(57)【要約】  本発明は、炎症性、心血管系、鎌状赤血球、および他の疾患に罹患する対象に一酸化炭素（ＣＯ）を送達するための組成物および方法を提供する。組成物は、ニュートンおよび非ニュートン液体、例えば、ペースト、ゲル、発泡体、乳剤、および他の非ガス状組成物を含む、液体であって、その中には、患者に投与されると、治療上または予防上有効量のＣＯを患者に提供する量でＣＯが溶解されている。組成物は、瓶または缶を含む、多くの形態で提供されることができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＯによって治療可能な疾患および障害の治療における治療または予防薬剤としての使用のために、３０ｍｇ／ｌ以上の量で、一酸化炭素（ＣＯ）の溶解ガスまたは封入気泡を含む、液体組成物。
【請求項２】
前記組成物は、５０ｍｇ／ｌ〜４００ｍｇ／ｌの量で、ＣＯの溶解ガスまたは封入気泡を含む、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項３】
前記組成物は、７５ｍｇ／ｌ〜４０００ｍｇ／ｌの量で、ＣＯの溶解ガスまたは封入気泡を含む、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項４】
前記溶解または封入ＣＯは、ＣＯによって影響を受ける疾患または障害の少なくとも１つの臨床症状を防止あるいは治療するために十分な量で存在する、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項５】
前記組成物はさらに、タンパク質、脂質、脂肪、トリグリセリド、複合炭水化物、糖類、人工糖類代用品、果汁、炭水化物、セルロース、繊維、クエン酸、人工香味料、天然香味料、増粘剤、ペクチン、アスコルビン酸、保存料、サポニン、油、油乳剤、および塩のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項６】
前記液体は、水、エタノール、または両方を含む、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項７】
ＣＯによって治療可能な疾患に罹患する、またはそれを発症するリスクのある対象を治療する方法であって、
前記疾患の少なくとも１つの臨床症状の低減または排除、前記疾患の発症または再発を防止する、前記疾患による死亡率を抑制する、または前記疾患を治癒するために十分な量である、少なくとも３０ｍｇ／ｌの量で、ＣＯの溶解ガスまたは封入気泡を含む、液体組成物を前記対象に投与することを含み、
投与は、前記胃腸（ＧＩ）管または静脈経路を経由したものである、前記方法。
【請求項８】
前記液体組成物は、５０ｍｇ／ｌ〜４００ｍｇ／ｌの量で、溶解ガスＣＯを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記液体組成物は、７５ｍｇ／ｌ〜４０００ｍｇ／ｌの量で、溶解ガスＣＯを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
１日あたり投与される前記液体組成物の体積は、２リットル以下である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
１日あたり投与される前記液体組成物の体積は、１リットル以下である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
投与は、経口摂取によるものである、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾患は、炎症性疾患、虚血性疾患、敗血症、心血管系疾患、腎疾患、肝疾患、または胃腸疾患である、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患は、血液疾患である、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
前記血液疾患は、異常ヘモグロビンによって引き起こされる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患は、鎌状赤血球疾患、ヘモグロビンＣ疾患、ヘモグロビンＳＣ疾患、またはヘモグロビンＳβ−サラセミアである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
投与は、治療計画を提供するために、１回以上、繰り返される、請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
ＣＯによって治療可能な疾患および障害の治療における治療または予防薬剤としての使用のために、３０ｍｇ／ｌ以上の量で、ＣＯの溶解ガスまたは封入気泡を含む、液体組成物を製造するための方法であって、
液体組成物を１気圧（ＡＴＭ）超の圧力に曝すことと、
同時に、前記液体組成物中に適度に高濃度のＣＯをもたらすために十分な時間の間、前記組成物をガス状ＣＯに暴露し、治療上有効なおよび／または予防上有効な組成物を提供することと、
を含む、前記方法。
【請求項１９】
前記圧力は、１．２ＡＴＭ以上である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記圧力は、２ＡＴＭ以上である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記圧力は、２ＡＴＭ〜１０ＡＴＭである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記圧力は、５ＡＴＭ〜８ＡＴＭである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記暴露の間、前記組成物の温度が２１℃を下回るように調節することをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記温度は、−２０℃〜＋２℃に調節される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＣＯ含有組成物は、５０ｍｇ／ｌ〜４０００ｍｇ／ｌの量で、溶解ガスＣＯを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
ＣＯに対して不浸透性である、密閉可能容器中に前記液体組成物を分注することと、
前記容器を密閉することと、
をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
ＣＯによって治療可能な疾患および障害の治療における治療または予防薬剤としての使用のために、油、脂肪、または脂質と、３０ｍｇ／ｌ以上の量で、ＣＯの溶解ガスまたは封入気泡とをさらに含む、液体組成物を製造するための方法であって、
前記液体組成物中に適度に高濃度のＣＯをもたらすために十分な時間の間、前記組成物をガス状ＣＯに暴露し、治療上有効なおよび／または予防上有効な組成物を提供することを含み、前記量は、３０ｍｇ／ｌ以上である、前記方法。
【請求項２８】
前記圧力は、１．２ＡＴＭ以上である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記圧力は、２ＡＴＭ以上である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記圧力は、２ＡＴＭ〜１０ＡＴＭである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記圧力は、５ＡＴＭ〜８ＡＴＭである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記暴露の間、前記組成物の温度が２１℃を下回るように調節することをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記温度は、−２０℃〜＋２℃に調節される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＣＯ含有組成物は、５０ｍｇ／ｌ〜４０００ｍｇ／ｌの量で、溶解ガスＣＯを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
ＣＯに対して不浸透性である密閉可能容器中に前記液体組成物を分注することと、
前記容器を密閉することと、
をさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１１年１月１４日出願の米国仮特許出願第６１／４３２，８４３号、および、２０１１年１月２０日出願の米国仮特許出願第６１／４３４，６３９号に依拠し、その出願日の利益を主張するものであって、両願の開示全体は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、治療および医療組成物の分野に関する。より具体的には、本発明は、鎌状赤血球疾患を含む、治療レベルの一酸化炭素によって治療されることができる、遺伝性、炎症性、および他の疾患のための治療の方法と、本方法を実施する際に有用である、製剤および送達媒体に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
現在、鎌状赤血球発症（本明細書では、「ＳＣＣ」と称される）の治療およびその予防のための方法およびデバイスは、疾患を管理するために適切ではない。米国疾病管理予防センターは、７０，０００人から１００，０００人の患者が、米国において、鎌状赤血球疾患（本明細書では、「ＳＣＤ」と称される）に罹患しており、これらの罹病者の平均余命は、わずか約４０年であると推定している。患者が、病院に入院すると、治療は、症状ベースであって、主に、モルフィン類似体鎮痛剤、補液、輸血、および他の対症療法を経由して行われる。現在、ＳＣＣの治療の唯一の一貫した信頼性のある方法は、輸血を通したものである。しかしながら、本治療方法は、高価かつ不便であって、危険である可能性がある。発症を防止するためのヒドロキシウレアの使用は、有効性に限界があり、副作用を有し、患者毎の応答が、非常に変動することが分かっている。また、骨髄移植を通して、ＳＣＤを治癒することも可能であるが、本手技は、その固有の危険性によって、その高コスト、および必要治療の合併症のため、使用されることは稀である。
【０００４】
一酸化炭素（ＣＯ）は、高濃度では有毒であって、酸素を運搬する赤血球の能力に干渉することが知られている。６７％を超えるヘモグロビン（本明細書では、「Ｈｂ」と称される）飽和は、治療が提供されない限り、ＣＯ誘発死をもたらす可能性が高いことが報告されている。さらに、３０％を超えるＨｂ飽和は、他の深刻な病的状態の中でも、意識の喪失をもたらすことが報告されており、長期間維持される場合、死をもたらす可能性がある。加えて、１６％〜２０％のＨｂ飽和は、頭痛および視覚誘発反応異常をもたらすと報告されている（非特許文献1）。したがって、ＣＯが存在する状況では、細心の注意が払われなければならない。
【０００５】
しかしながら、ＣＯは、ＳＣＤならびに他の疾患および障害において、肯定的影響を有し得る可能性がある。例えば、ＣＯは、ＳＣＤ患者において、赤血球の寿命を延長させることが報告されている（非特許文献２）。また、長年、ＣＯは、ヘモグロビンの重合を防止することによって、鎌状赤血球形成を防止する役割を担う場合があると仮説が立てられている（非特許文献３）。さらに、ＣＯは、ＳＣＤの臨床症状の発生に予防効果を有する場合があると報告されている（非特許文献４）。Ｙａｌｌｏｐの研究は、呼気により高いＣＯ含有量を伴う、ＳＣＣ患者の入院日数が減少することを実証している。
【０００６】
最近の研究ではまた、ＣＯは、複数の疾患、ならびに心血管系、腎臓、肝臓、肺、および小腸を含む、器官系により広範な健康上の利点を有する可能性があることが分かっている（非特許文献５）。他の研究も、炎症性および心血管系疾患に肯定的効果を指摘している（非特許文献６）。
【０００７】
ある疾患および障害に及ぼすＣＯの提案される有益な効果に照らして、異なる送達機構を使用する多くの努力が、疾患のための治療として、ＣＯを採用するために成されてきた。このようなものとして、肺送達を介したＣＯガスの送達（非特許文献７）；静脈注入、腹腔内注入、または経口摂取を介した、小分子における非鉄金属に結合されたＣＯの送達（非特許文献７）；および静脈注入を介した化学修飾されたヒトまたはウシヘモグロビン四量体に結合されたＣＯの送達（非特許文献８; 特許文献1;および特許文献２）が挙げられる。しかしながら、これらの努力は、多数の有意な問題および欠点に直面する。
【０００８】
吸入を介したＣＯガスの送達に関して、その臨床使用を阻む、多数の問題が存在する。臨床使用の欠如の主な理由の１つは、ＣＯ投与の服用量の重要性に関する。ＣＯの有効用量は、その毒性用量に比較的に近い。これは、ＳＣＤを含む、種々の疾患における肺機能の差異を前提とすると、肺送達を困難にする。第２の複雑性は、ＣＯが、肺を通して排出されることである。したがって、ＣＯの肺送達は、同一の器官を通した取込および排出を要求し、薬物動態および安全性の判定を有意に複雑にする。肺送達に関する別の課題は、肺送達が、呼吸装置利用の不快感を前提とすると、患者にとって不便であって、かつ投薬周期の間、呼吸装置に近接している必要性を前提とすると、患者移動度を制限することである。患者にとっての不便さは、患者コンプライアンスの欠如と非常に相関するため、これは、潜在的に、有意な問題である。さらに、ＣＯの固有の毒性およびその無臭無色特性は、肺送達使用を困難にする。患者を長期間治療するために必要とされるであろうＣＯの量を保管することは、自宅の場合、患者および他の家族を危険に曝し、病院の場合、新規かつコストがかかる安全予防策、例えば、使用前の監視および換気を要求し、そのような安全措置があっても、病院スタッフを危険に曝し得る。
【０００９】
ＣＯの小分子遷移金属系担体（本明細書では、一酸化炭素放出分子または「ＣＯＲＭs」と称される）の利用もまた、ＣＯの臨床送達のための有意な課題を呈する。一酸化炭素を遷移金属に連結する際、遷移金属の毒性が、固有の毒性ＣＯに付加される。本遷移金属毒性は、容認可能用量を制限し、ある金属に対しては、ヒトにおける使用を完全に阻止する可能性がある。ルテニウムおよびモリブデンは、ＣＯＲＭsを形成する際、より広範に使用される遷移金属のうちの２つであって、これらの金属は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ（非特許文献９）によって、有意な安全性懸念金属として分類されている。本遷移金属担体によるＣＯＲＭの高潜在的毒性は、潜在的に毒性が制限された投薬量のため、また、遷移金属の付加されたリスクによる、より困難なリスク対効果比から、ある適応症では、ＣＯＲＭsの使用を妨害する。特に、ＳＣＤ患者を含む、不安定患者には、特に、リスクとなる可能性がある。加えて、遷移金属担体の毒性は、慢性的適応症におけるＣＯＲＭsの再発使用に有意な障壁を呈する。ＳＣＤは、遺伝性の生涯にわたる病状であるため、ＳＣＣの予防のための療法としてのＣＯＲＭの長期使用は、遷移金属担体が、経時的に蓄積し、潜在的毒性を悪化させるにつれて、安全である可能性は低くなる。要するに、ＣＯ担体としての遷移金属化合物の使用は、低毒性アプローチと比較して、深刻な短所を有する。
【００１０】
ＣＯの担体としての化学修飾されたヘモグロビン四量体（無細胞ＣＯ−Ｈｂ）の使用もまた、毒性関連問題を呈する。ある有意な安全事象が、とりわけ、心筋梗塞および死亡を含む、ヘモグロビン四量体系酸素担体の臨床使用と関連付けられることが実証されている（非特許文献１０）。ＣＯ担体としての無細胞ヘモグロビンの使用による無細胞ＣＯ−Ｈｂの潜在的毒性は、潜在的に毒性が制限された投薬量のため、また、ヘモグロビン四量体の追加されたリスクによる、より困難なリスク対効果比から、ある適応症では、ＣＯ−Ｈｂの使用を妨害する。特に、ＳＣＤ患者を含む、不安定患者には、特に、リスクとなる可能性がある。加えて、潜在的に問題となる鉄負荷に加え、無細胞Ｈｂの毒性は、ＳＣＣの予防における使用を含め、慢性的適応症におけるＣＯ−Ｈｂの再発使用に対して、有意な障壁を呈する。
【００１１】
加えて、長年、大抵のガスと同様に、ＣＯは、水溶液中の周囲圧力において、低レベルで可溶性であることが知られている。以前に、学術研究所において、溶液が調製され、本事実を実証している。加えて、以前に、水溶液が、周囲圧力および４℃から２１℃で調製され、そのような溶液によるＣＯの送達が、胃、肝臓、および肺組織の移植における転帰を改善し得るかどうかを判定するために、非ヒト研究において、生体外で使用された（非特許文献１１; 非特許文献１２; 非特許文献１３）。ある研究はまた、室温および室内圧力で調製されたそのような溶液の使用を検討し、腹腔内に注射し（本明細書では、「ＩＰ」と称される）、そのような溶液が、マウスにおいて、術後イレウスを改善し得るかどうかを調査した（非特許文献１４）。しかしながら、本溶液の使用は、大幅に制限された。第１に、室温および室内圧力における溶液の調製の際、溶解ＣＯの量が、非常に少なかった。本調製方法論は、冷温溶液の注射が、直接、腹膜内に注射される場合、有害となり得、さらに、液体が加温されるにつれて、ＣＯが、溶液から、腹膜中へ気泡となって放出し、潜在的に、深刻な合併症を引き起こし得るため、この場合には、必要であった。加えて、ＩＰ送達が、非ヒト研究において使用されるが、安全性および便宜性両方の理由から、ヒト疾患を治療する際に使用されることは稀である。第１に、ＩＰ注入における感染症の潜在性が、有意であって、本送達経路に付加的リスクをもたらす。加えて、ＩＰ送達による患者の不便性は、患者または医師コンプライアンスの欠如につながる可能性がある。また、在宅ＩＰ注入を可能にするために、腹膜腔内の恒久的アクセスが、ＩＰ透析において使用されるものと同様に、患者に設置される必要があるであろう。これは、有意な不便性と、また、潜在的罹患率、例えば、非ＩＰ送達経路と比較して、感染症のリスクを追加することになるであろう。さらに、ＩＰ送達経路は、胃腸管への直接送達を使用する、少量のＣＯの局所的提供に依拠しており、これは、本質的に、疾患の治療に関する制限となる。
【００１２】
要するに、今日まで、毒性を回避し、かつ必要とする人に便宜的必要レベルを提供しながら、疾患および障害を治療するために治療上効果的であるであろう量で、ＣＯを送達するための広範に好適であって、便宜的、かつ安全な方法は、存在していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】2010年12月9日出願の米国特許出願公開第20100311657号、 Abuchowski, Abraham et al. "HEMOGLOBIN COMPOSITIONS"
【特許文献２】2009年3月26日出願の米国特許出願公開第20090082257号、Winslow, Robert M. "MalPEG-Hb conjugate- containing compositions for delivering carbon monoxide (CO) to cells"
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Stewart RD. The effect of carbon monoxide on humans. Annu Rev Pharmacol 15: 409-423, 1975
【非特許文献２】Beutler, E., 1975, "The effect of carbon monoxide on red cell life span in sickle cell disease." Blood 46(2): 253-9, 1975.
【非特許文献３】Sirs, J.A., 1963, "The use of carbon monoxide to prevent sickle cell formation", Lancet 1, 7288: 971-2
【非特許文献４】Yallop, D., E. R. Duncan, et al., 2007, "The associations between air quality and the number of hospital admissions for acute pain and sickle-cell disease in an urban environment." Br J Haematol 136(6): 844-8.
