(57)【要約】本発明は、下記の有効成分：（ａ）ベニコウジカビで発酵させたコメの抽出物、（ｂ）少なくとも１種類のオメガ−３脂肪酸、（ｃ）Ｌ−カルニチンまたはその塩；下記の有効成分のうち１以上、すなわち、（ｄ）少なくとも１種類のポリコサノールまたはポリコサノールを含有する天然抽出物；（ｅ）レスベラトロールまたはレスベラトロールを含有する天然抽出物；（ｆ）補酵素Ｑ１０；および（ｇ）少なくとも１種類のビタミン、のうち１以上を含む脂質代謝障害の治療に有用な組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、（ａ）ベニコウジカビで発酵させたコメの抽出物；（ｂ）少なくとも１種類のオメガ−３脂肪酸；（ｃ）Ｌ−カルニチンまたはその塩；ならびに下記の有効成分のうち１以上、すなわち、（ｄ）少なくとも１種類のポリコサノールまたはポリコサノールを含有する天然抽出物；（ｅ）レスベラトロールまたはレスベラトロールを含有する天然抽出物；（ｆ）補酵素Ｑ１０；および（ｇ）少なくとも１種類のビタミン
を含む組成物。
【請求項２】
有効成分として（ａ）ベニコウジカビで発酵させたコメの抽出物；（ｂ）少なくとも１種類のオメガ−３脂肪酸；（ｃ）Ｌ−カルニチンまたはその塩；（ｄ）少なくとも１種類のポリコサノールまたはポリコサノールを含有する天然抽出物；（ｅ）レスベラトロールまたはレスベラトロールを含有する天然抽出物；（ｆ）補酵素Ｑ１０；および所望により（ｇ）少なくとも１種類のビタミンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
有効成分として（ａ）１ｍｇ〜３０００ｍｇの用量の、ベニコウジカビで発酵させたコメの抽出物（好ましい用量は１０ｍｇ〜２０００ｍｇであり、最も好ましい用量は２００ｍｇである）；（ｂ）１ｍｇ〜２０００ｍｇの用量の少なくとも１種類のオメガ−３脂肪酸（好ましい用量は１０ｍｇ〜１０００ｍｇであり、最も好ましい用量は６００ｍｇである）；（ｃ）分子内塩として１ｍｇ〜３０００ｍｇの用量のＬ−カルニチンまたはその塩（好ましい用量は１０ｍｇ〜１０００ｍｇであり、最も好ましい用量は１００ｍｇである）；（ｄ）０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの用量の少なくとも１種類のポリコサノールまたはポリコサノールを含有する天然抽出物（好ましい用量は１ｍｇ〜１００ｍｇであり、最も好ましい用量は１０ｍｇである）；（ｅ）０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの用量のレスベラトロールまたはレスベラトロールを含有する天然抽出物（好ましい用量は１ｍｇ〜１００ｍｇであり、最も好ましい用量は１０ｍｇである）；（ｆ）０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの用量の補酵素Ｑ１０（好ましい用量は１ｍｇ〜１００ｍｇであり、最も好ましい用量は１０ｍｇである）；（ｇ）０．０３ｍｇ〜３００ｍｇの用量のビタミンＢ６（好ましい用量は０．３ｍｇ〜３０ｍｇであり、最も好ましい用量は３ｍｇである）；および（ｈ）０．０２５μｇ〜２５０μｇの用量のビタミンＢ１２（好ましい用量は０．２５μｇ〜２５μｇであり、最も好ましい用量は２．５μｇである）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
有効成分として（ａ）３ｍｇのモナコリンＫを含む、２００ｍｇの用量の、ベニコウジカビで発酵させたコメの抽出物；（ｂ）１２０ｍｇのＤＨＡおよび１６５ｍｇのＥＰＡを含む、６００ｍｇの用量の魚油；（ｃ）１００ｍｇのＬ−カルニチン分子内塩に相当する、１４７ｍｇの用量のＬ−カルニチン酒石酸塩；（ｄ）１０ｍｇの用量のポリコサノールを含む、サトウキビの抽出物；（ｅ）１０ｍｇの用量のレスベラトロール；（ｆ）１０ｍｇの用量の補酵素Ｑ１０；（ｇ）３ｍｇの用量のビタミンＢ６；ならびに（ｈ）２．５μｇの用量のビタミンＢ１２を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
