(57)【要約】  本発明は、（ｉ）ウリジンおよびシチジン、またはこれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステルの１種以上、ならびに（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６；ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５；ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５；ＤＰＡ）、またはこれらのエステルの少なくとも１種を含む脂質フラクションを含み、それを必要としている対象、特にアルツハイマーまたは認知症の患者の、実行機能の向上に用いられる組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要としている対象の実行機能を向上させるための製品の製造のための組成物の使用であって、前記組成物が、
ｉ）ウリジンおよびシチジン、またはこれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステルの１種以上、および
ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６；ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５；ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５；ＤＰＡ）、またはこれらのエステルの少なくとも１種を含む脂質フラクション
を含む、使用。
【請求項２】
それを必要としている対象を治療するための製品の製造のための組成物の使用であって、前記組成物が、
ｉ）ウリジンおよびシチジン、またはこれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステルの１種以上、および
ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６；ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５；ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５；ＤＰＡ）、またはこれらのエステルの少なくとも１種を含む脂質フラクション
を含み
前記対象に実行機能の検査が適用される、
使用。
【請求項３】
実行機能の前記検査が、トレイルメイキングテスト［ＴＭＴ］、好ましくはＤＫＥＦＳ  ＴＭＴを含む、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
実行機能が、情報処理速度、認知的および心的柔軟性、注意、走査、ならびに／または認知セットシフティングを含む、先行する請求項の何れか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記対象が、記憶もしくは認知障害、記憶力の低下または認知機能障害、例えば、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、アルツハイマー病、多発性硬化症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、意味性認知症、またはレビー小体型認知症、ならびに／あるいは精神および発達障害、例えば、強迫性障害、トゥーレット症候群、鬱病、統合失調症、注意欠陥／多動性障害、および自閉症（アスペルガー）を患う、先行する請求項の何れか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記対象が、軽度もしくは前駆症状ＡＤまたは認知症を含めて、アルツハイマー病または認知症症候群を患う、先行する請求項の何れか１項に記載の使用。
【請求項７】
前記対象が、２０〜３０点、好ましくは２０〜２６点、より好ましくは２４〜２６点のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）の得点を有する、先行する請求項の何れか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記組成物が、コリン、またはその塩もしくはエステルを、好ましくは、１日用量当たりまたは１００ｍｌの組成物当たり、２００〜６００ｍｇのコリンを含む、先行する請求項の何れか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記組成物が、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２およびビタミンＢ９からなる群から選択される、少なくとも１種、好ましくは少なくとも２種、最も好ましくは全てのビタミンＢを含む、先行する請求項の何れか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記組成物が、１日用量当たりまたは好ましくは１００ｍｌの組成物当たり、少なくとも５００ｍｇのＤＨＡ、好ましくは少なくとも６００ｍｇのＤＨＡ、および少なくとも５０ｍｇのウリジン、好ましくは少なくとも１００ｍｇのウリジンを含む、先行する請求項の何れか１項に記載の使用。
【請求項１１】
前記組成物が、１日用量当たりまたは好ましくは１００ｍｌの組成物当たり、
５０〜１０００ｍｇのリン脂質、
０．５〜３ｍｇのビタミンＢ６、
５０〜５００μｇの葉酸、
１〜３０μｇのビタミンＢ１２、
を含む、先行する請求項の何れか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記組成物が、１日用量当たりまたは好ましくは１００ｍｌの組成物当たり、
１００〜５００ｍｇ、好ましくは２００〜４００ｍｇのＥＰＡ、
１０００〜１５００ｍｇ、好ましくは１１００〜１３００ｍｇのＤＨＡ、
５０〜６００ｍｇ、好ましくは６０〜２００ｍｇのリン脂質、
２００〜６００ｍｇ、好ましくは３００〜５００ｍｇのコリン、
４００〜８００ｍｇ、好ましくは５００〜７００ｍｇのＵＭＰ（ウリジン一リン酸）、
２０〜６０ｍｇ、好ましくは３０〜５０ｍｇのビタミンＥ（アルファ−ＴＥ）、
６０〜１００ｍｇ、好ましくは７０〜９０ｍｇのビタミンＣ、
４０〜８０μｇ、好ましくは５０〜７０μｇのセレン、
１〜５μｇ、好ましくは２〜４μｇのビタミンＢ１２、
０．５〜３ｍｇ、好ましくは０．５〜２ｍｇのビタミンＢ６、および
２００〜６００μｇ、好ましくは３００〜５００μｇの葉酸、
を含む、先行する請求項の何れか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、医療栄養の分野におけるものであり、より詳細には、特にアルツハイマーまたは認知症患者における、実行機能、例えば、情報処理速度、認知的および心的柔軟性、注意、走査、ならびに認知セットシフティングを向上させるのに用いられる組成物に関する。
【背景の説明】
【０００２】
過去１０年の間、ウリジン、コリン、およびＤＨＡなどのオメガ３−脂肪酸は、認知機能障害および加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）の治療における活性成分として注目されている、例えば、ＷＯ２００７／０８９７０３（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、およびＷＯ２００９／００２１６５（Ｎ．Ｖ．  Ｎｕｔｒｉｃｉａ）を参照。これらの化合物は、膜ホスファチド合成のための律速前駆体である。上記の出願によれば、膜ホスファチド合成を増進することによって、認知または記憶機能を向上させると考えられる。加齢に伴う記憶障害の臨床病期が、図１に概略的に示されている。
【０００３】
ＷＯ２００９／００２１６４（Ｎ．Ｖ．  Ｎｕｔｒｉｃｉａ）は、同じ様に教示するが、いわゆる前駆症状病期の間の、認知症のもっと早期の発症を対象とする。前記文献では、新皮質における神経変性が調べられた。しかし、ＡＤに関連するような記憶障害には、他の多くの重大な帰結、例えば、人生の質の低下、日常生活動作を行う上での困難、行動上の問題、可能性としての入院または施設入居、がある。しかし、ＷＯ２００９／００２１６４は記憶機能に重点を置く。
【０００４】
ＷＯ  ２００９／００２１６３（Ｎ．Ｖ．  Ｎｕｔｒｉｃｉａ）は、ＡＤを患う人における日常生活動作を行う上での困難を論じる。それは、ＡＤ患者の、作業動作（operational activity）および脳の実行機能、すなわち、日常生活の手段的（instrumental）および／または基本的動作に重点を置く。前記文献において用いられるツールは、２３項目の質問を含む調査表であった。実行機能につての検査は報告されなかった。
【０００５】
