(57)【要約】エネルギー源、トリガー機構、衝撃部材、および薬物送達ピストンを含む改善された無針注射器が開示される。1つの好ましい態様において、トリガー機構は、圧縮ガスを含むエネルギー源を密封するスプール、およびスプールを解放して加圧ガスを放出し、ラムを前方に駆り立てて、薬物含有製剤を薬物送達オリフィスを通るように押し出すための構成要素を備える。装置は、オリフィスをカバーするキャップ、および誤った送達を阻止するための安全機構を備えてもよい。2014508565.tif 000003
2014508565.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
加圧ガスシリンダー;
保存中にガスシリンダーを加圧状態に維持する保存シールを備えるスプール;
加圧ガスをチャンバーに放出する形でスプールを解放するための手段;
放出された加圧ガスによって前方に駆り立てられるような形でチャンバー内に摺動可能に配置されたラム;および
薬物送達オリフィスと流体連通した液体薬物製剤を保持する薬物容器
を備え、放出された加圧ガスによってラムは強制的に動かされて、液体製剤は薬物送達オリフィスを通って送達される、無針注射器。
【請求項２】
ガスがチャンバー内に放出された後に、加圧ガスの消失に抵抗して密閉する、さらなるシールを、スプールがさらに備える、請求項1記載の無針注射器。
【請求項３】
スプールを解放する前にスプールの動きをブロックする可動体によって、加圧ガスがスプールを第1の位置に保持するようにスプールが構成されている、請求項2記載の無針注射器。
【請求項４】
スプールを解放するための手段が可動体を動かし、それによって、スプールの端が凹部に曝露され、スプールが、加圧ガスによって加えられた力によって凹部の中まで動かされる、請求項3記載の無針注射器。
【請求項５】
薬物送達オリフィスを表面に押しつける動作によって可動体が動かされる、請求項4記載の無針注射器。
【請求項６】
表面が、ヒト皮膚上の望ましい注射部位である、請求項5記載の無針注射器。
【請求項７】
スプールを解放した時に、液体薬物製剤を薬物送達オリフィスから注射部位でヒト皮膚を通るように押し出し、皮下注射が起こるように注射器が構成されている、請求項6記載の無針注射器。
【請求項８】
スプールを解放する前に、ラムが空気間隙によってピストン構成要素から空気ギャップによって分離され、
ピストン構成要素が液体薬物製剤と接触し、
ピストン構成要素が薬物容器の中の液体薬物を密閉する、
請求項7記載の無針注射器。
【請求項９】
薬物送達オリフィスをカバーするキャップをさらに備える、請求項8記載の無針注射器。
【請求項１０】
スプールを解放する前にキャップを取り外さなければならない、請求項9記載の無針注射器。
【請求項１１】
キャップが、
まわして取る;
折り取る;
カチッと鳴らして取る;および
引っ張って取る
より選択される動作によって取り外される、請求項10記載の無針注射器。
【請求項１２】
キャップが第1のセットのねじ山を含み、キャップをまわして取ることによって取り外される、請求項11記載の無針注射器。
【請求項１３】
キャップが、キャップを取り外す動作によって装置が誤って起動しないように保証する、さらなる特徴を備える、請求項12記載の無針注射器。
【請求項１４】
注射器を実質的に密封するケースであって、スプールを解放するのに必要な動きの方向とは反対の方向に薬物送達オリフィスを偏らせるように働く機構を備える、ケースをさらに備える、請求項13記載の無針注射器。
【請求項１５】
スプールを解放する前に、キャップを取り外すことによって、アクチュエータによる駆動を必要とする安全機構が露出する、請求項9記載の無針注射器。
【請求項１６】
アクチュエータがレバーを含み、かつレバーが、キャップの取り外しの前にキャップによって捕捉された先端部を含む、請求項15記載の無針注射器。
【請求項１７】
薬物送達オリフィスが表面に押しつけられた時に可動体が動くのを止めるブロッキング要素を安全機構が備え、さらに、アクチュエータを介して安全機構が駆動されるとブロッキング要素が取り外される、請求項16記載の無針注射器。
【請求項１８】
スプールを解放することによって、加圧ガスがラムをピストンの方に動かし、次いで、ラムがピストンにぶつかって、液体薬物製剤圧力の初期スパイクが引き起こされる、請求項8記載の無針注射器。
【請求項１９】
スプールが解放された時に、加圧ガスに曝露される断面積を特徴とするラムヘッドをラムが備える、請求項18記載の無針注射器。
【請求項２０】
皮膚下にある皮下領域の中に穴を形成する形で、圧力の初期スパイクがオリフィスから液体薬物製剤を噴出するように、ラムヘッドの面積、加圧ガスの圧力、薬物送達オリフィスの面積、およびピストン構成要素からラムを分離する空気ギャップの長さが選択される、請求項19記載の無針注射器。
【請求項２１】
スプールを解放する前にラムを所定の位置に保持し、スプールを解放する際にラムを解放する保持要素によって、装置の保存中にギャップの長さが維持される、請求項20記載の無針注射器。
【請求項２２】
保持要素が、
剪断すること;
変形させること;
ラムと保持要素との間の摩擦に打ち勝つこと;
アクチュエータにより駆動されること;および
それらの組み合わせ
より選択される機構によってラムを解放する、請求項21記載の無針注射器。
【請求項２３】
薬物容器が、薬物送達オリフィスを備える単一の構成要素である、請求項8記載の無針注射器。
【請求項２４】
前記容器がホウケイ酸ガラスを含む、請求項23記載の無針注射器。
【請求項２５】
薬物送達容器が、薬物送達オリフィスを備えるノズル構成要素、および別個のホウケイ酸ガラス構成要素を備え、ホウケイ酸ガラスが円形チューブであり;
該ノズル構成要素が、保存中に製剤の漏出が起こらないほど十分に強固にガラス構成要素に保持され; 
さらに、注射器が起動された時に、該ノズル構成要素が、製剤の漏出が起こらないほど十分に強固にガラス構成要素に保持される、
請求項5記載の無針注射器。
【請求項２６】
キャップが、薬物送達オリフィスにあるいかなる開口部も密閉するエラストマーシーリング要素を備える、請求項12記載の無針注射器。
【請求項２７】
キャップがまわされて装置にはめられた時に、さも無ければ発生するであろう、ひずみを無くし、エラストマーシーリング要素からの付随する漏出を無くす回転要素をキャップがさらに備える、請求項26記載の無針注射器。
【請求項２８】
前記容器に0.6mL以上の液体薬物製剤が予め充填されている、請求項1記載の無針注射器。
【請求項２９】
前記容器に0.9mL〜約1.6mLの液体薬物製剤が予め充填されている、請求項1記載の無針注射器。
【請求項３０】
約1.0mlの液体薬物製剤が予め充填されている、請求項1記載の無針注射器。
【請求項３１】
前記さらなる特徴が第2のセットのねじ山を含む、請求項14記載の無針注射器。
【請求項３２】
第1のセットのねじ山が対応するセットのねじ山と係合し、該対応するセットのねじ山が、
薬物容器の一部である;
薬物容器に取り付けられている;
薬物容器に対して一定の距離で強固に保持された無針注射器の構成要素に取り付けられている
より選択される特性を特徴とする、請求項31記載の無針注射器。
【請求項３３】
前記機構が、第2のセットのねじ山と係合するねじ山のセットである、請求項32記載の無針注射器。
【請求項３４】
液体薬物製剤を含有する薬物カプセル;
液体薬物製剤に通じている、容器中のオリフィス;
第1の圧力で第1の加圧ガスを含有する第1のガスリザーバ;
薬物投与部材と接触し、薬物投与部材を前方に駆り立てる第1の加圧ガスであって、薬物投与部材の動きがトリガー機構によって妨げられる、第1の加圧ガス;
第2の圧力で第2の加圧ガスを含有する第2のガスリザーバ
を備え、
該投与部材は該トリガー機構によって解放されるまで、該第2の加圧ガスによって前方に駆り立てられない、無針注射器。
【請求項３５】
前記第1の圧力が前記第2の圧力より大きい、請求項34記載の無針注射器。
【請求項３６】
第1のガスリザーバが投与部材と軸方向に揃えられ、かつ第2のガスリザーバが該投与部材から半径方向にずらされている、請求項35記載の無針注射器。
【請求項３７】
薬物投与部材がトリガー機構によって解放された後に前方に移動して、第2の加圧ガスが薬物投与部材を前方に駆り立てるのを可能にするガス流路が露出するように注射器が構成されている、請求項35記載の無針注射器。
【請求項３８】
ガス流路が第1の加圧ガスを第2の加圧ガスにさらに曝露し、その後に、混合された第1の加圧ガスおよび第2の加圧ガスによって投与部材が前方に駆り立てられる、請求項37記載の無針注射器。
【請求項３９】
薬物投与部材が液体薬物製剤と接触している、請求項38記載の無針注射器。
【請求項４０】
薬物投与部材が液体薬物製剤と接触せず、
投与部材がピストン構成要素と接触し、該ピストン構成要素が液体薬物製剤と接触する、請求項38記載の無針注射器。
【請求項４１】
皮内注射;
皮下注射;および
筋肉内注射
より選択される注射を生じるように、第1の圧力、第2の圧力、ガス流路を露出するために投与部材が移動しなければならない距離、投与部材とピストン構成要素との間の距離、および少なくとも1つのオリフィスの面積が選択される、請求項38記載の無針注射器。
【請求項４２】
トリガー機構が少なくとも1つのボールベアリングを備える、請求項38記載の無針注射器。
【請求項４３】
液体薬物を含有する薬物カプセル;
オリフィス;
エネルギー源;
ボールベアリングを備えるトリガー機構
を備え、該トリガー機構が無針注射器を起動し、該エネルギー源が該液体薬物の大半を、少なくとも1つの該オリフィスを通るように押し出す、無針注射器。
【請求項４４】
エネルギー源がばねを含む、請求項43記載の無針注射器。
【請求項４５】
ばねが、
機械式コイルばね;
皿ばねスタック(Belleville washer stack);および
圧縮ガスばね
より選択される、請求項44記載の無針注射器。
【請求項４６】
ばねによって前方に駆り立てられる薬物投与部材をさらに備え、該薬物投与部材が凹部をさらに備え、可動性構成要素によって少なくとも1つのボールベアリングが凹部の中に保持される、請求項45記載の無針注射器。
【請求項４７】
可動性構成要素が動かされた時に、ボールベアリングがもはや凹部の中に保持されていない、請求項46記載の無針注射器。
【請求項４８】
凹部がカム面を備え、投与部材を前方に駆り立てるばねにより、カム面が、投与構成要素から離れるようにボールベアリングを駆り立てる、請求項47記載の無針注射器。
【請求項４９】
可動性構成要素が動かされた時に、ボールベアリングが投与部材から離れ、それによって、投与部材がばねに駆り立てられて動くのが可能になり、それによって装置が起動する、請求項48記載の無針注射器。