抗コレステロール血症薬および抗トリグリセリド血症薬として使用するため、ならびにＨＤＬコレステロールを増加させるための、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
脂質代謝異常およびその合併症の予防または治療に使用するための、請求項１に記載の組成物であって、前記合併症は心血管疾患、アテローム性動脈硬化性疾患および／または血栓塞栓性疾患からなる群から選択される、組成物。
【請求項７】
薬剤として使用するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
栄養補助食品として使用するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
その他のビタミン、補酵素、無機物質および抗酸化剤または脂質障害の治療に有用な有効成分をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも１種類の薬学上許容されるビヒクルおよび／または賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
液体、半液体または固体形態；サシェ剤、丸剤、バイアル、軟膏剤、ゲル剤、またはリポソームとして経口投与可能な、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
塩化物、臭化物、オロト酸塩、アスパラギン酸塩、酸性アスパラギン酸塩、酸性クエン酸塩、クエン酸マグネシウム、リン酸塩、酸性リン酸塩、フマル酸塩および酸性フマル酸塩、フマル酸マグネシウム、乳酸塩、マレイン酸塩および酸性マレイン酸塩、シュウ酸塩、酸性シュウ酸塩、パモ酸塩、酸性パモ酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、グルコースリン酸、酒石酸塩および酸性酒石酸塩、グリセロリン酸塩、ムチン酸塩、酒石酸マグネシウム、２−アミノ−エタンスルホン酸塩、２−アミノ−エタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸塩、コリン酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載のＬ−カルニチンの塩。
【請求項１３】
トリアコンタノール、ヘキサコサノール、ヘキサコンタノール、エココンタノール、テトラコサノール、ドトリアコンタノール、およびテトラコンタノールからなる群から選択される、請求項１に記載のポリコサノール。
【請求項１４】
コムギ胚芽、コメ胚芽、サトウキビ、またはイチョウ葉からなる群から選択される天然物からの抽出物の形態の、請求項１に記載のポリコサノール。
【請求項１５】
脂質代謝異常およびその合併症を予防または治療する方法であって、前記合併症は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化性疾患および／または血栓塞栓性疾患からなる群から選択され、それを必要とする患者に好適な量の請求項１に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂質代謝障害およびそれらの合併症の予防および／または治療に有用な医薬または栄養補助食品の調製における、医療用および栄養用の有効成分の組合せおよびこの組合せを含有する組成物に関する。
【０００２】
特に、本発明は、有効成分として（ａ）ベニコウジカビで発酵させたコメの抽出物；（ｂ）少なくとも１種類のオメガ−３脂肪酸；（ｃ）Ｌ−カルニチンまたはその塩；下記の有効成分のうち１以上、すなわち、（ｄ）少なくとも１種類のポリコサノールまたはポリコサノールを含有する天然抽出物；（ｅ）レスベラトロールまたはレスベラトロールを含有する天然抽出物；（ｆ）補酵素Ｑ１０；および（ｇ）少なくとも１種類のビタミンを含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
