(57)【要約】  本発明は、患者において黄斑浮腫を治療する方法を提供し、この方法は、この患者が所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断されたか又は黄斑浮腫の症状を経験したかを判定することを含む。この患者が、所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断されたか又は黄斑浮腫の症状を経験した場合、治療の方法は、患者にＡＥＤの治療的有効量を投与することを含む。患者が所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断されず又は黄斑浮腫の症状を経験していない場合、治療の方法は、必要に応じて患者をＡＥＤ以外の療法で治療することを含む。本発明は、ＡＥＤを投与するための方法及び装置を使用して、患者における黄斑浮腫を治療する方法を更に提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において黄斑浮腫を治療する方法であって、
前記患者が所定の期間にわたって黄斑浮腫の症状を経験したかどうかを判定すること；又は、
前記患者が視力の重大な障害を有するかどうかを判定すること、若しくは、
双方を判定することと、
前記患者が前記所定の期間にわたって黄斑浮腫の症状を経験した場合、又は必要に応じて、視力の重大な障害を有する場合、ＡＥＤの治療的有効量を患者に投与することと、
を含む方法。
【請求項２】
患者において黄斑浮腫を治療する方法であって、
前記患者が所定の期間にわたって黄斑浮腫の症状を経験したかどうかを判定することと、
必要に応じて、前記患者が視力の重大な障害を有するかどうかを決定することと、
前記患者が前記所定の期間にわたって黄斑浮腫の症状を経験していない場合、及び必要に応じて視力の重大な障害を有さない場合は、ＡＥＤ以外の療法で患者を治療することと、を含む方法。
【請求項３】
患者において黄斑浮腫を治療する方法であって、
前記患者が所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断されたかどうかを判定すること、又は、
前記患者が視力の重大な障害を有するかどうかを判定すること、若しくは、
双方を判定することと、
前記患者が前記所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断された場合、又は必要に応じて、視力の重大な障害を有する場合、ＡＥＤの治療的有効量を患者に投与すること、とを含む方法。
【請求項４】
患者において黄斑浮腫を治療する方法であって、
前記患者が所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断されたかどうかを判定すること、及び
必要に応じて、前記患者が視力の重大な障害を有するかどうかを判定することと、
前記患者が前記所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断されていない場合、及び必要に応じて視力の重大な障害を有さない場合は、ＡＥＤ以外の療法で患者を治療することと、
を含む方法。
【請求項５】
前記療法がレーザー療法を含む、請求項２又は４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記黄斑浮腫が、糖尿病性黄斑浮腫である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記ＡＥＤが、抗体、抗炎症治療薬、ＮＳＡＩＤｓ、抗−ＶＥＧＦ剤、ｓｉＲＮＡ化合物、コルチコステロイド、及びグルココルチコイドから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記ＡＥＤが、ベバシズマブ、ラニビズマブ、インフリキシマブ、コルチゾン、インドメタシン、ネパフェナク、ペガプタニブナトリウム、コリンフェノフィブレート、ベバシラニブ、ラパマイシン、ミノサイクリン、メカミルアミン、ケテロラクトロメタミン、デヌホゾール四ナトリウム、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデゾニド、クロベタゾール、コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルニソリド半水和物、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルチカゾン、フルチカゾンプロピオネート、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、モメタゾンフルオエート無水物、モメタゾンフロエート一水和物、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、及びトリアムシノロンアセトニドから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記所定の期間が、約６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２７ヶ月、３０ヶ月、３３ヶ月、３６ヶ月、３９ヶ月、４２ヶ月、４５ヶ月、又は４８ヶ月である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
重大な障害が、前記患者が、糖尿病性網膜症試験の初期治療（ＥＴＤＲＳ）検査表上で、１９文字以下、２０文字以下、２１文字以下、２２文字以下、２３文字以下、２４文字以下、２５文字以下、２６文字以下、２７文字以下、２８文字以下、２９文字以下、３０文字以下、３１文字以下、３２文字以下、３３文字以下、３４文字以下、３５文字以下、３６文字以下、３７文字以下、３８文字以下、３９文字以下、４０文字以下、４１文字以下、４２文字以下、４３文字以下、４４文字以下、４５文字以下、４６文字以下、４７文字以下、４８文字以下、４９文字以下、５０文字以下、５１文字以下、又は５２文字以下を読み取ることができる前記事実によって特徴付けられる、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
重大な障害が、前記患者が正常の２３．５％以下、正常の２９．４％以下、正常の３５．３％以下、正常の４７．０％以下、正常の５０％以下、正常の５０．５％以下、正常の５２．９％以下、正常の５５％以下、正常の５７．６％以下、又は正常の５８％以下に相当する視力を有するという前記事実によって特徴付けられる、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記ＡＥＤが、ポリマーマトリックス内に配置された１つ以上のＡＥＤｓを含む徐放性組成物を介して投与される、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が、前記コアを少なくとも部分的に包囲するポリマー層を更に含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記ポリマー層及び前記ポリマーマトリックスの少なくとも１つが、生体腐食性である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ポリマーマトリックスが、ポリ（ビニルアセテート）（ＰＶＡＣ）、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（ｄｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、エチレンビニルアセテートポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン、又はこれらのコポリマーの少なくとも１つ以上を含む、請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記ポリマー層が、１つ以上のＡＥＤｓの少なくとも１つ以上に対して不透過性、半透性、又は透過性である、請求項１２〜１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ポリマー外皮層が、ＰＶＡＣ、ＰＣＬ、ＰＥＧ、ＰＬＧＡ、ＥＶＡ、ＰＶＡ、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、又はナイロン、若しくはこれらのコポリマーの少なくとも１つを含む、請求項１２〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の１つ以上のポリマー及び前記第２の１つ以上のポリマーのうちの少なくとも１つが生体腐食性である、請求項１２〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記ポリマーの外皮層が、少なくとも１つのコルチコステロイドを更に含む、請求項１２〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記装置が、約３０ゲージ〜約１５ゲージの寸法を有するカニューレ又は約３０ゲージ〜約１５ゲージの寸法を有する針の少なくとも１つを通しての注射のために形作られかつ寸法設定される、請求項１２〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記装置が、眼球周囲注射又は眼内注射の少なくとも１つのために形作られかつ寸法設定される、請求項１２〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記装置が、生物学的媒質に曝される場合、１つ以上の薬剤の徐放性をもたらす、請求項１２〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
投与が、前記装置を所望の場所で前記患者に挿入することを含む、請求項１２〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
挿入することが、前記装置を所望の場所で注射することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
