(57)【要約】本発明は、サイトカイン活性調節、免疫調節または食道炎を処置する方法であって、脂肪酸誘導体を哺乳類対象に投与することを含む方法に関する。本発明はまた、脂肪酸誘導体を含む、サイトカイン活性調節、免疫調節または食道炎の処置のための組成物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類対象における、サイトカイン活性の調節、免疫調節または食道炎の処置のための医薬組成物であって、式（Ｉ）：
【化１】
2014511825.tif 000012
［式中、
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでLおよびMの少なくとも１つは水素以外の基であり、5員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；
Aは-CH3、または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり；
Zは、
【化２】
2014511825.tif 000013
または単結合であり、
ここでR4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、該脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよく；そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは酸素、窒素または硫黄によって置換されてよい。］
で表される脂肪酸誘導体を有効量含む、医薬組成物。
【請求項２】
ZがC=Oである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Bが-CH2-CH2-である、請求項１〜２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
Lがヒドロキシまたはオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oである、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
Raがモノもしくはジハロゲンにより置換されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジハロゲンにより置換されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンにより置換されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、R1が二価の低級または中級の飽和脂肪族炭化水素であり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、R1が二価の低級または中級の飽和脂肪族炭化水素である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
かかる脂肪酸誘導体が、(-)-7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(1，1-ジフルオロペンチル)-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル]ヘプタン酸、(-)-7-｛(2R，4aR，5R，7aR)-2-[(3S)-1，1-ジフルオロ-3-メチルペンチル]-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル｝ヘプタン酸または(-)-7-[(1R，2R)-2-(4，4-ジフルオロ-3-オキソオクチル)-5-オキソシクロペンチル]ヘプタン酸またはその官能性誘導体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
かかる免疫調節が、サイトカイン介在性疾患の処置のためである、請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
哺乳類対象における、サイトカイン活性の調節、免疫調節または食道炎の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）:
【化３】
2014511825.tif 000014
［式中、
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでLおよびMの少なくとも１つは水素以外の基であり、5員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；
Aは、-CH3または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり；
Zは、
【化４】
2014511825.tif 000015
または単結合であり、
ここでR4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、該脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよく；そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは酸素、窒素または硫黄によって置換されてよい。］
で表される脂肪酸誘導体の使用。
【請求項１９】
ZがC=Oである、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
Bが-CH2-CH2-である、請求項１８〜１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
Lがヒドロキシまたはオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oである、請求項１８〜２０のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項１８に記載の使用。
【請求項２３】
Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項１８に記載の使用。
【請求項２４】
Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項１８に記載の使用。
【請求項２５】
Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項１８に記載の使用。
【請求項２６】
ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項１８に記載の使用。
【請求項２７】
Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項１８に記載の使用。
【請求項２８】
Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項１８に記載の使用。
【請求項２９】
Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項１８に記載の使用。
【請求項３０】
Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項１８に記載の使用。
【請求項３１】
Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、R1が二価の低級または中級の飽和脂肪族炭化水素であり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項１８に記載の使用。
【請求項３２】
Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、R1が二価の低級または中級の飽和脂肪族炭化水素である、請求項１８に記載の使用。
【請求項３３】
かかる脂肪酸誘導体が、(-)-7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(1，1-ジフルオロペンチル)-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル]ヘプタン酸、(-)-7-｛(2R，4aR，5R，7aR)-2-[(3S)-1，1-ジフルオロ-3-メチルペンチル]-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル｝ヘプタン酸もしくは(-)-7-[(1R，2R)-2-(4，4-ジフルオロ-3-オキソオクチル)-5-オキソシクロペンチル]ヘプタン酸またはその官能性誘導体である、請求項１８に記載の使用。
【請求項３４】
かかる免疫調節が、サイトカイン介在性疾患の処置のためである、請求項１８〜３３のいずれかに記載の使用。
【請求項３５】
哺乳類対象における、サイトカイン活性の調節、免疫調節または食道炎の処置における、式（Ｉ）:
【化５】
2014511825.tif 000016
［式中、
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでLおよびMの少なくとも１つは水素以外の基であり、5員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；
Aは、-CH3または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり；
Zは、
【化６】
2014511825.tif 000017
または単結合であり、
ここでR4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、該脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよく；そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは酸素、窒素または硫黄によって置換されてよい。］
