(57)【要約】  開示されるのは、式Ｉの化合物であって、【化１】2014506590.tif 000114式中、Ｚ、ｍおよびＲ１−Ｒ６は本願に記載されている通りであり、式Ｉの化合物の類縁体、プロドラッグ、同位体置換された類縁体、代謝物、薬学的に許容できる塩、多形体、溶媒和物、光学異性体、包接化合物、および共結晶であり、それらを必要とする患者に、特にα７サブタイプのニコチン性アセチルコリン受容体の調節剤として、単独でまたは適切な他の薬剤と組み合わせて、並びに当該化合物および当該類縁体を含む薬学的組成物を使用するためである。また、開示されるのは、前記化合物の調製方法、ならびに治療、特にアルツハイマー病、軽度認識障害、老年性認知症などのような疾患の予防および治療におけるそれらの用途である。
2014506590.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該スルフォキシド、当該Ｎ−オキシド、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、当該共結晶、であり、
【化１】
2014506590.tif 000111
式中、式Ｉの化合物において
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され、
Ｒａは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１は、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、ハロゲン、パーハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、シアノ、ニトロ、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ７ａＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９−、Ｒ７ａＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７Ａ１−、およびＲ７ａＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、式中、前記任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロシクリルのそれぞれは、任意に環化され、または任意に架橋され、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、（Ｒ７）Ｎ（ＯＲ８）−、およびＲ７Ａ１−であり、
［Ｒ４］ｍは‘Ｒ４’基の‘ｍ’回繰り返しであり、それぞれのＲ４は、水素、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７ａＳＯ２−、Ｒ７Ａ１−、（Ｒ７ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｒ９）−からなる群から独立して選択され、ｍは０〜３であり、またはともに結合される２つのＲ４基および炭素原子は−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択される１〜４ヘテロ原子／基を任意に含む任意に置換された５〜６員環系を形成し、
Ｒ５およびＲ６は水素、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）−、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリ−ルおよび任意に置換されたヘテロアリ−ルからなる群から独立して選択され、またはＲ５およびＲ６は窒素原子とともに結合されて−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択される１〜３のヘテロ原子／基を含む３〜１０員環の任意に置換された飽和／不
飽和の複素環を形成し、
式中Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ａ１は、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ７ａは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、「任意に置換されたアルキル」という用語は、未置換のアルキル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたアルキル基を意味し、
「任意に置換されたアルケニル」という用語は、未置換のアルケニル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたアルケニル基を意味し、
「任意に置換されたアルキニル」という用語は、未置換のアルキニル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたアルキニル基を意味し、
「任意に置換されたヘテロアルキル」という用語は、未置換のヘテロアルキル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜６の置換基で置換されたヘテロアルキル基を意味し、
「任意に置換されたシクロアルキル」という用語は、未置換のシクロアルキル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたシクロアルキル基を意味し、
「任意に置換されたアリ−ル」という用語は、（ｉ）未置換のアリール基、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−、  Ｈ２Ｎ−、  アルキル−ＳＯ２−、パーハロアルキル−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、
Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−、アルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２ヘテロ原子を含む３〜６員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３置換基で置換されたアリ−ル基を意味し、前記３〜６員の複素環は任意にアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換され、またあるいは、（ｉｉ）結合にわたってＳ、Ｏ、Ｎから選択される１〜３のヘテロ原子を含むシクロアルカン環または複素環と任意に融合された前記置換されたまたは未置換のアリ−ル環を意味し、前記シクロアルカン環または複素環は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で任意に置換され、
「任意に置換されたヘテロシクリル」という用語は、（ｉ）未置換のヘテロシクリル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基を有する炭素環上で置換されたヘテロシクリル基を意味し、（ｉｉ）ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、  Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、および未置換のアリールまたはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノもしくはニトロから独立して選択される１〜３置換基を有する置換されたアリ−ルからなる群から選択される１つ以上の置換基を有する環窒素上で任意に置換されたヘテロシクリル基を意味し、
「任意に置換されたヘテロアリ−ル」という用語は、未置換のヘテロアリール基、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｈ２Ｎ−、アルキル−ＳＯ２−、パーハロアルキル−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−、アルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−、Ｈ２ＮＳＯ２−およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２のヘテロ原子を含む３〜６員複素環からなる群から独立して選択される１〜３置換基で置換されたヘテロアリ−ル基を意味し、複素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜４置換基で任意に置換され、
「任意に置換された５〜６員環系」という用語は、未置換の５〜６員環系、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される１〜３置換基で置換される５〜６員環系を意味し、
「３〜１０員の任意に置換された飽和／不飽和複素環系」という用語は、未置換の３〜１０員の飽和／不飽和複素環系、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル，アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される１〜３置換基で置換された３〜１０員の飽和／不飽和複素環系を意
味し、
式中、Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択され、
及びＲ１０ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルからなる群から選択される。
【請求項２】
式中、Ｒ２は、水素、任意に置換されたアルキル、および（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−からなる群から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該スルフォキシド、当該Ｎ−オキシド、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、または当該共結晶。
【請求項３】
式中、Ｒ２は水素、メチル、ジメチルアミノおよびジメチルアミノメチルからなる群から選択される請求項１または請求項２に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該スルフォキシド、当該Ｎ−オキシド、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、または当該共結晶。
【請求項４】
式中、Ｒ３は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、Ｒ７Ａ１−，（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−および（Ｒ７）Ｎ（ＯＲ８）−からなる群から選択される請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該スルフォキシド、当該Ｎ−オキシド、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、または当該共結晶。
【請求項５】
式中、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−プロピルアミノ、アセチルアミノメチル、およびピペラジニルからなる群から選択される、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該スルフォキシド、当該Ｎ−オキシド、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、または当該共結晶。
【請求項６】
式中、Ｒ５およびＲ６は、水素、任意に置換されたアルキルからなる群から独立して選択され、またはＲ５およびＲ６はともに、窒素原子とともに結合されて−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択される１〜３のヘテロ原子／基を含む３〜１０員環の任意に置換された飽和／不飽和の複素環を形成する、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該スルフォキシド、当該Ｎ−オキシド、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、または当該共結晶。
【請求項７】
式中、Ｒ５およびＲ６は、水素、メチルからなる群から独立して選択され、またはＲ５およびＲ６はともに、窒素原子とともに結合されてピペリジン環を形成する、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該スルフォキシド、当該Ｎ−オキシド、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、または当該共結晶。
【請求項８】
式中、ｍは０、１、または２であり、Ｒ４は任意に置換されたアルキル基または任意に
置換された複数のアルキル基であり、または２つのＲ４は炭素原子とともに結合されて、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択される１〜４のヘテロ原子／基を任意に含む任意に置換された５〜６員環系を形成する、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該スルフォキシド、当該Ｎ−オキシド、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、または当該共結晶。
【請求項９】
式中、ｍは０、１、または２であり、Ｒ４はメチル基または複数のメチル基であり、または２つのＲ４は炭素原子とともに結合されて、６員の炭素環を形成する、請求項１〜請求項８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該スルフォキシド、当該Ｎ−オキシド、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、または当該共結晶。
【請求項１０】
式中、Ｒａは水素および任意に置換されたアルキルから選択される請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該スルフォキシド、当該Ｎ−オキシド、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、または当該共結晶。
【請求項１１】
式中Ｒａは水素、メチル、エチルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択される請求項１〜請求項１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該スルフォキシド、当該Ｎ−オキシド、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、または当該共結晶。
【請求項１２】
式中、Ｒ２は水素、任意に置換されたアルキル、および（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、Ｒ７Ａ１−、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−および（Ｒ７）Ｎ（ＯＲ８）−からなる群から選択され、Ｒ５およびＲ６は、水素、任意に置換されたアルキルからなる群から独立して選択され、またはＲ５およびＲ６は窒素原子とともに結合されて−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択される１〜３のヘテロ原子／基を含む３〜１０員環の任意に置換された飽和／不飽和の複素環を形成し、ｍは０、１、または２であり、Ｒ４は任意に置換されたアルキル基もしくは任意に置換された複数のアルキル基であり、または２つのＲ４は炭素原子とともに結合されて、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択される、１〜４のヘテロ原子／基を任意に含む任意に置換された５〜６員環系を形成し、Ｒａは、水素および任意に置換されたアルキルからなる群から選択される、請求項１〜請求項１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該スルフォキシド、当該Ｎ−オキシド、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、または当該共結晶。
【請求項１３】
式中、Ｒ１は、ハロ、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、ジメチルアミノ、モノメチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチル、および４−メチルピペラジニルからなる群から選択される１〜２つの置換基を有する任意に代えられるピリジル、フラニル、インドリル、Ｎ−メチルイソインドリル、ベンゾフラニル、ピペラジニル、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル、モルフォリニル、インドリニル、２−オキソインドリニル、２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１
，４］ジオキシニル、ベンゾピラニルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、メチル、ジメチルアミノ、およびジメチルアミノメチルからなる群から選択され、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−プロピルアミノ、アセチルアミノメチル、ピペラジニルからなる群から選択され、Ｒ５およびＲ６は、水素およびメチルから独立して選択され、またはＲ５およびＲ６は窒素原子とともに結合してピペリジン環を形成し、ｍは０、１または２から選択され、Ｒ４は複数のメチル基から選択され、または炭素原子とともに結合される二つのＲ４は、６員炭素環を形成し、Ｒａは水素、メチル、エチル、およびシクロプロピルメチルからなる群から選択される、請求項１〜請求項１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該スルフォキシド、当該Ｎ−オキシド、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、または当該共結晶。
【請求項１４】
式中、Ｒ１は４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−トリル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−フルオロフェニル、フェニル、４−エチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、ピペラジン−１−イル、４−（フルオロフェニル）ピペラジニル、モルフォリノ、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、フラン−３−イル、１Ｈ−インドル−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドル−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、インドリン−５−イル、４−（４−メチルピペラジニル−１−イル）フェニル、および２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキン−６−イル）からなる群から選択される請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該スルフォキシド、当該Ｎ−オキシド、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、または当該共結晶。
【請求項１５】
式中、ＺはＳである請求項１〜請求項１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該スルフォキシド、当該Ｎ−オキシド、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、または当該共結晶。
【請求項１６】
前記化合物は、
４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（３−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−シクロプロピルフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（４−メチル−２−プロピノイル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（４−メチル−２−プロピオニル−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（４−メチル−２−プロピオニル−５−（４−トリル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（（５−（４−ジメチルアミノ）フェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（４−メチル−５−フェニル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（３−エトキシフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−エチルフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（４−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（４−メチル−５−モルフォリノ−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（４−メチル−２−プロピオニル−５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（４−メチル−２−プロピオニル−５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（フラン−３−イル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（１Ｈ−インド−ル−５−イル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−５−イル）２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（ベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（インドリン−５−イル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（４−メチル−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−クロロフェニル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−クロロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド，
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド，
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−プロピル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド，
４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（ピペリジン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（２−アセチル−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド，
メチル  ４−メチル−５−（２−オキソインドリン−５−イル）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート，
エチル  ４−メチル−５−（２−オキソインドリン−５−イル）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート，
４−（４−メチル−５−（４−メチルアミノフェニル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
１−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルフォニル）フェニル）チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン，
４−（５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ，１，４−テトラメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド，
４−（５−（４−クロロフェニル）−１−エチル−４−メチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（２−ブチル−５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
エチル  ５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート，および
エチル  ５−（４−クロロフェニル）−３−（４−スルファモイルフェニル）フラン−２−カルボキシレート
から選択される、請求項１〜請求項１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該スルフォキシド、当該Ｎ−オキシド、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、または当該共結晶。
