(57)【要約】  本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として有用であり、並びにＨＣＶに起因する病気の治療に応用される式（Ｉ）の化合物の調製に有用な合成法に関する。特に本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びに薬学的に許容可能なその塩、水和物及び溶媒和化合物を含み、及びその立体異性体を含む関連化合物の調製に有用な新規な酸化方法に関する。【化１】2014515764.tif 000037
2014515764.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物を調製するための方法。
【化１】
2014515764.tif 000032
［式中：
Ａ及びＥは、独立して一個の直接結合であり；
Ｒ１は、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）及び置換Ｃ１−Ｃ８アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）から成る群より独立して選択され；又は
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）及び置換Ｃ１−Ｃ８アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）から成る群より各々独立して選択され、
又はＲ４及びＲ５は、一緒になってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ６及びＲ７は、独立してメチルであり；
方法は、式ＩＩの化合物： 
【化２】
2014515764.tif 000033
（式中、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上で定義した通りであり）を少なくとも１の触媒の存在下で、ＫＭｎＯ４、ＮａＭｎＯ４、Ｋ２ＦｅＯ４、Ｖ２Ｏ５、ＲｕＯ２、ＮａＮＯ２、ＣｒＯ３、Ｋ２ＣｒＯ４、Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７、Ｈ５ＰＶ２Ｍｏ１０Ｏ４、過酸化水素及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２から成る群より選択される酸化剤と反応させて式Ｉの化合物を産生することを含む。］
【請求項２】
Ｒ１が−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３及び−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３より選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３より選択される請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３が−Ｃ１−Ｃ８アルキル又は−（ＣＨ２）１−８（シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル）から成る群より選択される請求項１〜３のいずれか一項の方法。
【請求項５】
Ｒ４及びＲ５がＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）及び置換Ｃ１−Ｃ８アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）から成る群より独立して選択される請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ５が一緒になってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成する請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ６及びＲ７がＨ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群より独立して選択される請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
【化３】
2014515764.tif 000034
Ｒ１が−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、Ｒ２が−Ｃ（ＣＨ３）３、Ｒ３が
、Ｒ４がＨ、Ｒ５がＨ、Ｒ６がメチル及びＲ７がメチルである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも１の触媒がＴＥＭＰＯ、４−メトキシ−ＴＥＭＰＯ、４−アミノ−ＴＥＭＰＯ、ＡＺＡＤＯ、１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ及びその１ないし５の組み合せから成る群より選択される請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
触媒がＴＥＭＰＯである請求項１〜９に記載の方法。
【請求項１１】
酸化剤がＫＭｎＯ４、ＮａＭｎＯ４、Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７及びＨ５ＰＶ２Ｍｏ１０Ｏ４から成る群より選択される請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
酸化剤が式ＩＩの化合物の当量当たり約０．５ないし約１．２当量の範囲の量で存在する請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記の反応が酸の存在下に行われる請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
酸がＨＣｌ、ＫＨＳＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、ＣｌＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃｌ２ＣＨＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＯＯＨ及びＨＯＣＨ２ＣＯＯＨから成る群より選択される請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
酸が約１Ｎないし約４Ｎの範囲の濃度で存在する請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
酸が約２Ｎないし約４Ｎの範囲の濃度で存在する請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
酸が式ＩＩの化合物の当量当たり約１．０ないし約２０当量の範囲の量で存在する請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
反応が約０℃ないし約４０℃の範囲の温度で生じる請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉの化合物が式Ｉｇ：
【化４】
2014515764.tif 000035
の化合物であり、式ＩＩの化合物が式ＩＩｇ： 
【化５】
2014515764.tif 000036
の化合物である請求項９〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として有用であり、並びにＨＣＶに起因する病気の治療に応用される化合物の調製に有用な合成法に関する。特に本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2014515764.tif 000003
