(57)【要約】  式Iのある種のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬、その組成物及びその使用方法を提供する。【化１】2014511355.tif 000074【選択図】なし
2014511355.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩
【化１】
2014511355.tif 000069
[式中、
R1及びR2は、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールから独立に選択され;
R3は、-COOH、-C(O)NH(OH)及び-N(OH)C(O)R4から選択され;
R3aは、水素及びハロで場合によって置換されている低級アルキルから選択され;
R4は、水素及び低級アルキルから選択され;
ここで、R1及びR2が両方ともフェニルであり、R3aが水素である場合、R3は-N(OH)C(O)H又は-C(O)NH(OH)である]。
【請求項２】
式Iの化合物が式IIの化合物から選択される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化２】
2014511355.tif 000070
【請求項３】
式Iの化合物が式IIIの化合物から選択される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化３】
2014511355.tif 000071
【請求項４】
R3aが水素又はメチルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
R3aが-CF3である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
式Iの化合物が式IVの化合物から選択される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化４】
2014511355.tif 000072
【請求項７】
式Iの化合物が式Vの化合物から選択される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化５】
2014511355.tif 000073
【請求項８】
R3が-C(O)NH(OH)及び-N(OH)C(O)R4から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
R3が-C(O)NH(OH)である、請求項8に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
R3が-N(OH)C(O)R4であり、ここで、R4は水素である、請求項8に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
R3が-N(OH)C(O)R4であり、ここで、R4はメチルである、請求項8に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
R2が、-R21、-OR22、ハロ及び-NR23SO2R21から独立に選択される1個、2個又は3個の基でそれぞれ場合によって置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、
R21は、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル及び場合によって置換されているヘテロアリールから選択され;
R22は、H、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールアルキルから選択され;
R23は、水素及び場合によって置換されているC1〜C4アルキルから選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
R2が、-R21、-OR22及びハロから独立に選択される1個、2個又は3個の基でそれぞれ場合によって置換されているシクロヘキシル、チオフェン-2-イル、チアゾール-5-イル及びフェニルから選択される、請求項12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
R2が、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロから独立に選択される1個、2個又は3個の基でそれぞれ場合によって置換されているチオフェン-2-イル又はフェニルである、請求項13に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
R2が、フェニル、2-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2-メチルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロフェニル、5-メチルチオフェン-2-イル、3-フルオロ-5-メチルチオフェン-2-イル、5-メチル-3-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル及び5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イルから選択される、請求項14に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
R2が、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル及び4-フルオロフェニルから選択される、請求項15に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
R2がフェニルである、請求項16に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
R1が、-R11、-OR12、ハロ、-NR12R13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R13、-OC(O)R12、-OC(O)OR11、-OC(O)NR12R13、-NR13C(O)R12、-NR13C(O)OR11、-NR13C(O)NR12R13、-S(O)R11、-SO2R11、-SO2NR12R13及び-NR13SO2R11から独立に選択される1個、2個又は3個の基でそれぞれ場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、ここで、
R11は、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているシクロアルケニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルケニル及び場合によって置換されているヘテロアリールから選択され;
R12は、H、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールアルキルから選択され;
R13は、水素及び場合によって置換されているC1〜C4アルキルから選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
R1が、-R11、-OR12、ハロ、-C(O)R12、-NR12R13及び-NR13SO2R11から独立に選択される1個、2個又は3個の基で場合によって置換されているフェニルである、請求項18に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
R1が、
ハロ、
低級アルキル、
低級アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、フェニル及びベンジルオキシから独立に選択される1個又は2個の基で場合によって置換されているアリール、
低級アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル及びフェニルから独立に選択される1個又は2個の基で場合によって置換されているヘテロアリール、
(シクロアルキル)スルホンアミド、並びに
ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びフェニルから独立に選択される1個又は2個の基で場合によって置換されているヘテロシクロアルキル
から独立に選択される1個、2個又は3個の基で場合によって置換されているフェニルである、請求項19に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
R1が、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、シクロアルキル、ベンジル、ベンジルオキシ及びピロリジン-1-イルから独立に選択される1個又は2個の基でそれぞれ場合によって置換されているハロ、低級アルキル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-5-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、1H-ピラゾール-1-イル,(シクロアルキル)スルホンアミド、1H-イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、フェニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、及び6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イルから独立に選択される1個、2個又は3個の基で場合によって置換されているフェニルである、請求項20に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
R1が、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、4-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル、4-(ピリミジン-2-イル)フェニル、4-(ピリミジン-5-イル)フェニル、4-(5-メチルピリミジン-2-イル)フェニル,3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル、4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェニル、4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル、4-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル、4-(5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル)フェニル、4-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)フェニル、4-(ピリダジン-3-イル)フェニル、4-(ピリダジン-4-イル)フェニル、4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル、4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル、4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)、4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル、4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル、4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル、3-(オキサゾール-5-イル)フェニル、4-(オキサゾール-2-イル)フェニル、4-(オキサゾール-5-イル)フェニル、4-(2-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル、4-(2-シクロプロピルオキサゾール-5-イル)フェニル、4-(2-フェニルオキサゾール-5-イル)フェニル、4-(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル、4-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)フェニル、4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル、4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル、3'-(ベンジルオキシ)ビフェニル-4-イル、3-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)フェニル、3-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル、4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル、及び3-(6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)フェニルから選択される、請求項21に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
R1が、4-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル、4-(ピリミジン-2-イル)フェニル、4-(5-メチルピリミジン-2-イル)フェニル、4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェニル、4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル、4-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル、4-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)フェニル、4-(ピリダジン-3-イル)フェニル、4-(ピリダジン-4-イル)フェニル、4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)、4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル、3-クロロ-4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル、3-フルオロ-4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル、4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル、3-(オキサゾール-5-イル)フェニル、4-(オキサゾール-2-イル)フェニル、4-(オキサゾール-5-イル)フェニル、4-(2-シクロプロピルオキサゾール-5-イル)フェニル、4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル、及び3-(6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)フェニルから選択される、請求項22に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
R1が、ハロ及び1個、2個又は3個のハロ基で場合によって置換されている低級アルキルから独立に選択される1個又は2個の基でそれぞれ場合によって置換されている1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、ピロロ[1,2-a]ピリミジン-4-イル、1,5-ナフチリジン-4-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル及び1-オキソ-イソインドリン-5-イルから選択される、請求項18に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
R1が、-R11、-OR12、ハロ及び-NR13SO2R11から独立に選択される1個、2個又は3個の基で場合によって置換されているヘテロアリールである、請求項18に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
R1が、-R11、-OR12、ハロ及び-NR13SO2R11から独立に選択される1個、2個又は3個の基でそれぞれ場合によって置換されているピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1H-ピラゾール-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピリダジン-4-イル、ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル、ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル及びチアゾール-5-イルから選択される、請求項25に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
R1が、ハロ、低級アルキル、2,2,2-トリフルオロエチルアミノ、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、低級アルキルで場合によって置換されている1H-ピラゾール-1-イル、低級アルキル又はハロで場合によって置換されているピリミジン-2-イル、低級アルキルで場合によって置換されているオキサゾール-5-イル、低級アルキルで場合によって置換されているピペラジン-1-イル、2,2,2-トリフルオロエチルで場合によって置換されているピペリジン-4-イル及び低級アルキル又はトリフルオロメチルで場合によって置換されているピリジン-2-イルから独立に選択される1個又は2個の基でそれぞれ場合によって置換されているピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1H-ピラゾール-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピリダジン-4-イル、ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル、ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル及びチアゾール-5-イルから選択される、請求項26に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
R1が、2-シクロプロピルピリジン-4-イル、6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル、2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)ピリジン-4-イル、6-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)ピリジン-3-イル、6-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル、6-(5-メチルピリミジン-2-イル)ピリジン-3-イル、6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル、6-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピリジン-3-イル、6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル、2,6-ジシクロプロピルピリジン-4-イル、6-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピリジン-3-イル、2-(5-クロロピリミジン-2-イル)-6-シクロプロピルピリジン-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル、1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル、1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル、1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル、1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル、ピリミジン-5-イル、2-シクロプロピルピリミド-5-イル、3-シクロプロピルピリミド-5-イル、ピリダジン-4-イル、6-シクロプロピルピリダジン-4-イル、ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル、2-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル、及び2-メチルチアゾール-5-イルから選択される、請求項27に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２９】
トランス-N-ヒドロキシ-2,3-ジフェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(2-イソプロポキシフェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2R*,3R*)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(2-ブロモフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-ブロモフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-ブロモフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-o-トリルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-m-トリルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-p-トリルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2R*,3R*)-2-シクロペンチル-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(ピリミジン-5-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(8-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(8-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(ピリダジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-3-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(1-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソインドリン-5-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(2-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(3-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-5-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(4-(2-フェニルオキサゾール-5-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(4-(5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(4-(ピリダジン-3-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(4-(ピリダジン-4-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(4-(5-メチルピリミジン-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(2-シクロプロピルイソインドリン-5-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(3'-(ベンジルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4'-(9H-カルバゾール-9-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(3-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(3-(6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(4-(オキサゾール-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2S*,3S*)-2-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-1-メチル-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(4-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(4-(2-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3S)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1-メチル-3-(4-(2-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(4-(イソプロピル(2-モルホリノエチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(6-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(6-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(5-クロロ-6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(2-フルオロフェニル)-3-(6-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(6-(5-メチルピリミジン-2-イル)ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(5-クロロ-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(1-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3S)-N-ヒドロキシ-2-(2-メチルチアゾール-5-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(8-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(1-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミド
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(ピロロ[1,2-a]ピリミジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(1,5-ナフチリジン-4-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S,3R)-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-(2-メチルチアゾール-5-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S,3R)-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-(5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(1-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H;ピラゾール-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド
(1S,2R,3S)-2-(3-フルオロ-5-メチルチオフェン-2-イル)-N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S,3R)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S,3R)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-o-トリルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(2-クロロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-m-トリルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S,3R)-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-3-(3-フルオロ-5-メチルチオフェン-2-イル)-N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S,3R)-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S,3R)-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(3-クロロ-4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;及び
(1R,2R,3R)-2-(3-フルオロ-4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド
から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３０】
請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３１】
そのような治療を必要とする対象において、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼによって媒介される状態又は障害を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法。
【請求項３２】
少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼがHDAC-4である、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
前記状態又は障害が神経変性病態に関する、請求項31に記載の方法。
【請求項３４】
前記状態又は障害がハンチントン病である、請求項33に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、全ての目的について参照によって本明細書に組み込まれる2011年1月24日出願の米国特許出願第61/435,678号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本明細書では、ある種のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬、その組成物及びその使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)は、ヌクレオソームヒストンのアミノ末端付近に集まっているリシン残基のε-アミノ末端からのアセチル基の除去を触媒する亜鉛含有酵素である。11種の既知の金属依存性ヒトヒストンデアセチラーゼが存在し、それらは、そのアクセサリードメインの構造に基づき4種のクラスに分類されている。クラスIには、HDAC1、HDAC2、HDAC3及びHDAC8が包含され、それらは、酵母RPD3に対して相同性を有する。HDAC4、HDAC5、HDAC7及びHDAC9は、クラスIIaに属し、酵母HDAC1に対して相同性を有する。HDAC6及びHDAC10は、二つの触媒部位を含有し、クラスIIbに分類され、HDAC11は、その触媒中心において、クラスI及びクラスIIのデアセチラーゼの両方によって共有される保存残基を有し、時にはクラスIVに位置づけられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩
【化１】
2014511355.tif 000003
【０００５】
[式中、
R1及びR2は、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールから独立に選択され;
R3は、-COOH、-C(O)NH(OH)及び-N(OH)C(O)R4から選択され;
R3aは、水素及びハロで場合によって置換されている低級アルキルから選択され;
R4は、水素及び低級アルキルから選択され;
ここで、R1及びR2が両方ともフェニルであり、R3aが水素である場合、R3は-N(OH)C(O)H又は-C(O)NH(OH)である]
を提供する。
【０００６】
また、本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
また、そのような治療を必要とする対象において、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼによって媒介される状態又は障害を治療する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書で使用される場合、次の言葉、語句及び記号は一般に、それらが使用されている文脈によって別段に示されていない限りにおいて、下記に述べられているとおりの意味を有することが意図されている。
【０００９】
二つの文字又は記号の間にあるのではないダッシュ(「-」)は、置換基についての結合点を示すために使用されている。例えば、-CONH2は、炭素原子を介して結合している。
【００１０】
「場合による」又は「場合によって」は、その後に記載されている事象又は状況が、起こっても、又は起こらなくてもよく、その記載が、その事象又は状況が生じている状況及び生じていない状況を包含することを意味する。例えば、「場合によって置換されているアルキル」は、下記で定義されているとおりの「アルキル」及び「置換されているアルキル」の両方を包含する。1個以上の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基は、立体的に実現不可能で、合成上実行不可能で、且つ/又は本来的に不安定的である任意の置換又は置換パターンを導入するためには意図されていないことは、当業者には理解されるであろう。
【００１１】
「アルキル」は、示されている数の炭素原子、通常は1から20個の炭素原子、例えば1から6個の炭素原子などの1から8個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖を包含する。例えばC1〜C6アルキルは、1から6個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖アルキルの両方を包含する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、3-メチルペンチルなどが包含される。アルキレンは、アルキルと同じ残基に関するが、二つの結合点を有するアルキルの別のサブセットである。アルキレン基は通常、2から20個の炭素原子、例えば2から6個の炭素原子などの2から8個の炭素原子を有する。例えば、C0アルキレンは共有結合を示し、C1アルキレンはメチレン基である。特定の数の炭素を有するアルキル残基が明示されている場合、その数の炭素を有する全ての幾何異性体が包含されることが意図されており、したがって例えば、「ブチル」には、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル及びt-ブチルが包含されることが意図されており;「プロピル」にはn-プロピル及びイソプロピルが包含される。「低級アルキル」は、1から4個の炭素を有するアルキル基を指す。
【００１２】
「シクロアルキル」は、示されている数の炭素原子、例えば3から10個又は3から8個又は3から6個の環炭素原子を有する非芳香族で完全に飽和している炭素環を示している。シクロアルキル基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってよい。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル及びシクロヘキシル、さらに架橋及びケージ化環基(例えば、ノルボルナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン)が包含される。加えて、多環式シクロアルキル基のうちの1個の環は、芳香族であってよいが、但し、多環式シクロアルキル基が、非芳香族炭素を介して親構造に結合していることを条件とする。例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル基(その部分が非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)はシクロアルキル基であるが、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル(その部分が芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)はシクロアルキル基とはみなされない。
【００１３】
「アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシなど、酸素橋を介して結合している示されている数の炭素原子のアルキル基を意味する。アルコキシ基は通常、酸素橋を介して結合している1から6個の炭素原子を有する。「低級アルコキシ」は、1から4個の炭素を有するアルコキシ基を指す。
【００１４】
「アリール」は、示されている数の炭素原子、例えば、6から12個又は6から10個の炭素原子を有する芳香族炭素環を示している。アリール基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってよい。一部の場合においては、多環式アリール基の両方の環が芳香族である(例えば、ナフチル)。他の場合においては、多環式アリール基には、芳香環に縮合している非芳香環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)が包含され得るが、但し、多環式アリール基は、芳香環中の原子を介して親構造に結合している。したがって、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル基(その部分が芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)はアリール基とみなされるが、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル(その部分が非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)は、アリール基とはみなされない。同様に、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル基(その部分が芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)はアリール基とみなされるが、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基(その部分が非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している)は、アリール基とはみなされない。しかしながら、「アリール」という用語は、結合点にかかわらず、本明細書で定義されるとおりの「ヘテロアリール」を包含しないか、又はそれとオーバーラップしない(例えば、キノリン-5-イル及びキノリン-2-イルは両方ともヘテロアリール基である)。一部の場合においては、アリールはフェニル又はナフチルである。ある種の場合においては、アリールはフェニルである。
【００１５】
置換されているベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価の基は、置換されているフェニレン基と名付けられている。自由原子価を有する炭素原子から1個の水素原子が除去されていることによる、その名称が「-イル」で終わっている一価の多環式炭化水素基に由来する二価の基は、対応する一価の基の名称に「-イデン」を加えることによって名付けられ、例えば、二つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと称される。
【００１６】
「ハロ」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが包含され、「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が包含される。
【００１７】
「ヘテロアリール」は、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子(例えば、1、2、3又は4個のヘテロ原子)で構成され、残りの環原子は炭素である、示されている数の原子を含有する芳香環(例えば、5から12員又は5から10員のヘテロアリール)を示している。ヘテロアリール基は、隣接するS及びO原子を含有することはない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数は、2以下である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数は、1以下である。別段に示されていない限り、ヘテロアリール基は、原子価が許す限り、炭素又は窒素原子によって親構造に結合していてよい。例えば、「ピリジル」には、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジル基が包含され、「ピロリル」には、1-ピロリル、2-ピロリル及び3-ピロリル基が包含される。窒素がヘテロアリール環中に存在する場合、隣接する原子及び基の性質が許す場合には、これは、酸化された状態(即ち、N+-O-)で存在してよい。加えて、硫黄がヘテロアリール環中に存在する場合、隣接する原子及び基の性質が許す場合には、これは、酸化された状態(即ち、S+-O-又はSO2)で存在してよい。ヘテロアリール基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってよい。
【００１８】
一部の場合においては、ヘテロアリール基は単環式である。例には、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール(例えば、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール)、テトラゾール、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール(例えば、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール)、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール(例えば、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール)、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン(例えば、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン)及びテトラジンが包含される。
【００１９】
一部の場合においては、多環式ヘテロアリール基の両方の環は芳香族である。例にはインドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、フロ[2,3-b]ピリジン、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4-b]ピリジン、フロ[3,2-b]ピリジン、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-b]ピリジン、フロ[2,3-c]ピリジン、オキサゾロ[5,4-c]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4-c]ピリジン、フロ[3,2-c]ピリジン、オキサゾロ[4,5-c]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-c]ピリジン、チエノ[2,3-b]ピリジン、チアゾロ[5,4-b]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-b]ピリジン、チエノ[3,2-b]ピリジン、チアゾロ[4,5-b]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-b]ピリジン、チエノ[2,3-c]ピリジン、チアゾロ[5,4-c]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-c]ピリジン、チエノ[3,2-c]ピリジン、チアゾロ[4,5-c]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-c]ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン(例えば、1,8-ナフチリジン、1,7-ナフチリジン、1,6-ナフチリジン、1,5-ナフチリジン、2,7-ナフチリジン、2,6-ナフチリジン)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-d]チアゾール、1H-ピラゾロ[4,3-d]チアゾール及びイミダゾ[2,1-b]チアゾールが包含される。
【００２０】
他の場合においては、多環式ヘテロアリール基には、ヘテロアリール環に縮合している非芳香環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)が包含され得るが、但し、多環式ヘテロアリール基は、芳香環中の原子を介して親構造に結合していることを条件とする。例えば、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イル基(その部分が芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)はヘテロアリール基とみなされるが、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-5-イル(その部分が非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)は、ヘテロアリール基とはみなされない。
【００２１】
「ヘテロシクロアルキル」は、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子(例えば、1、2、3又は4個のヘテロ原子)で構成され、残りの環原子は炭素である、示されている数の原子を有する非芳香族で完全に飽和している環(例えば、3員から10員又は3員から7員のヘテロシクロアルキル)を示している。ヘテロシクロアルキル基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってよい。
【００２２】
単環式ヘテロシクロアルキル基の例には、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが包含される。
【００２３】
窒素がヘテロシクロアルキル環中に存在する場合、隣接する原子及び基の性質が許す場合には、これは、酸化された状態(即ち、N+-O-)で存在してよい。例には、ピペリジニルN-オキシド及びモルホリニル-N-オキシドが包含される。加えて、硫黄がヘテロシクロアルキル環中に存在する場合、隣接する原子及び基の性質が許す場合には、これは、酸化された状態(即ち、S+-O-又は-SO2-)で存在してよい。例には、チオモルホリンS-オキシド及びチオモルホリンS,S-ジオキシドが包含される。
【００２４】
加えて、多環式ヘテロシクロアルキル基のうちの1個の環は、芳香族(例えば、アリール又はヘテロアリール)であってよいが、但し、多環式ヘテロシクロアルキル基が、非芳香族炭素又は窒素原子を介して親構造に結合していることを条件とする。例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基(その部分が非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している)はヘテロシクロアルキル基とみなされるが、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル基(その部分が芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)はヘテロシクロアルキル基とはみなされない。
【００２５】
「ヘテロシクロアルケニル」は、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子(例えば、1、2、3又は4個のヘテロ原子)で構成され、残りの環原子は炭素であり、対応するヘテロシクロアルキルの隣接する炭素原子、隣接する窒素原子又は隣接する炭素及び窒素原子から水素1分子を除去することに由来する少なくとも1個の二重結合を有する示されている数の原子を有する非芳香環(例えば、3員から10員又は3員から7員のヘテロシクロアルキル)を示している。ヘテロシクロアルケニル基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってよい。窒素がヘテロシクロアルケニル環中に存在する場合、隣接する原子及び基の性質が許す場合には、これは、酸化された状態(即ち、N+-O-)で存在してよい。加えて、硫黄がヘテロシクロアルケニル環中に存在する場合、隣接する原子及び基の性質が許す場合には、これは、酸化された状態(即ち、S+-O-又は-SO2-)で存在してよい。ヘテロシクロアルケニル基の例には、ジヒドロフラニル(例えば、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル)、ジヒドロチオフェニル(例えば、2,3-ジヒドロチオフェニル、2,5-ジヒドロチオフェニル)、ジヒドロピロリル(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-ピロリル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル)、ジヒドロイミダゾリル(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾリル、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル)、ピラニル、ジヒドロピラニル(例えば、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル)、テトラヒドロピリジニル(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル)及びジヒドロピリジン(例えば、1,2-ジヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン)が包含される。加えて、多環式ヘテロシクロアルケニル基のうちの1個の環は、芳香族(例えば、アリール又はヘテロアリール)であってよいが、但し、多環式ヘテロシクロアルケニル基は、非芳香族炭素又は窒素原子を介して親構造に結合していることを条件とする。例えば、1,2-ジヒドロキノリン-1-イル基(その部分が非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している)は、ヘテロシクロアルケニル基とみなされるが、1,2-ジヒドロキノリン-8-イル基(その部分が芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)は、ヘテロシクロアルケニル基とはみなされない。
