(57)【要約】  本発明は、薬物含有コア、ならびにコアを取り囲み、膨潤性のシェルおよび少なくともシェルを取り囲む弾性コーティングを含むシースを有し、シースが少なくとも１つの開口部を有する、経口投与可能な薬物放出システム、および経口投与可能なシステムを生成するための方法を提供する。【選択図】  図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの薬物含有コア（２）、ならびにコア（２）を少なくとも部分的に取り囲み、膨潤性のシェル（３）および少なくともシェル（３）を取り囲む弾性コーティング（４）を含むシースを有し、シースは少なくとも１つの開口部（５）を有する、経口投与可能な薬物放出システム（１、１０）。
【請求項２】
コア（２）は、シースにおける少なくとも１つの開口部（５）を除いて、シェル（３）によって完全に取り囲まれていることを特徴とする、請求項１に記載の薬物放出システム。
【請求項３】
コア（２）は、コア（２）の片側が弾性コーティング（４）と接触しているように、シェル（３）中に埋め込まれていることを特徴とする、請求項１に記載の薬物放出システム。
【請求項４】
コア（２）は、少なくとも１つの開口部を有する半透膜（７）によって取り囲まれていることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の薬物放出システム。
【請求項５】
半透膜（７）における少なくとも１つの開口部は、シースにおける少なくとも１つの開口部（５）に連結されていることを特徴とする、請求項４に記載の薬物放出システム。
【請求項６】
コア（２）は、三角形の、または本質的に三角形のベース領域を有する三角柱の形態であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の薬物放出システム。
【請求項７】
弾性コーティング（４）は、ポリ酢酸ビニル８７．０９質量％、ポリビニルピロリドン８．７１質量％、ドデシル硫酸ナトリウム０．９７質量％、およびクエン酸トリエチル３．２３質量％の含有量を有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の薬物放出システム。
【請求項８】
少なくとも１つの薬物含有コア（２）、ならびにコア（２）を少なくとも部分的に取り囲み、膨潤性のシェル（３）および少なくともシェル（３）を取り囲む弾性コーティング（４）を含むシースを有し、シースは少なくとも１つの開口部（５）を有する経口投与可能な薬物放出システム（１、１０）を製造するための方法であって、以下：
ａ）薬物含有コア（２）を製造する工程と、
ｂ）薬物含有コア（２）に膨潤性のシェル（３）を設ける工程と、
ｃ）膨潤性のシェル（３）を弾性コーティング（４）でコーティングする工程と、
ｄ）シースに少なくとも１つの開口部（５）を設ける工程と
を含む、上記方法。
【請求項９】
薬物含有コア（２）は、半透膜（７）によって取り囲まれた後、膨潤性のシェル（３）が備え付けられることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
薬物含有コア（２）は、コア（２）の成分の混合物を加圧成形することによって、コアの成分からなる溶融物をキャスティングすることによって、またはコア（２）の成分からなる溶融物を押出成形することによって製造されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
薬物放出システム（１、１０）に、除去すべき材料を、穿孔し、穴をあけ、レーザー処理し、切り離し、グレーチングオフし、またはやすりで擦り落とすことによって、少なくとも１つの開口部（５）を設けることを特徴とする、請求項８〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
胃における薬物の持続的で均一な放出のために、薬物を経口投与するための、請求項１〜７のいずれかに記載の薬物放出システムの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物放出システム中に存在する、薬物の連続的で持続的な放出を有する、経口投与可能な薬物放出システムに関する。本発明は特に、胃における長時間の抵抗性時間を有する薬物放出システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
数々の薬物にとって、薬物を含む薬物形態を経口投与した後、薬物形態から均一に、長期間にわたって薬物が放出されるのが望ましい。特に、胃障害を処置するために働く薬物、または小腸の上部領域において比較的狭い吸収ウインドウにわたってのみ吸収され得る薬物にとって、胃または消化管における持続的で均一な放出は治療上有利である。
【０００３】
胃保持型システム、すなわち胃における長時間の在留時間を有するシステムを使用する主な臨床目的は、胃における持続的で連続的な薬物の放出であり、したがって胃における局所療法または小腸上部における吸収の可能性である。薬物の吸収は小腸のみにおいて起こることから、消化管において持続的で連続的に薬物が吸収されるには、胃から小腸への薬物の連続的で均一な放出が必要である。薬物に最適な放出システムは、したがって、できるだけ長い間胃に滞留し、胃において薬物を連続的に放出しなければならない。この方法においてのみ、遅発性で、均一で持続的な効果の治療上の利点を実現することができる。さらに、小腸上部における吸収ウインドウが存在する薬物のバイオアベイラビリティを改善することが可能である。
【０００４】
胃における長時間の滞留時間を有する、知られている薬物放出システムは、消化管においてその中に存在する薬物の継続した均一の放出をもたらすと想定されており、長時間の滞留時間の根底となる力学的原理に基づき、以下の少なくとも１つのグループに分類することができる：
グループＩ：水より低い密度を有し、胃含有物の上部上に浮遊する薬物放出システム；
グループＩＩ：水より高い密度を有し、胃体中に沈む薬物放出システム；
グループＩＩＩ：胃において膨張する、膨張可能な薬物放出システムであり、そのサイズは幽門による通過を妨げる；
グループＩＶ：胃壁に接着する粘膜付着性の薬物放出システム；
グループＶ：薬力学的または栄養学的効果によって胃の排出を阻害する薬物放出システム；
グループＶＩ：特定の形態の薬物放出システム。
【０００５】
