(57)【要約】  本発明は、天然医薬品及び薬剤化学の分野に属するものであり、具体的には新規な式（Ｉ）の２−アルキル−若しくは２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩に関し、これらの化合物の調製方法、そのような化合物を含有する組成物及び抗悪性腫瘍医薬の調製におけるそれらの使用に関する。Ｚ＝Ｒである場合、前記誘導体は２−アルキル−置換タンシノンＩであり、Ｚ＝Ａｒである場合、前記誘導体は２−アリール−置換タンシノンＩであり、Ｚ＝Ｈｅｔである場合、前記誘導体は２−ヘテロアリール−又は２−ヘテロシクリル−置換タンシノンＩである。    【化１】2014534267.tif 000057
2014534267.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の２−アルキル−若しくは２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体
【化１】
2014534267.tif 000046
（式中、Ｚ＝Ｒである場合、式Ｉ−１の２−アルキル−置換タンシノンＩを表し、
Ｚ＝Ａｒである場合、式Ｉ−２の２−アリール−置換タンシノンＩを表し、
Ｚ＝Ｈｅｔである場合、式Ｉ−３の２−ヘテロアリール−又は２−ヘテロシクリル−置換タンシノンＩを表し、
【化２】
2014534267.tif 000047
式中、
Ｒは、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ１８アルキル、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ１８アルケニル又はアルキニル及び置換若しくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニルから選択され、
Ａｒは置換又は非置換のアリールから選択され、
Ｈｅｔは置換若しくは非置換のヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
上記置換基のそれぞれは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６置換アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ又は水溶性官能基からなる群から選択される１又は２以上の置換基で置換されており、
ＡｒはＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよい）
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒがカルボキシル置換Ｃ１−Ｃ１８アルキル又はカルボキシル置換Ｃ２−Ｃ１８アルケニルではなく、Ｒがアミノ又は置換アミノで置換されたメチルではない、請求項１に記載のタンシノンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
水溶性官能基が、ヒドロキシル、ポリヒドロキシアルコキシ、サッカリド残基、カルボキシル、スルホン酸基、ホスフェート基、ポリヒドロキシアルコキシカルボニル、カルボキシルアルコキシ及びカルボキシルアルキルホルミルオキシから選択され、上記基中のアルコキシ及びアルキルはそれぞれ１〜８個の炭素原子を有する、請求項１又は２に記載のタンシノンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｚがアリール又はヘテロアリールを表す、請求項１〜３のいずれかに記載のタンシノンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｚがフェニルを表す、請求項４に記載のタンシノンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
ＲがＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルである、請求項１〜３のいずれかに記載のタンシノンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ａｒがハロゲン置換フェニル、好ましくは塩素置換フェニルである、請求項１に記載のタンシノンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
ＡｒがＣ１−Ｃ６アルコキシ置換フェニル、好ましくはメトキシフェニルである、請求項１に記載のタンシノンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ａｒがポリヒドロキシアルコキシ−又はサッカリド残基−置換フェニルであり、前記ポリヒドロキシアルコキシは好ましくは３〜７個の炭素原子のものであり、より好ましくはグリセリン残基であり、前記サッカリド残基は好ましくは３〜７個の炭素原子のものであり、より好ましくはグルコース残基である、請求項１に記載のタンシノンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ａｒが、カルボキシル、スルホ又はホスフェート基で置換されたフェニルである、請求項１に記載のタンシノンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
以下の化合物
【化３】
2014534267.tif 000048
２−メチル−タンシノンＩ
2014534267.tif 000049
２−ｏ−クロロフェニル−タンシノンＩ
2014534267.tif 000050
２−ｏ−メトキシフェニル−タンシノンＩ
2014534267.tif 000051
２−エチル−タンシノンＩ
2014534267.tif 000052
２−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ））フェニル−タンシノンＩ
2014534267.tif 000053
ｐ−カルボキシルフェニル−タンシノンＩ
からなる群から選択される、請求項１に記載のタンシノンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
【化４】
2014534267.tif 000054
最初にタンシノンＩ（ＴＡ）に臭素化を施して２−ブロモタンシノンＩ中間体を生成するステップ；次いで前記中間体に、触媒の存在下で、対応する有機ホウ酸又はボレートを用いてＣ−Ｃ結合形成反応を施して式（Ｉ）の２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体（Ｚは請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）において定義される通りである）を生成するステップ；及び、任意で、得られた化合物に誘導体化をさらに施して他の式（Ｉ）の化合物を生成するステップ、を含む方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれかに記載の２−アルキル−若しくは２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩を含み、任意で薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
抗腫瘍性医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれかに記載の２−アルキル−若しくは２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれかに記載の２−アルキル−若しくは２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍に罹患している前記対象を処置する方法。
【請求項１６】
抗腫瘍剤として使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の２−アルキル−若しくは２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓がん、胃がん、乳がん、胆管細胞癌、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がん、骨肉腫、ヒト子宮頸がん、神経膠腫、鼻咽腔癌、喉頭癌、食道がん、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺がんから選択される、それぞれ請求項１４、１５又は１６に記載の使用、方法又は２−アルキル−若しくは２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体。
【請求項１８】
以下の式の中間体化合物。
【化５】
2014534267.tif 000055
又は
2014534267.tif 000056
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、天然医薬品及び薬剤化学の分野に属するものであり、新規なタンシノン誘導体、特に２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体に関し、これらの化合物の調製方法、そのような化合物を含有する組成物及び抗悪性腫瘍医薬の調製におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンシンキノンＩとしても公知のタンシノンＩは、１，６−ジメチル−フェナントレノ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジケトンの化学式を有しており、シソ科植物であるタンジン（Salvia miltiorrhiza Bge）の根及び茎から抽出される。タンシノンＩは様々な薬理効果及び広範な臨床用途を有している。これは、冠状動脈性心臓疾患、アンギナ、心筋梗塞症、ウイルス性心筋炎、心不整脈、脳血管疾患、脳虚血、脳血栓症、脳梗塞、肝炎、腫瘍、高血圧症及び他の疾患を処置するために使用することができる。したがって、科学者によって、以下のタンシノン誘導体に関する数多くの研究が行われている。