【非特許文献５】Inge Bauer and Benedikt HJ Pannen, "Bench-to-bedside review: Carbon monoxide -from mitochondrial poisoning to therapeutic use", Critical Care 2009, 13:220
【非特許文献６】Foresti R, Bani-Hani MG, Motterlini R., "Use of carbon monoxide as a therapeutic agent: promises and challenges", Intensive Care Med. 2008 Apr;34(4):649-58. Epub 2008 Feb20
【非特許文献７】Motterlini, R., Otterbein L., "The therapeutic potential of carbon monoxide", Nat Rev Drug Discov. 2010 Sep;9(9):728-43
【非特許文献８】Vandegriff, K. D., M. A. Young, et al. (2008). "CO-MP4, a polyethylene glycol-conjugated haemoglobin derivative and carbon monoxide carrier that reduces myocardial infarct size in rats." Br J Pharmacol 154(8); 1649-61
【非特許文献９】EMEA COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP), "GUIDELINE ON THE SPECIFICATION LIMITS FOR RESIDUES OF METAL CATALYSTS OR METAL REAGENTS", London, 21 February 2008, Doc. Ref. EMEA/CHMP/SWP/4446/2000
【非特許文献１０】Natanson C, et. al. "Cell-free hemoglobin-based blood substitutes and risk of myocardial infarction and death: a metaanalysis", JAMA. 2008 May 21;299(19):2304-12
【非特許文献１１】Nakao A et. al. "Ex vivo application of carbon monoxide in University of Wisconsin solution to prevent intestinal cold ischemia/reperfusion injury", Am J Transplant. 2006; 6(10):2243-2255
【非特許文献１２】Ikeda, A et. al. "Liver graft exposure to carbon monoxide during cold storage protects sinusoidal endothelial cells and emeliorates reperfusion injury in rats", Liver Transpl. 2009 November ; 15(11): 1458-1468
【非特許文献１３】Nakao A et. al. "Ex vivo carbon monoxide prevents cytochrome P450 degradation and ischemia/reperfusion injury of kidney grafts", Kidney International. 2008; 74:989-991
【非特許文献１４】Atsunori N, et. al., "A Single Intraperitoneal Dose of Carbon Monoxide-Saturated Ringer's Lactate Solution Ameliorates Postoperative Ileus in Mice", JPET 319:1265-1275, 2006
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、心血管系、炎症性、鎌状赤血球、およびＣＯが治療上使用されることができる他の疾患を含む、疾患を治療するための新しい方法を提供する。本発明は、ＣＯが、液体中に溶解または封入され、その液体が、治療上有効量のＣＯを患者に送達する量で、胃腸（ＧＩ）管または静脈（ＩＶ）を通して、患者に投与される、方法を提供する。本発明の方法は、ＣＯを罹病患者に安全に投与し、かつＣＯの安全治療方法および送達媒体のための当技術分野における長年の要求に対する解決策を提供する。本明細書で使用されるように、用語「液体」は、その最も広範な合理的意味が与えられ、したがって、ニュートン液体および非ニュートン液体の両方を含む。したがって、重量あたりの主成分が、液体である、組成物を含む。したがって、本用語は、ペースト、ゲル、および乳剤を含む。同様に、ＣＯ気泡が封入される、発泡体を含む。参照を容易にするために、本開示内では、ＣＯが「溶解」される「液体」として参照される。しかしながら、そのような参照は、ＣＯが溶液中にある、ニュートン液体に制限されず、むしろ、ガス状ＣＯが、溶解される、封入される等である、あらゆる液体、ペースト、ゲル、乳剤、発泡体等を参照するものであることを理解されたい。これは、治療または予防目的のために、ＧＩ管またはＩＶを通したＣＯ含有液体の生体内送達の最初の報告であると考えられる。本発明は、疾患を治療するために、設定（すなわち、所定の）量のＣＯを患者に全身的に送達することを可能にする。ＣＯ含有液体は、例示的実施形態では、経口的に、あるいは注射または注入によって、送達される。
【００１６】
第１の態様では、本発明は、ＣＯを患者（本明細書では、「対象」および「必要者」と同じ意味で使用される）に送達するために十分な量で溶解されたＣＯを含有する液体組成物を提供し、患者への送達は、ＣＯによって治療可能な疾患または障害に有効的治療をもたらす。当技術分野において公知のＣＯ含有液体組成物と異なり、本発明による液体組成物は、有効量のＣＯが、適切な量の液体において、患者に送達されることができる、十分に高いＣＯ濃度を有する。すなわち、当技術分野において公知のＣＯ含有液体組成物、例えば、外科的に改変された組織に及ぼすＣＯの影響を調査するために知られているものは、比較的に低濃度のＣＯを有し、疾患および障害を治療するためのＣＯの生体内送達に好適ではない。対照的に、本発明の液体組成物は、比較的に高濃度のＣＯを含み、治療上有効量のＣＯを患者の生体内送達するために使用されることができる。そのように限定されないが、一般に、本発明の組成物は、ＣＯが溶解される、水系組成物を含む。好ましくは、ＣＯは、溶液中において、ガス状形態であって、金属あるいは１つ以上のＨｂ分子または錯体と複合化されていない。例示的実施形態では、液体組成物は、飲料、例えば、密閉可能容器内に提供されるものである。
【００１７】
別の態様では、本発明は、有効量のＣＯの投与によって治療または防止されることができる、疾患あるいは障害に罹患する、もしくはそれを発症するリスクがある患者を治療するための方法を提供する。一般に、本方法は、ＣＯを患者に送達するために十分な量で溶解されたＣＯを含有する液体組成物を患者に投与することを含み、組成物の投与は、ＣＯによって治療可能な疾患または障害に有効な治療をもたらす。肺内へのガス状ＣＯの直接吸引を介して、ＣＯを投与するための以前の試みとは異なり、本発明は、ＧＩ管またはＩＶを介して投与され、ガス状ＣＯを患者の生体内に送達する、液体組成物を使用する。例示的実施形態では、液体組成物は、組成物を飲むことによって、経口的に投与される。本発明の方法は、慢性的疾患または障害を治療するために実践されることができる、すなわち、投与は、比較的に長期間（例えば、数年）にわたって、または比較的に短期間（例えば、数日、数週間、あるいは疾患または障害の急性発作の持続時間の長さ）にわたって、複数回、繰り返されることができる。本方法は、活動性疾患または障害を治療するための治療方法として実践されることができる。代替として、本方法は、疾患または障害の発症を防止するために実践されることができる。本方法はさらに、疾患または障害を発症する可能性を低減する、もしくは疾患または障害の臨床症状の頻度および／または重症度ならびに／あるいは器官および身体機能に及ぼすその結果を低減させるために実践されることができる。
【００１８】
本発明のさらに別の態様では、治療上有効量で溶解されたＣＯを含有する液体組成物を作製する方法が、提供される。一般に、本方法は、比較的に大量のＣＯを液体中に溶解させる条件下において、液体中にＣＯを溶解させることを含む。水性組成物のための好適な条件として、比較的に高圧、比較的に低温、または両方の組み合わせが挙げられる。脂質／油系組成物のための好適な条件は、比較的に高圧または比較的に低温であることを要求しない場合がある。好ましい実施形態では、本方法はさらに、ＣＯを液体中に溶解する前、その間、またはその後に、液体を容器内に分注することを含む。好ましくは、容器は、ＣＯを液体中に溶解させるとすぐに密閉される。好ましくは、容器の頭隙（head space）は、ＣＯを含む。例示的実施形態では、液体組成物は、飲料、例えば、密閉可能容器内に提供されるものである。例示的実施形態では、液体組成物は、ＣＯが溶解される、水系組成物を含む。他の例示的実施形態では、液体組成物は、ＣＯ気泡が封入される、油または脂肪系発泡体を含む。好ましくは、本方法は、ＣＯが、溶液中のガス状形態である、あるいは発泡体中の気泡内に封入され、金属もしくは１つ以上のＨｂ分子または錯体と複合化されない、液体組成物を提供する。
【００１９】
本発明の付加的一般的態様は、提供される液体組成物の適切な投薬を判定する方法に関する。本方法は、概して、以下ののうちの１つ以上を使用して、適切な投薬計画を判定することを含む：肺機能、患者ヘモグロビンおよび赤血球測定、患者血液量、ならびに液体中のＣＯの濃度。そのようなアッセイを実施するための技法は、当技術分野において公知であって、過度または過剰な実験を伴わずに、実践されることができる。本方法は、定期的監視に基づいて実践され、必要に応じて、投薬計画を調節することができる。実施形態では、本方法は、液体の適切な投薬を判定する方法であって、本方法は、液体の投薬量を上昇的に滴定し、最適治療を判定することを含む。本方法は、以下のうちの１つ以上の測定を含むことができる：ＣＯ呼気、肺機能、ＣＯ−ヘモグロビン、および薬物動態。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
次に、本発明の種々の例示的実施形態を詳細に参照する。例示的実施形態の以下の議論は、本明細書に広範に本開示されるように、本発明に関する限定として意図されないことを理解されたい。むしろ、以下の議論は、読者に、本発明のある態様および特徴のより詳細な理解を与えるために提供される。
【００２１】
本発明の実施形態が、詳細に説明される前に、本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のためだけのものであって、限定を意図しないことを理解されたい。さらに、値の範囲が提供される場合、文脈によって明確に別様に示されない限り、その下限の１／１０の単位まで、その範囲の上限と下限との間の各介在値もまた、具体的に開示されることを理解されたい。任意の記述された値または記述された範囲内の介在値と、任意の他の記述された値またはその記述された範囲内の介在値との間の各より小さい範囲も、本発明内に包含される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立して、範囲内に含まれる、または除外されてもよく、限界のいずれかが、より小さい範囲内に含まれる、いずれも含まれない、または両方が含まれる、各範囲もまた、記述された範囲内の任意に具体的に除外された限界を条件として、本発明内に包含される。記述された範囲が、限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれかまたは両方を除外する範囲もまた、本発明内に含まれる。
【００２２】
別様に定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術的および科学的用語は、本用語が属する当業者によって一般的に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書に説明されるものに類似する、またはそれと同等の任意の方法および材料が、本発明の実践または試験に使用されることができるが、ここで、好ましい方法および材料を説明する。本明細書に述べられるあらゆる刊行物は、それと関連して、刊行物が引用される、方法および／または材料を開示および説明するために、参照することによって本明細書に組み込まれる。本開示は、任意の組み込まれる刊行物と矛盾する範囲において、支配力を有する。
【００２３】
本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈によって明確に別様に示されない限り、複数参照を含む。したがって、例えば、「タンパク質"a protein"」の参照は、複数のそのようなタンパク質（同一のタンパク質の複数の複製および複数の異なるタンパク質を含む）を含み、「患者"the patient"」の参照は、１人以上の患者の参照を含む、等となる。さらに、同等用語を使用して説明されることができる用語の使用は、それらの同等用語の使用を含む。したがって、例えば、用語「対象"subject"」の使用は、用語「動物」、「ヒト」、および医療治療を受けるものを示すために当技術分野において使用される他の用語を含むものと理解されたい。別の実施例として、用語「疾患」の使用は、用語「障害」（および、その逆も然り）および異常または異所性病状を示すために当技術分野において使用されるあらゆる他の用語を含むものと理解されたい。
【００２４】
本発明は、ＣＯを患者に送達するために十分な量で溶解されたＣＯを含有する液体組成物を提供し、患者への送達は、ＣＯによって治療可能な疾患または障害のための有効的治療をもたらす。少なくとも部分的に、組成物を作製する方法のため（本明細書に開示されるように）、本発明の液体組成物は、ガス状ＣＯ含有組成物を生成するために当技術分野において公知の技法を使用して達成されることができない、ガス状ＣＯ濃度を有する。より具体的には、本発明の組成物は、少なくとも３０ミリグラム／リットル（ｍｇ／ｌ）の溶解ＣＯ濃度を有する。溶解ＣＯの上限は、物理的および化学的性質によってのみ決定付けられる。
【００２５】
水性組成物に関連する例示的実施形態では、溶解ＣＯの濃度は、概して、４００ｍｇ／ｌを超えないであろう。例えば、ＳＣＣおよびＳＣＤを治療するＣＯの便宜的投薬のための有効濃度は、約１００ｍｇ／ｌ〜４００ｍｇ／ｌであるが、約５０ｍｇ／ｌ〜約１００ｍｇ／ｌの濃度もまた、患者が、治療周期の間、比較的に大量の液体の取込を受け入れるために好適である。同様に、これらの範囲の下限における濃度は、典型的には、比較的に低Ｈｂレベルを有するＳＣＣまたはＳＣＤ患者に好適である可能性があり、したがって、より正常レベルのＨｂを有する患者ほど高いＣＯ用量を要求しない。当業者は、約３０ｍｇ／ｌ〜約４００ｍｇ／ｌの範囲内のあらゆる特定の値が、本願によって具体的に想定されることをすぐに理解するであろうが、以下の濃度値および具体的値の集合によって定義される種々の範囲は、本発明による組成物を開発する実践者にとって、便宜的基準点を提供する：３０ｍｇ／ｌ、３５ｍｇ／ｌ、４０ｍｇ／ｌ、４５ｍｇ／ｌ、５０ｍｇ／ｌ、５５ｍｇ／ｌ、５７ｍｇ／ｌ、６０ｍｇ／ｌ、６５ｍｇ／ｌ、７０ｍｇ／ｌ、７５ｍｇ／ｌ、７８ｍｇ／ｌ、８０ｍｇ／ｌ、８５ｍｇ／ｌ、９０ｍｇ／ｌ、９５ｍｇ／ｌ、１００ｍｇ／ｌ、１０５ｍｇ／ｌ、１１０ｍｇ／ｌ、１１５ｍｇ／ｌ、１２０ｍｇ／ｌ、１２５ｍｇ／ｌ、１３０ｍｇ／ｌ、１３５ｍｇ／ｌ、１４０ｍｇ／ｌ、１４５ｍｇ／ｌ、１５０ｍｇ／ｌ、１５５ｍｇ／ｌ、１６０ｍｇ／ｌ、１６５ｍｇ／ｌ、１７０ｍｇ／ｌ、１７５ｍｇ／ｌ、１８０ｍｇ／ｌ、１９０ｍｇ／ｌ、２００ｍｇ／ｌ、２１０ｍｇ／ｌ、２２５ｍｇ／ｌ、２５０ｍｇ／ｌ、２７５ｍｇ／ｌ、３００ｍｇ／ｌ、３２５ｍｇ／ｌ、３５０ｍｇ／ｌ、および３７５ｍｇ／ｌ。本発明による水性組成物は、３０ｍｇ／ｌ〜４００ｍｇ／ｌの任意の具体的濃度値を含むことができる、３０ｍｇ／ｌ〜４００ｍｇ／ｌの任意の具体的濃度範囲を含むことができる、または３０ｍｇ／ｌ〜４００ｍｇ／ｌの濃度値の少なくともいずれかの溶解ＣＯの濃度を含有することができる。
【００２６】
脂質／油／脂肪系組成物に関連する例示的実施形態では、溶解ＣＯの濃度は、概して、４，４００ｍｇ／ｌを超えないであろう。例えば、ＳＣＣおよびＳＣＤを治療するＣＯの便宜的投薬のための有効濃度は、約５００ｍｇ／ｌ〜４，４００ｍｇ／ｌ、例えば、約５００ｍｇ／ｌ〜４，０００ｍｇ／ｌであるが、約７５ｍｇ／ｌ〜約５００ｍｇ／ｌの濃度もまた、患者が、治療周期の間、比較的に大量のそのような液体の摂取を受け入れるために好適である。同様に、これらの範囲の下限における濃度は、典型的には、比較的に低Ｈｂレベルを有するＳＣＣまたはＳＣＤ患者に好適である可能性があり、したがって、より正常レベルのＨｂを有する患者ほどの高いＣＯ用量を要求しない。当業者は、約３０ｍｇ／ｌ〜約４，４００ｍｇ／ｌの範囲内のあらゆる特定の値が、本願によって具体的に想定されることをすぐに理解するであろうが、以下の濃度値および具体的値の集合によって定義される種々の範囲は、本発明による組成物を開発する実践者にとって、便宜的基準点を提供する：７５ｍｇ／ｌ、１００ｍｇ／ｌ、１２５ｍｇ／ｌ、１５０ｍｇ／ｌ、１７５ｍｇ／ｌ、２００ｍｇ／ｌ、２２５ｍｇ／ｌ、２５０ｍｇ／ｌ、２７５ｍｇ／ｌ、３００ｍｇ／ｌ、３２５ｍｇ／ｌ、３５０ｍｇ／ｌ、３７５ｍｇ／ｌ、４００ｍｇ／ｌ、４２５ｍｇ／ｌ、４５０ｍｇ／ｌ、４７５ｍｇ／ｌ、５００ｍｇ／ｌ、５２５ｍｇ／ｌ、５５０ｍｇ／ｌ、５７５ｍｇ／ｌ、６００ｍｇ／ｌ、６２５ｍｇ／ｌ、６５０ｍｇ／ｌ、６７５ｍｇ／ｌ、７００ｍｇ／ｌ、７２５ｍｇ／ｌ、７５０ｍｇ／ｌ、７７５ｍｇ／ｌ、８００ｍｇ／ｌ、８２５ｍｇ／ｌ、８５０ｍｇ／ｌ、８７５ｍｇ／ｌ、９００ｍｇ／ｌ、９２５ｍｇ／ｌ、９５０ｍｇ／ｌ、９７５ｍｇ／ｌ、１０００ｍｇ／ｌ、１０２５ｍｇ／ｌ、１０５０ｍｇ／ｌ、１０７５ｍｇ／ｌ、１１００ｍｇ／ｌ、１１２５ｍｇ／ｌ、１１５０ｍｇ／ｌ、１１７５ｍｇ／ｌ、１２００ｍｇ／ｌ、１２２５ｍｇ／ｌ、１２５０ｍｇ／ｌ、１２７５ｍｇ／ｌ、１３００ｍｇ／ｌ、１３２５ｍｇ／ｌ、１３５０ｍｇ／ｌ、１３７５ｍｇ／ｌ、１４００ｍｇ／ｌ、１４２５ｍｇ／ｌ、１４５０ｍｇ／ｌ、１４７５ｍｇ／ｌ、１５００ｍｇ／ｌ、１５２５ｍｇ／ｌ、１５５０ｍｇ／ｌ、１５７５ｍｇ／ｌ、１６００ｍｇ／ｌ、１６２５ｍｇ／ｌ、１６５０ｍｇ／ｌ、１６７５ｍｇ／ｌ、１７００ｍｇ／ｌ、１７２５ｍｇ／ｌ、１７５０ｍｇ／ｌ、１７７５ｍｇ／ｌ、１８００ｍｇ／ｌ、１８２５ｍｇ／、１８５０ｍｇ／ｌ、１８７５ｍｇ／ｌ、１９００ｍｇ／ｌ、１９２５ｍｇ／ｌ、１９５０ｍｇ／ｌ、１９７５ｍｇ／ｌ、２０００ｍｇ／ｌ、２０５０ｍｇ／ｌ、２１００ｍｇ／ｌ、２１５０ｍｇ／ｌ、２２００ｍｇ／ｌ、２２５０ｍｇ／ｌ、２３００ｍｇ／ｌ、２３５０ｍｇ／ｌ、２４００ｍｇ／ｌ、２４５０ｍｇ／ｌ、２５００ｍｇ／ｌ、２５５０ｍｇ／ｌ、２６００ｍｇ／ｌ、２６５０ｍｇ／ｌ、２７００ｍｇ／ｌ、２７５０ｍｇ／ｌ、２８００ｍｇ／ｌ、２８５０ｍｇ／ｌ、２９００ｍｇ／ｌ、２９５０ｍｇ／ｌ、３０００ｍｇ／ｌ、３１００ｍｇ／ｌ、３２００ｍｇ／ｌ、３３００ｍｇ／ｌ、３４００ｍｇ／ｌ、３５００ｍｇ／ｌ、３６００ｍｇ／ｌ、３７００ｍｇ／ｌ、３８００ｍｇ／ｌ、３９００ｍｇ／ｌ、４０００ｍｇ／ｌ、４１００ｍｇ／ｌ、４２００ｍｇ／ｌ、４３００ｍｇ／ｌ、および４４００ｍｇ／ｌ。本発明による脂質／油／脂肪組成物は、３０ｍｇ／ｌ〜４４００ｍｇ／ｌの任意の具体的濃度値を含むことができる、３０ｍｇ／ｌ〜４４００ｍｇ／ｌの任意の具体的濃度範囲を含むことができる、または３０ｍｇ／ｌ〜４４００ｍｇ／ｌの濃度値の少なくともいずれかの溶解ＣＯの濃度を含有することができる。
【００２７】
本発明の液体組成物は、特に、その成分に限定されないが、本明細書に開示される例示的実施形態は、溶解されることができるＣＯの量で、優れていることが示されている。全実施形態において、そのように限定されないが、例示的実施形態では、本発明の液体組成物は、水系組成物である。用語「水系組成物」は、限定されないが：水が唯一の溶媒である組成物；水−油混合物（例えば、油中水および水中油乳剤）；水溶液、懸濁液、コロイド、および分散液；水−アルコール混合物；ならびにこれらの組み合わせを含む、溶媒として、水を含む、あらゆる組成物を含むことを理解されたい。
【００２８】