胃保持型システムの使用における主な臨床目的を達成するには、薬物形態からの薬物の、およそ０次の動力学での放出が必要とされる。薬物形態の研究において、このように、胃保持型であり、かつ胃に存在する変動性の環境条件下で一定の放出速度を有するシステムを見つけることが必要である。これは、例えば、胃における媒体の組成、媒体のｐＨおよび媒体の容積、ならびに薬物形態が胃において暴露される圧力張力および水力学的条件もまた、薬物の放出に対してあるとしても、せいぜい無視できる影響にすぎないかもしれないことを意味する。胃における薬物形態の滞留時間を延長するだけでは、今日までよりすぐれた治療上の利点は実現されていないため、変動性の環境条件を観察することは重要である。有効成分の血中の蓄積が好適にコントロールされる場合においてのみ、胃保持型の投与システムを、治療的な状況において有利に用いることができる。
【０００６】
公開されている明細書である特許文献１は、有効成分含有の浸食性のコア、および大幅な浸食抵抗性のシースを有する錠剤を記載している。シースは少なくとも１つの開口部を有し、コアはその端の１つが開口部に到達する。コアの特定の形状寸法によって、その浸食面積は、シースにおける開口部からの距離が増加すると増加する。浸食面積の増加は、コアの浸食が増大すると、浸食面積と開口部との間の拡散経路の延長の結果に対抗し、有効成分の錠剤からの均一な放出の目的を達成しようとする。
【０００７】
有効成分を胃または上部消化管において制御放出するための経口投与可能な投与形態は、特許文献２において記載されている。この投与形態は、有効成分が分散されている第１のポリマーマトリックスを有するコア、およびコアを完全に取り囲む第２のポリマーマトリックスのシースを含み、シースは水膨潤性であり、シースでの有効成分のポリマーに対する比率はコアでの比率よりずっと低い。投与形態は、シースの厚さが顕著であり、シースは、拡散バリアとして、投与形態からの有効成分の放出をコントロールする。この投与形態からの有効成分の放出は、０次の動力学を有さなければならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＥＰ  ０７７９８０７  Ａ１
【特許文献２】ＷＯ  ０１／５６５４４  Ａ２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明が基づく問題点は、投与する薬物の血中の蓄積を好適にコントロールすることができ、長期間にわたって一定の速度で薬物を放出する胃保持型の薬物放出システムの提供であった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この問題点は、少なくとも１つの薬物含有コア、ならびにコアを取り囲み、膨潤性のシェルおよびシェルを取り囲む弾性コーティングを含むシースを有し、シースが少なくとも１つの開口部を有する、経口投与可能な薬物放出システムによって解決される。本発明はまた、薬物含有コア、ならびにコアを取り囲み、膨潤性のシェルおよびシェルを取り囲む弾性コーティングを含むシースを有し、シースが少なくとも１つの開口部を有する、経口投与可能な薬物放出システムを生成するための方法も提供する。本発明はさらに、薬物含有コア、ならびにコアを取り囲み、膨潤性のシェルおよびシェルを取り囲む弾性コーティングを含むシースを有し、シースが少なくとも１つの開口部を有する、少なくとも１つの薬物を投与するための、および障害を処置するための、経口投与可能な薬物放出システムの使用に拡張する。
【００１１】
第１の態様において、本発明は、薬物含有コア、およびコアを少なくとも部分的に取り囲み、膨潤性のシェルを含むシース、および弾性コーティングを有する、経口投与可能な薬物放出システムに関する。弾性コーティングがシェルを取り囲む。シースは、薬物含有コア中に存在する薬物が、そこを通って薬物放出システムを取り囲む媒体に放出され得る、少なくとも１つの開口部をさらに有する。
【００１２】
一実施形態において、本発明の薬物放出システムは、いわゆる狭義のコア／シェル錠剤の形態をとり、錠剤のコアは錠剤のシェルによって取り囲まれる。好ましい一実施形態において、錠剤のコアは、シースにおける少なくとも１つの開口部を除いて、錠剤のシェルによって完全に取り囲まれる。これは、これらの実施形態における薬物含有コアが、シェルにおける少なくとも１つの開口部まで拡張し、その結果薬物放出システムを取り囲む媒体と接触していることを意味し得る。しかし、これは、開口部が、柔軟性のコーティング中だけではなく、膨潤性のシェル中にも存在し、その結果それを通ってコア中に存在する薬物が薬物放出システムを取り囲む媒体中に放出され得る短いチャンネルが、シース中に形成されることも意味し得る。このように、コアが、シースの弾性コーティング中の開口部にまで拡張しない実施形態においても、薬物放出システムを取り囲む媒体と接触していてよい。
【００１３】
薬物放出システムの代替の一実施形態において、コアは、シェルによって本質的に完全に取り囲まれず、すなわち、シースにおける少なくとも１つの開口部を除いて取り囲まれるが、シェル中に埋め込まれている。これは、薬物含有コアが、水浴の様式において、シェルの膨潤性の材料によって取り囲まれることを意味する。この立体配置において、膨潤性のシェルおよび薬物含有コアは、コアのベース表面で相互に接触している。膨潤性のシェルおよび薬物含有コアはまた、薬物含有コアの外側縁で相互に接触している。しかし、コアの上部表面はシェルによって覆われていない。この方法で、水浴の形態をとるコアの上部表面およびシェルの上部縁は、同平面において拡張する共通の表面を形成することができる。しかし、この実施形態における薬物放出システムは、コアの上部表面が、水浴の形態をとるシェルの上部縁よりも低く、または高くなるように配置されていてもよい。特に好ましい一立体配置において、水浴の形態をとるシェルの縁の上端は内側に延長し、その結果、水浴の形態をとるシェルの上部縁は埋め込まれているコアを包含し、したがってコアとシェルとのより良好な連結が可能になる。前述の実施形態およびその立体配置は、それによって改善された薬物放出を実現することができるという理由で、薬物含有コアが半透膜によって取り囲まれる薬物放出システムに特に適する。
【００１４】
薬物含有コアは、胃液中に可溶性または浸食性であり、したがってコア中に存在する薬物は胃液に放出され得る。
【００１５】
本発明の薬物放出システムの一実施形態において、薬物含有コアは圧縮コアである。これは、薬物含有コアが、コアの成分、すなわち薬物、ならびにコアの物理的、化学的、および物理化学的な性質を部分的に決定する製薬上の添加剤からなる粉末状または顆粒状の材料を圧縮することによって生成されていることを意味する。代替の一実施形態において、薬物含有コアは成型コアである。これは、薬物および必要とされる製薬上の添加剤を、溶融したマトリックス材料と混合し、鋳込型中に充填し、そこで固化してコアを形成することを意味する。
【００１６】