挿入することが、所望の場所で前記装置を外科的に埋め込むことを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記場所が、眼の硝子体、網膜下、及び強膜上から選択される、請求項２３〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記ＡＥＤが、徐放性薬剤送達システムを介して投与され、この徐放性薬剤送達システムが、
ＡＥＤを含有する内部薬剤コアと、
前記コルチコステロイドの前記通過に対して不透過性の内部チューブであって、前記内部チューブが、第１及び第２の端部を有し、前記薬剤コアの少なくとも一部を覆い、前記内部チューブが形状を変更することなく前記薬剤コアを受け取るために寸法的に安定であるように、寸法設定されかつ材料から形成される、内部チューブと、
前記内部チューブの第１の端部を覆う不透過性部材であって、前記不透過性部材が、前記内部チューブの第１の端部を通しての前記薬剤コアからの前記コルチコステロイドの通過を抑制する、不透過性部材と、
前記内部チューブの第２の端部を覆う透過性部材であって、前記透過性部材が、前記内部チューブの第２の端部を通しての前記コルチコステロイドの前記薬剤コアからの拡散を可能にする、透過性部材と、
を含む、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記方法が、徐放性薬剤送達システムを投与することを含み、前記徐放性薬剤送達システムが、
ＡＥＤを含有する内部薬剤コアと、
前記コルチコステロイドの前記通過に対して不透過性の内部チューブであって、前記内部チューブが、第１及び第２の端部を有し、前記薬剤コアの少なくとも一部を覆い、前記内部チューブが形状を変更することなく前記薬剤コアを受け取るために寸法的に安定であるように、寸法設定されかつ材料から形成される、内部チューブと、
前記内部チューブの第１の端部と前記内部チューブの第２の端部とを覆う透過性部材であって、前記透過性部材が、前記内部チューブの第１の端部と前記内部チューブの第２の端部とを通しての前記薬剤コアからの前記コルチコステロイドの拡散を可能にする、透過性部材と
を含む、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記内部チューブがポリマーを含む、請求項２６又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記不透過性部材が、前記内部チューブの第１の端部を覆う不透過性層を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記透過性部材が、前記内部チューブの第１の端部、第２の端部、又はこの双方を覆う透過性層を含む、請求項２６又は２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記内部チューブの少なくとも一部で包囲する透過性外部層を更に含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
投与が、所望の場所で前記患者に前記システムを挿入する工程を含む、請求項２７〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
挿入することが、所望の場所で前記システムを注射することを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
挿入することが、所望の場所で前記システムを外科的に埋め込むことを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記場所が、眼の硝子体、網膜下、及び強膜上から選択される、請求項３３〜３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記ＡＥＤが、組成物を介して投与され、前記組成物が、
複数の孔を備えるシリコン含有材料と、
前記孔内に配置されたＡＥＤと
を含む、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
前記シリコン材料が、二酸化シリコン材料を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記組成物が、約０．１μｍと１００μｍの間の粒径を備える、請求項３７又は３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
前記組成物が、前記孔をキャッピングするポリマー材料を更に含む、請求項３７〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記ＡＥＤが、所望の場所で局所的に投与される、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
前記場所が、強膜及び角膜から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＡＥＤが、注射により投与される、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
前記注射が、硝子体内注射、眼球周囲注射、眼内注射、及び静脈内注射から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＡＥＤが、経口的に投与される、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
黄斑浮腫患者の異なる部分集合における治療処置の有効性を比較するための方法であって、
ａ）第１の複数の患者が、少なくとも所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断されて、並びに第２の複数の患者が、前記所定の期間未満にわたって黄斑浮腫と診断されて、必要に応じて各複数が２つの部分群に細分され、１つの部分群が視力の重大な障害を有するものと診断された患者からなり、並びに前記第２の部分群が、視力の重大な障害を有さないものと診断された患者からなる中で、前記第１の複数の患者と前記第２の複数の患者のそれぞれの視力を評価することと、
ｂ）前記第１及び第２の複数の患者に治療処置を施すことと、
ｃ）治療処置を施した後の所定の時点において、前記患者のそれぞれの前記視力を評価することと、
ｄ）前記治療処置の前後に測定されたような各患者の前記視力を比較して、前記治療処置中の視力における改善を評価することと、
ｅ）前記第１の複数の全患者の視力における平均的改善を、前記第２の複数の患者中の視力における平均的改善と比較し、これによって、少なくとも所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断された患者における前記治療処置の前記有効性を、前記所定の期間未満にわたって黄斑浮腫と診断された患者における前記治療処置の前記有効性と比較することと、
ｆ）必要に応じて、各複数内の前記部分群における全患者の視力における平均的改善を比較することと
を含む方法。
【請求項４７】
前記所定の時点が、前記治療処置を施した後、少なくとも１年である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記所定の期間が、約６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２７ヶ月、３０ヶ月、３３ヶ月、３６ヶ月、３９ヶ月、４２ヶ月、４５ヶ月、又は４８ヶ月である、請求項４６又は４７に記載の方法。
【請求項４９】
重大な障害が、前記患者が、糖尿病性網膜症試験の初期治療（ＥＴＤＲＳ）検査表上で、１９文字以下、２０文字以下、２１文字以下、２２文字以下、２３文字以下、２４文字以下、２５文字以下、２６文字以下、２７文字以下、２８文字以下、２９文字以下、３０文字以下、３１文字以下、３２文字以下、３３文字以下、３４文字以下、３５文字以下、３６文字以下、３７文字以下、３８文字以下、３９文字以下、４０文字以下、４１文字以下、４２文字以下、４３文字以下、４４文字以下、４５文字以下、４６文字以下、４７文字以下、４８文字以下、又は４９文字以下を読み取ることができる前記事実によって特徴付けられる、請求項４６〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
重大な障害が、前記患者が正常の２３．５％以下、正常の２９．４％以下、正常の３５．３％以下、正常の４７．０％以下、正常の５０％以下、正常の５０．５％以下、正常の５２．９％以下、正常の５５％以下、正常の５７．６％以下、又は正常の５８％以下の視力を有するという前記事実によって特徴付けられる、請求項４６〜４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
視力を評価することが、Ｓｎｅｌｌｅｎ検査表、糖尿病性網膜症試験の初期治療（ＥＴＤＲＳ）検査表、又は複数文字視力検査表（ＭＬＡＣ）などの視力検査表を使用することを含む、請求項４６〜５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
前記黄斑浮腫が、糖尿病性黄斑浮腫である、請求項４６〜５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
黄斑浮腫患者の異なる部分集合における治療処置の有効性を比較するための方法であって、
ａ）複数の黄斑浮腫患者のために治療処置を施した前後に、視力における改善を表すデータを提供することと、
ｂ）必要に応じて、各部分集合が２つの部分群に細分され、１つの部分群が視力の重大な障害を有するものと診断された患者からなり、並びに前記第２の部分群が、視力の重大な障害を有さないものと診断された患者からなる中で、前記データを、少なくとも所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断された患者を表す第１の部分集合と前記所定の期間未満にわたって黄斑浮腫と診断された患者を表す第２の部分集合に分配することと、
