(57)【要約】  一態様では、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節剤として有用である、イミダゾピリミジン−５（６Ｈ）−オン類似体、それらの誘導体、および関連する化合物、その化合物を作製するための合成方法、その化合物を含む薬学的組成物、ならびにその化合物および組成物を使用して、グルタミン酸機能不全に関連する神経および精神障害を治療する方法に関する。本要約書は、この特定の技術分野において検索する目的のための走査ツールとして意図されており、本発明を限定することを意図するものではない。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2014508172.tif 000203
によって表される構造を有する化合物であって、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、
Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、
−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合される場合、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、
Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、
Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、
−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合される場合、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、
Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、
Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、
Ｒ1aおよびＲ2aは、存在する場合、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、
Ｒ1bおよびＲ2bは、存在する場合、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、
Ｒ3は、−−−−−が存在する場合、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、
Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ3は、−−−−−が存在しない場合、Ａｒ2であり、
Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体。
【請求項２】
式
【化２】
2014508172.tif 000204
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式
【化３】
2014508172.tif 000205
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式
【化４】
2014508172.tif 000206
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ7およびＲ8は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式
【化５】
2014508172.tif 000207
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ6はＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式
【化６】
2014508172.tif 000208
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式
【化７】
2014508172.tif 000209
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式
【化８】
2014508172.tif 000210
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式
【化９】
2014508172.tif 000211
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式
【化１０】
2014508172.tif 000212
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式
【化１１】
2014508172.tif 000213
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ7およびＲ8は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式
【化１２】
2014508172.tif 000214
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ6はＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
治療上有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療のための方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効量の少なくとも１つの、式
【化１３】
2014508172.tif 000215
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、
Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、
−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合される場合、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、
Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、
Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、
−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合される場合、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、
Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、
Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、
Ｒ1aおよびＲ2aは、存在する場合、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、
Ｒ1bおよびＲ2bは、存在する場合、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、
Ｒ3は、−−−−−が存在する場合、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、
Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ3は、−−−−−が存在しない場合、Ａｒ2であり、
Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含む、方法。
【請求項１５】
前記障害は、ｍＧｌｕＲ５機能不全に関連する神経および／または精神障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、および精神病性うつ病から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
哺乳動物における無制御な細胞増殖の疾患の治療のための方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効量の少なくとも１つの、式
【化１４】
2014508172.tif 000216
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、
Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、
−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合される場合、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、
Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、
Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、
−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合される場合、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、
Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、
Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、
Ｒ1aおよびＲ2aは、存在する場合、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、
Ｒ1bおよびＲ2bは、存在する場合、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、
Ｒ3は、−−−−−が存在する場合、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、
Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ3は、−−−−−が存在しない場合、Ａｒ2であり、
Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含む、方法。
【請求項１８】
前記疾患は、癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患は、乳癌、腎臓癌、胃癌、および結腸直腸癌から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年３月１５日に出願された米国仮出願第６１／４５２，９２１号の利益を主張し、その出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
謝辞
【０００２】
本発明は、国立衛生研究所（ＮＩＭＨ）により授与された認可番号ＭＨ０６２６４６、ＭＨ０７３６７６、およびＭＨ０８２８６７の下、および国立神経疾患脳卒中研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ）により授与された認可番号ＮＳ０３１３７３の下、政府支援によりなされた。米国政府は、本発明にある特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
グルタミン酸塩（Ｌ−グルタミン酸）は、哺乳類中枢神経系における主要な興奮性伝達物質であり、イオンチャネル型および代謝型両方のグルタミン酸受容体を通じてその効果を発揮する。代謝型グルタミン酸受容体（ｇｌｕｔａｍａｔｅｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）（ｍＧｌｕＲ）は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーＣ（ファミリー３としても知られている）に属する。それらは、高システイン領域を介して、大きい分葉の細胞外アミノ末端ドメインに結合される、７回膜貫通（７ＴＭ）α−ヘリックスドメインを特徴とする（図３）。オルソステリック結合部位は、アミノ末端ドメイン内に含有される一方で、現在知られているアロステリック結合部位は、７ＴＭドメイン内に存在する。ｍＧｌｕＲファミリーは、８つの既知のｍＧｌｕＲ受容体型（ｍＧｌｕＲ１〜ｍＧｌｕＲ８として表記される）を含む。受容体型のうちの幾つかは、具体的なスプライス変異型、例えば、ｍＧｌｕＲ５ａおよびｍＧｌｕＲ５ｂ、またはｍＧｌｕＲ８ａ、ｍＧｌｕＲ８ｂ、およびｍＧｌｕＲ８ｃとして発現される。ファミリーは、それらの構造、好ましいシグナル伝達機構、および薬理学に基づいて３つの群に分類されている。
【０００４】
第Ｉ群受容体（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）は、Ｇαｑに結合され、この過程が、ホスホリパーゼＣの刺激、ならびに細胞内カルシウムおよびリン酸イノシトールレベルにおける増加をもたらす。第ＩＩ群受容体（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）および第ＩＩＩ群受容体（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、およびｍＧｌｕＲ８）は、Ｇαｉに結合され、それは環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）レベルにおける減少につながる。第Ｉ群受容体は、優勢にシナプス後に位置し、典型的にシナプス後シグナル伝達を強化する一方で、第ＩＩおよびＩＩＩ群受容体は、シナプス前に位置し、典型的に神経伝達物質放出に対する阻害効果を有する。
【０００５】
特定の理論に拘束されることを望むものではないが、ｍＧｌｕＲ５を含む代謝型グルタミン酸受容体は、広範な生物学的機能に関与してきており、哺乳動物における多様な疾患過程における、ｍＧｌｕＲ５受容体の潜在的な役割を示す。代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、例えば、精神病、統合失調症、加齢関連認知低下等のグルタミン酸機能不全に関連する、急性および／または慢性の神経および／または精神障害の治療または予防のために使用することができる。更に、理論に拘束されることを望むものではないが、ｍＧｌｕＲが、シナプス伝達の持続的変化において重要な役割を果たすことを示す証拠は増加しており、Ｆｍｒ１ノックアウトマウスにおけるシナプス可塑性の研究により、脆弱Ｘ表現型とｍＧｌｕＲシグナル伝達との間の関連性が特定されている。
【０００６】
オルソステリック部位において結合する小分子ｍＧｌｕＲアゴニストの同定は、これらの受容体が果たす役割およびそれらの疾患との対応する関係の理解を大幅に増加させている。これらのアゴニストの大部分は、グルタミン酸塩の類似体として設計されたため、それらは、典型的に、経口バイオアベイラビリティおよび／または中枢神経系（ＣＮＳ）への分布等の、ｍＧｌｕＲを標的とする薬物についての所望の特徴を欠いていた。更に、グルタミン酸結合部位の高度に保存された性質のため、ほとんどのオルソステリックアゴニストは、種々のｍＧｌｕＲの間の選択性を欠いていた。
【０００７】
選択的な正のアロステリック調節剤（「ＰＡＭ」）は、それ自体では受容体を直接的に活性化しない化合物であるが、これらの化合物の結合により、オルソステリック結合部位におけるオルソステリックアゴニストの親和性を増加させること、またはＧタンパク質への結合を増強することのいずれかによって、あるいはその両方によって、グルタミン酸または他のオルソステリックアゴニストに対する受容体の反応は増強される。ＰＡＭは、したがって、適切な生理学的受容体活性化を強化するための魅力的な機構である。
【０００８】
残念ながら、ｍＧｌｕＲ５受容体のための選択的な正のアロステリック調節剤はほとんど存在しない。更に、従来のｍＧｌｕＲ５受容体調節剤は、典型的に、十分な水溶性を欠き、不十分な経口バイオアベイラビリティを示す。したがって、これらの欠点を克服し、ｍＧｌｕＲ５受容体のための選択的な正のアロステリック調節剤を効果的に提供する方法および組成物に対する必要性が残る。
【発明の概要】
【０００９】
本明細書に具体化され、広く記載される本発明の目的（複数を含む）によれば、本発明は、一態様では、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節剤（即ち、増強剤）として有用な化合物、それの作製方法、それを含む薬学的組成物、ならびにそれを使用して、グルタミン酸機能不全に関連する神経および精神障害の治療方法に関する。
【００１０】
式
【化１】
2014508172.tif 000002
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、Ｒ4は、水素、ハロゲ���、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体が開示される。
【００１１】
また、治療上有効量の開示される化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物も開示される。
【００１２】
また、合成方法も開示され、本方法は、（ａ）式
【化２】
2014508172.tif 000003
によって表される構造を有し、
式中、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルから選択されるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ1aおよびＲ2aは、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成す、化合物を提供するステップと、（ｂ）当該化合物を水素化し、それによって、式
【化３】
2014508172.tif 000004
によって表される構造を有する化合物を得るステップと、を含む。
【００１３】
また、合成方法も開示され、本方法は、（ａ）式
【化４】
2014508172.tif 000005
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、（ｂ）当該化合物を、Ｒ3Ｘであって、式中、Ｘは離脱基であり、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2である、Ｒ3Ｘと反応させ、それによってアミドで置換するステップと、を含む。
【００１４】
また、合成方法も開示され、本方法は、（ａ）式
【化５】
2014508172.tif 000006
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、（ｂ）カップリング試薬の存在下で、当該化合物を、Ｒ3Ｘであって、式中、Ｘはブロモもしくはヨードであり、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキルＣ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2である、Ｒ3Ｘとカップリングさせ、それによってアミドで置換するステップと、を含む。
【００１５】
また、合成方法も開示され、本方法は、（ａ）式
【化６】
2014508172.tif 000007
によって表される構造を有し、
式中、Ｘは離脱基であり、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、（ｂ）当該化合物を、Ａｒ1ＯＨであって、式中、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールである、Ａｒ1ＯＨと反応させ、それによって、式
【化７】
2014508172.tif 000008
によって表される構造を有する化合物を得るステップと、を含む。
【００１６】
また、合成方法も開示され、本方法は、（ａ）式
【化８】
2014508172.tif 000009
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールである、化合物を提供するステップと、当該化合物を、式
【化９】
2014508172.tif 000010
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、化合物と反応させるステップと、を含む。
【００１７】
また、合成方法も開示され、本方法は、（ａ）式
【化１０】
2014508172.tif 000011
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、（ｂ）当該化合物を、式
【化１１】
2014508172.tif 000012
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、から選択される、化合物と反応させるステップと、を含む。
【００１８】
また、合成方法も開示され、本方法は、（ａ）式
【化１２】
2014508172.tif 000013
によって表される構造を有し、
式中、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、（ｂ）当該化合物を水素化し、それによって、式
【化１３】
2014508172.tif 000014
によって表される構造を有する化合物を得るステップと、を含む。
【００１９】
また、合成方法も開示され、本方法は、（ａ）式
【化１４】
2014508172.tif 000015
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、（ｂ）Ｎ−ハロスクシンイミドとの反応によって、当該化合物をハロゲン化するステップと、を含む。
【００２０】
また、合成方法も開示され、本方法は、（ａ）式
【化１５】
2014508172.tif 000016
によって表される構造を有し、
式中、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、（ｂ）Ｎ−ハロスクシンイミドとの反応によって、当該化合物をハロゲン化するステップと、を含む。
【００２１】
また、合成方法も開示され、本方法は、（ａ）式
【化１６】
2014508172.tif 000017
によって表される構造を有し、
式中、Ｘはハロゲンであり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、（ｂ）塩基の存在下で、当該化合物を、Ｒ6ＯＨであって、式中、Ｒ6はＣ１−Ｃ４アルキルである、Ｒ6ＯＨと反応させ、それによって、式
【化１７】
2014508172.tif 000018
によって表される構造を有する化合物を得るステップと、を含む。
【００２２】
また、合成方法も開示され、本方法は、（ａ）式
【化１８】
2014508172.tif 000019
によって表される構造を有し、
式中、Ｘはハロゲンであり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、（ｂ）金属触媒の存在下で、当該化合物を、ＮＲ7Ｒ8であって、式中、Ｒ7およびＲ7のそれぞれは独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、ＮＲ7Ｒ8と反応させ、それによって、式
【化１９】
2014508172.tif 000020
によって表される構造を有する化合物を得るステップと、を含む。
【００２３】
また、合成方法も開示され、本方法は、（ａ）式
【化２０】
2014508172.tif 000021
によって表される構造を有し、
式中、Ｘはハロゲンであり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、（ｂ）金属触媒の存在下で、当該化合物を、Ｒ9Ｂ（ＯＨ）2であって、式中、Ｒ9はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルである、Ｒ9Ｂ（ＯＨ）2と反応させ、それによって、式
【化２１】
2014508172.tif 000022
によって表される構造を有する化合物を得るステップと、を含む。
【００２４】
哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療のための方法が開示され、本方法は、当該哺乳動物に、式
【化２２】
2014508172.tif 000023
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、Ｒ4は、水素、ハロゲ���、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、治療上有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含む。
【００２５】
また、哺乳動物における無制御な細胞増殖の疾患の治療のための方法も開示され、本方法は、当該哺乳動物に、式
【化２３】
2014508172.tif 000024
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、Ｒ4は、水素、ハロゲ���、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、治療上有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含む。
【００２６】
また、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強のための方法も開示され、本方法は、当該哺乳動物に、式
【化２４】
2014508172.tif 000025
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、Ｒ4は、水素、ハロゲ���、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、治療上有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含む。
【００２７】
また、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムのための方法も開示され、本方法は、当該哺乳動物に、式
【化２５】
2014508172.tif 000026
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、Ｒ4は、水素、ハロゲ���、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、治療上有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含む。
【００２８】
また、哺乳動物における認知を強化するための方法も開示され、本方法は、当該哺乳動物に、式
【化２６】
2014508172.tif 000027
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、Ｒ4は、水素、ハロゲ���、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含む。
【００２９】
また、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法も開示され、本方法は、当該哺乳動物に、式
【化２７】
2014508172.tif 000028
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、Ｒ4は、水素、ハロゲ���、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含む。
【００３０】
また、少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法も開示され、本方法は、当該少なくとも１つの細胞を、式
【化２８】
2014508172.tif 000029
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、Ｒ4は、水素、ハロゲ���、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体と接触させるステップを含む。
【００３１】
また、式
【化２９】
2014508172.tif 000030
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、Ｒ4は、水素、ハロゲ���、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体、ならびに（ａ）ｍＧｌｕＲ５活性を増加させることが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｂ）ｍＧｌｕＲ５活性を減少させることが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｃ）神経および／または精神の障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｄ）無制御な細胞増殖の疾患を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤のうちの１つ以上、または（ｅ）グルタミン酸機能不全に関連する障害を治療するための指示書を含む、キットも開示される。
【００３２】
また、少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、薬剤を製造するための方法も開示される。
【００３３】
また、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する障害の治療のための薬剤の製造における、開示される化合物または開示される生成物の使用も開示される。
【００３４】
本発明の態様は、システム法定分類等の特定の法定分類において、記載され、特許請求され得るが、これは便宜上のものにすぎず、当業者であれば、本発明のそれぞれの態様が、任意の法定分類において、記載され、特許請求され得ることを理解するであろう。別途明示的な定めのない限り、本明細書に記述される任意の方法または態様は、そのステップが具体的な順序で行われることを必要とするものとして解釈されることは決して意図されない。したがって、方法の請求項が、その請求項または説明において、ステップが具体的な順序に限定されるべきことを特記していない場合には、どのような観点においても、順序が推論されることは決して意図されない。これは、ステップまたは作業フローの配置に関する論理上の事柄、文法構成もしくは句読点から生じる明白な意味、または本明細書に記載される態様の数またはタイプを含む、解釈のための任意の可能性のある明示的ではないいずれかの根拠に適用される。
【００３５】
本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図は、本発明の複数の態様を例証し、かつ説明と一緒に、本発明の原則を説明する機能を果たす。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】ＮＭＤＡ受容体の概略図を示す。
【図２】ｍＧｌｕＲ５の活性化が、ＮＭＤＡ受容体機能を増強することを例証する概略図を示す。
【図３】ｍＧｌｕＲ５およびアロステリック結合の構造的特徴を示す概略図を示す。
【図４】代表的な開示される化合物によって、アンフェタミン誘発性自発運動亢進の用量依存的な回復を示す代表的な研究を示す。  本発明の追加的な利点は、以下に続く説明に部分的に記述され、その説明から部分的に明白となるか、または本発明の実践によって知られ得る。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組み合わせを用いて実現され、達成されるであろう。前述の概要および次の詳細な説明の双方は、例示および説明にすぎず、特許請求される本発明を制限しないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明は、本発明の次の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例への参照によってより容易に理解され得る。
【００３８】
本化合物、組成物、物品、体系、デバイス、および／または方法が開示および記載される前に、それらが、別途明記されない限り具体的な合成法に、または別途明記されない限り特定の試薬に限定されず、したがって当然のことながら、異なり得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の態様を説明するためのものにすぎず、限定するようには意図されないこともまた理解されたい。本明細書に記載される方法および材料と同様または同等の任意の方法および材料を、本発明の実践または試験で使用することができるが、例示の方法および材料が今は記載される。
【００３９】
本明細書で言及されるすべての刊行物は、刊行物を引用するものに関連する方法および／または物質を開示および記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で考察される刊行物は、本願の出願日前の開示に対してのみ提供される。本明細書には、先願発明に基づいて本発明がかかる刊行物に先行する権利がないことが認められると解釈されるものは何もない。更に、本明細書に提供される刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なる可能性があり、独立して確認する必要があり得る。
Ａ．定義
【００４０】
本明細書で使用されるとき、有機化合物を含む、化合物に対する命名は、命名のために一般的名称、ＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢ、またはＣＡＳ推奨を使用して与えられる可能性がある。１つ以上の立体化学的特徴が存在するとき、立体化学的順位、Ｅ／Ｚ表記等を指定するために、立体化学についてのカーン・インゴルド・プレローグ則が用いられる可能性がある。当業者は、名称を与えられれば、命名規則を使用した化合物構造の系統的な縮小（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）によって、またはＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）等の市販のソフトウェアによってのいずれかで、化合物の構造を容易に確かめることができる。
【００４１】
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、複数形の指示対象を含む。故に、例えば、「官能基」、「アルキル」、または「残基」への言及は、２個以上のかかる官能基、アルキル、または残基等の混合物を含む。
【００４２】
範囲は、「約」１つの特定値から、および／または「約」別の特定値までとして、本明細書に表すことができる。かかる範囲が表されるとき、更なる態様は、一方の特定値から、および／または他方の特定値までを含む。同様に、「約」という先行詞の使用によって、値が近似値として示されるとき、特定値は、更なる態様を形成することが理解されよう。範囲の各々の終点は、他方の終点に関連して、かつ他方の終点から独立して、有意であることが更に理解されよう。本明細書に開示される幾つかの値が存在し、それぞれの値がまた、その値自体に加えて「約」その特定値として本明細書に開示されることもまた理解される。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」もまた開示される。２つの特定の単位の間のそれぞれの単位がまた、開示されることもまた理解される。例えば、１０および１５が開示される場合、１１、１２、１３、および１４もまた、開示される。
【００４３】
本明細書および結びの特許請求の範囲における、組成物中の特定の要素または構成成分の重量部への言及は、重量部が表される組成物または物品中の、その要素または構成成分と、任意の他の要素または構成成分との間の重量関係を表す。故に、２重量部の構成成分Ｘおよび５重量部の構成成分Ｙを含有する化合物中において、ＸおよびＹは、２：５の重量比で存在し、更なる構成成分が化合物中に含有されているかどうかに関わらず、かかる比で存在する。
【００４４】
構成成分の重量パーセント（重量％）は、特にそれとは反対の定めのない限り、構成成分を含む製剤または組成物の総重量に基づく。
【００４５】
本明細書で使用されるとき、「任意の」または「任意に」という用語は、後述の事象または状況が生じる可能性も生じない可能性もあり、その説明が、該事象または状況が生じる事例、およびそれが生じない事例を含むことを意味する。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、「アロステリック部位」という用語は、オルソステリック結合部位から組織分布的に区別されるリガンド結合部位を指す。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、「調節剤」という用語は、標的受容体タンパク質の活性を調節する分子実体（例えば、リガンドおよび開示される化合物であるが、これらに限定されない）を指す。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、「リガンド」という用語は、受容体に会合または結合して、複合体を形成し、生物学的効果を媒介、予防、または修飾することが可能である、天然または合成分子実体を指す。故に、「リガンド」という用語は、アロステリック調節剤、阻害剤、活性化剤、アゴニスト、アンタゴニスト、天然基質、および天然基質の類似体を包含する。
【００４９】
本明細書で使用されるとき、「天然リガンド」および「内在性リガンド」という用語は、交換可能に使用され、自然界で見出される、受容体に結合する天然に生じるリガンドを指す。
【００５０】
本明細書で使用されるとき、「オルソステリック部位」という用語は、その受容体に対する内在性リガンドまたはアゴニストによって認識される、受容体上の主要な結合部位を指す。例えば、ｍＧｌｕＲ５受容体におけるオルソステリック部位は、グルタミン酸塩が結合する部位である。
【００５１】
本明細書で使用されるとき、「ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節剤」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて、グルタミン酸塩の存在下または不在下で、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性を直接または間接的に増大する、任意の外来性で投与される化合物または薬剤を指す。一態様では、ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節剤は、細胞外グルタミン酸塩の存在下で、細胞においてｍＧｌｕＲ５受容体の活性を増加させる。細胞は、ヒトｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞であり得る。細胞は、ラットｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞であり得る。細胞は、哺乳動物ｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞であり得る。「ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節剤」という用語は、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤」または「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニスト」である化合物、ならびに「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤」および「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニスト」の両方の薬理学を含む、混合活性を有する化合物を含む。「ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節剤という用語はまた、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックエンハンサー」である化合物も含む。
【００５２】
本明細書で使用されるとき、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて、内在性リガンドがｍＧｌｕＲ５受容体のオルソステリック部位に結合するとき、内在性リガンド（グルタミン酸塩等）によって生み出される反応を直接または間接的に増大する、任意の外来性で投与される化合物または薬剤を指す。ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤は、オルソステリック部位以外の部位、つまり、アロステリック部位に結合し、アゴニストまたは内在性リガンドに対する受容体の反応を正に増大する。一態様では、アロステリック増強剤は、受容体の脱感作を誘発せず、ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤としての化合物の活性は、純粋なｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニストの使用を上回る利点を提供する。かかる利点には、例えば、安全域の増加、許容性の上昇、乱用の可能性の低下、および毒性の低減が含まれる可能性がある。
【００５３】
本明細書で使用されるとき、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックエンハンサー」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて、内在性リガンドによって生み出される反応を直接または間接的に増大する、任意の外来性で投与される化合物または薬剤を指す。一態様では、アロステリックエンハンサーは、オルソステリック部位に対する天然リガンドまたはアゴニストの親和性を増加させる。別の態様では、アロステリックエンハンサーは、アゴニスト有効性を増加させる。ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックエンハンサーは、オルソステリック部位以外の部位、つまり、アロステリック部位に結合し、アゴニストまたは内在性リガンドに対する受容体の反応を正に増大する。アロステリックエンハンサーは、それ自体では受容体に効果を及ぼさず、受容体効果を実現するために、アゴニストまたは天然リガンドの存在を必要とする。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニスト」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて、内在性リガンド（グルタミン酸塩等）の不在下で、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性を直接活性化する、任意の外来性で投与される化合物または薬剤を指す。ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニストは、ｍＧｌｕＲ５のオルソステリックグルタミン酸塩部位から区別される部位に結合する。それは、内在性リガンドの存在を必要としないため、ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニストとしての化合物の活性は、より迅速な作用発現等の、純粋なｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤の使用を上回る利点を提供する。
【００５５】
本明細書で使用されるとき、「ｍＧｌｕＲ５受容体の中立のアロステリックリガンド」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて、オルソステリック部位におけるアゴニストまたは天然リガンドの結合または機能に影響を及ぼすことなく、アロステリック部位に結合する、任意の外来性で投与される化合物または薬剤を指す。しかしながら、中立のアロステリックリガンドは、同じ部位を介して作用する他のアロステリック調節剤の作用を遮断する可能性がある。
【００５６】
本明細書で使用されるとき、「対象」という用語は、哺乳動物、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類等の脊椎動物であり得る。故に、本明細書に開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、または齧歯類であり得る。この用語は、特定の年齢または性別を表さない。故に、オスであれメスであれ、成体および新生の対象、ならびに胎仔が包含されることが意図される。一態様では、対象は、哺乳動物である。患者は、疾患または障害に罹患した対象を指す。「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学的対象を含む。開示される方法の幾つかの態様では、対象は、投与するステップ前に、グルタミン酸機能不全に関連する１つ以上の神経および／または精神障害の治療に対する必要性があると診断されている。開示される方法の幾つかの態様では、対象は、投与するステップ前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の正のアロステリック調節に対する必要性があると診断されている。開示される方法の幾つかの態様では、対象は、投与するステップ前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムに対する必要性があると診断されている。
【００５７】
本明細書で使用されるとき、「治療」という用語は、疾患、病的状態、または障害を治癒させる、寛解させる、安定化する、または予防する意図での患者の医療管理を指す。この用語は、積極的治療、つまり、特定的に疾患、病的状態、または障害の改善を目的とする治療を含み、また、原因治療、つまり、関連する疾患、病的状態、または障害の原因の除去を目的とする治療も含む。加えて、この用語は、一時緩和治療、つまり、疾患、病的状態、または障害の治癒よりもむしろ症状の軽減のために設計される治療；予防的治療、つまり、関連する疾患、病的状態、または障害の発達を最小化するまたは部分的もしくは完全に阻害することを目的とする治療；ならびに支持治療、つまり、関連する疾患、病的状態、または障害の改善を目的とする別の具体的な療法を補充するために用いられる治療を含む。種々の態様では、その用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）を含む対象の任意の治療を包含し、次のことを含む：（ｉ）疾患の素因があり得るが、それを有すると未だに診断されていない対象において疾患が生じるのを予防すること、（ｉｉ）疾患を阻害すること、即ち、その発症を止めること、または（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、即ち、疾患の退縮を引き起こすこと。一態様では、対象は、霊長類等の哺乳動物であり、更なる態様では、対象は、ヒトである。「対象」という用語はまた、飼い慣らされた動物（例えば、ネコ、イヌ等）、家畜（例えば、畜牛、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等）、および実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ミバエ等）も含む。
【００５８】
本明細書で使用されるとき、「予防する」または「予防すること」という用語は、とりわけ事前行為によって、何かが起こることを排除する、回避する、未然に防ぐ、食い止める、停止する、または妨げることを指す。低減、阻害、または予防が本明細書で使用される場合、別途具体的な記載のない限り、その他２つの語の使用もまた明示的に開示されることが理解される。
【００５９】
本明細書で使用されるとき、「診断された」という用語は、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、本明細書に開示される化合物、組成物、または方法によって診断または治療され得る病態を有することが見出されたことを意味する。例えば、「ｍＧｌｕＲ５の調節によって治療可能な障害であると診断された」は、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、ｍＧｌｕＲ５を調節することができる化合物または組成物によって診断または治療され得る病態を有することが見出されたことを意味する。更なる例として、「ｍＧｌｕＲ５の調節に対する必要性があると診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、ｍＧｌｕＲ５活性を特徴とする病態を有することが見出されたことを意味する。かかる診断は、本明細書で考察される、神経変性疾患等の障害を参照し得る。例えば、「代謝型グルタミン酸受容体活性の正のアロステリック調節に対する必要性があると診断された」という用語は、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、代謝型グルタミン酸受容体活性の正のアロステリック調節によって診断または治療され得る病態を有することが見出されたことを意味する。例えば、「代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムに対する必要性があると診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムによって診断または治療され得る病態を有することが見出されたことを意味する。例えば、「グルタミン酸機能不全に関連する１つ以上の神経および／または精神障害の治療に対する必要性があると診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、グルタミン酸機能不全に関連する１つ以上の神経および／または精神障害を有することが見出されたことを意味する。
【００６０】
