンの合成
【化１３】
2014506915.tif 000016
５−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)シクロヘキシ−２−エノン(１.０当量)の脱気ジオキサン(０.５Ｍ)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(２当量)中の溶液に、４−クロロ−３−ニトロピリジン(１.３当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＤＣＭ(０.０５当量)を添加した。反応物を還流冷却器に入れ、油浴で１１０℃で１時間加熱した。室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、酢酸エチルでパッドを洗浄し、真空下で濾液を濃縮した。残渣をロータリーエバポレーターで８０℃でさらに１時間吸引し、凝華によりボロネート副産物(Ｍ＋Ｈ＝１０１)を除去した。残渣を塩水と酢酸エチルに分配し、層を分離し、水相をさらに酢酸エチル(４×)で抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＤＣＭ中で充填し、２〜５０％酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを真空で濃縮して、橙色油状物を得た。油状物を種晶と共に一夜高真空(〜５００mtorr)下に置いて、橙色固体を得た。固体をヘキサンでの摩砕によりさらに精製して、５−メチル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノンを得た(４８％２工程)。LC/MS = 233.2 (M+H); Rt = 0.69 min, LC = 2.70 min. 1H NMR (400 MHz, CdCl3) δ ppm: 9.31 (s, 1H), 8.88 (d, J = 5.1, 1H), 7.30 (d, J = 5.1, 1H), 6.00 (d, J = 2.4, 1H), 2.62 (dd, J = 16.4, 3.5, 1H), 2.53-2.34 (m, 3H), 2.23 (dd, J = 16.1, 11.7, 1H), 1.16 (d, J = 6.3, 3H)
【０１１９】
(＋／−)−４−(５−メチル−３−(トリメチルシリルオキシ)シクロヘキサ−１,３−ジエニル)−３−ニトロピリジンの合成
【化１４】
2014506915.tif 000017
(＋／−)−５−メチル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノン(１.０当量)およびＴＭＳＣｌ(１.１当量)のＴＨＦ溶液に、ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、１.０５当量)を０℃で１時間かけてゆっくり添加した。反応混合物を室温に暖め、２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＴＨＦを真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の(＋／−)−４−(５−メチル−３−(トリメチルシリルオキシ)シクロヘキサ−１,３−ジエニル)−３−ニトロピリジンを９９％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.14-9.00 (m, 1H), 8.80-8.64 (m, 1H), 7.42-7.25 (m, 1H), 6.00-5.88 (m, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 2.86-2.53 (m, 1H), 2.51-2.29 (m, 1H), 2.27-2.03 (m, 1H), 1.21-1.03 (m, 3H), 0.36-0.15 (m, 9H)
【０１２０】
(＋／−)−６−((ジメチルアミノ)メチル)−５−メチル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノンの合成
【化１５】
2014506915.tif 000018
エシェンモーザー塩(１.１当量)のＤＣＭ(０.３Ｍ)溶液に、(＋／−)−４−(５−メチル−３−(トリメチルシリルオキシ)シクロヘキサ−１,３−ジエニル)−３−ニトロピリジンのＤＣＭ溶液(０.２Ｍ)を０℃で、６０分間かけてゆっくり添加した。反応混合物を室温に暖め、１８時間撹拌した。反応混合物を大きな容器に移し、ＤＣＭ(１００mL)で希釈後、１Ｍ  ＨＣｌ(６０mL)を反応混合物に添加し、それを２０分間、０℃で撹拌した。２Ｎ  ＮａＯＨ(８０mL)を水相に０℃でゆっくり添加した。反応混合物を１時間撹拌し、３Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを１２に調節した。有機層を分離後、水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、粗製の(＋／−)−６−((ジメチルアミノ)メチル)−５−メチル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノンを９９％収率で得た。LCMS (m/z): 290.0 (MH+), Rt = 0.40 min
【０１２１】
(＋／−)−５−メチル−６−メチレン−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノンの合成
【化１６】
2014506915.tif 000019
(＋／−)−６−((ジメチルアミノ)メチル)−５−メチル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノン(１.０当量)のＴＨＦ(０.３Ｍ)溶液に、ヨードメタン(１.３当量)を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温に暖め、室温で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液添加後、反応混合物を室温で５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、室温でさらに６時間撹拌した。有機層を分離後、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、粗製の(＋／−)−５−メチル−６−メチレン−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノンを９９％収率で得た。LCMS (m/z): 245 (MH+), Rt = 0.40 min. 1H NMR (400M Hz, クロロホルム-d) δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.22-6.09 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 3.15 (dt, J = 4.6, 2.2 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 17.4, 5.3 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 7.3, 9.5, 2.2 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
【０１２２】
(＋／−)−(１Ｒ,５Ｓ)−５−メチル−６−メチレン−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノールの合成
【化１７】
2014506915.tif 000020
(＋／−)−５−メチル−６−メチレン−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノン(１.０当量)のメタノール(０.３Ｍ)溶液に、塩化セリウム(III)七水和物(１.１当量)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。０℃に冷却後、ＮａＢＨ４(１.０当量)をゆっくり添加し、３０分間撹拌した。水で反応停止後、揮発物を真空で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３を激しく撹拌しながら混合物に添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をシリカ上のクロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、８０：２０〜２０：８０)で精製して、(＋／−)−(１Ｒ,５Ｓ)−５−メチル−６−メチレン−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノールを黄色固体として５０％収率で得た。LCMS (m/z): 247 (MH+), Rt = 0.70 min. 1H NMR (400M Hz, クロロホルム-d) δ ppm 9.13 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 5.25 (s, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.86 (br. s., 1H), 2.67 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 16.6, 4.9 Hz, 1H), 2.11 (br. s., 1H), 1.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
【０１２３】
(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,６Ｓ)−１−(ブロモメチル)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エン−１,２−ジオールの合成
【化１８】
2014506915.tif 000021
(＋／−)−(１Ｒ,５Ｓ)−５−メチル−６−メチレン−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノール(１.０当量)のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ(１：１、０.３Ｍ)溶液に、ＮＢＳ(１.５当量)を室温で添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。チオ亜硫酸ナトリウムで反応停止後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３溶液、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を次反応で使用した。LCMS (m/z): 342.9/344.9 (MH+), Rt = 0.62 min. 1H NMR (400M Hz, CDCl3) δ ppm 9.13 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.75 - 5.71 (m, 1H), 4.27 (br. s., 1H), 4.06 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.34 (br. s., 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.14 (dd, J = 17.8, 5.7 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 7.4 Hz, 3H)
【０１２４】
(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,６Ｓ)−１−(ブロモメチル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エノールの合成
【化１９】
2014506915.tif 000022
(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,６Ｓ)−１−(ブロモメチル)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エン−１,２−ジオール(１.０当量)のＤＭＦ(０.５Ｍ)溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ(１.５当量)、イミダゾール(２.０当量)を室温で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３で反応停止後、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,６Ｓ)−１−(ブロモメチル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エノールをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１０：９０〜９０：１０)により淡黄色固体として単離した。LCMS (m/z): 459.0 (MH+), Rt = 0.23 min. 1H NMR (400M Hz, クロロホルム-d) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 5.61 (br. s., 1H), 4.15-4.08 (m, J = 3.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 17.6, 5.9 Hz, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 17.6, 3.5 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 0.83 - 0.97 (m, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.08 (s, 3H)
【０１２５】
(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１,６−ジメチルシクロヘキサノールおよび(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ,６Ｒ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−１,６−ジメチルシクロヘキサノールの合成
【化２０】
2014506915.tif 000023
(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,６Ｓ)−１−(ブロモメチル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エノール(１.０当量)のメタノール(０.３Ｍ)溶液を窒素で１０分間脱気し、１０％Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ(０.１当量)を添加し、スチールボンベリアクター中の反応混合物に水素を２００psiまで満たし、室温で４日間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、粗製の(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−１,６−ジメチルシクロヘキサノールを得た。LCMS (m/z): 351.1 (MH+), Rt = 0.85 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 8.6 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.21 (d, J = 8 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.87 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)。ラセミ化合物をキラルＨＰＬＣ(ＡＤカラム、１ml／分、ヘプタン：ＩＰＡ＝９５：０５)で分割して、(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−１,６−ジメチルシクロヘキサノール(>99%ee, Rt = 2.74 min)および(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ,６Ｒ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−１,６−ジメチルシクロヘキサノール(99%ee, Rt = 4.25 min)を得た。
【０１２６】
(＋／−)−４−((３Ｒ,５Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチル−４−メチレンシクロヘキシ−１−エニル)−３−ニトロピリジンの合成
【化２１】
2014506915.tif 000024
(＋／−)−(１Ｒ,５Ｓ)−５−メチル−６−メチレン−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−２−エノール(１.０当量)のＤＣＭ(０.５Ｍ)溶液に、イミダゾール(１.５当量)およびＴＢＤＭＳＣｌ(１.１当量)を添加した。反応混合物を１８時間、室温で撹拌した。ＤＣＭを真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１０：９０〜９０：１０)で精製して、(＋／−)−４−((３Ｒ、５Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチル−４−メチレンシクロヘキシ−１−エニル)−３−ニトロピリジンを８０％収率で得た。LCMS (m/z): 361.0 (MH+), Rt = 1.38 min. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H) 5.57 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.24 - 5.20 (m, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.84 - 4.92 (m, 1H), 2.57 - 2.72 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 16.6, 5.3 Hz, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 - 0.99 (m, 9H), 0.15 - 0.12 (m, 6H)
【０１２７】
(＋／−)−(１Ｓ,２Ｒ,６Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−(ヒドロキシメチル)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エノールの合成
【化２２】
2014506915.tif 000025
(＋／−)−４−((３Ｒ、５Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メチル−４−メチレンシクロヘキシ−１−エニル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のアセトン／水(４：１、０.１Ｍ)溶液に、四酸化オスミウム(４％水溶液、０.０５当量)およびＮＭＯ(６.０当量)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その時点で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で反応停止させ、アセトンを真空で除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘプタン０：１００〜９０：１０)で精製して、(＋／−)−(１Ｓ、２Ｒ、６Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−(ヒドロキシメチル)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エノールを９５％収率で得た。LCMS (m/z): 395.0 (MH+), Rt = 1.04 min
【０１２８】
(＋／−)−((１Ｓ,２Ｒ,６Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−ヒドロキシ−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エニル)酢酸メチルの合成
【化２３】
2014506915.tif 000026
(＋／−)−(１Ｓ、２Ｒ、６Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−(ヒドロキシメチル)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エノール(１.０当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に、ピリジン(３.０当量)を添加した。反応混合物を０℃に冷却後、アセチルクロライド(１.１当量)のＤＣＭ(０.３Ｍ)溶液を０℃で５分間撹拌しながら反応物に添加した。反応物を１０分間、０℃で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させた。ＤＣＭを真空で除去後、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘプタン０：１００〜９０：１０)で精製して、(＋／−)−((１Ｓ,２Ｒ,６Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−ヒドロキシ−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エニル)酢酸メチルを９０％収率で得た。LCMS (m/z): 437.1 (MH+), Rt = 1.14 min
【０１２９】
((１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ,６Ｒ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−ヒドロキシ−６−メチルシクロヘキシル)酢酸メチルおよび((１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−ヒドロキシ−６−メチルシクロヘキシル)酢酸メチルの合成
【化２４】
2014506915.tif 000027
(＋／−)−((１Ｓ,２Ｒ,６Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−ヒドロキシ−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エニル)酢酸メチル(１.０当量)のメタノール：ＥｔＯＡｃ(３：１、０.３Ｍ)溶液を窒素で１０分間脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を添加した。反応混合物を水素バルーンで満たし、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、揮発物を濃縮して、粗製の(＋／−)−((１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−ヒドロキシ−６−メチルシクロヘキシル)酢酸メチルを得た。粗製の(＋／−)−((１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−ヒドロキシ−６−メチルシクロヘキシル)酢酸メチルをキラルＳＦＣ(ＯＪカラム、メタノール／０.５％ＤＥＡ)で分割して、((１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ,６Ｒ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−ヒドロキシ−６−メチルシクロヘキシル)酢酸メチル(99%ee, Rt = 0.51; LCMS (m/z): 409.2 (MH+), Rt = 0.82 min)および((１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−ヒドロキシ−６−メチルシクロヘキシル)酢酸メチル(99%ee, Rt = 0.82 min; LCMS (m/z): 409.2 (MH+), Rt = 0.82 min)を得た。
【０１３０】
(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,６Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−ヒドロキシ−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エンカルボアルデヒドの合成
【化２５】
2014506915.tif 000028
(＋／−)−(１Ｓ,２Ｒ,６Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−(ヒドロキシメチル)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エノール(１.０当量)のＤＣＭ(０.３Ｍ)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(１.１当量)を添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａＨＣＯ３溶液(１：８)で反応停止させ、１時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、粗製の生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー(０〜４０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン)で精製して、(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,６Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−ヒドロキシ−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エンカルボアルデヒドを黄色固体として８３％収率で得た。LCMS (m/z): 393.1 (MH+), Rt = 1.20 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.94-9.89 (m, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.46-4.55 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (s, 1H), 2.54 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 2.49 - 2.32 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.12 - 0.05 (m, 6H)
【０１３１】
(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,６Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)−１−ビニルシクロヘキシ−３−エノールの合成
【化２６】
2014506915.tif 000029
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(２.０当量)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.９当量)のＴＨＦ(０.１５Ｍ)溶液を５０℃で２０分間、窒素下に加熱し、室温に冷却した。(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,６Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−ヒドロキシ−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エンカルボアルデヒド(１.０当量)のＴＨＦ(２.０Ｍ)溶液を室温でゆっくり添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(飽和)で反応停止させ、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘキサン(１：２)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,６Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)−１−ビニルシクロヘキシ−３−エノールを２２％収率で得た。LCMS (m/z): 393.1 (MH+), Rt = 1.20 min
【０１３２】
(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−エチル−６−メチルシクロヘキサノールの合成
【化２７】
2014506915.tif 000030
(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,６Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)−１−ビニルシクロヘキシ−３−エノール(１.０当量)のメタノール(０.３Ｍ)溶液を窒素で１０分間脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.２当量)を添加した。反応混合物を室温で２４時間、水素雰囲気下に撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−エチル−６−メチルシクロヘキサノール(＞９９％収率)を得た。LCMS (m/z): 365.1 (MH+), Rt = 0.91 min
【０１３３】
(＋／−)−(１Ｓ,２Ｒ,６Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−エチニル−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エノールの合成
【化２８】
2014506915.tif 000031
(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,６Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−ヒドロキシ−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エンカルボアルデヒド(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.０２Ｍ)溶液に、ベストマン・大平試薬(２.０当量)のＭｅＯＨ(２mL)溶液を添加し、炭酸カリウム(５.０当量)を室温で添加した。反応混合物を室温で１.５時間撹拌した。９０％のＭｅＯＨを真空で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈後、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタン(０〜３０％ＥｔＯＡＣ／ヘプタン)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、(＋／−)−(１Ｓ,２Ｒ,６Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−エチニル−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エノールを３６％収率で得た。LCMS (m/z): 389.2 (MH+), Rt = 1.15 min. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm, 9.12 (s, 1 H) 8.74 (d, J = 5.09 Hz, 1 H) 7.29 (d, J = 5.09 Hz, 1 H) 5.44 (s, 1 H) 4.33 (dt, J = 3.33, 1.86 Hz, 1 H) 2.66 (s, 1 H) 2.45 (s, 1 H) 2.38 - 2.30 (m, 2 H) 2.28 - 2.19 (m, 1 H) 1.17 (d, J = 6.26 Hz, 3 H) 0.93 (s, 9 H) 0.17 - 0.09 (m, 6 H)
