(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物（式中、Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書で定義された通りである）、式（Ｉ）の化合物を活性成分として含有する医薬組成物、その製造方法、およびその使用方法を提供する。具体的には、本発明は、プロテインキナーゼ、好ましくはヤヌスキナーゼファミリーに関連する疾患、状態または障害の治療または予防に有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。2014515368.tif 000076【選択図】なし
2014515368.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造
【化１】
2014515368.tif 000074
〔式中、ＡおよびＢは、独立してＮまたはＣＲを示す。ただし、ＡおよびＢが両方ともＮであることはない；
Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂまたは−ＣＯＮＲａＲｂを示す。ただし、ＡがＮのとき、Ｒ’はＨ、ハロゲンまたは−ＮＲａＣＯＲｂを示し、ＢがＮのとき、Ｒ’’はＨ、ハロゲンまたは−ＮＲａＣＯＲｂを示す；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＣＯＲ４を示す；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロまたは−ＣＮを示す；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ、−ＣＮまたは−ＣＯＲ４を示す；
Ｒ４は、置換されていてもよいフェニルを示す。ただし、ＡがＮのとき、Ｒ１は−ＣＯＲ４を示し、ＢがＮのとき、Ｒ３は−ＣＯＲ４を示す；
ＲａおよびＲｂは、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたはＯＲ’’’を示す；
ＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい、３−８員ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは置換されていてもよい；および
Ｒ’’’は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す。〕
を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物。
【請求項２】
ＡがＮを示し、Ｒ’がＨまたは−ＮＲａＣＯＲｂを示し、かつＲ１が−ＣＯＲ４を示す、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物。
【請求項３】
ＡがＮを示し、Ｒ’が−ＮＲａＣＯＲｂを示し、かつＲ１が−ＣＯＲ４を示す、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物。
【請求項４】
ＢがＮを示し、Ｒ’’がＨまたは−ＮＲａＣＯＲｂを示し、かつＲ３が−ＣＯＲ４を示す、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物。
【請求項５】
ＢがＮを示し、Ｒ’’が−ＮＲａＣＯＲｂを示し、かつＲ３が−ＣＯＲ４を示す、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物。
【請求項６】
Ｒ１がＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、かつＲ３が−ＣＯＲ４を示す、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物。
【請求項７】
Ｒ１が−ＣＯＲ４を示し、かつＲ３がＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロまたは−ＣＮを示す、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物。
【請求項８】
ＲａがＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、かつＲｂがＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルを示す、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物。
【請求項９】
Ｒ４が
【化２】
2014515368.tif 000075
〔式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ハロ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＣＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＣＯＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＣＯＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＣＮ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＲｅ、−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−（ＣＨ）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒハロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｐＲｄを示し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは置換されていてもよい；
ＲｃおよびＲｄは、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒハロ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｃＲｄ、−ＣＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅまたは−（ＣＨ２）ｒＲｅを示し、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていてもよい；
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい、３−８員ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは置換されていてもよい；
Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていてもよい；
ｐは、１または２の整数を示す；
ｑは、０、１、２または３の整数を示す；
ｒは、０、１、２、３または４の整数を示す；および
ｓは、０、１または２の整数を示す。〕
から選択される基を示す、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物。
【請求項１０】
（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（化合物Ｎｏ．１）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−エチル−４（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．２）、
（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（化合物Ｎｏ．３）、
［２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル］（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（化合物Ｎｏ．４）、
Ｎ−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．５）、
３，５−ジクロロ−４（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルボニル）ベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．６）、
４−｛［７−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．７）、
Ｎ−［３−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］アセトアミド（化合物Ｎｏ．８）、
４−｛［７−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−エチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．９）、
（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（化合物Ｎｏ．１０）、
Ｎ−［３−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１１）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．１２）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−エチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．１３）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１４）、
４−｛［７−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−プロピルベンズアミド（化合物Ｎｏ．１５）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１６）、
４−｛［７−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−メトシキエチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１７）、
Ｎ−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１８）、
Ｎ−［３−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１９）、
３，５−ジクロロ−４−（｛５−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．２０）、
Ｎ−［３−（２，６−ジクロロ−４−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］アセトアミド（化合物Ｎｏ．２１）、
Ｎ−［３−（４−ブロモ−２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．２２）、
Ｎ−｛３−［２，６−ジクロロ−４−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．２３）、
Ｎ−［３−（４−ブロモ−２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］アセトアミド（化合物Ｎｏ．２４）、
メチル  ３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾエート（化合物Ｎｏ．２５）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．２６）、
Ｎ−｛３−［４−（アセチルアミノ）−２，６−ジクロロベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．２７）、
Ｎ−［３−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］プロパンアミド（化合物Ｎｏ．２８）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．２９）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．３０）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．３１）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．３２）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．３３）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．３４）、
メチル  Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾイル］グリシネート（化合物Ｎｏ．３５）、
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾイル］グリシン（化合物Ｎｏ．３６）、
Ｎ−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．３７）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−４−｛［７−（プロパノイルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ベンズアミド（化合物Ｎｏ．３８）、
Ｎ−［３−（２，６−ジクロロ−４−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．３９）、
４−｛［７−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．４０）、
４−｛［７−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．４１）、
４−｛［７−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．４２）、
４−｛［７−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．４３）、
４−｛［７−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．４４）、
Ｎ−［３−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．４５）、
Ｎ−｛３−［２，６−ジクロロ−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．４６）、
Ｎ−｛３−［２，６−ジクロロ−４−（ピリミジン−５−イル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．４７）、
Ｎ−｛３−［２，６−ジクロロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．４８）、
Ｎ−｛３−［２，６−ジクロロ−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．４９）、
Ｎ−｛３−［２，６−ジクロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．５０）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．５１）、
メチル  ４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−３，５−ジフルオロベンゾエート（化合物Ｎｏ．５２）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］アセトアミド（化合物Ｎｏ．５３）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．５４）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．５５）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．５６）、
Ｎ−ブチル−３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．５７）、
Ｎ−｛３−［２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．５８）、
４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．５９）、
４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−エチル−３，５−ジフルオロベンズアミド（化合物Ｎｏ．６０）、
４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．６１）、
４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．６２）、
４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，５−ジフルオロベンズアミド（化合物Ｎｏ．６３）、
４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）−３，５−ジフルオロベンズアミド（化合物Ｎｏ．６４）、
Ｎ−｛３−［４−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．６５）、
Ｎ−（３−｛２，６−ジクロロ−４−［（メチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．６６）、
Ｎ−（３−｛２，６−ジクロロ−４−［（エチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．６７）、
Ｎ−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．６８）、
Ｎ−［３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．６９）、
Ｎ−［３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．７０）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．７１）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．７２）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−エチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．７３）、
メチル  ［１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］カルバメート（化合物Ｎｏ．７４）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．７５）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（シアノメチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．７６）、
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．７７）、
１−［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３−エチルウレア（化合物Ｎｏ．７８）、
メチル  ［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）フェニル］カルバメート（化合物Ｎｏ．７９）、
１−［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア（化合物Ｎｏ．８０）、
３−［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−１，１−ジメチルウレア（化合物Ｎｏ．８１）、
２−シアノ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アセトアミド（化合物Ｎｏ．８２）、
（２Ｅ）−３−［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）フェニル］プロパ−２−エンアミド（化合物Ｎｏ．８３）、
（２Ｅ）−３−［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）フェニル］プロパ−２−エンニトリル（化合物Ｎｏ．８４）、
Ｎ−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−４−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．８５）、
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−４−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．８６）、
Ｎ−｛１−［２，６−ジクロロ−４−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．８７）、
Ｎ−｛１−［２，６−ジクロロ−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．８８）
Ｎ−｛１−［２，６−ジクロロ−４−（ピリミジン−５−イル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．８９）、
［２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）メタノン（化合物Ｎｏ．９０）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．９１）、
４−｛［４−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−エチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．９２）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−エチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．９３）、
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−フルオロアセトアミド（化合物Ｎｏ．９４）、
３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）ベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．９５）、
Ｎ−｛１−［２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．９６）、
Ｎ−｛１−［２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝アセトアミド（化合物Ｎｏ．９７）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．９８）、
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−４−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アセトアミド（化合物Ｎｏ．９９）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１００）、
４−｛［４−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１０１）、
メチル  ［１−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］カルバメート（化合物Ｎｏ．１０２）、
Ｎ−（１−｛２，６−ジクロロ−４−［（エチルカルバモイル）アミノ］ベンゾイル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１０３）、
１−［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３−（２−メトキシエチル）ウレア（化合物Ｎｏ．１０４）、
４−｛［４−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．１０５）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．１０６）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１０７）、
メチル  ｛１−［２，６−ジクロロ−４−（エチルカルバモイル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝カルバメート（化合物Ｎｏ．１０８）、
Ｎ−（１−｛２，６−ジクロロ−４−［（シクロピロピルカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１０９）、
Ｎ−｛１−［４−（アセチルアミノ）−２，６−ジクロロベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１１０）、
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−４−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１１１）、
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル］アミノ｝ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１１２）、
Ｎ−（１−｛２，６−ジクロロ−４−［（シクロプロピルカルバモイル）アミノ］ベンゾイル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１１３）、
Ｎ−（１−｛２，６−ジクロロ−４−［（シクロプロピルカルバモイル）アミノ］ベンゾイル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド（化合物Ｎｏ．１１４）、
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］アミノ｝ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１１５）、
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］アミノ｝ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アセトアミド（化合物Ｎｏ．１１６）、
Ｎ−（１−｛２，６−ジクロロ−４−［（エチルカルバモイル）アミノ］ベンゾイル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド（化合物Ｎｏ．１１７）、
３，５−ジクロロ−４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−エチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．１１８）、
３，５−ジクロロ−４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．１１９）、
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１２０）、
メチル  ３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾエート（化合物Ｎｏ．１２１）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１２２）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１２３）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１２４）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１２５）、
エチル  Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾイル］−ｂ−アラニネート（化合物Ｎｏ．１２６）、
Ｎ−（２−アミノエチル）−３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１２７）、
４−｛［４−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１２８）、
エチル  Ｎ−（４−｛［４−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロベンゾイル）−ｂ−アラニネート（化合物Ｎｏ．１２９）、
３，５−ジクロロ−４−（｛６−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−エチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．１３０）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１３１）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−シクロブチル−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１３２）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−プロピルベンズアミド（化合物Ｎｏ．１３３）、
４−｛［４−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１３４）、
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾイル］−ｂ−アラニン（化合物Ｎｏ．１３５）、
３，５−ジクロロ−４−（｛３−クロロ−４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−エチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．１３６）、
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−４−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１３７）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−エチル−４−｛［４−（プロパノイルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１３８）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１３９）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−４−｛［４−（プロパノイルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１４０）、
エチル  Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾイル］アラニネート（化合物Ｎｏ．１４１）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１４２）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１４３）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（チオフェン−２−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１４４）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１４５）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１４６）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１４７）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１４８）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１４９）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１５０）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１５１）、
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾイル］−Ｌ−アラニン（化合物Ｎｏ．１５２）、
３，５−ジクロロ−４−（｛３−クロロ−４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．１５３）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１５４）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１５５）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１５６）、
４−｛［４−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１５７）、
４−｛［４−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１５８）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１５９）、
４−｛［４−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１６０）、
４−｛［４−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１６１）、
４−｛［４−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１６２）、
Ｎ−（１−｛２，６−ジクロロ−４−［（メチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１６３）、
Ｎ−（１−｛２，６−ジクロロ−４−［（エチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１６４）、
Ｎ−｛１−［２，６−ジクロロ−４−（｛［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１６５）、
Ｎ−｛１−［２，６−ジクロロ−４−（｛［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１６６）、
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−４−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１６７）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１６８）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１６９）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１７０）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１７１）、
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アセトアミド（化合物Ｎｏ．１７２）、
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物。
【請求項１１】
活性成分として請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
少なくとも部分的にはプロテインキナーゼ活性によって仲介されるシグナル伝達経路の阻害に応答する疾患の治療または予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物の使用。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物を投与することを含む、少なくとも部分的にはプロテインキナーゼ活性によって仲介されるシグナル伝達経路の阻害に応答する疾患の治療または予防方法。
【請求項１４】
プロテインキナーゼがヤヌスキナーゼである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ヤヌスキナーゼがＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
疾患が喘息、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患または癌から選択される自己免疫疾患および／または炎症性疾患である、請求項１３〜１５のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書で定義された通りである）、式（Ｉ）の化合物を活性成分として含有する医薬組成物、その製造方法、およびその使用方法を提供する。具体的には、本発明は、プロテインキナーゼ、好ましくはヤヌスキナーゼファミリーに関連する疾患、状態または障害の治療または予防に有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
細胞生理学を制御する基本的なメカニズムとしてのタンパク質リン酸化の重要性は、ＫｒｅｂｓおよびＦｉｓｈｅｒの先駆的な仕事によって実証された（Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．，１９９６，２５，１５１１−１５２０）。プロテインキナーゼは、リン酸基をＡＴＰまたはＧＴＰからアミノ酸の遊離水酸基に転移することによってタンパク質の機能を変更する。ほとんどのプロテインキナーゼはセリンおよびスレオニン残基をリン酸化するが、プロテインキナーゼの一部は選択的にチロシン残基をリン酸化する。特定の役割を果たす９０のプロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫｓ）がある（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，１９８７，５０，８２３−８２９）。ＰＴＫｓは、さらに受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）および非受容体型の細胞質チロシンキナーゼの２つの主なサブグループに分類できる。ＲＴＫｓは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通領域および細胞内の細胞質キナーゼドメインを含む。ＰＴＫｓは、５本鎖β−シートと単一のα−へリックスから構成されるＮ−末端ローブ（Ｎ−ローブ）からなる保存されたキナーゼドメイン構造を有し、ヒンジ領域によって、より大きいＣ−末端ローブ（Ｃ−ローブ）と接続されている。基質タンパク質は、α−へリカルなＣ−ローブによって形成された表面の溝に結合し、ＡＴＰ結合ポケットは、ヒンジ領域とＮ−およびＣ−ローブによって形成される。Ｃ−ローブは、リン酸化する活性化ループ（Ａ−ループ）を含む。リン酸化は、立体構造の安定化および活性化につながり、結合ＡＴＰから結合基質タンパク質へのγ−リン酸の転移を可能にする。全てのプロテインキナーゼは構造的な類似性を共有するが、不活性な状態では大きな構造的な区別を示す（Ｓｃｈｉｎｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２０００，２８９，１９３８−１９４２）。
【０００３】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫｓ）は、非受容体型チロシンキナーゼであり、ＰＣＲを基にした戦略を用いた新規なプロテインチロシンの研究において発見された（Ｆｉｒｍｂａｃｈ−Ｋｒａｆｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９０，５，１３２９−１３３６  Ｗｉｌｓ  ＡＦ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，１６０３−１６０７）。哺乳類では、ＪＡＫｓはＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２酵素の４つのメンバーを有する。他の脊椎動物の遺伝子の配列決定が完了しているので、我々は哺乳類、鳥類および魚類には４つのＪＡＫファミリーメンバーがあることを知っている。ヒトでは、ＪＡＫ１遺伝子は染色体１ｐ３１．３に位置しており、ＪＡＫ２は９ｐ２４に位置している；ＪＡＫ３およびＴＹＫ２遺伝子は、それぞれ染色体１９ｐ１３．１および１９ｐ１３．２に一緒にクラスター化されている。ＪＡＫｓの三次元構造は現時点で不明であるが、７つのＪＡＫ相同（ＪＨ）ドメインが同定されており、カルボキシルからアミノ末端まで番号付けされている。カルボキシル末端のＪＨ１ドメインは、典型的な全ての真核生物のチロシンキナーゼドメインの特徴を有する。興味深いことに、このドメインは受容体型チロシンキナーゼの上皮成長因子ファミリーのキナーゼドメインに最も密接に関連し、ＪＡＫファミリーはプロテインキナーゼの大きなファミリーから生じたかもしれないことを示唆している（Ｍａｎｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９８，１９１２−１９３４）。
【０００４】
哺乳類では、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は普遍的に発現している。対照的に、ＪＡＫ３の発現はより制限的である；それは主に造血細胞に発現しており、高度に細胞の発生と活性化を調節している。細胞レベルでは、ＪＡＫｓは実験的にサイトカイン受容体の非存在下で発現しているときに細胞質ゾルにおいて見いだすことができるが、サイトカイン受容体とのそれらの密接な関連性のために、それらは通常同族受容体とともにエンドソームと形質膜に局在する（Ｋａｗａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９４，９１，６３７４−６３７８およびＭｕｓｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９５，１８１，１４２５−１４３１）。共通γ鎖（γｃ）と呼ばれる共有受容体サブユニットを使用するファミリーを含んでいる多数のサイトカインはＪＡＫ１に依存し、インターロイキン（ＩＬ）−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１を含む。ＪＡＫ３はγｃに結合するため、これらのサイトカインは、ＪＡＫ３にも依存する。ＪＡＫ１は、共有受容体サブユニットｇｐ１３０を使用する別のファミリー（顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）およびＩＦＮｓと同様にＩＬ−６、ＩＬ−１１、オンコスタチンＭ、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＦ））のためにも不可欠である。ＪＡＫ２は、成長ホルモン（ＧＨ）、プロラクチン（ＰＲＬ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）およびＩＬ−３受容体（ＩＬ−３、ＩＬ−５およびＧＭ−ＣＳＦ）を介して伝達するサイトカインのファミリーなどのホルモン様サイトカインのために不可欠である。ＪＡＫ２は、ｇｐ１３０受容体を使用するサイトカインやいくつかのＩＮＦｓにとっても重要である。
【０００５】
ＪＡＫ３は、ただ一つのサイトカイン受容体−共通ガンマ鎖またはγｃに関連付けられているように、おそらくほとんどの個別の機能を有する。これは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１のための受容体を形成する他のリガンド特異的なサブユニットと対になる共有受容体サブユニットである。ＪＡＫ３欠損と関連する免疫異常は、ＪＡＫ３ノックアウトマウスの創出で確認された；ヒトと同様に、これらのマウスは、小型の胸腺、リンパ節の非存在とα／βおよびγ／δＴ細胞数の減少を伴うγδ欠損に類似するＳＣＩＤを有する。ＪＡＫ３マウスでは、胸腺前駆細胞が深刻に減少しており、Ｔ細胞の発生を再構成する能力が低下している。リンパ前駆体への特異的な影響を示すＪＡＫ３欠損マウスにおいては、ヒトにおける所見と一致し、骨髄細胞または赤血球細胞(erthyroid)への影響は認められなかった。しかしながら、マウスのＪＡＫ３欠損は、単核細胞、脾腫、好中球および単球細胞の膨張による組織の浸潤を特徴とするＴ細胞依存性自己免疫疾患と関連している。これらの自己免疫疾患はＴ細胞依存的である。
【０００６】
ＴＹＫ２は、ＩＮＦのシグナリングにおいて関与する最初のＪＡＫであったが、その後の研究で、ＴＹＫ２がＩＬ−１２、ＩＬ−６、およびＩＬ−１０のシグナリングには不可欠であるが、ｇｐ１３０を使用するサイトカインには不可欠ではないことが示されている。ＮＫ細胞および活性化Ｔ細胞による、ＩＬ−１２が誘導するＩＮＦ−γ産生は、ＴＹＫ２に大いに依存した。実際、ＴＹＫ２は、活性化Ｔ細胞のＩＬ−２３が誘導するＳＴＡＴ３リン酸化とＩＮＦ−γ産生に関与することが示された。さらに、ＴＹＫ２は、γδＴ細胞によるＩＬ−２３誘導ＩＬ−１７ａの産生において極めて重要な役割を果たしている。インビボ抗原特異的Ｔｈ１細胞の分化におけるＴＹＫ２の重要性もまだ明確にされていない。ＴＹＫ２マウスでは、リポ多糖類（ＬＰＳ、グラム陽性菌の外膜の成分）への反応に欠陥があるが、これが直接または間接的な影響であるかについては明確になっていない。具体的には、ＬＰＳへの反応を媒介するＴｏｌｌ受容体を介するシグナリングにおけるＴＹＫ２の役割は、まだ実証されていない（Ｓｈｉｍｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００，１３，５６１−５７１；Ｋａｒａｇｈｉｏｓｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００，１３，５４９−５６０）。
【０００７】
ある場合においては、ＪＡＫと受容体との相互作用はリガンド結合により増加するが、ＪＡＫｓは、継続的にサイトカイン受容体の膜近位領域と関連している。リガンド結合は、受容体における立体構造変化をもたらすことが提案されていて、それは２つの並列したＪＡＫキナーゼの相互作用およびＪＡＫキナーゼドメインの活性ループでのチロシン残基の自動および／または転移リン酸化を介してＪＡＫの活性化を促進する。他のチロシンキナーゼのように、ＪＡＫは自動リン酸化を受けるが、ＪＡＫ依存性シグナリングにおけるこの変更の重要性は、あまりよく理解されていない。活性ループ内における自動リン酸化は、積極的にキナーゼ活性を調節する；しかしながら、ＪＡＫ３では、この領域でのリン酸化は、リン酸化の部位に応じて、触媒活性を高めたり阻害したりすることができる。最近、他のリン酸化の部位が同定されてきており、例えば、ＪＨ１とＪＨ２の間のヒンジ領域における保存残基は、著明な自動リン酸化の部位である（ＪＡＫ２におけるＴｙｒ８１３およびＪＡＫ３におけるＴｙｒ７８５）。この部位は、アダプタータンパク質Ｓｈ２−Ｂｂを補充するのに役立っており、積極的にＪＡＫ２の活性を調節する（Ｆｅｅｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９４，２４，４９６８−４９７８）。
【０００８】
サイトカイン受容体のチロシンリン酸化は、シグナリング分子のための結合部位を提供する。サイトカイン受容体からのシグナルを仲介する原因となる転写活性を有するＤＮＡ結合シグナリングタンパク質の主なファミリーは、ＳＴＡＴファミリーである。哺乳類のシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）ファミリーの７つのメンバーは、免疫に関与する細胞の発生と機能調節の両者に影響を有する幅広い生物学的なプロセスに関与する。ＳＴＡＴｓは、リン酸化された受容体に結合し、その結果ＪＡＫｓのための基質になる。リン酸化されたＳＴＡＴは、相互に作用し、二量化を起こして、核内に入り込むことができ、かつ遺伝子発現を調節することができる。限定された数のＪＡＫｓのサイトカイン活性化が、そのような異なりかつ特異的な下流でのシグナリングイベントをもたらすメカニズムは、まだ理解されていない。多数のサイトカインは、特異的なシグナル伝達のために４つのＰＴＫｓおよび７つのＳＴＡＴタンパク質のみ使用する。ＪＡＫｓによるＳＴＡＴｓの活性化は、先天性および適応免疫応答の両者の特徴である。それゆえ、Ｔ−ヘルパー（Ｔｈ）細胞系列決定サイトカインによる免疫応答の結果もたらされるリンパ球の発生、生存および増殖は、初期段階としてすべてＪＡＫの活性化に依存する。ある免疫疾患を有するヒトにおけるＪＡＫｓの遺伝分析とＪＡＫ特異的ノックアウト（ＫＯ）マウスの創出は、免疫細胞シグナリングにおけるＪＡＫｓの正確な役割の理解に役立った（Ｄａｒｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，２６４，１４５１−１４２１；Ｉｈｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９５，１３，３６９−３９８；Ｌｅｏｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９８，１６，２９３−３２２；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９８，１０，２７１−２７８およびＬｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２００２，３，６５１−６６２）。
【０００９】
サイトカインは、造血細胞の発生、生存、増殖および分化に極めて重要である。Ｉ型およびＩＩ型サイトカイン受容体は受容体内在チロシンキナーゼ活性を欠いており、代わりに、ＪＡＫｓに関連した受容体を介したシグナルを伝達する。原則として、全ての４つのＪＡＫｓは、治療標的として有用であると考えられているかもしれない。
【００１０】
Ｔ細胞依存性とＴｈ１およびＴｈ１７の調節活性のため、ＴＹＫ２酵素阻害剤は、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患などの自己免疫疾患、また、慢性閉塞性肺疾患やアレルギーなどの少数の炎症性疾患において役割を有するかもしれない。ＩＬ−１２およびＩＬ−２３サイトカインの共有ｐ４０サブユニットを標的とする完全なヒトモノクローナル抗体は、最近、欧州委員会によって中等度から重度の尋常性乾癬の治療用に承認された（Ｋｒｕｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００７，３５６，３８０−９２およびＲｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，２００９，８，３５５−３５６）。さらに、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３経路を標的とする抗体が、クローン病の治療について臨床試験を受けていた（Ｍａｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５１，２０６９−７９）。
【００１１】
Ｐｆｉｚｅｒ、Ｖｅｒｔｅｘ、ＲｉｇｅｌおよびＩｎｃｙｔｅを含む多くの製薬会社が、ＪＡＫを標的とした薬の開発プログラムを確立している。Ｐｆｉｚｅｒは、有望なＪＡＫ３阻害剤であるＣＰ−６９０５５０を進めている。この化合物は、臓器移植の動物モデルや臨床試験において有効性を示すことが報告されている。しかしながら、その分子はＪＡＫ３に選択的ではなく、ほぼ同じ強さでＪＡＫ２キナーゼも阻害する。
【００１２】
ＷＯ２０１０／１４２７５２およびＵＳ２０１０／０３１７６４３は、ＴＹＫ２阻害活性を有する化合物を開示する。ＤＥ１０２００９００１４３８およびＤＥ１０２００９０１５０７０は、ＴＹＫ２阻害剤としてカルボニルアミノ置換アニリノピリミジン誘導体を開示する。ＷＯ２０１１／１１３８０２は、ＴＹＫ２キナーゼによって媒介される疾患の治療に有用なイミダゾピリジン化合物を開示する。ＵＳ２０１０／０３１１７４３は、プロテインキナーゼ、具体的にはＪＡＫファミリーキナーゼの阻害剤である化合物を開示する。ＵＳ２０１０／０２５６３６５は、プロテインキナーゼに活性な化合物を開示する。ＷＯ２００５／０８２３６７は、キナーゼ阻害活性を有する化合物を開示する。
【００１３】
ＷＯ２００５／０９７１２９は、優れたＩκＢキナーゼ阻害活性を有する６−アザインドール化合物を開示する。ＵＳ２００５／０２２８０００は、セリンプロテアーゼ阻害剤として有用な二環式へテロ環を開示する。ＵＳ２０１０／０６３０４７は、ヒスタミン受容体の阻害剤を開示する。ＷＯ２００９／１２９３３５は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤を開示する。ＷＯ２００５／０２８４３４は、ＨＳＰ９０の阻害剤である化合物を開示する。ＷＯ２００２／０９８８７６は、ＣＡＫ阻害剤を開示する。ＥＰ７７８２７７は、ＣＲＦ拮抗剤を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
この分野において進歩がなされてきているが、プロテインキナーゼを阻害する新規な化合物を開発する大きな必要性がある。具体的には、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２などのＪＡＫファミリーキナーゼを阻害する化合物を開発することが望ましいであろう。したがって、本発明は、ＪＡＫ経路を調節し、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防および／または治療に有用な新規な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
従って、本発明は、式（Ｉ）の複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物、式（Ｉ）の化合物を活性成分として含有する医薬組成物、その製造方法、およびその使用方法を提供する。具体的には、本発明は、自己免疫疾患および炎症性疾患、プロテインキナーゼ、好ましくはＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２またはそれらの組み合わせなどのヤヌスキナーゼファミリーの異常調節に関連する疾患、状態または障害の治療または予防に有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１６】
文献からは、前臨床または臨床試験において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３などの他のキナーゼに対してＴＹＫ２への選択性を有する強力な化合物がないことは明らかである。ＴＹＫ２選択的阻害剤は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３などの他のメンバーのキナーゼによって仲介／制御されるシグナリング経路を妨げないであろう。いくつかの現在のＪＡＫ３阻害剤の一つの欠点は、他のキナーゼに対しても活性を有することであり、それは多くの造血サイトカインや成長因子受容体のシグナリングに極めて重要な役割を果たす。
【００１７】
それゆえ、他のキナーゼと比べて選択的に一つのキナーゼを阻害する化合物の入手可能性が望まれるであろう。本発明の発明者らは、優れたヤヌスキナーゼ阻害活性を有する複素環化合物（例、アザインドール化合物）、そしてヤヌスキナーゼによって仲介される疾患、状態または障害の治療または予防に有用な薬剤について研究した。具体的には、本発明の化合物は、他のキナーゼに対して優れたＴＹＫ２阻害活性を有し、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、臓器移植拒絶反応、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息または癌から選択される（しかし、これらに限定されない）、自己免疫疾患および／または炎症性疾患、状態または障害の治療および／または予防に有用である。
【００１８】
従って、本発明の一つの態様は、式（Ｉ）の構造
【００１９】
【化１】
2014515368.tif 000003
【００２０】
〔式中、ＡおよびＢは、独立してＮまたはＣＲを示す。ただし、ＡおよびＢの両方がＮであることはない；
Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂまたは−ＣＯＮＲａＲｂを示す。ただし、ＡがＮのとき、Ｒ’はＨ、ハロゲンまたは−ＮＲａＣＯＲｂを示し、ＢがＮのとき、Ｒ’’はＨ、ハロゲンまたは−ＮＲａＣＯＲｂを示す；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＣＯＲ４を示す；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロまたは−ＣＮを示す；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ、−ＣＮまたは−ＣＯＲ４を示す；
Ｒ４は、置換されていてもよいフェニルを示す。ただし、ＡがＮのとき、Ｒ１は−ＣＯＲ４を示し、ＢがＮのとき、Ｒ３は−ＣＯＲ４を示す；
ＲａおよびＲｂは、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたはＯＲ’’’を示す；
ＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい、３−８員ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは置換されていてもよい；およびＲ’’’は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。〕
を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物を提供する。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物に関連する１以上の、以下の態様を有していてもよい。例えば、一つの態様では、ＡがＮを示す、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物が提供される。
【００２２】
別の態様では、ＢがＮを示す、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物が提供される。
【００２３】
別の態様では、ＡがＮを示し、Ｒ’がＨまたは−ＮＲａＣＯＲｂを示し、かつＲ１が−ＣＯＲ４を示す、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物が提供される。
【００２４】
別の態様では、ＡがＮを示し、Ｒ’が−ＮＲａＣＯＲｂを示し、かつＲ１が−ＣＯＲ４を示す、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物が提供される。
【００２５】
別の態様では、ＢがＮを示し、Ｒ’’がＨまたは−ＮＲａＣＯＲｂを示し、かつＲ３が−ＣＯＲ４を示す、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物が提供される。
【００２６】
別の態様では、ＢがＮを示し、Ｒ’’が−ＮＲａＣＯＲｂを示し、かつＲ３が−ＣＯＲ４を示す、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物が提供される。
【００２７】
別の態様では、Ｒ１がＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、かつＲ３が−ＣＯＲ４を示す、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物が提供される。
【００２８】
別の態様では、Ｒ１が−ＣＯＲ４を示し、かつＲ３がＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロまたは−ＣＮを示す、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物が提供される。
【００２９】
別の態様では、Ｒ１が−ＣＯＲ４を示し、かつＲ３がＨを示す、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物が提供される。
【００３０】
別の態様では、Ｒ１がＨを示し、かつＲ３が−ＣＯＲ４を示す、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物が提供される。
【００３１】
さらに本発明の別の態様では、Ｒ４が
【００３２】
【化２】
2014515368.tif 000004
【００３３】
〔式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ハロ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＣＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＣＯＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＣＯＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＣＮ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＲｅ、−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−（ＣＨ）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒハロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｐＲｄを示し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは置換されていてもよい；
ＲｃおよびＲｄは、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒハロ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｃＲｄ、−ＣＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅまたは−（ＣＨ２）ｒＲｅを示し、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていてもよい；
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい、３−８員ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは置換されていてもよい；
Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていてもよい；
ｐは、１または２の整数を示す；
ｑは、０、１、２または３の整数を示す；
ｒは、０、１、２、３または４の整数を示す；および
ｓは、０、１または２の整数を示す。〕
から選択される基を示す、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物が提供される。
【００３４】
さらに別の態様では、本発明は、ＲａがＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、かつＲｂが、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルを示す、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物を提供する。
【００３５】
本発明の一つの態様は、
（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（化合物Ｎｏ．１）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−エチル−４（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．２）、
（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（化合物Ｎｏ．３）、
［２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル］（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（化合物Ｎｏ．４）、
Ｎ−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．５）、
３，５−ジクロロ−４（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルボニル）ベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．６）、
４−｛［７−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．７）、
Ｎ−［３−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］アセトアミド（化合物Ｎｏ．８）、