【請求項５０】
少なくとも1つのオリフィスを表面に押しつけることによって可動性構成要素が動かされる、請求項49記載の無針注射器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、無針注射器、無針注射器の信頼性および製造性を改善するための技術、ならびに高用量を送達することができる無針注射器に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
多くの患者は注射針を嫌っているか、注射針恐怖症にかかっているか、注射針に基づく医療注射の自己投与に恐怖心がある。多くの患者および/または医療提供者には、複雑な説明書を理解できないか、理解したくないこと、針刺し傷および交差汚染の危険を含めて他の苦労がある。治療遵守の徹底が問題になることがある。さらに、患者が、注射を自己投与する訓練を受ける必要がある場合があるが、一部の適応症の場合、患者が自己投与する注射の回数がほんのわずかしかないことが問題である。さらに、注射針および注射器は一般的に充填される必要があり、一部の製剤の場合では、乾燥薬物が再構成を必要とし、この再構成が自己投与をさらに複雑にし、遵守を低下させる。これらの問題は、多くの場合、家庭の場における、自己治療または家族などの比較的に訓練されていない介護者による治療のいずれかの治療の可能性を除外する。家庭で投与できないと高額の治療費、治療の遅延、遵守の低下、快適さの低下、および院内感染への潜在的な曝露につながることがある。
【０００３】
粘性製剤中の多くの生物活性薬は無針注射器を用いた送達から利益を得るであろう。この群は、抗炎症薬、抗菌剤、駆虫剤、抗真菌剤、抗ウイルス薬、抗腫瘍薬、鎮痛薬、麻酔薬、ワクチン、中枢神経系薬、成長因子、ホルモン、抗ヒスタミン薬、骨誘導薬、心血管治療薬、抗潰瘍薬、気管支拡張薬、血管拡張薬、受胎調節薬および妊娠促進剤、インターフェロンα、成長ホルモン、PTHおよびPTH類似体およびフラグメントを含む骨粗鬆症薬、肥満薬、精神薬、抗糖尿病薬、女性不妊、AIDS、子供における成長遅延、肝炎、多発性硬化症、偏頭痛、およびアレルギー反応の治療剤からなるものとすることができる(が、それらに限定されない)。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の1つの局面は、加圧ガスシリンダーを含む無針注射器である。前記ガスシリンダーは、スプールおよびシールの非存在下では完全に封入されていない。保存シールを含むスプールは、保存中にガラスシリンダーを加圧状態に維持する。注射器は、加圧ガスをチャンバーに放出する形でスプールを解放するための手段を備える。ラムは、ガスシリンダーからの解放された圧力によって前方に駆り立てられるようにチャンバー内に摺動可能に配置される。薬物容器は、薬物送達オリフィスと流体連通した液体薬物製剤を保持する。ラムが、放出された加圧ガスによって強制的に動かされると、液体製剤は、ヒト皮膚に穴を開け、液体薬物製剤を無針注射するのに十分な速度で薬物送達オリフィスを通り、細い噴流になって押し出される。
【０００５】
本発明の1つの局面は、スプールバルブが存在するために加圧シリンダーに穴を開ける必要がないことである。
【０００６】
本発明の別の局面は、ノズルとヒト皮膚にある注射部位の間に空気ギャップを設けるためのスペーサーを装置が必要としないことである。
【０００７】
本発明の別の局面は、キャップが取り外された時に装置が誤って起動されないような安全特徴を備えることである。
【０００８】
本発明の別の局面は、装置が皮下注射を提供できることである。
【０００９】
本発明の別の局面は、取り外された時に装置を起動しない、ねじキャップ安全特徴である。良好なシールが維持されるように、キャップをまわして薬物容器にはめてもよい。何らかの安全装置がない時には、キャップをまわして開ける動作が、装置の残りに向けてキャップを押すことと組み合わされれば、装置を起動することができる。しかしながら、装置は、キャップをまわしてはずされた時に装置から離されるような、キャップと係合する第2のセットのねじ山をキャップ上に備える。キャップ上にある第2のセットのねじ山のこの配置によって、安全機構、例えば、レバーによって駆動されるブロックの必要を無くし、装置をさらに使いやすくすることが可能になる。
【００１０】
本発明の1つの局面において、スプールは、ガスがチャンバー内に放出された後に、加圧ガスの消失に抵抗して密閉する、さらなるシールをさらに備える。さらに、スプールが解放される前には、スプールの動きをブロックする可動体によって加圧ガスがスプールを第1の位置に保持するようにスプールは構成されてもよい。
【００１１】
本発明の1つの局面は、スプールが可動体を動かし、それによって、スプールの端が凹部に曝露されるように、スプールを解放するための手段を備える。加圧ガスによって加えられた力によって、スプールは凹部の中まで動かされる。可動体は、装置の薬物送達オリフィスをヒト皮膚などの表面に押しつける動作によって動かされてもよい。
【００１２】
本発明の1つの局面は、スプールが解放された時に、液体薬物製剤を、薬物オリフィスから注射部位でヒト皮膚を通るように押し出し、皮下注射が起こるように構成された注射器を備える。
【００１３】
本発明の1つの局面において、液体薬物製剤を含有する薬物カプセルを含む無針注射器が提供される。この装置は容器内にオリフィスを備え、オリフィスは流体連通して液体薬物製剤に通じている。第1の圧力で第1の加圧ガスを含有する第1のガスリザーバが用いられ、第1の加圧ガスは薬物投与部材と接触し、薬物投与部材を前方に駆り立てる。薬物投与部材の動きはトリガー機構によって妨げられる。
【００１４】
第2の圧力で第2の加圧ガスを含有する第2のガスリザーバも存在する。ここで、投与部材はトリガー機構によって解放されるまで、第2の加圧ガスによって前方に駆り立てられない。
【００１５】
本発明は、予め充填された、独立型の、1回使用の、手持ち型の無針注射器を用いて実施され得る。
【００１６】
特に好ましい態様において、本発明は、独立型の圧縮ガス充填によって動力が供給される無針注射器を用いて実施される。この要素は、米国特許第5,891,086号(その全体が参照により組み入れられる)に記載されている。この態様は、無針注射によって製剤を、例えば、皮下(SC)、皮内(ID)、または筋肉内(IM)に送達するための装置を備える。無針注射器を形成するために、エナージャイザー(energizer)が薬物カートリッジと併用される。カートリッジには、対象に注射される液体が予め充填され、カートリッジは、少なくとも1つの液体出口、および液体と接触している液体出口の内側にある自由ピストンを有する。
【００１７】
エナージャイザーは、以下:
(a)カートリッジと接続されるように適合された前方部分を有するハウジング;
(b)カートリッジが接続された時に第1の位置から前方部分に向かって動いて自由ピストンにぶつかり、自由ピストンを液体出口に向けて動かし続け、これによって、ある用量の液体がカートリッジ中の液体出口を通って吐き出されるように、前記ハウジングの中に、前方部分の内側に取り付けられた衝撃部材;
(c)保存および取扱い中に衝撃部材の動きを阻止するための、前記衝撃部材と係合する前記ハウジング内の要素であって、駆動の際に衝撃部材が動くのを可能にする、要素;
(d)注射オリフィスをカバーして、オリフィスを清潔にし、薬物製剤の無菌性を確実にする、キャップ;
(e)装置が時期尚早に駆動しないのを確実にする、安全機構;および
(f)前記安全機構のためのアクチュエータであって、オリフィスキャップを取り外す動作によって装置が誤って起動しないようにするために、オリフィスキャップが取り外された後しか使用者は接触できない、前記安全機構のためのアクチュエータ;または
(f)装置が誤って起動しないように、キャップを取り外す動作を能動的に妨げる特徴を安全機構が備える、前記安全機構のためのアクチュエータ
を備える。
【００１８】
本発明は、5,891,086の注射器を含む無針注射器を用いて送達することができる様々な製剤について述べる。これらの製剤活性成分は様々なポリマー、担体などを含んでもよい。
【００１９】
本発明の1つの局面は、所望の送達時間、特に、高粘度製剤の所望の送達時間である。所望の送達時間は、製剤が首尾良く送達される任意の送達時間を含んでもよい。好ましい送達時間には、ヒトの反応時間より短い送達時間、例えば、送達される0.5mL製剤それぞれにつき約600ms未満、より好ましくは400ms未満、最も好ましくは100ms未満が含まれる。
【００２０】
本発明の別の局面は注射に関連する許容可能な痛みである。
【００２１】
本発明の別の局面は製剤の注射に関連する注射針の恐怖の軽減に関する。
【００２２】
本発明の別の局面は、製剤の注射に関連する針刺し傷および交差汚染の危険を無くすことに関する。
【００２３】
本発明の別の局面は、予め充填された1回使用の使い捨て注射器を供給することによる、製剤の注射に関連する調製の単純化に関する。
【００２４】
本発明の別の局面は、高粘度デポー製剤の注射に関連する薬物放出プロファイルに関する。
【００２５】
本発明の別の局面は無針注射器の信頼性を改善することである。
【００２６】
本発明の別の局面は、無針注射の成功に必要とされる大きな力に、保存中に曝露されたエナージャイザー要素において見られる、ひずみ、および付随する変形、ならびに信頼性の喪失を最小限にすることである。
【００２７】
本発明の別の局面は、無針注射器の薬物容器を作り出すために必要とされる、ガラス形成の量を最小限にすること、ガラス内の欠陥、および薬物製剤の加圧時のガラス内の欠陥に関連する付随するガラス破損を最小限にすることである。
【００２８】
本発明の別の局面は、ガラス内の小さな注射オリフィスの形成に関連した製造困難を無くすことである。
【００２９】
本発明の別の局面は、送達のために製剤が急速に加圧された時に、気泡が、ガラスの中に形成された注射オリフィスに近接した時に起こり得る破損の可能性を無くすことである。
【００３０】
本発明の別の局面は無針注射器の製造性を改善することである。
【００３１】
本発明の別の局面は、無針注射を用いたより高用量の送達を可能にすることである。
【００３２】
本発明の別の局面は、無針注射器の動力源のためにより低いガス圧力を使用できることである。
【００３３】
本発明の別の局面は、簡単な説明書セットならびに調製および送達のための最小限の数の工程を有し、基本的な手先の器用さおよび手の筋力しか必要としない、使用するのが非常に簡単な無針注射器を提供することである。
【００３４】
本発明の別の局面は、保存中に、または送達のために調製中に誤って駆動する可能性を無くす安全特徴を有する無針注射器を提供することである。
