(57)【要約】  式（Ｉ）のＩＵＰＡＣ名が７−[(３Ｒ)−３−アミノ−１−オキソ−４−(２，４，５−トリフルオロフェニル)ブチル]−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−(トリフルオロメチル)−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ａ]ピラジンであるシタグリプチンを合成するための新しい方法について記載する。2014517829.tif 000029
2014517829.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2014517829.tif 000021
の(２Ｒ)−４−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)−５，６−ジヒドロ[１，２，４]−トリアゾロ[４，３−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−１−(２，４，５−トリフルオロフェニル)ブタン−２−アミンであるシタグリプチンを生成するための方法であり、
以下の工程：
ａ）エヴァンスキラル補助部を含有する式（ＩＩ）のアシルオキサゾリジノンを、式ＸＣＨ２ＣＯＯＲ４のアルキルハロアセタート又はベンジルハロアセタートにより、アルキル化して、中間体化合物（ＩＩＩ）を得る工程：
【化２】
2014517829.tif 000022
ｂ）中間体（ＩＩＩ）からエヴァンスキラル補助部を開裂して対応する酸（ＩＶ）を得る工程：
【化３】
2014517829.tif 000023
ｃ）酸（ＩＶ）をイソシアナート（Ｖ）に変換し、それをアルキル又はアリールアルキルアルコールＲ５ＯＨで処理して、対応するカルバマート（ＶＩ）の形成に導く工程：
【化４】
2014517829.tif 000024
ｄ）カルバマート（ＶＩ）のエステル基を選択的に脱保護し、対応する酸（ＶＩＩ）を得る工程：
【化５】
2014517829.tif 000025
ｅ）このようにして得られた酸（ＶＩＩ）をトリアゾロピペラジン（ＶＩＩＩ）と縮合してカルバマート（ＩＸ）を生成する工程：
【化６】
2014517829.tif 000026
ｆ）カルバマート（ＩＸ）をシタグリプチン（Ｉ）に変換する工程：
【化７】
2014517829.tif 000027
を含む方法。
【請求項２】
工程ａ）において、強塩基による処理によりオキサゾリジノン（ＩＩ）をそのエノラートに変換し、アルキル化が、オキサゾリジノンに対して１〜１．５当量に含まれる量で用いられるアルキルハロアセタート又はベンジルハロアセタートと前記エノラートとを−７８〜−３０℃に含まれる温度にて反応させることにより行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ｂ）が、水中又は水−有機溶媒混合物中、過酸化水素の存在下、化合物（ＩＩＩ）をアルカリ性水酸化物で処理することにより行われる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程ｃ）が、５０℃と溶媒の沸点間に含まれる温度にて行われ、カルボン酸（ＩＶ）を対応するアシルクロリド又は対応する混合酸無水物に変換することにより活性化する段階；前記クロリド又は酸無水物をアジドと反応させて、アシルアジドを形成し、イソシアナート（Ｖ）に転位させる段階；及び該イソシアナートをアルコールと反応させる段階を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
工程ｃ）が、有機塩基の存在下、カルボン酸（ＩＶ）をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と直接反応させることにより行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
工程ｅ）の反応が不活性溶媒中で行われ、０〜２５℃に含まれる温度にてカルボン酸（ＶＩＩ）をカルボニルジイミダゾールにより活性化し、トリアゾロピペラジン（ＶＩＩＩ）を加え、５０℃と溶媒の沸点間に含まれる温度にて反応させる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
工程ｅ）の反応が、トリアゾロピペラジン（ＶＩＩＩ）の塩を用い、反応混合物に塩基を加えて行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が第３級アミンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程ｅ）の反応が、ジシクロヘキシルカルボジイミド及び１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドから選択される縮合剤を用いて行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
更に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加剤として用いる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記工程ａ）において反応物質として用いる化合物（ＩＩ）が、以下に示す反応：
【化８】
2014517829.tif 000028
に従って生成される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