予想外にも、１つ以上の「複合」成分を含む、水性組成物は、優れたＣＯ溶解能力を提供することが分かった。「複合」成分とは、本明細書で使用されるように、性質上、高分子である、性質上、生物物質である、例えば、脂肪酸から誘導されるもの、または別様に、ＣＯに対する少なくとも１つの結合相互作用部位を含む、物質である。相互作用は、物理的（例えば、疎水性、ファンデルワールス）、または化学的（例えば、イオン性または共有結合性）であることができる。複合成分の実施例として、タンパク質、ポリペプチド、およびペプチド；多糖類；脂質、脂肪、および油；ならびに２つ以上の炭素原子を有するアルコールが挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、脂質、タンパク質、または両方が、組成物中に存在する。これらの実施形態では、タンパク質および脂質の組み合わせられた量が、５％（ｗ／ｖ）を超える、さらに、４０％程度の脂質およびタンパク質、またはそれ以上であることが好ましい。いくつかの製剤では、組成物は、５％を超える脂質および５％を超えるタンパク質を含む。
【００２９】
複合成分の精密な化学構造は、特に、限定されない。むしろ、複合成分は、組成物中のＣＯの溶解度を増加させるのを補助するように機能すれば十分である。しかしながら、実施者が、適切な複合成分を選択することを補助するために、以下は、複合成分のタイプの非限定的リストである：動物由来のタンパク質および脂肪／油／脂質／トリグリセリド、例えば、牛乳中のもの；植物由来のタンパク質および脂肪／油／脂質／トリグリセリド；単糖類、二糖類、および多糖類；ビタミン；天然および人工甘味料；ならびに天然および人工香味料。これらの群内に包含される、種々の分子の任意かつ全部が、本発明の一部として含まれる。当業者は、本明細書における包括的リストを必要とせずに、そのような分子をすぐに認識するであろう。
【００３０】
実施形態では、本発明の液体組成物は、経口消費のために、飲料の形態をとる。本発明による飲料の非限定的実施例は、瓶入り水、例えば、果物またはベリー風味の水；健康補助食品／栄養補助食品、例えば、乳児および幼児用に調合されたもの（例えば、粉ミルク、例えば、Similac（登録商標）（Abbott,Abbott Park,IL）およびEnfamil（登録商標）（Mead Johnson & Company,Glenview,IL））、または成人用に調合されたもの（例えば、Ensure（登録商標）（Abbott,Abbott Park,IL）、およびPeptamen（登録商標）ならびにNutren（登録商標）（Nestle,Vevey,Switzerland））；液体乳製品または乳製品系製品、例えば、牛乳、乳脂、ヨーグルト、またはミルクセーキ；液状大豆または大豆系製品、例えば、豆乳または大豆ヨーグルト；液状米または米系製品、例えば、米飲料；スポーツ飲料または健康補助食品、例えば、乳漿タンパク質系飲料およびGatorade（登録商標）（Pepsico,Purchase,NY）；コーヒー系飲料、例えば、乳製品が添加されたもの；ならびに糖類含有または無糖炭酸水である。以下により詳細に論じられるように、本発明のある液体組成物は、室温および大気圧において、ＣＯで過飽和される。したがって、ある飲料は、過飽和ＣＯの一部を放出する結果、発泡性となることができる。本発泡性特性は、飲料を摂取時の患者の経験を向上させることができ、かつ投薬計画へのコンプライアンスを改善することができる。
【００３１】
実施形態では、本発明の液体組成物は、発泡体またはゲル系食品の形態をとる。例えば、いくつかの実施形態では、液体組成物は、ゲルの形態で提供されており、例えば、ゼラチンまたはプリン、例えば、商標名Jell-O（登録商標）（KraftFoods, Inc.,Glenview,IL）として市販のものがある。さらに、いくつかの実施形態では、液体組成物は、発泡体の形態で提供され、例えば、商標名Coolwhip（登録商標）（KraftFoods, Inc.,Glenview,IL）および商標名ReddiWip（登録商標）（ConAgra Foods, Inc.,Omaha,NE）として市販のものがある。
【００３２】
本発明による飲料または食品は、容器内に提供されることができる。好ましい実施形態では、容器は、公共に市販の飲料および食品を提供するために広く使用されているタイプの密閉可能容器である。飲料および／または食品を保持するための密閉可能容器の非限定的実施例は、ひねって開閉する蓋が付いたプラスチック瓶；引き上げ式の蓋の付いたアルミニウム缶；ひねって開閉する蓋が付いたガラス瓶；および圧着密閉されたアルミニウム製の蓋または他の柔軟性金属から作製される蓋の付いたガラス瓶である。有効量のＣＯを必要とする対象に投与する、便宜上、好ましい実施形態では、単一容器内の飲料または食品の量は、単回用量のＣＯ（例えば、５ｍｌ、１０ｍｌ、３０ｍｌ、５０ｍｌ、７５ｍｌ、１００ｍｌ、１５０ｍｌ、１７７ｍｌ、１８０ｍｌ、２３７ｍｌ、３００ｍｌ、３５５ｍｌ、５００ｍｌ、１L）を供給するために適度な体積の飲料または食品である。したがって、本発明の液体組成物は、疾患または障害（例えば、その症状）の治療のための１日あたりの投薬量が、約３リットル以下、例えば、２．５リットル、２リットル、１．８リットル、１．５リットル、１リットル、３３０ｍｌ、３００ｍｌ、１８０ｍｌ、３０ｍｌ、またはそれ以下の体積で便宜的に提供されるように提供されることができることを認識されたい。しかしながら、飲料または食品が、再密閉可能容器（例えば、ひねって開閉するキャップが付いた瓶）内に供給される状況では、容器内の飲料または食品の量は、２用量以上のＣＯを呈し得ることを理解されたい。
【００３３】
本発明は、したがって、本発明の方法（以下に詳細に論じられる）を実践するための製品を提供する。製品は、典型的には、医療手技と関連付けられた製品、例えば、溶液および溶液を含有する容器（例えば、ＩＶバッグ）であることができる。代替として、製品は、より容易に投与される製品、例えば、缶詰めにされた、または瓶詰めにされた溶液または食品の形態であることができる。本技術は、適用が単純であって、有意な副作用と関連付ける可能性が低く、罹患母集団に容認可能であって、したがって、治療方法の信頼性のある利用をもたらす。
【００３４】
要するに、種々の例示的実施形態では、本発明は、液体組成物中に３０ｍｇ／ｌ〜４４００ｍｇ／ｌの量で、溶解したガスの一酸化炭素（ＣＯ）を含む、液体組成物を提供する。実施形態では、組成物は、５０ｍｇ／ｌ〜４００ｍｇ／ｌ、７５ｍｇ／ｌ〜７５０ｍｇ／ｌ、および５５０ｍｇ／ｌ〜４４００ｍｇ／ｌの量で、溶解ガスＣＯを含む。一般に、溶解ＣＯは、ＣＯによって影響を受ける疾患または障害の少なくとも１つの臨床症状を防止あるいは治療するために十分な量で存在する。本組成物によって治療可能な種々の疾患および障害は、以下に論じられる。実施形態では、溶解ガスＣＯに加え、本組成物はさらに、タンパク質、脂質、脂肪、トリグリセリド、複合炭水化物、糖類、糖類代用物、果汁、炭水化物、セルロース、繊維、クエン酸、人工香味料、天然香味料、増粘剤、ペクチン、アスコルビン酸、保存料、サポニン、油、油乳剤、ｐＨ緩衝剤、および塩のうちの少なくとも１つ含む。組成物の液体部分に対して、例示的実施形態では、水、エタノール、または両方が、使用される。実施形態では、液体組成物は、溶解ＣＯの量が、周囲温度および周囲圧力下ならびにｐＨ７．０、および／またはｐＨ７．０、大気圧、および２１℃において、生じるものを上回るものである。例えば、溶解ＣＯは、周囲温度および周囲圧力下ならびにｐＨ７．０、および／またはｐＨ７．０、大気圧、および２１℃で溶解される量の２倍以上となることができる。
【００３５】
前述のように、液体組成物は、水または他の液体のキログラムあたり少なくとも０．０３グラム（すなわち、少なくとも３０ｍｇ／ｌ）のガスの量で、溶解ガスＣＯまたは気泡中に封入されたガス状ＣＯを含むことができる。実施形態では、溶解または封入ＣＯの量は、水または他の液体のキログラムあたり０．０４グラムを上回るガスである。実施形態では、溶解ＣＯの量は、１０℃およびｐＨ７．０における２気圧下で生じる量以上である。ある実施形態では、液体組成物は、溶解または封入ＣＯが、経口、静脈内、または別様に、胃腸管を通して、投与されることができ、潜在的に、ＣＯ以外の毒性成分を含有しないものである。
【００３６】
本発明の液体組成物は、ＣＯによる治療の影響を受けやすい、疾患または障害に罹患する患者の治療を可能にする。したがって、本発明の一態様は、有効量のＣＯの投与によって治療または防止されることができる、疾患または障害に罹患する、あるいはそれを発症するリスクがある、および／または器官機能に関わる疾患もしくは障害の結果に悩まされる、患者を治療するための方法である。別に考えると、本方法は、有効量のＣＯの投与によって治療または防止されることができる、疾患あるいは障害を治療する方法と見なすことができる。概して、本方法は、患者に、治療上有効または予防上有効量の溶解ガスＣＯを含む液体組成物を投与することを含み、組成物の投与は、ＣＯによって治療可能な疾患または障害のための有効的治療をもたらす。投与は、当技術分野において公知の任意の好適な技法によって達成されることができる。しかしながら、ＧＩ管あるいはＩＶ注入または注射を介した投与は、他の経路の投与より優れていると判定されている。ＧＩ管を介した投与は、好ましくは、経口摂取（例えば、飲むこと）を通して達成される。しかしながら、本発明は、ＧＩ管内の他の点を介した、例えば、注腸を経由した、または小腸または大腸への直接送達を経由した投与も想定する。本発明はまた、エアロゾルまたは噴霧液体の吸入を介した送達、ならびにＩＰ、ＩＭ、器官カテーテル、および皮下注射を介した送達も想定する。しかしながら、本明細書で論じられる理由から、これらの投与経路は、あまり好ましくない。
【００３７】
ＣＯによって治療されることができる、多くの疾患および障害は、性質上、慢性的である。したがって、長期治療が、多くの場合、必要である。本発明は、所定かつ精密に調整された量のガス状ＣＯの患者への長期送達を可能にするため、特に、そのような慢性的疾患および障害の治療に好適である。吸入を介した肺への空気媒介ＣＯの送達と異なり、ＧＩ管への液体中のガス状ＣＯ溶解の送達による、または血液系へのＩＶ注入を介した、本発明は、肺以外の器官を通して、ＣＯを送達する。投薬計画の調節が、治療の長期過程にわたって必要とされる可能性が高いが、投与部位として肺を避けることによって、精密なおよび正確な投薬を複雑にする要因を回避することになり、これは、治療レベルと毒性レベルとの間のＣＯの濃度の僅かな差異に照らして、有利な考慮点である。同じことは、ＩＶ注入を介した投与にも言え得るが、経口摂取は、遥かに便宜的であって、かつ費用効果的である。
【００３８】
本発明はまた、ＣＯによって治療されることができる、疾患および障害の急性発作の治療にも好適である。本発明による組成物のＧＩ管または血流への送達は、患者へのＣＯの高速投薬を可能にする。全身的治療ＣＯレベルが、高速で達成されることができ、したがって、疾患または障害の臨床症状の低減を可能にする。とりわけ、本発明によって提供される利点は、損傷組織範囲、したがって、ＳＣＣと関連付けられた疼痛の程度の制限である。より具体的には、血液のＣＯ含有量の急上昇によって、ＳＣＣの間に引き起こされる損傷は、元々の疼痛部位に制限され、したがって、損傷および疼痛の拡散を低減させることができる。さらに、ＳＣＣを経験する患者は、ＳＣＤと診断されているであろうため（潜在的に、ＳＣＣの最初の発作を除く）、送達されるべき適切な量のＣＯが、容易に判定されることができ、したがって、有効であるが、毒性ではない量のＣＯの患者への正確かつ精密な送達を可能にする。
【００３９】
本発明による治療の方法は、ＣＯによって治療されることができる、疾患および障害に罹患する患者を治療する方法である。有効生物活性薬剤が、分かり、疾患または障害を治療するその役割も、分かったことにより、本発明による方法は、治療的に、疾患または障害を治療することと、予防的に、疾患または障害の臨床症状の発病を防止または遅延させることの両方のために実践されることができる。すなわち、ＣＯは、本発明によって包含される疾患または障害の臨床症状を低減させ、最終的には、排除する、活性薬剤であるため、また、本発明によって包含される疾患または障害の臨床症状の発病を防止あるいは遅延させる、活性薬剤でもある。例えば、ＳＣＤの場合、ＣＯによる予防治療は、鎌状赤血球の形成を低減または排除し、したがって、ＳＣＣの発病を防止または遅延させ、ＳＣＣの合併症を緩和することができる。当然ながら、当業者は、用語「防止」が、疾患または障害の任意の発症および進行の絶対的予防を含意するわけではなく、代わりに、少なくともある程度、疾患または障害の自然発症または進行を遮断することを示すことを理解するであろう。
【００４０】
本発明の方法は、ＣＯ含有液体組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。本発明は、１回だけ、投与を実施することを想定するが、投与は、任意の回数、繰り返されることができる。実際、好ましい実施形態では、投与は、治療される疾患または障害に好適な一酸化炭素−ヘモグロビン（本明細書では、「ＣＯ−Ｈｂ」と称される）濃度を達成するために、十分な回数だけ繰り返される。例えば、ＳＣＤの治療に対して、平均ＣＯ−Ｈｂ濃度３％〜１５％、より好ましくは、３％〜１２％、最も好ましくは、３％〜９％、例えば、約３％〜６％が、望ましい。ヒト血流中のＣＯのα相の半減期は、約４〜６時間であることが知られている。したがって、血流中の平均ＣＯ−Ｈｂ濃度は、例えば、１日あたり４以下の用量、好ましくは、等間隔において、例えば、１日あたり４用量（すなわち、６時間毎）、１日あたり３用量（すなわち、８時間毎に１用量）、１日あたり２用量（すなわち、１２時間毎）、または１日あたり１用量の投薬計画を通して達成されることができる。本発明による液体組成物中で達成可能な比較的に高ＣＯ濃度のため、用量あたりまたは１日あたり、比較的に少量の液体組成物が、投与されることができ、例えば、２リットル／日、１．５リットル／日、１リットル／日、０．７リットル／日、０．５リットル／日、０．２５リットル／日、および０．１リットル／日、ならびに本明細書に開示される他の量である。少量の投薬は、患者コンプライアンスを改善し、患者に全体的に優れた転帰を提供する。これらのレベルにおけるＣＯへの長期暴露に対する公知の有害作用が存在しないため、１日あたりの投与が、無限に実施されることができる。当業者は、本概念が、ＣＯによって治療可能な他の疾患および障害にも等しく適用可能であって、それらの疾患および障害の治療に好適な平均ＣＯ−Ｈｂレベルが、異なる場合があるが、容易に判定されることができることを認識するであろう。
【００４１】
本発明は、少なくとも部分的に、ＣＯによる投薬が、ＣＯの毒性レベルが、治療レベルに近いという事実のため、十分に制御されなければならないという理解に基づく。より具体的には、概して、最大約１５％ＣＯ−Ｈｂをもたらす、血流中のＣＯのレベルは、有意に有害な副作用または毒性を伴わずに、ＳＣＣの低減に有効性を示すことが認識されている。しかしながら、また、概して、ＣＯ−Ｈｂレベル約１６％〜２０％では、ある程度の毒性が、見られ、ＣＯ−Ｈｂレベル２０％を超えると、毒性および副作用は、決まって見られることが認識されている。本発明は、毒性および副作用をもたらす、実質的有害な副作用または毒性および用量レベルを伴わずに、有効用量レベルの近似性を考慮する。本発明は、毒性レベルおよび／または副作用を回避しながら、便宜的、精密、かつ再現可能に、患者へのＣＯの有効投薬を達成する、製品および治療方法を提供する。
【００４２】
とりわけ、本発明によって包含される疾患および障害は、以下であると言える：血液疾患、炎症性疾患、虚血性疾患、および心血管系疾患。例えば、本技術は、血液疾患、例えば、ＳＣＤの治療に有用であることができる。さらに、本技術は、炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、冠動脈虚血、全身性炎症、および移植と関連付けられた炎症において有用であることができる。さらに、本技術は、虚血性疾患、例えば、冠動脈虚血、神経虚血、器官虚血、およびショック性虚血の治療において有用であることができる。同様に、本技術は、心血管系疾患、例えば、血管疾患、虚血／再潅流、および肺機能の低下の治療に有用であることができる。本発明を適用可能である、他の非限定的疾患および障害として、胃腸疾患、例えば、術後イレウスおよび移植；敗血症；腎疾患；ならびに肝疾患、例えば、虚血／再潅流および熱傷が挙げられる。
【００４３】
本発明の例示的実施形態は、血液の疾患または血液疾患に関する。とりわけ、本発明によって治療されることができる血液疾患は、異常ヘモグロビン、例えば、ＳＣＤ、ヘモグロビンＣ疾患、ヘモグロビンＳＣ疾患、およびヘモグロビンＳβ−サラセミアを伴うものである。
【００４４】
ＳＣＤに関して、本発明は、ガス状ＣＯを使用する、ＳＣＣの予防および治療を含む、疾患を治療するための新しい方法を提供する。ＳＣＣの治療では、ＣＯは、ＳＣＣの少なくとも１つの臨床症状に影響を及ぼす量で、必要とする対象（すなわち、患者）に送達される。好ましい実施形態では、本治療の方法は、容認不可能レベルの毒性または有害な副作用を誘発しない量で、ＳＣＣの少なくとも１つの臨床症状を低減または排除する。ＳＣＣの予防では、ＣＯは、必要とする対象によって経験されるＳＣＣの回数に影響を及ぼす量で、定期的に、必要とする対象（すなわち、患者）に送達される。好ましい実施形態では、本予防の方法は、必要とする対象によって経験されるＳＣＣの回数または重症度を低減させる。ＳＣＤおよびＳＣＣの治療のための投与は、液体に好適な任意の経路を通してであることができる。好ましい実施形態では、投与は、液体の経口摂取を通して、あるいは血流中への注射または注入を介したものである。ＣＯは、高濃度では、毒性であるが、本発明による有用な比較的に低濃度では、非毒性である。さらに、ＣＯは、酸素より遥かに高い親和性において、ヘモグロビンＳ（「Ｈｂ−Ｓ」）に結合するため、かつＨｂは、重合する（鎌状赤血球発症をもたらす）ためには、非ガス結合構成でなければならないため、比較的に低用量のＣＯは、ＳＣＤおよびＳＣＣを防止ならびに治療するために使用されることができる。本方法はまた、患者によって経験されるＳＣＣの回数を低減させる、および／または鎌状化によって引き起こされる、結果として生じる器官損傷を低減させるために十分である量で、定期的にＣＯを対象に投与することを含んでもよい。影響を受ける器官として、肺、脳、心臓、腎臓、骨、脾臓、肝臓、内分泌腺、および男性生殖器官が挙げられるが、それらに限定されない。経時的鎌状化の影響は、器官損傷の程度を拡大させる。実施形態では、本方法は、慢性的治療計画を提供するために定期的に繰り返される。
【００４５】
ＣＯを投与し、ＳＣＤおよびＳＣＣを治療するための多数の方法が存在するが、最も便宜的であるのは、ＣＯ注入液を経由したもの、またはその投与によるものである。ＧＩ系を通して吸収される、または血流内に注射されるＣＯは、Ｈｂに高速で取着し、したがって、有効かつ高速治療を提供する。
【００４６】
本発明の方法によるＳＣＣの治療は、急性使用のために、以下の効果を有することができる。すなわち、発症を短縮し、発症の重症度を緩和することができる。本発明の方法によるＳＣＣの治療は、慢性的使用のために、以下の効果を有することができる。すなわち、発症の頻度を減少させることができる、発症の重症度を低下させることができる、器官損傷の範囲、進行、および頻度を低減させることができる、かつ発症を完全に防止することができる。
【００４７】
液体の投与を介した患者へのＣＯの送達は、概して、利用可能な容器、例えば、金属缶またはガラスまたはプラスチック瓶を使用して、最も便宜的に達成される。液体および容器のタイプは、特に、限定されないが、但し、液体は、適度なレベルのＣＯの溶解を可能にしなければならない一方、容器は、ＣＯに対して十分に不浸透性であって、かつ十分に圧力に耐える、材料から加工されなければならない。当然ながら、実施者は、液体中へのＣＯの溶解、したがって、患者の体内への吸収を最適化するためのある状況において、液体の組成物を調節する必要があるであろう。例えば、塩分濃度、ｐＨ、糖類含有量、有機化合物（例えば、アルコール）の量、タンパク質含有量、脂質含有量等が、組成物の味、稠度等、および液体中に溶解するＣＯの量を最適化するために、また、いったん患者に送達されると、ＣＯ吸収を最適化するために、変えることができる。また、ＣＯ溶解の間の組成物中の圧力、温度、および成分は、液体中に溶解するＣＯの量を最適化するために変動されることができる。同様に、種々の成分の非水溶液だけではなく、不溶解成分を含む、水性または非水性組成物も、使用されることができる。
【００４８】
とりわけ、使用されることができる多くの容器のうち、ガラス瓶、プラスチック瓶；ならびにアルミニウム缶、およびガラス、プラスチック、およびアルミニウム、ならびに他の金属の組み合わせから加工される容器が、挙げられ得る。