４−｛［７−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−エチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．９）、
（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（化合物Ｎｏ．１０）、
Ｎ−［３−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１１）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．１２）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−エチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．１３）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１４）、
４−｛［７−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−プロピルベンズアミド（化合物Ｎｏ．１５）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１６）、
４−｛［７−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−メトシキエチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１７）、
Ｎ−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１８）、
Ｎ−［３−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１９）、
３，５−ジクロロ−４−（｛５−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．２０）、
Ｎ−［３−（２，６−ジクロロ−４−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］アセトアミド（化合物Ｎｏ．２１）、
Ｎ−［３−（４−ブロモ−２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．２２）、
Ｎ−｛３−［２，６−ジクロロ−４−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．２３）、
Ｎ−［３−（４−ブロモ−２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］アセトアミド（化合物Ｎｏ．２４）、
メチル  ３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾエート（化合物Ｎｏ．２５）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．２６）、
Ｎ−｛３−［４−（アセチルアミノ）−２，６−ジクロロベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．２７）、
Ｎ−［３−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］プロパンアミド（化合物Ｎｏ．２８）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．２９）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．３０）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．３１）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．３２）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．３３）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．３４）、
メチル  Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾイル］グリシネート（化合物Ｎｏ．３５）、
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾイル］グリシン（化合物Ｎｏ．３６）、
Ｎ−［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．３７）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−４−｛［７−（プロパノイルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ベンズアミド（化合物Ｎｏ．３８）、
Ｎ−［３−（２，６−ジクロロ−４−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．３９）、
４−｛［７−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．４０）、
４−｛［７−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．４１）、
４−｛［７−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．４２）、
４−｛［７−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．４３）、
４−｛［７−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．４４）、
Ｎ−［３−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．４５）、
Ｎ−｛３−［２，６−ジクロロ−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．４６）、
Ｎ−｛３−［２，６−ジクロロ−４−（ピリミジン−５−イル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．４７）、
Ｎ−｛３−［２，６−ジクロロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．４８）、
Ｎ−｛３−［２，６−ジクロロ−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．４９）、
Ｎ−｛３−［２，６−ジクロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．５０）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．５１）、
メチル  ４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−３，５−ジフルオロベンゾエート（化合物Ｎｏ．５２）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］アセトアミド（化合物Ｎｏ．５３）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．５４）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．５５）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．５６）、
Ｎ−ブチル−３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．５７）、
Ｎ−｛３−［２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．５８）、
４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．５９）、
４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−エチル−３，５−ジフルオロベンズアミド（化合物Ｎｏ．６０）、
４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．６１）、
４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．６２）、
４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，５−ジフルオロベンズアミド（化合物Ｎｏ．６３）、
４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）−３，５−ジフルオロベンズアミド（化合物Ｎｏ．６４）、
Ｎ−｛３−［４−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．６５）、
Ｎ−（３−｛２，６−ジクロロ−４−［（メチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．６６）、
Ｎ−（３−｛２，６−ジクロロ−４−［（エチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．６７）、
Ｎ−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．６８）、
Ｎ−［３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．６９）、
Ｎ−［３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．７０）、
３，５−ジクロロ−４−（｛７−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．７１）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．７２）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−エチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．７３）、
メチル  ［１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］カルバメート（化合物Ｎｏ．７４）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．７５）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（シアノメチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．７６）、
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．７７）、
１−［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３−エチルウレア（化合物Ｎｏ．７８）、
メチル  ［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）フェニル］カルバメート（化合物Ｎｏ．７９）、
１−［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア（化合物Ｎｏ．８０）、
３−［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−１，１−ジメチルウレア（化合物Ｎｏ．８１）、
２−シアノ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アセトアミド（化合物Ｎｏ．８２）、
（２Ｅ）−３−［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）フェニル］プロパ−２−エンアミド（化合物Ｎｏ．８３）、
（２Ｅ）−３−［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）フェニル］プロパ−２−エンニトリル（化合物Ｎｏ．８４）、
Ｎ−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−４−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．８５）、
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−４−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．８６）、
Ｎ−｛１−［２，６−ジクロロ−４−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．８７）、
Ｎ−｛１−［２，６−ジクロロ−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．８８）
Ｎ−｛１−［２，６−ジクロロ−４−（ピリミジン−５−イル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．８９）、
［２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）メタノン（化合物Ｎｏ．９０）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．９１）、
４−｛［４−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−エチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．９２）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−エチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．９３）、
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−フルオロアセトアミド（化合物Ｎｏ．９４）、
３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）ベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．９５）、
Ｎ−｛１−［２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．９６）、
Ｎ−｛１−［２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝アセトアミド（化合物Ｎｏ．９７）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．９８）、
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−４−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アセトアミド（化合物Ｎｏ．９９）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１００）、
４−｛［４−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１０１）、
メチル  ［１−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］カルバメート（化合物Ｎｏ．１０２）、
Ｎ−（１−｛２，６−ジクロロ−４−［（エチルカルバモイル）アミノ］ベンゾイル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１０３）、
１−［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３−（２−メトキシエチル）ウレア（化合物Ｎｏ．１０４）、
４−｛［４−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．１０５）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．１０６）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１０７）、
メチル  ｛１−［２，６−ジクロロ−４−（エチルカルバモイル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝カルバメート（化合物Ｎｏ．１０８）、
Ｎ−（１−｛２，６−ジクロロ−４−［（シクロピロピルカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１０９）、
Ｎ−｛１−［４−（アセチルアミノ）−２，６−ジクロロベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１１０）、
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−４−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１１１）、
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル］アミノ｝ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１１２）、
Ｎ−（１−｛２，６−ジクロロ−４−［（シクロプロピルカルバモイル）アミノ］ベンゾイル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１１３）、
Ｎ−（１−｛２，６−ジクロロ−４−［（シクロプロピルカルバモイル）アミノ］ベンゾイル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド（化合物Ｎｏ．１１４）、
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］アミノ｝ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１１５）、
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］アミノ｝ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アセトアミド（化合物Ｎｏ．１１６）、
Ｎ−（１−｛２，６−ジクロロ−４−［（エチルカルバモイル）アミノ］ベンゾイル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド（化合物Ｎｏ．１１７）、
３，５−ジクロロ−４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−エチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．１１８）、
３，５−ジクロロ−４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．１１９）、
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１２０）、
メチル  ３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾエート（化合物Ｎｏ．１２１）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１２２）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１２３）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１２４）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１２５）、
エチル  Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾイル］−ｂ−アラニネート（化合物Ｎｏ．１２６）、
Ｎ−（２−アミノエチル）−３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１２７）、
４−｛［４−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１２８）、
エチル  Ｎ−（４−｛［４−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロベンゾイル）−ｂ−アラニネート（化合物Ｎｏ．１２９）、
３，５−ジクロロ−４−（｛６−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−エチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．１３０）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１３１）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−シクロブチル−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１３２）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−プロピルベンズアミド（化合物Ｎｏ．１３３）、
４−｛［４−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１３４）、
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾイル］−ｂ−アラニン（化合物Ｎｏ．１３５）、
３，５−ジクロロ−４−（｛３−クロロ−４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−エチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．１３６）、
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−４−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１３７）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−エチル−４−｛［４−（プロパノイルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１３８）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１３９）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−４−｛［４−（プロパノイルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１４０）、
エチル  Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾイル］アラニネート（化合物Ｎｏ．１４１）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１４２）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１４３）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（チオフェン−２−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１４４）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１４５）、
３，５−ジクロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１４６）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１４７）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１４８）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１４９）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１５０）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１５１）、
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾイル］−Ｌ−アラニン（化合物Ｎｏ．１５２）、
３，５−ジクロロ−４−（｛３−クロロ−４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｎｏ．１５３）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１５４）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１５５）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１５６）、
４−｛［４−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１５７）、
４−｛［４−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１５８）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１５９）、
４−｛［４−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１６０）、
４−｛［４−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１６１）、
４−｛［４−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］カルボニル｝−３，５−ジクロロ−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１６２）、
Ｎ−（１−｛２，６−ジクロロ−４−［（メチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１６３）、
Ｎ−（１−｛２，６−ジクロロ−４−［（エチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１６４）、
Ｎ−｛１−［２，６−ジクロロ−４−（｛［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１６５）、
Ｎ−｛１−［２，６−ジクロロ−４−（｛［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１６６）、
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−４−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１６７）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１６８）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１６９）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１７０）、
３，５−ジクロロ−４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１７１）、
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アセトアミド（化合物Ｎｏ．１７２）、
から選択される式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物を提供する。
【００３６】
本発明は、活性成分として式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物、および１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３７】
本発明の別の態様は、少なくとも部分的にはプロテインキナーゼ活性によって仲介されるシグナル伝達経路の阻害に応答する疾患、状態または障害の治療または予防のための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物の使用を提供する。
【００３８】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物またはその医薬組成物の治療的に有効な量を患者に投与する工程を含む、少なくとも部分的にはプロテインキナーゼ活性によって仲介されるシグナル伝達経路の阻害に応答する疾患、状態または障害の治療または予防方法が提供される。
【００３９】
本発明は、また、自己免疫、炎症性または増殖性疾患、状態または障害の治療または予防方法を提供する。
【００４０】
ある態様では、プロテインキナーゼは、ヤヌスキナーゼである。別の態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２またはそれらの組み合わせを示す。
【００４１】
好ましい態様では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物またはその医薬組成物の治療的に有効な量を患者に投与する工程を含む、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２またはそれらの組み合わせによって仲介される疾患、状態または障害の治療または予防方法が提供される。
【００４２】
さらに別の態様では、疾患は、喘息、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患または炎症性腸疾患から選択される（しかし、これらに限定されない）、自己免疫疾患または炎症性疾患である。
【００４３】
本発明は、プロテインキナーゼに関連する疾患、状態または障害の治療または予防方法における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物を提供する。
【００４４】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物およびその塩の製造に有用な、本明細書において開示される製造方法および中間体を提供する。
【００４５】
上述した本発明の側面および態様、および他の側面、目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明および添付された特許請求の範囲から明らかであろう。
【００４６】
（発明の詳細な説明）
特に断らない限り、本明細書において用いられる以下の定義が適用される。
特に断らない限り、「一般式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）で示される全ての化合物、その実施態様と同様にサブジーナスを示し、かつ含むものと理解されるべきであり、その全ての塩、プロドラッグおよび水和物を含む。また、文脈が明確に指示しない限り、単数形「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、複数の参照を含む。
【００４７】
本明細書において用いられる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独または組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を示す。
【００４８】
本明細書において用いられる用語「アルキル」は、単独または組み合わせて、直鎖のアルキルまたは分枝のアルキルを含む１ないし１５個の炭素原子を含有するアルカン由来のラジカルを示す。直鎖または分枝のアルキル基は、安定な化合物を生成する任意の利用可能な点で結合される。多くの態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどの、１−６、１−４、または１−３個の炭素原子を含有する直鎖または分枝のアルキル基である。「置換されたアルキル」は、特に断らない限り、１以上の、好ましくは１、２、３、４または５個の、より好ましくは、１、２または３個の置換基で独立に置換されたアルキルを示し、安定な化合物を生成する任意の利用可能な原子で結合される。置換基は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、Ｃ（Ｓ）ＯＲｆ、（ＣＨ）ｒＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）Ｒｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｆ、−（ＣＨ）ｒハロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｇ、ＲｉまたはＲｊから選択されるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書において用いられる用語「アルケニル」は、単独または組み合わせて、２ないし１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１個、好ましくは１−３個、より好ましくは１−２個、最も好ましくは１個の炭素−炭素二重結合（炭素−炭素二重結合は直鎖または分枝鎖のいずれに存在してもよい）を有する直鎖または分枝の炭化水素を示す。アルケニルの例としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「置換されたアルケニル」は、特に断らない限り、１以上の、好ましくは１、２、３、４または５個の、より好ましくは、１、２または３個の置換基で独立に置換されたアルケニルを示し、安定な化合物を生成する任意の利用可能な原子で結合される。置換基は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｆ、−（ＣＨ）ｒＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）Ｒｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｆ、−（ＣＨ）ｒハロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｇ、ＲｉまたはＲｊから選択されるが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書において用いられる用語「アルキニル」は、単独または組み合わせて、２ないし１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１個、好ましくは１個の炭素−炭素三重結合（炭素−炭素三重結合は直鎖または分枝鎖のいずれに存在してもよい）を有する直鎖または分枝の炭化水素を示す。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「置換されたアルキニル」は、特に断らない限り、１以上の、好ましくは１、２、３、４または５個の、より好ましくは、１、２または３個の置換基で独立に置換されたアルキニルを示し、安定な化合物を生成する任意の利用可能な原子で結合される。置換基は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｆ、−（ＣＨ）ｒＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）Ｒｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｆ、−（ＣＨ）ｒハロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｇ、ＲｉまたはＲｊから選択されるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書において用いられる用語「アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて、酸素原子に結合した、上記で定義されたアルキルまたは置換アルキルを示す。アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書において用いられる用語「シクロアルキル」は、環あたり３ないし１０個、好ましくは３ないし８個、より好ましくは３ないし６個の環員を有する飽和または不飽和の非芳香族の単環、二環または三環の炭素環系を示す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「置換されたシクロアルキル」は、特に断らない限り、１以上の、好ましくは１、２、３、４または５個の、より好ましくは、１、２または３個の置換基で独立に置換されたシクロアルキルを示し、安定な化合物を生成する任意の利用可能な原子で結合される。置換基は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｆ、−（ＣＨ）ｒＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）Ｒｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｆ、−（ＣＨ）ｒハロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｇ、ＲｉまたはＲｊから選択されるが、これらに限定されない。
【００５３】
本明細書において用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、環中の１ないし３個の炭素原子が、酸素、硫黄、リンまたは窒素から選択されるヘテロ原子によって置き換えられた飽和または不飽和の非芳香族の単環または多環のシクロアルキル基を示す。ヘテロシクロアルキルは、スルフィニル、スルホニル、三級環窒素のＮ−オキシドなどの酸化された硫黄または窒素を含むことも意図する。ヘテロシクロアルキルは、環炭素が酸素で置換されていてもよい化合物、すなわち、ラクトン(lacyones)およびラクタムなどの環炭素がカルボニル基である化合物を含むことも意図する。ヘテロシクロアルキルは、縮合、架橋およびスピロ環系を含むことも意図する。好ましくは、ヘテロシクロアルキル環は、任意にベンゾまたは５ないし６員ヘテロアリール環と縮合される。ヘテルシクロアルキル環の結合する点は、安定な環が保持されるような炭素または窒素原子である。ヘテロシクロアルキルの例としては、オキシラニル、チアアルニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チエアゼパニル、１，４−アザホスフィナニル、１，４−ジアゼパニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、クロマニル、クロメニル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、７−オキサ−１−アザ−スピロ［４，４］ノナニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、インドリニル、ジヒドロインドリニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニルまたはテトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「置換されたヘテロシクロアルキル」は、特に断らない限り、１以上の、好ましくは１、２、３、４または５個の、より好ましくは、１、２または３個の置換基で独立に置換されたヘテロシクロアルキルを示し、安定な化合物を生成する任意の利用可能な原子で結合される。置換基は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｆ、−（ＣＨ）ｒＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆ��（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）Ｒｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｆ、−（ＣＨ）ｒハロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｇ、ＲｉまたはＲｊから選択されるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書において用いられる用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、上記で定義されたヘテロシクロアルキル基を置換基として有する、上記で定義されたアルキル基を示す。例としては、ピペリジニルメチル、ピロリジニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書において用いられる用語「アリール」は、単独または組み合わせて、上述した必要な炭素原子数を含有する単環および多環の芳香族炭化水素環系を示す。代表例としては、フェニル、ナフチル(naphhthyl)などが挙げられるが、これらに限定されない。「置換されたアリール」は、特に断らない限り、１以上の、好ましくは１、２、３、４または５個の、より好ましくは、１、２または３個の置換基で独立に置換されたアリールを示し、安定な化合物を生成する任意の利用可能な原子で結合される。置換基は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｆ、−（ＣＨ）ｒＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）Ｒｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｆ、−（ＣＨ）ｒハロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｇ、ＲｉまたはＲｊから選択されるが、これらに限定されない。
【００５６】
本明細書において用いられる用語「アラルキル」は、単独または組み合わせて、上記で定義されたアリール基を置換基として有する、上記で定義されたアルキルを示し、例えば、ベンジル、フェニルエチルなどである。
【００５７】
本明細書において用いられる用語「ヘテロアリール」は、単独または組み合わせて、上述した必要な炭素原子数、およびＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有する単環または多環の芳香族環系を示す。多環系は、芳香族部分を有していてもよいが、環系の他の部分は完全に飽和されているか非芳香族であってもよい。ヘテロアリールの代表例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル(pyrindinyl)、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾキサジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「置換されたヘテロアリール」は、特に断らない限り、１以上の、好ましくは１、２、３、４または５個の、より好ましくは、１、２または３個の置換基で独立に置換されたヘテロアリールを示し、安定な化合物を生成する任意の利用可能な原子で結合される。置換基は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｆ、−（ＣＨ）ｒＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）Ｒｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｆ、−（ＣＨ）ｒハロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｇ、ＲｉまたはＲｊから選択されるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書において用いられる用語「ヘテロアリールアルキル」は、上記で定義されたヘテロアリール基を置換基として有する、上記で定義されたアルキル基を示す。例としては、ピリジニルメチル、ピロリジニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
本明細書において用いられる用語「置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール」は、独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｆ、−（ＣＨ）ｒＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）Ｒｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｆ、−（ＣＨ）ｒハロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｇ、ＲｉまたはＲｊから選択される（しかし、これらに限定されない）１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを示す。好ましい態様では、１以上の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆまたは−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇまたはヘテロアリールから選択される。
【００６０】
アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの任意の置換基の説明で用いられる記号Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは以下の通りである。
【００６１】
Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、独立してＨ、ＲｉまたはＲｊを示す。ＲｆおよびＲｇ、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合する窒素原子とともに、３−８員の置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含有していてもよい。
【００６２】
Ｒｉは、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルを示し、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｆ、−（ＣＨ）ｒＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）Ｒｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｆ、−（ＣＨ）ｒハロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆまたは−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｇ（ここで、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、上記で定義された通りである。）から選択される（しかし、これらに限定されない）１以上の、好ましくは１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００６３】
Ｒｊは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルを示し、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｆ、−（ＣＨ）ｒＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）Ｒｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｆ、−（ＣＨ）ｒハロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆまたは−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｇ（Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、上記で定義された通りである）から選択される（しかし、これらに限定されない）１以上の、好ましくは１、２、３、４または５個の、より好ましくは１、２または３個の、最も好ましくは１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００６４】
本発明によれば、式（Ｉ）の複素環化合物における好ましい置換基は、以下に説明される。
【００６５】
Ｒ１の意味としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたは−ＣＯＲ４（Ｒ４は、独立してＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９から選択される２以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
Ｒ２の意味としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
Ｒ３の意味としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆまたは−ＣＯＲ４（Ｒ４は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９から選択される２以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ハロ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＣＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＣＯＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＣＯＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＣＮ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＲｅ、−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−（ＣＨ）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒハロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｐＲｄを示し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは置換されていてもよく、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、上記で定義された通りである。
【００６９】
一つの態様では、Ｒ５およびＲ６は、独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯＯＨを示すが、これらに限定されない。好ましい態様では、Ｒ５およびＲ６は、独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３または−ＯＣＨ３を示す。
【００７０】
別の態様では、Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＣ２Ｈ５を示すが、これらに限定されない。
【００７１】
別の態様では、Ｒ９は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−（ＣＨ＝ＣＨ）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ＝ＣＨ）−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ＝ＣＨ）ＣＮ、−（ＣＨ＝ＣＨ）ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯ（ヘテロシクリル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、−（ＣＨ＝ＣＨ）フェニル、−（ＣＨ＝ＣＨ）ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−（ＣＨ２）３（モルホリニル）、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨＣ２Ｈ５を示すが、これらに限定されない。
【００７２】
別の態様では、Ｒ９は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、−ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＮ、−ＣＯＮＨ（シクロアルキル）、−ＣＯＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−３（ヘテロシクリル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−３（ヘテロアリール）、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ３Ｈ７、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−３ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２（シクロアルキル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−３ＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を示すが、これらに限定されず、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは置換されていてもよい。
【００７３】
別の態様では、Ｒ９は、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔｅｒｔ−ブチル）、−Ｎ（ベンジル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣＨ２フェニル、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣＯ（シクロアルキル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｆ、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣＯＣＨ２（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ＳＯ２）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨＣＯＮＨＣ３Ｈ７、−ＮＨＣＯＮＨＣ２Ｈ５、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３または−ＮＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨを示すが、これらに限定されず、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されていてもよい。
【００７４】
別の態様では、Ｒ９は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル環を示し、環はハロ、アルキルまたはアルコキシで置換されていてもよい。
【００７５】
記号Ｒ、Ｒ’およびＲ’’の好ましい意味としては、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｆ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯ−シクロプロピル、−ＮＨＣＯ−シクロブチル、−ＮＨＣＯ−シクロペンチル、−ＮＨＣＯ−シクロヘキシル、−Ｎ（ＣＯ−シクロプロピル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、−ＮＨＣＯＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣＯＣ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣ（ＣＨ３）３または−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ９）アルキルが挙げられるが、これらに限定されず、アルキル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていてもよい。具体的には、Ｒ’およびＲ’’は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｆ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、−ＮＨＣＯ−シクロプロピルまたは−ＮＨＣＯ−シクロブチルから選択されるが、これらに限定されない。
【００７６】
本発明の別の好ましい態様によれば、Ｒ４が
【００７７】
【化３】
2014515368.tif 000005
【００７８】
〔式中、
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＣ２Ｈ５を示すが、これらに限定されない。
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ハロ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＣＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＣＯＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＣＯＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＣＮ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＲｅ、−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−（ＣＨ）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒハロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｐＲｄを示し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは置換されていてもよく、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、上記で定義された通りである。〕
から選択される基を示す式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物が提供される。
【００７９】
本発明のさらに別の態様は、式（ＩＡ）
【００８０】
【化４】
2014515368.tif 000006
【００８１】
〔式中、
ＲおよびＲ’は、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂまたは−ＣＯＮＲａＲｂを示す；
Ｒ’’は、Ｈ、ハロゲンまたは−ＮＲａＣＯＲｂを示す；
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す；
Ｒ５およびＲ６は、独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯＯＨを示す；
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３または−ＮＨＣＯＣ２Ｈ５を示す；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ハロ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＣＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＣＯＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＣＯＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＣＮ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＲｅ、−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−（ＣＨ）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒハロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｐＲｄを示し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは置換されていてもよく、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、上記で定義された通りである。〕
の構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物を提供する。
【００８２】
本発明のさらに別の態様は、式（ＩＢ）
【００８３】
【化５】
2014515368.tif 000007
【００８４】
〔式中、
ＲおよびＲ’’は、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂまたは−ＣＯＮＲａＲｂを示す；
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲンまたは−ＮＲａＣＯＲｂを示す；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す；
Ｒ５およびＲ６は、独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯＯＨを示す。
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３または−ＮＨＣＯＣ２Ｈ５を示す。
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ハロ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＣＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＣＯＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＣＯＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＣＮ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｓＲｅ、−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−（ＣＨ）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒハロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｐＲｄを示し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは置換されていてもよく、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、上記で定義された通りである。〕
の構造を有する化合物を提供する。
【００８５】
ある態様では、式（ＩＡ）の化合物は以下の式で示される；
【００８６】
【化６】
2014515368.tif 000008
【００８７】
【化７】
2014515368.tif 000009
【００８８】
〔式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（ＩＡ）で定義された通りであり、Ｒｂは、−（ＣＨ２）ｒＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＲｅ、−（ＣＨ２）ｒハロ、アルキルまたはシクロアルキルを示す。〕
【００８９】
ある態様では、式（ＩＡ）の化合物は以下の式で示される；
【００９０】
【化８】
2014515368.tif 000010
【００９１】
【化９】
2014515368.tif 000011
【００９２】
【化１０】
2014515368.tif 000012
【００９３】
【化１１】
2014515368.tif 000013
【００９４】
【化１２】
2014515368.tif 000014
【００９５】
【化１３】
2014515368.tif 000015
【００９６】
【化１４】
2014515368.tif 000016
【００９７】
【化１５】
2014515368.tif 000017
【００９８】
【化１６】
2014515368.tif 000018
【００９９】
【化１７】
2014515368.tif 000019
【０１００】
〔式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）で定義された通りである。〕
【０１０１】
ある態様では、式（ＩＢ）の化合物は以下の式で示される；
【０１０２】
【化１８】
2014515368.tif 000020
【０１０３】
【化１９】
2014515368.tif 000021
【０１０４】
