(57)【要約】式（Ｉ）で示される化合物及びその塩が開示される。また、式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法、及び１１−β−水酸化ステロイドヒドロゲナーゼ１型（１１−β−ＨＳＤ１）阻害剤のような薬学的に活性な化合物を調製するための中間体としての化合物の使用が開示される。
2014524438.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２７】
2014524438.tif 000029
で示される化合物又はその塩。
【請求項２】
遊離塩基形態の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
塩の形態の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
塩が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルホン酸塩、トリフル酸塩、及びメタンスルホン酸塩より選択される、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
塩酸塩の形態の請求項１、３又は４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２８】
2014524438.tif 000030
で示される化合物を、触媒の存在下で水素と反応させて、式（Ｉ）の化合物を提供すること、そして場合により、
式（Ｉ）の化合物を塩形成の酸を含む組成物と接触させて、塩形態の式（Ｉ）の化合物を提供することを含む、方法。
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩の調製方法であって、
式（ＩＶ）：
【化２９】
2014524438.tif 000031
で示される化合物を、２−（フェニルスルホニル）ピリジンと反応させて、式（Ｖ）：
【化３０】
2014524438.tif 000032
で示される化合物を提供すること、
式（Ｖ）で示される化合物を、パラジウム触媒と反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化３１】
2014524438.tif 000033
で示される化合物を提供すること、そして
式（ＩＩＩ）で示される化合物を、塩化水素及び水を含む組成物と接触させて、式（ＩＩ）：
【化３２】
2014524438.tif 000034
で示される化合物を提供すること、
式（ＩＩ）で示される化合物を、触媒の存在下で水素と反応させて、式（Ｉ）の化合物を提供すること、そして場合により
式（Ｉ）の化合物を塩形成の酸を含む組成物と接触させて、塩の形態の式（Ｉ）の化合物を提供すること
［式中、Ｘは、クロロ、ブロモ及びヨードより選択される］
を含む、方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が塩酸塩の形態であり、及び塩形成の酸が塩酸である、請求項６又は７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、インデノピリジン誘導体に関する。本発明のインデノピリジン誘導体は、１１−β−水酸化ステロイドヒドロゲナーゼ１型（１１−β−ＨＳＤ１）阻害剤のような薬学的に活性な化合物の調製のための中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヘキサヒドロインデノピリジンのアリール−及びヘテロアリールカルボニル誘導体は、１１−β−水酸化ステロイドヒドロゲナーゼ１型（「１１−β−ＨＳＤ１」）の阻害剤として、及び１１β−ＨＳＤ１活性に関連する障害、例えば、真性糖尿病（例えば、II型糖尿病）、肥満症、メタボリック症候群の症候、耐糖能障害、高血糖症を含む処置のために、有用であると報告されている（例えば、WO 2011/057054を参照のこと）。
【０００３】
ヘキサヒドロインデノピリジンのアリール−及びヘテロアリールカルボニル誘導体は、WO 2011/057054に記載のように、例えば、ニトリル−置換ヘキサヒドロインデノピリジンから調製することができる。WO 2011/057054に記載されている一つの方法において、以下に示すように、中間体（４ａＲ，９ａＳ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（Ａ）を１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ｂ）と反応させ、続いて塩化水素との反応により、１１−β−ＨＳＤ１阻害剤である（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（Ｃ）を提供することが可能である：
【化１】
2014524438.tif 000003
【０００４】
WO 2011/057054に記載されている式（Ａ）の化合物を調製する方法は、１３工程の合成及び低総収率（約２．９％）を含む。加えて、記載された方法の一部は、腐食性及び／又は毒性試薬（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）、三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）及びシアン化亜鉛（Ｚｎ（ＣＮ）２）を用い、これらは、問題のある副生成物ストリームを産生する。したがって、式（Ａ）の化合物を調製するための改善された方法の必要がある。中間体（Ａ）の調製におけるかかる改善は、ヘキサヒドロインデノピリジン阻害剤のアリール−及びヘテロアリールカルボニル誘導体のより効率的な調製、特に大規模生産を可能にする。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、インデノピリジン誘導体及びその塩に関する。一つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2014524438.tif 000004