【００４９】
ＣＯは、多数の医療特性を有し、種々の疾患の治療における有望性を示している。その潜在的毒性を前提として、治療として、ＣＯを使用する際の主要な課題は、少量であるが、害を引き起こすことなく、疾患を治療するために十分な量のＣＯを送達することである。現在まで、これを行うことは、不可能であると証明されてきた。
【００５０】
液体中に溶解され、治療または予防目的のために、ＧＩ管またはＩＶを通して使用される、ＣＯの送達を使用することには、多数の有意な制限が存在する。これらの制限は、本発明において克服されている。現在までの主要な障壁は、十分な量のＣＯを送達することであった。水溶液中のＣＯの溶解度は、室温および通常大気圧（ＡＴＭ）では、低い。したがって、室温および大気圧において、水性組成物中にＣＯを溶解することに依拠する、当技術分野において以前に提案されたアプローチの使用では、治療用量のＣＯを送達するために必要な液体の体積は、供給面上、法外な価格となる。しかしながら、本発明を使用することによって、治療上有用レベルのＣＯが、達成されることができる。表１は、９％のＣＯ−Ｈｂの平均増加をもたらす、治療用量を達成するために必要な体積の概要を提供するものであって、任意の所与の時間において、１５％を上回って上昇することなく、平均して、約７％の血液中の平均ＣＯ−Ｈｂレベルを提供する。値は、ＳＣＤ患者に関して提示されている。表２は、正常レベルのＨｂおよび正常な肺機能を有する患者を治療するために必要な体積の類似概要を提供する。
【００５１】
【表１】
2014508135.tif 000002
【００５２】
【表２】
2014508135.tif 000003
【００５３】
表１および２は、周囲圧力下、低温であっても、２４時間周期において、患者によって合理的に経口摂取されることができる水溶液の体積を使用して、治療用量のＣＯを可能にする、溶液中のＣＯ濃度を達成することは、不可能であることを実証している。
【００５４】
２４時間周期において、合理的に経口摂取されることができる水溶液の体積を可能にする、より高いＣＯ濃度を達成するために、本発明では、当技術分野における以前の試みに、多数の改良が行われた。
【００５５】
第１に、本発明では、特に、水性組成物が伴われる実施形態に関するため、ＣＯは、周囲より高い圧力下、水性液体中に溶解される。ＣＯを溶解するための圧力の使用は、溶液中で達成可能なＣＯの濃度を増加させる。表１および２は、有意に増加した圧力下で達成可能なＣＯ濃度と、有効用量のＣＯを提供するために必要とされる必要量の水溶液の対応する実質的減少を実証する。当業者は、２℃を下回る温度の降下および１０ＡＴＭを上回る圧力の上昇によって、水溶液中に溶解されるＣＯのさらに高い濃度を達成することができ、表１に提示される値が、実証目的にすぎないことをすぐに認識するであろう。１０ＡＴＭを上回る圧力の上昇は、商業的に実践可能ではない場合があるが、本時点において、技術的には実行可能である。
【００５６】
表１および２は、周囲より高い圧力下および低温において、２４時間周期において、患者によって合理的に経口摂取されることができる水溶液の体積中において、治療用量のＣＯを可能にする、溶液中のＣＯ濃度を達成可能であることを実証する。１日あたり投与される必要がある体積は、十分に、多くの人々によって毎日摂取される量の範囲内にある。したがって、患者によるコンプライアンスは、当技術分野において公知のＣＯ含有液体による治療における任意の試みと比較して、大きく改善されるはずである。
【００５７】
第２に、ＧＩ製剤（例えば、経口投与のための製剤）の使用は、治療として、ＣＯ注入水性組成物を使用する課題を克服する。水性経口またはＧＩ製剤は、周囲より高い圧力および低温において溶解されたＣＯを伴う溶液の使用を可能にし、治療用量のＣＯをもたらす。ＣＯが、周囲より高い圧力下、溶液中に溶解され、溶液が、次いで、溶液の送達時、周囲圧力環境中に移動されると、ＣＯガスは、溶液から気泡として放出するであろう（溶解ＣＯ2を含有する液体溶液と同様に）。ガスの気泡は、多くの送達機構、例えば、とりわけ、ＩＰおよび静脈送達において、患者に実質的課題をもたらす。しかしながら、胃または腸内における溶液からのＣＯガスの気泡放出は、実質的安全上のリスクをもたらさない。したがって、溶液からのＣＯの気泡放出をもたらす送達経路の使用は、高ＣＯ濃度を要求する治療適応症において、本発明の使用を可能にする。また、０℃に近いまたはそれを下回る温度下における溶液中へのＣＯの溶解は、室温におけるＣＯの溶解と比較して、溶液のＣＯ飽和を増加させる。超低温溶液の投与は、多くの送達機構、例えば、とりわけ、ＩＰおよび静脈送達において、患者に不快感および危険をもたらす。しかしながら、胃または腸内における冷温液体の使用は、実質的安全性上のリスクまたは実質的不快感をもたらさない。したがって、冷温溶液の投与をもたらす送達経路の使用は、高ＣＯ濃度を要求する治療適応症において、本発明の使用を可能にする。さらに、本発明は、比較的に低温における液体中へのＣＯの溶解を想定するが、ＣＯは、冷温液体を経由して患者に送達される必要はない。例えば、ＣＯ含有液体組成物は、密閉可能容器内に調製されることができる。いったん密閉されると、容器は、ＣＯが溶液中に留まるために、冷温に維持される必要はない。容器が、低温より高温で開放される場合、大量のＣＯが漏出するであろうが、容器の開放後、比較的に短時間における患者への液体の注射（または、他の送達）は、液体からのＣＯの損失を最小限にするであろう。
【００５８】
第３に、本発明は、複合液体組成物が、ＣＯの治療送達のために、水または比較的に単純水性組成物より優れていることを認識する。細胞へのＣＯ送達における以前の試みは、水または水および塩の水溶液中に溶解されたＣＯを使用した。本発明の好ましい実施形態によると、ＣＯの送達のための液体組成物は、１つ以上の比較的に複合性である分子、例えば、タンパク質、脂質、油、アルコール、および／または炭水化物を含有する、水性組成物である。これらの複合分子の存在は、それらを欠いた組成物と比較して、よりＣＯ溶解度を可能にすることが分かっている。したがって、これらの複合分子の含有は、治療としてＯＣを使用する課題を克服する。本発明の好ましい実施形態は、したがって、１つ以上の脂質、タンパク質、または水性組成物中でＣＯの濃度を上昇させる補助をする他の物質と混合された、治療濃度のＣＯを含む、複合水性組成物の投与を含む。
【００５９】
第４に、治療としてＣＯを使用する課題を克服する、本発明の別の特性は、ＳＣＤ患者を含め、低Ｈｂ濃度を伴う患者における使用である。前述のように、患者に投与されることができる液体の量は、液体中のＣＯの比較的に低溶解度を前提として、制限要因である。しかしながら、Ｈｂの量が、ある患者母集団、例えば、ＳＣＤ患者では低いため、治療投薬量レベルのＣＯも同様に、そのような患者では低くなる。本発明による、液体中で可能な高濃度のＣＯは、当技術分野において提案される他の治療と比較して、使用をより容易にし、患者コンプライアンスを改善し、治療効果における全体的改良を可能にする。
【００６０】
前述のように、本発明は、ＣＯの投与によって治療または防止されることができる、疾患または障害に罹患する、あるいは疾患または障害を発症するリスクがある患者を治療する方法を提供する。本発明は、したがって、ＣＯの投与によって治療または防止されることができる、疾患または障害の治療において、あるいは疾患または障害の予防のために、治療上有効量のＣＯを含む、液体組成物の使用を提供する。本発明はさらに、ＣＯによって治療されることができる、疾患または障害の治療または予防のための医薬組成物の調製において、治療上有効量のＣＯを含む、液体組成物の使用を提供する。
【００６１】
本発明のさらに別の一般的態様では、治療上有効量で溶解されたＣＯを含有する液体組成物を作製する方法が、提供される。溶解ガスＣＯを含有する液体組成物を生成するための当技術分野における以前の試みは、周囲温度および大気圧において、水性液体中にＣＯを溶解することを伴い、液体中の低ＣＯ含有量のため、生体内治療または予防薬剤として使用するために好適ではない組成物をもたらす。本発明は、対照的に、高圧、冷温、またはその２つの組み合わせの使用を含む、調製方法の使用を通して、治療上および予防上有効な薬剤を達成する。好ましくは、本方法はまた、組成物中に溶解されたＣＯの濃度を増加させる補助をする、１つ以上の複合成分を含む、液体組成物の使用を含む。
【００６２】
ＣＯ含有液体組成物を作製する方法は、典型的には、液体組成物を高圧に曝す一方、液体組成物中で適度に高濃度のＣＯを達成し、治療上有効なおよび／または予防上有効な組成物を提供するために十分な時間の間、組成物をガス状ＣＯに暴露することを含む。しかしながら、組成物が、脂質、脂肪、または油を含む、ある実施形態では、治療レベルのＣＯの導入は、大気より高い圧力の使用を要求しない場合があることに留意されたい。好ましい実施形態では、暴露は、カニューレ、エアレータ、あるいは他の同等デバイスまたは方法を通して、気泡を放出することによって、ＣＯを液体組成物中に注入することを含む。いくつかの実施形態では、液体組成物は、液体組成物中にＣＯを溶解させることを促進するために、ＣＯに暴露させるプロセスの間、混合または撹拌に曝される。
【００６３】
要求されないが、液体組成物の商業生産に関連する実施形態では、ＣＯ含有液体組成物は、ＣＯ不浸透性容器内に密閉され、経時的溶解ＣＯの損失を阻止することが好ましい。故に、実施形態では、ＣＯ含有液体組成物を作製する方法は、液体組成物を密閉可能ＣＯ不浸透性容器内に分注し、適切な量のＣＯが液体組成物中に溶解された後、容器を密閉することを含む。液体の分注は、ＣＯを液体組成物中に溶解する前、その間、またはその後に実施されることができる。典型的には、密閉は、ＣＯガス下かつ大気より高い条件下で実施され、密閉プロセスの間、溶解ＣＯの損失を最小限にするであろう。したがって、容器および密閉機構（例えば、キャップ、蓋）は、組成物中へのＣＯの溶解の間に使用される圧力に耐えることが好ましい（例えば、約１．１ＡＴＭ〜約８ＡＴＭ以上）。前述のように、任意の数の密閉可能容器およびキャップは、液体の瓶詰めおよび缶詰めの技術分野において公知であって、および任意のこれらのいずれも、本発明の状況内で使用されることができる。
【００６４】
ＣＯ含有液体組成物を作製する方法は、大気より高い圧力（すなわち、「高」圧力）を使用して、液体組成物中に溶解されるＣＯの量を増加させることに依拠する。本発明によると、少なくとも１．１気圧（ＡＴＭ）が、液体組成物中にＣＯを導入するプロセスにおいて使用される。好ましくは、高圧が使用される場合、少なくとも１．２ＡＴＭが、使用される。ある例示的実施形態では、２ＡＴＭ、３ＡＴＭ、または５ＡＴＭが、液体組成物中へのＣＯの導入の際に使用される。例えば、６ＡＴＭ、７ＡＴＭ、８ＡＴＭ、および１０ＡＴＭ以上の５ＡＴＭを上回る圧力もまた、好適であることが、本発明によって想定される。前述の範囲に関する議論に従って、当業者は、本明細書で論じられる大気条件内にある、あらゆる具体的値およびあらゆる可能性として考えられる範囲が、本発明の一部として想定され、当業者が、あらゆるそのような値および範囲が、本発明の一部として想定されることを認識するために、具体的に、あらゆる可能性として考えられる値および範囲を列挙する必要がないことを認識するであろう。さらに、ＣＯ源の変動、液体組成物中にＣＯを導入するために使用される機器、使用されるＣＯの圧力（すなわち、単位時間あたりに供給される体積）、および使用される大気圧は、組成物中で好適な濃度のＣＯを達成するために要求される時間に影響を及ぼすであろうことを理解されたい。当業者は、任意の過度または過剰な実験を伴うことなく、当技術分野において公知の標準的かつ簡単な手技のみを使用して、ＣＯ含有組成物を達成するための正確なパラメータを容易に識別することができる。
【００６５】
ＣＯ含有液体組成物を作製する方法は、好ましくは、液体をＣＯに暴露する間、組成物を低温に曝すことを含む。温度を周囲室温（約２１℃）から約２℃まで降下させることは、液体組成物中に溶解されるＣＯの量を増加させることが分かっている。本発明によると、低温は、４℃以下、好ましくは、２℃以下、例えば、１℃、０℃、−１℃、−２℃、−３℃、−４℃、−５℃、−６℃、−１０℃、−１２℃、−１４℃、−１６℃、−１８°、−２０℃以下の温度である。組成物が低温に暴露される実施形態では、ＣＯ含有液体組成物が、密閉され、経時的溶解ＣＯの損失を阻止することが好ましい。故に、実施形態では、ＣＯ含有液体組成物を作製する方法は、液体組成物を密閉可能容器中に分注し、適切な量のＣＯが液体組成物中に溶解された後、容器を密閉することを含む。液体の分注は、ＣＯを液体組成物中に溶解前、その間、またはその後、実施されることができる。典型的には、密閉は、低温下で実施され、密閉プロセスの間、溶解ＣＯの損失を最小限にするであろう。前述のように、任意の数の密閉可能容器およびキャップが、液体の瓶詰めおよび缶詰めの技術分野において公知であって、これらのいずれも、本発明の状況内で使用されることができる。明確性のため、高圧および低温の両方が使用される実施形態では、密閉が、高圧および低温の両方下で実施されることが好ましいが、ＣＯを液体中に溶解するために使用される同一の圧力および温度が、使用される必要はない。さらに、いったんＣＯ含有液体が、ＣＯガス下で容器内に密閉されると、密閉された容器は、溶解ＣＯを溶液から漏出させないであろうため、密閉された容器を高圧および低温に維持する必要はないことを理解されたい。
【００６６】
本発明は、治療上および／または予防上有効量の溶解ガスＣＯを有する液体組成物を達成するために、３つの重要なパラメータを同定する。すなわち、高圧下でガス状ＣＯを導入することと、低温下でガス状ＣＯを導入することと、液体組成物中の複合物質の存在である。しかしながら、他のパラメータも、溶液中のＣＯの濃度を改善する、または別様に改変する、あるいは単に、全体的味および稠度を改変するために、調節されることができることを理解されたい。これらのパラメータとして、限定されないが、液体の味の改変；液体の甘さ、酸味、または風味の改変；液体のｐＨの改変；液体の塩分濃度の改変；および液体の稠度の改変を含む、任意の数の理由のために調節されることができる。多くのパラメータの改変は、前述のように、圧力、温度、および複合成分の存在の改変の主要例外を除き、液体組成物の全体的ＣＯ担持能力に有意に影響を及ぼさないことが分かっている。例えば、試験では、所与の圧力、温度、および複合成分の組み合わせに対して、ｐＨ、単純糖類濃度、および塩濃度の変動が、溶解ＣＯレベルにほとんど影響を及ぼさないことが示されている。故に、実施者は、本発明の概念から逸脱することなく、特定の必要性に好適となるように、種々のパラメータを調節してもよい。
【実施例】
【００６７】
本発明はさらに、以下の実施例によって説明されるが、これは、本発明の単純に例示を意図しており、いかようにも本発明を限定するものとしてみなされるべきではない。
【００６８】
［実施例１］
：製剤例
本発明は、投薬形態において、治療上および／または予防上有効量の溶解ガスＣＯを含む液体組成物を提供することによって、先行技術に勝る進歩を提供する。製剤は、３つの主要基準に基づく。すなわち、液体組成物中へのＣＯの溶解の間のガス相圧力のレベル；液体組成物中へのＣＯの溶解の間の温度；および液体組成物中の複合成分の存在である。表３−５は、タンパク質、脂肪、および本発明による液体組成物中の溶解ＣＯ濃度を上昇させる他の複合成分の役割を示すデータを示す。
【００６９】
表３を参照すると、ＣＯは、水単独で達成可能なものより高い濃度、少なくとも約２８ｍｇ／ｌにおいて、脂肪およびタンパク質（Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ，ＡｂｂｏｔｔＰａｒｋ，ＩＬ）、水中１０％−５０％）と、牛乳由来の標準的乳脂（水中５０％乳脂、ｖ／ｖ）とを含む、液体組成物に溶解されることができることが分かる。溶解ＣＯ濃度の改善が、低レベルのタンパク質および脂肪（例えば、１０％Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標））を使用して、１ＡＴＭおよび２１℃において達成されることができるが、溶解ＣＯの量は、タンパク質および脂肪の量を増加させ、かつ溶解プロセスの間に印加されるガス相圧力を増加させることによって、増加されることができる。
【００７０】
【表３】
2014508135.tif 000004
【００７１】
次に、表４を見ると、水含有液体組成物中へのＣＯの溶解プロセスの間に提供される圧力の量は、治療レベルのＣＯを伴う組成物を達成する重要な要因であることが分かる。より具体的には、表４は、所与の割合のＥｎｓｕｒｅ（登録商標）または標準的乳脂に対して、ＣＯの溶解の間の圧力の増加が、組成物中に注入されるＣＯの量の有意な増加をもたらすことを示す。
【００７２】
【表４】
2014508135.tif 000005
【００７３】
表５は、水性組成物と、タンパク質および脂肪（すなわち、５０％乳脂組成物）を含む組成物とを使用して、治療用量のＣＯを非ＳＣＤ対象（「正常」患者と称される）に提供するために必要とされる液体組成物の量の比較を示す。表から分かるように、投与されるために必要とされる組成物の体積は、単純水性組成物と比較して、タンパク質および脂肪を含む液体組成物に対して、半分以下である。
【００７４】
【表５】
2014508135.tif 000006
【００７５】
表３−５から分かるように、治療上および予防上有効なレベルのＣＯを含有する組成物が、本発明によって生産されることができる。さらに、本発明による方法および本方法を使用して調製される組成物は、１ＡＴＭより高い圧力、２１℃を下回る温度、ならびに複合物質、例えば、タンパク質および／または脂肪を含む組成物の使用を通して、溶液中におけるＣＯの捕捉に優れている。
【００７６】
［実施例２］
：本発明の組成物の生体内の有効性
ヒトおよびラットの血流に治療レベルのＣＯを送達するための本発明による組成物の能力は、本実施例に報告されるように、確立された。より具体的には、水性製剤は、約２℃および約１．２ＡＴＭで水中にＣＯを溶解することによって調製され、０．０５ｇ／ＬのＣＯの濃度を含有する組成物をもたらした。約３５０ｍｌのＣＯ注入水が、１．５時間の間隔において、２回、正常志願者によって、経口摂取され、結果は、以下の通りである（表６）。これらの結果は、予期される誤差帯域および経時的ＣＯの損失内において予期される化学量論的結果と一致する。
【００７７】
【表６】
2014508135.tif 000007
本実験は、治療上有効なレベルのＣＯが、ＣＯ−Ｈｂ濃度によってアッセイされるように、本発明による液体組成物中に注入されることができることだけではなく、そのような組成物が、経口摂取されることができ、かつ治療用量のＣＯを血流に送達することができることを示す。
【００７８】
ＣＯの送達のために、治療上有効な液体組成物を生成する際、本発明の有効性をさらに示すために、タンパク質および脂肪を含む液体組成物が、本発明のプロセスに従って調製され、ラットにおいて、そのＣＯ送達活性が試験された。より具体的には、水中５０％乳脂の製剤が、調製され、ＣＯが、約２℃および約１．２ＡＴＭにおいて、それに導入され、濃度０．０７５ｇ／Ｌ（７５ｍｇ／ｌ）を有する組成物をもたらした。３ｍｌの製剤が、経管投与を経由して、ラットに投与され、結果として生じるＣＯ−Ｈｂレベルが、アッセイされ、経管投与を介して非ＣＯ含有液体を受けた陰性対照と比較された。
【００７９】
より具体的には、２５０〜３００グラムの体重の実験用ラットが、１）経管投与（陰性対照）なし；２）３ｍｌのＣＯ注入水を０時間および１時間の２回；および３）３ｍｌのＣＯ注入５０％乳脂を０時間および約１．２５時間の２回のいずれかによって、経管投与によって処置された。血液採取は、ラット毎に、２回目の経管投与から約１．５時間後に行われた。
【００８０】
試験の結果は、表７に提示される。結果は、ＣＯが、本発明による組成物を使用して、経口経路を介して、ＣＯ有効転帰と関連付けられた疾患および障害を治療するために有効な量で、ラットの血流に送達されることができることを示す。表７に提示されるものに類似する結果は、５０％乳脂と同様に調製および投与された４０％Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）を含む組成物によっても得られた。
【００８１】
【表７】
2014508135.tif 000008
【００８２】
本実施例は、したがって、本発明による組成物が、治療上有効量のＣＯを対象の血液に送達するために、臨床前に、生体内で正常に使用されることができることを示す。
【００８３】
種々の修正および変形例が、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本発明の実践において行われることは、当業者に明白となるであろう。本発明の他の実施形態も、本発明の明細書および実践の検討から、当業者に明白となるであろう。本明細書は、単なる例示としてみなされることが意図され、本発明の真の範囲は、以下の請求項によって示される。