で表される脂肪酸誘導体の使用。
【請求項３６】
ZがC=Oである、請求項３５記載の使用。
【請求項３７】
Bが-CH2-CH2-である、請求項３５〜３６のいずれかに記載の使用。
【請求項３８】
Lがヒドロキシまたはオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oである、請求項３５〜３７のいずれかに記載の使用。
【請求項３９】
Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項３５記載の使用。
【請求項４０】
Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項３５記載の使用。
【請求項４１】
Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項３５記載の使用。
【請求項４２】
Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項３５記載の使用。
【請求項４３】
ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項３５記載の使用。
【請求項４４】
Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項３５記載の使用。
【請求項４５】
Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項３５記載の使用。
【請求項４６】
Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項３５記載の使用。
【請求項４７】
Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項３５記載の使用。
【請求項４８】
Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、R1が二価の低級または中級の飽和脂肪族炭化水素であり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項３５記載の使用。
【請求項４９】
Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、R1が二価の低級または中級の飽和脂肪族炭化水素である、請求項３５記載の使用。
【請求項５０】
かかる脂肪酸誘導体が、(-)-7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(1，1-ジフルオロペンチル)-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル]ヘプタン酸、(-)-7-{(2R，4aR，5R，7aR)-2-[(3S)-1，1-ジフルオロ-3-メチルペンチル]-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル}ヘプタン酸もしくは(-)-7-[(lR，2R)-2-(4，4-ジフルオロ-3-オキソオクチル)-5-オキソシクロペンチル]ヘプタン酸またはその官能性誘導体である、請求項３５記載の使用。
【請求項５１】
かかる免疫調節がサイトカイン介在性疾患の処置のためである、請求項３５〜５０のいずれかに記載の使用。
【請求項５２】
哺乳類対象において、サイトカイン活性の調節、免疫調節または食道炎を処置する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式（Ｉ）:
【化７】
2014511825.tif 000018
［式中、
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでLおよびMの少なくとも１つは水素以外の基であり、5員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；
Aは、-CH3または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり；
Zは、
【化８】
2014511825.tif 000019
または単結合であり、
ここでR4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、該脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよく；そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは酸素、窒素または硫黄によって置換されてよい。］
で表される、脂肪酸誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項５３】
ZがC=Oである、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
Bが-CH2-CH2-である、請求項５２〜５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
Lがヒドロキシまたはオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oである、請求項５２〜５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項５２記載の方法。
【請求項５７】
Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項５２記載の方法。
【請求項５８】
Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項５２記載の方法。
【請求項５９】
Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項５２記載の方法。
【請求項６０】
ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項５２記載の方法。
【請求項６１】
Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項５２記載の方法。
【請求項６２】
Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項５２記載の方法。
【請求項６３】
Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項５２記載の方法。
【請求項６４】
Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項５２記載の方法。
【請求項６５】
Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、R1が二価の低級または中級の飽和脂肪族炭化水素であり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項５２記載の方法。
【請求項６６】
Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、R1が二価の低級または中級の飽和脂肪族炭化水素である、請求項５２記載の方法。
【請求項６７】
かかる脂肪酸誘導体が、(-)-7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(1，1-ジフルオロペンチル)-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル]ヘプタン酸、(-)-7-{(2R，4aR，5R，7aR)-2-[(3S)-1，1-ジフロオロ-3-メチルペンチル]-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル}ヘプタン酸もしくは(-)-7-[(1R,2R)-2-(4，4-ジフルオロ-3-オキソオクチル)-5-オキソシクロペンチル]ヘプタン酸またはその官能性誘導体である、請求項５２記載の方法。
【請求項６８】
かかる免疫調節が、サイトカイン介在性疾患の処置のためである、請求項５２〜６７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サイトカイン活性の調節方法に関する。本発明はまた、免疫調節の方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
サイトカインおよびケモカインは、活性化に伴い細胞から分泌され、生体内で、種々の細胞の生存、増殖、分化および機能を調節する、蛋白質である。それらは、細胞のコミュニケーションおよび、恒常性維持または生体防御への応答を調節する上で重要である。サイトカインは、様々な種類の細胞、例えば、Ｔ細胞により産生される、免疫応答を指示するシグナル分子の一般的なカテゴリーにあり、一方、ケモカインは、白血球細胞の、感染もしくは損傷を受けた組織への移動を指示する、特別なタイプのサイトカインである。サイトカインおよびケモカインはいずれも、他の細胞内に変化を誘導するのに化学物質を用いるが、後者は、細胞移動を引き起こすのに特定化している。
【０００３】