で示される化合物又はその塩に関する。
【０００６】
別の実施態様において、本発明は、遊離塩基形態の式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００７】
別の実施態様において、本発明は、塩の形態の式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００８】
別の実施態様において、本発明は、塩が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルホン酸塩、トリフル酸塩、及びメタンスルホン酸塩より選択される、塩の形態の式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００９】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化３】
2014524438.tif 000005
で示される化合物に関する。
【００１０】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2014524438.tif 000006
で示される化合物に関する。
【００１１】
本発明はまた、式（Ｖ）：
【化５】
2014524438.tif 000007
［式中、Ｘは、クロロ、ブロモ及びヨードより選択される］で示される化合物に関する。
【００１２】
別の実施態様において、本発明は、Ｘがヨードである、式（Ｖ）の化合物に関する。
【００１３】
別の実施態様において、本発明は、Ｘがブロモである、式（Ｖ）の化合物に関する。
【００１４】
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の化合物を調製する方法に関する。
【００１５】
一つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）の化合物を遷移金属触媒の存在下で水素と反応させて、式（Ｉ）の化合物を提供することを含む、方法に関する。
【００１６】
別の実施態様において、本発明は、塩の形態の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
直上の実施態様に記載されているように式（Ｉ）の化合物を調製すること、そして
式（Ｉ）の化合物を塩形成の酸を含む組成物と接触させて、式（Ｉ）の化合物の塩を提供すること
を含む、方法に関する。
【００１７】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物を、塩化水素及び水又は硫酸−酢酸の混合物を含む組成物と接触させて、式（ＩＩ）の化合物を提供することを含む、方法に関する。
【００１８】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法であって、式（Ｖ）：
【化６】
2014524438.tif 000008
［式中、Ｘは、先に記載されたとおりである］で示される化合物をパラジウム触媒と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を提供することを含む、方法に関する。
【００１９】
別の実施態様において、本発明は、Ｘが、ヨード、ブロモ又はクロロである、直上の実施態様に記載されている式（Ｖ）の化合物を調製する方法に関する。
【００２０】
別の実施態様において、本発明は、パラジウム触媒が、Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＯＡｃ）２である、直上の二つの実施態様のいずれかに記載されている式（Ｖ）の化合物を調製する方法に関する。
【００２１】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＶ）：
【化７】
2014524438.tif 000009
［式中、Ｘは、クロロ、ブロモ及びヨードより選択される］で示される化合物を、２−（フェニルスルホニル）ピリジンと反応させて、式（Ｖ）の化合物を提供することを含む、方法に関する。
【００２２】
別の実施態様において、本発明は、Ｘがヨードである、直上の実施態様に記載されている式（ＩＶ）の化合物を調製する方法に関する。
【００２３】
別の実施態様において、本発明は、化合物（ＶＩ）、又はＨＣｌ塩の形態の式（ＶＩ）で示される化合物を調製する方法であって：
【化８】
2014524438.tif 000010
ＨＣｌ塩の形態の式（Ｉ）の化合物を有機溶媒中の脱水剤と接触させて、ＨＣｌ塩の形態の式（ＶＩ）で示される化合物を提供することを含む、方法に関する。
【００２４】
別の実施態様において、本発明は、脱水剤が、ＰＯＣｌ３、Ｐ２Ｏ５、及びＳＯＣｌ２より選択される、直上の実施態様に記載されているＨＣｌ塩の形態の式（ＶＩ）の化合物を調製する方法に関する。
【００２５】
別の実施態様において、本発明は、脱水剤が、ＰＯＣｌ３である、直上の二つの実施態様のいずれかに記載されているＨＣｌ塩の形態の式（ＶＩ）の化合物を調製する方法に関する。
【００２６】