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【手続補正書】
【提出日】平成25年9月13日(2013.9.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１１年１月１４日出願の米国仮特許出願第６１／４３２，８４３号、および、２０１１年１月２０日出願の米国仮特許出願第６１／４３４，６３９号に依拠し、その出願日の利益を主張するものであって、両願の開示全体は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、治療および医療組成物の分野に関する。より具体的には、本発明は、鎌状赤血球疾患を含む、治療レベルの一酸化炭素によって治療されることができる、遺伝性、炎症性、および他の疾患のための治療の方法と、本方法を実施する際に有用である、製剤および送達媒体に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
現在、鎌状赤血球発症（本明細書では、「ＳＣＣ」と称される）の治療およびその予防のための方法およびデバイスは、疾患を管理するために適切ではない。米国疾病管理予防センターは、７０，０００人から１００，０００人の患者が、米国において、鎌状赤血球疾患（本明細書では、「ＳＣＤ」と称される）に罹患しており、これらの罹病者の平均余命は、わずか約４０年であると推定している。患者が、病院に入院すると、治療は、症状ベースであって、主に、モルフィン類似体鎮痛剤、補液、輸血、および他の対症療法を経由して行われる。現在、ＳＣＣの治療の唯一の一貫した信頼性のある方法は、輸血を通したものである。しかしながら、本治療方法は、高価かつ不便であって、危険である可能性がある。発症を防止するためのヒドロキシウレアの使用は、有効性に限界があり、副作用を有し、患者毎の応答が、非常に変動することが分かっている。また、骨髄移植を通して、ＳＣＤを治癒することも可能であるが、本手技は、その固有の危険性によって、その高コスト、および必要治療の合併症のため、使用されることは稀である。
【０００４】
一酸化炭素（ＣＯ）は、高濃度では有毒であって、酸素を運搬する赤血球の能力に干渉することが知られている。６７％を超えるヘモグロビン（本明細書では、「Ｈｂ」と称される）飽和は、治療が提供されない限り、ＣＯ誘発死をもたらす可能性が高いことが報告されている。さらに、３０％を超えるＨｂ飽和は、他の深刻な病的状態の中でも、意識の喪失をもたらすことが報告されており、長期間維持される場合、死をもたらす可能性がある。加えて、１６％〜２０％のＨｂ飽和は、頭痛および視覚誘発反応異常をもたらすと報告されている（非特許文献1）。したがって、ＣＯが存在する状況では、細心の注意が払われなければならない。
【０００５】
しかしながら、ＣＯは、ＳＣＤならびに他の疾患および障害において、肯定的影響を有し得る可能性がある。例えば、ＣＯは、ＳＣＤ患者において、赤血球の寿命を延長させることが報告されている（非特許文献２）。また、長年、ＣＯは、ヘモグロビンの重合を防止することによって、鎌状赤血球形成を防止する役割を担う場合があると仮説が立てられている（非特許文献３）。さらに、ＣＯは、ＳＣＤの臨床症状の発生に予防効果を有する場合があると報告されている（非特許文献４）。Ｙａｌｌｏｐの研究は、呼気により高いＣＯ含有量を伴う、ＳＣＣ患者の入院日数が減少することを実証している。
【０００６】
最近の研究ではまた、ＣＯは、複数の疾患、ならびに心血管系、腎臓、肝臓、肺、および小腸を含む、器官系により広範な健康上の利点を有する可能性があることが分かっている（非特許文献５）。他の研究も、炎症性および心血管系疾患に肯定的効果を指摘している（非特許文献６）。
【０００７】
ある疾患および障害に及ぼすＣＯの提案される有益な効果に照らして、異なる送達機構を使用する多くの努力が、疾患のための治療として、ＣＯを採用するために成されてきた。このようなものとして、肺送達を介したＣＯガスの送達（非特許文献７）；静脈注入、腹腔内注入、または経口摂取を介した、小分子における非鉄金属に結合されたＣＯの送達（非特許文献７）；および静脈注入を介した化学修飾されたヒトまたはウシヘモグロビン四量体に結合されたＣＯの送達（非特許文献８; 特許文献1;および特許文献２）が挙げられる。しかしながら、これらの努力は、多数の有意な問題および欠点に直面する。
【０００８】
吸入を介したＣＯガスの送達に関して、その臨床使用を阻む、多数の問題が存在する。臨床使用の欠如の主な理由の１つは、ＣＯ投与の服用量の重要性に関する。ＣＯの有効用量は、その毒性用量に比較的に近い。これは、ＳＣＤを含む、種々の疾患における肺機能の差異を前提とすると、肺送達を困難にする。第２の複雑性は、ＣＯが、肺を通して排出されることである。したがって、ＣＯの肺送達は、同一の器官を通した取込および排出を要求し、薬物動態および安全性の判定を有意に複雑にする。肺送達に関する別の課題は、肺送達が、呼吸装置利用の不快感を前提とすると、患者にとって不便であって、かつ投薬周期の間、呼吸装置に近接している必要性を前提とすると、患者移動度を制限することである。患者にとっての不便さは、患者コンプライアンスの欠如と非常に相関するため、これは、潜在的に、有意な問題である。さらに、ＣＯの固有の毒性およびその無臭無色特性は、肺送達使用を困難にする。患者を長期間治療するために必要とされるであろうＣＯの量を保管することは、自宅の場合、患者および他の家族を危険に曝し、病院の場合、新規かつコストがかかる安全予防策、例えば、使用前の監視および換気を要求し、そのような安全措置があっても、病院スタッフを危険に曝し得る。
【０００９】
ＣＯの小分子遷移金属系担体（本明細書では、一酸化炭素放出分子または「ＣＯＲＭs」と称される）の利用もまた、ＣＯの臨床送達のための有意な課題を呈する。一酸化炭素を遷移金属に連結する際、遷移金属の毒性が、固有の毒性ＣＯに付加される。本遷移金属毒性は、容認可能用量を制限し、ある金属に対しては、ヒトにおける使用を完全に阻止する可能性がある。ルテニウムおよびモリブデンは、ＣＯＲＭsを形成する際、より広範に使用される遷移金属のうちの２つであって、これらの金属は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ（非特許文献９）によって、有意な安全性懸念金属として分類されている。本遷移金属担体によるＣＯＲＭの高潜在的毒性は、潜在的に毒性が制限された投薬量のため、また、遷移金属の付加されたリスクによる、より困難なリスク対効果比から、ある適応症では、ＣＯＲＭsの使用を妨害する。特に、ＳＣＤ患者を含む、不安定患者には、特に、リスクとなる可能性がある。加えて、遷移金属担体の毒性は、慢性的適応症におけるＣＯＲＭsの再発使用に有意な障壁を呈する。ＳＣＤは、遺伝性の生涯にわたる病状であるため、ＳＣＣの予防のための療法としてのＣＯＲＭの長期使用は、遷移金属担体が、経時的に蓄積し、潜在的毒性を悪化させるにつれて、安全である可能性は低くなる。要するに、ＣＯ担体としての遷移金属化合物の使用は、低毒性アプローチと比較して、深刻な短所を有する。
【００１０】
ＣＯの担体としての化学修飾されたヘモグロビン四量体（無細胞ＣＯ−Ｈｂ）の使用もまた、毒性関連問題を呈する。ある有意な安全事象が、とりわけ、心筋梗塞および死亡を含む、ヘモグロビン四量体系酸素担体の臨床使用と関連付けられることが実証されている（非特許文献１０）。ＣＯ担体としての無細胞ヘモグロビンの使用による無細胞ＣＯ−Ｈｂの潜在的毒性は、潜在的に毒性が制限された投薬量のため、また、ヘモグロビン四量体の追加されたリスクによる、より困難なリスク対効果比から、ある適応症では、ＣＯ−Ｈｂの使用を妨害する。特に、ＳＣＤ患者を含む、不安定患者には、特に、リスクとなる可能性がある。加えて、潜在的に問題となる鉄負荷に加え、無細胞Ｈｂの毒性は、ＳＣＣの予防における使用を含め、慢性的適応症におけるＣＯ−Ｈｂの再発使用に対して、有意な障壁を呈する。
【００１１】
加えて、長年、大抵のガスと同様に、ＣＯは、水溶液中の周囲圧力において、低レベルで可溶性であることが知られている。以前に、学術研究所において、溶液が調製され、本事実を実証している。加えて、以前に、水溶液が、周囲圧力および４℃から２１℃で調製され、そのような溶液によるＣＯの送達が、胃、肝臓、および肺組織の移植における転帰を改善し得るかどうかを判定するために、非ヒト研究において、生体外で使用された（非特許文献１１; 非特許文献１２; 非特許文献１３）。ある研究はまた、室温および室内圧力で調製されたそのような溶液の使用を検討し、腹腔内に注射し（本明細書では、「ＩＰ」と称される）、そのような溶液が、マウスにおいて、術後イレウスを改善し得るかどうかを調査した（非特許文献１４）。しかしながら、本溶液の使用は、大幅に制限された。第１に、室温および室内圧力における溶液の調製の際、溶解ＣＯの量が、非常に少なかった。本調製方法論は、冷温溶液の注射が、直接、腹膜内に注射される場合、有害となり得、さらに、液体が加温されるにつれて、ＣＯが、溶液から、腹膜中へ気泡となって放出し、潜在的に、深刻な合併症を引き起こし得るため、この場合には、必要であった。加えて、ＩＰ送達が、非ヒト研究において使用されるが、安全性および便宜性両方の理由から、ヒト疾患を治療する際に使用されることは稀である。第１に、ＩＰ注入における感染症の潜在性が、有意であって、本送達経路に付加的リスクをもたらす。加えて、ＩＰ送達による患者の不便性は、患者または医師コンプライアンスの欠如につながる可能性がある。また、在宅ＩＰ注入を可能にするために、腹膜腔内の恒久的アクセスが、ＩＰ透析において使用されるものと同様に、患者に設置される必要があるであろう。これは、有意な不便性と、また、潜在的罹患率、例えば、非ＩＰ送達経路と比較して、感染症のリスクを追加することになるであろう。さらに、ＩＰ送達経路は、胃腸管への直接送達を使用する、少量のＣＯの局所的提供に依拠しており、これは、本質的に、疾患の治療に関する制限となる。
【００１２】
要するに、今日まで、毒性を回避し、かつ必要とする人に便宜的必要レベルを提供しながら、疾患および障害を治療するために治療上効果的であるであろう量で、ＣＯを送達するための広範に好適であって、便宜的、かつ安全な方法は、存在していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】2010年12月9日出願の米国特許出願公開第20100311657号、 Abuchowski, Abraham et al. "HEMOGLOBIN COMPOSITIONS"
【特許文献２】2009年3月26日出願の米国特許出願公開第20090082257号、Winslow, Robert M. "MalPEG-Hb conjugate- containing compositions for delivering carbon monoxide (CO) to cells"
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Stewart RD. The effect of carbon monoxide on humans. Annu Rev Pharmacol 15: 409-423, 1975
【非特許文献２】Beutler, E., 1975, "The effect of carbon monoxide on red cell life span in sickle cell disease." Blood 46(2): 253-9, 1975.
【非特許文献３】Sirs, J.A., 1963, "The use of carbon monoxide to prevent sickle cell formation", Lancet 1, 7288: 971-2
【非特許文献４】Yallop, D., E. R. Duncan, et al., 2007, "The associations between air quality and the number of hospital admissions for acute pain and sickle-cell disease in an urban environment." Br J Haematol 136(6): 844-8.
【非特許文献５】Inge Bauer and Benedikt HJ Pannen, "Bench-to-bedside review: Carbon monoxide -from mitochondrial poisoning to therapeutic use", Critical Care 2009, 13:220
【非特許文献６】Foresti R, Bani-Hani MG, Motterlini R., "Use of carbon monoxide as a therapeutic agent: promises and challenges", Intensive Care Med. 2008 Apr;34(4):649-58. Epub 2008 Feb20
【非特許文献７】Motterlini, R., Otterbein L., "The therapeutic potential of carbon monoxide", Nat Rev Drug Discov. 2010 Sep;9(9):728-43
【非特許文献８】Vandegriff, K. D., M. A. Young, et al. (2008). "CO-MP4, a polyethylene glycol-conjugated haemoglobin derivative and carbon monoxide carrier that reduces myocardial infarct size in rats." Br J Pharmacol 154(8); 1649-61
【非特許文献９】EMEA COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP), "GUIDELINE ON THE SPECIFICATION LIMITS FOR RESIDUES OF METAL CATALYSTS OR METAL REAGENTS", London, 21 February 2008, Doc. Ref. EMEA/CHMP/SWP/4446/2000
【非特許文献１０】Natanson C, et. al. "Cell-free hemoglobin-based blood substitutes and risk of myocardial infarction and death: a metaanalysis", JAMA. 2008 May 21;299(19):2304-12
【非特許文献１１】Nakao A et. al. "Ex vivo application of carbon monoxide in University of Wisconsin solution to prevent intestinal cold ischemia/reperfusion injury", Am J Transplant. 2006; 6(10):2243-2255
【非特許文献１２】Ikeda, A et. al. "Liver graft exposure to carbon monoxide during cold storage protects sinusoidal endothelial cells and emeliorates reperfusion injury in rats", Liver Transpl. 2009 November ; 15(11): 1458-1468
【非特許文献１３】Nakao A et. al. "Ex vivo carbon monoxide prevents cytochrome P450 degradation and ischemia/reperfusion injury of kidney grafts", Kidney International. 2008; 74:989-991
【非特許文献１４】Atsunori N, et. al., "A Single Intraperitoneal Dose of Carbon Monoxide-Saturated Ringer's Lactate Solution Ameliorates Postoperative Ileus in Mice", JPET 319:1265-1275, 2006
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、心血管系、炎症性、鎌状赤血球、およびＣＯが治療上使用されることができる他の疾患を含む、疾患を治療するための新しい方法を提供する。本発明は、ＣＯが、液体中に溶解または封入され、その液体が、治療上有効量のＣＯを患者に送達する量で、胃腸（ＧＩ）管または静脈（ＩＶ）を通して、患者に投与される、方法を提供する。本発明の方法は、ＣＯを罹病患者に安全に投与し、かつＣＯの安全治療方法および送達媒体のための当技術分野における長年の要求に対する解決策を提供する。本明細書で使用されるように、用語「液体」は、その最も広範な合理的意味が与えられ、したがって、ニュートン液体および非ニュートン液体の両方を含む。したがって、重量あたりの主成分が、液体である、組成物を含む。したがって、本用語は、ペースト、ゲル、および乳剤を含む。同様に、ＣＯ気泡が封入される、発泡体を含む。参照を容易にするために、本開示内では、ＣＯが「溶解」される「液体」として参照される。しかしながら、そのような参照は、ＣＯが溶液中にある、ニュートン液体に制限されず、むしろ、ガス状ＣＯが、溶解される、封入される等である、あらゆる液体、ペースト、ゲル、乳剤、発泡体等を参照するものであることを理解されたい。これは、治療または予防目的のために、ＧＩ管またはＩＶを通したＣＯ含有液体の生体内送達の最初の報告であると考えられる。本発明は、疾患を治療するために、設定（すなわち、所定の）量のＣＯを患者に全身的に送達することを可能にする。ＣＯ含有液体は、例示的実施形態では、経口的に、あるいは注射または注入によって、送達される。
【００１６】
第１の態様では、本発明は、ＣＯを患者（本明細書では、「対象」および「必要者」と同じ意味で使用される）に送達するために十分な量で溶解されたＣＯを含有する液体組成物を提供し、患者への送達は、ＣＯによって治療可能な疾患または障害に有効的治療をもたらす。当技術分野において公知のＣＯ含有液体組成物と異なり、本発明による液体組成物は、有効量のＣＯが、適切な量の液体において、患者に送達されることができる、十分に高いＣＯ濃度を有する。すなわち、当技術分野において公知のＣＯ含有液体組成物、例えば、外科的に改変された組織に及ぼすＣＯの影響を調査するために知られているものは、比較的に低濃度のＣＯを有し、疾患および障害を治療するためのＣＯの生体内送達に好適ではない。対照的に、本発明の液体組成物は、比較的に高濃度のＣＯを含み、治療上有効量のＣＯを患者の生体内送達するために使用されることができる。そのように限定されないが、一般に、本発明の組成物は、ＣＯが溶解される、水系組成物を含む。好ましくは、ＣＯは、溶液中において、ガス状形態であって、金属あるいは１つ以上のＨｂ分子または錯体と複合化されていない。例示的実施形態では、液体組成物は、飲料、例えば、密閉可能容器内に提供されるものである。
【００１７】
別の態様では、本発明は、有効量のＣＯの投与によって治療または防止されることができる、疾患あるいは障害に罹患する、もしくはそれを発症するリスクがある患者を治療するための方法を提供する。一般に、本方法は、ＣＯを患者に送達するために十分な量で溶解されたＣＯを含有する液体組成物を患者に投与することを含み、組成物の投与は、ＣＯによって治療可能な疾患または障害に有効な治療をもたらす。肺内へのガス状ＣＯの直接吸引を介して、ＣＯを投与するための以前の試みとは異なり、本発明は、ＧＩ管またはＩＶを介して投与され、ガス状ＣＯを患者の生体内に送達する、液体組成物を使用する。例示的実施形態では、液体組成物は、組成物を飲むことによって、経口的に投与される。本発明の方法は、慢性的疾患または障害を治療するために実践されることができる、すなわち、投与は、比較的に長期間（例えば、数年）にわたって、または比較的に短期間（例えば、数日、数週間、あるいは疾患または障害の急性発作の持続時間の長さ）にわたって、複数回、繰り返されることができる。本方法は、活動性疾患または障害を治療するための治療方法として実践されることができる。代替として、本方法は、疾患または障害の発症を防止するために実践されることができる。本方法はさらに、疾患または障害を発症する可能性を低減する、もしくは疾患または障害の臨床症状の頻度および／または重症度ならびに／あるいは器官および身体機能に及ぼすその結果を低減させるために実践されることができる。
