(57)【要約】  例えば、神経変性障害を含む様々な状態及び疾患の治療において、ＯＧＡ阻害剤として使用する、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位元素体又は保護体が開示される。【選択図】図１
2014506912.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される化合物。
【化１】
2014506912.tif 000027
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、１つ又は複数のＲ３により置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５アルケニル又はＣ１〜１５アルキニル、酸素、又は前記化合物がＮ−オキシドとなる酸素含有基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＯＨ、ＯＲ１０又はホルミルを示し、
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０Ｒ１１ＣＦ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０Ｒ１１ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０（ＣＦ３）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（ＣＦ３）Ｒ１０、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（ＣＦ３）Ｒ１０、ＮＲ１０ＣＦ２Ｒ１０、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０ＣＦ２Ｒ１０を示し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の各置換基は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１０、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ１０、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１０Ｒ１１、（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨ（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、１つ又は複数のＯＨ、ＯＲ１０、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ１０、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１０Ｒ１１、（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨ（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、アリール若しくはカルボシクリル基により置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル又はアルケニル、カルボシクリル又はアリール（これらの各々は、１つ又は複数のＯＨ、ＯＲ１０、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ１０、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１０Ｒ１１、（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨ（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、１つ又は複数のＯＨ、ＯＲ１０、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、アリール若しくはカルボシクリル基により置換されていてもよいＣ１〜９アルキルによって置換されていてもよい）、Ｏ−グリコシル、Ｃ−グリコシル、Ｏ−サルフェート、Ｏ−ホスフェート、又は環内炭素と一緒になってスピロ環を形成する基からなる群から互いに独立して選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、１つ又は複数のＯＨ、ハロにより置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、アリールにより置換されていてもよいアリール又はＣ１〜４アルキルを示し、
Ｒ１１はＨ、１つ又は複数のＯＨで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを示し、
Ｒ１０及びＲ１１は、１つ又は複数のＯ基、ＳＯｘ基又はＮＲ１０基を含有している３〜８員環を形成していてもよく、
ｘは、０〜２の整数を示す）
又は、その薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位元素体又はそれらの保護体
（但し、（ａ）２つのＯＨ基が同じ環内炭素原子に結合することはできず、（ｂ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９置換基が１つしか存在しない場合、この基は環内炭素原子に直接結合している酸素原子を含有しており、（ｃ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９置換基からの任意の２つが一緒になって、ヘテロ環（例えば、炭素環、環式エーテル又はアセタール）を場合により形成してもよく、（ｄ）前記化合物は以下の化合物
【化２】
2014506912.tif 000028
から選択されない）。
【請求項２】
Ｒ１が、１つ又は複数のＲ３により置換されているＣ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５アルケニル又はＣ１〜１５アルキニルを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、カルボシクリル又はアリールから選択され、これらの各々が、１つ又は複数のＯＨ、ＯＲ１０、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ１０、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１０Ｒ１１、（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨ（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、１つ又は複数のＯＨ、ＯＲ１０、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、アリール若しくはカルボシクリル基により置換されていてもよいＣ１〜９アルキル、によって置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、１つ又は複数のアリール基によって置換されているＣ１〜９アルキルを示す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、プロピルフェニル又はプロピルメトキシフェニルを示す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、
水素、
メチルヘキシル、
４−メチルペンチル、
エチル、
エチルシクロヘキシル、
プロピル、
プロピルフェニル、
プロピルメトキシフェニル、
プロピルクロルフェニル、
プロピル（ビス）フェニル、
プロパノイルフェニル、
プロピル（ｐ−エチルスルファモイル）フェニル、
プロピル（ｐ−フェニルチオ）フェニル、
ブチル、
ブチルフェニル、
ヘキシル、
６−ヒドロキシヘキシル、
ヘキシルダンシル、
ヘキシルトシルアミド、
ヘキシルビフェニルスルホンアミド、
ヘキシルフェノキシフェニルスルホンアミド、
Ｎ−Ｂｏｃプロピルアミン、
ノニル、
ヒドロキシノニル、
メトキシエトキシエチル、
エチルフェニル、
ベンジル、
ベンジルフェニル、
フェノキシエチル、
エトキシジクロロフェニル
から選択される置換基を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１又はＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１を示す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０が、
メチル、
エチル、
ヒドロキシエチル、
プロピル、
イソプロピル、
シクロプロピル、
ブチル、
イソブチル、
アリル、
メチルシクロヘキシル、
エチルウレア、
グリコールアミド
から選択される置換基を示す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９からの１つが、Ｒ２に結合して追加の環式構造を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９からの１つが、Ｒ１に結合して追加の環式構造を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｒ１に結合して追加の環式構造を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
１つ又は複数の環内炭素原子が、硫黄、酸素又は窒素ヘテロ原子により置き換えられている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
本明細書に記載されたものから選択される治療法又は予防法に場合により使用するための、式
【化３】
2014506912.tif 000029
（式中、
Ｒ１は、請求項１〜６のいずれか一項で定義したとおりであり、
Ｒ２は、請求項１及び７のいずれか一項で定義したとおりであり、
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ（例えばフルオロ）又はメトキシを表す）
で表される化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位元素体若しくはそれらの保護体。
【請求項１４】
式
【化４】
2014506912.tif 000030
（式中、
Ｒ１は、請求項１〜６のいずれか一項で定義したとおりであり、
Ｒ１０は、請求項１で定義したとおりであり、
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ（例えばフルオロ）又はメトキシを示し、
ｙは、０又は１を示す）
で表される請求項１３に記載の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位元素体若しくはそれらの保護体。
【請求項１５】
式
【化５】
2014506912.tif 000031
（式中、
Ｒ１は、請求項１〜６のいずれか一項で定義したとおりであり、
Ｒ１０は、請求項１で定義したとおりであり、
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ（例えばフルオロ）又はメトキシを示す）
で表される請求項１４に記載の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位元素体若しくはそれらの保護体。
【請求項１６】
式
【化６】
2014506912.tif 000032
（式中、
Ｒ１は、請求項１〜６のいずれか一項で定義したとおりであり、
Ｒ１０は、請求項１で定義したとおりであり、
ｙは、０又は１を示す）
で表される請求項１に記載の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位元素体若しくはそれらの保護体。
【請求項１７】
式
【化７】
2014506912.tif 000033
（式中、
Ｒ１は、請求項１〜６のいずれか一項で定義したとおりであり、
Ｒ１０は、請求項１で定義したとおりである）
で表される請求項１６に記載の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位元素体若しくはそれらの保護体。
【請求項１８】
式
【化８】
2014506912.tif 000034
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ１２は、請求項１〜１７のいずれか一項で定義したとおりである）、
で表される請求項１３に記載の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位元素体若しくはそれらの保護体。
【請求項１９】
式
【化９】
2014506912.tif 000035
（式中、ｙ、Ｒ１、Ｒ１０及びＲ１２は、請求項１〜１８のいずれか一項で定義したとおりである）、
で表される請求項１４又は１５に記載の化合物、
又は、以下の部分
【化１０】
2014506912.tif 000036
が
【化１１】
2014506912.tif 000037
により置き換えられているその逆アミド、
又は、その薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位元素体若しくはそれらの保護体。
【請求項２０】
式
【化１２】
2014506912.tif 000038
（式中、ｙ、Ｒ１及びＲ１０は、請求項１〜１９のいずれか一項で定義したとおりである）、
で表される請求項１６又は１７に記載の化合物、
又は、以下の部分
【化１３】
2014506912.tif 000039
が
【化１４】
2014506912.tif 000040
により置き換えられているその逆アミド、
又は、その薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位元素体若しくはそれらの保護体。
【請求項２１】
表１に列挙された化合物から選択される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位元素体若しくはそれらの保護体。
【請求項２２】
ＯＧＡ阻害剤である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
選択的ＯＧＡ阻害剤である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項で定義した化合物を含む、医薬組成物、医薬キット又は患者パック。
【請求項２５】
治療又は予防に使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
インビボでのＯＧＡ阻害に使用するための、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
インビボで、ポリペプチド又はタンパク質上で、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇させる方法に使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
例えばヒトの、細胞、組織又は臓器において、ポリペプチド又はタンパク質上で、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇させる方法に使用するための、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ヒトの脳、筋肉又は心臓組織において、ポリペプチド又はタンパク質上で、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇させる方法に使用するための、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
本明細書に記載されたものから選択される、治療法又は予防法に使用するための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
治療又は予防を必要としている対象に、請求項１〜３０のいずれか一項で定義した化合物を有効量投与するステップを含む、本明細書に記載されたものから選択される治療方法又は予防方法。
【請求項３２】
本明細書に記載されたものから選択される補助剤と組み合わせてなる、請求項１〜３１のいずれか一項で定義した化合物を含む組成物。
【請求項３３】
本明細書に記載されたものから選択される補助剤との併用療法に使用するための、請求項１〜３２のいずれか一項で定義した化合物。
【請求項３４】
本明細書に記載されたものから選択される、治療法又は予防法に使用するための、式（１）で表される化合物。
【化１５】
2014506912.tif 000041
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、１つ又は複数のＲ３により置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５アルケニル又はＣ１〜１５アルキニル；酸素、又は前記化合物がＮ−オキシドとなる酸素含有基；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；ＳＯ２ＮＲ１０；ＳＯ２Ｒ１０；ＯＨ；ＯＲ１０又はホルミルを示し、
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１；ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１；ＣＦ２ＮＲ１０Ｒ１１；ＣＲ１０Ｒ１１ＣＦ２ＮＲ１０Ｒ１１；Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＲ１０Ｒ１１；ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＲ１０Ｒ１１；ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１；ＣＲ１０Ｒ１１ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１；ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１；ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０（ＣＦ３）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（ＣＦ３）Ｒ１０、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（ＣＦ３）Ｒ１０、ＮＲ１０ＣＦ２Ｒ１０、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０ＣＦ２Ｒ１０を示し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の各置換基は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１０、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ１０、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１０Ｒ１１、（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨ（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、１つ又は複数のＯＨ、ＯＲ１０、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ１０、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１０Ｒ１１、（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨ（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、アリール若しくはカルボシクリル基により置換されているＣ１〜１５アルキル又はアルケニル、カルボシクリル又はアリール（これらの各々は、１つ又は複数のＯＨ、ＯＲ１０、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ１０、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１０Ｒ１１、（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨ（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、１つ又は複数のＯＨ、ＯＲ１０、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、アリール若しくはカルボシクリル基により場合により置換されているＣ１〜９アルキルにより置換されている）、Ｏ−グリコシル、Ｃ−グリコシル、Ｏ−サルフェート、Ｏ−ホスフェート、又は環内炭素と一緒になってスピロ環を形成する基からなる群から互いに独立して選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、１つ又は複数のＯＨ、ハロにより置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、アリールにより置換されていてもよいアリール又はＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１１はＨ、１つ又は複数のＯＨにより置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ１０及びＲ１１は、１つ又は複数のＯ基、ＳＯｘ基又はＮＲ１０基を含有している３〜８員環を形成していてもよく、
ｘは、０〜２の整数を示す）
又は、その薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位元素体若しくはそれらの保護体。
（但し、（ａ）２つのＯＨ基が同じ環内炭素原子に結合することはできず、（ｂ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９置換基が１つしか存在しない場合、この基は環内炭素原子に直接結合している酸素原子を含有しており、（ｃ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９置換基からの任意の２つが一緒になって、ヘテロ環式環（例えば、炭素環、環式エーテル又はアセタール）を形成していてもよい）。
【請求項３５】
治療法又は予防法が、神経変性疾患、タウオパシー、シヌクレイン病、神経障害、がん、ストレス、感染症、炎症性障害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を有する筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、ブルーイト病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＩ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマンシュトロイスラーシャインカー病、グアドループパーキンソニズム、ハレルフォルデンスパッツ病（脳内の１型鉄蓄積を伴う神経変性）、多系統委縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン−ピック病（Ｃ型）、淡蒼球−橋脳−黒質変性、グアムのパーキンソン認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、モン病（クロイツフェルト−ヤコブ病（ＣＩＤ）、異型クロイツフェルト−ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、及びクムを含む）、進行性超皮質性グリオーシス、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、ハンチントン病、多発性硬化症、一次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）、再発寛解型多発性硬化症、進行再発型多発性硬化症、デビック病を含む異型多発性硬化症変異体、バロー同心円性硬化症、シルダーの汎発性硬化症及びマールブルク多発性硬化症、パーキンソン病、炎症性疾患又はアレルギー性疾患（喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症など）、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、又は関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎若しくは皮膚筋炎を伴うＩＬＤ）、全身アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種移植片拒絶反応又は移植片対宿主病を含む移植片拒絶など）、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎など）、脊椎関節症、強皮症、乾癬（Ｔ−細胞介在性乾癬を含む）及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹などの炎症性皮膚疾患、脈管炎（例えば、壊死、皮膚血管炎及び過敏性血管炎）、好酸球性筋炎及び好酸球性筋膜炎、移植片拒絶、以下に限定されないが特に、心臓、肺、肝臓、腎臓及び膵臓の移植（例えば、腎臓及び肺異型移植）などの実質臓器移植、てんかん、疼痛、脳卒中（例えば、脳卒中に続く神経保護）、心臓血管疾患、炎症を伴う疾患、髄鞘障害、免疫抑制関連疾患から選択される、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
請求項２〜２３のいずれか一項の特徴によってさらに定義される、請求項３４又は３５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、特にイミノ糖、本化合物の製造方法、及びＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害に応答する疾患又は障害の治療におけるこれら化合物の使用に関する。特に、本発明はイミノ糖化合物、そのプロドラッグ、及びヒトＯＧＡを含むＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ酵素を選択的に阻害するための上記化合物又はそのプロドラッグを含む医薬組成物に関する。本発明は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの欠乏又は過剰発現、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積又は欠乏、あるいは過剰リン酸化反応に関連する疾患及び障害（代謝性障害、神経変性及び神経障害（タウオパシー及びシヌクレイン病を含む）、免疫システムの障害、心血管障害、感染症、がん、細胞ストレスに関する疾患及び炎症性障害を含む）の治療を意図するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）が細胞質及び核タンパク質のセリン及びスレオニン残基の側鎖に酸素原子を介して結合する（Ｏ−ｌｉｎｋｅｄ）翻訳後修飾は、その生物学的意義について注目されている。タンパク質のグリコシル化の別の形態は、細胞表面上又は分泌機構の管腔コンパートメント内のタンパク質を修飾する一方、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは無数の核細胞質タンパク質（現在までに、１０００を超えるＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質が特定されている）を修飾する。こうした基質は、転写、プロテアソームによる分解及び細胞シグナル伝達、ユビキチン化、細胞周期、並びにストレス応答を含む多くの制御過程に関与している。細胞表面又は分泌タンパク質のグリコシル化とは異なり、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、比較的高い代謝回転（ｔｕｒｎｏｖｅｒ）を伴う動的過程であり、この場合、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの付加及び除去は、タンパク質の寿命の間に複数回起こる。上記のことは、リン酸化反応及びＮ−アセチルグルコサミン化反応（ＧｌｃＮＡｃｙｌａｔｉｏｎ）について確立済みのものと同等のＯ−ＧｌｃＮＡｃへの動的シグナル伝達特性を、化学量論、局在化及びサイクリングの点で、タンパク質のリン酸化反応に似ている。
【０００３】
しかし、リン酸化反応／脱リン酸化反応が６００種以上の酵素によって制御される一方、Ｏ結合型Ｎ−アセチルグルコサミン化反応の可逆的性質は、わずか２種の酵素の作用によって修飾される。その２種は、標的タンパク質のセリン／スレオニン残基へのＯ−ＧｌｃＮＡｃの付加を触媒するＯ結合型Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ（ＯＧＴ）、及びＯ−ＧｌｃＮＡｃの除去に関与する中性ヘキソサミニダーゼであるＯ結合型β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ（ＯＧＡ）である。ＯＧＴは、（ヘキソサミン生合成経路であるＨＢＰから得られた）ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃを基質に用いて、標的タンパク質上にＯ−ＧｌｃＮＡｃ部分を導入する。ＯＧＡは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの触媒的除去によって、タンパク質を未修飾状態に戻す。
【０００４】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃサイクリングの酵素により、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃの栄養依存的な合成とセリン／スレオニン残基のＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が結びつく。細胞内に流入するすべてのグルコースの中で２〜５％のものが、ＨＢＰに組み込まれてＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ合成に向かわせ、これにより、細胞濃度が制御される。その結果、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃレベルは、グルコース取込み及び代謝に直接関わることになり、グルコース利用の撹乱をもたらす任意の過程が、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの利用可能性に大きく影響を及ぼすことになり、さらに潜在的にＯ結合型Ｎ−アセチルグルコサミン化タンパク質を機能不全にし、相対的なＮ−アセチルグルコサミン化反応の増加又は減少によってシグナル伝達過程に関係してくる。さらに、ＯＧＴとＯＧＡの両方が、ＲＮＡスプライシング、栄養、及び一過的に関連する多くの標的サブユニットによってコントロールされる上記酵素の特異性を有する翻訳後修飾によって制御される。