【０１３４】
(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−エチル−６−メチルシクロヘキサノールの合成
【化２９】
2014506915.tif 000032
(＋／−)−(１Ｓ,２Ｒ,６Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−エチニル−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エノール(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.０４Ｍ)溶液を窒素で１０分間脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を添加し、反応混合物を室温で１２、水素バルーン下に撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、粗製の(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−エチル−６−メチルシクロヘキサノールを＞９９％収率で得た。LCMS (m/z): 365.1 (MH+), Rt = 0.93 min
【０１３５】
(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−エチル−６−メチルシクロヘキサノールおよび(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ,６Ｒ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−エチル−６−メチルシクロヘキサノールの合成
【化３０】
2014506915.tif 000033
(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−エチル−６−メチルシクロヘキサノールをキラルＳＦＣ(Chiralpak、１０×２５０、１５mL／分、ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０.１％ＤＥＡ、８５／１５。４０℃)で分割して、(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−エチル−６−メチルシクロヘキサノール(99%ee, Rt = 1.49 min)および(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ,６Ｒ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−エチル−６−メチルシクロヘキサノール(99%ee, Rt = 1.91 min)を得た。
【０１３６】
(＋／−)−４−((３Ｓ,４Ｒ,８Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−８−メチル−１−オキサスピロ[２.５]オクト−５−エン−６−イル)−３−ニトロピリジンの合成
【化３１】
2014506915.tif 000034
(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,６Ｓ)−１−(ブロモメチル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エノール(１.０当量)のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ(１０：１、０.３Ｍ)溶液に炭酸カリウム(１.５当量)を添加した。反応混合物を１時間、室温で激しく撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、(＋／−)−４−((３Ｓ,４Ｒ,８Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−８−メチル−１−オキサスピロ[２.５]オクト−５−エン−６−イル)−３−ニトロピリジンを９９％収率で得た。LCMS (m/z): 377.1 (MH+), Rt = 1.31 min: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.14 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.49 (br. s., 1H), 2.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.54 - 2.37 (m, 2H), 2.27-2.21 (m, 1H), 0.98-0.91 (m, 3H), 0.91 - 0.85 (m, 9H), 0.13 - 0.05 (m, 6H)
【０１３７】
(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,６Ｓ)−１−(フルオロメチル)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エン−１,２−ジオールの合成
【化３２】
2014506915.tif 000035
(＋／−)−４−((３Ｓ,４Ｒ,８Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−８−メチル−１−オキサスピロ[２.５]オクト−５−エン−６−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(０.１５Ｍ)溶液をステンレス鋼リアクター中、１００℃で８時間加熱した。冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空で濃縮して、(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,６Ｓ)−１−(フルオロメチル)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エン−１,２−ジオールを９９％収率で得た。LCMS (m/z): 283.0 (MH+), Rt = 0.51 min
【０１３８】
(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−１−(フルオロメチル)−６−メチルシクロヘキサン−１,２−ジオールの合成
【化３３】
2014506915.tif 000036
(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,６Ｓ)−１−(フルオロメチル)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エン−１,２−ジオール(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.０４Ｍ)溶液を窒素で１０分間脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を添加し、反応混合物を室温で１２時間、水素バルーン下に撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−１−(フルオロメチル)−６−メチルシクロヘキサン−１,２−ジオールを５０％収率で得た。LCMS (m/z): 255.0 (MH+), Rt = 0.32 min
【０１３９】
４−((＋／−)−６−(ブロモメチル)−５−メチル−７−オキサビシクロ[４.１.０]ヘプト−２−エン−３−イル)−３−ニトロピリジンの合成
【化３４】
2014506915.tif 000037
(＋／−)−１−(ブロモメチル)−６−メチル−４−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキシ−３−エン−１,２−ジオール(１.０当量)の０.１５Ｍ  ＤＣＭ溶液に、ＴＥＡ(２.０当量)を０℃で添加した。ＭｓＣｌ(１.４当量)を１０分間かけて滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、２０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製の４−((＋／−)−６−(ブロモメチル)−５−メチル−７−オキサビシクロ[４.１.０]ヘプト−２−エン−３−イル)−３−ニトロピリジンを定量的収率で得た。LC/MS (m/z): 325/327 (MH+), Rt = 0.84 min
【０１４０】
４−((＋／−)−４−アジド−８−メチル−１−オキサスピロ[２.５]オクト−５−エン−６−イル)−３−ニトロピリジンの合成
【化３５】
2014506915.tif 000038
４−((＋／−)−６−(ブロモメチル)−５−メチル−７−オキサビシクロ[４.１.０]ヘプト−２−エン−３−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)の３：１  エタノール：水中０.２５Ｍ溶液に、塩化アンモニウム(１.５当量)およびナトリウムアジド(１.５当量)を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を等量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびアセトニトリルで処理し、２時間撹拌した。揮発物を減圧下除去した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタンと２０％〜８０％酢酸エチル勾配)で精製して、４−((＋／−)−４−アジド−８−メチル−１−オキサスピロ[２.５]オクト−５−エン−６−イル)−３−ニトロピリジンを５７％収率で黄色油状物として得た。LC/MS (m/z): 288.0 (MH+), Rt = 0.80 min
【０１４１】
ｔｅｒｔ−ブチル(＋／−)−５−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−ヒドロキシ−２,３−ジメチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【化３６】
2014506915.tif 000039
４−((＋／−)−４−アジド−８−メチル−１−オキサスピロ[２.５]オクト−５−エン−６−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)の０.０５Ｍエタノール溶液を１０分間脱気した。ピリジン(１０当量)および１０％パラジウム／炭素(０.３当量)を添加した。反応容器をパージし、３回水素を通気した。反応物を水素雰囲気下、４日間撹拌した。反応混合物を水素でパージし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。フィルターケーキをさらにＤＣＭ／ＭｅＯＨで濯いだ。濾液を濃縮した。残渣をエタノールに溶解して０.１Ｍ溶液とし、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.２当量)で処理した。混合物を１時間、環境温度で撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(９５：５  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＋０.５％ＮＨ４ＯＨ〜９０：１０  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ)で精製して、ラセミｔｅｒｔ−ブチル(＋／−)−５−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−ヒドロキシ−２,３−ジメチルシクロヘキシルカルバメートを４２％収率で得た。エナンチオマーをヘプタン／ＩＰＡで溶出するＡＤカラムを使用して分割できた。LC/MS (m/z): 336.1 (MH+), Rt = 0.50 min. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ ppm 7.94 (s, 1 H) 7.78 (d, J = 5.09 Hz, 1 H) 7.08 (d, J = 5.09 Hz, 1 H) 3.67 (m, 1 H) 2.84 - 3.04 (m, 1 H) 1.69 - 1.95 (m, 2 H) 1.69 - 1.79 (m, 1 H) 1.41 - 1.57 (m, 10 H) 1.29 - 1.41 (m, 1 H) 1.08 (s, 3 H) 1.03 (d, J = 6.65 Hz, 3 H)
【０１４２】
６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸の合成
【化３７】
2014506915.tif 000040
２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン(１.０当量)のＨ２Ｏ(３０mL)溶液に、過マンガン酸カリウム(１.０当量)を添加した。溶液を１００℃で５時間加熱し、その時点でさらに過マンガン酸カリウム(１.０当量)を添加した。さらに４８時間加熱後、物質をセライト(４cm×２インチ)で濾過し、Ｈ２Ｏ(１５０mL)で濯いだ。合わせた水性物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル(２００mL)で抽出し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸(１７％)を白色固体として得た。LCMS (m/z): 221.9 (MH+); LC Rt = 2.05 min
【０１４３】
メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネートの合成
【化３８】
2014506915.tif 000041
６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸(１.０当量)のメタノール(０.２Ｍ)溶液に、Ｈ２ＳＯ４(４.２当量)を添加し、反応物を２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳでモニターして反応が完了したら、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でゆっくり反応停止させた。反応物を分液漏斗に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネートを白色固体として得た(＞９９％)。LC/MS = 233.9/235.9 (M+H), Rt = 0.69 min
【０１４４】
２−(２,６−ジフルオロフェニル)−３−フルオロ−６−メチルピリジンの合成
【化３９】
2014506915.tif 000042
２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン(１.０当量)のＴＨＦおよび水(１０：１、０.２Ｍ)溶液に、２,６−ジフルオロフェニルボロン酸(２.０当量)およびフッ化カリウム(３.３当量)を添加した。反応物を１０分間脱気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.０５当量)、トリ−ｔ−ブチルホスフィン(０.１当量)を添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌し、その時点で、ＬＣ／ＭＳで全出発物質の消費が示された。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をＥｔＯＨで０.１Ｍに希釈し、０.５当量のＮａＢＨ４を添加して、ｄｂａを還元した。反応物を１時間、室温で撹拌し、水で反応停止させ、真空下に濃縮して、エタノールを除去した。生成物をエーテルで抽出し、塩水で洗浄し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルに載せ、ヘキサンおよび酢酸エチル(０％〜１０％酢酸エチル)で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ社製の)で精製した。純粋フラクションを合わせ、濃縮して、２−(２,６−ジフルオロフェニル)−３−フルオロ−６−メチルピリジンを淡黄色油状物として８６％収率で得た。LC/MS = 224.0 (M+H), Rt = 0.84 min
【０１４５】
６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化４０】
2014506915.tif 000043
２−(２,６−ジフルオロフェニル)−３−フルオロ−６−メチルピリジン(１.０当量)の水(０.０５Ｍ)溶液に、ＫＭｎＯ４(２.０当量)を添加し、反応物を一夜加熱還流した。さらに２.０当量のＫＭｎＯ４を添加し、さらに８時間還流で撹拌した。溶液を室温に冷却し、セライトで濾過し、水で洗浄した。濾液を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、白色沈殿を濾過した。濾液をｐＨ１までさらに酸性化し、再び濾過した。濾液を水層にさらに生成物がなくなるまで酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、水層をｐＨ１に酸性化し、白色結晶を濾過した。生成物を合わせて、６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を３２％収率で白色固体として得た。LC/MS = 254.0 (M+H), Rt = 0.71 min
【０１４６】
６−(２,６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化４１】
2014506915.tif 000044
６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸(１.０当量)のＨ２ＳＯ４(１.７Ｍ)溶液に、発煙硝酸：Ｈ２ＳＯ４(１：１Ｖ％)混合物を室温でゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に添加し、固体を沈殿させた。固体を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥し、高真空で乾燥させて、６−(２,６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を８５％収率で得た。LCMS (m/z): 299.1 (MH+), Rt = 0.70 min. 1H NMR (400MHz, アセトン-d6) δ ppm 8.74 (br. s., 1 H), 8.50 (dt, J = 5.9, 8.8 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 3.9, 8.6 Hz, 1 H), 8.13 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 8.8 Hz, 1 H)
【０１４７】
エチル２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキシレートの合成
【化４２】
2014506915.tif 000045
２,６−ジフルオロベンゾチオアミド(１.０当量)およびブロモピルビン酸エチル(１.０当量)のエタノール(１.０Ｍ)溶液をマイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。揮発物を真空で除去したら、酢酸エチルを添加し、溶液をＮａ２ＣＯ３(飽和)、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキシレート(８４％)を得た。LCMS (m/z): 270.1 (MH+); LC Rt = 3.79 min
【０１４８】
２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボン酸の合成
【化４３】
2014506915.tif 000046
エチル２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキシレート(１.０当量)の２：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(０.１７Ｍ)溶液に、１.０Ｍ  ＬｉＯＨ(２.０当量)を添加した。１６時間静置後、１.０Ｍ  ＨＣｌ(２.０当量)を添加し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨを真空で除去した。得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏで濯ぎ、乾燥させて、２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボン酸(８８％)を皮殻質固体として得た。LCMS (m/z): 251.1 (MH+); LC Rt = 2.68 min
【０１４９】
メチル３−アミノ−５−フルオロピコリネートの合成
【化４４】
2014506915.tif 000047
スチールボンベリアクターで、２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−アミン(１.０当量)、トリエチルアミン(１.６当量)、Ｐｄ(ＢＩＮＡＰ)Ｃｌ２(０.００１５当量)および無水メタノール(０.４Ｍ溶液)を添加した。窒素流で１５分間脱気後、スチールボンベリアクターを密閉し、ＣＯガスを６０psiまで満たした。リアクターを１００℃に加熱した。３時間後、さらにＰｄ触媒(０.００１５当量)を添加し、反応混合物を同じ温度で３時間再加熱した。室温に冷却後、褐色沈殿を濾別し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。揮発物の除去後、粗製の黄色生成物を得て、さらに精製することなく次工程で使用した(４０％)。LCMS (m/z): 271.2 (MH+); LC Rt = 3.56 min
【０１５０】
メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリネートの合成
【化４５】
2014506915.tif 000048
メチル３−アミノ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のアセトニトリル溶液(０.３Ｍ溶液)に、ＮＢＳ(１.１当量)を２分間、室温で添加した。水で反応停止後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。粗製の生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー(２０％〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(４１％)を得た。LCMS (m/z): 249.1 (MH+); LC Rt = 2.80 min
【０１５１】
２−クロロ−６−フェニルピラジンの合成
【化４６】
2014506915.tif 000049
２,６−ジクロロピラジン(２.０当量)の３：１  ＤＭＥ：２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(０.１２５Ｍ)中の溶液に、フェニルボロン酸(１.０当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ付加物(０.１当量)を添加した。反応物をマイクロ波中、１２０℃で１５分間加熱した。粗製の反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をヘプタン〜３０％酢酸エチルのヘプタン溶液を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−６−フェニルピラジンを７５％収率で得た。LC/MS (m/z): 191.0 (MH+), Rt = 1.00 min
【０１５２】
メチル６−フェニルピラジン−２−カルボキシレートの合成
【化４７】
2014506915.tif 000050
撹拌棒を備えたスチール製圧力容器に、２−クロロ−６−フェニルピラジン(１当量)のＭｅＯＨ(０.２Ｍ)溶液、トリエチルアミン(１.５当量)を仕込み、窒素で５分間脱気した。ＤＩＥＡ(２.５当量)を添加した。Ｐｄ(II)Ｒ−Ｂｉｎａｐ(０.０１２当量)を添加し、反応容器を密閉し、一酸化炭素雰囲気を７０psiまで添加した。混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をヘプタン〜２０％酢酸エチルのヘプタン溶液を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、６−フェニルピラジン−２−カルボキシレートを９９％収率で得た。LC/MS (m/z): 215.0 (MH+), Rt = 0.73 min。
【０１５３】
６−フェニルピラジン−２−カルボン酸の合成
【化４８】
2014506915.tif 000051
６−フェニルピラジン−２−カルボキシレート(１.０当量)のＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ溶液(１０当量)を添加し、２日間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を白色固体が沈殿するまで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、濾過した。固体を一夜高真空で乾燥させて、水を全て除去して、６−フェニルピラジン−２−カルボン酸を６７％収率で得た。LC/MS (m/z): 201.0 (MH+), Rt = 0.62 min
【０１５４】
メチル３−アミノ−６−(チアゾール−２−イル)ピコリネートの合成
【化４９】
2014506915.tif 000052
メチル３−アミノ−６−ブロモピコリネート(１.０当量)、０.５Ｍ  ２−チアゾリル亜鉛ブロマイドのＴＨＦ溶液(３.０当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＤＣＭ(０.０５当量)を８０℃で１.５時間撹拌した。反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物をＨ２Ｏ(１００mL)で洗浄し、さらにＮａＣｌ(飽和)(５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、揮発物を真空で除去した。生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)で結晶化させて、メチル３−アミノ−６−(チアゾール−２−イル)ピコリネート(５１％)を得た。LCMS (m/z): 236.1 (MH+); LC Rt = 2.3 min
【０１５５】
３−アミノ−６−(チアゾール−２−イル)ピコリン酸の合成
【化５０】
2014506915.tif 000053
メチル３−アミノ−６−(チアゾール−２−イル)ピコリネート(１.０当量)のＴＨＦ(０.５Ｍ)溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ(４.０当量)を添加した。４時間、６０℃で撹拌後、１Ｎ  ＨＣｌ(４.０当量)を添加し、ＴＨＦを真空で除去した。得られた固体を濾過し、冷Ｈ２Ｏ(３×２０mL)で濯いで、３−アミノ−６−(チアゾール−２−イル)ピコリン酸(６１％)を得た。LCMS (m/z): 222.1 (MH+); LC Rt = 1.9 min
【０１５６】
方法１
メチル６−(３−(ベンジルオキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化５１】
2014506915.tif 000054
メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＴＨＦおよび水(１０：１、０.１Ｍ)溶液に、３−(ベンジルオキシ)−２,６−ジフルオロフェニルボロン酸(２.５当量)およびフッ化カリウム(３.３当量)を添加した。反応物を窒素で脱気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.２５当量)およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン(０.５当量)を添加し、反応物を８０℃で１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発物質から生成物への完全な変換を示した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮し、シリカゲルと融合させた。粗製の生成物を酢酸エチルおよびヘキサン(０％〜３０％酢酸エチル)で溶出するＩＳＣＯ社製のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、メチル６−(３−(ベンジルオキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを所望の生成物として淡黄色油状物として９６％収率で得た。LC/MS = 374.0 (M+H), Rt = 1.07 min
【０１５７】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化５２】
2014506915.tif 000055
方法１に従い、６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸(２.５当量)を使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリネートを白色固体として８５％収率で得た。LC/MS = 298.0 (M+H), Rt = 0.89 min
【０１５８】
メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロフェニル)ピコリネートの合成
【化５３】
2014506915.tif 000056
メチル３−アミノ−６−ブロモピコリネート(１.０当量)、２,６−ジフルオロフェニル−ボロン酸(３.０当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＤＣＭ(０.１当量)の３：１  ＤＭＥ／２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(０.５Ｍ)中の溶液を１２０℃で１５分間隔でマイクロ波照射した。反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物をＨ２Ｏ(２５mL)と分解し、さらにＮａＣｌ(飽和)(２５mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、揮発物を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルプラグを通し、揮発物を真空で除去して、メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロフェニル)ピコリネート(４７％)を得た。LCMS (m/z): 265.1 (MH+); LC Rt = 2.70 min
【０１５９】
方法２
６−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化５４】