オキサゾリジノン（ＸＩ）を溶媒中に可溶化し、リチウム、ナトリウム又はカリウム含有強塩基で処理し、前記金属の塩に変換して、次いで、アシルクロリド、混合酸無水物及び対称性酸無水物から選択される酸（Ｘ）の誘導体と反応させる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
酸（Ｘ）を溶媒中に可溶化し、第３級アミンの存在下、塩化ピバロイルにより処理し、対応する混合酸無水物を得、それをオキサゾリジノン（ＸＩ）で処理する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記混合酸無水物をオキサゾリジノン（ＸＩ）及びリチウム塩で処理する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
(Ｓ)−４−ベンジル−３−(３−(２，４，５−トリフルオロフェニル)プロパノイル)オキサゾリジン−２−オン（ＩＩ’）。
【請求項１６】
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル−４−((Ｓ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−４−オキソ−３−(２，４，５−トリフルオロベンジル)ブタノアート（ＩＩＩ’）。
【請求項１７】
(Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−４−オキソ−２−(２，４，５−トリフルオロベンジル)ブタン酸（ＩＶ’）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シタグリプチンを工業生産するための方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＩＵＰＡＣ命名法によれば７−[(３Ｒ)−３−アミノ−１−オキソ−４−(２，４，５−トリフルオロフェニル)ブチル]−５，６，７，８−テトラヒドロ−[３−(トリフルオロメチル)−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ａ]ピラジン（Ｉ）であるシタグリプチンは、以下の構造を特徴とする：
【化１】
2014517829.tif 000003
【０００３】
国際特許出願ＷＯ０３／００４４９８Ａ１及び米国特許６，６９９，８７１Ｂ１は、両方ともＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．に譲渡されたものであるが、血糖降下薬及びジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤であるβ−アミノテトラヒドロトリアゾロ[４，３−ａ]ピラジン類について記載している。
【０００４】
これら特許では、概して、構造：
【化２】
2014517829.tif 000004
を有する分子が請求されている。
【０００５】
化合物７−[(３Ｒ)−３−アミノ−１−オキソ−４−(２，４，５−トリフルオロフェニル)ブチル]−５，６，７，８−テトラヒドロ−[３−(トリフルオロメチル)−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ａ]ピラジン（Ｉ）は、以下のスキーム：
【化３】
2014517829.tif 000005
に示されるようなシタグリプチン又はその塩を生成するための特定の方法に加え、特許出願ＷＯ０３／００４４９８において明確に請求されている。
【０００６】
しかしながら、前述の方法においては、総合的な化学収率と立体中心配置が正しい生成物の割合の両方が著しく低い。
【０００７】
化合物（Ｉ）を調製するために改良された合成方法が、非特許文献１及び国際特許出願ＷＯ２００４／０８５３７８Ａ１に記載されている。その方法における重要な工程は、略図：
【化４】
2014517829.tif 000006
に従って、遷移金属とフェロセンから生じるキラルホスフィンの間で形成される錯体の存在下、プロキラルエナミンを立体選択的水素化することを含む。
【０００８】
この方法は、最終生成物を良好な収率で且つ満足できる鏡像異性体過剰率で得ることができるが、ロジウム又はロジウム系触媒の使用を必要とし、それらの費用が極めて高い理由から、適切な回収方法を必要とし、それは通常単純なものではない。
【０００９】
シタグリプチンの産業生産における更なる合成的改良が、国際特許出願ＷＯ２０１０／０９９５０１Ａ２に記載されるが、それは、組み換え酵素を用い、対応するケトンから開始して直接アミノ基転移を行うことを請求する。この合成方法は、おそらく、現在知られている方法の中で最も有利な方法である。しかしながら、使用される生体触媒技術は、追加の細菌培養物の調製及び維持工程、又は細菌培養物それ自体からの興味がある酵素の単離を必要とする。これらの作業は、通常、薬剤的に活性のある成分の製造産業で問題がある。
【００１０】
β−アミノ酸誘導体を得るための非常に効果的な方法が、論文（非特許文献２）に記載されている。この文献において、該方法の重要な工程は、ハロ酢酸のエステルを用いたキラルアシルオキサゾリジノンのエノラートのアルキル化と、それに続くクルチウス反応とを含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際特許出願ＷＯ０３／００４４９８Ａ１
【特許文献２】米国特許６，６９９，８７１Ｂ１
【特許文献３】国際特許出願ＷＯ２００４／０８５３７８Ａ１
【特許文献４】国際特許出願ＷＯ２０１０／０９９５０１Ａ２