特定の栄養素である、ＤＨＡ／ＥＰＡ、ＵＭＰ、コリン、リン脂質、ならびにビタミンＢ、ＣおよびＥ、ならびにセレンの組合せを含む医療栄養の効果が、軽度アルツハイマー病の人々の臨床研究で調べられた。並立主要（coprimary）アウトカム測定法は、ウェクスラー記憶尺度−改定版（ＷＭＳ−ｒ）の言語性遅延再生検査（これは、ＡＤの初期に損なわれるエピソード記憶の、感度測定法と理解されている）；および１３項目の修正されたアルツハイマー病評価尺度−認知能力下位尺度（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）であった。結果は、Ｓｃｈｅｌｔｅｎｓ等、「Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｆｏｏｄ  ｉｎ  ｍｉｌｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ」、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ＆  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ６（２０１０）、１−１０に報告されている。言語性遅延再生検査における有意な向上が認められた。同様に、ＷＯ２００９／００２１６６（Ｎ．Ｖ．  Ｎｕｔｒｉｃｉａ）は、投与を受けていない非常に軽度のＡＤ対象への（ウェクスラー記憶尺度−改定版に由来する）（遅延）言語性記憶課題に基づいて、ＭＭＳＥで２４〜２６点の対象における遅延再生機能を向上させるための、（ａ）ウリジンまたはウリジンホスフェート；および（ｂ）ＤＨＡおよび／またはＥＰＡを含む組成物を記載する。ＡＤＡＳ−ｃｏｇは、中程度のＡＤ（ＭＭＳＥで２０点未満）患者の研究において特に、傾向を評価する上での強力で高く評価されるツールであるが、計画、戦略および作業記憶などの実行機能の評価に重点を置く、利用可能な神経心理学的検査バッテリー（ＮＴＢ）などの、他の検査が存在し、これらは、軽度ＡＤにおいて、より感度が高い可能性がある。ＡＤＡＳ−ｃｏｇ検査では、このような実行機能への効果は、相対的に軽視されている。
【０００６】
ＷＯ２０１１／０１１７２１（Ａｍａｚｅｎｔｉｓ  ＳＡ）は、神経変性障害において、脳の健康を守るための組成物および方法を開示する。一態様において、組成物は、レイ聴覚性言語性学習検査（ＲＡＶＬＴ）によって評価した場合に統計的に有意な量で、患者の長期記憶を高めるのに十分な量で提供される。
【０００７】
当技術分野において、実行機能の低下を生じる障害を患う者、およびこのような障害を示すようになる危険のある者の、実行機能を向上させることが求められている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明者等は、（ｉ）ウリジンおよびシチジン、またはこれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステルの１種以上、ならびに（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６；ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５；ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５；ＤＰＡ）、またはこれらのエステルの少なくとも１種を含む脂質フラクション、を含む製品の投与後に、実行機能、例えば、情報処理速度、認知的および心的柔軟性、注意、走査ならびに認知セットシフティングが、特にアルツハイマーまたは認知症患者において、向上され得ることを認めた。
【０００９】
この結論は、多くの神経心理学的検査を伴う臨床試験の結果であった。神経心理学的検査は、脳の特定の構造および経路に関連することが知られている心理学的機能を測定するために用いられる、特定の意図をもつ課題である。検査は、脳の機能を調べるために、欠陥の診断のための臨床の場で用いられる。検査は、通常、規定に従った環境における、明確に定められた手順の系統だった適用を含み、それらは、個人的、対人的および背景（contextual）因子と共に、神経心理学的評価を実施する過程の核心的要素をなす（出典：ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ＿ｔｅｓｔ）。
【００１０】
本発明での臨床研究の観察が、単に、患者グループにおける実行機能の低下速度の減少だけでなく、実際に向上を示すことは、特に驚くべきであった。結果は、図２にプロットされている。実行機能の、市販の検査の中から、ここに記載されている実行機能に関する結果は、より大きな神経心理学的検査バッテリーの一部である、いわゆるトレイルメイキングテスト（「ＴＭＴ」と略記される）を用い、得られた。さらなる詳細は、下で本明細書に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、アルツハイマー病における認知能力低下の様々な病期を示す。出典：Ｓｐｅｒｌｉｎｇ等、２０１１。
【図２】図２は、ＴＭＴ  Ｂ検査の結果を示す（ｐ＝０．０２３；マン−ホイットニー検定）。ｙ軸は、ｔ＝０週の時点で実施された検査に比べた、全検査をやり遂げるのに要する時間の変化（秒）である。負の変化は、検査が、ｔ＝０週の時点よりも速くやり遂げられること意味する。
【好ましい態様のリスト】
【００１２】
一態様において、本発明は、それを必要としている対象の実行機能を向上させるための製品の製造のための組成物の使用であって、前記組成物が、
ｉ）ウリジンおよびシチジン、またはこれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステルの１種以上、ならびに
ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６；ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５；ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５；ＤＰＡ）、またはこれらのエステルの少なくとも１種を含む脂質フラクション
を含む、使用に関する。
【００１３】
さらなる態様において、本発明は、それを必要としている対象を治療するための製品の製造のための組成物の使用であって、前記組成物が、
ｉ）ウリジンおよびシチジン、またはこれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステルの１種以上、ならびに
ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６；ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５；ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５；ＤＰＡ）、またはこれらのエステルの少なくとも１種を含む脂質フラクション
を含み、前記対象に実行機能の検査が適用される、使用に関する。
【００１４】
上の態様において、好ましくは、実行機能の検査は、トレイルメイキングテスト［ＴＭＴ］を、好ましくはＤＫＥＦＳ  ＴＭＴを含む。
【００１５】
上の態様において、実行機能は、好ましくは、情報処理速度、認知的および心的柔軟性、注意、走査、ならびに／または認知セットシフティングを含む。
【００１６】
上の態様において、前記対象は、好ましくは、記憶または認知障害、記憶力の低下または認知機能障害、例えば、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、アルツハイマー病、多発性硬化症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、意味性認知症、またはレビー小体型認知症、ならびに／あるいは精神および発達障害、例えば、強迫性障害、トゥーレット症候群、鬱病、統合失調症、注意欠陥／多動性障害、および自閉症（アスペルガー）を患う。
【００１７】
上の態様において、前記対象は、好ましくは、軽度もしくは前駆症状ＡＤまたは認知症を含めて、アルツハイマー病または認知症症候群を患う。
【００１８】
上の態様において、前記対象は、好ましくは、２０〜３０点、好ましくは２０〜２６点、より好ましくは２４〜２６点のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）の得点を有する。
【００１９】
上の態様において、前記組成物は、好ましくは、コリンまたはその塩もしくはエステルを、好ましくは、１日用量当たり、または１００ｍｌの組成物当たり、２００〜６００ｍｇのコリンを含む。
【００２０】
上の態様において、前記組成物は、好ましくは、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２およびビタミンＢ９からなる群から選択される、少なくとも１種、好ましくは少なくとも２種、最も好ましくは全てのビタミンＢを含む。
【００２１】
上の態様において、前記組成物は、好ましくは、１日用量当たり、または好ましくは１００ｍｌの組成物当たり、少なくとも５００ｍｇのＤＨＡ、好ましくは少なくとも６００ｍｇのＤＨＡ、および少なくとも５０ｍｇのウリジン、好ましくは少なくとも１００ｍｇのウリジンを含む。