異常な脂質代謝に関連する心血管疾患は、工業国に非常に多い。イタリアでは、例えば、このような心血管疾患は全死亡率の４０％超を占める(Capocaccia R., Farchi G., Prati S. et al.: La mortalita in Italia nell'anno 1989. Rapporto ISTISAN 1992/22)。本発明者らのコレステロールと冠動脈心疾患の間の関係に関する知見は、ここ数年行われた疫学的研究によるものである。これらの研究において到達した結論は、重篤な冠動脈アテローム性動脈硬化性疾患および冠動脈心疾患の発症は血清コレステロールレベルと密接に相関していることを示す(McGill H.C. Jr. et al.: The International Atherosclerosis Project. Lab. Invest. 18: 463-653, 1968; Keys A.: Seven Countries: Death and Coronary Heart Disease. Harvard University Press, Cambridge, 1980)。
【０００４】
適切な食事による食習慣の矯正は、常に、高脂血症の症例において採られる第一処置である。しかしながら、厳しい食事訓練に耐えられない場合が多いためや高コレステロール血症の重篤性または遺伝子型的耐性のために、満足のいく結果がいつも得られるわけではない。
【０００５】
これらの患者において所望の結果、すなわち、トリグリセリドおよびコレステロールの血液レベルの正常化を達成するためには、薬理学的治療に頼らなければならない。資質低下薬、とりわけコレステロールを低下させるものと主としてトリグリセリドを低下させるものの２つのカテゴリーに入る。
【０００６】
前者の薬物群にはスタチン、プロブコールおよびレジンが含まれ、後者の群にはフィブラート、ニコチン酸およびオメガ−３系統に属する脂肪酸が含まれる。
【０００７】
スタチン（ロバスタチン、シンバスタチン、プロバスタチン、フルバスタチンなど）は、ヒドロキシ−メチル−グルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼの阻害剤である。この酵素を阻害することにより、それらのスタチンはコレステロールの肝合成を低下させる(Lancet 1994; 334: 1383-1389)。細胞内コレステロールの低下を補償するために、肝細胞はＬＤＬおよびＶＬＤＬリポタンパク質に対するいくつかの受容体を産生し、従って、前記リポタンパク質は血流から除去される。
【０００８】
スタチンは、他の抗コレステロール血症薬よりも耐用性の高い薬物であるが、欠点がないわけでなく、これらの薬物によって引き起こされる最も多い副作用は、消化管障害、皮膚発疹および頭痛である。
【０００９】
スタチンは冠動脈心疾患による死者数の減少をもたらすが、処置された患者において、腫瘍または外傷などの他の事象により引き起こされる死亡の増加が見られたことが報告されている(Davey-Smith G., Song F., Sheldon T.A.: Cholesterol lowering and mortality: the importance of considering initial level at risk. BMJ, 1993; 306: 1367-1373; Ravnshov U.: Cholesterol lowering trials in coronary heart disease: frequency of citation and outcome. BMJ 1992; 305: 15-19)。動物およびヒト被験体における実験の結果は、コレステロールレベルを低下させるために、スタチンによる薬理学的処置は冠動脈疾患のリスクの高い患者に対してだけ短期間施すべきであることを示唆した(JAMA, 1996; 275: 55-60)。
【００１０】
紅麹は、コメで増殖する酵母ベニコウジカビ（Monascus purpureus）の産物であり、いくつかのアジア諸国では主食として用いられている。紅麹は、コレステロール合成を阻害することが知られている物質である、ひとまとめにモナコリンとして知られる数種の化合物を含む。これらのうち、「モナコリンＫ」は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの強力な阻害剤である。