別の実施態様において、本発明は、有機溶媒が、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、１，２−ジクロロエタン、及び塩化メチレンより選択される、直上の三つの実施態様のいずれかに記載されているＨＣｌ塩の形態の式（ＶＩ）の化合物を調製する方法に関する。
【００２７】
別の実施態様において、本発明は、有機溶媒が、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン又はそれらの混合物である、直上の三つの実施態様のいずれかに記載されているＨＣｌ塩の形態の式（ＶＩ）の化合物を調製する方法に関する。
【００２８】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
式（ＩＶ）：
【化９】
2014524438.tif 000011
で示される化合物を、２−（フェニルスルホニル）ピリジンと反応させて、式（Ｖ）：
【化１０】
2014524438.tif 000012
で示される化合物を提供すること、
式（Ｖ）で示される化合物を、パラジウム触媒と反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2014524438.tif 000013
で示される化合物を提供すること、
式（ＩＩＩ）で示される化合物を、塩化水素及び水を含む組成物と接触させて、式（ＩＩ）の化合物を提供すること、
式（ＩＩ）の化合物を、遷移金属触媒の存在下で水素と反応させて、式（Ｉ）の化合物を提供すること、そして
場合により、式（Ｉ）の化合物を塩形成の酸を含む組成物と接触させて、式（Ｉ）の化合物の塩を提供すること
［式中、Ｘは、クロロ、ブロモ及びヨードより選択される］
を含む、方法に関する。
【００２９】
本発明のさらなる態様を以下に説明する。
【００３０】
発明の詳細な説明
定義：
ＤＢＴＡ＝ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラザン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＯＣｌ３＝ホスホリルクロリド
ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン
Ｐ２Ｏ５＝五酸化リン
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００３１】
先に記載のように、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、式（ＩＩ）の化合物、及びそれら化合物の調製方法に関する。
【００３２】
本明細書で使用する用語「インデノピリジン誘導体」は、それが式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物に関する場合、全芳香族環系（すなわち、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物）及び部分飽和環系（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を有する、両化合物を含む。
【００３３】
本発明は、中間体（４ａＲ，９ａＳ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（Ａ）及び１１−β−ＨＳＤ１阻害剤（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（Ｃ）を調製する方法を、WO 2011/057054に記載された方法よりも、より少ない工程かつより高い収率で提供する。本明細書において記載された化合物（Ａ）及び（Ｃ）を調製する方法はまた、有利には、毒性／腐食性試薬の使用を回避する。
【００３４】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、以下スキーム１に示される方法により調製することができる：
【化１２】
2014524438.tif 000014
【００３５】
スキーム１に示されるように、４ａＨ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−ベンジル−６−カルボニトリル（ＩＩＩ）を塩化水素源（例えば、ＨＣｌ水溶液）と反応させ、続いて塩基で中和して、４ａＨ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−ベンジル−６−カルボキサミド（ＩＩ）を提供することが可能である。次に化合物（ＩＩ）を、遷移金属触媒（例えば、炭素支持パラジウム）の存在下、水素と反応させて、式（Ｉ）の化合物を提供し、続いて、適切な塩形成の酸（例えば、塩酸）での処理により、塩の形態の式（Ｉ）の化合物を提供することが可能である。
【００３６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下スキーム２に示される方法により調製することができる。
【化１３】
2014524438.tif 000015
【００３７】
スキーム２に示されるように、式（ＩＶ）［式中、Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードである］で示される化合物を、２−（フェニルスルホニル）ピリジンと反応させて、式（Ｖ）で示される化合物を提供することが可能である。次に式（Ｖ）で示される化合物をパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＯＡｃ）２）の存在下、配位子の有無にかかわらず、反応させて、式（ＩＩＩ）で示される化合物を提供することが可能である。
