(57)【要約】定量噴霧式吸入器により２つ以上の活性薬剤を肺送達または鼻送達するための組成物、方法及びシステムを提供する。一態様において、本組成物は懸濁媒体、活性薬剤粒子及び懸濁化粒子を含み、前記活性薬剤粒子及び懸濁化粒子は、懸濁媒体内で共懸濁液を形成する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の肺疾患または肺障害を処置する方法であって、
薬学的に許容可能な共懸濁液を提供する段階と、ここで前記共懸濁液は、
薬学的に許容可能な噴霧剤を含む懸濁媒体；
２つ以上の活性剤；
１種以上の呼吸に適した活性剤粒子；及び
１種以上の呼吸に適した懸濁化粒子を含み、前記活性剤粒子及び懸濁化粒子は会合して、懸濁媒体内で共懸濁液を形成する；並びに
呼吸に適したエアロゾルとして患者に前記共懸濁液を投与する段階とを含み、前記共懸濁液の投与は、前記２つ以上の活性剤の治療的有効量を患者に送達することを含む、前記方法。
【請求項２】
薬学的に許容可能な共懸濁液を提供することは、短時間作用型β作用薬、長時間作用型及び超長時間作用型β2アドレナリン受容体作用薬(long-acting β2 adrenergic receptor agonist：LABA)、コルチコステロイド、抗炎症薬、鎮咳薬、気管支拡張剤、ムスカリン性拮抗薬及び長時間作用型ムスカリン性拮抗薬(long-acting muscarinic antagonist：LAMA)活性剤、ここでそれらの任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、から選択される２つ以上の活性剤を含む共懸濁液を提供することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記肺疾患または肺障害が、喘息、COPD、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害(impeded respiration)、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、嚢胞性線維症に伴う肺の炎症、及び嚢胞性線維症に伴う肺閉塞の少なくとも１つから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
薬学的に許容可能な共懸濁液を提供することは、共懸濁液を提供することを含み、ここで懸濁化粒子の少なくとも１種の少なくとも１つは活性剤を含み、前記２つ以上の活性剤は、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、及びダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、及びサリゲニン-またはインドール-含有及びアダマンチル-誘導β2作用薬から選択されるLABA活性剤、並びにベクロメタソン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチル-プレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリマシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤、ここでそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
薬学的に許容可能な共懸濁液を提供することは、少なくとも２種の異なる活性剤粒子を含む共懸濁液を提供することを含み、前記少なくとも２種の活性剤粒子はそれぞれ異なる活性剤を含み、前記異なる活性剤は、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、及びダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、及びサリゲニンまたは-インドール-含有及びアダマンチル-誘導β2 作用薬から選択されるLABA活性剤、並びにベクロメタソン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチル-プレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリマシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤、ここでそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
薬学的に許容可能な共懸濁液を提供することは、少なくとも３種の異なる活性剤粒子を含む共懸濁液を提供することを含み、前記少なくとも３種の異なる活性剤粒子はそれぞれ異なる活性剤を含み、前記異なる活性剤は、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、及びダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、及びサリゲニン-またはインドール-含有及びアダマンチル-誘導β2 作用薬から選択されるLABA活性剤、並びにベクロメタソン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチル-プレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリマシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤、ここでそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
薬学的に許容可能な共懸濁液を提供することは、少なくとも２種の異なる活性剤粒子を含む共懸濁液を提供することを含み、前記少なくとも２種の活性剤のそれぞれは異なる活性剤を含み、前記少なくとも１種の懸濁化粒子の少なくとも１つは第三の活性剤を含み、前記異なる活性剤は、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、及びダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、及びサリゲニン-またはインドール-含有及びアダマンチル-誘導性β2 作動薬から選択されるLABA活性剤、並びにベクロメタソン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチル-プレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリマシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤、ここでそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
患者に２つ以上の活性剤の治療的有効量を送達することは、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、及びダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、並びにバンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、及びサリゲニン-またはインドール-含有及びアダマンチル-誘導β2 作動薬から選択されるLABA活性剤、ここでそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、の治療的有効量を同時に送達することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
患者に２つ以上の活性剤の治療的有効量を送達することは、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、及びダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、並びにベクロメタソン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチル-プレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリマシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤、ここでそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、の治療的有効量を同時に送達することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
患者に２つ以上の活性剤の治療的有効量を送達することは、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、及びサリゲニン-またはインドール-含有及びアダマンチル-誘導β2作動薬から選択されるLABA活性剤、並びにベクロメタソン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチル-プレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリマシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤、ここでそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、の治療的有効量を同時に送達することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
患者に２つ以上の活性剤の治療的有効量を送達することは、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、及びダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、及びサリゲニン-またはインドール-含有及びアダマンチル-誘導β2作動薬から選択されるLABA活性剤、並びにベクロメタソン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチル-プレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリマシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤、ここでそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、の治療的有効量を同時に送達することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
患者に前記共懸濁液を投与すると、患者のFEV1の臨床的に有意な増加をもたらす、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
患者に前記共懸濁液を投与すると、0.5時間以下、1時間以下、及び1.5時間以下から選択される時間内で少なくとも150mLのFEV1の増加をもたらす、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
患者に前記共懸濁液を投与すると、0.5時間以下、1時間以下、及び1.5時間以下から選択される時間内で少なくとも200mLのFEV1の増加をもたらす、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
患者に前記共懸濁液を投与すると、0.5時間以下、1時間以下、及び1.5時間以下から選択される時間内で少なくとも250mLのFEV1の増加をもたらす、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
患者に前記共懸濁液を投与すると、0.5時間以下、1時間以下、及び1.5時間以下から選択される時間内で少なくとも300mLのFEV1の増加をもたらす、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
患者に前記共懸濁液を投与すると、0.5時間以下、1時間以下、及び1.5時間以下から選択される時間内で少なくとも350mLのFEV1の増加をもたらす、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
患者に前記共懸濁液を投与することによって達成されるFEV1の臨床的に有意な増加は、最高4時間、最高６時間、最高８時間、最高10時間、及び最高12時間以上から選択される時間内で、臨床的に有意なままである、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
患者に前記共懸濁液を投与すると、患者の50％以上において、0.5時間以下、1時間以下、1.5時間以下、及び2時間以下から選択される時間内で、FEV1で10％以上の増加がもたらされる、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
患者に前記共懸濁液を投与すると、患者の60％以上において、0.5時間以下、1時間以下、1.5時間以下、及び2時間以下から選択される時間内で、FEV1で10％以上の増加がもたらされる、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
患者に前記共懸濁液を投与すると、患者の70％以上において、0.5時間以下、1時間以下、1.5時間以下、及び2時間以下から選択される時間内で、FEV1で10％以上の増加がもたらされる、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
患者に前記共懸濁液を投与すると、患者の80％以上において、0.5時間以下、1時間以下、1.5時間以下、及び2時間以下から選択される時間内で、FEV1で10％以上の増加がもたらされる、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
患者に前記共懸濁液を投与すると、FEV1のベースラインから少なくとも200mlの増加、または少なくとも150mLのFEV1における総増加量に加えてFEV1のベースラインから12％以上の増加のいずれかを患者が体験することになる、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
患者に前記共懸濁液を投与すると、FEV1のベースラインから少なくとも200mlの増加、または1時間以下、1.5時間以下、2時間以下、及び2.5時間以下から選択される時間内で少なくとも150mLのFEV1における総増加量に加えてFEV1のベースラインから12％以上の増加のいずれかを患者が体験することになる、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
FEV1のベースラインから少なくとも200mLの増加、または少なくとも150mLのFEV1の総増加量に加えてFEV1のベースラインから12％以上の増加が、1時間以下、1.5時間以下、2時間以下、及び2.5時間以下から選択される時間内で患者の少なくとも50％で経験される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
FEV1のベースラインから少なくとも200mLの増加、または少なくとも150mLのFEV1の総増加量に加えてFEV1のベースラインから12％以上の増加が、1時間以下、1.5時間以下、2時間以下、及び2.5時間以下から選択される時間内で患者の少なくとも60％で経験される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
FEV1のベースラインから少なくとも200mLの増加、または少なくとも150mLのFEV1の総増加量に加えてFEV1のベースラインから12％以上の増加が、1時間以下、1.5時間以下、2時間以下、及び2.5時間以下から選択される時間内で患者の少なくとも70％で経験される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
FEV1のベースラインから少なくとも200mLの増加、または少なくとも150mLのFEV1の総増加量に加えてFEV1のベースラインから12％以上の増加が、1時間以下、1.5時間以下、2時間以下、及び2.5時間以下から選択される時間内で患者の少なくとも80％で経験される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
患者に前記共懸濁液を投与すると、患者においてFEV1で臨床的に有意な増加がもたらされ、及びFEV1における臨床的に有意な増加は、前記２つ以上の活性剤の１つのみを送達する組成物によって提供される増加よりも有意な改善である、請求項１〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
FEV1における有意な改善が70ml以上である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
FEV1における有意な改善が80ml以上である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
FEV1における有意な改善が90ml以上である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記有意な改善は、ピークFEV1における改善として測定される、請求項３０〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記有意な改善は、FEV1 AUC0-12における改善として測定される、請求項３０〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
患者に前記共懸濁液を投与すると、深呼気量(IC)で臨床的に有意な増加となる、請求項１〜３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
ICにおける臨床的に有意な増加が100ml以上の増加である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ICにおける臨床的に有意な増加が200ml以上の増加である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ICにおける臨床的に有意な増加が300ml以上の増加である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ICにおける臨床的に有意な増加が350ml以上の増加である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ICにおける臨床的に有意な増加が2時間以内で達成される、請求項３５〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
ICにおける臨床的に有意な増加が1時間以内で達成される、請求項３５〜４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
呼吸に適したエアロゾルとして提供且つ投与される共懸濁液中に含まれる前記共懸濁媒体は、HFA噴霧剤、PFC噴霧剤及びそれらの組み合わせから選択される噴霧剤を含み、前記噴霧剤は追加の成分を実質的に含まない、請求項１〜４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
呼吸に適したエアロゾルとして提供且つ投与される共懸濁液中に含まれる前記共懸濁媒体は、HFA噴霧剤、PFC噴霧剤及びそれらの組み合わせから選択される噴霧剤から本質的になり、前記噴霧剤は追加の成分を実質的に含まない、請求項１〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
呼吸に適したエアロゾルとして提供且つ投与される共懸濁液中に含まれる２つ以上の活性剤は、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、及びダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、ここでそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、並びにバンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、及びサリゲニン-またはインドール-含有及びアダマンチル-誘導β2作動薬から選択されるLABA活性剤、ここでそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、から選択され、呼吸に適したエアロゾルとして提供且つ投与される共懸濁液中に含まれる呼吸に適した懸濁化粒子は、脂質、リン脂質、非イオン性洗浄剤、ポリマー、非イオン性ブロックコポリマー、界面活性剤、非イオン性界面活性剤、生体適合性フッ素化界面活性剤、炭水化物及びそれらの組み合わせのうち少なくとも１つから選択される賦形剤を含む、請求項１〜４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記呼吸に適した懸濁化粒子が、有孔微細構造を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記呼吸に適した懸濁化粒子が、DSPC及び塩化カルシウムを含む、請求項４４及び４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
呼吸に適したエアロゾルとして提供及び投与される共懸濁液中に含まれる活性剤粒子の少なくとも50体積％は、5μm以下の光学直径(optical diameter)を示す、請求項４２〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
呼吸に適したエアロゾルとして提供且つ投与される共懸濁液中に含まれる呼吸に適した懸濁化粒子は、約1mg/ml〜約15mg/ml、約3mg/ml〜約10mg/ml、約5mg/ml〜約8mg/ml、及び約6mg/mlから選択される濃度で前記懸濁媒体中に含まれる、請求項１〜４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
呼吸に適したエアロゾルとして提供且つ投与される共懸濁液中に含まれる呼吸に適した懸濁化粒子は、約10μm〜約500nm、約5μm〜約750nm、約1μm〜約3μmから選択されるMMADを示す、請求項１〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
呼吸に適したエアロゾルとして提供且つ投与される共懸濁液中に含まれる呼吸に適した懸濁化粒子は、約0.2μm〜約50μm、約0.5μm〜約15μm、約1.5μm〜約10μm、約2μm〜約5μmから選択される体積中央値光学直径(volume median optical diameter)を示す、請求項１〜４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
前記呼吸に適した懸濁粒子の全質量対少なくとも１種の薬剤粒子の全質量の比が、約1.5を超え、最大約5、最大約10、最大約15、最大約17、最大約20、最大約30、最大約40、最大約50、最大約60、最大約75、最大約100、最大約150、及び最大約200から選択される、請求項１〜５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
少なくとも１種の懸濁粒子の全質量対少なくとも１種の活性剤粒子の全質量の比が、約3：1〜約15：1及び約2：1〜約8：1から選択される、請求項１〜５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
呼吸に適したエアロゾルとして提供且つ投与される共懸濁液中に含まれる呼吸に適した懸濁化粒子は、少なくとも1g、少なくとも10g、少なくとも50g、及び少なくとも100gの加速度から選択される加速度で遠心分離により増幅される浮力に暴露されたときでさえ、活性薬剤粒子と会合したままである、請求項１〜５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
呼吸に適したエアロゾルとして提供且つ投与される共懸濁液中に含まれる活性剤粒子は、第１種及び第２種の活性剤粒子を含み、前記第１種の活性化粒子は、グリコピロレート、その薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含み、前記第２種の活性剤粒子は、ホルモテロール、その薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、請求項１〜５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
前記第１種の活性剤粒子は結晶質グリコピロレートを含み、前記第２種の活性剤粒子は結晶質ホルモテロールを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
呼吸に適したエアロゾルとして提供且つ投与される共懸濁液は、追加の構成成分を実質的に含まないHFA噴霧剤、第１種及び第２種の活性剤粒子として提供される２種の活性剤と、リン脂質賦形剤から形成される呼吸に適した懸濁化粒子から本質的になり、ここで前記２種の活性剤は、第１種及び第２種の活性剤粒子として提供され、前記第１種の活性剤粒子は、結晶質グリコピロレート、その薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含み、前記第２種の活性剤粒子は、ホルモテロール、その薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記薬学的に許容可能な共懸濁液は、MDI中に提供され、及びMDIから投与される、請求項１〜５６のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
呼吸に適したエアロゾルとして患者に共懸濁液を投与することは、１日当たり最高２回患者に共懸濁液を投与することを含み、各投与は、LAMA活性剤わずか150μg及びLABA活性剤わずか12μgを送達することを含む、請求項４４〜５７のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
呼吸に適したエアロゾルとして患者に共懸濁液を投与することは、1日当たり最高２回患者に共懸濁液を投与することを含み、各投与は、LAMA活性剤わずか100μg及びLABA活性剤わずか12μgを送達することを含む、請求項４４〜５８のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
呼吸に適したエアロゾルとして患者に共懸濁液を投与することは、１日当たり最高２回患者に共懸濁液を投与することを含み、各投与は、LAMA活性剤わずか80μg及びLABA活性剤わずか12μgを投与することを含む、請求項４４〜５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
呼吸に適したエアロゾルとして患者に共懸濁液を投与することは、１日当たり最高２回患者に共懸濁液を投与することを含み、各投与は、LAMA活性剤わずか50μg及びLABA活性剤わずか12μgを投与することを含む、請求項４４〜６０のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般に２つ以上の活性剤(active agent)を呼吸器に送達するための組成物、方法及びシステムに関する。特定の態様では、本開示は、２つ以上の活性剤を呼吸器送達する組成物、方法及びシステムに関し、特に活性剤のうち少なくとも１つは、長時間作用型ムスカリン性拮抗薬(long-acting muscarinic antagonist：LAMA)、長時間作用型β2アドレナリン作動薬(long-acrting β2 adrenergic agonist：LABA)、及びコルチコステロイド活性剤から選択される。
【背景技術】
【０００２】
活性剤を作用部位に送達する標的化薬物送達(targeted drug delivery)の方法は、多くの場合、望ましい。たとえば活性剤の標的化送達は、不都合な副作用を減らし、必要投与量を減らし、治療費を削減することができる。呼吸器送達においては、吸入器は活性剤を被験者の気道に投与するための周知のデバイスであり、現在、幾つかの様々な吸入器系が市販されている。一般的な三つの吸入器系としては、乾燥粉末吸入器、ネブライザー及び定量噴霧式吸入器(metered dose inhaler：MDI)が挙げられる。
【０００３】
MDIを使用して、薬剤を可溶化形態でまたは懸濁液として送達することができる。典型的には、MDIを作動させると、MDIは比較的高い蒸気圧の噴霧剤を用いて活性剤を含有するエアロゾル化小滴を気道中に吐出する。乾燥粉末吸入器は一般に、患者の吸気努力に依存して、乾燥粉末形態の薬剤を気道に導入する。他方、ネブライザーは、溶液または懸濁液にエネルギーを賦与することにより、吸入すべき薬剤エアロゾルを形成する。
【０００４】
MDIは、噴霧剤により発生する圧力を利用する能動型送達器具である。慣用的には、クロロフルオロカーボン(CFC)がMDI系の噴霧剤として使用されてきたが、それはCFCが毒性が低く、安定な懸濁液の製造に望ましい蒸気圧及び適合性をもつからである。しかし、従来のCFC噴霧剤は環境に対する負の影響をもつと理解され、これが環境により優しいと考えられる代替噴霧剤(過フッ化化合物(PFC)及びヒドロフルオロアルカン(HFA)など)の開発につながってきた。
【０００５】
懸濁液MDIにより送達されるべき活性剤は、典型的には、噴霧剤または２つ以上の噴霧剤の組合せ(すなわち、噴霧剤「系」)内に分散された微粒子(fine particle)として供給される。この微粒子を形成するために、典型的には活性剤は微粉化される。噴霧剤または噴霧剤系に懸濁される活性剤の微粒子は、急速に凝集または凝固する傾向がある。これは、特に微粉化形態で存在する活性剤に当てはまる。そして、これらの微粒子の凝集または凝固によって、活性剤の送達が複雑になるかもしれない。たとえば、凝集または凝固は、エアロゾル容器のバルブ開口部の閉塞が原因で生じるかもしれない、機械的な故障を引き起こすかもしれない。薬剤粒子の不都合な凝集または凝固は、薬剤粒子の急激な沈降またはクリーミングにもつながることもあり、そのような挙動により、用量送達が一定でなくなることがあり、特に非常に強力な低用量の薬剤の場合に厄介であると考えられる。そのような懸濁液MDI製剤に伴う別の問題は、保管中の薬剤が結晶成長して、そのため時間の経過とともにMDIのエアロゾル特性及び送達用量均一性が低下することに関する。より最近では、抗コリン作用剤を含有するMDI製剤について、米国特許第6,964,759号(特許文献１)で開示されているような取り組みが提案されている。
【０００６】
