(57)【要約】  本発明は、マキサカルシトール多形および低残留溶媒含有量を有するマキサカルシトールならびにこれらの調製方法に関する。本発明はまた、マキサカルシトール多形または低残留溶媒含有量を有するマキサカルシトールを含有する医薬組成物および該医薬組成物を使用する治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
６．４、７．４、１２．３、１３．５および１４．０度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターン、７．４、１９．３、２２．９、２４．９、および３２．９度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図１に示されるとおりのＸ線粉末回折パターン、３３９１、２９２７、２８７３、１６３５、１４４８、１３６８、１２２１、１１４７、１０５７、９５６、９０９、８７９、８００および７５１ｃｍ−１におけるピークを有するＦＴＩＲスペクトル、実質的に図４に示されるとおりのＦＴＩＲスペクトル、ならびにこれらの組合せから選択されるデータを特徴とする、結晶質マキサカルシトールＡ形態。
【請求項２】
前記形態が無水物である、請求項１に記載の結晶質マキサカルシトールＡ形態。
【請求項３】
６．４、７．４、１２．３、１３．５および１４．０度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶質マキサカルシトールＡ形態。
【請求項４】
１４．９、１５．９、１７．１、１８．１、および３２．９度２シータ±０．２度２シータから選択される１、２、３、４または５個のピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項３に記載の結晶質マキサカルシトールＡ形態。
【請求項５】
７．４、１９．３、２２．９、２４．９、および３２．９度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶質マキサカルシトールＡ形態。
【請求項６】
６．４、１４．９、１５．９、１６．８および１７．１度２シータ±０．２度２シータから選択される１、２、３、４または５個のピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項５に記載の結晶質マキサカルシトールＡ形態。
【請求項７】
１２．１、１２．５、１４．３、１６．１および１８．０度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図３に示されるとおりのＸ線粉末回折パターン、３３９１、２９６７、２９３４、２８７４、１６４３、１４４７、１３７５、１２２１、１１５１、１０６０、９５８、８９５、８６３、８００および７４３ｃｍ−１におけるピークを有するＦＴＩＲスペクトル、実質的に図５に示されるとおりのＦＴＩＲスペクトル、ならびにこれらの組合せから選択されるデータを特徴とする、結晶質マキサカルシトールＣ形態。
【請求項８】
前記形態が、半水和物−アセトニトリル溶媒和物である、請求項７に記載の結晶質マキサカルシトールＣ形態。
【請求項９】
低残留溶媒含有量を有するマキサカルシトールであって、該残留溶媒がエチルアセテートまたはヘキサンを含まないマキサカルシトール。
【請求項１０】
前記残留溶媒がアセトニトリルである、請求項９に記載のマキサカルシトール。
【請求項１１】
前記アセトニトリル含有量が３００ｐｐｍ未満である、請求項１０に記載のマキサカルシトール。
【請求項１２】
前記マキサカルシトールが、６．４、７．４、１２．３、１３．５および１４．０度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターン、７．４、１９．３、２２．９、２４．９および３２．９度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図１に示されるとおりのＸ線粉末回折パターン、３３９１、２９２７、２８７３、１６３５、１４４８、１３６８、１２２１、１１４７、１０５７、９５６、９０９、８７９、８００および７５１ｃｍ−１におけるピークを有するＦＴＩＲスペクトル、実質的に図４に示されるとおりのＦＴＩＲスペクトル、ならびにこれらの組合せから選択されるデータを特徴とする結晶質Ａ形態である、請求項９に記載のマキサカルシトール。
【請求項１３】
医薬組成物の製造において使用される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の結晶質マキサカルシトールまたはマキサカルシトール。
【請求項１４】
請求項１から３のいずれか一項に記載のマキサカルシトールＡ形態および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の医薬組成物を投与することを含む、二次性副甲状腺機能亢進症、乾癬、魚鱗癬または掌蹠角化症を治療する方法。
【請求項１６】
二次性副甲状腺機能亢進症、乾癬、魚鱗癬または掌蹠角化症を罹患する患者を治療するための医薬組成物の製造において使用される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の結晶質マキサカルシトールまたはマキサカルシトール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、２０１１年３月９日に出願された米国特許仮出願第６１／４５０，７７０号明細書、２０１１年５月４日に出願された同第６１／４８２，４７７号明細書および２０１１年５月１７日に出願された同第６１／４８７，１２３号明細書の利益を主張し、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、マキサカルシトール多形、これらの調製およびこれらを含有する医薬組成物、マキサカルシトールの調製方法、ならびに低残留溶媒含有量を有するマキサカルシトールに関する。
【背景技術】
【０００３】
以下の式：
【化１】
2014514274.tif 000002