好ましい実施形態において、コアは円柱または三角柱の形状を有し、より好ましくは、三角形のベース領域または本質的に三角形のベース領域を有する三角柱の形状を有する。これは、上面図において、コアは３つの面によって相互に連結されている側面縁を３つ有し、各々の面は直線または凸形状もしくは凹形状であってよいことを意味する。三角形のベース領域は等角三角形または正三角形に相当するベース領域であってよい。コアの側面図においても、その上側および／またはその下側は直線、すなわち平面形状、凸形状または凹形状であってよい。三角形または本質的に三角形のコアのベース形状により、コアが、薬物放出システムを取り囲む媒体と少なくとも１つの側面縁によって接触を有するために、コアの少なくとも１つの側面縁がシースにおける開口部の下に位置づけられるように、薬物放出システムにおいてコアが正確に位置合わせされるという利点がもたらされる。代替の実施形態において、３つの外側縁のうち２つ、または外側縁の３つ全てが、薬物放出システムを取り囲む媒体と接触している。これは、薬物放出システムが、コアを取り囲むシースにおいて２つまたは３つの開口部を有し、外側縁の２つまたは３つは各々、開口部の１つと直接接触していることを意味する。
【００１７】
三角形または本質的に三角形のベース形状のコアはさらに、特に親水性の薬物の投与に対して、放出の前面と開口部との間の拡散距離が増大することによる薬物放出の低減は、薬物放出システムからの薬物の一定の放出速度を実現するために、放出面積を増大することによって、最適な様式で補償され得るという利点をもたらす。凹側および／または凸側を有するコアを使用することにより、薬物放出の特に微細なコントロールが可能である。
【００１８】
薬物、および場合により製薬上の添加剤が分配され、溶解され、または分散されているコアのマトリックス材料は、少なくとも胃液中に可溶性または浸食性である。コアに好ましいマトリックス材料は、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、エチレンオキシドとポリプロピレンオキシドとの共重合体、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ポリビニルピロリドン、マクログリセリン（ｍａｃｒｏｇｌｙｃｅｒｏｌ）脂肪酸エステル、セルロース、セルロース誘導体、デンプン、デンプン誘導体、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００１９】
基本的に、本発明の薬物放出システムのためのコアは、あらゆる所望の経口投与可能な薬物を含むことができる。特定の実施形態において、本発明の薬物放出システムのコアは、アンピシリン、ジゴキシン、ケトコナゾール、フルコナゾール、グリセオフルビン、イタコナゾール、ミコナゾール、メトホルミン塩酸塩、バンコマイシン塩酸塩、カプトプリル、リシノプリル、エリスロマイシンラクトビオン酸塩、ラニチニド塩酸塩、セルトラリン塩酸塩、チクロピジン塩酸塩、バクロフェン、アモキシリン、セフロキシムアキセチル（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍａｘｅｔｉｌ）、セファクロル、クリンダマイシン、レボドパ、ドキシフルリジン、チアンフェニコール、トラマドール、フルオキセチン塩酸塩、シプロフロキサシン、ブプロピオン、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、シンナリジン、セフタジジム、アシクロビル、バラシクロビル（ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル、シクロスポリン、パクリタキセル、トピラマート、オキシペンチフィリン、ブロモクリプチンメシル酸塩、フィゾスチグミン、ピリドスチグミン臭化物、リバスチグミン、ジヒドロエルゴタミン、プロプラノロール、オキシプレノロール、メトロポロール（ｍｅｔｒｏｐｏｌｏｌ）、チモロール、ソタロール、ベナゼプリル、シメチジン、フロセミド、ヒドロクロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、スリンダク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、アセチルサリチル酸、デキサメタゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾン（ｆｌｕｃｔｉｃａｓｏｎｅ）、チキソコルトール（ｔｉｏｘｏｃｏｒｔｏｌ）、エストラジオール、テオフィリン、サルブタモール、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、ニフェジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、アテノロール、シメトロピウム臭化物、キニジン、ベラパミル、プロカインアミド、リドカイン、メトトレキセート、タモキシフェン、シクロホスファミド、メルカプトプリン、エトポシド、エルゴタミン、グリベンクラミド、５−ヒドロキシトリプタミン、メトケファミド、ミソプロストール、プレドニゾロン、メトクロプラミド、ペントキシフィリン、ジアゼパム、およびシサプリドからなる群から選択される少なくとも１つの薬物を含むことができる。複数の薬物が１つのコア中に存在することも可能である。
【００２０】
本発明の薬物放出システムのコアは、１つまたはそれ以上のさらなる薬学的に許容される添加剤をさらに含むことができる。例えば、安定剤、可溶化剤、界面活性剤、充填剤、可塑剤、親水化剤、色素、ｐＨを調節するための物質、流動調節剤、離型剤、および滑沢剤を加えることが可能である。コアは同様に、少なくとも１つの吸湿性の物質を含むことができる。好ましくは、吸湿性の物質は、塩化ナトリウムおよび塩化カルシウムからなる群から選択される。
【００２１】
本発明の薬物放出システムの特定の一実施形態において、コアは半透膜によって取り囲まれる。半透膜は、少なくとも１つの開口部を有し、半透膜における少なくとも１つの開口部は、薬物放出システムを取り囲む媒体とコアが接触しているように、シースにおける少なくとも１つの開口部に連結している。半透膜の助けで、胃液のコアへの侵入をコントロールすることができる。
【００２２】