本明細書で使用されるとき、「障害に対する治療を必要とすることが特定される」等の句は、障害の治療に対する必要性に基づく対象の選択を指す。例えば、対象は、当業者による先の診断に基づいて、障害（例えば、ｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害）の治療に対する必要性を有するとして特定され、その後、その障害に対する治療を受ける可能性がある。特定は、一態様では、診断を行う人物とは異なる人物によって行われ得ることが企図される。更なる態様では、投与は、その後投与を行う人物によって行われ得ることもまた企図される。
【００６１】
本明細書で使用されるとき、「投与すること」および「投与」という用語は、薬学的調製物を対象に提供する任意の方法を指す。かかる方法は、当業者に周知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、頬側投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与等の注射剤を含む、非経口投与を含むが、これらに限定されない。投与は、連続的または間欠的であり得る。種々の態様では、調製物は、治療的に投与することができ、つまり、既存の疾患または病態を治療するために投与される。更なる種々の態様では、調製物は、予防的に投与することができ、つまり、疾患または病態の予防のために投与される。
【００６２】
本明細書で使用される「接触させること」という用語は、開示される化合物および細胞、標的代謝型グルタミン酸受容体、または他の生物学的実体を、化合物が、標的（例えば、スプライソソーム、細胞等）の活性に、直接、即ち、標的自体と相互作用することによって、または間接的に、即ち、標的の活性が依存している別の分子、補因子、因子、またはタンパク質と相互作用することによってのいずれかで影響を及ぼし得るような様態で、一緒にすることを指す。
【００６３】
本明細書で使用されるとき、「有効量」および「有効な量」という用語は、所望の結果を達成する、または所望でない病態に対して効果を有するのに十分な量を指す。例えば、「治療上有効量」は、所望の治療的結果を達成する、または所望でない症状に対して効果を有するのに十分であるが、一般に、有害な副作用を引き起こすには不十分な量を指す。いずれの特定患者のための具体的な治療上有効用量レベルも、治療されている障害および障害の重症度；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食生活；投与時間；投与経路；用いられる具体的な化合物の排泄率；治療の持続期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含む、多様な要因、ならびに医療分野において周知の同様の要因に依存する。例えば、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために要求される用量よりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることは、当該技術分野の技術の範囲に十分に入る。所望される場合、有効な１日用量は、投与の目的で複数の用量に分割することができる。結果的に、単回用量組成物は、１日用量を構成するために、かかる量またはその約数を含有し得る。いかなる禁忌症の場合にも、投薬量は、個々の医師によって調整することができる。投薬量は、変動し得、１回以上の用量投与で毎日、１日以上にわたって投与され得る。所与のクラスの薬学的生成物のために適切な投薬量についての指針は、文献で見出すことができる。更なる種々の態様では、調製物は、「予防上有効量」、つまり、疾患または病態の予防のために有効な量で投与することができる。
【００６４】
本明細書で使用されるとき、「キット」は、キットを構成する少なくとも２つの構成要素のまとまりを意味する。一緒に、構成要素は、所与の目的のための機能単位を構成する。個々の成員構成要素は、一緒にまたは別個に、物理的にパッケージ化されてもよい。例えば、キットを使用するための指示書を含むキットは、他の個々の成員構成要素と共に指示書を物理的に含む場合も、含まない場合もある。代わりに、指示書は、別個の成員構成要素として、紙形態で、またはコンピュータ可読メモリデバイス上に供給されるか、もしくはインターネットウェブサイトからダウンロードされ得る電子形態で、あるいは記録されたプレゼンテーションのいずれかとして、供給され得る。
【００６５】
本明細書で使用されるとき、「指示書（複数を含む）」は、キットに関する関連材料または手法を説明する文書を意味する。これらの材料には、次のうちのいずれの組み合わせも含まれてよい：背景情報、構成要素の一覧およびそれらの可用性情報（購入情報等）、キットを使用するための簡便なまたは詳細なプロトコル、トラブルシューティング、参考文献、技術サポート、ならびに任意の他の関連文書。指示書は、キットと共にまたは別個の成員の構成要素として、紙形態で、またはコンピュータ可読メモリデバイス上に供給されるか、もしくはインターネットウェブサイトからのダウンロードされ得る電子形態で、あるいは記録されたプレゼンテーションのいずれかとして、供給され得る。指示書は、１つまたは複数の文書を含み得、将来的な更新を含むことが意図される。
【００６６】
本明細書で使用されるとき、「治療剤」という用語は、生物（ヒトまたは非ヒト動物）に投与されるとき、局所および／または全身作用によって、所望の薬理的、免疫原性、および／または生理的効果を誘発する、任意の合成または天然に生じる生物学的に活性な物質の化合物または組成物を含む。その用語はしたがって、伝統的に、タンパク質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構築物等の分子を含む薬物、ワクチン、および生物製剤として見なされる、化合物または化学物質を包含する。治療剤の例は、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（第１４版）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第６４版）、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第１２版）等の周知の参考文献に記載され、それらには、限定なしに、薬；ビタミン；ミネラル栄養補助食品；疾患もしくは疾病の治療、予防、診断、治癒、もしくは軽減に使用される物質；身体の構造もしくは機能に影響を及ぼす物質、または生理学的環境に配置された後、生物学的に活性もしくはより活性となるプロドラッグが含まれる。例えば、「治療剤」という用語は、アジュバント；抗生物質および抗ウイルス剤等の抗感染薬；鎮痛剤および鎮痛剤組み合わせ、食欲低下薬、抗炎症剤、抗てんかん剤、局所および全身麻酔薬、催眠薬、鎮静剤、抗精神病薬、神経緩解剤、抗うつ薬、抗不安剤、アンタゴニスト、ニューロン遮断薬、抗コリン作動薬およびコリン様作動薬、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作動薬、抗不整脈薬、血圧降下剤、ホルモン、および栄養素、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、抗嘔吐薬、抗悪性腫瘍薬、鎮痒薬、解熱剤；鎮痙薬、心血管用調製物（カルシウムチャネル遮断薬、ベータ−遮断薬、ベータ−アゴニストおよび抗不整脈薬を含む）、血圧降下剤、利尿剤、血管拡張薬；中枢神経系刺激薬；咳および風邪用調製物；鬱血除去薬；診断薬；ホルモン；骨成長刺激薬および骨再収阻害剤；免疫抑制薬；筋弛緩薬；精神刺激薬；鎮静剤；精神安定剤；タンパク質、ペプチド、およびそれらの断片（天然に生じる、化学的に合成される、または組み換え生成されるかに関わらず）；ならびに核酸分子（２本鎖および１本鎖分子の両方、遺伝子構築物、発現ベクター、アンチセンス分子等を含む、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のいずれかである、２つ以上のヌクレオチドの重合型）、小分子（例えば、ドキソルビシン）、および例えば、タンパク質および酵素等の、他の生物学的に活性な高分子を含むが、これらに限定されない、主要な疾患領域のすべてにおいて使用するための化合物または組成物を含む。薬剤は、獣医学を含む医療用途において、および農業において、例えば植物と共に、ならびに他の領域において使用される、生物学的に活性な薬剤であってもよい。治療剤という用語にはまた、限定なしに、薬；ビタミン；ミネラル栄養補助食品；疾患もしくは疾病の治療、予防、診断、治癒、もしくは軽減に使用される物質；または身体の構造もしくは機能に影響を及ぼす物質、または既定の生理学的環境に配置された後、生物学的に活性もしくはより活性となるプロドラッグが含まれる。
【００６７】
本明細書で使用されるとき、「ＥＣ50」は、生物学的過程の、または過程の構成要素の、５０％活性化または強化のために必要とされる物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことが意図される。例えば、ＥＣ50は、インビトロアッセイにおいてベースラインと最大反応との中間まで反応を刺激するアゴニストの濃度を指す可能性がある。例えば、ｍＧｌｕＲ５受容体についてのＥＣ50は、インビトロまたは細胞ベースのアッセイ系において決定することができる。かかるインビトロアッセイ系は頻繁に、対象となる標的を内因的に発現するか、またはｍＧｌｕＲ５等の標的の組換え型の発現を導く好適な発現ベクターでトランスフェクトされているかのいずれかである、細胞株を利用する。例えば、ｍＧｌｕＲ５についてのＥＣ50は、ヒトｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞を使用して決定することができる。代替的に、ｍＧｌｕＲ５についてのＥＣ50は、ラットｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞を使用して決定することができる。別の例では、ｍＧｌｕＲ５についてのＥＣ50は、哺乳類ｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞を使用して決定することができる。
【００６８】
本明細書で使用されるとき、「ＩＣ50」は、生物学的過程の、または過程の構成要素の、５０％阻害のために必要とされる物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことが意図される。例えば、ＩＣ50は、好適なアッセイにおいて決定される、物質の最大半量（５０％）の阻害濃度（ＩＣ）を指す。例えば、ｍＧｌｕＲ５受容体についてのＩＣ50は、インビトロまたは細胞ベースのアッセイ系において決定することができる。ｍＧｌｕＲ５のための好適なアッセイを含む、受容体アッセイは、好適な細胞株、例えば、対象となる標的を内因的に発現するか、またはｍＧｌｕＲ５等の標的の組換え型の発現を導く好適な発現ベクターをトランスフェクトされているかのいずれかである、細胞株を活用することが多い。例えば、ｍＧｌｕＲ５についてのＩＣ50は、ヒトｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞を使用して決定することができる。代替的に、ｍＧｌｕＲ５についてのＩＣ50は、ラットｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞を使用して決定することができる。別の例では、ｍＧｌｕＲ５についてのＩＣ50は、哺乳類ｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞を使用して決定することができる。
【００６９】
「薬学的に許容される」という用語は、生物学的にまたは他の方法で望ましくないことのない、即ち、許容し難いレベルの望ましくない生物学的効果を引き起こすことも、有害な様態で相互作用することもない、物質を説明する。
【００７０】
本明細書で使用されるとき、「誘導体」という用語は、親化合物（例えば、本明細書で開示される化合物）の構造に由来する構造を有し、その構造が、本明細書で開示される構造に十分に類似しており、その類似性に基づいて、当業者によって、特許請求される化合物と同じもしくは同様の活性および実用性を示すこと、または前駆体として、特許請求される化合物と同じもしくは同様の活性および実用性を誘導することが期待されるであろう、化合物を指す。例示的な誘導体には、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩、およびＮ−オキシドが含まれる。
【００７１】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」という用語は、滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、ならびに使用直前に滅菌注射液もしくは分散液に再構成するための滅菌粉末を指す。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの好適な混合物、植物油（オリーブ油等）、ならびにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材の使用によって、分散液の場合には要求される粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等のアジュバントを含有し得る。微生物の作用の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の種々の抗菌剤および抗真菌剤によって確実にすることができる。糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を含むこともまた望ましい可能性がある。注射用剤型の持続的吸収は、吸収を遅延させる、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の薬剤の組み込みによってもたらすことができる。注射用デポー形態は、薬物のマイクロカプセル封入マトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ  ｍａｔｒｉｃｅｓ）を、ポリラクチド−ポリグリコライド、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（無水物）等の生分解性重合体中に形成することによって作製される。薬物対重合体の比および用いられる特定の重合体の性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。デポー注射用製剤はまた、薬物を、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中に封入することによって調製することができる。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射剤媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。好適な不活性担体は、ラクトース等の糖類を含み得る。望ましくは、活性成分の粒子の少なくとも９５重量％は、０．０１〜１０マイクロメートルの範囲での有効な粒径を有する。
【００７２】
本明細書および結びの特許請求の範囲で使用される、化学種の残基は、特定の反応スキームまたはその後の製剤もしくは化学生成物における化学種の結果として生じる生成物である、部分を指し、その部分が実際に化学種から得られたかどうかに関わらない。故に、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、ポリエステル中の１つ以上の−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−単位を指し、エチレングリコールを使用してポリエステルを調製したかどうかに関わらない。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、ポリエステル中の１つ以上の−ＣＯ（ＣＨ2）8ＣＯ−部分を指し、その残基が、セバシン酸またはそのエステルを反応させてポリエステルを得ることによって得られるかどうかに関わらない。
【００７３】
本明細書で使用されるとき、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが企図される。広範な態様では、許容される置換基には、有機化合物の、非環式および環式の、分岐したおよび分岐していない、炭素環式および複素環式の、ならびに芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。例証的な置換基には、例えば、後述のものが含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物のために、１つ以上であり、同じまたは異なり得る。本開示の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有することができる。本開示は、有機化合物の許容される置換基によって、いかなる様態でも限定されるようには意図されない。また、「置換」または「で置換された」という用語は、かかる置換が、置換される原子および置換基の許容される原子価に従うこと、ならびにその置換が安定な化合物、例えば、再編成、環化、排除等によって自発的に形質転換を経ない化合物をもたらすこと、という暗黙の但し書きを含む。ある特定の態様では、それとは反対の明示的指示がない限り、個々の置換基が更に任意に置換され得る（即ち、更に置換または非置換である）こともまた企図される。
【００７４】
種々の用語を定義する際、「Ａ1」、「Ａ2」、「Ａ3」、および「Ａ4」は、本明細書で、種々の具体的な置換基を表すための一般的な記号として使用される。これらの記号は、本明細書で開示される置換基に限定されない任意の置換基であり得、それらが１つの事例で、ある種の置換基であるように定義されるとき、それらは、別の事例では、何らかの他の置換基として定義され得る。
【００７５】
本明細書で使用される「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、直鎖（即ち、分岐していない）、分岐鎖、または環式（縮合、架橋、およびスピロ縮合多環式を含む）であってもよく、完全に飽和していてもよく、または１つ以上の不飽和単位を含有してもよいが、芳香族ではない、炭化水素部分を表す。別途明記されない限り、脂肪族基は、１〜２０個の炭素原子を含有する。脂肪族基には、直鎖または分岐鎖の、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル等の、それらのハイブリッドが含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等の、１〜２４個の炭素原子の、分岐したまたは分岐していない飽和炭化水素基である。アルキル基は、非環式であることを理解される。アルキル基は、分岐しているか、または非分岐であり得る。アルキル基はまた、置換または非置換であり得る。例えば、アルキル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない１個以上の基で置換され得る。「低級アルキル」基は、１〜６個の（例えば、１〜４個の）炭素原子を含有するアルキル基である。アルキル基という用語はまた、最大Ｃ１−Ｃ２４アルキルまでおよびそれを含む、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル等でもあり得る。
【００７７】
本明細書全体を通じて、「アルキル」は、一般に、非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を指すように使用されるが、置換アルキル基はまた、本明細書で、アルキル基上の具体的な置換基（複数を含む）を特定することによって具体的に言及される。例えば、「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されるアルキル基を具体的に指す。代替的に、「モノハロアルキル」という用語は、単一のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されるアルキル基を具体的に指す。「ポリハロアルキル」という用語は、２つ以上のハロゲン化物で独立して置換されるアルキル基を具体的に指し、即ち、それぞれのハロゲン化物置換基が、別のハロゲン化物置換基と同じハロゲン化物である必要はなく、ハロゲン化物置換基の複数の事例が、同じ炭素上にある必要もない。「アルコキシアルキル」という用語は、後述の１個以上のアルコキシ基で置換されるアルキル基を具体的に指す。「アミノアルキル」という用語は、１個以上のアミノ基で置換されるアルキル基を具体的に指す。「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個以上のヒドロキシ基で置換されるアルキル基を具体的に指す。「アルキル」が１つの事例で使用され、「ヒドロキシアルキル」等の具体的な用語が別の事例で使用されるとき、「アルキル」という用語が「ヒドロキシアルキル」等の具体的な用語までは指さないことを暗示するようには意図されない。
【００７８】
この慣習はまた、本明細書に記載される他の基についても使用される。つまり、「シクロアルキル」等の用語は、非置換および置換シクロアルキル部分の両方を指すが、置換部分は、加えて、本明細書で具体的に特定され得、例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」と称され得る。同様に、置換アルコキシは、具体的に、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」と称され得、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」であり得、その他も同様である。また、「シクロアルキル」等の一般的用語および「アルキルシクロアルキル」等の具体的な用語を使用する慣習は、一般的用語が具体的な用語までは含まないことを暗示するようには意図されない。
【００７９】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子からなる非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。
【００８０】
本明細書で使用される「ポリアルキレン基」という用語は、互いに結合された２個以上のＣＨ2基を有する基である。ポリアルキレン基は、式−（ＣＨ2）a−によって表すことができ、式中、「ａ」は、２〜５００の整数である。
【００８１】
本明細書で、エーテル結合を介して結合されるアルキル基またはシクロアルキル基、つまり、「アルコキシ」基を指すように使用される、「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、−ＯＡ1として定義することができ、式中、Ａ1は、上に定義されるアルキルまたはシクロアルキルである。「アルコキシ」はまた、既述の通りアルコキシ基の重合体も含み、つまり、アルコキシは、−ＯＡ1−ＯＡ2または−ＯＡ1−（ＯＡ2）a−ＯＡ3等のポリエーテルであり得、式中、「ａ」は、１〜２００の整数であり、Ａ1、Ａ2、およびＡ3は、アルキル基および／またはシクロアルキル基である。
【００８２】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する構造式を有する、２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。（Ａ1Ａ2）Ｃ＝Ｃ（Ａ3Ａ4）等の非対称構造は、ＥおよびＺ異性体の両方を含むことが意図される。これは、非対称アルケンが存在する本明細書における構造式において推定され得、またはそれは、結合記号Ｃ＝Ｃによって明示的に示され得る。アルケニル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。
【００８３】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子からなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、即ち、Ｃ＝Ｃを含有する、非芳香族炭素系環である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニル等が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルケニル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルケニル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。
【００８４】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する構造式を有する、２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、非置換であるか、あるいは本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。
【００８５】
本明細書で使用される「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも７個の炭素原子からなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、非芳香族炭素系環である。シクロアルキニル基の例としては、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニル等が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキニル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキニル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。
【００８６】
本明細書で使用される「芳香族基」という用語は、分子の平面の上および下に非局在π電子の環式の雲を有する環構造を指し、ここでπの雲は、（４ｎ＋２）π電子を含有する。芳香族性の更なる考察は、「Ａｒｏｍａｔｉｃｉｔｙ」と題される、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂｏｙｄ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（５ｔｈ  Ｅｄ．，１９８７），Ｃｈａｐｔｅｒ  １３，ｐａｇｅｓ  ４７７−４９７に見出され、参照により本明細書に組み込まれる。「芳香族基」という用語は、アリール基およびヘテロアリール基の両方を含む。
【００８７】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、アントラセン等を含むが、これらに限定されない、任意の炭素系芳香族基を含有する基である。アリール基は、置換または非置換であり得る。アリール基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、−ＮＨ2、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。「ビアリール」という用語は、アリール基の具体的な種類であり、「アリール」の定義に含まれる。加えて、アリール基は、単環構造であり得るか、または縮合環構造であるか、もしくは炭素−炭素結合等の１つ以上の架橋基を介して結合されるかのいずれかである、多環構造を含み得る。例えば、ビアリールは、ナフタレンにあるように、縮合環構造を介して一緒に結合されるか、またはビフェニルにあるように、１つ以上の炭素−炭素結合を介して結合される、２個のアリール基を指す。
【００８８】
本明細書で使用される「アルデヒド」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｈによって表される。本明細書全体を通じて、「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニル基、即ち、Ｃ＝Ｏに対する略記法である。
【００８９】
本明細書で使用される「アミン」または「アミノ」という用語は、式−ＮＡ1Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、水素または本明細書に記載される、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。アミノの具体的な例は、−ＮＨ2である。
【００９０】
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（−アルキル）および−Ｎ（−アルキル）2によって表され、式中、アルキルは、本明細書に記載される。アルキル基は、最大Ｃ１−Ｃ２４アルキルまでおよびそれを含む、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル等でもあり得る。代表的な例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、およびＮ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
本明細書で使用される「モノアルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（−アルキル）によって表され、式中、アルキルは、本明細書に記載される。アルキル基は、最大Ｃ１−Ｃ２４アルキルまでおよびそれを含む、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル等でもあり得る。代表的な例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
本明細書で使用される「ジアルキルアミノ」という用語は、式−Ｎ（−アルキル）2によって表され、式中、アルキルは、本明細書に記載される。アルキル基は、最大Ｃ１−Ｃ２４アルキルまでおよびそれを含む、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル等でもあり得る。アルキル基は、それぞれ独立して、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、およびＮ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等の代表的な化合物において異なり得ることが理解される。代表的な例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
本明細書で使用される「カルボン酸」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨによって表される。
【００９４】
本明細書で使用される「エステル」という用語は、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ1または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ1によって表され、式中、Ａ1は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される「ポリエステル」という用語は、式−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ）a−または−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−ＯＣ（Ｏ））a−によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得、「ａ」は、１〜５００の整数である。「ポリエステル」は、少なくとも２個のカルボン酸基を有する化合物と、少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物との間の反応によって生成される基を説明するために使用される用語としてのものである。
【００９５】
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、式Ａ1ＯＡ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される「ポリエーテル」という用語は、式−（Ａ1Ｏ−Ａ2Ｏ）a−によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得、「ａ」は、１〜５００の整数である。ポリエーテル基の例としては、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびポリブチレンオキシドが挙げられる。
【００９６】
本明細書で使用される「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」という用語は、交換可能に使用され得、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００９７】
本明細書で使用される「擬ハロゲン化物」、「擬ハロゲン」、または「擬ハロ」という用語は、交換可能に使用され得、ハロゲン化物と実質的に同様に作用する官能基を指す。かかる官能基には、例として、シアノ、チオシアナト、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルキル、およびペルフルオロアルコキシ基が含まれる。
【００９８】
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有するアルキル基を指す。好適なヘテロ原子には、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳが含まれるが、これらに限定されず、ここで窒素、リン、および硫黄原子は、任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化される。ヘテロアルキルは、アルキル基について上に定義されるように置換され得る。
【００９９】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族基の環内に組みこまれた少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基を指す。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄、およびリンが挙げられるが、これらに限定されず、ここでＮ−オキシド、硫黄酸化物、および二酸化物は、許容されるヘテロ原子置換である。ヘテロアリール基は、置換または非置換であり得、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、または多環式芳香環であり得る。ヘテロアリール基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。ヘテロアリール基は、化学的に可能である場合の環中のヘテロ原子、またはヘテロアリール環を含む炭素のうちの１つのいずれかを介して結合されてもよいことが理解される。
【０１００】
種々のヘテロアリール基が当該技術分において公知であり、それらには、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合へテロ原子含有環、縮合へテロ原子含有環、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環の非限定例には、フリル環、ピロリル環、ピラゾリル環、イミダゾリル環、トリアゾリル環、ピリジニル環、ピリダジニル環、ピリミジニル環、ピラジニル環、アゼピニル環、トリアジニル環、チエニル環、オキサゾリル環、チアゾリル環、オキサジアゾリル環、オキサトリアゾリル環、オキセピニル環、チエピニル環、ジアゼピニル環、ベンゾフラニル環、チオナプセン環、インドリル環、ベナザゾリル（ｂｅｎｚａｚｏｌｙｌ）環、ピラノピロリル環、イソインダゾリル環、インドキサジニル環、ベンズオキサゾリル環、キノリニル環、イソキノリニル環、ベンゾジアゾニル環、ナフチルリジニル環、ベンゾチエニル環、ピリドピリジニル環、アクリジニル環、カルバゾリル環、およびプリニル環が挙げられる。
【０１０１】
本明細書に使用される「単環式ヘテロアリール」という用語は、芳香族であり、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である、単環式環系を指す。単環式ヘテロアリール基としては、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾールを含むオキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、および１，３，４−チアジアゾールを含む１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾールを含むトリアゾール、１，２，３，４−テトラゾールおよび１，２，４，５−テトラゾールを含むテトラゾール、１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジンを含むトリアジン、１，２，４，５−テトラジンを含むテトラジン等の、例示的な基が挙げられるが、これらに限定されない。単環式ヘテロアリール基は、標準的化学命名法に従って番号を付す。
【０１０２】
本明細書に使用される「二環式ヘテロアリール」という用語は、二環式環系を含み、２つの環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、２つの環のうちの少なくとも１つがヘテロ原子を含有する、環系を指す。二環式ヘテロアリールは、芳香環が別の芳香環で縮合されるか、または芳香環が非芳香環で縮合される、環系を包含する。二環式ヘテロアリールは、ベンゼン環が１、２、もしくは３個の環へテロ原子を含有する５もしくは６員環に縮合されるか、またはピリジン環が１、２、もしくは３個の環へテロ原子を含有する５もしくは６員環に縮合される、環系を包含する。二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、イソインドリル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリジニル、キノキサリル、ナフチルリジニル、およびプテリジル（ｐｔｅｒｉｄｙｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、標準的化学命名法に従って番号を付す。
【０１０３】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環の炭素原子のうちの少なくとも１つが、窒素、酸素、硫黄、またはリン酸等であるが、これらに限定されない、ヘテロ原子で置き換えられる、３〜８個の原子の単環ならびに二環式および三環式環系を含む、脂肪族の、部分的に不飽和のまたは完全に飽和の、３〜１４員の環系を指す。ヘテロシクロアルキルは、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含むことができ、窒素および硫黄へテロ原子は、任意に酸化され得、窒素へテロ原子は、任意に置換され得る。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルのような例示的な基が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基という用語は、最大Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルまでおよびそれを含む、Ｃ２ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ３ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１１ヘテロシクロアルキル等でもあり得る。例えば、Ｃ２ヘテロシクロアルキルには、アジリジニル、ジアゼチジニル、オキシラニル、チイラニル（ｔｈｉｉｒａｎｙｌ）等を含むが、これらに限定されない、２個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する基が含まれる。代替的に、例えば、Ｃ５ヘテロシクロアルキルには、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル等を含むが、これらに限定されない、５個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、化学的に可能である場合の環中のヘテロ原子、またはヘテロシクロアルキル環を含む炭素のうちの１つのいずれかを介して結合されてもよいことが理解される。ヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。
【０１０４】
本明細書で使用される「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、式−ＯＨによって表される。
【０１０５】
本明細書で使用される「ケトン」という用語は、式Ａ1Ｃ（Ｏ）Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
【０１０６】
本明細書で使用される「アジド（ａｚｉｄｅ）」または「アジド（ａｚｉｄｏ）」という用語は、式−Ｎ3によって表される。
【０１０７】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、式−ＮＯ2によって表される。
【０１０８】
本明細書で使用される「ニトリル」または「シアノ」という用語は、式−ＣＮによって表される。
【０１０９】
本明細書で使用される「シリル」という用語は、式−ＳｉＡ1Ａ2Ａ3によって表され、式中、Ａ1、Ａ2、およびＡ3は、独立して、水素であるか、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。
【０１１０】
本明細書で使用される「スルホ−オキソ」という用語は、−Ｓ（Ｏ）Ａ1、−Ｓ（Ｏ）2Ａ1、−ＯＳ（Ｏ）2Ａ1、または−ＯＳ（Ｏ）2ＯＡ1によって表され、式中、Ａ1は、水素であるか、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。本明細書全体を通じて、「Ｓ（Ｏ）」は、Ｓ＝Ｏに対する略記法である。「スルホニル」という用語は、本明細書で、式−Ｓ（Ｏ）2Ａ1によって表されるスルホ−オキソ基を指すように使用され、式中、Ａ1は、水素であるか、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される「スルホン」という用語は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）2Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される「スルホキシド」という用語は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
【０１１１】
本明細書で使用される「チオール」という用語は、式−ＳＨによって表される。
【０１１２】
本明細書で使用される「Ｒ1」、「Ｒ2」、「Ｒ3」、「Ｒn」（ｎは整数である）は、独立して、上に列挙される基のうちの１個以上を有することができる。例えば、Ｒ1が直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子のうちの１個は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン化物等で任意に置換され得る。選択される基に応じて、第１の基は、第２の基の内に組み込まれ得るか、または代替的に、第１の基は、第２の基に対してペンダント（即ち、結合される）であり得る。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という語句では、アミノ基は、アルキル基の主鎖内に組み込まれ得る。代替的に、アミノ基は、アルキル基の主鎖に結合され得る。選択される基（複数を含む）の性質が、第１の基が第２の基に埋め込まれるか、それとも結合されるかを決定する。
【０１１３】
本明細書に記載されるとき、本発明の化合物は、「任意に置換された」部分を含有してもよい。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語に続くか否かに関わらず、指定の部分の１個以上の水素が好適な置換基で置き換えられていることを意味する。別途指定されない限り、「任意に置換された」基は、基のそれぞれの置換可能な位置で好適な置換基を有してもよく、任意の所与の構造における１つを超える位置が、特定の基から選択される１個を超える置換基で置換され得るとき、その置換基は、あらゆる位置で同じであっても、異なってもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。ある特定の態様では、それとは反対の明示的指示がない限り、個々の置換基が更に任意に置換（即ち、更に置換または非置換）され得ることもまた企図される。
【０１１４】
本明細書で使用される「安定な」という用語は、化合物の生成、検出、およびある特定の態様では、本明細書で開示される目的のうちの１つ以上のためのそれらの回収、精製、および使用を可能にするための条件に供されるとき、実質的に変化させられていない化合物を指す。
【０１１５】
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ2）0-4Ｒ゜；−（ＣＨ2）0-4ＯＲ゜；−Ｏ（ＣＨ2）0-4Ｒ゜、−Ｏ−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ゜；−（ＣＨ2）0-4ＣＨ（ＯＲ゜）2；−（ＣＨ2）0-4ＳＲ゜；−（ＣＨ2）0-4Ｐｈ（それはＲ°で置換され得る）；−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ（それはＲ゜で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（それはＲ゜で置換され得る）；−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1−ピリジル（それはＲ°で置換され得る）；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｎ3；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ゜）2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｓ）Ｒ゜；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）ＮＲ゜2；−Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｓ）ＮＲ゜2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）ＯＲ゜；−Ｎ（Ｒ゜）Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｎ（Ｒ゜）Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）ＮＲ゜2；−Ｎ（Ｒ゜）Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）ＯＲ゜；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｃ（Ｓ）Ｒ゜；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ゜；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲ゜；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ゜3；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ゜；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0-4ＳＲ−、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ゜；−（ＣＨ2）0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒ゜；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＮＲ゜2；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ゜2；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ゜；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ゜2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ゜）Ｒ゜；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｃ（ＮＯＲ゜）Ｒ゜；−（ＣＨ2）0-4ＳＳＲ゜；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2Ｒ゜；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ゜；−（ＣＨ2）0-4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ゜；−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ゜2；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｎ（Ｒ゜）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ゜2；−Ｎ（Ｒ゜）Ｓ（Ｏ）2Ｒ゜；−Ｎ（ＯＲ゜）Ｒ゜；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ゜2；−Ｐ（Ｏ）2Ｒ゜；−Ｐ（Ｏ）Ｒ゜2；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ゜2；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ゜）2；ＳｉＲ゜3；−（Ｃ1-4直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ゜）2；または−（Ｃ1-4直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ゜）2であり、式中、それぞれのＲ゜は、下に定義されるように置換されてもよく、かつ独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、−ＣＨ2−（５〜６員のヘテロアリール環）であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義にもかかわらず、Ｒ°の２つの独立した出現は、それらの介入原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２員の飽和の環、部分的に不飽和の環、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成し、それらは下に定義されるように置換され得る。