【請求項１７】
請求項１〜請求項１６のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
ニコチン性アセチルコリン受容によって、部分的にまたは完全に媒介される病気または当該兆候または疾患を予防するまたは治療する方法であって、
前記方法は、請求項１〜請求項１６のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を前記病気または当該兆候または前記疾患を有する患者に投与することを含む、ニコチン性アセチルコリン受容によって、部分的にまたは完全に媒介される病気または当該兆候または疾患を予防または治療する方法。
【請求項１９】
ニコチン性アセチルコリン受容体によって、部分的にまたは完全に媒介される病気または疾患または身体状況を治療する方法であって、治療を必要とする患者において、式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該スルフォキシド、当該Ｎ−オキシド、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、または当該共結晶の治療有効量を患者に投与することを含み、
【化２】
2014506590.tif 000112
式中、前記式Ｉの化合物は、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され、
Ｒａは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１は、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、ハロゲン、パーハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、シ
アノ、ニトロ、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ７ａＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９−、Ｒ７ａＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７Ａ１−、およびＲ７ａＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、式中、前記任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロシクリルのそれぞれは、任意に環化され、または任意に架橋され、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、（Ｒ７）Ｎ（ＯＲ８）−、およびＲ７Ａ１−であり、
［Ｒ４］ｍは‘Ｒ４’基の‘ｍ’回繰り返しであり、Ｒ４は、水素、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７ａＳＯ２−、Ｒ７Ａ１−、（Ｒ７ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｒ９）−からなる群から独立して選択され、ｍは０〜３であり、または二つのＲ４基、およびＲ４基と結合する炭素原子は、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択される１〜４ヘテロ原子／基を任意に含む任意に置換された５〜６員環系を形成し、
Ｒ５およびＲ６は水素、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）−、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリ−ルおよび任意に置換されたヘテロアリ−ルからなる群から独立して選択され、またはＲ５およびＲ６は窒素原子と結合されて−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択される１〜３のヘテロ原子／基を含む３〜１０員環の任意に置換された飽和／不飽和の複素環を形成し、
式中Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ａ１は、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ７ａは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、「任意に置換されたアルキル」という用語は、未置換のアルキル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたアルキル基を意味し、
「任意に置換されたアルケニル」という用語は、未置換のアルケニル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたアルケニル基を意味し、
「任意に置換されたアルキニル」という用語は、未置換のアルキニル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）
（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたアルキニル基を意味し、
「任意に置換されたヘテロアルキル」という用語は、未置換のヘテロアルキル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜６の置換基で置換されたヘテロアルキル基を意味し、
「任意に置換されたシクロアルキル」という用語は、未置換のシクロアルキル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたシクロアルキル基を意味し、
「任意に置換されたアリ−ル」という用語は、（ｉ）未置換のアリール基、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−，  Ｈ２Ｎ−，  アルキル−ＳＯ２−、パーハロアルキル−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−、アルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２ヘテロ原子を含む３〜６員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３置換基で置換されたアリ−ル基を意味し、前記３〜６員の複素環は任意にアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換され、またあるいは、（ｉｉ）結合にわたって、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される１〜３のヘテロ原子を含むシクロアルカン環または複素環と任意に融合された前記置換されたまたは未置換のアリ−ル環を意味し、前記シクロアルカン環または複素環は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で任意に置換され、
「任意に置換されたヘテロシクリル」という用語は、（ｉ）未置換のヘテロシクリル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基を有する炭素環上で置換されたヘテロシクリル基を意味し、（ｉｉ）ヘテロアリ−ル，アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、および未置換のアリールまたはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノもしくはニトロから独立して選択される１〜３置換基を有する置換されたアリ−ルからなる群から選択される１つ以上の置換基を有する環窒素上で任意に置換されたヘテロシクリル基を意味し、
「任意に置換されたヘテロアリ−ル」という用語は、未置換のヘテロアリール基、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｈ２Ｎ−、アルキル−ＳＯ２−、パーハ
ロアルキル−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−、アルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−、Ｈ２ＮＳＯ２−およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２のヘテロ原子を含む３〜６員複素環からなる群から独立して選択される１〜３置換基で置換されたヘテロアリ−ル基を意味し、複素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜４置換基で任意に置換され、
「任意に置換された５〜６員環系」という用語は、未置換の５〜６員環系、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される１〜３置換基で置換される５〜６員環系を意味し、
「３〜１０員の任意に置換された飽和／不飽和複素環系」という用語は、未置換の３〜１０員の飽和／不飽和複素環系、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル，アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される１〜３置換基で置換された３〜１０員の飽和／不飽和複素環系を意味し、
式中、Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択され、
及びＲ１０ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルからなる群から選択される、
ニコチン性アセチルコリン受容体によって、部分的にまたは完全に媒介される病気または疾患または身体状況を治療する方法。
【請求項２０】
前記疾患または身体状況または病気は、アルツハイマ−病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老人性認知症、血管性認知症、パ−キンソン病の認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、レビー小体と関連した認知症、エイズ認知症複合体（ＡＤＣ）、ピック病、ダウン症候群を伴う認知症、ハンチントン病、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）と関連した認識障害、脳卒中と関連した認識低下、脳卒中後神経保護、統合失調症と関連した認識障害および感覚運動ゲ−ティング障害、双極性障害と関連した認識障害、鬱病を伴う認知障害、急性疼痛、術後のまたは手術後の痛み、慢性的な痛み、炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、禁煙、創傷治癒と関連した新しい血管の成長の必要、皮膚移植の血管新生と関連した新しい血管の成長の必要、および循環不足、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、クロ−ン病、潰瘍性大腸炎、嚢炎、炎症性腸疾患、セリアック病、歯周炎、サルコイド−シス、膵炎、移植臓器拒絶、臓器移植と関連した急性免疫疾患、臓器移植と関連した慢性免疫疾患、感染性ショック、毒性ショック症候群、敗血症症候群、落ち込みとリウマチ様脊椎炎からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記病気または疾患または身体状況は、深刻なもしくは深刻でない神経認識障害、または神経変性によっておこる障害として、分類もしくは診断される群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
注意欠陥多動障害、統合失調症、例えばアルツハイマ−病のような認識障害、パ−キン
ソン病、血管性認知症、またはレビー小体もしくは外傷性脳損傷と関連した認知症、の治療に使用される薬剤と組み合わせてまたは薬剤の補助として式Ｉの化合物を投与することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
アセチルコリンエステラ−ゼ阻害剤、神経変性障害のための疾患修飾性薬もしくは生物製剤、ド−パミン作用性薬、抗うつ薬、典型的な、もしくは、非定型の抗精神病薬と組み合わせて、または補助として式Ｉの化合物を投与することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
ニコチン性アセチルコリン受容体によって部分的にまたは完全に媒介される病気、または当該兆候または疾患を予防するまたは治療するための薬剤の調製における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
病気または疾患または身体状況を治療するために薬剤の調製において、式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該スルフォキシド、当該Ｎ−オキシド、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、または当該共結晶の使用であって、
【化３】
2014506590.tif 000113
式中、前記式Ｉの化合物において、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され、
Ｒａは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１は、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、ハロゲン、パーハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、シアノ、ニトロ、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ７ａＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９−、Ｒ７ａＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７Ａ１−、およびＲ７ａＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、式中、前記任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロシクリルのそれぞれは、任意に環化され、または任意に架橋され、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、（Ｒ７）Ｎ（ＯＲ８）−、およびＲ７Ａ１−であり、
［Ｒ４］ｍは‘Ｒ４’基の‘ｍ’回繰り返しであり、Ｒ４は、水素、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロ
シクリル、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７ａＳＯ２−、Ｒ７Ａ１−、（Ｒ７ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｒ９）−からなる群から独立して選択され、ｍは０〜３であり、または二つのＲ４基、およびＲ４基と結合する炭素原子は−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択される１〜４ヘテロ原子／基を任意に含む任意に置換された５〜６員環系を形成し、
Ｒ５およびＲ６は水素、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）−、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリ−ルおよび任意に置換されたヘテロアリ−ルからなる群から独立して選択され、またはＲ５およびＲ６は窒素原子と結合されて−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択される１〜３のヘテロ原子／基を含む３〜１０員環の任意に置換された飽和／不飽和の複素環を形成し、
式中Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ａ１は、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ７ａは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、「任意に置換されたアルキル」という用語は、未置換のアルキル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたアルキル基を意味し、
「任意に置換されたアルケニル」という用語は、未置換のアルケニル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたアルケニル基を意味し、
「任意に置換されたアルキニル」という用語は、未置換のアルキニル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたアルキニル基を意味し、
「任意に置換されたヘテロアルキル」という用語は、未置換のヘテロアルキル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜６の置換基で置換されたヘテロアルキル基を意味し、
「任意に置換されたシクロアルキル」という用語は、未置換のシクロアルキル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯ
Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたシクロアルキル基を意味し、
「任意に置換されたアリ−ル」という用語は、（ｉ）未置換のアリール基、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−、  Ｈ２Ｎ−、  アルキル−ＳＯ２−、パーハロアルキル−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−、アルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２ヘテロ原子を含む３〜６員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３置換基で置換されたアリ−ル基を意味し、前記３〜６員の複素環は任意にアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換され、またあるいは、（ｉｉ）結合にわたってＳ、Ｏ、Ｎから選択される１〜３のヘテロ原子を含むシクロアルカン環または複素環と任意に融合された前記置換されたまたは未置換のアリ−ル環を意味し、前記シクロアルカン環または複素環は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で任意に置換され、
「任意に置換されたヘテロシクリル」という用語は、（ｉ）未置換のヘテロシクリル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基を有する炭素環上で置換されたヘテロシクリル基を意味し、（ｉｉ）ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、および未置換のアリールまたはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノもしくはニトロから独立して選択される１〜３置換基を有する置換されたアリ−ルからなる群から選択される１つ以上の置換基を有する環窒素上で任意に置換されたヘテロシクリル基を意味し、
「任意に置換されたヘテロアリ−ル」という用語は、未置換のヘテロアリール基、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｈ２Ｎ−、アルキル−ＳＯ２−、パーハロアルキル−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−、アルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−、Ｈ２ＮＳＯ２−およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２のヘテロ原子を含む３〜６員複素環からなる群から独立して選択される１〜３置換基で置換されたヘテロアリ−ル基を意味し、複素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜４置換基で任意に置換され、
「任意に置換された５〜６員環系」という用語は、未置換の５〜６員環系、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アル
キル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される１〜３置換基で置換される５〜６員環系を意味し、
「３〜１０員の任意に置換された飽和／不飽和複素環系」という用語は、未置換の３〜１０員の飽和／不飽和複素環系、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘレロアリ−ル（ｈｅｒｅｒｏａｒｙｌ）、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される１〜３置換基で置換された３〜１０員の飽和／不飽和複素環系を意味し、
式中、Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択され、
及びＲ１０ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルからなる群から選択される、
式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該スルフォキシド、当該Ｎ−オキシド、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、または当該共結晶の使用。
【請求項２６】
前記病気または疾患または身体状況は、深刻なもしくは深刻でない神経認識障害、または神経変性によっておこる障害として、分類もしくは診断される群から選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
注意欠陥多動障害、統合失調症、認識障害、アルツハイマ−病、パ−キンソン病、血管性認知症、またはレビー小体および外傷性脳損傷と関連した認知症の治療に使用される薬剤と組み合わせてまたは補助とする、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
アセチルコリンエステラ−ゼ阻害剤、神経変性障害のための疾患修飾性薬もしくは生物製剤、ド−パミン作用性薬、抗うつ薬、典型的な、もしくは、非定型の抗精神病薬と組み合わせて、またはこれらの薬剤の補助とする、請求項２５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は一般式Ｉの新規化合物、
【０００２】
【化１ａ】
2014506590.tif 000003
【０００３】
一般式Ｉの互変異性型、一般式Ｉの立体異性体、一般式Ｉの類縁体、一般式Ｉのプロドラッグ、一般式Ｉの放射性標識化された類縁体、一般式ＩのＮ−オキシド、一般式Ｉの代謝物、一般式Ｉの薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、光学異性体、クラスレ−ト、共結晶、適切な薬剤との組み合わせ、それらを含む医薬組成物、上記化合物の製造方法、およびニコチン性アセチルコリン受容体α７サブユニット（α７ｎＡＣｈＲ）修飾因子としてのそれらの使用に関する。
［発明の背景］
コリン作動性神経伝達は、神経伝達物質アセチルコリン（ＡＣｈ）を介して第一に媒介され、中枢神経系および自律神経系を介して体の生理的機能の重要な調節剤になる。ＡＣｈは全ての自律神経節、神経筋接合部、及び中枢神経系に存在するニュ−ロンのシナプスに作用する。ＡＣｈの二つの異なるクラスは、受容体、すなわちムスカリン性（ｍＡＣｈＲｓ）およびニコチン性（ｎＡＣｈＲｓ）の受容体を標的とし、ムスカリン性（ｍＡＣｈＲｓ）およびニコチン性（ｎＡＣｈＲｓ）の受容体は、脳内で特定されており、自己の記憶増進および他の生体の生理学的機能を支える受容体の重要な要素を形成する。
【０００４】
神経型ニコチン性ＡＣｈ受容体（ＮＮＲｓ）は、ヘテロペンタメリック（α４β２）またはホモパ−タメリック（ｈｏｍｏｐｅｒｔａｍｅｒｉｃ）（α７）構造で配置された５つのサブユニット（α２−α１０，β２−β４）を含むリガンド開口型イオンチャネル（ＬＧＩＣ）のクラスに属する（Ｐａｔｅｒｓｏｎ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，２０００，６１，７５−１１１）。α４β２およびα７ｎＡＣｈＲは、哺乳類の脳内で発現される重要なサブタイプを構成する。α７ｎＡＣｈＲは、脳の学習および記憶中枢、海馬ならびに大脳皮質で大量発現するため、治療標的として有名になっている（Ｒｕｂｂｏｌｉ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，１９９４，２５，６９−７１）。特に、α７ｎＡＣｈＲは、高いＣａ２＋イオン浸透性によって特徴づけられ、高いＣａ２＋イオン浸透性は、神経伝達物質放出および結果としておこる興奮性の調節および神経伝達阻害の原因となる（Ａｌｋｏｎｄｏｎ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０００，３９３，５９−６７；Ｄａｊａｓ−Ｂａｉｌａｄｏｒ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２００４，２５，３１７−３２４）。さらに、高いＣａ２＋イオン流入はまた、遺伝子発現の変化を通じで記憶の長期増強に関係がある（Ｂｉｔｎｅｒ  ＲＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００７，２７，１０５７８−１０５８７；ＭｃＫａｙ  ＢＥ
ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００７，７４，１１２０−１１３３）。
【０００５】
様々な最近の研究では、注意、記憶および認知のような神経プロセスにおけるα７ｎＡＣｈＲの役割が確認されている（Ｍａｎｓｖｅｌｄｅｒ  ＨＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（ＢｅＲｌ），２００６，１８４，２９２−３０５；Ｃｈａｎ  ＷＫ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００７，５２，１６４１−１６４９；Ｙｏｕｎｇ  ＪＷ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００７，１７，１４５−１５５）。α７ｎＡＣｈＲタンパク質ＣＨＲＮＡ７に関連する遺伝子多型は、統合失調症の遺伝的伝達、関連する神経生理学的知覚関門障害および結果として生じる認識障害に関与している（Ｆｒｅｅｄｍａｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９５，３８，２２−３３；Ｔｓｕａｎｇ  ＤＷ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．，２００１，１０５，６６２−６６８）。また、α７ｎＡＣｈＲノックアウトマウスおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理されたマウスにおける前臨床研究は、認識力におけるα７ｎＡＣｈＲの重要な役割を強調する注意障害および認識力欠損を示している（Ｃｕｒｚｏｎ  Ｐ  ｅｔ
ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２００６，４１０，１５−１９；Ｙｏｕｎｇ
ＪＷ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．，２００４，２９，８９１−９００）。さらに、α７ｎＡＣｈＲの薬理学的遮断は、認識促進の標的としてα７ｎＡＣｈＲを関与させる前臨床げっ歯類モデルにおいて記憶および記憶の活性化を同様に高めるのを害する（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００８，６３，９２−９７）。
【０００６】
感覚消失障害での病理学的脳機能は、特にα７受容体を介するニコチン性コリン作動性伝達と関連している（Ｆｒｅｅｄｍａｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９５，３８，２２−３３；Ｔｓｕａｎｇ  ＤＷ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．，２００１，１０５，６６２−６６８；Ｃａｒｓｏｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕrｏｍｏｌｅｃｕｌａr，２００８，Ｍｅｄ．１０，３７７−３８４；Ｌｅｏｎａｒｄ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，２００１，７０，５６１−５７０；Ｆｒｅｅｄｍａｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｐ．，２００３，５，１５５−１６１；Ｃａｎｎｏｎ  ＴＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００５，１８，１３５−１４０）。感覚情報の前注意処理の欠陥は、統合失調症および関連する精神神経疾患における認識の断片化の基礎となることが理解される（Ｌｅｉｓｅｒ  ＳＣ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００９，１２２，３０２−３１１）。遺伝的連鎖研究は、それぞれの感情、注意、不安および精神異常のためのα７遺伝子座のシェアリングを追跡している（Ｌｅｏｎａｒｄ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ＢｅＨａｖ．，２００１，７０，５６１−５７０；Ｓｕｅｍａｒｕ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｉｐｐｏｎ  Ｙａｋｕｒｉｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ，２００２，１１９，２９５−３００）。
【０００７】
コリン作動性およびグルタミン酸作動性ホメオスタシスでの攪乱は、認知症を含む多くの神経疾患の原因要素として長く関係があるとされている（Ｎｉｚｒｉ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．，２００７，２０，４２１−４２９）。認知症は、記憶、注意、言語および問題解決に影響する深刻な、進行性の複数の要因の認識障害である。ニコチン性ＡＣｈ受容体、特にαβ１−４２へのα７受容体の相互作用は、アルツハイマ−病において上流の病原性の現象、認知症の主要な原因要素として関与している（Ｗａｎｇ  ＨＹ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００９，２９，１０９６１−１０９７３）。さらに、ＣＨＲＮＡ７における遺伝子多形体は、レビー小体を有する認知症（ＤＬＢ）およびピック病に関与しているとされている（Ｆｅｈｅｒ  Ａ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｄｅｍｅｎｔ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｃｏｇｎ．Ｄｉｓｏｒｄ．，２００９，２８，５６−６２）。
【０００８】
ｎＡＣｈＲｓとりわけα７受容体の潜在的な疾患修飾は、神経生存の向上および神経変性の妨げによってアルツハイマ−病（ＡＤ）およびパ−キンソン病（ＰＤ）の疾患修飾へ適用性がある（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００９；Ｎａｇｅｌｅ  ＲＧ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，１１０，１９９−２１１；Ｊｅｙａｒａｓａｓｉｎｇａｍ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，１０９，２７５−２８５）。加えて、脳内での抗アポト−シス（ＢＣＬ−２）および抗炎症経路のα７ｎＡＣｈＲ誘導活性化は、神経変性病において神経保護効果を有することができる（Ｍａｒｒｅｒｏ  ＭＢ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．ＲｅＳ．，２００９，１２５６，１−７）。腹側被蓋領域（ＶＴＡ）および後外側被蓋核（ＬＤＴ）のニュ−ロンを含むド−パミンはニコチン性ＡＣｈ受容体、とりわけα４、α３、β２、β３、β４サブユニットを発現することが知られている（Ｋｕｚｍｉｎ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ），２００９，２０３，９９−１０８）。ニコチン性ＡＣｈ受容体、α４β２およびα３β４は、ニコチン付加のための強い機械的な連結を有するために候補遺伝子アプロ−チで同定されている（Ｗｅｉｓｓ  ＲＢ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔ．，２００８，４，ｅ１０００１２５）。α７ｎＡＣｈＲはカンナビス付加における推定上の役割のために特に研究されている（Ｓｏｌｉｎａｓ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００７，２７，５６１５−５６２０）。α４β２の部分的アゴニストであるバレニクリンは、ブプロプリオンとの比較において、喫煙依存の減少および再発防止によりよい効果を示している（Ｅｂｂｅｒｔ  ＪＯ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｉｅｎｔ．Ｐｒｅｆｅｒ．Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ，２０１０，４，３５５−３６２）。
【０００９】
α４β２ｎＡＣｈＲの高親和性ニコチン結合部位の存在は、脳幹から下行阻害経路においてエピバチジンのようなニコチン性ＡＣｈ受容体アゴニストの抗侵害特性に興味をもつきっかけとなっている（Ｄｅｃｋｅｒ  ＭＷ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，１０，１８１９−１８３０）。いくつかの新しい発展は、痛みの治療のためのニコチン性調節物質の使用に領域を開いた（Ｒｏｗｂｏｔｈａｍ  ＭＣ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００９，１４６，２４５−２５２）。ニコチン性ＡＣｈ受容体の適切な調節は、痛みに関連する状態に治療上のアプロ−チを与えることができる可能性がある。
【００１０】
α７ｎＡＣｈＲの他の重要な役割は、中枢神経系でインターロイキン（ＩＬ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）および高移動度群ボックス（ＨＭＧＢ−１）のような前炎症性サイトカインの産出を調節する能力である。結果的に、疼痛性障害において抗炎症および抗侵害効果が示されている（Ｄａｍａｊ  ＭＩ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，３９，２７８５−２７９１）。加えて、‘コリン作動性抗炎症性経路’は、神経系経路および体液性経路を介する局所炎症および全身性炎症並びに神経−免疫相互作用の調節であると提案される（ＧａｌｌｏｗｉｔｓｃＨ−Ｐｕｅｒｔａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，２００７，８０，２３２５−２３２９；ＧａｌｌｏｗｉｔｓｃＨ−Ｐｕｅｒｔａ  ａｎｄ  Ｐａｖｌｏｖ  ２００７；Ｒｏｓａｓ−Ｂａｌｌｉｎａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２００９，１５，１９５−２０２；Ｒｏｓａｓ−Ｂａｌｌｉｎａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，２００９，２６５，６６３−６７９）．。特にＧＴＳ−２１のようなα７型のニコチン性ＡＣｈ受容体は、エンドトキシン暴露後のサイトカイン産生及びＩＬ−１βを弱める。さらに、α７ｎＡＣｈＲは関節炎発病において中心的な役割を有すること、および関節炎の治療のための潜在的な治療標的となることが理解される（Ｗｅｓｔｍａｎ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，７０，１３６−１４０）。α７ｎＡＣｈＲの推定上の役割は、重篤な敗血症、内毒素血症ショックおよび全身性炎症にも関与するとさ
れている（Ｊｉｎ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．，Ｌｉｕ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ．，２００９，３７，６３４−６４１）。
【００１１】
血管形成は、細胞生存に重大な生理学的過程であり癌の増殖に病理的に重要であり、いくつかの非神経系のニコチン性ＡＣｈ受容体、とりわけα７、α５、α３、β２、β４が関与している（Ａｒｉａｓ  ＨＲ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００９，４１，１４４１−１４５１；Ｈｅｅｓｃｈｅｎ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００２，１１０，５２７−５３６）。喫煙にさらされた人々での子宮頸がん、肺癌発症および小児肺疾患の進展におけるニコチン性ＡＣｈ受容体の役割もまた研究されている（Ｃａｌｌｅｊａ−Ｍａｃｉａｓ  ＩＥ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．，２００９，１２４，１０９０−１０９６；Ｓｃｈｕｌｌｅｒ  ＨＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，３９３，２６５−２７７）。いくつかのα７ｎＡＣｈＲアゴニスト、部分アゴニストは、臨床および前臨床研究においてα７ｎＡＣｈＲアゴニスト、部分アゴニストの有効性のために特徴づけられている。α７ＮＡＣｈＲのアゴニストであるＥＶＰ−６１２４は、統合失調症で苦しむ患者のフェ−ズＩｂ研究において感覚処理および認知バイオマ−カ−の重大な改良を示している（ＥｎＶｉｖｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｐｒｅｓｓ  ｒｅｌｅａｓｅ  ２００９，Ｊａｎ  １２）。α７ｎＡＣｈＲアゴニストであるＧＴＳ−２１（ＤＭＸＢ−アナバセイン）は、ＰＩＩ臨床試験で統合失調症での認知力不足の改良およびエンドトキシン誘導ＴＮＦ−α放出の阻害で有効性を示している（Ｏｌｉｎｃｙ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００５，５７（８，Ｓｕｐｐｌ．），Ａｂｓｔ  ４４；Ｏｌｉｎｃｙ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００６，６３，６３０−６３８；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃａｄ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．，２００７，１４（１５，Ｓｕｐｐｌ．１），Ａｂｓｔ
４７４）。α７ｎＡＣｈＲアゴニストであるＣＰ−８１０１２３は、前臨床研究においてスコポラミン誘導認知症に対する保護、およびアンフェタミン誘導聴覚の誘発電位の阻害を示す（Ｏ‘Ｄｏｎｎｅｌｌ  ＣＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．ＣＨｅｍ．，２０１０，５３，１２２２−１２３７）。α７ｎＡＣｈＲアゴニストであるＳＳＲ−１８０７１１Ａもまた、学習および記憶を高め、並びに前臨床研究においてＭＫ−８０１／スコポラミン誘導記憶障害およびプレパルス抑制に対し保護する（Ｒｅｄｒｏｂｅ  ＪＰ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００９，６０２，５８−６５；Ｄｕｎｌｏｐ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．ＴＨｅｒ．，２００９，３２８，７６６−７７６；Ｐｉｃｈａｔ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００７，３２，１７−３４）。ＳＥＮ−１２３３３は、前臨床研究において受動的回避試験でスコポラミン誘導記憶喪失に対して保護した（Ｒｏｎｃａｒａｔｉ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００９，３２９，４５９−４６８）。α７ｎＡＣｈＲアゴニストであるＡＲ−Ｒ−１７７７９はラットで行われた社会認識タスクの改善を示す（Ｖａｎ  ＫＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （Ｂｅｒｌ），２００４，１７２，３７５−３８３）。α７ｎＡＣｈＲアゴニストであるＡＢＢＦはラットのモリス迷路タスク（Ｍｏｒｒｉｓ  ｍａｚｅ  ｔａｓｋ）で社会認識記憶および作業記憶を向上させる（Ｂｏｅｓｓ  ＦＧ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００７，３２１，７１６−７２５）。選択的α７ｎＡＣｈＲアゴニストであるＴＣ−５６１９は、統合失調症においてポジティブおよびネガティブな兆候並びに認知機能障害の動物モデルでの有効性を示している（Ｈａｕｓｅｒ  ＴＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００９，７８，８０３−８１２）。
【００１２】
標的受容体の直接刺激なしでＡＣｈの内因性コリン作動性神経伝達を強化または高めるための代替的な戦略は、α７ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節（ＰＡＭ）である（Ａ
ｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ  ＥＸ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ＤｉＳ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．，２００１，１５  Ｓｕｐｐｌ  １，Ｓ１９−Ｓ２５）。いくつかのＰＡＭは、発見の前臨床段階ではあるが、α７ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭであるＡ−８６７７４は、統合失調症の前臨床モデルでの重大なＴ：Ｃ比率の減少によってＤＢＡ／２マウスにおける感覚ゲ−ティングを向上させる（Ｆａｇｈｉｈ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．ＣＨｅｍ．，２００９，５２，３３７７−３３８４）。α７ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭであるＸＹ−４０８３は、ＤＢＡ／２マウスでの感覚運動ゲ−ティング損失および受容体脱感作動力学を変えることなく８−ア−ム放射迷宮（８−ａｒｍ  ｒａｄｉａｌ  ｍａｚｅ）での記憶獲得を正常化する（Ｎｇ  ＨＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００７，１０４，８０５９−８０６４）。さらにもう一つのＰＡＭであるＰＮＵ−１２０５９６は、α７ｎＡＣｈＲ脱感作動力学およびＭＫ−８０１によるプレパルス抑制の阻害に対する同時保護を大きく変える。他のＰＡＭであるＮＳ−１７３８は、社会認識の動物モデルにおいてインビボでの有効性、およびモリス迷路タスク（Ｍｏｒｒｉｓ  ｍａｚｅ  ｔａｓｋ）での空間記憶獲得を示している（Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｎ  ＤＢ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００７，３２３，２９４−３０７）。さらに、いくつかの発表された特許／出願書類を以下に記載する。ＵＳ２００６０１４２３４９，ＵＳ２００７０１４２４５０，ＵＳ２００９０２５３６９１，ＷＯ２００７０３１４４０，ＷＯ２００９１１５５４７，ＷＯ２００９１３５９４４，ＷＯ２００９１２７６７８，ＷＯ２００９１２７６７９，ＷＯ２００９０４３７８０，ＷＯ２００９０４３７８４，ＵＳ７６８３０８４，ＵＳ７７４１３６４，ＷＯ２００９１４５９９６，ＵＳ２０１００２４０７０７，ＷＯ２０１１０６４２８８，ＵＳ２０１００２２２３９８，ＵＳ２０１００２２７８６９，ＥＰ１８６６３１４，ＷＯ２０１０１３０７６８，ＷＯ２０１１０３６１６７，ＵＳ２０１００１９０８１９は、ニコチン性ＡＣｈ受容体のアロステリック調節剤の有効性および、ニコチン性ＡＣｈ受容体のアロステリック調節剤の治療可能性の強調を開示する。
［発明の要旨］
本発明の一側面によれば、本発明は、一般式Ｉによって表される化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該薬学的に許容可能な塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、当該共結晶、それらの適切な薬剤との組み合わせ、およびそれらを含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
したがって、本発明は、医薬組成物を提供し、本願で定義されるような一般式（Ｉ）の化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該薬学的に許容可能な塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、通常薬学的に使用される担体と組み合わせた当該包接化合物及び当該共結晶、希釈剤などを含み、アルツハイマ−病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老人性認知症、血管性認知症、パ−キンソン病の認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、レビー小体と関連した認知症、エイズ認知症複合体（ＡＤＣ）、ピック病、ダウン症候群と関連した認知症、ハンチントン病、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）と関連した認識障害、脳卒中と関連した認識低下、脳卒中後神経保護、統合失調症と関連した認識および感覚運動ゲ−ティング障害、双極性障害と関連した認識障害、鬱病と関連した認識障害、急性とう痛、手術後のまたは術後の痛み、慢性的な痛み、炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、禁煙、創傷治癒と関連した新しい血管の成長の必要性、皮膚移植の血管新生と関連した新しい血管成長の必要性、および血液循環不足、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、クロ−ン病、潰瘍性大腸炎、嚢炎、炎症性腸疾患、セリアック病、歯周炎、サルコイド−シス、膵炎、移植臓器拒絶、臓器移植と関連した急性免疫疾患、臓器移植と関連した慢性免疫疾患、感染性ショック、毒性ショック症候群、敗血症症候群、うつ病およびリウマチ性脊椎炎のような病気または疾患または身体状況の治療および／または予防に役立つ。
【００１４】
本発明はまた医薬組成物を提供し、本願で定義されるような一般式（Ｉ）の化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該薬学的に許容可能な塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、通常薬学的に使用される担体と組み合わせた当該包接化合物及び当該共結晶、希釈剤などを含み、深刻なもしくは深刻でない神経認知障害として分類されるもしくは診断される病気もしくは疾患もしくは身体状況、または神経変性のために起こる疾患の治療および／または予防に役立つ。
【００１５】
本発明はまた、注意欠陥多動障害、統合失調症およびアルツハイマ−病、パ−キンソンの認知症、血管性認知症またはレビー小体、外傷性脳損傷と関連した認知症のような他の認知障害の治療で使用される薬剤と組み合わせてまたは当該薬剤の補助として本願で定義されるような式（Ｉ）の化合物を投与する方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、アセチルコリンエステラ−ゼ阻害剤、神経変性障害のための病態修飾薬または生物製剤、ド−パミン作動薬、抗鬱薬、定型抗精神病薬または非定型抗精神病薬と組み合わせて、または補助として本願で定義されるような式（Ｉ）の化合物を投与する方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、深刻なもしくは深刻でない神経認知障害または神経変性のために起こる障害として分類されまたは診断された群から選択される病気または疾患または身体状況を治療するための薬剤の調製において本願で定義されるようにな式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１８】
本発明はまた、注意欠陥多動障害、統合失調症、認知障害、アルツハイマ−病、パ−キンソン認知症、血管性認知症またはレビー小体、外傷性脳損傷と関連した認知症、からなる群から選択される病気または疾患または身体状況を治療するための薬剤の調製において本願で定義されるような式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１９】
本発明はまた、アセチルコリンエステラ−ゼ阻害剤、神経変性障害のための病態修飾薬または生物製剤、ド−パミン作動薬、抗鬱薬、または定型抗精神病薬または非定型抗精神病薬と組み合わせて、または補助として本願で定義されるような式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
［発明の詳細な説明］
本発明は、一般式Ｉの新規化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該スルフォキシド、当該Ｎ−オキシド、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、当該共結晶、適切な薬剤とそれらの組み合わせ、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【００２０】
【化１ｂ】
2014506590.tif 000004
【００２１】
式中、式Ｉの化合物において、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され、
Ｒａは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１は、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、ハロゲン、パーハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、シアノ、ニトロ、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ７ａＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９−、Ｒ７ａＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７Ａ１−、およびＲ７ａＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、式中、前記任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロシクリルのそれぞれは、任意に環化され、または架橋され、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、（Ｒ７）Ｎ（ＯＲ８）−、およびＲ７Ａ１−であり、