【００２６】
「置換されている」という用語は、本明細書で使用される場合、指定されている原子又は基上の任意の1個以上の水素が、示されている基からの選択で置き換えられていることを意味するが、但し、指定されている原子の正常な原子価を上回らないことを条件とする。置換基がオキソ(即ち、=O)である場合、原子上の2個の水素が置き換えられている。そのような組合せが安定な化合物又は有用な合成中間体をもたらす場合にのみ、置換基及び/又は可変物の組合せは許され得る。安定な化合物又は安定な構造は、反応混合物からの単離及び少なくとも実際的な有用性を有する薬剤として後続の処方に耐えるに十分に頑丈である化合物を暗示することが意図されている。別段に規定されていない限り、置換基は、核構造に向かって名付けられている。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能な置換基として列挙されている場合、核構造へのこの置換基の結合点は、アルキル部分であることを理解されたい。
【００２７】
「置換されている」アルキル(限定ではないが低級アルキルを包含)、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールという用語は別段に明確に定義されていない限り、それぞれ、1個以上(5個までなど、例えば、3個まで)の水素原子が、-Ra、-ORb、-O(C1〜C2アルキル)O-(例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン、グアニジン水素のうちの1個以上が低級アルキル基で置き換えられているグアニジン、-NRbRc、ハロ、シアノ、オキソ(ヘテロシクロアルキルのための置換基として)、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及び-NRcSO2Raから独立に選択される置換基によって置き換えられているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールを指す(ここで、
Raは、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル及び場合によって置換されているヘテロアリールから選択され;
Rbは、H、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールから選択され;
Rcは、水素及び場合によって置換されているC1〜C4アルキルから選択されるか;又は
Rb及びRc並びにそれらが結合している窒素は、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル基を形成しており;
場合によって置換されている基はそれぞれ、非置換か、又はC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜C4アルキル-、ヘテロアリール-C1〜C4アルキル-、C1〜C4ハロアルキル-、-OC1〜C4アルキル、-OC1〜C4アルキルフェニル、-C1〜C4アルキル-OH、-C1〜C4アルキル-O-C1〜C4アルキル、-OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1〜C4アルキル-NH2、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-NH(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルフェニル)、-NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールのための置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1〜C4アルキル、-CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-CONH(C1〜C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1〜C4アルキル、-C(O)C1〜C4フェニル、-C(O)C1〜C4ハロアルキル、-OC(O)C1〜C4アルキル、-SO2(C1〜C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1〜C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1〜C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)から独立に選択される1個、2個又は3個などの1個以上の置換基で独立に置換されている)。
【００２８】
「置換されているアルコキシ」という用語は、アルキル構成成分が置換されているアルコキシ(即ち、-O-(置換されているアルキル))を指す(ここで、「置換されているアルキル」は本明細書に記載されているとおりである)。
【００２９】
「置換されているアミノ」という用語は、基-NHRd又は-NRdRdを指す(ここで、Rdはそれぞれ独立に、それぞれ本明細書に記載されているヒドロキシ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアシル、アミノカルボニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルコキシカルボニル、スルフィニル及びスルホニルから選択されるが、但し、1個のRdのみがヒドロキシルであってよいことを条件とする)。「置換されているアミノ」という用語はまた、それぞれ上記のとおりの基-NHRd及びNRdRdのN-オキシドも指す。対応するアミノ基を例えば、過酸化水素又はm-クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって、N-オキシドは調製することができる。当業者は、N-酸化を実施するための反応条件を熟知している。
【００３０】
「アミノカルボニル」は、式-(C=O)(場合によって置換されているアミノ)の基(ここで、置換されているアミノは本明細書に記載されているとおりである)を包含する。
【００３１】
「アシル」は、基(アルキル)-C(O)-;(シクロアルキル)-C(O)-;(アリール)-C(O)-;(ヘテロアリール)-C(O)-;及び(ヘテロシクロアルキル)-C(O)-を指す(ここで、基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合していて、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは本明細書に記載されているとおりである)。アシル基は、示されている数の炭素原子を有し、その際、ケト基の炭素は、数え上げられる炭素原子に包含される。例えばC2アシル基は、式CH3(C=O)-を有するアセチル基である。
【００３２】
「アルコキシカルボニル」は、カルボニル炭素を介して結合している式(アルコキシ)(C=O)-のエステル基を意味する(ここで、アルコキシ基は示されている数の炭素原子を有する)。したがって、C1〜C6アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合している1から6個の炭素原子を有するアルコキシ基である。
【００３３】
「アミノ」は、基-NH2を意味する。
【００３４】
「スルフィニル」という用語には、基-S(O)-H、-S(O)-(場合によって置換されている(C1〜C6)アルキル)、-S(O)-場合によって置換されているアリール)、-S(O)-場合によって置換されているヘテロアリール)、-S(O)-(場合によって置換されているヘテロシクロアルキル);及び-S(O)-(場合によって置換されているアミノ)が包含される。
【００３５】
「スルホニル」という用語には、基-S(O2)-H、-S(O2)-(場合によって置換されている(C1〜C6)アルキル)、-S(O2)-場合によって置換されているアリール)、-S(O2)-場合によって置換されているヘテロアリール)、-S(O2)-(場合によって置換されているヘテロシクロアルキル)、-S(O2)-(場合によって置換されているアルコキシ)、-S(O2)-場合によって置換されているアリールオキシ)、-S(O2)-場合によって置換されているヘテロアリールオキシ)、-S(O2)-(場合によって置換されているヘテロシクリルオキシ);及び-S(O2)-(場合によって置換されているアミノ)が包含される。
【００３６】
「置換されているアシル」という用語は、基(置換されているアルキル)-C(O)-;(置換されているシクロアルキル)-C(O)-;(置換されているアリール)-C(O)-;(置換されているヘテロアリール)-C(O)-;及び(置換されているヘテロシクロアルキル)-C(O)-を指す(ここで、該基はカルボニル官能基を介して親構造に結合しており、置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは本明細書に記載されているとおりである)。
【００３７】
「置換されているアルコキシ」という用語は、アルキル構成成分が置換されているアルコキシ(即ち、-O-(置換されているアルキル))を指す(ここで、「置換されているアルキル」は本明細書に記載されているとおりである)。
【００３８】
「置換されているアルコキシカルボニル」という用語は、基(置換されているアルキル)-O-C(O)-を指す(ここで、該基はカルボニル官能基を介して親構造に結合しており、置換されているアルキルは本明細書に記載されているとおりである)。
【００３９】
本明細書に記載されている化合物には、これらに限られないが、それらの光学異性体、ラセミ化合物及びそれらの他の混合物が包含される。その状況では、単一の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、即ち、光学的に活性な形態は、不斉合成又はラセミ化合物の分割によって得ることができる。ラセミ化合物の分割は例えば、分割剤の存在下での結晶化又は例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)カラムを使用するクロマトグラフィーなどの慣用の方法によって達成され得る。加えて、そのような化合物には、炭素-炭素二重結合を有する化合物のZ型及びE型(又はシス型及びトランス型)が包含される。本明細書に記載されている化合物が様々な互変異性形態で存在する場合、「化合物」という用語は、化合物の全ての互変異性形態を包含することが意図されている。そのような化合物にはまた、多形及びクラスレートを包含する結晶形が包含される。同様に、「塩」という用語は、化合物の全ての互変異性形態及び結晶形を包含することが意図されている。
【００４０】
「薬学的に許容される塩」には、これらに限られないが、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩及び同様の塩などの無機酸との塩;さらに、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩及び酢酸塩などのアルカン酸塩、HOOC-(CH2)n-COOH(ここで、nは0〜4である)及び同様の塩などの有機酸との塩が包含される。同様に、薬学的に許容されるカチオンには、これらに限られないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが包含される。
【００４１】
加えて、本明細書に記載されている化合物が酸付加塩として得られる場合、その酸塩の溶液を塩基性にすることによって、遊離塩基が得られる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣用の手順に従って、その遊離塩基を適切な有機溶媒に溶かし、且つその溶液を酸で処理することによって、付加塩、詳細には薬学的に許容される付加塩を生じさせることができる。当業者であれば、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用することができる様々な合成方法が分かるであろう。
【００４２】
本明細書に記載されている「プロドラッグ」には、患者に投与されると、例えばプロドラッグの代謝プロセスで式Iの化合物になる任意の化合物が包含される。プロドラッグの例には、式Iの化合物中のカルボン酸基などの官能基の誘導体が包含される。カルボン酸基の例示的なプロドラッグにはこれらに限られないが、アルキルエステル、ヒドロキシアルキルエステル、アリールアルキルエステル及びアリールオキシアルキルエステルなどのカルボン酸エステルが包含される。他の例示的なプロドラッグには、エチルエステルなどの低級アルキルエステル、ピバロイルオキシメチル(POM)などのアシルオキシアルキルエステル、グリコシド及びアスコルビン酸誘導体が包含される。「化合物」という用語は、プロドラッグを包含することが意図されている。
【００４３】
他の例示的なプロドラッグには、カルボン酸のアミドが包含される。例示的なアミドプロドラッグには、例えばアミン及びカルボン酸で形成される代謝的に不安定なアミドが包含される。例示的なアミンには、NH2、NHRx、及びNRxRy(ここで、Rxは水素、(C1〜C18)-アルキル、(C3〜C7)-シクロアルキル、(C3〜C7)-シクロアルキル-(C1〜C4)-アルキル-、(C6〜C14)-アリール(非置換か、又は残基(C1〜C2)-アルキル、(C1〜C2)-アルコキシ、フルオロ若しくはクロロによって置換されている);ヘテロアリール-、(C6〜C14)-アリール-(C1〜C4)-アルキル-(アリールは非置換か、残基(C1〜C2)-アルキル、(C1〜C2)-アルコキシ、フルオロ若しくはクロロによって置換されている);又はヘテロアリール-(C1-C4)-アルキル-であり、Ryは、Rxについて示された意味を有するが、但し、水素は除かれ、又はRx及びRyは、それらが結合している窒素と一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個又は2個の追加のヘテロ原子を場合によって包含する場合によって置換されている4員から7員のヘテロシクロアルキル環を形成している)などの第一級及び第二級アミンが包含される。プロドラッグの検討は、T. HIguchi及びV. Stella、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、Edward B. Roche編、Bioreversible Carriers In Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年及びDesign of Prodrugs、H. Bundgaard編、Elsevier、1985年において提供されている。
【００４４】
「溶媒和物」は、溶媒及び化合物の相互作用によって形成される。「化合物」という用語は、化合物の溶媒和物を包含することが意図されている。同様に、「塩」には、塩の溶媒和物が包含される。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される、一水和物及び半水和物を包含する水和物などの溶媒和物である。
【００４５】
「キレート」は、二つ(又はそれ以上)の点で金属イオンに化合物が配位結合することによって形成される。「化合物」という用語には、化合物のキレートが包含されることが意図されている。同様に、「塩」には、塩のキレートが包含される。
【００４６】
「非共有複合体」は、共有結合が化合物と分子との間に形成されていない化合物と他の分子との相互作用によって形成される。例えば、複合体形成は、ファンデルワールス相互作用、水素結合及び静電相互作用(イオン結合とも称される)を介して起こり得る。そのような非共有複合体は、「化合物」という用語に包含される。
【００４７】
「水素結合」という用語は、電気陰性原子(水素結合受容体としても知られている)と、第二の相対的に電気陰性の原子に結合している水素原子(水素結合供与体としても知られている)との間での会合の形態を指す。適切な水素結合供与体及び受容体は、医薬品化学ではよく理解されている。
【００４８】
「水素結合受容体」は、sp2-ハイブリッド化されている酸素若しくは窒素、エーテル酸素又はスルホキシド若しくはN-オキシドの酸素など、酸素又は窒素を含む基を指す。
【００４９】
「水素結合供与体」という用語は、環窒素を含有する水素基又は環窒素を含有するヘテロアリール基を持つ酸素、窒素又はヘテロ芳香族炭素を指す。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「基」又は「断片」という用語は同意語であり、分子の結合又は他の断片に結合可能な分子の官能基又は断片を示すことが意図されている。
【００５１】
「活性剤」という用語は、生物学的活性を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩を示すために使用されている。一部の実施形態では、「活性剤」は、医薬的有用性を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩である。例えば活性剤は、抗神経変性治療剤であってよい。
【００５２】
「治療有効量」という用語は、ヒト又は非ヒト患者に投与した場合に、症状の改善、疾患の進行の減速又は疾患の予防などの治療効果を提供するのに有効な量を意味し、例えば、治療有効量は、HDAC活性の阻害に対応して疾患の症状を減少させるのに十分な量であり得る。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「ヒストンデアセチラーゼ」及び「HDAC」という用語は、タンパク質(例えば、ヒストン又はチューブリン)のリシン残基のε-アミノ基からNε-アセチル基を除去する酵素のファミリーのいずれかを指すことが意図されている。文脈によって別段に示されていない限り、「ヒストン」という用語は、任意の種のH1、H2A、H2B、H3、H4及びH5を包含する任意のヒストンタンパク質を指すことが意図されている。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼは、これらに限られないが、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-9及びHDAC-10を包含するヒトHDACである。一部の実施形態では、少なくとも1個のヒストンデアセチラーゼは、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-7及びHDAC-9から選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼは、クラスIIaのHDACである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼは、HDAC-4である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼは、HDAC-5である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼは、原生動物源又は真菌源に由来する。
【００５４】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害薬」及び「ヒストンデアセチラーゼの阻害薬」という用語は、ヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その酵素活性を阻害し得る本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を意味することが意図されている。
【００５５】
「HDACによって媒介される状態又は障害」又は「ヒストンデアセチラーゼによって媒介される状態又は障害」という用語は、本明細書で使用される場合、HDAC及び/又はHDACの作用が、例えばその状態又はHDAC阻害薬(例えばトリコスタチンAなど)によって治療されることが知られている状態の発症、進行、発現などのために重要であるか、又は必要である状態又は障害を指す。
【００５６】
「効果」という用語は、細胞表現型又は細胞増殖における変化又は変化の欠如を表す。「効果」はまた、HDACの触媒活性における変化又は変化の欠如も表し得る。「効果」はまた、HDACと天然結合パートナーとの間の相互作用における変化又は変化の欠如も表し得る。
【００５７】
「ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害すること」という用語は、これらに限られないが、ヒストン又はチューブリンなどのタンパク質からアセチル基を除去するヒストンデアセチラーゼの能力を低減することを意味することが意図されている。阻害されていない酵素の活性の50%まで、ヒストンデアセチラーゼの活性を低減する阻害薬の濃度をIC50値と決定する。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ活性のそのような低減は、少なくとも50%であり、少なくとも約75%など、例えば少なくとも約90%である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ活性は少なくとも95%、少なくとも99%などで低減される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物及び薬学的に許容されるその塩は、100ナノモル未満のIC50値を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物及び薬学的に許容されるその塩は、100ナノモルから1マイクロモルのIC50値を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物及び薬学的に許容されるその塩は、1から25マイクロモルのIC50値を有する。
【００５８】
一部の実施形態では、そのような阻害は特異的であり、即ち、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬は、タンパク質からアセチル基を除去するヒストンデアセチラーゼの能力を、他の無関係の生物学的効果を生じるのに必要な阻害薬の濃度未満の濃度で低減する。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性に必要な阻害薬の濃度は、無関係な生物学的効果を生じるのに必要な濃度の少なくとも1/2であり、少なくとも1/5など、例えば、少なくとも1/10、少なくとも1/20などである。
【００５９】
「治療」又は「治療すること」は、
a) 疾患を予防すること、即ち、疾患の臨床症状を発生させないこと;
b) 疾患を阻害すること;
c) 臨床症状の発生を減速又は停止させること;及び/又は
d) 疾患を軽減すること、即ち、臨床症状を退縮させること
を包含する、患者における病態の何らかの治療を意味する。
【００６０】
「対象」又は「患者」は、治療、観察又は実験の目的物であるか、又は目的物となる予定の哺乳動物などの動物を指す。本明細書に記載されている方法は、ヒトの療法及び獣医学的適用の両方において有用であり得る。一部の実施形態では、対象は哺乳動物であり;一部の実施形態では、対象はヒトである。
【００６１】
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩
【化２】
2014511355.tif 000004
【００６２】
[式中、
R1及びR2は、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールから独立に選択され;
R3は、-COOH、-C(O)NH(OH)及び-N(OH)C(O)R4から選択され;
R3aは、水素及びハロで場合によって置換されている低級アルキルから選択され;
R4は、水素及び低級アルキルから選択され;
ここで、R1及びR2が両方ともフェニルであり、R3aが水素である場合、R3は-N(OH)C(O)H又は-C(O)NH(OH)である]
を提供する。
【００６３】
一部の実施形態では、R1は、-R11、-OR12、ハロ、-NR12R13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R13、-OC(O)R12、-OC(O)OR11、-OC(O)NR12R13、-NR13C(O)R12、-NR13C(O)OR11、-NR13C(O)NR12R13、-S(O)R11、-SO2R11、-SO2NR12R13及び-NR13SO2R11から独立に選択される1個、2個又は3個の基でそれぞれ場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、ここで、
R11は、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているシクロアルケニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルケニル及び場合によって置換されているヘテロアリールから選択され;
R12は、H、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールアルキルから選択され;
R13は、水素及び場合によって置換されているC1〜C4アルキルから選択される。
【００６４】
一部の実施形態では、R1は、-R11、-OR12、ハロ、-C(O)R12、-NR12R13及び-NR13SO2R11から独立に選択される1個、2個又は3個の基で場合によって置換されているフェニルである。
【００６５】
一部の実施形態では、R1は、
ハロ、
低級アルキル、
低級アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、フェニル及びベンジルオキシから独立に選択される1個又は2個の基で場合によって置換されているアリール、
低級アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル及びフェニルから独立に選択される1個又は2個の基で場合によって置換されているヘテロアリール、
(シクロアルキル)スルホンアミド、並びに
ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びフェニルから独立に選択される1個又は2個の基で場合によって置換されているヘテロシクロアルキル
から独立に選択される1個、2個又は3個の基で場合によって置換されているフェニルである。
【００６６】
一部の実施形態では、R1は、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、シクロアルキル、ベンジル、ベンジルオキシ及びピロリジン-1-イルから独立に選択される1個又は2個の基でそれぞれ場合によって置換されているハロ、低級アルキル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-5-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、1H-ピラゾール-1-イル、(シクロアルキル)スルホンアミド、1H-イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、フェニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、及び6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イルから独立に選択される1個、2個又は3個の基で場合によって置換されているフェニルである。
【００６７】
一部の実施形態では、R1は、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、4-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル、4-(ピリミジン-2-イル)フェニル、4-(ピリミジン-5-イル)フェニル、4-(5-メチルピリミジン-2-イル)フェニル、3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル、4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェニル、4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル、4-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル、4-(5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル)フェニル、4-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)フェニル、4-(ピリダジン-3-イル)フェニル、4-(ピリダジン-4-イル)フェニル、4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル、4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル、4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)、4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル、4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル、4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル、3-(オキサゾール-5-イル)フェニル、4-(オキサゾール-2-イル)フェニル、4-(オキサゾール-5-イル)フェニル、4-(2-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル、4-(2-シクロプロピルオキサゾール-5-イル)フェニル、4-(2-フェニルオキサゾール-5-イル)フェニル、4-(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル、4-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)フェニル、4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル、4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル、3'-(ベンジルオキシ)ビフェニル-4-イル、3-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)フェニル、3-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル、4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル、及び3-(6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)フェニルから選択される。
【００６８】
一部の実施形態では、R1は、4-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル、4-(ピリミジン-2-イル)フェニル、4-(5-メチルピリミジン-2-イル)フェニル、4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェニル、4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル、4-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル、4-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)フェニル、4-(ピリダジン-3-イル)フェニル、4-(ピリダジン-4-イル)フェニル、4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)、4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル、3-クロロ-4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル、3-フルオロ-4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル、4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル、3-(オキサゾール-5-イル)フェニル、4-(オキサゾール-2-イル)フェニル、4-(オキサゾール-5-イル)フェニル、4-(2-シクロプロピルオキサゾール-5-イル)フェニル、4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル、及び3-(6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)フェニルから選択される。
【００６９】
一部の実施形態では、R1は、ハロ及び1個、2個又は3個のハロ基で場合によって置換されている低級アルキルから独立に選択される1個又は2個の基でそれぞれ場合によって置換されている1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、ピロロ[1,2-a]ピリミジン-4-イル、1,5-ナフチリジン-4-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、及び1-オキソ-イソインドリン-5-イルから選択される。
【００７０】
一部の実施形態では、R1は、-R11、-OR12、ハロ及び-NR13SO2R11から独立に選択される1個、2個又は3個の基で場合によって置換されているヘテロアリールである。
【００７１】
一部の実施形態では、R1は、-R11、-OR12、ハロ及び-NR13SO2R11から独立に選択される1個、2個又は3個の基でそれぞれ場合によって置換されているピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1H-ピラゾール-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピリダジン-4-イル、ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル、ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル及びチアゾール-5-イルから選択される。
【００７２】
一部の実施形態では、R1は、ハロ、低級アルキル、2,2,2-トリフルオロエチルアミノ、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、低級アルキルで場合によって置換されている1H-ピラゾール-1-イル、低級アルキル又はハロで場合によって置換されているピリミジン-2-イル、低級アルキルで場合によって置換されているオキサゾール-5-イル、低級アルキルで場合によって置換されているピペラジン-1-イル、2,2,2-トリフルオロエチルで場合によって置換されているピペリジン-4-イル及び低級アルキル又はトリフルオロメチルで場合によって置換されているピリジン-2-イルから独立に選択される1個又は2個の基でそれぞれ場合によって置換されているピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1H-ピラゾール-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピリダジン-4-イル、ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル、ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル及びチアゾール-5-イルから選択される。
【００７３】
一部の実施形態では、R1は、2-シクロプロピルピリジン-4-イル、6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル、2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)ピリジン-4-イル、6-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)ピリジン-3-イル、6-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル、6-(5-メチルピリミジン-2-イル)ピリジン-3-イル、6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル、6-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピリジン-3-イル、6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル、2,6-ジシクロプロピルピリジン-4-イル、6-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピリジン-3-イル、2-(5-クロロピリミジン-2-イル)-6-シクロプロピルピリジン-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル、1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル、1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル、1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル、1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル、ピリミジン-5-イル、2-シクロプロピルピリミド-5-イル、3-シクロプロピルピリミド-5-イル、ピリダジン-4-イル、6-シクロプロピルピリダジン-4-イル、ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル、2-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル、及び2-メチルチアゾール-5-イルから選択される。
【００７４】
一部の実施形態では、R2は、-R21、-OR22、ハロ及び-NR23SO2R21から独立に選択される1個、2個又は3個の基でそれぞれ場合によって置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、
R21は、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル及び場合によって置換されているヘテロアリールから選択され;
R22は、H、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールアルキルから選択され;
R23は、水素及び場合によって置換されているC1〜C4アルキルから選択される。
【００７５】
一部の実施形態では、R2は、-R21、-OR22及びハロから独立に選択される1個、2個又は3個の基でそれぞれ場合によって置換されているシクロヘキシル、チオフェン-2-イル、チアゾール-5-イル及びフェニルから選択される。
【００７６】
一部の実施形態では、R2は、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロから独立に選択される1個、2個又は3個の基でそれぞれ場合によって置換されているチオフェン-2-イル又はフェニルである。
【００７７】
一部の実施形態では、R2は、フェニル、2-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2-メチルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロフェニル、5-メチルチオフェン-2-イル、3-フルオロ-5-メチルチオフェン-2-イル、5-メチル-3-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル及び5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イルから選択される。
【００７８】
一部の実施形態では、R2は、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル及び4-フルオロフェニルから選択される。
【００７９】
一部の実施形態では、R2はフェニルである。
【００８０】
一部の実施形態では、R3は-C(O)NH(OH)及び-N(OH)C(O)R4から選択される。
【００８１】
一部の実施形態では、R3は-C(O)NH(OH)である。
【００８２】
一部の実施形態では、R3は-N(OH)C(O)R4であり、ここで、R4は水素である。
【００８３】
一部の実施形態では、R3は-N(OH)C(O)R4であり、ここで、R4はメチルである。
【００８４】
一部の実施形態では、R3aは-CF3である。一部の実施形態では、R3aは水素又はメチルである。
【００８５】
また、式IIの化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する
【化３】
2014511355.tif 000005
【００８６】
[式中、R1、R2、R3及びR3aは、式Iの化合物について記載されたとおりである]。
【００８７】
また、式IIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する
【化４】
2014511355.tif 000006
【００８８】
[式中、R1、R2、R3及びR3aは、式Iの化合物について記載されたとおりである]。
【００８９】
また、式IVの化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する
【化５】
2014511355.tif 000007
【００９０】
[式中、R1、R2及びR3は、式Iの化合物について記載されたとおりである]。
【００９１】
また、式Vの化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する
【化６】
2014511355.tif 000008
【００９２】
[式中、R1、R2及びR3は、式I.Fの化合物について記載されたとおりである]。
【００９３】
また、
トランス-N-ヒドロキシ-2,3-ジフェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(2-イソプロポキシフェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2R*,3R*)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(2-ブロモフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-ブロモフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-ブロモフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-o-トリルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-m-トリルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-p-トリルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2R*,3R*)-2-シクロペンチル-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(ピリミジン-5-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(8-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(8-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(ピリダジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-3-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(1-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソインドリン-5-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(2-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(3-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-5-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(4-(2-フェニルオキサゾール-5-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(4-(5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(4-(ピリダジン-3-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(4-(ピリダジン-4-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(4-(5-メチルピリミジン-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(2-シクロプロピルイソインドリン-5-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(3'-(ベンジルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4'-(9H-カルバゾール-9-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(3-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(3-(6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(4-(オキサゾール-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2S*,3S*)-2-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-1-メチル-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(4-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(4-(2-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3S)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1-メチル-3-(4-(2-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(4-(イソプロピル(2-モルホリノエチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(6-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(6-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(5-クロロ-6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(2-フルオロフェニル)-3-(6-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(6-(5-メチルピリミジン-2-イル)ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(5-クロロ-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(1-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3S)-N-ヒドロキシ-2-(2-メチルチアゾール-5-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(8-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(1-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(ピロロ[1,2-a]ピリミジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(1,5-ナフチリジン-4-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S,3R)-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-(2-メチルチアゾール-5-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S,3R)-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-(5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(1-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3S)-2-(3-フルオロ-5-メチルチオフェン-2-イル)-N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S,3R)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S,3R)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-o-トリルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R,3R)-2-(2-クロロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-m-トリルシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S,3R)-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-3-(3-フルオロ-5-メチルチオフェン-2-イル)-N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S,3R)-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S,3R)-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R,3R)-2-(3-クロロ-4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;及び
(1R,2R,3R)-2-(3-フルオロ-4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド
から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００９４】
本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を得る方法は、当業者には明らかであり、その際、適切な手順は、例えば下記の実施例及び本明細書に引用されている参照文献中に記載されている。
【００９５】
