(57)【要約】本発明は、式１の化合物の固体形態およびその医薬用途を提供する。2014505740.tif 000008            （１）
2014505740.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１、
【化１】
2014505740.tif 000007
（１）
の化合物の固体形態であって、
ａ）ＸＶＩＩ型、ＸＶＩＩＩ型、ＸＩＸ型、ＸＸ型、ＸＸＩ型、ＸＸＩＩ型、ＸＸＩＩＩ型、ＸＸＩＶ型、ＸＸＶ型、ＸＸＶＩ型またはその組み合わせから選択される化合物１の実質的に非晶質の形態であって、化合物１が分子的に分散している形態；
ｂ）ＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型、ＩＸ型、Ｘ型、ＸＩ型、ＸＩＩ型、ＸＩＩＩ型、ＸＩＶ型またはＸＶ型の溶媒和物；
ｃ）ＶＩＩＩ型またはＸＶＩ型の多形；ならびに
ｄ）化合物１の硫酸塩、臭化水素酸塩または塩酸塩
からなる群から選択される固体形態。
【請求項２】
ＸＶＩＩ型、ＸＶＩＩＩ型、ＸＩＸ型、ＸＸ型、ＸＸＩ型、ＸＸＩＩ型、ＸＸＩＩＩ型、ＸＸＩＶ型、ＸＸＶ型、ＸＸＶＩ型またはその組み合わせから選択される化合物１の実質的に非晶質の形態であって、化合物１がポリマーマトリックス内に分子的に分散している形態から選択される、請求項１に記載の固体形態。
【請求項３】
実質的に図２０に示すようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載の固体形態（ＸＶＩＩ）。
【請求項４】
実質的に図２１に示すようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載の固体形態（ＸＶＩＩＩ）。
【請求項５】
実質的に図２２に示すようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載の固体形態（ＸＩＸ）。
【請求項６】
実質的に図２３に示すようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載の固体形態（ＸＸ）。
【請求項７】
実質的に図２４に示すようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載の固体形態（ＸＸＩ）。
【請求項８】
実質的に図２５に示すようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載の固体形態（ＸＸＩＩ）。
【請求項９】
実質的に図２６に示すようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載の固体形態（ＸＸＩＩＩ）。
【請求項１０】
実質的に図２７に示すようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載の固体形態（ＸＸＩＶ）。
【請求項１１】
実質的に図２８に示すようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載の固体形態（ＸＸＶ）。
【請求項１２】
実質的に図２９に示すようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載の固体形態（ＸＸＶＩ）。
【請求項１３】
固体形態が噴霧分散工程によって製造される、請求項２〜１２のいずれかに記載の固体形態。
【請求項１４】
ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、４−ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー（コポビドン）またはメタクリル酸とエチルアクリレートのコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５）から選択される、請求項２〜１３のいずれかに記載の固体形態。
【請求項１５】
請求項２〜１４のいずれかに記載の少なくとも１つの固体形態、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、添加剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
それを必要としている哺乳類の疾患または状態を治療する方法であって、該哺乳類に請求項１５に記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１７】
疾患または状態がメラノーマ、甲状腺癌または結腸癌である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型、ＩＸ型、Ｘ型、ＸＩ型、ＸＩＩ型、ＸＩＩＩ型、ＸＩＶ型またはＸＶ型の溶媒和物から選択される、請求項１に記載の固体形態。
【請求項１９】
ＶＩＩＩ型またはＸＶＩ型の多形から選択される、請求項１に記載の固体形態。
【請求項２０】
化合物１の硫酸塩、臭化水素酸塩または塩酸塩から選択される、請求項１に記載の固体形態。
【請求項２１】
およそ９．５、１０．０、１３．０、１６．７、１８．７、２０．１、２１．０および２５．６°２θ（±０．２°２θ）で特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１８に記載の固体形態（ＩＩＩ型）。
【請求項２２】
およそ５．５、７．４、１１．０、１３．４、１４．８、１６．０、１６．７、１７．１、１７．９、１９．１、１９．５、２０．１、２０．５、２０．９、２１．２、２２．２、２３．０、２３．６、２４．２、２４．５および２５．１°２θ（±０．２°２θ）で特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１８に記載の固体形態（ＩＶ型）。
【請求項２３】
およそ１２．７、１３．１、１４．３、１６．３、１９．０、２０．１、２２．４、２５．１、２７．１および２８．９°２θ（±０．２°２θ）で特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１８に記載の固体形態（Ｖ型）。
【請求項２４】
およそ７．８、１０．３、１１．４、１１．８、１５．１、１５．６、１６．１、１６．６、１８．６、１８．９、１９．２、２０．４、２１．０、２１．６、２２．８、２４．６、２５．１、２５．８、２６．１、２７．４および２８．８°２θ（±０．２°２θ）で特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１８に記載の固体形態（ＶＩ型）。
【請求項２５】
およそ７．６、９．４、９．９、１３．１、１５．９、１６．２、１７．０、１８．１、１８．８、１９．９、２０．５、２０．７、２１．４、２１．８、２４．３、２４．９および２５．３°２θ（±０．２°２θ）で特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１８に記載の固体形態（ＶＩＩ型）。
【請求項２６】
およそ９．５、９．９、１３．０、１５．９、１６．４、１７．０、１７．９、１８．７、１９．９、２０．７、２１．７、２４．８および２５．１°２θ（±０．２°２θ）で特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１８に記載の固体形態（ＩＸ型）。
【請求項２７】
およそ７．４、９．２、１０．８、１３．６、１４．９、１９．０、２０．２、２１．４、２２．４、２３．７、２５．５、２７．０および２９．８°２θ（±０．２°２θ）で特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１８に記載の固体形態（Ｘ型）。
【請求項２８】
およそ８．０、１２．１、１２．６、１３．４、１３．９、１４．８、１６．２、１７．６、１８．５、１９．２、２０．１、２１．０、２１．４、２１．７、２３．５、２５．３、２５．５、２６．６、２７．０および３０．８°２θ（±０．２°２θ）で特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１８に記載の固体形態（ＸＩ型）。
【請求項２９】
およそ７．５、９．９、１２．１、１３．６、１６．２、１６．７、１７．１、１７．５、１８．３、１８．５、２０．１、２１．７、２２．４、２３．４、２４．３、２５．６、２６．９および３１．６°２θ（±０．２°２θ）で特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１８に記載の固体形態（ＸＩＩ型）。
【請求項３０】
およそ５．１、５．８、６．９、１５．３、１６．２、１７．４、１８．４、１８．９、１９．５、２０．４、２１．１、２１．５、２２．２、２２．６、２５．２および２５．７°２θ（±０．２°２θ）で特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１８に記載の固体形態（ＸＩＩＩ型）。
【請求項３１】
およそ５．２、１０．２、１２．９、１３．９、１７．１、１７．６、１８．７、１９．８、２０．１、２０．５、２１．０、２１．７、２２．８、２４．１、２５．１、２５．５、２７．１および２７．４°２θ（±０．２°２θ）で特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１８に記載の固体形態（ＸＩＶ型）。
【請求項３２】
およそ１２．６、１３．８、１４．６、１６．２、１６．６、１７．８、１８．３、２０．４、２０．７、２１．４、２２．４、２３．２、２４．２、２４．５、２５．５、２６．９、２７．８および２８．７°２θ（±０．２°２θ）で特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１８に記載の固体形態（ＸＶ型）。
【請求項３３】
そのＸ線粉末回折曲線において、７．０、８．４、８．９、１３．０、１３．８、１７．７、１８．８、２０．７、２５．８および２９．７°２θ（±０．２°２θ）の位置でシグナルを含むことを特徴とする、請求項１８に記載の「パターン６」と命名された固体形態。
【請求項３４】
そのＸ線粉末回折曲線において、５．０、１１．３、１１．６、１２．０、１３．８、１６．２、１６．７、１９．０、２０．１、２０．８、２２．５および２７．１°２θ（±０．２°２θ）の位置でシグナルを含むことを特徴とする、請求項１９に記載の固体形態（ＶＩＩＩ型）。
【請求項３５】
図１５に示されているそのラマンスペクトルによって特徴付けられる、請求項１９に記載の固体形態（ＸＶＩ型）。
【請求項３６】