ｃ）前記第１の部分集合の全患者の視力における平均的改善を、前記第２の部分集合の患者中の視力における平均的改善と比較し、これによって、少なくとも所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断された患者における前記治療処置の前記有効性を、前記所定の期間未満にわたって黄斑浮腫と診断された患者における前記治療処置の前記有効性と比較することと、
ｄ）必要に応じて、各部分集合内の前記部分群における全患者の視力における平均的改善を比較することと
を含む方法。
【請求項５４】
前記所定の期間が、約６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２７ヶ月、３０ヶ月、３３ヶ月、３６ヶ月、３９ヶ月、４２ヶ月、４５ヶ月、又は４８ヶ月である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
重大な障害が、前記患者が、糖尿病性網膜症試験の初期治療（ＥＴＤＲＳ）検査表上で、１９文字以下、２０文字以下、２１文字以下、２２文字以下、２３文字以下、２４文字以下、２５文字以下、２６文字以下、２７文字以下、２８文字以下、２９文字以下、３０文字以下、３１文字以下、３２文字以下、３３文字以下、３４文字以下、３５文字以下、３６文字以下、３７文字以下、３８文字以下、３９文字以下、４０文字以下、４１文字以下、４２文字以下、４３文字以下、４４文字以下、４５文字以下、４６文字以下、４７文字以下、４８文字以下、又は４９文字以下を読み取ることができる前記事実によって特徴付けられる、請求項５３又は５４に記載の方法。
【請求項５６】
重大な障害が、前記患者が正常の２３．５％以下、正常の２９．４％以下、正常の３５．３％以下、正常の４７．０％以下、正常の５０％以下、正常の５０．５％以下、正常の５２．９％以下、正常の５５％以下、正常の５７．６％以下、又は正常の５８％以下の視力を有するという前記事実によって特徴付けられる、請求項５３〜５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
視力を評価することが、Ｓｎｅｌｌｅｎ検査表、糖尿病性網膜症試験の初期治療（ＥＴＤＲＳ）検査表、又は複数文字視力検査表（ＭＬＡＣ）などの視力検査表を使用することを含む、請求項５３〜５６のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
前記黄斑浮腫が、糖尿病性黄斑浮腫である、請求項５３〜５７のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
黄斑浮腫のための候補治療処置の有効性を評価するための方法であって、
ａ）黄斑浮腫と診断された複数の候補患者に関して、前記患者が黄斑浮腫と診断された前記時間の長さ及び必要に応じて前記視力障害のレベルを含む、患者特性データを得ることと、
ｂ）一部は各患者が黄斑浮腫と診断された前記時間の長さに基づいて、必要に応じて、一部は前記視力障害の重大性に基づいて、前記候補患者から試験患者を選択することと、
ｃ）前記試験患者を第１の複数の対照患者と第２の複数の処置患者とに分配することと、
ｄ）各患者の前記視力を評価することと、
ｅ）前記候補治療処置を前記処置患者に施すが、前記対照患者には施さないことと、
ｆ）前記候補治療処置を前記処置患者に施した後の所定の時点で前記患者のそれぞれの前記視力を評価することと、
ｇ）前記候補治療処置を前記処置患者に施した前後で測定されたような各患者の前記視力を比較し、前記評価間の視力における改善を評価することと、
ｈ）全処置患者の視力における平均的改善を、対照患者の中での視力における平均的改善と比較して、これによって、前記候補治療処置の前記有効性を評価することと
を含む方法。
【請求項６０】
試験患者を選択することが、前記試験患者の少なくとも５０％が、少なくとも所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断されているか、又は必要に応じて視力の重大な障害を発症しているように試験患者を選択することを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記所定の期間が、約６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２７ヶ月、３０ヶ月、３３ヶ月、３６ヶ月、３９ヶ月、４２ヶ月、４５ヶ月、又は４８ヶ月である、請求項５９又は６０に記載の方法。
【請求項６２】
重大な障害が、前記患者が、糖尿病性網膜症試験の初期治療（ＥＴＤＲＳ）検査表上で、１９文字以下、２０文字以下、２１文字以下、２２文字以下、２３文字以下、２４文字以下、２５文字以下、２６文字以下、２７文字以下、２８文字以下、２９文字以下、３０文字以下、３１文字以下、３２文字以下、３３文字以下、３４文字以下、３５文字以下、３６文字以下、３７文字以下、３８文字以下、３９文字以下、４０文字以下、４１文字以下、４２文字以下、４３文字以下、４４文字以下、４５文字以下、４６文字以下、４７文字以下、４８文字以下、又は４９文字以下を読み取ることができる前記事実によって特徴付けられる、請求項５９〜６１のいずれかに記載の方法。
【請求項６３】
重大な障害が、前記患者が正常の２３．５％以下、正常の２９．４％以下、正常の３５．３％以下、正常の４７．０％以下、正常の５０％以下、正常の５０．５％以下、正常の５２．９％以下、正常の５５％以下、正常の５７．６％以下、又は正常の５８％以下の視力を有するという前記事実によって特徴付けられる、請求項５９〜６２のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
視力を評価することが、Ｓｎｅｌｌｅｎ検査表、糖尿病性網膜症試験の初期治療（ＥＴＤＲＳ）検査表、又は複数文字視力検査表（ＭＬＡＣ）などの視力検査表を使用することを含む、請求項５９〜６３のいずれかに記載の方法。
【請求項６５】
前記黄斑浮腫が、糖尿病性黄斑浮腫である、請求項５９〜６４のいずれかに記載の方法。
【請求項６６】
黄斑浮腫患者の異なる部分集合における治療処置の有効性を比較するための方法であって、
ａ）第１の複数の患者が、少なくとも所定の期間にわたって黄斑浮腫の症状を経験して、並びに第２の複数の患者が、前記所定の期間未満にわたって黄斑浮腫の症状を経験して、必要に応じて各複数が２つの部分群に細分され、１つの部分群が視力の重大な障害を有するものと診断された患者からなり、並びに前記第２の部分群が、視力の重大な障害を有さないものと診断された患者からなる中で、前記第１の複数の患者と前記第２の複数の患者のそれぞれの視力を評価することと、
ｂ）前記第１及び第２の複数の患者に治療処置を施すことと、
ｃ）治療処置を施した後の所定の時点において、前記患者のそれぞれの前記視力を評価することと、
ｄ）前記治療処置の前後に測定されたような各患者の前記視力を比較して、前記治療処置中の視力における改善を評価することと、
ｅ）前記第１の複数の全患者の視力における平均的改善を、前記第２の複数の患者中の視力における平均的改善と比較し、これによって、少なくとも所定の期間にわたって黄斑浮腫の症状を経験した患者における前記治療処置の前記有効性を、前記所定の期間未満にわたって黄斑浮腫の症状を経験した患者における前記治療処置の前記有効性と比較することと、
ｆ）必要に応じて、各複数内の前記部分群における全患者の視力における平均的改善を比較することと
を含む方法。
【請求項６７】
前記所定の時点が、前記治療処置を施した後の少なくとも１年である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記所定の期間が、約６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２７ヶ月、３０ヶ月、３３ヶ月、３６ヶ月、３９ヶ月、４２ヶ月、４５ヶ月、又は４８ヶ月である、請求項６６又は６７に記載の方法。
【請求項６９】
重大な障害が、前記患者が、糖尿病性網膜症試験の初期治療（ＥＴＤＲＳ）検査表上で、１９文字以下、２０文字以下、２１文字以下、２２文字以下、２３文字以下、２４文字以下、２５文字以下、２６文字以下、２７文字以下、２８文字以下、２９文字以下、３０文字以下、３１文字以下、３２文字以下、３３文字以下、３４文字以下、３５文字以下、３６文字以下、３７文字以下、３８文字以下、３９文字以下、４０文字以下、４１文字以下、４２文字以下、４３文字以下、４４文字以下、４５文字以下、４６文字以下、４７文字以下、４８文字以下、又は４９文字以下を読み取ることができる前記事実によって特徴付けられる、請求項６６〜６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７０】
重大な障害が、前記患者が正常の２３．５％以下、正常の２９．４％以下、正常の３５．３％以下、正常の４７．０％以下、正常の５０％以下、正常の５０．５％以下、正常の５２．９％以下、正常の５５％以下、正常の５７．６％以下、又は正常の５８％以下の視力を有するという前記事実によって特徴付けられる、請求項６６〜６９のいずれかに記載の方法。
【請求項７１】
視力を評価することが、Ｓｎｅｌｌｅｎ検査表、糖尿病性網膜症試験の初期治療（ＥＴＤＲＳ）検査表、又は複数文字視力検査表（ＭＬＡＣ）などの視力検査表を使用することを含む、請求項６６〜７０のいずれかに記載の方法。
【請求項７２】
前記黄斑浮腫が、糖尿病性黄斑浮腫である、請求項６６〜７１のいずれかに記載の方法。
【請求項７３】
黄斑浮腫患者の異なる部分集合における治療処置の有効性を比較するための方法であって、
ａ）複数の黄斑浮腫患者のために治療処置を施した前後に、視力における改善を表すデータを提供することと、
ｂ）必要に応じて、各部分集合が２つの部分群に細分され、１つの部分群が視力の重大な障害を有するものと診断された患者からなり、並びに前記第２の部分群が、視力の重大な障害を有さないものと診断された患者からなる中で、前記データを、少なくとも所定の期間にわたって黄斑浮腫の症状を経験した患者を表す第１の部分集合と前記所定の期間未満にわたって黄斑浮腫の症状を経験した患者を表す第２の部分集合に分配することと、
