(57)【要約】  本明細書において、抗菌に有効な三環式ジャイレース阻害薬として有用である、式Ｉの構造を有する化合物、およびその薬学的に適切な塩、エステル、およびプロドラッグが開示される。また、関連する医薬品組成物、化合物の使用および製造する方法も企図される。【選択図】図１
2014508173.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2014508173.tif 000221
の構造を有する化合物、またはその薬学的に適切な塩、エステル、およびプロドラッグ
［式中、
ＬはＯまたはＳであり；
Ｒ８は、Ｈ、またはＡ環上の炭素結合点からＲ８の末端原子まで約１Å〜約５Åの長さおよび約３．３Å以下の幅を有する相互作用する置換基であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｘ、ＹおよびＺの２個以下がＮであることを条件として、Ｎ、ＣＲＸ、ＣＲＹ、およびＣＲＺからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒは、Ｈ、またはＣＲＸの炭素からＲｘの末端原子まで約１Å〜約２Åの長さを有する相互作用する置換基であり；
ここで、ＲＹは、Ｈ、またはＣＲＹの炭素からＲＹの末端原子まで約１Å〜約３Åの長さを有する相互作用する置換基であり；
ここで、Ｒｚは、Ｈ、またはＣＲＺの炭素からＲｚの末端原子まで約１Å〜約２Åの長さを有する相互作用する置換基であり；
Ｒ２は、Ｒ２は、０〜３個の非干渉置換基で場合によって置換された、０〜３個のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子を含有する、六員アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ２上の２個の隣接する非干渉置換基は、六員アリールまたはヘテロアリール環と１個または複数の縮合環を形成することができ；
ここで、Ｒ２の六員アリールまたはヘテロアリール環は、Ｒ２がＬに結合している位置のすぐ隣の位置にＣＨを有し；
Ｒ４は：Ｈ；場合によって置換されたＯＲａ；第二級または第三級アミンＮを介してＣ環に結合している、場合によって置換された第二級または第三級アミン；
または０〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する、場合によって置換された五〜十員不飽和の環式または複素環の残基であり；
ここで、任意選択の置換基は０〜３個の非干渉置換基であり；
Ｒａは、０〜３個の非干渉置換基で場合によって置換された、０〜３個のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子を含有する五〜六員アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｒ４置換基は、Ａ、ＢおよびＣ環の面より下に結合配座のＧｙｒＢ／ＰａｒＥ結合窪み床に向かって約３Åを超えて突き出さず；
ここで、該化合物が結合配座にある場合、Ｒ４は立体的にＲ２またはＺと干渉しない。］。
【請求項２】
ＬがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＬがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、１−３Ｃアルキル、アミノ−１−３Ｃアルキル、アミノシクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、ＣＨ２シクロプロピル、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨＢｒ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨＣＨ３、ＮＨＯＣＨ３、ＮＨＣＤ３、ＳＣＨ３、またはＮＨＣＯＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＮＨＣＤ３、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、またはＮＨ２である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８がＮＨＣＨ３である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれＣＲＸ、ＣＲＹ、およびＣＲＺであり；
Ｒｘが、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり；
ＲＹが、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦであり；
Ｒｚが、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２の場合によって置換された六員のアリールまたはヘテロアリール環が、場合によって置換されたヘテロアリール環である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２の六員アリールまたはヘテロアリール環上の０〜３個の非干渉置換基が、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＳＯ３Ｈ、Ｓ０２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＣＨ３およびＮＯ２からなる群から選択される置換基；または、
ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＮＨ２、＝ＮＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ３Ｈ、またはＮＯ２で場合によって置換された、０〜５個のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子を含有する場合によって置換されたＣｌ−１５ヒドロカルビル残渣である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２上の２個の隣接する非干渉置換基が１個または複数の縮合環を形成し、ここで、１個または複数の縮合環と、Ｒ２の六員アリールまたはヘテロアリール環との組み合わせが、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｂｒ、ＦまたはＣｌで場合によって置換された、五〜十五員、および０〜５個のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、場合によって置換されたピリミジニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され；または、
ここで、１個または複数の縮合環と組み合わせたＲ２の場合によって置換された六員アリールまたはヘテロアリール環が存在し、場合によって置換されたインドリル、アザインドリル、ピリミドピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、イミダゾ＊ｉｍｉｄｉｚｏピリジニル、フロピリジニル、イソインドリリニル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ジヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソインドリル、クロメニル、ベンズチオフェン、ベンズトリアゾリル、ベンズフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリン、アザインドリニル、および
【化２】
2014508173.tif 000222
からなる群から選択される、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−シクロプロピル、ＳＣＨ３、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＮＨ２で場合によって置換されたピリミジニルまたはピリジニルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、チャート１中の置換基の群から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、場合によって置換されたＯＲａであり、Ｒａが場合によって置換されたピリミジニルまたはピリジニルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒａが、非置換のピリミジニル、またはＣＨ３もしくはＮＨ２で置換されたピリミジニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、第二級または第三級アミンＮを介してＣ環に結合した、場合によって置換された第二級または第三級アミンであり、第一級または第二級アミンをさらに含み、ここで、第一級または第二級アミンはＣ環に直接結合していず；
ここで、Ｃ環に直接結合していない第一級または第二級アミンは、結合配座の化合物中に位置し、ここで、ＹのＣまたはＮ原子と第一級もしくは第二級アミンＮとの間の距離は、約７Å〜約１０．５Åであり；
Ｒ８が結合しているＣ原子と第一級または第二級アミンＮの間の距離は約６Å〜約９Åであり；
Ｒ４が結合しているＣ原子と第一級または第二級アミンＮの間の距離は約３．５Å〜約６Åであり；
Ｒ２が結合しているＣ原子と第一級または第二級アミンＮの間の距離は、約５Å〜約７．５Åである、
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、１〜３個のＮ原子、０〜３個のＯ原子および０〜１個のＳ原子を含有する、場合によって置換された四〜十四員飽和シクロヘテロ脂肪族の第三級アミン環系であり、ここで、四〜十四員飽和シクロヘテロ脂肪族の環系は、場合によって置換された単環、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、第三級アミンＮを介してＣ環と結合した場合によって置換された第三級アミンであり、ここで、場合によって置換された第三級アミンは第三級アミンＮから２〜３個の原子を隔てて少なくとも１個の追加のＮを含んでいる、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、１〜２個の非干渉置換基で置換された非環式の第二級または第三級アミンである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、場合によって置換されたピラゾリル、フェニル、ピペラジニル、ピリジニル、およびテトラヒドロピリジニルからなる群から選択される、上記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が、０〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する、場合によって置換された五〜十員不飽和の環式または複素環の残基であり、任意選択の置換基は、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、ＣｌおよびＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択される０〜２個の任意選択の置換基を含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４上の非干渉置換基が、ＯＨ、ＮＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＳＯ３Ｈ、およびＮＯ２からなる群から選択される置換基である、または、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、ＮＨ２、＝ＮＯＨ、＝ＮＮＨ２、＝ＮＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ３Ｈ、またはＮＯ２で場合によって置換された、０〜５個のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子を含有するＣ１−１５ヒドロカルビル残渣である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が、Ｈ、またはチャート３、４および５中の置換基の群から選択される置換基である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ＬがＯであり；
Ｒ８がＮＨＣＨ３であり；
Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれＣＲＸ、ＣＲＹまたはＣＲＺであり、ここで、ＲｘはＨまたはＦであり；
ＲＹはＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３であり；
Ｒｚは、Ｈ、ＣＨ３またはＦであり；
Ｒ２がチャート２中の置換基から選択され；
Ｒ４がチャート６中の置換基から選択される、
請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
実施例における請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
チャート７中の請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が、第二級または第三級アミンＮを介してＣ環に結合した、場合によって置換された第二級または第三級アミンであり、
【化３】
2014508173.tif 000223
をＨＲ４で処理するステップを含み；
処理するステップの前に、保護基でＲ８を保護するステップ、または存在する場合、第二級または第三級アミンＮでないＲ４中のアミンを保護基で保護するステップ；および
処理するステップの後、場合によって保護基を除去するステップを場合によってさらに含む、請求項１に記載の化合物を作製する方法。
【請求項２８】
処理するステップの前に、
【化４】
2014508173.tif 000224
［式中、Ｇ１およびＧ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＳＯ２Ｒ、およびＯ−Ｂｔからなる群から独立して選択される脱離基であり；
Ｒは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＩまたはＮＯ２で場合によって置換された、０〜５個のＯ、ＳまたはＮ原子を含むＣ１−８アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｂｔはベンゾトリアゾールである。］の化合物を塩基性条件下でＲ２ＬＨと反応させ、構造  
【化５】
2014508173.tif 000225
を有する化合物を作製するステップをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ４が、第二級または第三級アミンＮを介してＣ環に結合した、場合によって置換された第二級または第三級アミンであり、
【化６】
2014508173.tif 000226
［式中、Ｇ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩからなる群から選択される脱離基である。］をＲ２ＬＨで塩基性条件下で処理するステップを含み；
処理するステップの前に、Ｒ８を保護基で保護するステップ、または存在する場合第二級または第三級アミンＮでないＲ４中のアミンを保護基で保護するステップ；および処理するステップ後、Ｒ８およびＲ４を脱保護するステップを場合によってさらに含む、
請求項１に記載の化合物を作製する方法。
【請求項３０】
処理するステップの前に、
【化７】
2014508173.tif 000227
［式中、Ｇ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩからなる群から選択される脱離基である。］をＨＲ４と反応させ、
【化８】
2014508173.tif 000228
を作製するステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ４が、第二級または第三級アミンＮを介してＣ環に結合した、場合によって置換された第二級または第三級アミンであり、
【化９】
2014508173.tif 000229
［式中、Ｇ１は、ＳＯ２ハライド、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン（ＢＯＰ）、またはベンゾトリアゾール−ｌ−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ｐｙＢＯＰ）に由来する脱離基である。］をＨＲ４で処理するステップを含み、
処理するステップの前に、Ｒ８を保護基で保護するステップ、または存在する場合、第二級または第三級アミンＮでないＲ４中のアミンを保護基で保護するステップ；および、処理するステップの後、Ｒ８およびＲ４を脱保護するステップを場合によってさらに含む、
請求項１に記載の化合物を作製する方法。
【請求項３２】
処理するステップの前に、
【化１０】
2014508173.tif 000230
をＧ１Ｘ１［式中、Ｇ１Ｘ１は、ＳＯ２ハライド、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン（ＢＯＰ）、またはベンゾトリアゾール−ｌ−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ｐｙＢＯＰ）である。］と反応させ、
【化１１】
2014508173.tif 000231
を与えるステップをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記反応するステップの前に、
【化１２】
2014508173.tif 000232
を、Ｘ２がＢｒまたはＩであるＲ２Ｘ２とカップリングさせ、
【化１３】
2014508173.tif 000233
を形成するステップを、処理するステップの前にさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
構造
【化１４】
2014508173.tif 000234
またはそのアミンが保護された中間体を有する中間化合物
［式中、Ｇ１およびＧ２は、ＳＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＳＯ２Ｒ、ＯＡｒおよびＯＢｔからなる群から独立して選択される脱離基であり；
Ｒは、Ｃ１−８アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ａｒは、Ｃｌ−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ、ハロまたはＮＯ２で場合によって置換された、０〜５個のＯ、ＳまたはＮ原子を含有するアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂｔはベンゾトリアゾールであり；
Ｒ８は、Ａ環上の炭素結合点からＲ８中の末端原子まで約１Å〜約５Åの長さ、および約３．３Å以下の幅を有する相互作用する置換基であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｘ、ＹおよびＺの２個以下がＮであることを条件として、それぞれ、Ｎ、ＣＲＸ、ＣＲＹおよびＣＲＺからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｘは、Ｈ、または、ＣＲＸ中の炭素からＲｘ中の末端原子まで約１Å〜約２Åの長さを有する相互作用する置換基であり；
ここで、ＲＹは、Ｈ、または、ＣＲＹ中の炭素からＲＹ中の末端原子まで約１Å〜約３Åの長さを有する相互作用する置換基であり；
ここで、ＲＺは、Ｈ、または、ＣＲＺ中の炭素からＲＺ中の末端原子まで約１Å〜約２Åの長さを有する相互作用する置換基であり；ただし、ここで、Ｒ８はＣＨ３ではなく、かつ、Ｒ８がＯＣＨ３である場合は、ＲＸおよびＲＹはＯＨではない。］。
【請求項３５】
中間化合物がアミン保護された中間体であり、化合物中の１個または複数の窒素がカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）またはＢＯＣで保護された、請求項３４に記載の中間化合物。
【請求項３６】
Ｇ１およびＧ２が、トシラート、メシラート、トリフラート＊ｔｒｉｆｉｌａｔｅ、Ｏ−ピリミジン、Ｏ−フェニルおよびＯ−ピリジンからなる群から独立して選択される脱離基である、請求項３４または３５に記載の中間化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によって本明細書に組み込まれる２０１１年３月１５日に出願された米国仮出願第６１／４５３，０１１号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§  １１９（ｅ）による優先権を主張する。
連邦の援助による研究開発に関する表明
【０００２】
この請求する発明は、国立アレルギー感染病研究所（ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）によって授与された契約番号ＨＨＳＮ２７２２００８０００４２Ｃの下で政府支援を受けて行われた。政府は本発明において一定の権利を有している。
共同研究協定の団体
【０００３】
この請求する発明は、米国エネルギー省契約番号ＴＣ０２１２８．０の下でＴｒｉｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｉｎｃ．とＬａｗｒｅｎｃｅ  Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅｃｕｒｉｔｙ，  ＬＬＣとの間の共同研究協定に従って行われた。
【背景技術】
【０００４】
分野
【０００５】
本開示は、抗生物質として有用である医薬品化学、特にその化合物、および医薬品組成物の分野に関する。詳しくは、三環式ジャイレース化合物は、ＤＮＡジャイレースＢ（ＧｙｒＢ）およびトポイソメラーゼＩＶ（ＰａｒＥ）酵素を阻害する。細菌感染を治療する関連方法、および新規の中間体を使用して化合物を作製する方法も企図される。
関連技術の説明
【０００６】
抗菌薬は使用される細菌において最終的に耐性を引き起こすので、細菌感染は継続的な医学問題を提起している。したがって、細菌感染の治療および予防に使用される病原菌に対する有効性を有する新薬への必要性が存在する。
【０００７】
抗菌薬の開発の一つの標的は、ＤＮＡ複製に必要なＤＮＡジャイレースＢ（ＧｙｒＢ）およびトポイソメラーゼＩＶ（ＰａｒＥ）酵素である。ジャイレース阻害薬は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、ＲＥ４０，２４５に開示されている。
【０００８】
ＧｙｒＢ酵素の窪みは、Ｗｉｇｌｅｙ，  Ｄ．Ｂ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３５１（６３２８），  ６２４−６２９，  １９９１に詳細に特徴づけられている。Ｔｓａｉ  ＦＴらの最も強力なクマリン阻害薬の一つであるクロロビオシンと複合体形成した、大腸菌からの２４ｋＤａジャイレースＢフラグメントの高分解能結晶構造（Ｔｈｅ  ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａ  ２４−ｋＤａｇｙｒａｓｅ  Ｂ  ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｆｒｏｍ  Ｅ．  ｃｏｌｉ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ  ｗｉｔｈ  ｏｎｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｓｔ  ｐｏｔｅｎｔ  ｃｏｕｍａｒｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，  ｃｌｏｒｏｂｉｏｃｉｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  １９９７  Ｍａｙ；  ２８（ｌ）：４１−５２）もまた参照のこと。
【０００９】
ＰａｒＥ酵素の窪みは、Ｂｅｌｌｏｎ，Ｓらの大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）トポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニット（２４および４３キロダルトン）の結晶構造：単一の残基が、トポイソメラーゼＩＶおよびＤＮＡジャイレースに対するノボビオシンの効能に差異を示す（Ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  ＩＶ  ＰａｒＥ  ｓｕｂｕｎｉｔ（２４  ａｎｄ  ４３  ｋｉｌｏｄａｌｔｏｎｓ）：  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｒｅｓｉｄｕｅ  ｄｉｃｔａｔｅｓ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｎｏｖｏｂｉｏｃｉｎ  ｐｏｔｅｎｃｙ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  ＩＶ  ａｎｄ  ＤＮＡｇｙｒａｓｅ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ４８：  １８５６−１８６４（２００４））において詳細に特徴づけられた。これらの参考文献は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【００１０】
対照的に、発明者としてＨｕｒｌｅｙらを指名する公開特許は、プロテインキナーゼを媒介した癌などの疾患および症状の有用なプロテインキナーゼ阻害薬を対象とする。例えば、米国特許出願公開第２００８／００５１４１４号、同第２００９／０１４３３９９号、および同第２００９／００９９１６５号を参照のこと。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
式Ｉの三環式ジャイレース化合物は、ＤＮＡジャイレースＢ（ＧｙｒＢ）およびトポイソメラーゼＩＶ（ＰａｒＥ）酵素を阻害する。式Ｉの化合物は構造
【化１】
2014508173.tif 000003
を有する。
【００１３】
その薬学的に適切な塩、エステル、およびプロドラッグも企図される。式Ｉにおいて可変項は以下の通りである。
【００１４】
ＬはＯまたはＳであってもよい。
【００１５】
Ｒ８は、Ｈ、またはＡ環上の炭素結合点からＲ８中の末端原子まで約１Å〜約５Åの長さ、および約３．３Å以下の幅を有する相互作用する置換基であってもよい。
【００１６】
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｎ、ＣＲｘ、ＣＲＹおよびＣＲＺからなる群から独立して選択することができる。ただし、Ｘ、ＹおよびＺの２個以下はＮである。Ｒｘは、Ｈ、またはＣＲＸ中の炭素からＲＸ中の末端原子まで約１Å〜約２Åの長さを有する相互作用する置換基であってもよい。ＲＹは、Ｈ、またはＣＲＹ中の炭素からＲＹ中の末端原子まで約１Å〜約３Åの長さを有する相互作用する置換基であってもよい。Ｒｚは、Ｈ、またはＣＲＺ中の炭素からＲｚ中の末端原子まで約１Å〜約２Åの長さを有する相互作用する置換基であってもよい。
【００１７】
Ｒ２は、０〜３個の非干渉置換基で場合によって置換された、０〜３個のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子を含有する、六員アリールまたはヘテロアリール環であってもよく、ここで、Ｒ２上の２個の隣接する非干渉置換基は、六員アリールまたはヘテロアリール環と１個または複数の縮合環を形成することができる。幾つかの態様において、Ｒ２の六員アリールまたはヘテロアリール環は、Ｒ２がＬに結合している位置のすぐ隣の位置にＣＨを有する。
【００１８】
Ｒ４は、
Ｈ；
場合によって置換されたＯＲａ；
第二級または第三級アミンＮを介してＣ環に結合している場合によって置換された第二級または第三級アミン；または
０〜３個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含有する、場合によって置換された五〜十員不飽和の環式または複素環の残基であってもよい。
【００１９】
任意選択の置換基は、０〜３個の非干渉置換基であってもよい。Ｒａは、０〜３個の非干渉置換基で場合によって置換された、０〜３個のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子を含有する五〜六員アリールまたはヘテロアリールであってもよい。幾つかの態様において、Ｒ４置換基は、Ａ、ＢおよびＣ環の面より下に結合配座のＧｙｒＢ／ＰａｒＥ結合窪み床に向かって約３Åを超えて突き出さない。さらに、幾つかの態様において、本化合物が結合配座にある場合、Ｒ４はＲ２またはＺと立体的に干渉しない。抗菌感染症を治療するために化合物を使用する方法、および新規の中間体を使用して化合物を作製する方法も企図される。
【００２０】
これらおよび他の関連する態様を以下に詳細に述べる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本化合物上での受容体の束縛、詳しくは、ＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位の窪み（結晶学的データからの）との三環式阻害薬の結合様式の略図を説明する図である。その長さを得るための測定は、Ａ環員の原子中心から活性部位の窪み上の最も近い非水素原子の原子中心まで測定される。図は、Ｒ８に結合しているＣ原子から活性部位の窪み上の原子まで約６Å〜約８Å；Ａ環の原子Ｘから活性部位の窪み上の原子まで約４Å〜約５Å；Ａ環の原子Ｙから活性部位の窪み上の原子まで約４Å〜約６Å；およびＡ環の原子Ｚから活性部位の窪み上の原子まで約４Å〜約６Åの長さを示す。Ｒ８、Ｒ４、および環式のＲ２置換基の相対位置が示されている。三環式骨格（すなわちＡ、ＢおよびＣ環）の面内、および面より上の代表的なＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位の窪みの断面図のおよその形状が示されている。連続線を有するハッチング領域は、活性部位の窪みが両面を覆っている阻害薬の領域を表す。さらに、三環式骨格の面より下の代表的なＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位の窪みの断面のおよその形状が示されている。点線を有するハッチング領域は、活性部位の窪みの床面と接触する阻害薬の領域を表すが、三環式環系より上の面は溶媒に露出している。保存された基質結合しているＡｓｐ側鎖および構造的な水分子のおよその位置が、三環式骨格とＡｓｐと水との間で観察される、可能性のある水素結合（点線で表される）の立体配座と共に図１に示されている。活性部位の窪みの溶媒に露出した面、および溶媒から隠された面が強調されている。溶媒は、タンパク質の一部としてのＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位のインビボ環境を指し、タンパク質が細胞内に位置する水性の環境を一般に含む。また幾つかの態様においてＲ４部分は、結合状態のＧｙｒＢ／ＰａｒＥ結合窪み床に向かって三環式環系の面より下に約３Åを超える原子を突き出さない。
【図２】Ｒが六員環である化合物上の分子内束縛の略図を説明する図である。具体的には、分子の幾何構造、およびＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位の窪みに三環式阻害薬を結合させるのに必要なＲ基の配座は、阻害薬骨格上の特定の位置での置換基の大きさおよび構成を制約する。この図は、結合配座においてＲ４置換基とＲ２またはＲｚ置換基との間の可能性のある立体障害の領域を説明する。
【図３】ＧｙｒＢ／ＰａｒＥに結合した時、Ｒ４内に含まれる第一級アミンの相対位置の例を説明する図である。この例証は、図３には示されない第二級アミンにも当てはまる。三環式骨格についてＲ４アミンが該アミンを横切って占める体積は、第二級または第三級アミンＮを介してＣ環に結合した第二級または第三級アミン、およびＣ環に結合していない第一級または第二級アミンを含む多様な一組のＲ４アミンを含有する三環式阻害薬との、フェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）ＧｙｒＢの複合体の１７の異なる結晶構造からの三環式骨格上のＲ４アミンと４個の異なる原子との間の距離に基づいて、４点の三辺測量手順を使用して決定した。第一級（または第二級、示さず）アミンの相対位置は、活性部位の床で衝突を避けるように、三環式骨格の面より上にある。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
式Ｉの化合物の特定の態様は以下に詳述する。上記式Ｉにおいて、ＬはＣ環にＲ２を架橋するリンカーである。ＬはＯまたはＳであってもよい。幾つかの態様において、ＬはＯである。幾つかの態様において、ＬはＳである。
【００２３】
本明細書において使用される場合、用語「アリール」は、場合によって置換された単環式および縮合二環式ヒドロカルビル部分を指す。環系の全体にわたる電子分布の観点で芳香族性の特徴を有する任意の単環式または縮合環二環式系も、この定義に含まれる。通常、環系は五〜十二環員原子を含む。「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を有する、場合によって置換された芳香族単環式および縮合二環式複素環を指す。ヘテロ原子の包含は、六員環のみならず五員環の包含を可能にする。
【００２４】
本明細書において使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖および環式一価置換基を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルを含む。明示された場合、アルキル置換基は、１−３Ｃ、１−６Ｃ、または１−８Ｃなどの１−１０Ｃ（１から１０の炭素原子）を含んでいてもよい。
【００２５】
本明細書において使用される場合、「ヒドロカルビル残基」は、炭素および水素のみを含む残基を指す。ヒドロカルビル残基は、飽和または不飽和、脂肪族もしくは芳香族、直鎖、分岐鎖、または単環、縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系を含む環式、またはヒドロカルビル基の組み合わせであってもよい。ヒドロカルビル残基は、そのように明示した場合にはしかし、置換基残基の炭素および水素の成員の他にヘテロ原子を含んでもよい。したがって、そのようなヘテロ原子を含有すると具体的に注釈した場合、ヒドロカルビル残基はまた、ヒドロカルビル残基の「骨格」内にＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を含んでもよい。ヒドロカルビル基は、直鎖アルキルおよびシクロアルキル基の組み合わせを含有するヘテロアルキルに連結した複素環基などの部分を含有するヒドロカルビルの組み合わせを含んでもよい。
【００２６】
本明細書において使用される場合、「環式残基」は、炭素および水素のみを含む環式ヒドロカルビル残基を指す。しかし、環式残基は、そのように明示した場合、置換基残基の炭素および水素の成員の他にヘテロ原子を含んでいてもよい。したがって、そのようなヘテロ原子を含有すると具体的に注釈した場合、複素環残基はまた、環式残基の「骨格」内にＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を含んでもよい。幾つかの態様において、そのように明示された場合、環式残基は、脂環式またはシクロヘテロ脂肪族の残基である。飽和脂環式または飽和シクロヘテロ脂肪族残基は、各環員間の飽和結合を含有する環を指す。
【００２７】
本明細書において使用される場合、「不飽和環式残基」は、炭素および水素のみを含む少なくとも部分的に不飽和または芳香族の環式ヒドロカルビル残基を指す。しかし、不飽和環式残基は、そのように明示した場合には、置換基残基の炭素および水素の成員の他にヘテロ原子を含んでもよい。したがって、そのようなヘテロ原子を含有するものと具体的に注釈した場合、不飽和複素環残基は、不飽和環式残基の「骨格」内のＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子も含んでもよい。
【００２８】
複素環およびヘテロアリール基の文脈において、用語「成員」または「員」は、環を形成する全原子、炭素およびヘテロ原子Ｎ、Ｏおよび／またはＳを指す。したがって、六員飽和シクロヘテロ脂肪族環の例はピペリジンであり、六員ヘテロアリール環の例はピリジンである。
【００２９】