［Ｒ４］ｍは‘Ｒ４’基の‘ｍ’回繰り返しであり、Ｒ４は、水素、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７ａＳＯ２−、Ｒ７Ａ１−、（Ｒ７ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｒ９）−からなる群から独立して選択され、ｍは０〜３であり、またはともに結合される２つのＲ４基および炭素原子は−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択される１〜４ヘテロ原子／基を任意に含む任意に置換された５〜６員環系を形成し、
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）−、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリ−ルおよび任意に置換されたヘテロアリ−ルからなる群から選択され、またはＲ５およびＲ６は窒素原子とともに結合されて、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択される１〜３のヘテロ原子／基を含む３〜１０員環の任意に置換された飽和／不飽和の複素環を形成し、
式中Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ａ１は、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ７ａは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、「任意に置換されたアルキル」という用語は、未置換のアルキル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−か
らなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたアルキル基を意味する。
【００２２】
「任意に置換されたアルケニル」という用語は、未置換のアルケニル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたアルケニル基を意味する。
【００２３】
「任意に置換されたアルキニル」という用語は、未置換のアルキニル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたアルキニル基を意味する。
【００２４】
「任意に置換されたヘテロアルキル」という用語は、未置換のヘテロアルキル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜６の置換基で置換されたヘテロアルキル基を意味する。
【００２５】
「任意に置換されたシクロアルキル」という用語は、未置換のシクロアルキル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたシクロアルキル基を意味する。
【００２６】
「任意に置換されたアリ−ル」という用語は、（ｉ）未置換のアリール基、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−，Ｈ２Ｎ−，アルキル−ＳＯ２−、パーハロアルキル−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−、アルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２ヘテロ原子を含む３〜６員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３置換基で置換されたアリ−ル基を意味し、前記３〜６員の複素環は、任意にアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換され、またあるいは、（ｉｉ）結合にわたってＳ、Ｏ、Ｎから選択される１〜３のヘテロ原子を含むシクロアルカン環または複素環と任意に融合された前記置換されたまたは未置換のアリ−ル環を意味し、前記シクロアルカン環または複素環は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で任意に置換され、
「任意に置換されたヘテロシクリル」という用語は、（ｉ）未置換のヘテロシクリル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基を有する炭素環上で置換されたヘテロシクリル基を意味し、（ｉｉ）ヘテロアリ−ル（ｈｅｒｅｒｏａｒｙｌ）、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、および未置換のアリールまたはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノもしくはニトロから独立して選択される１〜３置換基を有する置換されたアリ−ルからなる群から選択される１つ以上の置換基を有する環窒素上で任意に置換されたヘテロシクリル基を意味し、
「任意に置換されたヘテロアリ−ル」という用語は、未置換のヘテロアリール基、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｈ２Ｎ−、アルキル−ＳＯ２−、パーハロアルキル−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−、アルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−、Ｈ２ＮＳＯ２−およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２のヘテロ原子を含む３〜６員複素環からなる群から独立して選択される１〜３置換基で置換されたヘテロアリ−ル基を意味し、複素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜４置換基で任意に置換され、
「任意に置換された５〜６員環系」という用語は、未置換の５〜６員環系、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される１〜３置換基で置換される５〜６員環系を意味する。
【００２７】
「３〜１０員の任意に置換された飽和／不飽和複素環系」という用語は、未置換の３〜１０員の飽和／不飽和複素環系、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル（ｈｅｒｅｒｏａｒｙｌ）、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される１〜３置換基で置換された３〜１０員の飽和／不飽和複素環系を意味する。
【００２８】
式中、Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択され、
及びＲ１０ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００２９】
構造において原子数の範囲が示されているときはいつでも（例えばＣ１−１２、Ｃ１−８、Ｃ１−６またはＣ１−４アルキル、アルキルアミノなど）、示された範囲内で任意の
部分的な範囲または範囲内の個々の炭素原子数も使用されることができることを特に考慮する。そういうわけで、例えば、本願で参照される任意の化学基（例えば、アルキル、アルキルアミノなど）に関して使用されるような１〜８の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ８）、１〜６の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ６）、１〜４の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ４）、１〜３の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ３）、または２〜８の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の範囲の記述は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１および／または１２の炭素原子を包含し具体的に記載し、必要に応じて、それらの任意の部分的な範囲（例えば、必要に応じて、１〜２炭素原子、１〜３炭素原子、１〜４炭素原子、１〜５炭素原子、１〜６炭素原子、１〜７炭素原子、１〜８炭素原子、１〜９炭素原子、１〜１０炭素原子、１〜１１炭素原子、１〜１２炭素原子、２〜３炭素原子、２〜４炭素原子、２〜５炭素原子、２〜６炭素原子、２〜７炭素原子、２〜８炭素原子、２〜９炭素原子、２〜１０炭素原子、２〜１１炭素原子、２〜１２炭素原子、３〜４炭素原子、３〜５炭素原子、３〜６炭素原子、３〜７炭素原子、３〜８炭素原子、３〜９炭素原子、３〜１０炭素原子、３〜１１炭素原子、３〜１２炭素原子、４〜５炭素原子、４〜６炭素原子、４〜７炭素原子、４〜８炭素原子、４〜９炭素原子、４〜１０炭素原子、４〜１１炭素原子、および／または４〜１２炭素原子など）も同様に包含し具体的に記載する。
【００３０】
本発明の一実施形態は、式Ｉａの化合物であり、
【００３１】
【化２】
2014506590.tif 000005
【００３２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｍは上記で定義された通りである。
本発明の他の実施形態は、式Ｉｂの化合物であり、
【００３３】
【化３】
2014506590.tif 000006
【００３４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａおよびｍは上記で定義された通りである。
本発明のさらにもう一つの実施形態は、式Ｉｃの化合物であり、
【００３５】
【化４】
2014506590.tif 000007
【００３６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｍは上記で定義された通りである。
上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１は、ピリジル、フラニル、インドリル、Ｎ−メチルイソインドリル、ベンゾフラニル、ピペラジニル、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル、モルフォリニル、インドリニル、２−オキソインドリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１、４］ジオキシニル、ベンゾピラニルまたはハロ、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、ジメチルアミノ、モノメチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−メチルピペラジニルからなる群から選択される１〜２つの置換基を有する任意に代えられるピリジル、フラニル、インドリル、Ｎ−メチルイソインドリル、ベンゾフラニル、ピペラジニル、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル、モルフォリニル、インドリニル、２−オキソインドリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、ベンゾピラニルまたはフェニルからなる群から特に選択される。
【００３７】
上述した実施形態のいずれかにおいて、Ｒ２は、水素、メチル、ジメチルアミノおよびジメチルアミノメチルからなる群から特に選択される。
上述した実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−プロピルアミノ、アセチルアミノメチル、およびピペラジニルからなる群から特に選択される。
【００３８】
上述した実施形態のいずれかにおいて、Ｒ５およびＲ６は水素およびメチルからなる群から独立して特に選択され、またはＲ４およびＲ５は、窒素原子とともに結合してピペリジン環を形成する。
【００３９】
上述した実施形態のいずれかにおいて、ｍは０、１または２から特に選択され、Ｒ４はメチル、または炭素原子とともに結合して６員炭素環を形成する二つのＲ４から特に選択される。
【００４０】
上述した実施形態のいずれかにおいて、Ｒａは水素、メチル、エチル、およびシクロプロピルメチルからなる群から特に選択される。
式Ｉの化合物の本発明の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１は、ハロ、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、ジメチルアミノ、モノメチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチル、４−メチルピペラジニルからなる群から選択される１〜２つの置換基を有する任意に代えられるピリジル、フラニル、インドリル、Ｎ−メチルイソインドリル、ベンゾフラニル、ピペラジニル、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル、モルフォリニル、インドリニル、２−オキソインドリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、ベンゾピラニルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、メチル、ジメチルアミノ、およびジメチルアミノメチルからなる群から選択され、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）−ｎ−プロピルアミノ、アセチルアミノメチル、ピペラジニルからなる群から選択され、Ｒ５およびＲ６は、水素およびメチルから独立して選択され、またはＲ５およびＲ６は窒素原子とともに結合してピペリジン環を形成し、ｍは０、１または２から選択され、Ｒ４はメチル基から選択され、または炭素原子とともに結合される二つのＲ４は、６員炭素環を形成し、およびＲａは水素、メチル、エチル、およびシクロプロピルメチルからなる群から選択される。
【００４１】
上述した実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１は４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−トリル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−フルオロフェニル、フェニル、４−エチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、ピペラジン−１−イル、４−（フルオロフェニル）ピペラジニル、モルフォリノ、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、フラン−３−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、インドリン−５−イル、４−（４−メチルピペラジニル−１−イル）フェニル、および２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキン−６−イル）からなる群から特に選択される。
【００４２】
上述した実施形態のいずれかにおいて、ＺはＳとして特に選択される。
式中で使用される一般的な用語は、次の通り定義されることができるが、定義された意味は、それ自体用語の範囲を制限するとして解釈されるべきではない。
【００４３】
本願で使用される用語「アルキル」は、１〜２０の炭素原子を含む直鎖または分岐した炭化水素を意味する。好ましくは、アルキル鎖は、１〜１０の炭素原子を含んでもよい。さらに好ましくは、アルキル鎖は、６までの炭素原子を含んでもよい。アルキルの代表例は、制限されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、Ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−プチる、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−へキシルである。
【００４４】
本願で使用される用語「アルケニル」は、２〜２０の炭素原子を含み、少なくとも一つの二重結合を含む上記で定義されたようなアルキル基を意味する。
本願で使用される用語「アルキニル」は２〜２０の炭素原子を含み、少なくとも一つの三重結合を含む上記で定義されたようなアルキル基を意味する。
【００４５】
上記で定義されたような‘アルキル’、‘アルケニル’、または‘アルキニル’は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル（ｈｅｒｅｒｏａｒｙｌ）、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−を含む群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意に置換されてもよく、Ｒ１０は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択され、Ａ１はＳおよびＯから選択され、Ｒ１０ａは、アルキル、アルケニル、アルキニルパーハロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択される。
【００４６】
本願で使用される用語「パーハロアルキル」は、上記で定義されたようなアルキル基を意味し、前記アルキル基の全ての水素原子はハロゲンで置換されている。パーハロアルキ
ル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどによって例示される。
【００４７】
本願で使用される用語「ヘテロアルキル」は、ヘテロ修飾されたアルキル基を意味し、ＣＨ２基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｍ）−、Ｓｉ（Ｒｍ）Ｒｎ−によって修飾され（または交換され）、ＲｍおよびＲｎは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから独立して選択される。したがって基は、ＣＨ３−Ｓ−、ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｓ−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｎ（Ｒｍ）−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｓｉ（Ｒｍ）Ｒｎ−ＣＨ２−などのような結合を含む。
【００４８】
本願で使用される用語「シクロアルキル」は、３〜１４の炭素原子、好ましくは３〜６の炭素原子を含む単環式シクロアルキル環を含む単環式の、二環式の、または三環式の非芳香環系を意味する。単環式系の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。二環式系はまた、単環式の環の二つの隣接していない炭素原子が、アルキレン架橋によって連結される架橋された単環系によっても例示される。二環式系の代表的な例は、制限されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、およびビシクロ［４．２．１］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［４１０］ヘプタン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、オクタヒドロ−１Ｈ−インデンを含む。三環式系はまた二環式の環の二つの隣接していない炭素原子が結合、またはアルキレン架橋によって連結される二環式系によって例示される。三環式系の代表的な例は、制限されないが、トリシクロ［３，３，１，０３．７］ノナン、およびトリシクロ［３，３，１，１３．７］デカン（アダマンタン）を含む。用語シクロアルキルはまた、スピロ系を含み、環の一つは単一の炭素原子上で縮合される。そのような環系は、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，１’−シクロペンタン］、ヘキサヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ペンタレン］によって例示される。
【００４９】
上記で定義されるようなシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル（ｈｅｒｅｒｏａｒｙｌ）、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−を含む群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意に置換されてもよく、Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、Ａ１はＳおよびＯから選択され、Ｒ１０ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択される。
【００５０】
用語「アリ−ル」は、一価の単環式の、二環式の、三環式の芳香族炭化水素環系に言及する。アリ−ル基の例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルなどを含む。アリ−ル基はまた、テトラヒドロ−ナフタレンのような部分的に飽和された二環式のおよび三環式の芳香族炭化水素も含む。前記アリ−ル基はまた、例えば２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−５−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−４−イル；２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インド−ル−６−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル；ベンゾ［１，３］ジオキソ−ル−４−イル；ベンゾ［１，３］ジオキソ−ル−５−イル；１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル；２，３−ジヒドロベンゾチエン−４−イル，２−オキソインドリン−５−イルのようなヘテロアリ−ルまたは複素環と融合したアリ−ル環を含む。
【００５１】
上記で定義されたようなアリ−ルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｈ２Ｎ−、アルキル−ＳＯ２−、パーハロアルキル−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−、アルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−、Ｈ２ＮＳＯ２−、３〜６員複素環でアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で任意に置換されたＮ、Ｏ、およびＳから選択された１〜２のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を含む群から独立して選択された一つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００５２】
用語“ヘテロアリ−ル”は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択されたヘテロ原子の１〜４つの環を有し、および残りの環の原子は炭素であり（他に指定のない限り適切な水素原子と一緒に）５〜１４員単環式の、二環式の、または三環式系に言及し、環系における少なくとも一つの環は芳香族である。ヘテロアリ−ル基は一つ以上の置換基で任意に置換されてよい。一実施形態では、ヘテロアリ−ル基の各環の０、１、２、３、または４原子は、置換基によって置換されてよい。ヘテロアリ−ル基の例は、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾイル、オキサジアゾイル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、およびベンゾ（ｂ）チエニル、２，３−チアジアゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］−１，２，４−トリアゾリル、ピロロ［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアゾリル、シクロペンタトリアゾリル、３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾリルなどを含む。
【００５３】
上記で定義されるようにヘテロアリ−ルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｈ２Ｎ−、アルキル−ＳＯ２−、パーハロアルキル−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−、アルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−、Ｈ２ＮＳＯ２−、３〜６員複素環であってアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で任意に置換されたＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２ヘテロ原子を含む３〜６員複素環を含む群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意に置換されてよい。