2014506915.tif 000057
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＴＨＦ／ＭｅＯＨ(２：１、０.０９Ｍ)溶液に、ＬｉＯＨ(１.５当量)を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリン酸を８４％収率で得た。LC/MS = 284.1 (M+H), Rt = 0.76 min
【０１６０】
３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロフェニル)ピコリン酸の合成
【化５５】
2014506915.tif 000058
メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロフェニル)ピコリネート(１.０当量)のＴＨＦ(０.５Ｍ)溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ(４.０当量)を添加した。４時間、６０℃で撹拌後、１Ｎ  ＨＣｌ(４.０当量)を添加し、ＴＨＦを真空で除去した。得られた固体を濾過し、冷Ｈ２Ｏ(３×２０mL)で濯いで、３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロフェニル)ピコリン酸(９０％)を得た。LCMS (m/z): 251.1 (MH+); LC Rt = 2.1 min
【０１６１】
２−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化５６】
2014506915.tif 000059
１,３−ジフルオロ−５−メチルベンゼン(１.０当量)の乾燥ＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム(１当量、ヘキサン中１.６Ｍ)を、内部温度を−６５℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を２時間、−７８℃で撹拌し、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.１５当量)を添加した。反応物を室温に暖めた。完了したら、ＮａＨＣＯ３(飽和)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを白色固体として収率９２％で得た。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 6.67 (dd, J = 9.39, 0.78 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.38 (s, 12 H)
【０１６２】
６−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化５７】
2014506915.tif 000060
方法１に従い、６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.７５当量)を使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−５−フルオロピコリネートを固体として８５％収率で得た。LC/MS = 282.0 (M+H), Rt = 0.87 min
【０１６３】
６−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化５８】
2014506915.tif 000061
６−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液に、ＬｉＯＨ(５.５当量、２Ｍ)を添加し、室温で４時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残った水性物を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。沈殿を濾過し、乾燥させて、６−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−５−フルオロピコリン酸を淡黄色固体として収率７３.５％で得た。LCMS (m/z): 268.0 (MH+), Rt = 0.76 min
【０１６４】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化５９】
2014506915.tif 000062
方法１に従い、６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアルデヒド(１.８当量)を使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリネートを灰白色固体として６６％収率で得た。LC/MS = 295.9 (M+H), Rt = 0.73 min
【０１６５】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化６０】
2014506915.tif 000063
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(１.５当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.４５当量)を添加した。ｒｔで２時間撹拌後、溶液を−７８℃に冷却し、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＴＨＦ溶液を滴下した。溶液を１６時間、温度をｒｔまで徐々に上げながら撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃと水に分配し、ＮａＨＣＯ３(飽和)、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリネートを白色固体として６３％収率で得た。LC/MS = 293.9 (M+H), Rt = 0.90 min
【０１６６】
６−(２,６−ジフルオロ−４−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化６１】
2014506915.tif 000064
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−ビニルフェニル)−５−フルオロピコリン酸を９４％収率で得た。LC/MS = 279.9 (M+H), Rt = 0.78 min
【０１６７】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化６２】
2014506915.tif 000065
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＴＨＦ(０.２４Ｍ)溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウムを添加した。１０分間撹拌後、水を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを得た。LC/MS = 297.9 (M+H), Rt = 0.66 min
【０１６８】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(メトキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化６３】
2014506915.tif 000066
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＭＦ(０.０３Ｍ)溶液に、０℃で、水素化ナトリウム(１.５当量)を添加した。２分間撹拌後、ヨウ化メチル(１.５当量)を添加した。１時間撹拌後、水を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(メトキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを得た。LC/MS = 311.9 (M+H), Rt = 0.86 min
【０１６９】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(メトキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化６４】
2014506915.tif 000067
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(メトキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(メトキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を８４％収率で得た。LC/MS = 297.9 (M+H), Rt = 0.78 min
【０１７０】
２−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化６５】
2014506915.tif 000068
(３,５−ジフルオロフェニル)(メチル)スルファン(１.０当量)の乾燥ＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム(１当量、ヘキサン中１.６Ｍ)を、内部温度を−６５℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を２時間、−７８℃で撹拌し、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.１５当量)を添加した。反応物を室温に暖めた。完了したら、ＮａＨＣＯ３(飽和)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを収率９１％で得た。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 6.71 (2 H), 2.48 (s, 3 H), 1.37 (s, 12 H)
【０１７１】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化６６】
2014506915.tif 000069
方法１に従い、６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.７５当量を使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを７３％収率で得た。LC/MS = 313.9 (M+H), Rt = 0.90 min
【０１７２】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化６７】
2014506915.tif 000070
６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、ＬｉＯＨ(５.５当量、２Ｍ)を添加し、ｒｔで、３時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残った水性物を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。沈殿を濾過し、乾燥させて、６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を固体として９２％収率で得た。LCMS (m/z): 299.9 (MH+), Rt = 0.78 min
【０１７３】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化６８】
2014506915.tif 000071
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＣＨ２Ｃｌ２(０.２Ｍ)溶液に、０℃で、ＭＣＰＢＡ(３.２当量)を添加した。４０分間撹拌後、反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３(水性)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３(飽和)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを５６％収率で得た。LC/MS = 345.9 (M+H), Rt = 0.69 min。
【０１７４】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化６９】
2014506915.tif 000072
６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液に、ＬｉＯＨ(５.５当量、２Ｍ)を添加し、３７℃で２時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残った水性物を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。沈殿を濾過し、乾燥させて、６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を固体として９１％収率で得た。LCMS (m/z): 331.8 (MH+), Rt = 0.59 min
【０１７５】
ｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロフェノキシ)ジメチルシランの合成
【化７０】
2014506915.tif 000073
３,５−ジフルオロフェノール(１.０当量)およびイミダゾール(２.２当量)のＤＭＦ(０.８Ｍ)溶液に、０℃で、ＴＢＤＭＳＣｌ(１.１当量)を添加した。氷浴を除き、３時間撹拌後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロフェノキシ)ジメチルシランを収率７３％で得た。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.23 (s, 6 H) 0.99 (s, 9 H) 6.33 - 6.40 (m, 2 H) 6.44 (tt 1 H)
【０１７６】
ｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ジメチルシランの合成
【化７１】
2014506915.tif 000074
ｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロフェノキシ)ジメチルシラン(１.０当量)の乾燥ＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム(１当量、ヘキサン中１.６Ｍ)を、内部温度を−６５℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を１時間、−７８℃で撹拌し、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.１当量)を添加した。反応物を室温に暖めた。完了したら、ＮａＨＣＯ３(飽和)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ジメチルシランを収率９１％で得た。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.21 (s, 6 H) 0.97 (s, 9 H) 1.37 (s, 12 H) 6.33 (d, J = 9.39 Hz, 2 H)
【０１７７】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化７２】
2014506915.tif 000075
方法１に従い、６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)およびｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ジメチルシラン(１.７５当量)を使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネートを６５％収率で得た。反応物をさらに３０分間、１００℃でマイクロ波中加熱して、ＴＢＤＭＳ基を完全に脱保護させた。LC/MS = 283.9 (M+H), Rt = 0.69 min
【０１７８】
メチル６−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化７３】
2014506915.tif 000076
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および炭酸カリウム(４.０当量)のＤＭＦ(０.４Ｍ)溶液に、(２−ブロモエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(２当量)を添加した。７２時間、ｒｔで撹拌後、不均質溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、メチル６−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを収率７４％で得た。LC/MS = 442.1 (M+H), Rt = 1.22 min
【０１７９】
６−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化７４】
2014506915.tif 000077
方法２に従い、メチル６−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を９４％収率で得た。LC/MS = 428.1 (M+H), Rt = 1.13 min
【０１８０】
メチル６−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化７５】
2014506915.tif 000078
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)、エタノール(３.０当量)およびトリフェニルホスフィン(３.０当量)のＴＨＦ(０.１８Ｍ)溶液に、０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(３.０当量)を添加した。１６時間、ｒｔで撹拌し、溶液をゆっくりｒｔに暖めた後、揮発物を真空で除去し、残渣をＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、メチル６−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを９９％収率で得た。LC/MS = 311.9 (M+H), Rt = 0.91 min
【０１８１】
６−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化７６】
2014506915.tif 000079
方法２に従い、メチル６−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を３８％収率で得た。LC/MS = 297.9 (M+H), Rt = 0.80 min
【０１８２】
１,３−ジフルオロ−５−(２−メトキシエトキシ)ベンゼンの合成
【化７７】
2014506915.tif 000080
３,５−ジフルオロフェノール(１.０当量)、２−メトキシエタノール(３.０当量)およびトリフェニルホスフィン(３.０当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液に、ＤＩＡＤ(３.０当量)を添加した。ｒｔで１８時間撹拌後、揮発物を真空で除去し、残渣をＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、１,３−ジフルオロ−５−(２−メトキシエトキシ)ベンゼンを収率９５％で得た。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 6.41-6.47 m (3 H), 4.08 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.45 (s, 3 H)
【０１８３】
方法３
２−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化７８】
2014506915.tif 000081
１,３−ジフルオロ−５−(２−メトキシエトキシ)ベンゼン(１.０当量)の乾燥ＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム(１当量、ヘキサン中１.６Ｍ)を、内部温度を−６５℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を１時間、−７８℃で撹拌し、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.１当量)を添加した。反応物を室温に暖めた。完了したら、ＮａＨＣＯ３(飽和)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを得た。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 6.42 (d, 2 H), 4.10 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.44 (s, 3 H), 1.37 (s, 12 H)
【０１８４】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化７９】
2014506915.tif 000082
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.７５当量)を８０℃で１時間使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを９５％収率で得た。LC/MS = 341.9 (M+H), Rt = 0.89 min
【０１８５】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化８０】
2014506915.tif 000083
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９８％収率で得た。LC/MS = 327.9 (M+H), Rt = 0.71 min
【０１８６】
３−アミノ−６−フェニルピラジン−２−カルボン酸の合成
【化８１】
2014506915.tif 000084
方法１および２に従い、メチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート(１.０当量)およびフェニルボロン酸(２.０当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＤＣＭ(０.０５当量)を使用して、３−アミノ−６−フェニルピラジン−２−カルボン酸を２工程で７０％収率で得た。LCMS (m/z): 216.0 (MH+), Rt = 0.67 min
【０１８７】
メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化８２】
2014506915.tif 000085
方法１に従い、メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２,６−ジフルオロフェニルボロン酸(１.３当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＤＣＭ(０.０５当量)を使用して、３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを９４％収率で得た。LCMS (m/z): 283.0 (MH+), Rt = 0.76 min
【０１８８】
３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化８３】
2014506915.tif 000086
方法２に従い、３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)およびＬｉＯＨ(１.０当量)を使用して、３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を７９％収率で得た。LCMS (m/z): 269.0 (MH+), Rt = 0.79 min
【０１８９】
２−(２,６−ジフルオロフェニル)ピリミジン−４−カルボン酸の合成
【化８４】
2014506915.tif 000087
２−クロロピリミジン−４−カルボン酸(１.０当量)のＤＭＥおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(３：１、０.２５Ｍ)中の溶液に、２,６−ジフルオロフェニルボロン酸(１.３当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＤＣＭ(０.０５当量)を、マイクロ波バイアル中で添加した。バイアルを、マイクロ波中、１２０℃で３０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。有機相を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨでさらに３回および６Ｎ  ＮａＯＨで１回抽出した。合わせた水相を濾過し、濃ＨＣｌの添加によりｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−(２,６−ジフルオロフェニル)ピリミジン−４−カルボン酸を収率８１％で得た。LCMS (m/z): 237.0 (MH+), Rt = 0.54 min
【０１９０】
６−(２,６−ジフルオロフェニル)ピコリン酸の合成
【化８５】
2014506915.tif 000088
方法３に従い、６−ブロモピコリン酸(１.０当量)および２,６−ジフルオロフェニルボロン酸(１.５当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＤＣＭ(０.０５当量)を使用して、６−(２,６−ジフルオロフェニル)ピコリン酸を３８％収率で得た。LCMS (m/z): 236.0 (MH+), Rt = 0.87 min
【０１９１】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化８６】
2014506915.tif 000089
メチル６−(３−(ベンジルオキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のメタノール(０.１Ｍ)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)の酢酸エチル溶液を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、２時間撹拌した。完了したら、溶液をセライトパッドで濾過し、パッドをメタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネートを灰色油状物として８６％収率で得た。LC/MS = 284.0 (M+H), Rt = 0.90 min
【０１９２】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−３−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化８７】
2014506915.tif 000090
メチル６−(２,６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および炭酸セシウム(２.０当量)のＤＭＦ(０.４Ｍ)溶液に、２−メトキシ−１−ブロモエタン(２当量)を添加した。１６時間撹拌後、不均質溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−３−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを収率９９％で得た。LC/MS = 342.0 (M+H), Rt = 0.79 min
【０１９３】
６−(２,６−ジフルオロ−３−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化８８】
2014506915.tif 000091
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−３−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−３−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９５％収率で得た。LC/MS = 328.1 (M+H), Rt = 0.68 min
【０１９４】
メチル６−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化８９】
2014506915.tif 000092
メチル６−(２,６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および炭酸セシウム(４.０当量)のＤＭＦ(０.４Ｍ)溶液に、(２−ブロモエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(２当量)を添加した。１６時間、ｒｔおよび２時間、６０℃で撹拌後、不均質溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、メチル６−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを収率９０％で得た。LC/MS = 442.1 (M+H), Rt = 1.18 min
【０１９５】
６−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化９０】
2014506915.tif 000093
方法２に従い、メチル６−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を８７％収率で得た。LC/MS = 428.1 (M+H), Rt = 1.08 min
【０１９６】
方法４
２−(２,６−ジフルオロフェニル)ピリミジン−４−カルボン酸の合成
【化９１】
2014506915.tif 000094
２−クロロピリミジン−４−カルボン酸(１.０当量)のＤＭＥおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(３：１、０.２５Ｍ)中の溶液に、２,６−ジフルオロフェニルボロン酸(１.３当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＤＣＭ(０.０５当量)を、マイクロ波バイアル中で添加した。バイアルを、マイクロ波中、１２０℃で３０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。有機相を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨでさらに３回および６Ｎ  ＮａＯＨで１回抽出した。合わせた水相を濾過し、濃ＨＣｌの添加によりｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−(２,６−ジフルオロフェニル)ピリミジン−４−カルボン酸を収率８１％で得た。LCMS (m/z): 237.0 (MH+), Rt = 0.54 min
【０１９７】
６−(２,６−ジフルオロフェニル)ピコリン酸の合成
【化９２】
2014506915.tif 000095
方法４に従い、６−ブロモピコリン酸(１.０当量)および２,６−ジフルオロフェニルボロン酸(１.５当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＤＣＭ(０.０５当量を使用して、６−(２,６−ジフルオロフェニル)ピコリン酸を３８％収率で得た。LCMS (m/z): 236.0 (MH+), Rt = 0.87 min。
【０１９８】
２−アミノ−２−シアノ酢酸エチルの合成