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】“Highly Efficient Asymmetric Synthesis of Sitagliptin”, K. B. Hansen et al.: Journal of the American Chemical Society (2009), 131(25), 8798-8804
【非特許文献２】“A General Method for the Synthesis of Enantiomerically Pure β-Substituted, β-Amino Acids through α-Substituted Succinic Acid”, D. A. Evans et al.: Journal of Organic Chemistry (1999), 64(17), 6411-6417
【発明の概要】
【００１３】
出願人は、高結晶質の生成物であり、それ故に、薬局方によって課せられる基準に適合する程度の化学的光学純度で容易に単離及び精製でき、総合的な反応収率に優れることを特徴とする化合物（Ｉ）を得るための方法を見出した。
【００１４】
本発明の方法は、以下に示す工程を含む：
ａ）エヴァンス（Evans）キラル補助部を含有する式（ＩＩ）のアシルオキサゾリジノンを、式ＸＣＨ２ＣＯＯＲ４のアルキルハロアセタート又はベンジルハロアセタートにより、アルキル化して、中間体化合物（ＩＩＩ）を得る工程：
【化５】
2014517829.tif 000007
ｂ）中間体（ＩＩＩ）からエヴァンスキラル補助部を開裂して対応する酸（ＩＶ）を得る工程：
【化６】
2014517829.tif 000008
ｃ）酸（ＩＶ）をイソシアナート（Ｖ）に変換し、それをアルキル又はアリールアルキルアルコールＲ５ＯＨで処理して、対応するカルバマート（ＶＩ）の形成に導く工程：
【化７】
2014517829.tif 000009
ｄ）カルバマート（ＶＩ）のエステル基を選択的に脱保護し、対応する酸（ＶＩＩ）を得る工程：
【化８】
2014517829.tif 000010
ｅ）このようにして得られた酸（ＶＩＩ）をトリアゾロピペラジン（ＶＩＩＩ）と縮合してカルバマート（ＩＸ）を生成する工程：
【化９】
2014517829.tif 000011
ｆ）カルバマート（ＩＸ）をシタグリプチン（Ｉ）に変換する工程：
【化１０】
2014517829.tif 000012
【００１５】
本発明の更なる目的は、先に報告した式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）に対応する化合物である新規の中間体（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）及び（ＩＶ’）であり、Ｒ１〜Ｒ４の置換基は、以下に詳述されるように、特定の意味を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の合成方法の開始化合物は、式（ＩＩ）のアシルオキサゾリジノンである；この化合物は、以下に説明されるように、本発明の方法に先立って生成されてもよい。
【００１７】
本発明に従う方法の工程ａ）は、−７８〜−３０℃（好ましくは−４５〜−３５℃）の温度にて、上記アシルオキサゾリジノンに対して１〜１．５当量の範囲内の量である式Ｘ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４のアルキルハロアセタート又はベンジルハロアセタート［ここで、Ｘはハロゲンを示す（好適な化合物はｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート及びベンジルブロモアセタートである）］を用いて、化合物（ＩＩ）をアルキル化させることにある。
【００１８】
上記アシルオキサゾリジノンの反応形態は、エノラートであるが、それは、適切な溶媒中、好ましくはエーテル中、Ｎａ、Ｌｉ又はＫのアミド等の強塩基による処理によって、化合物（ＩＩ）から調製される；例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）又はリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）を（化合物（ＩＩ）に対して）１〜１．５当量の範囲内の量で用いることができる。好ましくは、使用される塩基が、１．１当量の量であるＬｉＨＭＤＳである。
【００１９】
化合物（ＩＩ）に存在するエヴァンス補助部は、この反応において形成されるキラル中心の立体化学を非常に効率良く向かわせることができる（鏡像異性体過剰率が高い）ことが知られている；エヴァンス補助部によって誘導される立体化学は、その元の配置（Ｒ又はＳ）によって決まるものであり、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３を知っていれば決定し得る。それら置換基は、互いに独立して、水素（但し、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち最大で２つまでが同時に水素である）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（例えばメチル、イソプロピル又はｔ−ブチル）、芳香族基（例えばフェニル）又はアルキル芳香族基（例えばベンジル）であってもよい；本発明の目的から好ましい化合物は、４−(Ｓ)−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（Ｒ１＝ベンジル，Ｒ２，Ｒ３＝水素）である。
【００２０】