乾燥粉末吸入器中でのエアロゾル性能を改善するための１つの取り組みは、微粒子担体粒子(fine particle carrier particle)(乳糖など)を組み込むことであった。そのような微細賦形剤の使用は、MDIについてはそれほど研究されてこなかった。Youngらによる最近の報告「The influence of micronized particulates on the aerosolization properties of pressurized metered dose inhalers」、Aerosol Science 40、324-337頁(2009年)(非特許文献１)は、MDIでそのような微粒子担体を使用すると、実際にエアロゾル性能が低下することを示唆している。
【０００７】
従来のCFC系では、MDI製剤中に存在する活性剤が噴霧剤または噴霧剤系に懸濁されている場合、凝集の問題を最小化または予防して実質的に均一分散を維持するために、界面活性剤を用いて活性剤表面をコーティングすることが多い。こうした形式で界面活性剤を使用することは、懸濁液を「安定化すること」と呼ばれることがある。しかし、可溶性であるためCFC系で有効である多くの界面活性剤は、HFA及びPFCの噴霧剤系では有効ではない。というのも、そのような界面活性剤は、非CFC噴霧剤中では異なった溶解性の特徴を示すからである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第6,964,759号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Youngら、「The influence of micronized particulates on the aerosolization properties of pressurized metered dose inhalers」、Aerosol Science 40、324-337頁(2009年)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示は、２つ以上の活性剤を呼吸器送達するための組成物、方法及び系を提供する。具体的に特定の態様では、本開示は、２つ以上の活性剤をMDIにより呼吸器送達するための医薬組成物、系及び方法を包含し、特定の態様では、活性剤のうち少なくとも１つは、長時間作用性ムスカリン拮抗剤(LAMA)、長時間作用性β2アドレナリン作動薬(LABA)及びコルチコステロイド活性剤から選択される。本明細書に記載の組成物は、MDIにより肺送達または経鼻送達するために配合することができる。本明細書に記載の方法は、呼吸器送達のための２つ以上の活性剤を含む製剤を安定化させる方法、並びに肺疾患または肺障害を処置するための２つ以上の活性剤をMDIにより肺送達する方法を含む。さらに本明細書には、２つ以上の活性剤を送達するためのMDI系、並びに当該系を製造する方法も記載する。
【００１１】
活性剤間の予想不可能なまたは予想外の相互作用や、多様な活性剤を組み込むことにより生じる製剤の変化のため、２つ以上の活性剤を組み込んでいる医薬組成物を配合するには困難なことが多い。そのような相互作用は通常、「組合せの影響(combination effect)」として公知であり、MDIから送達される懸濁製剤においては、たとえば以下のもの、製剤により提供されるエアロゾル及び粒径分布(particle size distribution)の特徴；活性剤のうち１つ以上についての送達用量均一性；活性剤のうち１つ以上の送達可能性若しくは吸収性；または、活性剤のうち１つ以上について観察される用量比例性(dose proportionality)のうちの１つ以上において、単一の(single)活性剤を含む製剤と２つ以上の活性剤の組合せを含む製剤との間の類似性からの逸脱(ずれ)により、組合せの影響が明らかになるかもしれない。
【００１２】
具体的な態様では、本明細書に記載の共懸濁液組成物は、組合せ製剤に伴う組合せの影響を回避する(avoid)。本記載の目的に関しては、組成物は組合せの影響を回避し、ここで選択活性剤について、組合せ製剤により達成されるエアロゾル特性、粒径分布の特徴及び送達用量均一性は、唯一の(only)活性剤が選択活性剤である類似の(comparable)製剤により達成されるエアロゾル特性、粒径分布の特徴及び送達用量均一性から外れない(deviate)。唯一の活性剤がその選択活性剤である類似製剤から同一用量で選択された活性剤が送達されるときに達成される経時血漿濃度から、組合せ製剤から送達される対象用量(targeted dose)の選択活性剤の経時血漿濃度が外れない態様によっては、選択された活性剤に関して組合せの影響がないことは証明されている。
【００１３】
本明細書中で使用するように、語句「外れない(逸脱しない：do not deviateまたはdoes not deviate)」は、所定のパラメーターについて、組合せ製剤により達成される性能(効能：performance)が、その組合せ製剤中に含まれる活性剤のうち１つのみを含む類似製剤により達成される性能の±20％であることを示す。特定の態様では、組合せ製剤により達成される性能は、組合せに含まれる活性剤のうち１つのみを含む類似製剤により達成される性能と変わらない。たとえば、２つ以上の活性剤を含む本明細書に記載の共懸濁液は、所定の用量でそのような各活性剤に関しては、組合せ共懸濁液により達成されるエアロゾル特性、粒径分布の特徴、送達用量均一性及び経時血漿濃度のうち１つ以上が、単一の活性剤のみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒径分布の特徴、送達用量均一性及び経時血漿濃度の±20％以内であるとき、組合せの影響を示さないとみなされる。態様によっては、所定の用量におけるそれぞれの活性剤については、本明細書に記載の組合せ共懸濁液組成物により達成されるエアロゾル特性、粒径分布の特徴、送達用量均一性及び経時血漿濃度のうち１つ以上は、単一の活性剤のみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒径分布の特徴、送達用量均一性及び経時血漿濃度の±15％以内である。また他の態様では、所定の用量におけるそれぞれの活性剤については、本明細書に記載の組合せ共懸濁液組成物により達成されるエアロゾル特性、粒径分布の特徴、送達用量均一性及び経時血漿濃度のうち１つ以上は、単一の活性剤のみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒径分布の特徴、送達用量均一性及び経時血漿濃度の±10％以内である。特定の実施態様では、所定の用量におけるそれぞれの活性剤に関しては、本明細書に記載の組合せ共懸濁液組成物は、以下の製剤のエアロゾル特性、粒径分布の特徴、送達用量均一性及び経時血漿濃度のうち１つ以上において、組合せ中に含まれる活性剤のうち１つのみを含む類似製剤と違いを示さない。
【００１４】
本明細書中で提供される組成物中に含まれる２つ以上の活性剤の組合せは、態様によっては、単一の活性剤のみを含む医薬製剤に対し好都合な点を提供できる。たとえば、２つ以上の活性剤の組合せを同時に送達するとき、両方の活性剤の治療的有効用量は、組み合わされた活性剤のいずれかが単独で送達されるときより相対的に少なくてもよく、それにより起こりうる副作用が回避されるか、または低下する。さらに２つ以上の活性剤の組合せは、組み合わされた活性剤のうち１つを単独で送達することにより達成できるものよりも、より迅速な治療有効性(therapeutic benefit)の開始またはより長い継続期間を達成することができる。
【００１５】
特定の態様では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の共懸濁液組成物の呼吸器送達による処置を行いやすい肺疾患または肺障害を処置する方法を含む。たとえば、本明細書に記載の組成物、方法及び系を使用して、炎症性または閉塞性の肺疾患または症状を処置することができる。特定の態様では、本明細書に記載の組成物、方法及び系を使用して、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、他の薬物療法の結果生じる気道反応性亢進の悪化、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、及びたとえば、LAMA、LABA、コルチコステロイドまたは本明細書に記載の他の活性剤の投与(単独であるか他の療法との組合せであるかを問わない)に応答できる任意の他の呼吸器の疾患、症状、形質、遺伝子型または表現型から選択される疾患または障害に罹患している患者を処置することができる。特定の態様では、本明細書に記載の組成物、系及び方法を使用して、嚢胞性線維症に伴う肺の炎症及び閉塞を処置することができる。本明細書中で使用する場合、用語「COPD」及び「慢性閉塞性肺疾患」は、慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive lung disease：COLD)、慢性閉塞性気道疾患(chronic obstructive airway disease：COAD)、慢性気流制限(chronic airflow limitation：CAL)及び慢性閉塞性呼吸器疾患(chronic obstructive respiratory disease：CORD)を包含し、慢性気管支炎、気管支拡張症及び気腫を含む。本明細書中で使用する場合、用語「喘息」は、型または起源によらず全ての喘息を指し、以下の：内因性(非アレルギー性)喘息及び外因性(アレルギー性)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、並びに細菌感染後に誘発される喘息を包含する。喘息は、包括的な乳児喘鳴症候群としても理解すべきである。
【００１６】
肺疾患に罹患している患者に投与するとき、本明細書に記載の共懸濁液組成物の態様は、単一の活性剤のみを送達する組成物と比較したときに、肺機能または肺活量の１つ以上の尺度で有意な増加(significant increase)を提供する。そのような特定の態様において、２つ以上の活性剤を含む本明細書に記載の共懸濁液組成物の送達により、単一活性剤のみを含む組成物に対して、FEV1及び深呼気量(IC)の１つまたは両方において有意な増加となる。
【００１７】
本明細書に一般に記載されているような態様は例示的なものであることは、容易に理解されよう。以下の、多様な態様のより詳細な説明は、本開示の範囲を限定するものではなく、多様な態様を代表するにすぎない。従って、本明細書で列挙する詳細は、独立して特許性のある主題を包含することができる。さらに本明細書で開示する態様に関連して記載する方法の段階または行為の順序は、本開示の範囲から逸脱することなく当業者により変更することができる。言い換えれば、段階または行為の特定の順序がその態様を正しく操作するのに必要でない限り、特定の段階または行為の順序または使用は変更することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、本記載に従って製造したグリコピロレートとフマル酸ホルモテロールとを含む共懸濁液製剤の送達用量均一性(delivered dose uniformity)を示すグラフである。
【図２】図２は、図１の共懸濁液製剤の送達用量比を示すグラフである。
【図３】図３は、本記載に従って製造した第二の共懸濁液製剤の送達用量均一性を示すグラフである。
【図４】図４は、図３の第二の共懸濁液製剤の送達用量比を示すグラフである。
【図５】図５は、記載のような様々な条件下で貯蔵する際の、本発明の記載に従って製造した共懸濁液製剤中のグリコピロレート及びフマル酸ホルモテロールの送達用量均一性を示すグラフである。
【図６】図６は、記載のような様々な条件下で貯蔵する際の、本発明の記載に従って製造した例示的な共懸濁液製剤の粒径分布を示すグラフである。
【図７】図７は、記載のような条件下で貯蔵する際の、グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールとの組合せを含む例示的な共懸濁液により達成される粒径分布を示すグラフである。
【図８】図８は、グリコピロレートまたはフマル酸ホルモテロールのいずれかを単独で含む製剤により達成される粒径分布と比較した、グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールとの組合せを含む例示的な共懸濁液により達成される粒径分布を示すグラフである。
【図９】図９は、本記載に従って製造したグリコピロレートとフマル酸ホルモテロールとを含む例示的な共懸濁液の送達後に達成される、血清グリコピロレート及びホルモテロールの経時濃度レベルを示すグラフである。この例示的な組合せ製剤から送達されるグリコピロレート及びフマル酸ホルモテロールの血清濃度時間プロファイルを、グリコピロレートまたはフマル酸ホルモテロールを単独で含有及び送達する組成物により達成されたプロファイルと比較する。
【図１０】図１０は、本記載に従って製造した結晶質フマル酸ホルモテロールだけを含んでいる共懸濁液と比較した、微結晶質フマル酸ホルモテロール及びグリコピロレート活性剤粒子を含む２剤型共懸濁液(dual co-suspension)により達成されるホルモテロール粒径分布を示すグラフである。
【図１１】図１１は、本記載に従って製造した２剤型共懸濁液により達成されるグリコピロレート粒径分布を示すグラフである。これは微結晶質グリコピロレート活性剤粒子と、２つの異なる粒径分布(「細かい」及び「粗い」と表示)をもつ微結晶質フマル酸ホルモテロール活性剤粒子、または噴霧乾燥したフマル酸ホルモテロールとを含んでいた。
【図１２】図１２は、本記載に従って製造した第二の２剤型共懸濁液により達成されるフマル酸ホルモテロール粒径分布を示すグラフである。これは微結晶質グリコピロレート活性剤粒子と噴霧乾燥フマル酸ホルモテロール粒子とを含む共懸濁液と比較して、微結晶質フマル酸ホルモテロール及び微結晶質グリコピロレート活性剤を含んでいた。
【図１３】図１３は、本記載に従って製造した例示的な２剤型共懸濁液製剤中のグリコピロレート及びフマル酸ホルモテロールの送達用量均一性を示すグラフである。
【図１４】図１４は、例示的な３剤型(triple)共懸濁組成物に含まれる各活性剤の送達用量均一性を示す。これは微結晶質グリコピロレート、フマル酸ホルモテロール及びフロ酸モメタゾン活性粒子を含んでいた。
【図１５】図１５は、本記載に従って調製した３剤型共懸濁液(微結晶性のグリコピロレート活性剤粒子とフマル酸ホルモテロール活性剤粒子とフロ酸モメタゾン活性剤粒子とを含んでいた)で達成されたフマル酸ホルモテロールの空気力学的粒径分布を、２剤型共懸濁液(グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールとを含んでいた)で達成された該分布との比較で示すグラフである。
【図１６】図１６は、本記載に従って調製した３剤型共懸濁液(微結晶性のグリコピロレート活性剤粒子とフマル酸ホルモテロール活性剤粒子とフロ酸モメタゾン活性剤粒子とを含んでいた)で達成されたグリコピロレートの空気力学的粒径分布を、２剤型共懸濁液(グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールとを含んでいた)で達成された該分布との比較で示すグラフである。
【図１７】図１７は、本記載に従って調製した３剤型共懸濁液(グリコピロレート活性剤粒子または臭化チオトロピウム活性剤粒子のいずれかに加え、フマル酸ホルモテロール及びフロ酸モメタゾンの微結晶性の活性剤粒子を含んでいた)により達成されたグリコピロレート及び臭化チオトロピウムの空気力学的粒径分布を示すグラフである。
【図１８】図１８は、本記載に従って調製した２つの２成分型共懸濁液及び１つの単一成分型共懸濁液により達成されたグリコピロレートの空気力学的サイズ分布を示すグラフである。２つの２剤型共懸濁液間の用量比例性、ならびに、２成分型共懸濁液と単一成分型共懸濁液との間の等価性を示す。
【図１９】図１９は、本記載に従って調製した２つの２成分型共懸濁液及び２つの単一成分型共懸濁液により達成されたフマル酸ホルモテロールの空気力学的サイズ分布を示すグラフである。２つの２成分型共懸濁液と２つの単一成分型共懸濁液との間の用量比例性、ならびに、２成分型共懸濁液と単一成分型共懸濁液との間の等価性を示す。
【図２０】図２０は、本記載に従って製造した超低用量のフマル酸ホルモテロール単一成分共懸濁液の用量送達均一性を示すグラフである。
【図２１】図２１は、単一活性剤を送達する２種の異なる共懸濁液(１つはグリコピロレートのみを送達するもの−GP36と、２つ目は臭化チオトロピウムのみを送達するもの−Spiriva)を比較した、本明細書に記載の組合せ共懸濁液組成物(GP/FF 72/9.6及びGP/FF 36/9.6)を使用する２つの処置を適用する、１日目における経時での累積応答を示す図である。これらの組成物は、実施例１２に記載の臨床研究の一部として患者に投与した。具体的には、このグラフはFEV1で＞12%改善を達成している患者の百分率(percentage)とその百分率が達成された時間を示す。
【図２２】図２２〜２４は、実施例１２で記載された臨床研究の一部として患者に投与された様々な研究組成物に関して、処置７日目（７日目）におけるFEV1 AUC0-12ベースラインからの平均的変化(mean change)を示すグラフである。本明細書に記載の組合せ共懸濁液組成物(GP/FF 72/9.6及びGP/FF 36/9.6)を用いる２つの処置は、偽薬と、単一の活性剤を送達する様々な活性組成物(１つはグリコピロレートのみを送達する−GP36と、２つ目は臭化チオトロピウムのみを送達する−Spiriva、及び３つ目はフマル酸ホルモテロールのみを送達する−FF 7.2、FF 9.6、及びForadil)とを比較する。
【図２３】図２３は、実施例１２で記載された臨床研究の一部として患者に投与された様々な研究組成物に関して、処置７日目（７日目）におけるFEV1 AUC0-12ベースラインからの平均的変化(mean change)を示すグラフである。
【図２４】図２４は、実施例１２で記載された臨床研究の一部として患者に投与された様々な研究組成物に関して、処置７日目（７日目）におけるFEV1 AUC0-12ベースラインからの平均的変化(mean change)を示すグラフである。
【図２５】図２５は、実施例１２に記載の臨床試験の一部として患者に投与した活性な研究組成物それぞれに関する７日目のFEV1 AUC0-12を示すグラフである。偽薬に対するそれぞれの活性な研究組成物により提供されるFEV1 AUC0-12における改善が示されている。
【図２６】図２６は、GP 36、FF 9.6、Spiriva及びForadil活性コンパレーター(comparator)に対する７日目におけるGP/FF 36/9.6処置により達成されるFEV1 AUC0-12間の差を示すグラフである。図２６を参照して容易に理解されるように、GP/FF 36/9.6処置は、FEV1 AUC0-12において有意に良好な改善を提供した。
【図２７】図２７は、実施例１２に記載の臨床研究の一部として患者に投与された様々な研究組成物により達成された処置１日目(１日目)及び７日目におけるピークFEV1を示すグラフである。示されているピークFEV1は、示されている日における偽薬に対してそれぞれの活性な研究組成物により提供されるベースラインからのFEV1におけるピーク変化を表す。
【図２８】図２８は、Spiriva及びForadil活性コンパレーターに対する、１日目及び７日目におけるGP/FF 36/9.6により達成されるピークFEV1間の差を示すグラフである。図２８を参照することにより容易に理解されるように、GP/FF 36/9.6処置は、活性コンパレータ―と比較してピークFEV1において有意に良好な改善を提供した。
【図２９】図２９は、実施例１２に記載の臨床研究の一部として患者に投与した様々な研究組成物により達成された、Morning Trough FEV1における改善を示すグラフである。このグラフは、偽薬に対し各活性研究組成物により提供されるMorning Trough FEV1値における改善を示す。
【図３０】図３０は、異なる単一活性剤コンパレーター及び互いに比較した、本明細書に記載の組合せ共懸濁液組成物(GP/FF 72/9.6及びGP/FF 36/9.6)を使用する２つの処置により提供される、実施例１２に記載の臨床研究７日目における投薬前(pre-dose)FEV1における増加間の差を示すグラフである。図３０を参照して容易に理解されるように、GP/FF 72/9.6及びGP/FF 36/9.6処置は、単一の活性剤コンパレーターと比較して、投与前FEV1において有意に良好な改善を提供したが、お互いの間には有意差はなかった。
【図３１】図３１は、実施例１２に記載の臨床試験の一部として投与される組合せ共懸濁液組成物(GP/FF 72/9.6及びGP/FF 36/9.6)及びSpiriva活性コンパレーター組成物を用いる２つの処置により提供される、偽薬に対する深呼気量(IC)における１日目及び７日目のピーク、並びに７日目の投与前改善を示すグラフである。
【図３２】図３２は、患者が罹患している慢性閉塞性肺疾患の重症度に関係なく、実施例１２に記載の臨床研究で達成される一貫性のある患者応答を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
I．定義
特に具体的に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語は、当技術分野で理解されるその通常の意味を有する。明らかにするために、以下の用語を具体的に定義する。
【００２０】
用語「活性剤」は、本明細書中では、任意の目的のためにヒトまたは動物に対して使用または投与することができる任意の薬剤、薬物、化合物、組成物または他の物質、たとえば治療薬、薬剤、薬理剤（pharmacological agent）、診断薬、化粧品及び予防剤（prophylactic agent）及び免疫調節剤を包含するように使用される。用語「活性剤」は、用語「薬物(drug)」、「医薬剤(pharmaeutical)」、「医薬(mediament)」、「製剤原料(drug substance)」または「治療薬(therapeutic)」と交換可能に使用することができる。本明細書中で使用する場合、「活性剤」は、一般に治療薬とみなされない天然製品またはホメオパシー製品を包含することがある。
【００２１】
用語「会合する(associate)」、「〜と会合する(associate with)」または「会合(association)」は、別の化学物質、組成物または構造の表面などの表面に近接状態にある化学物質、組成物または構造間の相互作用または関係を指す。会合としては、たとえば、吸着、接着、共有結合、水素結合、イオン結合及び静電引力、リフシッツ・ファンデルワールス相互作用及び極性相互作用が挙げられる。用語「接着する(adhere)」または「接着(adhesion)」は、会合の一形態であり、粒子または集団(塊：mass)を表面に引き付けさせる傾向がある全ての力についての一般的な用語として使用される。「接着する」は、さらに、通常の条件下での噴霧剤中の粒子の浮力が異なるため、粒子間には目に見える分離(visible separation)が実質的には存在しないほど、粒子を互いに接触させて、その状態を保つことをさす。一態様では、表面と付着または結合する粒子は、用語「接着する」により包含される。通常の条件としては、室温での、または重力による加速力下での保管を挙げることができる。本明細書に記載のとおり、活性剤粒子は懸濁粒子と会合して共懸濁液を形成することができる。その場合、噴霧剤内での浮力に差があるため、懸濁粒子と活性剤粒子またはその凝固体との間の目に見える分離は、実質的には存在しない。
【００２２】
「懸濁粒子」は、呼吸器送達にとって許容可能であり、且つ活性剤粒子用のベヒクルとして作用する物質または物質の組合せを指す。懸濁粒子は、活性剤粒子と相互作用して、送達の標的部位、すなわち気道への活性剤の反復可能な投与、送達または輸送を容易にする。本明細書に記載の懸濁粒子は、噴霧剤または噴霧剤系などの懸濁媒体内に分散されて、所望の懸濁液安定性または活性剤送達能力の達成に適した任意の形状、サイズまたは表面特徴に従って構成できる。例示的な懸濁粒子としては、活性剤の呼吸器送達を容易にする粒径(particle size)を示し、本明細書に記載のとおりの安定化された懸濁液の製剤及び送達に適した物理的な構成を有する粒子が挙げられる。
【００２３】
用語「共懸濁液(co-suspension)」は、懸濁媒体内に異なる組成の２種以上の粒子を有する懸濁液を指す。このとき、１種の粒子は、他種類の粒子のうち１つ以上と少なくとも部分的に会合する。この会合により、懸濁媒体中に懸濁された個々の粒子種のうち少なくとも１種の１つ以上の特徴に、目立った変化が生じる。この会合により変性される特徴としては、たとえば、凝集または凝固の速度、分離、すなわち沈降またはクリーミングの速度及び性質、クリーム層または沈降層の密度、容器壁への接着、バルブ部品への接着、並びに撹拌時の分散の速度及びレベルのうち１つ以上を挙げることができる。
【００２４】
共懸濁液が存在するか否かを評価するための例示的な方法としては、以下のものを挙げることができる。１つの粒子種の比重瓶密度が噴霧剤より高く、別の粒子種の比重瓶密度が噴霧剤より低い場合、クリーミング挙動または沈降挙動の目視観察を用いて共懸濁液の存在を確認できる。用語「比重瓶密度(pycnometric density)」は、粒子を構成する物質の、粒子内の空隙を除いた密度を指す。一態様において、物質は、目視観察のために、製剤化するかまたは透明なバイアル、一般的にガラスバイアルに移すことができる。最初の撹拌後、沈降層またはクリーム層の形成に十分な時間、一般的には24時間かけてバイアルを静置する。沈降層またはクリーム層が完全にまたは大部分、均一な単一層であることが観察された場合は、共懸濁液が存在する。用語「共懸濁液」は、少なくとも２つの粒子種の大部分は互いに会合するが、少なくとも２つの粒子種のうち幾らか(即ち、大部分より少ない)で分離が観察されることがある、部分的な共懸濁液を包含する。
【００２５】
例示的な共懸濁液の試験を様々な噴霧剤温度で実施して、室温で噴霧剤密度に近い密度をもつ粒子種の沈降挙動またはクリーミング挙動を増強することができる。異なる粒子種が同じ分離性質、即ち、全て沈降または全てクリームをもつ場合、共懸濁液の存在は、その懸濁液の他の特徴、たとえば凝集または凝固速度、分離速度、クリーム層または沈降層密度、容器壁への接着、バルブ部品への接着、並びに撹拌時の分散の速度及びレベルなどを測定し、その測定値を、同様に懸濁させた個々の粒子種のそれぞれの特徴と比較することにより、決定できる。当業者に公知の様々な分析法を用いて、これらの特徴を測定できる。
【００２６】
本明細書に記載の組成物などの呼吸に適した(呼吸可能な：respirable)凝集体、粒子、液滴を含有または提供する組成物の場合、用語「微細粒子用量(fine particle dose)」または「FPD」は、呼吸可能な範囲内にある、公称用量または計量された用量の全質量または分率(fraction)いずれかの形態での用量を指す。呼吸可能な範囲内にある用量は、カスケードインパクター(cascade impactor)のスロートステージ(throat stage)を越えて堆積する用量、即ち、流速30l/分で運転されるNext Generation Impactorでステージ３からフィルターで送達される用量の合計であるように、in vitroで測定する。
【００２７】
本明細書に記載の組成物などの呼吸可能な凝集体、粒子、液滴を含有または提供する組成物の場合、用語「微細粒子分率(fine particle fraction)」または「FPF」は、送達される用量対、呼吸可能な範囲内にある送達用量、即ち、MDIなどの送達器具の作動装置を出る量の比率を指す。呼吸可能な範囲内の送達物質の量は、カスケードインパクターのスロートステージを越えて堆積する物質の量、たとえば、流速30l/分で運転されるNext Generation Impactorでステージ３からフィルターで送達される物質の合計としてin vitroで測定する。
【００２８】
本明細書中で使用する場合、用語「〜を阻害する」は、現象、兆候若しくは症状が生じる傾向、または、当該現象、兆候若しくは症状が生じる程度が測定可能に減少することを指す。用語「〜を阻害する」またはその任意の形態は、その最も広い意味で使用され、〜を最小化する、防止する、低下させる、抑圧する、抑制する、抑える、抑止する、制限する、〜の進行を遅らせるなどを包含する。
【００２９】
本明細書中で使用する「空気力学的質量中央直径(mass median aerodynamic diameter)」または「MMAD」は、これを下回ればエアロゾルの質量の50％がMMADより小さい空気力学的直径を有する粒子からなる、エアロゾルの空気力学的直径を指し、MMADは合衆国薬局方(United States Pharmacopoeia：USP)のモノグラフ601に従って計算される。
【００３０】
本明細書中で言及する場合、用語「光学直径(optical diameter)」は、乾燥粉末ディスペンサーを装備したレーザー回折粒径分析装置(たとえば、Sympatec GmbH，Clauthal-Zelerfeld、ドイツ)を用いてフラウンホーファー回折モードにより測定した場合の粒径を示す。
【００３１】
溶液媒介転移(solution mediated transformation)なる用語は、可溶性がより高い形態の固形物質(即ち、曲率半径(オストワルド熟成に向かう駆動力)の小さい粒子、または非晶質の物質)が溶解し、その飽和している噴霧剤溶液と平衡状態で共存できる、より安定な結晶形に再結晶する現象を指す。
【００３２】
「患者」とは、本明細書に記載の活性剤の組合せが治療効果(therapeutic effect)を有する  であろう動物を指す。一態様では、患者はヒトである。
【００３３】
「有孔微細構造体(perforated microstructure)」は、Weersらに付与された米国特許第6,309,623号に記載されている物質及び調製物などの微細構造に周囲の懸濁媒体を浸透、充填または充満させる空隙、細孔、欠陥、空洞、空間、格子間空間、開口部、有孔または孔を示す、画定するまたは含む構造マトリックスを含む懸濁粒子を指す。有孔微細構造体の基本的形態は一般にはそれほど重要ではなく、所望の製剤特徴を提供する任意の全体構成が本明細書中では企図される。従って、一態様では、有孔微細構造体は、ほぼ球形状、たとえば中空の、懸濁している噴霧乾燥された微小球を含むことができる。しかし、任意の基本的形態またはアスペクト比の、崩壊した、波形の、変形したまたは砕けた微粒子も適合すると考えられる。
【００３４】
本明細書に記載の懸濁粒子に当てはまるように、有孔微細構造体は、選択された懸濁媒体中で実質的に分解または溶解しない任意の生体適合性物質から形成することができる。多種多様な物質を使用して粒子を形成できるが、態様によっては、構造マトリックスは、界面活性剤、たとえばリン脂質またはフッ素系界面活性剤と会合しているか、またはこれらを含む。必須ではないが、有孔微細構造体、または、より一般的には懸濁粒子中に適合性の界面活性剤を組み込むと、呼吸器用の分散剤の安定性を向上させ、肺堆積量を増し、懸濁液の調製を容易にすることができる。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「懸濁媒体」なる用語は、その中で活性剤粒子及び懸濁粒子が分散して共懸濁製液を提供できる連続相を供給する物質を指す。本明細書に記載の共懸濁製液製剤で使用される懸濁媒体は、噴霧剤を含む。本明細書中で使用する場合、「噴霧剤」なる用語は、通常の室温で十分に高い蒸気圧を用いて、MDIの定量バルブの作動時にMDIの缶から患者に薬剤を噴射する、１つ以上の薬理学的に不活性物質を指す。従って、「噴霧剤」なる用語は、単一の噴霧剤と、「噴霧剤系」を形成する２つ以上の異なる噴霧剤の組合せとの両方を指す。