また、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼは、クラスIIaのHDACである。一部の実施形態では、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼは、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-7及びHDAC-9から選択される。一部の実施形態では、阻害は、細胞においてである。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩は、少なくとも1種のクラスIIのヒストンデアセチラーゼを阻害するために選択的である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩は、HDAC-4及び/又はHDAC-5の選択的阻害薬である。
【００９６】
また、そのような治療を必要とする対象においてHDACによって媒介される状態又は障害を治療する方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【００９７】
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、神経変性病態を含む。したがってまた、そのような治療を必要とする対象においてHDACによって媒介される神経変性病態を治療する方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【００９８】
一部の実施形態では、神経変性病態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経核内封入体病(NIID)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、フリードライヒ運動失調症、ルビンシュタイン・テイビ症候群及びハンチントン病などのポリグルタミン病;脊髄小脳失調1(SCA1)、脊髄小脳失調7(SCA7)、発作、線条体黒質変性、進行性核上麻痺、捻転性筋緊張異常、痙性斜頸、運動異常、家族性振戦、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、びまん性レーヴィ小体病、進行性核上麻痺、ピック病、原発性側索硬化症、進行性神経原性筋萎縮、脊髄性筋萎縮症、肥大性間質性多発性神経障害、網膜色素変性症、遺伝性視神経萎縮、遺伝性痙性対麻痺、シャイ-ドレーガー症候群、ケネディ病、タンパク質凝集関連神経変性、マシャド・ジョセフ病、海綿状脳症、プリオンン関連疾患、多発性硬化症(MS)、進行性核上麻痺(スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病)、イラレルボルデン・スプッツ(Ilallervorden-Spdtz)病、進行性家族性ミオクローヌス発作、小脳変性、シャイ-ドレーガー症候群、運動ニューロン疾患、ウェルドニッヒ・ホフマン病、ウォルファルト・クーゲルベルク・ウェランダー病、シャルコー・マーン・トゥース(Charcot-Mane-Tooth)病、デジェン・ソッタス(Dejenne-Sottas)病、網膜色素変性、レーバー病、進行性全身性硬化症、皮膚筋炎及び混合性結合組織病から選択される。
【００９９】
一部の実施形態では、神経変性病態は、眼の急性又は慢性変性疾患である。眼の急性又は慢性変性疾患には、緑内障、乾性加齢性黄斑変性、網膜色素変性症及び他の形態の遺伝変性性網膜疾患、網膜剥離、黄斑ひだ、網膜外縁部に影響を及ぼす虚血、糖尿病性網膜症及び網膜虚血に関連した細胞損傷、レーザー療法に関連した損傷、眼血管新生、糖尿病性網膜症、虹彩ルベオーシス、ブドウ膜炎、フックス虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜血管新生、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、頸動脈虚血、打撲性眼傷害、未熟児網膜障害、網膜静脈閉塞、増殖性硝子体網膜症、角膜血管形成、網膜微小脈管障害及び網膜浮腫が包含される。
【０１００】
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、肝臓線維症、嚢胞性線維症、硬変及び線維性皮膚疾患、例えば、肥厚性瘢痕、ケロイド及びデュピュイトラン拘縮などの線維性疾患を含む。したがってまた、そのような治療を必要とする対象においてHDACによって媒介される線維性疾患を治療する方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１０１】
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、うつ病、双極性疾患及び認知症などの精神障害を含む。一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害はうつ病を含む。したがってまた、そのような治療を必要とする対象においてHDACによって媒介されるうつ病などの精神障害を治療する方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、うつ病は、大うつ病性障害及び双極性障害から選択される。
【０１０２】
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、不安症を含む。したがってまた、そのような治療を必要とする対象においてHDACによって媒介される不安症を治療する方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１０３】
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は統合失調症を含む。したがってまた、そのような治療を必要とする対象においてHDACによって媒介される統合失調症を治療する方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１０４】
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、運動ニューロン疾患、筋萎縮/筋消耗障害又は筋萎縮性側索硬化症(ALS)を含む。したがってまた、そのような治療を必要とする対象においてHDACによって媒介される運動ニューロン疾患、筋萎縮/筋消耗障害又は筋萎縮性側索硬化症(ALS)を治療する方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１０５】
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、心臓血管状態を含む。したがってまた、そのような治療を必要とする対象においてHDACによって媒介される心臓血管状態を治療する方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、心臓血管状態は、心筋症、心臓肥大、心筋虚血、心不全、心臓再狭窄及び動脈硬化症から選択される。
【０１０６】
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は癌を含む。したがってまた、そのような治療を必要とする対象においてHDACによって媒介される癌を治療する方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、癌は、リンパ腫、膵臓癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、前立腺のホルモン抵抗性癌及び白血病、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頚部癌、腎臓癌、胃癌、脳癌、B細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫及び皮膚T細胞リンパ腫から選択される。一部のさらなる実施形態では、癌は、次の癌種から選択される。心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫;肺:気管支癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平上皮細胞癌腫、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);尿生殖路:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱及び尿道(扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣睾丸(精上皮腫、奇形腫、胎児性癌腫、奇形癌、絨毛上皮腫、肉腫、間質性細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺、血管腫;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(小神経膠腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨症)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽種、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(神経膠星状細胞腫、髄芽細胞腫、膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性神経膠芽細胞腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、膠腫、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、前腫瘍性子宮頚部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌]、顆粒膜-莢膜細胞腫、セルトリ-ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰(扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、ファロピウス管(癌腫);血液学的:血液(骨髄性白血病[急性及び慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌腫、カポジ肉腫、異形性母斑(moles dysplastic nevi)、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;及び副腎:神経芽細胞腫;並びに癌を治療するために腫瘍に照射する前、その間又はその後での、本発明による化合物を投与することによる放射線��法に対する腫瘍の増感。
【０１０７】
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、免疫調節によって治療され得る状態又は障害を含む。したがってまた、そのような治療を必要とする対象においてHDACによって媒介される免疫調節によって治療され得る状態又は障害を治療する方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、免疫調節によって治療され得る状態又は障害は、喘息、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸管運動障害、高血圧、関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、移植片対宿主疾患、乾癬、脊椎関節症、炎症性腸疾患、アルコール性肝炎、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、膜性糸球体症、椎間板起因性疼痛、全身性エリテマトーデス、アレルギー性腸疾患、小児脂肪便症、気管支炎、嚢胞性線維症、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、ブドウ膜炎、虹彩炎及び結膜炎、虚血性腸疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、敗血症性関節炎、通風、偽通風、若年性関節炎、スティル病、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、乾癬性関節炎、筋肉痛、反応性関節炎(ライター症候群)、血色素症、ヴェグナー肉芽腫症、家族性地中海熱(FMF)、HBDS(高グロブリンD血症及び周期熱症候群)、TRAPS(TNF-アルファ受容体関連周期熱症候群)、慢性閉塞性肺疾患、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)及び家族性感冒自己炎症性症候群(FCAS)から選択される。
【０１０８】
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、アレルギー性疾患を含む。したがってまた、そのような治療を必要とする対象においてHDACによって媒介されるアレルギー性疾患を治療する方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。アレルギー性疾患には、これらに限られないが、アレルギー性鼻炎などの呼吸器アレルギー性疾患、過敏性肺疾患、過敏性肺臓炎、好酸球性肺炎、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー、薬物アレルギー(例えば、ペニシリン又はセファロスポリンに対する)及び昆虫刺傷アレルギーが包含される。
【０１０９】
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、真菌感染、細菌感染、ウイルス感染及び原生動物感染、例えば、マラリア、ジアルジア鞭毛虫症、リーシュマニア症、シャーガス病、赤痢、トキソプラズマ症及びコクシジウム症などの感染症を含む。一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害はマラリアを含む。したがってまた、そのような治療を必要とする対象においてHDACによって媒介されるマラリアなどの感染症を治療する方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１０】
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、自閉症又はレット症候群を含む。したがってまた、そのような治療を必要とする対象においてHDACによって媒介される自閉症又はレット症候群を治療する方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１１】
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、地中海貧血症、貧血及び鎌状赤血球性貧血などの血液障害を含む。したがってまた、そのような治療を必要とする対象においてHDACによって媒介される血液障害を治療する方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１２】
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、糖尿病前症又は糖尿病(I型又はII型)などの代謝性疾患を含む。したがってまた、そのような治療を必要とする対象においてHDACによって媒介される糖尿病前症又は糖尿病(I型又はII型)などの代謝性疾患を治療する方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１３】
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、糖尿病に関連する障害(臓器不全、硬変及び肝炎);脳における始原細胞の異常調節に関連する中枢神経系(CNS)障害(例えば、外傷後ストレス障害(PTSD);腫瘍(例えば、網膜芽細胞腫);乏突起神経膠細胞始原細胞に影響を及ぼす障害(例えば、神経膠星状細胞腫及び上衣細胞腫瘍);多発性硬化症;白質萎縮症などの脱髄障害;白質損失に関連した神経障害;及び運動失調などの小脳障害;及び嗅覚前駆細胞障害(例えば、嗅覚消失状態)などの、始原細胞/幹細胞をベースとする療法によって治療されることもある障害を含む。したがってまた、そのような治療を必要とする対象においてHDACによって媒介される障害を治療する方法であって、始原細胞/幹細胞をベースとする療法で治療する前、その間、又はその後に、対象に治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１４】
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、上皮性及び間葉性細胞の増殖に関連する障害を含む(例えば、腫瘍、創傷治癒及び外科手術)。したがってまた、そのような治療を必要とする対象においてHDACによって媒介される上皮性及び間葉性細胞の増殖に関連する障害を治療する方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１５】
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、骨始原細胞(例えば、骨芽細胞及び破骨細胞)の増殖に関連する障害、毛髪及び表皮始原細胞に関連する障害(例えば、脱毛症、皮膚腫瘍、皮膚再生、火傷及び美容外科手術);並びに閉経期間中の骨損失に関連する障害を含む。したがってまた、そのような治療を必要とする対象においてHDACによって媒介される骨始原細胞の増殖に関連する障害、毛髪及び表皮始原細胞に関連する障害又は骨損失に関連する障害を治療する方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１６】
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、対象に治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与した後に、HDAC阻害の後の他の治療に対して血液細胞が増感されるようになるウイルス性障害である。
【０１１７】
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、対象に治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与すると同時に、TNFa又は他の免疫調節薬で同時治療され得る免疫障害である。
【０１１８】
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、移植片拒絶又は移植拒絶を含む。したがってまた、そのような治療を必要とする対象においてHDACによって媒介される移植片拒絶又は移植拒絶に関連する障害を治療する方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１９】
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、酸化窒素(NO)調節に関連する血圧障害(例えば、高血圧、勃起機能不全、喘息;及び緑内障などの眼障害)を含む。したがってまた、そのような治療を必要とする対象においてHDACによって媒介される酸化窒素(NO)調節に関連する血圧障害を治療する方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、状態又は障害は、心臓肥大性障害である。したがってまた、そのような治療を必要とする対象においてHDACによって媒介される心臓肥大性障害を治療する方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１２０】
また、少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩が対象に与えられる唯一の活性剤である治療方法を提供し、また、少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上の追加の活性剤と組み合わせて対象に与えられる治療方法を包含する。
【０１２１】
一般に、本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を治療有効量で、同様の有用性をもたらす薬剤について許容される投与様式のいずれかによって投与する。化合物、即ち、活性成分の実際量は、治療される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、使用される化合物の効力、投与経路及び形態並びに当業者によく知られている他の因子などの多数の因子に左右される。薬物は少なくとも1日1回で、1日1回又は2回などで投与することができる。
【０１２２】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を、医薬組成物として投与する。したがって、少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を、担体、アジュバント及び賦形剤から選択される少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１２３】
薬学的に許容されるビヒクルは、治療される動物に投与するのに適したものとなるような十分に高い純度及び十分に低い毒性を有さなければならない。ビヒクルは不活性であってよいか、又は薬学的利益を有してよい。化合物又は薬学的に許容されるその塩と共に使用されるビヒクルの量は、化合物又は薬学的に許容されるその塩の単位用量当たり実用的な量の投与物質を提供するのに十分な量である。
【０１２４】
例示的な薬学的に許容される担体又はその成分は、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖;トウモロコシデンプン及びバレイショデンプンなどのデンプン;カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びメチルセルロースなどのセルロース及びその誘導体;粉末化トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムなどの固体滑沢剤;硫酸カルシウム;合成油;ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油及びトウモロコシ油などの植物油;プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール;アルギン酸;リン酸緩衝液溶液;TWEENなどの乳化剤;ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤;着色剤;香味剤;製錠剤;安定剤;抗酸化剤;防腐剤;発熱物質不含の水;等張性生理食塩水;及びリン酸緩衝液溶液である。
【０１２５】
場合による活性剤は医薬組成物中に包含されてよく、それは本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩の活性に実質的に干渉しない。
【０１２６】
少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効な濃度を、適切な薬学的に許容されるビヒクルと混合する。化合物又は薬学的に許容されるその塩が不十分な溶解性を示す場合には、化合物を可溶化する方法を使用してよい。そのような方法は、当業者には知られており、これらに限られないが、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの補助溶媒を使用すること、TWEENなどの界面活性剤を使用すること、又は重炭酸ナトリウム水溶液中に溶解させることが包含される。
【０１２７】
本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を混合又は添加した時に、生じる混合物は、溶液、懸濁液、エマルションなどであってよい。生じる混合物の形態は、意図されている投与様式及び選択されたビヒクルへの化合物又は薬学的に許容されるその塩の溶解性を包含するいくつかの因子に左右される。治療される疾患の症状を改善するのに十分な有効な濃度は経験的に決定することができる。
【０１２８】
本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩は、経口で、局所で、非経口で、静脈内で、筋肉内注射によって、吸入若しくは噴霧によって、舌下で、経皮で、頬側投与を介して、直腸で、点眼剤として、又は他の手段によって、投薬量の単位製剤で投与することができる。
【０１２９】
医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤などの経口使用のために製剤化することができる。経口使用が意図されている医薬組成物は、医薬組成物を製造するために当分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に優れていて美味な調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤などの1種以上の薬剤を含有してよい。一部の実施形態では、経口医薬組成物は、少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩0.1から99%を含有する。一部の実施形態では、経口医薬組成物は、少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩少なくとも5%(重量%)を含有する。一部の実施形態は、少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩25%から50%又は5%から75%を含有する。
【０１３０】
経口投与される医薬組成物にはまた、液体の液剤、乳剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤などが包含される。そのような組成物を調製するのに適した薬学的に許容される担体は、当分野でよく知られている。経口医薬組成物は、防腐剤、香味剤、スクロース又はサッカリンなどの甘味剤、矯味剤及び着色剤を含有してよい。
【０１３１】
シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤のための担体の典型的な成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が包含される。シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に製剤化し得る。そのような医薬組成物はまた、粘滑剤を含有してよい。
【０１３２】
本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩は、例えば水性又は油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤などの経口液体調製物に組み込むことができる。さらに、これらの少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物は、使用前に水又は他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として存在することができる。そのような液体調製物は、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル及び水素化食用脂肪)、乳化剤(例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴム)、食用オイル(例えば、扁桃油、分画ヤシ油、シリルエステル、プロピレングリコール及びエチルアルコール)を包含し得る非水性ビヒクル及び防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル及びソルビン酸)などの慣用の添加物を含有し得る。
【０１３３】
懸濁剤では、典型的な懸濁化剤には、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、AVICEL RC-591、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムが包含され;典型的な湿潤剤には、レシチン及びポリソルベート80が包含され;典型的な防腐剤には、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが包含される。
【０１３４】
水性懸濁剤は活性物質を、水性懸濁剤を製造するのに適した賦形剤と混合された形で含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ゴムトラガカント及びアラビアゴム;天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトール代用物(substitute)などのエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタン代用物であってよい分散化剤又は湿潤剤である。水性懸濁剤はまた、1種以上の防腐剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチル又はn-プロピルを含有してよい。
【０１３５】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油中に、又は流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製剤化し得る。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有してよい。上記で示されたものなどの甘味剤及び香味剤を加えて、美味な経口調製物を提供することができる。これらの医薬組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることによって保存し得る。
【０１３６】
医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカント、天然リン脂質、例えばダイズ、レシチン並びに脂肪酸及びヘキシトールに由来するエステル又は部分エステル、無水物、例えばソルビタンモノオレエート並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。
【０１３７】
水を加えることによって水性懸濁剤を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は活性成分を、分散化剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び1種以上の防腐剤と混合された形で提供する。適切な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、上記で既に述べたものによって例示される。
【０１３８】
錠剤は典型的には、慣用の薬学的に許容されるアジュバントを、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロースなどの不活性希釈剤;デンプン、ゼラチン及びスクロースなどの結合剤;デンプン、アルギン酸及びクロスカルメロースなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクなどの滑沢剤として含む。二酸化ケイ素などの流動促進剤を使用して、粉末混合物の流動特性を改良することができる。FD&C色素などの着色剤を外観のために加えることができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント及びフルーツ香味剤などの甘味剤及び香味剤は、咀嚼錠のための有用なアジュバントであり得る。カプセル剤(持効性及び徐放性製剤を包含)は典型的には、1種以上の上記で開示されている固体希釈剤を含む。担体成分の選択は多くの場合に、味、経費及び貯蔵性などの二次的検討に左右される。
【０１３９】
化合物又は薬学的に許容されるその塩が、所望の局所適用付近の胃腸管で、又は所望の作用を延長するために様々な時間に放出されるように、そのような医薬組成物をまた、慣用の方法によって、典型的にはpH又は時間依存性コーティングでコーティングすることもできる、そのような剤形には典型的には、これらに限られないが、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、Eudragitコーティング、ろう及びシェラックのうちの1種以上が包含される。
【０１４０】
経口で使用するための医薬組成物はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水又はオイル媒体、例えばラッカセイ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤と混合して提示され得る。
【０１４１】
医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁剤の形であってよい。この懸濁剤は、上記で述べられている適切な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、知られている技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容されるビヒクル中の、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液としての滅菌注射用液剤又は懸濁剤であってよい。使用され得る許容されるビヒクルには、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として慣用的に使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを包含する任意の無刺激で不揮発性の油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤を調製する際に有用であり得る。
【０１４２】
本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を、滅菌媒体中で非経口投与することができる。非経口投与には、皮下注射、静脈内、筋肉内、髄腔内注射又は点滴技術が包含される。使用されるビヒクル及び濃度に応じて、本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩をビヒクル中に懸濁又は溶解させ得る。有利には、局所麻酔薬、防腐剤及び緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解させ得る。非経口投与のための多くの医薬組成物では、担体は組成物全体の少なくとも90重量%を構成している。一部の実施形態では、非経口投与のための担体をプロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール及びゴマ油から選択する。
【０１４３】
本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩はまた、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与され得る。薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性添加剤と混合することによって、これらの医薬組成物を調製することができる。そのような物質には、カカオバター及びポリエチレングリコールが包含される。
【０１４４】
本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を皮膚及び眼の中などの粘膜への局所適用のためなど、局部又は局所適用のためにゲル剤、クリーム剤及びローション剤の形態で、眼への適用のために製剤化することができる。局所医薬組成物は、例えば、液剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、乳剤、洗浄剤、保湿剤、噴霧剤、皮膚パッチ剤などを包含する任意の形態であってよい。
【０１４５】
そのような液剤は、適切な塩を用いて0.01%〜10%等張性液剤、pH5〜7として製剤化することができる。本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩はまた、経皮パッチ剤として経皮投与するために製剤化することができる。
【０１４６】
少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む局所医薬組成物は、例えば、水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンA及びEオイル、鉱油、プロピレングリコール、PPG-2ミリスチルプロピオネートなどの当分野で良く知られている様々な担体物質と混合することができる。
【０１４７】
局所担体において使用するのに適した他の物質には、例えば、皮膚軟化剤、溶媒、保水剤、増粘剤及び粉末が包含される。単独で、又は1種以上の物質の混合物として使用することができるこれらの種類の物質の例は、下記のとおりである。
【０１４８】
代表的な皮膚軟化剤には、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン-1,2-ジオール、ブタン-1,3-ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン-2-オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ-n-ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル及びミリスチン酸ミリスチル;プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素及び亜酸化窒素などの噴射剤;エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの溶媒;グリセリン、ソルビトール、2-ピロリドン-5-カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル及びゼラチンなどの保水剤;並びにチョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機修飾モンモリロナイト粘土、水和ケイ酸アルミニウム、フュームシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシルメチルセルロースナトリウム及びモノステアリン酸エチレングリコールなどの粉末が包含される。
【０１４９】
本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩はまた、小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクル及び多重層ベシクルなどのリポソーム送達システムの形態で局所投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０１５０】
化合物又は薬学的に許容されるその塩の全身送達を達成するのに有用な他の医薬組成物には、舌下、頬側及び経鼻剤形が包含される。そのような医薬組成物は典型的には、スクロース、ソルビトール及びマンニトールなどの可溶性増量剤物質並びにアラビアゴム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤のうちの1種以上を含む。上記で開示されている流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤及び香味剤もまた、包含されていてよい。
【０１５１】
吸入のための医薬組成物は典型的には、乾燥粉末として、又は慣用の噴射剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン又はトリクロロフルオロメタン)を使用するエアロゾルの形態で投与することができる液剤、懸濁剤又は乳剤の形態で提供することができる。
【０１５２】
医薬組成物はまた場合によって、活性促進剤を含んでもよい。活性促進剤は、本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療効果を増強するように、又はそれとは独立して別の方式で機能する幅広い様々な分子から選択することができる。特定のクラスの活性促進剤には、皮膚透過促進剤及び吸収促進剤が包含される。
【０１５３】
医薬組成物はまた、少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療効果を増強するように別の方式で機能する幅広い様々な分子から選択することができる追加の活性剤を含有してもよい。これらの場合による他の活性剤は、存在する場合には典型的には、医薬組成物中で0.01%から15%の範囲のレベルで使用される。一部の実施形態は、組成物に対して0.1重量%から10重量%を含有する。他の実施形態は、組成物に対して0.5重量%から5重量%を含有する。
【０１５４】
また、包装された医薬組成物を提供する。そのような包装された組成物は、少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物と、対象(典型的にはヒト患者)を治療するために組成物を使用するための指示書とを包含する。一部の実施形態では、指示書は、HDACによって媒介される状態又は障害を患っている対象を治療するための医薬組成物の使用に関する。包装された医薬組成物は、処方情報を例えば患者又は医療供給者に対して、又はラベルとして、包装された医薬組成物内で提供することを包含し得る。処方情報は、その医薬組成物に関する例えば有効性、投薬量及び投与、禁忌及び有害反応情報を包含し得る。
【０１５５】
前述のいずれにおいても、化合物又は薬学的に許容されるその塩は、単独で、混合物として、又は他の活性剤と組み合わせて投与することができる。
【０１５６】
本明細書に記載されている方法には、ハンチントン病に関連する記憶及び/又は認識障害を治療することを包含するハンチントン病を治療するための方法が包含され、その方法は、対象に、同時に、又は連続して、少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩と、これらに限られないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デスピラミン(Despiramine)、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セトラリン(Setraline)、テラベナジン(Terabenazine)、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルプリド(Sulpride)、クエチアピン、クロザピン及びリスペリドンなどの1種以上のハンチントン病の治療で使用される追加の薬剤を投与するステップを含む。同時投与を使用する方法では、薬剤は、組合せ組成物で存在してよいか、又は別々に投与することができる。結果としてまた、少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩と、これらに限られないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デスピラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セトラリン、テラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルプリド、クエチアピン、クロザピン及びリスペリドンなどの1種以上のハンチントン病の治療で使用される追加の薬剤とを含む医薬組成物を提供する。同様にまた、少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物と、これらに限られないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デスピラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セトラリン、テラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルプリド、クエチアピン、クロザピン及びリスペリドンなどの1種以上のハンチントン病の治療で使用される追加の薬剤を含む他の組成物とを含有する包装された医薬組成物を提供する。
【０１５７】
また、アルツハイマー病に関連する記憶及び/又は認識障害の治療を包含する、アルツハイマー病のための方法であって、対象に、同時に、又は連続して、少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩と、これらに限られないが、Reminyl、Cognex、Aricept、Exelon、Akatinol、Neotropin、Eldepryl、Estrogen及びClioquinolなどの1種以上のアルツハイマー病の治療で使用される追加の薬剤とを投与するステップを含む方法を提供する。同時投与を使用する方法では、薬剤は、組合せ組成物で存在してよいか、又は別々に投与することができる。また、少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩と、これらに限られないが、Reminyl、Cognex、Aricept、Exelon、Akatinol、Neotropin、Eldepryl、Estrogen及びClioquinolなどの1種以上のアルツハイマー病の治療で使用される追加の薬剤とを含む医薬組成物を提供する。同様にまた、少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物と、これらに限られないが、Reminyl、Cognex、Aricept、Exelon、Akatinol、Neotropin、Eldepryl、Estrogen及びClioquinolなどの1種以上のアルツハイマー病の治療で使用される追加の薬剤を含む他の組成物とを含有する包装された医薬組成物を提供する。
【０１５８】
また、癌を治療する方法であって、対象に、同時に、又は連続して、少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩と、これらに限られないが、以下のカテゴリーの抗腫瘍薬などの1種以上の、癌の治療で使用される追加の薬剤とを投与するステップを含む方法を提供する
(i)本明細書中で前記に定義されているものと同じか、それとは異なる機構によって作動する他の細胞周期阻害薬、例えば、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害薬、詳細にはCDK2阻害薬;
(ii)抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン(iodoxyfene))、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害薬(例えば、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)、エキセメスタン)、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド(luprolide))、テストステロン5.アルファ-ジヒドロレダクターゼの阻害薬(例えば、フィナステリド)、抗侵襲薬(anti-invasion agent)(例えば、マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害薬及びウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害薬)及び成長因子機能の阻害薬(そのような成長因子には例えば、血管内皮成長因子、上皮成長因子、血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子が包含され、そのような阻害薬には、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害薬及びセリン/トレオニンキナーゼ阻害薬が包含される)などの細胞増殖抑制薬;
(iii)代謝拮抗薬(例えば、メトトレキサートなどの抗葉酸薬、5-フルオロウラシルなどのフルオロピリミジン、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシド);抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン、ミトラマイシンなどのアンスラサイクリン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン);アルキル化薬(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロフォスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、チオテパ);細胞分裂抑制薬(例えば、ビンクリシチン(vincrisitine)などのビンカアルカロイド及びタキソール、タキソテールなどのタキソイド);トポイソメラーゼ阻害薬(例えば、エトポシド及びテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン)などの臨床腫瘍学で使用されるとおりの抗増殖薬/抗新生物薬及びそれらの組合せ;
(iv)血管標的化薬を包含する、本明細書中で前記に定義されているものとは異なる機構によって作動する抗脈管形成薬(例えば、Tie-2などの受容体チロシンキナーゼ、インテグリンαvβ3機能の阻害薬、アンジオスタチン、ラゾキシン(razoxin)、サリドマイド);並びに
(v)分化薬(例えば、レチノイン酸及びビタミンD)。
【０１５９】
同時投与を使用する方法では、薬剤は、組合せ組成物で存在してよいか、又は別々に投与することができる。また、少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩と、1種以上の本明細書に記載されている抗腫瘍薬とを含む医薬組成物を提供する。同様にまた、少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物と、1種以上の1種以上の本明細書に記載されている抗腫瘍薬を含む他の組成物とを含有する包装された医薬組成物を提供する。1種以上の追加の薬剤と組み合わせて使用する場合、本明細書に記載されているものは、追加の薬剤を投与する前、それと同時に、又はその後に投与することができる。
【０１６０】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を、外科手術又は放射線療法と一緒に、場合によって、癌の治療で使用される1種以上の追加の薬剤と組み合わせて投与する。
【０１６１】
本明細書に記載されている化合物の投薬量は、他の検討の中でも、治療される特定の症候群、症状の重症度、投与経路、投薬間隔の頻度、利用される特定の化合物、化合物の有効性、毒性学的プロファイル、薬物動態プロファイル及び何らかの有害な副作用の存在を包含する様々な因子に左右される。
【０１６２】
本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩を典型的には、HDAC阻害薬で通例の投薬量レベル及び様式で投与する。例えば、化合物又は薬学的に許容されるその塩を単回又は複数回投与で、経口投与によって、一般に0.001〜100mg/kg/日、例えば0.01〜100mg/kg/日、0.1〜70mg/kg/日など、例えば0.5〜10mg/kg/日の投薬量レベルで投与することができる。単位剤形は一般に、少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩0.01〜1000mg、例えば、少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩0.1〜50mgを含有してよい。静脈内投与では、化合物を単回又は複数回の投薬で、例えば0.001〜50mg/kg/日、0.001〜10mg/kg/日など、例えば0.01〜1mg/kg/日の投薬量レベルで投与することができる。単位剤形は、例えば少なくとも1種の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩0.1〜10mgを含有してよい。
【０１６３】
本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩の標識された形態を、本明細書に記載されているHDACの活性を調節する機能を有する化合物を同定及び/又は取得するための診断剤として使用することができる。本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩はさらに、バイオアッセイを有効にし、最適化し、標準化するために使用することができる。
【０１６４】
「標識されている」とは本明細書では、その化合物が検出可能なシグナル、例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁気粒子などの粒子、化学発光タグ又は特異的な結合分子などをもたらす標識で直接的又は間接的に標識されていることを意味する。具体的な結合分子には、ビオチン及びストレプトアビジン、ジゴキシン及び抗ジゴキシンなどの対が包含される。具体的な結合メンバーについて、上記で概説したとおりの知られている手順に従って、相補的メンバーは通常は検出をもたらす分子で標識されるであろう。標識は、検出可能なシグナルを直接的又は間接的にもたらし得る。