好ましくは、半透膜は、酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸寒天（ａｇａｒ  ａｃｅｔａｔｅ）、三酢酸アミロース（ａｍｙｌｏｓｅ  ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ）、アセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートジメタミノアセテート（ｄｉｍｅｔｈａｍｉｎｏａｃｅｔａｔｅ）、セルロースアセテートエチルカーボネート、セルロースアセテートクロロアセテート、セルロースアセテートエチルオキサレート、セルロースアセテート−メチルスルホネート、セルロースアセテートブチルスルホネート、セルロースエーテル、セルロースアセテートプロピオネート、ポリ（ビニルメチルエーテル）共重合体、セルロースアセテート−ジエチルアミノアセテート、セルロースアセトアセテート、セルロースアセテートラウレート、メチルセルロース、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート、アラビアゴムトリアセテート（ｇｕｍ  ａｒａｂｉｃ  ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ）、アセチル化ヒドロキシエチルセルロースを有する酢酸セルロース、ヒドロキシル化エチレンビニルアセテート、高分子エポキシド、アルキレンオキシドとアルキルグリシドエチルエーテル（ａｌｋｙｌ  ｇｌｙｃｉｄｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）との共重合体からなる群から選択される材料から形成されるコーティングである。
【００２３】
可塑剤または色素などのさらなる添加剤も存在することができる。
【００２４】
この実施形態において、少なくとも１つの開口部はまた、半透膜を通ってコアまで延長する。これは、この実施形態において、半透膜も開口部を有することを意味する。
【００２５】
この実施形態は、半透膜の助けで、水または胃液の薬物含有コアへの侵入をコントロールし、したがってコアが溶液を浸食し、または溶液中に進出した場合に薬物放出システムにおける薬物の沈澱を防ぐことが可能であることから、特に疎水性の、または水にやや溶けにくい薬物を投与するのに、特定の利点を有する。
【００２６】
水にやや溶けにくい薬物、および水によく溶ける薬物への分類は、業界のガイドライン（生物薬剤分類システムに基づく即時放出固形経口剤形に対するＷａｉｖｅｒのｉｎ  ｖｉｖｏのバイオアベイラビリティおよび生物学的同等性の試験（Ｗａｉｖｅｒ  ｏｆ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）、米国保健社会福祉省、食品医薬品局（ＦＤＡ）、医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）、２０００年８月）にしたがって行われる。このガイドラインは、溶解性を、以下の通りに規定している（２頁）：溶解性のクラスの境界は、バイオウェーバーの依頼の対象である即時放出生成物の最高投与量の強度に基づく（生物学的同等性の試験を省略することができる原薬）。原薬は、最高投与量の強度がｐＨ１〜７．５の範囲にわたって水性媒体２５０ｍｌ以下に可溶性である場合に高溶解性とみなされる。２５０ｍｌという体積の見積もりは、空腹ヒト志願者にコップ一杯（約８オンス（２２６．８ｇ））の水で薬物製品を処方投与する典型的な生物学的同等性の試験プロトコールに由来する。
【００２７】
本発明の薬物放出システムは、膨潤性のシェルおよび弾性コーティングを有するシースを有する。シェルは、膨潤性の材料、または少なくとも１つの膨潤性の材料を含む膨潤性の材料の混合物からなる。膨潤性の材料は、好ましくは、セルロースポリマーおよびその誘導体、多糖およびその誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、無水マレイン酸共重合体、ポリビニルピロリドン、デンプンおよびデンプンベースのポリマー、マルトデキストリン、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンアミン）、ポリウレタンヒドロゲル、架橋されたポリアクリル酸およびその誘導体、親水コロイド、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カルシウムを含むアルギン酸塩、およびアルミナからなる群から選択される化合物である。
【００２８】
好ましいセルロースポリマーの誘導体は、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、および微結晶性セルロースである。
【００２９】
本発明のコア／シェル錠剤において用いることができるポリアルキレンオキシドの特に好ましい例は、ポリ（エチレンオキシド）およびポリ（プロピレンオキシド）である。ポリ（エチレンオキシド）は、非置換のエチレンオキシドの直鎖状ポリマーである。約３０００００ｇ／ｍｏｌ以上の平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド）ポリマーが好ましい。
【００３０】
シェル層を生成するには、流動調節剤、滑沢剤もしくは流動促進剤、充填剤、結合剤、および／または分離剤などのさらなる適切な添加剤を用いることがさらに可能である。用いる充填剤は、デンプン誘導体、ショ糖またはグルコースなどの糖、キシリトールまたはソルビトールなどの糖代替物であってよい。ラクトースまたは微結晶性セルロースを用いるのが特に好ましい。用いる結合剤は、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ポリエチレングリコール、デンプン誘導体であってよい。使用できる流動促進剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸およびその塩、ロウ、微粉化した二酸化ケイ素、および硬化植物油脂である。さらに、ｐＨに局所的に影響を及ぼし得る物質、例えば、クエン酸またはアルゲドレート（ａｌｇｅｄｒａｔｅ）を用いることが可能である。シェル層が少なくとも１つの吸湿性物質を含むことが同様に可能である。吸湿性物質は、好ましくは、塩化ナトリウムおよび塩化カルシウムからなる群から選択される。
【００３１】
膨潤性のシェルの利点は、薬物放出システムにおいて、経口投与後、胃においてそこに存在する胃液の結果として膨潤し、したがって体積が増大することである。好ましくは、薬物放出システムは、投与前に、少なくとも５ｍｍの領域における直径、好ましくは直径少なくとも８ｍｍ、より好ましくは少なくとも１０ｍｍを有する。薬物放出システムの直径は、好ましくは２０ｍｍを超えず、より好ましくは１５ｍｍを超えず、最も好ましくは１３ｍｍを超えない。薬物放出システムの投与前、薬物放出システムが６ｍｍから１１ｍｍまでの範囲の高さを有するのが好ましい。
【００３２】
胃において、または放出媒体において膨潤した後、膨潤指数を決定する。これは、開始の質量（ｍ0）に対して、液体を吸収した後、時間ｔの錠剤の質量（ｍt）における変化から算出する：
【数１】
2014518245.tif 000003
【００３３】
好ましくは、コア／シェル錠剤は、４時間後、膨潤指数＞２を有し、より好ましくは＞４を有する。
【００３４】