【００３５】
本発明の別の局面は、送達のために装置が調製されるまで、清潔なかつ無菌の状態に各オリフィスを維持し、薬物製剤の無菌性を維持する、注射オリフィス用のカバーを有する無針注射器を提供することである。
【００３６】
本発明の別の局面は、送達のために注射器を調製するための工程を、使用者が正しい順序で実施しなければならないことを確実にするための手段、例えば、安全装置を取り外す前に、または安全装置を取り外すのと同時にオリフィスキャップを取り外さなければならないことを確実にするための手段、例えば、キャップを取り外す動作によって装置が起動しないことを確実にするための手段を提供することである。
【００３７】
本発明の別の局面は、密封封止ガスカートリッジに穴を開けることによって、無針注射器をプライミング(priming)する必要を無くすことである。
【００３８】
本発明の別の局面は、穿刺可能な密封封止CO2カートリッジを含む動力源の、温度に伴う圧力の大きな変動を無くすことである。
【００３９】
本発明の別の局面は、無針注射器からガスを放出し、医用薬剤を送達するための、さらなる部品、および穿刺部材で突き刺さなければならないガスカートリッジに関連した複雑さを無くすことである。
【００４０】
本発明のこれらのおよび他の目的、利点、および特徴は、下記でより完全に記載されている製剤および方法の詳細を読むと、当業者には明らかになると思われる。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
本発明は、添付の図面と共に下記詳細な説明を読むと、最もよく理解される。慣行に従うと、図面の様々な特徴は縮尺通りではないことを強調する。それどころか、様々な特徴の寸法は明確に示すために、適宜拡大または縮小される。図面には下記図が含まれる。
【００４２】
【図１】スプールバルブ、シヤーピン、および別個のノズルを有する、本発明の好ましい態様の図である。
【図２】図1に示した本発明の態様のガスシリンダー、スプールバルブ、およびラムヘッドをさらに詳細に見たものである。
【図３】図1に示した本発明の態様のラムガイド、ピストン、薬物カプセル、およびオリフィスキャップをさらに詳細に見たものである。
【図４】2圧力ガスシリンダーおよびボールベアリングトリガーを有する本発明の別の態様を示す。
【図５】壊れやすいガスシリンダーシールならびに組み合わされたカプセルおよびラムシリンダーを有する本発明の別の態様を示す。
【図６】皿ばねスタック(Belleville washer stack)動力源、およびシートメタルストラト(sheet metal strut)トリガーを有する本発明の別の態様を示す。
【図７】中心機械式ばねおよびリアトリガーアセンブリを有する本発明の別の態様を示す。
【図８】他の態様において示されたラムに対して、ガス圧力がピストンに直接作用する、本発明の別の態様を示す。
【図９】回転ラムを備える本発明の別の態様を示す。
【図１０】中空ラムを備える本発明の別の態様を示す。
【図１１】図1に示した態様の動力学を研究するように設計されたベンチトッププロトタイプを示す。
【図１２ａ】1mLスチール薬物カプセルを用いた、図11のプロトタイプを用いて作成された2つの試料製剤圧力プロファイルを示す。
【図１２ｂ】‘086に記載のタイプの装置を用いて作成された試料製剤圧力プロファイルを示す。
【図１３】図12bに示された製剤圧力プロファイルを作成した装置において用いられたものに似た0.5mLガラスカプセルを利用した図11のプロトタイプを用いて作成された試料製剤圧力プロファイルを示す。
【図１４】本発明の2圧力ガスシリンダー態様、例えば、図4に示した態様の動力学を研究するように設計されたベンチトッププロトタイプを示す。
【図１５】図14のプロトタイプを用いて作成された試料製剤圧力プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
発明の詳細な説明
本発明の製剤および方法を説明する前に、本発明は記載した特別な製剤および方法に限定されず、そのようなものとして、当然、変動する可能性があることを理解すべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるので、本明細書で使用した専門用語は特別な態様を説明することを目的としたものにすぎず、制限するものではないことも理解すべきである。
【００４４】
ある範囲の値を提供する場合、その範囲の上限と下限との間の各々の介在値もまた、文脈で明確に記載されていなければ、下限の単位の10分の1まで、特異的に開示されることが理解される。規定した範囲内の任意の規定した値または介在値と規定した範囲内の任意の他の規定した値または介在値との間の各々のより小さな範囲は本発明に含まれる。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立してその範囲に含まれてもよく、排除されてもよく、各範囲は、限界のいずれかまたは両方がより小さな範囲に含まれようと、どちらも含まれていなかろうと、規定した範囲中の任意の特異的に排除された限界に従い、本発明に含まれる。規定した範囲が1つまたは両方の限界を含む場合、それらの含まれる限界のいずれかまたは両方を排除する範囲もまた、本発明に含まれる。
【００４５】
特に記載がなければ、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により普通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で記載されたものと同様の、または等価の任意の方法および材料を本発明の実施または試験で使用することができるが、好ましい方法および材料を以下、説明する。本明細書で言及した出版物は全て、参照により本明細書に組み入れられ、引用した出版物と関連させて方法および/または材料が開示、説明される。
【００４６】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「1つ(a)」、「1つ(an)」、および「その(the)」は、文脈で明確に記載されていなければ、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。このように、例えば、「1つの製剤」というと、複数のそのような製剤が含まれ、「その方法」というと、1つまたは複数の方法および当業者に公知の等価物などが含まれる。
【００４７】
本明細書で記載した刊行物は、本出願の出願日前に開示されただけで提供されている。本明細書において、本発明が先行発明によってそのような刊行物に先行する権利が与えられていないことを承認するものとして考えるべきではない。さらに、提供した公開日は、実際の公開日とは異なる可能性があり、独立して確認する必要がある。
【００４８】
定義
活性薬学的成分、API、活性原薬、医用薬剤など:
薬学的に活性があり、望ましい効果のために送達される薬学的製剤の成分。
【００４９】
アクチュエータ:
機構またはシステムを動かすための、または制御するための機械装置。アクチュエータの一例は、送達のために自動注入装置を準備するために患者が使用するレバーである。
【００５０】
凝集:
ファン・デル・ワールス力または化学結合によって結合された、連結分子の形成。
【００５１】
AUC:
ある期間にわたる送達薬物の血漿中濃度の曲線下面積、すなわち積分。
【００５２】
皿ばね、皿ばねスタック、ベルヴィルばねなど:
ばね特徴を有し、圧縮された時に力を保存する複数の円錐台形型ワッシャーから作られた、無針注射のための動力源。この名前は、発明者であるジュリアンF.ベルヴィル(Jullian F. Belleville)に由来する。
【００５３】
生分解性の:
体内で化学的に分解または劣化して非毒性成分を形成することができること。デポーの分解速度は、薬物放出速度と同じかまたは異なるものとすることができる。
【００５４】
生物製剤:
(化学プロセスとは対照的に)生物プロセスによって作り出された医薬製品。例には、ワクチン、血液および血液成分、アレルギー誘発物質、体細胞、遺伝子療法、組織、幹細胞、免疫グロブリン、および組換え治療用タンパク質が含まれる。生物製剤は、ヒト、動物、植物、または微生物などの天然源から単離されてもよく、バイオテクノロジー方法によって産生されてもよい。
【００５５】
二酸化炭素、すなわちCO2:
大気中に通常見られる圧力で無色無臭の気体。CO2は無針注射器の動力源としてよく用いられる。CO2には、加圧された密封封止容器に入れて市販できるという利点がある。これらの容器に入っているCO2は液化されており、従って、容器が空の状態になった時に比較的一定の圧力(70°Fで約853PSI)を維持する。CO2の欠点は、温度と共に圧力が比較的大きく変化することである。
【００５６】
担体:
液体でもよく、製剤の溶媒として作用してもよい、または製剤が懸濁される、製剤の非活性部分。有用な担体は活性薬学的成分と有害に相互作用せず、注射、具体的には無針注射による送達を可能にする特性を有する。注射のための好ましい担体には、水、食塩水、およびその混合物が含まれる。適切な製剤を作り出すように処方することができ、活性薬学的成分にもヒト組織にも悪影響を及ぼさなければ、他の担体を使用することができる。
【００５７】
センチポアズおよびセンチストーク：
粘度の異なる測定値、単に異なる単位ではない。センチポアズは粘度の動的測定値であるのに対して、センチストークは粘度の運動学的測定値である。センチストークおよびセンチポアズからs.i.単位への変換は下記で示される：
1cS=0.0001m2/s    1cP=0.001Ns/m2。
【００５８】
熱膨張係数(Coefficient of Thermal Expansion)、熱膨張係数(Thermal Expansion Coefficient)など:
1℃あたりの材料のサイズのわずかな変化(ΔL/L)。
【００５９】
摩擦係数:
2つの材料間の垂直力および2つの材料間の摩擦力を比例して関係づける定数。一般的に、摩擦は、接触面積などの他の要因に依存しないと考えられる。静止摩擦係数は、静止時の2つの材料間の摩擦力を特徴付ける。この力は、一般的に、相対的運動を開始するのに必要とされるものである。運動摩擦係数は、互いに対して運動している2つの材料間の摩擦力を特徴付ける。一般的に、静止摩擦係数は運動摩擦係数より大きい。
【００６０】
容器閉鎖、容器閉鎖システム、薬物容器、カプセルなど:
薬物製剤の無菌性を維持し、薬物製剤の汚染の可能性を無くすように設計された薬物容器。水性製剤を含有する容器閉鎖システムの場合、製剤の濃度が製品貯蔵寿命にわたって容易に評価できるほど変化しないように、容器閉鎖システムは十分に低い水蒸気透過率も有さなければならない。好ましい材料は、保存中に製剤を汚染しないように十分に少ない、浸出可能な材料を有する。容器閉鎖のための好ましい材料には、ガラス、より好ましくはホウケイ酸ガラス、またはフッ化材料、例えば、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)が含まれる。
【００６１】
容器閉鎖完全性:
容器閉鎖システムが保存中に無菌性を維持し、汚染の可能性を無くし、担体の消失を最小限にする能力。
【００６２】
CPV治験:
本発明のIVIVCの予測力を検証するために用いられた対象が400人の治験。
【００６３】
送達段階:
製剤用量の大部分が無針注射器から送達される間の一定した、またはゆっくりと変化する製剤圧力(図2を参照されたい)。本発明の好ましい態様において、望ましい注射は皮下注射である。一般的に、これは、送達される注射剤が通る穴が形成される、前の高圧段階(「穿刺段階」を参照されたい)を必要とする。
【００６４】
デポー注射、デポーなど:
長期間にわたって一定して活性化合物を放出する、薬理学的薬剤の注射、通常、皮下注射、静脈内注射、または筋肉内注射。デポー注射は、ある特定の形の薬物、例えば、デカン酸塩またはデカン酸エステルとして利用できることがある。デポー注射の例には、Depo Proveraおよびデカン酸ハロペリドールが含まれる。デポーは体内の一カ所に局在してもよいが、常に体内の一カ所に局在しているとは限らない。
【００６５】
DosePro、Intraject、‘086システムなど:
現在、Zogenix社によって製造されている、1回使用の、予め充填された、使い捨ての無針注射器。カートリッジには、対象に注射される液体が予め充填されている。カートリッジは、液体出口、および液体と接触している自由ピストンを有する。この注射器は、圧縮ガスばねによって駆り立てられ、装置が駆動されるまで一時的に拘束される衝撃部材を備えるエナージャイザーを備える。衝撃部材は、ばねの力によって第1の方向に動いて、最初に自由ピストンにぶつかり、次いで、ピストンを第1の方向に動かし続けて、ある用量の液体を液体出口に通して放出する。ばねは内蔵のエネルギーストア(energy store)を提供し、高エネルギー状態から低エネルギー状態に動くが、その逆はできないように適合されている。エナージャイザーは、装置が皮膚に押しつけられた時にだけ装置を駆動する、従って、注射を開始するトリガー手段を備えてもよい。DoseProの要素および変形物は米国特許第5,891,086号(‘086)に記載されており、さらなる説明、改善、および変形は、参照により本明細書に組み入れられる、US6620135、US6554818、US6415631、US6409032、US6280410、US6258059、US6251091、US6216493、US6179583、US6174304、US6149625、US6135979、US5957886、US5891086、およびUS5480381において見られる。
【００６６】
エナージャイザー:
注射のためにエネルギーを供給し、装置を起動し、送達中の適切な圧力プロファイルを確かなものにする自動注入装置の機械部分。エナージャイザーは、送達前に設けなければならない安全機構を備えてもよい。一部の先行技術では、この部分はアクチュエータと呼ばれることに注意のこと。しかしながら、ここでは、本発明者らは、例えば、安全機構アクチュエータとの混同を避けるために、この部分をエナージャイザーと呼ぶ。
【００６７】
賦形剤:
混合物が、活性薬物の効果的な送達に必要な適切な物理的特徴を得るように活性原薬に加えられる、担体を含む任意の物質。
【００６８】
濾紙重量、すなわちFPW:
無針注射事象後に皮膚に残された注射剤の量の尺度。FPWを測定するために、注射されなかった材料を濾紙に吸い取り、試料を秤量し、風袋を差し引く。血液が試料中に見られれば、このことに注意する。血液はFPWの過大評価を引き起こすので、一般的に、結果は用いられない。VASを補正するためにFPWを使用することができる。VASの定義および実施例1を参照されたい。
【００６９】
製剤、注射剤など:
注射することができる任意の液体、固体、または他の状態の物体。好ましい製剤は、溶液、ナノ懸濁液を含む懸濁液、エマルジョン、ポリマー、およびゲルを含むが、それらに限定されない液体製剤である。製剤には、注射に適した賦形剤を含有し、1種類または複数の種類の活性薬学的成分を含有する製剤が含まれるが、それらに限定されない。
【００７０】
円錐台形:
土台に平行な面によって先端部が切断されている円錐の形状を有すること。皿ばねを参照されたい
【００７１】
密封封止容器など:
閉じ込められたガスの漏出を通さない、無針注射の動力源として用いられる加圧ガス用の容器。一般的に、密封封止容器は深絞り亜鉛メッキ鋼から形成され、加圧ガス、例えば、窒素、または液化ガス、例えば、二酸化炭素もしくは亜酸化窒素を含有する。密封封止容器は、ソーダ水またはホイップクリームなどの調製食品のために食品サービス産業において用いられることが多いが、エアゾール吸入(US6,981,660を参照されたい)または無針注射(us3.10.US6607510を参照されたい)などの分野において医療用途にも供される。通常、これらの容器には、加圧内容物を利用できるようにするために穴を開けるように設計された特徴がある。
【００７２】
免疫原性:
物質(抗原)が免疫応答を誘発する能力。非凝集分子が免疫原性でない時でも、凝集した生物製剤薬物が免疫原性になる場合がある。
【００７３】
衝撃ギャップなど:
製剤の圧力スパイクを作り出すために用いられる、衝撃部材(ラムを参照されたい)とピストンとのギャップの幅。無針送達事象の間、衝撃部材は、例えば、圧縮ガスまたは別のエネルギー源によって、ギャップの端から端まで駆り立てられる。ここで、衝撃部材はギャップの端から端まで移動する時に、エネルギー源によってなされた仕事を統合し、衝突時に、このエネルギーを製剤に送達して、初期圧力スパイクを作り出す。「穿刺段階」も参照されたい。
【００７４】
インビボ(「生物内の」というラテン語から):
部分的な生物もしくは死んだ生物またはインビトロ実験とは対照的に、生物全体を用いた実験。インビボ研究には動物試験およびヒト臨床試験が含まれる。インビボ試験は、結果が臨床結果をインビトロ実験より予測し得るのでインビトロ試験より好ましいことが多い。
【００７５】
インビトロ(「ガラス内の」というラテン語から):
生物(インビボを参照されたい)ではないが、管理された環境、例えば、試験管または他の研究室実験器具の中での処置。インビトロ試験は、コスト、ならびにヒトおよび/または動物対象に対する危険性が低いためにインビボ試験より好ましいことが多い。
【００７６】
インビボ/インビトロ相関、IVIVCなど:
インビトロ測定値、設計パラメータなどに基づいてインビボ性能を予測するモデル、好ましくは、数学モデル。予測IVIVCは、高価な、かつ潜在的に危険なヒト臨床試験または動物臨床試験を必要とすることなくインビボ測定値の予測値を可能にする。IVIVCは、好ましくは、薬物、薬物送達技術、または他の医療機器技術の様々な構成を用いた、いくつかの臨床試験、好ましくはヒト試験のメタアナリシスに基づく。この議論のために、IVIVCは、注射器設計パラメータおよび性能のベンチ測定値に基づいて無針注射器のインビボ注射性能を予測するモデルを意味するとみなすことができる。
【００７７】
噴流試験、噴流試験器、噴流試験法など:
模擬薬物送達事象の間に液体噴流が当たった時にトランスデューサーにかかる力を測定する実験器具。これらのデータを用いると、ある期間にわたる製剤圧力を計算することができる。噴流試験はひずみゲージ試験と同時に行われることが多い。
【００７８】
無針注射器、ニードルレス(Needle-less)注射器、噴流注射器など:
皮下針を用いることなく皮下注射、筋肉内注射、または皮内注射を送達する薬物送達システム。注射は、皮膚、皮下組織、または筋肉に望ましい深さまで入り込むのに十分な速度で、少なくとも1つの高速液体噴流を作り出すことによって達成される。無針注射システムには、Zogenix Corporationにより製造されたDosePro(登録商標)システム、Bioject Medical Technologies, Incorporatedにより製造されたBioject(登録商標)2000、Iject、またはVitaject装置、Antaresにより製造されたMediject VISIONおよびMediject VALEO装置、Visionary Medicalにより製造されたPenJet装置、Crossjectにより製造されたCrossJect装置、Biovalveにより製造されたMiniJect装置、Caretek Medicalにより製造されたImplaject装置、AlgoRxにより製造されたPowderJect装置、National Medical Productsにより製造されたJ-tip装置、Activa Systemsにより製造されたAdvantaJet、Injex-Equidyneにより製造されたInjex30装置、およびMedical House Productsにより製造されたMhi-500装置が含まれるが、それらに限定されない。
【００７９】
ピストン:
エネルギー源からの力によって、オリフィスから液体製剤を排出して無針注射を実現する無針注射器の構成要素。好ましい態様において、無針注射器には製剤が予め充填され、次いで、ピストンは容器閉鎖システムの薬物接触面になる。特に好ましい態様において、ピストンは、衝撃部材からのエネルギーを製剤に伝えて圧力スパイクを作り出すというさらなる機能を有する。「穿刺段階」を参照されたい。好ましくは、ピストンはPTFEからなる。
【００８０】
ポリテトラフルオロエチレン、PTFE、Teflonなど:
テトラフルオロエチレンの合成フルオロポリマー。PTFEはDuPontの商標名であるTeflonによって最も知られている。PTFEは、完全に炭素およびフッ素からなる高分子量フルオロカーボン固体である。PTFEは、固体に対して最も低い摩擦係数の1つを有する。PTFEはまた、多くの薬物製剤のための許容可能な薬物接触面であることも示されている。
【００８１】
予防:
有害な状態または医学的障害の発生または発症を阻止するために用いられる薬物の投与。
【００８２】
穿刺段階、初期圧力スパイクなど:
皮膚の中に入って、または皮膚を通って望ましい深さまで穿孔するのに十分なエネルギーを有する噴流を作り出す、無針注射器の中の製剤圧力の初期スパイク(図12、図13、および図15を参照されたい)。本発明の好ましい態様において、注射は皮下注射である。効率的な再現性のある皮下注射を実現するために、噴流は、皮下組織まで穿孔するのに十分なエネルギーがあることが重要である。しかしながら、注射が、痛みを伴う筋肉内注射になる前に穴の形成を止めるために、製剤の大部分が低圧で送達されることが次に重要である。