【０１６５】
本明細書に記載されている方法の手順を実施する際には、特定の緩衝剤、培地、試薬、細胞、培養条件などに対する言及は、限定を意図したものではなく、むしろ、その検討が示されている特定の文脈において当業者が重要であるか、又は価値があると認識するであろう全ての関連物質を包含するように読まれるべきであることは勿論、理解されるはずである。例えば、緩衝剤系又は培地を他のものに代えて、同一でないとしてもなお同様の結果を達成することが多くの場合に可能である。当業者であれば、過度の実験を伴うことなく、本明細書に開示されている方法及び手順を使用する際にその目的に最適に役立つように、そのような代替を行い得るそのような系及び方法についての十分な知識を有するはずである。
【０１６６】
本明細書に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩、組成物及び方法を、下記の非限定的実施例によってさらに説明する。
【実施例】
【０１６７】
本明細書で使用される場合、下記の略語は、下記の意味を有する。略語が定義されていない場合、その略語は、その一般的に認められている意味を有する。
【０１６８】
略語
[bmim][PF6]:  1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート
BOP:          ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
DCM:          ジクロロメタン
DCE:          ジクロロエタン
DIPEA:        ジイソプロピルエチルアミン
DMA:          ジメチルアセトアミド
DME:          ジメトキシエタン
DMF:          ジメチルホルムアミド
DMSO:         ジメチルスルホキシド
ES+:          エレクトロスプレー陽イオン化
ES-:          エレクトロスプレー陰イオン化
Et2O:         ジエチルエーテル
EtOAc:        酢酸エチル
h:            時間
HPLC:         高速液体クロマトグラフィー
i-hex:        イソヘキサン
LCMS:         液体クロマトグラフィー質量分析法
LiHMDS:       リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
M:            質量
MeCN:         アセトニトリル
MeOH:         メタノール
NMP:          N-メチルピロリジノン
Pd/C:         パラジウム炭素
Pd2(dba)3:     トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(dppf)Cl2:  [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(PPh3)4:     テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
o-tol:        オルト-トリル
Rh2(OAc)4:     酢酸ロジウム(II)
RT:           保持時間
r.t.:         室温
RuPhos:       2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジ-イソ-プロポキシ-1,1'-ビフェニル
THF:           テトラヒドロフラン
キサントホス:  4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
分析条件
Cambridgesoft Chemistry Cartridge(v.9.0.0.182)ソフトウェアの助力によって、化合物を名付けた。
【０１６９】
空気-又は水分不安定性試薬を必要とする反応は全て、窒素雰囲気下で乾燥させた溶媒及びガラス器具を使用して行った。
【０１７０】
アステリスクを使用して、例えば(1R*,2R*,3R*)を使用して、シクロプロピル核のラセミ混合物を表示している。キラル的に純粋な化合物は、アステリスクを用いずに、例えば(1R,2R,3R)で表示している。
【表１】
2014511355.tif 000009
2014511355.tif 000010
2014511355.tif 000011
【０１７１】
合成セクション
方法A(ヒドロキサム酸形成)
撹拌されているエステル(0.30mmol)のTHF/MeOH(1:1、3mL)中の溶液に、ヒドロキシルアミン(0.2mL、50%水溶液、3.00mmol)及び水酸化カリウム(33mg、0.60mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、1MのHCl(水溶液)で中和し、DCMで抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、相分離器に通し、濃縮した。
【０１７２】
方法B(ヒドロキサム酸形成)
撹拌されている酸(0.26mmol)、BOP(0.29mmol)及びトリエチルアミン(0.78mmol)のピリジン(1mL)中の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(0.29mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)に抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。
【０１７３】
方法C(ウィティッヒ反応)
撹拌されているトリエチルホスホノアセテート(24.4mmol)のTHF(30mL)中の溶液に0℃で、水素化ナトリウム(24.4mmol)を少量ずつ加えた。混合物を1時間撹拌し、その後、アルデヒド(12.2mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、17時間撹拌し、その後、水(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)に抽出した。有機層を合わせ、水(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。
【０１７４】
方法D(ヘック反応-1)
撹拌されている臭化アリール(4.42mmol)の無水DMF(16mL)中の溶液に、アクリル酸エチル(5.75mmol)、Pd(OAc)2(0.44mmol)、DABCO(8.84mmol)及び炭酸カリウム(8.84mmol)を加えた。溶液を窒素下で15分間脱気し、その後、125℃に17時間加熱した。混合物を冷却し、H2O(30mL)で希釈し、DCM(2×30mL)に抽出した。有機層をH2O(3×50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄し、相分離器に通し、濃縮した。
【０１７５】
方法E(ヘック反応-2)
撹拌されている臭化アリール(10.0mmol)、アクリル酸エチル(15.0mmol)、酢酸パラジウム(1.00mmol)、P(o-tol)3(2.00mmol)及びトリエチルアミン(20.0mmol)のMeCN(50mL)中の混合物を窒素で15分間脱気し、80℃に3〜18時間加熱した。反応混合物を冷却し、MeCNを真空中で除去した。残渣をDCMとH2Oとに分配し、有機層を相分離器に通し、濃縮した。
【０１７６】
方法F(シクロプロパン化反応)
スルホニウム塩(8.92mmol)、アクリレート(5.96mmol)及び12-クラウン-4(8.92mmol)のDCM(20mL)中の混合物を-20℃に冷却した。次いで、LiHMDS(8.92mL)を滴下添加した。添加が完了した後に、混合物を室温に加温し、2時間撹拌し、H2O(30mL)でクエンチした。層を分離し、有機相をブライン(2×30mL)で洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。
【０１７７】
方法G(骨格上でのボロネートからの鈴木カップリング)
撹拌されているシクロプロピルブロモ骨格(scaffold) (3.02mmol)のジオキサン(5mL)中の溶液に、ビス-ピナコラトジボロン(3.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.30mmol)及び酢酸カリウム(15.1mmol)を加えた。混合物を窒素で脱気し、100℃に2時間加熱した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、DCM(2×20mL)に抽出した。有機層を相分離器に通し、濃縮した。粗製残渣をジオキサンに溶かし、アリコート(0.66mmol)を反応管に加えた。これに、複素環式ハロゲン化物(0.69mmol)、Pd(PPh3)4(0.066mmol)及びNa2CO3水溶液(5mL、1M溶液)を加えた。反応物を100℃で2時間加熱した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、DCM(20mL)に抽出した。有機層を相分離器に通し、濃縮した。
【０１７８】
方法H(鈴木カップリング)
シクロプロピルブロモ骨格(2.00mmol)、ボロン酸エステル(又は酸)(2.40mmol)、1NのNa2CO3(6.00mmol)及びPd(PPh3)4(0.10mmol)のジオキサン(6mL)中の混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMに抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、粗製混合物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１７９】
方法I(ブッフバルト反応)
撹拌されている臭化アリール(0.76mmol)及びアミン(0.86mmol)のジオキサン(4mL)中の溶液に、キサントホス(0.048mmol)、炭酸セシウム(1.66mmol)及びPd2(dba)3(0.024mmol)を加えた。混合物を90℃で16時間撹拌し、水で希釈し、DCM(20mL)に抽出した。有機層を相分離器に通し、濃縮し、粗製混合物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８０】
[実施例1]
反応スキーム1
【化７】
2014511355.tif 000012
【０１８１】
トランス-2,3-ジフェニルシクロプロパンカルボン酸(1)
撹拌されているトランス-スチルベン(1.0g、5.6mmol)及び硫酸銅(44mg、0.28mmol)のトルエン(50mL)中の溶液に75℃で、ジアゾ酢酸エチル(1.16mL、11.1mmol)を滴下添加した。窒素の発生が観察された。混合物を15分間撹拌し、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOH(25mL)に入れ、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(勾配溶離、石油エーテルから石油エーテル中2.5%のEtOAcへ)によって精製した。次いで、エチルエステル中間体をMeOH(5mL)及び2MのLiOH水溶液(10mL)に溶かし、50℃で16時間撹拌した。混合物をEt2O(30mL)で洗浄し、1MのHCl水溶液を使用して、塩基性水溶液を酸性化した。生じた沈澱物を濾過によって集めて、表題化合物(62mg、5%)を白色の固体として得た。
【０１８２】
トランス-N-ヒドロキシ-2,3-ジフェニルシクロプロパンカルボキサミド(2)
方法Bに従って、化合物1(62mg、0.26mmol)から。粗製物質を分取HPLC及びPEAXカートリッジ(DCM:MeOH、1:1)によって精製した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物(25mg、38%)を白色の固体として得た。LCMS(ES+)254(M+H)+、(ES-)252(M-H)-、RT2.97分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.55(1H, s), 8.69(1H, s), 7.36-7.16(10H, m), 3.09(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.83(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.20(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０１８３】
[実施例2]
反応スキーム2
【化８】
2014511355.tif 000013
【０１８４】
(E)-(2-シクロヘキシルビニル)ベンゼン(3)
撹拌されているK3PO4(11.4g、53.8mmol)のDMA(15mL)中の溶液に、ブロモベンゼン(3.0g、19mmol)、ビニルシクロヘキサン(5.04g、45.8mmol)及び酢酸パラジウム(213mg、0.95mmol)を加えた。混合物を140℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)に抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hex)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(2.30g、65%)として得た。
【０１８５】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-シクロヘキシル-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(4)
撹拌されている化合物3(1.50g、8.06mmol)及びRh2(OAc)4(106mg、0.806mmol)の無水DCM(10mL)中の溶液に、DCM(10mL)中のジアゾ酢酸エチル(0.85mL、8.06mmol)を0.2mL/hの速度で加えた。添加が完了した後に、混合物を室温で1時間撹拌した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中2%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(400mg、18%)として得た。
【０１８６】
(1R*,2R*,3R*)-2-シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(5)
方法Aに従って、化合物4(750mg、2.76mmol)から。分取HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体(10mg、3%)として得た。LCMS(ES+)260(M+H)+、258(M-H)-、RT9.41分(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.51(1H, s), 8.76(1H, s), 7.30-7.22(2H, m), 7.18-7.12(1H, m), 7.08(2H, d, J=7.6Hz), 2.33-2.27(1H, m), 1.82-1.58(7H, m), 1.31-1.00(6H, m)。
【０１８７】
[実施例3]
反応スキーム3
【化９】
2014511355.tif 000014
【０１８８】
1-ベンジルテトラヒドロチオフェニウムブロミド(6a)
撹拌されている臭化ベンジル(27mL、227mmol)のアセトン中の溶液に室温で、テトラヒドロチオフェン(10.0mL、114mmol)を加えた。溶液を16時間撹拌し、生じた沈澱物を濾過し、アセトン(3×50mL)で洗浄し、空気下で乾燥させて、表題化合物を白色の固体(51.9g、88%)として得た。
【０１８９】
1-(2-フルオロベンジル)テトラヒドロチオフェニウムブロミド(6b)
2-フルオロベンジルブロミド(8g、42.3mmol)をテトラヒドロチオフェン(25mL、284mmol)に加え、混合物を17時間撹拌した。生じた沈殿物を真空濾過によって集め、次いで、Et2O中で1時間スラリー化し、その後、真空濾過によって集めて、表題化合物を白色の固体(7.7g、66%)として得た。
【０１９０】
1-(4-フルオロベンジル)テトラヒドロチオフェニウムブロミド(6c)
撹拌されている4-フルオロベンジルブロミド(4.0g、21.1mmol)のアセトン(30mL)中の溶液に、テトラヒドロチオフェン(1.8mL、21.1mmol)を加え、混合物を17時間撹拌した。生じた沈澱物を濾過して、表題化合物を白色の固体(160mg、3%)として得た。
【０１９１】
[実施例4]
反応スキーム4
【化１０】
2014511355.tif 000015
【０１９２】
(E)-エチル-3-(2-ニトロフェニル)アクリレート(7)
方法Cに従って、2-ニトロベンズアルデヒド(5.0g、34.2mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中50%のDCMへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を白色の固体(2.9g、38%)として得た。
【０１９３】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(2-ニトロフェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(8)
撹拌されている化合物7(2.90g、13.1mmol)の無水DCM/THF(75mL/30mL)中の溶液に、スルホニウム塩6a(5.10g、19.7mmol)を加え、混合物を-78℃に冷却した。LiHMDS(26.2mL、THF中1Mの溶液)をシリンジポンプを介して徐々に加えた(1mL/分)。添加が完了した後に、混合物を室温に加温し、16時間撹拌し、水(50mL)でクエンチし、DCM(2×100mL)に抽出した。合わせた有機層を水(2×250mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。二相混合物を分離し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中10%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を黄色のオイル(2.10g、51%)として得た。
【０１９４】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(2-アミノフェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(9)
化合物8(2.10g、6.75mmol)及び10%Pd/C(200mg)のMeOH(75mL)中の溶液を室温、H2(1気圧)下で17時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中20%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を赤色のオイル(1.55g、82%)として得た。LCMS(ES+)282(M+H)+。
【０１９５】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(2-イソプロポキシフェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(10a)
撹拌されている化合物9(500mg、1.78mmol)の水(10mL)中の溶液に、濃H2SO4(0.85mL)及びNaNO2(184mg、2.67mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、沸騰水(20mL)に注ぎ、30分間撹拌した。溶液を室温に冷却し、DCM(3×20mL)に抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。生じた赤色のオイルをDMF(5mL)及び2-ブロモプロパン(0.17mL、1.77mmol)に溶かし、炭酸セシウム(434mg、1.34mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌し、次いで、水(20mL)で希釈し、DCM(2×30mL)に抽出した。合わせた有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中5%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(125mg、44%)として得た。LCMS(ES+)325(M+H)+。
【０１９６】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(2-フルオロフェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(10b)
テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム(125mg、1.07mmol)及び[bmim][PF6](1.8mL)の溶液を0℃に冷却した。化合物9(300mg、1.07mmol)を加え、混合物を0℃で30分間及び室温で17時間撹拌した。次いで、混合物を100℃に2時間加熱し(ガス発生が観察された)、室温に冷却した。DIPEA(0.18mL、1.07mmol)及びEt2O(10mL)を加えた。有機層をイオン性液体からデカンテーションし、このプロセスをさらに2回繰り返した。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中5%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(135mg、45%)として得た。LCMS(ES+)285(M+H)+。
【０１９７】
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(2-イソプロポキシフェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(11a)
方法Aに従って、化合物10a(125mg、0.39mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を白色の固体(28mg、23%)として得た。LCMS(ES+)312(M+H)+、(ES-)310(M-H)-、RT3.41分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d): 7.99(1H, s), 7.41(2H, d, J=7.6Hz), 7.31(2H, t, J=7.1Hz), 7.27-7.18(2H, m), 7.11-7.07(1H, m), 6.92-6.87(2H, m), 4.66-4.59(1H, 七重線, J=6.0), 3.29(1H, t, J=6.4Hz), 2.81(1H, dd, J=9.2, 7.3Hz), 2.02(1H, br m), 1.36(6H, dd, J=10.1, 6.0Hz)、OH観察されず。
【０１９８】
(1R*,2R*,3R*)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(11b)
方法Aに従って、化合物10b(130mg、0.46mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中1%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を白色の固体(18mg、14%)として得た。LCMS(ES+)272(M+H)+、(ES-)270(M-H)-、RT3.02分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.60(1H, s), 8.74(1H, s),  7.34-7.14(9H, m),  3.17(1H, dd, J=7.0, 5.6Hz), 2.86(1H, dd, J=9.5, 7.0Hz), 2.25(1H, dd, J=9.5, 5.4Hz)。
【０１９９】
[実施例5]
反応スキーム5
【化１１】
2014511355.tif 000016
【０２００】
(1S*,2R*,3R*)-エチル-2-(2-フルオロフェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(12)
スルホニウム塩6b(500mg、1.80mmol)、ケイ皮酸エチル(0.20mL、1.20mmol)及び12-クラウン-4(0.19mL、1.20mmol)のDCM(10mL)中の混合物を-78℃に冷却した。LiHMDS(2.41mL、THF中1Mの溶液)をシリンジポンプを介して徐々に加えた(2mL/h)。添加が完了した後に、混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物をH2O(30mL)でクエンチした。二相混合物を分離し、有機層をブライン(2×30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中50%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(190mg、56%)として得た。LCMS(ES+)285(M+H)+。
【０２０１】
(1S*,2R*,3R*)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(13)
方法Aに従って、化合物12(190mg、0.67mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を白色の固体(50mg、28%)として得た。LCMS(ES+)272(M+H)+、(ES-)270(M-H)-、RT3.06分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.60(1H, s), 8.73(1H, s), 7.42-7.20(7H, m), 7.13-7.06(2H, m), 3.03(1H, dd, J=6.8, 5.3Hz), 2.77(1H, dd, J=9.3, 6.9Hz), 2.23(1H, dd, J=9.3, 5.3Hz)。
【０２０２】
[実施例6]
反応スキーム6
【化１２】
2014511355.tif 000017
【０２０３】
(E)-エチル-3-(2-ブロモフェニル)アクリレート(14a)
方法Cに従って、２-ブロモベンズアルデヒド(4.66g、25.2mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex:DCM(5:2)への勾配溶離)によって、表題化合物を無色のオイル(2.52g、39%)として得た。LCMS(ES+)255、257(M+H)+。
【０２０４】
(E)-エチル-3-(3-ブロモフェニル)アクリレート(14b)
方法Cに従って、3-ブロモベンズアルデヒド(10g、54.1mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex:DCM、(1:1)への勾配溶離)によって、表題化合物を無色のオイル(7.8g、56%)として得た。LCMS(ES+)255、257(M+H)+。
【０２０５】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(2-ブロモフェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(15a)
スルホニウム塩6a(1.52g、5.88mmol)及びシンナメート14a(1.00g、3.92mmol)のDCM/THF(5:2、35mL)中の混合物を-78℃に冷却した。LiHMDS(7.84mL、THF中1Mの溶液)をシリンジポンプを介して徐々に加えた(1mL/h)。添加が完了した後に、混合物を室温に加温し、16時間撹拌し、H2O(30mL)でクエンチした。二相混合物を分離し、水性部分をDCM(30mL)で再抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中2.5%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(1.05g、78%)として得た。LCMS(ES+)345、347(M+H)+。
【０２０６】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(3-ブロモフェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(15b)
スルホニウム塩6a(2.10g、8.10mmol)及びシンナメート14b(1.03g、4.04mmol)のDCM (20mL)中の混合物を-78℃に冷却した。LiHMDS(6.00mL、THF中1Mの溶液)をシリンジポンプを介して徐々に加えた(6mL/h)。添加が完了した後に、混合物を室温に加温し、16時間撹拌し、H2O(30mL)でクエンチした。二相混合物を分離し、水性層をDCM(30mL)で再抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中5%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(350mg、25%)として得た。LCMS(ES+)345、347(M+H)+。
【０２０７】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-(4-ブロモフェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(15c)
スルホニウム塩6a(3.39g、13.1mmol)及び(E)-メチル3-(4-ブロモフェニル)アクリレート(2.10g、8.71mmol)のDCM(50mL)中の混合物を、-78℃に冷却し、LiHMDS(13.1mL、THF中1Mの溶液)で徐々に処理した(シリンジポンプを介して、1mL/h)。添加が完了した後に、混合物を室温に加温し、16時間撹拌し、H2O(50mL)でクエンチした。二相混合物を分離し、有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中5%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(600mg、20%)として得た。LCMS(ES+)345、347(M+H)+。
【０２０８】
(1R*,2R*,3R*)-2-(2-ブロモフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(16a)
方法Aに従って、化合物15a(100mg、0.30mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)、次いでPEAXカートリッジの通過(DCM:MeOH、1:1)によって精製して、表題化合物を白色の固体(32mg、33%)として得た。LCMS(ES+)332、334(M+H)+、330、332(M-H)-、RT10.44分(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.57(1H, s), 8.73(1H, s), 7.66(1H, dd, J=7.9, 1.2Hz), 7.41-7.33(3H, m), 7.30-7.15(5H, m), 3.28(1H, dd, J=5.9, 6.9Hz), 2.83(1H, dd, J=9.5, 7.1Hz), 2.20(1H, dd, J=9.5, 5.6Hz)。
【０２０９】
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-ブロモフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(16b)
方法Aに従って、化合物15b(100mg、0.29mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を白色の固体(28mg、28%)として得た。LCMS(ES+)332、334(M+H)+、330、332(M-H)-、RT3.81分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.54(1H, s), 8.71(1H, s), 7.50(1H, s), 7.44-7.40(1H, m), 7.35-7.22(6H, m), 7.18(1H, t, J=7.2Hz), 3.12(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.88(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.23(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０２１０】
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-ブロモフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(16c)
方法Aに従って、化合物15c(100mg、0.30mmol)から。後処理後の残渣をPEAXカートリッジ(溶離、DCM-MeOH、1:1)に通過させて、表題化合物を白色の固体(34mg、34%)として得た。LCMS(ES+)332、334(M+H)+、330、332(M-H)-。RT3.30分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.54(1H, s), 8.67(1H, s), 7.51-7.45(2H, m), 7.31-7.18(6H, m), 7.15(1H, t, J=7.2Hz), 3.07(1H, dd, J=6.9, 5.4Hz), 2.81(1H, dd, J=9.6, 6.9Hz), 2.17(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０２１１】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-フェニル-3-o-トリルシクロプロパンカルボキシレート(17a)
撹拌されている15a(200mg、0.58mmol)のジオキサン/水(9:1、3mL)中の溶液に、トリメチルボロキシン(80μl、0.58mmol)、Pd(PPh3)4(67mg、0.058mmol)及び炭酸セシウム(566mg、1.74mmol)を加えた。混合物を窒素で10分間脱気し、マイクロ波中、115℃で10分間加熱した。混合物を室温に冷却し、DCMとH2Oとに分配した(それぞれ15mL)。有機層を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中5%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(140mg、86%)として得た。
【０２１２】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-フェニル-3-m-トリルシクロプロパンカルボキシレート(17b)
撹拌されている化合物15b(200mg、0.58mmol)のジオキサン/水(9:1、3mL)中の溶液に、トリメチルボロキシン(80μl、0.58mmol)、Pd(PPh3)4(67mg、0.058mmol)及び炭酸セシウム(566mg、1.74mmol)を加えた。混合物を窒素で10分間脱気し、マイクロ波中、115℃で10分間加熱した。混合物を室温に冷却し、DCMとH2Oとに分配した(それぞれ15mL)。有機層を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中5%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(120mg、73%)として得た。
【０２１３】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-フェニル-3-p-トリルシクロプロパンカルボキシレート(17c)
撹拌されている化合物15c(200mg、0.60mmol)のジオキサン/水(9:1、3mL)中の溶液に、トリメチルボロキシン(80μl、0.60mmol)、Pd(PPh3)4(69mg、0.06mmol)及び炭酸セシウム(585mg、1.80mmol)を加えた。混合物を窒素で10分間脱気し、マイクロ波中、115℃で10分間加熱した。混合物を室温に冷却し、DCMとH2Oとに分配した(それぞれ15mL)。有機層を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中10%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(120mg、75%)として得た。
【０２１４】
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-o-トリルシクロプロパンカルボキサミド(18a)
方法Aに従って、化合物17aから。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)、次いでPEAXカートリッジの通過(DCM/MeOH、1:1)によって精製して、表題化合物を白色の固体(10mg、7%)として得た。LCMS(ES+)266、 (M-H)-、RT9.54分(分析方法2)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.54(1H, s), 8.71(1H, s), 7.36(2H, d, J=7.5Hz), 7.27(2H, t, J=7.5Hz), 7.21-7.10(5H, m), 3.12(1H, dd, J=7.2, 5.7Hz), 2.76(1H, dd, J=9.4, 7.3Hz), 2.34(3H, s), 2.07(1H, dd, J=9.4, 5.6Hz)。
【０２１５】
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-m-トリルシクロプロパンカルボキサミド(18b)
方法Aに従って、化合物17bから。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を白色の固体(67mg、56%)として得た。LCMS(ES+)268(M+H)+、RT3.71分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.54(1H, s), 8.68(1H, s), 7.32(2H, d, J=7.5Hz), 7.25(2H, t, J=7.4Hz), 7.20-7.09(5H, m), 3.05(1H, dd, J=6.9, 5.4Hz), 2.77(1H, dd, J=9.6, 6.9Hz), 2.28(3H, s), 2.15(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０２１６】
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-p-トリルシクロプロパンカルボキサミド(18c)
方法Aに従って、化合物17cから。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)、続いてPEAXカートリッジ(1:1、DCM:MeOH)での溶離によって精製して、表題化合物を白色の固体(21mg、17%)として得た。LCMS(ES+)268(M+H)+、RT3.71分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.54(1H, s), 8.68(1H, s), 7.32(2H, d, J=7.5Hz), 7.25(2H, t, J=7.4Hz), 7.20-7.10(5H, m), 3.04(1H, dd, J=6.9, 5.4Hz), 2.77(1H, dd, J=9.6, 6.9Hz), 2.28(3H, s), 2.15(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０２１７】
[実施例7]
反応スキーム7
【化１３】
2014511355.tif 000018
【０２１８】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(4-ニトロフェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(19)
スルホニウム塩6a(1.00g、3.76mmol)及びエチル-4-ニトロシンナメート(553mg、2.51mmol)のDCM(10mL)中の混合物を-78℃に冷却した。LiHMDS(3.76mL、THF中1Mの溶液)をシリンジポンプを介して徐々に加えた(1mL/h)。添加が完了した後に、混合物を室温に加温し、1時間撹拌し、H2O(30mL)でクエンチした。二相混合物を分離し、水性層をDCM(30mL)で再抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中5%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を黄色のオイル(180mg、23%)として得た。LCMS(ES+)312(M+H)+。
【０２１９】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(4-アミノフェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(20)
H-cube装置(完全H2モード、10%Pd/Cカートリッジ、1mL/分、室温)を使用して、化合物19(180mg、0.58mmol)のMeOH(6mL)中の溶液を水素化した。反応混合物を濃縮して、黄色のオイル(165mg、100%)を得、それをそのまま、合成の次のステップで使用した。
【０２２０】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(4-(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(21)
撹拌されている化合物20(165mg、0.59mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、塩化シクロプロピルスルホニル(248mg、1.76mmol)及びトリエチルアミン(0.24mL、1.76mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、水(10mL)で洗浄した。有機層を相分離器によって集め、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中50%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を淡黄色の固体(175mg、77%)として得た。LCMS(ES+)386(M+H)+。
【０２２１】
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(22)
方法Aに従って、化合物21(175mg、0.45mmol)から。カルボン酸を主生成物として得た。1MのHCl水溶液で、混合物を酸性化し、EtOAc(3×10mL)に抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。次いで、試料を方法Bに掛けた。分取HPLC及びPEAXカートリッジ(DCM/MeOH、1:1)の通過によって精製して、表題化合物を白色の固体(15mg、8%)として得た。LCMS(ES+)373(M+H)+、RT8.20分(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6):  10.55(1H, s), 9.62(1H, s), 8.68(1H, s), 7.33-7.13(9H, m), 3.05(1H, dd, J=6.9, 5.4Hz), 2.79(1H, dd, J=9.5, 6.9Hz), 2.60-2.53(1H, qt, J=6.0Hz), 2.15(1H, dd, J=9.5, 5.3Hz), 0.91(4H, d, J=6.3Hz)。
【０２２２】
[実施例8]
反応スキーム8
【化１４】
2014511355.tif 000019
【表２】
2014511355.tif 000020
【０２２３】
(E)-エチル-3-シクロペンチルアクリレート(23a)
方法Cに従って、シクロペンタンカルボアルデヒド(2.00g、20.4mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexから5:2のi-hex:DCMへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(2.00g、58%)として得た。LCMS(ES+)259(M+H)+。
【０２２４】
(E)-エチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート(23b)
方法Cに従って、1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(500mg、4.50mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を黄色のオイル(900mg、99%)として得た。LCMS(ES+)181(M+H)+。
【０２２５】
(E)-エチル-3-(ピリミジン-5-イル)アクリレート(23c)
方法Cに従って、ピリミジン-5-カルボアルデヒド(2g、19.2mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中50%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(2.34g、68%、3:1のトランス:シス)を得た。LCMS(ES+)179(M+H)+。
【０２２６】
(E)-エチル-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アクリレート(23d)
方法Cに従って、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-カルボアルデヒド(2.00g、12.2mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中5%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を白色の固体(2.64g、93%)として得た。LCMS(ES+)235(M+H)+。
【０２２７】
(E)-エチル-3-(8-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アクリレート(23e)
方法Cに従って、8-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-カルボアルデヒド(700mg、3.53mmol)から。生じた黄色のオイルをさらに精製することなく使用した。LCMS(ES+)269、271(M+H)+。
【０２２８】
(1S*,2R*,3R*)-エチル-2-シクロペンチル-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(24a)
化合物6a(2.30g、8.92mmol)、化合物23a(1.00g、5.96mmol)及び12-クラウン-4(1.44mL、8.92mmol)のDCM(20mL)中の混合物を-78℃に冷却した。LiHMDS(8.92mL、THF中1Mの溶液)をシリンジポンプを介して徐々に加えた(4mL/h)。添加が完了した後に、反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物をH2O(30mL)でクエンチした。二相混合物を分離し、有機層をブライン(2×30mL)で洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中5%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(263mg、7%)として得た。
【０２２９】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(24b)
方法Fに従って、化合物23b(810mg、4.50mmol)及び化合物6a(1.94mg、7.50mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中75%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(493mg、41%、3:1のトランス:シス)として得た。LCMS(ES+)271(M+H)+。
【０２３０】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-フェニル-3-(ピリミジン-5-イル)シクロプロパンカルボキシレート(24c)
方法Fに従って、化合物23c(1.00g、5.62mmol)及び化合物6a(2.18g、8.43mmol)から。添加を-78℃で行い、室温で17時間撹拌した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中50%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(270mg、19%)として得た。LCMS(ES+)269(M+H)+。
【０２３１】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(24d)
方法Fに従って、化合物23d(2.64g、11.3mmol)及び化合物6a(4.4g、16.9mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中7.5%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(652mg、18%)を得た。LCMS(ES+)325(M+H)+。
【０２３２】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(8-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(24e)
方法Fに従って、化合物23e(946mg、3.52mmol)及び化合物6a(1.37mg、5.28mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中10%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(484mg、38%、4:1のトランス:シス)を得た。LCMS(ES+)359、361(M+H)+。
【０２３３】
(1S*,2R*,3R*)-エチル-2-(8-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(2-フルオロフェニル)-シクロプロパンカルボキシレート(24f)
方法Fに従って、化合物23e(860mg、3.20mmol)及び化合物6b(1.33mg、4.80mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中10%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(472mg、39%、3:1のトランス:シス)を得た。LCMS(ES+)377(M+H)+。RT3.48分(分析方法1)。
【０２３４】
(1S*,2R*,3R*)-2-シクロペンチル-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(25a)
方法Aを使用して、化合物24a(1.05g、4.06mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中4%のMeOHへの勾配溶離)及び分取HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体(23mg、9%)として得た。LCMS(ES+)246(M+H)+、RT3.18分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.57(1H, s), 8.76(1H, s), 7.35-7.27(2H, m), 7.24-7.18(3H, m), 1.88(1H, t, J=5.0Hz), 1.71-1.60(1H, m), 1.58-1.47(2H, m), 1.50-1.16(8H, m)。
【０２３５】
