(57)【要約】本発明は、二酸化炭素を用いるホルムアミド化合物の製造方法、ならびにビタミン類、医薬品、接着剤、アクリル繊維、合成皮革、殺虫剤および肥料を製造するための前記方法の使用に関する。本発明は、本発明による方法によるホルムアミド化合物を製造する工程を含む、ビタミン類、医薬品、接着剤、アクリル繊維、合成皮革、殺虫剤および肥料を製造するための方法に関する。【選択図】図１
2014517815.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(II)
【化１】
2014517815.tif 000022
（式中、R1およびR2は下記式(I)で定義されるとおりである）
のアミンを、触媒の存在下、CO2および式(III)
【化２】
2014517815.tif 000023
（式中、
・R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シリル基、シロキシ基、アリール基またはアミノ基を表し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シリル、シロキシ、アリールおよびアミノ基は、任意に置換されるか、または
・R5は上記で定義されたとおりであり、R3およびR4は、それらが結合するケイ素原子と一緒に、任意に置換されたシリル含有複素環を形成する）
のシラン化合物と反応させることを特徴とする、式(I)：
【化３】
2014517815.tif 000024
（式中、
・R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、シリル基、シロキシ基、アミノ基、式-N=CHR6のアルジミンまたは式-N=CR6R7のケチミンを表し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シリル、シロキシおよびアミノ基は、任意に置換されるか、または
・R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に置換された複素環を形成するか、または
・R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、炭素-窒素二重結合(N=C)を形成し、したがって、式-N=CHR6のアルジミンまたは式-N=CR6R7のケチミンを与え、
・R6およびR7は、互いに独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、シリル基、シロキシ基またはアミノ基を表し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シリル、シロキシおよびアミノ基は、任意に置換される）
のホルムアミド化合物の製造方法。
【請求項２】
式(II)のアミンにおいて、R1およびR2が、互いに独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはアミノ基を表し、前記アルキル、アミノ、アリールおよびヘテロアリール基が任意に置換されるか、または
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に置換された複素環を形成するか、または
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒に、炭素-窒素二重結合(N=C)を形成し、したがって、式-N=CHR6のアルジミンまたは式-N=CR6R7のケチミンを与え、ここで、R6およびR7は、互いに独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基または複素環を表し、前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は任意に置換されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
式(III)のシラン化合物において、R3、R4およびR5が、互いに独立して、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、シリル基またはシロキシ基を表し、前記アルキル、アルコキシ、シリル、シロキシおよびアリール基が任意に置換されることを特徴とする、請求項1および2のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
触媒が、有機触媒または金属錯体もしくは塩から選択される金属触媒から選択されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５】
有機触媒が、
- トリアザビシクロデセン(TBD)；N-メチルトリアザビシクロデセン(MeTBD)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、プロリン、フェニルアラニン、チアゾリウム塩、N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEAまたはDIEA)から選択される2級または3級アミン；または
- 1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン A)、1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン C)、1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン B)、1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン D)、4,5-ジクロロ-1,3-ビス(2,6-ジイロプロピルフェニル)-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン E)、1,3-ジ-tert-ブチル-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン F)および1,3-ジ-tert-ブチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリ-3-イウムの塩から選択されるイミダゾリウム塩（前記塩はクロライド塩の形態にある）から得られるカルベンのようなN-複素環カルベン
であることを特徴とする、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
金属触媒が、例えばFe(BH4)2.6H2O、CuClおよびZnEt2のような、ニッケル、鉄、コバルト、亜鉛、銅、ロジウム、ルテニウム、白金、パラジウムおよびイリジウムから選択される遷移金属の塩または錯体から選択されることを特徴とする、請求項4に記載の方法。
【請求項７】
反応が、端点を含み、1〜50バールの間、好ましくは1〜30バールの間、より好ましくは1〜10バールの間のCO2圧力下で行われることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一つに記載の方法。
【請求項８】
反応が、端点を含み、25〜150℃の間、好ましくは50〜125℃の間、より好ましくは70〜100℃の間の温度で行われることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一つに記載の方法。
【請求項９】
反応が、端点を含み、5分〜72時間、有利には15分〜48時間、好ましくは1〜48時間の時間で行われることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１０】
反応が、
- エーテル、好ましくはジエチルエーテルまたはTHF；
- 炭化水素、好ましくはベンゼンまたはトルエン；
- 窒素含有溶媒、好ましくはピリジンまたはアセトニトリル；
- スルホキシド類、好ましくはジメチルスルホキシド；
- ハロゲン化アルキル、好ましくはクロロホルムまたは塩化メチレン
から選択される、1つまたは少なくとも2つの溶媒の混合物中で行われることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１１】
溶媒が式(II)のアミンであることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１２】
式(III)のシラン化合物と式(II)のアミンとの間のモル比が、端点を含み、0.5〜5、好ましくは1〜3であることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１３】
触媒の量が、式(II)のアミンに対して、端点を含み、0.001〜1モル当量、好ましくは0.01〜1モル当量、より好ましくは0.01〜0.9モル当量、さらにより好ましくは0.01〜0.5モル当量であることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１４】