【０１１６】
Ｒ°（またはＲ°の２つの独立した出現をそれらの介入原子と一緒にすることによって形成される環）上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ2）0-2Ｒ、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ2）0-2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＣＨ（ＯＲ●）2；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＨ、−（ＣＨ2）0-2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＮＲ●2、−ＮＯ2、−ＳｉＲ●3、−ＯＳｉＲ●3、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ1-4直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、式中、それぞれのＲ●は、非置換であるか、あるいは「ハロ」に続く場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、かつ独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基には、＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
【０１１７】
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基には、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ*2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*、−Ｏ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｓ−が含まれ、式中、Ｒ*のそれぞれの独立した出現は、水素、下の定義されるように置換され得るＣ1-6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和の環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の隣接する置換可能な炭素に結合する、好適な二価の置換基には、−Ｏ（ＣＲ*2）2-3Ｏ−が含まれ、式中、Ｒ*のそれぞれの独立した出現は、水素、下の定義されるように置換され得るＣ1-6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和の環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環から選択される。
【０１１８】
Ｒ*の脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、または−ＮＯ2が含まれ、式中、それぞれのＲ●は、非置換であるか、あるいは「ハロ」に続く場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、かつ独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈであるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環である。
【０１１９】
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ†2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†2、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†2、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）2Ｒ†が含まれ、式中、それぞれのＲ†は独立して、水素、下で定義されるように置換され得るＣ1-6脂肪族、非置換−ＯＰｈであるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和の環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環であるか、あるいは上の定義にもかかわらず、Ｒ†の２つの独立した出現は、それらの介入原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換３〜１２員の飽和の単環式もしくは二環式環、部分的に不飽和の単環式もしくは二環式環、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。
【０１２０】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、または−ＮＯ2であり、式中、それぞれのＲ●は、非置換であるか、あるいは「ハロ」に続く場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、かつ独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈであるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環である。
【０１２１】
「脱離基」という用語は、結合電子と共にして安定な種として置き換えることができる、電子吸引能力を有する原子（または原子の群）を指す。好適な脱離基の例としては、トリフル酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、およびブロシル酸塩（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）を含むが、これらに限定されない、ハロゲン化物およびスルホン酸エステルが挙げられる。
【０１２２】
「加水分解性基」および「加水分解性部分」という用語は、例えば、塩基性または酸性条件下で、加水分解を経ることが可能な官能基を指す。加水分解性残基の例としては、酸ハロゲン化物、活性カルボン酸、および当該技術分野で既知の種々の保護基が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９を参照されたい）。
【０１２３】
「有機残基」という用語は、炭素含有残基、即ち、少なくとも１個の炭素原子を含む残基を定義し、上に定義される炭素含有基、残基、またはラジカルを含むが、これらに限定されない。有機残基は、種々のヘテロ原子を含有するか、または酸素、窒素、硫黄、リン等を含むヘテロ原子を介して別の分子に結合され得る。有機残基の例としては、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一置換または二置換アミノ、アミド基等が挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは、１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含み得る。更なる態様では、有機残基は、好ましくは、２〜２６個の炭素原子、２〜１８個の炭素原子、２〜１５個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含み得る。
【０１２４】
「残基」という用語に非常に近い同義語は、「ラジカル」という用語であり、それは本明細書および結びの特許請求の範囲で使用されるとき、分子がどのように調製されるかに関わらず、本明細書に記載される分子の断片、基、または部分構造を指す。例えば、特定の化合物中の２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、チアゾリジンジオンが化合物の調製に用いられているかに関わらず、構造
【化３０】
2014508172.tif 000031
を有する。幾つかの実施形態では、ラジカル（例えば、アルキル）は、１個以上の「置換基ラジカル」がそこに結合されたことによって、更に修飾され得る（即ち、置換アルキル）。本明細書の他の箇所でそれとは反対の指示がない限り、所与のラジカル中の原子の数は、本発明には重要ではない。
【０１２５】
「有機ラジカル」は、その用語が本明細書で定義され、使用されるとき、１個以上の炭素原子を含有する。有機ラジカルは、例えば、１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有し得る。更なる態様では、有機ラジカルは、２〜２６個の炭素原子、２〜１８個の炭素原子、２〜１５個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有し得る。有機ラジカルはしばしば、有機ラジカルの炭素原子のうちの少なくとも幾つかに結合された水素を有する。無機原子を含まない有機ラジカルの一例は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルである。幾つかの実施形態では、有機ラジカルは、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リン等を含む、そこにまたはその中に結合された、１〜１０個の無機ヘテロ原子を含有し得る。有機ラジカルの例としては、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環式、または置換複素環式ラジカルが挙げられるが、これらに限定されず、ここでの用語は、本明細書の他の箇所で定義される。ヘテロ原子を含む有機ラジカルの少数の非限定的例としては、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカル等が挙げられる。
【０１２６】
「無機ラジカル」は、その用語が本明細書で定義され、使用されるとき、炭素原子を含有せず、したがって、炭素以外の原子のみを含有する。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレニウム、ならびにフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素等のハロゲンから選択される、原子の結合された組み合わせを含み、それは個々に存在するか、またはそれらの化学的に安定な組み合わせで一緒に結合され得る。無機ラジカルは、一緒に結合された、上に列挙される１０個以下の、または好ましくは１〜６個もしくは１〜４個の無機原子を有する。無機ラジカルの例としては、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸塩、リン酸塩、および同様の一般的に知られている無機ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。無機ラジカルは、その中に結合された、周期表の金属元素（アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属、またはアクチニド金属等）を有さないが、かかる金属イオンは時に、硫酸塩、リン酸塩等の陰イオン性無機ラジカル、または同様の陰イオン性無機ラジカルのために、薬学的に許容される陽イオンとしての機能を果たすことができる。本明細書の他の箇所で特に別途指示しない限り、無機ラジカルは、ボロン、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛、もしくはテルル等の半金属元素、または貴ガス元素を含まない。
【０１２７】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を含有し得、故に、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体、ならびに他の立体配座異性体を生じさせる可能性がある。それとは反対の定めのない限り、本発明は、すべてのかかる可能性のある異性体、ならびにかかる異性体の混合物を含む。
【０１２８】
それとは反対の定めのない限り、実線としてのみ示され、くさび形または破線としては示されない化学結合を有する式は、それぞれの可能性のある異性体、例えば、それぞれの鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミまたは非ラセミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物等の異性体の混合物を企図する。本明細書に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、故に、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせる可能性がある。それとは反対の定めのない限り、本発明は、すべてのかかる可能性のあるジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分解鏡像異性体、すべての可能性のある幾何異性体、およびその薬学的に許容される塩を含む。立体異性体の混合物、ならびに単離された特異的な立体異性体もまた含まれる。かかる化合物を調製するために使用される合成手順の経過中、または当業者に既知のラセミ化もしくはエピ化手順を使用する際に、かかる手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【０１２９】
多くの有機化合物は、平面偏光の平面を回転させる能力を有する光学活性型で存在する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数を含む）の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の徴候を明示するために用いられる。例えば、（−）またはｌの接頭辞が付いた化合物は、化合物が左旋性であることを意味し、また、（＋）またはｄの接頭辞が付いた化合物は、化合物が右旋性であることを意味する。所与の化学構造について、立体異性体と呼ばれる、これらの化合物は、それらが互いに重ね合わせ不可能な鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体と称され得、かかる異性体の混合物は、しばしば鏡像異性体混合物と称される。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物と称される。本明細書に記載される化合物の多くは、１つ以上のキラル中心を有し得、したがって、異なる鏡像異性型で存在し得る。所望される場合、キラル炭素を、アスタリスク（*）で表記することができる。キラル炭素への結合が開示される式中で直線として図示されるとき、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）両方の配置、故にその鏡像異性体および混合物の両方が式内に包含されることが理解される。当該技術分野で使用されるように、キラル炭素の周りの絶対配置を明記することが所望されるとき、キラル炭素への結合の一方は、くさび形として示すことができ（平面より上の原子への結合）、他方は、一連のまたはくさび形の短い平行線として示すことができる（平面より下の原子への結合）。カーン・インゴルド・プレローグ系を使用して、（Ｒ）または（Ｓ）配置をキラル炭素に割り当てることができる。
【０１３０】
本明細書に記載される化合物は、それらの天然の同位体存在度および非天然の存在度の両方での原子を含む。開示される化合物は、１個以上の原子が、自然界で典型的に見出される原子質量または質量数とは異なる、原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を除いて記載されるものと同一である、同位体標識されるか、同位体置換される化合物であり得る。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。化合物は、そのプロドラッグを更に含み、上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容される塩が本発明の範囲内にある。本発明のある特定の同位体標識した化合物、例えば、3Ｈおよび14Ｃ等の放射活性同位体が取り込まれている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した、即ち3Ｈおよび炭素−１４、即ち14Ｃ同位体が、その調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、即ち2Ｈのようなより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少等に起因するある特定の治療上の利点を得ることが可能であるため、幾つかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、下記の手順を行うことによって、同位体標識されていない試薬を、容易に入手可能な同位体標識された試薬で置き換えることによって調製することができる。
【０１３１】
本発明に記載される化合物は、溶媒和物として存在し得る。幾つかの場合、溶媒和物を調製するのに使用される溶媒は水溶液であり、そのためその溶媒和物は、しばしば水和物と称される。化合物は、水和物として存在し得、それは、例えば、溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができる。この関連において、１つ、２つ、３つ、またはいずれの任意数の溶媒または水分子は、本発明による化合物と組み合わさり、溶媒和物および水和物を形成し得る。それとは反対の定めのない限り、本発明は、すべてのかかる可能性のある溶媒和物を含む。
【０１３２】
「共結晶」という用語は、それらの安定性を非共有結合性の相互作用から受ける、２つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の１つ以上の構成要素は、結晶格子における安定なフレームワークを提供する。ある特定の事例では、ゲスト分子は、水和物または溶媒和物として結晶格子中に組み込まれ、例えば、“Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？”Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８８９−１８９６，２００４を参照されたい。共結晶の例は、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸を含む。
【０１３３】
本明細書に記載されるある特定の化合物は、互変異性体の平衡として存在し得ることもまた理解される。例えば、α−水素を有するケトンは、ケト型およびエノール型の平衡で存在し得る。
【化３１】
2014508172.tif 000032
同様に、Ｎ−水素を有するアミドは、アミド型およびイミド酸型の平衡で存在し得る。別の例として、ピリジノンは、下に示されるように、２つの互変異性型で存在し得る。
【化３２】
2014508172.tif 000033
それとは反対の定めのない限り、本発明は、すべてのかかる可能性のある互変異性体を含む。
【０１３４】
化学物質は、多形型または修飾と称される、異なる秩序の状態で存在する固体を形成することが知られている。多形物質の異なる修飾は、それらの物理的特性において大幅に異なり得る。本発明による化合物は、異なる多形型で存在し得、それによって特定の修飾が準安定性であることが可能となる。それとは反対の定めのない限り、本発明は、すべてのかかる可能性のある多形型を含む。
【０１３５】
幾つかの態様では、化合物の構造は、式
【化３３】
2014508172.tif 000034
によって表され得、
式
【化３４】
2014508172.tif 000035
と同等であると理解され、
式中、ｎは、典型的には、整数である。つまり、Ｒnは、５個の独立した置換基、Ｒn(a)、Ｒn(b)、Ｒn(c)、Ｒn(d)、Ｒn(e)を表すことが理解される。「独立した置換基」とは、それぞれのＲ置換基が独立して定義され得ることを意味する。例えば、一事例において、Ｒn(a)がハロゲンである場合、その事例においてＲn(b)は、必ずしもハロゲンであるわけではない。
【０１３６】
本明細書で開示されるある特定の物質、化合物、組成物、および構成要素は、商業的に得るか、当業者に一般に既知の技法を使用して容易に合成することができる。例えば、開示される化合物および組成物を調製する際に使用される出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（モリスプレーンズ、ニュージャージー州）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ピッツバーグ、ペンシルバニア州）、もしくはＳｉｇｍａ（セントルイス、ミズーリ州）等の商業的な供給業者から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）等の参考文献に述べられる手順に従って、当業者に知られている方法によって調製される。
【０１３７】
次の略語が本明細書で使用される。ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル。ＡｃＯＨ：酢酸。ＡＣＮ：アセトニトリル。ＢｕＯＨ：１−ブタノール。ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン。ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン。ＤＣＭ：ジクロロメタン。ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン。ＤＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル。ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド。ＥＤＣ：１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩。ＥｔＯＨ：エタノール。ｈ：時間。ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール。ｉＰｒＯＨ：２−プロパノール。ＬＣ−ＭＳまたはＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析。［Ｍ＋Ｈ］＋：化合物の遊離塩基のプロトン化質量。Ｍ．ｐ．：融点。ＭｅＯＨ：メタノール。Ｍｉｎ：分間。ＮＭＲ：核磁気共鳴。ＲＰ：逆相。Ｒｔ：保持時間（分単位）。ＲＴ：室温。ＴＥＡ：トリエチルアミン。ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
【０１３８】
別途明示的な定めのない限り、本明細書に記述されるいかなる方法も、そのステップが具体的な順序で行われることを必要とするものとして解釈されることは決して意図されない。したがって、方法の特許請求が、そのステップによって従われるべき順序を実際に列挙しない場合、または特許請求の範囲または説明において、ステップが具体的な順序に限定されるべきであるという別途具体的な定めのない限り、どのような観点においても、順序が推定されることは決して意図されない。これは、ステップまたは作業フローの配置に関する論理上の事柄、文法構成もしくは句読点から生じる明白な意味、および本明細書に記載される実施形態の数またはタイプを含む、解釈についてのいずれの可能性のある非明示的根拠にも適用される。
【０１３９】
本発明の組成物を調製するために使用されるべき構成要素、ならびに本明細書で開示される方法内で使用されるべき組成物自体が開示される。これらのおよび他の物質が本明細書に開示されているが、これらの物質の組み合わせ、サブセット、相互作用、群等が開示されるとき、これらの化合物のそれぞれの種々の個々のおよび集合的な組み合わせおよび置換の具体的な参照が明示的に開示されない可能性があるが、それぞれが具体的に企図され、本明細書に記載されることが理解される。例えば、特定の化合物が開示および考察され、また化合物を含む幾つかの分子に対して行うことができる幾つかの修飾が考察される場合、特にそれとは反対の指示がない限り、化合物のありとあらゆる組み合わせおよび置換、ならびに可能な修飾が具体的に企図される。故に、分子Ａ、Ｂ、およびＣのクラス、ならびに分子Ｄ、Ｅ、およびＦのクラスが開示され、また組み合わせ分子Ａ−Ｄの一例が開示される場合、たとえそれぞれが個々に列挙されていなくても、それぞれは個々にかつ集合的に企図され、つまり、組み合わせＡ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、およびＣ−Ｆが開示されていると見なされることを意味する。同様に、これらのいずれのサブセットまたは組み合わせもまた開示される。故に、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、およびＣ−Ｅの下位群が、開示されていると見なされる。この概念は、本発明の組成物を作製および使用する方法におけるステップを含むが、これらに限定されない、本出願のすべての態様に適用される。故に、行われ得る多様な追加的ステップが存在する場合、これらの追加的ステップのそれぞれは、本発明の方法の任意の具体的な実施形態または実施形態の組み合わせと共に行われ得ることが理解される。
【０１４０】
本明細書で開示される組成物は、ある特定の機能を有することが理解される。開示される機能を行うためのある特定の構造上の必要条件が本明細書で開示され、開示される構造に関連する同じ機能を行うことができる多様な構造が存在し、これらの構造は典型的に同じ結果を達成するであろうことが理解される。
Ｂ．化合物
【０１４１】
一態様では、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節剤として有用な化合物に関する。より具体的には、一態様では、本発明は、ｍＧｌｕＲ５受容体活性をアロステリック調節して、オルソステリックアゴニスト自体として作用することなく、アゴニストに対するｍＧｌｕＲ５受容体の感受性に影響を及ぼす、化合物に関する。一態様では、化合物は、サブタイプ選択性を示すことができる。
【０１４２】
一態様では、開示される化合物は、その化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の正のアロステリック調節を示す。更なる態様では、ヒト胎児由来腎臓細胞は、ヒトｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされている。なおも更なる態様では、ヒト胎児由来腎臓細胞は、哺乳動物のｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされている。
【０１４３】
一態様では、本発明の化合物は、本明細書に更に記載されるように、グルタミン酸機能不全に関連する神経および精神障害、ならびに代謝型グルタミン酸受容体が関与する他の疾患の治療において有用である。
【０１４４】
それぞれの開示される誘導体は、任意に更に置換され得ることが企図される。いずれか１つ以上の誘導体が、本発明から任意に省略され得ることもまた企図される。開示される化合物は、開示される方法によって提供され得ることが理解される。開示される化合物は、開示される使用方法において用いられ得ることもまた理解される。
１．構造
【０１４５】
種々の態様では、本発明は、式
【化３５】
2014508172.tif 000036
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、Ｒ4は、水素、ハロゲ���、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体に関する。
【０１４６】
一態様では、本発明は、式
【化３６】
2014508172.tif 000037
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シア���、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体に関し、当該化合物は、その化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
【０１４７】
更なる態様では、化合物は、式
【化３７】
2014508172.tif 000038
によって表される構造を有する。
【０１４８】
更なる態様では、化合物は、式
【化３８】
2014508172.tif 000039
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ7およびＲ8は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【０１４９】
更なる態様では、化合物は、式
【化３９】
2014508172.tif 000040
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ6はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１５０】
更なる態様では、化合物は、式
【化４０】
2014508172.tif 000041
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ9は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される。
【０１５１】
更なる態様では、化合物は、式
【化４１】
2014508172.tif 000042
によって表される構造を有する。
【０１５２】
更なる態様では、化合物は、式
【化４２】
2014508172.tif 000043
によって表される構造を有する。
【０１５３】
更なる態様では、化合物は、式
【化４３】
2014508172.tif 000044
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ3は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−から選択される。
【０１５４】
更なる態様では、化合物は、式
【化４４】
2014508172.tif 000045
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ7およびＲ8は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【０１５５】
更なる態様では、化合物は、式
【化４５】
2014508172.tif 000046
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ6はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１５６】
更なる態様では、化合物は、式
【化４６】
2014508172.tif 000047
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ9は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される。
【０１５７】
更なる態様では、化合物は、式
【化４７】
2014508172.tif 000048
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ9は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される。
【０１５８】
更なる態様では、化合物は、式
【化４８】
2014508172.tif 000049
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、そのそれぞれが非置換であり得るか、もしくはハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aおよびＲ2aはそれぞれ、水素およびハロゲンから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＨ2であり、Ａ2はＣＨ2であり、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、Ａｒ2および（Ａｒ2）−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ａｒ2は、非置換であり得るか、もしくはハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得るフェニルであるか、またはＡｒ2は、非置換であり得るか、もしくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、およびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得る単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニルである。
【０１５９】
更なる態様では、化合物は、式
【化４９】
2014508172.tif 000050
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、非置換であり得るか、もしくはハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得るフェニルであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素およびハロゲンから選択され、Ｒ2aは水素であり、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＨ2であり、Ａ2はＣＨ2であり、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、それぞれが非置換であり得るか、もしくはフェニル部分で１〜３個の独立して選択されるハロゲン置換基で置換され得るフェニルまたはベンジル、あるいは非置換であり得るか、もしくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキオキシ、およびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノから独立して選択される１〜３個の置換基であり得るピリジニルから選択され、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、非置換であり得るか、もしくはフェニル部分で１〜３個の独立して選択されるハロゲン置換基で置換され得るフェニルであるか、あるいは非置換であり得るか、もしくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキオキシ、およびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得るピリジニルである。
【０１６０】
更なる態様では、化合物は、式
【化５０】
2014508172.tif 000051
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、非置換であり得るか、もしくは１〜３個の独立して選択されるハロゲン置換基で置換され得るフェニルであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1およびＡ2はそれぞれ、ＣＨであり、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1およびＡ2はそれぞれ、ＣＨ2であり、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、それぞれが非置換であり得るか、もしくは１〜３個の独立して選択されるハロゲン置換基で置換され得るフェニルまたはピリジニルから選択され、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、それぞれが非置換であり得るか、もしくは１〜３個の独立して選択されるハロゲン置換基で置換され得るフェニルまたはピリジニルである。
【０１６１】
更なる態様では、化合物は、式
【化５１】
2014508172.tif 000052
によって表される構造を有し、
式中、Ａｒ1は、それぞれが非置換であり得るか、もしくはハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得るフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、Ｒ1aおよびＲ2aはそれぞれ、水素およびハロゲンから選択され、Ｒ3は、Ａｒ2および（Ａｒ2）−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ａｒ2は、非置換であり得るか、もしくはハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得るフェニルであるか、またはＡｒ2は、非置換であり得るか、もしくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキオキシ、およびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得る単環式ヘテロアリールである。
【０１６２】
更なる態様では、化合物は、式
【化５２】
2014508172.tif 000053
によって表される構造を有し、
式中、Ａｒ1は、非置換であり得るか、もしくはハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得るフェニルであり、Ｒ1aは、水素およびハロゲンから選択され、Ｒ3は、それぞれが非置換であり得るか、もしくはフェニルまたはベンジル部分で１〜３個の独立して選択されるハロゲン置換基で置換され得るフェニルまたはベンジル、あるいは、非置換であり得るか、もしくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキオキシ、およびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得るピリジニルから選択される。
【０１６３】
更なる態様では、化合物は、式
【化５３】
2014508172.tif 000054
によって表される構造を有し、
式中、Ａｒ1は、非置換であり得るか、もしくは１〜３個の独立して選択されるハロゲン置換基で置換され得るフェニルであり、Ｒ3は、それぞれが非置換であり得るか、もしくは１〜３個の独立して選択されるハロゲン置換基で置換され得るフェニルまたはピリジニルから選択される。
【０１６４】
更なる態様では、化合物は、式
【化５４】
2014508172.tif 000055
によって表される構造を有し、
式中、Ａｒ1は、それぞれが非置換であり得るか、もしくはハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得るフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3はＡｒ2であり、単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニルであり、すべての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
【０１６５】
更なる態様では、化合物は、式
【化５５】
2014508172.tif 000056
によって表される構造を有し、
式中、Ａｒ1は、非置換であり得るか、もしくはハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得るフェニルであり、Ｒ3は、非置換であり得るか、もしくはフェニル部分で１〜３個の独立して選択されたハロゲン置換基で置換され得るフェニルであるか、あるいは非置換であり得るか、もしくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキオキシ、およびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得るピリジニルである。
【０１６６】
更なる態様では、化合物は、式
【化５６】
2014508172.tif 000057
によって表される構造を有し、
式中、Ａｒ1は、非置換であり得るか、もしくは１〜３個の独立して選択されるハロゲン置換基で置換され得るフェニルであり、Ｒ3は、それぞれが非置換であり得るか、もしくは１〜３個の独立して選択されるハロゲン置換基で置換され得るフェニルまたはピリジニルである。
【０１６７】
好適な置換基が以下に記載される。
ａ．任意の共有結合
【０１６８】
種々の態様では、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合である。
【０１６９】
更なる態様では、−−−−−は、共有結合として存在し、それによって、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合される。更なる態様では、−−−−−が存在し、Ａ1がＣＲ1aであり、Ａ2がＣＲ2aであり、Ｒ1aが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aが、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される。
【０１７０】
更なる態様では、−−−−−が存在し、Ｒ3が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択される。
【０１７１】
更なる態様では、−−−−−が存在せず、それによって、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合される。更なる態様では、−−−−−が存在せず、Ａ1がＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2がＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cは、共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2aは、共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す。
【０１７２】
更なる態様では、−−−−−が存在せず、Ｒ3がＡｒ2である。
ｂ．Ａ基
【０１７３】
一態様では、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aである。故に、更なる態様では、Ａ1およびＡ2を含む化合物の部分は、式
【化５７】
2014508172.tif 000058
によって表される構造を有することができる。
【０１７４】
一態様では、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cである。故に、更なる態様では、Ａ1およびＡ2を含む化合物の部分は、式
【化５８】
2014508172.tif 000059
によって表される構造を有することができる。
ｃ．Ａｒ1基
【０１７５】
一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールである。
【０１７６】
更なる態様では、Ａｒ1は非置換である。なお更なる態様では、Ａｒ1は、１、２、または３個の置換基を有する。なお更なる態様では、Ａｒ1はフェニルである。より更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである。
【０１７７】
更なる態様では、Ａｒ1はヘテロアリールである。なお更なる態様では、Ａｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。なおも更なる態様では、Ａｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基を有する。
【０１７８】
更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換される。なおも更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルオキシから選択される１〜３個の基で置換される。より更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される１〜３個の基で置換される。更なる態様では、Ａｒ1は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、またはブチルオキシから選択される１〜３個の基で置換される。なお更なる態様では、Ａｒ1は、１〜３個のシアノ基で置換される。なおも更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の基で置換される。
【０１７９】
更なる態様では、Ａｒ1は、０〜３個のハロゲンで置換される。なお更なる態様では、Ａｒ1は、１〜３個のハロゲンで置換される。
ｄ．Ａｒ2基
【０１８０】
一態様では、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換される単環式ヘテロアリールである。
【０１８１】
更なる態様では、Ａｒ2は非置換である。なお更なる態様では、Ａｒ2は、１、２、または３個の置換基を有する。
【０１８２】
更なる態様では、Ａｒ2はフェニルである。より更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基を有するフェニルである。なお更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される１〜３個の置換基を有するフェニルである。
【０１８３】
更なる態様では、Ａｒ2はベンジルである。なおも更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基を有するベンジルである。なお更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される１〜３個の置換基を有するベンジルである。
【０１８４】
更なる態様では、Ａｒ2は−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルである。なおも更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基を有する−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルである。なお更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される１〜３個の置換基を有する−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルである。
【０１８５】
更なる態様では、Ａｒ2はヘテロアリールである。なお更なる態様では、Ａｒ2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。なおも更なる態様では、Ａｒ2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基を有する。なお更なる態様では、Ａｒ2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基を有する。
【０１８６】
なお更なる態様では、Ａｒ2はピリジニルである。なおも更なる態様では、Ａｒ2は、ピリジニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基を有する。なお更なる態様では、Ａｒ2はピリジニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基を有する。
【０１８７】
更なる態様では、Ａｒ2はピリダジニルである。なおも更なる態様では、Ａｒ2はピリダジニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基を有する。なお更なる態様では、Ａｒ2は、ピリダジニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基を有する。
【０１８８】
更なる態様では、Ａｒ2はピリミジニルである。なおも更なる態様では、Ａｒ2はピリミジニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基を有する。なお更なる態様では、Ａｒ2はピリミジニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基を有する。
【０１８９】
更なる態様では、Ａｒ2はピラジニルである。なおも更なる態様では、Ａｒ2はピラジニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基を有する。なお更なる態様では、Ａｒ2はピラジニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基を有する。
【０１９０】