結合配座は、酵素の内部のＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位の窪みに結合している場合に三環式ジャイレース化合物が仮定する配座（すなわち、原子の空間的配置）を指す。本化合物は、使用時、活性部位の窪みと相互作用し、ＡＴＰアーゼ活性を阻害することができる。化合物がＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位の窪みに結合している場合、幾つかの置換基が特定のアミノ酸と相互作用し、それにより、結合に関して自由回転する置換基の能力が抑制される。したがって、適当な置換基の寸法の決定にとって重要な距離を決定するためにより有用な測定を行うことができる。明示された場合、測定は化合物上の置換基の相対位置に基づくが、ＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位の窪みに仮説的に結合している。本化合物に関する結合配座への言及は、ＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位の窪みを化合物と組み合わせて文字通りに包含すると解釈されるべきでない。結合配座は、通常、１種または複数の代表的な細菌性ＧｙｒＢまたはＰａｒＥオルソログの２４または４６ｋＤａのＡＴＰ結合領域を包含するタンパク質構築物と複合体形成した阻害薬についてのＸ線結晶学的データからの３次元構造に由来する測定によって特性評価される。関心のあるほとんどの病原性生物においてＧｙｒＢおよびＰａｒＥの酵素間で配列の一致度が高ければ、臨床的に関連する病原体からのタンパク質オルソログに由来する構造的な情報は、結合配座を記載するのに十分であるはずである。手短かに言えば、結晶構造は以下の方法を使用して作製される。関心のあるタンパク質（例えば、フェカリス菌ＧｙｒＢ、大腸菌ＧｙｒＢ、Ｆ．トゥラレンシス（ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）ＰａｒＥまたは大腸菌ＰａｒＥ）は、基準の大腸菌発現系において作製される。＊＊＊読み枠は発現プラスミド（例えば、ｐＥＴ２８ａ）へクローニングされ、適当な大腸菌発現株（例えば、ＢＬ２１（ＤＥ３））に発現する。結晶学に関しては、２４ｋＤａおよび４６ｋＤａ  ＡＴＰ結合領域がＣ（Ｈｉｓ）６標識でクローニングされ、金属アフィニティークロマトグラフィーによる精製を助ける。この強力なクロマトグラフィー工程は、一般に、８０％を超える純粋なタンパク質を与える。満足すべき純度（＞９５％）が達成されるまで必要に応じてイオン交換およびサイズ排除クロマトグラフィーを含む精製工程が行われる。精製タンパク質が入手可能になれば、ＧｙｒＢまたはＰａｒＥと関心のある阻害薬分子との複合体は、化学量論的に過剰の関心がある阻害薬を溶液中の組み換えタンパク標的と混合し、確立された結晶化方法（典型的にはＤｒｅｎｔｈ  Ｊ．（１９９９）Ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｘ−ｒａｙ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ．  ２ｎｄ  ｅｄ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載されているような蒸気拡散）を使用して複合体を結晶化することによって作製される。結晶化されたら、Ｘ線回折データは、回転陽極またはシンクロトロン放射光源が発する単色Ｘ線を使用して、タンパク質−阻害薬複合体の単結晶で収集される。Ｘ線データ処理、解析および続く構造解明および精密化は、十分に確立された計算方法を使用して行われる（Ｄｒｅｎｔｈ  Ｊ．（１９９９）Ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉ���  ｘ−ｒａｙ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ．  ２ｎｄ  ｅｄ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに概説されている）。
【００３０】
ＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位の窪みと相互作用する、本化合物上の相互作用する置換基は、化合物が結合配座にある場合、タンパク質内部の内に位置する置換基を含む。相互作用する置換基の相互作用は、一般に疎水的相互作用（阻害薬および活性部位の窪み上の親油性面の並置を促進する）、および化合物上の原子とＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位の窪みの原子との間のファンデルワールス力、双極子−双極子、クーロン力相互作用などの静電的相互作用、または水素結合を含む。例えば、Ｒ８、Ｒｘ、ＲＹおよびＲｚは、タンパク質の内部の様々な部分と相互作用する。Ｒ８、Ｒｘ、ＲＹまたはＲｚがＮＨ２またはＮＨＲ［式中、Ｒは、例えば、小さいアルキル基である。］である場合、窒素上のＨ原子（複数可）は、化合物が結合し得るＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位の窪みの近傍に位置する窒素または酸素などの電気的陰性原子と相互作用することができる。Ｒ８、Ｒｘ、ＲＹおよびＲｚが無極性（例えば、メチル基）である場合、相互作用する置換基はまた、ファンデルワールス相互作用によってタンパク質の内部の原子と静電的に相互作用し、活性部位の窪みの相補的な親油性面を脱溶媒和し好都合な疎水的相互作用を形成することができる。加えて、幾つかの態様において、活性部位の形状および大きさは、活性部位の窪みと立体的に適合する化合物の置換基の寸法に制約を付けることがある。
【００３１】
明示された場合には、置換基の寸法を与えることができ、結合配座にある場合、化合物が位置する窪みの寸法と関連する。例えば、置換基の長さは、三環式骨格上の原子から、三環式骨格から最も遠くに位置する置換基の原子、すなわち、末端原子までの距離に基づいて得ることができる。該距離は、三環式骨格上のＣなどの最初の原子の中心から末端原子の中心に基づいて測定される。該距離は、置換基中の結合がエチルまたはＯＨ置換基のように一直線に並んでいないという事実に関係なく、一直線で点から点まで測定される。
【００３２】
Ｒ８置換基の幅は、本化合物が結合配座にある場合、Ｒ８が存在する活性部位の窪み（Ｒ８窪み）の寸法に関連させて、またそれがＲ８窪みに配座を取る時のＲ８置換基に関連させて理解することができる。Ｒ８置換基は、一般に、本化合物が結合配座にある場合、Ｒ８に結合しているＡ環上のＣ原子および共通のＣ原子をＢ環と共有するメタ位の同じ環上のＣ原子を通って結ぶ軸に沿ってＲ８窪みに突きささる。Ｒ８置換基の幅は、化合物が結合配座にある場合、原子中心から、そのような軸に関してほぼ垂直に最も遠く離れた原子中心まで測定されたその最も幅の広い点での幅を指す。したがって、Ｒ８置換基は、化合物が結合配座にある場合、約３．３Åを超えない幅を有する配座を取ることができる。例えば、Ｒ８のＮＨＭｅ部分はおよそ２．８Åの幅を有する。この幅は、上記の軸から垂直に、Ｎ−Ｈプロトンに対してトランス配向したメチルプロトンの原子中心までの距離を、同じ軸から垂直にＮ−Ｈプロトンの中心までの距離と合計することにより誘導される。さらに、シクロプロピル置換基の幅は、シクロプロピル環の相対する面上の隣接炭素原子上のプロトンの中心間の距離として測定しておよそ３．１Åである。
【００３３】
Ｒ８は、Ｈ、またはＡ環上の炭素結合点からＲ８中の末端原子まで約１Å〜約５Åの長さおよび約３．３Å以下の幅を有する相互作用する置換基であってもよい。Ｒ８の長さは、結晶学的データに基づいて、三環式骨格炭素から活性部位の窪みまでの長さに適合し、図１に示されるように約６Å〜約８Åまでである。幾つかの態様において、Ｒ８は、Ｈ、ＣＩ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＯＨ、１−３Ｃアルキル、アミノ−ｌ−３Ｃアルキル、アミノシクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、ＣＨ２シクロプロピル、ＣＨ２Ｃ１、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨＣＨ３、ＮＨＯＣＨ３、ＮＨＣＤ３、ＳＣＨ３、またはＮＨＣＯＨである。ただし、Ｄは重水素である。幾つかの態様において、Ｒ８は、Ｈ、ＣＩ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、１−３Ｃアルキル、アミノ−ｌ−３Ｃアルキル、アミノシクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、ＣＨ２シクロプロピル、ＣＨ２Ｃ１、ＣＨＣ１２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨＣＨ３、ＮＨＯＣＨ３、ＮＨＣＤ３、ＳＣＨ３、またはＮＨＣＯＨである。例えば、Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＮＨＣＤ３、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、またはＮＨ２、例えばＮＨＣＨ３であってもよい。
【００３４】
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｎ、ＣＲＸ、ＣＲＹおよびＣＲＺからなる群から独立して選択することができる。ただし、Ｘ、ＹおよびＺの２個以下はＮである。ＲｘはＨであってもよく、または、ＣＲＸ中の炭素からＲｘ中の末端原子まで約１Å〜約２Åの長さを有する相互作用する置換基である。ＲＹは、Ｈ、またはＣＲＹ中の炭素からＲＹ中の末端原子まで約１Å〜約３Åの長さを有する相互作用する置換基であってもよい。例えば、ＲＹは、メトキシ置換基が３Åより長いので、メトキシ置換基ではない。Ｒｚは、Ｈであってもよく、または、ＣＲＺ中の炭素からＲｚ中の末端原子まで約１Å〜約２Åの長さを有する相互作用する置換基である。ＣＲＸ、ＣＲＹ、およびＣＲＺのこれらの長さは、図１に示される結晶学的データに基づいて、三環式骨格炭素から活性部位の窪みまでの長さと比較して適当である。幾つかの態様において、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれＣＲＸ、ＣＲＹおよびＣＲＺである。Ｒｘは、ＨまたはＦなどの、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであってもよい。ＲＹは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３などの、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであってもよい。Ｒｚは、Ｈ、ＣＨ３またはＦなどの、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであってもよい。
【００３５】
理論によって束縛されるものではないが、Ｒ２は、キナーゼおよびＨＳＰ９０などの真核生物のＡＴＰ結合タンパク質に対する選択性および効能を付与するのに有用であり得る。したがって、化合物の利益のひとつは、キナーゼなどとの的外れの結合による、化合物の一部としてのＲ２の選択性に一部よる毒性を回避することを含む。一般に、幾つかの態様において、化合物は真核生物キナーゼ用の強力な阻害薬ではない。幾つかの態様において、Ｒ２は、０〜３個の非干渉置換基で場合によって置換された、０〜３個のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子を含有する六員アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ２上の２個の隣接する非干渉置換基は、六員アリールまたはヘテロアリール環と１個または複数の縮合環を形成していてもよい。例えば、Ｒ２は、場合によって置換されたピリミジニル、フェニル、またはピリジルなどの、０〜３個のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子を含有する、場合によって置換された六員アリールまたはヘテロアリール環であってもよい。幾つかの態様において、Ｒ２は、六員ヘテロアリールなどのヘテロアリール環である。幾つかの態様において、Ｒ２は、六員アリールまたはヘテロアリール環において炭素原子を介してＬに結合してもよい。理論によって束縛されるものではないが、ＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位の窪みの溶媒が隠した面は、その溶媒が隠した面の近傍の、化合物上の置換基の大きさを限定し得る。したがって、Ｒ２に関して、六員アリールまたはヘテロアリール環は、Ｒ２がＬに結合している位置の直ぐ隣の環位置にＣＨを含んでもよい。幾つかの態様において、Ｒ２がＬに結合している環位置の直ぐ隣の環位置に、Ｒ２の六員アリールまたはヘテロアリール環上のＮはない。
【００３６】
図２は、場合によって置換された六員ヘテロアリール環としてのＲ２を説明するが、置換基の位置決めはまた六員アリール環にも当てはまる。この例証において、ＡおよびＥはＣである。ＲｂおよびＲｃは、結合配座において溶媒に面し、したがって、この位置での置換基は多様であってもよく、プロドラッグを含んでもよい。ＲｂとＲｃの間の環化は許容することができる。Ｒｄは部分的に溶媒に露出し、ＲｃとＲｄの間の環化（例えば、Ｒｄ位置においてＨ−結合アクセプターと共に）は許容することができる。Ｒｄでの大きい分枝基などの大きい置換基は、窪みの外側の縁と衝突し得る。
【００３７】
幾つかの態様において、任意選択の置換基から形成される１個または複数の縮合環と組み合わせたＲ２の場合によって置換された六員のアリールまたはヘテロアリール環は、場合によって置換されたインドリル、アザインドリル、ピリミドピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、イミダゾ＊ｉｍｉｄｉｚｏピリジニル、フロピリジニル、イソインドリリニル（ｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌｉｎｙｌ）、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ジヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソインドリル、クロメニル、ベンズチオフェン、ベンズトリアゾリル、ベンズフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリン、アザインドリニル、または
【化２】
2014508173.tif 000004
からなる群から選択することができる。
【００３８】
ＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位の窪みの溶媒に露出した面は、図１中に例証されるように使用中である場合、化合物の部分の溶媒環境への露出を可能にする。幾つかの態様において、非干渉置換基は、水溶媒環境との相溶性を得るために水溶性であってもよい。可能性のある溶媒環境の方向の置換基の比率は重要ではないが、当業者は、立体障害のない置換基が有用であることを理解するであろう。したがって、溶媒に露出した置換基の比率は多様であり得る。
【００３９】
「干渉する置換基」とは対照的に、分子の特定の位置は「非干渉置換基」を許容すると記載することができる。これらの位置の置換基は、一般的に言って、全体として得られる分子の活性にそれほど重要でないので、この用語が使用される。種々様々の置換基がこれらの位置で用いることができ、特定の任意の置換基が「非干渉」であるか否かを決定することは十分に当業者の範囲内である。
【００４０】
本明細書において使用される場合、「非干渉置換基」は、少なくとも一つのタイプの細菌増殖を質的に阻害する、式Ｉの化合物の能力を損なわずにしておく置換基である。例えば、非干渉置換基は、３２μｇ／ｍｌ未満の最小阻止濃度（ＭＩＣ）に基づいて、または、１０ｎｍ未満のＤＮＡジャイレースＢ（ＧｙｒＢ）またはトポイソメラーゼＩＶ（ＰａｒＥ）のＡＴＰアーゼ活性の阻害に基づいて抗菌の有効性を与える化合物の能力を残す。したがって、置換基は、ＭＩＣまたはＡＴＰアーゼ活性に基づく阻害の程度を改変することができる。しかし、式Ｉの化合物が細菌性／ＡＴＰアーゼ活性を阻害する能力を保持する限り、置換基は「非干渉」と分類される。ＤＮＡジャイレースＢ（ＧｙｒＢ）またはトポイソメラーゼＩＶ（ＰａｒＥ）のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物のＭＩＣまたは能力を決定する幾つかのアッセイが当業界で利用可能であり、幾つかは以下の実施例において例示される。例えば、ＡＴＰ加水分解からの無機リン酸の酵素依存性放出が測定される、組み合わせた分光測光アッセイは、ＡＴＰを添加してＧｙｒＢまたはＰａｒＥと共に培養する間に任意に選択された化合物の阻害薬活性を決定する。分子の活性と関係する特色はしっかりと定義される。当業界で理解されるように、「非干渉置換基」が占める位置は、通常の部分によって置換されていてもよい。そのような置換の外側の限界を試験することは無関係である。化合物の重要な特色は、特殊性と共に本明細書に述べられるものである。
【００４１】
Ｒ２は、六員アリールまたはヘテロアリール環上に０〜３個の非干渉置換基を有していてもよい。例えば、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＣＨ３、およびＮＯ２からなる群から選択される置換基を有することができる。Ｒ２はまた、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＮＨ２、＝ＮＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ３ＨまたはＮＯ２で場合によって置換された、０〜５個のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子を含む場合によって置換されたＣ１−１５ヒドロカルビル残基である置換基を有することができる。置換は、炭素原子上、またはＳ＝Ｏなどの、基をこのように可能にするヘテロ原子上にあってもよい。ヘテロアリールがピリジン環を含む場合、窒素原子はピリジンＮ−オキシドに酸化されてもよい。したがって、ＯＨ置換基は酸化物の形態であってもよく、したがって、例えば、そのＮが環ヘテロ原子であるＮ−オキシドを有するピリジルを可能にする。
【００４２】
０〜５個のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子を含有するＣ１−１５ヒドロカルビル残基は、脂肪族の環または鎖および一緒に連結している芳香環の組み合わせなどのヒドロカルビル基の組み合わせを含んでもよい。
【００４３】
幾つかの態様において、Ｒ２上の２個の隣接する非干渉置換基は１個または複数の縮合環を形成する。例えば、Ｒ２の六員アリールまたはヘテロアリール環との１個または複数の縮合環の組み合わせは、五〜十五員、および０〜５個のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子を含み、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｂｒ、ＦまたはＣｌなどで場合によって置換されている。
【００４４】
任意選択の置換基は、１個の位置、１〜２個の位置、または１〜３個の位置などのリンカーに隣接しないＲ２環構造の位置をすべて占めてもよい。幾つかの態様において、１個の位置は場合によって置換されている。これらの置換基は、列挙されたものと同様の置換基で場合によって置換されていてもよい。当然のことながら、ハロなどの幾つかの置換基は、当業者に公知のようにそれ以上置換されない。
【００４５】
幾つかの態様において、Ｒ２は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−シクロプロピル、ＳＣＨ３、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＮＨ２で場合によって置換されたピリミジニルまたはピリジニルであってもよい。
【００４６】
結合配座において溶媒に露出し得るＲ２の六員アリールまたはヘテロアリール環上の非干渉置換基は、プロドラッグなどの大きい置換基を含むことができる。
【００４７】
幾つかの態様において、Ｒ２は以下のチャート１中の置換基から選択することができる。チャート１
【化３】
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【００４８】
幾つかの態様において、Ｒ２は以下のチャート２中の置換基から選択することができる。チャート２
【化４】
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2014508173.tif 000011
【００４９】
図１および２は、本化合物が、Ｒ４結合軸に沿い、Ｒ４結合軸から０〜９０°の反時計回りに掃引した結合配座で溶媒に露出していることを示す。したがって、プロドラッグおよびＲ４上の置換基に対する選択は変動し得る。Ｒ４置換基の選択において、幾つかの態様においては、Ｒ４基は、図２中に例証される結合配座のＲ２またはＺ基に立体的に干渉しない。当業者は、立体障害を回避するために、Ｒ４上の原子は、（結合配座において）最も近い原子の原子間距離がそれらのファンデルワールス半径の合計未満になるように、Ｒ２またはＲｚ上の原子に接近するべきでないことを理解するであろう。
【００５０】
さらに、幾つかの態様において、Ｒ４置換基は、結合配座のＧｙｒＢ／ＰａｒＥ結合窪みに向かってＡ、ＢおよびＣ環の面より下に約３Åを超えて突き出さない。「ＧｙｒＢ／ＰａｒＥ結合床窪みに向かって」は、面より下に約３Åを超えて突き出さず、Ｒ４の骨格との結合点から約５〜６結合内であることを指す。したがって、Ｒ４のＣ環との結合点から約５〜６結合を超えて離れて伸びるＲ４の部分は、これらの部分がＧｙｒＢ／ＰａｒＥ結合窪みの床によって抑制されないので、Ａ、ＢおよびＣ環の面より下約３Åを超えて突き出してもよい。
【００５１】
該距離は、結合配座において、三環式骨格の原子中心に沿って配列した面からＲ４置換基上の最も遠位（面から）の原子中心までの垂直距離として定義される。
【００５２】
幾つかの態様において、Ｒ４はＨであってもよい。
【００５３】
幾つかの態様において、Ｒ４はまた、場合によって置換されたＯＲａであってもよく；ここで、Ｒａは、０〜３個の非干渉置換基で場合によって置換された、０〜３個のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子を含有する五〜六員アリールまたはヘテロアリールである。幾つかの態様において、ＯがＲａに結合している位置に隣接する環位置は、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＮＯなどの、骨格に２個の原子を有するものなどの小さい置換基で置換されていてもよい。残りの位置においては、これらの位置の置換基が結合配座で溶媒に露出されると、置換基はより大きく多様になり得る。幾つかの態様において、Ｒａは、非置換ピリミジニルまたはＣＨ３もしくはＮＨ２で置換されたピリミジニルなどの、場合によって置換されたピリミジニルまたはピリジニルである。幾つかの態様において、ＯＲａは、チャート３中の以下の置換基の一つである。
チャート３
【化５】
2014508173.tif 000012
【００５４】
幾つかの態様において、Ｒ４は、第二級または第三級アミンＮを介してＣ環に結合した、場合によって置換された第二級または第三級アミンであってもよい。「第二級アミン」は、置換基が分子の残部に結合している時、第二級アミンＮに結合した１個のＨを含む、Ｎ−含有置換基を指す。「第三級アミン」は、置換基が分子の残部に結合している時、第三級アミンＮに結合したＨを含んでいない、Ｎ−含有置換基を指す。
【００５５】
Ｒ４が第二級または第三級アミンＮを介してＣ環に結合した、場合によって置換された第二級または第三級アミンである場合、Ｒ４は、Ｃ環に直接結合していない第一級または第二級アミンをさらに含んでもよい。「第一級アミン」は、置換基の残部に結合している時、第一級アミンＮに結合している２個のＨ原子を含むアミン基を指す。この事例において、Ｃ環に直接結合していない「第二級アミン」に関して、第二級アミンは、置換基の残部に結合している時、第二級アミンＮに結合している１個のＨ原子を含むアミン基を指す。Ｃ環に直接結合していない第一級または第二級アミンは、結合配座の化合物中に位置することができ、ここで、
ａ）ＹのＣまたはＮ原子と第一級もしくは第二級アミンＮとの間の距離は、約７Å〜約１０．５Åであり；
ｂ）Ｒ８が結合しているＣ原子と第一級または第二級アミンＮとの間の距離は約６Å〜約９Åであり；
ｃ）Ｒ４が結合しているＣ原子と第一級または第二級アミンＮとの間の距離は約３．５Å〜約６Åであり；
ｄ）Ｒ２が結合しているＣ原子と第一級または第二級アミンＮとの間の距離は、約５Å〜約７．５Åである。
第一級または第二級アミンに関して「Ｃ環に直接結合していない」は、Ｃ環に第一級または第二級アミンを結ぶ結合の欠如を指す。
【００５６】
幾つかの態様において、Ｒ４は、１〜３個のＮ原子、０〜３個のＯ原子および０〜１個のＳ原子を含有する、場合によって置換された四〜十四員飽和シクロヘテロ脂肪族の第三級アミン環系である、場合によって置換された第三級アミンであってもよく、ここで、四〜十四員飽和シクロヘテロ脂肪族の環系は、単環、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系である。
【００５７】
幾つかの態様において、Ｒ４は、第三級アミンＮを介してＣ環に結合した、場合によって置換された第三級アミンであってもよく、ここで、場合によって置換された第三級アミンは、少なくとも１個の追加のＮを第三級アミンＮから２〜３原子離れて含んでいる。Ｎを隔てる原子は、同じ環に位置する必要はない。例えば、Ｎを隔てる一つの原子は環中にあってもよく、第２の原子は置換基中に見られてもよく、またはＮを隔てる両原子とも、同一または異なる環の骨格、または置換基中にあってもよい。
【００５８】
幾つかの態様において、Ｒ４の場合によって置換された第二級または第三級アミンは、チャート４中の以下の置換基の一つである。
チャート４
【化６】
2014508173.tif 000013
2014508173.tif 000014
2014508173.tif 000015
2014508173.tif 000016
2014508173.tif 000017
2014508173.tif 000018
2014508173.tif 000019
【００５９】
幾つかの態様において、Ｒ４は、１〜２個の非干渉置換基で置換された非環式の第二級または第三級アミンであってもよい。
【００６０】
幾つかの態様において、Ｒ４は、場合によって置換されたピラゾリル、フェニル、ピペラジニル、ピリジニル、およびテトラヒドロピリジニルからなる群から選択することができる。
【００６１】
幾つかの態様において、Ｒ４は、０〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する、場合によって置換された五〜十員不飽和の環式または複素環の残基であってもよい。任意選択の置換基は、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択される０〜２個の任意選択の置換基を含んでもよい。幾つかの態様において、０〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する、場合によって置換された五〜十員不飽和の環式または複素環のＲ４の残基は、チャート５中の以下の置換基のひとつである。
チャート５
【化７】
2014508173.tif 000020
【００６２】
Ｒ４上の任意選択の置換基は、０〜３個の非干渉置換基を含んでもよい。Ｒ４上の非干渉置換基は、ＯＨ、ＮＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＳＯ３ＨおよびＮＯ２からなる群から選択される置換基であってもよく、または、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、ＮＨ２、＝ＮＯＨ、＝ＮＮＨ２、＝ＮＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ３ＨまたはＮＯ２で場合によって置換された、０〜５個のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子を含有するＣｌ−１５ヒドロカルビル残基である。置換は、炭素原子上、またはＳ＝Ｏなどの、基をこのように可能にするヘテロ原子上にあってもよい。さらに、ＯＨ置換基は酸化物の形態であってもよく、したがって、例えば、そのＮが環ヘテロ原子であるＮ−オキシドを有するピリジルを可能にする。０〜５個のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子を含有するＣ１−１５ヒドロカルビル残基は、脂肪族の環または鎖と一緒に連結している芳香環との組み合わせなどのヒドロカルビル基の組み合わせを含んでもよい。
【００６３】
幾つかの態様において、Ｒ４は、以下のチャート６中の置換基から選択することができる。
チャート６
【化８】
2014508173.tif 000021
2014508173.tif 000022
2014508173.tif 000023
【００６４】
本化合物は、実施例中に例示される化合物の一つであってもよい。
【００６５】
幾つかの態様において、化合物はチャート７中の化合物であってもよい。
チャート７
【化９】
2014508173.tif 000024
2014508173.tif 000025
【００６６】
式Ｉの化合物が１個または複数の不斉中心を含む場合、立体異性体または鏡像体の混合物だけでなく光学的に純粋な形態も企図される。
【００６７】
化合物を作製する様々な方法も企図される。置換基は、明示されない場合は、式Ｉ中と同一の置換基である。Ｒ４が、第二級または第三級アミンＮを介してＣ環に結合した、場合によって置換された第二級または第三級アミンである幾つかの態様において、本方法は、式Ｉの化合物を作製するために
【化１０】
2014508173.tif 000026
をＨＲ４で処理するステップを含み；処理するステップの前に、保護基でＲ８を保護するステップ、または存在する場合、第二級または第三級アミンＮでないＲ４中のアミンを保護基で保護するステップ；および処理するステップの後、場合によって保護基を除去するステップを場合によってさらに含む。
【００６８】
保護基は化学的選択性にとって有用であり、当業界で公知である。典型的な保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）を含んでいた。保護基がＢＯＣである場合、酸を脱保護に使用することができ、保護基がＣｂｚである場合、接触水素化を脱保護に使用することができる。
【００６９】
直ぐ上の処理するステップの前に、本方法は、式ＩＩ
【化１１】
2014508173.tif 000027
式ＩＩ
［式中、Ｇ１およびＧ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＳＯ２Ｒ、およびＯ−ベンゾトリアゾール（ＯＢｔ）からなる群から独立して選択される脱離基であり；ここで、Ｒは、メチル、ベンジルおよびｐ−メトキシベンジルなどのＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、またはＮＯ２で場合によって置換された、０〜５個のＯ、ＳまたはＮ原子を含むＣ１−８アルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい。］の化合物を塩基性条件下でＲ２ＬＨと反応させ、構造
【化１２】
2014508173.tif 000028
を有する化合物を作製するステップをさらに含んでもよい。
【００７０】
幾つかの態様において、Ｒ４が、第二級または第三級アミンＮを介してＣ環に結合した、場合によって置換された第二級または第三級アミンである化合物はまた、
【化１３】
2014508173.tif 000029
［式中、Ｇ２はＣｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩからなる群から選択される脱離基である。］をフェノール、チオフェノール、ヘテロアリールヒドロキシまたはヘテロアリールチオールのアニオンなどのＲ２ＬＨで塩基性条件下で処理するステップを含み；また、直ぐ上の処理するステップの前に、Ｒ８を保護基で保護するステップ、または存在する場合、第二級または第三級アミンＮでないＲ４中のアミンを保護基で保護するステップ；および処理するステップの後、Ｒ８およびＲ４を脱保護するステップを場合によってさらに含む方法を使用して作製することができる。
【００７１】
直ぐ上の処理するステップの前に、本方法は、式ＩＩ
【化１４】
2014508173.tif 000030
［式中、Ｇ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、およびＩからなる群から選択される脱離基である。］の化合物をＨＲ４と反応させ、
【化１５】
2014508173.tif 000031
を作製するステップをさらに含んでもよい。
【００７２】
幾つかの態様において、ＬがＳである場合、Ｒ４が、第二級または第三級アミンＮを介してＣ環に結合した、場合によって置換された第二級または第三級アミンである化合物を作製する方法は、
【化１６】
2014508173.tif 000032
［式中、Ｇ１は、ＳＯ２ハライド、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン（ＢＯＰ）、またはベンゾトリアゾール−ｌ−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ｐｙＢＯＰ）に由来する脱離基である。］をＨＲ４で処理し、本明細書の化合物を作製するステップを含んでもよい。この方法また、直ぐ上の処理するステップの前に、Ｒ８を保護基で保護するステップ、または存在する場合、第二級または第三級アミンＮでないＲ４中のアミンを保護基で保護するステップ；  および、処理するステップの後、Ｒ８およびＲ４を脱保護するステップを場合によってさらに含むことができる。
【００７３】
直ぐ上の処理するステップの前に、本方法は、
【化１７】
2014508173.tif 000033
をＧ１Ｘ１［式中、Ｇ１Ｘ１は、ＳＯ２ハライド、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン（ＢＯＰ）、またはベンゾトリアゾール−ｌ−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ｐｙＢＯＰ）である。］と反応させ、
【化１８】
2014508173.tif 000034
を与えるステップをさらに含むことができる。
【００７４】
直ぐ上の処理するステップの前に、本方法は、
【化１９】
2014508173.tif 000035
Ｘ２がＢｒまたはＩであるＲ２Ｘ２とカップリングさせ、
【化２０】
2014508173.tif 000036
を形成するステップをさらに含んでもよい。
【００７５】
別の態様において、中間化合物は、式
【化２１】
2014508173.tif 000037
式ＩＩ
またはそのアミン保護された中間体の構造を有する；［式中、：Ｇ１およびＧ２は、ＳＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＳＯ２Ｒ、ＯＡｒおよびＯＢｔからなる群から独立して選択された脱離基であり；ＲはＣ１−８アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ａｒは、Ｃｌ−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ、ハロまたはＮＯ２で場合によって置換された、０〜５個のＯ、ＳまたはＮ原子を含有するアリールまたはヘテロアリールであり；Ｂｔはベンゾトリアゾールであり；Ｒ８は、Ａ環上の炭素結合点からＲ８中の末端原子まで約１Å〜約５Åの長さ、および約３．３Å以下の幅を有する相互作用する置換基であり；Ｘ、ＹおよびＺは、Ｘ、ＹおよびＺの２個以下がＮであることを条件として、それぞれ、Ｎ、ＣＲＸ、ＣＲＹおよびＣＲＺからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｘは、Ｈ、または、ＣＲＸ中の炭素からＲｘ中の末端原子まで約１Å〜約２Åの長さを有する相互作用する置換基であり；ここで、ＲＹは、Ｈ、または、ＣＲＹ中の炭素からＲＹ中の末端原子まで約１Å〜約３Åの長さを有する相互作用する置換基であり；ここで、ＲＺは、Ｈ、または、ＣＲＺ中の炭素からＲＺ中の末端原子まで約１Å〜約２Åの長さを有する相互作用する置換基であり；ただし、ここで、Ｒ８はＣＨ３ではなく、かつ、Ｒ８がＯＣＨ３である場合は、ＲＸおよびＲＹはＯＨではない。］。
【００７６】
中間化合物がアミン保護された中間体である場合、化合物中の１個または複数の窒素はカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）またはＢＯＣで保護することができる。Ｇ１およびＧ２は、トシラート、メシラート、トリフラート＊ｔｒｉｆｉｌａｔｅ、Ｏ−ピリミジン、Ｏ−フェニルおよびＯ−ピリジンからなる群から独立して選択される脱離基であってもよい。
【００７７】
以下のスキームは、本明細書の出発物質、中間体および化合物を作製する反応工程の態様を略述し、これは実施例において詳述される。Ｒ２およびＲ４の置換基のための出発物質は、市販されているか、または文献に報告された方法を使用して当業者は作製することができる。
１．三環式ピリミド［４，５−ｂ］インドール核の調製のための一般手順
【００７８】