【００３６】
「呼吸に適した(respirable)」なる用語は、一般に、吸入されて肺の気道に到達できるような大きさになった粒子、凝集体、液滴などを指す。
【００３７】
本明細書に記載の共懸濁液組成物を指すために使用する場合、「物理的安定性」及び「物理的に安定な」なる用語は、凝集、凝固、及び、溶液媒介転移による粒径変化のうち１つ以上に抵抗性があり、懸濁粒子のMMAD及び微細粒子用量を実質的に維持することが可能な組成物を指す。一態様において、物理的安定性は、本明細書に記載のとおりの温度サイクルによるなど、組成物を加速分解条件に暴露することにより評価できる。
【００３８】
活性剤に言及する場合、「強力な(potent)」なる用語は、約0.01mg/kg〜約１mg/kgの範囲の用量以下で治療的に有効である活性剤を指す。強力な活性剤の典型的な用量は、一般的に約100μg〜約100mgの範囲である。
【００３９】
活性剤に言及する場合、「高度に強力な(highly potent)」は、約10μg/kgの用量以下で治療的に有効である活性剤を指す。高度に強力な活性剤の典型的な用量は、一般的に最大約100μgの範囲である。
【００４０】
「懸濁安定性」及び「安定な懸濁液」なる用語は、活性剤粒子と懸濁粒子との共懸濁液の特性をある期間にわたって維持することが可能な懸濁製剤を指す。一態様において、懸濁安定性は、本明細書に記載の共懸濁液組成物により達成される送達用量均一性により測定することができる。
【００４１】
「実質的に不溶性の」なる用語は、組成物が、特定の溶媒中で完全に不溶性であるか、またはその特定の溶媒中で難溶性であるか、そのいずれかであることを意味する。「実質的に不溶性の」なる用語は、特定の溶質の溶解性が溶媒100部当たり１部未満であることを意味する。「実質的に不溶性の」なる用語は、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott、William & Wilkins、2006年、212頁の表16-1に示されているように、「わずかに可溶性の」(溶質１部当たり溶媒100〜1000部)、「非常にわずかに可溶性の」(溶質１部当たり溶媒1000〜10,000部)及び「実質的に不溶性の」(溶質１部当たり溶媒10,000部を超える)という定義を包含する。
【００４２】
用語「界面活性剤」は、本明細書中で使用する場合、２つの非混和相間の界面(水と有機ポリマー溶液との間の界面、水/空気界面、または有機溶媒/空気界面など)に優先的に吸着する任意の薬剤を指す。界面活性剤は、一般に親水性部分と親油性部分とをもち、微粒子への吸着時には、同様に被覆された粒子を引き付けない部分を連続相に向けて、粒子の凝集を低下させる傾向がある。態様によっては、界面活性剤は薬剤の吸着を促進し、薬剤の生体利用率を増加させることもできる。
【００４３】
「治療的有効量」は、患者の疾患若しくは障害を阻害することにより、または疾患若しくは障害の発症を予防的に阻害若しくは予防することにより治療効果を達成する化合物の量である。治療的有効量は、患者の疾患若しくは障害の１つ以上の兆候をある程度軽減し；その疾患もしくは障害に伴うもしくはその原因となる１つ以上の生理学的若しくは生化学的パラメーターを部分的若しくは完全のいずれかで正常に戻し；及び/または疾患または障害の発症の可能性を低下させる量でありえる。
【００４４】
「化学的に安定な」及び「化学的な安定性」なる用語は、活性剤の個々の分解産物が、ヒトが使用するための製品の品質保持期間中の規制要件により特定される制限(たとえば、ICHガイダンスQ3B(R2)に従うクロマトグラフィーの合計ピーク面積の１％)未満のままであり、活性剤アッセイと総分解産物との間に許容される質量バランスが存在する(たとえば、ICHガイダンスQ1Eで定義されているように)共懸濁製剤を指す。
【００４５】
II．組成物
本明細書に記載の組成物は、２つ以上の活性剤を含み、懸濁媒体と、１種以上の活性剤粒子と、１種以上の懸濁粒子とを含む共懸濁液である。もちろん、本明細書に記載の組成物は必要に応じて、１つ以上の追加成分を含むことができる。さらに、本明細書に記載の組成物の成分の変形及び組合せを使用することができる。
【００４６】
本記載による共懸濁液組成物は、多様な異なる製剤により具体化できる。特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、第２の活性剤を組み込んでいる少なくとも１種の懸濁粒子と共懸濁している活性剤粒子の形態で供給される第１の活性剤を含む。他の態様では、本明細書に記載の組成物は、活性剤粒子のいずれかの中に含有されているものとは異なる活性剤を組み込んでいる少なくとも１種の懸濁粒子と共懸濁している２つ以上の異なる種の活性剤粒子の形態で供給される２つ以上の活性剤を含む。またさらなる態様では、本明細書に記載の組成物は、活性剤粒子のいずれかの中に含有されているものと同じであっても異なっていてもよい活性剤を組み込んでいる少なくとも１種の懸濁粒子と共懸濁している２つ以上の異なる種の活性剤粒子の形態で供給される２つ以上の活性剤を含む。またさらなる態様では、本明細書に記載の組成物は、活性剤を含まない１種以上の懸濁粒子と共懸濁している２つ以上の異なる種の活性剤粒子の形態で供給される２つ以上の活性剤を含む。本明細書に記載の組成物が２種以上の活性剤粒子を含む場合、そのような組成物を「多剤型(multi)」共懸濁液と呼ぶことができる。たとえば、１種以上の懸濁粒子と共懸濁している２種の活性剤粒子を含む組成物を２剤型共懸濁液(dual co-suspension)と呼ぶことがあり、１種以上の懸濁粒子と共懸濁している３種の活性剤粒子を含む組成物を３剤型共懸濁液(triple co-supension)などと呼ぶことができる。
【００４７】
本記載による組成物においては、多数の異なる種の活性剤粒子が組成物中に存在する場合でも、活性剤粒子と懸濁粒子とが懸濁媒体内で同一場所に位置する(co-locate)ように、活性剤粒子は、懸濁粒子との会合を示す。一般的に、異なる種の粒子と、その粒子が中に懸濁している媒体(例えば、噴霧剤または噴霧剤系)との間には密度差があるので、浮力により、噴霧剤より低密度の粒子はクリーミングして、噴霧剤より高密度の粒子は沈降する。したがって、多様な密度または多様な凝固傾向を有する多様な種の粒子の混合物から成る懸濁液においては、沈降挙動またはクリーミング挙動は、多様な粒子種のそれぞれに特異的であると考えられ、懸濁媒体内の多様な粒子種が分離すると考えられる。
【００４８】
しかし、本明細書に記載の噴霧剤と活性剤粒子と懸濁粒子との組合せは、活性剤粒子と懸濁粒子とが噴霧剤内で同一場所に位置する、２つ以上の活性剤の組合せを含む共懸濁液を提供する(すなわち、クリーム層または沈降層の形成にとって十分な時間の後でも、差動的沈降(differential sedimentation)またはクリーミングによるなど、懸濁粒子と活性剤粒子が互いに実質的な分離を示さないように、活性剤粒子は懸濁粒子と会合する)。特定の態様では、たとえば、本明細書に記載の組成物は、懸濁粒子が、温度変動及び/または、最大で、たとえば１g、10g、35g、50g及び100g並びにそれ以上の加速度の遠心分離により増幅された浮力を受けたときに活性剤粒子と会合した状態のままである共懸濁液を形成する。しかし、本明細書に記載の共懸濁液は、具体的な会合の閾値力(threshold force of association)により定義する必要はない。たとえば本明細書中で企図される共懸濁液は、典型的な患者の使用条件下で懸濁媒体により形成される連続相内で活性剤粒子と懸濁粒子との実質的な分離が存在しないように活性剤粒子が懸濁粒子と会合する場合に、うまく達成することができる。
【００４９】
本記載に従った活性剤粒子と懸濁粒子との共懸濁液は、望ましい化学的安定性、懸濁安定性及び活性剤送達特徴を提供する。たとえば、特定の態様では、MDI缶内に存在するとき、本明細書に記載の共懸濁液は、以下：活性剤物質の凝固；活性剤粒子及び懸濁粒子の差動的沈降またはクリーミング；活性剤物質の溶液媒介転移；製剤の成分(活性剤物質または界面活性剤を含む)の化学的分解；ならびに、容器密閉方式(closure system)、特に定量バルブ部品の表面に対する活性剤の損失のうち１つ以上を阻害できる。そのような特性は、望ましい微細粒子分率、微細粒子用量及び送達用量均一性特徴が達成され、共懸濁製剤が含有されているMDI缶が空になるまで実質的に維持されるように、共懸濁製剤がMDIから送達される際にエアロゾル性能を達成及び維持するように働く。さらに、本記載による共懸濁液は、たとえば、共溶媒、貧溶媒(antisolvent)、可溶化剤またはアジュバントの添加による改変を必要としない比較的単純なHFA懸濁媒体を利用しながら、そのような活性剤が有意に異なる用量で送達される場合でも、２つ以上の活性剤に一定の投与特徴を提供する物理的及び化学的に安定な製剤を提供できる。さらには、本明細書に記載のように製造される組成物は、MDIから送達される際、多数の活性剤を含む製剤で経験されることが多い医薬的影響(pharmaceutical effect)を排除または実質的に回避する。たとえば本明細書中で詳細に述べる特定の態様により例示されるように、本明細書に記載の組合せ製剤は、その中に含有される活性剤のそれぞれについて、別々に製剤化及び送達された場合と同じ活性剤の送達特徴に匹敵する送達特徴を提供する。
【００５０】
本記載による共懸濁液を提供することにより、所望の活性剤の製剤、送達及び投与を単純化することもできる。特定の理論により拘束されるものではないが、活性剤粒子と懸濁粒子との共懸濁液を達成することにより、そのような分散系内に含有される活性剤の送達、物理的安定性及び投与は、懸濁粒子のサイズ、組成、形態及び相対量を制御することを通じて実質的に制御することができ、活性剤のサイズ及び形態への依存度は比較的低いと考えられる。さらに、具体的な態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、貧溶媒、可溶化剤、共溶媒またはアジュバントを実質的に含まない非CFC噴霧剤または噴霧剤系と共に製剤化できる。
【００５１】
本教示により製剤化される共懸濁液組成物は、その中に含まれる活性剤の物理的及び化学的な分解を阻害できる。たとえば、特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、該組成物中に含まれる活性剤の化学的分解、凝固、凝集及び溶液媒介転移のうち１つ以上を阻害できる。本明細書に記載の共懸濁液組成物により提供される化学的安定性及び懸濁安定性により、送達すべき活性剤のうち少なくとも１つが非常に強力であり、各活性剤の送達用量が相当変動するような場合であっても、多数の活性剤についてMDI缶が空になるまで望ましい送達用量均一性(delivered dose uniformity：DDU)を達成する方式で組成物を分配することができる。
【００５２】
２つ以上の活性剤を含む本明細書に記載の共懸濁液組成物は、その中に含まれる活性剤のそれぞれについて±30％またはより良好なDDUを達成できる。そのような一態様では、本明細書に記載の組成物は、その中に含まれる活性剤のそれぞれについて±25％またはより良好なDDUを達成する。別のそのような態様では、本明細書に記載の組成物は、その中に含まれる活性剤のそれぞれについて±20％またはより良好なDDUを達成する。さらに、本記載による共懸濁液組成物は、加速分解条件に暴露された後であっても、MDI缶が空になるまでFPF及びFPDの性能を実質的に維持するように機能する。たとえば、本記載による組成物は、加速分解条件に暴露された後であっても、元のFPFまたはFPDの性能の80％、90％、95％またはそれ以上に相当するほどの高さを維持する。
【００５３】
本明細書に記載の共懸濁液組成物は、非CFC噴霧剤を用いて製剤化されていてもそのような性能を達成するという付加利益を提供する。特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、１つのみまたは複数の非CFC噴霧剤を含む懸濁媒体を用いて製剤化されていても、目標となるDDU、FPFまたはFPDのうち１つ以上を達成し、たとえば、１つ以上の共溶媒、貧溶媒、可溶化剤、アジュバントまたは他の噴霧剤変性物質の添加によるなど、非CFC噴霧剤の特徴を変性する必要はない。
【００５４】
(i)懸濁媒体
本明細書に記載の組成物中に含まれる懸濁媒体は、１つ以上の噴霧剤を含む。一般には、懸濁媒体としての使用に適した噴霧剤は、室温、加圧下で液化でき、且つ吸入または局所使用の際に安全で毒性学的に無害であるような噴霧剤ガスである。加えて、選択される噴霧剤は、懸濁粒子及び活性剤粒子とあまり反応しないことが望ましい。例示的な適合性噴霧剤としては、ヒドロフルオロアルカン(HFA)、過フッ化化合物(PFC)及びクロロフルオロカーボン(CFC)が挙げられる。
【００５５】
本明細書中で開示する共懸濁液の懸濁媒体を形成するために使用しえる噴霧剤の具体例としては、以下のもの：1,1,1,2-テトラフルオロエタン(CF3CF2F)(HFA-134a)、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン(CF3CHFCF3)(HFA-227)、パーフルオロエタン、モノクロロ-フルオロメタン、1,1ジフルオロエタン、及びそれらの組合せが挙げられる。さらに好適な噴霧剤としては、短鎖炭化水素：C1-4水素含有クロロフルオロカーボン(たとえばCH2ClF、CCl2FCHClF、CF3CHClF、CHF2CClF2、CHClFCHF2、CF3CH2Cl、及びCClF2CH3；C1-4水素含有フルオロカーボン(たとえばHFA)、たとえばCHF2CHF2、CF3CH2F、CHF2CH3、及びCF3CHFCF3；並びにぺルフルオロカーボン(たとえばCF3CF3及びCF3CF2CF3)が挙げられる。
【００５６】
懸濁媒体として使用しえる特定のフルオロカーボン、またはフッ化化合物種類としては以下のもの：フルオロヘプタン、フルオロシクロヘプタン、フルオロメチルシクロヘプタン、フルオロヘキサン、フルオロシクロヘキサン、フルオロペンタン、フルオロシクロペンタン、フルオロメチルシクロペンタン、フルオロジメチルシクロペンタン、フルオロメチルシクロブタン、フルオロジメチルシクロブタン、フルオロトリメチルシクロブタン、フルオロブタン、フルオロシクロブタン、フルオロプロパン、フルオロエーテル、フルオロポリエーテル及びフルオロトリエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物は、単独で、または、より揮発性の高い噴霧剤と組合せて使用することができる。
【００５７】
前述のフルオロカーボン及びヒドロフルオロアルカンに加え、多様な例示的クロロフルオロカーボン及び置換フッ化化合物を懸濁媒体として使用することもできる。この場合、FC-11(CCl3F)、FC-11B1(CBrCl2F)、FC-11B2(CBr2ClF)、FC12B2(CF2Br2)、FC21(CHCl2F)、FC21B1(CHBrClF)、FC-21B2(CHBr2F)、FC-31B1(CH2BrF)、FC113A(CCl3CF3)、FC-122(CClF2CHCl2)、FC-123(CF3CHCl2)、FC-132(CHClFCHClF)、FC-133(CHClFCHF2)、FC-141(CH2ClCHClF)、FC-141B(CCl2FCH3)、FC-142(CHF2CH2Cl)、FC-151(CH2FCH2Cl)、FC-152(CH2FCH2F)、FC-1112(CClF=CClF)、FC-1121(CHCl=CFCl)及びFC-1131(CHCl=CHF)を使用することもできるが、環境上の懸念を伴う可能性があることは認識している。従ってこれらの化合物のそれぞれを、単独でまたは他の化合物(すなわち、より揮発性の低いフルオロカーボン)と組合せて使用して、本明細書中で開示する安定化懸濁液を形成することができる。
【００５８】
態様によっては、懸濁媒体は、単一の噴霧剤から形成することができる。他の態様では、噴霧剤の組合せを使用して懸濁媒体を形成することができる。態様によっては、比較的揮発性の化合物をより蒸気圧の低い成分と混合して、安定性を高めるか、分散された活性剤の生体利用率を高めるために選択された特定の物理的な特徴を有する懸濁媒体を提供することができる。態様によっては、より蒸気圧の低い化合物は、沸点が約25℃を超えるフッ化化合物(たとえばフルオロカーボン)を含むだろう。態様によっては、懸濁媒体中で使用するためのより蒸気圧の低いフッ化化合物としては、以下のもの：臭化ペルフルオロオクチルC8F17Br(PFOBまたはパーフルブロン)、ジクロロフルオロオクタンC8F16Cl2、パーフルオロオクチルエタンC8F17C2H5(PFOE)、パーフルオロデシルブロミドC10F21Br(PFDB)またはパーフルオロブチルエタンC4F9C2H5を挙げることができる。特定の態様では、これらのより蒸気圧の低い化合物は、比較的低レベルで存在する。そのような化合物は、懸濁媒体に直接加えてもよく、または、懸濁粒子と会合させることができる。
【００５９】
本明細書に記載の組成物中に含まれる懸濁媒体は、追加の物質(たとえば、貧溶媒、可溶化剤、共溶媒またはアジュバントなど)を実質的に含まない噴霧剤または噴霧剤系から形成することができる。たとえば、態様によっては、懸濁媒体は、追加の物質を実質的に含まない非CFC噴霧剤または噴霧剤系(HFA噴霧剤または噴霧剤系など)から形成することができる。そのような態様は、共懸濁液組成物中に含まれる活性剤の呼吸器送達に適した医薬組成物の製剤及び製造を単純化する。
【００６０】
しかし、他の態様では、噴霧剤の選択、懸濁粒子の特性または送達すべき活性剤の性質に依存して、利用される懸濁媒体は、噴霧剤または噴霧剤系に加えて物質を含むことができる。そのような追加の物質としては、たとえば以下のもの：たとえば、製剤の蒸気圧若しくは安定性、または懸濁粒子の溶解性を調節するための適切な貧溶媒、可溶化剤、共溶媒またはアジュバントのうち１つ以上を挙げることができる。たとえばプロパン、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタン、イソブタン、ペンタン、イソペンタンまたはジアルキルエーテル(たとえばジメチルエーテル)を、懸濁媒体中の噴霧剤と共に組み込むことができる。同様に、懸濁媒体は、揮発性フルオロカーボンを含有することができる。他の態様では、ポリビニルピロリドン(PVP)またはポリエチレングリコール(PEG)のうち一方または両方を懸濁媒体に加えることができる。PVPまたはPEGを懸濁媒体に加えることにより１つ以上の所望の機能的な特徴を達成でき、一例では、PVPまたはPEGは、結晶成長阻害剤として懸濁媒体に加えることができる。一般には、揮発性の共溶媒またはアジュバントを使用する場合、そのようなアジュバントまたは共溶媒は、公知の炭化水素またはフルオロカーボン物質から選択することができ、懸濁媒体の最大約１重量％を占めることができる。たとえば共溶媒またはアジュバントを懸濁媒体中に組み込む場合、共溶媒またはアジュバントは、懸濁媒体の約0.01重量％未満、0.1重量％未満または0.5重量％未満を構成することができる。PVPまたはPEGが懸濁媒体中に含まれる場合、そのような成分は、最大約１重量％(w/w)で含まれてもよく、または、懸濁媒体の約0.01重量％未満、0.1重量％未満または0.5重量％未満を構成することができる。
【００６１】
(ii)活性剤粒子
本明細書に記載の共懸濁液に含まれる活性剤粒子は、懸濁媒体内に分散及び懸濁させることが可能であり、共懸濁液からの呼吸に適した粒子の送達を容易にするようなサイズの物質から形成される。したがって、一態様では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも90体積％が約７μm以下の光学直径を示す微粉化物質として提供される。他の態様では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも90体積％が、約７μm〜約１μm、約５μm〜約２μm、及び約３μm〜約２μmの範囲から選択される光学直径を示す微粉化物質として提供される。他の態様では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも90体積％が、６μm以下、５μm以下、４μm以下または３μm以下から選択される光学直径を示す微粉化物質として提供される。別の態様では、活性剤粒子は、活性剤粒子物質の少なくとも50体積％が約４μm以下の光学直径を示す微粉化物質として提供される。さらなる態様では、活性剤粒子は、活性剤粒子物質の少なくとも50体積％が、約３μm以下、約２μm以下、約1.5μm以下及び約１μm以下から選択される光学直径を示す微粉化物質として提供される。またさらなる態様では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも50体積％が、約４μm〜約１μm、約３μm〜約１μm、約２μm〜約１μm、約1.3μm及び約1.9μmの範囲から選択される光学直径を示す微粉化物質として供給される。
【００６２】
活性剤粒子は、完全に活性剤から形成してもよく、または、１つ以上の活性剤を１つ以上の賦形剤若しくはアジュバントと組合せて含むように製剤化することができる。特定の態様では、活性剤粒子中に存在する活性剤は、完全にまたは実質的に結晶性であることができ、すなわち、大多数の活性剤分子は、長期間、外部表面にわたり、規則的に繰返すパターンで配列される。別の態様では、活性剤粒子は、結晶状態及び非晶質状態の両方で存在する活性剤を含むことができる。また別の態様では、活性剤粒子は実質的に非晶質状態で存在する活性剤を含むことができ、すなわち活性剤分子は性質が全体的に非晶質であり、長期間にわたり維持される規則的に繰返す配列をもたない。またさらなる一態様では、２つ以上の活性剤が活性剤粒子として存在する場合、そのような活性剤は全て、結晶性または実質的に結晶性の形態で存在することができる。存在する２つ以上の活性剤を用いる代替的な態様では、少なくとも１つのそのような活性剤は結晶性または実質的に結晶性の形態で存在することができ、少なくとももう１つの活性剤は非晶質状態で存在することができる。
【００６３】
本明細書に記載の活性剤粒子が、２つ以上の活性剤を１つ以上の賦形剤またはアジュバントと組合せて含む場合、その賦形剤及びアジュバントは、使用される活性剤の化学的及び物理的な特性に基づいて選択できる。さらに、活性剤粒子の製剤に適した賦形剤は、懸濁粒子と会合している本明細書に記載のものを含む。特定の態様では、たとえば活性剤粒子は、たとえば、懸濁粒子と会合している、脂質、リン脂質、炭水化物、アミノ酸、有機塩、ペプチド、タンパク質、アルジトール、合成若しくは天然のポリマーまたは界面活性物質である記載の物質のうち１つ以上と共に製剤化することができる。
【００６４】
他の態様では、たとえば活性剤を、脂質、リン脂質、炭水化物、アミノ酸、金属塩、有機塩、ペプチド、タンパク質、アルジトール、合成若しくは天然のポリマーまたは界面活性物質のうち１つ以上の溶液に加え、噴霧乾燥して、懸濁粒子を形成する物質内に活性剤を含有する懸濁粒子とすることができる。
【００６５】
任意の適当なプロセスを用いて、本明細書に記載の活性剤粒子または懸濁粒子として使用するためまたはその中に含めるための微粉化活性剤物質を得ることができる。そのようなプロセスとしては以下のもの：製粉または粉砕プロセスによる微粉化、結晶化または再結晶プロセス、及び超臨界または超臨界近傍の溶媒からの沈殿を用いるプロセス、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥または凍結乾燥が挙げられるが、これらに限定されない。微粉化活性剤粒子を得るための適当な方法を教示する特許参考文献としては、たとえば米国特許第6,063,138号、米国特許第5,858,410号、米国特許第5,851,453号、米国特許第5,833,891号、米国特許第5,707,634号及び国際特許出願公開第WO2007/009164号に記載されている。活性剤粒子が１つ以上の賦形剤またはアジュバントと共に製剤化された活性剤物質を含む場合、微粉化活性剤粒子は、先に記載のプロセスのうち１つ以上を用いて形成でき、そのようなプロセスを利用して、所望のサイズ分布及び粒子構成を有する活性剤粒子を得ることができる。
【００６６】
活性剤粒子は、懸濁媒体内で任意の適当な濃度で供給することができる。たとえば態様によっては、活性剤粒子は、約0.01mg/ml〜約20mg/mlの濃度で存在することができる。特定の態様では、活性剤粒子は、約0.05mg/ml〜約20mg/ml、約0.05mg/ml〜約10mg/ml、及び約0.05mg/ml〜約5mg/mlから選択される濃度で存在することができる。
【００６７】
様々な治療薬または予防薬を、本明細書中で開示する共懸濁液組成物中の活性剤として利用できる。例示的な活性剤としては、エアロゾル化薬剤の形態で投与できるものが挙げられ、本明細書に記載の組成物中での使用に適した活性剤としては、選択された懸濁媒体内で分散性である(たとえば、実質的に不溶性であるか、または共懸濁製剤を実質的に維持する懸濁媒体中で溶解性を示す)ように存在するかまたはそうした方式で製剤化してもよいものが挙げられ、懸濁粒子と共に共懸濁液を形成することが可能であり、生理学的有効量で呼吸できるように取り込まれやすい。本明細書に記載の活性剤粒子の形成において利用できる活性剤は、様々な生物活性を有することができる。
【００６８】
本記載による組成物中に含ませることができる特定の活性剤の例としては、たとえば以下のもの：短時間作用性のβ作動薬、たとえばビトルテロール、カルブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イソプレナリン(イソプロテレノール)、レボサルブタモール、オルシプレナリン(メタプロテレノール)、ピルブテロール、プロカテロール、リミテロール、サルブタモール(アルブテロール)、テルブタリン、ツロブテロール、レプロテロール、イプラトロピウム及びエピネフリン；長時間作用性のβ2アドレナリン受容体作動薬(LABA)、たとえばバンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール；超長時間作用性のβ2アドレナリン受容体作動薬、たとえばカルモテロール、ミルベテロール(milveterol)、インダカテロール、及びサリゲニンまたはインドールを含有するアダマンチル誘導性のβ2作動薬；コルチコステロイド、たとえばベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリアムシノロン；抗炎症薬、たとえばプロピオン酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、トリペダン(tripedane)、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニド；鎮咳剤、たとえばノスカピン；気管支拡張剤、たとえばエフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、サルブタモール、アルブテロール、サルメテロール、テルブタリン；ならびにムスカリン拮抗薬(長時間作用性のムスカリン拮抗薬(LAMA)など)、たとえばグリコピロレート、デキシピロニウム(dexipirronium)、スコポラミン、トロピカミド、ピレンゼピン、ジメンヒドリネート、チオトロピウム、ダロトロピウム(darotropium)、アクリジニウム、トロスピウム、イプラトロピウム、アトロピン、ベンザトロピンまたはオキシトロピウムでありえる。
【００６９】
適切な場合、本組成物中で提供される活性剤(本明細書に具体的に記載のものなどであるが、これらに限定されない)は、塩(たとえばアルカリ金属若しくはアミン塩、または酸付加塩として)の形態で、またはエステル、溶媒和物(水和物)、誘導体若しくは遊離塩基として使用することができる。さらに活性剤は、任意の結晶形態または異性体形態または異性体形態の混合物の形態で、たとえば純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物として、ラセミ化合物として、またはそれらの混合物として存在することができる。この場合活性剤の形態は、活性剤の活性及び/または安定性を最適化するように、及び/または懸濁媒体中の活性剤の溶解性を最小化させるように選択することができる。
【００７０】
開示する組成物は非常に低用量の活性剤の再現性のある送達を提供するので、特定の態様では、本明細書に記載の組成物中に含まれる活性剤は、１つ以上の強力なまたは高度に強力な活性剤から選択することができる。たとえば特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、１回の用量当たり約100μg〜約100mg、1回の用量当たり約100μg〜約10mg、及び１回の用量当たり約100μg〜１mgから選択される用量で送達されるべき１つ以上の強力な活性剤を含むことができる。他の態様では、本明細書に記載の組成物は、１回の用量当たり最大約80μg、１回の用量当たり最大約40μg、１回の用量当たり最大約20μg、１回の用量当たり最大約10μg、または１用量当たり約10μg〜約100μgから選択される用量で送達されるべき２つ以上の強力なまたは高度に強力な活性剤の組合せを含むことができる。さらに特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、１回の用量当たり約0.1〜約２μg、１回の用量当たり約0.1〜約１μg、及び１回の用量当たり約0.1〜約0.5μgから選択される用量で送達されるべき２つ以上の高度に強力な活性剤の組合せを含むことができる。
【００７１】
特定の態様では、本明細書に記載の組成物はLABA活性剤を含む。そのような態様では、該組成物は、LABA活性剤をLAMA活性剤またはコルチコステロイド活性剤と組合せて含む。別のそのような態様では、該組成物はLAMA活性剤をLABA活性剤及びコルチコステロイドと組合せて含む。そのような態様では、LABA活性剤は、たとえばバンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、及びサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ2作動薬、並びにそれらの任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物から選択できる。特定のそのような態様では、活性剤はホルモテロール及びその薬学的に許容可能な塩、そのエステル、異性体または溶媒和物から選択される。
【００７２】