のマキサカルシトール、１アルファ，２５−ジヒドロキシ−２２−オキサビタミンＤ３｜２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−１アルファ，３ベータ−ジオール｜２２−オキサカルシトリオール（（＋）−（５Ｚ，７Ｅ，２０Ｓ）−２０α−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−１α，３β−ジオール、１α，２５−ジヒドロキシ−２２−オキサビタミンＤ３、２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、および２２−オキサ−１，２５（ＯＨ）２Ｄ３とも命名される）は、ビタミンＤ３誘導体であり、商品名ＯＸＡＲＯＬ（登録商標）としてＣｈｕｇａｉ，Ｉｎｃ．から販売されている。ＯＸＡＲＯＬ（登録商標）は、二次性副甲状腺機能亢進症、乾癬、魚鱗癬、および掌蹠角化症の治療に承認されており、注射配合物、軟膏および乳剤性ローションとして入手可能である。
【０００４】
特開２００２−１０４９９５号公報、およびこのＰＣＴ対応国際公開第２００１／０７９１６６号パンフレットは、ビタミンＤ誘導体およびマキサカルシトールに言及している。
【０００５】
国際公開第１９９０／０９９９１号パンフレットは、マキサカルシトールのイソ−２１誘導体の調製方法を開示している。さらに、米国特許第５，４３６，４０１号明細書およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００５，９：２７８〜２８７は、マキサカルシトールの調製を開示している。
【０００６】
多形性、すなわち異なる結晶形態の存在は、一部の分子および分子複合体の特性である。ある分子、例えばマキサカルシトールは、異なる結晶構造ならびに物理的特性、例えば融点、熱的挙動（例えば、熱重量分析「ＴＧＡ」、または示差走査熱量測定「ＤＳＣ」により計測される）、ｘ線回折パターン、赤外線吸収フィンガープリント、および固体ＮＭＲスペクトルを有する種々の多形を生じさせ得る。これらの技術の１種以上を使用して化合物の異なる多形形態を識別することができる。
【０００７】
医薬の新たな多形形態および溶媒和物の発見は、望ましい加工特性、例えば、取扱容易性、加工容易性、貯蔵安定性、および精製容易性を有する材料を提供し、または他の多形形態への変換を容易にする望ましい中間結晶形態としての材料を提供することができる。医薬的に有用な化合物またはこの塩の新たな多形形態および溶媒和物は、医薬の性能特徴を改善する機会も提供することができる。このことは、例えば、医薬に異なる特性、例えばより良好な加工または取扱特徴、改善された溶解プロファイル、または改善された保存期間を提供することにより、製剤科学者が配合最適化に利用可能な材料のレパートリーを拡大する。少なくともこれらの理由のため、マキサカルシトールの追加の多形が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００２−１０４９９５号公報
【特許文献２】国際公開第２００１／０７９１６６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第１９９０／０９９９１号パンフレット
【特許文献４】米国特許第５，４３６，４０１号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００５，９：２７８〜２８７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、本明細書においてＡ、ＢおよびＣ形態と称されるマキサカルシトールの新規固体形態、マキサカルシトールの新規固体形態の調製方法、ならびにマキサカルシトールの新規固体形態を含む配合物を包含する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、配合物の調製において使用されるマキサカルシトールの上記固体形態を包含する。
【００１２】
さらに別の実施形態において、本発明は、低残留溶媒含有量を有するマキサカルシトールであって、該溶媒がエチルアセテートおよび／またはヘキサンでないマキサカルシトールを包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、結晶質マキサカルシトールＡ形態の特徴的なＸ線粉末回折パターンを提供する。
【図２】図２は、結晶質マキサカルシトールＢ形態の特徴的なＸ線粉末回折パターンを提供する。
【図３】図３は、結晶質マキサカルシトールＣ形態の特徴的なＸ線粉末回折パターンを提供する。
【図４】図４は、結晶質マキサカルシトールＡ形態のＦＴＩＲスペクトルを提供する。
【図５】図５は、結晶質マキサカルシトールＣ形態のＦＴＩＲスペクトルを提供する。
【図６】図６は、結晶質マキサカルシトールＡ形態の顕微鏡画像を提供する。
【図７】図７は、結晶質マキサカルシトールＣ形態の顕微鏡画像を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、マキサカルシトールの固体形態、これらの固体形態の調製、および提供される固体形態の１種以上を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
本明細書において使用される用語「室温」または「ＲＴ」は、約２０℃から約３０℃の温度を指す。通常、室温は約２０℃から約２５℃の範囲である。
【００１６】
本明細書において使用される用語「一晩」または「ＯＮ」は、約１５から約２０時間、典型的には約１６から約２０時間の期間を指す。
【００１７】
明確性の目的のため、および本発明の理解を補助する目的として、本明細書に開示される以下の用語および略語を以下に定義する：
ＣＬＰ−８またはｃｌｐ−８
１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−ホルミル−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエン。
Ｂ−１またはｂ−１
１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０−オン−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエン。
Ｂ−２またはｂ−２
１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−ヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエン。
Ｂ−２イソ−２１またはｂ−イソ−２１  １（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−ヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエン。
Ｂ−６またはｂ−６