の化合物、並びに薬学的に許容可能なその塩、水和物及び溶媒和化合物を含み、及びその立体異性体を含む関連化合物の調製に有用な新規な酸化方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、感染者の相当数において肝硬変及び肝細胞がん等の慢性肝疾患をもたらす重要な健康問題である。ＨＣＶ感染の現行の治療法には、組換えインターフェロン‐αによる単独、又はヌクレオシドアナログであるリバビリンとの併用での免疫療法が含まれる。
【０００４】
メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３、アミノ酸残基１−１８０）、ヘリカーゼ（ＮＳ３、全長）、ＮＳ３プロテアーゼ補助因子（ＮＳ４Ａ）、膜タンパク質（ＮＳ４Ｂ）、亜鉛金属タンパク質（ＮＳ５Ａ）及びＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）を含むウイルスによってコードされた幾つかの酵素が、治療的な介入のための想定標的である。ＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ３タンパク質のＮ末端ドメインに位置していて、ＮＳ３／４Ａ部位における分子内開裂並びにＮＳ４Ａ／４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／５Ａ及びＮＳ５Ａ／５Ｂ連結におる下流の分子間プロセッシングの原因であるので、主要な薬物標的と考えられている。
【０００５】
米国特許第７，０１２，０６６号は、ＨＣＶＮＳ３阻害剤として有用であり、ＨＣＶ及びＨＣＶ感染に起因する病気の治療に有用である化合物を記載している。米国特許第７，７２８，１６５号、７，７２３，５３１号、７，５９５，４１９号、７，５６９，７０５号、７，５２８，２６３号、７，３２６，７９５号、７，３０９，７１７号及び６，９９２，２２０号；米国特許出願公開第２０１１／００３４７０５号、２０１０／０２５６３９３号、２０１０／０１４５０６９号、２０１０／０１４５０１３号、２０１０／０１１３８２１号、２００９／０３２６２４４号、２００８／０２５４１２８号及び２００８／０１９３５１８号；並びに国際公開番号ＷＯ２００９／０７３３８０は、当該化合物の調製方法を記載している。しかしながら、ＮＳ３／４Ａ部位における分子内開裂の強力な阻害剤である化合物を調製するための改良された化学方法に対する必要性が引き続き存在する。本明細書の開示はこの必要性を扱う。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として有用である、式Ｉの化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和化合物を含み、及びその立体異性体を含む関連化合物の合成に有用な化学方法に関する。
【０００７】
本発明の化学方法は、公知方法に優る有利さを与え、式Ｉの化合物への効率の良い経路を含む。特に本発明の方法は、式Ｉの化合物を調製するためのハロゲンフリーの酸化方法を与える。
【０００８】
より特別には本発明は、式Ｉの化合物を調製するための方法に関し、
【０００９】
【化２】
2014515764.tif 000004
式中：
Ａ及びＥは、一個の直接結合及びＣ１−Ｃ６アルキレンから成る群より独立して選択され；
Ｒ１は、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、
【００１０】
【化３】
2014515764.tif 000005
であり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）及び置換Ｃ１−Ｃ８アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）から成る群より独立して選択され；又は
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）及び置換Ｃ１−Ｃ８アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）から成る群より各々独立して選択され、又はＲ４及びＲ５は、一緒になってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ６及びＲ７は、独立してＨ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
方法は式ＩＩの化合物：
【００１１】
【化４】
2014515764.tif 000006
（式中、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記に定義した通りである）を、少なくとも１の触媒の存在下でＫＭｎＯ４、ＮａＭｎＯ４、Ｋ２ＦｅＯ４、Ｖ２Ｏ５、ＲｕＯ２、ＮａＮＯ２、ＣｒＯ３、Ｋ２ＣｒＯ４、Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７、Ｈ５ＰＶ２Ｍｏ１０Ｏ４、過酸化水素及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２から成る群より選択される酸化剤と反応させて式Ｉの化合物を産生することを含む。実施形態において式Ｉ及び式ＩＩの化合物は、非晶質の化合物として、又は薬学的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和化合物又は立体異性体として存在してもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の第一の実施形態は、Ｒ１が−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３及び−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３より選択される方法を指向する。本実施形態の異なる態様において、Ｒ１は−ＮＨＣ（ＣＨ３）３であるか、Ｒ１は
【００１３】
【化５】
2014515764.tif 000007
であるか又はＲ１は
【００１４】
【化６】
2014515764.tif 000008
である。本実施形態の全ての態様において、全ての他の基は上記の一般式において与えられた通りである。
【００１５】
本発明の第二の実施形態は、Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３より選択される方法を指向する。本実施形態の特別な態様において、Ｒ２は−Ｃ（ＣＨ３）３である。本実施形態の全ての態様において、全ての他の基は上記の一般式及び／又は第一の実施形態において与えられた通りである。
【００１６】
本発明の第三の実施形態は、Ｒ３が−Ｃ１−Ｃ８アルキル及び−（ＣＨ２）１−８（シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル）から成る群より選択される方法を指向する。本実施形態の態様において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であるか又は
【００１７】
【化７】
2014515764.tif 000009
である。本実施形態の特別な態様において、Ｒ３は
【００１８】
【化８】
2014515764.tif 000010
である。本実施形態の全ての態様において、全ての他の基は上記の第一又は第二の実施形態において与えられた通りである。
【００１９】