ホルモテロールを使用して、炎症性または閉塞性の肺疾患及び肺障害(たとえば本明細書に記載のものなど)を処置することができる。ホルモテロールの化学名は(±)-2-ヒドロキシ-5-[(1RS)-1-ヒドロキシ-2-[[(1RS)-2-(4-メトキシフェニル)-1-メチルエチル]-アミノ]エチル]ホルムアニリドであり、医薬組成物中で、ラセミのフマル酸二水和物塩として通常使用される。適切な場合、ホルモテロールは塩(たとえばアルカリ金属もしくはアミン塩、または酸付加塩として)の形態で、またはエステルとして、または溶媒和物(水和物)として使用することができる。さらにホルモテロールは任意の結晶形態または異性体形態または異性体形態の混合物、たとえば純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ化合物またはその混合物の形態でありえる。この場合ホルモテロールの形態は、ホルモテロールの活性及び/または安定性を最適化するように、及び/または懸濁媒体中のホルモテロールの溶解性を最小化させるように選択することができる。ホルモテロールの薬学的に許容可能な塩としては、たとえば以下のもの：無機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸など)、並びに有機酸(フマル酸、マレイン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、オレイン酸、安息香酸、p-メトキシ安息香酸、サリチル酸、o-及びp-ヒドロキシ安息香酸、p-クロロ安息香酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸並びに3-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸など)の塩が挙げられる。ホルモテロールの水和物は、たとえば、米国特許第3,994,974号及び米国特許第5,684,199号に記載されている。具体的な結晶形態は、たとえば国際特許国際公開第WO95/05805号に記載されており、ホルモテロールの具体的な異性体は、米国特許第6,040,344号に記載されている。
【００７３】
特定の態様では、ホルモテロール粒子を形成するために利用されるホルモテロール物質はフマル酸ホルモテロールであり、そのような一態様では、フマル酸ホルモテロールは二水和物形態で存在する。本明細書に記載の組成物がホルモテロールを含む場合、特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、ホルモテロールをMDIの１作動当たり約0.5μg〜約30μg、0.5μg〜約１μg、約１μg〜約10μg、約２μg〜５μg、約２μg〜約10μg、約５μg〜約10μg、及び３μg〜約30μgから選択される送達用量を達成する濃度で含むことができる。他の態様では、本明細書に記載の組成物は、ホルモテロールをMDIの１作動当たり最大約30μg、最大約10μg、最大約５μg、最大約2.5μg、最大約２μgまたは最大約1.5μgから選択される送達用量を提供するのに十分な量で含むことができる。本明細書に記載のとおりの送達用量を達成するために、本明細書に記載の組成物がホルモテロールを活性剤として含む場合、特定の態様では、組成物中に含まれるホルモテロール量は、たとえば約0.01mg/ml〜約１mg/ml、約0.01mg/ml〜約0.5mg/ml、及び約0.03mg/ml〜約0.4mg/mlから選択することができる。
【００７４】
本明細書に記載の医薬共懸濁液組成物がLABA活性剤を含む場合、特定の態様では、活性剤は、サルメテロール(任意の薬学的に許容可能なその塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)から選択される。サルメテロールを使用して炎症性または閉塞性の肺疾患及び肺障害(たとえば、本明細書に記載のものなど)を処置することができる。またサルメテロールがLABA活性剤として含まれる場合、いくつかのそのような態様では、該組成物は、LAMA活性剤またはコルチコステロイド活性剤も含むことができる。他のそのような態様では、該組成物は、サルメテロールを、LAMA活性剤及びコルチコステロイドと組合せて含む。サルメテロール、サルメテロールの薬学的に許容可能な塩、及びそれらの製造法は、たとえば米国特許第4,992,474号、米国特許第5,126,375号及び米国特許第5,225,445号に記載されている。
【００７５】
サルメテロールがLABA活性剤として含まれる場合、特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、サルメテロールを、MDIの１作動当たり約２μg〜約120μg、約４μg〜約40μg、約８μg〜20μg、約８μg〜約40μg、約20μg〜約40μg、及び約12μg〜約120μgから選択される送達用量を達成する濃度で含むことができる。他の態様では、本明細書に記載の組成物は、サルメテロールを、MDIの１作動当たり最大約120μg、最大約40μg、最大約20μg、最大約10μg、最大約８μgまたは最大約６μgから選択される送達用量を提供するのに十分な量で含むことができる。本明細書に記載の目標送達用量を達成するためには、本明細書に記載の組成物がサルメテロールを活性剤として含む場合、特定の態様では、該組成物中に含まれるサルメテロールの量は、たとえば約0.04mg/ml〜約４mg/ml、約0.04mg/ml〜約2.0mg/ml、及び約0.12mg/ml〜約0.8mg/mlから選択することができる。たとえば本明細書に記載の組成物は、MDIの１作動当たり約４μg〜約120μg、約20μg〜約100μg、及び約40μg〜約120μgから選択される目標送達用量を提供するのに十分なサルメテロールを含むことができる。さらに他の態様では、本明細書に記載の組成物は、MDIの１作動当たり最大約100μg、最大約40μgまたは最大約15μgから選択される目標送達用量を提供するのに十分なサルメテロールを含むことができる。
【００７６】
特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、長時間作用性のムスカリン拮抗薬(LAMA)活性剤を含む。本明細書に記載の組成物中で使用しえるLAMA活性剤の例としては、以下のもの：グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム及びダロトロピウム(それらの任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)が挙げられる。態様によっては、本明細書に記載の組成物は、LAMA活性剤をLABA活性剤またはコルチコステロイドと組合せて含む。他のそのような態様では、本明細書に記載の組成物は、LAMA活性剤を、LABA活性剤及びコルチコステロイド活性剤の両方と組合せて含む。該組成物がLAMA活性剤を含む場合、特定の態様では、グリコピロレート(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を選択することができる。
【００７７】
グリコピロレートを使用して炎症性または閉塞性の肺疾患及び肺障害(たとえば、本明細書に記載のものなど)を処置することができる。抗コリン作用薬として、グリコピロレートは、粘液分泌の増加を特徴とする肺疾患及び肺障害の療法における使用に有益な抗分泌効果(antisecretory effect)を提供する。グリコピロレートは四級アンモニウム塩である。それぞれの場合に応じて、グリコピロレートは、塩(たとえばアルカリ金属若しくはアミン塩、または酸付加塩として)、エステル、溶媒和物(水和物)または選択された異性体の形態で使用することができる。さらにグリコピロレートは、任意の結晶形態または異性体形態または異性体形態の混合物、たとえば純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ化合物またはその混合物の形態でありえる。この場合、グリコピロレートの形態は、グリコピロレートの活性及び/または安定性を最適化するように、及び/または、懸濁媒体中のグリコピロレートの溶解性を最小化させるように選択することができる。適当な対イオンは、たとえば以下のもの：フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、乳酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、p-クロロ安息香酸イオン、酢酸ジフェニルイオンまたは酢酸トリフェニルイオン、o-ヒドロキシ安息香酸イオン、p-ヒドロキシ安息香酸イオン、1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボキシレート、3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボキシレート、メタンスルホン酸イオン及びベンゼンスルホン酸イオンなどの薬学的に許容可能な対イオンである。本明細書に記載の組成物の特定の態様では、グリコピロレートの臭化物塩、すなわち3-[(シクロペンチル-ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]-1,1-ジメチルピロリジニウムブロミドを使用し、米国特許第2,956,062号に記載の手順により調製できる。
【００７８】
本明細書に記載の組成物がグリコピロレートを含む場合、特定の態様では、該組成物は、MDIの１作動当たり約10μg〜約100μg、約15μg〜約100μg、約15μg〜約80μg、及び約10μg〜約80μgから選択される送達用量を提供するのに十分なグリコピロレートを含むことができる。他のそのような態様では、この製剤は、MDIの１作動当たり最大約100μg、最大約80μg、最大約40μg、最大約20μgまたは最大約10μgから選択される送達用量を提供するのに十分なグリコピロレートを含む。またさらなる態様では、この製剤は、MDIの１作動当たり約９μg、18μg、36μg及び72μgから選択される送達用量を提供するのに十分なグリコピロレートを含む。本明細書に記載の送達用量を達成するためには、本明細書に記載の組成物がグリコピロレートを活性剤として含む場合、特定の態様では、該組成物中に含まれるグリコピロレートの量は、たとえば、約0.04mg/ml〜約2.25mg/mlから選択することができる。
【００７９】
他の態様では、チオトロピウム(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を、本明細書に記載の組成物中に含ませるためのLAMA活性剤として選択することができる。チオトロピウムは、肺の炎症または閉塞を伴う疾患または障害(本明細書に記載のものなど)の処置における使用に適した、公知の長時間作用性の抗コリン作用薬である。チオトロピウム(結晶及び薬学的に許容可能な塩の形態のチオトロピウムを包含する)は、たとえば米国特許第5,610,163号、米国特許第RE398220号、米国特許第6,777,423号及び米国特許第6,908,928号に記載されている。本明細書に記載の組成物がチオトロピウムを含む場合、特定の態様では、該組成物は、MDIの１作動当たり約2.5μg〜約25μg、約４μg〜約25μg、約2.5μg〜約20μg、及び約10μg〜約20μgから選択される送達用量を提供するのに十分なチオトロピウムを含むことができる。他のそのような態様では、この製剤は、MDIの１作動当たり最大約25μg、最大約20μg、最大約10μg、最大約５μgまたは最大約2.5μgから選択される送達用量を提供するのに十分なチオトロピウムを含む。またさらなる態様では、この製剤は、MDIの１作動当たり約３μg、６μg、９μg及び18μgから選択される送達用量を提供するのに十分なチオトロピウムを含む。本明細書に記載の送達用量を達成するためには、本明細書に記載の組成物がチオトロピウムを活性剤として含む場合、特定の態様では、該組成物中に含まれるチオトロピウムの量は、たとえば、約0.01mg/ml〜約0.5mg/mlから選択することができる。
【００８０】
さらに他の態様では、本明細書に記載の組成物はコルチコステロイドを含む。そのような活性剤は、たとえばベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリアムシノロン(それらの任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択することができる。態様によっては、そのような組成物は、コルチコステロイド活性剤をLAMA活性剤またはLABA活性剤と組合せて含む。他のそのような態様では、該組成物は、コルチコステロイド活性剤をLAMA活性剤及びLABA活性剤と組合せて含む。該組成物がコルチコステロイド活性剤を含む場合、特定の態様ではモメタゾンを選択することができる。
【００８１】
モメタゾン、モメタゾンの薬学的に許容可能な塩(フロ酸モメタゾンなど)及びそのような物質の調製は公知であり、たとえば米国特許第4,472,393号、米国特許第5,886,200号及び米国特許第6,177,560号に記載されている。モメタゾンは、肺の炎症または閉塞を伴う疾患または障害(本明細書に記載のものなど)の処置における使用に適している(たとえば米国特許第5,889,015号、米国特許第6,057,307号、米国特許第6,057,581号、米国特許第6,677,322号、米国特許第6,677,323号及び米国特許第6,365,581号を参照されたい)。
【００８２】
本明細書に記載の組成物がモメタゾンを含む場合、特定の態様では、該組成物は、モメタゾン(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を、MDIの１作動当たり約20μg〜約400μg、約20μg〜約200μg、約50μg〜約200μg、約100μg〜約200μg、約20μg〜約100μg、及び約50μg〜約100μgから選択される目標送達用量を提供するのに十分な量で含む。さらに他の態様では、本明細書に記載の組成物は、モメタゾン(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を、MDIの１作動当たり最大約400μg、最大約200μgまたは最大約100μgから選択される目標送達用量を提供するのに十分な量で含むことができる。
【００８３】
他の態様では、本明細書に記載の組成物は、フルチカゾン及びブデソニドから選択されるコルチコステロイドを含む。フルチカゾン及びブデソニドは両方とも、肺の炎症または閉塞を伴う状態(本明細書に記載のものなど)の処置における使用に適している。フルチカゾン、フルチカゾンの薬学的に許容可能な塩(プロピオン酸フルチカゾンなど)、及びそのような物質の調製は公知であり、たとえば、米国特許第4,335,121号、米国特許第4,187,301号及び米国特許出願公開第2008125407号に記載されている。ブデソニドも公知であり、たとえば米国特許第3,929,768号に記載されている。特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、フルチカゾン(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を、MDIの１作動当たり約20μg〜約200μg、約50μg〜約175μg、及び約80μg〜約160μgから選択される目標送達用量を提供するのに十分な量で含むことができる。他の態様では、本明細書に記載の組成物は、フルチカゾン(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を、MDIの１作動当たり最大約175μg、最大約160μg、最大約100μgまたは最大約80μgから選択される目標送達用量を提供するのに十分な量で含むことができる。特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、ブデソニド(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を、MDIの１作動当たり約30μg〜約240μg、約30μg〜約120μg、及び約30μg〜約50μgから選択される目標送達用量を提供するのに十分な量で含むことができる。さらに他の態様では、本明細書に記載の組成物は、ブデソニド(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を、MDIの１作動当たり最大約240μg、最大約120μgまたは最大約50μgから選択される目標送達用量を提供するのに十分な量で含むことができる。
【００８４】
それぞれの態様において、本明細書に記載の組成物は、２つ以上の活性剤を含む。態様によっては、該組成物は、単一種の懸濁粒子と共懸濁していてもよい２種以上の活性剤粒子の組合せを含む。あるいは、組成物は２つ以上の異なる種の懸濁粒子と共懸濁している２種以上の活性剤粒子を含むことができる。また別の代替物として、本明細書に記載の組成物は、単一種の懸濁粒子と共に懸濁された単一種の活性剤粒子を含むことができ、ここで、前記単一種の活性剤粒子は１つ以上の活性剤を組み込んでおり、単一種の懸濁粒子は１つ以上の活性剤を組み込んでいる。さらには本明細書に記載の組成物は、単一種の活性剤粒子内で組み合わさった２つ以上の活性剤を含んでもよい。たとえば活性剤物質に加え１つ以上の賦形剤またはアジュバントを使用して活性剤粒子が製剤化される場合、そのような活性剤粒子は、２つ以上の異なる活性剤を含む個別の粒子を含むことができる。
【００８５】
(iii)懸濁粒子
本明細書に記載の共懸濁液組成物中に含まれる懸濁粒子は、組成物中に含まれる活性剤の安定化及び送達を容易にするように機能する。多様な形態の懸濁粒子を使用することができるが、懸濁粒子は、典型的には、吸入が許容可能であり、選択される噴霧剤中で実質的に不溶性の薬理学的に不活性物質から形成される。一般的に、大多数の懸濁粒子は、呼吸に適した範囲内のサイズである。従って、特定の態様では、懸濁粒子のMMADは、約10μｍを超えないであろうが、約500nmを下回らない。別の態様では、懸濁粒子のMMADは約５μm〜約750nmである。また別の態様では、懸濁粒子のMMADは約１μm〜約３μmである。MDIから経鼻送達するための一態様で使用される場合、懸濁粒子のMMADは10μm〜50μmである。
【００８６】
記載のMMAD範囲内の呼吸可能な懸濁粒子を達成するには、懸濁粒子は、典型的には約0.2μm〜約50μmの光学直径体積中央値(volume median optical diameter)を示すことになるだろう。一態様では、懸濁粒子は、約25μmを超えない光学直径体積中央値を示す。別の態様では、懸濁粒子は約0.5μm〜約15μm、約1.5μm〜約10μm、及び約２μm〜約５μmから選択される光学直径体積中央値を示す。
【００８７】
本記載による組成物中に含まれる懸濁粒子の濃度は、たとえば使用する活性剤粒子及び懸濁媒体の量に応じて調節することができる。一態様では、懸濁粒子は、約１mg/ml〜約15mg/ml、約３mg/ml〜約10mg/ml、５mg/ml〜約８mg/ml、及び約６mg/mlから選択される濃度で懸濁媒体中に含まれる。別の態様では、懸濁粒子は、最大約30mg/mlの濃度で懸濁媒体中に含まれる。また別の態様では、懸濁粒子は、最大約25mg/mlの濃度で懸濁媒体中に含まれる。
【００８８】
懸濁粒子対活性剤粒子の相対量は、本明細書中で企図されるとおりの共懸濁液を達成するように選択される。質量により測定した場合の懸濁粒子の量が活性剤粒子の量を超える共懸濁液組成物を達成してもよい。たとえば特定の態様では、懸濁粒子の全質量対活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約15：１、あるいは約２：１〜８：１でありえる。あるいは、懸濁粒子の全質量対活性剤粒子の全質量の比率は約１を超えることができ、たとえば、使用する懸濁粒子及び活性剤粒子の性質に応じて、たとえば最大約1.5、最大約５、最大約10、最大約15、最大約17、最大約20、最大約30、最大約40、最大約50、最大約60、最大約75、最大約100、最大約150及び最大約200である。さらなる態様では、懸濁粒子の全質量対活性剤粒子の全質量の比率は、約10〜約200、約60〜約200、約15〜約60、約15〜約170、約15〜約60、約16、約60及び約170から選択することができる。
【００８９】
他の態様では、質量により測定した場合の懸濁粒子の量は、活性剤粒子の量を下回る。たとえば、特定の態様では、懸濁粒子の質量は、活性剤粒子の全質量のわずか20％でありえる。しかし態様によっては、懸濁粒子の全質量は、活性剤粒子の全質量に近似しているか、または等しくてもよい。
【００９０】
本明細書に記載の組成物中での使用に適した懸濁粒子を、吸入送達に適していて且つ懸濁媒体中で実質的に分解も溶解もしない１つ以上の薬学的に許容可能な物質または賦形剤から形成することができる。一態様において、本明細書中で定義する有孔微細構造体を懸濁粒子として使用することができる。本明細書に記載の懸濁粒子の製剤で使用できる例示的な賦形剤としては以下のもの：(a)炭水化物、たとえば単糖(フルクトース、ガラクトース、グルコース、D-マンノース、ソルボースなど)；二糖(ショ糖、乳糖、トレハロース、セロビオースなど)；シクロデキストリン(2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンなど)；及び多糖(ラフィノース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン、キチン、キトサン、イヌリンなど)など；(b)アミノ酸(アラニン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリンなど)など；(c)有機酸及び有機塩基から調製される金属塩及び有機塩(クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、塩酸トロメタミンなど)など；(d)ペプチド及びタンパク質(アスパルテーム、トリロイシン(trileucine)、ヒト血清アルブミン、コラーゲン、ゼラチンなど)など；(e)アルジトール(マンニトール、キシリトールなど)など；(f)合成若しくは天然のポリマーまたはその組合せ(ポリラクチド、ポリラクチド-グリコリド、シクロデキストリン、ポリアクリレート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ無水物、ポリラクタム、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコールなど)；並びに(g) フッ化化合物及び非フッ化化合物を包含する界面活性剤(飽和及び不飽和の脂質、非イオン性界面活性剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤及びそれらの組合せなど)が挙げられるが、これらに限定されない。特定の態様では、懸濁粒子は、たとえば米国特許第7,442,388号に記載のように、カルシウム塩(塩化カルシウムなど)を含むことができる。
【００９１】
さらに天然源及び合成源の両方に由来するリン脂質を、本明細書に記載の組成物中での使用に適した懸濁粒子の調製において使用することができる。特定の態様では、選択されるリン脂質は、ゲルから液晶への相転移が約40℃を超えるであろう。例示的なリン脂質は、比較的長鎖(すなわち、C16〜C22)の飽和脂質であり、アシル鎖長が16Cまたは18C(パルミトイル及びステアロイル)の飽和ホスファチジルコリンなどの飽和リン脂質を含むことができる。例示的なリン脂質としては、以下のもの：ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジアラキドイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジホスファチジルグリセロール、短鎖ホスファチジルコリン、長鎖飽和ホスファチジルエタノールアミン、長鎖飽和ホスファチジルセリン、長鎖飽和ホスファチジルグリセロール及び長鎖飽和ホスファチジルイノシトールなどのホスホグリセリドが挙げられる。追加的な賦形剤は、PCT国際特許出願公開WO第96/32149号及び米国特許第6,358,530号、同第6,372,258号及び同第6,518,239号に開示されている。
【００９２】
特定の態様では、懸濁粒子は、本明細書に記載の１つ以上の脂質、リン脂質または糖を用いて形成することができる。態様によっては、懸濁粒子は、１つ以上の界面活性剤を含む。１つ以上の界面活性剤から形成されたり、それらを組み込んでいる懸濁粒子を使用すると、選択された活性剤の吸収を促進し、それにより生体利用率を高めることができる。本明細書に記載の懸濁粒子(たとえば、１つ以上の脂質を用いて形成された懸濁粒子など)は、所望の表面しわ(rugosity)(粗さ(roughness))を示すように形成でき、これにより、粒子間の相互作用をさらに低下させ、粒子−粒子相互作用に利用可能な表面積を減少させることによりエアロゾル化を改善できる。さらなる態様では、適当な場合、肺に自然に存在する脂質を懸濁粒子の形成において使用できるかもしれない。というのも、そのような懸濁粒子は、オプソニン化を低下させる(それにより、肺胞のマクロファージによる貪食を低下させる)ので、肺により長寿命の制御放出粒子を提供するかもしれないからである。
【００９３】
別の側面では、本明細書に記載の組成物で利用される懸濁粒子は、国際特許出願国際公開第WO2005/000267号で開示されているものと同様に、選択された活性剤の保管安定性を高めるように選択することができる。たとえば、一態様では、懸濁粒子は、Tgが少なくとも55℃、少なくとも75℃または少なくとも100℃の薬学的に許容可能なガラス安定化用賦形剤を含むことができる。本明細書に記載の組成物での使用に適したガラス形成剤としては以下のもの：トリロイシン、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、アスコルビン酸、イヌリン、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、マンニトール、ショ糖、トレハロース、乳糖及びプロリンのうち１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。追加のガラス形成用賦形剤の例は、米国特許第RE37,872号、同第5,928,469号、同第6,258,341号及び同第6,309,671号に開示されている。
【００９４】
懸濁粒子は、望ましい安定性及び活性剤送達特徴を提供するように、所望により設計、サイズ加工及び成形することができる。例示的な一態様では、懸濁粒子は、本明細書に記載のとおりの有孔微細構造体を含む。有孔微細構造体を本明細書に記載の組成物中の懸濁粒子として使用する場合、構造体は、本明細書に記載のとおりの１つ以上の賦形剤を使用して形成することができる。たとえば特定の態様では、有孔微細構造体は、以下のもの：脂質、リン脂質、非イオン性界面活性剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性物質、生体適合性フッ素系界面活性剤及びそれらの組合せ、特に肺での使用について認可されているもののうち少なくとも１つを含むことができる。有孔微細構造体の調製において使用しえる特定の界面活性剤としては、ポロキサマー188、ポロキサマー407及びポロキサマー338が挙げられる。他の特定の界面活性剤としては、オレイン酸またはそのアルカリ塩が挙げられる。一態様では、有孔微細構造体は、約10％w/wを超える界面活性剤を含む。
【００９５】
態様によっては、懸濁粒子は、フルオロカーボン油(たとえば、臭化ペルフルオロオクチル、ペルフロオロデカリン)を使用して水中油エマルションを形成することにより調製することができ、フルオロカーボン油は、長鎖飽和リン脂質などの界面活性剤を用いて乳化させることができる。ついで、得られる水中ペルフルオロカーボンエマルションを、高圧ホモジナイザーを用いて処理して、油滴のサイズを小さくすることができる。有孔微細構造体のマトリックス内に活性剤を含むことが望ましい場合には、ペルフルオロカーボンエマルションを、場合により活性剤溶液を使用して噴霧乾燥機に供給することができる。周知のとおり、噴霧乾燥は、液体の供給原料を乾燥微粒子形態に転換させる１ステッププロセスである。噴霧乾燥は、多様な投与経路(吸入など)のための粉末状医薬物質を得るために使用されている。噴霧乾燥機の運転条件(入口及び出口の温度、供給速度、霧化圧、乾燥用空気の流速及びノズル構成など)を調節して、得られる乾燥微細構造体の収率を提供する所望の粒径を得ることができる。例示的な有孔微細構造体を作製するそのような方法は、Weersらに付与された米国特許第6,309,623号に開示されている。
【００９６】
本明細書に記載の有孔微細構造体は、凍結乾燥及び続く粉砕または微粉化により形成することもできる。凍結乾燥は、組成物を凍結させた後、組成物から水を昇華させる凍結乾燥プロセスである。このプロセスは、高温を用いずに乾燥させることが可能である。またさらなる態様では、懸濁粒子は、米国特許第5,727,333号に開示されているような噴霧凍結乾燥プロセスを用いて作製することができる。
【００９７】
さらに、本明細書に記載の懸濁粒子は、増量剤(ポリマー性粒子など)を含むことができる。ポリマー性ポリマーは、生体適合性及び/または生分解性のポリマー、コポリマーまたはブレンドから形成することができる。一態様では、空気力学的に軽い粒子を形成することが可能なポリマー(官能基化ポリエステルグラフトコポリマー及び生分解性のポリ無水物など)を使用することができる。たとえばポリエステルベースのバルク侵食ポリマー(bulk eroding polymer)(ポリ(ヒドロキシ酸)など)を使用できる。ポリグリコール酸(PGA)、ポリ乳酸(PLA)またはそれらのコポリマーを使用して懸濁粒子を形成することができる。ポリエステルは、荷電基または官能化可能な基(アミノ酸など)を含むことができる。たとえば、懸濁粒子はDPPCなどの界面活性剤を組み込んでいる、ポリ(D,L-乳酸)及び/またはポリ(D,L-乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)から形成することができる。
【００９８】
懸濁粒子中で使用するための他の可能性のあるポリマー候補としては、以下のもの：ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン(ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンテレフタレート)など)、ポリビニル化合物(ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル及びポリビニルエステルなど)、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー、セルロース及び他の多糖類、並びにペプチド若しくはタンパク質、またはそれらのコポリマーもしくはブレンドを挙げることができる。ポリマーは、異なる制御薬物送達用途のために、in vivoでの適切な安定性及び分解速度で選択しても、またはそれらを有するように変性することができる。
【００９９】