【０００３】
【化１】
2014534267.tif 000003
2014534267.tif 000004
2014534267.tif 000005
2014534267.tif 000006
2014534267.tif 000007
2014534267.tif 000008
【０００４】
タンシノンＩは水に対する溶解度が低く、そのためインビボにおける生物学的利用能が低い。したがって、科学者により、タンシノンＩの薬効が増大するようにその水溶性及び生物学的利用能を改善するために、タンシノンＩの構造を改変する試みがなされている（中国特許出願公開第１８３７１９９号明細書（QIN Yinlin, Tanshinone I derivatives and applications thereof in pharmaceuticals, 2006）；中国特許出願公開第１８３７２００号明細書（QIN Yinlin, Tanshinone I derivatives and applications thereof in pharmaceuticals, 2006）；中国特許出願公開第１０１０１２２７０号明細書（DU Zhiyun et al., Tanshinone derivatives and applications thereof in the preparation of a medicament for aldose reductase inhibitors, 2007））。
【０００５】
タンシノンＩはある特定の抗腫瘍効果を有している。インビトロ及びインビボでの実験におけるＨｅｐ  Ｇ２細胞の種々の指標に対するタンシノンＩの効果を観察することによって、それが抗腫瘍効果を有するかどうかを全般的に判断することができると報告されている。インビトロでの実験による結果は、タンシノンＩがＨｅｐ  Ｇ２細胞の増殖を阻害できることを示している。さらに、腫瘍を担持するヌードマウスについて実施された腫瘍阻害実験による結果は、タンシノンＩがマウスにおける腫瘍成長を阻害できることを示している。すなわち、タンシノンＩはインビボでも抗腫瘍効果を有する（ZHENG Guocan, LI Zhiying, Study on the inhibiting effect of Tanshinone I on HepG2 cell line in vitro, Modern Medical Journal, 2004, 32 (15):296-298；ZHENG Guocan, LI Zhiying, Study on the anti-tumor effect and mechanism of tanshinone I, Journal of Practical Oncology, 2005, 20 (1):33-35）。
【０００６】
さらに、いくつかの研究は、ＳＧＣ−７９０１胃腺癌細胞のインビトロでの増殖及びアポトーシスに対するタンシノンＩの効果を報告している。実験により、タンシノンＩは、インビトロで培養されたＳＧＣ−７９０１ヒト胃腺癌細胞の成長に対して著しい阻害効果を有しており、細胞成長の阻害は、ある特定の範囲でタンシノンＩの濃度に依存することが分かっている（ZHOU Xiaoli et al., The effect of Tanshinone I on proliferation and apoptosis of human gastric adenocarcinoma cell line SGC-7901, Journal of Modern Oncology, 2011, 19 (3):423-427）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】中国特許出願公開第１８３７１９９号明細書
【特許文献２】中国特許出願公開第１８３７２００号明細書
【特許文献３】中国特許出願公開第１０１０１２２７０号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ZHENG Guocan, LI Zhiying, Study on the inhibiting effect of Tanshinone I on HepG2 cell line in vitro, Modern Medical Journal, 2004, 32 (15):296-298
【非特許文献２】ZHENG Guocan, LI Zhiying, Study on the anti-tumor effect and mechanism of tanshinone I, Journal of Practical Oncology, 2005, 20 (1):33-35
【非特許文献３】ZHOU Xiaoli et al., The effect of Tanshinone I on proliferation and apoptosis of human gastric adenocarcinoma cell line SGC-7901, Journal of Modern Oncology, 2011, 19 (3):423-427
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
タンシノンＩの構造的改変及び生物活性に関する数多くの研究にも関わらず、良好な水溶性、低い毒性及び優れた生物活性を有する抗腫瘍性タンシノン化合物の合成及び応用についての報告はいまだ見られない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の１つの目的は、式（Ｉ）の２−アルキル−若しくは２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体
【００１１】
【化２】
2014534267.tif 000009
【００１２】
（式中、Ｚ＝Ｒである場合、式Ｉ−１の２−アルキル−置換タンシノンＩを表し；
Ｚ＝Ａｒである場合、式Ｉ−２の２−アリール−置換タンシノンＩを表し；
Ｚ＝Ｈｅｔである場合、式Ｉ−３の２−ヘテロアリール−又は２−ヘテロシクリル−置換タンシノンＩを表し、
【００１３】
【化３】
2014534267.tif 000010
【００１４】
式中、
Ｒは、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ１８アルキル、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ１８アルケニル又はアルキニル及び置換若しくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニルから選択され；
Ａｒは置換又は非置換のアリールから選択され；
Ｈｅｔは置換若しくは非置換のヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され；
上記置換基のそれぞれは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６置換アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ及び水溶性官能基からなる群から選択される１又は２以上の置換基で置換されており；ＡｒはＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよい）
又は薬学的に許容されるその塩を提供することである。
【００１５】
本発明の第２の目的は、本発明の式（Ｉ）の２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体の調製方法を提供することである：
【００１６】
【化４】
2014534267.tif 000011
【００１７】
本発明の式（Ｉ）の２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体は、上記した２段階反応で調製することができ、最初にタンシノンＩ（ＴＡ）を臭素化剤と反応させて２−ブロモタンシノンＩ中間体を生成するステップ；次いで２−ブロモタンシノンＩ中間体に、触媒の存在下で、対応する有機ホウ酸又はボレートを用いてＣ−Ｃ結合形成を施して式（Ｉ）の２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体（式中、Ｚは式（Ｉ）について上記に定義した通りである）を生成するステップ；及び、任意で、得られた化合物に誘導体化をさらに施して他の式（Ｉ）の化合物を生成するステップ、を含む。
【００１８】
本発明の第３の目的は、本発明の化合物を含む医薬組成物であって、少なくとも１つの本発明の化合物を含み、任意で薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供することである。
【００１９】
本発明の第４の目的は、医薬、特に抗腫瘍性医薬の製造における本発明の化合物又はその化合物を含む医薬組成物の使用を提供することである。したがって、本発明は、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍に罹患している対象を処置する方法を提供する。前記腫瘍は、特に、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓がん、胃がん、乳がん、胆管細胞癌、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がん、骨肉腫、黒色腫、ヒト子宮頸がん、神経膠腫、鼻咽腔癌、喉頭癌、食道がん、中耳腫瘍、前立腺がんなどから選択される。
【００２０】
本発明は、腫瘍を処置するために使用される本発明の化合物にも関する。
【００２１】
本発明の第５の目的は、以下の中間体化合物を提供することである。
【００２２】
【化５】
2014534267.tif 000012
又は
2014534267.tif 000013
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、式（Ｉ）の新規な２−アルキル−若しくは２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体
【００２４】
【化６】
2014534267.tif 000014