サイトカインは、例えば、３０タイプを超えるものを含むインターロイキン（IL）、例えばIL-1α、IL-1β、IL-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9、-10、-11〜-37；インターフェロン（IFN）例えば、IFN-α、IFN-βおよびIFN-γ；腫瘍壊死因子（TNF）例えばTNF-αおよびTNF-β；トランスフォーミング増殖因子（TGF）例えばTGF-αおよびTGF-β；コロニー刺激因子（CSF）例えば果粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、マクロファージコロニー刺激因子（M-CSF）、エリスロポエチン（EPO）、幹細胞因子（SCF）および単球走化性活性化因子（MCAF）；増殖因子（GF）、例えば上皮細胞増殖因子（EGF）、線維芽細胞増殖因子（FGF）、インスリン様増殖因子（IGF）、神経成長因子（NGF）、脳由来神経栄養因子（BDNF）、血小板由来増殖因子（PDGF）、血管内皮増殖因子（VEGF）、肝細胞増殖因子（HGF）、ケラチノサイト増殖因子（KGF）、トロンボポエチン（TPO）および骨形成蛋白質（BMP）；および他のポリペプチド因子、例えば、LIF、Kitリガンド（KL）、MPO（ミエロペルオキシダーゼ）およびCRP（C反応性蛋白質）、COX（シクロオキシゲナーゼ）例えばCOX-1、COX-2およびCOX-3、NOS（一酸化窒素合成酵素）例えばNOS-1、NOS-2およびNOS-3、SOCS（サイトカインシグナル抑制因子）例えばCIS、SOCS-1、-2、-3、-4、-5、-6および-7などを包含する。
【０００４】
ケモカインには、２つの主なクラス、CXCおよびCCが存在する。CXCケモカイン、例えば好中球活性化蛋白質-2（NAP−2）およびメラノーマ増殖刺激活性化蛋白質（MGSA）は、主に好中球およびＴリンパ球に対して走化性であり、その一方、CCケモカイン、例えばRANTES、MIP-1αおよびMIP-1βを含むマクロファージ炎症性蛋白質（MIP）、ケラチノサイト由来ケモカイン（KC）、単球走化性蛋白質（MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4およびMCP-5）およびエオタキシン（-1および-2）は、他の細胞タイプの中で、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、好中球、樹状細胞および好塩基球に対して走化性である。リンホタクチン-1、リンホタクチン-2（ともにC ケモカイン）およびフラクタルカイン（CX3Cケモカイン）といった、主なケモカインのサブファミリーのいずれにも入らないケモカインもまた存在する。
【０００５】
これらのシグナル伝達経路がよく理解されてきているのに対し、ネガティブまたはポジティブフィードバックループの利用を含む、これらの経路の調節については、ほとんど知られていない。これは重要なことである、というのは、細胞がひとたび刺激に対して応答を始めると、応答の強度および期間を調節すること、ならびに、シグナル伝達のスイッチをオフにすることは重大であるためである。状況によって必要であれば、全身もしくは局所的に、応答の強度を上げることも同様に望ましいことである。
【０００６】
脂肪酸誘導体は、ヒトまたは他の哺乳類の組織または器官に含まれており、広範な生理学的活性を示す、有機カルボン酸分類群のメンバーである。天然に存在する脂肪酸誘導体のいくつかは、一般的に式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する：
【化１】
2014511825.tif 000002
【０００７】
一方、いくつかのプロスタグランジン（PG）合成類似体は、修飾された骨格を持っている。天然PG類は5員環部分の構造によって、PGA類、PGB類、PGC類、PGD類、PGE類、PGF類、PGG類、PGH類、PGI類およびPGJ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和結合の数と位置によって、以下の3つのタイプに分類される。
下付1：13,14−不飽和−15−OH
下付2：5,6−および13,14−ジ不飽和−15−OH
下付3：5,6−、13,14−および17,18−トリ不飽和−15−OH。
【０００８】
さらに、PGF類は9位のヒドロキシ基の配置によってαタイプ（ヒドロキシ基がα配置である）およびβタイプ（ヒドロキシ基がβ配置である）に分類される。
【０００９】
PG類は、様々な薬理学的および生理学的活性、例えば、血管拡張、炎症の誘導、血小板凝集、子宮筋の刺激、腸筋肉の刺激、抗潰瘍効果などを有することが知られている。
【００１０】
プロスタン酸骨格の15位にオキソ基を持つプロストン類（１５−ケト型）および13および14位間に単結合を、15位にオキソ基を持つプロストン類（13，14−ジヒドロ−15−ケト型）は、天然PG類の代謝中に酵素の作用によって自然に生成する物質として知られる脂肪酸誘導体であり、いくらかの治療上の効果を有する。プロストン類は、米国特許第5,073,569号、第5,534,547号、第5,225,439号、第5,166,174号、第5,428,062号、第5,380,709号、第5,886,034号、第6,265,440号、第5,106,869号、第5,221,763号、第5,591,887号、第5,770,759号および第5,739,161号明細書に開示されており、これらの参考文献の内容は、引用により本明細書に包含される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第5,073,569号明細書
【特許文献２】米国特許第5,534,547号明細書
【特許文献３】米国特許第5,225,439号明細書
【特許文献４】米国特許第5,166,174号明細書
【特許文献５】米国特許第5,428,062号明細書
【特許文献６】米国特許第5,380,709号明細書
【特許文献７】米国特許第5,886,034号明細書
【特許文献８】米国特許第6,265,440号明細書
【特許文献９】米国特許第5,106,869号明細書
【特許文献１０】米国特許第5,221,763号明細書
【特許文献１１】米国特許第5,591,887号明細書
【特許文献１２】米国特許第5,770,759号明細書
【特許文献１３】米国特許第5,739,161号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、脂肪酸誘導体がどのようにサイトカイン活性およびその発現に作用するかは知られていない。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、哺乳類対象におけるサイトカインの調節方法であって、それを必要としている対象に、有効量の式（Ｉ）：
【化２】
2014511825.tif 000003
［式中、
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでLおよびMの少なくとも１つは水素以外の基であり、5員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；
Aは、-CH3または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり；
Zは、
【化３】
2014511825.tif 000004
または単結合であり；
ここでR4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、該脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよく；そして、
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは、酸素、窒素または硫黄により置換されてよい。］
で表される脂肪酸誘導体を投与することを含む、方法に関する。
【００１４】
本発明はまた、哺乳類対象における免疫調節方法であって、必要としている対象に、有効量の、式（Ｉ）で表される脂肪酸誘導体を投与することを含む、方法に関する。
【００１５】
本発明はさらに、哺乳類対象における、食道炎の処置方法であって、それを必要としている対象に、有効量の、式（Ｉ）で表される脂肪酸誘導体を投与することを含む、方法に関する。
【００１６】
本発明はさらに、医薬組成物または、サイトカイン活性の調節、免疫調節または食道炎の処置のための組成物であって、式（Ｉ）で表される脂肪酸誘導体を有効量含む、組成物に関する。
【００１７】
本発明はさらに、サイトカイン活性の調節、免疫調節または食道炎の処置のための医薬の製造のための、式（Ｉ）で表される脂肪酸誘導体の使用に関する。
【００１８】
本発明はさらに、サイトカイン活性の調節、免疫調節または食道炎の処置における、式（Ｉ）で表される脂肪酸誘導体の使用に関する。
【００１９】
態様の一において、本発明の提供する、サイトカイン活性の調節または免疫調節は、免疫調節から益を受けて、サイトカイン介在性の疾患または症状の処置に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】化合物Ｂの、SOCS-1遺伝子発現への影響を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書中で用いる脂肪酸誘導体の命名は、上記式（A）に示したプロスタン酸の番号付けシステムに基づく。
【００２２】
式（A）は、C-20脂肪酸誘導体の基本骨格を示すが、本発明は同じ炭素原子数を持つものに限定されない。
【００２３】
式（A）において、脂肪酸誘導体の基本骨格を構成する炭素原子の番号は、カルボン酸から始まり（1と番号付け）、5員環に向かって2〜7をα鎖上の炭素原子に、8〜12を5員環の炭素原子に、13〜20をω鎖上の炭素原子に付している。炭素原子数がα鎖上で減少する場合、2位から順次番号を抹消し；α鎖上で炭素原子数が増加する場合、2位にカルボキシ基（C-1）に代わる各置換基を有する置換化合物として化合物を命名する。同様に、ω鎖上で炭素原子数が減少する場合、20位から番号を順次抹消し；ω鎖上で炭素原子数が増加する場合、21位以降の炭素原子は20位の置換基として命名する。化合物の立体配置は、特にことわりのない限り、上記式（A）と同じである。
【００２４】