【００１８】
本発明のさらに別の態様では、治療上有効量で溶解されたＣＯを含有する液体組成物を作製する方法が、提供される。一般に、本方法は、比較的に大量のＣＯを液体中に溶解させる条件下において、液体中にＣＯを溶解させることを含む。水性組成物のための好適な条件として、比較的に高圧、比較的に低温、または両方の組み合わせが挙げられる。脂質／油系組成物のための好適な条件は、比較的に高圧または比較的に低温であることを要求しない場合がある。好ましい実施形態では、本方法はさらに、ＣＯを液体中に溶解する前、その間、またはその後に、液体を容器内に分注することを含む。好ましくは、容器は、ＣＯを液体中に溶解させるとすぐに密閉される。好ましくは、容器の頭隙（head space）は、ＣＯを含む。例示的実施形態では、液体組成物は、飲料、例えば、密閉可能容器内に提供されるものである。例示的実施形態では、液体組成物は、ＣＯが溶解される、水系組成物を含む。他の例示的実施形態では、液体組成物は、ＣＯ気泡が封入される、油または脂肪系発泡体を含む。好ましくは、本方法は、ＣＯが、溶液中のガス状形態である、あるいは発泡体中の気泡内に封入され、金属もしくは１つ以上のＨｂ分子または錯体と複合化されない、液体組成物を提供する。
【００１９】
本発明の付加的一般的態様は、提供される液体組成物の適切な投薬を判定する方法に関する。本方法は、概して、以下ののうちの１つ以上を使用して、適切な投薬計画を判定することを含む：肺機能、患者ヘモグロビンおよび赤血球測定、患者血液量、ならびに液体中のＣＯの濃度。そのようなアッセイを実施するための技法は、当技術分野において公知であって、過度または過剰な実験を伴わずに、実践されることができる。本方法は、定期的監視に基づいて実践され、必要に応じて、投薬計画を調節することができる。実施形態では、本方法は、液体の適切な投薬を判定する方法であって、本方法は、液体の投薬量を上昇的に滴定し、最適治療を判定することを含む。本方法は、以下のうちの１つ以上の測定を含むことができる：ＣＯ呼気、肺機能、ＣＯ−ヘモグロビン、および薬物動態。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
次に、本発明の種々の例示的実施形態を詳細に参照する。例示的実施形態の以下の議論は、本明細書に広範に本開示されるように、本発明に関する限定として意図されないことを理解されたい。むしろ、以下の議論は、読者に、本発明のある態様および特徴のより詳細な理解を与えるために提供される。
【００２１】
本発明の実施形態が、詳細に説明される前に、本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のためだけのものであって、限定を意図しないことを理解されたい。さらに、値の範囲が提供される場合、文脈によって明確に別様に示されない限り、その下限の１／１０の単位まで、その範囲の上限と下限との間の各介在値もまた、具体的に開示されることを理解されたい。任意の記述された値または記述された範囲内の介在値と、任意の他の記述された値またはその記述された範囲内の介在値との間の各より小さい範囲も、本発明内に包含される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立して、範囲内に含まれる、または除外されてもよく、限界のいずれかが、より小さい範囲内に含まれる、いずれも含まれない、または両方が含まれる、各範囲もまた、記述された範囲内の任意に具体的に除外された限界を条件として、本発明内に包含される。記述された範囲が、限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれかまたは両方を除外する範囲もまた、本発明内に含まれる。
【００２２】
別様に定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術的および科学的用語は、本用語が属する当業者によって一般的に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書に説明されるものに類似する、またはそれと同等の任意の方法および材料が、本発明の実践または試験に使用されることができるが、ここで、好ましい方法および材料を説明する。本明細書に述べられるあらゆる刊行物は、それと関連して、刊行物が引用される、方法および／または材料を開示および説明するために、参照することによって本明細書に組み込まれる。本開示は、任意の組み込まれる刊行物と矛盾する範囲において、支配力を有する。
【００２３】
本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈によって明確に別様に示されない限り、複数参照を含む。したがって、例えば、「タンパク質"a protein"」の参照は、複数のそのようなタンパク質（同一のタンパク質の複数の複製および複数の異なるタンパク質を含む）を含み、「患者"the patient"」の参照は、１人以上の患者の参照を含む、等となる。さらに、同等用語を使用して説明されることができる用語の使用は、それらの同等用語の使用を含む。したがって、例えば、用語「対象"subject"」の使用は、用語「動物」、「ヒト」、および医療治療を受けるものを示すために当技術分野において使用される他の用語を含むものと理解されたい。別の実施例として、用語「疾患」の使用は、用語「障害」（および、その逆も然り）および異常または異所性病状を示すために当技術分野において使用されるあらゆる他の用語を含むものと理解されたい。
【００２４】
本発明は、ＣＯを患者に送達するために十分な量で溶解されたＣＯを含有する液体組成物を提供し、患者への送達は、ＣＯによって治療可能な疾患または障害のための有効的治療をもたらす。少なくとも部分的に、組成物を作製する方法のため（本明細書に開示されるように）、本発明の液体組成物は、ガス状ＣＯ含有組成物を生成するために当技術分野において公知の技法を使用して達成されることができない、ガス状ＣＯ濃度を有する。より具体的には、本発明の組成物は、少なくとも３０ミリグラム／リットル（ｍｇ／Ｌ）の溶解ＣＯ濃度を有する。溶解ＣＯの上限は、物理的および化学的性質によってのみ決定付けられる。
【００２５】
水性組成物に関連する例示的実施形態では、溶解ＣＯの濃度は、概して、４００ｍｇ／Ｌを超えないであろう。例えば、ＳＣＣおよびＳＣＤを治療するＣＯの便宜的投薬のための有効濃度は、約１００ｍｇ／Ｌ〜４００ｍｇ／Ｌであるが、約５０ｍｇＬ／〜約１００ｍｇ／Ｌの濃度もまた、患者が、治療周期の間、比較的に大量の液体の取込を受け入れるために好適である。同様に、これらの範囲の下限における濃度は、典型的には、比較的に低Ｈｂレベルを有するＳＣＣまたはＳＣＤ患者に好適である可能性があり、したがって、より正常レベルのＨｂを有する患者ほど高いＣＯ用量を要求しない。当業者は、約３０ｍｇ／Ｌ〜約４００ｍｇ／Ｌの範囲内のあらゆる特定の値が、本願によって具体的に想定されることをすぐに理解するであろうが、以下の濃度値および具体的値の集合によって定義される種々の範囲は、本発明による組成物を開発する実践者にとって、便宜的基準点を提供する：３０ｍｇ／Ｌ、３５ｍｇ／Ｌ、４０ｍｇ／Ｌ、４５ｍｇ／Ｌ、５０ｍｇ／Ｌ、５５ｍｇ／Ｌ、５７ｍｇ／Ｌ、６０ｍｇ／Ｌ、６５ｍｇ／Ｌ、７０ｍｇ／Ｌ、７５ｍｇ／Ｌ、７８ｍｇ／Ｌ、８０ｍｇ／Ｌ、８５ｍｇ／Ｌ、９０ｍｇ／Ｌ、９５ｍｇ／Ｌ、１００ｍｇ／Ｌ、１０５ｍｇ／Ｌ、１１０ｍｇ／Ｌ、１１５ｍｇ／Ｌ、１２０ｍｇ／Ｌ、１２５ｍｇ／Ｌ、１３０ｍｇ／Ｌ、１３５ｍｇ／Ｌ、１４０ｍｇ／Ｌ、１４５ｍｇ／Ｌ、１５０ｍｇ／Ｌ、１５５ｍｇ／Ｌ、１６０ｍｇ／Ｌ、１６５ｍｇ／Ｌ、１７０ｍｇ／Ｌ、１７５ｍｇ／Ｌ、１８０ｍｇ／Ｌ、１９０ｍｇ／Ｌ、２００ｍｇ／Ｌ、２１０ｍｇ／Ｌ、２２５ｍｇ／Ｌ、２５０ｍｇ／Ｌ、２７５ｍｇ／Ｌ、３００ｍｇ／Ｌ、３２５ｍｇ／Ｌ、３５０ｍｇ／Ｌ、および３７５ｍｇ／Ｌ。本発明による水性組成物は、３０ｍｇ／Ｌ〜４００ｍｇ／Ｌの任意の具体的濃度値を含むことができる、３０ｍｇ／Ｌ〜４００ｍｇ／Ｌの任意の具体的濃度範囲を含むことができる、または３０ｍｇ／Ｌ〜４００ｍｇ／Ｌの濃度値の少なくともいずれかの溶解ＣＯの濃度を含有することができる。
【００２６】
脂質／油／脂肪系組成物に関連する例示的実施形態では、溶解ＣＯの濃度は、概して、４，４００ｍｇ／Ｌを超えないであろう。例えば、ＳＣＣおよびＳＣＤを治療するＣＯの便宜的投薬のための有効濃度は、約５００ｍｇ／Ｌ〜４，４００ｍｇ／Ｌ、例えば、約５００ｍｇ／Ｌ〜４，０００ｍｇ／Ｌであるが、約７５ｍｇ／Ｌ〜約５００ｍｇ／Ｌの濃度もまた、患者が、治療周期の間、比較的に大量のそのような液体の摂取を受け入れるために好適である。同様に、これらの範囲の下限における濃度は、典型的には、比較的に低Ｈｂレベルを有するＳＣＣまたはＳＣＤ患者に好適である可能性があり、したがって、より正常レベルのＨｂを有する患者ほどの高いＣＯ用量を要求しない。当業者は、約３０ｍｇ／Ｌ〜約４，４００ｍｇ／Ｌの範囲内のあらゆる特定の値が、本願によって具体的に想定されることをすぐに理解するであろうが、以下の濃度値および具体的値の集合によって定義される種々の範囲は、本発明による組成物を開発する実践者にとって、便宜的基準点を提供する：７５ｍｇ／Ｌ、１００ｍｇ／Ｌ、１２５ｍｇ／Ｌ、１５０ｍｇ／Ｌ、１７５ｍｇ／Ｌ、２００ｍｇ／Ｌ、２２５ｍｇ／Ｌ、２５０ｍｇ／Ｌ、２７５ｍｇ／Ｌ、３００ｍｇ／Ｌ、３２５ｍｇ／Ｌ、３５０ｍｇ／Ｌ、３７５ｍｇ／Ｌ、４００ｍｇ／Ｌ、４２５ｍｇ／Ｌ、４５０ｍｇ／Ｌ、４７５ｍｇ／Ｌ、５００ｍｇ／Ｌ、５２５ｍｇ／Ｌ、５５０ｍｇ／Ｌ、５７５ｍｇ／Ｌ、６００ｍｇ／Ｌ、６２５ｍｇ／Ｌ、６５０ｍｇ／Ｌ、６７５ｍｇ／Ｌ、７００ｍｇ／Ｌ、７２５ｍｇ／Ｌ、７５０ｍｇ／Ｌ、７７５ｍｇ／Ｌ、８００ｍｇ／Ｌ、８２５ｍｇ／Ｌ、８５０ｍｇ／Ｌ、８７５ｍｇ／Ｌ、９００ｍｇ／Ｌ、９２５ｍｇ／Ｌ、９５０ｍｇ／Ｌ、９７５ｍｇ／Ｌ、１０００ｍｇ／Ｌ、１０２５ｍｇ／Ｌ、１０５０ｍｇ／Ｌ、１０７５ｍｇ／Ｌ、１１００ｍｇ／Ｌ、１１２５ｍｇ／Ｌ、１１５０ｍｇ／Ｌ、１１７５ｍｇ／Ｌ、１２００ｍｇ／Ｌ、１２２５ｍｇ／Ｌ、１２５０ｍｇ／Ｌ、１２７５ｍｇ／Ｌ、１３００ｍｇ／Ｌ、１３２５ｍｇ／Ｌ、１３５０ｍｇ／Ｌ、１３７５ｍｇ／Ｌ、１４００ｍｇ／Ｌ、１４２５ｍｇ／Ｌ、１４５０ｍｇ／Ｌ、１４７５ｍｇ／Ｌ、１５００ｍｇ／Ｌ、１５２５ｍｇ／Ｌ、１５５０ｍｇ／Ｌ、１５７５ｍｇ／Ｌ、１６００ｍｇ／Ｌ、１６２５ｍｇ／Ｌ、１６５０ｍｇ／Ｌ、１６７５ｍｇ／Ｌ、１７００ｍｇ／Ｌ、１７２５ｍｇ／Ｌ、１７５０ｍｇ／Ｌ、１７７５ｍｇ／Ｌ、１８００ｍｇ／Ｌ、１８２５ｍｇ／Ｌ、１８５０ｍｇ／Ｌ、１８７５ｍｇ／Ｌ、１９００ｍｇ／Ｌ、１９２５ｍｇ／Ｌ、１９５０ｍｇ／Ｌ、１９７５ｍｇ／Ｌ、２０００ｍｇ／Ｌ、２０５０ｍｇ／Ｌ、２１００ｍｇ／Ｌ、２１５０ｍｇ／Ｌ、２２００ｍｇ／Ｌ、２２５０ｍｇ／Ｌ、２３００ｍｇ／Ｌ、２３５０ｍｇ／Ｌ、２４００ｍｇ／Ｌ、２４５０ｍｇ／Ｌ、２５００ｍｇ／Ｌ、２５５０ｍｇ／Ｌ、２６００ｍｇ／Ｌ、２６５０ｍｇ／Ｌ、２７００ｍｇ／Ｌ、２７５０ｍｇ／Ｌ、２８００ｍｇ／Ｌ、２８５０ｍｇ／Ｌ、２９００ｍｇ／Ｌ、２９５０ｍｇ／Ｌ、３０００ｍｇ／Ｌ、３１００ｍｇ／Ｌ、３２００ｍｇ／Ｌ、３３００ｍｇ／Ｌ、３４００ｍｇ／Ｌ、３５００ｍｇ／Ｌ、３６００ｍｇ／Ｌ、３７００ｍｇ／Ｌ、３８００ｍｇ／Ｌ、３９００ｍｇ／Ｌ、４０００ｍｇ／Ｌ、４１００ｍｇ／Ｌ、４２００ｍｇ／Ｌ、４３００ｍｇ／Ｌ、および４４００ｍｇ／Ｌ。本発明による脂質／油／脂肪組成物は、３０ｍｇ／Ｌ〜４４００ｍｇ／Ｌの任意の具体的濃度値を含むことができる、３０ｍｇ／Ｌ〜４４００ｍｇ／Ｌの任意の具体的濃度範囲を含むことができる、または３０ｍｇ／Ｌ〜４４００ｍｇ／Ｌの濃度値の少なくともいずれかの溶解ＣＯの濃度を含有することができる。
【００２７】
本発明の液体組成物は、特に、その成分に限定されないが、本明細書に開示される例示的実施形態は、溶解されることができるＣＯの量で、優れていることが示されている。全実施形態において、そのように限定されないが、例示的実施形態では、本発明の液体組成物は、水系組成物である。用語「水系組成物」は、限定されないが：水が唯一の溶媒である組成物；水−油混合物（例えば、油中水および水中油乳剤）；水溶液、懸濁液、コロイド、および分散液；水−アルコール混合物；ならびにこれらの組み合わせを含む、溶媒として、水を含む、あらゆる組成物を含むことを理解されたい。
【００２８】
予想外にも、１つ以上の「複合」成分を含む、水性組成物は、優れたＣＯ溶解能力を提供することが分かった。「複合」成分とは、本明細書で使用されるように、性質上、高分子である、性質上、生物物質である、例えば、脂肪酸から誘導されるもの、または別様に、ＣＯに対する少なくとも１つの結合相互作用部位を含む、物質である。相互作用は、物理的（例えば、疎水性、ファンデルワールス）、または化学的（例えば、イオン性または共有結合性）であることができる。複合成分の実施例として、タンパク質、ポリペプチド、およびペプチド；多糖類；脂質、脂肪、および油；ならびに２つ以上の炭素原子を有するアルコールが挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、脂質、タンパク質、または両方が、組成物中に存在する。これらの実施形態では、タンパク質および脂質の組み合わせられた量が、５％（ｗ／ｖ）を超える、さらに、４０％程度の脂質およびタンパク質、またはそれ以上であることが好ましい。いくつかの製剤では、組成物は、５％を超える脂質および５％を超えるタンパク質を含む。
【００２９】
複合成分の精密な化学構造は、特に、限定されない。むしろ、複合成分は、組成物中のＣＯの溶解度を増加させるのを補助するように機能すれば十分である。しかしながら、実施者が、適切な複合成分を選択することを補助するために、以下は、複合成分のタイプの非限定的リストである：動物由来のタンパク質および脂肪／油／脂質／トリグリセリド、例えば、牛乳中のもの；植物由来のタンパク質および脂肪／油／脂質／トリグリセリド；単糖類、二糖類、および多糖類；ビタミン；天然および人工甘味料；ならびに天然および人工香味料。これらの群内に包含される、種々の分子の任意かつ全部が、本発明の一部として含まれる。当業者は、本明細書における包括的リストを必要とせずに、そのような分子をすぐに認識するであろう。
【００３０】
実施形態では、本発明の液体組成物は、経口消費のために、飲料の形態をとる。本発明による飲料の非限定的実施例は、瓶入り水、例えば、果物またはベリー風味の水；健康補助食品／栄養補助食品、例えば、乳児および幼児用に調合されたもの（例えば、粉ミルク、例えば、Similac（登録商標）（Abbott,Abbott Park,IL）およびEnfamil（登録商標）（Mead Johnson & Company,Glenview,IL））、または成人用に調合されたもの（例えば、Ensure（登録商標）（Abbott,Abbott Park,IL）、およびPeptamen（登録商標）ならびにNutren（登録商標）（Nestle,Vevey,Switzerland））；液体乳製品または乳製品系製品、例えば、牛乳、乳脂、ヨーグルト、またはミルクセーキ；液状大豆または大豆系製品、例えば、豆乳または大豆ヨーグルト；液状米または米系製品、例えば、米飲料；スポーツ飲料または健康補助食品、例えば、乳漿タンパク質系飲料およびGatorade（登録商標）（Pepsico,Purchase,NY）；コーヒー系飲料、例えば、乳製品が添加されたもの；ならびに糖類含有または無糖炭酸水である。以下により詳細に論じられるように、本発明のある液体組成物は、室温および大気圧において、ＣＯで過飽和される。したがって、ある飲料は、過飽和ＣＯの一部を放出する結果、発泡性となることができる。本発泡性特性は、飲料を摂取時の患者の経験を向上させることができ、かつ投薬計画へのコンプライアンスを改善することができる。
【００３１】
実施形態では、本発明の液体組成物は、発泡体またはゲル系食品の形態をとる。例えば、いくつかの実施形態では、液体組成物は、ゲルの形態で提供されており、例えば、ゼラチンまたはプリン、例えば、商標名Jell-O（登録商標）（KraftFoods, Inc.,Glenview,IL）として市販のものがある。さらに、いくつかの実施形態では、液体組成物は、発泡体の形態で提供され、例えば、商標名Coolwhip（登録商標）（KraftFoods, Inc.,Glenview,IL）および商標名ReddiWip（登録商標）（ConAgra Foods, Inc.,Omaha,NE）として市販のものがある。
【００３２】
本発明による飲料または食品は、容器内に提供されることができる。好ましい実施形態では、容器は、公共に市販の飲料および食品を提供するために広く使用されているタイプの密閉可能容器である。飲料および／または食品を保持するための密閉可能容器の非限定的実施例は、ひねって開閉する蓋が付いたプラスチック瓶；引き上げ式の蓋の付いたアルミニウム缶；ひねって開閉する蓋が付いたガラス瓶；および圧着密閉されたアルミニウム製の蓋または他の柔軟性金属から作製される蓋の付いたガラス瓶である。有効量のＣＯを必要とする対象に投与する、便宜上、好ましい実施形態では、単一容器内の飲料または食品の量は、単回用量のＣＯ（例えば、５ｍＬ、１０ｍＬ、３０ｍＬ、５０ｍＬ、７５ｍＬ、１００ｍＬ、１５０ｍＬ、１７７ｍＬ、１８０ｍＬ、２３７ｍＬ、３００ｍＬ、３５５ｍＬ、５００ｍＬ、１L）を供給するために適度な体積の飲料または食品である。したがって、本発明の液体組成物は、疾患または障害（例えば、その症状）の治療のための１日あたりの投薬量が、約３リットル以下、例えば、２．５リットル、２リットル、１．８リットル、１．５リットル、１リットル、３３０ｍＬ、３００ｍＬ、１８０ｍＬ、３０ｍＬ、またはそれ以下の体積で便宜的に提供されるように提供されることができることを認識されたい。しかしながら、飲料または食品が、再密閉可能容器（例えば、ひねって開閉するキャップが付いた瓶）内に供給される状況では、容器内の飲料または食品の量は、２用量以上のＣＯを呈し得ることを理解されたい。
【００３３】
本発明は、したがって、本発明の方法（以下に詳細に論じられる）を実践するための製品を提供する。製品は、典型的には、医療手技と関連付けられた製品、例えば、溶液および溶液を含有する容器（例えば、ＩＶバッグ）であることができる。代替として、製品は、より容易に投与される製品、例えば、缶詰めにされた、または瓶詰めにされた溶液または食品の形態であることができる。本技術は、適用が単純であって、有意な副作用と関連付ける可能性が低く、罹患母集団に容認可能であって、したがって、治療方法の信頼性のある利用をもたらす。
【００３４】
要するに、種々の例示的実施形態では、本発明は、液体組成物中に３０ｍｇ／Ｌ〜４４００ｍｇ／Ｌの量で、溶解したガスの一酸化炭素（ＣＯ）を含む、液体組成物を提供する。実施形態では、組成物は、５０ｍｇ／Ｌ〜４００ｍｇ／Ｌ、７５ｍｇ／Ｌ〜７５０ｍｇ／Ｌ、および５５０ｍｇ／Ｌ〜４４００ｍｇ／Ｌの量で、溶解ガスＣＯを含む。一般に、溶解ＣＯは、ＣＯによって影響を受ける疾患または障害の少なくとも１つの臨床症状を防止あるいは治療するために十分な量で存在する。本組成物によって治療可能な種々の疾患および障害は、以下に論じられる。実施形態では、溶解ガスＣＯに加え、本組成物はさらに、タンパク質、脂質、脂肪、トリグリセリド、複合炭水化物、糖類、糖類代用物、果汁、炭水化物、セルロース、繊維、クエン酸、人工香味料、天然香味料、増粘剤、ペクチン、アスコルビン酸、保存料、サポニン、油、油乳剤、ｐＨ緩衝剤、および塩のうちの少なくとも１つ含む。組成物の液体部分に対して、例示的実施形態では、水、エタノール、または両方が、使用される。実施形態では、液体組成物は、溶解ＣＯの量が、周囲温度および周囲圧力下ならびにｐＨ７．０、および／またはｐＨ７．０、大気圧、および２１℃において、生じるものを上回るものである。例えば、溶解ＣＯは、周囲温度および周囲圧力下ならびにｐＨ７．０、および／またはｐＨ７．０、大気圧、および２１℃で溶解される量の２倍以上となることができる。
【００３５】
前述のように、液体組成物は、水または他の液体のキログラムあたり少なくとも０．０３グラム（すなわち、少なくとも３０ｍｇ／Ｌ）のガスの量で、溶解ガスＣＯまたは気泡中に封入されたガス状ＣＯを含むことができる。実施形態では、溶解または封入ＣＯの量は、水または他の液体のキログラムあたり０．０４グラムを上回るガスである。実施形態では、溶解ＣＯの量は、１０℃およびｐＨ７．０における２気圧下で生じる量以上である。ある実施形態では、液体組成物は、溶解または封入ＣＯが、経口、静脈内、または別様に、胃腸管を通して、投与されることができ、潜在的に、ＣＯ以外の毒性成分を含有しないものである。
【００３６】