【化９３】
2014506915.tif 000096
エチル２−シアノ−２−(ヒドロキシイミノ)アセテート(１当量)の水(７０mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５６mL)中の溶液に、１０分間かけて、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４(２.８当量)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、塩化メチレン(３００mL×３)で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、２−アミノ−２−シアノ酢酸エチルを得て、さらに処理せずに次工程で使用した(５５％)。LC/MS (m/z): 129.0 (MH+), Rt: 0.25 min
【０１９９】
エチル２−シアノ−２−(２,６−ジフルオロベンズアミド)アセテートの合成
【化９４】
2014506915.tif 000097
２−アミノ−２−シアノ酢酸エチル(１当量)のジクロロメタン(６mL)溶液に、ピリジン(１.５当量)および２,６−ジフルオロベンゾイルクロライド(１当量)を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢で希釈し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１)で精製して、エチル２−シアノ−２−(２,６−ジフルオロベンズアミド)アセテート(８４％)を得た。LC/MS (m/z): 269.1 (MH+), Rt: 0.69 min。
【０２００】
５−アミノ−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボン酸の合成
【化９５】
2014506915.tif 000098
エチル２−シアノ−２−(２,６−ジフルオロベンズアミド)アセテート(１当量)のトルエン(１０mL)溶液に、ローソン試薬を添加した。混合物を９５℃で２日間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１)で精製して、エチル５−アミノ−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキシレートを得て、メタノール(５mL)およびＴＨＦ(５mL)に溶解した。混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム(２当量)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応物を濃縮して、溶媒をほとんど除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、５−アミノ−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボン酸(３４％)を得た。LC/MS (m/z): 257.1 (MH+), Rt: 0.61 min
【０２０１】
方法５
５−アミノ−２−(２,６−ジフルオロフェニル)ピリミジン−４−カルボン酸の合成
【化９６】
2014506915.tif 000099
２.６８Ｍ  ＮａＯＥｔのＥｔＯＨ溶液(３当量)を、氷浴で冷却中の２,６−ジフルオロベンズイミドアミド塩酸塩(２当量)のＥｔＯＨ(０.１Ｍ)中の混合物に添加した。得られた混合物をｒｔに暖め、Ｎ２下で３０分間撹拌した。反応混合物に、ムコブロム酸(１当量)のＥｔＯＨ溶液を滴下し、反応物を５０℃油浴で２.５時間加熱した。ｒｔに冷却後、反応混合物を真空で濃縮した。Ｈ２Ｏおよび１.０Ｎ  ＮａＯＨを添加し、水性混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を１.０Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、５−ブロモ−２−(２,６−ジフルオロフェニル)ピリミジン−４−カルボン酸。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。LC/MS (m/z): 316.9 (MH+). LC: Rt: 2.426 min
ＣｕＳＯ４(０.１当量)を、マイクロ波反応容器中の５−ブロモ−２−(２,６−ジフルオロフェニル)ピリミジン−４−カルボン酸(１当量)および２８％水酸化アンモニウム水溶液の混合物に添加した。反応混合物をマイクロ波リアクターで１１０℃で２５分間加熱した。反応容器をドライアイスで３０分間冷却して開放し、真空で濃縮した。得られた固体に１.０Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、５−アミノ−２−(２,６−ジフルオロフェニル)ピリミジン−４−カルボン酸を得た。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS (m/z): 252.0 (MH+), Rt = 2.0 min
【０２０２】
５−アミノ−２−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４−カルボン酸の合成
【化９７】
2014506915.tif 000100
方法５に従い、５−アミノ−２−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４−カルボン酸を２−フルオロベンズイミドアミド塩酸塩から出発して製造した。LC/MS (m/z): 234.0 (MH+), Rt: 0.70 min
【０２０３】
５−アミノ−２−フェニルピリミジン−４−カルボン酸の合成
【化９８】
2014506915.tif 000101
方法５に従い、５−アミノ−２−フェニルピリミジン−４−カルボン酸をベンズイミドアミド塩酸塩から出発して製造した。LC/MS (m/z): 216.1 (MH+)
【０２０４】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化９９】
2014506915.tif 000102
方法１に従い、６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および(２−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−イルオキシ)トリイソプロピルシラン(１.６当量)を、１００℃で３０分間、マイクロ波中で使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを９０％収率で得た。LC/MS = 325.9 (MH+), Rt = 0.81 min. 1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.59 (s, 6 H), 4.00 (s, 3 H), 7.15 (d, J = 9.00 Hz, 2 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 8.23 - 8.29 (m, 1 H)
【０２０５】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１００】
2014506915.tif 000103
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９４％収率で得た。LC/MS = 312.0 (MH+), Rt = 0.69 min
【０２０６】
４−(３,５−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成
【化１０１】
2014506915.tif 000104
１−ブロモ−３,５−ジフルオロベンゼンのＴＨＦ(０.１６Ｍ)溶液に、Ｎ２下、削り屑状Ｍｇ(１.６当量)を添加した。還流冷却器を装着し、溶液を９０℃油浴に浸し、２時間還流し、その時点で熱源を除き、溶液を０℃に冷却した。ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)のＴＨＦ溶液を添加し、溶液をＮ２下、ｒｔまで暖めながら１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌの添加により反応停止させ、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで溶出するＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、４−(３,５−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを３７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.63 (d, J = 12.13 Hz, 2 H), 2.11 (ddd, J = 13.50, 11.15, 6.65 Hz, 2 H), 3.84 - 3.90 (m, 4 H), 6.72 (tt, J = 8.75, 2.20 Hz, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 2 H)
【０２０７】
４−(３,５−ジフルオロフェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
【化１０２】
2014506915.tif 000105
４−(３,５−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール(１.０当量)をＤＣＭ(０.２Ｍ)に溶解し、０℃に冷却した。ＴＥＡ(２.８当量)、ＭｓＣｌ(１.３当量)を溶液に添加した。反応物をｒｔで２時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ＤＢＵ(３.０当量)を添加した。反応物をｒｔで１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、４−(３,５−ジフルオロフェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを３８％収率で得た。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 2.42 - 2.49 (m, 2 H), 3.93 (t, J = 5.48 Hz, 2 H), 4.32 (q, J = 2.74 Hz, 2 H), 6.16 - 6.22 (m, 1 H), 6.70 (tt, J = 8.80, 2.35 Hz, 1 H), 6.85 - 6.94 (m, 2 H)
【０２０８】
４−(３,５−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
【化１０３】
2014506915.tif 000106
４−(３,５−ジフルオロフェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(１.０当量)のメタノール(０.２Ｍ)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.０５当量)を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、１８時間撹拌した。完了したら、溶液をセライトパッドで濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、４−(３,５−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを７１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.76 (br. s., 4 H), 2.75 (br. s., 1 H), 3.50 (br. s., 2 H), 4.08 (d, J = 9.78 Hz, 2 H), 6.56 - 6.94 (m, 3 H)
【０２０９】
２−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化１０４】
2014506915.tif 000107
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.２当量)、ブチルリチウム(１.１当量)および４−(３,５−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(１.０当量)を使用して、２−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを１００％収率で得た。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.16 - 1.19 (m, 12 H), 1.65 - 1.74 (m, 4 H), 2.60 - 2.75 (m, 1 H), 3.37 - 3.51 (m, 2 H), 4.01 (dt, J = 11.54, 3.42 Hz, 2 H), 6.67 (d, J = 8.22 Hz, 2 H)
【０２１０】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１０５】
2014506915.tif 000108
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(３.０当量)を、１００℃で２０分間、マイクロ波中で使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを５９％収率で得た。LC/MS = 352.2 (MH+), Rt = 0.92 min
【０２１１】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１０６】
2014506915.tif 000109
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を７１％収率で得た。LC/MS = 338.1 (MH+), Rt = 0.80 min
【０２１２】
３−(３,５−ジフルオロフェニル)オキセタン−３−オールの合成
【化１０７】
2014506915.tif 000110
１−ブロモ−３,５−ジフルオロベンゼンのＴＨＦ溶液(０.２７Ｍ)に、Ａｒ下、削り屑状Ｍｇ(１.６Ｍ)を添加した。還流冷却器を装着し、溶液を９０℃油浴に浸し、２時間還流した。オキセタン−３−オン(１.０当量)を、ＴＨＦ中、シリンジを介して添加した。溶液をｒｔでＡｒ下、一夜撹拌した。反応溶液をＮＨ４Ｃｌ(飽和)の添加により反応停止させ、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン勾配)で精製して、３−(３,５−ジフルオロフェニル)オキセタン−３−オールを５６％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.82 (d, J = 7.63 Hz, 2 H), 4.91 (d, J = 7.63 Hz, 2 H), 7.16 - 7.23 (m, 2 H)。
【０２１３】
３−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)オキセタン−３−オールの合成
【化１０８】
2014506915.tif 000111
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.５当量)、ブチルリチウム(２.４当量)および３−(３,５−ジフルオロフェニル)オキセタン−３−オール(１.０当量)を使用して、３−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)オキセタン−３−オールを７９％収率で得た。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.34 - 1.42 (m, 12 H), 4.79 (d, J = 7.63 Hz, 2 H), 4.90 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 7.17 (d, J = 8.22 Hz, 2 H)
【０２１４】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１０９】
2014506915.tif 000112
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および３−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)オキセタン−３−オール(１.４当量)を、１００℃で２０分間、マイクロ波中で使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを４３％収率で得た。LC/MS = 340.1 (MH+), Rt = 0.69 min
【０２１５】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１１０】
2014506915.tif 000113
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９９％収率で得た。LC/MS = 325.9 (MH+), Rt = 0.60 min
【０２１６】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１１１】
2014506915.tif 000114
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＭＦ(０.３４Ｍ)溶液に、０℃で、ＮａＨ分散体(１.４当量)を添加した。溶液を氷浴中で１時間撹拌し、その時点でＭｅＩ(１.５当量)を添加した。溶液をＡｒ下、浴をｒｔに暖めるに任せて撹拌し、ｒｔで一夜撹拌した。溶液をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＨ２Ｏ、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン)で精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを４６％収率で得た。LC/MS = 354.0 (MH+), Rt = 0.82 min
【０２１７】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１１２】
2014506915.tif 000115
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を８６％収率で得た。LC/MS = 339.9 (MH+), Rt = 0.71 min
【０２１８】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−フルオロオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１１３】
2014506915.tif 000116
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＣＨ２Ｃｌ２(０.０４Ｍ)溶液に、−７８℃でＡｒ下、メチルＤＡＳＴ(１.７当量)を添加した。添加後、溶液をＡｒ下、−７８℃で１０分間撹拌し、浴を除いた。反応物をｒｔまで暖め、ＮａＨＣＯ３(飽和)添加により反応停止させた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３(飽和)、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(２４グラムカラム、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン)で精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−フルオロオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを５６％収率で得た。LC/MS = 342.0 (MH+), Rt = 0.85 min
【０２１９】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−フルオロオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１１４】
2014506915.tif 000117
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−フルオロオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−フルオロオキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９９％収率で得た。LC/MS = 327.9 (MH+), Rt = 0.74 min。
【０２２０】
４−(３,５−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成
【化１１５】
2014506915.tif 000118
１−ブロモ−３,５−ジフルオロベンゼン(１.６当量)のＴＨＦ(０.２６Ｍ)溶液に、Ａｒ下、削り屑状Ｍｇ(１.６当量)を添加した。還流冷却器を装着し、溶液を９０℃油浴に浸し、２時間還流した。オキセタン−３−オン(１.０当量)を、ＴＨＦ中、シリンジを介して添加した。溶液をＡｒ下、５時間撹拌した。反応溶液をＮＨ４Ｃｌ(飽和)の添加により反応停止させ、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン勾配)で精製して、４−(３,５−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを７１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.59 - 1.68 (m, 3 H), 2.07 - 2.19 (m, 2 H), 3.87 - 3.93 (m, 4 H), 6.72 (tt, J = 8.75, 2.20 Hz, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 2 H)
【０２２１】
４−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成
【化１１６】
2014506915.tif 000119
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.５当量)、ブチルリチウム(２.４当量)および４−(３,５−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール(１.０当量)を使用して、４−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを９７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.32 - 1.42 (m, 12 H), 1.56 - 1.65 (m, 2 H), 2.11 (d, J = 3.13 Hz, 2 H), 3.86 - 3.92 (m, 4 H), 6.99 (d, J = 9.00 Hz, 2 H)
【０２２２】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１１７】
2014506915.tif 000120
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および４−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール(１.８当量)を、１００℃で２０分間、マイクロ波中で使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを２８％収率で得た。LC/MS = 368.0 (MH+), Rt = 0.75 min
【０２２３】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１１８】
2014506915.tif 000121
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を６９％収率で得た。LC/MS = 354.0 (MH+), Rt = 0.64 min
【０２２４】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１１９】
2014506915.tif 000122
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＣＨ２Ｃｌ２(０.０４Ｍ)溶液に、−７８℃で、Ａｒ下、メチルＤＡＳＴ(２.０当量)を添加した。添加後、溶液をＡｒ下、−７８℃で１０分間撹拌し、浴を除いた。反応物をｒｔまで暖め、ＮａＨＣＯ３(飽和)添加により反応停止させた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３(飽和)、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン)で精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 370.0 (MH+), Rt = 0.94 min
【０２２５】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１２０】
2014506915.tif 000123
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９５％収率で得た。LC/MS = 355.9 (MH+), Rt = 0.81 min
【０２２６】
１−(３,５−ジフルオロフェニル)シクロブタノールの合成
【化１２１】
2014506915.tif 000124
１−ブロモ−３,５−ジフルオロベンゼン(１.０当量)のＴＨＦ(０.２６Ｍ)溶液に、Ａｒ下、削り屑状Ｍｇ(１.６当量)を添加した。還流冷却器を装着し、溶液を９０℃油浴に浸し、２時間還流した。オキセタン−３−オン(１.０当量)を、ＴＨＦ中、シリンジを介して添加した。溶液をＡｒ下、５時間撹拌した。反応溶液をＮＨ４Ｃｌ(飽和)の添加により反応停止させ、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン勾配)で精製して、１−(３,５−ジフルオロフェニル)シクロブタノールを５４％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.69 - 1.83 (m, 1 H), 2.03 - 2.13 (m, 1 H), 2.31 - 2.43 (m, 2 H), 2.45 - 2.56 (m, 2 H), 6.71 (tt, J = 8.80, 2.35 Hz, 1 H), 6.98 - 7.07 (m, 2 H)
【０２２７】
１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロブタノールの合成
【化１２２】
2014506915.tif 000125
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.５当量)、ブチルリチウム(２.４当量)および１−(３,５−ジフルオロフェニル)シクロブタノール(１.０当量)を使用して、１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロブタノールを１００％収率で得た。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.23 - 1.25 (m, 12 H), 1.69 - 1.82 (m, 1 H), 2.05 - 2.12 (m, 1 H), 2.37 (br. s., 2 H), 2.47 (br. s., 2 H), 7.00 (d, J = 8.80 Hz, 2 H)
【０２２８】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１２３】
2014506915.tif 000126
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロブタノール(１.６当量)を、１００℃で３０分間、マイクロ波中で使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを７１％収率で得た。LC/MS = 338.0 (MH+), Rt = 0.85 min。
【０２２９】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１２４】
2014506915.tif 000127
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９０％収率で得た。LC/MS = 323.9 (MH+), Rt = 0.74 min
【０２３０】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１２５】
2014506915.tif 000128
ＤＩＡＤ(３.０当量)およびトリフェニルホスフィン(３.０当量)のＴＨＦ(０.２４Ｍ)溶液に、テトラヒドロ−４−ピラノール(１.２当量)を添加した。混合物を１０分間撹拌した。メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)を添加した。混合物を環境温度で一夜撹拌した。さらにトリフェニルホスフィン(３.０当量)およびＤＩＡＤ(３.０当量)を添加し、混合物を一夜撹拌した。一夜の後、反応は事実上完了した。混合物を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを７７％収率で得た。LC/MS = 368.0 (MH+), Rt = 0.95 min
【０２３１】
６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１２６】
2014506915.tif 000129
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を１００％収率で得た。LC/MS = 353.9 (MH+), Rt = 0.82 min
【０２３２】
４−(３,５−ジフルオロフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
【化１２７】
2014506915.tif 000130
３,５−ジフルオロフェノール(１.０当量)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール(１.２当量)およびトリフェニルホスフィン(２.０当量)のＴＨＦ(０.３３Ｍ)溶液に、０℃で、ＤＩＡＤ(２.０当量)を滴下した。反応混合物をｒｔで一夜撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、４−(３,５−ジフルオロフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを９０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.72 - 1.84 (m, 2 H), 1.96 - 2.09 (m, 2 H), 3.59 (ddd, J = 11.64, 8.31, 3.52 Hz, 2 H), 3.90 - 4.04 (m, 2 H), 4.44 (tt, J = 7.78, 3.77 Hz, 1 H), 6.32 - 6.53 (m, 3 H)
【０２３３】
２−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化１２８】
2014506915.tif 000131