〔式中、Ｒ、Ｒ’’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（ＩＢ）で定義された通りであり、Ｒｂは、−（ＣＨ２）ｒＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＲｅ、−（ＣＨ２）ｒハロ、アルキルまたはシクロアルキルを示す。〕
【０１０５】
ある態様では、式（ＩＢ）の化合物は以下の式で示される；
【０１０６】
【化２０】
2014515368.tif 000022
【０１０７】
【化２１】
2014515368.tif 000023
【０１０８】
【化２２】
2014515368.tif 000024
【０１０９】
【化２３】
2014515368.tif 000025
【０１１０】
【化２４】
2014515368.tif 000026
【０１１１】
【化２５】
2014515368.tif 000027
【０１１２】
【化２６】
2014515368.tif 000028
【０１１３】
【化２７】
2014515368.tif 000029
【０１１４】
【化２８】
2014515368.tif 000030
【０１１５】
【化２９】
2014515368.tif 000031
【０１１６】
【化３０】
2014515368.tif 000032
【０１１７】
【化３１】
2014515368.tif 000033
【０１１８】
【化３２】
2014515368.tif 000034
【０１１９】
【化３３】
2014515368.tif 000035
【０１２０】
【化３４】
2014515368.tif 000036
【０１２１】
【化３５】
2014515368.tif 000037
【０１２２】
【化３６】
2014515368.tif 000038
【０１２３】
【化３７】
2014515368.tif 000039
【０１２４】
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｔは、ＣＮまたはＣＯＮＨ２を示す。〕
【０１２５】
本明細書において説明される態様、サブジーナスおよび中間体を含む式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で単離されてもよい。本明細書において用いられる用語「薬学的に許容可能な塩」は、化学的に、および／または物理的に製剤を含む他の成分と適合する、および／または生理的に服用者に適合する塩を示すものと理解されるべきである。しかしながら、薬学的に許容可能な塩は、ヒトでの臨床または治療用途でＦＤＡのような規制当局によって承認された塩に限定されない。混合塩形態を含む、当業者に知られている全ての塩は本出願の範囲内であることが理解されるべきである。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、化合物の単離および／または精製の過程において系内で製造することができるか、または別途化合物を適切な有機または無機の酸または塩基と反応させて形成する塩を単離することで製造することができる。本発明の化合物は、アミノ基のような塩基性基またはカルボキシル基のような酸性基を有し、従って、その塩は、それぞれ酸または塩基と反応させて製造することができる。塩は（１以上のいわゆる溶媒および／または貧溶媒の添加または無添加で）沈殿し、ろ過で収集することができ、または塩は溶媒の留去によって回収することができる。本発明の塩は、また「塩交換」またはイオン交換／二重置換反応によっても形成することができる。塩は単一の方法または方法の組み合わせを用いて製造および／または単離することができるものと理解されるべきである。
【０１２６】
代表的な塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、硫酸水素塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、リン酸塩、ステアリン酸塩、サッカレート、コハク酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、タンニン酸塩、トシル酸塩またはトリフルオロ酢酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な塩の他の例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属陽イオン、またアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、リジン、アルギニン、ベンザチン、コリン、トロメタミン、ジオラミン、グリシン、メグルミン、オラミンなどの毒性のないアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンの陽イオンが挙げられる。
【０１２７】
本明細書において用いられる用語「プロドラッグ」は、生体内で変化して親化合物を生じる化合物を示し、生体内での変化は生理的な条件下における胃酸による加水分解や酵素による加水分解のような多様なメカニズムで起こりうる。プロドラッグの例としては、本発明の化合物におけるアミノ基または水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはスルホン化、グリコシル化された化合物、またはカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物がある。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、従来の方法で形成することができ、例えば、仮に式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基の水素原子をアルキルまたはアリールのような基で置き換えることで形成することができる。同様に、プロドラッグは、本技術分野でよく知られた任意の方法で形成することができる。
【０１２８】
プロドラッグとその使用に関する議論は、例えば、Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄ），ｐｐ．２４７−２６７，Ｈａｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（ｅｄ．Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｏａｔｉｏｎ）に見出すことができる。
【０１２９】
本明細書において用いられる用語「バイオアベイラビリティ」は、患者に投与された所定量の薬物の全身での利用度を示す。投与された剤形から全身循環に到達した時間および薬物の全体量の両者の測定を示す絶対的な用語である。
【０１３０】
本明細書において用いられる用語「薬学的に許容可能な」は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物がヒトへの投与に適していることを示す。好ましくは、この用語は、動物、好ましくはヒトへの使用について、ＥＭＥＡ（欧州）および／またはＦＤＡおよび／またはその他のＮａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｃｙのような規制当局によって承認されていることを意味する。
【０１３１】
本明細書において用いられる用語「患者」は、ヒトの被験者および他の被験動物を示す。この文脈において、「被験者」、「被験動物」などの用語は、男性および女性のようなヒト、およびヒト以外の脊椎動物、例えば、ヒト以外の霊長類、変異体、市販の動物、ペット（例、イヌおよびネコ）のような哺乳類を示す。好ましくは、患者はヒトの被験者である。
【０１３２】
本明細書において用いられる用語「水和物」は、式（Ｉ）の化合物への１以上の水分子の会合によって形成される水和物を示す。水分子は、式（Ｉ）の化合物の表面に結合しているか、自由に利用可能であってもよい。水和物の代表的な例としては、一水和物、ニ水和物、三水和物、四水和物などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明のある化合物は、溶媒和物の形で存在することもでき、用語「溶媒和物」は、式（Ｉ）の化合物と溶媒分子との会合を示す。溶媒は、有機物、無機物または両者の組み合わせであってもよい。式（Ｉ）の化合物の全てのそのような溶媒和物の形態は、本発明の範囲内であると考えられる。
【０１３３】
本明細書において用いられる用語「治療的に有効な量」は、特定の疾患、状態、障害または１以上の兆候の治療または予防に十分な式（Ｉ）の化合物の量を示す。有効な量を構成する化合物の量は、例えば、用いられる化合物、疾患の状態およびその重度性、治療される患者の年齢などを含む種々の要素によって変化するであろう。前記有効な量は通常当業者によって決定することができる。
【０１３４】
本発明は、また式（Ｉ）の化合物の代謝物も包含することを意図する。用語「代謝物」は、細胞または生物、好ましくは哺乳類において式（Ｉ）の化合物から生じる全ての分子を意味する。本発明による化合物の代謝物の構造は、種々の適切な方法を用いて、当業者によって理解されるであろう。
【０１３５】
本発明のある化合物は、１以上の不斉中心を有し、それゆえ多数の立体異性およびジアステレオマー構造で存在しうる。そのような全ての立体構造は本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物が不斉中心を有する場合、そのような化合物はエナンチオマーの混合物および／または個々のエナンチオマー、また、ジアステレオマーおよび異なるジアステレオマーの混合物として合成および／または単離することができる。
【０１３６】
実際は、純粋なエナンチオマーの分割および単離は、本技術分野でよく知られた方法を用いて達成できる。例としては、（ａ）例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の形成；（ｂ）例えば、結晶化、ガス−液体または液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマー誘導体または錯体の形成；（ｃ）例えば、酵素的なエステル化のように、エナンチオマー特異的な試薬と一方のエナンチオマーの選択的な反応；（ｄ）光学活性な出発原料の使用；（ｅ）光学活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成；または（ｆ）不斉変換または反転による一方の立体異性体の他方への変換などがあるが、これらに限定されない。所望の立体異性体が上記で説明された分離方法の一つによって別の化学物質に変換される場合、１以上の工程が追加的に所望のエナンチオマー形態を遊離するのに必要とされてもよいことが当業者に認識され理解されるであろう。
【０１３７】
本発明のある化合物は、１以上のオレフィン二重結合または他の幾何不斉の中心を有していてもよい。特に断らない限り、そのような化合物のＥおよびＺ幾何異性体の両者は本発明の範囲内であることが意図される。
【０１３８】
本発明の化合物は、幅広い治療への応用について有用性を有し、男性および女性、また一般的な哺乳類を含む患者において、少なくとも部分的にはタンパク活性によって仲介されるシグナル伝達経路の阻害に応答する種々の疾患、状態および／または障害を治療または予防するのに使用することができる。例えば、そのような疾患または障害は、心血管疾患、増殖性疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患と関連する疾患または障害があるが、これらに限定されない。用語プロテインキナーゼは、好ましくはヤヌスキナーゼを含むことを意味し、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２またはそれらの組み合わせから選択される。
【０１３９】
明細書において示されるように、本発明の化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３などの他のキナーゼに対するＴＹＫ２への選択性について試験された。ある態様では、本発明の化合物はＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３よりもより選択的にＴＹＫ２に結合する。これらの知見の結果、本発明の化合物は、例えば、炎症性、自己免疫性、増殖性疾患（癌など）、移植拒絶反応または移植片対宿主病などの、ＴＹＫ２に関連する疾患および／または障害の予防および／または治療に有用であると考えられる。
【０１４０】
従って、本発明の一つの目的は、プロテインキナーゼ活性に関連する疾患、状態または障害を治療または予防する方法を提供することである。
【０１４１】
本発明の別の目的は、ヤヌスキナーゼ活性、好ましくはＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２またはそれらの組み合わせ、最も好ましくはＴＹＫ２に関連する疾患、状態または障害を治療または予防する方法を提供することである。
【０１４２】
本発明の別の目的によれば、炎症性疾患、状態または障害を治療または予防する方法が提供される。
【０１４３】
別の目的では、自己免疫疾患、状態または障害を治療または予防する方法が提供される。
【０１４４】
さらに別の目的では、増殖性疾患、状態または障害を治療または予防する方法が提供される。
【０１４５】
本明細書において用いられる用語「炎症性疾患」は、サイトカインファミリーの受容体の活性化に起因する組織および臓器の炎症を示す。ＴＹＫ２の活性化に関連する炎症性疾患または障害は、皮膚炎、放射線暴露による皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性炎症および慢性炎症を含むが、これらに限定されない。
【０１４６】
本明細書において用いられる用語「自己免疫疾患」は、例えば、ＤＮＡ、脂質、タンパクなどの自己の構成成分に対する生体の免疫反応によって部分的に誘発される疾患を示す。自己免疫疾患は、臓器特異的または非臓器特異的でありうる。臓器特異的の代表的な例としては、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、セリアック病、乾癬、炎症性腸疾患、慢性活動性肝炎、多嚢胞性卵巣症候群、悪性貧血、強直性脊椎炎、甲状腺に影響を及ぼす橋本甲状腺炎およびグレーブス病、副腎に影響を及ぼすクッシング病およびアジソン病などがあるが、これらに限定されない。非臓器特異的自己免疫疾患の限定されない例としては、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(erythmetosus)または筋無力症がある。
【０１４７】
増殖性疾患または障害は、真性赤血球増加症のような骨髄増殖性疾患において観察される増加した細胞増殖を示す。
【０１４８】
癌は、異常細胞の制御不能な成長および広がりによって特徴付けられる疾患のグループを含む。典型的には、癌は血液癌（例、白血病またはリンパ腫）および肉腫のような固形癌および上皮性悪性腫瘍（例、乳房、脳、肺、大腸、胃、肝臓、膵臓、前立腺または子宮の癌）に分類される。具体的には、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路が活性化される癌である。例えば、ＴＹＫ２の活性化によりＴＹＫ２阻害剤による治療に反応することが期待される。
【０１４９】
移植拒絶反応（同種移植拒絶反応）は、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植による、急性および慢性の同種拒絶反応を含むが、これらに限定されない。Ｔ細胞が、同種拒絶反応の特異的な免疫応答において中心的な役割を果たすことが知られている。
【０１５０】
移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、同種骨髄移植における主な合併症である。それは、組織適合性複合体系においてレシピエントとの違いを認識し反応するドナーＴ細胞によって引き起こされ、重大な発病および死亡をもたらす。
【０１５１】
炎症性大腸炎（ＩＢＤ）は、慢性再発腸管炎症で特徴付けられる。それは、さらにクローン病および潰瘍性大腸炎表現形に分割される。乾癬は、人口のおよそ２％に影響を与える慢性の炎症性皮膚疾患である。多発性硬化症は、炎症性および脱髄性(demyelating)神経疾患である。関節リウマチは、世界の人口のおよそ１％に影響を与える慢性の進行性、消耗性の炎症性疾患である。
【０１５２】
ある態様では、疾患、状態または障害は、放射線暴露による皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性炎、慢性炎症、アレルギー疾患、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、セリアック病、乾癬、炎症性腸疾患、慢性活動性肝炎、多嚢胞性卵巣症候群、悪性貧血、強直性脊椎炎、甲状腺に影響を及ぼす橋本甲状腺炎およびグレーブス病、副腎に影響を及ぼすクッシング病およびアジソン病、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(erythmetosus)、筋無力症、クローン病、骨髄増殖性疾患（真性赤血球増加症）、急性同種拒絶反応、慢性同種拒絶反応、移植片対宿主病、癌（乳房、子宮、頸、胃、肺、メラノーマ、小細胞肺など）、脳卒中、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄(retenosis)、免疫不全疾患、骨破壊疾患、感染症、ＣＮＳ疾患、ホルモン(harmone)関連疾患など（しかし、これらに限定されない）から選択される。
【０１５３】
具体的には、疾患、状態または障害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、乾癬、炎症性腸疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性ループス(systemic lupus)、骨髄増殖性疾患、および癌などから選択される。
【０１５４】
本発明の好ましい態様では、関節リウマチの治療または予防方法が提供される。
【０１５５】
本発明の別の好ましい態様では、乾癬の治療または予防方法が提供される。
【０１５６】
本発明の別の好ましい態様では、多発性硬化症の治療または予防方法が提供される。
【０１５７】
本発明の別の好ましい態様では、慢性閉塞性肺疾患の治療または予防方法が提供される。
【０１５８】
本発明のさらに別の好ましい態様では、炎症性腸疾患の治療または予防方法が提供される。
【０１５９】
ある態様では、本発明の化合物は、ＴＹＫ２活性阻害において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３への阻害に対して約１００倍または約５０倍または約１０から２５倍選択的である。１つの好ましい態様では、本発明の化合物は、ＴＹＫ２活性阻害において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３への阻害に対して約１００倍以上選択的である。
【０１６０】
化合物は単独または医薬組成物の形態で、典型的にヒト被験者の治療に用いられるであろう。しかしながら、それらは、本明細書において説明される他の被験動物において同様の適応症の予防または治療に用いられてもよい。従って、治療に適切な剤形が要求されうる。適切な剤形は用途または投与経路に依存するであろう。そのような剤形は、化合物を標的細胞に到達させるべきであると理解されるべきである。他の要因は、本技術分野でよく知られており、毒性や化合物または医薬組成物がその効果を発揮するのを遅らせる剤形などの検討を含む。手法および製剤は、一般的にＴｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００５（参照により本明細書に援用される）に見出すことができる。
【０１６１】
従って、本発明の別の目的では、式（Ｉ）の化合物および１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグまたはその水和物は、製剤、すなわち、１またはそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を伴った医薬組成物として投与されてもよい。本明細書において用いられる用語「賦形剤」は、式（Ｉ）の化合物以外の製剤中の任意の成分を示す。賦形剤の例としては、担体、媒体、溶媒、補助剤、滑沢剤、界面活性剤、結合剤、緩衝剤、希釈剤、香味剤、着色剤、崩壊剤、乳化剤、懸濁化剤、可塑剤、溶解剤、充填剤または増量剤が挙げられるが、これらに限定されない。賦形剤の選択は、概して特定の投与形態、溶解性、安定性、および放出特性についての賦形剤の影響、剤形の性質などの要因に依存するであろう。式（Ｉ）の化合物は、一般的に製剤や医薬組成物における活性成分として言及され得る。式（Ｉ）の化合物の送達に適切な医薬組成物およびその製造方法は、当業者にとって明らかであろう。そのような組成物や製造方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ  ｅｄ．，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に見出すことができる。
【０１６３】
化合物は、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、経粘膜、直腸、経皮、または吸入を含む、異なる経路で投与することができる。経口投与が好ましい。経口投与では、例えば、化合物は錠剤、カプセル剤（硬または軟充填）、丸薬、粉末剤、徐放または速放製剤、溶液、懸濁液などの通常の経口製剤に、非経口注射では、滅菌溶液、懸濁液または乳液に、局所投与では、軟膏またはクリームに処方することができる。
【０１６４】
製剤または医薬組成物に存在する活性成分および賦形剤の量は、化合物のＩＣ５０、化合物の生物学的半減期、患者の年齢、大きさおよび体重、患者に関連する障害などの要因を考慮した標準的な方法によって決定することができる。これらのおよび他の要因の重要性は、当業者によく知られている。一般的に、投与量は、治療される患者の約０．０１および１００ｍｇ／ｋｇの間、好ましくは０．１から５０ｍｇ／ｋｇの間、さらに好ましくは０．１から２０ｍｇ／ｋｇの間になるであろう。複数回投与を用いることができる。当業者は、投与量が治療の分野でよく知られている方法に従って調整されることを認識している。すなわち、最大許容量は容易に実証することができ、患者に検出可能な治療上の効用を提供する有効量も決定することができる。従って、本明細書ではある投与量と投与計画が例示されるが、これらは本発明を実施する際に患者に提供され得る投与量と投与計画を制限するものでは全くない。
【０１６５】
（式（Ｉ）の化合物の一般製造法）
一般的に、式（Ｉ）の化合物は、以下の方法、反応式および本出願の具体的な実施例で説明された製造方法および／または当業者の知識を組み合わせて本技術分野で知られた追加または代替の製法および方法で製造できる。以下の説明、反応式、方法、および実験の部に記載した方法は、例示の目的を意図し、開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないと理解されるべきである。代替の試薬、中間体、出発原料、合成経路および方法は、実際に、具体的には当業者の知識を組み合わせて本開示の範囲に照らして使用または適用することができる。このような代替および変更は本出願およびクレームの意図および範囲内であるものとして理解されるべきである。特に断りのない限り、方法およびスキームで示されまたは言及される記号Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記または特許請求の範囲を含む本明細書で定義された通りである。式（Ｉ）の化合物は、以下に例示する一般的な方法を用いて市販の出発原料から製造することができる。
適切な官能基が存在するとき、中間体を含む方法（１−１５）の化合物は、例えば酸化、還元、置換、縮合または開裂反応を含む本技術分野で知られた１以上の合成方法を用いてさらに誘導体化することができるものと認識され理解されるべきである。具体的には、本発明の化合物において、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、ウレア基、カルボキシル基、水酸基またはアルコキシ基などの官能基の導入は本技術分野でよく知られた方法に従って達成することができる。例えば、以下に説明される方法である。
【０１６６】
方法（１）
式（ＩＡ）の化合物［式（Ｉ）、式中、ＡはＣＲを示し、ＢはＮを示す；Ｒ３は−ＣＯＲ４を示し、Ｒ４は置換されていてもよいフェニルである］は、反応式１に示すFreidel-Craftsアシル化に準じて式（ａ）の化合物またはその塩を式（ｂ）の化合物と反応させることで製造することができる。
【０１６７】
【化３８】
2014515368.tif 000040
【０１６８】
〔式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記で定義された通りである。〕
本反応は本技術分野でよく知られた方法で行うことができる。具体的には、本反応はジクロロメタンなどの塩素化溶媒中、塩化アルミニウムなどの金属ハロゲン化物存在下で実施される。式（ｂ）の化合物は、ジクロロメタンなどの適切な塩素化溶媒の存在下または非存在下、式（ｂ）の酸誘導体を塩化チオニルと加熱することで製造することができる。式（ｂ）の化合物は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物などの適切な溶媒の存在下、式（ｂ）の酸誘導体を塩化オキサリルと処理することでも製造することができる。
【０１６９】
方法（２）
式（ＩＡ−ａ）の化合物［式ＩＡ、式中、Ｒ９はアミノを示す］は、式（ＩＡ−ｂ）のハロ化合物［式ＩＡ、式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義された通りであり、Ｒ９はブロモなどのハロを示す］から製造することができる。
本反応は、水、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどの適切なプロトン性溶媒中、またはジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物などの非プロトン性溶媒中、適切な有機塩基、例えば、ジメチルアミノピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンまたはN,N-ジメチルエチレンジアミンの存在下、約75℃から約150℃の温度範囲で、式(ＩＡ−ｂ)の化合物をアジ化ナトリウムなどの金属アジドおよびヨウ化第一銅などの金属ヨウ化物と反応させることで行われる。
【０１７０】
方法（３）
式（ＩＡ−ｃ）の化合物［式ＩＡ、式中、Ｒ９はＣＮを示す］は、式（ＩＡ−ｂ）のハロ化合物から製造することができる。
本シアノ化反応は、本技術分野でよく知られた方法に従って実施される。例えば、本反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテルまたはジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、シアン化第一銅またはシアン化亜鉛などの金属シアン化物存在下で行われる。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)などのパラジウム触媒および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンなどの配位子が本反応に用いられる。このパラジウム触媒によるシアン化反応は約100℃から約150℃の温度範囲で行われる。
【０１７１】
方法（４）
式（ＩＡ−ｄ）の化合物［式ＩＡ、式中、Ｒ９はヘテロアリールを示す］は、式（ＩＡ−ｂ）のハロ化合物から製造することができる。
本反応は、水、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、トルエンまたはそれらの混合物などの適切な溶媒中、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)などのパラジウム錯体および炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基存在下、式（ＩＡ−ｂ）の化合物を式Ｒ９Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｒ９はフェニルなどのアリールまたはピロリルなどのヘテロアリールを示す）のボロン酸エステルまたはボロン酸と反応させることで行われる。この反応は、任意に、例えば、マイクロ波加熱システムを含む本技術分野でよく知られた加熱システム下で、約80℃から約110℃の温度範囲で行われる。
【０１７２】
方法（５）
式（ＩＡ−ｅ）の化合物［式ＩＡ、式中、Ｒ９は−ＮＨＣＯＲｂを示す］は、式（ＩＡ−ａ）のアミノ化合物から製造することができる。
塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などの適切な溶媒中、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジアルキルピリジン（例、2,6-ルチジンまたは2,6-ジ-tert-ブチルピリジン）などの塩基存在下、式（ＩＡ−ａ）の化合物を式ＲｂＣＯＣｌの化合物と反応させて式（ＩＡ−ｅ）の化合物を得る。
【０１７３】
方法（６）
式（ＩＡ−ｆ）の化合物［式ＩＡ、式中、Ｒ９は−ＣＯＮＨＲｂを示す］は、式（ＩＡ−ｇ）の化合物［式ＩＡ、式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義された通りであり、Ｒ９は−ＣＯＯＣＨ３を示す］から製造することができる。
式（ＩＡ−ｆ）の化合物は、本明細書で説明された方法を含む本技術分野でよく知られた任意の方法に従って製造することができる。例えば、前記化合物は、水、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはそれらの混合物などの適切な溶媒中、塩基性条件下（例、水酸化ナトリウム）で式（ＩＡ−ｇ）の化合物を加水分解した後、カップリング剤およびジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒存在下、式ＲｂＮＨ２のアミン化合物と反応させて製造される。
【０１７４】
方法（７）
式（ＩＡ−ｈ）の化合物［式ＩＡ、式中、Ｒ９は−ＣＨ２ＮＨＲｂを示す］は、以下の工程（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）に従って、式（ＩＡ−ｇ）の化合物から製造することができる。
（ｉ）式（ＩＡ−ｇ）の化合物を、水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤および水、テトラヒドロフラン、メタノール、ジオキサンまたはそれらの混合物などの適切な溶媒を用いて還元に付し、式（ＩＡ−ｉ）の化合物［式ＩＡ、式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義された通りであり、Ｒ９は−ＣＨ２ＯＨを示す]を得る。
（ｉｉ）式（ＩＡ−ｉ）の化合物を、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素またはそれらの混合物などの適切な溶媒中、三臭化リンなどの適切な臭素化試薬を用いて臭素化して、式（ＩＡ−ｊ）の化合物［式ＩＡ、式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義された通りであり、Ｒ９は−ＣＨ２Ｂｒなどの−ＣＨ２ハロを示す]を得る。
（ｉｉｉ）最後に、式（ＩＡ−ｊ）の化合物を、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基存在下、アミン化合物ＲｂＮＨ２と反応させて式（ＩＡ−ｈ）の化合物を得る。
【０１７５】
方法（８）
式（ＩＢ）の化合物［式（Ｉ）、式中、ＡはＮを示し、ＢはＣＲを示す；Ｒ１は−ＣＯＲ４を示し、Ｒ４は置換されていてもよいフェニルである］は、反応式２に準じて式（ｄ）の化合物またはその塩を式（ｅ）の化合物と反応させることで製造することができる。
【０１７６】
【化３９】
2014515368.tif 000041
【０１７７】
〔式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記で定義された通りである。〕
本反応（ＬがＯＨの場合）は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、カップリング剤およびジメチルアミノピリジン(DMAP)またはN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）などの塩基存在下で行われる。カップリング剤の例としては、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート  メタンアミニウム（HATU）または1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（HOAt）またはそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されない。
反応式２でＬがクロロなどのハロの場合、本反応は、ｉ）テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などの適切な溶媒中、例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）、トリエチルアミン、ジエチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在下で行われるか、またはｉｉ）ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの金属水素化物存在下で行われる。この反応は、0℃から80℃の温度範囲、好ましくは0℃から外気温で行われる。
【０１７８】
方法（９）
式（ＩＢ−ａ）の化合物［式ＩＢ、式中、Ｒ’は−ＮＨＣＯＲｂを示す］は、式（ＩＢ−ｂ）の化合物［式ＩＢ、式中、Ｒ、Ｒ’’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記で定義された通りであり、Ｒ’は−ＮＨ２を示す］から製造することができる。
ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、外気温で式（ＩＢ−ｂ）の化合物を式ＲｂＣＯＣｌの化合物と反応させた後、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、同温で炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの無機塩基と処理する。
式（ＩＢ−ｂ）の化合物は、本明細書で説明された方法を含む本技術分野でよく知られた任意の方法に従って製造することができる。例えば、式（ＩＢ、Ｒ’はＨである）の化合物のＮ−酸化の後、クロロホルム、ジクロロメタンまたは四塩化炭素などの適切な溶媒中、p-トルエンスルホニルクロリドまたはメタンスルホニルクロリドの存在下、0℃から外気温の温度範囲で式Ｒ’’’ＮＨ２（式中、Ｒ’’’はtert-ブチルまたはtert-オクチルなどのアルキルである）の化合物と反応させて中間体化合物を得て、このものをクロロホルム、ジクロロメタンまたは四塩化炭素などの適切な溶媒中、酸と処理して式（ＩＢ−ｂ）の化合物を得る。酸の例としては、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸またはジフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されず、好ましくはトリフルオロ酢酸である。Ｎ−酸化は、クロロホルム、ジクロロメタンまたは四塩化炭素などの適切な溶媒中、過酸化水素、過酢酸、ペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン）またはメタ-クロロ過安息香酸、好ましくはメタ-クロロ過安息香酸などの酸化剤存在下、0℃から外気温の温度範囲で実施され得る。形成したＮ−オキシド生成物は、外気温からから約70℃の温度範囲でハロゲン化される。ハロゲン化剤の例としては、塩化チオニル、三塩化リンまたは塩化ホスホリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
方法（１０）
式（ＩＢ−ｃ）の化合物［式ＩＢ、式中、Ｒ９はＣＮ、ヘテロアリールまたは−ＮＲａＲｂを示す］は、式（ＩＢ−ｄ）の化合物［式ＩＢ、式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義された通りであり、Ｒ９はブロモなどのハロを示す］から製造することができる。
式（ＩＢ−ｄ）の化合物を本技術分野でよく知られたパラジウム触媒によるシアノ化方法に付し、式（ＩＢ−ｃ１、式中、Ｒ９はＣＮを示す）の化合物を得る。例えば、本反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエーテルなどの適切な溶媒中、シアン化第一銅またはシアン化亜鉛などの金属シアン化物および炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基存在下で行われる。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)などのパラジウム触媒および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンなどの配位子が本反応に用いられる。このパラジウム触媒によるシアノ化反応は約70℃から約100℃の温度範囲で行われる。
水、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トルエンまたはそれらの混合物などの適切な溶媒中、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)などのパラジウム錯体および炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基存在下、式（ＩＢ−ｄ）の化合物を式Ｒ９Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｒ９はピロリルなどのヘテロアリールである）のボロン酸エステルと反応させて式（ＩＢ−ｃ２、式中、Ｒ９はヘテロアリールである）の化合物を得る。この反応は、例えば、マイクロ波加熱システムを含む本技術分野でよく知られた加熱システム下で、約75℃から約100℃の温度範囲で行われる。
トルエンまたはキシレンなどの適切な溶媒中、パラジウム触媒および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンまたは2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチルなどの配位子、および炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基存在下、式（ＩＢ−ｄ）の化合物を式−ＮＲａＲｂのアミン化合物と反応させて式（ＩＢ−ｃ３、式中、Ｒ９は−ＮＲａＲｂを示す）の化合物を得る。パラジウム触媒の例としては、酢酸パラジウム(II)またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)が挙げられるが、これらに限定されない。このパラジウム触媒による反応は、約80℃から約100℃の温度範囲で行われる。
【０１８０】
方法（１１）
式（ＩＢ−ｅ）の化合物［式ＩＢ、式中、Ｒ９は−（ＣＨ＝ＣＨ）ＣＯＯＨまたは−（ＣＨ＝ＣＨ）ＣＯＮＲａＲｂを示す］は、式（ＩＢ−ｆ）の化合物［式ＩＢ、式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義された通りであり、Ｒ９は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｔ（式中、ＴはＣＯＯ−エチルである）を示す］から製造することができる。
水、テトラヒドロフラン、エーテルまたはそれらの混合物などの適切な溶媒中、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化カルシウムなどの金属水酸化物存在下、外気温から約80℃の温度範囲、好ましくは外気温で式（ＩＢ−ｆ）の化合物を加水分解して式［式ＩＢ−ｅ１、式中、Ｒ９は−（ＣＨ＝ＣＨ）ＣＯＯＨを示す］の化合物を得、このものをジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中、カップリング剤および任意にトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジアルキルピリジン（例、2,6-ルチジンまたは2,6-ジ-tert-ブチルピリジン)などの塩基存在下、アミン化合物（−ＮＲａＲｂ）と反応させて式［式ＩＢ−ｅ２、式中、Ｒ９は−（ＣＨ＝ＣＨ）ＣＯＮＲａＲｂを示す］の化合物を得る。
本技術分野でよく知られた通常のカップリング剤を用いることができる。具体的には、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシル-カルボジイミダゾール、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド  塩酸塩またはそれらの組み合わせなどのカップリング剤を用いることができる。このカップリング反応は、任意に1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールなどの触媒存在下で行うことができる。
【０１８１】
方法（１２）
式（ＩＢ−ｇ）の化合物［式ＩＢ、式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義された通りであり、Ｒ９は−ＮＨＣＯＲｂを示す］は、以下の工程（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）に従って製造することができる。
（ｉ）式（ＩＢ−ｃ３、式中、Ｒ９は−ＮＲａＲｂを示す;ＲａおよびＲｂはともにＨを示す）の化合物を、方法（１１）で説明された反応条件で、式ＲｂＣＯＯＨの化合物とカップリング反応に付す。
（ｉｉ）式（ＩＢ−ｃ３、式中、Ｒ９は−ＮＲａＲｂを示す;ＲａおよびＲｂはともにＨを示す）の化合物を、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などの適切な溶媒中、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジアルキルピリジン（例、2,6-ルチジンまたは2,6-ジ-tert-ブチルピリジン)などの塩基存在下、式ＲｂＣＯＣｌの化合物と反応させる。
（ｉｉｉ）式（ＩＢ−ｃ３、式中、Ｒ９は−ＮＲａＲｂを示す;ＲａおよびＲｂはともにＨを示す）の化合物を、テトラヒドロフラン、エーテルまたはジオキサンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジアルキルピリジン（例、2,6-ルチジンまたは2,6-ジ-tert-ブチルピリジン)などの塩基存在下、クロロギ酸フェニルと反応させた後、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどの適切な溶媒中、式ＲｂＮＨ２の化合物と反応させる。
【０１８２】
方法（１３）
式（ＩＢ−ｈ）の化合物［式ＩＢ、式中、Ｒ９はハロ、−ＣＮを示し、Ｒ’は−ＮＲａＣＯＲｂまたは−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂを示すか、Ｒ９およびＲ’はともに−ＮＲａＣＯＲｂを示す］は、式（式ＩＢ−ｉ、式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義された通りであり、Ｒ９はブロモなどのハロを示す）の化合物から製造することができる。
（ｉ）式（ＩＢ−ｈ１、式中、Ｒ９はハロを示し、Ｒ’は−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂを示す）の化合物は、本明細書で定義されたとおり、式（式ＩＢ−ｉ１、Ｒ９はハロを示し、Ｒ’はアミノを示す）の化合物をクロロギ酸フェニルと処理して製造できる。
（ｉｉ）式（ＩＢ−ｈ２、式中、Ｒ９はハロを示し、Ｒ’は−ＮＲａＣＯＲｂを示す）の化合物は、本技術分野で知られた通常の方法に従って製造できる。
（ｉｉｉ）式（ＩＢ−ｈ３、式中、Ｒ９はＣＮを示し、Ｒ’は−ＮＲａＣＯＲｂを示す）の化合物は、本明細書で述べた反応条件でアミン化合物を式ＲｂＣＯＣｌの化合物と処理した後、例えば1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)の組み合わせの使用を含む、本技術分野でよく知られたパラジウム触媒によるシアノ化方法で製造することができる。パラジウム触媒によるシアノ化は、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエーテルなどの適切な溶媒中、シアン化第一銅またはシアン化亜鉛などの金属シアン化物および炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基存在下、約75℃から約100℃の温度範囲で行われる。
（ｉｖ）式（ＩＢ−ｈ４、式中、Ｒ９およびＲ’はともに−ＮＲａＣＯＲｂを示す）の化合物は、例えば、本明細書で説明される製造方法などの本技術分野でよく知られた反応条件で、アミン化合物を式ＲｂＣＯＣｌの化合物と反応させて製造することができる。
【０１８３】
方法（１４）
式（ＩＢ−ｊ）の化合物［式ＩＢ、式中、Ｒ９は−ＣＯＮＲａＲｂを示す］は、式（ＩＢ−ｋ、式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義された通りであり、Ｒ９は−ＣＯＯＣＨ３を示す）の化合物から製造することができる。式（ＩＢ−ｊ）の化合物は、例えば方法（６）などの本明細書で説明された方法を含む、本技術分野でよく知られた任意の方法に従って製造することができる。
【０１８４】
方法（１５）
式（ＩＢ−ｌ）の化合物［式ＩＢ、式中、Ｒ９は−ＣＨ２ＮＨＲｂを示す］は、方法（７）で説明された工程に従って、式（ＩＢ−ｋ）の化合物から製造することができる。
【０１８５】
当業者は、ある場合において保護基が本明細書で説明された方法のいずれかの反応過程で必要とされることを認識するであろう。本明細書において用いられる用語「保護基」は、分子中の異なる部位／官能基での化学変換のために、特定の部位／官能基をマスクまたはブロックするのに用いられる基を意味する。特定の目標または変換が完了した後、または合成経路における後の特定の工程で、本技術分野でよく知られた方法を用いて保護基を除去することができる。保護基の導入、使用および除去は“Protective Groups in Organic Synthesis”, (3rd Ed., John Wiley & Sons, 1999)に説明されている。例えば、式（１）の化合物および式（２）の化合物（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９はＮＨ−保護されている）の反応は、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などの適切な溶媒中、ジメチルアミノピリジンなどの塩基、および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩などのカップリング剤存在下、行われる。その後、形成した化合物を塩化メチレンなどの適切な溶媒中、トリフルオロ酢酸などの酸と処理して保護基を除去する。Ｎ−保護基の例としては、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはtert-ブチルオキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８６】
当業者は、ある場合において脱離基が本明細書で説明された方法のいずれかの反応過程で必要とされることも認識するであろう。脱離基の例としては、ハロゲン、アリールまたはアルキルスルホネート、ホスフェート、アジドおよび−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｈ（式中、Ｒｈはアルキル、アリールまたはヘテロアリール（アルキル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていてもよい）である）が挙げられるが、これらに限定されない。有機合成の当業者は、異なる反応条件下、所望の反応を行うための適切な脱離基を容易に特定するであろう。
【０１８７】
合成反応の過程で、酸化剤が必要とされることがあり、Dess-Martin試薬、TEMPO（2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシド）、DDQ（2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン)、PDC（二クロム酸ピリジニウム）、ピリジン.SO3、三酸化クロム、亜塩素酸ナトリウム、p-ニトロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム(magnesium monoperoxyphythalate)、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、過酸化水素、過酸化尿素、アルカリ金属ホウ酸塩、クメンヒドロペルオキシド、tert-ブチルペルオキシド、過安息香酸、m-クロロ過安息香酸、o-カルボキシ過安息香酸などの過酸；メタ過ヨウ素酸ナトリウム、二クロム酸、二クロム酸ナトリウム、二クロム酸カリウムなどの二クロム酸塩；過マンガン酸；過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウムなどの過マンガン酸塩；および四酢酸鉛などの鉛塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
同様に、還元剤が必要とされることもあり、水素および遷移金属触媒（例、パラジウム、白金またはロジウム）を用いる触媒的還元剤；トリフルオロ酢酸(trifluoracetic acid)およびトリエチルシランの混合物、ホウ素テトラヒドロフランコンプレックス、ジボラン、ボランジメチルスルフィドコンプレックス、および水素化ホウ素ナトリウムおよび三フッ化ホウ素の組み合わせ；アルカリ金属ホウ素水素化物（例、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物；水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ニッケル化合物、亜鉛化合物、スズ化合物（例、塩化スズ(II)）などの金属スラットなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８９】
本発明によれば、特に断りのない限り、溶媒は、極性非プロトン性および極性プロトン性溶媒を含む本技術分野でよく知られた極性および非極性溶媒を含む。極性溶媒の例としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert-ブタノール、n-ブタノール、酢酸、ギ酸または水、またはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムまたはピリジンなどの非プロトン性溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。極性溶媒は、水と上記いずれかの溶媒との混合物、または上記いずれかの溶媒の２以上の混合物も含む。非溶媒の例としては、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、キシレンおよびヘキサンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
本発明によれば、カップリング剤が必要とされることがあり、テトラメチルフルオロホルムアミジウムヘキサフルオロホスフェート（TFFH）、ベンジルトリフェニルホスホニウム三フッ化二水素（PTF）、2-（1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート  メタンアミニウム（HATU）または1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（HOAt）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（EDCI）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸（EDCI.HCl）、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）、ジエチルピロカーボネート（DEPC）、ペンタフルオロフェニル  ジフェニルホスフィネート（FDDP）、(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP）、1-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾトリアゾール（TBDMS-Obt）または1-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)ベンゾトリアゾール（TBDPS-Obt）が挙げられるが、これらに限定されない。カップリング剤は、必要に応じて、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、コリジン（例、2,4,6-トリメチルピリジン）またはルチジン（例、2,3-ジメチルピリジン）から選択される（しかし、これらに限定されない）１以上の塩基を組み合わせて用いることができる。カップリング剤は、例えば、TFFHおよびHOAtの混合物またはEDCIおよびHOAtまたはHOBtの混合物などの上記いずれかの混合物も含む。
【０１９１】
本発明によれば、特に断りのない限り、パラジウム錯体は、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド  ジクロロメタン、ジクロロ{ビス-2-(3,5-ジメチルピラゾリル-1-カルボニル)フラン}パラジウム(II)、ジクロロ{ビス-2-(3,5-ジメチルピラゾリル-1-カルボニル)チオフェン}パラジウム(II)、ジクロロ{ビス2-(3,5-ジ-tert-ブチルピラゾリル-1-カルボニル)フラン}パラジウム(II)、ジクロロ{ビス-2-(3,5-ジ-tert-ブチルピラゾリル-1-カルボニル)チオフェン}パラジウム(II)、ジクロロ{ビス-2-(3-メチルピラゾリル-1-カルボニル)-フラン}パラジウム(II)、ジクロロ{ビス-2-(ピラゾリル-1-カルボニル)フラン}パラジウム(II)、ジクロロ{ビス-2-(3,5-ジフェニルピラゾリル-1-カルボニル)フラン}パラジウム(II)またはジクロロ{ビス-2-(3,5-ジフェニルピラゾリル-1-カルボニル)チオフェン}パラジウム(II)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９２】
ある態様では、本明細書で説明された任意の１以上の酸化剤、還元剤、カップリング剤、溶媒および塩基にかえて、本明細書で説明されたように、他の酸化剤、還元剤、カップリング剤、溶媒および塩基も用いることができるものと理解される。
【０１９３】
ある態様では、所望の生成物を精製した形態で得るために、相互に、および／または出発原料から反応生成物を分離することが望ましい。この分離は、本技術分野でよく知られた手法を用いて行うことができる。例えば、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが挙げられる。当業者は、所望の精製を最も達成する可能性が高い手法を適用するであろう。
【０１９４】
ある態様では、本発明は同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。明記された特定の原子または元素の全ての同位体が本発明の範囲内であることが企図される。本発明の化合物に組みこむことができる同位体の例としては、水素（例、2Hまたは3H）、炭素（例、13Cまたは14C）、窒素（例、13Nまたは15N）、酸素（例、15O、17Oまたは18O）、リン（例、32Pまたは33P）、硫黄（例、35S）、ハロゲン（例、18F、36Cl、123Iまたは125I）の同位体が挙げられるが、これらに限定されない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、同位体標識された試薬を用いて方法（１−１５）に従って製造することができる。本発明の同位体標識は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用であるかもしれない。この同位体標識化合物の適用は、当業者によく知られており、それゆえ本発明の範囲内である。
【実施例】
【０１９５】
以下に記載した方法は、例示の目的を意図し、開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないと理解されるべきである。本明細書で説明された方法の任意の変更、他の合成方法及び変更を使用または適用することができる。このような全ての変更および代替方法は本出願の意図および範囲内である。以下に述べられた実施例において、用語「中間体」は、ある場合には最終化合物の合成のための出発原料を意味する。
【０１９６】
（中間体の合成）
中間体１：7-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンの合成
2-クロロ-3-ニトロピリジン (1 g, 6.3 mmol) の乾燥テトラヒドロフラン (100 mL) 溶液にビニルマグネシウムブロミド (60 mL, 60 mmol) を不活性雰囲気下、-78℃で滴下した。得られた反応混合物を同温で2時間撹拌した後、-20℃で8時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液 (20 mL) でゆっくりクエンチし、酢酸エチル (3 x 50 mL) で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配溶離を用いたシリカゲル (100-200) カラムクロマトグラフィーで精製して7-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン (0.350 g, 36.45%) を得た。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 8.04 (d, J=5.46 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=5.46, 0.75 Hz, 1H) 7.43 (dd, J=3.11, 2.54 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=3.14, 2.07 Hz, 1H). MS: 152.98 (M+).
同様の方法で、2-ブロモ-3-ニトロピリジン (18.55%) から7-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン (中間体２) を合成した。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.99 - 8.06 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 1H), 6.64 - 6.69 (m, 1H). MS: 197.40(M+).
【０１９７】
中間体３：シクロプロパンカルボキサミドの合成
よく撹拌したシクロプロパンカルボニルクロリド (1 g, 9.61 mmol) のジクロロメタン (10 mL) 溶液に室温で2時間アンモニアをパージした。溶媒を真空下留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮して純粋なシクロプロパンカルボキサミド (0.81 g, 100%) を結晶固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 5.63 - 5.91 (br. s, 2H), 1.43 (m, 1H), 0.98 (dd, J=4.42, 2.98 Hz, 2H), 0.79 (dd, J=7.91, 2.95 Hz, 2H). MS: 85.91(M+1).
【０１９８】
中間体４：シクロブタンカルボキサミドの合成
シクロブチルカルボニルクロリド (5 g, 42.37 mmol) のジクロロメタン (20 mL) 溶液を-20℃でアンモニア水溶液 (20 mL) で処理した。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を真空下留去した。生じた固体をろ過し、真空下乾燥してシクロブタンカルボキサミド (3 g, 71.77%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.02 - 7.16 (m, 1H), 6.65 (br. s., 1H), 2.95 (quind, J=8.43, 8.43, 8.43, 8.43, 0.85 Hz, 1H), 1.61 - 2.18 (m, 6H).
【０１９９】
中間体５：N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロブタンカルボキサミドの合成
7-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン (500 mg, 2.53 mmol) のトルエン溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(116.20 mg, 0.126 mmol)、キサントホス (32.98 mg, 0.057 mmol)、炭酸セシウム (896 mg, 2.75 mmol)、およびシクロブタンカルボキサミド (251 mg, 2.96 mmol, 中間体４)を加えた。得られた反応混合物を120℃に加熱し、8時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL) を加え、酢酸エチル (3 x 50 mL) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル (100-200) カラムクロマトグラフィーで精製してN-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミド(200 mg, 36 % 収率) を得た。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.72 - 7.79 (m, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 6.58 - 6.63 (m, 1H), 3.47 - 3.51 (m, 1H), 2.29 - 2.51 (m, 2H), 1.88 - 2.14 (m, 2H), 1.21 - 1.31 (m, 2H). MS: 216.56 (M+1). 
【０２００】
同様の方法で、以下の中間体を製造した。
【０２０１】
7-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンからアセトアミドを用いてN-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)アセトアミド (中間体６, 収率: 8.69%) を合成した。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.81 - 7.88 (m, 1H), 7.34 - 7.43 (m, 2H), 6.56 (d, J=3.01 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H).
【０２０２】
7-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンからシクロプロパンアミドを用いてN-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミド(中間体７, 収率: 7.59%) を合成した。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 8.01 - 8.06 (m, 1H), 7.82 - 7.87 (m, 1H), 7.36 (d, J=5.58 Hz, 2H), 6.55 (d, J=2.95 Hz, 1H), 1.59 - 1.61 (m, 1H), 1.16 (d, J=4.39 Hz, 2H), 0.94 - 1.00 (m, 2H). MS: 202.22 (M+1).
【０２０３】
7-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンからプロパンアミドを用いてN-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)プロパンアミド (中間体８, 収率: 15 %)を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.01 (s, 1H), 10.49 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz), 1H), 7.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.47 - 2.53 (m, 2H), 1.12-1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 190.55 (M+1).
【０２０４】
中間体９：4-ブロモ-2,6-ジクロロ安息香酸の合成
【０２０５】
工程a：2,6-ジクロロ-3-ニトロ安息香酸の合成
あらかじめ撹拌した硝酸 (15 mL) および硫酸 (30 mL) の混合物に2,6-ジクロロ安息香酸 (10g, 52 mmol) を55℃で一部ずつ加え、30分撹拌した後、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷に注ぎ、生じたオフホワイト固体をろ過し、水で洗浄し、真空下乾燥して2,6-ジクロロ-3-ニトロ安息香酸 (7g, 57%) を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.98 (d, J=8.8 1H), 7.67 (d, J=8.8 1H). 
