(57)【要約】  本発明は、アジルサルタンの合成に重要な中間体である、式I（式中、RはH又は（非）分岐C1-C4アルキル、ArCH2、Ar2CH,又はAr3Cであり、Arは（非）置換フェニルである）の2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸及びそのエステルの製造方法に関し、当該方法は、式IVの対応するニトリルの反応が、極性非プロトン溶媒、又はそのような溶媒の混合物中で水性ヒドロキシルアミンと共に行われる。2014506898.tif 000017
2014506898.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2014506898.tif 000015
（式中、
Rは、H又は（非）分岐C1-C4アルキル、ArCH2、Ar2CH、若しくはAr3Cであると共に、Arは（非）置換フェニルである）
の2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸及びそのエステルの製造方法であって、
式IV
【化２】
2014506898.tif 000016
（式中、Rは上記の通りである）
の対応するニトリルを、極性非プロトン溶媒又は極性非プロトン溶媒の混合物中で水性ヒドロキシルアミンと反応させることを含む、方法。
【請求項２】
Rが、H、メチル、エチル、ベンジル、ベンズヒドリル、又はトリチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応が、20〜80重量％のヒドロキシルアミンを含有するヒドロキシルアミンの水溶液で実施される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記反応が、40〜60 重量％のヒドロキシルアミンを含有するヒドロキシルアミンの水溶液で実施される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記反応が、40〜100 ℃の温度で実施される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記極性非プロトン溶媒が、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチルピロリドン、1,1,3,3-テトラメチル尿素、1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（1H）-ピリミジノン、及びヘキサメチルホスホラミド、及びその混合物、から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒がDMSO又はNMPである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記反応混合物が水で希釈される、又は前記反応混合物が水に注がれ、続いて不溶性生成物がろ過又は遠心分離によって単離される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかの方法によって得られる、式Iの化合物の精製方法であって、脂肪酸のエステル、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アミド、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチルピロリドン、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、1-メトキシ-2-（2-メトキシエトキシ）エタン、及びその混合物を含む群から選択される適した溶媒からの結晶化を含む、精製方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかの方法によって得られる式Iの化合物であって、Rが、H又は（非）分岐C1-C4アルキル、ArCH2、Ar2CH、又はAr3Cであると共に、Arが、（非）置換フェニルである、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）-ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸及びそのエステル（I）、
【化１】
2014506898.tif 000003
（式中、
Rは、H又は（非）分岐C1-C4アルキル、ArCH2、Ar2CH又はAr3Cであり、
Arは、（非）置換フェニルである）
を製造する改良された方法に関し、それらはAT1受容体におけるアンジオテンシンIIの強力な拮抗剤であり、プロドラッグアジルサルタンメドキソミル（III）の形態で高血圧の治療に使用されるアジルサルタン（II）の合成に適した中間体である。
【化２】
2014506898.tif 000004
【背景技術】
【０００２】
アジルサルタン（II）は、公開特許（米国特許第5,583,141号及び欧州特許第0,520,423号）に従って、出発メチル1-（（2'-シアノビフェニル-4-イル）メチル）-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシレート（IVa）から製造される。カンデサルタンの合成の周知の中間体であるである斯かる化合物は、最初にヒドロキシルアミンハイドロクロライドからインサイツ（in situ）で生成されるヒドロキシルアミンとの反応によって、メチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）-イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシレート（Ia）に変換され、続いてメチル2-エトキシ-1-（（2'-（5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシレート（Va）に変換され、けん化によってアジルサルタン（II）が得られる。