【００８３】
ラム、衝撃部材など:
圧力に曝露された時に、前方に、空気間隙(「衝撃ギャップ」を参照されたい)の端から端まで駆り立てられた後に、薬物送達ピストンにぶつかる構成要素。ラムが衝撃ギャップを横断した時に膨張ガスによってなされる仕事は本質的に全て、ラムがピストンにぶつかった時に製剤に送達され、皮膚に、望ましい深さ、例えば、皮下組織まで穴を作り出す圧力スパイク(「穿刺段階」を参照されたい)を作り出す。次いで、加圧ガスはラムおよびピストンを前方に動かし、製剤を穴に通して望ましい組織の中に送達する。
【００８４】
弾力性の:
曲げられた、圧縮された、または引き伸ばされた後に元の形または位置に戻ること。
【００８５】
比重：
水密度に対する化合物密度の割合。
【００８６】
スプールバルブ:
無針注射器の加圧ガス動力源の圧力がガスブロッキング構成要素を前方に駆り立てるが、ガスブロッキング構成要素の動きがさらなる装置要素によって阻害される、バルブ。さらなる装置構成要素が取り外された時に、好ましくは、無針注射器が患者の皮膚に押しつけられた時、さらなる装置構成要素の相対的運動のために、さらなる装置構成要素が取り外された時に、ガスブロッキング構成要素が前方に動かされて、加圧ガスが薬物送達機構に流入するのを可能にするガス出口が露出し、それによって薬物が送達される。1つの態様である「平衡スプールバルブ」では、ガスブロッキング構成要素の基端および末端は動力源圧力に曝露され、異なる面積の表面を加圧ガスに曝露する。これによって、駆動力は調整され、場合によっては、ガスブロッキング構成要素の動きをブロックする、さらなる装置構成要素上での摩擦力が最適化および/または最小化される。
【００８７】
ばね:
注射器内で医用薬剤を推進させて、患者の皮膚の中に入れ、皮膚を通過し、体内に入れることに使用するためのエネルギーを保存することができる機構。エネルギーストアによって供給される力は変位量に比例する。この機構は機械式でもよく、例えば、圧縮可能な金属構成要素、例えば、コイルばねまたは皿ばねスタックでもよい。好ましくは、機構は、エネルギーが保存されており、放出されるとガスが膨張する圧縮ガスばねである。
【００８８】
剛性の:
高弾性率または低圧縮率を有すること。この場合、衝撃エネルギーを効果的に媒体に通して伝えることができる材料。
【００８９】
ひずみゲージ試験、ひずみゲージ法など:
インビトロ送達事象中に製剤圧力を測定する方法。ひずみゲージは製剤容器に取り付けられ、製剤圧力について較正され、次いで、ある期間にわたって製剤の圧力プロファイルを測定するのに用いられる。ひずみゲージ試験は一般的に噴流試験と並行して行われる。
【００９０】
皮下組織(subcutaneous tissue)、皮下組織(stratum subcutaneum)、皮下組織(hypodermis)、皮下組織(hypoderm)、または浅在筋膜など:
主に、緩い結合組織および脂肪の小葉からなる、皮膚の真皮のすぐ下にある組織層。皮下組織は皮下注射の標的である。
【００９１】
視覚評価スコア(Visual Assessment Score)、VASなど:
観察に基づいて0〜4のスケールで無針注射をスコアリングする半定量法。0、1、または2とスコアリングされた注射は失敗と呼ばれるのに対して(以下の「ウェットインジェクション(wet injection)」を参照されたい)、3または4は成功した注射である。注射スコアは以下の通り定義される:
0=注射剤は100％はね返され、表皮に穴さえない。
1=表皮に穴があるが、注射剤の浸透があったとしても、ごくわずかである。
2=注射剤の一部の浸透(約5％〜<90%)
3=注射剤の約90％〜<95％の浸透
4=注射剤の約95％の浸透
【００９２】
水蒸気透過率(WVTR)は、水蒸気が材料を透過する定常状態での率である。値はUS標準単位ではg/100in2/24hr、メートル単位ではg/m2/24hrで表される。
【００９３】
ウェットインジェクション:
注射剤の10％超が皮下組織に入り込まない、失敗した無針注射。関連する定義は、視覚評価スコア(VAS)が3未満の注射である。
【００９４】
一般的な発明
本発明は、信頼性、安全性、および製造性を改善する、予め充填された無針注射器に対する改善に関する。
【００９５】
本発明の1つの態様を図1に示した。この態様には、先行技術装置を上回る多くの改善がある。
【００９６】
改善の1つがガスシリンダー20に対するものである。他の装置と比較して、ガスシリンダー20は直径が大きく、深く絞りがなされていない。このため体積が大きく、従って、送達が進んだ時に圧力変化が小さい。同時に、例えば、‘086に記載の装置の中にあるガスシリンダーより深く絞りがなされていないので製造しやすい。好ましくは、ガスシリンダー20は深絞りされたアルミニウムであるが、衝撃押出し、ダイカスト、または機械加工を含むが、それらに限定されない他の製作技法が用いられてもよい。図1に示したように、ガスシリンダー20およびバルブブロック19は別個の構成要素でもよいが、おそらく深絞りと組み合わされる機械加工を用いて、これらを組み合わせることが望ましい場合がある。
【００９７】
ガスシリンダー20の中のガスは保存中は封じ込められ、スプールバルブ21によって装置起動の際に放出される。一部の先行技術装置とは異なり、スプールバルブ21は、ガスシリンダー20の中のガスの圧力を無針注射を引き起こすのに必要とされるエネルギーに変換する、この態様ではラム12である構成要素とは機能上に異なる。これにより、加圧ガスに曝露される面積に大きな違いがあるために、保存中にスプールバルブ21が受ける力を、保存中に加圧ガスに曝露された時にラム12が受ける力よりかなり小さくすることが可能になる。これにより変形およびクリープの可能性が著しく最小化し、それによって、時期尚早な発射または発射の欠如の可能性が小さくなる。これらの問題は、保存中に見られる高温または加速した薬学的安定性によって悪化することがある。本発明のこの局面は、これらの問題を克服する装置プライミング工程の潜在的な必要を無くすことができる。
【００９８】
スプールバルブ21の機能は以下の通りである。装置がそのケース(図示せず)によって保持され、注射オリフィス27が患者の皮膚の目的の注射部位に押しつけられた時に、摺動体15は下向きに動く。これによって、スプール17はスプール保持ケージ18に曝露され、次に、図1に示したように、スプール17は左側に動くことが可能になる。これによって、バルブブロック19の底部にあるガス出口22が、バルブブロック19の上部にあるガス入口23を介してガスシリンダー20から出た加圧ガスに曝露される。これによって、ガスはラムヘッド14へ移動し、ラムヘッド14に衝突する力を作り出す。
【００９９】
バルブブロック19は、好ましくは、機械加工されたアルミニウムであるが、ダイカストを含むが、それらに限定されない方法によって作られてもよく、ガスシリンダー20および/またはラムシリンダー13と組み合わされてもよい。
【０１００】
先行技術装置、例えば、US6607510(‘510)に記載の先行技術装置は、ガスを放出するためにカートリッジを穿刺要素で突き刺すことによって装置が「プライミング」される密封封止ガスカートリッジを有する。‘510に開示された発明では、オリフィスキャップが取り外され、次いで、装置の反対の端にまわしてはめられて、密封封止ガスカートリッジは穿刺要素に押しつけられる。従って、いかなるさらなるバルブ構成要素も完璧なシール、例えば、Oリングシールを必要とせず、このようなシールは‘510に開示されない。しかしながら、本明細書に記載の態様では、スプールバルブは、保存中に加圧ガスを漏出させない、従って、スプール17において、さらなるシーリング要素24および25(図2を参照されたい)を必要とする一次シールである。これらのシーリング要素24および25はOリングまたはシーリンググリースでもよいが、それらに限定されず、好ましくは、スプール17の上にオーバーモールドされるか、または、永久シール24に必要な条件が、送達中に最大で数百ミリ秒間だけ圧力を保持しなければならない一時シール25より厳密性が高いことであるので、潜在的にはそれぞれのタイプの1つのシールである。スプール17は、好ましくは、機械加工された真鍮であるが、他の金属またはポリマーを含むが、それらに限定されない他の材料が用いられてもよく、射出成形またはダイカストを含むが、それらに限定されない他の製作方法が用いられてもよい。
【０１０１】
スプール保持ケージ18は、好ましくは、スタンピングされているが、あるいは、ダイカストまたは射出成形されたポリマーまたは金属が含まれるが、それらに限定されない。
【０１０２】
‘086に記載の装置ではラムは直円柱である。ラムおよび垂直線の詳細は前記に説明されている。これは、一定の、かつ比較的小さな断面積のラムであるので、望ましい製剤圧力および穿刺段階圧力を作り出すために必要とされるガス圧力は極めて大きく、そのため、構成要素の変形およびガス漏出の周りに問題が生じる。ガス圧力を小さくするために、図1に示した本発明の態様において、加圧ガスはラムヘッド14を介してラム12に導入される。ラムヘッド14はラム12より著しく大きな直径を有する。図1および図2を参照されたい。これにより、かなり低いガス圧力で穿刺段階および送達段階に必要とされる力を実現しながら、ラム12の長さ、直径、および質量をラムガイド11の中での誘導のために最適化し、カプセル6の中でのピストン8の望ましい移動と望ましい穿刺段階圧力に必要とされる衝撃ギャップに合わせることが可能になる。ラムヘッド14は、Oリングまたはオーバーモールドシールを含むが、それらに限定されないシーリング法を用いて、ラムシール26を介してラムシリンダー13の内側に密閉される。Oリングシールに好ましい材料は、PTFE、ニトリル、またはFEPでコーティングされたシリコーンである。または、ラムシール26は、自転車の空気入れに似た、一方向バルブまたは「チェックバルブ」としてトップラムヘッド14に取り付けられたディスクまたはワッシャーであり得る。これは、ラムヘッド14を通り過ぎて充填する可能性を許すだろう。
【０１０３】
ラム12およびラムヘッド14は、好ましくは、一片のアルミニウムから機械加工されるが、別個の部品から機械加工された冷間成形された一片、ダイカスト製のマグネシウムもしくは亜鉛、または機械加工された軸の上にあるオーバーモールドポリマーヘッドでもよい。好ましくは、加圧ガスが充填された後、漏出がチェックされた後、ラムシリンダー13がバルブブロック19に取り付けられた後に、ラム12はラムガイド11に挿入されるが、ラムシール26が一方向バルブであるならば充填前に組み立てられてもよく、ラムシリンダー13がバルブブロック19に取り付けられる前にラムシリンダー13に挿入されてもよい。
