(57)【要約】本発明は、概略的はヒストン脱アセチル化酵素（「HDAC」）（例えばHDAC1、HDAC2、及びHDAC3）の阻害に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
2014514261.tif 000044
但し式中、n = 0 又は1であり；
I.             n
= 1である場合、 Z は R1-X-Ar/Het であり、但し式中：
Ar/Het は：
(i)  ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサアゾリル、及び1,2,4-トリアゾリルから成る群より選択される５員環のヘテロアリール；又は
(ii)  ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノロニル、ナフチリジニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、トリアゾロチアゾリル、及びトリアゾロオキサゾリルから成る群より選択される二環式の８―、９−、又は１０員環ヘテロアリール
であり；
X は：
(i)  ―Y―[C(Ra)2]a―A―[C(Rb)2]b―B―であり；
但し式中：
Y は結合、CRc=CRd、O、NRe、又はS(O)mであり；
A 及びB のそれぞれは個別に、一個の結合、O、NRf、又はS(O)mであり；
a は 1-3であり；
b は0-3であり；
m は0-2であり；
各箇所の Ra 及びRb は個別に、H、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択され；あるいは以下のうちの一つ以上を Ra 及びRbに適用することができ：
いずれか二つのRaは、各々が結合した炭素と一緒になって、共に３乃至６個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、このとき前記ヘテロシクリル
環原子の一つは O;
S(O)m 及びNRgから選択され；これらの実施態様では、いずれか残りの箇所の Ra 及びいずれかの箇所の Rb は、 Ra 及び Rbに関する前述又は以下の定義のいずれか一つ以上に従ってそれぞれ個別に定義され；あるいは
一つのRa 及び一つの Rbは、それぞれが結合した炭素と一緒になって、３乃至６個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、この場合、前記ヘテロシクリル環原子の一つは O; S(O)m 及びNRgから選択され；これらの実施態様では、その他の Ra、その他のRb、及びいずれか他の残りの箇所の Ra 及びRb は、Ra 及び Rbに関する前述又は以下の定義のいずれか一つ以上に従ってそれぞれ個別に定義され；あるいは
いずれか二つのRbは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、３乃至６個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、この場合、前記環原子の一つは
O; S(O)m 及びNRgから選択され；これらの実施態様では、各箇所のRa及びいずれか他の残りの箇所のRb は、Ra 及び Rbに関する前述又は以下の定義のいずれか一つ以上に従ってそれぞれ個別に定義され；
Rc
及びRd のそれぞれは、個別に、H、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C5 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C5 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから選択され；
あるいはRc 及び Rdは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、３乃至６個の環原子を含む C5-C7 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリル環原子の１乃至２個はO; S(O)m 及び NRg’から個別に選択され；
各箇所の
Re、Rf、Rg 及び Rg’
は個別にH、C1-C6 アルキル、-C(=O)H、-C(=O)Rh、C(=O)O(C1-C6 アルキル)、C(=O)N(Ri)2、SO2-Rhから選択され、但し式中の Rh は C1-C6 アルキル、CH2-（５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール）、CH2-(C6-C10 アリール)、及びC6-C10 アリールから選択され；そして各箇所の
Ri は個別に H、C1-C6 アルキル、CH2-（５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール）、CH2-(C6-C10 アリール)、及び C6-C10 アリールから選択され（いくつかの実施態様では、Rh 及び Ri中の前記アリール及びヘテロアリール部分は選択的に、例えばF、C1-C6 アルキル、フルオロ C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、又は
シアノなどの、一つ以上の個別に選択される置換基などで置換され得）; 
更にここで：
(a)  A及びB のそれぞれが一個の結合であり、そしてb
が0である場合、X は以下の式を有する： ―Y―[C(Ra)2]a―; 
(b) b が 0 又は 1（例えば、0）である場合、A 及びBは両者ともがヘテロ原子であってはならず（即ち、O、NRe、又はS(O)mで定義した通り）；そして
(c)  A 又は B がX のAr/Hetへの結合点としては働き、そしてAr/Hetが X にAr/Het中の窒素環原子を介して連結する場合、A
又はB 結合子はヘテロ原子（即ち、O、NRe、又は S(O)m)ではあり得ず；
あるいはX は：
(ii) 直接結合；又は
(iii) C=O、C(Rj)2-C(=O)、又は
C(=O)-C(Rj)2、SO2-NRk、NRk-SO2、C(=O)NRk
及び NRk-C(=O)であり；このとき：
各箇所の
Rj は個別にH、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから選択され；
又はRj-C-Rj は一緒になって、３乃至６個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル
又は ヘテロシクリルを形成し、この場合、前記ヘテロシクリル環原子の一つは O;
S(O)m 及び NRj’から選択され；
各箇所の
Rj’ 及び Rk は個別にH、C1-C6 アルキル、-C(=O)H、-C(=O)Rm、C(=O)O(C1-C6 アルキル)、C(=O)N(Rn)2、及びSO2-Rmから選択され、この場合、Rm はC1-C6 アルキル、CH2-ヘテロアリール、CH2-アリール、及びアリールから選択され；そして各箇所の
Rn は個別にH、C1-C6 アルキル、CH2-(５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及び C6-C10 アリールから選択され (いくつかの実施態様では、Rm 及びRn中のアリール及びヘテロアリール部分は選択的には、例えば、F、C1-C6 アルキル、フルオロ C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、又はシアノなどの、一つ以上の個別に選択された置換基で置換され得)；
R4 及びR5 のそれぞれは、個別に、H、C1-C6 アルキル 及びFから選択され；
R1 は：
(i) 水素；又は
(ii) １乃至３個のRoで選択的に置換されるC6-C10 アリール、又は
(iii) ５乃至１０個の環原子を含み、１乃至３個のRoで選択的に置換される単環式もしくは二環式
ヘテロアリール；但し前記環原子のうちの１乃至４個はO、N、N-H、N-Ro、及びSから個別に選択されるヘテロ原子であり；又は
(iv) ４乃至１０個の環原子を含み、１乃至３個のRoで選択的に置換されるヘテロシクリル；但し前記環原子のうちの１乃至４個はO、N、N-H、N-Ro、及びSから個別に選択されるヘテロ原子であり；
そして
各箇所の Ro は、以下のもの（ハロゲンから以下のニトロまでを含む）：
●ハロゲン；
●C1-C6 アルキル；フルオロ(C1-C6)アルキル；
●ヒドロキシル；
●ヒドロキシ(C1-C4)アルキル；
●C1-C6 アルコキシ；フルオロ(C1-C6)アルコキシ；
●(C1-C6 アルキル)C(O)-；
●(C1-C6 アルキル)NH-； (C1-C6 アルキル)2N- (例えば、-NMe2、-NMe(iPr)を含む); 
●-N*(Ro’)2、但し式中、Ro’-N*-Ro’ は一緒になって、５又は６個の環原子を含む飽和環を形成し、このとき１又は２個の環原子（即ち、N* 環原子に加え、１又は２個の環原子）は選択的にはNH、N(アルキル)、O、又はSから個別に選択されるヘテロ原子であり(-N*(Ro’)2 は、例えば、ピロリジニル及びモルホリニルなどの環式アミノを含む)；
●ホルミル; ホルミル(C1-C4) アルキル; シアノ; シアノ(C1-C4)
アルキル; 
●ベンジル; ベンジルオキシ; 
●(ヘテロシクリル)-(C0-C6、例えば、C1-C6) アルキル、この場合、前記ヘテロシクリル部分は５又は６個の環原子を含み、このとき前記環原子のうちの１又は２個はNH、N(アルキル)、O、又はSから個別に選択されるヘテロ原子であり、そして前記アルキル部分が（即ち、C1-C6）が存在する場合、前記アルキル部分はR1への結合点として働き、（即ち、前記(ヘテロシクリル)-(C1-C6) アルキルはR1に前記アルキル部分を介して結合し）；そうでなく C0 アルキル（即ちアルキル部分が存在しない場合）の場合には、ヘテロシクリル炭素環原子が前記ヘテロシクリルの R1への結合点として働き；
●５乃至６個の環原子を含むフェニル又はヘテロアリール、但しこの場合、前記環原子の１乃至４個は、O、N、N-H、N-Ro’’、及びSから個別に選択されるヘテロ原子であり、その各々は１乃至３個の個のRo’’で選択的に置換され；
●SO2-(C1-C6)アルキル; SO-(C1-C6)アルキル; 及び
●ニトロ;
：から成る群より個別に選択され、
各箇所の Ro’’ は、以下のもの（ハロゲンから以下のニトロまでを含む）：
●ハロゲン；
●C1-C6 アルキル; フルオロ(C1-C6)アルキル；
●ヒドロキシル；
●ヒドロキシ(C1-C4)アルキル；
●C1-C6 アルコキシ; フルオロ(C1-C6)アルコキシ; 
●(C1-C6 アルキル)C(O)-;
●(C1-C6 アルキル)NH-; (C1-C6 アルキル)2N- (例えば、-NMe2、-NMe(iPr)を含む); 
●- ホルミル; ホルミル(C1-C4) アルキル; シアノ; シアノ(C1-C4)
アルキル; 
●ベンジル; ベンジルオキシ; 
●ヘテロシクリル)-(C0-C6、例えば、C1-C6) アルキル、但しこの場合、前記ヘテロシクリル部分は５又は６個の環原子を含み、このとき前記環原子の１又は２個は、NH、N(アルキル)、O、又は Sから個別に選択されるヘテロ原子であり、そして前記アルキルが存在する場合（即ち、C1-C6）、前記アルキル部分は、R1への結合点として働き
（即ち、(ヘテロシクリル)-(C1-C6) アルキルはR1にアルキル部分を介して結合し）；そうでなく C0 アルキルの場合には（即ち、アルキル部分が存在しない場合には）、ヘテロシクリル炭素環原子がヘテロシクリルのR1への結合点として働き；
●５乃至６個の環原子を含むフェニル又はヘテロアリール、この場合、前記環原子の１乃至４個はO、N、N-H、N-(C1-C6 アルキル), 及びSから個別に選択されるヘテロ原子であり；
●SO2-(C1-C6)アルキル; SO-(C1-C6)アルキル; 及び
●ニトロ；
から個別に選択され、
II.            n
= 0である場合、Z は R1-V-Cy-U-Ar’/Het’ であり、但しこの場合：
Ar’/Het’ は：
(i) そのそれぞれが選択的に１乃至３個のRpで置換される、フェニル、ピリジル、又はピリミジニル；但し条件として、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上のUへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合 U-Ar’/Het’ ）及びフェニル、ピリジル、又はピリミジニルのアミドカルボニルへの結合点
（即ち、式Ｉ中の結合
Ar’/Het’-C(=O) ）の結果、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上で相互に1,2-の関係とはならず（即ち、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上のU 及びC(O)の結合点は相互にorthoではなく）；このとき各箇所における
Rp は、個別に、H、F、クロロ、CH3、CF3、OCH3、OCF3、及び OCHF2から選択され；
(ii) そのそれぞれが選択的に１乃至３個のRpで置換される、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルから選択される５員環のヘテロアリール；但し条件として、前記５員環のヘテロアリール上のUへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合 U-Ar’/Het’ ）及び前記５員環のヘテロアリール上のアミドカルボニルへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合 Ar’/Het’-C(=O) ）の結果、
前記５員環のヘテロアリール上で相互に1,2-の関係とはならず（即ち、前記５員環のヘテロアリール上のU 及びC(O) への結合点は相互に隣接しておらず）；
(iii) そのそれぞれが選択的に１乃至３個のRpで置換される；ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドロニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、キノリニル、及びナフチリジニルから選択される８−、９−、又は１０員環の二環式ヘテロアリール；
であり、
R1 が：
(i) 水素；又は
(ii) 選択的に１乃至３個のRpで置換されるC6-C10 アリール；又は
(iii) 選択的に１乃至３個のRpで置換され、５乃至１０個の環原子を含む単環式もしくは二環式 ヘテロアリール；この場合、前記環原子の１乃至４個は、O、N、N-H、N-Rq、及び Sから個別に選択されるヘテロ原子であり；又は
(iv) 選択的に１乃至３個のRpで置換され、４乃至１０個の環原子を含むヘテロシクリル ； 但しこの場合、前記環原子の１乃至４個は、O、N、N-H、N-Rq、及び Sから個別に選択されるヘテロ原子であり；そして 
であり、
各箇所の Rq は、以下のもの（ハロゲンから以下のニトロまでを含む）：
●ハロゲン；
●C1-C6 アルキル; フルオロ(C1-C6)アルキル;
●ヒドロキシル；
●ヒドロキシ(C1-C4)アルキル;
●C1-C6 アルコキシ; フルオロ(C1-C6)アルコキシ; 
●(C1-C6 アルキル)C(O)-;
● (C1-C6 アルキル)NH-; (C1-C6 アルキル)2N- （例えば、 -NMe2、 -NMe(iPr)を含む）；
●-N*(Rq’)2、但し式中、Rq’-N*-Rq’ は一緒になって、５又は６個の環原子を有する飽和環を形成し、このとき１又は２個の前記 環原子 （即ち、N* 環原子に加え１又は２個の環原子は選択的にはNH、N(アルキル)、O、又はSから個別に選択されるヘテロ原子であり (-N*(Rq’)2 は、例えば、ピロリジニル及びモルホリニルなどの環式アミノを含む)；
●ホルミル; ホルミル(C1-C4) アルキル; シアノ; シアノ(C1-C4)
アルキル; 
●ベンジル; ベンジルオキシ; 
●ヘテロシクリル)-(C0-C6, 例えば、C1-C6) アルキル、但しこの場合、前記ヘテロシクリル部分は５又は６個の環原子を含み、このとき前記環原子の１又は２個は、NH、N(アルキル)、O、又は Sから個別に選択されるヘテロ原子であり、そして前記アルキルが存在する場合（即ち、C1-C6）、前記アルキル部分は、R1への結合点として働き
（即ち、(ヘテロシクリル)-(C1-C6) アルキルはR1にアルキル部分を介して結合し）；そうでなく C0 アルキルの場合には（即ち、アルキル部分が存在しない場合には）、ヘテロシクリル炭素環原子がヘテロシクリルのR1への結合点として働き；
●５乃至６個の環原子を含むフェニル又はヘテロアリール、この場合、前記環原子の１乃至４個は、それぞれが１乃至３個のRpで置換される、O、N、N-H、N-Rq’’、及び S から個別に選択されるヘテロ原子であり；
●SO2-(C1-C6)アルキル; SO-(C1-C6)アルキル; 及び
●ニトロ;
から成る群より個別に選択され、
各箇所の
Rq’’ は、以下のもの（ハロゲンから以下のニトロまでを含む）：
●ハロゲン；
●C1-C6 アルキル; フルオロ(C1-C6)アルキル; 
●ヒドロキシル；
●ヒドロキシ(C1-C4)アルキル;
●C1-C6 アルコキシ; フルオロ(C1-C6)アルコキシ; 
●(C1-C6 アルキル)C(O)-;
● (C1-C6 アルキル)NH-; (C1-C6 アルキル)2N- (例えば、 -NMe2、-NMe(iPr)を含む); 
●- ホルミル; ホルミル(C1-C4) アルキル; シアノ; シアノ(C1-C4)
アルキル; 
●ベンジル; ベンジルオキシ; 
●ヘテロシクリル)-(C0-C6、例えば、 C1-C6) アルキル、但しこの場合、前記ヘテロシクリル部分は５又は６個の環原子を含み、このとき前記環原子の１又は２個は、NH、N(アルキル)、O、又は Sから個別に選択されるヘテロ原子であり、そして前記アルキルが存在する場合（即ち、C1-C6）、前記アルキル部分は、R1への結合点として働き
（即ち、(ヘテロシクリル)-(C1-C6) アルキルはR1にアルキル部分を介して結合し）；そうでなく C0 アルキルの場合には（即ち、アルキル部分が存在しない場合には）、ヘテロシクリル炭素環原子がヘテロシクリルのR1への結合点として働き；
●５乃至６個の環原子を含むフェニル又はヘテロアリール、この場合、前記環原子の１乃至４個は、それぞれが１乃至３個のRpで置換される、O、N、N-H、N-(C1-C6 アルキル)、及び S から個別に選択されるヘテロ原子であり；
●SO2-(C1-C6)アルキル; SO-(C1-C6)アルキル; 及び
●ニトロ; 
から成る群より個別に選択され、
U は：
(i) =CRr
（明確化のために、これらの実施態様では、=CRr 中の炭素原子はCyの環原子（例えば環炭素原子）に二重結合することで環外二重結合を形成しており、例えば化合物
F1-F7を参照されたい）；又は
(ii) -U’-C(Rs)2-
又は
-C(Rs)2-U’-；
から選択され；
但しこの場合：
Rr は水素、F、C1-C6 アルキル、フルオロ C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、及び
シアノであり；
各箇所の
Rs はH、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択され；あるいは
Rs-C-Rs は一緒になって、３乃至６個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又は
ヘテロシクリルを形成し、このとき、前記ヘテロシクリル 環原子の一つは O; S(O)m
(m = 0-2) 及び NRuから選択され；
各箇所の
Ru はH、C1-C6 アルキル、-C(=O)H、-C(=O)Rv、C(=O)O(C1-C6 アルキル)、C(=O)N(Rw)2、SO2-Rvから個別に選択され、但しこの場合、Rv はC1-C6 アルキル、CH2-(５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及びC6-C10 アリールから選択され；そして
各箇所の Rw は、H、C1-C6 アルキル、CH2-(５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及びC6-C10 アリールから個別に選択され（例えば、いくつかの実施態様では、Rv 及び Rw中の前記アリール及びヘテロアリール部分は、例えばF、C1-C6 アルキル、フルオロ C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、又はシアノなどの一つ以上の個別に選択される置換基などで選択的に置換され得）；
U’ は一個の結合；O; NRu; S(O)m (m = 0-2); CH2；及びU’’-CH2-であり；但し式中、U’’ は O; NRu;
S(O)m (m = 0-2)であり；
Cy は、そのそれぞれが１乃至３個のRx で選択的に置換され、４乃至１０個（例えばC4-C8、C4-C6)の環原子を含むC4-C10シクロアルキル又は飽和ヘテロシクリルであり（但しこの場合、各箇所の
Rx は F、OH、C1-C6 アルキル、フルオロ C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択される）、このとき１乃至３個のヘテロ原子は  O、N-H、NRx’ (この場合、Rx’ は Rq’’)、と定義される）及び S(O)m
(m = 0-2)から個別に選択され；この場合、前記ヘテロシクリルが二次アミンをその構造部分として含有する場合：
(i) V は前記ヘテロシクリルの二次アミン部分の窒素を介して結合し；そして
(ii) U は Cy にCy 環炭素原子を介して結合子；但しU とCy 環炭素との間の結合は単結合又は二重結合であり；そして
(iii) V-Cy 及びCy-U は1,2関係とはならず（即ち、Uに結合する Cy 環炭素原子はVに結合するCy環窒素原子には隣接せず）；
V は：
(i) -V’-C(Ry)2-
又は-C(Ry)2-V’-；あるいは
(ii) O、NRz、又は S(O)m
(m = 0-2)；あるいは
(iii) -CH=CH-、C=O、C(Ry)2-C(=O)、-C(=O)-C(Ry)2-、-SO2NRz、NRzSO2、-C(=O)NRz、及びNRzC(=O);
から選択され、この場合：
各箇所の
Ry はH、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択され；あるいは
Ry-C-Ry は一緒になって、３乃至６個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、この場合、前記ヘテロシクリル
環原子の一つはO;
S(O)m (m = 0-2) 及びNRaaから選択され；
各箇所の
Rz 及び Raa
は、H、C1-C6 アルキル、-C(=O)H、-C(=O)Rv、C(=O)O(C1-C6 アルキル)、C(=O)N(Rw)2、SO2-Rv（但し式中、 Rv はC1-C6 アルキル、CH2-(５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及びC6-C10 アリールから個別に選択され；そして
各箇所の Rw は H、C1-C6 アルキル、CH2-(５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及び C6-C10 アリールから個別に選択され；
V’ 一個の結合；O; NRu; S(O)m (m = 0-2); -C(O)-O-(CRy2)0-2-、-(CRy2)0-2-O-C(O)-、C(Ry)2、C(Ry)2-C(Ry)2;
-(Ry)2-V’’; 及び V’’-C(Ry)2-であり；但し式中、 V’’ は O; NRz; S(O)m (m = 0-2)であり；この場合の各箇所の Ry は個別に上に定義した通りであり；
R2 はH、F、Cl、CF3、CF2CF3、CH2CF3、OCF3、OCHF2、フェニル; 置換フェニル (例えば、F、OH、C1-C6 アルキル、フルオロ(C1-C6) アルキル C3-C6 シクロアルキル、NH2、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択される１乃至３個の置換基で置換されたフェニルなど)； チエニル; チアゾリル; 及びピラゾール-1-イルであり；そして
R3 は H、F、又はClであり；
あるいは薬学的に許容可能なその塩
である、式（Ｉ）の化合物。
【請求項２】
nが１である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Xが―Y―[C(Ra)2]a―A―[C(Rb)2]b―B―である、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Aが一個の結合であり、及び／又は、Bが一個の結合である、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
各箇所の Ra 及びRb （存在する場合）がH、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択される、請求項３又は４に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
各箇所の Ra 及び Rb
（存在する場合）がH、F、C1-C6 アルキル、及びC3-C6 シクロアルキルから個別に選択される、請求項３乃至５のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項７】
各箇所の Ra 及びRb （存在する場合）が Hである、請求項３乃至６のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Y が CRc=CRdである、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
CRc とCRd との間の二重結合がtrans 配置である、請求項８に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Rc 及び Rd のそれぞれが Hである、請求項８又は９に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
A が一個の結合であり、及び／又は、B が一個の結合である、請求項８乃至１０のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
各箇所の Ra 及びRb （存在する場合）がH、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択される、請求項８乃至１１のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
各箇所の Ra 及び Rb
（存在する場合）が H、F、C1-C6 アルキル、及び C3-C6 シクロアルキルから個別に選択される、請求項８乃至１２のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
各箇所の Ra 及び Rb
（存在する場合） が Hである、請求項８乃至１３のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
以下： (i) a が 1 又は 2 (例えば1)であり、及び (ii) b が 0 又は 1 (例えば0)である、のうちの一方又は両方が適用される、請求項８乃至１４のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
bが0である、請求項８乃至１５のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
X が―CH=CH-C(Ra)2- 又は ―CH=CHC(Ra)2C(Ra)2である、請求項８乃至１６のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
YがOである、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
Yが NReである、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
Aが一個の結合であり、及び／又は、B が一個の結合である、請求項１８又は１９に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
各箇所の Ra 及びRb （存在する場合） がH、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択される、請求項１８乃至２０のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
各箇所の Ra 及び Rb
（存在する場合）がH、F、C1-C6 アルキル、及びC3-C6 シクロアルキルから個別に選択される、請求項１８乃至２１のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
各箇所の Ra 及びRb （存在する場合）が Hである、請求項１８乃至２２のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
a が 2 又は 3 (例えば2) であり、そしてb が選択的に0以外 (例えば1 又は 2)である、請求項１８乃至２３のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２５】
X が -O-(CH2)2-3(例えば、2) 又は-N(CH3)-(CH2)2-3(例えば、2)である、請求項１８乃至２４のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２６】
Yが一個の結合である、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項２７】
Aが一個の結合、O、又はNReである、請求項２６に記載の化合物又は塩。
【請求項２８】
各箇所の Ra 及びRb （存在する場合）がH、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択される、請求項２６又は２７に記載の化合物又は塩。
【請求項２９】
各箇所の Ra 及び Rb
（存在する場合） がH、F、C1-C6 アルキル、及び C3-C6 シクロアルキルから個別に選択される、請求項２６乃至２８のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項３０】
各箇所の Ra 及びRb （存在する場合） が Hである、請求項２６乃至２９のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項３１】
以下：いずれか二つのRaが、それぞれが結合する炭素と一緒になって、３乃至６個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル
又は ヘテロシクリルを形成し、この場合、前記ヘテロシクリル 環原子のうちの一つは O; S(O)m 及び NRgから選択され；これらの実施態様では、いずれか残りの箇所の Ra 及びいずれかの箇所の Rb はそれぞれ個別に、Ra 及びRbに関する前述又は以下の定義のうちのいずれか一つ以上に従って定義され：
一つの Ra 及び一つの Rbは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、３乃至６個の環原子を含む C3-C6 シクロアルキル
又は ヘテロシクリルを形成し、このとき前記ヘテロシクリル 環原子の一つは、 O; S(O)m 及びNRgから選択され； これらの実施態様では、その他のRa、その他の Rb、及びいずれか他の残りの箇所のRa
及びRb
はそれぞれ個別に、Ra 及び Rbに関する前述又は以下の定義のうちのいずれか一つ以上に従って定義され；あるいは
いずれか二つのRbは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、３乃至６個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル
又は ヘテロシクリルを形成し、この場合、前記環原子のうちの一つは O; S(O)m
及び NRgから選択され；これらの実施態様では、各箇所のRa 及びいずれか他の残りの箇所のRb はそれぞれ個別に、Ra 及び Rbに関する前述の定義のうちのいずれか一つ以上に従って定義される；
が適用される、請求項３、４、８−１１、１５−１９、又は２４−２７のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項３２】
bが0である、請求項２６乃至３０のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項３３】
bが1、2、又は3である、請求項２６乃至３１のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項３４】
Xが一個の結合である、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項３５】
R4 及び
R5のそれぞれが Hである、上記請求項のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項３６】
R1 が、１乃至３個のRo で選択的に置換されるC6-C10 アリールである、上記請求項のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項３７】
R1 が、１乃至３個のRo で選択的に置換されるフェニル又はナフチルである、上記請求項のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項３８】
R1 が、フェニル環を非芳香族環に縮合させて含有すると共に、１乃至３個のRo で選択的に置換される（例えばインダリル又はテトラニルで選択的に置換される）C8-C10 アリールである、請求項２乃至３６のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項３９】
R1 が、５乃至１０個の環原子を含むと共に１乃至３個のRo で選択的に置換される単環式もしくは二環式
ヘテロアリールであって；但しこの場合、前記環原子の１乃至４個はO、N、N-H、N-Ro、及び Sから個別に選択されるヘテロ原子である、請求項２乃至３５のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項４０】
R1 が、４乃至１０個の環原子を含むと共に１乃至３個のRo で選択的に置換されるヘテロシクリルであって；但しこの場合、前記環原子の１乃至４個はO、N、N-H、N-Ro、及び Sから個別に選択されるヘテロ原子である、請求項２乃至３５のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項４１】
R1が Hである、請求項２乃至３５のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項４２】
Ar/Het が、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサアゾリル、及び1,2,4-トリアゾリルから選択される５員環ヘテロ芳香族；又はベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノロニル、及びナフチリジニルから選択される二環式の８−、９−、もしくは１０員環ヘテロ芳香族である、上記請求項のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項４３】
Ar/Het が、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノロニル、ナフチリジニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、トリアゾロチアゾリル、及びトリアゾロオキサゾリルから成る群より選択される二環式の８−、９−、又は１０員環ヘテロアリールである、請求項２乃至４１のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項４４】
Ar/Het が、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサアゾリル、及び1,2,4-トリアゾリルから成る群より選択される５員環のヘテロ芳香族である、請求項２乃至４２のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項４５】
Ar/Het がピラゾリルである、請求項２乃至４２のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項４６】
Ar/Het が、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、1,2,4- トリアゾロチアゾリル、及び1,2,4- トリアゾロオキサゾリルなどの二環式の８−、９−、又は１０員環アザ架橋ヘテロ芳香族である、請求項２乃至４１及び４３のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項４７】
n が 0である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４８】
Ar’/Het’ が：
(i) そのそれぞれが選択的に１乃至３個のRpで置換されるフェニル、ピリジル、又はピリミジニル；但し条件として前記フェニル、ピリジル、又は
ピリミジニル上のUへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合U-Ar’/Het’ ）及び前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上のアミドカルボニルへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合 Ar’/Het’-C(=O) ）の結果、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上で相互に1,2-の関係とはならない（即ち、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上のU及びC(O)への結合点が相互にorthoとはならない）、請求項４７に記載の化合物又は塩。