ビタミン類、医薬品、接着剤、アクリル繊維、合成皮革、殺虫剤および肥料の製造において、請求項1〜13のいずれか一つに記載の式(I)のホルムアミド化合物の製造方法の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二酸化炭素を用いるホルムアミド化合物を製造する方法、およびビタミン類、医薬品、接着剤、アクリル繊維、および合成皮革、殺虫剤、および肥料の製造におけるこの方法の使用に関する。
【０００２】
本発明は、本発明による方法によってホルムアミド化合物を製造する工程を含む、ビタミン類、医薬品、接着剤、アクリル繊維、合成皮革、殺虫剤、および肥料の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
化学消耗品の製造のための炭素源として役に立つCO2の利用は、大気中へのその蓄積を減少させることおよび化石燃料への依存を削減することの両方のために最も重要な課題である。
【０００４】
化学者および実業家が直面する最も大きな課題は、CO2を再利用すること、すなわち、伝統的に石油化学の方法で得られていた、例えば燃料、ポリマープラスチック、薬物、洗剤およびバルク分子(bulk molecules)である化学化合物の製造を可能にする反応を開発することである。炭素中心を還元する（すなわち、CO2中のC-O結合をC-HまたはC-C結合に置き換えることによる）と同時にCO2を官能基化する化学反応の開発には、技術的な困難性がある。
【０００５】
二酸化炭素の高い熱力学的安定性のため、それを新しい化学消耗品に変換することは、図1に示される化学変換の熱力学的平衡を促進するために、外部エネルギー源を必要とする。
【０００６】
現在、科学界により成されている全取り組みは、CO2のギ酸、メタナール、メタノールおよびメタンへの電解還元または光還元を行うために電気または光の使用に焦点が合わされている (Morris, A. J., Meyer, G. J., Fujita, E., Accounts Chem Res 2009, 42, 1983)。したがって、この分野の研究は、激しい国際的な競争の主題である。
【０００７】
最近の論文は、シラン化合物の使用が有機触媒条件下でCO2を還元することをどのように可能にするかを記載している (Riduan, S. N., Zhang, Y. G., Ying, J. Y., Angewandte Chemie - International Edition 2009, 48, 3322)。この場合、シラン化合物は高エネルギー反応種であり、触媒の使用が動力学的平衡を促進する。著者らは、ホルミルタイプのシリル生成物(SiOCHO)、アセタールタイプのシリル生成物(SiOCH2OSi)およびメトキシタイプのシリル生成物(SiOCH3)の形成を記載している。この方策は、化学産業におけるCO2の還元生成物(HCOOH、H2CO、CH3OH)の使用の重要性により正当化されるけれど、しかしながら、これらの分子は、現在、利用可能な役立つCO2の量に関して非常に低い規模で用いられていることに注目されるべきである。言い換えれば、もし、これらの分子がCO2から独占的に製造されるとすれば、それらは、現行の市場に基づいて、各年に製造される役立つCO2(2.5 Gt/年)のわずか3.4%の利用を可能にするであろう (Panorama des voies de valorisation du CO2,ADEME,June2010, http://www2.ademe.fr/servlet/getDoc?cid=96&m=3&id=72052&p1=30&ref=12441)。それゆえ、CO2から得ることができる化学消耗品の種類と数を多様化することを検討することが必要である。
【０００８】
CO2を新しい化学消耗品に変換するもう一つの方策は、CO2の化学変換の熱力学平衡を促進するために(エネルギーが高い)反応性の化学パートナーを用いることを含む。現在、この方策は、科学的展望の中で広く代表されるものではないが、いつかは、CO2から得られる分子の範囲をかなり拡大することを可能にするであろう。このやり方に基づく唯一の工業的方法は、次の式1に示されるアンモニアとCO2を縮合することによって得られる尿素の合成である (Sakakura, T., Choi, J. C., Yasuda, H., Chem Rev 2007, 107, 2365)。
【０００９】
【化１】
2014517815.tif 000003
【００１０】
同じ原理に従い、次の式2に示される、CO2/エポキサイド共重合によるポリカーボネートの合成が工業化されている (Panorama des voies de valorisation du CO2, ADEME, June 2010, http://www2.ademe.fr/servlet/getDoc?cid=96&m=3&id=72052&p1=30&ref=12441)。
【００１１】
【化２】
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【００１２】
これら二つの合成（式 1および2）において、CO2の炭素中心の形式的還元はない。
今でもなお、新しい化合物を得る目的で、CO2をホルムアミド化合物に変換することを検討することは可能である。ホルムアミド化合物は、それらが溶媒、試薬およびプラスチックへの前駆体として現在用いられている、化学工業において重要な化学化合物のクラスである (The Amide Linkage: Structural Significance in Chemistry, Biochemistry, and Materials Science, Greenberg, A. B., C. M., Liebman, J. F.; Wiley-Interscience: Hoboken, New Jersey, 2002)。一般的に、(一般式R1R2NCHOの)ホルムアミド化合物は、アミン類とギ酸の縮合により合成される。
【００１３】
N,N-ジメチルメタンアミド(ジメチルホルムアミドとも称される)は、それが極性溶媒として役に立つことを考えると、最も普通に用いられるホルムアミド化合物であり、触媒条件下、ジメチルアミンを一酸化炭素と反応させることにより工業的に製造される (The Amide Linkage: Structural Significance in Chemistry, Biochemistry, and Materials Science, Greenberg, A. B., C. M., Liebman, J. F.; Wiley-Interscience: Hoboken, New Jersey, 2002)。
【００１４】
ホルムアミド化合物は、毒性である一酸化炭素の代わりに二酸化炭素から出発しても得られる。この代替経路は、触媒として遷移金属錯体の存在下、二酸化炭素、二水素およびアミンの反応によるホルムアミド化合物の合成に基づく (Schreiner, S., Yu, J. Y.; Vaska, L., Inorganica Chimica Acta 1988, 147, 139; Schreiner, S., Yu, J. Y., Vaska, L. Journal of the Chemical Society-Chemical Communications 1988, 602; Vaska, L., Schreiner, S., Felty, R. A., Yu, J. Y., Journal of Molecular Catalysis 1989, 52, L11; Yu, J. Y., Schreiner, S., Vaska, L. Inorganica Chimica Acta 1990, 170, 145; Jessop, P. G., Hsiao, Y., Ikariya, T., Noyori, R., Journal of the American Chemical Society 1994, 116, 8851; Jessop, P. G., Hsiao, Y., Ikariya, T., Noyori, R. Journal of the American Chemical Society 1996, 118, 344; Munshi, P., Heldebrant, D. J., McKoon, E. P., Kelly, P. A., Tai, C. C., Jessop, P. G., Tetrahedron Letters 2003, 44, 2725); Schmid, L., Rohr, M., Baiker, A., Chemical Communications 1999, 2303; Federsel, C., Boddien, A., Jackstell, R., Jennerjahn, R., Dyson, P. J., Scopelliti, R., Laurenczy, G., Beller, M., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 9777; Liu, J., Guo, C., Zhang, Z., Jiang, T., Liu, H., Song, J., Fan, H., Han, B., Chemical Communications 2010, 46, 5770。この経路は多くの欠点、具体的には次の欠点を有する。