サイズにおけるこの増大の結果として、薬物放出システムは、膨潤状態で胃の出口を通過することができないので、かなりの時間遅延で胃を離れることしかできない。その時間にわたって薬物放出システム中に存在する医薬品が放出され得る、胃におけるこのような薬物放出システムの滞留時間は、非膨潤性の投与形態に比べて、はっきりと延長される。
【００３５】
本発明の薬物放出システムは、シースが提供される開口部（複数可）以外はシェルを取り囲む弾性コーティングも有する。このコーティングの課題は、シェルの時期尚早な浸食および薬物放出システムの崩壊を防ぐことである。コーティングは、薬物放出システムが胃において体積を増大することができるために、弾性でなければならない。
【００３６】
好ましくは、コーティングは、各場合とも、２３℃／相対湿度５３％でＤＩＮ５３５０４に対して決定して、８から５０ｋｇ／ｍｍ2までの範囲の、より好ましくは８から４０ｋｇ／ｍｍ2までの範囲の引っ張り強度を有する。好ましくは、コーティングは、各場合とも、２３℃／相対湿度５３％でＤＩＮ５３５０４に対して決定して、５０％から５００％までの範囲の、より好ましくは５０％から４５０％までの範囲の破断点引っ張り伸びを有する。前述の範囲内で引っ張り強度および／または破断点引っ張り伸びを選択することで、シェル層が膨張し、同時にコア／シェル錠剤に十分な安定性が授けられる場合に破れないよう、コーティング層が十分に伸長可能で弾性であることを確実にする。
【００３７】
コーティング層は、好ましくは、セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはエチルセルロース、セルロースエステル、例えば、酢酸セルロース、セルロースアセテートブチレートまたはセルロースアセテートプロピオネート、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ商標の下で市販されている製品、ポリビニル誘導体、例えばポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフト共重合体、ポリ酢酸ビニル、例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ  ３０  Ｄ商標の下で市販されているポリ酢酸ビニルの水性分散液、ポリメチルビニルエーテルとマロン酸またはマロン酸のエチル、イソプロピル、およびｎ−ブチルエステルとの共重合体、例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ（登録商標）ＡＮ商標の下で市販されている製品からなる群から選択される材料をベースとする。
【００３８】
より好ましくは、コーティング層は少なくとも１つのポリ酢酸ビニルをベースとする。ポリ酢酸ビニルは、好ましくは水性分散液の形態で用いられ、高分子保護コロイドによって安定化され得る。適切な保護コロイドは、好ましくは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、より好ましくはＰＶＰ  Ｋ２０からＫ４０、特にＫ３０である。Ｋ値は固有粘度とも呼ばれ、高分子業界では慣例の分類であり、ポリマーの平均分子量と直接相関する。Ｋ値は、ポリマー溶液に対する粘度測定によって決定され、溶媒、溶媒濃度、および温度に関して一定の測定条件下では、Ｋ値は、分析するポリマーの平均モル質量だけに依存するので、業界部門においてポリマーのモル質量を決定するのに用いられ得る。これは、フィケンチャー（Ｆｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒ）の式によって、Ｋ値＝１０００・ｋの関係によって算出され、式中、ηr＝相対粘度（溶液の動的粘度／溶媒の動的粘度）であり、ｃ＝ｇ／ｃｍ3における溶液中のポリマーの質量濃度である。フィケンチャーの式は：
【数２】
2014518245.tif 000004
である。
【００３９】
このように、重合度を、それゆえＫ値からポリマーの鎖長を間接的に結論付けることが可能である。
【００４０】
保護コロイドは、酢酸ビニル単量体の量をベースに、５質量％から２０質量％までの量を用いるのが好ましい。
【００４１】
さらに、しかし、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルデンプン、ならびにポリビニルアルコール、およびビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体など、アルキル化、ヒドロキシアルキル化、またはカルボキシアルキル化したセルロースまたはデンプンが保護コロイドとして有用である。
【００４２】
コーティングの生成に非常に特に好ましい材料は、ポリ酢酸ビニルを２７質量％含み、ポリビニルピロリドン２．７質量％およびドデシル硫酸ナトリウム０．３質量％で安定化したポリ酢酸ビニル水性分散液である。この種類の材料は、例えば、商品名、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ  ３０  Ｄの下で、ドイツ、ＬｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎのＢＡＳＦから市販されている。好ましいコーティングはさらに、可塑剤含有量、より好ましくは、クエン酸トリエチル（クエン酸トリエチルエステル）を有する。クエン酸トリエチルは、コーティング中に、コーティングの乾燥重量をベースに、２質量％と５質量％との間の量の存在しなければならない。特に好ましいコーティングは、ポリ酢酸ビニル８７．０９質量％、ポリビニルピロリドン８．７１質量％、ドデシル硫酸ナトリウム０．９７質量％、およびクエン酸トリエチル３．２３質量％の含有量を有する。
【００４３】
さらに、コーティングの性質に影響を及ぼし得る適切な添加剤をコーティングに加えることができる。有用な添加剤は、例えば、可塑剤、湿潤剤、または色素を含む。用いる可塑剤は、例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、酒石酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、ヒマシ油、ゴマ油、グリセリルトリアセテート、グリセリルジアセテート、高級アルコール、例えば、グリセリンもしくはプロピレン１，２−グリコール、またはポリエーテル、例えば、ポリエチレングリコールなどのエステルであってよい。可塑剤は、所望の破断点引っ張り伸びを確立するのに、特に適切である。このように、可塑剤の添加により、コーティング層の破断点引っ張り伸びを明確に増大することが可能である。適切な湿潤剤は、例えば、ＰＥＧ−４００ステアレート、ソルビタンモノオレエート、およびＰＥＧ−ソルビタンモノオレエートである。適切な色素は、例えば、二酸化チタンおよび酸化鉄である。柔軟性、弾性、脆性、および強度などの機械的性質のため、このような添加剤の使用はコーティングの性質に影響を及ぼし得る。