１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−ヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエン６Ｒおよび６Ｓ−ＳＯ２付加物。
Ｂ−７またはｂ−７
１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９），１７−テトラエン６Ｒおよび６Ｓ−ＳＯ２付加物。
Ｂ−８またはｂ−８
１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−ヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエン６Ｒおよび６Ｓ−ＳＯ２付加物。
Ｂ−３またはｂ−３
１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２２−オキサ−２５−ヒドロキシ−９，１０−セココレスタ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン。
Ｂ−４またはｂ−４
１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２２−オキサ−２５−ヒドロキシ−９，１０−セココレスタ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン。
ＳＣＭ−１またはｓｃｍ−１
１−ブロモメチル−２，２−ジメチルオキシラン。
【００１８】
結晶形態は、本明細書において、図「において示されるとおりの」グラフデータを特徴とするものを指すことができる。このようなデータは、例えば、粉末Ｘ線回折図、ＦＴＩＲスペクトル、および固体ＮＭＲスペクトルを含む。当業者は、データのこのようなグラフ表示が、当業者に周知の装置応答の変動ならびに試料濃度および純度の変動などの要因に起因してピーク相対強度およびピーク位置において小さく変動することがあり得ることを理解する。これにもかかわらず、当業者は、本願における図面のグラフデータを、未知の結晶形態について作成されたグラフデータと容易に比較することができ、２組のグラフデータが同一の結晶形態を特徴づけるか、２種の異なる結晶形態を特徴づけるかを確認することができる。
【００１９】
結晶形態（または多形）は、本明細書において、任意の他の結晶質（またはアモルファス）形態を実質的に含まないものを指すことができる。これに関して本明細書において使用される表現「実質的に含まない」は、結晶質形態が、例えば、２０％以下、１０％以下、５％以下、２％以下、または１％以下のＸＲＰＤにより計測される対象化合物の任意の他の形態を含有することを意味するものと理解される。したがって、任意の他の多形形態を実質的に含まない本明細書に記載のマキサカルシトールの多形は、８０％（ｗ／ｗ）超、９０％（ｗ／ｗ）超、９５％（ｗ／ｗ）超、９８％（ｗ／ｗ）超、または９９％（ｗ／ｗ）超のマキサカルシトールの対象多形形態を含有するものと理解される。したがって、本発明の一部の実施形態において、本願明細書記載のマキサカルシトールの多形は、１％から２０％（ｗ／ｗ）、５％から２０％（ｗ／ｗ）、または５％から１０％（ｗ／ｗ）のマキサカルシトールの１種以上の他の結晶またはアモルファス形態を含有することができる。
【００２０】
ある実施形態において、本願明細書記載のマキサカルシトールの多形形態は、結晶質マキサカルシトールの対象多形形態およびマキサカルシトールの１種以上の他の結晶またはアモルファス形態を上記量で含む組成物中に存在することができる。特に、本願明細書記載のマキサカルシトールの多形形態は、結晶質マキサカルシトールの対象多形形態およびマキサカルシトールの１種以上の他の結晶形態を上記量で本質的に含有する組成物中に存在することができる。
【００２１】
本明細書において使用されるＰＸＲＤ計測値は、１．５４１８７４Åの波長を有するＣｕ放射を使用して得た。
【００２２】
本明細書において使用される用語「溶媒和物」は、特に記載のない限り、溶媒を結晶構造中に取り込む結晶形態を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は「水和物」と称されることが多い。溶媒和物中の溶媒は、化学量論量でも非化学量論量でも存在することができる。溶媒が化学量論量で存在する場合、水和物は、一水和物、二水和物、三水和物などと称することができる。溶媒含有量は、例えばＧＣ、１Ｈ−ＮＭＲ、カール・フィッシャー（ＫＦ）滴定により、または動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）試験の間の重量増加をモニタリングすることにより計測することができる。
【００２３】
本明細書において使用される用語「無水物」は、特に記載のない限り、ＫＦまたはＴＧＡにより計測される１％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは０．５％（ｗ／ｗ）以下の水または有機溶媒を含有する結晶質マキサカルシトールを指す。
【００２４】
本明細書に記載のマキサカルシトールの結晶質形態は、化学純度、流動性、溶解度、形態または晶癖、安定性、例えば貯蔵安定性、脱水に対する安定性、多形変換に対する安定性、低吸湿性、および低残留溶媒含有量の少なくとも１種から選択される有利な特性を有する。
【００２５】
一実施形態において、本発明は、本明細書においてＡ形態と指定されるマキサカルシトールの結晶質形態を包含する。Ａ形態は、６．４、７．４、１２．３、１３．５および１４．０度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターン、７．４、１９．３、２２．９、２４．９、および３２．９度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図１に示されるとおりのＸ線粉末回折パターン、３３９１、２９２７、２８７３、１６３５、１４４８、１３６８、１２２１、１１４７、１０５７、９５６、９０９、８７９、８００および７５１ｃｍ−１におけるピークを有するＦＴＩＲスペクトル、実質的に図４に示されるとおりのＦＴＩＲスペクトル、ならびにこれらの組合せから選択されるデータを特徴とすることができる。マキサカルシトールＡ形態は、代替的に、６．４、７．４、１２．３、１３．５および１４．０度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有し、１４．９、１５．９、１７．１、１８．１、および３２．９度２シータ±０．２度２シータから選択される追加の１、２、３、４または５個のピークも有するＸ線粉末回折パターンを特徴とすることができる。