本明細書に記載の組成物は、２種以上の懸濁粒子を含むことができる。さらには、本記載による組成物は、懸濁粒子中に組み込まれた１つ以上の活性剤を含む懸濁粒子を含むことができる。活性剤が懸濁粒子中に組み込まれる場合、懸濁粒子は、呼吸に適したサイズのものであると考えられ、たとえば、本明細書に記載の方法及び物質を用いて製剤化及び作製できる。
【０１００】
本教示により製剤化される組成物は、その中に含まれる活性剤の分解を阻害できる。たとえば特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、組成物中に含まれる活性剤物質の凝固、凝集及び溶液媒介転移のうち１つ以上を阻害する。本明細書に記載の医薬組成物は、強力で且つ高度に強力な活性剤を含む組合せを用いた場合でも、２つ以上の活性剤の組合せ中に含まれる各活性剤の望ましい送達用量均一性(DDU)を達成する方式でのMDIによる呼吸器送達に適している。本明細書中に含まれる実施例において詳細に例証するように、非常に低用量の２つ以上の活性剤を送達する場合でも、本明細書に記載の組成物は、MDI缶が空になるまで、各活性剤について±30%またはより良好なDDUを達成できる。そのような一態様では、本明細書に記載の組成物は、MDI缶が空になるまで、各活性剤について±25%またはより良好なDDUを達成する。また別のそのような態様では、本明細書に記載の組成物は、MDI缶が空になるまで、各活性剤について±20%またはより良好な、活性剤のDDUを達成する。
【０１０１】
本明細書に記載の医薬組成物は、加速分解条件に暴露された後であっても、MDI缶が空になるまで、FPF及びFPDの性能を実質的に維持するようにも機能する。たとえば、本記載による組成物は、加速分解条件に暴露された後であっても、MDI缶が空になるまで、元のFPF及びFPDの性能の80％、90％、95％以上も維持する。本明細書に記載の組成物は、非CFC噴霧剤を用いて製剤化され、多数の活性剤を組み込んでいる組成物で経験されることの多い医薬的影響を排除または実質的に回避しつつ、そのような性能を達成するという付加利益を提供する。特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、１つのみまたはそれ以上の非CFC噴霧剤を含む懸濁媒体を用い、１つ以上の共溶媒、貧溶媒、可溶化剤、アジュバントまたは他の噴霧剤変性材料を添加することなどにより、非CFC噴霧剤の特徴を変性する必要なく製剤化しつつ、目標となるDDU、FPFまたはFPDの性能のうち所望の１つまたは全てを達成する。
【０１０２】
一態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの：薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約15μg〜約80μgのグリコピロレート送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレート(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第１種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μg〜約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第２種の活性剤粒子と；約1.5μm〜約10μmの光学直径体積中央値を示す有孔微細構造体を含む複数の呼吸に適した懸濁粒子とを含み、前記第１及び第２種の活性剤粒子は、複数の懸濁粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、懸濁粒子の全質量対第１及び第２種の活性剤粒子の全質量の比は、約３：１〜約15：１、及び約２：１〜８：１から選択される。
【０１０３】
別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの：薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約５μg〜約20μgのチオトロピウム送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたチオトロピウム(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第１種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μg〜約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第２種の活性剤粒子と；約1.5μm〜約10μmの光学直径体積中央値を示す有孔微細構造体を含む複数の呼吸に適した懸濁粒子とを含み、前記第１及び第２種の活性剤粒子は、複数の懸濁粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、懸濁粒子の全質量対第１及び第２種の活性剤粒子の全質量の比は、約３：１〜約15：１、及び約２：１〜８：１から選択される。
【０１０４】
別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの：薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約15μg〜約80μgのグリコピロレート送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレート(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む複数の活性剤粒子と；ホルモテロール(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む複数の呼吸に適した懸濁粒子を含み、ここで前記複数の懸濁粒子は、約1.5μm〜約10μmの光学直径体積中央値を示し、定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μg〜約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に含まれ、複数の活性剤粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、懸濁粒子の全質量対第１及び第２種の活性剤粒子の全質量の比は、約３：１〜約15：１、及び約２：１〜８：１から選択される。
【０１０５】
別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの：薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約５μg〜約20μgのチオトロピウム送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたチオトロピウム(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む複数の活性剤粒子と；ホルモテロール(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む複数の呼吸に適した懸濁粒子とを含み、ここで前記複数の懸濁粒子は約1.5μm〜約10μmの光学直径体積中央値を示し、定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μg〜約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に含まれ、該複数の活性剤粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、懸濁粒子の全質量対第１及び第２種の活性剤粒子の全質量の比は、約３：１〜約15：１、及び約２：１〜８：１から選択される。
【０１０６】
別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの：薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約15μg〜約80μgのグリコピロレート送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレート(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第１種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μg〜約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第２種の活性剤粒子と；ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第３種の活性剤粒子と；約1.5μm〜約10μmの光学直径体積中央値を示す有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、ここで前記第１、第２及び第３種の活性剤粒子が、複数の懸濁粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、第１、第２及び第３種の活性剤粒子の少なくとも90体積％は７μm未満の光学直径を示し、懸濁粒子の全質量対第１、第２及び第３種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約15：１、及び約２：１〜８：１から選択される。
【０１０７】
別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの：薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約15μg〜約80μgのグリコピロレート送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレート(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第１種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μg〜約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第２種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約30μg〜約50μgのブデソニド送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたブデソニド(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第３種の活性剤粒子と；約1.5μm〜約10μmの光学直径体積中央値を示す有孔微細構造体を含む複数の呼吸に適した懸濁粒子とを含み、ここで前記第１、第２及び第３種の活性剤粒子は、複数の懸濁粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、第１、第２及び第３種の活性剤粒子の少なくとも90体積％は７μm未満の光学直径を示し、該懸濁粒子の全質量対第１、第２及び第３種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約15：１、及び約２：１〜８：１から選択される。
【０１０８】
別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの：薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約５μg〜約20μgのチオトロピウム送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたチオトロピウム(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第１種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μg〜約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第２種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約30μg〜約50μgのブデソニド送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたブデソニド(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第３種の活性剤粒子と；約1.5μm〜約10μmの光学直径体積中央値を示す有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、ここで、前記第１、第２及び第３種の活性剤粒子は、該複数の懸濁粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、第１、第２及び第３種の活性剤粒子の少なくとも90体積％は７μm未満の光学直径を示し、該懸濁粒子の全質量対第１、第２及び第３種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約15：１、及び約２：１〜８：１から選択される。
【０１０９】
[0136]別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの：薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約15μg〜約80μgのグリコピロレート送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレート(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第１種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μg〜約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第２種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約20μg〜約100μgのモメタゾン送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたモメタゾン(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第３種の活性剤粒子と；約1.5μm〜約10μmの光学直径体積中央値を示す有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、ここで前記第１、第２及び第３種の活性剤粒子は、該複数の懸濁粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、第１、第２及び第３種の活性剤粒子の少なくとも90体積％は７μm未満の光学直径を示し、該懸濁粒子の全質量対第１、第２及び第３種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約15：１、及び約２：１〜８：１から選択される。
【０１１０】
別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの：薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約５μg〜約20μgのチオトロピウム送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたチオトロピウム(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第１種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μg〜約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第２種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約20μg〜約100μgのモメタゾン送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたモメタゾン(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第３種の活性剤粒子と；約1.5μm〜約10μmの光学直径体積中央値を示す有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、ここで前記第１、第２及び第３種の活性剤粒子は、該複数の懸濁粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、第１、第２及び第３種の活性剤粒子の少なくとも90体積％は７μm未満の光学直径を示し、該懸濁粒子の全質量対第１、第２及び第３種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約15：１、及び約２：１〜８：１から選択される。
【０１１１】
別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの：薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約15μg〜約80μgのグリコピロレート送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレート(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第１種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μg〜約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第２種の活性剤粒子と；ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を組み込んでいる有孔微細構造体を含む複数の呼吸に適した懸濁粒子とを含み、ここで該懸濁粒子は、約1.5μm〜約10μmの光学直径体積中央値を示し、第１及び第２種の活性剤粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、第１及び第２種の活性剤粒子の少なくとも90体積％は７μm未満の光学直径を示し、該懸濁粒子の全質量対第１及び第２種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約15：１、及び約２：１〜８：１から選択される。
【０１１２】
別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの：薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約15μg〜約80μgのグリコピロレート送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレート(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第１種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μg〜約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第２種の活性剤粒子と；ブデソニド(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を組み込んでいる有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、ここで該懸濁粒子は、定量噴霧式吸入器の１作動当たり約30μg〜約50μgのブデソニド送達用量を提供するのに十分なブデソニドを含み、約1.5μm〜約10μmの光学直径体積中央値を示し、第１及び第２種の活性剤粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、第１及び第２種の活性剤粒子の少なくとも90体積％は７μm未満の光学直径を示し、該懸濁粒子の全質量対第１及び第２種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約15：１、及び約２：１〜８：１から選択される。
【０１１３】
別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの：薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約15μg〜約80μgのグリコピロレート送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレート(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第１種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μg〜約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第２種の活性剤粒子と；モメタゾン(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を組み込んでいる有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、ここで前記懸濁粒子は定量噴霧式吸入器の１作動当たり約20μg〜約100μgのモメタゾン送達用量を提供するのに十分なモメタゾンを含み、約1.5μm〜約10μmの光学直径体積中央値を示し、第１及び第２種の活性剤粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、第１及び第２種の活性剤粒子の少なくとも90体積％は７μm未満の光学直径を示し、該懸濁粒子の全質量対第１及び第２種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約15：１、及び約２：１〜８：１から選択される。
【０１１４】
別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの：薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約５μg〜約20μgのチオトロピウム送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたチオトロピウム(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第１種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μg〜約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第２種の活性剤粒子と；ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を組み込んでいる有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、ここで前記懸濁粒子は、約1.5μm〜約10μmの光学直径体積中央値を示し、第１及び第２種の活性剤粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、第１及び第２種の活性剤粒子の少なくとも90体積％は７μm未満の光学直径を示し、該懸濁粒子の全質量対第１及び第２種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約15：１、及び約２：１〜８：１から選択される。
【０１１５】
別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの：薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約５μg〜約20μgのチオトロピウム送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたチオトロピウム(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第１種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μg〜約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第２種の活性剤粒子と；ブデソニド(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を組み込んでいる有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、ここで前記懸濁粒子は、定量噴霧式吸入器の１作動当たり約30μg〜約50μgのブデソニド送達用量を提供するのに十分なブデソニドを含み、約1.5μm〜約10μmの光学直径体積中央値を示し、第１及び第２種の活性剤粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、第１及び第２種の活性剤粒子の少なくとも90体積％は７μm未満の光学直径を示し、該懸濁粒子の全質量対第１及び第２種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約15：１、及び約２：１〜８：１から選択される。
【０１１６】
別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの：薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約５μg〜約20μgのチオトロピウム送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたチオトロピウム(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第１種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μg〜約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第２種の活性剤粒子と；モメタゾン(その任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を組み込んでいる有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、ここで前記懸濁粒子は、定量噴霧式吸入器の１作動当たり約20μg〜約100μgのモメタゾン送達用量を提供するのに十分なモメタゾンを含み、約1.5μm〜約10μmの光学直径体積中央値を示し、第１及び第２種の活性剤粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、第１及び第２種の活性剤粒子の少なくとも90体積％は７μm未満の光学直径を示し、該懸濁粒子の全質量対第１及び第２種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約15：１、及び約２：１〜８：１から選択される。
【０１１７】
III．定量噴霧式吸入器系
本明細書中で提供される方法に関して記載するように、本明細書中で開示する共懸濁液組成物はMDI系において使用することができる。MDIは、エアロゾル形態で特定量の医薬を送達するように構成される。一態様では、MDI系は、マウスピースと共に形成された作動装置中に配置される、加圧液相製剤の充填された缶を備える。MDI系は、懸濁媒体と、少なくとも１種の活性剤粒子と、少なくとも１種の懸濁粒子とを含む本明細書に記載の製剤を含むことができる。MDIにおいて使用される缶は、任意の適当な構成のものでありえ、例示的な一態様では、缶の体積は、約５ml〜約25mlの範囲(たとえば、19mlの体積を有する缶など)でありえる。器具を振盪した後、マウスピースを患者の口の中(口唇と歯との間)に挿入する。患者は、通常は、大きく息を吐き出して肺を空にしてから、カートリッジを作動させながらゆっくり深呼吸する。
【０１１８】
例示的なカートリッジの内側には、規定の体積の製剤(たとえば63μl、または、市販の定量バルブで利用可能な任意の他の適当な体積)を保持することが可能な計量チャンバを備える定量バルブがある。この製剤は、作動時にバルブ軸の遠位端にある膨張チャンバに放出される。作動装置は缶を保持し、定量バルブのバルブ軸を受けるための、作動装置ノズルの付いたポートを備えることもある。作動すると、特定量の製剤が膨張チャンバに移動して、作動ノズルの外に出て高速スプレーとなり、これが患者の肺の中に吸い込まれる。
【０１１９】
IV．方法
本明細書には、少なくとも２つの活性剤を呼吸器送達するための医薬組成物を製剤化する方法が提供される。一態様では、本方法は、懸濁媒体と、１種以上の活性剤粒子と、１種以上の懸濁粒子とを供給する段階、及びそのような成分を組合せて、本明細書に記載の共懸濁液を形成するように、活性剤粒子が懸濁粒子と会合して懸濁媒体内で懸濁粒子と同一場所に位置する組成物を形成する段階を含む。そのような一態様では、活性剤粒子と懸濁粒子との会合は、噴霧剤中での浮力が異なることからこれらの粒子が分離しないようなものである。理解されるように、本明細書に記載の医薬組成物を製剤化する方法は、２種以上の活性剤粒子を１種以上の懸濁粒子と組合せて供給することを含むことができる。さらなる態様では、本方法は、２種以上の懸濁粒子を、共懸濁液となるように、２種以上の活性剤粒子と組合せて供給することを含むことができる。さらに他の態様では、１種以上の活性剤粒子は、本明細書に記載の１種以上の懸濁粒子と組合せることができる。特定の態様では、活性剤粒子中に含まれる活性剤物質は、LABA活性剤、LAMA活性剤またはコルチコステロイド活性剤のうち１つ以上から選択される。特定の態様では、活性剤粒子は、活性剤物質から本質的に成り、追加の賦形剤、アジュバント、安定化剤などを含まない。
【０１２０】
２つ以上の活性剤の組合せの安定化組成物を供給する方法の特定の態様では、本開示は、肺送達用の医薬組成物において活性剤の溶液媒介転移を阻害する方法を提供する。一態様では、本明細書に記載の懸濁媒体(HFA噴霧剤により形成される懸濁媒体など)を入手する。懸濁粒子も、本明細書に記載のとおりに入手または調製する。活性剤粒子も入手し、懸濁媒体と懸濁粒子と活性剤粒子とを混和して、活性剤粒子が懸濁粒子と会合して、懸濁媒体により形成される連続相内で懸濁粒子と同一場所に位置する共懸濁液を形成する。懸濁粒子非存在下での同じ懸濁媒体中に含有された活性剤粒子と比較した場合、本記載による共懸濁液は、不可逆的な結晶凝集につながる溶液媒介相転移へより高い抵抗性を示すので、安定性及び投与均一性の改善につながる可能性があることが知見された。
【０１２１】