【化３】
2014506898.tif 000005
【０００３】
上記の特許において、ニトリル（IVa）のアミドキシム（Ia）への変換は、ヒドロキシルアミンとの４時間の加熱によって達成され、90 ℃の温度でDMSO中でのヒドロキシルアミンハイドロクロライドのナトリウムメトキシドとの反応によってインサイツ（in situ）で生成され、斯かる化合物（Ia）の報告される収率は90%である。より最近の公表文献において、同一の著者（Kohara Y.、Imamiya E.、Kubo K.、Wada T.、Inada Y.、Naka T.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995、5（7）、1903-1908;  Kohara Y.、Kubo K.、Imamiya E.、Wada T.、Inada Y.、Naka T.: J. Med. Chem. 1996、39（26）、5228-5235）は、トリエチルアミンによってヒドロキシルアミンを生成し、75 ℃の温度で反応を実施している。今回報告される反応時間は15時間であり、反応混合物の水での希釈後、未精製の生成物は酢酸エチルでの抽出によって有機溶液の形態で得られ、さらに希釈された塩酸で洗浄されまたアミドキシム（Ia）ハイドロクロライドの生じる水溶液がアルカリ化され且つ酢酸エチルで抽出され、プロセシング後にアミドキシム（Ia）が55%収率で得られる。
【０００４】
発明の開示
本発明は、2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸及びそのエステル（I）を調製するための新規な効率的な方法を供する。これらの化合物は、アジルサルタンの合成にいおいて重要な中間体である。
【化４】
2014506898.tif 000006
【０００５】
斯かる方法は、式（IV）
【化５】
2014506898.tif 000007
の化合物のヒドロキシルアミンの水溶液との反応を含む。
【０００６】
生じる式（I）の化合物は高収率で生成され、斯かる調製方法は不要な生成物の形成を減少する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明は、2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸及びそのエステル（I）の新規の効率的な調製方法に関する。式中、RはH又は（非）分岐C1-C4アルキル、ArCH2、Ar2CH、又はAr3Cであり、Arは（非）置換フェニルである。これらの化合物は、アジルサルタンの合成で重要な中間体である。
【化６】
2014506898.tif 000008
【０００８】
斯かる方法は、式（IV）
【化７】
2014506898.tif 000009
の化合物の、極性非プロトン溶媒中でのヒドロキシルアミンの水溶液との反応から構成される。式（I）の生じる化合物は、高収率で生成され、斯かる調製方法は、不要な生成物の形成、特に式（VI）、
【化８】
2014506898.tif 000010
（式中、Rは上記の通りである）
の化合物の形成を抑制する。
【０００９】
斯かる反応に関して、ヒドロキシルアミンの水溶液は、20〜80重量％の濃度で、好ましい実施形態においては、40-60重量％濃度の水溶液で使用される。使用される極性非プロトン溶媒は、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMAc）、1-メチルピロリドン（NMP）、1,1,3,3-テトラメチル尿素（TMU）、1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン（DMI）、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（1H）-ピリミジノン（DMPU）、ヘキサメチルホスホラミド（HMPA）、又はその混合物、或いは場合により他の溶媒との混合物を含む。好ましい実施形態において、DMSO又はNMPが使用される。斯かる反応は、40〜100℃、好ましくは50-90℃の範囲の温度で実施される。
【００１０】
反応混合物は、12〜48時間の範囲で十分に長時間加熱され、反応が完了後、反応混合物は水での希釈又は反応混合物の水中への注入によって処理される。分離された生成物は続いてろ過又は遠心分離によって単離される。
【００１１】
式（I）の未精製の化合物は、少なくとも95%の純度で得られ、化合物（VI）の含有量は低い。必要ならば、式（I）の未精製の化合物は、結晶化によって、脂肪酸のエステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、アミド（N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチルピロリドン）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、1-メトキシ-2-（2-メトキシエトキシ）エタン、又はこれらの溶媒に混合物を含む適した溶媒から精製できる。
【００１２】
今回、以前に記載されるアミドキシム（Ia）の合成方法を繰り返すことで、所望の生成物に加えて出発化合物及び相当な量のデスエチルニトリル（VIa）が反応混合物中に存在することが見出された。副生物（VIa）
【化９】
2014506898.tif 000011
（式中、Me = CH3である）
は、形式的に、ニトリル（IVa）のベンズイミダゾール骨格の2位におけるエトキシ基の加水分解の生成物である。
【００１３】
欧州特許第0,520,423号の方法の再現（実施例1及び5を参照）によって、それぞれ化合物（VIa）を17.6%及び19.7%を含有する未精製の生成物が調製された。厳密に無水環境において斯かる実験を繰り返すことによって比較結果を得た。対応のデスエチルニトリルの形成もまた、エチルエステル（IVb）とベンジルエステル（IVc）との同一の反応において検出された（実施例6、8及び9を参照）。今回、上記の方法を調節することによって、温度変更も塩基の変更も斯かる副生物の量の実質的な減少を生じないことが見出された（実施例3、6、7及び9を参照）。