【請求項４９】
Ar’/Het’ が：
(i) そのそれぞれが選択的に１乃至３個のRpで置換されるフェニル、ピリジル、又はピリミジニル；この場合、前記フェニル、ピリジル、又は
ピリミジニル上のUへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合U-Ar’/Het’ ）及び前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上のアミドカルボニルへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合 Ar’/Het’-C(=O) ）の結果、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上で相互に1,4-の関係になる（即ち、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上のU及びC(O)への結合点が相互にparaとなる）、請求項４７又は４８に記載の化合物又は塩。
【請求項５０】
Ar’/Het’ が、選択的に１乃至３個のRpで置換されるフェニルであり；但し条件として、前記フェニル
のUへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合
U-Ar’/Het’ ）及び前記フェニルのアミドカルボニルへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合 Ar’/Het’-C(=O) ）の結果、前記フェニル上で相互に1,2-の関係とはならない （即ち、前記フェニル上のU 及び C(O)への結合点は相互にorthoではない）、請求項４７乃至４９のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項５１】
Ar’/Het’ が、選択的に１乃至３個のRpで置換されるフェニルであり；但しこの場合、前記フェニルのUへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合 U-Ar’/Het’ ）及び前記フェニルのアミドカルボニルへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合 Ar’/Het’-C(=O) ）の結果、前記フェニル上で相互に1,4-の関係になる（即ち、前記フェニル上のU及びC(O)への結合点が相互にparaとなる）、請求項４７乃至５０のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項５２】
Ar’/Het’ が、そのそれぞれが選択的に１乃至３個のRpで置換される、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルから選択される５員環のヘテロアリールであり；但し条件として、前記５員環のヘテロアリール上のUへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合 U-Ar’/Het’ ）及び前記５員環のヘテロアリール上のアミドカルボニルへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合 Ar’/Het’-C(=O) ）の結果、前記５員環のヘテロアリール上で相互に1,2-の関係とはならない（即ち、前記５員環のヘテロアリール上のU及びC(O)への結合点が相互に隣接しない）、請求項４７に記載の化合物又は塩。
【請求項５３】
Ar’/Het’ が、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドロニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、キノリニル、及びナフチリジニルから選択される８−、９−、又は１０員環の二環式ヘテロアリールであり；そのそれぞれが選択的に１乃至３個のRpで置換される、請求項４７に記載の化合物又は塩。
【請求項５４】
Ar’/Het’ が、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、及びイミダゾオキサゾリルから選択される８−、９−、又は１０員環の二環式ヘテロアリールであり；そのそれぞれが選択的に１乃至３個のRpで置換される、請求項５３に記載の化合物又は塩。
【請求項５５】
Cy が、４乃至１０個の環原子を含むと共にそのそれぞれが選択的に１乃至３個のRxで置換される飽和ヘテロシクリル（但しこのとき、各箇所の
Rx は、F、OH、C1-C6 アルキル、フルオロ C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択される）であり、この場合、１乃至３個のヘテロ原子が、O、N-H、NRx’ （式中、Rx’ は Rq’’と定義される）、及びS(O)m
(m = 0-2)から個別に選択され；この場合、前記ヘテロシクリルが二次アミンをその構造部分として含有する場合：
(i) V は前記ヘテロシクリルの二次アミン部分の窒素を介して結合し；そして
(ii) U はCy にCy 環炭素原子を介して結合し；この場合、UとCy 環原子との間の結合は単結合又は二重結合であり；そして
(iii) V-Cy 及び Cy-U は1,2 関係とはならない（即ち、Uに結合するCy 環炭素原子は、Vに結合する Cy環窒素原子に隣接しない）、
請求項４７乃至５４のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項５６】
Cyが、二次アミンをその構造部分として含有するヘテロシクリルである、請求項４７乃至５５のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項５７】
Cy がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、アザビシクロオクチル（別名トロパニル）、アザビシクロヘプタニル、又はアザビシクロヘキサニルである、請求項４７乃至５６のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項５８】
Cy がアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル（例えば、アゼチジニル又はピペリジニル）である、請求項４７乃至５７のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項５９】
R1 が、選択的に１乃至３個のRpで置換されるC6-C10 アリールである、請求項４７乃至５８のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項６０】
R1が、選択的に１乃至３個のRpで置換されるフェニル又はナフチル（例えば、フェニル）である、（いくつかの実施態様では、各Rq は個別にF、OH、C1-C6 アルキル、フルオロ(C1-C6) アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから選択される）である、請求項４７乃至５９のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項６１】
R1 が、選択的に１乃至３個のRpで置換される５乃至１０個の環原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール
であり；このとき、前記環原子の１乃至４個は、O、N、N-H、N-Rq、及び S （例えば、ピリジルなどの単環式ヘテロアリール；例えば、インドリル等の完全に芳香族であるものなどの二環式ヘテロアリール；あるいは橋頭窒素環原子及び選択的に他のヘテロ原子環原子を含有するもの）から個別に選択されるヘテロ原子である、
請求項４７乃至５８のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項６２】
R1が、選択的に１乃至３個のRpで置換される４乃至１０個の環原子を含むヘテロシクリルであり；このとき前記環原子の１乃至４個は、O、N、N-H、N-Rq、及びS（例えば、橋頭窒素環原子及び選択的に他のヘテロ原子環原子を含有する二環式ヘテロシクリル）から個別に選択されるヘテロ原子である、
請求項４７乃至５８のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項６３】
R1 が Hである、請求項４７乃至５８のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項６４】
V が -V’-C(Ry)2- 又は -C(Ry)2-V’-である、請求項４７乃至６３のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項６５】
各箇所の Ry がH、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択される、請求項６４に記載の化合物又は塩。
【請求項６６】
各箇所の Ry がH、F、C1-C6 アルキル、及びC3-C6 シクロアルキルから個別に選択される、請求項６４又は６５に記載の化合物又は塩。
【請求項６７】
各箇所の Ry が Hである、請求項６４乃至６６のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項６８】
V’ が一個の結合である、請求項６４乃至６７のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項６９】
Uが =CRrである、請求項４７乃至６８のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項７０】
Rr が水素である、請求項６９に記載の化合物又は塩。
【請求項７１】
U が -U’-C(Rs)2- 又は -C(Rs)2-U’-である、請求項４７乃至６８のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項７２】
各箇所の Rs がH、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択される、請求項７１に記載の化合物又は塩。
【請求項７３】
各箇所の Rs がH、F、C1-C6 アルキル、及びC3-C6 シクロアルキルから個別に選択される、請求項７１又は７２に記載の化合物又は塩。
【請求項７４】
各箇所の Rs が Hである、請求項７１乃至７３のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項７５】
U’ が一個の結合である、請求項７１乃至７４のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項７６】
以下： (i) R2 が水素以外の置換基であり、そしてR3 は水素である；又は(ii) Rが
は水素であり、そしてR3 が水素以外の置換基である、のうちの一つが適用される、上記請求項のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項７７】
R2及びR3 のそれぞれが水素である、上記請求項のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項７８】
化合物 A1-A12、B1-B6、C1-C3、D1-D16、E1、E2、F1-F7、G1、及びG2から成る群より選択される化合物又はその
薬学的に許容可能な塩。
【請求項７９】
請求項１乃至７８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項８０】
有効量の請求項１乃至７８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に細胞を接触させるステップを含む、（in vitro 又は in vivoで）HDAC3を選択的に阻害する方法。
【請求項８１】
有効量の請求項１乃至７８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に細胞を接触させるステップを含む、（in vitro 又は in vivoで）HDAC1又はHDAC2を選択的に阻害する方法。
【請求項８２】
HDAC1又はHDAC2が媒介する疾患又は障害を処置する必要がある患者（例えば哺乳動物、例えばヒト、例えば患者）を処置する方法であって、請求項１乃至７８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項８３】
HDAC3が媒介する疾患又は障害を処置する必要がある患者（例えば哺乳動物、例えばヒト、例えば患者）を処置する方法であって、請求項１乃至７８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項８４】
フリードライヒ運動失調症、筋緊張性異栄養症、脊髄筋委縮、脆弱性Ｘ染色体症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び及び延髄の筋委縮、及びアルツハイマー病などの神経学的障害；癌；炎症性疾患；記憶障害状態；又は薬物中毒を処置する必要のある患者を処置する方法であって、
請求項１乃至７８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項８５】
請求項１乃至７８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の医療における使用。
【請求項８６】
HDAC1 又はHDAC2が媒介する疾患又は障害、HDAC3が媒介する疾患又は障害、フリードライヒ運動失調症、筋緊張性異栄養症、脊髄筋委縮、脆弱性Ｘ染色体症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び及び延髄の筋委縮、及びアルツハイマー病などの神経学的障害；癌；炎症性疾患；記憶障害状態；又は薬物中毒、の処置のための、請求項１乃至７８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項８７】
HDAC1 又はHDAC2が媒介する疾患又は障害、HDAC3が媒介する疾患又は障害、フリードライヒ運動失調症、筋緊張性異栄養症、脊髄筋委縮、脆弱性Ｘ染色体症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び及び延髄の筋委縮、及びアルツハイマー病などの神経学的障害；癌；炎症性疾患；記憶障害状態；又は薬物中毒、の処置又は防止のための医薬の調製における、請求項１乃至７８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、引用をもってその全文をここに援用することとする、２０１１年２月２８日出願の米国仮出願第61/447,416号に基づく優先権を主張するものである。
【０００２】
技術分野
本発明は広くヒストン脱アセチル化（「HDAC」）酵素（例えばHDAC1、HDAC2、及びHDAC3の阻害に関する。
【背景技術】
【０００３】
今日までのところ、１８種のHDACがヒトで同定されており、このヒトの１８種のヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）が機能面で重複していない証拠がますます増えている。HDACは酵母タンパク質に対するそれらのホモロジーに基づき、三つの主なグループに分類されている。クラスＩにはHDAC1、HDAC2、HDAC3及びHDAC8 があり、酵母RPD3に対してホモロジーを有する。HDAC4、HDAC5、HDAC7、及びHDAC9 はクラス IIa に属し、酵母HDAC1に対するホモロジーを有する。HDAC6 及びHDAC10は二つの触媒部位を含み、クラスIIbと分類されるが、他方、HDAC11 は、その触媒中心にクラスＩ及びＩＩ脱アセチル化酵素に共通の保存残基を有し、クラスＩＶに分類される。これらのHDACはその触媒部位に亜鉛を含有し、トリコスタチンA (TSA) 及びボリノスタット[スベロイルアニリドヒドロキサミン酸 (SAHA)]のような化合物によって阻害される。クラスＩＩＩHDACはサーチュインとして公知である。これらは酵母Sir2に対してホモロジーを有し、NAD+ をコファクターとして要し、触媒部位に亜鉛を含有しない。概して、亜鉛依存的HDACのHDAC 阻害剤はZn結合基や、表面認識ドメインを含む。
【０００４】
HDACは数多くの細胞プロセスの調節に関与している。ヒストンアセチル基転移酵素 (HAT) 及びHDACは、ヒストンタンパク質のN末端にあるリジン残基をアセチル化及び脱アセチル化することで、転写活性に影響する。これらは更に、α-チューブリンなどの少なくとも５０種の非ヒストンタンパク質の翻訳後アセチル化を調節することが示されている（例えばKahn, N et al Biochem J 409 (2008) 581, Dokmanovic, M et
al Mol Cancer Res 5 (2007) 981を参照されたい）。
【０００５】
クロマチン修飾を通じた遺伝子発現の変更は、ヒストン脱アセチル化（HDAC）酵素の阻害を通じて達成することができる。ヒストンのアセチル化及び脱アセチル化は、細胞分化、増殖、及びアポトーシスにおいて主要な事象である、細胞内の転写調節を達成する機序であるという証拠がある。これらの効果は、ヌクレオソーム中のコイル状のDNAのヒストンタンパク質への親和性を変化させることにより、クロマチンの構造変化を通じて起きるという仮説が立てられている。ヒストンタンパク質の低アセチル化は、ヒストンとDNAリン酸骨格との相互作用を増すと考えられている。ヒストンタンパク質とDNAとの間の結合が強くなると、DNAは転写調節因子及び機序の影響を受けにくくなる。HDACは、コアヒストンのN末端伸長に存在するリジン残基のε-アミノ基からのアセチル基の離脱を触媒することで、ヒストンの低アセチル化を引き起こし、転写機序及び調節因子を遮断することが示されている。
【０００６】
従ってHDACの阻害は、腫瘍抑制遺伝子のヒストン−脱アセチル化酵素媒介型転写脱抑制につながり得る。例えば、HDAC阻害剤で処置された培養細胞は、細胞周期停止において重要な役割を果たすキナーゼ阻害剤p21を必ず誘導することが示されている。HDAC阻害剤は、p21遺伝子の領域にあるヒストンの高アセチル化状態を伝播させることにより、この遺伝子に転写機序の影響を受けさせてp21の転写速度を上昇させると考えられる。更に、細胞死及び細胞周期の調節に関与する非ヒストンタンパク質もまた、HDAC及びヒストンアセチル基転移酵素（HAT）によりリジンアセチル化及び脱アセチル化を起こす。
【０００７】
この証拠は、多様な種類の癌を処置する際のHDAC阻害剤の使用を裏付けている。例えばボリノスタット（スベロイルアニリドヒドロキサミン酸（SAHA））は、FDAにより、皮膚T細胞リンパ腫を処置するために認可されており、充実性及び血液性腫瘍の処置について調査中である。更に、急性骨髄性白血病、ホジキン病、骨髄形成不全症候群及び充実腫瘍性癌の処置のための他のHDAC阻害剤が開発中である。
【０００８】
更に、HDAC阻害剤は自己免疫性及び炎症性障害に関与するものなど（例えばTNF-α）などの炎症誘発性サイトカインを阻害することも示されている。例えば、HDAC阻害剤MS275はラット及びマウスモデルでコラーゲン誘発性関節炎において疾患の進行や間接破壊を遅らせることも示されている。他のHDAC阻害剤は、例えばクローン病、大腸炎及び軌道炎症及び過剰応答などの疾患のin vivoモデル又は検査で、炎症性障害又は状態を処置もしくは寛解させる際に効験を有することが示されている。更にHDAC阻害剤は、実験的自己免疫脳脊髄炎において脊髄炎症、脱髄や、神経細胞及び軸索の損傷を軽減することも示されている（例えばWanf L et al, Nat Rev Drug Disc 8 (2009) 969を参照されたい）。
【０００９】
ゲノムDNAの三塩基組反復配列の伸長は、筋緊張性ジストロフィー、棘筋委縮、脆弱性Ｘ染色体症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、筋委縮性側索硬化症、ケネディー病、脊髄及び延髄の筋委縮、フリードライヒ失調症及びアルツハイマー病を含め、数多くの神経学的状態（例えば神経変性及び神経筋肉病）に関連する。三塩基組反復配列の伸長は遺伝子発現を変化させることで疾患を起こし得る。例えばハンチントン病、脊髄小脳失調症、脆弱性Ｘ染色体症候群、及び筋緊張性ジストロフィーにおいては、反復配列の伸長の結果、遺伝子がサイレントになる。フリードライヒ失調症では、FRDA患者の９８％に見られるDNA異常は、フラタキシン遺伝子の一番目のイントロンのGAA三重項の不安定な過剰伸長であり（Campuzano et al., Science 271:1423 (1996)を参照されたい）その結果フラタキシンが欠乏して進行性の脊髄小脳神経変性症が引き起こされる。これらは転写に影響し、おそらくは転写の調節不全を補正し得るため、HDAC阻害剤は検査されてきており、神経変性疾患の正の影響を与えることが示されている（フリードライヒ失調症についてはHerman D et al, Nat Chem Bio 2 551 (2006) を、ハンチントン病についてはThomas
EA et al, Proc Natl Acad Sci USA 105 15564 (2008) を参照されたい）。
【００１０】
またHDAC阻害剤は認知関連状態及び疾患における役割も果たしているかも知れない。実際、長期記憶プロセスにとって転写は鍵となる因子であることが次第に明らかになってきている (Alberini CM, Physiol Rev 89 121 (2009)) ため、CNS浸透的なHDAC阻害剤の別の役割が強調される。酪酸ナトリウムなどの非特異的HDAC阻害剤による処置が長期記憶の形成につながることが研究で示されてはいる(Stefanko DP et al, Proc Natl Acad Sci USA 106 9447 (2009))が、特定のアイソフォームの役割についてはほとんど知られていない。限られた数の研究が、クラスＩのHDAC内では、認識研究で用いられる原型の阻害剤である酪酸ナトリウムの主なターゲットであるHDAC2 (Guan J-S et al, Nature 459 55 (2009)) 及び HDAC3 (McQuown
SC et al, J Neurosci 31 764 (2011)) が記憶のプロセスを調節することが示されており、限定はしないが、アルツハイマー病、外傷後ストレス性障害又は薬物中毒などの記憶に関係する状態において記憶の亢進又は消去にとっての興味深いターゲットであることが示されている。
【００１１】
概要
ある局面では式（Ｉ）の化合物を特徴とし：
【００１２】
【化１】
2014514261.tif 000002
【００１３】
但し式中、n = 0 又は 1であり；
I．n = 1である場合、Z はR1-X-Ar/Het
であり、但しこのとき：
Ar/Het は：
(i)   ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサアゾリル、及び1,2,4-トリアゾリルから成る群より選択される５員環のヘテロアリール；（いくつかの実施態様では、Ar/Het の定義には更に3,5-ジメチルピラゾリルを含めることができる）；又は
(ii)  ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノロニル、ナフチリジニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、トリアゾロチアゾリル、及びトリアゾロオキサゾリルから成る群より選択される二環式の8-、9-、又は10-員環のヘテロアリールであり；
X は：
(i)  ―Y―[C(Ra)2]a―A―[C(Rb)2]b―B―であり；
但しこのとき：
Yは結合、CRc=CRd、O、NRe、又は S(O)mであり；
A 及び B のそれぞれは、個別に、一個の結合、O、NRf、又はS(O)mであり；
a は 1-3 (例えば1 又は2、例えば1)であり；
b は 0-3 (例えば0、又は0以外、例えば1；又は2もしくは3)であり；
m は0-2であり；
Ra 及びRb は、各箇所において、H、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択され；あるいは
以下のうちの一つ以上を Ra 及びRbに適用することができ：
いずれか二つのRaは、各々が結合した炭素と一緒になって、一緒に３個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、この場合、該ヘテロシクリル環原子の一つは O; S(O)m 及びNRgから選択され、これらの実施態様においては、いずれかの他の箇所のRa 及びいずれかの箇所のRb はそれぞれ個別に、Ra 及びRbに関する前述の又は以下の定義のうちのいずれか一つ又はそれ以上に従って定義され、あるいは
一つのRa 及び一つの Rbは、各々が結合する炭素と一緒になって、３乃至６個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、この場合、該ヘテロシクリル環原子の一つは O; S(O)m 及びNRgから選択され；その他のRa、その他のRb、及びいずれか他の残った箇所のRa 及びRb はそれぞれ個別に、Ra 及びRbに関する前述の又は以下の定義のうちのいずれか一つ又はそれ以上に従って定義され；あるいは
いずれか二つのRbは、各々が結合した炭素と一緒になって、３乃至６個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、この場合の環原子の一つは、O; S(O)m 及びNRgから選択され、これらの実施態様においては、いずれかの他の箇所のRa 及びいずれかの他の残った箇所のRb はそれぞれ個別に、Ra 及びRbに関する前述の又は以下の定義のうちのいずれか一つ又はそれ以上に従って定義され；
Rc 及びRd のそれぞれは個別に、 H、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C5 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C5 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから選択され；
あるいはRc 及び Rdは、各々が結合した炭素と一緒になって、３乃至６個の環原子を含むC5-C7 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、このとき該ヘテロシクリル環原子の１乃至２個は
個別にO; S(O)m
及びNRg’から選択され；
各箇所の Re、Rf、Rg 及びRg’ は個別に H、C1-C6 アルキル、-C(=O)H、-C(=O)Rh、C(=O)O(C1-C6 アルキル)、C(=O)N(Ri)2、SO2-Rhから選択され、但しこの場合のRh はC1-C6 アルキル、CH2-(５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及びC6-C10 アリールから選択され；そして各箇所の
Ri は個別に H、C1-C6 アルキル、CH2-(５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及びC6-C10 アリール から選択され（いくつかの実施態様では、Rh
及び Ri中の該アリール及びヘテロアリール位置は選択的に、例えばF、C1-C6 アルキル、フルオロ C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、又はシアノなどの個別に選択される置換基の一つ以上などで、置換され得）；
更に式中：
(a) A及びBのそれぞれが一個の結合であり、そしてbが0である場合、X は以下の式を有する：
―Y―[C(Ra)2]a―; 
(b) b が 0 又は 1 (例えば、0)である場合、A 及びB は両者ともヘテロ原子であってはならず（即ち、 O、NRe、又は S(O)m)で定義した通りであり）、そして
(c)  A 又はB が X 対 Ar/Hetの結合点として働き、そして Ar/Het が X にAr/Het中の窒素環原子を介して結合している場合、 A 又はB 結合子はヘテロ原子であってはならず（即ち O、NRe、又は S(O)m)で定義した通り）；
あるいはXは：
(ii) 直接結合；又は
(iii) C=O、C(Rj)2-C(=O)、又は C(=O)-C(Rj)2、SO2-NRk、NRk-SO2、C(=O)NRk
及び NRk-C(=O)であり；但しこの場合：
各箇所の Rj は個別にH、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから選択され；
あるいはRj-C-Rj は一緒になって、３乃至６個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、この場合の該ヘテロシクリル環原子の一つはO; S(O)m 及び NRj’から選択され；
各箇所のRj’ 及び Rk は個別にH、C1-C6 アルキル、-C(=O)H、-C(=O)Rm、C(=O)O(C1-C6 アルキル)、C(=O)N(Rn)2、及び SO2-Rmから選択され、但し式中、 Rm はC1-C6 アルキル、CH2-ヘテロアリール、CH2-アリール、及びアリールから選択され；そして各箇所の
Rn は個別にH、C1-C6 アルキル、CH2-(５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及びC6-C10 アリール から選択され（いくつかの実施態様では、Rm
及びRn
中のアリール及びヘテロアリール部分は選択的に、例えばF、C1-C6 アルキル、フルオロ C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、又はシアノなどから個別に選択される一つ以上の置換基などで置換することができる）；
R4 及びR5のそれぞれは、個別に、H、C1-C6 アルキル 及び Fから選択され；
R1 は：
(i) 水素；又は
(ii) 選択的に１乃至３個のRoで置換される C6-C10 アリール；又は
(iii) 選択的に１乃至３個のRoで置換される、５乃至１０個の環原子を含む単環式又は二環式のヘテロアリール（但しこの場合、環原子の１乃至４個はO、N、N-H、N-Ro、及びSから個別に選択されるヘテロ原子である）；又は
(iv) 選択的に１乃至３個のRoで置換される、４乃至１０個の環原子を含むヘテロシクリル、（但しこの場合、環原子の１乃至４個はO、N、N-H、N-Ro、及びSから個別に選択されるヘテロ原子である）；
であり、
（いくつかの実施態様では、R1 はH以外である）；そして
各箇所の
Ro は（ハロゲンから以下のニトロまでを含む）：
・ハロゲン；
・C1-C6 アルキル; フルオロ(C1-C6)アルキル；
・ヒドロキシル；
・ヒドロキシ(C1-C4)アルキル；
・C1-C6 アルコキシ；フルオロ(C1-C6)アルコキシ；
・(C1-C6 アルキル)C(O)-；
・ (C1-C6 アルキル)NH-; (C1-C6 アルキル)2N- (例えば、-NMe2、-NMe(iPr)を含む)；
-N*(Ro’)2、但しこの場合、Ro’-N*-Ro’
は一緒になって、５又は６個の環原子を有する飽和環を形成し、この場合の１又は２個の環原子（即ちN* 環原子に加え、１又は２個の環原子）は選択的にはNH、N(アルキル)、O、又はS から個別に選択されるヘテロ原子であり、(-N*(Ro’)2 は、例えば、ピロリジニル及びモルホリニルなどの環式のアミノを含む)；ホルミル；ホルミル(C1-C4)
アルキル；シアノ；シアノ(C1-C4) アルキル；ベンジル; ベンジルオキシ；
・ヘテロシクリル)-(C0-C6、例えばC1-C6) アルキル、但し該ヘテロシクリル部分は５又は６個の環原子を含み、この場合の環原子の１又は２個はNH、N(アルキル)、O、又は Sから個別に選択されるヘテロ原子であり、そして前記アルキル部分が存在する場合（即ち、C1-C6)、前記アルキル部分はR1への結合点として働き（即ち、該 (ヘテロシクリル)-(C1-C6) アルキル
はR1に該アルキル部分を介して結合する）；それ以外にC0 アルキル（即ちアルキル部分が存在しない）の場合には、ヘテロシクリル炭素環原子はヘテロシクリルのR1への結合点として働く；
・５乃至６個の環原子を含むフェニル又はヘテロアリール、この場合、該環原子の１乃至４個はO、N、N-H、N-Ro’’、及びSから個別に選択されるヘテロ原子であり、そのそれぞれは選択的に、１乃至３個のRo’’で置換される； 
・SO2-(C1-C6)アルキル； SO-(C1-C6)アルキル；及び
・ニトロ；
から成る群より個別に選択され、
・いくつかの実施態様では、Ro は上に列挙した置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）であってよく、及び／又は、Ro は、上に列挙した置換基の下位集団のうちのいずれか一つ以上であってよく（例えば上に報告したものなど）；例えばRo は、ここで記載する化合物中に存在する置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）、及び／又は、前記化合物中に存在するものを包含する置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）であってもよい；
各箇所の Ro’’ は、（ハロゲンから以下のニトロまでを含む）：
・ハロゲン；
・C1-C6 アルキル; フルオロ(C1-C6)アルキル；
・ヒドロキシル；
・ヒドロキシ(C1-C4)アルキル；
・C1-C6 アルコキシ；
フルオロ(C1-C6)アルコキシ；
・(C1-C6 アルキル)C(O)-；
・ (C1-C6 アルキル)NH-； (C1-C6 アルキル)2N- （例えば、-NMe2、-NMe(iPr)などを含む)；
・- ホルミル； ホルミル(C1-C4)
アルキル； シアノ；シアノ(C1-C4)
アルキル；
・ベンジル；ベンジルオキシ；
・ヘテロシクリル)-(C0-C6、例えば、C1-C6) アルキル、但しこの場合、該ヘテロシクリル部分は５又は６個の環原子を含み、このとき該環原子の１又は２個はNH、N(アルキル)、O、又はSから個別に選択されるヘテロ原子であり、そして前記アルキル部分が存在する場合（即ち、C1-C6)、前記アルキル部分はR1への結合点として働き（即ち、該(ヘテロシクリル)-(C1-C6) アルキルはR1に該アルキル部分を介して結合する）；そうでなければ、C0 アルキル （即ち、アルキル部分が存在しない）の場合には、該ヘテロシクリル炭素環原子はヘテロシクリルのR1への結合点として働く；
・５乃至６個の環原子を含むフェニル又はヘテロアリール、この場合、該環原子の１乃至４個は
、O、N、N-H、N-(C1-C6 アルキル)、及びSから個別に選択されるヘテロ原子である； 
・SO2-(C1-C6)アルキル； SO-(C1-C6)アルキル；及び
・ニトロ；
から成る群より個別に選択され；
いくつかの実施態様では、Ro’’ は、Ro は上に列挙した置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）であってよく、及び／又は、Ro は、上に列挙した置換基の下位集団のうちのいずれか一つ以上であってよく（例えば上に報告したものなど）；例えばRo は、ここで記載する化合物中に存在する置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）、及び／又は、前記化合物中に存在するものを包含する置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）であってもよい；
ＩＩ．  n = 0である場合、Z はR1-V-Cy-U-Ar’/Het’ であり、ここで：
Ar’/Het’ は：
(i) フェニル、ピリジル、又はピリミジニル  （それぞれは選択的に、１乃至３個のRp で置換される）；但し条件として前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニルのUへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合U-Ar’/Het’ ）及び前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニルのアミドカルボニルへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合 Ar’/Het’-C(=O)）の結果、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上で相互に1,2-関係が生じず（即ち、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上でのU 及びC(O) への結合点が相互に
ortho でない）；このとき各箇所のRp は、個別に、H、F、クロロ、CH3、CF3、OCH3、OCF3、及びOCHF2 から選択され；又は
(ii) それぞれが選択的に１乃至３個のRpで置換される、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルから選択される５員環のヘテロアリール；但し条件として前記５員環のヘテロアリールのUへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合 U-Ar’/Het’ ）及び前記５員環のヘテロアリール上のアミドカルボニルへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合 Ar’/Het’-C(=O) ）の結果、前記５員環のヘテロアリール上で相互に1,2-関係が生じず（即ち、前記５員環のヘテロアリール上でのU 及びC(O) への結合点が相互に隣接しない）；又は
(iii) ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドロニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、キノリニル、及びナフチリジニルから選択される8-、9-又は10-員環の二環式ヘテロアリール；そのそれぞれは選択的に１乃至３個のRpで置換される；
