(57)【要約】  本発明は、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダン、およびＮ−プロパルギル−１（Ｒ）−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する組成物、およびＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造：
【化１】
2014534196.tif 000018
を有する単離された化合物。
【請求項２】
次の構造：
【化２】
2014534196.tif 000019
を有する化合物を含む組成物であって、
ラサギリンまたはその塩を含まない、組成物。
【請求項３】
Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを製造する方法であって、
ｅ）第１の溶媒中で、３０℃未満の温度にて、ギ酸をＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンと混合するステップと、
ｆ）前記第１の溶媒を蒸発させて、油状物を得るステップと、
ｇ）前記油状物を第２の溶媒に溶解して、溶液を形成するステップと、
ｈ）前記溶液からＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを単離して得るステップと
を含む、方法。
【請求項４】
前記第１の溶媒が、無水酢酸である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第２の溶媒が、エチル酢酸塩である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、クエン酸、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダン、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、
Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンが、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約０．０４重量％より多い量で医薬組成物中に存在する、医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの前記量が、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約０．５重量％以下である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
製造後１週間未満であり、前記１週間未満の間の温度が、周囲温度を超えなかった、請求項６または７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
遊離塩基としてのラサギリンを含む、請求項６〜８の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容されるラサギリンの塩を含み、その塩が、ラサギリンシトレートである、請求項６〜８の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
固形医薬組成物である、請求項６〜１０の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
錠剤形態である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
コアとコーティングとを含む医薬組成物であって、前記錠剤のコアが、遊離塩基としての、ある量のラサギリン、クエン酸、およびマンニトールを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記錠剤のコアにおいて、マンニトール対クエン酸の重量比が、４５対１〜１０対１である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記錠剤のコアにおいて、マンニトール対クエン酸の重量比が、３０対１〜２５対１である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
コアとコーティングとを含み、前記錠剤のコアが、ある量のラサギリンおよびクエン酸、前記錠剤のコアの重量に対して、約５９．９重量％のマンニトール、約０．５３重量％のアエロジル、約６．６重量％のデンプンＮＦ、約２６．３重量％のα化デンプン、約２．０重量％のステアリン酸、ならびに約２．０重量％のタルクを含む、請求項１２〜１５の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記錠剤のコアが、ある量のラサギリンおよびクエン酸、４５．５ｍｇのマンニトール、０．４ｍｇのアエロジル、５．０ｍｇのデンプンＮＦ、２０．０ｍｇのα化デンプン、１．５ｍｇのステアリン酸、１．５ｍｇのタルクを含み、前記錠剤のコーティングが、２つのコーティング層を含み、そのうち、前記２つのコーティング層の内層が、３．５ｍｇのヒプロメロースを含み、前記２つのコーティング層の外層が、４．０ｍｇのメタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、０．８ｍｇのクエン酸トリエチル、および１．９ｍｇの超微細タルクを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記コア中のラサギリンの量が、０．５ｍｇである、請求項１２〜１７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
コアとコーティングとを含み、前記錠剤のコアが、ある量のラサギリンおよびクエン酸、前記錠剤のコアの重量に対して、約５９．２重量％のマンニトール、約０．５３重量％のアエロジル、約６．６重量％のデンプンＮＦ、約２６．３重量％のα化デンプン、約２．０重量％のステアリン酸、ならびに約２．０重量％のタルクを含む、請求項１２〜１５の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記錠剤のコアが、ある量のラサギリンおよびクエン酸、４５．０ｍｇのマンニトール、０．４ｍｇのアエロジル、５．０ｍｇのデンプンＮＦ、２０．０ｍｇのα化デンプン、１．５ｍｇのステアリン酸、１．５ｍｇのタルクを含み、前記錠剤のコーティングが、２つのコーティング層を含み、そのうち、前記２つのコーティング層の内層が、３．５ｍｇのヒプロメロースを含み、前記２つのコーティング層の外層が、４．０ｍｇのメタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、０．８ｍｇのクエン酸トリエチル、および１．９ｍｇの超微細タルクを含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記コア中のラサギリンの量が、１．０ｍｇである、請求項１２〜１５、１９または２０の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ラサギリンの量に対して、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、約１．０重量％以下のラサギリンシトルアミドまたはその塩が、医薬組成物中に存在する、請求項６〜２１の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ラサギリンの量に対して、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、約１．０重量％以下のＲ（＋）−Ｎ−メチル−プロパルギル−アミノインダンまたはその塩が、医薬組成物中に存在する、請求項６〜２２の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を製造する方法であって、