【００１４】
原特許又は列挙した公表文献は斯かる化合物（VIa）の形成に全く言及していないが、それらの著者は明らかに斯かる形成の問題に直面しており、彼らは未精製の生成物の上記の精製によって解決し、実際斯かる副生物を未精製の生成物から除去することができる（実施例2及び7を参照）。欧州特許第0,520,423号に記載の斯かる方法の繰り返し、その後の結晶化によって、斯かる化合物（VIa）の顕著な量が減少され得る、例えば18.9%から1.3%へ減少されることを我々は発見した。しかしながら、斯かる操作は、収率の相当な減少を生じる。
【００１５】
本発明は、特定の厳密に定義された条件下において、デスエチルニトリル（VI）の形成の完全に近い抑制が達成され得る、という発見に基づく。ヒドロキシルアミン塩基のインサイツ（in situ）での生成中、反応混合物中のこれらの化合物の形成は、過剰なヒドロキシルアミン塩（例えば、ヒドロキシルアミンハイドロクロライド）及びヒドロキシルアミン塩基を放出するために一般的に使用される過剰な主たる塩基の存在下の双方において生じるということが見出された。条件をスクリーニング中に、斯かる問題が、ヒドロキシルアミンを放出するために弱塩基を使用することによって、またわずかに上昇させた温度での続く溶媒中のヒドロキシルアミンの添加を行うことによって解決され得ることを我々は見出した。代表的な例は、沸騰しているメタノール又はトルエン-メタノール混合物中でのNaHCO3又はNaOAcの使用である。残念なことに、これらの条件下では、反応は非常に遅く、完全な変換のために数日の加熱が必須となる。副生物（IV）構造に関しては、ヒドロキシルアミンの水溶液を使用して斯かる反応が実施される場合に、デスエチルニトリルが実質的に全く生成されないことを見出したことは非常に驚きである。
【００１６】
広範囲のスクリーニングにおいて、上記の方法の様々な調節、ヒドロキシルアミンハイドロクロライド及びヒドロキシルアミンサルフェート、及びヒドロキシルアミンフォスフェートを、ヒドロキシルアミンの供給源として使用した。ヒドロキシルアミン塩基の遊離のために、アミン（例えばトリエチルアミン、DIPEA、DBU、1,8-ビス-（ジメチルアミノ）ナフタレン）、アルコラート（例えばMeONa、MeOK、EtONa、t-BuONa、t-BuOK、t-AmONa、t-AmOK）、水酸化物（NaOH、KOH、CsOH）、炭酸塩（Na2CO3、K2CO3、CsCO3）、炭酸水素塩（NaHCO3、KHCO3）及び酢酸塩（NaOAc、KOAc）を含む多数の種を、多数の溶媒及びそれらの混合物中で試験した。弱塩基を使用して反応をメタノール又はトルエンとのその混合物中で行った場合に、デスエチルニトリル（VI）の形成の相当な減少が達成された。還流下でのメタノール又はトルエンとのその混合物中でのNaHCO3又はNaOAcの使用は、最も都合の良いことが分かった。残念なことに、所定の条件下では反応は非常に遅く、出発化合物の相当な部分が48時間後でさえ未反応のままである。
【００１７】
ヒドロキシルアミンの水溶液を使用することによって、相当な改善が達成された。斯かる方法は、いずれの無機又は有機塩基の添加を必要とせず、よって生成物の混入の危険性がない。反応の構成は非常に単純で、単に適した溶媒中の水性ヒドロキシルアミンとの出発ニトリル（IV）の加熱を含む。所望の変換の達成後に、水を添加し（又は反応混合物を水に注ぎ）、生じる生成物（I）が良好に濾過できる沈渣の形態で分離され、洗浄後に、非常に純粋な生成物が得られる。さらに再結晶化することができ、又は好ましくは乾燥後に、直接さらなる反応に使用できる。
【００１８】
ヒドロキシルアミンを20-80重量パーセント、好ましくは40-60%含有する水性ヒドロキシルアミンは、ニトリル（IV）の反応に使用できる。ヒドロキシルアミンを50重量％含有する水性ヒドロキシルアミンの使用は、市販される観点から最も好適である。
【００１９】
反応は実験室温度でさえ進行するが、その持続時間に関しては上昇させた温度で実施することがより好都合であり、好ましくは40〜100 ℃の範囲である。より高温でさえ、より顕著な量のデスエチルニトリル（VI）は生じないことが観察されている。反応を50-90℃の温度で行うことが最も好ましい。
【００２０】
出発ニトリル（IV）の限定的な溶解性のために、適した溶媒の数は極性非プロトン溶媒、例えば、スルホキシド（例えば、DMSO）、アミド（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMAc）、1-メチルピロリドン（NMP））、尿素誘導体（例えば、1,1,3,3-テトラメチル尿素（TMU）、1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン（DMI）、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（1H）-ピリミジノン（DMPU））、ヘキサメチルホスホラミド（HMPA）、又はそれらの混合物等に限定される。反応は、他の共溶媒、例えば、エステル（例えば、酢酸アルキル、例えば、酢酸メチル又は酢酸エチル等）又は芳香族炭化水素（例えば、トルエン）、又はジグリム等との上記の溶媒の混合物中でも実施できる。
【００２１】
アルキル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）-イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシレートの合成の進行中、Phenomenex Luna 5 C18（2）column、250 x 4.6 mm、227nm UV 検出器が装備されたHP 1050装置において、反応を定期的にHPLCでモニタリングした。相A: NaH2PO4の1.2 g /水1 l（pH = 3.0; 相B: メタノール）。