【００２５】
（式中、Ｚ＝Ｒである場合、式Ｉ−１の２−アルキル−置換タンシノンＩを表し；
Ｚ＝Ａｒである場合、式Ｉ−２の２−アリール−置換タンシノンＩを表し；
Ｚ＝Ｈｅｔである場合、式Ｉ−３の２−ヘテロアリール−又は２−ヘテロシクリル−置換タンシノンＩを表し、
【００２６】
【化７】
2014534267.tif 000015
【００２７】
式中、Ｒは置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ１８アルキル、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ１８アルケニル又はアルキニル、置換若しくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニルから選択され；
Ａｒは置換又は非置換のアリールから選択され；
Ｈｅｔは置換若しくは非置換のヘテロアリール又は複素環式ラジカルから選択され；
上記置換基のそれぞれは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６置換アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ及び水溶性官能基からなる群から選択される１又は２以上の置換基で置換されており；ＡｒはＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよい）
又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は抗腫瘍活性を有する。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態によれば、Ｒはカルボキシル置換Ｃ１−Ｃ１８アルキル又はカルボキシル置換Ｃ２−Ｃ１８アルケニルではなく、Ｒは、アミノ又は置換アミノで置換されたメチルではない。
【００３０】
本発明の他の好ましい実施形態によれば、その水溶性官能基は、ヒドロキシル、ポリヒドロキシアルコキシ、サッカリド残基、カルボキシル、スルホン酸基、ホスフェート基、ポリヒドロキシアルコキシカルボニル、カルボキシルアルコキシ及びカルボキシルアルキルホルミルオキシから選択され；上記基中のアルコキシ及びアルキルはそれぞれ１〜８個の炭素原子を有する。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態によれば、Ｚはアリール又はヘテロアリールを表す。本発明の特に好ましい実施形態によれば、Ｚはフェニルを表す。
【００３２】
本発明の他の好ましい実施形態によれば、ＲはＣ１−Ｃ１２アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、より好ましくはメチルである。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態によれば、Ａｒはハロゲン置換フェニル、好ましくは塩素置換フェニルである。
【００３４】
本発明の他の好ましい実施形態によれば、ＡｒはＣ１−Ｃ６アルコキシ置換フェニル、好ましくはメトキシ置換フェニルである。
【００３５】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、抽出され分離された天然由来のタンシノンＩ（ＴＡ）と比較して、本発明の式（Ｉ）の化合物はより多くの水溶性基を含有し、その一方で改善された抗腫瘍活性を有し、特に好ましいそのような化合物は、その抗腫瘍活性がさらに数倍改善されている。例えば、そのような化合物は、Ａｒがポリヒドロキシアルコキシ置換フェニルであり、前記ポリヒドロキシアルコキシは好ましくは３〜７個の炭素原子のものであり、より好ましくはグリセリン残基である；又はＡｒがサッカリド残基置換フェニル、好ましくはグルコース残基で置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物である。さらに例として、式（Ｉ）の化合物は、Ａｒ基として、カルボキシル、スルホ又はホスフェート基で置換されたフェニルを有する。
【００３６】
一実施形態では、本発明は、Ｒ、Ａｒ及びＨｅｔが対応するホウ酸又はボレートから選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３７】
本発明によるいくつかの好ましい２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体を以下の通り示す。これらの例は、本発明をさらに例示しようとするためだけのものであり、本発明の範囲のいかなる限定もしようとするものではない。
【００３８】
【化８】
2014534267.tif 000016
2014534267.tif 000017
2014534267.tif 000018
2014534267.tif 000019
2014534267.tif 000020
【００３９】
上記化合物についてのいくつかのデータを以下の表に列挙する：
【００４０】
【表１】
2014534267.tif 000021
【００４１】
他の実施形態では、本発明では以下の式（Ｉ）の化合物：
【００４２】
【化９】
2014534267.tif 000022
２−メチル−タンシノンＩ
2014534267.tif 000023
２−ｏ−クロロフェニル−タンシノンＩ
2014534267.tif 000024
２−ｏ−メトキシフェニル−タンシノンＩ
2014534267.tif 000025
２−エチル−タンシノンＩ
2014534267.tif 000026
２−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ））フェニル−タンシノンＩ
2014534267.tif 000027
ｐ−カルボキシルフェニル−タンシノンＩ
【００４３】
が特に好ましい。
【００４４】
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルなどの指定された数の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状炭化水素ラジカルを指す。アルキルの例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−オクタデシルが含まれる。
【００４５】
「アルケニル」という用語は、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルなどの指定された数の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状アルケニルを指す。Ｃ２−Ｃ１８アルケニルの例には、これらに限定されないが、ビニル、アリル及びオクタデセニルが含まれる。
【００４６】
「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル」という用語は、飽和又は不飽和の３〜７員単環式炭化水素ラジカルを指す。Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル及びシクロヘキセニルであってもよい。
【００４７】
「アリール」という用語は、縮合した又は縮合していない６〜１４個（６〜１２個、６〜１０個など）の炭素原子を含有する単環式アリール又は多環式アリールを指す。多環式アリールの場合、少なくとも１つの環は芳香族である。アリールは、ヘテロシクリルラジカルと縮合したものであってもよい。アリールの例には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルなどが含まれる。
【００４８】
「ヘテロアリール」という用語は、環原子としてその環中に１〜４個のヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個のヘテロ原子）を有する芳香族環基を指す。ヘテロ原子は窒素、酸素又は硫黄を指す。ヘテロアリールは、５〜７個の環原子を有する単環式ヘテロアリール又は７〜１１個の環原子を有する二環式ヘテロアリールであってもよい。前記二環式ヘテロアリールは少なくとも１つの芳香族複素環を含むべきであり、他方は、ヘテロ原子を含む又は含まない芳香族又は非芳香族であってもよい。ヘテロアリールの例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、インドリルなどが含まれる。
【００４９】
「ヘテロシクリル」という用語は、環員として１〜４個のヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個のヘテロ原子）を含有する非芳香族環状基を指す。ヘテロ原子は窒素、酸素又は硫黄を指す。ヘテロシクリルは、４〜８個の環原子（４〜７員環、５〜７員環及び５〜６員環など）を有する単環式ヘテロシクリル又は７〜１１個の環原子を有する二環式ヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルなどが含まれる。
【００５０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００５１】
「アルキル置換アミノ」という用語は−Ｎ−アルキルを指す。
【００５２】
「アルコキシ」という用語は−Ｏ−アルキルを指す。
【００５３】
「アルキルチオ」という用語は−Ｓ−アルキルを指す。
【００５４】
「ポリヒドロキシアルコキシ」という用語は、２又は３以上のヒドロキシルで置換されたアルコキシ、好ましくは３〜７個の炭素原子を含むアルコキシを指し、好ましくは、それらはジヒドロキシプロポキシ、トリヒドロキシブトキシ、テトラヒドロキシペントキシなどである。
【００５５】
「サッカリド残基」という用語は、サッカリドヒドロキシルから１個の水素原子を取り除いた後のサッカリド残基を指す。前記サッカリドは、好ましくはトリオース、テトロース、ペントース、ヘキソース又はヘプトースなどの３〜７個の炭素原子を含むモノサッカリドである。
【００５６】