【００１１】
American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 69, No. 2, 231-236, February 1999には、紅麹添加のコレステロール低下効果が記載されている。
【００１２】
オメガ−３脂肪酸は、それらのトリグリセリド低下効果および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルの上昇における効果が知られている。
【００１３】
BMJ. 2006 April 1; 332(7544): 752-760には、心血管疾患を治療するためのオメガ３脂肪酸の使用が記載されている。
【００１４】
ポリコサノールは、長鎖脂肪族アルコールである。ポリコサノールの例としては、トリアコンタノール、ヘキサコサノール、ヘキサコンタノール、エココンタノール、テトラコサノール、ドトリアコンタノール、およびテトラコンタノールがある。ポリコサノールは、それ自体で、または例えば、コムギまたはコメ胚芽、サトウキビの蝋状表皮、またはイチョウ(Ginkgo biloba)葉などの、それを含む天然物からの抽出物の形態で存在し得る。ポリコサノールは、医療および栄養分野で広く用いられている。
【００１５】
Nutr Rev. 2003 Nov; 61(11):376-83には、心血管疾患の治療のためのポリコサノールの使用が記載されている。
【００１６】
レスベラトロール（トランス−３，４’，５，−トリヒドロキシスチルベン）は、ブドウおよびその他を含む多くの植物種に見られるポリフェノール分子である。
【００１７】
Free Radic Res.2000 Jul;33(1):105-14には、脂質過酸化の阻害のためのレスベラトロールの使用が記載されている。
【００１８】
補酵素Ｑ１０は、今や、ヒトでのその使用は非常によく知られているので特に説明する必要はなく、この物質は市販されている。当分野の熟練者ならば本出願者により出願された特許文献を参照することができ、そこにこの物質は詳しく記載されている。
【００１９】
ビタミンＢ６は水溶性ビタミンであり、医療および栄養分野で広く用いられているビタミンＢ複合体群の一部である。ビタミンにはいくつかの形態が知られているが、ピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）が活性型であり、アミノ基転移、脱アミノ化、および脱炭酸を含むアミノ酸代謝の多くの反応の補因子である。ＰＬＰはまた、グリコーゲンからのグルコースの遊離を支配する酵素反応に必要である。
【００２０】
ビタミンＢ１２は、コバラミンとも呼ばれ、脳および神経系の正常な機能に、また血液の形成に重要な役割を持つ水溶性ビタミンである。それは８つのビタミンＢの１つである。ビタミンＢ１２は、通常、人体の全ての細胞の代謝に関与し、特に、ＤＮＡの合成および調節に作用するだけでなく、脂肪酸の合成およびエネルギー生産にも作用する。ビタミンＢ１２は、最大かつ構造上最も複雑なビタミンであるので、細菌発酵合成によってのみ工業生産が可能である。
【００２１】
ビタミンＢ１２もまた、医療および栄養分野で広く用いられている。
【００２２】
Ｌ−カルニチンは、アミノ酸リシンおよびメチオニンから生合成される第四級アンモニウム化合物である。生細胞では、Ｌ−カルニチンは、代謝エネルギーの生成のための脂質（脂肪）分解の際の、サイトゾルからミトコンドリアへの脂肪酸の輸送に必要である。
【００２３】
米国特許第４２５５４４９号には、Ｌ−カルニチンは、ＨＤＬコレステロールの増加のため、および高コレステロールレベルを好む疾患の治療のために有用であることが報告されている。
【００２４】
ＷＯ０４０９１６０２  ９には、Ｌ−カルニチンは心血管疾患の治療に有用であることが報告されている。
【００２５】