ａ）ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと、
ｂ）バッチを、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの存在について、適切な装置により分析することと、
ｃ）前記バッチが、ラサギリンの量に対して約０．５重量％未満のＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを有すると測定された場合のみ、前記医薬組成物を前記バッチから調製することと
を含む、方法。
【請求項２５】
ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩を含む包装された医薬組成物を製造する方法であって、
ａ）ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと、
ｂ）前記医薬組成物を、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの存在について、適切な装置により分析することと、
ｃ）Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの量が、ラサギリンの量に対して約０．５重量％以下である場合のみ、前記医薬組成物を包装することと
を含む、方法。
【請求項２６】
ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の検証済みバッチを配送する方法であって、
ａ）前記医薬組成物のバッチを得ることと、
ｂ）前記バッチのサンプルを用いて安定性試験を実施することと、
ｃ）安定性試験の後、前記バッチの前記サンプル中のＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの総量を、適切な装置により測定することと、
ｄ）安定性試験後の前記バッチの前記サンプルが、ラサギリンの量に対して約１．０重量％以下のＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを有すると測定された場合のみ、配送のために前記バッチを検証することと、
ｅ）前記検証済みバッチを配送することと
を含む、方法。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、ラサギリン遊離塩基を含む、請求項２４〜２６の何れか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記医薬組成物が、ラサギリンシトレートを含む、請求項２４〜２６の何れか１項に記載の方法。
【請求項２９】
ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物中の痕跡量のＮＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを検出するための参照標準として使用するための、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダン。
【請求項３０】
患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、前記患者においてパーキンソン病を治療するのに有効な量の請求項６〜２３の何れか１項に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【優先権の主張】
【０００１】
本出願は、２０１１年１０月１０日に出願された米国特許仮出願第６１／５４５，４２２号の優先権を主張し、その全内容はここで参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願全体にわたって、様々な刊行物、公開された特許出願、および特許が参照される。これらの文献の開示は、その全体が、本発明が属する技術分野の現状をより完全に記載するために、ここで参照により本出願に組み込まれる。
【発明の背景】
【０００３】
米国特許第５，５３２，４１５号、第５，３８７，６１２号、第５，４５３，４４６号、第５，４５７，１３３号、第５，５９９，９９１号、第５，７４４，５００号、第５，８９１，９２３号、第５，６６８，１８１号、第５，５７６，３５３号、第５，５１９，０６１号、第５，７８６，３９０号、第６，３１６，５０４号、第６，６３０，５１４号、第７，７５０，０５１号、および第７，８５５，２３３号は、ラサギリンとしても知られているＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン（「Ｒ−ＰＡＩ」）、および薬学的に許容されるその塩を開示している。これらの米国特許は、ラサギリンが酵素モノアミンオキシダーゼのＢ型（「ＭＡＯ−Ｂ」）の選択的阻害剤であり、パーキンソン病および様々な他の状態の、脳におけるＭＡＯ−Ｂの阻害による治療において有用であることも開示している。
【０００４】
ここで参照により組み込まれる、米国特許第６，１２６，９６８号、第７，５７２，８３４号、および第７，５９８，４２０号、米国特許出願第１２／２８３，０２２号および第１２／２８３，１０７号、ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９５／１１０１６およびＷＯ２００６／０１４９７３は、ラサギリンを含む医薬組成物およびそれらの調製方法を開示している。
【０００５】
ＡＺＩＬＥＣＴ（登録商標）は、初期の単剤療法として、およびレボドパの補助療法として、特発性パーキンソン病の、徴候および症状の治療に適応される市販のラサギリンメシレート即放性製剤である。現在市販されているラサギリン製剤（Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標））は、急速に吸収され、ピーク血漿濃度に達する時間（ｔmax）がほぼ１時間である。ラサギリンの絶対的バイオアベイラビリティは、約３６％である（ＡＺＩＬＥＣＴ（登録商標）製品ラベル、２００６年５月）。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、次の構造：