種々様々のアミンおよび置換アミンは、スキーム１に示されるピリミドインドール系のＡ環に導入することができる。オルト−フルオロニトロベンゼンＳ１は、容易にアミンに置換え、オルトアミノ類似体Ｓ２を得ることができる。保護基は、出発物質中に組み込むことによって導入する（Ｓ３ｂにおいてのように）か、またはフルオロアリール置換反応後導入する（Ｓ３ｃにおいてのように）ことができる。アルキルまたはアルコキシＲ８基を用いて、ニトロ化にＲ８基Ｓ３ｄに対してオルトのニトロ基を導入するために使用することができる。ニトロ化反応が位置異性体の混合物を与える場合、クロマトグラフィーを所望の異性体を単離するために使用することができる。
スキーム１：置換されたフェニル出発物質を調製するための一般手順：
スキーム１
【化２２】
2014508173.tif 000038
【００７９】
スキーム２は、種々様々のピリジンおよびピリミジンの出発物質を調製するための一般法を略述する。４，６−ジヒドロキシピリミジンのニトロ化に続くＰＯＣｌ３を用いるヒドロキシル基のクロロ基への変換によって、中間のＳ４ｃが得られる。クロロは、アミンおよびアルコールに容易に置換えることができる、所望の中間のＳ３ｅが得られる。同様の様式で、市販のピリジンＳ４ｄは、アミンおよびアルコールで容易に置換することができ、中間のＳ３ｆを形成する。
スキーム２：置換されたピリミジンおよびピリジン出発物質を調製するための一般手順
【化２３】
2014508173.tif 000039
【００８０】
オルトフルオロニトロ芳香族化合物Ｓ３は、シアノ酢酸エチルまたはシアノマロナートでの処理、続いて酢酸中の亜鉛での還元によってインドール、および窒素置換されたインドールＳ６ａおよびＳ６ｂ（ピロロピリミジンおよびピロロピリジン）に変換される（スキーム２）。代替として、ニトロ基は、亜硫酸水素ナトリウムなどの多くの代替還元剤で還元することができる。
スキーム３：インドール中間体の形成
【化２４】
2014508173.tif 000040
【００８１】
インドール中間体は、スキーム４において示されるような三環式の中間体に変換される。アミノエステルインドールＳ６ａをアシルイソチオシアナート＊ｃｙｎａｔｅと反応させ、続いて塩基で処理し、２位にＳＨおよび４位にＯＨを有する三環体Ｓ８ａが得られる。代替として、アシルイソシアナート＊ｃｙｎａｔｅ、続いて塩基で処理し、三環体の２位および４位に共にＯＨ置換基を有するＳ８ｂが得られる。これらは用途の広い中間体であるが、その理由は、２位の硫黄での第１のアルキル化、続いて試薬（ＢＯＰまたはメシルクロリド）での４位の活性化続いて硫化物での置換、次いで試薬（スルホン）でのビススルホンＳ８ｆへの酸化によって、Ｓ８ａをビススルホンに変換することができるからである。
スキーム４．重要な三環式中間体の調製
【００８２】
代替として、ジヒドロキシ核Ｓ８ｂはジクロロ三環体Ｓ８ｇに変換することができる。アミノニトリルインドール中間体Ｓ６ｂは、二硫化炭素およびアルコキシド＊ａｌｋｏｉｄｅでの処理によってビススルホンに変換し、２，４ジチオール三環体＊ｔｒｉｃｙｌｃｌｅのアニオンを得ることができる。この中間体はインサイチューでアルキル化し、次いで酸化して、ビススルホンＳ８ｆを得ることができる。
スキーム４．重要な三環式中間体の調製（続き）
【化２５】
2014508173.tif 000041
２．式Ｉの化合物への三環式核の変換のための一般手順
【００８３】
重要な三環式中間体を式Ｉの化合物に変換する複数の方法がある。
【００８４】
スキーム５において、中間のＳ８ｆまたはＳ８ｇのいずれかをビスアリールオキシ化合物９に変換することができる。Ｒ４がアミンまたはアルコキシドのどちらである場合、４位のアリールオキシ基は、アミンまたはアルコールに置換え、所望の式Ｉの化合物を得ることができる。幾つかの事例において、Ｓ８中間体および／またはＲ４基上の保護基を使用することが望ましい。それらの事例において、追加のステップが保護基を除去するために必要になる場合がある。
スキーム５：
【化２６】
2014508173.tif 000042
【００８５】
別法として、最初にジクロロ三環式の中間のＳ８ｇはＲ４基で処理し、次いで、続いて、Ｒ２ＯＨのアルコキシドで２位で置換することができる（スキーム６）。典型的には、この方法は、特にジアミンがＲ４基として使用される場合、保護基を必要とする。これらの事例において、保護基を除去すると式Ｉの化合物が得られる。高価なＲ２ＯＨ基が使用される、またはＲ２基が電子に富む場合、この方法は特に有用である。
スキーム６：
【化２７】
2014508173.tif 000043
【００８６】
ＬがＳである場合、式Ｉの化合物は、スキーム７の方法によってＳ８ａから直接調製することができる。この方法において、スルフィドはアリールハライド（好ましくはヨードまたはブロモの芳香族）にカップリングされる。スルホニルハライドなどの試薬またはＢＯＰなどのカップリング試薬による４位のヒドロキシル基の活性化、それに続いてアミンとの置換は、所望の式Ｉの化合物を与える。
スキーム７
【化２８】
2014508173.tif 000044
【００８７】
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物は、スキーム８に示されるように作製することができる。この場合、ジクロロ中間体のＳ８ｇは、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件を使用して、ボロン酸にカップリングされる。次いで、結果として得られた生成物はアルコキシドで処理され、式Ｉの化合物が得られる。
スキーム８：
【化２９】
2014508173.tif 000045
【００８８】
プロドラッグも式ＩまたはＩＩの化合物から調製することができる。本明細書において使用される場合、用語「プロドラッグ」は、本明細書において定義される活性な親化合物にインビボで転換することができる化合物を表す。
【００８９】
例えばＲ４上のプロドラッグの例はＮＨＮＨＣＨ３を含む。
【化３０】
2014508173.tif 000046
【００９０】
本明細書の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグもまた企図される。様々なプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物および多形が、本明細書において開示された化合物から製造することができること、および「アイソトポマー」として知られる様々な同位体置換された変種（例えば、水素の代わりの重水素、炭素の代わりの１３Ｃ、窒素の代わりの１５Ｎ、またはリンの代わりの３２Ｐの置換によって）を容易に製造することができることを当業者は理解している。そのような誘導体はすべて本開示の範囲内に企図される。
【００９１】
本明細書の化合物の多くは塩酸塩または他の塩として開示されているが、医薬品化学の当業者は、塩の選択は決定的ではなく、他の薬学的に許容される塩は周知の方法によって調製することができることを理解している。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（Ｐ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ｅｄｓ．）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｗｉｌｅｙ−  ＶＣＨ  ２００２  ａｎｄ  Ｌ．Ｄ．  Ｂｉｇｈｌｅｙ，  Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  Ｄ．Ｃ．  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，（  ”Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ．Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ’．  Ｅｄｓ．  Ｊ．  Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．  Ｂｏｙｌａｎ，  Ｖｏｌ．  １３，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｂａｓｅｌ，  Ｈｏｎｇ  Ｋｏｎｇ  １９９５，  ｐｐ．  ４５３−４９９中）は、そのような塩を詳細に論じている。
【００９２】
本明細書の化合物は、実施例の全体にわたって述べられる構造、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグを含む。幾つかの実施形態において、本化合物は、医薬品組成物または剤形が感染症を治療または阻止するための有効な抗生物質量の化合物を与える、医薬品組成物または剤形である。
【００９３】
別の態様において、本開示は、１種または複数の生理学的に許容される界面活性剤、追加の担体、希釈剤、賦形剤、平滑化剤、懸濁剤、フィルム形成物質、被覆助剤、またはその組み合わせ；および本明細書において開示された組成物を含む医薬品組成物に関する。治療に使用する許容される追加の担体または希釈剤は、医薬品分野において周知であり、例えば、全体が参照によって本明細書において組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ（１９９０）に記載されている。防腐剤、安定剤、色素、甘味料、香料、調味料などを医薬品組成物に提供することができる。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルは、防腐剤として添加されてもよい。さらに、抗酸化剤および懸濁化剤が使用されてもよい。様々な実施形態において、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコールなどを界面活性剤として使用することができ；スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、微結晶性セルロース、結晶化セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどは賦形剤として使用されてもよく；ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などは、平滑化剤として使用されてもよく；やし油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、醤油は懸濁剤または潤滑剤として使用されてもよく；セルロースまたは糖などの炭水化物の誘導体としての酢酸フタル酸セルロース、または、ポリビニルの誘導体としての酢酸メチル−メタクリラートコポリマーは懸濁剤として使用されてもよく；フタル酸エステルなどの可塑剤は懸濁剤として使用されてもよい。
【００９４】
用語「医薬品組成物」は、本明細書において開示された化合物の、希釈剤または追加の担体などの他の化学成分との混合物を指す。医薬品組成物は、生命体への化合物の投与を容易にする。経口、注入、エアゾール、非経口および局所の投与を含むがこれらに限定されない医薬品組成物を投与する複数の技法が当業界に存在する。幾つかの実施形態において、本明細書において開示された化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００９５】
用語「担体」は、細胞または組織中への化合物の組み込みを容易にする化合物を指す。
【００９６】
用語「希釈剤」は、関心のある組成物を溶解するとともに化合物の生物学的な活性型を安定させる、水に希釈する化合物を指す。緩衝液に溶解される塩は、当業界で希釈剤として使用される。リン酸緩衝生理食塩水はヒト血液の塩の条件を模倣しているので、一般に使用される緩衝液のひとつはこれである。緩衝塩は低濃度で溶液のｐＨを制御することができるので、緩衝希釈剤は、めったに化合物の生物学的活性を修飾しない。本明細書において使用される場合、「賦形剤」は、これらに限定されないが、かさ、コンシステンシー、安定性、結合力、潤滑、崩壊力などを組成物へ提供するために組成物に添加される不活性の物質を指す。「希釈剤」は賦形剤のタイプである。
【００９７】
用語「生理学的に許容される」は、化合物の生物学的活性および特性を廃止しない担体または希釈剤を指す。
【００９８】
本明細書において記載される医薬品化合物、または、組み合わせ治療におけるような他の活性成分（複数可）、または適切な担体もしくは賦形剤（複数可）と混合される医薬品組成物中の医薬品化合物は、ヒト患者それ自体に投与することができる。幾つかの実施形態において、剤形は、化合物それ自体が投与＊ａｄｍｉｓｔｅｒｅｄされる形態を含む。さらに、剤形は医薬品組成物を含むことができる。いかなる場合も、当業者が理解するように、剤形は、十分な量ダイマー化合物を含み、特定の投与プロトコルの一部として細菌感染を治療することができる。本出願の化合物の製剤および投与の技法は、”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ  ．  ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  １８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９０に見出すことができる。
【００９９】
適切な投与経路は、例えば、経口、直腸、経粘膜、局所、または腸の投与；筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入、ならびに鞘内、直接的脳室内、腹腔内、鼻腔内、または眼内の注入を含む非経口の送達を含むことができる。化合物はまた、所定の速さで遅延性および／または時間指定、パルス化の投与のために、デポー注入、浸透性ポンプ、丸薬、経皮的（電子輸送を含む）貼付剤などを含む、持続放出または制御放出の剤形で投与することができる。
【０１００】
医薬品組成物は、それ自体公知である方式で、例えば、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、細粉化、乳化、カプセル化、封入または錠剤化の方法によって製造することができる。
【０１０１】
医薬品組成物は、薬学的に使用することができる調製品中への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤を含む１種または複数の生理学的に許容される担体を使用する、任意の従来の方式で製剤化することができる。適当な製剤は選択された投与経路に依存する。周知の技法、希釈剤、担体、および賦形剤のいずれも、適切なものとして、および当業界で、例えば上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて理解されるように、使用することができる。
【０１０２】
注射剤は、通常の形態で、液体の溶液または懸濁液のいずれかとして、注入の前の液体中の溶液または懸濁液に適した固体形態で、または乳濁液として調製することができる。適切な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システインなどである。さらに、所望の場合、注射可能な医薬品組成物は、例えば少量の無毒な補助物質、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤などを含んでもよい。生理学的に適合する緩衝剤は、ハンクス液、リンゲル液、または生理的食塩水緩衝剤を含むがこれらに限定されない。所望の場合、吸収を増強する調製品が使用されてもよい。
【０１０３】
経粘膜投与に関して、浸透すべきバリアに適合する浸透剤を製剤に使用することができる。
【０１０４】
例えば、大量注射、または持続注入による、非経口投与のための医薬品配合物は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注入懸濁液として調製することができる。水性の注射剤懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を上げる物質を含んでもよい。場合によって、懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にする化合物の溶解性を上げる適切な安定剤または薬剤を含んでもよい。注入用の製剤は、単位剤形、例えばアンプルで、または防腐剤が添加された多用量容器で提示されてもよい。本組成物は、油性か水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態をとってもよく、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含んでもよい。代替として、活性成分は、使用の前に、適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱性物質を含まない水で構成するための粉末形態であってもよい。
【０１０５】
経口投与に関しては、組成物は、関心のある組成物を、当業界で周知の薬学的に許容される担体と混ぜ合せることにより容易に製剤化することができる。陽イオン性ポリマー担体に加えて使用することができるそのような担体は、治療される患者による経口摂取用の、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁液などとして組成物の製剤化を可能にする。経口使用のための医薬品調製品は、活性化合物を固体賦形剤と混ぜ合せ、結果として得られた混合物を場合によって粉砕し、所望の場合、錠剤または糖衣錠核を得るために適切な助剤を添加した後、顆粒剤の混合物を加工することによって得ることができる。適切な賦形剤は、詳細には、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプンとしてのなどの、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／または、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、例えば、ポビドンなどのセルロース調製品である。薬剤を崩壊する所望の、が添加された、かもしれない場合、架橋したポリビニルピロリドン｛としてのなどの、例えば、クロスポビドン、寒天、またはアルギン酸、またはその塩、アルギン酸ナトリウムとしてのなどの。糖衣錠核は適切な被覆と共に提供される。この目的に合わせて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を場合によって含んでもよい濃縮糖液を使用することができる。染料または顔料を、識別のために、または活性化合物の投薬の異なる組み合わせを特徴づけるために錠剤または糖衣錠の被膜に添加することができる。
【０１０６】
経口的に使用することができる医薬品調製品は、ゼラチンできたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤でできた軟質密閉カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに場合によって安定剤と混合した活性成分を含有することができる。軟カプセル中で、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤が添加されてもよい。全ての経口投与用の製剤は、そのような投与に適した投与量とすべきである。
【０１０７】
頬側投与に関しては、本組成物は、従来方式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとってもよい。頬粘膜および舌下への投与が企図される。
【０１０８】
吸入による投与に関しては、本組成物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアゾール噴霧剤の形態で都合良く送達することができる。加圧エアゾールの場合、投与量単位は、一定量を送達するためのバルブを設けることにより決定することができる。本化合物の粉末ミックスおよびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤を含有する、吸入器または通気器において使用するための、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジを製剤化することができる。
【０１０９】
本明細書において、眼内、鼻腔内、および耳介内送達を含む使用のための、医薬品分野において周知の様々な医薬品組成物がさらに開示される。これらの使用のための適切な浸透剤は、一般に当業界で公知である。そのような適切な医薬品製剤は、無菌等張性となるように製剤化され、安定性および快適性のために緩衝化される場合が最も多く、かつ好ましい。鼻腔内送達用の医薬品組成物としては、正常な線毛作用を確実に維持するための鼻腔分泌物を多くの点で模擬するように調製される場合が多い点滴剤およびスプレー剤も含んでもよい。参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ（１９９０）に開示されており、当業者に周知のように、適切な製剤は、等張性であり、５．５〜６．５のｐＨを維持するためにわずかに緩衝化されている場合が最も多く、かつ好ましく、抗菌保存剤および好適な薬物安定剤を含む場合が最も多く、かつ好ましい。耳介内送達用の医薬品製剤としては、耳における局所適用のための懸濁液および軟膏を含む。そのような耳用製剤用の一般的な溶媒としては、グリセリンおよび水が挙げられる。
【０１１０】
本組成物は、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物中に製剤化することもできる。
【０１１１】
前述の製剤に加えて、本組成物は、デポー調製品として製剤化することもできる。そのような長時間作用する製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、本化合物は、適切なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂と共に、またはやや難溶性の誘導体として、例えば、やや難溶性の塩として製剤化することができる。
【０１１２】
疎水性化合物に関しては、適切な医薬品担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系とすることができる。使用される一般的な共溶媒系は、無水エタノール中で体積を調整した、３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０（商標）、および６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００の溶液であるＶＰＤ共溶媒系である。当然のことながら、共溶媒系の比率は、その溶解度および毒性の特徴を損なうことなく相当に変えることができる。さらに、共溶媒成分の同一性を変えることができ、例えば、ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ８０（商標）の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を使用することができ、ポリエチレングリコールの分画の大きさを変えることができ、他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンがポリエチレングリコールを代替することができ、他の糖または多糖がデキストロースを代替することができる。
【０１１３】
細菌感染症を治療する方法は、本明細書に記載される治療薬化合物の治療有効量を投与するステップを含むことができる。細菌感染症を治療するステップは、手術を受けているもしくは受けようとしている対象、免疫無防備の対象、またはさもなければ本化合物が投与されなかった場合に感染する危険性がある対象などの感染症の危険性が切迫した対象において、感染または感染の拡大を予防するために治療薬化合物を予防的に投与することも含み得る。本化合物は、インフルエンザ菌（Ｈ．  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．  ａｕｒｅｕｓ）、フェカリス菌、フェシウム菌（Ｅ．ｆａｃｉｕｍ）、肺炎桿菌（Ｋ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、Ａ．バウマニー（Ａ．  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、肺炎球菌（Ｓ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、および緑膿菌（Ｐ．  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含む広範囲の細菌に対する阻害活性を示す、。本化合物は、最も耐性の株、例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）に対する活性を示す。さらに、本化合物は、炭疽菌（Ｂ．  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、類鼻疽菌（Ｂ．  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）鼻疽菌（Ｂ．  ｍａｌｌｅｉ）野兎病菌（Ｆ．  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）ペスト菌（Ｙ．  ｐｓｅｔｉｓ）を含む範疇Ａ、Ｂ、およびＣすべての細菌性のバイオテロ防衛病原体に対する広範囲の活性を示す。実施例を参照のこと。本化合物は、比較的低濃度で優れた相対的抗生物質活性を有する。さらに、本化合物は、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌を含む様々なヒトおよび動物病原体に対して強力な抗菌活性を発揮することができる。一実施形態において、治療または寛解することができる細菌感染症はＭＲＳＡである。
【０１１４】
本明細書に記載の組成物または医薬組成物は、任意の適切な手段により対象に投与することができる。投与の方法の非限定的な例としては、とりわけ、当業者により活性化合物を生きている組織と接触させるのに適切と見なされる、（ａ）経口経路を介した投与（カプセル、錠剤、顆粒剤、スプレー剤、シロップ、または他のそのような形態中での投与を包含する）、（ｂ）直腸、膣、尿道内、眼内、鼻腔内、または耳介内などの非経口経路を介した投与（水性懸濁液、油性調製物などとしてまたは点滴、スプレー剤、坐剤、膏薬、軟膏剤などとしての投与を包含する）、（ｃ）輸液ポンプ送達を含む皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮内、眼窩内、関節内、脊髄内、胸骨内等の注射を介した投与、ならびに（ｄ）局所投与が挙げられる。
【０１１５】
投与に適した医薬組成物は、その意図した目的を達成するのに有効な量で活性成分を含有する組成物を含む。幾つかの実施形態において、化合物の治療有効量は、例えば、哺乳動物の対象（例えば、ヒト）において細菌感染症を治療するのに有効な量である。用量として必要とされる本明細書に開示の化合物の治療有効量は、投与の経路、ヒトを含む治療される動物の種類、および考慮すべき特定の動物の身体的特徴に依存する。その用量は、所望の効果を達成するように適合させることができるが、体重、食事、併用薬剤などの因子および医学分野の当業者が認識する他の因子に依存する。より具体的には、治療有効量は、疾患の徴候の予防、緩和もしくは寛解、または治療される対象の生存期間の延長に有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、特に本明細書において提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１１６】
投与される有用なインビボ投薬量および特定の投与の様式が、年齢、体重および治療される哺乳動物種、使用される特定の化合物、およびこれらの化合物が使用される特定の用途に応じて変化し得ることは、当業者には容易に明らかとなろう。有効な投薬量水準、すなわち所望の結果を達成するのに必要な投薬量水準の決定は、当業者が通常の薬理学的方法を使用して実現することができる。一般に、製品のヒト臨床適用は低い薬量水準で開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量水準を上げる。代替として、許容されるインビトロ試験を使用して、確立された薬理学的方法を使用して本方法により同定された組成物の有用な用量および投与の経路を確定することができる。
【０１１７】
ヒト以外の動物試験において、可能性のある製品の適用はより高い投薬量水準で開始し、所望の効果がもはや達成されなくなり、有害な副作用が消失するまで投薬量を減少させる。投薬量は、所望の効果および治療の指標に応じて広範囲に及び得る。一般に、投与量は、約１０マイクログラム／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１００マイクログラム／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重とすることができる。代替として、投薬量は、当業者により理解されるように、患者の表面積に基いて算出することができる。
【０１１８】
本発明の医薬品組成物の正確な製剤、投与の経路および投薬量は、患者の症状を考慮して個々の医師が選択することができる。（例えば、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる”Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”のＦｉｎｇｌら１９７５年を参照。特に第１章１頁を参照のこと。）。幾つかの実施形態において、患者に投与される組成物の用量範囲は、患者の体重の約０．５〜約１０００ｍｇ／ｋｇとすることができる。投薬量は、患者の必要性に応じて、単回投薬量または１日もしくは複数日の間に投与される２回以上の一連の投薬量とすることができる。少なくとも幾つかの症状について化合物のヒト投薬量が確立されている場合、本発明は、それらの同じ投薬量、または確立されたヒト投薬量の約０．１％〜約５００％、より好ましくは約２５％〜約２５０％である投薬量を使用することができる。新たに発見された医薬品組成物の場合のようにヒト投薬量が確立されていない場合、適切なヒト投薬量は、動物における毒性試験および有効性試験により認定されたインビトロもしくはインビボ試験に由来するＥＤ５０もしくはＩＤ５０値、または他の適切な値から推測することができる。
【０１１９】
主治医が、毒性または臓器不全が原因で投与を終了、中断、または調整する方法および時期を知っていることに留意されたい。逆に、主治医は、臨床応答が（毒性を除いて）十分ではない場合に治療をより高い水準に調整することも知っているであろう。関心のある障害の管理において投与される用量の大きさは、治療される症状の重症度および投与の経路により変動する。症状の重症度は、例えば、ある程度は、標準的な予後評価方法により評価することができる。さらに、用量およびおそらく用量頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および応答に応じて変動する。上で論じたものに匹敵するプログラムを獣医学において使用することができる。
【０１２０】
正確な投薬量は薬物毎に決定されるが、ほとんどの場合、投薬量はある程度一般化することができる。成人のヒト患者の１日の投与レジメンは、例えば、活性成分約０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば５〜２００ｍｇの経口用量とすることができる。他の実施形態において、活性成分約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇ、例えば約１〜約４０ｍｇの静脈内、皮下、または筋肉内用量が使用される。薬学的に許容される塩の投与の場合、投薬量は遊離酸として計算することができる。幾つかの実施形態において、本組成物は１日当たり１から４回投与される。代替として、本組成物は、静脈内持続点滴により、好ましくは最大で１日あたり約１０００ｍｇの用量で投与することができる。当業者には理解されようが、特定の状況において、特に侵襲性の疾患または感染症を有効にかつ積極的に治療するために、本明細書に開示の化合物を、上述の好ましい投薬量範囲を上回る、またははるかに上回る量で投与することが必要となり得る。幾つかの実施形態において、本化合物は、継続的な治療の期間、例えば１週間以上、または数カ月もしくは数年、投与される。
【０１２１】
投薬の量および間隔は、抗生物質効果、または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分な活性部分の血漿水準をもたらすために個別に調整することができる。ＭＥＣは化合物毎に変動するが、インビトロデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投薬量は、個体の特徴および投与の経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して血漿濃度を求めることができる。
【０１２２】
投薬間隔はまた、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。組成物は、時間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％の間、最も好ましくは５０〜９０％の間、ＭＥＣを超える血漿水準を維持するレジメンを使用して投与すべきである。
【０１２３】
局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効な局所濃度は血漿濃度と関係がなくてもよい。
【０１２４】
投与される組成物の量は、治療されている対象、対象の体重、感染症の重症度、投与の方式および処方する医師の判断に依存し得る。
【０１２５】
本明細書に開示の組成物は、公知の方法を使用して有効性および毒性について評価することができる。例えば、本化合物の毒性は、哺乳動物などの細胞株、好ましくはヒトの細胞株に対するインビトロ毒性を求めることにより確立することができる。そのような試験の結果は、哺乳動物などの動物、またはとりわけヒトにおける毒性を予測するものである場合が多い。代替として、マウス、ラット、ウサギ、またはサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、公知の方法を使用して求めることができる。特定の化合物の有効性は、インビトロの方法、動物モデル、またはヒト臨床試験などの幾つかの認知された方法を使用して確立することができる。認知されたインビトロのモデルは、ほぼ全てのクラスの症状について存在している。同様に、許容される動物モデルを使用して、そのような症状を治療するための化学物質の有効性を確定ことができる。有効性を求めるためのモデルを選択する場合、最先端技術により、好適なモデル、用量、および投与の経路、およびレジメンを選択するように、当業者を誘導することができる。当然のことながら、ヒトにおける化合物の有効性を求めるためにヒトの臨床試験も使用することができる。
【０１２６】
本組成物は、所望であれば、活性成分を含有する１種または複数の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサー装置において提示することができる。そのパックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含むことができる。そのパックまたはディスペンサー装置には投与の説明書を添付することができる。そのパックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用、または販売を規制している行政機関が定めた形態の容器に付随する注意書きも添付することができ、その注意書きは、その機関によるヒトまたは動物への投与のための薬物の形態の承認を反映している。そのような注意書きは、例えば、米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により処方薬について承認された標識付け、または承認された製品挿入物であってもよい。適合する医薬品担体中に製剤化された化合物を含む組成物も調製し、好適な容器に入れ、適応症の治療のために標識付けすることができる。
【０１２７】
医薬品工業における幾つかの実施形態において、医薬品組成物を製剤化する場合に実質的に純粋な物質を提供することが標準的な慣習となっている。したがって、幾つかの実施形態において、「実質的に純粋な」は、例えば、医薬品を使用するための適合性に影響しない少量の他の物質を含んでもよい、医薬品の製剤化に必要な純度の量を指す。幾つかの実施形態において、実質的に純粋な化合物は、少なくとも約９６重量％の化合物、例えば少なくとも約９７重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％の化合物を含有する。
【０１２８】
「およそ」、「約」、および「実質的に」という用語は、本明細書において使用される場合、依然として所望の機能を果たすまたは所望の結果を達成する、明示された量に近い量を表す。例えば、「およそ」、「約」および「実質的に」という用語は、明示された量からの誤差が１０％未満、５％未満、１％未満、０．１％未満、および０．０１％未満内の量を指すことができる。
実験の部
セクションＡ
独特のＲ２部
【０１２９】
市販されていない２−置換ピリミジノールはすべて、米国特許第５，１６２，５２９号または発表された論文Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ６５（４），  ７５７−７６４；  ２００９に記載されている手順に従って調製した。
実施例：
一般スキーム：
【化３１】