【００２６】
マキサカルシトールＡ形態は、代替的に、７．４、１９．３、２２．９、２４．９、および３２．９度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有し、６．４、１４．９、１５．９、１６．８および１７．１度２シータ±０．２度２シータから選択される追加の１、２、３、４または５個のピークも有するＸ線粉末回折パターンを特徴とすることができる。
【００２７】
上記Ａ形態は、無水物であり得る。一部の実施形態によれば、Ａ形態は、ＫＦ分析により計測される０．５ｗ／ｗ％以下の含水率を有する。
【００２８】
本発明の結晶質マキサカルシトールＡ形態は、流動性、形態または晶癖、低残留溶媒含有量および容易に乾燥させることができる特性の少なくとも１種から選択される有利な特性を有する。
【００２９】
本発明の結晶質マキサカルシトールＡ形態は、低残留溶媒含有量を有することができ、治療において使用することができる配合物を調製するために使用されるＡＰＩに有利である。特に、本発明の結晶質マキサカルシトールＡ形態は、約３０ｐｐｍから約５０００ｐｐｍの残留溶媒、または約３０ｐｐｍから約２５００ｐｐｍの残留溶媒、または約３０ｐｐｍから約１０００ｐｐｍの残留溶媒、または約３０ｐｐｍから約５００ｐｐｍの残留溶媒、または約３０ｐｐｍから約２５０ｐｐｍの残留溶媒、例えば約５０ｐｐｍから約１００ｐｐｍの残留溶媒の残留溶媒含有量を有することができる。
【００３０】
一部の実施形態によれば、Ａ形態は、低含有量のアセトニトリル、例えば３００ｐｐｍ未満（３００ｐｐｍを含まない）、または約３０ｐｐｍから約２００ｐｐｍ、例えば約５０ｐｐｍから約１００ｐｐｍのアセトニトリル含有量を有することができる。
【００３１】
さらに、結晶質マキサカルシトールＡ形態は、図６に記載の製造プロセスから直接得られる均質な晶癖および小さい粒子サイズ寸法（＜５０μｍ）を有することができる。Ａ形態は、粒子サイズをより小さい寸法の範囲に低減させるための粉砕または細砕工程を要求しないという利点を有する。このことは、加圧／細砕された粉末材料の安定性の変化を引き起こし得る一方、予めより小さいサイズの粉末（Ａ形態）を用いて出発する場合にはこのリスクは妨げられる。このことは、多くの利点、例えば：粉末の取扱に極めて重要な、より高い圧縮率、貯蔵性、安定性などを有する。均質な粉末を使用することにより、粉末の流動性を改善することができる。粉末の加工は、粉末の流動性に強く依存する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、本明細書においてＢ形態と指定されるマキサカルシトールの結晶質形態を包含する。Ｂ形態は、１１．２、１３．７、１５．４、１５．８、および１７．６度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図２に示されるとおりのＸ線粉末回折パターン、ならびにこれらの組合せから選択されるデータを特徴とすることができる。マキサカルシトールＢ形態は、代替的に、１１．２、１３．７、１５．４、１５．８、および１７．６度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有し、１６．６、１７．０、１８．１、２０．１、および２３．６度２シータ±０．２度２シータから選択される追加の１、２、３、４または５個のピークも有するＸ線粉末回折パターンを特徴とすることができる。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、本明細書においてＣ形態と指定されるマキサカルシトールの結晶質形態を包含する。Ｃ形態は、１２．１、１２．５、１４．３、１６．１および１８．０度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図３に示されるとおりのＸ線粉末回折パターン、３３９１、２９６７、２９３４、２８７４、１６４３、１４４７、１３７５、１２２１、１１５１、１０６０、９５８、８９５、８６３、８００および７４３ｃｍ−１におけるピークを有するＦＴＩＲスペクトル、実質的に図５に示されるとおりのＦＴＩＲスペクトル、ならびにこれらの組合せから選択されるデータを特徴とすることができる。マキサカルシトールＣ形態は、代替的に、１２．１、１２．５、１４．３、１６．１および１８．０度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有し、７．１、１０．５、１６．７、１８．７および１９．７度２シータ±０．２度２シータから選択される追加の１、２、３、４または５個のピークも有するＸ線粉末回折パターンを特徴とすることができる。
【００３４】
上記Ｃ形態は、半水和物−アセトニトリル溶媒和物として存在することができる。一部の実施形態によれば、Ｃ形態は、約１．５％から約２．５％（ｗ／ｗ）の含水率および約０．２％から約１．２％のアセトニトリル含有率を有する。一部の実施形態によれば、Ｃ形態は、ＫＦおよび／またはＴＧＡにより計測される約２．１％（ｗ／ｗ）の含水率を有する。
【００３５】
本発明の結晶質マキサカルシトールＣ形態は、化学的に純粋なマキサカルシトールを提供するという利点を有する。一部の実施形態によれば、結晶質マキサカルシトールＣ形態は、ＨＰＬＣにより計測される少なくとも約９９．４％、または約９９．７％の純度を有する。
【００３６】
さらに、結晶質マキサカルシトールＣ形態は、図７に記載のとおりの中程度の粒子サイズ寸法（５０μｍ超であり、１００μｍ未満である）を有する。この中程度の粒子サイズは、より小さい寸法の範囲に低減させることができる。
【００３７】
Ｃ形態は、本明細書において、ＡもしくはＢ形態、またはこれらの混合物を実質的に含まないものを指すことができる。これに関連して本明細書において使用される表現「Ａ、Ｂ形態またはこれらの混合物を実質的に含まない」は、結晶質Ｃ形態が、例えばＸＲＰＤにより計測される５％以下、または３％以下、または２％以下の対象化合物のＡおよび／またはＢ形態のそれぞれを含有することを意味するものと理解される。Ａ形態は、７．４、１５．８、および２２．９度２シータ±０．２度２シータにおけるＸ線粉末回折ピークによりＣ形態中で検出することができる。Ｂ形態は、１１．１、１１．８、および１７．６度２シータ±０．２度２シータにおけるＸ線粉末回折ピークによりＣ形態中で検出することができる。
【００３８】
上記のマキサカルシトールの固体形態を使用して医薬品として使用することができる医薬配合物を調製することができる。
【００３９】