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.５当量)、ブチルリチウム(１.３当量)および４−(３,５−ジフルオロフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(１.０当量)を使用して、２−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを３３％収率で得た。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.21 - 1.34 (m, 12 H), 1.78 (dtd, J = 12.72, 8.31, 8.31, 3.91 Hz, 2 H), 1.93 - 2.09 (m, 2 H), 3.59 (ddd, J = 11.64, 8.31, 3.13 Hz, 2 H), 3.89 - 4.01 (m, 2 H), 4.48 (tt, J = 7.78, 3.77 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 9.39 Hz, 2 H)
【０２３４】
(Ｓ)−メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートおよび(Ｒ)−メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１２９】
2014506915.tif 000132
ＤＩＡＤ(２.０当量)およびトリフェニルホスフィン(２.０当量)のＴＨＦ(０.２４Ｍ)溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(１.２当量)を添加した。混合物を１０分間撹拌した。メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)を添加した。混合物を環境温度で一夜撹拌した。さらにトリフェニルホスフィン(２.０当量)およびＤＩＡＤ(２.０当量)を添加し、混合物を一夜撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを３９％収率で得た。キラルＨＰＬＣ(ＥｔＯＨ／ヘプタン)＝１５／８５、２０mL／分、ＡＤカラム)で精製を完全にして、(Ｓ)−メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネート(18%収率, 99%ee)および(Ｒ)−メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネート(18%収率, 99%ee)を得た。LC/MS = 368.2 (MH+), Rt = 0.92 min. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.65 (ddd, J = 12.81, 8.51, 4.11 Hz, 1 H), 1.78 - 1.97 (m, 2 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 3.72 - 3.80 (m, 1 H), 3.95 (dd, J = 11.54, 2.15 Hz, 1 H), 3.99 - 4.01 (m, 3 H), 4.32 (dt, J = 6.95, 3.37 Hz, 1 H), 6.54 - 6.62 (m, 2 H), 7.59 - 7.67 (m, 1 H), 8.19 - 8.28 (m, 1 H)
【０２３５】
(Ｒ)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１３０】
2014506915.tif 000133
方法２に従い、(Ｒ)−メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、(Ｒ)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９３％収率で得た。LC/MS = 353.9 (MH+), Rt = 0.81 min
【０２３６】
(Ｓ)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１３１】
2014506915.tif 000134
方法２に従い、(Ｓ)−メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、(Ｓ)−６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)オキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９４％収率で得た。LC/MS = 353.9 (MH+), Rt = 0.81 min
【０２３７】
メチル６−(４−(エトキシメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１３２】
2014506915.tif 000135
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＭＦ(０.２０Ｍ)(無色)溶液に、０℃で、水素化ナトリウム(１.２当量)を添加し、反応物を０℃で２分間撹拌した。ヨウ化エチル(１.２当量)を添加し、反応物を室温に暖めた。１時間後、さらに１.０当量のＮａＨを添加し、１５分間撹拌した。飽和塩化アンモニウムの添加により反応停止させた。水性物を濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をそのまま使用した。LC/MS = 326.0 (MH+), Rt = 0.94 min
【０２３８】
６−(４−(エトキシメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１３３】
2014506915.tif 000136
方法２に従い、メチル６−(４−(エトキシメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(エトキシメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を２７％収率で得た。LC/MS = 311.9 (MH+), Rt = 0.82 min
【０２３９】
メチル６−(４−(ジフルオロメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１３４】
2014506915.tif 000137
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＣＭ(０.１４Ｍ)溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ(１.４当量)を滴下した。得られた混合物を３時間かけてＲＴに暖めた。反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物をさらに１００％ヘプタン〜１０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル６−(４−(ジフルオロメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを無色固体として８８％収率で得た。LC/MS = 317.9 (MH+), Rt = 0.92 min
【０２４０】
６−(４−(ジフルオロメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１３５】
2014506915.tif 000138
方法２に従い、メチル６−(４−(ジフルオロメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(ジフルオロメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を９２％収率で得た。LC/MS = 303.8 (MH+), Rt = 0.80 min
【０２４１】
１,３−ジフルオロ−５−イソプロポキシベンゼンの合成
【化１３６】
2014506915.tif 000139
３,５−ジフルオロフェノール(１.０当量)のＤＭＦ(０.２６Ｍ)溶液に、炭酸カリウム(２.２当量)、２−ヨードプロパン(１.１当量)を添加し、反応物を一夜、室温で撹拌した。反応物を分液漏斗に注加し、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：１(ｖ／ｖ)溶液で希釈した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。残った有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１,３−ジフルオロ−５−イソプロポキシベンゼンを８８％収率で得た。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.33 (d, J = 6.26 Hz, 6 H), 4.48 (dt, J = 11.93, 6.16 Hz, 1 H), 6.31 - 6.47 (m, 3 H)
【０２４２】
２−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化１３７】
2014506915.tif 000140
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.２当量)、ブチルリチウム(１.２当量)および１,３−ジフルオロ−５−イソプロポキシベンゼン(１.０当量)を使用して、２−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを９９％収率で得た。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.24 (s, 12 H), 1.31 - 1.33 (m, 6 H), 4.43 - 4.56 (m, 1 H), 6.31 - 6.44 (m, 2 H)
【０２４３】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１３８】
2014506915.tif 000141
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(０.８当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.０当量)を７０℃で１時間使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−５−フルオロピコリネートを２７％収率で得た。LC/MS = 325.9 (MH+), Rt = 1.04 min
【０２４４】
６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１３９】
2014506915.tif 000142
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−５−フルオロピコリン酸を３５％収率で得た。LC/MS = 311.9 (MH+), Rt = 0.92 min
【０２４５】
３−(３,５−ジフルオロフェニル)オキセタンの合成
【化１４０】
2014506915.tif 000143
３,５−ジフルオロフェニルボロン酸(２.０当量)、(１Ｒ,２Ｒ)−２−アミノシクロヘキサノール(０.０６当量)、ＮａＨＭＤＳ(２.０当量)およびヨウ化ニッケル(II)(０.０６当量)を２−プロパノール(０.３５Ｍ)に溶解した。混合物をＮ２で脱気し、ｒｔで１０分間撹拌し、３−ヨードオキセタン(１.０当量)の２−プロパノール(０.７０Ｍ)溶液を添加した。混合物を密閉し、８０℃でマイクロ波中２０分間加熱した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨで溶出し、濃縮した。粗製の残渣を０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、３−(３,５−ジフルオロフェニル)オキセタンを６３％収率で得た。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ 6.88 - 6.96 (m, 2H), 6.72 (tt, J = 2.20, 8.95 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 6.26, 8.22 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 4.14 - 4.24 (m, 1H)
【０２４６】
２−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化１４１】
2014506915.tif 000144
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.３当量)、ブチルリチウム(１.１当量)および３−(３,５−ジフルオロフェニル)オキセタン(１.０当量)を使用して、２−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを８％収率で得た。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 6.90 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 5.07 (dd, J = 6.06, 8.41 Hz, 2H), 4.70 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 4.13 - 4.23 (m, 1H), 1.39 (s, 12H)
【０２４７】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１４２】
2014506915.tif 000145
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.２当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.０当量)を８０℃で１５分間マイクロ波中で使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを４７％収率で得た。LC/MS = 324.0 (MH+), Rt = 0.75 min
【０２４８】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１４３】
2014506915.tif 000146
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(オキセタン−３−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を７１％収率で得た。LC/MS = 309.9 (MH+), Rt = 0.69 min
【０２４９】
メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１４４】
2014506915.tif 000147
方法１に従い、メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.５当量)を１００℃で２０分間マイクロ波中で使用して、メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを３６％収率で得た。LC/MS = 357.2 (MH+), Rt = 0.82 min. 1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 3.46 (s, 3 H), 3.76 (dd, J = 5.28, 3.72 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.12 (dd, J = 5.48, 3.91 Hz, 2 H), 6.01 (br. s., 2 H), 6.49 - 6.63 (m, 2 H), 6.82 (d, J = 9.78 Hz, 1 H)
【０２５０】
３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１４５】
2014506915.tif 000148
方法２に従い、メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９８％収率で得た。LC/MS = 343.0 (MH+), Rt = 0.82 min
【０２５１】
メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１４６】
2014506915.tif 000149
方法１に従い、メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(２.０当量)を１００℃で２０分間マイクロ波中で使用して、メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを８７％収率で得た。LC/MS = 340.9 (MH+), Rt = 0.77 min
【０２５２】
３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１４７】
2014506915.tif 000150
方法２に従い、メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９８％収率で得た。LC/MS = 326.8 (MH+), Rt = 0.68 min. 1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 2.10 (s, 6 H), 6.92 (d, J = 9.78 Hz, 1 H), 7.09 - 7.19 (m, 2 H)
【０２５３】
３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−メトキシオキセタンの合成
【化１４８】
2014506915.tif 000151
３−(３,５−ジフルオロフェニル)オキセタン−３−オール(１.０当量)のＤＭＦ(０.２３Ｍ)溶液を氷水浴で冷却した。ＮａＨ(鉱油中６０％分散)(１.１当量)を添加した。混合物を１時間撹拌した。ヨードメタン(１.１当量)を滴下した。氷浴を除き、混合物を２時間、環境温度で撹拌した。反応混合物を水の添加により反応停止させた。混合物をエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(２：１ペンタン：エーテル)で精製して、３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−メトキシオキセタンを８３％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.18 (s, 3 H), 4.70 (d, J = 7.04 Hz, 2 H), 4.92 (d, J = 7.43 Hz, 2 H), 6.80 (tt, J = 8.66, 2.30 Hz, 1 H), 6.99 - 7.08 (m, 2 H)
【０２５４】
２−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシオキセタン−３−イル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化１４９】
2014506915.tif 000152
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.３当量)、ブチルリチウム(１.３当量)および３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−メトキシオキセタン(１.０当量)を使用して、２−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシオキセタン−３−イル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを１００％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 - 1.26 (m, 12 H), 3.16 (s, 3 H), 4.67 - 4.73 (m, 2 H), 4.89 - 4.94 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 8.22 Hz, 2 H)
【０２５５】
メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１５０】
2014506915.tif 000153
方法１に従い、メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.６当量)を７０℃で１時間使用して、メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−５−フルオロピコリネートを４４％収率で得た。LC/MS = 340.9 (MH+), Rt = 0.98 min。
【０２５６】
３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１５１】
2014506915.tif 000154
方法２に従い、メチル３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル)−５−フルオロピコリン酸を８４％収率で得た。LC/MS = 327.0 (MH+), Rt = 0.94 min
【０２５７】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１５２】
2014506915.tif 000155
トリフェニルホスフィン(１.５当量)、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン−２−オン(１.２当量)のＴＨＦ(０.１４Ｍ)溶液に、０℃で、ＤＩＡＤ(１.５当量)を滴下した。反応物をｒｔに暖め、６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＩＳＣＯ(酢酸エチルおよびヘプタン０〜１００％)で精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを９６％収率で得た。LC/MS = 395.0 (MH+), Rt = 0.80 min. 1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.97 - 2.14 (m, 2 H), 2.31 - 2.50 (m, 2 H), 3.57 (t, J = 7.04 Hz, 2 H), 3.71 (t, J = 5.09 Hz, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 4.08 -4.20 (m, 3 H), 6.56 (d, J = 9.00 Hz, 2 H), 7.63 (t, J = 8.41 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 8.61, 3.91 Hz, 1 H)
【０２５８】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１５３】
2014506915.tif 000156
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を７０％収率で得た。LC/MS = 381.0 (MH+), Rt = 0.70 min
【０２５９】
メチル６−(４−(ブロモメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１５４】
2014506915.tif 000157
臭素(１.０当量)のＤＣＭ(０.２０Ｍ)溶液を、トリフェニルホスフィン(１.０当量)に添加した。混合物は均質かつ無色となり、さらに３０分間撹拌した。この不均質混合物をメチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)に添加した。淡黄色溶液を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、メチル６−(４−(ブロモメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを７１％収率で得た。LC/MS = 362.1 (MH+), Rt = 0.92 min
【０２６０】
メチル６−(４−(シアノメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１５５】
2014506915.tif 000158
ナトリウムシアニド(１.４当量)の水(０.６５Ｍ)溶液を５０℃で撹拌した。メチル６−(４−(ブロモメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＡＣＮ(０.０７Ｍ)溶液を１５分間かけて滴下した。無色溶液を５０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル６−(４−(シアノメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを８９％収率で得た。LC/MS = 307.1 (MH+), Rt = 0.77 min
【０２６１】
メチル６−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１５６】
2014506915.tif 000159
水素化ナトリウム(２.２当量)をメチル６−(４−(シアノメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＭＳＯ(０.２６Ｍ)溶液に添加した。赤色混合物を１５分間、環境温度で撹拌した。ヨードメタン(２.１当量)を滴下した。反応混合物を２０分間、環境温度で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水および塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、メチル６−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを３５％収率で得た。LC/MS = 335.1 (MH+), Rt = 0.90 min
【０２６２】
６−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１５７】
2014506915.tif 000160
方法２に従い、メチル６−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を９９％収率で得た。LC/MS = 321.2 (MH+), Rt = 0.79 min
【０２６３】
メチル６−(４−(４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１５８】
2014506915.tif 000161
水素化ナトリウム(２.２当量)をメチル６−(４−(シアノメチル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＭＳＯ(０.５１Ｍ)溶液に添加した。赤色混合物を１５分間、環境温度で撹拌した。ビス(２−ブロモエチル)エーテル(１.１当量)を滴下した。ｒｔで３０分間撹拌後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、メチル６−(４−(４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを１５％収率で得た。LC/MS = 377.2 (MH+), Rt = 0.85 min
【０２６４】
６−(４−(４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１５９】
2014506915.tif 000162
方法２に従い、メチル６−(４−(４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を９６％収率で得た。LC/MS = 363.2 (MH+), Rt = 0.74 min
【０２６５】
４−(３,５−ジフルオロフェニル)モルホリンの合成
【化１６０】
2014506915.tif 000163
Ｔｅｒｔ−アミルアルコールを、１５分間Ｎ２でバブリングして脱気した。１−ブロモ−３,５−ジフルオロベンゼン(１.０当量)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.０３当量)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(０.１４当量)、炭酸カリウム(１.０当量)およびモルホリン(０.９２当量)を添加し、混合物を、１８時間、Ｎ２下に１００℃に加熱した。溶液を水およびエーテルで希釈した。水性物をエーテルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色不均質混合物を得た。粗製の油状物を０〜３０％エーテルのペンタン溶液で溶出するＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製し、０〜１００％ＤＣＭのペンタン溶液で溶出して、４−(３,５−ジフルオロフェニル)モルホリンを３０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.14 (d, J = 9.78 Hz, 3 H), 3.83 (d, J = 5.09 Hz, 4 H), 6.28 (tt, J = 8.90, 2.05 Hz, 1 H), 6.32 - 6.40 (m, 2 H)
【０２６６】
４−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)モルホリンの合成
【化１６１】
2014506915.tif 000164
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.１当量)、ブチルリチウム(１.０当量)および４−(３,５−ジフルオロフェニル)モルホリン(１.０当量)を使用して、４−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)モルホリンを１００％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.26 - 6.34 (m, 2H), 3.80 - 3.84 (m, 4H), 3.18 - 3.23 (m, 4H), 1.36 (s, 12H)
【０２６７】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−モルホリノフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１６２】
2014506915.tif 000165
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および４−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)モルホリン(１.５当量)を１００℃で３０分間マイクロ波中で使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−モルホリノフェニル)−５−フルオロピコリネートを７５％収率で得た。LC/MS = 353.3 (MH+), Rt = 0.86 min. 1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ 8.21 (dd, J = 3.91, 8.61 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.41 Hz, 1H), 6.43 - 6.52 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.83 - 3.89 (m, 4H), 3.19 - 3.25 (m, 4H)
【０２６８】
６−(２,６−ジフルオロ−４−モルホリノフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１６３】