【００４４】
好ましくは、コーティングは、１ｍｇ／ｃｍ2から１０ｍｇ／ｃｍ2までの範囲の、より好ましくは２ｍｇ／ｃｍ2から６ｍｇ／ｃｍ2までの範囲の厚さを有する。
【００４５】
特に、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ  ３０  Ｄをベースとする弾性コーティングは、胃において薬物放出システムが確実に膨潤するのに十分に弾性であるが、胃における機械的応力によって破壊されないよう十分耐久性である。弾性コーティングは、膨潤状態においてもシェルの形状を維持する。弾性コーティングがなければ、シェルは膨潤の増大とともに崩壊する。
【００４６】
第２の態様において、本発明は、少なくとも１つの薬物含有コア、ならびにコアを取り囲み、膨潤性のシェルおよびシェルを取り囲む弾性コーティングを含むシースを有する経口投与可能な薬物放出システムを生成する方法に関し、シースは少なくとも１つの開口部を有する。薬物含有コアはもちろん、複数の薬物を含むこともできる。
【００４７】
本発明による方法は以下の工程を含む：
ａ）薬物含有コアを製造する工程、
ｂ）薬物含有コアに膨潤性のシェルを設ける工程、
ｃ）膨潤性のシェルを弾性コーティングでコーティングする工程、および
ｄ）シースに少なくとも１つの開口部を設ける工程。
【００４８】
本発明による方法の一実施形態において、コアは、コアの成分の混合物を加圧成形することによって製造される。この目的で、コアの成分を相互に混合し、得られた混合物を圧縮してコアにする。この方法には、成分をいかなる熱応力にさらす必要がないという利点がある。この目的で、有効成分含有コアを、粉末状または顆粒状から、偏心型またはロータリー型の、従来の打錠機上で圧縮することができる。偏心圧縮機上でのコアの生成は、盾形のダイス型で行うことができる。
【００４９】
本発明による方法の代替の一実施形態において、コアを、コアの成分からなる融解物を成型することによって生成する。この目的で、コアのマトリックス材料を溶融し、薬物、および場合によりさらなる添加剤を、溶融したマトリックス材料中に溶解または分散する。依然として液状または粘性の塊を、鋳込型中に充填し、その中で固化させてコアを得、その後コアをさらなる使用のために鋳込型から除去する。この実施形態には、それゆえ薬物の非常に実質的に均一な放出を放出時間全体にわたって実現するために、薬物をコアのマトリックス材料中に分子的に分散することができるという利点がある。
【００５０】
さらなる代替の一実施形態において、薬物含有コアを溶融押出方法の助けで生成する。この目的で、少なくとも１つのポリマー、少なくとも１つの薬学上の有効成分、および添加剤の混合物を、溶融し、安定した様式で、すなわち本発明の薬物放出システムの薬物含有コアが有するべき形状に、押出し機の助けで形づくる。溶融押出の手段によってコアを生成する利点は、有効成分の、例えば、胃液中にやや溶けにくい有効成分の、バイオアベイラビリティを改善することができることである。例えば、ポリマーによって安定化される固体分散物を、有効成分の結晶から生成することができる。個々の有効成分粒子のサイズを分子レベルまで低減することができ、その結果、その溶解性は著しく増大する。さらなる利点は、溶融押出は経済的に実行可能であり、環境にやさしく、迅速で連続的な方法であることである。
【００５１】
さらなる、任意の工程において、コアは生成後、半透膜によって取り囲まれ、その後膨潤性のシェルが提供される。コアおよび薬物放出システムから薬物の放出を可能にするために、半透膜にも少なくとも１つの開口部が提供される。薬物放出システムを生成するための方法の好ましい一実施形態において、シェルに弾性コーティングが提供された後、薬物放出システムに少なくとも１つの開口部が提供される。この状況では、一操作において、シース、および存在するあらゆる半透膜に、少なくとも１つの開口部が提供される。
【００５２】
薬物含有コアに膨潤性のシェルを提供するために、特定の一実施形態において、ありとあらゆる錠剤のシェル材料のいくつか、好ましくはありとあらゆる錠剤のシェル材料の半分を、打錠機の、好ましくは偏心圧縮機またはコア／シェル打錠機の、ダイス型中に導入するが、コア／シェル打錠機は、部分的に粉末または顆粒が充填されたダイス型の開口部の所望の位置にコアを非常に正確に位置決めすることができ、さらなる粉末または顆粒とともに圧縮してコア／シェル錠剤を得ることができる。シェル材料は、顆粒または粉末の形態であってよい。コアを、ダイス型中に導入したシェル材料上に位置決めし、各錠剤に対して残りのシェル材料を導入した後、実際の圧縮操作を行う。コア移動における必要な正確さを有するコア／シェル打錠機は、ＤＥ  ４０  ２５  ４８４などに記載されている。
【００５３】
薬物含有コアが、膨潤性のシェル材料によって本質的に完全に取り囲まれていないが、膨潤性のシェル材料に結合している薬物放出システムを生成するための方法の別の一実施形態において、錠剤のシェル材料全体を打錠機の、好ましくは偏心圧縮機またはコア／シェル打錠機のダイス型中に最初に導入する。引き続き、あらかじめ製作されたコアをシェル材料上に位置決めし、実際の圧縮操作を行う。
【００５４】
薬物含有コアに膨潤性のシェルを提供し、またはシェルに結合した後、得られたコア／シェル錠剤に弾性コーティングを提供またはコーティングし、その後コア／シェル錠剤に１つまたはそれ以上の開口部を提供する。この工程において、シースおよび存在するあらゆる半透膜に少なくとも１つの開口部を提供する。薬物放出システムの立体配置によると、シースの弾性コーティングだけに少なくとも１つの開口部を、または弾性コーティングおよび膨潤性のシェルの両方を提供するのが可能である。少なくとも１つの開口部はシースを通って、弾性コーティングおよび場合によりシェルも通って、また場合により存在する半透膜を通って、薬物含有コアまで延長し、その結果、コア中に存在する薬物は少なくとも１つの開口部を通って、薬物放出システムを取り囲む媒体中に放出され得る。少なくとも１つの開口部は、穿孔器の、ドリルの、レーザーの助けで、または切り離し、グレーチングオフし、やすりで擦り落とすことによって生成することができる。これは、薬物放出システムに少なくとも１つの開口部を提供することは、除去する材料を、穿孔し、穴をあけ、レーザー処理し、切り離し、グレーチングオフし、またはやすりで擦り落とすことによって行われることを意味する。
【００５５】
本発明はまた、胃における薬物の持続的で均一な放出、好ましくは０次の動力学での放出を実現するために、少なくとも１つの薬物を経口投与するための、特に、胃または小腸上部においてその治療作用を表す、消化管において比較的短い半減期を有し、および／または狭い吸収ウインドウの間小腸上部において存在する薬物を投与するための、本発明の薬物放出システムの使用にも拡大される。