【００１５】
・出発アミンの選択が非常に限定される：ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンおよびアニリン (Schreiner, S., Yu, J. Y.; Vaska, L., Inorganica Chimica Acta 1988, 147, 139; Schreiner, S., Yu, J. Y., Vaska, L. Journal of the Chemical Society-Chemical Communications 1988, 602; Vaska, L., Schreiner, S., Felty, R. A., Yu, J. Y., Journal of Molecular Catalysis 1989, 52, L11; Yu, J. Y., Schreiner, S., Vaska, L. Inorganica Chimica Acta 1990, 170, 145; Jessop, P. G., Hsiao, Y., Ikariya, T., Noyori, R., Journal of the American Chemical Society 1994, 116, 8851; Jessop, P. G., Hsiao, Y., Ikariya, T., Noyori, R. Journal of the American Chemical Society 1996, 118, 344; Munshi, P., Heldebrant, D. J., McKoon, E. P., Kelly, P. A., Tai, C. C., Jessop, P. G., Tetrahedron Letters 2003, 44, 2725); Schmid, L., Rohr, M., Baiker, A., Chemical Communications 1999, 2303; Federsel, C., Boddien, A., Jackstell, R., Jennerjahn, R., Dyson, P. J., Scopelliti, R., Laurenczy, G., Beller, M., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 9777; Liu, J., Guo, C., Zhang, Z., Jiang, T., Liu, H., Song, J., Fan, H., Han, B., Chemical Communications 2010, 46, 5770；
【００１６】
・要求されるCO2およびH2の圧力が一般的に高い：(Schreiner, S., Yu, J. Y., Vaska, L., Journal of the Chemical Society - Chemical Communications 1988, 602に記載された1 バールの圧力下、周囲温度で活性な白金系を除いて) 100℃で100〜250 バール；
・この経路は、しばしば高価な遷移金属(Ir、Ru、Rh、Pt、Cu、Fe)錯体を要求する；
【００１７】
・超臨界CO2中でのいくつかの単独例 (Jessop, P. G., Hsiao, Y., Ikariya, T., Noyori, R., Journal of the American Chemical Society 1994, 116, 8851; Jessop, P. G., Hsiao, Y.; Ikariya, T., Noyori, R., Journal of the American Chemical Society 1996, 118, 344; Krocher, O., Koppel, R. A., Baiker, A., High Pressure Chemical Engineering 1996, 12, 91; Kayaki, Y., Suzuki, T., Ikariya, T. Chemistry Letters 2001, 1016; Liu, F. C., Abrams, M. B., Baker, R. T., Tumas, W., Chemical Communications 2001, 433; Kayaki, Y., Shimokawatoko, Y., Ikariya, T., Advanced Synthesis & Catalysis 2003, 345, 175)、およびイオン液体の一例 (Liu, F. C., Abrams, M. B., Baker, R. T., Tumas, W., Chemical Communications, 2001, 433)、および溶媒なしの一例 (Krocher, O., Koppel, R. A., Baiker, A., Chemical Communications 1997, 453)を除いて、一般的に、有機溶媒の使用を要求する；
【００１８】
・反応を加速するかまたは収率および選択性を改善するため、添加物 (炭素、酸素または窒素塩基)の添加を必要とする (Munshi, P., Heldebrant, D. J., McKoon, E. P., Kelly, P. A.; Tai, C. C., Jessop, P. G. Tetrahedron Letters 2003, 44, 2725)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
二酸化炭素を用いるホルムアミド化合物の合成の関連において、解決される技術的課題は、二酸化炭素の官能基化を化学還元の工程と結びつけることである。そのような変換のエネルギー収率を最大にするため、限定された工程数（理想的にはたった1回）を有し、かつ反応次数のエネルギー損失を防ぐために触媒による反応を開発する必要がある。
【００２０】
さらに、安定な同位体および／または放射性同位体を組み込んだ標識ホルムアミド化合物は、例えば、生命科学（生化学における酵素メカニズム、生合成メカニズム等の研究／解明）、環境科学（廃棄物の追跡）、研究（反応メカニズムの研究／解明）、または新しい医薬品および治療薬のその他の研究開発のような多くの分野で特に興味がある。したがって、前記の要件に適合する標識ホルムアミド化合物を製造するための合成を開発することは、真の要求に答えることができる。
【００２１】
それゆえ、先行技術の欠点を克服し、二酸化炭素の官能基化を化学還元工程と結びつけることができる、CO2の変換によるホルムアミド化合物を製造する方法に対する真の要求がある。
【００２２】
特に、触媒条件下でかつCO2の還元を確実にする化合物の存在下、一段階でかつ優れた選択性で、CO2とアミンからホルムアミド化合物を製造する方法に対する真の要求が存在する。
【００２３】
さらに、触媒条件下でかつCO2の還元を確実にする化合物の存在下、一段階でかつ優れた選択性で、例えば標識されたCO2および／または標識されたアミンのような標識された試薬から出発し、安定な同位体および／または放射性同位体を組み込んだ標識ホルムアミド化合物を製造する方法を有するための真の要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明の明確な目的は、式(I)：
【化３】
2014517815.tif 000005
【００２５】
（式中、
・R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、シリル基、シロキシ基、アミノ基、式-N=CHR6のアルジミンまたは式-N=CR6R7のケチミンを表し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シリル、シロキシおよびアミノ基は、任意に置換されるか、または
・R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に置換された複素環を形成するか、または
・R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、炭素-窒素二重結合(N=C)を形成し、したがって、式-N=CHR6のアルジミンまたは式-N=CR6R7のケチミンを与え、
【００２６】
・R6およびR7は、互いに独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、シリル基、シロキシ基またはアミノ基を表し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シリル、シロキシおよびアミノ基は、任意に置換される）
のホルムアミド化合物を製造するための方法を提供することにより、これらの要求に適合することであり、
【００２７】
前記方法は、式(II)
【化４】
2014517815.tif 000006
（式中、R1およびR2は上記式(I)で定義されたとおりである）
のアミンを、触媒の存在下、CO2および式(III)
【化５】
2014517815.tif 000007
【００２８】
（式中、
・R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シリル基、シロキシ基、アリール基またはアミノ基を表し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シリル、シロキシ、アリールおよびアミノ基は、任意に置換されるか、または