であり、
（いくつかの実施態様では、Ar’/Het’ は、それぞれが選択的に１乃至３個のRpで置換される、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドロニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、キノリニル、及びナフチリジニルから選択される8-、9-又は10-員環の二環式ヘテロアリール以外であり；それぞれは選択的に１乃至３個のRpで置換される。）
R1 は：
(i) 水素；又は
(ii) それぞれが選択的に１乃至３個のRpで置換される、C6-C10 アリール；又は
(iii) それぞれが選択的に１乃至３個のRpで置換される、５乃至１０個の環原子を含む単環式又は二環式のヘテロアリール；このとき前記環原子の１乃至４個はO、N、N-H、N-Rq、及びSから個別に選択されるヘテロ原子である；又は
(iv) それぞれが選択的に１乃至３個のRpで置換される、４乃至１０個の環原子を含むヘテロシクリル；このとき前記環原子の１乃至４個はO、N、N-H、N-Rq、及びSから個別に選択されるヘテロ原子である；
であり、そして
各箇所の
Rq は、（ハロゲンから以下のニトロまでを含む）：
・ハロゲン；
・C1-C6 アルキル；フルオロ(C1-C6)アルキル；
・ヒドロキシル；
・ヒドロキシ(C1-C4)アルキル；
・C1-C6 アルコキシ；フルオロ(C1-C6)アルコキシ；
・(C1-C6 アルキル)C(O)-；
・（例えば、-NMe2、-NMe(iPr)を含む） (C1-C6 アルキル)NH-；(C1-C6 アルキル)2N-；
・ -N*(Rq’)2、但しこの場合、Rq’-N*-Rq’
は一緒になって、５又は６個の環原子を有する飽和環を形成し、このとき１又は２個の環原子（即ち、N* 環原子に加え１又は２個の環原子）は、選択的に、NH、N(アルキル)、O、又は Sから個別に選択されるヘテロ原子である（-N*(Rq’)2 は、例えば、ピロリジニル 及びモルホリニルなどの環状アミノを含む）；
・ホルミル；
ホルミル(C1-C4)
アルキル； シアノ； シアノ(C1-C4) アルキル；
・ベンジル；
ベンジルオキシ；
・ヘテロシクリル)-(C0-C6、例えば、C1-C6) アルキル、但しこの場合、該ヘテロシクリル部分は５又は６個の環原子を含み、このとき該環原子の１又は２個はNH、N(アルキル)、O、or Sから個別に選択されるヘテロ原子であり、そして前記アルキル部分が存在する場合（即ち、C1-C6)、前記アルキル部分はR1 への結合点として働き（即ち、該 (ヘテロシクリル)-(C1-C6) アルキルはR1に該アルキル部分を介して結合する）；そうでなければ、C0 アルキル（即ち、アルキル部分が存在しない）の場合には、ヘテロシクリル炭素環原子は
ヘテロシクリルのR1への結合点として働く；
・５乃至６個の環原子を含むフェニル又はヘテロアリール、但しこの場合、前記環原子のうちの１乃至４個はO、N、N-H、N-Rq’’、及びSから個別に選択されるヘテロ原子であり、そのそれぞれは選択的に１乃至３個の Rq’’で置換される；
・SO2-(C1-C6)アルキル； SO-(C1-C6)アルキル；及び
・ニトロ；
から成る群より個別に選択され、
・いくつかの実施態様では、Rq は、上に列挙した置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）であってよく、及び／又は、Rq は、上に列挙した置換基の下位集団のいずれか一つ又はそれ以上であってよく；例えば、Rq は、ここに記載した化合物中に存在する置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）、及び／又は、前記化合物中に存在するものを包含する置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）であってよく；
・各箇所の
Rq’’ は、（ハロゲンから以下のニトロまでを含む）：
・ハロゲン；
・C1-C6 アルキル；フルオロ(C1-C6)アルキル；
・ヒドロキシル；
・ヒドロキシ(C1-C4)アルキル；
・C1-C6 アルコキシ；フルオロ(C1-C6)アルコキシ；
・(C1-C6 アルキル)C(O)-；
・（例えば、-NMe2、-NMe(iPr)を含む）(C1-C6 アルキル)NH-；(C1-C6 アルキル)2N- ；
・-ホルミル; ホルミル(C1-C4) アルキル；シアノ；シアノ(C1-C4)
アルキル；
・ベンジル；ベンジルオキシ；
・ヘテロシクリル)-(C0-C6、例えば、C1-C6) アルキル、但しこの場合、該ヘテロシクリル部分は５又は６個の環原子を含み、このとき前記環原子のうちの１又は２個はNH、N(アルキル)、O、又はSから個別に選択されるヘテロ原子であり、そして前記アルキル部分が存在する場合（即ち、C1-C6）、前記アルキル部分はR1への結合点として働き（即ち、該 (ヘテロシクリル)-(C1-C6) アルキルはR1に該アルキル部分を介して結合する）；そうでなければ、C0 アルキル の場合には（即ち、アルキル部分が存在しない）、ヘテロシクリル炭素環原子はヘテロシクリルのR1への結合点として働く；
・５乃至６個の環原子を含むフェニル又はヘテロアリール、但しこの場合、前記環原子のうちの１乃至４個はO、N、N-H、N-(C1-C6 アルキル)、及びSから個別に選択されるヘテロ原子である；
・SO2-(C1-C6)アルキル； SO-(C1-C6)アルキル；及び
・ニトロ；
から成る群より個別に選択され；
・いくつかの実施態様では、Rq’’ は、上に列挙した置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）であってよく、及び／又は、Rq’’ は、上に列挙した置換基の下位集団のいずれか一つ又はそれ以上であってよく；例えば、Rq’’ は、ここに記載した化合物中に存在する置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）、及び／又は、前記化合物中に存在するものを包含する置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）であってよく；
U は：
(i) =CRr （明確化を目的とすると、これらの実施態様では、=CRr の炭素原子はCyの環原子（例えば環炭素原子）に二重結合していることで、環外二重結合を形成しており、例えば、化合物
F1-F7を参照されたい）；又は
(ii) -U’-C(Rs)2- 又は -C(Rs)2-U’-；
但しこの場合：
Rr は水素、F、C1-C6 アルキル、フルオロ C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノであり；
各箇所の Rs は、H、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択され；又は
Rs-C-Rs は一緒になって３乃至６個の環原子を含むC3-C6
シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、このとき該ヘテロシクリル
環原子の一つはO;
S(O)m 及び NRuから選択され；
各箇所の Ru
は、H、C1-C6 アルキル、-C(=O)H、-C(=O)Rv、C(=O)O(C1-C6 アルキル)、C(=O)N(Rw)2、SO2-Rv（この場合のRv は、C1-C6 アルキル、CH2-（５乃至１０個の環原子を含む
ヘテロアリール）、CH2-(C6-C10
アリール)、及びC6-C10 アリールからに選択され）；そして各箇所の Rw は、H、C1-C6 アルキル、CH2-(５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及びC6-C10 アリールから個別に選択され
（例えば、いくつかの実施態様では、Rv 及びRw 中のアリール及びヘテロアリール部分は、選択的に置換され得、例えばF、C1-C6 アルキル、フルオロ C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、又はシアノなどから個別に選択される一つ以上の置換基で置換され得）；
U’ は一個の結合；O; NRu;
S(O)m (m = 0-2); CH2；及び U’’-CH2-であり；この場合U’’ はO; NRu;
S(O)m (m = 0-2)であり；
から選択され；
Cy は、そのそれぞれが１乃至３個のRx で選択的に置換される、４乃至１０個（例えば、４乃至８子、４乃至６個）の環原子を含む、C4-C10（例えば、C4-C8、C4-C6) シクロアルキル又は飽和ヘテロシクリル（但しこの場合、各箇所の
Rx は、F、OH、C1-C6 アルキル、フルオロ C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択される）、このとき１乃至３個のヘテロ原子はO、N-H、NRx’ （このときRx’ はRq’’と定義される）、及びS(O)m (m
= 0-2)から個別に選択され；但しこの場合、該ヘテロシクリルが二次アミンをその構造部分として含有する場合；
(i) V は該ヘテロシクリルの二次アミン部分の窒素を通じて結合し；及び
(ii) U は Cy にCy 環炭素原子を介して結合し；U 及びCy 環炭素環の結合は、一個の単結合又は二重結合であり；及び
(iii) V-Cy 及び Cy-U は1,2 関係にはならない（即ち、Uに結合するCy 環炭素原子は、 Vに結合するCy 環窒素原子に隣接しない；
明確化を目的にすると、ここで用いられる場合の文言「ヘテロシクリルは二次アミンをその構造部分として含有する」及び「二次アミンをその構造部分として含有するヘテロシクリル」とは、親ヘテロ環が、以下の式：
【００１４】
【化２】
2014514261.tif 000003
【００１５】
の環窒素原子をその構造部分として含むことをを意味し；但しこの場合、波線を交差させた結合は、親ヘテロ環中の窒素原子と他の環原子との間の結合を指し（親ヘテロ環の上記の部分は、時にはここでは、「二次アミン」部分として言及される）；他の付加的なヘテロ原子（他の二次アミン窒素を含む窒素）もまた、このような親ヘテロ環中に存在してもよく、しかし、一つ（又はそれ以上）の二次アミンが親ヘテロ環中に存在する場合、この（又はその中の一つの）二次アミン窒素原子が、可変項Vへのヘテロ環の結合点として働き（即ち、Vは、親ヘテロ環中のN-HのHを置換する；例えば化合物F1-F7を参照されたい）； このような親ヘテロ環の例には、限定はしないが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ジアゼパン、イソキサゾリジン、チアゾリジノン、イミダゾリジノン、ピロリジノン、アザビシクロオクタン（つまりトロパン）、アザビシクロヘプタン、アザビシクロヘキサンがあり；従って、二次アミンをその構造部分として含有するヘテロシクリルの例には、限定はしないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、アザビシクロオクタニル（つまりトロパニル）、アザビシクロヘプタニル、アザビシクロヘキサニルがあり；   
V は：
(i) -V’-C(Ry)2- 又は -C(Ry)2-V’-；又は
(ii) O、NRz、又は S(O)m (m = 0-2)；又は
(iii) -CH=CH-、C=O、C(Ry)2-C(=O)、-C(=O)-C(Ry)2-、-SO2NRzt、NRzSO2、-C(=O)NRz、及び NRzC(=O)
から選択され；但しこの場合：
各箇所の Ry は、H、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択され；又は
Ry-C-Ry は、一緒になって、３乃至６個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、このとき、該ヘテロシクリル環原子の一つは  O；S(O)m 及び NRaaから選択され；
各箇所の Rz 及びRaa は、H、C1-C6 アルキル、-C(=O)H、-C(=O)Rv、C(=O)O(C1-C6 アルキル)、C(=O)N(Rw)2、SO2-Rv、から個別に選択され、但し式中の Rv はC1-C6 アルキル、CH2-(５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及び C6-C10 アリールから選択され；そして
各箇所の Rw はH、C1-C6 アルキル、CH2-(５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及び C6-C10 アリールから個別に選択され；
V’ は一個の結合； O；NRu; S(O)m (m = 0-2)；-C(O)-O-(CRy2)0-2-、-(CRy2)0-2-O-C(O)-、C(Ry)2、C(Ry)2-C(Ry)2；-(Ry)2-V’’；及び V’’-C(Ry)2-であり；但し式中、V’’ は O；NRz ；S(O)m (m = 0-2)であり；但しこの場合、各箇所の Ry は個別に上に定義した通りであり；
（いくつかの実施態様では、V’ は一個の結合；O；NRu ；S(O)m (m = 0-2)；-C(O)-O-(CH2)0-2-、-(CH2)0-2-O-C(O)-、CH2;
-CH2-V’’；及び V’’-CH2-であり；但し式中、V’’ は O；NRz； S(O)m (m = 0-2)であり）；
R2 は H、F、Cl、CF3、CF2CF3、CH2CF3、OCF3、OCHF2、フェニル; 置換フェニル （例えば、F、OH、C1-C6 アルキル、フルオロ(C1-C6) アルキル C3-C6 シクロアルキル、NH2、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択される１乃至３個の置換基で置換されたフェニル）；
チエニル；チアゾリル；及びピラゾール-1-イルから選択され；そして
R3 はH、F、又はCl；あるいはこれらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）である。
【００１６】
別の局面では、式中、n = 1であり、そしてn=1 （や R2 及びR3）に関連する付属の定義の各々が、ここのどこかで定義された通りであってもよい、式（Ｉ）の化合物を特徴とする（いくつかの実施態様では、Ar/Het の定義に更に3,5-ジメチルピラゾリルを含めることができる）。
【００１７】
別の局面では、そしてn=0 （や R2 及びR3）に関連する付属の定義の各々が、ここのどこかで定義された通りであってもよい、式（Ｉ）の化合物を特徴とする式（Ｉ）の化合物を特徴とする。
【００１８】
更なる局面では、ここに特に記載した式（Ｉ）の化合物（又はその塩、例えば、その薬学的に許容可能な塩） (例えば、化合物 A1-A12、B1-B6、C1-C3、D1-D16、E1、E2、F1-F7、G1 及び G2)を特徴とする。
【００１９】
ある局面では、ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば薬学的に許容可能な塩）及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物（例えば医薬組成物）を特徴とする。いくつかの実施態様では、当該組成物には、有効量の当該化合物又は塩を含めることができる。いくつかの実施態様では、当該組成物には更に付加的な治療薬を含めることができる。
【００２０】
別の局面では、ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば薬学的に許容可能な塩）の約0.05 ミリグラム 乃至約2,000 ミリグラム（例えば、約0.1 ミリグラム乃至約1,000 ミリグラム、約 0.1 ミリグラム乃至 約 500 ミリグラム、約 0.1 ミリグラム乃至約 250 ミリグラム、約 0.1 ミリグラム乃至約 100 ミリグラム、約 0.1 ミリグラム 乃至約 50 ミリグラム、又は約 0.1 ミリグラム乃至約 25 ミリグラム）を含む剤形を特徴とする。該剤形には更に、薬学的に許容可能な担体及び／又は付加的な治療薬を含めることができる。
【００２１】
本発明は概して、HDAC （例えば、HDAC1 又はHDAC2；例えばHDAC3）を、ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）で阻害することに関する。いくつかの実施態様では、本方法は、例えば、試料（例えば細胞又は組織）中のHDAC （例えば、HDAC1又はHDAC2；例えば、HDAC3）をここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）に接触させるステップを含むことができる。他の実施態様では、本方法は、ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を対象（例えばヒトなどの哺乳動物）に投与するステップを含むことができる。従って、更に別の局面では、本発明は、
一種以上のHDAC （例えば、HDAC1 又は HDAC2；例えば HDAC3）を阻害する（例えば選択的に阻害する）化合物についてスクリーニングする方法を含む。
【００２２】
ある局面では、試料（例えば細胞又は組織）中のHDAC3を、ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）に接触させるステップ；又は、ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を対象（例えばヒトなどの哺乳動物）に投与するステップ、を含むHDAC3を選択的に阻害する方法を特徴とする。
【００２３】
ある局面では、試料（例えば細胞又は組織）中のHDAC1又はHDAC2（例えばHDAC1）を、ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）に接触させるステップ；又は、ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を対象（例えばヒトなどの哺乳動物）に投与するステップ、を含むHDAC1又はHDAC2（例えばHDAC1）を選択的に阻害する方法を特徴とする。
【００２４】
ある局面では、HDAC1又はHDAC2が媒介する疾患又は障害を治療する必要のある対象（例えばヒトなどの哺乳動物）を治療する（例えば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、又は進行を遅らせる）又は防止する（例えば、発症を遅らせる又は発症するリスクを減らす）方法であって、
ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を前記対象に投与するステップを含む方法を特徴とする。
【００２５】
ある局面では、HDAC3が媒介する疾患又は障害を治療する必要のある対象（例えばヒトなどの哺乳動物）を治療する（例えば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、又は進行を遅らせる）又は防止する（例えば、発症を遅らせる又は発症するリスクを減らす）方法であって、
ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を前記対象に投与するステップを含む方法を特徴とする。
【００２６】
ある局面では、例えば
フリードライヒ運動失調症、筋緊張性異栄養症、脊髄筋委縮、脆弱性Ｘ染色体症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び及び延髄の筋委縮、及びアルツハイマー病などの神経学的障害；癌（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、及び結腸直腸癌）；炎症性疾患（例えば、乾癬、リウマチ様関節炎、及び変形性関節症）；記憶障害状態；外傷後ストレス障害；薬物中毒；プラズモディウム-ファルシパルム（原語：Plasmodium falciparum ）感染症（例えば、マラリア）や他の寄生生物感染を治療する必要のある対象（例えばヒトなどの哺乳動物）を治療する（例えば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、又は進行を遅らせる）又は防止する（例えば、発症を遅らせる又は発症するリスクを減らす）方法であって、
ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を前記対象に投与するステップを含む方法を特徴とする。
【００２７】
ある局面では、医療におけるここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を特徴とする。
【００２８】
ある局面では：
●HDAC1又はHDAC2が媒介する疾患又は障害；
●HDAC3が媒介する疾患又は障害；
●フリードライヒ運動失調症、筋緊張性異栄養症、脊髄筋委縮、脆弱性Ｘ染色体症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び及び延髄の筋委縮、及びアルツハイマー病などの神経学的障害；癌（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、及び結腸直腸癌）；炎症性疾患（例えば、乾癬、リウマチ様関節炎、及び変形性関節症）；記憶障害状態；外傷後ストレス障害；薬物中毒；プラズモディウム-ファルシパルム（原語：Plasmodium falciparum ）感染症（例えば、マラリア）や他の寄生生物感染
の処置のための、ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を特徴とする。
【００２９】
ある局面では：
●HDAC1又はHDAC2が媒介する疾患又は障害；
●HDAC3が媒介する疾患又は障害；
●フリードライヒ運動失調症、筋緊張性異栄養症、脊髄筋委縮、脆弱性Ｘ染色体症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び及び延髄の筋委縮、及びアルツハイマー病などの神経学的障害；癌（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、及び結腸直腸癌）；炎症性疾患（例えば、乾癬、リウマチ様関節炎、及び変形性関節症）；記憶障害状態；外傷後ストレス障害；薬物中毒；プラズモディウム-ファルシパルム（原語：Plasmodium falciparum ）感染症（例えば、マラリア）や他の寄生生物感染
の処置のための医薬の調製における、ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の使用を特徴とする。
【００３０】
いくつかの実施態様では、前記対象は、それを必要とする対象であってよい（例えば、このような処置を必要とすると特定された対象、例えばここに記載した疾患又は状態のうちの一つ以上を有する、又は有するリスクがある、対象など）。
【００３１】
ある実施態様では、このような処置を必要とする対象の特定は、対象又は保険専門家の判断でもよく、そして主観的（例えば意見）又は客観的（例えば、検査又は診断法による測定可能なもの）であってもよい。いくつかの実施態様では、対象は哺乳動物であってよい。いくつかの実施態様では、対象はヒトであってよい。
【００３２】
ある局面では、ここに記載する化合物を作製する方法を特徴とする。いくつかの実施態様では、本方法は、ここに記載する中間化合物のいずれか一つを採取するステップと、一つ以上のステップでそれを一種以上の化学試薬に反応させて、ここのどこかに定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を生成するステップとを含む。
【００３３】
ここに記載する式（Ｉ）の化合物のいくつかは、高められた（例えば増加した、例えば約２以上の因数で増加した）
安定性を酸中で有する。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、分解に対して高められた耐性を有し、例えば、胃内での酸条件を模倣することを意図した酸性状態など、酸性ｐＨに暴露したとき、５０℃及び約2.0のｐＨで約４時間のインキュベーション（例えば10μMの溶液中）をしたときなどに、約 25%未満の分解 （例えば、
約 20%の分解、約 15% 未満の分解、又は約 10% 未満の分解など） を有する。酸性ｐＨでの分解又は代謝に対する化合物の耐性は、薬学的物質（例えば薬物）にとって有用な特徴であろう。低ｐＨでの安定性増加は、例えば塩形成など、所望の塩の著しい分解を起こさせないままの加工調製ステップを可能にする。加えて、経口投与される医薬は胃の酸性ｐＨにとって適するものであることが好ましい。いくつかの実施態様では、化合物は、ｐＨ２及び５０℃で、例えば、例えば１８時間又は２４時間など１２時間を超える安定性半減期など、酸性ｐＨへの暴露時に高められた安定性を示す。
【００３４】
いくつかの実施態様では、ここに記載する式（Ｉ）の化合物はHDAC3を選択的に阻害し、例えば、HDAC3をHDAC1 及びHDAC2 に比べて選択的に阻害する（例えば５倍以上の選択性を示す、例えば２５倍以上の選択性を示すなど）。理論に縛られることを望むわけではないが、HDAC3選択的阻害剤はフラタキシンの発現を増加させると考えられ、従って神経学的状態（例えば、フリードライヒ運動失調症など、フラタキシン発現の減少に関係する神経学的状態）の処置において有用であろう。また、HDAC3 阻害は記憶の固定において重要な役割を果たすとも考えられている(McQuown SC et al, J Neurosci 31 764 (2011))。HDAC3 の選択的阻害剤は、他のHDACの阻害に関係する毒性を減らすことにより、神経学的状態の処置にとって、広域HDAC阻害剤の使用を超える利点を提供することができよう。このような特異的HDAC3 阻害剤は、より高い治療指数を提供することで、慢性又は長期の処置中の患者による寛容性をより良好にするであろう。
【００３５】
いくつかの更なる実施態様では、化合物はHDAC1 及び／又は HDAC2 を選択的に阻害する（例えば５倍以上の選択性を示す、例えば２５倍以上の選択性を示すなど）。
【００３６】
いくつかの実施態様では、ここに記載する式（Ｉ）の化合物はクラスＩヒストン脱アセチル化酵素を阻害することが示されており、この阻害の結果、フリードライヒ運動失調症患者末梢血単核細胞 (PBMC)でフラタキシンmRNA発現がin vitroで増加した。他の実施態様では、本発明の化合物は、結腸直腸癌細胞の増殖をin vitroで用量依存的に阻害することが示されている。更なる実施態様では、本発明の化合物は、in vivoで長期記憶を増加させることが新規な物体認識パラダイムを用いて実証されている。
【００３７】
いくつかの実施態様では、ここに記載する式（Ｉ）の化合物は、高められた脳通過を示す。例えば、マウスにここに記載する式（Ｉ）の化合物をいくらか投与した場合、約 0.25 を超える（例えば、約 0.50を超える、約 1.0を超える、約 1.5を超える、又は約 2.0を超えるなど）を超える脳／血漿比が観察されている。従ってこのような化合物は、脳を標的とする治療法（例えば、フリードライヒ運動失調症、筋緊張性異栄養症、脊髄筋委縮、脆弱性Ｘ染色体症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び及び延髄の筋委縮、及びアルツハイマー病などの神経学的障害；記憶障害状態；外傷後ストレス障害；薬物中毒など）に特に有用であると予測される。
【００３８】
いくつかの実施態様では、ここに記載する式（Ｉ）の化合物
はHDAC3を選択的に阻害し、例えば、HDAC3を HDAC1及びHDAC2 に比べて選択的に阻害し（例えば、５倍以上の選択性を示す、例えば、２５倍以上の選択性を示すなど）、高められた脳通過を示す（例えば上述するようになど）。
【００３９】
いくつかの実施態様では、, ここに記載する式（Ｉ）の化合物はHDAC1
及び／又は
HDAC2を選択的に阻害し、例えば、HDAC1 及び／又は HDAC2 を HDAC3に比べて選択的に阻害し（例えば、５倍以上の選択性を示す、例えば、２５倍以上の選択性を示すなど）、高められた脳通過を示す（例えば上述するようになど）。
【００４０】
実施態様には以下の特徴のうちの一つ以上を含めることができる。
【００４１】
[I]  n は1である（即ち、この場合のZ はR1-X-Ar/Hetである）。Nが1である実施態様には、下の項[A]乃至[F]で説明する以下の特徴のうちの一つ以上を含めることができる。
【００４２】
[A]  可変項X
【００４３】
[1]  いくつかの実施態様では、X は ―Y―[C(Ra)2]a―A―[C(Rb)2]b―B―である。実施態様には、下の項[A]乃至[F]で説明する以下の特徴のうちの一つ以上も更に含めることができる。
【００４４】
[a]
A は一個の結合であり、及び／又は、B は一個の結合である（いくつかの実施態様では、 A 及びB のそれぞれは一個の結合である；又は A 及び B の一方（例えば、B）は一個の結合であり、そして A 及びB の他方（例えば、A）は一個の結合以外であり、例えば、O 又はNRfであり、例えば、Oであり；いくつかの実施態様では、A 及び B のそれぞれはS(O)m)以外である。
【００４５】
各箇所の
Ra 及びRb （存在する場合） は H、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及び シアノから個別に選択される。
【００４６】
各箇所の
Ra 及びRb （存在する場合）は個別にH、F、C1-C6 アルキル、及びC3-C6 シクロアルキルから選択される。
【００４７】
各箇所の Ra 及びRb （存在する場合）は Hである。
【００４８】
以下のうちの一つ以上（例えば一つ）が当てはまる：
いずれか二つのRaは、各々が結合する炭素と一緒になって、3-6個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又は
ヘテロシクリルを共に形成し、この場合 、ヘテロシクリル 環原子のうちの一つは、O; S(O)m 及びNRgから選択され；これらの実施態様においては、いずれか残りの箇所の Ra 及びいずれかの箇所のRb は各々、Ra 及び Rbに関する前記又は後記の定義のいずれか一つ以上に従って個別に定義され；あるいは
一つのRa 及び一つのRbは、各々が結合する炭素と一緒になって、3-6個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又は ヘテロシクリルを共に形成し、この場合、ヘテロシクリル 環原子のうちの一つはO; S(O)m 及びNRgから選択され；これらの実施態様においては、他方の Ra、他方のRb、及びいずれか残りの箇所の Ra 及び Rb は各々、Ra 及び Rbに関する前記又は後記の定義のいずれか一つ以上に従って個別に定義され；あるいは
いずれか二つのRbは、各々が結合する炭素と一緒になって、3-6個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又は
ヘテロシクリルを共に形成し、該環原子の一つはO; S(O)m 及びNRgから選択され、各箇所の Ra 及びいずれか他の残りの箇所の Rb は各々、Ra 及び Rbに関する前記又は後記の定義のいずれか一つ以上に従って個別に定義される。
【００４９】
[b]
いくつかの実施態様では、Y はCRc=CRd である（いくつかの実施態様では、CRc 及び CRd 間の二重結合はtrans 配置を有する；他の実施態様では、CRc 及びCRd 間の二重結合はcis 配置を有する）。実施態様には、以下の特徴のうちの一つ以上を含めることができる。
【００５０】
CRc 及びCRd 間の二重結合はtrans 配置を有する。Rc 及び Rd のそれぞれは、個別に、H、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C5 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C5 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから選択される。いくつかの実施態様では、Rc 及びRd のそれぞれはHである。
【００５１】
A は一個の結合であり、及び／又は、B は一個の結合である（いくつかの実施態様では、A及びBのそれぞれが一個の結合である）。
【００５２】
Ra 及びRb のそれぞれは、ここの他の箇所で定義する通りであってよい（例えば
項[I][A][1][a]で上に記載したRa 及びRb の特徴を参照されたい）。
【００５３】
a は 1 又は 2（例えば 1）である。 b は 0 又は 1 （例えば、0）である。
【００５４】
a は 1 又は2であり、例えば、1であり；そして b は 0 又は 1であり、例えば、 0 である（更なる実施態様では、A及びBのそれぞれもまた一個の結合である）。
【００５５】
b は 0である（いくつかの実施態様では、a は1 又は2、例えば1であり；更なる実施態様では、A及びBのそれぞれもまた一個の結合である。
【００５６】
X は―CH=CH-C(Ra)2-である。 いくつかの実施態様では、各Ra は水素である。他の実施態様では、各 Ra は水素以外の置換基（例えばC1-C6 アルキルであり）、そして各Ra は同じでも、又は異なっていてもよく、例えば同じでもよい。例えば各Ra はCH3などの同じ C1-C6 アルキルであってよい。
【００５７】
X は―CH=CH-CH(Ra)-である。いくつかの実施態様では、Ra は水素であり；他の実施態様では、Ra は水素以外の置換基（例えば、上述した通り）である。
【００５８】
X は ―CH=CH-C(Ra)2-C(Ra)2である。いくつかの実施態様では、各Ra
は水素である。他の実施態様では、各Ra は水素以外の置換基
（例えば、C1-C6 アルキル）であり、そして各Raは同じでも、又は異なっていてもよく、例えば同じでもよい。例えば、各 Ra はCH3などの同じ
C1-C6 アルキルであってよい。更に他の実施態様では、 Ra’のジャーミナル（原語：germinal）対中で、各Ra は水素であり；そしてRa’中の他のジャーミナル対中、各Ra は水素以外の置換基（例えば、上述した通り）である。
【００５９】
X は―CH=CHCH(Ra)CH(Ra)である。いくつかの実施態様では、各Ra
は水素である；他の実施態様では、各 Ra は水素以外の置換基である；更に他の実施態様では、一つのRa は水素である。そして他方は水素以外の置換基である。
【００６０】
例えば、X は ―CH=CH-CH2-
又は ―CH=CH-CH2-CH2-
である（例えば、前述の実施態様では、二重結合は
trans 型を有することができ；そして更にA及びBの各々は一個の結合であってよい）。いくつかの実施態様では、X は ―CH=CH-CH2-
（例えば trans）である。
【００６１】
[c]
いくつかの実施態様では、Y は O、NRe、又は S(O)mであり；例えば、Y はO 又は NReである。実施態様には以下の特徴のうちの一つ以上を含めることができる。
【００６２】
Yは Oである。
【００６３】
Y はNRe （例えば、Re は C1-C6 アルキル）である。
【００６４】
A は一個の結合であり、及び／又は、B は一個の結合である（いくつかの実施態様では、A 及び B のそれぞれは一個の結合である）。
【００６５】
Ra 及びRb のそれぞれはここの他所で定義した通りであってよい（例えば、 項 [I][A][1][a]で上述したRa 及び Rb の特徴）。
【００６６】
a は 2 又は3 （例えば、2）であり、そしてbは選択的に0以外（例えば、1 又は 2）である；いくつかの実施態様では、A は一個の結合であり；あるいは A は一個の結合以外であり、例えば、O 又はNRfであり；例えばOであり；そしてB は一個の結合である。いくつかの例を下に挙げる：
●aは2又は3であり（例えば2）、bは0であり、そしてA及びBのそれぞれは一個の結合である。
●aは2又は3であり（例えば2）、bは0以外であり（例えば1又は2）、そしてA及びBのそれぞれは一個の結合である。
●aは2又は3であり（例えば2）、bは0以外であり（例えば1又は2）、Aは一個の結合以外であり、例えば、 O 又は NRf、例えば、Oであり、そしてB は一個の結合である。
【００６７】
例えば X is -O-(CH2)2-3(例えば、 2) 又は -N(CH3)-(CH2)2-3(例えば、 2)である。
【００６８】
[d]
いくつかの実施態様では、Yは一個の結合である。実施態様には、以下の特徴のうちの一つ以上を含めることができる。
【００６９】
A は一個の結合、O、又はNRe （例えば、A は一個の結合又はOであり、例えば、 A は一個の結合である）
及び／又は Bは一個の結合である。いくつかの実施態様では、Aは一個の結合であり、そしてB は一個の結合である。
【００７０】
Ra 及び Rb のそれぞれはここのどこかで定義した通りであってよい（例えば、項[I][A][1][a]で上述したRa 及び Rb の特徴）。
【００７１】
b は 0 であり（いくつかの実施態様では、a は1、 2、又は3 (例えば、1) であってよく、そして以下のうちの一つ以上が当てはまるであろう： A は一個の結合であり、 A は、例えばOなど、一個の結合以外であり；B は一個の結合であり、Ra のそれぞれはHであり；例えば、Aは一個の結合であり、a は 1であり、B は一個の結合であり；例えば、X は CH2であるなど）。
【００７２】
b は 1、 2、又は3 である（いくつかの実施態様では、aは1、 2、 又は3 であってよく、そして以下のうちの一つ以上が当てはまるであろう：A は一個の結合であり、A は例えばOなど、一個の結合以外であり；B は一個の結合であり、Ra のそれぞれはHであり、 Rb のそれぞれはHである）。 これらの実施態様のいくつかでは、X は４原子以下のスパンを有する。
【００７３】
[2]       いくつかの実施態様では、X は一個の結合である。
【００７４】
[B]      可変項R4 及びR5
いくつかの実施態様では、R4 及びR5 のそれぞれは Hである。
【００７５】
[C] 可変項 Ar/Het
[1]