【００５４】
本願で使用される用語“複素環”または“複素環式の”は、‘シクロアルキル’基を意味し、一つ以上の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒｍ）−、−Ｓｉ（Ｒｍ）Ｒｎ−によって置換され、ＲｍおよびＲｎは、水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから独立して選択される。複素環は、複素環内に含まれる任意の炭素原子、または任意の窒素原子を介して親分子部分に連結され得る。単環式複素環の代表的な例は、制限されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルフォリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルフォリニル、１．１−ジオキシドチオモルフォリニル（チオモルフォリン  スルフォン）、チオピラニル、およびトリチアニルを含む。二環式複素環の代表的な例は、制限されないが、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、および１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルを含む。用語複素環はまた、例えばアザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［３．３．１］ノナンなどのような架橋された複素環系を含む。
【００５５】
ヘテロシクリル基は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル（ｈｅｒｅｒｏａｒｙｌ）、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−を含む群から独立して選択される一つ以上の置換基により、環炭素上において任意に置換されてよく、Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択され、Ａ１はＳおよびＯから選択され、Ｒ１０ａはアルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択される。
【００５６】
ヘテロシクリル基はアリ−ル、ヘテロアリ−ル（ｈｅｒｅｒｏａｒｙｌ）、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−，  Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択される置換基で環窒素上にさらに任意に置換されてよく、Ｒ１０は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択され、Ｒ１０ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択される。
【００５７】
用語‘オキソ’は、親基に結合する二価酸素（＝Ｏ）を意味する。例えばオキソは、炭素に結合しカルボニルを形成し、シクロヘキサン上で置換されたオキソは、シクロヘキサノンを形成するなどである。
【００５８】
用語‘縮合’は、考慮中の環系を意味し、融合またはスピロ環系の場合のように、環系の炭素原子で、または環系の結合にわたってのどちからで他の環と縮合される。
用語‘架橋され’は考慮中の環系を意味し、二つの隣接していない環原子をつなぐ１〜４のメチレンユニットを有するアルケン架橋を含む。
【００５９】
上述されるような化合物、それらの当該立体異性体、ラセミ体、薬学的に許容できる塩
で、一般式Ｉの化合物は、以下のものから選択される。
１．４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
２．４−（５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
３．４−（５−（３−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
４．４−（５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
５．４−（５−（４−シクロプロピルフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
６．４−（４−メチル−２−プロピノイル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
７．４−（５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
８．４−（５−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
９．４−（４−メチル−２−プロピオニル−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
１０．４−（４−メチル−２−プロピオニル−５−（４−トリル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
１１．４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
１２．４−（（５−（４−ジメチルアミノ）フェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
１３．４−（５−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
１４．４−（４−メチル−５−フェニル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
１５．４−（５−（３−エトキシフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
１６．４−（５−（４−エチルフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
１７．４−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
１８．４−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
１９．４−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
２０．４−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
２１．４−（５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
２２．４−（４−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
２３．４−（５−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
２４．４−（４−メチル−５−モルフォリノ−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
２５．４−（４−メチル−２−プロピオニル−５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−
３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
２６．４−（４−メチル−２−プロピオニル−５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
２７．４−（５−（フラン−３−イル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
２８．４−（５−（１Ｈ−インド−ル−５−イル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
２９．４−（４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−５−イル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
３０．４−（５−（ベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
３１．４−（５−（インドリン−５−イル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
３２．４−（４−メチル−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
３３．４−（５−（４−クロロフェニル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
３４．４−（５−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
３５．４−（５−（４−クロロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
３６．５−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド．
３７．５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド．
３８．５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−プロピル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド．
３９．４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（ピペリジン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
４０．４−（２−アセチル−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
４１．４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド．
４２．メチル４−メチル−５−（２−オキソインドリン−５−イル）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．
４３．エチル４−メチル−５−（２−オキソインドリン−５−イル）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．
４４．４−（４−メチル−５−（４−メチルアミノフェニル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
４５．４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド．
４６．４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド．
４７．４−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
４８．１−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルフォニル）フェニル）チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン
４９．４−（５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
５０．５−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ，１，４−テトラメチル−３−（４−スルフ
ァモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド．
５１．４−（５−（４−クロロフェニル）−１−エチル−４−メチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
５２．４−（５−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
５３．４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
５４．４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
５５．４−（５−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
５６．４−（２−ブチリル−５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
５７．４−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
５８．４−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
５９．エチル５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート．
６０．エチル５−（４−クロロフェニル）−３−（４−スルファモイルフェニル）フラン−２−カルボキシレート。
【００６０】
本発明の他の側面によれば、一般式Ｉの化合物は、全ての記号は前に定義されたとおりであり、下記に記載される方法によって調製された。しかしながら、本発明は、下記に記載される方法に制限されず、化合物は、文献中に構造的に関連した化合物のために記載された手順を使用することによって調製されてもよい。
【００６１】
スキ−ム１は、式Ｉａの実施形態にしたがった化合物の調製方法を示す。式Ｉａの化合物は式ＶＩの化合物から調製されることができ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｍは、一般式Ｉａで記載されるのと同じである。
【００６２】
【化５】
2014506590.tif 000008
【００６３】
式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩの化合物を提供するために、合成有機化学で知られている標準的な手順を使用してまたは好ましくは、ジクロロメタン中、ＤＭＦとともにオキサリルクロライドとの反応に続いてジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって、対応する酸クロライドに変換することができる。
【００６４】
式ＶＩＩの化合物をグリニャ−ル試薬Ｒ３ＭｇＸ１と反応させる。グリニャ−ル試薬Ｒ３ＭｇＸ１のＲ３は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、任意に縮合されまたは任意に架橋されてよく、Ｘ１はハロゲンである。式Ｉａの化合物を得るために、式ＩａのＲ３は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、任意に縮合されまたは任意に架橋されてよく、Ｒ５およびＲ６は一般式ＩまたはＩａで記載されたのと同じである。Ｒ３ＭｇＸ１と式ＶＩＩの化合物の反応は，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，５２，３３７７．のような文献で与えられた手順に従って行われ得る。
【００６５】
Ｒ５＝Ｒ６＝水素である式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩａの化合物を提供するために、ＤＭＦとともにジクロロメタン中でオキサリルクロライドを使用し、続いて、ジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって酸クロライドに変換することができる。得られた化合物を、上述されたようなＲ３ＭｇＸ１と反応させることによって、式Ｉａの化合物にさらに変換することができる。
【００６６】
式ＶＩの化合物はまた、式Ｉａの化合物を得るために（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＨ、（Ｒ７）（ＯＲ８）ＮＨ、またはＲ７ＯＨと反応され、式中Ｒ７およびＲ８は、一般式ＩａまたはＩにおいてＲ３の定義付けで定義された通りであり、式ＶＩの化合物の式中Ｒ５およびＲ６は、式Ｉまたは式Ｉａの化合物で定義された通りであり、Ｒ３は、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、（Ｒ７）（ＯＲ８）Ｎ−、およびＲ７Ｏ−からなる群から選択され、式中Ｒ７およびＲ８は一般式ＩａまたはＩにおいてＲ３の定義付けで定義された通りである。反応は、当
業者に知られているようにカルボン酸をアミドおよびエステルに変換することにおいて知られている条件にしたがって実行された。反応は、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、例えばクロロホルムおよびジクロロメタンのようなハロゲン化された炭化水素、例えばキシレン、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素、またはそれらの混合物または同種のものなどのような溶媒の存在下で、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは同種のもののような適切な塩基の存在下で、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような試薬、および例えば１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレ−ト（ＨＯＢＴ）、または同種のもののような補助試薬を使用して０〜５０℃の温度で行われ得る。
【００６７】
式Ｉａの化合物、式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉまたは式Ｉａの化合物で記載されたのと同じであり、およびＲ５およびＲ６は、水素を除いて式Ｉまたは式Ｉａで記載された通りであり、式Ｉａの化合物のさらなる反応によって調製され、式中Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ５Ｌ１およびＲ６Ｌ１から選択される試薬を用いて調製され、式中Ｌ１は塩基の存在下でまたは例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００５，４６（４３），７２９５−７２９８，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３，４４（１６），３３８５−３３８６，ＵＳ２００３２３６４１３，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２００９，３９（１２），２０８２−２０９２，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１０，５１（１５），２０４８−２０５１，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００８，４９（１８），２８８２−２８８５、およびＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７（３６），１２６４０−１２６４６．のような文献中で与えられる適切な条件を使用して、ハロゲンまたは−Ｂ（ＯＨ）２である。
【００６８】
スキ−ム２は式ＩＩの化合物から式ＶＩの化合物の調製方法および式ＶＩＩＩの化合物から式ＶＩの代替の方法を示す。
【００６９】
【化６】
2014506590.tif 000009
【００７０】
化合物ＶＩの化合物は、式中Ｒ１は一般式Ｉａの化合物で定義された通りであり、Ｒ２は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、パーハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、Ｒ７Ａ１−およびＲ７ａＣ（＝Ｏ）−から選択され、一般式ＩＩによって表される化合物から調製されることができ、式中Ａｋはアルキル基、Ｒ１は任意に置換され、任意に融合したアリ−ル、任意に置換
され、任意に融合されたヘテロアリ−ルであり、アリ−ルおよびヘテロアリ−ル（ｈｅｒｅｒｏａｒｙｌ）は融合した環系を含み、アリ−ルまたはヘテロアリ−ル環は飽和環系と融合され、Ｒ２は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、パーハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、Ｒ７Ａ１−およびＲ７ａＣ（＝Ｏ）−から選択される。式ＩＩの化合物は、例えば、ＵＳ５６０８０８２およびＷＯ２００７０９２７５１のような文献に記載された手順によって同様に調製された。Ｒ２で含められる基は、一般的な基変換方法によってスキ−ム１またはスキ−ム２の後続ステップのいずれかである基から他の基に変換されることができる。
【００７１】
ハロゲン化で式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物を与え、式中Ｌはハロゲンおよび他の記号であり、式ＩＩの化合物のために前記で定義されたのと同じである。ハロゲン化は、例えば臭素、フォスフォラストリブロミド、塩化臭素、アルミニウムトリブロミド、水素ヨウ化物／ヨウ化水素、塩化ヨウ素、Ｎ−ヨ−ドスクシンイミド、ヨウ素／硫酸、およびＮ−クロロスクインイミドのようなハロゲン化剤を用いて合成有機化学において一般的に使用されている条件下で行われることができる。発明者は、亜鉛クロライドの存在下で臭素を用いて臭素化を行っている。
【００７２】
前述のステップで得られたような式ＩＩＩの化合物は、式Ｖの化合物を得るために式ＩＶの化合物との鈴木カップリングを受ける。式中Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｍは式Ｉａまたは式Ｉの化合物で前記に定義された通りであり、式中Ｒ１およびＲ２の記号は、式ＩＩの化合物のために定義された通りであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｍは、一般式Ｉａまたは式Ｉで定義された通りである。鈴木カップリングは、当業者によく知られたボロン酸およびボロン酸エステルを用いた異なるカップリング条件下で行われることができる。好ましくは、鈴木カップリングは、水、エタノ−ル、メタノ−ル、およびトルエンの混合物中で、リン酸カリウムまたは炭酸カリウムまたは同種のもののような塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下で５０℃またはより高い温度で行われる。鈴木カップリング反応で使用されるボロン酸は、対応するボロネ−トを加水分解することによって、当業者によく知られた方法で調製されることができる。ボロネ−トは一般的に市販されている。さらにボロネ−トは適切なヨ−ド−またはブロモ化合物を、例えばブチルリチウムのようなアルキルリチウムと反応させ、続いてホウ酸エステルとの反応または当業者によく知られた方法によって調製されることもできる（ＥＰ  １０１２１４２；Ｒｅｖｉｅｗ  ａｒｔｉｃｌｅ  ｂｙ  Ｎ．ＭｉｙａｕｒａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９５，９５，２５４７）．。
【００７３】
式Ｖの化合物のエステル加水分解は、式ＶＩの化合物を与え、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｍは式Ｖの化合物で上記に定義された通りである。エステル加水分解は、合成有機化学で一般的に使用される標準手順を使用するか、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは同種のもののような試薬と例えば水、アルコ−ル、ＴＨＦまたは同種のもののような、またはそれらの混合物のような溶媒を用いて当業者によく知られた方法を用いて行われてよい。好ましくは、水酸化ナトリムおよびエタノ−ルの水溶液が反応に使用された。
【００７４】
別の方法として、式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物から出発して調製されることができ、式中Ｒ２は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、パーハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、Ｒ７Ａ１−およびＲ７ａＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され、Ａｋはアルキル基、およびＺ１はブロモまたはアミノで次の通りである。
【００７５】
Ｚ１をブロモとして有する式ＶＩＩＩの化合物は、サンドマイヤ−反応で通常適用され
る条件下で、アミノ基（前記アミノ化合物は市販されている）を対応するブロモ基に変換することによって得られた。これは、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルニトリルまたは同種のものなどのニトリルと対応するアミノ化合物を反応させることによるジアゾ化、続いてハロゲン交換を伴い、ハロゲン化銅、好ましくは臭化同（ＩＩ）との反応によって都合よく達成され得る。
【００７６】
Ｚ１をブロモとして有する式ＶＩＩＩの化合物は、化合物ＩＸを得るために式ＩＶの化合物と鈴木カップリンブを受けた。式中Ｒ２の記号は上記の式ＶＩＩＩの化合物のために定義されたのと同じであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｍは、一般式Ｉａで定義されたのと同じである。
【００７７】
式ＩＶの化合物のブロモ化で式Ｘの化合物を与えた。ブロモ化はブロモ化試薬を使用して合成有機化学において一般的に使用される条件下で行われた。発明者は臭素を用いてブロモ化を行っている。
【００７８】