一般に、PGD、PGEおよびPGFはそれぞれ、9位および／または11位にヒドロキシ基を有する脂肪酸誘導体を表すが、本明細書中では、9位および／または11位にヒドロキシ基以外の置換基を有するものも含む。かかる化合物は9-デオキシ-9-置換-脂肪酸誘導体または11-デオキシ-11-置換-脂肪酸誘導体と称する。ヒドロキシ基の代わりに水素を有する脂肪酸誘導体は、単に9-または11-デオキシ-脂肪酸誘導体と命名する。
【００２５】
上述のように、脂肪酸誘導体の命名はプロスタン酸骨格に基づいている。化合物が天然ＰＧと類似の部分的構造を有する場合には、「PG」の略語を利用することがある。したがって、α鎖の炭素原子が2個延長された脂肪酸誘導体、すなわち、α鎖の炭素原子数が9である脂肪酸誘導体は、2-デカルボキシ-2-（2-カルボキシエチル）-PG化合物と命名する。同様に、α鎖の炭素原子数が11である脂肪酸誘導体は、2-デカルボキシ-2-（4-カルボキシブチル）-PG化合物と命名する。また、ω鎖の炭素原子が2個延長された脂肪酸誘導体、すなわち、ω鎖の炭素原子数が10である脂肪酸誘導体は、20-エチル-PG化合物と命名する。なお、これらの化合物はIUPAC命名法に基づいて命名することも可能である。
【００２６】
上記脂肪酸誘導体の、置換化合物を含む類似体または誘導体の例は、α鎖末端のカルボキシ基がエステル化された脂肪酸誘導体；α鎖が延長された脂肪酸誘導体；それらの生理学的に許容される塩；2-3位に二重結合を、または5-6位に三重結合を有する脂肪酸誘導体、3、5、6、16、17、18、19および／または20位に炭素原子上に置換基を有する脂肪酸誘導体；9位および／または11位にヒドロキシ基の代わりに低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する脂肪酸誘導体などである。
【００２７】
本発明によると、3、17、18および／または19位の炭素原子上の好ましい置換基には、1〜4つの炭素原子を有するアルキル、特にメチルおよびエチルなどがある。16位の炭素原子上の好ましい置換基には、低級アルキル、例えばメチルおよびエチル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、例えば塩素およびフッ素、およびアリールオキシ、例えばトリフルオロメチルフェノキシなどがある。17位の炭素原子上の好ましい置換基には、低級アルキル、例えばメチルおよびエチル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、例えば塩素およびフッ素、およびアリールオキシ、例えばトリフルオロメチルフェノキシなどがある。20位の炭素原子上の好ましい置換基には、飽和または不飽和の低級アルキル、例えばC1〜4アルキル、低級アルコキシ、例えばC1〜4アルコキシ、および低級アルコキシアルキル、例えばC1〜4アルコキシ-C1〜4アルキルなどがある。5位の炭素原子上の好ましい置換基には、ハロゲン原子、例えば塩素およびフッ素などがある。6位の炭素原子上の好ましい置換基には、カルボニル基を形成するオキソ基などがある。9位および11位の炭素原子上にヒドロキシ、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキル置換基を有するPG類の立体配置は、α、βまたはそれらの混合であり得る。
【００２８】
さらに、上記の類似体または誘導体は、天然のPG類よりもω鎖が短く、その切断型ω鎖末端にアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、フェノキシおよびフェニル基のような置換基を有してよい。
【００２９】
本発明において用いられる脂肪酸誘導体は式（I）により表される：
【化４】
2014511825.tif 000005
［式中、
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでLおよびMの少なくとも１つは水素以外の基であり、5員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；
Aは-CH3、または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり；
Ｚは、
【化５】
2014511825.tif 000006
または単結合であり、
ここでR4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、該脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよく；そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは、酸素、窒素または硫黄により置換されてよい］。
【００３０】
本発明において用いられる好ましい化合物は式（II）により表される：
【化６】
2014511825.tif 000007
［式中、
LおよびMは水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでLおよびMの少なくとも１つは水素以外の基であり、5員環は１つ以上の二重結合を有してもよく；
Aは、-CH3または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり；
Zは、
【化７】
2014511825.tif 000008
または単結合であり、
ここでR4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
X1およびX2は、水素、低級アルキル、またはハロゲンであり；
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、該脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよく；
R2は、単結合または低級アルキレンであり；そして
R3は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは、酸素、窒素または硫黄によって置換されてよい］。
【００３１】
上記式において、R1およびRaについての定義における用語「不飽和」は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間に孤立して、分離してまたは連続して存在する、少なくとも１つ以上の二重結合および／または三重結合を含むことを意図している。通常の命名法に従って、２つの連続した位置の間の不飽和結合は、２つの位置のうちの小さい数字を表示することによって表され、２つの遠位の間の不飽和結合は、その両方の位置を表示することにより表される。
【００３２】
用語「低級または中級の脂肪族炭化水素」は、1〜14個の炭素原子（側鎖においては、1〜3炭素原子が好ましい）、好ましくは1〜10個、特に1〜8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。
【００３３】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００３４】
用語「低級」は、本明細書を通して、特にことわりのない限り、1〜6個の炭素原子を有する基を含むことを意図する。
【００３５】
用語「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００３６】
用語「低級アルキレン」は、1〜6個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の、二価の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、t-ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。
【００３７】
用語「低級アルコキシ」は、低級アルキル-O-の基を意味し、ここで低級アルキルは上で定義するとおりである。
【００３８】
用語「ヒドロキシ（低級）アルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシ基により置換されている、上に定義する低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチルおよび1-メチル-1-ヒドロキシエチルである。
【００３９】
用語「低級アルカノイルオキシ」は、式RCO-O-により表される基を意味し、ここでRCO-は、上に定義する低級アルキル基の酸化により形成されるアシル基、例えばアセチルである。
【００４０】
用語「シクロ（低級）アルキル」は、上に定義するとおりであるが、3個以上の炭素原子を含有する、低級アルキル基の環化により形成される環式基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００４１】
用語「シクロ（低級）アルキルオキシ」は、シクロ（低級）アルキル-O-の基を意味し、ここでシクロ（低級）アルキルは上に定義するとおりである。
【００４２】
用語「アリール」は、非置換または置換芳香族炭化水素環（好ましくは単環式の基）、例えば、フェニル、トリル、キシリルを含み得る。置換基の例は、ハロゲン原子およびハロ（低級）アルキルであり、ここでハロゲン原子および低級アルキルは上に定義するとおりである。
【００４３】
用語「アリールオキシ」は、式ArO-により表される基を意味し、ここでArは上に定義するアリールである。
【００４４】