本明細書で用いる「式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容されるアニオンを含む有機酸によって形成される有機酸塩で例示することができる。これらの有機酸塩には、これらに限定されないが、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、α−ケトグルタル酸塩及びα−グリセロリン酸塩が含まれる。これらに限定されないが、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などを含む適切な無機塩も形成させることができる。
【００５７】
薬学的に許容される塩は、例えば、十分量のアルカリ化合物を薬学的に許容されるアニオンを提供する適切な酸と反応させることによって、当業界で周知の標準的な手順を用いて得ることができる。
【００５８】
本明細書で用いる「処置（treatment）」、「処置する（treating）」、「処置する（treat）」などの用語は一般に、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを指す。この効果は、その疾患又は症状を完全に又は部分的に防止するという観点で予防的であってよく、及び／又は疾患及び／又はその疾患によって引き起こされる悪影響を部分的に又は完全に安定化させる又は治癒させるという観点で治療的であってもよい。本明細書で用いる「処置」は：（ａ）疾患又は症状にかかり易いが、まだそれにかかっていると診断されてはいない対象において疾患又は症状の発現を防止すること；（ｂ）疾患の症状を阻害する、すなわちその増悪を停止させること；又は（ｃ）疾患の症状を取り除く、すなわち、疾患又は症状の退行を引き起こすことを含む、対象における疾患のあらゆる処置を包含する。
【００５９】
本発明の化合物は、従来の有機化学合成プロセスによって調製することができる。例えば、本発明の式（Ｉ）の化合物は以下のようにして調製することができる：
【００６０】
【化１０】
2014534267.tif 000028
【００６１】
式（Ｉ）の２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体は以下のようにして調製することができる。最初に、抽出され分離された天然由来のタンシノンＩ（ＴＡ）に臭素化を施して２−ブロモタンシノンＩ中間体を生成するステップ；前記中間体に、触媒の存在下で対応する有機ホウ酸又はボレートでのＣ−Ｃ結合形成反応を施して式（Ｉ）の２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体（Ｚは式（Ｉ）について上記に定義した通りである）を生成するステップ；及び、場合によって、得られた化合物に誘導体化をさらに施して他の式（Ｉ）の化合物を生成するステップ。
【００６２】
上記臭素化は一般に、活性な臭素化剤の存在下で実施される。本明細書では臭素化剤は、これらに限定されないが、Ｎ−ブロモスクシンイミド及び臭素水であってもよい。
【００６３】
上記臭素化は一般に、溶媒中で実施される。使用する溶媒は、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒であってもよい。
【００６４】
上記臭素化は一般に、０℃〜４０℃の温度で実施される。反応は一般に室温で実施することができる。
【００６５】
臭素化のための材料はタンシノンＩ（ＴＡ）である。この材料は、天然医薬品を抽出し分離することによって得られるものであり、市販されている。Ｃ−Ｃ結合形成のために使用する有機ホウ酸及びボレートはすべて市販されている。
【００６６】
次いで２−ブロモタンシノンＩ中間体に、触媒の存在下で対応する有機ホウ酸又はボレートでのＣ−Ｃ結合形成を施して、式（Ｉ）の２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体を生成させる。
【００６７】
Ｃ−Ｃ結合形成は一般にパラジウム触媒の存在下で実施される。本明細書で使用するパラジウム触媒は、これらに限定されないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）であってもよい。
【００６８】
Ｃ−Ｃ結合形成に使用される有機ホウ素試薬は一般に、保護基を用いることによる、ホウ酸又はボレート以外の官能基の保護を必要とする。使用される保護基は最終的に取り外されることになる。
【００６９】
Ｃ−Ｃ結合形成は一般に、アルカリの存在下で実施される。本明細書でのアルカリは、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミンなどの有機アルカリ又は無機アルカリであってもよい。
【００７０】
Ｃ−Ｃ結合形成は一般に溶媒中で実施される。使用される溶媒は、これらに限定されないが、ジクロロメタン（ＤＣＭ, dichloromethane）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ, tetrahydrofuran）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ, N,N-dimethylformamide）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ, dimethyl sulfoxide）などの有機極性溶媒を含む。
【００７１】
Ｃ−Ｃ結合形成は一般に加熱下で実施される。反応温度はホウ素試薬の活性に依存し、一般に５０℃〜６０℃である。
【００７２】
式（Ｉ）の２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体の調製は一般に、以下の一般的方法にしたがって行われる。タンシノンＩとＮ−ブロモスクシンイミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、室温で反応させて２−ブロモタンシノンＩを生成する。Ｃ−Ｃ結合形成の一般的操作は、これらに限定されないが、以下の通りであってもよい：溶媒Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に、適切な割合で２−ブロモタンシノンＩ、パラジウム触媒及びアルカリを加える。触媒量の配位子も加えることができる。反応物を２４時間加熱撹拌し、得られた生成物を有機溶媒で抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し濃縮して粗生成物を得る。次いで粗生成物をシリカゲルカラム又はＨＰＬＣで精製して純粋な生成物を得る。
【００７３】
本発明を実施するために従来の化学的変換方法を用いることができる。当業者は、これらの化学的変換のための適切な化学薬品、溶媒、保護基及び反応条件を決定することができる。関連情報は、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及びその後続の版に記載されている。
【００７４】
保護基は、活性部分（例えば、ヒドロキシル又はアミノ基）に結合すると、その部分が後続の反応において影響を受けることを防止し、その反応後、従来の方法によって取り外すことができる基を指す。ヒドロキシル保護基の例には、これらに限定されないが、アルキル、ベンジル、アリル、トリチル（トリフェニルメチルとしても公知である）、アシル（例えば、ベンゾイル、アセチル又はＨＯＯＣ−Ｘ”−ＣＯ−（Ｘ”はアルキリデン、アルケニレン、シクロアルキレン又はアリーレンである））、シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル）、アルコキシルカルボニル、アミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル及びフェニルアミノカルボニル）、アルコキシメチル、ベンジルオキシメチル及びアルキルメルカプトメチルが含まれる。アミノ保護基の例には、これらに限定されないが、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アリールオキシカルボニル、アリール置換アルキルなどが含まれる。ヒドロキシル及びアミノ保護基はT.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed., John Wiley and Sons (1991)において論じられている。すべてのヒドロキシル及びアミノ保護基は、反応後に従来の方法で取り外すことができる。
【００７５】
具体的には、本発明の好ましい式（Ｉ）の化合物の中で、ＢＳ−ＴＡ−０３、ＢＳ−ＴＡ−０１、ＢＳ−ＴＡ−０４、ＢＳ−ＴＡ−０６、ＢＳ−ＴＡ−０７、ＢＳ−ＴＡ−０９、ＢＳ−ＴＡ−１４、ＢＳ−ＴＡ−４１、ＢＳ−ＴＡ−３１及びＢＳ−ＴＡ−３２は、上記２段階反応によって、出発原料として抽出され分離された天然由来のタンシノンＩ（ＴＡ）を用いて調製される。
【００７６】
ＢＳ−ＴＡ−３０１は、出発原料としてのＢＳ−ＴＡ−３１のエーテル化及び開環によって得られる。
【００７７】
ＢＳ−ＴＡ−３０２は、出発原料としてのＢＳ−ＴＡ−３２の加水分解によって得られる。
【００７８】
ＢＳ−ＴＡ−３０６及びＢＳ−ＴＡ−３０７は、出発原料としてのＢＳ−ＴＡ−３１のエステル化によって得られる。
【００７９】
ＢＳ−ＴＡ−３０１は、出発原料としてのＢＳ−ＴＡ−３１のエーテル化及び加水分解によって得られる。
【００８０】
本発明は、本発明の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。
【００８１】
本発明は、少なくとも１つの上記で定義した本発明の式（Ｉ）の化合物を含み、任意で薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００８２】
所与の量の活性成分を有する種々の医薬組成物を調製するための方法は公知であるか、又は本開示に照らせば当業者に明らかであろう。例えば、その説明は、REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed.(1995)において見ることができる。そのような医薬組成物を調製するための方法は、他の適切な薬剤用の賦形剤、担体、希釈剤等の取り込みを含む。
【００８３】
本発明の医薬製剤は、従来の混合、溶解又は凍結乾燥工程を含む公知の方法で製造される。
【００８４】