【０１０４】
必要とされる衝撃ギャップを維持するように組み立てられた時に、ラム12が所定の位置にとどまるように、ラム12は、加圧ガスの力の下で壊れる特徴によって保持されなければならないか、または取扱いおよび保存の間にラム12を保持するのに十分な強さがあるが、ラムヘッド14に加わっている加圧ガスの力と比較して小さな摩擦力によって所定の位置に保持されなければならない。図1に示した、この1つの態様は、ラムヘッド14に対する加圧ガスの力によって破壊するシヤーピン52である。関連する解決策は、摩擦嵌合を介してラムガイド11の中に取り付けられた、スタンピングまたはエッチングされたクラッシュディスク(crush disk)であろう。さらなる解決策には、ラムガイド11に取り付けられたオーバーモールドポリマー部品または摩擦嵌合ポリマー部品が含まれる。
【０１０５】
ラムガイド11は、好ましくは、亜鉛またはアルミニウムのダイカストであるが、他の解決策には、射出成形されたポリマーもしくは金属または機械加工されたスチールまたはアルミニウムが含まれるが、それらに限定されない。ラムヘッド14はラムシリンダー13によって誘導され、好ましくは、ラムシリンダー13はストックチューブから製作されるが、他の解決策には、深絞りもしくは衝撃押出し、射出成形ポリマー、バルブブロック19の一部としての機械加工を含む機械加工、ダイカスト、または押出しが含まれるが、それらに限定されない。好ましくは、ラムシリンダー13は、バルブブロック19に溶接され、圧着リング10でラムガイド11に取り付けられた、スエージ加工された末端を有するストックチューブである。代替には、ラムガイド11への溶接および/またはバルブブロック19への圧着が含まれるが、それらに限定されない。
【０１０６】
ラム12は、ピストン8にぶつかり、次いで、ピストン8を動かして、ピストン8、カプセル6、ノズル5、およびゴムシール4によって画定および閉鎖された薬物容器の中に閉じ込められた液体薬物製剤28を送達するようにラムガイド11によって誘導される。カプセル6はカプセルスリーブ7によって補強される。カプセルスリーブ7はまた、本発明の態様においてカプセル6と接触してノズル5を保持するのに役立つ。図1に示したように、ノズル5は別個の部分である。
【０１０７】
カプセルスリーブ7は、好ましくは、射出成形プラスチック構成要素であるが、スチールスタンピングまたは亜鉛もしくはマグネシウムのダイカストを含むが、それらに限定されない他の解決策が可能である。好ましくは、カプセルスリーブ7はまわしてラムガイド11にはめられるが、圧着リングを用いて、または他の取り付け法によって取り付けられてもよい。カプセルスリーブ7はまた、キャップ1の取り付けを可能にする、さらなる特徴も有する(以下を参照されたい)。
【０１０８】
薬物カプセル6の本体は、好ましくはガラス、より好ましくはホウケイ酸ガラスである。1つの態様において、カプセル6の側面は、「管(cane)」とも知られるガラスチューブの簡単な部分である。この態様において、ノズル5は、カプセルスリーブ7によって所定の位置に保持された別個の部分である。この態様には、製作が容易であるという利点があり、ノズル5の入り口から注射オリフィス27まで連続して先細りになり、このため、液体流動特徴が良いという利点もある。好ましくは、ノズル5は、ポリマーから、より好ましくは、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)から機械加工されている。他の態様は他のポリマーまたは金属を使用し、射出成形、ダイカスト、機械加工、スタンピングされてもよく、他の任意の製作技法を使用してもよい。任意で、ノズル5は、加圧時の注射オリフィス27の歪曲を最小限にする金属支持カラーを組み込んでもよい。カプセル6およびカプセルスリーブ7は、好ましくは、締りばめを用いて、任意の支持カラー、次いで、任意のノズル5、最後に、カプセル6をカプセルスリーブ7に挿入することによって組み立てられる。注射オリフィス27は、好ましくは、機械加工されるが、電子ビーム、レーザー穿孔、または液体噴流切断より選択されるが、それらに限定されない方法によって製作されてもよい。任意で、前記の手段のいずれかによって作り出されたオリフィスの品質は、化学エッチングもしくはプラズマエッチングを含むが、それらに限定されないエッチング工程によって、またはオリフィスが作り出された時に、その部分を回転させることによって改善されてもよい。
【０１０９】
別の好ましい態様において、薬物カプセル6は別個のノズル5を有さないが、その代わりに一片のガラスから形成され、一片のガラスの中に注射オリフィス27が製作される。この構成には、機械加工性、注射オリフィスの形成、および製剤28の加圧時の破損に関して、ある特定の欠点があるが、例えば、‘086装置において開発および実証されているという利点がある。前記の別個のポリマーノズル5態様を有するカプセル6と同様に、この態様は、締りばめでガラスカプセル6をカプセルスリーブ7に挿入することによって組み立てられる。この態様において、注射オリフィス27は、好ましくはレーザーによって穿孔される、より好ましくはUVレーザーによって穿孔される、最も好ましくはエキシマーレーザーによって穿孔されるが、電子ビーム、機械加工、または液体噴流切断より選択されるが、それらに限定されない方法によって製作されてもよい。任意で、オリフィス27の品質および芯合わせは、穴を製作しながらカプセル6を回転させることによって改善されてもよい。また、任意で、前記の手段のいずれかによって作り出されたオリフィス27の品質は、化学エッチングまたはプラズマエッチングを含むが、それらに限定されないエッチング工程によって改善されてもよい。
【０１１０】
ピストン8は、好ましくは、PTFEから機械加工される。これには、PTFEの滑らかな特性、PTFEが非反応性であり、従って、優れた薬物接触面であるという事実、またPTFEが、ゆっくりと加えられた力に供された時には実質に弾力性がなく、急速に加えられた力に供された時には高い弾力性があり(US5,891,086を参照されたい)、そのために、非常に緊密な締りばめを用いてガラスカプセル6にゆっくりと挿入することができるが、依然として、ラム12の衝撃エネルギーの大部分をほぼ瞬時に製剤28に伝えることができる材料だという事実を含めて、ある特定の利点がある。
【０１１１】
製剤28の無菌性を維持し、水蒸気透過を制限し、オリフィス27から外来破片を無くすために、好ましくは、注射オリフィス27はゴムシール4でカバーされる。ゴムシール4は、回転要素であるスピンキャップ3を介してキャップ1に取り付けられる。スピンキャップ3は、キャップ1をまわして、カプセルスリーブ7の一部であるねじ山にはめることによって、ゴムシール4を回転させてノズル5に設置した時に起こり得るゴムシール4のひずみ、およびゴムシール4からの付随する漏出を阻止する。
【０１１２】
図1に示したように、ねじ山からまわして開けることによってキャップ1が取り外されることが好ましいが、折り取る、カチッと鳴らして取る、またはキャップ1を取り外さず、その代わりに液体噴流が障壁を通って破壊する、を含むが、それらに限定されない他の方法がある。1つの態様において、キャップ1は、箱またはポリマーフィルム上包みなどの二次パッケージングの全てまたは一部に取り付けられ、装置を二次パッケージングから取り外す動作によって、キャップ1は取り外される。または同様に、装置を二次パッケージングから取り外す動作は、キャップ1を取り外すことを必要とする。
【０１１３】
保存、輸送、またはキャップ1の取り外しの間に装置を誤って起動しないようにするために、安全機構9が含まれる。安全機構9は内部構成要素に対するケースの動きをブロックし、従って、装置の起動を阻止する。図1に示した態様において、安全機構9は、装置を発射可能状態にするために使用者によって駆動されるレバーを備える。安全機構9のレバーの先端部はキャップ1の下に捕捉される(図1を参照されたい)。これによって、装置を送達可能状態にすることができる前に、キャップ1を取り外さなければならならず、そのため、キャップ1を取り外す動作によって、装置を誤ってかつ時期尚早に起動する可能性が無くなる。好ましくは、安全機構9は射出成形ポリマーから製作され、2つのクラムシェルケース構成要素の間に捕捉されることによってケースに取り付けられるが、他の材料、製作方法、および/または取り付け方法が可能である。図1に示した本発明の態様では、安全機構9は、レバー保持クリップ54によって、準備のできた発射位置に動かされた後に、所定の位置に保持される。安全機構9の別の態様は、ケースの動きをロックする構成要素とは別個のアクチュエータレバーを有する。この態様には、別個のレバー構成要素が失われた場合、フェールセーフであるという利点がある。
【０１１４】
装置のさらに別の態様において、別個の安全機構9はない。その代わりに、キャップ1はまわして留められた時に、ゴムシール4をノズル5にしっかりと押しつけて注射オリフィスを密閉することによって底に突き当たるように、ケース2およびカプセルスリーブ7の両方に固定される。装置を誤って起動しないように、ケースの上にあるねじ山は、組み立て(具体的にはキャップ1の取り付け)、保存、取扱い、および輸送の間に、ならびにキャップ1の取り外しの間に、キャップ1およびカプセルスリーブ7を、従って、内部構成要素を下向きに偏らせる(図1に示したように下向きである)。これには、部品数を少なくするという利点があり、また、安全機構9のレバーを動かす工程を無くすので装置を使いやすくする利点もある。
【０１１５】
ケース(図示せず)は、好ましくは、射出成形プラスチッククラムシェルアセンブリであり、好ましくは、摩擦嵌合によって内部構成要素に取り付けられた射出成形プラスチッククラムシェルアセンブリであるが、スナップフィット、接着剤、または摩擦圧接を含むが、それらに限定されない他の取り付け方法が用いられてもよい。好ましくは、ラムガイド11は、ケースに対して内部構成要素が回転するのを阻止する特徴を有するが、代替には、ラムシリンダー13の上にある特徴、バルブブロック19、摺動体15の上にある特徴、またはカプセルスリーブ7の上にある特徴が含まれるが、それらに限定されない。同様に、ケースは、好ましくは、注射オリフィス27が皮膚に押しつけられた時に、ラムシリンダー13と相互作用してケースに対して内部構成要素を直線的に誘導するように設計されるが、代替には、バルブブロック19、摺動体15、またはカプセルスリーブ7上の特徴との相互作用が含まれるが、それらに限定されない。さらに、反応性ポリマー、またはより好ましくは、粘着性のグリースまたはキロポイズ(kilopoise)グリースが、好ましくは、ラムシリンダー13とケースとの間に、またはラムシリンダー13と摺動体15との間に含まれる。これには、