【化１】
2014534196.tif 000002
【０００７】
を有する単離された化合物またはその塩を提供する。
【０００８】
本発明は、次の構造：
【化２】
2014534196.tif 000003
【０００９】
を有する化合物またはその塩を含む組成物であって、
ラサギリンまたはその塩を含まない、組成物も提供する。
【００１０】
本発明は、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを製造する方法であって、
ａ）第１の溶媒中で、３０℃未満の温度にて、Ｒ−（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンをギ酸と混合するステップと、
ｂ）第１の溶媒を蒸発させて、油状物を得るステップと、
ｃ）油状物を第２の溶媒に溶解して、溶液を形成するステップと、
ｄ）溶液からＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを単離して得るステップと
を含む、方法をさらに提供する。
【００１１】
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、クエン酸、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダン、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンが、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約０．０４重量％より多い量で医薬組成物中に存在する、医薬組成物をさらに提供する。
【００１２】
本発明は、錠剤形態のここで開示される医薬組成物をさらに提供する。
【００１３】
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を製造する方法であって、
ａ）ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと、
ｂ）バッチを、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの存在について、適切な装置により分析することと、
ｃ）バッチが、ラサギリンの量に対して約０．５重量％未満のＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを有すると測定された場合のみ、医薬組成物をバッチから調製することと
を含む、方法をさらに提供する。
【００１４】
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩を含む包装された医薬組成物を製造する方法であって、
ａ）ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと、
ｂ）医薬組成物を、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの存在について、適切な装置により分析することと、
ｃ）Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの量が、ラサギリンの量に対して約０．５重量％以下である場合のみ、医薬組成物を包装することと
を含む、方法をさらに提供する。
【００１５】
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の検証（validate）済みバッチを配送する（distribute）方法であって、
ａ）医薬組成物のバッチを得ることと、
ｂ）バッチのサンプルを用いて安定性試験を実施することと、
ｃ）安定性試験の後、バッチのサンプル中のＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの総量を、適切な装置により測定することと、
ｄ）安定性試験後のバッチのサンプルが、ラサギリンの量に対して約１．０重量％以下のＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを有すると測定された場合のみ、配送のためにバッチを検証することと、
ｅ）検証済みバッチを配送することと
を含む、方法をさらに提供する。
【００１６】
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物中の痕跡量のＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを検出するための参照標準として使用するための、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンをさらに提供する。
【００１７】
本発明は、患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、患者においてパーキンソン病を治療するのに有効な量のここで開示される医薬組成物を患者に投与することを含む、方法をさらに提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１８】
Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン（「Ｒ−ＰＡＩ」）は、ラサギリンとしても知られ、以下の化学構造を有する小分子である。
【化３】
2014534196.tif 000004
【００１９】
ラサギリンは、酵素モノアミンオキシダーゼのＢ型（「ＭＡＯ−Ｂ」）の選択的阻害剤であると報告されており、パーキンソン病および様々な他の状態の、脳におけるＭＡＯ−Ｂの阻害による治療において有用である。
【００２０】
薬学的に許容されるラサギリンの塩であるラサギリンシトレートおよびそれを調製する方法は、米国特許第７，８５５，２３３号に記載されており、その全内容はここで参照により組み込まれる。
【００２１】
結晶性ラサギリンおよびそれを調製する方法は、米国特許第７，７５０，０５１号および第７，９６８，７４９号に記載されており、その全内容はここで参照により組み込まれる。
【００２２】
遅延放出ラサギリン製剤は、米国特許出願公開第２００９／０１８１０８６号、第２０１０／０１８９７９０号、第２０１０／０１８９７８８号、第２０１０／０１８９７８７号、および第２０１０／０１８９７９１号に記載されており、そのそれぞれの全内容はここで参照により組み込まれる。
【００２３】
ラサギリン原薬または製剤品が、高温など、ある極端な条件にさらされると、不純物が形成されることが見出された。この不純物は、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンであると同定され、それは以下の構造を有する。
【化４】
2014534196.tif 000005
【００２４】
ラサギリン製剤中の他の不純物、たとえば、ラサギリンシトルアミドおよびＲ（＋）−Ｎ−メチル−プロパルギル−アミノインダンは避けられるべきである。
【００２５】
本発明は、次の構造：