2014508173.tif 000047
Ｒ＝シクロプロピル、イソブチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨＦ３
実験：
スキーム１：
【化３２】
2014508173.tif 000048
【０１３０】
化合物Ａ２の調製：オキシ塩化リン（９６ｇ、０．６２ｍｏｌ）を０℃で無水ＤＭＦ（４６ｇ、０．６２ｍｏｌ）に添加し、混合物は１時間室温で撹拌した。次いで、ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）を添加し、ベンジルオキシアセトアルデヒドジエチルアセタール＊ｂｅｎｚｙｌｏｘｙａｃｅｔａｌｄｅｈｙｄｅ  ｄｉｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ（４０ｇ、０．１８ｍｏｌ）を滴下添加した。完了したら、反応混合物を２．５時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。オレンジ色の溶液を０℃の冷水（５００ｍＬ）へ徐々に注ぎ、二相混合物を１５分間撹拌した。有機相を水（５００ｍＬ）で洗浄した。混ぜ合わせた水層をジメチルアミン塩酸塩（５９ｇ、０．７２ｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）中の溶液に滴下添加した。およそ１５℃の温度を維持しながら、ｐＨを５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によって８．５に調節した。この溶液は１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）中のヘキサフルオロリン酸ナトリウム（４０ｇ、０．２３ｍｏｌ）を添加した。結果として得られた沈殿物は濾過によって収集し、水で洗浄し、高真空下に乾燥して、薄いベージュ色の固体として化合物２（２２ｇ、収率：３０％）が得られた。これはさらなる精製をせず次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：７．４２−７．３９（ｍ，  ５Ｈ），  ４．７４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１（ｓ，  ３Ｈ）．
【０１３１】
化合物Ａ３の調製：化合物Ａ２（１４ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩（５．６５ｇ、４７ｍｍｏｌ）の撹拌したＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の懸濁液に炭酸カリウム（１６．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間加熱し、次いで室温に冷却し、氷水へ注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の固体として化合物Ａ３（２．５ｇ、収率：２６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ：８．４４（ｓ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．２８（ｍ，  ５Ｈ），  ５．２４（ｓ，  ２Ｈ），  ２．１８−２．１２（ｍ，  １Ｈ），  ０．９９−０．９０（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９−０．８６（ｍ，  ２Ｈ）．
【０１３２】
化合物Ａ４の調製：化合物Ａ３（３．５０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に１０％チャ−コール上パラジウム（３５０ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下に４時間撹拌した。固体を濾別し、濾液は濃縮して、化合物Ａ４（２．０ｇ、収率：９８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１０．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．１７（ｓ，  ２Ｈ），  ２．１２−２．０５（ｍ，  １Ｈ），  ０．９３−０．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８６−０．８３（ｍ，  ２Ｈ）．ＬＣＭＳ［移動相：６分で２〜６０％アセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ、最終的に０．５分間この条件下で］、純度は＞９５％、保持時間２．５６４分；ＭＳ理論値：１３６．１  ；ＭＳ実測値：１３７．１（［Ｍ＋１］＋）
スキーム２：
【化３３】
2014508173.tif 000049
【０１３３】
化合物Ａ５の調製：化合物Ａ２（１４ｇ、３９ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシプロパンイミドアミド塩酸塩（５．６５ｇ、４７ｍｍｏｌ）の撹拌したＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の懸濁液に炭酸カリウム（１６．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間加熱し、次いで室温に冷却して、氷水へ注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体として化合物Ａ５（２．５ｇ、収率：２６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ：８．８４（ｓ，  ２Ｈ），  ７．４８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７（ｍ，  ２Ｈ），  ５．２０（ｓ，  ２Ｈ），  ４．６８（ｍ，  １Ｈ），  ３．２５（ｍ，  １Ｈ），  １．４８（ｄ，  ３Ｈ）．
【０１３４】
化合物Ａ６の調製：化合物Ａ５（３．５０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に１０％チャーコール上パラジウム（３５０ｍｇ）を添加し、混合物は水素雰囲気下に４時間撹拌した。固体を濾別し、濾液は濃縮して、化合物Ａ６（２．０ｇ、収率：９８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ：８．８４（ｓ，  ２Ｈ），  ５．４０（ｂｒｄ，  １Ｈ），  ４．６６（ｍ，  １Ｈ），  ３．２５（ｍ，  １Ｈ），  １．４６（ｄ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ実測値：１４１．１（［Ｍ（＋）１］＋）
スキーム３：
【化３４】
2014508173.tif 000050
【０１３５】
化合物Ａ８の調製：化合物Ａ７（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の溶液にＮａＩ（８０ｇ、０．５２ｍｏｌ）を室温で添加し、次いでＨＩ（７５ｇ、０．５２ｍｏｌ）を添加した。５０℃で５時間撹拌した後、混合物は氷水へ注ぎ、混合物が無色になるまで、固体重炭酸ナトリウムの添加によって注意深く中和した。次いで、この混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固体として化合物Ａ８（６０ｇ、収率：８１％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ：８．５４（ｓ，  ２Ｈ）．
【０１３６】
化合物Ａ９の調製：化合物Ａ８（５０ｇ、０．１８ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加した、続いて亜鉛試薬３（ヨードメチル２，２−ジメチルプロパノアートから新たに調製した）のＴＨＦ（５００ｍｌ、０．３６ｍｏｌ）中の溶液を添加し、室温で１２時間撹拌した。次いで、氷水を添加し、混合物は酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物が得られた。残渣は、クロマトグラフィーによってシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で精製し、黄色の固体として化合物Ａ９（４１ｇ、収率：８５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ：８．７５（ｓ，  ２Ｈ），  ５．２６（ｓ，  ２Ｈ），  ５．０６（ｓ，  １Ｈ），  １．２８（ｓ，  ９Ｈ）。
【０１３７】
化合物Ａ１０の調製：化合物Ａ９（１５．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の撹拌したジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、窒素下でビス（ピナコラト）ジボロン（１７．０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．２０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１６ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は８５℃で３時間加熱した。黒色の懸濁液を室温に冷却し、濾過し、濃縮して、粗生成物が得られた。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）で精製し、ピナコール誘導体が混入した白色の固体として化合物Ａ１０（１５．４ｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ：８．９７（ｓ，  ２Ｈ），  ５．３０（ｓ，  ２Ｈ），  １．３５（ｓ，  ９Ｈ），  １．２８（ｓ，  ９Ｈ）．
【０１３８】
化合物Ａ１１の調製：化合物Ａ１０（１５．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液にＨ２Ｏ２（１６．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。２Ｎチオ硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）を添加し、混合物は酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。水相を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４−５に調節した。次いで、この混合物を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物Ａ１１（９．４ｇ、収率：２ステップで８２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１０．４８（ｓ，  １Ｈ），  ８．３１（ｓ，  ２Ｈ），  ５．１１（ｓ，  ２Ｈ），  １．２１（ｓ，  ９Ｈ）．
【０１３９】
化合物Ａ１２の調製：化合物Ａ１１（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液にＭｅＯＮａ（５０ｍｌ、ＭｅＯＨ中の１Ｍ）添加した。室温で１２時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固体として化合物Ａ１１（７．３ｇ、収率：９８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：６：８．４３（ｓ，  ２Ｈ），  ７．３５（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０９（ｓ，  ２Ｈ），  ４．７８（ｓ，  ２Ｈ）．
スキーム４：
【化３５】
2014508173.tif 000051
【０１４０】
化合物Ａ１３の調製：化合物Ａ１１（１２．３ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の溶液にＫ２ＣＯ３（１０．５ｇ、７６ｍｍｏｌ）およびＰＭＢＣｌ（１２ｇ、７６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１２時間撹拌し、５０℃に３時間加熱した。次いで、この混合物を水へ注ぎ、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で精製して、白色の固体として化合物Ａ１３（１０．０ｇ、収率：５２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ：８．４１（ｓ，  ２Ｈ），  ７．３４（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２４（ｓ，  ２Ｈ），  ５．０７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２（ｓ，  ３Ｈ），  １．２６（ｓ，  ９Ｈ）．
【０１４１】
化合物Ａ１４の調製：化合物Ａ１３（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液にＭｅＯＮａ（５０ｍｌ、ＭｅＯＨ中の１Ｍ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、混合物を水へ注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固体として化合物Ａ１４（７．３ｇ、収率：９８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ：８．４３（ｓ，  ２Ｈ），  ７．３５（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７８（ｓ，  ２Ｈ）．
【０１４２】
化合物Ａ１６の調製：化合物Ａ１４（１５ｇ、６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に塩化チオニル（１０．８ｇ、９１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで室温で２時間撹拌した後、混合物を水へ注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固体として化合物Ａ１５（１６ｇ）が得られた。化合物Ａ１５（１５ｇ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液にＭｅＯＮａ溶液（５０ｍＬ、ＭｅＯＨ中の５０％）を添加した。混合物を５０℃で５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮して、粗生成物が得られた。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製し、黄色の固体として化合物Ａ１６（１２．５ｇ、収率：８０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ：８．４５（ｓ，  ２Ｈ），  ７．３４（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．６４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２（ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４３】
化合物Ａ１７の調製：化合物Ａ１６（３ｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に１０％チャ−コール上パラジウム（３５０ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下に４時間撹拌した。  固体を濾別し、濾液を濃縮し、残渣はクロマトグラフィーによって、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製して、白色の固体として化合物Ａ１７（１．２ｇ、収率：７４％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１０．４５（ｓ，  １Ｈ），  ８．３３（ｓ，  ２Ｈ），  ４．４４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３１（ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ［移動相：６分で９５〜５％アセトニトリル−０．０２％ＮＨ４Ａｃ、最終的に０．５分間この条件下で］、純度は＞９５％、保持時間３．３分；ＭＳ理論値１４０．１．１；ＭＳ実測値：１４１．１（［Ｍ＋１］＋）．
スキーム５：
【化３６】
2014508173.tif 000052
実施例：
スキーム６：
【化３７】
2014508173.tif 000053
Ａ１８                          Ａ１９                  Ａ２０
【０１４４】
２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−オールの合成：５−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリミジンＡ１８（０．５００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、メチルアミン（１．２５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中の２．０Ｍ溶液）およびＤＩＰＥＡ（０．５９４ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５．０ｍＬ）中の混合物を１００℃で４８時間撹拌した。４８時間撹拌した後に、反応物をＬＣ／ＭＳによって点検した。結果として得られた混合物を２３℃に冷却し減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン１：１（ｖ／ｖ））によって精製し、無色の結晶として５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンＡ１９（０．３５５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、７３％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２１６．カーボン上パラジウム（０．１７６ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１０．０ｍｏｌ％）および５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンＡ１９（０．３５５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（７．０ｍＬ）中の混合物を２３℃で水素雰囲気下に２０時間撹拌した。結果として得られた混合物をセライトに通し、パッドをメタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−オールＡ２０（０．１９６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、９５％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝１２６．
スキーム７
【化３８】
2014508173.tif 000054
【０１４５】
化合物Ａ２２の調製：Ａ２１（５０．０ｇ、０．３０３ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８０．０ｇ、０．４６５ｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間、室温で終夜撹拌した後、混合物を氷水へ注いだ。２Ｎ  ＮａＯＨを添加してｐＨ８〜９に調節し、結果として生じた混合物はＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体として化合物Ａ２２（５０．０ｇ、収率：９１％）が得られた。
【０１４６】
化合物Ａ２３の調製：Ａ２２（５０．０ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の無水酢酸（３００ｍＬ）中の溶液を９０℃に１．５時間加熱した。次いで、この混合物を濃縮し、残渣は氷水へ注ぎ、２Ｎ  ＮａＯＨを添加しｐＨ８〜９に調節し、結果として生じた混合物は酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）によって抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製物＊ｃｕｒｅｄが得られた。これはクロマトグラフィーによってシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製し、黄色の油剤として化合物Ａ２３（１０．０ｇ、収率：１６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ：８．４３（ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９（ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１−４．３５（ｑ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．８３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４（ｓ，  ３Ｈ），  １．４２−４．３９（ｔ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１４７】
化合物Ａ２４の調製：Ａ２３（１０．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１２．４ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、混合物を氷水へ注いだ。２Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ８〜９に調節し、混合物は酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体として化合物Ａ２４（８．００ｇ、収率９９％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１０．０（ｓ，  １Ｈ），  ８．１８（ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２−４．２６（ｑ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５７（ｓ，  ３Ｈ），  １．３３−１．２９（ｔ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１４８】
化合物Ａ２５の調製：化合物Ａ２４（２．５０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（３．００ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．５０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、黄色の油状物として化合物Ａ２５（２．８０ｇ、収率６９％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ：８．１２（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０−４．２６（ｑ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６４（ｓ，  ３Ｈ），  １．３２−１．２８（ｔ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９２（ｓ，  ９Ｈ），  ０．１２（ｓ，  ６Ｈ）．
【０１４９】
化合物Ａ２６の調製：化合物Ａ２５（２．８０ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の溶液にアゾジイソブチロニトリル（２８０ｍｇ）およびＮＢＳ（１．８０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１５時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残渣はクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製した。黄色の油状物として化合物Ａ２６（１．６０ｇ、収率４５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ：８．２８（ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８（ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８（ｓ，  ３Ｈ），  ４．４５−４．４０（ｑ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４５−１．４２（ｔ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．００（ｓ，  ９Ｈ），  ０．２６（ｓ，  ６Ｈ）．
【０１５０】
化合物Ａ２７の調製：化合物Ａ２６（１．６０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液にメチルアミンのＥｔＯＨ中の溶液（１．２４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、３０％ｗ／ｗ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣はクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製した。黄色の固体として化合物Ａ２７ａ（３００ｍｇ、収率：２５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：８．３４（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２（ｓ，  ２Ｈ），  ３．０６（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９５（ｓ，  ９Ｈ），  ０．２０（ｓ，  ６Ｈ）．
【０１５１】
化合物Ａ２７ａ（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に６ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮して、黄色の固体として化合物Ａ２７（１５０ｍｇ、収率８０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１０．２７（ｓ，  １Ｈ），  ８．２７（ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．０（ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ移動相：６分で４０％水（０．０５％ＴＦＡ）および６０％ＣＨ３ＣＮから１０％水（０．０５％ＴＦＡ）および９０％ＣＨ３ＣＮに、最終的に０．５分間この条件下に］純度は＞９５％、保持時間３．７分；ＭＳ理論値：１６４．１  ；ＭＳ実測値：１６５．１（［Ｍ（＋）１］＋）．
【化３９】
2014508173.tif 000055
【０１５２】
化合物Ａ２９の調製：化合物Ａ２８（２５．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）のＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を終夜加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣を水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物Ａ２９（１８．７ｇ、収率：６８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１０．４２（ｓ，  １Ｈ），  ８．６０（ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６１（ｍ，  １Ｈ），  ３．８７（ｓ，  ３Ｈ）．
【０１５３】
化合物Ａ３０の調製：ＢｎＯＨ（３．９０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびＰＰｈ３（１７．１ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を化合物Ａ２９（５．００ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に添加した。次いでＤＥＡＤ（６．８０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒は蒸発させ、残渣をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）上のクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として化合物Ａ３０（５．７０ｇ、収率：７１％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ：８．８３（ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５−７．８６（ｍ，  １Ｈ），  ７．２７−７．４６（ｍ，  ５Ｈ），  ５．１５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５（ｓ，  ３Ｈ）．
【０１５４】
化合物Ａ３１の調製：封管中のＡ３０（１２．８ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のメチルアミンアルコール溶液を７０℃で終夜撹拌した。次いで、この混合物を室温に冷却し、溶媒は蒸発させ、化合物Ａ３１（１２．０ｇ、収率：１００％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ：８．５０（ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３−７．７４（ｍ，  １Ｈ），  ７．７３−７．７４（ｍ，  ５Ｈ），  ６．１６（ｓ，  １Ｈ），  ３．１５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．０４（ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【化４０】
2014508173.tif 000056
【０１５５】
化合物Ａ３２の調製：化合物Ａ３１（１１．０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）中の溶液を４時間加熱還流した。次いで、ＳＯＣｌ２を真空下に除去し、残渣はＭｅＣＮ（２００ｍＬ）に溶解した。ＴＭＳＮ３（１２．５ｇ、９０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を徐々に添加し、混合物は９０℃で３時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣はクロマトグラフィーによってシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝２：３）で精製し、化合物Ａ３２（９．５０ｇ、収率：７８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ：８．５９（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６（ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８−７．６９（ｍ，  １Ｈ），  ７．３−７．４６（ｍ，  ５Ｈ），  ５．２１（ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７（ｓ，  ３Ｈ）．
【０１５６】
化合物Ａ３３の調製：化合物Ａ３２（５．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液にＰｄ（ＯＨ）２（０．５０ｇ）を添加した。この混合物をＨ２雰囲気下で室温で３時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮して、化合物Ａ３３（１．６０ｇ、収率：４８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１０．５６（ｓ，  １Ｈ），  ８．４９（ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．６２（ｍ，  １Ｈ），  ４．１９（ｓ，  ３Ｈ）．
【化４１】
2014508173.tif 000057
【０１５７】
化合物Ａ３４の調製：塩化チオニル（１５．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（２００ｍＬ）に添加し、混合物は０℃で３０分間撹拌し、次いでＡ３１（１２．２ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水へ注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物Ａ３４（１１．５ｇ、収率：１００％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ：８．５７（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．３９（ｍ，  ６Ｈ），  ５．１５（ｓ，  ２Ｈ）．
【０１５８】
化合物Ａ３５の調製：Ａ３４（１２．０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液にＮＨ４Ｃ１（５．２０ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（６．３１ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を１００℃に１４時間加熱し、室温に冷却し、氷水へ注ぎ、２Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ３〜４に調節し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物Ａ３５（１３．０ｇ、収率：９０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：８．８２（ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４−８．０２（ｍ，  １Ｈ），  ７．５２−７．３５（ｍ，  ５Ｈ），  ５．３０（ｓ，  ２Ｈ）．
【０１５９】
化合物Ａ３６の調製：化合物Ａ３５（７．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をアセトン（１５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．７０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、２０分間室温で撹拌した。次いで、ヨードメタン（５．８９ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、４５℃に１時間加熱し、室温に冷却し、氷水へ注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物が得られた。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）で精製して、白色の固体として化合物Ａ３６（４．５ｇ、収率：６１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ：８．９７（ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００−７：９９（ｍ，  １Ｈ），  ７．４７−７．２６（ｍ，  ５Ｈ），  ５．１９（ｓ，  ２Ｈ），  ４．４３（ｓ，  ３Ｈ）．
【０１６０】