【０２０６】
工程b：3-アミノ-2,6-ジクロロ安息香酸の合成
濃塩酸 (100 mL) に2,6-ジクロロ-3-ニトロ安息香酸(10 g, 42 mmol, 工程a) を加えた後、塩化スズ二水和物 (38 g, 169 mmol) を加えた。反応混合物60℃で1時間加熱した。反応混合物を水 (500 mL) に希釈し、酢酸エチル (2 × 300 mL) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮して粗生成物(粘着質)を得た。粗生成物を水 (200 mL, 混濁液) に溶解し、pH 1-2に保ったまま、沈殿が生じるまで水酸化ナトリウム (20%) 水溶液でゆっくり処理した(濃厚な沈殿物が観察された)。沈殿物をろ過し、ろ液を酢酸エチル (2 × 200 mL) で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮して3-アミノ-2,6-ジクロロ安息香酸(6 gm, 69%) をクリーム色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.11 (d, J=8.8 1H), 6.85 (d, J=8.8 1H). 
【０２０７】
工程c：3-アミノ-4-ブロモ-2,6-ジクロロ安息香酸の合成
アセトニトリル (50 mL) 中の3-アミノ-2,6-ジクロロ安息香酸(5 g, 24 mmol, 工程b) の混合物をN-ブロモスクシンイミド (5.1 g, 29 mmol) で処理し、反応混合物を90℃で45分撹拌した。アセトニトリルを真空で留去し、残渣を水 (200 mL) および酢酸エチル (200 mL) との間で分配した。有機層を分離し、水層を再度酢酸エチル (2 × 100 mL) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して3-アミノ-4-ブロモ-2,6-ジクロロ安息香酸 (5g, 73%) を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.49 (s, 1H) および 7.11 (d, J=8.8 1H). 
【０２０８】
工程d：4-ブロモ-2,6-ジクロロ安息香酸の合成
亜硝酸ナトリウム (3.64 g を4 mL の水に溶解, 52 mmol) の水溶液を-10から-5℃に冷却した濃塩酸 (15 mL) に滴下した。3-アミノ-4-ブロモ-2, 6-ジクロロ安息香酸 (5 g, 17 mmol, 工程c) を、温度を-5℃周辺に保ったまま、上記溶液に一部ずつ加えた。反応混合物をこの温度で約2時間撹拌した。その後、次亜リン酸 (9 mL, 170 moles) を同温で1時間かけて非常にゆっくり加えた。反応混合物を同温で約3時間撹拌し、終夜冷蔵庫の中で保存した。この段階で沈殿物が観察された。反応混合物を室温に昇温し、室温でさらに2時間保存した。反応混合物をろ過し、残渣を冷水で洗浄し、乾燥して4-ブロモ-2,6-ジクロロ 安息香酸 (2g, 42%) を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.69 (s, 2H).
【０２０９】
中間体１０：4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゾイルクロリドの合成
4-ブロモ-2,6-ジクロロ安息香酸 (2g, 7.4 mmol)、および塩化チオニル (5.5 mL, 74 mmol) のジクロロメタン (30 mL) 溶液を5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空下濃縮した。得られた塊状物をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、真空下濃縮した。本工程を2-3回繰り返して過剰の塩化チオニルを除去した。得られた4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゾイルクロリド (2.2 g, 100%) をそのまま次の工程で用いた。
【０２１０】
中間体１１：N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)アセトアミドの合成
【０２１１】
工程a：N-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)アセトアミドの合成
4-メチル-5-ニトロピリジン-2-アミン (5 g, 32 mmol) および無水酢酸 (20 mL) の混合物を90℃で4時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空下留去した。濃縮した塊状物をトルエンに溶解し、真空下留去した。得られた固体をジエチルエーテルで粉末化し、ろ過してN-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)アセトアミド (5.5g, 87%) を得た。
【０２１２】
工程b：N-{4-[(Z)-2-(ジメチルアミノ)エテニル]-5-ニトロピリジン-2-イル}アセトアミドの合成
N-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)アセトアミド (1g, 5 mmol, 工程a) の乾燥ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に、ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール (1.5 mL, 11 mmol) を加え、得られた反応混合物を90℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、トルエンを加え、真空下留去した後、ジエチルエーテルで粉末化し、ろ過してN-{4-[(Z)-2-(ジメチルアミノ)エテニル]-5-ニトロピリジン-2-イル}アセトアミド (0.8g, 63%) を得た。
【０２１３】
工程c：N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)アセトアミドの合成
N-{4-[(Z)-2-(ジメチルアミノ)エテニル]-5-ニトロピリジン-2-イル}アセトアミド (0.7g, 3 mmol, 工程b) のメタノールおよびジクロロメタン(5:1, 120 mL) 溶液に、パラジウム炭素 (0.4 g) を加えた後、酢酸 (7 mL) を加えた。その後、反応混合物を水素ガスでパージし、室温で終夜撹拌した。得られた混合物をセライトでろ過し、残渣をメタノール (100 mL) で洗浄した。合わせたろ液を真空下濃縮し、メタノールのジクロロメタン溶液 (2%) を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してN-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)アセトアミド (0.35 g, 71%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.43 (br. s., 1H), 10.13 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.21, (s, 1H), 7.56 (t, J=2.76 Hz, 1H), 6.45 (t, J=1.88 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H). MS: 176.44 (M+1).
【０２１４】
中間体１２：N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
【０２１５】
工程a：N-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
氷冷したテトラヒドロフラン (20 mL) 中の4-メチル-5-ニトロピリジン-2-アミン (1 g, 6.5 mmol)、トリエチルアミン (1.31 g, 13 mmol) の混合物にシクロプロピルアセチルクロリド (0.75 g, 7.1 mmol) を滴下した。完全に加えた後、反応混合物を室温で1時間撹拌し、0℃に冷却してシクロプロピルアセチルクロリド (0.75 g, 7.1 mmol) を加えた後、室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下留去し、水 (100 mL) を反応混合物に注ぎ、酢酸エチル (2 x 150 mL) で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。残渣 (1.5 g) をメタノールおよび水 (4:1, 40 mL) に溶解した。炭酸カリウムを加え、室温で20時間撹拌した。混合物を真空下濃縮した。残渣を水 (100 mL) に溶解し、酢酸エチル (2 x 150 mL) で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮して粗生成物を得、このものをメタノールのジクロロメタン溶液 (1%) を溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してN-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド (0.6g, 52%)を得た。
【０２１６】
工程b：N-{4-[(Z)-2-(ジメチルアミノ)エテニル]-5-ニトロピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの合成：
中間体１１、工程bと同様の方法で、N-{4-[(Z)-2-(ジメチルアミノ)エテニル]-5-ニトロピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドを製造した。
【０２１７】
工程c：N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成：
N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)アセトアミド(中間体１１、工程c)と同様の方法に従い、N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロプロパンカルボキサミドを合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.43 (br. s., 1H), 10.41 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56 (t, J=2.76 Hz, 1H), 6.43 (td, J=1.82, 0.88 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H), 0.65 - 0.88 (m, 4H). MS: 202.51 (M+1).
【０２１８】
中間体１３：3,5-ジクロロ-4-(メトキシカルボニル)安息香酸の合成
【０２１９】
工程a：ジメチル  2-アミノ-3,5-ジクロロベンゼン-1,4-ジカルボキシレートの合成
塩化スルフリル (8.5 mL, 10.5 mmol) をジエチルエーテル (150 mL) を含んだ丸底フラスコに0℃で加えた。0℃を保ったまま、ジメチル  2-アミノベンゼン-1,4-ジカルボキシレート (10 g, 47.8 mmol)を一部ずつ加えた。完全に加えた後、反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、水 (100 mL) で希釈した後、酢酸エチル (2 x 800 mL) で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮してジメチル  2-アミノ-3,5-ジクロロベンゼン-1,4-ジカルボキシレート (12.9 g, 97%) を褐色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (s, 2H), 6.95-7.37 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H). MS: 278.09 (M+), 280.07 (M+2).
【０２２０】
工程b：ジメチル  2,6-ジクロロベンゼン-1,4-ジカルボキシレートの合成
濃硫酸 (10 mL) を含んだ丸底フラスコに、0℃周辺を保ったまま氷冷水 (10 mL) を加えた。亜硝酸ナトリウム (3.7 g, 53 mmol) を一部ずつ加えた後、次亜リン酸 (8 mL) を滴下した。その後、ジメチル  2-アミノ-3,5-ジクロロベンゼン-1,4-ジカルボキシレート (5g, 17.9 mmol, 工程a) の酢酸 (10 mL) 溶液を滴下した。得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後-10℃で15時間冷蔵庫の中で保存した。反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を再度0℃に冷却し、アンモニア水溶液で中和し、酢酸エチル (2 x 15 mL) で分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルのヘキサン溶液 (4%) を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してジメチル  2,6-ジクロロベンゼン-1,4-ジカルボキシレート (3.8g, 79%) を淡黄色結晶固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
【０２２１】
工程c：3,5-ジクロロ-4-(メトキシカルボニル)安息香酸の合成:
ジメチル  2,6-ジクロロベンゼン-1,4-ジカルボキシレート (2 g, 7.6 mmol, 工程b) のテトラヒドロフランおよび水 (1:1, 20 mL) 撹拌溶液に、水酸化ナトリウム (304 mg, 7.6 mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下濃縮し、残渣を冷塩酸 (1N) を用いて中和した。生じた固体を吸引ろ過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して3,5-ジクロロ-4-(メトキシカルボニル)安息香酸 (1.5 g, 85%) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (s, 2H), 3.94 (s, 3H). MS: 247.6 (M-2), 249.6(M-).
【０２２２】
中間体１４:2,6-ジクロロ-4-(メチルカルバモイル)ベンゾイルクロリドの合成
【０２２３】
2,6-ジクロロ-4-(メチルカルバモイル)ベンゾイルクロリドの合成
ジクロロメタン (10 mL) 中の2,6-ジクロロ-4-(メチルカルバモイル)安息香酸(400 mg, 1.6 mmol) および塩化チオニル (1.91 g, 16 mmol) の混合物を50℃で5時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、そのまま次の工程で用いた。
【０２２４】
適切な出発原料を用い、同様の方法で以下の中間体を製造した。これらの中間体はそのまま次の工程で用いた。
2,6-ジクロロ-4-(エチルカルバモイル)ベンゼンカルボニルクロリド(中間体１５)
2,6-ジクロロ-4-(2-メトキシエチルカルバモイル)ベンゼンカルボニルクロリド(中間体１６)
2,6-ジクロロ-4-(カルバモイル)ベンゼンカルボニルクロリド(中間体１７)
【０２２５】
中間体１８:メチル-4-(クロロカルボニル)3,5-ジフルオロベンゾエートの合成
【０２２６】
工程a：メチル-3,5-ジフルオロベンゾエートの合成
3,5-ジフルオロ安息香酸 (10 gm, 63.2 mmol) のジクロロメタン (100 mL) 溶液に塩化オキサリル (11.96 gm, 94.9 mmol) を0℃で加えた後、ジメチルホルムアミド (2 mL) を加えた。得られた反応混合物を室温で約3時間撹拌した。メタノール (100 mL) を反応塊状物に加え、さらに20-30分撹拌を続けた。溶媒を留去し、得られた油状塊状物を、酢酸エチル/ヘキサンの勾配溶離を用いたシリカゲル (100-200) カラムクロマトグラフィーで精製して無色のメチル  3,5-ジフルオロベンゾエート (10 gm, 91.91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.52-7.59 (m, 1H), 6.97-7.06 (m, 1H), 3.94 (s, 3H).
【０２２７】
工程b：メチル-3,5-ジフルオロ-4-ホルミルベンゾエートの合成
メチル  3,5-ジフルオロベンゾエート (1 gm, 5.8 mmol) の乾燥テトラヒドロフラン (20 mL) 溶液に、リチウムジイソプロピルアミド (0.621 gm, 5.8 mmol, 15% テトラヒドロフランおよびヘプタン溶液) を-78℃で加えた。得られた反応混合物を約1時間撹拌した。ジメチルホルムアミド (0.51g, 6.9 mmol) を反応混合物に滴下し、-78℃で約3時間撹拌を続けた。反応を室温に昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液 (20 mL) を加え、反応塊状物をクエンチした。水相を酢酸エチル (3x50 mL) で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンの勾配溶離を用いたシリカゲル (100-200) カラムクロマトグラフィーで精製してメチル  3,5-ジフルオロ-4-ホルミルベンゾエート (0.5 gm, 31.25%) を得た。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 10.39 (s, 1H), 7.55-7.83 (m, 2H), 3.98 (s, 3H).
【０２２８】
工程c：2,6-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル) 安息香酸の合成
3,5-ジフルオロ-4-ホルミルベンゾエート (2.5 gm, 12.5 mmol) のジメチルスルホキシド (10 mL) 溶液にリン酸二水素カリウム (4.25 gm, 31.2 mmol)、亜塩素酸ナトリウム (2.26 gm, 25 mmol)、スルファミン酸 (1.21 gm, 12.5 mmol) および水 (5 mL) を外気温で一度に加えた。得られた反応混合物を約3時間撹拌した。反応塊状物を水 (100 mL) で希釈した。水相を酢酸エチル ( 3x100 mL) で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して2,6-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)安息香酸 (1.6 gm, 89.88%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.55-7.56 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
【０２２９】
工程d：メチル-4-(クロロカルボニル)3,5-ジフルオロ-ベンゾエートの合成
2,6-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)安息香酸 (1.6 gm, 7.4 mmol) のジクロロメタン (25 mL) 溶液に、塩化オキサリル (2.33 gm, 18.5 mmol) を0℃で加えた後、ジメチルホルムアミド (1 mL) を加えた。得られた反応混合物を外気温で約3時間撹拌した。溶媒を留去して、メチル  4-(クロロカルボニル)-3,5-ジフルオロベンゾエート (1.6 gm, 94.11%収率)の粗固体を得た。得られた生成物はそのまま次の工程で用いた。
【０２３０】
中間体１９：4-シアノ-2,6-ジフルオロベンゾイルクロリドの合成
【０２３１】
工程a：3,5-ジフルオロ-4-ホルミルベンゾニトリルの合成
3,5-ジフルオロベンゾニトリル (1 gm, 7.1 mmol) の乾燥テトラヒドロフラン (20 mL) 溶液に、リチウムジイソプロピルアミド (0.769 gm, 7.1 mmol) を-78℃で加えた。得られた反応混合物を約1時間撹拌した。ジメチルホルムアミド (0.62 g, 8.5 mmol) を反応混合物に滴下し、約45分撹拌を続けた。酢酸 (1.5 mL) および水 (40 mL) を反応混合物の冷溶液に加えた。水相をジエチルエーテル (4x50 mL) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチルを勾配系として用いたシリカゲル (100-200) カラムクロマトグラフィーで精製して純粋な3,5-ジフルオロ-4-ホルミルベンゾニトリル (0.5 gm, 31.25% ) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (s, 1H), 7.91-8.04 (m, 2H).
【０２３２】
工程b：4-シアノ-2,6-ジフルオロ安息香酸の合成
3,5-ジフルオロ-4-ホルミルベンゾニトリル (0.2g, 1.1 mmol) のジメチルスルホキシド (10 mL) 溶液に、リン酸二水素カリウムの水溶液 (0.4 mLの水中に0.41 g, 2.9 mmol)、次亜塩素酸ナトリウムの水溶液 (4 mLの水中に0.216 g, 2.3 mmol) を外気温で一度に加えた。得られた反応混合物を約1時間撹拌した。反応塊状物を水 (100 mL) で希釈した。水相を酢酸エチル (3x100 mL) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して4-シアノ-2,6-ジフルオロ安息香酸(200 mg, 91.32 %) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (d, J=7.53 Hz, 2H).
【０２３３】
工程c：4-シアノ-2,6-ジフルオロベンゾイルクロリドの合成
4-シアノ-2,6-ジフルオロ安息香酸 (0.3 gm, 0.5 mmol) および塩化チオニル (5 mL) の混合物を約3時間還流した。反応混合物を外気温に冷却し、真空下50℃で濃縮して4-シアノ-2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド (0.3 gm, 91.18%) を得た。
得られた生成物はそのままさらなる反応で用いた。
【０２３４】
中間体２０：4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸の合成
1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼン (1g, 5.2mmol) の乾燥テトラヒドロフラン (50 mL) 溶液にリチウムジイソプロピルアミド (0.557 g, 5.2 mmol) を-78℃で加えた。得られた反応混合物を外気温で約1.5時間撹拌した。冷却した反応混合物をドライアイス上に注ぎ、約20分放置した後、塩酸水溶液 (6N, 10 mL) を混合した。酸性の水相を酢酸エチル (3x100 mL) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸 (800 mg, 66.66 %) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):シフト 13.80-14.46 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H).
【０２３５】
中間体２１：N-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
【０２３６】
工程a：7-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンの合成
7-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンをUS 2010/0292262に記載されている方法に従って製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.29 (d, J=3.76 Hz, 1H), 8.17 (d, J=5.02 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=1.13, 8.41 Hz, 2H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.08 (d, J=3.51 Hz, 1H). MS: 292.96 (M+1).
【０２３７】
工程b：7-クロロ-2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンの合成
7-クロロ-2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンをSynthesis 2005 No.20 pp 3581-3588に記載されている方法に従って製造した。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 8.14 (d, J=5.02 Hz, 1H), 7.84-7.86 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.30 (d, J=5.02 Hz, 1H), 6.49 (d, J=1.00 Hz, 1H), 2.75 (d, J=1.25 Hz, 3H). MS: 307.35 (M+1).
【０２３８】
工程c：7-クロロ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンの合成
7-クロロ-2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン (220 mg ,0.71 mmol) のエタノール (10 mL) 溶液に、水酸化ナトリウムの溶液 (10%, 6 mL)を加え、反応混合物を室温で約16時間撹拌した。溶媒を真空下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮して7-クロロ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン (110 mg, 92%収率) を得た。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 8.47 (br. s, 1H), 7.97 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.35 (d, J=5.52 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=1.00, 2.01 Hz, 1H), 2.48 (d, J=0.75 Hz, 3H). MS: 167.14 (M+1).
【０２３９】
工程d：N-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
7-クロロ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン (1.1 g, 06 mmol) のトルエン溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (302 mg, 0.3 mmol)、キサントホス (0.286g, 0.49mmol)、炭酸セシウム (4.3 g, 13.2mmol)、およびシクロプロパンカルボキサミド (0.842 g, 9 mmol) を加えた。得られた反応混合物を110℃に加熱し、約4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル (100-200) カラムクロマトグラフィーで精製してN-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミド (0.45g, 40% 収率) を得た。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 11.01 (brs, 1H), 10.3 (brs, 1H), 7.75 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.77 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.14 - 1.25 (m, 2H), 0.94 - 1.12 (m, 2H). MS: 216.06 (M+1).
【０２４０】
中間体２２：1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンの合成
【０２４１】
工程a：3-メチルピリジン  1-オキシドの合成
3-メチルピリジン (20g, 21.5 mmol) を酢酸(60 mL) を含んだ丸底フラスコに加えた。混合物を冷過酸化水素 (19 mL, 50% 溶液, 27.6 mmol) で処理し、得られた反応混合物を70℃で20時間加熱した。反応混合物を真空下濃縮し、温度を0℃に保ったまま、残渣を水酸化ナトリウム水溶液 (40%) で処理した。その後、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮して3-メチルピリジン  1-オキシド (24 g, 100%) を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09-8.15 (m, 1H), 8.05 (dd, J=6.37, 0.78 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.18 (dt, J=7.81, 0.74 Hz, 1H), 2.51 (m, 3H).
【０２４２】
工程b：3-メチル-4-ニトロピリジン 1-オキシドの合成
3-メチルピリジン  1-オキシド (2g, 18.3 mmol, 工程a) を硫酸 (7 mL, 128 mmol)を含んだ丸底フラスコにゆっくり加えた。混合物を0℃に冷却し、硝酸(5.7 mL, 128 mmol) を滴下した。得られた反応混合物を90-100℃で2時間加熱した。反応混合物を砕いた氷に注ぎ、炭酸ナトリウムを一部ずつ加えた。水相をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮して3-メチル-4-ニトロピリジン  1-オキシド (1.4 g, 50%) を得た。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 8.09-8.17 (m, 2H), 8.02 (d, J=7.09 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H).
【０２４３】
工程c：(E)-N,N-ジメチル-2-(4-ニトロ-1-オキシドピリジン-3-イル)エテンアミンの合成
3-メチル-4-ニトロピリジン  1-オキシド(600 mg, 3.8 mmol, 工程b) のジメチルホルムアミド撹拌溶液にジメチルホルムアミドおよびジメチルアミン (1.14 mL, 8.5 mmol) を室温で滴下した。完全に加えた後、反応混合物を90℃で15時間撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、生じた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して(E)-N,N-ジメチル-2-(4-ニトロ-1-オキシドピリジン-3-イル)エテンアミン (470 mg, 50%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (d, J=1.88 Hz, 1H), 7.82-7.92 (m, 2H), 7.61 (dd, J=7.22, 1.94 Hz, 1H), 5.84 (d, J=13.30 Hz, 1H), 2.98 (br. s., 6H).
【０２４４】
工程d：1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンの合成
(E)-N,N-ジメチル-2-(4-ニトロ-1-オキシドピリジン-3-イル)エテンアミン (400 mg, 工程c) のメタノール懸濁液にパラジウム炭素 (50 mg, 10%含水) を加え、反応混合物を水素雰囲気下、2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮して1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン (98 mg, 44%) をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H) および 11.50 (br. s., 1H), 8.15 (d, J=5.71 Hz, 1H), 7.29-7.56 (m, 2H), 6.55-6.59 (m, 1H).
【０２４５】
中間体２３：ベンジル  4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレートの合成
【０２４６】
工程a：ベンジル  1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレートの合成
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン (500 mg, 4.2 mmol) のジクロロメタン (6 mL) 撹拌溶液に、トリエチルアミン (1.2 mL, 8.4 mmol) を加えた。混合物を0℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル (1.6 mL, 50% ジクロロメタン溶液, 4.6 mmol) を滴下した。完全に加えた後、反応混合物を室温で約1時間撹拌した。完了次第、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、有機層を分離し食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮してベンジル  4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレート (1 g, 100%) を粘性液体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (d, J=1.00 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.77 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.06, 1.47 Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.71 Hz, 1H), 7.82 (d, J=3.76 Hz, 1H), 7.32-7.48 (m, 4H), 6.89 (dd, J=3.76, 0.82 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H).
【０２４７】
工程b：ベンジル  1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレート  5-オキシドの合成
ベンジル  4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレート (1g, 3.9 mmol, 工程 a) のジクロロメタンおよびジメチルエーテル (10:1 mL) 混合物の撹拌懸濁液に3-クロロ過安息香酸 (0.85 g , 4.9 mmol) を一部ずつ加えた後、室温で4時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してベンジル  1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレート  5-オキシド (1 g, 99%) を得た。
【０２４８】
工程c：ベンジル  4-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレートの合成
ベンジル  1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレート  5-オキシド(500 mg, 1.9 mmol, 工程b) のクロロホルム溶液に2,4,4-トリメチルペンタン-2-アミン (1.57 mL, 8.5 mmol) を滴下し、約15分撹拌した。混合物を0℃に冷却した後、p-トルエンスルホニルクロリド(745 mg, 4.2 mmol) を一部ずつ加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮して粘性液体を得た。粗生成物を、酢酸エチルのヘキサン溶液 (1.5%)を溶出液として用いたシリカゲル (100-200メッシュ) カラムクロマトグラフィーで精製してベンジル  4-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレート (390 mg, 43%) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.95 (d, J=5.90 Hz, 1H), 7.27-7.50 (m, 7H), 6.37 (dd, J=3.76, 0.56 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.59 (s, 6H), 0.99 (s, 9H).
【０２４９】
工程d：ベンジル  4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレートの合成
トリフルオロ酢酸 (10 ml)を氷冷したベンジル  4-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレート (5g, 9.7 mmol, 工程c) のジクロロメタン (30 mL) 懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。完了次第、反応混合物を真空下濃縮し、残渣を過剰のアンモニア水溶液中で撹拌した。生じた固体を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥してベンジル  4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレート (2.5 g, 95%) をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (d, J=6.40 Hz, 1H), 7.66 (d, J=3.76 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 3H), 7.30 (d, J=6.34 Hz, 1H), 7.19 (br. s., 2H), 6.98-7.03 (m, 1H).
【０２５０】
中間体２４：N-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
ベンジル  4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレート (1 g, 3.5 mmol) のテトラヒドロフラン撹拌溶液にトリエチルアミン (1 mL, 7 mmol) を加えた。混合物を-10℃に冷却し、シクロプロパンカルボニルクロリド (0.53 mL, 5.3 mmol) を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、真空下濃縮してテトラヒドロフランを留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してベンジル  4-[ビス(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレートおよびベンジル  4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレートの粗混合物を得た。混合物を飽和炭酸カリウムメタノール溶液で処理し、室温で撹拌した後、真空下同温でメタノールを留去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し、生じた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥してN-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド (0.5 g , 69%) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 (d, J=5.96 Hz, 1 H), 7.43 (br. s., 1H), 7.30 (d, J=5.96 Hz, 1H), 6.74 (br. s., 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 0.84-0.93 (m, 4H). MS: 201.1(M+).
【０２５１】
同様の方法で、ベンジル  4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレートからアセチルクロリドを用いてN-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド (中間体２５)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.57 (d, J=0.76 Hz, 1H), 8.40 (d, J=0.82 Hz, 1H), 7.55 (d, J=9.03 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.97 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H).
【０２５２】
同様の方法で、ベンジル  4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレートからプロパノイルクロリドを用いてN-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド (中間体２６)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.5 (s, 1H), 8.40 (d, J=0.82 Hz, 1H), 7.55 (d, J=9.03 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.97 Hz, 2H), 2.43-2.55 (m, 2H), 1.15-1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２５３】
中間体２７：メチル  1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イルカルバメートの合成
【０２５４】
工程a：ベンジル  4-[(メトキシカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレートの合成
ベンジル  4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレート (464 mg, 1.74 mmol) およびトリエチルアミン (0.49 mL, 3.47 mmol) のテトラヒドロフラン溶液のよく撹拌した混合物を-10℃に冷却し、クロロギ酸メチル (0.15 mL, 1.92 mmol) を滴下した。反応混合物を室温で30分撹拌した後、真空下揮発性物質を留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してベンジル  4-[(メトキシカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレート (278 mg, 49.13%) を得た。
MS: 325.33 (M+).
【０２５５】
工程b：メチル  1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イルカルバメートの合成
ベンジル  4-[(メトキシカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレート (264 mg, 0.82 mmol, 工程a) のエタノール (10 mL) 撹拌溶液に触媒量のパラジウム炭素 (10%含水) を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下(大気圧)、1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣をエタノールで洗浄した。ろ液を濃縮してメチル  1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イルカルバメート (141 mg, 90.75%) を白色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.49 (br. s., 1H), 9.55-10.05 (m, 1H), 7.86 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.42, 3.04 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.71 Hz, 1H), 6.59 (td, J = 1.05, 2.04 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H). MS: 191.19 (M+).
【０２５６】
中間体２８：2,6-ジクロロ-4-(メチルカルバモイル)安息香酸の合成
【０２５７】
工程a：メチル  2,6-ジクロロ-4-(メチルカルバモイル)ベンゾエートの合成
3,5-ジクロロ-4-(メトキシカルボニル)安息香酸 (400 mg , 1.6 mmol) のジメチルホルムアミドおよびジクロロメタン溶液に塩化オキサリル (0.16 ml, 1.9 mmol) を室温で滴下した後、同温で30分撹拌した。反応混合物を真空下濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、0℃に冷却し、メチルアミン塩酸塩(118 mg, 1.7 mmol) を加えた後、トリエチルアミン (0.33 ml, 2.4 mmol) を同温で滴下した。反応混合物を室温に昇温し、1時間撹拌し、真空下濃縮した。残渣を氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液 (5%) で処理した。生じた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥してメチル  2,6-ジクロロ-4-(メチルカルバモイル)ベンゾエート(340 mg, 70%) を淡黄色固体として得た。
【０２５８】
工程b：2,6-ジクロロ-4-(メチルカルバモイル)安息香酸の合成
ピリジン (3 mL) 中のメチル  2,6-ジクロロ-4-(メチルカルバモイル)ベンゾエート(280 mg, 1 mmol, 工程a) および無水ヨウ化リチウム (429 mg, 3.2 mmol) のよく撹拌した混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を真空下濃縮してピリジンを留去した。残渣を氷冷した希釈塩酸溶液を用いて酸性にし、酢酸エチルで分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮して固体を得、冷ジエチルエーテルで粉末化して純粋な2,6-ジクロロ-4-(メチルカルバモイル)安息香酸 (200 mg, 75%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (d, J=4.58 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 2.79 (d, J=4.58 Hz, 3H). MS: 248.2 (M+).
【０２５９】
同様の方法で、適切なアミンを用いて以下の中間体（出発原料）を製造した。
【０２６０】
2,6-ジクロロ-4-(エチルカルバモイル)安息香酸(中間体２９)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (s, 1 H), 7.95 (s, 2H), 3.24-3.31 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.23 Hz, 3H). MS: 262.00 (M+).
【０２６１】
4-カルバモイル-2,6-ジクロロ安息香酸(中間体３０)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.77 (s, 1H). MS: 234.23 (M+).
【０２６２】
2,6-ジクロロ-4-[(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]安息香酸(中間体３１)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (t, J=5.52 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.51 (d, J=4.71 Hz, 2H). MS: 278.18 (M+).
【０２６３】
2,6-ジクロロ-4-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]安息香酸(中間体３２)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75-8.90 (m, 1H), 7.97 (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 5H), 3.29-3.38 (m, 2H). MS: 292.14 (M+).
【０２６４】
2,6-ジクロロ-4-(ジメチルカルバモイル)安息香酸(中間体３３)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.89 (s, 3H).
【０２６５】
2,6-ジクロロ-4-[(シアノメチル)カルバモイル]安息香酸(中間体３４)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.52 (t, J=5.36 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 4.36 (d, J=5.40 Hz, 2H).
【０２６６】
2,6-ジクロロ-4-[(2-メチルプロピル)カルバモイル]安息香酸(中間体３５)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 3.09 (t, J=6.38 Hz, 2H), 1.77-1.92 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.69 Hz, 6H). MS: 290.16 (M+).
【０２６７】
2,6-ジクロロ-4-(シクロプロピルカルバモイル)安息香酸(中間体３６)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (d, J=4.11 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 2.86 (dd, J=7.52, 3.54 Hz, 1H), 0.67-0.75 (m, 2H), 0.54-0.63 (m, 2H). MS: 274.19 (M+).
【０２６８】
2,6-ジクロロ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)安息香酸(中間体３７)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (s, 2H), 3.50-3.70 (m, 6H). MS: 304.14 (M+).
【０２６９】
2,6-ジクロロ-4-(プロパン-2-イルカルバモイル)安息香酸(中間体３８)および2,6-ジクロロ-4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)安息香酸(中間体３９)
【０２７０】
中間体４０：2,6-ジクロロ-4-シアノ安息香酸の合成
【０２７１】
工程a：メチル  2,6-ジクロロ-4-シアノベンゾエートの合成
メチル  4-カルバモイル-2,6-ジクロロベンゾエート (100 mg, 0.4 mmol) のピリジン (2 mL) 溶液に無水トリフルオロ酢酸 (0.11 ml, 0.8 mmol) を0℃で滴下した。反応混合物を室温に昇温し、1時間撹拌した。内容物を氷冷水に注ぎ、生じた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥してメチル  2,6-ジクロロ-4-シアノベンゾエート (55 mg, 88%) をオフホワイト固体として得た。
【０２７２】
工程b：2,6-ジクロロ-4-シアノ安息香酸の合成
メチル  2,6-ジクロロ-4-シアノベンゾエート (620 mg, 2.6 mmol) のピリジン (5 mL) 懸濁液を無水ヨウ化リチウム (1000 mg, 8 mmol) で処理した。得られた反応混合物を1時間還流下撹拌し、真空下濃縮してピリジンを留去した。残渣を氷冷下塩酸 (2N) で酸性にし、pH 2-3の間に調整した。生じた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して2,6-ジクロロ-4-シアノ安息香酸 (380 mg, 86%) を淡褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 2H).
【０２７３】
中間体４１：2,6-ジクロロ-4-(ヒドロキシメチル)安息香酸の合成
【０２７４】
工程a：メチル  2,6-ジクロロ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゾエートの合成
ジメチル  2,6-ジクロロベンゼン-1,4-ジカルボキシレート (2.3 g, 8.7mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液を水素化ホウ素ナトリウム (0.496 g, 13mmol) で処理し、還流温度に加熱した。反応混合物にメタノール (1 mL) を滴下し、約2時間還流を続けた。反応混合物を室温に昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、酢酸エチルで分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、溶出液として酢酸エチルのヘキサン溶液 (10%) を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してメチル  2,6-ジクロロ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゾエート (1.6 g, 80%)を無色液体として得た。
【０２７５】
工程b：2,6-ジクロロ-4-(ヒドロキシヒドロキシメチル)安息香酸の合成
メチル  2,6-ジクロロ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゾエート(5.3 g, 22 mmol) のピリジン (20 mL) 懸濁液を無水ヨウ化リチウム (9g, 67 mmol) で処理した。得られた反応混合物を5時間加熱還流し、室温に冷却し、真空下濃縮した。残渣を水で希釈し、希釈塩酸で酸性 (pH 2-3) にし、酢酸エチルで分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して2,6-ジクロロ-4-(ヒドロキシメチル)安息香酸 (3.5 g, 70%) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44 (s, 2H), 4.52 (d, J=5.15 Hz, 2H), 5.50 (t, J=5.71 Hz, 1H).
【０２７６】
中間体４２：4-ブロモ-2,6-ジクロロ安息香酸の合成
【０２７７】
工程a：2,6-ジクロロ-3-ニトロ-安息香酸の合成
2,6-ジクロロ-安息香酸 (10g, 52 mmol) をあらかじめ撹拌した硝酸 (15 mL) および硫酸 (30 mL) の混合物と55℃で30分処理した後、室温で30分撹拌した。反応混合物を氷冷水 (1L) に注ぎ、得られた固体をろ過し、乾燥して生成物 (9 gm) を得た。ろ液を酢酸エチル (2 × 200 mL) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、乾燥してさらなる生成物 (2 gm) (11g, 88%) を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.98 (d, J=8.8 1H), 7.67 (d, J=8.8 1H). 