【化５】
2014534196.tif 000006
【００２６】
を有する単離された化合物またはその塩を提供する。
【００２７】
本発明は、次の構造：
【化６】
2014534196.tif 000007
【００２８】
を有する化合物を含む組成物であって、
ラサギリンまたはその塩を含まない、組成物も提供する。
【００２９】
本発明は、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを製造する方法であって、
ａ）第１の溶媒中で、３０℃未満の温度にて、ギ酸をＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンと混合するステップと、
ｂ）第１の溶媒を蒸発させて、油状物を得るステップと、
ｃ）油状物を第２の溶媒に溶解して、溶液を形成するステップと、
ｄ）溶液からＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを単離して得るステップと
を含む、方法をさらに提供する。
【００３０】
本方法の一態様では、第１の溶媒は、酢酸無水物である。
【００３１】
本方法の別の態様では、第２の溶媒は、エチル酢酸塩である。
【００３２】
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、クエン酸、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダン、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンが、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約０．０４重量％より多い量で医薬組成物中に存在する。
【００３３】
医薬組成物の一態様では、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの量は、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約０．５重量％以下である。
【００３４】
医薬組成物の別の態様では、医薬組成物は、製造後１週間未満であり、その１週間未満の間の温度は、周囲温度を超えなかった。
【００３５】
医薬組成物のさらに別の態様では、医薬組成物は、遊離塩基としてのラサギリンを含む。
【００３６】
医薬組成物のさらに別の態様では、医薬組成物は、薬学的に許容されるラサギリンの塩を含み、その塩は、ラサギリンシトレートである。
【００３７】
医薬組成物のさらに別の態様では、医薬組成物は、固形医薬組成物である。
【００３８】
医薬組成物のさらに別の態様では、医薬組成物は、錠剤形態である。
【００３９】
錠剤形態の医薬組成物の一態様では、錠剤がコアとコーティングとを含み、錠剤のコアが、遊離塩基としての、ある量のラサギリン、クエン酸、およびマンニトールを含む。
【００４０】
錠剤形態の医薬組成物の別の態様では、錠剤のコアにおいて、マンニトール対クエン酸の重量比は、４５対１〜１０対１である。
【００４１】
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、錠剤のコアにおいて、マンニトール対クエン酸の重量比は、３０対１〜２５対１である。
【００４２】
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、錠剤はコアとコーティングとを含み、錠剤のコアは、ある量のラサギリンおよびクエン酸、錠剤のコアの重量に対して、約５９．９重量％のマンニトール、約０．５３重量％のアエロジル、約６．６重量％のデンプンＮＦ、約２６．３重量％のα化デンプン、約２．０重量％のステアリン酸、ならびに約２．０重量％のタルクを含む。
【００４３】
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、錠剤のコアは、ある量のラサギリンおよびクエン酸、４５．５ｍｇのマンニトール、０．４ｍｇのアエロジル、５．０ｍｇのデンプンＮＦ、２０．０ｍｇのα化デンプン、１．５ｍｇのステアリン酸、１．５ｍｇのタルクを含み、錠剤のコーティングは、２つのコーティング層を含み、そのうち、２つのコーティング層の内層は、３．５ｍｇのヒプロメロースを含み、２つのコーティング層の外層は、４．０ｍｇのメタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、０．８ｍｇのクエン酸トリエチル、および１．９ｍｇの超微細タルクを含む。
【００４４】
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、コア中のラサギリンの量は、０．５ｍｇである。
【００４５】
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、錠剤はコアとコーティングとを含み、錠剤のコアは、ある量のラサギリンおよびクエン酸、錠剤のコアの重量に対して、約５９．２重量％のマンニトール、約０．５３重量％のアエロジル、約６．６重量％のデンプンＮＦ、約２６．３重量％のα化デンプン、約２．０重量％のステアリン酸、ならびに約２．０重量％のタルクを含む。
【００４６】
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、錠剤のコアは、ある量のラサギリンおよびクエン酸、４５．０ｍｇのマンニトール、０．４ｍｇのアエロジル、５．０ｍｇのデンプンＮＦ、２０．０ｍｇのα化デンプン、１．５ｍｇのステアリン酸、１．５ｍｇのタルクを含み、錠剤のコーティングは、２つのコーティング層を含み、そのうち、２つのコーティング層の内層は、３．５ｍｇのヒプロメロースを含み、２つのコーティング層の外層は、４．０ｍｇのメタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、０．８ｍｇのクエン酸トリエチル、および１．９ｍｇの超微細タルクを含む。
【００４７】
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、コア中のラサギリンの量は、１．０ｍｇである。
【００４８】
医薬組成物のさらに別の態様では、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、ラサギリンの量に対して約１．０重量％以下のラサギリンシトルアミドまたはその塩が、医薬組成物中に存在する。
【００４９】
医薬組成物のさらに別の態様では、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、ラサギリンの量に対して約１．０重量％以下のＲ（＋）−Ｎ−メチル−プロパルギル−アミノインダンまたはその塩が、医薬組成物中に存在する。
【００５０】
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を製造する方法であって、
ａ）ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと、