式Ｘの化合物は、式Ｖの化合物を得るためにＲ１Ｂ（ＯＨ）２と鈴木カップリングを受けた。式中Ｒ１は、炭素原子上に付着点を有する一般式Ｉａで定義された通りであり、式中すべてのＲ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｍの記号は式ＩＸの化合物で定義されたのと同じであり、Ｒ１は炭素原子上に付着点を有する一般式Ｉａで定義された通りである。式Ｖの化合物の式ＶＩの化合物へのエステル加水分解は、後に続く同様の手順及び上述した反応条件で行った。そのように得られた式ＶＩの化合物は、次に、スキ−ム１で上記に記載された過程を使用して式Ｉａの化合物に変換された。Ｒ２で変換された基は、式Ｖの化合物の段階でまたは続けておこるステップでもまた、式Ｉａの化合物で述べたとおり、要求された基に達するためにある基から他の基へ誘導または変換されることができる
スキ−ム３は式ＶＩの化合物の調製方法を示し、式中Ｒ２は、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ７ａＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ７ａＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、シアノ、ニトロ、および式ＸＩのジブロモ化合物からのハロゲンからなる群から選択され、式中Ａｋはアルキル基である。
【００７９】
【化７】
2014506590.tif 000010
【００８０】
式ＶＩの化合物、式中Ｒ２は、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ７ａＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ７ａＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、シアノ、ニトロ、およびハロゲンから選択され、次の通り、式ＸＩのジブロモ化合物から出発して調製されることができる。化合物ＸＩは，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９），１９７３，ペ−ジ１７６６〜１７７０．で与えられた工程に従って調製されることができる。
【００８１】
式ＸＩの化合物のニトロ化で化合物ＸＩＩを与え、ニトロ基のアミノ基への還元で、式ＸＩＩＩの化合物を与えた。ニトロ化とその更なる還元は、一般的に知られた手順に従った条件下でまたは合成有機化学で使用される条件下で行われることができる。発明者は、硝酸を用いてニトロ化、並びに鉄粉および酢酸の使用による還元を行っている。
【００８２】
式ＸＩＩＩの化合物は、Ｒ７Ｌ、Ｒ８Ｌ、Ｒ９Ｌから選択される試薬とさらに反応させた。式中、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ９は水素であることを除いて前記で定義された通りであり、Ｌはハロゲンである。および／または式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＩＶの化合物を得るためにＲ２を（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ７ａＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９−、Ｒ７ａＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、Ｒ７Ａ１−または、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）−として、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）Ｌ、Ｒ７ａＮ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ７ａＮ＝Ｃ＝Ｓおよび（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）Ｌ、Ｒ７ａＡ１Ｃ（＝Ｏ）Ｌ、およびＲ７ａＳＯ２Ｌからなる群から選択される試薬と反応させた。式中、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ８は、一般式ＩまたはＩａで前記に定義された通りであり、およびＬはハロゲンである。式ＸＩＶの化合物においてＲ２は、Ｒ７ａＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９−であり、例えばアルカリ金属アルコキシドのような適切な塩基の存在下でまたはアルミニウムアミドを使用することによって［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６０（２００４）３４３９−
４３］、例えばトルエンのような非極性有機溶媒または例えばテトラヒドロフランのような極性溶媒中で式（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＨのアミンとの反応によって（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−に都合よく変換された。
【００８３】
式ＸＩＶの化合物または式ＸＩＩの化合物は、式ＸＶの化合物を得るために、式‘Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２’のボロン酸と、式中Ｒ１は一般式Ｉａで定義された通りであり、リン酸カリウム、炭酸カリウム等から選択される塩基、およびパラジウム触媒テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）の存在下で、水、エタノ−ル、メタノ−ル、トルエンおよびそれらの混合物から選択される溶媒で、任意の適切な比率で、標準の鈴木カップリング条件下で鈴木カップリングを受けた。式中のＲ１の定義は、一般式Ｉａで定義されたのと同じであり、Ｒ２は、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ７ａＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９−、Ｒ７ａＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、Ｒ７Ａ１−、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）−またはニトロである。
【００８４】
式ＸＶの化合物はそれから、式Ｖの化合物を得るために式ＩＶの化合物と鈴木カップリングを受けた。式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｍは一般式Ｉａで定義されたのと同じであり、およびＲ２は（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ７ａＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９−、Ｒ７ａＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、Ｒ７Ａ１−、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）−、またはニトロである。鈴木カップリングは、前記に記載されたような同じ手順にしたがって、実行されている。式Ｖの化合物はさらに、上記で記載した手順の適用によって式ＶＩの化合物に変換された。式Ｖの化合物、式中Ｒ２はニトロであり、前記化合物のニトロ基はさらに、知られている官能基変換方法によって、シアノまたはハロゲンに変換されることができる。
【００８５】
スキ−ム４はＡｋがアルキル基であるような式ＸＩのジブロモ化合物から、式ＶＩの化合物を調製する方法を示し、式中Ｒ２は水素である。
【００８６】
【化８】
2014506590.tif 000011
【００８７】
式ＸＩの化合物は最初に式‘Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２’のボロン酸と結合され、式中Ｒ１は、式ＸＶＩの化合物を得るために、鈴木カップリングによって炭素原子のような付着点を有する一般式Ｉａで定義されたのと同じあり、式ＸＶＩはそれから式Ｖの化合物を得るために、式ＩＶの化合物と鈴木カップリングを受けた。式中Ｒ２は水素である。式Ｖの化合物は、前記で記載された手順を使用し、式ＶＩの化合物に変換され、式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｍは一般式Ｉａで定義されたのと同じであり、Ｒ２は水素である。
【００８８】
【化９】
2014506590.tif 000012
【００８９】
式Ｖの化合物の他の実施形態において、式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびｍは一般式Ｉａで定義されたのと同じであり、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｒ７ａＳＯ２−、Ｒ７Ａ１−、（Ｒ７ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、および（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｒ９）−から選択され、Ａｋは、式ＩＩの化合物のために定義されたのと同じであり、およびＲ２はメチルである。式Ｖの化合物において、ブロモ化が起こり、式ＸＶＩＩの化合物を与えた（スキ−ム５）。式ＸＶＩＩの化合物は、式中Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびｍの記号は一般式Ｉａで定義されたのと同じであり、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｒ７ａＳＯ２−、Ｒ７Ａ１−、（Ｒ７ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、および（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｒ９）−から選択され、Ａｋは式ＩＩの化合物のために定義された通りであり、Ｌは（Ｒ１０）ＮＨ２、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＨ、またはＲ１０Ａ１Ｈとの反応でブロモになり、式中Ｒ１０は式Ｉおよび／または式Ｉａの化合物で定義されたのと同じであり、さらにエステル加水分解は式ＶＩの化合物を与え、式中Ｒ２は、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、またはＲ１０Ａ１−で置換されたアルキル（例えばメチル）である。式ＶＩの化合物から式Ｉａの化合物の合成は、前記で記述したのと同じ手順および反応条件にしたがって行われた。式Ｖの化合物がＲ５＝Ｒ６＝水素を有するなら、スルホンアミド基は、式ＸＶＩＩＩの化合物を得るために、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドデメチルアセタ−ルのような適切な保護基を使用して保護されることが必要であり、ＸＶＩＩＩの化合物をそれから（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、またはＲ１０Ａ１Ｈと反応させることができ、式中Ｒ１０は式Ｉおよび／または式Ｉａの化合物で定義されたのと同じである。
【００９０】
別の方法として、全ての置換基が、水素から選択されてなるＲ２を除く一般式で定義されたのと同じであるか、または任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、パーハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、シアノ、ニトロ、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ７ａＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９−、Ｒ７ａＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７Ａ１−、もしくはＲ７ａＣ（＝Ｏ）−のような式Ｉａの化合物は、次に示すようなスキ−ム６で与えられたル−トのように一般式（ａ）によって表された化合物から出発して調製されることができる。
【００９１】
【化１０】
2014506590.tif 000013
【００９２】
式（ａ）および（ｆ）の化合物は、例えばＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２２，３８７−３９４（１９９４）のような文献に記載された手順を採用することによって調製された。式（ａ）の化合物の式中Ｒ２の記号は、水素または任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、パーハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、シアノもしくはニトロから選択され、式（ａ）の化合物は、式（ｂ）の化合物を与えるためにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアセタ−ルを用いて保護された。保護は、ＥＰ１７９０６４０のような文献で与えられた手順を使用して行われてもよい。発明者はＤＭＦの存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ルを使用して保護を行っている。
【００９３】
式（ｂ）の化合物は式（ｃ）によって表されるようなジチエタン環を形成するために例えばアセトンまたは同種のもののような溶媒中、例えば炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシドまたは同種のもののような塩基の存在下でカルボジスルフィドおよびジブロモエタンと反応させた。
【００９４】
式（ｃ）の化合物はさらにＲ１−Ｈと反応させた。式中Ｒ１は窒素原子上の付着点を有する複素環‘Ａ’である。
すなわち、
【００９５】
【化１１】
2014506590.tif 000014
【００９６】
式中Ａは、例えばＳ、Ｎ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｓ）のような１〜３つのヘテロ原子／基を含む３〜１０員の任意に置換された複素環系であり、式（ｄ）の化合物を与えるために複素環は任意にさらにシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ルまたはヘテロアリ−ル環系と縮合されてもよい。
【００９７】
式（ｄ）の化合物はさらに式（ｅ）の化合物を得るために環化された。発明者は、例えば炭酸カリウムまたは同種のもののような塩基の存在下でエチルヨ−ドアセテ−トと化合物（ｄ）を反応させることによって環化を行っている。
【００９８】
式（ｅ）の化合物の加水分解は、窒素原子を介して結合された複素環として選択されるＲ１を有する式ＶＩの化合物を与え、Ｒ２、Ｒ４およびｍは、一般式ＩａまたはＩで前記に定義された通りであり、Ａｋはアルキル基である。加水分解は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムなどのような試薬と、例えばアルコ−ル、またはＴＨＦまたは同種のもののような溶媒で、合成有機化学で一般的に使用されるまたはよく知られた標準的な手順によって、行われてもよい。好ましくは、水酸化ナトリウムおよびエタノ−ルの水溶液を使用して行われる。得られた式ＶＩの化合物、式中Ｒ１は窒素原子を介して結合された複素環であり、式ＶＩの化合物はさらに、上記に記載された過程を使用して、式Ｉａの化合物に変換された。
【００９９】
式Ｉａの化合物、式中Ｒ２はニトロであり、前記化合物のニトロ基はさらに、公知の官能基変換方法を使用して、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ７ａＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９−、Ｒ７ａＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−に変換されることができる。
【０１００】
式（ｆ）の化合物、式中スルホンアミド官能基の窒素は、窒素上に非水素置換基を有し、式（ａ）の化合物の式ＶＩの化合物への変換のために記載された化学の後で類似の方法で式ＶＩの化合物に変換されることができる。しかしながら、そのような変換は、スキ−ム６で示されるようなスルホンアミド官能基の保護は必要としない。
【０１０１】
本発明の他の特徴によれば、一般式Ｉｂの化合物は、式中すべての記号は、前記で定義された通りであり、スキ−ム７で以下に記載された方法によって調製された。
【０１０２】
【化１２】
2014506590.tif 000015
【０１０３】
式Ｉｂの化合物は、一般式（ｉｉ）によって表される化合物から出発して調製されることができ、式中Ｒ１、Ｒ２およびＲａは一般式ＩまたはＩｂで定義された通りであり、Ｒｂはアルキルまたは−Ｏ−である。式Ｉｂの化合物は次に、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００５，４６，４５３９−４５４２，ＷＯ２００５１０５７８９，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏＮ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１０，５１，１６９３−１６９５；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９，７４（２），９０３−９０５；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７，９（２５），５１９１−５１９４；Ｔｅｔｔａｈｅｄｒｏｎ  ２００６，６２，８２４３−８２５５のような文献に記載の手順または当業者によく知られている方法を採用することによって調製されることができる。Ｒ２で含まれる基は、関連のある技術で当業者に公知の一般的な官能基変換方法によってスキ−ム７の続けて起こるステップのいずれかで適切な選択基に導入されまたは変換されることができる。
【０１０４】
式（ｉｉ）の化合物は、Ｒｂ＝Ｏ−アルキル、またはアルキルおよび他の記号が一般式ＩｂまたはＩで定義されたのと同じであるとき、ブロモ化で式（ｉｉｉ）の化合物を与えることができる。ブロモ化は、例えば、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、亜リン酸トリブロミドまたは同種のもののようなブロモ化試薬を使用して文献で一般的に公知の手順にしたがった条件下で行われることができる（Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００２，７，１１５２−１１５４）。
【０１０５】
すべての記号が一般式ＩｂまたはＩで前記に定義されたのと同じである式（ｉｉｉ）の化合物は、式（ｖ）の化合物を得るために式（ＩＶ）の化合物と鈴木カップリングを受ける。式中Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｍは、一般式ＩｂまたはＩで定義されたのと同じである。式（ｖ）の化合物は、式中Ｒｂはアルキルであり、Ｒ３がアルキル基として選択される式Ｉｂの化合物にすぎない。鈴木カップリングは、当業者によく知られたボロン酸およびボロン酸エステルと適切なカップリング条件下で実行されることができる。好ましくは、カップリング反応は、水、エタノ−ル、メタノ−ルおよびトルエンの混合物中で、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウムまたは同種のもののような塩基の存在下で、例えばテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒と約５０℃以上の温度で行われる。この反応で使用されるボロン酸は、例えば、対応するボロネートを加水分解するなどの当業者に良く知られた方法によって調製することができる。ボロネ−トは一般的に市販されている。さらに、そのようなボロネ−トは、例えばブチルリチウムなどのようなアルキルリチウム化合物と適切なヨ−ドまたはブロモ化合物を反応させ、それからボレ−トエステルとの反応または当業者によく知られた方法によっても調製されることができる（ＷＯ２００５３０７１５；ＥＰ１０１２１４２；Ｒｅｖｉｅｗ  ａｒｔｉｃｌｅ  ｂｙ  Ｎ．ＭｉｙａｕｒａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２５４７）。
【０１０６】
式（ｖ）の化合物のエステル加水分解は、Ｒｂ＝Ｏ−アルキルの場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｍが式（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の化合物のために上記で定義されたのと同じである式（ｖｉ）の化合物を与えた。エステル加水分解は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムまた同種のもののような試薬を用い、例えばアルコ−ル、ＴＨＦ、または同種のもののような溶媒で、合成有機化学で一般的に使用されるまたは当業者によく知られている標準的な手順を使用して行われてよい。好ましくは、水酸化ナトリウムおよびエタノ−ルの水溶液がこの反応で使用される。
【０１０７】
すべての記号が前記で定義されたのと同じである式（ｖｉ）の化合物は、カルボン酸をアミドに変換する公知の条件にしたがって、式（ｖｉｉ）の対応するアミドに変換される。反応は、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）または同種のもののような試薬を使用してＤＭＦ中、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩およびトリエチルアミンとともに好ましくは行われることができる。
【０１０８】
Ｒ４＝Ｒ５＝水素である式（ｖｉｉ）の化合物の場合において、スルホンアミド基は、式Ｉｂの化合物を調製するために、他の続く反応ステップに進む前に保護されるべきである。スルホンアミド基の保護は、当業者に公知の条件下でまたはＯｒｇａｎｉｃ  ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓおよびＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ２００２，３７（５），５４５−５４９で与えられた教示を利用することによって行われことができる。発明者は、式（ｖｉｉｉ）の化合物を得るために、ＤＭＦの存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ルを使用して保護している。
【０１０９】
式（ｖｉｉｉ）の化合物または式（ｖｉｉ）の化合物は、式Ｉｂの化合物を得るために、スルホンアミド基の保護を必要とせず、グリニャ−ル試薬Ｒ３ＭｇＸ１と反応され、式中Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、前記任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルのそれぞれは、任意に縮合され、または任意に架橋される。式中Ｘ１はハロゲンである。反応は、当業者に公知の適切な条件下で、またはＪ．Ｍｅｄ．ＣＨｅｍ．，２００９，５２，３３７７で与えられる教示を利用することによって行われ得る。
【０１１０】
式（ｖｉ）の化合物は、式Ｉｂの化合物を得るために、別の方法として、（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＨ、（Ｒ７）Ｎ（ＯＲ８）Ｈ、またはＲ７Ａ１Ｈと反応される。式中Ｒ７およびＲ８は一般式Ｉｂまたは式ＩでＲ３の定義で定義された通りである。式中Ｒ５およびＲ６は一般式ＩまたはＩｂで前記に定義されたのと同じであり、Ｒ３は（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、（Ｒ７）Ｎ（ＯＲ８）−、およびＲ７Ａ１−からなる群から選択され、式中Ｒ７およびＲ８は一般式ＩｂまたはＩでＲ３の定義で定義された通りである。反応は、当業者で知られているようなカルボン酸をアミドおよびエステルに変換することにおいて公知の条件に従って行われることができる。反応は、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、例えばクロロホルムおよびジクロロメタンのようなハロゲン化された炭化水素、例えばキシレン、ベンゼン、トルエンまたはそれらの混合物、または同種のもののような芳香族炭化水水素、などの適切な溶媒の存在下で、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、または同種のもののような適切な塩基の存在下で、０〜５０℃の間の温度で、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような試薬を使用して、例えば１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）または同種のもののような補助試薬を使用して行われ得る。
【０１１１】
Ｒ５および／またはＲ６が水素である式Ｉｂの化合物は、Ｒ５および／またはＲ６が、水素を除いて一般式Ｉｂで定義されたのと同じである式Ｉｂの化合物に、塩基の存在下でハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化アルカノイルもしくは無水物、ハロゲン化アリ−ル、またはボロン酸との反応によって、または技術文献で与えられる適切な条件を使用することによって変換されることができる。
【０１１２】