化合物Ａ３７の調製：化合物Ａ３６（７．５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液にＰｄ（ＯＨ）２（５００ｍｇ）を添加した。この混合物をＨ２雰囲気下で３時間室温で撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮して、化合物Ａ３７（４．３ｇ、収率：８７％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：１７８．１６．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１０．４２（ｓ，  １Ｈ），  ８．６８（ｄ，  Ｊ＝１．６，  １Η），  ８．２８（ｄ，  Ｊ＝２．８，  １Ｈ），  ７．７４−７．７３（ｍ，  １Ｈ），  ４．４５（ｓ，  ３Ｈ）．
セクションＢ
独特のＲ４部の合成
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートの不斉合成一般スキーム：
【化４２】
2014508173.tif 000058
実験：
【化４３】
2014508173.tif 000059
（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシラート（Ｂ２）
【０１６１】
無水ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）に溶解した（１Ｒ）−（−）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（５．００ｇ、４５．８ｍｍｏｌ、ｅｅ＝９９％）をリチウムアルミニウムヒドリド（５７．３ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）の無水ＴＨＦ（３５．０ｍＬ）中の溶液に０℃で徐々に窒素雰囲気下で添加した。添加が成功裡に完了した後、混合物を２３℃で３時間撹拌し、次いで６０℃で１２時間加熱した。結果として得られた不均質混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５．００ｍＬ）を注射器によって混合物に注意深く添加した。白色の懸濁液をセライト濾過助剤に通して濾過し、パッドは無水ジエチルエーテル（５０．０ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液を（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５．０ｇ，６８．７ｍｍｏｌ）で処理し、２３℃で２４時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗物質はカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン１：７（ｖ／ｖ））によって精製した。無色の結晶として表題化合物Ｂ２が得られた。（溶媒を回転蒸発機によって蒸発させた後、結果として得られた無色の油状物は２３℃で急速に結晶化した。）
【化４４】
2014508173.tif 000060
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン２−カルボキシラート（Ｂ３）
【０１６２】
（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシラート（１．５０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．５ｍＬ）中の混合物を２３℃で窒素雰囲気下に０．５時間撹拌した。０．５時間撹拌した後に、混合物を３５℃に暖め、次いでＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解した硫酸ジメチル（０．５７ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下添加した。結果として得られた混合物を３５℃で４時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）の滴下によって失活させた。水酸化ナトリウム（１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、ＮａＯＨ１Ｍ溶液）の溶液を０℃で添加し、続いて過酸化水素（０．９６ｍＬ、Ｈ２Ｏ中の３０重量％）を添加した。この混合物を２３℃に暖め、さらに１時間撹拌した。結果として得られた無色の溶液をジエチルエーテル（７５．０ｍＬ）で希釈し、有機層は分離し、塩水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を回転蒸発機によって濃縮し、粗生成物として得られた無色の油状物は、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン１：１（ｖ／ｖ））によって精製した。無色の油状物として表題化合物Ｂ３（１．００ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、６１％）が得られた。
【化４５】
2014508173.tif 000061
（１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン２−カルボキシラート（Ｂ４）
【０１６３】
２−ヨードオキシ安息香酸（３．４３ｇ，５．５２ｍｍｏｌ，４５重量％（ＳＩＢＸ））を、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン２−カルボキシラート（０．８７ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）およびトルエン（１０．０ｍＬ）に溶解した溶液に２３℃で窒素雰囲気下に添加した。この混合物を６０℃で３時間撹拌し、２３℃に冷却した。結果として得られた混合物を水性飽和炭酸ナトリウム（５０．０ｍＬ）で処理し、減圧下で濾過して白色の固体を除去した。濾液を酢酸エチル（７５．０ｍＬｘ３）で抽出し、有機抽出物は塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。無色の油状物としての粗物質は、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン１：２（ｖ／ｖ））によって精製した。白色の固体として表題化合物Ｂ４（０．６２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、７１％）が得られた。
【化４６】
2014508173.tif 000062
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン２−カルボキシラート（Ｂ５）
【０１６４】
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２３．４ｇ，１０５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（４．６６ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（１６．４ｇ，７７．６ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（８．３２ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）中の溶液に２３℃で窒素雰囲気下で添加した。結果として得られた混合物を２３℃で５時間撹拌し、次いで水性飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）で失活させた。この混合物を酢酸エチル（３５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空内で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン９：１（ｖ／ｖ））によって精製し、無色の油状物として表題化合物Ｂ５（２０．０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ、８５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：６  ７．３５−７．２７（ｍ，  ５Ｈ），  ４．２１（ｓ，  ０．５Ｈ），  ４．０８（ｓ，  ０．５Ｈ），  ３．８０−３．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８（ｄ，  Ｊ＝１０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８−３．２２（ｍ，  １Ｈ），  ３．２０−３．１１（ｍ，  １Ｈ），  ２．６２（ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．９７（ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．６９（ｍ，  １Ｈ），  １．５５−１．５１（ｍ，  １Ｈ），  １．４８（ｓ，  ９Ｈ），  １．３０−１．１４（ｍ，  １Ｈ）．
【化４７】
2014508173.tif 000063
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン２−カルボキシラート（Ｂ６）
【０１６５】
水酸化パラジウム（４．３０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１０．０ｍｏｌ％、カーボン上２０重量％、５０％含湿）および（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（１８．５ｇ，６１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の混合物を２３℃で水素雰囲気下に３６時間撹拌した。結果として得られた混合物をセライトに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。無色の結晶として表題化合物Ｂ６（１２．８ｇ、６０．３ｍｍｏｌ、９９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ４．１１（ｓ，  １Ｈ），  ３．５６−３．５１（ｍ，  １Ｈ），  ３．４３−３．３９（ｍ，  １Ｈ），  ３．１８−３．１５（ｍ，  １Ｈ），  ２．４９（ｂｓ，  １Ｈ），  ２．１４−２．０５（ｍ，  １Ｈ），  １．７４−１．６８（ｍ，  １Ｈ），  １．６１（ｄ，  Ｊ＝１０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４８（ｓ，  ９Ｈ），  １．１８−１．１０（ｍ，  １Ｈ）．
【化４８】
2014508173.tif 000064
【０１６６】
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノ−５−アミン（Ｂ７）の調製：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＢｏｃで保護したアミン（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（５ｍＬ）を滴下添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒は真空で除去し、アミン（１００ｍｇ、９９％）はさらなる精製をせず反応に使用した。
オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの合成：
【化４９】
2014508173.tif 000065
【０１６７】
（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール＊ｐｙｒｒｏ−４−（５Ｈ）−オン（Ｂ９）：Ｎ−メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（５０ｇ，０．２１ｍｏｌ）のアセトニトリル（１３４ｍｌ）中の溶液に２−シクロペンテン−ｌ−オンを添加した。この混合物を４５℃でアルゴン下に終夜撹拌した。溶媒を回転式蒸発によって除去した後、残渣はＣ１８カラムクロマトグラフィーによって精製した。透明な油状物として表題化合物（３０ｇ、６６．４％）が得られた。キラリティーはキラルＨＰＬＣによって分割し、＞９９％のｅｅを有する所望の鏡像体（Ｂ９）が得られた。
【０１６８】
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−ベンジル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンＢ１０（ａ）およびＢ１０（ｂ）：化合物（Ｂ９）（２．９ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍｌ）中の溶液に４Åモレキュラーシーブ（５．７ｇ）および４−メトキシベンジルアミン（２．７６ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で１時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド合計１．２当量（２８５ｍｇ、２０分間隔で１．３５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応は７５℃から室温へ終夜継続した。モレキュラーシーブを濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。この溶液を回転式蒸発によって濃縮し、結果として得られた残渣はＣ１８カラムクロマトグラフィーによって精製した。収集し混ぜ合わせた溶離液のｐＨは、炭酸ナトリウムによってわずかに塩基性に調節し、ＤＣＭ（１５０ｍｌｘ３）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転式蒸発によって濃縮した。黄色の油状物（２．５６ｇ、５６．７％）として表題生成物Ｂ１０（ａ）が得られた。
【０１６９】
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンＨＣｌ塩（Ｂ１１）：化合物Ｂ１０（ａ）（２．５６ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の溶液に、２０％カーボン−５０％水（２ｇ）上のＰｄ（ＯＨ）２を添加し、続いて濃ＨＣｌ３７％（３ｇ）を徐々に添加した。二重層風船からの水素を反応混合物に１６時間通して泡立たせた。カーボン上パラジウムを濾別し、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を回転式蒸発によって濃縮し、過剰ＨＣｌはＭｅＯＨ−トルエン共沸によって除去した。淡黄色のＨＣｌ塩として表題＊ｔｉｌｅ化合物（Ｂ１１）（１．５１ｇ、１００％の収率）が得られた。
【０１７０】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノ−５−イルカルバマートの不斉合成
【化５０】
2014508173.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノ−５−イルカルバマートの不斉合成
【化５１】
2014508173.tif 000067
Ｂ１２（１Ｒ，Ｓ）−ベンジル２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシラート（Ｂ１２）
【０１７１】
無水ＴＨＦ（４５．０ｍＬ）に溶解した（１Ｒ）−（−）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（５．００ｇ，４５．８ｍｍｏｌ，ｅｅ＝９９％）をリチウムアルミニウムヒドリド（２８．７ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）の無水ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の溶液に０℃で窒素雰囲気下に徐々に添加した。添加が成功裡に完了した後、混合物を２３℃で３時間撹拌し、次いで６０℃で２４時間加熱した。結果として得られた不均質混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５．００ｍＬ）を注射器によって混合物に注意深く添加した。白色の懸濁液をセライト濾過助剤に通して濾過し、パッドを無水ＴＨＦ（２５０．０ｍＬ）で洗浄した。透明な溶液としての濾液を０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（１２．８ｍＬ、９１．６ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＣｌ（１０．３ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）でこの順序に処理した。得られた白色の沈殿物を含む不均質混合物を２３℃に徐々に暖め、４８時間撹拌した。白色の沈殿物を減圧によって濾過し、結果として得られた透明な溶液を真空内で濃縮した。淡黄色の油状物としての粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン１：４（ｖ／ｖ））によって精製した。無色の油状物として表題化合物Ｂ１２（８．６８ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、８３％）が得られた。
【化５２】
2014508173.tif 000068
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ベンジル５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（Ｂ１３）
【０１７２】
（１Ｒ，４Ｓ）−ベンジル２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシラート（８．６７９ｇ，３７．８６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１．１７ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中の混合物を２３℃で窒素雰囲気下に０．５時間撹拌した。０．５時間撹拌した後に、混合物を３５℃に暖め、次いでＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解した硫酸ジメチル（２．９３ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下添加した。（注：硫酸ジメチルは、ガス発生により徐々に添加した。）結果として得られた不均質混合物は３５℃で４時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）の滴下によって失活させた。水酸化ナトリウム（８０．０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ、ＮａＯＨ１Ｍ溶液）の溶液を０℃で添加し、続いて過酸化水素（５．０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中の３０重量％）を添加した。この混合物を２３℃に暖め、さらに１時間撹拌した。結果として得られた無色の溶液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、有機層は分離し、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を回転蒸発機によって濃縮し、結果として得られた粗生成物としての無色の油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン１：１（ｖ／ｖ））によって精製した。無色の油状物として表題化合物Ｂ１３（４．０２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、４３％）が得られた。
【化５３】
2014508173.tif 000069
（１Ｒ，４Ｒ）−ベンジル５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン２−カルボキシラート（Ｂ１４）
【０１７３】
２−ヨードオキシ安息香酸（１３．７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、４５重量％（ＳＩＢＸ））を、ジメチルスルホキシド（２０．０ｍＬ）とトルエン（４０．０ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，４Ｒ，５５）−ベンジル５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン２−カルボキシラート（４．０２ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に２３℃で窒素雰囲気下で添加した。この混合物を６０℃で３時間３０分撹拌し、次いで２３℃に冷却した。結果として得られた不均質混合物を水性飽和炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）で処理し、減圧下で濾過し、白色の固体を除去した。濾液を酢酸エチル（２５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機抽出物は塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。無色の油状物としての粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン１：２（ｖ／ｖ））によって精製した。無色の油状物として表題化合物Ｂ１４（２．９９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、７５％）が得られた。
【化５４】
2014508173.tif 000070
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−（４−メトキシフェニルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン２−カルボキシラート（Ｂ１５）
【０１７４】
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．９０４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．１８０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，４Ｒ）−ベンジル５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン２−カルボキシラート（０．７３６ｇ，３．００ｍｍｏｌ）およびｐ−アニシジン（０．３７０ｇ，３．００ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０．０ｍＬ）中の溶液に２３℃で窒素雰囲気下に添加した。結果として得られた混合物を２３℃で３時間撹拌した。この不均質混合物を０℃に冷却し、水性飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）で失活させた。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出し、有機抽出物は塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。透明な黄色の油状物としての粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン１：２（ｖ／ｖ））によって精製し、白色の固体として表題化合物Ｂ１５（０．９６４ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、９１％）が得られた。
【化５５】
2014508173.tif 000071
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−メトキシフェニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（Ｂ１６）
【０１７５】
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−（４−メトキシフェニルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン２−カルボキシラート（０．３５２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびＫＨＭＤＳ（１．３０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ、ＴＨＦの１．０Ｍ溶液）の無水ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の混合物を２３℃で窒素雰囲気下に１５分間撹拌した。結果として得られた緑がかった混合物を（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．４７０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで２３℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油状物が得られた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン１：２（ｖ／ｖ））によって精製した。無色の油状物として表題化合物Ｂ１６（０．４０８ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ、９０％）が得られた。
【化５６】
2014508173.tif 000072
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（Ｂ１７）
【０１７６】
Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に溶解した硝酸第二セリウムアンモニウム（１．７３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−メトキシフェニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（０．４０８ｇ，０．９０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の溶液に０℃で窒素雰囲気下に添加した。結果として得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬｘ３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を１ＮのＮａ２ＳＯ３（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン１：２（ｖ／ｖ））によって精製した。無色の油状物として表題化合物Ｂ１７（０．２２９ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ、７３％）が得られた。
【化５７】
2014508173.tif 000073
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（Ｂ１８）
【０１７７】
水酸化パラジウム（０．０１５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１０．０ｍｏｌ％、カーボン上の２０重量％、５０％含湿）および（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（０．０７７ｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）中の混合物を２３℃で水素雰囲気下に３時間３０分撹拌した。結果として得られた混合物をセライトに通し、パッドは酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、無色の油状物として表題化合物Ｂ１８（０．０４５ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、９５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ３．８９（ｄ，  Ｊ＝１１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２（ｓ，  １Ｈ），  ３．０１（ｄ，  Ｊ＝１０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４−２．６９（ｍ，  １Ｈ），  ２．５８（ｂｓ，  １Ｈ），  ２．１２−２．０２（ｍ，  １Ｈ），  １．６４（ｓ，  ２Ｈ），  １．４６（ｓ，  ９Ｈ），  １．１９−１．１３（ｍ，  ｌＨ）．
セクションＣ
Ｌ＝Ｓの化合物のセクション
一般スキーム１：
【化５８】
2014508173.tif 000074
実験：
【化５９】
2014508173.tif 000075
【０１７８】
３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（Ｃ２）：１，３，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン（３５．１６ｇ、０．２ｍｏｌ）を１００ｍｌのＴＨＦに溶解し、氷水浴中で冷却した。この溶液にメチルアミン（２３．２５ｇ、０．３ｍｏｌ）の４０％水溶液を添加漏斗によって約２０分にわたり滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、これをヘキサン（５０ｍｌ）で希釈し、溶媒は２層に分配した。水溶液を除去し、有機層は水（２０ｍｌ）で洗浄した。溶液を室温で緩やかな回転式蒸発によって濃縮し、高真空下にさらに乾燥した。オレンジ色の固体（３６ｇ、９６％）として粗生成物（Ｃ２）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝６．９７−６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）。
【０１７９】
ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル（メチル）カルバマート（Ｃ３）：粗の３，５−ジフルオロ＊ｄｉｆｌｕｒｏ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（Ｃ２）（３６ｇ、０．１９１ｍｏｌ）の１００ｍｌＴＨＦ中の溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５４．３ｇ、０．２４９ｍｏｌ）、続いて４−ジメチルアミノピリジン（４．６８ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７時間撹拌した。次いで、水（５０ｍｌ）を添加し、結果として得られた溶液は１．５時間撹拌した。ヘキサン（１００ｍｌ）で希釈した後、溶液を２層に分配し、水相は抽出漏斗によって除去し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し戻した。次いで、混ぜ合わせた有機層を、最初に５％のＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）、次いで５％のＫ２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。混ぜ合わせた有機溶媒を室温で回転式蒸発によって濃縮した後、結果として得られた残渣はＭｅＯＨ（約５０ｍｌ）に再度溶解し、次いで６００ｍｌの約０．０１％Ｋ２ＣＯ３溶液へ滴下添加した。オレンジ色の生成物（Ｃ３）を濾過し、水で洗浄し、高真空下に乾燥した（４６．７８ｇ、８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ＝６．９３−６．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０（ｓ，  ３Ｈ），  １．３２（ｓ，  ９Ｈ）．
【化６０】
2014508173.tif 000076
【０１８０】
化合物Ｃ４の合成：Ｃ３（４０ｇ、０．１４ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液に炭酸カリウム（１９ｇ、０．１４ｍｏｌ）、続いてシアノ酢酸エチルを一部（１５ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで炭酸カリウムの追加の部分（１９ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチルの一部（１５ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した後、炭酸カリウム（１９ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加し、混合物は室温でさらに１２時間撹拌した。次いで、この混合物を氷水へ注ぎ、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによってシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製した。黄色の固体として化合物Ｃ４（３３ｇ、収率：６３％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ．３００  ＭＨｚ）：  δ＝６．９３−６．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．８８（ｍ，  １Ｈ），  ４．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０（ｓ，  ３Ｈ），  １．３２（ｓ，  ９Ｈ），  １．２８（ｔ，  ３Ｈ）．
【０１８１】
化合物Ｃ５の合成：Ｃ４（２０ｇ、５２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）および酢酸（１００ｍＬ）中の溶液に、亜鉛末（３０ｇ、０．４６ｍｏｌ）を添加し、混合物は７５℃で２時間撹拌した。次いで、別のＺｎ粉末（１０ｇ、０．１５ｍｏｌ）は添加した。さらに０．５時間７５℃で撹拌した後、混合物を室温に冷却し、濾過し、氷水へ注いだ。２Ｎ  ＮａＯＨを添加してｐＨ８〜９に調節し、結果として生じた混合物は酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによってシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製した。褐色の固体として化合物Ｃ５（８．３ｇ、収率：４５％）が得られた。
【化６１】
2014508173.tif 000077
【０１８２】
化合物Ｃ７の合成：化合物Ｃ５（７．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌したアセトン（１４０ｍＬ）中の懸濁液に、アセチルチオイソシアナート＊ｔｈｉｏｉｓｏｃｙｎａｔｅ（１２ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中の溶液を室温で滴下添加した。反応混合物を１６時間に加熱還流した。ＬＣＭＳは、反応物が完了したことを示した。反応混合物を精製せず次のステップのために濃縮した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４５３．２１．
【０１８３】
上記残渣を５０ｍｌのメタノールおよび５０ｍｌのＨ２Ｏに溶解し＊ｄｉｓｏｌｖｅｄ、次いで１０ｍｌの１０％のＫＯＨ溶液を添加し、混合物溶液は３０分間加熱還流した。反応物が完了したことをＬＣＭＳが示したら、この反応物を室温に冷却し、１Ｍ水溶性ＨＣｌでｐＨ  ５に酸性化し、沈殿物を濾過によって収集して、固体として化合物Ｃ７（５ｇ、２ステップで６５．４％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：３６５．１３．
【化６２】
2014508173.tif 000078
【０１８４】
化合物Ｃ１０の合成：ＣｕＩ（６７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、Ν，Ν’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ９ｍＬ中の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−２−メルカプト−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバマート（５，３５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、適当なＩ−Ａｒ（１．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌しているＮＭＰ（９ｍＬ）中の懸濁液に添加した。この混合物は、反応の完了をＬＣ−ＭＳによってモニターしながら、１３０℃に２〜１２時間加熱した。反応が完了したら、混合物は０℃に冷却し、ＢＯＰ（６２１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４１ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで暖め、適切なＢｏｃで保護したジアミン（２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は５０℃に３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。反応が完了した後、混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、水層を酢酸エチルで２度抽出し、混ぜ合わせた有機層を乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した固体として生成化合物Ｃ１０（４２０ｍｇ、２ステップで６３％）が得られた。ＬＳ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：６７３．２５．