2014506915.tif 000166
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−モルホリノフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−モルホリノフェニル)−５−フルオロピコリン酸を６８％収率で得た。LC/MS = 339.1 (MH+), Rt = 0.75 min. 1H NMR (400 MHz, <dmso>) δ 13.40 (br. s., 1H), 8.17 (dd, J = 3.91, 8.61 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.78 - 6.87 (m, 2H), 3.70 - 3.76 (m, 4H), 3.26 - 3.30 (m, 4H)
【０２６９】
１,３−ジフルオロ−５−(イソプロポキシメチル)ベンゼンの合成
【化１６４】
2014506915.tif 000167
２−プロパノール(１.０当量)をＤＭＦ(０.２０Ｍ)に溶解した。水素化ナトリウム(鉱油中６０％)(１.１当量)を添加した。反応混合物を環境温度で１時間撹拌した。３,５−ジフルオロ臭化ベンジル(１.１当量)を滴下した。混合物を一夜、環境温度で撹拌した。反応混合物を水の添加により反応停止させた。混合物をエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(４：１ペンタン：エーテル)で精製して、１,３−ジフルオロ−５−(イソプロポキシメチル)ベンゼンを５４％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (d, J = 5.87 Hz, 6 H), 3.68 (spt, J = 6.13 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 6.69 (tt, J = 9.00, 2.35 Hz, 1 H), 6.83 - 6.92 (m, 2 H)
【０２７０】
２−(２,６−ジフルオロ−４−(イソプロポキシメチル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化１６５】
2014506915.tif 000168
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.５当量)、ブチルリチウム(１.５当量)および１,３−ジフルオロ−５−(イソプロポキシメチル)ベンゼン(１.０当量)を使用して、２−(２,６−ジフルオロ−４−(イソプロポキシメチル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを９５％収率で得た。
【０２７１】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(イソプロポキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１６６】
2014506915.tif 000169
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−(イソプロポキシメチル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.５当量)を９０℃で１時間使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(イソプロポキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを６１％収率で得た。LC/MS = 340.2 (MH+), Rt = 0.99 min
【０２７２】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(イソプロポキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１６７】
2014506915.tif 000170
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(イソプロポキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(イソプロポキシメチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９６％収率で得た。LC/MS = 326.2 (MH+), Rt = 0.87 min
【０２７３】
４−((３,５−ジフルオロベンジル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
【化１６８】
2014506915.tif 000171
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール(１.０当量)をＤＭＦ(０.２０Ｍ)に溶解した。水素化ナトリウム(鉱油中６０％)(１.１当量)を添加した。反応混合物を環境温度で１時間撹拌した。３,５−ジフルオロ臭化ベンジル(１.１当量)を滴下した。混合物を一夜、環境温度で撹拌した。反応混合物を水の添加により反応停止させた。混合物をエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(５：２ペンタン：エーテル)で精製して、４−((３,５−ジフルオロベンジル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを４９％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.61 - 1.72 (m, 2 H), 1.89 - 1.98 (m, 2 H), 3.46 (ddd, J = 11.64, 9.49, 2.74 Hz, 2 H), 3.59 (tt, J = 8.66, 4.26 Hz, 1 H), 3.97 (dt, J = 11.74, 4.50 Hz, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 6.71 (tt, J = 8.95, 2.20 Hz, 1 H), 6.83 - 6.92 (m, 2 H)
【０２７４】
２−(２,６−ジフルオロ−４−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)メチル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化１６９】
2014506915.tif 000172
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.６当量)、ブチルリチウム(１.６当量)および４−((３,５−ジフルオロベンジル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(１.０当量)を使用して、２−(２,６−ジフルオロ−４−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)メチル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを９７％収率で得た。
【０２７５】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)メチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１７０】
2014506915.tif 000173
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)メチル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.５当量)を９０℃で１時間使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)メチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを９８％収率で得た。LC/MS = 382.2 (MH+), Rt = 0.88 min。
【０２７６】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)メチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１７１】
2014506915.tif 000174
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)メチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ)メチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９７％収率で得た。LC/MS = 368.1 (MH+), Rt = 0.77 min
【０２７７】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((２−オキソピロリジン−１−イル)メチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１７２】
2014506915.tif 000175
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.１０Ｍ)溶液に、メチル４−アミノブタノエート(１.２当量)、ＴＥＡ(１.４当量)を添加した。均質溶液をｒｔで３０分間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム(１.０当量)を添加した。反応物を４５℃で２日間加熱した。ｒｔに冷却後、混合物を水で希釈し、揮発物を真空で濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((２−オキソピロリジン−１−イル)メチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。粗製の物質をさらに精製することなく次工程で使用した。LC/MS = 365.2 (MH+), Rt = 0.75 min
【０２７８】
６−(２,６−ジフルオロ−４−((２−オキソピロリジン−１−イル)メチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１７３】
2014506915.tif 000176
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((２−オキソピロリジン−１−イル)メチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−((２−オキソピロリジン−１−イル)メチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を７５％収率で得た。LC/MS = 351.1 (MH+), Rt = 0.65 min
【０２７９】
１−(３,５−ジフルオロフェニル)シクロペンタノールの合成
【化１７４】
2014506915.tif 000177
Ｍｇ(６.７当量)のＴＨＦ(０.１４Ｍ)溶液に、窒素下、０℃で１,４−ジブロモブタン(３.５当量)を滴下した。反応物をｒｔに暖めた。１時間、ｒｔで撹拌後、反応物を０℃に冷却し、メチル３,５−ジフルオロ安息香酸塩(１.０当量)のＴＨＦ(０.１４Ｍ)溶液を滴下した。濁った溶液が透明となり、ｒｔに暖めた。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ(飽和)の添加により反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィー(酢酸エチルおよびヘプタン０〜２０％酢酸エチル)で精製した。純粋フラクションを濃縮して、１−(３,５−ジフルオロフェニル)シクロペンタノールを１００％収率で得た。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.77 - 2.11 (m, 8 H), 6.67 (tt, J = 8.80, 2.35 Hz, 1 H), 6.92 - 7.08 (m, 2 H)
【０２８０】
１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロペンタノールの合成
【化１７５】
2014506915.tif 000178
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.５当量)、ブチルリチウム(２.４当量)および１−(３,５−ジフルオロフェニル)シクロペンタノール(１.０当量)を使用して、１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロペンタノールを１００％収率で得た。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.24 (s, 12 H), 1.80 - 2.04 (m, 8 H), 6.97 (d, J = 9.00 Hz, 2 H)
【０２８１】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロペンチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１７６】
2014506915.tif 000179
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および１−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロペンタノール(１.３当量)を、１００℃で２０分間、マイクロ波中で使用して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロペンチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを９７％収率で得た。LC/MS = 352.2 (MH+), Rt = 0.88 min. 1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.80 - 2.12 (m, 8 H), 4.00 (s, 3 H), 7.16 (d, J = 9.39 Hz, 2 H), 7.65 (t, J = 8.41 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 8.61, 3.91 Hz, 1 H)
【０２８２】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロペンチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１７７】
2014506915.tif 000180
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロペンチル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(１−ヒドロキシシクロペンチル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を８３％収率で得た。LC/MS = 338.2 (MH+), Rt = 0.78 min
【０２８３】
４−(３,５−ジフルオロフェニル)−３,５−ジメチルイソキサゾールの合成
【化１７８】
2014506915.tif 000181
４−ブロモ−３,５−ジメチルイソキサゾール(１.０当量)、３,５−ジフルオロフェニルボロン酸(１.３当量)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.１当量)をマイクロ波バイアル中で合わせ、１,４−ジオキサン(０.３Ｍ)、２Ｍ  炭酸ナトリウム(２.０当量)を添加した。混合物をＮ２でパージし、密閉し、１２０℃で４０分間、マイクロ波中で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと塩水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黒色固体を得た。粗製の黒色物質を０〜１００％ＤＣＭのヘプタン溶液で溶出するＩＳＣＯ社製のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製して、４−(３,５−ジフルオロフェニル)−３,５−ジメチルイソキサゾールを６０％収率で得た。LC/MS (m/z): 210.1 (MH+), Rt = 0.88 min. 1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ 6.73 - 6.87 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
【０２８４】
４−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−３,５−ジメチルイソキサゾールの合成
【化１７９】
2014506915.tif 000182
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.０当量)、ブチルリチウム(１.０５当量)および４−(３,５−ジフルオロフェニル)−３,５−ジメチルイソキサゾール(１.０当量)を使用して、４−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−３,５−ジメチルイソキサゾールを９７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38 - 1.42 (s, 12 H), 2.28 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 6.76 (d, J = 8.22 Hz, 2 H)。
【０２８５】
メチル６−(４−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１８０】
2014506915.tif 000183
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および４−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−３,５−ジメチルイソキサゾール(２.５当量)を、８０℃で１５分エイドあ、マイクロ波中で使用して、メチル６−(４−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを８９％収率で得た。LC/MS = 363.1 (MH+), Rt = 0.90 min
【０２８６】
６−(４−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１８１】
2014506915.tif 000184
方法２に従い、メチル６−(４−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を６３％収率で得た。LC/MS = 349.2 (MH+), Rt = 0.80 min
【０２８７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−メチルプロパノエートの合成
【化１８２】
2014506915.tif 000185
ＤＣＭ(０.２０Ｍ)に溶解した２−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−メチルプロパン酸(１.０当量)の溶液に、塩化オキサリル(１.８当量)、５滴のＤＭＦを添加した。混合物をｒｔで３０分間撹拌し、溶媒を真空で除去した。残渣をＴＨＦ(０.２０Ｍ)に取り込み、氷浴で０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.２当量、ＴＨＦ中１Ｍ溶液)を１０分間かけて滴下した。反応物を１８時間撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−メチルプロパノエートを９７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 1.50 (s, 6 H), 6.67 (s, 1 H), 6.86 (dd, J = 9.00, 1.96 Hz, 2 H)
【０２８８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−２−メチルプロパノエートの合成
【化１８３】
2014506915.tif 000186
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.２当量)、ブチルリチウム(１.１当量)およびｔｅｒｔ−ブチル２−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−メチルプロパノエート(１.０当量)を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−２−メチルプロパノエートを１００％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.36 (s, 12 H), 1.48 (s, 6 H), 6.83 (d, J = 9.39 Hz, 2 H)
【０２８９】
メチル６−(４−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１８４】
2014506915.tif 000187
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)およびｔｅｒｔ−ブチル２−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−２−メチルプロパノエート(２.０当量)を８０℃で１５分間、マイクロ波中で使用して、メチル６−(４−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを７３％収率で得た。LC/MS = 410.1 (MH+), Rt = 1.11 min
【０２９０】
６−(４−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１８５】
2014506915.tif 000188
方法２に従い、メチル６−(４−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を８２％収率で得た。LC/MS = 396.1 (MH+), Rt = 1.00 min
【０２９１】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシプロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１８６】
2014506915.tif 000189
トリフェニルホスフィン(２.０当量)、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および３−メトキシプロパン−１−オール(１.２当量)のＴＨＦ(０.１４Ｍ)溶液に、ＤＩＡＤ(２.０当量)を滴下した。混合物を一夜、ｒｔで撹拌した。反応物を濃縮乾固し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ社製、酢酸エチルおよびヘプタン０〜５０％酢酸エチル)で精製した。純粋フラクションを濃縮して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシプロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 356.1 (MH+), Rt = 0.93 min
【０２９２】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシプロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１８７】
2014506915.tif 000190
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシプロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(３−メトキシプロポキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸６４％収率で得た。LC/MS = 342.1 (MH+), Rt = 0.83 min
【０２９３】
２−(５,７−ジフルオロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成
【化１８８】
2014506915.tif 000191
方法３に従い、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.３当量)、ブチルリチウム(１.３当量)および５,７−ジフルオロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン(１.０当量)を使用して、２−(５,７−ジフルオロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを３０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (s, 12 H), 3.24 (td, J = 8.71, 4.11 Hz, 2 H), 4.51 - 4.78 (m, 2 H) 6.70 (d, J = 7.43 Hz, 1H)
【０２９４】
メチル６−(５,７−ジフルオロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１８９】
2014506915.tif 000192
方法１に従い、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および２−(５,７−ジフルオロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.５当量)を、９０℃で９０分間、油浴中で使用して、メチル６−(５,７−ジフルオロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)−５−フルオロピコリネートを９０％収率で得た。LC/MS = 310.1 (MH+), Rt = 0.86 min
【０２９５】
６−(５,７−ジフルオロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１９０】
2014506915.tif 000193
方法２に従い、メチル６−(５,７−ジフルオロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(５,７−ジフルオロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)−５−フルオロピコリン酸９０％収率で得た。LC/MS = 296.1 (MH+), Rt = 0.73 min
【０２９６】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１９１】
2014506915.tif 000194
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)、４−(ブロモメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(２.０当量)およびＫ２ＣＯ３(４.０当量)のＤＭＦ(０.２０Ｍ)中の混合物を、１００℃で２０分間、マイクロ波で加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 382.0 (MH+), Rt = 0.97 min
【０２９７】
６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１９２】
2014506915.tif 000195
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を８１％収率で得た。LC/MS = 368.0 (MH+), Rt = 0.85 min
【０２９８】
メチル２’,６,６’−トリフルオロ−４’−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ビフェニル−３−カルボキシレートの合成
【化１９３】
2014506915.tif 000196
メチル２’,６,６’−トリフルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート(１.０当量)のＤＣＭ(０.３５Ｍ)溶液に、０℃でピリジン(１.５当量)を添加し、５分間撹拌し、トリフル酸無水物(１.１当量)を添加した。反応物を撹拌しながら、ＲＴに暖めた。ＮａＨＣＯ３(飽和)で反応停止させ、ＤＣＭで抽出し、有機物を水および塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル２’,６,６’−トリフルオロ−４’−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ビフェニル−３−カルボキシレートを８１％収率で得た。
【０２９９】
メチル６−(４−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１９４】
2014506915.tif 000197
脱気したメチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)および３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルボロン酸(１.５当量)のＤＭＥ／２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(３／１、０.１０Ｍ)溶液に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.１０当量)を添加した。反応物を９０℃の油浴で１５分間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＩＳＣＯで精製した。純粋フラクションを合わせ、濃縮して、メチル６−(４−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを６０％収率で得た。LC/MS = 366.1 (M+H), Rt = 1.00 min
【０３００】
メチル６−(４−(１,１−ジオキシド−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１９５】
2014506915.tif 000198
メチル６−(４−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＣＭ(０.１０Ｍ)溶液に、ｒｔでオキソン(６.０当量)を一度に添加した。得られた混合物をＲＴで一夜撹拌し、４０℃で４時間還流した。１０.０当量のオキソンを添加し、反応物を週末の間４０℃で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、メチル６−(４−(１,１−ジオキシド−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 398.0 (M+H), Rt = 0.76 min
【０３０１】
６−(４−(１,１−ジオキシド−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１９６】
2014506915.tif 000199
方法２に従い、メチル６−(４−(１,１−ジオキシド−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を７４％収率で得た。LC/MS = 384.0 (M+H), Rt = 0.64 min
【０３０２】