【００３８】
塩の形態の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物（すなわち、遊離塩基の形態の化合物）を、水中の；有機希釈剤（エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、又はそれらの混合物のような）中の、十分な量の適切な塩形成の酸と；又は、酸の気体形態と反応させることにより調製してもよい。塩の形態の式（Ｉ）の化合物の非限定的な例には、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン硫酸塩、及びメシル酸塩が含まれる。
【００３９】
実施例セクション（実施例３〜５を参照のこと）にさらに説明されているように、塩の形態の式（Ｉ）の化合物を、有機溶媒（例えば、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、１，２−ジクロロエタン、及び塩化メチレン）中の脱水剤（例えば、オキシ塩化リン，五酸化リン、及び塩化チオニル）と反応させて、塩の形態の２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを提供することができ、これを、キラルクロマトグラフィーを使用するか、又はジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（Ｄ−ＤＢＴＡ）酸と複合体を形成することにより分離させて、（４ａＲ，９ａＳ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（上記及びWO 2011/057054に記載の式（Ｃ）の化合物）を提供することができる。
【００４０】
別の実施態様において、本発明はまた、（４ａＲ，９ａＳ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル・1/2 ジ−ベンゾイル−ｄ−酒石酸を調製する方法であって、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルをジ−ベンゾイル−ｄ−酒石酸（Ｄ−ＤＴＢＡ）と接触させて（「Ｄ−ＤＴＢＡ接触工程」）、（４ａＲ，９ａＳ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル・1/2 Ｄ−ＤＴＢＡを提供することを含む、方法に関する。
【００４１】
別の実施態様において、本発明は、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルが、ラセミ化合物の形態で存在する、直上の実施態様に記載されている（４ａＲ，９ａＳ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル・1/2 ジ−ベンゾイル−ｄ−酒石酸を調製する方法に関する。
【００４２】
別の実施態様において、本発明は、接触工程においてＤ−ＤＴＢＡの２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルに対するモル比が、約０．１〜２；約０．１〜約１；約０．２〜約０．５；又は約０．２５である、直上の二つの実施態様に記載されている（４ａＲ，９ａＳ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル・1/2 ジ−ベンゾイル−ｄ−酒石酸を調製する方法に関する。
【００４３】
別の実施態様において、本発明は、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルが、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルの塩酸塩を水性性媒体中の塩基と接触させることにより２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを得られる、直上の二つの実施態様に記載されている（４ａＲ，９ａＳ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル・1/2 ジ−ベンゾイル−ｄ−酒石酸を調製する方法に関する。
【００４４】
別の実施態様において、本発明は、（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（Ｃ）を調製する方法であって：
２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（Ｉ）塩のＨＣｌ塩を脱水剤と反応させて、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルのＨＣｌ塩を提供すること：
【化１４】
2014524438.tif 000016
２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルのＨＣｌ塩を塩基と反応させ、続いてジ−ベンゾイル−ｄ−酒石酸と反応させて、（４ａＲ，９ａＳ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル・1/2 Ｄ−ＤＴＢＡを提供すること：
【化１５】
2014524438.tif 000017
そして、（４ａＲ，９ａＳ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル・1/2 Ｄ−ＤＴＢＡを塩基と反応させ、続いて１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸と反応させて、式（Ｃ）の化合物を提供すること