本発明の第四の実施形態は、Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）及び置換Ｃ１−Ｃ８アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）から成る群より選択される方法を指向する。本実施形態の特別な態様において、Ｒ４はＨであるか又はＲ４はシクロプロピルである。本実施形態の全ての態様において、全ての他の基は上記の一般式及び／又は第一ないし第三の実施形態において与えられた通りである。
【００２０】
本発明の第五の実施形態は、Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）及び置換Ｃ１−Ｃ８アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）から成る群より選択される方法を指向する。本実施形態の特別な態様において、Ｒ５はＨであるか又はＲ５はシクロプロピルである。本実施形態の全ての態様において、全ての他の基は上記の一般式及び／又は第一ないし第四の実施形態において与えられた通りである。
【００２１】
第六の実施形態においてＲ４及びＲ５は、一緒になってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成する。本実施形態の特別な態様においてＲ４及びＲ５は、一緒になってＣ４−Ｃ５シクロアルキルを形成する。本実施形態の全ての態様において、全ての他の基は上記の一般式及び／又は第一ないし第三の実施形態において与えられた通りである。
【００２２】
本発明の第七の実施形態は、Ｒ６がＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルから成る群より選択される方法を指向する。本実施形態の特別な態様において、Ｒ６はＨであるか又はＲ６はメチルである。本実施形態の全ての態様において、全ての他の基は上記の一般式及び／又は第一ないし第六の実施形態において与えられた通りである。
【００２３】
本発明の第八の実施形態は、Ｒ７がＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルから成る群より選択される方法を指向する。本実施形態の特別な態様において、Ｒ７はＨであるか又はＲ７はメチルである。本実施形態の全ての態様において、全ての他の基は上記の一般式及び／又は第一ないし第七の実施形態において与えられた通りである。
【００２４】
本発明の第九の実施形態は、Ａ及びＥが一個の結合及び−ＣＨ２−から成る群より選択される方法を指向する。本実施形態の特別な態様において、Ａ及びＥは各々独立して一個の結合である。本実施形態の追加の態様においてＡ及びＥは、各々独立して−ＣＨ２−である。本実施形態の全ての態様において、全ての他の基は上記の一般式及び／又は第一ないし第八の実施形態において与えられた通りである。
【００２５】
本発明の第十の実施形態は、触媒が２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）、４−メトキシ−ＴＥＭＰＯ、４−アミノ−ＴＥＭＰＯ、２−アザアダマンタンＮ−オキシル（ＡＺＡＤＯ）、１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ及びそれらより選択される１ないし５の触媒の組み合せから成る群より選択される方法を指向する。本実施形態において触媒は、上記の群より選択される任意の単一の触媒、又は任意の２、３、４又は５の触媒であってもよい。本実施形態の特別の態様において、触媒はＴＥＭＰＯである。本実施形態の態様において触媒は、式ＩＩの化合物に関して化学両論的な量だけ存在する。本実施形態の特別な態様において少なくとも１の触媒が、式ＩＩの化合物の当量当たり約０．１ないし約２．０当量の範囲の量で存在する。本実施形態の特別な態様において少なくとも１の触媒が、式ＩＩの化合物の当量当たり約０．６ないし約１．３当量の範囲の量で存在する。本実施形態の全ての態様において、全ての他の基は上記の一般式及び／又は第一ないし第九の実施形態において与えられた通りである。
【００２６】
本発明の第十一の実施形態は、酸化剤がＫＭｎＯ４、ＮａＭｎＯ４、ＣｒＯ３、Ｋ２ＣｒＯ４、Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７及びＨ５ＰＶ２Ｍｏ１０Ｏ４から成る群より選択される方法を指向する。本実施形態の特別な態様において酸化剤は、ＫＭｎＯ４、ＮａＭｎＯ４、Ｈ５ＰＶ２Ｍｏ１０Ｏ４及びＫ２Ｃｒ２Ｏ７から成る群より選択される。本実施形態の追加の態様において酸化剤は、式ＩＩの化合物の当量当たり約０．５ないし約１．２当量の範囲の量で存在し、本実施形態の特別な態様において酸化剤は、式ＩＩの化合物の当量当たり約０．６ないし約１．０当量の範囲の量で存在する。本実施形態の全ての態様において、全ての他の基は上記の一般式及び／又は第一ないし第十の実施形態において与えられた通りである。
【００２７】
本発明の第十二の実施形態は、反応が酸の存在下で実施される方法を指向する。本実施形態の特別な態様において酸は、ＨＣｌ、ＫＨＳＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、ＣｌＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃｌ２ＣＨＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＯＯＨ及びＨＯＣＨ２ＣＯＯＨから成る群より選択される。本実施形態の追加の態様において酸は、１Ｎないし４Ｎ溶液として供給される。本実施形態のこれらの態様の特別な例において酸は、２Ｎないし４Ｎ溶液として供給される。本実施形態の更なる態様において酸は、式ＩＩの化合物の当量当たり約１．０ないし約２０当量の範囲の量で存在し、本実施形態の特別な態様において酸は、式ＩＩの化合物の当量当たり約３．０ないし約１０当量の範囲の量で存在する。本実施形態の全ての態様において、全ての他の基は上記の一般式及び／又は第一ないし第十一の実施形態において与えられた通りである。
【００２８】
本発明の第十三の実施形態は、反応が約０℃ないし約４０℃の範囲、本実施形態の特別な態様においては約３℃ないし約３０℃の範囲、本実施形態の更なる態様においては約５℃ないし約２５℃の範囲の温度で行われる方法を指向する。本実施形態の全ての態様において、全ての他の基は上記の一般式及び／又は第一ないし第十二の実施形態において与えられた通りである。
【００２９】
本発明の第十四の実施形態は、式Ｉの化合物が式Ｉａ：
【００３０】
【化９】
2014515764.tif 000011
の化合物であり並びに式ＩＩの化合物が式ＩＩａ：
【００３１】
【化１０】
2014515764.tif 000012
の化合物である方法を指向する。本実施形態の全ての態様において、全ての他の基及び条件は上記の一般式及び／又は第一ないし第十三の実施形態において与えられた通りである。
【００３２】
本発明の第十五の実施形態は、式Ｉの化合物が式Ｉｂ：
【００３３】
【化１１】
2014515764.tif 000013
の化合物であり並びに式ＩＩの化合物が式ＩＩｂ：
【００３４】
【化１２】
2014515764.tif 000014
の化合物である方法を指向する。本実施形態の全ての態様において、全ての他の基及び条件は上記の一般式及び／又は第一ないし第十三の実施形態において与えられた通りである。
【００３５】
本発明の第十六の実施形態は、式Ｉの化合物が式Ｉｃ：
【００３６】
【化１３】
2014515764.tif 000015
の化合物であり並びに式ＩＩの化合物が式ＩＩｃ：
【００３７】
【化１４】
2014515764.tif 000016