【化６３】
2014508173.tif 000079
【０１８５】
化合物Ｃ１１の合成：上記化合物（４２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ１０ｍＬに溶解し、室温で３０分間撹拌した。溶媒の除去後、残渣を１０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌのＨ２Ｏへ再度溶解し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨを添加してｐＨ１４に溶液を中和し、次いでこの塩基性溶液を追加のＨ２Ｏ１００ｍｌで希釈し、溶液をさらに１時間激しく撹拌し、沈殿＊ｐｒｅｃｉｐａｔｅを収集し、乾燥して、白色の固体として最終化合物（２００ｍｇ、７０％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４７３．１３．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．７５（ｓ，  １Ｈ），  ８．０９（ｄ，  １Ｈ），  ８．９５（ｓ，  １Ｈ），  ８．５２（ｍ，  １Ｈ），  ８．３５（ｓ，  １Ｈ），  ７．７５（ｍ，  １Ｈ），  ７．０１（ｄ，  Ｊ＝１１．２，  １Ｈ），  ５．９６（ｄ，  １Ｈ），  ４．１０（ｓ，  １Ｈ），  ２．９８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７（ｍ，  ２Ｈ），  １．３８（ｍ，  １Ｈ），  ０．７５（ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ）．
実験：
【化６４】
2014508173.tif 000080
【０１８６】
７−（４−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサノ−３−イル）−８−（重水素化メチルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イルチオ）−１，５−ナフチリジン１−オキシドＣ１３（１．１３のＣＤ３類似体）：ＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍｌ）中の混合物にｔｒａｎｓ−５−ＮＮ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１１３．６ｍｇ。（０．８ｍｍｏｌ））を添加した。この混合物を１２０℃で１０分間撹拌した。次いで、これに、化合物（１）（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および７−ヨード−１，５−ナフチリジン１−オキシド（５９．８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応は１２０℃で２０分間継続した。これを約４℃に冷却し、次いでＥｔ３Ｎ（０．３ｍｌ）、続いて［ベンゾトリアゾール−ｌ−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート］（ＢＯＰ試薬）（９７．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間約４℃から室温で撹拌した後、反応混合物にアミン（３）（７９．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで６０℃で１時間加熱した。次いで、これをＨＰＬＣによって精製した。収集したＢｏｃ付加物溶離液中の水をＤＣＭ（２０ｍｌｘ２）での抽出によって除去した。混ぜ合わせた有機層を回転式蒸発によって濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（約０．２ｍｌ）に再溶解した。これを４０℃で３０分間撹拌し、ＢＯＣの保護を除去した。反応混合物をフラッシュＨＰＬＣによって精製し、白色の固体として表題化合物（Ｃ１３）（５２．１ｍｇ、５５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．７５（ｓ，  １Ｈ），  ８．０９（ｄ，  １Ｈ），  ８．９５（ｓ，  １Ｈ），  ８．５２（ｍ，  １Ｈ），  ８．３５（ｓ，  １Ｈ），  ７．７５（ｍ，  １Ｈ），  ７．０１（ｄ，  Ｊ＝１１．２，  １Ｈ），  ５．９６（ｄ，  １Ｈ），  ４．１０（ｓ，  １Ｈ），  ２．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７（ｍ，  ２Ｈ），  １．３８（ｍ，  １Ｈ），  ０．７５（ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ）．
【表１】
2014508173.tif 000081
2014508173.tif 000082
2014508173.tif 000083
2014508173.tif 000084
2014508173.tif 000085
2014508173.tif 000086
2014508173.tif 000087
2014508173.tif 000088
セクションＤ：Ｌ＝Ｏの式１化合物の合成
Ｒ８がＮＨアルキルではないＬ＝Ｏの三環式核の合成
【化６５】
2014508173.tif 000089
【０１８７】
化合物Ｄ２の合成：Ｄ１（４０ｇ、０．２８ｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（２００ｍＬ）中の溶液に、ＨＮＯ３（２６ｇ、０．４２ｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、混合物を氷水へ注ぎ、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによってシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）で精製した。黄色の油状物として化合物Ｄ２（３７ｇ、収率：７０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：５：６．９３（ｓ，  １Ｈ），  ６．９１（ｓ，  １Ｈ），  ４．３３−４．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．６８（ｍ，  ２Ｈ），  １．２９−１．２５（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１８８】
化合物Ｄ３の合成：２（３７ｇ、０．２０ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（５４．８ｇ、０．４０ｍｏｌ）、続いてシアノ酢酸エチルの一部（２２．３ｇ、０．２０ｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、炭酸カリウムの追加の一部（５４．８ｇ、０．４０ｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチルの一部（２２．３ｇ、０．２０ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した後、炭酸カリウム（２７．４ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加し、混合物は室温でさらに１２時間撹拌した。次いで、この混合物を氷水へ注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによってシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製した。黄色の固体として化合物Ｄ３（２５ｇ、収率：６７％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ：７．３３−７．０４（ｄｄ，  Ｊ＝４．４，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１３（ｄｄ，  Ｊ＝４．４，  ２．４Ｈｚ，  ＩＥ），  ５．０６（ｓ，  １Ｈ），  ４．３２−４．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．６８（ｍ，  ２Ｈ），  １．３５−１．２６（ｍ，  ６Ｈ）．
【化６６】
2014508173.tif 000090
【０１８９】
化合物Ｄ４およびＤ４’の合成：Ｄ３（２２ｇ、７９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）および酢酸（１００ｍＬ）中の溶液に亜鉛末（３０ｇ、０．４６ｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で２時間撹拌した。次いで、追加のＺｎ粉末（１０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加した。７５℃でさらに０．５時間撹拌した後、混合物を氷水へ注ぎ、濾過し、室温に冷却した。２Ｎ  ＮａＯＨを添加してｐＨ８〜９に調節し、結果として生じた混合物は酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによってシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製して、褐色の固体が得られた。これを石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で再結晶した。褐色の固体として化合物Ｄ４およびＤ４’の混合物（７．２ｇ、収率：３５％）が得られた。
【０１９０】
化合物Ｄ５の合成：化合物Ｄ４とＤ４’（５．８ｇ）の混合物のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）／ＨＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５８０ｍｇ）の触媒で５０Ｐｓｉ圧下に終夜水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して、化合物Ｄ５（５．３ｇ、収率：９３％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：６：１０．７５（ｓ，  １Ｈ），  ７．０８（ｄｄ，  Ｊ＝９．６，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５（ｄｄ，  Ｊ＝１０．８，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２１（ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７１（ｑ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３１（ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２０（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ［移動相：６分で３０％〜９５％アセトニトリル−０．０２％ＮＨ４Ａｃ、最終的に０．５分間この条件下に］、純度は＞９５％、保持時間＝２．９５３分］；ＭＳ理論値：２５０；ＭＳ実測値：２５１（［Ｍ＋１］＋）．
【化６７】
2014508173.tif 000091
【０１９１】
化合物Ｄ５（７．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌したアセトン（１４０ｍＬ）中の懸濁液に、室温でアセチルチオシアナート＊ｔｈｉｏｉｓｏｃｙｎａｔｅ（１２ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中の溶液を滴下添加した。反応混合物を１６時間加熱還流した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物は精製することなく次のステップのために濃縮した。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４５３．２１．
【０１９２】
Ｄ６（９．１３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌した水／ＥｔＯＨ（７５ｍＬ／２５ｍＬ）中の懸濁液に水２０ｍＬ中のＫＯＨ溶液を室温で添加した。添加後、結果として得られた混合物を４時間還流した。ＴＬＣは反応が完了したことを示し、次いでこの反応物を室温に冷却し、ｐＨ＝５になるまで水性１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過によって収集し、水（２００ｍＬｘ１）、次いで酢酸エチル（２００ｍＬｘ１）で洗浄し、薄黄色の固体としての生成物Ｄ７（５．９０ｇ、８７．１％の収率）が得られた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０５（シリカゲル、メタノール：ＤＣＭ＝１：１０、ｖ／ｖ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｍ−１  ：２４８．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１１．４４（ｓ，  １Ｈ），  １０．７５（ｓ，  １Ｈ），  ７．２２（ｓ，  １Ｈ），  ７．０８（ｄｄ，  Ｊ＝９．６，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５（ｄｄ，  Ｊ＝１０．８，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），２．７０（ｑ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ２Ｈ），１．２２（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【化６８】
2014508173.tif 000092
【０１９３】
化合物Ｄ７（２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５０ｍｌ）の溶液および数滴のＮ−エチルジイソプロピルアミンと共に圧力管に入れた。反応混合物を１０時間にわたり密閉条件下で１８５℃で加熱した。混合物を冷却し、氷水へ注ぎ、黄色の固体を濾過によって収集し、減圧下に乾燥した。黄色の固体としてＤ８（２．１ｇ、９５％の収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：２８５．０１
【０１９４】
１１０℃の化合物Ｄ８（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌したＮＭＰ２ｍＬ中の溶液に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アザスピロ［２．４］ヘプタノ−７−イルカルバマート（９８ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分の反応の完了の後、反応混合物をマイクロ波チューブ中の２−メチルピリミジン＊ｐｙｍｉｒｉｄｉｎ−５−オール（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を密封し、１８０℃でマイクロ波中に１０分間置いた。所望の生成物がＨＰＬＣ精製によって得られ、白色の固体としてＤ９（１１５ｍｇ、３０％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Μ＋１：４３４．２５．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６：  １１．４４（ｓ，  １Ｈ），  １０．７５（ｓ，  １Ｈ），  ７．２２（ｓ，  １Ｈ），  ７．０８（ｄｄ，  Ｊ＝９．６，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５（ｄｄ，  Ｊ＝１０．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），２．７０（ｑ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６４（ｍ，−２．４１（ｍ，  ４Ｈ），  １．２２（ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【化６９】
2014508173.tif 000093
【０１９５】
化合物Ｄ１１（２．０６）の合成：副題化合物は化合物１６２９に関して記載したのと同一の方法を使用して２，４−ジクロロ−６−フルオロ−８−メチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドールおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アザスピロ［２．４］ヘプタノ−７−イルカルバマートから出発して合成した。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４３４．２５．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．７５（ｓ，  １Ｈ），  ８．７２（ｓ，  ２Ｈ），  ８．０９（ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．０１（ｄ，  Ｊ＝１１．２，  １Ｈ），  ６．３１（ｄ，  Ｊ＝９．７，  １Ｈ），  ４．４０（ｄ，  Ｊ＝９．９，  １Ｈ），  ４．３２（ｄｄ，  Ｊ＝７．６，４．５，  １Ｈ），  ４．０３（ｄ，  Ｊ＝１２．３，  １Ｈ），  ３．５０（ｄ，  Ｊ＝９．８，  ２Ｈ），  ２．６７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５（ｓ，  ３Ｈ），１．０９（ｍ，  １Ｈ），  ０．８１（ｂｒ  ｍ，  ３Ｈ）．
【表２】
2014508173.tif 000094
2014508173.tif 000095
Ｌ＝ＯおよびＲ８がＮＨアルキルである式１化合物の合成
ビススルホン経路の一般スキーム：
【化７０】
2014508173.tif 000096
実験
スキーム
【化７１】
2014508173.tif 000097
【０１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−シアノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル（メチル）カルバマート（Ｄ１３）：粗のｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル（メチル）カルバマート（Ｃ３）（４６．１２ｇ，０．１６２ｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍｌ）に溶解し、氷水浴中で冷却した。それにマロノニトリル（１１．８ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ溶液（１２．９８ｇ、３２５ｍｍｏｌ）を添加した。この発熱反応混合物を１時間撹拌した後、氷水浴を除去し、反応物はさらに１時間撹拌した。次いで、これをＤＭＦ（８０ｍｌ）および水（８０ｍｌ）で希釈し、雰囲気をアルゴンで置換えた。重炭酸ナトリウム（１０９ｇ、１．３ｍｏｌ）、続いてヒドロ亜硫酸ナトリウム（１２３ｇ、６４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は４０℃でアルゴン下に１２時間よく撹拌した。（もし反応の完了により長い時間かかれば、追加のヒドロ亜硫酸ナトリウムを添加することができる）。反応物を室温に冷却した後、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、次いでフリットガラス漏斗によって濾過した。固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、４００ｍｌ）で洗浄した。水層を分離し、有機層は１０％の緩衝剤７溶液（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。混ぜ合わせた水層をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、２００ｍｌ）で抽出し戻した。混ぜ合わせた有機相は、５％のＫ２ＣＯ３溶液（３００ｍｌ）で洗浄した。次いで、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転式蒸発によって濃縮した。褐色の固体として粗の化合物（Ｄ１３）（３２．６ｇ、６６％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：３０５．１６．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：δ＝１０．７７（ｓ，  １Ｈ），  ６．８４−６．８０（ｍ，  １Ｈ），  ６．６９（ｓ，  ２Ｈ），  ６．６９−６．６６（ｍ，  １Ｈ），  ３．１４（ｓ，  ３Ｈ），  １．３３（ｓ，  ９Ｈ）．
【０１９７】
ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ビス（ベンジルチオ）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル（メチル）カルバマート（Ｄ１５）：粗のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−シアノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル（メチル）カルバマート（Ｄ１３）（４ｇ，１３．１４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（７５６ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（４０ｍｌ）を、３５０ｍｌの封管に添加した。混合物は５０℃で１５分間撹拌し、ＮａＯＨをすべて溶解し、次いで室温に冷却した。雰囲気をアルゴンで置換えた後、溶液に二硫化炭素（１０ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（１ｍｌ）を添加した。この反応物を１時間室温で撹拌し、次いで８０℃で４２時間還流した。次いで、これを室温に冷却し、氷水浴中に置いた。水（２０ｍｌ）を添加し、続いて塩化ベンジル（３．３３ｇ、２６．２７ｍｍｏｌ）を添加した。氷水浴を除去し、反応物は常温で５時間撹拌した。追加の塩化ベンジル（１．６６ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を室温で終夜撹拌した。これをＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で希釈した。結果として得られた溶液を２層へ分配し、水相は抽出漏斗によって除去し、５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し戻した。混ぜ合わせた有機層を回転式蒸発によって濃縮し、残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。黄色の発泡体として表題＊ｔｉｌｅ化合物（Ｄ１５）（２．６５ｇ、３６％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：５６１．０５．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：δ＝８．７２（ｓ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６２（ｄｄ，  Ｊ＝８．３７，  ２．２８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８−７．２７（ｍ，  １０Ｈ），  ７．０５−７．０１（ｄｄ，  Ｊ＝１０．１４，  ２．２８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９（ｓ，  ２Ｈ），  ４．５５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３７（ｓ，  ３Ｈ），  １．４８（ｓ，  ９Ｈ）．  
【０１９８】
ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ビス（ベンジルスルホニル）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−６］インドール−８−イル（メチル）カルバマート（Ｄ１６）：ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ビス（ベンジルチオ）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル（メチル）カルバマート（Ｄ１５）（２．２８ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の溶液を氷水浴中で冷却し、３−クロロ過安息香酸７７％（２．０１ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した後、氷−水浴を除去し、追加のｍＣＰＢＡ（２．０１ｇ）を添加した。結果として得られた溶液を常温で７時間撹拌した。次いでこれを５％のＫ２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で抽出し、水層はＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出し戻した。混ぜ合わせた有機層を、最初に５％のＫ２ＣＯ３（１００ｍｌ）で、次いで５％のＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、回転式蒸発によって濃縮した。鮮黄色固体として粗の表題化合物（Ｄ１６）（２．５４ｇ、定量的収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：６２５．０５．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：δ＝１０．０７（ｓ，  １Ｈ），  ８．４９−８．４６（ｄｄ，  Ｊ＝８．６４，  ２．２２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．５１（ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．２７（ｍ，  １０Ｈ），  ４．９５（ｓ，  ２Ｈ），  ４．８４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４０（ｓ，  ３Ｈ），  １．５２（ｓ，  ９Ｈ）．  
スキーム
【化７２】
2014508173.tif 000098
【０１９９】
Ｄ１７の調製：ビススルホン２（１１．８０ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（６０ｍＬ）に溶解し、続いて２−メチルピリミジン−５−オール１（７．５９ｇ、６８．９３ｍｍｏｌ）を添加した。均一溶液が得られた。Ｋ２ＣＯ３（９．５３ｇ、６８．９３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた懸濁液は１００℃に１時間加熱した。次いで、Ｂｏｃで保護したアミン（７．３２ｇ、３４．４６ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物は１００℃にさらに１時間加熱し、室温に冷却し、撹拌しながら水（４５０ｍＬ）を混合物へ注いだ。混合物を０℃に冷却し、濾過し、沈殿物を水（２Ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、約１２ｇの白色固体の粗生成物が得られた。粗の固体をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルを添加した。溶媒を除去した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０％から５０％から９０％）でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、白色の固体として純粋なＤ１７（７．７６ｇ、７５％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：６３５．３０．
【０２００】
Ｄ１８（４．０６９）の調製：化合物Ｄ１７をＴＦＡ５０ｍＬに溶解し、室温で１分間撹拌した。溶媒の除去後、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）を添加した。均一溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（約１５０ｍＬ、ｐＨ＞１０）で中和した。ゴム状の固体が形成され分離した。ゴム状の固体を水（５０ｍＬ）に懸濁し、スパチュラでゴム状の固体を小片に壊した。沈殿物を濾過し、水で２度洗浄し、空気中で乾燥した。淡白色の固体として４．４０グラムの純粋なＤ１８（４．０６９）（８５％、Ｄ１６から全体で６３％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４３５．２４．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．７５（ｓ，  １Ｈ），  ８．７２（ｓ，  ２Ｈ），  ８．０９（ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．０１（ｄ，  Ｊ＝１１．２，  １Ｈ），  ６．３１（ｄ，  Ｊ＝９．７，  １Ｈ），  ４．４０（ｄ，  Ｊ＝９．９，  １Ｈ），  ４．３２（ｄｄ，  Ｊ＝７．６，４．５，  １Ｈ），  ４．０３＝１２．３，  １Ｈ），  ３．５０（ｄ，  Ｊ＝９．８，  ２Ｈ），  ２．８５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７（ｓ，  ３Ｈ），  １．０９（ｍ，  １Ｈ），  ０．８１（ｂｒ  ｍ，  ３Ｈ）．
【化７３】
2014508173.tif 000099
【０２０１】
Ｄ２０（４．１３１）の調製：副題化合物は上記の方法を使用し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノ−５−イルカルバマートから出発して合成した。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４３５．２４．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．７５（ｂｒｍ，  １Ｈ），  ８．９２（ｂｒｍ，  １Ｈ），  ８．６６（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．４４（ｄ，  Ｊ＝９．７，  １Ｈ），  ７．０４（ｄ，  Ｊ＝５．２），  ６．３１（ｄ，  Ｊ＝１２．２，  １Ｈ），  ５．５６（ｓ，  １Ｈ），  ４．３８（ｍ，  １Ｈ），  ４．０４（ｓ，  １Ｈ），  ３．３７（ｍ，  １Ｈ），  ３．０１（ｍ，  １Ｈ），  ２．８７（ｍ，  １Ｈ），  ２．８５（ｍ，  ３Ｈ），  ２．６６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６（ｍ，  １Ｈ），  １．８６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ）
【化７４】
2014508173.tif 000100
【０２０２】
Ｄ２２（４．４０８）の調製：副題化合物は上記の方法を使用し、２−（１−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−オールから出発して合成した。  ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４６５．２２．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．７５（ｓ，  １Ｈ），  ８．７２（ｓ，  ２Ｈ），  ７．０１（ｄ，  Ｊ＝１１．２，  １Ｈ），  ６．３１（ｄ，  Ｊ＝９．７，  １Ｈ），  ４．８２（ｂｒｍ，  １Ｈ），  ４．０２（ｍ，  １Ｈ），  ３．８１（ｍ，  １Ｈ），  ３．４９（ｍ，  １Ｈ），  ２．８５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３  −１８２（ｍ，  ２Ｈ），  １．４７（ｄ，  ３Ｈ），  １．３８（ｍ，  １Ｈ）．
【化７５】
2014508173.tif 000101
【０２０３】
Ｄ２４（４．４１２）の調製：副題化合物は上記の方法を使用し、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−オールおよび（６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタノ−６−アミンから出発して合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４７９．２５．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１１．３５（ｂｒｍ，  １Ｈ），  ８．８２（ｓ，  ２Ｈ），  ７．０７（ｄ，  Ｊ＝９．７，  １Ｈ），  ６．３１（ｄ，  Ｊ＝１２．２，  １Ｈ），  ５．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ５．１１（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．６７（ｍ，  １Ｈ），  ３．９６（ｍ，  １Ｈ），  ３．３３−３．５３（ｍ，６Ｈ），３０１（ｍ，  １Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，  １Ｈ），２．５１（ｍ，  １Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）
【化７６】
2014508173.tif 000102
【０２０４】
Ｄ２６（４．１０３）の調製：副題化合物は上記の方法を使用し、（３ａＲ，６ａＲ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロールから出発して合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４３５．２１．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７１（ｓ，  ２Ｈ），  ６．９６（ｄ，  Ｊ＝１１．２，  １Ｈ），  ６．２８（ｄ，  Ｊ＝１１．９，  １Ｈ），  ５．５６（ｍ，  １Ｈ），  ３．８５（ｍ，  １Ｈ），  ３．７３（ｍ，  １Ｈ），’  ３．６８（ｄ，  Ｊ＝１１．２，  １Ｈ），  ３．６０（ｄ，  Ｊ＝１１．３，  １Ｈ），  ２．９２（ｍ，  １Ｈ），  ２．８３（ｍ，  ４Ｈ），  ２．７７（ｍ，  １Ｈ），  ２．６７（ｓ，  ３Ｈ），  １．８５（ｍ，  １Ｈ），  １．６２（ｍ，  １Ｈ）．
【化７７】
2014508173.tif 000103
【０２０５】
Ｄ２８（４．１６０）の調製：副題化合物は上記の方法を使用し、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドから出発して合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４３５．２４．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．７２（ｓ，  ２Ｈ），  ７．２１（ｓ，  ２Ｈ），  ７．０１（ｄ，  Ｊ＝１１．２，  １Ｈ），  ６．１１（ｄ，  ３＝９．７，  １Ｈ），  ５．０１（ｓ，  ２Ｈ），  ４．０３（ｄ，  Ｊ＝１２．３，  １Ｈ），  ２．９５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８１（ｍ，２Ｈ），  ２．７５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７（ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５（ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ）．