さらなる態様では、肺送達のための２つ以上の活性剤を含む安定化組成物を形成する方法は、MDI缶が空になるまで該組成物のFPF及び/またはFPDを維持することを含む。肺送達用の医薬組成物により提供されるFPF及び/またはFPDを維持する方法の特定の態様では、MDI缶が空になるまで、該FPD及び/またはFPFを、それぞれ最初のFPD及び/またはFPFの±20％以内、±10％以内またはさらには±５％以内に維持することが可能な、本明細書に記載の呼吸に適した共懸濁液が提供される。そのような性能は、２つ以上の活性剤を共懸濁液中に組み込む場合に、また共懸濁液が加速分解条件に暴露された後であっても、達成できる。一態様では、本明細書に記載の懸濁媒体(HFA噴霧剤により形成される懸濁媒体など)を入手する。懸濁粒子も、本明細書に記載のとおりに入手または調製する。活性剤粒子も入手し、懸濁媒体と懸濁粒子と活性剤粒子とを混和して、活性剤粒子が懸濁粒子と会合し懸濁媒体内で懸濁粒子と同一場所に位置する共懸濁液を形成する。そのような組成物を１つ以上の温度サイクリング事象に曝露した後でも、共懸濁液は、該組成物を多数の温度サイクリング事象に曝露する前に測定したそれぞれの値の±20％以内、±10％以内またはさらには±５％以内にFPDまたはFPFを維持する。
【０１２２】
２つ以上の活性剤を呼吸器送達するためのMDIを調製する方法を開示する。特定の態様では、そのような方法は、本明細書に記載の缶に、活性剤粒子及び懸濁粒子を充填することを含みえる。作動装置バルブを缶の末端に取り付け、缶を密封することができる。作動装置バルブは、MDIの１作動当たり、共懸濁液組成物中に含まれる活性剤の計量された量を分配するように構成することができる。缶には、薬学的に許容可能な懸濁媒体(本明細書に記載のとおりの噴霧剤など)を入れることができ、その結果、活性剤粒子と懸濁粒子とは、懸濁媒体中で安定な共懸濁液を提供する。
【０１２３】
本明細書に記載の組成物を用いた２つ以上の活性剤の呼吸器送達を含む方法では、該組成物は、MDIにより送達することができる。従って、そのような方法の特定の態様では、本明細書に記載の組成物を装填したMDIを入手し、２つ以上の活性剤を、MDIの作動を介した呼吸器送達により患者に投与する。たとえば、２つ以上の活性剤の肺送達を含む一態様では、MDI器具を振盪した後、マウスピースを患者の口の中(口唇と歯との間)に挿入する。患者は、典型的には、大きく息を吐き出して肺を空にしてから、MDIのカートリッジを作動させながらゆっくり深呼吸する。作動すると、特定量の製剤が膨張チャンバに移動し、作動装置ノズルの外に出て高速スプレーとなり、これが、患者の肺の中に吸い込まれる。一態様では、MDI缶が空になるまでに送達される各活性剤量は、平均送達用量の30％を超えて上回らず(not more than 30% greater than)、平均送達用量の30％より下を下回らない(not less than 30% less than)。従って、MDIから送達される２つ以上の活性剤の所望のDDUを達成する方法も提供される。そのような態様では、この方法は、たとえば、共懸濁液組成物が送達されるMDI缶が空になるまで、±30％またはより良好なDDU、±25％またはより良好なDDU、及び±20％またはより良好なDDUから選択される、MDIから送達される２つ以上の活性剤のそれぞれについてのDDUを達成することを含むことができる。
【０１２４】
本明細書では、炎症性または閉塞性の肺疾患または症状に罹患している患者を処置する方法を提供する。特定の態様では、そのような方法は、本明細書に記載の医薬組成物の肺送達を含み、そのような特定の態様では、該医薬組成物の肺投与は、MDIを用いて該組成物を送達することにより達成される。処置対象となる疾患または症状は、たとえば本明細書に記載の活性剤の投与に応答する任意の炎症性または閉塞性の肺疾患または症状から選択できる。態様によっては、活性剤の組合せは、LAMA活性剤、LABA活性剤またはコルチコステロイド活性剤から選択される少なくとも１つの活性剤を含む。特定の態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、以下のもの：喘息、COPD、他の薬物療法の結果生じる気道過反応性の増悪、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、気腫、及び本明細書に記載の活性剤の組合せの投与に応答しえる任意の他の呼吸器の疾患、症状、形質、遺伝子型または表現型から選択される疾患または障害の処置において使用することができる。特定の態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、嚢胞性線維症に伴う肺の炎症及び閉塞の処置において使用することができる。
【０１２５】
さらに、MDIから送達される本記載による医薬組成物は、望ましい薬力学的な(pharmacodynamic：PD)性能を提供する。特定の態様では、本明細書に記載の医薬組成物を肺送達すると、肺活量が急速に著しく改善される。このことは、患者の１秒間努力呼気容量(forced expiratory volume in one second：FEV1)の改善により特徴付けることができる。たとえば特定の態様では、FEV1の臨床的に有意な増加を達成する方法が提供され、ここで、そのような方法は、２つ以上の活性剤を含む共懸濁液組成物であり、それらの活性剤のうち少なくとも１つが、本明細書に記載のLABA活性剤、LAMA活性剤またはコルチコステロイド活性剤から選択される共懸濁液組成物を供給すること、及びそのような組成物を、肺の炎症または閉塞を患っている患者にMDIにより投与することを含む。そのような一態様では、該組成物中に含まれる活性剤は、LABA活性剤とLAMA活性剤との組合せ、LABA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、LAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、及び、LABA活性剤とLAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せのうち１つから選択される組合せを含む。本開示を目的として、FEV1の臨床的に有意な増加(clinically significant increase)とは、100ml以上の任意の増加であり、本明細書に記載の方法の特定の態様では、本記載による組成物を患者に投与すると、１時間以内にFEV1が臨床的に有意に増加する。他のそのような態様では、本明細書に記載の組成物を患者にMDIにより投与する方法により、0.5時間以内にFEV1が臨床的に有意に増加する。
【０１２６】
さらなる態様では、100mlを超えるFEV1の増加を達成する方法が提供される。たとえば特定の態様では、本明細書に記載の方法は、0.5時間以内、１時間以内及び1.5時間以内から選択される期間内に150ml以上のFEV1を達成する方法を含む。他の態様では、本明細書に記載の方法は、0.5時間以内、１時間以内及び1.5時間以内及び２時間以内から選択される期間内に200ml以上のFEV1を達成する方法を含む。さらにそのような他の態様では、本明細書に記載の方法は、0.5時間以内、１時間以内、1.5時間以内及び２時間以内から選択される期間内に250ml以上のFEV1を達成する方法を含む。さらにそのような他の態様では、本明細書に記載の方法は、0.5時間以内、１時間以内、1.5時間以内及び２時間以内から選択される期間内に300ml以上のFEV1を達成する方法を含む。またさらにそのような他の態様では、本明細書に記載の方法は、0.5時間以内、１時間以内、1.5時間以内及び２時間以内から選択される期間内に350ml以上のFEV1を達成する方法を含む。さらにそのような態様では、該組成物中に含まれる活性剤は、LABA活性剤とLAMA活性剤との組合せ、LABA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、LAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、及び、LABA活性剤とLAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せのうち１つから選択される組合せを含み、ここで、前記組成物はMDIにより患者に送達される。
【０１２７】
またさらなる態様では、FEV1の臨床的に有意な増加を達成及び維持する方法を提供する。特定の態様では、本明細書に記載の組成物の形態で製剤化された単一用量の活性剤の組合せをMDIにより患者に投与する際、FEV1の臨床的に有意な増加は、0.5時間以内、１時間以内及び1.5時間以内から選択される期間に達成され、FEV1の臨床的に有意な増加は12時間以上まで維持される。一定のそのような態様では、FEV1の増加は、150ml以上、200ml以上、250ml以上、300ml以上、及び350ml以上の増加から選択されえ、FEV1の増加は、最大４時間、最大６時間、最大８時間、最大10時間及び最大12時間またはそれ以上から選択される時期にわたり臨床的に有意に維持される。特定のそのような態様では、該組成物中に含まれる活性剤は、LABA活性剤とLAMA活性剤との組合せ、LABA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、LAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、及び、LABA活性剤とLAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せのうち１つから選択される組合せを含み、ここで、該組成物はMDIにより患者に送達される。
【０１２８】
本明細書に記載の組成物、系及び方法は、望ましい薬力学的な成果を短期間に達成するのに適しているだけでなく、患者において高い比率(％)でそのような結果を達成するであろう。たとえば、本明細書中では、肺の炎症または閉塞を患っている患者の50％以上において10％以上のFEV1の増加を達成する方法を提供する。たとえば特定の態様では、患者において10％以上のFEV1の増加を達成する方法は、少なくとも１つの活性剤が、本明細書に記載のLABA活性剤、LAMA活性剤及びコルチコステロイド活性剤から選択される活性剤の組合せを含む共懸濁液組成物を供給すること、及びそのような組成物を、肺の炎症または閉塞を患っている患者にMDIによって投与することを含む。特定のそのような態様では、該組成物を投与することにより、50％以上の患者において、0.5時間以内、１時間以内、1.5時間以内及び２時間から選択される期間内に、10％以上FEV1が増加する。他のそのような態様では、該組成物を投与することにより、60％以上の患者において、0.5時間以内、１時間以内、1.5時間以内及び２時間以内から選択される期間内に、10％以上FEV1が増加する。さらに他のそのような態様では、該組成物を投与することにより、70％以上の患者において、0.5時間以内、１時間以内、1.5時間以内及び２時間以内から選択される期間内に、10％以上FEV1が増加する。また他のそのような態様では、該組成物を投与することにより、80％以上の患者において、0.5時間以内、１時間以内、1.5時間以内及び２時間以内から選択される期間内に、10％以上FEV1が増加する。特定のそのような態様では、該組成物中に含まれる活性剤は、LABA活性剤とLAMA活性剤との組合せ、LABA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、LAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、及びLABA活性剤とLAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せのうち１つから選択される組合せを含み、ここで、該組成物はMDIにより患者に送達される。
【０１２９】
特定の態様では、本明細書に記載の方法は、肺の炎症または閉塞を患っている患者の処置を容易にする。ここで、そのような方法は、本明細書に記載の活性剤の組合せを含む共懸濁液組成物を供給すること、及び肺の炎症または閉塞を患っている患者に、MDIによりそのような組成物を投与することを含み、MDIによって該組成物を投与することにより、患者は、FEV1のベースラインから少なくとも200mlの増加または、少なくとも150mlのFEV1の総増加量に加えてFEV1のベースラインから12％以上の増加のいずれかとなる。そのような特定の態様では、該組成物を投与すると、50％以上の患者において、１時間以内、1.5時間以内、２時間以内及び2.5時間以内から選択される期間内に、FEV1のベースラインから少なくとも200mlの増加または、少なくとも150mlのFEV1の総増加量に加えてFEV1のベースラインから12％以上の増加のいずれかとなる。他のそのような態様では、該組成物を投与すると、60％以上の患者において、１時間以内、1.5時間以内、２時間以内及び2.5時間以内から選択される期間内に、FEV1のベースラインから少なくとも200mlの増加または、少なくとも150mlのFEV1の総増加量に加えてFEV1のベースラインから12％以上の増加のいずれかとなる。さらに他のそのような態様では、該組成物を投与すると、70％以上の患者において、1.5時間以内、２時間以内、2.5時間以内及び３時間以内から選択される期間内に、FEV1のベースラインから少なくとも200mlの増加または、少なくとも150mlのFEV1の総増加量に加えてFEV1のベースラインから12％以上の増加のいずれかとなる。また他のそのような態様では、該組成物を投与すると、80％以上の患者において、1.5時間以内、２時間以内、2.5時間以内及び３時間以内から選択される期間内に、FEV1のベースラインから少なくとも200mlの増加または、少なくとも150mlのFEV1の総増加量に加えてFEV1のベースラインから12％以上の増加のいずれかとなる。特定のそのような態様では、該組成物中に含まれる活性剤は、LABA活性剤とLAMA活性剤との組合せ、LABA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、LAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、及び、LABA活性剤とLAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せのうち１つから選択される組合せを含み、ここで、該組成物はMDIにより患者に送達される。
【０１３０】
態様によっては、本明細書に記載のFEV1において臨床的に有意な増加を達成し、且つ維持する方法により、単一の活性剤だけを送達する組成物によって提供される改善に対して、FEV1において有意な改善を示す、FEV1の増加となる。単一の活性剤だけを送達するものと、本明細書に記載の組成物のFEV1性能とを比較する目的に関しては、FEV1における有意な改善とは、60ml以上の改善である。たとえば、特定の態様では、単一活性剤のみを送達する組成物により提供される改善に対してFEV1において有意な改善を達成する方法は、少なくとも１つの活性剤が、本明細書に記載のLABA、LAMA及びコルチコステロイド活性剤から選択される、活性成分の組合せを含む本明細書に記載の共懸濁液組成物を提供する段階と、肺の炎症または閉塞を患っている患者にMDIによりそのような組成物を投与する段階とを含む。そのような特定の態様において、共懸濁液組成物を投与すると、単一活性剤を送達する組成物により達成されるFEV1 AUC0-12と比較して、少なくとも70mlのFEV1 AUC0-12の改善となる。そのような他の態様では、共懸濁液組成物を投与すると、単一活性剤を送達する組成物により達成されるFEV1 AUC0-12と比較して、少なくとも80mlのFEV1 AUC0-12の改善となる。さらに他のそのような態様では、共懸濁液組成物を投与すると、単一活性剤を送達する組成物により達成されるFEV1 AUC0-12と比較して、少なくとも90mlのFEV1 AUC0-12の改善となる。
【０１３１】
他の態様では、単一活性剤を送達する組成物により達成される改善に対してFEV1において有意な改善を達成するための方法は、少なくとも１つの活性剤が本明細書に記載のLABA、LAMA及びコルチコステロイド活性剤から選択される、活性剤の組合せを含む、本明細書に記載の共懸濁液組成物を提供する段階と、肺の炎症または閉塞を患っている患者にMDIによりそのような組成物を投与する段階とを含み、そのような投与により、単一活性剤を送達する組成物により達成されるピークFEV1と比較して、FEV1(ピークFEV1)におけるピーク変化が有意に改善する。そのような特定の態様では、本明細書に記載の共懸濁液組成物の投与により、単一の活性剤を投与する組成物により達成されるピークFEV1と比較して、ピークFEV1が少なくとも70ml改善される。そのような特定の態様では、本明細書に記載の共懸濁液組成物の投与により、単一の活性剤を投与する組成物により達成されるピークFEV1と比較して、ピークFEV1が少なくとも80ml改善される。そのような特定の態様では、本明細書に記載の共懸濁液組成物の投与により、単一の活性剤を投与する組成物により達成されるピークFEV1と比較して、ピークFEV1が少なくとも90ml改善される。
【０１３２】
肺の炎症または閉塞に罹患している患者において深呼気量(inspiratory capacity：IC)の臨床的に有意な増加を提供する方法も提供する。本明細書で使用するように、ICは、正常に息を吐いた後、いっぱいに吸入する際に肺に取り込まれ得る気体の最大量として定義され、ICの臨床的に有意な増加とは、70ml以上の任意の増加である。たとえば特定の態様では、本明細書に記載のICを改善する方法とは、少なくとも１つの活性剤が本明細書に記載のLABA、LAMA及びコルチコステロイド活性剤から選択される、活性剤の組合せを含む本明細書に記載の共懸濁液組成物を提供する段階と、肺の炎症または閉塞に罹患している患者にMDIによりそのような組成物を投与する段階とを含み、ここで組成物の投与により、ICが70ml以上増加する。そのような特定の態様において、本記載に従った態様により、ICは100ml以上増加する。そのような他の態様において、本記載に従った組成物の投与により、ICは200ml以上の増加となる。さらに他の態様では、本記載に従った組成物の投与により、ICは300ml以上増加し、さらに他の態様では、本記載に従った組成物の投与により、ICは350ml以上増加する。具体的な態様では、ICにおける増加は急速である。たとえば記載のそれぞれの方法では、100ml以上、200ml以上、300ml以上、または350ml以上から選択されるICにおける臨床的に有意な増加またはICにおける増加は、１時間以内、及び2時間以内から選択される時間内で患者でおきうる。
【０１３３】
本明細書で記載するICを増加させる方法は、短期間の間でICを迅速に臨床的に有意に増加させるのに有用であるだけでなく、長期間、ICの臨床的に有意な増加を維持するのにも有用である。たとえば、実施例１２に示される臨床結果により強調されるように、本明細書に記載の方法により提供されるICにおける臨床的に有意な増加は、投与後に急速に患者により経験され、ICの増加は、投与後最大12時間またはそれ以上の期間、臨床的に有意なままであり、ICの増加は、長期投与(たとえば複数の連続した投与日数)の後でさえも臨床的に有意なままである。
【０１３４】
さらに本記載に従った組成物は、単一の活性剤のみを送達する組成物により提供されるICの増加よりもより有意なICの増加を提供する。ICを高めるための本明細書に記載の方法の態様では、本記載の共懸濁液組成物を投与すると、単一活性剤のみを送達する組成物により提供されるICの増加よりも少なくとも70ml高いICの増加を提供する。そのような一態様では、本明細書に記載の共懸濁液組成物を投与することにより提供されるICの増加は、単一の活性剤のみを送達する組成物により提供されるICの増加よりも少なくとも100ml高い。そのような別の態様では、本明細書中で記載される共懸濁液組成物を投与することにより提供されるICの増加は、単一の活性剤のみを送達する組成物により提供されるICの増加より少なくとも125ml高い。
【０１３５】
態様によっては、所望の薬力学的効果(pharmacodynamic effect)を達成するための本明細書に記載の方法は、比較的少量の活性剤の送達を特徴とする。そのような特定の態様では、たとえばFEV1において臨床的に有意な増加を達成するための本明細書に記載の方法としては、グリコピロレート及びホルモテロール活性剤の組合せを含む本明細書に記載の共懸濁液を投与することを含み、ここで前記共懸濁液は、1日当たり最高2回、定量噴霧式吸入器により患者に投与され、各投与はわずか(no more than)150μgのグリコピロレートの総送達用量(total delivered dose)及びわずか12μgのホルモテロールの総送達用量を患者に投与する。そのような他の態様では、FEV1において臨床的に有意な増加を達成するための本明細書に記載の方法としては、グリコピロレート及びホルモテロール活性剤の組合せを含む本明細書に記載の共懸濁液を投与することを含み、ここで前記共懸濁液は、1日当たり最高2回、定量噴霧式吸入器により患者に投与され、各投与はわずか100μgのグリコピロレートの総送達用量及びわずか12μgのホルモテロールの総送達用量を患者に投与する。そのような他の態様では、FEV1において臨床的に有意な増加を達成するための本明細書に記載の方法としては、グリコピロレート及びホルモテロール活性剤の組合せを含む本明細書に記載の共懸濁液を投与することを含み、ここで前記共懸濁液は、1日当たり最高2回、定量噴霧式吸入器により患者に投与され、各投与はわずか80μgのグリコピロレートの総送達用量及びわずか12μgのホルモテロールの総送達用量を患者に投与する。さらに別の態様では、FEV1において臨床的に有意な増加を達成するための本明細書に記載の方法としては、グリコピロレート及びホルモテロール活性剤の組合せを含む本明細書に記載の共懸濁液を投与することを含み、ここで前記共懸濁液は、1日当たり最高2回、定量噴霧式吸入器により患者に投与され、各投与はわずか50μgのグリコピロレートの総送達用量及びわずか12μgのホルモテロールの総送達用量を患者に投与する。
【０１３６】
態様によっては、本明細書に記載のICにおいて臨床的に有意な増加を達成する方法としては、本明細書に記載の共懸濁液組成物を定量噴霧式吸入器により患者に投与することを含み、ここで前記共懸濁液はグリコピロレート及びホルモテロール活性剤を含み、前記共懸濁液は、1日当たり最高2回、定量噴霧式吸入器により患者に投与され、各投与はわずか150μgのグリコピロレートの総送達用量及びわずか12μgのホルモテロールの総送達用量を患者に投与する。そのような特定の態様では、たとえばICにおいて臨床的に有意な増加を達成するための本明細書に記載の方法は、グリコピロレート及びホルモテロール活性剤の組合せを含む本明細書に記載の共懸濁液を投与することを含み、ここで前記共懸濁液は、1日当たり最高2回、定量噴霧式吸入器により患者に投与され、各投与はわずか100μgのグリコピロレートの総送達用量及びわずか12μgのホルモテロールの総送達用量を患者に投与する。そのような他の態様では、ICにおいて臨床的に有意な増加を達成するための本明細書に記載の方法は、グリコピロレート及びホルモテロール活性剤の組合せを含む本明細書に記載の共懸濁液を投与することを含み、ここで前記共懸濁液は、1日当たり最高2回、定量噴霧式吸入器により患者に投与され、各投与はわずか80μgのグリコピロレートの総送達用量及びわずか12μgのホルモテロールの総送達用量を患者に投与する。さらに別の態様では、ICにおいて臨床的に有意な増加を達成するための本明細書に記載の方法は、グリコピロレート及びホルモテロール活性剤の組合せを含む本明細書に記載の共懸濁液を投与することを含み、ここで前記共懸濁液は、1日当たり最高2回、定量噴霧式吸入器により患者に投与され、各投与はわずか50μgのグリコピロレートの総送達用量及びわずか12μgのホルモテロールの総送達用量を患者に送達する。
【０１３７】
本明細書に記載の方法で提供され、送達される組成物としては、本明細書に記載の活性剤の任意の組合せを含む共懸濁液組成物を挙げることができる。たとえば特定の態様では、FEV1またはICにおいて臨床的に有意な増加を達成するための本明細書に記載の方法は、2つ以上の活性剤を含む共懸濁液組成物を提供すること、ここでそのような活性剤の少なくとも１つは、本明細書に記載のLABA、LAMAまたはコルチコステロイド活性剤から選択され、及びMDIにより肺の炎症または閉塞に罹患している患者にそのような組成物を投与することを含む。そのような一態様において、共懸濁液組成物に含まれる活性剤は、LABA及びLAMA活性剤の組合せ、LABA及びコルチコステロイド活性剤との組合せ、LAMAとコルチコステロイド活性剤との組合せ、並びにLABA、LAMA及びコルチコステロイド活性剤との組合せの１つから選択される組成物を含む。本明細書に記載の方法の具体的な態様では、提供され、投与される共懸濁液組成物は、本明細書に詳細が記載された具体的な共懸濁液組成物の任意のものでありえる。
【０１３８】
本明細書中に含まれる具体的な実施例は、例示目的のみのものであり、本開示への限定とみなされるべきではない。さらに、本明細書中で開示する組成物、系及び方法をその特定の態様と関連させて説明してきており、多くの詳細を例証の目的で記載してきているが、当業者には、本発明は追加の態様を受け入れる余地があること、及び本明細書に記載の詳細のうち特定のものは、本発明の基本的な原理から逸脱することなく変更できることは明らかであろう。以下の実施例において使用するいずれの活性剤及び試薬も、市販されているか、または、有機合成の当業者による標準的な文献手順により調製できる。本明細書中で参照する全ての刊行物、特許及び特許出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０１３９】
実施例１
本明細書に記載の例示的な共懸濁液組成物を調製及び評価した。この組成物には、グリコピロレート(GP)活性剤とフマル酸ホルモテロール(FF)活性剤との組合せを含んでいた。GPは、微粉化した結晶性の活性剤粒子として噴霧剤中に存在した。懸濁粒子を形成する物質内に配置されたFFを含んだ噴霧乾燥した懸濁粒子とGPを共懸濁させた。これを達成するため、脂質ベースの懸濁粒子を製造するために使用される原料にFFを溶解した。
【０１４０】
GP活性剤粒子は、ジェットミルを用いてグリコピロレートを微粉化することにより形成した。グリコピロレート活性剤粒子の粒径分布は、フラウンホーファー回折モードで、乾燥粉末ディスペンサーを装備したレーザー回折粒径分析装置(たとえば、Sympatec GmbH、Clausthal-Zellerfeld、ドイツ)を用いるレーザー回折により定量した。50体積％の活性剤粒子は1.7μｍ未満の光学直径を示し、90体積％は3.5μm未満の光学直径を示した。
【０１４１】
FF含有懸濁粒子を以下のように製造した。654mLの、リン脂質により安定化させたPFOB(臭化ペルフルオロオクチル)の水中フルオロカーボンエマルションを調製し；26.5gのリン脂質、DSPC((1,2-ジステアロイル（disteroyl）-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)及び2.4gの塩化カルシウムを、高剪断ミキサーを用いて276mLの湯(80℃)の中でホモジナイズし；ホモジナイゼーションの間、142mLのPFOBをゆっくり加えた。次に、得られた粗いエマルションを、高圧ホモジナイザー(モデルC3、Avestin、オタワ、カナダ)を５パス(pass)にわたり最大170MPaの圧力で用いてさらにホモジナイズした。552mgのFFを273mLの温水(50℃)に溶解し、この溶液の大部分を、高剪断ミキサーを用いてエマルションと混和した。このエマルションを、以下の噴霧乾燥条件：入口温度95℃；出口温度68℃；エマルション供給速度2.4ml/分；及び総気体流速498l/分を用いて窒素中で噴霧乾燥させた。噴霧乾燥粉末中のホルモテロールの最終的な質量分率は２％であった。
【０１４２】
第２ロットのFF含有懸濁粒子を同様の様式で製造した。噴霧乾燥粉末中のFFの質量分率は、このロットについては１％であった。第３ロットの懸濁粒子は、FFを使用せずに製造した。
【０１４３】
懸濁粒子の粒径分布(VMD)をレーザー回折により測定した。FF含有懸濁粒子の両方のロットについては50体積％が3.5μm未満であり、該分布の幾何標準偏差は1.7であった。FFを含まない懸濁粒子については、50体積％が3.2μm未満であり、該分布の幾何標準偏差は1.8であった。
【０１４４】
FF、GPまたは両方を含有するMDIを、目標質量の活性剤粒子及び懸濁粒子を体積19mLのフッ化エチレンポリマー(FEP)被覆したアルミニウム缶(Presspart、Blackburn、UK)中に秤量することにより調製した。この缶を63μlバルブ(#BK357、Bespak、King's Lynn、UK)でクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により12.4gのHFA134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)(Ineos Flour、Lyndhurst、UK)を充填した。得られた懸濁液濃度及び目標送達用量(20％が作動装置に堆積すると仮定)を、３つの異なる構成(構成1A〜1C)について表１ａに示す。噴霧剤の注入後、缶を15秒間超音波処理して、リストアクション(wrist action)振盪機で30分間撹拌した。缶に、0.3mmのオリフィスのあるポリプロピレン製作動装置(#BK636、Bespak、King's Lynn、UK)を取り付けた。
【０１４５】
【表１】
2014518871.tif 000002
【０１４６】
充填済のMDIを、以下の２つの異なる条件：上包み(overlap)なしで５℃で冷蔵したもの、及びフォイルの上包みありで制御された25℃の室温/60％RHにおいて、バルブを下げて保管した。エアロゾル性能及び送達用量均一性の試験を、異なる時間点で実施した。エアロゾル性能は、製造した後、USP＜601>(合衆国薬局方モノグラフ601)に従って調べた。流速30l/分で運転する次世代インパクター(Next Generation Impactor：NGI)を粒径分布の測定に使用した。試料缶を作動装置中に設置し、２回の空作動及びさらに２回の呼び水用空作動(priming actuation)を行った。５回の作動分を、USPスロートの付いたNGI中で回収した。バルブ、作動装置、スロート、NGIカップ、ステージ及びフィルターを、体積測定して分配した溶媒ですすいだ。試料溶液を、薬物特異的なクロマトグラフィー法を用いてアッセイした。ステージ３からフィルターまでの合計分を用いて微細粒子分率を定義した。USP<601>により記載されているように、用量均一性サンプリング装置を用いて、使用試験による送達用量均一性試験を実施した。前述のように吸入器を設置し、呼び水作業を行った。使用の開始時点、中間時点及び終了時点で、２回の作動分を回収し、アッセイした。
【０１４７】
エアロゾル性能または送達用量均一性においては、試験の継続期間(３カ月)にわたり、または保管温度の関数として、何ら傾向は観察されなかった。従って全てのエアロゾル性能試験結果をプールした。表１ｂは、異なる構成の平均性能を記載する。微細粒子用量は、インパクターのステージ３からフィルター上で回収した質量の合計であり、計量された用量により正規化されている。全部で３つの構成についての平均エアロゾル性能は同等であった。