ｃ）前記第１の部分集合の全患者の視力における平均的改善を、前記第２の部分集合の患者中の視力における平均的改善と比較し、これによって、少なくとも所定の期間にわたって黄斑浮腫の症状を経験した患者における前記治療処置の前記有効性を、前記所定の期間未満にわたって黄斑浮腫の症状を経験した患者における前記治療処置の前記有効性と比較することと、
ｄ）必要に応じて、各部分集合内の前記部分群における全患者の視力における平均的改善を比較することと
を含む方法。
【請求項７４】
前記所定の期間が、約６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２７ヶ月、３０ヶ月、３３ヶ月、３６ヶ月、３９ヶ月、４２ヶ月、４５ヶ月、又は４８ヶ月である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
重大な障害が、前記患者が、糖尿病性網膜症試験の初期治療（ＥＴＤＲＳ）検査表上で、１９文字以下、２０文字以下、２１文字以下、２２文字以下、２３文字以下、２４文字以下、２５文字以下、２６文字以下、２７文字以下、２８文字以下、２９文字以下、３０文字以下、３１文字以下、３２文字以下、３３文字以下、３４文字以下、３５文字以下、３６文字以下、３７文字以下、３８文字以下、３９文字以下、４０文字以下、４１文字以下、４２文字以下、４３文字以下、４４文字以下、４５文字以下、４６文字以下、４７文字以下、４８文字以下、又は４９文字以下を読み取ることができる前記事実によって特徴付けられる、請求項７３又は７４に記載の方法。
【請求項７６】
重大な障害が、前記患者が正常の２３．５％以下、正常の２９．４％以下、正常の３５．３％以下、正常の４７．０％以下、正常の５０％以下、正常の５０．５％以下、正常の５２．９％以下、正常の５５％以下、正常の５７．６％以下、又は正常の５８％以下の視力を有するという前記事実によって特徴付けられる、請求項７３〜７５のいずれかに記載の方法。
【請求項７７】
視力を評価することが、Ｓｎｅｌｌｅｎ検査表、糖尿病性網膜症試験の初期治療（ＥＴＤＲＳ）検査表、又は複数文字視力検査表（ＭＬＡＣ）などの視力検査表を使用することを含む、請求項７３〜７６のいずれかに記載の方法。
【請求項７８】
前記黄斑浮腫が、糖尿病性黄斑浮腫である、請求項７３〜７７のいずれかに記載の方法。
【請求項７９】
黄斑浮腫のための候補治療処置の有効性を評価するための方法であって、
ａ）黄斑浮腫の症状を経験した複数の候補患者に関して、前記患者が黄斑浮腫の症状を経験した前記時間の長さ及び必要に応じて前記患者の視力を含む、患者特性データを得ることと、
ｂ）一部は各患者が黄斑浮腫の症状を経験した前記時間の長さに基づいて、必要に応じて、一部は前記視力障害の重大性に基づいて、前記候補患者から試験患者を選択することと、
ｃ）前記試験患者を第１の複数の対照患者と第２の複数の処置患者とに分配することと、
ｄ）各患者の前記視力を評価することと、
ｅ）前記候補治療処置を前記処置患者に施すが、前記対照患者には施さないことと、
ｆ）前記候補治療処置を前記処置患者に施した後の所定の時点で前記患者のそれぞれの前記視力を評価することと、
ｇ）前記候補治療処置を前記処置患者に施した前後で測定されたような各患者の前記視力を比較し、前記評価間の視力における改善を評価することと、
ｈ）全処置患者の視力における平均的改善を、対照患者の中での視力における平均的改善と比較して、これによって、前記候補治療処置の前記有効性を評価することと
を含む方法。
【請求項８０】
試験患者を選択することが、前記試験患者の少なくとも５０％が、少なくとも所定の期間にわたって黄斑浮腫の症状を経験しているか、又は必要に応じて視力の重大な障害を発症しているように試験患者を選択することを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記所定の期間が、約６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２７ヶ月、３０ヶ月、３３ヶ月、３６ヶ月、３９ヶ月、４２ヶ月、４５ヶ月、又は４８ヶ月である、請求項７９又は８０に記載の方法。
【請求項８２】
重大な障害が、前記患者が、糖尿病性網膜症試験の初期治療（ＥＴＤＲＳ）検査表上で、１９文字以下、２０文字以下、２１文字以下、２２文字以下、２３文字以下、２４文字以下、２５文字以下、２６文字以下、２７文字以下、２８文字以下、２９文字以下、３０文字以下、３１文字以下、３２文字以下、３３文字以下、３４文字以下、３５文字以下、３６文字以下、３７文字以下、３８文字以下、３９文字以下、４０文字以下、４１文字以下、４２文字以下、４３文字以下、４４文字以下、４５文字以下、４６文字以下、４７文字以下、４８文字以下、又は４９文字以下を読み取ることができる前記事実によって特徴付けられる、請求項７９〜８１のいずれかに記載の方法。
【請求項８３】
重大な障害が、前記患者が正常の２３．５％以下、正常の２９．４％以下、正常の３５．３％以下、正常の４７．０％以下、正常の５０％以下、正常の５０．５％以下、正常の５２．９％以下、正常の５５％以下、正常の５７．６％以下、又は正常の５８％以下の視力を有するという前記事実によって特徴付けられる、請求項７９〜８２のいずれかに記載の方法。
【請求項８４】
視力を評価することが、Ｓｎｅｌｌｅｎ検査表、糖尿病性網膜症試験の初期治療（ＥＴＤＲＳ）検査表、又は複数文字視力検査表（ＭＬＡＣ）などの視力検査表を使用することを含む、請求項７９〜８３のいずれかに記載の方法。
【請求項８５】
前記黄斑浮腫が、糖尿病性黄斑浮腫である、請求項７９〜８４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その明細書が、その全体で参照により本明細書に組み込まれる、２０１１年２月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／４４２，１５１号からの優先権の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、黄斑浮腫を治療するための新規な方法に関し、より具体的には、抗浮腫薬（ＡＥＤ）による糖尿病性黄斑浮腫を治療する方法に関する。
【０００３】
黄斑浮腫は、黄斑上又は黄斑下に蓄積するタンパク質及び流体堆積物に起因する黄斑の肥大によって特徴付けられる疾患であり、視力障害及び視力喪失をもたらす。特に、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）は、糖尿病性網膜症の合併症であり、これは、労働年齢のアメリカ人における失明の主要原因である。およそ４１０万人の米国の４０代及びそれ以上高齢の成人が糖尿病性網膜症を有し、その約半分がＤＭＥを発症するであろう。
【０００４】
黄斑浮腫は、レーザー療法で処置され、この療法中にレーザーが眼上に集中され、多部位焼灼が、網膜漏出の領域内に置かれる。しかしながら、この治療は黄斑周囲の流体の漏れを止めるには十分でない場合があり、患者が何度も治療を行う必要がある。したがって、当該技術分野において、黄斑浮腫を治療する方法を改良することに対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、一部では特定の黄斑浮腫患者が、他の療法よりもＡＥＤ療法に対して一層有効的に応答するという認識に関する。特に、長期疾患及び視力のより重篤な障害は、レーザー療法などの代替療法に比べて、ＡＥＤ療法による有効な治療に関連しているように思える。
【０００６】
したがって、ある態様では、本発明は、黄斑浮腫に関して患者を治療する方法を提供し、この方法は、この患者が、所定の期間にわたって、ＤＭＥなどの黄斑浮腫と診断されたか又は黄斑浮腫の症状を経験したかどうかを判定することを含む。患者が黄斑浮腫と診断されたか又は黄斑浮腫の症状を経験した場合、治療の方法は、抗浮腫薬（ＡＥＤ）の治療的有効量を患者に投与することを含むことができる。患者が黄斑浮腫と診断されず又は黄斑浮腫の症状を経験しない場合、治療の方法は、患者をＡＥＤ以外の療法、例えばレーザー療法で処置することを含むことができる。
【０００７】
視覚障害が考えられる関連する実施形態では、患者の黄斑浮腫を治療する方法は、患者が所定の期間にわたって、黄斑浮腫の症状と診断されたか又は黄斑浮腫の症状を経験したかどうかを判定し、並びに患者が視力の重大な障害を有するかどうかを判定し、更に患者が所定期間にわたって黄斑浮腫の症状を経験した場合又は視力の重大な障害を有した場合、ＡＥＤの治療的有効量を患者に投与することを含む。
【０００８】
あるいは、患者の黄斑浮腫を治療する方法は、患者が所定の期間にわたって、黄斑浮腫と診断されたか又は黄斑浮腫の症状を経験したかどうかを判定し、並びに患者が視力の重大な障害を有するかどうかを判定し、更に患者が所定期間にわたって黄斑浮腫の症状を経験せず、かつ視力の重大な障害を有さない場合は、ＡＥＤ以外の療法で患者を処置することを含む。
【０００９】
本明細書に開示されるような本発明のいくつかの実施形態では、ＡＥＤは、ＡＥＤを含有するコアとコアを少なくとも部分的に包囲するポリマー外皮層とを備える薬剤送達装置を介して投与され得る。このコアは、１つ以上のＡＥＤと第２のポリマーとを含有するマトリックスを含んでもよい。いくつかのかかる実施形態では、少なくとも１つのポリマーが生体腐食性である。ある実施形態では、このポリマー外皮層は、ＡＥＤに対して不透過性、半透性、又は透過性である。いくつかの実施形態では、このポリマー外皮層それ自体がＡＥＤを含有する。
【００１０】
本明細書に開示されるようなある実施形態では、ＡＥＤは、ポリマーマトリックス中にＡＥＤを含む薬剤送達システムを介して投与され得る。いくつかの実施形態では、この薬剤送達システムは、ある期間にわたって（例えば、1週間、１ヶ月間、又は１年間）ＡＥＤを放出し得る。いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、生体腐食性であってもよい。いくつかの実施形態では、この薬剤送達システムは、ＡＥＤ及びポリマーマトリクスを部分的に又は全体的に覆うコーティング又はシェルを更に備えてもよい。
【００１１】