・R5は上記で定義されたとおりであり、R3およびR4は、それらが結合するケイ素原子と一緒に、任意に置換されたシリル含有複素環を形成する）
のシラン化合物と反応させることを特徴とする。
【００２９】
本発明の方法の特長は、式(II)のアミンの幅広い選択（１級、2級、芳香族、脂肪族アミン等）で、CO2をホルムアミド化合物に変換できることである。この方法において、前記アミンは、基本的にCO2を官能基化するのに役立ち、式(III)のシラン化合物は、触媒条件下、CO2の還元を確実にする。
【００３０】
それゆえ、ホルムアミド化合物は、優れた収率（例えば、60%〜100%の度合い）でかつ優れた選択性（100%のホルムアミド化合物の単離）で得られる。
【００３１】
本発明に関連して、収率は、単離されたホルムアミドの量を基に、最初に導入された式(II)のアミンの量に対する収率で計算される：
収率= n(アミド)/(n(アミド)+n(アミン)) （ここで、nは物質の量である）
【００３２】
本発明に関連して、選択性は、式(II)のアミンから形成される生成物の種類に基づく。式(I)のホルムアミド化合物が、本発明の方法で形成されるただ一つの窒素含有生成物なので、選択性は完全である。
【００３３】
本発明の意味において、「アルキル」は、直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和もしくは不飽和の任意に置換された1〜12個の炭素原子を含む炭素基(radical)を意味する。飽和の直鎖状または分枝鎖状のアルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデカニル基およびそれらの分枝鎖異性体を含む。環状アルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシルおよびビシクロ[2.2.1]ヘプチル基を含む。不飽和環状アルキルは、例えば、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを含む。「アルケニル」または「アルキニル」とも称される不飽和アルキルは、それぞれ少なくとも一つの2重結合または3重結合を含む。これは、例えば、エチレニル、プロピレニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、アセチレニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基およびそれらの分枝鎖異性体を含み得る。本発明の目的のために、アルケニルおよびアルキニル基を含むアルキル基は、1以上のヒドロキシ基；1以上のアルコキシ基；フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子から選択される1以上のハロゲン原子；1以上のニトロ基(-NO2)；1以上のニトリル基(-CN)；1以上のアリール基で任意に置換され得る、ここで、前記アルコキシおよびアリール基は本発明に関連して定義されたとおりである。
【００３４】
「アリール」の用語は、一般的に、6〜20個の炭素原子を含む環状の芳香族置換基を意味する。本発明に関連して、アリール基は、単環状または多環状であり得る。表示として、フェニル、ベンジルおよびナフチル基が含まれる。アリール基は、1以上のヒドロキシ基、1以上のアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子から選択される1以上のハロゲン原子、1以上のニトロ基(-NO2)、1以上のニトリル基(-CN)、1以上のアルキル基、1以上のアリール基で任意に置換され得る、ここで、前記アルコキシ、アルキルおよびアリール基は本発明に関連して定義されたとおりである。
【００３５】
「ヘテロアリール」の用語は、一般的に、少なくとも2個の炭素原子と窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、5〜10員を含む単環または多環状の芳香族置換基を意味する。ヘテロアリール基は、単環または多環状であり得る。表示として、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、1,1-ジフェニルヒドラジニルおよび1,2-ジフェニルヒドラジニル基が含まれる。ヘテロアリール基は、1以上のヒドロキシ基、1以上のアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子から選択される1以上のハロゲン原子、1以上のニトロ基(-NO2)、1以上のニトリル基(-CN)、1以上のアリール基、1以上のアルキル基で任意に置換され得る、ここで、前記アルキル、アルコキシおよびアリール基は本発明に関連して定義されたとおりである。
【００３６】
「アルコキシ」の用語は、酸素原子に結合した前で定義されたアルキル基(-O-アルキル)を意味する。
【００３７】
「複素環」の用語は、一般的に、飽和もしくは不飽和であり、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、5〜10員を含む単環または多環状の置換基を意味する。表示として、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリミジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアニル、オキアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニルおよびイソチアゾリジニル置換基が含まれる。複素環は、1以上のヒドロキシ基、1以上のアルコキシ基、1以上のアリール基、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子から選択される1以上のハロゲン原子、1以上のニトロ基(-NO2)、1以上のニトリル基(-CN)、1以上のアルキル基で任意に置換され得る、ここで、前記アルキル、アルコキシおよびアリール基は本発明に関連して定義されたとおりである。
【００３８】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子から選択される原子を意味する。
【００３９】
「シリル」基は、式[-Si(X)3]の基であり、ここで、Xは、互いに独立して、水素原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子から選択される1以上のハロゲン原子、1以上のアルキル基、1以上のアルコキシ基、1以上のアリール基および1以上のシロキシ基から選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、アリールおよびシロキシ基は本発明に関連して定義されたとおりである。
【００４０】
「シロキシ」基は、酸素原子に結合した前で定義されたシリル基(-O-Si(X)3)である。
【００４１】
本発明の意味において、「シリル含有複素環」は、5〜15員を含み、飽和もしくは不飽和で、少なくとも1個のケイ素原子を含み、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも1個の他のヘテロ原子を任意に含む、単環もしくは多環状の置換基を意味する。前記シリル含有複素環は、1以上のヒドロキシ基；1以上のアルキル基；1以上のアルコキシ基；フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子から選択される1以上のハロゲン原子；1以上のアリール基で任意に置換され得る、ここで、前記アルキル、アルコキシおよびアリール基は本発明に関連して定義されたとおりである。シリル含有複素環は、例えば、次の式による1-シラシクロ-3-ペンテンまたは1-メチル-1,1-ジヒドリド-2,3,4,5-テトラフェニル-1-シラシクロペンタジエンを含み得る。
【００４２】
【化６】
2014517815.tif 000008
【００４３】
例えば、次の式に対応する、メチルシロキサン、1-フェニル-1-シラシクロヘキサン、1-シラ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1-メチル-1-シラシクロペンタンおよび9,9-ジヒドロ-5-シラフルオレンも挙げられ得る。
【００４４】
【化７】
2014517815.tif 000009
【００４５】
「アミノ」基は、式-NR6R7の基であり、ここで、R6およびR7は、互いに独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、シリル基またはシロキシ基を表し、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シリルおよびシロキシ基は、本発明に関連して定義されたとおりであるか、または
【００４６】