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(25b)
方法Aに従って、化合物24b(493mg、1.83mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)、次いで分取HPLCによって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(235mg、50%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 30/70のIPA/MeOH(50/50/ギ酸0.1%)/ヘプタン、1.0mL/分、RT10.3分)。LCMS(ES+)258(M+H)+、(ES-)256(M+H)-、RT2.65分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.50(1H, s), 8.63(1H, s), 7.61(1H, s), 7.34(1H, s), 7.28-7.13(5H, m), 3.78(3H, s), 2.86(1H, dd, J=6.9, 5.3Hz), 2.63(1H, dd, J=9.4, 6.9Hz), 1.97(1H, dd, J=9.4, 5.3Hz)。
【０２３６】
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(ピリミジン-5-イル)シクロプロパンカルボキサミド(25c)
方法Aを使用して、化合物24c(270mg、1.08mmol)から。フラッシュシリカクロマトグラフィーDCMからDCM中7%のMeOHへの勾配溶離)及び逆相HPLCによって精製して、表題化合物を黄色の固体(9mg、5%)として得た。LCMS(ES+)256(M+H)+、RT2.52分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.61(1H, s), 9.06(1H, s), 8.79(2H, s), 8.72(1H, s), 7.34(2H, d, J=7.6Hz), 7.27(2H, t, J=7.5Hz), 7.22-7.17(1H, m), 3.15(1H, dd, J=6.8, 5.5Hz), 3.04(1H, dd, J=9.6, 6.9Hz), 2.37(1H, dd, J=9.7, 5.5Hz)。
【０２３７】
(1R,2R,3R)-2-(2,3-ジヒドロキシベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(25d)
方法Aに従って、化合物24d(652mg、2.01mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(420mg、67%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 30/70のIPA/MeOH(50/50/ギ酸0.1%)/ヘプタン、1.0mL/分、RT8.1分)。LCMS(ES+)312(M+H)+、RT8.59分(分析方法5)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.57(1H, s), 8.73(1H, s), 7.35(2H, d, J=7.59Hz), 7.29(2H, t, J=7.5Hz), 7.24-7.17(1H, m), 6.85(1H, d, J=8.5Hz), 6.80-6.74(2H, m), 4.26(4H, s), 3.02(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.78(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.14(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０２３８】
(1R,2R,3R)-2-(8-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(25e)
方法Aに従って、化合物24e(484mg、1.35mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)、次いで分取HPLCによって精製して、ラセミ生成物を白色の固体(174mg、37%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 20/80のIPA/MeOH(50/50/ギ酸0.1%)/ヘプタン、1.0mL/分、RT10.4分)。LCMS(ES+)346、348(M+H)+、RT3.57分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.50(1H, s), 8.68(1H, s), 7.31(2H, d, J=7.6Hz), 7.25(2H, t, J=7.4Hz), 7.21-7.13(1H, m), 6.93(1H, d, J=2.1Hz), 6.77(1H, d, J=2.1Hz), 4.34-4.26(4H, m), 3.00(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.79(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.14(1H, dd, J=9.8, 5.4Hz)。
【０２３９】
(1S,2R,3R)-2-(8-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド(25f)
方法Aに従って、化合物24f(472mg、1.25mmol)から、白色のガラス状物質(480mg)を得た。分取HPLCによって精製して、ラセミ生成物を白色のガラス状物質(180mg、39%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IA 50/50 EtOH(ギ酸0.1%)/ヘプタン、1.0mL/分)。LCMS(ES+)364(M+H)+、RT3.60分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.55(1H, s), 8.72(1H, s), 7.38(1H, t, J=7.6Hz), 7.28-7.20(1H, m), 7.13-7.05(2H, m), 6.95(1H, d, J=2.1Hz), 6.80(1H, d, J=2.1Hz), 4.36-4.24(4H, m), 2.93(1H, dd, J=6.9, 5.3Hz), 2.72(1H, dd, J=9.3, 6.9Hz), 2.17(1H, dd, J=9.4, 5.3Hz)。
【０２４０】
[実施例9]
反応スキーム9
【化１５】
2014511355.tif 000021
【表３】
2014511355.tif 000022
【０２４１】
(E)-エチル-3-(ピリダジン-4-イル)アクリレート(26a)
方法Eに従って、4-ブロモピリダジン(500mg、3.14mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(94mg、17%)として得た。LCMS(ES+)179(M+H)+。
【０２４２】
(E)-エチル-3-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)アクリレート(26b)
方法Dに従って、4-ブロモ-2-(シクロプロピル)ピリジン(1.00g、5.05mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中10%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を白色の固体(530mg、48%)として得た。LCMS(ES+)218(M+H)+。
【０２４３】
(E)-エチル-3-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)アクリレート(26c)
方法Eに従って、5-ブロモ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール(2.00g、8.44mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中7.5%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を白色の固体(1.62g、75%)として得た。LCMS(ES+)257(M+H)+。
【０２４４】
(E)-エチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アクリレート(26d)
方法Dに従って、5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.0g、4.42mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中10%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を白色の固体(700mg、65%)として得た。LCMS(ES+)246(M+H)+。
【０２４５】
(E)-エチル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)アクリレート(26e)
方法Dに従って、4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.0g、4.42mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中15%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を白色の固体(100mg、9%)として得た。LCMS(ES+)246(M+H)+。
【０２４６】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-フェニル-3-(ピリダジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシレート(27a)
方法Fに従って、化合物26a(94mg、0.53mmol)及び化合物6aから。反応が1時間後にも完了しなかったので、反応物を-20℃に冷却し、追加量のスルホニウム塩、12-クラウン-4及びLiHMDS(それぞれ0.5当量)を加えた。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(45mg、32%)として得た。LCMS(ES+)269(M+H)+。
【０２４７】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(27b)
方法Fに従って、化合物26b(530mg、2.44mmol)及び化合物6aから。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中25%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(330mg、44%、5:4のトランス:シス)として得た。LCMS(ES+)308(M+H)+。
【０２４８】
(1S*,2R*,3R*)-エチル-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-3-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(27c)
方法Fに従って、化合物26b(130mg、0.60mmol)及び化合物6b(249mg、0.90mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中25%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(150mg、77%、3:1のトランス:シス)として得た。LCMS(ES+)326(M+H)+。
【０２４９】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-3-(4-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(27d)
方法Fに従って、化合物26b(481mg、2.22mmol)及び化合物6c(921mg、3.32mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中25%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(510mg、71%、4:1のトランス:シス)として得た。LCMS(ES+)326(M+H)+。
【０２５０】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(27e)
方法Fに従って、化合物26c(1.62g、6.33mmol)及び化合物6a(2.46g、9.49mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中5%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(400mg、18%)として得た。LCMS(ES+)347(M+H)+。
【０２５１】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-フェニル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシレート(27f)
方法Fに従って、化合物26d(700mg、2.86mmol)及び化合物6a(1.11g、4.29mmol)から。2時間後に、反応は完了していなかった。反応物を0℃に冷却し、追加の1当量のスルホニウム塩、12-クラウン-4及びLiHMDSを加え、混合物を室温で10分間撹拌した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中5%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(720mg、2:1のトランス:シス、65%)として得た。LCMS(ES+)322(M+H)+。
【０２５２】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-フェニル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシレート(27g)
方法Fに従って、化合物26e(100mg、0.41mmol)及び6a(159mg、0.61mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中10%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(130mg、2:1のトランス:シス、100%)として得た。LCMS(ES+)322(M+H)+。
【０２５３】
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(ピリダジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(28a)
方法Aに従って、27a(45mg、0.17mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中4%のMeOHへの勾配溶離)及び逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体(3mg、21%)として得た。LCMS(ES+)256(M+H)+、RT7.02分(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6):  10.69(1H, s), 9.34(1H, s), 9.15(1H, d, J=5.4Hz), 8.81(1H, s), 7.63-7.61(1H, m), 7.40-7.30(4H, m), 7.27-7.24(1H, m), 3.22(1H, dd, J=5.2, 6.4Hz), 3.13(1H, dd, J=6.4, 9.5Hz), 2.45(1H, dd, J=9.5, 5.3Hz)。
【０２５４】
(1R,2R,3R)-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(28b)
方法Aに従って、化合物27b(330mg、1.07mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(60mg、19%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 30/70のIPA/MeOH(50/50/ギ酸0.1)/ヘプタン、1.0mL/分、RT9.6分)。LCMS(ES+)295(M+H)+、(ES-)293(M-H)-、RT2.12分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.65(1H, s), 8.78(1H, s),  8.32(1H, d, J=5.1Hz), 7.37(2H, d, J=7.6Hz), 7.34-7.28(2H, m), 7.25(2H, d, J=8.2Hz), 7.07(1H, dd, J=5.2, 1.7Hz), 3.10(1H, dd, J=6.7, 5.6Hz), 2.99(1H, dd, J=9.7, 6.7Hz), 2.34(1H, dd, J=9.7, 5.6Hz),  2.12-2.07(1H, m),  0.98-0.93(4H, m)。
【０２５５】
(1S,2R,3R)-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-3-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド(28c)
方法Aに従って、化合物27c(150mg、0.46mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、ラセミ混合物をオフホワイト色の固体(50mg、35%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 40/60のEtOH(0.1ギ酸)/ヘプタン、1.0mL/分、RT9.3分)。LCMS(ES+)313(M+H)+、RT2.18分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.68(1H, s), 8.81(1H, s), 8.34(1H, d, J=5.1Hz), 7.44(1H, t, J=7.7Hz), 7.34-7.27(2H, m), 7.18-7.08(3H, m), 3.04(1H, dd, J=6.6, 5.0Hz), 2.95(1H, dd, J=9.2, 6.9Hz), 2.36(1H, dd, J=9.4, 5.3Hz), 2.14-2.09(1H, m), 0.99-0.92(4H, m)。
【０２５６】
(1R,2R,3R)-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド(28d)
方法Aに従って、化合物27d(510mg、1.57mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(145mg、30%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 20/80のIPA/MeOH(50/50/ギ酸0.1%)/ヘプタン、1.0mL/分、RT13.7分)。LCMS(ES+)313(M+H)+、RT2.87分(分析方法4)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.65(1H, br s), 8.82(1H, br s), 8.33(1H, d, J=5.1Hz), 7.40(2H, dd, J=8.4, 5.6Hz), 7.25(1H, s), 7.14(2H, t, J=8.8Hz), 7.07(1H, dd, J=5.2, 1.7Hz), 3.07(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.99(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.32(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz), 2.14-2.06(1H, m), 0.99-0.92(4H, m)。
【０２５７】
(1R,2R,3R)-2-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(28e)
方法Aに従って、化合物27e(400mg、1.17mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中2%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(300mg、78%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 20/80のIPA/MeOH(50/50/ギ酸0.1%)/ヘプタン、1.5mL/分、RT6.3分)。LCMS(ES+)334(M+H)+、RT3.89分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6):  10.63(1H, s), 8.76(1H, s), 7.44-7.33(4H, m), 7.31(2H, t, J=7.44Hz), 7.25-7.18(2H, m), 3.21(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.92(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.25(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０２５８】
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド(28f)
方法Aに従って、化合物27f(720mg、2.24mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)、続いて分取HPLCによって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(83mg、11%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 20/80のIPA/MeOH(50/50/ギ酸0.1)/ヘプタン、1.0mL/分、RT14.5分)。LCMS(ES+)323(M+H)+、RT8.60分(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.70(1H, s), 8.84(1H, s), 8.82(1H, s),  8.02-7.97(1H, m), 7.91(1H, d, J=8.2Hz), 7.40(2H, d, J=7.6Hz), 7.33(2H, t, J=7.5Hz), 7.28-7.22(1H, m), 3.32(1H, dd, J=6.7及び5.6Hz), 3.09(1H, dd, J=9.7, 6.8Hz), 2.43(1H, dd, J =9.7及び5.6Hz)。
【０２５９】
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(28g)
方法Aに従って、化合物27g(130mg、0.41mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)、続いて分取HPLCによって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(90mg、68%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 20/80のIPA/MeOH(50/50/ギ酸0.1)/ヘプタン、1.0mL/分、RT10.3分)。LCMS(ES+)323(M+H)+、RT3.50分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.66(1H, s), 8.81(1H, s), 8.71(1H, d, J=5.0Hz), 7.92(1H, s), 7.70(1H, d, J=5.1Hz), 7.40(2H, d, J=7.5Hz), 7.32(2H, t, J=7.5Hz), 7.27-7.22(1H, m), 3.35(1H, dd, J=6.6, 5.4Hz), 3.16(1H, dd, J=9.5, 6.6Hz), 2.48(1H, dd, J=9.5, 5.4Hz)。
【０２６０】
[実施例10]
反応スキーム10
【化１６】
2014511355.tif 000023
【０２６１】
4-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(29)
撹拌されている三塩化アルミニウム(5.30g、39.8mmol)のDCE(50mL)中の懸濁液に0℃で、2,2,2-トリフルオロエチルアミン(5g、50.5mmol)を加えた。それを4時間撹拌し、その後、5-ブロモフタリド(5.30g、39.8mmol)を1回で加え、次いで、80℃に17時間加熱した。氷冷水(100mL)で混合物をクエンチし、30分間撹拌した。DCM(50mL)を加え、混合物をシリカで濾過した。有機層をH2O(3×100mL)で洗浄し、水性層をDCM(50mL)に逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。残りの5-ブロモフタリド〜50%を含有する粗製混合物(2.2g)を次のステップに進めた。LCMS(ES+)312、314(M+H)+。
【０２６２】
5-ブロモ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソインドリン-1-オン(30)
5℃で撹拌されている化合物29(2.2g、7.05mmol)及びNMP(13mL)の無水THF(40mL)中の溶液に、10℃未満の温度を維持しながらi-PrMgCl.LiCl(10.8mL、14.1mmol)を加えた。加えた後に(30分)、反応物を5℃で1時間及び室温で1時間撹拌した。次いで、反応物を5℃に冷却し、N,N,N',N'-テトラメチルホスホロジアミド酸クロリド(1.57mL、10.6mmol)を滴下添加した。反応混合物を2日間還流加熱した。混合物を冷却し、H2O(50mL)でクエンチし、1MのHCl水溶液で酸性化し、EtOAc(3×50mL)に抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中20%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を白色の固体(3g)として得た。粗製物質を次のステップで使用した。LCMS(ES+)294、296(M+H)+。
【０２６３】
(E)-エチル3-(1-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソインドリン-5-イル)アクリレート(31)
撹拌されている化合物30(2.96g、10.0mmol)、アクリル酸エチル(1.62mL、15.0mmol)、酢酸パラジウム(224mg、1.00mmol)、P(o-tol)3(608mg、2.00mmol)及びトリエチルアミン(2.78mL、20.0mmol)のMeCN(50mL)中の混合物を窒素下で15分間脱気し、80℃に3時間加熱した。追加量の酢酸パラジウム(224mg、1.00mmol)、P(o-tol)3(608mg、2.00mmol)及びアクリル酸エチル(1.00mL、9.26mmol)を加え、80℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、MeCNを真空中で除去した。残渣をDCMとH2Oとに分配し、有機層を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中75%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を白色の固体(1.7g)として得た。粗製物質を次のステップで使用した。LCMS(ES+)314(M+H)+。
【０２６４】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(1-オキソ-2-(2,2,2,-トリフルオロエチル)イソインドリン-5-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(32)
方法Fに従って、化合物31(1.70g、5.40mmol)及び化合物6a(2.10g、8.10mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中15%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を白色の固体(340mg)として得た。LCMS(ES+)404(M+H)+。
【０２６５】
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(1-オキソ-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソインドリン-5-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(33)
方法Aに従って、化合物32(340mg、0.84mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中6%のMeOHへの勾配溶離)、次いで分取HPLCによって精製して、ラセミ混合物を白色の固体として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 30/70のEtOH(0.1ギ酸)/ヘプタン、1.0mL/分、RT12.1分)。LCMS(ES+)391(M+H)+、RT3.47分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.61(1H, s), 8.72(1H, s), 7.70(1H, d, J=7.9Hz), 7.56(1H, s), 7.45(1H, d, J=8.0Hz), 7.35(2H, d, J=7.6Hz), 7.27(2H, t, J=7.5Hz), 7.19(1H, t, J=7.2Hz), 4.60(2H, s), 4.39(2H, q, J=9.7Hz), 3.24(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.93(1H, dd, J=9.7, 6.8Hz), 2.30(1H, dd, J=9.7, 5.4Hz)。
【０２６６】
[実施例11]
反応スキーム11
【化１７】
2014511355.tif 000024
【０２６７】
(E)-エチル-3-(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)アクリレート(34)
方法Cに従って、3-ブロモ-4-ニトロベンズアルデヒド(5g、21.7mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中10%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物(2.4g、37%)を得た。LCMS(ES+)300、302(M+H)+。
【０２６８】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(35)
方法Fに従って、化合物34(2.35g、7.8mmol)及び化合物6a(4.04g、15.6mmol)から。室温で72時間撹拌した後に、反応は完了していなかった。反応物を-20℃に冷却し、追加の1当量のスルホニウム塩、12-クラウン-4及びLiHMDSを加え、混合物を室温で3時間撹拌した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中5%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を黄色のオイル(630mg、21%)として得た。LCMS(ES+)390、391(M+H)+。
【０２６９】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(4-アミノ-3-ブロモフェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(36)
化合物35(580mg、1.51mmol)のエタノール(12mL)及び酢酸(12mL)中の溶液に、鉄粉末(散剤)(824mg、15.1mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣を1NのHClとDCM-MeOHとに分配した。水性層をDCMで数回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、表題化合物(470mg、88%)を得た。LCMS(ES+)360、362(M+H)+。
【０２７０】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(3-ブロモ-4-イソブチルアミドフェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(37)
化合物36(470mg、1.31mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、DIPEA(0.23mL、1.31mmol)及び塩化イソブチリル(140mg、1.31mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、水を加え、有機相を相分離器によって単離し、濃縮して、表題化合物(488mg、87%)を得た。LCMS(ES+)430、432(M+H)+。
【０２７１】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(2-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(38)
化合物37(488mg、1.14mmol)、K2CO3(314mg、2.28mmol)、ピリジン(5mL)のDMF(15mL)中の混合物を30分間脱気した。次いで、臭化銅(I)(326mg、2.28mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下で140℃で4時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、水及びブラインで数回洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中10%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物(350mg、88%)を黄色のオイルとして得た。LCMS(ES+)350、352(M+H)+。
【０２７２】
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(2-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(39)
方法Aに従って、化合物38(350mg、1.00mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、ラセミ混合物を黄褐色の固体(126mg、36%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 20/80のEtOH(ギ酸0.1%)/ヘプタン、1.0mL/分、RT15.7分)。LCMS(ES+)337(M+H)+、RT3.59分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.63(1H, s), 8.76(1H, s), 7.66-7.64(2H, m), 7.39(2H, d, J=7.60Hz), 7.35-7.29(3H, m), 7.26-7.20(1H, m), 3.36-3.23(2H, m), 2.96(1H, dd, J=9.6, 6.9Hz), 2.30(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz), 1.42(6H, d, J=6.9Hz)。
【０２７３】
[実施例12]
反応スキーム12
【化１８】
2014511355.tif 000025
【０２７４】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(3-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(40a)
撹拌されている化合物15b(500mg、1.45mmol)、オキサゾール(0.19mL、2.90mmol)、Pd(OAc)2(16mg、0.07mmol)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピル-3,4,5,6-テトラメチルビフェニル-2-イル)ホスフィン(67mg、0.14mmol)、K2CO3(600mg、4.35mmol)、ピバル酸(59mg、0.58mmol)のDMA(8mL)中の溶液を窒素で15分間脱気し、その後、110℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、DCM(20mL)で希釈し、H2O(3×30mL)で洗浄した。有機層を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中25%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(494mg、100%)として得た。LCMS(ES+)334(M+H)+。
【０２７５】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(40b)
撹拌されている化合物15c(482mg、1.46mmol)、オキサゾール(0.19mL、2.42mmol)、Pd(OAc)2(16mg、0.07mmol)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピル-3,4,5,6-テトラメチルビフェニル-2-イル)ホスフィン(70mg、0.146mmol)、K2CO3(604mg、4.38mmol)、ピバル酸(59mg、0.58mmol)のDMA(7.5mL)中の溶液を窒素で15分間脱気し、その後、110℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、DCM(20mL)で希釈し、H2O(3×30mL)で洗浄した。有機層を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中25%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(300mg、65%)として得た。LCMS(ES+)320(M+H)+。
【０２７６】
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(3-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(41a)
方法Aに従って、化合物40a(482mg、1.45mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(233mg、50%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 40/60のEtOH(0.1ギ酸)/ヘプタン、1.0mL/分、RT7.7分)。LCMS(ES+)321(M+H)+、RT2.82分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.62(1H, s), 8.76(1H, s), 8.52(1H, s), 7.80(1H, s), 7.70(1H, s), 7.64(1H, d, J=7.8Hz), 7.49(1H, t, J=7.7Hz), 7.42-7.28(5H, m), 7.24(1H, t, J=7.2Hz), 3.22(1H, dd, J=6.9, 5.4Hz), 2.98(1H, dd, J=9.6, 6.9Hz), 2.32(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０２７７】
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(41b)
方法Aに従って、40bから。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(88mg、29%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 20/80のEtOH(0.1ギ酸)/ヘプタン、1.0mL/分、RT18.7分)。LCMS(ES+)321(M+H)+、RT2.77分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.63(1H, s), 8.76(1H, s), 8.49(1H, s), 7.76-7.72(3H, m), 7.47-7.36(4H, m), 7.35-7.29(2H, m), 7.25-7.20(1H, m), 3.18(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.94(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.30(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０２７８】
[実施例13]
反応スキーム13
【化１９】
2014511355.tif 000026
【０２７９】
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(42)
撹拌されている化合物15c(100mg、0.30mmol)、CuCl(3mg、0.03mmol)及びK2CO3(41mg、0.30mmol)のNMP(0.1mL)中の溶液を窒素で脱気し、その後、アセチルアセトン(7μl、0.075mmol)及びイミダゾール(26mg、0.39mmol)を加えた。混合物を130℃で17時間撹拌し、室温に冷却し、DCMで希釈し、1MのNaHCO3(2×20mL)で洗浄した。有機層を相分離器に通し、濃縮(150mg)した。粗製物質をTHF:MeOH(1:1、3mL)に溶かし、ヒドロキシルアミン(0.1mL、50%水溶液、1.51mmol)及び水酸化カリウム(67mg、1.20mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、1MのHClで中和し、EtOAcに抽出した。有機層を濃縮し、残渣をピリジン(1mL)に再び溶かした。この溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(20mg、0.29mmol)、BOP(87mg、0.20mmol)及びトリエチルアミン(82μl、0.59mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、DCMとH2Oとに分配した。有機層を相分離器によって単離し、濃縮した。分取HPLCによって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(10mg、3ステップで11%)として得た。LCMS(ES+)320(M+H)+、RT2.24分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.58(1H, s), 8.71(1H, s), 8.30(1H, s), 7.77(1H, s), 7.62(2H, d, J=8.1Hz), 7.43(2H, d, J=8.1Hz), 7.35(2H, d, J=7.6Hz), 7.31-7.24(2H, m), 7.22-7.16(2H, m), 3.17(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.89(1H, dd, J=9.6, 6.9Hz), 2.24(1H, dd, J=9.5, 5.3Hz)。
【０２８０】
[実施例14]
反応スキーム14
【化２０】
2014511355.tif 000027
【０２８１】
5-(4-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルオキサゾール(43)
トリフリン酸(18.6mL、0.113mol)を、酢酸タリウム(14.37g、0.037mol)のシクロプロピルニトリル(200mL)中の溶液に室温、窒素下で滴下添加した。溶液を15分間撹拌し、その後、4-ブロモアセトフェノンのシクロプロピルニトリル(120mL)中の溶液を加え、溶液を90℃に2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、赤色の残渣をDCM(500mL)に入れ、飽和NaHCO3及び水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Mg2SO4)、濾過し、濃縮して、暗赤色のゴムを得た。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中40%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を淡黄色の固体(3.97g、60%)として得た。LCMS(ES+)264、266(M+H)+。
【０２８２】
(E)-エチル-3-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-5-イル)フェニル)アクリレート(44)
MeCN(55mL)中の化合物43(3.97g、15mmol)、アクリル酸エチル(2.1mL、19.5mmol)、Pd(OAc)2(337mg、1.5mmol)、トリ-オルト-トリルホスフィン(915mg、3mmol)、トリエチルアミン(4.2mL、30mmol)を窒素で15分間脱気し、その後、混合物を80℃に18時間加熱した。反応混合物を濃縮し、茶色の残渣をDCM(150mL)に入れ、水で洗浄し、分離し、乾燥させ(Mg2SO4)、濾過し、濃縮して、茶色のゴムを得た。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を淡黄色の固体(3.44g、80%)として得た。LCMS(ES+)284(M+H)+。
【０２８３】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-5-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(45)
方法Fに従って、化合物44(360mg、1.27mmol)及び化合物6a(494mg、1.91mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中25%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(300mg、7:2、トランス:シス、63%)として得た。LCMS(ES+)374(M+H)+。
【０２８４】
(1R,2R,3R)-2-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-5-イル)-フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(46)
方法Aに従って、化合物45(300mg、0.80mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中3%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(300mg、78%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC、30/70のEtOH(0.1ギ酸)/ヘプタン、1.0mL/分、RT19.8分)。LCMS(ES+)361(M+H)+、(ES-)359(M-H)-、RT3.67分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.62(1H, s), 8.76(1H, s), 7.65(2H, d, J=8.2Hz), 7.52(1H, s), 7.42-7.35(4H, m), 7.31(2H, t, J=7.5Hz), 7.23(1H, t, J=7.2Hz), 3.17(1H, dd, J=6.9, 5.4Hz), 2.92(1H, dd, J=9.7, 6.9Hz), 2.28(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz), 2.23-2.17(1H, m), 1.15-1.08(2H, m), 1.09-1.03(2H, m)。
【０２８５】
[実施例15]
反応スキーム15
【化２１】
2014511355.tif 000028
【０２８６】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-フェニル-3-(4-(2-フェニルオキサゾール-5-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート(47)
化合物40b(75mg、0.23mmol)、ピバル酸(14mg、0.14mmol)、カリウムtert-ブトキシド(78mg、0.69mmol)及びRuPhos(16mg、0.034mmol)を無水トルエン(5mL)に溶かし、反応フラスコを排気し、窒素を3回充填し直した。次いで、Pd(OAc)2(4mg、0.017mmol)及びブロモベンゼン(54mg、0.34mmol)を加え、混合物を110℃に一晩加熱した。反応混合物を冷却し、0.1MのHCl(5mL)で処理し、Et2O(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中50%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(22mg、26%)として得た。LCMS(ES+)396(M+H)+。
【０２８７】
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(4-(2-フェニルオキサゾール-5-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(48)
方法Aに従って、化合物47(22mg、0.06mmol)から。分取HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体(16mg、70%)として得た。LCMS(ES+)397(M+H)+、RT4.09分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.58(1H, s), 8.71(1H, s), 8.12-8.08(2H, m), 7.81(3H, d, J=8.2Hz), 7.62-7.54(3H, m), 7.42(2H, d, J=8.0Hz), 7.36(2H, d, J=7.6Hz), 7.31-7.23(2H, m), 7.22-7.15(1H, m), 3.17(1H, dd, J=6.8, 5.3Hz), 2.91(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.27(1H, dd, J=9.6, 5.3Hz)。
【０２８８】
[実施例16]
反応スキーム16
【化２２】
2014511355.tif 000029
【表４】
2014511355.tif 000030
【０２８９】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(49a)
方法Gに従って、化合物15cに由来する粗製ボロネート(250mg)及び2-クロロ-5-フルオロピリミジン(91mg、0.69mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中10%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(240mg、100%)として得た。LCMS(ES+)349(M+H)+。
【０２９０】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(49b)