本明細書に開示されるような本発明のある実施形態では、ＡＥＤは、注入可能なインプラント、微小粒子、又は高粘度薬剤組成物を介して投与されてもよい。いくつかの実施形態では、インプラント、微小粒子、又は高粘度薬剤組成物は、固体ポリマーマトリックス、例えば、その中で薬剤が分散され、溶解され、又は懸濁されるものを含む。いくつかの実施形態では、このマトリックスは生体分解性であってもよい。いくつかの実施形態では、インプラント、微小粒子、又は高粘度薬剤組成物は、硝子体内に埋め込まれてもよい。
【００１２】
本明細書に開示されるような本発明のある実施形態では、ＡＥＤは、ＡＥＤを含有する内部薬剤コアと薬剤コアの少なくとも一部を覆う内部チューブを備える徐放性薬剤送達システムを介して投与され得る。いくつかの実施形態では、この内部チューブは、内部チューブの第１の端部を覆うＡＥＤ不透過性部材と内部チューブの第２の端部を覆うＡＥＤ透過性部材とを有する。これらの実施形態では、この不透過性部材又は部材（複数）は、不透過性層であり得る。他の実施形態では、この内部チューブは、内部チューブの第１の端部及び第２の端部でＡＥＤ透過性部材を有する。いくつかの実施形態では、透過性部材又は部材（複数）は、透過性層であり得る。
【００１３】
本明細書に開示されるような本発明のある実施形態では、ＡＥＤは、複数の孔を有するシリコン含有材料を備える徐放性薬剤送達システムを介して投与され得る。これら実施形態では、ＡＥＤは孔内に配置される。いくつかの実施形態では、シリコン材料は、二酸化シリコン材料を含有する。いくつかの実施形態では、このシリコン材料は、約０．１μｍと１００μｍとの間の粒径を有する。いくつかの実施形態では、このシステムは孔をキャッピングするポリマー材料を含有してもよい。
【００１４】
薬剤送達装置又はシステムを使用する実施形態において、この装置又はシステムは、注射又は外科的移植によって送達され得る。いくつかの実施形態では、この装置又はシステムは、所望の場所で（例えば、眼の硝子体、網膜下、又は強膜上）埋め込まれ得る。代替実施形態では、ＡＥＤは、局所的に、注射によって、又は経口的に投与される。
【００１５】
他の態様では、本発明は黄斑浮腫のための治療、特に薬理学的治療の有効性を評価する方法に関する。したがって、一実施形態では、本発明は、黄斑浮腫患者の異なる部分集合における治療的処置の有効性を比較するための方法を提供し、この方法は、
ａ）第１の複数の患者及び第２の複数の患者のそれぞれの視力を評価すること（第１の複数内の患者は、少なくとも所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断され、第２の複数内の患者は所定の期間未満にわたって黄斑浮腫と診断されている）；
ｂ）第１及び第２の複数の患者に治療処置を施すことと；
ｃ）治療処置を施した後の所定の時点で、それぞれの患者の視力を評価すること；
ｄ）治療処置前後に測定されたような各患者の視力を比較し、治療処置中の視力における改善を評価すること；並びに
ｅ）第１の複数内の全患者の視力における平均的改善を、第２の複数内の患者の中での視力における平均的改善を比較して、これによって、少なくとも所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断された患者における治療処置の有効性を、所定の期間未満にわたって黄斑浮腫と診断された患者における治療処置の有効性と比較することによる。
【００１６】
視覚障害が考えられる関連する実施形態によると、黄斑浮腫患者の異なる部分集団において治療処置の有効性を比較するための方法は、
ａ）第１の複数の患者及び第２の複数の患者のそれぞれの視力を評価すること（ここで第１の複数内の患者は、少なくとも所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断され、第２の複数内の患者は所定の期間未満にわたって黄斑浮腫と診断されている）、並びにそれぞれの複数を２つの部分群に細分すること（ここで１つの部分群は、重大な視力障害を有すると診断された患者からなり、並びに第２の部分群は、重大な視力障害は有さないと診断された患者からなる）；
ｂ）第１及び第２の複数の患者に治療処置を施すこと；
ｃ）治療処置を施した後の所定の時点において、患者のそれぞれの視力を評価すること；
ｄ）治療処置前後に測定されたような各患者の視力を比較し、治療処置中の視力における改善を評価すること；
ｅ）第１の複数内の全患者の視力における平均的改善を、第２の複数内の患者の中の視力における平均的改善を比較して、これによって、少なくとも所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断された患者における治療処置の有効性を、所定の期間未満にわたって黄斑浮腫と診断された患者における治療処置の有効性と比較すること；並びに
ｆ）各複数内（又は少なくとも第２の複数内）の２つの部分群内の全患者の視力における平均的改善を比較し、これによって、視力の重大な障害を初期に発症する患者における治療処置の有効性を、視力の重大な障害を初期に発症しない患者における治療処置の有効性に対して比較することを含む。
【００１７】
特定のかかる実施形態において、所定の時点とは、治療処置を施した後の少なくとも６ヶ月、例えば、約１年、２年、３年、３年６ヶ月、又は４年である。
【００１８】
他の実施形態では、本発明は、黄斑浮腫患者の異なる部分集合における治療処置の有効性を比較するための方法を提供し、この方法は、
ａ）複数の黄斑浮腫患者に治療処置を施した前後に、視力における改善を表すデータを提供すること；
ｂ）このデータを、少なくとも所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断された患者を表す第１の部分集合と所定期間未満にわたって黄斑浮腫と診断された患者を表す第２の部分集合に分配すること；並びに
ｃ）第１の部分集合内の全患者の視力における平均的改善を、第２の部分集合内の患者の中での視力における平均的改善と比較し、これによって、少なくとも所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断された患者における治療処置の有効性を、所定の期間未満にわたって黄斑浮腫と診断された患者における治療処置の有効性に対して比較することによる。
【００１９】
視覚障害が考えられる関連する実施形態では、黄斑浮腫患者の異なる部分集合における治療処置の有効性を比較するための方法は、
ａ）複数の黄斑浮腫患者に対して治療処置を施した前又は後に、視力における改善を表すデータを提供すること；
ｂ）このデータを、少なくとも所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断された患者を表す第１の部分集合及び所定期間未満にわたって黄斑浮腫と診断された患者を表す第２の部分集合に分配し、各部分集合を２つの部分群に細分すること（ここで１つの部分群は視力の重大な障害を有すると診断された患者からなり、並びに第２の部分群は視力の重大な障害を有さないと診断された患者からなる）；
ｃ）第１の部分集合内の全患者の視力における平均的改善を、第２の部分集合内の患者の視力における平均的改善を比較して、これによって、少なくとも所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断された患者における治療処置の有効性を、所定の期間未満にわたって黄斑浮腫と診断された患者における治療処置の有効性と比較すること；並びに
ｄ）各部分集合内で（又は少なくとも第２の部分集合内）２つの部分群における全患者の視力における平均的改善を比較し、これによって、視力の重大な障害を初期に発症する患者における治療処置の有効性を、視力の重大な障害を初期に発症しない患者における治療処置の有効性と比較することを含む。
【００２０】
更に他の実施形態では、本発明は黄斑浮腫のための候補治療処置の有効性を評価するための方法を提供し、この方法は、
ａ）黄斑浮腫と診断された複数の候補患者に関する患者特性データを得ること（この患者特性データは、患者が黄斑浮腫と診断された時間の長さを含む）；
ｂ）一部は各患者が黄斑浮腫と診断された時間の長さに基づいて、候補患者から試験患者を選択すること；
ｃ）試験患者を第１の複数の対照患者と第２の複数の処置患者とに分配すること；
ｄ）各患者の視力を評価すること；
ｅ）候補治療処置を処置患者に施すが、対照患者には施さないこと；
ｆ）候補治療処置を処置患者に施した後の所定の時点で患者のそれぞれの視力を評価すること；
ｇ）処置患者に候補治療処置を施した前後で測定されたような各患者の視力を比較し、評価間の視力における改善を評価すること；並びに
ｈ）全処置患者の視力における平均的改善を、対照患者の中での視力における平均的改善と比較して、これによって、候補治療処置の有効性を評価することを含む。
【００２１】
視覚障害が考えられる関連する実施形態では、黄斑浮腫のための候補治療処置の有効性を評価するための方法は、
ａ）黄斑浮腫と診断された複数の候補患者に関する患者特性データを得ること（この患者特性データは、患者が黄斑浮腫と診断された時間の長さ及び視力障害のレベルを含む）；
ｂ）一部は各患者が黄斑浮腫と診断された時間の長さに基づいて並びに一部は視力障害の重大性に基づいて、候補患者から試験患者を選択すること（時間の長さ、障害の重大性、またはその双方に関する所定の基準に整合する患者を選択することが好ましい）；
ｃ）試験患者を第１の複数の対照患者と第２の複数の処置患者とに分配すること；
ｄ）各患者の視力を評価すること；
ｅ）候補治療処置を処置患者に施すが、対照患者には施さないこと；
ｆ）候補治療処置を処置患者に施した後の所定の時点で患者のそれぞれの視力を評価すること；
ｇ）処置患者に候補治療処置を施した前後で測定されたような各患者の視力を比較し、評価間の視力における改善を評価すること；並びに
ｈ）処置患者に対する視力における平均的改善を、対照患者の中での視力における平均的改善と比較して、これによって、候補治療処置の有効性を評価することを含む。
【００２２】
特定のかかる実施形態では、試験患者を選択することは、試験患者の少なくとも２５％、４０％、５０％、６０％、又は７５％までもが、以下に記載されるように、少なくとも所定の期間にわたって黄斑浮腫の症状を経験したことがあるように及び／又は視力の重大な障害を発症するように、患者を選択することを含む。
【００２３】