更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換される。なおも更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルオキシから選択される１〜３個の基で置換される。より更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される１〜３個の基で置換される。更なる態様では、Ａｒ2は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、またはブチルオキシから選択される１〜３個の基で置換される。なお更なる態様では、Ａｒ2は、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、および−Ｎ（ＣＨ3）2から選択される１〜３個の基で置換される。
【０１９１】
更なる態様では、Ａｒ2は、０〜３個のハロゲンで置換される。なお更なる態様では、Ａｒ2は、１〜３個のハロゲンで置換される。なおも更なる態様では、Ａｒ2は、０〜３個のフルオロ基で置換される。より更なる態様では、Ａｒ2は、１〜３個のフルオロ基で置換される。
ｅ．Ｒ1A基
【０１９２】
一態様では、−−−−−が存在するとき、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される。更なる態様では、Ｒ1aは、存在するとき、水素である。なおも更なる態様では、Ｒ1aは、存在するとき、水素およびハロゲンから選択される。より更なる態様では、Ｒ1aは、存在するとき、水素、フルオロ、およびクロロから選択される。なお更なる態様では、Ｒ1aは、存在するとき、水素、フルオロ、ヨード、およびクロロから選択される。なお更なる態様では、Ｒ1aは、存在するとき、水素、フルオロ、およびヨードから選択される。
【０１９３】
更なる態様では、Ｒ1aは、存在するとき、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。なお更なる態様では、Ｒ1aは、存在するとき、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。なおも更なる態様では、Ｒ1aは、存在するとき、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。より更なる態様では、Ｒ1aは、存在するとき、水素、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。なお更なる態様では、Ｒ1aは、存在するとき、水素、フルオロ、クロロ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。より更なる態様では、Ｒ1aは、存在するとき、水素、フルオロ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。
【０１９４】
更なる態様では、Ｒ1aは、存在するとき、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。なお更なる態様では、Ｒ1aは、存在するとき、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。
【０１９５】
更なる態様では、Ｒ1aは、存在するとき、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。なおも更なる態様では、Ｒ1aは、存在するとき、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。より更なる態様では、Ｒ1aは、存在するとき、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。なお更なる態様では、Ｒ1aは、存在するとき、フルオロ、クロロ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。より更なる態様では、Ｒ1aは、存在するとき、フルオロ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。
【０１９６】
更なる態様では、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成す。なお更なる態様では、Ｒ1aおよびＲ2aは、直接共有結合して、中間の原子と一緒に、３、４、５、６、または７員の縮合シクロアルキルを成す。なおも更なる態様では、Ｒ1aおよびＲ2aは、直接共有結合して、中間の原子と一緒に、３、４、５、６、または７員の縮合シクロアルキルを成す。より更なる態様では、Ｒ1aおよびＲ2aは、直接共有結合して、中間の原子と一緒に、置換３、４、５、６、または７員の縮合シクロアルキルを成し、縮合シクロアルキルは、メチル、エチル、およびプロピルから選択される１または２個の基で置換される。
【０１９７】
更なる態様では、Ｒ1aおよびＲ2aは、直接共有結合しない。なおも更なる態様では、Ｒ1aおよびＲ2aはそれぞれ、存在するとき、水素である。なお更なる態様では、Ｒ1aおよびＲ2aはそれぞれ、存在するとき、メチルである。Ｒ1aおよびＲ2aのより更なる態様では、それぞれ、存在するとき、水素、メチル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される。
ｆ．Ｒ1BおよびＲ1C基
【０１９８】
一態様では、−−−−−が存在しないとき、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cは、共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す。なお更なる態様では、Ｒ1bおよびＲ1cはそれぞれ、存在するとき、水素である。なおも更なる態様では、Ｒ1bおよびＲ1cはそれぞれ、存在するとき、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。より更なる態様では、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは、存在するとき、独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【０１９９】
更なる態様では、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは、存在するとき、水素およびフルオロから独立して選択される。なおも更なる態様では、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは、存在するとき、独立して、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される。より更なる態様では、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは、存在するとき、独立して、水素、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。
【０２００】
更なる態様では、Ｒ1bおよびＲ1cは、存在するとき、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される。なお更なる態様では、Ｒ1bおよびＲ1cは、存在するとき、独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。
【０２０１】
更なる態様では、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成す。なお更なる態様では、Ｒ1bおよびＲ1cは、共有結合して、中間の炭素と一緒に、３〜７員のスピロシクロアルキルを成す。なおも更なる態様では、Ｒ1bおよびＲ1cは、共有結合して、中間の炭素と一緒に、置換３〜７員のスピロシクロアルキルを成す。より更なる態様では、Ｒ1bおよびＲ1cは、共有結合して、中間の炭素と一緒に、置換３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、スピロシクロアルキルは、メチル、エチル、およびプロピルから選択される１または２個の基で置換される。
ｇ．Ｒ2A基
【０２０２】
一態様では、−−−−−が存在するとき、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される。更なる態様では、Ｒ2aは、存在するとき、水素である。なおも更なる態様では、Ｒ2aは、存在するとき、メチルである。より更なる態様では、Ｒ2aは、存在するとき、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。更なる態様では、Ｒ2aは、存在するとき、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。なお更なる態様では、Ｒ2aは、存在するとき、水素およびメチルから選択される。
ｈ．Ｒ2BおよびＲ2C基
【０２０３】
一態様では、−−−−−が存在しないとき、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cは、共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す。更なる態様では、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは、存在するとき、それぞれ水素である。なお更なる態様では、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは、存在するとき、それぞれＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０２０４】
更なる態様では、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは、存在するとき、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。なおも更なる態様では、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは、存在するとき、独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。なお更なる態様では、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは、存在するとき、独立して、水素、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される。より更なる態様では、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは、存在するとき、独立して、水素およびメチルから選択される。
【０２０５】
更なる態様では、Ｒ2bおよびＲ2cは、共有結合して、中間の炭素と一緒に、３〜７員のスピロシクロアルキルを成す。なお更なる態様では、Ｒ2bおよびＲ2cは、共有結合して、中間の炭素と一緒に、置換３〜７員のスピロシクロアルキルを成す。なおも更なる態様では、Ｒ2bおよびＲ2cは、共有結合して、中間の炭素と一緒に、置換３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、スピロシクロアルキルは、メチル、エチル、およびプロピルから選択される１または２個の基で置換される。
ｉ．Ｒ3基
【０２０６】
一態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択される。
【０２０７】
一態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2である。
【０２０８】
更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素である。なお更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。より更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルから選択される。
【０２０９】
更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−から選択される。なお更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2Ｉ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｉ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｂｒ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｉ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨＩ2、−ＣＩ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＣＨＩ2、−ＣＨ2ＣＩ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＢｒ2、−（ＣＨ2）2ＣＢｒ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＩ2、−（ＣＨ2）2ＣＩ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、および−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ3）から選択される。なおも更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨＩ2、−ＣＩ3、および−ＯＣＨ3から選択される。なおも更なる態様では、水素、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨＩ2、−ＣＩ3、および−ＯＣＨ3。より更なる態様では、水素、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、および−ＯＣＨ3。
【０２１０】
更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−から選択される。なお更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロへキシルメチルから選択される。なおも更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロへキシルメチルから選択される。より更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、メチル、シクロプロピル、およびシクロプロピルメチルから選択される。なお更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、メチル、シクロプロピル、およびシクロプロピルメチルから選択される。なおも更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、シクロプロピル、およびシクロプロピルメチルから選択される。より更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択される。なお更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、シクロプロピルである。なおも更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、シクロプロピルメチルである。
【０２１１】
更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、フェニルである。なお更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１〜３個の置換基を有するフェニルである。なおも更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、単環式ヘテロアリールである。より更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される１〜３個の置換基を有する、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。
【０２１２】
更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、フェニルである。なお更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１〜３個の置換基を有するフェニルである。なおも更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、単環式ヘテロアリールである。より更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。更なる態様では、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される１〜３個の置換基を有する、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。
【０２１３】
更なる態様では、Ｒ3はフェニルである。なお更なる態様では、Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１〜３個の置換基を有する、フェニルである。なおも更なる態様では、Ｒ3は単環式ヘテロアリールである。より更なる態様では、Ｒ3は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。更なる態様では、Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される１〜３個の置換基を有する、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。
ｊ．Ｒ4基
【０２１４】
一態様では、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される。更なる態様では、Ｒ4は水素である。なおも更なる態様では、Ｒ4は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。なお更なる態様では、Ｒ4はＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【０２１５】
更なる態様では、Ｒ4は、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。なお更なる態様では、Ｒ4は、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから選択される。なおも更なる態様では、Ｒ4は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される。
【０２１６】
更なる態様では、Ｒ4は、水素およびハロゲンから選択される。なおも更なる態様では、Ｒ4は、水素、フルオロ、クロロ、およびヨードから選択される。なお更なる態様では、Ｒ4は、水素、フルオロ、クロロ、およびブロモから選択される。より更なる態様では、なおも更なる態様では、Ｒ4は、水素、ブロモ、およびヨードから選択される。
ｋ．Ｒ5AおよびＲ5B基
【０２１７】
一態様では、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される。更なる態様では、Ｒ5aおよびＲ5bは、両方とも水素である。なお更なる態様では、Ｒ5aおよびＲ5bのうちの一方が水素であり、もう一方がＣ１−Ｃ４アルキルである。
ｌ．Ｒ6基
【０２１８】
一態様では、Ｒ6はＣ１−Ｃ４アルキルである。更なる態様では、Ｒ6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。なおも更なる態様では、Ｒ6は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。なお更なる態様では、Ｒ6は、メチルおよびエチルから選択される。より更なる態様では、Ｒ6は、メチルである。なお更なる態様では、Ｒ6は、エチルである。
ｍ．Ｒ7基
【０２１９】
一態様では、Ｒ7は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。更なる態様では、Ｒ7は水素である。なお更なる態様では、Ｒ7は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。なおも更なる態様では、Ｒ7は、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。なお更なる態様では、Ｒ7は、水素、メチル、およびエチルから選択される。より更なる態様では、Ｒ7は、水素およびメチルである。なお更なる態様では、Ｒ7は、水素およびエチルである。
【０２２０】
更なる態様では、Ｒ7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。なおも更なる態様では、Ｒ7は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。なお更なる態様では、Ｒ7は、メチルおよびエチルから選択される。より更なる態様では、Ｒ7はメチルである。なお更なる態様では、Ｒ7はエチルである。
【０２２１】
更なる態様では、Ｒ7およびＲ8のそれぞれは、水素である。なお更なる態様では、Ｒ7は水素であり、Ｒ8はメチルである。なおも更なる態様では、Ｒ7は水素であり、Ｒ8はエチルである。より更なる態様では、Ｒ7はメチルであり、Ｒ8はエチルである。
ｎ．Ｒ8基
【０２２２】
一態様では、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。更なる態様では、Ｒ8は水素である。なお更なる態様では、Ｒ8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。なおも更なる態様では、Ｒ8は、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。なお更なる態様では、Ｒ8は、水素、メチル、およびエチルから選択される。より更なる態様では、Ｒ8は、水素およびメチルである。なお更なる態様では、Ｒ8は、水素およびエチルである。
【０２２３】
更なる態様では、Ｒ8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。なおも更なる態様では、Ｒ8は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。なお更なる態様では、Ｒ8は、メチルおよびエチルから選択される。より更なる態様では、Ｒ8はメチルである。なお更なる態様では、Ｒ8はエチルである。
ｏ．Ｒ9基
【０２２４】
一態様では、Ｒ9は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される。種々の更なる態様では、Ｒ9は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される。更なる態様では、Ｒ9は水素である。
【０２２５】
一態様では、Ｒ9は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。なお更なる態様では、Ｒ9は、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。なおも更なる態様では、Ｒ9は、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。なお更なる態様では、Ｒ9は、ハロゲン、メチル、およびエチルから選択される。より更なる態様では、Ｒ9は、ハロゲンおよびメチルである。なお更なる態様では、Ｒ9は、ハロゲンおよびエチルである。
【０２２６】
更なる態様では、Ｒ9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。なおも更なる態様では、Ｒ9は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。なお更なる態様では、Ｒ9は、メチルおよびエチルから選択される。より更なる態様では、Ｒ9はメチルである。なお更なる態様では、Ｒ9はエチルである。
【０２２７】
更なる態様では、Ｒ9は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから選択される。なおも更なる態様では、Ｒ9は−Ｃｌである。なお更なる態様では、Ｒ9は−Ｂｒである。より更なる態様では、Ｒ9は−Ｉである。
【０２２８】
更なる態様では、Ｒ9は、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2Ｉ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｉ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨＩ2、−ＣＩ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＣＨＩ2、および−ＣＨ2ＣＩ3である。なお更なる態様では、Ｒ9は、ハロゲン、メチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2Ｉ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨＩ2、および−ＣＩ3である。
ｐ．ハロゲン（Ｘ）
【０２２９】
一態様では、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。なお更なる態様では、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。なおも更なる態様では、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。更なる態様では、ハロゲンはフルオロである。より更なる態様では、ハロゲンは、クロロまたはブロモである。より更なる態様では、ハロゲンはクロロである。なおも更なる態様では、ハロゲンはヨードである。なお更なる態様では、ハロゲンはブロモである。
【０２３０】
偽ハロゲン化物（例えば、トリフラート、メシラート、ブロシラート等）は、ある特定の態様では、ハロゲンの代わりに離脱基として使用することができる。
２．例示的化合物
【０２３１】
一態様では、化合物は、
【化５９】
2014508172.tif 000060
2014508172.tif 000061
として存在し得る。
【０２３２】
一態様では、化合物は、
【化６０】
2014508172.tif 000062
として存在し得る。
【０２３３】
一態様では、化合物は、
【化６１】
2014508172.tif 000063
として存在し得る。
【０２３４】
一態様では、化合物は、
【化６２】
2014508172.tif 000064
として存在し得る。
【０２３５】
一態様では、化合物は、
【化６３】
2014508172.tif 000065
2014508172.tif 000066
として存在し得る。
【０２３６】
一態様では、化合物は、
【化６４】
2014508172.tif 000067
として存在し得る。
【０２３７】
一態様では、化合物は、
【化６５】
2014508172.tif 000068
として存在し得る。
【０２３８】
一態様では、化合物は、
【化６６】
2014508172.tif 000069
として存在し得る。
【０２３９】
一態様では、化合物は、
【化６７】
2014508172.tif 000070
として存在し得る。
【０２４０】
更なる態様では、化合物は、
【化６８】
2014508172.tif 000071
2014508172.tif 000072
として存在し得る。
【０２４１】
なおも更なる態様では、生成される化合物は、その化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の正のアロステリック調節を示す。更なる態様では、ヒト胎児由来腎臓細胞は、ヒトｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされている。なおも更なる態様では、ヒト胎児由来腎臓細胞は、哺乳類ｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされている。なおも更なる態様では、生成される化合物は、細胞を発現するｍＧｌｕＲ５と接触させた後、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。
【０２４２】
更なる態様では、開示される化合物は、ｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節剤、特に、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節剤である。開示される化合物は、オルソステリック結合部位以外のアロステリック部位に結合することによって、グルタミン酸塩反応を増強することができる。グルタミン酸塩の濃度へのｍＧｌｕＲ５の反応は、開示される化合物が存在するとき、増加する。更なる態様では、開示される化合物は、受容体の機能を増強するそれらの能力によってｍＧｌｕＲ５で実質的にそれらの効果を有し得る。
【０２４３】
１つ以上の化合物が、開示される発明から任意に省略できることが企図される。
３．ｍＧｌｕＲ５反応の正のアロステリック調節
【０２４４】
一般に、開示される化合物は、その化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。例えば、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、または約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示すことができる。更なる態様では、ｍＧｌｕＲ５は、ラットｍＧｌｕＲ５である。なお更なる態様では、ｍＧｌｕＲ５は、ヒトｍＧｌｕＲ５である。
【０２４５】
一態様では、開示される化合物は、その化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ヒトｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。更なる態様では、トランスフェクトされた細胞株は、Ｈ１０Ｈ細胞株である。なおも更なる態様では、トランスフェクトされた細胞株は、Ｈ１２Ｈ細胞株である。例えば、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、または約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、トランスフェクトされたヒトｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示すことができる。
【０２４６】
一態様では、開示される化合物は、その化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。例えば、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、または約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、トランスフェクトされたラットｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示すことができる。
Ｃ．代謝型グルタミン酸受容体活性
【０２４７】
代謝型グルタミン酸受容体活性、特にｍＧｌｕＲ５活性の増強剤としての本発明による化合物の有用性は、当該技術分野で既知の手法によって実証することができる。ラットｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞を、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ）におけるアッセイのために、透明底アッセイプレート中に播種した。代替的なアッセイにおいて、ヒトｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたＨＥＫ細胞を、ＦＤＳＳにおけるアッセイのために播種した。幾つかの場合には、ヒトｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたＨＥＫ細胞は、Ｈ１０Ｈ細胞株であった。代替的に、ヒトｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたＨＥＫ細胞は、Ｈ１２Ｈ細胞株であった。ラットアッセイ結果は、ヒトアッセイ結果とよく相関することが見出された。細胞に、Ｃａ2+感受性蛍光色素（例えば、Ｆｌｕｏ−４）を負荷し、プレートを洗浄し、ＦＤＳＳ器具中に配置した。１２秒間の蛍光ベースラインの確立後、本発明の化合物を細胞に添加し、細胞中の反応を測定した。５分後、ｍＧｌｕＲ５アゴニスト（例えば、グルタミン酸塩、３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン、またはキスカル酸塩）を細胞に添加し、細胞の反応を測定した。本発明における化合物によるｍＧｌｕＲ５のアゴニスト反応の増強を、その化合物の不在下でのアゴニストへの反応と比較して、化合物の存在下で、非最大濃度のアゴニスト（ここでは、グルタミン酸塩）への反応の増加として観察した。
【０２４８】
上述のアッセイは、２つのモードで操作した。第１のモードでは、様々な濃度の本化合物を細胞に添加し、続いて単一の固定濃度のアゴニストを添加した。化合物が増強剤として作用した場合、増強についてのＥＣ50値、およびこの濃度のアゴニストでの化合物による増強の最大の程度を、非線形の曲線当てはめによって決定した。第２のモードでは、幾つかの固定濃度の本化合物を、プレート上の種々のウェルに添加し、続いてそれぞれの濃度の本化合物につき様々な濃度のアゴニストを添加し、それぞれの濃度の化合物でのアゴニストについてのＥＣ50値を、非線形の曲線当てはめによって決定した。漸増濃度の本化合物による、アゴニストのＥＣ50値の減少（アゴニスト濃度−反応曲線の左側へのシフト）は、所与の濃度の本化合物でのｍＧｌｕＲ５増強の度合いを示す。漸増濃度の本化合物による、アゴニストのＥＣ50値の増加（アゴニスト濃度−反応曲線の右側へのシフト）は、所与の濃度の本化合物でのｍＧｌｕＲ５アンタゴニズムの度合いを示す。第２のモードはまた、本化合物がまた、アゴニストへのｍＧｌｕＲ５への最大反応にも影響を及ぼすかどうかを示す。
【０２４９】
一態様では、開示される化合物は、その化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、哺乳類ｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。例えば、ヒト胎児由来腎臓細胞は、ヒトｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされ得る。例えば、ヒト胎児由来腎臓細胞は、ラットｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされ得る。例えば、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、または約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５（例えば、ｒｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節を示すことができる。代替的に、開示される化合物は、その化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ヒトｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。更なる態様では、トランスフェクトされた細胞株は、Ｈ１０Ｈ細胞株である。なおも更なる態様では、トランスフェクトされた細胞株は、Ｈ１２Ｈ細胞株である。例えば、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、または約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５（例えば、ｈｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節を示すことができる。
【０２５０】
特に、開示される化合物は、上述のアッセイにおいて、一般に、約１０μＭ未満の増強についてのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５受容体を増強する活性を示す。本発明内の好ましい化合物は、約５００ｎＭ未満の増強についてのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５受容体を増強する活性を有した。好ましい化合物は更に、３倍を超える、アゴニストＥＣ50の左側へのシフトを引き起こした。これらの化合物は、アゴニストの不在下でｍＧｌｕＲ５の反応を引き起こさず、それらは、アゴニストへのｍＧｌｕＲ５の最大反応の有意な増加を引き出さなかった。これらの化合物は、代謝型グルタミン酸受容体のその他の７つのサブタイプと比較して、ヒトおよびラットｍＧｌｕＲ５の選択的な正のアロステリック調節剤（増強剤）である。
【０２５１】
開示される化合物についてのインビボ有効性は、既知の臨床的に有用な抗精神病薬が同様の正の反応を示す、幾つかの前臨床ラット行動モデルにおいて測定することができる。例えば、開示される化合物は、経口１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるアンフェタミン誘発性自発運動亢進を逆転させることができる。
Ｄ．化合物を作製する方法
【０２５２】
一態様では、本発明は、グルタミン酸機能不全に関連する神経および精神障害、ならびに代謝型グルタミン酸受容体が関与する他の疾患の治療において有用であり得る、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節剤として有用な化合物を作製する方法に関する。
【０２５３】
本発明の化合物は、実験の項に例証される文献において既知のまたは当業者に明確な他の標準的な操作に加えて、次のスキームに示される反応を用いることによって調製することができる。明確さのために、本明細書に開示される定義の下に多数の置換基が許容される場合、単一の置換基を有する例が示される。
【０２５４】
本発明の化合物を生成するために使用される反応は、文献においてまたは当業者に既知の他の標準的な操作に加えて、次の反応スキームに示される反応を用いることによって調製される。次の例は、本発明がより完全に理解されるように提供され、それは例証的であるにすぎず、限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２５５】
一態様では、開示される化合物は、本明細書に記載される合成方法の生成物を含む。更なる態様では、開示される化合物は、本明細書に記載される合成方法により生成された化合物を含む。なお更なる態様では、本発明は、治療上有効量の開示される方法の生成物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を含む。なお更なる態様では、本発明は、開示される化合物のいずれかの少なくとも１つの化合物、または開示される方法の少なくとも１つの生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、薬を製造するための方法を含む。
【０２５６】
更なる態様では、生成される化合物は、その化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
１．ルートＩ
【０２５７】
一態様では、本発明の置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン類似体は、以下に示されるように、一般的に調製することができる。
【化６９】
2014508172.tif 000073
【０２５８】
化合物は、一般的形態で表され、置換基は本明細書の他の箇所における化合物の説明に注記される通りである。より具体的な例は、以下に記載される。
【化７０】
2014508172.tif 000074
【０２５９】
一態様では、タイプ１．２の化合物は、化合物１．１によって表されるように、対応する不飽和の類似体の水素化によって調製することができる。簡潔に述べると、化合物１．１および水素ガスを含む反応は、例えば、水酸化パラジウムまたはラネーニッケルの好適な触媒、およびメタノール、エタノール、またはメタノールとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物等の不活性溶媒の存在下で行われる。典型的には、反応は、約３０℃〜約７０℃で、約５０ｐｓｉまでのほぼ標準的な気圧の水素ガス圧または約３０℃〜約１００℃で、水素ガスの連続流動で、反応を完了するのに十分な時間、行われる。
【０２６０】
故に、一態様では、本発明は、化合物を作製する方法に関し、本方法には、（ａ）式
【化７１】
2014508172.tif 000075
によって表される構造を有し、
式中、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルから選択されるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ1aおよびＲ2aは、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成す、化合物を提供するステップと、（ｂ）当該化合物を水素化し、それによって、式
【化７２】
2014508172.tif 000076
によって表される構造を有する化合物を得るステップと、を含む。
【０２６１】
更なる態様では、水素化は、パラジウム触媒の存在下での水素との反応を含む。なおも更なる態様では、水素化は、ラネーニッケルの存在下での水素との反応を含む。
２．ルートＩＩ
【０２６２】
一態様では、本発明の置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン類似体は、以下に示されるスキームのうちの１つによって、一般的に調製することができる。
【化７３】
2014508172.tif 000077
【化７４】
2014508172.tif 000078
【０２６３】
化合物は、一般的形態で表され、置換基は本明細書の他の箇所における化合物の説明に注記される通りである。より具体的な例は、以下に記述される。
【化７５】
2014508172.tif 000079
【化７６】
2014508172.tif 000080
【化７７】
2014508172.tif 000081
【化７８】
2014508172.tif 000082
【０２６４】
一態様では、タイプ１．１の化合物は、好適なハロゲン化アリールまたはハロゲン化へテロアリールとの反応によって、タイプ２．１の化合物から調製することができ、ハロ部分は、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）または酢酸パラジウム（ＩＩ）等のカップリング剤、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンまたは２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソ−プロピル−１，１’−ビフェニル等のリガンド、および炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、ブロモ、クロロ、またはヨードである。このタイプの反応は、典型的には、例えば、約１００℃〜約１４０℃の適切な反応温度で、反応を完了するのに十分な時間、トルエンまたは１，４−ジオキサン等の不活性溶媒中で実行される。
【０２６５】
一態様では、タイプ１．１の化合物は、代替的に、例えば、炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、アセトニトリル等の不活性溶媒中で、好適なアリールアルコールとの反応によって、タイプ２．３の化合物から調製することができる。このタイプの反応は、典型的には、例えば、約６０℃〜約１００℃の適切な反応温度で、反応を確実に完了するのに十分な時間、実行される。
【０２６６】
一態様では、タイプ１．２の化合物は、好適なハロゲン化アリールまたはハロゲン化へテロアリールとの反応によって、タイプ２．２の化合物から調製することができ、ハロ部分は、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）または酢酸パラジウム（ＩＩ）等のカップリング剤、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンまたは２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソ−プロピル−１，１’−ビフェニル等のリガンド、および炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、ブロモ、クロロ、またはヨードである。このタイプの反応は、典型的には、例えば、約１００℃〜約１４０℃の適切な反応温度で、反応を完了するのに十分な時間、トルエンまたは１，４−ジオキサン等の不活性溶媒中で実行される。
【０２６７】
一態様では、タイプ１．２の化合物は、代替的に、例えば、炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、アセトニトリル等の不活性溶媒中で、好適なアリールアルコールとの反応によって、タイプ２．４の化合物から調製することができる。このタイプの反応は、典型的には、例えば、約６０℃〜約１００℃の適切な反応温度で、反応を確実に完了するのに十分な時間、実行される。
【０２６８】
故に、一態様では、本発明は、化合物を作製する方法に関し、本方法は、（ａ）式
【化７９】
2014508172.tif 000083
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、（ｂ）当該化合物を、Ｒ3Ｘであって、式中、Ｘは離脱基であり、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2である、Ｒ3Ｘと反応させ、それによってアミドで置換するステップと、を含む。更なる態様では、Ｘはハロゲンである。
【０２６９】
更なる態様では、調製された化合物は、式
【化８０】
2014508172.tif 000084
によって表される構造を有する。
【０２７０】
故に、一態様では、本発明は、化合物を作製する方法に関し、本方法は、（ａ）式
【化８１】
2014508172.tif 000085
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、（ｂ）カップリング試薬の存在下で、当該化合物を、Ｒ3Ｘであって、式中、Ｘは、ブロモまたはヨードであり、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2である、Ｒ3Ｘとカップリングさせ、それによってアミドで置換するステップと、を含む。更なる態様では、カップリング試薬は、ヨウ化銅（Ｉ）である。
【０２７１】
更なる態様では、調製された化合物は、式
【化８２】
2014508172.tif 000086
によって表される構造を有する。
【０２７２】
更なる態様では、提供された化合物は、式
【化８３】
2014508172.tif 000087
によって表される構造を有する。
なお更なる態様では、上記の化合物が提供された化合物であるとき、形成される化合物は、式
【化８４】
2014508172.tif 000088
によって表される構造を有する。
なおも更なる態様では、本方法は、形成された化合物を水素化し、それによって、式
【化８５】
2014508172.tif 000089
によって表される構造を有する化合物を得ることを更に含む。
より更なる態様では、水素化は、パラジウム触媒の存在下での水素との反応を含む。更なる態様では、水素化は、ラネーニッケルの存在下での水素との反応を含む。
【０２７３】
更なる態様では、提供される化合物は、式
【化８６】
2014508172.tif 000090
によって表される構造を有する。
なお更なる態様では、上記の化合物が提供された化合物であるとき、形成される化合物は、式
【化８７】
2014508172.tif 000091
によって表される構造を有する。
【０２７４】
故に、一態様では、本発明は、化合物を作製する方法に関し、本方法は、（ａ）式
【化８８】
2014508172.tif 000092
によって表される構造を有し、
式中、Ｘは離脱基であり、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、−−−−−が存在し、かつＡ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、（ｂ）当該化合物を、Ａｒ1ＯＨであって、式中、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールである、Ａｒ1ＯＨと反応させ、それによって、
【化８９】
2014508172.tif 000093
を形成するステップと、を含む。
【０２７５】
更なる態様では、離脱基はハロゲンである。なお更なる態様では、ハロゲンはクロロである。なおも更なる態様では、反応は、塩基の存在下で行われる。
【０２７６】
更なる態様では、提供された化合物は、式
【化９０】
2014508172.tif 000094
によって表される構造を有する。
なお更なる態様では、上記の化合物が提供された化合物であるとき、形成される化合物は、式
【化９１】
2014508172.tif 000095
によって表される構造を有する。
なおも更なる態様では、本方法は、形成された化合物を水素化し、それによって、式
【化９２】
2014508172.tif 000096
によって表される構造を有する化合物を得ることを更に含む。