を含む、方法に関する。
【００４５】
別の実施態様において、本発明は、ＨＣｌ塩の形態の式（Ｃ）の化合物を調製する方法であって：
直上の実施態様に従って調製した式（Ｃ）の化合物をアルコール性溶媒に溶解して、第１溶液を提供すること；そして
処理された第１の溶液を、アルコール性溶媒中のＨＣｌの第２溶液で処理して、ＨＣｌ塩の形態の式（Ｃ）の化合物を提供すること
を含む、方法に関する。
【００４６】
別の実施態様において、本発明は、アルコール溶媒が、エタノール又はイソプロパノールである、直上に記載された実施態様中に記載されているＨＣｌ塩の形態の式（Ｃ）の化合物を調製する方法に関する。
【００４７】
別の実施態様において、本発明は、アルコール溶媒がエタノールである、直上に記載された二つの実施態様中に記載されているＨＣｌ塩の形態の式（Ｃ）の化合物を調製する方法に関する。
【００４８】
別の実施態様において、本発明は、アルコール溶媒がイソプロパノールである、直上の実施態様の上に記載された二つの実施態様中に記載されているＨＣｌ塩の形態の式（Ｃ）の化合物を調製する方法に関する。
【００４９】
別の実施態様において、本発明は、塩基がＮａＯＨ水溶液であり、そして脱水剤がＰＯＣｌ３である、直上の５つの実施態様のいずれかに記載されている式（Ｉ）の化合物を調製する方法に関する。
【００５０】
実施例
実施例１
４ａＨ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−ベンジル−６−カルボキサミド（ＩＩ）の調製
【化１６】
2014524438.tif 000018
【００５１】
工程１．  ２−（フェニルスルホニル）ピリジンの調製
【化１７】
2014524438.tif 000019
ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（２１．６Kg、１３１．６mol）を反応器に入れ、酢酸と水（３：１ vol：vol）の溶液６０Ｌで処理した。反応器の内容物を混合し、２−クロロピリジン（３０．０Kg、２６４．２mol）で処理した。反応器の内容物を９０℃に加熱し、２時間混合した。酢酸／水（３：１ vol：vol）の６０Ｌ中のベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（２６Kg、１５８．４mol）のさらなる溶液を、反応器の内容物を９０℃に保持しながら、反応器に５時間かけてゆっくりと加えた。反応器の内容物を９０℃で約８時間混合し、２０℃に冷却し、水（１５０Ｌ）で処理した。反応器の内容物を３０分間撹拌し、遠心濾過器を通して濾過した。フィルターケーキを回収し、イソプロパノール（４１．４Kg、５２．４Ｌ）で処理し、６０℃で撹拌した。３０分後、混合物を１０℃に２時間かけて冷却し、１０℃で１時間さらに混合した。混合物を濾過し、フィルターケーキをイソプロパノール（２３．７０Kg、３０Ｌ）で洗浄した。フィルターケーキを回収し、５０℃で一晩乾燥させて、２−（フェニルスルホニル）ピリジンを得た。収量／収率：４２．５Kg、１９４mol；７３％。
【００５２】
工程２．  １−ベンジル−２−（３−ヨード−４−シアノ−フェニル）メチル）ピリジニウムブロミドの調製
【化１８】
2014524438.tif 000020
３−ヨード−４−メチルベンゾニトリル（３．４９Kg；１４．４mol）及び２−（フェニルスルホニル）ピリジン（３．０Kg、１３．７mol）が入った反応器を、窒素でパージした。次に反応器にジメチルホルムアミド（１７．３８Ｌ）を入れ、室温で３０分間撹拌し、次に１０℃に冷却した。内部温度を２０℃未満に保持しながら、反応器の内容物を、テトラヒドロフラン（２７．４リットル）中のＮａＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンナトリウム）の１M 溶液で２時間かけて滴下処理した。次に、内部温度を２０℃未満に保持しながら、反応混合物を酢酸（７８３mL）で処理した。反応混合物を８０℃に加熱し、ＴＨＦを蒸留により除去した。次に反応器の内容物を２５℃に冷却し、水（１３．６９Ｌ）で３０分間かけて処理し、メチル−テトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）（２７．３Ｌ）で処理し、１５分間撹拌した。得られた有機相を回収し、水（２×６．８５Ｌ）で洗浄し、撹拌可能な最小容量まで濃縮した。次に濃縮した混合物をアセトニトリル（２７．４Ｌ）で処理し、減圧下で撹拌可能な最小容量まで濃縮した。アセトニトリル処理及び濃縮を２回繰り返した。次に得られた濃縮混合物を、乾燥アセトニトリル（８．７５Ｌ）及び臭化ベンジル（２．５７Kg、１５．５mol）で処理し、８０℃に加熱し、約１８時間混合し、２５℃に冷却した。混合物をＭｅＴＨＦ（８．７５Ｌ）で処理し、約１時間撹拌し、濾過した。得られたフィルターケーキをＭｅＴＨＦですすぎ、約５０℃で約１８時間乾燥させて、１−ベンジル−２−（３−ヨード−４−シアノ−フェニル）メチル）ピリジニウムブロミドを得た。収量／収率：５．０５Kg、１０．２８mol；７５％。
【００５３】
工程３．  ４ａＨ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−ベンジル−６−カルボニトリル（ＩＩＩ）の調製
【化１９】
2014524438.tif 000021