【００２２】
上の態様において、前記組成物は、好ましくは、１日用量当たり、または好ましくは１００ｍｌの組成物当たり、
５０〜１０００ｍｇのリン脂質、
０．５〜３ｍｇのビタミンＢ６、
５０〜５００μｇの葉酸、
１〜３０μｇのビタミンＢ１２、
を含む。
【００２３】
上の態様において、前記組成物は、好ましくは、１日用量当たり、または好ましくは１００ｍｌの組成物当たり、
１００〜５００ｍｇ、好ましくは２００〜４００ｍｇのＥＰＡ、
１０００〜１５００ｍｇ、好ましくは１１００〜１３００ｍｇのＤＨＡ、
５０〜６００ｍｇ、好ましくは６０〜２００ｍｇのリン脂質、
２００〜６００ｍｇ、好ましくは３００〜５００ｍｇのコリン、
４００〜８００ｍｇ、好ましくは５００〜７００ｍｇのＵＭＰ（ウリジン一リン酸）、
２０〜６０ｍｇ、好ましくは３０〜５０ｍｇのビタミンＥ（アルファ−ＴＥ）、
６０〜１００ｍｇ、好ましくは７０〜９０ｍｇのビタミンＣ、
４０〜８０μｇ、好ましくは５０〜７０μｇのセレン、
１〜５μｇ、好ましくは２〜４μｇのビタミンＢ１２、
０．５〜３ｍｇ、好ましくは０．５〜２ｍｇのビタミンＢ６、および
２００〜６００μｇ、好ましくは３００〜５００μｇの葉酸、
を含む。
【発明の詳細な説明】
【００２４】
一側面において、本発明は、それを必要としている対象の実行機能を向上させるための（製品の製造のための）組成物の使用であって、前記組成物が、
ｉ）ウリジンおよびシチジン、またはこれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステルの１種以上、ならびに
ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６；ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５；ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５；ＤＰＡ）、またはこれらのエステルの少なくとも１種を含む脂質フラクション
を含む、使用に関する。
【００２５】
好ましい態様において、組成物は、ｉｉｉ）コリン、またはその塩もしくはエステルをさらに含む。
【００２６】
さらなる側面において、本発明は、それを必要としている対象を治療するための製品の製造における、上で定義された（ｉ）〜（ｉｉ）、および任意に（ｉｉｉ）を含む組成物の使用に関し、前記対象には、実行機能の検査が適用される。組成物は、好ましくは、前記対象に、少なくとも毎日投与される。好ましくは、この方法は、前記対象を、治療の間、実行機能の検査によりモニターすることを含む。
【００２７】
本発明の方法または使用は、前述の成分を含む組成物を、下でさらに略述されるように、それを必要としている対象に投与することを含む。予防または防止の側面は、障害の起こる危険を減らすことを含む。
【００２８】
好ましくは、治療は、好ましくは少なくとも１２週間、製品の毎日の投与を含む。製品は、好ましくは、少なくとも１３週間、より好ましくは少なくとも１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３週間、最も好ましくは少なくとも２４週間、（毎日）投与される。「向上」により、実行機能、例えば、情報処理ならびに心的および認知的柔軟性が、同じ状態を患うが、本発明の組成物を与えられない対象の対照グループに比べて、高まることを意味するものとする。
【００２９】
実行機能
用語「実行機能」は、他の能力および行動を支配し、統制する１組の認知能力を表す。実行機能は、注意、記憶および運動スキルのような、より基本的な能力に影響を及ぼす、高いレベルの能力である。実行機能は、目標指向行動に必要であり、行為を開始し、止め、行動を必要に応じてモニターし、変更し、また新しい課題および状況に直面した時、未来の行動を計画する能力を含む。実行機能により、結果を予測し、変化する状況に適応することが可能になる。概念を形成する能力、および抽象的に考える能力は、多くの場合、実行機能の構成要素と考えられる。
【００３０】
実行機能は、実生活の状況における、適応および遂行の成功にとって重要である。それらは、人に、課題を開始し、やり遂げることを可能にし、難題に直面して、挫けないことを可能にする。周囲の状況は予測できないものであり得るので、実行機能は、異例の事態が生じ、通常の常套手段では対応できない時に、予測されない状況の意義を認め、素早く、代わりとなる計画を作るヒトの能力にとって不可欠である。この様にして、実行機能は、会社および学校において成功することに寄与し、人が、日常生活のストレスに対処することを可能にする。実行機能は、また、人が、不適切な行動を抑制することを可能にする。実行機能の劣る人は、他の人には異様または不快なことを言うまたはすることがあるので、しばしば、他人と交流する上での問題を抱える。大抵の人は、かれらを、ごたごたに巻き込み得ること（例えば、見知らぬ人に性的にあからさまなコメントをすること、誰かの外見について否定的なコメントをすること、または、上司または警察官のような権威のある人物を侮辱すること）をするまたは言う衝動を経験するが、大抵の人は、難なく、これらの衝動を抑える。しかし、実行機能が損なわれた時、これらの衝動は抑制されないことがある。このように、実行機能は、社会に適合する能力の重要な構成要素である。
【００３１】
本発明との関連において、用語「実行機能」は、特に、情報処理速度、認知的および心的柔軟性、注意、走査、ならびに／または認知セットシフティングを含む。実行機能は、好ましくは、情報処理速度、認知的および心的柔軟性、注意、走査、ならびに／または認知セットシフティングからなる。本発明は、特に、情報処理速度、ならびに認知的および心的柔軟性の向上に関し、最も好ましくは、本発明との関連における実行機能は、情報処理速度からなる。
【００３２】
他の能力を測定するための、市販されている多くの検査、特に、これらの能力の、より複雑な側面に注目するものが、実行機能を評価するために使用され得る。例えば、実行機能に欠陥がある人は、基本的注意の検査（例えば、単純に、個人に、コンピュータ画面を見て、特定の形状が現れた時に反応するように求めるもの）で、よい達成度を示し得るが、このような人は、配分された（divided）または行き来する（alternating）注意を必要とする課題（例えば、与えられた刺激に応じて異なる反応をすること）では、困難を有し得る。人に、一定の時間内に、多数の語を言うことを求める言語性流暢性検査もまた、実行機能に関係する問題を明らかにし得る。広く用いられる１つの検査は、個人に、１分間に、できるだけ多くの動物の名前、または特定の文字で始まるできるだけ多くの語を挙げることを求める。実行機能に欠陥のある人は、動物の名前を挙げる課題が簡単であると感じることもあるが、特定の文字で始まる語を挙げるのに、この課題は人に新しい仕方で概念を組織化することを求めるので、四苦八苦するかもしれない。実行機能は、また、人が情報を記憶に留めることを助けることができる戦略を用いることを、人に可能にすることによって、記憶能力にも影響を及ぼす。他の検査は、認知機能を、より直接的に評価するように考案されている。「実行機能の検査」は、当技術分野において、承認され、標準化されている。これらの検査は、上で説明された、記憶能力の特定の側面を評価するためのツールであるが、診断ではない。実行機能のこのような検査は、かなり簡単な課題を、如何にしてそれをやり遂げるかについての教示なしに与え得る。実行機能は、大抵の人が、試行錯誤を通じて、要求される課題を解決し、必要に応じて戦略を変えることを可能にする。
【００３３】
本出願の実験の部において、対象は、トレイルメイキングテストＢ（または「ＴＭＴ−Ｂ」）を用い、実行機能の欠陥について検査された。ＴＭＴは、最初は、Ａｒｍｙ  Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  Ｔｅｓｔ  Ｂａｔｔｅｒｙの一部として開発されたものであり、実行機能を評価するために、広く用いられる神経心理学的検査の１つである。ＴＭＴは、視覚による探索、走査、処理速度、心的柔軟性および他の実行機能についての情報をもたらす。手短に言えば、ＴＭＴは２つの部分からなる：ＴＭＡ−Ａ（「数字順番付」）は、個人に、１枚の紙の上に散らばった、かなりの数の丸で囲まれた数字を順番に結ぶ線を引くことを求める。課題の要求することは、個人が数字と文字の間を行きつ戻りつしなければならないことを除けば、ＴＭＴ−Ｂ（「数字−文字交互変更」）でも同様である。各部分でのスコアは、課題を完了するための時間の長さに対応する。さらなる詳細は、Ｔ．  Ｔｏｍｂａｕｇｈ、「Ｔｒａｉｌ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｔｅｓｔ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ：  Ｎｏｒｍａｔｉｖｅ  ｄａｔａ  ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ  ｂｙ  ａｇｅ  ａｎｄ  ｅｄｕｃａｔｉｏｎ」、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ  １９（２００４）  ２０３−２１４に記載されている。