【０００５】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃを検出する方法が改善されるにつれて、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの機能に関する我々の理解が急速に深まってきた。現在までに特定されている全てのＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質は、リン酸化反応によって修飾することもできる。タンパク質は、未修飾状態から始まり、Ｏ結合型Ｎ−アセチルグルコサミン化又はリン酸化されたものになることができる。これらの２種の修飾は、部位占有に相反的に影響を及ぼすことによる部位レベルと他の修飾に関与する酵素の触媒活性を調節する各修飾による酵素活性レベルとの両方において、互いに制御を行う。個別に制御されたこれら２種の翻訳後修飾の特異的付加及び除去により、タンパク質機能の広範囲にわたる修飾が可能になり、多くのタンパク質において観察される２種の修飾の間の相互作用の可能性が示唆される。このＮ−アセチルグルコサミン化反応／リン酸化反応の相互作用により、修飾タンパク質に異なる挙動がもたらされることがある。グリコプロテオミクスが長年にわたり発展を遂げてきたので、特定されたＮ−アセチルグルコサミン化タンパク質の数はかなり増えており、疾患におけるこの修飾の役割に関する我々の理解も深まってきた。Ｎ−アセチルグルコサミン化反応とリン酸化反応との間の異常なクロストークは、グルコース毒性を含む糖尿病の制御異常が根底にあり、また不完全なＮ−アセチルグルコサミン化反応は、がん、心血管障害、炎症、免疫制御、感染症、並びに神経疾患及び神経変性疾患に関与する。
【０００６】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾はまた、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、シヌクレイン病及びタウオパシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）及びアルツハイマー病（ＡＤ）を含む神経変性及び神経障害に関与する、神経線維タンパク質及びシナプシンを含めた、多くの構造タンパク質並びに細胞骨格タンパク質で見出されてきた。
【０００７】
ＡＤが、神経原線維濃縮体（ＮＦＴ）の発生によって一部特徴付けられ、ＮＦＴ数は認知症の程度と相関があることはよく確立されている。ＮＦＴはＡＤの神経病理学上の顕著な特徴のうちの１つであり、一対の螺旋状フィラメント（ＰＨＦ）の束からできており、ＰＨＦの主なタンパク質サブユニットは、異常な過剰リン酸化形態の微小管結合タンパク質であるタウである。タウは、微小管ネットワークを刺激して安定化する原因となる細胞質ゾルリンタンパク質である。タウは、過剰リン酸化形態では、正常な細胞機能を果たすことができず、代わりにＰＨＦに凝集する。タウタンパク質はその最長のアイソフォーム中に、潜在的に８５のリン酸化部位を含有している。グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ３β）及びサイクリン依存性キナーゼ５などのプロリン指向性キナーゼを含め、２０個以上のキナーゼがタウをリン酸化することが見出されている。候補ホスファターゼには、タンパク質ホスファターゼ１、２Ａ及び２Ｂ（カルシニューリン）が含まれる。タウのリン酸化反応は機能に重要に見えるが、個々の部位の重要性は依然として未知のままである。現在まで３０超のリン酸化部位が、ＰＨＦ−タウ中で特定されており、この部位の多くがまた、ＡＤと病理学的に関連のある部位を含め、Ｏ結合型Ｎ−アセチルグルコサミン化反応に対する部位としても特定されてきた。こうした部位のわずか一部がＡＤにおいてリン酸化されるが、これらの部位は、正常な脳においてよりもかなり多い。ＡＤと確認された場合では、ＰＨＦ−タウのリン酸化反応レベルは、健常な脳組織において観察されるものより３〜４倍高い。ＡＤにより影響を受けたヒトの脳由来の可溶性タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルは、健常な対象由来のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルよりもかなり低いことが示されている。ＮＦＴの形成とＡＤの重症度との間の対応関係が、明白に存在する。しかし、タウの過剰リン酸化反応及びその結果生じるＮＦＴ形成の正確な原因は依然としては未知であるが、その原因はキナーゼの活性向上及び／又はＯ−ＧｌｃＮＡｃプロセシング酵素の機能不全から発生し得る。タウ遺伝子中の変異はＡＤにはまだ関わっていないが、数種のものは染色体１７に関係しているパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）及び進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）の疾患と共分離することが知られている。こうした変異が疾患をもたらし得る分子メカニズムは完全には理解されていない。４種のＦＴＤＰ−１７タウの変異、すなわちＲ４０６Ｗ、Ｖ３３７Ｍ、Ｇ２７２Ｖ及びＰ３０１Ｌは、野生型の最も大きな４つの繰り返しタンパク質であるτ４Ｌよりも、脳タンパク質キナーゼによるリン酸化反応に都合のよい基質であるタウタンパク質となり、またτ３Ｌよりもτ４Ｌの方がそうであることが示されている。検討がなされたすべての部位において、変異体タウタンパク質は、τ４Ｌよりも迅速且つ多くリン酸化され、またτ４Ｌ＞３τであり、観察された最も顕著な差異は、セリン−３９６、セリン−４００、スレオニン−４０３及びセリン−４０４の部位におけるτ４ＬＲ４０６ｗのリン酸化速度及びレベルであった。この変異体タウのリン酸化反応は、Ｏ結合型Ｎ−アセチルグルコサミン化反応の既知の部位であるセリン−３９６では、τ４Ｌのリン酸化よりも１２倍速く、且つ４００％多くなり、またセリン−４００、スレオニン−４０３及びセリン−４０４では３０％未満であった。これらの知見は、タウ中の変異により、そのタンパク質が過剰リン酸化反応にとってより都合のよい基質になることによって、神経変性が引き起こされ得ることを示唆している。さらに、ＡＤ患者の脳内において、グルコース供給及びその後の利用に著しい低下が観察されており、神経変性の潜在的な原因であると考えられている。さらに、タウのリン酸化反応の程度は、Ｏ結合型Ｎ−アセチルグルコサミン化反応の相対的な程度によって制御されることが最近確立された。リン酸化反応とＯ結合型Ｎ−アセチルグルコサミン化反応との間の相互関係は、全体のレベル（ｇｌｏｂａｌ  ｌｅｖｅｌ）とＯ結合型Ｎ−アセチルグルコサミン化反応が大部分のリン酸化反応部位を消極的に制御する特定の部位の両方において、確認されている。この結果として、こうした２種の修飾は、考慮されるリン酸化反応レベルの低下との機能的平衡で存在して、ＡＤ及び関連性タウオパシーにおいて、疾患の進行を遅延さらには停止さえする経路を提供するものと推測することができる。
【０００８】
過剰リン酸化タウは、慢性実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＣＥＡＥ）及び多発性硬化症（ＭＳ）でも特定されている。多発性硬化症（ＭＳ）は、先進社会における、若年成人の後天性神経障害の最も一般的な原因である。およそ１０〜１５％の患者は、無情にも発症から進行性の経過をたどる。一次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）は、疾患の進行、及び離散性再発がない症状からの不可逆性障害の累積が特徴である。再発寛解型ＭＳとは対照的に、ＰＰＭＳの再発予防進行抑制治療（ｄｉｓｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は存在しない。詳細な形態学的且つ組織学的研究から蓄積された証拠により、多発性硬化症における臨床的進行の主要な病理学的基質は、神経軸索性変性（ｎｅｕｒｏａｘｏｎａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）であることを示唆する。しかし、我々の根本的な神経変性の細胞及び分子メカニズムの理解は不完全である。細胞骨格タンパク質タウの翻訳後修飾体をリン酸化することを特徴とする、アルツハイマー病及び進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）を含む、いくつかの古典的な神経変性障害における、軸索輸送の変化が特徴である。こうした変性障害（例えば、ＰＳＰ及び関連タウオパシー）におけるタウの病態は、神経プールにしか限定されないことはなく、タウ発現のレベルが比較的低いにもかかわらず、アストロサイトもやはり影響を受ける。さらに、病理学的なタウの発現及びリン酸化反応は、グリア細胞内の異化作用を変化させて、軸索変性及び局所性の神経損傷をもたらすことに関係していることが示された。グリアの環境の混乱に寄与する正確なものは未知であるが、特に神経変性の遺伝子導入モデルからのいくつかの証拠により、異常なミクログリア又はアストロサイトが、進行性の神経変性に必要であることが示唆されている。不溶性のタウ形成が、ＳＰＭＳにおいて最近述べられており、また不溶性タウの蓄積と神経変性との間の正の相関が、慢性の炎症性脱髄の実験モデルにおいて実証された。さらに最近、患者におけるグリアの優位性を有する異常にリン酸化された可溶性タウが記載されている。さらに、タウの異常なリン酸化反応が、ＣＥＡＥ、及び二次進行型ＭＳを有する患者からの脳サンプル中において特定されている。不溶性のタウの蓄積は神経損失及び軸索損失の両方に関係しており、ＥＡＥの再発寛解期から慢性期への進行と相関がある。重大なことに、二次進行型多発性硬化症の脳組織の分析により、異常リン酸化タウ及び不溶性タウの形成も明らかにされている。同時に、これらの観察は、実験的及びヒトの脱髄性疾患において、タウの異常リン酸化と組織損傷の神経変性相を関係づけている。
【０００９】
タウはまた、ＰＤ及びレビー小体型認知症（ＤＬＢ）を含む関連性α−シヌクレイン病の疾患進行にも関係している。ＰＤは、脳幹及び他の部位からのドーパミン作動性ニューロンの損失、並びにレビー小体（ＬＢ）の存在及び異常な神経炎によって病理学的に定義される。ＰＤとＤＬＢの両方とも、レビー小体病（ＬＢＤ）の範疇（ｓｐｅｃｔｒｕｍ）に入り、ドーパミン作動性ニューロン中の不溶性α−シヌクレインの異常蓄積によって特徴付けられる。α−シヌクレインは脳組織で遍在的に発現し、シナプス前神経終末中で豊富になる。α−シヌクレインの過剰発現は特発性ＰＤと関係している一方、α−シヌクレインのＡ３０Ｐ及びＡ５３Ｔの変異体は、家族性ＰＤの常染色体優性型をもたらす。病理学状態では、α−シヌクレインは誤って折りたたまれて、ＬＢ及び異常な神経炎において凝集する。α−シヌクレインの三重重複（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｉｏｎ）及び二重重複（ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ）はＰＤの原因であることが知られており、また、ゲノムワイド関連解析により、ＭＡＰＴ遺伝子座とＰＤとの間の重要なリンクが特定され、このことは、タウとＰＤとの間の遺伝的リンクの人口寄与危険度割合がα−シヌクレインＳＮＣＡ遺伝子に次いで２番目であることを示唆している。
【００１０】
臨床上の差異があるにもかかわらず、病理学的証拠及び実験的証拠により、タウオパシーとシヌクレイン病の間に相当な重なりがあることが示されている。ＡＤでは、ＮＦＴを有する患者の５０％以上がＬＢを含有するα−シヌクレインを有しており、錐体外路徴候が臨床的に検出されたＡＤ患者では、患者の５０％がｐ−タウを有する黒質中に共存している広範なα−シヌクレイン病変があることが明らかになっている。さらに、ＰＤとＤＬＢの両方において、ｐ−タウが観察されている。α−シヌクレインとｐ−タウの病変の広範な重なりは、Ａ５３Ｔ変異を有する患者、ＤＬＢ、並びに家族性前頭側頭型認知症及び進行性失語症において確認されている。１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）のＰＤマウス神経毒性モデルにおいて、インビボ及びインビトロの両方で、α−シヌクレインの増加により、こうしたタンパク質の共沈を伴いながらタウの過剰リン酸化反応が始まり維持されることが実証された。ＭＰＴＰによる酸化ストレスに際して、α−シヌクレインはＧＳＫ−３βの活性化を通じてタウのリン酸化反応を引き起こした。Ｓ３９６におけるタウのリン酸化反応の増加が、ＰＤ脳からのシナプスの豊富な画分中において特定されている。ＰＤ及び認知症を伴うＰＤ（ＰＤＤ）の両方において、タウオパシーの変化が観察されており、この場合、リン酸化反応の増加は、Ｓ２６２、Ｓ３９６及びＳ２０２を含む、病理学的に関連のある部位で観察され、上記の部位は、全てＯ結合型Ｎ−アセチルグルコサミン化反応に知られている部位である。
【００１１】
これはすべて、タウのＮ−アセチルグルコサミン化反応を制御するメカニズムにおける機能不全が、ＮＦＴの形成及び神経疾患／神経変性に重要であること、及びＡＤ、ＰＤ、ＭＳ及び関連障害の治療にとって、タウのリン酸化反応を遮断する又はタウのＮ−アセチルグルコサミン化を増強することのいずれかが治療方針を提示できる可能性があることを示唆している。治療介入のためにタウのリン酸化反応を遮断する有用性を示す証拠は、最近の結果から提示されており、タウの遺伝子導入マウスモデルＪＮＰＬ３において、チロシンタンパク質キナーゼ阻害剤Ｋ２５２ａにより治療した場合、凝集した可溶性過剰リン酸化タウのレベルが著しく低下した。同じ遺伝子導入モデルを使用した初期の研究により、タウオパシーの減少を伴うＧＳＫ−３の阻害と変性との間に相関が観察されている。こうした研究は、タウの過剰リン酸化反応の調節が、ＡＤ及び他のタウオパシーを治療するための実現可能な戦略であることを浮き彫りにしている。実際に、タウのリン酸化反応の低下は、ＡＤ患者における疾患進行を遅延又は停止さえする経路を提供すると考えられており、従って、熱心な努力が、治療有益性に必要なキナーゼ阻害剤の開発に現在集中している。しかし、主なタウのリン酸化反応キナーゼは、タウのリン酸化反応に加えて他の多くの生理機能を制御するので、標的外機能による潜在的な毒性を最小限にする阻害剤の設計は、その成功にとって必須となるものである。
【００１２】
タウのリン酸化反応を制限する代替手法は、Ｏ結合型Ｎ−アセチルグルコサミン化反応とリン酸化反応の間の機能的なバランスを調節することによって想像することができる。ＯＧＡを直接阻害することによって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルは増加するはずであり、一方、タウのリン酸化反応レベルは低下し、こうしてＰＨＦ及びその後のＮＦＴの形成が減少する。最近の結果では、インビボ及びインビトロの両方のアプローチにおいて、こうした手法の有益性が浮き彫りにされている。ＯＧＡ阻害剤チアメットＧは、ＰＣ−１２細胞とＳ−Ｄラットの両方において、Ｓ３９６及びＴ２３１を含め病理学的に関連性のある部位におけるタウのリン酸化反応を低減することが示されている。さらに、ＯＧＡ阻害の慢性効果は、タウＰ３０１ＬのＡＤモデルマウスにおいて観察された。ＯＧＡ阻害剤により毎日治療を行うと、観察される生理機能及び挙動の両方において、迅速且つ安定してＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルが著しく増加し、このことは、ＯＧＡ阻害が生存率、回復率を延長する、又は運動障害を遅延させる、及び加齢性タウ−Ｐ３０１Ｌマウスの脳幹の呼吸障害を軽減することを示している。
【００１３】
しかし、ＧｌｃＮＡｃ調節の治療効果は、神経変性及び神経障害に限定されない。最近の証拠は、Ｏ結合型Ｎ−アセチルグルコサミン化タンパク質レベルの変動が、がん、糖尿病、炎症、免疫制御、感染症及び心血管障害に関与していることを示している。例えば、虚血前にグルコサミン／グルタミンを投与すると、灌流した心臓において機能回復が増強して虚血後の組織損傷が軽減し、こうした効果はタンパク質のＯ結合型Ｎ−アセチルグルコサミン化反応レベルの向上によって介在される。さらに最近、再灌流時において、灌流したラットの心臓におけるＯＧＡの阻害が、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ依存的に心臓保護性（ｃａｄｒｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）を示すことが示された。
【００１４】
糖尿病誘発性のストレプトゾトシン、チアゾリン誘導体、及び天然産生物イミノ糖であるナグスタチン誘導体、並びにアセトアミドアゼパンも含めた、いくつかの低分子ＯＧＡ阻害剤が報告されている。ヒトＯＧＡ（ｈＯＧＡ）は２つの異なる領域を有している。Ｎ末端はグリコシドヒドロラーゼを含有しており、一方、Ｃ末端は推定上のヒストンデアセチラーゼであると報告されている。真核生物のＯＧＡに現在利用可能な構造は存在していないが、とりわけクロストリジウム・ペルフリンゲンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）及びバクテロイデス・テタイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）由来の、細菌ホモログの数種の結晶構造の溶液により、重要な構造的且つ機構的な考察が得られている。細菌ＯＧＡモデルは、ｈＯＧＡのＮ末端領域とかなりの相同性を有しており、活性部位内のアミノ酸について同一性又は高い保存性のどちらかを示している。こうした酵素の触媒機構（ａｐｐａｒａｔｕｓ）は、ヘキソサミニダーゼであるＨｅｘ−Ａ／Ｂ／Ｓ及びキチン分解酵素、ヒアルロニダーゼ及びエンド−β−アセチルグルコサミニダーゼを含む、近傍基の関与メカニズムがグルコシドの加水分解に使用される点で、他のＧＨファミリーと類似している。この過程では、２つの重要な触媒残基が触媒作用に関与する。第１に、一般的な触媒的酸性／塩基性残基がプロトンを脱離基に移動させ、脱離（ｄｅｐａｒｔｕｒｅ）を促進する。第２のステップでは、この残基が塩基として作用し、導入される加水分解性水分子の攻撃を促進する。この第２の残基は、オキサゾリン中間体の形成及び分解を促進する。
【００１５】
この機構的過程は、選択的阻害剤の設計のための新しい戦略を開くが、他のＧＨファミリーと共有する触媒メカニズムのために、この戦略にとって選択性が鍵となる。ＯＧＡに対して比較的強力な活性があるにもかかわらず、多くの阻害剤は、リソソームのヘキソサミニダーゼであるＨｅｘ−Ａ／ＢなどのＧＨ２０ファミリーメンバーも阻害する。
【００１６】
さらに、哺乳類のさらなる細胞質ヘキソサミニダーゼであるＨｅｘＤＣの最近の発見により、治療に応用するための、強力且つ選択的なＯＧＡ阻害剤の必要性が高まっている。しかし、ＯＧＡ阻害剤の治療における実益はまた、近傍基の触媒過程及び非近傍基が関与するメカニズムの後に続く過程の両方の後に起こる炭水化物代謝酵素の阻害により、部分的に影響をうけることになる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明はこの必要性に対処し、グリコシダーゼを選択的に阻害する化合物、上記化合物のプロドラッグ、上記化合物及び上記プロドラッグの使用、上記化合物又は上記プロドラッグを含む医薬組成物、並びにＯＧＡの欠損若しくは過剰発現及び／又はＯ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積若しくは欠損に関連する疾患並びに障害を治療するための方法を、部分的に提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の第１の態様によれば、式（１）の化合物
【化１】
2014506912.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ；１つ又は複数のＲ３で置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５アルケニル又はＣ１〜１５アルキニル；酸素、又は上記化合物がＮ−オキシドとなる酸素含有基；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；ＳＯ２ＮＲ１０；ＳＯ２Ｒ１０；ＯＨ；ＯＲ１０又はホルミルを示し、
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０Ｒ１１ＣＦ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０Ｒ１１ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０（ＣＦ３）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（ＣＦ３）Ｒ１０、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（ＣＦ３）Ｒ１０、ＮＲ１０ＣＦ２Ｒ１０又はＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０ＣＦ２Ｒ１０を示し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の各置換基は、Ｈ；ＯＨ；ＯＲ１０；＝Ｏ；ＮＨ２；Ｎ３；ＳＨ；ＳＯｘＲ１０；ハロ；ＣＮ；ＮＯ２；ＮＲ１０Ｒ１１；（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１；ＮＨ（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１；ＣＯ２Ｒ１０；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０；Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２；１つ又は複数のＯＨ、ＯＲ１０、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ１０、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１０Ｒ１１、（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨ（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、アリール若しくはカルボシクリル基で置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル又はアルケニル；カルボシクリル又はアリール（これらの各々は、１つ又は複数のＯＨ、ＯＲ１０、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ１０、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１０Ｒ１１、（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨ（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、１つ又は複数のＯＨ、ＯＲ１０、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、アリール若しくはカルボシクリル基で置換されていてもよいＣ１〜９アルキルで置換されていてもよい）；Ｏ−グリコシル；Ｃ−グリコシル；Ｏ−サルフェート；Ｏ−ホスフェート又は環内炭素と一緒になってスピロ環を形成する基からなる群から互いに独立して選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、１つ又は複数のＯＨ、ハロで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、アリールで置換されていてもよいアリール又はＣ１〜４アルキルを示し、
Ｒ１１はＨ、１つ又は複数のＯＨで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを示し、
Ｒ１０及びＲ１１は、１つ又は複数のＯ基、ＳＯｘ基又はＮＲ１０基を含有している３〜８員環を形成していてもよく、
ｘは、０〜２の整数を示す。］
又は、その薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位元素体又はそれらの保護体
（但し、（ａ）２つのＯＨ基が同じ環内炭素原子に結合することはできず、（ｂ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９置換基のわずか１つしか存在しない場合、この基は環内炭素原子に直接結合している酸素原子を含有しており、（ｃ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９置換基からの任意の２つが一緒になって、ヘテロ環式環（例えば、炭素環、環式エーテル又はアセタール）を形成していてもよく、（ｄ）上記化合物は以下の化合物
【化２】
2014506912.tif 000004
から選択されない）
が提供される。
【００１９】
本発明の第２の態様によれば、本明細書で定義した治療法又は予防法（「本発明の化合物の医学的使用」という表題を参照）のいずれかにおいて使用するための、式（１）の化合物
【化３】
2014506912.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、Ｈ；１つ又は複数のＲ３で置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５アルケニル又はＣ１〜１５アルキニル；酸素、又は上記化合物がＮ−オキシドとなる酸素含有基；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；ＳＯ２ＮＲ１０；ＳＯ２Ｒ１０；ＯＨ；ＯＲ１０又はホルミルを示し、
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０Ｒ１１ＣＦ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０Ｒ１１ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１０（ＣＦ３）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（ＣＦ３）Ｒ１０、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（ＣＦ３）Ｒ１０、ＮＲ１０ＣＦ２Ｒ１０、ＣＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０ＣＦ２Ｒ１０を示し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の各置換基は、Ｈ；ＯＨ；ＯＲ１０；＝Ｏ；ＮＨ２；Ｎ３；ＳＨ；ＳＯｘＲ１０；ハロ；ＣＮ；ＮＯ２；ＮＲ１０Ｒ１１；（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１；ＮＨ（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１；ＣＯ２Ｒ１０；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０；Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２；１つ又は複数のＯＨ、ＯＲ１０、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ１０、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１０Ｒ１１、（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨ（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、アリール若しくはカルボシクリル基で置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル又はアルケニル、カルボシクリル又はアリール（これらの各々は、１つ又は複数のＯＨ、ＯＲ１０、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ１０、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１０Ｒ１１、（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨ（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、１つ又は複数のＯＨ、ＯＲ１０、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、アリール若しくはカルボシクリル基で置換されていてもよいＣ１〜９アルキルで置換されていてもよい）；Ｏ−グリコシル；Ｃ−グリコシル；Ｏ−サルフェート；Ｏ−ホスフェート又は環内炭素と一緒になってスピロ環を形成する基からなる群から互いに独立して選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、１つ又は複数のＯＨ、ハロで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、アリールで置換されていてもよいアリール又はＣ１〜４アルキルを示し、
Ｒ１１はＨ、１つ又は複数のＯＨで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを示し、
Ｒ１０及びＲ１１は、１つ又は複数のＯ基、ＳＯｘ基又はＮＲ１０基を含有している３〜８員環を形成していてもよく、
ｘは、０〜２の整数を示す。）
又は、その薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位元素体又はそれらの保護体、
（但し、（ａ）２つのＯＨ基が同じ環内炭素原子に結合することはできず、（ｂ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９置換基がわずか１つしか存在しない場合、この基は環内炭素原子に直接結合している酸素原子を含有しており、（ｃ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９置換基からの任意の２つが一緒になって、ヘテロ環式環（例えば、炭素環、環式エーテル又はアセタール）を場合により形成してもよい）
が提供される。
【００２０】
上で定義され、且つ本明細書に添付された特許請求の範囲中の化合物は、分岐している環を含んでいてもよい。分岐化合物は、１つ又は複数の任意の環内炭素原子上に、Ｈではない置換基（例えば、２つのアルキル基、２つのヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基とヒドロキシアルキル基、又はヒドロキシ基とアルキル基）が２つ存在することによって特徴付けられる。例えば、一部の好ましい実施形態では、Ｒ２置換基は、Ｒ３置換基、例えばヒドロキシ基も有している環内炭素原子に結合している。
【００２１】
本発明の他の態様及び好ましい実施形態は、以下に示される特許請求の範囲に定義されて、説明される。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書において言及した刊行物、特許、特許出願及び他の参考文献はすべて、あたかも各刊行物、特許又は特許出願が具体的及び個々に示されて、参照及び列挙されたこれらの全内容により組み込まれているかのごとく、すべての目的について、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【００２３】
定義及び一般的な優先性
本明細書で使用されており、且つ特に具体的に示されない限り、以下の用語は、これが当分野で享受し得るより広い（又はより狭い）任意の意味に加えて、以下の意味を有するものと意図される。
【００２４】