黄斑浮腫の治療の有効性を評価するための様々な方法のいずれかにおいて、所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断されたこと患者を識別する代わりに、患者は所定の期間にわたって黄斑浮腫の症状を経験したとの基準に基づいて識別され得る。いずれのシナリオにおいても、所定の期間は、約６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２７ヶ月、３０ヶ月、３３ヶ月、３６ヶ月、３９ヶ月、４２ヶ月、４５ヶ月、又は４８ヶ月であり得る。
【００２４】
本明細書に記載の方法のある実施形態では、黄斑浮腫は糖尿病性黄斑浮腫であり得る。
【００２５】
視力を評価することは、任意の好適な方法、例えば、Ｓｎｅｌｌｅｎ検査表、糖尿病性網膜症試験の初期治療（ＥＴＤＲＳ）検査表、又は複数文字視力検査表（ＭＬＡＣ）などの視力検査表を使用して実行され得る。視力測定の標準化の必要性は、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１年５月、第４２巻、６番、１２２６頁及びそこに引用されている文献で、Ｃａｍｐａｒｉｎｉらにより説明されかつ論じられている。糖尿病性網膜症の初期治療試験（ＥＴＤＲＳ）検査表は、対数尺スケール上の等しい間隔の横列で（この列は、０．１ｌｏｇ単位で離間されている）、１横列当たり同数の文字（１横列当たり５文字）を有する。正常視力のための横列、すなわち２０／２０視力は、対数尺スケール上の０に相当し、検査表の下部から第４番目の横列である。したがって、検査表が、１００文字を含むように２０／８００視力まで（２０／２０視力の上部１６ライン）拡大される場合、正常視力を有する患者は、少なくとも８５文字（２０／２０の横列中の５文字に加えて１６×５文字）を読み取ることができるであろう。この基準に基づいて、文字の数で表現された視力における障害又は視力における改善もまた、正常視力に対するパーセンテージとして表わされ得る。
【００２６】
結果的に、２０文字を読み取ることができる人は、正常の２３．５％に相当する視力を有し、２５文字を読み取ることができる人は、正常の２９．４％に相当する視力を有し、３０文字を読み取ることができる人は、正常の３５．３％に相当する視力を有し、４０文字を読み取ることができる人は、正常の４７．０％に相当する視力を有し、４３文字を読み取ることができる人は、正常の５０．５％に相当する視力を有し、４５文字を読み取ることができる人は、正常の５２．９％に相当する視力を有し、並びに４９文字を読み取ることができる人は、正常の５７．６％に相当する視力を有する。様々な実施形態では、かかる人々のいずれか又は全ては、視力の重大な障害を有すると考えられ得る。
【００２７】
ある実施形態では、５０文字を読み取ることができる人は、正常の５８．５％に相当する視力を有し、５５文字を読み取ることができる人は、正常の６４．７％に相当する視力を有し、６０文字を読み取ることができる人は、正常の７０．６％に相当する視力を有し、６３文字を読み取ることができる人は、正常の７４．１％に相当する視力を有し、６５文字を読み取ることができる人は、正常の７６．５％に相当する視力を有し、６８文字を読み取ることができる人は、正常の８０．０％に相当する視力を有する。様々な実施形態では、かかる人々のいずれか又は全ては、視力の重大な障害を有さないと考えられ得る。
【００２８】
様々な実施形態では、患者の視力が正常の４５％以下、正常の５０％以下、正常の５５％以下、正常の６０％以下、又は正常の６５％以下である場合、患者は視力の重大な障害を有するとみなされる。
【００２９】
様々な実施形態では、糖尿病性網膜症試験の初期治療（ＥＴＤＲＳ）検査表上で、患者が０文字以下、１文字以下、２文字以下、３文字以下、４文字以下、５文字以下、６文字以下、７文字以下、８文字以下、９文字以下、１０文字以下、１１文字以下、１２文字以下、１３文字以下、１４文字以下、１５文字以下、１６文字以下、１７文字以下、１８文字以下、１９文字以下、２０文字以下、２１文字以下、２２文字以下、２３文字以下、２４文字以下、２５文字以下、２６文字以下、２７文字以下、２８文字以下、２９文字以下、３０文字以下、３１文字以下、３２文字以下、３３文字以下、３４文字以下、３５文字以下、３６文字以下、３７文字以下、３８文字以下、３９文字以下、４０文字以下、４１文字以下、４２文字以下、４３文字以下、４４文字以下、４５文字以下、４６文字以下、４７文字以下、４８文字以下、４９文字以下、５０文字以下、５１文字以下、５２文字以下、５３文字以下、５４文字以下、又は５５文字以下だけ読み取ることができる場合、患者は視力の重大な障害を有するとみなされる。
【００３０】
ある好ましい実施形態では、糖尿病性網膜症試験の初期治療（ＥＴＤＲＳ）検査表上で、患者が、３０文字以下、３１文字以下、３２文字以下、３３文字以下、３４文字以下、３５文字以下、３６文字以下、３７文字以下、３８文字以下、３９文字以下、４０文字以下、４１文字以下、４２文字以下、４３文字以下、４４文字以下、４５文字以下、４６文字以下、４７文字以下、４８文字以下、４９文字以下、５０文字以下、５１文字以下、又は５２文字以下だけ読み取ることができる場合、患者は視力の重大な障害を有するとみなされる。
【００３１】
視力障害並びに診断又は症状の時間の長さの双方が考えられる、ある好ましい実施形態では、所定の時間が約３６ヶ月（３年）であると同時に、患者の視力が正常の５５％以下、最も好ましくは正常の５８％以下の場合、患者は視力の重大な障害を有するとみなされる。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
黄斑浮腫は、血管内皮成長因子を含む特定の成長因子のアップレギュレーションによって発症すると考えられる。黄斑浮腫を治療するよう開発された、いくつかの抗浮腫薬（ＡＥＤｓ）が存在する。一部の薬剤は、例えばＶＥＧＦに結合する抗体又は抗体断片で、ＶＥＧＦを阻害する。開発中である他の薬剤（コルチコステロイドなど）は、ＶＥＧＦを含む複数の標的を有する。
【００３３】
本発明は、ＤＭＥ患者の特定の部分集合が、例えば、ＤＭＥ及び／又はその症状が持続した時間の長さに依存して、他の療法よりもＡＥＤ療法により良好に応答するという認識に由来する。したがって、本発明は、患者における黄斑浮腫を治療する方法を提供し、この方法は、患者が所定の期間にわたって黄斑浮腫の症状を経験したことがあるか、又は所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断されたことがあるかどうかを決定することを含む。いくつかの実施形態では、患者が所定の期間にわたって黄斑浮腫の症状を経験したことがあり、又は所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断されたことがある場合、患者は、コルチコステロイド（例えば、グルココルチコイド）などのＡＥＤの治療的有効量を投与される。あるいは、患者が所定の期間にわたって黄斑浮腫の症状を経験したことがなく、又は所定の期間にわたって黄斑浮腫と診断されたことがない場合、患者はレーザー療法などのＡＥＤ以外の療法で治療され得る。この所定の期間とは、約６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２７ヶ月、３０ヶ月、３３ヶ月、３６ヶ月、３９ヶ月、４２ヶ月、４５ヶ月、又は４８ヶ月であり得る。
【００３４】
黄斑浮腫の症状としては、限定されるものではないが、乱視、視力障害、視力喪失、黄斑下のタンパク質体積、黄斑下の流体の蓄積、及び黄斑の厚化又は肥大を挙げることができる。ある実施形態では、この黄斑浮腫は糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）である。
【００３５】
様々な実施形態では、糖尿病性網膜症の初期治療試験（ＥＴＤＲＳ）検査表上で、患者が０文字以下、１文字以下、２文字以下、３文字以下、４文字以下、５文字以下、６文字以下、７文字以下、８文字以下、９文字以下、１０文字以下、１１文字以下、１２文字以下、１３文字以下、１４文字以下、１５文字以下、１６文字以下、１７文字以下、１８文字以下、１９文字以下、２０文字以下、２１文字以下、２２文字以下、２３文字以下、２４文字以下、２５文字以下、２６文字以下、２７文字以下、２８文字以下、２９文字以下、３０文字以下、３１文字以下、３２文字以下、３３文字以下、３４文字以下、３５文字以下、３６文字以下、３７文字以下、３８文字以下、３９文字以下、４０文字以下、４１文字以下、４２文字以下、４３文字以下、４４文字以下、４５文字以下、４６文字以下、４７文字以下、４８文字以下又は４９文字以下だけ読み取ることができる場合、患者は視力の重大な障害を有するとみなされる。
【００３６】
ある実施形態では、糖尿病性網膜症試験の初期治療（ＥＴＤＲＳ）検査表上で、患者が１９文字以下、２０文字以下、２１文字以下、２２文字以下、２３文字以下、２４文字以下、２５文字以下、２６文字以下、２７文字以下、２８文字以下、２９文字以下、３０文字以下、３１文字以下、３２文字以下、３３文字以下、３４文字以下、３５文字以下、３６文字以下、３７文字以下、３８文字以下、３９文字以下、４０文字以下、４１文字以下、４２文字以下、４３文字以下、４４文字以下、４５文字以下、４６文字以下、４７文字以下、４８文字以下又は４９文字以下だけ読み取ることができる場合、患者は視力の重大な障害を有するとみなされる。
【００３７】
本明細書で使用するとき、用語「患者」とは、ヒト又は非ヒトの動物のいずれか、好ましくは哺乳類を指す。
【００３８】
ＡＥＤは、浮腫を処置する任意の治療薬を含むことができる。ＡＥＤの例としては、抗体（例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標））、及びインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標）））、抗炎症治療薬（例えば、ＮＳＡＩＤｓ）、コルチゾン、インドメタシン、ネパフェナク、抗−ＶＥＧＦ剤、ペガプタニブナトリウム（Ｍａｃｕｇｅｎ（商標））、コリンフェノフィブレート、ベバシラニブ、ラパマイシン、ミノサイクリン、メカミルアミン、ケテロラクトロメタミン、ｓｉＲＮＡ化合物、及びデヌホゾール四ナトリウムが挙げられる。ＡＥＤの治療的有効量は、投与されるＡＥＤに依存するであろう。様々なＡＥＤｓの治療的有効量は、当業者には周知であり、及び／又は任意の好適な手段で確認され得る。