用語「複素環基」は、置換されてよい炭素原子、および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される1種または2種のヘテロ原子を1〜4個、好ましくは1〜3個有する、5〜14員、好ましくは5〜10員の環である、単環式から三環式の、好ましくは単環式の複素環基を含み得る。複素環基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、２−ピロリニル、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、インドリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、プリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾチアゾリル、フェノチアジニルを含む。この場合、置換基の例は、ハロゲン、およびハロゲン置換低級アルキル基を含み、ここでハロゲン原子および低級アルキル基は上記のとおりである。
【００４５】
用語「複素環オキシ基」は、式HcO-により表される基を意味し、ここでHcは上記の複素環基である。
【００４６】
用語、Aの「官能性誘導体」は、塩（好ましくは医薬的に許容される塩）、エーテル、エステルおよびアミドを含む。
【００４７】
適切な「医薬的に許容される塩」は、慣用される非毒性塩、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、アンモニウム塩のような、無機塩基との塩；または、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩およびカフェイン塩）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩およびリジン塩）、テトラアルキルアンモニウム塩のような、有機塩基との塩を含む。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によって、または塩交換によって調製し得る。
【００４８】
エーテルの例には、アルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、t-ブチルエーテル、ペンチルエーテルおよび1-シクロプロピルエチルエーテルのような低級アルキルエーテル；およびオクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテルおよびセチルエーテルのような中級または高級アルキルエーテル；オレイルエーテルおよびリノレニルエーテルのような不飽和エーテル；ビニルエーテル、アリルエーテルのような低級アルケニルエーテル；エチニルエーテルおよびプロピニルエーテルのような低級アルキニルエーテル；ヒドロキシエチルエーテルおよびヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエーテル；メトキシメチルエーテルおよび1-メトキシエチルエーテルのような低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル；フェニルエーテル、トシルエーテル、t-ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、3,4-ジメトキシフェニルエーテルおよびベンズアミドフェニルエーテルのような、置換されてよいアリールエーテル；ならびにベンジルエーテル、トリチルエーテルおよびベンズヒドリルエーテルのようなアリール（低級）アルキルエーテルなどがある。
【００４９】
エステルの例には、脂肪族エステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t-ブチルエステル、ペンチルエステルおよび1-シクロプロピルエチルエステルのような低級アルキルエステル；ビニルエステルおよびアリルエステルのような低級アルケニルエステル；エチニルエステルおよびプロピニルエステルのような低級アルキニルエステル；ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル；メトキシメチルエステルおよび1-メトキシエチルエステルのような低級アルコキシ（低級）アルキルエステル；および、例えばフェニルエステル、トリルエステル、t-ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、3,4-ジメトキシフェニルエステルおよびベンズアミドフェニルエステルのような、置換されてよいアリールエステル；およびベンジルエステル、トリチルエステルおよびベンズヒドリルエステルのようなアリール（低級）アルキルエステルなどがある。
【００５０】
Aのアミドは、式-CONR'R''で表される基を意味し、ここで、R'およびR''はそれぞれ水素、低級アルキル、アリール、アルキルもしくはアリールスルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミドおよびジエチルアミドのような低級アルキルアミド；アニリドおよびトルイジドのようなアリールアミド；および、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミドのようなアルキルもしくはアリールスルホニルアミドを含む。
【００５１】
好ましいLおよびMの例には、水素、ヒドロキシおよびオキソが含まれ、特に、LとMがともにヒドロキシであるか、またはLがオキソでMが水素またはヒドロキシである。
【００５２】
好ましいAの例は、-COOH、その医薬的に許容される塩、エステルまたはアミドである。
【００５３】
好ましいX1およびX2の例は、両方がハロゲン原子、より好ましくはフッ素原子であり、16,16-ジフルオロ型と称される。
【００５４】
好ましいR1は、1〜10個の炭素原子、好ましくは6〜10個の炭素原子を含有する炭化水素残基である。さらに、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄により置換されてよい。
【００５５】
R1の例には、例えば、以下の基が含まれる：
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-、
-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-、
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-および
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。
【００５６】
好ましいRaは、1〜10個の炭素原子、より好ましくは1〜8個の炭素原子を含有する炭化水素である。Raは1個の炭素原子を有する1または2個の側鎖を有し得る。さらに、脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは酸素、窒素または硫黄によって置換されてよい。
【００５７】
式（I）および式（II）の化合物の例は、
Raがハロゲンにより置換されており、および／またはZがC=Oである式（I）の化合物；
X1およびX2の１つがハロゲンにより置換されており、および／またはZがC=Oである式（II）の化合物；
Lが=Oまたは-OHであり、MがHまたはOHであり、AがCOOHまたはその官能性誘導体であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、X1がハロゲン（例えば、X１がCl、Br、IまたはFである）または水素であり、X2がハロゲン（例えば、X2がCl、Br、IまたはFである）または水素であり、R１は、飽和または不飽和の、二価の直鎖C6脂肪族炭化水素残基であり、R2は単結合であり、そして、R3は直鎖または分枝鎖の、酸素、窒素または硫黄によって置換されてよい、低級アルキル（例えば、C４〜６アルキル）である、式（II）の化合物；
Lが=Oであり、MがOHであり、AがCOOHまたはその官能性誘導体であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、X１がハロゲン（例えば、X１がCl、Br、IまたはFである）または水素であり、X2がハロゲン（例えば、X2がCl、Br、IまたはFである）または水素であり、R１が飽和または不飽和の、二価の直鎖C6脂肪族炭化水素残基であり、R2が単結合であり、そして、R3が直鎖または分枝鎖の、酸素、窒素または硫黄により置換されてよい、低級アルキルである、式（ＩＩ）の化合物；
Lが=Oであり、MがOHであり、AがCOOHまたはその官能性誘導体であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、X１およびX2がハロゲン原子（例えば、X１およびX2は、Cl、Br、IまたはFである）であり、R１が、飽和または不飽和の二価の直鎖C6脂肪族炭化水素残基であり、R２が単結合であり、そして、R３が、直鎖または分枝酸の、低級アルキル（例えば、C4アルキルまたはC5アルキル）である、式（ＩＩ）の化合物；
Lが=Oであり、ＭがOHであり、AがCOOHまたはその官能性誘導体であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、X1およびX2はフッ素原子であり、R1が、飽和または不飽和の、二価の直鎖C6脂肪族炭化水素残基であり、R2が単結合であり、そして、R3が直鎖または分枝鎖の低級アルキル（例えば、C4アルキルまたはC5アルキル）である、式（ＩＩ）の化合物；および、
L が=Oであり、MがHまたはOHであり、AがCOOHまたはその官能性誘導体であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、X1およびX2がハロゲン原子（例えば、X１およびX2はCl、Br、IまたはFである）であり、R１が飽和または不飽和の、二価の直鎖C6脂肪族炭化水素残基であり、R2は単結合であり、R3が、-CH2-CH2-CH2-CH3または-CH2-CH（CH3）-CH2-CH3である、式（ＩＩ）の化合物
を含む。上記例の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の互変異性体はまた、本発明に用いられる。