特に文脈によって必要とされない限り、本明細書における単数の使用は、複数を含むものと読解されるべきであり、またその逆も同様である。全体に関連して使用される用語「ａ」又は「ａｎ」は、それ全体の１つ又は複数のことを指すものと読解されるべきである。したがって、用語「ａ」（又は「ａｎ」）「１つ又は複数の」及び「少なくとも１つ」は、本明細書では互換的に使用される。
【００２５】
本明細書で使用する場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのこの変化形は、列挙した任意の整数（例えば特色、要素、特徴、特性、方法／プロセス工程又は限定）、又は整数の群（例えば特色、要素、特徴、特性、方法／プロセス工程又は限定）を包含することを示すが、その他の任意の整数又は整数の群は何ら含まないものと読解されるべきではない。したがって、本明細書で使用する場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、包括的であるか又はオープンエンドであり、また列挙されていない追加の整数又は方法／プロセス工程を排除するものではない。
【００２６】
「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という句は、特定の整数（複数可）又は工程、並びに特許請求された発明の特徴及び機能に具体的に影響を及ぼさないものを要求するために、本明細書で使用される。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「なる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」は、列挙された整数（例えば特色、要素、特徴、特性、方法／プロセス工程又は限定）の存在或いは整数の群（例えば特色、要素、特徴、特性、方法／プロセス工程又は限定）が単独で存在していることを示すために使用される。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「β−ヘキソサミニダーゼ」は、糖複合体から末端β−Ν−アセチルグルコサミン残基を加水分解する酵素として定義される。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「グリコシドヒドロラーゼ」は、２つ以上の炭水化物の間又は炭水化物と非炭水化物部分との間のグリコシド結合を加水分解する酵素として定義される。
【００３０】
本明細書で使用する場合、用語「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｓ）」又は「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」若しくは「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」又は「阻害性の（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ）」などのこの変化形は、１０％を超える任意の値、例えば２５％、５０％、７５％又は９０％より大きい低下として定義されるべきである。阻害は、完全な阻害を要求しないことを理解されたい。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「上昇する（ｅｌｅｖａｔｉｎｇ）」又は「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」又は「上昇（ｅｌｅｖａｔｉｏｎ）」又は「上昇性の（ｅｌｅｖａｔｏｒｙ）」又は「上昇した（ｅｌｅｖａｔｅｄ）」、又は「増強（ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）」又は「増強剤（ｅｎｈａｎｃｅｒ）」又は「増強した（ｅｎｈａｎｃｅｄ）」などのこれらの変化形は、１０％を超える任意の値、例えば、５０％、１００％、２００％又は５００％、１０００％、５０００％あるいは１００００％の増加として定義される。
【００３２】
用語「タウオパシー」は、微小管関連タンパク質タウにおける欠損によって、少なくとも部分的に介在された一連の疾患を定義するために使用される技術用語である。したがって、この用語は、特に、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、及び前頭側頭型認知症、並びに１７番染色体に関係しているパーキンソン症候群）を含む、凝集性の、誤って折りたたまれているタウオパシーの範囲に及ぶ。
【００３３】
用語「シヌクレイン病」は、シヌクレインタンパク質α−シヌクレインにおける欠損によって、少なくとも部分的に介在された一連の疾患を定義するために使用される技術用語である。したがって、この用語は、特に神経変性障害（例えば、パーキンソン病、レビー小体型認知症及び多系統委縮症）を含む、凝集性の、誤って折りたたまれているシヌクレイノパシーの範囲に及ぶ。
【００３４】
用語「髄鞘障害」は、髄鞘の変性及び／又は欠損によって、少なくとも部分的に介在された一連の疾患を定義するために使用される技術用語である。したがって、この用語は、遺伝性髄鞘障害、代謝性髄鞘障害及び自己免疫性髄鞘障害（例えば、多発性硬化症、同心性硬化症及び視神経脊髄炎）の範囲に及ぶ。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患の症状を治癒、寛解又は軽減する、或いは疾患の原因（複数可）を取り除く（又は、疾患の原因（複数可）の影響を軽減する）（例えば、リソソーム酵素の病理レベルの蓄積を低下する）という介入（例えば、対象への作用剤の投与）のことを指す。この場合、この用語は、用語「治療法（ｔｈｅｒａｐｙ）」と同義的に使用される。
さらに、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、治療集団内の疾患の発症又は進行を予防する又は遅延させる、或いは疾患の発生を低減する介入（例えば、対象への作用剤の投与）のことを指す。この場合、この治療という用語は、用語「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」と同義的に使用される。本明細書で使用される場合、用語「疾患」は、生理機能を悪化し、且つ特定の症状を伴う、いかなる異常状態を定義するのに使用される。この用語は、病原論の本質（又は、実際には、疾患に対する病原論の基礎が確立されているどうか）にかかわらず、障害、疾病、異常、病変、病気、生理的機能が悪化している状態又は症候群のいずれも包含するため広義で使用される。したがって、この用語は、感染症、外傷、傷害、手術、放射線医学的除去、中毒、又は栄養不足から発生する状態を包含する。
【００３６】
用語「介入」は、任意のレベルにおける、生理的変化に影響を及ぼす任意の作用剤を定義するために、本明細書で使用される技術用語である。したがって、この介入は、任意の生理的過程、事象、生化学経路又は細胞／生化学の事象の誘発或いは抑制を含むことができる。本発明の介入は、疾患の治療（すなわち、本明細書で定義した治療又は予防）を通常もたらし（又は、寄与する）、また対象への作用剤の投与を通常含む。
【００３７】
本文脈において、「対象」（これは、文脈が許容する「個体」、「動物」、「患者」又は「哺乳類」を含むように読解される）は、治療が指示されるいずれの対象、特に、哺乳類の対象をも定義する。哺乳類の対象には、以下に限定されないが、ヒト、飼育動物、家畜、動物園動物、スポーツ用動物、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、畜牛（ｃａｔｔｌｅ）、乳牛（ｃｏｗ）などのペット動物、類人猿、サル、オランウータン及びチンパンジーなどの霊長類、イヌ及びオオカミなどのイヌ科、ネコ、ライオン及びトラなどのネコ科、ウマ、ロバ及びシマウマなどのウマ科、ウシ、ブタ及びヒツジなどの食用動物、シカ及びキリンなどの有蹄動物、マウス、ラット、ハムスター及びモルモットなどのげっ歯類などが含まれる。好ましい実施形態では、対象はヒトである。
【００３８】
本明細書で使用する場合、有効量又は治療有効量の化合物とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なく対象に投与することができ、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合う量を定義するが、所望の効果、例えば、対象の状態における恒久的又は一時的な改善によって現れる治療又は予防を実現するのに十分な量である。その量は、個体の年齢及び一般状態、投与形式、並びに他の要因に応じて、対象ごとに変動するものである。したがって、正確な有効量を特定することは可能ではないが、当業者は決まった手順の試験及び一般的な背景知識を使用して、任意の個体の場合における、適切な「有効な」量を決めることができよう。本文脈における治療結果には、症状の根絶又は緩和、疼痛若しくは不快感の軽減、生存率の延長、運動性の改善及び臨床的改善の他の指標が含まれる。治療結果は、完全治癒である必要はない。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「予防的な有効量」とは、投与量及び必要な期間における、所望の予防的結果を実現するための有効な量を指す。通常、予防的用量は、疾患になる前又は疾患の初期に、対象に使用されるので、予防的な有効量は治療有効量未満になることになる。
【００４０】
治療又は予防における本発明の化合物の使用に適用される「補助的な」という用語は、化合物が１つ又は複数の他の薬物、介入、摂生、又は治療（手術及び／又は放射線照射）と一緒に投与される使用を定義する。こうした補助療法は、本発明の物質及び別の治療物（複数可）の、同時、個別、又は逐次投与／適用を含むことができる。
【００４１】
したがって、一部の実施形態では、本発明の物質の補助的使用は、本発明の医薬組成物の製剤に反映される。例えば、補助的使用は、特定の単位投与量、又は本発明の化合物と補助的に使用すべき他の薬物（複数可）との混合物で（又は、単一単位用量内の別の薬物（複数可）と物理的に混合して）存在している製剤中に反映することができる。別の実施形態では、本発明の化合物又は組成物の補助的使用は、本発明の医薬キットの組成物中に反映することができ、この場合、本発明の化合物は、補助的に使用すべき他方の薬物（複数可）と（例えば、一連の単位用量の一部として）同時包装される。さらに他の実施形態では、本発明の化合物の補助的使用は、該化合物と一緒に同時包装される製剤及び／又は薬量（ｐｏｓｏｌｏｇｙ）に関する情報及び／又は指示書の内容に反映することができる。
【００４２】
本明細書で使用する場合、２種以上の化合物及び／又は作用剤に適用される用語「組合せ物」（本明細書において、成分とも称する）とは、２種以上の化合物／作用剤を一緒にする物質を定義することを意図している。したがって、本文脈における「組み合わせの（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）」及び「組み合わせる（ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ）」という用語は、それに応じて解釈されるべきである。
【００４３】
組合せ物中の２種以上の化合物／作用剤の混合は、物理的又は非物理的とすることができる。物理的に結合する組合せられた化合物／作用剤の例には、以下のものが含まれる。
混合物中の２種以上の化合物／作用剤を（例えば、同一の単位用量内で）含む組成物（例えば単位製剤）；
２種以上の化合物／作用剤が、化学的／物理化学的に結合している（例えば、架橋、分子凝集又は一般的なビヒクル部分に結合することにより）物質を含む組成物；
２種以上の化合物／作用剤が、化学的／物理化学的に同時包装されている（例えば、液状ベシクル、粒子（例えば、マイクロ又はナノ粒子）、或いはエマルション液滴上若しくはその内部に配置されているもの）物質を含む組成物；
２種以上の化合物／作用剤が、同時包装されている、又は共存している、医薬キット、医薬パック又は患者用パック（例えば、一連の単位用量の一部として）。
非物理的に結合する組合せられた化合物／作用剤の例には、以下のものが含まれる。
２種以上の化合物／作用剤の物理的結合を形成するために、少なくとも１種の化合物／作用剤を用事結合させるための指示書と、２種以上の化合物／作用剤の少なくとも１種と、を一緒に含む物質（例えば、非単位製剤）。
２種以上の化合物／作用剤の少なくとも１種と、２種以上の化合物／作用剤による併用療法のための指示書を一緒に含む物質（例えば、非単位製剤）。
２種以上の化合物／作用剤の少なくとも１種と、２種以上の化合物／作用剤のもう一方（複数可）が投与された（又は投与される）患者集団に投与するための指示書を一緒に含む物質。
２種以上の化合物／作用剤の少なくとも１種と、２種以上の化合物／作用剤のもう一方（複数可）とを組み合わせて使用するために特になされている量又は形態で含む物質。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「併用療法」とは、２種以上の化合物／作用剤（上で定義されている）の組合せ使用を含む治療を定義することが意図される。したがって、本出願中の「併用療法」、「組合せ」及び化合物／作用剤を「組み合わせて」使用すると言うことは、同一の治療計画全体の一部として投与される化合物／作用剤のことを指すことができる。したがって、２種以上の化合物／作用剤の各々の薬量学は異なることがある。すなわち、各々は、同時間又は異なる時間に投与されることがある。したがって、組合せ物の化合物／作用剤は、同じ医薬製剤（すなわち、一緒に）又は異なる医薬製剤（すなわち、個別に）のどちらかで、逐次に（例えば、前又は後ろ）、又は同時に投与することがきることが認識されよう。同じ製剤中で単位製剤を同時とする一方、異なる医薬製剤で非単位製剤を同時にする。併用療法における、２種以上の化合物／作用剤の各々の薬量学は、投与経路について異なることもある。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「医薬キット」は、投与手段（例えば、計量装置）及び／又は送達手段（例えば、吸入器又はシリンジ）、場合により共通の外装内に含有しているものすべてが一緒になった、一連の医薬組成物の１種又は複数の単位用量と定義する。２種以上の化合物／作用剤の組合せ物を含む医薬キットにおいて、個々の化合物／作用剤は、単位又は非単位製剤とすることができる。単位用量（複数可）は、ブリスターパック内に含有されてもよい。医薬キットは、場合により使用するための指示書をさらに含むことができる。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「医薬パック」は、場合により共通の外装内に含有される、一連の医薬組成物の１種又は複数の単位用量と定義する。２種以上の化合物／作用剤の組合せ物を含む医薬パックにおいて、個々の化合物／作用剤は、単位又は非単位製剤とすることができる。単位用量（複数可）は、ブリスターパック内に含有されてもよい。医薬パックは、場合により使用するための指示書をさらに含むことができる。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「患者用パック」は患者に処方され、治療の道筋全体のための医薬組成物を含有しているパッケージを定義する。患者用パックは、通常１つ又は複数のブリスターパック（複数可）を含有している。患者用パックは、患者用パック内に含有しており、通常、患者の処方箋にはない添付文書を患者が常に利用できる点で、従来の処方箋よりも利点があり、この場合、薬剤師はバルク供給量から、医薬品の患者への供給量（ｓｕｐｐｌｙ）を取り分ける。添付文書の含有物に、医師の指示書による患者コンプライアンスの改善が示されている。
【００４８】
本発明の組合せ物は、個別に投与された時の個々の化合物／作用剤の治療効果と比較して、治療上、効果的な効果を生じることがある。
【００４９】
生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）（又は単に、等価体）という用語は、薬物の類似体を定義するために使用する技術用語であり、１つ又は複数の原子（又は、原子群）が、置換される原子と類似した立体的性質及び／又は電子的性質を有する置換原子（又は、原子群）によって置換されている。水素原子又はヒドロキシル基のフッ素原子による置換は、一般に使用される生物学的等価体置換である。シラ置換（Ｃ／Ｓｉ交換）は、等価体を生成するための比較的最近の技術である。この手法は、化合物中の１個又は複数の特定の炭素原子を、ケイ素によって置換することが含まれる（総説として、Ｔａｃｋｅ及びＺｉｌｃｈ、１９８６年、Ｅｎｄｅａｖｏｕｒ，Ｎｅｗ  Ｓｅｒｉｅｓ  １０巻、１９１〜１９７頁を参照）。シラ置換等価体（ケイ素等価体）は薬理学的特性が改善することがあり、また例えば、一層よく許容され、より長い半減期又は効力の向上を示すことがある（例えば、Ｅｎｇｌｅｂｉｅｎｎｅ、２００５年、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１巻、３号、２１５〜２２６頁を参照）。同様に、一つの原子をその同位元素（例えば、水素をジウテリウムにより）の１つによって置換すると、薬理学的特性の改善がもたらされることもある（例えば、半減期がより長くなる）（例えば、Ｋｕｓｈｎｅｒら、１９９９年、Ｃａｎ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７７巻、２号、７９〜８８頁を参照）。その最も広い態様では、本発明は、本発明の化合物の全ての生物学的等価体（特に、ケイ素生物学的等価体のすべて）を考慮する。
【００５０】
最も広い態様では、本発明は、本明細書に記載した化合物の光学異性体、ラセミ体及びジアステレオ異性体のすべてを考慮する。当業者は、本発明の化合物中に存在している、不斉的に置換されている炭素原子のために、この化合物は、光学活性体及びラセミ体で生成し得ることを理解することになる。本明細書において、本発明の化合物中にキラル中心又は異性中心の別の形態が存在している場合、こうした異性体又は鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含む異性体のすべての形態を包含することが意図される。キラル中心（又は、複数キラル中心）を含有している本発明の化合物は、ラセミ体混合物、光学的に富む混合物として使用されてもよく、又はラセミ体混合物は周知の技法を使用して分離されてもよく、個々の鏡像異性体を単独で使用してもよい。したがって、本発明の化合物（例えばイミノ糖）と言うのは、ジアステレオ異性体の混合物、個々のジアステレオ異性体、鏡像異性体の混合物、及び個々の鏡像異性体の形態としての生成物を包含する。
【００５１】
したがって、本発明は、本発明の混合物のすべての光学異性体及びそのすべてのラセミ体を考慮し、また特に示されない限り（例えば、ダッシュ−楔（ｄａｓｈ−ｗｅｄｇｅ）構造式を用いることによって）、本明細書で示された化合物は、そのように図示された化合物の可能なすべての光学異性体を包含することが意図されている。本化合物の立体化学形態が薬学的有用性にとって重要な場合、本発明は単離したユートマー（ｅｕｔｏｍｅｒ）の使用を包含する。
【００５２】
本発明の化合物に適用される誘導体及び薬学的に許容される誘導体という用語は、本発明の親化合物の化学的誘導体化によって得られる（又は、得ることができる）化合物と定義する。したがって、薬学的に許容される誘導体は、過度の毒性、刺激又はアレルギー反応なく（すなわち、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合っている）ヒトの組織に投与する、又はヒトの組織に接触して使用するのに適している。好ましい誘導体は、親化合物のアルキル化、エステル化又はアシル化によって得た（又は、得られる）ものである。
【００５３】
本発明の薬学的に許容される誘導体は、本明細書に記載した生物活性の一部又はすべてを保持することができる。ある場合、生物活性（例えば、シャペロン活性）が、誘導体化によって増大する。誘導体はプロドラッグとして働くこともあり、また、本明細書に記載した１種又は複数の生物活性（例えば、ファーマコペロン（ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｒｏｎｅ）活性）は、インビボ過程の後にしか生じないことがある。特に好ましいプロドラッグは、１つ又は複数の遊離ヒドロキシルの位置でエステル化しており、インビボで加水分解によって活性化されるエステル誘導体である。誘導体化は、本化合物の他の生物活性、例えば、生体利用率及び／又はグリコシダーゼ阻害活性、並びに／或いはグリコシダーゼ阻害プロファイルを増大することもある。例えば、誘導体化は、グリコシダーゼ阻害効力、及び／又は特異性、並びに／或いはＣＮＳ透過性（例えば、血液脳関門の透過）を増大することがある。
【００５４】
本発明のイミノ糖に適用される薬学的に許容される塩という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応がなく、且つ合理的なベネフィット／リスク比に釣り合う、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適している遊離塩基の任意の無毒性有機又は無機酸付加塩と定義する。適切な薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例は、無機酸（例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸）、有機カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸及びマンデル酸）、並びに有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸）との塩である。
【００５５】
これらの塩及び遊離塩基化合物は、水和物形態又は実質的に無水形態のどちらかで存在することができる。本発明のイミノ糖の全ての多型を含む結晶形もまた考慮され、さらに、一般に、本化合物の酸付加塩は、水及び様々な親水性有機溶媒に可溶性を示し、遊離塩基形態と比較して、融点がより高く且つ溶解度がより向上していことを示す結晶性物質である。
【００５６】
本発明の化合物に適用される薬学的に許容される代謝物という用語は、その特定の化合物又は塩の生体中における代謝によって産生する薬理学的に活性な産物と定義する。
【００５７】
本発明の化合物に適用される薬学的に許容されるプロドラッグという用語は、生理的条件下、又は加溶媒分解によって、特定の化合物、こうした化合物の薬学的に許容される塩、又は特定の化合物の活性の少なくとも一部を担う化合物に変換することができる、任意の薬学的に許容される化合物と定義する。
【００５８】
本発明の化合物のプロドラッグ及び活性代謝物は、当分野で公知の常用の手順を用いて特定することができる（例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、４０巻、２０１１〜２０１６頁を参照）。
【００５９】
本明細書では、用語「アルキル」は、直鎖又は分岐飽和炭化水素鎖と定義する。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和炭化水素鎖を意味する。用語「Ｃ１〜Ｃ９アルキル」とは、１〜９個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和炭化水素鎖を意味する。用語「Ｃ１〜Ｃ１５アルキル」とは、１〜１５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和炭化水素鎖を意味する。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルが含まれる。本発明のアルキル基は、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００６０】
本明細書では、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖又は分岐炭化水素鎖と定義する。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルケニル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐不飽和炭化水素鎖を意味する。用語「Ｃ１〜Ｃ９アルケニル」とは、１〜９個の炭素原子を有する直鎖又は分岐不飽和炭化水素鎖を意味する。用語「Ｃ１〜Ｃ１５アルケニル」とは、１〜１５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐不飽和炭化水素鎖を意味する。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルである。例には、エテニル、２−プロペニル、及び３−ヘキセニルが含まれる。本発明のアルケニル基は、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００６１】
本明細書では、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖又は分岐炭化水素鎖と定義する。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキニル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐不飽和炭化水素鎖を意味する。用語「Ｃ１〜Ｃ９アルキニル」とは、１〜９個の炭素原子を有する直鎖又は分岐不飽和炭化水素鎖を意味する。用語「Ｃ１〜Ｃ１５アルキニル」とは、１〜１５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐不飽和炭化水素鎖を意味する。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキニルである。例には、エチニル、２−プロピニル、及び３−ヘキシニルが含まれる。本発明のアルキニル基は、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００６２】
本明細書で使用する場合、用語「カルボシクリル」とは、３個以上（例えば、３〜１０個、又は３〜８個）の炭素原子を含有している単環式又は多環式残基を意味する。本発明のカルボシクリル残基は、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよい。単環式及び二環式カルボシクリル残基が好ましい。カルボシクリル残基は、飽和又は部分的に不飽和とすることができる。
【００６３】
飽和カルボシクリル残基が好ましく、本明細書では「シクロアルキル」と呼び、また用語「シクロアルキル」は、縮合二環系又は三環系を含む、３〜１４員の飽和炭素環式環を定義するために、本明細書では使用される。こうした基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、さらにまたノルボルニル及びアダマンチルなどの架橋系が含まれる。本発明のシクロアルキル残基は、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００６４】
本明細書では、用語「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族性である、５〜１４（例えば５〜１０）員の芳香族性の単環式、二環式、又は三環式基と定義する。したがって、二環式アリール基は、芳香族環を１つだけ含有するものでもよい。本明細書で使用する場合、用語「アリール」には、上記で定義した他、ヘテロ原子（例えば窒素、硫黄及び／又は酸素）を含有しているヘテロアリールが含まれる。本発明のアリール基は、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよい。芳香族性部位の例は、ベンゼン、ナフタレン、イミダゾール及びピリジンである。
【００６５】
本明細書では、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００６６】
本発明による使用のための化合物
本明細書に記載されたある種の化合物（例えば、本明細書に添付した特許請求の範囲で定義した化合物）は、新規である。
【００６７】
本発明によれば、それらの新規な化合物は、それらの調製方法、それらを含有している組成物、及び医薬としてのこれらの使用（例えば、本明細書に記載された特定の医学的使用のいずれかにおいて）と共に、化合物自体として特許請求されている。
【００６８】
さらに、本明細書に記載されたある種の化合物（例えば、本明細書に添付した特許請求の範囲で定義されている化合物）は、それ自体公知であるが、医薬としては公知ではない限りにおいて、こうした化合物は、医薬として使用するため（例えば、本明細書に記載された特定の医学的使用のいずれかにおいて）に特許請求されている。
【００６９】
一般的な物理化学的な考察
本発明による使用のための化合物（例えば、本明細書に添付した特許請求の範囲で定義されている化合物）は、様々な物理化学的性質を有することができる。
【００７０】
本発明による使用のための化合物は、好ましくは結晶性物質である。また、水溶性を示す、又は経口投与又は静脈投与（例えば、後述するもの）で使用される薬学的に許容される添加剤及び製剤に可溶性を示す化合物が好ましい。また、インビボにおいて、所望の作用部位へ効率的な受動的又は能動的な輸送を受ける化合物が好ましい。
【００７１】
例えば、血液脳関門を透過する化合物は、例えば脳腫瘍の治療に好ましい。
【００７２】
低分子量を有するイミノ糖は、所望の薬物動態を示すことができるので、好ましい。したがって、イミノ糖は１００〜４００ダルトンの分子量を有し、好ましくは１５０〜３５０ダルトンの分子量を有し、最も好ましくは２００〜２５０ダルトンの分子量を有することができる。
【００７３】
また、非代謝性のイミノ糖も好ましい。こうした糖は、組織滞留期間を延長させることがあり、したがって、望ましい薬物動態を示す。
【００７４】
機能的な考察：標的特異性
本発明による使用のための化合物（例えば、本明細書に添付されている特許請求の範囲に定義した化合物）は、１種又は複数の他の対照ヘキソサミニダーゼ、例えば１種又は複数のＨｅｘＡ、ＨｅｘＢ、ＨｅｘＤＣ及びＨｅｘＳと比較して、標的酵素Ｏ−グリコタンパク質である、２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ、ＯＧＡ）を選択的に阻害することができる。
【００７５】
標的酵素の阻害は、基準酵素に比べて、好ましくは１０倍より大きく、より好ましくは１０〜１×１０６倍の間であり、又は１００〜１×１０６倍の間であり、又は１０００〜１×１０６倍の間であり、又は１０，０００〜１×１０６の間であり、又は１００，０００〜１×１０６倍の間で大きい。
【００７６】
したがって、本発明による使用のための化合物は、好ましくは選択的ＯＧＡ阻害剤である。こうした選択的ＯＧＡ阻害剤は、他の対照ヘキソサミニダーゼ（例えば、ＨｅｘＡ又はＨｅｘＢ、好ましくはヒトＨｅｘＡ又はヒトＨｅｘＢ）の阻害よりも大きなＯＧＡ（好ましくはヒトＯＧＡ）阻害を示す化合物と定義する。
【００７７】
本発明の好ましい選択的ＯＧＡ阻害剤は、ヒトＨｅｘＡ及び／又はヒトＨｅｘＢに対して示される阻害の１０倍より高いヒトＯＧＡ阻害を示す。
【００７８】
ヒトＨｅｘＡ及び／又はヒトＨｅｘＢに対して示される阻害よりも、１０〜１×１０６倍の間であり、又は１００〜１×１０６倍の間であり、又は１０００〜１×１０６倍の間であり、又は１０，０００〜１×１０６の間であり、又は１００，０００〜１×１０６倍の間より大きいヒトＯＧＡ阻害を示す、本発明の選択的ＯＧＡ阻害剤が最も好ましい。
【００７９】
本発明の好ましい化合物：
ＯＧＡに選択的に結合する。
２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の開裂を選択的に阻害する。
哺乳類のβ−ヘキソサミニダーゼを実質的に阻害しない。
ＯＧＡ以外の哺乳類のグリコシドヒドロラーゼを実質的に阻害しない。
【００８０】