いくつかの実施態様では、Ar/Het は、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサアゾリル、及び1,2,4-トリアゾリルから選択される５員環のヘテロ芳香族（いくつかの実施態様では、Ar/Het の定義には、更に 3,5-ジメチルピラゾリルを含めることができる）；又はベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノロニル、及びナフチリジニル（いくつかの実施態様では、Ar/Het はフラニル及び1,2,4-トリアゾリル以外である。いくつかの実施態様では、Ar/Het はフラニル以外である；いくつかの実施態様では、Ar/Het は1,2,4-トリアゾリル以外である）から選択される二環式の8-、9-、又は10-員環のヘテロ芳香族である。
【００７６】
いくつかの実施態様では、Ar/Het は、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサアゾリル、及び 1,2,4-トリアゾリル（いくつかの実施態様では、 Ar/Het はフラニル及び 1,2,4-トリアゾリル以外であり；いくつかの実施態様では、Ar/Het は フラニル以外であり； いくつかの実施態様では、 Ar/Het は1,2,4-トリアゾリル以外である) から選択される５員環のヘテロ芳香族である。いくつかの実施態様では、Ar/Het はピラゾリルである。いくつかの実施態様では、 Ar/Het の定義には更に 3,5-ジメチルピラゾリルを含めることができる。
【００７７】
いくつかの実施態様では、Ar/Hetはフラニル及び1,2,4-トリアゾリル以外である。いくつかの実施態様では、Ar/Het はフラニル以外である。いくつかの実施態様では、Ar/Het は1,2,4-トリアゾリル以外である。
【００７８】
[2]
いくつかの実施態様では、Ar/Het は、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノロニル、ナフチリジニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、トリアゾロチアゾリル、及びトリアゾロオキサゾリルから成る群より選択される二環式の8-、9-、又は10員環ヘテロアリールである。
【００７９】
いくつかの実施態様では、Ar/Het は、例えばインドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、1,2,4- トリアゾロチアゾリル、及び1,2,4- トリアゾロオキサゾリルなどの二環式の8-、9-、又は10-員環のaza架橋ヘテロ芳香族である。
【００８０】
[D]      可変項R1
[1]
いくつかの実施態様では、R1は、１乃至３個のRo で選択的に置換される C6-C10 アリールである。
いくつかの実施態様では、R1 は、１乃至３個のRoで選択的に置換されるフェニル又はナフチル（例えば、フェニル）である（いくつかの実施態様では、各Ro は個別にF、OH、C1-C6 アルキル、フルオロ(C1-C6) アルキル C3-C6 シクロアルキル、NH2、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから選択される）。  
【００８１】
他の実施態様では、R1 は、フェニル環を非芳香族環に縮合させて含有すると共に１乃至３個のRo で選択的に置換される（例えば、インダニル又はテトラリニルで選択的に置換される）C8-C10 アリールである
【００８２】
[2]
いくつかの実施態様では、R1 は 5-10個の環原子を含む単環式又は二環式ヘテロアリールであり、選択的に１乃至３個のRoで置換され、この場合、環原子の1-4個は、O、N、N-H、N-Ro、及び Sから個別に選択されるヘテロ原子である。
【００８３】
いくつかの実施態様では、R1 はピリジルなどの単環式ヘテロアリールである。
【００８４】
他の実施態様では、R1 は、例えばインドリル等、完全に芳香族であるものなどの二環式ヘテロアリールである。
【００８５】
更に他の実施態様では、R1 は、例えばインドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリアジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリルなど、橋頭窒素環原子及び選択的に他のヘテロ原子環原子を含有する二環式ヘテロアリールである。
【００８６】
R1 ヘテロアリール基の他の例には、限定はしないが、ピラゾリル、ピロリル、2-オキソ-インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロ-イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル（別名、
メチレンジオキシフェニル）及び対応するジフルオロ (CF2) 類似体、チアゾリル、2-オキソピリジニル、ピリジニル N-オキシド、ピリミジニル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラジニル、イソチアゾリル、1,2-チアジニル-1,1-ジオキシド、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、オキサアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジオキソインドリル（イサチン）、フサリミド、及び、完全に不飽和の環系のジヒドロ
及びテトラヒドロ 同族体がある。
【００８７】
[3]
いくつかの実施態様では、R1 は4-10個の環原子を含むヘテロシクリルであり、１乃至３個のRoで選択的に置換され；この場合、環原子の1-4個は、O、N、N-H、N-Ro、及び Sから個別に選択されるヘテロ原子である（例えば、橋頭窒素環原子及び選択的に他のヘテロ原子環原子を含有する二環式
ヘテロシクリルなど）。
【００８８】
R1 ヘテロシクリル基の例には、限定はしないが、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル
、チアゾリジニル、イミダゾリニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル
スルホキシド、チアモルホリニル スルホン、ジオキサニル、トロパニル及び他の架橋二環式アミン、キニクリジニルがある。
【００８９】
[4]
いくつかの実施態様では、R1 はHである。
【００９０】
[E]      可変項R2 及びR3
[1]
いくつかの実施態様では、R2 は水素以外の置換基（例えば、フェニル、置換フェニル、チエニル、チアゾリル、及びピラゾール-1-イル）であり、そしてR3 は水素である。いくつかの実施態様では、当該化合物はHDAC 1 及び／又は 2に対して選択性を示すことができる。
【００９１】
[2]
いくつかの実施態様では、R2 は水素であり、そしてR3 は水素以外の置換基
（例えば、 フルオロ）である。いくつかの実施態様では、当該化合物は HDAC 3に対して選択性を示すことができる。
【００９２】
[3]
いくつかの実施態様では、R2及びR3のそれぞれは水素である。
【００９３】
[F]      [I][A] 乃至[I][E]
の非限定的な組合せ(i.e.,
n = 1)
いくつかの実施態様では、 [A][1][a]、 [A][1][b]、 [A][1][c]、及び[A][1][d] の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上を： [B]で記載された特徴、 及び／又は
[C][1] 及び [C][2]の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、 及び／又は
[D][1]、
[D][2]、
[D][3]、
及び[D][4]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、 及び／又は[E][1]、 [E][2]、及び [E][3]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【００９４】
いくつかの実施態様では、 [A][1][a]、 [A][1][b]、 [A][1][c]、及び[A][1][d] の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上を：
[B]で記載された特徴、及び[C][1]及び [C][2]の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、
[D][1]、 [D][2]、 [D][3]、及び[D][4]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[E][1]、 [E][2]、及び [E][3]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【００９５】
いくつかの実施態様では、 [A][1][a]、 [A][1][b]、 [A][1][c]、及び[A][1][d] の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上を：
[B]で記載された特徴、及び[C][1]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[D][1]、[D][2]、[D][3]、及び[D][4]のうちの一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[E][1]、[E][2]、及び[E][3]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【００９６】
いくつかの実施態様では、[A][1][a]、[A][1][b]、[A][1][c]、及び[A][1][d] の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上を：
[B]で記載された特徴、及び、
[C][1] 及び[C][2]の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、 [D][1] 及び[D][4] の一方又は両方（例えば、[D][1]）で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[E][1]、[E][2]、及び[E][3]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【００９７】
いくつかの実施態様では、 [A][1][a]、[A][1][b]、[A][1][c]、及び[A][1][d] の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上を：
[B]で記載された特徴、及び[C][1]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[D][1] 及び
[D][4]の一方又は両方（例えば、[D][1])で記載された特徴のうちの一つ以上、及び、
[E][1]、[E][2]、及び [E][3]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【００９８】
いくつかの実施態様では、[A][1][b] で記載された特徴のうちの一つ以上を： [B]で記載された特徴、及び、 [C][1] 及び [C][2]の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、及び、
[D][1]、[D][2]、[D][3]、及び[D][4]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[E][1]、[E][2]、及び[E][3]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【００９９】
いくつかの実施態様では、[A][1][b] で記載された特徴のうちの一つ以上を：
[B]で記載された特徴、及び、
[C][1]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び、
[D][1]、[D][2]、[D][3]、及び[D][4]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、及び、[E][1]、[E][2]、及び [E][3]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１００】
いくつかの実施態様では、[A][1][b] に記載された特徴の一つ以上を： [B]に記載された特徴、及び、
[C][1] 及び[C][2]の一方又は両方に記載された特徴の一つ以上、[D][1]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び [E][1]、[E][2]、及び [E][3]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１０１】
いくつかの実施態様では、[A][1][b] で記載された特徴のうちの一つ以上を：
[B]で記載された特徴、及び
[C][1]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び、
[D][1]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[E][1]、[E][2]、及び[E][3]で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１０２】
いくつかの実施態様では、[A][1][d] で記載された特徴のうちの一つ以上を： [B]で記載された特徴、及び [C][1] 及び [C][2]の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[D][1]、[D][2]、[D][3]、及び [D][4]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[E][1]、[E][2]、及び [E][3]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１０３】
いくつかの実施態様では、[A][1][d] で記載された特徴のうちの一つ以上を：
[B]で記載された特徴、及び[C][1]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[D][1]、[D][2]、[D][3]、及び[D][4]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、及び[E][1]、[E][2]、及び[E][3]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１０４】
いくつかの実施態様では、[A][1][d] に記載された特徴の一つ以上を：[B]で記載された特徴、及び [C][1] 及び [C][2]の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[D][1] 及び
[D][4]の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[E][1]、[E][2]、及び[E][3]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１０５】
いくつかの実施態様では、[A][1][d] に記載された特徴の一つ以上を： [B]に記載された特徴、及び [C][1]に記載された特徴の一つ以上、及び[D][1] 及び [D][4]の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[E][1]、[E][2]、及び [E][3]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１０６】
いくつかの実施態様では、[A][2] の一つ以上に記載された特徴の一つ以上を： [B]で記載された特徴、及び／又は [C][1] 及び[C][2]の一方又は両方(例えば、[C][2])で記載された特徴のうちの一つ以上及び／又は [D][1]、[D][2]、[D][3]、及び [D][4] の一つ以上（例えば、[D][4]）で記載された特徴のうちの一つ以上及び／又は [E][1]、[E][2]、及び [E][3]の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。 
【０１０７】
[II]      n は 0 である（即ち、この場合のA はZ はR1-V-Cy-U-Ar’/Het’である）。n が0 である実施態様には、下記の項[AA] 乃至 [GG] を通じて記載された以下の特徴のうちの一つ以上を含めることができる。
【０１０８】
[AA]   可変項Ar’/Het’
[1]
いくつかの実施態様では、Ar’/Het’ は、その各々が１乃至３個のRpで選択的に置換されるフェニル、ピリジル、又は ピリミジニルであり；但し条件として前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上のUへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合U-Ar’/Het’
）及び前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上のアミドカルボニルへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合 Ar’/Het’-C(=O) ）の結果、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上で相互に1,2-の関係とはならず（即ち、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上でU及びC(O)への結合点は相互に ortho ではない）。
【０１０９】
いくつかの実施態様では、、Ar’/Het’ は、その各々が１乃至３個のRpで選択的に置換されるフェニル、ピリジル、又は ピリミジニルであり；この場合、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上のUへの結合点（即ち、
式Ｉ中の結合
U-Ar’/Het’ ）及び前記フェニル、ピリジル、又は
ピリミジニル上のアミドカルボニルへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合 Ar’/Het’-C(=O)
）の結果、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上で相互に1,4の関係になる （即ち、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上でU及びC(O)への結合点は相互に
para である）。
【０１１０】
いくつかの実施態様では、Ar’/Het’ は、１乃至３個のRpで選択的に置換されるフェニルであり；但し条件として、前記フェニル上のU への結合点（即ち、式Ｉ中の結合U-Ar’/Het’ ）及び前記フェニル上のアミドカルボニルへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合 Ar’/Het’-C(=O) ）の結果、前記フェニル上で相互に1,2の関係とはならない（即ち、前記フェニル上でU 及びC(O) への結合点は相互に ortho ではない）。
【０１１１】
いくつかの実施態様では、Ar’/Het’ は、１乃至３個のRpで選択的に置換されるフェニルであり；この場合、前記フェニルのUへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合U-Ar’/Het’ ）及び前記フェニル上のアミドカルボニルへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合 Ar’/Het’-C(=O) ）の結果、前記フェニル上で相互に1,4の関係となる（即ち、前記フェニル上での U 及びC(O) への結合点は相互に para である）。.
【０１１２】
[2]
いくつかの実施態様では、Ar’/Het’ は、その各々が１乃至３個のRpで選択的に置換される、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルから選択される５員環のヘテロアリールであり；但し条件として前記５員環のヘテロアリール上のUへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合U-Ar’/Het’ ）及び前記５員環のヘテロアリール上のアミドカルボニルへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合Ar’/Het’-C(=O) ）の結果、前記５員環のヘテロアリール上で相互に1,2の関係とはならない（即ち、前記５員環のヘテロアリール上のU 及びC(O) への結合点は相互に隣接しない）。
【０１１３】
[3]
いくつかの実施態様では、Ar’/Het’ は、その各々が１乃至３個のRpで選択的に置換される；ベンゾチエニル, ベンゾフラニル、 ベンゾチオアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、 イソインドロニル、 インドリジニル、
ピロロピリミジニル、 ピラゾロピリジニル、 イミダゾピリジニル、 イミダゾピリダジニル、
トリアゾロピリジニル、 イミダゾチアゾリル、 イミダゾオキサゾリル、 キノリニル、
及びナフチリジニルから選択される 8-、9- 又は 10-員環の二環式 ヘテロアリールである。
【０１１４】
いくつかの実施態様では、、 Ar’/Het’ はその各々が１乃至３個のRpで選択的に置換される；インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、
イミダゾチアゾリル、及びイミダゾオキサゾリルから選択される、8-、 9- 又は 10-員環の二環式ヘテロアリールである。
【０１１５】
[BB]   可変項Cy
[1]
いくつかの実施態様では、Cy は、その各々が１乃至３個のRx （このとき各箇所の Rx は個別にF、 OH、 C1-C6 アルキル、 フルオロ C1-C6 アルキル、 C3-C6 シクロアルキル、 C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから選択される）で選択的に置換される、4-10 個（例えば、4-8個、 4-6個）の環原子を含む飽和ヘテロシクリルであり、この場合、１乃至３個のヘテロ原子は個別に O、N-H、NRx’ （この場合のRx’ Rq’’として定義される）、及び S(O)m
(m = 0-2)から選択され；このときヘテロシクリルは二次アミンをその構造の一部として含有し、次に：
(i) V はヘテロシクリルの二次アミン部分の窒素を介して連結し；そして
(ii) U はCy にvia a Cy 環炭素原子を介して連結し；このときU とCy 環炭素との間の結合は単結合又は二重結合であり；そして
(iii) V-Cy 及びCy-U は 1,2 の関係にならず（即ち、Uに結合した Cy 環炭素原子は、Vに結合した Cy 環窒素原子に隣接しない）。
【０１１６】
いくつかの実施態様では、Cy は二次アミンをその構造の一部として含有するヘテロシクリル である。
【０１１７】
いくつかの実施態様では、
Cy はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジノニル、イミダゾリジノニル、
ピロリジノニル、アザビシクロオクチル（つまりトロパニル）、アザビシクロヘプタニル、又はアザビシクロヘキサニルである。
【０１１８】
いくつかの実施態様では、
Cy はアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル（例えば、アゼチジニル又はピペリジニル）である。
【０１１９】
[2]
いくつかの実施態様では、
Cy はシクロアルキル（例えば、 シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。
【０１２０】
[CC]   可変項V
いくつかの実施態様では、V は-V’-C(Ry)2- 又は -C(Ry)2-V’-である。
【０１２１】
いくつかの実施態様では、各箇所の
Ry はH、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択される。
【０１２２】
いくつかの実施態様では、各箇所の
Ry は個別にH、F、C1-C6 アルキル、及びC3-C6 シクロアルキルから選択される。
【０１２３】
いくつかの実施態様では、各箇所の
Ry はHである。
【０１２４】
いくつかの実施態様では、V’ は一個の結合である。
【０１２５】
[DD]   可変項U
いくつかの実施態様では、
U は=CRrであり、Rr は水素である。
【０１２６】
いくつかの実施態様では、U は-U’-C(Rs)2- 又は -C(Rs)2-U’-である。
【０１２７】
いくつかの実施態様では、各箇所の
Rs は個別にH、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシC1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから選択される。
【０１２８】
いくつかの実施態様では、各箇所の
Rs は個別にH、F、C1-C6 アルキル、及びC3-C6 シクロアルキルから選択される。
【０１２９】
いくつかの実施態様では、各箇所の
Rs はHである。
【０１３０】
いくつかの実施態様では、
U’ は一個の結合である。
【０１３１】
[EE]   可変項R1
[1]
いくつかの実施態様では、R1 は１乃至３個のRq で選択的に置換されるC6-C10 アリールである。いくつかの実施態様では、
R1は
１乃至３個のRq
で選択的に置換されるフェニル又はナフチル（例えば、フェニル）である （いくつかの実施態様では、各Rq
は個別に F、OH、 C1-C6 アルキル、フルオロ(C1-C6) アルキル C3-C6 シクロアルキル、NH2、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから選択される）。
【０１３２】
[2]
いくつかの実施態様では、R1 は、１乃至３個のRq で選択的に置換される、5-10個の環原子を含む単環式又は二環式ヘテロアリールであり；該環原子の1-4個は、O、N、N-H、N-Rq、及びSから個別に選択されるヘテロ原子である。
【０１３３】
いくつかの実施態様では、R1 はピリジルなどの単環式 ヘテロアリールである。
【０１３４】
他の実施態様では、R1 は、例えばインドリル等の完全に芳香族であるものなど、二環式
ヘテロアリールである。
【０１３５】
更に他の実施態様では、R1 は、橋頭窒素環原子と、選択的に例えばインドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリアジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリルなどの他のヘテロ原子環原子とを含有する二環式ヘテロアリールである。
【０１３６】
R1 ヘテロアリール基の他の例には、限定はしないが、 ピラゾリル、ピロリル、2-オキソ-インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロ-イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル
（つまり、メチレンジオキシフェニル）及び対応するジフルオロ (CF2) 類似体、チアゾリル、2-オキソピリジニル、ピリジニルN-オキシド、ピリミジニル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、
イミダゾリル、ピラジニル、イソチアゾリル、1,2-チアジニル-1,1-ジオキシド、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、オキサアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジオキソインドリル（イサチン）、
フサリミド、 及び、完全に不飽和の環系のジヒドロ及びテトラヒドロ 同族体がある。
【０１３７】
[3]
いくつかの実施態様では、R1 は、4-10個の環原子を含み、１乃至３個のRq で選択的に置換されるヘテロシクリルであり；このとき環原子 の1-4個はO、N、N-H、N-Rq、及びS （例えば、橋頭窒素環原子と、選択的に他のヘテロ原子環原子とを含有する二環式ヘテロシクリル）から個別に選択されるヘテロ原子である。
【０１３８】
R1 ヘテロシクリル基の例には、限定はしないが、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル
、チアゾリジニル、イミダゾリニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニル
スルホン、ジオキサニル、トロパニル及び他の架橋二環式アミン、キニクリジニルがある。
【０１３９】
[4]
いくつかの実施態様では、R1 はHである。
【０１４０】
[FF]    可変項R2及びR3
[1]
いくつかの実施態様では、R2 は水素以外の置換基（例えばフェニル、置換フェニル、
チエニル、 チアゾリル、 及びピラゾール-1-イル）であり、そしてR3は水素である。いくつかの実施態様では、該化合物はHDAC 1 及び／又は2に対する選択性を有することができる。
【０１４１】
[2]
いくつかの実施態様では、R2 は水素であり、そしてR3 は水素以外の置換基（例えば
フルオロ）である。 いくつかの実施態様では、該化合物はHDAC
3に対して選択性を呈することができる。
【０１４２】
[3]
いくつかの実施態様では、R2 及びR3 のそれぞれは水素である。
【０１４３】
[GG]   [II][AA] 乃至 [II][FF] (即ち n
= 0)の非限定的な組合せ
いくつかの実施態様では、
[AA][1]、[AA][2]、及び[AA][3] の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上を：[DD]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び／又は [CC]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び／又は  [BB][1] 及び[BB][2]の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、
及び／又は [EE][1]、[EE][2]、[EE][3]、及び [EE][4]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、及び／又は [FF][1]、[FF][2]、及び[FF][3]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１４４】
いくつかの実施態様では、 [AA][1]、[AA][2]、及び[AA][3] の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上を： [DD]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び [CC]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[BB][1]及び
[BB][2]の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[EE][1]、[EE][2]、[EE][3]、及び [EE][4]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[FF][1]、[FF][2]、及び [FF][3]の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１４５】
いくつかの実施態様では、[AA][1]で記載された特徴のうちの一つ以上を； [DD]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び [CC]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び[BB][1] 及び[BB][2]の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[EE][1]、[EE][2]、[EE][3]、及び [EE][4]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、及び[FF][1]、[FF][2]、及び[FF][3]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１４６】
いくつかの実施態様では、 [AA][1]、[AA][2]、及び[AA][3] の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上を：
[DD]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び[CC]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[BB][1]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び[EE][1]、[EE][2]、[EE][3]、及び [EE][4]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[FF][1]、[FF][2]、及び[FF][3]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１４７】
いくつかの実施態様では、 [AA][1]、[AA][2]、及び [AA][3] の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上を：[DD]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[CC]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[BB][1] 及び [BB][2]の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、及び [EE][2]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び[FF][1]、[FF][2]、及び [FF][3]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１４８】
いくつかの実施態様では、[AA][1] で記載された特徴のうちの一つ以上を：
[DD]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[CC]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び[BB][1]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[EE][2]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び
[FF][1]、[FF][2]、及び[FF][3]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１４９】
いくつかの実施態様では、n は 1であり、そして X は―Y―[C(Ra)2]a―A―[C(Rb)2]b―B―である。
【０１５０】
いくつかの実施態様では、n は 1であり、そしてX は ―Y―[C(Ra)2]a―A―[C(Rb)2]b―B―であり、そしてY は CRc=CRdである。実施態様にはここで記載された特徴のうちのいずれか一つ以上を含めることができる。例えば、以下のうちの一方又は両方である：R1 は、１乃至３個のRq で選択的に置換される C6-C10 アリール（例えば、フェニル）であり；そして Ar/Hetは、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサアゾリル、及び1,2,4-トリアゾリルから選択される５員環のヘテロ芳香族であり（いくつかの実施態様では、Ar/Het は1,2,4-トリアゾリル及び／又はフラニル以外である）、例えばAr/Hetはピラゾリルである。いくつかの実施態様では、R4 及びR5 のそれぞれは水素であり；及び／又は、以下： (i) R2 は水素以外の置換基である（例えば、フェニル、置換フェニル、チエニル、チアゾリル、及びピラゾール-1-イル）のうちの一つ以上であり、そしてR3は水素である。いくつかの実施態様では、該化合物はHDAC 1 及び／又は2に対して選択性を示すことができ；(ii) R2 は水素であり、そしてR3 は水素以外の置換基（例えばフルオロ）であり、いくつかの実施態様では、該化合物は HDAC 3に対して選択性を有することができ；そして (iii) R2 及び
R3 のそれぞれは水素である。
【０１５１】
いくつかの実施態様では、n は1であり、そして X は―Y―[C(Ra)2]a―A―[C(Rb)2]b―B―であり、そしてY は O 又はNRe である（例えば Y は Oである）。実施態様には、ここで記載された特徴のうちのいずれか一つ以上を含めることができる。例えば以下のうちの一方又は両方である：
R1 は、１乃至３個のRq で選択的に置換される C6-C10 アリール (例えば、.、フェニル)であり；そしてAr/Het は、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサアゾリル、及び1,2,4-トリアゾリルから選択される５員環のヘテロ芳香族である（いくつかの実施態様では、Ar/Het は1,2,4-トリアゾリル
及び／又は フラニル以外である）、例えば、Ar/Het はピラゾリルである。いくつかの実施態様では、R4 及びR5 のそれぞれは水素であり；
及び／又は、以下のうちの一つ以上である：  (i) R2 は水素以外の置換基（例えばフェニル、置換フェニル、チエニル、チアゾリル、及びピラゾール-1-イル）であり、そしてR3 は水素である。いくつかの実施態様では、該化合物はHDAC 1 及び／又は 2に対して選択性を示すことができ； (ii) R2 は水素であり、そしてR3 は水素以外の置換基（例えばフルオロ）であり、いくつかの実施態様では、該化合物はHDAC 3に対して選択性を示すことができ、そして(iii) R2 及びR3 のそれぞれは水素である。