【０２７８】
工程b：3-アミノ-2,6-ジクロロ-安息香酸の合成
2,6-ジクロロ-3-ニトロ-安息香酸 (10 g, 42 mmol, 工程a) を濃塩酸 (100 mL) に加えた後、塩化スズ二水和物 (38 g, 169 mmol) を加えた。反応混合物を60℃で1時間加熱した。反応混合物を水 (500 mL) で希釈し、酢酸エチル (2×300 mL) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮して粘着物質を得た。この粘着物質(粗生成物)を水 (混濁溶液, 200 mL) に溶解し、pH 1-2に保ったまま、沈殿が生じるまで水酸化ナトリウム (20%) 水溶液でゆっくり処理した(濃厚な沈殿物が観察された)。沈殿物をろ過し、酢酸エチル(2×200 mL) で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮して3-アミノ-2,6-ジクロロ安息香酸 (6gm, 69%) をクリーム色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.11 (d, J=8.8 1H), 6.85 (d, J=8.8 1H). 
【０２７９】
工程c：3-アミノ-4-ブロモ-2,6-ジクロロ-安息香酸の合成
アセトニトリル (50 mL) 中の3-アミノ-2,6-ジクロロ-安息香酸 (5g, 24 mmol, 工程b) の混合物をN-ブロモスクシンイミド (5.1g, 29 mmol) で処理し、反応混合物を90℃で45分撹拌した。アセトニトリルを真空下留去し、残渣を水 (200 mL) および酢酸エチル (200 mL)との間で分配した。有機層を分離し、水相を再度酢酸エチル (2×100 mL) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して3-アミノ-4-ブロモ-2,6-ジクロロ-安息香酸 (5g, 73%) を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.49 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.8 1H). 
【０２８０】
工程d：4-ブロモ-2,6-ジクロロ-安息香酸の合成
亜硝酸ナトリウム (3.64g, 4 mLの水に溶解, 52 mmol) の水溶液に濃塩酸 (15 mL) を滴下し、-10℃から-5℃に冷却した。3-アミノ-4-ブロモ-2, 6-ジクロロ-安息香酸 (5g, 17 mmol, 工程c) を、約-5℃を保ったまま上記溶液に一部ずつ加えた。反応混合物を同温で約2時間撹拌した。次亜リン酸 (9 mL, 170 mmol) を同温で1時間かけて非常にゆっくり加えた。反応混合物を同温で約3時間撹拌し、終夜冷蔵庫の中で保存した。この段階で沈殿物が観察された。反応混合物を室温に昇温し、2時間同温で保存した。反応混合物をろ過し、残渣を冷水で洗浄し、乾燥して4-ブロモ-2,6-ジクロロ-安息香酸 (2g, 42%) を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.69 (s, 2H).
【０２８１】
中間体４３：(2,6-ジクロロ-フェニル)-(5-オキシ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-メタノンの合成
(2,6-ジクロロ-フェニル)-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル-メタノン (221 mg, 0.76 mmol) のジクロロメタン (5.0 mL) 撹拌溶液にm-クロロ過安息香酸 (296 mg, 1.72 mmol) を0℃で2回に分けて加えた。室温で2時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (線形勾配: 0から5%, メタノールのクロロホルム溶液) で精製して(2,6-ジクロロ-フェニル)-(5-オキシ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-メタノン (204 mg, 0.66 mmol, 87%) を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.57 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (m, 3H), 6.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
【０２８２】
中間体４４：3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンの合成
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン (200 mg, 1.69 mmol) のジクロロメタン (10 ml) 溶液をN-クロロスクシンイミド(339 mg, 2.5 mmol) で処理し、室温で5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。メタノールおよびジクロロメタン勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン (98 mg, 40%) を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.75-8.80 (m, 1H), 8.19-8.24 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H). MS: 152.28 (M+).
【０２８３】
中間体４５：N-(3-クロロ-1H-ピロロ [3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
【０２８４】
工程a：3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンの合成
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン (200mg, 1.69 mmol) のジクロロメタン (10 mL) 溶液をN-クロロスクシンイミド(332 mg, 2.5 mmol) で処理し、室温で約5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。溶出液としてメタノールおよびジクロロメタン勾配を用いたシリカゲル (100-200) カラムクロマトグラフィーで精製して3-クロロ-1H-ピロロ[3, 2-c]ピリジン(103 mg, 40%) を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.75 - 8.80 (m, 1H), 8.19 - 8.24 (m, 1H), 7.42 - 7.47 (m, 2H). MS: 152.58 (M+).
【０２８５】
工程b：ベンジル  3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレートの合成
3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン (1 g, 6.55 mmol) のジクロロメタン (10 mL) 撹拌溶液に、トリエチルアミン (2.3 ml, 16.38 mmol) を加えた。混合物を0℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル (2.3 mL, 50% ジクロロメタン溶液, 9.83mmol) を滴下した。完全に加えた後、反応混合物を室温で約1時間撹拌した。完了次第、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮してベンジル  3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレート (2.42 g, 100%) を粘性液体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d, J=1.00 Hz, 1H), 8.57 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (dd, J=1.00, 5.77 Hz, 1H), 7.53-7.62 (m, 2H), 7.26-7.50 (m, 3H), 5.51 (s, 2H). MS: 286.72 (M+).
【０２８６】
工程c：ベンジル  3-クロロ-1H-ピロロ [3,2-c] ピリジン-1-カルボキシレート  5-オキシドの合成
ベンジル  3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-1-カルボキシレート(2.4 g, 8.37 mmol) のジクロロメタン (20 mL) 撹拌懸濁液に3-クロロ過安息香酸 (2.165 g , 12.55 mmol) を一部ずつ加えた後、室温で約1.5時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してベンジル  3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレート  5-オキシド (2.45 g, 99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (d, J=1.00 Hz, 1H), 8.22 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87-7.92 (m, 3H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 5.49 (s, 2H). MS: 302.72 (M+).
【０２８７】
工程d：ベンジル  3-クロロ-4-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレートの合成
ベンジル  3-クロロ-1H-ピロロ [3,2-c] ピリジン-1-カルボキシレート  5-オキシド(2.6 g, 8.53 mmol) のクロロホルム溶液に2,4,4-トリメチルペンタン-2-アミン (6.026 mL, 37.54 mmol) を滴下し、約15分撹拌した。混合物を0℃に冷却した後、p-トルエンスルホニルクロリド(3.578 g, 18.77 mmol) を一部ずつ加えた。その後、反応混合物を室温で約1時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮して粘性油状物を得た。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン (1%) を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してベンジル  3-クロロ-4-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレート (610.8 mg, 43%) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (d, J=5.77 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.22 (d, J=5.77 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.53 (s, 6H), 0.93 (s, 9H). MS: 413.95 (M+).
【０２８８】
工程e：ベンジル  4-アミノ-3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレートの合成
トリフルオロ酢酸 (1.5 mL) をベンジル  3-クロロ-4-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレート (610 mg) のジクロロメタン (10 mL) 氷冷懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で約4時間撹拌した。完了次第、反応混合物を真空下濃縮し、残渣を過剰のアンモニア水溶液中で撹拌した。生じた固体を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥してベンジル  4-アミノ-3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレート (354.8 mg, 95%) をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (d, J=6.02 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (d, J=6.78 Hz, 1H), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.26 (d, J=6.02 Hz, 1H), 7.07 (br. s., 2H), 5.46 (s, 2H). MS: 301.73 (M+).
【０２８９】
工程f：N-(3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
ベンジル  4-アミノ-3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレート (350 mg, 1.16 mmol) をテトラヒドロフラン中で撹拌し、トリエチルアミン(0.32 mL, 2.3 mmol) を加えた。混合物を-10℃に冷却し、シクロプロパンカルボニルクロリド (0.2 mL, 1.73 mmol) を滴下した。反応混合物を室温で約1時間撹拌した後、真空下濃縮してテトラヒドロフランを留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してベンジル  4-[ビス(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-3-クロロ1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレートおよびベンジル  4[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-3-クロロ1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレートの粗混合物を得た。混合物を飽和炭酸カリウムメタノール溶液 (1 mL) で処理し、室温で撹拌した。完了後、真空下室温でメタノールを留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、生じた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥してN-(3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド (176 mg , 69%) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.81 (br. s., 1H), 10.21 (s, 1H), 8.18 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.00 (d, J=5.77 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 1.82-2.01 (m, 1H), 0.75-0.84 (m, 4H). MS: 235.67 (M+).
【０２９０】
（実施例）
実施例１：(2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メタノンの合成
【０２９１】
【化４０】
2014515368.tif 000042
【０２９２】
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン (0.5 g, 4.2 mmol) を塩化アルミニウム (2.82 g, 21.1 mmol) の乾燥ジクロロメタン (100 mL) 撹拌懸濁液に加え、混合物を室温で1時間撹拌した。この後、2,6-ジクロロベンゾイルクロリド (4.42 g, 21.1mmol) を滴下した。得られた反応混合物を室温で8時間撹拌した。メタノール (25 mL) を注意して加えて反応塊状物をクエンチした後、真空下濃縮した。得られた残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル (3 x 100 mL) で分配した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メタノン (0.5 g, 41.66%) を得た。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 9.81 (s, 1H), 8.71 (br. s., 1H), 8.36 (d, J=6.34 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.39 - 7.47 (m, 3H). MS: 291.06 (M+1).
【０２９３】
同様の方法で以下の化合物を製造した。
【０２９４】
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンおよび2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドから(2-クロロ-6-フルオロフェニル)(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メタノンを製造した(化合物 No. 1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.73 (br. s., 1H), 8.88 (d, J=1.00 Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.61 (td, J=8.28, 6.27 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 1H). MS: 275.1 (M+1).
【０２９５】
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンおよび2,6-ジクロロ-4-(エチルカルバモイル)ベンゼンカルボニルクロリドから3,5-ジクロロ-N-エチル-4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イルカルボニル)ベンズアミド(化合物 No. 2)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.83 (br. s., 1H), 8.89 (s, 1H), 8.81 (t, J=5.02 Hz, 1H), 8.36 (d, J=4.77 Hz, 1H), 8.16 (br. s., 1H), 8.04 (s, 2H), 3.30-3.41 (m, 2H), 1.16 (t, J=7.15 Hz, 3H). MS: 361.90 (M+), 363.87 (M+2). 
【０２９６】
同様にN-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび2,6-ジクロロベンゾイルクロリドからN-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 5)を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.85 - 11.96 (m, 1H), 11.06 - 11.19 (m, 2H), 8.11 (d, J=5.14 Hz, 1H), 7.54 - 7.66 (m, 3H), 2.08 - 2.19 (m, 1H), 0.88 - 0.96 (m, 4H). MS: 373.87 (M+1).
【０２９７】
同様にN-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)アセトアミドおよび2,6-ジクロロ-4-(メチルカルバモイル)ベンゼンカルボニルクロリドから4-{[7-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ-N-メチルベンズアミド(化合物 No. 7)を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (br. s., 1H), 10.75 (br. s., 1H), 8.80 (d, J=4.27 Hz, 1H), 8.13 (d, J=5.02 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.93 (br. s., 1H), 2.83 (d, J=4.52 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H). MS: 404.84 (M+), 406.82 (M+2).
【０２９８】
同様にN-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)アセトアミドおよび2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドを用いてN-[3-(2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]アセトアミド(化合物 No. 8)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.97 (br. s., 1H), 10.76 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.61 (td, J=8.28, 6.27 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.66 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H). MS: 331.9 (M+), 333.88 (M+2).
【０２９９】
N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)アセトアミドおよび2,6-ジクロロ-4-(エチルカルバモイル)ベンゼンカルボニルクロリドから4-{[7-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ-N-エチルベンズアミド(化合物 No. 9)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (br. s., 1H), 10.75 (br. s., 1H), 8.81 (t, J=5.40 Hz, 1H), 8.13 (d, J=4.77 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.93 (br. s., 1H), 3.30-3.36 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.16 (t, J=7.28 Hz, 3H). MS: 418.82 (M+), 420.80 (M+2).
【０３００】
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンおよび4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゾイルクロリドから(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メタノン(化合物 No. 10)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.87 (br.s, 1H), 8.82-8.87 (m, 1H), 8.12 - 8.35 (m, 3 H), 8.18 (br.s, 1H), 7.97 (s, 2H). MS: 371 (M+1), 372.9 (M+2).
【０３０１】
同様にN-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドからN-[3-(2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 11)を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (br. s., 1H), 11.14 (s, 1H), 8.13 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.76 Hz, 2H), 7.61 (d, J=6.27 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 2.07 - 2.19 (m, 1H), 0.87 - 0.97 (m, 4H). MS: 358.15 (M+), 360.15 (M+2).
【０３０２】
同様にN-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび2,6-ジクロロ-4-(メチルカルバモイル)ベンゼンカルボニルクロリドから3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-メチルベンズアミド(化合物 No. 12)を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.94 (br. s., 1H), 11.11 (br. s.,, 1H), 8.79 (d, J=4.52 Hz, 1H), 8.13 (d, J=5.02 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.85 (br. s., 1H), 2.81 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.07-2.12 (m, 1H), 0.88 - 0.96 (m, 4H). MS: 431.11 (M+), 433.13 (M+2). 
【０３０３】
同様にN-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび2,6-ジクロロ-4-(エチルカルバモイル)ベンゼンカルボニルクロリドから3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-エチルベンズアミド(化合物 No. 13)を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.96 (br. s., 1H), 11.12 (br. s., 1H), 8.81 (t, J=5.40 Hz, 1H), 8.13 (d, J=5.02 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.85 (br. s., 1H), □3.29-3.36 (m, 2H), 2.09 - 2.17 (m, 1H), 1.16 (t, J=7.28 Hz, 3H), 0.87 - 0.96 (m, 4H). MS: 445.15 (M+), 447.13 (M+2).
【０３０４】
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンおよび2,6-ジクロロ-4-(2-メトキシエチルカルバモイル)ベンゼンカルボニルクロリドから3,5-ジクロロ-N-(2-メトキシエチル)-4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イルカルボニル)ベンズアミド(化合物 No. 14)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.79 (br. s., 1H), 8.88 (s, 2H), 8.36 (d, J=5.02 Hz, 1H), 8.15 (br. s., 1H), 8.06 (s, 2H), 3.45 - 3.52 (m, 4H), 3.33 (s., 3H). MS: 392.63 (M+), 394.64 (M+2). 
【０３０５】
N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)アセトアミドおよび2,6-ジクロロ-4-(1-プロピルカルバモイル)ベンゼンカルボニルクロリドから4-{[7-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ-N-プロピルベンズアミド(化合物No. 15)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (br. s., 1H), 10.75 (br. s., 1H), 8.79 (t, J=5.52 Hz, 1H), 8.13 (d, J=5.02 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.92 (dd, J=6.15, 3.39 Hz, 1H), 3.22 - 3.30 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.53 - 1.61 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.40 Hz, 3H). MS: 433.75 (M+), 435.74 (M+2). 
【０３０６】
同様にN-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび2,6-ジクロロ-4-(2-メトキシエチルカルバモイル)ベンゼンカルボニルクロリドから3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド(化合物 No. 16)を製造した。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (br. s., 1H), 11.11 (s, 1H), 8.85 - 8.93 (m, 1H), 8.13 (d, J=5.02 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.85 (d, J=9.79 Hz, 1H), 3.45 - 3.51 (m, 4H), □3.29 (s, 3H), 2.08 - 2.17 (m, 1H), 0.86 - 0.97 (m, 4H). MS: 475.75 (M+), 477.72 (M+2).
【０３０７】
同様にN-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)アセトアミドおよび2,6-ジクロロ-4-(2-メトキシエチルカルバモイル)ベンゼンカルボニルクロリドから4-{[7-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド(化合物 No. 17)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (br. s., 1H), 10.75 (br. s., 1H), 8.84 - 8.93 (m, 1H), 8.13 (d, J=5.27 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.94 (br. s., 1H), 3.45 - 3.51 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). MS: 449.81 (M+), 451.78 (M+2).
【０３０８】
N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび2,6-ジクロロベンゾイルクロリドを用いてN-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 18)を製造した。
【０３０９】
【化４１】
2014515368.tif 000043
【０３１０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.53 (br. s., 1H), 10.65 (s, 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.57 (d, J=1.00 Hz, 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.57 - 7.64 (m, 2H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 1.98 - 2.07 (m, 1H), 0.73 - 0.87 (m, 4H). MS: 374.70 (M+), 376.70 (M+2).
【０３１１】
N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドを用いてN-[3-(2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 19)を製造した。
【０３１２】
【化４２】
2014515368.tif 000044
【０３１３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (br. s., 1H), 10.66 (s, 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.58 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.53 Hz, 1H), 1.94 - 2.07 (m, 1H), 0.74 - 0.89 (m, 4H). MS: 358.75 (M+1).
【０３１４】
N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび2,6-ジクロロ-4-(メチルカルバモイル)ベンゼンカルボニルクロリドを用いて3,5-ジクロロ-4-({5-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-メチルベンズアミド(化合物 No. 20)を製造した。
【０３１５】
【化４３】
2014515368.tif 000045
【０３１６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.61 (br. s., 1H), 10.67 (br. s., 1H), 8.74 - 8.77(m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.85 -7.95 (m, 1H), 2.83 (d, J=4.27 Hz, 3H), 2.02 (br. s., 1H), 0.75 - 0.88 (m, 4H). MS: 431.70 (M+1), 433.69 (M+2).
【０３１７】
N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)プロパンアミドおよび2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドを用いてN-[3-(2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]プロパンアミド(化合物 No. 28)を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.97 (br. s., 1H), 10.73 (s, 1H), 8.12 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.87 (br. s., 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.61 (td, J=8.22, 6.40 Hz, 1H), 7.38 - 7.53 (m, 2H) 2.45 - 2.54 (m, 2H DMSOと一体化), 1.14 (t, J=7.53 Hz, 3H). MS: 346.79 (M+1), 348.81 (M+3).
【０３１８】
N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび2-クロロ-3,6-ジフルオロベンゾイルクロリドを用いてN-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 37)を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1): δ 12.14 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H), 8.11-8.33 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 2.17(m, 1H), 0.98-1.03 (m, 2H), 1.14-1.62 (m, 2H). MS: 376.83 (M+1).
【０３１９】
N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリドを用いてN-[3-(2,4,6-トリクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物No. 45)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.12 (br. s., 1H), 11.25 (br. s., 1H), 8.13 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.98 (br. s., 1H), 7.88 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 2.09 - 2.17 (m, 1H), 0.89 - 0.98 (m, 4H). MS: 469.15 (M+1).
【０３２０】
3,5-ジクロロ-4-({5-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-エチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.60 (br. s., 1H), 10.67 (br. s., 1H), 8.79 (t, J=5.52 Hz, 1H), 8.57 (d, J=1.25 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 3.29 - 3.37 (m, 2H), 2.02 (br. s., 1H), 1.16 (t, J=7.15 Hz, 3H), 0.72 - 0.88 (m, 4H).
【０３２１】
実施例２：(4-アミノ-2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メタノン(化合物 No. 3)の合成
ジメチルスルホキシド (2 mL) 中の4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メタノン (50 mg, 0.13 mmol, 化合物 No. 28)、アジ化ナトリウム  (85 mg, 0.54 mmol)、ヨウ化銅 (7.7 mg, 0.04 mmol) およびN,N'-ジメチルエチレンジアミン (19 mg, 0.24 mmol) の混合物を100℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、注意して飽和塩化アンモニウム水溶液 (10 mL) で処理した後、酢酸エチル (3 x 50 mL) で分配した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル (100-200) カラムクロマトグラフィーで精製して純粋な(4-アミノ-2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メタノン (11.2 mg, 26.82%) を得た。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d+DMSO-d6): δ8.71 - 8.77 (m, 1H), 8.28 - 8.35 (m, 1H), 7.76 - 8.15 (m, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 1H), 6.69 (s, 2H). MS: 306.06 (M+).
【０３２２】
実施例３：[2,6-ジクロロ-4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル](1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メタノンの合成
【０３２３】
【化４４】
2014515368.tif 000046
【０３２４】
1,4  ジオキサン(2 mL) 中の(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メタノン (50 mg, 0.135 mmol)、[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]ボロン酸 (52 mg, 0.162 mmol)、炭酸カリウム (55 mg, 0.4 mmol)、水 (0.5 mL) および1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (II) (11 mg, 0.0135 mmol) の混合物を密封したバイアル中で100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水 (10 mL) で希釈し、酢酸エチル (2 x 50 mL) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。得られた粗塊状物を、メタノールのジクロロメタン溶液 (10%) を用いた分取薄層クロマトグラフィーで精製して[2,6-ジクロロ-4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル](1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メタノン (0.012g, 23%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.69 (br. s., 1H), 12.51 (br. s., 1H), 8.88 (s, 1H), 8.36 (d, J=5.27 Hz, 1H), 8.15 (br. s., 1H), 7.71 - 8.05 (m, 1H), 7.49 (s, 2H), 2.29 ( s., 6H). MS: 385.01 (M+), 387.03 (M+2).
【０３２５】
同様の方法で、適切な出発原料を用いて4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メタノンから以下の化合物を製造した。
【０３２６】
[2,6-ジクロロ-4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)フェニル](1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メタノン(化合物 No. 4)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.76 (br. s., 1H), 9.11 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.37 (br. s., 1H), 8.15 (br. s., 1H), 8.08 (s, 2H), 4.00 (s, 3H). MS: 400.86 (M+1).
【０３２７】
実施例４：3,5-ジクロロ-4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イルカルボニル)ベンゾニトリル(化合物 No. 6)の合成
ジメチルホルムアミド (3 mL) 中の(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メタノン (100 mg, 0.27 mmol) の混合物をシアン化亜鉛 (25.2 mg, 0.21 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (6.21 mg, 0.006 mmol) および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(5.6 mg, 0.01 mmol) で処理した後、130℃で16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過し、ろ液を真空下濃縮した。粗化合物をLC-MSで精製して3,5-ジクロロ-4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イルカルボニル)ベンゾニトリル (2 mg, 2%) を得た。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 8.61 (s, 1H) 8.41(m, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.48 - 7.56 (m, 3H). MS: 316.62 (M+1).
【０３２８】
実施例５：N-{3-[2,6-ジクロロ-4-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}シクロプロパンカルボキサミド(化合物No. 23)の合成
N-[3-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]シクロプロパンカルボキサミド(0.1g, 0.2 mmol) および(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)ボロン酸 (0.037g, 0.26 mmol) の混合物をバイアルに入れた。反応混合物に、1,4 ジオキサン (3 mL)、炭酸カリウム (0.091g, 0.6 mmol) および水 (0.5 mL) を加えた。反応混合物全体をアルゴンガスで約５分撹拌した。最後にジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム (II) (0.018g, 0.02 mmol) を反応混合物に加え、バイアルを適切に密封し、90℃で約4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、水 (25 mL) を加え、酢酸エチル (2x50 mL) で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、メタノール (6%) のジクロロメタン溶液を用いた分取薄層クロマトグラフィーで精製してN-{3-[2,6-ジクロロ-4-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}シクロプロパンカルボキサミド(0.015g, 15%) を得た。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 12.16 (br. s., 1H), 9.18 (br. s., 1H), 8.11 (d, J=5.02 Hz, 1H), 7.99 - 8.08 (m, 1H), 7.61 (br. s., 1H), 7.29 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.75 (dt, J=7.65, 3.70 Hz, 1H), 1.12 - 1.19 (m, 2H), 0.89 - 1.01 (m, 2H). MS: 469.78 (M+), 471.79 (M+2). 
【０３２９】
同様の方法で、N-[3-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]シクロプロパンカルボキサミドおよび[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]ボロン酸からN-{3-[2,6-ジクロロ-4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}シクロプロパンカルボキサミド(化合物No. 46)を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.68 (br. s., 1H), 11.91 (br. s., 1H), 11.14 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.88 (br. s., 1H), 7.50 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.12 - 2.17 (m, 1H), 0.88 - 0.97 (m, 4H). MS: 408.8 (M+) および 410.8 (M+2).
【０３３０】
実施例６：N-{3-[2,6-ジクロロ-4-(ピリミジン-5-イル)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 47)の合成
1,4  ジオキサン (3 mL) 中のN-[3-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]シクロプロパンカルボキサミド(108 mg, 0.23 mmol)、ピリミジン-5-イル-ボロン酸 (42 mg, 0.34 mmol)、炭酸カリウム (95.22 mg, 0.69 mmol)、水 (0.5 mL) およびジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(34.8 mg, 0.047 mmol) の混合物を密封したバイアル中100℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水 (10 mL) で希釈し、酢酸エチル (2x50 mL) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。得られた粗塊状物をメタノールのジクロロメタン溶液(10%)を用いた分取薄層クロマトグラフィーで精製してN-{3-[2,6-ジクロロ-4-(ピリミジン-5-イル)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7イル}シクロプロパンカルボキサミド (15 mg, 14.01%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (br. s., 1H), 11.13 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.28 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.14 (d, J=5.02 Hz, 1H), 7.88 (br. s., 1H), 2.09-2.17 (m, 1H), 0.88-0.96 (m, 4H). MS: 451.09 (M+).
【０３３１】
同様の方法で、N-[3-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]シクロプロパンカルボキサミドおよび適切なボロン酸を用いて、以下の化合物を合成した。
【０３３２】
N-{3-[2,6-ジクロロ-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 48)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ□11.92 (br. s., 1H), 11.13 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.26 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.51 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.76 Hz, 1H), 8.13 (d, J=5.02 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.86 (br. s., 1H), 6.97 (d, J=8.78 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.98 - 2.13 (m, 1H), 0.86-0.98 (m, 4H). MS: 481.14 (M+).
【０３３３】
N-{3-[2,6-ジクロロ-4-(6-フルオロピリジン-3-イル)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 49)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.94 (br. s., 1H), 11.13 (s, 1H), 8.76 (d, J=2.26 Hz, 1H),  8.45-8.54 (m, 1H), 8.13 (d, J=5.02 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.37 (dd, J=2.76, 8.53 Hz, 1H), 2.01 - 2.15 (m, 1H), 0.87-0.96 (m, 4H). MS: 469.12 (M+).
【０３３４】
N-{3-[2,6-ジクロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 50)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.90 (br. s., 1H), 11.11 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.83-7.89 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.04-2.19 (m, 1H), 0.86-0.97 (m, 4H). MS: 454.15 (M+).
【０３３５】
N-{3-[4-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-2,6-ジフルオロベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 65)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.96 (br. s., 1H), 11.14 (br. s., 1H), 8.15 (d, J=5.27 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.28 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.04 - 2.13 (m, 1H), 0.87-0.98 (m, 4H). MS: 436.41 (M+).
【０３３６】
実施例７：N-{3-[4-(アセチルアミノ)-2,6-ジクロロベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}シクロプロパンカルボキサミド(化合物No. 27)の合成
【０３３７】
工程a：N-[3-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物No. 22)の合成
塩化アルミニウム (4.3g, 32.2 mmol) をN-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミド (0.65g, 3.2 mmol) のジクロロメタン (100 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を室温で不活性雰囲気下、約1時間撹拌した後、ジクロロメタン (20 mL) 中の4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゾイルクロリド (4.6g, 15.9 mmol) を滴下した。滴下完了後、反応混合物を室温で約16時間撹拌した。メタノール (100 mL) を反応混合物に注ぎ、よく撹拌した。溶媒を真空下留去し、水 (250 mL) を加え、酢酸エチル (3x200 mL) で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム (10%) 水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。粗生成物を、溶出液としてメタノールのジクロロメタン溶液(2%)を用いたシリカゲル (100-200メッシュ) カラムクロマトグラフィーで精製してN-[3-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]シクロプロパンカルボキサミド (0.8g, 54%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.94 (br. s., 1H), 11.10 (s, 1H), 8.13 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.90 (br. s., 1H), 2.12 (br. s., 1H), 0.88 - 0.97 (m, 4H). MS: 452.64 (M-1), 454.65 (M+1), 456.64 (M+3). 
【０３３８】
工程b：N-[3-(4-アミノ-2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物No. 26)の合成
N-[3-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]シクロプロパンカルボキサミド(0.5g, 1.1 mmol)を反応バイアルに入れた後、アジ化ナトリウム (0.286g, 4.4 mmol)、ヨウ化銅 (0.063g, 0.3 mmol)、N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (0.058g, 0.6 mmol) およびジメチルスルホキシド (12 mL)を加えた。バイアルを適切に密閉し、110℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (3x150 mL) で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。粗生成物を、メタノールのジクロロメタン溶液(2%)を用いたシリカゲル (100-200メッシュ) カラムクロマトグラフィーで精製して純粋なN-[3-(4-アミノ-2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]シクロプロパンカルボキサミド(0.23g, 47%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.79 (br. s., 1H), 11.10 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 6.67 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 2.13 (m, 1H), 0.81 - 0.99 (m, 4H). MS: 389.87 (M+), 391.88 (M+2). 
【０３３９】
工程c：N-{3-[4-(アセチルアミノ)-2,6-ジクロロベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}シクロプロパンカルボキサミドの合成
N-[3-(4-アミノ-2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]シクロプロパンカルボキサミド(0.2g, 0.5 mmol) のジクロロメタン (10 mL) 溶液に、ピリジン (0.081g, 1 mmol) を加えた後、アセチルクロリド (0.044g, 0.56 mmol) を0℃で加えた。0℃で約0.5時間撹拌した後、反応を室温で約2時間保存した。ジクロロメタンを留去し、水 (50 mL) を反応混合物に加え、酢酸エチル (2x100 mL) で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。粗生成物をシリカゲル (100-200メッシュ) カラムクロマトグラフィーで精製した。メタノールのジクロロメタン溶液 (2.5%) で溶出してN-{3-[4-(アセチルアミノ)-2,6-ジクロロベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}シクロプロパンカルボキサミド(0.06g, 27%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.89 (br. s., 1H), 11.11 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.11 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.65 - 7.98 (m, 4H), 2.02 - 2.18 (m, 4H), 0.87 - 0.98 (m, 4H). MS: 431.87 (M+), 433.89 (M+2). 
【０３４０】
実施例８：N-[3-(2,6-ジクロロ-4-シアノベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 39)の合成
N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミド (1 g, 4.9 mmol) を塩化アルミニウム (3.30 g, 24.8  mmol) の乾燥ジクロロメタン (100 mL) 撹拌懸濁液に加え、混合物を室温で約1時間撹拌した後、2,6-ジクロロ-4-シアノベンゾイルクロリド (1.16 g, 4.9 mmol) を滴下した。得られた反応混合物を室温で約8時間撹拌した。メタノール (25 mL) を注意して加えて反応塊状物をクエンチした後、真空下濃縮した。得られた残渣を水に溶解した後、酢酸エチルで分配した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン勾配溶離を用いたシリカゲル (100-200) カラムクロマトグラフィーで精製してN-[3-(2,6-ジクロロ-4-シアノベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7イル]シクロプロパンカルボキサミド(0.75 g, 37.87%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ□11.98 (br. s., 1H), 11.10 (s, 1H), 8.28 - 8.33 (m, 2H), 8.14 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.89 - 8.04 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 1H), 0.83-0.98 (m, 4H).
【０３４１】
同様の方法で以下の化合物を製造した：
【０３４２】
N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび4-シアノ-2,6-ジフルオロベンゾイルクロリドからN-[3-(4-シアノ-2,6-ジフルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 51)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (br. s., 1H), 10.93-11.23 (m, 1H), 8.16 (d, J=5.27 Hz, 1H), 8.07 (d, J=3.26 Hz, 1H), 8.01-8.05 (m, 2H), 7.93 (d, J=5.52 Hz, 1H), 2.01-2.22 (m, 1H), 0.88-0.97 (m, 4H). MS: 367.19 (M+).
【０３４３】
N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミドおよびメチル-4(クロロカルボニル)3,5-ジフルオロベンゾエートからメチル  4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-3,5-ジフルオロベンゾエート(化合物 No. 52)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ□12.00 (br. s., 1H), 11.13 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.27 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J=5.02 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.28 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.02 -2.2 (m, 1H), 0.84-0.99 (m, 4H). MS: 400.19 (M+).
【０３４４】
N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)アセトアミドおよび4-シアノ-2,6-ジフルオロベンゾイルクロリドからN-[3-(4-シアノ-2,6-ジフルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]アセトアミド(化合物 No. 53)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (br. s., 1H), 10.76 (br. s., 1H), 8.10-8.21 (m, 2H), 8.00-8.07 (m, 2H), 7.94 (dd, J=1.88, 5.40 Hz, 1H), 2.14-2.22 (m, 3H). MS:  341.08 (M+).
【０３４５】
N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)アセトアミドおよび4-シアノ-2,6-ジクロロベンゾイルクロリドからN-[3-(2,6-ジクロロ-4-シアノベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]アセトアミド(化合物 No. 21)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ□12.00 (br. s., 1H), 10.74 (br. s., 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 2.18 (s, 3H). MS: 371.76 (M+1).
【０３４６】
N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンゾイルクロリドからN-[3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 69)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.97 (br.s, 1H), 11.13 (br.s, 1H), 8.13-8.15 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89-7.97 (m, 1H), 7.70 (d, J=7.03 Hz, 2H), 2.09-2.18 (m, 1H), 0.94 (br. s., 4H). MS: 419.86 (M+), 421.85 (M+2).
【０３４７】
同様にN-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミドおよびメチル-4(クロロカルボニル)3,5-ジクロロベンゾエートからメチル  3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ベンゾエート(化合物 No. 25)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.97 (br. s., 1H), 11.11 (s, 1H), 8.13 (d, J=5.02 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.87 - 7.90 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.07-2.16 (m, 1H), 0.88-0.95 (m, 4H). MS: 432.88 (M+).
【０３４８】
同様にN-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)プロパンアミドおよび2,6-ジクロロ-4-(メチルカルバモイル)ベンゼンカルボニルクロリドから3,5-ジクロロ-N-メチル-4-{[7-(プロパノイルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]カルボニル}ベンズアミド(化合物 No. 38)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (br. s., 1H), 10.72 (br. s., 1H), 8.81 (d, J=4.52 Hz, 1H), 8.12 (d, J=4.77 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.95 (d, J=7.03 Hz, 1H), 2.83 (d, J=4.52 Hz, 3H), 2.54 (qt, 2H DMSOと一体化), 1.14 (t, J=7.53 Hz, 3H). MS: 419.84 (M+), 421.84 (M+2).
【０３４９】
同様にN-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)アセトアミドおよび4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゾイルクロリドからN-[3-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]アセトアミド(化合物 No. 24)を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (br. s., 1H), 10.74 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.70 - 7.90 (m, 2H), 2.19 (s, 3H). MS: 428.64 (M+1). 
【０３５０】
N-[3-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.81 (br. s., 1H), 11.09 (br. s., 1H), 8.10 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.73-7.88 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 2.02 - 2.13 (m., 1H), 0.81-1.02 (m, 4H). MS: 383.05 (M+1).