R6およびR7は、それらが結合する窒素原子と一緒に、1以上のヒドロキシ基；1以上のアルキル基；1以上のアルコキシ基；フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子から選択される1以上のハロゲン原子；1以上のニトロ基(-NO2)；1以上のニトリル基(-CN)；1以上のアリール基で任意に置換される複素環を形成し、ここで、前記アルキル、アルコキシおよびアリール基は本発明に関連して定義されたとおりである。
【００４７】
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒に、炭素-窒素二重結合(N=C)を形成し、それにより、式-N=CHR6のアルジミンまたは式-N=CR6R7のケチミンを与えるとき、およびR6およびR7が、互いに独立して、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、シリル基、シロキシ基またはアミノ基を表すとき、本発明に関連して定義されたとおりである前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シリル、シロキシおよびアミノ基は、1以上のヒドロキシ基、1以上のアルコキシ基、1以上のアリール基、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子から選択される1以上のハロゲン原子、1以上のニトロ基(-NO2)、1以上のニトリル基(-CN)、1以上のアルキル基で任意に置換され得る、ここで、前記アルキル、アルコキシおよびアリール基は本発明に関連して定義されたとおりである。
【００４８】
本発明の意味において、触媒は、それが関係する化学反応の速度を変更、具体的には増大させることができ、反応の最後に再生されるあらゆる化合物である。この定義は、両方の触媒、すなわち、あらゆる変更または変換を受ける必要なしに触媒活性を発揮する化合物および反応混合物中に導入され、そこで触媒に変換される化合物（プレ触媒とも称される）であるものを包含する。
【００４９】
本発明の好ましい一つの変形によれば、式(II)のアミンにおいて、R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはアミノ基を表し、前記アルキル、アミノ、アリールおよびヘテロアリール基は任意に置換されるか、または
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に置換された複素環を形成するか、または
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、炭素-窒素二重結合(N=C)を形成し、したがって、式-N=CHR6のアルジミンまたは式-N=CR6R7のケチミンを与え、ここで、R6およびR7は、互いに独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基または複素環を表し、前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基は任意に置換される。
【００５０】
式(II)のアミンにおいて、好ましくは、R1およびR2は、互いに独立して、水素原子；メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチル基もしくはそれらの分枝鎖異性体およびシクロヘキシル基から選択されるアルキル基；ベンジルまたはフェニルから選択されるアリール基；イミダゾリルまたはベンズイミダゾリルから選択されるヘテロアリール基；式-NR6R7のアミノ基（ここで、R6およびR7は、ベンジルまたはフェニルから選択されるアリール基を表し、前記アリール基は任意に置換される）を表すか、または
【００５１】
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、5〜6員を有し、モルホリン；ピペリジン；ピペラジン；ピロリジン；オキサゾリジン；またはイソオキサゾリジン；およびイミダゾール、具体的には1H-イミダゾール；テトラヒドロピリミジン、具体的には1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン；トリアゾール、ならびにピラゾールから選択される複素環を形成するか、または
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、炭素-窒素二重結合(N=C)を形成し、それにより、式-N=CHR6のアルジミンまたは式-N=CR6R7のケチミンを与え、ここで、R6およびR7は、互いに独立して、ベンジルまたはフェニルから選択されるアリール基を表し、前記アルキル、アルコキシおよびアリール基は任意に置換される。
【００５２】
本発明のもう一つの好ましい変形によれば、式(III)のシラン化合物において、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、シリル基またはシロキシ基を表し、前記アルキル、アルコキシ、シリル、シロキシおよびアリール基は任意に置換される。
【００５３】
式(III)のシラン化合物において、好ましくは、R3、R4およびR5 は、互いに独立して、
- 水素原子；
- メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチル基またはそれらの分枝鎖異性体から選択されるアルキル基；
- そのアルキル基がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチル基またはそれらの分枝鎖異性体から選択されるアルコキシ基；
- ベンジルまたはフェニル基から選択されるアリール基；
【００５４】
- 式[-Si(X)3]のシリル基（ここで、Xは、互いに独立して、水素原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子から選択される1以上のハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルまたはそれらの分枝鎖異性体から選択される1以上のアルキル基、そのアルキル基がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルまたはそれらの分枝鎖異性体から選択される1以上のアルコキシ基、その基-Si(X)3がこの実施態様に記載されたとおりである1以上のシロキシ基から選択される）
を表す。
【００５５】
触媒は、有機触媒または金属錯体もしくは塩から選択される金属触媒から選択され得る。有機触媒は、金属触媒に一般的に観察される毒性の問題および貴金属の使用に関連する費用の問題も回避する長所を有する。本発明の方法において、触媒は有機体であるのが好ましい。
【００５６】
一般的に言えば、有機触媒は、
- 例えば、トリアザビシクロデセン(TBD)；N-メチルトリアザビシクロデセン(MeTBD)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、プロリン、フェニルアラニン、チアゾリウム塩、N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEAまたはDIEA)から選択される2級または3級アミンのような窒素含有塩基；
【００５７】
- 例えば、トリフェニルホスフィン、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP)、トリイソプロピルホスフィンから選択されるアルキルおよびアリール ホスフィン；ジフェニル ホスフェート、トリフェニル ホスフェート(TPP)、トリ(イソプロピルフェニル) ホスフェート(TIPP)、クレシル ジフェニル ホスフェート(CDP)、トリクレシル ホスフェート(TCP)から選択されるアルキルおよびアリール ホスホネート；ジ-n-ブチル ホスフェート(DBP)、トリス-(2-エチルヘキシル) ホスフェート、トリエチル ホスフェートから選択されるアルキルおよびアリール ホスフェートのようなリン含有塩基；
【００５８】
- 例えば、1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン A)、1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン C)、1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン B)、1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン D)、4,5-ジクロロ-1,3-ビス(2,6-ジイロプロピルフェニル)-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン E)、1,3-ジ-tert-ブチル-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン F)および1,3-ジ-tert-ブチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリ-3-イウムの塩から選択されるイミダゾリウム塩から得られるカルベンのようなN-複素環カルベンのような炭素原子上でプロトン化が起こっている炭素含有塩基、前記塩は、例えば次に示されるようなクロライド塩の形態にある：