本発明の化合物は医薬組成物に処方することができ、これを、選択された投与方式に適した経路、例えば経口又は非経口で（例えば、静脈内、筋肉内、局所又は皮下経路で）いずれの対象にも投与することができる。
【００８５】
したがって、本発明の化合物は、不活性希釈剤又は吸収可能な可食性担体などの薬学的に許容される担体と一緒に全身的に投与する、例えば経口で投与することができる。これらは、硬質又は軟質のゼラチンカプセル中に封入することも、また圧縮して錠剤にすることもできる。治療用経口投与のためには、活性化合物を１又は２以上の賦形剤と一緒にすることができ、それらは、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハーなどの形態をとることができる。そのような組成物又は製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有するべきである。もちろん、組成物及び製剤中の活性化合物の割合は変えることができ、所与の単位剤形の約１重量％〜約９９重量％であってもよい。治療上有用な組成物において、活性化合物は、有効な投与量レベルが達成されるような量で存在する。
【００８６】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチンなどの結合剤；リン酸二水素カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；及びスクロース、フルクトース、ラクトース若しくはアスパルテームなどの甘味剤；又はペパーミント、冬緑油若しくはチェリーフレーバーなどの香味剤を含むこともできる。単位剤形がカプセル剤である場合、それは、上記材料に加えて、植物油又はポリエチレングリコールなどの液媒体を含むことができる。種々の他の材料がコーティングとして存在してよく、或いは、固体単位剤形の物理的形態を改変することができる。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤を、ゼラチン、ワックス、シェラック又は糖などでコーティングすることができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、スクロース又はフルクトースなどの甘味剤、メチルパラベン又はプロピルパラベンなどの保存剤、染料及び香味剤（チェリー又はオレンジフレーバーなど）を含有することができる。もちろん、単位剤形を調製するのに使用するいずれの材料も、使用される量で薬学的に許容され、実質的に非毒性のものでなければならない。さらに、活性化合物を、持続放出型の製剤又はデバイスに組み込むことができる。
【００８７】
活性化合物は、注入又は注射によって静脈内又は腹腔内に投与することもできる。活性化合物又はその塩の水溶液を調製してもよく、非毒性界面活性剤と混合して調製してもよい。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン若しくはその混合物中又は油中の分散液剤も調製することができる。通常の貯蔵及び使用条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有する。
【００８８】
注射又は注入に適した医薬剤形は、滅菌した注射又は注入可能な溶液又は分散液の即時調製のために適合されている、活性要素（リポソーム中にカプセル化されていてもよい）を含む滅菌した水溶液、分散液又は滅菌粉末を含むことができる。すべての場合、最終的剤形は、製造及び貯蔵条件下で滅菌された安定な液剤でなければならない。液状の担体又は媒体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリド及び適切なその混合物を含む溶媒又は液体分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成、分散液の場合の所要粒径の維持、又は界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの種々の抗菌剤及び抗真菌剤によって達成することができる。多くの場合、糖、緩衝剤又は塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが好ましい。注射可能な組成物の遅延性吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムやゼラチンの組成物の使用によって得ることができる。
【００８９】
注射可能な滅菌溶液は、適切な溶媒中で所要量の活性化合物を上記した種々のさらなる所望成分と合わせ、続いてろ過し殺菌することによって調製される。注射可能な滅菌溶液を調製するために使用される滅菌粉末に好ましい調製方法は、予めろ過された滅菌溶液中に存在する、活性要素と任意のさらなる所望要素の粉末をもたらす真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
【００９０】
有用な固体担体には、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉化された固体が含まれる。有用な液体担体には、その中に本発明の化合物を、非毒性界面活性剤の助けを得てもよいが、効果的な含量で溶解又は分散させることができる水、エタノール又はエチレングリコール或いは水−エタノール／エチレングリコール混合物が含まれる。所与の用途のために特性が最適化されるように、補助剤（香味剤など）及び追加的な抗微生物剤を加えることができる。
【００９１】
使用者の皮膚に直接塗布するのに展性のあるペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、せっけんなどを形成させるために、増粘剤（合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース又は変性無機材料など）を液体担体と一緒に使用することもできる。
【００９２】
処置に必要な化合物又は活性なその塩若しくは誘導体の量は、選択された具体的な塩だけでなく、投与経路、処置を受ける状態の性質並びに対象の年齢及び状態によっても変動し、最終的には担当医又は臨床医の裁量で決定されることになる。
【００９３】
上記処方物は、ヒト又は他の哺乳動物に投与するのに適した単位投薬量を含有する物理的に離散した単位である単位剤形で存在することができる。単位剤形は、１つのカプセル剤又は錠剤であっても、複数のカプセル剤又は錠剤であってもよい。目的とする具体的な治療に応じて、単位剤形中の活性要素の量は、約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ又はそれ以上の範囲で変化する又は調整することができる。
【００９４】
本発明は、医薬、特に抗腫瘍性医薬の製造における、本発明による化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用も提供する。したがって、本発明は、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍に罹患している対象を処置するための方法を提供する。本発明の２−アルキル−若しくは２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩を、例えば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓がん、胃がん、乳がん、胆管細胞癌、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がん、骨肉腫、黒色腫、子宮頸がん、神経膠腫、鼻咽腔癌、喉頭癌、食道がん、中耳腫瘍、前立腺がんなどの処置のために使用することができる。
【００９５】
本発明を、以下の実施例によってより詳細に説明することとする。しかし、以下の実施例は例示を目的とするものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものでは全くないことを理解すべきである。
【００９６】
以下の実施例で使用する原料化学品は、市販されているか、又は当業界で公知の合成方法で調製することができる。
【実施例１】
【００９７】
化合物ＢＳ−ＴＡ−０３の合成
【００９８】
【化１１】
2014534267.tif 000029
【００９９】
ここで、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドである。
【０１００】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に、タンシノンＩ（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（０．６７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加える。室温で３時間撹拌した後、得られた沈殿物をろ過する。残留物を水及び重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄して乾燥させ、２−ブロモタンシノンＩ（０．８２ｇ、収率６３．８％）を得る。
【０１０１】
【化１２】
2014534267.tif 000030
【０１０２】
ここで、ＣＨ３Ｂ（ＯＨ）２はメチルホウ酸を表し、Ｋ３ＰＯ４はリン酸カリウムを表し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを表す。
【０１０３】