【００５６】
好ましくは、薬物放出システムは、胃において少なくとも６時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間滞留する。胃における滞留時間が最高１６時間であるのが最も好ましい。コアが溶解または浸食された後は、膨潤したシェル材料は、薬物放出システムから少なくとも１つの開口部を通って流出することもでき、その結果シェル材料および残りのコーティング、また場合により存在する半透膜も、患者の消化管を通って排出され得る。
【００５７】
本発明の薬物放出システムは、特定の薬物保存的な（ｄｒｕｇ−ｃｏｎｓｅｒｖｉｎｇ）様式において、薬物を投与するのに成功している。
【００５８】
本発明を、以下に、図面および実施例によって説明するが、図面および実施例は単に説明のために示すにすぎず、本発明を制限するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１Ａ】本発明の薬物放出システムの一実施形態の上面図における断面図を示す図である。薬物放出システム１は、コア２およびシェル３を含むコア／シェル錠剤の形態であり、シェル３はコア２を本質的に完全に、すなわち開口部５を除いて取り囲む。さらに、薬物放出システム１はコーティング４を含み、コーティング４はシェル３を本質的に完全に取り囲む。薬物放出システム１はまた、開口部５を有し、開口部５はシェル３およびコーティング４を貫通し、その結果コア２は薬物放出システム１を取り囲む媒体と接触している。
【図１Ｂ】図１Ａにやはり示した薬物放出システム１の断面図（縦断面）を示す図である。経口投与前に存在する非膨潤状態における薬物放出システム１を示す。
【図１Ｃ】経口投与後胃において存在し得る膨潤状態の、図１Ｂに示した薬物放出システム１を示す図である。この場合、シェル３は、胃液の侵入によって膨潤し、したがって体積が増大している。コア２のいくらかは溶液中にすでに消失し、すでに溶液中に消失したコア２の部分に存在した薬物の部分を放出している。媒体と接触しているコア２の面は放出前面６であり、放出前面６は、放出時間の経過にわたってコア２の溶解の結果として開口部５からますます離れ、その結果、放出前面６とそこを通って薬物がシステム１から放出される開口部５との間の距離が増大する。
【図２】本発明の薬物放出システムの上面図の特定の実施形態１０を示す概略図である。示した実施形態において、コア２はシェル３中に埋め込まれ、その結果シェル３はコア２を水浴のように取り囲む。示した実施形態において、コア２は半透膜７によって取り囲まれる。半透膜７によって取り囲まれるコア２、およびシェル３の両方とも、共通の弾性コーティング４によって包まれている。薬物放出システム１０は、弾性コーティング４における開口部５、および半透膜７を有し、半透膜７を通って、コア２中に存在する薬物が環境中に放出され得る。
【図３】特定の薬物の、本発明の薬物放出システムの特定の実施形態からの放出を示す図である。
【図４】特定の薬物の、本発明の薬物放出システムの特定の実施形態からの放出を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
〔実施例１〕
カフェインを含む膨潤性コア／シェル錠剤の生成
容易に水に溶解する薬物に対するモデルの有効成分としてカフェインを含むコアを有するコア／シェル錠剤（薬物放出システム）を生成した。成型コアおよび圧縮コアを並行して生成した。コアは以下の組成を有した：
【００６１】
【表１】
2014518245.tif 000005
【００６２】
成型コアは、水浴中、ポリエチレングリコールを溶融し、溶融中に記載した量のカフェインを分散／溶解することによって生成した。得られた塊を、三角形の鋳込型中に導入した。塊が固化した後、鋳込型からコアを除去した。
【００６３】
圧縮コアを生成するために、記載した量の成分を混合し、混合物から顆粒を生成した。引き続き、三角形の錠剤コアを生成するように設定した盾形のダイス型によって、顆粒を打錠機上で圧縮した。設定したダイス型の直径は、設定した盾形のダイス型の、ダイス型の角をつなぐ円に基づいて７ｍｍであった（外側円）。
【００６４】
シェルも、異なる組成の２つの異なる変形において生成した。２つの変形の組成を以下の表に示す：
【００６５】
【表２】
2014518245.tif 000006
【００６６】
シェルの成分を、ポリビニルピロリドンのエタノール溶液中で顆粒化し、乾燥し、次いでふるいにかけ、前もって生成したコアと一緒に圧縮して直径１１ｍｍを有する両凸のコア／シェル錠剤を得た。この目的で、各シェル／コア錠剤に対するシェル顆粒の半分を、偏心圧縮機のダイス型中に導入した。各コア／シェル錠剤に対して、コアの１つをシェル顆粒の最初の装填上に位置づけし、各錠剤に対するシェル顆粒の第２の半分を、それぞれのコアの上に導入し、圧縮操作を行った。
【００６７】
コア／シェル錠剤を引き続き、錠剤コーティング約３ｍｇ／ｃｍ2でコーティングした。コーティングは以下の組成を有した：
【００６８】
【表３】
2014518245.tif 000007
【００６９】
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ  ３０  Ｄは、ポリ酢酸ビニルを２７質量％含み、ポリビニルピロリドン２．７質量％およびドデシル硫酸ナトリウム０．３質量％で安定化した、ポリ酢酸ビニル水性分散液に対する商品名である。Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ  ３０  Ｄは、ドイツ、ＬｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎのＢＡＳＦから市販されている。
【００７０】
コア／シェル錠剤のコーティングからコアのコーナーの最短距離である点に、穿孔器（直径２ｍｍ）を用いて、コア／シェル錠剤を取り囲む媒体とコアが接触するように、コーティングおよびシェルに穴をあけた。
【００７１】
変形２による組成を有する圧縮コアおよびシェルを有するコア／シェル錠剤に対して、パドルスターラー放出（ｐａｄｄｌｅ  ｓｔｉｒｒｅｒ  ｒｅｌｅａｓｅ）装置でカフェインに対する放出率を決定した。この目的で、ｐＨ１．２、温度３７±０．５℃の人口胃液（ペプシン不含模擬胃液（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｆｌｕｉｄ  ｓｉｎｅ  Ｐｅｐｓｉｎ））１０００ｍｌを、１分あたり７５回転の撹拌速度で用いた。各場合、コア／シェル錠剤を３つ試験した。実験開始１、２、３、４、５、６、７、８、および２４時間後、人口胃液のサンプルを採取し、そのカフェイン含有量を決定した。放出実験の経過にわたって、コア／シェル錠剤のサイズは、最初の直径１１ｍｍから約２５ｍｍの直径まで増加したことが観察された。