それは、また、Ｊ．  Ｈａｒｒｉｓｏｎ等、「１０  Ｙｅａｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｓｔ  Ｂａｔｔｅｒｙ（ＮＴＢ）」、Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｅｄ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ  ４６（Ｆａｌｌ  ｉｓｓｕｅ  ２０１１）２１−２４に記載されているように、最初の神経心理学的検査バッテリー［ＮＴＢ］検査への有用な追加として検討された。さらなる詳細は、Ｈａｒｒｉｓｏｎ等、ＡＲＣＨ  ＮＥＵＲＯＬ／ＶＯＬ  ６４（ＮＯ．  ９）、ＳＥＰ  ２００７に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれるとみなされる。本発明者等により適用されたＴＭＴ検査は、Ｄｅｌｉｓ  Ｋａｐｌａｎ  Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（商標）（ＤＫＥＦＳ；著作権  ２００１  ＮＣＳ  Ｐｅａｒｓｏｎ，  Ｉｎｃ．）、特に、ＤＫＥＦＳ条件２および４（それぞれ、ＴＭＴ  ＡおよびＢに対応する）であった。研究における円の連鎖は１６であった。しかし、上記の理由で、本発明は、本発明者等によって用いられた特定の検査に限定されないと考えられる。
【００３４】
本発明の場合に適用されたＴＭＴ−Ｂ（より詳細には、ＤＫＥＦＳ条件４）は、実行機能、特に、処理速度、および認知的柔軟性、最も好ましくは処理速度を検査するための信頼できる手段として認められている。トレイルメイキングテストの部分Ｂは、良好な一般的指標であるが、その理由は、認知能力に対するその要求が、行きつ戻りつする数字と文字のパターンを継続して理解するのに十分に適する、視覚走査、視覚−運動協応、および視覚−空間能力を含むためである。部分Ｂは、数字と文字を区別する過程、２つの独立した系列の統合、組織化原理を学び、それを系統的に適応する能力、順番の保持および統合、言語問題解決、および計画立案に関連する。
【００３５】
上述のことに基づいて、好ましい態様において、実行機能の検査は、ＴＭＴ、好ましくは、ＤＫＥＦＳ検査を含む。最も好ましくは、実行機能の検査は、ＴＭＴ  Ｂ、またはＤＫＥＦＳ条件４の検査を含む。このような検査は、ＮＴＢまたは他の検査バッテリーの一部であってもよい。一側面において、ＴＭＴはバッテリーの一部であり、好ましい態様において、実行機能の検査は、ＴＭＴ、好ましくはＤＫＥＦＳ検査を含む。最も好ましくは、実行機能の検査は、ＴＭＴ  Ｂ、またはＤＫＥＦＳ条件４の検査を含む。このような検査は、ＮＴＢまたは他の検査バッテリーの一部であり得る。一側面において、ＴＭＴは、（ａ）ウェクスラー記憶尺度［ＷＭＳ］−言語性対連合検査；（ｂ）再認検査、好ましくは、（ｉ）レイ聴覚性言語性学習検査［ＲＡＶＬＴ］、（ｉｉ）神経心理学的状態の評価のための反復バッテリー［ＲＢＡＮＳ］；および（ｉｉｉ）カリフォルニア言語性学習検査［ＣＶＬＴ］からなる群から選択されるもの；（ｃ）ＷＭＳ数唱検査；（ｄ）統制発語連合検査［ＣＯＷＡＴ］；（ｅ）カテゴリー流暢性検査；（ｆ）トレイルメイキングテスト［ＴＭＴ］；（ｇ）見当識課題ＡＤＡＳ−ｃｏｇ検査；ならびに（ｈ）文字数字置換検査；を含むバッテリーの一部である。
【００３６】
対象
特に、対象は、記憶もしくは認知障害、記憶力の低下または認知機能障害、例えば、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、多発性硬化症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、意味性認知症またはレビー小体型認知症、およびアルツハイマー病、ならびに／あるいは精神および発達障害、例えば、強迫性障害、トゥーレット症候群、鬱病、統合失調症、注意欠陥／多動性障害、および自閉症（アスペルガー）を患う人間である。上述の状態において、実行機能は、低下することが知られている。
【００３７】
好ましい態様において、対象は、記憶または認知障害、記憶力の低下または認知機能障害を患う人間である。対象は、好ましくは、アルツハイマー病［ＡＤ］、ピック病、レビー小体病、ハンチントン病、または「認知症症候群」に伴う認知機能障害を患っている。認知症症候群は、血管性認知症、前頭側頭型認知症、意味性認知症を包含する。
【００３８】
対象は、好ましくは、ヒト、好ましくは初老の人間、好ましくは少なくとも５０歳のヒトである。対象は、好ましくは、ＡＤまたは認知症患者である。一側面において、本発明は、アルツハイマー病または認知症自体の治療には関係しないが、アルツハイマー病、認知症および／または初老を患う人の治療に関係する。
【００３９】
一態様において、対象は、好ましくは、投与を受けていない対象であり、好ましくは、この対象は、本発明による組成物の投与の前、少なくとも４週間は、記憶の向上、またはＡＤもしくは認知症のための如何なる薬剤も投与されていない。好ましくは、本発明において用いられている用語「投与を受けていない」は、本発明の組成物による治療の間、コリンエステラーゼ阻害剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト、およびイチョウ（ginkgo biloba）の１種以上を摂取せず、好ましくは、治療の前、４週間は、認知能力に影響を及ぼす如何なる薬剤も摂取していない対象を表す。臨床試験を受けた患者グループは、軽度アルツハイマー病を患っていた。こうして、一側面において、対象は、軽度認知障害（ＭＣＩ）患者（または、「軽度ＡＤ患者」もしくは「軽度認知症患者」）あるいはＡＡＭＩ患者である。患者グループは、また、神経障害の前駆症状患者、特に、前駆症状ＡＤ患者、または投与を受けていない前駆症状認知症患者を包含してよい。「前駆症状認知症患者」は、上で定義された老年性認知症を患っていないが、老年性認知症に進展する見込みの高い人である。同様に、「前駆症状アルツハイマー患者」は、ＡＤを患ってはいないが、ＡＤに進展する見込みの高い人である。前駆症患者として患者を分類するために用いられる診断ツールは、当技術分野において利用可能であり、例えば、ＷＯ  ２００９／００２１６４に要約されており、その内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００４０】
特徴付けるさらなる方法において、対象は、２０〜３０個のミニメンタルステート検査［ＭＭＳＥ］を行うことによって特徴付けられてもよい。ＭＭＳＥは、認知症の様々な（前）病期を区別するために、当技術分野において開発された、標準化された検査である。それは、認知能力を評価するために用いられる、簡単な３０点の質問表を含む。約１０分間に、記憶および見当識を含む様々な機能が試される。ＭＭＳＥ検査は、かなりの数の領域の簡単な質問および問題：検査の時間と場所、語のリストの反復、言語使用および理解、ならびに基本的運動スキルを含む。２７点以上（３０点の内の）のスコアは、事実上正常と解釈され；２０〜２６点は軽度の認知症；１０〜１９点は中程度の認知症、また１０点未満は重度の認知症を示す。著作権のせいで、本発明者等は本明細書に質問表のコピーを含められないが、それは、インターネットで容易にアクセスでき、著作権所有者のＰｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ（ＰＡＲ）を通して利用可能である。それは、最初、Ｆｏｌｓｔｅｉｎ等（Ｐｓｙｃｈ  Ｒｅｓ  １２：１８９、１９７５）によって導入され、僅かに修正されて、認知能力を評価するために広く用いられる。好ましくは、本発明において、対象は、２０〜３０点、より好ましくは２０〜２６点のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、より一層好ましくは２４、２５または２６点のＭＭＳＥの得点を有する。より好ましくは、前述のＭＭＳＥスコア範囲を有する対象は、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＩＣ）、加齢による記憶障害（ＡＡＭＩ）、多発性硬化症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、意味性認知症、またはレビー小体型認知症を有する（または、患う）。
【００４１】
最も好ましくは、本発明において治療されるような対象は、２０〜２６点、好ましくは２４〜２６点のＭＭＳＥによって特徴付けられる軽度アルツハイマー病を患う。一態様において、対象は、投与を受けていない。
【００４２】
製品
本出願の全体を通して、用語「製品」および「組成物」は、交換可能に用いられており、それを必要としている対象に投与される成分の組合せから成る。
【００４３】
本発明の一側面において、本発明による組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体材料を含む医薬製品として用いられ得る。