窒素保護下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に、２−ブロモタンシノンＩ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、メチルホウ酸（２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１４８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加える。反応溶液を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した後、それに水を加える。抽出のためにジクロロメタンを使用する。有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水する。濃縮により得られた粗生成物を分取クロマトグラフィーにより分離し、精製して化合物ＢＳ−ＴＡ−０３（５．９ｍｇ、収率８％）を黒色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：３．１０ｍｉｎ（９８．６％）；ｍ／ｚ：２９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２０（ｄ，１Ｈ）、８．２４６（ｄ，１Ｈ）、７．７４９（ｄ，１Ｈ）、７．５２８（ｍ，１Ｈ）、７．３３７（ｍ，１Ｈ）、２．６８０（ｓ，３Ｈ）、２．３３２（ｓ，３Ｈ）、２．１９１（ｓ，３Ｈ）。
【０１０４】
ＢＳ−ＴＡ−０１を、上記と同じ試薬を用いて、ＢＳ−ＴＡ−０３のための方法にしたがって、化合物２−ブロモタンシノンＩをフェニルホウ酸と反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：３．４０ｍｉｎ（９９．０７％）、ｍ／ｚ：３５３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
ＢＳ−ＴＡ−０４を、上記と同じ試薬を用いて、ＢＳ−ＴＡ−０３のための方法にしたがって、化合物２−ブロモタンシノンＩを２−クロロフェニルホウ酸と反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：３．４４ｍｉｎ（９９．６２％）、ｍ／ｚ：３８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２７１（ｄ，１Ｈ）、８．３３３（ｄ，１Ｈ）、７．８９５（ｄ，１Ｈ）、７．５７５（ｍ，３Ｈ）、７．４４４（ｍ，３Ｈ）、２．７０２（ｓ，３Ｈ）、２．３１８（ｓ，３Ｈ）。
【０１０６】
ＢＳ−ＴＡ−０６を、上記と同じ試薬を用いて、ＢＳ−ＴＡ−０３のための方法にしたがって、化合物２−ブロモタンシノンＩを３，４−ジメチルホウ酸と反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：３．６０ｍｉｎ（９８．２％）、ｍ／ｚ：３８１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
ＢＳ−ＴＡ−０７を、上記と同じ試薬を用いて、ＢＳ−ＴＡ−０３のための方法にしたがって、化合物２−ブロモタンシノンＩを２−メトキシ−フェニルホウ酸と反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：３．３０ｍｉｎ（９８．５１％）、ｍ／ｚ：３８３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
ＢＳ−ＴＡ−０９を、上記と同じ試薬を用いて、ＢＳ−ＴＡ−０３のための方法にしたがって、化合物２−ブロモタンシノンＩを２−メトキシピリジル−３−ホウ酸と反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：３．２０ｍｉｎ（９８．８２％）、ｍ／ｚ：３８４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
ＢＳ−ＴＡ−１４を、上記と同じ試薬を用いて、ＢＳ−ＴＡ−０３のための方法にしたがって、化合物２−ブロモタンシノンＩをエチルホウ酸と反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：３．２０ｍｉｎ（９４．３６％）、ｍ／ｚ：３０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
ＢＳ−ＴＡ−４１を、上記と同じ試薬を用いて、ＢＳ−ＴＡ−０３のための方法にしたがって、化合物２−ブロモタンシノンＩを３−ピリジルホウ酸と反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．８０ｍｉｎ（９８．７５％）、ｍ／ｚ：３５４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２】
【０１１１】
化合物ＢＳ−ＴＡ−３１の合成
【０１１２】
【化１３】
2014534267.tif 000031
【０１１３】
窒素保護下で、２−ブロモタンシノンＩ（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルホウ酸（２．４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に加え、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７８１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加える。反応溶液を９０℃まで加熱し、１６時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）を反応混合物に加える。ジクロロメタン（１００ｍＬ＊４）を抽出のために使用する。有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２００ｍＬ＊４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水する。濃縮により得られた粗生成物をエタノールで洗浄して化合物ＢＳ−ＴＡ−３１（８００ｍｇ、収率５８％）を褐色固体として得る。
【実施例３】
【０１１４】
化合物ＢＳ−ＴＡ−３０１の合成
【０１１５】
【化１４】
2014534267.tif 000032
【０１１６】
ここでＴｓＣｌはｐ−トルエンスルホニルクロリドを表し；Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンを表し；ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンを表す。
【０１１７】
０℃で、トリエチルアミン（１．１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、化合物１（１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）が溶解しているジクロロメタン（２０ｍＬ）に加える。室温で反応溶液を１２時間撹拌した後、希釈のためにジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加える。１Ｎ塩酸を用いてｐＨを３に調整する。ジクロロメタン（５０ｍＬ＊３）を抽出のために使用する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して化合物２（２ｇ、収率９５％）を得る。
【０１１８】
【化１５】
2014534267.tif 000033
【０１１９】
炭酸カリウム（１４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び化合物２（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＢＳ−ＴＡ−３１（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）が溶解しているＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に加える。反応溶液を８０℃まで加熱し、２４時間撹拌する。反応が完了したら、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を抽出のために加える。有機相を水（５０ｍＬ＊４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して化合物３（２００ｍｇ、収率１００％）を得る。この粗生成物を、精製することなく、次の反応ステップに直接適用する。
【０１２０】
【化１６】
2014534267.tif 000034
【０１２１】
テトラヒドロフラン／水（７０％Ｖ／Ｖ）（２ｍＬ）を、化合物３（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）が溶解しているジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に滴加する。反応溶液を４５℃まで加熱し、１時間撹拌し、次いで室温に冷却する。水（１０ｍＬ）を反応溶液に加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊４）を抽出のために使用する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を得る。次いでこれをエタノールで洗浄して化合物ＢＳ−ＴＡ−３０１（７３ｍｇ、収率５０％）を褐色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．９３ｍｉｎ（９２．７％）；ｍ／ｚ：４４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＤＭＳＯ  ｄ−６）δ９．１２３（ｄ，１Ｈ）、８．３７５（ｄ，１Ｈ）、７．９２８（ｄ，１Ｈ）、７．７０６（ｄ，２Ｈ）、７．５５７（ｍ，１Ｈ）、７．３８６（ｄ，１Ｈ）、７．１１２（ｄ，２Ｈ）、５．０１６（ｄ，１Ｈ）、４．７２２（ｍ，１Ｈ）、４．０９６（ｍ，１Ｈ）、３．９５２（ｍ，１Ｈ）、３．８４１（ｍ，１Ｈ）、３．４８９（ｍ，２Ｈ）、２．６３６（ｓ，３Ｈ）、２．４０１（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４】
【０１２２】
化合物ＢＳ−ＴＡ−３２の合成
【０１２３】
【化１７】
2014534267.tif 000035