・装置が皮膚に押しつけられた時に最小の許容可能な起動力を維持する
・駆動時に正しい皮膚の伸びを維持する
・起動可能状態に装置を設定した後であるが、送達前の誤った起動を避ける
・駆動時の皮膚からの注射オリフィス27の跳ね返りを抑える
を含む、非常に多くの利点がある。
【０１１６】
最小の許容可能な起動力を維持する他の方法、皮膚の伸びを維持する他の方法、および誤った起動を避ける他の方法には、内部構成要素とケースとの間にある、ばね、またはデタントが含まれるが、それらに限定されない。誤った起動を最小限にする他の方法には、注射器による針刺し創を阻止するのに用いられるものに似た格納式ガードが含まれるが、それらに限定されない。
【０１１７】
図4は、ボールベアリングトリガー432および2圧力ガスシリンダー420を有する、装置の異なる態様を示す。図4ではボールベアリングトリガー432および2圧力ガスシリンダー420が一緒に示されたが、これらは独立しており、前記および下記の態様と個々に組み合わせることができることを理解すべきである。他の構成要素、例えば、ピストン408、薬物カプセル406、ノズル405、注射オリフィス427、液体製剤428、キャップ(図示せず)、およびケース402の機能は、前記のように図1に示した類似の構成要素に似ている。
【０１１８】
図4に示したボールベアリングトリガー態様では、ラム412の中にはカム面433が機械加工されている。図4に示したように、カム面433は、ラム412を右側に駆り立てる加圧ガスの力によってボールベアリング432を半径方向に、外向きに駆り立てる。図4aに示したように、カプセル406に取り付けられた摺動部材434がボールベアリング432、従って、ラム412を捕捉し、そのため、ラム412は右側に動かない。送達のために装置を調製した後に、好ましくは、前記のように調製した後に、ノズル405を望ましい注射部位に押しつける。これによって、図4bに示したように、ボールベアリング432が、もはやその半径方向の動きを拘束しない摺動部材434の部分に到達するまで、摺動部材434はボールベアリング432に対して動く。ラム412にあるカム面433が及ぼす力によって、ボールベアリング432は半径方向に動き、ラム412を解放する。前記の態様のように、ラム412は衝撃ギャップ443の端から端まで飛行し、ピストン408にぶつかって、穿刺段階に関連する圧力スパイクを作り出す。次いで、図4cに示したように、ガス圧力に駆り立てられて、ラム412およびピストン408は左側に動かされて、送達段階を作り出す。図4にも示したように、この態様は、送達事象が完了した後に加圧ガスを出すことができる任意のベント穴436を有する。
【０１１９】
図4はまたガスシリンダーの2圧力態様も示す。この態様において、ラム412は保存中に第1の力に供され、起動されると、ガスシリンダー中心領域437の中の圧力により衝撃ギャップ443の端から端まで飛行する。この後、送達段階の間に、ラム412は、中心領域437からのガスとガスシリンダー周辺領域438からのガスの組み合わされた効果である第2の、好ましくはさらに弱い力に供される。さらに、この態様は、穿刺段階および送達段階の特性の独立した最適化を可能にする。関連する態様において(図示せず)、ガスシリンダー435の中心部分438は、ガスばねではなく機械式ばね、例えば、コイルばねまたは皿ばねスタックを備える。この態様は、ラム412がピストン408にぶつかる前に、ばねがゼロ点を通過するのであれば、その後に、ラム412が、ガスシリンダー435の周辺領域438の中にあるガスの圧力でしか前方に駆り立てられないので、第1の力および第2の力の完全独立性を可能にする。
【０１２０】
図5は、カプセル/ラムシリンダー506の中でラムシリンダー、ラムガイド、およびガラスカプセルの機能が組み合わされ、トリガーが、プッシュボタン540によって破壊される壊れやすいガスシリンダーシール539を備える本発明の態様を示す。図5において、このトリガー態様およびラムガイド/薬物容器態様が一緒に示されたが、これらは独立しており、前記および下記の態様と個々に組み合わせることができることを理解すべきである。他の構成要素、例えば、ガスシリンダー520、ピストン508、ノズル505、注射オリフィス527、液体製剤528、キャップ(図示せず)、およびケース502の機能は、前記のように図1に示した類似の構成要素に似ている。
【０１２１】
図5に示した態様において、カプセル/ラムシリンダー506のガラス管は引き伸ばされ、ラム512は、ガラス管と接触している一対のラムシール526によって誘導および密閉される。ラム512は、金属またはポリマーを含む任意の材料から作ることができる。ラムシール526は、Oリング、シーリンググリース、またはオーバーモールドポリマーを含む多くのやり方で作ることができる。1つの態様において、ラムおよびシールは一片のPTFEから機械加工される。別の態様において、ラム512は、ラムシール526がオーバーモールドされた機械加工された真鍮であるか、またはラムシール526はOリングシールである。保存時、および送達のための取扱いおよび調製の間に、図5aに示したように、ラム512の位置は、ラム512の左側に、破裂可能なダイヤフラム541によって画定される空気間隙、右側にラム512およびピストン508によって画定される空気間隙によって維持される。ラム512が動くのであれば、空気圧差が発生して、ラム512をその平衡位置に戻す傾向がある復元力が作り出される。図5bに示したように、装置が起動された時、ガスシリンダー520からの空気圧は、破裂可能なダイヤフラム541を破裂させ、その後、ガスがラム512に圧力を加える。その後に、図5cに示したように、ガス圧力の力によってラム512は右側に駆り立てられる。ここで、ラム512はピストン508にぶつかって、穿刺段階を作り出し、次いで、送達段階中に加圧ガスの力によって液体製剤528を送達する。
【０１２２】
ガスシリンダー530が、壊れやすいシール539で密閉されたトリガーの態様も図5に示した。図5aは、オリフィスキャップが取り外された、送達可能状態にある装置を示す。この態様において、使用者は装置を望ましい注射部位に押しつけ、次いで、プッシュボタン540をトリガーに押しつける。図5bに示したように、プッシュボタン540を押しつけると、壊れやすいガスシリンダーシール539が破壊されて、ガスが逃げ、装置が起動する。
【０１２３】
図6は、動力源が、圧縮された皿ばねスタック620であり、トリガーの別の態様ではシートメダルストラト(sheet medal strut)トリガー632である本発明の態様を示す。図6において、このトリガーおよび動力源は一緒に示されたが、これらは独立しており、前記および下記の態様と個々に組み合わせることができることを理解すべきである。他の構成要素、例えば、ピストン608、注射オリフィス627、液体製剤628、薬物カプセル606、キャップ(図示せず)、およびケース602の機能は、前記のように図1に示した類似の構成要素に似ている。
【０１２４】
図6に示した態様では、注射のための力が、圧縮された皿ばねスタック620によって供給される。動力源のこの態様には、漏出が起こらず、気密シールが不要という事実を含めて、ある特定の利点がある。システムの機能は、図1に示した、および前記の機能に似ている。図6aは、キャップが取り外された、送達可能状態にあるシステムを示す。6bに示したように、装置が起動された時に、皿ばねスタック620によってラム612は衝撃ギャップ643の端から端まで飛行し、ピストン608にぶつかって、穿刺段階の圧力スパイクが作り出される。その後に、皿ばねスタック620はラム612を介してピストン608を動かし、送達段階の間に液体製剤628を送達する。異なるばね定数の皿ばねスタックを使用すると、送達パラメータをいくらか調整することができる。図6bに示したように、個々の皿ばねを2つ以上の入れ子状ワッシャーと交換することによって、さらに高い率の皿ばねスタックを構築することができる。皿ばねの一部または全てを入れ子状ワッシャーと交換することによって、正確に調整されたばね力を実現することができる。
【０１２５】
トリガーであるシートメタルストラトトリガー632の別の態様も図6に示した。この態様は、前記のボールベアリングトリガーにいくらか似ているが、ボールベアリング432は、図6に示したシートメタルストラトトリガー632と交換されている。図6aにおいて、装置は起動可能状態で示された。ラム612の上にあるカム面633はシートメタルストラト632を外向きに駆り立てるが、その動きは、薬物カプセル606に機械的に取り付けられた摺動部材634によってブロックされる。装置が望ましい注射部位に押しつけられた時に、図6bに示したように摺動部材634は左側に動いて、ストラト632を所定の位置に保持している摺動部材634の拘束が取り外され、これによって、次に、ストラト632はカム面633の力によって半径方向に、外向きに動くことが可能になり、ラム612が解放され、装置が起動する。前記の態様と同様に、ラム612は衝撃ギャップ643の端から端まで飛行し、ピストン608にぶつかって、穿刺段階に関連した圧力スパイクが作り出される。
【０１２６】
図7は、装置のさらなる態様を示す。この態様では、図4に示した、および前記の態様にいくらか関連しており、動力源は、中心機械式ばね735(図示した)またはガスばね(図示せず)を有する二部ガスシリンダー720である。他の構成要素、例えば、ラム712、ピストン708、カプセル706、ノズル705、注射オリフィス727、液体製剤728、キャップ(図示せず)、およびケース702の機能は、前記のように図1に示した機能と似ている。ここでは、図7aに示したように、中心ばね735は巻き付けられ、駆動トリガーボタン740を有する装置の左側においてトリガーアセンブリ744に取り付けられた中心ロッド742によって捕捉される。誤った起動を阻止するために、トリガーボタン740は、装置を送達可能状態にするために送達直前に回転される。次いで、図7bに示したように、ノズル705は望ましい送達部位に押しつけられ、トリガーボタン740は、中心ロッド742を解放するために押しつけられ、次いで、中心ロッド742はラム712を右側に衝撃ギャップ743の端から端まで動かす。送達の残りは前記の通りである。前記の図4の説明のように、中心領域735およびガスシリンダー720の周辺領域738のばね力は、送達圧力プロファイルの特性を調整するように独立して調節することができる。1つの好ましい態様では、図7bに示したように、中心ばね735による力は、ラム712を右側に動かして、ガスシリンダー720の周辺領域738の圧力に曝露するのにまさに十分な力である。この時に、周辺領域738の圧力は、穿刺段階および送達段階のためのエネルギーを供給する。これによって、送達前のラム712およびトリガーアセンブリ740に対する力は最小限になる。これによって、トリガー信頼性の改善、および必要とされる駆動力の最小化が可能になり、保存中の装置構成要素のクリープおよび変形が最小限になる。