【００５８】
好ましい実施形態の例は、(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-ジフルオロペンチル)-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル]ヘプタン酸（ルビプロストン）、(-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-ジフルオロ-3-メチルペンチル]-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル}ヘプタン酸（コビプロストン）、(+)-イソプロピル(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-(3-オキソデシル)シクロペンチル]ヘプタ-5-エノアート（イソプロピルウノプロストン）および(-)-7-[（1R,2R）-2-(4,4-ジフルオロ-3-オキソオクチル)-5-オキソシクロペンチル]ヘプタン酸、その互変異性体またはその官能性誘導体である。
【００５９】
上記の式（I）および（II）において環およびαおよび／またはω鎖の立体配置は、天然のPG類の立体配置と同じかまたは異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然タイプの立体配置を有する化合物および非天然タイプの立体配置の化合物の混合物も含む。
【００６０】
本発明において、13位と14位の間がジヒドロであり、15位がケト（=O）である脂肪酸誘導体は、11位のヒドロキシと15位のケトの間にヘミアセタールが形成されることにより、ケト-ヘミアセタール平衡の状態にあってよい。
【００６１】
例えば、X1およびX2の両方がハロゲン原子、特にフッ素原子である場合は、その化合物は互変異性体として二環式化合物を含むことが確認されている。
【００６２】
かかる上記の互変異性体が存在する場合、両互変異性体の比率は分子の残りの構造または存在する置換基の種類により変動する。場合により、一方の異性体が他方と比較して圧倒的に存在することもある。しかし、本発明は両方の異性体を含むと解されたい。
【００６３】
さらに、本発明において用いる脂肪酸誘導体は、二環式化合物およびその類似体または誘導体を含む。
【００６４】
二環式化合物は、式（III）により表される：
【化８】
2014511825.tif 000009
［式中、
Aは、-CH3または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
X1'およびX2'は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Yは、
【化９】
2014511825.tif 000010
であり、
ここで、R4'およびR5'は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、R4'およびR5'が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく、
R1は、非置換、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、該脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよく；
R2'は、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基により置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは酸素、窒素または硫黄によって置換されてよく；
R3'は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、アリールまたは複素環基である］。
【００６５】
さらに、本発明において用いる化合物は、異性体の存在の有無にかかわらずケト型に基づく式または名称により表し得るが、かかる構造または名称はヘミアセタール型の化合物を除外することを意図するものではないことに留意されたい。
【００６６】
本発明においては、いずれかの異性体、例えば、個々の互変異性体、それらの混合物、または光学異性体、それらの混合物、ラセミ混合物、および他の立体異性体を、同じ目的に用いることが可能である。
【００６７】
本発明で用いるいくつかの化合物は、米国特許第5,073,569号、第5,166,174、第5,221,763号、第5,212,324号、第5,739,161号および第6,242,485号明細書に開示されている方法により調製し得る（これらの引用文献は引用により本明細書に組み込まれる）。
【００６８】
哺乳類対象は、ヒトを含む、任意の哺乳類対象であってよい。該化合物は、全身または局所的に適用してよい。化合物は、通常、経口投与、鼻腔内投与、吸入投与、静脈内投与（点滴を含む）、皮下注入、眼局所投与、直腸内投与、膣内投与、経皮投与などによって投与されてよい。
【００６９】
用量は、動物の種、年齢、体重、処置する症状、所望の治療効果、投与経路、処置期間などによって変わりうる。満足な効果は、１日に１〜４回の全身投与、または１日あたり、0.00001〜500mg/kg、より好ましくは0.0001〜l00mg/kgの量での連続投与によって得ることができる。
【００７０】
該化合物は、好ましくは、慣用的な投与に適した医薬組成物に製剤されてよい。かかる組成物は、経口投与、鼻腔内投与、眼局所投与、吸入投与、注射または灌流に適した医薬組成物に製剤されてよく、同様に、つまり坐薬もしくは膣坐薬のような外用剤であってよい。
【００７１】
本発明の組成物はさらに、生理学的に許容される添加剤を含んでよい。かかる添加剤は、賦形剤、希釈剤、注入剤、溶解剤、滑剤、アジュバント、結合剤、崩壊剤、被覆剤、カプセル化剤、軟膏基剤、坐薬基剤、エアロゾル化剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化薬、保存剤、抗酸化剤、矯正剤、香味剤、着色剤、機能性材料、例えばシクロデキストリン、および、生分解性のポリマー、安定剤のような、本発明の化合物とともに用いる成分を含んでよい。かかる添加剤は、当該技術分野で公知のものであり、一般的な薬学の参考図書に記載されているものから選択されてよい。
【００７２】
本発明の組成物中の、上記化合物の量は、組成物の製剤によって変わりうるものであり、一般的に、0.000001〜10.0%、より好ましくは0.00001〜5.0%、最も好ましくは0.0001〜1%である。
【００７３】
経口投与用の固体組成物の例には、錠剤、トローチ剤、舌下錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。かかる固体組成物は、１つ以上の有効成分を、少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合することによって調製されうる。該組成物は、かかる不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば、滑剤、崩壊剤および安定剤をさらに含んでよい。錠剤および丸剤は、必要であれば、腸溶性フィルムまたは胃腸溶性フィルムによって被覆されてよい。それらは、２つ以上の層で覆われていてよい。それらはまた、持続性放出物質に吸着しているか、マイクロカプセル化されていてよい。さらに、かかる組成物は、容易に分解される物質、例えばゼラチンによってカプセル化されてよい。それらはさらに、適切な溶媒、例えば脂肪酸またはそのモノ、ジもしくはトリグリセリドに溶解して、軟カプセル剤となっていてよい。舌下錠剤は、即効性が必要な場合に用いてよい。
【００７４】
経口投与用の液体組成物の例には、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤などが含まれる。かかる組成物はさらに、慣用される不活性希釈剤、例えば精製水またはエチルアルコールを含んでよい。該組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、香料および保存剤といったような、該不活性希釈剤以外の添加剤を含んでよい。
【００７５】
本発明の組成物は、スプレー用組成物の形態であってよく、該組成物は、１以上の有効成分を含み、そして、公知の方法により調製されてよい。
【００７６】
経鼻製剤の例は、１つ以上の有効成分を含む水性または油性の液剤、懸濁剤または乳剤であってよい。吸入による有効成分の投与のために、本発明の組成物は、エアロゾルを提供し得る懸濁剤、液剤または乳剤の形態か、または乾燥粉末吸入に好適な粉末の形態であってもよい。吸入投与のための組成物は、慣用される噴霧剤をさらに含み得る。
【００７７】
非経口投与のための本発明の注射用組成物の例には、滅菌した水性もしくは非水性液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。水性液剤または懸濁剤のための希釈剤には、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液などが含まれ得る。
【００７８】
液剤および懸濁剤のための非水性希釈剤には、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、エタノールなどのアルコールおよびポリソルベートが含まれ得る。組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤などの添加剤をさらに含んでもよい。それらは、例えば細菌保留フィルターを通して濾過することによって、滅菌剤を配合することによって、またはガスもしくは放射性同位体照射滅菌によって滅菌してもよい。注射用組成物は、滅菌粉末組成物として提供し、使用前に注射用の滅菌溶媒に溶解させることもできる。