本発明は、１）上記結晶質形態の１種以上および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、２）医薬組成物の製造における、上記結晶質形態いずれか１種または組合せの使用、ならびに３）二次性副甲状腺機能亢進症、乾癬、魚鱗癬および掌蹠角化症を治療する方法をさらに包含する。医薬組成物は、医薬品の調製に有用であり得る。本発明は、医薬品として使用される上記結晶質形態の少なくとも１種も提供する。
【００４０】
さらに別の実施形態において、本発明は、低残留溶媒含有量を有するマキサカルシトールであって、該残留溶媒がエチルアセテートおよび／またはヘキサンを含まないマキサカルシトールを包含する。一部の実施形態によれば、本発明のマキサカルシトールは、約３０ｐｐｍから約５０００ｐｐｍの残留溶媒、または約３０ｐｐｍから約２５００ｐｐｍの残留溶媒、または約３０ｐｐｍから約１０００ｐｐｍの残留溶媒、または約３０ｐｐｍから約５００ｐｐｍの残留溶媒、または約３０ｐｐｍから約２５０ｐｐｍの残留溶媒、例えば約５０ｐｐｍから約１００ｐｐｍの残留溶媒を含有し、該溶媒はエチルアセテートおよび／またはヘキサンを含まない。一部の実施形態によれば、本発明のマキサカルシトールは、低アセトニトリル含有量、例えば３００ｐｐｍ未満（３００ｐｐｍを含まない）、または約３０ｐｐｍから約２００ｐｐｍ、または約５０ｐｐｍから約１００ｐｐｍのアセトニトリル含有量を有することができる。低残留溶媒を含有するマキサカルシトールを使用して上記配合物を調製することができる。
【００４１】
本発明は、マキサカルシトールの調製方法も提供する。
【００４２】
本方法は、以下のスキームにより説明することができる：
【化２】
2014514274.tif 000003
上記方法は、ａ）式ＣＬＰ−８：
【化３】
2014514274.tif 000004
の１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−ホルミル−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを酸化して式ｂ１：
【化４】
2014514274.tif 000005
の１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０−オン−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを得ること、
ｂ）式ｂ１の化合物を還元して式ｂ２：
【化５】
2014514274.tif 000006
の１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−ヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエンおよびこの異性体の式ｂ２−イソ２１：
【化６】
2014514274.tif 000007
の１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−ヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを含む異性体混合物を得ること、
ｃ）式ｂ２の化合物を以下の式：
【化７】
2014514274.tif 000008
の１−ブロモメチル−２，２−ジメチルオキシランと反応させて式ｂ３：
【化８】
2014514274.tif 000009
の１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２２−オキサ−２５−ヒドロキシ−９，１０−セココレスタ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを得ること、
ｄ）式ｂ３の化合物をＵＶ照射して式ｂ４：
【化９】
2014514274.tif 000010
の化合物１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２２−オキサ−２５−ヒドロキシ−９，１０−セココレスタ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを得ること、
ならびにｅ）式ｂ４の化合物上の保護基を除去してマキサカルシトールを得ること
を含む。
【００４３】
工程ｄ）の照射は、例えば、ＵＶ源への曝露により行うことができる。好ましくは、ＵＶ源は、４５０ｎｍ超の波長を有する照射を提供することができる。
【００４４】
さらに、式ｂ２の化合物は、この異性体の式ｂ２イソ２１：
【化１０】
2014514274.tif 000011
１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−ヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエンから、例えば、ａ）式ｂ２−イソ２１の化合物を、例えばスルホニル保護基を使用することにより保護して式ｂ６：
【化１１】
2014514274.tif 000012
の１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−ヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエン６Ｒおよび６Ｓ−ＳＯ２付加物を得ること
ｂ）式ｂ６の化合物を脱水して式ｂ７：
【化１２】
2014514274.tif 000013
の１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９），１７−テトラエン６Ｒおよび６Ｓ−ＳＯ２付加物を得ること、
ｃ）式ｂ７の化合物の１７位における二重結合を水和して式ｂ８：
【化１３】
2014514274.tif 000014
の１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−ヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエン６Ｒおよび６Ｓ−ＳＯ２付加物を得ること、
ならびにｄ）式ｂ８の化合物を脱保護して式ｂ２の化合物を得ること
により再循環させることができる。
【００４５】
典型的には、式ｂ２の再循環化合物は、式ｂ１の化合物を還元することにより得られた式ｂ２の化合物と合わせて、式ｂ３の化合物の調製のための出発材料として使用することができる式ｂ２の化合物の１つの供給源を提供することができる。
【００４６】