の化合物である方法を指向する。本実施形態の全ての態様において、全ての他の基及び条件は上記の一般式及び／又は第一ないし第十三の実施形態において与えられた通りである。
【００３８】
本発明の第十七の実施形態は、式Ｉの化合物が式Ｉｄ：
【００３９】
【化１５】
2014515764.tif 000017
の化合物であり並びに式ＩＩの化合物が式ＩＩｄ：
【００４０】
【化１６】
2014515764.tif 000018
の化合物である方法を指向する。本実施形態の全ての態様において、全ての他の基及び条件は上記の一般式及び／又は第一ないし第十三の実施形態において与えられた通りである。
【００４１】
本発明の第十八の実施形態は、式Ｉの化合物が式Ｉｅ：
【００４２】
【化１７】
2014515764.tif 000019
の化合物であり並びに式ＩＩの化合物が式ＩＩｅ： 
【００４３】
【化１８】
2014515764.tif 000020
である方法を指向する。本実施形態の全ての態様において、全ての他の基及び条件は上記の一般式及び／又は第一ないし第十三の実施形態において与えられた通りである。
【００４４】
本発明の第十九の実施形態は、式Ｉの化合物が式Ｉｆ：
【００４５】
【化１９】
2014515764.tif 000021
の化合物であり並びに式ＩＩの化合物が式ＩＩｆ： 
【００４６】
【化２０】
2014515764.tif 000022
である方法を指向する。本実施形態の全ての態様において、全ての他の基及び条件は上記の一般式及び／又は第一ないし第十三の実施形態において与えられた通りである。
【００４７】
本発明の第二十の実施形態は、式Ｉの化合物が式Ｉｇ：
【００４８】
【化２１】
2014515764.tif 000023
の化合物であり並びに式ＩＩの化合物が式ＩＩｇ：
【００４９】
【化２２】
2014515764.tif 000024
である方法を指向する。本実施形態の全ての態様において、全ての条件は上記の一般式及び／又は第一ないし第十三の実施形態において与えられた通りである。
【００５０】
本発明の第二十一の実施形態は、式Ｉの化合物が式Ｉｈ：
【００５１】
【化２３】
2014515764.tif 000025
の化合物であり並びに式ＩＩの化合物が式ＩＩｈ：
【００５２】
【化２４】
2014515764.tif 000026
である方法を指向する。本実施形態の全ての態様において、全ての条件は上記の一般式及び／又は第一ないし第十三の実施形態において与えられた通りである。
【００５３】
本発明の第二十二の実施形態は、式Ｉの化合物が式Ｉｉ：
【００５４】
【化２５】
2014515764.tif 000027
の化合物であり並びに式ＩＩの化合物が式ＩＩｉ：
【００５５】
【化２６】
2014515764.tif 000028
である方法を指向する。本実施形態の全ての態様において、全ての条件は上記の一般式及び／又は第一ないし第十三の実施形態において与えられた通りである。
【００５６】
本発明の第二十三の実施形態は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能なその塩を指向し、ここで化合物は上記の一般的方法の任意の一つ及び／又は第一ないし第二十二の実施形態の任意の一つに従った方法によって調製される。本実施形態の全ての態様において、全ての基は上記の一般的方法及び／又は上記の第一ないし第二十二の実施形態のいずれかにおいて定める通りである。
【００５７】
本発明の第二十四の実施形態において本発明の化合物は、上記の一般的方法の任意の一つ及び／又は第一ないし第二十二の実施形態の任意の一つに従う方法によって調製され、下記の実施例２ないし４に示す代表的な種類より選択される。
【００５８】
上記に示した化合物及び塩を調製するための方法に関する実施形態において、各々の実施形態は、当該組合せが安定な化合物又は塩を与え、実施形態の記載と矛盾しない範囲で、一又は複数の他の実施形態と組み合されてもよいことを承知されたい。さらに、提供される組成物及び方法に関する実施形態には、実施形態の組み合せの結果であるような実施形態を含めて、化合物及び／又は塩の全ての実施形態が含まれると解されることを承知されたい。さらに、式Ｉ及び式ＩＩの化合物に関する上記の実施形態の各々、可変要素Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ｒ５、Ｒ６及びＲ７、並びに酸化剤及び触媒を含む試薬は、お互いから独立して選択される。
【００５９】
また本発明には、（ｉ）（ａ）ＨＣＶＮＳ３活性の阻害、若しくは（ｂ）ＨＣＶ感染の治療及び／若しくはＨＣＶ感染症状の尤度若しくは発病度の低減、若しくは（ｃ）医薬用途において使用するための本発明の化合物、（ｉｉ）（ａ）ＨＣＶＮＳ３活性の阻害、若しくは（ｂ）ＨＣＶ感染の治療及び／若しくはＨＣＶ感染症状の尤度若しくは発病度の低減、若しくは（ｃ）医薬用途のための薬剤として使用するための本発明の化合物、又は（ｉｉｉ）（ａ）ＨＣＶＮＳ３活性の阻害、若しくは（ｂ）ＨＣＶ感染の治療及び／若しくはＨＣＶ感染症状の尤度若しくは発病度の低減、若しくは（ｃ）医薬用途のための薬剤の調製において使用するための本発明の化合物も含まれる。これらの使用において本発明の化合物は、ＨＣＶ抗ウイルス薬、抗感染症薬及び免疫調節薬より選択される１又は複数の第二の治療薬と併用して選択的に用いることが可能である。
【００６０】
本発明の追加の実施形態には、上記の医薬組成物、組合せ及び方法並びに前パラグラフに示されている使用が含まれ、ここでその中で用いられる本発明の化合物は、上記の化合物の実施形態、態様、クラス、サブクラス又は形質の一の化合物である。これらの実施形態の全てにおいて化合物は、薬学的に許容可能な塩又は水和物の形態で適切な方法で選択的に使用され得る。
【００６１】
上記及び明細書を通して用いる場合、以下の用語は、特に指示がない限り、以下の意味を有すると承知されたい。
【００６２】
本明細書において用いられる場合、用語「アルキル」は、定められた範囲の炭素原子数を有する任意の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表す。従って、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルと同様にヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体の全ても表す。アルキル基は、示す通りに、各々の置換基がハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ及びＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルから成る群より独立して選択される、同一又は異なる置換基によって置換され得る。適したアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルメチルが含まれる。
【００６３】
用語「アルコキシ」は、「アルキル−Ｏ−」基を表す。アルコキシ基は示す通りに置換され得る。
【００６４】
用語「シクロアルキル」は、定められた範囲の炭素原子数を有するアルカン又はアルケンの任意の環状環を表す。従って、例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びシクロオクチルを表す。用語「シクロアルコキシ」は、「シクロアルキル−Ｏ−」基を表す。シクロアルキル基は示す通りに置換され得る。
【００６５】