ＤＭＦ（８．０９Kg）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．６４Kg、０．７０mol）の溶液は、ＤＭＦを反応器に入れ、それを窒素で少なくとも１５分間スパージすることにより調製した。次にＰｄ２ｄｂａ３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））を撹拌しながら反応器に入れ、得られた溶液を窒素で少なくとも１５分間スパージした。
【００５４】
ＤＭＦ（８．０９Kg）中のトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（０．７１Kg、２．７１mol）の溶液は、ＤＭＦを反応器に入れ、それを窒素で少なくとも１５分間スパージすることにより調製した。次にＰＰｈ３を撹拌しながら反応器に入れ、得られた溶液を窒素で少なくとも１５分間スパージした。
【００５５】
１−ベンジル−２−（３−ヨード−４−シアノ−フェニル）メチル）ピリジニウムブロミド（３３．７２Kg、６８．８３mol）及びＤＭＦ（１１１．６Kg）の溶液を、ｌ，８−ジアザビシクロ［５．４．０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（３１．３６Kg、２０６mol）で処理した。得られた溶液を窒素で少なくとも１５分間スパージし、次にＰｄ２ｄｂａ３原液の全量で処理し、続いてＰＰｈ３原液の全量で処理した。Ｐｄ２ｄｂａ３及びＰＰｈ３溶液の添加の間、窒素スパージングを保持した。次に反応器の内容物を９０〜９５℃に加熱し、反応温度が７０℃に達するまで、窒素スパージングを保持した。次に反応器の内容物を９０〜９５℃で１２〜１８時間混合し、２０〜２５℃に冷却し、４０℃の反応温度を保持しながら、水（２６９．７６Kg）で処理した。得られた混合物を２０℃で少なくとも１時間撹拌し、濾過した。得られたフィルターケーキを水（２×７５Ｌ）で洗浄し、約５０℃で約１８時間乾燥させて、４ａＨ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−ベンジル−６−カルボニトリル（ＩＩＩ）を得た。収量／収率：１８．０７Kg、６４mol；９３％。
【００５６】
工程４．  ４ａＨ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−ベンジル−６−カルボキサミド（ＩＩ）の調製
【化２０】
2014524438.tif 000022
１，４−ジオキサン（１６７Ｌ）中の４ａＨ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−ベンジル−６−カルボニトリル（ＩＩＩ）（１８．７８Kg、６６．５mol）の撹拌した混合物を、水（３．６Ｌ）で処理し、続いて４０℃のバッチ温度を保持するのに十分な流速にてＨＣｌガス（２４．２Kg、６６３mol）で処理した。次に混合物を４５℃に加熱し、２４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、４０℃のバッチ温度を保持するのに十分な流速にて水（３６．６Ｌ）で処理した。溶液が形成されるまで、得られたスラリーを４０℃でさらに混合した。次に４０℃のバッチ温度を保持するのに十分な流速にて、反応器の内容物を２０％ＮａＯＨ溶液（２０Kg）で処理し、続いて水（９７Kg）で１時間かけて処理した。得られたスラリーを２０℃に冷却し、２時間撹拌し、濾過した。得られたフィルターケーキを水（２×２０Ｌ）ですすぎ、４０℃で約１８時間乾燥させて、４ａＨ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−ベンジル−６−カルボキサミド（ＩＩ）を得た。収量／収率：２１．０５Kg、６２．５１mol；９４％。
【００５７】
実施例２
２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（Ｉ）の調製
【化２１】
2014524438.tif 000023
反応器に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．５２Kg、５０％湿潤）、Ｎａ２ＣＯ３（０．７０７Kg）、４ａＨ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−ベンジル−６−カルボキサミド（８Kg、２６．７mol）及びＭｅＯＨ（６６Ｌ）を入れた。得られた混合物を撹拌し、Ｈ２で３回不活性化した。次に反応器をＨ２で２００psiに加圧し、内容物を８０℃に加熱し、８０℃で２０時間混合し、２０℃に冷却した。次に、Ｎ２圧を用い、混合物をCelite-545が予め充填された密閉フィルターを通して周囲温度で濾過した。水素化反応器をＭｅＯＨ（３×１８Ｌ）ですすぎ、ＭｅＯＨのすすぎ液を、Celilteフィルターを通して濾過した。次に合わせたＭｅＯＨの濾液内容物を、初期容量の約１０％まで減圧下で濃縮した。得られた残留物をイソプロパノール（５０Ｌ）で処理し、約１０Ｌまで減圧下で濃縮した。残留物を２５℃に冷却し、ＭｅＯＨ ２０Ｌで処理し、５０〜５５℃に加熱して、遊離塩基形態の２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（Ｉ）を得た。
【００５８】
ＨＣｌ塩形態の２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（Ｉ）は、上記混合物を６N ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（４．４〜４．８Kg）で５０〜５５℃にて処理し、２０℃に約２時間かけて冷却し、約１時間撹拌し、濾過することにより調製した。得られたフィルターケーキをイソプロピルアセタート／ＭｅＯＨの１：１（vol：vol）の混合物（２×４Ｌ）ですすぎ、約５０℃で約１８時間乾燥させて、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（Ｉ）、塩酸塩を得た。収量／収率：５．７３Kg、２２．７mol；８５％。