本発明をある好ましい実施形態を参照して記載したが、他の実施形態は本明細書を考慮すれば当業者に明らかになる。本発明は、組成物の調製および本発明の使用方法を詳細に記載する以下の実施例を参照することによりさらに定義される。材料と方法の両方に対して、本発明の範囲を逸脱することなく多くの改変を実施することができることは当業者に明らかである。
【００４７】
［分析技術］
Ｘ線粉末回折：
ＸＲＤ回折計測は、Ｘ線粉末回折計ＰａｎＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ粉末回折計：ＣｕＫα放射線；λ＝１．５４１８７４Å；Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器活性長（２シータ）＝２．１２２ｍｍ；実験室温度２２〜２５℃；ゼロバックグラウンド試料ホルダにより実施した。走査パラメータは、範囲：４〜４０度２θ；走査モード：連続走査；ステップサイズ：０．０１６７度および走査速度：３度／分であった。
【００４８】
ＦＴ−ＩＲ分光法
データは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを、４ｃｍ−１分解能において１６回の走査、４０００〜４００ｃｍ−１の範囲内で使用して収集した。試料をＫＢｒペレット中で分析した。スペクトルは、空のセルをバックグラウンドとして使用して記録した。
【００４９】
ＫＦ分析
装置
Ｍｅｔｒｏｈｍ８３２ＫＦ  Ｔｈｅｒｍｏｐｒｅｐを有するＭｅｔｒｏｈｍ８３１ＫＦ  Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒ、１０５℃の温度を使用
分析パラメータ
試料重量：約５０ｍｇ
【００５０】
ＴＧＡ分析
装置
Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ／ＤＳＣ１。
走査パラメータ
２５〜２５０℃で加熱。
加熱速度：１０℃／分。
４０ｍｌ／分Ｎ２流を用いるパージング。
試料重量：約１０ｍｇ。
るつぼ：標準的なアルミニウム蓋を有する１５０μＬアルミナるつぼ
＊＊装置
Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＳＴＡＲ  ＳＷ９．２０。
走査パラメータ
２５〜３００℃の加熱。
加熱速度：１０℃／分。
５０ｍｌ／分Ｎ２流を用いるパージング。
試料重量：約３〜１０ｍｇ。
るつぼ：標準的なアルミニウム蓋を有する１００μＬアルミナるつぼ
【実施例】
【００５１】
（実施例１）
マキサカルシトールの調製
ａ）Ｂ−１の合成
【化１４】
2014514274.tif 000015
手順：
１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−ホルミル−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（ＣＬＰ−８）（１００ｇ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に撹拌しながら添加した。
【００５２】
空気流を溶液に通してバブリングし、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）を添加し、次いでＣｕ（ＯＡｃ）２およびビピリジルを添加した。得られた溶液を４０±３℃の温度に加温し、この温度において１８±３時間撹拌した。
【００５３】
反応進行をＴＬＣにより確認した。反応が完了したら（ＣＬＰ−８＜１％）、エチルアセテートおよび水を添加し、混合物を数分間撹拌し、分離させた。水相（下相）をエチルアセテートにより洗浄した。
【００５４】
合わせた有機相を塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で脱水し、ろ過した。
【００５５】
減圧下で４０±３℃の温度において蒸発させることにより、粗製Ｂ−１（１１０〜１２０ｇ）を白色半固体として得た。
【００５６】
ｂ）Ｂ−２の合成
【化１５】
2014514274.tif 000016
手順：
Ｂ−１（１１５ｇ）をジイソプロピルエーテル中で溶解させ、ＮａＢＨ４を添加し、次いでエタノールを添加した。溶液を６０±３℃の温度に加温し、この温度において４時間撹拌した。反応進行をＴＬＣにより確認した。反応が完了したら（Ｂ−１＜１％）、反応混合物をブフナー漏斗に通してろ過した。ろ液に水を添加し、混合物を減圧下で４０±３℃の温度において蒸発乾固させた。
【００５７】
エチルアセテートおよび水を添加し、混合物を数分間撹拌し、分離させた。有機相を塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で脱水し、ろ過した。減圧下で４０±３℃の温度において蒸発させることにより、１１０〜１３０ｇの粗製Ｂ−２を得た。
【００５８】
カラム精製：
粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２のヘキサン中混合物とともにシリカゲルを使用するクロマトグラフィーカラム上で精製して１８〜２２ｇのＢ−２を白色固体として、５５〜６５ｇのイソ−２１Ｂ−２を白色固体として得た。
【００５９】
ｃ）Ｂ−６の合成
【化１６】
2014514274.tif 000017
手順：
Ｂ−２（６０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２中で溶解させ、水を添加した。
【００６０】
ＳＯ２流を撹拌溶液に通して６０±１０分間バブリングした。
【００６１】
反応進行をＴＬＣにより確認した。反応が完了したら（Ｂ−２＜５％）、相を分離させた。水相（上相）をＣＨ２Ｃｌ２により洗浄した。
【００６２】
合わせた有機相に、室温において撹拌しながら窒素を通して約５分間バブリングした。次いで、溶液をＮａ２ＳＯ４（無水）およびＮａＨＣＯ３で脱水し、ろ過した。減圧下で３５±３℃の温度において蒸発させることにより、６２〜７０ｇの粗製Ｂ−６を得た。
【００６３】
ｄ）Ｂ−７の合成
【化１７】
2014514274.tif 000018
手順：
Ｂ−６粗製物（６６ｇ）をピリジン中で溶解させ、溶液を０±３℃に冷却した。次いで、ＰＯＣｌ３をゆっくりと添加した。反応混合物を２２±３℃に加温し、２２±３℃において１８±２時間撹拌した。反応進行をＴＬＣにより確認した。
【００６４】