この手順は、高結晶質の固体である化合物（ＩＩＩ）を得ることができ、ＨＰＬＣによれば少なくとも９９％に等しいジアステレオマー過剰率を特徴とする；該ジアステレオマー過剰率は、結晶化による精製によって、９９．５％を超える値に改善され得る。
【００２１】
次いで、工程ｂ）の合成スキームは、化合物（ＩＩＩ）のエヴァンスキラル補助部を開裂し、対応するカルボン酸（ＩＶ）を得ることを描いている；この反応は、水中又は水−有機溶媒混合物中、適当な量の過酸化水素の存在下、例えばナトリウム、リチウム及びカリウムの水酸化物等のアルカリ性水酸化物（好ましくは水酸化リチウム）を用いて処理し、次に、例えば硫酸を用いて、得られる溶液を２未満のｐＨに酸性化することによって起こる。
【００２２】
水との混合に用いてもよい有機溶媒は、エーテル（好ましくはＴＨＦ及びジオキサン）又はアセトニトリルであり、使用される水の体積に対して１：１〜１：１０の比であり、好ましくは３倍の体積である。この反応は、−１５〜１５℃の温度、好ましくは０℃にて行われる。このように作業することによって、開裂反応完了時に単純な抽出によりキラル補助部の大部分を回収することができる。
【００２３】
上記方法の工程ｃ）は、当該技術において知られる方法の一つ（例えばクルチウス反応）によって、カルボン酸（ＩＶ）を対応するアルキル又はアリールアルキル（好ましくはベンジル）カルバマートの１つに変換させることである。
【００２４】
この工程は、当業者に知られている方法の１つに従って、対応するアシルクロリド又は対応する混合酸無水物に変換することによりカルボン酸（ＩＶ）を活性化することと、続いて、対応するアシルアジドを得るためにナトリウム又はカリウムのアジドと反応させることとを含む；より有利には、同一の変換が、第３級アミン等の有機塩基の存在下、カルボン酸（ＩＶ）をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と直接反応させることにより得られてもよい。加熱時に、上記アジドは、窒素分子を失い、イソシアナート（Ｖ）に転位する；アルコールＲ５ＯＨの存在下で反応を行うと、最終結果物は式（ＶＩ）のカルバマートである。本発明の目的に有用であるアルコールは、２，２，２−トリクロロエタノール、アリルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、メタノール、エタノール、イソプロパノールと、好ましくはベンジルアルコールである。
【００２５】
上記反応は、ＴＨＦ等の不活性溶媒中、好ましくはトルエン中で行われてもよい；この場合、使用されるアルコールの量は、（酸の量に対して）１当量から反応に使用される溶媒の量に等しい体積量まで幅があってよい。
【００２６】
カルボン酸からアジドへの直接変換の場合、該酸に対するＤＰＰＡのモル量は、１〜２当量の間で変えてもよい（好ましくは１．１当量である）。第３級アミンは、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリブチルアミンと、好ましくはトリエチルアミンであってもよい。
【００２７】
クルチウス反応は、５０℃から溶媒の沸点までの範囲内の温度、好ましくは７０〜１１０℃の温度にて行われる。
【００２８】
上記方法の工程ｄ）は、カルバマート（ＶＩ）のエステル基を開裂し、対応する酸（ＶＩＩ）を与えることである。この作業は、「Theodora W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1999)」に報告される方法等、当該分野において知られる方法の一つに従って行われてもよい。具体的に、酸基の脱保護は、アミンと直交する条件下で行われなければならない；特定の反応条件の選択は、２つの基Ｒ４及びＲ５の性質によって決まり、当業者によって容易に決定され得；純粋な例として挙げると、Ｒ４＝ｔ−ブチルで、Ｒ５＝ベンジルである場合、エステルに対して１に等しいｗ／ｗ比であるリン酸（好ましくは８５％）とトルエンの混合物を用いた処理により、又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と塩化メチレンの１対１混合物を用いた処理により、又は２０〜６０℃の間で変えられる温度、好ましくは４０℃にてギ酸を用いた処理により、この工程を行ってもよい。
【００２９】
上記方法の工程ｅ）は、酸（ＶＩＩ）をトリアゾロピペラジン（ＶＩＩＩ）と縮合させ、アミド結合を形成し、カルバマート（ＩＸ）を得ることである。
【００３０】
この反応は、様々な方法に従って行われてもよい。
【００３１】
最初の可能性は、カルボン酸をカルボニルジイミダゾールにより活性化し、次いで、反応混合物にトリアゾロピペラジン（ＶＩＩＩ）を加えることである。その反応は、例えば、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド又は好ましくはＴＨＦ等の不活性溶媒中で行われる。カルボン酸の活性化段階では、温度が０〜２５℃に維持され、一方、トリアゾロピペラジン（ＶＩＩＩ）との縮合を描く反応段階では、温度が５０℃と溶媒の沸点の間で維持される。或いは、トリアゾロピペラジン（ＶＩＩＩ）の塩（好ましくは塩酸塩）を使用できるが、反応混合物に、適当な塩基、例えばトリエチルアミン等の第３級アミンが加えられる。最後に、上記縮合を達成するためのもう一つの可能性としては、当該分野において知られるカップリング剤の１つ、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（ＥＤＣ）を使用することであり、任意には、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等の更なる添加剤が加えられる。