およそ４．７、６．７、１０．６、１３．３、１４．５、１５．７、１６．４、１８．３、１８．６、１８．９、１９．５、２０．１、２０．９、２１．２、２３．２、２３．７、２４．０、２６．９および３０．０°２θ（±０．２°２θ）で特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２０に記載の硫酸塩。
【請求項３７】
およそ５．７、６．８、１１．４、１３．６、１８．１、１９．８、２０．２、２１．４、２１．８、２４．６、２６．１、２７．３および２９．２°２θ（±０．２°２θ）で特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２０に記載の臭化水素酸塩。
【請求項３８】
およそ６．６、７．８、１１．２、１２．６、１４．１、１４．７、１６．３、１７．８、１９．３、１９．６、２０．７、２１．５、２２．７、２４．１、２５．４および２５．８°２θ（±０．２°２θ）で特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２０に記載の塩酸塩。
【請求項３９】
医薬的に許容される添加剤、担体または賦形剤と共に、請求項１８〜３８のいずれか１項に記載の固体形態の少なくとも１つを含む、医薬組成物。
【請求項４０】
本願において前に記載されている固体形態、それらを製造する方法、それらを含有する組成物、および使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、例えば医薬適用において使用される化合物の様々な形態および製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（化合物１）は、式１：
【化１】
2014505740.tif 000003
（１）
によって表される。
【０００３】
式１の化合物は、ＷＯ２００７００２４３３およびＷＯ２００７００２３２５に記載されている。化合物１の結晶形１および２（ＩおよびＩＩとも称される）、非晶質形、ならびにトシル酸塩およびメシル酸塩は、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１０／２９４８９に開示されている。
【０００４】
医薬品有効成分（ＡＰＩ’ｓ）は様々な異なる形態、例えば塩、溶媒和物、水和物、共結晶等にて製造されうる。ＡＰＩ’sは、それらの非晶質状態または１つもしくはいくつかの結晶形（多形）であってもよい。形態に依存して、ＡＰＩの物理化学的性質は変化し得、例えば異なる形態の異なる溶解性、熱力学的安定性、密度または融点をもたらす。それゆえ、そのような物理化学的性質は、既知のＡＰＩの有効性またはバイオアベイラビリティに対して有意な影響を与えうる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は：
ａ）ＸＶＩＩ型、ＸＶＩＩＩ型、ＸＩＸ型、ＸＸ型、ＸＸＩ型、ＸＸＩＩ型、ＸＸＩＩＩ型、ＸＸＩＶ型、ＸＸＶ型、ＸＸＶＩ型またはその組み合わせから選択される化合物１の実質的に非晶質の形態であって、化合物１が分子的に分散している形態；
ｂ）ＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型、ＩＸ型、Ｘ型、ＸＩ型、ＸＩＩ型、ＸＩＩＩ型、ＸＩＶ型、またはＸＶ型の溶媒和物；
ｃ）ＶＩＩＩ型またはＸＶＩ型の多形；ならびに
ｄ）化合物１の硫酸塩、臭化水素酸塩または塩酸塩
からなる群から選択される式１の化合物の固体形態を提供する。
【０００６】
１つの特定の実施態様では、該固体形態はＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型、ＩＸ型、Ｘ型、ＸＩ型、ＸＩＩ型、ＸＩＩＩ型、ＸＩＶ型またはＸＶ型の溶媒和物から選択される。
【０００７】
別の特に好ましい実施態様では、該固体形態はＶＩＩＩ型またはＸＶＩ型の多形から選択される。
【０００８】
さらに別の好ましい実施態様では、該固体形態は化合物１の硫酸塩、臭化水素酸塩または塩酸塩から選択される。
【０００９】
さらに別の好ましい実施態様では、該固体形態は、ＸＶＩＩ型、ＸＶＩＩＩ型、ＸＩＸ型、ＸＸ型、ＸＸＩ型、ＸＸＩＩ型、ＸＸＩＩＩ型、ＸＸＩＶ型、ＸＸＶ型もしくはＸＸＶＩ型またはその組み合わせから選択される化合物１の実質的に非晶質の形態であって、化合物Ｉが分子的に分散している形態である。
【００１０】
別の実施態様では、本発明はそれを必要としている哺乳類の疾患または状態を治療する方法を提供する。該方法は、本明細書に記載されている固体形態化合物を含む組成物の有効量を哺乳類に投与することを含む。特定の実施態様では、疾患または状態はＶ６００Ｅ、Ｖ６００Ｍ、Ｖ６００Ｒ、Ｖ６００ＫまたはＶ６００Ｇ変異を有するｂ−Ｒａｆ変異体によって媒介される。他の実施態様では、疾患または状態は、限定されるものではないが、メラノーマ、甲状腺癌および結腸直腸癌を含む。
【００１１】
本明細書で開示されている固体形態は、当業者に周知のいずれかの種類の固体医薬製剤または剤形にさらに加工されてよい。特に好ましいのは経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、懸濁剤、ペースト剤（pasts）などである。適切な賦形剤および該医薬製剤を製造する方法の詳細な記載は、例えばRaymond C. Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, 2009, Pharmaceutical Press (Publ.); ISBN-10:0853697922に見ることができる。
【００１２】
結果的に、そうして得られた医薬製剤は、本明細書で提供されているさらなる実施態様を形成する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、実施例１に開示されている方法によって得られる化合物１の非晶質形のＸＲＰＤパターンを示している。
【００１４】
【図２】図２は、実施例３に開示されている方法によって得られる化合物１のＩＩＩ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【００１５】
【図３】図３は、実施例４に開示されている方法によって得られる化合物１のＩＶ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【００１６】
【図４】図４は、実施例５に開示されている方法によって得られる化合物１のＶ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【００１７】
【図５】図５は、実施例６に開示されている方法によって得られる化合物１のＶＩ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【００１８】
【図６】図６は、実施例７に開示されている方法によって得られる化合物１のＶＩＩ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【００１９】
【図７】図７は、実施例８に開示されている方法によって得られる化合物１のＶＩＩＩ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【００２０】
【図８】図８は、実施例９に開示されている方法によって得られる化合物１のＩＸ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【００２１】
【図９】図９は、実施例１０に開示されている方法によって得られる化合物１のＸ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【００２２】
【図１０】図１０は、実施例１１に開示されている方法によって得られる化合物１のＸＩ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【００２３】
【図１１】図１１は、実施例１２に開示されている方法によって得られる化合物１のＸＩＩ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【００２４】
【図１２】図１２は、実施例１３に開示されている方法によって得られる化合物１のＸＩＩＩ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【００２５】
【図１３】図１３は、実施例１４に開示されている方法によって得られる化合物１のＸＩＶ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【００２６】
【図１４】図１４は、実施例１５に開示されている方法によって得られる化合物１のＸＶ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【００２７】
【図１５】図１５は、実施例１６に開示されている方法によって得られる化合物１のＸＶＩ型のラマンスペクトルを示している。
【００２８】
【図１６】図１６は、実施例１７に開示されている方法によって得られる化合物１のパターン６のＸＲＰＤパターンを示している。
【００２９】
【図１７】図１７は、実施例１８に開示されている方法によって得られる化合物１の硫酸塩のＸＲＰＤパターンを示している。
【００３０】
【図１８】図１８は、実施例１９に開示されている方法によって得られる化合物１の臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンを示している。
【００３１】
【図１９】図１９は、実施例２０に開示されている方法によって得られる化合物１の塩酸塩のＸＲＰＤパターンを示している。
【００３２】
【図２０】図２０は、実施例２１および２２に開示されている方法によって得られる化合物１のＸＶＩＩ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【００３３】
【図２１】図２１は、実施例２１および２２に開示されている方法によって得られる化合物１のＸＶＩＩＩ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【００３４】
【図２２】図２２は、実施例２１および２２に開示されている方法によって得られる化合物１のＸＩＸ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【００３５】
【図２３】図２３は、実施例２１および２２に開示されている方法によって得られる化合物１のＸＸ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【００３６】