【０１５２】
いくつかの実施態様では、n は1であり、そしてAr/Het は 二環式の 8-、9-、又は10員環のアザ架橋ヘテロ芳香族、例えばインドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、1,2,4- トリアゾロチアゾリル、及び1,2,4- トリアゾロオキサゾリルなどである。実施態様にはここで記載された特徴のうちのいずれか一つ以上を含めることができる。例えば、X は一個の結合であり、そしてR1 は Hである。いくつかの実施態様では、R4及びR5 のそれぞれは水素である。; 及び／又は以下のうちの一つ以上である： (i) R2 は水素以外の置換基
（例えば、フェニル、置換フェニル、チエニル、チアゾリル、及びピラゾール-1-イル）であり、そしてR3 は水素である。いくつかの実施態様では、当該化合物は HDAC 1 及び／又は 2に対して選択性を示すことができ； (ii) R2 は水素であり、そしてR3 は水素以外の置換基
（例えば、フルオロ）であり、 いくつかの実施態様では、当該化合物は、HDAC
3に対して選択性を示すことができ；そして (iii) R2及びR3のそれぞれ は水素である。
【０１５３】
いくつかの実施態様では、n は 0であり、そしてU は =CRr （例えば、Rr は水素である。）である。実施態様にはここで記載された特徴のうちのいずれか一つ以上を含めることができる。例えば、以下のうちの一方又は両方である：
Ar’/Het’ は、１乃至３個のRq で選択的に置換されるフェニルであり；そしてここのどこかで記載された但し書きを有し；Cy は  ヘテロシクリル
（例えば、二次アミンをその構造の一部として含有するヘテロシクリルなど）である。いくつかの実施態様では、以下のうちの一つ以上が当てはまる：  (i) R2 は水素以外の置換基（例えば、フェニル、置換フェニル、チエニル、チアゾリル、及びピラゾール-1-イル）あり、そしてR3 は水素である。いつかの実施態様では、当該化合物はHDAC 1 及び／又は 2に対して選択性を示すことができる; (ii) R2 は水素であり、そしてR3 は
水素以外の置換基（例えばフルオロ）である。いくつかの実施態様では、当該化合物はHDAC 3に対して選択性を示すことができ；そして (iii) R2及びR3 のそれぞれは水素である。
【０１５４】
定義
用語「哺乳動物」には、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコ、及びヒトを含む生物が含まれる。
【０１５５】
「有効量」とは、処置を受けた対象で治療効果（例えば、疾患、障害、又はその状態もしくは症状を処置する、例えば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、又は進行を遅らせる；あるいは、例えば、発症を遅らせる又は発症のリスクを減らすなど、妨げる）
をもたらす化合物量を言う。治療効果は客観的（即ち、何らかの検査又はマーカーで測定可能）でも、又は主観的（即ち、対象が効果を示すか、又は感じる）でもよい。上記の化合物の有効量は、約 0.01 mg/kg 乃至約 1000 mg/kg（例えば、約 0.1 mg/kg 乃至 約 100 mg/kg、約 1 mg/kg 乃至約 100 mg/kg）の範囲でよい。有効量はまた、投与経路や、他の薬剤との共用の可能性に応じても変わるであろう。
【０１５６】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のいずれかのラジカルを言う。
【０１５７】
概して、そうでないと示唆しない限り、置換基（ラジカル）の接頭辞は、（ｉ）親水素化物「ane」を接尾辞「yl」に置換するか、又は（ｉｉ）親水素化物の「ｅ」を接尾辞「yl」に置換する（ここで、明示された場合に遊離電荷を持つ原子は、親水素化物のいずれか確立された番号と一致するようにできるだけ小さい数を与えられる）のいずれかにより、親水素化物を由来とする。受け容れられる短縮名称、例えば、フリル、ピリジル、及びピペリジル、並びに慣用名、例えば、フェニル及びチエニルもここ全般を通じて用いられている。更に従来の番号付け／標記システムにも、置換基の番号付けでは従っている。
【０１５８】
以下の定義が、他にそうでないと記載しない限り、用いられている。ラジカル、置換基、及び範囲について、下に挙げた具体的及び概略的数値は例示のみを目的としている。これらは、他の定義された数値、あるいは、ラジカル及び置換基に関して定義された範囲内の他の数値を除外しない。アルキル、アルコキシ等は直鎖及び分枝鎖の基の両方を指す。
【０１５９】
ここで用いられる場合の用語「アルキル」とは、単独でも、又は他の用語の組合せられた場合でも、直鎖でも分子鎖でもよい飽和炭化水素基を言う。いくつかの実施態様では、アルキル基は1 乃至 12個、1 乃至 8個、又は1 乃至 6 個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例には、限定はしないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチルなどの化学基；2-メチル-1-ブチル、n-ペンチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピル、n-ヘプチル、n-オクチルなどのより高分子のホモログ等がある。いくつかの実施態様では、アルキル部分はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、又は2,4,4-トリメチルペンチルである。
【０１６０】
定義全体を通して、用語「Cy-Cz」（例えば、C1-C6等）が用いられるが、この場合、y 及び z は整数であり、炭素の数を指し、このとき y-z は、終点を含む範囲を指す。
【０１６１】
ここで用いられる場合の用語「アルコキシ基」とは、式−O（アルキル）の基を言う。アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、ペントキシ、2-ペントキシ、3-ペントキシ、又はヘキシルオキシであってよい。
【０１６２】
ここで用いられる場合の用語「アリール」は、単独でも、又は他の用語との組合せでも、少なくとも一つの芳香族環を含む単環式芳香族炭化水素部分又は多環式炭化水素部分（例えば、2、3 又は 4 個の縮合環を有するなど）を言う。例には、限定はしないが、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インダリル及びテトラリニルがある。いくつかの実施態様では、アリール基は6 乃至 10 個の炭素原子を有する。
【０１６３】
ここで用いられる場合の「ヘテロアリール」とは、それぞれが少なくとも一個（典型的には一個乃至約三個）の窒素、酸素、又は硫黄環原子（二個以上が存在する場合には個別に選択される）を含有する、少なくとも一個の芳香族環を含む芳香族の単環式又は縮合した二環式環を言う。ヘテロアリール基の例には、限定はしないが、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、2-オキソ-インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロ-イソキノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル（別名でメチレンジオキシフェニル）及び対応するジフルオロ (CF2) 類似体、チアゾリル、2-オキソピリジニル、ピリジニル N-オキシド、ピリミジニル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラジニル、イソチアゾリル、1,2-チアジニル-1,1-ジオキシド、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、オキサアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジオキソインドリル
（イサチン）、フサリミド；橋頭窒素環原子及び選択的に他のヘテロ原子環原子を含有するヘテロアリール、例えばインドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリアジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル）；並びに完全に非飽和の環系のジヒドロ及びテトラヒドロ
同族体がある。
【０１６４】
ここで用いられる場合の文言「選択的に置換された」とは、非置換（例えばHで置換された）又は置換されたことを意味する。ここで用いられる場合の用語「置換された」とは、水素原子が取り除かれ、置換基によって置換されていることを意味する。ある原子の置換は原子価の制限を受けると理解されている。修飾語句の「選択的に置換された」又は「置換された」のない、アルキルなどの置換基（ラジカル）接頭辞の使用は、特定の置換基が置換されていないことを意味するものと理解される。しかしながら、修飾語句の「選択的に置換された」又は「置換された」のない「フルオロ Cy-Cz アルキル」の使用もやはり、少なくとも一個の水素がフルオロで置換されたアルキル基を意味するものと理解される。
【０１６５】
そうでないと明示しない限り、ここで明確に定義していない置換基の名称は、官能基の終点を呼名し、それに続く、結合点に対する隣接する官能基を呼名することで、想到される。一般的には、ある置換基の結合点はその基の最後の用語によって指定される。例えば、（ヘテロシクリル）-（C1-C6）アルキルとは、ヘテロアリール-アルキレン-の部分を言い、この場合アルキレン・リンカーは 1 乃至 6 個の炭素を有し、置換基はこのアルキレン・リンカーを介して結合する。
【０１６６】
ここで用いられる場合の用語「シクロアルキル」は、単独でも、又は他の用語との組合せで用いられても、飽和した環式炭化水素部分を言う。例えばシクロアルキル基には、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルがある。
【０１６７】
ここで用いられる場合の用語「シアノ」は、単独でも、又は他の用語との組合せでも、式―CNの基を言い、この場合、当該の炭素及び窒素原子は相互に三重結合によって結合している。
【０１６８】
ここで用いられる場合の用語「ハロCy-Cz アルキル」等は、単独でも、又は他の用語との組合せで用いられても、同じでも、又は異なっていてもよい一個のハロゲン原子乃至 2n+1個のハロゲン原子を有するアルキル基を言い、該式中の「n」は、アルキル基中の炭素原子の数である。いくつかの実施態様では、該ハロゲン原子はフルオロ原子である。
【０１６９】
ここで用いられる場合の「ハロアルコキシ」とは、単独でも、又は他の用語との組合せで用いられても、式―O-ハロアルキルの基を言う。ハロアルコキシ基の一例は OCF3である。いくつかの実施態様では、ハロゲン原子はフルオロ原子である。
【０１７０】
ここで用いられる場合の用語「ヘテロシクリル」とは、単独でも、又は他の用語との組合せで用いられても、
炭素環原子と、窒素、硫黄、及び酸素（二個以上が存在する場合には個別に選択される）から選択される少なくとも一個のヘテロ原子環原子とを有する飽和環系を言う。該ヘテロシクリル基が２個以上のヘテロ原子を含有する場合、このヘテロ原子は同じでも、又は異なっていてもよい。
ヘテロシクリル基は単環式又は二環式（例えば、２個の縮合環を有するなど）環系を含むことができる。更にヘテロシクリル基は
橋頭ヘテロシクロアルキル基も含むことができる。ここで用いられる場合の「橋頭ヘテロシクリル基」とは、少なくとも一つの橋頭ヘテロ原子（例えば、窒素）を含有するヘテロシクリル部分を言う。いくつかの実施態様では、ヘテロシクロアルキル基の環中の炭素原子又はヘテロ原子を酸化させてカルボニル、又はスルホニル基（又は他の酸化結合）を形成させるか、あるいは
窒素原子を四級化させることができる。
【０１７１】
一個以上の置換基を含有する上記の基のいずれについても、もちろん、このような基は、立体的に実用的でない、及び／又は、合成上不可能ないずれの置換又は置換パターンも含有しないと理解される。加えて、本発明の化合物には、これらの化合物の置換から生じる全ての立体化学的異性体が含まれる。
【０１７２】
そうでないと定義しない限り、ここで用いる全ての技術的及び化学的用語は、本発明が属する、当業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。ここで記載されたものと同様又は均等な方法及び材料を本発明の実施又は検査で用いることもできるが、適した方法及び材料を下に記載する。ここで言及された全ての文献、特許出願、特許、及び他の参考文献の全文を、引用をもってここに援用することとする。矛盾がある場合には、定義を含む本明細書を上位とする。加えて、材料、方法、及び例は単に例示的なものであり、限定を意図してはいない。
【０１７３】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明、及び請求項から明白であろう。
【０１７４】
明晰性のために、別の実施態様の文脈で説明された本発明の特定の特徴は、更に単一の実施態様と組み合わせて提供し得ると理解される。反対に、簡潔性のために単一の実施態様の文脈で説明された本発明の多様な特徴は、別々でも、又はいずれか適した下位の組合せでも提供され得る。
【０１７５】
従って、提示が容易となるように、本明細書では、ある基は、「ここのどこかで定義された通り」（等）と定義されているが、その特定の基に関する定義は、最初の箇所及び最も広い一般的な定義や、この明細書のどこかで描写されたいずれかの下位−一般的及び特定の定義を含むとも理解される。更に、提示が容易となるように、「水素以外の置換基」という定義は、その特定の可変項の水素以外の可能性をまとめて言うものである。
【図面の簡単な説明】
【０１７６】
【図１】図１は、物体の認識に関する長期記憶に対する化合物の効果を示す棒グラフである。当該のデータは、既知及び新規な物体の間の識別指数を化合物及び用量の関数として提示している。一番左の棒の塊では、左から右で表される投与量は（0、3、10、30 mg/kg)であり；中央及び一番右の棒の塊では、左から右に向かって表される投与量は (3、10、30 mg/kg)である。
【０１７７】
詳細な説明
ここで記載する式（Ｉ）の化合物は、一箇所以上の非対称中心を含んでもよく、従ってラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として生じ得る。式（Ｉ）では立体化学を考慮せずに示されているが、本発明はこのような光学異性体（エナンチオマー）及びジアステレオマー；や、ラセミ体で、かつ分解したエナンチオマー的に純粋なR及びS立体異性体；や、R及びS立体異性体の他の混合物、並びにこれらの薬学的に許容可能な塩を含む。これらの化合物の使用は、ラセミ混合物、又はキラルエナンチオマーのいずれかを網羅することを意図している。
【０１７８】
ここで記載された式（Ｉ）の化合物はまた結合（例えば、炭素対炭素の結合、炭素対窒素の結合、例えばアミド結合など）も含んでよく、この場合、結合の回転はその特定の結合の制限を受け、例えば環又は二重結合の存在による制限などを受ける。従って、全てのcis/trans 及びE/Z 異性体及び回転異性体が、本発明に含まれることを明示しておく。
【０１７９】
当業者であれば、ここで記載された化合物の互変異性体が存在し得ることも認識されよう。本発明は、ここの式で示されてはいなくとも、全てのこのような互変異性体を含む。このような化合物のこのような異性体型はすべて、本発明に含まれることを明示しておく。
【０１８０】
光学異性体は、当業者に公知の標準的な手法によって純粋な形で得ることができ、その中には、限定はしないが、ジアステレオマー塩形成法、動的分解法、及び非対称合成がある。例えば、引用をもってそれぞれの全文をここに援用することとするJacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley
Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977);
Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen,
S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel,
Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照されたい。本発明は、限定はしないがカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、及び高性能液体クロマトグラフィーを含め、当業者に公知の標準的な手法によって純粋な形で得ることができる全ての可能な位置異性体、及びその混合物を包含するとも理解されている。
【０１８１】
ここで記載された化合物には、多様な水和型及び溶媒和型の化合物も含まれる。
【０１８２】
ここで記載された化合物には、中間生成物又は最終化合物で発生する全ての同位体原子も含めることができる。同位体には、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有するような原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウム及びデューテリウムがある。
【０１８３】
ここで記載された化合物には、更に、ここで開示する化合物の薬学的に許容可能な塩も含まれる。ここで用いられる場合の用語「薬学的に許容可能な塩」とは、薬学的に許容可能な酸又は塩基の、ここで開示する化合物への添加によって形成される塩を言う。ここで用いられる場合の文言「薬学的に許容可能な」とは、毒性学的観点から薬剤用途での使用に許容可能であると共に、有効成分に有害な相互作用をしない物質を言う。単塩及び酸性塩を含め、薬学的に許容可能な塩には、限定はしないが、有機及び無機酸、例えば、しかし限定はしないが、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、及び同様に公知の許容可能な酸などを由来とするものが含まれる。適した塩のリストは、それぞれの全文を引用をもってここに援用することとするRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing
Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418; Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2
(1977); 及び "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use A
Handbook; Wermuth, C. G. and Stahl, P. H. (eds.) Verlag
Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002 [ISBN 3-906390-26-8] に見られる。
【０１８４】
いくつかの実施態様では、当該化合物はプロドラッグである。ここで用いられる場合の「プロドラッグ」とは、患者に投与されたときにここで記載された化合物を放出する部分を言う。プロドラッグは、修飾が慣例的な操作又はin vivoで切断されると親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより、調製することができる。プロドラッグの例には、化合物のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、又はカルボキシ基に一つ以上の分子部分を付着させて含有すると共に、患者に投与されたときにin vivoで切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、又はカルボキシ基を形成するような、ここで記載された通りの化合物が含まれる。プロドラッグの例には、限定はしないが、ここで記載された化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体が含まれる。プロドラッグの調製及び使用は、両者とも、その全文を引用をもってここに援用することとするT. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as
Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in
Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に論じられている。
【０１８５】
式（Ｉ）の化合物の合成
ここで記載された化合物は、有機合成の当業者に公知の多様な方法で調製することができる。ここで記載された化合物は、ここの以下で記載した方法を、合成有機化学法又は、当業者が理解するその変法と共に用いて合成することができる。
【０１８６】
本発明の化合物は、実施例の項で概略する手法に従って、市販の開始材料、文献で公知の化合物、又は容易に調製された中間生成物から、従来の合成法及び当業者に公知の手法を用いて、便利に調製することができる。有機分子の調製や、官能基の変形及び操作のための従来の合成法及び手法は、関連する科学文献又は当業の標準的な教本から容易に得ることができる。典型的又は好適なプロセス条件（即ち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力等）が挙げられているが、そうでないと述べない限り、他のプロセス条件も用いることができることは理解されよう。最適な反応条件は、用いる特定の反応体又は溶媒によって様々であろうが、このような条件は、慣例的な最適化法により、当業者であれば決定することができる。有機合成の当業者であれば、提示した合成ステップの性質及び順序は、ここで記載された化合物の形成を最適化する目的のために変更してもよいことを認識されよう。
【０１８７】
ここで記載された化合物を合成する際に有用な合成化学変換は当業で公知であり、その中には、例えばR.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2d.ed.,
Wiley-VCH Publishers (1999); P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Protective groups
in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley and Sons (2007); L. Fieser and M.
Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley
and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic
Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及びこれらのその後の版で記載されたものがある。化合物の調製には、多様な化学基の保護及び脱保護を含めることができる。保護及び脱保護の必要性や、適した保護基の選択は当業者であれば容易に判断することができる。保護基の化学は、例えば、その全文を引用をもってここに援用することとするWuts PGM and Greene TW, 2006, Greene’s Protective groups in Organic
Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USAに見ることができる。ここで記載された保護基への調節、並びに形成及び切断法は、多様な置換基を考慮して必要に応じて調節してもよい。
【０１８８】
ここで記載されたプロセスの反応は、有機合成の当業者であれば容易に選択することのできる適した溶媒中で行うことができる。適した溶媒は、反応を行わせる温度、即ち、溶媒凍結温度から溶媒沸騰温度の間で様々であろう温度で、開始材料（反応体）、中間生成物、又は生成物に対して実質的に非反応性であってよい。記載された反応は、一個の溶媒中でも、又は二種以上の溶媒の混合物中でも、行わせることができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに適した溶媒を選択することができる。
【０１８９】
ここで記載されたプロセスは、当業で公知のいずれかの適した方法で観察することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば1H 及び／又は 13C NMR）、赤外分光法、分光光度法（例えば、UV-可視線）などの分光手段、又は質量分析法、又は高性能液体クロマトグラフィー (HPLC) 又は薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーによって観察することができる。
【０１９０】
ここで記載された化合物を反応混合液から分離し、更に、例えばカラムクロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー (HPLC)、又は再結晶化法などの方法によって精製することができる。
【０１９１】
当業者であれば、実施例の項で記載されたものに加え、式（Ｉ）の化合物を生成する更なる方法があることを認識されよう。
【０１９２】
使用
ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）はここで記載された通り、アセチル化した標的タンパク質からのアセチル基の除去（脱アセチル化）を触媒するポリペプチドに特徴的な特徴を有すればいずれのポリペプチドであってもよい。HDACに特徴的な特徴は当業で公知である（例えばFinnin et al., 1999, Nature, 401:188を参照されたい）。このように、HDAC は、例えば、H3、H4、H2A、及びH2Bなど、ヌクレオソームを形成するヒストンのN末端に位置する保存リジン残基のε-アミノ基を脱アセチル化することにより遺伝子転写を抑制するポリペプチドであってよい。 HDACはまた、p53、E2F、α-チューブリン、及びMyoD などの他のタンパク質も脱アセチル化する（例えば Annemieke et al., 2003, Biochem. J., 370:737を参照されたい）。HDACはまた核に移行することもでき、特定のHDACは核と細胞質の両方に見ることができる。
【０１９３】
ここで記載された式（Ｉ）の化合物はいずれのHDACと相互作用してもよい。いくつかの実施態様では、ここで記載された式（Ｉ）の化合物は、一種以上の他のHDAC（例えば、クラスIIa、IIb、又はIVのうちの一種以上の HDAC）に比較して少なくとも約２倍（例えば、少なくとも約５倍、１０倍、１５倍、又は２０倍）以上の、クラス I HDAC（例えば、HDAC1、HDAC2、又はHDAC3） を阻害する活性を有するであろう。
【０１９４】
本発明は、ここで記載されたHDAC阻害剤又は薬学的に許容可能なその塩を治療上、投与するステップを含む、癌の処置を必要とする患者を処置する方法を特徴とする。いくつかの実施態様では、該癌は充実腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、又はリンパ腫である。いくつかの実施態様では、白血病には、急性白血病及び慢性白血病、例えば急性リンパ球性白血病 (ALL)、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病 (CLL)、慢性骨髄性白血病 (CML) 及びヘアリー細胞白血病；リンパ腫、例えば皮膚Ｔ細胞リンパ腫 (CTCL)、非皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ増殖性ウィルスに関連するリンパ腫 (fITLV)、例えばＴ細胞白血病／リンパ腫 (ATLL)、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫 (DLBCL)；バーキットリンパ腫；原発性中枢神経系 (CNS) リンパ腫；多発性骨髄腫；小児の充実腫瘍、例えば脳腫瘍、神経芽腫、網膜芽腫、ウィルムス腫瘍、骨の腫瘍、及び軟組織の肉腫、成人の通常の充実腫瘍、例えば頭部及び頸部の癌（例えば、口腔、喉頭及び食道）、生殖器−泌尿器の癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸及び結腸）、肺癌、乳癌が含まれる。
【０１９５】
いくつかの実施態様では、当該の癌は（ａ）心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；（ｂ）肺：気管支癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様血腫、中皮腫；（ｃ）胃腸管：食道（扁平細胞癌腫、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経芽腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、血管腫、平滑筋腫）；（ｄ）泌尿器管：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平細胞癌、移行性細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形性癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺癌、類腺腫、脂肪腫）；（ｅ）肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；（ｆ）骨：骨形成性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨種（骨軟骨外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫及び大細胞腫瘍；（ｇ）神経系：頭蓋骨（骨腫、上皮血管腫、肉芽腫、黄色腫、奇形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性グリア芽細胞腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、肉腫）；（ｈ）婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸管（子宮頸管癌、前腫瘍性子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌）、未分類の癌腫（顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ-ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維癌、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平細胞癌、ブドウ状肉腫）、胎児性横紋筋肉腫、ファロピアン管（癌腫）；（ｉ）血液性：血液（骨髄性白血病[急性及び慢性]、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；（ｊ）皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び（ｋ）副腎；神経芽腫状態、である。
【０１９６】
別の局面では、本発明は、ここで記載された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能なその塩を治療上有効量、投与するステップを含む、炎症性障害を処置する必要のある対象を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、該炎症性障害は、急性及び慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、酸化ストレスに関連する疾患、並びに細胞過剰増殖を特徴とする疾患である。非限定的な例は、リウマチ様関節炎（RA）及び乾癬性関節炎を含む、関節の炎症状態；クローン病及び潰瘍性腸炎などの炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介性乾癬を含む）及び炎症性皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹（例えば、壊死性、皮膚性、及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚もしくは臓器の白血球浸潤のある癌、脳虚血を含む虚血性損傷（例えば、それぞれ神経変性につながる可能性のある外傷、てんかん、出血又は脳卒中の結果の脳損傷）；HIV、心不全、慢性、急性もしくは悪性の肝疾患、自己免疫甲状腺炎；全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、肺疾患（例えば、ARDS）；急性膵炎；筋委縮性側索硬化症 (ALS)；アルツハイマー病；悪液質／食欲不振；喘息；アテローム性硬化症；慢性疲労症候群、発熱；糖尿病（例えば、インシュリン性糖尿病又は若年発症性糖尿病）；糸球体腎炎；移植片対宿主拒絶（例えば、移植における）；出血性ショック；
痛覚過敏；炎症性腸疾患；多発性硬化症；ミオパチー（例えば、筋タンパク質代謝、特に敗血症）；変形性関節症；骨粗鬆症；パーキンソン病；疼痛；早産；乾癬；再潅流損傷；サイトカイン誘発性毒性（例えば、敗血症性ショック、内毒素ショック）；
放射線療法の副作用、一時性の下顎関節疾患、腫瘍転移；又は挫傷、捻挫、軟骨損傷、火傷などの外傷、整形外科の手術、感染又は他の疾患プロセスを原因とする炎症状態である。
【０１９７】
アレルギー性疾患及び状態には、限定はしないが、喘息、アレルギー性鼻炎、などの呼吸器アレルギー疾患、過敏性肺疾患、過敏性肺実質炎、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅発性過敏性、間質性肺疾患 (ILD) （例えば、特発性肺線維症、又はリウマチ様関節炎に伴うILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎）；全身性アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）、昆虫刺傷アレルギー等がある。
【０１９８】
別の局面では、本発明は、ここで記載された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を治療上有効量、投与するステップを含む、記憶関連障害を処置する必要のある患者において記憶関連障害を防止する又は処置する方法を提供するものである。式（Ｉ）の化合物は；健忘症、痴呆及び譫妄などの直接的認知障害；恐怖症、パニック障害、心理−社会ストレス（例えば、災害、カタストロフィ、又は暴力被害者に見られるもの）、強迫性障害、全般的不安障害及び外傷後ストレス障害；うつ病及び双極性障害などの気分障害；及び分裂病及び妄想性障害などの精神障害に伴う記憶障害のある患者を処置することができる。限定はしないが、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症 (ALS)、脊髄脳運動失調症や加齢などの神経変性疾患の目印である記憶障害も、式（Ｉ）の化合物を用いることにより、処置することができる。加えて、本発明の化合物は、薬物探索行動の消去を通じて薬物依存を処置するために用いることができる。
【０１９９】
更なる局面では、本出願は、神経学的状態を有する患者にここで記載される式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む、神経学的状態（例えば、フリードライヒ運動失調症（FRDA）、筋緊張性異栄養症、脊髄筋委縮、脆弱性Ｘ染色体症候群、ハンチントン病、脊髄脳運動失調症、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び延髄の筋委縮、アルツハイマー病又は分裂病、双極性障害、及び関連疾患）を処置する方法を特徴とする。
【０２００】
別の局面では、本出願は、神経学的状態（例えば、フリードライヒ運動失調症、筋緊張性異栄養症、脊髄筋委縮、脆弱性Ｘ染色体症候群、ハンチントン病、脊髄脳運動失調症、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び延髄の筋委縮、又はアルツハイマー病）；記憶に影響する状態又は疾患、癌；又は炎症性障害、又はプラスモディウム-ファルシパルム（原語：Plasmodium falciparum）感染（例えばマラリア）を処置する又は防止する医薬の調製における、ここで記載された式（Ｉ）の化合物の使用を特徴とする。
【０２０１】
更なる局面では、本発明は、（ｉ）ここで記載された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、（ＩＩ）前記患者に前記化合物を投与するための指導を含む指示書とを含む、神経学的状態（例えば、フリードライヒ運動失調症、筋緊張性異栄養症、脊髄筋委縮、脆弱性Ｘ染色体症候群、ハンチントン病、脊髄脳運動失調症、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び延髄の筋委縮、又はアルツハイマー病）；記憶に影響する状態又は疾患、癌；又は炎症性障害、又はプラスモディウム-ファルシパルム（原語：Plasmodium falciparum）感染（例えばマラリア）から選択される障害の処置又は防止を必要とする患者の処置又は防止のためのキットを提供する。
【０２０２】
上記の方法のいくつかの実施態様では、本方法は更に、神経学的状態（例えば、フラタキシン、ハンチンチン、脳由来神経栄養因子 (BDNF)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-ガンマ・コアクチベーター１、アルファ (PGC1A)、アタキシン、脆弱性Ｘ染色体性精神遅滞 (FMR1)、筋緊張性ジストロフィータンパク質キナーゼ (DMPK)、又はアンドロゲン受容体）においてその発現が減少している一種以上の遺伝子の発現を増加させる候補化合物の活性の活性を検定するステップを含む。いくつかの実施態様では、, 神経学的状態においてその発現が減少している一種以上の遺伝子の発現を増加させる候補化合物の活性は、例えば該神経学的状態の動物モデルなど、動物で測定される。
【０２０３】