反応が完了したら（Ｂ−６＜５％）、低温エチルアセテートおよび氷を添加し、混合物を数分間撹拌し、分離させた。有機相（上相）を３２％ＨＣｌによりｐＨ＝３に達するように洗浄し、相を分離させた。水相（下相）をエチルアセテートにより洗浄した。合わせた有機相を、１Ｎ  ＨＣｌにより、次いでＮａＨＣＯ３の１０％溶液により、最後に塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で脱水し、ろ過した。減圧下で４０±３℃の温度において蒸発させることにより、６２〜７０ｇの粗製Ｂ−７を得た。
【００６５】
ｅ）Ｂ−８の合成
【化１８】
2014514274.tif 000019
手順：
Ｂ−７粗製物（６６ｇ）を９−ＢＢＮ溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ）中で溶解させ、溶液を４５±３℃に加温し、４５±３℃において３±０．５時間撹拌した。反応進行をＴＬＣにより確認した。反応が完了したら（Ｂ−７＜５％）、反応混合物を−１０±３℃に冷却し、ＮａＯＨ溶液をゆっくり添加し（発熱反応）、次いでＨ２Ｏ２溶液を添加した。反応混合物を２２±３℃に加温し、２２±３℃において６０±５分間撹拌した。次いで、反応混合物を１０±３℃に冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加し、次いでエチルアセテートを添加した。相を分離させた。有機相（上相）を水により、次いで塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で脱水し、ろ過した。減圧下において蒸発させることにより、８０〜１００ｇの粗製Ｂ−８を得た。
【００６６】
ｆ）Ｂ−２−＊の合成：
【化１９】
2014514274.tif 000020
手順：
Ｂ−８粗製物（９０ｇ）をエタノール中で溶解させ、ＮａＨＣＯ３を添加した。反応混合物を加温還流（８０±３℃）させ、この温度において３±０．５時間撹拌した。反応進行をＴＬＣにより確認した。反応が完了したら（Ｂ−８＜５％）、反応混合物をブフナー漏斗に通してろ過し、溶媒を減圧下で４０±３℃の温度において蒸発させて７０〜８６ｇの粗製Ｂ−２−＊を得た。
【００６７】
カラム精製：
粗製生成物を、ＥｔＯＡｃのヘキサン中混合物とともにシリカゲルを使用するクロマトグラフィーカラム上で精製して３５〜４５ｇのＢ−２を白色固体として得た。
【００６８】
ｇ）Ｂ−３の合成：
【化２０】
2014514274.tif 000021
手順：
Ｂ−２（４０ｇ）をＴＨＦ中で溶解させ、ＮａＨを添加した。反応混合物を２２±３℃において５〜１０分間撹拌し、ＳＣＭ−１を添加した。
【００６９】
反応混合物を６０±１０分間撹拌しながら加温した。反応進行をＴＬＣにより確認した。反応が完了したら（Ｂ−２＜５％）、反応混合物を２２±３℃に冷却し、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を２２±３℃において３±０．５時間撹拌した。
【００７０】
反応進行をＴＬＣにより確認し、反応が完了したら（Ｂ−３−ｉ＜５％）、反応混合物を−２５±３℃に冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液をゆっくりと添加し（発熱反応）、次いでＨ２Ｏ２溶液を添加した。次いで、反応混合物を２２±３℃に加温し、２２±３℃において６０±５分間撹拌した。次いで、反応混合物をブフナー漏斗に通してろ過し、エチルアセテートを添加した。相を分離させた。有機相（上相）を３０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液により、次いで塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で脱水し、ろ過した。減圧下で４０±３℃において蒸発させることにより、５５〜６０ｇの粗製Ｂ−３を得た。
【００７１】
カラム精製：
粗製生成物を、ＥｔＯＡｃのヘキサン中混合物とともにシリカゲルを使用するクロマトグラフィーカラム上で精製し、次いで再結晶させて３０〜４０ｇのＢ−３を白色固体として得た。
【００７２】
ｈ）Ｂ−４の合成：
【化２１】
2014514274.tif 000022
手順：
Ｂ−３（３５ｇ）をトルエン中で溶解させ、９−アセチルアントラセンおよびＥｔ３Ｎを添加した。反応混合物を０±５℃に冷却し、この温度において４０±５分間照射した。反応進行をＨＰＬＣにより確認した。反応が完了したら（Ｂ−３＜１．５％）、反応混合物を減圧下で蒸発させて３４〜４０ｇの粗製Ｂ−４を得た。
【００７３】
ｉ）Ｂ−５の合成：
【化２２】
2014514274.tif 000023
手順：
Ｂ−４粗製物（３７ｇ）をテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）中で溶解させ、反応混合物を１８±２時間撹拌した。反応進行をＴＬＣにより確認した。反応が完了したら（Ｂ−４＜５％）、反応混合物を減圧下で３５±３℃において蒸発させて残留物を提供した。残留物にエチルアセテートおよび水を添加し、混合し、分離させた。水相（下相）をエチルアセテートにより洗浄した。合わせた有機相を塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で脱水し、ろ過した。減圧下で３０±３℃において蒸発させることにより、３５〜４５ｇの粗製Ｂ−５を得た。
【００７４】
カラム精製：
粗製生成物を、アセトニトリル及びＣＨ２Ｃｌ２の混合物とともにシリカゲルを使用するクロマトグラフィーカラム上で精製して１５〜２１ｇのＢ−５を白色固体として得た。
【００７５】
この材料を、以下に記載のとおり２回の結晶化によりさらに精製した。
【００７６】
（実施例２）
マキサカルシトールＡ形態の調製
マキサカルシトール（５．４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌの反応器中で３０℃において１５分間撹拌することによりアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）（１０８ｍＬ）中で溶解させた。得られた溶液を２２℃に冷却し、この温度において２時間撹拌した。次いで、溶液を１０℃に冷却し、この温度において２時間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、この温度において２時間撹拌した。次いで、溶液を−１８℃に冷却し、この温度において１６時間撹拌した。
【００７７】
固体が沈殿し、この固体を吸引ろ過により回収し、低温メチルホルメート（−１８℃、５０ｍＬ）により洗浄した。生成物を真空オーブン中で２８℃において６時間乾燥させた。得られた粉末をＸＲＰＤにより分析してマキサカルシトール結晶質Ａ形態のパターンを得た。残留アセトニトリル溶媒含有量は７２０ｐｐｍと計測された。