方法Gに従って、化合物15bに由来する粗製ボロネート(300mg)及び2-クロロ-5-フルオロピリミジン(107mg、0.81mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中10%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(140mg、50%)として得た。LCMS(ES+)363(M+H)+。
【０２９１】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-(4-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(49c)
方法Gに従って、化合物15cに由来する粗製ボロネート(250mg)及び2-ブロモ-5-シクロプロピルピリミジン(137mg、0.69mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中10%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(240mg、98%)として得た。LCMS(ES+)371(M+H)+。
【０２９２】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート(49d)
方法Gに従って、化合物15cに由来する粗製ボロネート(250mg)及び2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン(126mg、0.69mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中10%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(220mg、84%)として得た。LCMS(ES+)399(M+H)+。
【０２９３】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-フェニル-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート(49e)
方法Gに従って、化合物15cに由来する粗製ボロネート(480mg)及び2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン(243mg、1.33mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中20%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を白色の固体(180mg、36%)として得た。LCMS(ES+)399(M+H)+。
【０２９４】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-フェニル-3-(4-(ピリダジン-3-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(49f)
方法Gに従って、化合物15cに由来する粗製ボロネート(400mg)及び3-ブロモピリダジン(160mg、1.00mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中10%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(220mg、84%)として得た。LCMS(ES+)331(M+H)+。
【０２９５】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-フェニル-3-（4-(ピリダジン-4-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(49g)
方法Gに従って、化合物15cに由来する粗製ボロネート(400mg)及び4-ブロモピリダジン(160mg、1.00mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中10%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を淡黄色のオイル(210mg、61%)として得た。LCMS(ES+)331(M+H)+。
【０２９６】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-フェニル-3-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート(49h)
方法Gに従って、化合物15cに由来する粗製ボロネート(274mg)及び2-クロロピリミジン(87mg、0.76mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中25%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を淡黄色のオイル(110mg、46%)として得た。LCMS(ES+)331(M+H)+。
【０２９７】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-フェニル-3-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート(49i)
撹拌されている15c(130mg、0.39mmol)のMeOH:DME(1:5、5mL)中の溶液に、Pd(PPh3)4(45mg、0.039mmol)、フッ化セシウム(119mg、0.78mmol)及び5-ピリミジンボロン酸(58mg、0.47mmol)を加えた。混合物を窒素で15分間脱気し、その後、マイクロ波中、120℃で1時間加熱した。反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、DCM(50mL)に抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中5%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(120mg、93%)として得た。LCMS(ES+)331(M+H)+。
【０２９８】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(49j)
方法Gに従って、化合物15cに由来する粗製ボロネート(1.5mmol)及び2,5-ジクロロピリミジン(298mg、2.00mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中50%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を淡黄色のオイル(305mg、56%)として得た。LCMS(ES+)365(M+H)+。
【０２９９】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-(4-(5-メチルピリミジン-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(49k)
方法Gに従って、化合物15cに由来する粗製ボロネート(250mg)及び2-クロロ-5-メチルピリミジン(89mg、0.69mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中25%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を淡黄色のオイル(180mg、79%)として得た。LCMS(ES+)345(M+H)+。
【０３００】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(49l)
方法Gに従って、化合物15cに由来する粗製ボロネート(1.5mmol)及び2-ブロモ-4-メチルイミダゾール(242mg、1.5mmol)から。混合物を100℃で48時間撹拌し、H2O(20mL)で希釈し、DCM(50mL)に抽出した。層を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH0%から10%への勾配溶離)に従って精製して、エステル中間体を黄色のオイル(285mg)として得た。粗製物質を次のステップで使用した。LCMS(ES+)335(M+H)+。
【０３０１】
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(50a)
方法Aに従って、化合物49a(220mg、0.63mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を白色の固体(81mg、37%)として得た。LCMS(ES+)350(M+H)+、RT3.13分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.58(1H, s), 8.97(2H, d, J=0.8Hz), 8.70(1H, s), 8.30(2H, d, J=8.2Hz), 7.44(2H, d, J=8.2Hz), 7.36(2H, d, J=7.6Hz), 7.27(2H, t, J=7.5Hz), 7.20(1H, d, J=7.2Hz), 3.18(1H, dd, J=6.7, 5.6Hz), 2.93(1H, dd, J=9.6, 6.7Hz), 2.30(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０３０２】
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(50b)
方法Aに従って、化合物49b(140mg、0.39mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中7%のMeOHへの勾配溶離)及び分取HPLCによって精製して、表題化合物をラセミ混合物(12mg、9%)として得た。LCMS(ES+)350(M+H)+、RT3.61分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.59(1H, s), 9.01(2H, s), 8.71(1H, s), 8.20(2H, t, J=4.0Hz), 7.51-7.48(2H, m), 7.37(2H, d, J=7.6Hz), 7.29-7.24(2H, m), 7.20(1H, d, J=7.3Hz), 3.22(1H, dd, J=6.8, 5.5Hz), 2.85(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.32(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０３０３】
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(50c)
方法Aに従って、化合物49c(240mg、0.65mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を白色の固体(155mg、64%)として得た。LCMS(ES+)372(M+H)+、RT3.89分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.58(1H, s), 8.70(1H, s), 8.64(1H, d, J=5.2Hz), 8.30(2H, d, J=8.2Hz), 7.40(2H, d, J=8.2Hz), 7.38-7.29(3H, m), 7.27(2H, t, J=7.5Hz), 7.22-7.15(1H, m), 3.17(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.90(1H, dd, J=9.6, 6.9Hz), 2.28(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz), 2.21-2.13(1H, m), 1.19-1.09(4H, m)。
【０３０４】
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(50d)
方法Aに従って、化合物49d(220mg、0.55mmol)から。カルボン酸を主生成物として得た。1MのHCl水溶液を用いて、反応混合物を酸性化し、EtOAc(3×10mL)に抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。次いで、化合物を方法Bに掛けた。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を白色の固体(77mg、37%)として得た。LCMS(ES+)400(M+H)+、398(M-H)-、RT13.26分(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.60(1H, s), 9.26(1H, d, J=5.0Hz), 8.71(1H, s), 8.38(2H, d, J=8.2Hz), 7.93(1H, d, J=5.0Hz), 7.50(2H, d, J=8.2Hz), 7.36(2H, d, J=7.6Hz), 7.28(2H, t, J=7.5Hz), 7.22-7.15(1H, m), 3.21(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.94(1H, dd, J=9.7, 6.9Hz), 2.32(1H, dd, J=9.7, 5.3Hz)。
【０３０５】
(1R,2R,3R)-2-(4-(5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(50e)
方法Aに従って、化合物49e(180mg、0.45mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(99mg、55%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 10/90のIPA/MeOH(50/50/ギ酸0.1%)/ヘプタン、1.0mL/分、RT16.2分)。LCMS(ES+)400(M+H)+、RT3.96分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.66(1H, s), 9.39(2H, s), 8.79(1H, s), 8.47(2H, d, J=8.2Hz), 7.55(2H, d, J=8.2Hz), 7.41(2H, d, J=7.6Hz), 7.33(2H, t, J=7.5Hz), 7.24(1H, t, J=7.2Hz), 3.26(1H, dd, J=6.8, 5.3Hz), 3.00(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.38(1H, dd, J=9.6, 5.3Hz)。
【０３０６】
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(50f)
方法Aに従って、化合物49f(68mg、0.21mmol)から。Isoluteアニオン交換SPE(DCM-MeOH、1:1で溶離)を使用して精製して、ラセミ混合物を白色の固体(49mg、70%)として得た。LCMS(ES+)332(M+H)+、RT2.95分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.59(1H, s), 9.20(1H, dd, J=4.8, 1.5Hz), 8.71(1H, s), 8.23(1H, dd, J=8.6, 1.5Hz), 8.14(2H, d, J=8.1Hz), 7.78(1H, dd, J=8.6, 4.9Hz), 7.48(2H, d, J=8.1Hz), 7.37(2H, d, J=7.5Hz), 7.32-7.24(2H, m), 7.22-7.16(1H, m), 3.19(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.93(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.31(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０３０７】
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(4-(ピリダジン-4-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(50g)
方法Aに従って、化合物49g(190mg、0.58mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中10%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、ラセミ混合物をオフホワイト色の固体(75mg、39%)として得た。LCMS(ES+)332(M+H)+、RT2.77分(分析方法4)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.59(1H, s), 9.66(1H, dd, J=2.5, 1.2Hz), 9.26(1H, dd, J=5.4, 1.23Hz), 8.71(1H, d, J=1.7Hz), 8.02(1H, dd, J=5.5, 2.5Hz), 7.92(2H, d, J=8.1Hz), 7.48(2H, d, J=8.1Hz), 7.36(2H, d, J=7.6Hz), 7.31-7.23(2H, m), 7.22-7.16(1H, m), 3.22-3.16(1H, m), 2.93(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.29(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０３０８】
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(50h)
方法Aに従って、化合物49h(110mg、0.33mmol)から。カラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を白色の固体(75mg、67%)として得た。LCMS(ES+)332(M+H)+、(ES-)330(M+H)-、RT2.78分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.59(1H, s), 8.90(2H, d, J=4.8Hz), 8.72(1H, s), 8.36(2H, d, J=8.2Hz), 7.48-7.40(3H, m), 7.36(2H, d, J=7.6Hz), 7.27(2H, t, J=7.6Hz), 7.19(1H, t, J=7.3Hz), 3.18(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.93(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.30(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０３０９】
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(50i)
方法Aに従って、化合物49i(120mg、0.36mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)及びIsoluteアニオン交換SPE(DCM-MeOH、1:1で溶離)の通過によって精製して、表題化合物を白色の固体(21mg、17%)として得た。LCMS(ES+)332(M+H)+、RT3.07分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.60(1H, s), 9.18(1H, s), 9.15(2H, s), 8.72(1H, s), 7.79(2H, d, J=8.1Hz), 7.45(2H, d, J=8.1Hz), 7.35(2H, d, J=7.6Hz), 7.27(2H, t, J=7.6Hz), 7.19(1H, t, J=7.2Hz), 3.18(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.92(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.27(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０３１０】
(1R,2R,3R)-2-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(50j)
方法Aに従って、化合物49j(300mg、0.82mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH0%から10%への勾配溶離)を使用して精製した後に、ラセミ混合物(119mg、40%)を得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 30/70のIPA/MeOH(50/50/ギ酸0.1)/ヘプタン、1.0mL/分、RT8.21分)。LCMS(ES+)366(M+H)、RT3.90分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.64(1H, s), 9.06(2H, s), 8.77(1H, s), 8.37(2H, d, J=8.2Hz), 7.50(2H, d, J=8.2Hz), 7.40(2H, d, J=7.6Hz), 7.32(2H, t, J=7.5Hz), 7.26-7.21(1H, m), 3.23(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.98(1H, dd, J=9.7, 6.8Hz), 2.35(1H, dd, J=9.7, 5.4Hz)。
【０３１１】
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(4-(5-メチルピリミジン-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(50k)
方法Aに従って、化合物49k(180mg、0.52mmol)から。カルボン酸を主生成物として得た。1MのHCl水溶液で、反応混合物を酸性化し、EtOAc(3×10mL)に抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、残渣を方法Bに掛けた。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)及び分取HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体(16mg、7%)として得た。LCMS(ES+)346(M+H)+、RT3.50分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.58(1H, s), 8.74(2H, d, J=0.8Hz), 8.70(1H, s), 8.35-8.28(2H, m), 7.45-7.32(4H, m), 7.30-7.23(2H, m), 7.22-7.15(1H, m), 3.17(1H, dd, J=6.7, 5.4Hz), 2.91(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.31(3H, s), 2.29(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０３１２】
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(50l)
方法Aに従って、化合物49l(280mg、0.84mmol)から。分取HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体(4.8mg、3ステップで収率1%)として得た。LCMS(ES+)334(M+H)+、RT7.93分(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.62(1H, s), 8.42(1H, s), 7.88(2H, d, J=8.0Hz), 7.41-7.28(6H, m), 7.25-7.20(1H, m), 6.84(1H, s), 3.16(1H, dd, J=6.9, 5.5Hz), 2.92(1H, dd, J=9.4, 6.7Hz), 2.31-2.20(4H, m)、OH観察されず。
【０３１３】
[実施例17]
反応スキーム17
【化２３】
2014511355.tif 000031
【０３１４】
5-ブロモ-2-シクロプロピルイソインドリン
フタル酸無水物(4.5g、20mmol)のトルエン(25mL)中の溶液に、シクロプロピルアミン(1.52mL)を0℃で加え、反応混合物を90℃で17時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、THF(20mL)を加えた。これに、BH3.Me2S THF複合体1M(80mL、80mmol)を加え、混合物を50℃で48時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、3MのHCl溶液(27mL)に注ぎ、60℃で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで洗浄し、水性相を塩基性にし(pH12)、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色のオイル(1.6g、34%)として得た。LCMS(ES+)238、240(M+H)+。
【０３１５】
[実施例18]
反応スキーム18
【化２４】
2014511355.tif 000032
【０３１６】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-(4-(2-シクロプロピルイソインドリン-5-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(51)
方法Gに従って、化合物15cに由来するボロネート(1.5mmol)及び5-ブロモ-2-シクロプロピルイソインドリン(240mg、1mmol)から。混合物を90℃で2時間撹拌し、H2O(20mL)で希釈し、DCM(50mL)に抽出した。有機層を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH1%から7%への勾配溶離)を使用して精製して、エステル中間体を黄色のオイル(360mg、59%)として得た。LCMS(ES+)410(M+H)+。
【０３１７】
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(2-シクロプロピルイソインドリン-5-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(52)
方法Aに従って、化合物51(40mg、0.098mmol)から。分取HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体(6.9mg、17%)として得た。LCMS(ES+)411(M+H)+、RT7.48分(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.63(1H, s), 8.75(1H, s), 7.65(2H, d, J=8.1Hz), 7.56(1H, s), 7.53(1H, d, J=7.9Hz), 7.44-7.27(7H, m), 7.26-7.20(1H, m),  4.05(4H, d, J=9.3Hz), 3.17(1H, dd, J=6.7, 5.3Hz), 2.90(1H, dd, J=9.5, 6.8Hz), 2.29(1H, dd, J=9.5, 5.4Hz), 2.14-2.08(1H, m), 0.56-0.50(2H, m), 0.51-0.45(2H, m)。
【０３１８】
[実施例19]
反応スキーム19
【化２５】
2014511355.tif 000033
【表５】
2014511355.tif 000034
【０３１９】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-(3'-(ベンジルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(53a)
方法Hに従って、化合物15c(660mg、2mmol)及び3-(ベンジルオキシ)フェニルボロン酸(547mg、2.40mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中10%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を黄色のオイル(710mg、82%)として得た。LCMS(ES+)435(M+H)+。
【０３２０】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-(4'-(9H-カルバゾール-9-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(53b)
方法Hに従って、化合物15c(660mg、2.0mmol)及び4-(9H-カルバゾール-9-イル)フェニルボロン酸(886mg、2.40mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中30%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を黄色のオイル(310mg、31%)として得た。LCMS(ES+)494(M+H)+。
【０３２１】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-(4-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(53c)
方法Hに従って、化合物15c(330mg、1.0mmol)及び4-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(331mg、1.2mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中-5%から80%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を黄色のオイル(280mg、70%)として得た。LCMS(ES+)400(M+H)+。
【０３２２】
(1R,2R,3R)-2-(3'-(ベンジルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(54a)
方法Aに従って、化合物53a(700mg、1.61mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hex中5%から100%へのEtOAcで勾配溶離)、続いてPEAXカートリッジ(DCM-MeOH 1:1で溶離)によって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(450mg、64%)として得た。キラル分取HPLCによって精製して、表題化合物を得た(Chiralpak IC 20/80のEtOH(FA0.1%)/ヘプタン、1.0mL/分、RT13.0分)。LCMS(ES+)436(M+H)+、RT4.47分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6):  10.63(1H, s), 8.76(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.1Hz), 7.54(2H, d, J=7.5Hz), 7.50-7.21(13H, m), 7.05(1H, dd, J=8.1, 2.4Hz), 5.25(2H, s), 3.19(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.93(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.30(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０３２３】
(1R*,2R*,3R*)-2-(4'-(9H-カルバゾール-9-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(54b)
方法Aに従って、化合物53b(300mg、0.61mmol)から。分取HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体(8mg、3%)として得た。LCMS(ES+)495(M+H)+、RT11.55分(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.66(1H, s), 8.79(1H, s),  8.33(2H, d, J=7.8Hz), 8.03(2H, d, J=8.2Hz), 7.83(2H, d, J=8.0Hz), 7.78(2H, d, J=8.2Hz), 7.54-7.47(6H, m), 7.44-7.30(6H, m), 7.25(1H, t, J=7.2Hz), 3.23(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.98(1H, dd, J=9.6, 6.9Hz), 2.34(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０３２４】
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(54c)
方法Aに従って、化合物53c(280mg、0.70mmol)から。カルボン酸を主生成物として得た。1MのHCl水溶液で、反応混合物を酸性化し、EtOAc(3×10mL)に抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。次いで、試料を方法Bに掛けた。キラル分取HPLC(Chiralpak IC 20/80のEtOH(FA0.1%)/ヘプタン、1.0mL/分、RT15.9分)によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ES+)401(M+H)+、RT4.02分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.63(1H, s), 8.75(1H, s), 7.56(2H, d, J=8.1Hz), 7.38(2H, d, J=7.6Hz), 7.35-7.27(3H, m), 7.26-7.20(1H, m), 7.15(1H, dd, J=8.3, 2.1Hz), 7.02(1H, d, J=2.1Hz), 6.81(1H, d, J=8.4Hz), 4.33-4.29(2H, m), 3.33-3.28(3H, m), 3.14(1H, dd, J=6.8, 5.3Hz), 2.91(3H, s), 2.91-2.85(1H, m), 2.26(1H, dd, J=9.6, 5.3Hz)。
【０３２５】
[実施例20]
反応スキーム20
【化２６】
2014511355.tif 000035
【表６】
2014511355.tif 000036
【０３２６】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(55a)
方法Iに従って、化合物15c(250mg、0.76mmol)及びイソプロピルピペラジン(125μl、0.86mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hex/EtOAc0%から100%への勾配溶離)を使用して精製して、表題化合物を黄色のオイル(187mg、65%)として得た。LCMS(ES+)379(M+H)+。
【０３２７】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(55b)
方法Iに従って、化合物15b(250mg、0.76mmol)及びイソプロピルピペラジン(125μl、0.86mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH0%から8%への勾配溶離)を使用して精製して、表題化合物を黄色のオイル(180mg、58%)として得た。LCMS(ES+)393(M+H)+。
【０３２８】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(55c)
方法Iに従って、化合物15c(250mg、0.76mmol)及び3,3-ジフルオロピロリジン (124ml、0.86mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hex/EtOAc0%から100%への勾配溶離)により精製して、表題化合物を透明のオイル(210mg、59%)として得た。LCMS(ES+)358(M+H)+。
【０３２９】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-(4-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(55d)
方法Iに従って、化合物15c(250mg、0.76mmol)及び3,3-ジメチルアザチジン(105ml、0.86mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hex/EtOAc0%から100%への勾配溶離)を使用して精製して、表題化合物を透明のオイル(210mg、59%)として得た。LCMS(ES+)336(M+H)+。
【０３３０】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-(4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(55e)
方法Iに従って、化合物15c(250mg、0.76mmol)及び2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンギ酸塩(160mg、0.86mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hex/EtOAc0%から100%への勾配溶離)により精製して、表題化合物を透明のオイル(210mg、59%)として得た。LCMS(ES+)350(M+H)+。
【０３３１】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(3-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(55f)
方法Iに従って、化合物15b(500mg、1.56mmol)及びオクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(195mg、1.72mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH0%から8%への勾配溶離)により精製して、表題化合物を黄色のオイル(265mg、44%)として得た。LCMS(ES+)391(M+H)+。
【０３３２】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-フェニル-3-(3-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート(55g)
方法Iに従って、化合物15b(500mg、1.56mmol)及び4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン(241mg、1.72mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH0%から8%への勾配溶離)により精製して、表題化合物を黄色のオイル(230mg、35%)として得た。LCMS(ES+)491(M+H)+。
【０３３３】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(3-(6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4-(5H)-イル)フェニル)-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(55h)
方法Iに従って、化合物15b(250mg、0.78mmol)及び4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(106mg、0.86mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH0%から8%への勾配溶離)により精製して、表題化合物を黄色のオイル(165mg、42%)として得た。LCMS(ES+)388(M+H)+。
【０３３４】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(55i)
方法Iに従って、化合物15c(250mg、0.76mmol)及びN-メチルピペラジン(95μl、0.86mmol)から。Isoluteカチオン交換SCX(DCM-MeOH50%及びMeOH中5〜10%の7NのNH3で溶離)を使用して精製して、表題化合物を黄色のオイル(72mg、27%)として得た。LCMS(ES+)351(M+H)+。
【０３３５】
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(56a)
方法Aに従って、化合物55a(170mg、0.49mmol)から。分取HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体(36mg、21%)として得た。LCMS(ES+)380(M+H)+、RT2.30分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.50(1H, d, J=1.9Hz), 8.64(1H, d, J=1.7Hz), 7.31(2H, m), 7.25(2H, m), 7.20-7.07(3H, m), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 3.08(4H, m), 2.99(1H, m), 2.75-2.61(2H, m), 2.56(4H, dd, J=7.4, 4.1Hz), 2.12-2.06(1H, m), 1.00(6H, d, J=6.5Hz)。
【０３３６】
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(56b)
方法Aに従って、化合物55b(180mg、0.46mmol)から。分取HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体(73mg、42%)として得た。LCMS(ES+)380(M+H)+、RT7.23分(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.56(1H, s), 7.37(2H, d, J=7.6Hz), 7.30(2H, t, J=7.5Hz), 7.25-7.17(2H, m), 6.88(1H, s), 6.84-6.80(1H, m), 6.69(1H, d, J=7.5Hz), 3.18(5H, t, J=4.5Hz), 3.08(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.87(1H, dd, J=9.5, 6.9Hz), 2.73(1H, t, J=6.5Hz), 2.62(4H, t, J=4.6Hz), 2.22(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz), 1.06(6H, d, J=6.5Hz)。
【０３３７】
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(56c)
方法Aに従って、化合物55c(205mg、0.57mmol)から。分取HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体(35mg、17%)として得た。LCMS(ES+)359(M+H)+、RT9.27分(分析方法6)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.50(1H, s), 8.64(1H, d, J=1.8Hz), 7.31(2H, d, J=7.6Hz), 7.25(2H, t, J=7.4Hz), 7.19-7.08(3H, m), 6.60(2H, d, J=8.2Hz), 3.66(2H, t, J=13.4Hz), 3.44(2H, m), 2.99(1H, m), 2.70-2.65(2H, m), 2.33(1H, m), 2.08(1H, dd, J=9.5, 5.4Hz)。
【０３３８】
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(56d)
方法Aに従って、化合物55d(200mg、0.59mmol)から。分取HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体(23mg、14%)として得た。LCMS(ES+)337(M+H)+、RT3.42分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.49(1H, s), 8.63(1H, s), 7.33-7.20(4H, m), 7.19-7.12(1H, m), 7.05(2H, d, J=8.2Hz), 6.37(2H, d, J=8.2Hz), 3.48(4H, s), 2.97(1H, dd, J=6.9, 5.4Hz), 2.68(1H, dd, J=9.5, 6.9Hz), 2.06(1H, dd, J=9.5, 5.4Hz), 1.27(6H, s)。
【０３３９】
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3,3]ヘプタン-6-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(56e)
方法Aに従って、化合物55e(214mg、0.61mmol)から。分取HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体(23mg、14%)として得た。LCMS(ES+)351(M+H)+、RT8.07分(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.50(1H, s), 8.64(1H, d, J=1.8Hz), 7.31(2H, d, J=7.6Hz), 7.28-7.21(2H, m), 7.19-7.08(3H, m), 6.60(2H, d, J=8.2Hz), 3.70-3.61(4H, m), 3.48-3.39(4H, m), 2.99(1H, dd, J=6.9, 5.4Hz), 2.70(1H, dd, J=9.5, 6.9Hz), 2.08(1H, dd, J=9.5, 5.4Hz)。
【０３４０】
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(56f)
方法Aに従って、化合物55f(265mg、0.68mmol)から。分取HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体(9mg、4%)として得た。LCMS(ES+)378(M+H)+、RT8.26分(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.56(1H, s), 7.38(2H, d, J=7.6Hz), 7.30(2H, t, J=7.5Hz), 7.24-7.15(2H, m), 6.89(1H, s), 6.84(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 6.69(1H, d, J=7.6Hz), 3.87(1H, d, J=11.2Hz), 3.71(2H, d, J=12.2Hz), 3.13-3.03(4H, m), 2.87(1H, dd, J=9.6, 6.9Hz), 2.81-2.71(1H, m), 2.30-2.19(2H, m), 2.16-2.04(2H, m), 1.91-1.83(1H, m), 1.81-1.70(2H, m), 1.48-1.39(1H, m)。
【０３４１】
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(3-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(56g)
方法Aに従って、化合物55g(230mg、0.55mmol)から。分取HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体(40mg、10%)として得た。LCMS(ES+)406(M+H)+、RT2.42分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.56(1H, s), 8.72(1H, s), 7.38(2H, d, J=7.61Hz), 7.33-7.24(2H, m), 7.25-7.14(2H, m), 6.90(1H, s), 6.90-6.80(1H, m), 6.67(1H, d, J=7.59Hz), 3.84-3.69(2H, m), 3.08(1H, dd, J=6.93 5.4Hz), 2.90-2.82(1H, m), 2.82-2.72(7H, m), 2.22(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz), 2.00(2H, d, J=12.01Hz), 1.79(4H, s), 1.65-1.51(2H, m)。
【０３４２】
(1R,2R,3R)-2-(3-(6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(56h)
方法Aに従って、化合物55h(180mg、0.46mmol)から。分取HPLCによる精製の後に、ラセミ混合物を白色の固体(41.5mg、24%)として得た。キラル分取HPLC(Chiralpak IA 40/60 IPA/MeOH(50/50/ギ酸0.1%)/ヘプタン、1.0mL/分、RT10.1分)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS(ES+)375(M+H)+、RT2.90分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.59(1H, s), 8.74(1H, s), 7.39-7.28(5H, m), 7.26-7.20(4H, m), 7.02(1H, d, J=1.4Hz), 5.66(1H, d, J=1.9Hz), 4.15(2H, t, J=6.1Hz), 3.74(2H, t, J=5.2Hz), 3.14(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.88(1H, dd, J=9.5, 6.8Hz), 2.28-2.22(3H, m)。
【０３４３】
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(56i)
方法Aに従って、化合物55i(70mg、0.20mmol)から。分取HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体(49mg、70%)として得た。LCMS(ES+)352(M+H)+、RT6.86分(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6) 10.50(1H, s), 8.64(1H, s), 7.31(2H, d, J=7.6Hz), 7.25(2H, t, J=7.4Hz), 7.20-7.08(3H, m), 6.89(2H, d, J=8.5Hz), 3.09(4H, t, J=4.8Hz), 2.99(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.71(1H, dd, J=9.5, 6.9Hz), 2.44(4H, t, J=4.7Hz), 2.22(3H, s), 2.09(1H, dd, J=9.5, 5.4Hz)。