【００３２】
最後に、本発明の方法の最終工程ｆ）は、化合物（ＩＸ）に存在するカルバマート基を除去し、対応する遊離アミン、それ故にシタグリプチン（Ｉ）を得ることを提供する。この工程は、「Theodora W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1999)」に報告される方法等、当該分野において知られる方法の一つに従って行われてもよい。
【００３３】
化合物（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）及び（ＩＶ’）は、上記合成方法の間に中間体として生成されるが、新規なものであり、本発明の更なる目的を構成する。
【００３４】
先に述べたように、開始化合物である式（ＩＩ）のアシルオキサゾリジノンは、可能性がある様々な合成経路に従って、本発明の方法に先立って生成されてもよい。
【００３５】
これらの内の１つを以下の合成スキームにおいて表す：
【化１１】
2014517829.tif 000013
【００３６】
３−(２，４，５−トリフルオロフェニル)−プロパン酸である化合物（Ｘ）は、市販されており、例えば、Ａｃｅｓｙｓ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．，ノースブランズウィック，ＮＪ（ＵＳＡ）又はＪＲＤ  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．，ランドールズロード，レザーヘッド，サリー，ＧＢによって販売されている；或いは、上記酸（Ｘ）は、当業者によって自明であろう方法によって生成されてもよい。
【００３７】
化合物（ＩＩ）の生成は、酸（Ｘ）とエヴァンスキラル補助部（ＸＩ）の縮合を伴う。上記置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に与えられた意味を有する。上記反応において、エヴァンス補助部（ＸＩ）は、そのまま使用されてもよいし、そのＬｉ、Ｎａ又はＫ塩の形態で使用されてもよく、強塩基を用いた処理により得られる。
【００３８】
例えば、エヴァンス補助部をリチウム塩の形態で使用する場合、適当な溶媒（好ましくはエーテル）中に可溶化したオキサゾリジノン（ＸＩ）が、有機リチウム化合物で処理され、その後、当該分野において知られる方法に従ってカルボン酸（Ｘ）から出発して予め用意されたアシルクロリド、混合酸無水物又は対称性酸無水物を用いた処理によってアシル化反応を受ける。
【００３９】
もう一つの方法として、好ましくは、この工程が、第３級アミン（好ましくはトリエチルアミン）の存在下、適当な溶媒（好ましくはエーテル）中に可溶化した酸（Ｘ）を塩化ピバロイル（即ち、混合酸無水物の調製のため、それに相当する化合物）により処理し、対応する混合酸無水物（任意に単離可能である）を形成し、その後者を、オキサゾリジノンと、任意にはリチウム塩（好ましくはＬｉＣｌ）とで処理することによって行われてもよい。
【００４０】
これら２つの異なる方法は、高結晶質固体であり、それ故に容易に精製可能である生成物（ＩＩ）を優れた収率で得られるという結果になる。
【実施例】
【００４１】
以下に示す例によって、本発明を更に説明する。
【００４２】
例１
式（ＩＩ）の化合物［ここで、Ｒ１＝ベンジル（Ｂｎ）で、Ｒ２，Ｒ３＝水素である］である(Ｓ)−４−ベンジル−３−(３−(２，４，５−トリフルオロフェニル)プロパノイル)オキサゾリジン−２−オンの合成：
【化１２】
2014517829.tif 000014
【００４３】
例１Ａ
磁気攪拌器及び温度計を取り付けた第１の反応フラスコ中、Ｎ２の不活性雰囲気下、塩化チオニル（０．９ｍＬ，１２．９６ｍｍｏｌ）を酸（Ｘ）（２．００ｇ，９．７９ｍｍｏｌ）に加え、３０℃にて１時間磁気的に攪拌する。次いで、その溶媒を減圧下で蒸発させ、塩化チオニルとＨＣｌ残留物をトルエンとの同時蒸発により除去する。
【００４４】
磁気攪拌器及び温度計を取り付けた第２の反応フラスコ中、Ｎ２の不活性雰囲気下、式（ＸＩ）の化合物［ここで、Ｒ１＝ベンジル（Ｂｎ）で、Ｒ２，Ｒ３＝水素である］である式（ＸＩ’）の４−(Ｓ)−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１．７２ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８ｍＬ）中−５℃にて可溶化させ、次いで、ヘキシルリチウムを滴下しながら加える（２．３Ｍのヘキサン溶液，４．２ｍＬ，９．６６ｍｍｏｌ）。添加を終えて、第１の反応フラスコの内容物をＴＨＦ５ｍＬ中に溶解させたものを同一温度にて加え、開始材料が見えなくなるまで−１０℃〜０℃にて磁気的に攪拌する。
【００４５】
反応を終えて、水２５ｍＬを加え、その混合物をトルエン（２０ｍＬ）で抽出する。有機相を組み合わせて乾燥し、減圧下で蒸発させる。茶色のオイル３．２０ｇを得る。ＭｅＯＨからの結晶化により生成物を精製する（収率６０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.26 (m, 3H), 7.21-7.07 (m, 3H), 6.89 (ddd, J1=J2=6.7, J3=9.8 Hz, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 3H), 2.98 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.76 (dd, J1= 9.5, J2=13.2 Hz, 1H).