【００２２】
本発明を、以下の実施例においてさらに詳細に明らかにする。実施例は、発明に係る方法の改良を説明するものであり、説明に役立つ特徴を有するだけで、いずれの点においても本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００２３】
比較例:
実施例1 
【００２４】
メチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボキシレート（Ia）-米国特許第5,583,141号; 欧州特許第0,520,423号の方法の再現
【００２５】
MeOH（9.1 g）中のMeONaの30%溶液を、乾燥DMSO（40 ml）中で精密に分けたヒドロキシルアミンハイドロクロライド（3.5 g、50 mmol）の撹拌した混合物に添加し、混合物を実験室温度で窒素下で10分間撹拌した。続いて、ニトリル（IVa; 4.11 g、10 mmol）を添加し、混合物を90 ℃の温度で4時間撹拌した。HPLCによれば、混合物は生成物（Ia）を32.3%、出発ニトリル（IVa）を49.9 %、デスエチルニトリル（VIa）を17.6 %含む。反応混合物を実験室温度まで冷却し、続いて水（25 ml）を添加し、希釈によって加熱した混合物を冷却し実験室温度で30分間撹拌した。不溶性画分を吸引し、水で洗浄し、風乾させた。3.9 gの物質が得られ、HPLCによると、30.7 %の生成物（Ia）、49.8%の出発ニトリル（IVa）及び18.9 %のデスエチルニトリル（VIa）を含有した。
【００２６】
実施例2
メチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボキシレート（Ia）-米国特許第5,583,141号; 欧州特許第0,520,423号の方法の調節
【００２７】
実施例1（3.9 g）の斯かる方法を使用して得られた生成物を、ジクロロメタン（400 ml）に溶解し、得られる、未だ混濁した溶液を5 % HClの4 x 50 mlで洗浄した。よって得られる水溶液は水酸化ナトリウムの濃縮された（20 %）溶液でアルカリ化し、生じた沈渣を吸引し、水で洗浄した。乾燥後に、物質（Ia）が1.6 g（実施例1及び実施例2の総収率は36.0 %である）得られ、HPLCによれば、96.7 %の生成物（Ia）、検出不可能な量の出発ニトリル（IVa）及び1.3 %のデスエチルニトリル（VIa）を含有した。
【００２８】
実施例3
メチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボキシレート（Ia）-米国特許第5,583,141号; 欧州特許第0,520,423号の方法の調節
【００２９】
実施例1に記載される斯かる方法を使用して、しかし、反応を90 ℃の温度で20時間行って、反応混合物を得た。HPLCによれば44.7 %の生成物（Ia）、11.4 %の出発ニトリル（IVa）及び40.5 %のデスエチルニトリル（VIa）を含有した。
【００３０】
実施例4 
メチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボキシレート（Ia）-米国特許第5,583,141号; 欧州特許第0,520,423号の方法の調節
【００３１】
実施例1に記載される斯かる方法を使用して、しかし、75 ℃の温度で24時間反応を行って、反応混合物が得られた。HPLCによれば、30.7 %の生成物（Ia）、49.8 %の出発ニトリル（IVa）及び18.8 %のデスエチルニトリル（VIa）を含有した。
【００３２】
実施例5 
メチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボキシレート（Ia）-J. Med. Chem. 1996、39（26）、5228-5235の方法の再現
【００３３】
トリエチルアミン（1.7 ml = 1.24 g）をDMSO（4 ml）中でヒドロキシルアミンハイドロクロライド（0.85 g、12.2 mmol）の懸濁液に添加し、混合物を実験室温度で15分間撹拌した。続いて、濃厚スラリーを吸引し、テトラヒドロフラン（10 ml）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した（テトラヒドロフランの大部分が蒸発された）。ニトリル（IVa; 1.03 g、2.5 mmol）を斯かる溶液に添加し、混合物を75 ℃の温度で15時間撹拌した。HPLCによれば、混合物は44.2 %の生成物（Ia）、35.2 %の出発ニトリル（IVa）及び19.7 %のデスエチルニトリル（VIa）を含む。
【００３４】
実施例6 
エチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボキシレート（Ib）-米国特許第5,583,141号; 欧州特許第0,520,423号の方法の調節
【００３５】
実施例1に記載される斯かる方法を使用して、しかし、エチルエステル（IVb; 8.5 g、20 mmol）で90 ℃の温度で14時間反応を行い、反応混合物が得られた。HPLCによれば、68.8 %の生成物（Ib）、5.2 %の出発ニトリル（IVb）及び22.9 %のデスエチルニトリル（VIb）を含有した。反応混合物を水に注入後、生じる沈渣を吸引し、水で洗浄し、乾燥させた（9.45 g）。ジクロロメタン（900 ml）中の斯かる物質の溶液を、5% HCl（4 x 100 ml）で撹拌し、混合された水性画分を濃縮NaOHでアルカリ化し、生じる細かい懸濁液を実験室温度で一晩撹拌した。続いて、不溶性画分を吸引し、水で洗浄し、乾燥させた。酢酸エチルからの結晶化後に、4.7 g（51.2 %）のクリーム状の結晶を得た。HPLCによれば、96.8 %の生成物（Ib）、0 %の出発ニトリル（IVb）及び0.2 %のデスエチルニトリル（VIb）を含有した。