【０３５１】
実施例９：3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-[2,3-ジヒドロキシプロピル]ベンズアミド(化合物 No. 32)の合成
【０３５２】
工程a：3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)安息香酸の合成
メチル  3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ベンゾエート (30mg, 0.06 mmol) および水酸化ナトリウム (27mg, 0.06 mmol) の混合物をテトラヒドロフランおよび水 (1:1, 6 mL) 溶液中で約2時間撹拌した後、pH 4-5になるまで塩酸水溶液をゆっくり加えた。生じた生成物をろ過し、真空下乾燥して3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)安息香酸 (20 mg, 62.5 %) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44-8.52 (m, 1H), 8.12 (d, J=6.27 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 2.24-2.35 (m, 1H), 0.90-1.20 (m, 4H). MS: 416.89 (M-).
【０３５３】
同様の方法で、N-[3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ベンゾイル]グリシン  エチルエステルから以下の化合物を製造した。
【０３５４】
N-[3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ベンゾイル]グリシン(化合物 No. 36)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.83 (br. s, 1H), 12.05 (br s., 1H), 11.08-11.52 (m, 1H), 9.25 (t, J=5.77 Hz, 1H), 8.13 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H), 8.00 (br. s., 1H), 3.95-4.01 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 1H), 0.89-0.99 (m, 4H). MS: 474.96 (M+). 
【０３５５】
工程b：3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-(-2,3-ジヒドロキシプロピル)ベンズアミドの合成
3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)安息香酸 (50 mg, 0.11 mmol) のジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (27.4 mg, 0.14 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (19.37 mg, 0.14 mmol) および3-アミノプロパン-1,2-ジオール (13 mg, 0.14 mmol) を室温で一度に加えた。得られた反応混合物を室温で約5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL) を加えて反応塊状物をクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン勾配溶離を用いたシリカゲル (100-200) カラムクロマトグラフィーで精製して3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ベンズアミド (30 mg, 51.72%) を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ□8.11 (d, J=5.02 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.77 (br. s., 1H), 5.49 (s, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 3H), 3.37-3.47 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.05-1.11 (m, 2H), 0.92-1.00 (m, 2H). MS: 490 (M+).
【０３５６】
同様に3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)安息香酸と適切なアミンを処理することで、以下の化合物を製造した。
【０３５７】
3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ベンズアミド(化合物 No. 29)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ□11.95 (br. s., 1H), 11.11 (br. s., 1H), 8.88 (br. s., 1H), 8.13 (br. s., 1H), 8.05 (s, 2H), 7.86 (br. s., 1H), 4.62 (br. s., 1H), 3.42-3.61 (m, 8H), 2.12 (br. s., 1H),  0.86-0.98 (m, 4H). MS: 505.93 (M+).
【０３５８】
3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)ベンズアミド(化合物 No. 30)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (br. s., 1H), 11.12 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.13 (br. s., 1H), 8.04 (s, 2H), 7.85 (br. s., 1H), 4.51 (br. s., 1H), 3.50 (d, J=7.53 Hz, 2H), 2.12 (br. s., 1H), 1.62-1.77 (m, 2H), 0.83-0.99 (m, 4H). MS: 475.89 (M+).
【０３５９】
3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]ベンズアミド(化合物 No. 31)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ□□11.95 (br. s., 1H), 11.12 (s, 1H), 8.82 (t, J=5.40 Hz, 1H), 8.13 (d, J=4.77 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.85 (br. s., 1H), ), 3.58 (t, J=4.39 Hz, 4H), 2.36 (d, J=5.02 Hz, 5H), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.71 (quin, J=7.03 Hz, 2H), 0.85-0.97 (m, 4H). MS: 545.04 (M+1).
【０３６０】
3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド(化合物 No. 33)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.88-12.04 (m, 1H), 11.12 (br. s., 1H), 8.83 (br. s., 1H), 8.13 (d, J=5.02 Hz, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.81-7.89 (m, 1H), 3.40-3.51 (m, 2H), 2.58 - 2.63 (m, 2H), 2.33 (s., 6H), 2.02 - 2.14 (m, 1H), 0.84-0.98 (m, 4H). MS: 489 (M+1).
【０３６１】
3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-[2-(ピペリジン-1-イル)エチル]ベンズアミド(化合物 No. 34)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.88-12.02 (m, 1H), 11.12 (br. s., 1H), 8.10-8.20 (m, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.79-7.91 (m, 1H), 3.44-3.58 (m, 2H), 3.38 (d, J=7.03 Hz, 1H), 2.55-2.74 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 1H), 1.59 (br. s., 3H), 1.39-1.50 (m, 2H), 1.09 (t, J=7.03 Hz, 1H), 0.80-1.01 (m, 4H), 0.80-0.99 (m, 4H). MS: 529.05 (M+1).
【０３６２】
メチル  N-[3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ベンゾイル]グリシネート(化合物 No. 35)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ□□11.96 (br. s., 1H), 11.11 (br. s., 1H), 9.35 (t, J=5.77 Hz, 1H),  8.13 (d, J=5.02 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.85-7.95 (m, 1H), 4.08 (d, J=5.77 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.12 (br. s., 1H), 0.87-0.97 (m, 4H). MS: 490.07 (M+1).
【０３６３】
4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-3,5-ジフルオロ-N-(2-フルオロエチル)ベンズアミド(化合物 No. 59)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ□11.13 (s, 1H), 9.02 (t, J=5.65 Hz, 1H), 8.15 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J=5.02 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.03 Hz, 2H), 4.63 (t, J=5.02 Hz, 1H), 4.51 (t, J=5.02 Hz, 1H), 3.65 (q, J=5.19 Hz, 1H), 3.58 (q, J=5.27 Hz, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H), 0.88-0.98 (m, 4H). MS: 431.13 (M+1).
【０３６４】
4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-エチル-3,5-ジフルオロベンズアミド(化合物 No. 60)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ□□11.98 (br. s., 1H), 11.13 (s, 1H), 8.76 (t, J=5.52 Hz, 1H), 8.15 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H),  7.91 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.03 Hz, 2H), 2.08-2.17 (m, 1H), 1.15 (t, J=7.28 Hz, 3H), 0.87-0.97 (m, 4H). MS: 413.13 (M+1).
【０３６５】
4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物 No. 61)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ□11.98 (br. s., 1H), 11.13 (s, 1H), 8.74-8.75 (d, J=8Hz, 1H), 8.14-8.15 (d, J= 5.2Hz, 1H), 7.96 (分離されていないS, 1H), 7.90 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.69-7.71 (m, 2H), 2.83 (d, J=4.52 Hz, 3H), 2.08-2.17 (m, 1H), 0.88-0.97 (m, 4H). MS: 399.1 (M+).
【０３６６】
4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-3,5-ジフルオロ-N-(3-ヒドロキシプロピル)ベンズアミド(化合物 No. 62)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ□□11.98 (br. s., 1H), 11.13 (s, 1H), 8.74 (t, J=5.52 Hz, 1H), 8.15 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.03 Hz, 2H), 4.51 (br. s., 1H), 3.48 (d, J=3.01 Hz, 2H), 3.36-3.40 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 1H), 1.71 (quin, J=6.71 Hz, 2H), 0.87-0.97 (m, 4H). MS: 443.15 (M+1).
【０３６７】
4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3,5-ジフルオロベンズアミド(化合物 No. 63)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ□11.98 (br. s., 1H), 11.13 (br. s., 1H), 8.73 (t, J=5.52 Hz, 1H), 8.15 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H),  7.91 (d, J=5.02 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.28 Hz, 2H), 3.41 (q, J=6.53 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H),  2.10-2.18 (m, 1H), 0.88-0.98 (m, 4H). MS: 456.26 (M+1).
【０３６８】
4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-(3-エトキシプロピル)-3,5-ジフルオロベンズアミド(化合物 No. 64)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ□11.98 (br. s., 1H), 11.13 (s, 1H), 8.75 (t, J=5.52 Hz, 1H), 8.15 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.03 Hz, 2H), 3.39-3.46 (m, 4H), 3.34-3.39 (m, 2H), 2.02 -2.13 (m, 1H), 1.78 (q,  2H),  1.12 (t, J=7.03 Hz, 3H),  0.87-0.98 (m, 4H). MS: 471.23 (M+1).
【０３６９】
3,5-ジクロロ-N-シクロプロピル-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ベンズアミド(化合物 No. 54)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ□11.94 (br. s., 1H), 11.11 (s, 1H), 8.76 (d, J=4.04 Hz, 1H), 8.12 (d, J=4.80 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.83 (br. s., 1H), 2.89 (dt, J=3.66, 7.26 Hz, 1H), 2.12 (d, J=4.29 Hz, 1H), 0.86-0.98 (m, 4H), 0.52-0.79 (m, 4H). MS: 457.12 (M+1).
【０３７０】
3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-(シクロプロピルメチル)ベンズアミド(化合物 No. 55)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ□11.94 (br.s., 1H), 11.11 (br.s., 1H), 8.92 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.85(br.s., 1H), 3.16-3.20 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 1H), 0.86-0.98 (m, 5H), 0.46-0.49 (m, 2H), 0.25-0.27 (m, 2H). MS: 471.13 (M+).
【０３７１】
3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-(3-エトキシプロピル)ベンズアミド(化合物 No. 56)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.94 (br. s., 1H), 11.11 (br. s., 1H), 8.79 (m, 1H), 8.13 (d, J=4.80 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.84 (br. s., 1H), 3.41-3.43 (m, 4H), 2.12 (br. s., 1H), 1.79 (m, 2H), 1.09-1.13 (m, 3H), 0.87-0.98 (m, 4H). MS: 503.14 (M+1).
【０３７２】
N-ブチル-3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ベンズアミド(化合物 No. 57)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ□11.96 (br. s., 1H), 11.13 (br. s., 1H), 8.78 (t, J=5.27 Hz, 1H), 8.13 (d, J=5.02 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 - 7.98 (m, 1H), 7.79 - 7.90 (m, 1H), 3.03-3.11 (m, 1H), 2.13 (br. s., 1H), 1.53 (td, J=7.03, 14.56 Hz, 2H), 1.36 (td, J=7.31, 14.74 Hz, 2H), 1.20-1.31 (m, 2H), 0.79-0.99 (m, 7H). MS: 473.19 (M+).
【０３７３】
実施例１０：4-{[7-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ-N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ベンズアミド(化合物 No. 41)
4-{[7-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ安息香酸 (0.1g, 0.25 mmol) を反応バイアルに入れた。それに2-(2-アミノエトキシ)エタノール (0.029g, 2.8 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (0.073g, 3.8 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.051g, 3.8 mmol)およびジメチルホルムアミド (2 mL)を加えた。反応混合物全体を室温で終夜撹拌した。水 (20 mL) を反応混合物に加え、酢酸エチル (3x50 mL) で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮して粗塊状物を得、このものをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して4-{[7-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ-N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ベンズアミド (0.035g, 29%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (br. s., 1H), 10.75 (br. s., 1H), 8.87 (t, J=5.27 Hz, 1H), 8.13 (d, J=5.02 Hz, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.94 (br. s., 1H), 4.62 (br. s., 1H), 3.55 - 3.60 (m, 2H), 3.45 - 3.54 (m, 6H), 2.19 (s, 3H). MS: 480.07 (M+1), 482.07 (M+3).
【０３７４】
同様の方法に従い、適切なアミンを用いて以下の化合物を合成した。
【０３７５】
4-{[7-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド(化合物 No. 40)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (br. s., 1H), 10.75 (br. s., 1H), 8.77 (t, J=5.43 Hz, 1H), 8.13 (d, J=4.55 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.94 (br. s., 1H), 3.38 - 3.43 (m, 2H), 2.43 (t, J=6.69 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.01 - 2.19 (m, 3H). MS: 463.12 (M+1).
【０３７６】
4-{[7-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ-N-[2-(ピペリジン-1-イル)エチル]ベンズアミド(化合物 No. 42)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (br. s., 1H), 10.75 (br. s., 1H), 8.74 - 8.82 (m, 1H), 8.13 (d, J=5.02 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.94 (br. s., 1H), 3.37 (br. s., 4H), 2.45 (br. s., 4H), 2.19 (s, 3H), 1.36 - 1.56 (m, 6H). MS: 503.18 (M+1), 505.18 (M+3). 
【０３７７】
4-{[7-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ-N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]ベンズアミド(化合物 No. 43)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (br. s., 1H), 10.75 (br. s., 1H), 8.79 (t, J=5.52 Hz, 1H), 8.13 (d, J=4.77 Hz, 1H), 8.01 - 8.07 (m, 2H), 7.94 (br. s., 1H), 3.58 (t, J=4.52 Hz, 4H), 2.43 (br. s., 4H), 2.19 (s, 3H). MS: 505.16 (M+1), 507.16 (M+3).
【０３７８】
4-{[7-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ-N-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]ベンズアミド(化合物 No. 44)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (br. s., 1H), 10.76 (br. s., 1H), 8.88 (br. s., 1H), 8.13 (d, J=5.27 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.93 (br. s., 1H), 3.47 (d, J=6.02 Hz, 2H), 2.56 - 2.86 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.75 (br. s., 4H). MS: 489.13 (M+1), 491.15 (M+3).
【０３７９】
実施例１１：N-(3-{2,6-ジクロロ-4-[(メチルアミノ)メチル]ベンゾイル}-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物No. 66)の合成
【０３８０】
工程a：N-{3-[2,6-ジクロロ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}シクロプロパンカルボキサミド(化合物No. 58)の合成
メチル  3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ベンゾエート (100 mg, 2.31mmol) の 1,4-ジオキサンおよび水 (3:1) 溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (27 mg, 6.944 mmol) を約15分かけて一部ずつ加えた後、出発原料が消費されるまで(およそ3時間)反応混合物を60℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。溶出液としてジクロロメタンおよびメタノール勾配を用いたシリカゲル (100-200) カラムクロマトグラフィーで精製してN-{3-[2,6-ジクロロ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}シクロプロパンカルボキサミド (20 mg, 22%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.91 (br.s, 1H), 11.12 (br.s, 1H), 8.05-8.11 (m, 1H), 7.66-7.82 (m, 1H), 7.53 (s, 2H), 5.57 (m, 1H), 4.59-4.66 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 0.89-0.93 (m, 4H). MS: 403.97 (M+).
【０３８１】
工程b- N-{3-[4-(ブロモメチル)-2,6-ジクロロベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}シクロプロパンカルボキサミドの合成
N-{3-[2,6-ジクロロ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}シクロプロパンカルボキサミド (900 mg, 2.23 mmol) のジクロロメタンおよび四塩化炭素 (2:1) 溶液に、0℃で三臭化リン (1200 mg, 0.42 mL, 4.455 mmol) を数分かけて滴下し、混合物を0℃から室温で撹拌した。完了次第、反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。溶出液としてジクロロメタンおよびメタノール勾配を用いたシリカゲル (100-200) カラムクロマトグラフィーで精製してN-{3-[4-(ブロモメチル)-2,6-ジクロロベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}シクロプロパンカルボキサミド (330 mg, 33%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.92 (br.s, 1H), 11.12 (br.s, 1H), 8.11-8.12 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.73 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 1.95 - 2.13 (m, 1H), 0.85-0.93 (m, 4H). MS: 467.81 (M+1).
【０３８２】
工程c：N-(3-{2,6-ジクロロ-4-[(メチルアミノ)メチル]ベンゾイル}-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
N-{3-[4-(ブロモメチル)-2,6-ジクロロベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}シクロプロパンカルボキサミド (50 mg, 0.11 mmol) のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム (70 mg, 0.21 mmol) を加え、同温で撹拌した。メチルアミン (6.8 mg, 0.21 mmol) を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。完了次第、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。溶出液としてジクロロメタンおよびメタノール勾配を用いたシリカゲル (100-200) カラムクロマトグラフィーで精製してN-(3-{2,6-ジクロロ-4-[(メチルアミノ)メチル]ベンゾイル}-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミド (7.2 mg, 16%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.13 (br. s., 1H), 8.11 (d, J=5.02 Hz, 1H), 7.75 (br. s., 2H), 7.62 (s, 2H), 3.86-3.95 (m, 2H), 2.37-2.43 (m, 3H), 2.13 (d, J=5.02 Hz, 1H), 0.9-0.92 (m, 4H). MS: 415.08 (M+).
【０３８３】
同様の方法で、N-{3-[4-(ブロモメチル)-2,6-ジクロロベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}シクロプロパンカルボキサミドをエチルアミンと処理して以下の化合物を合成した。
【０３８４】
N-(3-{2,6-ジクロロ-4-[(エチルアミノ)メチル]ベンゾイル}-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 67)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.97 (br.s., 1H), 11.12 (br.s., 1H), 8.02 - 8.16 (m, 1H), 7.70-7.83 (m, 2H), 7.59 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.3 - 2.52 (m, 2H, 一体化), 2.07 - 2.20 (m, 1H),  1.07 (t, J=7.15 Hz, 3H), 0.85 - 0.98 (m, 4H). MS: 431.22 (M+).
【０３８５】
実施例１２：N-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 68)の合成
【０３８６】
【化４５】
2014515368.tif 000047
【０３８７】
N-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7イル)シクロプロパンカルボキサミド(100 mg, 0.46 mmol) を塩化アルミニウム (620 mg, 4.65 mmol) の乾燥ジクロロメタン (5 mL) 撹拌懸濁液に加え、混合物をアルゴン雰囲気下、室温で約1時間撹拌した。この後、2,6-ジクロロベンゾイルクロリド (194 mg, 0.93 mmol) のジクロロメタン溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した。完了後、メタノール (10 mL) を注意して加えて反応塊状物をクエンチした後、真空下濃縮した。残渣塊状物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。溶出液としてジクロロメタンおよびメタノール勾配を用いたシリカゲル (100-200) カラムクロマトグラフィーで精製してN-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]シクロプロパンカルボキサミド(70 mg, 39%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 - 8.14 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.43 - 7.51 (m, 3H), 2.87 - 2.92 (m, 1.5H), 2.1- 2.15 (m, 1H), 2.02 - 2.09 (m, 1.5H), 0.89 - 0.98 (m, 4H). MS: 388.2 (M+), 390.04 (M+2).
【０３８８】
実施例１３：N-[3-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物No. 70)の合成
【０３８９】
【化４６】
2014515368.tif 000048
【０３９０】
2,6-ジフルオロ安息香酸 (176 mg, 1.15 mmol) の乾燥ジクロロメタン溶液に塩化チオニル (5 mL) を加え、100℃で約3時間加熱した。反応塊状物を真空下濃縮した。残渣塊状物を乾燥ジクロロメタン (3 mL) に溶解し、よく撹拌したN-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミド (120 mg, 0.55 mmol) の塩化アルミニウム (743 mg, 5.57 mmol) 溶液に滴下した。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。完了後、メタノール (10 mL) を注意して加えて反応塊状物をクエンチした後、真空下濃縮した。反応塊状物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。溶出液としてジクロロメタンおよびメタノール勾配を用いたシリカゲル (100-200) カラムクロマトグラフィーで精製してN-[3-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]シクロプロパンカルボキサミド(80 mg, 42% ) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.80 (br. s., 1H), 10.91 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.57 - 7.74 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 2H), 7.03 (br. s., 1H), 2.47 (s, 3H), 1.99 - 2.11 (m, 1H), 0.86 - 0.97 (m, 4H). MS: 356.13 (M+1)
【０３９１】
実施例１４：3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-メチルベンズアミド(化合物 No. 71)の合成
【０３９２】
【化４７】
2014515368.tif 000049
【０３９３】
2,6-ジクロロ-4-(メチルカルバモイル)安息香酸 (276 mg, 1.1 mmol) の乾燥ジクロロメタン溶液に塩化チオニル (5 mL) を加えて、100℃で約3時間加熱した。混合物を真空下濃縮した。残渣を乾燥ジクロロメタン (3 mL) に溶解し、N-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)シクロプロパンカルボキサミド (120 mg, 0.55 mmol) の塩化アルミニウム (743 mg, 5.57 mmol) 撹拌溶液に滴下した。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。完了後、メタノール (10 mL) を注意して加えて反応 塊状物をクエンチした後、真空下濃縮した。反応塊状物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。溶出液としてジクロロメタンおよびメタノール勾配を用いたシリカゲル (100-200) カラムクロマトグラフィーで精製して3,5-ジクロロ-4-({7-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-メチルベンズアミド (70 mg, 29% ) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.74 (br,s., 1H), 10.91 (br.s., 1H), 8.82 (dd, J=4.52, 16.56 Hz, 1H), 8.00-8.11 (m, 2H), 2.78-2.91 (m, 3H), 2.07 (d, J=4.77 Hz, 1H), 1.99 (d, J=2.26 Hz, 3H), 0.85-0.97 (m, 4H). MS: 445.1 (M+1).
【０３９４】
実施例１５：メチル  [1-(2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]カルバメート(化合物 No. 74)の合成
(4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)(2,6-ジクロロフェニル)メタノン (50 mg, 0.16 mmol) およびトリエチルアミン (0.013 mL, 0.18 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液を0℃に冷却し、クロロギ酸メチル (0.05 mL, 0.33 mL) を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、生じた固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥してメチル  [1-(2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]カルバメート (35 mg, 60%) を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): d 8.28 (d, J=5.27 Hz, 2H), 7.61 (s, 3H), 7.05 (d, J=3.89 Hz, 1H), 6.91 (d, J=3.83 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H). MS: 364 (M+).
【０３９５】
実施例１６：N-[1-(2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]アセトアミド(化合物 No 172)の合成
【０３９６】
【化４８】
2014515368.tif 000050
【０３９７】
(4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)(2,6-ジクロロフェニル) メタノン (50 mg, 0.16 mmol) およびトリエチルアミン (0.05 ml, 0.32 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 氷冷溶液にアセチルクロリド (0.01 ml, 0.15 mmol) を滴下し、室温で約1時間撹拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール (5 mL) に溶解し、炭酸カリウム (50 mg) を加えて10分撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで20℃で留去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。溶出液として酢酸エチルおよびジクロロメタン勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してN-[1-(2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]アセトアミド (45 mg, 81%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 10.62 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.65 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.58 Hz, 1H), 7.66-7.79 (m, 3H), 7.21 (d, J=3.89 Hz, 1H), 6.79 (d, J=3.70 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H). MS: 348.05 (M+).
【０３９８】
同様の方法で、適切な出発原料を用いて以下の化合物を製造した。
【０３９９】
N-[1-(2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 77)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.36 (d, J=5.65 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.65 Hz, 1 H), 7.64-7.77 (m, 3H), 7.17 (d, J=3.89 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.45 Hz, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 0.85 (d, J=6.21 Hz, 4H). MS: 374.07(M+).
【０４００】
実施例１７：3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-エチルベンズアミド(化合物 No. 93)の合成
【０４０１】
【化４９】
2014515368.tif 000051
【０４０２】
N,N-ジメチルアニリン中の2,6-ジクロロ-4-(エチルカルバモイル)安息香酸(84.6 mg, 0.42 mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール (77 mg, 0.57 mmol), N,N-ジメチルアミノピリジン (22 mg, 0.11mmol) および2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)--1,1,3,3-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート  メタンアミニウム (216 mg, 0.57 mmol) のよく撹拌した混合物をN-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(100 mg, 0.38 mmol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.1 ml, 0.95 mmol) で処理した。反応を室温で終夜撹拌した。内容物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、溶出液としてメタノールのジクロロメタン溶液 (3%)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-エチルベンズアミド (45 mg, 26%) をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.86 (t, J=5.36 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.65 Hz, 1H), 8.21 (d, J=6.27 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.28 (d, J=3.89 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.89 Hz, 1H), 3.35 (q, 2H, 一体化), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.15 (t, J=7.22 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.15 Hz, 4H). MS: 444.86 (M+).
【０４０３】
同様の方法で、適切に置き換えた出発原料を用いて以下の化合物を製造した。
【０４０４】
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンおよび2,6-ジクロロ-4-シアノ安息香酸を用いて3,5-ジクロロ-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)ベンゾニトリル(化合物 No. 95)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (d, J=1.07 Hz, 1H), 8.61 (d, J=5.65 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.33 (dt, J=5.62, 0.89 Hz, 1H), 7.52 (d, J=3.89 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=3.86, 0.72 Hz, 1H). MS: 315.89 (M+).
【０４０５】
N-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)アセトアミドおよび2,6-ジクロロ-4-シアノ安息香酸を用いてN-[1-(2,6-ジクロロ-4-シアノベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]アセトアミド(化合物 No. 99)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.35 (d, J=5.65 Hz, 1H), 8.19 (d, J=5.65 Hz, 1H), 7.36 (d, J=3.95 Hz, 1H), 6.81 (d, J=3.89 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H). MS: 373.06 (M+).
【０４０６】
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンおよび2,6-ジクロロ-4-(メチルカルバモイル)安息香酸を用いて3,5-ジクロロ-N-メチル-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド(化合物 No. 72)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.00 (s, 1H), 8.85 (d, J=4.64 Hz, 1H), 8.61 (d, J=5.58 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.65 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.42 (d, J=3.83 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=3.83, 0.69 Hz, 1H), 2.84 (d, J=4.58 Hz, 3H). MS: 348.11 (M+).
【０４０７】
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンおよび2,6-ジクロロ-4-(エチルカルバモイル)安息香酸を用いて3,5-ジクロロ-N-エチル-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド(化合物 No. 73)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.00 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.65 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.58 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.43 (d, J=3.89 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=3.83, 0.75 Hz, 1H), 1.16 (t, J=7.22 Hz, 3H). MS: 362.09 (M+).
【０４０８】
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンおよび2,6-ジクロロ-4-[(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]安息香酸を用いて3,5-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド(化合物 No. 75)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (d, J=0.94 Hz, 1H), 8.86 (t, J=5.55 Hz, 1H), 8.61 (d, J=5.58 Hz, 1H), 8.32-8.38 (m, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.42 (d, J=3.83 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=3.89, 0.69 Hz, 1H), 4.80 (t, J=5.65 Hz, 1H), 3.54 (q, J=5.92 Hz, 2H), 3.36-3.40 (m, 2H). MS: 378.20 (M+).
【０４０９】
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンおよび2,6-ジクロロ-4-[(シアノメチル)カルバモイル]安息香酸を用いて3,5-ジクロロ-N-(シアノメチル)-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド(化合物 No. 76)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (t, J=5.43 Hz, 1H), 9.00 (d, J=0.75 Hz, 1H), 8.61 (d, J=5.65 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.58 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H),  7.45 (d, J=3.89 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=3.86, 0.66 Hz, 1H), 4.41 (d, J=5.40 Hz, 2H).
【０４１０】
N-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび2,6-ジクロロ-4-カルバモイル安息香酸を用いて3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)ベンズアミド(化合物 No. 100)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.65 Hz, 1H), 8.33-8.35 (m, 1H), 8.21 (d, J=5.96 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.78 - 7.89 (m, 1H), 7.29 (d, J=3.89 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.95 Hz, 1H), 1.95 - 2.10 (m, 1H), 0.83 - 0.95 (m, 4H). MS: 416.91(M+).
【０４１１】
N-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび2,6-ジクロロ-4-(メチルカルバモイル)安息香酸を用いて3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-メチルベンズアミド(化合物 No. 107)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.45 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.65 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.65 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.28 (d, J=3.95 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.89 Hz, 1H), 2.84 (d, J=4.52 Hz, 3H), 2.01-2.11 (m, 1H), 0.85 (d, J=6.09 Hz, 4H). MS: 430.82 (M+).
【０４１２】
N-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび2,6-ジクロロ-4-[(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]安息香酸を用いて3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド(化合物 No. 91)を製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.34 (s, 2H), 8.05 (s, 2H), 7.01 (d, J=3.95 Hz, 1H), 6.80 (d, J=3.89 Hz, 1H), 3.75 (t, J=5.65 Hz, 2H), 3.49-3.58 (m, 2H), 2.02 - 2.15 (m, 1H), 0.89 - 0.95 (m, 4H). MS (m/z): 461.00 (M+).
【０４１３】
N-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび2,6-ジクロロ-4-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]安息香酸を用いて3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド(化合物 No. 98)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.89-8.99 (m, 1H), 8.37 (d, J=5.65 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.27 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.30 (d, J=3.89 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.95 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.01-2.09 (m, 1H), 0.85 - 1.01 (m, 4H). MS (m/z): 474.93 (M+).
【０４１４】
N-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび2,6-ジクロロ-4-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]安息香酸を用いて3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-(プロパン-2-イル)ベンズアミド(化合物 No. 106)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.62 (d, J=7.40 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.58 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.27 (d, J=3.89 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.58 Hz, 1H), 4.07-4.17 (m, 1H), 2.04 - 2.33 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.59 Hz, 6H), 0.85 - 0.95 (m, 4H). MS (m/z): 458.84 (M+).
【０４１５】
N-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)アセトアミドおよび2,6-ジクロロ-4-(メチルカルバモイル)安息香酸を用いて4-{[4-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ-N-メチルベンズアミド(化合物 No. 105)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.64 Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.65 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.58 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.30 (d, J=3.89 Hz, 1H), 6.78 (d, J=3.83 Hz, 1H), 2.84 (d, J=4.52 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H). MS (m/z): 404.84 (M+).
【０４１６】
N-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)アセトアミドおよび2,6-ジクロロ-4-(エチルカルバモイル)安息香酸を用いて4-{[4-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ-N-エチルベンズアミド(化合物 No. 92)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 8.86 (t, J=5.33 Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.65 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.58 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.30 (d, J=3.89 Hz, 1H), 6.78 (d, J=3.83 Hz, 1H), 3.3 (q, 2H, 一体化), 2.16 (s, 3H), 1.16 (t, J=7.22 Hz, 3H). MS (m/z): 419.08 (M+).
【０４１７】
N-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)アセトアミドおよび2,6-ジクロロ-4-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]安息香酸を用いて4-{[4-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド(化合物 No. 101)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 8.93-8.96 (m, 1H), 8.36 (d, J=5.65 Hz, 1H), 8.20 (d, J=6.15 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.32 (d, J=3.89 Hz, 1H), 6.78 (d, J=3.89 Hz, 1H), 3.45-3.55 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). MS (m/z): 448.88 ((M+).
【０４１８】
メチル  1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イルカルバメートおよび2,6-ジクロロ-4-[エチルカルバモイル]安息香酸を用いてメチル  {1-[2,6-ジクロロ-4-(エチルカルバモイル)ベンゾイル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル}カルバメート(化合物 No. 108)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (s, 1H), 8.86 (t, J = 5.43 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.71 Hz, 1H), 8.11-8.20 (m, 3H), 7.32 (d, J = 3.95 Hz, 1H), 6.85-6.88 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.34-3.41 (m, 2H) および 1.16 (t, J = 7.22 Hz, 3H). MS (m/z): 435.27 (M+).
【０４１９】
3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンおよび2,6-ジクロロ-4-[エチルカルバモイル]安息香酸を用いて3,5-ジクロロ-4-[(3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)カルボニル]-N-エチルベンズアミド(化合物 No. 118)を製造した。
【０４２０】
【化５０】
2014515368.tif 000052
【０４２１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.97-9.00 (m, 1H), 8.84-8.89 (m, 1H), 8.71-8.75 (m, 1H), 8.38-8.43 (m, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 3.36 (q, 2H, 一体化) および 1.05-1.26 (m, 3H). MS (m/z): 396.66 (M+).
【０４２２】
3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンおよび2,6-ジクロロ-4-シアノ安息香酸を用いて3,5-ジクロロ-4-[(3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)カルボニル]ベンゾニトリル(化合物 No. 119)を製造した。
【０４２３】
【化５１】
2014515368.tif 000053
【０４２４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.97-9.02 (m, 1H), 8.71-8.77 (m, 1H), 8.45 (s, 3H), 7.99-8.03 (m, 1H). MS (m/z): 350.59 (M+).
【０４２５】
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンおよび2,6-ジクロロ-4-カルバモイル安息香酸を用いて3,5-ジクロロ-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミドを製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.93 (d, J=0.94 Hz, 1H), 8.54-8.58 (m, 1H), 8.46-8.52 (m, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.23 (d, J=3.83 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=3.83, 0.63 Hz, 1H). MS: 334.07 (M+).
【０４２６】
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンおよび2,6-ジクロロ-4-(シクロプロピル(cycloproyl)カルバモイル)安息香酸を用いて3,5-ジクロロ-N-シクロプロピル-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミドを製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (d, J=1.00 Hz, 1H), 8.81 (d, J=4.20 Hz, 1H), 8.60 (d, J=5.58 Hz, 2H), 8.31-8.37 (m, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.40 (d, J=3.83 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=3.86, 0.72 Hz, 2H), 2.86-2.94 (m, 1H), 0.72-0.78 (m, 2H), 0.59-0.64 (m, 2H). MS: 374.21 (M+)
【０４２７】
実施例１８：N-{1-[2,6-ジクロロ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル}シクロプロパンカルボキサミド(化合物No. 96)の合成
2,6-ジクロロ-4-(ヒドロキシメチル)安息香酸 (219 mg, 0.99 mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール (202 mg, 1.48 mmol)、ジメチルアミノピリジン (60 mg, 0.49 mmol) および2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート  メタンアミニウム (567 mg, 1.48 mmol) のN,N-ジメチルアニリン撹拌溶液にN-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(200 mg, 0.99 mmol) を加えた後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.25 ml, 1.48 mmol) を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。内容物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗化合物を、溶出液としてメタノールのジクロロメタン溶液 (3%) を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してN-{1-[2,6-ジクロロ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル}シクロプロパンカルボキサミド (45 mg, 11%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (d, J=5.58 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.65 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.16 (d, J=3.89 Hz, 1H), 6.71 (d, J=3.95 Hz, 1H), 5.65 (t, J=5.77 Hz, 1H), 4.62 (d, J=5.84 Hz, 2H), 2.02-2.08 (m, 1H), 0.85 (d, J=6.21 Hz, 4H). MS (m/z): 404.07 (M+).
【０４２８】
同様の方法で、適切に置き換えた出発原料を用いて以下の化合物を製造した。
【０４２９】
N-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンおよび2,6-ジクロロ-4-(ヒドロキシメチル)安息香酸から[2,6-ジクロロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル](1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノン(化合物 No. 90)を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.62 Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.68 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.30 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.93 (d, J=3.79 Hz, 1H), 5.65 (t, J=5.78 Hz, 1H), 4.63 (d, J=5.75 Hz, 2H). MS (m/z): 321.18 (M+).
【０４３０】
N-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)アセトアミドおよび2,6-ジクロロ-4-(ヒドロキシメチル)安息香酸からN-{1-[2,6-ジクロロ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル}アセトアミド(化合物 No. 97)を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.59 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.65 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.65 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.18 (d, J=3.89 Hz, 1H), 6.77 (d, J=3.64 Hz, 1H), 5.65 (t, J=5.80 Hz, 1H), 4.62 (d, J=5.84 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H). MS (m/z): 378.04 (M+).