「実質的に阻害しない」化合物とは、対照酵素の有意なレベルの酵素阻害を臨床的に示さないものである（例えば、インビトロで１％未満の阻害を示す）。
【００８１】
本発明は、部分的に、Ｏ−グリコタンパク質である、２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ、ＯＧＡ）を阻害することができる新規な化合物を提供する。一部の実施形態では、ＯＧＡは、ラット、マウス又はヒトＯＧＡなどの哺乳類のＯＧＡである。一部の実施形態では、β−ヘキソサミニダーゼは、ラット、マウス又はヒトβ−ヘキソサミニダーゼなどの哺乳類のβ−ヘキソサミニダーゼである。一部の実施形態では、グリコシドヒドロラーゼは、ラット、マウス又はヒトグリコシドヒドロラーゼなどのＯＧＡ以外の哺乳類のグリコシドヒドロラーゼである。
【００８２】
一部の実施形態では、本発明による化合物は、ＯＧＡ阻害について、驚くほどの予期されない選択性を示す。一部の実施形態では、本発明による化合物は、β−ヘキソサミニダーゼ又は他のグリコシドヒドロラーゼよりもＯＧＡに対して驚くほど高い選択性を示す。一部の実施形態では、本化合物は、哺乳類のβ−ヘキソサミニダーゼ又は他の哺乳類のグリコシドヒドロラーゼよりも、哺乳類のＯＧＡの活性を選択的である。一部の実施形態では、ＯＧＡの選択的阻害剤は、β−ヘキソサミニダーゼ又は他のグリコシドヒドロラーゼを実質的に阻害しない。
【００８３】
ＯＧＡを「選択的に」阻害する化合物は、ＯＧＡの活性又は生体機能を阻害するが、β−ヘキソサミニダーゼ又は他のグリコシドヒドロラーゼの活性又は生体機能を実質的に阻害しない化合物とすることができる。例えば、一部の実施形態では、ＯＧＡの選択的阻害剤は、ポリペプチドから２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の開裂を選択的に阻害する。一部の実施形態では、ＯＧＡの選択的阻害剤は、ＯＧＡに結合する。一部の実施形態では、ＯＧＡの選択的阻害剤は、タウのタンパク質の過剰リン酸化反応を阻害する。一部の実施形態では、ＯＧＡの選択的阻害剤は、ＮＦＴの形成を阻害する。一部の実施形態では、ＯＧＡの選択的阻害剤は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベル、例えば、細胞、組織又は臓器（例えば、脳、筋肉又は心臓の組織）中の、ポリペプチド又はタンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇又は増強する。
【００８４】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、タウのリン酸化反応及びＮＦＴの形成低下を生じる薬剤として有用である。
【００８５】
一部の実施形態では、本化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾ポリペプチド又はタンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾レベルの増加を生じさせ、したがって非限定的に、神経変性疾患、神経疾患、炎症性疾患、心血管性疾患、及び免疫制御疾患を含む、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾のこうした増加に応答する障害の治療に有用である。
【００８６】
他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞及び有機組織体（ｏｒｇａｎｉｓｍａｌ）レベルでのＯ−ＧｌｃＮＡｃの生理的役割を研究する際の価値のある手段である。
【００８７】
具体例
本発明による使用に適した化合物の具体例を、表１（以下）に列挙する。本明細書の具体的な化合物を参照する場合は、これらのリスト中のＩＤ番号を示す。
【表１】
2014506912.tif 000006
2014506912.tif 000007
2014506912.tif 000008
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【００８８】
本発明による使用に適した化合物のさらなる例は、表１（上記）に列挙した化合物の、薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位元素体、及び保護体（好ましくは、塩、又は互変異性体、又は異性体、又はＮ−オキシド、又は溶媒和物、より好ましくは、塩、又は互変異性体、又はＮ−オキシド、又は溶媒和物）である。
【００８９】
本発明の化合物の医学的使用
本発明の化合物は、ＯＧＡ酵素によって、又はＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルによって直接的又は間接的に介在される、任意の状態の治療又は予防に一般に適用される。したがって、本発明は、ＯＧＡ酵素の阻害によって、又はＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇によって、利益が得られる任意の状態の治療又は予防に適用される。
【００９０】
本発明の化合物はまた、ＯＧＡの欠損若しくは過剰発現、又はＯ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積若しくは欠損、又はグリコシダーゼ阻害療法に応答する任意の疾患若しくは障害に関連する、疾患又は障害の治療又は予防にも有用である。本発明の化合物はまた、ＯＧＴ酵素における蓄積又は欠損に関連する疾患又は障害の治療又は予防にも有用である。本発明の化合物はまた、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾の制御異常が疾患又は病変に帰着する、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾の制御異常を保護又は治療する方法としても有用である。
【００９１】
したがって、本発明の化合物は限定されることなく、以下の疾患、状態及び障害を含む広範な疾患及び障害の治療又は予防に幅広く適用される。神経変性疾患、タウオパシー、シヌクレイン病、神経障害、がん、ストレス、感染症、炎症性障害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、ブルーイト病（Ｂｌｕｉｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＩ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマンシュトロイスラーシャインカー病、グアドループパーキンソニズム、ハレルフォルデンスパッツ病（脳内の１型鉄蓄積を伴う神経変性）、多系統委縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン−ピック病（Ｃ型）、淡蒼球−橋脳−黒質変性（Ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、グアムのパーキンソン認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、モン病（Ｍｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）（クロイツフェルト−ヤコブ病（ＣＩＤ）、異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、及びクム（Ｋｕｍ）を含む）、進行性超皮質性グリオーシス（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌ  ｇｌｉｏｓｉｓ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、ハンチントン病、多発性硬化症、一次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）、再発寛解型多発性硬化症、進行再発型多発性硬化症、デビック病を含む異型多発性硬化症変異体、バロー同心円性硬化症、シルダーの汎発性硬化症及びマールブルク多発性硬化症、パーキンソン病、炎症性及びアレルギー性疾患（喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症など）、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、又は関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎若しくは皮膚筋炎を伴うＩＬＤ）、全身アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種移植片拒絶反応又は移植片対宿主病を含む移植片拒絶、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎など）、脊椎関節症、強皮症、乾癬（Ｔ−細胞介在性乾癬を含む）、及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹などの炎症性皮膚疾患、脈管炎（例えば壊死、皮膚血管炎、及び過敏性血管炎）、好酸球性筋炎及び好酸球性筋膜炎、移植片拒絶、以下に限定されないが特に、心臓、肺、肝臓、腎臓及び膵臓の移植（例えば、腎臓及び肺異型移植）などの実質臓器移植、てんかん、疼痛、脳卒中（例えば脳卒中に続く神経保護）、心臓血管疾患、炎症を伴う疾患、髄鞘障害、及び免疫抑制関連疾患。
したがって、一部の実施形態では、本化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの増加の結果、タウのリン酸化反応の低下及びＮＦＴ形成の低減により、アルツハイマー病及び関連するタウオパシー、パーキンソン病及び関連するシヌクレイン病、多発性硬化症及び関連する髄鞘障害を治療するのに有用である。
【００９２】
これらの医学的使用を、以下にさらに詳細に説明する。
【００９３】
炎症
本発明の化合物は、抗炎症性とすることでき、したがって、炎症が生理機能及び／又は症状及び／又は疼痛の悪化において役割を果たす、いかなる障害にも適用することができる。例えば、本発明の化合物は、慢性炎症を低減又は取り除くために使用することができる。
【００９４】
したがって、本発明の化合物は、非局所的な炎症性障害、例えば２つ以上の臓器に作用する障害の治療又は予防に適用される。こうした障害には、免疫の機能異常から生じるものが含まれる（したがって、自己免疫性要素を有することができる）。こうした状態には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症及び過敏症が含まれる。
【００９５】
本発明の化合物はまた、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流障害、関節リウマチ、移植後拒絶反応、脈管炎、喘息、ざ瘡、変形性関節症、経口粘膜の炎症、胃腸の炎症、目、鼻及び耳の炎症、並びに他のステロイド応答性の炎症性障害を含む、局所的炎症性障害の治療又は予防にも適用される。
【００９６】
特に、本発明の化合物は、皮膚炎症性疾患の治療又は予防に適用される。これらの皮膚炎症性疾患には、例えば、日光角化症、ざ瘡（尋常性ざ瘡、にきび性（ｃｏｍｅｄｏｎａｌ）、酒土性座瘡及び嚢胞性ざ瘡を含む）、アレルギー性接触皮膚炎、血管性浮腫、水疱性類天疱瘡、皮膚薬物反応、多形性紅疹、エリテマトーデス（ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）、光線皮膚炎、乾癬性関節炎、強皮症及びじんま疹、乾癬、皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎）、強皮症、ステロイド応答性の皮膚炎症性障害（例えば、尿毒症性そう痒症）、及び放射線暴露に伴う皮膚状態、化学療法及び環境上の刺激が含まれる。
【００９７】
本発明の化合物は、炎症性自己免疫疾患の治療又は予防にも適用される。こうした疾患は、特定の組織又は臓器（関節リウマチ及び強直性脊椎炎にあるように、筋骨格組織など）、胃腸管（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎にあるものとして）、ＣＮＳ（例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、運動ニューロン疾患、パーキンソン病及び慢性疲労症候群にあるものとして）、膵臓β細胞（例えば、インスリン依存性糖尿病）、副腎（例えば、アジソン病）、腎臓（例えば、グッドパスチャー症候群、ＩｇＡ腎症及び間質性腎炎）、外分泌腺（例えば、シェーグレン症候群及び自己免疫性膵炎）及び皮膚（例えば、乾癬及びアトピー性皮膚炎）に関与し得る。
【００９８】
本発明により治療可能な他の炎症性障害には、変形性関節症、歯周病、糖尿病性腎症、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、移植片対宿主病、慢性の骨盤内炎症性疾患、子宮内膜症、慢性肝炎及び結核などの状態が含まれる。
【００９９】
炎症性呼吸器疾患
本発明の化合物は、例えば、肺の局所的な炎症、喘息（アトピー性及び非アトピー性喘息を含む）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ−慢性気管支炎及び気腫を含む）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（線維化性肺胞炎、サルコイドーシス及び線維性肺疾患を含む）、過敏性肺胞炎（例えばアレルギー肺胞炎及び特発性ＩＬＤ並びに自己免疫性歯槽骨炎）、伝染性肺疾患（呼吸器官の細菌性感染症及びウイルス性感染症を含む）、職業的炎症性疾患（例えば、石綿肺、ベリリウム肺、炭坑夫塵肺、ケイ肺症、綿肺症及びハト飼育者疾患）、線維性ＩＬＤ、肺炎、気管支拡張症、気腫、結核、肺虚脱、肺線維症、線維化性肺胞炎、ヴェゲナー肉芽腫症、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び内因性歯槽骨炎の防止又は治療又は予防を含む、炎症性呼吸器疾患のすべての形態に適用される。
【０１００】
アミロイドーシス
ある種のタンパク質は、臓器及び／又は組織でアミロイド線維として蓄積する（時には、アミロイド沈着又はアミロイドプラークと呼ばれる）、非天然の誤って折りたたまれたβ−プリーツシート構造をしていると見なすことができ、これが疾患を引き起こす。これらの疾患は、アミロイドーシスとして総括して知られている。
【０１０１】
アミロイドーシスは、原発性、続発性、家族性、全身性、又は孤立性として、臨床的に分類することができる。原発性アミロイドーシスは、例えば、多発性骨髄腫及び他の免疫細胞悪液質（ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｅ  ｄｙｓｃｒａｓｉａｓ）などの免疫細胞機能異常から生じる兆候となる疾患が全くないままに見られる。続発性アミロイドーシスは、既存障害の続発症である（通常、慢性の炎症性疾患）。家族性アミロイドーシス（神経障害型、心臓型、及び、又は、ネフロパシー型が含まれる）は遺伝性変異体から生じ、現在では、ＤＮＡ試験によって特定することができる。全身型は、複数の組織及び／又は臓器中でのアミロイド沈着が関与している一方（しかし、脳には全身性アミロイドーシスが直接関与することはほとんどない）、孤立型（又は、局所型）アミロイドーシスは、単一臓器、組織タイプ又は系に関与している。したがって、確認される臨床型には、眼アミロイドーシス及び中枢神経系アミロイドーシスが含まれる。
【０１０２】
アミロイドーシスは、アミロイドタンパク質の化学タイプによって分類することもできる。アミロイドーシスは、文字Ａ（アミロイド用）を用いて呼ばれ、原線維タンパク質の略語が続く。すなわち、ＡＡアミロイドーシスは、肝細胞によって主に産生された主要な急性期反応タンパク質の断片、すなわち血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）タンパク質の断片からなる原線維の細胞外沈着が特徴である。同様に、ＡＬアミロイドーシス（原発性アミロイドーシス又は軽鎖アミロイドーシスとも呼ばれる）は、免疫グロブリン軽鎖又は軽鎖断片からなる原線維の細胞外沈着が特徴である一方、ＡＴＴＲアミロイドーシスは、輸送タンパク質トランスチレチン（ＴＴＲ）から成る原線維の細胞外沈着が特徴である。Αβアミロイドーシス（アルツハイマー病で見られる）は、β−タンパク質前駆体からなる原線維の細胞外沈着が特徴である。
【０１０３】
症状、予後及び臨床設定は、アミロイドタイプ間で大きく異なる。約２３個の異なるタンパク質が、ヒト中のアミロイドを形成していることが知られているが、わずかのものしか臨床的に重要なアミロイドーシスに関係していない。様々なアミロイドタンパク質、及びこのタンパク質が関与しているアミロイドーシスのタイプ及び臨床設定を以下の表に示す。
【表２】
2014506912.tif 000013
アミロイドＡ（ＡＡ）アミロイドーシスは、世界的に全身性アミロイドーシスの最も一般的な型である。アミロイドＡ（ＡＡ）アミロイドーシスは、感染性又は非感染性のどちらかの病因の慢性炎症性疾患、遺伝性周期熱及びホジキン病及び腎細胞がんなどのある種の新生物を伴う遺伝性周期熱の経過において起こる。
【０１０４】
したがって、本発明の化合物は、上記の様々なアミロイドーシス（特に、上表に列挙したもの）のいずれかを治療又は予防するのに適用される。
【０１０５】
シヌクレイン病
シヌクレイン病は、ニューロン及びグリアのある種の集団において、α−シヌクレインの構造的修飾及び翻訳後修飾の凝集物からなる病変の存在が特徴的な、様々なグループの神経変性疾患を含んでいる。誤って折りたたまれているα−シヌクレインタンパク質の異常な線維状凝集物は、レビー小体、ジストロフィー性（レビー）神経突起、並びに罹患脳領域の変性に関係している多系統委縮症における希突起神経膠細胞及びニューロン中のパップ−ラントス（Ｐａｐｐ−Ｌａｎｔｏｓ）フィラメントの主要要素である。アルツハイマー病患者の脳で見出される細胞外アミロイドプラークとは対照的に、レビー小体は細胞内にある。
【０１０６】
シヌクレイン病には、レビー小体病（ＬＢＤ）、レビー小体型認知症、多系統委縮症（ＭＳＡ）、ハレルフォルデン−スパッツ病、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病のレビー体変異体（ＬＢＶＡＤ）、脳内の１型鉄蓄積を伴う神経変性、純粋自律神経不全症、神経軸索ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症及びピック病、並びに様々なタウオパシーが含まれる。
【０１０７】
したがって、本発明の化合物は、レビー小体病（ＬＢＤｓ）、レビー小体型認知症、多系統委縮症（ＭＳＡ）、ハレルフォルデン−スパッツ病、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病のレビー体変異体（ＬＢＶＡＤ）、脳内の１型鉄蓄積を伴う神経変性（ＮＢＩＡ−１）、純粋自律神経不全症、神経軸索ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症及びピック病、並びに様々なタウオパシーの治療又は予防に適用される。
【０１０８】
伸張型ＣＡＧリピート病
ある種のタンパク質凝集疾患は、ＣＡＧリピートの伸張、特にニューロン核及び細胞質中において凝集及び蓄積をもたらす、対応するポリグルタミン鎖を有するコード化タンパク質を含む遺伝子から起こる。変異ハンチンチンのアミノ末端断片の凝集は、ニューロン細胞に有毒であり、神経変性を介在すると考えられている。
【０１０９】
例は、ハンチントン病（ＨＤ）である。ハンチントン病（ＨＤ）は、主として皮質及び線条体中の選択的な神経細胞死が特徴である。ハンチントン病は、ハンチンチン遺伝子の最初のエクソン中のＣＡＧリピート伸張によって起こり、この遺伝子は、未知機能の大きなタンパク質をコードする。ＣＡＧリピートは非常に多形であり、正常な個体では６〜３９リピートと変動し、ＨＤの場合、３５〜１８０リピートに変動する。
【０１１０】
ＨＤの他に、ＣＡＧ伸張は、例えば、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、ケネディー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の一部の型、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）並びに１、２、３、６及び７型脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）を含む、少なくとも７種の他の遺伝性神経変性障害で見出されている。
したがって、本発明の化合物は、ＨＤ、ＳＢＭＡ、ケネディー病、ＡＬＳ、ＤＲＰＬＡ及びＳＣＡ（例えば１、２、３、６及び７型）の治療又は予防に適用される。
【０１１１】
タウオパシー
本発明の化合物は、タウオパシーの治療又は予防に適用される。タウオパシーは、タウのタンパク質の異常フィラメントの細胞内蓄積の存在を共通の病理学的特徴として有する、様々な認知症及び運動障害のグループである。例には、ダウン症候群（ＤＳ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、染色体１７に関係するパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ１７）、ピック病（ＰｉＤ）及び進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）が含まれる。
【０１１２】
他の凝集疾患
本発明の化合物は、一般に、タンパク質凝集疾患の治療又は予防に適用される。増大している多数の証拠により、家族型ＡＬＳ（ｆＡＬＳ）は、凝集をもたらす在来型構造のＳＯＤ１の不安定化によって引き起こされることが示唆されている。したがって、本発明は、家族性筋萎縮性側索硬化症（ｆＡＬＳ）の治療又は予防に適用される。
【０１１３】
髄鞘形成疾患
本発明の化合物は、以下により詳細に説明されるように、髄鞘形成疾患及び障害の治療又は予防に適用される。
【０１１４】
ミエリンは、中枢及び末梢神経系（それぞれ、ＣＮＳ及びＰＮＳ）に不可欠な要素である。髄鞘はニューロンの軸索を包み、神経シグナルの速度及び強度を増強する絶縁層を形成し、さらに、関連する軸索への栄養支援をもたらす。髄鞘は、ある種のグリア細胞、すなわちＣＮＳ中の希突起神経膠細胞及びＰＮＳ中のシュワン細胞によって形成される。髄鞘の損傷又は損失は知覚の重大な悪化を生じさせ、中枢シグナル伝播としての運動及び他の神経過程が、撹乱、妨害又は遮断される。
【０１１５】
ミエリンの疾患（髄鞘形成疾患）は非常に多様であるが、これらの疾患は軸索の相対的な不足を伴う、髄鞘の選択的損失、不在、又は悪化を担う（しかし、軸索の損失は通常、大規模な髄鞘形成の後に続き、蓄積性の神経学的欠損を生じさせる）。ミエリン疾患の２つの幅広い小分類が認識されている。（ａ）脱髄、及び（ｂ）髄鞘形成不全（例えば、Ｐ．Ｊ．Ｖｉｎｋｅｎ及びＧ．Ｗ．Ｂｒｕｙｎ（編）のＮｅｕｒｏｄｙｓｔｒｏｐｈｉｅｓ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｉｐｉｄｏｓｅｓ：  Ｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ−Ｒｅｖｉｓｅｄ）を参照）。
【０１１６】
脱髄疾患は散発性又は後天性であり（遺伝因子はある役割を果たし得るが）、生化学的に正常なミエリン、又はミエリンを生成する細胞、或いは感染症、炎症、自己免疫破壊、毒素、薬物及び浸透流束を含む過程により生じる破壊によって特徴付けられる。例えば、ミエリン生成シュワン／希突起神経膠細胞の破壊又は機能悪化は、生化学的に正常なミエリンの損失をもたらし、一例は進行性多病巣性白質脳症（ＰＭＬ）（希突起神経膠細胞のＪＣパポバウイルス感染症によって引き起こされる）である。特定の抗原ミエリン成分（ＣＮＳとＰＮＳとの間に分かれ得る）に誘導される炎症細胞の関与とは、ほとんどの炎症介在性脱髄疾患が、ＣＮＳ又はＰＮＳだけに関与していることを意味する。
【０１１７】
脱髄疾患には、多発性硬化症（ＭＳ）、進行性多病巣性白質脳症（ＰＭＬ）、視神経炎、急性脱髄性脳脊髄炎（ウイルス後及びワクチン後）、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、副腎脳白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー及びクラッベ病などの白質ジストロフィー、コケイン症候群、バンデルクナップ（Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｋｎａｐｐ）症候群、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）及び多巣性運動ニューロパシー（ＭＭＮ）が含まれる。
【０１１８】
対照的に、髄鞘形成障害疾患は遺伝性であり、ペリツェウス−メルツバッハー（Ｐｅｌｉｚａｕｅｓ  Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ）症候群又はアレキサンダー病に伴って起こるものなどのミエリンの異常発達が特徴である。
【０１１９】
多発性硬化症（ＭＳ）は、かなり重要な髄鞘形成性疾患である。多発性硬化症は、世界中で１，０００，０００人以上、及び米国では約５００，０００人以上が罹患している中枢神経系の最も一般的な脱髄疾患である。この疾患は、ＣＮＳ中の髄鞘軸索を攻撃する、免疫介在性炎症性疾患であり、様々な程度に、ミエリン及び軸索の両方を破壊する。この疾患の病因は完全には解明されていないが、遺伝的感受性と環境的な引き金の組合せが必要と見られており、ＣＮＳへの再発免疫性の攻撃をもたらす、持続性の自己免疫性／炎症性障害に帰着する。
【０１２０】
この疾患は通常、結果的に慢性障害に至る、神経性欠損の蓄積を伴う再発及び寛解が特徴である。この疾患の初期相には、髄鞘への自己免疫性の炎症による攻撃が関与し、皮膚のひりひり感から麻痺、協調運動障害、感覚障害及び視力障害に及ぶ症状を生じるように見える。この疾患のその後の慢性進行相は、軸索の損失を伴う。
【０１２１】
ＭＳには、いくつかの異なる小分類が認識されており、予後及び治療決定の両方の基準として使用されている。再発寛解型ＭＳは、８５％〜９０％の患者における最初の経過を定義する。この小分類は、予測不能な攻撃（再発）と、その後の数ヶ月から数年の期間の症状からの相対的な解放（寛解）が特徴である。再発中に生じる障害は回復することもあり、依然として続くこともある。欠損が、数十年後に障害の蓄積が全くない、又はほんのわずかしかないままに、攻撃の間に完全に回復する場合、この疾患は良性のＭＳとして分類することができる。
【０１２２】
二次進行型ＭＳは、最初の再発寛解型ＭＳの進行を伴う患者の約８０％に対する状態と定義する。上記ＭＳは、寛解期間が全くないままに、両再発の間の神経的後退により特徴付けられ、進行性の軸索損失を伴うように見える。二次進行型ＭＳは、ＭＳの最も一般的な小分類であり、最も大きな量の障害を引き起こす。その影響は、上記進行性ＭＳが再発寛解型ＭＳについて利用可能な治療に応答しないと思われるという事実によって深刻になる（以下のさらなる考察を参照されたい）。
【０１２３】
すべての多発性硬化症患者の中で、１０〜１５％は再発相を有していない。こうした患者では、変性は明瞭な攻撃又は寛解期間を伴わずに継続する。この小分類は、一次進行型ＭＳと呼ばれる。こうした患者において、神経画像検査上で炎症はほとんど又は全く検出されず、実際、この観察が別の状態であるかどうか議論される。ＭＳ（進行再発型ＭＳ）の第４の小分類は、継続的な神経変性が再発と重なる疾患経路と定義する。このＭＳはすべてのＭＳ小分類の中で最も一般的ではないものである。
【０１２４】
これらの疾患は異なる疾患と一般に見なされるが、非標準的な挙動を伴うこの疾患の稀な例も説明する。これらの疾患は、多発性硬化症の境界線の型と呼ばれ、バロー同心円性硬化症、シルダーの汎発性硬化症、及びマールブルク多発性硬化症を含むことがある。
【０１２５】
アクアポリン４抗原に対する抗体に関連する、視神経脊髄炎として知られている異なる状態も存在する。
【０１２６】
本発明の化合物は、髄鞘形成及び／又は希突起神経膠細胞の前駆細胞増殖、移動、分化及び／又は潜在的な髄鞘形成活性（ｐｒｏｍｙｅｌｉｎａｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）が示される疾患の治療又は予防に適用される。これは、例えば、脳ＭＲＩ上の白質路のＴ２超強度を示す患者における場合である。それはまた、末梢伝達速度が３５ｍ／ｓ未満の正中神経を有する患者の場合でもあり得る。
【０１２７】
好ましい多発性硬化症の治療又は予防は以下のとおりである。（ａ）二次進行型多発性硬化症、（ｂ）一次進行型多発性硬化症、及び（ｃ）進行再発型多発性硬化症。特に、二次進行型多発性硬化症の治療又は予防が好ましい。
【０１２８】
髄鞘再生
本発明の化合物は、髄鞘再生の促進に適用される。髄鞘再生は、脱髄した軸索が、新しい髄鞘を再獲得する、再生過程である。ＰＮＳとＣＮＳの両方ともに、機能的な回復（例えば、ＭＳの寛解相において）及び軸索機能の維持と関係する、本来所有している髄鞘再生の可能性を有している。上記再生は、一連の病変（心的外傷を含む）における脱髄及び髄鞘形成疾患の後に、自発的に起こる（多発性硬化症を含み、この場合、髄鞘を再形成する希突起神経膠細胞が脱髄した病変において特定され、新しく合成されるミエリンを有する軸索の修復を示す）。
【０１２９】
したがって、本発明は、髄鞘形成の刺激が示される疾患の治療又は予防に幅広く適用される。これは、例えば、脳ＭＲＩ上の白質路に高いＴ２強度を示す患者における場合である。それは、また末梢伝達速度が３５ｍ／ｓ未満の正中神経を有する患者の場合でもあり得る。
【０１３０】
好ましい多発性硬化症の治療又は予防は以下のとおりである。（ａ）二次進行型多発性硬化症、（ｂ）一次進行型多発性硬化症、及び（ｃ）進行再発型多発性硬化症。特に、二次進行型多発性硬化症の治療又は予防が好ましい。
【０１３１】
しかし、ミエリン関連疾患は、再生的な内因性髄鞘再形成過程の部分的又は全体的な不具合と関係があり、また多発性硬化症において、進行型疾患（二次進行型ＭＳ、一次進行型ＭＳ、及び進行再発型ＭＳ）は、脱髄過程の間に、ミエリンを生成する希突起神経膠細胞（又は、希突起神経膠細胞前駆体である希突起神経膠細胞前駆体細胞、すなわちＯＰＣ）の欠乏に関係しており、前記の脱髄過程は、結局、軸索損失に至る。したがって、髄鞘再生は多くのＭＳの病変に起こる一方、ますます不完全／不適切になり、結局うまくいかない。
【０１３２】
脱髄疾患
本発明は、脱髄（時には、脱髄性と呼ばれる）疾患のすべて、ＣＮＳ又はＰＮＳのどちらか一方を単独、又は（一般的では無いが）ＣＮＳとＰＮＳの両方を罹患している脱髄疾患の治療又は予防に幅広く適用される。
【０１３３】
治療又は予防に適した対象は、公知の診断基準によって特定することができる。形態学的には、ニューロンの脱髄は、中枢神経系中の希突起神経膠細胞又は抹消神経系中のシュワン細胞の損失が特徴となり得る。ニューロンの脱髄はまた、神経系中の髄鞘した軸索の減少、又は希突起神経膠細胞若しくはシュワン細胞のマーカーのレベル低下によって検出（例えば、診断される）することもできる。後者の例では、希突起神経膠細胞又はシュワン細胞の例示的なマーカータンパク質には、以下のものが含まれる（しかし限定されない）。ＣＣ１、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、セラミドガラクトシルトランスフェラーゼ（ＣＧＴ）、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）、ミエリン希突起神経膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）、希突起神経膠細胞ミエリン糖タンパク質（ＯＭＧ）、環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＣＮＰ）、ＮＯＧＯ、ミエリンタンパク質ゼロ（ＭＰＺ）、末梢性ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２）、タンパク質２（Ｐ２）、ガラクトセレブロシド（ＧａｌＣ）、スルファチド及びプロテオリピッドタンパク質（ＰＬＰ）。