【図２４】図２４は、実施例２１および２２に開示されている方法によって得られる化合物１のＸＸＩ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【００３７】
【図２５】図２５は、実施例２１および２２に開示されている方法によって得られる化合物１のＸＸＩＩ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【００３８】
【図２６】図２６は、実施例２１および２２に開示されている方法によって得られる化合物１のＸＸＩＩＩ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【００３９】
【図２７】図２７は、実施例２１および２２に開示されている方法によって得られる化合物１のＸＸＩＶ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【００４０】
【図２８】図２８は、実施例２１および２２に開示されている方法によって得られる化合物１のＸＸＶ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【００４１】
【図２９】図２９は、実施例２１および２２に開示されている方法によって得られる化合物１のＸＸＶＩ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
発明の詳細な記載
定義
本明細書で用いられている用語「化合物１」はプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドを意味し、時にはＰＬＸ−４０３２とも呼ばれる。
【００４３】
本明細書で用いられている一般的用語「非晶質形」は、長距離秩序を欠き、それゆえ鋭いＸ線ピークを示さない材料を意味する。非晶質材料のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、１つ以上の非晶質ハローによって特徴付けられる。より具体的には、本明細書で用いられている用語「非晶質形」は、該非晶質形が一相系、例えば固体分散体または微量沈降混合散剤（ＭＢＰ）などを、いずれかの種類の支持材料、例えばポリマーなどと共に形成していない限り、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（化合物１）自体の非晶質形を指す。
【００４４】
用語「非晶質ハロー」は、非晶質物質、すなわち化合物１の非晶質形のＸ線粉末回折パターンにおける広範な回折最大値を意味する。非晶質ハローのＦＷＨＭ（半値全幅）は、通常、２θにおいて２よりも大きい。
【００４５】
本明細書で記載されている化合物１の「ＩＩ型」は、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドの熱力学的に安定な形態を意味する。
【００４６】
本明細書で用いられている用語「分子的に分散している」は、ポリマー内での化合物１のランダムな分布を指す。より具体的には、化合物（例えば、化合物１）は、その固体状態のポリマーによって形成されたマトリックス内に分散していてよく、それによって化合物１とマトリックスが一相系（固体分散体）を形成し、化合物１がその非晶質形に固定化されてよい。そのような固体分散体の例は、微量沈降混合散剤（ＭＢＰ）である。化合物がポリマー内に分子的に分散しているかどうかは、様々な方法、例えば結果として生じる単一ガラス転移温度を有する固体分子複合体によって証明されうる。
【００４７】
本明細書で用いられている用語「フラッシュ冷却」は、液体窒素による冷却を意味する。
【００４８】
本明細書で開示されているＸＲＰＤパターンに関連する用語「およそ」は、°２θの測定において±０．２°の不確実性がある（°２θで表される）ことを意味する。
【００４９】
本明細書で用いられている用語「多形」は、化合物が結晶化することができる異なる結晶構造の１つを意味する。多形は、それらの空間群および単位格子パラメーターによって最もよく特徴付けられる。この用語は、同一の元素分析を有する材料に確保されている。
【００５０】
本明細書で用いられている用語「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有する結晶形を意味する。
【００５１】
用語「実質的に非晶質の」材料は、約１０％以下の結晶化度を有する材料を包含する；「非晶質」材料は、約２％以下の結晶化度を有する材料を包含する。いくつかの実施態様では、「非晶質」材料は、１％、０．５％または０．１％以下の結晶化度を有する材料を意味する。
【００５２】
「周囲温度」は、１８〜２８℃、好ましくは２０〜２４℃の範囲のいずれかの温度を意味する。
【００５３】
用語「組成物」は、そのいずれかの固体形態を含む少なくとも１つの医薬活性化合物を含有する、治療目的で目的の動物対象に投与するのに適切な医薬製剤を指す。組成物は、改善された化合物の製剤を提供する少なくとも１つの付加的な医薬的に許容される成分、例えば適切な担体、添加剤または賦形剤などを含んでよい。
【００５４】
用語「医薬的に許容される」は、適度に分別のある医師が、治療される疾患または状態およびそれぞれの投与経路を考慮して、患者への該材料の投与を避ける原因となる性質を示された材料が有さないことを示す。例えば、そのような材料は、例えば注射剤用に本質的に無菌であることが通常要求される。
【００５５】
用語「治療的に有効な」または「有効量」は、材料または材料の量が、疾患もしくは医学的状態の１つ以上の症状を予防、緩和、もしくは改善し、および／または治療されている対象の生存を延ばすために有効であることを示す。特定の実施態様では、化合物Ｉの「治療的有効量」は、Ｖ６００Ｅ変異を含有するヒトｂ−Ｒａｆを阻害するために必要な投与量および／または投与期間を指す。いくつかの実施態様では、ヒトｂ−ＲａｆはＶ６００Ａ、Ｖ６００Ｍ、Ｖ６００Ｒ、Ｖ６００ＫまたはＶ６００Ｇ変異を含む。さらに、治療的有効量は、全体としての治療的に有益な効果が、有毒または望ましくない副作用を上回る量であってよい。化合物Ｉの治療的有効量は、治療されている対象の疾患状態、年齢および体重に従って変化してよい。それゆえ、投与計画は典型的にそれぞれの特定の症例における個々の要求に調整され、当業者の知識の範囲内である。特定の実施態様では、ヒトの成人への化合物１の投与に適切な一日量は約１００ｍｇ〜約３２００ｍｇ；または約２５０ｍｇ〜約２０００ｍｇであってよいが、必要であれば上限値を超えてよい。化合物１の一日投与量は、単回投与として、分割投与で、または非経口投与で投与されてよく、皮下注射として与えられてよい。
【００５６】
噴霧乾燥分散工程において、化合物１およびポリマーを、低沸点を有する通常の溶媒、例えばエタノール、メタノール、アセトンなどに溶解してよい。噴霧乾燥または凍結乾燥によって、溶媒は沸点付近の温度または高真空（低蒸気圧）下でのフラッシュ蒸発によって蒸発し、ポリマーによって形成されたマトリックス内に化合物１の沈殿が残る。特定の実施態様では、化合物１はメシル酸塩またはトシル酸塩形態にあり、それゆえ好ましくは改善された溶解性を有する。
【００５７】
本明細書の噴霧乾燥分散工程において用いられている用語「メタクリル酸コポリマー」は、限定されるものではないが、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸−メタクリレートコポリマー、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーなどを含む。特定の実施態様では、「メタクリル酸コポリマー」は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１２，５（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する：「メタクリル酸コポリマー、タイプＡ」；「メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー（１：１）」；「メタクリル酸コポリマーＬ」；「ＤＭＦ１２４２」もしくは「ＰＲ−ＭＦ６９１８」）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１２，５（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する：「メタクリル酸コポリマー、タイプＢ」；「メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー（１：２）」；「メタクリル酸コポリマーＳ」；「ＤＭＦ１２４２」もしくは「ＰＲ−ＭＦ６９１８」）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する：「メタクリル酸コポリマー、タイプＣ」；「メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）タイプＡ」；「乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ」；もしくは「ＤＭＦ２５８４」）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する：「メタクリル酸コポリマーディスパーション」；「メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）ディスパーション３０％」；「メタクリル酸コポリマーＬＤ」；ＪＰＥ  