【０１４８】
【表２】
2014518871.tif 000003
【０１４９】
本組合せ製品の両方の活性剤について、缶の寿命にわたり用量含有量均一性を試験した。図１及び２は、それぞれ缶の実際の計量された用量(actual metered dose)により正規化された構成１Ａ及び１Ｂについての作動装置を出る用量(ex-actuator dose)を示す。作動装置での堆積を20％と仮定すると、両方の活性剤についての作動装置を出る目標用量は80％であった。個々のFF用量及びGP用量を、それぞれドット及び三角形で表す。実線はホルモテロール用量の平均を表し、破線はグリコピロレート用量の平均を表す。図３及び４は、構成１Ａ及び１Ｂそれぞれについての作動装置を出る正規化した用量の比率を示すものである。結果から、用量比は缶の寿命の間ずっと一定に保たれたことが示唆される。さらに、用量比のばらつきは個別の用量のものよりはるかに低く、このことは、一貫した担体対活性剤比率をもつ共懸濁液が形成され、容器の寿命の間ずっと維持されたことを示している。
【０１５０】
この結果は、本明細書中で提供した開示内容に従って製剤化すると、活性医薬原料のうち１つ(この場合はFF)を含有する懸濁粒子を用いて組合せ製品の共懸濁液が形成されることを示している。懸濁粒子対活性剤粒子の比率を調節して、同様のエアロゾル性能を維持しながら、目標用量含有量の均一性を達成することができる。
【０１５１】
実施例２
FF、GPまたは両方を含有するMDIを、FF及びGPそれぞれについて１作動当たり目標濃度2.4μg及び18μgで調製した。GP活性剤を微粉化すると、実施例１に記載のようにレーザー回折により測定して、それぞれ、d10、d50、d90が得られ、スパンは0.6μm、1.7μm、3.6μm及び1.9μmであった。FFは、噴霧乾燥化懸濁粒子中に組み込まれ、２％がFF、91.5％がDSPC及び6.5％がCaCl2の組成で実施例１に記載のように調製した。GP、FF及びGP＋FFのMDIは、目標質量の活性剤粒子及び懸濁粒子を体積19mlのフッ化エチレンポリマー(FEP)被覆アルミニウム缶(Presspart、Blackburn、UK)中に秤量することにより調製した。缶を50μlバルブ(＃BK357、Bespak、King's Lynn、UK)でクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により10.2gのHFA134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)(Ineos Fluor、Lyndhurst、UK)を充填した。噴霧剤を注入後、缶を15秒間超音波処理して、リストアクション振盪機で30分間撹拌した。0.3mmオリフィスのついたポリプロピレン製作動装置(＃BK636、Bespak、King's Lynn、UK)を缶に取り付けた。
【０１５２】
MDI組成物の長期エアロゾル安定性及び送達特徴を評価した。特に、組成物のエアロゾル粒径分布及び送達用量特徴を、多様な条件下で、場合により最大12か月に延長した期間にわたって、実施例１に記載のようにUSP<601>に従って評価した。たとえば、図５に示すように、実施例１に従って調製した組成物により提供される送達用量均一性は、組成物を５℃で12カ月の保管後、または、アルミニウムフォイルパウチ内で保管してMDI缶中への水の侵入を最小にした(すなわち、「保護保管された(protected storage)」)試料については、25℃、60％相対湿度(RH)の条件で4.5カ月後であっても、実質的に維持された。
【０１５３】
そのような組成物のエアロゾル性能も、最長12カ月まで延長する非保護保管条件、及び、最長６カ月まで延長する保護保管条件を通じて評価した。図６に示すように、この共懸濁液組成物により提供されたGP及びFFの粒径分布は、５℃での保護保管の12カ月後、及び、25℃、60％RHでの非保護保管条件で６カ月後、実質的に維持された。図７に示すように、ストレスのかかった条件下(40℃、75％RH)でも、組成物は６カ月後に定量噴霧式吸入器から送達されたGP及びFFの粒径分布において目立った劣化を示さなかった。
【０１５４】
単一の製剤内でGP及びFFを組合せると、単一の活性剤を含む組成物と比較してエアロゾル特性が劣化するかどうかを評価するために、単一の活性剤のみを含む懸濁液組成物と比較して、共懸濁液組成物のエアロゾル特性を調べた。
【０１５５】
図８でわかるように、GP活性剤及びFF活性剤を両方とも含む組合せ共懸濁液組成物のエアロゾル性能は、GPまたはFFのいずれかを単独で含む懸濁液組成物により達成されるエアロゾル性能と全く異ならなかった。このことは、単一成分型共懸濁液または２成分組合せ型共懸濁液から得られる場合、個々の活性剤のエアロゾル特性は実質的に同じであることを示している。
【０１５６】
実施例３
グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールとを含有する組合せ共懸濁液の定量噴霧式吸入器の薬物動態及び安全性を臨床試験で評価した。この臨床試験は、MDIにより投与された４つの吸入治療剤を評価するために用いられた、単一施設、ランダム化、二重盲検、単一用量、４つの期間、４つの処置(treatment)のクロスオーバー試験であった。４つの処置は、フマル酸ホルモテロール(FF)吸入エアロゾル剤、グリコピロレート(GP)吸入エアロゾル剤、GP＋FF吸入エアロゾル剤、及び、GP吸入エアロゾル剤に次いで直ちにFF吸入エアロゾル剤の送達を行う連続送達を含んでいた。GP＋FF吸入エアロゾル剤、並びにFF吸入エアロゾル剤及びGP吸入エアロゾル剤は、実施例２に記載のとおりに調製した。さらに、GP＋FF吸入エアロゾル剤は、GP及びFFの「固定」の組合せ(fixed combination)と名付け、GP吸入エアロゾル剤に次いで直ちにFF吸入エアロゾル剤の送達を行う連続送達を必要とする処置は、「ゆるい」組合せ(loose combination)と名付けた。
【０１５７】
試験では被験者を無作為抽出し、４つの処置順序のうち１つに割りあてた。各処置順序は全４つの試験処置を含んでいた。各被験者は、７〜21日あけて４つの単一用量の処置の投与を受けた。16名の被験者を登録し、安全性について分析した。４つの治療剤のうち１つまたは複数の投与を受けなかった結果として３名の被験者をPK分析から除外し、さらに吸入技術が未熟であることから生じた投与エラーを理由に評価不可能として、２名の被験者をPK分析から除外した。
【０１５８】
GP＋FF吸入エアロゾル剤は、各被験者に72μg用量のGP及び9.6μg用量のFF(４回の作動、１作動当たり18μgのGP及び2.4μgのFF)を提供するように投与した。GP吸入エアロゾル剤は、各被験者に72μg用量のGP(４回の作動、１作動当たり18μgのGP)を提供するように投与した。FF吸入エアロゾル剤は、各被験者に9.6μg用量のFF(４回の作動、１作動当たり2.4μgのFF)を提供するように投与した。盲検化を目的として、先行する３つの治療剤のそれぞれの前に４回の作動の偽薬MDIを投与した。ＧＰ吸入エアロゾル剤続いてFF吸入エアロゾル剤のゆるい組合せは、各被験者に72μg用量のGP及び9.6μg用量のFF(４回の作動、１作動当たり18μgのGP続いて４回の追加作動、１作動当たり2.4μgのFF)を提供するように投与した。
【０１５９】
GP及びFFのゆるい組合せ及び固定の組合せはいずれも安全で耐容性が良好であり、固定の組合せは、治験において評価された他の３つの治療剤について観察されたものと同様の安全性プロファイルを示した。血液サンプルは、投与前と、投与後２分、５分、15分及び30分並びに１時間、２時間、４時間、６時間、８時間及び12時間時点で、GP及びFFの血漿濃度を定量するために収集し、この値を用いて多様なPKパラメーターを計算した。投与直後から12時間の期間におけるGP及びFFの両方についての血漿濃度時間プロファイルを図９に示す。図９でわかるように、固定の組合せからGP及びFFが投与されると、投与後のGP及びFFの血漿濃度は、GP及びFFのゆるい組合せの投与から得られる血漿濃度に匹敵する結果となった。実施例２で記載したin-vitro送達用量及び粒径分布の性能について言及したように、固定の組合せのGP＋FF吸入エアロゾル剤については、in-vivoでは組合せの影響は観察されなかった。
【０１６０】
実施例４
本記載による例示的な２剤型共懸濁液組成物を作製し、該組成物を組み込んでいる定量噴霧式吸入器を調製した。組成物は、グリコピロレート(GP)とフマル酸ホルモテロール(FF)との組合せを含んでおり、それぞれは、微粉化結晶性物質として供給された。組合せの結晶性の共懸濁液MDIを半自動の懸濁液充填により製造した。この２剤型共懸濁液は、HFA134a噴霧剤中で懸濁粒子と共懸濁させた２つの微結晶性の活性医薬原料(「APIs」、または単数形では「API」とも呼ぶ)であるGPとFFとの組合せから成っていた。２剤型共懸濁液は、１作動当たり18μgのGP及び１作動当たり4.8μgのFFの送達用量を供給するように製剤化した。２剤型共懸濁液組成物の調製においては、特定の組成物中では、使用したFF API物質は「粗い(coarse)」として表示し、他の組成物中では、使用したFF API物質は「細かい(fine)」として表示した。共懸濁液組成物が粗いFFを組み込んでいようと、細かいFFを組み込んでいようと、組成物は１作動当たり4.8μgの送達FF用量を供給するように製剤化した。この実施例で記載した共懸濁液組成物の製剤において使用した粗いFF、細かいFF及びGP API物質の粒径特徴を、表２に詳述する。２剤型共懸濁液組成物に加え、FF活性剤物質のみを組み込んでいる単剤療法型共懸濁液組成物を製剤化した。このFF単剤療法型共懸濁液は、粗いFF APIを使用した。そのようなFF単剤療法型共懸濁液を使用して単剤療法型MDIを製造し、このFF単剤療法型MDIを、１作動当たり送達用量4.8μgのFFを供給するように製剤化及び製造した。
【０１６１】
噴霧乾燥したエマルションにより以下の条件：供給原料濃度80mg/ml、組成は93.44％がDSPC(1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)及び6.56％が無水塩化カルシウム(２：１のDSPC：CaCl2モル／モル比率と等価)で懸濁粒子を製造した。エマルション調製の間、DSPC及びCaCl2は、高剪断ミキサーを使用して、温水(80±３℃)を含有する容器中、8000〜10000rpmで分散させ、このプロセス中、PFOBをゆっくり加えた。次に、このエマルションを高圧ホモジナイザー(10000〜25000psi)中で６パスにて処理した。次に、このエマルションを、0.42"のアトマイザーノズルを取り付けた噴霧乾燥機により、規定のアトマイザー気体流速18SCFMで噴霧乾燥した。乾燥気体流速は72SCFMに設定し、入口温度は135℃、出口温度70℃、エマルション流速は58mL/分であった。
【０１６２】
MDIの製造については、懸濁液充填用の薬物添加容器(DAV)を以下の方式で調製した。まず、懸濁粒子量の半分を加え、次に微結晶性の物質を充填し、最後に残り半分の懸濁粒子を一番上に加える。10％RH未満の湿度制御環境下で容器に物質を加えた。次に、DAVを４Ｌの懸濁容器に接続し、HFA134a噴霧剤を流してから穏やかに混合して、スラリーを形成した。次にこのスラリーを懸濁液混合容器に戻し、追加のHFA-134aで希釈して、インペラで穏やかに撹拌しながら、目標濃度の最終懸濁液を形成する。バッチ作製全体を通して、容器内部の温度を21〜23℃に維持した。30分間の再循環後、懸濁液を、50μlバルブ(Bespak、Kins's Lynn、UK)経由で、14mLのフッ化エチレンポリマー(FEP)で被覆したアルミニウム缶(Presspart、Blackburn、UK)に充填した。サンプル缶は、正確な製剤量を確実にするための缶の総合分析用にランダムに選択した。２つのロットの微粉化ホルモテロール粒子の光学直径及び粒径分布を、実施例１に記載のように、レーザー回折により測定した。表２は、使用した異なるロットの微粉化物質についてのd10、d50及びd90の値を記載する。d10、d50及びd90は、粒径測定装置により報告された累積体積分布がそれぞれ10％、50％及び90％に達する時点の粒径を表す。
【０１６３】
この実施例４に従って調製した両方の２剤型共懸濁製剤により提供された粒径分布を、実施例１に従って調製した共懸濁液組成物により提供された粒径分布と比較した。この比較の結果を表３に示すが、表中の「FPF FF(％)」及び「FPF GP(％)」は、NGIのステージ３からフィルターでの特定の活性剤の微細粒子質量を作動装置の質量で割り、100を掛けたものを表す。
【０１６４】
【表３】
2014518871.tif 000004
【０１６５】
【表４】
2014518871.tif 000005
【０１６６】
この実施例に従って調製した２剤型共懸濁液組成物のエアロゾル性能を評価し、実施例１に従って調製した共懸濁液組成物と比較した。エアロゾル性能は、実施例１に記載のように調べた。そのような比較の結果を図１０〜図１２に示す。これらの図を参照することにより容易に理解されるように、２剤型共懸濁液の供給において使用される結晶性ホルモテロール物質が細かいものであったか粗いものであったかどうかに関わらず、２剤型共懸濁液組成物のFF及びGPの粒径分布は、実施例１に従って調製した共懸濁液組成物により達成された同分布と実質的に同じであった。
【０１６７】
加えて、この実施例に記載されているとおりの２剤型共懸濁液組成物により提供されたGP及びFFの送達用量均一性を、実施例１に記載のように調べた。この調査の結果を図１３に示す。２剤型共懸濁製剤は、全ての作動分が、平均の±25％以内の想定用量を送達したことから、GP及びFFの両方について望ましいDDU特徴を提供した。
【０１６８】
実施例５
キシナホ酸サルメテロール(SX)活性剤粒子とプロピオン酸フルチカゾン(FP)活性剤粒子との２剤型共懸濁液組成物の製剤について説明する。FP及びSXは両方とも、微粉化結晶性粒子として噴霧剤中に存在する。この２種の微粉化活性剤粒子を、噴霧乾燥された懸濁粒子と共懸濁させる。
【０１６９】
微粉化SX(4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシレート)を製造業者(Inke SA、ドイツ)により受領し、活性剤粒子として使用した。SXの粒径分布をレーザー回折により測定した。この微粉化された粒子の50体積％は２μm未満の光学直径を示し、90体積％は3.9μm未満の光学直径を示した。
【０１７０】
微粉化FP(S-(フルオロメチル)6α,9-ジフルオロ-11β-17-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート、17-プロピオネート)は、製造業者(Hovione FarmaCiencia SA、Loures、ポルトガル)により微粉化されたままの状態で受領し、活性剤粒子として使用した。FPの粒径分布をレーザー回折により測定した。この微粉化された粒子の50体積％は2.6μm未満の光学直径を示し、90体積％は6.6μm未満の光学直径を示した。
【０１７１】
懸濁粒子は以下のように製造した。150mlの、リン脂質により安定化させたPFOB(臭化ペルフルオロオクチル)の水中フルオロカーボンエマルションを調製し、12.3gのリン脂質、DSPC(1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)及び1.2gの塩化カルシウムを高剪断ミキサーを用いて100mlの湯(70℃)の中でホモジナイズし、ホモジナイゼーションの間、65mlのPFOBをゆっくり加えた。次に、得られた粗いエマルションを高圧ホモジナイザー(モデルC3、Avestin、オタワ、カナダ)を３パスにわたり最大140MPaの圧力で用いてさらにホモジナイズした。
【０１７２】
このエマルションを、以下の噴霧乾燥条件：入口温度90℃；出口温度69℃；エマルション供給速度2.4ml/分；及び総気体流速498l/分を用いて窒素中で噴霧乾燥した。懸濁粒子の粒径分布、すなわちVMDをレーザー回折により測定した。懸濁粒子の50体積％は2.7μm未満であり、該分布の幾何標準偏差は2.0であった。さらに、懸濁粒子の空気力学的粒径分布を、時間飛行型の粒径測定装置を用いて測定した。懸濁粒子の50体積％は空気力学的粒子径が1.6μm未満であった。空気力学的粒子径と光学的粒子径との間の差が大きいことは、この懸濁粒子は0.5kg/l未満の低い粒子密度を有したことを示す。このことを電子顕微鏡観察法により検証したところ、懸濁粒子は中空で壁の薄い形態を示したことが確認された。
【０１７３】
MDIは、目標質量の微粉化FP、SX及び懸濁粒子を体積19mlのフッ化エチレンポリマー(FEP)被覆したアルミニウム缶(Presspart、Blackburn、UK)中に秤量することにより調製した。この缶を63μlバルブ(#BK357、Bespak、King's Lynn、UK)でクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により10mlのHFA134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)(Ineos Fluor、Lyndhurst、UK)を充填した。噴霧剤の注入後、缶を15秒間超音波処理して、リストアクション振盪機で30分間撹拌した。缶に、0.3mmオリフィスのあるポリプロピレン製作動装置(＃BK636、Bespak、King's Lynn、UK)を取り付けた。エアロゾル性能は、実施例１に記載のように、製造後すぐにUSP601に従って調べた。結果を以下の表４に報告する。
【０１７４】
【表５】
2014518871.tif 000006
【０１７５】
使用を通して送達用量均一性を試験したところ、全ての個々の送達用量は、平均の±20%以内、相対標準偏差(「RSD」とも呼ぶ)は6.1％であった。共懸濁液の目視観察をガラスバイアル中で実施したところ、活性剤粒子の沈降は観察されなかった。このバイアルを撹拌せずに24時間静置した。懸濁液はゆっくり凝固し、均質な単一のクリーム層を形成した。
【０１７６】
実施例６
キシナホ酸サルメテロール(SX)活性剤粒子とプロピオン酸フルチカゾン(FP)懸濁粒子との組合せ共懸濁液組成物の製剤について説明する。SXは、微粉化された結晶性の粒子として噴霧剤中に存在する。これを、該懸濁粒子を形成する物質中に配置された微粉化されたFPを有する噴霧乾燥された懸濁粒子と共懸濁させる。これを達成するために、FP結晶は、脂質ベースの懸濁粒子を製造するために使用される供給原料中に懸濁させる。この実施例で参照される、活性剤粒子及び懸濁粒子を形成するために使用するFP及びSXは、実施例５に記載のとおりであった。
【０１７７】
FP含有懸濁粒子を次のように製造した。200mlの、リン脂質により安定化させたPFOBの水中フルオロカーボンエマルションを調製し、3.3ｇのリン脂質(DSPC)及び0.8gの微粉化FPを分散させ、0.3gの塩化カルシウム二水和物を、高剪断ミキサーを100mlの温水(70℃)に溶解し、分散の間、44mlのPFOBをゆっくり加えた。次に得られた粗いエマルションを、高圧ホモジナイザーを３パスにわたり140MPaでさらにホモジナイズした。ホモジナイゼーションにより、懸濁しているFP結晶の粒径は低下した。このエマルションを、以下の噴霧乾燥条件：入口温度95℃、出口温度72℃、エマルション供給速度2.4ml/分、及び総気体流速525l/分を用いて窒素中で噴霧乾燥した。
【０１７８】
MDIを、目標質量の微粉化されたＳＸ活性剤粒子及びＦＰ含有懸濁粒子を体積19mlのフッ化エチレンポリマー(FEP)被覆したアルミニウム缶(Presspart、Blackburn、UK)中に秤量することにより調製した。この缶を63μlバルブ(＃BK357、Bespak、King's Lynn、UK)でクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により10mlのHFA134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)(Ineos Fluor、Lyndhurst、UK)を充填した。噴霧剤の注入後、缶を15秒間超音波処理して、リストアクション振盪機で30分間撹拌した。缶に、0.3mmのオリフィスのあるポリプロピレン製作動装置(＃BK636、Bespak、King's Lynn、ＵＫ)を取り付けた。エアロゾル性能は、先に実施例１に記載したように、製造後すぐにUSP601に従って調べた。結果を以下の表５に記録する。
【０１７９】
【表６】
2014518871.tif 000007
【０１８０】
使用を通した送達用量均一性を試験した。全ての個々の送達用量は、平均の±25％以内、FPのRSDは9.0％、SXのRSDは13％であった。共懸濁液の目視観察をガラスバイアル中で実施したところ、活性剤粒子の沈降は観察されなかった。該バイアルを撹拌せずに24時間静置した。懸濁液はゆっくり凝固し、均質な単一のクリーム層を形成し、SX及び懸濁粒子の分離の徴候は示されなかった。
【０１８１】
実施例７
ブデソニド活性剤粒子とフロ酸モメタゾン活性剤粒子とを含む２剤型共懸濁液組成物の製剤について記載する。ブデソニド(BD)及びフロ酸モメタゾン(MF)は、微粉化結晶性粒子として噴霧剤中に存在し、噴霧乾燥された懸濁粒子と共懸濁させる。
【０１８２】
BD、16,17-(ブチリデンビス(オキシ))-11,21-ジヒドロキシ-,(11-β,16-α)-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンは、製造業者(AARTI、Munbai、インド)により微粉化したものを受領し、活性剤粒子として使用した。BDの粒径分布をレーザー回折により測定した。この微粉化粒子の50体積％は1.9μm未満の光学直径を示し、90体積％は4.3μm未満の光学直径を示した。
【０１８３】
MF、9α,21-ジクロロ-11β,17-ジヒドロキシ-16α-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン17-(2-フロエート)は、製造業者(AARTI、Mumbai、インド)により微粉化したものを受領し、活性剤粒子として使用した。MFの粒径分布をレーザー回折により測定した。この微粉化粒子の50体積％は1.6μm未満の光学直径を示し、90体積％は3.5μm未満の光学直径を示した。
【０１８４】
懸濁粒子は以下のように製造した。500mlの、リン脂質により安定化させたPFOB(臭化ペルフルオロオクチル)の水中フルオロカーボンエマルションを調製し、18.7gのリン脂質、DSPC(1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)及び1.3gの塩化カルシウムを、高剪断ミキサーを用いて400mlの湯(75℃)の中でホモジナイズし、ホモジナイゼーションの間、100mlのPFOBをゆっくり加えた。次に得られた粗いエマルションを、高圧ホモジナイザー(モデルC3、Avestin、Ottawa、CA)を５パスにわたり最大170MPaの圧力でさらにホモジナイズした。このエマルションを以下の噴霧乾燥条件：入口温度95℃、出口温度72℃、エマルション供給速度2.4ml/分、及び総気体流速498l/分を用いて窒素中で噴霧乾燥した。
【０１８５】
MDIを、目標質量の微粉化された活性剤及び懸濁粒子を体積15mlの被覆したガラスバイアル中に秤量することにより調製した。缶を63μlバルブ(Valois、Les Vaudreuil、フランス)でクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により9.2gのHFA134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)(Ineos Fluor、Lyndhurst、UK)を充填した。噴霧剤の注入後、缶を15秒間超音波処理し、リストアクション振盪機で30分間撹拌した。懸濁液濃度は、BD活性剤粒子については0.8mg/ml、MF活性剤粒子については1.1mg/ml、懸濁粒子については６mg/mlであった。懸濁粒子対活性剤粒子の比率は、BDについては7.5、MFについては5.5であった。作動装置を出る目標用量は、BDについては40μg、MFについては55μgであった。
【０１８６】
共懸濁させた構成物の目視観察によると、活性剤粒子の沈降はなかった。バイアルを撹拌せずに16時間静置した。共懸濁液のバイアルの底には、活性剤粒子は視認できなかった。この結果から、懸濁粒子と会合した異なる種の活性剤粒子を形成する結晶性のブデソニド及びフロ酸モメタゾン物質は、本明細書中で開示する構成の共懸濁液を形成したことが示された。活性剤粒子と懸濁粒子との間の会合は、活性剤粒子の沈降をうまく阻害するほど、浮力を克服するのに十分に強かった。
【０１８７】
実施例８
フロ酸モメタゾン(MF)またはブデソニド(BD)のどちらかを含む懸濁粒子を用いて２剤型共懸濁液組成物を調製し、この組成物を組み込んでいるMDIを調製した。この共懸濁液組成物は、MFまたはBDのいずれかを含む懸濁粒子と共懸濁させた結晶性のグリコピロレート(GP)活性剤粒子及びフマル酸ホルモテロール(FF)活性剤粒子の組合せを含んでいた。各APIは、微粉化された結晶性物質として供給された。
【０１８８】
BDまたはMFのいずれかを50％(w/w)含有する懸濁粒子を次のように製造した。400mlの湯(75℃)に2.8gのDSPC(1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)及び0.26gの塩化カルシウムを含有する分散液に56.6gのPFOBをゆっくり添加しながら高剪断ミキサーで高剪断ホモジナイゼーションを実施した。微粉化MFまたはBD(DSPCに対し１：１の重量比)を、得られた粗いエマルションに加え、これを高圧ホモジナイザー(モデルC3、Avestin、Otawa、CA)を３〜５パスにわたり最大170MPaの圧力でさらにホモジナイズした。このエマルションを、以下の噴霧乾燥条件：入口温度90〜95℃、出口温度95〜72℃、エマルション供給速度２〜８ml/分、合計乾燥窒素流525〜850L/分で噴霧乾燥した。その結果得られる粉末の粒径分布をレーザー回折により定量したところ、懸濁粒子の50体積％は1.8μm未満であり、該分布のスパンは1.6μmであった。
【０１８９】
懸濁粒子を含有する50％(w/w)のMFまたはBDのいずれかを含有する缶に、それぞれ１作動当たり50μgまたは100μgのMFまたはBDを目標として、HFA134a噴霧剤を充填した。これらのエアロゾル粒径分布を実施例１に記載の方法により測定し、結果を表６に示す。懸濁粒子を含有するMFまたはBDを含有する類似の一連の缶を、GP及びFFの活性剤粒子と組合せて作製した。十分に微粉化されたGP及びFF API物質を、GP及びFFについてそれぞれ36μg/作動及び６μg/作動の目標送達用量を提供するのに十分な量で缶に加えた。本明細書に記載のとおりに調製したが一切の活性剤を含まない追加的な偽薬懸濁粒子(「偽薬」懸濁粒子とも呼ぶ)を、合計共懸濁液濃度が5.5mg/mlに確実に達するように加えた。
【０１９０】
この実施例に従って調製した共懸濁液組成物により提供されたエアロゾル粒径分布を実施例１に記載のように測定し、結果を表７に示す。単一成分の懸濁液中のコルチコステロイドの空気力学的質量平均直径(mass mean aerodynamic diameter)は、BDまたはMFを含有する懸濁粒子と共懸濁させた２つの異なる種の活性剤粒子を用いて調製された３剤型組合せ製剤中で得られる同値と等価である。２つの異なる活性剤の組合せを含有する該共懸濁液組成物に当てはまるとおり、本記載に従って調製される３剤型共懸濁液組成物は、組合せの影響を回避した。
【０１９１】
【表７】
2014518871.tif 000008
【０１９２】
【表８】
2014518871.tif 000009
【０１９３】
実施例９
本記載による３剤型共懸濁液組成物を作製し、該組成物を組み込んでいるMDIを調製した。この組成物は、グリコピロレート(GP)活性剤粒子と、フマル酸ホルモテロール(FF)活性剤粒子とフロ酸モメタゾン(MF)活性剤粒子との組合せを含んでおり、それぞれが微粉化された結晶性のAPI物質として供給された。
【０１９４】
３剤型共懸濁液MDIを、半自動の懸濁液充填により製造した。この３剤型共懸濁液は、３つの異なる種の活性剤粒子、すなわちMF(コルチコステロイド)、GP(LAMA)及びFF(LABA)を形成する３つの微結晶性の活性医薬原料の組合せから成っていた。これらの３つの異なる種の活性剤粒子を、HFA134a噴霧剤中で懸濁粒子と共懸濁させた。３剤型共懸濁液を以下の送達用量目標：１作動当たり50μgのMF、１作動当たり36μgのGP及び１作動当たり4.8μgのFFに製剤化した。この３剤型共懸濁液に加え、MFのみを含む単剤療法型(monotherapy)共懸濁液を作製した。この単剤療法型MF共懸濁液は、噴霧剤中に共懸濁したMF活性剤粒子を、この実施例に記載されているとおりの懸濁粒子と共に含んでおり、目標送達用量である１作動当たり50μgのMFを提供するように製剤化した。
【０１９５】
懸濁粒子を、噴霧乾燥したエマルションにより、供給原料濃度80mg/ml、93.44％がDSPC(1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)及び6.56％が無水塩化カルシウム(２：１のDSPC：CaCl2モル/モル比率と等価)の組成で製造した。エマルション調製の間、DSPC及びCaCl2は、高剪断ミキサーを、温水(80±3℃)を含有する容器中で8000〜10000rpmで分散させ、このプロセス中、PFOBをゆっくり加えた。次にこのエマルションを高圧ホモジナイザー(10000〜25000psi)中で５パスにて処理した。次に、このエマルションを0.42"のアトマイザーノズルを取り付けた噴霧乾燥機により、規定のアトマイザー気体流速18SCFMで噴霧乾燥した。乾燥気体流速は72SCFMに設定し、入口温度は135℃、出口温度70℃、エマルション流速は58mL/分であった。
【０１９６】
MDIの製造については、懸濁液充填用の薬物添加容器(DAV)を以下の方式で調製した。まず、懸濁粒子量の半分を加え、次に、微結晶性の物質を充填し、最後に、残り半分の懸濁粒子を一番上に加える。10％RH未満の湿度制御環境下で該容器に物質を加えた。次に、DAVを４Ｌの懸濁容器に接続し、HFA134a噴霧剤を流してから、マグネチックスターラーバーで混合した。バッチ作製全体を通して、容器内部の温度を21〜23℃に維持した。30分間のバッチ再循環後、50μLのEPDMバルブ経由で懸濁液混合物を缶に充填した。サンプル缶は、正確な製剤量を確実にするための缶の総合分析用にランダムに選択した。次に、新しく製造した３剤型共懸濁液MDIバッチを１週間、隔離場所に置いてから、最初の製品性能分析を行った。フロ酸モメタゾンのみのMDIは、同じ方式での懸濁液充填により製造した。
【０１９７】