【０１３４】
中心性ミエリンの障害を診断する他の方法には、白質路から生じるシグナル変化を見つけるための脳及び脊髄のＭＲＩ、又は白質路に沿う神経インパルスのより遅い伝達を見つけるための誘発電位の測定が含まれる。ミエリンの末梢性障害を診断する方法には、遅くなった神経伝導速度を検出するための神経伝達の検討が含まれる。
【０１３５】
したがって、本発明は、脳のＭＲＩによって明らかにされる白質路に高いＴ２強度を示す対象、及び３５ｍ／ｓ未満の正中神経の末梢性伝導速度を示す対象の治療又は予防に特に適用される。こうした対象群の両方において、ミエリン機能異常／異常が暗示され、本発明の化合物の投与による髄鞘形成の刺激を示し得る。
脱髄疾患は散発性又は後天性であり（遺伝因子はある役割を果たし得るが）、生化学的に正常なミエリン、又はミエリンを生成する細胞の破壊、炎症によって特徴付けられる。例えば、ミエリン生成シュワン／希突起神経膠細胞の破壊又は機能悪化は、生化学的に正常なミエリンの損失をもたらし、一例は進行性多病巣性白質脳症（ＰＭＬ）（希突起神経膠細胞のＪＣパポバウイルス感染症によって引き起こされる）である。特定の抗原ミエリン成分（ＣＮＳとＰＮＳとの間に分かれる）に誘導される炎症細胞の関与とは、ほとんどの脱髄疾患（髄鞘形成不全疾患とは異なる。以下を参照）が、ＣＮＳ又はＰＮＳのみに関与していることを意味する。
【０１３６】
本発明は、例えば、病原体（細菌、ウイルス及びプリオンなど）から生じる疾患を含めて病因に関係なくすべての脱髄疾患、毒性物質又は身体内の有毒代謝物の蓄積（例えば、橋中心髄鞘崩壊症及びビタミン欠乏症）、物理的な心的外傷（脊髄損傷など）、及び遺伝障害（以下に詳細に議論する様々な白質ジストロフィーを含む）、中枢神経系における腫瘍及び多発性硬化症（二次進行型、一次進行型及び進行再発型多発性硬化症を伴う多発性硬化症の脱髄要素を特に含む）の治療又は予防に幅広く適用される。
本発明により治療することができる例示的な脱髄疾患には、多発性硬化症（ＭＳ）、進行性多病巣性白質脳症（ＰＭＬ）、視神経炎、脱髄性脳脊髄炎（ウイルス後及びワクチン後）、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、白質ジストロフィー、コケイン症候群、バンデルクナップ症候群、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、多巣性運動ニューロパシー（ＭＭＮ）、視神経炎、横断脊髄炎、１型及び３型ＨＭＳＮ、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、バロー同心円性硬化症、シルダーの汎発性硬化症及びマールブルク多発性硬化症が含まれる。
【０１３７】
髄鞘形成不全疾患
本発明は、髄鞘形成不全（時には、髄鞘形成不全性として呼ばれる）疾患のすべて、ＣＮＳ若しくはＰＮＳのどちらを単独（より一般的である）、又はＣＮＳとＰＮＳの両方を罹患している髄鞘形成不全の治療又は予防に幅広く適用される。
【０１３８】
本発明により治療することができる髄鞘形成不全疾患は遺伝性であり、また生化学的に異常なミエリン、又はミエリンを生成するミエリン形成性シュワン／希突起神経膠細胞の異常の存在が特徴である。
【０１３９】
本発明は、すべての白質ジストロフィーの治療又は予防に適用される。白質ジストロフィーは、特定のミエリン成分の生成又は代謝に関与する遺伝子における欠損の結果、脳の白質の進行性変性を特徴とする髄鞘形成不全疾患の分類と定義する。この分類には、ペリツェーウスメルツバッヘル病（ＰＭＤ）及びアレキサンダー病などの疾患が含まれる。
【０１４０】
本発明によって治療することができる、特定の白質ジストロフィーには以下のものが含まれる。ミエリン塩基性タンパク質の欠失を有する１８ｑ症候群、副腎脳白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、副腎脊髄神経障害（ＡＭＮ）、エカルディ−グティエール症候群（Ａｉｃａｒｄｉ−Ｇｏｕｔｉｅｒｅ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アレキサンダー病、軸索スフェロイドを伴う常染色体優性のびまん性白質脳症、常染色体優性の遅発性白質脳症、びまん性ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児期運動失調（ＣＡＣＨ又は消失性白質疾患）、カナバン病、脳腱黄色腫症（ｃｅｒｅｂｒｏｔｅｎｄｉｎｏｕｓｘａｎｔｈｏｍａｔｏｓｉｓ）（ＣＴＸ）、白質脳症を伴う頭蓋骨骨幹端異形成症、臨床症状のない広範囲の大脳白質異常、成人発病認知症及び糖脂質蓄積異常を伴う家族性白質ジストロフィー、グロボイド細胞性ロイコジストロフィー（クラッベ病としても知られている）、慢性進行型多発性硬化症類似性の遺伝性成人発病白質ジストロフィー、白質ジストロフィーを伴う脂肪膜性骨異形成症（那須病）、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、皮質下嚢胞を伴う巨脳白質ジストロフィー（ＭＬＣ）、新生児期ＡＬＤ、神経軸索スフェロイドを伴う軸索白質ジストロフィー、大脳白質異常を伴うオキュロデントデジタル（ｏｃｕｌｏｄｅｔａｔｏｌｄｉｇｉｔａｌ）異形成、染色されたグリアを伴う正染性白質ジストロフィー、オバリオロイコジストロフィー（ｏｖａｒｉｏｌｅｕｋｏｄｙｓｔｒｏｐｎｙ）症候群、ペリツェーウスメルツバッヘル病（ＰＭＤ）、フェニルケトン尿症（ＰＫＵ）、レフサム病、シェーグレンラルソン症候群、スダン好性白質ジストロフィー、バンデルクナップ症候群（皮質下嚢胞又はＭＬＣを伴う空胞化白質ジストロフィー）、消失性白質疾患（びまん性ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児期運動失調又はＣＡＣＨ）、Ｘ連鎖ＡＬＤ、ゼルウィガースペクトラム及びツェルヴェーガー症候群。
【０１４１】
他の適応症
本発明は、髄鞘再生又は神経再生／神経保護が示されるすべての適応症に幅広く適用され、したがって、脊髄損傷、外傷性脳損傷、放射線照射後傷害、化学療法の神経性合併症、脳卒中、急性虚血性視神経症、ビタミンＥ欠乏症、ビタミンＥ単独欠乏症候群の治療に適用される。
【０１４２】
認知症
本発明の化合物は、認知症の治療又は予防に適用される。皮質及び皮質下認知症を含め、どのような型の認知症も、本発明によって治療することができる。好ましい実施形態では、本発明は、以下から選択される認知症の治療又は予防に適用される。
（ａ）血管性認知症
（ｂ）アルツハイマー病を伴う認知症
（ｃ）パーキンソン病を伴う認知症
（ｄ）レビー小体型認知症
（ｅ）脱髄疾患によって誘発される認知症
（ｆ）毒素誘発性認知症、例えばアルコール誘発性認知症
（ｇ）ビタミン欠乏症を伴う認知症
（ｈ）前頭側頭型認知症
（ｉ）ハンチントン病を伴う認知症、及び
（ｊ）筋萎縮性側索硬化症を伴う認知症
【０１４３】
自己免疫疾患及びアレルギー
本発明の化合物は、様々な自己免疫疾患及びアレルギーの治療又は予防に適用される。
免疫システムは、侵入するウイルス、細菌及び寄生生物の猛襲に抵抗する健康な人体において非常に有効である。遺憾ながら、免疫システムは、時として失敗に終る。自己抗原に対する高い結合力を有するＴ細胞を発生する胸腺内欠失は、末梢の自己反応性Ｔ細胞のレパートリーを制限する。この過程が進行して完了しないと、自己抗原に対する結合力を有するリンパ球は末梢で生成される。自己及び非自己認識において生じる重なりが有効な免疫に必要であると考えられているが、この現象は自己免疫疾患を生じる可能性がある。こうした疾患では、自己抗原に対する結合力を有するリンパ球は、病理学の免疫応答を介在する（通常、炎症及び組織損傷）。
【０１４４】
これらの誤って指示された免疫応答は、自己免疫と呼ばれ、これは宿主抗原に反応性を示す自己抗体又はＴリンパ球の存在によって実証することができる。自己免疫疾患は、身体のどの部分でも襲うことができ、したがって、症状は広範にわたり、また診断及び治療は多くの場合困難である。少なくとも１０００万のアメリカ人が、自己免疫によって引き起こされる、８０を超える疾病に罹患している。それらの疾病は、女性のほうに広く認められるようであり、患者の約７５％は女性である。自己免疫疾患は、６５歳までのすべての年齢群における女性の間で、主要な１０個の死因に含まれている。１９９６年、米国において最も流行した１０個の自己免疫疾患は、グレーヴス病、関節リウマチ、橋本甲状腺炎、白斑、Ｉ型（早期の発病）糖尿病、悪性貧血、多発性硬化症、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ、狼瘡）及びシェーグレン症候群であった（Ｊａｃｏｂｓｏｎら、１９９７年、Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ  ８４巻、２２３〜２４３頁を参照）。他の重要な自己免疫疾患には、強皮症、乾癬、強直性脊椎炎、重症筋無力症、天疱瘡、多発性筋炎、皮膚筋炎、ブドウ膜炎、ギランバレー症候群、クローン病及び潰瘍性大腸炎（しばしば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と総称される）が含まれる。狼瘡と天疱瘡などの一部の自己免疫疾患は、適切に診断して治療が施されなければ、生命を脅かす恐れがある。関節リウマチのような慢性の自己免疫障害は、患者の身体を不自由にし、患者の家族に重い負担もかける。一部の種類のブドウ膜炎は、盲目を引き起こす恐れがある。
【０１４５】
重症例のために、抗体が開発されているが、潰瘍性大腸炎及びクローン病には、医学的な治癒がない。一旦その疾患が始まると、それらは不活性（寛解）期と活性（再発）期の間を揺れ動く傾向がある。これらの疾患は、米国でおよそ５００，０００〜２００万の人々が罹患している。ＩＢＤを有する患者では、免疫システムが異常であり、既知のいかなる侵入物がない状態でも、慢性的に活性化される。免疫システムの異常な活性化が継続すると、慢性炎症及び潰瘍が起こる。免疫システムの異常な活性化に対する感受性は、遺伝学的に継承される。
【０１４６】
したがって、本発明は、甲状腺疾患（例えばグレーヴス病及び橋本甲状腺炎）、関節リウマチ、リウマチ熱、白斑、Ｉ型（早期の発病）糖尿病、悪性貧血、多発性硬化症、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ、狼瘡）、シェーグレン症候群、強皮症、乾癬、強直性脊椎炎、重症筋無力症、天疱瘡、多発性筋炎、皮膚筋炎、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、自己免疫肺性炎症、自己免疫炎症性眼疾患、アジソン病、自己免疫性男女不妊症及びＩＢＤ（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）を含む、自己免疫疾患の治療又は予防に幅広く適用される。
【０１４７】
本発明はまた、免疫抑制療法（又は、免疫抑制が副作用である）を受けている患者、移植片対宿主疾患に罹患している患者における、免疫応答のまだら状態（ｖａｒｉｅｇａｔｉｏｎ）の再構築において、及び移植における補助療法として適用される。
【０１４８】
アレルギー
本発明の化合物は、アレルギーの治療又は予防に適用される。遺伝学的に病気に罹りやすい個体は、様々な環境源に由来する抗原に感作される（アレルギー性になる）恐れがあることはよく知られている。以前に感作された個体が、同一若しくは構造的に類似の、又は相同性の高いアレルゲンに再暴露されると、アレルギー反応が起こる。したがって、本明細書で使用する場合、アレルギーという用語は、特定の抗原（アレルゲン）に暴露し、その後にそのアレルゲンに暴露すると有害な、及び／又は不快な免疫反応が生じることによって誘発される、過敏性状態を定義するために使用される。
【０１４９】
アレルギーにおける、有害な、不快な、及び／又は望ましくない免疫反応には、幅広い範囲の症状が含まれる。消化管、皮膚、肺、鼻及び中枢神経系を含む、様々な臓器及び組織の多くが影響を受けることがある。症状は、腹痛、腹部膨満感、腸機能の混乱、嘔吐、発疹、皮膚刺激、呼吸の喘鳴及び息切れ、鼻水及び鼻詰まり、頭痛、並びに気分変化を含み得る。重症な例では、心臓血管及び呼吸器系が危険にさらされ、また、アナフィラキーショックは、極端な場合、死亡に至る。
【０１５０】
アトピー性アレルギー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、過好酸球増加症、過敏性腸症候群、アレルゲン誘発性片頭痛、細菌性アレルギー、気管支アレルギー（喘息）、接触アレルギー（皮膚炎）、遅延型アレルギー、花粉アレルギー（花粉症）、薬物アレルギー、刺傷（ｓｔｉｎｇ）アレルギー、刺（ｂｉｔｅ）アレルギー、胃腸又は食物アレルギー（潰瘍性大腸炎及びクローン病を含めた、炎症性腸疾患を伴うものを含む）、並びに物理的アレルギーを含む、どのようなアレルギーも本発明によって治療することができる。物理的アレルギーには、寒冷アレルギー（寒冷じんま疹又は血管性浮腫）、熱アレルギー（コリン作動性じんま疹）及び光過敏症が含まれる。
【０１５１】
喘息
本発明の化合物は、喘息の治療又は予防に適用される。
喘息を治療する新しい手法にかなりの関心がある。喘息を含めたアレルギー性疾患の流行は、過去３０年間に著しく増加したが、それらに対処する新薬はほとんど存在しない。グルココルチコイド及び気管支拡張剤は、有効であるが、頻繁に投与する必要があり、且つ長期的な副作用を伴うものの、依然として頼みの綱である。さらに、炎症細胞を遮断するコルチコステロイドは、感作された個体では、支配的なＴｈ２免疫応答を変えない。したがって、先天性免疫システムを操作することにより得られる、より長く持続する治療は大きな進歩をもたらすと思われる。
【０１５２】
新生物形成の治療
本発明の化合物は、増殖性障害、良性、前がん性及び悪性新生物形成、過形成、異形成並びに形成異常を含む、任意の新生物形成の治療又は予防に一般に適用される。特に、こうした適用において、ＣＳＣ機能を調節する本発明の化合物が好ましい。
したがって、本発明は、以下に限定されないが、がん、がん転移、平滑筋細胞増殖、全身性硬化症、肝硬変、成人呼吸窮迫症候群、特発性心筋症、エリテマトーデス、網膜症（例えば、糖尿病性網膜症）、心臓の増殖、良性前立腺肥大症、卵巣嚢胞、肺線維症、子宮内膜症、線維腫症、血腫、リンパ管腫症、サルコイドーシス及び類腱腫を含む、増殖性障害の治療又は予防に適用される。平滑筋細胞増殖に関与する新生物形成には、血管構造における細胞の過増殖（例えば、特に、血管形成術などの生物的又は機械的介在性の血管損傷が後に続く狭窄を含む、血管内膜平滑筋細胞過形成、再狭窄及び血管閉塞）が含まれる。さらに、血管内膜平滑筋細胞過形成は、血管構造以外の平滑筋における過形成（例えば、胆管、気管支の遮断、及び間質性腎線維症を有する患者の腎臓において）を含むことができる。非がん性増殖障害はまた、乾癬及びその様々な臨床形態など皮膚における細胞の過増殖、ライター症候群、毛孔性紅色粃糠疹及び角化障害の過増殖性変異体（日光角化症、老人性角化症及び強皮症を含む）も含まれる。
特に、悪性腫瘍新生物形成（がん）の治療又は予防が好ましい。
【０１５３】
本発明によって治療されることになるがんは、任意のステージ又はグレードのものとすることができる。例えば、本発明の化合物は、以下の通り、腫瘍サイズ（Ｔ）、拡大領域又はリンパ節関与の程度（Ｎ）、及び遠隔転移（Ｍ）を参照することによって段階分けしたがんを治療するために使用することができる。インサイチュのがん腫（表面細胞に限定）、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４（腫瘍サイズの増大及び関与、遠隔転移のない非常に局所的な腫瘍から、最小限のリンパ節サテライト腫瘍を伴う又は伴わない且つ遠隔転移のない局所限定的な腫瘍、大きなリンパ節サテライト腫瘍を伴う又は伴わない且つ遠隔転移がない局所的に進展して広がっている）、Ｎ０（リンパ節関与がない）、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３及びＮ４（リンパ節が関与する程度が増加）、Ｍ０（遠隔転移の証拠がない）及びＭ１（遠隔転移の証拠がある）。
【０１５４】
本発明の化合物は、任意のグレードのがんを治療するために使用することができる。グレード付けは、顕微鏡下での生検によって得られた腫瘍細胞の検査が必要である。細胞の異常度により、がんのグレードが決まる。異常度が高まると、グレード（１〜４）が高くなる。よく分化している細胞は、成熟した特異性細胞によく似ている。未分化細胞は高度に異常である、すなわち、未熟で原始的である。
【０１５５】
本発明の化合物は、以下から選択されるがんを治療するために使用することができる。（ａ）グレード１（細胞はわずかに異常でよく分化している）、（ｂ）グレード２（細胞はやや異常で適度に分化している）、（ｃ）グレード３（細胞はかなり異常で分化が貧弱である）、及び（ｄ）グレード４（細胞は未熟で未分化である）。
【０１５６】
本発明の化合物は、成人、小児又は幼児のがんを治療するために使用することができる。本化合物はまた、薬物耐性のがんの治療又は予防に適用される。
【０１５７】
本発明は、以下の主要な群分けから選択されるがんを含む、任意のがんの治療又は予防に適用される。（ａ）がん腫、（ｂ）芽細胞腫、（ｃ）白血病、（ｄ）リンパ腫、（ｅ）骨髄腫、（ｆ）肉腫、及び（ｇ）混合型のがん。これらを、以下により詳細に議論する。
【０１５８】
がん腫
がん腫とは、上皮由来の悪性新生物、又は身体の内部若しくは外部の内張り（ｌｉｎｉｎｇ）のがんを指す。がん腫は、上皮組織の悪性腫瘍であり、すべてのがん患者の８０〜９０％を占める。上皮組織は、身体の全体で発見される。この組織は、皮膚、並びに臓器及び内部通路（消化管など）の被蓋及び内張りに存在する。
【０１５９】
がん腫は以下の２種の主なサブタイプに分類される。すなわち、臓器又は腺で発症する腺がん、及び扁平上皮に由来する扁平上皮がんである。本発明は、以下に記載される腺がん及び扁平上皮がんを含む、すべてのがん腫の治療又は予防に適用される。
【０１６０】
腺がんは一般に粘膜で起こり、肥厚したプラーク様の白色粘膜として最初に観察される。この粘膜は、発生した軟組織を介して容易に広がることが多い。扁平上皮がんは、身体の多くの領域で起こる。
【０１６１】
ほとんどのがん腫は、乳腺、肺、直腸、前立腺又は膀胱などの分泌することができる臓器又は腺を侵す。
【０１６２】
したがって、本発明は、様々ながん腫、例えば膀胱のがん腫、乳房のがん腫（例えば、原発性乳房腫瘍、リンパ節転移陰性乳がん、乳房の浸潤性乳管内腺がん（ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｄｕｃｔ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒｅａｓｔ）、非類内膜がん乳がん（ｎｏｎ−ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｄ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）、直腸のがん腫（例えば、直腸腺がん及び大腸腺腫などの結腸直腸がん）、腎臓のがん腫、表皮のがん腫（例えば、悪性黒色腫）、肝臓のがん腫、肺のがん腫（例えば、腺がん、副腎皮質がん、鼻咽頭がん、小細胞肺がん及び非小細胞肺がん）、食道のがん腫、胆嚢のがん腫、卵巣のがん腫、膵臓のがん腫（例えば、膵外分泌がん）、胃のがん腫、子宮頸部のがん腫、甲状腺のがん腫、前立腺のがん腫、胃腸系のがん腫（例えば、消化管間質腫瘍）、又は皮膚のがん腫（例えば、扁平上皮がん）の治療又は予防に適用される。
【０１６３】
好ましい実施形態では、本発明により治療されるがん腫は、唾液腺、結腸、直腸、虫垂、肺、胸腺、乳房、子宮頚、膀胱及び眼のがん腫から選択される。
【０１６４】
芽細胞腫
本発明は、肝芽腫（例えば、腎芽細胞腫、非上皮性腎腫瘍、横紋筋様腎性腫瘍（ｒｈａｂｄｏｉｄ  ｒｅｎａｌ  ｔｕｍｏｕｒ）、腎臓肉腫及び腎臓のｐＰＮＥＴ）、髄芽腫、膵芽腫、肺芽腫、胸膜肺芽腫、神経芽細胞腫（一般的な末梢神経細胞腫瘍、並びに神経節細胞芽腫及び網膜芽細胞腫を含む）を含むすべての芽細胞腫の治療又は予防に適用することができる。
【０１６５】
白血病、骨髄増殖性疾患、及び骨髄異形成疾患
本発明は、リンパ性白血病（例えば、前駆細胞白血病、成熟Ｂ細胞白血病、成熟Ｔ細胞白血病及びＮＫ細胞白血病）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群及び他の骨髄増殖性疾患を含む、すべての白血病、骨髄増殖性疾患及び骨髄異形成疾患の治療又は予防に適用される。
【０１６６】
したがって、本発明は、リンパ性白血病、リンパ球性白血病、又はリンパ芽球性白血病（リンパ性及びリンパ球性の血球系の悪性疾患）、及び真性多血症又は赤血病（様々な血球細胞産生物の悪性疾患であるが、赤血球に多く見られるものである）を含む、様々な白血病の治療又は予防に適用される。
【０１６７】
リンパ腫及び細網内皮新生物
リンパ腫は、リンパ系の腺又は節、血管のネットワーク、節、並びに体液を浄化して感染症と戦う白血球又はリンパ球をつくる臓器（具体的には、脾臓、扁桃及び胸腺）で発症する。時に「液状がん」と呼ばれる白血病とは異なり、リンパ腫は「固形がん」である。リンパ腫はまた、胃、乳房又は脳などの特定の臓器で起こり得る。これらのリンパ腫は、節外性リンパ腫と呼ばれる。リンパ腫は、２つの範疇に小分類される。すなわち、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫である。ホジキンリンパ腫では、リード−スターンバーグ細胞の存在により、ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫を区別して診断する。
【０１６８】
本発明は、以下を含むこうしたリンパ腫及び細網内皮新生物すべての治療又は予防に適用される。（ａ）ホジキンリンパ腫、（ｂ）非ホジキンリンパ腫（例えば、前駆細胞リンパ腫、成熟Ｂ細胞リンパ腫、成熟Ｔ細胞リンパ腫及びＮＫ細胞リンパ腫、（ｃ）バーキットリンパ腫、及び（ｄ）マントル細胞リンパ腫を含む他のリンパ細網性新生物。
【０１６９】
したがって、本発明は、例えば、リンパ系の腺又は節の腫瘍（脾臓、扁桃及び胸腺を含む）、並びに胃、乳房及び脳の節外性リンパ腫を含む、広範囲のリンパ腫の治療又は予防に適用される。
【０１７０】
骨髄腫（多発性骨髄腫又は骨髄腫症）
骨髄腫は、骨髄の形質細胞に由来するがんである。
したがって、本発明は、リンパ球系の腫瘍（例えば白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ホジキンリンパ腫におけるリードスターンバーグ細胞の存在は、ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫を区別する）、有毛細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫）、並びに骨髄球系の造血器腫瘍（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、及びイマチニブ感受性及び耐性慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ボルテゾミブ感受性及び多発性骨髄腫、骨髄増殖症候群、前骨髄球性白血病及び甲状腺濾胞がん）を含む造血器腫瘍及び血液性腫瘍の治療又は予防に適用される。
【０１７１】
肉腫
本発明は、すべての肉腫の治療又は予防に適用される。肉腫は、骨、腱、軟骨、筋及び脂肪などの支持組織及び結合組織を由来とするがんを指す。一般に、若年成人に起こる、最も一般的な肉腫は、骨上に痛みのある塊として発症することが多い。肉腫腫瘍は、成長する組織に通常似ている。
【０１７２】
本発明により治療又は予防するための例示的な肉腫には、骨肉腫（又は、骨原性肉腫）、軟骨肉腫、平滑筋肉腫（平滑筋）、横紋筋肉腫（骨格筋）、悪性中皮腫又は中皮腫（体腔の膜の内張り）、線維肉腫（線維性組織）、血管肉腫又は血管内皮腫（血管）、脂肪肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、粘液肉腫（原始胚性結合組織）及び間葉腫又は混合性中胚葉腫瘍（混合性結合組織型）が含まれる。
【０１７３】
線維肉腫には、末梢神経鞘腫瘍、並びに他の線維性新生物、例えば線維芽細胞腫瘍及び筋線維芽細胞腫瘍、神経鞘腫瘍、並びに他の線維性新生物が含まれる。カポジ肉腫もまた含まれる。
【０１７４】
また、軟組織肉腫、例えばユーイング腫瘍、及び軟組織のアスキン腫瘍、軟組織のｐＰＮＥＴ、腎外のラブドイド腫瘍、横紋筋肉腫様腫瘍、線維性組織球性腫瘍、滑膜肉腫、軟組織の骨性及び軟骨腫様性新生物、胞巣状軟部肉腫が含まれる。
【０１７５】
骨肉腫（悪性の骨腫瘍）には、骨の悪性線維性新生物、悪性脊索腫及び歯原性悪性腫瘍が含まれる。神経膠腫には、希突起神経膠腫、混合膠腫及び非特定型膠腫、並びに神経上皮性膠腫瘍が含まれる。
【０１７６】
混合型
本発明は、例えば、腺扁平上皮がん、混合型中胚葉腫瘍、がん肉腫及び奇形がん腫を含む、混合型のがんの治療又は予防に適用される。
【０１７７】
したがって、本発明は、以下を含む様々なＣＮＳ、ＰＮＳ、並びに種々の頭蓋内及び髄腔内新生物の治療又は予防に適用される。星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、シュワン細胞腫、上衣腫及び脈絡叢腫瘍（例えば、上衣腫及び脈絡叢腫瘍）、頭蓋内及び髄腔内胚性腫瘍（例えば、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、髄上皮腫、非定型奇形腫様／横紋筋様腫瘍、並びに他の頭蓋内及び脊椎内新生物（例えば、下垂体腺腫及びがん腫、トルコ鞍部の腫瘍（頭蓋咽頭腫）、松果体実質腫瘍、混合神経細胞膠細胞腫瘍、髄膜腫、並びに一般的な頭蓋内及び髄腔内新生物。
【０１７８】
したがって、本発明は、頭蓋内及び髄腔内の胚細胞腫瘍、頭蓋内及び髄腔内の胚細胞腫、頭蓋内及び髄腔内の奇形腫、頭蓋内及び髄腔内の胚性がん腫、頭蓋内及び髄腔内の卵黄嚢腫瘍、頭蓋内及び髄腔内の絨毛がん、並びに頭蓋内及び髄腔内の混合型腫瘍の治療又は予防に、特に適用される。
【０１７９】
本発明はまた、様々な胚細胞腫瘍、栄養膜腫瘍及び性腺の新生物の治療又は予防に適用される。したがって、本発明は、例えば、頭蓋外及び性腺外部位の悪性胚細胞腫、頭蓋外及び性腺部位の悪性奇形腫、頭蓋外及び性腺部位の胚性がん腫、頭蓋外及び性腺外部位の卵黄嚢腫瘍、頭蓋外及び性腺外部位の絨毛がん、並びに一般的な頭蓋外及び性腺外の混合型悪性胚細胞腫瘍を含む、頭蓋外及び性腺外の胚細胞腫瘍の治療又は予防に、適用される。本発明は、また、例えば、悪性性腺胚細胞腫、精上皮腫、悪性性腺奇形腫、性腺胚性がん腫、性腺卵黄嚢腫瘍、性腺絨毛がん、混合型悪性性腺腫瘍及び悪性性腺生殖腺芽細胞腫を含む、悪性の生殖腺の胚細胞腫瘍の治療又は予防にも適用される。
本発明は、また以下に記載される、特定の遺伝子発現プロファイル／遺伝子型を有する腫瘍細胞に関連した様々ながんの治療又は予防にも適用される。
【０１８０】
ｃ−Ｋｉｔ関連新生物形成
ＫＩＴ、Ｃ−ｋｉｔ受容体又はｃ−Ｋｉｔとも呼ばれるＣＤ１１７は、造血幹細胞の表面上で発現するサイトカイン受容体である。この受容体の形態変化は、あるタイプの新生物細胞に関係しており、本発明は、ｃ−キット受容体変化を有する新生物細胞が関与する新生物形成の治療又は予防に適用される。
【０１８１】
ｃ−ｋｉｔの発現は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）においてしばしば観察される。構成的なｃ−ｋｉｔ活性化はまた、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）にとっても重要なようである。ＧＩＳＴは、消化器系の最も一般的な間葉系腫瘍である。
【０１８２】
男性の胚細胞腫瘍は、組織学的に、胚細胞の特徴を維持している精上皮腫、及び胚分化の特徴を示すことができる非精上皮腫に分類される。これらの腫瘍は、ｃ−ｋｉｔとＳＣＦの両方を発現し、また、自己分泌ループは、腫瘍形成の一因となる恐れがある。
【０１８３】
神経膠芽腫及び星状細胞腫は、星状細胞の新生物形成性の形質転換から生じ、また、ｃ−ｋｉｔの発現は、神経膠芽腫細胞株及び組織中で観察されてきた。
【０１８４】
Ｂｃｒ−Ａｂｌ関連新生物形成
融合タンパク質Ｂｃｒ−Ａｂｌを産生するフィラデルフィア染色体は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）患者（９５％超）の大部分、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）患者の１０〜２５％、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の２〜３％に関係している。さらに、Ｂｃｒ−Ａｂｌは、ＣＭＬ類似の顆粒球過形成、骨髄単球性白血病、リンパ腫及び赤血球の白血病を含む、様々な他の血液悪性疾患の要因である。
【０１８５】
ＦＬＴ３関連新生物形成
ＦＬＴ３関連新生物形成は不適切なＦＬＴ３活性が、要因として関連するがんである。ＦＬＴ３関連がんには、白血病及びリンパ腫などの血液悪性疾患が含まれる。一部の実施形態では、ＦＬＴ３関連がんには、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ前駆体細胞急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、混合血統白血病（ＭＬＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が含まれる。
【０１８６】
ＥＧＦＲ関連新生物形成
ＥＧＦＲ関連がんは、不適当なＥＧＦＲ活性（例えば、構成的なチロシンキナーゼ活性を引き起こすＥＧＦＲの過剰発現又はＥＧＦＲ変異）が、要因として関連するがんである。
したがって、本発明は、ＥＧＦＲ関連性神経芽細胞腫、腸のがん腫（例えば、直腸がん、結腸がん、家族性腺腫性ポリポーシスがん腫、及び遺伝性非ポリポーシス大腸がん）、食道がん、唇のがん瘍、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、腎がん、腎実質（ｐａｒｅｎｃｈｙｍ）がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、乳がん、膀胱がん、黒色腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫及び末梢性神経外胚葉性腫瘍などの脳腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、原発性肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞がん、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫及び形質細胞腫を含む、不適当なＥＧＦＲ活性を示す新生物に関連する新生物形成の治療又は予防に適用される。
【０１８７】
ＥＧＦＲは、ヒト脳腫瘍の発症における重要な役割を有するようである。神経膠芽腫の多形性腫瘍中のＥＧＦＲ遺伝子の増幅は、最も一致した公知の遺伝子変化のうちの１つであり、ＥＧＦＲはおよそ４０％の悪性膠腫で過剰発現しており、さらにＥＧＦＲｖｌｌｌ変異が、すべての悪性神経膠腫の約５０％で見つかっている。
【０１８８】
膠腫に加えて、異常なＥＧＦＲ発現はまた、多くの扁平上皮がん及び乳がんでも報告されている。ＥＧＦＲの過剰発現は、ＥＧＦＲを過剰発現しない腫瘍に比べると、より不良な予後を伴う恐れがある。
【０１８９】
免疫調節
免疫抑制の誘発
本発明の化合物は、免疫システムが過活動的な状態を、緩和、コントロール、又は調節するため、免疫抑制剤として使用することができる。したがって、本発明の化合物は、様々な自己免疫疾患の治療又は予防、移植後拒絶反応、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、及びアレルギーの治療又は管理に適用することができる。