【０４３１】
実施例１９：[2,6-ジクロロ-4-(ピリジン-3-イル)フェニル](1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノンの合成
【０４３２】
【化５２】
2014515368.tif 000054
【０４３３】
アセトニトリル (2.5 mL) 中の(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノン (0.05g, 0.135 mmol)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.011g, 0.0135 mmol)、炭酸カリウム (0.055g, 0.40 mmol)、ピリジン-3-ボロン酸 (1.1 equiv) および水 (0.5 mL) の混合物をマイクロ波照射下密封したバイアル中110℃で25分加熱した。アセトニトリルを真空下留去し、残渣を水 (25 mL) で希釈し、酢酸エチル (2 x 25 mL) で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、このものを溶出液として酢酸エチルおよびヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して[2,6-ジクロロ-4-(ピリジン-3-イル)フェニル](1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノンを得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.88-8.96 (m, 2H), 8.65 (dd, J=4.93, 1.47 Hz, 1H), 8.53-8.58 (m, 1H), 8.51 (d, J=5.71 Hz, 1H), 8.21-8.26 (m, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.61 (dd, J=7.97, 4.89 Hz, 1H), 7.30 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.91 (d, J=3.76 Hz, 1H). MS (m/z): 368.02 (M+).
【０４３４】
同様の方法で、(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ [3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノンおよび適切なボロン酸またはビスピナコレートボランを出発原料として用いて以下の化合物を製造した。
【０４３５】
同様の方法で、N-[1-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]-N-(シクロプロピルカルボニル)シクロプロパンカルボキサミドおよび(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)ボロン酸からN-{1-[2,6-ジクロロ-4-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)ベンゾイル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル}シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 87)を合成した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.35 (s, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.79 (d, J=3.89 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.93-2.00 (m, 1H), 0.99-1.06 (m, 2H), 0.91-0.97 (m, 2H). MS (m/z): 468.92 (M+).
【０４３６】
同様の方法で、N-[1-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]-N-(シクロプロピルカルボニル)シクロプロパンカルボキサミドおよび[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]ボロン酸からN-{1-[2,6-ジクロロ-4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル}シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 88)を合成した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.35 (s, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.18 (d, J=3.89 Hz, 1H), 6.79 (d, J=3.76 Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.97 (tt, J=8.06, 4.24 Hz, 1H), 1.03 (t, J=3.61 Hz, 2H), 0.91-0.97 (m, 2H). MS (m/z): 467.98 (M+).
【０４３７】
同様の方法で、N-[1-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]-N-(シクロプロピルカルボニル)シクロプロパンカルボキサミドおよびピリミジン-5-イル-ボロン酸からN-{1-[2,6-ジクロロ-4-(ピリミジン-5-イル)ベンゾイル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル}シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 89)を合成した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 9.25 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.35 (s, 2H), 8.05 (s, 2H), 7.20 (d, J=3.89 Hz, 1H), 6.79 (d, J=3.89 Hz, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H), 0.99-1.06 (m, 2H), 0.91-0.97 (m, 2H). MS (m/z): 451.99 (M+).
【０４３８】
[2,6-ジクロロ-4-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)フェニル](1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.93 (s, 1H), 8.48-8.57 (m, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.31 (d, J=3.89 Hz, 1H), 6.91 (d, J=3.89 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). MS: 386.15 (M+).
【０４３９】
[2,6-ジクロロ-4-(ピリミジン-5-イル)フェニル](1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30-9.33 (m, 3H), 9.01 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 5.65 Hz, 1H), 8.35-8.39 (m, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.45 (d, J = 3.83 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 0.69, 3.83 Hz, 1H). MS: 369.21 (M+).
【０４４０】
実施例２０：1-[3,5-ジクロロ-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-3-エチルウレア(化合物 No. 78)の合成
【０４４１】
工程a：(4-アミノ-2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノンの合成
エタノール (2 mL) および水(0.5 mL) 中の(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノン (200 mg, 0.54 mmol)、アジ化ナトリウム (105 mg, 1.62 mmol)、ヨウ化銅 (II) (30mg, 0.16) およびN,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (26 mg, 0.32 moles) の混合物を密封したバイアル中90℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮してエタノールを留去し、残渣を水 (50 mL) で希釈し、酢酸エチル (2 x 50 mL) で抽出した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮して粗生成物を得、このものを溶出液として酢酸エチルおよびヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(4-アミノ-2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノン (75 mg, 45%) を得た。
【０４４２】
同様の方法に従い、(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル){4-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}メタノンから(4-アミノ-2,6-ジクロロフェニル){4-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}メタノンを合成した。
【０４４３】
工程b：1-[3,5-ジクロロ-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-3-エチルウレアの合成
無水テトラヒドロフラン (5 mL) 中の(4-アミノ-2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノン (100 mg, 0.33 mmol, 工程a) の混合物をクロロギ酸フェニル (74 mg, 0.49 mmol) およびピリジン (38 mg, 0.49 mmol) で処理し、室温で1時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空下留去し、残渣を水 (25 mL) で希釈した後、酢酸エチル (2 x 25 mL) で分配した。合わせた有機層を水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して粗カルバメートを得、このものをエタノール (5 mL) に溶解し、エチルアミン (1.65 mL, 2M テトラヒドロフラン溶液, 3.3 mmol) で処理し、80℃で4時間加熱した。エタノールを真空下留去し、残渣を水 (25 mL) で希釈し、酢酸エチル (2 x 25 mL) で抽出した。合わせた有機層を水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、このものを溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して純粋な1-[3,5-ジクロロ-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-3-エチルウレア (25 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.88 (s, 1H), 8.43-8.52 (m, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.17 (d, J=3.83 Hz, 1H), 6.84 (d, J=3.83 Hz, 1H), 3.23 (q, J=7.24 Hz, 2H), 1.15 (t, J=7.22 Hz, 3H). MS (m/z): 377.15 (M+)
【０４４４】
同様の方法で、4-アミノ-2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノンを適切なアミンと処理することで以下の化合物を製造した。
【０４４５】
1-[3,5-ジクロロ-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレア(化合物 No. 80)
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.90 (s, 1H), 8.45-8.54 (m, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.20 (d, J=3.60 Hz, 1H), 6.86 (d, J=3.22 Hz, 1H), 3.65 (t, J=5.31 Hz, 2H), 3.28 - 3.36 (m, 2H). MS (m/z): 393.04 (M+).
【０４４６】
1-[3,5-ジクロロ-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-3-(2-メトキシエチル)ウレア(化合物 No. 104)
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.90 (s, 1H), 8.45-8.55 (m, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.20 (d, J=3.83 Hz, 1H), 6.86 (d, J=3.76 Hz, 1H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.36-3.43 (m, 5H). MS (m/z): 406.98 (M+).
【０４４７】
3-[3,5-ジクロロ-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-1,1-ジメチルウレア(化合物 No. 81)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.97 (d, J=19.26 Hz, 2H), 8.58 (d, J=5.56 Hz, 1H), 8.33 (d, J=5.68 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.35 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.92 (d, J=3.60 Hz, 1H), 2.97 (s, 6H). MS (m/z): 377.05 (M+).
【０４４８】
実施例２１：2-シアノ-N-[3,5-ジクロロ-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)フェニル]アセトアミド(化合物 No. 82)の合成
(4-アミノ-2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノン (60 mg, 0.19 mmol) のジメチルホルムアミド (1 mL) 溶液にシアノ酢酸 (25 mg, 0.29 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (39.73 mg, 0.29 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (56.17 mg, 0.29 mmol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.06 mL, 0.31 mmol) を同じ順番で加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を水 (10 mL) に注ぎ、酢酸エチル (2 x 50 mL) で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。生成物を溶出液としてジクロロメタンおよびメタノール (1.5-2%) を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して2-シアノ-N-[3,5-ジクロロ-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)フェニル]アセトアミド (8.7 mg, 12%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (s, 1H), 8.94-9.01 (m, 1H), 8.56-8.61 (m, 1H), 8.31-8.35 (m, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.40 (br. s., 1H), 6.83-6.93 (m, 1H), 4.04 (s, 2H). MS (m/z): 373.20 (M+).
【０４４９】
同様の方法で、(4-アミノ-2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノンおよび適切な出発原料から以下の化合物を製造した。
【０４５０】
同様にシアノ酢酸のかわりにフルオロ酢酸を用いてN-[3,5-ジクロロ-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-2-フルオロアセトアミド(化合物 No. 94)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.71 (s, 1H), 8.99 (d, J = 0.75 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 5.58 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.04 (s, 1H). MS (m/z): 366.18 (M+). 
【０４５１】
実施例２２：N-[3,5-ジクロロ-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)フェニル]プロパンアミドの合成
【０４５２】
【化５３】
2014515368.tif 000055
【０４５３】
(4-アミノ-2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノン (45 mg, 0.15 mmol) およびトリエチルアミン (0.04 mL, 0.29 mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 撹拌溶液に、プロパノイルクロリド (0.014 mL, 0.16 mmol) を0℃で滴下した。得られた反応混合物を室温で30分撹拌し、真空下濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル (2 x 20 mL) で抽出した。合わせた有機部分を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をメタノール (2 mL) に溶解し、炭酸カリウム (25 mg) を室温で加え、室温で10分撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、水 (10 mL) で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。溶出液としてジクロロメタンおよびメタノール勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーでN-[3,5-ジクロロ-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)フェニル]プロパンアミド (7.4 mg, 14%) を単離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.50 (br.s., 1H), 8.97-9.01 (m, 1H), 8.56-8.61 (m, 1H), 8.31-8.36 (m, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 2.40-2.42 (m, 2H), 1.1.08 - 1.17 (m, 3H). MS (m/z): 362.21 (M+). 
【０４５４】
メチル  [1-(2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]カルバメート(化合物 No. 74)で用いた方法と同様の方法に従い、(4-アミノ-2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノンをクロロギ酸メチルと処理してメチル  [3,5-ジクロロ-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)フェニル]カルバメート(化合物 No. 79)を製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.43 (br. s., 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 6.25 (s, 2H), 5.70-5.75 (m, 1H), 5.39 (br. s., 1H), 2.32 (s, 3H). MS (m/z): 364.02 (M+). 
【０４５５】
実施例２３：エチル  (2E)-3-[3,5-ジクロロ-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)フェニル]プロパ-2-エノエートの合成
(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノン (100 mg, 0.27 mmol) およびアクリル酸エチル (3.06 mL, 30.58 mmol) のジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液を室温で撹拌した。トリエチルアミン (0.15 mL, 1.08 mmol) を加えた後、トリフェニルホスフィン (42.6 mg, 0.16 mmol) および酢酸パラジウム (18.16 mg, 0.008 mmol) を加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、約20時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。溶出液として酢酸エチルのヘキサン溶液 (15-17%) を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーでエチル  (2E)-3-[3,5-ジクロロ-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)フェニル]プロパ-2-エノエート (64.8 mg, 61.59%) を単離した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.92-8.94 (m, 1H), 8.53-8.56 (m, 1H), 8.50 (br. s., 1H), 7.91 (s, 2H), 7.69 (d, J = 17.00 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 6.89 (br. s., 1H), 6.77 (d, J = 16.12 Hz, 1H), 4.23-4.33 (m, 2H), 1.31-1.37 (m, 3H). MS (m/z): 389.24 (M+). 
【０４５６】
同様の方法に従い、適切な出発原料を用いて(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノンから以下の化合物を製造した。
【０４５７】
(2E)-3-[3,5-ジクロロ-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)フェニル]プロパ-2-エンニトリル(化合物 No. 84)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (d, J = 0.88 Hz, 1H), 8.58-8.61 (m, 1H), 8.32-8.35 (m, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.44 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 3.83 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 16.69 Hz, 1H). MS (m/z): 342.19 (M+). 
【０４５８】
(2E)-3-[3,5-ジクロロ-4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルカルボニル)フェニル]プロパ-2-エンアミド(化合物 No. 83)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (d, J = 0.94 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.65 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.47 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.83 Hz, 1H), 7.32-7.34 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 0.66, 3.80 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 15.87 Hz, 1H). MS (m/z): 360.20 (M+). 
【０４５９】
実施例２４：N-(シクロプロピルカルボニル)-N-[1-(2,6-ジクロロ-4-シアノベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 85)およびN-[1-(2,6-ジクロロ-4-シアノベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 86)の合成
【０４６０】
工程a：N-[1-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]-N-(シクロプロピルカルボニル)シクロプロパンカルボキサミド
【０４６１】
(4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)メタノン (40 mg, 0.113 mmol) およびトリエチルアミン (0.23 mL, 0.206 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液にシクロプロパンカルボニルクロリド (0.01 mL, 0.11 mmol) を氷冷下滴下し、室温で1時間撹拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してN-[1-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]-N-(シクロプロピルカルボニル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。
【０４６２】
工程b：N-(シクロプロピルカルボニル)-N-[1-(2,6-ジクロロ-4-シアノベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド
1,4-ジオキサン(2 mL) 中のN-[1-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]-N-(シクロプロピルカルボニル)シクロプロパンカルボキサミド (40 mg, 0.11 mmol)、dppf (10 mg, 0.018 mmol)、シアン化銅 (41 mg, 0.45 mmol) および炭酸セシウム (110 mg, 0.33 mmol) の混合物を密封したバイアル中90℃で4時間加熱した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残渣を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してN-(シクロプロピルカルボニル)-N-[1-(2,6-ジクロロ-4-シアノベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミドおよびN-[1-(2,6-ジクロロ-4-シアノベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミドを得た。
【０４６３】
N-(シクロプロピルカルボニル)-N-[1-(2,6-ジクロロ-4-シアノベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 85)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (d, J=5.62 Hz, 1H), 8.39-8.48 (m, 3H), 7.65 (d, J=3.98 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=3.92, 0.69 Hz, 1H), 1.84-2.00 (m, 2H), 0.94-1.00 (m, 4H), 0.90 (dt, J=7.85, 3.24 Hz, 4H). MS (m/z): 467.04 (M+).
【０４６４】
N-[1-(2,6-ジクロロ-4-シアノベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 86)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.37 (d, J=5.68 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.68 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.92 Hz, 1H), 6.75 (d, J=3.85 Hz, 1H), 2.01-2.09 (m, 1H), 0.84 - 0.95 (m, 4H). MS (m/z): 399.04 (M+).
【０４６５】
実施例２５：N-(1-{2,6-ジクロロ-4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]ベンゾイル}-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 109)の合成
N-[1-(2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]アセトアミドで記載された方法と同様の方法に従い、N-{4-[(4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)カルボニル]-3,5-ジクロロフェニル}シクロプロパンカルボキサミドおよびシクロプロパンカルボニルクロリドから本化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32-8.36 (m, 1H), 8.19-8.24 (m, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.25-7.29 (d, 1H), 6.85-6.95 (d, 1H) 2.03-2.09 (m, 1H), 1.78-1.83 (m, 1H), 0.82-0.96 (m, 8H). MS (m/z): 457.32 (M+).
【０４６６】
同様の方法で以下の化合物を製造した。
N-{4-[(4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)カルボニル]-3,5-ジクロロフェニル}アセトアミドおよびシクロプロパンカルボニルクロリドを用いてN-{1-[4-(アセチルアミノ)-2,6-ジクロロベンゾイル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル}シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 110)を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.86 (s, 1H), 10.53-10.58 (m, 1H), 8.31-8.37 (m, 1H), 8.19 (d, J= 5.65 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.23 (d, J = 3.89 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 3.83 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.02-2.07 (m, 1H), 0.86 (s, 4H). MS (m/z): 431.28 (M+).
【０４６７】
同様の方法に従い、1-{4-[(4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)カルボニル]-3,5-ジクロロフェニル}-3-(エチル)ウレアおよびシクロプロパンカルボニルクロリドからN-(1-{2,6-ジクロロ-4-[(エチルカルバモイル)アミノ]ベンゾイル}-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 103)を製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.32 (s, 2H), 7.65 (s, 2H), 7.10 (d, J=3.89 Hz, 1H),  6.75 (d, J=3.83 Hz, 1H), 3.24 (q, J=7.24 Hz, 2H), 1.93-1.99 (m, 1H), 1.15-1.19 (m, 3H), 1.00-1.04 (m, 2H), 0.91-0.96 (m, 2H). MS (m/z): 459.96 (M+).
【０４６８】
同様の方法に従い、1-{4-[(4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)カルボニル]-3,5-ジクロロフェニル}-3-(2-メトキシエチル)ウレアおよびシクロプロパンカルボニルクロリドからN-[1-(2,6-ジクロロ-4-{[(2-メトキシエチル)カルバモイル]アミノ}ベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 111)を製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.31-8.33 (m, 2H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.49 (br. s., 2H), 3.34-3.43 (m, 6H), 1.24-1.32 (m, 1H), 0.96-1.06 (m, 4H). MS (m/z): 489.81(M+).
【０４６９】
同様の方法で、3-{4-[(4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)カルボニル]-3,5-ジクロロフェニル}-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチルウレアからN-[1-(2,6-ジクロロ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル]アミノ}ベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物No. 112)を製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.32 (s, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.10 (d, J = 3.83 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 3.89 Hz, 1H), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.08 (s, 3H シクロプロパンカルボニルクロリド), 1.93-2.01 (m, 1H), 0.84-0.98 (m, 4H). MS (m/z): 490.35 (M+).
【０４７０】
1-{4-[(4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)カルボニル]-3,5-ジクロロフェニル}-3-シクロプロピルウレアおよびシクロプロパンカルボニルクロリドからN-(1-{2,6-ジクロロ-4-[(シクロプロピルカルバモイル)アミノ]ベンゾイル}-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物No. 113)を製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.32 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.10 (d, J = 3.83 Hz, 1H), 6.73 - 6.78 (m, 1H), 2.57-2.65 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 0.84-0.99 (m, 4H), 0.73-0.81 (m, 2H), 0.50-0.57 (m, 2H). MS (m/z): 472.33 (M+).
【０４７１】
同様の方法に従い、1-{4-[(4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)カルボニル]-3,5-ジクロロフェニル}-3-シクロプロピルウレアおよびアセチルクロリドからN-(1-{2,6-ジクロロ-4-[(シクロプロピルカルバモイル)アミノ]ベンゾイル}-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド(化合物 No. 114)を製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.29-8.36 (m, 6H), 7.69 (s, 5H), 7.11 (d, J = 3.95 Hz, 3H), 6.79 (d, J = 3.89 Hz, 3H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.22-2.27 (m, 3H), 0.73-0.80 (m, 2H), 0.50-0.57 (m, 2H). MS (m/z): 446.30 (M+).
【０４７２】
同様の方法に従い、1-{4-[(4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)カルボニル]-3,5-ジクロロフェニル}-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレアおよびシクロプロパンカルボニルクロリドからN-[1-(2,6-ジクロロ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]アミノ}ベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 115)を製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.28-8.35 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 1H), 3.61-3.68 (m, 2H), 3.32-3.38 (m, 2H), 1.91-2.00 (m, 1H), 0.99-1.06 (m, 2H), 0.89-0.96 (m, 2H). MS (m/z): 476.32 (M+).
【０４７３】
同様の方法に従い、1-{4-[(4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)カルボニル]-3,5-ジクロロフェニル}-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレアおよびアセチルクロリドからN-[1-(2,6-ジクロロ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]アミノ}ベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]アセトアミド(化合物 No. 116)を製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.32 (s, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.09-7.13 (m, 1H), 6.79 (d, J = 3.95 Hz, 1H), 3.61-3.68 (m, 2H), 3.32-3.37 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 3H). MS (m/z): 450.28 (M+).
【０４７４】
同様の方法に従い、1-{4-[(4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)カルボニル]-3,5-ジクロロフェニル}-3-エチルウレアからN-(1-{2,6-ジクロロ-4-[(エチルカルバモイル)アミノ]ベンゾイル}-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド(化合物 No. 117)を製造した。
【０４７５】
同様の方法に従い、1-{4-[(4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)カルボニル]-3,5-ジクロロフェニル}-3-プロピルウレアからN-(1-{2,6-ジクロロ-4-[(プロピルカルバモイル)アミノ]ベンゾイル}-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)アセトアミドを製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.29-8.35 (m, 2H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.76-6.81 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 2H), 2.23-2.27 (m, 3H), 1.51-1.62 (m, 2H), 0.96 (s, 3H). MS: 448.31 (M+).
【０４７６】
実施例２６：(4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メタノンの合成
【０４７７】
【化５４】
2014515368.tif 000056
【０４７８】
工程a：(2-クロロ-6-フルオロフェニル)(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノン
2-クロロ-6-フルオロ安息香酸 (2.5 g, 14.32 mmol) のジクロロメタン (20 mL) 撹拌溶液に塩化オキサリル (3.029 ml, 28.64 mmol) を0℃で加えた。同温で15分撹拌した後、ジメチルホルムアミド(2-3滴) を加え、反応を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、5-アザインドール (1.72 g, 14.51 mmol) およびトリエチルアミン (6.1 mL, 43.52 mmol) で処理した。得られた反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を真空下濃縮し、水 (50 mL) で希釈し、酢酸エチル (2 x 100 mL) で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。生成物を、溶出液として酢酸エチル (25%)のヘキサン溶液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離して(2-クロロ-6-フルオロフェニル)(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノン (1.56 g, 39.5%) を得た。
MS (m/z): 274.68 (M+)
【０４７９】
工程b：(2-クロロ-6-フルオロフェニル){4-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}メタノン
(2-クロロ-6-フルオロフェニル)(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノン (1 g, 3.65 mmol) のジクロロメタン (15 mL) 撹拌溶液に3-クロロ過安息香酸 (0.944 g, 5.47 mmol) を室温で加えた後、同温で終夜撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、水 (50 mL) を加え、酢酸エチル (2 x 100 mL) で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下留去してN-オキシド (1.08 g) を得、そのまま次の工程で用いた。
よく撹拌した(2-クロロ-6-フルオロフェニル)(5-オキシド-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノン (1.07 g, 3.65 mmol) のクロロホルム (15 mL) 溶液にtert-オクチルアミン(2.6 mL, 16.08 mmol) を室温で加えた。その後、反応混合物を0℃に冷却し、p-トルエンスルホニルクロリド (1.53 g, 8.04 mmol) を同温で一部ずつ加えた。反応混合物をさらに10分撹拌し、水 (100 mL) で希釈し、ジクロロメタン (2 x 250 mL) で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下留去した。化合物を、溶出液として酢酸エチルのヘキサン溶液(2%)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(2-クロロ-6-フルオロフェニル){4-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}メタノン (0.716 g, 48.78%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (d, J= 7.65 Hz, 2H), 7.44-7.62 (m, 3H), 7.16-7.20 (m, 1H), 6.96-7.03 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 0.94-0.97 (m, 2H), 0.91 (s, 9H). MS (m/z): 401.9 (M+).
【０４８０】
工程c：(4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メタノン
(2-クロロ-6-フルオロフェニル){4-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}メタノン (716 mg, 1.78 mmol) のジクロロメタン (15 mL) 撹拌溶液にトリフルオロ酢酸 (1.5 ml) を室温で加えた。得られた反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、アンモニア水溶液 (10 mL) を加え、生じた固体をろ過で分離した(0.415 g, 80.45%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.70-7.78 (m, 2H), 7.48-7.63 (m, 4H), 6.91-6.99 (m, 1H), 6.54 (s, 2H). MS (m/z): 289.70 (M+).
【０４８１】
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イルカルバメートで従った方法に従い、(4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メタノンおよびクロロギ酸メチルからメチル  [1-(2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]カルバメート(化合物 No. 102)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (s, 1H), 7.72-7.82 (m, 2H), 7.53-7.65 (m, 4H), 6.89 (br. s., 1H), 3.70 (s, 3H). MS (m/z): 347.74 (M+).
【０４８２】
実施例２７：N-[1-(2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物No. 120)の合成
【０４８３】
【化５５】
2014515368.tif 000057
【０４８４】
工程a：4-ブロモ-ピリジン-1-オキシドの合成
4-ブロモ-ピリジン塩酸塩 (25 g, 128 mmol) のジクロロメタン (250 mL) 溶液を炭酸カリウム (21.25g, 153 mmol) で処理し、混合物を2時間撹拌した後、m-クロロ過安息香酸 (44g, 256 mmol) を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、析出した固体をろ過し、酢酸エチル (2x200 mL) で洗浄した。ろ液を濃縮して固体物質を得、このものをエーテルおよびヘキサン (3x30 mL, 1:1) で洗浄した。得られた固体 (20g, 90%) をそのまま次の工程で用いた。
【０４８５】
工程b：4-ブロモ-N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)ピリジン-2-アミンの合成
4-ブロモ-ピリジン-1-オキシド (20 g, 126 mmol) のクロロホルム (200 mL) 溶液に、tert-オクチルアミン (71 g, 278 mmol) を加え、反応混合物を-5℃に冷却した。p-トルエンスルホニルクロリド (52.91 g, 278 mmol) を加え、反応混合物を同温で20分撹拌した。反応混合物を室温に昇温し、16時間撹拌し、ジクロロメタン (500 mL) で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (3x300 mL) で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を粘着物質として得、このものを溶出液として酢酸エチルおよびヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して8.5 gm (26.5%) の4-ブロモ-N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)ピリジン-2-アミンを得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.78 (d, J=5.77 Hz, 1H), 6.64 (d, J=1.51 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=5.52, 1.76 Hz, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.43 (s, 6H), 0.95 (s, 9H). MS (m/z): 287.05(M+).
【０４８６】
工程c：N2-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミンの合成
ジメチルスルホキシド (150 mL) 中の4-ブロモ-N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)ピリジン-2-アミン (7.5 g, 260 mmol)、アジ化ナトリウム (5.07 g, 780 mmol)、CuI (1.4g, 7.8 mmol)、N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (1.3 g, 15 mmol) の混合物を密封した反応容器中90℃で16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル (500 mL)、飽和塩化アンモニウム (1000 mL) で希釈し、1時間撹拌した。有機層を分離し、水層を再度酢酸エチル (3 x 300 mL) で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して褐色粘着塊状物を得、このものを溶出液としてメタノールおよびジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して2g (34%) のN2-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミンを得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.44 (d, J=7.28 Hz, 1H), 6.17 (dd, J=7.28, 2.01 Hz, 1H), 6.03 (d, J=2.01 Hz, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.02 (s, 9H). MS (m/z): 222.18(M+1).
【０４８７】
工程d：メチル  {2-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]ピリジン-4-イル}カルバメートの合成
N2-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミン (3g, 13.5 mmol) およびトリエチルアミン (2.7g, 27 mmol) のジクロロメタン (30 mL) 溶液を氷冷下クロロギ酸メチル (1.91g, 20.3 mmol) で処理した後、室温で2時間撹拌した。反応混合物を通常のワークアップに付し、溶出液としてメタノールおよびジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで1.5 g (40%) のメチル  {2-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]ピリジン-4-イル}カルバメートを得た。
【０４８８】
工程e：メチル  {5-ヨード-2-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]ピリジン-4-イル}カルバメートの合成
メチル  {2-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]ピリジン-4-イル}カルバメート (1.5g, 5.3 mmol) のアセトニトリル溶液を、-20℃の温度を保ったままN-ヨードスクシンイミド (1.08 g, 4.8 mmol) で少量ずつ処理した後、16時間撹拌した。通常のワークアップで1.3g (61%) のメチル  {5-ヨード-2-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]ピリジン-4-イル}カルバメートを得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.10 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.87 (s, 2H), 1.43 (s, 6H), 0.97 (s, 9H).
【０４８９】
工程f：5-ヨード-N2-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミンの合成
メチル  {5-ヨード-2-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]ピリジン-4-イル}カルバメート (1.3g, 3.2 mmol)、水酸化カリウム (898 mg, 16 mmol)、エタノール (10 mL ) および水 (10 mL) の混合物を80℃で2時間加熱した。エタノールを真空下留去し、残渣を水中で撹拌した。生じた固体を真空下ろ過し、乾燥して900 mg (81%) の5-ヨード-N2-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミンを得た。
【０４９０】
工程g：N2-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-2,4-ジアミンの合成
4-アミノ-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-2-カルボニトリルと同様の方法に従い、5-ヨード-N2-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミンから本化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.48 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 1.57 (s, 2H), 1.20 (s, 6H), 0.77 (s, 9H), 0.22 (s, 9H).
【０４９１】
工程h：N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-アミンの合成
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニトリルと同様の方法に従い、N2-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-2,4-ジアミンから本化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.24 (s, 1H), 7.05 (d, J=3.51 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.38 (d, J=3.26 Hz, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.02 (s, 9H).
【０４９２】
工程i：N-[1-(シクロプロピルカルボニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]-N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
無水ジクロロメタン中のN-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-アミン (100 mg, 0.4 mmol) およびトリエチルアミン (103 mg, 1.02 mmol) にシクロプロパンカルボニルクロリド(93 mg, 0.89 mmol) を滴下し、室温で16時間撹拌した。通常のワークアップ、および酢酸エチルおよびヘキサンを用いたシリカゲルカラム精製により80 mg (51%) のN-[1-(シクロプロピルカルボニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]-N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。
【０４９３】
工程j：N-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
N-[1-(シクロプロピルカルボニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]-N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド (65 mg, 0.16 mmol)、炭酸カリウム、メタノールおよび水の混合物を室温で20分撹拌した。メタノールを真空下留去した。残渣を水中で30分撹拌した。生じた固体をろ過し、乾燥して47 mg (90%) のN-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 8.74 (s, 1H), 7.36-7.55 (m, 2H), 6.70 (d, J=3.26 Hz, 1H), 2.11-2.39 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.80-0.93 (m, 2H), 0.71-0.80 (m, 1H), 0.36-0.55 (m, 2H).
【０４９４】
工程k：N-[1-(2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]-N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
(2,6-ジクロロフェニル)(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノンと同様の方法に従い、N-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび2,6-ジクロロベンゾイルクロリドから本化合物を製造した。
【０４９５】
工程l：N-[1-(2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]シクロプロパンカルボキサミドの合成
ベンジル  4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレートで記載した方法を用いて、N-[1-(2,6-ジクロロベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]-N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドをトリフルオロ酢酸で処理して本化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 9.18 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.59 (s, 3H), 6.99 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.76 (d, J=3.76 Hz, 1H), 1.85-2.02 (m, 1H), 0.86-1.08 (m, 4H). MS (m/z): 374.68(M+).
【０４９６】
同様の方法で以下の化合物を製造した
【０４９７】
実施例２７の工程kおよびlによる方法に従い、N-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドを2,6-ジクロロ-4-(エチルカルバモイル)ベンゾイルクロリドで処理して3,5-ジクロロ-4-({6-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-エチルベンズアミド(化合物 No. 130)を製造した。
【０４９８】
【化５６】
2014515368.tif 000058
【０４９９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.97 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.85 (t, J=5.27 Hz, 1H), 8.69 (d, J=1.00 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.26 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=0.75, 3.76 Hz, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 1.15 (t, J=7.28 Hz, 3H), 0.79-0.90 (m, 4H). MS: 447.68 (M+).
【０５００】
実施例２７の工程kおよびlによる方法に従い、N-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドを4-シアノ-2,6-ジクロロベンゾイルクロリドで処理してN-[1-(2,6-ジクロロ-4-シアノベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 137)を製造した。
【０５０１】
【化５７】
2014515368.tif 000059
【０５０２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.99 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.37 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.87 (d, J=3.76 Hz, 1H), 1.99-2.11 (m, 1H), 0.78-0.91 (m, 4H). MS: 399.82 (M+).
【０５０３】
実施例２８：3,5-ジクロロ-4-{[4-(シクロプロピルカルボニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド(化合物 No. 122)の合成
【０５０４】
工程a：メチル  3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)ベンゾエートの合成
2,6-ジクロロ-4-(メトキシカルボニル)安息香酸 (750 mg , 3 mmol,中間体３２)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール (614 mg, 4.5 mmol)、ジメチルアミノピリジン (183 mg, 1.5 mmol)、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート  メタンアミニウム (1170 mg, 4.5 mmol) のN,N-ジメチルアセトアミド撹拌溶液をN-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(605 mg , 3 mmol, 中間体２８) およびヒューニッヒ塩基 (1.33 ml, 7.5 mmol) で処理した。反応混合物を室温で約1時間撹拌し、50℃で約5時間加熱した。反応混合物に氷冷水を加え、生じた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。得られた固体を、メタノールおよびジクロロメタン勾配溶離を用いたシリカゲル (100-200メッシュ) カラムクロマトグラフィーで精製してメチル  3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)ベンゾエート(600 mg, 47%) をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.56 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.81 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.31 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.03-2.07 (m, 1H), 0.83-0.88 (m, 4H). MS: 432.75 (M+).
【０５０５】
工程b：3,5-ジクロロ-4-{[4-(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}安息香酸の合成
メチル  3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)ベンゾエート (500 mg, 1.1 mmol) のテトラヒドロフランおよび水 (1:1, 5 mL) 撹拌溶液に水酸化ナトリウム (46 mg, 1.1 mmol) を加えた。反応混合物を室温で約1時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下濃縮し、水性残渣を希釈塩酸を用いて中和した。生じた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して3,5-ジクロロ-4-{[4-(シクロプロピルカルボニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}安息香酸 (470 m g, 97%) をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.01 (br. s., 1H), 10.91 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.56 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.56 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.32 (d, J=4.04 Hz, 1H), 6.73 (d, J=4.04 Hz, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 0.82-0.92 (m, 4H).
【０５０６】
工程c：3,5-ジクロロ-4-{[4-(シクロプロピルカルボニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミドの合成
3,5-ジクロロ-4-{[4-(シクロプロピルカルボニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}安息香酸 (40 mg, 0.095 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (22 mg, 0.115mmol) および15 mg 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (15 mg, 0.115 mmol) のジメチルホルムアミド撹拌溶液に、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (8.4 mg, 0.095 mmol) を加えた。得られた反応混合物を室温で約16時間撹拌した。反応混合物を氷冷した(ie-cooled)飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下して注いだ。生じた固体をろ過し、水で洗浄し、真空下乾燥した。得られた固体をジエチルエーテルで粉末化し、ろ過し、乾燥して3,5-ジクロロ-4-{[4-(シクロプロピルカルボニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド (11 mg, 25%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.81 (t, J=5.56 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.81 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.81 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.30 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.79 Hz, 1H), 3.36-3.43 (m, 2H), 2.42 (t, J=6.69 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.01-2.09 (m, 1H), 0.82-0.92 (m, 4H). MS: 488.79 (M+).
【０５０７】
同様の方法に従い、適切な出発原料を用いて以下の化合物を製造した:
【０５０８】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)ベンズアミド(化合物 No. 123)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.83 (t, J=5.56 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.56 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.81 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.28 (d, J=4.04 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.79 Hz, 1H), 4.51 (t, J=5.18 Hz, 1H), 3.48 (q, J=6.06 Hz, 2H), 3.36-3.40 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 1H), 1.70 (quin, J=6.69 Hz, 2H), 0.84-0.93 (m, 4H). MS (ESI): 475.76 (M+).