６−(４−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１９７】
2014506915.tif 000200
脱気した６−(４−(１,１−ジオキシド−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.１０Ｍ)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を添加した。混合物をｒｔでＨ２下に１６時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を添加し、反応物をさらに１６時間撹拌した。反応物を取り込み、シリンジフィルターで濾過した。合わせた有機物を濃縮して、６−(４−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を１００％収率で得た。LC/MS = 386.0 (M+H), Rt = 0.64 min
【０３０３】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化１９８】
2014506915.tif 000201
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＭＦ(０.３５Ｍ)溶液に、炭酸カリウム(３.０当量)および２,２,２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(１.２当量)を添加した。混合物を環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を水および塩水で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 366.0 (M+H), Rt = 0.95 min
【０３０４】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化１９９】
2014506915.tif 000202
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を１００％収率で得た。LC/MS = 352.1 (M+H), Rt = 0.85 min
【０３０５】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(プロプ−１−エン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２００】
2014506915.tif 000203
脱気したメチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＤＭＥ／２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(３／１、０.０９Ｍ)溶液に、４,４,５,５−テトラメチル−２−(プロプ−１−エン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(１.５当量)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.１当量)を添加した。反応物を９０℃の油浴で１５分間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(Analogix、０〜１００％酢酸エチルで溶出)で精製した。純粋フラクションを濃縮して、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(プロプ−１−エン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネートを得た。LC/MS = 308.2 (M+H), Rt = 0.99 min. 1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 2.15 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 5.23 (s, 1 H),, 5.47 (s, 1 H), 7.11 (d, J = 9.39 Hz, 2 H), 7.65 (t, J = 8.41 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 8.61, 3.91 Hz, 1 H)
【０３０６】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロピルフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２０１】
2014506915.tif 000204
脱気したメチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(プロプ−１−エン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.０９Ｍ)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を添加し、反応物をｒｔで、水素雰囲気下に撹拌した。一夜撹拌の後、セライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、真空下に乾燥させて、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロピルフェニル)−５−フルオロピコリネートを得た。LC/MS = 310.0 (M+H), Rt = 1.00 min
【０３０７】
６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロピルフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２０２】
2014506915.tif 000205
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロピルフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−イソプロピルフェニル)−５−フルオロピコリン酸を１００％収率で得た。LC/MS = 296.2 (M+H), Rt = 0.89 min
【０３０８】
メチル６−(４−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル)オキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２０３】
2014506915.tif 000206
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(３.０当量)およびトリフェニルホスフィン(２.０当量)のＴＨＦ(０.０４Ｍ)溶液に、０℃でＤＩＡＤ(３.０当量)を添加した。混合物を環境温度で一夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、メチル６−(４−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル)オキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 411.0 (M-tBu+H+), Rt = 1.12 min
【０３０９】
６−(４−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル)オキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２０４】
2014506915.tif 000207
方法２に従い、メチル６−(４−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル)オキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル)オキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を３１％収率で得た。LC/MS (-tBu) = 397.0 (M-tBu+H+), Rt = 1.01 min
【０３１０】
メチル６−(４−(１−((ベンジルオキシ)カルボニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２０５】
2014506915.tif 000208
脱気したメチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)およびベンジル４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(１.５当量)のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(３／１、０.１９Ｍ)溶液に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.１０当量)を添加した。反応物を１００℃で、マイクロ波中、１５分間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＩＳＣＯで精製した。純粋フラクションを合わせ、濃縮して、メチル６−(４−(１−((ベンジルオキシ)カルボニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを１００％収率で得た。LC/MS = 483.2 (MH+), Rt = 1.11 min
【０３１１】
６−(４−(１−((ベンジルオキシ)カルボニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２０６】
2014506915.tif 000209
方法２に従い、メチル６−(４−(１−((ベンジルオキシ)カルボニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(４−(１−((ベンジルオキシ)カルボニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を９８％収率で得た。LC/MS = 469.2 (MH+), Rt = 1.00 min
【０３１２】
ベンジル４−(４−(６−((４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−４,５−ジメチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)カルバモイル)−３−フルオロピリジン−２−イル)−３,５−ジフルオロフェニル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレートの合成
【化２０７】
2014506915.tif 000210
方法６に従い、(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−１,６−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジオール(１.０当量)および６−(４−(１−(ベンジルオキシカルボニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸(１.０当量)を使用して、ベンジル４−(４−(６−((４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−４,５−ジメチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)カルバモイル)−３−フルオロピリジン−２−イル)−３,５−ジフルオロフェニル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレートを３９％収率で得た。LC/MS = 687.3 (MH+), Rt = 0.94 min
【０３１３】
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−４,５−ジメチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４−(１−エチルピペリジン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドの合成
【化２０８】
2014506915.tif 000211
脱気したベンジル４−(４−(６−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−４,５−ジメチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イルカルバモイル)−３−フルオロピリジン−２−イル)−３,５−ジフルオロフェニル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.０３Ｍ)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(０.５当量)を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに取り込み、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。純粋フラクションを合わせ、急速冷凍し、凍結乾燥機に入れて乾燥させて、Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−４,５−ジメチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４−(１−エチルピペリジン−４−イル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドを９１％収率で得た。LC/MS = 583.4 (MH+), Rt = 0.64 min
【０３１４】
メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートの合成
【化２０９】
2014506915.tif 000212
乾燥粉末モレキュラー・シーブを含むメチル６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリネート(１.０当量)、ピリジン−４−イルボロン酸(２.０当量)およびＣｕ(ＯＡｃ)２(４.０当量)のＤＣＭ(０.０４Ｍ)に、Ｅｔ３Ｎ(５.０当量)を添加した。反応混合物をｒｔで一夜撹拌し、セライトパッドで濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物を濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。純粋フラクションを合わせ、ＮａＨＳＯ４(飽和)で遊離塩基化し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。LC/MS = 361.0 (MH+), Rt = 0.63 min
【０３１５】
６−(２,６−ジフルオロ−４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成
【化２１０】
2014506915.tif 000213
方法２に従い、メチル６−(２,６−ジフルオロ−４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル)−５−フルオロピコリネートを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を６９％収率で得た。LC/MS = 346.9 (MH+), Rt = 0.54 min
【０３１６】
エチル２−ブロモ−５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−４−カルボキシレートの合成
【化２１１】
2014506915.tif 000214
エチル５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール−４−カルボキシレート(１.０当量)のＤＣＭ(０.２０Ｍ)溶液に、ＮＢＳ(１.６当量)をＲＴで添加した。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、エチル２−ブロモ−５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−４−カルボキシレートを１００％収率で得て、さらに精製することなく次反応で使用した。LC/MS = 352.9 (MH+), Rt = 1.12 min
【０３１７】
エチル５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)チアゾール−４−カルボキシレートの合成
【化２１２】
2014506915.tif 000215
方法１に従い、エチル２−ブロモ−５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール−４−カルボキシレート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.０当量を、１００℃で２０分間、マイクロ波中で使用して、エチル５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)チアゾール−４−カルボキシレートを８４％収率で得た。LC/MS = 469.2 (MH+), Rt = 1.21 min
【０３１８】
５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)チアゾール−４−カルボン酸の合成
【化２１３】
2014506915.tif 000216
方法２に従い、エチル５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)チアゾール−４−カルボキシレートを使用して、５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)チアゾール−４−カルボン酸を７２％収率で得た。LC/MS = 441.1 (MH+), Rt = 1.02 min
【０３１９】
エチル５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)チアゾール−４−カルボキシレートの合成
【化２１４】
2014506915.tif 000217
方法１に従い、エチル２−ブロモ−５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール−４−カルボキシレート(１.０当量)および４−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール(２.０当量)を１００℃で２０分間、マイクロ波中で使用して、エチル５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−(２,６−ジフルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)チアゾール−４−カルボキシレートを７０％収率で得た。LC/MS = 485.1 (MH+), Rt = 1.07 min
【０３２０】
５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)チアゾール−４−カルボン酸の合成
【化２１５】
2014506915.tif 000218
方法２に従い、エチル５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)チアゾール−４−カルボキシレートを使用して、５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)チアゾール−４−カルボン酸を８６％収率で得た。LC/MS = 457.0 (MH+), Rt = 0.86 min
【０３２１】
エチル５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(２,６−ジフルオロ−４−(４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)チアゾール−４−カルボキシレートの合成
【化２１６】
2014506915.tif 000219
エチル５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)チアゾール−４−カルボキシレート(１.０当量)のＣＨ２Ｃｌ２(０.０１Ｍ)溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴＦ(１.０当量)を滴下した。得られた混合物をＲＴに暖め、この温度でさらに２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、エチル５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(２,６−ジフルオロ−４−(４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)チアゾール−４−カルボキシレートを１００％収率で得た。LC/MS = 487.1 (MH+), Rt = 1.21 min。生成物をさらに精製することなく次反応で使用した。
【０３２２】
５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(２,６−ジフルオロ−４−(４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)チアゾール−４−カルボン酸の合成
【化２１７】
2014506915.tif 000220
方法２に従い、エチル５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(２,６−ジフルオロ−４−(４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)チアゾール−４−カルボキシレートを使用して、５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(２,６−ジフルオロ−４−(４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル)チアゾール−４−カルボン酸を６２％収率で得た。LC/MS = 459.0 (MH+), Rt = 1.01 min
【０３２３】
方法６
ＤＭＦ中、各１当量のアミン、カルボン酸、ＨＯＡＴおよびＥＤＣの均質溶液を、０.５Ｍ濃度で２４時間静置し、その時点で水および酢酸エチルを添加した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の保護アミド生成物を得た。あるいは粗製の反応混合物を直接ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥により、保護アミド生成物のＴＦＡ塩を得た。あるいは、ＨＰＬＣフラクションをＥｔＯＡｃおよび固体Ｎａ２ＣＯ３に添加し、分離し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、保護アミド生成物を遊離塩基として得た。あるいは、粗製の反応混合物をさらに精製することなく脱保護工程で使用した。
【０３２４】
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンが存在するならば、それを過剰の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンで１４時間処理することによりまたは２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で２時間処理することにより除去した。揮発物を真空で除去したら、物質をＲＰ  ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後、アミド生成物をＴＦＡ塩として得た。あるいは、ＨＰＬＣフラクションをＥｔＯＡｃおよび固体Ｎａ２ＣＯ３に添加し、分離し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、遊離塩基を得た。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、１当量の１Ｎ  ＨＣｌを添加し、凍結乾燥して、アミド生成物のＨＣｌ塩を得た。
【０３２５】
Ｎ−Ｂｏｃ、ＯＡｃ基が存在するならば、Ｂｏｃ脱保護前に、アセテート基をＫ２ＣＯ３(２.０当量)のエタノール溶液で、０.１Ｍ濃度で２４時間処理して除去した。
【０３２６】
ＴＢＤＭＳエーテルが存在するならば、それを、Ｂｏｃ除去前に、６Ｎ  ＨＣｌ、ＴＨＦ、メタノール(１：２：１)で室温で１２時間処理して脱保護した。揮発物を真空で除去後、Ｂｏｃアミノ基を上記のとおり脱保護した。あるいは、ＴＢＤＭＳエーテルおよびＢｏｃ基を、６Ｎ  ＨＣｌ、ＴＨＦ、メタノール(１：２：１)で処理し、ｒｔで２４時間静置するかまたは６０℃で３時間加熱して両者とも脱保護できた。
【０３２７】
ＯＭｅ基が存在するならば、それを、１Ｍ  ＢＢｒ３のＤＣＭ溶液(２.０当量)で２４時間処理して脱保護した。水を滴下し、揮発物を真空で除去した。物質を上記のとおり逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０３２８】
ＯＢｎ基が存在するならば、それを１０％Ｐｄ／Ｃ(０.２当量)で水素雰囲気下、酢酸エチルおよびメタノール(１：２)中で処理することにより脱保護した。完了したら、反応物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。ニトロ基が存在するならば、それを、上記水素化条件で処理することにより対応するアミノに還元できた。アルケニル基が存在するならば、上記水素化条件で処理してアルキルに変換できた。
【０３２９】
ＣＯ２Ｍｅ基が存在するならば、それを、方法２に従い、対応するＣＯ２Ｈに変換できた。
【０３３０】
方法６の方法に従い、次の化合物を製造した。
【表２】
2014506915.tif 000221
【表３】
2014506915.tif 000222
【０３３１】
【表４】
2014506915.tif 000223
【表５】
2014506915.tif 000224
【０３３２】
【表６】
2014506915.tif 000225
【表７】
2014506915.tif 000226
【０３３３】
【表８】
2014506915.tif 000227
【表９】
2014506915.tif 000228
【０３３４】
【表１０】
2014506915.tif 000229
【表１１】
2014506915.tif 000230
【０３３５】
【表１２】
2014506915.tif 000231
【表１３】
2014506915.tif 000232
【０３３６】
【表１４】
2014506915.tif 000233
【表１５】
2014506915.tif 000234
【０３３７】
【表１６】
2014506915.tif 000235
【表１７】
2014506915.tif 000236
【０３３８】
【表１８】
2014506915.tif 000237
【表１９】
2014506915.tif 000238
【０３３９】
【表２０】
2014506915.tif 000239
【表２１】
2014506915.tif 000240
【０３４０】
【表２２】
2014506915.tif 000241
【表２３】
2014506915.tif 000242
【０３４１】
【表２４】
2014506915.tif 000243
【表２５】
2014506915.tif 000244
【０３４２】
【表２６】
2014506915.tif 000245
【表２７】
2014506915.tif 000246
【０３４３】
【表２８】
2014506915.tif 000247
【表２９】
2014506915.tif 000248
【０３４４】
【表３０】
2014506915.tif 000249
【表３１】
2014506915.tif 000250
【０３４５】
(＋／−)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−エチル−３,４−ジヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−５−フルオロピコリンアミドの合成
【化２１８】
2014506915.tif 000251
(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−１−エチル−６−メチルシクロヘキサン−１,２−ジオール(１.０当量)のＤＭＦ(０.５Ｍ)溶液に、６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸(１.１当量)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(１.３当量)およびＥＤＣ(１.３当量)を逐次的に添加した。反応混合物を一夜撹拌した。ＮａＨＣＯ３で反応停止後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、(＋／−)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−エチル−３,４−ジヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−５−フルオロピコリンアミドを得た。LCMS (m/z): 486.2 (MH+), Rt = 0.69 min
【０３４６】
(＋／−)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−エチル−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−５−フルオロピコリンアミドの合成
【化２１９】
2014506915.tif 000252
６−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−エチル−３,４−ジヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−５−フルオロピコリンアミド(１.０当量)のＤＣＭ(０.５Ｍ)およびＤＭＦ(０.１５Ｍ)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(１.０５当量)を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３／飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(８：１、５mL)およびＥｔＯＡｃ(５mL)を添加し、３時間激しく撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空で濃縮した。粗製の(＋／−)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−エチル−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−５−フルオロピコリンアミドを次工程で使用した。LCMS (m/z): 484.1 (MH+), Rt = 0.76 min
【０３４７】
(＋／−)−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(ベンジルアミノ)−４−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドの合成
【化２２０】
2014506915.tif 000253