ＤＭＦ２５８４；ＰＲ−ＭＦ８２１６）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ（ＤＭＦ１３９４１もしくはＤＭＦ２００６−１７６とも呼ばれる）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１００（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する：「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＡ」；「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＡ）」；「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ」；「ＤＭＦ１２４２」または「ＰＲ−ＭＦ６９１８」）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する：「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＡ」；「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＡ）」；「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ」；「ＤＭＦ１２４２」）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１２，５（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＡ」；「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＡ）」；「ＤＭＦ１２４２」もしくは「ＰＲ−ＭＦ６９１８」）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する：「メタクリル酸コポリマー、タイプＣ」；「メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）タイプＡ」；「乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ」；「ＤＭＦ２５８４」）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（以下のように��ばれることもあり、以下と一致する：「メタクリル酸コポリマーディスパーション」ＮＦ「メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）ディスパーション３０％」；「メタクリル酸コポリマーＬＤ」；「ＤＭＦ２５８４」もしくは「ＰＲ−ＭＦ８２１６」）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する：「ＤＭＦ１３９４１」もしくは「ＤＭＦ２００６−１７６」）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１００（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する：「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＡ」；「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＡ）」；「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ」；「ＤＭＦ１２４２」；もしくは「ＰＲ−ＭＦ６９１８」）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する：「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＡ」；「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＡ）」；「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ」；もしくは「ＤＭＦ１２４２」）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１２，５（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する：「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＡ」；「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＡ）」；「ＤＭＦ１２４２」もしくは「ＰＲ−ＭＦ６９１８」と一致するポリマー）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する：「アンモニオメタクリレートコポリマーディスパーション、タイプＡ」；「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＡ）」；もしくは「ＤＭＦ１２４２」）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１００（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する：「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＢ」；ＮＦ「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＢ）」；「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ」；「ＤＭＦ１２４２」もしくは「ＰＲ−ＭＦ６９１８」）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する：「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＢ」；「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＢ）」；「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ」；もしくは「ＤＭＦ１２４２」）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１２，５（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する：「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＢ」；「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＢ）」と一致するＮＦポリマー；「ＤＭＦ１２４２」もしくは「ＰＲ−ＭＦ６９１８」）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する：「アンモニオメタクリレートコポリマーディスパーション、タイプＢ」；「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＢ）」と一致するＮＦポリマー；もしくは「ＤＭＦ１２４２」）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する：「アミノメタクリレートコポリマー」；ＮＦ「塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー」；「アミノアルキルメタクリレ���トコポリマーＥ」；「ＤＭＦ１２４２」もしくは「ＰＲ−ＭＦ６９１８」）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯ（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する：「塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー」；「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ」；「アミノメタクリレートコポリマー」；「ＤＭＦ１２４２」）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１２，５（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する：「アミノメタクリレートコポリマー」；「塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー」；「ＤＭＦ１２４２」もしくは「ＰＲ−ＭＦ６９１８」）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する：「エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマーディスパーション」；「ポリアクリレートディスパーション３０％」；（「ポリ（エチルアクリレート−メチルメタクリレート）−ディスパーション３０％」）；「エチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマーディスパーション」；「ＤＭＦ２８２２」もしくは「ＰＲ−ＭＦ６９１８」）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する：ＤＭＦ２８２２）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ（「ポリアクリレートディスパーション３０％」とも呼ばれる；「（ポリ（エチルアクリレート−メチルメタクリレート）−ディスパーション３０％）」；もしくは「ＤＭＦ２８２２」；またはＰＬＡＳＴＯＩＤ（登録商標）Ｂ（以下のように呼ばれることもあり、以下と一致する：「ＤＭＦ１２１０２」）などであってよい。
【００５８】
本明細書で用いられている用語「ＡＰＩ」は、医薬品有効成分を意味する。
【００５９】
本明細書で用いられている用語「ＤＳＣ」は、示差走査熱量測定を意味する。
【００６０】
本明細書で用いられている用語「ＤＶＳ」は、動的水蒸気吸着を意味する。
【００６１】
本明細書で用いられている用語「ＩＲ」は、赤外分光法を意味する。
【００６２】
本明細書で用いられている用語「ラマン」は、ラマン分光法を意味する。
【００６３】
本明細書で用いられている用語「ＸＲＰＤ」は、Ｘ線粉末回折を意味する。
【００６４】
本明細書で用いられている用語「ＴＧＡ」は、熱重量分析を意味する。
【００６５】
キャラクタリゼーション法
ＤＳＣ曲線は、ＦＲＳ０５センサーを有するＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ（商標）示差走査熱量計ＤＳＣ８２０、ＤＳＣ８２１またはＤＳＣ１を用いて記録した。システム適合性試験は、基準物質としてインジウムを用いて行い、キャリブレーションは基準物質としてインジウム、安息香酸、ビフェニルおよび亜鉛を用いて行った。
【００６６】
測定のために、およそ２〜６ｍｇのサンプルをアルミニウム皿に置き、正確に秤量し、穿孔蓋（perforation lids）で密閉した。測定の前に、蓋に自動的に穴を開け、およそ１．５ｍｍのピンホールを開けた。次いで、通常１０Ｋ／ｍｉｎの加熱速度を用いて、約１００ｍＬ／ｍｉｎの窒素流下でサンプルを加熱した。
【００６７】
ＴＧＡ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ（商標）熱重量分析計（ＴＧＡ８５０またはＴＧＡ８５１）で行った。システム適合性試験は、基準物質としてハイドラナールを用いて行い、キャリブレーションは基準物質としてアルミニウムおよびインジウムを用いて行った。