【００４４】
本発明の別の側面において、本発明による組成物は、栄養製品として、例えば栄養サプリメントとして（例えば、普通食に添加するための、普通食への付加物として、強化剤として）、またはバランスの取れた栄養として、用いられてもよい。
【００４５】
好ましくは経腸適用のための、医薬製品は、固体または液体ガレヌス製剤であり得る。固体ガレヌス製剤の例は、錠剤、カプセル（例えば、ハードもしくはソフト殻ゼラチンカプセル）、丸剤、サシェ、粉末、顆粒などであり、これらは、活性成分を、通常のガレヌス製剤担体と一緒に含む。如何なる通常の担体材料も利用され得る。担体材料は、経口投与に適する、有機または無機の不活性担体材料であり得る。適切な担体には、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油などが含まれる。さらに、香味剤、保存剤、安定剤、乳化剤、緩衝剤などのような添加剤が、医薬品調合の受け入れられる操作に従って添加されてもよい。個々の活性成分は、単一の組成物として適切に投与されるが、それらは、また、個別の投与単位（dosage unit）としても投与されてよい。
【００４６】
それゆえに、本発明はさらに、ｉ）ウリジンおよびシチジン、またはこれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステルからの１種以上；およびｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６；ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５；ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５；ＤＰＡ）、またはこれらのエステルの少なくとも１種を含む脂質フラクション；を含む、パーツキットに関する。一態様において、ｉｉｉ）コリン、またはその塩もしくはエステルを含めることが好ましい。
【００４７】
組成物が医薬製品である場合、このような製品は、１つ以上の投与単位で、１日投与量を含んでよい。投与単位は、液体状または固体状であってよく、後者の場合、１日投与量は、例えば１つ以上のカプセルまたは錠剤として、１つ以上の固体投与単位によって提供されてもよい。
【００４８】
本発明の別の側面において、本発明による組成物は、脂肪、タンパク質、および炭水化物の群から選択される少なくとも１種の成分を含む栄養製品として使用されてもよい。栄養製品は、組成物が投与される対象に栄養を与える栄養素の存在、特に、タンパク質、脂肪、消化可能な炭水化物および食物繊維の存在によって、医薬製品とは異なると理解されている。それは、さらに、ミネラル、ビタミン、有機酸、および香味剤のような成分を含んでもよい。用語「栄養補助食品（nutraceutical product）」が、文献において、しばしば用いられるが、それは、医薬成分または薬学的目的を有する栄養製品を表す。このゆえに、本発明による栄養組成物もまた、栄養補助食品として使用されてもよい。
【００４９】
本発明の製品は、経口投与を意図する、経腸組成物である。それは、好ましくは、液体状で投与される。一態様において、製品は、脂質フラクション、ならびに炭水化物およびタンパク質の少なくとも１種を含み、ここで、脂質組成物は、食物製品の２０〜５０エネルギー％を提供する。一態様において、食物製品は、１ｍｌ当たり０．８〜１．４ｋｃａｌの間を含む液体組成物である。
【００５０】
好ましくは、（ｉ）および（ｉｉ）を含む組成物は、コリンをさらに含む。
【００５１】
好ましくは、（ｉ）および（ｉｉ）を含む組成物は、リン脂質、ビタミンＥ、ビタミンＣ、セレン、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６および葉酸の１種以上をさらに含む。
【００５２】
より好ましくは、組成物は、ＤＨＡ、ＥＰＡ、ウリジン源（好ましくは、ＵＭＰ）、リン脂質、コリン、ビタミンＥ、ビタミンＣ、セレン、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６および葉酸を含む。
【００５３】
ＤＨＡ／ＥＰＡ
本発明の組成物は、ドコサヘキサエン酸（２２：６；ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５；ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５  ω−３；ＤＰＡ）からなる群から選択される少なくとも１種のω−３ポリ不飽和脂肪酸（ＬＣ  ＰＵＦＡ；１８個以上の炭素原子の鎖長を有する）を、好ましくは、ＤＨＡおよびＥＰＡの少なくとも１種を、含む。好ましくは、本発明の組成物は、少なくともＤＨＡを、より好ましくはＤＨＡおよびＥＰＡを含む。ＥＰＡは、ＤＰＡ（ω−３）に変換され、脳で続いて起こるＤＨＡへのＤＰＡの変換を増大させる。このように、本発明の組成物は、好ましくは、かなりの量のＥＰＡを含み、インビボＤＨＡ生成をさらに刺激する。
【００５４】
ＤＨＡ、ＥＰＡおよび／またはＤＰＡは、好ましくは、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、遊離脂肪酸またはそれらの塩もしくはエステル、リン脂質、リゾリン脂質、グルセロールエーテル、リポタンパク質、セラミド、糖脂質またはこれらの組合せとして供給される。好ましくは、本発明の組成物は、少なくとも、トリグリセリド形態のＤＨＡを含む。
【００５５】
１日投与量に関して、本発明の方法は、好ましくは、１日当たり４００〜５０００ｍｇのＤＨＡ＋ＥＰＡ＋ＤＰＡ（好ましくは、ＤＨＡ＋ＥＰＡ）、より好ましくは、１日当たり５００〜３０００ｍｇ（好ましくは、ＤＨＡ＋ＥＰＡ）、最も好ましくは、１日当たり１０００〜２５００ｍｇ（好ましくは、ＤＨＡ＋ＥＰＡ）の投与を含む。ＤＨＡは、好ましくは、１日当たり３００〜４０００ｍｇ、より好ましくは、１日当たり５００〜２５００ｍｇの量で投与される。
【００５６】
好ましくは、本発明の組成物は、全脂肪酸に対して１〜４０ｗｔ％のＤＨＡ、好ましくは全脂肪酸に対して３〜３６ｗｔ％のＤＨＡ、より好ましくは全脂肪酸に対して１０〜３０ｗｔ％のＤＨＡを含む。好ましくは、本発明の組成物は、全脂肪酸に対して０．５〜２０ｗｔ％のＥＰＡ、好ましくは全脂肪酸に対して２〜１０ｗｔ％のＥＰＡ、より好ましくは全脂肪酸に対して５〜１０ｗｔ％のＥＰＡを含む。前記の量は、味（例えば、余りに高いＬＣＰレベルは味を低下させ、結果として、服薬遵守を低下させる）を含めて、いくつかの側面を考慮に入れ、それらを最適化する。
【００５７】
本発明の組成物は、好ましくは、魚油、藻類油、および卵の脂質から選択される少なくとも１種のオイルを含む。好ましくは、本発明の組成物は、ＤＨＡおよびＥＰＡを含む魚油を含む。
【００５８】
ＤＨＡとＥＰＡの重量比は、好ましくは、１を超え、より好ましくは、２：１から１０：１、より好ましくは、３：１から８：１である。前記の比および量は、最高の効果を確保し、同時に低容積製剤であるために、味（余りに高いＬＣＰレベルは味を低下させ、結果として、服薬遵守を低下させる）、ＤＨＡとその前駆体との間のバランスを含めて、いくつかの側面を考慮に入れ、それらを最適化する。
【００５９】
ＤＨＡ源、可能なＤＨＡ源：マグロ油、（他の）魚油、ＤＨＡの豊富なアルキルエステル、藻類油、卵黄、またはｎ−３ＬＣＰＵＦＡにより富化されたリン脂質、例えば、ホスファチジルセリン−ＤＨＡ。
【００６０】
本発明の組成物は、好ましくは、非常に少量のアラキドン酸（ＡＡ）を含む。好ましくは、本発明の組成物におけるＤＨＡ／ＡＡの重量比は、少なくとも５、好ましくは少なくとも１０、より好ましくは少なくとも１５で、好ましくは、例えば３０まで、またはさらには６０までである。本発明の方法は、好ましくは、全脂肪酸に対して５ｗｔ％未満、より好ましくは２．５ｗｔ％未満、例えば０．５ｗｔ％と少ない、アラキドン酸を含む組成物の投与を含む。
【００６１】
ＡＬＡ／ＬＡ
組成物のアルファ−リノレン酸［ＡＬＡ］含有量は、低いレベルに保たれることが好ましい。ＡＬＡ濃度は、全脂肪酸重量に基づいて計算して、好ましくは、２．０重量％未満、より好ましくは、１．５重量％未満、特に１．０重量％未満のレベルに保たれ得る。
【００６２】
リノール酸［ＬＡ］濃度は、通常のレベル、すなわち２０〜３０重量％の間に保たれ得るが、一態様において、ＬＡ濃度もまた、１５ｇ／１００ｇ未満の脂肪酸、さらには１０重量％未満の量まで、かなり減らされる。ＬＡ濃度は、好ましくは、脂肪酸の少なくとも１重量％である。
【００６３】
本発明の製品におけるオメガ−６／オメガ−３脂肪酸の重量比は、好ましくは、０．５未満、より好ましくは０．２未満、例えば、０．０５または０．０１と小さい。本発明の製品におけるω−６／ω−３脂肪酸（Ｃ２０以上）の比は、好ましくは、０．３未満、より好ましくは０．１５未満、例えば、０．０６または０．０３と小さい。
【００６４】
ＭＣＴ
一態様において、組成物は、５重量％未満、好ましくは２重量％未満の、１４個未満炭素原子の脂肪酸を含む。