【０１２４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に、２−ブロモタンシノンＩ（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルホウ酸（５０７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３５８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加える。次いで、窒素保護下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加える。反応溶液を９０℃まで加熱し、１６時間撹拌する。反応が完了したら、水（１００ｍＬ）を反応溶液に加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊４）を抽出のために使用する。有機相を合わせ、無水重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ＊４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を得る。次いでこれをシリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し分離して化合物ＢＳ−ＴＡ−３２（１４０ｍｇ、収率６１％）を褐色固体として得る。
【実施例５】
【０１２５】
化合物ＢＳ−ＴＡ−３０２の合成
【０１２６】
【化１８】
2014534267.tif 000036
【０１２７】
ここでＬｉＯＨは水酸化リチウムを表す。
【０１２８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合溶液に、ＢＳ−ＴＡ−３２（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、続いて水酸化リチウム（４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加える。反応溶液を室温で１８時間撹拌する。反応が完了した後、溶媒Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去する。反応溶液をトリフルオロ酢酸／水（７０％）でｐＨ３〜４に調整し、ろ過により得られた固体をエタノールで洗浄して化合物ＢＳ−ＴＡ−３０２（３７ｍｇ、収率３７％）を褐色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．６５７ｍｉｎ；ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＤＭＳＯ  ｄ−６）δ１３．１５３（ｓ，１Ｈ）、８．１７２−７．９１６（ｍ，５Ｈ）、７．８０４（ｄ，２Ｈ）、７．５３５（ｍ，２Ｈ）、２．７１６（ｓ，３Ｈ）、２．５５３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例６】
【０１２９】
化合物ＢＳ−ＴＡ−３０６の合成
【０１３０】
【化１９】
2014534267.tif 000037
【０１３１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）にＢＳ−ＴＡ−３１（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び無水コハク酸（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加える。反応溶液を室温で終夜撹拌する。反応が完了した後、水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）を抽出のために使用する。有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を得る。次いでこれを分取薄層クロマトグラフィーで精製し分離して化合物ＢＳ−ＴＡ−３０６（３０ｍｇ、収率４８％）を褐色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．５４７ｍｉｎ；ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋Ｈ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＤＭＳＯ  ｄ−６）δ９．９９７（ｓ，１Ｈ）、８．７５８（ｄ，１Ｈ）、８．４４９（ｍ，１Ｈ）、７．９１９（ｍ，１Ｈ）、７．６４２−７．５１９（ｍ，３Ｈ）、７．４２３（ｍ，１Ｈ）、６．９５２−６．９０７（ｍ，２Ｈ）、３．８６９（ｍ，１Ｈ）、３．６８５（ｍ，１Ｈ）、２．９０４（ｍ，１Ｈ）、２．７３０（ｓ，３Ｈ）、２．１７４（ｓ，３Ｈ）、１．２２９（ｓ，２Ｈ）、０．８５０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例７】
【０１３２】
化合物ＢＳ−ＴＡ−３０７の合成
【０１３３】
【化２０】
2014534267.tif 000038
【０１３４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）にＢＳ−ＴＡ−３１（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム（７９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びグルタル酸無水物（３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加える。反応溶液を室温で終夜撹拌する。反応が完了した後、水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）を抽出のために使用する。有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を得る。次いでこれを、分取薄層クロマトグラフィーで精製し分離して化合物ＢＳ−ＴＡ−３０７（２５ｍｇ、収率２８％）を赤色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．５３０ｍｉｎ；ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋Ｈ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＤＭＳＯ  ｄ−６）δ９．９８９（ｓ，１Ｈ）、８．５３３−８．４２３（ｄｄ，２Ｈ）、７．８８０（ｍ，１Ｈ）、７．６３６−７．５３２（ｍ，３Ｈ）、７．４１４（ｄ，１Ｈ）、６．９２５（ｄ，２Ｈ）、３．１５６−３．１３２（ｍ，１Ｈ）、２．９０５−２．８７６（ｍ，２Ｈ）、２．７２６−２．６８５（ｍ，４Ｈ）、２．２３３（ｓ，３Ｈ）、１．９９１（ｍ，１Ｈ）、１．９０５（ｍ，１Ｈ）。
【実施例８】
【０１３５】
化合物ＢＳ−ＴＡ−３０９の合成
【０１３６】
【化２１】
2014534267.tif 000039
【０１３７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）にＢＳ−ＴＡ−３１（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（６８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加える。反応溶液を８０℃まで加熱し、２４時間撹拌する。反応が完了した後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を反応溶液に加える。水で洗浄し、乾燥し濃縮して得られた粗生成物を、精製することなく、次の反応ステップに直接適用する。
【０１３８】
【化２２】
2014534267.tif 000040
【０１３９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合溶液に、化合物４（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いて水酸化リチウム（４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加える。反応溶液を室温で１８時間撹拌する。反応が完了した後、溶媒Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去する。反応溶液をトリフルオロ酢酸／水（７０％）でｐＨ３〜４に調整し、ろ過により得られた固体をエタノールで洗浄して化合物ＢＳ−ＴＡ−３０９（４０ｍｇ、収率３７％）を褐色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．５７８ｍｉｎ；ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋Ｈ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＤＭＳＯ  ｄ−６）δ９．１４７（ｄ，１Ｈ）、８．４２７（ｄ，１Ｈ）、７．９８６（ｄ，１Ｈ）、７．７２２（ｄ，３Ｈ）、７．４１９（ｄ，１Ｈ）、７．０６４（ｄ，２Ｈ）、４．６３８（ｓ，２Ｈ）、２．７２０（ｓ，２Ｈ）、２．３８６（ｓ，３Ｈ）。
【実施例９】
【０１４０】
本発明の２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体のそれらの抗白血病活性についての評価
（１）実験材料
白血病細胞株：Ｋ５６２／ａｄｒ（薬物耐性、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ, chronic myeloid leukemia））、ＮＢ４（急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬ, acute promyelocytic leukemia））、Ｋａｓｕｍｉ−１（急性骨髄性白血病Ｍ２型（ＡＭＬ−Ｍ２, acute myeloid leukemia M2 type））、Ｊｕｒｋａｔ（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ, acute lymphoblastic leukemia））（これらはすべてCancer Research Institute of Zhejiang University, Chinaから提供されたものである）；及びＨ９（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ, acute lymphoblastic leukemia））（これはChina Center for Type Culture Collection(CCTCC)から購入したものである）。