上記の方法のいくつかの実施態様では、複数種の化合物で繰り返される（例えば、少なくとも10種、20種、50種、100種、200種、500種、又はl000 種の検査化合物）。
【０２０４】
別の局面では、本出願は、上記の方法のいずれかを行うステップと、候補化合物を医薬組成物に調合するステップと、前記医薬組成物を、神経学的状態を有する患者に投与するステップとを含む、神経学的状態（例えば、フリードライヒ運動失調症、筋緊張性異栄養症、脊髄筋委縮、脆弱性Ｘ染色体症候群、ハンチントン病、脊髄脳運動失調症、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び延髄の筋委縮、又はアルツハイマー病）を処置する方法を特徴とする。
【０２０５】
HDAC 阻害剤は抗マラリア活性を有することが示されている (Andrews et al., 2000, Int. J. Parasitol., 30:761-768; Andrews et
al., Antimicrob. Agents Chemother., 52:1454-61)。本発明は、プラスモディウム-ファルシパルム感染（例えばマラリア）を処置する必要のある患者を処置する方法を提供する。
【０２０６】
医薬組成物
HDAC阻害剤は、そのまま投与することも、又は医薬組成物として調合することもできる。医薬組成物には、適した担体及び選択的に他の有用な成分と組み合わされた適量のHDAC阻害剤が含まれる。
【０２０７】
ここに記載する式（Ｉ）の化合物の許容可能な塩には、限定はしないが、以下の酸から調製されるものが含まれる：1乃至4個のヒドロキシルで選択的に置換された、1乃至20個の炭素原子のアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール及びアルケニルアリール
モノ-、ジ- 及びトリカルボン酸、；1乃至4個のヒドロキシルで選択的に置換された、1乃至20個の炭素原子のアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール及びアルケニルアリールモノ-、ジ- 及びトリスルホン酸；二塩基性酸及び鉱酸。例には：塩酸；臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸；乳酸（(+)-L-乳酸、(+/-)-DL-乳酸を含む）；フマル酸；グルタル酸；マレイン酸；酢酸；サリチル酸；p- トルエンスルホン酸；酒石酸（(+)-L-酒石酸を含む）；クエン酸；メタンスルホン酸；ギ酸；マロン酸；コハク酸；ナフタレン-2-スルホン酸；及びベンゼンスルホン酸がある。更に、薬学的に許容可能な塩は、アミン塩類、アンモニア塩類、あるいはカルボン酸基のナトリウム、カリウム又はカルシウム塩などのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩類として調製することができる。これらはアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩基から、又はアミン化合物から、形成される。
【０２０８】
経口投与に適した、ここで記載された式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は、（１）それぞれが所定量のHDAC阻害剤を含有する、カプセル、サシェ剤、錠剤、又はロゼンジなどの離散した単位；（２）粉末又は顆粒；（３）巨丸剤、舐剤、又はペースト；（４）水性の液体又は非水性の液体による溶液又は懸濁液；あるいは（５）水中油液体乳液又は油中水液体乳液の形を採ることができる。例えば頬側又は舌下など、口内の局所投与に適した組成物にはロゼンジがある。非経口投与に適した組成物には、水性もしくは非水性の無菌懸濁液又は注射液がある。直腸投与に適した組成物は座薬として提供することができる。
【０２０９】
ここで記載された式（I）の化合物の医薬組成物は、固体又は液体の担体を用いて調合することができる。固体又は液体の担体は、調合物の他の成分と適合性があり、かつ、レシピエントにとって無害でなければならない。医薬組成物が錠剤型の場合、HDAC阻害剤を必要な圧縮特性を有する担体と適した比率で混合し、所望の形状及び大きさで圧縮する。組成物が粉末形状である場合、担はを、微細に分割された活性成分と混合した状態で微細に分割された固体である。粉末及び錠剤は、最高で９９％の活性成分を含有することができる。適した固体の担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融解ワックス及びイオン交換樹脂がある。固体の担体は、着香料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、推進剤、圧縮補助剤、結合剤又は錠剤崩壊剤として作用することのできる一種以上の物質を含むことができる。適した担体はまた、封入材料であってもよい。
【０２１０】
組成物が溶液、懸濁液、乳液、シロップ、エリキシル、又は加圧組成物である場合、液体の担体を用いることができる。この場合、本HDAC阻害剤を薬学的に許容可能な液体の担体に溶解又は懸濁させる。経口及び非経口投与用の液体担体の適した例には（１）水；（２）アルコール、例えばグリコールなどの１価のアルコール及び多価アルコール、及びそれらの誘導体；（３）油類、例えばヤシ油及び落花生油、がある。非経口投与の場合、担体はまた、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであってもよい。圧縮組成物用の液体の担体には、ハロゲン化炭化水素又は他の薬学的に許容可能な推進剤がある。液体の担体は、例えば可溶加剤；乳化剤；緩衝剤；保存剤；甘味料；着香料；懸濁剤；増粘剤；着色剤；粘性調節剤；安定化剤；浸透圧調節剤；カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体；抗酸化剤；及び静菌剤など、他の適した医薬用添加剤を含むことができる。他の担体には、ショ糖、アカシアゴム、トラガカント、ゼラチン及びグリセリンなど、ロゼンジの調合に用いられるものや、ココアバター又はポリエチレングリコールなど、座薬を調合する際に用いられるものがある。
【０２１１】
組成物を輸注又は注射で静脈内又は腹腔内投与する場合、HDAC 阻害剤の溶液を、選択的には非特性の界面活性剤と混合して水中に調製することができる。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びこれらの混合物並びに油中に調製することができる。通常の保管及び使用条件下では、これらの製剤は、微生物の成長を抑えるために保存剤を含有する。注射又は輸注に適した組成物は、選択的にはカプセルに被包された、無菌の注射可能もしくは輸注可能な溶液又は分散液の即時調製に適合された、活性成分を含む無菌の水性の溶液又は分散液又は無菌粉末を含むことができる。いずれの場合も、最終的な剤形は無菌、流動性かつ、製造及び保存条件下で安定でなくてはならない。液体の担体又は賦形剤は、上述した通りの溶媒又は液体の分散媒であってよい。適した流動性は、例えば、リポソームの形成、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持、あるいは、界面活性剤の使用などにより、維持することができる。微生物の活動の防止は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の多様な抗菌剤及び抗カビ剤により、達成することができる。多くの場合、例えば糖類、緩衝剤又は塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが好ましいであろう。注射可能な組成物の吸収を長引かせるには、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなど、吸収を遅らせる物質を組成物中に用いることにより可能である。無菌の注射可能な溶液は、必要量のHDAC阻害剤を、必要に応じて上に列挙した他の成分のいくつかと一緒に適した溶媒中に必要量を取り入れた後、フィルタろ過することにより、調製される。無菌の注射可能な溶液の調製のための無菌粉末の場合には、好適な調製法は真空乾燥及び凍結乾燥であり、その結果、HDAC阻害剤と、予め無菌ろ過された溶液中に存在する付加的な所望の成分との粉末が生じる。
【０２１２】
医薬組成物は単位用量又は複数回用量型でも、あるいは、HDAC阻害剤の遅延又は制御放出を可能にする形であってもよい。各単位用量は、錠剤、カプセル、又は、例えばパケット上の粉末、液体を含有するバイアル、アンプル、充填済みシリンジ又はサシェなどの梱包された組成物の形であってよい。単位用量型はまた、適した数のいずれかのこのような組成物の梱包型であってもよい。複数回用量型の医薬組成物は、密封されたアンプル及びバイアルなどの容器に梱包することができる。この場合、本HDAC阻害剤は、使用直前に無菌の液体担体を加えるのみを要する、凍結乾燥（凍結乾燥）条件で保存することができる。加えて、即時注射溶液及び懸濁液は、前に記載した種類の無菌の粉末、過流、及び錠剤から調製することができる。
【０２１３】
実施例
方法Ａ
【０２１４】
【化３】
2014514261.tif 000004
【０２１５】
R1、X、Ar/Het、R2、R3、R4、R5 がここのどこかで記載された通りに定義される、ここで記載された化合物は、当業者に公知の方法を用いて合成された
単環式又は二環式複素環アルデヒド又はケトンとウィッティヒ又はホーナー−ワズワース−エモン反応体との反応によりγ置換アクリレート・エステルを形成することにより得ることができる（例えば Joule JA and Mills K, Heterocyclic Chemistry, Fifth Edition, John
Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USAを参照されたい）。加水分解後、置換又は非置換のN-(ο-アミノフェニル)アミドは、アクリル酸と、保護された又は保護されていない置換もしくは非置換のο-フェニレンジアミンとのアミド形成反応により調製されるが、このときのP はWuts PGM and Greene TW, 2006, Greene’s Protective groups in Organic Synthesis, Fourth
Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USAに定義される通りの保護基である。本発明の化合物は、必要であれば脱保護の後で、当業者に公知であり、例えばWuts PGM and Greene TW, 2006, Greene’s Protectivbe groups in Organic Synthesis, Fourth
Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USAに記載されている方法を用いて得ることができる。
【０２１６】
実施例１：  (E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(イミダゾ[1,2-アルピリジン-3-イル)アクリルアミドA6の塩酸塩
【０２１７】
【化４】
2014514261.tif 000005
【０２１８】
(E)-エチル 3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アクリレート
【０２１９】
（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン (0.72 g, 2.05 mmol) イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド (0.25 g, 1.71 mmol) の無水テトラヒドロフラン (THF) (20mL) 溶液に室温で加えた。この反応混合液を一晩、65oCで加熱した。HPLCで示された反応終了後、反応混合液を酢酸エチル (EtOAc) (20mL)で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液 (10 mL)で反応終了させた。その有機層を水 (3 x 20 mL) 及びブライン (15 mL)で洗浄した。それを無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 50-80% EtOAcのヘキサン溶液を用いて精製して、純粋な (E)-エチル 3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アクリレート (0.19 g) を白色の固体として生成させた。. ES+ (M+H)+ 217.
【０２２０】
(E)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アクリル酸
KOH (2.2 mL) の1Mの水溶液を (E)-ethyl 3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アクリレート (0.19 g, 0.88 mmol) のEtOH:THF溶液に加えた (1:1 v/v)
(10 mL)。できた溶液を 50oC に３時間、加熱した。反応終了後、反応混合液を蒸発させ、水(10 mL) を残渣に加えた。この溶液を3 M のHCl 水溶液で慎重に酸性化させて pH 4 にした。この生成物 (E)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アクリル酸は水溶性であるため、この溶液を減圧下で濃縮して固体の残渣を次の段階で直接、用いた。ES+ (M+H)+ 189.
【０２２１】
(E)-tert-ブチル (2-(3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメート
ジイソプロピルエチルアミン
(DIPEA, 0.34 g, 2.63 mmol) を
(E)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アクリル酸 (0.17 g, 0.88 mmol) の20 mL のジクロロメタン (DCM)溶液に加えた。tert-ブチル-2-アミノフェニルカルバメート (0.22 g, 1.65 mmol) 及び 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)--1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 0.43 g, 1.14 mmol)の添加後、この反応混合液を一晩、窒素雰囲気下で室温で撹拌した。HPLCで示される反応終了後、この反応混合液を飽和二炭酸ナトリウム (NaHCO3)及びブラインで洗浄した。それを Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物 (E)-tert-ブチル (2-(3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメートを得た。その固体を酢酸エチル (50 mL) 及び飽和NaHCO3 で洗浄して、純粋な生成物を明るい色の固体として得た (0.11 g)。 ES+ (M+H)+ 379.
【０２２２】
(E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アクリルアミド
HCl のジオキサン (2.5 mL) 溶液4Mを、(E)-tert-ブチル (2-(3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメート (0.11 g, 0.29 mmol) のジオキサン溶液 (2.5 mL)に加えた。この混合液を３時間、室温で撹拌した。沈殿物の形成を観察した。HPLC/MSで示される反応の終了後、反応混合液をジエチルエーテル (20 mL) で希釈し、その塩をろ過し、エーテルで洗浄し、一晩乾燥させて (E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アクリルアミド (80 mg) のHCL塩を灰色がかった白の固体として得た。
1H NMR (CD3OD) δ: 9.04 -
9.13 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.00 - 8.13 (m, 2H),
7.66 (td, J = 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.58 (m, 4H), 7.21 (d, J = 15.8 Hz, 1H);
ES+ (M+H)+ 279.2
【０２２３】
【表１】
2014514261.tif 000006
2014514261.tif 000007
2014514261.tif 000008
【０２２４】
方法Ｂ
【０２２５】
【化５】
2014514261.tif 000009
【０２２６】
n=1、そしてR1、X、R2、R3、R4、R5、Ar/Het がここのどこかで定義されている通りの、ここで記載される化合物は、進んだ中間生成物Ar/Het-CR4=CR5-CO-NH-C6H2R2R3(NH-P) の調製を通じたものであってよく、この場合のP は、例えば Wuts PGM and Greene TW, 2006, Greene’s Protective groups in Organic Synthesis, Fourth
Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USAで定義された通りの保護基であり、そしてNH-P
は 
CO-NH 基に対してortho、即ち、芳香族環の1及び2の位置にある。
【０２２７】
このように、アルブゾフ反応などの当業者に公知の方法によって調製された、ウィティッヒ又はホーナー-ワズワース-エモンズカルボン酸試薬を適宜モノ保護された置換又は非置換ο-フェニレンジアミンと反応させることができる。次にこの化合物を単環式又は二環式複素環式アルデヒド又はケトンと反応させて対応するγ-置換アクリルアミドを形成させる。限定はしないが、例えばスズキ・カップリング、ヘック・カップリング、アルキル化、アシル化など、当業者に公知のカップリング技術を用いて異なるR1-X含有試薬と反応させることにより、この進んで中間生成物を誘導体化して本発明の化合物を生成することができる。また、この同じ中間生成物を単に脱保護して、R1 が Hであり、そしてX が一個の単結合である化合物を形成することもできる。
【０２２８】
実施例２：進んだ中間生成物(E)-tert-ブチル (2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメート
【０２２９】
【化６】
2014514261.tif 000010
【０２３０】
tert-ブチル (2-(2-(ジエトキシホスホリル)アセトアミド)フェニル)カルバメート
DIPEA (5.16 g, 6.90 mL, 40 mmol) 及び tert-ブチル 2-アミノフェニルカルバメート (2.08g, 10 mmol)を2-(ジエトキシホスホリル)酢酸 (2.15g, 11 mmol)
のDCM溶液 (120 mL)に加えた。この混合液を１０分間、撹拌した後、HATU (4.56g, 12 mmol) を反応液に加え、撹拌を窒素雰囲気下で室温で６時間、延長した。HPLCで示される反応終了後、反応混合液を飽和NaHCO3 及びブラインで洗浄した。それをNa2SO4 上で乾燥させ、ろ過した。ろ過物を真空下で蒸発させて粗生成物を得、この粗生成物を30% v/v ヘキサンのEtOAc 溶液で３０分間、滴定した。固体をろ過し、30% ヘキサンのEtOAc 溶液で洗浄し、乾燥させて2.92gのtert-ブチル (2-(2-(ジエトキシホスホリル)アセトアミド)フェニル)カルバメート を灰色がかった固体として76% の収率で得た。 1HNMR (300MHz, CD3OD): d 7.64 (d, 1H, J =
8.4 Hz), 7.37 (dd, 1H, J =1.8 Hz, 8.1 Hz), 7.07-7.24 (m, 2H), 4.20 (m, 4H),
3.15 (d, 2H, J = 21.9 Hz), 1.51 (s, 9H), 1.35 (t, 6H, J = 6.9 Hz), MS:
ES+(M+Na)+: 410
【０２３１】
(E)-tert-ブチル
(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメート
NaH をパラフィン油 (192mg,
5mmol) に入れた60%懸濁液を均等に0oCの
tert-ブチル (2-(2-(ジエトキシホスホリル)アセトアミド)フェニル)カルバメート (1.93g,
5mmol) の無水 THF (25mL) 溶液に加えた。この反応混合液を３０分間、撹拌してから室温まで温めた。次に無水THF（5mL）に溶解させた1H-ピラゾールe-4-カルバルデヒド (400 mg, 4.16mmol) を加え、この反応混合液を７２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。HPLCで示される反応終了後、混合液をEtOAc (80 mL) で希釈し、飽和 NH4Cl 溶液 (10 mL)で反応終了させた。有機層を分離し、水 (40mL) 及びブライン (20mL)で洗浄した。それを無水Na2SO4 上で乾燥させ、その固体をろ過した。ろ過物を真空下で蒸発させた。分離された粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで0-100% の勾配のEtOAc のヘキサン溶液で精製して 986mg の (E)-tert-ブチル (2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメートを白色の固体として提供した。
1HNMR (300MHz, CD3OD):
d
7.93 (broad s, 2H), 7.64 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J =
7.2 Hz), 7.45 d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.11-7.24 (m, 2H), 6.59 (d, 1H, J
= 15.6 Hz), 1.50 (s, 9H), MS: ES+(M+Na)+: 351
【０２３２】
実施例３：(E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(1-(2-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド B5の塩酸塩
【０２３３】
【化７】
2014514261.tif 000011
【０２３４】
(E)-tert-ブチル (2-(3-(1-(2-(3-クロロ、-5-フルオロフェノキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメート
炭酸セシウム (98mg, 0.30mmol) を (E)-tert-ブチル (2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメート (100mg, 0.30mmol) の無水DMF (4mL)溶液に加えた。次に、1-(2-ブロモエトキシ)-3-クロロ-5-フルオロベンゼン (76mg, 0.30mmol) の DMF (1 mL) 溶液を加え、この反応混合液を一晩、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。それをEtOAc (30 mL) で希釈し、水 (2x40mL) 及びブライン(10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4 上で乾燥させ、ろ過した。蒸発させた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 0-100%の勾配にしたEtOAc のヘキサン溶液を用いて精製し、144mg の (E)-tert-ブチル (2-(3-(1-(2-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメートを白色の固体として提供した。 MS: ES+(M+Na)+: 523
【０２３５】
(E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(1-(2-(3-クロロ、-5-フルオロフェノキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド
HCl のジオキサン (2 mL)の4Mの溶液を  (E)-tert-ブチル (2-(3-(1-(2-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメート (118mg, 0.23mmol) のジオキサン(3 mL) 溶液に加え、この混合液を６時間、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。次にその反応混合液を
EtOAc (15 mL)で希釈した。その塩をろ過し、EtOAc で洗浄し、一晩乾燥させて 99mg の (E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(1-(2-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミドの塩酸塩を灰色がかった固体として生じさせた。 MS: ES+(M+Na)+: 423
【０２３６】
実施例４：  (E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(1-(2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド B3の塩酸塩
(E)-tert-ブチル (2-(3-(1-(2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメート
上記のB5の合成で解説したように、炭酸セシウム (64mg, 0.27mmol) 、次に 1-(2-ブロモエトキシ)-3,5-ジフルオロベンゼン (76mg, 0.30mmol) のDMF (1 mL) 溶液を(E)-tert-ブチル (2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメート (90mg, 0.27mmol) の無水 DMF (4mL)溶液に加えた。その反応混合液を一晩、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。次にそれを 30 mL EtOAcで希釈し、水 (2x40mL) 及びブライン (10mL)で洗浄した。有機層を
無水 Na2SO4
上で乾燥させ、ろ過した。濃縮したろ過物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで0-100% の勾配のEtOAc のヘキサン溶液を用いて精製し、プールした画分を減圧下で蒸発させた後、123mg の (E)-tert-ブチル (2-(3-(1-(2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメートを白色の固体として提供した。 MS: ES+(M+Na)+: 507
【０２３７】
(E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(1-(2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド
(E)-tert-ブチル (2-(3-(1-(2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメート (113mg, 0.23mmol) のジオキサン (3 mL) 溶液を、HCl のジオキサン (2 mL)溶液4Mと混合した。この混合液を６時間、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。次に、この反応混合液を酢酸エチル (15 mL)で希釈した。その塩をろ過し、EtOAc で洗浄し、一晩、乾燥させて92 mg の (E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(1-(2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミドの塩酸塩を灰色がかった固体とした。
MS: 1H NMR (CD3OD) d: 8.07 (s, 1H),
7.86 (s, 1H), 7.70 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.54 (m, 4H), 6.62 (d, J = 15.7
Hz, 1H), 6.45 - 6.57 (m, 3H), 4.55 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 5.2 Hz,
2H)ES+(M+Na)+: 407
【０２３８】
表：方法Ｂ
【表２】
2014514261.tif 000012
2014514261.tif 000013
【０２３９】
方法Ｃ
【化８】
2014514261.tif 000014
【０２４０】
n =1 であり、そしてR2, R3, R4, R5 がここのどこかで定義した通りであり、 Ar/Het が、遊離アミノ基を持つ単環式又は二環式複素環であり、そしてR6 が R1-Xを表す、ここで記載された化合物は、例えば、しかし限定はしないが 1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド、1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド、1-(1H-ピラゾール-4-イル)エタノン、 1H-イミダゾール-4-カルバルデヒドをジアルコキシホスホノ酢酸エステルなどの対応する複素環式アルデヒド又はケトンと反応させて対応するγ-(N-アルキル複素環)アクリレートエステルを生じさせるホーナー-ワズワース-エモンス法 を用いて調製することができる。当該のエステルを加水分解させ、その酸を、保護された又は脱保護された置換もしくは非置換ο-フェニレンジアミンと反応させて、必要であれば、当業者に公知であり、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, 2006, Greene’s Protectiv例えば、roups
in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ,
USAなどに記載された脱保護法の後に、本発明の化合物を得ることができる。
【０２４１】
実施例５：  (E)-N-(2-アミノ-5-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド C2
【０２４２】
【化９】
2014514261.tif 000015
【０２４３】
(E)-mエチル 3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート
Cs2CO3
(1.304g, 4 mmol) を室温の1H-ピラゾールe-4-カルバルデヒド (0.192 g, 2 mmol) のジオキサン (8 mL)溶液に加えた。トリメチルホスホノアセテート
(0.364g, 0.40 mmol) をこの懸濁液に加えた後、DMSO (2 mL)を加えた。この反応混合液を 100oC に一晩、加熱した。次にそれをEtOAc (40 mL)で希釈し、水 (40 mL) 及びブライン (20 mL)で洗浄した。その有機層を真空下で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで0-100% の勾配のEtOAcのヘキサン溶液を用いて精製して (E)-メチル 3-(1-メチル1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート (0.278 g)を提供した。 ES+ (M+H)+ 167 
【０２４４】
(E)-3-(1-メチル1H-ピラゾール-4-イル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート (0.24 g, 1.45 mmol) をMeOH (10 mL)に溶解させた。KOH (5.8 mL) の1Mの溶液を加え、その混合液を70oC で一晩、加熱した。次にその反応混合液を減圧下で蒸発させ、水 (10 mL) を残渣に加えた。この溶液を3M のHCl水溶液で慎重に酸性化させて pH 4 にした。カルボン酸を沈殿させ、酢酸エチルで抽出した。EtOAc層を水(2 x 10 mL) 及びブライン (1 x 15 mL)で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて (E)-3-(1-メチル1H-ピラゾール-4-イル)アクリル酸 を白色の固体(160 mg) として生じさせた。 ES+
(M+H)+ 153
【０２４５】
(E)-tert-ブチル (5-フルオロ-2-(3-(1-メチル1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメート
DIPEA (0.16 g,
1.20 mmol)、4-フルオロ-tert-ブチル-2-アミノフェニルカルバメート (0.14 g, 0.64 mmol) 及び HATU (0.20 g, 0.52 mmol) を(E)-3-(1-メチル1H-ピラゾール-4-イル)アクリル酸 (0.061 g, 0.401  mmol) のDCM (10 mL)溶液に加えた。その反応混合液を一晩、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。HPLCで示される反応終了後、有機層を飽和NaHCO3 で、次にブラインで洗浄した。それをNa2SO4 上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗 (E)-tert-ブチル (5-フルオロ-2-(3-(1-メチル1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメートを、カラムクロマトグラフィーにより 20-80% の勾配の EtOAc のヘキサン溶液を用いて精製して、標題の化合物(0.15 g) を灰色がかった固体として得た。 ES+ (M+H)+ 361.
【０２４６】
(E)-N-(2-アミノ-4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド
(E)-tert-ブチル (5-フルオロ-2-(3-(1-メチル1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメート (0.15 g, 0.42 mmol) をジオキサン (4 mL)に溶解させた。 HCl のジオキサン(4 mL) 溶液4Mを加え、その混合液を室温で３時間、撹拌した。塩沈殿を観察した。次に反応混合液を
ジエチルエーテル (20
mL)で希釈し、粗塩酸塩をろ過した。それを飽和重炭酸ナトリウム（過剰量）と一緒に撹拌し、ろ過した。沈殿物を水で洗浄し、真空乾燥させた。(E)-N-(2-アミノ-4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド (73 mg) を灰色がかった固体として得た。
1H NMR (CD3OD) d: 7.88 (s, 1H),
7.77 (s, 1H), 7.53 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 6.54 (d,
J = 15.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 6.39 (td, J = 8.5, 2.7 Hz,
1H), 3.90 (s, 4H); ES+ (M+H)+ 261.
【０２４７】
実施例６：  (E)-N-(2-アミノ-4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド C3
(E)-tert-ブチル (4-フルオロ-2-(3-(1-メチル1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメート
(E)-tert-ブチル (4-フルオロ-2-(3-(1-メチル1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメートの合成のための上記のプロトコルを用いて 4-フルオロ-tert-ブチル-2-アミノフェニルカルバメート (0.14 g, 0.64 mmol) を 5-フルオロ 類似体に置換した。このように、 (E)-3-(1-メチル1H-ピラゾール-4-イル)アクリル酸 (0.061 g,
0.401 mmol) のDCM 溶液(10 mL)から開始して 0.10 g の純粋な (E)-tert-ブチル (4-フルオロ-2-(3-(1-メチル1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド) フェニル)カルバメートを、シリカ・ゲル・クロマトグラフィー後に灰色がかった固体として得た。 ES+ (M+H)+ 361.
【０２４８】
(E)-N-(2-アミノ-5-フルオロフェニル)-3-(1-メチル1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド
保護基除去は、HCl のジオキサン(2.5mL) 溶液4Mを (E)-tert-ブチル (4-フルオロ-2-(3-(1-メチル1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド) フェニル)カルバメート (0.10 g, 0.28 mmol) のジオキサン(2.5 mL)溶液に添加することで行われた。この混合液を室温で３時間、撹拌した。その反応混合液をジエチルエーテル (20 mL)で希釈し、沈殿した (E)-N-(2-アミノ-5-フルオロフェニル)-3-(1-メチル1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド の塩酸塩をろ過した。それを飽和重炭酸ナトリウム溶液に懸濁させ、その混合液を撹拌した。固体をろ過し、水で洗浄した後に真空下で乾燥させて、純粋な生成物
(58 mg) を灰色がかった固体として得た。
ES+ (M+H)+ 261.