【００３６】
実施例7 
エチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボキシレート（Ib）-米国特許第5,583,141号; 欧州特許第0,520,423号の方法の調節
【００３７】
実施例4に記載される斯かる方法を使用して、しかし、エチルエステル（IVb; 1.7 g、4 mmol）での反応を75℃の温度で24時間行って、反応混合物を得た。HPLCによれば、58.9%の生成物（Ib）、8.3%の出発ニトリル（IVb）及び20.7 %のデスエチルニトリル（VIb）を含有した。反応混合物の水への注入後に、生じた沈渣を吸引し、水で洗浄し、乾燥させた（1.7 g）。ジクロロメタン（300 ml）中の斯かる物質の溶液を、5% HCl（3 x 35 ml）で撹拌し、混合された水性画分を濃縮NaOHでアルカリ化し、生じる細かい懸濁液をジクロロメタンで抽出した。水での洗浄後に、抽出物をMgSO4で乾燥し、HPLCによれば蒸発後に0.8 g（43.6 %）の蒸発生成物が得られた（100 %の純粋な生成物）。
【００３８】
実施例8 
エチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボキシレート（Ib）-J. Med. Chem. 1996、39（26）、5228-5235の方法の調節
【００３９】
実施例5に記載される斯かる方法を使用して、しかし、エチルエステル（IVb）で反応を行って、反応混合物を得た。HPLCによれば、42.5 %の生成物（Ib）、39.7 %の出発ニトリル（IVb）及び17.6 %のデスエチルニトリル（VIb）を含有した。
【００４０】
実施例9 
エチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボキシレート（Ib）-J. Med. Chem. 1996、39（26）、5228-5235の方法の調節
【００４１】
トリエチルアミン（3.4 ml = 2.48 g）を、DMSO（8 ml）中のヒドロキシルアミンハイドロクロライド（1.7 g、25 mmol）の懸濁液に添加し、混合物を実験室温度で15分間撹拌した。濃厚スラリーを続いて吸引し、テトラヒドロフラン（10 ml）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し（ほとんどのテトラヒドロフランが蒸発された）。ニトリル（IVa; 2.06 g、5 mmol）を斯かる溶液に添加し、混合物を実験室温度で15分間撹拌した。続いて、混合物を4つの反応バイアルに分割し、これらを実験室温度（A）、50 ℃（B）、75 ℃（C）及び100℃（D）の温度で48時間撹拌した。続いて、反応混合物をHPLCを使用して分析した。結果を表Iに要約する。
【００４２】
表I-実施例9の反応混合物の組成
【００４３】
【表１】
2014506898.tif 000012
【００４４】
実施例10 
ベンジル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボキシレート（Ic）-米国特許第5,583,141号; 欧州特許第0,520,423号の方法の調節
【００４５】
実施例4に記載される斯かる方法を使用して、しかし、反応をベンジルエステル（IVc）で75℃で24時間行い、反応混合物が得られた。HPLCによれば、52.8%の生成物（Ic）、13.4%の出発ニトリル（IVc）及び23.7 %のデスエチルニトリル（VIc）を含有した。
【００４６】
実施例11 
エチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボキシレート（Ib）-塩基としてNaHCO3を使用
【００４７】
炭酸水素ナトリウム（0.2 g、2.4 mmol）を、メタノール（10 ml）中のヒドロキシルアミンハイドロクロライド（0.15 g、2.2 mmol）の懸濁液に添加し、混合物を実験室温度で10分間撹拌した。続いて、ニトリル（IVb、0.43 g、1 mmol）を添加し、混合物を中程度の還流下で24時間加熱した。HPLCによれば、混合物は32.1の生成物（Ib）、65.9 %の出発ニトリル（IVb）及び2.0 %のデスエチルニトリル（VIb）を含む。炭酸水素ナトリウム（0.2 g、2.4 mmol）及びヒドロキシルアミンハイドロクロライド（0.15 g、2.2 mmol）の他の部分を、混合物に添加し、混合物を中程度の還流下でさらに24時間加熱した。HPLCによれば、混合物は56.2%の生成物（Ib）、33.2 %の出発ニトリル（IVb）及び5.1 %のデスエチルニトリル（VIb）を含む。冷却後に、混合物を水（50 ml）に注ぎ、不溶性画分を吸引し、水で洗浄した。乾燥後に、0.35 gの物質が得られ、HPLCによれば54.7 %の生成物（Ib）、31.3 %の出発ニトリル（IVb）及び6.8 %のデスエチルニトリル（VIb）を含有した。
【００４８】
実施例12 
メチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボキシレート（Ia）-NaOAcを塩基として使用
【００４９】