【０１９０】
したがって、本発明は、甲状腺疾患（例えばグレーヴス病及び橋本甲状腺炎）、関節リウマチ、リウマチ熱、白斑、Ｉ型（早期の発病）糖尿病、悪性貧血、多発性硬化症、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ、狼瘡）、シェーグレン症候群、強皮症、乾癬、強直性脊椎炎、重症筋無力症、天疱瘡、多発性筋炎、皮膚筋炎、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、自己免疫肺性炎症、自己免疫炎症性眼疾患、アジソン病、自己免疫性男女不妊症及びＩＢＤ（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）を含む、自己免疫疾患の治療又は予防に幅広く適用される。
【０１９１】
アトピー性アレルギー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、過好酸球増加症、過敏性腸症候群、アレルゲン誘発性片頭痛、細菌性アレルギー、気管支アレルギー（喘息）、接触アレルギー（皮膚炎）、遅延型アレルギー、花粉アレルギー（花粉症）、薬物アレルギー、刺傷アレルギー、刺アレルギー、胃腸又は食物アレルギー（潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む、炎症性腸疾患を伴うものを含む）、並びに物理的アレルギーを含む、どのようなアレルギーも本発明によって治療することができる。物理的アレルギーには、寒冷アレルギー（寒冷じんま疹又は血管性浮腫）、温熱アレルギー（コリン作動性じんま疹）及び光過敏症が含まれる。
【０１９２】
免疫抑制の緩和
本発明の化合物は、免疫システムが部分的又は完全に抑制又は低下している状態を、緩和、コントロール、又は調節するため、免疫刺激剤として使用することができる。こうした状態は、先天性（遺伝性）状態から発生することがあり、獲得されることがあり（例えば、感染症又は悪性疾患によって）、又は誘発されることもある（例えば、移植又はがんの管理の一部として意図的に）。
【０１９３】
したがって、本発明の化合物は、補助的な免疫調節剤（例えば免疫刺激剤）として、各種疾患（ある種のがんを含む）の治療又は予防及び／或いは管理、又は医学的介入（放射線療法、免疫抑制療法（シクロスポリンＡ、アザチオプリン、又は免疫抑制性放射線療法など）、化学療法及び細胞毒性薬物の投与（例えばリシン、シクロホスファミド、酢酸コルチソン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、アドリアマイシン、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、クロラムフェニコール及び他のステロイド系治療剤の投与）に適用することができる。したがって、本化合物は、化学保護剤として、様々ながん及び感染症（細菌性、及びウイルス性感染症、例えばＨＩＶ感染症）の管理において、又は従来の免疫療法の間の適切で補足的な免疫治療活性を引き出すために、使用することができる。
【０１９４】
特に、本発明の化合物は、免疫刺激剤として、多くのウイルス性感染症（ＡＩＤＳにおけるＨＩＶ感染症を含む）を含む免疫抑制状態に関連する微生物性感染症の治療又は予防或いは管理において、並びに患者が免疫無防備状態にある他の状態（例えば、骨髄移植を受けた患者、及び化学的若しくは腫瘍誘発性の免疫抑制を受けている患者における、Ｃ型肝炎又は細菌、真菌及び寄生生物を含む他のウイルス剤又は感染剤による感染後）において使用することができる。
【０１９５】
本発明により治療可能な免疫抑制状態が生じ得る他の疾患又は障害には、毛細血管拡張性運動失調症、ディジョージ症候群、チェディアック−東症候群、ヨブ症候群、白血球粘着欠乏症、汎低γグロブリン血症（例えば、ブルトン病又は先天性γグロブリン欠乏血症を伴う）、ＩｇＡ選択的欠損症、複合免疫不全症、ウイスコット−アルドリッチ症候群及び補体不全症が含まれる。本発明の化合物が、外科手術及び免疫状態の手術後管理を含む治療計画全体の一部として、補助的に使用することができる適用において、臓器及び／若しくは組織（例えば、骨髄）の移植又は移植片移植に関係することがある。
【０１９６】
サイトカイン刺激
本発明の化合物は、様々なインターロイキン（ＩＬ−２及び／又はＩＬ−１２を含む）を含む様々なサイトカインを、インビボで誘発する、賦活する（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅ）、又は活性化するために使用することができる。したがって、本発明は、１種又は複数のサイトカインのインビボでの誘発、賦活化又は活性化が示されている状態の治療又は予防（及び、場合により、１種又は複数のＴｈ１サイトカイン（例えば、ＩＬ−１２）が示されている、インビボでの誘発、賦活化又は活性化の治療又は予防）に一般に適用される。こうした適用は、樹状細胞、マクロファージ（例えば、組織特異的マクロファージ）、ＣＴＬ、ＮＫ、ＮＫＴ、Ｂ及びＬＡＫ細胞を含む細胞性免疫系の特定の要素を刺激するのに用いることができる。
【０１９７】
特に、がん及びがんの転移の治療又は予防において、全身性のＩＬ−１２分泌を刺激するために、本発明の化合物を使用するのが好ましい。
こうした適用では、本発明は、内因性サイトカインの産生を増加させるように設計された遺伝子療法に対する補助として使用することもできる。
【０１９８】
病原体介在性免疫システムの破壊
本発明の化合物は、病原体介在性免疫システムの破壊の治療又は予防に適用される。
感染中に産生されるある種の微生物性化合物は、未成熟状態ではＤＣを抑止することができ、及び／又は成熟時にはＤＣに指示を与え（又は、感作し（ｐｒｉｍｅ））ＴＲＥＧ型に偏向する免疫応答を始める。この結果として生じる免疫寛容は病原体に有益となり、慢性感染症を可能にする恐れがある。多くの真核病原体（原生動物、寄生虫、真菌及び外部寄生物を含む）が、この方法で作用することができる。
【０１９９】
未成熟状態でＤＣを抑止することによる、或いは、ＤＣの活性化又は機能を阻害することによる、宿主免疫応答を破壊する病原体の例には、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）（ＣＤ３６及びＣＤ５２の結合による）、マイコバクテリウム属種（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）（マンノシル化リポアラビノマンナンによりＤＣ−ＳＩＧＮに結合することができる）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）、サイトメガロウイルス、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、リンパ球脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、及びリンパ球脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）が含まれる。ＤＣに指示を与えて、又は感作して、ＴＲＥＧ型に偏向される免疫応答を始める病原体の例には、百日咳菌（Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）及びマンソン住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ）が含まれる。
【０２００】
したがって、本発明は、先の病原体のいずれによっても引き起こされる慢性感染症又は侵入の治療に適用することができる。
【０２０１】
ある種の病原体は、好中球減少症も引き起こし得る。好中球は微生物の侵入に対する宿主抵抗において重要な短命の食細胞である。この細胞は、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、サルモネラ・エンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃ）亜種、ネズミチフス菌（Ｔｙｈｉｐｉｍｕｒｉｕｍ）種、エルシニア・エンテロコリティカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、クラミジア・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）及びトキソプラスマ・ゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）による接種において保護的な役割を果たす。
【０２０２】
好中球減少症（好中球の循環レベルの枯渇）は、上記の感染症に伴うリスクである。保護的な獲得免疫の悪化は好中球減少症に関連があること、すなわち免疫応答の間の好中球の存在の重要性の証拠が示されている。例えば、トキソプラスマ・ゴンディによる感染中の、好中球の枯渇は免疫の悪化、及び致死性の全身性病変をもたらす（Ｂｅｎｎｏｕｎａら、２００３年）。
【０２０３】
したがって、本発明は、病原体介在性の好中球減少症の治療又は予防、例えば、カンジダ・アルビカンス、サルモネラ・エンテリカ亜種、ネズミチフス菌種、エルシニア・エンテロコリティカ、クラミジア・トラコマティス及びトキソプラスマ・ゴンディから選択される病原体による感染の臨床的続発症の治療又は予防に適用される。
【０２０４】
エネルギー利用疾患
エネルギー利用疾患とは、広範囲の疾患を包含し、例えば、ホメオスタシスの障害、代謝病、糖代謝の機能異常、及び食欲障害を含む。
【０２０５】
グリコシル化は、タンパク質特性の制御に重要な役割を有しており、多くの疾患に関係している。Ｉｔｏｈ，Ｎ．ら（Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ、２９３巻、Ｅ１０６９〜Ｅ１０７７頁）は、２００７年に、２型糖尿病を有するヒト対象における血清Ｎ−グリカンプロファイルを報告し、バイセクティング（ｂｉｓｅｃｔｉｎｇ）Ｎ−アセチルグルコサミンを含むα１，６−フコースを有する二分岐Ｎ−グルカンの量が増加することを見出した。Ｃｏｐｅｌａｎｄ、Ｒ．Ｊ．ら（Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．、２９５巻、Ｅ１７〜Ｅ２８頁）は、２００８年、糖尿病におけるＯ−結合型Ｎ−アセチルグルコサミンの重要性を調査し、Ｎ−アセチルグルコサミン化反応とインスリン抵抗性の発生との間に、強力な正の相関があると結論づけた。Ｏ結合型β−Ｎ−アセチルグルコサミン（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）は、セリン及び／又はスレオニンのヒドロキシル基をオンオフしてサイクル作動（ｃｙｃｌｅ）させる、リン酸化反応と類似の活動的翻訳後修飾体である。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのサイクリングは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ及びＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの共同作用によって制御される。Ｎ−アセチルグルコサミン化は、グルコース細胞毒性、及び２型糖尿病の顕著な特徴である慢性の高血糖症誘発性インスリン抵抗性の病因に関与している。ヘキソサミニダーゼ活性は、糖尿病患者の血清中で向上することが示された（例えば、Ａｇａｒｄｈ，ＣＤ．ら、１９８２年、Ａｃｔａ  Ｍｅｄ  Ｓｃａｎｄ．２１２巻、３９〜４１頁）。
【０２０６】
したがって、エネルギー利用疾患の例には、インスリン抵抗性、様々な型の糖尿病、代謝症候群、肥満症、消耗症候群（例えば、がん関連性悪液質）、筋障害、胃腸疾患、成長遅延、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及び加齢関連性代謝機能異常が含まれる。
【０２０７】
エネルギー利用疾患にはまた、例えば高血糖症、耐糖能障害、高インスリン血症、糖尿病、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、黄斑変性、糸球体硬化症、糖尿病性心筋症、インスリン抵抗性、グルコース代謝異常、関節炎、高血圧症、高脂血症、骨粗鬆症、骨減少症、骨損失、脆弱骨症候群（ｂｒｉｔｔｌｅ  ｂｏｎｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、急性冠症候群、不妊症、短腸症候群、慢性疲労、摂食障害及び腸運動機能異常を含む、代謝症候群、肥満症及び／又は糖尿病に伴う状態も含まれる。
【０２０８】
本発明は、任意のエネルギー利用疾患の治療又は予防に幅広く適用される。したがって、本発明によって治療することができる疾患には、例えば、ホメオスタシスの障害、代謝性疾患、糖代謝機能異常及び食欲障害が含まれる。
【０２０９】
好ましい実施形態では、本発明は、インスリン抵抗性、様々な型の糖尿病、代謝症候群、肥満症、消耗症候群（例えば、がん関連性悪液質）、筋障害、胃腸疾患、成長遅延、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及び加齢関連性代謝機能異常の治療及び予防に適用することができる。
【０２１０】
本発明はまた、例えば高血糖症、耐糖能障害、高インスリン血症、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、黄斑変性、糸球体硬化症、糖尿病性心筋症、インスリン抵抗性、グルコース代謝の悪化、関節炎、高血圧症、高脂血症、骨粗鬆症、骨減少症、骨損失、脆弱骨症候群、急性冠症候群、不妊症、短腸症候群、慢性疲労、摂食障害、腸運動機能異常及び糖代謝異常を含む、代謝症候群、肥満症及び／又は糖尿病に伴う状態の治療又は予防に使用することもできる。
【０２１１】
本発明はまた、食欲を抑えるために使用することもできる。
インスリン抵抗性、代謝症候群、肥満症及び糖尿病（特に、２型糖尿病）の治療又は予防が、特に好ましい。
【０２１２】
インスリン抵抗性、メタボリック症候群及び糖尿病
したがって、本発明は、インスリン抵抗性、代謝症候群及び糖尿病の治療又は予防に適用される。インスリン抵抗性は、骨格筋、脂肪細胞及び肝細胞中のインスリン作用が低下することによって、これらの組織の細胞から正常なインスリン反応を生じさせるのに、正常なインスリン量では不適当になることによって特徴付けられる。脂肪細胞では、インスリン抵抗性は、蓄えられているトリグリセリドが加水分解して、血漿中の遊離脂肪酸を高くする。筋肉では、インスリン抵抗性はグルコース取込みを低下させる一方、肝細胞では、グルコースの蓄えを低下させる。後者の例の両方において、血糖濃度が上昇する。インスリン抵抗性によりインスリン及びグルコースの血漿レベルが高いと、代謝症候群及び２型糖尿病に進行することが多い。
【０２１３】
本発明は、（本明細書で定義した通りの）代謝症候群の治療又は予防に適用される。この障害は、（代謝）症候群Ｘ、インスリン抵抗性症候群、リーベン症候群（Ｒｅａｖｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）及びＣＨＡＯＳとしても知られている。
【０２１４】
本発明は、例えば脂肪肝（非アルコール性脂肪肝疾患に進行することが多い）、多嚢胞性卵巣症候群、ヘモクロマトーシス（鉄接種過剰）及び黒色表皮腫（暗色皮膚斑）を含む、代謝症候群に関連した疾患の治療又は予防に適用される。
【０２１５】
本発明は、２型糖尿病の治療又は予防に適用される。２型糖尿病は、永続的に血糖レベルが高い（高血糖）ことによって特徴付けられる慢性疾患である。膵臓のβ−細胞からのインスリン分泌の悪化を伴うインスリン抵抗性がこの疾患を特徴付ける。インスリン抵抗性の２型糖尿病への進行は、膵臓のβ−細胞が正常の血糖レベル（正常血糖）を維持するために適正にインスリンを産生することができなくなる場合の、食後の高血糖の発症を特徴としている。
【０２１６】
本発明はまた、１型糖尿病（又は、インスリン依存型糖尿病）の治療又は予防にも適用される。１型糖尿病は、膵臓のランゲルハンス島のインスリンを産生するβ細胞が欠損して、インスリンが欠乏することによって特徴付けられる。このβ細胞損失の主原因は、Ｔ細胞介在性の自己免疫攻撃である。１型糖尿病に対して取ることができる公知の予防対策はなく、北米及び欧州では、糖尿病事例の最大１０％を構成している。上記以外の場合、発症時には、罹患した人の大部分は健康で、健全な体重をしている。インスリンへの感受性及び応答性は、特に初期では、通常正常である。
【０２１７】
したがって、本発明の化合物は、以下からとりわけ選択されるエネルギー利用疾患の治療及び予防に使用することができる。（ａ）ホメオスタシスの障害、（ｂ）代謝性疾患、（ｃ）糖代謝の機能異常、（ｄ）食欲障害、（ｅ）インスリン抵抗性、（ｆ）糖尿病（例えば、１型又は２型糖尿病）、（ｇ）糖尿病前症、（ｈ）代謝症候群、（ｉ）肥満症、（ｊ）消耗症候群（例えば、がん関連性悪液質）、（ｋ）筋障害、（ｌ）胃腸疾患、（ｍ）成長遅延、（ｎ）高コレステロール血症、（ｏ）アテローム性動脈硬化症、（ｐ）加齢関連性機能異常、（ｑ）高血糖、（ｒ）耐糖能障害、（ｓ）高インスリン血症、（ｔ）糖尿、（ｕ）代謝性アシドーシス、（ｖ）白内障、（ｗ）糖尿病性神経障害、（ｘ）糖尿病性腎症、（ｙ）糖尿病性網膜症、（ｚ）黄斑変性、（ａａ）糸球体硬化症、（ｂｂ）糖尿病性心筋症、（ｃｃ）グルコース代謝の悪化、（ｄｄ）関節炎、（ｅｅ）高血圧症、（ｆｆ）高脂血症、（ｇｇ）骨粗鬆症、（ｈｈ）骨減少症、（ｉｉ）骨損失、（ｊｊ）脆弱骨症候群、（ｋｋ）急性冠症候群、（ｌｌ）不妊症、（ｍｍ）短腸症候群、（ｎｎ）慢性疲労、（ｏｏ）摂食障害、（ｐｐ）腸運動機能異常、（ｑｑ）糖質代謝機能異常、（ｒｒ）脂肪肝、（ｓｓ）多嚢胞性卵巣症候群、（ｔｔ）ヘモクロマトーシス、及び（ｕｕ）黒色表皮腫。
【０２１８】
心血管障害
本発明の化合物は、様々な心血管障害の治療又は予防に適用される。心障害は、例えば、虚血、出血、循環血液量減少性ショック、心筋梗塞、心臓介入手技（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）、心臓のバイパス手術、線溶療法、血管形成術又はステント装着とすることができる。
【０２１９】
本発明は、獣医的対象及びヒト対象などの動物対象における、タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾のレベルを増強する又は上昇させる方法、及び／又は獣医的対象及びヒト対象などの動物対象における、ＯＧＡ酵素を選択的に阻害する方法を提供する。
【０２２０】
本発明はまた、獣医的対象又はヒト対象などの動物対象における、タウペプチドのリン酸化反応の阻害方法、又はＮＦＴの形成の阻害方法も提供する。
【０２２１】
一部の実施形態では、本化合物はまた、その活性に関連した他の生物活性の結果、グリコシドヒドロラーゼ酵素の活性を阻害することにも有用である。
【０２２２】
本発明の化合物は、ＯＧＡ酵素との相互作用によって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾ポリペプチド又はタンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルをインビトロで特異的に向上し、且つ、ＯＧＡ活性阻害に必要となる、又は応答する状態を治療するのに有効である。
【０２２３】
本発明の組合せ物で使用する補助剤
広範囲な任意の補助剤が、以下に記載の例示的な補助剤を含めて、本発明の組合せ物に使用することができる。
【０２２４】
補助的に使用する場合、本発明の化合物は、１種又は複数の他の薬物（複数可）と一緒に使用するために製剤化することができる。特に、本発明の化合物は、以下に特定されるものから選択される１種又は複数の補助剤（複数可）との組合せで使用することができる。
【０２２５】
補助剤は、エネルギー利用疾患、特に糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病及びインスリン抵抗性を含む）及び代謝症候群（本明細書に関連する任意の疾患又は障害、例えば、中心性肥満症及びトリグリセリドレベルの向上を含む）の治療に有用な作用剤とすることができる。したがって、補助剤は、以下から選択することができる。
抗アテローム剤
降圧剤
抗糖尿病剤
抗血栓剤
抗肥満剤
【０２２６】
好ましい抗アテローム剤には、次のものが含まれる。（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（別名スタチン、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、及びシンバスタチン）、（ｂ）コレステロール吸収遮断剤（例えば、エゼチミブ）、（ｃ）胆汁酸隔離剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール及びコレセベラム）（ｄ）ニコチン酸、（ｅ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＰＰＡＲα）作動剤（例えば、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブラートなどのフィブラート）、（ｆ）デュアルＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲα作動剤、及び（ｆ）トルセトラビブ、及び（ｇ）スクワレン合成酵素阻害剤。
【０２２７】
好ましい降圧剤には、以下のものが含まれる。（ａ）利尿剤（例えば、フロセミド及びヒドロクロロチアジド）、（ｂ）β−遮断剤（例えば、プロプラノロール、メタプロロール及びアテノロール）、（ｃ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、カプトプリル及びエナラプリル）、（ｄ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤（例えば、ロサルタン、カンデサルタン及びオルメサルタン、（ｅ）デュアルアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤／ＰＰＡＲγ作動剤（例えば、テルミサルタン）、（ｆ）カルシウムチャネル遮断剤（例えば、ニトレンジピン、ニカルダピン、フェロジピン、ベラパミル及びジルチアゼム）、及び（ｇ）α−遮断剤、及び（ｈ）イミダゾリン受容体拮抗剤（例えば、モキソニジン及びリルメニジン）。
【０２２８】
好ましい抗糖尿病剤には、以下のものが含まれる。（ａ）インスリン分泌促進剤、（ｂ）メトホルミン、（ｃ）インスリン増感剤／抗高血糖剤、（ｄ）ＰＰＡＲγ作動剤（例えば、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンなどのチアゾリジノン）、（ｄ）グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン）、（ｅ）インスリン及びインスリン模倣物、（ｆ）食後血糖制御剤、（ｇ）選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター（ＳＰＰＡＲＭ）、（ｈ）グリタザール、（ｉ）インクレチン模倣物（例えば、グルカゴン様ペプチド類似体、及びリラグルチド、エキセナチド、ＧＳＫ７１６１５５、ＡＶＥ００１０、Ｒ１５８３及びＣＪＣ−１１３４−ＰＣなどのＧＬＰ−１の類似体）、（ｊ）１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１阻害剤（別名、１１βＨＳＤ阻害剤）（例えば、ＩＮＣＢ１３７３９）、（ｋ）ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン及びビルダグリプチン）、（ｌ）低親和性ナトリウムグルコース共輸送体の阻害剤（ＳＧＬＴ２）（例えば、セルグリフロジン、ダパグリフロジン、及びレモグリフロジンエタボネート）、（ｍ）グルコキナーゼモジュレーター（例えば、Ｒ−１５１１、ピラグリアチン、ＡＺＤ−１６５６、ＡＺＤ−６３７０、ＴＴＰ−３５５、ＮＮ−９１０１、ＰＳＮ−０１０及びＴＴＰ−３９９）、（ｎ）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＪＴＴ−６５１、ＦＲ−２５８９００、イングリフォリブ及びＰＳＮ−３５７）、及び（ｏ）Ｇタンパク共役型受容体１１９（ＧＰＲ１１９）作動剤（例えば、ＰＳＮ８２１及びＡＰＤ６６８）。
【０２２９】
好ましいインスリン分泌促進剤には、以下のものが含まれる。（ａ）スルホニルウレア（例えば、グリピジド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリボルヌリド及びグリメピリド）、（ｂ）メグリチニド（例えば、ナテグリニド、レパグリニド及びそれらの類似体）、及び（ｃ）イミダゾリンインスリン分泌促進剤（例えば、アファロキサン及びトルブタミド）。好ましい抗血栓剤には、次のものが含まれる。（ａ）アスピリン、（ｂ）クロピドグレル。好ましい抗肥満剤には、次のものが含まれる。（ａ）食物吸収阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール及びエミグリテートなどのα−グルコシダーゼ阻害剤、（ｂ）ＣＮＳ活性剤（ｃ）エネルギー消費促進剤（ｅｎｅｒｇｙ  ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ）（例えば、β３−アドレナリン受容体作動剤、甲状腺ホルモン受容体β−サブタイプ作動剤、及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ（ＰＰＡＲδ作動剤）、及び（ｄ）Ｇタンパク共役型受容体１１９（ＧＰＲ１１９）作動剤（例えば、ＰＳＮ８２１及びＡＰＤ６６８）。好ましいＣＮＳに活性を有する抗肥満剤には、次のものが含まれる。（ａ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）剤、（ｂ）Ｄ−フェンフルラミン、（ｃ）シブトラミン、（ｄ）レプチン様作用剤、（ｅ）メラノコルチン３及び４受容体に対する作動剤、（ｆ）胃腸ホルモン類似体、（ｇ）ペプチドＹＹ類似体、（ｈ）グレリン拮抗剤、（ｉ）コレシストキニン受容体作動剤、（ｊ）ソマトスタチン受容体拮抗剤（例えば、オクトレオチド）、（ｋ）膵臓のアミリン及びアミリン作動剤（例えば、プラムリンチド）、（ｌ）カンナビノイド受容体拮抗剤（例えば、リモノナバント及びＳＲ−１４７７７８）、（ｍ）てんかん治療剤（例えばトピラメート及びゾニサミド）、及び（ｎ）抗うつ剤（例えば、ブプロピオン）。
【０２３０】
食物吸収を阻害する好ましい抗肥満剤には、オルリスタットが含まれる。
【０２３１】
しかし、本発明の化合物と一緒に使用するための他の補助剤は、例えば、以下に特定されるもののなかから選択される抗炎症剤である。
【０２３２】
ＣＯＸ／ＬＯＸ阻害剤
シクロオキシゲナーゼ−１及び−２（ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２、又はプロスタグランジンＨ合成酵素１及び２）は、ＰＧＥ２、ＰＧＤ２、ＰＧＦ２ａ、及びトロンボキサンなどの炎症性プロスタグランジンを生成するためにアラキドン酸及び酸素の変換を触媒する。ＣＯＸ−２は、ニューロン、ミクログリア、内皮細胞及び希突起神経膠細胞によって脳の中で遍在して発現している。ＣＯＸ−２の上方制御は、免疫介在性の炎症応答に関与する多くのＣＮＳの疾患において実証されており、また、この上方制御は、炎症、希突起神経膠細胞変性、脱髄、及びＭＳの軸索損失、並びに他の脱髄疾患の一因のように見える。さらに、ＣＯＸ−２発現は、アルツハイマー病（ＡＤ）において、虚血障害の後に神経細胞で劇的に誘発される。したがって、ＣＯＸ（特に、ＣＯＸ−２）阻害剤は、ＭＳ及び他の髄鞘形成疾患における治療的用途を有することができる。
【０２３３】
ＣＯＸ−１／−２、及び５−ＬＯＸは、脱髄疾患の疾患モデルの病因における重要な炎症性メディエーターであり、デュアルＣＯＸ−ＬＯＸ阻害剤（フェニドンなど）による、ＣＯＸとＬＯＸの両方の阻害が、中枢神経系の自己免疫障害を寛解することが示唆されている（Ｍｏｏｎら、２００５年、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１０３５巻、２号、２０６〜２１０頁を参照）。本発明の化合物と一緒に使用するのに適した他のデュアルＣＯＸ−ＬＯＸ阻害剤には、リコフェロン（ＭＬ３０００）、ＣＸＣＲ３リガンドを下方制御するＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２／５−ＬＯＸ阻害剤が含まれる（例えば、Ｏｓｐｅｌｔら、２００７年、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．ｄｏｉ：１０．１１３６／ａｒｄ．２００７．０７１５８９）。
【０２３４】
ナトリウムチャネル遮断剤
多くの髄鞘形成疾患（ＭＳを含む）を伴う炎症により、軸索は、周囲の組織液からの有毒レベルのナトリウムで一杯になる恐れがある。この炎症過程は、ナトリウムチャネル遮断剤によって予防することができる。ラモトリジンは、二次進行型ＭＳの治療として、現在評価されている。
【０２３５】
ｎＮＯＳ刺激剤
ジストロフィンの欠損は膜での破損につながり、ニューロンの一酸化窒素合成酵素（ｎＮＯＳ）、すなわち通常一酸化窒素（ＮＯ）を生成するタンパク質を不安定にする。ＤＭＤ患者において観察される筋変性の少なくとも一部は、筋膜関連性ニューロンの一酸化窒素合成酵素の産生低下に起因する恐れがある。この低下は、血管収縮応答の制御悪化、及び最終的な筋損傷をもたらし得る。
【０２３６】
核内因子カッパ−Ｂ阻害剤
本発明の組合せ物に使用するのに適した好ましい抗炎症剤の分類は、核内因子カッパ−Ｂ（ＮＦ−ｋＢ）阻害剤である。ＮＦ−ｋＢは、細胞免疫応答、炎症反応及び増殖反応を調節する主な転写因子である。ＮＦ−ｋＢは、活性化マクロファージ中で機能して、炎症及び筋壊死を促進し、骨格筋線維中で、筋前駆細胞の阻害によって再生を制限する。ＤＭＤにおけるこの因子の活性化は疾患病変の一因となる。したがって、ＮＦ−ｋＢは筋ジストロフィーの進行に重要な役割を果たしており、また、ＩＫＫ／ＮＦ−ｋＢシグナル伝達経路は、ＤＭＤを治療するための潜在的な治療の標的である。ＮＦ−ｋＢ（例えば、ビタミンＥ類似体であるＩＲＦＩ０４２）の阻害剤は筋肉機能を改善し、血清ＣＫレベル及び筋壊死を減少させて、筋肉再生を増強する。さらに、ＮＦ−ｋＢ／ＩＫＫ介在性のシグナル伝達の特異的な阻害は同様の有益性がある。
【０２３７】
ＴＮＦ−α拮抗剤
ＴＮＦαは、炎症反応を引き起こして保持する、重要なサイトカインの１つである。本発明の一実施形態では、補助剤はＴＮＦ−α拮抗剤（例えば、インフリキシマブ）である。
【０２３８】
選好性及び特定の実施形態：本発明による使用のための好ましいＴＮＦ−α拮抗剤には、インフリキシマブ（レミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）（商標））、マウスＶＫ及びＶＨ領域、及びヒト定常Ｆｃ領域を含むキメラ型モノクローナル抗体が含まれる。薬物はＴＮＦ−αに結合することによりＴＮＦαの作用を遮断し、ＴＮＦ−αが細胞の表面のＴＮＦα受容体にシグナル伝達することを阻止する。本発明による使用のための別の好ましいＴＮＦ−α拮抗剤は、アダリムマブ（ヒュミラ（Ｈｕｍｉｒａ）（商標））である。アダリムマブは、完全ヒトモノクローナル抗体である。本発明による使用のための別の好ましいＴＮＦ−α拮抗剤は、エタネルセプトである（エンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）（商標））である。エタネルセプトは、ＩｇＧ１のＦｃ部に結合した可溶性ヒトＴＮＦ受容体を含む融合タンパク質の二量体である。エタネルセプトは、ＴＮＦαに結合してその作用を遮断する大きな分子である。エタネルセプトは、天然に存在する可溶性ＴＮＦ受容体の阻害効果を模倣するが、融合タンパク質として血流中の半減期をかなり延長し、したがって阻害効果がより強く、長く続く。エンブレルは、賦形剤により再構成しなければならない２５ｍｇバイアル中の凍結乾燥粉末として販売されており、次に家庭で、患者によって通常皮下注射される。