【００５９】
実施例３〜５は、式（Ｉ）の化合物を出発物質として使用して、WO 2011/057054に記載されている式（Ｃ）の化合物を調製する方法について説明する。
【００６０】
実施例３
２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、塩酸塩の調製
【化２２】
2014524438.tif 000024
２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（Ｉ）、塩酸塩（７．５Kg、２５．２mol）とジオキサン（１５Ｌ）との混合物を、２５℃で３０分間撹拌し、ＰＯＣｌ３（７．７７Kg、５０．４mol）で処理した。混合物を８０℃に１時間かけて加熱し、８０℃で２時間維持した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、ジオキサン（３０Ｌ）中の水（１．３７６Ｌ、７５．６mol）の溶液で約３０分間かけて処理し、３０分間撹拌し、さらなる水（１．３７６Ｌ、７５．６mol）で処理した。得られたスラリーを２５℃で約１８時間撹拌し、濾過した。得られたフィルターケーキを１，４−ジオキサン中の１％Ｈ２Ｏ ３．０Ｌで少しずつ洗浄し、約５０℃で約１８時間乾燥させて、塩酸塩の形態の２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（ＩＩＩ）を得た。収量／収率：４．７３Kg、２０．１６mol；８０％。
【００６１】
実施例４
（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（Ｃ）の調製
【化２３】
2014524438.tif 000025
【００６２】
工程１．  （４ａＲ，９ａＳ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル・1/2 ジ−ベンゾイル−ｄ−酒石酸の調製
【化２４】
2014524438.tif 000026
２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、塩酸塩（６．２２Kg、２６．５mol）、水（１０Ｌ）、ＭｅＴＨＦ（３１Ｌ）及び５０％ＮａＯＨ（水７リットル中４．４Kg）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。得られた有機相を回収し、１０％ＮａＯＨ溶液（５０％ＮａＯＨ ４．２５Kg＋Ｈ２Ｏ １７．２Ｌ）で洗浄し、１０％ＮａＣｌ溶液（５０％ＮａＣｌ １．４２Kg＋Ｈ２Ｏ １４Ｌ）で洗浄した。有機相を濃縮し、アセトニトリル（２５Ｌ）で処理し、５０℃に加熱し、アセトニトリル（９．３８Ｌ）中の１５〜１８％ジ−ベンゾイル−ｄ−酒石酸（１．９６７Kg、５．５mol）の溶液で４時間かけて処理した。反応混合物を２０℃に４時間かけて放冷し、濾過した。得られたフィルターケーキをＥｔＯＨ（５Ｌ）で少しずつ洗浄し、減圧下で乾燥させた。フィルターケーキを反応器に入れ、ＭｅＯＨ（５．８５Ｌ）及びＥｔＯＨ（１５．７Ｌ）で処理した。次に混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌し、２０℃に２時間かけて冷却し、濾過した。得られたフィルターケーキをＥｔＯＨ（９Kg）で少しずつ洗浄し、５０〜６０℃で約１８時間乾燥させて、（４ａＲ，９ａＳ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル・1/2 Ｄ−ＤＴＢＡを得た。収量／収率：４．４９Kg、１１．９３mol：４５％（ラセミ化合物の量に基づいて）；９０％（出発ラセミ化合物の（４ａＲ，９ａＳ）エナンチオマーの量に基づいて）。
【００６３】
工程２．  （４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルの調製
【化２５】
2014524438.tif 000027
反応器に、（４ａＲ，９ａＳ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル・1/2 Ｄ−ＤＴＢＡ（３．３９６Kg、９mol）、ジクロロメタン（１４．４Ｌ）及び２N ＮａＯＨ（１３．５Ｌ）を入れ、得られた二相性混合物を３０分間撹拌した。相を分離させ、得られた有機相を２N ＮａＯＨ（４．５Ｌ）で処理し、１０分間撹拌した。有機相を回収し、その元の体積の約半分になるまで濃縮し、ＤＭＦ（７．２リットル）中の１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１．６０５Kg、９．９mol）の溶液で処理した。次に混合物を蒸留してあらゆる残留ジクロロメタンを除去した。次に混合物を、１−エチル−３−（３−ジメチルラミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（２．０７０Kg、１０．８mol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）（１．５１６Kg、９．９mol）及びトリエチルアミン（３．１Ｌ）で処理した。混合物を３０℃に温め、２時間撹拌し、ジクロロメタン（１２．６Ｌ）及び水（１２．６Ｌ）で処理した。得られた二相性混合物を３０分間撹拌し、相分離させた。