酢酸ナトリウム（0.2 g、2.4 mmol）を、トルエン（10 ml）中のヒドロキシルアミンハイドロクロライド（0.15 g、2.2 mmol）の懸濁液に添加し、混合物を実験室温度で10分間撹拌した。続いて、ニトリル（IVa、0.41 g、1 mmol）を添加し、混合物を中程度の還流下で24時間加熱した。HPLCによれば、混合物は、36.2 %の生成物（Ia）、58.7 %の出発ニトリル（IVa）及び3.4 %のデスエチルニトリル（VIa）を含む。酢酸ナトリウム（0.2 g、2.4 mmol）及びヒドロキシルアミンハイドロクロライド（0.15 g、2.2 mmol）の他の部分を混合物に添加し、混合物を中程度の還流下でさらに24時間加熱した。HPLCによれば、混合物は、58.1 %の生成物（Ia）、32.5 %の出発ニトリル（IVa）及び7.1 %のデスエチルニトリル（VIa）を含む。反応混合物を水（50 ml）に撹拌下で注ぎ、不溶性画分を吸引し、乾燥後に、0.26 gの物質が得られた。HPLCによれば、78.3 %の生成物（Ia）、3.6 %の出発ニトリル（IVa）及び13.2 %のデスエチルニトリル（VIa）を含有した。濾液を分割し、トルエン層をHPLCで分析したところ、10.6 %の生成物（Ia）、85.9 %の出発ニトリル（IVa）及び2.7 %のデスエチルニトリル（VIa）を含む。
【００５０】
水性ヒドロキシルアミンを使用した実施例:
実施例13
メチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボキシレート（Ia）-水性ヒドロキシルアミンを使用
【００５１】
50 %水性ヒドロキシルアミン（0.3 ml）を相当する溶媒（4 ml）中でニトリル（IVa; 0.41 g、1 mmol）の溶液に添加し、反応バイアル中で混合物を75 ℃の温度で24時間撹拌し、反応混合物をHPLCで分析した。結果を表IIに要約する。
【００５２】
表II -実施例12の反応混合物の組成
【００５３】
【表２】
2014506898.tif 000013
【００５４】
実施例14
エチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシレート（Ib）-水性ヒドロキシルアミンを使用
【００５５】
50 %水性ヒドロキシルアミン（0.3 ml）を相当する溶媒（4 ml）中でニトリル（IVb; 0.43 g、1 mmol）の溶液に添加し、混合物を反応バイアル中で75 ℃の温度で24時間撹拌し、反応混合物をHPLCで分析した。結果を表IIIに要約する。
【００５６】
表III-実施例13の反応混合物の組成
【００５７】
【表３】
2014506898.tif 000014
【００５８】
実施例15 
エチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボキシレート（Ib）-水性ヒドロキシルアミンを使用
【００５９】
25%水性ヒドロキシルアミン（1.5 ml）をDMSO（8 ml）中のニトリル（IVb; 0.86 g、2 mmol）の溶液に添加し、混合物を75 ℃の温度で24時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（25 ml）に注ぎ、不溶性画分を吸引し、水で洗浄し、乾燥させ、 gの生成物が得られた。HPLCによれば89.6 %の生成物（Ib）、6.3 %の出発ニトリル（IVb）及び2.5 %のデスエチルニトリル（VIb）を含有した。
【００６０】
実施例16 
エチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボキシレート（Ib）-水性ヒドロキシルアミンを使用 
【００６１】
ヒドロキシルアミン（3 ml）の50 %（w/w）水溶液を、ニトリル（IVb、8.6 g、20 mmol）及びDMSO（60 ml）の撹拌した混合物に添加し、混合物を窒素下で温度75℃で17時間撹拌した。続いて、さらに50 %水性ヒドロキシルアミン（2 ml）を添加し、加熱をさらに7時間続けた。HPLCによれば、混合物は72.8 %の生成物（Ib）、20.2 %の出発ニトリル（IVb）及び2.3 %のデスエチルニトリル（VIb）を含む。さらに50 %の水性ヒドロキシルアミン（2 ml）の添加後に、加熱をさらに12時間継続した。HPLCによれば、混合物は91.3 %の生成物（Ib）、0.5 %の出発ニトリル（IVb）及び2.9 %のデスエチルニトリル（VIb）を含む。冷却後に、水（50 ml）を液滴で添加し、混合物を30分間撹拌し、続いて、不溶性画分を吸引し、水（100 ml）で洗浄した。乾燥後に、8.9 gの生成物（97.1 %）が得られた。HPLCによれば、98.6 %の生成物（Ib）、0.3 %の出発ニトリル（IVb）及び0.2 %のデスエチルニトリル（VIb）を含有した。酢酸エチル由来の試料の結晶化によって、完全に純粋な生成物（HPLCによれば）が得られ、209-211 ℃の融点を有する。1H NMRスペクトル（DMSO-d6）: 1H NMR （500 MHz、DMSO）（ppm）: 9.19 （bs、1H、OH）、7.69 （dd、J = 7.9、1.2 Hz、1H、Ar）、7.46 （dd、J = 7.9、1.2 Hz、1H、Ar）、7.45-7.32 （m、3H、Ar）、7.35 （d、J = 8.4 Hz、2H、Ar）、7.27 （dd、J = 7.6、1.5 Hz、1H、Ar）、7.19 （t、J = 7.9 Hz、1H、Ar）、6.93 （d、J = 8.4 Hz、2H、Ar）、5.55 （bs、2H、NH2）、5.53 （s、2H、N-CH2-Ar）、4.62 （q、J = 7.1 Hz、2H、OCH2CH3）、4.22 （q、J = 7.1 Hz、2H、COOCH2CH3）、1.42 （t、J = 7.1 Hz、3H、OCH2CH3）、1.18 （t、J = 7.1 Hz、3H、COOCH2CH3）。
【００６２】
実施例17
メチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボキシレート（Ia）-水性ヒドロキシルアミンを使用
【００６３】