ｂ）バッチを、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの存在について、適切な装置により分析することと、
ｃ）バッチが、ラサギリンの量に対して約０．５重量％未満のＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを有すると測定された場合のみ、医薬組成物をバッチから調製することと
を含む、方法をさらに提供する。
【００５１】
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩を含む包装された医薬組成物を製造する方法であって、
ａ）ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと、
ｂ）医薬組成物を、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの存在について、適切な装置により分析することと、
ｃ）Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの量が、ラサギリンの量に対して約０．５重量％以下である場合のみ、医薬組成物を包装することと
を含む、方法をさらに提供する。
【００５２】
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の検証済みバッチを配送する方法であって、
ａ）医薬組成物のバッチを得ることと、
ｂ）バッチのサンプルを用いて安定性試験を実施することと、
ｃ）安定性試験の後、バッチのサンプル中のＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの総量を、適切な装置により測定することと、
ｄ）安定性試験後のバッチのサンプルが、ラサギリンの量に対して約１．０重量％以下のＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを有すると測定された場合のみ、配送のためにバッチを検証することと、
ｅ）検証済みバッチを配送することと
を含む、方法をさらに提供する。
【００５３】
ここで開示される方法の一態様では、医薬組成物は、ラサギリン遊離塩基を含む。
【００５４】
ここで開示される方法の別の態様では、医薬組成物は、ラサギリンシトレートを含む。
【００５５】
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物中の痕跡量のＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを検出するための参照標準として使用するための、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンをさらに提供する。
【００５６】
本発明は、患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、患者においてパーキンソン病を治療するのに有効な量のここで開示される医薬組成物を患者に投与することを含む、方法をさらに提供する。
【００５７】
ここで開示されるあらゆる態様は、別段の指定がない限り、本発明のあらゆる他の態様と組み合わせることができる。
【００５８】
ここで開示される範囲は何れも、その範囲内のすべての、１００分の１、１０分の１、および整数の単位量が、本発明の一部として具体的に開示されることを意味する。したがって、たとえば、０．０１ｍｇ〜５０ｍｇとは、０．０２、０．０３．．．０．０９、０．１、０．２．．．０．９、および１、２．．．４９ｍｇの単位量が、本発明の態様として包含されることを意味する。
【００５９】
なお、本発明の化合物の構造は、不斉炭素原子を包含し、したがって、化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、および単離された単一のエナンチオマーとして存在する。これらの化合物のすべてのそのような異性体形態は、本発明に明確に包含される。各ステレオジェン炭素は、ＲまたはＳ立体配置であってよい。したがって、そのような不斉から生じる異性体（たとえば、すべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー）は、別段の指示がない限り、本発明の範囲内に包含されることが理解されよう。そのような異性体は、実質的に純粋な形態で、古典的な分離技法により、また立体化学的に制御された合成、たとえば、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａ．ＣｏｌｌｅｔおよびＳ．Ｗｉｌｅｎ著、出版Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８１に記載されているものにより得ることができる。たとえば、分割は、キラルカラムでの分取クロマトグラフィーにより行ってもよい。
【００６０】
本発明はまた、ここで開示される化合物に存在する原子のすべての同位体を包含することも意図される。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子を包含する。一般的な例として、また限定するものではないが、水素の同位体としては、トリチウムおよびジュウテリウムが挙げられる。炭素の同位体としては、Ｃ−１３およびＣ−１４が挙げられる。
【００６１】
なお、本出願全体にわたる構造における炭素の表記は何れも、さらなる表記なしで使用される場合、炭素のすべての同位体、たとえば、12Ｃ、13Ｃ、または14Ｃを表すことが意図される。さらに、13Ｃまたは14Ｃを含有する化合物は何れも、ここで開示される化合物の何れかの構造を具体的に有していてもよい。
【００６２】
なおまた、本出願全体にわたる構造における水素の表記は何れも、さらなる表記なしで使用される場合、水素のすべての同位体、たとえば、1Ｈ、2Ｈ、または3Ｈを表すことが意図される。さらに、2Ｈまたは3Ｈを含有する化合物は何れも、ここで開示される化合物の何れかの構造を具体的に有していてもよい。
【００６３】
同位体標識された化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法により、またはここで開示される例に記載されているものに類似の方法により、適当な同位体標識された試薬を、用いられている標識されていない試薬の代わりに使用して調製することができる。
【００６４】
化合物の特性とは、化合物が示すあらゆる性質、たとえば、１Ｈ核磁気分光法、質量分析、赤外、紫外または蛍光分光光度法、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した場合のピークまたは保持時間、元素分析、Ａｍｅｓ試験、溶解性、安定性、および分析方法により測定され得る他のあらゆる性質を指す。化合物の特性がわかったら、その情報を用いて、たとえば、サンプル中の化合物の存在について、スクリーニングまたは試験することができる。サンプル中に存在する化合物の、分量または重量パーセンテージは、適切な装置、たとえばＨＰＬＣにより、測定することができる。