【００４６】
例１Ｂ
磁気攪拌器及び温度計を取り付けた反応フラスコ中、Ｎ２の不活性雰囲気下、エヴァンスオキサゾリジノン（ＸＩ’）（４．３３ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）、酸（Ｘ）（５．００ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（２．０７ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）中に可溶化させ、その混合物の温度を−２０℃に調節し、その温度にて、塩化ピバロイル（４．５ｍＬ，３６．８ｍｍｏｌ）と、滴下しながらトリエチルアミン（６．８ｍＬ，４９．０ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を磁気的に攪拌し、開始材料が見えなくなるまで温度を−２０℃以下に保つ。
【００４７】
反応を終えて、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加え、ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、トルエンを用いて反応混合物を抽出する。有機相を組み合わせて乾燥し、減圧下で蒸発させる。
【００４８】
イソプロパノールからの結晶化により、生成物を精製する（６．４１ｇ，収率７２％）。
【００４９】
例２
式（ＩＩＩ）の化合物［ここで、Ｒ１＝ベンジルで、Ｒ２，Ｒ３＝水素で、Ｒ４＝ｔ−ブチルで、Ｘ＝Ｂｒである］である(Ｒ)−ｔ−ブチル−４−((Ｓ)−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)−４−オキソ−３−(２，４，５−トリフルオロベンジル)ブタノアート（ＩＩＩ’）の合成：
【化１３】
2014517829.tif 000015
【００５０】
例２Ａ
磁気攪拌器及び温度計を取り付けた反応フラスコ中、Ｎ２の不活性雰囲気下、ジイソプロピルアミン（０．４ｍＬ，３．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に可溶化させる。このようにして得られる溶液の温度を−３０℃に調節し、その温度にて、ヘキシルリチウム（２．３Ｍのヘキサン溶液，１．３ｍＬ，３．０２ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、同一温度にて２０分間磁気的に攪拌する。
【００５１】
次いで、反応混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中におけるオキサゾリジノン（ＩＩ’）（１．００ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら同一温度にて加え、続いて１０分後に、ｔ−ブチルブロモアセタート（０．４ｍＬ，３．０２ｍｍｏｌ）を滴下しながら加える。温度が−１５℃まで徐々に上昇することが認められ、反応を終えて、水と酢酸の混合物（４：１）中に反応混合物を注ぎ、トルエンで抽出する。有機相を組み合わせて乾燥し、減圧下で蒸発させる（粗生成物のＨＰＬＣは、９９：１  ＲＳ／ＳＳのジアステレオマー比を示す）。フラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製し（収率３０％）、９９．５％を超えるジアステレオマー比を示す。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.23 (m, 5H), 7.22-7.13 (m, 1H), 6.89 (ddd, J1=J2=6.7, J3=9.8 Hz, 1H), 4.69-4.58 (m, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.32 (dd, J1= 3.1, J2=13.0 Hz, 1H), 2.92-2.70 (m, 5H), 2.34 (dd, J1= 4.3, J2=17.0 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
【００５２】
例２Ｂ
磁気攪拌器及び温度計を取り付けた反応フラスコ中、Ｎ２の不活性雰囲気下、オキサゾリジノン（ＩＩ’）（２．００ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に可溶化させる。温度を−７８℃に下げ、ＮａＨＭＤＳ（１．０ＭのＴＨＦ溶液，６．０ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルブロモアセタート（２．４ｍＬ，１８．１５ｍｍｏｌ）を滴下しながら加える。
【００５３】
反応を終えて、水（５ｍＬ）を加え、その混合物をトルエンで抽出する。有機相を組み合わせて乾燥し、減圧下で蒸発させる（粗生成物のＨＰＬＣは、９８：２  ＲＳ／ＳＳのジアステレオマー比を示す）。イソプロパノールからの結晶化により生成物，化合物（ＩＩＩ’）を精製し（１．３６ｇ，収率５２％）、９９．５％を超えるジアステレオマー比を示す。
【００５４】
例２Ｃ
磁気攪拌器及び温度計を取り付けた反応フラスコ中、Ｎ２の不活性雰囲気下、オキサゾリジノン（ＩＩ’）（２．００ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）中に可溶化させる。その混合物を−４０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１．０ＭのＴＨＦ溶液，６．０ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、次いで、ｔ−ブチルブロモアセタート（２．４ｍＬ，１６．１５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。
【００５５】
反応を終えて、水（５ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸イソプロピルで抽出する。有機相を組み合わせて乾燥し、減圧下で蒸発させる（粗生成物のＨＰＬＣは、９９：１  ＲＳ／ＳＳのジアステレオマー比を示す）。イソプロパノールからの結晶化により生成物，化合物（ＩＩＩ’）を精製し（１．９３ｇ，収率７２％）、９９．５％を超えるジアステレオマー比を示す。