有機層を回収し、水層をジクロロメタン（７．２Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層を反応器に入れ、２N ＮａＯＨ（６．７５Ｌ）溶液で処理し、３０分間撹拌した。次に混合物を６N ＨＣｌ（２．０７Ｌ）で中和して、ｐＨ９〜１０に到達した。得られた有機相を回収し、水（２×１０Ｌ）で洗浄し、元の体積の約１／３まで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（９Ｌ）で処理した。得られた混合物を蒸留してあらゆる残留ジクロロメタンを除去し、２５℃に冷却し、３０分間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で少しずつ洗浄し、５０℃で約１８時間乾燥させて、（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（Ｃ）をＥｔＯＡｃ溶媒和化合物として得た。収量／収率：２．６１Kg（２．２２Kg、８５％重量％純度の純度について補正後）、６．４８mol；７２％。
【００６４】
工程３．  （４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（Ｃ）、塩酸塩の調製
【化２６】
2014524438.tif 000028
（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（Ｃ）（４．１４Kg、１２．１mol）と200 proof無水ＥｔＯＨ（１３．５Kg）との混合物を、５０℃に加熱し、予熱したフィルタ漏斗を通して濾過した。温かい濾液を予熱した反応器に移し、200 proof無水ＥｔＯＨ（２．０７Kg）で処理した。反応器の内容物を撹拌し、ＥｔＯＨ中の６．３４N ＨＣｌ溶液０．６５５Kgで２０分間かけてゆっくり処理した。次に反応器の内容物に、（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルＨＣｌ（以下実施例５に記載された手順に従って予め調製した）０．１０５Kgを種晶添加し、５０℃で２時間撹拌した。反応器の内容物を、ＥｔＯＨ中の６．３４N ＨＣｌ溶液０．７２Kgで一定の添加速度にて処理した。反応器の内容物を約０〜５℃に２時間かけて冷却し、約４時間撹拌し、濾過した。得られたフィルターケーキをヘプタン（５Kg）で洗浄し、約５０℃で１８時間乾燥させて、（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（Ｃ）をＨＣｌ塩として得た。収量：４．１２Kg、１０．９mol。生成物のＸ線粉体回折パターンは、それがWO2012061708の実施例１０７に記載されている結晶形（ＩＩ）であることを示した。
【００６５】
実施例５
（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルＨＣｌ種晶の調製
上記実施例４の工程３で用いた種晶を、WO2012061708の実施例１０７の結晶形（ＩＩ）について記載されている手順に従って調製した。
【００６６】
反応容器に、（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（３３１．５ｇ）及びイソプロパノール（３３１．５ｇ）を入れ、均質な溶液が形成されるまで、得られた混合物を７５℃で加熱した。溶液をイソプロパノール（２９．７ｇ）中のＨＣｌの５．１２M溶液で処理し、続いてイソプロパノール（５ｇ）で添加容器をすすいだ。次に混合物に、イソプロパノール３０ｇ中の（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル塩酸塩（結晶形ＩＩ）（１９．８８ｇ）のスラリー（スラリーは、使用の約１時間前に粉砕した）を種晶添加した。種晶スラリーを含有する容器をイソプロパノール（２０ｇ）ですすぎ、そのすすぎ液を反応容器に入れた。反応器の内容物１時間熟成させ、次にイソプロパノール（１７１．３ｇ）中のＨＣｌの５．１２M 溶液で４時間かけて処理した。混合物を０〜５℃に１時間かけて冷却し、この温度で３０分間熟成させた。得られた沈殿物を濾過により回収し、ヘプタン（０〜５℃）で洗浄し、減圧下で６５℃にて８時間、乾燥させた。収量：３６８．９ｇ（収率：９５％；種晶添加について補正した）。
【００６７】
結晶形（ＩＩ）はまた、以下の手順により得られる：  結晶形（Ｉ）（１５０mg）及び無水エタノール（０．６mL）を室温で１週間撹拌した。沈殿物を濾過により分離し、少量の無水エタノールで洗浄し、４０℃で乾燥させた。
【００６８】
結晶形（ＩＩ）はまた、以下の手順で調製することができる：  200 proof無水エタノール（１０４．３０ｇ）中の（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２６．０７ｇ）の混合物を、５０℃に加熱した。得られた溶液を、200 proof無水ＥｔＯＨ中のＨＣｌの６．５５N 溶液４．５８７ｇの溶液で処理した。次に混合物に、ＥｔＯＨ ２．８２３ｇ中の結晶形（ＩＩ）の０．７８２ｇを含有するスラリー（スラリーは、使用の前に粉砕した）を種晶添加した。次に反応混合物を５０℃で少なくとも２時間熟成させた。次に混合物をＥｔＯＨ中のＨＣｌの６．５５N溶液の５．０４５ｇで２時間かけて処理し、０℃に１時間かけて冷却し、０℃で少なくとも１時間熟成させた。得られた結晶を濾過により回収し、７０℃で少なくとも１２時間減圧下で乾燥させて、種晶を得た。
【国際調査報告】
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