用語「アリール」（又は「環式アリール」）は、多環式中の個々の炭素環が単結合によって互いに縮合又は連結されている芳香族の単環式炭素環及び多環式炭素環を表す。本明細書において用いられる場合、用語アリールには、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される０ないし４個のヘテロ原子（非炭素原子）を含む芳香族の単環式及び多環式炭素環が含まれる。適切なアリール基には、以下で検討するアリール基と同様に、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピロリルが含まれる。アリール基は、示す通りに置換され得る。環式アリールでは、場合によっては、それに対して特別な環原子が連結する可変要素の表示が含まれ得る。特に指示がない限り、当該連結が安定な環式の形成をもたらすという条件の下に、環式アリールに対する置換基は、任意の環原子に連結することが可能である。
【００６６】
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はヨード基を意味する。好ましくはフルオロ基、クロロ基又はブロモ基であり、より層好ましくはフルオロ基及びクロロ基である。同様に「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。好ましくはフッ素、塩素又は臭素であり、より好ましくはフッ素及び塩素である。
【００６７】
「環式置換基」は、芳香族又は非芳香族環式に連結される置換基を意味し、例えば、環式上の利用可能な水素に置き代わる。環式置換基は、各々がアリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−及びＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−から成る群より独立して選択され、同一であるか又は異なることができる。ここでＹ１及びＹ２は、同一であるか又は異なることができ、水素、アルキル、アリール及びアラルキルなる群より独立して選択される。
【００６８】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル及びアルキル基が前記の通りであるシクロアルキル−アルキル基を意味する。シクロアルキル部分は、一又は複数の「環式置換基」により選択的に置換され得る。アルキル部分は、上記に定義した通り一又は複数のアルキル置換基により置換され得る。
【００６９】
単に「置換された」と特に指示がない限り、個々の基は置換されていない。好ましくは、置換基は、限定されるものでは無いが、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロシクル及びハロ−ヘテロシクリルアルキルを含む群より選択される。
【００７０】
明示的な別段の定めのない限り、本明細書において引用される全ての範囲は包括的である。例えば、「０ないし３のヘテロ原子」を含むと記載されるヘテロ環式アリールは、環が０、１、２、又は３のヘテロ原子を含むことが可能であることを意味する。また、本明細書において引用される任意の範囲は、その範囲内の部分範囲の全てをその範囲内に含むことも承知されたい。またヘテロ原子Ｎ及びＳの酸化型も本発明の範囲内に含まれる。加えて、用語「又は」は、本明細書において用いられる場合、場合によっては組み合わせ得る代替物を意味し、すなわち、用語「又は」その組合せと同様に別々に収載された各々の代替物を含む。
【００７１】
明示的な別段の定めがない限り、指定された置換基による置換は、当該置換が化学的に可能であり安定な化合物を生じる限り任意の原子に許される。「安定な」化合物とは、調製され単離され得て、その構造及び特性が残存し又は本明細書に記載の目的（例えば、治験者に対する治療的又は予防的投与）のために化合物の使用を可能とするに十分な期間、本質的に不変のまま残存し得る化合物である。
【００７２】
置換基及び置換基パターンの選択の結果として、本発明の化合物の幾つかは不斉中心を有することが可能であり、立体異性体の混合物、又は個々のジアステレオマー又は鏡像異性体として生じる可能性がある。これらの化合物の全ての異性体型は、単離されているか又は混合物であるかにかかわらず、本発明の範囲に属する。
【００７３】
本発明によって調製された化合物は、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年、ページ１１１９〜１１９０に記載される通り、不斉中心、キラル軸又はキラル面の結果としてキラルであるかもしれず、ラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、鏡像異性体及び鏡像異性体混合物を含む、単一の光学異性体として又は可能な光学異性体の任意の数の混合物として生じるかもしれない。特定の例において、開示された化合物は、互変異性体として存在するかもしれず、全ての互変異性体型は、たとえ一つの互変異性構造だけが言及されているとしても、本発明の範囲に包含されるものとする。すなわち、本発明の目的にとって、式Ｉの化合物への言及は、化合物それ自体への、又はその互変異生体の任意の一つそれ自体への、又は二以上の互変異生体の混合物への言及である。
【００７４】
ラセミ混合物は、幾つかの従来法のいずれかによってその個々の鏡像異性体に分離することが可能である。これらには、キラルクロマトグラフィー、その後クロマトグラフィー又は結晶化による分離と続くキラル補助剤による誘導体化、及びジアステレオマー塩の分別結晶が含まれる。
【００７５】
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で投与されてもよい。用語「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物の効果を有しかつ生物学的にまたはその他の点で望ましくないことのない（例えば、その受容者に対して毒性がなく他の点で有害でもない）塩を表す。適切な塩には、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸等の薬学的に許容可能な酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が含まれる。本発明の化合物の多くは、酸性部分を保有し、その場合には、薬学的に許容可能な適切なその塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）及び第四級アンモニウム塩等の適切な有機リガンドと形成される塩が含まれ得る。また、酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、化合物の溶解性又は加水分解特性を改変するために、薬学的に許容可能なエステルを用いることが可能である。
【００７６】
本発明の化合物との関連における用語「投与」及びその語形変化（例えば、化合物を「投与すること」）は、化合物又は化合物の前駆薬を、治療を要する個体に与えることを意味する。本発明の化合物又はその前駆薬が一又は複数の他の活性化剤（例えば、ＨＣＶ感染治療に有用な抗ウイルス薬）と併用して与えられる場合、「投与」及びその語形変化は、各々化合物又は塩（又は水和物）及び他の薬剤の同時投薬及び逐次投薬を含むものと承知されたい。
【００７７】
本明細書において用いられる場合、用語「組成物」は、直接的又は間接的に当該特定成分を組み合せることから得られる任意の生産物と同様に、特定成分を含む生産物を包含するものとする。
【００７８】
「薬学的に許容可能」によって、医薬組成物の成分は、相互に適合性でなければならず、その受容者に対し有害であってならないことを意味する。
【００７９】
用語「被験者」（あるいは本明細書において「患者）」と表される）及び「細胞に基づく系」は、本明細書において用いられる場合、治療、観察又は試験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを表す。
