(57)【要約】本発明は、ＨＩＶ感染の処置に有用な式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩の調製のための改善されたプロセスを対象とする。特に、本発明は、ＨＩＶ感染の処置に有用な（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−２−メチルキノリン−３−イル）酢酸またはその塩の調製のための改善されたプロセスを対象とする。Ｒ４は（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）および（ｏ）からなる群から選択され、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロおよび（Ｃ１〜６）アルキルから選択される。2014511859.tif 000137
2014511859.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物１００１またはその塩
【化１０７】
2014511859.tif 000116
を、以下の一般的スキームＩＡ
【化１０８】
2014511859.tif 000117
（式中、ＹはＩ、ＢｒまたはＣｌである）に従い調製するためのプロセスであって、
式（ＡＡ）
【化１０９】
2014511859.tif 000118
（式中、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝ＯＭｅ；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝Ｎ（Ｍｅ）２；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルである）を有するキラルビアリールモノリン配位子の存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、ならびに塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下で、ハロゲン化アリールＥ１をカップリングするステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦ１をｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧ１に変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルＧ１を化合物１００１にけん化するステップと、
場合によって、化合物１００１を塩に変換するステップと
を含むプロセス。
【請求項２】
前記パラジウム触媒またはプレ触媒が、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、前記キラルビアリールモノリン配位子が配位子Ｑ
【化１１０】
2014511859.tif 000119
である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記ボロン酸またはボロン酸エステルが、
【化１１１】
2014511859.tif 000120
から選択されるボロン酸である、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記ボロン酸が、以下の一般的スキームＩＩＩ
【化１１２】
2014511859.tif 000121
（式中、
Ｘは、ＢｒまたはＩであり、
Ｙは、ＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、存在しないか、または連結されて環を形成するかのいずれかであり得る）に従い調製される、請求項１から３のいずれか一項に記載のプロセスであって、
二酸Ｉを環状無水物Ｊに変換するステップと、
無水物Ｊをメタ−アミノフェノールＫと縮合させることによって、キノロンＬを得るステップと、
化合物Ｌのエステルを還元することによって、アルコールＭを得るステップと、
アルコールＭを、その対応する塩化アルキルまたは臭化アルキルとして前記アルコールを活性化させることによって環化させて、三環式キノリンＮを得るステップと、
還元剤の存在下、酸性条件下でハロゲン化物Ｙを還元除去することによって、化合物Ｏを得るステップと、
対応する中間体アリールリチウム試薬およびボロン酸エステルによって、逐次的に、化合物Ｏ中のハロゲン化物Ｘを対応するボロン酸Ｐに変換するステップと、
場合によって、化合物Ｐをその塩に変換するステップと
を含む、プロセス。
【請求項５】
トリフルオロメタンスルホンイミドを前記触媒として、ならびにｔ−ブチル−トリクロロアセトイミデートをｔｅｒｔ−ブチルカチオン供給源として使用して、前記キラルアルコールＦ１がｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧ１に変換される、請求項１から４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
化合物１００１またはその塩
【化１１３】
2014511859.tif 000122
を、以下の一般的スキームＩＩＡ
【化１１４】
2014511859.tif 000123
（式中、
ＸはＩまたはＢｒであり、
ＸがＢｒもしくはＩである場合ＹはＣｌであるか、またはＸがＩである場合ＹはＢｒであるか、またはＹはＩである）に従い調製するためのプロセスであって、
４−ヒドロキシキノリンＡ１を、キノリンコアの３位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールＢ１に変換するステップと、
フェノールＢ１を、活性化試薬での前記フェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下でのハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールＣ１に変換するステップと、
ジハロゲン化アリールＣ１を、３−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いで前記アリール金属試薬と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンＤ１に変換するステップと、
ケトン不斉還元方法により、ケトンＤ１をキラルアルコールＥ１に立体選択的に還元するステップと、
キラルホスフィン配位子Ｑの存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件下でハロゲン化アリールＥ１をジアステレオ選択的にカップリングするステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦ１をｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧ１に変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルＧ１を化合物１００１にけん化するステップと、
場合によって、化合物１００１をその塩に変換するステップと
を含むプロセス。
【請求項７】
前記パラジウム触媒またはプレ触媒がトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記ボロン酸またはボロン酸エステルが、
【化１１５】
2014511859.tif 000124
から選択されるボロン酸である、請求項６または７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記ボロン酸が、以下の一般的スキームＩＩＩ
【化１１６】
2014511859.tif 000125
（式中、
ＸはＢｒまたはＩであり、
ＹはＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、存在しないか、または連結されて環を形成するかのいずれかであり得る）に従い調製される、請求項６から８のいずれか一項に記載のプロセスであって、
二酸Ｉを環状無水物Ｊに変換するステップと、
無水物Ｊをメタ−アミノフェノールＫと縮合させることによって、キノロンＬを得るステップと、
化合物Ｌのエステルを還元することによって、アルコールＭを得るステップと、
アルコールＭを、その対応する塩化アルキルまたは臭化アルキルとしての前記アルコールの活性化を介して環化させて、三環式キノリンＮを得るステップと、
還元剤を用いて、酸性条件下でハロゲン化物Ｙを演繹的に除去することによって、化合物Ｏを得るステップと、
対応する中間体アリールリチウム試薬およびボロン酸エステルによって、逐次的に、化合物Ｏ中のハロゲン化物Ｘを対応するボロン酸Ｐに変換するステップと、
場合によって、化合物Ｐをその塩に変換するステップと
を含む、プロセス。
【請求項１０】
配位子Ｚ、
【化１１７】
2014511859.tif 000126
ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体およびギ酸を用いて、ケトンＤ１がキラルアルコールＥ１に立体選択的に還元される、請求項６から９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
トリフルオロメタンスルホンイミドを前記触媒として用い、かつｔ−ブチル−トリクロロアセトイミデートを用いて、前記キラルアルコールＦ１が、ｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧ１に変換される、請求項６から１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物またはその塩
【化１１８】
2014511859.tif 000127
（式中、
Ｒ４は、
【化１１９】
2014511859.tif 000128
からなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロおよび（Ｃ１〜６）アルキルから選択される）
を、以下の一般的スキームＩ
【化１２０】
2014511859.tif 000129
（式中、
ＹはＩ、ＢｒまたはＣｌであり、
Ｒは（Ｃ１〜６）アルキルである）に従い調製するためのプロセスであって、
式（ＡＡ）
【化１２１】
2014511859.tif 000130
（式中、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝ＯＭｅ；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝Ｎ（Ｍｅ）２；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルである）を有するキラルビアリールモノリン配位子の存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、ならびに塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下で、ハロゲン化アリールＥをカップリングするステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦをｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧに変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルＧを阻害剤Ｈにけん化するステップと、
場合によって、阻害剤Ｈを塩に変換するステップと
を含むプロセス。
【請求項１３】
前記パラジウム触媒またはプレ触媒がトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、前記キラルビアリールモノリン配位子が配位子Ｑ
【化１２２】
2014511859.tif 000131
である、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
トリフルオロメタンスルホンイミドを前記触媒として用い、かつｔ−ブチル−トリクロロアセトイミデートを用いて、前記キラルアルコールＦがｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧに変換される、請求項１２または１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物またはその塩
【化１２３】
2014511859.tif 000132
（式中、
Ｒ４は、
【化１２４】
2014511859.tif 000133
からなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロおよび（Ｃ１〜６）アルキルから選択される）
を、以下の一般的スキームＩＩ
【化１２５】
2014511859.tif 000134
（式中、
ＸはＩまたはＢｒであり、
ＸがＢｒもしくはＩである場合ＹはＣｌであるか、またはＸがＩである場合ＹはＢｒであるか、またはＹはＩであり、
Ｒは（Ｃ１〜６）アルキルである）に従い調製するためのプロセスであって、
４−ヒドロキシキノリンＡを、キノリンコアの３位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールＢに変換するステップと、
フェノールＢを、活性化試薬での前記フェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下でのハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールＣに変換するステップと、
ジハロゲン化アリールＣを、３−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いで前記アリール金属試薬と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンＤに変換するステップと、
ケトン不斉還元方法により、ケトンＤをキラルアルコールＥに立体選択的に還元するステップと、
ホスフィン配位子Ｑの存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ハロゲン化アリールＥをＲ４とジアステレオ選択的にカップリングするステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦをｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧに変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルＧを阻害剤Ｈにけん化するステップと、
場合によって、阻害剤Ｈをその塩に変換するステップと
を含むプロセス。
【請求項１６】
前記パラジウム触媒またはプレ触媒がトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
配位子Ｚ、
【化１２６】
2014511859.tif 000135
ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体およびギ酸を用いて、ケトンＤがキラルアルコールＥに立体選択的に還元される、請求項１５または１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
トリフルオロメタンスルホンイミドを前記触媒として用い、かつｔ−ブチル−トリクロロアセトイミデートを用いて、前記キラルアルコールＦがｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧに変換される、請求項１５から１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１９】
トルエンの存在下で、化合物Ｏ中の前記ハロゲン化物Ｘが、対応するボロン酸Ｐに変換される、請求項４または９に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記ボロン酸またはボロン酸エステルが、
【化１２７】
2014511859.tif 000136
である、請求項３または８に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は、２０１１年４月４日に出願された米国仮特許出願第６１／４７１，６５８号および２０１１年５月３日に出願された米国仮特許出願第６１／４８１，８９４号の利益を米国特許法§１１９（ｅ）の下、主張する。これらの出願は、その全体が参考として本明細書に援用される。
【０００２】
（背景）
（分野）
本発明は、ＨＩＶ感染の処置に有用な式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩の調製のための改善されたプロセスを対象とする。特に、本発明は、ＨＩＶ感染の処置に有用な（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−２−メチルキノリン−３−イル）酢酸（化合物１００１）またはその塩の調製のための改善されたプロセスを対象とする。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の説明）
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は公知であり、ＨＩＶインテグラーゼの強力な阻害剤である：
【０００４】
【化１】
2014511859.tif 000003
（式中、
Ｒ４は、
【０００５】
【化２】
2014511859.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロおよび（Ｃ１〜６）アルキルから選択される）。
【０００６】
【化３】
2014511859.tif 000005
式（Ｉ）の化合物および化合物１００１は、特許文献１に開示されているＨＩＶ阻害剤の範囲内に入る。化合物１００１は、特許文献２において化合物番号１１４４として具体的に開示されている。式（Ｉ）の化合物および化合物１００１は、参考として本明細書に援用されている特許文献１および特許文献２において見出される一般的手順に従い調製することができる。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物および化合物１００１は特に複雑な構造を有し、これらの合成は極めて困難である。公知の合成方法は、実用的な制限に直面しており、大規模生産に対して経済的ではない。特に、最小数のステップ、良好な鏡像体過剰率および十分な全収率を有する式（Ｉ）の化合物および化合物１００１の効率的な製造の必要性が存在する。式（Ｉ）の化合物および化合物１００１の生成のための公知の方法では、特に、所望のアトロプ異性体の収率が限定されている。アトロプ異性体選択性を達成するための先行文献ならびに信頼できる条件が欠如している。本発明は、これらの必要性を満たし、さらに関連する利点を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００７／１３１３５０号
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２００９／０６２２８５号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（簡単な要旨）
本発明は、本明細書中に記載されている合成ステップを使用して、式（Ｉ）の化合物、例えば化合物１００１〜１０５５などを調製するための合成プロセスを対象とする。本発明はまた、本プロセスの特定の個々のステップおよび本プロセスにおいて使用される特定の個々の中間体も対象とする。
【００１０】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩
【００１１】
【化４】
2014511859.tif 000006
（式中、
Ｒ４は、
【００１２】
【化５】
2014511859.tif 000007
からなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロおよび（Ｃ１〜６）アルキルから選択される）を、以下の一般的スキームＩ
【００１３】
【化６】
2014511859.tif 000008
（式中、
ＹはＩ、ＢｒまたはＣｌであり、
Ｒは（Ｃ１〜６）アルキルである）に従い調製するためのプロセスであって、
式（ＡＡ）
【００１４】
【化７】
2014511859.tif 000009
（式中、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝ＯＭｅ；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝Ｎ（Ｍｅ）２；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルである）を有するキラルビアリールモノリン配位子の存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、ならびに塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下で、ハロゲン化アリールＥをカップリングするステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦをｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧに変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルＧを阻害剤Ｈにけん化するステップと、
場合によって、阻害剤Ｈを塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。
【００１５】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩
【００１６】
【化８】
2014511859.tif 000010
（式中、
Ｒ４は、
【００１７】
【化９】
2014511859.tif 000011
からなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロおよび（Ｃ１〜６）アルキルから選択される）を、
以下の一般的スキームＩ
【００１８】
【化１０】
2014511859.tif 000012
（式中、
ＹはＩ、ＢｒまたはＣｌであり、
Ｒは（Ｃ１〜６）アルキルである）に従い調製するためのプロセスであって、
式（ＡＡ）
【００１９】
【化１１】
2014511859.tif 000013
（式中、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝ＯＭｅ；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝Ｎ（Ｍｅ）２；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルである）を有するキラルビアリールモノリン配位子を利用して、適当な溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ハロゲン化アリールＥをジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応にかけるステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦをｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧに変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルＧを阻害剤Ｈに変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して阻害剤Ｈをその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。
【００２０】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩
【００２１】
【化１２】
2014511859.tif 000014
（式中、
Ｒ４は、
【００２２】
【化１３】
2014511859.tif 000015
からなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロおよび（Ｃ１〜６）アルキルから選択される）を、
以下の一般的スキームＩＩ
【００２３】
【化１４】
2014511859.tif 000016
（式中、
ＸはＩまたはＢｒであり、
ＸがＢｒもしくはＩである場合ＹはＣｌであるか、またはＸがＩである場合ＹはＢｒであるか、またはＹはＩであり、
Ｒは（Ｃ１〜６）アルキルである）に従い調製するためのプロセスであって、
４−ヒドロキシキノリンＡを、キノリンコアの３位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールＢに変換するステップと、
フェノールＢを、活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下でのハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールＣに変換するステップと、
ジハロゲン化アリールＣを、３−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでアリール金属試薬と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンＤに変換するステップと、
ケトン不斉還元方法により、ケトンＤをキラルアルコールＥに立体選択的に還元するステップと、
ホスフィン配位子Ｑの存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ハロゲン化アリールＥをＲ４とジアステレオ選択的にカップリングするステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦをｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧに変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルＧを阻害剤Ｈにけん化するステップと、
場合によって、阻害剤Ｈをその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。
【００２４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩
【００２５】
【化１５】
2014511859.tif 000017
（式中、
Ｒ４は、
【００２６】
【化１６】
2014511859.tif 000018
からなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロおよび（Ｃ１〜６）アルキルから選択される）を、
以下の一般的スキームＩＩ
【００２７】
【化１７】
2014511859.tif 000019
（式中、
ＸはＩまたはＢｒであり、
ＸがＢｒもしくはＩである場合ＹはＣｌであるか、またはＸがＩである場合ＹはＢｒであるか、またはＹはＩであり、
Ｒは（Ｃ１〜６）アルキルである）に従い調製するためのプロセスであって、
４−ヒドロキシキノリンＡを、キノリンコアの３位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールＢに変換するステップと、
フェノールＢを、適切な活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下での適当なハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールＣに変換するステップと、
ジハロゲン化アリールＣを、最初に３−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでこの中間体と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンＤに変換するステップと、
標準的ケトン不斉還元方法により、ケトンＤをキラルアルコールＥに立体選択的に還元するステップと、
適当な溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせてキラルホスフィンＱを利用して、ハロゲン化アリールＥをジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応にかけるステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦをｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧに変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルＧを阻害剤Ｈに変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して阻害剤Ｈをその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。
【００２８】
本発明の別の態様は、上記一般的スキームＩに従い化合物１００１〜１０５５またはその塩を調製するためのプロセスを提供する。
【００２９】
本発明の別の態様は、上記一般的スキームＩＩに従い化合物１００１〜１０５５またはその塩を調製するためのプロセスを提供する。
【００３０】
本発明の別の態様は、化合物１００１またはその塩
【００３１】
【化１８】
2014511859.tif 000020
の、以下の一般的スキームＩＡ
【００３２】
【化１９】
2014511859.tif 000021
（式中、ＹはＩ、ＢｒまたはＣｌである）による調製のためのプロセスであって、
式（ＡＡ）
【００３３】
【化２０】
2014511859.tif 000022
（式中、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝ＯＭｅ；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝Ｎ（Ｍｅ）２；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルである）を有するキラルビアリールモノリン配位子の存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、ならびに塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下で、ハロゲン化アリールＥ１をカップリングするステップと；
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦｌをｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧ１に変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルＧ１を化合物１００１にけん化するステップと
場合によって、化合物１００１を塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。
【００３４】
本発明の別の態様は、化合物１００１またはその塩
【００３５】
【化２１】
2014511859.tif 000023
の、以下の一般的スキームＩＡ
【００３６】
【化２２】
2014511859.tif 000024
（式中、ＹはＩ、ＢｒまたはＣｌである）による調製のためのプロセスであって、
式（ＡＡ）
【００３７】
【化２３】
2014511859.tif 000025
（式中、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝ＯＭｅ；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝Ｎ（Ｍｅ）２；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルである）を有するキラルビアリールモノリン配位子を利用して、適当な溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ハロゲン化アリールＥ１をジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応にかけるステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦ１をｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧ１に変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルＧ１を化合物１００１に変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して化合物１００１をその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。
【００３８】
本発明の別の態様は、化合物１００１またはその塩
【００３９】
【化２４】
2014511859.tif 000026
の、以下の一般的スキームＩＩＡ
【００４０】
【化２５】
2014511859.tif 000027
（式中、
ＸはＩまたはＢｒであり、
ＸがＢｒもしくはＩである場合ＹはＣｌであるか、またはＸがＩである場合ＹはＢｒであるか、またはＹはＩである）による調製のためのプロセスであって、
４−ヒドロキシキノリンＡ１を、キノリンコアの３位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールＢ１に変換するステップと、
フェノールＢ１を、活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下でのハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールＣ１に変換するステップと、
ジハロゲン化アリールＣ１を、３−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでアリール金属試薬と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンＤ１に変換するステップと、
ケトン不斉還元方法により、ケトンＤ１をキラルアルコールＥ１に立体選択的に還元するステップと、
キラルホスフィン配位子Ｑの存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件下でハロゲン化アリールＥ１をジアステレオ選択的にカップリングするステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦ１をｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧ１に変換するステップと、
溶媒混合中でエステルＧ１を化合物１００１にけん化するステップと、
場合によって、化合物１００１をその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。
【００４１】
本発明の別の態様は、化合物１００１またはその塩
【００４２】
【化２６】
2014511859.tif 000028
の、以下の一般的スキームＩＩＡ
【００４３】
【化２７】
2014511859.tif 000029
（式中、
ＸはＩまたはＢｒであり、
ＸがＢｒもしくはＩである場合ＹはＣｌであるか、またはＸがＩである場合ＹはＢｒであるか、またはＹはＩである）による調製のためのプロセスであって、
４−ヒドロキシキノリンＡ１を、キノリンコアの３位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールＢ１に変換するステップと、
フェノールＢ１を、適切な活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下での適当なハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールＣ１に変換するステップと、
ジハロゲン化アリールＣ１を、最初に３−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでこの中間体と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンＤ１に変換するステップと、
標準的ケトン不斉還元方法により、ケトンＤ１をキラルアルコールＥ１に立体選択的に還元するステップと、
適当な溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせてキラルホスフィンＱを利用して、ハロゲン化アリールＥ１をジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応にかけるステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦ１をｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧ１に変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルＧ１を化合物１００１に変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して化合物１００１をその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。
【００４４】
本発明の別の態様は、以下の一般的スキームＩＩＩ
【００４５】
【化２８】
2014511859.tif 000030
（式中、
ＸはＢｒまたはＩであり、
ＹはＢｒまたはＣｌであり
Ｒ１およびＲ２は、存在しないか、または連結されて環を形成するかのいずれかであり得る）による、キノリン−８−ボロン酸誘導体またはその塩の調製のためのプロセスであって、
二酸Ｉを環状無水物Ｊに変換するステップと、
無水物Ｊをメタ−アミノフェノールＫと縮合させることによって、キノロンＬを得るステップと、
化合物Ｌのエステルを還元することによって、アルコールＭを得るステップと、
アルコールＭを、その対応する塩化アルキルまたは臭化アルキルとしてこのアルコールを活性化させることよって環化させて、三環式キノリンＮを得るステップと、
還元剤の存在下、酸性条件下でハロゲン化物Ｙを還元除去することによって、化合物Ｏを得るステップと、
対応する中間体アリールリチウム試薬およびボロン酸エステルによって、逐次的に、化合物Ｏ中のハロゲン化物Ｘを対応するボロン酸Ｐに変換するステップと、
場合によって、化合物Ｐをその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。
【００４６】
本発明の別の態様は、以下の一般的スキームＩＩＩ
【００４７】
【化２９】
2014511859.tif 000031
（式中、
ＸはＢｒまたはＩであり、
Ｙは、ＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、存在しないか、または連結されて環を形成するかのいずれかであり得る）による、キノリン−８−ボロン酸誘導体またはその塩の調製のためのプロセスであって、
標準的条件下で二酸Ｉを環状無水物Ｊに変換するステップと、
無水物Ｊをメタ−アミノフェノールＫと縮合させることによって、キノロンＬを得るステップと、
化合物Ｌのエステルを標準的条件下で還元することによって、アルコールＭを得て、次いで、このアルコールＭが環化反応を経て、その対応する塩化アルキルまたは臭化アルキルとしての上記アルコールの活性化を介して、三環式キノリンＮをもたらすステップと、
還元剤を用いて、酸性条件下でハロゲン化物Ｙの還元除去を達成することによって、化合物Ｏを得るステップと、
対応する中間体アリールリチウム試薬およびボロン酸エステルによって、逐次的に、化合物Ｏ中のハロゲン化物Ｘを対応するボロン酸Ｐに変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して化合物Ｐをその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。
【００４８】
本発明の別の態様は、一般的スキームＩＩＩおよび一般的スキームＩＡによる、化合物１００１またはその塩の調製のためのプロセスを提供する。
【００４９】
本発明の別の態様は、一般的スキームＩＩＩおよび一般的スキームＩＩＡによる、化合物１００１またはその塩の調製のためのプロセスを提供する。
【００５０】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物または化合物１００１の生成に有用な新規中間体を提供する。代表的な実施形態において、本発明は、以下の
【００５１】
【化３０】
2014511859.tif 000032
（式中、
ＹはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒは（Ｃ１〜６）アルキルである）
から選択される１つまたは複数の中間体を提供する。
【００５２】
本発明のさらなる目的は、当業者にとって、以下の明細書および実施例から生じる。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
（詳細な説明）
定義：
本明細書で具体的に定義されていない用語には、開示および文脈を考慮して当業者により与えられることになる意味が与えられるべきである。しかし、本出願全体にわたり使用されているように、反対の意味であることが特定されていない限り、以下の用語は、表示された意味を有する：
化合物１００１、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−２−メチルキノリン−３−イル）酢酸
【００５４】
【化３１】
2014511859.tif 000033
は、代わりに、
【００５５】
【化３２】
2014511859.tif 000034
と描写され得る。
【００５６】
さらに、当業者であれば理解するように、化合物（Ｉ）は、代わりに、双性イオン形態で描写され得る。
【００５７】
「プレ触媒」という用語は、金属（例えばパラジウムなど）および配位子（例えばキラルビアリールモノリン（ｍｏｎｏｐｈｏｒｐｈｏｒｕｓ）配位子またはキラルホスフィン配位子など）の活性のある、実験室的に安定な錯体を意味し、これらを典型的な反応条件下で容易に活性化することによって活性形態の触媒が得られる。様々なプレ触媒が市販されている。
【００５８】
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンの「同等物」という用語には、第三級カルボカチオン、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート、２−メチルプロペン、ｔｅｒｔ−ブタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルハロゲン化物（ハロゲン化物は塩化物、臭化物およびヨウ化物であってよい）などが含まれる。
【００５９】
「ハロ」または「ハロゲン化物」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を一般的に意味する。
【００６０】
「（Ｃ１〜６）アルキル」（式中、ｎは２〜ｎの整数である）という用語は、単独でまたは別の基と組み合わせて、１〜ｎ個のＣ原子を有する、非環式の飽和した、分枝鎖または直鎖の炭化水素基を意味する。例えば（Ｃ１〜３）アルキルという用語は、Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−およびＨ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−の基を包含する。
【００６１】
「カルボシクリル」または「炭素環」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは別の基と組み合わせて、３〜１４個の炭素原子からなる単環式、二環式または三環式の環構造を意味する。「炭素環」という用語は、完全に飽和した環系および芳香環系、ならびに部分的に飽和した環系を指す。「炭素環」という用語は、縮合した系、架橋した系、スピロ環式系を包含する。
【００６２】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは別の基と組み合わせて、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を意味し、この基は、芳香族であっても飽和であっても不飽和であってもよい、少なくとも１種の他の５または６員の炭素環式基とさらに縮合していてもよい。アリールには、これらに限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。
【００６３】
「ボロン酸」または「ボロン酸誘導体」という用語は、−Ｂ（ＯＨ）２基を含有する化合物を指す。「ボロン酸エステル」または「ボロン酸エステル誘導体」という用語は、−Ｂ（ＯＲ）（ＯＲ’）基を含有する化合物を指し、ＲおよびＲ’のそれぞれは、それぞれ独立してアルキルであるか、またはＲおよびＲ’が一緒に結合することによって、ヘテロ環式環を形成する。使用し得るボロン酸またはボロン酸エステルの選択された例は、例えば、
【００６４】
【化３３】
2014511859.tif 000035
である。
【００６５】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式環」は、２〜１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素、硫黄およびホウ素からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子からなる、安定した３〜１８員の非芳香環基を指す。明細書中に具体的に他で述べられていない限り、ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよく、これらに縮合または架橋した環系が含まれてもよく、ヘテロシクリル基中の窒素、炭素または硫黄原子は、場合によって酸化していてもよく、窒素原子は、場合によって四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は、部分的にまたは完全に飽和していてもよい。このようなヘテロシクリル基の例には、これらに限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれる。明細書中に具体的に他で述べられていない限り、ヘテロシクリル基は場合によって置換されていてもよい。
【００６６】
以下の記号表示
【００６７】
【化３４】
2014511859.tif 000036
は、下位の式に使用することによって、定義された通りの分子の残り部分に接続している結合を示す。
【００６８】
「その塩」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明による化合物の任意の酸および／または塩基付加塩を意味することを意図され、これには、これらに限定されないが、薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【００６９】
「薬学的に許容される」という句は、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性もなく、刺激もなく、アレルギー応答もなく、他の問題もなく、合併症を起こすこともなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用することに適し、妥当な損益比で釣り合いが取れている化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すために本明細書で利用される。
【００７０】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、その酸性または塩基性塩を作製することによって親化合物が改質される開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。例えば、このような塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、Ｃａエデト酸塩／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属からのカチオンと形成され得る（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ、Ｂｉｒｇｅ，Ｓ．  Ｍ．ら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、（１９７７年）、６６巻、１〜１９頁もまた参照されたい）。
【００７１】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、慣用的化学的方法により合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、十分な量の適当な塩基または酸と、水あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、またはそれらの混合物などの有機希釈剤中で反応させることによって調製することができる。
【００７２】
上述のもの以外の酸の塩、例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用なもの（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた本発明の一部を構成する。
【００７３】
患者における疾患状態の処置に関して「処置する」という用語は、（ｉ）患者における疾患状態を阻害もしくは改善する、例えば、その発症を止めるもしくは遅延させること；または（ｉｉ）患者における疾患状態を緩和する、すなわち、疾患状態の退化もしくは治癒を引き起こすことを含む。ＨＩＶの場合、処置は、患者におけるＨＩＶウイルス負荷レベルを減少させることを含む。
【００７４】
「抗ウイルス剤」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒトにおけるウイルスの形成および／または複製を阻害するのに効果的な剤を意味することが意図され、これらに限定されないが、ヒトにおけるウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスの機序を妨げる剤を含む。「抗ウイルス剤」という用語は、例えば、以下からなる群から選択されるＨＩＶインテグラーゼ触媒部位阻害剤：ラルテグラビル（ＩＳＥＮＴＲＥＳＳ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ）；エルビテグラビル（Ｇｉｌｅａｄ）；ドルテグラビル（ｓｏｌｔｅｇｒａｖｉｒ）（ＧＳＫ；ＶｉｉＶ）；およびＧＳＫ１２６５７４４（ＧＳＫ；ＶｉｉＶ）；以下からなる群から選択されるＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤：アバカビル（ＺＩＡＧＥＮ（登録商標）；ＧＳＫ）、ジダノシン（ＶＩＤＥＸ（登録商標）；ＢＭＳ）、テノホビル（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標）；Ｇｉｌｅａｄ）、エムトリシタビン（ＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標）；Ｇｉｌｅａｄ）、ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ（登録商標）；ＧＳＫ／Ｓｈｉｒｅ）、スタブジン（ＺＥＲＩＴ（登録商標）；ＢＭＳ）、ジドブジン（ＲＥＴＲＯＶＩＲ（登録商標）；ＧＳＫ）、エルブシタビン（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、およびフェスティナビル（Ｏｎｃｏｌｙｓ）；以下からなる群から選択されるＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤：ネビラピン（ＶＩＲＡＭＵＮＥ（登録商標）；ＢＩ）、エファビレンツ（ＳＵＳＴＩＶＡ（登録商標）；ＢＭＳ）、エトラビリン（ＩＮＴＥＬＥＮＣＥ（登録商標）；Ｊ＆Ｊ）、リルピビリン（ＴＭＣ２７８、Ｒ２７８４７４；Ｊ＆Ｊ）、フォスデビリン（ＧＳＫ／ＶｉｉＶ）、およびレルシビリン（Ｐｆｉｚｅｒ／ＶｉｉＶ）；以下からなる群から選択されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤：アタザナビル（ＲＥＹＡＴＡＺ（登録商標）；ＢＭＳ）、ダルナビル（ＰＲＥＺＩＳＴＡ（登録商標）；Ｊ＆Ｊ）、インジナビル（ＣＲＩＸＩＶＡＮ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ）、ロピナビル（ＫＥＬＥＴＲＡ（登録商標）；Ａｂｂｏｔｔ）、ネルフィナビル（ＶＩＲＡＣＥＰＴ（登録商標）；Ｐｆｉｚｅｒ）、サキナビル（ＩＮＶＩＲＡＳＥ（登録商標）；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、チプラナビル（ＡＰＴＩＶＵＳ（登録商標）；ＢＩ）、リトナビル（ＮＯＲＶＩＲ（登録商標）；Ａｂｂｏｔｔ）、およびホスアンプレナビル（ＬＥＸＩＶＡ（登録商標）；ＧＳＫ／Ｖｅｒｔｅｘ）；以下から選択されるＨＩＶ侵入阻害剤：マラビロック（ＳＥＬＺＥＮＴＲＹ（登録商標）；Ｐｆｉｚｅｒ）、およびエンフュービルタイド（ＦＵＺＥＯＮ（登録商標）；Ｔｒｉｍｅｒｉｓ）；ならびに以下から選択されるＨＩＶ成熟化阻害剤：ベビリマット（Ｍｙｒｉａｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）を含む。
【００７５】
「治療有効量」という用語は、本発明による化合物を必要とする患者に投与した場合、化合物が有用性を有する疾患状態、状態、または障害に対して処置を実行するのに十分な、本発明による化合物の量を意味する。このような量であれば、研究者または臨床医により追求されている組織系、または患者の生物学的または医学的応答を引き出すのに十分である。治療有効量を構成する本発明による化合物の量は、化合物およびその生物活性、投与に対して使用される組成物、投与の時間、投与経路、化合物の排せつ速度、処置の期間、処置を受ける疾患状態または障害のタイプおよびその重症度、本発明の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食生活などの要因に応じて異なることになる。このような治療有効量は、当業者ら自身の知識、最新技術、および本開示を考慮して当業者により規定通りに求めることができる。
【００７６】
代表的実施形態：
以下の合成スキームにおいて、他に特定されていない限り、化学式内のすべての置換基は、式（Ｉ）の場合のような意味を有するものとする。以下の実施例に使用されている反応物質は、本明細書中に記載されているように得てもよいし、あるいは本明細書中に記載されていない場合、それら自体市販されているか、または当技術分野で公知の方法により市販の物質から調製してもよい。ある特定の出発物質は、例えば、国際特許出願第ＷＯ２００７／１３１３５０号および第ＷＯ２００９／０６２２８５号に記載されている方法により得ることができる。
【００７７】
最適の反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物質に応じて異なり得る。他に特定されていない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。通常、反応の進行は、所望する場合、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）でモニターしてもよく、中間体および生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより、そして／または再結晶により精製してもよい。
【００７８】
一実施形態では、本発明は、スキームＩおよびＩＩに記述されているような、式（Ｉ）の化合物、特に、化合物１００１〜１０５５を調製するための多段階合成方法を対象とする。別の実施形態では、本発明は、スキームＩＡ、ＩＩＡ、およびＩＩＩにおいて記述されているような、化合物１００１を調製するための多段階合成方法を対象とする。他の実施形態では、本発明は、スキームＩ、ＩＩ、ＩＡ、ＩＩＡおよびＩＩＩのうちの個々のステップのそれぞれ、ならびにスキームＩ、ＩＩ、ＩＡ、ＩＩＡおよびＩＩＩのうちの２つ以上の連続的なステップの任意の組合せを対象とする。
【００７９】
Ｉ．一般的スキームＩ−式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、特に化合物１００１〜１０５５またはそれらの塩を調製するための一般的多段階合成方法
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に、化合物１００１〜１０５５またはその塩
【００８０】
【化３５】
2014511859.tif 000037
（式中、
Ｒ４は、
【００８１】
【化３６】
2014511859.tif 000038
からなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＨ、ハロおよび（Ｃ１〜６）アルキルから選択される）を、
以下の一般的スキームＩ
【００８２】
【化３７】
2014511859.tif 000039
（式中、
ＹはＩ、ＢｒまたはＣｌであり、
Ｒは（Ｃ１〜６）アルキルである）に従い調製するための一般的多段階合成方法を対象とし、
このプロセスは、
式（ＡＡ）
【００８３】
【化３８】
2014511859.tif 000040
（式中、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝ＯＭｅ；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝Ｎ（Ｍｅ）２；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルである）を有するキラルビアリールモノリン配位子の存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、ならびに塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下で、ハロゲン化アリールＥをカップリングするステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦをｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧに変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルＧを阻害剤Ｈにけん化するステップと、
場合によって、阻害剤Ｈを塩に変換するステップと
を含む。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に、化合物１００１〜１０５５またはその塩
【００８５】
【化３９】
2014511859.tif 000041
（式中、
Ｒ４は、
【００８６】
【化４０】
2014511859.tif 000042
からなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＨ、ハロおよび（Ｃ１〜６）アルキルから選択される）を、
以下の一般的スキームＩ
【００８７】
【化４１】
2014511859.tif 000043
（式中、
ＹはＩ、ＢｒまたはＣｌであり、
Ｒは（Ｃ１〜６）アルキルである）に従い調製するための一般的多段階合成方法を対象とし、
このプロセスは、
式（ＡＡ）
【００８８】
【化４２】
2014511859.tif 000044
（式中、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝ＯＭｅ；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝Ｎ（Ｍｅ）２；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルである）を有するキラルビアリールモノリン配位子を利用して、適当な溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ハロゲン化アリールＥをジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応にかけるステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦをｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧに変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルＧを阻害剤Ｈに変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して阻害剤Ｈをその塩に変換するステップと
を含む。
【００８９】
当業者であれば、特定のボロン酸またはボロン酸エステルは、最終阻害剤Ｈ中の所望されるＲ４に依存することになることを認識されよう。使用し得るボロン酸またはボロン酸エステルの選択された例は、例えば、
【００９０】
【化４３】
2014511859.tif 000045
である。
【００９１】
ＩＩ．一般的スキームＩＩ−式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、特に化合物１００１〜１０５５またはそれらの塩を調製するための一般的多段階合成方法
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に、化合物１００１〜１０５５またはその塩
【００９２】
【化４４】
2014511859.tif 000046
（式中、
Ｒ４は、
【００９３】
【化４５】
2014511859.tif 000047
からなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロおよび（Ｃ１〜６）アルキルから選択される）を、
以下の一般的スキームＩＩ
【００９４】
【化４６】
2014511859.tif 000048
（式中、
ＸはＩまたはＢｒであり、
ＸがＢｒもしくはＩである場合ＹはＣｌであるか、またはＸがＩである場合ＹはＢｒであるか、またはＹはＩであり、
Ｒは（Ｃ１〜６）アルキルである）に従い調製するための一般的多段階合成方法を対象とし、
このプロセスは、
４−ヒドロキシキノリンＡを、キノリンコアの３位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールＢに変換するステップと、
フェノールＢを、活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下でのハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールＣに変換するステップと、
ジハロゲン化アリールＣを、３−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでアリール金属試薬と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンＤに変換するステップと、
ケトン不斉還元方法により、ケトンＤをキラルアルコールＥに立体選択的に還元するステップと、
キラルホスフィン配位子Ｑの存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件下でハロゲン化アリールＥをＲ４とジアステレオ選択的にカップリングするステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦをｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧに変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルＧを阻害剤Ｈにけん化するステップと、
場合によって、阻害剤Ｈをその塩に変換するステップと
を含む。
【００９５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に、化合物１００１〜１０５５またはその塩
【００９６】
【化４７】
2014511859.tif 000049
（式中、
Ｒ４は、
【００９７】
【化４８】
2014511859.tif 000050
からなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロおよび（Ｃ１〜６）アルキルから選択される）を、
以下の一般的スキームＩＩ
【００９８】
【化４９】
2014511859.tif 000051
（式中、
ＸはＩまたはＢｒであり、
ＸがＢｒもしくはＩである場合ＹはＣｌであるか、またはＸがＩである場合ＹはＢｒであるか、またはＹはＩであり、
Ｒは（Ｃ１〜６）アルキルである）に従い調製するための一般的多段階合成方法を対象とし、
このプロセスは、
４−ヒドロキシキノリンＡを、キノリンコアの３位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールＢに変換するステップと、
フェノールＢを、適切な活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下での適当なハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールＣに変換するステップと、
ジハロゲン化アリールＣを、最初に３−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでこの中間体と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンＤに変換するステップと、
標準的ケトン不斉還元方法により、ケトンＤをキラルアルコールＥに立体選択的に還元するステップと、
適当な溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせてキラルホスフィンＱを利用して、ハロゲン化アリールＥをジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応にかけるステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦをｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧに変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルＧを阻害剤Ｈに変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して阻害剤Ｈをその塩に変換するステップと
を含む。
【００９９】
当業者であれば、特定のボロン酸またはボロン酸エステルは、最終阻害剤Ｈ中の所望されるＲ４に依存することになることを認識されよう。使用し得るボロン酸またはボロン酸エステルの選択された例は、例えば、
【０１００】
【化５０】
2014511859.tif 000052
である。
【０１０１】
ＩＩＩ．一般的スキームＩおよびＩＩ−式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩、特に化合物１００１〜１０５５またはそれらの塩を調製するための合成方法の個々のステップ
本発明の追加の実施形態は、セクションＩおよびＩＩ、すなわち一般的スキームＩおよびＩＩにおいて上に記載されている多段階式の一般的合成方法の個々のステップ、ならびにこれらのステップで使用されている個々の中間体を対象とする。本発明のこれらの個々のステップおよび中間体は、以下で詳細に記載される。以下に記載されているステップのすべての置換基は、上記多段階方法において定義された通りである。
【０１０２】
【化５１】
2014511859.tif 000053
容易に入手可能または市販されている、一般的構造Ａの４−ヒドロキシキノリンは、キノリンコアの３位における位置選択的ハロゲン化反応によりフェノールＢに変換される。これは、例えば、これらに限定されないが、ＮＩＳ、ＮＢＳ、Ｉ２、ＮａＩ／Ｉ２、Ｂｒ２、Ｂｒ−Ｉ、Ｃｌ−ＩまたはＢｒ３  ｐｙｒなど、当業者に公知の求電子性ハロゲン化試薬を用いて遂行し得る。好ましくは、一般的構造Ａの４−ヒドロキシキノリンは、キノリンコアの３位における位置選択的ヨウ素化反応により、フェノールＢに変換される。より好ましくは、一般的構造Ａの４−ヒドロキシキノリンは、ＮａＩ／Ｉ２を使用して、キノリンコアの３位における位置選択的ヨウ素化反応により、フェノールＢに変換される。
【０１０３】
【化５２】
2014511859.tif 000054
フェノールＢは、標準的条件下でジハロゲン化アリールＣに変換される。例えば、フェノールの塩化アリールへの変換は、当業者に公知の標準的塩素化試薬、例えば、これらに限定されないが、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５またはＰｈ２ＰＯＣｌなど、好ましくはＰＯＣｌ３を用いて、有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で遂行し得る。
【０１０４】
【化５３】
2014511859.tif 000055
ジハロゲン化アリールＣは、最初に３−ハロ基を、アリール金属試薬、例えばアリールグリニャール試薬に化学選択的に転換し、次いでこの中間体を活性化カルボン酸、例えばクロロオキソ酢酸メチルと反応させることによって、ケトンＤに変換される。当業者であれば、他のアリール金属試薬、例えば、これらに限定されないが、アリール銅酸塩、アリール亜鉛などを求核性のカップリングパートナーとして利用することができることを認識されよう。当業者であればまた、求電子性のカップリングパートナーもまた、別のカルボン酸誘導体、例えばカルボン酸エステル、活性化カルボン酸エステルなど、酸フッ化物、酸臭化物、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドまたは他のアミド誘導体で置き換えることもできることを認識されよう。
【０１０５】
【化５４】
2014511859.tif 000056
ケトンＤは、任意の数の標準的ケトン還元方法、例えば、配位子Ｚ（本明細書中に参考として援用されている、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、２００２年、６７巻（１５号）、５３０１〜５３０頁における手順と同じように調製する）、
【０１０６】
【化５５】
2014511859.tif 000057
ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体および水素の代理としてのギ酸を使用して、ロジウムで触媒された移動水素化により、キラルアルコールＥに立体選択的に還元される。当業者であれば、水素供給源はまたシクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸アンモニウム、イソプロパノールであってもよく、または反応は水素雰囲気下で行うことができることを認識されよう。当業者であればまた、他の遷移金属触媒またはプレ触媒もまた利用することができ、これらは、ロジウムまたは他の遷移金属、例えばこれらに限定されないが、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、白金またはニッケルなどで構成することができることを認識されよう。当業者であればまた、この還元反応におけるエナンチオ選択性はまた、他のキラルなリン、硫黄、酸素または窒素を中心とした配位子、例えば、以下の一般式の１，２−ジアミンまたは１，２−アミノアルコール
【０１０７】
【化５６】
2014511859.tif 000058
（Ｘ＝Ｏ、ＮＲ４であり、
Ｒ１＝アルキル、アリール、ベンジル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールであり、
Ｒ２、Ｒ３＝Ｈ、アルキル、アリールであるか、またはＲ２、Ｒ３は、連結することによって環を形成してもよく、
Ｒ４＝Ｈ、アルキル、アリール、アルキル−アリールであり、
このアルキルおよびアリール基は、アルキル、ニトロ、ハロアルキル、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＯＨまたは−Ｏ−アルキルで場合によって置換されていてもよい）
などを用いて実現化することもできることを認識されよう。
【０１０８】
好ましい１，２−ジアミンおよび１，２−アミノアルコールは以下の
【０１０９】
【化５７】
2014511859.tif 000059
である。
【０１１０】
Ｒはまた、例えば、カンホリル、トリフルオロメチル、アルキルフェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ペンタフルオロフェニル、アミノフェニルまたはアルコキシフェニルであってもよい。当業者であればまた、この転換は、水素化物移動試薬、例えば、これらに限定されないが、キラルＣＢＳオキサザボロリジン触媒などを、水素化物供給源、例えば、これらに限定されないが、カテコールボランなどと組み合わせて遂行することもできることを認識されよう。
【０１１１】
好ましくは、ケトンＤをキラルアルコールＥに立体選択的に還元するステップは、配位子Ｚ、
【０１１２】
【化５８】
2014511859.tif 000060
ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体および水素の代理としてギ酸を使用して、ロジウムで触媒された移動水素化の使用を介して達成される。これらの条件は、例えば９８．５％を超える良好な鏡像体過剰率、およびより速い反応速度を可能にする。これらの条件はまた、良好な触媒充填および効率的なバッチ後処理も可能にする。
【０１１３】
【化５９】
2014511859.tif 000061
ハロゲン化アリールＥは、適当な溶媒混合物中で、パラジウム触媒またはプレ触媒、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせてキラルホスフィン配位子Ｑを利用するジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応に供される。キラルホスフィン配位子Ｑは、その教示が本明細書中に参考として援用されているＡｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．２０１０年、４９巻、５８７９〜５８８３頁およびＯｒｇ．  Ｌｅｔｔ．、２０１１年、１３巻、１３６６〜１３６９頁に記載されている手順に従い合成し得る。
【０１１４】
キラルホスフィンＱが上に例示されているが、当業者であれば、その教示がそれぞれ参考として本明細書に援用されている、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．２０１０年、４９巻、５８７９〜５８８３頁；Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．、２０１１年、１３巻、１３６６〜１３６９頁、および係属中のＰＣＴ／ＵＳ２００２／０３０６８１に記載されている他のビアリールモノリン配位子を、ジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応に使用することができることを認識されよう。
【０１１５】
ジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応における使用に対して適切なビアリールモノリン配位子が以下に示されている
【０１１６】
【化６０】
2014511859.tif 000062
（式中、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝ＯＭｅ；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝Ｎ（Ｍｅ）２；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルである）。
【０１１７】
当業者であれば、特定のボロン酸またはボロン酸エステルは、最終阻害剤Ｈ中の所望されるＲ４に依存することを認識されよう。使用し得るボロン酸またはボロン酸エステルの選択された例は、例えば、
【０１１８】
【化６１】
2014511859.tif 000063
である。
【０１１９】
このクロスカップリング反応ステップは、キラルホスフィンＱの使用が、クロスカップリング反応において所望のアトロプ異性体を優先する、例えば、５：１〜６：１などの優れた変換および良好な選択性を提供する条件を提供する。
【０１２０】
【化６２】
2014511859.tif 000064
キラルアルコールＦは、ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、ｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧに変換される。触媒は、例えば、Ｚｎ（ＳｂＦ６）またはＡｇＳｂＦ６またはトリフルオロメタンスルホンイミドであってよい。好ましくは、触媒は、試薬ｔ−ブチル−トリクロロアセトイミデートの効率を上昇させるトリフルオロメタンスルホンイミドである。さらに、この触媒は、プロセスの規模を拡大縮小することを可能にする。
【０１２１】
【化６３】
2014511859.tif 000065
エステルＧは、適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により最終阻害剤Ｈに変換される。阻害剤Ｈは、場合によって、標準的方法を使用してその塩に変換されてもよい。
【０１２２】
ＩＶ．一般的スキームＩＡ−化合物１００１またはその塩を調製するための一般的多段階合成方法
一実施形態では、本発明は、化合物１００１またはその塩
【０１２３】
【化６４】
2014511859.tif 000066
を、以下の一般的スキームＩＡ
【０１２４】
【化６５】
2014511859.tif 000067
（式中、ＹはＩ、ＢｒまたはＣｌである）に従い調製するための一般的多段階合成方法を対象とし、
このプロセスは、
式（ＡＡ）
【０１２５】
【化６６】
2014511859.tif 000068
（式中、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝ＯＭｅ；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝Ｎ（Ｍｅ）２；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルである）を有するキラルビアリールモノリン配位子の存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、ならびに塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下で、ハロゲン化アリールＥ１をカップリングするステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦ１をｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧ１に変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルＧ１を化合物１００１にけん化するステップと、
場合によって、化合物１００１を塩に変換するステップと
を含む。
【０１２６】
一実施形態では、本発明は、化合物１００１またはその塩
【０１２７】
【化６７】
2014511859.tif 000069
を、以下の一般的スキームＩＡ
【０１２８】
【化６８】
2014511859.tif 000070
（式中、ＹはＩ、ＢｒまたはＣｌである）に従い調製するための一般的多段階合成方法を対象とし、
このプロセスは、
式（ＡＡ）
【０１２９】
【化６９】
2014511859.tif 000071
（Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝ＯＭｅ；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝Ｎ（Ｍｅ）２；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルである）のキラルビアリールモノリン配位子を利用して、適当な溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ハロゲン化アリールＥ１をジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応にかけるステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦ１をｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧ１に変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルＧ１を化合物１００１に変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して化合物１００１をその塩に変換するステップと
を含む。
【０１３０】
ボロン酸またはボロン酸エステルは、例えば、
【０１３１】
【化７０】
2014511859.tif 000072
から選択され得る。
【０１３２】
好ましくは、ボロン酸またはボロン酸エステルは、
【０１３３】
【化７１】
2014511859.tif 000073
である。
【０１３４】
Ｖ．一般的スキームＩＩＡ−化合物１００１またはその塩を調製するための一般的多段階合成方法
一実施形態では、本発明は、化合物１００１またはその塩
【０１３５】
【化７２】
2014511859.tif 000074
を、以下の一般的スキームＩＩＡ
【０１３６】
【化７３】
2014511859.tif 000075
（式中、
ＸはＩまたはＢｒであり、
ＸがＢｒもしくはＩである場合ＹはＣｌであるか、またはＸがＩである場合ＹはＢｒであるか、またはＹはＩである）に従い調製するための一般的多段階合成方法を対象とし、
このプロセスは、
４−ヒドロキシキノリンＡ１を、キノリンコアの３位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールＢ１に変換するステップと、
フェノールＢ１を、活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下でのハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールＣ１に変換するステップと、
ジハロゲン化アリールＣ１を、３−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでアリール金属試薬と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンＤ１に変換するステップと、
ケトン不斉還元方法により、ケトンＤ１をキラルアルコールＥ１に立体選択的に還元するステップと、
キラルホスフィン配位子Ｑの存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件下でハロゲン化アリールＥ１をジアステレオ選択的にカップリングするステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦ１をｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧ１に変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルＧ１を化合物１００１にけん化するステップと、
場合によって、化合物１００１をその塩に変換するステップと
を含む。
【０１３７】
一実施形態では、本発明は、化合物１００１またはその塩
【０１３８】
【化７４】
2014511859.tif 000076
を、以下の一般的スキームＩＩＡ
【０１３９】
【化７５】
2014511859.tif 000077
（式中、
ＸはＩまたはＢｒであり、
ＸがＢｒもしくはＩである場合ＹはＣｌであるか、またはＸがＩである場合ＹはＢｒであるか、またはＹはＩである）に従い調製するための一般的多段階合成方法を対象とし、
このプロセスは、
４−ヒドロキシキノリンＡ１を、キノリンコアの３位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールＢ１に変換するステップと、
フェノールＢ１を、適切な活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下での適当なハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールＣ１に変換するステップと、
ジハロゲン化アリールＣ１を、最初に３−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでこの中間体と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンＤ１に変換するステップと、
標準的ケトン不斉還元方法により、ケトンＤ１をキラルアルコールＥ１に立体選択的に還元するステップと、
適当な溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせてキラルホスフィンＱを利用して、ハロゲン化アリールＥ１をジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応にかけるステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦ１をｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧ１に変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルＧ１を化合物１００１に変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して化合物１００１をその塩に変換するステップと
を含む。
【０１４０】
ボロン酸またはボロン酸エステルは、例えば、
【０１４１】
【化７６】
2014511859.tif 000078
から選択され得る。
【０１４２】
好ましくは、ボロン酸またはボロン酸エステルは、
【０１４３】
【化７７】
2014511859.tif 000079
である。
【０１４４】
ＶＩ．一般的スキームＩＡおよびＩＩＡ−化合物１００１、またはその塩を調製するための合成方法の個々のステップ
本発明の追加の実施形態は、上記セクションＩＶおよびＶ、すなわち一般的スキームＩＡおよびＩＩＡにおいて上に記載されている多段階式の一般的合成方法の個々のステップ、ならびにこれらのステップで使用されている個々の中間体を対象とする。本発明のこれらの個々のステップおよび中間体は、以下で詳細に記載される。以下に記載されるステップのすべての置換基は、上記多段階方法において定義された通りである。
【０１４５】
【化７８】
2014511859.tif 000080
容易に入手可能または市販されている４−ヒドロキシキノリンＡ１は、キノリンコアの３位における位置選択的ハロゲン化反応によりフェノールＢ１に変換される。これは、例えば、これらに限定されないが、ＮＩＳ、ＮＢＳ、Ｉ２、ＮａＩ／Ｉ２、Ｂｒ２、Ｂｒ−Ｉ、Ｃｌ−ＩまたはＢｒ３ｐｙｒなど、当業者に公知の求電子性ハロゲン化試薬を用いて遂行し得る。好ましくは、４−ヒドロキシキノリンＡ１は、キノリンコアの３位における位置選択的ヨウ素化反応により、フェノールＢ１に変換される。より好ましくは、４−ヒドロキシキノリンＡ１は、ＮａＩ／Ｉ２を使用して、キノリンコアの３位における位置選択的ヨウ素化反応により、フェノールＢ１に変換される。
【０１４６】
【化７９】
2014511859.tif 000081
フェノールＢ１は、標準的条件下でジハロゲン化アリールＣ１に変換される。例えば、フェノールの塩化アリールへの変換は、当業者に公知の標準的塩素化試薬、例えば、これらに限定されないが、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５またはＰｈ２ＰＯＣｌなど、好ましくはＰＯＣｌ３を用いて、有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で遂行し得る。
【０１４７】
【化８０】
2014511859.tif 000082
ジハロゲン化アリールＣ１は、最初に３−ハロ基を、アリール金属試薬、例えばアリールグリニャール試薬に化学選択的に転換し、次いでこの中間体を活性化カルボン酸、例えばクロロオキソ酢酸メチルと反応させることによって、ケトンＤ１に変換される。当業者であれば、他のアリール金属試薬、例えば、これらに限定されないが、アリール銅酸塩、アリール亜鉛などを求核性のカップリングパートナーとして利用することができることを認識されよう。当業者であればまた、求電子性のカップリングパートナーもまた、別のカルボン酸誘導体、例えばカルボン酸エステル、活性化カルボン酸エステルなど、酸フッ化物、酸臭化物、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドまたは他のアミド誘導体で置き換えることもできることを認識されよう。
【０１４８】
【化８１】
2014511859.tif 000083
ケトンＤ１は、任意の数の標準的ケトン還元方法、例えば、配位子Ｚ（本明細書中に参考として援用されている、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、２００２年、６７巻（１５号）、５３０１〜５３０頁における手順と同じように調製する）、
【０１４９】
【化８２】
2014511859.tif 000084
ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体および水素の代理としてのギ酸を使用して、ロジウムで触媒された移動水素化により、キラルアルコールＥ１に立体選択的に還元される。当業者であれば、水素供給源はまたシクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸アンモニウム、イソプロパノールであってもよく、または反応は水素雰囲気下で行うことができることを認識されよう。当業者であればまた、他の遷移金属触媒またはプレ触媒もまた利用することができ、これらは、ロジウムまたは他の遷移金属、例えばこれらに限定されないが、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、白金またはニッケルなどから構成され得ることを認識されよう。当業者であればまた、この還元反応におけるエナンチオ選択性はまた、他のキラルなリン、硫黄、酸素または窒素を中心とした配位子、例えば、以下の一般式の１，２−ジアミンまたは１，２−アミノアルコール：
【０１５０】
【化８３】
2014511859.tif 000085
（Ｘ＝Ｏ、ＮＲ４であり、
Ｒ１＝アルキル、アリール、ベンジル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールであり、
Ｒ２、Ｒ３＝Ｈ、アルキル、アリールであるか、またはＲ２、Ｒ３は、連結することによって環を形成してもよく、
Ｒ４＝Ｈ、アルキル、アリール、アルキル−アリールであり、
このアルキルおよびアリール基は、アルキル、ニトロ、ハロアルキル、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＯＨまたは−Ｏ−アルキルで場合によって置換されていてもよい）
などを用いて実現化することもできることを認識されよう。
【０１５１】
好ましい１，２−ジアミンまたは１，２−アミノアルコールは、以下の構造
【０１５２】
【化８４】
2014511859.tif 000086
を含む。
【０１５３】
Ｒはまた、例えば、カンホリル、トリフルオロメチル、アルキルフェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ペンタフルオロフェニル、アミノフェニルまたはアルコキシフェニルであってもよい。当業者であればまた、この転換は、水素化物移動試薬、例えば、これらに限定されないが、キラルＣＢＳオキサザボロリジン触媒などを、水素化物供給源、例えば、これらに限定されないが、カテコールボランなどと組み合わせて遂行することもできることを認識されよう。
【０１５４】
好ましくは、ケトンＤ１をキラルアルコールＥ１ｌに立体選択的に還元するステップは、配位子Ｚ、
【０１５５】
【化８５】
2014511859.tif 000087
ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体および水素の代理としてギ酸を使用して、ロジウムで触媒された移動水素化の使用を介して達成される。これらの条件は、例えば９８．５％を超える良好な鏡像体過剰率、およびより速い反応速度を可能にする。これらの条件はまた、良好な触媒充填および効率的なバッチ後処理も可能にする。
【０１５６】
【化８６】
2014511859.tif 000088
ハロゲン化アリールＥ１は、適当な溶媒混合物中で、パラジウム触媒またはプレ触媒、好ましくはＰｄ２ｄｂａ３、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせてキラルホスフィンＱ（本明細書中に参考として援用されているＡｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．２０１０年、４９巻、５８７９〜５８８３頁およびＯｒｇ．  Ｌｅｔｔ．、２０１１年、１３巻、１３６６〜１３６９頁に記載されている手順に従い合成した）を利用するジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応に供される。キラルホスフィンＱは上に例示されているが、当業者であれば、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．２０１０年、４９巻、５８７９〜５８８３頁およびＯｒｇ．  Ｌｅｔｔ．、２０１１年、１３巻、１３６６〜１３６９頁および係属中のＰＣＴ／ＵＳ２００２／０３０６８１に記載されている他のビアリールモノリン配位子を、ジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応に使用することができることを認識されよう。式（ＡＡ）を有するジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応における使用のための適切なビアリールモノリン配位子が以下に示されている
【０１５７】
【化８７】
2014511859.tif 000089
（式中、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝ＯＭｅ；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝Ｎ（Ｍｅ）２；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルである）。
【０１５８】
ボロン酸またはボロン酸エステルは、例えば、
【０１５９】
【化８８】
2014511859.tif 000090
から選択され得る。
【０１６０】
好ましくは、ボロン酸またはボロン酸エステルは、
【０１６１】
【化８９】
2014511859.tif 000091
である。
【０１６２】
このクロスカップリング反応ステップは、キラルホスフィンＱの使用が、クロスカップリング反応において所望のアトロプ異性体を優先する、例えば、５：１〜６：１などの優れた変換および良好な選択性を提供する条件を提供する。
【０１６３】
【化９０】
2014511859.tif 000092
キラルアルコールＦ１は、ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、ｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧ１に変換される。触媒は、例えば、Ｚｎ（ＳｂＦ６）またはＡｇＳｂＦ６またはトリフルオロメタンスルホンイミドであってよい。好ましくは、触媒は、試薬ｔ−ブチル−トリクロロアセトイミデートの効率を上昇させるトリフルオロメタンスルホンイミドである。さらに、この触媒は、プロセスの規模を拡大縮小することを可能にする。
【０１６４】
【化９１】
2014511859.tif 000093
エステルＧ１は、適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により化合物１００１に変換される。阻害剤Ｈは、場合によって、標準的方法を使用してその塩に変換されてもよい。
【０１６５】
ＶＩＩ．一般的スキームＩＩＩ−キノリン−８−ボロン酸誘導体またはその塩を調製するための一般的方法
一実施形態では、本発明は、以下の一般的スキームＩＩＩ
【０１６６】
【化９２】
2014511859.tif 000094
（式中、
ＸはＢｒまたはＩであり、
ＹはＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、存在しないか、または連結されて環を形成するかのいずれかであり得、好ましくはＲ１およびＲ２は存在しない）に従い、キノリン−８−ボロン酸誘導体またはその塩を調製するための一般的多段階合成方法を対象とする。
【０１６７】
二酸Ｉは、標準的条件下で環状無水物Ｊに変換される。次いで無水物Ｊをメタ−アミノフェノールＫと縮合させることによって、キノロンＬを得る。次いで化合物Ｌのエステルを標準的条件下で還元することによって、アルコールＭを得、次いでこのアルコールＭが環化反応を経て、その対応する塩化アルキルとしてのアルコールの活性化を介して三環式キノリンＮを得る。当業者であれば、これらに限定されないが、（ＣＯＣｌ）２、ＳＯＣｌ２および好ましくはＰＯＣｌ３を含めた化合物Ｎ（ここで、Ｙ＝Ｃｌである）を得るための、いくつかの異なる活性化／環化条件を想定することができることを認識されよう。代わりに、上記アルコールはまた、三環式キノリンＮ（ここで、Ｙ＝Ｂｒである）を得るために、同様の活性化／環化条件下で、臭化アルキル（例えば、ＰＯＢｒ３およびＰＢｒ５が挙げられるが、これらに限定されない）として活性化することもできる。次いで、ハロゲン化物Ｙの還元除去が、例えば、これらに限定されないが、亜鉛金属などの還元剤を用いて、酸性条件下で、化合物Ｏを得るために達成される。最後に、適切な溶媒、例えばトルエンなどの中に溶解した化合物Ｏ中のハロゲン化物Ｘを、対応する中間体アリールリチウム試薬およびボロン酸エステルによって、逐次的に、対応するボロン酸Ｐに変換する。当業者であれば、これは、アルキルリチウム試薬を用いた制御されたハロゲン／リチウムの交換、続いてトリアルキルボレート試薬を用いたクエンチにより遂行することができることを認識されよう。当業者であればまた、これは、化合物Ｏとジボラン種との間での、遷移金属により触媒されたクロスカップリング反応、続いて加水分解ステップを介して、化合物Ｐを得るために遂行することができることも認識されよう。化合物Ｐは、場合によって、標準的方法を使用してその塩に変換されてもよい。
【０１６８】
以下の実施例は、限定目的ではなく、例示の目的で提供される。
【実施例】
【０１６９】
本発明がより完全に理解されるように、以下の実施例が記述されている。これらの実施例は本発明の実施形態を例示する目的のものであり、決して本発明の範囲を限定するものであると解釈されてはならない。以下の実施例に使用されている反応物質は、本明細書中に記載されているように得てもよいし、あるいは本明細書中に記載されていない場合、それら自体市販されているか、または当技術分野で公知の方法により市販の物質から調製してもよい。ある特定の出発物質は、例えば、国際特許出願第ＷＯ２００７／１３１３５０号および第ＷＯ２００９／０６２２８５号に記載されている方法により得ることができる。
【０１７０】
他に特定されていない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。通常、反応の進行は、所望する場合、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）でモニターしてもよく、中間体および生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーによりそして／または再結晶により精製してもよい。
【０１７１】
一実施形態では、本発明は、実施例１〜１３に記述されているような、化合物１００１を調製するための多段階合成方法を対象とする。別の実施形態では、本発明は、実施例１〜１３の個々のステップのそれぞれおよび実施例１〜１３のうちの２つ以上の連続的なステップの任意の組合せを対象とする。
【０１７２】
本明細書で使用されている略語または記号は、以下を含む：
Ａｃ：アセチル；ＡｃＯＨ：酢酸；Ａｃ２Ｏ：無水酢酸；Ｂｎ：ベンジル；Ｂｕ：ブチル；ＤＭＡｃ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；Ｅｑ：当量；Ｅｔ：エチル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；ｉＰｒまたはｉ−Ｐｒ：１−メチルエチル（イソ−プロピル）；ＫＦ：Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ；ＬＯＤ：検出限界；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＳ：質量分析法（ＥＳ：エレクトロスプレー）；ＭＴＢＥ：メチル−ｔ−ブチルエーテル；ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；ＮＭＲ：核磁気共鳴分光法；Ｐｈ：フェニル；Ｐｒ：プロピル；ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔ−ブチル：１，１−ジメチルエチル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；およびＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１７３】
（実施例１）
【０１７４】
【化９３】
2014511859.tif 000095
窒素下で、乾燥反応器内に１ａ（６００ｇ、４．１ｍｏｌ）を入れ、続いてＡｃ２Ｏ（１２５７．５ｇ、１２．３ｍｏｌ、３ｅｑ．）を加えた。生成した混合物を４０℃で少なくとも２時間加熱した。次いで３０℃で３０分間にわたりこのバッチを冷却した。固体が観察されなかった場合、トルエン中の１ｂの懸濁液を加えることによって、このバッチに種晶を加えた。トルエン（６００ｍＬ）を３０分間にわたり加えた後で、このバッチを−５〜−１０℃に冷却し、少なくとも３０分間この温度に保持した。窒素下、固体を濾集し、ヘプタン（１２００ｍＬ）ですすいだ。真空下、室温で乾燥させた後、固体を窒素下で少なくとも２０℃未満で保存した。７７％の収率で生成物１ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ＝６．３６（ｓ，  １Ｈ），  ３．６８（ｓ，  ２Ｈ），  ２．３０（ｓ，  ３Ｈ）。
【０１７５】
（実施例２）
【０１７６】
【化９４】
2014511859.tif 000096
窒素下で、２ａ（１００ｇ、５３１ｍｍｏｌ）および１ｂ（９５ｇ、５５８ｍｍｏｌ）をクリーンで乾燥した反応器内に入れ、続いてフルオロベンゼン（１０００ｍＬ）を加えた。３５〜３７℃で４時間加熱した後、このバッチを２３℃に冷却した。バッチ温度を３５℃未満に維持しながら、濃Ｈ２ＳＯ４（２６０．８２ｇ、２６５９．３ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を加えた。このバッチを最初に３０〜３５℃で３０分間、次いで４０〜４５℃で２時間加熱した。温度を５０℃未満に維持しながら、４−メチルモルホリン（２１５．１９ｇ、２１２７ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）をこのバッチに加えた。次いでこのバッチを４０〜５０℃で３０分間かき混ぜた。次いで、温度を５５℃未満に維持しながらＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。このバッチを５０〜５５℃に２時間保持した後、もう１つの部分のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。このバッチを５０〜５５℃でもう２時間かき混ぜた。フルオロベンゼンを最小量まで蒸留した後、水（１０００ｍＬ）を加えた。さらなる蒸留を実施することによって、残っているあらゆるフルオロベンゼンを除去した。このバッチを３０℃に冷却した後、布で固体を濾集し、水（４００ｍＬ）およびヘプタン（２００ｍＬ）ですすいだ。固体を真空下、５０℃未満で乾燥させてＫＦ＜０．１％に到達した。通常、生成物２ｂは、９８重量％が９０％の収率で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ＝１０．８３（ｓ，  １Ｈ），  ９．８５（ｓ，  ｂｓ，  １Ｈ），  ７．６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ６．５５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ６．４０（ｓ，  １Ｈ），  ４．００（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ３Ｈ）。
【０１７７】
（実施例３）
【０１７８】
【化９５】
2014511859.tif 000097
２ｂ（２０ｇ、６４ｍｍｏｌ）をクリーンで乾燥した反応器内に入れ、続いてＴＨＦ（１４０ｍＬ）を加えた。生成した混合物を０℃に冷却した後、内部温度を０〜５℃に維持しながら、トルエン中のＶｉｔｒｉｄｅ（登録商標）（Ｒｅｄ−Ａｌ、４７．８４ｇ、６５重量％、１５４ｍｍｏｌ）を加えた。このバッチを５〜１０℃で４時間かき混ぜた後、温度を１０℃未満に維持しながら、ＩＰＡ（９．２４ｇ、１５３．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこのバッチを、２５℃未満で少なくとも３０分間かき混ぜた。温度を４０℃未満に維持しながら、ＨＣｌのＩＰＡ溶液（８４．７３ｇ、５．５Ｍ、５１２ｍｍｏｌ）を反応器内に加えた。真空下、４０℃未満で、約１６０ｍＬの溶媒を蒸留した後、このバッチを２０〜２５℃に冷却し、次いで、温度を４０℃未満に維持しながら水性の６ＭのＨＣｌ（６０ｍＬ）を加えた。このバッチを２５℃に冷却し、少なくとも３０分間かき混ぜた。固体を濾集し、４０ｍＬのＩＰＡおよび水（１Ｖ／１Ｖ）、４０ｍＬの水ならびに４０ｍＬのヘプタンで洗浄した。真空オーブン内で固体を６０℃未満で乾燥させることによって、ＫＦ＜０．５％に到達した。通常、生成物３ａは、９５重量％が９０〜９５％の収率で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ＝１０．７（ｓ，  １Ｈ），  ９．６８（ｓ，  １Ｈ），  ７．５９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ６．６４（，  １Ｈ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ６．２７（ｓ，  １Ｈ），  ４．６２（ｂｓ，  １Ｈ），  ３．６９（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  ３．２１（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【０１７９】
（実施例４）
【０１８０】
【化９６】
2014511859.tif 000098
３ａ（５０ｇ、１７４．７５６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２００ｍＬ）を、乾燥してクリーンな反応器内に入れた。生成した混合物を６５℃に加熱した後、内部温度を７５℃未満に維持しながら、ＰＯＣｌ３（１０７．１８ｇ、６９９ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を加えた。次いでこのバッチを７０〜７５℃で５〜６時間加熱した。このバッチを２０℃に冷却した。内部温度を５０℃未満に維持しながら、水（４００ｍＬ）を少なくとも３０分間にわたり加えた。このバッチを３０分間にわたり２０〜２５℃に冷却した後、固体を濾集し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。湿式ケーキを反応器内に入れ戻し、続いて１ＭのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を加えた。このバッチを２５〜３５℃で少なくとも３０分間かき混ぜた後、ｐＨが１２を超えていることが確認された。さもなければ、ｐＨ＞１２に調整するためにさらなる６ＭのＮａＯＨを必要とした。このバッチを２５〜３５℃で３０分間かき混ぜた後、固体を濾集し、水（２００ｍＬ）およびヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン内で固体を５０℃未満で乾燥させることによって、ＫＦ＜２％に到達した。通常、生成物４ａが約７５〜８０％の収率で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ＝７．９０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．１６（ｓ，  １Ｈ），  ６．８９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ４．４４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ），  ３．２３（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ＝１５２．９，  １５１．９，  １４４．９，  １４４．１，  １３４．６，  １１９．１，  １１７．０，  １１３．３，  １１１．９，  ６５．６，  ２８．３。
【０１８１】
（実施例５）
【０１８２】
【化９７】
2014511859.tif 000099
Ｚｎ粉末（５４ｇ、８２５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）およびＴＦＡ（１００ｍＬ）を乾燥してクリーンな反応器内に入れた。生成した混合物を６０〜６５℃に加熱した。温度を７０℃未満に維持しながら、ＴＦＡ（１５０ｍＬ）中の４ａ（１００ｇ、３３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を反応器に加えた。投入ラインをＴＦＡ（５０ｍＬ）ですすいで反応器に入れた。６５±５℃で１時間後、このバッチを２５〜３０℃に冷却した。このバッチをセライトパッドに通すことによってＺｎ粉末を濾別し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。真空下で、約４００ｍＬの溶媒を蒸留して取り除いた。このバッチを２０〜２５℃に冷却した後、２０％ＮａＯＡｃ（約３００ｍＬ）を少なくとも３０分間にわたり加えることによって、ｐＨ５〜６に到達した。固体を濾集し、水（２００ｍＬ）およびヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下、４５℃未満で乾燥させることによって、ＫＦ≦２％に到達した。固体を乾燥反応器内に入れ、続いてルーズカーボン（１０重量％）およびトルエン（１０００ｍＬ）を加えた。このバッチを４５〜５０℃で少なくとも３０分間加熱した。カーボンを３５℃より上で濾別し、トルエン（２００ｍＬ）ですすいだ。濾液をクリーンで乾燥した反応器内に入れた。真空下、５０℃未満で、約１０００ｍＬのトルエンを蒸留して取り除いた後、１０００ｍＬのヘプタンを４０〜５０℃で３０分間にわたり加えた。次いで、このバッチを３０分間にわたり０±５℃に冷却した。３０分後、固体を収集し、２００ｍＬのヘプタンですすいだ。固体を真空下、４５℃未満で乾燥させることによって、ＫＦ≦５００ｐｐｍに到達した。通常、生成物５ａが約９０〜９５％の収率で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ＝８．９３（ｍ，  １Ｈ），  ７．９１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．５，  ８Ｈｚ），  ７．１７（ｍ  １Ｈ），  ６．９０（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６，  ８．０Ｈｚ），  ４．４６−４．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８−３．２３（ｍ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ＝１５２．８，  １５１．２，  １４５．１，  １４１．０，  １３３．３，  １１８．５，  １１８．２，  １１４．５，  １１１．１，  ６５．８，  ２８．４。
【０１８３】
（実施例６）
【０１８４】
【化９８】
2014511859.tif 000100
５ａ（１．０４ｋｇ、４．１６ｍｏｌ）およびトルエン（８Ｌ）を反応器内に入れた。このバッチをかき混ぜ、−５０〜−５５℃に冷却した。内部温度を−４５〜−５０℃の間に維持しながら、ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１．６９Ｌ、４．２３ｍｏｌ）をゆっくりと入れた。添加後、このバッチを−４５℃で１時間かき混ぜた。トリイソプロピルボレート（０．８５ｋｇ、４．５ｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１．４８ｋｇ）溶液を入れた。このバッチを、３０分間にわたり１０℃に温めた。５Ｎ  ＨＣｌのＩＰＡ（１．５４Ｌ）溶液を１０℃でゆっくりと入れ、このバッチを２０℃に温め、３０分間撹拌した。これに６ａ結晶（１０ｇ）の種晶を加えた。ＩＰＡ（０．１６Ｌ）中の水性濃ＨＣｌ（０．１６Ｌ）の溶液を２０℃で、３回に分けて２０分間隔でゆっくりと入れ、このバッチを２０℃で１時間かき混ぜた。固体を濾集し、ＭＴＢＥ（１ｋｇ）ですすぎ、乾燥させることによって、６ａを得た（９４３ｇ、純度８８．７％、収率８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ８．８４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４Ｈｚ），  ８．１０（ｍ，  １Ｈ），  ７．６８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６Ｈｚ），  ７．０９（ｍ，  １Ｈ），  ４．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７（ｍ，  ２Ｈ）。
【０１８５】
（実施例７）
【０１８６】
【化９９】
2014511859.tif 000101
水（２７０ｍＬ）中でヨウ素（５７．４ｇ、０．２３ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（７３．４ｇ、０．４９ｍｏｌ）を混合することによってヨウ素原液を調製した。水酸化ナトリウム（２８．６ｇ、０．７１５ｍｏｌ）を２２０ｍＬの水の中に入れた。４−ヒドロキシ−２メチルキノリン７ａ（３０ｇ、０．１９ｍｏｌ）を入れ、続いてアセトニトリル（２５０ｍＬ）を入れた。この混合物をかき混ぜながら１０℃に冷却した。上記ヨウ素原液を３０分間にわたりゆっくりと入れた。水（６０ｍＬ）中亜硫酸水素ナトリウム（６．０ｇ）を添加することによってこの反応をクエンチした。１時間の期間にわたり酢酸（２３ｍＬ）を入れることによって、この反応混合物のｐＨを６と７の間に調整した。生成物を濾集し、水およびアセトニトリルで洗浄し、乾燥させることによって、７ｂ（５３ｇ、９８％）を得た。ＭＳ２８６［Ｍ＋１］。
【０１８７】
（実施例８）
【０１８８】
【化１００】
2014511859.tif 000102
４−ヒドロキシ−３−ヨード−２−メチルキノリン７ｂ（２５ｇ、０．０９ｍｏｌ）を１Ｌ反応器に入れた。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を入れ、続いてトリエチルアミン（２．４５ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１２ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を入れた。完全に変換されるまで（約１時間）この反応混合物を加熱還流し、次いでこの混合物を２２℃に冷却した。炭酸ナトリウム（３１．６ｇ、０．３ｍｏｌ）水溶液（５００ｍＬ）を入れた。この混合物を２０分間撹拌した。水層を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮乾燥させた。アセトン（５０ｍＬ）を入れた。溶液を６０℃に加熱した。水（１００ｍＬ）を入れ、この混合物を２２℃に冷却した。生成物を濾集し、乾燥させることによって、８ａを得た（２５ｇ、９７．３％純粋、収率９１．４％）。ＭＳ３０４［Ｍ＋１］。
（注意：８ａは、ＣＡＳ＃１０３３９３１−９３−９として公知の化合物である。参考文献：（ａ）Ｊ．  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．、２００８年、７３巻、４６４４〜４６４９頁。（ｂ）Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２０１０年、１５巻、３１７１〜３１７８頁。（ｃ）Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｅｃ  Ｂ：  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．、２００９年、４８８巻（５号）、６９２〜６９６頁を参照されたい。）
（実施例９）
【０１８９】
【化１０１】
2014511859.tif 000103
８ａ（１００ｇ、０．３３ｍｏｌ）を反応器に入れ、続いて臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体（３．４ｇ、０．０１７ｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（４５０ｍＬ）を入れた。このバッチを−１５〜−１２℃に冷却した。バッチ温度を＜−１０℃に維持する速度でｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１７３ｍＬ、０．３４６ｍｏｌ）を反応器内に入れた。
【０１９０】
第２の反応器内に、クロロオキソ酢酸メチル（３３ｍＬ、０．３６ｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を入れた。この溶液を−１５〜−１０℃に冷却した。バッチ温度を＜−１０℃に維持する速度で、第１の反応器（Ｇｒｉｇｎａｒｄ／銅酸塩）の内容物を第２の反応器内に入れた。このバッチを−１０℃で３０分間かき混ぜた。塩化アンモニウム水溶液（１０％、３００ｍＬ）を入れた。このバッチを２０〜２５℃で２０分間かき混ぜ、２０分間静置した。水層を分離した。塩化アンモニウム水溶液（１０％、９０ｍＬ）および炭酸ナトリウム溶液（１０％、１３５ｍＬ）を反応器に入れた。このバッチを２０〜２５℃で２０分間かき混ぜ、２０分間静置した。水層を分離した。ブライン（１０％、２４０ｍＬ）を反応器に入れた。このバッチを２０〜２５℃で２０分間かき混ぜた。水層を分離した。真空下、このバッチを濃縮して容量の約４分の１にした（残り約８０ｍＬ）。２−プロパノールを入れた（３００ｍＬ）。このバッチを真空下で濃縮して容量の約３分の１にし（残り約１４０ｍＬ）、５０℃に加熱した。水（７０ｍＬ）を入れた。このバッチを２０〜２５℃に冷却し、２時間撹拌し、−１０℃に冷却し、もう２時間撹拌した。固体を濾集し、冷たい２−プロパノールおよび水で洗浄することによって、乾燥後に得られた５８．９ｇの９ａを得た（６７．８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１２Ｈｚ），  ７．９７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１２Ｈｚ），  ７．１３（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．５５（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ３．９２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３（ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １８６．６，  １６１．１，  １５５．３，  １４８．２，  １４０．９，  １３２．０，  １２９．０，  １２８．８，  １２７．８，  １２３．８，  １２３．７，  ５３．７，  ２３．６。
【０１９１】
（実施例１０）
【０１９２】
【化１０２】
2014511859.tif 000104