全ての微結晶性APIの一次粒径分布を、実施例１に記載のようにレーザー回折により測定し、結果を表９に示す。懸濁液MDIの作動時の全成分の空気力学的粒径分布及び空気力学的質量平均直径を、実施例１に記載のように薬物特異的なカスケードインパクション(cascade impaction)により測定し、これを表９に示す。
【０１９８】
【表９】
2014518871.tif 000010
【０１９９】
【表１０】
2014518871.tif 000011
【０２００】
この実施例に従って調製した３剤型共懸濁液により達成されたエアロゾル性能及び送達用量均一性を、実施例１に示した記載により評価した。図１４は、MFのみを含有する２つの缶、及び、この実施例に従って調製したMF、GP及びFFを含有する２つの缶から達成されるGP、FF及びMFのDDUを説明する。MF単剤療法型構成物から送達されるMFのDDUは、３剤型共懸濁液組成物で達成されるDDUと等価である。この実施例に従って調製した３剤型共懸濁液組成物のエアロゾル性能も、２つの活性剤、すなわちFF及びGPのみの組合せを含有する製剤と比較して評価した。FF及びGPの空気力学的粒径分布は、２つの活性剤または３つの活性剤を含有する組成物から送達されるかによらず、それぞれ図１５及び１６に示すように等価である。
【０２０１】
２つの異なる活性剤の組合せを含有する共懸濁液組成物に当てはまるとおり、本記載に従って調製した３剤型共懸濁液組成物は、組合せによる影響を回避した。
【０２０２】
実施例１０
本記載に従った例示的な３剤型共懸濁液組成物を作り、組成物中に組み込まれている定量噴霧式吸入器を調製した。この３剤型共懸濁液は、グリコピロレート(GP)または臭化チオトロピウム(TB)を、フマル酸ホルモテロール(FF)活性剤とフロ酸モメタゾン(MF)活性剤との組合せで含んでおり、各APIは、微粉化された結晶性物質として使用した。
【０２０３】
３つの活性医薬原料(API)、コルチコステロイド、LAMA及びLABAを含有する２つの別々の懸濁液MDIバッチを調製した。このAPIは、本明細書に記載のとおりに調製された懸濁粒子と共懸濁させた活性剤粒子として機能した微結晶性物質として提供された。この実施例に記載のように調製した３剤型共懸濁液組成物は、活性剤粒子及び懸濁粒子をHFA134a噴霧剤に加えることにより調製した。
【０２０４】
第１の３剤型共懸濁液バッチ(３剤型GFM)を、以下の送達用量目標：１作動当たり40μgのMF、１作動当たり13μgのGP及び１作動当たり4.8μgのFFに製剤化した。活性剤粒子を、80mg/mLの供給濃度で噴霧乾燥した93.46％のDSPC(1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)と6.54％の無水塩化カルシウムとから構成されるエマルションを使用して製造した懸濁粒子と共懸濁した。懸濁粒子のDSPC：CaCl2モル比は２：１であった。製剤目標が６mg/mlの懸濁粒子濃度になるように、噴霧剤中でこの懸濁粒子を活性剤粒子と混和した。微結晶性活性剤粒子の一次粒径(実施例１に記載のようにSympatecレーザー回折測定により測定)を、以下の表１１に示す。
【０２０５】
GPの代わりに異なるLAMA API、無水臭化チオトロピウム(TB)を使用して、第２の３剤型共懸濁液バッチ(TFM)を調製した。この第２の３剤型共懸濁液を、以下の送達用量目標：１作動当たり50μgのMF、１作動当たり９μgのTB及び１作動当たり4.8μgのFFに製剤化した。３剤型GFM共懸濁液に関して記載したように懸濁粒子を調製し、活性剤粒子を、目標とする懸濁液濃度６mg/mlで懸濁粒子と共懸濁させた。微結晶性の活性剤粒子の一次粒径(実施例１に記載のようにSympatecレーザー回折測定により測定)を、以下の表１２に示す。
【０２０６】
３剤型GFM共懸濁液組成物及び３剤型TFM共懸濁液組成物を使用してMDIを調製し、エアロゾル特性、微細粒子分率及び空気力学的質量中央直径を、実施例１に記載のように測定した。表１３には、３剤型GFM及び３剤型TFMについてのMMAD及びFPFの性能を記載し、３剤型GFM共懸濁液及び３剤型TFM共懸濁液により達成される望ましいエアロゾル特性を図１７に示す(３剤型GFM及び３剤型TFMにより得られるGP及びTBの空気力学的粒径分布をそれぞれ示す)。
【０２０７】
【表１１】
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【０２０８】
【表１２】
2014518871.tif 000013
【０２０９】
【表１３】
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【０２１０】
実施例１１
本記載に従った例示的な２剤型共懸濁液組成物を作製し、２剤型共懸濁液組成物を組み込んでいるMDIを調製した。この組成物は、グリコピロレート(GP)及びフマル酸ホルモテロール(FF)の組合せを含んでおり、それぞれは、表１４に示すとおりの粒径分布を有する微粉化された結晶性物質として提供された。微結晶性GP及びFF物質は２種の活性剤粒子を提供し、懸濁粒子は、実施例４に記載のように調製した。この実施例に記載した２剤型共懸濁液の調製においては、GP活性剤粒子、FF活性剤粒子及び懸濁粒子をHFA134a噴霧剤中で混和した。
【０２１１】
この実施例に記載した２剤型共懸濁液は、まず適切な量のGP活性剤粒子及びFF活性剤粒子及び懸濁粒子を、湿度制御したチャンバ(RHは５％未満)内部の薬物添加容器(DAV)中に分配することにより調製した。次に、DAVを窒素雰囲気下で密封し、12kgのHFA-134aを含有する懸濁容器に接続した。次に、0.5〜１kgのHFA-134aをDAV中に加えることによりスラリーを形成し、次いでこのスラリーを懸濁容器から取り出し、穏やかに渦流させる。次に、このスラリーを懸濁液混合容器に戻し、インペラで穏やかに撹拌しながら、追加のHFA-134aで希釈して目標濃度の最終的な懸濁液を形成する。次に、この懸濁液をポンプにより最低限の時間にわたり充填系に再循環させてから、充填を開始する。混合及び再循環は充填プロセスを通して続ける。バルブをMDI缶上に設置してから、真空クリンピングプロセス、またはHFA-134aのパージプロセスに次ぐバルブクリンピングのいずれかにより空気をパージする。次に、クリンピングした缶に、バルブを通して適切な量の懸濁液を充填し、計量シリンダーにより調節する。
【０２１２】
【表１４】
2014518871.tif 000015
【０２１３】
圧力充填用の懸濁液は、まず適切な量の微粉化グリコピロレート及びフマル酸ホルモテロールの結晶と懸濁粒子とを、湿度制御したチャンバ（RHは５％未満）内部の薬物添加容器（DAV）に分配することにより調製する。本実施例においては、懸濁粒子担体は、第１および第２の添加後、それぞれGP及びFFの添加をはさんで３回等量で加えた。次に、DAVを窒素雰囲気下で密封し、12kgのHFA-134aを含有する懸濁容器に接続する。次に、0.5〜１kgのHFA-134aをDAV中に加えることによりスラリーを形成し、次いでこのスラリーを懸濁容器から取り出し、穏やかに渦流させる。次に、このスラリーを懸濁液混合容器に戻し、インペラで穏やかに撹拌しながら、追加のHFA-134aで希釈して、目標濃度の最終的な懸濁液を形成する。次に、この懸濁液をポンプにより最低限の時間にわたり充填系に再循環させてから、充填を開始する。混合および再循環は充填プロセスを通して続ける。バルブを缶上に設置してから、真空クリンピングプロセス、またはHFA-134aパージプロセスに次ぐバルブクリンピングのいずれかにより空気をパージする。次に、クリンピングした缶に、バルブを通して適切な量の懸濁液を充填し、計量シリンダーにより調節する。
【０２１４】
この実施例に記載した２剤型共懸濁液を含有するMDIを、２つの異なる用量のGP及びFFを含有するように調製した。具体的には、第１回分の２剤型共懸濁液組成物は、１作動当たり18μgのGP及び１作動当たり4.8μgのFF(「低用量」)を提供するように調製し、第２回分の２剤型共懸濁液組成物は、１作動当たり36μgのGP及び１作動当たり4.8μgのFF(「高用量」)を提供するように調製した。この２剤型共懸濁液組成物に加え、単剤療法型FF及びGP共懸濁液組成物を調製した。単剤療法型共懸濁液組成物は、２剤型共懸濁液について記載のように調製したが、ただし、(GPまたはFFのいずれかの)一種のみの活性剤粒子を含ませた。単剤療法型共懸濁液を製剤化し、単剤療法型MDIを、以下の目標送達用量：１作動当たり18μgのGP、及び、１作動当たり0.5μg、1.0μg、3.6μgまたは4.8μgのFFを提供するように調製した。１作動当たり0.5μgのFF及び１μgのFFを提供する該組成物及びMDIを、「超低」用量と呼ぶ。
【０２１５】
この実施例に従って調製した共懸濁液組成物を含有するMDIで達成された薬物特異的な空気力学的サイズ分布を、実施例１に記載のように測定した。低用量及び高用量の２剤型共懸濁液から得られるGPの空気力学的サイズ分布の比例性、ならびに２剤型共懸濁液と単剤療法型共懸濁液間の等価性を図１８において説明する。同様に、超低用量、低用量及び高用量の組成物を含む２剤型共懸濁液及び単剤療法型共懸濁液から得られるFFの空気力学的サイズ分布の比例性を図１９において説明する。
【０２１６】
超低用量のFF単剤療法型MDIの送達用量均一性も、実施例１に記載のように測定した。１μg/作動及び0.5μg/作動の組成物及び系についてのDDUを図２０に示す。望ましい用量送達均一性は、超低用量の場合でも達成される。
【０２１７】
実施例１２
定量噴霧式吸入器(MDI)により送達される本明細書に記載の組合せ共懸濁液組成物の安全性、効能及びPK性能を臨床試験で評価した。組合せ共懸濁液組成物は、グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールの両方を含んでいた。臨床試験は、中程度〜非常に重篤な慢性閉塞性肺疾患(Chronic Obstructive Pulmonary Disease：COPD)に罹患している患者において実施した無作為抽出、二重盲検、カスタム化、非平衡化(unbalanced)、不完全ブロック、クロスオーバーの多施設研究であった。本明細書に記載の２つの異なる組合せ共懸濁液組成物を、組合せ組成物に含まれる２つの活性剤のうち１つのみを送達する四つのコンパレーター組成物(comparator composition)と偽薬と比較した。
【０２１８】
この臨床試験で投与された２つの組合せ共懸濁液組成物は、固定の組合せとして投与されるグリコプロレート(GP)及びフマル酸ホルモテロール(FF)活性剤を両方共含んでいた。組合せ共懸濁液は、一般に、実施例４に記載されるように製造し、GP及びFF活性剤粒子は、微粉化、結晶質GP及びFF物質として提供され、懸濁粒子はDSPC及びCaCl2を含む噴霧乾燥粒子であり、懸濁液媒体はHFA134aにより形成される。組合せ共懸濁液組成物は、本明細書に記載のようにMDIにより患者に投与するように製造され、２つの異なる用量のGP及びFF活性剤を投与し易くするために調整した。第１の共懸濁液組合せ組成物は、MDI１作動当たり、患者に36μgのGPと4.8μgのFFを送達するように配合し、1日当たり二回、患者に72μgのGPと9.6μgのFFの用量を患者に使用した(MDIの二回の作動分を１日二回投与した)。この第１の組成物及び処置は、本実施例及び以下の図面において、"GP/FF 72/9.6"及び"GP/FF 72/9.6処置"という。第２の共懸濁液組合せ組成物は、MDI１作動当たり患者に18μgのGPと4.8μgのFFを送達するように配合し、１日当たり二回、患者に36μgのGPと9.6μgのFFを患者に使用した(MDIの二回の作動分を１日二回投与した)。この第２の組成物及び処置は、本実施例及び以下の図面において、"GP/FF 36/9.6"及び"GP/FF 36/9.6処置"という。
【０２１９】
GP/FF 72/9.6処置とGP/FF 36/9.6処置は、単一の活性剤としてFF、GPまたはチオトロピウムのうち１つを含有する五つの異なる活性組成物及び偽薬に対して比較した。第１の組成物は活性対照である、Spiriva Handihaler(臭化チオトロピウム吸入粉末)であった。Spirivaは乾燥粉末吸入剤(dry powder inhaler：DPI)製品であり、一日当たり一回患者に投与され、それぞれのDPIカプセルは18μg用量のチオトロピウムを含んでいた。次の組成物、Foradil Aerolizer(フマル酸ホルモテロール吸入粉末)も、活性対照であった。ForadilもDPI製品であるが、これは一日当たり二回患者に投与し、それぞれのDPIカプセル12μg用量のFFを含んでいた。第３の組成物は、活性剤としてGPのみを含入する共懸濁液組成物であった。単剤療法型GP共懸濁液組成物(GP 36)は、MDIにより肺送達用に製造し、一日当たり二回投与し、それぞれの投与では、36μg用量のGPを患者に送達した。残りの２つの組成物は、活性成分としてFF(FF 9.6及びFF 7.2)のみを含有する２つの異なる単剤療法型共懸濁液組成物であった。単剤療法型FF共懸濁液組成物は、MDIにより肺送達用に製造され、一日二回投与され、それぞれの投与は、9.6μg用量のFF(FF 9.6)または7.2μg用量のFF(FF 7.2)を患者に送達した。GP及びFF単剤療法型共懸濁液組成物は、活性剤粒子として微粉末化、結晶質GPまたはFF材料と、懸濁粒子としてDSPC及びCaCl2を含む噴霧乾燥粒子と、懸濁媒体としてHFA134aとを使用して製剤化した。
【０２２０】
118人の患者を本研究で無作為抽出して、7日間の期間にわたって組成物を投与した。処置7日目において、組成物のそれぞれの投与12時間後の期間にわたってFEV1における改善をそれぞれの患者で評価し、12時間の期間にわたって組成物それぞれにより提供されるベースラインに対するFEV1の改善の曲線下面積(AUC0-12)を計算した。7日目(7日)における処置でのAUC0-12を研究のプライマリーエンドポイント(主要評価項目：primary endpoint)として使用した。セカンダリーエンドポイント(副次的評価項目：secondary endpoint)は、１日目及び７日目での組成物のそれぞれの投与後のFEV1におけるピーク変化(ピークFEV1)と、７日間の長期投与後であるが、処置７日目の投与前に患者が経験したトラフFEV1(Morning trough FEV1)と、安全性評価とを含んでいた。２つのGP/FF共懸濁液組成物は安全で、良好な耐容性を示した。
【０２２１】
処置１日(1日目)においてベースラインから＞12％のFEV1の改善となった患者の百分率(percentage)と、そのような改善が得られた割合(rate)を図２１に示す。図２１から理解されるように、GP/FF 72/9.6及びGP/FF 36/9.6処置から提供される累積応答(cumulative response)及び発現速度は、Spirivaにより提供される累積応答及び発症速度よりも大きかった。単一の活性剤のみを含む比較の組成物に対して、GP/FF 72/9.6及びGP/FF 36/9.6処置により、７日目のFEV1でベースラインからより大きな変化を提供した(図２２から図２４に示されている)。
【０２２２】
GP/FF 72/9.6及びGP/FF 36/9.6は、プライマリーエンドポイントに関して全てのコンパレーターよりも優れていた。図２５は、７日目の偽薬に対するGP/FF 72/9.6、GP/FF 36/9.6及び活性コンパレーターのそれぞれにより提供される、FEV1 AUC0-12の改善を示す。図２５から理解されるように、GP/FF 72/9.6及びGP/FF 36/9.6は、コンパレーター組成物に対して７日目でFEV1 AUC0-12で非常に優れた改善を提供し、GP/FF 72/9.6及びGP/FF 36/9.6により提供された７日目のFEV1 AUC0-12の改善は、コンパレーター組成物それぞれによって提供されるものよりも少なくとも80ml多かった。図２６に示されている７日目のFEV1 AUC0-12の差は、GP 36、FF 9.6、Spiriva、及びForadilコンパレーターに対しGP/FF 36/9.6組成物によって提供された７日目のFEV1 AUC0-12の改善をさらに強調する。
【０２２３】
参照点としてGP/FF 72/9.6処置により提供されたFEV1 AUC0-12における改善を利用して、図３２は、すべての患者、中程度COPDに罹患している患者及び、重症〜非常に重症COPDに罹患している患者において、GP/FF 36/9.6及びコンパレーターのそれぞれにより提供される、７日目におけるFEV1 AUC0-12のパーセント改善の割合を示す。図３２に示されている結果は、COPDの重篤度に関係なく、患者の応答には一貫性があることを示している。
【０２２４】
GP/FF 72/9.6及びGP/FF 36/9.6も、本研究のセカンダリーエンドポイントに関して他の全てのコンパレーターよりも優れていた。図２７に示されているピークFEV1は、投与１日目及び７日目における偽薬に対する活性剤組成物それぞれにより提供されるベースラインにおける変化を表す。図２７に示されているように、GP/FF 72/9.6及びGP/FF 36/9.6は、１日目と７日目の両方において優れたピークFEV1を提供した。図２８は、１日及び７日でGP/FF 72/9.6及びGP/FF 36/9.6により提供されるSpiriva及びForadilに対するピークFEV1の改善を強調する。図２９は、偽薬に対して、GP/FF 72/9.6、GP/FF 36/9.6、及び活性なコンパレーターそれぞれにより提供されるMorning Trough FEV1における改善を示す。図２９を参照して理解できるように、２つの組合せ共懸濁液により提供されるFEV1の優れた増加は長時間よく保持され、GP/FF 72/9.6及びGP/FF 36/9.6組成物は、他の活性のあるコンパレーターに対して、Morning Trough FEV1で約50％の改善を提供する。
【０２２５】
図３０は、GP/FF 72/9.6及びGP/FF 36/9.6により提供された７日目における投薬前(pre-dose)FEV1の増加と、GP 36、FF 9.6、Spiriva及びForadilコンパレーターにより提供される７日目の投薬前FEV1の増加との差を示す。図３０を参照して容易に理解できるように、GP 36、FF 9.6、Spiriva及びForadilコンパレーターに対して、GP/FF 36/9.6処置は、７日目の投与前FEV1で有意に高い改善を提供した。
【０２２６】
本研究に関して具体的なセカンダリーエンドポイントに加えて、深吸気量(inspiratory capacity：IC)における改善を評価した。GP/FF 72/9.6、GP/FF 36/9.6は両方とも、１日目及び７日目でコンパレーターのそれぞれに対して、ICにおいてより大きく増加した。GP/FF 72/9.6、GP/FF 36/9.6、及びSpirivaを受けた患者に関しては、図３１は、１日目で経験されたICにおけるピーク改善(peak improvement)(１日目、ピーク)、７日目で具体的な試験組成物の投与前の患者で保持されたICにおける改善(７日目、プレ)、及び具体的な組成物を投与後７日目において患者で経験されたICにおけるピーク改善(７日目、ピーク)を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年5月12日(2014.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリコピロレートまたはその薬学的に許容可能な塩の、ホルモテロールまたはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた、１日当たり２回組成物を呼吸器投与することによって肺疾患または肺障害に罹患している患者の深呼気量（IC）における少なくとも200mlの増加を提供する薬物の製造における使用であって、各投与において、わずか50μｇのグリコピロレートまたはその薬学的に許容可能な塩、およびわずか12μｇのホルモテロールまたはその薬学的に許容可能な塩が患者に送達される、該使用。
【請求項２】
グリコピロレートまたはその薬学的に許容可能な塩、およびホルモテロールまたはその薬学的に許容可能な塩が、１日当たり２回組成物を呼吸器投与することによって肺疾患または肺障害に罹患している患者のICにおける少なくとも300mlの増加を提供する薬物の製造において使用され、各投与において、わずか50μｇのグリコピロレートまたはその薬学的に許容可能な塩、およびわずか12μｇのホルモテロールまたはその薬学的に許容可能な塩が患者に送達される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
グリコピロレートまたはその薬学的に許容可能な塩、およびホルモテロールまたはその薬学的に許容可能な塩が、１日当たり２回組成物を呼吸器投与することによって肺疾患または肺障害に罹患している患者のICにおける少なくとも350mlの増加を提供する薬物の製造において使用され、各投与において、わずか50μｇのグリコピロレートまたはその薬学的に許容可能な塩、およびわずか12μｇのホルモテロールまたはその薬学的に許容可能な塩が患者に送達される、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
グリコピロレートまたはその薬学的に許容可能な塩の、ホルモテロールまたはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた、１日当たり２回組成物を呼吸器投与することによって肺疾患または肺障害に罹患している患者の１秒間努力呼気容量(forced expiratory volume in one second: FEV1）における少なくとも200mlの増加を提供する薬物の製造における使用であって、各投与において、わずか50μｇのグリコピロレートまたはその薬学的に許容可能な塩、およびわずか12μｇのホルモテロールまたはその薬学的に許容可能な塩が患者に送達される、該使用。
【請求項５】
グリコピロレートまたはその薬学的に許容可能な塩、およびホルモテロールまたはその薬学的に許容可能な塩が、１日当たり２回組成物を呼吸器投与することによって肺疾患または肺障害に罹患している患者のFEV1における少なくとも300mlの増加を提供する薬物の製造において使用され、各投与において、わずか50μｇのグリコピロレートまたはその薬学的に許容可能な塩、およびわずか12μｇのホルモテロールまたはその薬学的に許容可能な塩が患者に送達される、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
グリコピロレートまたはその薬学的に許容可能な塩、およびホルモテロールまたはその薬学的に許容可能な塩が、１日当たり２回組成物を呼吸器投与することによって肺疾患または肺障害に罹患している患者のFEV1における少なくとも350mlの増加を提供する薬物の製造において使用され、各投与において、わずか50μｇのグリコピロレートまたはその薬学的に許容可能な塩、およびわずか12μｇのホルモテロールまたはその薬学的に許容可能な塩が患者に送達される、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
前記薬物が定量噴霧式吸入器からの送達に適した薬学的に許容可能な懸濁液であり、
追加の物質を実質的に含まない薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体；
グリコピロレートまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第１の呼吸に適した活性剤；
ホルモテロールまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第２の呼吸に適した活性剤；および
第１および第２の呼吸に適した活性剤から別々に形成され、懸濁媒体に実質的に不溶性である微粒子のリン脂質物質を含む、複数の呼吸に適した懸濁化粒子を含み、
ここで呼吸に適した懸濁粒子の全質量は第１および第２の呼吸に適した活性剤の全質量を超え、第１および第２の呼吸に適した活性剤は複数の呼吸に適した懸濁化粒子と懸濁媒体内で共在して共懸濁液を形成し、前記薬物は定量噴霧式吸入器の１作動当たり、わずか50μｇの第１の呼吸に適した活性剤およびわずか12μｇの第２の呼吸に適した活性剤を送達するように処方される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
グリコピロレートまたはその薬学的に許容可能な塩の、ホルモテロールまたはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた、１日当たり２回組成物を呼吸器投与することによって肺疾患または肺障害に罹患している患者のモーニングトラフFEV1（Morning Trough FEV1）における少なくとも150mlの増加を提供する薬物の製造における使用であって、各投与において、わずか72μｇのグリコピロレートまたはその薬学的に許容可能な塩、およびわずか9.6μｇのホルモテロールまたはその薬学的に許容可能な塩が患者に送達される、該使用。
【請求項９】
グリコピロレートまたはその薬学的に許容可能な塩の、ホルモテロールまたはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた、１日当たり２回組成物を呼吸器投与することによって肺疾患または肺障害に罹患している患者のモーニングトラフFEV1における少なくとも200mlの増加を提供する薬物の製造における使用であって、各投与において、わずか72μｇのグリコピロレートまたはその薬学的に許容可能な塩、およびわずか9.6μｇのホルモテロールまたはその薬学的に許容可能な塩が患者に送達される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記薬物が定量噴霧式吸入器からの送達に適した薬学的に許容可能な懸濁液であり、
追加の物質を実質的に含まない薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体；
グリコピロレートまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第１の呼吸に適した活性剤；
ホルモテロールまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第２の呼吸に適した活性剤；および
第１および第２の呼吸に適した活性剤から別々に形成され、懸濁媒体に実質的に不溶性である微粒子のリン脂質物質を含む、複数の呼吸に適した懸濁化粒子を含み、
ここで呼吸に適した懸濁粒子の全質量は第１および第２の呼吸に適した活性剤の全質量を超え、第１および第２の呼吸に適した活性剤は複数の呼吸に適した懸濁化粒子と懸濁媒体内で共在して共懸濁液を形成し、前記薬物は定量噴霧式吸入器の１作動当たり、わずか72μｇの第１の呼吸に適した活性剤およびわずか9.6μｇの第２の呼吸に適した活性剤を送達するように処方される、請求項８または９に記載の使用。
【請求項１１】
呼吸に適した懸濁粒子ならびに第１および第２の呼吸に適した活性剤は、懸濁粒子の全質量対第１および第２の呼吸に適した活性剤の全質量の比が１を超え最大２００までの範囲となる量で医薬組成物中に含まれる、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
懸濁粒子の全質量対第１および第２の呼吸に適した活性剤の全質量の比が１０〜２００、６０〜２００、１５〜６０、および１５〜１７０の範囲から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
懸濁粒子の全質量対第１および第２の呼吸に適した活性剤の全質量の比が１５〜６０である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
前記肺疾患または肺障害が、喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害(impeded respiration)、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、嚢胞性線維症に伴う肺の炎症、及び嚢胞性線維症に伴う肺閉塞からなる群の少なくとも１つから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
前記肺疾患または肺障害がCOPDである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
グリコピロレートまたはその薬学的に許容可能な塩が、呼吸に適した結晶質粒子である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
ホルモテロールまたはその薬学的に許容可能な塩が、呼吸に適した結晶質粒子である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
グリコピロレートの薬学的に許容可能な塩が使用され、グリコピロレートの薬学的に許容可能な塩は、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、p-クロロ安息香酸、酢酸ジフェニルまたは酢酸トリフェニル、o-ヒドロキシ安息香酸、p-ヒドロキシ安息香酸、1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボキシレート、3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボキシレート、メタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸の塩から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
グリコピロレートの薬学的に許容可能な塩がフッ化物、塩化物、臭化物、およびヨウ化物の塩から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
グリコピロレートの薬学的に許容可能な塩が3-[(シクロペンチル-ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]-1,1-ジメチルピロリジニウムブロミドである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
ホルモテロールの薬学的に許容可能な塩が使用され、ホルモテロールの薬学的に許容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、オレイン酸、安息香酸、p-メトキシ安息香酸、サリチル酸、o-及びp-ヒドロキシ安息香酸、p-クロロ安息香酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、および3-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸の塩から選択される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
ホルモテロールの薬学的に許容可能な塩がフマル酸ホルモテロールである、請求項２１に記載の使用。
【国際調査報告】
2014518871.tif 000048
2014518871.tif 000049