【００６５】
ここで使用される場合、ラサギリンの「薬学的に許容される塩」としては、クエン酸塩、タンニン酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、エシル酸塩（esylate）、ｐ−トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩、および硫酸塩が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩の調製のために、遊離塩基を、適切な溶媒の存在下で、従来の方法により、所望の酸と反応させることができる。
【００６６】
ラサギリンは、その遊離塩基形態で使用することもできる。ラサギリン遊離塩基の製造方法は、米国特許第７，７５０，０５１号および第７，９６８，７４９号に記載されており、その内容はここで参照により組み込まれる。
【００６７】
ここで使用される場合、「原薬」とは、製剤品中の活性成分であって、疾患の、診断、治癒、緩和、治療、もしくは予防において、薬理学的活性もしくは他の直接的効果を提供するもの、またはヒトもしくは動物の体の、構造もしくは何れかの機能に影響を及ぼすものを指す。
【００６８】
ここで使用される場合、「製剤品」とは、原薬および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含有する最終剤形を指す。
【００６９】
ここで使用される場合、「単離された」化合物とは、粗反応混合物から、積極的な単離行為の後に単離された化合物である。単離行為は、化合物を、粗反応混合物のその他の既知の構成成分から分離することを必ず伴うが、いくらかの不純物、未知の副生成物、および残留量の粗反応混合物のその他の既知の構成成分が残ることは容認される。精製は、積極的な単離行為の例である。
【００７０】
ここで使用される場合、化学的構成体を「含まない」組成物とは、組成物が、化学的構成体を組成物から分離することにより組成物を精製することを意図した積極的行為の後、仮に化学的構成体を含有するとしても、避けることができない量を含有することを意味する。ラサギリンまたはその塩を「含まない」組成物とは、存在するとすれば、ここで使用される場合、ラサギリンまたはその塩が、重量で、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの量に対して少数の構成成分であることを意味する。
【００７１】
ここで使用される場合、「安定性試験」とは、特定の時間間隔および様々な環境条件（たとえば、温度および湿度）で、製剤品がその指定された保存寿命期間にわたって分解するかどうか、およびどの程度分解するかを確かめるために行われる試験を指す。試験の具体的な条件および時間は、製剤品がその保存寿命にわたって遭遇すると予想される条件を加速するようなものである。たとえば、最終医薬品のための安定性試験の詳細な要件は、２１Ｃ．Ｆ．Ｒ  §２１１．１６６に体系化され、その全内容はここで参照により組み込まれる。
【００７２】
ここで使用される場合、「製造後Ｘ週間」である医薬組成物とは、医薬組成物が作製されてからの期間、この場合、１週間経過している経過していることを指す。
【００７３】
サンプル中の化合物の存在についての、スクリーニングまたは試験に用いられる分析方法の「検出限界」とは、その値未満で、サンプル中の化合物を、たとえばＨＰＬＣ、ＭＳ、ＮＭＲ、またはＦＴ−ＩＲ法などの分析方法により検出することができない閾値である。
【００７４】
ここで使用される場合、「周囲温度」とは、約２０℃〜約３０℃の温度を指す。
【００７５】
ここで使用される場合、測定可能な数値に関する「約」とは、測定に用いられる分析方法の標準誤差内の数値を意味する。
【００７６】
投薬単位は、単一の化合物またはその化合物の混合物を含んでもよい。投薬単位は、経口剤形、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、および顆粒剤用に調製することができる。
【００７７】
ここで使用される場合、「薬学的に許容される」担体または賦形剤とは、過度の有害な副作用（たとえば、毒性、刺激、およびアレルギー応答）を伴わず、妥当なベネフィット／リスク比と釣り合った、ヒトおよび／または動物での使用に適切なものである。
【００７８】
経口剤形を製剤化するのに使用してもよい、薬学的に許容される、担体および賦形剤の具体例は、たとえば、２０００年１０月３日に発行されたＰｅｓｋｉｎらの米国特許第６，１２６，９６８号に記載されている。本発明において有用な剤形を作製するための、技法および組成物は、以下の参考文献に記載されている：７  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、第９章および第１０章（Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ編、１９７９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、１９８１）；Ａｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、第２版（１９７６）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ編、１９９２）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第７巻（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ、Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、１９９５）；Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、シリーズ３６（Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、１９８９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６１巻（Ａｌａｉｎ  Ｒｏｌｌａｎｄ編、１９９３）；Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｂｏｏｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ、Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ、Ｃｌｉｖｅ  Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ編）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第４０巻（Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）。
【００７９】
錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動誘導剤（flow-inducing agent）、溶融剤、安定剤、可溶化剤、酸化防止剤、緩衝剤、キレート剤、フィラー、および可塑剤を含有していてもよい。たとえば、錠剤またはカプセル剤の単位剤形での経口投与のために、活性薬物構成成分を、経口用の非毒性の薬学的に許容される不活性担体、たとえば、ゼラチン、寒天、デンプン、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせることができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、たとえばコーンスターチ、天然および合成ゴム、たとえばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。酸化防止剤としては、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、没食子酸、ならびにその塩およびエステル、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸が挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ、適切な可塑剤としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
【００８０】
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによってより良く理解されるが、当業者には、詳述される具体的な実験は、その後に続く特許請求の範囲においてより完全に記載される本発明の例示にすぎないことが容易に認識されよう。
【００８１】
実験の詳細：
例１
Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの調製
【化７】
2014534196.tif 000008
【００８２】
１５．４ｇ（０．０９モル）のラサギリン塩基（Ｒ−（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン）を、無水酢酸（１１．４ｍｌ、０．１２モル）とギ酸（５．７ｍｌ、０．１５モル）との混合物に、撹拌下小分けにして１５分かけて冷却下で加えた。混合物を０〜５℃で１／２時間、次いで室温で２０時間撹拌した。
【００８３】
反応混合物を真空下で蒸発乾固させた。残留油状物を酢酸エチルに溶解し、クロマトグラフィーカラムに移した。
【００８４】
クロマトグラフィーによる単離：カラム１２０．０ｇ、移動相ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ３０：７０。
【００８５】
Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを含有する、クロマトグラフィーカラムからの単離された画分を蒸発させた。残留物（１５．２ｇの油状物）を２５０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解し、水、１０％ＮａＨＣＯ3、およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物（油状物）を高真空下（２ｍｂａｒ）で乾燥させた。
【００８６】
収量−１２．０ｇの帯黄色油状物。
【００８７】
例２
ラセミ体のＮ−ホルミル−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの調製
１５．４ｇ（０．０９モル）のラセミ体のＰＡＩ塩基（ラセミ体のＮ−プロパルギル−１−アミノインダン）を、無水酢酸（１１．４ｍｌ、０．１２モル）とギ酸（５．７ｍｌ、０．１５モル）との混合物に、撹拌下小分けにして１５分かけて冷却下で加えた。混合物を０〜５℃で１／２時間、次いで室温で２０時間撹拌した。
【００８８】
反応混合物を真空下で蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、クロマトグラフィーカラムに移した。
【００８９】
クロマトグラフィーによる単離：カラム１２０．０ｇ、移動相ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ３０：７０。
【００９０】
ラセミ体のＮ−ホルミル−プロパルギル−１−アミノインダンを含有する、クロマトグラフィーカラムからの単離された画分を蒸発させ、固体生成物が得られた。固体を真空下で乾燥させて、恒量とした。
【００９１】
収量−１５．１ｇの白色固体
【表１】
2014534196.tif 000009
【００９２】
クロマトグラフィーによる精製：
ラセミ体のＮ−ホルミル−ＰＡＩ（９．０ｇ、上記で得られた）を１００ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解し、３０ｍｌのシリカゲル（０．０６〜０．２ｍｍ）を加え、溶媒を蒸発乾固させた。
【００９３】
クロマトグラフィーによる単離：カラム８０．０ｇ、移動相ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：１。
【００９４】
単離された画分を蒸発させ、固体生成物が得られた。固体を真空下で乾燥させて、恒量とした。
【００９５】
収量−８．７ｇの白色固体、ｍ．ｐ．６８℃
ＮＭＲ分光法
ＣＤＣｌ3中のＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−ＰＡＩの、1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ機器で得た。
【００９６】
ＮＭＲピーク割当を、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルについては表１に、また13Ｃ−ＮＭＲスペクトルについては表２に、下でリスト化する。
【００９７】
Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−ＰＡＩの構造および1Ｈ−ＮＭＲシフトの帰属に用いられる記号
【化８】
2014534196.tif 000010
【表２】
2014534196.tif 000011
【００９８】
Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−ＰＡＩの構造および13Ｃ−ＮＭＲシフトの帰属に用いられる記号
【化９】
2014534196.tif 000012
【表３】
2014534196.tif 000013
【００９９】
ＦＴ−ＩＲスペクトル
Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−ＰＡＩのＦＴ−ＩＲ（ＡＴＲを用いる）スペクトルを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  ６７００  ＦＴ−ＩＲ装置を用いて測定した。ＩＲスペクトルは、１６５８ｃｍ-1におけるカルボニル振動ならびに２１１８および３２２８におけるアセチレン振動の典型的な吸収帯を示す。