ニトリル（IVa）を使用した実施例16に記載される手順後に、96.3 %の生成物が得られ、HPLCによれば96.9 %の生成物（Ia）、1.6%の出発ニトリル（IVa）及び0.7 %のデスエチルニトリル（VIa）を含有した。酢酸メチル由来の試料の結晶化によって、完全に純粋な生成物（HPLCによれば）が得られ、融点208-210 ℃を有する。1H NMRスペクトル（DMSO-d6）: 1H NMR（500 MHz、DMSO）・・（ppm）: 9.18 （s、1H、OH）、7.70 （dd、J = 7.9、1.2 Hz、1H、Ar）、7.46 （dd、J = 7.9、1.2 Hz、1H、Ar）、7.45-7.33 （m、3H、Ar）、7.35 （d、J = 8.3 Hz、2H、Ar）、7.29 （dd、J = 7.6、1.5 Hz、1H、Ar）、7.19 （t、J = 7.9 Hz、1H、Ar）、6.94 （d、J = 8.3 Hz、2H、Ar）、5.55 （bs、2H、NH2）、5.51 （s、2H、N-CH2-Ar）、4.62 （q、J = 7.1 Hz、2H、OCH2CH3）、3.71 （s、3H、OCH3）、1.42 （t、J = 7.1 Hz、3H、OCH2CH3）。
【００６４】
実施例18 
ベンジル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボキシレート（Ic）-水性ヒドロキシルアミンを使用
【００６５】
ニトリル（IVc）を使用した実施例16に記載される手順後に、89.7 %の生成物が得られ、HPLCによれば87.7 %の生成物（Ic）、2.7 %の出発ニトリル（IVc）及び3.5 %のデスエチルニトリル（VIc）を含有した。酢酸イソプロピル由来の試料の結晶化によって、完全に純粋な生成物（HPLCによれば）が得られ、融点171-173℃を有する。1H NMRスペクトル（DMSO-d6）: 9.19 （s、1H、OH）、7.70 （dd、J = 7,9、1.2 Hz、1H、Ar）、7.51 （dd、J = 7.9、1.2 Hz、1H、Ar）、7.45-7.29 （m、8H、Ar）、7.31 （d、J = 8.4 Hz、2H、Ar）、7.23 （dd、J = 7.6、1.5 Hz、1H、Ar）、7.19 （t、J = 7.9 Hz、1H、Ar）、6.90 （d、J = 8.4 Hz、2H、Ar）、5.54 （bs、2H、NH2）、5.53 （s、2H、N-CH2-Ar）、5.27 （s、2H、COOCH2-Ph）、4.63 （q、J = 7.1 Hz、2H、OCH2CH3）、1.43 （t、J = 7.1 Hz、3H、OCH2CH3）。
【００６６】
実施例19
ベンズヒドリル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ-[d]イミダゾール-7-カルボキシレート（Id）-水性ヒドロキシルアミンを使用
【００６７】
ニトリル（IVd）を使用した実施例16に記載される手順後に、84.9 %の生成物が得られ、HPLCによれば93.7 %の生成物（Id）、4.2 %の出発ニトリル（IVd）及び2.1 %のデスエチルニトリル（VId）を含有した。酢酸イソプロピル由来の試料の結晶化によって、完全に純粋な生成物（HPLCによれば）が得られ、融点234 - 237 ℃を有する。1H NMRスペクトル（DMSO-d6）: 9.19 （s、1H、OH）、7.76-7.70 （m、2H、Ar）、7.53-7.44 （m、4H、Ar）、7.42-7.28 （m、9H、Ar）、7.25 （t、J = 7.9 Hz、1H、Ar）、7.17 （d、J = 8.3 Hz、2H、Ar）、7.10-6.99 （m、2H、Ar）、6.82 （d、J = 8.3 Hz、2H、Ar）、5.53 （bs、2H、NH2）、5.48 （s、2H、N-CH2-Ar）、4.63 （q、J = 7.1 Hz、2H、OCH2CH3）、1.43 （t、J = 7.1 Hz、3H、OCH2CH3）。
【００６８】
実施例20
トリチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボキシレート（Ie）-水性ヒドロキシルアミンを使用
【００６９】
ニトリル（IVe）を使用した実施例16に記載される手順後に、89.2 %の生成物が得られ、HPLCによれば84.4 %の生成物（Ie）、2.1 %の出発ニトリル（IVe）及び5.2 %のデスエチルニトリル（VIe）を含有した。酢酸イソプロピル由来の試料の結晶化によって、生成物（HPLCによれば）が得られ、融点222-238 ℃（dec.）を有し、HPLCによれば92.4の生成物（Ie）、及び7.6 %のデスエチルニトリル（VIe）を含有した。
【００７０】
実施例21 
メチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボキシレート（Ia）-水性ヒドロキシルアミンを使用
【００７１】
ヒドロキシルアミン（5 ml）の50 %（w/w）水溶液を、ニトリル（IVa、4.1 g、10 mmol）とDMSO（30 ml）との撹拌した混合物に添加し、密閉圧力フラスコ中で75 ℃の温度で18時間混合物を撹拌した。HPLCによれば、混合物は78.2 %の生成物（Ia）、0.2 %の出発ニトリル（IVa）及び2.2 %のデスエチルニトリル（VIa）を含む。冷却後に、混合物を水（50 ml）に注ぎ、続いて、不溶性画分を吸引し、水（50 ml）で洗浄した。乾燥後に、4.1 gの生成物（92.2 %）が得られ、HPLCによれば99.1 %の生成物（Ia）、出発ニトリル（IVa）の検出不可能な量及び0.1 %のデスエチルニトリル（VIa）を含有した。酢酸イソプロピルからの結晶化は、融点206-209 ℃を有する生成物を供し、HPLCによれば99.9 %の生成物（Ia）を含有した。
【００７２】
実施例22
エチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボキシレート（Ib）-水性ヒドロキシルアミンを使用
【００７３】