【００５９】
【化８】
2014517815.tif 000010
【００６０】
または
- 例えば、過酸化水素；過酸化ベンゾイル；またはナトリウムもしくはカリウムのメトキシド、エトキシド、プロポキシド、ブトキシド、ペントキシドもしくはヘキソキシドから選択されるアルコキシドのような酸素含有塩基
から選択される有機塩基である。
【００６１】
有利には、有機触媒は、
- トリアザビシクロデセン(TBD)；N-メチルトリアザビシクロデセン(MeTBD)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、プロリン、フェニルアラニン、チアゾリウム塩、N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEAまたはDIEA)から選択される2級または3級アミン；または
【００６２】
- 1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン A)、1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン C)、1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン B)、1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン D)、4,5-ジクロロ-1,3-ビス(2,6-ジイロプロピルフェニル)-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン E)、1,3-ジ-tert-ブチル-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン F)および1,3-ジ-tert-ブチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリ-3-イウムの塩から選択されるイミダゾリウム塩から得られるカルベンのようなN-複素環カルベン、前記塩は、例えば次に示されるようなクロライド塩の形態にある：
【００６３】
【化９】
2014517815.tif 000011
【００６４】
本発明の好ましい一つの変形によれば、有機触媒は、トリアザビシクロデセン(TBD)、N-メチルトリアザビシクロデセン(MeTBD)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)；または1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン A) クロライド、1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン C) クロライド、1,3-ジ-tert-ブチル-1H-イミダゾリ-3-イウム クロライド、1,3-ジ-tert-ブチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン F) クロライド、1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン B) クロライド、1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン D) クロライド、および4,5-ジクロロ-1,3-ビス(2,6-ジイロプロピルフェニル)-1H-イミダゾリ-3-イウム(カルベン E) クロライドのようなイミダジリウム塩から得られるカルベンのようなN-複素環カルベンから選択される。
【００６５】
触媒が金属触媒であるとき、それは、
- ホウ素、ケイ素、アルミニウム、ガリウム、スズおよびインジウムから選択される金属の塩または錯体、例えばAl(OiPr)3、SnCl2およびInBr3；
- ナトリウムおよびカリウムから選択されるアルカリ金属の塩または錯体、例えばNa2CO3、K2CO3およびCs2CO3；
- マグネシウムおよびカルシウムから選択されるアルカリ土類金属の塩または錯体、例えばMgSO4およびCa(BH4)2；
- ニッケル、鉄、コバルト、亜鉛、銅、ロジウム、ルテニウム、白金、パラジウムおよびイリジウムから選択される遷移金属の塩または錯体、例えばFe(BH4)2.6H2O、CuClおよびZnEt2；
- ランタン、セリウム、プラセオジムおよびネオジムから選択される希土類元素の塩または錯体、例えばLa(OTf)3およびCeCl3
から選択され得る。
【００６６】
金属錯体は、金属イオンが有機または無機配位子に結合した、有機金属化合物または無機配位化合物である。有機金属または無機金属錯体は、金属塩を配位子と混合し、配位子が、例えばリン、炭素、窒素、酸素、水素またはケイ素原子により金属と結合することにより得られる。有機または無機配位子は、例えばトリス[2-(ジフェニルホスフィノ)エチル]ホスフィン(PP3)、カルベン Aおよびトリシクロヘキシルホスフィンを含む。
【００６７】
有利には、金属触媒は、ニッケル、鉄、コバルト、亜鉛、銅、ロジウム、ルテニウム、白金、パラジウムおよびイリジウムから選択される遷移金属の塩または錯体から選択される、例えばFe(BH4)2.6H2O、CuClおよびZnEt2。
【００６８】
理論によって結び付けられることを望むことなく、金属触媒の場合、プレ触媒は、アミンR1R2NHと反応し、CO2の分子と反応することができるアミド錯体を形成する。生じる金属カルバメートは、最終的にはシラン化合物によって還元され、ホルムアミド化合物の分子およびシラノレート錯体も生じる。この錯体は、図2に示されるようにシグマ転位によりアミド触媒を再生することができる。有機触媒、特に有機塩基の場合、プレ触媒の種類に依存する3つの異なる可能なメカニズムがある：
【００６９】
- シラン化合物の活性化によるメカニズム
このメカニズムは、求核触媒、一般的にはN-複素環カルベンによって起こる。それは、例えば、N-複素環カルベンについて図3に示される。
【００７０】
- カルバメートの活性化によるメカニズム
このメカニズムは、特にTBD、DBUおよびMe-TBDのような低い求核性の塩基性触媒により起こる。それは、例えば、TBDについて図4に示される。
【００７１】
- トランス-ホルミル化によるメカニズム
このメカニズムは、CO2およびシラン化合物R3R4R5SiHの存在下でホルミル化されるN-H結合を有する塩基性触媒によって起こる。続いて、ホルミル官能基(CHO)はアミン基質R1R2NHに移動する。例えば、TBDでのこの触媒サイクルは図4に示される触媒サイクルと競争して観察される。トランス-ホルミル化のこのメカニズムは、例えばTBDについて図5に示される。
【００７２】
必要に応じて、触媒は、触媒が容易に分離および／または再生されることを可能にするため、不均質な担持体に固定化され得る。前記不均質担持体は、シリカゲルまたは例えばポリスチレンのようなポリマープラスチックに基づいた担持体；カーボンナノチューブから選択される炭素担持体；炭化ケイ素；アルミナ；または塩化マグネシウム(MgCl2)から選択され得る。
【００７３】
本発明による方法において、反応は、反応混合物中にCO2をバブルすることによるCO2圧力下、またはCO2を含む乾燥大気(例えば、約78体積％の窒素、21体積％の酸素および約0.2体積％〜0.04体積％の二酸化炭素を含む乾燥周囲空気)下で行われ得る。この反応は、超臨界CO2を用いても起こり得る。
【００７４】
反応は、好ましくはCO2圧力下で行われる。
その場合のCO2の圧力は、端点を含み、1〜50バールの間、好ましくは1〜30バールの間、より好ましくは1〜10バールの間であり得る。
反応温度は、端点を含み、25〜150℃の間、好ましくは50〜125℃の間、より好ましくは70〜100℃の間であり得る。
【００７５】
反応時間は式(II)のアミンの変換速度に依存する。反応は、有利には、式(II)のアミンの完全な変換まで維持される。反応は、端点を含み、5分〜72時間、有利には15分〜48時間、好ましくは1〜48時間の時間で行われる。
【００７６】
本発明の方法、具体的には異なる反応物間の反応は、
- エーテル、好ましくはジエチルエーテルまたはTHF；
- 炭化水素、好ましくはベンゼンまたはトルエン；
- 窒素含有溶媒、好ましくはピリジンまたはアセトニトリル；
- スルホキシド類、好ましくはジメチルスルホキシド；および
- ハロゲン化アルキル、好ましくはクロロホルムまたは塩化メチレン
から選択される、1つまたは少なくとも2つの溶媒の混合物中で行われ得る。
【００７７】
本発明の好ましい一つの変形によれば、さらなる溶媒を加える必要がない。この場合、式(II)のアミンが溶媒である。したがって、CO2を官能基化するのに加えて、アミンは溶媒として働く。
【００７８】
式(III)のシラン化合物と式(II)のアミンとの間のモル比は、端点を含み、0.5〜5、好ましくは1〜3である。
触媒の量は、端点を含み、式(II)のアミンに対して、0.001〜1モル当量、好ましくは0.01〜1モル当量、より好ましくは0.01〜0.9モル当量、さらにより好ましくは0.01〜0.5モル当量である。