本発明の化合物は高トリグリセリド血症および高コレステロール血症ならびに関連の病態の予防および／または治療に有用であることが示されている、入手可能な他の刊行物があるが、それらの中に、本発明の組成物によって示される、予期されない相乗作用について記載または示唆するものはない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
今般、予期されないことに、有効成分として（ａ）ベニコウジカビで発酵させたコメの抽出物；（ｂ）少なくとも１種類のオメガ−３脂肪酸；（ｃ）Ｌ−カルニチンまたはその塩；下記の有効成分のうち１以上、すなわち、（ｄ）少なくとも１種類のポリコサノールまたはポリコサノールを含有する天然抽出物；（ｅ）レスベラトロールまたはレスベラトロールを含有する天然抽出物；（ｆ）補酵素Ｑ１０；および（ｇ）少なくとも１種類のビタミンを含む組成物の強調使用（この用語は本明細書の下記で厳密に定義する）が、前記有効成分の個々の独立した投与またはそれらの最小組合せに比べて、抗コレステロール血症および抗トリグリセリド血症作用に対する効果の増強を達成可能とすることが判明した。
【００２７】
よって、本発明の１つの目的は、有効成分として（ａ）ベニコウジカビで発酵させたコメの抽出物；（ｂ）少なくとも１種類のオメガ−３脂肪酸；（ｃ）Ｌ−カルニチンまたはその塩；下記の有効成分のうち１以上、すなわち、（ｄ）少なくとも１種類のポリコサノールまたはポリコサノールを含有する天然抽出物；（ｅ）レスベラトロールまたはレスベラトロールを含有する天然抽出物；（ｆ）補酵素Ｑ１０；および（ｇ）少なくとも１種類のビタミンを含む相乗作用組合せ組成物である。
【００２８】
本発明のさらなる目的は、有効成分として（ａ）ベニコウジカビで発酵させたコメの抽出物；（ｂ）少なくとも１種類のオメガ−３脂肪酸；（ｃ）Ｌ−カルニチンまたはその塩；（ｄ）少なくとも１種類のポリコサノールまたはポリコサノールを含有する天然抽出物；（ｅ）レスベラトロールまたはレスベラトロールを含有する天然抽出物；（ｆ）補酵素Ｑ１０；および所望により（ｇ）少なくとも１種類のビタミンを含む相乗作用組成物である。
【００２９】
本発明のさらなる目的は、有効成分として（ａ）１ｍｇ〜３０００ｍｇの用量の、ベニコウジカビで発酵させたコメの抽出物（好ましい用量は１０ｍｇ〜２０００ｍｇであり、最も好ましい用量は２００ｍｇである）；（ｂ）１ｍｇ〜２０００ｍｇの用量の少なくとも１種類のオメガ−３脂肪酸（好ましい用量は１０ｍｇ〜１０００ｍｇであり、最も好ましい用量は６００ｍｇである）；（ｃ）分子内塩として１ｍｇ〜３０００ｍｇの用量のＬ−カルニチンまたはその塩（好ましい用量は１０ｍｇ〜１０００ｍｇであり、最も好ましい用量は１００ｍｇである）；（ｄ）０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの用量の少なくとも１種類のポリコサノールまたはポリコサノールを含有する天然抽出物（好ましい用量は１ｍｇ〜１００ｍｇであり、最も好ましい用量は１０ｍｇである）；（ｅ）０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの用量のレスベラトロールまたはレスベラトロールを含有する天然抽出物（好ましい用量は１ｍｇ〜１００ｍｇであり、最も好ましい用量は１０ｍｇである）；（ｆ）０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの用量の補酵素Ｑ１０（好ましい用量は１ｍｇ〜１００ｍｇであり、最も好ましい用量は１０ｍｇである）；（ｇ）０．０３ｍｇ〜３００ｍｇの用量のビタミンＢ６（好ましい用量は０．３ｍｇ〜３０ｍｇであり、最も好ましい用量は３ｍｇである）；および（ｈ）０．０２５μｇ〜２５０μｇの用量のビタミンＢ１２（好ましい用量は０．２５μｇ〜２５μｇであり、最も好ましい用量は２．５μｇである）を含む相乗作用組成物である。
【００３０】
本発明のさらなる目的は、有効成分として（ａ）３ｍｇのモナコリンＫを含む２００ｍｇの用量の、ベニコウジカビで発酵させたコメの抽出物；（ｂ）１２０ｍｇのＤＨＡおよび１６５ｍｇのＥＰＡを含む６００ｍｇの用量の魚油；（ｃ）１００ｍｇのＬ−カルニチン分子内塩に相当する１４７ｍｇの用量のＬ−カルニチン酒石酸塩；（ｄ）１０ｍｇの用量のポリコサノールを含むサトウキビの抽出物；（ｅ）１０ｍｇの用量のレスベラトロール；（ｆ）１０ｍｇの用量の補酵素Ｑ１０；（ｇ）３ｍｇの用量のビタミンＢ６；および（ｈ）２．５μｇの用量のビタミンＢ１２を含む相乗作用組成物である。