【０２３９】
本発明により使用するための好ましい別のＴＮＦ−α拮抗剤は、ペントキシフィリン（トランタル（Ｔｒｅｎｔａｌ）（商標））、化学名１−（５−オキソヘキシル）−３，７−ジメチルキサンチンである。徐放性錠剤形態における通常の投与量は、１日３回食事と共に錠剤（４００ｍｇ）１個である。
【０２４０】
薬量学：レミケードは、通常、２か月間隔で、静脈注射によって投与される。推奨用量は、静脈注射として３ｍｇ／ｋｇとし、次いで、最初の注射後、追加で同様の用量で２週及び６週間目、その後は８週に１回である。応答が不完全な患者の場合、用量を最大１０ｍｇ／ｋｇに調整する、又は４週間毎に治療するよう考慮することができる。ヒュミラは、事前充填されている０．８ｍＬシリンジとやはり事前充填されているペン型装置の両方で販売されており、両方とも、家庭において、患者によって通常皮下注射される。エタネルセプトは、用量２５ｍｇ（１週間に２回）又は５０ｍｇ（１週間に１回）投与することができる。
【０２４１】
シクロスポリン
本発明の一実施形態では、抗炎症剤はシクロスポリンである。薬物の主要形態であるシクロスポリンＡは、真菌トリポクラディウム・インフラトゥム（Ｔｏｌｙｐｏｃｌａｄｉｕｍ  ｉｎｆｌａｔｕｍ）によって産生される１１個のアミノ酸の環状非リボソームペプチドである。シクロスポリンは、免疫適格性リンパ球（特にＴリンパ球）の細胞質ゾルタンパク質シクロフィリン（イムノフィリン）に結合すると考えられる。このシクロスポリンとシクロフィリンの複合体は、正常な環境下でインターロイキン−２の転写を活性化する原因となるカルシニューリンを阻害する。この複合体はまた、リンホカイン産生及びインターロイキン放出も阻害し、したがって、エフェクターＴ細胞の機能を低下させる。この複合体は、細胞増殖抑制剤には影響しない。この複合体はミトコンドリアに対する効果があり、ミトコンドリアＰＴポアが開口するのを防止し、こうしてシトクロムｃの放出（強力なアポトーシス刺激因子）を阻害する。シクロスポリンは、用量１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日で投与することができる。
【０２４２】
コルチコステロイド
本発明の一実施形態では、補助剤はコルチコステロイドである。
定義及び生物活性：本明細書で使用する用語「コルチコステロイド」は、副腎皮質によって分泌される数種のステロイドホルモンのいずれをも指し、１種又は複数の以下の生理的過程、すなわちストレス応答、免疫応答、並びに炎症、炭水化物代謝、タンパク質異化及び血液電解質レベルの制御に関与している。この用語は、前述の特性を担う合成類似体も含まれる。コルチコステロイドには、グルココルチコイド及び鉱質コルチコイドが含まれる。グルココルチコイドは炭水化物、脂肪及びタンパク質の代謝をコントロールし、抗炎症となる。鉱質コルチコイドは、腎臓中のナトリウム貯留を主に促進することにより、電解質及び水のレベルをコントロールする。一部のコルチコステロイドはグルココルチコイド及び鉱質コルチコイドのデュアル活性を有する。例えば、プレドニソン（以下を参照）及びその誘導体はグルココルチコイド効果に加えて、ある鉱質コルチコイド作用を有する。コルチコステロイドが、抗ジストロフィー効果（ａｎｔｉｄｙｓｔｒｏｐｈｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ）を生じる正確な細胞メカニズム（複数可）は、依然として未知である。多元的なメカニズムの可能性が高く、コルチコステロイドの効果は、恐らく炎症の軽減、免疫システムの抑制、カルシウムホメオスタシスの改善、補償性（ｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｙ）タンパク質発現の上方制御、及び筋芽細胞増殖の向上に関与している。
【０２４３】
問題：コルチコステロイドの使用は、ヒト毎、及び使用したレジメ（ｒｅｇｉｍｅ）の投与量について変動する副作用を伴うが、この副作用は重症になる恐れがある。最も一般的な副作用は、体重増加及び気分変化である。体重増加（及び、筋肉活性及び使用の付随変化）は、治療の有益性の一部の妨げになる恐れがある。長期使用は、成長抑制、白内障、骨粗鬆症、及び筋萎縮（ＤＭＤ及びＢＭＤに罹患している同じ近位筋に作用する）をもたらす恐れがある。これらの副作用は、コルチコステロイド療法の長期有効性を限定することがある。他の副作用には、高血圧症、糖尿病、皮膚萎縮症、創傷治癒及び免疫抑制の不良が含まれる。デフラザコートは、プレドニゾンよりも副作用が少ないことを期待して評価された。
【０２４４】
選好性及び特定の実施形態：例には、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン及び副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ又はコルチコトロピン）が含まれるが、副腎皮質刺激ホルモンの使用は、合成コルチコステロイドによって大部分は置き換えられている。グルココルチコイド（又は、グルココルチコイド／鉱質コルチコイドのデュアル活性を有するコルチコステロイド）が好ましい。合成コルチコステロイドが好ましい。一実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾン（プロドラッグ）、又はプレドニゾロン（プレドニゾン及び活性薬物の肝臓代謝物）である。別の実施形態では、コルチコステロイドはデフラザコートである。デフラザコートは、プレドニゾンのオキサゾリン類似体である。本発明の組合せ物の使用に適した他の合成コルチコステロイドには、次のものから選択される１種又は複数のコルチコステロイドが含まれる。アルクロメタゾン、アムシノニド、ベクロメタゾン（二プロピオン酸ベクロメタゾンを含む）、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチバゾール、デオキシコルチコステロン、デゾニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタソン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニリデン、リメキゾロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、及びウロベタゾール（又は、上記の１種又は複数の組合せ物、及び／又は誘導体（例えば薬学的に許容される塩））。本発明の組合せ物で使用する適切な内因性コルチコステロイドには、アルドステロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、及びデスオキシコルトン（又は、上記の１種又は複数の組合せ物、及び／又は誘導体（例えば、薬学的に許容される塩））から選択される、１種又は複数のコルチコステロイドが含まれる。
【０２４５】
薬量学：プレドニゾンは、０．３〜１．５ｍｇ／ｋｇ（通常、０．７ｍｇ／ｋｇ）の範囲の投与量で、毎日投与することができる。一部の患者は、一日おきに２．５ｍｇ／ｋｇ以上に一層良好に応答する。デフラザコートとプレドニゾンとの間の生物学的同等性は、試験での特異作用にも依存するが、デフラザコートは、プレドニソンと比較すると１：１．３の用量同等性と見積もられる。コルチコステロイド（デラザコート及びプレドニゾンを含む）は、通常、経口投与されるが、筋肉内注射によって送達することができる。
【０２４６】
他の適切な補助剤の例には、抗コリン剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤（特に、吸入に適しているもの、並びにテオフィリン及び他のヒポキサンチンを含む）、長時間作用型βアドレナリン作動剤、グルココルチコイド、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、クロモリン硫酸塩並びにロイコトリエン阻害剤が含まれる。
【０２４７】
他の組合せ物には、多発性硬化症の治療、特に次のものの治療に、特に利用される。（ａ）二次進行型多発性硬化症、（ｂ）一次進行型多発性硬化症、及び（ｃ）進行再発型多発性硬化症。
【０２４８】
したがって、さらに好ましい補助剤には、例えば、以下に記載した作用剤から選択される、多発性硬化症の治療に使用する作用剤が含まれる。
１．ミエリン修復剤；
２．抗炎症剤；
３．インターフェロン−β；
４．コルチコステロイド／ＡＣＴＨ；
５．免疫調節剤；
６．抗興奮毒剤；
７．前記の分類の２種以上の組合せ物。
【０２４９】
１．ミエリン修復剤
（ａ）免疫グロブリン
補助的なミエリン修復剤として本発明の化合物と組み合わせて使用する適切な免疫グロブリンは、抗ミエリン抗体及び抗希突起神経膠細胞抗体（Ａｓａｋｕｒａら、１９９６年、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．４３巻、２７３〜２８１頁）が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて髄鞘形成剤として使用される他の適切な免疫グロブリンは、抗ＬＩＮＧＯ−１抗体である。ＬＩＮＧＯ−１は、ミエリン生成をコントロールする分子スイッチとして作用するように思われ、損傷後にミエリン修復を防止するように作用する。ＬＩＮＧＯ−１の遮断は、脊髄の髄鞘再生及び軸索の完全性（Ｍｉら、２００７年、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１３巻、１２２８〜１２３３頁）を促進することができる。
（ｂ）成長因子
補助的なミエリン修復剤として本発明の化合物と組み合わせて使用する適切な成長因子には、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）Ｉ及び血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）が含まれる。
（ｃ）グリア細胞
髄鞘再生は、希突起神経膠細胞（及び、その前駆体）、幹細胞、不死化細胞株、異種移植片、シュワン細胞、及び嗅覚のグリアを含む、様々な分類の髄鞘形成性（ｐｒｏｍｙｌｅｎｉｇｅｎｉｃ）細胞のグラフト化により実現することができる（総説、Ｓｃｏｌｄｉｎｇ、１９９９年、Ｐｈｉｌ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｂ．３５４巻、１７１１〜１７２０頁）。
【０２５０】
２．抗炎症剤
好ましい補助的な抗炎症剤のリストは上で述べられている。
【０２５１】
３．インターフェロン−β
ＩＦＮ−βは、多数の生物的特性を有しており、その作用メカニズムは依然としてよく理解されていない。しかし、免疫調節によって主として作用すると考えられる。インターフェロンβ−１ａの製剤２種、及びインターフェロンβ−１ｂの製剤１種が、多発性硬化症の治療のために規制当局によって承認されている。ＩＦＮ−β−１ａは、天然ＩＦＮ−βと同一である一方、ＩＦＮ−β−１ｂは２個のアミノ酸が異なっており、グリコシル化されていない。これらの違いがあるにもかかわらず、ＩＦＮ−β−１ｂは、ＩＦＮ−β−１ａと類似した生物活性を示す。免疫調節活性は、ＩＦＮγ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α、インターロイキン（ＩＬ）−１２、リンフォトキシン分泌の炎症誘発性効果を弱めること、単球活性化すなわちＢＢＢの破壊予防及びそれによるリンパ球のＣＮＳへの流入を低減すること、Ｔ細胞への抗原提示を低下させること、及び抗炎症性サイトカインを上方制御することに関与しているように見える。
【０２５２】
４．コルチコステロイド（及び、ＡＣＴＨ）
これらの作用剤は、再発寛解型ＭＳ、及び、場合により二次進行型ＭＳにおける急性再発を治療するために現在使用されている。例には、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン及び副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ又はコルチコトロピン）が含まれるが、副腎皮質刺激ホルモンの使用は、合成コルチコステロイドによって大部分は置き換えられている。ＭＳにおけるコルチコステロイドの作用メカニズムは、ＢＢＢの破壊の低減、Ｔｈ１免疫応答の阻害、Ｔ細胞の転移及び抗原に対する応答の緩和、接着分子発現の抑制、並びにサイトカイン誘導性細胞死に起因する希突起神経膠細胞の保護が関与していると考えられる。
【０２５３】
５．免疫調節剤
（ａ）酢酸グラチラマー（ＧＡ）
酢酸グラチラマー（コパキソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）（登録商標））は、再発寛解型多発性硬化症における、再発頻度を低下するために認可されている。酢酸グラチラマーは、４種のアミノ酸（アラニン、グルタミン酸、リシン、及びチロシン）が特定のモル比でなる、ランダムポリマー（平均分子量６．４ｋＤ）である。その作用メカニズムは未知であるが、炎症誘発性のＴｈ１型の免疫応答から、炎症誘発性成分を抑える制御性Ｔｈ２型の免疫応答へのシフトを促進すると考えられている。酢酸グラチラマーはまた、デコイとしても作用し、ミエリンに対する自己免疫応答を方向転換し、ミエリン溶解性因子（ｍｙｅｌｉｎｏｌｙｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）に対するシンクとして作用し得る。酢酸グラチラマーは、１日当たり用量２０ｍｇで皮下注射によって投与される。
（ｂ）化学療法剤
ミトキサントロンは、アントラサイクリン系抗腫瘍剤である。ミトキサントロンは二次進行型ＭＳの進行を遅延させ、再発寛解型ＭＳと進行再発型ＭＳの再発の間の時間を延長させ。ミトキサントロンは、正常細胞及びがん細胞の両方においてＤＮＡ合成及びＤＮＡ修復を妨害するＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤である。他の（現在、未認可の）化学療法剤には、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート及びクラドリビンが含まれる。
（ｃ）抗体
ナタリズマブは、細胞接着分子α４−インテグリンに対するヒト化モノクローナル抗体である。ナタリズマブは、炎症性免疫細胞の、血液脳関門を内張りしている細胞層に付着して透過する能力を低下すると考えられている。ナタリズマブは、２８日ごとに静脈注射によって投与される。
アレムツズマブ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、カムパスとしても知られている）は、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ及びＩＬ−６の分泌を引き起こすＣＤ５２に対するヒト化モノクローナル抗体である。アレムツズマブは、再発寛解型ＭＳの治療用に、現在臨床試験を受けている。アレムツズマブは、上記で考察した補助的なミエリン修復剤と組み合わせて特に適用され、本発明の化合物と組み合わせた使用が特に適している。
【０２５４】
６．抗興奮毒剤
興奮毒性とは、神経細胞が、グルタミン酸及びグルタミン酸受容体（例えば、ＮＭＤＡ受容体及びＡＭＰＡ受容体）の過剰活性化に付随した類似物質によって損傷を受けて死亡する病変過程である。上記受容体に結合するＮＭＤＡ及びカイニン酸、並びに病的に高レベルのグルタミン酸の様な興奮性毒素は、高レベルのＣａ２＋を細胞内に流入させることによって興奮毒性を引き起こし、これによりホスホリパーゼ、エンドヌクレアーゼ、及びカルパインなどのプロテアーゼを活性化する恐れがある。これらの酵素は、細胞骨格の成分、膜及びＤＮＡなどの細胞構造を損傷する。興奮毒性は、脳卒中、外傷性脳損傷、及び、多発性硬化症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病及びハンチントン病などの中枢神経系（ＣＮＳ）の神経変性疾患に関連したものを含む、多くの髄鞘形成疾患に関与している。エリプロディル（非競合的、ＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ拮抗剤）などのＮＭＤＡ拮抗剤は、神経細胞死を遅延させることができ、したがって、髄鞘形成疾患（ＭＳを含む）の治療において、神経保護物質として作用することができる。
【０２５５】
適切な場合、本明細書において具体的に言及される補助剤には、イオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位元素体、及びこれらの保護体（好ましくは、その塩若しくは互変異性体、又は異性体、或いはＮ−オキシド、或いは溶媒和物であり、より好ましくはその塩若しくは互変異性体、又はＮ−オキシド、或いは溶媒和物）を含むものと意図される。
【０２５６】
２種以上の補助剤が本発明の化合物と組み合わせて使用することができることが理解されよう。
【０２５７】
薬量学
本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、気管（エアゾール）、直腸、膣及び局所（口中及び舌下）投与などの経口又は非経口経路によって投与することかできる。
【０２５８】
投与量は、用いられる特定の投与量単位、治療期間、治療される患者の年齢及び性別、治療される疾患の性質及び程度、並びに選択される特定の化合物によって幅広くに変えることができる。
【０２５９】
さらに、本発明の化合物は、（下記のように）タンパク質の折りたたみの異常に起因する疾患又は障害の治療において有用なことが知られている他の作用剤と共に用いることができ、このような実施形態では、その用量は適宜調整することができる。
【０２６０】
一般に、投与される本化合物の有効量は、通常は１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲となろう。単位投与量は本化合物を０．０５〜５００ｍｇ含むことができ、１日当たり１回又は複数回とすることができる。本化合物は、薬学的担体と共に、下記のとおり、従来的な投与量単位形態を用いて、経口、非経口又は局所的に投与することができる。
【０２６１】
好ましい投与経路は経口投与である。一般に、適当な用量は１日当たりレシピエントの体重１ｋｇ当たり０．０１〜５００ｍｇの範囲であり、好ましくは１日当たり体重１ｋｇ当たり０．１〜５０ｍｇの範囲であり、最も好ましくは１日当たり体重１ｋｇ当たり１〜５ｍｇの範囲である。
【０２６２】
所望の用量は、好ましくは１日投与について単回用量として与えられる。しかし、１日全体で適当な間隔を置いて投与される２回、３回、４回、５回又は６回以上の服用量を用いることもできる。これらの服用量は、例えば、単位剤形当たり活性成分を０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ、最も好ましくは０．５〜１．０ｍｇ含む単位剤形で投与することができる。
【０２６３】
製剤
本発明により使用するための化合物は、任意の形態をとることができる。化合物は合成されたものでもよく、精製されてもよく、天然源から単離されてもよい。
【０２６４】
天然資源から単離する場合、本化合物を精製してもよい。本化合物が薬学的に許容される添加剤と一緒に製剤化される実施形態では、例えば、不活性賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤を含む、適切な任意の添加剤を使用することができる。適切な不活性賦形剤には、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、並びにラクトースが含まれ、一方、コーンスターチ及びアルギン酸は適切な崩壊剤である。結合剤はスターチ及びゼラチンを含むことができ、一方、滑沢剤が存在する場合、一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。
【０２６５】
本医薬組成物は、任意の適切な形態をとることができ、例えば、錠剤、エリキシル剤、カプセル剤、溶液剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤及びエアゾール剤を含むことができる。
【０２６６】
本医薬組成物は、キットオブパーツ（ａ  ｋｉｔ  ｏｆ  ｐａｒｔｓ）の形態をとることができ、このキットは、使用のための指示書及び／又は単位剤形の複数の異なる成分と一緒に本発明の組成物を含むことができる。
【０２６７】
経口使用のための錠剤は、不活性賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤などの薬学的に許容される添加剤と混合した、本発明による使用のための化合物を含むことができる。適切な不活性賦形剤には、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、並びにラクトースが含まれ、一方、コーンスターチ及びアルギン酸は適切な崩壊剤である。結合剤は、スターチ及びゼラチンを含むことができ、一方、滑沢剤が存在する場合、これは一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。所望の場合、錠剤はモノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの物質により被覆し、消化管での吸収を遅らせることができる。経口使用のためのカプセル剤には、本発明による使用のための化合物を固形賦形剤と混合している硬質ゼラチンカプセル剤、及び活性成分を水、又はラッカセイ油、流動パラフィン又はオリーブ油などのオイルと混合している軟質ゼラチンカプセル剤が含まれる。
【０２６８】
直腸投与用の製剤は、例えば、カカオ脂又はサリチル酸塩を含む適切な基剤を有する座剤として提供することができる。膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当技術において適切であることが公知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー製剤として提供されてもよい。
【０２６９】
筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用の場合、本発明の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝させた無菌水溶液又は懸濁液で、一般に提供されることになる。適切な水性ビヒクルには、リンゲル液及び等張食塩水が含まれる。本発明による水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及びトラガカントガムなどの懸濁化剤、及びレシチンなどの湿潤剤を含むことができる。水性懸濁液に適した保存剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル及びｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルが含まれる。
【０２７０】
本発明の化合物は、リポソーム製剤として提供することもできる。
【０２７１】
経口投与の場合、本化合物をカプセル剤、ピル剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、メルト（ｍｅｌｔ）剤、散剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁剤、分散剤又は乳剤（これらの溶液剤、懸濁剤、分散剤、又は乳剤は水性又は非水性とすることができる）などの固形又は液状製剤に製剤化することができる。固形単位剤形は、例えば、界面活性剤、滑沢剤、及びラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、及びコーンスターチなどの不活性充填剤を含有している、通常の硬質又は軟質シェルのゼラチンタイプとすることができるカプセル剤とすることができる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、ラクトース、スクロース及びコーンスターチなどの慣用的な錠剤基剤を、アカシア、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤、ジャガイモスターチ、アルギン酸、コーンスターチ及びグアーガムなどの投与後に錠剤の崩壊及び溶解を補助する目的の崩壊剤、錠剤顆粒化における流れを改善し、錠剤材料の打錠用ダイ及び型抜き（ｐｕｎｃｈ）の表面への付着を防止する目的の滑沢剤（例えばタルク、ステアリン酸、或いはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛）、錠剤の美的品質を高め患者にとって一層受け容れやすくする目的の色素剤、着色剤及び香味剤を組み合わせて錠剤化される。
【０２７２】
経口用液状剤形で使用するのに適した添加剤には、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤を添加又は添加していない、水、及びアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールのような添加剤が含まれる。
【０２７３】
本発明の化合物は、非経口的に、すなわち皮下、静脈内、筋肉内又は腹腔内に投与することもできる。
【０２７４】
こうした実施形態では、本化合物は、（滅菌液体又は液体混合物とすることができる）薬学的担体と一緒の生理的に許容可能な賦形剤で、注射可能な用量として提供される。適切な液体には、薬学的に許容される界面活性剤（石鹸又は洗浄剤など）、懸濁化剤（ペクチン、カーホーマー（ｃａｒｈｏｍｅｒ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースなど）、又は乳化剤及び他の薬学的なアジュバントを添加又は添加していない、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連糖溶液、アルコール（エタノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアルコールなど）、グリコール（プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど）、グリセロールケタール（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールなど）、エーテル（ポリ（エチレン−グリコール）４００など）、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド、或いはアセチル化脂肪酸グリセリンが含まれる。本発明の非経口製剤に使用することができる適切なオイルは、石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリン、及び鉱油である。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が含まれる。適当な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。
適切な石鹸には、脂肪酸のアルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩が含まれ、適当な洗浄剤には、陽イオン性洗浄剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウム、及びアルキルアミンアセテート、陰イオン性洗浄剤、例えばスルホン酸アルキル、スルホン酸アリール及びスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテル及び硫酸モノグリセリン、並びにこれらのスルホスクシネート、非イオン性洗浄剤、例えば、脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー、及び両性洗浄剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネート、及び２−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩、並びに混合物が含まれる。
【０２７５】
本発明の非経口用組成物は、通常、本発明による使用のための化合物を溶液中に約０．５〜約２５重量％含有することになる。保存剤及び緩衝剤を用いることもできる。注射部位の刺激を最小限にする又は除くために、こうした組成物は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７である非イオン性界面活性剤を含有することができる。こうした製剤における界面活性剤の量は、約５〜約１５重量％の範囲である。この界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一成分とすることができ、又は所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物とすることができる。非経口用製剤に使用される例示的界面活性剤は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルに分類されるものであり、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、及び（プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成する）エチレンオキシドと疎水性基剤の高分子量付加物である。
【０２７６】
本発明により使用するための化合物は局所投与することもでき、そのようにする場合、担体は溶液、軟膏、又はゲル基剤を含むのが適切なことがある。この基剤は、例えば、以下のものを１種又は複数含むことができる。ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、水及びアルコールなどの賦形剤、並びに乳化剤及び安定剤である。局所用製剤は、本化合物を約０．１〜約１０％ｗ／ｖ（単位体積当たりの重量）の濃度で含むことができる。
【０２７７】
補助的に使用する場合、本発明により使用するための化合物は、１種又は複数の他の薬物（複数可）と一緒に使用するために製剤化することができる。特に、本化合物は酵素代償療法に補助的なリソソーム酵素と組み合わせて使用することができる。したがって、補助的使用は、他の薬物（複数可）と互換的に（又は共同するように）、又は本化合物が１種又は複数の酵素と混合される組成物中で相溶するように設計された、特定の単位投与量に反映することができる。補助的使用はまた、本発明の化合物が酵素と一緒に共同包装されている（一連の単位用量の一部として）、本発明の医薬キットの組成物に反映することもできる。補助的使用はまた、本化合物及び／又は酵素の共投与に関係する情報及び／又は指示書に反映することもできる。
【実施例】
【０２７８】
本発明を、具体的実施例に関して以下に説明する。これらは単なる例示的なもの、及び単なる例示目的のためのものである。これらの実施例は特許請求される独占権の範囲又は記載された発明に限定する意図は決してない。これらの実施例は、本発明を実施するために、現在考えられる最善の様式を構成している。
【０２７９】
実施例１：ヒトＯＧＡを対象とする阻害剤ライブラリーをスクリーニングするためのアッセイ
発現して精製したヒトＯＧＡ（ｈＯＧＡ）を、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００９年、４２０巻、２２１〜２２７頁で詳述されたものから修正を加えた手順に従い、また表（以下）に示した反応試薬を使用して、化合物ライブラリー（化合物は、１０ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯ中に保管）を対象にスクリーニングした。公表されているプロトコルへの修正は、発光波長が４６０ｎＭではなく４５０ｎＭとしたことであった。アッセイは三連の一点測定で実施した。さらなる評価をするための阻害剤は、５０％よりも大きな阻害が観察された平均値に基づいて選択された。
【０２８０】
実施例２：ヒトＯＧＡの阻害に関するＩＣ５０の測定用アッセイ