【化７８】
2014508173.tif 000104
【０２０６】
副題化合物Ｄ３０は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビス−スルホンおよび（Ｒ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタノ−５−アミンから出発して合成した。（このジアミンは、市販のラセミ体から不斉カラム分離＊ｓｅｐｅｒａｔｉｏｎによって調製した。）
【化７９】
2014508173.tif 000105
【０２０７】
副題化合物Ｄ３２は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビス−スルホンおよび（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタノ−６−アミンから出発して合成した。（ジアミンは国際出願ＰＣＴ国際公開第９４１５９３３  Ａ１号（１９９４０７２１）（１９９４年）の手順に従って、不斉カラムから分離することによって調製した。）。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４３５．２１．
【化８０】
2014508173.tif 000106
【０２０８】
副題化合物Ｄ３４は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビス−スルホンおよび（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタノ−６−アミンから出発して合成した。（ジアミンは国際公開第２００１０５３２７３  Ａ１号の手順に従って、不斉カラムから分離することによって調製した。）。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４４９．２５．
【化８１】
2014508173.tif 000107
【０２０９】
副題化合物Ｄ３６は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビス−スルホンおよび（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロールから出発して合成した。（ジアミンは米国特許第５２０２３３７（Ａ）号の手順に従って、不斉カラムから分離することによって調製した。）。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４４９．２３．
ジクロロ経路
一般スキーム
【化８２】
2014508173.tif 000108
実験：
最初Ｒ４、次いでＲ２の添加によって作製する化合物の実施例
【化８３】
2014508173.tif 000109
【０２１０】
ＢｎＮＨＭｅ（３４．２ｇ、０．２８２ｍｏＬ）およびＫ２ＣＯ３（５０．６ｇ、０．３６７ｍｏＬ）の撹拌した４００ｍＬのＴＨＦ中の懸濁液に化合物１（５０．０ｇ、０．２８２ｍｏＬ）の１００ｍＬのＴＨＦ中の溶液を１０℃未満で滴下添加した。添加後、反応物を室温に徐々に暖め、終夜撹拌した。ＴＣＬは、反応物が完了したことを示した。反応混合物を真空＊ｖａｃｃｕｍ下に濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）によって分配し、有機層は塩水（３００ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／１から５０／１、ｖ／ｖ）によって精製した。薄黄色の固体として生成物Ｄ３７（６９．０ｇ、８７．９％の収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：２７９  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：＝７．３７（５Ｈ，ｍ），  ６．４３（２Ｈ，ｍ），  ４．４０（２Ｈ，ｓ），２．８４（３Ｈ，ｓ）．
【０２１１】
Ｋ２ＣＯ３（５７．６ｇ、０．４１７ｍｏＬ）およびシアノ酢酸エチル（３５．４ｇ、０．３１３ｍｏＬ）の撹拌した２００ｍＬのＤＭＦ中の懸濁液に、化合物Ｄ３７（５８．０ｇ、０．２０８ｍｏＬ）のＤＭＦ１００ｍＬ中の溶液をＮ２の保護下で添加した。添加後、この反応物を２日間室温で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質（ＳＭ）が消費したことを示した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）および水（１５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）によって抽出した。混ぜ合わせた有機層を塩水（３００ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物は、クロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／１から２０／１、ｖ／ｖ）によって精製した。薄黄色の固体として生成物Ｄ３８（６１．０ｇ、７９．２％の収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：３７１  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３３（５Ｈ，ｍ），  ６．９２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ６．８４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ５．１３（１Ｈ，  ｓ），  ４．３７（２Ｈ，ｓ）．  ４．３０（２Ｈ．  ｄｄ  ，  Ｊ＝１４．４Ｈｚ），  ２．７８（３Ｈ．  ｓ），  １．３５（３Ｈ．  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【化８４】
2014508173.tif 000110
【０２１２】
氷浴上で冷却した化合物Ｄ３８（６１．０ｇ、０．１６４ｍｏＬ）の撹拌した４００ｍＬＡｃＯＨ中の溶液に、亜鉛末を少しずつ添加した。添加後、反応物を６０℃に加熱し、５時間この温度で撹拌した。ＴＬＣは、反応物が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）によって塩基性化し、次いで有機層は分離し、塩水（２００ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、黒っぽい油状物が得られ、これはクロマトグラフィー（石油エーテル／ＤＣＭ、５／１からＤＣＭ、ｖ／ｖ）によって精製した。薄黄色の固体として生成物Ｄ３９（２６．０ｇ、４６．４％の収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：３４２  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）６（ｐｐｍ）：８．０２（１Ｈ，Ｓ），  ７．３３（５Ｈ，ｍ），  ６．５２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ６．４９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ５．７３（２Ｈ，  ｓ），  ４．３５（２Ｈ，ｄｄ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ）．  ４．１９（２Ｈ．  ｓ），  ２．７３（３Ｈ．  ｓ），  １．４４（３Ｈ．  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０２１３】
Ｄ３９（１６．０ｇ、４６．９ｍｍｏＬ）の撹拌した２００ｍＬのＤＣＭ中の懸濁液に（５０ｍＬのＤＣＭに溶解した）イソシアナトギ酸エチルを氷浴冷却しながら滴下添加した。添加後、結果として得られた混合物を室温で撹拌し、ＳＭを徐々に溶解し、次いで沈殿物が反応物から生じた。４時間後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過した。濾過液を真空内で濃縮した。残渣を５０ｍＬのＤＣＭに懸濁し、撹拌し、次いで濾過した。２つの回分濾過ケーキを混ぜ合わせ、真空内で乾燥した。薄黄色の固体として生成物Ｄ４０（１４．４ｇ、６７．３％の収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４５７  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ６）δ（ｐｐｍ）：１２．０１（１Ｈ，Ｓ），  １１．１２（１Ｈ，Ｓ），  １１．０６（１Ｈ，Ｓ），  １０．４１（１Ｈ，Ｓ），  ７．３３（５Ｈ，ｍ），  ６．６３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ６．６０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ４．３４（２Ｈ，ｄｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．２８（２Ｈ，  ｓ），  ４．２４（２Ｈ，ｄｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．１４（２Ｈ，ｄｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．７５（３Ｈ．  ｓ），  １．３７（３Ｈ．  ｔ，＝７．２Ｈｚ）１．２７（３Ｈ．  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  １．２２（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【化８５】
2014508173.tif 000111
【０２１４】
Ｄ４０（９．１３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌した水／ＥｔＯＨ（７５ｍＬ／２５ｍＬ）中の懸濁液に水２０ｍＬ中のＫＯＨ溶液を室温で添加した。添加後、結果として得られた混合物を４時間還流した。ＴＬＣは、反応物が完了したことを示した。次いで、この反応物を室温に冷却し、水性１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝５になるまで酸性化し、沈殿物は濾過によって収集し、水（２００ｍＬｘ１）次いで酢酸エチル（２００ｍＬｘ１）で洗浄して、薄黄色の固体として生成物Ｄ４１（５．９０ｇ、８７．１％の収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ−ｌ  ：３３７．  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２５（５Ｈ，ｍ），  ７．０１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ６．３５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ），  ４．４５（２Ｈ，ｓ），  ２．７６（３Ｈ．  ｓ）．
【０２１５】
化合物Ｄ４１（２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１００ｍｌ）の溶液および数滴のＮ−エチルジイソプロピルアミンと共に圧力管に入れた。  反応混合物を密閉条件下で１０時間にわたり１８５℃で加熱した。  混合物を冷却し、氷水へ注ぎ、黄色の固体を濾過によって収集し、減圧下に乾燥した。黄色の固体としてＤ４２（１．６ｇ、９８％の収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：２８６．０２
【化８６】
2014508173.tif 000112
【０２１６】
１１０℃の化合物Ｄ４２（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌した５ｍＬのＮＭＰ中の溶液に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アザスピロ［２．４］ヘプタノ−７−イルカルバマート（１７５ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分の反応が完了した後、マイクロ波管中の２−メチルピリミジン＊ｐｙｍｉｒｉｄｉｎ−５−オール（９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に反応混合物を添加した。反応混合物を密封し、マイクロ波中に２２０℃で１０分間置いた。所望の生成物がＨＰＬＣ精製によって得られ、白色の固体としてＤ４３（９０ｍｇ、２５％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ．：Ｍ＋１  ：４２１．１８．
【化８７】
2014508173.tif 000113
【０２１７】
副題化合物Ｄ４４は、上記方法を使用し、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノ−５−アミンおよび３−ヒドロキシ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンから出発して合成した。  ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４８９．２２．
【化８８】
2014508173.tif 000114
【０２１８】
副題化合物Ｄ４５は上記方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサノ−６−イルカルバマートおよび５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−オールから出発して合成した。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４８８．２０．
【化８９】
2014508173.tif 000115
【０２１９】
副題化合物Ｄ４６は、上記の方法を使用して（６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタノ−６−アミンおよび２−アミノピリミジン−５−オールから出発して合成した。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４３６．２０．
【化９０】
2014508173.tif 000116
【０２２０】
副題化合物Ｄ４３は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビス−スルホンおよびｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサノ−６−イルカルバマートから出発して合成した。  ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１：４２１．１８．
【化９１】
2014508173.tif 000117
【０２２１】
副題化合物Ｄ４９は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビス−スルホンおよび（１Ｒ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタノ−１−アミンから出発して合成した。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４３５．２３．
【化９２】
2014508173.tif 000118
【０２２２】
副題化合物Ｄ５１は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビス−スルホンおよび（１Ｓ，４Ｒ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−ｌ−アミンから出発して合成した。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４４９．２５
【化９３】
2014508173.tif 000119
【０２２３】
副題化合物Ｄ５３は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビス−スルホンおよび（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンから出発して合成した。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４４９．２１．
【化９４】
2014508173.tif 000120
【０２２４】
副題化合物Ｄ５５は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビス−スルホンおよび（４ａＲ，７ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートから出発して合成した。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４４９．２３．
【化９５】
2014508173.tif 000121
【０２２５】
副題化合物Ｄ５７は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビス−スルホンおよびキナゾリン−７−オールおよび（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタノ−６−アミンから出発して合成した。  ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４７１．２６．
【化９６】
2014508173.tif 000122
【０２２６】
副題化合物Ｄ５９は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビススルホン、１，５−ナフチリジン−３−オールおよび（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタノ−６−アミンから出発して合成した。  ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４７１．２０．
【化９７】
2014508173.tif 000123
【０２２７】
副題化合物Ｄ６１は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビススルホン、１，５−ナフチリジン−３−オールおよびｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサノ−６−イルカルバマートから出発して合成した。  ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４５７．２０．  
【化９８】
2014508173.tif 000124
【０２２８】
副題化合物Ｄ６３は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビススルホン、１，５−ナフチリジン−３−オールおよび（Ｓ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタノ−５−アミンから出発して合成した。  ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４７１．２２．
【化９９】
2014508173.tif 000125
【０２２９】
副題化合物Ｄ６５は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビススルホン、５−ヒドロキシピコリノニトリルおよび（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノ−５−アミンから出発して合成した。  ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４４５．１８．
Ｒ４が窒素と結合していない類似体の合成
【化１００】
2014508173.tif 000126
【０２３０】
２−クロロ−６−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミン：化合物（１）（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（２）（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、および触媒量のＰｄ［（（ＰＰｈ３））］Ｃｌ２の混合物をＤＭＦ（３ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）に溶解した。これをマイクロ波で１５０℃で１０分間加熱した。次いで、混合物をＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体として表題化合物（９１ｍｇ；  ５５％の収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：３１７．０８．  
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４．０１（Ｓ，  １Ｈ），  １１．７１（ｓ，  １Ｈ），  ７．９８（ｓ，  ２Ｈ），  ７．５１（ｄ，  Ｊ＝１１．２，  １Ｈ），  ６．３０（ｄ，  Ｊ＝９．７，  １Ｈ），  ４．１２（ｓ，  １Ｈ），  ３．１５（ｓ，  ３Ｈ）．
【０２３１】
６−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミン（Ｄ６６：）化合物（３）（８０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍｌ）中の溶液に、２−メチルピリミジン−５−オール（３３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これをマイクロ波条件下で１５分間１６０℃で加熱した。次いで、混合物をＨＰＬＣによって精製した。黄色の固体として表題化合物（５９ｍｇ、６０％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：３９１．１５．  
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４．０１（Ｓ，  １Ｈ），  １１．７１（ｓ，  １Ｈ），  ７．９８（ｓ，  ２Ｈ），  ７．６９（ｓ，  ２Ｈ），  ７．５１（ｄ，  Ｊ＝１１．２，  １Ｈ），  ５．９８（ｄ，  Ｊ＝９．７，  １Ｈ），  ４．０２（ｓ，  １Ｈ），  ３．１０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５（ｓ，  ３Ｈ）．
【化１０１】
2014508173.tif 000127
【０２３２】
副題化合物Ｄ６７は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから出発して合成した。  ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４２０．１６．  
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．７１（ｓ，  １Ｈ），  ９．１０（ｓ，  １Ｈ），  ８．５２（ｄ，  １Ｈ），  ７．６３−７．８０（ｍ，＝９．７，  １Ｈ），  ４．１０（ｓ，  １Ｈ），  ２．９８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６（ｓ，  ３Ｈ）．
【化１０２】
2014508173.tif 000128
【０２３３】
６−フルオロ−４−（４−メトキシベンジルチオ）−Ｎ−メチル−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミン（Ｄ６９）：化合物（１）（２．９２３ｇ、５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２ｍｌ）中の溶液に炭酸カリウム（２．０７３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、続いて４−メトキシフェニル）メタンチオール（０．７７１ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、２−メチルピリミジン−５−オール（１．１０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を１００℃で３時間加熱した。これをＣ１８カラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として表題化合物（２．４ｇ、８３％）が得られた。
【０２３４】
６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−オール（Ｄ７０）：化合物（３）（２．４８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍｌ）中の溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（１．４８４ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を１０分にわたり少しずつ添加した。反応物を３０分間室温で撹拌した後、水酸化リチウム（１．８ｇ、７５ｍｍｏｌ）および水（５ｍｌ）を添加した。結果として得られた溶液を室温から１００℃に１時間撹拌した。次いで、これをＣ１８カラムクロマトグラフィーによって精製した。白色の固体として表題化合物（１．３９ｇ、９５％）が得られた。
【０２３５】
４−クロロ−６−フルオロ−７Ｖ−メチル−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミン（Ｄ７１）：化合物（Ｄ７０）（１．０６ｇ、２．４０７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２０ｍｌ）およびＮ−エチル−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物を５０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、これを氷（約５００ｇ）およびＮａＯＨ（２０ｇ）を含有する１Ｌフラスコへ注ぎ、結果として得られたものは１時間静置した。次いで、これを酢酸エチル（１００ｍｌｘ３）で抽出した。混ぜ合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、回転式蒸発によって濃縮した。白色の固体として表題化合物（４９２ｍｇ、５７％）が得られた。
【化１０３】
2014508173.tif 000129
【０２３６】
４−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−６−フルオロ−ｉＶ−メチル−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミン（Ｄ７２）：化合物（Ｄ７１）（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル（６）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、および触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物をＤＭＦ（１ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）に溶解した。反応混合物を１００℃で１時間還流した。次いで、これをＨＰＬＣによって精製し、黄色の生成物として表題化合物（１７ｍｇ、３７．８％）が得られた。
【化１０４】
2014508173.tif 000130
【０２３７】
副題化合物Ｄ７３は、上記方法を使用し、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンから出発して合成した。
Ｒ４でのプロドラッグの合成
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−５−（６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４．５−ｂ］インドール−４−イル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタノ−７−イル）プロパンアミドＤ７６（４．４２４）
【化１０５】
2014508173.tif 000131
【０２３８】
Ｄ１６（０．３４２ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、２−メチルピリミジン−５−オール（０．１６５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２７６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５．０ｍＬ）中の混合物を１００℃で１時間３０分撹拌した。１時間３０分撹拌した後、反応物をＬＣ／ＭＳによって点検した。（Ｒ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプテン−７−アミン（０．１６８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、１００℃で１時間３０分混合物を撹拌した。結果として得られた不均質混合物を２３℃に冷却し、ＨＰＬＣによって精製した。淡黄色の固体としてＤ７４（０．１００ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）＝５３５．Ｄ７４（０．１００ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０５２ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルクロリド（０．０８９ｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。この混合物を６０℃で１時間３０分撹拌し、次いで２３℃に冷却した。反応混合物を回転蒸発機によって濃縮し、粗物質をＨＰＬＣによって精製して、黄色の固体としてＤ７５が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）＝７３６．Ｄ７５のエタノール（７．０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン（１．５ｍＬ、３０重量％水溶液）を２３℃で注射器によって添加した。この混合物を２３℃で１時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発機によって濃縮し、粗物質はＨＰＬＣによって精製して、淡黄色の固体としてＤ７６が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）＝６０６．Ｄ７６のトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）中の混合物を２３℃で１時間撹拌した。粗物質をＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題化合物Ｄ７６（０．０２６ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５０６．
Ｒ８でプロドラッグの合成
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（（Ｒ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタノ−５−イル）−６−フルオロ−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４．５−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化１０６】
2014508173.tif 000132
【０２３９】
Ｄ１６（１．００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）中の混合物を２３℃で３０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸は減圧によって蒸発させ、深いオレンジ色の固体としてＤ７７（定量的収率）が得られた。この粗物質は、さらなる精製をせず次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）＝５８５．Ｄ７７（０．２９２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−メチルピリミジン−５−オール（０．１６５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２７６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５．０ｍＬ）中の混合物を１００℃で２時間撹拌した。２時間撹拌した後、反応物をＬＣ／ＭＳによって点検した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アザスピロ［２．４］ヘプテン−７−イルカルバマート（０．３１８ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、１００℃で１時間３０分混合物を撹拌した。結果として得られた不均質混合物を２３℃に冷却し、ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体としてＤ７８（０．１８２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）＝５３５．Ｄ７８（０．１８２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０９４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルクロリド（０．１６１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。６０℃で２時間この混合物を撹拌し、次いで２３℃に冷却した。反応混合物を回転蒸発機によって濃縮し、粗物質はＨＰＬＣによって精製した。黄色の固体としてＤ７９が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）＝７３６．Ｄ７９のエタノール（７．０ｍＬ）中の溶液にヒドラジン（１．５ｍＬ、３０重量％水溶液）を２３℃で注射器によって添加した。この混合物を２３℃で１時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発機によって濃縮し、粗物質はＨＰＬＣによって精製して、淡黄色の固体として５が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）＝６０６．５のトリフルオロ酢酸（１．５０ｍＬ）中の混合物を２３℃で３０分撹拌した。粗物質をＨＰＬＣによって精製し、白色の固体として表題化合物Ｄ８０（０．０３１ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）＝５０６．
Ｒ４およびＲ８でのプロドラッグ：
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（７−（２−アミノアセトアミド）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタノ−５−イル）−６−フルオロ−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４．５−ｂ］オンドル−８−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１０７】
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【０２４０】