より更なる態様では、水素化は、パラジウム触媒の存在下での水素との反応を含む。更なる態様では、水素化は、ラネーニッケルの存在下での水素との反応を含む。
【０２７７】
更なる態様では、提供された化合物は、式
【化９３】
2014508172.tif 000097
によって表される構造を有する。
なお更なる態様では、上記の化合物が提供された化合物であるとき、形成される化合物は、式
【化９４】
2014508172.tif 000098
によって表される構造を有する。
３．ルートＩＩＩ
【０２７８】
一態様では、本発明の置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン類似体は、以下に示されるように、一般的に調製することができる。
【化９５】
2014508172.tif 000099
【０２７９】
化合物は、一般的形態で表され、置換基は本明細書の他の箇所における化合物の説明に注記される通りである。より具体的な例は、以下に記述される。
【化９６】
2014508172.tif 000100
【化９７】
2014508172.tif 000101
【０２８０】
一態様では、タイプ１．１の化合物は、タイプ３．１の化合物として示される４−アミノピリミジン−２（１Ｈ）−オン類似体から開始して、調製することができる。タイプ３．１の化合物は、（ブロモ以外の離脱基もまた使用することができるが）Ｒ3Ｂｒ等の適切な離脱基を有する好適なアルキル化化合物と反応する。反応は、例えば、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド等の好適な塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で、約０℃〜約４０℃の好適な温度で、反応を完了するのに十分な時間、実行される。同様の手順が、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００９）４４：１１７２−１１７９において記載されている。次いで、この反応の生成物である化合物３．２は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒の存在下で、１，２−ジクロロアセトン等の好適なジハロケトンと反応し、タイプ２．３の化合物を得る。この反応は、確実に完了するのに十分な時間、マイクロ波照射で加熱することによって実行することができる。生成物である化合物２．３のタイプ１．１の化合物への変換は、ルートＩＩのための上記の方法によって達成される。簡潔に言えば、化合物は、例えば、炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、アセトニトリル等の不活性溶媒中で、好適なアリールアルコールと反応する。このタイプの反応は、典型的には、例えば、約６０℃〜約１００℃の適切な反応温度で、反応を確実に完了するのに十分な時間、実行される。
【０２８１】
一態様では、タイプ１．３の化合物は、タイプ３．１の化合物として示される４−アミノピリミジン−２（１Ｈ）−オン類似体から開始して、調製することができる。タイプ３．１の化合物は、例えば、酢酸銅（ＩＩ）一水和物等の好適なカップリング剤、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等の好適なリガンドの存在下で、式Ａｒ2Ｂ（ＯＨ）2によって表される適切なアリール（ヘテロアリールを含む）ボロン酸誘導体と反応する。反応は、例えば、約０℃〜約４０℃の好適な温度で、反応を確実に完了するのに十分な時間、トルエン等の不活性溶媒中で実行される。Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００５）５１５４−５１５７において記載されているものと同様の手順を使用することができる。次いで、この反応の生成物である化合物３．３は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒の存在下で、１，２−ジクロロアセトン等の好適なジハロケトンと反応し、タイプ２．５の化合物を得る。この反応は、確実に完了するのに十分な時間、マイクロ波照射で加熱することによって実行することができる。生成物である化合物２．５のタイプ１．３の化合物への変換は、ルートＩＩのための上記の方法によって達成される。簡潔に言えば、化合物は、例えば、炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、アセトニトリル等の不活性溶媒中で、好適なアリールアルコールと反応する。このタイプの反応は、典型的には、例えば、約６０℃〜約１００℃の適切な反応温度で、反応を確実に完了するのに十分な時間、実行される。
【０２８２】
故に、一態様では、本発明は、化合物を作製する方法に関し、本方法は、（ａ）式
【化９８】
2014508172.tif 000102
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールである、化合物を提供するステップと、（ｂ）当該化合物を、式
【化９９】
2014508172.tif 000103
によって表される化合物であって、
式中、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、化合物と反応させるステップと、を含む。なお更なる態様では、反応は、マイクロ波照射を用いて実行される。
【０２８３】
種々の態様では、化合物は、式
【化１００】
2014508172.tif 000104
によって表され、
Ｒ4は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。更なる態様では、Ｒ4は水素である。なお更なる態様では、Ｒ4は、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。なおも更なる態様では、Ｒ4は、水素またはメチルである。
【０２８４】
更なる態様では、調製された化合物は、式
【化１０１】
2014508172.tif 000105
によって表される構造を有する。
【０２８５】
更なる態様では、本方法は、形成された化合物を、Ａｒ1ＯＨであって、式中、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールである、Ａｒ1ＯＨと反応させ、それによって、式
【化１０２】
2014508172.tif 000106
によって表される構造を有する化合物を形成するステップと、を更に含む。
なお更なる態様では、形成された化合物をＡｒ1ＯＨと反応させるステップは、塩基の存在下で行われる。なおも更なる態様では、本方法は、形成された化合物を水素化し、続いて、Ａｒ1ＯＨと反応させ、それによって、式
【化１０３】
2014508172.tif 000107
によって表される構造を有する化合物を得ることを更に含む。
４．ルートＩＶ
【０２８６】
一態様では、本発明の置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン類似体は、以下に示されるように、一般的に調製することができる。
【化１０４】
2014508172.tif 000108
【０２８７】
化合物は、一般的形態で表され、置換基は本明細書の他の箇所における化合物の説明に注記される通りである。より具体的な例は、以下に記載される。
【化１０５】
2014508172.tif 000109
【０２８８】
一態様では、タイプ１．１および１．２の化合物は、タイプ４．１の化合物等の好適な６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン類似体から開始して、１，２−ジクロロアセトン等の好適なジハロケトンと反応して、調製することができる。反応は、例えば、約２０℃〜約７０℃の適当な反応温度で、反応を確実に完了するための時間、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な不活性溶媒中で実行される。特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００１６８２号（公開第ＷＯ／２００８／１１３４６９号）において記載されているものと同様の手順を使用することができる。適切な６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン類似体は、商業的に購入することができる。生成物は、ルートＩＩのために上記の手順を用いて、好適なアリールアルコールと反応させて、タイプ４．３の化合物を得ることができる。簡潔に言えば、反応は、例えば、炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、アセトニトリル等の不活性溶媒中で行うことができる。このタイプの反応は、典型的には、例えば、約２０℃〜約１００℃の適切な反応温度で、反応を確実に完了するのに十分な時間、実行される。この反応の生成物は、水酸化リチウムの存在下での加水分解によって、タイプ４．４の化合物に変換することができる。反応は、例えば、約３０℃〜約７０℃の適宜かつ好適温度で、反応を確実に完了するための時間、テトラヒドロフランおよび水等の適切な不活性溶媒中で実行される。タイプ２．１の化合物は、水素ガス、および水酸化パラジウム等の好適な触媒の存在下で、水素化反応によって生成物から調製される。反応は、例えば、約３０℃〜約８０℃の適宜かつ好適温度で、約大気圧〜約５０ｐｓｉの好適な水素ガス圧力下で、反応を確実に完了するために時間、メタノール等の不活性溶媒中で実行される。タイプ２．１の化合物からタイプ１．１の化合物、次いで、タイプ１．１の化合物から１．２の化合物を導く反応ステップおよび条件は、ルートＩおよびＩＩについて上記の通りである。
【０２８９】
故に、一態様では、本発明は、化合物を作製する方法に関し、本方法は、（ａ）式
【化１０６】
2014508172.tif 000110
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、（ｂ）当該化合物を、式
【化１０７】
2014508172.tif 000111
によって表される構造を有する化合物であって、
式中、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、から選択される、化合物と反応させるステップと、を含む。
【０２９０】
更なる態様では、調製された化合物は、式
【化１０８】
2014508172.tif 000112
によって表される構造を有する。
【０２９１】
更なる態様では、本方法は、形成された化合物を、Ａｒ1ＯＨであって、式中、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールである、Ａｒ1ＯＨと反応させ、それによって、式
【化１０９】
2014508172.tif 000113
によって表される化合物を形成するステップを更に含む。
なおも更なる態様では、反応は、塩基の存在下で行われる。なお更なる態様では、本方法は、Ａｒ1ＯＨとの反応から形成された化合物における加水分解のステップを更に含み、加水分解は、水酸化リチウムの存在下で行われ、それによって、式
【化１１０】
2014508172.tif 000114
によって表される化合物を形成する。
【０２９２】
故に、一態様では、本発明は、化合物を作製する方法に関し、本方法は、（ａ）式
【化１１１】
2014508172.tif 000115
によって表される構造を有し、
式中、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、（ｂ）当該化合物を水素化し、それによって、式
【化１１２】
2014508172.tif 000116
によって表される化合物を得るステップと、を含む。
なおも更なる態様では、水素化は、パラジウム触媒の存在下での水素を用いて実行される。なお更なる態様では、パラジウム触媒は水酸化パラジウムである。
【０２９３】
更なる態様では、本方法は、カップリング試薬の存在下で、形成された化合物を、Ｒ3Ｘであって、式中、Ｘはブロモもしくはヨードであり、Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールである、Ｒ3Ｘとカップリングさせ、それによって、アミドで置換するステップを更に含む。なおも更なる態様では、カップリング試薬は、ヨウ化銅（Ｉ）である。より更なる態様では、形成されたアミドは、式
【化１１３】
2014508172.tif 000117
によって表される構造を有する。
【０２９４】
更なる態様では、本方法は、形成された化合物を、Ｒ3Ｘであって、式中、Ｘは離脱基であり、Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールである、Ｒ3Ｘと反応させ、それによって、アミドで置換するステップを更に含む。より更なる態様では、Ｘはハロゲンである。なお更なる態様では、形成されたアミドは、式
【化１１４】
2014508172.tif 000118
によって表される構造を有する。
５．ルートＶ
【０２９５】
一態様では、本発明の置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン類似体は、以下に示されるように、一般的に調製することができる。
【化１１５】
2014508172.tif 000119
【化１１６】
2014508172.tif 000120
【０２９６】
化合物は、一般的形態で表され、置換基は本明細書の他の箇所における化合物の説明に注記される通りである。より具体的な例は、以下に記述される。
【化１１７】
2014508172.tif 000121
【化１１８】
2014508172.tif 000122
【化１１９】
2014508172.tif 000123
【化１２０】
2014508172.tif 000124
【０２９７】
一態様では、タイプ５．１の化合物は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で、Ｎ−クロロスクシンイミド等の適切なＮ−ハロスクシンイミドとの反応によって、タイプ１．１の類似の化合物から調製することができる。反応は、例えば、約１２０℃〜約１５０℃の適切な温度で、反応を確実に完了するのに十分な時間、実行される。
【０２９８】
一態様では、タイプ５．１の化合物は、代替的に、タイプ２．３の化合物から開始して、調製することができる。第１のステップの反応は、１，２−ジクロロエタン等の適切な不活性溶媒中の過酸化ベンゾイルの存在下で、化合物２．３を、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド等の好適なＮ−ハロスクシンイミドと反応させることによって実行される。反応は、例えば、ほぼ室温〜約６０℃の適切な温度で、反応を確実に完了するのに十分な時間、実行され、タイプ５．２の化合物を得る。タイプ５．２の化合物のタイプ５．１の化合物への変換は、ルートＩＩのために上記されるような反応条件を用いて実行される。
【０２９９】
タイプ５．１のハロゲン化化合物は、対応するアルコキシ（タイプ５．３の化合物）、アルキルアミン（タイプ５．４の化合物）、およびアルキル（タイプ５．５の化合物）を含む、幾つかの誘導体に変換することができる。それぞれの誘導体を調製するための一般的な反応条件は、上の反応スキームにおいて示される。
【０３００】
一態様では、タイプ５．６の化合物は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルと酢酸の混合物等の不活性溶媒中でまたは１，２−ジクロロエタンにおける過酸化ベンゾイルの存在下で、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、またはＮ−ブロモスクシンイミド等の適切なＮ−ハロスクシンイミドとの反応によって、タイプ１．２の類似の化合物から調製することができる。反応は、例えば、室温等の適切な温度またはマイクロ波照射による加熱による適切な温度で、反応を確実に完了するのに十分な時間、実行される。
【０３０１】
タイプ５．６のハロゲン化化合物は、対応するアルコキシ（タイプ５．７の化合物）、アルキルアミン（タイプ５．８の化合物）、およびアルキル（タイプ５．９の化合物）を含む、幾つかの誘導体に変換することができる。それぞれの誘導体を調製するための一般的な反応条件は、上の反応スキームにおいて示される。
【０３０２】
故に、一態様では、本発明は、化合物を作製する方法に関し、本方法は、（ａ）式
【化１２１】
2014508172.tif 000125
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、（ｂ）Ｎ−ハロスクシンイミドとの反応によって、当該化合物をハロゲン化するステップと、を含む。なおも更なる態様では、ハロゲン化は、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応する。なお更なる態様では、ハロゲン化は、Ｎ−クロロスクシンイミドと反応する。
【０３０３】
更なる態様では、形成されたハロゲン化化合物は、式
【化１２２】
2014508172.tif 000126
によって表される構造を有する。
【０３０４】
更なる態様では、本方法は、形成されたハロゲン化化合物を、Ａｒ1ＯＨであって、式中、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールである、Ａｒ1ＯＨと反応させ、それによって、式
【化１２３】
2014508172.tif 000127
によって表される化合物を形成するステップを更に含む。
【０３０５】
故に、一態様では、本発明は、化合物を作製する方法に関し、本方法は、（ａ）式
【化１２４】
2014508172.tif 000128
によって表される化合物を有し、
式中、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、（ｂ）Ｎ−ハロスクシンイミドとの反応によって、当該化合物をハロゲン化するステップと、を含む。なお更なる態様では、ハロゲン化は、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応する。なおも更なる態様では、ハロゲン化は、Ｎ−クロロスクシンイミドと反応する。
【０３０６】
更なる態様では、ハロゲン化化合物は、式
【化１２５】
2014508172.tif 000129
によって表される構造を有する。
【０３０７】
故に、一態様では、本発明は、化合物を作製する方法に関し、本方法は、（ａ）式
【化１２６】
2014508172.tif 000130
によって表される構造を有し、
式中、Ｘはハロゲンであり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、（ｂ）金属触媒の存在下で、当該化合物を、Ｒ6ＯＨであって、式中、Ｒ6はＣ１−Ｃ４アルキルである、Ｒ6ＯＨと反応させ、それによって、式
【化１２７】
2014508172.tif 000131
を形成するステップと、を含む。
【０３０８】
更なる態様では、金属触媒は、パラジウム、銅、または両方を含む。なお更なる態様では、金属触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）である。なおも更なる態様では、Ｘは、クロロまたはブロモである。
【０３０９】
故に、一態様では、本発明は、化合物を作製する方法に関し、本方法は、（ａ）式
【化１２８】
2014508172.tif 000132
によって表される構造を有し、
式中、Ｘはハロゲンであり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、（ｂ）金属触媒の存在下で、当該化合物を、ＮＲ7Ｒ8であって、式中、Ｒ7およびＲ7のそれぞれは独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、ＮＲ7Ｒ8と反応させ、それによって、式
【化１２９】
2014508172.tif 000133
を形成するステップと、を含む。
【０３１０】
更なる態様では、Ｘは、クロロまたはブロモである。なおも更なる態様では、金属触媒は、パラジウム化合物を含む。より更なる態様では、金属触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であるパラジウム化合物を含む。更なる態様では、金属触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであるパラジウム化合物を含む。
【０３１１】
故に、一態様では、本発明は、化合物を作製する方法に関し、本方法は、（ａ）式
【化１３０】
2014508172.tif 000134
によって表される構造を有し、
式中、Ｘはハロゲンであり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、
（ｂ）金属触媒の存在下で、当該化合物を、Ｒ9Ｂ（ＯＨ）2であって、式中、Ｒ9は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、Ｒ9Ｂ（Ｏ0Ｈ）2と反応させ、それによって、式
【化１３１】
2014508172.tif 000135
を形成するステップと、を含む。
【０３１２】
更なる態様では、Ｘは、ブロモまたはクロロである。なおも更なる態様では、金属触媒は、パラジウムまたは銅化合物を含む。なお更なる態様では、金属触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を含む。より更なる態様では、金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を含む。更なる態様では、銅化合物は、ヨウ化銅（Ｉ）として存在する。
６．ルートＶＩ
【０３１３】
一態様では、本発明の置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン類似体は、以下に示されるように、一般的に調製することができる。
【化１３２】
2014508172.tif 000136
【０３１４】
化合物は、一般的形態で表され、置換基は本明細書の他の箇所における化合物の説明に注記される通りである。より具体的な例は、以下に記述される。
【化１３３】
2014508172.tif 000137
2014508172.tif 000138
【０３１５】
一態様では、タイプ６．６の化合物は、タイプ６．１の化合物として示される４−アミノピリミジン−２（１Ｈ）−オン類似体から開始して、調製することができる。タイプ６．１の化合物は、（ブロモ以外の離脱基もまた使用することができるが）Ｒ3Ｂｒ等の適切な離脱基を有する好適なアルキル化化合物と反応する。反応は、例えば、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド等の好適な塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で、約０℃〜約４０℃の好適な温度で、反応を完了するのに十分な時間、実行される。同様の手順が、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００９）４４：１１７２−１１７９において記載されている。次いで、この反応の生成物である化合物６．２は、ヨウ素の存在下で、例えば、酢酸、水、および硫酸等の不活性溶媒の適切な混合物中で、例えば、約６０℃〜約１００℃の適当な反応温度で、反応を完了するのに十分な時間、メタ過ヨウ素酸ナトリウムと反応する。次いで、タイプ６．３の化合物は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒の存在下で、１，２−ジクロロアセトン等の好適なジハロケトンと反応し、タイプ６．４の化合物を得る。この反応は、確実に完了するのに十分な時間、マイクロ波照射で加熱することによって実行することができる。生成物である化合物６．４のタイプ６．５の化合物への変換は、経路ＩＩのための上記の方法によって達成される。簡潔に言えば、化合物は、例えば、炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、アセトニトリル等の不活性溶媒中で、好適なアリールアルコールと反応する。このタイプの反応は、典型的には、例えば、約６０℃〜約１００℃の適切な反応温度で、反応を確実に完了するのに十分な時間、実行される。次いで、タイプ６．５の化合物は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切なカップリング剤、および炭酸カリウム等の塩基の存在下で、メチルボロン酸と反応する。このタイプの反応は、典型的には、例えば、１，４−ジオキサンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒の好適な混合物中で実行される。この反応は、確実に完了するのに十分な時間、マイクロ波照射で加熱することによって実行することができる。
【０３１６】
一態様では、タイプ６．１１の化合物は、タイプ６．１の化合物として示される４−アミノピリミジン−２（１Ｈ）−オン類似体から開始して、調製することができる。タイプ６．１の化合物は、例えば、酢酸銅（ＩＩ）一水和物等の好適なカップリング剤、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等の好適なリガンドの存在下で、式Ａｒ2Ｂ（ＯＨ）2によって表される適切なアリール（ヘテロアリールを含む）ボロン酸誘導体と反応する。反応は、例えば、約０℃〜約４０℃の好適な温度で、反応を確実に完了するのに十分な時間、トルエン等の不活性溶媒中で実行される。Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００５）５１５４−５１５７において記載されているものと同様の手順を使用することができる。次いで、この反応の生成物である化合物６．７は、ヨウ素の存在下で、例えば、酢酸、水、および硫酸等の不活性溶媒の適切な混合物中で、例えば、約６０℃〜約１００℃の適当な反応温度で、反応を完了するのに十分な時間、メタ過ヨウ素酸ナトリウムと反応する。次いで、タイプ６．８の化合物は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒の存在下で、１，２−ジクロロアセトン等の好適なジハロケトンと反応し、タイプ６．９の化合物を得る。この反応は、確実に完了するのに十分な時間、マイクロ波照射で加熱することによって実行することができる。生成物である化合物６．９のタイプ６．１０の化合物への変換は、経路ＩＩのための上記の方法によって達成される。簡潔に言えば、化合物は、例えば、炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、アセトニトリル等の不活性溶媒中で、好適なアリールアルコールと反応する。このタイプの反応は、典型的には、例えば、約６０℃〜約１００℃の適切な反応温度で、反応を確実に完了するのに十分な時間、実行される。次いで、タイプ６．１０の化合物は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切なカップリング剤、および炭酸カリウム等の塩基の存在下で、メチルボロン酸と反応する。このタイプの反応は、典型的には、例えば、１，４−ジオキサンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒の好適な混合物中で実行される。この反応は、確実に完了するのに十分な時間、マイクロ波照射で加熱することによって実行することができる。
【０３１７】
更なる態様では、生成される化合物は、その化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の正のアロステリック調節を示す。更なる態様では、ヒト胎児由来腎臓細胞は、ヒトｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされている。なおも更なる態様では、ヒト胎児由来腎臓細胞は、哺乳類ｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされている。
【０３１８】
更なる態様では、生成される化合物は、約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、または約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５（例えば、ｒｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節を示す。なお更なる態様では、生成される化合物は、その化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ヒトｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。更なる態様では、トランスフェクトされた細胞株は、Ｈ１０Ｈ細胞株である。なお更なる態様では、トランスフェクトされた細胞株は、Ｈ１２Ｈ細胞株である。なおも更なる態様では、生成される化合物は、約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、または約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５（例えば、ｈｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節を示す。
【０３１９】
特に、生成される化合物は、開示されるアッセイにおいて、一般に、約１０μＭ未満の増強についてのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５受容体を増強する活性を示す。本発明内の好ましい化合物は、約５００ｎＭ未満の増強についてのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５受容体を増強する活性を有した。好ましい化合物は更に、３倍を超える、アゴニストＥＣ50の左側へのシフトを引き起こした。これらの化合物は、アゴニストの不在下でｍＧｌｕＲ５の反応を引き起こさず、かつそれらは、アゴニストへのｍＧｌｕＲ５の最大反応の有意な増加を引き出さなかった。これらの化合物は、代謝型グルタミン酸受容体のその他の７つのサブタイプと比較して、ヒトおよびラットｍＧｌｕＲ５の選択的な正のアロステリック調節剤（増強剤）である。
【０３２０】
それぞれの開示される方法は、追加的なステップ、操作、および／または構成成分を更に含み得ることが企図される。任意の１つ以上のステップ、操作、および／または構成成分が、本発明から任意に省略され得ることもまた企図される。開示される方法を使用して、開示される化合物を提供することができることが理解される。開示される方法の生成物は、開示される使用方法において用いられ得ることもまた理解される。
【０３２１】
以下の表Ｉは、具体的な化合物、好ましい合成経路（複数を含む）、および特徴付けデータを列挙する。以下の表ＩＩは、細胞ベースのアッセイにおいて決定された、実験的に決定されたｍＧｌｕＲ５活性と共に、具体的な化合物を列挙する。ｍＧｌｕＲ５活性は、本明細書に記載されるヒト胎児由来腎臓細胞における代謝型グルタミン酸受容体活性アッセイを使用して決定され、ここでヒト胎児由来腎臓細胞は、ヒトｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされていた。表Ｉにおける化合物は、本明細書に示される方法と同一のまたは類似した方法により合成された。表Ｉに示された合成経路の参照とは、上記の反応スキーム番号を指す。必須の出発物質は、市販されていたか、文献に記載されていたか、または有機合成の技術分野の専門家によって容易に合成された。
【表１】
2014508172.tif 000139
2014508172.tif 000140
2014508172.tif 000141
2014508172.tif 000142
2014508172.tif 000143
【表２】
2014508172.tif 000144
2014508172.tif 000145
2014508172.tif 000146
2014508172.tif 000147
2014508172.tif 000148
「不検出」とは、測定されなかったことを意味する。
Ｅ．薬学的組成物
【０３２２】
一態様では、本発明は、開示される化合物を含む薬学的組成物に関する。つまり、治療上有効量の少なくとも１つの開示される化合物または開示される方法の少なくとも１つの生成物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物が提供され得る。
【０３２３】
ある特定の態様では、開示される薬学的組成物は、活性成分として開示される化合物（その薬学的に許容される塩（複数を含む）を含む）と、薬学的に許容される担体と、任意に、他の治療成分またはアジュバントと、を含む。本組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に好適な組成物を含むが、いずれの所与の場合にも最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与されている対象となる病態の性質および重症度に依存するであろう。薬学的組成物は、単位剤形で好都合に提示し、薬学技術分野で周知の方法のいずれによっても調製することができる。
【０３２４】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性であるとき、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から好都合に調製することができる。かかる無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、一級、二級、三級アミン、ならびに天然産および合成置換アミン等の環式アミンおよび置換アミンの塩が含まれる。塩が形成され得る元となる、他の薬学的に許容される有機非毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のイオン交換樹脂が含まれる。
【０３２５】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される非毒性酸」という用語には、無機酸、有機酸、およびそれらから調製される塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸が好ましい。
【０３２６】
実際には、本発明の化合物、または本発明のその薬学的に許容される塩は、従来の薬学的複合技法に従って、薬学的担体との緊密な混和物中に活性成分として組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）投与に所望される調製物の形態に応じて多種多様な形態をとることができる。故に、本発明の薬学的組成物は、各々が既定の量の活性成分を含有する、カプセル、カシェット、または錠剤等の、経口投与に好適な個別的な単位として提示することができる。更に、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水溶液中の懸濁液として、非水溶液として、水中油乳濁液として、または油中水液体乳濁液として、提示することができる。上述の一般的な剤形に加えて、本発明の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩（複数を含む）はまた、制御放出手段および／または送達デバイスによって投与することもできる。組成物は、薬学の方法のいずれによっても調製することができる。一般に、かかる方法は、活性成分を、１つ以上の必要な成分を構成する担体と会合するステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微粉固体担体、または両方と均一かつ緊密に混和することによって調製する。次いで、生成物は、所望の表示へと好都合に成形することができる。
【０３２７】
故に、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体と、本発明の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩と、を含み得る。本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩はまた、１つ以上の他の治療的活性化合物と組み合わせて、薬学的組成物中に含まれ得る。
【０３２８】
用いられる薬学的担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例としては、砂糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水がある。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【０３２９】
経口剤形のための組成物を調製する際、任意の好都合な薬学的媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料剤、防腐剤、着色剤等を使用して、懸濁液、エリキシル、および溶液等の経口液体調製物を形成することができる一方で、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体を使用して、粉末、カプセル、および錠剤等の経口固体調製物を形成することができる。それらの投与の簡便性から、錠剤およびカプセルが好ましい経口投薬量単位であり、それによって固体薬学的担体が用いられる。任意に、錠剤は、標準的な水性または非水性技法によってコーティングすることができる。
【０３３０】
本発明の組成物を含有する錠剤は、圧縮または成形によって、任意に１つ以上の副成分またはアジュバントと共に調製することができる。圧縮錠剤は、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散化剤と混合された、粉末または顆粒等の自由流動形態の活性成分を、好適な機械において圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
【０３３１】
本発明の薬学的組成物は、活性成分として本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体と、任意に１つ以上の更なる治療剤またはアジュバントと、を含む。本組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に好適な組成物を含むが、いずれの所与の場合にも最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与されている病態の性質および重症度によって異なるであろう。薬学的組成物は、単位剤形で好都合に提示し、薬学技術分野で周知の方法のいずれによっても調製することができる。
【０３３２】
非経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等の、好適な界面活性剤を含めることができる。分散液もまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物中に調製することができる。更に、微生物の有害な成長を防止するために防腐剤を含めることができる。
【０３３３】
注射剤用途に好適な本発明の薬学的組成物には、滅菌水溶液または分散液が含まれる。更に、組成物は、かかる滅菌注射液または分散液の即座の調製のための滅菌粉末の形態であり得る。すべての場合において、最終的な注射剤形態は、滅菌されていなければならず、容易にシリンジに入れられるために事実上流体でなければならない。薬学的組成物は、製造および保管の条件下で安定でなければならず、故に、好ましくは、細菌および真菌等の微生物の汚染作用から守られるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好適な混合物を含有する、溶媒または分散媒であり得る。
【０３３４】
本発明の薬学的組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤、マウスウォッシュ、うがい薬等の、局所用途に好適な形態であり得る。更に、組成物は、経皮デバイスにおいて使用するのに好適な形態であり得る。これらの製剤は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を利用して、従来の加工法を介して調製することができる。例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合して、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を生成することによって調製される。
【０３３５】
本発明の薬学的組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な形態であり得る。混合物が、単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、ココアバターおよび当該技術分野で一般的に使用される他の材料が含まれる。坐剤は、最初に組成物を軟化または融解した担体（複数を含む）と混和し、続いて冷やし、型中に成形することによって好都合に形成することができる。
【０３３６】
上述の担体成分に加えて、上述の薬学的製剤は、希釈剤、緩衝液、香料剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）等の１つ以上の追加的な担体成分を適宜含み得る。更に、製剤を意図される受容者の血液と等張性にするために、他のアジュバントを含めることができる。本発明の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物はまた、粉末または液体濃縮形態で調製することもできる。
【０３３７】
代謝型グルタミン酸受容体活性の負のアロステリック調節を必要とする治療条件下で、適切な投薬量レベルは、一般に、１日につき患者の体重１キログラム当たり約０．０１〜５００ｍｇとなり、単回または複数回用量で投与することができる。好ましくは、投薬量レベルは、１日につき約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１日につき０．５〜１００ｍｇ／ｋｇとなろう。好適な投薬量レベルは、１日につき約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日につき約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または１日につき約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は、１日につき０．０５〜０．５、０．５〜５．０、または５．０〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与について、組成物は、治療される患者の投薬量の対症調整（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ）のために、好ましくは、１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、１日につき１〜４回、好ましくは１日につき１回または２回のレジメンで投与することができる。この投薬レジメンを調整して、最適な治療反応を提供することができる。
【０３３８】
しかしながら、任意の特定患者のための具体的な用量レベルは、多様な因子に依存するであろうことが理解される。かかる因子には、患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食生活が含まれる。他の要因には、時間および投与経路、排泄率、薬物の組み合わせ、ならびに治療を受けている特定の疾患のタイプおよび重症度が含まれる。
【０３３９】
本発明は、１つ以上の開示される化合物、生成物、または組成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるグルタミン酸受容体活性を調節する（例えば、グルタミン酸機能不全に関連する１つ以上の神経および／または精神障害の治療）ための薬の製造のための方法を更に目的とする。故に、一態様では、本発明は、少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、薬を製造するための方法に関する。
【０３４０】
開示される薬学的組成物は、上述の病的状態の治療において通常適用される、他の治療的活性化合物を更に含み得る。
【０３４１】
開示される組成物は、開示される化合物から調製され得ることが理解される。開示される組成物は、開示される使用方法において用いられ得ることもまた理解される。
Ｆ．化合物および組成物を使用する方法
【０３４２】
アミノ酸Ｌ−グルタミン酸塩（本明細書で単純に、グルタミン酸塩と称される）は、哺乳類中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な興奮性神経伝達物質である。ＣＮＳ内で、グルタミン酸塩は、シナプス可塑性（例えば、長期増強（学習および記憶の基盤））、運動制御、および感覚認知における主要な役割を果たす。統合失調症  全般性精神病（ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）、および認知障害を含むが、これらに限定されない、多様な神経および精神障害は、グルタミン酸作動性系における機能不全に関連することが今ではよく理解されている。故に、グルタミン酸作動性系の調節は、重要な治療目標である。グルタミン酸塩は、２つの特有の受容体：イオンチャネル型グルタミン酸受容体および代謝型グルタミン酸受容体を通じて作用する。第１のクラスである、イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、興奮性シナプス後電流を媒介するマルチサブユニットのリガンド依存性イオンチャネルである。イオンチャネル型グルタミン酸受容体の３つのサブタイプが特定されており、グルタミン酸塩は、すべての３つの受容体のサブタイプに対するアゴニストとしての役割を果たすが、それぞれのサブタイプを活性化する選択的なリガンドが特定されている。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、それらのそれぞれ選択的なリガンド：カイナイト受容体、ＡＭＰＡ受容体、およびＮＭＤＡ受容体にちなんで名付けられる。
【０３４３】
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）と称される、第２のクラスのグルタミン酸受容体は、それらの位置（シナプス前またはシナプス後）に基づいて、神経伝達物質放出またはシナプス伝達の強度を調節するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。ｍＧｌｕＲは、ＣファミリーＧＰＣＲであり、受容体のアミノ末端ドメインにおける大きな（約５６０のアミノ酸）「ハエトリソウ（ｖｅｎｕｓ  ｆｌｙ  ｔｒａｐ）」アゴニスト結合ドメインを特徴とする。この特有のアゴニスト結合ドメインは、ＣファミリーＧＰＣＲを、ＡおよびＢファミリーＧＰＣＲから区別し、そのアゴニスト結合ドメインは、７ストランド膜貫通（７ＴＭ）領域内またはストランドをこの領域に接続する細胞外ループ内に位置する。今まで、８つの異なるｍＧｌｕＲが同定され、クローン化され、および配列決定されている。構造的類似性、細胞内シグナル経路への第一のカップリング、ならびに薬理学に基づいて、ｍＧｌｕＲは、３つの群：第Ｉ群（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）、第ＩＩ群（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）、および第ＩＩＩ群（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、およびｍＧｌｕＲ８）に割り当てられている。第Ｉ群のｍＧｌｕＲは、Ｇαｑ／１１を介して結合されて、イノシトールリン酸および代謝を増加させ、結果として、細胞内カルシウムを増加させる。第Ｉ群のｍＧｌｕＲは、主にシナプス後に位置し、イオンチャネル活性および神経細胞の興奮性における調節効果を有する。第ＩＩ群（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）および第ＩＩＩ群（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、およびｍＧｌｕＲ８）のｍＧｌｕＲは、主にシナプス前に位置し、そこでそれらは、グルタミン酸塩等の神経伝達物質の放出を調節する。第ＩＩ群および第ＩＩＩ群のｍＧｌｕＲは、Ｇαｉおよびアデニル酸シクラーゼ等のその関連エフェクターに結合される。
【０３４４】
シナプス後ｍＧｌｕＲは、ＮＭＤＡ受容体等のシナプス後イオンチャネル型グルタミン酸受容体と機能的に相互作用することが知られている。例えば、選択的なアゴニストによるｍＧｌｕＲ５の活性化は、シナプス後ＮＭＤＡ電流を増加させることが示されている（Ｍａｎｎａｉｏｎｉ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：５９２５−５９３４（２００１））。したがって、ｍＧｌｕＲの調節は、グルタミン酸作動性伝達を調節するためのアプローチである。多数の報告は、ｍＧｌｕＲ５が、不安神経症（Ｓｐｏｏｒｅｎ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２９５：１２６７−１２７５（２０００）、Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｏｌ．１３２：１４２３−１４３０（２００１））、統合失調症（Ｃｈａｖｅｚ−Ｎｏｒｉｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ＆Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １：２６１−２８１（２００２）、Ｋｉｎｎｅｙ，Ｇ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．３１３：１９９−２０６（２００５）に概説される）、コカイン中毒（Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：８７３−８７４（２００１）、パーキンソン病（Ａｗａｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：７８７１−７８７９（２０００）、Ｏｓｓｏｗｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：４１３−４２０（２００１）、および疼痛（Ｓａｌｔ  ａｎｄ  Ｂｉｎｎｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１００：３７５−３８０（２００１）を含む、いくつかの病状において役割を果たすことを示している。