【０３４４】
[実施例21]
反応スキーム21
【化２７】
2014511355.tif 000037
【０３４５】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-(4-(オキサゾール-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(57)
化合物15c(250mg、0.75mmol)、2-(トリ-n-ブチルスタンニル)オキサゾール(0.230mL、1.1mmol)、Pd(PPh3)4(43mg、0.038mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中の混合物をマイクロ波中、150℃で1時間加熱した。混合物を濃縮し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中10%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を白色の固体(175mg、73%)として得た。LCMS(ES+)320(M+H)+。
【０３４６】
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(4-(オキサゾール-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(58)
方法Aに従って、化合物57(160mg、0.50mmol)から。MeOHから結晶化させて、表題化合物を白色の固体(71mg、45%)として得た。LCMS(ES+)321(M+H)+、RT2.80分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.58(1H, s), 8.70(1H, s), 8.21(1H, d, J=0.8Hz), 7.94(2H, d, J=8.1Hz), 7.45(2H, d, J=8.1Hz), 7.39-7.33(3H, m), 7.31-7.23(2H, m), 7.22-7.15(1H, m), 3.20-3.13(1H, m), 2.91(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.28(1H, dd, J=9.6, 5.3Hz)。
【０３４７】
[実施例22]
反応スキーム22
【化２８】
2014511355.tif 000038
【０３４８】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(59)
化合物57について記載された方法に従って、化合物15c(222mg、0.67mmol)及び1-メチル-2-(トリブチルスタンニル)イミダゾール(300mg、0.81mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中10%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を黄色の固体(187mg、84%)として得た。LCMS(ES+)333(M+H)+。
【０３４９】
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(60)
方法Aに従って、化合物59(187mg、0.56mmol)から。DCMから結晶化させ、MeOHで洗浄して、表題化合物を白色の固体(98mg、53%)として得た。LCMS(ES+)334(M+H)+、RT9.74分(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.58(1H, s), 8.70(1H, s), 7.65(2H, d, J=8.1Hz), 7.44-7.31(4H, m), 7.30-7.24(3H, m), 7.23-7.15(1H, m), 6.99(1H, d, J=1.1Hz), 3.75(3H, s), 3.19-3.13(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.90(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.26(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０３５０】
[実施例23]
反応スキーム23
【化２９】
2014511355.tif 000039
【０３５１】
(1R*,2S*,3S*)-メチル-2-(4-ブロモフェニル)-1-メチル-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(61)
化合物15c(331mg、1mmol)の無水THF中の溶液に-78℃で、LDA(THF中2M、0.5mL)を滴下添加し、反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.065mL、1mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、化合物をDCMに抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中50%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(346mg、100%)として得た。LCMS(ES+)346(M+H)+。
【０３５２】
(1R*,2S*,3S*)-メチル-2-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル)-1-メチル-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(62)
方法Gに従って、化合物61(346mg、1.0mmol)及び2-クロロ-5-フルオロピリミジン(170μl、1.1mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中10%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(160mg、44%)として得た。LCMS(ES+)363(M+H)+。
【０３５３】
(1R*,2S*,3S*)-2-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-1-メチル-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(63)
方法Aに従って、化合物62(350mg、0.97mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中10%のMeOHへの勾配溶離)、続いて分取HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体(2mg、2%)として得た。LCMS(ES+)364(M+H)+、RT10.83分(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.62(1H, s), 8.98(2H, d, J=0.7Hz), 8.64(1H, s), 8.31(2H, d, J=8.1Hz), 7.51(2H, d, J=8.1Hz), 7.31-7.23(4H, m), 7.22-7.15(1H, m), 3.46(1H, d, J=7.2Hz), 2.78(1H, d, J=7.2Hz), 1.12(3H, s)。
【０３５４】
[実施例24]
反応スキーム24
【化３０】
2014511355.tif 000040
【０３５５】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(64)
撹拌されている化合物15c(1.0g、3.02mmol)のジオキサン(5mL)中の溶液に、ビス-ピナコラトジボロン(844mg、3.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(246mg、0.30mmol)及び酢酸カリウム(1.48g、15.1mmol)を加えた。混合物を窒素で脱気し、100℃に2時間加熱し、H2O(20mL)で希釈し、DCM(2×20mL)に抽出した。有機層を相分離器に通し、濃縮した。この粗製残渣の一部(400mg、1.00mmol)をMeOH(4mL)及びTHF(2mL)の混合物に溶かし、これに、ピラゾール(82mg、1.2mmol)及びCu2O(8mg、0.056mmol)を加えた。混合物を100℃で16時間撹拌し、H2O(10mL)で希釈し、DCM(20mL)に抽出した。有機層を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物をクリーム状の固体(161mg、51%)として得た。LCMS(ES+)319(M+H)+。
【０３５６】
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(65)
方法Aに従って、化合物64(121mg、0.38mmol)から。カルボン酸を主生成物として得た。その酸(43mg、0.14mmol)を方法Bに掛けた。分取HPLCによって精製して、表題化合物をクリーム状の固体(9mg、21%)として得た。LCMS(ES+)320(M+H)+、RT8.49分(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6) 10.56(1H, s), 8.69(1H, s), 8.48(1H, d, J=2.5Hz), 7.80(2H, d, J=8.4Hz), 7.73(1H, d, J=1.7Hz), 7.40(2H, d, J=8.3Hz), 7.35(2H, d, J=7.6Hz), 7.27(2H, m), 7.19(1H, m), 6.54(1H, dd, J=2.4, 1.7Hz), 3.19-3.13(1H, dd, J=6.8, 5.3Hz), 2.89(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.24(1H, dd, J=9.6, 5.3Hz)。
【０３５７】
[実施例25]
反応スキーム25
【化３１】
2014511355.tif 000041
【０３５８】
(E)-メチル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アクリレート(66)
撹拌されている5-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.0g、4.42mmol)、(E)-エチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アクリレート(1.0g、4.43mmol)、Pd(PPh3)4(511mg、0.44mmol)及びNa2CO3(13.3mL、1M溶液、13.3mmol)の溶液を窒素で10分間脱気し、次いで100℃に17時間加熱した。混合物を冷却し、水(20mL)で希釈し、DCM(3×20mL)に抽出した。生成物を有機層から飽和NaHCO3(20mL)で抽出した。pHを5.5に調整し、生じた白色の沈澱物を真空濾過によって集めた(431mg、45%)。LCMSによって、対応するカルボン酸が形成したことが示された。分離フラスコ内で、塩化チオニル(0.19mL、1.99mmol)をMeOH(5mL)に-78℃で徐々に加え、その酸(431mg、1.99mmol)を加えた。混合物を1.5時間還流させ、室温に冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3(20mL)に溶かし、DCM(3×20mL)に抽出し、合わせた有機層を相分離器に通し、濃縮して、表題化合物を無色のオイル(403mg、88%)として得た。LCMS(ES+)232(M+H)+。
【０３５９】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-フェニル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシレート(67)
方法Fに従って、化合物66(403mg、1.74mmol)及び化合物6a(678mg、2.62mmol)から。0℃で2時間撹拌した後に、追加の1.5当量のLiHMDSを加えた。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中10%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(250mg、2:1のトランス:シス、45%)として得た。LCMS(ES+)322(M+H)+。
【０３６０】
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド(68)
方法Aに従って、化合物67(250mg、0.78mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)、続いて分取HPLCによって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(83mg、11%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 20/80のEtOH(ギ酸0.1%)/ヘプタン、1.0mL/分、RT11.3分)。LCMS(ES+)323(M+H)+、RT3.30分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.64(1H, s), 8.96(1H, s), 8.88(1H, s), 8.79(1H, s), 8.15(1H, s), 7.41(2H, d, J=7.6Hz), 7.32(2H, t, J=7.4Hz), 7.24(1H, t, J=7.2Hz), 3.41(1H, 水により不明確), 3.15(1H, dd, J=9.8, 6.9Hz), 2.44(1H, dd, J=9.8, 5.4Hz)。
【０３６１】
[実施例26]
反応スキーム26
【化３２】
2014511355.tif 000042
【０３６２】
tert-ブチル-4-(4-((1R*,2R*,3R*)-2-(メトキシカルボニル)-3-フェニルシクロプロピル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(69)
方法Hに従って、化合物15c(660mg、2mmol)及び(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ボロン酸(750mg、2.4mmol)から。粗製化合物をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０３６３】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-フェニル-3-(4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート(70)
化合物69(2mmol)のTFA(6mL)及びDCM(14mL)の混合物中の溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をDCM-MeOH 1:1(2mL)に溶かし、SCXカートリッジ(MeOH中7MのNH3で溶離)に通過させた。遊離アミンを黄色のオイル(655mg、96%)として単離した。それをCH3CN(20mL)に溶かし、Cs2CO3(1.2g、3.9mmol)及び臭化ベンジル(255μL、2.15mmol)を加えた。反応混合物を17時間撹拌し、濃縮した。残渣をDCMに溶かし、水及びブラインで洗浄した。有機層を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中15%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を黄色のオイル(305mg、36%)として得た。LCMS(ES+)424(M+H)+。
【０３６４】
(1R,2R,3R)-2-(4-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(71)
方法Aに従って、化合物70(300mg、0.71mmol)から。PEAXカートリッジ(DCM-MeOH 1:1で溶離)によって精製して、ラセミ混合物を黄色の固体(230mg、94%)として得た。キラル分取HPLC(Chiralpak IC 40/60のEtOH(FA0.1%)/ヘプタン、1.0mL/分、RT14.2分)によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ES+)425(M+H)+、RT7.59分(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.61(1H, s), 8.75(1H, s), 7.45-7.20(14H, m), 6.18(1H, s), 3.63(2H, s), 3.15-3.08(3H, m), 2.86(1H, dd, J=9.4, 6.7Hz), 2.69(2H, t, J=5.6Hz), 2.55-2.46(2H, m), 2.23(1H, dd, J=9.6, 5.3Hz)。
【０３６５】
[実施例27]
反応スキーム27
【化３３】
2014511355.tif 000043
【０３６６】
5-(4-ブロモフェニル)-2-メチルオキサゾール(72)
トリフリン酸(37mL、0.22mol)を、酢酸タリウム(28.7g、0.07mol)のアセトニトリル(400mL)中の溶液に室温、窒素下で滴下添加した。溶液を15分間撹拌し、その後、4-ブロモベンズアルデヒドのアセトニトリル(200mL)中の溶液を加え、溶液を90℃に2.5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、赤色の残渣をDCM(600mL)に入れ、飽和NaHCO3及び水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、茶色のゴム(12.7g)を得た。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中70%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物をオレンジ色の固体(8.68g、72%)として得た。LCMS(ES+)238、240(M+H)+。
【０３６７】
エチル-3-(4-(2-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)アクリレート(73)
方法Eに従って、化合物72(8.68g、36mmol)から。反応溶液をパラジウム残渣及び塩からデカンテーションし、次いで濃縮して、オレンジ色の固体を得た。それをDCM(150mL)に入れ、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、オレンジ色の固体を得た。それをジエチルエーテルと共に摩砕して、表題化合物をベージュ色の固体(6.18mg、66%)として得た。LCMS(ES+)258(M+H)+。
【０３６８】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(4-(2-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(74a)
方法Fに従って、化合物73(500mg、1.95mmol)及び6a(756mg、2.92mmol)から。2時間後に、反応は完了していなかった。反応物を-20℃に冷却し、追加の1.5当量のスルホニウム塩、12-クラウン-4及びLiHMDSを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中30%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物をオレンジ色のオイル(460mg、12:2:1のシンナメート:トランス:シス)として得た。LCMS(ES+)348(M+H)+。
【０３６９】
(1S*,2R*,3R*)-エチル-2-(2-フルオロフェニル)-3-(4-(2-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート(74b)
方法Fに従って、化合物73(500mg、1.95mmol)及び1-(2-フルオロベンジル)テトラヒドロチオフェニウムブロミド(811mg、2.93mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中25%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物をオレンジ色のオイル(888mg、>100%、3:1のトランス:シス)として得た。LCMS(ES+)366(M+H)+。
【０３７０】
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(4-(2-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(75a)
方法Aに従って、化合物74a(460mg、純度13%)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)、次いで分取HPLCによって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(35mg、59%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 40/60のEtOH(ギ酸0.1%)/ヘプタン、1.0mL/分、RT12.0分)。LCMS(ES+)335(M+H)+。RT3.28分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.50(1H, s), 8.63(1H, s), 7.55(2H, d, J=8.1Hz), 7.43(1H, s), 7.34-7.23(4H, m), 7.23-7.15(2H, m), 7.14-7.07(1H, m), 3.05(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.81(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.40(3H, s), 2.16(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０３７１】
(1S,2R,3R)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(4-(2-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(75b)
方法Aに従って、化合物74b(200mg、0.55mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)、次いで分取HPLCによって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(99mg、54%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 20/80のIPA/MeOH(50/50/ギ酸0.1%)/ヘプタン、1.0mL/分、RT17.4分)。LCMS(ES+)353(M+H)+。RT3.41分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.67(1H, s), 8.80(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.1Hz), 7.56(1H, s), 7.45(3H, dd, J=12.1, 7.7Hz), 7.33-7.26(1H, m), 7.21-7.11(2H, m), 3.12(1H, dd, J=6.9, 5.3Hz), 2.88(1H, dd, J=9.3, 6.9Hz), 2.53(3H, s), 2.32(1H, dd, J=9.3, 5.3Hz)。
【０３７２】
[実施例28]
反応スキーム28
【化３４】
2014511355.tif 000044
【０３７３】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(3-(5-メチルピリミジン-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(76)
方法Gに従って、化合物15bに由来する粗製ボロネート(565mg)及び2-クロロ-5-メチルピリミジン(194mg、1.51mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中25%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(260mg、50%)として得た。LCMS(ES+)359(M+H)+。
【０３７４】
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(3-(5-メチルピリミジン-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(77)
方法Aに従って、化合物76(260mg、0.73mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(220mg、88%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 40/60のEtOH(ギ酸0.1%)/ヘプタン、1.0mL/分、RT18.0分)。LCMS(ES+)346(M+H)+、RT3.47分(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.52(1H, s), 8.70(2H, s), 8.65(1H, s), 8.19-8.13(2H, m), 7.40(2H, d, J=5.2Hz), 7.30(2H, d, J=7.6Hz), 7.20(2H, t, J=7.5Hz), 7.12(1H, t, J=7.2Hz), 3.15(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.78(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.30-2.20(4H, m)。
【０３７５】
[実施例29]
反応スキーム29
【化３５】
2014511355.tif 000045
【０３７６】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-(4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(78)
撹拌されている化合物15c(1.0g、3.02mmol)のジオキサン(5mL)中の溶液に、ビス-ピナコラトジボロン(844mg、3.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(246mg、0.30mmol)及び酢酸カリウム(1.48g、15.1mmol)を加えた。混合物を窒素で脱気し、100℃に2時間加熱し、H2O(20mL)で希釈し、DCM(2×20mL)に抽出した。有機層を相分離器に通し、濃縮した。この粗製残渣の一部(600mg、1.5mmol)をMeOH(6mL)及びTHF(4mL)の混合物に溶かし、これに、3-メチルピラゾール(145μL、1.8mmol)及びCu2O(15mg、0.11mmol)を加えた。混合物を100℃で48時間撹拌し、H2O(20mL)で希釈し、DCM(50mL)に抽出した。有機層を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中60%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物をクリーム状の固体(150mg、30%)として得た。LCMS(ES+)333(M+H)+。
【０３７７】
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(79)
方法Aに従って、化合物78(148mg、0.45mmol)から。分取HPLCによって精製して、ラセミ混合物をクリーム状の固体(69.8mg、47%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 40/60のIPA/MeOH(50/50/ギ酸0.1)/ヘプタン、1.0mL/分、RT9.0分)。RT3.56分(分析方法1)。LCMS(ES+)334(M+H)+、RT8.67分。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6) 10.62(1H, s), 8.75(1H, s), 8.40(1H, d, J=2.4Hz), 7.79(2H, d, J=8.4Hz), 7.47-7.37(4H, m), 7.32(2H, t, J=7.5Hz), 7.27-7.19(1H, m), 6.37(1H, d, J=2.4Hz), 3.18(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.91(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.32(3H, s), 2.27(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０３７８】
[実施例30]
反応スキーム30
【化３６】
2014511355.tif 000046
【０３７９】
(E)-エチル-3-(6-クロロピリジン-3-イル)アクリレート(80)
NaH(792mg、20.0mmol)を、撹拌されている無水DMSO(18mL)に少量ずつ加えた。ガスの発生が止まるまで、混合物を80℃に加熱し、次いで、0℃に冷却した。次いで、(カルボエトキシメチル)-トリフェニルホスホニウムブロミド(4.3g、10.0mmol)のDMSO(36mL)中の溶液を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、6-クロロイソニコチンアルデヒド(1.4g、10.0mmol)のDMSO(36mL)中の溶液を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を1MのHCl水溶液に注ぎ、DCM(3×70mL)に抽出した。有機層を合わせ、H2O(3×100mL)及びブライン(3×100mL)で洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中80%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を黄色の固体(0.95g、45%)として得た。LCMS(ES+)212(M+H)+。
【０３８０】
(1S*,2R*,3R*)-エチル-2-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(81)
方法Fに従って、化合物80(730mg、3.45mmol)及び化合物6b(1.43g、5.18mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中40%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物(810mg、73%)を得た。LCMS(ES+)320(M+H)+。
【０３８１】
(1S*,2R*,3R*)-エチル-2-(2-フルオロフェニル)-3-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシレート(82)
化合物81(200mg、0.63mmol)及びイソプロピルピペラジン(0.75mL)の混合物をマイクロ波中、180℃で1時間加熱した。反応混合物をDCM(30mL)に溶かし、水(2×20mL)で洗浄した。有機層を相分離器に通し、濃縮して、粗製化合物を得、それを次のステップで使用した(205mg)。LCMS(ES+)412(M+H)+。
【０３８２】
(1S,2R,3R)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド(83)
方法Aに従って、化合物82(200mg、0.45mmol)から。分取HPLCによって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(49.8mg、26%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 50/50のIPA/MeOH(50/50/ギ酸0.1)/ヘプタン、1.0mL/分、RT13.2分)。RT2.18分(分析方法1)。LCMS(ES+)399。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6) 10.63(1H, s), 8.77(1H, s), 8.17(1H, s), 7.46-7.41(2H, m), 7.30-7.27(1H, m), 7.17-7.14(2H, m), 6.86(1H, d, J=8.8Hz), 3.55-3.42(5H, m), 2.99-2.95(1H, m), 2.78-2.74(2H, m), 2.67-2.57(3H, m), 2.19(1H, dd, J=9.0, 5.2Hz), 1.06(6H, d, J=6.4Hz)。
【０３８３】
[実施例31]
反応スキーム31
【化３７】
2014511355.tif 000047
【０３８４】
(E)-エチル-3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)アクリレート(84)
NaH(613mg、15.4mmol)を、撹拌されている無水DMSO(10mL)に少量ずつ加えた。ガスの発生が止まるまで、混合物を80℃に加熱し、次いで、0℃に冷却した。次いで、(カルボエトキシメチル)-トリフェニルホスホニウムブロミド(3.29g、7.74mmol)のDMSO(5mL)中の溶液を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、2,6-ジクロロイソニコチンアルデヒド(1.35g、7.74mmol)のDMSO(5mL)中の溶液を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を1MのHCl水溶液に注ぎ、DCM(3×50mL)に抽出した。有機層を合わせ、H2O(3×100mL)及びブライン(2×100mL)で洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中20%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を黄色の固体(1.25g、66%)として得た。LCMS(ES+)247(M+H)+。
【０３８５】
(E)-エチル-3-(2-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-4-イル)アクリレート(85)
撹拌されている化合物84(1.29g、5.24mmol)、シクロプロピルボロン酸(496mg、5.77mmol)、リン酸カリウム(三塩基性)(3.88g、18.3mmol)、Pd(OAc)2(117mg、0.52mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(1.05mL、トルエン中1M、1.05mmol)のトルエン/H2O(30mL/1.5mL)中の溶液を、窒素を使用して15分間脱気し、次いで、100℃で17時間加熱した。反応混合物を冷却し、H2O(50mL)で希釈し、DCM(3×50mL)に抽出した。合わせた有機層をH2O(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中5%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を黄色の固体(561mg、43%)として得た。LCMS(ES+)252.5(M+H)+。
【０３８６】
(1S*,2R*,3R*)-エチル-2-(2-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-4-イル)-3-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(86)
方法Fに従って、化合物85及び6b(894mg、3.23mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中4%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物(790mg、99%、5:1のトランス:シス)を得た。LCMS(ES+)360.5(M+H)+。
【０３８７】
(1S*,2R*,3R*)-エチル-2-(2,6-ジシクロプロピルピリジン-4-イル)-3-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(87)
撹拌されている化合物86(162mg、0.45mmol)、シクロプロピルボロン酸(62mg、0.72mmol)、リン酸カリウム(三塩基性)(0.49g、2.30mmol)、Pd(OAc)2(14mg、0.065mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(0.13mL、トルエン中1M、0.13mmol)のトルエン/H2O(5mL/0.25mL)中の溶液を、窒素を使用して15分間脱気し、次いで、100℃で17時間加熱した。混合物を冷却し、H2O(10mL)で希釈し、DCM(3×10mL)に抽出した。合わせた有機層をH2O(2×10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中5%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物(164mg、100%)を得た。LCMS(ES+)366(M+H)+。
【０３８８】
(1S,2R,3R)-2-(2,6-ジシクロプロピルピリジン-4-イル)-3-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド(88)
方法Aに従って、化合物87(164mg、0.45mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中3%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(85mg、53%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 15/85のIPA/MeOH(50/50)/ヘプタン、1.0mL/分、RT9.3分)。RT2.48分(分析方法1)。LCMS(ES+)353(M+H)+。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.86(1H, s), 9.01(1H, s), 7.64-7.59(1H, m), 7.53-7.46(1H, m), 7.38-7.31(2H, m), 7.24(0.2H, s), 7.20(1.8H, s), 3.20-3.10(2H, m), 2.54(1H, dd, J=9.3, 5.3Hz), 2.26-2.17(2H, m), 1.12-1.07(8H, m)。
【０３８９】
[実施例32]
反応スキーム32
【化３８】
2014511355.tif 000048
【０３９０】
1-(シクロプロピルメチル)-4-ヨード-1H-ピラゾール(89a)
4-ヨードピラゾール(960mg、5mmol)のDMF(6mL)中の溶液に0℃で、NaH(227mg、5.9mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。次いで、シクロプロピルブロミド(755mg、5.9mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、粗製物を得、それをさらに精製することなく、次のステップで使用した(905mg、73%)。LCMS(ES+)249(M+H)+。
【０３９１】
2-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(89b)
4-ヨードピラゾール(960mg、5mmol)のDMF(10mL)中の溶液に0℃で、Cs2CO3(2.4g、7.4mmol)及び5-トリフルオロメチル-2-クロロピリジン(1.5g、8.3mmol)を加えた。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、粗製物を得、それをさらに精製することなく、次のステップで使用した(1.29g、76%)。LCMS(ES+)340(M+H)+。
【０３９２】
(E)-エチル-3-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート(90a)
化合物89a(900mg、3.6mmol)、酢酸パラジウム(10mg、0.04mmol)、P(OEt)3(27μL、0.16mmol)、Et3N(1mL、7.2mmol)及びアクリル酸エチルのDMF(10mL)中の混合物を80℃で17時間撹拌した。反応混合物を水とEtOAcとに分配し、有機層を水及び4%LiCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中40%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を黄色のオイル(489mg、62%)として得た。LCMS(ES+)221(M+H)+。
【０３９３】
(E)-エチル3-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリレート(90b)
化合物89b(960mg、5mmol)のDMF(10mL)中の溶液に0℃で、Cs2CO3(2.4g、7.4mmol)及び5-トリフルオロメチル-2-クロロピリジン(1.5g、8.3mmol)を加えた。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、粗製物を得、それをさらに精製することなく、次のステップで使用した(1.29g、76%)。LCMS(ES+)340(M+H)+。
【０３９４】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(91a)
方法Fに従って、化合物90a(195mg、0.89mmol)及び1-ベンジルテトラヒドロチオフェニウムトリフラート(436mg、1.33mmol)から。1時間後に、反応は完了していなかった。反応物を-20℃に冷却し、追加の1.5当量のスルホニウム塩、12-クラウン-4及びLiHMDSを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中25%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を黄色のオイル(250mg、93%、1:1のトランス:シス)として得た。LCMS(ES+)311(M+H)+。
【０３９５】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-フェニル-3-(1-(5-トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロパンカルボキシレート(91b)
方法Fに従って、化合物90b(263mg、0.85mmol)及び1-ベンジルテトラヒドロチオフェニウムトリフラート(416mg、1.27mmol)から。1時間後に、反応は完了していなかった。反応物を-20℃に冷却し、追加の1.5当量のスルホニウム塩、12-クラウン-4及びLiHMDSを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中10%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を黄色のオイル(207mg、61%、5:4のトランス:シス)として得た。LCMS(ES+)402(M+H)+。
【０３９６】
(1R,2R,3R)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(92a)
方法Aに従って、化合物91a(250mg、0.81mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(65mg、27%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 20/80のIPA/MeOH(50/50/ギ酸0.1%)/ヘプタン、1.0mL/分、RT12.0分)。RT3.12分(分析方法1)。LCMS(ES+)298(M+H)+。NMR δ(ppm)(DMSO-d6):  10.42(1H, s), 8.57(1H, s),  7.65(0.1H, s),  7.63(0.9H, s),  7.31(0.1H, s), 7.28(0.9H, s), 7.24-7.13(4H, m), 7.11-7.06(1H, m), 3.82(2H, d, J=7.1Hz), 2.80(1H, dd, J=6.8, 5.3Hz), 2.59(1H, dd, J=9.4, 6.8Hz), 1.91(1H, dd, J=9.4, 5.3Hz), 1.17-1.07(1H, m), 0.46-0.39(2H, m), 0.29-0.24(2H, m)。
【０３９７】
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(92b)
方法Aに従って、化合物91b(263mg、0.85mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)、次いで分取キラルHPLC(Chiralpak IC 20/80のIPA/MeOH(50/50/ギ酸0.1%)/ヘプタン、1.0mL/分、RT10.2分)及び分取アキラルHPLCによって精製して、表題化合物(15mg、20%)を得た。RT3.12分(分析方法4)。LCMS(ES+)389(M+H)+。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.51(1H, s), 8.84(1H, s), 8.64(1H, s), 8.61(1H, s), 8.33(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 8.03(1H, d, J=8.7Hz), 7.89(1H, s), 7.27(2H, d, J=7.5Hz), 7.22(2H, t, J=7.5Hz), 7.14(1H, d, J=7.2Hz), 2.99(1H, dd, J=6.9, 5.3Hz), 2.84(1H, dd, J=9.4, 6.9Hz), 2.12(1H, dd, J=9.4, 5.3Hz)。
【０３９８】
[実施例33]
反応スキーム33
【化３９】
2014511355.tif 000049
【０３９９】
(E)-3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)アクリル酸(93)
撹拌されているtert-ブチル-7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボキシレート(480mg、1.46mmol)のジオキサン(20mL)中の溶液に、(E)-エチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アクリレート(360mg、1.61mmol)、Na2CO3水溶液(1.44mL、2M、2.92mmol)及びPd(dppf)Cl2(33mg、0.04mmol)を加えた。混合物を窒素で脱気し、次いで、90℃で17時間加熱した。反応混合物をH2Oで希釈し、DCMに抽出した。有機層を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中25%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を黄色のオイル(267mg、57%)として得た。LCMS(ES+)320(M+H)+。
【０４００】
(E)-tert-ブチル-7-(3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボキシレート(94)
撹拌されている化合物93(267mg、0.84mmol)のMeOH(30mL)中の溶液に、H2SO4(3滴)を加え、混合物を80℃に17時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中25%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、脱保護されたアミン(270mg、1.16mmol)を得た。それをDCM(10mL)に溶かし、二炭酸ジ-tert-ブチル(304mg、1.39mmol)及びDIPEA(0.4mL、2.32mmol)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、H2O(50mL)及びDCM(40mL)で希釈した。二相混合物を振盪し、有機層を集めた。水性層をDCM(50mL)で再抽出し、合わせた有機層を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中25%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を黄色のオイル(230mg、60%)として得た。LCMS(ES+)333(M+H)+。
【０４０１】
tert-ブチル-7-((1R*,2R*,3R*)-2-(メトキシカルボニル)-3-フェニルシクロプロピル)-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボキシレート(95)
方法Fに従って、化合物94(200mg、0.60mmol)及び1-ベンジルテトラヒドロチオフェニウムトリフラート(296mg、0.90mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中20%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(206mg、84%、5:4のトランス:シス)として得た。LCMS(ES+)424(M+H)+。
【０４０２】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-フェニル-3-(2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)シクロプロパンカルボキシレート(96)
撹拌されている化合物95(206mg、0.50mmol)のMeOH(10mL)中の溶液に、H2SO4(3滴)を加え、混合物を80℃に1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、最小量のDCM:MeOH(1:1)に溶かし、SCX-カートリッジに負荷した(DCM:MeOH(1:1)中5%の(MeOH中7MのNH3)で溶離)。試料を濃縮して、無色のオイル(137mg、88%)を得た。
【０４０３】
(1R*,2R*,3R*)-メチル-2-フェニル-3-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)シクロプロパンカルボキシレート(97)
撹拌されている化合物96(137mg、0.45mmol)のDMF(5mL)中の溶液に、DIPEA(0.23mL、1.35mmol)及び2,2,2-トリフルオロエチル-4-メチルベンゼンスルホネート(172mg、0.68mmol)を加え、混合物を80℃に2時間加熱した。反応物をDCM(50mL)とH2O(50mL)とに分配し、有機層を集めた。水性部分をDCM(50mL)で抽出し、合わせた有機層をH2O(5×50mL)及び4%LiCl水溶液(100ml)で洗浄した。有機層を集め、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中10%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(126mg、72%)として得た。LCMS(ES+)390(M+H)+。
【０４０４】
(1R*,2R*,3R*)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミド(98)