【００７９】
本発明の外用剤には、皮膚科学および耳鼻咽喉科学の分野において用いられるあらゆる外用製剤が含まれ、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤およびスプレー剤などを含む。
【００８０】
本発明の別の形態は坐剤または腟坐剤であり、これらは慣用的な基剤、例えば体温で軟化するカカオバターに有効成分を混合することによって調製することができ、吸収性を向上させるために適切な軟化温度を有する非イオン性界面活性剤を用いてもよい。
【００８１】
本発明において、脂肪酸誘導体は、眼用の組成物に製剤されてよく、患者の眼に局所的に投与される。本発明の眼用組成物は、眼科分野で用いられる、眼の局所投与用の任意の剤形、例えば、眼用液剤、点眼剤および眼用軟膏剤を含む。該眼用組成物は、関連する技術分野で公知の慣用的な方法にしたがって調製されてよい。
【００８２】
本発明によって、本発明の脂肪酸誘導体は、サイトカイン活性の調節に有用である。
【００８３】
本明細書中で使用する用語「調節」の様々な形態は、刺激（例えば、特定の応答または活性の上昇または上方制御）および阻害（例えば、特定の応答または活性の低下または下方制御）を含むことを意図する。
【００８４】
本明細書で使用する用語「サイトカイン」は、細胞の機能に影響を及ぼす任意のポリペプチドまたは蛋白質をさし、免疫性、炎症性、造血性、神経性、ストレスもしくは創傷治癒の応答における、細胞間の相互作用を調節する分子である。サイトカインの例には、30タイプを超えるものを含むインターロイキン（IL）、例えばIL-1α、IL-1β、IL-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9、-10、-11〜-37；インターフェロン（IFN）、例えばIFN-α、IFN-βおよびIFN-γ； 腫瘍壊死因子（TNF）、例えばTNF-αおよびTNF-β；トランスフォーミング増殖因子（TGF）、例えばTGF-αおよびTGF-β；コロニー刺激因子（CSF）、例えば果粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、マクロファージコロニー刺激因子（M-CSF）、エリスロポエチン（EPO）、幹細胞因子（SCF）および単球走化性活性化因子（MCAF）；増殖因子（GF）、例えば上皮細胞増殖因子（EGF）、線維芽細胞増殖因子（FGF）、インスリン様増殖因子（IGF）、神経成長因子（NGF）、脳由来神経栄養因子（BDNF）、血小板由来増殖因子（PDGF）、血管内皮増殖因子（VEGF）、肝細胞増殖因子（HGF）、ケラチノサイト増殖因子（KGF）、トロンボポエチン（TPO）および骨形成蛋白質（BMP）；および他のポリペプチド因子、例えば、LIF、Kitリガンド（KL）、MPO（ミエロペルオキシダーゼ）およびCRP（C反応性蛋白質）、COX（シクロオキシゲナーゼ）、例えばCOX-1、COX-2およびCOX-3、NOS（一酸化窒素合成酵素）例えばNOS-1、NOS-2およびNOS-3、SOCS（サイトカインシグナル抑制因子）、例えばCIS、SOCS-1、-2、-3、-4、-5、-6および-7などを包含するが、これらに限定されない。
【００８５】
サイトカインはまた、走化を誘導するサイトカインである、ケモカインをも含有する。ケモカインには２つの主なクラス、CXCおよびCCが存在する。CXCケモカイン、例えば好中球活性化蛋白質-2（NAP-2）およびメラノーマ増殖刺激活性化蛋白質（MGSA）は、好中球およびＴリンパ球に対して主に走化性であり、その一方、CCケモカイン、例えばRANTES、MIP-1αおよびMIP-1βを含むマクロファージ炎症性蛋白質（MIP）、ケラチノサイト由来ケモカイン（KC）、単球走化性蛋白質（MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4およびMCP-5）およびエオタキシン（-1および-2）は、他の細胞タイプの中で、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、好中球、樹状細胞および好塩基球に対して走化性である。リンホタクチン-1、リンホタクチン-2（ともにC ケモカイン）およびフラクタルカイン（CX3Cケモカイン）といった、ケモカインの主なサブファミリーのいずれにも入らないケモカインもまた存在する。
【００８６】
本発明の脂肪酸誘導体は、特に、IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、IFN-γ、COX2、MPO、KCおよびSOCS-1の調節に有用である。
【００８７】
本明細書中で使用する用語「サイトカイン活性」は、サイトカインを介するシグナル伝達およびサイトカインの発現を含む。分子の「活性」は、該分子のリガンドまたは受容体への結合、酵素活性；遺伝子発現または細胞のシグナル伝達、分化もしくは成熟の刺激能；抗原活性；他の分子の活性調節などを表すもしくは意味する。分子の「活性」はまた、細胞−細胞間相互作用、例えば、接着を調節もしくは維持する活性、または細胞の構造、例えば細胞膜または細胞骨格を維持する活性をもさす。「活性」はまた、特異的な活性化、例えば［酵素活性］／[蛋白質mg]もしくは[免疫活性]／[蛋白質mg]、または生物学的なコンパートメント内の濃度などを意味しうる。「増殖活性」は、例えば、正常な細胞分裂ならびに、がん、腫瘍、異形成、細胞形質転換、転移および血管新生を促進し、これらに必要であり、これらに特異的に相関する、活性を包含する。
【００８８】
態様の一において、本発明の脂肪酸誘導体は、腸または大腸における、サイトカインの発現（例えばIL-12、IL-1β、IL-6、TNF-αの遺伝子もしくは蛋白質発現）を阻害するのに有用である。
【００８９】
態様の一において、本発明の脂肪酸誘導体は、腸または大腸における、サイトカインシグナルの抑制因子の発現（例えばSOCSの遺伝子もしくは蛋白質発現）を調節するのに有用である。
【００９０】
本発明によって、本発明の脂肪酸誘導体はまた、免疫調節にも有用である。かかる免疫調節は特に、サイトカイン介在性疾患、例えば自己免疫疾患、神経疾患、炎症性疾患、腫瘍を含む疾患に伴う血管新生の処置のためである。
【００９１】
本明細書で用いる、免疫調節により益を得る症状は、例えば以下を含むが、これらに限定はされない：習慣流産、低酸症自己免疫活性慢性肝炎、急性散在性脳脊髄炎（ADEM）、急性壊死性出血性白質脳炎、急性および慢性腎不全、アジソン病、副腎不全、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性血管炎および肉芽腫症、円形脱毛症、アミロイドーシス、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ALS、ルー・ゲーリック病）、血管新生、強直性脊椎炎、抗GBM腎炎もしくは抗TBM腎炎、抗リン脂質症候群（APS）、再生不良性貧血、関節炎、喘息、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化、再生不良性貧血、水疱性類天疱瘡、心筋症、慢性疲労症候群、皮膚筋炎、自律神経障害、てんかん、糸球体腎炎、溶血性貧血、肝炎、高脂血症、免疫不全、自己免疫性内耳疾患（AIED）、自己免疫性リンパ増殖症候群（ALPS）、心筋炎、卵巣炎、膵臓炎、自己免疫性好中球減少症（Autoimmune neutrogena）、天疱瘡／類天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、網膜症、サルコイドーシス、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ATP）、甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、軸索型および神経型ニューロパチー、バロー病、ベルガー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病（シリアック病）、小脳変性症、シャーガス病、慢性喘息性気管支炎、慢性気管支炎、慢性疲労免疫不全症候群（CFIDS）、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（CIDP）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、モノクローナル免疫グロブリン血症を伴う慢性ニューロパチー、慢性再発性多巣性骨髄炎（CRMO）、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、古典的結節性多発動脈炎、コーガン症候群、寒冷凝集素症、大腸炎、先天性副腎過形成、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、頭部動脈炎、クレスト症候群、寒冷症、クローン病、クッシング症候群、デゴス病、脱髄性ニューロパチー、皮膚炎、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、１型糖尿病、２型糖尿病、円板状ループス、ドレスラー症候群、イートン・ランバート筋無力症症候群、湿疹、肺気腫、子宮内膜症、脳脊髄炎、好酸球性筋膜炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、食道潰瘍を含む食道炎または食道損傷、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、実験的アレルギー脳脊髄炎、線維筋痛症、線維筋炎、線維化性肺胞隔炎、胃炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、糸球体腎炎、グルテン過敏性腸症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病（橋本甲状腺炎）、C型肝炎ウイルス、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、妊娠性疱疹、化膿性汗腺炎、ヒューズ症候群、HIV脳症、甲状腺機能亢進症、低ガンマグロブリン血症、特発性副腎萎縮症、特発性ヘモクロマトーシス、特発性膜性糸球体腎炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、IgA腎症（IgA腎炎）、IgG4-関連硬化性疾患、免疫調節性リポ蛋白質、封入体筋炎、炎症性脱髄性多発ニューロパチー、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、中枢神経系の孤発性血管炎、アイザックス症候群（Issacs' syndrome）、若年性関節炎、若年性糖尿病、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬（ichen