【００６８】
熱重量分析のために、およそ５  １０ｍｇのサンプルをアルミニウム皿に置き、正確に秤量し、穿孔蓋で密閉した。測定の前に、蓋に自動的に穴を開け、およそ１．５ｍｍのピンホールを開けた。次いで、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度を用いて、約５０ｍＬ／ｍｉｎの窒素流下でサンプルを加熱した。
【００６９】
ＤＶＳ−１（ＳＭＳ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）モイスチャー・バランス・システムでＤＶＳ等温線を収集した。２５℃で、０％ＲＨ〜９０％ＲＨの範囲で段階的に吸着／脱着等温線を測定した。次のレベルの相対湿度へ切り換える判断基準として、＜０．００２ｍｇ／ｍｉｎの重量変化を選択した（重量判断基準が満たされない場合、６時間の最大平衡時間で）。サンプルの初期含水量のためにデータを補正した；すなわち、０％の相対湿度でサンプルを乾燥させた後の重量をゼロ点とした。
【００７０】
ＩＲスペクトルは、２枚の塩化ナトリウムプレートの間の、およそ５ｍｇのサンプルおよびわずかのヌジョールのヌジョール懸濁液のフィルムとして、ＦＴＩＲ分光計で、透過率にて記録した。分光計はＮｉｃｏｌｅｔ（商標）２０ＳＸＢまたは均等物（分解能２ｃｍ−１、３２以上の共加算スキャン、ＭＣＴ検出器）である。
【００７１】
ラマンスペクトルは、ペルチェ冷却ＣＣＤ検出器および１２００  ｌ／ｍｍの回折格子を備えたＡＲＡＭＩＳ（ＨｏｒｉｂａＪｏｂｉｎＹｖｏｎ社製）ラマン顕微鏡を用いて、励起７８５ｎｍで１５０〜１８００ｃｍ−１の範囲を記録した。
【００７２】
Ｘ線粉末回折パターンは、ＳＴＯＥ  ＳＴＡＤＩＰ回折計（ＣｕＫα放射線、一次モノクロメーター、位置敏感型検出器、角度範囲３°〜４２°２θ、およそ６０分の全測定時間）を用いて、透過幾何学にて、周囲条件で記録した。およそ２５ｍｇのサンプルを調製し、該物質をさらに処理（例えば粉砕またはふるい分け）することなく分析した。あるいは、Ｘ線回折パターンは、密閉ＣｕＫα１放射線源を備えたＳｃｉｎｔａｇ  Ｘ１粉末Ｘ線回折計で測定した。入射ビームスリット幅を２および４ｍｍとし、回折ビームスリット幅を０．３および０．２ｍｍとして、１°／ｍｉｎの速度で、２°〜３６°２θの範囲でサンプルをスキャンした。
【００７３】
本発明の化合物Ｉの非晶質形は優先的に実質的に純粋であるが、これは非晶質形が約１５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、好ましくは約５重量％未満、好ましくは約１重量％未満、さらに好ましくは０．１重量％未満の不純物、例えば化合物１の他の多形を含むことを意味する。いくつかの実施態様では、組成物中の化合物１の総量の少なくとも約３０〜９９重量％が非晶質形として存在している。さらなる実施態様では、組成物中の化合物１の総量の少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９９重量％または少なくとも約９９．９重量％が非晶質形として存在している。本発明でさらに提供されているのは、本質的に化合物１からなる組成物であって、組成物中に化合物１の少なくとも約９７〜９９重量％が、本明細書に記載されている非晶質形、多形、溶媒和物形態またはその組み合わせとして存在している組成物である。
【００７４】
本発明の化合物Ｉの多形、溶媒和物または非晶質形は、混合物にて存在してもよい。いくつかの実施態様では、非晶質形ＸＶＩＩ型は、ＸＶＩＩＩ型、ＸＩＸ型、ＸＸ型、ＸＸＩ型、ＸＸＩＩ型、ＸＸＩＩＩ型、ＸＸＩＶ型、ＸＸＶ型またはＸＸＶＩ型から選択される１つ以上の他の非晶質形との混合物にて存在してよい。溶媒和物ＩＩＩ型は、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型、ＩＸ型、Ｘ型、ＸＩ型、ＸＩＩ型、ＸＩＩＩ型、ＸＩＶ型またはＸＶ型から選択される１つ以上の溶媒和物形態との混合物にて存在してよい。多形ＶＩＩＩ型は、多形ＸＶＩ型との混合物にて存在してよい。
【００７５】
化合物１の非晶質形の噴霧乾燥分散体の製造に適切な溶媒は、限定されるものではないが、アセトン、水、アルコール、およびその混合物などを含む。アルコールは、限定されるものではないが、エタノール、メタノール、イソプロパノールおよびその混合物を含む。
【００７６】
本明細書で開示されている化合物１の固体形態は、薬物の投与用、特に経口剤形用の広範な種類の製剤に用いられてよい。代表的な剤形は、乾燥状態、もしくは水の添加によって再構成して形成されたペースト、スラリー、懸濁液もしくは溶液のいずれかの形態で経口的に摂取されてよい粉末もしくは顆粒剤；錠剤、カプセル剤、または丸剤を含む。様々な添加剤が本明細書に記載されている固体分散体と共に混合、粉砕、または顆粒化され、上記剤形に適切な材料を形成してよい。潜在的に有益な添加剤は、一般的に以下のクラスに分類されてよい：他のマトリックス材料または希釈剤、界面活性剤、薬物錯化剤または可溶化剤、充填剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤。本明細書で開示されている溶媒和物および多形については、ｐＨ調整剤（例えば、酸、塩基、または緩衝剤）も添加されてよい。他のマトリックス材料、充填剤、または希釈剤の例は、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶セルロース、二リン酸カルシウム、およびデンプンを含む。界面活性剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０を含む。薬物錯化剤または可溶化剤の例は、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチジン酸およびシクロデキストリンを含む。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを含む。結合剤の例は、メチルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ならびにガム、例えばグアーガム、およびトラガカントを含む。滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムを含む。ｐＨ調整剤の例は、酸、例えばクエン酸、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、アスパラギン酸、コハク酸、およびリン酸など；塩基、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、および水酸化アルミニウムなど、ならびに一般的に酸と該酸の塩の混合物を含む緩衝剤を含む。該ｐＨ調整剤の包含の少なくとも１つの機能は、薬物、マトリックスポリマー、またはその両方の溶解速度を制御し、それによって溶解の間の局所的な薬物濃度を制御することである。
【００７７】
上記添加剤または賦形剤に加えて、当業者に既知の、本明細書に開示されている組成物を用いる経口剤形の製剤化および製造用のいずれかの慣用の材料および手順の使用が潜在的に有用である。例えば、当業者は、適切な様式にて、許容されている実践形式、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences (Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Pa. 1990)に記載されている様式に従って、組成物を製剤化してよい。
【００７８】
結果的に、さらなる実施態様は、本明細書に記載されている方法によって得られた固体分散体を含有する医薬製剤を含む。
【００７９】
特定の実施態様では、本発明は、化合物（１）の実質的に非晶質の形態であって、ＸＶＩＩ型、ＸＶＩＩＩ型、ＸＩＸ型、ＸＸ型、ＸＸＩ型、ＸＸＩＩ型、ＸＸＩＩＩ型、ＸＸＩＶ型、ＸＸＶ型もしくはＸＸＶＩ型またはその組み合わせから選択される非晶質形を製造する方法を提供する。該方法は、非晶質形ＸＶＩＩ型、ＸＶＩＩＩ型、ＸＩＸ型、ＸＸ型、ＸＸＩ型、ＸＸＩＩ型、ＸＸＩＩＩ型、ＸＸＩＶ型、ＸＸＶ型もしくはＸＸＶＩ型またはその組み合わせを得るために十分な条件下、化合物（１）の噴霧乾燥分散溶液を製造すること、および化合物（１）の分散溶液を乾燥することを含む。１つの実施態様では、噴霧乾燥分散溶液は、真空下で乾燥される。１つの実施態様では、噴霧乾燥分散溶液は、噴霧乾燥分散溶液を得るために十分な条件下、化合物（１）の溶液をポリマー溶液に分散することによって製造される。化合物（１）を溶解するのに適切ないずれかの溶媒または溶媒の混合物が用いられてよい。化合物（１）を溶解するための代表的な溶媒は、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、エタノール、トルエン、エーテル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはそのいずれか２つ以上の混合物を含む。特定の場合には、酸、例えば塩酸、硫酸または硝酸が、化合物（１）の溶解を補助するのに十分な比率にて有機溶媒系に添加される。ポリマー溶液は、ポリマーを有機溶媒または溶媒の混合物に適切な比率で溶解することによって製造されてよい。特定の場合には、ポリマーは、２０〜１００℃、３０〜５０℃または４０〜１００℃の範囲の温度で溶媒または溶媒の混合物に溶解される。本明細書に記載されているいずれかのポリマーがポリマー溶液の製造に用いられてよい。ポリマー溶液を製造するための代表的な溶媒は、限定されるものではないが、ＴＨＦ、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、エタノール、トルエン、エーテル、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｈ２Ｏまたはその混合物を含む。
【００８０】
特定の実施態様では、本発明は、それを必要としている哺乳類の疾患または状態を治療する方法であって、
ａ）ＸＶＩＩ型、ＸＶＩＩＩ型、ＸＩＸ型、ＸＸ型、ＸＸＩ型、ＸＸＩＩ型、ＸＸＩＩＩ型、ＸＸＩＶ型、ＸＸＶ型、ＸＸＶＩ型またはその組み合わせから選択される化合物１の実質的に非晶質の形態であって、化合物１が分子的に分散している形態；
ｂ）ＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型、ＩＸ型、Ｘ型、ＸＩ型、ＸＩＩ型、ＸＩＩＩ型、ＸＩＶ型、またはＸＶ型の溶媒和物；
ｃ）ＶＩＩＩ型またはＸＶＩ型の多形；ならびに