方法Aに従って、化合物97(126mg、0.32mmol)から。分取HPLCによって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(33mg、25%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 10/90のEtOH(ギ酸0.1%)/ヘプタン、1.0mL/分、RT12.9分)。RT3.70分(分析方法1)。LCMS(ES+)407(M+H)+。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.46(1H, s), 8.60(1H, s), 7.24(2H, d, J=7.6Hz), 7.21-7.15(2H, m), 7.13-7.07(1H, m), 7.05-7.01(2H, m), 6.87(1H, d, J=7.9Hz), 3.92-3.88(2H, m), 3.84(2H, s), 3.19-3.03(4H, m), 2.97(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.72(1H, dd, J=9.5, 6.8Hz), 2.07(1H, dd, J=9.5, 5.4Hz)。
【０４０５】
[実施例34]
反応スキーム34
【化４０】
2014511355.tif 000050
【０４０６】
(1S*,2R*,3R*)-エチル-2-(3-クロロフェニル)-3-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシレート(99a)
化合物6bと同じ調製を使用して、1-(ブロモメチル)-3-クロロベンゼンから、1-(3-クロロベンジル)テトラヒドロ-1H-チオフェン-1-イウムブロミドを合成した。方法Fに従って、化合物26b(190mg、0.88mmol)及び1-(3-クロロベンジル)テトラヒドロ-1H-チオフェン-1-イウムブロミド(385mg、1.31mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中25%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(299mg、>99%、3:2のトランス:シス)として得た。LCMS(ES+)342.5(M+H)+。
【０４０７】
(1S*,2R*,3R*)-エチル-2-(3-フルオロフェニル)-3-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシレート(99b)
化合物6bと同じ調製を使用して、1-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゼンから、1-(3-フルオロベンジル)テトラヒドロ-1H-チオフェン-1-イウムブロミドを合成した。方法Fに従って、化合物26b(190mg、0.88mmol)及び1-(3-クロロベンジル)テトラヒドロ-1H-チオフェン-1-イウムブロミド(363mg、1.31mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中25%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を無色のオイル(243mg、85%、3:2のトランス:シス)として得た。LCMS(ES+)326(M+H)+。
【０４０８】
(1S,2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド(100a)
方法Aに従って、化合物99a(299mg、0.88mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)及び分取HPLCによって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(100mg、35%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物(Chiralpak IC 30/70のEtOH(ギ酸0.1%)/ヘプタン、1.0mL/分、RT8.6分)を得た。RT2.36分(分析方法1)。LCMS(ES+)329(M+H)+。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.56(1H, s), 8.72(1H, s), 8.21(1H, d, J=5.1Hz), 7.32(1H, s), 7.27-7.13(4H, m), 6.96(1H, dd, J=5.2, 1.7Hz), 3.03(1H, dd, J=6.7, 5.3Hz), 2.92(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.23(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz), 2.02-1.94(1H, m), 0.88-0.80(4H, m)。
【０４０９】
(1S,2R,3R)-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-3-(3-フルオロフェニル) -N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド(100b)
方法Aに従って、化合物99b(243mg、0.75mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)及び分取HPLCによって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(95mg、41%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物(Chiralpak IC 20/80のIPA/MeOH(50/50ギ酸0.1%)/ヘプタン、1.0mL/分、RT12.1分)を得た。RT2.21分(分析方法1)。LCMS(ES+)313(M+H)+。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.55(1H, s), 8.70(1H, s), 8.21(1H, d, J=5.1Hz), 7.27-7.18(1H, m), 7.16-7.04(3H, m), 6.97-6.90(2H, m), 3.02(1H, dd, J=6.6, 5.2Hz), 2.91(1H, dd, J=9.6, 6.7Hz), 2.24(1H, dd, J=9.7, 5.4Hz), 2.01-1.94(1H, m), 0.88-0.80(4H, m)。
【０４１０】
[実施例35]
反応スキーム35
【化４１】
2014511355.tif 000051
【０４１１】
(1S*,2R*,3R*)-2-(2,6-ジシクロプロピルピリジン-4-イル)-3-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド(101)
化合物15c(250mg、0.75mmol)、5-メチル-2-(トリブチルスタンニル)チアゾール(350mg、0.90mmol)及びPd(PPh3)4(43mg、0.037mmol)のジオキサン(4mL)中の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中20%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物(180mg、69%)を得た。LCMS(ES+)350(M+H)+。
【０４１２】
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(4-(5-メチルチアゾール-2-イル)フェニル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(102)
方法Aに従って、化合物101(160mg、0.46mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、ラセミ混合物を白色の固体(150mg、93%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 40/60のIPA/MeOH(50/50/ギ酸0.1%)/ヘプタン、1.0mL/分、RT11.8分)。RT3.72分(分析方法1)。LCMS(ES+)351(M+H)+。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.53(1H, s), 8.65(1H, s), 7.75(2H, d, J=8.1Hz), 7.51(1H, d, J=1.4Hz), 7.34-7.23(4H, m), 7.19(2H, t, J=7.5Hz), 7.11(1H, t, J=7.2Hz), 3.07(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.82(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.42(3H, DMSOに隠されている), 2.19(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０４１３】
[実施例36]
反応スキーム36
【化４２】
2014511355.tif 000052
【０４１４】
(E)-エチル-3-(6-クロロピリジン-3-イル)アクリレート(103)
NaH(792mg、20.0mmol)を、撹拌されている無水DMSO(18mL)に少量ずつ加えた。ガスの発生が止まるまで、混合物を80℃に加熱し、次いで、0℃に冷却した。次いで、(カルボエトキシメチル)-トリフェニルホスホニウムブロミド(4.3g、10.0mmol)のDMSO(36mL)中の溶液を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、6-クロロイソニコチンアルデヒド(1.4g、10mmol)のDMSO(36mL)中の溶液を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を1MのHCl水溶液に注ぎ、DCM(3×70mL)に抽出した。有機層を合わせ、H2O(3×100mL)及びブライン(3×100mL)で洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中80%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を黄色の固体(0.95g、45%)として得た。LCMS(ES+)212(M+H)+。
【０４１５】
(1S*,2R*,3R*)-エチル-2-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(104)
方法Fに従って、化合物103(730mg、3.45mmol)及び化合物6b(1.43g、5.18mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中40%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物(810mg、73%)を得た。LCMS(ES+)320(M+H)+。
【０４１６】
(1S*,2R*,3R*)-エチル-2-(2-フルオロフェニル)-3-(6-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシレート(105)
化合物104(65mg、0.203mmol)、トリフルオロエチルアミン(1.0mL)及びNMP(1.0mL)の混合物を、マイクロ波中、225℃で1.30時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製化合物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中10%のMeOHへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を黄色の固体(42mg、54%)として得た。LCMS(ES+)383(M+H)+。
【０４１７】
(1S,2R,3R)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド(106)
方法Aに従って、化合物105(40mg、0.105mmol)から。後処理の後に、ラセミ化合物を白色の固体(38mg、98%)として得た。分取キラルHPLCによって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 15/85のEtOH/ヘプタン、1.0mL/分、RT9.2分)。RT2.60分(分析方法1)。LCMS(ES+)370。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.52(1H, s), 8.65(1H, s), 7.96(1H, t, J=2.4Hz), 7.33-7.25(2H, m), 7.20-7.13(1H, m), 7.07-6.93(3H, m), 6.53(1H, d, J=8.6Hz), 4.14-4.01(2H, m), 2.83(1H, dd, J=6.9, 5.3Hz), 2.63(1H, dd, J=9.2, 7.0Hz), 2.05(1H, dd, J=9.2, 5.3Hz)。
【０４１８】
[実施例37]
反応スキーム37
【化４３】
2014511355.tif 000053
【０４１９】
(E)-エチル-3-(2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アクリレート(107)
撹拌されている7-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.00g、3.77mmol)、アクリル酸エチル(0.53mL、4.91mmol)、酢酸パラジウム(84.6mg、0.38mmol)、P(o-tol)3(33mg、0.76mmol)及びトリエチルアミン(1.05mL、7.55mmol)のMeCN(10mL)中の混合物を窒素下で15分間脱気し、80℃に18時間加熱した。反応混合物を冷却し、MeCNを真空中で除去した。残渣をDCMとH2Oとに分配し、有機層を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中100%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を淡黄色の固体(1.09g、100%)として得た。LCMS(ES+)285(M+H)+。
【０４２０】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-フェニル-3-(2-(トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキシレート(108)
方法Fに従って、化合物107(0.83mg、2.92mmol)及び1-(2-フルオロベンジル)テトラヒドロ-1H-チオフェニウムトリフラート(1.44mg、4.38mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中30%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を淡黄色のオイル(540mg、49%、2:1のトランス:シス)として得た。LCMS(ES+)375(M+H)+。
【０４２１】
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミド(109)
方法Aに従って、化合物108(540mg、1.44mmol)から。分取HPLCによって精製して、ラセミ生成物を淡黄色の固体(215mg、41%)として得た。分取キラル精製によって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 40/60のIPA/MeOH(50/50)/ヘプタン  5.0ml/分、RT7.46分)。LCMS(ES+)362(M+H)+、RT3.35分(分析方法1);1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.62(1H, s), 8.72(1H, s), 8.64(1H, s), 8.43(1H, s), 7.66(1H, d, J=9.4Hz), 7.39-7.33(3H, m), 7.32-7.24(2H, m), 7.23-7.16(1H, m), 3.19(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.91(1H, dd, J=9.6, 6.9Hz), 2.26(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０４２２】
[実施例38]
反応スキーム38
【化４４】
2014511355.tif 000054
【０４２３】
(E)-エチル-3-(2-メチルチアゾール-5-イル)アクリレート(110)
方法Cに従って、撹拌されている2-メチル-1,3チアゾール-50カルボキサルデヒド(1.00g、7.86mmol)の無水THF(10mL)中の溶液に-10℃で、水素化ナトリウム(0.63g、16.0mmol)を少量ずつ10分掛けて加えた。それを-10℃でさらに30分間撹拌し、次いで、THF(10mL)中のトリエチルホスホノアセテート(3.12mL、16.0mmol)を-10℃で滴下添加した。溶液を室温に加温し、18時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、暗茶色のゴム(1.97g)を得た。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中100%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を淡黄色の固体(1.39g、89%)として得た。LCMS(ES+)198(M+H)+。
【０４２４】
(1R*,2R*,3S*)-エチル-2-(2-メチルチアゾール-5-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシ(111)
方法Fに従って、化合物110(0.72g、3.65mmol)及び1-(2-フルオロベンジル)テトラヒドロ-1H-チオフェニウムトリフラート(1.80g、5.48mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中30%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を淡黄色のオイル(392mg、37%、4:1のトランス:シス)として得た。LCMS(ES+)287(M+H)+。
【０４２５】
(1R,2R,3S)-N-ヒドロキシ-2-(2-メチルチアゾール-5-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(112)
方法Aに従って、化合物111(390mg、1.36mmol)から。分取HPLCによって精製して、ラセミ生成物を淡黄色の固体(240mg、64%)として得た。分取キラル精製によって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 40/60のIPA/MeOH(50/50)/ヘプタン、5.0ml/分、RT6.05分)。LCMS(ES+)275(M+H)+、RT2.86分(分析方法1);
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.59(1H, s), 8.72(1H, s), 7.53(1H, s), 7.33-7.21(4H, m), 7.22-7.15(1H, m), 3.26-3.20(1H, m), 2.81(1H, dd, J=9.6, 6.8Hz), 2.60(3H, s), 2.16(1H, dd, J=9.6, 5.3Hz)。
【０４２６】
[実施例39]
反応スキーム39
【化４５】
2014511355.tif 000055
【０４２７】
(E)-エチル-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アクリレート(113)
方法Cに従って、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド(1g、6.85mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中75%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物(800mg、54%)を得た。LCMS(ES+)217(M+H)+。
【０４２８】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(114)
方法Fに従って、化合物113(800mg、3.70mmol)及び1-(2-フルオロベンジル)テトラヒドロ-1H-チオフェニウムトリフラート(1.82mg、5.56mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中100%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物(813mg、72%)を得た。LCMS(ES+)307(M+H)+。
【０４２９】
(1R,2R,3R)-N-ヒドロキシ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(115)
方法Aに従って、化合物114(813mg、2.66mmol)から。DCMからの沈殿によって、表題化合物を白色の固体(400mg、51%)として得た。分取キラル精製によって、化合物8を得た(Chiralpak IC 40/60のIPA/MeOH(50/50)/ヘプタン、5.0ml/分、RT10.4分)。LCMS(ES+)294(M+H)+、RT2.05分(分析方法1);1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.56(1H, s), 8.72(1H, s), 8.14(1H, d, J=6.7Hz), 7.52(1H, d, J=9.0Hz), 7.43(0.1H, s),  7.41(1H, s), 7.35(2H, d, J=7.5Hz), 7.26-7.13(4H, m), 6.97-6.93(1H, m), 3.20(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.84(1H, dd, J=9.5, 6.8Hz), 2.09(1H, dd, J=9.5, 5.4Hz)。
【０４３０】
[実施例40]
反応スキーム40
【化４６】
2014511355.tif 000056
【０４３１】
(E)-エチル-3-(5-クロロピリジン-3-イル)アクリレート(116)
NaH(570mg、14.24mmol)を、撹拌されている無水DMSO(10mL)に少量ずつ加えた。ガスの発生が止まるまで、混合物を80℃に加熱し、次いで、0℃に冷却した。次いで、(カルボエトキシメチル)-トリフェニルホスホニウムブロミド(3.05g、7.12mmol)のDMSO(10mL)中の溶液を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、5-クロロニコチンアルデヒド(1.0g、7.12mmol)のDMSO(10mL)中の溶液を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を1MのHCl水溶液に注ぎ、DCM(3×50mL)に抽出した。有機層を合わせ、H2O(3×100mL)及びブライン(3×100mL)で洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中25%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物を黄色の固体(1.1g、57%)として得た。LCMS(ES+)271(M+H)+。
【０４３２】
(1R*,2R*,3R*)-エチル-2-(5-クロロピリジン-3-イル)-3-フェニルシクロプロパンカルボキシレート(117)
方法Fに従って、化合物116(1.1g、4.07mmol)及び1-(2-フルオロベンジル)テトラヒドロ-1H-チオフェニウムトリフラート(2.0g、6.10mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中15%のEtOAcへの勾配溶離)によって精製して、表題化合物(396mg、54%)を得た。LCMS(ES+)361(M+H)+。
【０４３３】
(1R,2R,3R)-2-(5-クロロピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-3-フェニルシクロプロパンカルボキサミド(118)
方法Aに従って、化合物117(396mg、1.10mmol)から。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%のMeOHへの勾配溶離)及び分取HPLC精製によって、ラセミ化合物(161mg、51%)を得た。分取キラル精製によって、表題化合物を得た(Chiralpak IC 40/60のIPA/MeOH(50/50/ギ酸0.1%)/ヘプタン、5.0ml/分、RT7.74分)。LCMS(ES+)289(M+H)+、RT3.10分(分析方法1);1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.47(1H, s), 8.61(1H, s), 8.49(1H, d, J=1.9Hz), 8.40(1H, d, J=2.3Hz), 7.78-7.73(1H, m), 7.26(2H, d, J=7.6Hz), 7.19(2H, t, J=7.5Hz), 7.11(1H, t, J=7.2Hz), 3.10(1H, dd, J=6.8, 5.4Hz), 2.93(1H, dd, J=9.6, 6.9Hz), 2.26(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz)。
【０４３４】
[実施例41]
実質的に上記のとおりの方法に従って、次の実施例を調製することができる。
【表７】
2014511355.tif 000057
2014511355.tif 000058
2014511355.tif 000059
2014511355.tif 000060
2014511355.tif 000061
2014511355.tif 000062
2014511355.tif 000063
【０４３５】
[実施例42]
クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬を用いてのHDAC4の阻害の分析
クラスIIa選択的基質であるBoc-Lys(Tfa)-AMCを使用して、ヒストンデアセチラーゼ4(HDAC4)触媒ドメイン酵素活性を測定することによって、クラスIIaのヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬の効力を定量化する。該基質はHDAC4によって脱アセチル化されて、Boc-Lys-AMCになる。トリプシンによる切断によって、脱アセチル化基質から蛍光AMCが放出される。試料の蛍光は、試料におけるヒストンデアセチラーゼ活性に直接関連している。
【０４３６】
HDAC阻害薬化合物の段階希釈
初めに、凍結乾燥化合物を100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中10mMの最終濃度まで再懸濁させることによって、HDAC阻害薬及び対照参照化合物(1-(5-(3-((4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン)の段階希釈を行う。DMSO中10mMの化合物の60μlアリコートのストックを調製し、-20℃で貯蔵する。試験される化合物及び参照化合物のそれぞれの一つのストックアリコートから、表7に従って、125μlの16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペット(Matrix Technologies Ltd)を使用して、16点段階希釈を調製する。
【表８】
2014511355.tif 000064
【０４３７】
Bravo(Agilent製の384ウェルヘッド)又は12.5μlの16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペット(Matrix Technologies Ltd)のいずれかを使用して、各希釈溶液及び各対照2μl(200×)(完全活性:100%DMSOのみ又は完全阻害1mM)をV底ポリプロピレン384ウェル化合物プレートにスタンプする。アッセイ緩衝液+DMSO38μl(10.5%のDMSO、45mMのトリス-HCl、123mMのNaCl、2.4mMのKCl及び0.9mMのMgCl2(pH8.0)及び室温に平衡)を加えることによって、200×化合物溶液を含む各ウェルを1:20希釈する。
【０４３８】
HDAC4触媒ドメイン酵素(0.86μg/ml)の調製
HDAC4触媒ドメイン酵素は、VCID 3428から製造され、Emerald Biostructuresによって1.2mg/mlで供給されるヒト触媒ドメインHDAC4タンパク質(アミノ酸648〜1057、但しアミノ酸730〜744が四つのアミノ酸GSGSリンカーで置き換えられている)である。アッセイに酵素を加える直前に、HDAC4触媒ドメインの1.2mg/mlストックアリコート(氷上で解凍)から、それをアッセイ緩衝液(50mMのトリス-HCl、137mMのNaCl、2.7mMのKCl及び1mMのMgCl2(pH8)及び室温に平衡)で0.86μg/mlまで希釈して、酵素の希釈標準溶液を調製する。
【０４３９】
5×(50μM)Boc-Lys(Tfa)-AMC基質の調製
アッセイに加える直前に、5×(50μM)基質を調製する。沈殿を防ぐために低速でボルテックス処理しながら、アッセイ緩衝液(室温に平衡)に滴下添加することでDMSO中100mMのBoc-Lys(Tfa)-AMC溶液を1:100希釈することによって、1mMの基質ストックを製造する。沈殿を防ぐために低速でボルテックス処理しながら、アッセイ緩衝液(室温に平衡)に滴下添加することで1mMの基質溶液を1:20希釈することによって、5×基質を調製する。
【０４４０】
3×(30μM)展開剤/停止液の調製
プレートに加える直前に、10mMの参照化合物のストック液を室温に平衡させた25mg/mlのトリプシン(PAA Laboratories Ltd.)中で1:333希釈することによって、3×(30μM)展開剤/停止液を調製する。
【０４４１】
アッセイ
Bravo又はJanus(384ウェルMDTヘッド、Perkin Elmer製)を使用して、上記からの1:20希釈された化合物の各溶液5μlを透明底黒色384ウェルアッセイプレートに移す。16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペットを使用して、HDAC4触媒ドメイン酵素(アッセイ緩衝液中0.86μg/ml)の希釈標準溶液35μlをアッセイプレートに移す。次いで、Bravo、Janus又は16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して、5×(50μM)基質10μlをアッセイプレートに加えることによって、アッセイを開始する。次いで、アッセイプレートをオービタルシェーカー上、900rpm(毎分回転数)で2分間振盪する。次いで、プレートを37℃で15分間インキュベートする。Bravo、Janus又は16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して、3×(30μM)展開剤/停止液25μlをアッセイプレートに加えることによって、反応を停止する。次いで、アッセイプレートをオービタルシェーカー上、1200rpmで5分間振盪する。次いで、アッセイプレートを組織培養インキュベーター内で、37℃で1時間インキュベートする。最後に、PerkinElmer EnVisionをトップリードモードで使用して、蛍光を測定する(励起:355nm、発光:460nm)。
【０４４２】
[実施例43]
クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬でのHDAC5の阻害の分析
クラスIIa選択的基質であるBoc-Lys(Tfa)-AMCを使用して、ヒストンデアセチラーゼ5(HDAC5)酵素活性を測定することによって、クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬の効力を定量化する。該基質はHDAC5によって脱アセチル化されて、Boc-Lys-AMCになる。トリプシンによる切断によって、脱アセチル化基質から蛍光AMCが放出される。試料の蛍光は、試料におけるヒストンデアセチラーゼ活性に直接関連している。
【０４４３】
HDAC阻害薬化合物の段階希釈
初めに、凍結乾燥化合物を100%DMSO中10mMの最終濃度まで再懸濁させることによって、HDAC阻害薬及び対照参照化合物(1-(5-(3-((4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン)の段階希釈を行う。DMSO中10mMの化合物の60μlアリコートのストックを調製し、-20℃で貯蔵する。試験される化合物及び参照化合物のそれぞれの一つのストックアリコートから、表7に従って、125μlの16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペットを使用して、16点段階希釈を調製する。
【０４４４】
Bravo、Janus又は12.5μlの16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して、各希釈溶液及び各対照2μl(200×)(完全活性:100%DMSOのみ又は完全阻害1mM)をV底ポリプロピレン384ウェル化合物プレートにスタンプする。アッセイ緩衝液+DMSO38μl(10.5%のDMSO、45mMのトリス-HCl、123mMのNaCl、2.4mMのKCl及び0.9mMのMgCl2(pH8.0)及び37℃に平衡)を加えることによって、200×のスタンプされた化合物溶液2μlを含む各ウェルを1:20希釈する。
【０４４５】
HDAC5触媒ドメイン酵素(0.57μg/ml)の調製
HDAC5触媒ドメイン酵素は、ヒトHDAC5触媒ドメイン(GenBank受入番号NM_001015053)(C末端にHisタグを有するアミノ酸657〜1123)であり、BPS BioScienceから入手することができる。該タンパク質は51kDaであり、バキュロウイルス発現系で発現される。アッセイに酵素を加える直前に、HDAC5触媒ドメインの1.65mg/mlストックアリコート(氷上で解凍)から、それをアッセイ緩衝液(50mMのトリス-HCl、137mMのNaCl、2.7mMのKCl及び1mMのMgCl2(pH8)及び37℃に平衡)で0.57μg/mlまで希釈して、酵素の希釈標準溶液を調製する。
【０４４６】
5×(40μM)Boc-Lys(Tfa)-AMC基質の調製
アッセイに加える直前に、5×(40μM)基質を調製する。沈殿を防ぐために低速でボルテックス処理しながら、アッセイ緩衝液(37℃に平衡)に滴下添加することでDMSO中100mMのBoc-Lys(Tfa)-AMC溶液を1:2500希釈することによって、5×基質を製造する。
【０４４７】
3×(30μM)展開剤/停止液の調製
プレートに加える直前に、10mMの参照化合物のストック液を37℃に平衡させた25mg/mlのトリプシン中で1:333希釈することによって、3×(30μM)展開剤/停止液を調製する。
【０４４８】
アッセイ
Bravo又はJanusを使用して、上記からの1:20希釈された阻害薬化合物及び対照の各溶液5μlを透明底黒色384ウェルアッセイプレートに移す。16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペットを使用して、HDAC5触媒ドメイン酵素(アッセイ緩衝液中0.57μg/ml)の希釈標準溶液35μlをアッセイプレートに移す。次いで、Bravo、Janus又は16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して、5×(40μM)基質10μlをアッセイプレートに加えることによって、アッセイを開始する。次いで、アッセイプレートをオービタルシェーカー上、900rpmで1分間振盪する。次いで、プレートを37℃で15分間インキュベートする。Bravo、Janus又は16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して、3×(30μM)展開剤/停止液25μlをアッセイプレートに加えることによって、反応を停止する。次いで、アッセイプレートをオービタルシェーカー上、900rpmで2分間振盪する。次いで、アッセイプレートを組織培養インキュベーター内で、37℃で1時間インキュベートし、続いて、EnVisionで読み取る前に、最大rpmでオービタルシェーカー上で1分間振盪する。最後に、PerkinElmer EnVisionをトップリードモードで使用して、蛍光を測定する(励起:355nm、発光:460nm)。
【０４４９】
[実施例44]
クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬でのHDAC7の阻害の分析
クラスIIa選択的基質であるBoc-Lys(Tfa)-AMCを使用して、ヒストンデアセチラーゼ7(HDAC7)酵素活性を測定することによって、クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬の効力を定量化する。該基質はHDAC7によって脱アセチル化されて、Boc-Lys-AMCになる。トリプシンによる切断によって、脱アセチル化基質から蛍光AMCが放出される。試料の蛍光は、試料におけるヒストンデアセチラーゼ活性に直接関連している。
【０４５０】
HDAC阻害薬化合物の段階希釈
初めに、凍結乾燥化合物を100%DMSO中10mMの最終濃度まで再懸濁させることによって、HDAC阻害薬及び対照参照化合物(1-(5-(3-((4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン)の段階希釈を行う。DMSO中10mMの化合物の60μlアリコートのストックを調製し、-20℃で貯蔵する。試験される化合物及び参照化合物のそれぞれの一つのストックアリコートから、表7に従って、125μlの16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペットを使用して、16点段階希釈を調製する。
【０４５１】
Bravo、Janus又は12.5μlの16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して、各希釈溶液及び各対照2μl(200×)(完全活性:100%DMSOのみ又は完全阻害1mM)をV底ポリプロピレン384ウェル化合物プレートにスタンプする。アッセイ緩衝液+DMSO38μl(10.5%のDMSO、45mMのトリス-HCl、123mMのNaCl、2.4mMのKCl及び0.9mMのMgCl2(pH8.0)及び37℃に平衡)を加えることによって、200×の化合物溶液を含む各ウェルを1:20希釈する。
【０４５２】
HDAC7酵素(71ng/ml)の調製
HDAC7酵素は、ヒトHDAC7(GenBank受入番号AY302468)(N末端グルタチオンS転移酵素(GST)タグを有するアミノ酸518末端)であり、BPS BioScienceから入手することができる。該タンパク質は78kDaであり、バキュロウイルス発現系で発現される。アッセイに酵素を加える直前に、HDAC7触媒ドメインの0.5mg/mlストックアリコート(氷上で解凍)から、それをアッセイ緩衝液(50mMのトリス-HCl、137mMのNaCl、2.7mMのKCl及び1mMのMgCl2(pH8)及び37℃に平衡)で71ng/mlまで希釈して、酵素の希釈標準溶液を調製する。
【０４５３】
5×(50μM)Boc-Lys(Tfa)-AMC基質の調製
アッセイに加える直前に、5×(50μM)基質を調製する。沈殿を防ぐために低速でボルテックス処理しながら、アッセイ緩衝液(37℃に平衡)に滴下添加することでDMSO中100mMのBoc-Lys(Tfa)-AMC溶液を1:2000希釈することによって、5×基質を調製する。
【０４５４】
3×(30μM)展開剤/停止液の調製
プレートに加える直前に、10mMの参照化合物のストック液を37℃に平衡させた25mg/mlのトリプシン中で1:333希釈することによって、3×(30μM)展開剤/停止液を調製する。
【０４５５】
アッセイ
Bravo又はJanusを使用して、上記からの1:20希釈された化合物の各溶液5μlを透明底黒色384ウェルアッセイプレートに移す。16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペットを使用して、HDAC7酵素(アッセイ緩衝液中71ng/ml)の希釈標準溶液35μlをアッセイプレートに移す。次いで、Bravo、Janus又は16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して、5×(50μM)基質10μlをアッセイプレートに加えることによって、アッセイを開始する。次いで、アッセイプレートをオービタルシェーカー上、900rpmで1分間振盪する。次いで、プレートを37℃で15分間インキュベートする。次いで、Bravo、Janus又は16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して、3×(30μM)展開剤/停止液25μlをアッセイプレートに加えることによって、反応を停止する。次いで、アッセイプレートをオービタルシェーカー上、900rpmで2分間振盪する。次いで、アッセイプレートを組織培養インキュベーター内で、37℃で1時間インキュベートし、続いて、最大rpmでオービタルシェーカー上で1分間振盪する。最後に、PerkinElmer EnVisionをトップリードモードで使用して、蛍光を測定する(励起:355nm、発光:460nm)。
【０４５６】
[実施例45]
クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬でのHDAC9の阻害の分析
クラスIIa選択的基質であるBoc-Lys(Tfa)-AMCを使用して、ヒストンデアセチラーゼ9(HDAC9)酵素活性を測定することによって、クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬の効力を定量化する。該基質はHDAC9によって脱アセチル化されて、Boc-Lys-AMCになる。トリプシンによる切断によって、脱アセチル化基質から蛍光AMCが放出される。試料の蛍光は、試料におけるヒストンデアセチラーゼ活性に直接関連している。
【０４５７】
HDAC阻害薬化合物の段階希釈
初めに、凍結乾燥化合物を100%DMSO中10mMの最終濃度まで再懸濁させることによって、HDAC阻害薬及び対照参照化合物(1-(5-(3-((4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン)の段階希釈を行う。DMSO中10mMの化合物の60μlアリコートのストックを調製し、-20℃で貯蔵する。試験される化合物及び参照化合物それぞれの一つのストックアリコートから、表7に従って、125μlの16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペットを使用して、16点段階希釈を調製する。
【０４５８】
Bravo、Janus又は12.5μlの16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して、各希釈溶液及び各対照2μl(200×)(完全活性:100%DMSOのみ又は完全阻害1mM)をV底ポリプロピレン384ウェル化合物プレートにスタンプする。アッセイ緩衝液+DMSO38μl(10.5%のDMSO、45mMのトリス-HCl、123mMのNaCl、2.4mMのKCl及び0.9mMのMgCl2(pH8.0)及び37℃に平衡)を加えることによって、スタンプされた200×の化合物溶液を含む各ウェルを1:20希釈する。
【０４５９】
HDAC9酵素(0.57μg/ml)の調製
HDAC9酵素は、ヒトHDAC9(GenBank受入番号NM_178423）(C末端にHisタグを有するアミノ酸604〜1066)であり、BPS BioScienceから入手することができる。該タンパク質は50.7kDaであり、バキュロウイルス発現系で発現される。アッセイに酵素を加える直前に、HDAC9の0.5mg/mlストックアリコート(氷上で解凍)から、それをアッセイ緩衝液(50mMのトリス-HCl、137mMのNaCl、2.7mMのKCl及び1mMのMgCl2(pH8)及び37℃に平衡)で0.57μg/mlまで希釈して、酵素の希釈標準溶液を調製する。
【０４６０】
5×(125μM)Boc-Lys(Tfa)-AMC基質の調製
アッセイに加える直前に、5×(125μM)基質を調製する。沈殿を防ぐために低速でボルテックス処理しながら、アッセイ緩衝液(37℃に平衡)に滴下添加することでDMSO中100mMのBoc-Lys(Tfa)-AMC溶液を1:800希釈することによって、5×基質を調製する。
【０４６１】
3×(30μM)展開剤/停止液の調製
プレートに加える直前に、10mMの参照化合物のストック液を37℃に平衡させた25mg/mlのトリプシン中で1:333希釈することによって、3×(30μM)展開剤/停止液を調製する。
【０４６２】
アッセイ
Bravo又はJanusを使用して、上記からの1:20希釈された化合物の各溶液5μlを透明底黒色384ウェルアッセイプレートに移す。16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペットを使用して、HDAC9酵素(アッセイ緩衝液中0.57μg/ml)の希釈標準溶液35μlをアッセイプレートに移す。次いで、Bravo、Janus又は16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して、5×(125μM)基質10μlをアッセイプレートに加えることによって、アッセイを開始する。次いで、アッセイプレートをオービタルシェーカー上、900rpmで1分間振盪する。次いで、プレートを37℃で15分間インキュベートする。Bravo、Janus又は16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して、3×展開剤/停止液25μlをアッセイプレートに加えることによって、反応を停止する。次いで、アッセイプレートをオービタルシェーカー上、900rpmで2分間振盪する。次いで、アッセイプレートを組織培養インキュベーター内で、37℃で1時間インキュベートし、続いて、EnVisionで読み取る前に、最大rpmでオービタルシェーカー上で1分間振盪する。最後に、PerkinElmer EnVisionをトップリードモードで使用して、蛍光を測定する(励起:355nm、発光:460nm)。
【０４６３】
[実施例46]
クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬での細胞HDAC活性の阻害の分析
クラスIIa選択的基質であるBoc-Lys(Tfa)-AMCを使用して、細胞ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を測定することによって、クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬の効力を定量化する。Jurkat E6-1細胞への浸透の後に、該基質は脱アセチル化されて、Boc-Lys-AMCになる。細胞溶解及びトリプシンによる切断の後に、脱アセチル化基質からだけ蛍光AMCが放出される。試料の蛍光は、試料におけるヒストンデアセチラーゼ活性に直接関連している。
【０４６４】
Jurkat E6.1細胞培養及びプレーティング
Jurkat E6.1細胞を標準的な細胞培養プロトコルに従って、Jurkat E6.1成長培地(フェノールレッド不含のRPMI、10%のFBS、10mMのHEPES及び1mMのピルビン酸ナトリウム)中で培養する。Coulter Counterを使用して、Jurkat E6.1細胞をカウントし、Jurkat E6.1成長培地に75,000細胞/35μlの濃度で再懸濁させる。35μl又は75,000細胞をGreinerマイクロタイターアッセイプレートに播種する。次いで、他のアッセイ成分を調製している間、プレートを37℃及び5%CO2でインキュベートする。
【０４６５】
HDAC阻害薬化合物の段階希釈
初めに、凍結乾燥化合物を100%DMSO中10mMの最終濃度まで再懸濁させることによって、HDAC阻害薬及び対照参照化合物(1-(5-(3-((4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン)の段階希釈を行う。DMSO中10mMの化合物の70μlアリコートのストックを調製し、-20℃で貯蔵する。試験される化合物及び参照化合物それぞれの一つのストックアリコートから、表7に従って、125μlの16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペットを使用して、16点段階希釈を調製する。
【０４６６】
Bravo、Janus又は12.5μlの16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して、各希釈溶液及び各対照2μl(200×)(完全活性:100%DMSOのみ又は完全阻害1mM)をV底ポリプロピレン384ウェル化合物プレートにスタンプする。Jurkatアッセイ緩衝液+DMSO38μl(9.5%のDMSO、フェノールレッド不含のRPMI、0.09%のFBS、9mMのHepes及び0.9mMのピルビン酸ナトリウム、室温に平衡)を加えることによって、200×化合物溶液を含む各ウェルを1:20希釈する。
【０４６７】
5×(500μM)Boc-Lys(Tfa)-AMC基質の調製
アッセイに加える直前に、5×(500μM)基質を調製する。沈殿を防ぐために低速でボルテックス処理しながら、Jurkatアッセイ培地(フェノールレッド不含のRPMI、0.1%のFBS、10mMのHepes及び1mMのピルビン酸ナトリウム、37℃に平衡)に滴下添加することでDMSO中100mMのBoc-Lys(Tfa)-AMC溶液を1:200希釈することによって、5×基質を調製する。
【０４６８】
3×溶解緩衝液の調製
3×ストック溶解緩衝液8.8ml(50mMのトリス-HCl、pH8.0、137mMのNaCl、2.7mMのKCl、1mMのMgCl2、1%のNonidet P40 Substitute、室温に平衡)及び室温に平衡されている3mg/mlのトリプシン1.2mlを用いて、3×溶解緩衝液10mlを調製する。
【０４６９】
アッセイ
Bravoを使用して、上記からの1:20希釈化合物の各溶液5μlを75,000細胞/ウェルを有するGreinerマイクロタイターアッセイプレートに移す。次いで、細胞を37℃及び5%CO2で2時間インキュベートする。次いで、Bravo又は16チャンネルMatrixマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して、5×(500μM)基質10μlをアッセイプレートに加えることによって、アッセイを開始する。次いで、細胞を37℃及び5%CO2で3時間インキュベートする。次いで、125μlの16チャンネルピペット又はBravoのいずれかを使用して、3×溶解緩衝液25μlを各ウェルに加える。次いで、アッセイプレートを37℃及び5%CO2で一晩(15〜16時間)インキュベートする。翌日、プレートをオービタルシェーカー上、900rpmで1分間振盪する。最後に、PerkinElmer EnVisionを使用して、トップリード蛍光(励起:355nm、発光:460nm)を測定する。
【０４７０】
[実施例47]
上記の方法と同様の合成方法及び上記のアッセイプロトコルを使用して、下記の化合物を合成し、試験した。
【表９】
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【０４７１】
一部の実施形態を示し、記載したが、それらに対して、本発明の意図及び範囲から逸脱することなく、様々な変更形態及び置換をなすことができる。例えば、特許請求の範囲を構成する目的について、この後に示されている特許請求の範囲が、その文字通りの言葉よりも狭くなるように解釈されることは全く意図されてなく、したがって、明細書に由来する例示的な実施形態が特許請求の範囲に読み込まれることは意図されていない。したがって、本発明を実例で記載したが、特許請求の範囲の限定ではないと理解されたい。
【国際調査報告】
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