【０３４５】
フェンシクリジン（ＰＣＰ）および他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、ヒトにおいて、統合失調症と同様の精神病状態を誘発する。統合失調症患者において、ＰＣＰおよびケタミンは、安定な患者における既存の陽性および陰性症状を悪化させる／引き起こす。ＮＭＤＡ受容体コアゴニスト（ｃｏ−ａｇｏｎｉｓｔ）での治療は、陽性および陰性症状を改善し得る。ＮＭＤＡ受容体の概略図は、図１に示される。ｍＧｌｕＲ５の活性化は、図２に示されるようにＮＭＤＡ受容体機能を増強する。オルソステリックリガンドは、サブタイプ選択性を欠き、所望されない副作用を引き起こす可能性がある。膜貫通ドメインを標的とすることができるアロステリック調節剤（図３を参照のこと）は、薬理的に魅力的な代替手段を提供する。一態様では、膜貫通ドメインは、細胞外ループ領域よりも有意に低く保存され得る。
【０３４６】
本明細書で開示される化合物は、代謝型グルタミン酸受容体のアロステリック調節剤、特に、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節剤である。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書で開示される化合物は、代謝型グルタミン酸受容体のアロステリック調節剤、特に、それらはｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節剤である。さらに、特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書で開示される化合物は、グルタミン酸塩認識部位であるオルソステリックリガンド部位には結合せず、代わりにアロステリック部位に結合すると考えられる。グルタミン酸塩またはｍＧｌｕＲ５のアゴニストの存在下で、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５の反応を増加させる。本明細書で開示される化合物は、グルタミン酸塩またはｍＧｌｕＲ５アゴニストへのそのような受容体の反応を増加させ、受容体の反応を増強する能力によりｍＧｌｕＲ５において作用すると予想される。
【０３４７】
故に、本発明は、薬として使用される本明細書で開示される化合物、ならびに、薬の製造のための本明細書で開示される化合物または本発明による薬学的組成物の使用に関し、これには、例えば、ヒトを含む哺乳動物の状態を治療または予防する、特に、治療するための薬の製造を含み、その治療または予防は、ｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節剤、例えば、その正のアロステリック調節剤の神経調節作用により影響されるかまたは促進される。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物等の対象における病態の治療または予防で用いる、本明細書で開示される化合物または本発明による薬学的組成物に関し、その治療または予防が、ｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節剤、例えば、その正のアロステリック調節剤の神経調節作用により影響されるかまたは促進される。
１．治療方法
【０３４８】
本明細書で開示される化合物は、グルタミン酸機能不全に関連する様々な神経および精神障害を治療、予防、軽減、制御するか、そのリスクを低減するのに有用である。様々な態様では、本明細書で開示される化合物は、ヒトを含む哺乳動物等の対象におけるグルタミン酸機能不全に関連する様々な神経および精神障害を治療、予防、軽減、制御するか、そのリスクを低減するのに有用であり、その治療または予防は、ｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節剤、例えば、その特定の正のアロステリック調節剤の神経調節作用により影響されるかまたは促進される。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物等の対象におけるグルタミン酸機能不全に関連する様々な神経および精神障害を治療、予防、軽減、制御するか、そのリスクを低減する薬の製造のための本明細書で開示される化合物または本発明による薬学的組成物に関し、その治療または予防は、ｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節剤、例えば、その正のアロステリック調節剤の神経調節作用により影響されるかまたは促進される。
【０３４９】
グルタミン酸機能不全に関連する障害の例には、自閉症、心臓バイパス手術および移植後の脳障害（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｄｅｆｉｃｉｔ）等の急性および慢性の神経および精神障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症（エイズ誘発性認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物性のパーキンソン病、震えを含む筋痙直に関連する筋肉けいれんおよび障害、てんかん、けいれん、偏頭痛（偏頭痛性頭痛を含む）、尿失禁、薬物耐性（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、物質（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬等）への常習を含む常習行為、そのような常習性物質（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬等の薬物を含む）からの離脱、肥満、精神病、統合失調症、不安（全般性不安障害、パニック障害、および強迫神経症を含む）、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性の疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、および外傷後疼痛を含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害、ならびに行為障害が含まれる。
【０３５０】
てんかんは、欠神てんかんを含む本明細書に開示される組成物によって治療または予防することができる。様々な態様では、本明細書に開示される組成物は、欠神発作に関連するスパイク波放電に対して保護的役割を有し得る。代謝型グルタミン酸塩（ｍＧｌｕ）受容体は、欠神発作に関連するスパイク波放電（ＳＷＤ）を発する皮質−視床−皮質回路のシナプスに位置付ける。故に、特定の理論に拘束されることを望むものではないが、ｍＧｌｕＲ受容体は、欠神てんかん（例えば、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，５２（７）：１２１１−１２２２，２０１１、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６０（２０１１）１２８１ｅ１２９１、および２０１１年１０月２〜６日のＩｔａｌｙのＴａｏｒｍｉｎａでの第７回国際会議「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｓｐｉｋｅ  ａｎｄ  Ｗａｖｅ  Ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＷＡＧ／Ｒｉｊ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」、Ｉ．Ｓａｎｔｏｌｉｎｉ、Ｖ．Ｄ’Ａｍｏｒｅ，Ｃ．Ｍ．ｖａｎ  Ｒｉｊｎ，Ａ．Ｓｉｍｏｎｙｉ，Ａ，Ｐｒｅｔｅ，Ｐ．Ｊ．Ｃｏｎｎ，Ｃ．Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｓ．Ｚｈｏｕ，Ｐ．Ｎ．Ｖｉｎｓｏｎ，Ａ．Ｌ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｃ．Ｋ．Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．Ｒ．Ｓｔａｕｆｆｅｒ，Ｆ．Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉ，Ｇ．ｖａｎ  Ｌｕｉｊｔｅｌａａｒ、およびＲ．Ｔ．Ｎｇｏｍｂａからの要約を参照のこと）の治療のための治療標的である。
【０３５１】
本明細書に開示される組成物によって治療または予防することができる不安障害には、全般性不安障害、パニック障害、および強迫神経症が含まれる。常習行為には、物質（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬等）への常習を含む常習行為、そのような常習性物質（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬等の薬物を含む）からの離脱、薬物耐性が含まれる。
【０３５２】
故に、本開示される方法のいくつかの態様では、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症の陽性および陰性症状および統合失調症に関連する認知機能不全を含む統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、ならびに精神病性うつ病である。
【０３５３】
故に、対象における障害を治療するために有効な投薬量および量の、少なくとも１つの開示される化合物、少なくとも１つの開示される薬学的組成物、および／または少なくとも１つの開示される生成物を対象に投与することを含む、統合失調症を治療または予防するための方法が提供される。現在、統合失調症および関連疾患を含む、精神疾患の診断と統計の手引の第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）は、診断ツールを提供する。
【０３５４】
また、対象における障害を治療するために有効な投薬量および量の、少なくとも１つの開示される化合物、少なくとも１つの開示される薬学的組成物、および／または少なくとも１つの開示される生成物を対象に投与することを含む、不安を治療または予防するための方法も提供される。現在、不安および関連疾患を含む、精神疾患の診断と統計の手引の第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）は、診断ツールを提供する。これらには、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身病状に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、および特定不能の不安障害が含まれる。
【０３５５】
様々な態様では、この状態または疾患は、不安障害、精神障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、偏頭痛、てんかんまたはけいれん性疾患、小児期の障害、認知障害、神経変性、神経毒性、および虚血からなる群から選択される中枢神経系障害である。
【０３５６】
更なる態様では、中枢神経系障害は、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫神経症（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会恐怖症、および他の恐怖症からなる群から選択される不安障害である。
【０３５７】
更なる態様では、中枢神経系障害は、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、および物質誘発性精神障害からなる群から選択される精神障害である。
【０３５８】
更なる態様では、中枢神経系障害は、強迫性人格障害、統合失調症、および統合失調症型障害からなる群から選択される人格障害である。
【０３５９】
更なる態様では、中枢神経系障害は、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール離脱、アルコール離脱性せん妄、アルコール性精神障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン離脱、コカイン依存症、コカイン離脱、ニコチン依存症、ニコチン離脱、オピオイド依存症、およびオピオイド離脱からなる群から選択される物質関連障害である。
【０３６０】
更なる態様では、中枢神経系障害は、神経性無食欲症および過食症からなる群から選択される摂食障害である。
【０３６１】
更なる態様では、中枢神経系障害は、双極性障害（Ｉ＆ＩＩ）、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害、および物質誘発性気分障害からなる群から選択される気分障害である。
【０３６２】
更なる態様では、中枢神経系障害は偏頭痛である。
【０３６３】
更なる態様では、中枢神経系障害は、全般性非けいれん性てんかん、全般性けいれん性てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識障害を伴うまたは伴わない部分てんかん、小児けいれん、持続性部分てんかん、およびてんかんのその他の形態からなる群から選択されるてんかんまたはけいれん性疾患である。
【０３６４】
更なる態様では、中枢神経系障害は、注意欠陥／多動性障害である。
【０３６５】
更なる態様では、中枢神経系障害は、精神錯乱、物質誘発性持続的精神錯乱、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型の認知症、物質誘発性持続性認知症、および軽度認知障害からなる群から選択される認知障害である。
【０３６６】
現在、米国精神医学会の精神疾患の診断と統計の手引の第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）は、本明細書に記載される障害の特定のための診断ツールを提供する。当業者は、本明細書に記載される神経および精神障害の別の用語、疾病の分類、および分類体系が存在し、医学および科学を進展させることを認識するだろう。
【０３６７】
したがって、本発明はまた、本明細書に前述される疾患のいずれか１つの治療に用いる、開示される化合物、またはその薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩を含む薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、または立体異性体に関する。
【０３６８】
更なる態様では、本発明はまた、本明細書に前述される疾患のいずれか１つの治療または予防、特に治療のための、開示される化合物、またはその薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩を含む薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、または立体異性体に関する。
【０３６９】
更なる態様では、本発明は、本明細書に前述される疾患のいずれか１つの治療または予防のための薬の製造のための、開示される化合物、またはその薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩を含む薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、または立体異性体に関するに関する。
【０３７０】
更なる態様では、本発明はまた、本明細書に前述される病状のいずれか１つの治療のための薬の製造のための、開示される化合物、またはその薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩を含む薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、または立体異性体の使用に関する。
【０３７１】
更なる態様では、本発明は、本明細書に前述される疾患のいずれか１つの治療または予防のために、哺乳動物、例えばヒトに投与される、開示される化合物、またはその薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩を含む薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、または立体異性体に関する。
【０３７２】
更なる態様では、開示される化合物、またはその薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩を含む薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、または立体異性体を投与することによって、本明細書に前述される疾患のいずれか１つに罹患しているヒトを含む哺乳動物等の温血動物を治療する方法、ならびにヒトを含む哺乳動物等の温血動物において本明細書に前述される疾患のうちのいずれか１つを予防する方法に関する。前記の方法には、ヒトを含む哺乳動物等の温血動物に、治療上有効量の開示される化合物、またはその薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩を含む薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、または立体異性体の投与、即ち、全身性または局所性投与、好ましくは、経口投与が含まれる。
【０３７３】
様々な態様では、本発明はまた、本明細書に前述される疾患のいずれか１つの予防または治療のための方法に関し、これには、治療上有効量の開示される化合物、またはその薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩を含む薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、または立体異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０３７４】
様々な態様では、開示される化合物は、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節剤であり、グルタミン酸塩に対するｍＧｌｕＲ５の反応を高めることができ、そのため、本発明の方法が内因性グルタミン酸塩を使用するというのは利点である。更なる態様では、開示される化合物等のｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節剤は、アゴニストに対するｍＧｌｕＲ５の反応を高め、本発明は、ｍＧｌｕＲ５アゴニストと組み合わせて、有効量の開示される化合物、またはその薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩を含む薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、または立体異性体をグルタミン酸機能不全と関連する神経および精神障害の治療に拡大することが理解される。
【０３７５】
本発明の化合物は、疾患または状態を治療、予防、制御、寛解、またはその危険性の低減において、１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用してもよく、開示される化合物、またはその薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩を含む薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、もしくは立体異性体、または他の薬物は、それらに対する実用性を有し得、薬物を一緒に組み合わせたものは、いずれかの薬物単独よりもより安全またはより有効である。
【０３７６】
開示される化合物は、前述の疾患、障害、および病態の治療、予防、制御、寛解、またはその危険性の低減において、単一薬剤として、または１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用することができ、式Ｉの化合物またはその他の薬物は、それらに対する実用性を有し、薬物を一緒に組み合わせたものは、いずれかの薬物単独よりもより安全またはより有効である。他の薬物（複数を含む）は、一般的に使用される経路および量によって投与することができ、したがって、開示される化合物と同時にまたは順次に投与することができる。開示される化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用されるとき、かかる薬物および開示される化合物を含有する、単位剤形の薬学的組成物が好ましい。しかしながら、併用療法もまた、重複したスケジュールで施すことができる。１つ以上の活性成分および開示される化合物の組み合わせは、いずれかの単独薬剤としてより効果的であろうこともまた想定される。
【０３７７】
一態様では、対象化合物は、抗アルツハイマー病剤（ａｎｔｉ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓａｇｅｎｔｓ）、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ムスカリンアゴニスト、ムスカリン増強剤ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＮＳＡＩＤ、および抗アミロイド抗体と共に投与することができる。
【０３７８】
別の態様では、対象化合物は、リスペリドン、クロザピン、ハロペリドール、フルオキセチン、プラゼパム、キサノメリン、リチウム、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌ）、ならびにそれらの塩およびそれらの組み合わせ等であるが、これらに限定されない、鎮静剤、催眠薬、抗不安剤、抗精神病薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）、５−ＨＴ２アンタゴニスト、ＧｌｙＴ１阻害剤等と組み合わせて投与することができる。
【０３７９】
別の態様では、対象化合物は、レボドパ（選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤を含むまたは含まない）、ビペリデン等の抗コリン作動薬、エンタカポン等のＣＯＭＴ阻害剤、Ａ２ａアデノシンアンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、およびドーパミンアゴニストと組み合わせて使用することができる。
【０３８０】
本発明の薬学的組成物および方法は、上述の病的状態の治療において通常適用される、本明細書で注記される他の治療的活性化合物を更に含み得る。
ａ．グルタミン酸機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療
【０３８１】
一態様では、本発明は、哺乳動物における障害を治療するために有効な投薬量および量の、少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物を投与するステップを含む、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害の治療のための方法に関する。更なる態様では、哺乳動物は、ヒトである。更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、障害の治療に対する必要性があると診断されている。更なる態様では、本方法は、障害の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップを更に含む。
【０３８２】
一態様では、本発明は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療のための方法に関し、本方法は、当該哺乳動物に、式
【化１３４】
2014508172.tif 000149
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シア���、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、治療上有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含む。
【０３８３】
更なる態様では、投与される化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。
【０３８４】
更なる態様では、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。なお更なる態様では、化合物は、約５，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。より更なる態様では、化合物は、約１，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。更なる態様では、化合物は、約５００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。なおも更なる態様では、化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。
【０３８５】
一態様では、哺乳動物は、ヒトである。更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、障害の治療に対する必要性があると診断されている。更なる態様では、本方法は、障害の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップを更に含む。
【０３８６】
更なる態様では、障害は、ｍＧｌｕＲ５機能不全に関連する神経および／または精神障害である。更なる態様では、障害は、自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症の陽性および陰性症状および統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎａ）に関連する認知機能不全を含む統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、ならびに精神病性うつ病から選択される。なおも更なる態様では、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、欠神てんかんを含むてんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病、自閉症、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身病状に起因する不安障害、および物質誘発性不安障害から選択される。より更なる態様では、障害は、欠神てんかんである。なお更なる態様では、障害は、認知障害、加齢関連認知低下、学習障害、知能障害、統合失調症における認知機能障害、アルツハイマー病における認知機能障害、および軽度認知機能障害から選択される。
ｂ．無制御な細胞増殖の疾患の治療
【０３８７】
一態様では、本発明は、哺乳動物における疾患を治療するために有効な投薬量および量の、少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物における無制御な細胞増殖の疾患の治療のための方法に関する。更なる態様では、哺乳動物は、ヒトである。更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、疾患の治療に対する必要性があると診断されている。更なる態様では、本方法は、疾患の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップを更に含む。
【０３８８】
更なる態様では、障害は、癌である。なお更なる態様では、癌は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、および結腸直腸癌から選択される。なおも更なる態様では、障害は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。より更なる態様では、障害は、乳癌、腎臓癌、胃癌、結腸直腸癌、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、および悪性黒色腫から選択される。
ｃ．代謝型グルタミン酸受容体活性の増強
【０３８９】
一態様では、本発明は、内在性リガンドの存在または不在下のいずれであれ、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を増加させるために有効な投薬量および量の少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性の増強のための方法に関する。更なる態様では、哺乳動物は、ヒトである。更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、ｍＧｌｕＲ５活性を増加させる必要性があると診断されている。更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、ｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害の治療に対する必要性があると診断されている。更なる態様では、本方法は、ｍＧｌｕＲ５活性を増加させる必要がある哺乳動物を特定するステップを更に含む。
【０３９０】
一態様では、本発明は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体の増強のための方法に関し、本方法は、当該哺乳動物に、式
【化１３５】
2014508172.tif 000150
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シア���、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、治療上有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含む。
【０３９１】
更なる態様では、投与される化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。
【０３９２】
様々な態様では、本発明は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強のための方法に関し、本方法は、内在性リガンドの存在または不在下のいずれであれ、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性を増加させるために有効な投薬量および量の少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物を哺乳動物に投与するステップを含む。
【０３９３】
更なる態様では、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。なお更なる態様では、化合物は、約５，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。より更なる態様では、化合物は、約１，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。更なる態様では、化合物は、約５００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。なおも更なる態様では、化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。
【０３９４】
更なる態様では、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を示す。更なる態様では、化合物は、約５，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を示す。より更なる態様では、化合物は、約１，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を示す。更なる態様では、化合物は、約５００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を示す。なおも更なる態様では、化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を示す。
【０３９５】
更なる態様では、化合物は、約１０，０００ｎＭ〜約１ｎＭのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を示す。なお更なる態様では、化合物は、約１，０００ｎＭ〜約１ｎＭのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を示す。なおも更なる態様では、化合物は、約１００ｎＭ〜約１ｎＭのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を示す。より更なる態様では、化合物は、約１０ｎＭ〜約１ｎＭのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を示す。なお更なる態様では、ｍＧｌｕＲ５活性の増強は、ｍＧｌｕＲ５活性の正のアロステリック調節である。
【０３９６】
一態様では、哺乳動物は、ヒトである。更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強に対する必要性があると診断されている。更なる態様では、本方法は、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強を必要とする哺乳動物を特定するステップを含むことを更に含む。更なる態様では、代謝型グルタミン酸受容体は、ｍＧｌｕＲ５である。
【０３９７】
なおも更なる態様では、ｍＧｌｕＲ５活性の増強は、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害を治療する。なお更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、障害の治療に対する必要性があると診断されている。より更なる態様では、治療は、障害の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップを更に含む。
【０３９８】
更なる態様では、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強は、ｍＧｌｕＲ５機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療に関連する。更なる態様では、障害は、自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症の陽性および陰性症状および統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎａ）に関連する認知機能不全を含む統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、ならびに精神病性うつ病から選択される。なおも更なる態様では、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、欠神てんかんを含むてんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病、自閉症、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身病状に起因する不安障害、および物質誘発性不安障害から選択される。より更なる態様では、障害は、欠神てんかんである。なお更なる態様では、障害は、認知障害、加齢関連認知低下、学習障害、知能障害、統合失調症における認知機能障害、アルツハイマー病における認知機能障害、および軽度認知機能障害から選択される。
【０３９９】
更なる態様では、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強は、無制御な細胞増殖に関連する障害の治療に関連する。更なる態様では、無制御な細胞増殖に関連する障害は、癌である。なお更なる態様では、癌は、乳癌、腎臓癌、胃癌、および結腸直腸癌から選択される。なおも更なる態様では、障害は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。より更なる態様では、障害は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸直腸癌、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、および悪性黒色腫から選択される。
ｄ．代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズム
【０４００】
一態様では、本発明は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムのための方法に関する。更なる態様では、本方法は、少なくとも１つの細胞を、少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性を阻害するために有効な量の少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物と接触させるステップを含む、哺乳動物における少なくとも１つの細胞に接触させることによる、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムのための方法に関する。
【０４０１】
一態様では、本発明は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体の部分的アゴニズムのための方法に関し、本方法は、当該哺乳動物に、式
【化１３６】
2014508172.tif 000151
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シア���、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、治療上有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含む。
【０４０２】
更なる態様では、投与される化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。
【０４０３】
更なる態様では、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。なお更なる態様では、化合物は、約５，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。より更なる態様では、化合物は、約１，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。更なる態様では、化合物は、約５００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。なおも更なる態様では、化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。
【０４０４】
一態様では、哺乳動物は、ヒトである。更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムに対する必要性があると診断されている。なお更なる態様では、本方法は、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムを必要とする哺乳動物を特定するステップを更に含む。なおも更なる態様では、代謝型グルタミン酸受容体は、ｍＧｌｕＲ５である。
【０４０５】
更なる態様では、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムは、ｍＧｌｕＲ５機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療に関連する。更なる態様では、障害は、自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症の陽性および陰性症状および統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎａ）に関連する認知機能不全を含む統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、ならびに精神病性うつ病から選択される。なおも更なる態様では、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、欠神てんかんを含むてんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病、自閉症、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身病状に起因する不安障害、および物質誘発性不安障害から選択される。より更なる態様では、障害は、欠神てんかんである。なお更なる態様では、障害は、認知障害、加齢関連認知低下、学習障害、知能障害、統合失調症における認知機能障害、アルツハイマー病における認知機能障害、および軽度認知機能障害から選択される。
【０４０６】
更なる態様では、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムは、無制御な細胞増殖に関連する障害の治療に関連する。更なる態様では、無制御な細胞増殖に関連する障害は、癌である。なお更なる態様では、癌は、乳癌、腎臓癌、胃癌、および結腸直腸癌から選択される。なおも更なる態様では、障害は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。より更なる態様では、障害は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸直腸癌、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、および悪性黒色腫から選択される。
ｅ．認知を強化する
【０４０７】
一態様では、本発明は、有効量の少なくとも１つの開示される化合物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物における認知を強化するための方法に関する。
【０４０８】
一態様では、本発明は、哺乳動物における認知を強化するための方法に関し、本方法は、当該哺乳動物に、式
【化１３７】
2014508172.tif 000152
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シア���、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含む。
【０４０９】
更なる態様では、投与される化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。
【０４１０】
更なる態様では、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。なお更なる態様では、化合物は、約５，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。より更なる態様では、化合物は、約１，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。更なる態様では、化合物は、約５００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。なおも更なる態様では、化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。
【０４１１】
一態様では、哺乳動物は、ヒトである。一態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、認知強化の必要性があると診断されている。なお更なる態様では、本方法は、投与するステップ前に、認知強化を必要とする哺乳動物を特定するステップを更に含む。更なる態様では、認知強化は、新規物体認識における統計的に有意な増加である。更なる態様では、認知強化は、ウィスコンシンカード分類課題の成績における統計的に有意な増加である。更なる態様では、本方法は、ｍＧｌｕＲ５活性の増加を必要とする哺乳動物を特定するステップを更に含む。
ｆ．哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節する
【０４１２】
一態様では、本発明は、有効量の少なくとも１つの開示される化合物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法に関する。
【０４１３】
一態様では、本発明は、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法に関し、本方法は、当該哺乳動物に、式
【化１３８】
2014508172.tif 000153
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シア���、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含む。
【０４１４】
更なる態様では、投与される化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。
【０４１５】
更なる態様では、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。なお更なる態様では、化合物は、約５，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。より更なる態様では、化合物は、約１，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。更なる態様では、化合物は、約５００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。なおも更なる態様では、化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。
【０４１６】
一態様では、調節することは、増加させることである。更なる態様では、調節することは、増強である。更なる態様では、調節することは、部分的アゴニズムである。
【０４１７】
一態様では、哺乳動物は、ヒトである。更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、ｍＧｌｕＲ５活性を調節する必要があると診断されている。更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、ｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害の治療に対する必要性があると診断されている。更なる態様では、本方法は、ｍＧｌｕＲ５活性の増加を必要とする哺乳動物を特定するステップを更に含む。
【０４１８】
一態様では、有効量は、治療上有効量である。
【０４１９】
更なる態様では、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節することは、ｍＧｌｕＲ５機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療に関連する。更なる態様では、障害は、自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症の陽性および陰性症状および統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎａ）に関連する認知機能不全を含む統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、ならびに精神病性うつ病から選択される。なおも更なる態様では、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、欠神てんかんを含むてんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病、自閉症、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身病状に起因する不安障害、および物質誘発性不安障害から選択される。より更なる態様では、障害は、欠神てんかんである。なお更なる態様では、障害は、認知障害、加齢関連認知低下、学習障害、知能障害、統合失調症における認知機能障害、アルツハイマー病における認知機能障害、および軽度認知機能障害から選択される。
【０４２０】
更なる態様では、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節することは、無制御な細胞増殖に関連する障害の治療に関連する。更なる態様では、無制御な細胞増殖に関連する障害は、癌である。なお更なる態様では、癌は、乳癌、腎臓癌、胃癌、および結腸直腸癌から選択される。なおも更なる態様では、障害は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。より更なる態様では、障害は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸直腸癌、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、および悪性黒色腫から選択される。
ｇ．細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節する
【０４２１】