【００３１】
本発明のさらなる目的は、抗コレステロール血症薬および抗トリグリセリド血症薬として使用するため、ならびにＨＤＬコレステロールを増加させるための上述の組成物である。
【００３２】
本発明のさらなる目的は、脂質代謝異常およびその合併症の予防または治療のために使用するための上述の組成物であり、前記合併症は心血管疾患、アテローム性動脈硬化性疾患および／または血栓塞栓性疾患からなる群から選択される。
【００３３】
本発明のさらなる目的は、脂質代謝異常およびその合併症の予防または治療用薬剤を調製するための上述の組成物であり、前記合併症は心血管疾患、アテローム性動脈硬化性疾患および／または血栓塞栓性疾患からなる群から選択される。
【００３４】
本発明のさらなる目的は、脂質代謝異常およびその合併症の予防または治療用の栄養補助食品を調製するための上述の組成物であり、前記合併症は心血管疾患、アテローム性動脈硬化性疾患および／または血栓塞栓性疾患からなる群から選択される。
【００３５】
本発明のさらなる目的は、ＨＤＬコレステロールを増加させるため、ならびにコレステロールおよびトリグリセリドを低下させるための方法であり、その方法はそれを必要とする患者に好適な量の上記組成物を投与することを含む。
【００３６】
本発明のさらなる目的は、脂質代謝異常およびその合併症を予防または治療する方法であり、前記合併症は心血管疾患、アテローム性動脈硬化性疾患および／または血栓塞栓性疾患からなる群から選択され、その方法はそれを必要とする患者に好適な量の上記組成物を投与することを含む。
【００３７】
本発明の組成物は、その他のビタミン、補酵素、無機物質および抗酸化剤；または脂質代謝異常の治療に有用なさらなる有効成分をさらに含んでよい。
【００３８】
Ｌ−カルニチンの塩によって意味するものは、Ｌ−カルニチンの、有害作用または副作用を生じない酸との任意の塩である。
【００３９】
このような塩の限定されない例は、塩化物、臭化物、オロト酸塩、アスパラギン酸塩、酸性アスパラギン酸塩、酸性クエン酸塩、クエン酸マグネシウム、リン酸塩、酸性リン酸塩、フマル酸塩および酸性フマル酸塩、フマル酸マグネシウム、乳酸塩、マレイン酸塩および酸性マレイン酸塩、シュウ酸塩、酸性シュウ酸塩、パモ酸塩、酸性パモ酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、グルコースリン酸、酒石酸塩および酸性酒石酸塩、グリセロリン酸塩、ムチン酸塩、酒石酸マグネシウム、２−アミノ−エタンスルホン酸塩、２−アミノ−エタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸塩、コリン酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００４０】
ＦＤＡに承認された薬学上許容される塩のリストは、刊行物Int. J. of Pharm. 33 (1986), 201-217に示されている。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
発明の詳細な説明
本発明に従って用いられるベニコウジカビは、銘柄１．５％モナコリンＫの、酵母（ベニコウジカビ）で発酵された赤米(Oryza sativa)の抽出物である。
【００４２】
本発明に従うオメガ−３脂肪酸は、エステル化または塩化されている可能性がある。これらの脂肪酸は、合成により、または好ましくは魚油から得ることができる。その場合、それらの特徴に応じてオメガ−３脂肪酸の種々の混合物を使用することができる。好ましくは、オメガ−３脂肪酸は長鎖型である（炭素原子２０〜２２個）。最も好ましいものは、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタン酸（ＥＰＡ）およびシス０，１３，１６，１９−ドコサヘキサン酸（ＤＨＡ）である。これらのオメガ−３脂肪酸は、それぞれアルコールまたは塩基でエステル化または塩化して薬学上許容される誘導体とされている可能性がある。オメガ−３脂肪酸またはそれらのエステルまたは塩は単独でまたは混合物として、市場で調達することができるか、または既知の方法で調製することができる。これらの混合物は、本発明に従う組合せに関して特に配合することができる。
【００４３】
本発明に従うポリコサノールは、長鎖脂肪族アルコールである。ポリコサノールの例としては、トリアコンタノール、ヘキサコサノール、ヘキサコンタノール、エココンタノール、テトラコサノール、ドトリアコンタノール、およびテトラコンタノールがある。ポリコサノールは、それ自体で、または例えば、コムギまたはコメ胚芽、サトウキビの蝋状表皮、またはイチョウ(Ginkgo biloba)葉などの、それを含む天然物からの抽出物の形態で存在し得る。
【００４４】
本発明に従うレスベラトロールは、ブドウおよびその他を含む多くの植物種に見られるポリフェノール分子である。フラボノイド、フラボノール、カテキン、およびスチルベンを含むポリフェノールは、ヒトの食事の植物素材に存在し、それらは抗酸化剤として働き、細菌、真菌、および紫外線による損傷から植物を保護する。レスベラトロールはワイン中に存在することから、それが、フランス人は他集団よりの高脂肪の食事を摂っていたとしても、フランス集団は心血管疾患の罹患率が有意に低いという疫学的現象である「フレンチパラドックス」の理由であり得る。
【００４５】
本発明のベニコウジカビ、オメガ−３脂肪酸、ポリコサノール、レスベラトロール、補酵素Ｑ１０、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２およびＬ−カルニチンは、「協調方式」で投与することができる。上述の化合物の「協調方式」により意味されるものは、偏り無く、併用投与、すなわち、ベニコウジカビならびに少なくとも１種類のオメガ−３脂肪酸、少なくとも１種類のポリコサノール、レスベラトロール、補酵素Ｑ１０、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２およびＬ−カルニチンの実質的に同時または逐次補充か、または上述の有効成分を組み合わせて、および所望により薬学上許容される１以上の賦形剤もしくは希釈剤をさらに含む混合物として含む組成物の投与のいずれかである。
【００４６】
本発明の組成物は、任意の好適な形態で経口投与される。投与形態の例は、サシェ剤、丸剤、バイアル、軟膏、ゲルまたはリポソームとしての、液体、半液体または固体形態である。
【００４７】
本発明のベニコウジカビ、オメガ−３脂肪酸、ポリコサノール、レスベラトロール、補酵素Ｑ１０、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２およびＬ−カルニチンは、市場で容易に入手可能な既知の化合物である。
【００４８】
本発明の組成物は、医療分野の技師によく知られており、すでに使用されている有効成分から構成される。前記有効成分は、当技術分野で公知の抗脂血症薬（スタチン、プロブコール、レジンおよびフィブラート）の副作用を受けない。
【００４９】
従って、これらはすでに長らく市場にあり、ヒト投与に好適な等級のものであるので、それらの調達は極めて容易である。
【００５０】
いずれの化合物についても、治療上有効な用量は、まず、細胞培養アッセイかまたは動物モデル、通常にはマウスもしくはラットのいずれかで評価することができる。
【００５１】
動物モデルはまた、適当な濃度範囲および投与経路を評価するために用いてもよい。次に、このような情報を用いてヒトにおいて有用な用量および投与経路を決定することができる。
【００５２】
ヒト被験体に対する厳密な有効用量は、病態の重篤度、被験体の健康状態、被験体の年齢、体重、および体重、食事、投与時間および頻度、薬物の組合せ、反応感受、および両方に対する耐性／応答によって異なる。
【００５３】
このことは、本明細書の下記に示される相乗作用の考慮に加えて、個々の成分の用量および比率が当業者により、通常の前臨床試験臨床試験を用いて、または栄養製品の配合に関する通常の考慮を用いて決定できることを意味する。