式Ｉｃの化合物は上記の式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物のために与えられた化学を採用することによって適切な出発物質を使用することによっても調製され得る。
用語‘室温’は他に特に明細書に言及される場合を除き、約２０℃〜約４０℃のいずれかの温度範囲を意味する。
【０１１３】
本発明の中間体および化合物は、例えば、真空下で溶媒の蒸留および例えばペンタン、ジエチルエ−テル、イソプロピルエ−テル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、もしくはそれらの混合物のような適切な溶媒から得られた残渣の再結晶によって、または、例えばジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、メタノ−ル、アセトンおよびそれらの混合物のような溶出液を使用して、例えばアルミニウムもしくはシリカゲルなどのような適切な担体物質で例えばカラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィーなど）のような精製方法の一つを受けることによって、それ自体が既知の方法で精製形態で得られてもよい。分取ＬＣ−ＭＳ法はまた、上記に記載された分子の精製にも使用される。
【０１１４】
式Ｉの化合物の塩は、例えばメチルクロライドもしくはクロロホルムのようなクロロ化された炭化水素、または例えばエタノ−ルまたはイソプロパノ−ルのような低分子量脂肪族アルコ−ルのような適切な溶媒で化合物を溶解し、その後、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ
ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｒｔｉｃｌｅ  ｉｎ  ＪｏｕｒＮａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｖｏｌｕｍｅ  ６６，ｐａｇｅ１−１９（１９７７）”およびｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｓ，およびｕｓｅ  ｂｙ  Ｐ．Ｈ．Ｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌａｎｄ  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（２００２）で記載されたような要求された酸または塩基で処理されて得られることができる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄ．
，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  １９９０,  ｐ.  １４４５,  ａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２  １９  （１９７７）、において得ることもできる。例えば式Ｉの化合物は、アルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム）、またはアンモニウム塩であることができる。
【０１１５】
本発明の化合物または本発明の化合物の組成物は、例えば塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコ−ル酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸およびフマル酸のような有機酸との反応によって形成され、または、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のような無機塩基との反応によって形成される、薬学的に許容される酸付加、中和された塩基または付加塩として潜在的に投与されることができる。塩への変換は、少なくとも化学量の適切な酸での塩基化合物の処理によって達成される。典型的には、遊離塩基を、例えばジエチルエ−テル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノ−ル、メタノ−ルなどのような不活性有機溶媒で溶解し、酸を同様な溶媒で加える。混合物は適切な温度（例えば０℃〜５０℃の間）で維持される。結果として生じる塩は、自然に沈殿し、またはより極性の低い溶媒で溶液の外に出されることができる。
【０１１６】
本発明の式Ｉの化合物の立体異性体は、光学活性アミン、酸、または化学物質を形成する複合体を用いてアキラル化合物の立体特異的合成または分解によって、および、分別結晶によってまたはカラムクロマトグラフィーによってジアステレオマ−塩／複合体を分離することによって調製されてもよい。
【０１１７】
用語“プロドラッグ”は化合物の誘導体を意味し、例えば人などのような温血動物に投与される場合、その誘導体は化合物（薬）に変換される。本発明の化合物の酵素的加水分解および／または化学加水分解は、証明された薬物形態（親カルボン酸薬）が放出されるという方法で起こり、部分または部分分離は、非毒性代謝産物が生産されるので非毒性のままであるか代謝される。例えばカルボン酸基は、エステルを生成するために、例えばメチル基またはエチル基でエステル化されることができる。エステルが被験者に投与されると、エステルはアニオン性基を示すために、酵素的もしくは非酵素的、還元的、酸化的、または加水分解的に開裂される。アニオン性基は、一部分でエステル化（例えばアシロキシメチルエステル）されることができ、活性化合物を生成するために、後に分解する中間体化合物を明らかにするために開裂される。
【０１１８】
プロドラッグは、化合物の単離および精製中にまたは、適切な誘導化剤と精製した化合物を独立して反応させることによって系内で調製されることができる。例えば、水酸基は、触媒の存在下でカルボン酸とともに処理することでエステルに変換される。例えば、開裂できるアルコ−ルプロドラッグ部分は、置換された、もしくは置換されていない、枝分かれした、もしくは枝分かれしていない、例えば、エチルエステルなどの低級アルキルエステル部分、例えば、ジメチルアミノエチルエステル、アシルアミノ低級アルキルエステルなどのジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、例えばフェニルエステルなどのアリ−ルエステル、例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換アリ−ルで任意に置換された例えばベンジルエステルなどのアリ−ル低級アルキルエステル、およびアリ−ル低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミドを含む。
【０１１９】
ニコチン性コリン作動性受容体の調節、特にα７は、認識状態の範囲内で有効性を与えてもよく、最初のプレ注意から注意と後に続く動作、参照、認知記憶まで、認知状態の範囲内で有効性を与えてもよい。したがって、本発明は、統合失調症、統合失調型障害、統
合失調症の認識障害、短期精神病性障害、妄想性障害、分裂情動障害、共有精神病性障害、妄想性人格障害、統合失調症の人格障害、統合失調症性格人格障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、落ち込み、狂乱の落ち込み、深刻なうつ病性障害、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害、トゥ−レット症候群、循環病、胸腺異常症、広場恐怖症、パニック障害（広場恐怖症の有無にかかわらず）、恐怖症（社会恐怖症を含む）と双極性障害の一つまたは組み合わせのどちからを含む多数の病気状態の治療および予防に応用されてもよい（Ｔｈｏｍｓｅｎ  ＭＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０１０，１６，３２３−３４３；Ｐｅｎｇ  ＺＺ  ｅｔ  ａｌ．，Ｚｈｏｎｇｈｕａ  Ｙｉ  Ｘｕｅ  Ｙｉ  Ｃｈｕａｎ  Ｘｕｅ  Ｚａ  ＺＨｉ，２００８，２５，１５４−１５８；Ｙｏｕｎｇ  ＪＷ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００７，１７，１４５−１５５；Ｍａｒｔｉｎ  ＬＦ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．，Ｂ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｇｅｎｅｔ．，２００７，１４４Ｂ，６１１−６１４；Ｍａｒｔｉｎ  ＬＦ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ），２００４，１７４，５４−６４；Ｆｅｈｅｒ  Ａ  ｅｔ
ａｌ．，Ｄｅｍｅｎｔ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｃｏｇｎ．Ｄｉｓｏｒｄ．，２００９，２８，５６−６２；Ｗｉｌｅｎｓ  ＴＥ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００７，７４，１２１２−１２２３；Ｖｅｒｂｏｉｓ  ＳＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，４４，２２４−２３３；Ｓａｎｂｅｒｇ
ＰＲ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９７，７４，２１−２５）．。コリン作動性システム、特にα７ｎＡＣｈＲを介するコリン作動性システムは、外傷性脳障害誘導精神病に関係しているようである。コリン性ニコチン治療は、外傷性脳障害誘導精神病を軽減することが明らかとなっている。したがって、本発明はまた、コリン作動性α７ｎＡＣｈＲにおける障害に続いておこる外傷性脳障害の治療に応用される（Ｂｅｎｎｏｕｎａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｅｐｈａｌｅ，２００７，３３，６１６−６２０；Ｖｅｒｂｏｉｓ  ＳＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，４４，２２４−２３３）。
【０１２０】
ニコチン性ＡＣｈ受容体、特にα７サブタイプの調節は、認知症における下方制御されたコリン作動性発現および伝達の補助を助けることもでき、ＡＤおよびダウン症候群におけるα７−αβ１−４２錯体化および内在化の減少による病気の進行を遅らせることもできる（Ｎｏｒｄｂｅｒｇ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｔｏｘ．Ｒｅｓ．，２０００，２，１５７−１６５；Ｈａｙｄａｒ  ＳＮ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，１７，５２４７−５２５８；Ｄｅｕｔｓｃｈ  ＳＩ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００３，２６，２７７−２８３）。適切に、本発明は、アルツハイマ−病による認知症、レヴィ−小体による認知症、ダウン症候群、頭の精神的外傷、脳卒中、低灌流、パ−キンソン病、ハンチントン病、プリオン病、漸進性核上麻痺、放射線療法、脳腫瘍、標準圧力水頭症、硬膜下血腫、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、ビタミン欠乏症、甲状腺機能低下、薬、アルコ−ル、鉛、水銀、アルミニウム、重金属、梅毒、ライム病、ウィルス性脳炎、真菌感染とクリプトコックス症の一つまたは組み合わせのどちらかを含む多数の病気状態を治療および予防するのに応用されてもよい（Ｚｈａｏ  Ｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００１，９３９，１７９−１８６；Ｐｅｒｒｙ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，３９３，２１５−２２２；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ＣＲ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｍｅｎｔｉａ，１９９４，５，２１５−２２８；Ｗａｎｇ  Ｊ  ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．，２０１０，８８，８０７−８１５；Ｄｕｒｉｓ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ  ２０１１，４２（１２），３５３０−６）。したがって、本発明はまた、アルツハイマ−病およびパ−キンソン病のような神経変性疾患の初期段階での特定直後の予防および予防対策に応用されてもよい。
【０１２１】
ニコチン性ＡＣｈ受容体、特にα４β２、α３β４およびα７の調節は、ニコチン治療
、カナビス付加治療および再発防止治療の発展に関係し得る。したがって、本発明は、ニコチン中毒、大麻（カナビス）中毒の予防または治療、及び、ニコチン中毒、大麻（カナビス）中毒の再発予防への適用が見出されるかもしれない。したがって、本発明はまた、非応答中毒患者、非中毒療法（ｄｅ−ａｄｄｉｃｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｉｅｓ）で耐えられない副作用を有する患者、または治療の長期維持を必要とする患者のための代替的な治療を与えてもよい（Ｋｕｚｍｉｎ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （Ｂｅｒｌ），２００９，２０３，９９−１０８；Ｗｅｉｓｓ  ＲＢ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔ．，２００８，４，ｅ１０００１２５；Ｓｏｌｉｎａｓ  Ｍ
ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００７，２７，５６１５−５６２０；Ｅｂｂｅｒｔ  ＪＯ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｉｅｎｔ．Ｐｒｅｆｅｒ．Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ，２０１０，４，３５５−３６２）。
【０１２２】
本発明はまた、末梢神経系（ＰＮＳ）、ポスト糖尿病の神経痛（ＰＤＮ）、帯状疱疹後の神経痛（ＰＨＮ）、多発性硬化症、パ−キンソン病、腰痛、線維筋痛、手術後の痛み、急性の痛み、慢性的な痛み、単神経障害、主要な側索硬化症、仮性球麻痺、進行性の筋麻痺、進行性の球者麻痺、ポリオ後症候群、糖尿病によって誘発された多発神経障害、深刻な脱髄性の多発神経障害（ギラン−バレ−候群）、深刻な脊髄筋萎縮症（ウェルドニッヒ−ホフマン病）、および、続発性の神経変性から生じ痛みの一つまたは組み合わせのどちらかを含む多数の痛み状態の治療および予防に応用されてもよい（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ−Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＤＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９８，２８５，７７７−７８６；Ｒｏｗｌｅｙ  ＴＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．，２０１０，１０５，２０１−２０７；Ｂｒｕｃｈｆｅｌｄ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，２０１０，２６８，９４−１０１）。
【０１２３】
本発明は、過剰の炎症およびＴＮＦ−αに関与する痛み関連状態の治療および予防に応用されてよく、したがって、慢性関節リウマチ、骨吸収病、アテロ−ム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、クロ−ン病、炎症、ガン痛み、筋肉退化、骨関節炎、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、鼻炎、膵炎、脊椎炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、間接の炎症、アナフィラキシ−、虚血再灌流障害、多発性硬化症、脳マラリア、感染性ショック、移植片の組織拒絶、脳精神的外傷、毒性ショック症候群、ヘルペスウイルス感染症（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、帯状疱疹感染症、敗血症、熱、筋肉痛、喘息、ウヴェイティティス（ｕvｅｉｔｉｔｉｓ）、接触皮膚炎、肥満関連の病気および内毒血症のどれか一つまたは組み合わせのいずれかで症状軽減を与える（Ｇｉｅｂｅｌｅｎ  ＩＡ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｈｏｃｋ，２００７，２７，４４３−４４７；Ｐｅｎａ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０，４０，２５８０−２５８９）。
【０１２４】
したがって、本発明はさらに、上記で定義されたような一般式（Ｉ）の化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体で置換された類縁体、当該代謝物、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、および当該共晶体などを、通常の薬学的に許容できる担体、希釈剤などと組合わせて含む医薬組成物を与える。
【０１２５】
薬学的に許容可能な担体（または賦形剤）は、好ましくは、使用条件下で、本発明の化合物に対して化学的に無害であるもの、および有害な副作用または毒性を有さないものである。そのような薬学的に許容可能な担体は好ましくは、食塩水（例えば、０．９％食塩水）、クレモフォ−ル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ（クレモフォ−ルＥＬは、ヒマシ油の誘導体およびシグマケミカル社、セントルイス、ＭＯから入手可能な酸化エチレンである）（例えば、５％のクレモフォ−ル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ／５％のエタノ−ル／９０％の食塩水、１０％のクレモフォ−ル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ／９０％の食塩水または５０％のクレモフォ−ル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ／５０％のエタノ−ル）、プロ
ピレングリコ−ル（例えば、４０％のプロピレングリコ−ル／１０％のエタノ−ル／５０％の水）、ポリエチレングリコ−ル（例えば、４０％のＰＥＧ４００／６０％の食塩水）およびアルコ−ル（例えば、４０％のエタノ−ル／６０％の水）を含む。好ましい薬学的な担体は、例えばＰＥＧ  ４００のようなポリエチレングリコ−ルであり、特に４０％のＰＥＧ  ４００および６０％の水または食塩水を含む組成物である。担体の選択は、選択された特別な化合物によっても、組成物を投与するために使用された特別な方法によっても一部分では決定されるだろう。したがって、本発明の医薬組成物には幅広い種類の適切な形態がある。
【０１２６】
経口、エアゾ−ル、非経口、皮下、静脈、動脈内、筋肉内、腹腔内、直腸、および膣での投与のために続いて起こる製剤化は、単なる例示であり、全く制限するものでない。
医薬組成物は、例えば静脈内に、動脈内に、皮下に、皮内に、クモ膜下腔内に、または、筋内になど、非経口で投与されることができる。したがって、本発明は、水性および非水性、無菌等張注射液を含む、非経口投与のための適切な許容できる担体に溶解または懸濁された本発明の化合物の溶液を含む非経口投与のための組成物を与える。
【０１２７】
全般的に見て、非経口組成物のために有効な薬学的担体の必要要件は、当業者によく知られている。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ＰｈｉｌａｄｅｌｐＨｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，ｅｄｓ．，  ｐａｇｅｓ  ２３８−２５０（１９８２），およびＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ  ｅｄ．，ｐａｇｅｓ  ６２２−６３０（１９８６）を参照。
【０１２８】
そのような組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および対象とする患者の血液と等張な製剤にする溶質を含み、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、および防腐剤を含むことができる水性、および非水性無菌懸濁液を含む。化合物は、水、食塩水、ブドウ糖溶液、および関連する糖溶液、例えばエタノ−ル、イソプロパノ−ル（例えば局所適用で）、またはヘキサデシルアルコ−ル、のようなアルコ−ル、例えばプロピレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ルのようなグリコ−ル、ジメチルスルホキシド、例えば、２，２−ジメチル１，３−ジオキソラン−メタノ−ルのようなグリセロ−ルケタ−ル、例えばポリ（エチレングリコ−ル）４００などのようなエ−テル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、もしくはグリセリド、または、例えば石鹸または洗浄剤などのような薬学的に許容できる界面活性剤の付加を有するもしくは有しないアセチル化された脂肪酸、例えば、ペクチン、カルボマ−、メチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スまたはカルボキシメチルセルロ−スのような懸濁剤、または乳化剤およびほかの補助薬を含み、例えば滅菌液または溶液の混合物のような、薬学的な担体で生理学的に許容できる希釈剤で投与されることができる。
【０１２９】
非経口製剤で役に立つ油は、石油、動物油、植物油、および合成油を含む。非経口製剤で役に立つ油の具体例は、ピ−ナッツ、大豆、セサミ、綿実、コ−ン、オリ−ブ、ペトロラタム、およびミネラルの油を含む。非経口製剤で使用するための適切な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸を含む。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルは、適切な脂肪酸エステルの例である。
【０１３０】
非経口製剤で使用するための適切な石鹸は、脂肪アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノ−ルアミン塩を含み、適切な洗剤は、（ａ）例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、およびアルキルピリジニウムハライドのようなカチオン性洗剤、（ｂ）例えば、アルキルスルホネ−ト、アリ−ルスルホネ−ト、およびオレフィンスルホネ−ト、アルキルスルフェ−ト、オレフィンスルフェ−ト、エーテルスルフェート、モノグリ
セリドスルフェ−ト、およびスルホスクシネ−トのようなアニオン性洗剤、（ｃ）脂肪アミノオキシド、脂肪酸アルカノ−ルアミド、およびポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体等などのような非イオン性洗剤、（ｄ）例えば、アルキル−β−アミノプロピオネ−ト、および２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩のような両性洗剤、および（ｅ）それらの混合物、を含む。
【０１３１】
非経口製剤は典型的に、溶液中に本発明の化合物の量で約０．５％以下から約２５％以上を含むだろう。防腐剤および緩衝剤を使用することができる。注射部位での炎症を最小限にするまたは除外するために、当該化合物は、約１２〜１７の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）を有する一つ以上の非イオン性界面活性剤を含むことができる。当該製剤において界面活性剤の量は典型的に重量で約５％（重量％）〜約１５％（重量％）の範囲になるだろう。適切な界面活性剤は、例えばソルビタンオレイン酸モノエステルおよび疎水性塩基を有するエチレンオキシドの高い分子量添加物のようなポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含み、プロピレングリコ−ルとプロピレンオキシドの縮合によって形成される。非経口製剤は、例えば、アンプルやバイアルのような単位用量シ−ル容器または複数用量シ−ル容器内で存在することができ、使用前にすぐに注射のための例えば水など、無菌溶液賦形剤の添加のみを必要とする凍結乾燥した（凍結乾燥された）条件で保存されることができる。即時注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒、タブレットから調製されることができる。
【０１３２】
経皮的な薬物放出のために役に立つようなものを含む、典型的な製剤は、当業者によく知られており、肌への応用に本発明との関連で適切である。
経口投与のための適切な製剤は、（ａ）例えば、水、食塩水、またはオレンジジュ−スのような、例えば希釈剤で溶解された本発明の化合物の有効量の液体溶液、（ｂ）固体または顆粒として本発明の化合物の前決定された量をそれぞれ含みむカプセル、小袋、錠剤、薬用キャンディ−、およびトロ−チ、（ｃ）粉末（ｄ）適切な溶液での懸濁液、および（ｅ）適切な乳化剤からなることができる。液体製剤は、例えば水、および例えばエタノ−ル、ベンジルアルコ−ルおよびポリエチレンアルコ−ルなどのアルコ−ルなどのような賦形剤を、薬学的に許容できる界面活性剤、懸濁剤、乳化剤の添加または添加なしで含むことができる。カプセル形態は、例えばラクト−ス、スクロ−ス、リン酸カルシウム、コンスタ−チのような、界面活性剤、潤滑剤、および不活性充填剤などを含む、通常殻の硬いまたは軟らかいゼラチン型であることができる。錠剤形態は、ラクト−ス、スクロ−ス、マンニト−ル、コ−ン澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、微結晶セルロ−ス、アカシア、ゼラチン、グア−ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロ−スナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、香料および薬理的に互換の賦形剤を一つ以上含むことができる。薬用キャンディ−は、香料、通常スクロ−スおよびアカシアまたはトラガントの化合物成分を含むことができ、例えばゼラチンおよびグリセリンのような不活性塩基、またはスクロ−スおよびアカシア、乳化剤、ゲル等を含むトロ−チも同様であり、本発明の化合物の付加において、当業者に公知であるような当該添加剤を含む。