【００８０】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容可能な無毒の塩基又は酸から調製される塩を表す。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン酸塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、等が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容可能な無毒の有機塩基由来の塩には、第一、第二及び第三級アミン、天然置換アミン、環状アミンを含む置換アミン、及びアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ‘−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、等の塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００８１】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容可能な無毒の酸から調製され得る。当該酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファ―スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、等が含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００８２】
本発明によって与えられる化合物は、ＨＣＶＮＳ３阻害化合物の産生における有用な中間体であり、又は、単独で若しくは他の活性剤と併用して、ＨＣＶ感染に起因する症状若しくＨＣＶ感染の阻害によって寛解し得る症状の治療、及び／若しくはＨＣＶ感染の症状の尤度又は発症度の低減に有用なＨＣＶＮＳ３阻害化合物それ自身である。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交流、咬傷、偶発的針穿刺又は手術時の患者血液への暴露、等の手段によって、過去のＨＣＢへの暴露が疑われた後の、ＨＣＶ感染の治療において有用である。治療は、当該治療が必要とされる動物への、本開示方法から得られる最終生産物の投与によって行われる。加えて、これらの化合物は、単独で又は他の活性剤と併用して医薬組成物における成分として有用である。
【００８３】
以下のスキーム及び実施例は、本発明によって包含される方法を説明している。当該分野の専門家にとって容易に明らかであろうが、本明細書で示された基質に関する置換基及び置換パターンは、容易に入手可能な出発原料、試薬及び従来法又は改変法の選択によって、不要な実験をすることなく変更され得る。以下及び本開示を通して用いられる場合、「室温」又は「ＲＴ」は、反応がいかなる冷却又は加熱手段も使用せずに雰囲気温度で実施されることを示す。「室温」は約２５℃である。
【００８４】
以下の説明的な実施例は、従って、説明の目的で用いられた収載化合物によって又は任意の特定の置換基によって限定されるものではない。スキームにおいて示される置換基の番号付けは、請求項において用いたそれと必ずしも相関せず、しばしば明確にするために、上記の式Ｉの定義下で可能な複数の置換基の代わりに単一の置換基を化合物に結合して示した。
【００８５】
本発明の方法は、式Ｉの化合物の調製に有用である。本発明の化合物は、容易に入手可能な出発原料、試薬及び従来の合成法を使用して、以下の反応スキーム及び実施例、又はその改変に従って容易に調製され得る。これらの反応において、それ自身が当業者にとって既知である変法を利用することも可能であるが、より詳しくは論じられていない。更に、本発明の化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキーム及び実施例を考慮すれば当業者に取って容易に明らかであろう。特に指示のない限り、全ての可変要素は上記に定義した通りである。以下の反応スキーム及び実施例は、本発明及びその実施を説明するためにだけ用いるものである。
【実施例】
【００８６】
以下の一覧は、上記及び以下の実施例の両方の本明細書で用いられる略語を定義する。
略語
１Ｈ  ＮＭＲ              プロトン核磁気共鳴スペクトル
Ａｃ                     アセチル又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３
ＡＺＡＤＯ               ２−アザアダマンタンＮ−オキシル
ＣｒＯ３                 酸化クロム
ｅｑ．                   当量
ｇ                       グラム
Ｈ５ＰＶ２Ｍｏ１０Ｏ４      ポリオキソ金属酸塩
ＨＣｌ                   塩酸
ＨＯＡｃ                 酢酸又はＣＨ３ＣＯＯＨ
Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７             重クロム酸カリウム
Ｋ２ＣｒＯ４                    クロム酸カリウム
Ｋ２ＦｅＯ４                    鉄酸カリウム
ＫＢｒ                   臭化カリウム
ｋｇ                     キログラム
ＫＭＯ４                  過マンガン酸カリウム
Ｌ                       リットル
Ｍ                       モル
Ｍｅ                     メチル又は−ＣＨ３
ｍＬ                     ミリリットル
ｍｍｏｌｓ               ミリモル
ＭＴＢＥ                 メチルｔ−ブチルエーテル
Ｎ                       規定
ＮａＭｎＯ４              過マンガン酸ナトリウム
ＮａＮＯ２                亜硝酸ナトリウム
ＮａＯＡｃ               酢酸ナトリウム
ＮａＯＣｌ               次亜塩素酸ナトリウム（漂白剤）
Ｐｈ                     フェニル又は−Ｃ６Ｈ５
ＰｈＩ（ＯＡｃ）２        （ジアセトキシヨード）ベンゼン
ｒｐｍ                   毎分回転数
ＲＴ                     室温、約２５℃
ＲｕＯ２                  酸化ルテニウム
ＴＥＭＰＯ               ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（Ａｌｄｒｉｃｈから入手し、そのまま使用した）
Ｖ２Ｏ５                   酸化バナジウム
【実施例１】
【００８７】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−１−シクロブチル−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イル）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−３−メチルバリル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド
【００８８】
【化２７】
2014515764.tif 000029