【００７２】
コア／シェル錠剤からのカフェインの放出の結果を、図３におけるグラフに示す。グラフより、コア／シェル錠剤から一定の率でカフェインが均一に放出されたことが明らかになった。
【００７３】
〔実施例２〕
フロセミドを含む膨潤性のコア／シェル錠剤の生成
コア／シェル錠剤（薬物放出システム）を２種類生成し、そのコアは薬物としてフロセミド（４−クロロ−２−フルフリルアミノ−５−スルファモイル−安息香酸）を含んでいた。コアの組成を表４に記載する。
【００７４】
【表４】
2014518245.tif 000008
【００７５】
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８は、ドイツ、ＬｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎのＢＡＳＦから市販されており、以下の物理的性質を有する、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体に対する商品名である。
【００７６】
【表５】
2014518245.tif 000009
【００７７】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３は、ＰＥＧエステル、小型グリセリド分画、および遊離のＰＥＧからなる非イオン性の水分散性洗剤である。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３（ステアリルマクロゴールグリセリド、欧州薬局方；モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、ならびにポリエチレングリコールのジエステル）はＣＡＳ  Ｎｏ．１２１５４８−０５−８を有し、フランス、ＬｙｏｎｓのＧａｔｔｅｆｏｓｓｅなどから市販されている。
【００７８】
変形１によるコアを生成するために、記載した量のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８を、乳鉢中で微粉砕し、０．８ｍｍ手持ち型ふるいを通してふるいにかけ、次いでフロセミド、ポリエチレンオキシド、およびステアリン酸マグネシウムと混合した。この混合物から、コアを、盾形のダイス型（外円直径：７ｍｍ）を有する偏心圧縮機上で圧縮した。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１０を含むコアを、溶融したＧｅｌｕｃｉｒｅベース中に有効成分を均一に分散させることによって生成した。固化後、混合物を微粉砕し、０．８ｍｍ手持ち型ふるいを通してふるいにかけ、次いで、ポリエチレンオキシドおよび塩化ナトリウムと混合した。この混合物から盾形のダイス型（外側円直径：７ｍｍ）を有する偏心圧縮機上でコアを圧縮した。引き続き、半透膜をもたらす、酢酸セルロースをベースとした半透性のコーティングをコアに提供した。コアをコーティングするためのコーティング材料を、以下の表６に規定する。
【００７９】
【表６】
2014518245.tif 000010
【００８０】
２種類のコア／シェル錠剤を生成した。１種類では、各シェル錠剤用のシェル顆粒の半分を、偏心圧縮機のダイス型中に最初に導入した。各コア／シェル錠剤に対して、コアを、シェル顆粒の最初の装填上に位置づけし、各錠剤に対するシェル顆粒の第２の半分を、それぞれのコアの上に導入し、圧縮操作を行った。他方の種類のコア／シェル錠剤に対して、シェル顆粒全てを偏心圧縮機のダイス型中に導入し、コアを顆粒の最初の装填上、中央に位置づけし、次いで圧縮操作を行った。
【００８１】
シェル用の材料は、表２における変形２に規定した組成を有していた。シェルの成分を、ポリビニルピロリドンのエタノール溶液中で顆粒化し、乾燥させ、次いでふるいにかけ、前もって生成したコアと一緒に圧縮して、直径１１ｍｍを有する両凸のコア／シェル錠剤を得た。
【００８２】
コア／シェル錠剤を、引き続き、表３による錠剤コーティング約３ｍｇ／ｃｍ2でコーティングした。引き続き、コアの全面上がシェルによって取り囲まれるコア／シェル錠剤の場合、穿孔器（直径２ｍｍ）を用いて、コア／シェル錠剤のコーティングからコアのコーナーが最短距離である点に、コーティング、シェル、および半透性のコアコーティング中に穴をあけ、その結果、コアが、コア／シェル錠剤を取り囲む媒体と接触するようになり得、コア中に存在するフロセミドが放出され得た。コアが顆粒の最初の装填上に位置づけされ、錠剤が圧縮されているコア／シェル錠剤の場合、コアの上方面がコーティングと直接接触するように、穿孔器（直径２ｍｍ）を用いて、コアがコーティングと接触する、領域の中心におけるコーティングおよび半透性のコアコーティング中に穴をあけ、その結果、コアが、コア／シェル錠剤を取り囲む媒体と接触するようになり得、コア中に存在するフロセミドが放出され得た。
【００８３】
フロセミドに対する放出率を、変形２によるコアを有するコア／シェル錠剤に対して、コアがシェル内の中心に存在する種類のコア／シェル錠剤、およびコアがシェルの頂上に配置される種類の両方に対して、パドルスターラー放出装置で決定した。この目的で、ｐＨ４．５、温度３７±０．５℃の酢酸バッファー１０００ｍｌを、１分あたり７５回転の撹拌速度で用いた。各場合、コア／シェル錠剤を３つ試験した。実験開始１、２、３、４、５、６、７、８、および２４時間後、酢酸バッファーのサンプルを採取し、そのフロセミド含有量を測定した。放出実験の経過にわたって、コア／シェル錠剤のサイズは、最初の直径１１ｍｍから約２５ｍｍの直径まで増加したことが観察された。
【００８４】
コア／シェル錠剤からのフロセミドの放出に対する結果を、図４においてグラフとして示す。グラフより、フロセミドは、コアがシェル内の中心にあるコア／シェル錠剤に対して酢酸バッファー中にフロセミドが検出されなかった識別可能な潜伏期のある、均一かつ一定の率で放出されたことが明らかになった（白丸）。コアが、シェル材料の頂上に接着された種類のコア／シェル錠剤での放出実験（黒丸）では、このような潜伏期は観察されなかった。
【図１Ａ】
2014518245.tif 000011
【図１Ｂ】
2014518245.tif 000012
【図１Ｃ】
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【図２】
2014518245.tif 000014
【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2014518245.tif 000019
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