ヒドロキシルアミン（5 ml）の50 %（w/w）水溶液を、ニトリル（IVb、8.6 g、20 mmol）とNMP（50 ml）との撹拌した混合物に添加し、窒素下で90℃の温度で10時間混合物を撹拌した。続いて、さらに50% 水性ヒドロキシルアミン（3 ml）を添加し、加熱をさらに5時間継続した。HPLCによれば、混合物は83.6 %の生成物（Ib）を含み、検出可能な量の出発ニトリル（IVb）は含まず、2.2 %のデスエチルニトリル（VIb）が含まれた。冷却後に、混合物を水（100 ml）に注ぎ、続いて、不溶性画分を吸引し、水（100 ml）で洗浄した。乾燥後に、8.9 gの生成物（97 %）が得られ、HPLCによれば96.6 %の生成物（Ib）を含有した。酢酸エチルからの結晶化により、融点209-211 ℃の生成物が得られ、HPLCによれば99.7 %の生成物（Ib）を含有した。
【００７４】
実施例23
メチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシレート（Ia）-水性ヒドロキシルアミンを使用
【００７５】
ヒドロキシルアミン（6 ml）の50 %（w/w）水溶液を、ニトリル（IVa、8.2 g、20 mmol）とDMPU（50 ml）との撹拌した混合物に添加し、密閉圧力フラスコ中で混合物を75 ℃の温度で24時間撹拌した。HPLCによれば、混合物は89.8 %の生成物（Ia）、2.2 %の出発ニトリル（IVa）及び1.9 %のデスエチルニトリル（VIa）を含む。冷却後に、混合物を水（100 ml）に注ぎ、続いて、不溶性画分を吸引し、水（100 ml）で洗浄した。乾燥後に、8.35 gの生成物（93.9 %）が得られ、HPLCによれば99.4 %の生成物（Ia）、0.2 %の出発ニトリル（IVa）及び0.2 %のデスエチルニトリル（VIb）を含有した。
【００７６】
実施例24
メチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボキシレート（Ia）-水性ヒドロキシルアミンの使用
【００７７】
ヒドロキシルアミン（10 ml）の50 %（w/w）水溶液を、ニトリル（IVa、8.2 g、20 mmol）とNMP（50 ml）との撹拌した混合物に添加し、混合物を密閉圧力フラスコ中で75 ℃の温度で48時間撹拌した。HPLCによれば、混合物は74.0%の生成物（Ia）を含み、検出可能な量の出発ニトリル（IVa）は含まず、1.5 %のデスエチルニトリル（VIa）を含んだ。冷却後に、混合物を水（100 ml）に注ぎ、続いて、不溶性画分を吸引し、水（100 ml）で洗浄した。乾燥後に、7.1の生成物（79.9 %）が得られ、HPLCによれば、89.4 %の生成物（Ia）を含有し、検出可能な量の出発ニトリル（IVa）は含まず、2.2 %のデスエチルニトリル（VIa）を含有した。テトラヒドロフランからの結晶化により生成物が得られ、HPLCによれば98.3 %の生成物（Ia）を含有した。
【００７８】
実施例25
メチル2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボキシレート（Ia）-水性ヒドロキシルアミンを使用
【００７９】
ヒドロキシルアミン（5 ml）の50 %（w/w）水溶液を、ニトリル（IVa、4.1 g、10 mmol）、NMP（20 ml）及びトルエン（5 ml）の撹拌した混合物に添加し、密閉圧力フラスコ中で90 ℃の温度で18時間混合物を撹拌した。HPLCによれば、混合物は76.3 %の生成物（Ib）を含み、検出可能な量の出発ニトリル（IVb）は含まず、1.8 %のデスエチルニトリル（VIb）を含む。冷却後に、混合物を水（50 ml）に注ぎ、続いて、不溶性画分を吸引し、水（50 ml）で洗浄した。乾燥後に、3.7 gの生成物（83.2 %）が得られ、HPLCによれば88.5%の生成物（Ib）、検出可能な量の出発ニトリル（IVb）は含まず、2.7 %のデスエチルニトリル（VIb）を含有した。1,2-ジメトキシエタンからの結晶化により生成物が得られ、HPLCによれば99.3 %の生成物（Ia）を含有した。
【００８０】
実施例26
2-エトキシ-1-（（2'-（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル-4-イル）メチル）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸（If）-水性ヒドロキシルアミンの使用
【００８１】
ヒドロキシルアミン（0.3 ml）の50 %（w/w）水溶液を、酸（IVf、0.4 g、1 mmol）とDMSO（3 ml）との撹拌した混合物に添加し、混合物をバイアル中で50 ℃の温度で24時間撹拌した。冷却後に、混合物を水（10 ml）に注ぎ、酢酸での酸性化後に、分離された不溶性画分を吸引し、水で洗浄した。乾燥後に、0.4 gの生成物（91.6 %）が得られ、HPLCによれば86.5 %の生成物（If）を含有した。酢酸エチルからの繰り返しの結晶化によって、生成物が得られ、HPLCによれば、融点208-212 ℃を有する98.7 %の生成物（If）を含有した。1H NMRスペクトル（DMSO-d6）: 13.19 （bs、1H、COOH）、9.22 （bs、1H、OH）、7.65 （dd、J = 7.9、1.2 Hz、1H、Ar）、7.53 （dd、J = 7.9、1.2 Hz、1H、Ar）、7.45-7.32 （m、3H、Ar）、7.35 （d、J = 8.4 Hz、2H、Ar）、7.29 （dd、J = 7,6、1.5 Hz、1H、Ar）、7.17 （t、J = 7.9 Hz、1H、Ar）、6.99 （d、J = 8.4 Hz、2H、Ar）、5.65 （s、2H、N-CH2-Ar）、5.57 （bs、2H、NH2）、4.61 （q、J = 7.1 Hz、2H、OCH2CH3）、1.42 （t、J = 7.1 Hz、3H、OCH2CH3）。
【国際調査報告】
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2014506898.tif 000019
2014506898.tif 000020