粗製の(＋／−)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−エチル−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−５−フルオロピコリンアミド(１当量)のＤＣＭ(０.３Ｍ)溶液に、ベンジルアミン(３当量)、４Åモレキュラー・シーブを添加した。溶液を２日間、室温で撹拌し、−７８℃に冷却し、ＬｉＢＨ４(ＴＨＦ中２Ｍ)(１.１当量)を滴下した。混合物を３時間かけてｒｔまで暖めた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(２×)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。２個のジアステレオマーをＨＰＬＣで〜１：１比で得た。(＋／−)−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(ベンジルアミノ)−４−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドをＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製した。LCMS (m/z): 575.1 (MH+), Rt = 0.71 min
【０３４８】
Ｎ−(４−((１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−４−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドおよびＮ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドの合成
【化２２１】
2014506915.tif 000254
(＋／−)−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(ベンジルアミノ)−４−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.１Ｍ)溶液に、Ｐｄ(ＯＨ)２(３.６当量)を添加した。反応混合物をＮ２流で１５分間脱気した。水素ガスを通気後、水素バルーンと共に反応混合物を３.５時間撹拌した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。純粋フラクションを遊離塩基性化し、濃縮して、(＋／−)−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドを得た。LCMS (m/z): 485.1 (MH+), Rt = 0.6 min。キラルＳＦＣ分割により、２個のエナンチオマーを得た。Ｎ−(４−((１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−４−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド(＞９９％ｅｅ)、Rt = 1.28 min (ＩＣカラム、メタノール＋０.１％ＤＥＡ＝４５％)およびＮ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド(＞９９％ｅｅ), Rt = 2.13 min (ＩＣカラム、メタノール＋０.１％ＤＥＡ＝４５％)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.47 - 8.34 (m, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 - 7.03 (m, 3H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 3H), 1.49 - 1.36 (m, 2H), 1.34 - 1.19 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.93 (d, 3H)
【０３４９】
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−ヒドロキシ−４,５−ジメチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドの合成
【化２２２】
2014506915.tif 000255
方法６に従い、(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１,６−ジメチルシクロヘキサノールおよび３−アミノ−６−ブロモピコリン酸をカップリングし、ＥｔＯＡｃを添加し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−ヒドロキシ−４,５−ジメチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドを得た。LCMS (m/z): 549.1/551.1 (MH+), Rt = 0.99 min。
【０３５０】
３−アミノ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−ヒドロキシ−４,５−ジメチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピコリンアミドの合成
【化２２３】
2014506915.tif 000256
マイクロ波容器に、３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−ヒドロキシ−４,５−ジメチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミド(１当量)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(１.２当量)、トリシクロヘキシルホスフィン(０.２５当量)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.１２５当量)およびジオキサンを仕込んだ。反応物を５分間脱気し、酢酸カリウム(３.０当量)を添加した。反応混合物を１２０℃で１０分間マイクロ波処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、それをセライトパッドで濾過した。揮発物を除去して、粗製の３−アミノ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−ヒドロキシ−４,５−ジメチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピコリンアミドを得た。LCMS (m/z): 515.2 (ボロン酸についてMH+), Rt = 0.76 min。
【０３５１】
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−ヒドロキシ−４,５−ジメチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−５−フルオロピコリンアミドの合成
【化２２４】
2014506915.tif 000257
方法６に従い、(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１,６−ジメチルシクロヘキサノールおよび３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸をカップリングし、ＥｔＯＡｃを添加し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−ヒドロキシ−４,５−ジメチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−５−フルオロピコリンアミドを得た。LCMS (m/z): 567.1/569.1 (MH+), Rt = 1.01 min
【０３５２】
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドの合成
【化２２５】
2014506915.tif 000258
方法６に従い、(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１,６−ジメチルシクロヘキサノールおよび３−アミノ−６−ブロモピコリン酸をカップリングし、ＥｔＯＡｃを添加し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドを得た。LCMS (m/z): 563.1/565.1 (MH+), Rt = 1.06 min
【０３５３】
３−アミノ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピコリンアミドの合成
【化２２６】
2014506915.tif 000259
マイクロ波容器に、３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミド(１当量)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(１.２当量)、トリシクロヘキシルホスフィン(０.２５当量)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.１２５当量)およびジオキサンを仕込んだ。反応物を５分間脱気し、酢酸カリウム(３.０当量)を添加した。反応混合物を１２０℃で１０分間マイクロ波処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、それをセライトパッドで濾過した。揮発物を除去して、粗製の３−アミノ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピコリンアミドを得た。LCMS (m/z): 529.2 (ボロン酸についてMH+), Rt = 0.86 min
【０３５４】
(＋／−)−３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(フルオロメチル)−３,４−ジヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドの合成
【化２２７】
2014506915.tif 000260
方法６に従い、(＋／−)−(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(３−アミノピリジン−４−イル)−１−(フルオロメチル)−６−メチルシクロヘキサン−１,２−ジオールおよび３−アミノ−６−ブロモピコリン酸をカップリングし、ＥｔＯＡｃを添加し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、(＋／−)−３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(フルオロメチル)−３,４−ジヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドを得た。LCMS (m/z): 453/455 (MH+), Rt = 0.55 min
【０３５５】
(＋／−)−３−アミノ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(フルオロメチル)−３,４−ジヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピコリンアミドの合成
【化２２８】
2014506915.tif 000261
マイクロ波容器に、(＋／−)−３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(フルオロメチル)−３,４−ジヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミド(１当量)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(１.２当量)、トリシクロヘキシルホスフィン(０.２５当量)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.１２５当量)およびジオキサンを仕込んだ。反応物を５分間脱気し、酢酸カリウム(３.０当量)を添加した。反応混合物を１２０℃で１０分間マイクロ波処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、それをセライトパッドで濾過した。揮発物を除去して、粗製の(＋／−)−３−アミノ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(フルオロメチル)−３,４−ジヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピコリンアミドを得た。LCMS (m/z): 419.0 (ボロン酸についてMH+), Rt = 0.41 min
【０３５６】
２−(ベンジルオキシ)−３,６−ジフルオロピリジンの合成
【化２２９】
2014506915.tif 000262
封管に、２,３,６−トリフルオロピリジン(２当量)、ベンジルアルコール(１当量)、炭酸カリウム(１５当量(quiv.))およびＮＭＰ(０.５Ｍ)を仕込んだ。反応混合物を１００℃で一夜加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄した。粗製の生成物をＩＳＣＯ(勾配ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、２−(ベンジルオキシ)−３,６−ジフルオロピリジンを得た。LCMS (m/z): 222.0 (MH+), Rt = 1.04 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45-7.30 (m, 5H), 6.44 (m, 1H), 5.42 (s, 2H)
【０３５７】
３,６−ジフルオロピリジン−２−オールの合成
【化２３０】
2014506915.tif 000263
２−(ベンジルオキシ)−３,６−ジフルオロピリジン(１当量)のＭｅＯＨ(５ml)溶液に、Ｐｄ−Ｃ(０.１当量)を添加した。Ｎ２流で脱気後、反応混合物を水素ガスで通気し、水素バルーンを設置し、一夜、室温で撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。揮発物を真空で蒸発させた。粗製の３,６−ジフルオロピリジン−２−オールを８８％収率で得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS (m/z): 132.0 (MH+), Rt = 0.36 min。
【０３５８】
３,６−ジフルオロピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
【化２３１】
2014506915.tif 000264
３,６−ジフルオロピリジン−２−オール(１当量)のＤＣＭ(０.３Ｍ)溶液に、ピリジン(１.５当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(１.０５当量)を０℃で添加した。反応混合物を１時間室温に暖めた。ＮａＨＣＯ３で反応停止後溶液、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で乾燥させた。粗製の３,６−ジフルオロピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートを直ぐに次反応で使用した。
【０３５９】
２−クロロ−６−(ジフルオロメトキシ)ピリジンの合成
【化２３２】
2014506915.tif 000265
６−クロロピリジン−２−オール(１.０当量)、ナトリウム２−クロロ−２,２−ジフルオロアセテート(２.０当量)および水酸化ナトリウム(１.１当量)のＤＭＦ(０.７７Ｍ)溶液を５５℃で１８時間加熱し、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配し、水性物をＥｔＯＡｃでさらに３回抽出し、合わせた有機物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルで精製して、２−クロロ−６−(ジフルオロメトキシ)ピリジンを５３％収率で得た。LCMS (m/z): 180.0 (MH+), Rt = 0.87 min. 1H NMR (400M Hz, クロロホルム-d) δ ppm 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 72 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H)
【０３６０】
２−ブロモ−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジンの合成
【化２３３】
2014506915.tif 000266
２,６−ジブロモピリジン(１.０当量)のＤＭＦ(２.０Ｍ)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、１.１当量)を０℃で添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌し、２,２,２−トリフルオロエタノール(１.２当量)を添加し、反応混合物を６０℃で１.５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配し、水性物をＥｔＯＡｃでさらに３回抽出し、合わせた有機物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル(５％ＤＣＭ／ヘプタン)で精製して、２−ブロモ−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジンを４０％収率で得た。LCMS (m/z): 180.0 (MH+), Rt = 0.87 min. 1H NMR (400M Hz, クロロホルム-d) δ ppm 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 4.74 (q, J = 8.3 Hz, 2H)
【０３６１】
方法７
５−アミノ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−４,５−ジメチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−３’−フルオロ−２,２’−ビピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化２３４】
2014506915.tif 000267
マイクロ波バイアル(５mL)に、３−アミノ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−ヒドロキシ−４,５−ジメチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピコリンアミド(４０mg、０.０６７mmol)、２−ブロモ−３−フルオロピリジン(１７.７０mg、０.１０１mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(７.３６mg、１０.０６μmol)、ＤＭＥ(０.５０３ml)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(０.１６８ml)を仕込んだ。反応混合物をＮ２流で１０分間脱気した。反応混合物をマイクロ波中、１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物に、無水硫酸ナトリウムを添加して水を除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、５−アミノ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−ヒドロキシ−４,５−ジメチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−３’−フルオロ−２,２’−ビピリジン−６−カルボキサミドを得た。LCMS (m/z): 566.2 (MH+), Rt = 0.95 min。粗製の生成物をＭｅＯＨおよびＴＨＦ(１：１、１mL)に溶解し、３Ｎ  ＨＣｌ溶液(０.５mL)に溶解した。１時間後、混合物をＮａ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで後処理した。濃縮した粗製の生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。純粋フラクションを凍結乾燥して、５−アミノ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−４,５−ジメチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−３’−フルオロ−２,２’−ビピリジン−６−カルボキサミドをＴＦＡ塩(３.９mg)として得た。LCMS (m/z): 452.1 (MH+), Rt = 0.47 min. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) - δ 10.44 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.29 (bs, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.77 (d, J = 8 Hz, 3H)
【０３６２】
あるいは、上記鈴木条件を、３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−ヒドロキシ−４,５−ジメチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドおよびボロン酸類を用いて行い、脱保護後、表２の化合物を得た。
【０３６３】
次の化合物を鈴木反応については方法７を使用し、脱保護については方法６を使用して製造した。
【表３２】
2014506915.tif 000268
【表３３】
2014506915.tif 000269
【０３６４】
【表３４】
2014506915.tif 000270
【表３５】
2014506915.tif 000271
【０３６５】
【表３６】
2014506915.tif 000272
【表３７】
2014506915.tif 000273
【表３８】
2014506915.tif 000274
【０３６６】
ＬＣ／ＭＳおよびＬＣ特徴付けに加えて、代表的化合物を１Ｈ−ＮＭＲで分析した。以下は、本発明の化合物の典型的スペクトルである。
【表３９】
2014506915.tif 000275
【表４０】
2014506915.tif 000276
【０３６７】
【表４１】
2014506915.tif 000277
【表４２】
2014506915.tif 000278
【０３６８】
キナーゼＧｌｏ  Ｐｉｍ１  ＡＴＰ枯渇アッセイ
ＰＩＭ１の活性を、ペプチド基質へのキナーゼ触媒ホスホリル転位に由来するＡＴＰ枯渇を定量するためにルシフェラーゼ−ルシフェリンに基づくＡＴＰ検出試薬を使用して測定する。試験すべき化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、直接白色３８４ウェルプレートに０.５μl／ウェルで分配する。反応を開始させるために、１０μlの５nM  Ｐｉｍ１キナーゼおよびアッセイ緩衝液(５０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.５、５mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、０.０５％ＢＳＡ)中８０μM  ＢＡＤペプチド(ＲＳＲＨＳＳＹＰＡＧＴ−ＯＨ)を各ウェルに添加する。１５分間後、アッセイ緩衝液中の１０μlの４０μM  ＡＴＰを添加する。最終アッセイ濃度は２.５nM  ＰＩＭ１、２０μM  ＡＴＰ、４０μM  ＢＡＤペプチドおよび２.５％ＤＭＳＯである。約５０％のＡＴＰが枯渇するまで反応を行い、２０μlキナーゼＧｌｏ  Ｐｌｕｓ(Promega Corporation)溶液添加により停止させる。停止させた反応物を１０分間インキュベートし、残ったＡＴＰをVictor2(Perkin Elmer)での発光により検出する。上の実施例で示した化合物をＰｉｍ１  ＡＴＰ枯渇アッセイで試験して、下の表４に示すＩＣ５０値を示すことが判明した。最大の半分を阻害する濃度であるＩＣ５０は、インビトロでその標的の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度を表す。
【０３６９】
キナーゼＧｌｏ  Ｐｉｍ２  ＡＴＰ枯渇アッセイ
ＰＩＭ２の活性を、ペプチド基質へのキナーゼ触媒ホスホリル転位に由来するＡＴＰ枯渇を定量するためにルシフェラーゼ−ルシフェリンに基づくＡＴＰ検出試薬を使用して測定する。試験すべき化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、直接白色３８４ウェルプレートに０.５μl／ウェルで分配する。反応を開始させるために、１０μlの１０nM  Ｐｉｍ２キナーゼおよびアッセイ緩衝液(５０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.５、５mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、０.０５％ＢＳＡ)中２０μM  ＢＡＤペプチド(ＲＳＲＨＳＳＹＰＡＧＴ−ＯＨ)を各ウェルに添加する。１５分間後、アッセイ緩衝液中の１０μlの８μM  ＡＴＰを添加する。最終アッセイ濃度は５nM  ＰＩＭ２、４μM  ＡＴＰ、１０μM  ＢＡＤペプチドおよび２.５％ＤＭＳＯである。約５０％のＡＴＰが枯渇するまで反応を行い、２０μlキナーゼＧｌｏ  Ｐｌｕｓ(Promega Corporation)溶液添加により停止させる。停止させた反応物を１０分間インキュベートし、残ったＡＴＰをVictor2(Perkin Elmer)での発光により検出する。上の実施例で示した化合物をＰｉｍ２  ＡＴＰ枯渇アッセイで試験して、下の表４に示すＩＣ５０値を示すことが判明した。
【０３７０】
キナーゼＧｌｏ  Ｐｉｍ３  ＡＴＰ枯渇アッセイ
ＰＩＭ３の活性を、ペプチド基質へのキナーゼ触媒ホスホリル転位に由来するＡＴＰ枯渇を定量するためにルシフェラーゼ−ルシフェリンに基づくＡＴＰ検出試薬を使用して測定する。試験すべき化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、直接白色３８４ウェルプレートに０.５μl／ウェルで分配する。反応を開始させるために、１０μlの１０nM  Ｐｉｍ３キナーゼおよびアッセイ緩衝液(５０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.５、５mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、０.０５％ＢＳＡ)中の２００μM  ＢＡＤペプチド(ＲＳＲＨＳＳＹＰＡＧＴ−ＯＨ)を各ウェルに添加する。１５分間後、アッセイ緩衝液中の１０μlの８０μM  ＡＴＰを添加する。最終アッセイ濃度は５nM  ＰＩＭ１、４０μM  ＡＴＰ、１００μM  ＢＡＤペプチドおよび２.５％ＤＭＳＯである。約５０％のＡＴＰが枯渇するまで反応を行い、２０μlキナーゼＧｌｏ  Ｐｌｕｓ(Promega Corporation)溶液添加により停止させる。停止させた反応物を１０分間インキュベートし、残ったＡＴＰをVictor2(Perkin Elmer)での発光により検出する。上の実施例で示した化合物をＰｉｍ３  ＡＴＰ枯渇アッセイで試験して、下の表４に示すＩＣ５０値を示すことが判明した。
【０３７１】
細胞増殖アッセイ
ＫＭＳ１１(ヒト骨髄腫細胞株)を、１０％ＦＢＳ、ピルビン酸ナトリウムおよび抗生物質を添加したＩＭＤＭで培養した。細胞をアッセイの日に９６ウェル組織培養プレートに同培地中２０００細胞／ウェルの密度で播種し、外側のウェルは空にしておいた。
ＤＭＳＯ中の試験化合物原液をＤＭＳＯで所望の最終濃度の５００倍に希釈し、培養培地で最終濃度の２倍に希釈した。等量の２倍化合物を９６ウェルプレートの細胞に添加し、３７℃で３日間インキュベートした。
３日間後、プレートを室温に平衡化し、等量のCellTiter-Glow Reagent(Promega)を培養ウェルに添加した。プレートを短く撹拌し、発光シグナルをルミノメーターで測定した。ＤＭＳＯ単独で処置した細胞で見られるシグナルに対する対照化合物処置細胞の阻害パーセントを計算し、表４および５に示す試験化合物のＥＣ５０値(すなわち、細胞において最大効果の５０％を得るのに必要な試験化合物の濃度)の計算に使用する。
【０３７２】
キナーゼＧｌｏ  Ｐｉｍ１、２および３  ＡＴＰ枯渇アッセイを使用して、先の実施例の化合物で示されるＩＣ５０濃度は、次の表４に示すとおりであるいことが決定された。
細胞増殖アッセイの方法を使用して、実施例化合物のＥＣ５０濃度は、ＫＭＳ１１細胞において表４に示すとおりであることが決定された。
【０３７３】
【表４３】
2014506915.tif 000279
【表４４】
2014506915.tif 000280
【０３７４】
Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３  AlphaScreenアッセイ
高ＡＴＰ(１１−１２５Ｘ  ＡＴＰ  Ｋｍ)を使用するＰｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３  AlphaScreenアッセイを使用して、本阻害剤の生化学活性を測定した。Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３の活性を、ペプチド基質へのキナーゼ触媒ホスホリル転位に由来するリン酸化ペプチド基質の量を定量する均質ビーズを利用するシステムを使用して測定する。試験すべき化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、白色３８４ウェルプレートに０.２５μl／ウェルで直接分配する。反応を開始させるために、５μlの１００nM  Ｂａｄペプチド(ビオチン−ＡＧＡＧＲＳＲＨＳＳＹＰＡＧＴ−ＯＨ)およびアッセイ緩衝液(５０mM  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.５、５mM  ＭｇＣｌ２、０.０５％ＢＳＡ、０.０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１mM  ＤＴＴ)中のＡＴＰ(濃度は下に記載)を各ウェルに添加する。続いてアッセイ緩衝液(濃度は下に記載)中の５μl／ウェルのＰｉｍ１、Ｐｉｍ２またはＰｉｍ３キナーゼを添加する。最終アッセイ濃度(下に記載)は２.５％ＤＭＳＯ中である。反応を〜２時間行い、停止／検出緩衝液(５０mM  ＥＤＴＡ、９５mM  トリス、ｐＨ７.５、０.０１％Ｔｗｅｅｎ−２０)中の１０μlの０.７５μg／ml抗ホスホＳｅｒ／Ｔｈｒ抗体(Cell Signaling)、１０μg／mlプロテインＡ  AlphaScreenビーズ(Perkin Elmer)および１０μg／mlストレプトアビジン被覆AlphaScreenビーズの添加により停止させる。停止させた反応物を、一夜暗所でインキュベートする。リン酸化ペプチドを、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して酸素アニオン開始化学発光／蛍光カスケードを介して検出する。
【表４５】
2014506915.tif 000281
【０３７５】
上の実施例で示した化合物をＰｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３  AlphaScreenアッセイにより試験し、下の表５に示すＩＣ５０値を示すことが判明した。最大の半分を阻害する濃度であるＩＣ５０は、記載のアッセイ条件下、インビトロでその標的の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度を表す。
細胞増殖アッセイを使用して、実施例に示す化合物のＥＣ５０濃度は、ＫＭＳ１１細胞において表５に示すとおりであることが決定された。
【０３７６】
【表４６】
2014506915.tif 000282
【表４７】
2014506915.tif 000283
【表４８】
2014506915.tif 000284
【表４９】
2014506915.tif 000285
【国際調査報告】
2014506915.tif 000289
2014506915.tif 000290