一態様では、本発明は、少なくとも１つの細胞を、有効量の少なくとも１つの開示される化合物と接触させるステップを含む、少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法に関する。
【０４２２】
一態様では、本発明は、少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法に関し、本方法は、少なくとも１つの細胞を、式
【化１３９】
2014508172.tif 000154
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シア���、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含む。
【０４２３】
更なる態様では、投与される化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。
【０４２４】
更なる態様では、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。なお更なる態様では、化合物は、約５，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。より更なる態様では、化合物は、約１，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。更なる態様では、化合物は、約５００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。なおも更なる態様では、化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。
【０４２５】
更なる態様では、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を示す。更なる態様では、化合物は、約５，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を示す。より更なる態様では、化合物は、約１，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を示す。更なる態様では、化合物は、約５００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を示す。なおも更なる態様では、化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を示す。
【０４２６】
更なる態様では、化合物は、約１０，０００ｎＭ〜約１ｎＭのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を示す。なお更なる態様では、化合物は、約１，０００ｎＭ〜約１ｎＭのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を示す。なおも更なる態様では、化合物は、約１００ｎＭ〜約１ｎＭのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を示す。より更なる態様では、化合物は、約１０ｎＭ〜約１ｎＭのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を示す。なお更なる態様では、ｍＧｌｕＲ５活性の増強は、ｍＧｌｕＲ５活性の正のアロステリック調節である。
【０４２７】
一態様では、調節することは、増加させることである。更なる態様では、調節することは、増強である。更なる態様では、調節することは、部分的アゴニズムである。
【０４２８】
一態様では、細胞は、哺乳動物である。更なる態様では、細胞は、ヒトである。更なる態様では、細胞は、接触するステップ前に、哺乳動物から単離されている。
【０４２９】
更なる態様では、接触することは、哺乳動物への投与によるものである。更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、ｍＧｌｕＲ５活性を調節する必要があると診断されている。更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、ｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害の治療に対する必要性があると診断されている。
【０４３０】
一態様では、少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性の調整は、神経および／または精神障害を治療する。更なる態様では、障害は、自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症の陽性および陰性症状および統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎａ）に関連する認知機能不全を含む統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、ならびに精神病性うつ病から選択される。なおも更なる態様では、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、欠神てんかんを含むてんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病、自閉症、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身病状に起因する不安障害、および物質誘発性不安障害から選択される。より更なる態様では、障害は、欠神てんかんである。なお更なる態様では、障害は、認知障害、加齢関連認知低下、学習障害、知能障害、統合失調症における認知機能障害、アルツハイマー病における認知機能障害、および軽度認知機能障害から選択される。
【０４３１】
更なる態様では、少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節は、無制御な細胞増殖に関連する障害を治療する。更なる態様では、無制御な細胞増殖に関連する障害は、癌である。なお更なる態様では、癌は、乳癌、腎臓癌、胃癌、および結腸直腸癌から選択される。なおも更なる態様では、障害は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。より更なる態様では、障害は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸直腸癌、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、および悪性黒色腫から選択される。
２．併用治療方法
【０４３２】
本発明は、認知または行動療法において、治療成果の改善のためのｍＧｌｕＲ５調節剤の投与を更に対象とする。つまり、一態様では、本発明は、哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの開示される化合物、開示される作製方法の少なくとも１つの生成物、またはその薬学的に有効な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含む、併用治療方法に関する。
【０４３３】
更なる態様では、哺乳動物は、ヒトである。更なる態様では、有効量は、治療上有効量である。更なる態様では、有効量は、予防上有効量である。より更なる態様では、治療は、症状寛解または予防であり、有効量は、予防上有効量である。
【０４３４】
更なる態様では、投与は、認知または行動療法において、治療成果を改善する。認知または行動療法に関連する投与は、連続的または間欠的であり得る。投与は、療法と同時である必要がなく、療法前、療法中、および／または療法後であり得る。例えば、認知または行動療法は、化合物の投与前または投与後、１、２、３、４、５、６、または７日以内に提供され得る。更なる例として、認知または行動療法は、化合物の投与前または投与後、１、２、３、または４週間以内に提供され得る。なお更なる例として、認知または行動療法は、投与前または投与後、投与される化合物の１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０半減期の期間内に提供され得る。開示される併用治療方法は、開示される化合物、組成物、キット、および使用と関連して使用することができることを理解される。
３．薬の製造
【０４３５】
一態様では、本発明は、治療上有効量の開示される化合物または開示される方法の生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強のための薬の製造のための方法に関する。
【０４３６】
様々な態様では、本発明は、１つ以上の開示される化合物、生成物、もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは多形体を、薬学的に許容される担体と組み合わせることを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節する（例えば、ｍＧｌｕＲ５機能不全に関連する１つ以上の神経および／または精神障害の治療）ための薬の製造のための方法に関する。開示される方法は、開示される化合物、生成物、および薬学的組成物と共に実施することができることを理解される。開示される方法は、開示される使用方法と関連して使用することができることも理解される。
４．化合物の使用
【０４３７】
一態様では、本発明は、開示される化合物または開示される作製方法の生成物の使用に関する。更なる態様では、使用は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する障害の治療のための薬の製造に関する。更なる態様では、障害は、神経および／または精神障害である。更なる態様では、障害は、無制御な細胞増殖の疾患である。更なる態様では、使用は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療に関する。
【０４３８】
更なる態様では、使用は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強に関する。更なる態様では、使用は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムに関する。更なる態様では、使用は、哺乳動物における認知強化に関する。更なる態様では、使用は、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節に関する。更なる態様では、使用は、細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節に関する。
【０４３９】
一態様では、使用は、ｍＧｌｕＲ５機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療である。更なる態様では、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、および精神病性うつ病から選択される。
【０４４０】
一態様では、使用は、無制御な細胞増殖に関連する障害の治療に関連する。更なる態様では、障害は、癌である。なお更なる態様では、癌は、乳癌、腎臓癌、胃癌、および結腸直腸癌から選択される。更なる態様では、障害は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。
【０４４１】
一態様では、本発明は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する障害の治療のための薬の製造における、開示される化合物または開示される生成物の使用に関する。更なる態様では、障害は、神経および／または精神障害である。更なる態様では、障害は、無制御な細胞増殖の疾患である。
【０４４２】
一態様では、本発明は、開示される化合物または開示される作製方法の生成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体、または精神障害および病態、不安障害、運動障害、薬物乱用、気分障害、神経変性障害、注意および／もしくは認知の欠陥を症状として含む障害もしくは状態、疼痛、および無制御な細胞増殖疾患からなる群から選択される、中枢神経系障害を治療または予防するために用いる薬学的組成物の使用に関する。更なる態様では、本発明は、開示される化合物または開示される作製方法の生成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体、の使用、または以下で使用するための薬学的組成物に関し、精神障害および病態は、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神障害、妄想型の人格障害、および分裂病型の人格障害からなる群から選択され、不安障害は、パニック障害、広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、および全般性不安障害からなる群から選択され、運動障害は、ハンチントン病、ジスキネジー、パーキンソン病、下肢静止不能症候群および本態性振戦、トゥレット症候群、およびその他のチック障害からなる群から選択され、物質関連障害は、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール離脱、アルコール離脱性せん妄、アルコール性精神障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン離脱、コカイン依存症、コカイン離脱、ニコチン依存症、ニコチン離脱、オピオイド依存症、およびオピオイド離脱からなる群から選択され、気分障害は、うつ病、躁病、およびＩおよびＩＩ型の双極性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害、および物質誘発性気分障害からなる群から選択され、神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病、例えばアルツハイマー病等の認知症、多発梗塞性認知症、エイズ関連認知症、または前頭側頭認知症からなる群から選択され、注意および／もしくは認知の欠陥を症状として含む障害もしくは状態は、アルツハイマー病等の認知症、多発梗塞性認知症、レビー小体病による認知症、アルコール性認知症もしくは物質誘発性持続性認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病に関連する認知症、パーキンソン病に関連する認知症、エイズ関連認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、精神錯乱、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、脳卒中、進行性核上麻痺、精神遅滞、学習障害、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、軽度認知障害、アスペルガー症候群、および加齢に関連した認知障害からなる群から選択され、疼痛は、急性および慢性状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、および外傷後疼痛、癌性疼痛、非癌性疼痛、心理学的要因に関連する疼痛性障害、一般身体状態に関連する疼痛性障害、または心理学的要因および一般身体状態の両方に関連する疼痛性障害を含み、無制御な細胞増殖の疾患は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。
【０４４３】
一態様では、本発明は、精神障害および病態、不安障害、運動障害、薬物乱用、気分障害、神経変性障害、注意および／もしくは認知の欠陥を症状として含む障害もしくは状態、疼痛、および無制御な細胞増殖の疾患からなる群から選択される、中枢神経系障害を治療または予防するために用いる更なる薬学的薬剤と組み合わせて、開示される化合物または開示される作製方法の生成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体、または薬学的組成物の使用に関する。
【０４４４】
一態様では、本発明は、治療上有効量の開示される化合物または開示される作製方法の生成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を含む薬学的組成物を調製するためのプロセスに関し、薬学的に許容される担体は、治療上有効量の化合物または開示される作製方法の生成物と緊密に混合されることを特徴とする。
【０４４５】
更なる態様では、本発明は、薬として用いる、治療上有効量の開示される化合物開示される作製方法の生成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を含む、薬学的組成物を調製するためのプロセスに関する。
５．キット
【０４４６】
一態様では、本発明は、開示される化合物または開示される方法の生成物、ならびにｍＧｌｕＲ５活性を増加させることが知られている少なくとも１つの薬剤、ｍＧｌｕＲ５活性を減少させることが知られている少なくとも１つの薬剤、神経および／もしくは精神障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、無制御な細胞増殖の疾患を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤のうちの１つ以上、またはグルタミン酸機能不全に関連する障害を治療するための指示書、を含む、キットに関する。更なる態様では、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの生成物、および少なくとも１つの薬剤は、共製剤化される。更なる態様では、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの生成物、および少なくとも１つの薬剤は、共同パッケージ化される。
【０４４７】
様々な態様では、本発明は、本明細書に定義される、本発明による化合物を第１の活性成分として、および神経および／または精神障害の治療において同時、別々、または逐次的使用のための調製物を混合する場合の１つ以上の構成成分を第２の活性成分として含有する、生成物およびキットに関する。更なる態様では、本発明は、本明細書に定義される、本発明による化合物を第１の活性成分として、および無制御な細胞増殖の疾患を治療において同時、別々、または逐次的使用のための調製物を混合する場合の１つ以上の構成成分を第２の活性成分として含有する、生成物およびキットに関する。なお更なる態様では、本発明は、本明細書に定義される、本発明による化合物を第１の活性成分として、およびｍＧｌｕＲ５活性を増加させるための必要性に関連する疾患の治療において同時、別々、または逐次的使用のための調製物を混合する場合の１つ以上の構成成分を第２の活性成分として含有する、生成物およびキットに関する。より更なる態様では、本発明は、本明細書に定義される、本発明による化合物を第１の活性成分として、および代謝型グルタミン酸受容体機能不全に関連する疾患の治療において同時、別々、または逐次的使用のための調製物を混合する場合の１つ以上の構成成分を第２の活性成分として含有する、生成物およびキットに関する。
【０４４８】
一態様では、本発明は、式
【化１４０】
2014508172.tif 000155
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、Ｒ4は、水素、ハロゲン、シア���、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体、ならびに（ａ）ｍＧｌｕＲ５活性を増加させることが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｂ）ｍＧｌｕＲ５活性を減少させることが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｃ）神経および／または精神の障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｄ）無制御な細胞増殖の疾患を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤のうちの１つ以上、または（ｅ）グルタミン酸機能不全に関連する障害を治療するための指示書を含む、キットに関する。
【０４４９】
更なる態様では、キットは、開示される化合物または開示される方法の生成物を含む。
【０４５０】
更なる態様では、少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの薬剤は、共製剤化される。なお更なる態様では、少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの薬剤は、共同パッケージ化される。
【０４５１】
キットはまた、他の構成成分と共同パッケージ化され、共製剤化され、および／または共送達された、化合物および／または生成物も含む。例えば、薬物製造業者、薬物再販業者、医師、調合店（ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ  ｓｈｏｐ）、または薬剤師は、開示される化合物および／または生成物、ならびに患者への送達のための別の構成成分を含むキットを提供することができる。
【０４５２】
開示されるキットは、開示される作製方法、開示される使用方法、および／または開示される組成物に関連して使用され得ることが企図される。
６．非医学的使用
【０４５３】
また、ｍＧｌｕＲ５の新たな治療剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、およびマウス等の実験動物における、ｍＧｌｕＲ５関連活性の増強剤の効果の評価のために、インビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとして、開示される化合物および生成物の使用も提供される。更なる態様では、本発明は、ｍＧｌｕＲ５の新たな治療剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、およびマウス等の実験動物における、ｍＧｌｕＲ５関連活性の増強剤の効果の評価のために、インビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとして、開示される化合物または開示される生成物の使用に関する。
Ｇ．実験
【０４５４】
次の実施例は、当業者に、本明細書に特許請求される化合物、組成物、物品、デバイス、および／または方法がどのように作製され、評価されるかについての完全な開示および説明を提供するために提示され、それは本発明を単に例示するように意図され、発明者らが何を彼らの発明として見なすかについての範囲を限定するようには意図されない。数（例えば、量、温度等）に関する正確性を確実にするための努力がなされてきたが、幾つかの誤差および偏差が考慮されるべきである。別途指示されない限り、部分は重量部であり、温度は℃単位であるかまたは周囲温度であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。
【０４５５】
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法は、次の実施例に例証される。出発物質および必須の中間体は、場合によっては市販されているか、または文献の手順に従ってもしくは本明細書に説明されるように調製することができる。
【０４５６】
本発明の次の例示的な化合物を合成した。実施例は、本発明を説明するために本明細書に提供され、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。実施例は、典型的に、ＩＵＰＡＣ命名規則に従って、遊離塩基形態で図示される。しかしながら、実施例のうちの幾つかは、塩形態で得たか、または単離した。
【０４５７】
示されるように、実施例のうちの幾つかは、１つ以上の鏡像異性体またはジアステレオマーのラセミ混合物として得た。化合物は、個々の鏡像異性体を単離するために、当業者によって単離されてもよい。分離は、化合物のラセミの混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成することによって行うことができ、続いて、個々のジアステレオマーの分離を、分別晶出またはクロマトグラフィー等の標準的な方法によって行う。化合物のラセミまたはジアステレオマー混合物はまた、キラル固定相を使用したクロマト法によって直接分離することもできる。
１．一般的方法
【０４５８】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光計上またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００分光計上のいずれかで、それぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで動作させて記録された。化学シフト（δ）は、内部標準として使用されたテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの低磁場の百万分率（ｐｐｍ）単位で報告される。カップリング定数（Ｊ値）は、Ｈｚ単位で表される。
【０４５９】
マイクロ波補助反応は、シングルモード反応器：Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ．Ｂ．，ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ  Ｂｉｏｔａｇｅ）において行った。
【０４６０】
水素化反応は、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．からの連続流動水素化装置（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｆｌｏｗ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）Ｈ−ＣＵＢＥ（登録商標）において行った。
【０４６１】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上で、試薬用溶媒を使用して行った。オープンカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル、粒径６０Å、メッシュ＝２３０−４００（Ｍｅｒｃｋ）上で、標準的な技法の下に行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、（ａ）ＩＳＣＯ，Ｉｎｃ．からのＣｏｍｐａｎｉｏｎ系上の不定形シリカゲル、粒径１５〜４０μｍ（順相使い捨てフラッシュカラム）上のＩＳＣＯ、または（ｂ）Ａｒｍｅｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔからのＳＰＯＴまたはＬＡＦＬＡＳＨ系上の不定形シリカゲル、粒径１５〜４０μｍ（順相使い捨てフラッシュカラム）上のＭｅｒｃｋからの接続準備済み（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｃｏｎｎｅｃｔ）カートリッジを使用して行った。
【０４６２】
融点値はピーク値であり、この分析法に一般に関連する実験的不確定性を伴って得られる。幾つかの化合物については、融点は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２、またはＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ８１ＨＴ−ＦＰ９０器具上のオープンキャピラリーチューブ内で決定された。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定された。最大温度は、３００℃であった。融点は、デジタル表示から読み取った。
【０４６３】
分析ＨＰＬＣは、ＥＬＳＤ検出とともに２１４および２５４ｎｍでのＵＶ検出を用いてのＨＰ１１００で行われ、低分解能質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズ６１３０質量分析計を用いて行われた。
【０４６４】
分取ＲＰ−ＨＰＬＣ精製は、アセトニトリル（非修飾）−水（０．１％ＴＦＡ）カスタム勾配でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，５μｍ）を用いて質量検出によって起こる収集でもしくはＧｉｌｓｏｎ  Ｉｎｃ．分取ＵＶベースシステムを用いてカスタムＨＰ１１００自動精製システム上で行った。
２．ＬＣ−ＭＳ方法
ａ．一般手順Ａ
【０４６５】
ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）測定は、下記のそれぞれの方法に明記されるように、サンプラオーガナイザー、脱気装置を備えるバイナリポンプ、４つのカラムのオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、およびカラムを含む、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）系を使用して行った。カラム流動は、ＭＳ検出器に対して分割せずに使用した。ＭＳ検出器は、ＥＳＣＩデュアルイオン化源（大気圧化学イオン化と組み合わされたエレクトロスプレー）により構成された。窒素を噴霧ガスとして使用した。ソース温度は１４０℃に維持した。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアにより行った。［Ｍ＋Ｈ］は、化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味し、示されるＲtは、保持時間（分単位）を意味する。
ｂ．一般手順Ｂ
【０４６６】
ＨＰＬＣ測定は、下記のそれぞれの方法に明記されるように、脱気装置を備えるポンプ（４極または２極）、オートサンプラ、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、およびカラムを含む、ＨＰ１１００（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）系を使用して行った。カラムからの流動は、ＭＳ分析計に対して分割した。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源により構成された。窒素を噴霧ガスとして使用した。ソース温度は１４０℃に維持した。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアにより行った。
ｃ．ＬＣＭＳ方法１
【０４６７】
一般手順Ａに加えて、逆相ＵＰＬＣを、ＷａｔｅｒｓからのＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）上で、１．０ｍＬ／分の流量を用いて５０℃で、ＭＳ検出器に対して分割せずに行った。使用された勾配条件は、次の通りである：９５％Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル）、３．８分間で４０％Ａ、６０％Ｂへ、４．６分間で５％Ａ、９５％Ｂへ、５．０分間まで保った。注入容量は２．０μｌであった。低分解能質量スペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、０．０８秒間のチャンネル間遅延を使用して、０．１秒間で１００から１０００まで走査することによって得た。キャピラリー針電圧は、３ｋＶであった。コーン電圧は、正のイオン化モードについて２５Ｖ、負のイオン化モードについて３０Ｖであった。
ｄ．ＬＣＭＳ方法２
【０４６８】
ＬＣＭＳ方法１と同じ勾配、使用されたカラム：ＡｇｉｌｅｎｔからのＲＲＨＤ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）。
ｅ．ＬＣＭＳ方法３
【０４６９】
一般手順Ａに加えて、逆相ＵＰＬＣを、ＡｇｉｌｅｎｔからのＲＲＨＤ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）上で、１．０ｍｌ／分の流量を用いて５０℃で、ＭＳ検出器に対して分割せずに行った。使用された勾配条件は、次の通りである：９５％Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル）、４．６分間で５％Ａ、９５％Ｂへ、５．０分間まで保った。注入容量は２．０μｌであった。低分解能質量スペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、０．０８秒間のチャンネル間遅延を使用して、０．１秒間で１００から１０００まで走査することによって得た。キャピラリー針電圧は、３ｋＶであった。コーン電圧は、正のイオン化モードについて２５Ｖ、負のイオン化モードについて３０Ｖであった。
ｆ．ＬＣＭＳ方法４
【０４７０】
一般手順Ｂに加えて、逆相ＨＰＬＣを、ＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）上で、１．０ｍｌ／分の流量を用いて６０℃で行った。使用された勾配条件は、次の通りである：９５％Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル／メタノール、１／１の混合物）、５．０分間で１００％Ｂへ、５．１５分間まで保ち、５．３分から７．０分まで初期条件に平衡化。注入容量は２μｌであった。高分解能質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ検出器）は、０．３秒間のデータ取り込み時間（ｄｗｅｌｌ  ｔｉｍｅ）を使用して、０．５秒間で１００から７５０まで走査することによって得た。キャピラリー針電圧は、正のイオン化モードについて２．５ｋＶ、負のイオン化モードについて２．９ｋＶであった。コーン電圧は、正および負の両方のイオン化モードについて２０Ｖであった。ロイシンエンケファリンは、ロックマスキャリブレーションのために使用された標準的な物質であった。
ｇ．ＬＣＭＳ方法５
【０４７１】
一般手順Ｂに加えて、逆相ＨＰＬＣを、ＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）上で、１．０ｍｌ／分の流量を用いて６０℃で、ＭＳ検出器に対して分割せずに行った。使用された勾配条件は、次の通りである：９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル／メタノール、１／１の混合物）、５．０分間で１００％Ｂへ、５．１５分まで維持、５．３０分から７．０分まで初期条件に平衡化。注入容量は２μｌであった。低分解能質量スペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、０．０８秒間のチャンネル間遅延を使用して、０．１秒間で１００から１０００まで走査することによって得た。キャピラリー針電圧は、３ｋＶであった。コーン電圧は、正のイオン化モードについて２０Ｖ、負のイオン化モードについて３０Ｖであった。
３．７−クロロ−２−クロロメチル−５−メチルスルファニル−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジンの調製
【化１４１】
2014508172.tif 000156
【０４７２】
１，３−ジクロロアセトン（２．８９ｇ、２２．７７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミン（４ｇ、２２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。次いで、Ｈ2Ｏを添加し、形成された固体を濾過し、真空下で乾燥させて、薄茶色の固体として７−クロロ−２−クロロメチル−５−メチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（２．５ｇ、収率４４％）を得、それを更に精製することなく次のステップで使用した。
４．７−クロロ−５−メチルスルファニル−２−フェノキシメチル−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジンの調製
【化１４２】
2014508172.tif 000157
【０４７３】
フェノール（０．０５０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２ｍＬ）中の７−クロロ−２−クロロメチル−５−メチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．２１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を５０℃で１８時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物を、ジエチルエーテルで粉砕し、したがって、固体を得、濾過し、真空下で乾燥させて、白色固体として７−クロロ−５−メチルスルファニル−２−フェノキシメチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．０８５ｇ、収率５３％）を得た。
５．７−クロロ−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１４３】
2014508172.tif 000158
【０４７４】
Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム（６６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−メチルスルファニル−２−フェノキシメチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．７０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、５０℃で４時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として７−クロロ−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（０．６２ｇ、収率９８％）を得、それを更に精製することなく次のステップで使用した。
６．２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１４４】
2014508172.tif 000159
【０４７５】
１０％  水酸化パラジウム（０．４３ｇ、３ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＥｔおよびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の混合物中の７−クロロ−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（０．２４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、Ｐａｒｒ反応器（４５ｐｓｉ）中で５０℃で１６時間水素化した。次いで、１０％  水酸化パラジウム（０．１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｐａｒｒ反応器（４５ｐｓｉ）中で５０℃で１６時間水素化した。混合物を、すべてのサイクルに１０％  水酸化パラジウム（０．１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、５サイクルにわたって水素化した。混合物を、珪藻土パッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜４０／６０の勾配でＤＣＭ中ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（０．１９ｇ、収率９２％）を得た。
７．４−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オンの調製
【化１４５】
2014508172.tif 000160
【０４７６】
ＴＭＥＤＡ（８ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（９６０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２４０ｍＬ）の混合物中のシトシン（３ｇ、２７ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（７．５５ｇ、５ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）一水和物（５．４４ｇ、２７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜１００／０の勾配でＤＣＭ中ＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物をＭｅＯＨおよびＤＣＭで粉砕し、形成された固体を濾過し、真空下で乾燥させて、白色固体として４−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（３．３ｇ、収率６０％）を得た。
８．４−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２−オンの調製
【化１４６】
2014508172.tif 000161
【０４７７】
メタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．２１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびヨード（０．４９５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、酢酸（１２ｍＬ）、水（３ｍＬ）、およびＨ2ＳＯ4（０．４ｍＬ）の混合物中の４−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、８０℃で４時間撹拌した。混合物を、Ｎａ2ＳＯ3の氷冷１０％水溶液に注ぎ入れ、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ７になるように中和した。固体が形成され、濾過し、水およびＥｔＯＨで洗浄して、白色固体として４−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（１．３５ｇ、収率８４％）を得、それを更に精製することなく次のステップで使用した。
９．２−クロロメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１４７】
2014508172.tif 000162
【０４７８】
１，３−ジクロロアセトン（２．２７ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１３５ｍＬ）中の４−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（４．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、１５０℃で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜３０／７０の勾配でＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、固体として２−クロロメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（２．５ｇ、収率７５％）を得た。
１０．２−クロロメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１４８】
2014508172.tif 000163
【０４７９】
２−クロロメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンを、４−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オンおよび２−クロロメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンの調製のために、上述の方法を用いてシトシンおよび３−フルオロフェニルボロン酸から調製した。
１１．２−クロロメチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１４９】
2014508172.tif 000164
【０４８０】
２−クロロメチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンを、４−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オンおよび２−クロロメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンの調製のために、上述の方法を用いてシトシンおよび３，４−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。
１２．２−クロロメチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１５０】
2014508172.tif 000165
【０４８１】
２−クロロメチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンを、４−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オンおよび２−クロロメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンの調製のために、上述の方法を用いてシトシンおよび３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸から調製した。
１３．２−クロロメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１５１】
2014508172.tif 000166
【０４８２】
２−クロロメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンを、４−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オンおよび２−クロロメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンの調製のために、上述の方法を用いて４−アミノ−６−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オンおよび４−フルオロフェニルボロン酸から調製した。
１４．４−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−ピリミジン−２−オンの調製
【化１５２】
2014508172.tif 000167
【０４８３】
ＭｅＯＨおよび２−プロパノール（９０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物中のテトラ−Ｎ−ブチル水酸化アンモニウムの０．１Ｍ溶液を、ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のシトシン（１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴加した。溶液が透明になり、臭化ベンジル（２．１４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜５０／５０の勾配でＤＣＭ中ＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として４−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（１ｇ、収率５７％）を得た。
１５．４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オンの調製
【化１５３】
2014508172.tif 000168
【０４８４】
４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オンを、４−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−ピリミジン−２−オンの調製のために、上述の方法を用いてシトシンおよびヨウ化メチルから調製した。
１６．４−アミノ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オンの調製
【化１５４】
2014508172.tif 000169
【０４８５】
４−アミノ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オンを、４−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−ピリミジン−２−オンの調製のために、上述の方法を用いてシトシンおよび（ブロモメチル）シクロプロパンから調製した。
１７．６−ベンジル−２−クロロメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１５５】
2014508172.tif 000170
【０４８６】
６−ベンジル−２−クロロメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンを、２−クロロメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンの調製のために、上述の方法を用いて４−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−ピリミジン−２−オンおよび１，３−ジクロロアセトンから調製した。
１８．２−クロロメチル−６−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１５６】
2014508172.tif 000171
【０４８７】
２−クロロメチル−６−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンを、２−クロロメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンの調製のために、上述の方法を用いて４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オンおよび１，３−ジクロロアセトンから調製した。