本発明の液体組成物は、ＣＯによる治療の影響を受けやすい、疾患または障害に罹患する患者の治療を可能にする。したがって、本発明の一態様は、有効量のＣＯの投与によって治療または防止されることができる、疾患または障害に罹患する、あるいはそれを発症するリスクがある、および／または器官機能に関わる疾患もしくは障害の結果に悩まされる、患者を治療するための方法である。別に考えると、本方法は、有効量のＣＯの投与によって治療または防止されることができる、疾患あるいは障害を治療する方法と見なすことができる。概して、本方法は、患者に、治療上有効または予防上有効量の溶解ガスＣＯを含む液体組成物を投与することを含み、組成物の投与は、ＣＯによって治療可能な疾患または障害のための有効的治療をもたらす。投与は、当技術分野において公知の任意の好適な技法によって達成されることができる。しかしながら、ＧＩ管あるいはＩＶ注入または注射を介した投与は、他の経路の投与より優れていると判定されている。ＧＩ管を介した投与は、好ましくは、経口摂取（例えば、飲むこと）を通して達成される。しかしながら、本発明は、ＧＩ管内の他の点を介した、例えば、注腸を経由した、または小腸または大腸への直接送達を経由した投与も想定する。本発明はまた、エアロゾルまたは噴霧液体の吸入を介した送達、ならびにＩＰ、ＩＭ、器官カテーテル、および皮下注射を介した送達も想定する。しかしながら、本明細書で論じられる理由から、これらの投与経路は、あまり好ましくない。
【００３７】
ＣＯによって治療されることができる、多くの疾患および障害は、性質上、慢性的である。したがって、長期治療が、多くの場合、必要である。本発明は、所定かつ精密に調整された量のガス状ＣＯの患者への長期送達を可能にするため、特に、そのような慢性的疾患および障害の治療に好適である。吸入を介した肺への空気媒介ＣＯの送達と異なり、ＧＩ管への液体中のガス状ＣＯ溶解の送達による、または血液系へのＩＶ注入を介した、本発明は、肺以外の器官を通して、ＣＯを送達する。投薬計画の調節が、治療の長期過程にわたって必要とされる可能性が高いが、投与部位として肺を避けることによって、精密なおよび正確な投薬を複雑にする要因を回避することになり、これは、治療レベルと毒性レベルとの間のＣＯの濃度の僅かな差異に照らして、有利な考慮点である。同じことは、ＩＶ注入を介した投与にも言え得るが、経口摂取は、遥かに便宜的であって、かつ費用効果的である。
【００３８】
本発明はまた、ＣＯによって治療されることができる、疾患および障害の急性発作の治療にも好適である。本発明による組成物のＧＩ管または血流への送達は、患者へのＣＯの高速投薬を可能にする。全身的治療ＣＯレベルが、高速で達成されることができ、したがって、疾患または障害の臨床症状の低減を可能にする。とりわけ、本発明によって提供される利点は、損傷組織範囲、したがって、ＳＣＣと関連付けられた疼痛の程度の制限である。より具体的には、血液のＣＯ含有量の急上昇によって、ＳＣＣの間に引き起こされる損傷は、元々の疼痛部位に制限され、したがって、損傷および疼痛の拡散を低減させることができる。さらに、ＳＣＣを経験する患者は、ＳＣＤと診断されているであろうため（潜在的に、ＳＣＣの最初の発作を除く）、送達されるべき適切な量のＣＯが、容易に判定されることができ、したがって、有効であるが、毒性ではない量のＣＯの患者への正確かつ精密な送達を可能にする。
【００３９】
本発明による治療の方法は、ＣＯによって治療されることができる、疾患および障害に罹患する患者を治療する方法である。有効生物活性薬剤が、分かり、疾患または障害を治療するその役割も、分かったことにより、本発明による方法は、治療的に、疾患または障害を治療することと、予防的に、疾患または障害の臨床症状の発病を防止または遅延させることの両方のために実践されることができる。すなわち、ＣＯは、本発明によって包含される疾患または障害の臨床症状を低減させ、最終的には、排除する、活性薬剤であるため、また、本発明によって包含される疾患または障害の臨床症状の発病を防止あるいは遅延させる、活性薬剤でもある。例えば、ＳＣＤの場合、ＣＯによる予防治療は、鎌状赤血球の形成を低減または排除し、したがって、ＳＣＣの発病を防止または遅延させ、ＳＣＣの合併症を緩和することができる。当然ながら、当業者は、用語「防止」が、疾患または障害の任意の発症および進行の絶対的予防を含意するわけではなく、代わりに、少なくともある程度、疾患または障害の自然発症または進行を遮断することを示すことを理解するであろう。
【００４０】
本発明の方法は、ＣＯ含有液体組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。本発明は、１回だけ、投与を実施することを想定するが、投与は、任意の回数、繰り返されることができる。実際、好ましい実施形態では、投与は、治療される疾患または障害に好適な一酸化炭素−ヘモグロビン（本明細書では、「ＣＯ−Ｈｂ」と称される）濃度を達成するために、十分な回数だけ繰り返される。例えば、ＳＣＤの治療に対して、平均ＣＯ−Ｈｂ濃度３％〜１５％、より好ましくは、３％〜１２％、最も好ましくは、３％〜９％、例えば、約３％〜６％が、望ましい。ヒト血流中のＣＯのα相の半減期は、約４〜６時間であることが知られている。したがって、血流中の平均ＣＯ−Ｈｂ濃度は、例えば、１日あたり４以下の用量、好ましくは、等間隔において、例えば、１日あたり４用量（すなわち、６時間毎）、１日あたり３用量（すなわち、８時間毎に１用量）、１日あたり２用量（すなわち、１２時間毎）、または１日あたり１用量の投薬計画を通して達成されることができる。本発明による液体組成物中で達成可能な比較的に高ＣＯ濃度のため、用量あたりまたは１日あたり、比較的に少量の液体組成物が、投与されることができ、例えば、２リットル／日、１．５リットル／日、１リットル／日、０．７リットル／日、０．５リットル／日、０．２５リットル／日、および０．１リットル／日、ならびに本明細書に開示される他の量である。少量の投薬は、患者コンプライアンスを改善し、患者に全体的に優れた転帰を提供する。これらのレベルにおけるＣＯへの長期暴露に対する公知の有害作用が存在しないため、１日あたりの投与が、無限に実施されることができる。当業者は、本概念が、ＣＯによって治療可能な他の疾患および障害にも等しく適用可能であって、それらの疾患および障害の治療に好適な平均ＣＯ−Ｈｂレベルが、異なる場合があるが、容易に判定されることができることを認識するであろう。
【００４１】
本発明は、少なくとも部分的に、ＣＯによる投薬が、ＣＯの毒性レベルが、治療レベルに近いという事実のため、十分に制御されなければならないという理解に基づく。より具体的には、概して、最大約１５％ＣＯ−Ｈｂをもたらす、血流中のＣＯのレベルは、有意に有害な副作用または毒性を伴わずに、ＳＣＣの低減に有効性を示すことが認識されている。しかしながら、また、概して、ＣＯ−Ｈｂレベル約１６％〜２０％では、ある程度の毒性が、見られ、ＣＯ−Ｈｂレベル２０％を超えると、毒性および副作用は、決まって見られることが認識されている。本発明は、毒性および副作用をもたらす、実質的有害な副作用または毒性および用量レベルを伴わずに、有効用量レベルの近似性を考慮する。本発明は、毒性レベルおよび／または副作用を回避しながら、便宜的、精密、かつ再現可能に、患者へのＣＯの有効投薬を達成する、製品および治療方法を提供する。
【００４２】
とりわけ、本発明によって包含される疾患および障害は、以下であると言える：血液疾患、炎症性疾患、虚血性疾患、および心血管系疾患。例えば、本技術は、血液疾患、例えば、ＳＣＤの治療に有用であることができる。さらに、本技術は、炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、冠動脈虚血、全身性炎症、および移植と関連付けられた炎症において有用であることができる。さらに、本技術は、虚血性疾患、例えば、冠動脈虚血、神経虚血、器官虚血、およびショック性虚血の治療において有用であることができる。同様に、本技術は、心血管系疾患、例えば、血管疾患、虚血／再潅流、および肺機能の低下の治療に有用であることができる。本発明を適用可能である、他の非限定的疾患および障害として、胃腸疾患、例えば、術後イレウスおよび移植；敗血症；腎疾患；ならびに肝疾患、例えば、虚血／再潅流および熱傷が挙げられる。
【００４３】
本発明の例示的実施形態は、血液の疾患または血液疾患に関する。とりわけ、本発明によって治療されることができる血液疾患は、異常ヘモグロビン、例えば、ＳＣＤ、ヘモグロビンＣ疾患、ヘモグロビンＳＣ疾患、およびヘモグロビンＳβ−サラセミアを伴うものである。
【００４４】
ＳＣＤに関して、本発明は、ガス状ＣＯを使用する、ＳＣＣの予防および治療を含む、疾患を治療するための新しい方法を提供する。ＳＣＣの治療では、ＣＯは、ＳＣＣの少なくとも１つの臨床症状に影響を及ぼす量で、必要とする対象（すなわち、患者）に送達される。好ましい実施形態では、本治療の方法は、容認不可能レベルの毒性または有害な副作用を誘発しない量で、ＳＣＣの少なくとも１つの臨床症状を低減または排除する。ＳＣＣの予防では、ＣＯは、必要とする対象によって経験されるＳＣＣの回数に影響を及ぼす量で、定期的に、必要とする対象（すなわち、患者）に送達される。好ましい実施形態では、本予防の方法は、必要とする対象によって経験されるＳＣＣの回数または重症度を低減させる。ＳＣＤおよびＳＣＣの治療のための投与は、液体に好適な任意の経路を通してであることができる。好ましい実施形態では、投与は、液体の経口摂取を通して、あるいは血流中への注射または注入を介したものである。ＣＯは、高濃度では、毒性であるが、本発明による有用な比較的に低濃度では、非毒性である。さらに、ＣＯは、酸素より遥かに高い親和性において、ヘモグロビンＳ（「Ｈｂ−Ｓ」）に結合するため、かつＨｂは、重合する（鎌状赤血球発症をもたらす）ためには、非ガス結合構成でなければならないため、比較的に低用量のＣＯは、ＳＣＤおよびＳＣＣを防止ならびに治療するために使用されることができる。本方法はまた、患者によって経験されるＳＣＣの回数を低減させる、および／または鎌状化によって引き起こされる、結果として生じる器官損傷を低減させるために十分である量で、定期的にＣＯを対象に投与することを含んでもよい。影響を受ける器官として、肺、脳、心臓、腎臓、骨、脾臓、肝臓、内分泌腺、および男性生殖器官が挙げられるが、それらに限定されない。経時的鎌状化の影響は、器官損傷の程度を拡大させる。実施形態では、本方法は、慢性的治療計画を提供するために定期的に繰り返される。
【００４５】
ＣＯを投与し、ＳＣＤおよびＳＣＣを治療するための多数の方法が存在するが、最も便宜的であるのは、ＣＯ注入液を経由したもの、またはその投与によるものである。ＧＩ系を通して吸収される、または血流内に注射されるＣＯは、Ｈｂに高速で取着し、したがって、有効かつ高速治療を提供する。
【００４６】
本発明の方法によるＳＣＣの治療は、急性使用のために、以下の効果を有することができる。すなわち、発症を短縮し、発症の重症度を緩和することができる。本発明の方法によるＳＣＣの治療は、慢性的使用のために、以下の効果を有することができる。すなわち、発症の頻度を減少させることができる、発症の重症度を低下させることができる、器官損傷の範囲、進行、および頻度を低減させることができる、かつ発症を完全に防止することができる。
【００４７】
液体の投与を介した患者へのＣＯの送達は、概して、利用可能な容器、例えば、金属缶またはガラスまたはプラスチック瓶を使用して、最も便宜的に達成される。液体および容器のタイプは、特に、限定されないが、但し、液体は、適度なレベルのＣＯの溶解を可能にしなければならない一方、容器は、ＣＯに対して十分に不浸透性であって、かつ十分に圧力に耐える、材料から加工されなければならない。当然ながら、実施者は、液体中へのＣＯの溶解、したがって、患者の体内への吸収を最適化するためのある状況において、液体の組成物を調節する必要があるであろう。例えば、塩分濃度、ｐＨ、糖類含有量、有機化合物（例えば、アルコール）の量、タンパク質含有量、脂質含有量等が、組成物の味、稠度等、および液体中に溶解するＣＯの量を最適化するために、また、いったん患者に送達されると、ＣＯ吸収を最適化するために、変えることができる。また、ＣＯ溶解の間の組成物中の圧力、温度、および成分は、液体中に溶解するＣＯの量を最適化するために変動されることができる。同様に、種々の成分の非水溶液だけではなく、不溶解成分を含む、水性または非水性組成物も、使用されることができる。
【００４８】
とりわけ、使用されることができる多くの容器のうち、ガラス瓶、プラスチック瓶；ならびにアルミニウム缶、およびガラス、プラスチック、およびアルミニウム、ならびに他の金属の組み合わせから加工される容器が、挙げられ得る。
【００４９】
ＣＯは、多数の医療特性を有し、種々の疾患の治療における有望性を示している。その潜在的毒性を前提として、治療として、ＣＯを使用する際の主要な課題は、少量であるが、害を引き起こすことなく、疾患を治療するために十分な量のＣＯを送達することである。現在まで、これを行うことは、不可能であると証明されてきた。
【００５０】
液体中に溶解され、治療または予防目的のために、ＧＩ管またはＩＶを通して使用される、ＣＯの送達を使用することには、多数の有意な制限が存在する。これらの制限は、本発明において克服されている。現在までの主要な障壁は、十分な量のＣＯを送達することであった。水溶液中のＣＯの溶解度は、室温および通常大気圧（ＡＴＭ）では、低い。したがって、室温および大気圧において、水性組成物中にＣＯを溶解することに依拠する、当技術分野において以前に提案されたアプローチの使用では、治療用量のＣＯを送達するために必要な液体の体積は、供給面上、法外な価格となる。しかしながら、本発明を使用することによって、治療上有用レベルのＣＯが、達成されることができる。表１は、９％のＣＯ−Ｈｂの平均増加をもたらす、治療用量を達成するために必要な体積の概要を提供するものであって、任意の所与の時間において、１５％を上回って上昇することなく、平均して、約７％の血液中の平均ＣＯ−Ｈｂレベルを提供する。値は、ＳＣＤ患者に関して提示されている。表２は、正常レベルのＨｂおよび正常な肺機能を有する患者を治療するために必要な体積の類似概要を提供する。
【００５１】
【表１】
2014508135.tif 000009
【００５２】
【表２】
2014508135.tif 000010
【００５３】
表１および２は、周囲圧力下、低温であっても、２４時間周期において、患者によって合理的に経口摂取されることができる水溶液の体積を使用して、治療用量のＣＯを可能にする、溶液中のＣＯ濃度を達成することは、不可能であることを実証している。
【００５４】
２４時間周期において、合理的に経口摂取されることができる水溶液の体積を可能にする、より高いＣＯ濃度を達成するために、本発明では、当技術分野における以前の試みに、多数の改良が行われた。
【００５５】
第１に、本発明では、特に、水性組成物が伴われる実施形態に関するため、ＣＯは、周囲より高い圧力下、水性液体中に溶解される。ＣＯを溶解するための圧力の使用は、溶液中で達成可能なＣＯの濃度を増加させる。表１および２は、有意に増加した圧力下で達成可能なＣＯ濃度と、有効用量のＣＯを提供するために必要とされる必要量の水溶液の対応する実質的減少を実証する。当業者は、２℃を下回る温度の降下および１０ＡＴＭを上回る圧力の上昇によって、水溶液中に溶解されるＣＯのさらに高い濃度を達成することができ、表１に提示される値が、実証目的にすぎないことをすぐに認識するであろう。１０ＡＴＭを上回る圧力の上昇は、商業的に実践可能ではない場合があるが、本時点において、技術的には実行可能である。
【００５６】
表１および２は、周囲より高い圧力下および低温において、２４時間周期において、患者によって合理的に経口摂取されることができる水溶液の体積中において、治療用量のＣＯを可能にする、溶液中のＣＯ濃度を達成可能であることを実証する。１日あたり投与される必要がある体積は、十分に、多くの人々によって毎日摂取される量の範囲内にある。したがって、患者によるコンプライアンスは、当技術分野において公知のＣＯ含有液体による治療における任意の試みと比較して、大きく改善されるはずである。
【００５７】
第２に、ＧＩ製剤（例えば、経口投与のための製剤）の使用は、治療として、ＣＯ注入水性組成物を使用する課題を克服する。水性経口またはＧＩ製剤は、周囲より高い圧力および低温において溶解されたＣＯを伴う溶液の使用を可能にし、治療用量のＣＯをもたらす。ＣＯが、周囲より高い圧力下、溶液中に溶解され、溶液が、次いで、溶液の送達時、周囲圧力環境中に移動されると、ＣＯガスは、溶液から気泡として放出するであろう（溶解ＣＯ2を含有する液体溶液と同様に）。ガスの気泡は、多くの送達機構、例えば、とりわけ、ＩＰおよび静脈送達において、患者に実質的課題をもたらす。しかしながら、胃または腸内における溶液からのＣＯガスの気泡放出は、実質的安全上のリスクをもたらさない。したがって、溶液からのＣＯの気泡放出をもたらす送達経路の使用は、高ＣＯ濃度を要求する治療適応症において、本発明の使用を可能にする。また、０℃に近いまたはそれを下回る温度下における溶液中へのＣＯの溶解は、室温におけるＣＯの溶解と比較して、溶液のＣＯ飽和を増加させる。超低温溶液の投与は、多くの送達機構、例えば、とりわけ、ＩＰおよび静脈送達において、患者に不快感および危険をもたらす。しかしながら、胃または腸内における冷温液体の使用は、実質的安全性上のリスクまたは実質的不快感をもたらさない。したがって、冷温溶液の投与をもたらす送達経路の使用は、高ＣＯ濃度を要求する治療適応症において、本発明の使用を可能にする。さらに、本発明は、比較的に低温における液体中へのＣＯの溶解を想定するが、ＣＯは、冷温液体を経由して患者に送達される必要はない。例えば、ＣＯ含有液体組成物は、密閉可能容器内に調製されることができる。いったん密閉されると、容器は、ＣＯが溶液中に留まるために、冷温に維持される必要はない。容器が、低温より高温で開放される場合、大量のＣＯが漏出するであろうが、容器の開放後、比較的に短時間における患者への液体の注射（または、他の送達）は、液体からのＣＯの損失を最小限にするであろう。
【００５８】
第３に、本発明は、複合液体組成物が、ＣＯの治療送達のために、水または比較的に単純水性組成物より優れていることを認識する。細胞へのＣＯ送達における以前の試みは、水または水および塩の水溶液中に溶解されたＣＯを使用した。本発明の好ましい実施形態によると、ＣＯの送達のための液体組成物は、１つ以上の比較的に複合性である分子、例えば、タンパク質、脂質、油、アルコール、および／または炭水化物を含有する、水性組成物である。これらの複合分子の存在は、それらを欠いた組成物と比較して、よりＣＯ溶解度を可能にすることが分かっている。したがって、これらの複合分子の含有は、治療としてＯＣを使用する課題を克服する。本発明の好ましい実施形態は、したがって、１つ以上の脂質、タンパク質、または水性組成物中でＣＯの濃度を上昇させる補助をする他の物質と混合された、治療濃度のＣＯを含む、複合水性組成物の投与を含む。
【００５９】
第４に、治療としてＣＯを使用する課題を克服する、本発明の別の特性は、ＳＣＤ患者を含め、低Ｈｂ濃度を伴う患者における使用である。前述のように、患者に投与されることができる液体の量は、液体中のＣＯの比較的に低溶解度を前提として、制限要因である。しかしながら、Ｈｂの量が、ある患者母集団、例えば、ＳＣＤ患者では低いため、治療投薬量レベルのＣＯも同様に、そのような患者では低くなる。本発明による、液体中で可能な高濃度のＣＯは、当技術分野において提案される他の治療と比較して、使用をより容易にし、患者コンプライアンスを改善し、治療効果における全体的改良を可能にする。
【００６０】
前述のように、本発明は、ＣＯの投与によって治療または防止されることができる、疾患または障害に罹患する、あるいは疾患または障害を発症するリスクがある患者を治療する方法を提供する。本発明は、したがって、ＣＯの投与によって治療または防止されることができる、疾患または障害の治療において、あるいは疾患または障害の予防のために、治療上有効量のＣＯを含む、液体組成物の使用を提供する。本発明はさらに、ＣＯによって治療されることができる、疾患または障害の治療または予防のための医薬組成物の調製において、治療上有効量のＣＯを含む、液体組成物の使用を提供する。
【００６１】
本発明のさらに別の一般的態様では、治療上有効量で溶解されたＣＯを含有する液体組成物を作製する方法が、提供される。溶解ガスＣＯを含有する液体組成物を生成するための当技術分野における以前の試みは、周囲温度および大気圧において、水性液体中にＣＯを溶解することを伴い、液体中の低ＣＯ含有量のため、生体内治療または予防薬剤として使用するために好適ではない組成物をもたらす。本発明は、対照的に、高圧、冷温、またはその２つの組み合わせの使用を含む、調製方法の使用を通して、治療上および予防上有効な薬剤を達成する。好ましくは、本方法はまた、組成物中に溶解されたＣＯの濃度を増加させる補助をする、１つ以上の複合成分を含む、液体組成物の使用を含む。
【００６２】