【０１３３】
本発明の化合物は単独で、または他の適切な要素と組み合わせて、吸入により投与されるエアロゾル製剤に作られることができる。本発明の化合物またはエピマ−は、好ましくは界面活性剤および噴霧剤とともに見事に分割された形態で提供される。本発明の化合物の典型的な割合は、重量で約０．０１％〜約２０％であることができ、好ましくは重量で約１％から１０％であることができる。界面活性剤はもちろん、非毒性で、好ましくは噴霧剤に可溶でなければならない。そのような界面活性剤の代表的なものは、例えば脂肪族多価アルコ−ルまたは当該環無水物でカプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン、リノ−ル酸、リノレン酸、オレステリック（ｏｌｅｓｔｅｒｉｃ）酸お
よびオレイン酸のような６〜２２の炭素原子を含む脂肪酸のエステルまたは部分エステルである。例えば混合または天然のグリセリドのような混合エステルを使用することができる。界面活性剤は、組成物の重量で約０．１％〜約２０％、好ましくは約０．２５％から約５％を構成することができる。組成物のバランスは、通常噴霧剤である。担体はまた、鼻腔内投与のために例えばレシチンなど要望通り含むことができる。このようなエアロゾル製剤は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などのような許容できる加圧噴霧剤に注入されることもできる。このようなエアロゾル製剤はまた、例えば、ネブライザ−またはアトマイザ−のような非加圧調製の薬剤として製剤化されることもできる。スプレ−製剤は粘膜にスプレ−するために使用されることができる。
【０１３４】
さらに、本発明の化合物は、例えば乳化塩基または水可溶性塩基のような様々な塩基と混合することによって、坐薬に作られることができる。膣投与に適切な製剤は、化合物成分に加えて、当業者に公知の適切である当該担体を含む、ペッサリ−、タンポン、クリ−ム、ゲル、ペ−スト、泡、スプレ−処方として示されることができる。
【０１３５】
医薬製剤における化合物の濃度は、例えば重量で約１％から約１０％未満から、最高２０％から５０％以上に変えることができ、特に選択された投与様式にしたがって、液量および粘度によって最初に選択されることができる。
【０１３６】
例えば、静脈内注射に典型的な薬物組成は、無菌リンガ−溶液２５０ｍｌ、および少なくとも一つの本発明の化合物１００ｍｇを含むように作られることができる。本発明の非経口投与可能な化合物の実際の調製方法は、当業者に公知であるか、または明らかであるだろうし、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５）により詳細に記載される。
【０１３７】
上述した医薬組成物に加えて、本発明の化合物が、例えば、シクロデキストリン包接化合物のような包接化合物、またはリポソ−ムとして製剤化されることができるということは当業者に評価されるだろう。リポソ−ムは、特に例えば、リンパ組織のような組織、またはガン肝細胞に対して本発明の化合を標的とするのに役立つ。リポソ−ムはまた本発明の化合物の半減期を増加させるために使用されることができる。多くの方法は例えば、Ｓｚｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９，４６７（１９８０）およびＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ＵＳ４，２３５，８７１，ＵＳ４，５０１，７２８，４，８３７，０２８およびＵＳ５，０１９，３６９に記載されるようにリポソ−ムを調製するために利用できる。
【０１３８】
化合物または医薬組成物は実施形態において、例えば、アルツハイマ−病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老人性認知症、血管性認知症、パ−キンソン病の認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、レビー小体と関連した認知症、エイズ認知症複合体（ＡＤＣ）、ピック病、ダウン症候群を伴う認知症、ハンチントン病、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）と関連した認識障害、脳卒中と関連した認識低下、脳卒中後神経保護、統合失調症と関連した認識障害および感覚運動ゲ−ティング障害、双極性障害と関連した認識障害、鬱病を伴う認知障害、急性疼痛、術後のまたは手術後の痛み、慢性的な痛み、炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、禁煙、創傷治癒と関連した新しい血管の成長の必要、皮膚移植の血管新生と関連した新しい血管の成長の必要、および循環不足、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、クロ−ン病、潰瘍性大腸炎、嚢炎、炎症性腸疾患、セリアック病、歯周炎、サルコイド−シス、膵炎、移植臓器拒絶、臓器移植と関連した急性免疫疾患、臓器移植と関連した慢性免疫疾患、感染性ショック、毒性ショック症候群、敗血症症候群、落ち込みとリウマチ様脊椎炎のような病気、疾患、身体状況の治療および／または予防に役立つ。
【０１３９】
他の実施形態では、医薬組成物は、深刻なまたは深刻でない神経認識障害、または神経変性によっておこる障害として、分類もしくは診断された病気または疾患または身体状況の治療および／または予防に役立つ。
【０１４０】
本発明はまた、注意欠陥多動障害、統合失調症、および例えばアルツハイマ−病ような他の認識障害、パ−キンソン病、血管性認知症、またはレビー小体、外傷性脳損傷と関連した認知症、を治療するのに使用される薬剤と組み合わせてまたは薬剤の補助として、上記に定義されるような式Ｉの化合物を投与する方法を提供する。
【０１４１】
本発明はまた、アセチルコリンエステラ−ゼ阻害剤、神経変性障害のための疾患修飾性薬または生物製剤、ド−パミン作用性薬、抗うつ薬、典型的な、もしくは、非定型の抗精神病薬と組み合わせて、または補助として、上記で定義されるような式Ｉの化合物を投与する方法を提供する。
【０１４２】
さらに、式Ｉの化合物はニコチン性アセチルコリン受容体によって媒介される疾患を防ぐまたは治療するのに役立つ。当該化合物を、当該疾患を有するまたは当該疾患にかかりやすい患者に対して治療有効量を投与することができる。化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体活性の調節が治療的有効性のある身体状況を有する哺乳類を治療する方法のために特に役立ち、その方法は、当該疾患を有するまたは当該疾患にかかりやすい患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することによって達成される。
【０１４３】
本発明はまた、上記で定義されるような一般式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体、当該代謝物、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、当該共結晶を含み、通常薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて、上記で記載される方法のいずれかで使用するための医薬組成物を提供する。
【０１４４】
本発明の化合物は、病気、身体状況、または疾患を治療するために十分な投与量で投与されることができる。当該投与量は、当技術分野で公知である（例えば、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（２００４）参照）。化合物は、例えばＷａｓｓｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，３６，ｐｐ．１２５８−１２６８（１９７５）、およびＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５８ｔｈ  ｅｄ．，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ（２００４）などで記載される技術を使用して投与されることができる。
【０１４５】
適切な投与量および投薬計画は、当業者に公知の慣習の範囲測定によって決定されることができる。一般的に、治療は、本発明の化合物の適量未満であるより少ない用量で開始される。その後、用量は、この条件の下最適な効果に届くまで少しずつ増やされる。本発明の方法は、個々の体重Ｋｇあたり少なくとも一つの本発明の化合物を約０．１μｇから約５０ｍｇ投与することを含むことができる。７０Ｋｇの患者は、患者の生理学的応答に依存して、本発明の化合物の約１０μｇから約２００ｍｇの投与量が通常はよく使用されるだろう。
【０１４６】
上記で定義されるような病気もしくは身体状況を治療するまたは予防する方法のために上記で記載される薬学的な活性薬剤の投与量は、例として、本発明を制限することを意図するものではなく、一日あたり患者の体重ｋｇあたり約０．００１〜１ｍｇであることができ、例えば、一日あたり患者の体重ｋｇあたり約０．００１ｍｇ、０．００２ｍｇ、０．００５ｍｇ、０．０１０ｍｇ、０．０１５ｍｇ、０．０２０ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０５０ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ
、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、または１ｍｇであることができる。上述される方法のために本願で記載の薬学的に活性薬剤の投与量は、一日あたり治療される患者の体重ｋｇあたり約１〜約１０００ｍｇであることができ、例えば、一日あたり体重ｋｇあたり約１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、０．０２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、または１０００ｍｇであることができる。
【０１４７】
実施形態に関して、本発明は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の塩を投与することを含むニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される身体状況を治療する、防ぐ、改善する、および／または阻害する方法を提供する。
【０１４８】
用語“治療する”、“防ぐ（予防する）”、“改善する”、および“阻害する”、同様にそれに起因する言語は、本願で使用されるように、１００％または完全な治療、予防、改善、または阻害を必ずしも意味するものではない。むしろ、当業者が潜在的な有効性または治療効果を有するように認識する治療、予防、改善、および阻害の様々な程度がある。この点において、本発明の方法は、哺乳類において疾患のあらゆるある程度の治療、予防、改善、または阻害を提供することができる。例えば、疾患は、疾患の兆候または身体状況を含み、例えば１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％低減され得る。さらに、本発明の方法によって提供される治療、予防、改善、または阻害は、例えば癌などの疾患の一つ以上の身体状況または兆候の治療、予防、改善、または阻害を含むことができる。また本願の目的のために、“治療”、“予防”、“改善”、または“阻害”は、疾患または疾患の兆候もしくは疾患の身体状況の発症を遅らせることを含むことができる。
【０１４９】
本発明に関して用語患者は、“動物”を含み、制限されることはなく、同様に例えばマウスのようなげっ歯目およびウサギのようなウサギ目のような哺乳類を含む。哺乳類は、食肉目からなり、ネコ（Ｆｅｌｉｎｅｓ）（猫）とイヌ（Ｃａｎｉｎｅｓ）（犬）を含むと好ましい。哺乳類がウシ属（Ｂｏｖｉｎｅｓ）（牛）とブタ（Ｓｗｉｎｅ）（ブタ）を含む偶てい目、またはウマ（Ｅｑｕｉｎｅｓ）（馬）を含むウマ目からなるとさらに好ましい。哺乳類がサル目、セボイド（Ｃｅｂｏｉｄｓ）またはシモイド（Ｓｉｍｏｉｄｓ）（猿）、または、類人猿目（人間と類人猿）であると最も好ましい。特に好ましい哺乳類はヒトである。
【０１５０】
次に示すのは明細書で使用される略語および略語の意味である。
ＡＣｈ：アセチルコリン．
ＡＤ：アルツハイマ−病．
ＡＤＣ：エイズ認知症複合体．
ＡＤＨＤ：注意欠陥多動障害．
ＡＩＤＳ：後天性免疫不全症候群．
ＡＲＤＳ：急性呼吸窮迫症候群．
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド．
ＤＣＥ：ジクロロエタン．
ＤＣＭ：ジクロロメタン．
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン．
ＤＬＢ：レビー小体による認知症．
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド．
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩．
ＦＬＩＰＲ：蛍光イメージングプレートリーダー．
ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート．
ＨＢＳＳ：ハンクス平衡塩類溶液．
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
ＨＭＧＢ：高移動度群ボックス．
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール．
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物．
ＨＰＬＣ：高速液体液体クロマトグラフィー．
ＩＬ：インターロイキン．
ＬＤＴ：後外側被蓋核．
ＬＧＩＣ：リガンド開口型イオンチャネル．
ＭＣＩ：軽度認知障害．
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド．
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド．
ＮＩＳ：Ｎ−ヨ−ドスクシンイミド．
ＮＮＲｓ：神経ニコチン性ＡＣｈ受容体．
ＰＡＭ：陽性のアロステリック調節．
ＰＤ：パ−キンソン病．
ＰＤＮ：ポスト糖尿病性神経痛．
ＰＨＮ：帯状疱疹後の神経痛．
ＰＭＢＯ：ｐ−メトキシベンジルオキシ．
ＰＮＳ：末梢神経系．
ＴＢＩ：外傷性脳損傷．
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン．
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー．
ＴＭＳ：テトラメチルシラン．
ＴＮＦ−α：腫瘍壊死因子アルファ．
ＶＴＡ：腹側被蓋野．
α７ｎＡＣｈＲ：ニコチン性アセチルコリン受容体α７サブユニット．
次に示す例は、本願発明をさらに説明するために提供され、したがって、本発明の範囲を制限すると決して解釈されるべきではない。すべての１ＨＮＭＲスペクトルは、示された溶媒で決定され、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場にδ単位で報告され、プロトン間のカップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
〔実施例〕
実施例１：４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１）の調製
【０１５１】
【化１３】
2014506590.tif 000016
【０１５２】
ステップ１：メチル−３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（１ａ）
【０１５３】
【化１４】
2014506590.tif 000017
【０１５４】
クロロホルム（５０ｍｌ）中、メチル−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（ＷＯ２００７０９２７５１で報告される手順にしたがって調製された，４．０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃で亜鉛クロライド（２．０６ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）が添加され、続いて、窒素雰囲気下液滴方法で臭素（２．６４ｇ，０．８５  ｍｌ，１６．５  ｍｍｏｌが加えられた。結果として生じる混合物を１．５時間６０〜６５℃で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物を０℃まで冷やし、水（３０ｍｌ）でクエンチした。結果として生じる有機層を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層の溶媒を、粗生成物を得るために減圧下で蒸発させ、粗生成物をその後、表題の化合物（２．２ｇ，４２．５３％）を得るために溶出液としてヘキサン中３％酢酸エチルを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５５】
ＭＳ：ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）：δ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０１５６】
以下に与えられる化合物は、反応物、反応条件、試薬量の適切な変化を伴って式‘１ａ’のために前記に記載された手順と同様の手順によって調製された。
２ａ．メチル−３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）−４−メチルチオフェン−２−カルボンキシレ−ト
ＭＳ：ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋１）
４ａ．メチル−３−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−メチルチオフェン−２−カルボンキシレ−ト
ＭＳ：ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋１）
１１ａ．メチル−３−ブロモ−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート
ＭＳ：ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋１）
１７ａ．メチル−３−ブロモ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート
ＭＳ：ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋１）
１８ａ．メチル−３−ブロモ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート
ＭＳ：ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋１）
１９ａ．メチル−３−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート
ＭＳ：ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋２３）
２０ａ．メチル−３  ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート
ＭＳ：ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋１）
２１ａ．メチル−３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート
ＭＳ：ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋１）
４７ａ．エチル−３−ブロモ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキシルレ−ト
ＭＳ：ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋２３）。
【０１５７】
ステップ２：エチル−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１ｂ）
【０１５８】
【化１５】
2014506590.tif 000018
【０１５９】
封管内でトルエン：エタノ−ル（１０：３０ｍｌ）の混合物中にメチル−３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（化合物１ａ，２．２ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アミノスルフォニルベンゼンボロン酸（ＥＰ  １０１２１４２に与えられた手順に従って調製された，１．２８ｇ，６．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７６ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、窒素ガスは１５分間反応混合物により泡立てられた。これに窒素下テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３７０ｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌下１８時間約９５〜約１００℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物を２５℃に冷却しセライトに通してろ過した。ろ液を粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、表題の化合物（１．３ｇ，４８％）を得るために溶出液としてヘキサン中４０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１６０】
ＭＳ：ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，６Ｈ）．４．８９（ｂｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６１】
以下に与えられる化合物は、反応物、反応条件および試薬量の適切な変化を伴って式‘１ｂ’のために前記に記載された手順と同様の手順によって調製された。
２ｂ．エチル−５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート
ＭＳ：ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋１）
４ｂ．エチル  ５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート
ＭＳ：ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋１）
１１ｂ．エチル  ５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート
ＭＳ：ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋１）
１７ｂ．エチル  ５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート
ＭＳ：ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋１）
１８ｂ．エチル  ５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート
ＭＳ：ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋１）
１９ｂ．エチル  ５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート
ＭＳ：ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋１）
２０ｂ．エチル  ５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート
ＭＳ：ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋１）
２１ｂ．エチル  ５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート
ＭＳ：ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋１）
４７ｂ．エチル  ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート
ＭＳ：ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋１）。
【０１６２】
ステップ３：５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（１ｃ）
【０１６３】
【化１６】
2014506590.tif 000019
【０１６４】
エチル−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルