(57)【要約】  ホットメルト押出処理により、過冷却液体状態からのある種の疎水性活性医薬成分（ＡＰＩ）の結晶化を制御するためのプロセスが記述される。また、親水性賦形剤マトリックス中のコレステロールエステル転送タンパク質インヒビターの結晶性固体分散体を含む医薬組成物が提供される。特許請求されるプロセスにより、ＡＰＩは、結晶状態で担体賦形剤と同時に押出システムに供給し、ここで最初に熱の適用により非晶質状態に変換し、次いで熱の除去と剪断力の適用によりその場で再結晶する。ＡＰＩの再結晶は、担体処方設計及びホットメルト押出プロセスのパラメーター；即ち、バレル温度プロフィール、供給速度などにより制御する。得られる生成物は、賦形剤マトリックス中のＡＰＩの結晶性固体分散体であり、ここで処理後のＡＰＩの平均粒径は、プロセスに供給されるＡＰＩと比較して縮小している。得られる生成物は、従来法；例えば、微粉化又は共微粉化により処方された結晶性ＡＰＩと比較すると、より速い溶解速度を示す。担体システムは、少なくとも１種の熱可塑性親水性ポリマーからなり、そして酸化防止剤、界面活性剤、湿潤剤、崩壊剤、安定化剤、酸性化剤、又は同様の機能性賦形剤のような、種々の機能性賦形剤を含有してもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２５０℃未満の融点と４５℃未満のガラス転移点を持つ疎水性化合物を含む、ホットメルト押出医薬組成物であって、（１）この化合物を賦形剤と同時に押出機の押出機バレルに供給すること、（２）この化合物を非晶質にする押出機スクリューの剪断作用による熱及び剪断力の適用によって、この化合物を溶融すること、（３）押出機バレルの最初の１／４〜１／２で押出機スクリューの剪断作用により、溶融化合物及び賦形剤を混合すること、（４）次に押出機バレルの２番目の１／２〜３／４で熱及び剪断作用を低下させることにより、溶融混合物から化合物を再結晶化すること、並びに（５）押出機の終点でこの組成物を強制的に成形ダイスを通すこと（ここで、この化合物の平均粒径は、押出前の元の化合物に比較して著しく縮小する）を含むプロセスにより製造される組成物。
【請求項２】
ホットメルト押出組成物中の化合物が、１０ミクロン未満の平均粒径を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ホットメルト押出組成物中の化合物が、５ミクロン未満の平均粒径を有する、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
薬学的に許容しうる担体が、少なくとも１種の熱結合剤を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
熱結合剤が、アミノメタクリレートコポリマーである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
熱結合剤が、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマーである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも１種の賦形剤が、酸化防止剤又は湿潤剤である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１種の賦形剤が、界面活性剤又は崩壊剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも１種の賦形剤が、増量剤又は安定化剤である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
化合物が、ＣＥＴＰインヒビターである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
化合物が、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、及びアセトアミノフェンよりなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
化合物が、ダルセトラピブである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
化合物が、２−メチルプロパンチオ酸Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
ダルセトラピブ、アミノメタクリレートコポリマー及びヒュームドシリカを含む、請求項１〜１０又は１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
約７０％のダルセトラピブ、約２９．７５％のアミノメタクリレートコポリマー、及び約０．２５％のヒュームドシリカを含む、請求項１〜１０、１２又は１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
ダルセトラピブ、ポロキサマー４０７、及びＤ−マンニトールを含む、請求項１〜１０又は１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
約６０％のダルセトラピブ、約２５％のポロキサマー１８８、及び約１５％のＤ−マンニトールを含む、請求項１〜１０、１２又は１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
約７０％のダルセトラピブ、約２０％のポロキサマー１８８、及び約１０％のＤ−マンニトールを含む、請求項１〜１０、１２又は１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
ダルセトラピブ、ポロキサマー４０７、及びイソマルトを含む、請求項１〜１０又は１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
約６０％のダルセトラピブ、約２５％のポロキサマー４０７、及び約１５％のイソマルトを含む、請求項１〜１０、１２又は１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
約７０％のダルセトラピブ、約２０％のポロキサマー４０７、及び約１０％のイソマルトを含む、請求項１〜１０、１２又は１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
組成物が、錠剤の剤形である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
ダルセトラピブ、即ち２−メチルプロパンチオ酸Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］が、結晶形である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
心血管障害を処置又は予防するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
心血管障害の処置又は予防に使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
心血管障害が、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症（例えば、高脂血症）、急性冠症候群、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心臓虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後の再狭窄、高血圧、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、冠動脈疾患、高リポタンパク血症、糖尿病の血管合併症、肥満又は内毒素血症である、請求項２４又は２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物を含む、錠剤。
【請求項２８】
心血管障害の処置又は予防用の医薬品を製造するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２９】
心血管障害が、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症（例えば、高脂血症）、急性冠症候群、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心臓虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後の再狭窄、高血圧、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、冠動脈疾患、高リポタンパク血症、糖尿病の血管合併症、肥満又は内毒素血症である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
ダルセトラピブが、１００mg〜１８００mg、特に３００mg〜９００mg、更に特定して６００mgの１日用量で投与される、請求項２８又は２９に記載の使用。
【請求項３１】
ダルセトラピブが、食品と共に投与される、請求項２８、２９又は３０に記載の使用。
【請求項３２】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物、処方情報、ブリスターパック又はボトル及び容器を含む、キット。
【請求項３３】
処方情報が、食品とのダルセトラピブの投与に関する患者への助言を包含する、請求項３２に記載のキット。
【請求項３４】
本明細書に前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の疎水性活性医薬成分（ＡＰＩ）の粒子を賦形剤担体に分散させながら、同時に該粒子の平均粒径を縮小させるためのホットメルト押出プロセスに関する。本発明はまた、賦形剤担体中のコレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）インヒビターの結晶性固体分散体を含む医薬組成物及びその製造方法に関する。ホットメルト押出組成物は、使用環境における（即ち、胃腸管内、又は人工胃液、リン酸緩衝生理食塩水、若しくは人工腸液の誘導物のような試験溶液のインビトロ環境内での）ＡＰＩの急速溶解を提供する。
【背景技術】
【０００２】
製薬工業界におけるハイスループットスクリーニング法の実現により、開発ポートフォリオに入る水難溶性薬物の割合が著しく増加した。水難溶性は、薬物送達に関連する使用環境；例えば、ヒト胃腸（ＧＩ）管腔における治療化合物の溶解を制限する。治療化合物の経口送達に関して、水難溶性は、ＧＩ管における低速溶解につながり、そのため吸収の制限及び効力の減少をもたらすかもしれない。しばしば、高用量投与が、低吸収率を補償するために利用される方策である。しかし、ＧＩ環境（摂食／空腹状態又は病的状態）に対する高い被験者間／内の変動及び感受性もまた、水難溶性薬物の経口投与に影響を及ぼしうる。したがって、高用量の投与は、高吸収者又はＧＩ環境における変動に関連した、治療窓を超える逸脱に伴う薬物関連毒性の事故を増加させうる。
【０００３】
その結果として、水難溶性薬物の溶解特性を改善するために製剤技術が開発されてきて現在も開発され続けており、これらは、特に限定されないが、以下を包含する：塩形成、プロドラッグ、摩耗法による粒径縮小、可溶化処方、脂質ベースの処方、エマルション系、分子錯体形成、共結晶化、及び固体分散体。これらの技術のそれぞれは、溶解速度を増大させること及び／又は溶解度を高めることにより、水難溶性薬物の経口送達性を向上させることを狙っている。本発明は、その場でのＡＰＩ粒径縮小（表面積拡大）と同時に親水性担体中に分布させること（表面湿潤の強化）によって、水難溶性ＡＰＩの溶解性が増大するため、前者に関する。
【０００４】
粒径縮小は、水難溶性ＡＰＩの溶解速度を著しく向上させ、それに応じて吸収の向上及び薬物治療の改善可能性が得られることが薬学文献において繰り返し証明されている。粒径縮小へのアプローチは、トップダウン又はボトムアップ法のいずれかとして分類できる。微粉化、湿式粉砕（例えば、米国特許第5,494,683号を参照のこと）及びナノ粉砕（例えば、ＰＣＴ国際出願WO 2004/022100並びに米国特許第6,811,767号；7,037,528号；及び7,078,057号を参照のこと）は、トップダウンアプローチにより粒径を縮小するために水難溶性薬物に適用できる手法の例である。制御沈殿、水溶液への蒸発沈殿、及び微量沈殿は、ボトムアップアプローチにより粒径が縮小されたＡＰＩ粒子を作り出すための方法の例である。
【０００５】
固体分散体技術は、溶解特性を改善するための、よって水難溶性薬物の経口生物学的利用能を改善するために広く実行される方策である。固体分散体技術は、固体状態で難溶性薬物をポリマーマトリックスに分散させるためのアプローチである。薬物は、混合物中で無定形又は結晶形で存在することができ、このため胃液及び腸液中での溶解速度及び／又は見掛けの溶解度が増大する。（例えば、A T M Serajuddin, J. Pharm. Sci. 88(10): 1058-1066 (1999)及びM J Habib, Pharmaceutical Solid Dispersion Technology, Technomic Publishing Co., Inc. 2001を参照のこと）。固体分散体を調製するために、共沈（例えば、米国特許第5,985,326号及び6,350,786号を参照のこと）、融合、スプレー乾燥（例えば、米国特許第7,008,640号を参照のこと）、及びホットメルト押出（例えば、米国特許第7,081,255号を参照のこと）を包含する幾つかの手法が開発されている。これら全ての手法は、通常分子レベルで、又は微結晶相において、ポリマーマトリックス中に分散した薬物分子を提供する。固体分散体システムは、湿性ＡＰＩ表面積の増大を提供することにより、溶解速度を著しく向上させる。したがって、腸透過性が律速因子でないならば（即ち、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）クラス２化合物（Amidon et al., 1995））、これらの化合物の吸収は、固体分散体システムとしての処方により向上させることができる。
【０００６】
多くの研究者は、水難溶性薬物の溶解特性及び生物学的利用能を改善するために、ホットメルト押出技術を用いて種々の活性化合物及びポリマー担体での無定形固体分散体システムを作り出した。Nakamichiら（米国特許第5,456,923号）は、種々のポリマー材料との難溶性薬物の固体分散体を作り出すための２軸押出法を開示している。Rosenberg及びBreitenbachは、塩及びポリマー（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビニルピロリジノン／酢酸ビニル（ＰＶＰＶＡ）コポリマー、又はヒドロキシアルキルセルロースなど）と一緒に非イオン形態の活性物質を溶融押出することにより固溶体を作り出した（米国特許第5,741,519号）。Sixら、Brewsterら、Baertら、及びVerreckらは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Eudragit E100、ＰＶＰＶＡ、及びEudragit E100とＰＶＰＶＡの組合せを包含する種々のポリマー担体でのホットメルト押出により、溶解速度が向上したイトラコナゾールの固体分散体を作り出した（Pharmaceutical Research, 2003, 20(7): p. 1047-1054, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, 2002, 68: p. 591-601, Pharmaceutical Research, 2003. 20(1): p. 135-138, Journal of Pharmaceutical Sciences, 2004, 93(1): p. 124-131, International Journal of Pharmaceutics, 2003, 251(1-2): p. 165-174, WO2004004683、米国特許第6,509,038号）。Rambaldiらは、水溶性の改善のためにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースでのホットメルト押出により、イトラコナゾールの固体分散体を作り出した（Drug Development and Industrial Pharmacy, 2003, 29(6): p. 641-652）。Verreckらは、ホットメルト押出により、生物学的利用能が改善した水不溶性ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質インヒビターの固体分散体を作り出した（Journal of Pharmaceutical Sciences, 2004. 93(5): p. 1217-1228）。Hulsmannらは、種々の非ポリマー性添加剤を加えた、ポリエチレングリコール、ＰＶＰ、及びＰＶＰＶＡのようなポリマー担体でのホットメルト押出により、溶解速度が増大した水難溶性薬物の１７−β−エストラジオールの固体分散体を作り出した（European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2000, 49(3): p. 237-242）。Kothradeらは、ホットメルト押出による、ビニルラクタムコポリマー結合剤中の活性成分の固体投与剤形の製造方法を実証した（米国特許第6,528,089号）。Grabowskiらは、ホットメルト押出技術を用いる、低置換ヒドロキシプロピルセルロース中の活性成分の固体製剤を作り出した（米国特許第5,939,099号）。Breitenbach及びZettlerは、ホットメルト押出により、生物学的に活性な物質を含有する固体球状物質を作り出した（国際特許公開番号WO/2000/024382）。これらのシステムのそれぞれは、ＡＰＩが非晶質状態で固体分散体組成物中に存在するという点で本発明とは異なる。より具体的には、非晶質への供給結晶性ＡＰＩのその場での変換の後に、結晶状態に変換して戻すことはない。
【０００７】
別の人達は、親水性マトリックスに分散した結晶性粒子を含有するホットメルト押出組成物を特許請求した。Ghebre-Sellassie（国際特許公開WO/1999/008660）は、水溶性ポリマーを軟化させるか、又は溶融することもあるが、薬物は結晶状のままである温度でのホットメルト押出による、水溶性ポリマーのマトリックス中の薬剤の結晶性固体分散体を製造する方法を開示している。このプロセスでは、結晶性固体分散体中のＡＰＩの平均粒径は、プロセスに供給したＡＰＩの粒径と同等である。
【０００８】
対照的に、本発明では、水溶性マトリックス中の結晶性固体分散体は、最初に薬物を実質的に非晶質にして、続いてホットメルト押出プロセス中にその場で再結晶することにより形成する。本発明の重要な利点は、ＡＰＩがポリマーマトリックス中に分散するとき、供給したＡＰＩの平均粒径を縮小させることができることである。これは、最初にＡＰＩの結晶構造を破壊して（溶融）、次により小さな平均粒径を達成するために制御されたやり方でＡＰＩを再結晶することにより達成する。この特許請求されるプロセスの恩恵は、粒径の縮小に基づいて、Ghebre-Sellassie（国際特許公開WO/1999/008660）により特許請求される粒子分散体よりも速い溶解速度を達成できることである。
【０００９】
Millerら（米国特許出願公開番号20080274194）は、親水性ポリマーマトリックスに分散された加工薬物粒子を含有する、ホットメルト押出組成物を特許請求している。該組成物の製造方法は、最初に結晶性又は無定形の加工粒子の製造を伴い、続いてホットメルト押出処理により粒子特性が改変されないように非可溶化ポリマー担体内に分散させる。これに反して、本発明には粒子製造工程が包含されない。それどころか、粒子加工、即ち、粒径縮小の恩恵は、溶融押出処理中にその場で達成される。また、Millerらは、押出システムに供給された薬物粒子が溶融押出処理中には改変されないプロセスを記述しているが、一方本発明では、所望の生成物を獲得するために、押出システムに供給された薬物粒子は最初に改変される（非晶質にされる）必要がある。
【００１０】
よって本発明は、ボトムアップ粒子加工の要素を固体分散体技術と組合せる、ハイブリッド技術と見なすことができる。したがって、特許請求されるプロセスは、上記の技術とは明らかに異なる独自のものである。製剤設計、機器構成、及びプロセスパラメーターの最適化により、ホットメルト押出技術は、結晶性ＡＰＩの平均粒径を縮小させ、それと同時にＡＰＩを親水性賦形剤マトリックスに分散させるために利用される。生じる結晶性固体分散体により、結晶性ＡＰＩを含有する他の製剤（例えば、物理混合物、共微粉化ブレンドなど）に対して、使用環境でのＡＰＩのより速い溶解速度が得られる。
【００１１】
本発明は、過冷却溶融液から剪断誘導の制御結晶化によりＡＰＩのマイクロ粒子及びナノ粒子を製造する手段を提供する。特定の実施態様において、ＡＰＩは、疎水性であり、２５０℃未満の融点と４５℃未満のガラス転移点を持つ。本発明は、ボトムアップアプローチとして分類することができる；即ち、分子状態からＡＰＩ粒子集合が起こる。これは、機械的摩耗、例えば、湿式又は乾式粉砕によりマイクロ−及びナノ粒子が形成されるトップダウンアプローチとは反対であろう。現在当該分野において知られているボトムアップ粒子加工技術は、製造プロセスの一部として溶媒除去及び／又は最後の乾燥工程に至る、溶媒の使用を必要とする。本発明は、粒子形成が溶液状態よりもむしろ溶融状態から実施される無水プロセスであるため、溶媒除去及び二次的乾燥の問題を回避している。
【００１２】
本発明はまた、薬学的に許容しうる担体システム中のＡＰＩの結晶性固体分散体を製造する方法を提供する。本プロセスが、賦形剤担体にＡＰＩを同時に分散させながら、その場でＡＰＩの平均粒径を縮小させる方法を提供するという点で、本発明は、ホットメルト押出技術により製造される結晶性固体分散体に関する先行技術の欠点を克服している。生じる組成物は、当該分野において以前に開示されたホットメルト押出技術により製造された結晶性固体分散体と比較すると、使用環境において更に速いＡＰＩの溶解速度を提供する。
【００１３】
ある種の実施態様において、本発明は、親水性賦形剤担体システム中のＣＥＴＰインヒビターの結晶性固体分散体及びこれらの製造のための手段を開示している。本発明は、ある種のＣＥＴＰインヒビターの固体分散体に関して先行技術の限界を克服した。幾つかのＣＥＴＰインヒビター、例えば、ダルセトラピブは、無定形状態では化学的及び物理的に不安定であるため、無定形の固体分散体は、溶解特性及び経口吸収を強化する手段として適用できない。本発明は、使用環境において速い溶解速度が得られる、ある種のＣＥＴＰインヒビターの化学的及び物理的に安定な結晶性固体分散体システムを提供する。
【００１４】
更に、ホットメルト押出処理によりＡＰＩの固体結晶性分散体を形成するための方法が提供される。このプロセスは、本質的に２つの操作からなる：押出システムのバレル内で連続して行われる（１）ＡＰＩ（及びある場合には賦形剤成分）の溶融及び（２）賦形剤マトリックス中でのＡＰＩの再結晶。最初に、ＡＰＩは、担体システムを構成する賦形剤と同時にホットメルト押出システムに供給され、ここでこれらはスクリューの回転により押出機バレルの中を運ばれる。押出機バレルの溶融ゾーンで、ＡＰＩ及び少なくとも１種の賦形剤は、バレル壁との熱交換により溶融し、同時にスクリューの撹拌作用により混合する。続いて、押出機バレルの再結晶ゾーンでは、ＡＰＩの結晶化は、冷却押出機バレルとの熱交換を介して、溶融複合物の平均温度をＡＰＩの融点未満まで低下させることにより開始させる。これによって、賦形剤マトリックスからのＡＰＩの相分離及び種晶（又は核）形成が進む。ＡＰＩの再結晶は、押出された材料が結晶化ゾーンの中を運ばれる限り持続するが、このゾーンでは適切なスクリュー設計と回転速度により与えられる剪断力が、溶融バルクの全体に種晶を分布させるように作用して、遊離薬物分子を種晶の表面に更に迅速に移動させる。表面に着くと、次に分子は種晶格子に組み入れられて、それにより結晶が成長する。
【００１５】
本プロセスは、溶融液からのＡＰＩの再結晶がその融点未満の温度で、即ち、過冷却液体状態で行われるように設計される。この過冷却状態では、粘度は、賦形剤マトリックス中のＡＰＩ結晶形成の成長を制限するには充分に高い；しかし、無定形又は分子状ＡＰＩがマトリックス中に固まって結晶化できない程度まで移動性を制限するほど高くはない。所望の結晶化を達成するために溶融液の粘度のバランスをとるのは、プロセスパラメーターの最適化及び製剤設計により実現する。
【００１６】
プロセス設計は、所望のその場での結晶化及び粒径縮小を達成するために決定的に重要である。押出機バレル内の温度プロフィールは、プロセス供給から非晶質状態へのＡＰＩの初期の変換（例えば、溶融）の達成を容易にする必要があり、そして次に再結晶プロセスを開始させ、かつその後の結晶成長を制御するために、賦形剤システムからのＡＰＩの相分離を促進する必要がある。ＡＰＩの溶融の達成を容易にするために剪断力をバレルの溶融ゾーンに適用する必要があり、更には再結晶の速度を加速するために下流の結晶化ゾーンに適用する必要があるため、スクリュー設計もまた決定的に重要である。
【００１７】
賦形剤担体は、本質的に１種以上の親水性熱可塑性ポリマー（アミノメタクリレートコポリマー又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）など）からなる。溶融状態での薬物とポリマーとの間の親和性が、最終生成物において小さなＡＰＩ結晶を生成させる傾向にあることが究明されたため、担体のこの成分は、溶融状態のＡＰＩと混和性であってよい。溶融状態での薬物とポリマーとの間の引力相互作用は、このプロセスの結晶化ゾーンへの移行に際しての相分離の速度を遅延させ、そして種晶のサイズを制限して、離散した種晶ドメインの数を増加させると仮定されている。直観的に、種晶の数は、最終押出生成物の平均結晶サイズと逆相関することが理解される。よって、担体設計は、本明細書に特許請求される結晶性固体分散体中のＡＰＩの粒径を制御するのに決定的に重要であることが明らかである。担体はまた、機能性賦形剤（酸性化剤、湿潤剤、界面活性剤、酸化防止剤、崩壊剤など）を含有してもよい。
【００１８】
コレステロールエステル転送タンパク質インヒビター、混和性親水性熱可塑性ポリマー、及び場合によっては補助機能性賦形剤を含む、幾つかの組成物が提供される。これらの組成物は、従来法；例えば、共微粉化、湿式造粒などにより製造された結晶性ＣＥＴＰインヒビターを含有する組成物と比較すると、使用環境において更に速いＣＥＴＰインヒビターの溶解速度を生み出す。本発明の別の態様において、様々な親水性熱可塑性ポリマーが開示される。本発明の１つの態様において、このポリマーはアミノメタクリレートコポリマーであり、そして本発明の別の態様において、このポリマーはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）である。
【００１９】
本発明の別の態様において、ある種の補助機能性賦形剤が生成物の性能を向上させる。例えば、マンニトール及びイソマルト（Isomalt）は、溶解助剤として作用する水溶性希釈剤として役立つ。更に、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、結晶化誘導剤として作用し；生成物の安定性に好ましい影響を及ぼす。
【００２０】
本発明の種々の態様はそれぞれ、以下の利点の１つ以上を提供する。本発明のプロセスは、溶媒を使用することのないボトムアップアプローチにより、そして連続処理により、ＡＰＩのナノ粒子及び／又はマイクロ粒子を製造する手段を提供する。本発明のプロセスは、所望の粒径を達成するためのＡＰＩの前処理（例えば、粉砕）の必要のないホットメルト押出処理により、親水性マトリックス中のＡＰＩの固体微結晶性及び／又はナノ結晶性分散体を製造する手段を提供する。例えば、本発明の組成物は、従来法；例えば、共微粉化、湿式造粒などにより製造された結晶性ＣＥＴＰインヒビターを含有する組成物と比較すると、使用環境でのある種のＣＥＴＰインヒビターの溶解速度を向上させることができる。このような溶解速度の増大は、ＣＥＴＰインヒビターの典型的な結晶性処方の速度に対して予想外に大きい（即ち、インビトロ試験溶液中で、対照処方での３０％溶解と比較すると、ある場合には１０分以内に１００％溶解に達する）。幾つかのＣＥＴＰインヒビターの不溶性のせいで、便利な用量を治療有効量にするために、このような大きな溶解速度の増大が経口投与には必要である。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】特許請求されるホットメルト押出プロセスの概略図を提供する。
【図２】表３、６及び９に使用されるスクリュー要素タイプの説明を提供する。長さの単位がミリメートル（mm）であることに留意する。
【図３】バルクのダルセトラピブと比較した、実施例１により製造された組成物のＸ線回折パターンを示す。
【図４】バルクのダルセトラピブに関する粒径分析報告を示す。
【図５】実施例１に記載された組成物のマトリックスに含まれるダルセトラピブに関する粒径分析報告を示す。
【図６】（１）湿式粉砕により製造されたダルセトラピブのナノ粒子懸濁液（三角形として示す）、（２）実施例１により製造されたホットメルト押出顆粒（菱形として示す）、及び（３）ジェット粉砕により製造された微粉化ダルセトラピブ（四角形として示す）の比較溶解性能を反映する。
【図７】バルクのダルセトラピブと比較した、実施例５により製造された組成物の代表的なＸ線回折パターンを示す。
【図８】６０％（w/w）ダルセトラピブを含有する実施例５に記載された組成物のマトリックスに含まれるダルセトラピブに関する粒径分析報告を提供する。
【図９】７０％（w/w）ダルセトラピブを含有する実施例５に記載された組成物のマトリックスに含まれるダルセトラピブに関する粒径分析報告を提供する。
【図１０】（１）６０％（w/w）ダルセトラピブを含む実施例５により製造されたホットメルト押出顆粒（四角形として示す）、（２）７０％（w/w）ダルセトラピブを含む実施例５により製造されたホットメルト押出顆粒（菱形として示す）の比較溶解性能を反映する。
【図１１】（１）６０％（w/w）ダルセトラピブを含む実施例９により製造されたホットメルト押出顆粒（四角形として示す）、（２）７０％（w/w）ダルセトラピブを含む実施例９により製造されたホットメルト押出顆粒（三角形として示す）の比較溶解性能を反映する。
【００２２】
発明の詳細な説明
特に断りない限り、説明及び請求の範囲に使用される以下の特定の用語及び句は以下のとおり定義される：
「使用環境」という用語は、哺乳動物、特にヒトの胃腸（ＧＩ）管のインビボ環境、及び人工胃液（ＳＧＦ）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、又は人工腸液（ＳＩＦ）の誘導体のような試験溶液のインビトロ環境を包含する、本発明の医薬組成物が通常使用される環境のことをいう。
「ＣＥＴＰインヒビター」という用語は、（特に限定されないが）ダルセトラピブのようなコレステリルエステル転送タンパク質インヒビターのことをいう。
「ＡＰＩ」という用語は、（特に限定されないが）ダルセトラピブのようなＣＥＴＰインヒビターを包含する活性医薬成分のことをいう。
「アミノメタクリレートコポリマー」という用語は、約１５０，０００の平均相対分子量を有する、メタクリル酸（２−ジメチルアミノエチル）、メタクリル酸ブチル、及びメタクリル酸メチルの重合コポリマーのことをいう。メタクリル酸（２−ジメチルアミノエチル）群対メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルの群の比は、約２：１：１である。更に、このコポリマーは、乾燥重量に基づいて算出される２０．８パーセント以上かつ２５．５パーセント以下のジメチルアミノエチル基を含有する。
「イソマルト」という用語は、１−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−マンニトールの二糖のことをいう。
「ポロキサマー」という用語は、ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２個の親水性鎖が隣接するポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央の疎水性鎖からなる、非イオン性トリブロックコポリマーのことをいう。ポロキサマーは、「Ｐ」（ポロキサマー）という文字と続く３個の数字（ここで、最初の２個の数字に１００をかけると、ポリオキシプロピレンコアのおよその分子量が得られ、そして最後の数字に１０をかけると、ポリオキシエチレン含量の百分率が得られる）で呼ぶことができる（例えば、Ｐ４０７＝４，０００g/molのポリオキシプロピレン分子量と７０％ポリオキシエチレン含量を持つポロキサマー）。
「治療有効量」という用語は、疾患の症状を予防、軽減又は改善するのに、又は処置される対象の生存期間を延ばすのに有効なＡＰＩの量を意味する。治療有効量の決定は、当該分野における技能の範囲内である。本発明の化合物の治療有効量又は用量は、広い限界内で変化させることができ、そして当該分野において既知のやり方で決定できる。このような用量は、投与される特定の化合物、投与の経路、処置される症状、更には処置される患者を包含する、各特定の場合の個々の要求に対して調整されよう。１日用量は、単回用量として、又は分割用量にして投与することができるか、あるいは非経口投与には、持続注入として与えることもできる。