【００６５】
中鎖脂肪酸［ＭＣＴ］は、６個（Ｃ６：０）、７個（Ｃ７：０）、８個（Ｃ８：０）、９個（Ｃ９：０）、または１０個（Ｃ１０：０）の炭素原子を有する直鎖状または分枝飽和カルボン酸であると定義される。ＭＣＴの量は、好ましくは、全脂肪酸の２重量％未満、より好ましくは１．５重量％未満、最も好ましくは１．０重量％未満である。一態様において、中鎖脂肪酸Ｃ６：０＋Ｃ７：０＋Ｃ８：０の合計と、Ｃ９：０およびＣ１０：０の合計との比は、２：１未満、より好ましくは、１．８：１未満、最も好ましくは、１．６：１未満である。
【００６６】
飽和およびモノ不飽和脂肪酸
本発明の組成物は、好ましくは、飽和および／またはモノ−不飽和脂肪酸を含む。飽和脂肪酸の量は、全脂肪酸に対して６〜６０ｗｔ％、好ましくは、全脂肪酸に対して、１２〜４０ｗｔ％、より好ましくは２０〜４０ｗｔ％である。特に、Ｃ１４：０（ミリスチン酸）＋Ｃ１６：０（パルミチン酸）の量は、好ましくは、全脂肪酸に対して５〜５０ｗｔ％、好ましくは８〜３６ｗｔ％、より好ましくは１５〜３０ｗｔ％である。モノ不飽和脂肪酸、例えば、オレイン酸およびパルミトレイン酸の全量は、好ましくは５〜４０ｗｔ％の間、より好ましくは１５〜３０ｗｔ％の間である。好ましいこれらの量を有する組成物は、非常に効果的であることが見出された。
【００６７】
ウリジン、ＵＭＰ
本発明の組成物は、ウリジン、シチジン、ならびに／あるいは、塩、ホスフェート、アシル誘導体および／またはエステルを含めて、それらの等価物を含む。ウリジンに関して、好ましくは、組成物は、ウリジン（すなわち、リボシルウラシル）、デオキシウリジン（デオキシリボシルウラシル）、ウリジンリン酸（ＵＭＰ、ｄＵＭＰ、ＵＤＰ、ＵＴＰ）、核酸塩基ウラシル、およびアシル化ウリジン誘導体からなる群から選択される、少なくとも１種のウリジンまたはその等価物を含む。一態様において、シチジン、ＣＭＰ、シチコリン（ＣＤＰ−コリン）もまた利用されてよい。好ましくは、本発明に従って投与される組成物は、ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンリン酸、ウラシル、およびアシル化ウリジン、ならびにシチジンからなる群から選択され、より好ましくは、ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンリン酸、ウラシル、およびアシル化ウリジンからなる群から選択される、ウリジン源を含む。
【００６８】
好ましくは、本発明の組成物は、ウリジン一リン酸（ＵＭＰ）、ウリジン二リン酸（ＵＤＰ）およびウリジン三リン酸（ＵＴＰ）からなる群から選択されるウリジンリン酸；ならびに／またはシチジンリン酸（ＣＭＰ、ＣＤＰ、ＣＴＰ、好ましくはＣＭＰ）を含む。最も好ましくは、本発明の組成物は、ＵＭＰが最も効率的に身体によって取り込まれるので、ＵＭＰを含む。好ましくは、本発明の組成物における少なくとも５０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも７５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも９５ｗｔ％のウリジンは、ＵＭＰによって供給される。投与されなければならない投与量は、ＵＭＰとして与えられる。ウラシル源の量は、モル当量を考慮してＵＭＰ（分子量３２４ダルトン）量に換算される。
【００６９】
本発明の方法は、好ましくは、１日当たり０．０８〜３ｇ、好ましくは１日当たり０．１〜２ｇ、より好ましくは１日当たり０．２〜１ｇの量のウリジン（ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンリン酸、核塩基ウラシルおよびアシル化ウリジン誘導体の累積量）の投与を含む。本発明の方法は、好ましくは、１００ｍｌの液体製品当たり０．０８〜３ｇのＵＭＰ、好ましくは、１００ｍｌの液体製品当たり０．１〜２ｇのＵＭＰ、より好ましくは、１００ｍｌの液体製品当たり０．２〜１ｇの量でウリジンを含む組成物の投与を含む。好ましくは、１キログラムの体重当たり１〜３７．５ｍｇのＵＭＰが、１日当たりに投与される。上の量は、また、組成物または方法に組み入れられるシチジン、シチジンリン酸およびシチコリンの全量を明らかにする。
【００７０】
好ましくは、本発明の組成物は、ウリジンリン酸、好ましくはウリジン一リン酸（ＵＭＰ）を含む。ＵＭＰは、身体によって非常に効率的に取り込まれる。このため、本発明の組成物にＵＭＰを含めることは、最低投与量での高い効率、および／または、対象へ小容積の投与を可能にする。
【００７１】
コリン
好ましい態様において、本発明の組成物は、コリン、コリン塩および／またはコリンエステルを含む。この節の残りの部分では、用語「コリン」は、これら等価物の全てを包含するとみなされる。コリン塩は、好ましくは、塩化コリン、重酒石酸コリン、またはステアリン酸コリンから選択される。コリンエステルは、好ましくは、ホスファチジルコリン、およびリゾホスファチジルコリンから選択される。本発明の方法は、好ましくは、１日当たり５０ｍｇを超えるコリン、好ましくは、１日当たり８０〜２０００ｍｇのコリン、より好ましくは、１日当たり１２０〜１０００ｍｇのコリン、最も好ましくは、１日当たり１５０〜６００ｍｇのコリンの投与を含む。好ましくは、本発明の組成物は、１００ｍｌの液体組成物当たり５０ｍｇ〜３０００ｍｇのコリン、好ましくは、１００ｍｌ当たり２００ｍｇ〜１０００ｍｇのコリンを含む。上の数値はコリンに基づいており、コリン等価物またはコリン源の量は、モル当量を考慮してコリンに換算できる。
【００７２】
リン脂質
好ましくは、本発明の組成物は、リン脂質を、好ましくは、脂質の全重量に対して０．１〜５０ｗｔ％、より好ましくは、０．５〜２０ｗｔ％、より好ましくは、１〜１０ｗｔ％の間、最も好ましくは、脂質の全重量に対して１〜５ｗｔ％の間のリン脂質を好ましくは含む。脂質の全量は、好ましくは、固体物では１０〜３０ｗｔ％の間、および／または、液体組成物では１００ｍｌ当たり２〜１０ｇの脂質である。組成物は、好ましくは、１００ｍｌ当たり０．０１〜１グラムの間のレシチン、より好ましくは、１００ｍｌ当たり０．０５〜０．５グラムの間のレシチンを含む。これらの好ましい量を有する組成物は、非常に効果的であることが見出された。
【００７３】
ビタミン
本発明の配合は、好ましくは、ビタミンＢ複合体の少なくとも１種を含む。ビタミンＢは、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシンまたはナイアシンアミド）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ピリドキサール、またはピリドキサミン、またはピリドキシン塩酸塩）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ９（葉酸またはフォレート）、およびビタミンＢ１２（様々なコバラミン）の群から選択される。機能的等価物は、これらの用語内に包含される。
【００７４】
好ましくは、少なくとも１種のビタミンＢは、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２およびビタミンＢ９の群から選択される。好ましくは、本発明の組成物は、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２およびビタミンＢ９からなる群から選択される少なくとも２種を含む。特に、良好な結果は、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２およびビタミンＢ９を含む組合せにより達成された。やはり、機能的等価物はこれらの用語に包含される。
【００７５】
ビタミンＢは、有効な投与量で投与されるべきであり、この投与量は、用いられるビタミンＢの種類に依存する。大まかには、適切な最少および最大投与量は、例えば、米国科学アカデミーの医学研究所（ＩＯＭ）によって、または食品科学委員会（Scientific Committee on Food）（ＥＵの科学委員会）によって推奨される、知られている食事に関する推奨、ここで開示されている情報、および任意に、限られた量の慣例的検査に基づいて、選択されてもよい。最少投与量は、推定平均要求量（ＥＡＲ）に基づいてもよいが、より少ない投与量でもすでに有効であり得る。最大投与量は、好ましくは、ＩＯＭによって推奨される、許容上限摂取量（ＵＬ：tolerable upper intake level）を超えない。
【００７６】
栄養組成物または医薬中に存在する場合、ビタミンＢ６は、通常、０．１〜１００ｍｇの範囲、特に、０．５〜２５ｍｇの範囲、より特別には、０．５〜５ｍｇの範囲の１日投与量を供給する量で存在する。本発明の組成物は、好ましくは、１００ｇの（液体）製品当たり０．１〜１００ｍｇのビタミンＢ６、より好ましくは、１００ｇの（液体）製品当たり０．５〜５ｍｇのビタミンＢ６、より好ましくは、１００ｇの（液体）製品当たり０．５〜５ｍｇのビタミンＢ６を含む。
【００７７】