１９．２−クロロメチル−６−シクロプロピルメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１５７】
2014508172.tif 000172
【０４８８】
２−クロロメチル−６−シクロプロピルメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンを、２−クロロメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンの調製のために、上述の方法を用いて４−アミノ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オンおよび１，３−ジクロロアセトンから調製した。
２０．２−クロロメチル−８−フルオロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１５８】
2014508172.tif 000173
【０４８９】
２−クロロメチル−８−フルオロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンを、４−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オンおよび２−クロロメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンの調製のために、上述の方法を用いて５−フルオロシトシンおよび４−フルオロフェニルボロン酸から調製した。
２１．２−クロロメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヨード−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１５９】
2014508172.tif 000174
【０４９０】
２−クロロメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヨード−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンを、２−クロロメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンの調製のために、上述の方法を用いて４−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２−オンおよび１，３−ジクロロアセトンから調製した。
２２．３−ブロモ−２−クロロメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１６０】
2014508172.tif 000175
【０４９１】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（８０．４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（３ｍＬ）中の２−クロロメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（０．１１４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（９．９４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜２０／８０の勾配でＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として３−ブロモ−２−クロロメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（０．１０２ｇ、収率７０％）を得た。
２３．６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１６１】
2014508172.tif 000176
【０４９２】
フェノール（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（３ｍＬ）中の２−クロロメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（０．１０７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１６０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜２０／８０の勾配でＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物をジエチルエーテルで粉砕して、白色固体として６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（０．１２ｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ５．２０（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）。
２４．６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１６２】
2014508172.tif 000177
【０４９３】
ヨウ化銅（Ｉ）（１１．８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、封管中トルエン（１ｍＬ）中の２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−フルオロヨードベンゼン（７２．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０１１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を、珪藻土パッドを通して濾過し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜３０／７０の勾配でＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、真空下で蒸発させて、白色固体として６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（４５ｍｇ、収率６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ５．２０（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）。
２５．６−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１６３】
2014508172.tif 000178
【０４９４】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、封管中１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン（１０７．９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２８３．６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソ−プロピル−１，１’−ビフェニル（２６．７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、１００℃で３日間および１４０℃で１５分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜１００／０の勾配でＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物をジエチルエーテルで粉砕して、白色固体として６−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（４３ｍｇ、収率２０％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ４．０９（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
２６．６−（４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１６４】
2014508172.tif 000179
【０４９５】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．６３ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、封管中１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物中の６−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヨード−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（２２．７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（３１．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、１５０℃で４５分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜２０／８０の勾配でＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として６−（４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（１９ｍｇ、収率７２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ２．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）。
２７．３−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１６５】
2014508172.tif 000180
【０４９６】
Ｎ−クロロスクシンイミド（３２．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、１５０℃で１５分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜２０／８０の勾配でＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物をＤＩＰＥで粉砕して、白色固体として３−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（４６ｍｇ、収率５６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ５．１２（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔｔ，Ｊ＝７．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ）。
２８．６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１６６】
2014508172.tif 000181
【０４９７】
１０％  水酸化パラジウム（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、Ｈ2雰囲気下で、室温で６時間Ｐａｒｒ反応器内で水素化した。次いで、混合物を、すべてのサイクルに１０％  水酸化パラジウム（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加して、５０℃で１６時間Ｐａｒｒ反応器（５０ｐｓｉ）内で更に７サイクル水素化した。混合物を、珪藻土パッドを通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜５０／５０の勾配でＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（２７ｍｇ、収率５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．２９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）。
２９．２−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１６７】
2014508172.tif 000182
【０４９８】
数滴の水を、透明な溶液が得られるまで、ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌ水溶液（０．７８ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）および６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（５５４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を、Ｈ−ｃｕｂｅ反応器（１ｍＬ／分、３０ｍｍ  炭素カートリッジ上の２０％  水酸化パラジウム、６０℃、完全水素モード）、次いで（２ｍＬ／分、３０ｍｍ  炭素カートリッジ上の２０％  水酸化パラジウム、８０℃、完全水素モード）、次いで（３ｍＬ／分、３０ｍｍ  炭素カートリッジ上の２０％  水酸化パラジウム、８０℃、完全水素モード）、次いで（３ｍＬ／分、３０ｍｍ  炭素カートリッジ上の２０％  水酸化パラジウム、８０℃、完全水素モード）内で水素化した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜５０／５０の勾配でＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体および不純画分を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜２０／８０の勾配でＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製して、白色固体として得た。２つの固体を混合して、白色固体として２−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（３２７ｍｇ、収率５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．２９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）。
３０．２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１６８】
2014508172.tif 000183
【０４９９】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅ反応器（１ｍＬ／分、３０ｍｍ  ラネーニッケルカートリッジ、３５℃、完全水素モード、３サイクル）、次いで、（１ｍＬ／分、３０ｍｍ  ラネーニッケルカートリッジ、４０℃、完全水素モード、３サイクル）内で水素化した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；５０／５０〜７５／２５の勾配でＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（４５ｍｇ、収率４５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ３．２９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ）。
３１．６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１６９】
2014508172.tif 000184
【０５００】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ溶液を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、Ｈ−ｃｕｂｅ反応器（１ｍＬ／分、３０ｍｍ  ラネーニッケルカートリッジ、３０℃、完全水素モード、４サイクル）、次いで（１ｍＬ／分、３０ｍｍ  ラネーニッケルカートリッジ、室温、完全水素モード、１サイクル）内で水素化した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜１００／０の勾配でＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ、次いで、０／１００〜２／９８の勾配でＤＣＭ中ＭｅＯＨ中の７Ｍ  アンモニア溶液）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物を、ＲＰ  ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  １９×１００  ５ｕｍ、８０％の水中０．１％のギ酸アンモニウム／水酸化アンモニウム緩衝液の溶液  ｐＨ９溶液および２０％  ＣＨ3ＣＮから０％の水中０．１％溶液のギ酸アンモニウム／水酸化アンモニウム緩衝液の溶液  ｐＨ９溶液および１００％  ＡＣＮまでの勾配）によって再精製して、６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（５ｍｇ、収率５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ２．３５（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）。
３２．６−（４−フルオロ−フェニル）−２−Ｍ−トリルオキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１７０】
2014508172.tif 000185
【０５０１】
活性ラネーニッケル（へらの一部分）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６−（４−フルオロ−フェニル）−２−ｍ−トリルオキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を、Ｈ2雰囲気下で、室温で３日間水素化した。混合物を、珪藻土パッドを通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；５０／５０〜７５／２５の勾配でＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、６−（４−フルオロ−フェニル）−２−ｍ−トリルオキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（３４ｍｇ、収率４８％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ２．３３（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．７６−６．８８（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ）。
３３．６−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１７１】
2014508172.tif 000186
【０５０２】
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）の混合物中の６−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅ反応器（１ｍＬ／分、３０ｍｍ  ラネーニッケルカートリッジ、８０℃、完全水素モード、１サイクル）内で水素化した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、ＲＰ  ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  １９×１００  ５ｕｍ、８０％の水中０．１％  ギ酸アンモニウム／水酸化アンモニウム緩衝液の溶液  ｐＨ９溶液および２０％  ＣＨ3ＣＮから０％の水中０．１％  ギ酸アンモニウム／水酸化アンモニウム緩衝液の溶液  ｐＨ９溶液および１００％  ＡＣＮまでの勾配）によって精製して、６−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（８．２ｍｇ、収率４１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ２．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
３４．６−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヨード−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１７２】
2014508172.tif 000187
【０５０３】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（７３．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）の混合物中の６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、室温で３日間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3の飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、茶色固体として６−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヨード−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（４６ｍｇ、収率５６％）を得、それを更に精製することなく次のステップで使用した。
３５．３−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１７３】
2014508172.tif 000188
【０５０４】
Ｎ−クロロスクシンイミド（３０．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．２５ｍＬ）中の６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、１５０℃で２０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜１５／８５の勾配でＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として３−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（２１ｍｇ、収率２７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ３．２７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，４Ｈ）。
３６．３−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１７４】
2014508172.tif 000189
【０５０５】
過酸化ベンゾイル（７．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（５ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（３０．５８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜１０／９０の勾配でＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として３−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（５７ｍｇ、収率３５％）を得た。
３７．６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンの調製
【化１７５】
2014508172.tif 000190
【０５０６】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．４ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、封管中１，４−ジオキサン（７．０７ｍＬ）およびＤＭＦ（１．７７ｍＬ）の混合物中の３−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（１１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（５５．０５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（７６．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、１５０℃で４５分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜１．５／９８．５の勾配でＤＣＭ中ＭｅＯＨ中の７Ｍ  アンモニア溶液、次いで、０／１００〜１０／９０の勾配でＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物を、ＲＰ  ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  １９×１００  ５ｕｍ、８０％の水中０．１％  ギ酸アンモニウム／水酸化アンモニウム緩衝液の溶液  ｐＨ９溶液および２０％  ＣＨ3ＣＮから０％の水中０．１％  ギ酸アンモニウム／水酸化アンモニウム緩衝液の溶液  ｐＨ９溶液および１００％  ＭｅＯＨまでの勾配）によって精製して、６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（３６．５ｍｇ、収率５６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ２．５２（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，４Ｈ）。
３８．化合物
【０５０７】
式
【化１７６】
2014508172.tif 000191
によって表され、
式中、Ａｒ1およびＲ3は、以下の表ＩＩＩに記載される通りである、化合物を合成した。Ｒ2a、Ｒ4、Ｒ5a、およびＲ5bは、Ｈであり、Ｒ1aは、表に示される通りであった。示されたものを調製するために使用された合成方法は、前述の実施例に記載される通りであり、参照実施例の方法は、表に注記される通りであった。
【０５０８】
式
【化１７７】
2014508172.tif 000192
によって表され、
式中、Ａｒ1およびＲ3は、以下の表ＩＶに記載される通りである、化合物を合成した。Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ4、Ｒ5a、およびＲ5bは、Ｈであった。示されたものを調製するために使用された合成方法は、前述の実施例に記載される通りであり、参照実施例の方法は、表に注記される通りであった。
【０５０９】
表Ｖで付番された化合物についての分析データは、表ＩＩＩまたは表ＩＶのいずれかの第１欄に与えられた番号に対応する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は、化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味し、Ｒｔは、保持時間（分単位）を意味し、方法は、使用されたＬＣＭＳ方法を指す。
【表３】
2014508172.tif 000193
2014508172.tif 000194
*参照実施例６は、２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５−オンであり、参照実施例２３は、６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンであり、参照実施例２４は、６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンであり、参照実施例２５は、６−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンであり、参照実施例２６は、６−（４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンであり、参照実施例２７は、３−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンである。参照実施例は、上記の合成実施例の付番に対応し、表Ｉ〜Ｖに与えられる、化合物番号の番号とは同一ではない。
【表４】
2014508172.tif 000195
*参照実施例２８は、６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンであり、参照実施例２９は、２−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンであり、参照実施例３０は、２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンであり、参照実施例３１は、６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンであり、参照実施例３２は、６−（４−フルオロ−フェニル）−２−ｍ−トリルオキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンであり、参照実施例３３は、６−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンであり、参照実施例３４は、６−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヨード−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンであり、参照実施例３５は、３−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンであり、参照実施例３６は、３−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンであり、参照実施例３７は、６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−フェノキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンである。
【表５】
2014508172.tif 000196
2014508172.tif 000197
３９．ヒトｍＧｌｕＲ５安定細胞株の発生
【０５１０】
ｐＣＭＶ６−ＸＬ６哺乳類発現プラスミドにおけるヒトｍＧｌｕＲ５ａ  ｃＤＮＡを、ＯｒｉＧｅｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（カタログ番号ＳＣ３２６３５７）から購入し、ｐｃＤＮＡ３．１（−）中にサブクローン化した。次いで、ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）２９３Ａ細胞を、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、ヒトｍＧｌｕＲ５ａ  ｐｃＤＮＡ３．１（−）をトランスフェクトし、モノクローンを選択し、機能的反応について、Ｃａ2+動員アッセイを用いて試験した。モノクローンは、種（ヒトに対する「Ｈ」）に加えて、プレート上の場所に対して名付けられた（例えば、「１０Ｈ」）。
４０．細胞ベースの機能アッセイ
【０５１１】
ヒトｍＧｌｕＲ５ａ受容体（Ｈ１０ＨまたはＨ１２Ｈ細胞株）をトランスフェクトされたＨＥＫ細胞を、１５，０００細胞／ウェルで、透明底ポリ−Ｄ−リジンコーティングされたアッセイプレート（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ）中、グルタミン酸−グルタミン不含増殖培地中にプレートし、一晩、３７℃および５％  ＣＯ2でインキュベートした。使用された細胞株は、ヒトｍＧｌｕＲ５受容体を発現するＨ１０ＨまたはＨ１２Ｈ細胞株のいずれかであった。翌日、増殖培地を除去し、細胞を、１Ｘハンクス平衡塩溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カールスバッド、カリフォルニア州）、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨ７．４を含有するアッセイ緩衝液で洗浄し、２０μＬのこの試薬と共に放置した。このステップに続いて、細胞に、カルシウム指示薬染料であるフルオ−４ＡＭを負荷して、２μＭの最終濃度にし、４０〜４５分間、３７℃でインキュベートした。染料溶液を除去し、アッセイ緩衝液と交換した。細胞プレートを１０〜１５分間、室温で保持し、それを次いでＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ６０００（ＦＤＳＳ  ６０００，浜松市、日本）中に負荷した。
【０５１２】
約３秒間にわたる蛍光ベースラインの確立後、本発明の化合物を細胞に添加し、細胞の反応を測定した。２．３分後、ｍＧｌｕＲ５受容体アゴニストグルタミン酸塩のＥＣ20濃度を細胞に添加し、細胞の反応を約１．７分間にわたって測定した。すべての試験化合物を溶解させ、１００％  ＤＭＳＯ中、１０ｍＭの濃度まで希釈し、次いで、アッセイ緩衝液中に段階希釈して０．６％  ＤＭＳＯ中の２倍原液を得、次いで、原液化合物を、アッセイに添加して、アッセイウェルへの最初の添加後０．３％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。カルシウム蛍光測定を、基底の蛍光に対する倍率として記録し、次いで生データを、グルタミン酸塩への最大反応に対して正規化した。本発明におけるｍＧｌｕＲ５受容体のアゴニスト反応の増強を、化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較した、化合物の存在下での準最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として観察した。
４１．データ分析
【０５１３】
正のアロステリック調節を決定するために、ｍＧｌｕＲ５受容体のアゴニストグルタミン酸塩のＥＣ20の存在下で得た、本発明の化合物の濃度−反応曲線を、ＩＤＢＳ  ＸＬｆｉｔアドインを備えるマイクロソフトエクセルを使用して生成した。すべての時間点を含有する生データファイルを、分析テンプレートにおけるデータソースとして使用した。これをＦＤＳＳによってタブ区切りテキストファイルとして保存した。それぞれのウェルの初期値で割った１ウェル当たり総計３５０の値のそれぞれの測定に静態比率関数（ｓｔａｔｉｃ  ｒａｔｉｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）（Ｆ／Ｆ0）を用いて、データを正規化した。次いで、ピーク振幅（最大−初期最小）に関して、グルタミン酸塩ＥＣ20添加の約１秒後に開始し、約４０秒間継続する時間範囲を用いて、データを縮小した。これは、細胞カルシウム反応のピーク振幅を捕捉するのに十分な時間である。個々の振幅は、それぞれの振幅に１００を掛け、次いで積を、グルタミン酸塩ＥＣMax処理されたウェルに由来する振幅の平均で割ることによって、％ＥMaxとして表された。試験化合物のｐＥＣ50値は、パラメータのいずれも固定しない４パラメータロジスティック方程式を用いて試験化合物濃度（ｍｏｌ／Ｌ単位）の対数に対して正規化した値を適合させることによって得られた。試験化合物のそれぞれの濃度で収集された３つの値のそれぞれを均等に加重した。曲線当てはめの９５％予測限界から外れた個々の値を、当てはめから自動的に除外した。化合物がグルタミン酸塩ＥＣ20添加における濃度依存性増加を示した場合、化合物を正のアロステリック調節剤として指定した。化合物の％ＥMaxは、曲線当てはめを用いて決定された得られた対応するパラメータ値を用いて、または単一濃度での全体的な最大反応の平均を取ることによって、概算してもよい。これらの２つの方法は、高濃度範囲で明確なプラトーを有する曲線とよく一致している。ＥＣ20反応における増加を示すが、プラトーに到達しないデータについては、単一濃度での最大反応の平均が好ましい。観察された効力の範囲にわたる一貫性の目的のために、この出願で報告されるすべてのＥMax値は、単一濃度での最大平均反応を用いて計算される。この出願で報告されるそれぞれの化合物についてのＥMax（％）値は、グルタミン酸塩の最大限に有効な濃度の反応のパーセントとして表された、その化合物の濃度−反応曲線において得られた最大％効果として定義される。上記の表ＩおよびＩＩは、選択された一連の化合物について得られた薬理学的データを示す。
【０５１４】
より低い効力を示すが（例えば、濃度反応曲線におけるプラトーの欠如によって示される）、グルタミン酸塩反応における２０％を超える増加を有する化合物については、＞１０μＭの効力（ｐＥＣ50＜５）が推定された。
４２．予期されるインビボ効果
【０５１５】
一般に、臨床的に関連性のある抗精神病薬（定型および非定型の両方）は、前臨床行動チャレンジモデルにおける有効性を示す。前述の実施例において記載される化合物のインビボ効果は、アンフェタミン誘発性またはフェンシクリジン（ＰＣＰ）誘発性自発運動亢進等の当業者に知られている様々な動物行動チャレンジモデル、およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＭＫ−８０１誘発性自発運動活性等のおよび他のモデルにおいて示されると予想される。これらのモデルは、典型的に、ラットまたはマウス等の齧歯類において行われるが、研究目標に好都合であるような他の動物種において行われてもよい。本明細書に開示される化合物、生成物、および組成物は、齧歯類におけるアンフェタミン誘発性もしくはフェンサイクリジン（ＰＣＰ）誘発性自発運動亢進等の、当業者に知られている種々の動物の行動チャレンジモデル、およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストＭＫ−８０１誘発性自発運動活性等の他のモデルにおいて、インビボ効果を示すことが予想される。これらのモデルは、典型的に、ラットまたはマウス等の齧歯類において行われるが、研究目標に好都合であるような他の動物種において行われてもよい。
【０５１６】
例えば、式
【化１７８】
2014508172.tif 000198
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、Ｒ4は、水素、���ロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体は、かかるインビボ効果を示すことが予想される。
【０５１７】
更に、開示される合成方法を用いて調製される化合物もまた、かかるインビボ効果を示すことが予想される。
４３．誘発性自発運動亢進動物モデルにおける６−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，２−Ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン活性
【化１７９】
2014508172.tif 000199
【０５１８】
自発運動活性を、４３．２ｃｍ（長さ）×４３．２ｃｍ（幅）×３０．５ｃｍ（高さ）の寸法である標準的な１６×１６光電池試験室（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，セントアルバンス、バーモント州）内で移動した平均距離（ｃｍ）として評価した。動物を、薬物投与前に少なくとも３０分間、個々の活性室に馴化させた。薬物またはビヒクルの投与後に、活性を９０分間の期間にわたって記録した。データは、試験期間にわたって５分間隔で記録された、移動した平均（±標準誤差）距離として表された。データは、反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いて、適切な場合、ダネット検定を使用する事後試験を用いて分析された。ｐ≦０．０５であるとき、差は有意であると見なされた。
【０５１９】
硫酸アンフェタミンをＳｉｇｍａ（カタログ番号Ａ５８８０−１Ｇ；セントルイス、ミズーリ州）から得、１０ｍｇを１０ｍｌの水中に溶解した。試験化合物、６−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（図４において「試験化合物」として表される）を、示される投薬量に適切な薬物の量で１０ｍｌの容量において調合した。適切な量の化合物を、２０％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（２−ＨＰ−β−ＣＤ、図４において「ＢＣＤ」として示される）溶液中に混合した。動物に、体重の約１０倍に等しい容量を注射するように、溶液を調合した。次いで、混合物を、２〜３分間、Ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔｏｒ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｍｏｄｅｌ  １５０Ｔ）を用いて氷上で超均質化した。次いで、０−１４ＥＭＤ帯を用いてｐＨを確認し、必要な場合、６〜７のｐＨに調整した。次いで、混合物をボルテックスし、注射される時間まで温式超音波処理溶中で保存した。動物に以下の試料を投与した：（ａ）硫酸アンフェタミン、１ｍｇ／ｋｇ、皮下投与する、ならびに（ｂ）６−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンを、図４に示される用量を強制経口投与によって投与した。
【０５２０】
２２５ｇ〜２７５ｇの体重の２〜３月齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｃ．，インディアナポリス、インディアナ州）を用いて研究を実施した。使用された動物の数は、図４に示される通りである。それらを、アメリカ実験動物管理認定協会（ＡＡＬＡＣ）によって認可された動物管理施設内で、１２時間の明／暗周期（点灯：６ａ．ｍ．、消灯：６ｐ．ｍ．）の下に飼育し、餌および水を自由に与えた。光周期中に行われた実験プロトコルは、Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって認可され、実験動物の管理と使用に関する国立研究協議会指針によって確立されたガイドラインに従った。
【０５２１】
動物を、自発運動活性を３０分間にわたって自動的に記録する１６×１６光ビームを備えたＳｍａｒｔ  Ｏｐｅｎ  Ｆｉｅｌｄ自発運動活性試験室（Ｈａｍｉｌｔｏｎ−Ｋｉｎｄｅｒ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）内で馴化させ、次いでビヒクルまたは試験化合物を投薬した。次いで、ラットをケージの中に入れた。６０分で、すべてのラットに、１ｍｇ／ｋｇのアンフェタミンまたはビヒクルを皮下注射し、次いで、更に６０分間モニターした。動物を、合計１２０分間モニターする。データは、５分の期間当たりのビーム遮断の総数として定義される、歩行における変化として表される。
【０５２２】
用量−反応研究についてのデータを、群間分散分析によって分析した。用量の主要な効果が存在した場合、それぞれの用量群を、ビヒクルアンフェタミン群と比較した。計算は、ＪＭＰ  ＩＮ  ８（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，カリー、ノースカロライナ州）統計ソフトウェアを用いて行い、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ９（Ｓａｕｇｕａ、マサチューセッツ州）を用いてグラフ化した。６−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンによるアンフェタミン誘発性自発運動亢進の回復の用量依存結果を図４に示す。次の略語が使用される：（ａ）「試験化合物」は、６−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンを指し、（ｂ）化合物の皮下投与は、「ｓｃ」で示され、（ｃ）強制経口投与は、「ｐｏ」で示され、（ｄ）硫酸アンフェタミンは、「Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ」として示される。硫酸アンフェタミンの投与時間は、図４で「ＡＭＰ」および対応する矢印によって示される。試験化合物に対するビヒクルは、２０％ｗｔ／ｖ  ＨＰ−β−ＣＤ（図４において「ＢＣＤ」として示される）であり、アンフェタミンに対するビヒクルは、滅菌水である。
４４．予測的薬学的組成物実施例
【０５２３】
これらの実施例全体を通じて使用される「活性成分」は、式
【化１８０】
2014508172.tif 000200
によって表される構造を有し、
式中、−−−−−は、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、−−−−−が存在し、Ａ1およびＡ2が共有二重結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1aであり、Ａ2はＣＲ2aであり、Ｒ1aは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ2aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、−−−−−が存在せず、Ａ1およびＡ2が共有単結合によって結合されるとき、Ａ1はＣＲ1bＲ1cであり、Ａ2はＣＲ2bＲ2cであり、Ｒ1bおよびＲ1cのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ1bおよびＲ1cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ2bおよびＲ2cのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるか、またはＲ2bおよびＲ2cが共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ1aおよびＲ2aは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルケニルを成し、Ｒ1bおよびＲ2bは、存在するとき、任意に共有結合して、中間の原子と一緒に、任意に置換された３〜７員の縮合シクロアルキルを成し、Ｒ3は、−−−−−が存在するとき、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および芳香族部分Ａｒ2から選択され、Ａｒ2は、フェニルまたはベンジルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）−フェニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか、またはＡｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される０〜３個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ3は、−−−−−が存在しないとき、Ａｒ2であり、Ｒ4は、水素、ハロゲン、���アノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される、１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体に関する。錠剤、懸濁液、注射液、および軟膏中での本発明の化合物の調合物の以下の例は、予言的である。本発明の調合物の処方箋の典型的な例は、下に与えられる通りである。
ａ．錠剤
【０５２４】
錠剤は、次のように調製することができる。
2014508172.tif 000201
【０５２５】
この実施例において、活性成分は、同量の本発明による化合物のうちのいずれかと、特に、同量の例示化合物のうちのいずれかと置き換えることができる。
ｂ．懸濁液
【０５２６】
水性懸濁液は、それぞれの１ミリリットルが、１〜５ｍｇの活性化合物のうちの１つ、５０ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトール、および水１ｍｌを含有するように、経口投与のために調製される。
ｃ．注射剤
【０５２７】
非経口組成物は、１．５重量％の本発明の活性成分を、水中１０容量％のプロピレングリコール中で撹拌することによって調製される。
ｄ．軟膏
【０５２８】
軟膏は、次のように調製することができる。
2014508172.tif 000202
【０５２９】
この実施例において、活性成分は、同量の本発明による化合物のうちのいずれかと、特に、同量の例示化合物のうちのいずれかと置き換えることができる。
【０５３０】
本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本発明において種々の修正および変形が行われ得ることは、当業者に明らかとなろう。本発明の他の実施形態は、本明細書の考慮および本明細書に開示される実践から、当業者に明らかとなろう。本明細書および実施例は、例示的なものにすぎないと見なされることが意図され、本発明の真の範囲および精神は、次の特許請求の範囲によって示される。
【図１】
2014508172.tif 000217
【図２】
2014508172.tif 000218
【図３】
2014508172.tif 000219
【図４】
2014508172.tif 000220
【国際調査報告】
2014508172.tif 000221