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−１−シクロブチル−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イル）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−３−メチルバリル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドは、米国特許出願公開第２０１０／５１９４８５Ａ１号に開示された方法に従って調製したが、その開示は本明細書の一部として援用する。その中で開示された方法は、特に所望する出発原料を調製するために、不要の実験をすることなく改変され得ることを承知されたい。
【実施例２】
【００８９】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−１−シクロブチル−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−３−メチルバリル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド
【００９０】
【化２８】
2014515764.tif 000030
実施例１の化合物（５００ｇ）、ＴＥＭＰＯ（１６４．７ｇ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４Ｌ）及び酢酸（４７２ｇ）を、撹拌装置、滴下ロート及び温度計を備えた１０Ｌの三口フラスコ内に充填した。混合液は、１０℃ないし２０℃の間に冷却した。温度を１０℃ないし２０℃の間に維持しながら、冷却した混合液に、予備希釈したＮａＭｎＯ４（４０％ＮａＭｎＯ４２８９ｇ及び水１．６５Ｌ）を滴下した。温度を１０℃ないし２０℃の間に維持しながら、混合液を反応が完了するまで撹拌した。反応混合液は、０℃ないし５℃の間に冷却し、水５００ｍｌを添加した。層を放置し分離させた。有機層を水２．５Ｌにより洗浄し、全ての固形物を除去するためにろ過した。有機層を５ないし１５℃で約４時間、アスコルビン酸ナトリウム５００ｇ、水１．６５５Ｌ及び９．９％ＨＣｌ溶液０．８７５Ｌから調製したアスコルビン酸溶液により洗浄した。層を分配後、有機層を３．０Ｎないし４．０ＮのＨＣｌ溶液２Ｌにより洗浄した。層の分離後、有機層を０℃ないし１０℃の間で水２．５Ｌにより４回洗浄した。温度を−１０℃ないし０℃の間に維持しながら、生じた有機層はｎ−ヘプタン１５Ｌに滴下した。沈殿物をろ過し、３５℃ないし４０℃で乾燥して所望の生産物を得た。所望の生産物の単離収率は、重量で７３％〜９０％であった。１Ｈ  ＮＭＲ、δ  ０．８４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０−１．０２（ｍ、９Ｈ），０．９９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）、１．４０−１．８６（ｍ、７Ｈ）、１．９０−２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝５．３及び１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝６．８及び１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４（ｄｄ、Ｊ＝３．０及び５．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｄｄｄｄ、Ｊ＝４．６、８．１、８．１及び１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．３及び１９．０Ｈｚ、１Ｈ）及び７．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．１及び２０．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例３】
【００９１】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−１−シクロブチル−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−３−メチルバリル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド
標記化合物は、実施例１の化合物５．０ｇ、及びＮａＭｎＯ４の代わりに水２５ｍＬに溶解したＫＭｎＯ４０．９１ｇを使用して、実施例２の方法に従って調製した。単離収率は、実施例２の生産物のそれと同一の１ＨＮＭＲスペクトルを有する生産物の重量で約８５％であった。
【実施例４】
【００９２】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−１−シクロブチル−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−３−メチルバリル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド
実施例１の化合物（３２０ｋｇ）、ＴＥＭＰＯ（１０６ｋｇ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５６０Ｌ）及び酢酸（３０２ｋｇ）を、湾曲後退翼撹拌羽根、温度探子及び温度調節ジャケットを備えたグラスライニングが施された１１０００Ｌの反応器に充填した。混合液は、１１℃ないし２２℃の間の温度に冷却した。温度を１１℃ないし２２℃の間に維持しながら、冷却した混合液に、予備希釈したＮａＭｎＯ４（４０％ＮａＭｎＯ４１８１ｋｇ及び水１０５６Ｌ）を２ないし３時間かけて滴下した。１１℃ないし２２℃の間の温度に維持しながら、混合液を反応が完了するまで撹拌した。反応混合液は０℃ないし１０℃の間に冷却し、水２５６Ｌを添加した。層を放置し分離させた。有機層を水１６００Ｌにより洗浄し、全ての固形分を除去するためにろ過した。有機層を、アスコルビン酸ナトリウム３２０ｋｇ、水１０６０Ｌ及び９．９％ＨＣｌ溶液５６０ｋｇから調製したアスコルビン酸溶液により、５ないし１５℃で約４時間洗浄した。層を分配後、有機層を３．０ないし４．０ＮのＨＣｌ溶液約１２８０Ｌにより洗浄した。層の分離後、有機層を水１６００Ｌにより０℃ないし１０℃の間で４回洗浄した。その温度を−１０℃ないし０℃の間に維持しながら、生じた有機層は、冷ｎ−ヘプタン（−２５℃ないし１５℃の間に維持）と１：４の容量比でＴ字型混合器を使用して連続的に混合することによって沈殿させた。沈殿物は、表１に示される蒸留プロファイルの以下の温度及びバッチ容量％に従って減圧下に１０倍の最終容量まで蒸留した。バッチは次にろ過し、３５℃ないし４５℃で乾燥して所望の生産物を得た。所望の生産物の単離収率は、重量で８８％であった。
【００９３】
【表１】
2014515764.tif 000031
【比較例１】
【００９４】
米国特許第７，５８３，２６３号の実施例１の方法による（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−１−シクロブチル−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−３−メチルバリル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド
１Ｌの三口フラスコ内にＫＢｒ（１０ｇ、８４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、実施例１の化合物（５０ｇ、９６ｍｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（１５ｇ、９６ｍｍｏｌ）を充填し、その後ＭＴＢＥ５００ｍＬを加える。反応混合液は３５０〜４００ｒｐｍで撹拌し、温度は１０℃ないし２０℃の温度に維持する。酢酸（５０ｍＬ、８７４ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を反応混合液に添加し、二相混合液は１５分間撹拌する。２時間かけて、反応混合液にＮａＯＣｌの０．８２Ｍ溶液１５８ｍＬ（１３０ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。ＮａＯＣｌ溶液の全部を添加し終えるときに、反応混合液は、温度を維持しながら３時間更に撹拌する。水（５０ｍＬ）を添加する。層を分離し、有機層を水により２回（２ｘ２５０ｍＬ）洗浄する。アスコルビン酸ナトリウム５０ｇ、水２００ｍＬ及び４ＮのＨＣｌ５０ｍＬから調製されるアスコルビン酸溶液を有機層に添加し、混合液を約１時間撹拌する。層が分離した後、有機層を水により２回（２ｘ２５０ｍＬ）洗浄する。総容量が約３５０ｍＬとなるまで、低温度（０〜５℃）で溶媒を留去することによって有機層を濃縮する。濃縮した有機層は、ｎ−ヘプタン２Ｌを含む３Ｌフラスコの中に約０℃で３０分かけて滴下し、白色沈殿物が得られる。白色沈殿物は濾過により採取し、ｎ−ヘプタン（４００ｍＬ）により洗浄し、真空乾燥器中で乾燥する（２５℃で２時間、３５℃で８時間及び４５℃で８時間）。生産物は白色粉末として得られる（典型的収率９４〜９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ、δ  ０．８４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０−１．０２（ｍ、９Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）、１．４０−１．８６（ｍ、７Ｈ）、１．９０−２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝５．３及び１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝６．８及び１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４（ｄｄ、Ｊ＝３．０及び５．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｄｄｄｄ、Ｊ＝４．６、８．１、８．１及び１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．３及び１９．０Ｈｚ、１Ｈ）及び７．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．１及び２０．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【比較例２】
【００９５】
米国特許第７，５８３，２６３号の実施例２の方法による（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−１−シクロブチル−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−３−メチルバリル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド
２Ｌの三口フラスコ内にＫＢｒ（２０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（２０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）、実施例１の化合物（１００ｇ、１９２ｍｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（３０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を充填し、その後ＭＴＢＥ８００ｍＬを加えた。反応混合液の温度を１０℃ないし２０℃の温度に維持しながら、反応混合液は、３５０〜４００ｒｐｍで撹拌した。酢酸（７０ｍＬ、１２２３ｍｍｏｌ、そのまま使用した）を添加し、混合液は１５分間さらに撹拌した。２時間かけて、反応混合液にＮａＯＣｌの０．７３Ｍ溶液３１５ｍｌ（１３０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。ＮａＯＣｌ溶液の全部を添加し終えたときに、撹拌を更に３時間続けた。３時間の終わりに、水（１００ｍＬ）を反応混合液に添加した。層を分離させ、有機層を水により１回（５００ｍＬ）洗浄した。アスコルビン酸ナトリウム１００ｇ、水４５６ｍＬ及び３６％ＨＣｌの４４ｍＬから調製したアスコルビン酸溶液を有機層に添加し、混合液を約２時間撹拌した。層を分離させ、次に３．５ＮのＨＣｌを添加し、約３０分間撹拌した。層が分離した後、有機層を水により３回（３ｘ５００ｍＬ）洗浄した。この有機層は次に、ｎ−ヘプタン３Ｌを含む５Ｌフラスコの中に約−１０ないし約０℃で３０分かけて滴下した。白色沈殿物は濾過し、ｎ−ヘプタン（６００ｍＬ）により洗浄し真空乾燥器中で乾燥した（２５℃で２時間、３５℃で８時間及び４５℃で８時間）。生産物は白色粉末として得られた（収率９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ、δ  ０．８４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０−１．０２（ｍ、９Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）、１．４０−１．８６（ｍ、７Ｈ）、１．９０−２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝５．３及び１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝６．８及び１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４（ｄｄ、Ｊ＝３．０及び５．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｄｄｄｄ、Ｊ＝４．６、８．１、８．１及び１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．３及び１９．０Ｈｚ、１Ｈ）及び７．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．１及び２０．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９６】
出発原料として実施例１の化合物を５００ｇ使用する及び１００ｇ使用する等の同等の規模で実施するならば、７３〜９０％の類似した収率が、実施例２〜４及び比較例１〜２の方法に対して得られるかもしれない。しかしながら、実施例２〜４の方法は、比較例１〜２の生産物に見出されるハロゲン化不純物を包含しない所望の生産物を与える。従って、請求項にかかる方法は、米国特許第７，５８３，２６３号の方法と比べて優れた純度を有する式１の化合物を産生するための方法を提供する。
【００９７】
上記及び他の特性及び機能又はその代替物の種々のものが、好ましくは多数の他の異なる系又は応用と組み合わせ得ることを承知されたい。また、その種々の、現在は予見できないか又は予想されない代替物、改変物、変形物又はその改良物も、その後当業者によって成されるかもしれないが、またそれらも以下の請求項によって包含されるものとする。
【国際調査報告】
2014515764.tif 000038
2014515764.tif 000039