実施例１に記載したスクリーニングから特定した阻害剤は、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００９年、４２０巻、２２１〜２２７頁から変更した手順を用いて、ＩＣ５０について評価した。ＩＣ５０の測定は、３００μＭ〜０．００３μΜ又は１００μΜ〜０．００１μΜの一連の阻害剤濃度の範囲を使用して実施した。ＩＣ５０の値は、ＸＬＦｉｔ４を使用して計算した。上記のアッセイで試験する場合、本明細書に記載の化合物の一部は、０．００１〜３００μΜの範囲における、ヒトＯＧＡの阻害に対するＩＣ５０値を示している。
【０２８１】
実施例３：ヒトβ−ヘキソサミニダーゼの阻害に関するＩＣ５０の測定アッセイ
実施例１に記載したスクリーニングから特定した阻害剤は、３００μΜ〜０．００３μΜ又は１００μΜ〜０．００１μＭの一連の阻害剤濃度の範囲、及び以下の反応条件を用いて、ヒトβ−ヘキソサミニダーゼ［ヒト胎盤、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社］を対象とするＩＣ５０について評価した。
反応は、室温で３０分間行い、次に、１５０μＬの０．５ＭＮａ２ＣＯ３の添加によりクエンチした。蛍光読取りは、励起波長３６０ｎｍ及び発光波長４５０ｎｍで行った。ＩＣ５０の値は、ＸＬＦｉｔ４を使用して計算した。ヒトＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ対ヒトβ−ヘキソサミニダーゼの阻害に関する選択性比を以下のとおり定義する。
ｌＣ５０（ヒトβ−ヘキソサミニダーゼ）／ＩＣ５０（ヒトＯＧＡ）
選択した化合物に関する阻害データ［％、阻害剤濃度１００μΜにおけるヒトＯＧＡ阻害；ヒトＯＧＡを対象とするＩＣ５０；ＨｅｘＡ／Ｂを対象とするＩＣ５０；選択性］を、以下の表に示す。
【表３】
2014506912.tif 000014
2014506912.tif 000015
【０２８２】
実施例４：ヒトＯＧＡの阻害に関するＫｉ値の測定アッセイ
酵素反応は、阻害剤の存在下、２ｎＭヒトＯＧＡ及び基質として４ＭＵ−ＧｌｃＮＡｃを使用して、マッキルベイン（ＭｃＩｌｖａｉｎｅ）緩衝液（０．２ＭＮａ２Ｐ０４、０．１Ｍクエン酸、ｐＨ７．４）中で実施した。ＡＸＸのＫｉの場合、阻害剤濃度は、０、２０、４０、８０、１６０及び３２０ｎＭ［他の化合物のＫｉの場合、同一濃度又は類似濃度のどちらかを使用した］であり、また４ＭＵ−ＧｌｃＮＡｃ濃度は、５０、１００、２００、４００、８００、１６００及び３２００μΜとした。反応は１時間行った。ＯＧＡの時間依存性アッセイは、酵素が全反応時間、及び反応条件において安定していることを示した。阻害様式は、ラインウィーバー−バーク解析によって決定し、Ｋｉ値はＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  ５  Ｐｒｉｓｍ非線形回帰解析を使用して決定した。
上記のアッセイで試験する場合、本明細書に記載の化合物の一部は、以下の表に示すとおり、０．００３〜０．２μΜの範囲におけるヒトＯＧＡの阻害に対するＫｉ値を示している。
【表４】
2014506912.tif 000016
【０２８３】
実施例５：ウエスタンブロット解析
ＰＣ−１２細胞又はＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、３７℃で４時間、試験化合物又はビヒクル対照と一緒に投与した。一旦インキュベートが完了して、培地を除去して細胞を溶解した。次に、抽出したタンパク質は、標準分子生物学技法を使用するウエスタンブロット解析に使用した。得られた膜は、タウのリン酸化部位（ｐＳｅｒ３９６、ｐＳｅｒ４２２、ｐＴｈｒ２３１、ｐＳｅｒ２６２）に特異的な抗体、又はＯ−結合型Ｎ−アセチルグルコサミン化反応部位（ＲＬ−２又はＣＴＤ１１０．６）に特異的な抗体により調べた。一次抗体は蛍光色素分子であるＡｌｅｘａ５３２又はＡｌｅｘａ４８８により適切な二次的に結合したものを用いて視覚化した。アクチンは、ＦＩＴＣ結合一次抗体を使用して視覚化した。相対的な定量値を、Ｉｍａｇｅ  ｌａｂ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＢＲＬ）を使用し、アクチンシグナルに関して測定した。細胞を試験化合物と一緒に投与した場合、対照と比較して、細胞内のＯ結合型Ｎ−アセチルグルコサミン化タンパク質の顕著な増加が観察された。
【０２８４】
結果を図１及び図２に示しており、図１は、様々な濃度の化合物Ａ０１２の存在下で、４時間培養したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞からのタンパク質のウエスタンブロット解析の定量値を示している。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を化合物Ａ０１２とともにインキュベーションすると、ビヒクルと比較して、Ｏ−結合型Ｎ−アセチルグルコサミン修飾タンパク質の細胞レベルの増加を引き起こした。
図２は、化合物Ａ０１２、Ａ０１６及びＡ０２１の存在下で、４時間培養したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞からのタンパク質のウエスタンブロット解析の定量値を示す。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を化合物Ａ０１２、Ａ０１６、Ａ０２１とともにインキュベーションすると、ビヒクルと比較して、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質の細胞レベルの増加を引き起こした。
ＥＣ５０値は、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  ５  Ｐｒｉｓｍを使用して計算し、結果を以下の表に示す。
【表５】
2014506912.tif 000017
【０２８５】
実施例６：一般式Ａの化合物合成
一般式Ａで表される本発明の化合物は、一般スキーム１、並びにスキーム１及びスキーム２に記載した順序に従って調製される。
【化４】
2014506912.tif 000018
【化５】
2014506912.tif 000019
試薬及び条件：ｉ）Ｂｚ（ＯＭｅ）２、ＭｓＯＨ、ＭｅＣＮ；ｉｉ）ＴＢＳＣｌ、ＤＭＦＩｍ．；ｉｉｉ）ＤＩＢＡＬ、ＤＣＭ；ｉｖ）ＭｅＣＮ；ｖ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；ｖｉ）ＢｎＮＨ２；ｖｉｉ）Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５、ジオキサン／Ｈ２Ｏ；ｖｉｉｉ）Ｒ１ＮＨ２、ジオキサン；ｉｘ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；ｘ）Ｒ２Ｈａｌ／Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ又はアルデヒド、Ｐｄ／Ｃ、ジオキサン／Ｈ２Ｏ
【０２８６】
ステップｉ、ｉｉ：Ｖ００１（０．０８８５ｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＢｚ（ＯＭｅ）２（０．０９７４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）溶液に、ＭｓＯＨ（触媒量）を室温で加えた。３時間後、この反応混合物をろ過し、その固体をＰＥによって洗浄した。得られた固体を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃによってトリチュレートし、所望の生成物を得た（７５％）。この生成物（０．０３２ｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＴＢＳＣｌ（０．０３９ｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びイミダゾール（０．０７８ｍｏｌ、２．４ｅｑ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃにより希釈した。有機溶液を水により２回洗浄し、この水相をＥｔＯＡｃにより逆抽出（ｂａｃｋ  ｅｘｔｒａｃｔｅｄ）した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧中で濃縮した。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１／１０〜１／１）によって精製し、所望の生成物を得た（１００％）。
【０２８７】
ステップｉｉｉ：アルゴン下、０℃で、Ｖ００２（０．０３２ｍｏｌ、１ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．０３８ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。０℃で１時間後、１ＭのＨ２ＳＯ４を添加し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（×３）により抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧中で濃縮すると、所望の生成物が得られた（１００％）。
ステップｉｖ：メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（３５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、Ｖ００３（３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に加え、この反応混合物を６０℃で２時間加熱した。減圧中で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１／０〜７／３）により、所望の生成物を得た（２５％）。
【０２８８】
ステップｖ：Ｖ００４（７．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌したピリジン（４０ｍＬ）溶液に、室温でＭｓＣｌ（１５．６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。２時間後、この反応混合物をＭｅＯＨによりクエンチし、減圧中で濃縮した。この粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（×２）により２回洗浄し、水相をＥｔＯＡｃにより逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧中で除去した。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１／０〜７／３）によって精製し、所望の生成物を得た（９２％）。
【０２８９】
ステップｖｉ：Ｖ００５（７．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のベンジルアミン溶液を、６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を、トルエン（×３）との共蒸発によって減圧中で濃縮した。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１／０〜７／３）によって精製し、所望の生成物を得た（５５％）。
ステップｖｉｉ：Ｖ００６（３．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン／水（２０ｍＬ、１／１）溶液に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５を添加し、反応混合物を９５℃で一晩加熱した。冷却して、２ＭのＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨを添加し、懸濁液をろ過し、トルエンを共溶媒（×３）として使用し、減圧中で濃縮した。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１／０〜０／１）によって精製し、所望の生成物を得た（４３％）。
【０２９０】
ステップｖｉｉｉ：Ｖ００７（１．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＲ１ＮＨ２（４．２８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のジオキサン（２０ｍｍｏｌ）溶液を、６０℃で一晩加熱した。反応混合物は、減圧中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１／０〜８５／１５）によって精製し、所望の生成物を得た。
【０２９１】
ステップｉｘ：Ｖ００８（１．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＰｄブラック（触媒量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧中で濃縮し、所望の生成物を得た。
【０２９２】
ステップｘ：方法Ａ：Ｖ００９（０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｒ２Ｈａｌ（０．０１８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（０．３６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩加熱した後、減圧中で濃縮した。粗生成物は、ＳＣＸ−２カートリッジ（１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ）を使用して精製し、所望の生成物を得た。
【０２９３】
方法Ｂ：Ｖ００９（０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、必要なアルデヒド（０．０１８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＰｄ／Ｃ（触媒量）を加えた。この反応混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した後、セライトを通してろ過し、減圧中で濃縮した。粗製物は、ＳＣＸ−２カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて、１％ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出して精製し、所望の生成物を得た。
【化６】
2014506912.tif 000020
試薬及び条件：ｉ）ＭｅＯＨ、ＡｃＣｌ；ｉｉ）ＢｎＢｒ、ＮａＨ、ＤＭＦ；ｉｉｉ）ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；ｉｖ）Ｐｈ３Ｐ＝ＣＯ２Ｍｅ、トルエン；ｖ）ＭｓＣｌ、ピリジン；ｖｉ）ＢｎＮＨ２；ｖｉｉ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ；ｖｉｉｉ）Ｒ１ＮＨ２、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；ｉｘ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ジオキサン、ＨＣｌ；ｘ）Ｒ２Ｈａｌ／ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ又はアルデヒド、Ｐｄ／Ｃ、ＩＭＳ、ＡｃＯＨ
【０２９４】
ステップｉ：Ｖ０１０（１０．０ｇ、６６．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）懸濁液に、塩化アセチル（９５０μＬ、１３．３２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５時間撹拌した。炭酸銀（１０ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した後、ろ過した。溶液をシリカ上に吸着し、酢酸エチル中のメタノールを５％から２０％に増加させながら溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物Ｖ０１１を、無色オイルとして７．９１ｇ、４８ｍｍｏｌ（７３％収率）で単離した。
【０２９５】
ステップｉｉ：０℃、アルゴン下、Ｖ０１１（７．９１ｇ、４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、固体の水素化ナトリウム（６．７５ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を、２５分間かけて小分けで加えて、次に３０分間撹拌した。臭化ベンジル（２２．８ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）を、３０分間かけてゆっくり加え、次に、室温まで温めて１８時間撹拌した。ＤＭＦの大部分を減圧中で除去し、残さをクロロホルムに溶解した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。純石油（４０〜６０℃）から石油中の酢酸エチルを２５％に増加させながら溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｖ０１２（アノマーの混合物として）２１．３ｇ、４８ｍｍｏｌ（定量的収率）を、淡黄色オイルとして単離した。
【０２９６】
ステップｉｉｉ：Ｖ０１２（１０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の（２：１）水：ＴＦＡ（合計７５ｍＬ）溶液を、６０℃で５時間激しく撹拌した。この反応混合物を冷却し、大きなビーカーに移した後、固体ＮａＨＣＯ３を用いて、塩基性（ｐＨおよそ９）になるまで、注意深くクエンチした。水層（ａｑｕｅｏｕｓ）を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶液をシリカ上に吸着させ、石油中の酢酸エチルを１０％から３３％に増加させながら溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｖ０１３を無色オイルとして４．９４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ単離した（５１％収率）。
【０２９７】
ステップｉｖ：メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１０．９４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を、Ｖ０１３（９．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に加え、この混合物を６０℃で２時間加熱した。反応を冷却し、濃縮し、シリカ上に吸着して、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、８０／２０〜６６／３３）により精製し、所望の生成物Ｖ０１４を得た（７６％）。
【０２９８】
ステップｖ及びｖｉ：Ｖ０１４（６．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌したピリジン（４０ｍＬ）溶液に、室温でＭｓＣｌ（１０．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、この反応混合物を、５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残さをベンジルアミン（２０ｍＬ）にとり、撹拌しながら５０℃で一晩加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、残さを酢酸エチルと水の間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、シリカ上に吸収させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１／０〜８５／１５）によって精製し、Ｖ０１５を無色オイルとして得られた（３７％）。
【０２９９】
ステップｖｉｉ：Ｖ０１５（２．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＬｉＯＨ−１Ｍ（２５／５／２５）に溶解し、一晩激しく撹拌した。揮発物を減圧下で留去し、残りの溶液を酸性にして（ＨＣｌ−５Ｍ）、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、Ｖ０１６を褐色オイルとして得られた（定量的収率）。
【０３００】
ステップｖｉｉｉ：Ｖ０１６（２．４１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（７．２３ｍｍｏｌ）溶液に、Ｒ１ＮＨ２（９．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られる残さをクロロホルムに溶解し、水、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１／１）によって精製し、Ｖ０１７を無色オイル（４４％）として得た（４４％）。
【０３０１】
ステップｉｘ：Ｖ０１７（０．７９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＰｄブラック（触媒量）のジオキサン（１５ｍＬ）及び塩酸−１Ｍ（１．５ｍＬ）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧中で濃縮し、所望の生成物Ｖ０１８を得て、これをＭｅＯＨ中のＮＨ３で溶出したＳＣＸ−２カートリッジによってさらに精製した（９５％収率）。
【０３０２】
ステップｘ：方法Ａ：Ｖ０１７（１ｅｑ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｒ２Ｈａｌ（１．５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を添加した。この反応混合物を７０℃に一晩加熱した後、減圧中で濃縮した。この粗生成物を、ＳＣＸ−２カートリッジ（１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ）を用いて精製し、所望の生成物を得た。
方法Ｂ：Ｖ０１７（１ｅｑ）のＩＭＳ（２ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２滴）溶液に、必要なアルデヒド（１．２ｅｑ）及びＰｄブラック（触媒量）を加えた。この反応混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した後、セライトを通してろ過し、減圧中で濃縮した。粗製物は、ＳＣＸ−２カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて１％ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出して精製し、所望の生成物を得るか、又はカラムクロマトグラフィーにより得た。
【化７】
2014506912.tif 000021
【化８】
2014506912.tif 000022
【化９】
2014506912.tif 000023
【化１０】
2014506912.tif 000024
【０３０３】
実施例７：逆（ｒｅｖｅｒｓｅ）アミドの合成
例えば化合物Ａ０３４、Ａ０３６及びＡ０３９を含む、一般式Ｂの構造を有する本発明の化合物は、以下に記載されるとおりに調製することができる。
【化１１】
2014506912.tif 000025
試薬と条件：ｉ）ＢｎＮＨ２、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、ＭｅＯＨ；ｉｉ）ＴＭＳＣＮ；ｉｉｉ）ＭｓＣｌ、ピリジン；ｉｖ）ＬｉＢＨＥｔ３、ＴＨＦ；ｖ）Ａｃ２Ｏ、ピリジン；ｖｉ）Ｈ２、Ｐｄブラック、ジオキサン、ＨＣｌ；ｖｉｉ）Ｒ２Ｈａｌ／塩基、ＤＭＦ又はアルデヒド、Ｐｄ／Ｃ、ＡｃＯＨ、ＩＭＳ
【化１２】
2014506912.tif 000026
【０３０４】
ステップｉ及びｉｉ：ベンジルアミン（１．４５ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（４．０５ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を、Ｖ０１９（２．８ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の撹拌したメタノール（２５ｍＬ）に加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌させた。次に、ＴＭＳＣＮ（１．６６ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を１度に加え、得られた混合物を室温でさらに５時間反応させた。その後、水（約１０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、得られた沈殿物をメタノール及びエチルアセテート（ａｃｔｅｔａｔｅ）によりセライトに通して、ろ過によって除去した。次に、ろ液を減圧中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル（４０〜６０°）中、１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、ニトリルＶ０２０がオレンジ色オイルとして得られた（３．０３ｇ、８５％）。
【０３０５】
ステップｉｉｉ：塩化メシル（２０５μＬ、２．６４ｍｍｏｌ）をニトリルＶ０２０（４７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のピリジン（６．５ｍＬ）溶液に加え、得られた溶液を８０℃で１．５時間撹拌した。オレンジ色から褐色の色変化が観察された。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和）（４０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により抽出した。次に、有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３（飽和）（４０ｍＬ）、水（２×４０ｍＬ）により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル（４０〜６０°）中、０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ピロリジンＶ０２１が黄色オイル（３７４ｍｇ、８２％）として得られた。
【０３０６】
ステップｉｖ：Ｓｕｐｅｒ  ｈｙｄｒｉｄｅ（ＬｉＢＨＥｔ３）（７ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を、０℃で、ニトリルＶ０２１（３６５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に滴下し、得られた混合物をこの温度で２．５時間撹拌した。次に、この反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。次に、有機抽出物を１ＮＨＣｌ（４０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（飽和）（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮し、ＳＣＸ上で精製して、アミンＶ０２２を黄色オイル（２８２ｍｇ、８１％）として得た。
【０３０７】
ステップｖ：無水酢酸（０．５ｍＬ、過剰量）をアミンＶ０２２（２８２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次に、この反応にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加することよりクエンチし、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル（４０〜６０°）中、３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、アミンＶ０２３が無色オイル（２００ｍｇ、６６％）として得られた。
【０３０８】
ステップｖｉ：逆アミドＶ０２３（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、パラジウムブラック（５〜１０ｍｇ、触媒）、及び１ＮＨＣｌ（１．０６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。次に、反応混合物をＭｅＯＨによりセライトを通してろ過し、ろ液を減圧中で濃縮した。ＳＣＸ（ＭｅＯＨ中の０．７ＮＮＨ３からＭｅＯＨ中の７ＮＮＨ３のグラジエント）によって精製すると、Ｖ０２４が淡褐色オイル（７０ｍｇ、９８％）として得られた。
【０３０９】
ステップｖｉｉ：方法Ａ：Ｖ０２４（１ｅｑ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｒ２Ｈａｌ（１．５ｅｑ）及び塩基（２ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃に一晩加熱した後、減圧中で濃縮した。この粗生成物を、ＳＣＸ−２カートリッジ（１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ）を用いて精製し、所望の生成物を得た。
【０３１０】
方法Ｂ：Ｖ０２４（１ｅｑ）の、ＩＭＳ（２ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２滴）の溶液に、必要なアルデヒド（１．２ｅｑ）及びＰｄ／Ｃ（触媒量）を加えた。この反応混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した後、セライトを通してろ過し、減圧中で濃縮した。粗製物は、ＳＣＸ−２カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて、１％ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出して精製し、所望の生成物を得るか、又はカラムクロマトグラフィーにより得た。
【０３１１】
均等物
以上の記載は、本発明の現時点での好ましい実施形態を詳述する。これらの実施形態の実施において、当業者はこうした記載を検討する際に、多数の改変形態及び変形形態を想起すると予期される。こうした改変形態及び変形形態は、本明細書に添付された特許請求の範囲内に包含されることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【０３１２】
【図１】様々な濃度の化合物Ａ０１２の存在下で、４時間培養したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞からのタンパク質のウエスタンブロット解析の定量値を示す。
【図２】化合物Ａ０１２、Ａ０１６及びＡ０２１の存在下で、４時間培養したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞からのタンパク質のウエスタンブロット解析の定量値を示す。
【図１】
2014506912.tif 000042
【図２】
2014506912.tif 000043
【国際調査報告】
2014506912.tif 000044
2014506912.tif 000045
2014506912.tif 000046
2014506912.tif 000047
2014506912.tif 000048
2014506912.tif 000049