【０２４９】
表：方法３
【表３】
2014514261.tif 000016
【０２５０】
方法Ｄ
【０２５１】
【化１０】
2014514261.tif 000017
【０２５２】
n =1であり、そしてR1、X、R2、R3、R4、R5、及びAr/Het がここのどこかで定義された、ここで記載された化合物は、当業者に公知であり、例えば
Joule JA and Mills K, Heterocyclic Chemistry, Fifth Edition,
John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USAに詳述された方法によって調製することのできる単環式又は二環式複素環アルデヒド又はケトンを、ジアルコキシホスホリル酢酸エステル又はトリアルキル、又はトリフェニル ホスホールアニリデン酢酸エステルと反応させて対応するγ-(複素環)アクリレートエステル
Ar/Het-CR4=CR5-COOR7を生じさせることにより、調製することができる。次に、限定はしないが、ヘック・カップリング法、スズキ反応、アルキル化、アシル化を含む、当業者に公知の合成法により、この中間生成物に当該R1-X-
部分を添加することができる。代替的には、ウィティッヒ又はホーナー-ワズワース-エモンス反応前に該R1-X-置換基をアルデヒド又はケトンにカップリングして、同じ中間体エステルを得ることもできる。次に該エステルを加水分解して、その酸を、保護された又は保護されていない置換もしくは非置換ο-フェニレンジアミンと反応させて、必要に応じて当業者に公知であると共に、例えばP.G.M. Wuts and T.W. Greene, 2006, Greene’s Protectiv例えば、roups
in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ,
USAなどに記載された脱保護の後に、本発明の化合物を得ることができる。
【０２５３】
実施例７：  (E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(1-(2-フェノキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド D3
【０２５４】
【化１１】
2014514261.tif 000018
【０２５５】
又は代替的には、
【０２５６】
【化１２】
2014514261.tif 000019
【０２５７】
(E)-エチル 3-(1-(2-フェノキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート
炭酸セシウム (0.490g, 1.5
mmol) 及び1-(2-ブロモエトキシ)ベンゼン (0.261 g, 1.30 mmol) を
室温の(E)-エチル 3-(1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート (0.167 g, 1
mmol) のACN (8 mL)溶液に加えた。その懸濁液を一晩、80°Cで撹拌した。次にその反応混合液を室温まで冷却し、沈殿した固体をろ過で取り出した。ろ過物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで 0-60% の勾配の EtOAc のヘキサン溶液を用いて精製して、標題の化合物
(0.203g, 71%) を無色の油として提供した。 ES+ (M+H)+ 287
【０２５８】
(E)-3-(1-(2-フェノキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリル酸
(E)-エチル 3-(1-(2-フェノキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート (0.143 g, 0.5 mmol) のEtOH (6 mL)溶液に KOH (0.168g, 3mmol) の水(2 mL) 溶液を加え、その溶液を60°C で６時間、加熱した。次にその反応混合液を真空下で蒸発させ、水 (10 mL) を残渣に加えた。この溶液を水性3N HClで酸性化してpH 4 にし、EtOAcで抽出した。その有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、 Na2SO4 上で乾燥させ、真空で蒸発させて酸 (0.117g, 91%) を白色の固体として得た。ES+ (M+H)+ 259
【０２５９】
代替的合成: 1-(2-フェノキシエチル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
水素化ナトリウム (60%, 6.3 g, 1.0 eq) を0°Cの1H-ピラゾールe-4-カルバルデヒド (15 g, 156 mmol) のDMF (150 ml) 溶液に加えた。この混合液を温め、室温で撹拌した。次に、 (2-ブロモエトキシ)ベンゼン (30.2 g, 1 eq)を加え、できた混合液を一晩、室温で撹拌した。それに水性塩化アンモニウムを添加することで反応を終了させ、水で希釈し、EtOAcで抽出した。配合した有機層を Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでヘキサン/EtOAc 勾配 (10:1 to 0:100)を用いて精製した。純粋な画分を配合し、減圧下で蒸発させて 1-(2-フェノキシエチル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド (24 g, 71%)を生じさせた。
【０２６０】
代替合成： (E)-メチル 3-(1-(2-フェノキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート
トリメチルホスホノアセテート (20.6 g, 112 mmol) を 350 mL のTHFに溶解させた。次に、25% w/wの NaOMe 溶液 (25 mL) を室温で加え、できた混合液を３０分間、撹拌した。 150 mL のTHFに溶解させた 1-(2-フェノキシエチル)-1H-ピラゾールe-4-カルバルデヒド (24 g, 111 mmol) を加え、その反応混合液を５時間、撹拌してから、水性塩化アンモニウムで反応停止させ、EtOAcで抽出した。配合した有機層を Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで、勾配にしたヘキサン/EtOAc (30:1 乃至 1:2) を用いて精製して (E)-メチル 3-(1-(2-フェノキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート (22 g, 72.7%)を生じさせた。
【０２６１】
代替的合成： (E)-3-(1-(2-フェノキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート
NaOH (80mL) の水溶液3Mを室温の (E)-メチル 3-(1-(2-フェノキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート (22 g, 81
mmol) のMeOH (150 mL) 溶液に加え、その混合液を一晩、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。濃縮した溶液をジエチルエーテルで洗浄し、希塩酸でpH = 2 に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。配合した有機抽出物を水及びブラインで洗浄してから Na2SO4上で乾燥させた。塩をろ過し、洗浄し、ろ過物を減圧下で蒸発させた。静置により、濃縮後の溶液から生成物を沈殿させた。それをろ過し、減圧下で乾燥させて対応する(E)-3-(1-(2-フェノキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリル酸 (18 g, 86%)を得た。
【０２６２】
(E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(1-(2-フェノキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド、 D3
HATU (0.228g,
0.60 mmol)、DIPEA (0.258g, 2.00 mmol) 及びο-フェニレンジアミン (0.129g,
1.20 mmol) を ((E)-3-(1-(2-フェノキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリル酸 (0.103g, 0.40 mmol)の DCM (25 mL)溶液に加えた。その溶液を一晩、室温で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をEtOAc (40 mL)中に採取した。この溶液を飽和NaHCO3 及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4) 、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc のヘキサン溶液で0-80% の勾配にしたもの)で精製して D3 を灰色がかった固体として得た (0.094g, 68%)。
1H NMR (CD3OD) d: 8.01 (s, 1H),
7.82 (s, 1H), 7.55 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.31 (m, 2H), 7.17 (dd, J =
8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.81 - 6.97 (m, 4H), 6.73
(td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.1 Hz, 2H),
4.34 (t, J = 5.0 Hz, 2H); ES+ (M+H)+ 349.
【０２６３】
実施例８：  (E)-N-(2-アミノ-4-フルオロフェニル)-3-(1-シンナミル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド D2の塩酸塩
【０２６４】
【化１３】
2014514261.tif 000020
【０２６５】
(E)-エチル 3-(1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート
[(エトキシカルボニル)メチレン]トリフェニルホスホラン (0.836g, 2.4 mmol)室温の1H-ピラゾールe-4-カルバルデヒド (0.192 g, 2 mmol) の THF (6 mL) 溶液に加えた。この溶液を  70oC で窒素雰囲気下で８時間、加熱した。 HPLC/MS 分析で反応の終了が示され、生成物のE及びZ異性体の両方が観察された。反応混合液を室温まで冷却し、真空で蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで0-80% EtOAc のヘキサン溶液を溶出液として用いて精製して、プールした画分の蒸発後に純粋な (E)-エチル 3-(1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート (0.198g, 60%) を白色の固体として提供した。ES+ (M+H)+ 167
【０２６６】
(E)-エチル 3-(1-シンナミル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート
炭酸セシウム (0.490g,  1.5 mmol) を室温の(E)-エチル 3-(1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート (0.167 g, 1 mmol) のACN (8 mL) 溶液に加えた。この懸濁液を撹拌し、1-((E)-3-ブロモプロプ-1-エニル)ベンゼン (0.256 g, 1.30 mmol) を加えた。この混合液を一晩、 40°C で加熱した。室温まで冷却した後、沈殿した固体をろ過した。ろ過物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで0-60% の勾配のEtOAc のヘキサン溶液を用いて精製して、標題の化合物を無色の油として提供した。 (0.214g, 76%). ES+ (M+H)+ 283
【０２６７】
(E)-3-(1-シンナミル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリル酸
エタノールに(EtOH, 6 mL)溶解させた、 (E)-3-(1-シンナミル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリル酸 (0.141 g, 0.5 mmol) のエチルエステルをKOH (0.168g, 3mmol) の水溶液 (2mL)を添加することで加水分解させた。その混合液を 60°C まで加熱し、この温度を６時間、維持した。次に溶媒を真空下で蒸発させ、水 (10 mL) を残渣に加えた。この溶液を3MのHClの水溶液で慎重に酸性化させてpH 4 にし、EtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。それを乾燥させ (Na2SO4)、ろ過し、蒸発させて当該の酸を白色の固体として得た。 (0.118g, 93%). ES+ (M+H)+ 255
【０２６８】
tert-ブチル (2-((E)-3-(1-シンナミル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド)-5-フルオロフェニル)カルバメート
(E)-3-(1-シンナミル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリル酸 (0.110g, 0.43
mmol) をDCM (25 mL)に溶解させた。HATU (0.246g, 0.65 mmol)、DIPEA (0.278 g, 2.15 mmol) 及び
tert-ブチル 2-アミノ-5-フルオロフェニルカルバメート
(0.147g, 0.65 mmol) を加え、この混合液を一晩、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を EtOAc (40 mL)に採取した。次にそれを飽和NaHCO3 及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下でろ過及び蒸発させて粗生成物を得た。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 0-70%の勾配の EtOAc のヘキサン溶液を用いて精製してtert-ブチル (2-((E)-3-(1-シンナミル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド)-5-フルオロフェニル)カルバメート5 (0.138g,
76%) を灰色がかった固体として得た。 ES+ (M+Na)+ 485. 
【０２６９】
(E)-N-(2-アミノ-4-フルオロフェニル)-3-(1-シンナミル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミドの塩酸塩
HCl のジオキサン(4 mL) 溶液4Mを窒素下でtert-ブチル (2-((E)-3-(1-シンナミル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド)-5-フルオロフェニル)カルバメート (0.138g,
0.30 mmol) のジオキサン(12 mL)溶液と混合した。この混合液を４時間、室温で窒素下で撹拌した。塩沈殿を観察した。その不均質な混合液を EtOAc (12 mL)で希釈し、沈殿物をろ過し、溶媒で洗浄し、真空下で一晩、乾燥させて (E)-N-(2-アミノ-4-フルオロフェニル)-3-(1-シンナミル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド (0.110g, 92%) の純粋な塩酸塩を灰色がかった固体として得た。1H NMR (CD3OD) d: 8.08 (s, 1H),
7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 2H), 7.21 - 7.37 (m,
4H), 6.63 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.56 - 6.71 (m, 1H), 6.43 (dt, J = 15.8, 6.2
Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 6.3, 1.1 Hz, 2H); ES+ (M+H)+ 363
【０２７０】
【表４】
2014514261.tif 000021
2014514261.tif 000022
2014514261.tif 000023
2014514261.tif 000024
2014514261.tif 000025
2014514261.tif 000026
【０２７１】
方法Ｅ
【０２７２】
【化１４】
2014514261.tif 000027
【化１５】
2014514261.tif 000028
【０２７３】
n = 1であり、そしてR1、X、R2、R3、R4、R5 がここのどこかで定義した通りである、ここで記載された化合物は、例えばその例を Joule JA and Mills K, Heterocyclic Chemistry, Fifth Edition, John
Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USAに見ることのできる、当業者に公知の方法を用いて複素環形成法により調製することができる。この方法により、単環式
及び二環式複素環系の両方の合成が可能である。本発明で記載された前の方法に比較して、方法５は、 R1-X 及び／又は C(R4)=C(R5)-CONH(C6H2R2R3(NH2)) 又は保護されたもしくは保護されていない合成前駆体を担持する単環式又は二環式型の構築から成る（概略的な例については上記のスキームを参照されたい）。例えば
ハンチ（原語：Hantsch） チアゾール合成、フィッシャー・インドール合成、ダビッドソン又はロビンソン-ガブリエルオキサゾール合成や、相補的な二官能性試薬を用いて閉環及び芳香族化を行う他のアヌレーション反応を用いて、このように、充分に置換された試薬をカップリングして複素環系を形成することができる。同様な技術を用いて、単環式類似体を伸長することにより二環式複素環を調製することができる。例えば、アザ架橋トリアゾロチアゾール及びトリアゾロオキサゾールは、例えばPilla M et al, Bioorg Med Chem Lett 20 (2010) 7521などに記載された方法により得ることができ； ピラゾロピリジンは、例えば
Riether D et al, J Med Chem 53 (2010) 6681に詳述された通りに調製することができる。置換インドラジンの合成もまた、数多くの文献に詳述されている。
【０２７４】
実施例９：  (E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(6-(エトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)アクリルアミド E1
【０２７５】
【化１６】
2014514261.tif 000029
【０２７６】
(E)-エチル 3-(2-アミノチアゾール-5-イル)アクリレート
2-アミノチアゾール-5-カルバルデヒド (0.25 g, 2
mmol) を無水 THF (20mL)に溶解させた。 (エトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン (0.790 g, 2.2 mmol) を室温で加え、その反応混合液を一晩、65oCで加熱した。その反応混合液を次に、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 50-80% の勾配のEtOAcのヘキサン溶液を用いて精製して純粋な (E)-エチル 3-(2-アミノチアゾール-5-イル)アクリレート (0.24g)を白色の固体として提供した。 ES+ (M+H)+ 199.
【０２７７】
(E)-エチル 3-(6-(エトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)アクリレート
1,3-ジクロロアセトン (0.252g,
2mmol)を (E)-エチル 3-(2-アミノチアゾール-5-イル)アクリレート (0.199g, 1mmol) のEtOH (5mL)溶液に加えた。この溶液を、密封したバイアルで一晩、80oC で加熱した。次にこの反応混合液を蒸発させ、残渣を飽和 NaHCO3 溶液 (20 mL)で処理した。それを EtOAc (30 mL)で抽出した。有機層を分離し、 Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (50-100% の勾配の EtOAcのヘキサン溶液) で精製して純粋な (E)-エチル 3-(6-(エトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)アクリレート (0.080g) を黄褐色の固体として提供した。 ES+ (M+H)+ 281.
【０２７８】
(E)-3-(6-(エトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)アクリル酸
(E)-エチル 3-(6-(エトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)アクリレート (0.080 g,
0.28 mmol) のEtOH (5 mL) 溶液を 1M の KOH水溶液 (1 mL)で処置した。この混合液を６時間、50oC に加熱した。次にこの反応混合液を減圧下で蒸発させ、水(10 mL) をその残渣に加えた。この溶液を3Mの水性HClで慎重に酸性化させて pH 4 にした。生成物は水溶性であったため、酸性化させた溶液を真空で蒸発させて (E)-3-(6-(エトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)アクリル酸 をHC塩として無機の固体と一緒に得、これこれを更なる精製なしで次のステップで用いた。 ES+ (M+H)+ 253.
【０２７９】
(E)-tert-ブチル (2-(3-(6-(エトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)アクリルアミド)フェニル) カルバメート
(E)-3-(6-(エトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)アクリル酸の粗HCl 塩 ((E)-エチル 3-(6-(エトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)アクリレートに基づいて0.080 g,
0.28 mmol）を DCM (10 mL. DIPEA (0.22 g, 1.68 mmol)に懸濁させ、tert-ブチル-2-アミノフェニルカルバメート
(0.087 g, 0.42 mmol) 及びHATU (0.160 g, 0.42 mmol) を加え、その反応混合液を一晩、室温で窒素下で撹拌した。HPLCで示された反応終了後、その反応混合液を飽和NaHCO3 及びブラインで洗浄した。次に有機層を乾燥 (Na2SO4)させ、減圧下で蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 0 - 8% の勾配のMeOHのDCM 溶液を用いて純粋な (E)-tert-ブチル (2-(3-(6-(エトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)アクリルアミド)フェニル) カルバメート (0.033g)を黄褐色の固体として提供した。 ES+ (M+Na)+ 465.
【０２８０】
(E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(6-(エトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)アクリルアミド
(E)-tert-ブチル (2-(3-(6-(エトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)アクリルアミド)フェニル) カルバメート (0.033 g,
0.071 mmol) をジオキサン (2mL)に溶解させた。次にHCl のジオキサン(2. mL) 溶液4Mを加え、その混合液を室温で３時間、撹拌した。塩の沈殿を観察した。次に反応混合液をろ過し、 DCM (3 mL)で洗浄した。白色の固体を飽和NaHCO3 溶液で処置して酸を中和した。水で洗浄し、真空下で乾燥させた後、純粋な(E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(6-(エトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)アクリルアミド (14mg) を黄褐色の固体として得た。ES+ (M+H)+ 343.
【０２８１】
実施例１０：  (E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(2-シンナミルチアゾール-4-イル)アクリルアミド, E2
【０２８２】
【化１７】
2014514261.tif 000030
【０２８３】
(E)-4-フェニルブト-3-エナミド 
(E)-4-フェニルブト-3-エン酸 (1.5 g, 9.25
mmol) のジクロロメタン (100 mL) 溶液を0°Cに冷却した。次に塩化オキサリル (1.76 g, 13.86 mmol) を滴下で加えた。無水DMFを三滴、添加した後に、反応混合液を室温にし、２時間、撹拌した。ジクロロメタンを真空で蒸発させた。その粗残渣をトルエン(25 mL) に溶解させ、真空で濃縮した。この操作を２回、繰り返して酸塩化物を生じさせ、この酸塩化物をTHF(30 mL) に溶解させ、水酸化アンモニウム水溶液(30%) (20 mL) で処置して対応するアミドを生じさせた。20-100% の勾配のEtOAc のヘキサン溶液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、純粋な (E)-4-フェニルブト-3-エンアミド (1.3 g) を白色の固体として得た。
【０２８４】
(E)-4-フェニルブト-3-エンチオアミド
ローソン試薬 (1.88 g, 4.65 mmol)を (E)-4-フェニルブト-3-エンアミド (500 mg, 3.10 mmol) のトルエン溶液(25 mL)に加えた。この反応混合液を２４時間、再潅流させてから室温まで冷却した。次に溶媒を減圧下で取り除いた。その粗残渣を２回、カラムクロマトグラフィーで精製して、９０％を超える純度の (E)-4-フェニルブト-3-エンチオアミド (320 mg)を得た。
【０２８５】
(E)-3-(2-シンナミルチアゾール-4-イル)アクリル酸
(E)-4-フェニルブト-3-エンチオアミド (120 mg,
0.68 mmol) をエタノール(20 mL)に溶解させた。
次に(E)-5-ブロモ-4-オキソペント-2-エン酸 (290 mg, 1.50
mmol)を室温で加え、その反応混合液を１時間、撹拌した。この溶液を濃縮し、その粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して (E)-3-(2-シンナミルチアゾール-4-イル)アクリル酸 (90 mg)を得た。 ES+ (M+H)+ 272.
[注: (E)-5-ブロモ-4-オキソペント-2-エン酸を市販の (E)-4-オキソペント-2-エン酸から(2-カルボキシエチル)トリフェニルホスホニウムトリブロミドのTHF溶液を用いて合成した]
【０２８６】
(E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(2-シンナミルチアゾール-4-イル)アクリルアミド
DIPEA (0.21 g,
0.54 mmol)、ο-フェニレンジアミン(39 mg,
0.36 mmol) 及びHATU (89 mg, 0.23 mmol) を (E)-3-(2-シンナミルチアゾール-4-イル)アクリル酸 (50 mg, 0.18 mmol) のDCM (20 mL)溶液に加え、この反応混合液を一晩、室温で窒素下で撹拌した。HPLCで示される終了反応後、この反応混合液を飽和NaHCO3 及びブラインで洗浄した。次に有機層を乾燥 (Na2SO4) させ、蒸発させて粗生成物を得た。0.1% NH3 の DCMを含有する、 0-10% の勾配の MeOHを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーを繰り返すｓことで、純粋な(E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(2-シンナミルチアゾール-4-イル)アクリルアミド
(26 mg) を黄褐色の固体として得た。 ES+ (M+H)+ 362. 1H NMR (CD3OD)
d:
7.66 (s, 1H), 7.60 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 2H), 7.27 - 7.35 (m,
2H), 7.20 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.26 (m, 1H), 7.04 (ddd, J = 8.0,
7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H),
6.74 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.66 (dt, J = 15.9, 1.1 Hz, 1H), 6.47 (dt, J =
15.9, 6.9 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 6.9, 1.1 Hz, 2H)
【０２８７】
方法F
【０２８８】
【化１８】
2014514261.tif 000031
【０２８９】
n =0であり、Cy が単環式又は二環式複素環式アミンである、ここで記載された化合物は、他の可能なアプローチの中でも、ウィティッヒ又はホーナー-ワズワース-エモンズ・カップリングによるN保護された単環式又は二環式アミノ複素環式ケトンの、例えば、しかし限定はしないが、エステル又はアミドなどの4-α-ホスホールアニリデンメチル又はホスホネート置換もしくは非置換4-アルキル又はアラルキル安息香酸誘導体とのカップリングにによって調製することができる。環外アルケン置換された、保護された複素環式アミン誘導体は、当業者に公知であり、また例えばP.G.M.
Wuts and T.W. Greene, 2006, Greene’s Protective   groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons,
Inc., Hoboken, NJ, USAに見ることのできる方法によって脱保護することができる。次に該アミンを例えば、しかし限定はしないが、アシル化、アルキル化、還元的アミン化のような多様な方法を用いてR1-V置換基で誘導体化することができる。存在する場合のベンゾエートエステルのサポニン化により、保護されたもしくは保護されていない、置換もしくは非置換のο-フェニレンジアミンとの酸の反応が可能になる。代替的には、保護された又は保護されていない、置換もしくは非置換ο-フェニレンジアミンを合成の早い段階で導入することもできる。本発明の化合物、R1-V-Cy-U-Ar/Het-CO-NH-C6H2R2R3-NH2は、当業者に公知の方法を用いたアミノ基の脱保護後に得られる。Cy と Uとの間の二重結合を水素化により還元して飽和類似体を得ることもできる。
【０２９０】
実施例１１： 4-((1-((1H-インドール-6-イル)メチル)アゼチジン-3-イリデン)メチル)-N-(2-アミノフェニル)-3-クロロベンズアミドF5
【０２９１】
【化１９】
2014514261.tif 000032
【０２９２】
(2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド
メチル 3-クロロ-4-メチルベンゾエート (2.20 g, 11.96 mmol) を、四塩化炭素(30 mL) に溶解させ、N-ブロモスクシンイミド (2.10 g, 11.80 mmol) を加えてから触媒量の過酸化ベンゾイル (25 mg)を加えた。この反応混合液を６時間、再潅流させた。（ほぼ 90% の転化）。室温に冷却した後、沈殿物をろ過した。ろ過物を濃縮して粗臭素化中間生成物 (3.20 g)を得、この中間生成物を更なる精製なしに次のステップで用いた。上記の臭素化中間生成物 (3.20 g, 12.17 mmol) をトルエン (100 mL) に溶解させ、トリフェニルホスフィン (6.50 g, 12.17 mmol) を加えた。この反応混合液を 70 oC で６時間、加熱した。沈殿がすぐに観察された。TLCで観察される終了時に反応混合液を室温に冷却し、トルエン(100 mL)で希釈した。沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて 4.68 g の (2-クロロ、-4-(mエトキシカルボニル)ベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド
を白色の固体として得た。
ES+ (M+H)+ 445.1.
【０２９３】
tert-ブチル 3-(2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ベンジリデン)アゼチジン-1-カルボキシレート
(2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル)トリフェニルホスフィニウムブロミド(
1.04 g, 1.98 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (DMF, 20 mL) に溶解させ、その溶液を冷却して 0oCにした。 NaH の60%パラフィン油懸濁液 (80 mg, 2.00 mmol) を加え、その反応混合液を0oC で１５分間、撹拌した。tert-ブチル  3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレート (0.32 g,
1.87 mmol) の無水DMF (5 mL) 溶液を加え、その反応混合液を一晩、 65oCで加熱した。 HPLC/MSで示される反応終了後、冷却後の反応混合液をEtOAC (20mL) で希釈し、飽和 NH4Cl溶液(10 mL)で反応終了させた。有機層を水(3 x 20 mL) 及びブライン (15 mL)で洗浄した。次にそれを無水 Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、50-80% の勾配にしたEtOAc のヘキサン溶液を溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
tert-ブチル 3-(2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ベンジリデン)アゼチジン-1-カルボキシレートe (0.27 g) を白色の固体として提供した。 ES+
(M+Na)+ 360.
【０２９４】
メチル 4-(アゼチジン-3-イリデンメチル)-3-クロロベンゾエート
HCl のジオキサン(5 mL) 溶液4Mをtert-ブチル 3-(2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ベンジリデン)アゼチジン-1-カルボキシレート (0.27 g, 0.66 mmol) のジオキサン：DCM (1:1 v/v,10 mL) 溶液に加え、その混合液を室温で３時間、撹拌した。塩沈殿が観察された。その反応混合液をジエチルエーテル (20 mL)で希釈した。沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、一晩、乾燥させて
メチル 4-(アゼチジン-3-イリデンメチル)-3-クロロベンゾエート (0.12 g) のHCl塩を灰色がかった固体として得た。 ES+
(M+H)+ 238
【０２９５】
メチル 4-((1-((1H-インドール-6-イル)メチル)アゼチジン-3-イリデン)メチル)-3-クロロベンゾエート
メチル 4-(アゼチジン-3-イリデンメチル)-3-クロロベンゾエート (0.20
g, 0.73 mmol) の塩酸塩のTHF:DCM (2:1) (25 mL) 溶液を、トリエチルアミン (0.14 mL, 0.88 mmol)を加えることで中性化した。室温で２０分間、撹拌した後、インドール-6-カルボキキサルデヒド(0.16 g, 1.00 mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (0.50 g, 2.37 mmol) を加え、この反応混合液を 50oC で一晩、加熱した。次にそれを DCM (50 mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム (3 x 25 mL) 及びブライン (1 x 15 mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥 (Na2SO4) させ、ろ過した。ろ過物を真空下で濃縮して粗生成物を得、この粗生成物を、10-40%
の勾配のEtOAcのヘキサン溶液を溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させて0.3 g のメチル 4-((1-((1H-インドール-6-イル)メチル)アゼチジン-3-イリデン)メチル)-3-クロロベンゾエート
(0.30 g) を無色の油として得た。 ES+ (M+H)+ 367
【０２９６】
4-((1-((1H-インドール-6-イル)メチル)アゼチジン-3-イリデン)メチル)-3-クロロ安息香酸
KOH (1.5 mL) の水溶液2Mをメチル 4-((1-((1H-インドール-6-イル)メチル)アゼチジン-3-イリデン)メチル)-3-クロロベンゾエート (0.3 g,
0.82 mmol) のMeOH (7 mL) 溶液に加え、この混合液を室温で一晩、撹拌した。次にこの混合液を減圧下で蒸発させて、水 (10 mL) を残渣に加えた。この溶液を3MのHCl水溶液で慎重に酸性化させてpH 5 にした。沈殿した固体を酢酸エチルで抽出した。EtOAc層を水 (2 x 10 mL)及びブライン (1 x 15 mL)で洗浄した。それを乾燥(Na2SO4)させ、ろ過し、真空で濃縮して 4-((1-((1H-インドール-6-イル)メチル)アゼチジン-3-イリデン)メチル)-3-クロロ安息香酸を白色の固体(0.26 g)として得た。ES+ (M+H)+ 353.
【０２９７】
tert-ブチル (2-(4-((1-((1H-インドール-6-イル)メチル)アゼチジン-3-イリデン)メチル)-3-クロロベンズアミド)フェニル)カルバメート
4-((1-((1H-インドール-6-イル)メチル)アゼチジン-3-イリデン)メチル)-3-クロロ安息香酸 (0.26 g,
0.74  mmol) の DCM (25 mL) 溶液に、 DIPEA (0.29 g, 2.22 mmol)、tert-ブチル-2-アミノフェニルカルバメート (0.27 g, 1.18 mmol) 及び HATU (0.37 g, 0.96 mmol)を加えた。この反応混合液を一晩、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。HPLCで示される反応終了後に、この混合液を飽和重炭酸ナトリウム (2 x 20 mL) 及びブライン (1 x 15 mL)で洗浄した。それを乾燥 (Na2SO4)させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー (10% MeOH: 90% DCM)で精製した。純粋な生成物のプール画分を蒸発させた後、
tert-ブチル (2-(4-((1-((1H-インドール-6-イル)メチル)アゼチジン-3-イリデン)メチル)-3-クロロベンズアミド)フェニル)カルバメート (0.2 g) が灰色がかった固体として分離された。
ES+ (M+H)+ 543.