【０５０９】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ベンズアミド(化合物 No. 124)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.92 (t, J=5.43 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.81 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.56 Hz, 1H), 8.08-8.16 (m, 2H), 7.30 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.79 Hz, 1H), 4.61 (t, J=5.31 Hz, 1H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.43-3.54 (m, 6H), 1.97-2.10 (m, 1H), 0.85-0.92 (m, 4H). MS: 505.8 (M+).
【０５１０】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]ベンズアミド(化合物 No. 125)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.84 (t, J=5.81 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.56 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.31 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.30 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.79 Hz, 1H), 3.58 (t, J=4.55 Hz, 4H), 3.42 (td, J=6.66, 12.69 Hz, 2H), 2.42 (br. s., 4H), 2.00-2.10 (m, 1H), 0.85-0.97 (m, 4H). MS: 530.86 (M+).
【０５１１】
エチル  N-[3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)ベンゾイル]-β-アラニネート(化合物No. 126)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.96 (t, J=5.31 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.56 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 6.32 Hz, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 7.29 (d, J=4.04 Hz, 1H), 6.72 (d, J=4.04 Hz, 1H), 4.09 (q, J=7.07 Hz, 2H), 3.49-3.58 (m, 2H), 2.62 (t, J=6.82 Hz, 2H), 2.01-2.09 (m, 1H), 1.20 (t, J=7.07 Hz, 3H), 0.82-0.89 (m, 4H). MS: 517.83 (M+).
【０５１２】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-(3-メトキシプロピル)ベンズアミド(化合物 No. 131)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 8.86 (t, J=5.52 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.29 (d, J=4.02 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.76 Hz, 1H), 3.36-3.42 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.01-2.08 (m, 1H), 1.78 (quin, J=6.59 Hz, 2H), 0.82-0.92 (m, 4H). MS: 489.87 (M+).
【０５１３】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-プロピルベンズアミド(化合物 No. 133)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 8.82-8.88 (m, 1H), 8.37 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.29 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.76 Hz, 1H), 3.23-3.30 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 1H), 1.51-1.61 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.40 Hz, 3H), 0.82-0.92 (m, 4H). MS: 459.83 (M+).
【０５１４】
N-[3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)ベンゾイル]-β-アラニン(化合物No. 135)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.32 (br. s., 1H), 10.88 (s, 1H), 8.94 (br. s., 1H), 8.36 (br. s., 1H), 8.21 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.29 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.76 Hz, 1H), 3.50 (d, J=5.02 Hz, 2H), 2.55 (br. s., 2H), 2.01-2.09 (m, 1H), 0.82 - 0.94 (m, 4H). MS: 488.11 (M-1).
【０５１５】
実施例２９：エチル  N-[3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)ベンゾイル]アラニネート(化合物 No. 141)の合成
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)安息香酸 (100 mg, 0.23 mmol) の無水ジメチルホルムアミド (5 mL) 撹拌溶液を1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (68 mg, 0.358 mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール (37 mg, 0.276 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (89 mg, 0.69 mmol) で処理した。エチル  アラニネート (38 mg, 0.25 mmol) を加え、反応混合物を室温で約16時間撹拌した。反応混合物を水 (100 mL) に注ぎ、酢酸エチル(2 x 30 mL) で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、このものを酢酸エチルおよびヘキサン線形勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してエチル  N-[3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)ベンゾイル]アラニネート (43 mg, 34%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.96 (br.s., 1H), 8.90 (br. s., 1H), 8.37 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.15 - 8.23 (m, 3H), , 7.28 (d, J=4.02 Hz, 1H), 6.72 (d, J=4.04 Hz, 1H), 4.49 (t, J=7.07 Hz, 1H), 4.13 (q, j=7.07 Hz, 2H), , 2.01-2.09 (m, 1H), 1.39 - 1.48 (m, 1H), 1.21 (t, J=7.07 Hz, 3H), 0.83 -0.89 (m, 4H). MS: 518.16 (M+1).
【０５１６】
同様の方法で、適切なアミンを用いて3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)安息香酸から以下の化合物を製造した。
【０５１７】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-[2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]ベンズアミド(化合物 No. 142)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.28 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.76 Hz, 1H), 3.58 (t, J=4.52 Hz, 4H), 2.29-2.40 (m, 6H), 2.00-2.11 (m, 1H), 1.63-1.77 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 4H). MS: 530.19 (M+1).
【０５１８】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-[2-(ピリジン-4-イル)エチル]ベンズアミド(化合物 No. 145)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.85-10.93 (m, 1H), 8.97 (t, J=5.43 Hz, 1H), 8.53 (d, J=5.05 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.81 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.56 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.73 (dt, J=1.89, 7.64 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 6.71 (d, J=3.79 Hz, 1H), 3.59-3.73 (m, 2H), 3.03 (t, J=7.45 Hz, 2H), 2.01-2.10 (m, 1H), 0.83-0.90 (m, 4H).
【０５１９】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)ベンズアミド(化合物 No. 147)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 9.52 (t, J=5.81 Hz, 1H), 8.51-8.55 (m, 2H), 8.37 (d, J=5.81 Hz, 1H), 8.16-8.24 (m, 3H), 7.35 (d, J=6.06 Hz, 2H), 7.31 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.73 (d, J=4.29 Hz, 1H), 4.55 (d, J=5.81 Hz, 2H), 2.01-2.07 (m, 1H), 0.90-1.12 (m, 4H). MS: 509.13 (M+1).
【０５２０】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]ベンズアミド(化合物 No. 148)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.83 (br.s, 1H),8.8 8.95 (m, 1H), 8.37 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.28 (d, J=4.02 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.76 Hz, 1H), 3.40-3.53 (m, 2H), 2.67 - 2.81 (m, 4H), 2.01-2.09 (m, 1H), 1.65-1.74 (m, 4H), 0.85 (d, J=6.02 Hz, 4H). MS: 515.20 (M+1).
【０５２１】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]ベンズアミド(化合物 No. 149)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.28 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.76 Hz, 1H), 3.58 (t, J=4.52 Hz, 4H), 2.29-2.40 (m, 6H), 2.00-2.11 (m, 1H), 1.63-1.77 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 4H). MS: 545.24 (M+1).
【０５２２】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-[2-(ピペリジン-1-イル)エチル]ベンズアミド(化合物 No. 150)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.86 (t, J=5.65 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.29 (d, J=4.02 Hz, 1H), 6.72 (d, J=4.02 Hz, 1H), 3.36-3.45 (m, 2H), 2.34-2.48 (m, 6H), 2.02-2.09 (m, 1H), 1.45-1.55 (m, 4H), 1.39 (d, J=5.52 Hz, 2H), 0.80-0.90 (m, 4H). MS: 529.25 (M+1).
【０５２３】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(化合物 No. 151)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.52 (d, J=7.78 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.27 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.76 Hz, 1H), 4.79 (t, J=6.02 Hz, 1H), 4.04 (td, J=6.84, 13.43 Hz, 1H), 3.47 (td, J=5.77, 11.04 Hz, 1H), 3.36-3.41 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.78 Hz, 3H), 1.09 (t, J=7.03 Hz, 1H), 0.83-0.92 (m, 4H). MS: 476.09 (M+1).
【０５２４】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]ベンズアミド(化合物 No. 139)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (d, J=18.82 Hz, 2H), 9.00 (t, J=5.77 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.58 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.29 (d, J=3.76 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 1H), 6.72 (d, J=4.02 Hz, 1H), 2.98 (t, J=7.28 Hz, 2H), 1.94-2.16 (m, 1H), 1.09 (t, J=7.03 Hz, 2H), 0.85-1.02 (m, 4H). MS: 560.44 (M+).
【０５２５】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ベンズアミド(化合物 No. 143)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 8.82 (t, J=5.43 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.81 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.56 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.28 (d, J=4.04 Hz, 1H), 6.72 (d, J=4.04 Hz, 1H), 4.87 (d, J=5.05 Hz, 1H), 4.61 (t, J=5.81 Hz, 1H), 3.17-3.26 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 0.85-1.02 (m, 4H). MS: 492.08 (M+).
【０５２６】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-[2-(チオフェン-2-イル)エチル]ベンズアミド(化合物 No. 144)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 9.04 (t, J=5.43 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.56 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.56 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.37 (dd, J=1.26, 5.05 Hz, 2H), 7.31 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.90-7.03 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 3.49-3.61 (m, 2H), 3.10 (t, J=6.95 Hz, 2H), 2.00-2.10 (m, 1H), 0.84-0.96 (m, 4H). MS: 528.11 (M+).
【０５２７】
3,5-ジクロロ-N-シクロプロピル-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)ベンズアミド(化合物 No. 146)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.81 (d, J=4.29 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.56 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.81 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.27 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.79 Hz, 1H), 2.90 (dt, J=3.79, 7.33 Hz, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 0.84-0.98 (m, 4H), 0.70-0.81 (m, 2H), 0.57-0.67 (m, 2H). MS: 458.01 (M+1).
【０５２８】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-(2-フルオロエチル)ベンズアミド(化合物 No. 154)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.11 (t, J=5.52 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.19-8.25 (m, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.30 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.76 Hz, 1H), 4.63 (t, J=4.89 Hz, 1H), 4.51 (t, J=4.89 Hz, 1H), 3.66 (q, J=5.10 Hz, 1H), 3.59 (q, J=5.27 Hz, 1H), 1.99-2.10 (m, 1H), 0.83-0.89 (m, 4H). MS: 464.00 (M+1).
【０５２９】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(化合物 No. 155)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 9.50 (t, J=6.15 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.33 (d, J=4.02 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.76 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=6.27, 9.54 Hz, 2H), 1.88-2.18 (m, 1H), 0.70-1.00 (m, 4H). MS: 500.02 (M+1).
【０５３０】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-(3-エトキシプロピル)ベンズアミド(化合物 No. 156)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.85 (t, J=5.40 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.28 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.76 Hz, 1H), 3.37-3.48 (m, 6H), 1.98-2.10 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.12 (t, J=7.03 Hz, 3H), 0.80-0.90 (m, 4H). MS: 504.12 (M+1).
【０５３１】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-[(2R)-1-メトキシプロパン-2-イル]ベンズアミド(化合物 No. 159)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.03 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.76 Hz, 2H), 7.29 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.76 Hz, 1H), 4.23 (td, J=6.71, 13.68 Hz, 1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.25-3.31 (s, 3H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.13-1.20 (m, 3H), 0.82-0.89 (m, 4H). MS: 490.2` (M+1).
【０５３２】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-[2-(1H-ピロール-1-イル)エチル]ベンズアミド (化合物 No. 168).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 8.98 (br. s., 1H), 8.37 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.30 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.72 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.00 (br. s., 2H), 4.10 (t, J=6.02 Hz, 2H), 3.59 (d, J=5.27 Hz, 2H), 2.01-2.08 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 4H). MS: 510.37 (M+).
【０５３３】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-[2-(ピリジン-3-イル)エチル]ベンズアミド(化合物 No. 169)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s., 1H), 8.98 (s., 1H), 8.46 (d, J=19.32 Hz, 2H), 8.37 (s., 1H), 8.20 (s., 1H), 8.08 (s., 2H), 7.69 (s., 1H), 7.32 (d, J=13.55 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.57-3.68 (m., 2H), 2.86-2.91 (m 2H), 2.05 (m., 1H), 0.84-0.92 (m, 4H). MS: 522.38 (M+).
【０５３４】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-(シクロプロピルメチル)ベンズアミド(化合物 No. 170)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.97 (t, J=5.52 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.30 (d, J=4.02 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.76 Hz, 1H), 3.19 (t, J=6.15 Hz, 2H), 2.01-2.10 (m, 1H), 1.06 (d, J=7.28 Hz, 1H), 0.82-0.90 (m, 4H), 0.42-0.53 (m, 2H), 0.26 (q, J=4.60 Hz, 2H). MS: 471.33 (M+).
【０５３５】
3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-[(3R)-ピペリジン-3-イルメチル]ベンズアミド(化合物 No. 171)
1H NMR (400 MHz, ): δ 10.89 (br.s., 1H), 8.15 (d, J=5.87 Hz, 1H), 8.06 (s, 3H), 7.66 (d, J=5.91 Hz, 1H), 6.93 (d, J=3.71 Hz, 1H), 6.55 (d, J=3.71 Hz, 1H), 3.28-3.39 (m, 1H), 3.17-3.28 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 3H), 2.58-2.73 (m, 3H), 1.90 (tt, J=4.90, 8.14 Hz, 1H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.38-1.58 (m, 2H), 1.02-1.18 (m, 2H), 0.90-0.98 (m, 2H). MS:  514.40 (M+).
【０５３６】
3,5-ジクロロ-N-シクロブチル-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)ベンズアミド(化合物 No. 132)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 9.00 (d, J=7.28 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.27 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.27 (d, J=4.02 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.76 Hz, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 3H), 1.63-1.78 (m, 2H), 0.82-0.89 (m, 4H). MS: 471.86 (M+).
【０５３７】
実施例３０：4-{[4-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ-N-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]ベンズアミド(化合物 No. 162)の合成
実施例２８と同様の方法で本化合物を製造した。
【０５３８】
工程a：メチル  4-{[4-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロベンゾエート
同様の方法で、2,6-ジクロロ-4-(メトキシカルボニル)安息香酸およびN-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド(中間体２９)を用いて本化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (s, 1H), 8.36 (d, J=5.81 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.56 Hz, 1H), 8.15-8.18 (m, 2H), 7.33 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.79 (d, J=3.79 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
【０５３９】
工程b：4-[(4-アセチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)カルボニル]-3,5-ジクロロ安息香酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.80-14.24 (m, 1H), 10.62 (br. s., 1H), 8.37 (br. s., 1H), 8.21 (br. s., 1H), 8.12 (br. s., 2H), 7.34 (br. s., 1H), 6.79 (br. s., 1H), 2.17 (br. s., 3H).
【０５４０】
工程c：4-{[4-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ-N-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]ベンズアミド
同様に、4-[(4-アセチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)カルボニル]-3,5-ジクロロ安息香酸および3-(モルホリン-4-イル)プロピルアミンから本化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (s, 1H), 8.86 (t, J=5.27 Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.31 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.78 (d, J=3.76 Hz, 1H), 3.58 (t, J=4.52 Hz, 4H), 2.29-2.40 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.71 (quin, J=7.03 Hz, 2H). MS: 519.17 (M+1).
【０５４１】
同様の方法で、適切な出発原料を用いて以下の化合物を製造した。
【０５４２】
4-{[4-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド(化合物 No. 128)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 8.72-8.87 (m, 1H), 8.36 (d, J=5.31 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.31 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.32 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.78 (br. s., 1H), 3.37-3.44 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.11-2.24 (m, 9H). MS: 462.33 (M+).
【０５４３】
エチル  N-(4-{[4-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロベンゾイル)-b-アラニネート(化合物 No. 129)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 8.96 (t, J=5.08 Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.62 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.68 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.31 (d, J=3.98 Hz, 1H), 6.78 (d, J=3.79 Hz, 1H), 4.09 (q, J=7.12 Hz, 2H), 3.50-3.56 (m, 2H), 2.62 (t, J=6.82 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.20 (t, J=7.17 Hz, 3H). MS: 491.33 (M+).
【０５４４】
4-{[4-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ-N-(3-メトキシプロピル)ベンズアミド(化合物 No. 134)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (s, 1H), 8.86 (t, J=5.52 Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.31 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.78 (d, J=4.02 Hz, 1H), 3.37-3.42 (m, 3H), 3.24-3.27 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.78 (quin, J=6.59 Hz, 2H). MS: 463.86 (M+).
【０５４５】
4-{[4-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ-N-(2-フルオロエチル)ベンズアミド(化合物 No. 157)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (s, 1H), 9.12 (t, J=5.40 Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.18-8.25 (m, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.32 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.78 (d, J=3.76 Hz, 1H), 4.63 (t, J=4.89 Hz, 1H), 4.52 (t, J=5.02 Hz, 1H), 3.66 (q, J=5.02 Hz, 1H), 3.59 (q, J=5.27 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H). MS: 437.92 (M+).
【０５４６】
4-{[4-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ-N-(ピリジン-2-イルメチル)ベンズアミド(化合物 No. 160)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (s, 1H), 9.52 (t, J=6.02 Hz, 1H), 8.54 (d, J=4.27 Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.19-8.23 (m, 3H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.39 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.34 (d, J=4.02 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 6.78 (d, J=3.76 Hz, 1H), 4.62 (d, J=5.77 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H). MS: 482.31 (M+).
【０５４７】
4-{[4-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]ベンズアミド(化合物 No. 158)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.86 (br. s., 1H), 10.61 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.36 (d, J=5.27 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.27 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.59 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.29-7.39 (m, 2H), 7.22 (br. s., 1H), 7.07 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.03 Hz, 1H), 6.79 (br. s., 1H), 5.76 (s, 1H), 3.60 (t., 2H), 2.98 (t, 2H), 2.16 (. s., 3H). MS: 534.39 (M+).
【０５４８】
4-{[4-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド(化合物 No. 161)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 8.97 (t, J=5.27 Hz, 1H), 8.52 (d, J=4.02 Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.20 (d, J=6.27 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.73 (dt, J=2.01, 7.65 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.24 (dd, J=4.77, 7.53 Hz, 1H), 6.78 (d, J=3.76 Hz, 1H), 3.64-3.71 (m, 2H), 3.03 (t, J=7.40 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H). MS: 497.06 (M+1).
【０５４９】
4-{[4-(アセチルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}-3,5-ジクロロ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (s, 1H), 8.81 (t, J=5.65 Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.30 (d, J=4.02 Hz, 1H), 6.78 (d, J=3.76 Hz, 1H), 4.87 (d, J=5.02 Hz, 1H), 4.61 (t, J=5.77 Hz, 1H), 3.63-3.71 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). MS: 466.01 (M+1).
【０５５０】
実施例３１：3,5-ジクロロ-N-エチル-4-{[4-(プロパノイルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}ベンズアミド(化合物 No. 138)の合成
【０５５１】
工程a：N-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミドの合成
中間体２８で記載した方法と同様の方法に従い、ベンジル  4-アミノ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレートをプロピオニルクロリドと処理して本化合物を製造した。
MS: 379.06 (M+)
【０５５２】
工程b：メチル  3,5-ジクロロ-4-{[4-(プロパノイルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}ベンゾエートの合成
2,6-ジクロロ-4-(メトキシカルボニル)安息香酸 (600 mg, 2.3 mmol) のジメチルアセトアミド (10 mL) 撹拌溶液を2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート  メタンアミニウム (1300 mg, 3.45 mmol) で処理し、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール (469 mg, 3.45 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.05 mL, 5.75 mmol) およびジメチルアミノピリジン (140 mg, 1.15 mmol) を加え、混合物を室温で約1時間撹拌した。この後、N-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド (450 mg, 2.3 mmol) を加え、室温で約16時間撹拌した。反応混合物を水 (150 mL) に注ぎ、酢酸エチル (2x50 mL) で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (100 mL) で洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して粗生成物を得、このものを溶出系として酢酸エチルおよびヘキサンを用いたシリカゲル (100-200メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーで精製して純粋なメチル  3,5-ジクロロ-4-{[4-(プロパノイルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}ベンゾエート (250mg, 25%) を得た。
【０５５３】
工程c：3,5-ジクロロ-4-{[4-(プロパノイルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}安息香酸の合成
テトラヒドロフランおよび水 (1:1) 中のメチル  3,5-ジクロロ-4-{[4-(プロパノイルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}ベンゾエート (250 mg, 0.59 mmol) および水酸化ナトリウム (23 mg, 0.59 mmol) の混合物を室温で約1時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空下留去し、水層を水 (5 mL) で希釈し、塩酸で酸性にした (2N, pH 2まで)。得られた固体をろ過し、乾燥して3,5-ジクロロ-4-{[4-(プロパノイルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}安息香酸 (170mg, 70%) を得た。本物質をそのまま次の工程で用いた。
【０５５４】
工程d：3,5-ジクロロ-N-メチル-4-{[4-(プロパノイルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}ベンズアミドの合成
3,5-ジクロロ-4-{[4-(プロパノイルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}安息香酸 (50 mg, 0.123 mmol) の無水ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液を1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (36 mg, 0.184 moles)、ヒューニッヒ塩基 (24 mg, 0.185 mmol)、47 mg (0. 369 mmol) およびエチルアミン (0.05 mL, 2N テトラヒドロフラン溶液, 0.123 mmol) のメチルアミンで処理した。得られた混合物を室温で約16時間撹拌した。反応混合物を水 (25 mL) に注ぎ、酢酸エチル (3x20 mL) で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、このものを溶出液として酢酸エチル  ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した(13 mg, 21 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1H), 8.86 (t, J=5.40 Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.17-8.24 (m, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.25-7.34 (m, 1H), 6.75 (d, J=4.02 Hz, 1H), 3.36-3.42 (m, 2H), 2.42-2.48 (m, 2H), 1.05-1.19 (m, 6H). MS: 433.89 (M+).
【０５５５】
同様の方法で、メチルアミンを用いて以下の化合物を製造した。
【０５５６】
3,5-ジクロロ-N-メチル-4-{[4-(プロパノイルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}ベンズアミド(化合物 No. 140)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.54 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.77 Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.16-8.23 (m, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.29 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.76 (d, J=3.76 Hz, 1H), 2.84 (d, J=4.52 Hz, 3H), 1.04-1.17 (m, 3H). MS: 419.91 (M+).
【０５５７】
実施例３２：N-(2-アミノエチル)-3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)ベンズアミド(化合物 No. 127)の合成
【０５５８】
工程a：tert-ブチル  {2-[(3,5-ジクロロ-4-{[4-(シクロプロピルカルボニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}ベンゾイル)アミノ]エチル}カルバメートの合成
N,N-ジメチルホルムアミド中の3,5-ジクロロ-4-{[4-(シクロプロピルカルボニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}安息香酸 (50 mg, 0.119 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (26.8 mg, 0.14 mmol) および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (19 mg, 0.14 mmol) の撹拌混合物に、tert-ブチル  (2-アミノエチル)カルバメート (19 mg, 0.119 mmol) を加えた。反応混合物を室温で約16時間撹拌した。反応混合物を冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液に滴下して注いだ。生じた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。分取薄層クロマトグラフィー(溶出液として2% メタノールおよびジクロロメタン)で精製してtert-ブチル  {2-[(3,5-ジクロロ-4-{[4-(シクロプロピルカルボニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}ベンゾイル)アミノ]エチル}カルバメート (23 mg, 35%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.56 Hz, 1H), 8.21 (d, J=6.06 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.25 (d, J=4.04 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1H), 3.13 (d, J=6.06 Hz, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.84-0.88 (m, 4H).
【０５５９】
工程b：N-(2-アミノエチル)-3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)ベンズアミドの合成
tert-ブチル  {2-[(3,5-ジクロロ-4-{[4-(シクロプロピルカルボニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]カルボニル}ベンゾイル)アミノ]エチル}カルバメート (20 mg, 0.035 mmol) のジクロロメタン (5 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸 (0.1 mL) を滴下した。得られた反応混合物を室温で約1時間撹拌し、真空下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて中和した。生じた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥してN-(2-アミノエチル)-3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)ベンズアミド(11 mg, 73 %) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.83-10.92 (m, 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.37 (d, J=5.56 Hz, 2H), 8.21 (d, J=5.56 Hz, 3H), 8.12-8.15 (m, 2H), 7.27 (d, J=4.04 Hz, 1H), 6.72 (d, J=4.04 Hz, 1H), 3.12 (br. s., 1H), 2.65-2.73 (m, 2H), 2.01-2.09 (m, 1H), 0.82-0.88 (m, 4H). MS 460.31 (M+).
【０５６０】
実施例３３：N-[3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)ベンゾイル]アラニン(化合物 No. 152)の合成
テトラヒドロフランおよび水 (1:1, 1 mL) 中のエチル  N-[3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)ベンゾイル]アラニネート (20 mg, 0.038 mmol) の混合物を水酸化ナトリウム (1.5 mg) で処理し、室温で約1時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空下留去し、残渣を塩酸溶液で酸性にした (1N, pH 2まで)。固体をろ過し、乾燥して純粋なN-[3,5-ジクロロ-4-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)ベンゾイル]アラニン (12 mg, 66%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.57-12.88 (m, 1H), 10.80-11.10 (m, 1H), 9.09 (d, J=6.78 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.14-8.28 (m, 3H), 7.34 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.75 (br. s., 1H), 4.46 (s, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.43 (d, J=7.28 Hz, 3H), 0.82-0.88 (m, 4H). MS: 490.07 (M+1).
【０５６１】
実施例３４：N-(1-{2,6-ジクロロ-4-[(メチルアミノ)メチル]ベンゾイル}-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物 No. 163)の合成
【０５６２】
工程a：N-{1-[4-(ブロモメチル)-2,6-ジクロロベンゾイル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル}シクロプロパンカルボキサミドの合成
N-{1-[2,6-ジクロロ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル}シクロプロパンカルボキサミド (0.37 mmol) のジクロロメタン溶液を0℃に冷却し、三臭化リン (0.74 mmol) を滴下した。反応混合物を室温で約2時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してN-{1-[4-(ブロモメチル)-2,6-ジクロロベンゾイル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル}シクロプロパンカルボキサミドを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.36 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.20 (d, J=6.27 Hz, 1H), 7.84-7.88 (m, 2H), 7.22 (d, J=4.02 Hz, 1H), 6.72 (d, J=4.02 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.05 (quin, J=5.90 Hz, 1H), 0.82-0.88 (m, 4H). MS: 467.15 (M+).
【０５６３】
工程b：N-(1-{2,6-ジクロロ-4-[(メチルアミノ)メチル]ベンゾイル}-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
N-{1-[4-(ブロモメチル)-2,6-ジクロロベンゾイル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル}シクロプロパンカルボキサミド (50 mg, 0.107 mmol) のアセトニトリル溶液を炭酸セシウム (69.74 mg, 0.2140 mmol) で処理し、約約15分撹拌した。混合物を0℃に冷却した後、メチルアミン (10.68 mg, 0.16 mmol) を一部ずつ加えた。その後、反応混合物を室温で約20分撹拌し、真空下濃縮した後、氷冷水を加えてN-(1-{2,6-ジクロロ-4-[(メチルアミノ)メチル]ベンゾイル}-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(27.5 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (s, 1H), 8.36 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.15 (d, J=4.02 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.76 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.24-2.35 (m, 3H), 1.98-2.10 (m, 1H), 0.82-0.88 (m, 4H). MS: 417.28 (M+).
【０５６４】
同様の方法で、出発原料として適切なアミンを用いて以下の化合物を製造した。
【０５６５】
N-(1-{2,6-ジクロロ-4-[(エチルアミノ)メチル]ベンゾイル}-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物No. 164)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.77 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.15 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.76 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.3-2.75 (m, 2H),1.99-2.11 (m, 1H), 1.00-1.09 (m, 3H), 0.82-0.88 (m, 4H). MS: 431.31 (M+).
【０５６６】
N-{1-[2,6-ジクロロ-4-({[2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]アミノ}メチル)ベンゾイル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル}シクロプロパンカルボキサミド(化合物No. 165)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.16 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.71 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.14 (t, J=6.40 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.40 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.40 Hz, 2H), 2.57-2.68 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 1H), 0.82-0.88 (m, 4H). MS: 516.08 (M+).
【０５６７】
N-{1-[2,6-ジクロロ-4-({[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]アミノ}メチル)ベンゾイル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル}シクロプロパンカルボキサミド(化合物No. 166)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (br. s., 1H), 8.36 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.77 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.14 (d, J=3.76 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.51 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.56 (t, J=4.27 Hz, 5H), 2.28-2.38 (m, 7H), 1.99-2.10 (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 2H), 0.82-0.88 (m, 4H). MS: 530.44 (M+).
【０５６８】
N-[1-(2,6-ジクロロ-4-{[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}ベンゾイル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物No. 167)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.77 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.14 (d, J=4.02 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.76 Hz, 1H), 4.44 (br. s., 1H), 3.79 (s, 2H), 3.48 (t, J=6.15 Hz, 2H), 2.56 (t, J=6.78 Hz, 2H), 2.01-2.08 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 2H), 0.82-0.94 (m, 4H). MS: 461.34 (M+).
【０５６９】
実施例３５：3, 5-ジクロロ-4-({3-クロロ-4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-メチルベンズアミド(化合物 No. 153)の合成
【０５７０】
【化５８】
2014515368.tif 000060
【０５７１】
ジメチルアミン中の2,6-ジクロロ-4-(メチルカルバモイル)安息香酸(60 mg, 0.25 mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール (51.86 mg, 0.38 mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン (15.50 mg, 0.127 mmol)、および2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート  メタンアミニウム (145mg, 0.38 mmol) のよく撹拌した混合物をN-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド (63mg, 0.25 mmol) およびN, N-ジイソプロピルエチルアミン (0.06 mL, 0.38 mmol) で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。内容物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3% メタノールおよびジクロロメタンで溶出して3, 5-ジクロロ-4-({3-クロロ-4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-メチルベンズアミド (28.4mg, 24.13%) をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (s, 1H), 8.81 (d, J=4.02 Hz, 1H), 8.48 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.31 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 2.84 (d, J=4.27 Hz, 3H), 1.90 - 2.05 (m, 1H), 0.72-0.90 (m, 4H). MS: 465.73 (M+).
【０５７２】
同様の方法で、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンおよび2,6-ジクロロ-4-(エチルカルバモイル)安息香酸から3,5-ジクロロ-4-({3-クロロ-4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}カルボニル)-N-エチルベンズアミド(化合物 No. 136)を製造した。
【０５７３】
【化５９】
2014515368.tif 000061
【０５７４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 8.85 (t, J=5.40 Hz, 1H), 8.48 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.32 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.07 - 8.15 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 1.86 - 1.93 (m, 1H), 1.16 (t, J=7.28 Hz, 3H), 0.72 - 0.90 (m, 4H). MS: 479.75 (M+).
本明細書で例示される式（Ｉ）のヤヌスキナーゼ阻害剤を表１および表２に示す。
【０５７５】
【化６０】
2014515368.tif 000062
【０５７６】
【表１−１】
2014515368.tif 000063
【０５７７】
【表１−２】
2014515368.tif 000064
【０５７８】
【表１−３】
2014515368.tif 000065
【０５７９】
【化６１】
2014515368.tif 000066
【０５８０】
【表２−１】
2014515368.tif 000067
【０５８１】
【表２−２】
2014515368.tif 000068
【０５８２】
【表２−３】
2014515368.tif 000069
【０５８３】
【表２−４】
2014515368.tif 000070
【０５８４】
（キナーゼ活性アッセイ）
キナーゼ活性、好ましくはヤヌスキナーゼ活性のための多くの異なるアッセイを利用することができる。以下のインビトロ酵素アッセイにおいて述べたアッセイに加えて、当業者は利用できる他のアッセイを知っているであろうし、特定の適用のためのアッセイを変更することができる。このようなアッセイおよび変更は本発明の意図および範囲内である。本発明の化合物は、ヤヌスキナーゼ活性を阻害する能力について試験され、該化合物は1000 nM以下、好ましくは500 nM以下、より好ましくは100 nM以下、さらにより好ましくは50 nM以下のIC50を示す。
【０５８５】
インビトロ酵素アッセイ：
【０５８６】
試薬調製：キナーゼバッファー [50 mM HEPES (pH 7.5), 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT および0.01% Tween-20) を調製し、その後式（Ｉ）の化合物の希釈液および他の試薬を調製した。2倍濃縮の式（Ｉ）の化合物溶液：式（Ｉ）の化合物をDMSO中の最終濃度が100倍になるように希釈した後、キナーゼバッファー (1% DMSO 最終濃度) で50倍に希釈した。4倍濃縮の基質/ATP混合溶液：Biotin-SRCtideおよびATPをキナーゼバッファー中4倍の最終濃度になるように希釈した。Biotin-SRCtide 溶液(Anaspecより購入)をATP溶液 (1:1) と混合した。4倍濃縮の酵素溶液：JAK1またはJAK2またはJAK3またはTYK2酵素 [Carna Bioscience, Inc.よりJAK1、JAK2、JAK3およびTYK2を発現したヒトバキュロウィルスを購入した。全ての酵素は触媒ドメインのみ含む。JAK1 (aa 850-1154) およびTYK2 (aa 871-1187) はN-末端に融合したGST-タグで発現され、JAK2およびJAK3はN-末端に融合したHis-タグで発現されている。] をキナーゼバッファー中4倍の最終濃度になるように希釈し、常に氷上に保存した。検出バッファー：LANCE検出バッファー (10倍濃縮) を水中10倍に希釈した。4倍濃縮の停止溶液：EDTAを検出バッファー中40 mMの濃度になるように希釈した。4倍濃縮のULight/Eu-抗体(Perkin Elmerより) 混合溶液：ULight-Streptavidinを検出バッファー中100 nM (25 ng/mL最終濃度) の濃度になるように希釈し、Eu-抗リン酸化チロシン (PT66) (Perkin Elmerより) を検出バッファー中8 nM (2 ng/mL最終濃度) の濃度になるように希釈した。
【０５８７】
方法：384ウェルプレートで無細胞インビトロキナーゼアッセイを行った。2倍濃縮の化合物溶液 (5 mL) をHTS 384SV少量プレートにピペットで入れた。4倍濃縮の基質/ATP混合(2.5 mL) 溶液を4倍濃縮の酵素溶液 (2.5 mL) とともに加えた。プレートをTopSeal-Aで覆い、室温で表３に示された時間インキュベートした。4倍濃縮の停止溶液(5 mL, 10 mM最終濃度) を加え、室温で5分インキュベートした。4倍濃縮のULight/Eu-抗体混合溶液 (5 mL) を加え、再度プレートをTopSealで覆い、4℃で終夜インキュベートした。TopSealを取り除き、HTRFシグナルをTecan M1000マルチモードプレートリーダーで、615 nmおよび655 nm (320または340 nmにて励起) にて測定した。比 (665 nm/615 nm) × 104 を計算し、IC50値をグラフパッドプリズム4.2から導いた。
【０５８８】
略号:
HEPES：4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
EGTA：エチレングリコール四酢酸
DTT：ジチオスレイトール
Tween-20：ポリソルベート20
DMSO：ジメチルスルホキシド
MgCl2：塩化マグネシウム
EDTA：エチレンジアミン四酢酸
HTRF：ホモジニアス時間分解蛍光
H2O：水
【０５８９】
【表３】
2014515368.tif 000071
【０５９０】
以下の表４において、JAKアッセイのIC50は以下のように提供される：
A = < 50 nM、B = < 100 nM、C = < 500 nMおよびD = < 1000 nM。TYK2のIC50値は50 nM以下から約100 nMの範囲である。
【０５９１】
【表４−１】
2014515368.tif 000072
【０５９２】
【表４−２】
2014515368.tif 000073
【国際調査報告】
2014515368.tif 000077
2014515368.tif 000078
2014515368.tif 000079