【００５４】
本発明により包含される組成物は全く従来のものであり、製薬工業で一般に実施されている方法を用いて得られる。本発明の組成物は、有効成分とともに、少なくとも１種類の薬学上許容されるビヒクルまたは賦形剤を含有する。特に有用なのは、例えば、可溶化剤、分散剤、沈殿防止剤および乳化剤などの調剤補助剤であり得る。一般的な参照文献は、Remington's Pharmaceutical Sciences Handbookの最新版である。
【００５５】
以下の限定されない例で本発明をさらに説明する。
【００５６】
実施例１
ｄｂ／ｄｂマウスにおける血清脂質低下活性
約２５日間、高コレステロール食（ＤＰ／１０４、Ａｌｔｒｏｍｉｎ−Ｒｉｅｐｅｒ）とした雄ＣＤ１マウスを使用した。高コレステロール食の開始前に７日間の順化期間を設けた。
【００５７】
マウスは、ステンレス鋼カバーフィードと滅菌済みの無塵トウモロコシ穂軸床材を備えたケージ内で飼育した。動物は明暗周期下、温度および湿度を一定に維持して飼育した。動物室のパラメーターは次のように評価される：温度２２±２℃、相対湿度５５±１０％、１時間当たりのフィルター通過空気の換気約１５〜２０回および人工光の１２時間日周期（午前７時、午後７時）。環境条件をモニタリングした。
【００５８】
マウスを群に分け（１群１０個体）、以下に示す用量の本発明の化合物またはそれらの組合せで１日２回、経口処置（１ｍＬ）を行った。
・モナコリンＫ      ２ｍｇ／ｋｇ（水に溶解）
・魚油              ２００ｍｇ／ｋｇ（エタノールに溶解）
・ヘキサコサノール  ２５ｍｇ／ｋｇ（エタノールに溶解）
・レスベラトロール  ５ｍｇ／ｋｇ（エタノールに溶解）
・補酵素Ｑ１０      ５０ｍｇ／ｋｇ（水に溶解）
・ビタミンＢ６      ０．３ｍｇ／ｋｇ（水に溶解）
・ビタミンＢ１２    ０．２５ｍｇ／ｋｇ（水に溶解）
・Ｌ−カルニチン    ２０ｍｇ／ｋｇ（水に溶解）
【００５９】
処置の開始時に動物の体重を確認し、動物の水および餌の消費のモニタリングを計画した。
【００６０】
１８日目に、血漿コレステロール、トリグリセリドおよびＨＤＬコレステロールを評価した。
【００６１】
最後の処置から７時間３０分後に、吸収後条件において（午前９時〜午後４時３０分絶食）、Ｊｅｌｃｏ  ２２Ｇカテーテル（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ）を用いて尾静脈から血液サンプルを採取した。
【００６２】
得られた結果を下表１〜３に報告する。
【００６３】
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【００６４】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【００６５】
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【００６６】
上記に報告した結果は、単一の要素またはそれらの最小組合せに比べて本発明の組合せの予期しない相乗作用を明らかに示す。
【００６７】
以下に本発明の組成物のいくつかの例を報告する。
【００６８】
組成物１
（ａ）赤米抽出物                                ２００ｍｇ
（ｂ）魚油                                      ６００ｍｇ
（ｃ）Ｌ−カルニチン酒石酸塩                    １４７ｍｇ
（ｄ）ポリコサノール（サトウキビ抽出物）          １０ｍｇ
（ｅ）レスベラトロール                            １０ｍｇ
（ｆ）補酵素Ｑ１０                                １０ｍｇ
（ｇ）ビタミンＢ６                                  ３ｍｇ
（ｈ）ビタミンＢ１２                            ２．５μｇ
【国際調査報告】
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