栄養組成物または医薬中に存在する場合、ビタミンＢ１２は、通常、０．５〜１５μｇの範囲、特に、１〜１０μｇの範囲、より特別には、１．５〜５μｇの範囲の１日投与量を供給する量で存在する。本発明の組成物は、好ましくは、１００ｇの（液体）製品当たり０．５〜１５μｇのビタミンＢ１２、より好ましくは、１００ｇの（液体）製品当たり１〜１０μｇのビタミンＢ１２、より好ましくは、１００ｇの（液体）製品当たり１．５〜５μｇのビタミンＢ１２を含む。用語「ビタミン１２」は、当技術分野において知られている全てのコバラミン（cobalbumin）を包含する。
【００７８】
本出願の全体を通して、用語「葉酸」、「フォレート」および「Ｂ９」は、交換可能であるように用いられている。栄養組成物または医薬中に存在する場合、ビタミンＢ９は、通常、５０〜１０００μｇの範囲、特に、１５０〜７５０μｇの範囲、より特別には、２００〜５００μｇの範囲の１日投与量を供給する量で存在する。本発明の組成物は、好ましくは、１００ｇの（液体）製品当たり５０〜１０００μｇの葉酸、より好ましくは、１００ｇの（液体）製品当たり１５０〜７５０μｇの葉酸、より好ましくは、１００ｇの（液体）製品当たり２００〜５００μｇの葉酸を含む。フォレートには、葉酸、フォリン酸、フォレートのメチル化、メテニル化およびホルミル化された形、それらの塩またはエステル、さらには、１つ以上のグルタミン酸によるそれらの誘導体、ならびに還元または酸化の何れかを受けた形の全てが含まれる。
【００７９】
ビタミンＣ、Ｅ
ビタミンＣ、またはその機能的等価物は、２０〜２０００ｍｇの範囲、特に、３０〜５００ｍｇの範囲、より特別には、７５〜１５０ｍｇの範囲の１日投与量を供給する量で存在してもよい。一態様において、ビタミンＣ、またはその機能的等価物は、１００ｍｌの組成物当たり、２０〜２０００ｍｇの範囲、特に、３０〜５００ｍｇの範囲、より特別には、７５〜１５０ｍｇの範囲の量で存在する。
【００８０】
トコフェロールおよび／またはその等価物（すなわち、ビタミンＥ活性を有する化合物）は、食物のＰＵＦＡにより生じる酸化損傷を防ぐために、１０〜３００ｍｇの範囲、特に、３０〜２００ｍｇの範囲、より特別には、３５〜１００ｍｇの範囲の１日投与量を供給する量で存在してもよい。一態様において、トコフェロールおよび／または等価物は、１００ｍｌの組成物当たり、１０〜３００ｍｇの範囲、特に、３０〜２００ｍｇの範囲、より特別には、３５〜１００ｍｇの範囲の量で存在する。この説明に用いられる場合、用語「トコフェロールおよび／またはその等価物」、および「アルファ−ＴＥ」は、トコフェロール、トコトリエノール、薬学的および／または栄養学的に許容されるそれらの誘導体、ならびにこれらの任意の組合せを含む。上の数値は、当技術分野において認められている、トコフェロール当量に基づく。
【００８１】
セレン
本発明の組成物は、好ましくは、セレンを、その酸化防止活性のために、含む。好ましくは、本発明の方法は、１００ｍｌの液体製品当たり０．０１〜５ｍｇ、好ましくは、１００ｍｌの液体製品当たり０．０２〜０．１ｍｇのセレンを含む組成物の投与を生じる。１日当たりに投与されるセレンの量は、好ましくは、０．０１ｍｇを超え、より好ましくは０．０１〜０．５ｍｇである。
【００８２】
タンパク質
組成物は、さらに、タンパク質様物質を含んでいてもよいが、このような成分は、必要であるとは思われないことが見出された。実際に、こうして、小さな容積の組成物に、活性成分を高濃度で含むことが可能である。タンパク質フラクションが含められるとしても、そのタンパク質フラクションは、インタクトタンパク質、インタクトタンパク質の加水分解によって、また合成によって得ることができるペプチド、８０重量％を超えるアミノ酸を含むペプチド誘導体を含む。ヌクレオシド物質およびコリンからの窒素は、タンパク質であるとしては計算されない。
【００８３】
一態様において、タウリン（タウリン塩を含む）の量は、１日用量当たり０．１ｇ未満、好ましくは０．０５ｇ未満であることが好ましい。さらに、または代わりに、タウリン（タウリン塩を含む）の量は、１００ｇの組成物当たり５ｍｇ未満、より好ましくは２．５ｍｇ未満であることが好ましい。
【００８４】
一態様において、組成物は、１００ｍｌの（液体）組成物当たり、２５ｍｇ未満、より好ましくは２０ｍｇ未満、最も好ましくは１５ｍｇ未満のシステインおよびタウリンを含む。一態様において、組成物は、１００ｍｌの（液体）組成物当たり、２５ｍｇ未満、より好ましくは２０ｍｇ未満、最も好ましくは１５ｍｇ未満のシステインを含む。タンパク質フラクションは、カゼインが他のタンパク質源に比べて比較的少量のシステインを含むという理由で、７０重量％を超え、より好ましくは８０重量％以上のカゼインもしくはカゼイン塩、またはそれらの加水分解物を含むことが好ましい。タンパク質中に存在するシステイン分子を酸化するために、液体組成物を加熱することがさらに好ましい。これは、配合に存在する残留システインの生物学的利用能を減じる。好ましい熱処理は、滅菌を含む。システインが酸化されるのに十分な長い時間、すなわち、３０秒を超え、好ましくは４０秒を超える時間と組み合わせて、温度を、１３５℃未満、好ましくは１３２℃未満のままに保つことが好ましい。
【００８５】
一態様において、組成物は、組成物の全エネルギー含有量の１５ｅｎ％未満、より好ましくは１０ｅｎ％未満、最も好ましくは５ｅｎ％未満のタンパク質含有量を有することが好ましい。成分のエネルギーパーセンテージは、１ｇの脂質当たり９ｋｃａｌ、１ｇのタンパク質または１ｇの消化可能な炭水化物当たり４ｋｃａｌ、１ｇの食物繊維当たり２ｋｃａｌ、および組成物の他の成分では０ｋｃａｌの計算因子を用い計算される。一態様において、組成物は、１００ｍｌ当たり０．５以下〜１０ｇのタンパク質、より好ましくは、１００ｍｌ当たり１以下〜６ｇグラムのタンパク質、最も好ましくは、２〜６ｇのタンパク質／１００ｍｌを含むことが好ましい。
【００８６】
本発明による好ましい組成物は、１日用量当たり、または１００ｍｌの組成物当たり、
１００〜５００ｍｇ、好ましくは、２００〜４００ｍｇのＥＰＡ、
９００〜１５００ｍｇ、好ましくは、９５０〜１３００ｍｇのＤＨＡ、
５０〜６００ｍｇ、好ましくは、６０〜２００ｍｇのリン脂質、
２００〜６００ｍｇ、好ましくは、３００〜５００ｍｇのコリン、
４００〜８００ｍｇ、好ましくは、５００〜７００ｍｇのＵＭＰ（ウリジン一リン酸）、
２０〜６０ｍｇ、好ましくは、３０〜５０ｍｇのビタミンＥ（アルファ−ＴＥ）、
６０〜１００ｍｇ、好ましくは、６０〜９０ｍｇのビタミンＣ、
４０〜８０μｇ、好ましくは、４５〜６５μｇのセレン、
１〜５μｇ、好ましくは、２〜４μｇのビタミンＢ１２、
０．５〜３ｍｇ、好ましくは、０．５〜２ｍｇのビタミンＢ６、および
２００〜６００μｇ、好ましくは、３００〜５００μｇの葉酸、
を含む。
【００８７】
より好ましい、本発明による組成物は、１００ｍｌの組成物当たり、
１００〜５００ｍｇ、好ましくは、２００〜４００ｍｇのＥＰＡ、
９００〜１５００ｍｇ、好ましくは、９５０〜１３００ｍｇのＤＨＡ、
５０〜６００ｍｇ、好ましくは、６０〜２００ｍｇのリン脂質、
２００〜６００ｍｇ、好ましくは、３００〜５００ｍｇのコリン、
４００〜８００ｍｇ、好ましくは、５００〜７００ｍｇのＵＭＰ（ウリジン一リン酸）、
２０〜６０ｍｇ、好ましくは、３０〜５０ｍｇのビタミンＥ（アルファ−ＴＥ）、
６０〜１００ｍｇ、好ましくは、６０〜９０ｍｇのビタミンＣ、
４０〜８０μｇ、好ましくは、４５〜６５μｇのセレン、
１〜５μｇ、好ましくは、２〜４μｇのビタミンＢ１２、
０．５〜３ｍｇ、好ましくは、０．５〜２ｍｇのビタミンＢ６、および
２００〜６００μｇ、好ましくは、３００〜５００μｇの葉酸、
を含む。
【００８８】
前記の組成物は、栄養療法、栄養サポートとして、医療食（medical food）として、特別な医療目的の食物として、または栄養サプリメントとして、使用され得る。このような製品は、前述の用途において、１日当たり、または１単位当たり、７５〜２００ｍｌの間、最も好ましくは９０〜１５０ｍｌ／日の間、最も好ましくは、１日当たり約１２５ｍＬが、１、２、または３回で消費され得る。
【００８９】
本発明の方法および組成物から利益を得ることができる対象は、多くの場合、食べることに問題を経験する。彼らの感覚能力および／または筋肉の制御は、損なわれた状態になっていることがあり、さらに、ある場合には、彼らは独特の食習慣を適用しようとする念願をもつ。飲み込むことおよび／または咀嚼に問題があり得る。このため、本発明の組成物は、好ましくは、ストローを通して摂取できる飲料の状態で提供される。
【００９０】
それに関連して、好ましくは、本発明による組成物は、低い粘度、好ましくは、２０℃で１００ｓｅｃ-1の剪断速度で測定して１〜２０００ｍＰａ．ｓの間の粘度、より好ましくは、２０℃で１００ｓｅｃ-1の剪断速度で測定して１〜１００ｍＰａ．ｓの間の粘度を有する。好ましい態様において、本発明の組成物は、２０℃で１００／ｓｅｃの剪断速度で測定して１〜８０ｍＰａ．ｓ、より好ましくは、２０℃で１００／ｓｅｃの剪断速度で測定して１〜４０ｍＰａ．ｓの粘度を有する。これらの粘度測定は、例えば、プレートおよびコーン形状構成を用い、実施されてもよい。
【００９１】