触媒の調製：適切なサイズの、クリーンで乾燥した反応器に、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体（９ａに対して８００ｐｐｍ、１８８．５ｍｇ）および配位子（９ａに対して２０００ｐｐｍ、３０６．１ｍｇ）を入れた。この系を窒素でパージし、次いで３ｍＬのアセトニトリルおよび０．３ｍＬのトリエチルアミンをこの系に入れた。生成した溶液を室温で４５分間以上６時間以下の間かき混ぜた。
【０１９３】
反応：適切なサイズの、クリーンで乾燥した反応器に、９ａ（１．００当量、１００．０ｇ（９９．５重量％）、３７７．４ｍｍｏｌ）を入れた。この反応物を窒素でパージした。反応器にアセトニトリル（ＡＣＳグレード、４Ｌ／Ｋｇの９ａ、４００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．５０当量、１３２．８ｍＬ、９４３ｍｍｏｌ）を入れた。かき混ぜを開始した。９ａ溶液をＴｉｎｔ＝−５〜０℃に冷却し、次いで、Ｔｉｎｔを２０℃以下に維持する速度でギ酸（３．００当量、４５．２ｍＬ、１１３２ｍｍｏｌ）を溶液に入れた。次いでバッチ温度をＴｉｎｔ＝−５〜−０℃に調整した。バブルの細かい流れが得られるまで、多孔性ガス分散ユニット（Ｗｉｌｍａｄ−ＬａｂＧｌａｓｓ  Ｎｏ．ＬＧ−８６８０−１１０、ＶＷＲカタログ番号１４２０２−９６２）を介して窒素をこのバッチ全体にわたりバブリングした。Ｔｉｎｔ＝−５〜０℃で、上記触媒の調製からの調製した触媒溶液を撹拌溶液に入れた。バッチ全体にわたり窒素をバブリングさせながらこの溶液をＴｉｎｔ＝−５〜０℃でかき混ぜ、バッチのＨＰＬＣ分析が９８Ａ％以上の変換を表示するまでこれを継続した（２２０ｎｍ、１０〜１４時間で記録された）。反応器に酢酸イソプロピル（６．７Ｌ／Ｋｇの９ａ、６７０ｍＬ）を入れた。バッチ温度をＴｉｎｔ＝１８〜２３℃に調整した。この溶液に水（１０Ｌ／Ｋｇの９ａ、１０００ｍＬ）を入れ、このバッチをＴｉｎｔ＝１８〜２３℃で２０分間以上かき混ぜた。かき混ぜを弱め、そして／または停止し、層を分離させた。より明るい色の水層を捨てた。この溶液に水（７．５Ｌ／Ｋｇの９ａ、７５０ｍＬ）を入れ、このバッチをＴｉｎｔ＝１８〜２３℃で２０分間以上かき混ぜた。かき混ぜを弱め、そして／または停止し、層を分離させた。より明るい色の水層を捨てた。次いで、Ｔｅｘｔを６５℃以下に維持しながら蒸留によってこのバッチを３００ｍＬ（３Ｌ／Ｋｇの９ａ）まで減少させた。このバッチをＴｉｎｔ＝３５〜４５℃に冷却し、このバッチに種晶を加えた（１０ｍｇ）。このバッチに、Ｔｉｎｔ＝３５〜４５℃で１．５時間以上にわたりヘプタン（１６．７Ｌ／Ｋｇの９ａ、１６７０ｍＬ）を入れた。１時間以上にわたり、バッチ温度をＴｉｎｔ＝−２〜３℃に調整し、このバッチをＴｉｎｔ＝−２〜３℃で１時間以上かき混ぜた。固体を濾集した。濾液を使用して反応器をすすぎ（濾液は、濾過前にＴｉｎｔ＝−２〜３℃に冷却する）、固体を２時間以上吸引乾燥した。ＬＯＤが４％以下になるまで固体を乾燥させることによって、８２．７ｇの１０ａを得た（９９．６〜１００重量％、９８．５％ｅｅ、８２．５％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ：  ８．２０（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９（ｔ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０３（ｓ，  １Ｈ），  ３．９３（ｓ，  １Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７７（ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  １００ＭＨｚ）  δ：  １７３．５，  １５８．３，  １４７．５，  １４２．９，  １３０．７，  １２８．８，  １２７．７，  １２７．１，  １２５．１，  １２４．６，  ６９．２，  ５３．４，  ２４．０。
【０１９４】
（実施例１１）
【０１９５】
【化１０３】
2014511859.tif 000105
１０ａ（２．４５ｋｇ、純度９６．８％、８．９ｍｏｌ）、６ａ（２．５ｋｇ、純度８８．７％、８．８２ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３、４０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサホスホール（３２ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．１２ｋｇ、１０．５８ｍｏｌ）、１−ペンタノール（１６．６９Ｌ）、および水（８．３５Ｌ）を反応器に入れた。アルゴンを１０〜１５分間注入することによりこの混合物を脱気し、６０〜６３℃に加熱し、反応物のＨＰＬＣ分析が、合わせた２つのアトロプ異性体生成物に対して、＜１Ａ％（２２０ｎｍ）の６ａを示すまでかき混ぜた（約１５時間）。このバッチを１８〜２３℃に冷却した。水（５Ｌ）およびヘプタン（２１Ｌ）を入れた。スラリーを３〜５時間かき混ぜた。固体を濾集し、水（４Ｌ）およびヘプタン／トルエン混合溶媒（２．５Ｌトルエン／５Ｌヘプタン）で洗浄し、乾燥させた。固体をメタノール（２５Ｌ）中に溶解させ、生成した溶液を５０℃に加熱し、ＣＵＮＯカーボンスタックフィルターを通して循環させた。この溶液を真空下で蒸留して約５Ｌにした。トルエン（１２Ｌ）を入れた。この混合物を真空下で蒸留して約５Ｌにし、２２℃に冷却した。この内容物にヘプタン（１３Ｌ）を１時間にわたり入れ、生成したスラリーを２０〜２５℃で３〜４時間かき混ぜた。固体を濾集し、ヘプタンで洗浄することによって、乾燥後に２．５８ｋｇの１１ａを得た。（７３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ８．０３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１２Ｈｚ），  ７．５６（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．４１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．１９（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ５．３８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ５．１４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ４．５０（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝４Ｈｚ），  ３．４０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝４Ｈｚ），  ２．９１（ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １７３．６，  １５８．２，  １５４．０，  １５０．９，  １４７．３，  １４７．２，  １４５．７，  １４１．３，  １３２．９，  １２３．０，  １２９．４，  １２８．６，  １２７．８，  １２６．７，  １２６．４，  １２５．８，  １１８．１，  １１７．３，  １０９．９，  ７０．３，  ６５．８，  ５２．３，  ２８．５，  ２４．０。
【０１９６】
（実施例１２）
【０１９７】
【化１０４】
2014511859.tif 000106
窒素雰囲気下で、適切なクリーンで乾燥した反応器に、１１ａ（５．４７Ｋｇ、９３．４重量％、１．００当量、１２．８ｍｏｌ）およびフルオロベンゼン（１０容量、５１．１ｋｇ）を入れ、続いてトリフルオロメタンスルホンイミド（４ｍｏｌ％、１４３ｇ、０．５１ｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０Ｋｇ）中０．５Ｍ溶液として入れた。バッチ温度を３５〜４１℃に調整し、かき混ぜることによって細かいスラリーを形成した。この混合物に、ｔ−ブチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート１２ｂを５０重量％溶液（２６．０Ｋｇのｔ−ブチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１１９．０ｍｏｌ、９．３当量）、この試薬は−４８〜５１重量％であり、溶液の残り５２〜４９重量％は約１．８：１重量：重量のヘプタン：フルオロベンゼンであった）として、Ｔｉｎｔ＝３５〜４１℃で４時間以上にわたりゆっくりと入れた。ＨＰＬＣ変換（３０８ｎｍ）が＞９６Ａ％となるまで、このバッチをＴｉｎｔ＝３５〜４１℃でかき混ぜ、次いでＴｉｎｔ＝２０〜２５℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（０．１４当量、１８１ｇ、１．７９ｍｏｌ）を入れ、続いてヘプタン（１２．９Ｋｇ）を３０分間以上にわたり入れた。このバッチをＴｉｎｔ＝２０〜２５℃で１時間以上かき混ぜた。固体を濾集した。反応器を濾液ですすぐことによって、すべての固体を収集した。フィルター内に収集した固体をヘプタン（１１．７Ｋｇ）ですすいだ。固体を５４．１ＫｇのＤＭＡｃと共に反応器内に入れ、バッチ温度をＴｉｎｔ＝７０〜７５℃に調整した。バッチ温度をＴｉｎｔ＝６５〜７５℃に維持しながら、水（１１．２Ｋｇ）を３０分間以上にわたり入れた。水（６８０ｇ）中の１２ａの種晶（３４ｇ）をＴｉｎｔ＝６５〜７５℃でこのバッチに入れた。バッチ温度をＴｉｎｔ＝６５〜７５℃に維持しながら、追加の水（４６．０Ｋｇ）を２時間以上にわたり入れた。バッチ温度を２時間以上にわたりＴｉｎｔ＝１８〜２５℃に調整し、１時間以上かき混ぜた。固体を濾集し、濾液を使用して反応器をすすいだ。固体を水（３０Ｋｇ）で洗浄し、ＬＯＤ＜４％になるまで、真空下４５℃以下で乾燥させることによって、１２ａを得た（５．２７５Ｋｇ、２２０ｎｍで９９．９Ａ％、ＨＰＬＣ重量％アッセイを介して９９．９重量％、収率９０．５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ：  ８．６６−８．６５（ｍ，  １Ｈ），  ８．０５（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．０８（ｍ，  ３Ｈ），  ５．０５（ｓ，  １Ｈ），  ４．６３−４．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１−３．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．００（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９７（ｓ，  ９Ｈ）．    １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  １００ＭＨｚ）  δ：  １７２．１，  １５９．５，  １５３．５，  １５０．２，  １４７．４，  １４６．９，  １４５．４，  １４０．２，  １３１．１，  １３０．１，  １２８．９，  １２８．６，  １２８．０，  １２７．３，  １２６．７，  １２５．４，  １１７．７，  １１７．２，  １０９．４，  ７６．１，  ７１．６，  ６５．８，  ５１．９，  ２８．６，  ２８．０，  ２５．４。
【０１９８】
（実施例１３）
【０１９９】
【化１０５】
2014511859.tif 000107
窒素雰囲気下、適切なクリーンで乾燥した反応器に、１２ａ（９．６９Ｋｇ、２１．２ｍｏｌ）およびエタノール（２３．０Ｋｇ）を入れた。この混合物をかき混ぜ、バッチ温度をＴｉｎｔ＝２０〜２５℃に維持した。２Ｍ水酸化ナトリウム（１７．２Ｋｇ）をＴｉｎｔ＝２０〜２５℃で入れ、バッチ温度をＴｉｎｔ＝６０〜６５℃で３０分間以上にわたり調整した。ＨＰＬＣ変換が＞９９．５面積％になるまで（１２ａは＜０．５面積％）このバッチをＴｉｎｔ＝６０〜６５℃で２〜３時間かき混ぜた。バッチ温度をＴｉｎｔ＝５０〜５５℃に調整し、２Ｍの水性ＨＣｌ（１４．５４Ｋｇ）を入れた。Ｔｉｎｔ＝５０〜５５℃での２Ｍの水性ＨＣｌ（０．４６Ｋｇ）のゆっくりとした投入を介して、バッチのｐＨをｐＨ５．０〜５．５（目標ｐＨは５．２〜５．３）に調整した。アセトニトリルをＴｉｎｔ＝５０〜５５℃でこのバッチ（４．４６Ｋｇ）に入れた。種晶のスラリー（１００１、１５５ｇのアセトニトリル中２０ｇ）をこのバッチにＴｉｎｔ＝５０〜５５℃で入れた。このバッチをＴｉｎｔ＝５０〜５５℃で１時間以上（１〜２時間）かき混ぜた。内部温度を４５〜５５℃に維持しながら、この内容物を真空蒸留して約３．４容量（３２Ｌ）にした。このバッチの試料を取り出し、エタノール含有量をＧＣ分析で求めた。判定基準は、１０重量％以下のエタノールであった。エタノール重量％が１０％より上である場合、元の容量の追加の１０％を蒸留し、エタノール重量％用の試料を採取した。バッチ温度を、１時間以上にわたり、Ｔｉｎｔ＝１８〜２２℃に調整した。このバッチのｐＨはｐＨ＝５〜５．５であると確認され、必要に応じて、２ＭのＨＣｌまたは２ＭのＮａＯＨ水溶液をゆっくりと加えながらｐＨを調整した。このバッチをＴｉｎｔ＝１８〜２２℃で６時間以上かき混ぜ、固体を濾集した。濾液／母液を使用して反応器からすべての固体を取り出した。ケーキを水（１９．４Ｋｇ）で洗浄した（水温度は２０℃以下）。このケーキを、真空下、６０℃以下で１２時間、またはＬＯＤが４％以下になるまで乾燥させることによって、１００１を得た（９．５２Ｋｇ、９９．６Ａ％  ２２０ｎｍ、ＨＰＬＣ重量％アッセイで求めた場合９７．６重量％、収率９９．０％）。
【０２００】
（実施例１４）
１２ｂの調製
【０２０１】
【化１０６】
2014511859.tif 000108
３口の乾燥した２Ｌ反応器に、窒素雰囲気下、３ｍｏｌ％（１０．２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび１．０当量のｔｅｒｔ−ブタノール（３３０．５ｍＬ、３．４２ｍｏｌ）を入れた。大部分の固体が溶解するまで（約１〜２時間）、このバッチをＴｉｎｔ＝５０〜６０℃で加熱した。フルオロベンゼン（３００ｍＬ）をこのバッチに入れた。このバッチをＴｉｎｔ＝＜−５℃（−１０〜−５℃）に冷却し、１．０当量のトリクロロアセトニトリル（３５０ｍＬ、３．４２ｍｏｌ）をこのバッチに入れた。この添加は発熱性であったので、添加を制御することによってＴｉｎｔ＝＜−５℃を維持した。バッチ温度をＴｉｎｔ＝１５〜２０℃まで上昇させ、ヘプタン（７００ｍＬ）を入れた。このバッチをＴｉｎｔ＝１５〜２０℃で１時間以上かき混ぜた。このバッチを短いセライト（Ｃｅｌｉｔｅ  ５４５）プラグに通すことによって、１．２５６Ｋｇの１２ｂを生成した。内標準を有するプロトンＮＭＲは、５４．６重量％の１２ｂ、２７．８重量％のヘプタンおよび１６．１重量％のフルオロベンゼンを表示した（全収率：９２％）。
【０２０２】
化合物１００２〜１０５５は、適当なボロン酸またはボロン酸エステルを使用して、実施例１１、１２および１３に記載されている手順と同じように調製される。上記ボロン酸またはボロン酸エステルフラグメントの合成は、ＷＯ２００７／１３１３５０およびＷＯ２００９／０６２２８５に記載されており、これらのどちらも本明細書中に参考として援用されている。
【０２０３】
化合物の表
以下の表は、本発明の代表的な化合物を列挙している。表１の化合物のすべては、上に記載されている実施例と同じように合成される。類似の合成経路を、適当な修正をして使用することによって、本明細書中に記載されているような本発明の化合物を調製し得ることが当業者には明らかであろう。
【０２０４】
各化合物についての保持時間（ｔＲ）は、実施例に記載されている標準的分析用ＨＰＬＣ条件を使用して測定される。当業者には周知であるように、保持時間の値は、特定の測定条件に敏感である。したがって、溶媒、流量、直線勾配などの同一条件が使用されたとしても、保持時間の値は、例えば、異なるＨＰＬＣ装置で測定された場合異なることもある。同じ装置で測定されたとしても、値は、例えば、異なる個々のＨＰＬＣカラムを使用して測定された場合異なることもあるか、または、同じ装置および同じ個々のカラムで測定された場合、例えば異なる時期に行われた個々の測定間では、値が異なることがある。
【０２０５】
【表１−１】
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【０２０６】
【表１−２】
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【０２０７】
【表１−３】
2014511859.tif 000111
【０２０８】
【表１−４】
2014511859.tif 000112
【０２０９】
【表１−５】
2014511859.tif 000113
【０２１０】
【表１−６】
2014511859.tif 000114
【０２１１】
【表１−７】
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本出願において引用されたすべての特許、特許出願、および公開を含めた各参考文献は、これらがそれぞれ個々に援用されているかのように、その全体が本明細書に参考として援用されている。さらに、当業者であれば、発明の上記教示において、本発明に特定の変更または修正を行うことができ、これらの同等物は、依然として、本出願に付随する特許請求の範囲により定義された本発明の範囲内であることを理解されよう。
【国際調査報告】
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