【０１２７】
図8は、ラム812がトリガーアセンブリ844によって解放されて、ガスバイパス845が露出し、加圧ガスがバイパス845を通って流入する時に、ガス圧力がピストンに直接作用する以外は、図7に示した、および前記の態様と概念上、非常に似た態様を示す。
【０１２８】
図9は、ラム912が、衝撃およびガス放出のための統合されたタイミングを有する回転スラップハンマーラムである、本発明の態様を示す。この態様はスプールバルブ921トリガー態様を用いて示されたが、他の態様、例えば、壊れやすいガスシールバルブ539を用いて使用できることを理解すべきである。他の構成要素、例えば、ピストン908、薬物カプセル906、注射オリフィス927、キャップ(図示せず)、ガスシリンダー920、液体製剤928、およびケース902の機能は、前記のように図1に示した機能と似ている。図9aは、オリフィスキャップが取り外され、全ての安全機構が発射可能形態にある、発射可能形態にある装置を示す。図9bに示したように、装置が起動された時に、ねじりばね946によって駆り立てられた回転スラップハンマーラム912は反時計回りに回転して、衝撃力を伝える構成要素947にぶつかる。衝撃力を伝える構成要素947はラム912の衝撃力をピストン908に伝えて、穿刺段階のために製剤の圧力スパイクが作り出される。同時に、ラム912はバルブアクチュエータ948にぶつかる。バルブアクチュエータ948は圧力バルブ921を駆動し、ガスシリンダー920から加圧ガスを放出し、図9cに示したようにピストン908を下向きに動かし、送達段階において液体製剤928を送達する。この態様は、衝撃部材912の機能を送達力と完全に切り離すという利点を有し、ガスシールに必要な条件を衝撃部材912から取り除いている。
【０１２９】
図10は、中空ラム1012および後方に取り付けられたトリガーアセンブリ1044を有する、本発明のさらなる態様を示す。他の構成要素、例えば、ピストン1008、薬物カプセル1006、キャップ(図示せず)、注射オリフィス1027、ガスシリンダー1020、衝撃ギャップ1043、液体製剤1028、ラムシリンダー1013、およびケース1002の機能は、前記のように図1に示した機能と似ている。この態様において、ガスシリンダー1020は、ラムシリンダー1013の外側にある環状領域と中空ラム1012の内部領域である。図10aに示したように、中空ラム1012は加圧ガスによって右側に駆り立てられるが、ラムタブ1049によって捕捉される。図10aは、オリフィスキャップが取り外された発射可能形態にある装置、および発射可能状態にある任意の安全機構(例えば、トリガーボタン1040の回転。図7および前記の説明を参照されたい)を示す。図10bに示したように、注射オリフィス1027は望ましい送達部位に押しつけられ、トリガーボタン1040は押される。トリガーボタン1040が押しつけられると、中空ラム1012はラムタブ1049から離脱する。図10に示した態様では、これは、ラムタブ1049がもはやラムシリンダー1013と係合しないように、中空ラム1012の端を変形することによってなされるが、他の態様が可能であり、例えば、ラムシリンダー1013の端は外向きに変形される。中空ラム1012がラムタブ1049から切り離された時、図10cに示したように右側に自由に移動して、ピストン1008にぶつかって穿刺段階のための圧力スパイクを作り出す。次いで、加圧ガスは、カプセル1006を通してラム1012およびピストン1008を動かし続け、送達段階において製剤1028を送達する。図10は、中空ラム1012の外側にあるラムシール1026を示すが、ラムシリンダー1013の内側にも配置することができる。
【実施例】
【０１３０】
下記実施例は、本発明をどのように製造し、使用するかについての完全な開示および説明を当業者に提供するために出されたものであり、本発明者らが発明と考える範囲を制限するものではなく、下記実験が実施した全てまたは唯一の実験であることを示すものでもない。使用した数値(例えば、量、温度など)については正確さを確保するために努力したが、いくらかの実験誤差および偏差を計上すべきである。特に記載がなければ、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は℃であり、圧力は大気圧または約大気圧である。
【０１３１】
実施例1
実施例1では、図1に示した、および前記のシステムの重要なエナージャイザー特徴を有する実験プロトタイプに対して試験を行った。プロトタイプの外観図を図11aに示した。装置を皮膚に押しつけることによって起動の効果を模倣するために、スプール1117を解放するための単純なカラー1150を設ける。製剤カプセル1106はスチールから製作され、1mLの液体製剤1128を閉じ込め、直径0.41mmの注射オリフィス1127を備えた。ガスシリンダー1120を、ガス供給源接続1151を介して60バールまで加圧した。ラム1112をシヤーピン1152によって所定の位置に保持した。プロトタイプの操作を図11cに示した。カラー1150は上に摺動し、スプール1117を解放し、スプール1117は図11cに見られるように左側に移動する。これによって、加圧ガスはガスシリンダー1120から流入してガス入口1123を通り、スプール1117によって空になった領域を通り、ガス出口1122から出る。これによって、加圧ガスはラムヘッド1114を介してラム1112に力を加える。この力は、シヤーピン1152を破壊して、ラムを解放してピストン1108にぶつけ、その後に、液体製剤1128を動かして注射オリフィス1127に通すのに十分な力であった。液体製剤1128の圧力プロファイル対時間を図12aに示した。これは、0.5mLの製剤体積を有する‘086に記載のタイプのシステムのシステムの類似データを表す図12bと比較することができる。図12aに示したように、穿刺段階の圧力スパイクは望ましい圧力スパイクより低い(図12bを参照されたい)。しかしながら、穿刺段階の圧力スパイクは、衝撃ギャップを増やすことによって高めることができる。送達段階中の圧力は‘086システムに匹敵し、製剤体積が2倍であるので予想と一致して、送達時間は約2倍である。
【０１３２】
実施例2
実施例2では、実施例1に記載のように実験用器具を用いて試験を行ったが、‘086装置において用いられたものと同一の0.5mLガラス製剤カプセルを使用した。この試験の結果を図13に示した。この試験の結果は、実施例1において見られる穿刺段階圧力の同じ低下があったが、‘086装置からの結果(図12b)に極めて匹敵することが分かる。
【０１３３】
実施例3
実施例3では、図4に示した、および前記のデュアルガスシリンダーを模倣するように設計された実験用プロトタイプ(外観図については図14aを参照されたい)に対して試験を行った。2圧力は、ガスシリンダー中心領域1435に第1の圧力P1を充填し、次いで、ガスシリンダー周辺領域1438に第2のさらに低い圧力P2を充填することによって達成された。ラッチ1453を用いて、ラム1414(明確に示すために、ラムシールは省かれていることに注意のこと)は所定の位置に保持した。製剤カプセル1406はスチールから製作され、体積1mLの液体製剤1428を閉じ込め、直径0.4mmの注射オリフィス1427を備えた。ガスシリンダー中心領域1435には、200MPaの圧力P1まで充填した。ガスシリンダー周辺領域1438には180MPaの圧力P2まで充填した。図14cに示したように、ラッチ1453が右側に押された時に、ラム1414は放出され、ガスシリンダー中心領域1435の加圧ガスの力によって衝撃ギャップ1443の端から端まで加速され、その後に、ピストン1408にぶつかって、穿刺段階の圧力スパイクが作り出される。次いで、図14dに示したように、ラム1414およびピストン1408は、ガスシリンダー中心領域1435およびガスシリンダー周辺領域1438のガスの組み合わされた圧力の力によって下向きに駆り立てられ続け、液体製剤1428を注射オリフィス1427に通して、送達段階が作り出される。図15は、製剤圧力対時間の測定の結果を示し、0.5mLの薬物製剤体積を有する‘086に記載のタイプの装置を用いてなされた類似の測定の結果を表す図12bと比較することができる。図14に見られるように、2圧力ガスシリンダーを有するシステムは、‘086システムとほぼ同一の穿刺段階圧力を実現し、従って、同様の皮下注射結果を実現するはずである。予想されたように薬物製剤体積が2倍であるため、送達段階の持続期間は‘086システムと比較してデュアル圧力システムの約2倍であった。しかしながら、2圧力システムの送達段階中の圧力はほぼ一定であり、これとは対照に、‘086システムは送達段階中の圧力の著しい減少を示した。図12bを1mL送達に外挿すると、送達の終わりには圧力がほぼゼロになることが示唆されるであろう。
【０１３４】
本発明は、最も現実的かつ好ましい態様だと考えられる形で本明細書において示され、説明された。しかしながら、本発明の範囲内で逸脱がなされてもよく、本開示を読むと、当業者にとって明らかな変更が加えられることが認められる。
【０１３５】
本発明について本発明の特定の態様を参照して記載してきたが、当業者であれば、本発明の真の精神および範囲から逸脱せずに、様々な変更が可能であること、等価物を代わりに用いてもよいことを理解すべきである。さらに、特別な状況、材料、組成物、プロセス、1つまたは複数のプロセス段階を本発明の目的、精神、および範囲に適合させるように多くの改変を実施してもよい。そのような改変は全て、添付の特許請求の範囲内にあるものとする。
【図１】
2014508565.tif 000004
【図２】
2014508565.tif 000005
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２ａ】
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【図１２ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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