対象によって最もよく受け入れられるために、本発明の組成物は、好ましくは、３００〜８００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。しかし、製品のエネルギー密度は、好ましくは、それが通常の食習慣を妨げるほど大きくはない。液状である場合、本発明の製品は、好ましくは、０．２〜３ｋｃａｌ／ｍｌの間、より好ましくは０．５〜２の間、０．７〜１．５ｋｃａｌ／ｍｌの間を含む。
【００９２】
一側面において、本発明は、前述の成分（ｉ）〜（ｉｉ）を含み、本明細書において上でさらに特徴付けられた組成物を対象に投与することを含む、それを必要としている前記対象の実行機能を向上させるための方法に関する。本発明の方法は、特に、情報処理速度、ならびに認知的および心的柔軟性の向上に、最も好ましくは、情報処理速度の向上に向けられている。
【００９３】
一側面において、本発明は、それを必要としている対象を治療するための方法であって、前述の成分（ｉ）〜（ｉｉ）を含み、本明細書において上でさらに特徴付けられた組成物を、少なくとも毎日、前記対象に投与することと；実行機能の検査、例えばトレイルメイキングテストＢで前記対象をモニターすることとを含む方法に関する。この方法は、特に、情報処理速度、ならびに認知的および心的柔軟性の向上に、最も好ましくは、情報処理速度の向上に向けられる。
【００９４】
さらなる側面において、本発明は、それを必要としている対象の実行機能を向上させるために；また、実行機能の検査、例えばトレイルメイキングテストＢで前記対象をモニターするために用いられる組成物であって、（ｉ）〜（ｉｉ）を含み、本明細書において上でさらに特徴付けられている、組成物に関する。組成物は、特に、情報処理速度、ならびに認知的および心的柔軟性の向上に用いられ、最も好ましくは、情報処理速度の向上に用いられる。
【００９５】
［実施例］
例１：１２５ｍｌ分を構成するパッケージ化組成物
エネルギー  １２５ｋｃａｌ；タンパク質  ３．９ｇ；炭水化物  １６．５ｇ；脂肪  ４．９ｇ。
【００９６】
脂肪は、１．５ｇのＤＨＡ＋ＥＰＡ、および１０６ｍｇのリン脂質（大豆レシチン）を含む；コリン  ４００ｍｇ；ＵＭＰ（ウリジン一リン酸）  ６２５ｍｇ；ビタミンＥ  ４０ｍｇアルファ−ＴＥ；ビタミンＣ  ８０ｍｇ；セレン  ６０μｇ；ビタミンＢ１２  ３μｇ；ビタミンＢ６  １ｍｇ；葉酸  ４００μｇ。
【００９７】
ミネラルおよび微量元素：ナトリウム  １２５ｍｇ；カリウム  １８７．５ｍｇ；塩化物イオン  １５６．３ｍｇ；カルシウム  １００ｍｇ；リン  ８７．５ｍｇ；マグネシウム  ２ｍｇ；鉄  ２ｍｇ；亜鉛  １．５ｍｇ；銅  ２２５μｇ；マンガン  ０．４１ｍｇ；モリブデン  １２．５μｇ；クロム  ８．４μｇ；ヨウ素  １６．３μｇ。ビタミン：ビタミンＡ  ２００μｇ−ＲＥ；ビタミンＤ３  ０．９μｇ；ビタミンＫ  ６．６μｇ；チアミン（Ｂ１）  ０．１９ｍｇ；リボフラビン（Ｂ２）  ０．２ｍｇ；ナイアシン（Ｂ３）  ２．２５ｍｇ−ＮＥ；パントテン酸（Ｂ５）  ０．６６ｍｇ；ビオチン  ５μｇ。
【００９８】
例２  臨床研究
投与を受けていない軽度ＡＤ（ＭＭＳＥ２０〜２６）患者での概念実証研究は、１日１回取られた本発明による組成物（表１参照；ＤＨＡ、ＥＰＡ、ＵＭＰ、コリン、リン脂質、ビタミンＢ６、Ｂ９、Ｂ１２、ビタミンＣおよびＥ、セレン）が、安全であり、１２週間後に、対象の遅延再生機能（研究の並立主要（co-primary）エンドポイント）を向上させることを示した。出典：Ｓｃｈｅｌｔｅｎｓ等、「Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｆｏｏｄ  ｉｎ  ｍｉｌｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ」、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ＆  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ６  （２０１０）、１−１０。
【表１】
2014534226.tif 000002
【００９９】
本研究は、投与を受けていない軽度ＡＤ患者の記憶への、本発明の組成物の効果を確認するために、さらには、より長い２４週間の介入期間を通して、また神経心理学的検査バッテリー（ＮＴＢ）の全記憶ドメインｚ−スコアの利用を通して、調査研究を拡大するために、考案された。第２の目的は、介入の安全性および忍容性を調べること、および実行機能（ｚ−スコア）（ＴＭＴ、ＣＦ、ＣＯＷＡＴ、数唱）、全複合ＮＴＢスコアおよびＮＴＢの個々の項目への効果を評価することであった。
【０１００】
材料および方法
研究は、無作為化比較対照二重盲検研究であり、ヨーロッパの６か国（オランダ、ドイツ、フランス、ベルギー、イタリアおよびスペイン）における２７の研究センターで実施された。軽度ＡＤ（ＭＭＳＥスコア≧２０）を有し、またＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準によりＡＤの可能性が高いと診断された、投与を受けていない患者が、表１による成分を含む組成物、または等カロリーの対照製品に対して、無作為に割り当てられた（１：１）。介入の期間は２４週間であった。
【０１０１】
神経心理学的検査バッテリー（ＮＴＢ）の記憶ドメインスコアが、主要アウトカムパラメータであった。この記憶複合スコアは、レイ聴覚性言語性学習検査（ＲＡＶＬＴ：即時再生、遅延再生および再認達成度）およびウェクスラー記憶尺度（ＷＭＳ）言語性対連合検査（即時および遅延再生）から導かれた。
【０１０２】
ＮＴＢから得られる副次的アウトカムは、実行機能ドメインの、全複合スコアおよび個々の項目のスコアであった。他のＮＴＢの項目は、ＷＭＳ数唱、トレイルメイキングテストの部分ＡおよびＢ、カテゴリー流暢性、統制発語連合検査、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ見当識課題、ならびに文字数字置換検査であった。他の副次的アウトカムパラメータは、認知症のための障害評価（ＤＡＤ）尺度、ＥＥＧ（基本周波数および機能結合分析）、製品のコンプライアンス、忍容性および安全性であった。主要な研究パラメータは、ベースライン、１２週、および２４週に評価された。データの統計分析のために、反復測定混合モデルが用いられた。試験は、ＩＣＭＪＥ準拠ｗｗｗ．ｔｒｉａｌｒｅｇｉｓｔｅｒ．ｎｌ（ＮＴＲ１９７５）に届け出て記録された。
【０１０３】
結果
全部で２５９人の投与を受けていない対象が、無作為化された（２．６％のスクリーニング不適格症）。全研究母集団において、ベースライン特性における違いは、研究グループの間で認められなかった。平均年齢は７３．８（±７．７）歳であり、平均のスクリーニングＭＭＳＥは、２５（±２．８）であり、５１％が男性であった。予め指定された盲検中間解析が、計算されるサンプルサイズが適切かどうか、および安全性に関する懸念が生じていないことを調べるために実施され、独立したデータモニタリング委員会は、修正なしに、試験の継続を勧告した。無作為化された２５９人の対象から、２３８人の対象（９１．９％）が研究を終えた。５人の対象（組成物を与えられたグループ中の３人、および対照グループ中の２人）は、（重篤な）有害事象（（Ｓ）ＡＥ）のせいで、研究を完了せず、（Ｓ）ＡＥの発生において、研究グループ間の相違は認めらなかった。血液安全性パラメータにおける臨床的に問題とされる相違は認められなかった。２４週間の間の平均服薬遵守率は、９７％で、非常に高く、グループ間で違いはなかった。高い服薬遵守は、服薬遵守の（栄養学的）バイオマーカー、例えば、赤血球の膜におけるドコサヘキサエン塩、および血漿中ホモシステインにおける顕著で有意な変化によって確認された。
【０１０４】
２４週間の間、本発明の組成物は、対照製品に比べて、主要エンドポイントの記憶達成度（ＮＴＢから得られる複合記憶ドメインｚ−スコア）を、有意に向上させた（反復測定混合モデル、ｐ＝０．０２５）。記憶達成度への有意な効果は、ＮＴＭ記憶ドメインの個々の課題によって確認された。
【０１０５】
ＮＴＢ実行機能ドメイン内で、トレイルメイキングテストＢにおいて、本発明の組成物で、向上が示された。用いられたＴＭＴ  Ｂは、いわゆるＤＫＥＦＳ条件４［Ｄｅｌｉｓ  Ｋａｐｌａｎ  Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（商標）。著作権  ２００１  ＮＣＳ  Ｐｅａｒｓｏｎ，  Ｉｎｃ］であった。その場合、実行機能に関する結果は、有意であると判明した（図２参照）。詳細は、本文中に記載されている。
【０１０６】
考察
結論として、この研究は、２４週間の活性組成物による補足は、ＴＭＴ  Ｂによって測定した時、ＥＦを向上させたし、投与を受けていない軽度ＡＤ患者において、十分な忍容性があることが示された。
【図１】
2014534226.tif 000003
【図２】
2014534226.tif 000004
【国際調査報告】
2014534226.tif 000005
2014534226.tif 000006