ｄ）化合物１の硫酸塩、臭化水素酸塩または塩酸塩
からなる群から選択される化合物Ｉの少なくとも１つの固体形態を含む組成物の有効量を該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００８１】
特定の実施態様では、上記方法が利用される疾患または状態は、メラノーマ、甲状腺癌または結腸癌である。
【００８２】
特定の実施態様では、本発明は、それを必要としている哺乳類の疾患または状態を治療する方法であって、本明細書に記載されている化合物Ｉの少なくとも１つの固体形態を含む組成物の有効量を該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００８３】
特定の実施態様では、上記方法が利用される疾患または状態は、メラノーマ、甲状腺癌または結腸癌である。
【実施例】
【００８４】
実施例１（参考例）
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド｝（化合物１）の非晶質形の製造
非晶質材料は、一般的に溶解物のフラッシュ冷却および噴霧乾燥によって得ることができる。他の工程、例えば凍結乾燥などが用いられてもよい。
【００８５】
ａ）噴霧乾燥による非晶質材料の製造
５．０ｇの化合物１を、周囲温度で１５０ｇのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。５μｍフィルターによって溶液を濾過した。Ｂｕｅｃｈｉ社製噴霧乾燥機（Ｂ２９０型）を用い、以下のパラメーターを用いて透明な溶液を噴霧乾燥した：
入口空気流［ｍ３／ｈ］  ４０
入口空気温度［℃］    １００
溶媒流［％］          ２０
噴霧乾燥流［％］      １００
コンデンサー［℃］    −１０
収量：２．８ｇ（５６％）の非晶質化合物１。
【００８６】
ｂ）溶解物のフラッシュ冷却による非晶質材料の製造
２ｇのプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド｝を、加熱プレート上のステンレス鋼皿内で３００℃まで加熱した。さらに、ヒートガンを用いて材料を加熱した。完全な溶解物を得た後、皿を液体窒素に浸した。１０分後、皿を取り出し、デシケーターに４８時間入れた。より取扱い易くするため、乳鉢を用いてガラス状材料を粉砕した。
【００８７】
ｃ）非晶質形のキャラクタリゼーション
非晶質形は、そのＸＲＰＤパターンにおける鋭いＸ線回折ピークの欠如、およびＤＳＣ測定によって得られる約１００℃〜１１０℃の範囲のガラス転移温度によって特徴付けることができる。正確なガラス転移温度は、大部分は水／溶媒含量に依存する。図１は、本実施例に開示されている方法によって得られる化合物１の非晶質形のＸＲＰＤパターンを示している。
【００８８】
実施例２
（参考例）
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド｝のＩ型の製造
多形Ｉ型は、一般的に＞７０℃でヘミアセトン（hemi-acetone）溶媒和物（ＩＸ型）を乾燥することによって得ることができる。
【００８９】
実施例３
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド｝のＩＩＩ型の製造
ａ）アセトニトリル内での平衡化によるＩＩＩ型の製造
２２１．３ｍｇの非晶質材料を、周囲温度で２日間、５００μＬのアセトニトリルに温浸した。次いで、材料を濾過によって単離し、２２℃／５ｍｂａｒで４８時間乾燥した。
【００９０】
ｂ）ＩＩＩ型のキャラクタリゼーション
ＩＩＩ型は、°２θで表した場合におよそ９．５、１０．０、１３．０、１６．７、１８．７、２０．１、２１．０、および２５．６で特徴的なピークを有する、ＣｕＫα放射線で得られたＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド｝のＩＩＩ型の典型的なロットのＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）パターンを、図２に示す。
【００９１】
実施例４
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド｝のＩＶ型の製造
ＩＶ型はＴＨＦ０．７５−溶媒和物であり、一般的に化合物１および溶媒としてＴＨＦを含む工程によって得ることができる。
【００９２】
ａ）ＴＨＦからの蒸発結晶化によるＩＶ型の製造
２５４．３ｍｇの化合物１（ＩＩ型）を、６５℃で６ｍＬのＴＨＦに溶解した。１２時間後、透明な溶液を５℃まで冷却した。結晶を濾過によって単離し、周囲条件で乾燥した。
【００９３】
ｂ）ＩＶ型のキャラクタリゼーション
ＩＶ型は、°２θで表した場合におよそ５．５、７．４、１１．０、１３．４、１４．８、１６．０、１６．７、１７．１、１７．９、１９．１、１９．５、２０．１、２０．５、２０．９、２１．２、２２．２、２３．０、２３．６、２４．２、２４．５、および２５．１で特徴的なピークを有する、ＣｕＫα放射線で得られたそのＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。図３は、化合物１のＩＶ型の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。
【００９４】
実施例５
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド｝のＶ型の製造
Ｖ型はジオキサン一溶媒和物であり、化合物１および溶媒としてジオキサンを含む工程によって得ることができる。
【００９５】
ａ）ジオキサン内での平衡化によるＶ型の製造
１１０．３ｍｇの化合物１の非晶質材料を５００μＬのジオキサンに懸濁した。湿った材料を周囲温度で２日間温浸した。次いで、材料を濾過によって単離し、２２℃／５ｍｂａｒで４８時間乾燥した。
【００９６】
ｂ）Ｖ型のキャラクタリゼーション
Ｖ型は、°２θで表した場合におよそ１２．７、１３．１、１４．３、１６．３、１９．０、２０．１、２２．４、２５．１、２７．１、および２８．９で特徴的なピークを有する、ＣｕＫα放射線で得られたそのＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。図４は、化合物１のＶ型の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。
【００９７】
実施例６
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド｝のＶＩ型の製造
ＶＩ型はＤＭＦ一溶媒和物であり、化合物１および溶媒としてＤＭＦを含む手順によって得ることができる。
【００９８】
ａ）ＤＭＦ内での平衡化によるＶＩ型の製造
１２０．３ｍｇの非晶質材料を、５００μＬのＤＭＦ内で、周囲温度で２日間かけてスラリーにした。茶色がかった材料を濾過によって単離し、３０℃／５ｍｂａｒで４８時間乾燥した。
【００９９】
ｂ）ＶＩ型のキャラクタリゼーション
ＶＩ型は、°２θで表した場合におよそ７．８、１０．３、１１．４、１１．８、１５．１、１５．６、１６．１、１６．６、１８．６、１８．９、１９．２、２０．４、２１．０、２１．６、２２．８、２４．６、２５．１、２５．８、２６．１、２７．４、および２８．８で特徴的なピークを有する、ＣｕＫα放射線で得られたそのＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。図５は、化合物１のＶＩ型の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。
【０１００】
実施例７
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド｝のＶＩＩ型の製造
ＶＩＩ型はＴＨＦ半溶媒和物であり、化合物１および溶媒としてＴＨＦを含む工程によって得ることができる。
【０１０１】
ａ）ＴＨＦ内での平衡化によるＶＩＩ型の製造
１９６．３ｍｇの非晶質材料を、５００μＬのＴＨＦに３日間周囲温度で温浸した。次いで、茶色がかった材料を濾過によって単離し、２２℃／５ｍｂａｒで２４時間乾燥した。
【０１０２】
ｂ）ＶＩＩ型のキャラクタリゼーション
ＶＩＩ型は、°２θで表した場合におよそ７．６、９．４、９．９、１３．１、１５．９、１６．２、１７．０、１８．１、１８．８、１９．９、２０．５、２０．７、２１．４、２１．８、２４．３、２４．９、および２５．３で特徴的なピークを有する、ＣｕＫα放射線で得られたそのＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。図６は、化合物１のＶＩＩ型の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。
【０１０３】
実施例８
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド｝のＶＩＩＩ型の製造
ａ）非晶質材料のインキュベーションによるＶＩＩＩ型の製造
２１０ｍｇの化合物１の非晶質材料を、ボールチューブ炉を用いて、１３０℃で２４時間焼戻した（tempered）。次いで、茶色がかった材料を周囲温度まで冷却した。
【０１０４】
ｂ）ＶＩＩＩ型のキャラクタリゼーション
ＶＩＩＩ型は、°２θで表した場合におよそ５．０、１１．３、１１．６、１２．０、１３．８、１６．２、１６．７、１９．０、２０．１、２０．８、２２．５、および２７．１で特徴的なピークを有する、ＣｕＫα放射線で得られたそのＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。図７は、化合物１のＶＩＩＩ型の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。
【０１０５】
実施例９
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド｝のＩＸ型の製造
ＩＸ型はアセトン半溶媒和物であり、化合物１および溶媒としてアセトンを含む工程によって得ることができる。
【０１０６】
ａ）アセトン内での平衡化によるＩＸ型の製造
１８０．５ｍｇの化合物１の非晶質材料を、５００μＬのアセトンに周囲温度で３日間温浸した。次いで、茶色がかった材料を濾過によって単離し、周囲温度で２４時間乾燥した。
【０１０７】
ｂ）ＩＸ型のキャラクタリゼーション
ＩＸ型は、°２θで表した場合におよそ９．５、９．９、１３．０、１５．９、１６．４、１７．０、１７．９、１８．７、１９．９、２０．７、２１．７、２４．８、および２５．１で特徴的なピークを有する、ＣｕＫα放射線で得られたそのＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。図８は、化合物１のＩＸ型の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。