【００５６】
例３
式（ＩＶ）の化合物［ここで、Ｒ４＝ｔ−ブチルである］である(Ｒ)−４−(ｔ−ブトキシ)−４−オキソ−２−(２，４，５−トリフルオロベンジル)ブタン酸（ＩＶ’）の合成：
【化１４】
2014517829.tif 000016
磁気攪拌器及び温度計を取り付けた反応フラスコ中、Ｎ２の不活性雰囲気下、オキサゾリジノン（ＩＩＩ’）（６５０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に０℃にて可溶化し、次いで、３５％ｗ／ｗの過酸化水素（０．４ｍＬ，５．４３ｍｍｏｌ）と、ＬｉＯＨ（６５ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）の水溶液４ｍＬとを加える。ＡｃＯＥｔ−ヘキサン３：７で溶出し、ＫＭｎＯ４で展開するＴＬＣによって反応を監視する。
【００５７】
反応を終えて、重硫酸ナトリウム飽和溶液を加え、その混合物をジクロロメタンを用いて抽出する。酸（ＩＶ’）を得、最初に、エヴァンスキラル補助部（ヘプタンからの結晶化により精製できる）を除去するため、含水水酸化ナトリウムを用いた抽出とその水溶液のジクロロメタンによる洗浄とにより、該酸（ＩＶ’）を精製し、次いで、硫酸を用いて水溶液をｐＨ＝１まで酸性化し、その後、ジクロロメタンを用いて抽出することにより、該酸（ＩＶ’）を精製する。
【００５８】
有機相を組み合わせて乾燥し、減圧下で蒸発させる。生成物（３８９ｍｇ，収率９０％）は、結晶質の白色固体であり、キラルＨＰＬＣにより、９９．５％を超える鏡像異性体比を示す。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.7 (bs, 1H), 7.02 (ddd, J1=7.0, J2=8.6, J3=10.4 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J1=J2=6.7, J3=9.8 Hz, 1H), 3.12-2.95 (m, 2H), 2,82 (dd, J1= 6.7, J2=13.0 Hz, 1H), 2.56 (dd, J1= 8.0, J2=16.0 Hz, 1H), 2.38 (dd, J1= 5.2, J2=16.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
【００５９】
例４
式（ＶＩ）の化合物［ここで、Ｒ４＝ｔ−ブチルで、Ｒ５＝ベンジルである］である(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル＝３−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−４−(２，４，５−トリフルオロフェニル)ブタノアート（ＶＩ’）の合成：
【化１５】
2014517829.tif 000017
トルエン（８ｍＬ）中に可溶化した酸（ＩＶ’）（８２０ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．４ｍＬ，２．７０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その混合物を８０℃に加熱する。次いで、ジフェニルホスホリルアジド（０．５６ｍＬ，２．５８ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、続いて３０分後に、ベンジルアルコール（０．３ｍＬ，２．５８ｍｍｏｌ）を加える。
【００６０】
反応混合物を３時間還流させ、次いで水（１６ｍＬ）を加え、その混合物をトルエンで抽出する。
【００６１】
有機相を組み合わせて乾燥し、減圧下で蒸発させる。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物からの結晶化により生成物，化合物（ＶＩ’）を精製する（収率８０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.24 (m, 5H), 7.08-6.96 (m, 1H), 6.92-6.80 (m, 1H), 5.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J=2.0 Hz, 2H), 4.23-4.09 (m, 1H), 2.86 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 2.44 (dq, J1= 5.2, J2=16.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
【００６２】
例５
式（ＶＩＩ）の化合物［ここで、Ｒ５＝ベンジルである］である(Ｒ)−３−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−４−(２，４，５−トリフルオロフェニル)ブタン酸（ＶＩＩ’）の合成：
【化１６】
2014517829.tif 000018
【００６３】
例５Ａ
磁気攪拌器及び温度計を取り付けた反応フラスコ中、Ｎ２の不活性雰囲気下、ｔ−ブチルエステル（ＶＩ’）（２．００ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中に０℃にて可溶化させる。開始材料が見えなくなるまでその混合物を０℃にて５時間磁気的に攪拌し、次いでＨ２Ｏを加え、その混合物を酢酸イソプロピルで抽出する。有機相を組み合わせて、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させる。
【００６４】
結晶質の白色固体，化合物（ＶＩＩ’）１．３８ｇを得る（収率８０％）。
1H NMR (300 MHz, d6-dmso) δ 7.38-7.24 (m, 5H), 7.07-6.97 (m, 1H), 6.91-6.82 (m, 1H), 6.0 & 5.34 (2 x bs, 全体で1H, 2 NH 回転異性体), 5.06 & 5.01 (AB システム, J=11.6 Hz, 2 x 1H), 4.3-4.1 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H)