ＣＯ含有液体組成物を作製する方法は、典型的には、液体組成物を高圧に曝す一方、液体組成物中で適度に高濃度のＣＯを達成し、治療上有効なおよび／または予防上有効な組成物を提供するために十分な時間の間、組成物をガス状ＣＯに暴露することを含む。しかしながら、組成物が、脂質、脂肪、または油を含む、ある実施形態では、治療レベルのＣＯの導入は、大気より高い圧力の使用を要求しない場合があることに留意されたい。好ましい実施形態では、暴露は、カニューレ、エアレータ、あるいは他の同等デバイスまたは方法を通して、気泡を放出することによって、ＣＯを液体組成物中に注入することを含む。いくつかの実施形態では、液体組成物は、液体組成物中にＣＯを溶解させることを促進するために、ＣＯに暴露させるプロセスの間、混合または撹拌に曝される。
【００６３】
要求されないが、液体組成物の商業生産に関連する実施形態では、ＣＯ含有液体組成物は、ＣＯ不浸透性容器内に密閉され、経時的溶解ＣＯの損失を阻止することが好ましい。故に、実施形態では、ＣＯ含有液体組成物を作製する方法は、液体組成物を密閉可能ＣＯ不浸透性容器内に分注し、適切な量のＣＯが液体組成物中に溶解された後、容器を密閉することを含む。液体の分注は、ＣＯを液体組成物中に溶解する前、その間、またはその後に実施されることができる。典型的には、密閉は、ＣＯガス下かつ大気より高い条件下で実施され、密閉プロセスの間、溶解ＣＯの損失を最小限にするであろう。したがって、容器および密閉機構（例えば、キャップ、蓋）は、組成物中へのＣＯの溶解の間に使用される圧力に耐えることが好ましい（例えば、約１．１ＡＴＭ〜約８ＡＴＭ以上）。前述のように、任意の数の密閉可能容器およびキャップは、液体の瓶詰めおよび缶詰めの技術分野において公知であって、および任意のこれらのいずれも、本発明の状況内で使用されることができる。
【００６４】
ＣＯ含有液体組成物を作製する方法は、大気より高い圧力（すなわち、「高」圧力）を使用して、液体組成物中に溶解されるＣＯの量を増加させることに依拠する。本発明によると、少なくとも１．１気圧（ＡＴＭ）が、液体組成物中にＣＯを導入するプロセスにおいて使用される。好ましくは、高圧が使用される場合、少なくとも１．２ＡＴＭが、使用される。ある例示的実施形態では、２ＡＴＭ、３ＡＴＭ、または５ＡＴＭが、液体組成物中へのＣＯの導入の際に使用される。例えば、６ＡＴＭ、７ＡＴＭ、８ＡＴＭ、および１０ＡＴＭ以上の５ＡＴＭを上回る圧力もまた、好適であることが、本発明によって想定される。前述の範囲に関する議論に従って、当業者は、本明細書で論じられる大気条件内にある、あらゆる具体的値およびあらゆる可能性として考えられる範囲が、本発明の一部として想定され、当業者が、あらゆるそのような値および範囲が、本発明の一部として想定されることを認識するために、具体的に、あらゆる可能性として考えられる値および範囲を列挙する必要がないことを認識するであろう。さらに、ＣＯ源の変動、液体組成物中にＣＯを導入するために使用される機器、使用されるＣＯの圧力（すなわち、単位時間あたりに供給される体積）、および使用される大気圧は、組成物中で好適な濃度のＣＯを達成するために要求される時間に影響を及ぼすであろうことを理解されたい。当業者は、任意の過度または過剰な実験を伴うことなく、当技術分野において公知の標準的かつ簡単な手技のみを使用して、ＣＯ含有組成物を達成するための正確なパラメータを容易に識別することができる。
【００６５】
ＣＯ含有液体組成物を作製する方法は、好ましくは、液体をＣＯに暴露する間、組成物を低温に曝すことを含む。温度を周囲室温（約２１℃）から約２℃まで降下させることは、液体組成物中に溶解されるＣＯの量を増加させることが分かっている。本発明によると、低温は、４℃以下、好ましくは、２℃以下、例えば、１℃、０℃、−１℃、−２℃、−３℃、−４℃、−５℃、−６℃、−１０℃、−１２℃、−１４℃、−１６℃、−１８°、−２０℃以下の温度である。組成物が低温に暴露される実施形態では、ＣＯ含有液体組成物が、密閉され、経時的溶解ＣＯの損失を阻止することが好ましい。故に、実施形態では、ＣＯ含有液体組成物を作製する方法は、液体組成物を密閉可能容器中に分注し、適切な量のＣＯが液体組成物中に溶解された後、容器を密閉することを含む。液体の分注は、ＣＯを液体組成物中に溶解前、その間、またはその後、実施されることができる。典型的には、密閉は、低温下で実施され、密閉プロセスの間、溶解ＣＯの損失を最小限にするであろう。前述のように、任意の数の密閉可能容器およびキャップが、液体の瓶詰めおよび缶詰めの技術分野において公知であって、これらのいずれも、本発明の状況内で使用されることができる。明確性のため、高圧および低温の両方が使用される実施形態では、密閉が、高圧および低温の両方下で実施されることが好ましいが、ＣＯを液体中に溶解するために使用される同一の圧力および温度が、使用される必要はない。さらに、いったんＣＯ含有液体が、ＣＯガス下で容器内に密閉されると、密閉された容器は、溶解ＣＯを溶液から漏出させないであろうため、密閉された容器を高圧および低温に維持する必要はないことを理解されたい。
【００６６】
本発明は、治療上および／または予防上有効量の溶解ガスＣＯを有する液体組成物を達成するために、３つの重要なパラメータを同定する。すなわち、高圧下でガス状ＣＯを導入することと、低温下でガス状ＣＯを導入することと、液体組成物中の複合物質の存在である。しかしながら、他のパラメータも、溶液中のＣＯの濃度を改善する、または別様に改変する、あるいは単に、全体的味および稠度を改変するために、調節されることができることを理解されたい。これらのパラメータとして、限定されないが、液体の味の改変；液体の甘さ、酸味、または風味の改変；液体のｐＨの改変；液体の塩分濃度の改変；および液体の稠度の改変を含む、任意の数の理由のために調節されることができる。多くのパラメータの改変は、前述のように、圧力、温度、および複合成分の存在の改変の主要例外を除き、液体組成物の全体的ＣＯ担持能力に有意に影響を及ぼさないことが分かっている。例えば、試験では、所与の圧力、温度、および複合成分の組み合わせに対して、ｐＨ、単純糖類濃度、および塩濃度の変動が、溶解ＣＯレベルにほとんど影響を及ぼさないことが示されている。故に、実施者は、本発明の概念から逸脱することなく、特定の必要性に好適となるように、種々のパラメータを調節してもよい。
【実施例】
【００６７】
本発明はさらに、以下の実施例によって説明されるが、これは、本発明の単純に例示を意図しており、いかようにも本発明を限定するものとしてみなされるべきではない。
【００６８】
［実施例１］
：製剤例
本発明は、投薬形態において、治療上および／または予防上有効量の溶解ガスＣＯを含む液体組成物を提供することによって、先行技術に勝る進歩を提供する。製剤は、３つの主要基準に基づく。すなわち、液体組成物中へのＣＯの溶解の間のガス相圧力のレベル；液体組成物中へのＣＯの溶解の間の温度；および液体組成物中の複合成分の存在である。表３−５は、タンパク質、脂肪、および本発明による液体組成物中の溶解ＣＯ濃度を上昇させる他の複合成分の役割を示すデータを示す。
【００６９】
表３を参照すると、ＣＯは、水単独で達成可能なものより高い濃度、少なくとも約２８ｍｇ／Ｌにおいて、脂肪およびタンパク質（Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ，ＡｂｂｏｔｔＰａｒｋ，ＩＬ）、水中１０％−５０％）と、牛乳由来の標準的乳脂（水中５０％乳脂、ｖ／ｖ）とを含む、液体組成物に溶解されることができることが分かる。溶解ＣＯ濃度の改善が、低レベルのタンパク質および脂肪（例えば、１０％Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標））を使用して、１ＡＴＭおよび２１℃において達成されることができるが、溶解ＣＯの量は、タンパク質および脂肪の量を増加させ、かつ溶解プロセスの間に印加されるガス相圧力を増加させることによって、増加されることができる。
【００７０】
【表３】
2014508135.tif 000011
【００７１】
次に、表４を見ると、水含有液体組成物中へのＣＯの溶解プロセスの間に提供される圧力の量は、治療レベルのＣＯを伴う組成物を達成する重要な要因であることが分かる。より具体的には、表４は、所与の割合のＥｎｓｕｒｅ（登録商標）または標準的乳脂に対して、ＣＯの溶解の間の圧力の増加が、組成物中に注入されるＣＯの量の有意な増加をもたらすことを示す。
【００７２】
【表４】
2014508135.tif 000012
【００７３】
表５は、水性組成物と、タンパク質および脂肪（すなわち、５０％乳脂組成物）を含む組成物とを使用して、治療用量のＣＯを非ＳＣＤ対象（「正常」患者と称される）に提供するために必要とされる液体組成物の量の比較を示す。表から分かるように、投与されるために必要とされる組成物の体積は、単純水性組成物と比較して、タンパク質および脂肪を含む液体組成物に対して、半分以下である。
【００７４】
【表５】
2014508135.tif 000013
【００７５】
表３−５から分かるように、治療上および予防上有効なレベルのＣＯを含有する組成物が、本発明によって生産されることができる。さらに、本発明による方法および本方法を使用して調製される組成物は、１ＡＴＭより高い圧力、２１℃を下回る温度、ならびに複合物質、例えば、タンパク質および／または脂肪を含む組成物の使用を通して、溶液中におけるＣＯの捕捉に優れている。
【００７６】
［実施例２］
：本発明の組成物の生体内の有効性
ヒトおよびラットの血流に治療レベルのＣＯを送達するための本発明による組成物の能力は、本実施例に報告されるように、確立された。より具体的には、水性製剤は、約２℃および約１．２ＡＴＭで水中にＣＯを溶解することによって調製され、０．０５ｇ／ＬのＣＯの濃度を含有する組成物をもたらした。約３５０ｍＬのＣＯ注入水が、１．５時間の間隔において、２回、正常志願者によって、経口摂取され、結果は、以下の通りである（表６）。これらの結果は、予期される誤差帯域および経時的ＣＯの損失内において予期される化学量論的結果と一致する。
【００７７】
【表６】
2014508135.tif 000014
本実験は、治療上有効なレベルのＣＯが、ＣＯ−Ｈｂ濃度によってアッセイされるように、本発明による液体組成物中に注入されることができることだけではなく、そのような組成物が、経口摂取されることができ、かつ治療用量のＣＯを血流に送達することができることを示す。
【００７８】
ＣＯの送達のために、治療上有効な液体組成物を生成する際、本発明の有効性をさらに示すために、タンパク質および脂肪を含む液体組成物が、本発明のプロセスに従って調製され、ラットにおいて、そのＣＯ送達活性が試験された。より具体的には、水中５０％乳脂の製剤が、調製され、ＣＯが、約２℃および約１．２ＡＴＭにおいて、それに導入され、濃度０．０７５ｇ／Ｌ（７５ｍｇ／Ｌ）を有する組成物をもたらした。３ｍＬの製剤が、経管投与を経由して、ラットに投与され、結果として生じるＣＯ−Ｈｂレベルが、アッセイされ、経管投与を介して非ＣＯ含有液体を受けた陰性対照と比較された。
【００７９】
より具体的には、２５０〜３００グラムの体重の実験用ラットが、１）経管投与（陰性対照）なし；２）３ｍＬのＣＯ注入水を０時間および１時間の２回；および３）３ｍＬのＣＯ注入５０％乳脂を０時間および約１．２５時間の２回のいずれかによって、経管投与によって処置された。血液採取は、ラット毎に、２回目の経管投与から約１．５時間後に行われた。
【００８０】
試験の結果は、表７に提示される。結果は、ＣＯが、本発明による組成物を使用して、経口経路を介して、ＣＯ有効転帰と関連付けられた疾患および障害を治療するために有効な量で、ラットの血流に送達されることができることを示す。表７に提示されるものに類似する結果は、５０％乳脂と同様に調製および投与された４０％Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）を含む組成物によっても得られた。
【００８１】
【表７】
2014508135.tif 000015
【００８２】
本実施例は、したがって、本発明による組成物が、治療上有効量のＣＯを対象の血液に送達するために、臨床前に、生体内で正常に使用されることができることを示す。
【００８３】
種々の修正および変形例が、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本発明の実践において行われることは、当業者に明白となるであろう。本発明の他の実施形態も、本発明の明細書および実践の検討から、当業者に明白となるであろう。本明細書は、単なる例示としてみなされることが意図され、本発明の真の範囲は、以下の請求項によって示される。
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【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＯによって治療可能な疾患および障害の治療における治療または予防薬剤としての使用のために、３０ｍｇ／Ｌ以上の量で、一酸化炭素（ＣＯ）の溶解ガスまたは封入気泡を含む、液体組成物。
【請求項２】
前記組成物は、５０ｍｇ／Ｌ〜４００ｍｇ／Ｌの量で、ＣＯの溶解ガスまたは封入気泡を含む、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項３】
前記組成物は、７５ｍｇ／Ｌ〜４０００ｍｇ／Ｌの量で、ＣＯの溶解ガスまたは封入気泡を含む、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項４】
前記溶解または封入ＣＯは、ＣＯによって影響を受ける疾患または障害の少なくとも１つの臨床症状を防止あるいは治療するために十分な量で存在する、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項５】
前記組成物はさらに、タンパク質、脂質、脂肪、トリグリセリド、複合炭水化物、糖類、人工糖類代用品、果汁、炭水化物、セルロース、繊維、クエン酸、人工香味料、天然香味料、増粘剤、ペクチン、アスコルビン酸、保存料、サポニン、油、油乳剤、および塩のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項６】
前記液体は、水、エタノール、または両方を含む、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項７】
ＣＯによって治療可能な疾患に罹患する、またはそれを発症するリスクのある対象を治療する方法であって、
前記疾患の少なくとも１つの臨床症状の低減または排除、前記疾患の発症または再発を防止する、前記疾患による死亡率を抑制する、または前記疾患を治癒するために十分な量である、少なくとも３０ｍｇ／Ｌの量で、ＣＯの溶解ガスまたは封入気泡を含む、液体組成物を前記対象に投与することを含み、
投与は、前記胃腸（ＧＩ）管を経由したものである、前記方法。
【請求項８】
前記液体組成物は、５０ｍｇ／Ｌ〜４００ｍｇ／Ｌの量で、溶解ガスＣＯを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記液体組成物は、７５ｍｇ／Ｌ〜４０００ｍｇ／Ｌの量で、溶解ガスＣＯを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
１日あたり投与される前記液体組成物の体積は、２リットル以下である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
１日あたり投与される前記液体組成物の体積は、１リットル以下である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
投与は、経口摂取によるものである、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾患は、炎症性疾患、虚血性疾患、敗血症、心血管系疾患、腎疾患、肝疾患、または胃腸疾患である、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患は、血液疾患である、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
前記血液疾患は、異常ヘモグロビンによって引き起こされる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患は、鎌状赤血球疾患、ヘモグロビンＣ疾患、ヘモグロビンＳＣ疾患、またはヘモグロビンＳβ−サラセミアである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
投与は、治療計画を提供するために、１回以上、繰り返される、請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
ＣＯによって治療可能な疾患および障害の治療における治療または予防薬剤としての使用のために、３０ｍｇ／Ｌ以上の量で、ＣＯの溶解ガスまたは封入気泡を含む、液体組成物を製造するための方法であって、
液体組成物を１気圧（ＡＴＭ）超の圧力に曝すことと、
同時に、前記液体組成物中に適度に高濃度のＣＯをもたらすために十分な時間の間、前記組成物をガス状ＣＯに暴露し、治療上有効なおよび／または予防上有効な組成物を提供することと、
を含む、前記方法。
【請求項１９】
前記圧力は、１．２ＡＴＭ以上である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記圧力は、２ＡＴＭ以上である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記圧力は、２ＡＴＭ〜１０ＡＴＭである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記圧力は、５ＡＴＭ〜８ＡＴＭである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記暴露の間、前記組成物の温度が２１℃を下回るように調節することをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記温度は、−２０℃〜＋２℃に調節される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＣＯ含有組成物は、５０ｍｇ／Ｌ〜４０００ｍｇ／Ｌの量で、溶解ガスＣＯを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
ＣＯに対して不浸透性である密閉可能容器中に前記液体組成物を分注することと、
前記容器を密閉することと、
をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
ＣＯによって治療可能な疾患および障害の治療における治療または予防薬剤としての使用のために、油、脂肪、または脂質と、３０ｍｇ／Ｌ以上の量で、ＣＯの溶解ガスまたは封入気泡とをさらに含む、液体組成物を製造するための方法であって、
前記液体組成物中に適度に高濃度のＣＯをもたらすために十分な時間の間、前記組成物をガス状ＣＯに暴露し、治療上有効なおよび／または予防上有効な組成物を提供することを含み、前記量は、３０ｍｇ／Ｌ以上である、前記方法。
【請求項２８】
前記圧力は、１．２ＡＴＭ以上である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記圧力は、２ＡＴＭ以上である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記圧力は、２ＡＴＭ〜１０ＡＴＭである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記圧力は、５ＡＴＭ〜８ＡＴＭである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記暴露の間、前記組成物の温度が２１℃を下回るように調節することをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記温度は、−２０℃〜＋２℃に調節される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＣＯ含有組成物は、５０ｍｇ／Ｌ〜４０００ｍｇ／Ｌの量で、溶解ガスＣＯを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
ＣＯに対して不浸透性である密閉可能容器中に前記液体組成物を分注することと、
前記容器を密閉することと、
をさらに含む、請求項２７に記載の方法。                                                                              
【国際調査報告】
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