【０１０８】
実施例１０
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド｝のＸ型の製造
Ｘ型はピリジン一溶媒和物であり、一般的に化合物１および溶媒としてピリジンを含む工程によって得ることができる。
【０１０９】
ａ）ピリジン内での平衡化によるＸ型の製造
１５０．０ｍｇの化合物１（ＩＩ型）を、２００μＬのピリジンに周囲温度で１０日間温浸した。次いで、茶色がかった材料を濾過によって単離し、２２℃、５ｍｂａｒで、４８時間乾燥した。
【０１１０】
ｂ）Ｘ型のキャラクタリゼーション
Ｘ型は、°２θで表した場合におよそ７．４、９．２、１０．８、１３．６、１４．９、１９．０、２０．２、２１．４、２２．４、２３．７、２５．５、２７．０、および２９で特徴的なピークを有する、ＣｕＫα放射線で得られたそのＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。図９は、化合物１のＸ型の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。
【０１１１】
実施例１１
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド｝のＸＩ型の製造
ＸＩ型は２−メチルピリジン一溶媒和物であり、一般的に化合物１および溶媒として２−メチルピリジンを含む工程によって得ることができる。
【０１１２】
ａ）２−メチルピリジンからの蒸発結晶化によるＸＩ型の製造
１５０．０ｍｇの化合物１（例えば、その非晶質形またはＩＩ型のもの）を、４ｍＬの２−メチルピリジンに溶解した。溶液を周囲温度で受動的に蒸発させた。１０日後、材料をさらに２２℃／５ｍｂａｒで４８時間乾燥した。
【０１１３】
ｂ）ＸＩ型のキャラクタリゼーション
ＸＩ型は、°２θで表した場合におよそ８．０、１２．１、１２．６、１３．４、１３．９、１４．８、１６．２、１７．６、１８．５、１９．２、２０．１、２１．０、２１．４、２１．７、２３．５、２５．３、２５．５、２６．６、２７．０、および３０．８で特徴的なピークを有する、ＣｕＫα放射線で得られたそのＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。図１０は、化合物１のＸＩ型の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。
【０１１４】
実施例１２
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド｝のＸＩＩ型の製造
ＸＩＩ型はジイソプロピルアミン一溶媒和物であり、一般的に化合物１および溶媒としてジイソプロピルアミンを含む工程によって得ることができる。
【０１１５】
ａ）２−メチルピリジンからの蒸発結晶化によるＸＩＩ型の製造
２４３．０ｍｇの化合物１（ＩＩ型）を、５００μＬのジイソプロピルアミン内で、６０℃で９日間かけてスラリーにした。次いで、茶色がかった材料を濾過によって単離し、２２℃／５ｍｂａｒで４８時間乾燥した。
【０１１６】
ｂ）ＸＩＩ型のキャラクタリゼーション
ＸＩＩ型は、°２θで表した場合におよそ７．５、９．９、１２．１、１３．６、１６．２、１６．７、１７．１、１７．５、１８．３、１８．５、２０．１、２１．７、２２．４、２３．４、２４．３、２５．６、２６．９、および３１．６で特徴的なピークを有する、ＣｕＫα放射線で得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。図１１は、化合物１のＸＩＩ型の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。
【０１１７】
実施例１３
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド｝のＸＩＩＩ型の製造
ＸＩＩＩ型はモルホリン一溶媒和物であり、一般的に化合物１および溶媒としてモルホリンを含む工程によって得ることができる。
【０１１８】
ａ）モルホリン蒸気とのインキュベーションによるＸＩＩＩ型の製造
２５０．３ｍｇの非晶質材料を、モルホリン蒸気と共に４４日間周囲温度でインキュベートした。
【０１１９】
ｂ）ＸＩＩＩ型のキャラクタリゼーション
ＸＩＩＩ型は、°２θで表した場合におよそ５．１、５．８、６．９、１５．３、１６．２、１７．４、１８．４、１８．９、１９．５、２０．４、２１．１、２１．５、２２．２、２２．６、２５．２、および２５．７で特徴的なピークを有する、ＣｕＫα放射線で得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。図１２は、化合物１のＸＩＩＩ型の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。
【０１２０】
実施例１４
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド｝のＸＩＶ型の製造
ＸＩＶ型はＤＭＳＯ一溶媒和物であり、一般的に化合物１および溶媒としてＤＭＳＯを含む工程によって得ることができる。
【０１２１】
ａ）ＤＭＳＯからの蒸発結晶化によるＸＩＶ型の製造
１．２ｇの化合物１（ＩＩ型）を、周囲温度で５ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。真空トレイ乾燥機内で、透明な溶液を４０℃／２０ｍｂａｒで２日間濃縮した。結晶を濾過によって単離し、周囲条件で４日間乾燥した。
【０１２２】
ｂ）ＸＩＶ型のキャラクタリゼーション
ＸＩＶ型は、°２θで表した場合におよそ５．２、１０．２、１２．９、１３．９、１７．１、１７．６、１８．７、１９．８、２０．１、２０．５、２１．０、２１．７、２２．８、２４．１、２５．１、２５．５、２７．１、および２７．４で特徴的なピークを有する、ＣｕＫα放射線で得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。図１３は、化合物１のＸＩＶ型の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。
【０１２３】
実施例１５
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド｝のＸＶ型の製造
ＸＶ型はＤＭＳＯ一溶媒和物であり、一般的に溶媒としてのＤＭＳＯ中に化合物１を含む工程によって得ることができる。
【０１２４】
ａ）ＤＭＳＯ蒸気とのインキュベーションによるＸＶ型の製造
１００ｍｇの化合物１の５００μＬのＤＭＳＯ中溶液の液滴を、スライドガラス上に置いた。溶媒の蒸発後、小さな結晶が観察された。９滴のうち３滴において、ＸＶ型が観察された。他の結晶化試験は、ＸＩＶ型をもたらした。
【０１２５】
ｂ）ＸＶ型のキャラクタリゼーション
ＸＶ型は、°２θで表した場合におよそ１２．６、１３．８、１４．６、１６．２、１６．６、１７．８、１８．３、２０．４、２０．７、２１．４、２２．４、２３．２、２４．２、２４．５、２５．５、２６．９、２７．８、および２８．７で特徴的なピークを有する、ＣｕＫα放射線で得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。図１４は、化合物１のＸＶ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【０１２６】
実施例１６
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド｝のＸＶＩ型の製造
多形ＸＶＩ型は、スライドガラス上で非晶質溶解物フィルムを加熱することによって得ることができる。ＸＶＩ型は、純粋な形態で結晶化することができず、ＶＩＩＩ型と共に結晶化された。
【０１２７】
ａ）ＸＶＩ型の製造
少量の化合物１（ＩＩ型）を、顕微鏡スライドガラスとカバーガラスの間で約２８０℃まで加熱した。次いで、スライドを冷たい金属ブロック上に直接移すことによって、溶解物を低温まで冷却した（例えば、−１８または−１９６℃まで冷却した）。該移動は可能な限り素早く行わなければならない。次いで、得られた非晶質溶解物フィルムを顕微鏡の加熱ステージ上に置き、交差偏光下で観察する。１〜１０℃／ｍｉｎの間の加熱速度で加熱すると、１４０〜１５０℃の範囲で結晶化を観察することができる。この工程の間、ＶＩＩＩ型とＸＶＩ型が並んで結晶化する。
【０１２８】
ｂ）ＸＶＩ型のキャラクタリゼーション
ＸＶＩ型は、図１５に示すラマンスペクトルによって特徴付けることができる。
【０１２９】
実施例１７
「パターン６」の製造
直径１ｍｍのガラスキャピラリー内で少量の非晶質材料を製造し、ＳＴＯＥ  Ｓｔａｄｉ  Ｐ回折計に接続されているホットステージにて１５０℃まで加熱した。次いで、１５０℃でサンプルを分析した。
【０１３０】
ｂ）パターン６のキャラクタリゼーション
パターン６は、°２θで表した場合におよそ７．０、８．４、８．９、１３．０、１３．８、１７．７、１８．８、２０．７、２５．８、および２９．７で特徴的なピークを有する、ＣｕＫα放射線で得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。図１６は、化合物１のパターン６のＸＲＰＤパターンを示している。
【０１３１】
実施例１８
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド｝硫酸塩の製造
硫酸塩は、化合物１および硫酸を含む工程によって得ることができる。
【０１３２】
ａ）テトラヒドロフラン内での硫酸塩の製造
６．１５ｇの化合物１を、１６８．７ｇのテトラヒドロフラン内でスラリーにする。懸濁液を５５℃まで加熱する。透明な溶液が得られる。３０℃で、１．４ｇの硫酸の５ｇの２−プロパノール中溶液を添加する。４０℃および２０ｍｂａｒで、８０ｍＬの溶媒を蒸留によって除去する。次いで、２２．３ｇのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加する。溶液を２０℃で１２時間攪拌すると、結晶化し始める。固体を濾過によって単離し、１７．８ｇのテトラヒドロフランによってすすぐ。
【０１３３】
生成物を４０℃／２ｍｂａｒで１２時間乾燥する。収量：４．２ｇ（５７．５％）。
【０１３４】
ｂ）硫酸塩のキャラクタリゼーション