【０１００】
質量分析（ＭＳ）
Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−ＰＡＩの質量スペクトルを、エレクトロスプレーポジティブモードで作動する、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ４０００  Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ  Ｌｏｗ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで実施した。
【０１０１】
スペクトルは、ｍ／ｚ２００［Ｍ＋Ｈ+］+および２２２［Ｍ＋Ｎａ+］+の擬分子イオンを示す。このスペクトルは、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−ＰＡＩの分子式と一致する。
【０１０２】
例３
ラサギリン塩基原薬の安定性研究
ラサギリン塩基原薬および遅延放出錠剤を、様々な条件下で安定性試験に供した。ラサギリン塩基原薬は、米国特許第７，９６８，７４９号の、例１から３に記載されている手順に従い調製した。
【０１０３】
３．１．高温における溶融ラサギリン塩基の分解
ラサギリン塩基の観察される融点は３８〜４１℃であることから、それは、高温で液体溶融物の外観を呈する。このため、ラサギリン塩基の分解研究は、７８℃〜９０℃にて融液相で実施する。
【０１０４】
ラサギリン塩基のサンプルを褐色ガラスバイアルに導入し、ストッパーで閉じ、光から保護するためにアルミ箔で覆った。不活性雰囲気下での分解を目的とするサンプルは、窒素で５分間フラッシュした後にストッパーで閉じた。
【０１０５】
サンプルを予熱したオーブンに導入し、７８および９０℃の一定温度で、２４、７２、または１３７時間保持した。処理の完了後、サンプルを冷蔵し、分析した。結果を下の表３にまとめる。
【表４】
2014534196.tif 000014
【０１０６】
３．２．溶液中のラサギリン塩基の分解
３．２．１．Ｔ＝７０〜７８℃における分解
一連の実験を実施して、溶液中のラサギリン塩基の強力な分解下でのＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−ＰＡＩの形成について研究し、また種々のｐＨで７０℃を超える温度における、有機溶媒および水性媒体中のラサギリン塩基の安定性を評価した。
【０１０７】
ラサギリン塩基の初期濃度は、試験したすべての溶液において１ｍｇ／ｍｌであった。溶液を、褐色ガラスバイアルに入れてテフロンストッパーで閉じ、光から保護するためにアルミ箔で覆って、空気雰囲気下、オーブン加熱にさらした。処理の完了後、サンプルを２〜８℃で冷蔵し、後にＨＰＬＣを用いて分析した。結果を下の表４にまとめる。
【表５】
2014534196.tif 000015
【０１０８】
３．２．２．Ｔ＝９０℃における水溶液中の分解
水溶液中のラサギリンのさらに高度な分解を実現するために、追加の一連の分解実験を９０℃で実施した。
【０１０９】
この一連の実験については、処理時間は１および２週間であり、リン酸−クエン酸緩衝液（ｐＨ＝２．６）およびリン酸緩衝液（ｐＨ＝８．０）を用いた。
【０１１０】
ラサギリン塩基の初期濃度は、すべての溶液において１ｍｇ／ｍｌであった。溶液を、褐色ガラスバイアルに入れてテフロンストッパーで閉じ、光から保護するためにアルミ箔で覆って、空気雰囲気下、オーブン加熱にさらした。
【０１１１】
サンプルを９０℃に予熱したオーブンに導入し、この温度で、７または１４日間保持した。処理の完了後、サンプルを２〜８℃で冷蔵し、分析した。結果を下の表５にまとめる。
【表６】
2014534196.tif 000016
【０１１２】
９０℃において、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−ＰＡＩは、溶液中に、ラサギリンに対して０．１面積％を超えるレベルで見出された。Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−ＰＡＩは、ｐＨが低い方が形成する可能性が高い。ｐＨ＝４．１において、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−ＰＡＩの形成の割合は最小であり、これは、この溶液で用いられた酢酸緩衝液と関連し得る。
【０１１３】
３．２．３．水溶液中の過酸化物による酸化
ラサギリン塩基の濃度は、すべての酸化実験において１ｍｇ／ｍｌであった。
【０１１４】
アセトニトリルを、固体ラサギリン塩基を過酸化物水溶液中に高速かつ完全に溶解するための共溶媒として用いた。溶液は、褐色ガラスフラスコ中で、１６〜２０ｍｇのラサギリン塩基および２〜３ｍｌのアセトニトリルを用いて調製した。次いで、過酸化物および水を加え、固体の完全な溶解が、振とうにより実現された。
【０１１５】
室温で１０分〜２０時間（酸化時間）保持した後、溶液を移動相で希釈し、ＨＰＬＣにより分析した。結果を下の表６にまとめる。
【表７】
2014534196.tif 000017
【０１１６】
４．湿度ストレス
ラサギリン塩基を、室温で７日間高湿度（ＲＨ＝１００％）にさらした。湿度ストレス後のラサギリン塩基のサンプルおよび初期物質（０時間のサンプル）を、純度アッセイのために分析した。分析結果は、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−ＰＡＩが検出されなかったことを示した。
【０１１７】
５．考察
データにより、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−ＰＡＩは、ラサギリン塩基を高温に供し、かつ不活性環境下でない場合に形成することが実証される。
【０１１８】
また、データにより、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−ＰＡＩは、ラサギリン塩基が７８℃以下の温度で種々の溶液中に存在する場合には検出されないことも実証される。９０℃において、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−ＰＡＩは溶液中に見出され、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−ＰＡＩは、ｐＨが低い方が形成する可能性が高い。
【０１１９】
Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−ＰＡＩはまた、ラサギリン塩基を、酸化剤、たとえば３％の濃度の過酸化物と、長時間溶液中で混合した場合にも形成することが見出された。
【０１２０】
また、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−ＰＡＩは、固体ラサギリン塩基を室温で長時間高湿度にさらした場合には形成しないことも見出された。
【国際調査報告】
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