sclerosus）、木質性結膜炎、線状IgA病（LAD）、ルー・ゲーリック病、ルポイド肝炎、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（SLE）、ループス腎炎、ライム病、慢性ライム病、膜性増殖性糸球体腎炎、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、微小変化腎疾患、種々の血管炎（miecellaneous vasculitides）、混合性結合組織病（MCTD）、モーレン潰瘍、モルフェア、ムッハ・ハーベルマン病、伝導ブロックを伴う多巣性運動ニューロパチー、多発性骨髄腫、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、ネフローゼ症候群、視神経脊髄炎（デビック病）、神経性筋強直症（Neuromytonia）、好中球減少症、眼性瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、骨粗鬆症、回帰性リウマチ、PANDAS（連鎖球菌に関連する小児自己免疫性精神神経障害）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症（PNH）、パーキンソン病、パリー・ロンベルク症候群、扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、パーソネージ・ターナー症候群、小児自己免疫性精神神経障害、類天疱瘡、天疱瘡、尋常性天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群、リウマチ性多発筋痛症（PMR）、多発性筋炎、感染後関節炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、レストレスレッグ症候群、網膜症、後腹膜線維症、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、シュミット症候群、硬化性胆管炎、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、粘着性血液症候群（Sticky Blood Syndrome）、スティッフパーソン症候群、スティル病、亜急性甲状腺炎、亜急性細菌性心内膜炎（SBE）、スザック症候群、シデナム舞踏病、交感性眼炎、共咽頭炎性（Synpharyngitic）糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス（SLE）、全身性壊死性血管炎、全身性硬化症、高安動脈炎、閉塞性血栓血管炎、血小板減少性紫斑病（TTP）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、多腺性自己免疫症候群Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患（UCTD）、ブドウ膜炎、血管炎、水疱性皮膚病、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、ウィルソン病、食道がん、胃がん、十二指腸がん、小腸がん、虫垂がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、膵臓がん、肝がん、胆嚢がん、脾臓がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、精巣がん、子宮がん、卵巣がん、乳がん、肺がんおよび甲状腺がん。
【００９２】
本発明の他の態様において、食道炎または食道傷害の処置を提供する。
【００９３】
本明細書中で使用する用語「処置すること」または「処置」は、予防的および治療的な処置を含み、症状の予防、治療、軽減、症状の減弱化、進行の停止などの、あらゆる制御方法を含む。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、本発明の目的に反しないかぎり、単一の有効成分または２つ以上の有効成分の組み合わせを含んでよい。例えば、ケモカインを含むサイトカイン、サイトカインの抗体、例えば抗TNF抗体（例えばインフリキシマブ、アダリムマブ）、抗-VEGF抗体（例えばベバシズマブおよびラニビズマブ）、サイトカイン受容体アンタゴニスト、例えば抗HER2抗体（例えばトラスツズマブ）、抗EGF受容体抗体（例えばセツキシマブ）、抗VEGFアプタマー（例えばペガプタニブ）および免疫調節薬、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ウベニメクスは、組み合わせ治療に用いてよい。
【００９５】
複数の有効成分の組み合わせにおいて、それぞれの含有量は、その治療効果および安全性を考慮して適宜増減させてよい。
【００９６】
本明細書中で使用する用語「組み合わせ」は、２つ以上の有効成分が、単一の実体または投与の形態で同時に、または別々の実体で、同時にもしくは具体的な時間的制限がなく、別々に患者に投与されることを意味し、ここで、かかる投与は、２つの成分の治療効果を体内で、好ましくは同時にもたらす。
【００９７】
本発明は、以下の実施例で詳細に記述されるが、これは、本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００９８】
実施例１
オスのLEW/SsNラットを、飲み水中の3%デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）に自由に近づけるようにし、潰瘍性大腸炎を誘導した。(-)-7-{(2R，4aR，5R，7aR)-2-[(3S)-1，1-ジフルオロ-3-メチルペンチル]-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル}ヘプタン酸（化合物A）を該動物に、１日に２回、１０日間経口投与した。同量の溶媒を対照動物に投与した。3% DSSを飲ませ始めてから１０日目に、動物を屠殺し、腸管組織を切り取った。腸管組織中のIL-12、IL-lβ、IL-6およびTNF-αのmRNA発現をリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応技術によって測定した。
【００９９】
対照動物において、IL-12、IL-lβ、IL-6およびTNF-αの発現は、DSSを飲むことによって増加した。化合物Aは、DSS-誘導性の潰瘍性大腸炎モデル動物において、増加したIL-12、IL-lβ、IL-6およびTNF-αの発現を低下させた。
【表１】
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【０１００】
本結果より、本発明の化合物はサイトカインの発現を調節することが示唆された。
【０１０１】
実施例２
NSAIDを服用している患者を、４つの処置群の１つに無作為に分けた。全ての患者は、１日に２回、ナプロキセン500mgの投与を受けた。他の３つの群が化合物Aをそれぞれ、18、36または54mcgを12週間投与されたのに対し、１つの群はプラシーボを投与された。食道炎の発症率は、化合物Aを18、36または54mcg投与された群についてはそれぞれ10.0%、6.5%または6.5%であったが、プラシーボの投与を受けた群については20.0%であった。
【０１０２】
本結果から、本発明の化合物は食道炎の発症を抑制することが示唆される。
【０１０３】
実施例３
DSS-誘導性大腸炎モデルマウスにおける、SOCS-1発現に対する化合物Bの影響
方法
該実験モデルには、C57/B6Jマウス（7〜8週齢）を用いた。飲み水中で2% デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）を7日間投与することによって、大腸炎を誘導した。化合物B（(-)-7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(1，1-ジフルオロペンチル)-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル]ヘプタン酸）の10μMの溶液を、DSS処理を開始した日から１日に１度、７日間経口投与した。
【０１０４】
最後の投与から１日後、動物を屠殺し、大腸を切り取った。大腸組織からｍRNAを抽出した後、基準としてハウスキーピング遺伝子のGAPDHを用いて、SOCS-1のリアルタイムPCR分析を行った。
【０１０５】
結果
2% DSS処理動物において、正常な動物に比べてSOCS-1遺伝子の過剰発現が見られた。この過剰発現は、化合物B処理によって減少した（図１を参照のこと）。
【図１】
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【国際調査報告】
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