【０２９８】
4-((1-((1H-インドール-6-イル)メチル)アゼチジン-3-イリデン)メチル)-N-(2-アミノフェニル)-3-クロロベンズアミド
HCl のジオキサン (5 mL)溶液4Mをtert-ブチル (2-(4-((1-((1H-インドール-6-イル)メチル)アゼチジン-3-イリデン)メチル)-3-クロロベンズアミド)フェニル)カルバメート (0.20 g,
0.37 mmol) のジオキサン (5 mL) 溶液に加え、この混合液を室温で３時間、撹拌した。塩の沈殿が観察された。HPLC/MSで示される反応終了後、この混合液をジエチルエーテル (20 mL) で希釈し、その塩をろ過して 110 mg のほぼ 85% 純粋な生成物を得た。 45 mg マス−トリガード逆相自己精製 (0.1% NH4OH を添加剤として) で精製して 8 mg の純粋な 4-((1-((1H-インドール-6-イル)メチル)アゼチジン-3-イリデン)メチル)-N-(2-アミノフェニル)-3-クロロベンズアミドを得た。
1H 1H NMR (CD3OD)
d:
8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.16
(dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 8.1, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J =
8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 7.7, 1.4 Hz,
1H), 6.68 (quin, J = 2.3 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 3.2, 1.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.34
(m, 2H), 4.10 - 4.19 (m, 2H), 3.93 (s, 2H); ES+ (M+H)+
443.
【０２９９】
【表５】
2014514261.tif 000033
2014514261.tif 000034
2014514261.tif 000035
【０３００】
方法G
【０３０１】
【化２０】
2014514261.tif 000036
【０３０２】
n =1であり、そしてR1、X、R2、R3、R4、R5、及び Ar/Het がここのどこかで定義した通りである、ここで記載された化合物は、当業者に公知の交差カップリング反応、例えばミゾロキ-ヘックスズキ-ミヤウラ・カップリング、ネギシ・カップリングや、例えば Alonso DA and Najera C, Science of Synthesis, 47 (2010),
439-482などに記載されると共に、上記の概略的スキーム（式中、反応体i (i = 5-8)が、上記の様々なカップリング戦略に対して適宜選択される反応性部分であり、P 及びP’ が、当業者に公知の方法を用いて導入することのできる、例えばP.G.M. Wuts and T.W. Greene, 2006, Greene’s Protective groups in Organic Synthesis, Fourth
Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USAなどに記載された、適切な保護基である）で提示された他のこのような方法を用いて調製することができる。例えば、当業者に公知であり、例えば
Joule JA and Mills K, Heterocyclic Chemistry, Fifth Edition,
John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA に詳述された方法を用いて調製することのできる単環式もしくは二環式ハロゲン化複素環、又は単環式もしくは二環式複素環トリフレート（反応体5 = ハロゲン、OTf、但しこの場合のTf はトリフルオロメチルスルホニル又はトリフリルを表す）と、活性化アルケン、即ち置換もしくは非置換アクリルエステル (反応体6 = H)とのミゾロキ-ヘック反応を用いて、対応するγ-(複素環)アクリレートエステル Ar/Het-CR4=CR5-COOR7を、必要に応じて複素環上に保護基を用いて生じさせることにより、本発明の化合物を調製することができる。次に、R1-X 部分を、限定はしないが、ヘック・カップリング、スズキ反応、アルキル化、アシル化を含む当業者に公知の合成法によりこの中間生成物に添加することができる。代替的には、R1-X置換基を、ヘック反応の前に単環式又は二環式複素環にカップリングして同じ中間エステルを生じさせることができる。いずれの場合でも、R1-X 部分は、当業者に公知の合成化学法を用いて、複数のステップで骨格上に構成することができる。次に、このエステルを加水分解し、その酸を、保護された又は保護されていない、置換もしくは非置換ο-フェニレンジアミンと反応させ、必要であれば、当業者に公知の、そして例えばP.G.M. Wuts and T.W. Greene, 2006, Greene’s Protective groups in Organic Synthesis, Fourth
Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USAなどに記載された方法を用いた脱保護後に、本発明の化合物を生じさせることができる。代替的には、上述の中間生成物である保護された又は保護されていないγ-(複素環)アクリレートエステル Ar/Het-CR4=CR5-COOR7 のエステルを加水分解させ、その酸を、保護された又は保護されていない、置換もしくは非置換ο-フェニレンジアミンを反応させ、必要であれば当業者に公知の脱保護後に、本発明の化合物を生じさせることもできよう。最後に、保護された又は保護されていない、ハロゲン化単環式もしくは二環式複素環又は単環式もしくは二環式 複素環トリフレートのヘック反応は、当業者に公知の方法で調製された対応する置換もしくは非置換アクリル酸を、保護された置換もしくは非置換ο-フェニレンジアミンと反応させることで調製された置換もしくは非置換アクリルアミドを用いても行えよう。次にそのR1-X 部分を、必要であればAr/Hetの脱保護後に、限定はしないがヘック・カップリング、スズキ反応、アルキル化、アシル化を含む当業者に公知の合成法により中間アミドAr/Het-CR4=CR5-CONH(ο-N(R8R9)C6H2R2R3) に添加することができる。代替的には、R1-X 置換基は、ヘック反応の前に単環式又は二環複素環にカップリングさせることができる。上述したように、R1-X 部分は、当業者に公知であり、限定はしないが、酸化、還元、カップリング、保護、及び脱保護を含む合成化学法を用いて複数のステップで分子上に構築することができる。本発明の化合物は当業者に公知の方法を用いて、アミド上のortho-アミンの脱保護により、得ることができる。
【０３０３】
実施例１２：  (E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド  G1
【０３０４】
【化２１】
2014514261.tif 000037
【０３０５】
1-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)エタノン
塩化アセチル (38.2 mL, 1.07 等量) 及びトリエチルアミン (86 mL, 1.2 等量) を 0°C で 4-ヨード-1H-ピラゾール (100g, 0.515 mol) のジクロロメタン (1 L)溶液に加えた。この混合液を一晩、室温で撹拌した。この反応混合液を水に注ぎ入れた。その水層をジクロロメタンで抽出した。、配合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム (Na2SO4)上で乾燥させ、ろ過した。濃縮により得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAc 20:1 乃至 1:1) で精製して N-アセチル 4-ヨード-1H-ピラゾールを固体(110g, 91%)として得た。
【０３０６】
(E)-メチル 3-(1-アセチル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート
5-L マルチネック・フラスコに機械的攪拌器、ガス注入口アダプター及び温度計を取り付け、塩−氷槽内で冷却して -10 乃至 -15°Cにした。この系を乾燥窒素で数分間、パージした。1-(4-iodo-1H-ピラゾール-1-イル)エタノン (100 g, 0.425 mol)1.2 L の N,N-ジメチルホルムアミド(DMF) の溶液を加えた後、メチルアクリレート (110 g, 1.275 mol)、トリエチルアミン (64 mL, 0.458 mol)、トリメチルホスファイト (5.27 g, 42.5 mmol)、及び酢酸パラジウム (4.76 g, 21.25 mmol)を加えた。次にこの混合液を 110°C まで乾燥窒素雰囲気下で加温した後、１時間、撹拌した。一アリクォートをLC/MS 分析したところ、僅かに 10% の生成物形成しか示されなかった。次にトリメチルホスファイト (5.27 g, 42.5 mmol)、及び酢酸パラジウム (4.76 g, 21.25 mmol) をこの反応混合液に加えた。反応は、LC/MSで観察したところ、更に１．５時間後に終了した。この混合液を冷まして室温にし、DMFを減圧下で取り除いた。残渣を 1.5 L の塩化メチレンと一緒に撹拌し、その懸濁液をシリカ・ゲルのプラグを通してろ過した。ろ過物を採集し、1 L の 3% 塩酸、1 L の水、及び 1 L の飽和ブラインで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過した。溶媒を減圧下で取り除き、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAc 10:1 乃至 1:1) で精製して (E)-メチル 3-(1-アセチル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート を固体として得た (70g, 84%)。
【０３０７】
(E)-メチル 3-(1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート
炭酸水素ナトリウムNaHCO3 (32 g, 1.15 等量)を、保護された化合物 (E)-メチル 3-(1-アセチル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート (65 g, 0.33 mol)のMeOH (600 mL)の懸濁液に加えた。この混合液を７時間、室温で撹拌した。次にその固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ過物を減圧下で濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAc 8:1 乃至 1:2) で精製して標題の化合物(47g, 92%)を固体として得た。
【０３０８】
(E)-メチル 3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート
トリフェニルホスフィン (393 mg, 1.5 mmol) 及び、上述の通りに調製された (E)-メチル 3-(1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート (12 mg, 1 mmol) を N-メチル4-ヒドロキシメチルピペリジン (165 mg, 1.25 mmol) のテトラヒドロフラン (THF, 2 mL)溶液に加えた。
ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート (345
mg, 1.5 mmol)の添加後、その反応液を一晩、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残渣をシリカ・ゲル・クロマトグラフィーで勾配を 1:1 乃至0:100 v/vにしたヘキサンのEtOAc 溶液を用いて精製した。生成物を含有する画分をプールし、蒸発させて220 mg の純粋な物質 (0.84 mmol, 84%)を得た。
【０３０９】
(E)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリル酸
3N の水酸化ナトリウム の水溶液 (2 mL) を(E)-メチル 3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート (220 mg) の MeOH (5 mL) 溶液に加え、THF (3 mL) を水性NaOH (3N, 2mL) に入れて加えてメチルエステルをサポニン化した。実施例１で記載した通りに作業を行って209 mg の純粋な生成物 (0.84 mmol, 100%)を得た。
【０３１０】
(E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミドG1
上述の通りの調製されたアクリル酸のDMF (2 mL) 溶液を 0°Cのtert-ブチル-(2-アミノフェニル)カルバメート (114 mg, 0.55 mmol)、HATU (262 mg, 1.2 等量)、及びジイソプロピルエチルアミン
(DIPEA, 0.34 mL) で処置した。この溶液を放置して温めた。室温で１６時間、撹拌した後、その反応混合液を塩酸アンモニウム水溶液で反応停止させた。その混合液を水で希釈し、ジクロロメタンで希釈した。
【０３１１】
有機相を飽和NaHCO3 及びブラインで洗浄した。それをNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を調整用HPLCで精製して純粋な
tert-ブチルオキシカルボニル G1 (56 mg, 0.13 mmol, 25%)を得た。
【０３１２】
ジオキサン (1 mL) のMeOH (1 mL) 溶液を4 M HCl のジオキサン (0.5 mL)溶液で一晩、処置することで、アミノ基の脱保護を上述の通りに達成した。調整用HPLCによる精製を行うと、化合物G1 がHCl 塩として得られた。この生成物を NaHCO3 の溶液で中和化し、調整用 HPLC で再精製して純粋なG1 (18 mg, 0.053 mmol, 41%)を得た。
1H NMR (CD3OD) d: 7.97 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (d, J =
15.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J =8.0, 4.5 Hz, 1H), 7.05 (dt, 1H), 6.88 (dd, J =8.0,
4.5 Hz, 1H), 6.75 (dt, 1H), 6.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.6 Hz, 2H),
3.6-3.4 (br, 2H), 3.1-2.9 (br, 2H), 2.84 (s, 3H); 2.22 (br, 1H), 1.95-1.80 (br,
2H), 1.7-1.45 (br, 2H); ES+ (M+H)+ 340.
【０３１３】
実施例１３：  (E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(1-シンナミル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミドG2
【０３１４】
【化２２】
2014514261.tif 000038
【０３１５】
(E)-メチル 3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート
ジメチルピラゾリルアクリレートの調製を (E)-メチル 3-(1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート （実施例１２）の合成について記載した通りの同様なプロトコルを用いて行った。従って、1.1 g の 4-ヨード-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール (5 mmol)から440 mg の (E)-メチル 3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート を単離した (３段階で2.44 mmol, 49%
)。
【０３１６】
(E)-メチル 3-(1-シンナミル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート
(E)-メチル 3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート (360 mg, 2
mmol)を
DMF (6 mL)に溶解させた。温度を0°Cに維持しながら、水酸化ナトリウム、(NaH 60% 分散液、80 mg, 1 等量) を少量ずつ、加えた。次にこの混合液を室温で１時間、撹拌した。混合液を 0°C まで冷却し、臭化シンナミル (394 mg, 1 等量) を加えた。次に、この混合液を一晩、室温で撹拌した。それを塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、水で希釈し、EtOAcで抽出した。配合した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで、勾配にしたヘキサン/EtOAc (10:1 乃至0:100 v/v)で精製した。純粋な生成物を含有する画分を配合し、溶媒を減圧下で取り除いて (E)-メチル 3-(1-シンナミル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート (401 mg, 68%)を生じさせた。
【０３１７】
(E)-3-(1-シンナミル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリル酸
当該の酸は、実施例１２及び１３で上述した通りに得られた。従って、124 mg (0.42 mmol )の塩基加水分解により、44 mg の純粋な酸 (0.16 mmol) を38%の収率で得た。
【０３１８】
(E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(1-シンナミル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミドG2
当該の酸 (44 mg, 0.16
mmol) を tert-ブチル (2-アミノフェニル) カルバメートにカップリングした後、酸脱保護することにより、上述する通りの２段階で標題の化合物 G2を得た。中和した水酸化塩の調整用HPLCによる精製により、純粋なG2 (25 mg, 0.065 mmol, 42%)が得られた。
1H NMR (CD3OD) d: 7.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.38 (br d, J =
8.4 Hz, 2H), 7.29 (br dt, J = 8.4, 1.5 Hz, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.17 (dd, J
=8.0, 4.5 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz,
1H), 6.75 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.4-6.3 (2
multiplets, 2H), 4.80 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); ES+
(M+H)+ 373.
【０３１９】
【表６】
2014514261.tif 000039
【０３２０】
方法
HDAC 酵素阻害
HDAC 活性阻害検定を以下の通りに行って、検査化合物のHDAC酵素活性阻害能を判定した。HDAC 阻害剤の連続希釈液を HDAC 検定緩衝液 (25 mM Tris/HCl, pH 8.0, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2,
pH 8) で９６ウェル検定プレート (Fisher scientific, #07-200-309) に調製し、それぞれ1.25、1.32、及び0.167μg/mLの濃度の125μg/ml
BSA と、精製済み HDAC1 (BPS Bioscience, San Diego, CA, #50051)、HDAC2 (BPS
Bioscience, #50053)、又はHDAC3/NcoR2 (BPS Bioscience, #50003)の存在下で室温で２時間、プレインキュベートした。プレインキュベート後、Fluor-de-LysTM
基質
(Enzo Life Sciences, Plymouth Meeting, PA, BML-KI104-0050) を最終濃度10μM まで加え、プレートを室温で更に３０分間、インキュベートした。酵素反応をトリコスタチン A (ミズーリ州セントルイス、Sigma-Aldrich,  #T8552, 最終濃度: 100 nM) の添加で停止させ、トリプシン (MP Biomedicals, Solon, OH, #02101179) を加えて最終濃度 100μg/mLに達させた。室温で１５分間、インキュベートした後、蛍光をSpectramax M2 フルオロメーター (カリフォルニア州サニーベール、Molecular Devices) で励起を365nm、そして放射を460 nmにして用いて記録した。IC50 は、ウィンドウズ（登録商標）用 GraphPad Prism（登録商標） 5  (GraphPad Software, La Jolla, CA)でシグモイド用量応答（可変スロープ）等式を用いて計算された。選択された本発明の化合物のHDAC活性阻害検定における結果を表１に挙げる (IC50 範囲： IA > 20μM, A < 1μM, 1 < B < 5μM, 5 < C < 10μM, 10 < D < 20μM, ND: 判定されず)
【０３２１】
表１： HDAC1、2、及び3 異性体の阻害に関するIC50
【表７】
2014514261.tif 000040
2014514261.tif 000041
【０３２２】
酸安定性の判定
10 mM DMSO ストック溶液を、HCl の脱イオン水溶液0.01 M で希釈することにより、検査化合物の100μMの溶液を調製した。混合すぐに、一アリクォート (100 mL) を採取し、HPLC/UVで解析した。化合物ピーク下の面積を判定し、時点ゼロ基準点として用いた。この酸試料の残りを 50°C でインキュベートし、2、4、及び24 時間のインキュベート後に試料を採取した。
２、３の場合に、試料を２４時間目ではなく３０時間目に採取した。これらを同じHPLC/UV 法で解析し、検査化合物に対応するピークの面積を測定した。次に、任意の時点で残っているパーセントを、インキュベート後のピーク下の面積、対、時点ゼロのそれの比を１００倍したものとして計算した。３０時間目の時点を記録した場合には、単分子プロセスを想定した、残分のパーセント、対、時間曲線の補間、即ち単一指数崩壊を得ることにより、２４時間目で残っているパーセントを得た。２４時間のインキュベート後に残っているパーセントを下の表２に挙げるが、同表においてAは６０％を超える部分に相当し、B は40 と60%との間、 C は20 乃至 40%をカバーし、そしてD は20%未満を意味する。
【０３２３】
脳透過研究
30% ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、100 mMの酢酸ナトリウム pH 5.5、5% DMSOで0.5 mg/ml 又は5 mg/mlの検査化合物を調製した。C57/BL6/J マウスに5 mg/kg 又は 50 mg/kgを皮下投与、あるいは 5 mg/kgを静脈内投与した。投与前、投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、及び４時間後に動物を安楽死させ、血漿及び脳を得た。一時点当り一用量当り３匹の動物を用いた。血漿及び脳内の化合物のレベルを標準的なLC/MS/MS法で判定した。脳／血漿比 (BPR) は Cmax(脳)/Cmax(血漿)の比として計算した。結果を表２に示すが、同表において IA は0.1未満の BPRに相当し、D は0.1 と0.2の間であり、C は 0.2 乃至0.5であり、B は0.5 乃至1を含み、そして Aは 1を超える。
【０３２４】
細胞内脱アセチル化酵素阻害検定（DAC検定）
GM 15850（リンパ芽球細胞株）細胞を、10%
v/v ウシ胎児血清 (FBS)、1% v/v ペニシリン／ストレプトマイシン、及び1% v/v L-グルタミンを含有する90μL RPMI1640 培地中に適度な密度 (100,000 細胞／ウェル) にして９６ウェル・プレートに播種した。化合物希釈液を 100% DMSOで作製した後、 2% DMSOを加えた媒質で平行希釈した。10 μl の化合物希釈液を細胞に加えて所望の濃度を達成した。各ウェル中のDMSO の最終濃度は 0.2%だった。細胞を４時間、37°C で 5% CO2と一緒にインキュベートした。インキュベート後、細胞を遠心分離して沈降させ、上清を取り除いた。細胞ペレットを 100 μL ホスフェート-緩衝生理食塩水 (PBS) で洗浄した後、 45μL 溶解緩衝液 (pH 8.0のHDAC 検定緩衝液(25 mM Tris/HCl, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2) +
1% v/v Igepal CA-630)で溶解させた。反応を開始させるために、HDAC 基質 KI-104 (ニューヨーク州ファーミングデール、Enzo Life Sciences) を最終濃度 50μMになるまで加えた。３０分間のインキュベート後に50 μL 展開剤 (6 mg/mL トリプシンの HDAC検定緩衝液溶液)を添加することで、反応を停止させた。室温で３０分間、反応を展開させ、励起及び放射波長をそれぞれ 360 nm 及び 470 nm にした蛍光計
（カリフォルニア州サニーベール、Spectramax M2, Molecular Devices）を用いて蛍光シグナルを検出した。GraphPad Prism 5.0 （カリフォルニア州ラホーヤGraphPad
Software）の可変スロープでこのデータをシグモイド用量応答等式に合わせて IC50を判定した。曲線の底及び最上部を、それぞれ細胞なし、又は化合物がない細胞を入れたコントロール・ウェルの平均蛍光応答に合わせた。IC50表２で報告されているが、同表においてA は1μM未満の IC50 を表し、B は 1 と5μMの間を表し、 Cは5 乃至10μMを表し、 D は10 乃至20μMを表し、そして IAは20μMを超えるIC50を表す。
【０３２５】
細胞増殖検定
10% v/v FBS、1% v/v ペニシリン／ストレプトマイシン及び
1% v/v L-グルタミンを含有する80 mL のMcCoy’s 5A 媒質に入れたHCT116 細胞 (5000 細胞／ウェル) を、９６ウェル・プレートで多様な濃度の化合物と一緒に 5% CO2 雰囲気中で37°C で７２時間、インキュベートした。化合物希釈液は 100% DMSOで作製された後、媒質で平行希釈した。各ウェル中のDMSOの最終濃度は0.05%だった。７２時間後、 20μL の 一Cell titer 96 水溶液 （ウィスコンシン州マジソン、Promega Corporation）
を細胞に加え、そのプレートを 37°C で更に４時間、インキュベートした。次に 490nm での吸光度を９６ウェル・プレートリーダー（カリフォルニア州サニーベール、Spectramax M2, Molecular Devices）に記録した。データ解析は Microsoft Excel
(Microsoft Corp, Redmond, WA) で行われた。(
(O.D. 試料 ― 平均的 O.D. 正のコントロール)/(平均的O.D. 負のコントロール ― 平均的O.D. 正のコントロール))*100（この場合の O.D.は測定された吸光度であり、O.D. 正のコントロールは、5μMのトリコスタチンAと一緒にインキュベートされた細胞の吸光度であり、そしてO.D.負のコントロールは、いずれの化合物もなしでインキュベートした細胞から測定された吸光度である）を化合物濃度に対して表にし、IC50 を、細胞成長の50%阻害に必要な濃度に図式補間によって判定した。IC50を表２に挙げるが、同表において A は5μM未満のIC50を表し、B は 5 乃至10μMの範囲をカバーし、C は10 乃至20μMであり、そしてIA は20μMを超える IC50 に用いられている。
【０３２６】
フラタキシン (FXN) mRNA 発現に対するHDAC阻害の効果
フリードライヒ運動失調症患者ドナーから、抗凝固剤EDTAを含有する試験管内に血液を採取する。初代リンパ球をリンパ球分離媒質（オハイオ州ソロン、MP Biomedicals）
をメーカーの指示に従い、そしてRepligenの作製した２、３の改変を含めて用いて分離する。リン酸緩衝生理食塩水 (PBS)での最終的な洗浄後、細胞を細胞成長媒質に入れて６ウェル細胞培養プレートに分散させる。検査HDAC阻害剤化合物を用量上昇的態様（通常は1乃至10μMの濃度範囲）で細胞に加え、 0.1% DMSO を、処置なしコントロールとして細胞の一つのウェルに加える。細胞を４８時間、37°C で CO2 インキュベータ内でインキュベートし；Countess 自動細胞計数器
（カリフォルニア州カールスバッド、Invitrogen）を用いて細胞数を計数する。全ての処置条件について等しい数の細胞を遠心分離によりペレットにし、細胞溶解緩衝液に再懸濁させる。総RNA をほぼ1x106 個の初代リンパ球からRNeasy ミニ・キット（カリフォルニア州バレンシア、Qiagen）をメーカーの指示通りに、そして至適オン-カラムDNAse消化ステップを用いて分離する。この分離は、手動か、又は分離手法の多くを自動化する装置である QIAcube (Qiagen, Valencia, CA)を用いて行う。RNA収率及び濃度は、 Nanodrop 分光光度計（マサチューセッツ州ウォルサム、Thermo Fisher Scientific）を用いて行い、RNA濃度に応じて、二つのプロトコルの一方を用いて
フラタキシン (FXN) 転写レベルを測定する。少なくとも15
ng/μL のRNA を含有する試料の場合には、 TaqMan（登録商標） Probe-based （カリフォルニア州カールスバッド、Applied Biosystems） qRT-PCR 法を用いるが、15 ng/μL 未満のRNA を含有する試料には、SYBR Green qRT-PCR 法を用いる。 FXN 及びGAPDH のためのTaqMan（登録商標） Probe-based 法特異的なプライマー／プローブ対
を各反応で多重化する。SYBR
Green 法では、FXN 及びGAPDHを複数の反応で増幅する。両方の方法において、単一の連続した反応でcDNA合成及びPCR増幅に必要な全ての成分を含有するワン・ステップ qRT-PCR マスター・ミックスを用いて各RNA試料を三重（好ましい）又は二重（最低限）にして分析する。サイクルが終了後、採集されたデータをMxPro Software （カリフォルニア州サンタ-クララ、Agilent Technologies）
を用いて解析し、コントロール試料に対する FXN mRNA の相対量を判定する。基線補正のためには、アルゴリズムが各ウェル及び各染料について適した基線サイクルを自動的に選択する適合基線法を用いる。増幅ベースの閾値を設定し、対応する閾値サイクル、即ち Ctを、標的濃度を計算するために得る。各複製シリーズについての各標的遺伝子 (FXN 及び GAPDH) のCt値を平均化する。試料中のFXN (又は GAPDH) 量を標準物質に対する相対量と決定し、この場合の標準物質試料は1の任意量を割り当てられる。以下の等式を用いる：標準物質に対する相対量 = 2-DCt この場合 DCt = (Ct_遺伝子)未知 ― (Ct_遺伝子)標準物質であり、遺伝子は FXN 又はGAPDHであり、標準物質はDMSOコントロール試料であり、そして未知は HDACi 処理試料である。FXN の相対量を細胞数及びRNA 投入量に対して正規化する。データを下の表２報告するが、同データにおいてFXN mRNA の２倍の増加に必要な濃度は、5μM未満である場合にはAとして、5と10μMとの間である場合にはBとして、10μMを超える場合にはCとして報告されている。
【０３２７】
表２：  酸安定性、細胞脱アセチル化酵素阻害、抗増殖、フラタキシンmRNA発現及び組織分布検定結果
【表８】
2014514261.tif 000042
2014514261.tif 000043
物体認識に関する長期記憶に対する化合物の効果
C57BL/6J オスのマウスを５日間、１乃至２分間、取り扱い、物体のない状態で連続４日間、一日当たり５分間、実験装置に馴化させた。訓練治験中、二つの個別の物体を入れた実験装置内にマウスを配置し、短期もしくは長期記憶に至らない３分間、これらの物体を探索させた (Stefanko et al., 2009)。訓練直後、マウスに賦形剤（20% グリセロール、 20% PEG 400、20% プロピレングリコール、及び100 mM 酢酸ナトリウム、pH 5.4）、基準化合物１、RGFP109、クラスＩI HDAC 阻害剤、 (3、10、30 mg/kg)、基準化合物２、RGFP136 (3、10、30 mg/kg)、又は化合物
D2 (3、10、30 mg/kg)を皮下注射で投与した。２４時間後に、認識のある物体を新規なものに置き換える物体認識記憶課題 (ORM)を用いてマウスを記憶保持について（５分間）検査した。訓練及び検査治験はすべてビデオテープに録画し、処置条件及び被検体の遺伝子型について盲検にした個人によって分析された。マウスが1の距離以内でその頭を物体に向けているとき、又はその鼻が物体に触れているとき、物体を探索しているとして採点した。相対的探索時間を記録し、識別指数 [DI = (t新規 ― t認識有り)/(t新規 + t認識有り) × 100]で表した。
【０３２８】
全ての用量の化合物が、賦形剤処置マウスに比べて長期記憶形成を著しく向上させた（図１）。用量依存的効果はRGFP 109 及び136で見られたが、D2については用量の効果はなかった。D2 で観察された用量効果なしは、その高い脳透過性が原因である可能性が高く、その結果 3 mg/kgで、完全な行動効果を生むのに充分である。図１を参照されたい。
【０３２９】
他の実施態様
本発明の数多くの実施態様を解説してきた。しかし、本発明の精神及び範囲から逸脱することな多様な改変が可能であると理解されよう。従って、他の実施態様は以下の請求の範囲内にある。
【図１】
2014514261.tif 000045
【国際調査報告】
2014514261.tif 000046
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