Ｄ１６（０．０７５ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８４ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解した２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アセチルクロリド（０．１３６ｇ，０．６０６ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。６０℃で３時間３０分この混合物を撹拌し、次いで２３℃に冷却した。反応混合物を回転蒸発機によって濃縮し、粗物質はＨＰＬＣによって精製した。淡黄色の固体としてＤ８１が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）＝８０９．Ｄ８１のエタノール（５．０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン（１．０ｍＬ、３０重量％水溶液）を２３℃で注射器によって添加した。この混合物を２３℃で１時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発機によって濃縮し、粗物質はＨＰＬＣによって精製した。白色の固体として表題化合物Ｄ８２（０．０８４ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）＝５４９．
【表３】
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【表４】
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ジフルオロフェニル類似体
実験：
【化１０８】
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【０２４１】
化合物Ｄ８４の調製：トリフルオロ＊ｆｒｌｕｏアニリン（２５０ｇ）を氷水浴下で５００ｍｌの無水酢酸へ少しずつ添加した。添加後、反応物を４時間激しく撹拌した。次いで、砕いた氷へ注ぎ、沈殿物（白色の粒状固体）を収集し、次のステップのために乾燥した（定量的＊ｑｕａｎｔｉｔｉｖｅ収率）。
【０２４２】
化合物Ｄ８５の調製：上で作製したアセチルアニリン（１２６ｇ、６６６ｍｍｏｌ）を氷水浴下に水素化ナトリウム（４０ｇ、１ｍｍｏｌ、油中の６０％）の乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）中の溶液へ少しずつ添加した。次いで、溶液をさらに１時間撹拌した。次いで、１００ｍｌのＴＨＦ中のＭｅＩ（６４ｍｌ、１ｍｏｌ）を溶液へ滴下添加し、この混合物は終夜（１２時間）撹拌し、氷水で失活させた。水溶液を３ｘ５００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた溶液を乾燥し、精製せずに次のステップのために濃縮した。
【化１０９】
2014508173.tif 000187
【０２４３】
化合物Ｄ８６の調製：上記の粗化合物を氷水浴下で１５００ｍｌのトリフルオロ酢酸無水物＊ａｃｅｔｉｃｅ  ａｎｙｄｒｉｄｅに溶解し、次いで、ＫＮＯ３（１６８ｇ、１．６６ｍｏｌ）をＴＦＡＡ溶液に少しずつ添加し、ＫＮＯ３の速さを制御することにより３５℃未満に温度を維持した。添加後、反応物はさらに３６時間撹拌した。次いで、反応物を氷水で失活させ、赤色の溶液を３ｘ５００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた溶液を乾燥し、精製をせず次のステップのために濃縮した。
【０２４４】
化合物Ｄ８７の調製：上記の粘着性固体を１Ｌ（２Ｍ  ＨＣｌ）に溶解し、反応溶液を４時間還流し、ＴＬＣで反応をモニターし、出発物質が消滅した時、室温に冷却した。黒赤色の溶液を３ｘ５００ｍｌのＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた溶液を乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、きれいな黒っぽい粒状固体（１０５ｇ）が７５％の収率で得られた。
【０２４５】
化合物Ｄ８８の調製：上記のＮ−メチル−アニリン（２１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）中の水素化ナトリウム（４０ｇ、１ｍｍｏｌ、油中の６０％）溶液へ氷水浴下に少しずつ添加した。次いで、溶液はさらに１時間撹拌し、次いで１００ｍｌのＴＨＦ中のＢｏｃ無水物（２４ｇ、１１０ｍｏｌ）をこの溶液へ滴下添加した。混合物を終夜（１２時間）撹拌し、１０％ＨＯＡｃ／氷水で失活させ、水溶液を３ｘ５００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた溶液を乾燥し、濃縮して溶媒を除去した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２６ｇの所望の生成物が８２％の収率で得られた。
【化１１０】
2014508173.tif 000188
【０２４６】
化合物Ｄ８９の調製：Ｋ２ＣＯ３（１３．８ｇ、０．１ｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（１１．２ｇ、０．１ｍｏｌ）の撹拌した２００ｍＬのＤＭＦ中の懸濁液に化合物Ｄ８８（２０．０ｇ、０６６ｍｍｏｌ）の１００ｍＬＤＭＦ中の溶液をＮ２保護下で添加した。添加後、反応物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣはＳＭが消費したことを示した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）および水（１５００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層は酢酸エチル（２００ｍＬ）によって抽出した。混ぜ合わせた有機層を塩水（３００ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／１から２０／１、ｖ／ｖ）によって精製した。薄黄色の固体として化合物Ｄ８９（１２．０ｇ、４５％の収率）が得られた。
【０２４７】
化合物の調製：化合物Ｄ８９（１２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の酢酸（２００ｍｌ）中の溶液に亜鉛末（１３ｇ、２００ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、反応混合物を５０度に暖め、ＬＣＭＳで反応過程をモニターした。反応が完了した（約４時間）後、反応物を濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）で分配した。水層を酢酸エチルで２度抽出し、混ぜ合わせた溶媒は乾燥して濃縮し、残渣はフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物Ｄ９０（９ｇ、８１％の収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋ｌ  ：３７０．
【化１１１】
2014508173.tif 000189
【０２４８】
化合物Ｄ９１の調製：化合物Ｄ９０（７．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌したアセトン（１４０ｍＬ）中の懸濁液にアセチルチオシアナート＊ｔｈｉｏｉｓｏｃｙｎａｔｅ（１２ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中の溶液を室温で滴下添加した。反応混合物を１６時間加熱還流した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物は精製をせず次のステップのために濃縮した。
【０２４９】
化合物Ｄ９２の調製：上記残渣を５０ｍｌのメタノールおよび５０ｍｌのＨ２Ｏに溶解し、次いで、１０ｍｌの１０％ＫＯＨ溶液を添加し、混合物溶液を３０分間還流加熱した。反応物が完了したことをＬＣＭＳが示した時、反応物を室温に冷却し、水性１ＭＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、沈殿物を濾過によって収集し、固体として化合物Ｄ９２（５ｇ、２ステップで６５．４％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：３８３．
【０２５０】
化合物Ｄ９３の調製：化合物Ｄ９２（３．８ｇ、１０ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０ｍｏｌ）の撹拌したＮＭＰ５０ｍＬ中の懸濁液に１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．５ｇ，９．６ｍｏｌ）の５ｍＬのＮＭＰ中の溶液を室温で滴下添加した。ＬＣＭＳは、反応が４０分で完了したことを示した。反応混合物を０℃に冷却し、ＢＯＰ（４．８６ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、（４−メトキシフェニル）メタンチオール（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温に暖め、次いで４０℃に１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）によって抽出した。混ぜ合わせた有機層を塩水（１００ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗の生成物をクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／１から２０／１、ｖ／ｖ）によって精製した。薄黄色の固体として化合物Ｄ９３（５．４ｇ、８４％の収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：６３９．
【化１１２】
2014508173.tif 000190
【０２５１】
化合物Ｄ９４の調製：０℃の化合物Ｄ９３（２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌した２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の懸濁液にＭＣＰＢＡ（２．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、３０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）によって抽出した。混ぜ合わせた有機層を１００ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３、塩水（１００ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として化合物Ｄ９４（１．４ｇ、６４％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：７０３．
【０２５２】
化合物Ｄ９５の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノ−５−イルカルバマート（４３０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、７（１．４０ｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中の混合物を室温で終夜撹拌し、次いで２−メチルピリミジン−５−オール（３３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物は５０℃に終夜加熱した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、白色の固体として化合物Ｄ９５（ＢＯＣで保護したＤ９６）（７００ｇ、５４％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：６５３．
【０２５３】
化合物Ｄ９６の調製：上記の化合物（７００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＦＡに溶解し、室温で１分間撹拌した。溶媒の除去後、残渣を１０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌのＨ２Ｏへ再溶解＊ｒｅｄｉｓｏｌｖｅｄし、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨを添加し、ｐＨ１４に溶液を中和し、次いで、この塩基性溶液は別の１００ｍｌのＨ２Ｏによって希釈した。溶液はさらに１時間激しく撹拌し、沈殿物を＊ｐｒｅｃｉｐａｔｅ収集し、乾燥した。白色の固体として最終化合物Ｄ９６（４００ｍｇ、８０％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４５３．２０．  
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．７５（ｓ，  １Ｈ），  ８．７２（ｓ，  ２Ｈ），  ６．４５（ｄｄ，  Ｊ＝２．７，  Ｊ＝５．２，  １Ｈ），  ５．３７（ｂｒｍ，  １Ｈ），  ４．４６（ｓ，  １Ｈ），  ３．７８（ｍ，  １Ｈ），  ３．６７（ｍ，  １Ｈ），  ３．３３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．８３（ｂｒｓ，  ３Ｈ），  ２．６７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．０１（ｂｒｔ，  １Ｈ），  １．２０（ｂｒｔ，  １Ｈ）．
【化１１３】
2014508173.tif 000191
【０２５４】
化合物Ｄ９７の調製：副題化合物は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、（Ｒ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタノ−５−アミンから出発して合成した。  ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４５３．１８．  
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．７５（ｓ，  １Ｈ），  ８．７２（ｓ，  ２Ｈ），  ６．３７（ｄｄ，  Ｊ＝２．７，  Ｊ＝５．２，  １Ｈ），  ５．４５（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．６３（ｄ，  Ｊ＝３，  １Ｈ），  ４．１２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０（ｔ，  １Ｈ），  ２．８３（ｄ，  Ｊ＝２，  ３Ｈ），  ２．６７（ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−２．０１（ｍ，  ７Ｈ），  １．３９（ｍ，  １Ｈ）．
【化１１４】
2014508173.tif 000192
【０２５５】
副題化合物Ｄ９８は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビススルホン、２−アミノピリミジン−５−オールおよび（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノ−５−アミンから出発して合成した。（ジアミンは、欧州特許出願公開第３５７０４７号  Ａｌ（１９９００３０７）（１９９０年）の手順に従って調製した。）ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４５４．１８．
【化１１５】
2014508173.tif 000193
【０２５６】
副題化合物Ｄ９９は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビススルホン、２−アミノピリミジン−５−オールおよびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサノ−６−イルカルバマートから出発して合成した。  ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４４０．１５．
【化１１６】
2014508173.tif 000194
【０２５７】
副題化合物Ｄ１０１は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビススルホンおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アザスピロ［２．４］ヘプタノ−７−イルカルバマートから出発して合成した。  ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４４９．２４．
【化１１７】
2014508173.tif 000195
【０２５８】
副題化合物Ｄ１０２は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビススルホンおよびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノ−５−イルカルバマートから出発して合成した。  ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４４９．２１．
【表５】
2014508173.tif 000196
2014508173.tif 000197
【表６】
2014508173.tif 000198
2014508173.tif 000199
2014508173.tif 000200
2014508173.tif 000201
Ｘ、ＹまたはＺのいずれかがＮである類似体の合成
ピリミジン類
【化１１８】
2014508173.tif 000202
【０２５９】
化合物Ｄ１０４の調製：化合物Ｄ１０３（２８０ｇ、２．５０ｍｏｌ）を１時間にわたり−１０℃で硝酸（９０％、１１２０ｍｌ）の溶液に添加した。全体を−１０℃でさらに１．５時間撹拌し、続いて室温に温めて、２時間撹拌した。混合物を氷水へ注ぎ、黄色の固体は濾過によって収集し、減圧下に乾燥した。黄色の固体としてＤ１０４（２００ｇ、５１％の収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：１５８
化合物Ｄ１０５の調製：化合物Ｄ１０４（２００ｇ、１．２７ｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１３００ｍｌ）およびＤＭＡ（２５５ｍｌ）の混合物に室温で添加し、全体は２−３時間加熱還流し、反応をＴＬＣによってモニターする。反応混合物を氷水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ＊３）で抽出した。飽和塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。黒色の固体として粗生成化合物Ｄ１０５（１７０ｇ）が得られた。これをさらなる精製をせず次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：１９４
【０２６０】
化合物Ｄ１０６の調製：上で得られた化合物Ｄ１０５（１７０ｇ、１．２７ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１０７ｇ、１．０６ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）中の混合物に、Ｎ−メチル（フェニル）メタンアミン（３８．４ｇ、３１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を−  ４０℃で滴下添加し、全体をこの温度で撹拌した。反応物が完了した後（ＴＬＣによってモニターした）、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して真空内で濃縮し、粗生成物が得られた。これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。油状物として化合物Ｄ１０６の生成物（１０１ｇ、４１．４％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：２７９．
【化１１９】
2014508173.tif 000203
【０２６１】
化合物Ｄ１０７の調製：化合物Ｄ１０６（５．０ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．２５ｇ、３５．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中の混合物に２−シアノ酢酸エチル（４．０６ｇ、３５．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、これを５０℃に３時間加熱し、ＴＬＣによってモニターした。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、真空内で濃縮し、粗生成物が得られた。これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として生成化合物Ｄ１０７（２．６７ｇ、４２％の収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：３５６
【０２６２】
化合物Ｄ１０８の調製：化合物Ｄ１０７（３９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の酢酸（３００ｍｌ）中の混合物にＺｎ（５６ｇ、８５８ｍｍｏｌ）を０．５時間にわたり８０℃で添加した。全体をさらに３時間９０℃に加熱した。反応はＴＬＣによってモニターした。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、濾過して無機塩類を除去した。濾液を真空内で濃縮し、残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ７−８に塩基性化した。次いで、これをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。白色の固体として生成化合物Ｄ１０８（３５ｇ、９８．０％の収率）が得られた。これを次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：３２６．
化合物Ｄ１０９の調製：化合物Ｄ１０８（１０．００ｇ、３０．７３ｍｍｏｌ）および尿素（５０．０ｇ）の混合物を１８０℃に終夜加熱した、ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。これをＤＭＳＯで希釈し、１８０℃に１０分間加熱した。室温に冷却した後、不溶性物質を濾別し、濾液はＨ２Ｏへ注いだ。沈殿した固体を濾過によって収集した。固体をＨ２Ｏで処理し、懸濁液は加熱還流し、それが熱いうちに濾過した。収集した固体は、さらに４回熱水で洗浄した。次いで、これを高温のＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、真空内で乾燥した。白色の固体＊ｓｏｌｄとして、十分に純粋な生成化合物Ｄ１０９（６．２０ｇ、６２％の収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：３２３．  
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２３（ｌＨ，ｓ），  ７．２５−７．３６（５Ｈ，  ｍ），  ３．３７（２Ｈ．  ｓ），  ２．５１（３Ｈ．ｓ）
【化１２０】
2014508173.tif 000204
【０２６３】
化合物Ｄ１１０の調製：化合物Ｄ１０９（１．５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５０ｍｌ）の溶液および数滴のＮ−エチルジイソプロピルアミンと共に圧力管に入れた。反応混合物を１０時間にわたり密閉条件下で１８５℃で加熱した。  混合物を冷却し氷水へ注ぎ、黄色の固体を濾過によって収集し、減圧下に乾燥した。黄色の固体としてＤ１１０（１．２ｇ、９８％の収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：２７０．
【０２６４】
化合物Ｄ１１１の調製：化合物Ｄ１１０（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管中の２−メチルピリミジン＊ｐｙｍｉｒｉｄｉｎ−５−オール（１２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を密封し、１５０℃で１０分間マイクロ波中に置いた。所望の生成物はＨＰＬＣ精製によって得られ、白色の固体としてＤ１１１（１００ｍｇ、７５％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４１７．
【０２６５】
化合物Ｄ１１２の調製：１１０℃の化合物Ｄ１１１（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌した２ｍＬのＮＭＰ中の溶液にｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサノ−６−イルカルバマート（２７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分の反応の完了後、反応混合物をＨＰＬＣによって精製し、白色の固体として生成物Ｄ１１２（３８ｍｇ、６３％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：５０５．
【０２６６】
化合物Ｄ１１３の調製：室温の化合物Ｄ１１２（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌した５ｍＬのアセトニトリル中の溶液に２ｍＬのＴＦＡを添加した。２０分で反応が完了した後、反応混合物を濃縮しＨＰＬＣによって精製した。白色の固体として生成物Ｄ１１３（２８ｍｇ、９５％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４０５．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２３（ｌＨ，ｓ），  ７．２６（２Ｈ，  ｓ），  ２．５１（３Ｈ．  ｓ），  ２．５５（３Ｈ．  ｓ），  ２．８８（２Ｈ．  ｍ），  ２．６３（２Ｈ．  ｍ），  １．２２（１Ｈ．  ｍ），  ０．６６（２Ｈ．  ｍ）．
ピリジン類
【化１２１】
2014508173.tif 000205
【０２６７】
１０ｍｌのＴＨＦ中の４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２ｇ、５０ｍｍｏｌ、油中の６０％）溶液へ氷水浴下に少しずつ添加した。次いで、溶液をさらに１時間撹拌し、次いで１０ｍｌのＴＨＦ中のＢｏｃ２Ｏ（２．４ｇ、１１ｍｏｌ）を溶液へ滴下添加した。溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、１０ｍｌのＴＨＦ中のＭｅＩ（２．８ｇ、２０ｍｏｌ）を溶液へ滴下添加し、混合物を終夜（１２時間）撹拌し、氷水で失活させた。水溶液を３ｘ１００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機溶液は乾燥し濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２．１ｇの所望の生成物Ｄ１１５が７３％の収率で得られた。
【０２６８】
室温のＮａＨ（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ、油中の６０％）および２−シアノ酢酸エチル（２．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の混合物にｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）（メチル）カルバマート（２ｇ，７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間終夜撹拌し、次いで反応混合物は、水によって注意深く失活させた。次いで、溶液を水および酢酸エチル（１００ｍｌ＋１００ｍｌ）によって分配し、次いで、有機層は乾燥し濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６６％の収率で２．４ｇの所望の生成物Ｄ１１６が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：３６５．１５．
【化１２２】
2014508173.tif 000206
【０２６９】
化合物エチル２−アミノ−７−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（５００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の撹拌したアセトン（２０ｍＬ）中の懸濁液に、アセチルイソチオシアネート（０．２４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中の溶液を室温で滴下添加した。反応混合物を１６時間加熱還流した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物は精製をせず次のステップのために濃縮した。
【０２７０】
上記の残渣を２０ｍｌのメタノールおよび２０ｍｌのＨ２Ｏへ溶解し、次いで５ｍｌの１０％ＫＯＨ溶液を添加し、混合物溶液を３０分間加熱還流した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示したら、反応物は室温に冷却し、水性１ＭＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、濾過によって沈殿物を収集した。固体として所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−２−メルカプト−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）（メチル）カルバマートＤ１１９（３４０ｍｇ、２ステップで６５．４％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：３４８．
【化１２３】
2014508173.tif 000207
【０２７１】
ＣｕＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ν，Ν’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の９ｍＬのＮＭＰ中の溶液をｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−２−メルカプト−９Ｈ−ピリド［４’３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）（メチル）カルバマート（３５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、適当なＩ−Ａｒ（１．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌しているＮＭＰ（９ｍＬ）中の懸濁液に添加した。混合物を１３０℃に２〜１２時間加熱し、反応の完了をＬＣ−ＭＳによってモニターした。反応物がを完了したら、混合物を０℃に冷却した。ＢＯＰ（６２１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４１ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。次いで、室温まで暖め、適切なＢｏｃで保護したジアミン（２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。反応が完了した後、混合物を酢酸エチルおよび水で分配し、水層を酢酸エチルで２度抽出し、混ぜ合わせた有機層を乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として生成化合物Ｄ１２０（４２０ｍｇ、２ステップで６５％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：６４４．
【０２７２】
上記の化合物（４２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）は１０ｍＬのＴＦＡに溶解し、室温で３０分間撹拌した。溶媒の除去後、残渣は、１０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌのＨ２Ｏに再度溶解し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨを添加しｐＨ１４に溶液を中和し、次いで、塩基性溶液をさらに１００ｍｌのＨ２Ｏによって希釈した。溶液をさらに１時間激しく撹拌し、沈殿物を収集し、乾燥し、白色の固体として最終の化合物Ｄ１２１（２００ｍｇ、７０％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４４４．
【表７】
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【化１２４】
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【０２７３】
Ｎ−メチル−２，４−ビス（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミン：化合物（Ｄ１２２）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍｌ）中の溶液に２−メチルピリミジン−５−オール（１００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これをマイクロ波条件下で１５分間１８０℃で加熱した。次いで、混合物をＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体として表題化合物Ｄ１２３（８０ｍｇ、５２％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４１５．１５．  
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４．０１（Ｓ，  １Ｈ），  １１．７１（ｓ，  １Ｈ），  ８．９８（ｓ，  ２Ｈ），  ８．７８（ｓ，  ２Ｈ），  ７．８４（ｄ，  Ｊ＝７．５，  １Ｈ），  ７．４７（ｍ，  １Ｈ），  ６．９０（ｄ，  Ｊ＝９．７，  １Ｈ），  ４．１８（ｓ，  １Ｈ），  ３．１０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４（ｓ，  ３Ｈ）．
【表８】
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【化１２５】
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【０２７４】
副題化合物Ｄ１２５は、上記化合物のために記載したのと同一の方法を使用し、ビススルホン、２−（１−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−オールおよび１−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタノ−６−アミン  から出発して合成した。（ジアミンは、欧州特許出願公開第３５７０４７号  Ａｌ（１９９００３０７）の手順に従って調製した。）（ジアミンは、国際出願ＰＣＴ国際公開第９４１５９３３  Ａｌ号（１９９４０７２１）に記載している手順に従って調製した。）。ＬＣ−ＭＳ  ：Ｍ＋１  ：４７９．２５．
抗菌の有効性の測定
【０２７５】
インフルエンザ菌、大腸菌、黄色ブドウ球菌、Ａ．バウマンニ、肺炎球菌、緑膿菌およびＢ．タイランデンシス（ｔｈａｉｌａｎｄｅｎｓｉｓ）のコロニーを終夜プレートから取り、３ｍＬ  ＤＰＢＳ溶液中で再懸濁した。吸光度を６００ｎＭで読み取り、懸濁液は吸光度０．１に希釈した。
【０２７６】
接種物を好適な増殖培養液に添加し、混合物９８μＬを９６ウエル平底細胞培養プレートのカラム１〜１１へ入れた。カラム１２は培地のみで平板培養した。
【表９】
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【０２７７】
１００％ＤＭＳＯ中の化合物希釈系列２μＬをカラム１〜１０に添加した。プレートを１分間プレート振盪機で揺動した。
【０２７８】
細胞と培地の混合物をＤＰＢＳに１０００倍希釈し、１００μＬは好適な培地上で平板培養し、ＣＦＵを計測するために終夜インキュベートした。
【０２７９】
プレートを３５℃で終夜インキュベートした。インフルエンザ菌および肺炎球菌のプレートは５％ＣＯ２を加えてインキュベートした。
【０２８０】
Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）１０μＬをプレートに添加し、プレートはプレート振盪機で１分間揺動した。プレートを３５℃で１時間インキュベートした。プレートは目視で読み、青からの何らかの色の変化を生存しているものとして読んだ。
【表１０】
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【表１１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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