【００３９】
コルチコステロイドは、副腎ステロイドホルモンのコルチゾール（ヒドロコルチゾン）を含有する化合物の族及び関連する合成薬であり、限定されるものではないが、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデゾニド、クロベタゾール、コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルニソリド半水和物、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルチカゾン、フルチカゾンプロピオネート、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、モメタゾンフルオエート無水物、モメタゾンフロエート一水和物、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、及びトリアムシノロンアセトニドが挙げられ、これらのいずれも本明細書に記載の方法及び用途において使用され得る。コルチコステロイドは一般的に、作用の同様なメカニズムを有し、これらは、細胞質内の特異的コルチコステロイド結合タンパク質に結合する。次いで、これら複合体は核に輸送され、ここでこれらは細胞のＤＮＡの別々の部分に結合する。本明細書に記載のこの方法及び用途のある実施形態では、コルチコステロイドは、ベタメタゾン、ブデゾニド、コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルオシノロン、フルオシノロンアセタニド、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、及びトリアムシノロンから選択される。コルチコステロイドの治療的有効量は、投与されるコルチコステロイドに依存するであろう。コルチコステロイドの治療的有効量は当業者には周知であり、当該技術分野で既知の任意の手段によってアッセイされ得る。
【００４０】
ある実施形態では、ＡＥＤは、所望の場所で、例えば強膜又は角膜にて、局所的に投与される。他の実施形態では、ＡＥＤは、例えば硝子体内、眼球周囲、眼球内などの注射によって、又は静脈内注射によって投与される。更に他の実施形態では、ＡＥＤは、生体泳動を介して投与され得る。
【００４１】
ある実施形態では、ＡＥＤは、ある期間にわたってＡＥＤを局所的に放出する、薬剤送達装置を介して投与される。ある実施形態では、この装置は、所望の場所で患者に挿入される。この場所とは、眼上の硝子体、網膜下、又は強膜上であることができる。ある実施形態では、例えば眼内注射などの注射のために形作られ寸法設定される。いくつかの実施形態では、この装置は、注射又は外科的移植によって患者の眼に挿入される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される装置に関して参照によって本明細書に組み込まれる、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０４／３５４３０号に記載されるように、装置は１つ以上のポリマーを含有するコアを含む。このコアは、１つ以上のポリマー外部層（本明細書では、「コーティング」、「外皮層」又は「外部層」と呼ばれる）によって包囲されてもよい。いくつかの実施形態では、コアは１つ以上のポリマーコーティングでコーティングされてもよい。この装置は、長期間にわたって、例えば少なくとも１週間、少なくとも１ヶ月間、又は少なくとも６ヶ月間、ＡＥＤ（複数可）の制御された放出を提供するよう構成されることが好ましい。
【００４３】
コアが外皮層によって包囲される実施形態では、この外皮層は、この装置が曝され得る薬剤に対して、又は流体環境に対して透過性、半透性、又は不透過性であり得る。薬剤コアは、薬剤の放出速度に著しく影響を及ぼすことがないポリマーマトリックスを含有してもよい。あるいは、このポリマーマトリックスは、薬剤の放出速度に影響を及ぼしてもよい。外皮層、薬剤コアのポリマーマトリックス、又はこの双方ともに生体腐食性である。この装置は、薬剤送達装置にセグメント化される増量された塊として組み立てられてもよく、この装置は、薬剤コアが全ての面で露出するように又は（外皮層が使用される場所では）各セグメントの端部で露出するように、コーティングされずに残されてもよく、若しくは薬剤に対して透過性、薬剤に対して半透過性、不透過性、又は生体腐食性である層などの層でコーティングされてもよい。
【００４４】
外皮層及びコアを形成するために好適な材料は多数ある。これに関しては、そこに開示された装置及び材料に関して、参照により本明細書に組み込まれた、Ｈｏｎｇ  Ｇｕｏらによる米国特許第６，３７５，９７２号は、埋め込み可能な薬剤送達装置を形成するために好適な多くの材料を記載し、この材料は、より具体的には、注射可能な薬剤送達装置に使用され得る。生体適合性材料は、薬剤送達装置が完全に組み立てられる場合、患者の生物学的組織と接触する材料について選択され得る。使用のための好適なポリマーとしては、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、エチレンビニルアセテートポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（ビニルアセテート）（ＰＶＡＣ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン、又はこれらのコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。乳酸モノマーを含有するポリマーにおいては、この乳酸はＤ−、Ｌ−、又はＤ−及びＬ−の任意の混合物であってもよい。
【００４５】
内部薬剤コアを形成するために使用される材料（複数可）は、製剤のコア内のＡＥＤの活性が、注射される場合に、所望の効果を生成するために十分であるように選択され得る。更に、ＡＥＤがコア内でマトリックスを形成するためにポリマーと混合される場合、マトリックスを形成するポリマー材料は、ＡＥＤがマトリックスによって不安定化されないように有利に選択され得る。マトリックス材料は、マトリックスを通しての拡散が、マトリックスからのＡＥＤの放出速度にほとんど影響を及ぼさない又は全く影響を及ぼさないように選択され得る。更に、マトリックスで使用されるＡＥＤ（複数可）の粒径は、ＡＥＤ（複数可）の溶解の速度を調節するよう選択され得、今度は装置からのＡＥＤの放出速度に影響を及ぼす。
【００４６】
薬剤送達装置の材料は、薬剤送達装置の放出期間中に安定であるよう選択され得る。この材料は、薬剤送達装置が所定の時間にわたって薬剤を放出した後に、薬剤送達装置が原位置で腐食する、すなわち、これが生体腐食性であるように、必要に応じて選択され得る。この材料はまた、送達装置の望ましい寿命のために、材料が安定ではあるが著しく腐食せず、材料の孔径が変化しないようにも選択され得る。必要に応じて、この材料は、任意の活性薬剤の放出速度を制御する、又はこの放出速度に寄与する速度で生体腐食性であるよう選択され得る。装置の一部または装置全体上の追加的コーティングなどの他の材料が、これらの生体腐食性に関して同様に選択され得ることを理解されたい。
【００４７】
いくつかの実施形態では、コアは１つ以上のＡＥＤｓのマトリックスと第２の１つ以上のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、第２の１つ以上のポリマーの少なくとも１つは生体腐食性である。いくつかの実施形態では、外皮層及びコア内で使用されるポリマー、若しくは外皮層及び／又はコアに添加されるコーティング中のポリマーは、コア内の１つ以上の薬剤に対する透過性に関して選択される。この透過性とは、必然的に相対的用語である。本明細書で使用するとき、用語「透過性」は、別途指示されない限り、典型的には装置が送達する薬剤である物質に対して透過性又は実質的に透過性を意味することを意図する（例えば、ここでは、装置が送達される環境からの生物学的流体に対して、膜が透過性である）。本明細書で使用するとき、用語「不透過性」とは、別途指示されない限り、典型的には装置が送達する薬剤である、物質に対して不透過性又は実質的に不透過性を意味するよう意図される（例えば、ここでは、装置が送達される環境からの生物学的流体に対して、膜が不透過性である）。用語「半透性」とは、一部の物質に対して選択的に透過性であるが他の物質に対してはそうではないことを意味するよう意図される。特定の場合において、膜が薬剤に対して透過性であり、更に薬剤が拡散する又は別の方法で膜を通過する速度を実質的に制御することを理解されたい。結果として、透過性膜はまた、放出速度制限膜又は放出速度制御膜であり得、特定の環境では、かかる膜の透過性は、装置の放出速度を制御する最も重要な特性のうちの１つであり得る。したがって、装置の一部が透過性コーティングによって被覆されかつ装置の残部が不透過性コーティングで被覆される場合、たとえ一部の薬剤が不透過性コーティングを通過できるとしても、この薬剤は透過性コーティングのみで被覆された装置の部分を通して主に放出されることが想定される。ある実施形態では、装置のポリマー外皮層が、１つ以上のＡＥＤｓの少なくとも１つに対して不透過性、半透性、又は透過性である。ある実施形態では、装置のポリマー外皮層は、少なくとも１つのＡＥＤを含む。ある実施形態では、少なくとも１つのポリマーが生体腐食性である。
【００４８】
ある実施形態では、この装置は、例えば約３０ゲージから約１５ゲージの寸法を有するカニューレ又は約３０ゲージから約１５ゲージの寸法を有する針の内の少なくとも１つを通して、より好ましくは、約２７ゲージから約２５ゲージの寸法を有するカニューレ又は針で、注射用に形作られかつ寸法設定される。ある実施形態では、この注射は、眼球周囲注射又は眼内注射であり得る。
【００４９】