【００７９】
本発明は、さらに、式(I')：
【化１０】
2014517815.tif 000012
【００８０】
（式中、
・R1およびR2は前に定義されたとおりであり、
・H*は水素原子(1H)、重水素(2H)またはトリチウム(3H)を表し、
・O* は酸素原子(16O)または同位体17Oもしくは18Oを表し、
・C* は炭素原子(12C)または同位体11C、13Cまたは14Cを表し、
・N*は窒素原子(14N)または同位体15Nを表す）
の標識ホルムアミド化合物を製造する方法に関し、前記方法は、
【００８１】
式(II')：
【化１１】
2014517815.tif 000013
（式中、R1、R2 およびN* は前記で定義されたとおりである）
【００８２】
のアミンを、触媒および式(III')：
【化１２】
2014517815.tif 000014
（式中、R3、R4、R5およびH*は前記で定義されたとおりである）
のシラン化合物の存在下、C*O2*（ここで、C*およびO*は前記で定義されたとおりである）と反応させることを特徴とする。
実際には、式(I')の化合物は、少なくとも1つの選択された同位体または放射性標識／放射性追跡子を含む式(I)の化合物に対応する。
【００８３】
任意の元素に対する同位体は、同じ数の陽子（および電子）を有するが、異なる中性子の数を有する2つの原子である。それらは同じ数の電子および陽子を有するので、任意の元素の同位体の化学的性質は、実質的に同じである。しかしながら、反応物の1つの原子がその1つの同位体と置き換えられると、化学反応の速度にわずかの変化が存在し得る。一方、核は同じ数の中性子を含まないので、原子の質量は変化し、このことが原子を不安定にさせ得る。このことがそれらが放射性活性であり得る理由である。その場合、それらは放射性同位体である。本発明に関連して、「同位体」の用語は、「放射性同位体」も包含し得る。
【００８４】
放射性標識化は、任意の分子または化合物を、例えば体内で、分子の進展および／または固着をモニターすることを可能にする同位体と結合させることである。放射性追跡子は、例えば体内で、その物質の経路を追跡するための、分子内に存在する1つまたは複数の放射活性元素である。
それゆえ、この方法は、11C、13C、14C、15N、2H (D)、3H (T)、17Oおよび18Oで標識されたホルムアミド化合物の入手を容易にする。
【００８５】
追跡、代謝、画像化等の目的のための分子の使用は、文献に詳述されている(U. Pleiss, R. Voges, "Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds, Volume 7". Wiley-VCH, 2001; R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Preparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009)。標識ホルムアミド化合物を形成できる可能性は、対応する標識反応物の入手の可能性によりもたらされる。例えば、次のものにより：
【００８６】
- 15Nに富んだアミンR1R2NHは、15N-富化塩化アンモニウム：[15NH4][Cl]から入手可能である (Yong-Joo Kim, Max P. Bernstein, Angela S. Galiano Roth, Floyd E. Romesberg, Paul G. Williard, David J. Fuller, Aidan T. Harrison, and David B. Collum, J. Org. Chem. 1991, 56, pp. 4435-4439)。
【００８７】
- 11C-または14C-標識CO2は、11Cおよび14Cの主要供給源であり、標識炭酸バリウムBa14CO3を酸性化することにより得られる(R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Preparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009)。
【００８８】
- 17O-または18O-標識CO2は、17O-および18O-標識分子を製造するため、合成化学で用いられる(Christopher J. Dinsmore and Swati P. Mercer, Organic Letters, 2004 Vol., 6, No. 17 2885-2888; John T. Groves and Yoshihito Watanabe, J. Am. Chem. SOC. 1988, 110, pp. 8443-8452)。
【００８９】
- 2H-(重水素もしくD)または3H-(トリチウムもしくはT)標識シランR3R4R5Si-Hは、対応するクロロシランR3R4R5Si-Clからと両水素化物が重水素化およびトリチウム化の変形で入手可能な水素化リチウム(LiH)またはリチウム テトラヒドリドアルミナート (LiAlH4)から入手可能である(T. A. Kochina, D. V. Vrazhnov, E. N. Sinotova, V. V. Avrorin, M. Yu. Katsap, and Yu. V. Mykhov, Russian Journal of General Chemistry, Vol. 72, No. 8, 2002, pp. 1222-1224; E. A. Shishigin, V. V. Avrorin, T. A. Kochina, and E. N. Sinotova, Russian Journal of General Chemistry, Vol. 75, No. 1, 2005, p. 152)。
【００９０】
核11C、13C、14C、15N、2H (D)、3H (T)、17Oおよび18Oでホルムアミド化合物の標識が可能であるけれども、14C-標識分子の形成を指向した適用が、反響と要求の観点から最も有望であり得る。
【００９１】
14C-標識分子は、生命科学（酵素メカニズム、生合メカニズム、生化学）、環境科学（廃棄物の追跡）、研究（反応メカニズムの解明）またはその他の診断、ならびに新しい治療薬および医薬品への研究開発における多くの進歩に貢献している。その理由は、14Cはインビトロおよびインビボの両方で容易に検出できかつ定量化できるので、14C-標識分子は、代謝研究に関して利点を有していることである。
【００９２】
14Cの主要供給源は、炭酸バリウム Ba14CO3を酸性化することによって得られる14CO2である。それゆえ、薬物を製造するために用いられる基本の分子を合成するための方法の開発が、14C-標識活性成分の製造のために一番重要であり、そのようにして、その薬物の代謝が解明され得る (R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Preparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009)。
【００９３】
14C-標識分子の合成を限定する主な制約は、Ba14CO3の使用に関連する費用に最大の限度を課すように、用いられる14CO2の量に対して、形成される14C生成物が高い収率を有することが必要であることおよび限られた数の工程に依存することである (U. Pleiss, R. Voges, "Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds, Volume 7". Wiley-VCH, 2001; R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Preparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009)。
【００９４】
本発明の方法は、CO2作動圧力が低く、例えば0.2〜1バールにできるので、これらの要求に適合する。さらに、CO2への取り込み率(導入されるCO2に対する収率)は高い状態にあり、例えば95％を超え得る。
【００９５】
最後に、本発明の14C-標識ホルムアミド化合物の合成は、CO2がホルムアミド化合物に変換される前に、最初ギ酸に還元される最小限の2工程に一般的に依存する公知の技術(J. Z. Ho and coll, Helvetica Chimica Acta, 2005, 88, p. 1040)と比較して、素晴らしい改良である。それゆえ、本発明の方法は、CO2から出発し一工程で、良好な収率と高い選択性でホルムアミド化合物へのアクセスを可能にすることができる。複雑な14C-標識分子の合成における14C-標識ホルムアミドの利点は、活性な医薬成分の場合、次の参考文献：J. Z. Ho and coll, Helvetica Chimica Acta, 2005, 88, p. 1040; I. V. Ekhato, S.Bonacorsi Jr., J., Label Compd. Radiopharm, 2011, 54, pp. 202-205; Kenneth K. Chan, James A. Staroscik, Journal of Medicinal Chemistry, 1977, Vol. 20, No. 4, p. 598に説明されている。