硫酸塩は、°２θで表した場合におよそ４．７、６．７、１０．６、１３．３、１４．５、１５．７、１６．４、１８．３、１８．６、１８．９、１９．５、２０．１、２０．９、２１．２、２３．２、２３．７、２４．０、２６．９、および３０．０で特徴的なピークを有する、ＣｕＫα放射線で得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。図１７は、化合物１の硫酸塩の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。化合物１の硫酸塩は、約２２１℃〜２２８℃の開始温度を有する融点（ＤＳＣ）によってさらに特徴付けることができる。
【０１３５】
実施例１９
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド｝臭化水素酸塩（臭化物塩）の製造
臭化水素酸塩は、化合物１および臭化水素を含む工程によって得ることができる。
【０１３６】
ａ）テトラヒドロフラン内での臭化水素酸塩の製造
６．１５ｇの化合物１を、１６８．７ｇのテトラヒドロフラン内でスラリーにする。懸濁液を５５℃まで加熱する。透明な溶液が得られる。３０℃で、３．４ｇの臭化水素酸溶液（３３％ＨＢｒの酢酸溶液）を添加し、白色固体を沈殿させる。懸濁液を２０℃で２時間攪拌する。固体を濾過によって単離し、１７．８ｇのテトラヒドロフランによってすすぐ。
【０１３７】
生成物を４０℃／２ｍｂａｒで１２時間乾燥する。収量：４．６ｇ（６１．７％）。
【０１３８】
ｂ）臭化物塩のキャラクタリゼーション
臭化物塩は、°２θで表した場合におよそ５．７、６．８、１１．４、１３．６、１８．１、１９．８、２０．２、２１．４、２１．８、２４．６、２６．１、２７．３、および２９．２で特徴的なピークを有する、ＣｕＫα放射線で得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。図１８は、化合物１の臭化物塩の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。この塩は、約２４０℃〜２４６℃の範囲の開始温度を有する融点（ＤＳＣ）によってさらに特徴付けることができる。融解は分解下で生じ、大きく変化してよい。
【０１３９】
実施例２０
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド｝塩酸塩の製造
塩酸塩は、化合物１および塩化水素を含む工程によって得ることができる。
【０１４０】
ａ）テトラヒドロフラン内での塩酸塩の製造
１０．０ｇの化合物１を、１７６ｇのテトラヒドロフラン内でスラリーにする。懸濁液を２０℃で攪拌する。４．８ｇの塩酸溶液（４Ｍのジオキサン中溶液）を３０分以内に添加する。白色固体が沈殿する。懸濁液を４０℃でさらに３時間攪拌し、次いで２０℃まで冷却する。固体を濾過によって単離し、１７．８ｇのテトラヒドロフランによってすすぐ。
【０１４１】
生成物を４０℃／２ｍｂａｒで１２時間乾燥する。収量：８．９ｇ（８３．７％）
【０１４２】
ｂ）塩化物塩のキャラクタリゼーション
塩化物塩は、°２θで表した場合におよそ６．６、７．８、１１．２、１２．６、１４．１、１４．７、１６．３、１７．８、１９．３、１９．６、２０．７、２１．５、２２．７、２４．１、２５．４、および２５．８で特徴的なピークを有する、ＣｕＫα放射線で得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。図１９は、化合物１の塩酸塩の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。
【０１４３】
実施例２１
噴霧乾燥分散溶液の製造
化合物（１）をアセトンまたはＴＨＦ／アセトンの混合液に分散させ、過剰な１ｍｏｌ当量の２Ｍ塩酸を容器に添加し、溶解するまで攪拌した。イソプロパノールを容器に添加し、攪拌させた。過剰な塩酸は、噴霧乾燥用に溶液安定性を維持するのに十分であった。
【０１４４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマー（Ｌ１００−５５）、またはビニルピロリドン−ビニルアセテートのコポリマー（ＰＶＰＶＡ）のポリマー溶液を、それぞれ、ポリマーをエタノールに溶解することによって製造し、溶解したポリマー溶液に適切な量のアセトンを添加し、化合物（１）をポリマー溶液に添加し、全ての成分が完全に溶解するまで溶液をおよそ４５℃まで加熱した。噴霧乾燥前に溶液を室温まで冷却した。
【０１４５】
実施例２２
噴霧乾燥分散溶液の製造および生産
標的入口温度１００〜１０５℃、出口温度５５℃、および噴霧ガス圧０．５ｂａｒを用いて、各処方を噴霧乾燥した。全ての実行について、０．５ｍｍの二流体Ｓｃｈｌｉｃｋノズルを用いて供給材料を噴霧した。生成物の収集は、サイクロンである（at the cyclone）。供給材料を送達するために、＃１４  Ｔｙｇｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌチュービングを備えた可変速ペリスタルティックポンプ、Ｍａｓｔｅｒ  Ｆｌｅｘを用いた。
【０１４６】
噴霧乾燥分散体を一晩、６５時間、３７℃、−２５〜−３０ｉｎ  Ｈｇの間の減圧下で真空オーブン乾燥した（ステージ１）。これらのサンプルを、さらに６５時間、４５℃、−２５〜−３０ｉｎ  Ｈｇの間の減圧下で真空オーブン乾燥した（ステージ２）。噴霧乾燥分散体を、６５時間、４５℃、−２５〜−３０ｉｎ  Ｈｇの間の減圧下で真空オーブン乾燥した。残渣の溶媒は、５０００ＰＰＭ未満である。
【０１４７】
非晶質形ＸＶＩＩ型、ＸＶＩＩＩ型、ＸＩＸ型、ＸＸ型、ＸＸＩ型、ＸＸＩＩ型、ＸＸＩＩＩ型、ＸＸＩＶ型、ＸＸＶ型またはＸＸＶＩ型用の噴霧乾燥分散溶液は、実施例２１に記載されている手順に従って製造した。非晶質形ＸＶＩＩ型、ＸＶＩＩＩ型、ＸＩＸ型、ＸＸ型、ＸＸＩ型、ＸＸＩＩ型、ＸＸＩＩＩ型、ＸＸＩＶ型、ＸＸＶ型またはＸＸＶＩ型の噴霧乾燥分散体処方は、実施例２２に記載されている手順に従って製造した。
【０１４８】
表１は、非晶質形ＸＶＩＩ型、ＸＶＩＩＩ型、ＸＩＸ型、ＸＸ型、ＸＸＩ型、ＸＸＩＩ型、ＸＸＩＩＩ型、ＸＸＩＶ型、ＸＸＶ型およびＸＸＶＩ型の製剤の噴霧乾燥分散体を例証している。
【表１】
2014505740.tif 000004
【０１４９】
実施例２３
化合物のキャラクタリゼーション
ａ）固体形態ＸＶＩＩ型のキャラクタリゼーション
固体形態ＸＶＩＩ型は、ＣｕＫα放射線で得られたＸ線粉末回折分析によって特徴付けた。Ｘ線粉末回折パターンは、°２θで表される小さな鋭いピークを有する広範なハローピークからなる。小さな鋭いピークの位置は、以下の表に示している。図２０は、実質的に非晶質の固体状態ＸＶＩＩ型の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。
【表２】
2014505740.tif 000005
2014505740.tif 000006
【０１５０】
ｂ）固体形態ＸＶＩＩＩ型のキャラクタリゼーション
固体形態ＸＶＩＩＩ型は、ＣｕＫα放射線で得られたＸ線粉末回折分析によって特徴付けた。図２１に示すように、Ｘ線粉末回折パターンは、°２θで表される２つの広範なハローピークを示す。
【０１５１】
ｃ）固体形態ＸＩＸ型のキャラクタリゼーション
固体形態ＸＩＸ型は、ＣｕＫα放射線で得られたＸ線粉末回折分析によって特徴付けた。Ｘ線粉末回折パターンは、°２θで表される小さな鋭いピークを有する広範なハローピークからなる。図２２は、実質的に非晶質の固体状態ＸＩＸ型の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。
【０１５２】
ｄ）固体形態ＸＸ型のキャラクタリゼーション
固体形態ＸＸ型は、ＣｕＫα放射線で得られたＸ線粉末回折分析によって特徴付けた。Ｘ線粉末回折パターンは、°２θで表される小さな鋭いピークを有する広範なハローピークからなる。図２３は、実質的に非晶質の固体状態ＸＸ型の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。
【０１５３】
ｅ）固体形態ＸＸＩ型のキャラクタリゼーション
固体形態ＸＸＩ型は、ＣｕＫα放射線で得られたＸ線粉末回折分析によって特徴付けた。Ｘ線粉末回折パターンは、°２θで表される小さな鋭いピークを有する広範なハローピークからなる。図２４は、実質的に非晶質の固体状態ＸＸＩ型の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。
【０１５４】
ｆ）固体形態ＸＸＩＩ型のキャラクタリゼーション
固体形態ＸＸＩＩ型は、ＣｕＫα放射線で得られたＸ線粉末回折分析によって特徴付けた。Ｘ線粉末回折パターンは、°２θで表される広範なハローピークからなる。図２５は、実質的に非晶質の固体状態ＸＸＩＩ型の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。
【０１５５】
ｇ）固体形態ＸＸＩＩＩ型のキャラクタリゼーション
固体形態ＸＸＩＩＩ型は、ＣｕＫα放射線で得られたＸ線粉末回折分析によって特徴付けた。Ｘ線粉末回折パターンは、°２θで表される広範なハローピークからなる。図２６は、実質的に非晶質の固体状態ＸＸＩＩＩ型の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。
【０１５６】
ｈ）固体形態ＸＸＩＶ型のキャラクタリゼーション
固体形態ＸＸＩＶ型は、ＣｕＫα放射線で得られたＸ線粉末回折分析によって特徴付けた。Ｘ線粉末回折パターンは、°２θで表される小さな鋭いピークを有する広範なハローピークからなる。図２７は、実質的に非晶質の固体状態ＸＸＩＶ型の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。
【０１５７】
ｉ）固体形態ＸＸＶ型のキャラクタリゼーション
固体形態ＸＸＶ型は、ＣｕＫα放射線で得られたＸ線粉末回折分析によって特徴付けた。Ｘ線粉末回折パターンは、°２θで表される広範なハローピークからなる。図２８は、実質的に非晶質の固体状態ＸＸＶ型の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。
【０１５８】
ｊ）固体形態ＸＸＶＩ型のキャラクタリゼーション
固体形態ＸＸＶＩ型は、ＣｕＫα放射線で得られたＸ線粉末回折分析によって特徴付けた。Ｘ線粉末回折パターンは、°２θで表される広範なハローピークからなる。図２９は、実質的に非晶質の固体状態ＸＸＶＩ型の典型的なロットのＸＲＰＤパターンを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【国際調査報告】
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