試薬：タンシノンＩ（ＴＡ）の標準試料は、Chengdu Mansite Pharmaceutical Co., Ltd., Sichuan, Chinaから購入し、２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体は本発明にしたがって調製する。
主要装置：Thermo Scientific ３１１１インキュベーター及びBio-Rad iMarkマイクロプレート吸光度リーダー。
【０１４１】
（２）実験方法
タンシノンＩ（ＴＡ）の標準試料及び本発明の２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体を、ジメチルスルホキシドに十分溶解させて１０ｍｇ／ｍＬのストック溶液を作製し、これを４℃で冷蔵し、暗所で貯蔵し、実験の前に細胞培養培地で所望濃度に希釈する。
【０１４２】
６０００個の十分成長した白血病細胞を入手し、これらを９６ウェル細胞培養プレートのウェル中に播種する。培養培地は１０％ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０細胞培養培地である。２日目に異なる濃度の２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体を加え、均一に混合した後、プレートを３７℃の二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）中に置き、７２時間インキュベートする。次いで、生存細胞濃度をＭＴＴ法により測定する。この実験において、対照群（いずれの化合物によっても処理されていない）の細胞生存率を１００％と設定し、白血病細胞について７２時間での、化合物で処理した後の細胞生存率（％）及び最大半量阻害濃度（７２時間のＩＣ５０値、μｇ／ｍＬ）を計算する。
【０１４３】
（３）実験結果
実験結果を表１に示す。
表１は、本発明の２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体が、大部分の白血病細胞の死滅を誘発させることができることを示している。タンシノンＩそれ自体と比較して、本発明の２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体ＢＳ−ＴＡ−３０２は、抗ＮＢ４（急性前骨髄球性白血病）活性及び抗Ｈ９（急性リンパ性白血病）活性をほぼ５倍改善しており；ＢＳ−ＴＡ−３０１は抗Ｊｕｒｋａｔ（急性リンパ性白血病）活性を３倍超改善している。
【０１４４】
【表２】
2014534267.tif 000041
【実施例１０】
【０１４５】
本発明の２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体による抗ヒト多発性骨髄腫細胞活性の評価
（１）実験材料
多発性骨髄腫細胞株：ＲＰＭＩ８２２６（多発性骨髄腫）はFuxiang Bio-tech Co. Ltd., Shanghai, Chinaから購入。
試薬：実施例９と同じ。
主要装置：Thermo Scientific ３１１１インキュベーター及びBio-Rad iMarkマイクロプレートリーダー。
【０１４６】
（２）実験方法
タンシノンＩ（ＴＡ）の標準試料及び本発明の２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体を、ジメチルスルホキシドに十分溶解させて１０ｍｇ／ｍＬのストック溶液を作製し、これを４℃で冷蔵し、暗所で貯蔵し、実験の前に細胞培養培地で所望濃度に希釈する。
【０１４７】
６０００個の十分成長した上述の腫瘍細胞を入手し、これらを９６ウェル細胞培養プレートのウェル中に播種する。培養培地は１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ−１６４０細胞培養培地である。２日目に異なる濃度の２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体を加え、均一に混合した後、プレートを３７℃の二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）中に置き、７２時間インキュベートする。次いで、生存細胞濃度をＭＴＴ法により測定する。この実験において、対照群（いずれの化合物によっても処理されていない）の細胞生存率を１００％と設定し、白血病細胞について７２時間での、化合物で処理した後の細胞生存率（％）及び最大半量阻害濃度（７２時間のＩＣ５０値、μｇ／ｍＬ）を計算する。
【０１４８】
（３）実験結果
実験結果を表２に示す。
表２は、タンシノンＩそれ自体と比較して、本発明のタンシノンＩ誘導体ＢＳ−ＴＡ−３０１が抗ＲＰＭＩ８２２６細胞株活性を著しく改善しており、ヒト骨髄腫細胞の死滅を誘発させ、腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効であることを示している。
【実施例１１】
【０１４９】
本発明の２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体の抗ヒト固形腫瘍効果の評価
（１）実験材料
ヒト固形腫瘍細胞株：
Ｈｅｐ−２（喉頭癌）、Ａ５４９（ヒト肺がん）、ＣａＥＳ−１７（食道がん細胞）、ＰＣ−３（前立腺がん）、ＣＮＥ（鼻咽腔癌細胞）及びＳＫ−ＯＶ−３（卵巣がん細胞）（これらはすべてChina Center For Type Culture Collectionから購入したものである）；ＲＫＯ（ヒト結腸腺癌細胞）、ＭＧＣ８０３（ヒト胃がん細胞）、ＭＧ６３（骨肉腫）及びＵ８７ＭＧ（悪性神経膠腫細胞）（これらはすべてFuxiang Bio-tech Co. Ltd., Shanghai, Chinaから購入したものである）；ＰＡＮＣ−１（膵臓がん）、Ｂｅｃａｐ３７（ヒト乳がん細胞）、Ｈｅｌａ（ヒト子宮頸がん細胞）及びＨｅｐ  Ｇ２（ヒト肝臓がん細胞）（これらはすべてCancer Research Institute of Zhejiang University, Chinaから提供されたものである）。
試薬：実施例９と同じ。
主要装置：Thermo Scientific ３１１１インキュベーター及びBio-Rad iMarkマイクロプレートリーダー。
【０１５０】
（２）実験方法
タンシノンＩ（ＴＡ）の標準試料及び本発明の２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体を、ジメチルスルホキシドに十分溶解させて１０ｍｇ／ｍＬのストック溶液を作製し、これを４℃で冷蔵し、暗所で貯蔵し、実験の前に細胞培養培地で所望濃度に希釈する。
【０１５１】
６０００個の十分成長したヒト固形腫瘍細胞を入手し、これらを９６ウェル細胞培養プレートのウェル中に播種する。培養培地は１０％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ高グルコース細胞培養培地である。プレートを３７℃の二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）中に置き、２４時間インキュベートする。異なる濃度の２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体を加え、均一に混合した後、プレートを３７℃の二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）中に置き、７２時間インキュベートする。次いで、生存細胞濃度をＭＴＴ法により決定する。この実験において、対照群（いずれの化合物によっても処置されていない）の細胞生存率を１００％と設定し、白血病細胞について７２時間での、化合物で処理した後の細胞生存率（％）及び最大半量阻害濃度（７２時間のＩＣ５０値、μｇ／ｍＬ）を計算する。
【０１５２】
（３）実験結果
実験結果を表２に示す。
表２は、本発明の２−アルキル−又は２−芳香族−置換タンシノンＩ誘導体が、ある程度、ヒト固形腫瘍細胞の死滅を誘発させ、これらの腫瘍細胞の成長を阻害することができることを示している。本発明の２−アルキル−置換タンシノンＩ誘導体ＢＳ−ＴＡ−３０１及びＢＳ−ＴＡ−３０２は特に著しい効果を示し、どちらも幅広い抗腫瘍活性を示しており、抗Ｂｅｃａｐ３７（ヒト乳がん細胞）、抗Ｈｅｌａ（ヒト子宮頸がん細胞）、抗Ｈｅｐ  Ｇ２（ヒト肝臓がん細胞）、抗ＲＫＯ（ヒト結腸腺癌細胞）、抗Ｕ８７ＭＧ（悪性神経膠腫細胞）及び抗ＳＫ−ＯＶ−３（卵巣がん細胞）細胞株に関して、タンシノンＩそれ自体の活性より優れている。さらに、ＢＳ−ＴＡ−３０１は、抗ＣＮＥ（鼻咽腔癌細胞）において、良好な抗腫瘍活性も示している。タンシノンＩそれ自体と比較して、ＢＳ−ＴＡ−３０２は抗ＭＧＣ８０３（ヒト胃がん細胞）活性と抗ＰＣ−３（前立腺がん）活性の両方を著しく改善している。ＢＳ−ＴＡ−０３も抗ＲＫＯ（ヒト結腸腺癌細胞）、抗ＣＮＥ（鼻咽腔癌細胞）及び抗ＰＣ−３（前立腺がん）細胞株においても良好な活性を示している。ＢＳ−ＴＡ−０４もタンシノンＩそれ自体の活性より優れた抗Ｕ８７ＭＧ（悪性神経膠腫細胞）細胞株活性を示している。
【０１５３】
【表３】
2014534267.tif 000042
【０１５４】
【表４】
2014534267.tif 000043
【０１５５】
【表５】
2014534267.tif 000044
【０１５６】
【表６】
2014534267.tif 000045
【国際調査報告】
2014534267.tif 000058
2014534267.tif 000059
2014534267.tif 000060
2014534267.tif 000061
2014534267.tif 000062
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