【００７８】
（実施例３）
マキサカルシトールＡ形態の調製
マキサカルシトール（３．９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌの反応器中で２８℃において１５分間撹拌することによりジエチルエーテル（６０ｍＬ）中で溶解させた。得られた溶液を１８℃に冷却し、この温度において０．５時間撹拌した。次いで、溶液を１０℃に冷却し、この温度において１時間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、この温度において２時間撹拌した。
【００７９】
結晶化は観察されなかったので、全ての溶媒を減圧下で蒸発乾固させた。得られた乾燥材料（３．７５ｇ）を、２５０ｍｌの反応器中で２８℃において１５分間撹拌することによりジエチルエーテル（３８ｍＬ）中で再溶解させた。得られた溶液を１８℃に冷却し、この温度において０．５時間撹拌した。次いで、溶液を１０℃に冷却し、この温度において１時間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、この温度において１６時間撹拌した。固体が沈殿し、この固体を吸引ろ過により回収し、生成物を真空オーブン中で３５℃において５時間乾燥させた。得られた粉末をＸＲＰＤにより分析してマキサカルシトール結晶質Ａ形態のパターンを得た。
【００８０】
（実施例４）
マキサカルシトールＢ形態の調製
マキサカルシトール（３．９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌの反応器中で２２℃において６０分間撹拌することによりメチルホルメート（６０ｍＬ）中で溶解させた。得られた溶液を１８℃に冷却し、この温度において１．５時間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、この温度において０．５時間撹拌した。この時点において、シーディングを行い（約８０ｍｇ）、溶液を０℃において１時間撹拌し続けた。次いで、溶液を−１８℃に冷却し、この温度において２．５時間撹拌した。
【００８１】
固体が沈殿し、この固体を吸引ろ過により回収し、生成物を真空オーブン中で２８℃において６時間乾燥させた。得られた粉末をＸＲＰＤにより分析してマキサカルシトール結晶質Ｂ形態のパターンを得た。
【００８２】
（実施例５）
マキサカルシトールＣ形態の調製
マキサカルシトール（９．１グラム、２１．７ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌの反応器中で２５℃において１５分間撹拌することによりアセトニトリル（１８２ｍＬ）中で溶解させた。溶液に０．９ｍＬの水を添加し、溶液につき冷却プログラムを開始した。第１に、溶液を１０℃に冷却し、この温度において１時間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、この温度において１時間撹拌した。次いで、溶液を−２０℃に冷却し、この温度において２時間撹拌した。
【００８３】
固体が沈殿し、この固体を吸引ろ過により回収し、低温アセトニトリル（−１８℃におけるもの、３０ｍＬ）により洗浄した。生成物を真空オーブン中で３０℃において２０時間乾燥させた。
【００８４】
（実施例６）
マキサカルシトールＣ形態の調製
マキサカルシトール（９．１グラム、２１．７ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌの反応器中で２８℃において３０分間撹拌することにより０．７５％の水のアセトニトリル（２２５ｍＬ）中溶液中で溶解させた。次いで、溶液につき冷却プログラムを開始した。第１に、溶液を１０℃に６時間冷却し、この温度において１時間撹拌した。次いで、溶液を０℃に６時間冷却し、この温度において１２時間撹拌した。固体が沈殿し、この固体を吸引ろ過により回収し、低温ＣＨ３ＣＮ（−１８℃におけるもの、３０ｍＬ）により洗浄した。生成物を真空オーブン中で３０℃において２０時間乾燥させた。
【００８５】
（実施例７）
マキサカルシトールＡ形態の調製
マキサカルシトールＣ形態（１１．１グラム）を、２５０ｍｌの反応器中で２５℃の温度において１５分間撹拌することによりアセトニトリル（１８９ｍＬ）中で溶解させた。得られた溶液を１０℃の温度に３時間にわたり冷却し、この温度において１時間撹拌した。次いで、溶液を０℃の温度に２時間にわたりさらに冷却し、この温度において１時間撹拌した。次いで、溶液を−１８℃の温度に４時間にわたりさらに冷却し、この温度において８時間撹拌した。固体が沈殿し、この固体を吸引ろ過により回収し、低温アセトニトリル（−１８℃におけるもの、３０ｍＬ）により洗浄した。生成物を真空オーブン中で３０℃において２４時間乾燥させて９．４ｇ（純度９９．７５）を得た。得られた粉末をＸＲＰＤにより分析してマキサカルシトール結晶質Ａ形態のパターンを得た。残留アセトニトリル溶媒含有量は７５ｐｐｍと計測された。
【００８６】
（実施例８）
マキサカルシトールＡ形態の調製
マキサカルシトールＣ形態（１６グラム）を、５００ｍｌの反応器中で２５℃の温度において１５分間撹拌することによりアセトニトリル（２８８ｍＬ）中で溶解させた。得られた溶液を１０℃の温度に３時間にわたり冷却し、この温度において１時間撹拌した。次いで、溶液を０℃の温度に２時間にわたりさらに冷却し、この温度において１時間撹拌した。次いで、溶液を−１８℃の温度に４時間にわたりさらに冷却し、この温度において８時間撹拌した。固体が沈殿し、この固体を吸引ろ過により回収し、低温アセトニトリル（−１８℃におけるもの、５０ｍＬ）により洗浄した。生成物を真空オーブン中で３０℃において２４時間乾燥させて１２．２ｇ（純度９９．８６）を得た。得られた粉末をＸＲＰＤにより分析してマキサカルシトール結晶質Ａ形態のパターンを得た。アセトニトリル残留溶媒含有量は３３ｐｐｍであった。
【図１】
2014514274.tif 000024
【図２】
2014514274.tif 000025
【図３】
2014514274.tif 000026
【図４】
2014514274.tif 000027
【図５】
2014514274.tif 000028
【図６】
2014514274.tif 000029
【図７】
2014514274.tif 000030
【国際調査報告】
2014514274.tif 000031
2014514274.tif 000032
2014514274.tif 000033