いくつかの実施形態では、ＡＥＤは、参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／１２７００号に記載されているような徐放性薬剤送達システムを介して投与されてもよい。薬剤リザーバを保持するために寸法安定性チューブ（例えば、ポリマーチューブ）を使用した装置の調製は、このチューブがそれ自体の重量とリザーバの重量の双方を完全に支持するために、製造中のチューブ及びリザーバの非常に容易な取り扱いを可能にする。したがって、このチューブはコーティングではなく、なぜならコーティングはそれ自体の重量を支持することができないためである。更に、この強固な構造は、チューブに引き込まれる薬剤スラリーの使用を可能にし、これがより長い円筒状装置の組立てを可能にする。かかるシステムの使用中に、薬剤リザーバを保持するチューブは、薬剤（例えば、ＡＥＤ）が装置から拡散すると同時に実質的に一定の拡散領域を維持するために十分に強く又は強固であることで、薬剤リザーバ内の拡散速度の変化のために、装置からの拡散速度は実質的に変化しない。
【００５０】
したがって、ＡＥＤが徐放性薬剤送達システムを介して投与される、ある実施形態では、徐放性薬剤送達システムは、ＡＥＤを含む内部薬剤コアとＡＥＤの通過に対して不透過性の内部チューブとを備え、この内部チューブは、第１と第２の端部と有し、内部薬剤コアの少なくとも一部を覆う。これら実施形態では、内部チューブが、形状を変更することなく薬剤コアを受け取るために寸法的に安定であるように、内部チューブは寸法設定されかつ材料から形成される。特定のかかる実施形態では、このシステムはまた、内部チューブの第１の端部を通しての薬剤コアからのＡＥＤの通過を防止する、内部チューブの第１の端部を覆う不透過性部材と、内部チューブの第２の端部を通しての薬剤コアからのＡＥＤの拡散を可能にする、内部チューブの第２の端部を覆う透過性部材とを備える。代替的なかかる実施形態では、システムは、内部チューブの第１の端部及び第２の端部を通しての薬剤コアからのＡＥＤの拡散を可能にする、内部チューブの第１の端部及び内部チューブの第２の端部を覆う透過性部材を備える。不透過性部材を備える実施形態では、この不透過性部材は、内部チューブの第１の端部に接触する不透過性キャップを備えることができる。これらシステムの構成に好適な材料は、上記及び以下に記載されている。
【００５１】
一部のかかる実施形態では、内部チューブはポリマーを含む。いくつかの実施形態では、徐放性薬剤送達システムは、内部チューブの第１の端部、第２の端部、又はこの双方を覆う透過性外部層を更に備える。
【００５２】
いくつかの実施形態では、ＡＥＤは、開示された粒子及び他の送達装置に関して、参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０８／６９４７４号に記載されるような組成物を介して投与される。これら実施形態では、組成物は、複数の孔と、この孔内に配置されたＡＥＤとを含む、シリコン及び／又は二酸化シリコンなどのシリコン含有素材を含む。多孔質シリコン及びシリカは、生体適合性であり、著しい有害作用がない状態で、患者の体内で腐食され得るか、又は患者に再吸収され得る。
【００５３】
いくつかの実施形態では、組成物のシリコン材料は、二酸化シリコン材料を含む。いくつかの実施形態では、この組成物は、約０．１μｍと１００μｍの間の粒径を備える。いくつかの実施形態では、この組成物は、孔をキャッピングするポリマー材料を更に含む。この組成物の製造で有用な材料は、上記に記載されている。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ＡＥＤは、そこに開示された装置及び材料に関して、参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３３５４１号に記載されるような、ＡＥＤの徐放性のための生体分解性の薬剤溶出粒子を介して投与される。この粒子は、制御された様式でＡＥＤを放出するよう設計され、次いで体内で生体分解し、これによって、粒子の外科的切除の必要性を回避する。ある実施形態では、本発明の薬剤溶出粒子は、多孔質化を通して生体分解性に作成されるシリコンから形成される。ある実施形態では、この粒子は、シリコン本体の外部への少なくとも１つの開口部を有する、多孔質シリコン本体内に形成されたリザーバを備える多孔質シリコン本体を備え、このリザーバは、ＡＥＤを含む薬剤コアと、少なくとも１つの開口部の上に配置されたＡＥＤ透過性シールとを封じ込める。ある実施形態では、このシールは、粒子が患者に投与される場合、ＡＥＤの徐放性をもたらす。一旦粒子が患者に投与されると、ＡＥＤが粒子の透過性シールを通して、徐放性の様式で拡散する。粒子の耐用寿命（例えば、療法的有用性）が終了した後も体内に留まる多孔質シリコン本体及び薬剤透過性シールは、通常の生物学的条件下で腐食して生体適合性副生産物となる。多孔質シリコンを備える代表的装置は、そこで開示される装置及び材料に関して、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，７７０，４８０号で見ることができる。
【００５５】
本発明は、以下に続く実施例からより深く理解されるであろう。しかしながら、より完全に以下に続く実施形態で記載されるように、説明される特定の方法及び結果は、本発明の例示にすぎないことを、当業者であれば、容易に理解されるであろう。
実施例
実施例１
【００５６】
フルオシノロンアセトニド（「ＦＡ」）を放出する眼内インプラントを、２つの異形処方物で調製した。１０％のポリビニルアルコール（「ＰＶＡ」）溶液中、１８０μｇのＦＡを含有するペースト（すなわち、９０％のＦＡ粒子、１０％のＰＶＡ含有液）を、０．０１３５インチの内径を有する３．５ｍｍの長さのポリイミドチューブの中央に充填することによって、両者を調製した。このポリイミドチューブは両端部で開放していた。高放出速度処方物においては、各端部を１０％のＰＶＡ溶液でコーティングし、ＰＶＡ端部キャップを形成した。低放出速度処方物においては、一方の端部のみを１０％のＰＶＡ溶液でコーティングし、ＰＶＡ端部キャップを形成し、他の端部は、不透過性シリコン接着剤で密閉した。
【００５７】
臨床的に有意な黄斑浮腫を有する９５６人の患者を、２つの第３相臨床試験に動員した。臨床試験の対象としては、患者は、以下の基準の、最も早い場合でもこの試験に入る前の６ヶ月以内に少なくとも１回レーザー療法を受けることと、かつ糖尿病性網膜症試験の初期治療（ＥＴＤＲＳ）検査表上で、１９文字と６８文字の間（１９と６８文字を含める）の最適矯正視力を有することであることとにかなうことが必要とされる。患者を、低用量眼内インプラント（フルオシノロンアセトンを放出する）、高用量眼内インプラント、又は偽手術のいずれかを受けるようランダム化した。６週間後には、患者は、指示されたような追加的レーザー療法を受けるのに適格であった。試験においては、１８４人の患者を対照に、３７５人を低用量にランダム化した。
【００５８】
２年後に、低用量の眼内インプラントを受けた患者の２８．７％が、ＥＴＤＲＳ上で１５文字以上まで進んで読み取り、これと比較して、対照にランダム化された患者の１６．２％が１５文字以上まで進んで読み取った。３年目までに、この比較は２８．７％に対して１８．９％であった（各時点で約１０％の差）。平均視力については、対照患者が、３年後に約２．０文字進んだが、低用量装置で処置された患者は５．３文字進み、３．３文字の平均効能であった。
【００５９】
この結果の綿密な検討は、より短期間（約３．５年未満）の間にＤＭＥと診断された患者の半数では、低用量はもはや有効ではなく、対照よりも有効性が低い可能性がある。２年目では、低用量装置を受けるようランダム化された患者の２１．７％に対して、対照にランダム化された患者の２０．８％が１５文字以上の文字に進んだ。３年目までに、この比較は、対照の２７．８％に対して低用量装置を受けた患者の２２．３％であった。
【００６０】
これとは対照的に、患者の他の半数（すなわち、３．５年を超えてＤＭＥと診断された患者）においては、対照患者のわずか１３．４％及び低用量患者の３４．４％が１５文字以上の文字に進んだ。３年目には、これら比較は、対照患者については１３．４％であり低用量を受けた患者については３４．０％で、本質的に変化しないままであった（２０％を超える差）。
【００６１】
同様な結果が、獲得された平均視力に関しても観察された。平均で、より短期の持続時間にわたってＤＭＥと診断された患者の半数が、偽手術又は薬剤処置の患者のいずれかと同様な結果であった。２４ヶ月目に、対照群の患者は、１文字の平均変化を有したのに対し、薬剤を受理した患者については２．４文字であり、臨床的に無有意な差ではなかった。３年目には、これら数値は、対照群では２．３文字で、これに対して薬剤群では２．４文字であった。これとは対照的に、より長い持続時間でＤＭＥを有した患者の半数において、２４ヶ月での平均増加数が、対照群では２．２文字に対して低用量装置を受けている患者では８．０文字であった（５．８文字の差）。３６ヶ月における平均増加数は、対照群では１．８文字であり、低用量装置を受けている患者では７．６文字であった（同様に５．８文字の差）。
【００６２】
これらデータは、黄斑浮腫（例えば、糖尿病性黄斑浮腫）を有する患者は、患者が黄斑浮腫を有する時間の長さに応じて適切な治療コースを決定するよう評価され得ることを裏付けている。短期間の疾患を有する患者は、コルチコステロイド療法に応答することが少ないために、個々の患者におけるこの疾患の長期的又は短期的性質に関係なく、黄斑浮腫患者の一般的集団においてのみデータが評価される場合、より長期の患者へのコルチコステロイド治療の効果が部分的にマスクされる。これら所見は、多様なＡＥＤｓによる治療に広範囲に適用可能である。
実施例２
【００６３】
３年未満の間ＤＭＥを有し、かつ視力の重大な障害を有する人々と兼ね併せて、３年間にわたってＤＭＥを有する患者を、視力の重大な障害を有する場合であろうとなかろうとグループ分けを行い、以下の結果を得る。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【国際調査報告】
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