「薬学的に許容しうる担体」又は「賦形剤担体」という用語は、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びに製剤の投与に適合性の他の材料及び化合物を包含する、製剤の投与に適合性のありとあらゆる材料を包含するものである。任意の従来の媒体又は物質は、活性化合物と不適合性である場合を除いて、本発明の組成物におけるその使用が検討される。補助活性化合物もまた本組成物に組み入れることができる。
【００２３】
本発明のダルセトラピブはまた、チオイソ酪酸Ｓ−（２−｛［１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−フェニル）エステル、２−メチルプロパンチオ酸Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］、又は式（Ｉ’）：
【００２４】
【化１】
2014505714.tif 000002
で示される化合物として知られている。
【００２５】
ダルセトラピブは、ヒト（de Grooth et al., Circulation, 105, 2159-2165 (2002))及びウサギ（Shinkai et al., J. Med. Chem., 43, 3566-3572 (2000); Kobayashi et al., Atherosclerosis, 162, 131-135 (2002); and Okamoto et al., Nature, 406 (13), 203-207 (2000)）におけるＣＥＴＰ活性のインヒビターであることが証明されている。２−メチルプロパンチオ酸Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］は、ヒト（de Grooth et al., supra）及びウサギ（Shinkai et al., supra ; Kobayashi et al., supra ; Okamoto et al., supra）において血漿ＨＤＬコレステロールを上昇させることが示されている。更に、２−メチルプロパンチオ酸Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］は、ヒト（de Grooth et al., supra）及びウサギ（Okamoto et al., supra）においてＬＤＬコレステロールを低下させることが示されている。加えて、２−メチルプロパンチオ酸Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］は、ウサギにおいてアテローム動脈硬化症の進行を阻害する（Okamoto et al., supra）。ダルセトラピブ、更にはこの化合物の製造方法及び使用方法は、ヨーロッパ特許EP1020439、Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)、WO 2007/051714、WO 2008/074677又はWO2011/000793に記載されている。
【００２６】
詳細には、本発明は、ホットメルト押出処理により、結晶性ＡＰＩ粒子を賦形剤担体に分散させながら、同時にＡＰＩの平均粒径を縮小させる組成物及び方法に関する。特定の実施態様において、ＡＰＩは、疎水性であり、２５０℃未満の融点と４５℃未満のガラス転移点を持つ。このようなＡＰＩの例は、ダルセトラピブ、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、及びアセトアミノフェンを包含する。本発明の方法は、マイクロ粒子及びナノ粒子が分子状態から集合するため、ボトムアップ粒子形成技術として記述することができる。本方法は、従来のスクリュー押出装置を利用することにより、賦形剤とのＡＰＩの過冷却溶融液を生成させ、次にこの過冷却システムに剪断力を加えることにより、ＡＰＩの結晶化を加速させる。再結晶するＡＰＩの粒径は、押出プロセスのパラメーター及び担体処方により制御される。
【００２７】
本発明はまた、親水性の薬学的に許容しうる賦形剤担体中に結晶性マイクロ粒子及び／又はナノ粒子として分散したコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）インヒビターを含む組成物、並びに該組成物の製造方法に関する。コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）インヒビターは、高密度リポタンパク（ＨＤＬ）−コレステロールを包含する、ある種の血漿脂質のレベルを上昇させ、そして低密度リポタンパク（ＬＤＬ）−コレステロール及びトリグリセリドのような、ある種の他の血漿脂質のレベルを低下させ、その結果、ヒトを包含する、ある種の哺乳動物（即ち、その血漿中にＣＥＴＰを有する動物）におけるアテローム動脈硬化症及び心血管疾患のような、ＨＤＬコレステロールの低レベル及び／又はＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドの高レベルに影響を受ける疾患を処置する。よって、ＣＥＴＰインヒビターは、ＨＤＬコレステロールの高レベル及びＬＤＬコレステロールの低レベルをもたらすはずである。有効であるために、このようなＣＥＴＰインヒビターは、血中に吸収される必要がある。有効であるには、このようなＣＥＴＰインヒビターは、定期的（毎日など）に服用する必要があるため、ＣＥＴＰインヒビターの経口投与が好ましい。したがって、患者はＣＥＴＰインヒビターを、注射によるよりむしろ、経口投与により服用できることが好ましい。
【００２８】
ＣＥＴＰインヒビター、特に高い結合活性を有するものは、一般に疎水性であり、極めて低い水溶性を有しており、そして従来法により投与するとき低い経口生物学的利用能を有する。このような化合物は一般に、高い生物学的利用能が達成されるよう経口投与用に処方することは困難であることが判明している。例えば、ＣＥＴＰインヒビターは一般に、（１）約２２℃で測定される生理的に適切なｐＨ（例えば、１〜８までの任意のｐＨ）での水溶液への極めて低い溶解度（即ち、約１０μg/mL未満）；（２）相対的に疎水性；及び（３）結晶状態で経口投与されるときの相対的に低い生物学的利用能を有する。実際、幾つかのＣＥＴＰインヒビターの溶解度が低いため、事実上これを測定するのが困難である。したがって、ＣＥＴＰインヒビターを経口投与するとき、胃腸管の水性環境中のＣＥＴＰインヒビターの濃度は、極めて低い傾向があるため、ＧＩ管から血中への吸収は悪くなる。ＣＥＴＰインヒビターの疎水性は、低い平衡水溶解度に導くだけでなく、その薬物を湿りにくくし、かつ溶解を遅延させ、更には溶解して胃腸管から吸収されるその流れを縮小する。この特徴の組合せは一般に、経口投与される従来の結晶性又は無定形のＣＥＴＰインヒビターの生物学的利用能を相当に低くさせ、しばしば１％未満の絶対生物学的利用能になる。よって、治療的血中レベルを達成できるように、ある種のＣＥＴＰインヒビターを経口投与用に処方することは困難であることが判明している。
【００２９】
したがって、ＣＥＴＰインヒビターは、その溶解度を強化するために、そしてそれにより良好な生物学的利用能を達成するために、ある種類の修飾又は処方を必要とする。驚くべきことに、本発明の組成物は、難溶性の疎水性薬物を処方するために使用される他の従来の結晶性組成物と比較して、使用の水性環境における非常に速い溶解速度を提供する。本発明の発明者らは、ある種のＣＥＴＰインヒビター結晶を親水性担体に分散させながら、同時にその粒径を縮小するための新しい方法を見い出した。本方法により結晶性固体分散体を含む組成物としてＣＥＴＰインヒビターを調製すると、ＣＥＴＰインヒビターの水溶解速度が向上する。よって本発明は、従来法：例えば、共微粉化、湿式造粒などにより製造された結晶性ＣＥＴＰインヒビターを含有する組成物よりも、使用環境におけるある種のＣＥＴＰインヒビターの更に速い溶解を提供する。
【００３０】
ＣＥＴＰインヒビターの経口生物学的利用能を向上させることを目的に、Curatoloら（米国特許第7,115,279号及び米国特許出願番号20060211654号）及びCrewら（米国特許第7,235,259号並びに米国特許出願公開番号20070282009号及び20030186952号）は、経口生物学的利用能向上のための濃度増大ポリマーを含むＣＥＴＰインヒビターの無定形固体分散体を開示している。数あるプロセスの中で、発明者らは、ホットメルト押出法を該組成物の製造手段として特許請求している。このアプローチは、生じる生成物がＣＥＴＰインヒビターを無定形状態で含有し、そしてこれが本明細書に特許請求される著しく結晶性のホットメルト押出組成物とは対照的であるという点で本発明とは異なる。無定形状態の幾つかのＣＥＴＰインヒビターの化学的不安定性のため、この無定形固体分散体処方のアプローチは実際的でない。粒径を縮小し、ＡＰＩを親水性賦形剤マトリックスに組み込むことにより、ＡＰＩの結晶形からＣＥＴＰインヒビターの溶解性の修飾及び生物学的利用能の向上が達成される本発明を必要としたのは、まさにこの無定形の化学的不安定性であった。更に、Curatoloら及びCrewらにより使用される濃度増大ポリマーという用語は、水性使用環境における治療化合物の過飽和状態を強化するポリマー賦形剤を記述するために薬学文献中に出現する。対照的に本発明は、無定形状態から過飽和を生み出すというよりはむしろ、結晶状態のＣＥＴＰインヒビターの溶解速度を向上させることだけを探求する。
【００３１】
本医薬組成物は、特に限定されないが、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症（例えば、高脂血症）、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心臓虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後の再狭窄、高血圧、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、冠動脈疾患、高リポタンパク血症、糖尿病の血管合併症、哺乳動物、特にヒト（即ち、男性又は女性）における肥満又は内毒素血症を包含する、心血管障害を処置又は予防するために使用することができる。
【００３２】
したがって、本発明は、哺乳動物における心血管障害の処置又は予防の方法であって、治療有効量の本医薬組成物を哺乳動物（好ましくはこれらを必要とする哺乳動物）に投与することを含む方法を提供する。哺乳動物は、好ましくはヒト（即ち、男性又は女性）である。ヒトは任意の人種（例えば、白色人種又は東洋人）であってよい。心血管障害は、好ましくは、アテローム動脈硬化症、急性冠症候群、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心臓虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後の再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、哺乳動物における肥満又は内毒素血症よりなる群から選択される。更に好ましくは、心血管障害は、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、冠動脈疾患、低αリポタンパク血症、高βリポタンパク血症、高コレステロール血症、高脂血症、急性冠症候群、アテローム動脈硬化症、高血圧、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、末梢血管疾患、狭心症、虚血、及び心筋梗塞よりなる群から選択される。本医薬組成物は、特に限定されないが、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症（例えば、高脂血症）、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心臓虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後の再狭窄、高血圧、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、冠動脈疾患、高リポタンパク血症、糖尿病の血管合併症、哺乳動物、特にヒト（即ち、男性又は女性）における肥満又は内毒素血症を包含する、心血管障害を処置又は予防するために使用することができる。
【００３３】
したがって、本発明は、哺乳動物における心血管障害の処置又は予防の方法であって、治療有効量の本医薬組成物を哺乳動物（好ましくはこれらを必要とする哺乳動物）に投与することを含む方法を提供する。哺乳動物は、好ましくはヒト（即ち、男性又は女性）である。ヒトは任意の人種（例えば、白色人種又は東洋人）であってよい。心血管障害は、好ましくは、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心臓虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後の再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、哺乳動物における肥満又は内毒素血症よりなる群から選択される。更に好ましくは、心血管障害は、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、冠動脈疾患、低αリポタンパク血症、高βリポタンパク血症、高コレステロール血症、高脂血症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、アテローム動脈硬化症、高血圧、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、末梢血管疾患、狭心症、虚血、及び心筋梗塞よりなる群から選択される。
【００３４】
本発明のある種の実施態様において、組成物は、１００mg〜６００mgの２−メチルプロパンチオ酸Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］を含む。詳しくは、本組成物は、１５０mg〜４５０mgの２−メチルプロパンチオ酸Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］を含む。更に詳しくは、本組成物は、２５０mg〜３５０mgの２−メチルプロパンチオ酸Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］を含む。最も詳しくは、本組成物は、２５０mg〜３５０mgの２−メチルプロパンチオ酸Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］を含む。
【００３５】
本発明の別の実施態様において、本組成物は、小児への使用には２５mg〜３００mgの２−メチルプロパンチオ酸Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］を含む。詳しくは、小児用組成物は、７５mg〜１５０mgの２−メチルプロパンチオ酸Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］を含む。
【００３６】
ＣＥＴＰインヒビターは、任意の適切な用量（例えば、治療有効量を達成するための）で哺乳動物に投与することができる。例えば、患者に投与するための治療有効量のダルセトラピブの適切な用量は、１日におよそ１００mg〜約１８００mgの間であろう。望ましい用量は、好ましくは１日に約３００mg〜約９００mgである。好ましい用量は、１日に約６００mgである。
【００３７】
別の実施態様において、本発明は、前記の組成物、「リーフレット」としても知られている処方情報、ブリスターパック又はボトル（ＨＤＰＥ又はガラス）及び容器を含むキットを提供する。処方情報は、特にダルセトラピブの生物学的利用能を向上させるための、好ましくは食品とのダルセトラピブの投与に関する患者への助言を包含する。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、治療有効量のダルセトラピブを含む前記の組成物、処方情報、ブリスターパック又はボトル及び容器を含むキットを提供する。特定の実施態様において、本発明は、前記のキットを提供するが、ここで処方情報は、食品とのダルセトラピブの投与に関する患者への助言を包含する。
【００３９】
別の実施態様において、本発明は、前記の組成物を含む錠剤を提供する。
【００４０】
別の実施態様において、本発明は、詳しくはダルセトラピブが、１００mg〜１８００mg、特に３００mg〜９００mg、更に特定して６００mgの１日用量で投与され、更に詳しくはダルセトラピブが、食品と共に投与される、心血管障害の処置又は予防用の医薬品を製造するための前記の組成物を提供する。
【００４１】
製造方法
ホットメルト押出処理により、ＡＰＩの結晶性粒子を賦形剤担体に分散させながら、同時にその平均結晶粒径を縮小させるための方法が提供される。本プロセスは、一般にボトムアップ粒子加工技術と見なすことができ、そして得られる組成物は、結晶性固体分散体と見なすことができる。
【００４２】
このプロセスは、本質的に２つの操作からなる：（１）賦形剤の存在下でＡＰＩの過冷却液体状態を生成させること及び（２）過冷却系からのＡＰＩの広範囲の結晶化を進めること。本発明により、これらの操作は、典型的な溶融押出システム内で連続して実施される。ＡＰＩは、担体システムを含む賦形剤と同時にホットメルト押出システムに供給され、ここでこれらはスクリューの回転により押出機バレルの中を運ばれる。押出機バレルの溶融ゾーンと呼ばれるところでは、ＡＰＩ及び少なくとも１種の賦形剤がバレル壁との熱交換により溶融し、同時にスクリューの撹拌作用により混合する。続いて、押出機バレルの再結晶ゾーンと呼ばれるところでは、冷却押出機バレルとの熱交換を介して溶融複合物の温度をＡＰＩの融点未満まで低下させることにより、ＡＰＩの結晶化を開始させる。これによって、賦形剤マトリックスからのＡＰＩの相分離及び種晶（又は核）形成が進む。ＡＰＩの再結晶は、押出された材料が結晶化ゾーンの中を運ばれる限り持続するが、このゾーンでは適切なスクリュー設計と回転速度により与えられる剪断力が、溶融複合物の全体に種晶を分布させるように作用して、遊離薬物分子を拡大する種晶の表面に付着させ、恐らくOstwaldの熟成プロセスにより結晶を育てる。図１は、このプロセスの概略の説明を提供する。
【００４３】
プロセスの説明
供給
ＡＰＩ及び担体システムを含む賦形剤は、予備混合して、単一の粉末塊として押出システムに供給することができるか、あるいは代わりに各成分は個々に供給することができる。供給材料は、ツインスクリュー重量測定供給システム、単一スクリュー寒天などを用いて押出システムに供給することができる。
【００４４】
溶融
粉末成分を押出システムのバレルの中に供給後、プロセスの次の工程ではＡＰＩを液体状態に変換する。この目的のために、バレル長の最初の１／４〜１／２で、ＡＰＩ／賦形剤混合物の平均温度がＡＰＩの融点付近又は融点以上まで上昇するようにバレル壁で熱交換を起こす。あるいは、溶融ゾーンでのバレルの設定温度は、ＡＰＩの融点未満であるが、１種以上の賦形剤の融点付近又は融点以上の温度に設定することができる。この場合に、溶融賦形剤はＡＰＩを可溶化して、結晶粒子を液体状態に変換する作用をするだろう。いずれにしても、バルク結晶性ＡＰＩは、押出機バレルの溶融ゾーンで溶融される必要がある；これは、ＡＰＩをその融点付近若しくは融点以上に加熱するか、又はその薬物を溶融賦形剤に溶解するかのいずれかにより達成できる。
【００４５】
押出システムの溶融ゾーンにおけるスクリュー設計もまた重要である。このスクリューは、一旦溶融されたＡＰＩ／賦形剤システムの混合を開始できるように、溶融ゾーンにおいて充分に分散性及び／又は分布性の混合要素により構成すべきである。これらの混合要素の形状は決定的に重要ではない。ツインスクリュー押出システムに一般に使用される任意の標準的な分散性又は分布性の混合要素で充分に事足りる；供給材料が充分に溶融されるプロセスのある点で充分な混合が適用される限り。均質な分布及びＡＰＩと担体との密接な接触は、押出システムの再結晶ゾーンにおいて結晶化を制御し、そして非常に細かい結晶性ＡＰＩ粒子を獲得するのに決定的に重要である。
【００４６】
再結晶
ＡＰＩを液体状態に変換し、そして賦形剤と密接に混合した後、回転スクリューの作用により結晶化ゾーンへと運ばれる。再結晶ゾーンにおける押出機バレルの設定温度はＡＰＩの融点未満である。バレル壁で熱交換が起こることにより、溶融ゾーンから出る溶融複合物を冷却し、それにより複合物の温度をＡＰＩの融点未満に低下させる。ＡＰＩの過冷却液体状態が生み出されるのは、この転移点である。この過冷却状態から、ＡＰＩは過冷却システムの粘度で結晶化することができ、粒径制御を可能にする結晶成長の充分な遅延を提供する。しかし溶融粘度は、無定形ＡＰＩが賦形剤マトリックス中で凍結して結晶化できないほど大きくてはならない（即ち、プロセスの温度に近い温度で１０rad/sで剪断応力制御回転レオメータにより測定するとき１０，０００Pa・sを超える大きさ）。本発明の担体システムは、ＡＰＩ又は賦形剤の融点付近又はガラス転移点（Ｔｇ）付近の温度で液体又は溶融状態でＡＰＩと混和性の少なくとも１種の賦形剤を含有する。しかしこの混合物は、システムの温度をＡＰＩ及び／又は賦形剤の融点／Ｔｇ未満に低下させ、最終的には室温まで低下させると、徐々に混和性が小さくなる。固体状態（周囲条件で）のＡＰＩ及び賦形剤の溶解度は、ＡＰＩに関して完全に結晶性の複合物を生成させるために、理想的には無視できるほど小さいはずである。溶融状態での混和性により、溶融ゾーンからの転移点で（ＡＰＩに関して）分子分散システムが生じる。このことは、ＡＰＩ分子が、溶融液中で均質に分散しており、賦形剤により空間的に分離されていることを暗示している。更に、溶融液中に識別できるＡＰＩ濃縮ドメインは存在しないか、又はこれらのドメインは極めてサイズが小さい；即ち＜１００nm。溶融液が再結晶ゾーンに移行して、過冷却されると、ＡＰＩは賦形剤から相分離して、核を形成し、これが後に成長してＡＰＩ結晶になる。賦形剤マトリックス中に分子として分散したＡＰＩの均質な分布は、核形成が賦形剤ネットワーク内に広がっており、そして賦形剤ネットワークによる周囲環境内に含まれることを保証するだろう。それぞれ賦形剤ネットワークに覆われた、多数の核の形成は、多数の結晶成長点を作りだし、そして粒子の合体を防止する。直観的に理解されるように、成長点の数が多いほど、結晶の粒径は小さくなる。したがって、ＡＰＩ−賦形剤の混和性は、これが核形成に先立つ肉眼的な相分離を防止することに関するため、最終押出生成物における結晶粒径を制御するのに決定的に重要である。
【００４７】
この概念を更に説明するために、逆を考えることができる。ＡＰＩと賦形剤システムとの間の限定的な混和性は、再結晶ゾーンへの移行中に溶融液の大規模な相分離につながる。結果は、ＡＰＩ小球の形成、賦形剤による立体障害のない種晶の成長、及び最終的には最終生成物中の大きな結晶であろう。もう一方の極では、ＡＰＩ及び賦形剤システムがＡＰＩの融点未満で高度に混和性であったら、相分離は起こらず、そして著しい無定形画分を持つ組成物が生じるであろう。このような組成物は、ダルセトラピブのような、無定形状態で化学的に安定でないＡＰＩには適していない。よって本発明の新規性は、ダルセトラピブのような化合物に適用されるとき、非常に細かい結晶の数の増大が達成でき、このため化学的に安定な結晶性組成物からのより速い溶解速度が得られることである。
【００４８】
核の形成により結晶化が開始したら、結晶化プロセスにおける次の工程は、複合物中の遊離ＡＰＩ分子が使い尽くされ、完全な結晶化が達成される点まで、種晶から結晶を成長させることである。結晶成長の推定されるモデルは、Oswaltの熟成プロセスのように増殖する結晶の表面への遊離分子ＡＰＩの表面堆積である。静的システムにおいて、このプロセスは、結晶表面への分子の運搬がそもそも拡散律速であるため、完了するには相当量の時間を必要とするかもしれない。粘度が拡散に対する実質的な制限になりうるため、溶融状態からは、本プロセスは特にゆっくりと進行するだろう。
【００４９】
しかし本発明を実施する際に、過冷却溶融複合物内に剪断力を誘導することにより、この結晶化プロセスは数秒の間に行われる。これは、押出スクリューシステムの設計により達成される。分布性及び／又は分散性混合要素は、再結晶ゾーンの中間点と終点の間に配置するが、この点でのスクリューの回転運動が、核の豊富な過冷却システムを強引に混合するよう作用する。重ねて、これらの混合要素の形状及びサイズは決定的に重要ではない。ツインスクリュー押出システムに一般に使用される任意の標準的な分散性又は分布性の混合要素で充分に事足りる；結晶化に最適と見なされるプロセスのその点で充分な混合が適用される限り。混練スクリュー要素の回転によりシステムに与えられた剪断力は、核をバルク内に分布させ、種晶表面との遊離分子ＡＰＩの衝突頻度を増大させ、その結果結晶成長を加速させる。結晶化ゾーンでは、混練要素は、材料がバレルの中を運ばれるときに持続する結晶成長を可能にするための運搬要素により間を空けられたセグメントに存在する。システムの持続冷却及び剪断力の適用により、ＡＰＩは、遊離分子ＡＰＩが使い尽くされ、完全な結晶化が達成される点まで、結晶の形成において賦形剤システムから相分離し続ける。
【００５０】
仕上げ
押出機バレルを出ると、押出物は適切な取り出しシステム（コンベヤーベルト、ローラー、インラインペレタイザーなど）により回収される。取り出し装置は、典型的には冷却機能、即ち、エアジェット又は循環液体クーラントが取り付けられており、これが更に押出物を冷却して、再結晶プロセスを完了させることができる。取り出しシステムにより回収された材料は、より糸状、膜状、フレーク状、ペレット状、顆粒状などの形態であってよい。最終形状にかかわらず、最終押出生成物の各実施態様は、賦形剤担体システムに分散された結晶性ＡＰＩ（出発バルクＡＰＩ材料の粒径より小さい平均粒径を持つ）からなる。回収されたホットメルト押出生成物は次に、更に最終投与剤形；例えば、錠剤、カプセル剤、分包、構成用の散剤などへと加工するのに適切な細粒へと粉砕することができる。
【００５１】
ＣＥＴＰインヒビター及び親水性担体の組成物
混和性担体賦形剤
溶融液からのＡＰＩの結晶化を制御するのに決定的に重要なことは、共に処理される賦形剤の選択である。少なくとも１種の賦形剤は、溶融状態でＡＰＩと混和性であることが好ましい（即ち、アミノメタクリレートコポリマー、ポロキサマー１８８、及びポロキサマー４０７はダルセトラピブと混和性である）。このことは、押出機の上記の溶融ゾーンにおいて、少なくとも１種の賦形剤担体とのＡＰＩの分子混合物が生成することを保証する。分子混合物が生成することは、賦形剤システムからの溶融ＡＰＩの大規模な相分離が起こらないことを保証する；このことは、溶液からの結晶化に関してのオイルアウトと類似していよう。溶融液中の賦形剤システムによるＡＰＩ結晶成長の立体障害は、本発明による結晶成長の制御の基本原理である。大規模な相分離が溶融液中で起こるならば、結晶成長プロセスの物理的妨害は存在せず、よって結晶サイズの限定的制御も存在しないだろう。
【００５２】
非混和性担体賦形剤
本発明の幾つかの適用において、混和性賦形剤担体に加えて、ＡＰＩと非混和性の担体システムに賦形剤を組み込むことが有利であることもあろう。この非混和性賦形剤の目的は、抗溶媒として機能すること、及び賦形剤システムから残留分子ＡＰＩを放出すること（さもなければ混和性賦形剤との熱力学的溶解度に基づいて「溶液」中に残るであろう）である。これは、ＡＰＩが、無定形で化学的に不安定であるとき特に有利である。
【００５３】
補助賦形剤
上記の賦形剤に加えて、安定性、溶解性、又は下流での処理に関する性能を改善するために、追加の機能性賦形剤を必要とするかもしれない。これらの賦形剤は、酸化防止剤、崩壊剤、流動助剤、圧縮助剤、滑沢剤などを包含できる。
【００５４】
実施例
実施例１
アミノメタクリレートコポリマー中のダルセトラピブの結晶性固体分散体の製造
プロセス工程
供給
ＡＰＩ及び担体を含む賦形剤は、予備混合して、単一の粉末塊として押出システムに供給することができるか、あるいは代わりに各成分は個々に供給することができる。この場合に、ＡＰＩ及び賦形剤成分は、下記表に与えられる比で、最初に適切な粉末ブレンダー（箱形又は双子円筒形）中で予備混合する。
【００５５】
【表１】
2014505714.tif 000003
表１は、本質的にアミノメタクリレートコポリマーからなるマトリックス中のダルセトラピブの結晶性固体分散体の量的組成を提供する。
【００５６】
ホットメルト押出
混合により生じる粉末を次に、２０g/分の速度で操作される一般的な減量供給機を用いて、一般に使用されるツインスクリュー押出システム（American Leistritz model Micro-18 labツインスクリュー押出機）中に供給する。バレルの温度プロフィール（各ゾーンについては図１に示される）及びスクリュー構成は以下に提供される。スクリュー要素の命名法は図２に説明される。
【００５７】
【表２】
2014505714.tif 000004
表２は、表１に提供される組成物を処理するために使用されるツインスクリュー押出システムのバレルに沿って連続する位置での温度を示す。
【００５８】
【表３】
2014505714.tif 000005
表３は、表１に提供される組成物を処理するために使用されるツインスクリュー押出システムのバレルに沿って連続する位置でのスクリュー要素タイプを提供する（即ち、供給口から開始してバレル出口まで伸びる）。図２は、スクリュー要素タイプの用語の説明を提供する。
【００５９】
バレル位置１〜４の温度の設定点は、ダルセトラピブの融点に設定することにより、バレルのこの領域内で結晶性ＡＰＩが溶融すること、即ち、液体状態に変換することを保証する。この領域内では、混練要素（要素番号３、４、６、８、１０、及び１１）をスクリュー設計中に組み込むことにより、ＡＰＩの溶融及び溶融ポリマーとの完全な混合を促進する。ダルセトラピブ及びアミノメタクリレートコポリマー（メタクリル酸ブチル／メタクリル酸２−ジメチルアミノエチルコポリマー）は６５℃で７０：３０の比で完全に混和性である。ＡＰＩとポリマーとの混和性は、次の押出機バレルの「結晶化領域」でのダルセトラピブの結晶化を制御するのに決定的に重要な分子混合を保証する。
【００６０】
溶融複合物を衝撃冷却する目的のために、バレルブロック５〜７での温度設定点は１５℃である。このような急速冷却は、溶融ポリマーからのダルセトラピブの急激な相分離を促進する。急激な相分離は、結晶成長のための種晶である多数のダルセトラピブ結晶核の形成を促進する。遊離ダルセトラピブ分子のリザーバーが有限であることを考慮すると、結晶化プロセス中に遊離分子が付着できる種晶の数が増加するほど、遊離分子が使い尽くされる点で形成される結晶のサイズが、それに応じて低下することは理解できる。したがって、広範な種晶形成を促進するためのこのような衝撃冷却は、結晶性ダルセトラピブの微粒子を獲得するために必須である。
【００６１】
押出機バレルの結晶化領域でスクリュー設計に組み込まれる混練要素（即ち、表３の要素番号１４、１５、１７及び１８）は、スクリューの回転を介して半溶融複合物を剪断するように作用するが、これにより、ダルセトラピブ種晶をバルク流体中に分散させ、そして結晶形成を加速するために必要な混合機能を提供する。スクリュー押出システムのこの混合作用により、結晶化プロセスは、約数分間で完了することができる。逆に言えば、淀んだ過冷却溶融液からのダルセトラピブの結晶化は、完了するのに約数時間を必要とするであろう。
【００６２】
生成物回収
ダイスを通ってバレルの出口で、ダルセトラピブの結晶化はほぼ完了し、その結果として押出物は固体塊であり、押出生成物を取り出すために設計された典型的な装置により容易に扱うことができる。この場合に、押出物は典型的なベルトコンベヤーによりダイス出口からインラインペレタイザー（BT-25 Strand Pelletizer, Bay Plastics Machinery）に運搬される。適用に応じて、次にペレットは標準的ハンマーミルを用いて粉砕し、カプセル化、打錠などのためのブレンドに組み込むことができる。
【００６３】
実施例２
アミノメタクリレートコポリマー中のダルセトラピブの結晶性固体分散体のＸ線回折分析
Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析は、ＨＭＥプロセスの後にＡＰＩの結晶化度及び多形を確認するために、バルクのダルセトラピブ及び実施例１により製造された組成物で実施した。
【００６４】
ＸＲＤ分析は、Bruker D8 XRD Model D8 AdvanceＸ線回折計を用いて実施した。粉末試料は、アルミニウム試料ホルダーに平坦に詰め込み、分析のために試料ステージに装着した。この分析の結果は、図３に提示されるが、ここで実施例１により製造された組成物は、バルクのダルセトラピブのＸ線回折パターンと非常に類似のパターンを示す。このことは、実施例１により製造された組成物に含まれるダルセトラピブが実質的に結晶性であり、そして結晶多形がバルクＡＰＩのものと同一であることを示している。よって、最初の溶融転移後の押出プロセスによりダルセトラピブが完全に再結晶し、そして最終結晶形がバルクＡＰＩのものと同一であることが証明された。
【００６５】
実施例３
アミノメタクリレートコポリマー中のダルセトラピブの結晶性固体分散体の粒径分析
バルクＡＰＩ由来の、及び実施例１により製造されたホットメルト押出組成物のマトリックス中のダルセトラピブ結晶の粒径分布は、以下の方法により測定した：
【００６６】
粒径測定にはMalvern MasterSizer 2000を使用した。Fraunhofer光学モデルを分析用に採用した。試料操作ユニットは、Hydro 2000S超音波発生装置：Elma Model 9331とした。試料測定時間は２０，０００スナップとした。試料バックグラウンド時間は２０，０００スナップとした。分散媒は０．１Ｎ  ＨＣｌとし、そしてポンプ／撹拌速度は２０００RPMとした。
【００６７】
試料調製は以下のとおりとした：約１０〜１５mgの試料を秤量して２０mLシンチレーションバイアルに入れ、１０mLの脱イオン０．１Ｎ  ＨＣｌを加えた。試料を１５秒間ボルテックスにかけ、次に出力１００％で１０分間超音波処理した。
【００６８】
図４に示されるように、バルクのダルセトラピブの平均粒径Ｄ（０．１）、Ｄ（０．５）、及びＤ（０．９）値は、それぞれ１．４９３、１２．３１７、及び２８．８２８μmである。実施例１により製造されたＨＭＥ組成物の平均Ｄ（０．１）、Ｄ（０．５）、及びＤ（０．９）値は、それぞれ０．６１７、１．３８６、及び３．３２０μmである。平均粒径としてＤ（０．５）値をとると、本明細書に記載のＨＭＥプロセスにより、バルクのダルセトラピブの粒径を１／９に縮小することができた。よってこの実施例は、同時にポリマーマトリックス中に分散させるプロセスの間に重要な第一義的な粒径縮小が達成されるという点において本発明の新規な態様を説明している。
【００６９】
実施例４
ダルセトラピブのナノ粒子懸濁液及び微粉化ダルセトラピブに対するアミノメタクリレートコポリマー中のダルセトラピブの結晶性固体分散体の比較溶解分析
実施例１により製造されたダルセトラピブＨＭＥ組成物及び対照処方の溶解分析を、以下の方法により行った：
【００７０】
７５RPMのパドル速度でDistek Evolution 6300溶解試験機（Distek Inc., North Brunswick, NJ, USA）を用いて、USP Apparatus II（パドル）溶解試験を行った。この溶解媒体は、３７℃±０．５℃で平衡化した０．７５％  ＨＴＡＢ（臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム）を含有する１０００mLの０．１Ｎ  ＨＣｌとした。３００mgのダルセトラピブに相当する６つの反復試料を同時に試験した。これら６つの試料の平均濃度値を算出して、各時点について報告した。試料濃度は、２４８nmでオンライン光ファイバーＵＶ検出を用いて測定した（Rainbow Dynamic Dissolution Monitor System, Delphian Technology, Woburn, MA, USA）。
【００７１】
実施例１により製造されたＨＭＥ組成物の溶解分析は、標準的湿式粉砕法により製造されたダルセトラピブのナノ懸濁液（Ｄ（０．５）＝３００nm）及び従来のジェット粉砕により製造された微粉化ダルセトラピブ（Ｄ（０．５）＝２．３μm）と比較して行った。この分析の結果は、図６に提示するが、これはダルセトラピブのナノ懸濁液が直ちに溶解して、約１分で１００％に達することを示している。実施例１に記載したＨＭＥ顆粒（粉砕された押出物）もまた、並外れて速い溶解プロフィールを示し、およそ１０分で１００％溶解に達する。微粉化ダルセトラピブは、はるかに遅く、あまり広範でない溶解プロフィールを示し、最初の１０分間でわずか３０％溶解にしか達せず、２時間の溶解試験後にはわずかに増えた。
【００７２】
ナノ懸濁液のほぼ瞬間的な溶解は、結晶粒径が３００nmまで縮小されると作り出される広い表面積に起因するものと予想される。しかしＨＭＥ顆粒の急速溶解は、マトリックスに含有される結晶性ダルセトラピブ粒子が、ナノ懸濁液よりもおよそ５倍大きく、全く遅くて限定された溶解を示した微粉化ダルセトラピブと大体等しいため、予想外である。したがって、ＨＭＥ顆粒の急速溶解プロフィールは、押出プロセス中のダルセトラピブ結晶の粒径縮小では部分的にしか説明できない。ＨＭＥ顆粒の急速溶解に対する主な寄与因子は、本発明のプロセスで達成される、薬物粒子とポリマーの密接な混合であると考えられる。ＡＰＩの相変化が起こらない、溶融押出により製造される従来の結晶性固体分散体では、密接な混合は、ポリマーによる粒子の表面被覆域に限定される。表面被覆域はまた、本プロセスによっても獲得されるが、これは、マトリックス中の薬物粒子の湿潤性を向上させ、そしてＨＭＥ顆粒の急速溶解プロフィールに寄与する。しかし、本発明の固有の特性は、薬物−ポリマー相互作用が表面相互作用を超えて広がることにある。溶融ポリマーの存在下で薬物を再結晶するとき、ポリマー分子は、薬物粒子の結晶格子中に部分的に組み込まれると考えられる。要するに、これは、結晶格子の安定性を低下させ（自由エネルギーを増大させ）、そして溶解プロセス中に粒子を離散させるのに必要なエネルギー入力を減少させる、事実上の結晶の欠陥を作り出す。このことは、微粉化ダルセトラピブに対する、ＨＭＥ顆粒の著しい急速溶解プロフィール、及び著しく大きな平均粒径にもかかわらずナノ懸濁液との類似を説明するであろう。
【００７３】
実施例５
ポロキサマー１８８／Ｄ−マンニトールマトリックス中の６０％及び７０％（w/w）薬物負荷のダルセトラピブの結晶性固体分散体の製造
プロセス工程
供給
ＡＰＩ及び担体システムを含む賦形剤は、予備混合して、単一の粉末塊として押出システムに供給することができるか、あるいは代わりに各成分は個々に供給することができる。この場合に、ＡＰＩ及び賦形剤成分は、下記表に与えられる比で、最初に適切な粉末ブレンダー（箱形又は双子円筒形）中で予備混合する。
【００７４】
【表４】
2014505714.tif 000006
表４は、本質的にポロキサマー１８８及びＤ−マンニトールからなるマトリックス中の６０％及び７０％（w/w）薬物負荷でのダルセトラピブの結晶性固体分散体の量的組成を提供する。
【００７５】
ホットメルト押出
混合により生じる粉末を次に、２０g/分の速度で操作される一般的な減量供給機を用いて、一般に使用されるツインスクリュー押出システム（American Leistritz model Micro-18 labツインスクリュー押出機）中に供給する。バレルの温度プロフィール（各ゾーンについては図１に示される）及びスクリュー構成は以下に提供される。
【００７６】
【表５】
2014505714.tif 000007
表５は、表４に提供される組成物を処理するために使用されるツインスクリュー押出システムのバレルに沿って連続する位置での温度を示す。
【００７７】
【表６】
2014505714.tif 000008
表６は、表５に提供される組成物を処理するために使用されるツインスクリュー押出システムのバレルに沿って連続する位置でのスクリュー要素タイプを提供する（即ち、供給口から開始してバレル出口まで伸びる）。図２は、スクリュー要素タイプの用語の説明を提供する。
【００７８】
バレル位置１〜４の温度設定点は、ダルセトラピブの融点に設定することにより、バレルのこの領域内で結晶性ＡＰＩが溶融すること、即ち、液体状態に変換することを保証する。この領域内では、混練要素（要素番号３、４、６、８、１０、及び１１）をスクリュー設計中に組み込むことにより、ＡＰＩの溶融及び溶融ポリマーとの完全な混合を促進する。ダルセトラピブ及びポロキサマー１８８は、６５℃で６０：２５及び７０：１０の比で完全に混和性である。ＡＰＩとポリマーとの混和性は、次の押出機バレルの「結晶化領域」でのダルセトラピブの結晶化を制御するのに決定的に重要な分子混合を保証する。
【００７９】
溶融複合物を衝撃冷却する目的のために、バレルブロック５〜７での温度設定点は１５℃である。このような急速冷却は、溶融ポリマーからのダルセトラピブの急激な相分離を促進する。急激な相分離は、結晶成長のための種晶である多数のダルセトラピブ結晶核の形成を促進する。遊離ダルセトラピブ分子のリザーバーが有限であることを考慮すると、結晶化プロセス中に遊離分子が付着できる種晶の数が増加するほど、遊離分子が使い尽くされる点で形成される結晶のサイズが、それに応じて低下することは理解できる。したがって、広範な種晶形成を促進するためのこのような衝撃冷却は、結晶性ダルセトラピブの微粒子を獲得するために必須である。
【００８０】
押出機バレルの結晶化領域でスクリュー設計に組み込まれる混練要素（要素番号１４、１５、１７及び１８）は、スクリューの回転を介して半溶融複合物を剪断するように作用するが、これにより、ダルセトラピブ種晶をバルク流体中に分散させ、そして結晶形成を加速するために必要な混合機能を提供する。スクリュー押出システムのこの混合作用により、結晶化プロセスは、約数分間で完了することができる。逆に言えば、淀んだ過冷却溶融液からのダルセトラピブの結晶化は、完了するのに約数時間を必要とするであろう。
【００８１】
生成物回収
ダイスを通ってバレルの出口で、ダルセトラピブの結晶化はほぼ完了し、その結果として押出物は固体塊であり、押出生成物を取り出すために設計された典型的な装置により容易に扱うことができる。この場合に、押出物は典型的なベルトコンベヤーによりダイス出口からインラインペレタイザー（BT-25 Strand Pelletizer, Bay Plastics Machinery）に運搬される。適用に応じて、次にペレットは標準的ハンマーミルを用いて粉砕し、カプセル化、打錠などのためのブレンドに組み込むことができる。
【００８２】
実施例６
ポロキサマー１８８／Ｄ−マンニトールマトリックス中のダルセトラピブの結晶性固体分散体のＸ線回折分析
Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析は、ＨＭＥプロセスの後にＡＰＩの結晶化度及び多形を確認するために、バルクのダルセトラピブ及び実施例５により製造された組成物で実施した。
【００８３】
ＸＲＤ分析は、Bruker D8 XRD Model D8 AdvanceＸ線回折計を用いて実施した。粉末試料は、アルミニウム試料ホルダーに平坦に詰め込み、分析のために試料ステージに装着した。この分析の結果は、図７に提示されるが、ここでバルクのダルセトラピブのＸ線回折パターンと比較した実施例５に記載された組成物を代表するパターン（両方の組成物は類似のパターンを示す）を示す。この図で、ＨＭＥ組成物のＸ線回折パターンは、バルクＡＰＩの固有のピークパターンを含有する。ＨＭＥのパターンに見られる追加のピークは、ポロキサマー１８８及びＤ−マンニトールに帰属する。このＸＲＤ分析は、ＨＭＥ組成物に含まれるダルセトラピブが実質的に結晶性であり、そして結晶多形がバルクＡＰＩのものと同一であることを裏付ける。よって、最初の溶融転移後の押出プロセスによりダルセトラピブが完全に再結晶し、そして最終結晶形がバルクＡＰＩのものと同一であることが証明された。
【００８４】
実施例７
ポロキサマー１８８／Ｄ−マンニトールマトリックス中のダルセトラピブの結晶性固体分散体の粒径分析
実施例５により製造されたホットメルト押出組成物のマトリックス中のダルセトラピブ結晶の粒径分布は、以下の方法により測定した：
【００８５】
粒径測定にはMalvern MasterSizer（登録商標）2000を使用した。Fraunhofer（登録商標）光学モデルを分析用に採用した。試料操作ユニットは、Hydro 2000S超音波発生装置：Elma Model 9331とした。試料測定時間は２０，０００スナップとした。試料バックグラウンド時間は２０，０００スナップとした。分散媒は０．１Ｎ  ＨＣｌとし、そしてポンプ／撹拌速度は２０００RPMとした。
【００８６】
試料調製は以下のとおりとした：約１０〜１５mgの試料を秤量して２０mLシンチレーションバイアルに入れ、１０mLの脱イオン０．１Ｎ  ＨＣｌを加えた。試料を１５秒間ボルテックスにかけ、次に出力１００％で１０分間超音波処理した。
【００８７】
図８は、実施例５に記載された６０％ダルセトラピブを含有する組成物の粒径分布を提供する。この組成物のＤ（０．１）、Ｄ（０．５）、及びＤ（０．９）値は、それぞれ０．７０４、１．７３１、及び４．６３３μmである。図９は、実施例５に記載された７０％ダルセトラピブを含有する組成物の粒径分布を提供する。この組成物のＤ（０．１）、Ｄ（０．５）、及びＤ（０．９）値は、それぞれ０．８１７、２．０３８、及び５．３５５μmである。図４に示されるように、バルクのダルセトラピブの平均Ｄ（０．１）、Ｄ（０．５）、及びＤ（０．９）値は、それぞれ１．４９３、１２．３１７、及び２８．８２８μmである。よって実施例５に記載されたＨＭＥプロセスにより、両方の組成物について、著しいダルセトラピブの粒径縮小が達成されることを証明した。
【００８８】
実施例８
ポロキサマー１８８／Ｄ−マンニトールマトリックス中のダルセトラピブの６０％及び７０％（w/w）負荷を含む結晶性固体分散体の溶解分析
実施例５により製造されたダルセトラピブＨＭＥ組成物の溶解分析は、以下の方法により行った：
【００８９】
７５RPMのパドル速度でDistek Evolution 6300溶解試験機（Distek Inc., North Brunswick, NJ, USA）を用いて、USP Apparatus II（パドル）溶解試験を行った。この溶解媒体は、３７℃±０．５℃で平衡化した０．７５％  ＨＴＡＢ（臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム）を含有する１０００mLの０．１Ｎ  ＨＣｌとした。３００mgのダルセトラピブに相当する６つの反復試料を同時に試験した。これら６つの試料の平均濃度値を算出して、各時点について報告した。試料濃度は、２４８nmでオンライン光ファイバーＵＶ検出を用いて測定した（Rainbow Dynamic Dissolution Monitor System, Delphian Technology, Woburn, MA, USA）。
【００９０】
実施例５により製造されたＨＭＥ組成物の溶解分析の結果は、図１０に提示されるが、これは、実施例５により製造されたＨＭＥ組成物が６０％及び７０％（w/w）薬物負荷処方の両方について非常に速い溶解プロフィールを示し、１０分でそれぞれおよそ８０％及び９０％の溶解に達する。実施例４に前述のとおり、驚くほど速い溶解プロフィールは、ＡＰＩ粒径縮小、及び薬物と賦形剤マトリックスの間の非常に密接な会合の両方の結果である。薬物とマトリックスの間のこの会合の程度は、本発明に特有であり、処理中の賦形剤マトリックス内のＡＰＩ粒子の相転移によりもたらされる。
【００９１】
６０％薬物負荷処方と比較した７０％薬物負荷処方のわずかに遅い溶解速度は、粒径が大きいため（実施例６を参照のこと）、更には薬物負荷の大きさに由来して疎水性含量が大きいためである。実施例１の処方（アミノメタクリレートコポリマーマトリックス）に対する本処方（ポロキサマー１８８／Ｄ−マンニトールマトリックス）の溶解速度の低下は、マトリックス中のダルセトラピブ粒径が大きいこと（図５対図９）、及びアミノメタクリレートコポリマーに対してポロキサマー１８８の溶解速度が遅いことに帰すことができる。実施例５に記載された組成物の溶解速度は実施例１のそれよりも遅いが、これらの組成物もまた、結晶性ダルセトラピブの驚くほど速い溶解を示し、よって生物学的利用能を向上させることが期待されよう。
【００９２】
実施例９
ポロキサマー４０７／イソマルトマトリックス中の６０％及び７０％（w/w）薬物負荷のダルセトラピブの結晶性固体分散体の製造
プロセス工程
供給
ＡＰＩ及び担体システムを含む賦形剤は、予備混合して、単一の粉末塊として押出システムに供給することができるか、あるいは代わりに各成分は個々に供給することができる。この場合に、ＡＰＩ及び賦形剤成分は、下記表に与えられる比で、最初に適切な粉末ブレンダー（箱形又は双子円筒形）中で予備混合する。
【００９３】
【表７】
2014505714.tif 000009
表７は、本質的にポロキサマー４０７及びイソマルトからなるマトリックス中の６０％及び７０％（w/w）薬物負荷でのダルセトラピブの結晶性固体分散体の量的組成を提供する。
【００９４】
ホットメルト押出
混合により生じる粉末を次に、２０g/分の速度で操作される一般的な減量供給機を用いて、一般に使用されるツインスクリュー押出システム（American Leistritz model Micro-18 labツインスクリュー押出機）中に供給する。バレルの温度プロフィール及びスクリュー構成は以下に提供される。
【００９５】
【表８】
2014505714.tif 000010
表８は、表７に提供される組成物を処理するために使用されるツインスクリュー押出システムのバレルに沿って連続する位置での温度を示す。
【００９６】
【表９】
2014505714.tif 000011
表９は、表８に提供される組成物を処理するために使用されるツインスクリュー押出システムのバレルに沿って連続する位置でのスクリュー要素タイプを提供する（即ち、供給口から開始してバレル出口まで伸びる）。図２は、スクリュー要素タイプの用語の説明を提供する。
【００９７】
バレル位置１〜４の温度設定点は、ダルセトラピブの融点に設定することにより、バレルのこの領域内で結晶性ＡＰＩが溶融すること、即ち、液体状態に変換することを保証する。この領域内では、混練要素（要素番号３、４、６、８、１０、及び１１）をスクリュー設計中に組み込むことにより、ＡＰＩの溶融及び溶融ポリマーとの完全な混合を促進す
る。ダルセトラピブ及びポロキサマー４０７は、６５℃で６０：２５及び７０：１０の比で完全に混和性である。ＡＰＩとポリマーとの混和性は、次の押出機バレルの「結晶化領域」でのダルセトラピブの結晶化を制御するのに決定的に重要な分子混合を保証する。
【００９８】
溶融複合物を衝撃冷却する目的のために、バレルブロック５〜７での温度設定点は１５℃である。このような急速冷却は、溶融ポリマーからのダルセトラピブの急激な相分離を促進する。急激な相分離は、結晶成長のための種晶である多数のダルセトラピブ結晶核の形成を促進する。遊離ダルセトラピブ分子のリザーバーが有限であることを考慮すると、結晶化プロセス中に遊離分子が付着できる種晶の数が増加するほど、遊離分子が使い尽くされる点で形成される結晶のサイズが、それに応じて低下することは理解できる。したがって、広範な種晶形成を促進するためのこのような衝撃冷却は、結晶性ダルセトラピブの微粒子を獲得するために必須である。
【００９９】
押出機バレルの結晶化領域でスクリュー設計に組み込まれる混練要素（要素番号１４、１５、１７及び１８）は、スクリューの回転を介して半溶融複合物を剪断するように作用するが、これにより、ダルセトラピブ種晶をバルク流体中に分散させ、そして結晶形成を加速するために必要な混合機能を提供する。スクリュー押出システムのこの混合作用により、結晶化プロセスは、約数分間で完了することができる。逆に言えば、淀んだ過冷却溶融液からのダルセトラピブの結晶化は、完了するのに約数時間を必要とするであろう。
【０１００】
生成物回収
ダイスを通ってバレルの出口で、ダルセトラピブの結晶化はほぼ完了し、その結果として押出物は固体塊であり、押出生成物を取り出すために設計された典型的な装置により容易に扱うことができる。この場合に、押出物は典型的なベルトコンベヤーによりダイス出口からインラインペレタイザー（BT-25 Strand Pelletizer, Bay Plastics Machinery）に運搬される。適用に応じて、次にペレットは標準的ハンマーミルを用いて粉砕し、カプセル化、打錠などのためのブレンドに組み込むことができる。
【０１０１】
生成物特性
上記の手順により製造された組成物は両方とも、安定なダルセトラピブの多形への完全な再結晶化が本プロセスにより達成されたことを示す、Ｘ線回折パターンを示した。前実施例の粒径縮小と類似のダルセトラピブの粒径縮小もまた、これらの組成物について達成した。
【０１０２】
実施例１０
ポロキサマー４０７／イソマルトマトリックス中のダルセトラピブの６０％及び７０％負荷を含む結晶性固体分散体の溶解分析
実施例９により製造されたダルセトラピブＨＭＥ組成物の溶解分析は、以下の方法により行った：
【０１０３】
７５RPMのパドル速度でDistek Evolution 6300溶解試験機（Distek Inc., North Brunswick, NJ, USA）を用いて、USP Apparatus II（パドル）溶解試験を行った。この溶解媒体は、３７℃±０．５℃で平衡化した０．７５％  ＨＴＡＢを含有する１０００mLの０．１Ｎ  ＨＣｌとした。３００mgのダルセトラピブに相当する６つの反復試料を同時に試験した。これら６つの試料の平均濃度値を算出して、各時点について報告した。試料濃度は、２４８nmでオンライン光ファイバーＵＶ検出を用いて測定した（Rainbow Dynamic Dissolution Monitor System, Delphian Technology, Woburn, MA, USA）。
【０１０４】
実施例９により製造されたＨＭＥ組成物の溶解分析の結果は、図１１に提示されるが、これは、実施例９により製造されたＨＭＥ組成物が６０％及び７０％薬物負荷処方の両方について非常に速い溶解プロフィールを示し、１０分でそれぞれおよそ８０％及び９０％の溶解に達する。実施例４に前述のとおり、驚くほど速い溶解プロフィールは、ＡＰＩ粒径縮小、及び薬物と賦形剤マトリックスの間の非常に密接な会合の両方の結果である。薬物とマトリックスの間のこの会合の程度は、本発明に特有であり、処理中の賦形剤マトリックス内のＡＰＩ粒子の相転移によりもたらされる。
【０１０５】
６０％薬物負荷処方に比較した７０％薬物負荷処方のわずかに遅い溶解速度は、粒径が大きいため、更には薬物負荷の大きさに由来して疎水性含量が大きいためである可能性が高い。実施例１の処方（アミノメタクリレートコポリマーマトリックス）に対する本処方（ポロキサマー４０７／イソマルト）の溶解速度の低下は、マトリックス中のダルセトラピブの粒径が大きいこと、及びアミノメタクリレートコポリマーに対してポロキサマー４０７の溶解速度が遅いことに帰すことができる。実施例９に記載された組成物の溶解速度は実施例１のそれほどは速くないが、これらの組成物もまた、結晶性ダルセトラピブの驚くほど速い溶解を示し、よって生物学的利用能を向上させることが期待されよう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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