【００９６】
本発明による方法のこの変形において、反応がCO2圧力下で行われるとき、その場合、CO2の圧力は、端点を含み、0.2 〜50バールの間、好ましくは0.2〜30バールの間、より好ましくは0.2〜10バールの間であり得る。
【００９７】
本発明は、さらに、ビタミン類、医薬品、接着剤、アクリル繊維、および合成皮革、殺虫剤、および肥料の製造において、本発明による式(I)のホルムアミド化合物を製造する方法の使用を提供する。
本発明は、さらに、本発明による方法で式(I)のホルムアミド化合物を製造する工程を含むことを特徴とする、ビタミン類、医薬品、接着剤、アクリル繊維、合成皮革、殺虫剤、および肥料を製造するための方法を提供する。
【００９８】
既に示されているように、本発明による方法は、優れた収率（例えば、60%〜100%の度合い）でかつ優れた選択性（100%のホルムアミド化合物の単離）で、ホルムアミド化合物の形成に導く。単純な濾過により、担持または担持されない触媒を回収することができ、形成されるあらゆるシリル含有副生物を除くことができる。
【００９９】
本発明のその他の利点および特徴は、説明のために示され、制限的ではない、以下の実施例および添付の図を読めば明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】図１は、二酸化炭素の熱力学的安定性、および化学変換と新しい化学消耗品へのCO2の変換との熱力学的平衡を促進するために、外部エネルギー源を用いる必要を示す。
【図２】図２は、金属触媒下でのCO2の変換のメカニズムを示す。
【図３】図３は、求核触媒、例えばN-複素環カルベンの存在下、シラン化合物の活性化による、CO2の変換のメカニズムを示す。
【図４】図４は、低い求核性の塩基性触媒、例えばTBDの存在下、カルバメートの活性化による、CO2の変換のメカニズムを示す。
【図５】図５は、TBDの存在下、トランス-ホルミル化による、CO2の変換のメカニズムを示す。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０１０１】
実施例 1
式(I)のホルムアミド化合物を製造するための方法は、次の実験手順に従って行われ得る。
グローブボックス中、不活性雰囲気下で、アミンR1R2NH (1モル当量)、(プレ)触媒 (0.001〜1モル当量)、シラン化合物 (1当量)および溶媒をシュレンク(Schlenk)管に導入し、J. Youngタップで塞いだ。反応混合物中のアミンおよびシラン化合物の濃度は、約1M (導入された溶媒の容積に基づいて計算された濃度)である。反応物が導入される順序は重要ではない。
【０１０２】
続いて、真空ランプ(ramp)によりCO2圧力(1〜3バール)下に置き、次いで、25〜100℃の間の温度で、アミンが完全に変換されるまで(5分〜72時間の反応)加熱する。
【０１０３】
反応が終わると、減圧下に揮発性化合物を除去し、反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。溶出液としてTHFを用いると、あらゆるシリル含有副生物(シロキサンとシラノールの混合物)を除去できる。第2段階で、ホルムアミド化合物を回収するために、溶出液として酢酸エチルを用いる。次いで、そのようにして集められた溶液中に存在する酢酸エチルを減圧下に除去し、分析的に純粋なホルムアミド化合物を得る。
【０１０４】
反応は、溶媒として反応アミンだけを用いる（反応への溶媒の添加がない）以外、上記の実験手順を繰り返すことにより行うことができる。この場合、周囲温度で反応混合物中に溶けないシリル含有副生物を除去するために濾過が行われる。回収される濾液は純粋なホルムアミド化合物を含む。今までのところ、この実験手順で試験された反応は、アミンのホルムアミドへの完全な変換をもたらしている。
【０１０５】
第1段階でフェニルシランPhSiH3を、試験される条件により、続いてその他のシランを用いる、アミンのホルムアミド化合物への変換（NMRにより決定）の例を示す結果の集約を、以下に示す。それぞれの場合において、試験されたアミンおよび(プレ)触媒の構造ならびにシランが示されている。
【０１０６】
反応スキームは、次のとおりである：
【化１３】
2014517815.tif 000015
【０１０７】
反応に対して、異なる(プレ)触媒が試験された。その結果を表1に示す。
【０１０８】
【表１】
2014517815.tif 000016
【０１０９】
結果は、表1に示した操作条件下、最も活性な(プレ)触媒は、TBD、カルベンA、カルベン Bおよび金属錯体であることを示している。他の(プレ)触媒に対しては、操作条件の最適化が予測され得る。
【０１１０】
異なる溶媒でも試験された。記載された操作条件下での結果を表2に示す。
【表２】
2014517815.tif 000017
【０１１１】
異なる電子構造および立体障害を有するアミンで、反応を試験した。その結果を表3に示す。
【０１１２】
【表３−１】
2014517815.tif 000018
【０１１３】
【表３−２】
2014517815.tif 000019
【０１１４】
続いて、異なる電子構造および立体障害を有するシランで、反応を試験した。溶媒としてベンゼン中、20℃の温度で種々の反応を行った。ある種の反応に対しては、操作条件の最適化が予測され得る。
【表４】
2014517815.tif 000020
【０１１５】
表中で用いられた略号は次のとおりである。
【化１４】
2014517815.tif 000021
【０１１６】
これらの結果は、本発明の方法に対するホルムアミド化合物の製造は、穏やかな圧力条件と穏やかな温度下で、幅広い種々のアミン：1級および2級、脂肪族、芳香族ならびに複素環アミンをホルムアミド化合物へ効率的に変換するのに十分順応性がある。
具体的には、溶媒の非存在下、本発明の方法によるホルムアミド化合物の製造は、優れた収率でかつ優れた選択性で起きる。
【０１１７】
実施例 2：14C-標識ホスホジエステラーゼ-4 (PDE-4)阻害剤の合成
14C-標識ホルムアミド化合物の合成
式Bu2N14CHOのホルムアミド化合物を、R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Preparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009に記載された方法により得られる標識CO2を用い、触媒、溶媒、温度および時間に関して、ジイソプロピルアミンに対して示されたそれら(表3)と同じ条件下で、実施例1に示された実験手順により合成した。
【０１１８】
14C-標識ホスホジエステラーゼ-4 (PDE-4)阻害剤の合成
次いで、式Bu2N14CHOのホルムアミド化合物を、J. Z. Ho and coll., Helvetica Chimica Acta, 2005, 88, p.1040に記載された合成によるホスホジエステラーゼ4 (PDE-4)の合成に用いた。
【０１１９】
実施例 3：14C-標識イルベサルタンの合成
14C-標識ジメチルホルムアミドの合成
式(CH3)2N14CHOの標識ジメチルホルムアミドを、R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Preparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009に記載された方法により得られる標識CO2を用い、触媒 (カルベン A)、溶媒、温度および時間に関して、ジエチルアミンに対して示されたそれら(表3)と同じ条件下で、実施例1に示された実験手順により合成した。
【０１２０】
14C-標識イルベサルタン(降圧薬)の合成
次いで、式(CH3)2N14CHOの標識ジメチルホルムアミドを、I. V. Ekhato, S. Bonacorsi Jr., J., Label Compd. Radiopharm, 2011, 54, pp.202-205に記載された合成によるイルベサルタンの合成に用いた。
【０１２１】
実施例 4：14C-標識5-アザシチジンの合成
14C-標識ジメチルホルムアミドの合成
実施例2の手順により、式(CH3)2N14CHOの標識ジメチルホルムアミドを合成した。
【０１２２】
14C-標識5-アザシチジン (抗腫瘍および抗白血病剤)の合成
続いて、式(CH3)2N14CHOの標識ジメチルホルムアミドを、Kenneth K. Chan, James A. Staroscik, Journal of Medicinal Chemistry, 1977, Vol. 20, No. 4, p.598に記載された合成による5-アザシチジンの合成に用いた。
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図１】
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【国際調査報告】
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