【００６５】
例５Ｂ
磁気攪拌器、温度計及びコンデンサーを取り付けた反応フラスコ中、Ｎ２の不活性雰囲気下、ｔ−ブチルエステル（ＶＩ’）（２．００ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）をギ酸（２ｍＬ）中に懸濁させる。その混合物を５０℃まで温めて、開始材料が見えなくなるまで同一温度にて３時間磁気的に攪拌する。
【００６６】
反応を終えて、混合物を室温にし、次いでＨ２Ｏを加え、その混合物を酢酸イソプロピルで抽出する。有機相を組み合わせて、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させる。
【００６７】
結晶質の白色固体，化合物（ＶＩＩ’）１．３８ｇを得る（収率８０％）。
1H NMR (300 MHz, d6-dmso) δ 7.38-7.24 (m, 5H), 7.07-6.97 (m, 1H), 6.91-6.82 (m, 1H), 6.0 & 5.34 (2 x bs, 全体で1H, 2 NH 回転異性体), 5.06 & 5.01 (AB システム, J=11.6 Hz, 2 x 1H), 4.3-4.1 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H).
【００６８】
例６
式（ＩＸ）の化合物［ここで、Ｒ５＝ベンジルである］である(Ｒ)−ベンジル＝(４−オキソ−４−(３−(トリフルオロメチル)−５，６−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル)−１−(２，４，５−トリフルオロフェニル)ブタン−２−イル)カルバマート（ＩＸ’）の合成：
【化１７】
2014517829.tif 000019
【００６９】
例６Ａ
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中における酸（ＶＩＩ’）（３００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）及びトリアゾロピペラジン（ＶＩＩＩ）（１７０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を加え、１０分後、ＥＤＣ（２６０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加える。
【００７０】
Ｎ２の不活性雰囲気下、その混合物を完了まで４時間磁気的に攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出する。
【００７１】
有機相を組み合わせて乾燥し、減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製し、結晶質の白色固体，化合物（ＩＸ’）４０６ｍｇ（収率８６％）を得る。
1H NMR (300 MHz, d6-dmso, 100℃) δ 7.4-7.2 (m, 7H), 6.90 (bs, 1H) 4.97 & 4.90 (AB システム, J= 12.9 Hz, 2 x 1H), 4.92 (s, 2H), 4.26-4.14 (m, 3H), 3.97 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.92 & 2.67 (2 x dd, J=14.1, 4.9 Hz, 2 x 1H), 2.83-2.72 (m, 2H).
【００７２】
例６Ｂ
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中における酸（ＶＩＩ’）（１．００ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（５１０ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を加え、１０分後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に予め可溶化させたトリエチルアミン（０．４ｍＬ，２．６２ｍｍｏｌ）と、トリアゾロピペラジン塩酸塩（ＶＩＩＩ）（５９９ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）とを加える。
【００７３】
Ｎ２の不活性雰囲気下、その混合物を還流させながら完了まで１６時間磁気的に攪拌し、次いでその混合物を室温に冷却し、水を加え、その混合物をトルエンで抽出する。
【００７４】
有機相を組み合わせて乾燥し、減圧下で蒸発させる。
1H NMR (300 MHz, d6-dmso, 100℃) δ 7.4-7.2 (m, 7H), 6.90 (bs, 1H) 4.97 & 4.90 (AB システム, J= 12.9 Hz, 2 x 1H), 4.92 (s, 2H), 4.26-4.14 (m, 3H), 3.97 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.92 & 2.67 (2 x dd, J=14.1, 4.9 Hz, 2 x 1H), 2.83-2.72 (m, 2H).
【００７５】
例７
シタグリプチンの合成：
【化１８】
2014517829.tif 000020
ＴＨＦ（５ｍＬ）中におけるカルバマート（ＩＸ’）（１．３０ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ，水５０％，２５６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、大気圧下、周囲温度にてその混合物を一晩水素化した。
【００７６】
反応を終えて、触媒をろ過し、その溶液を減圧下で濃縮し、シタグリプチン遊離塩基（白色発泡体）を定量的収率で形成し、キラルＨＰＬＣにより９９．５％を超える鏡像異性体比を示す。
【国際調査報告】
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2014517829.tif 000031
2014517829.tif 000032
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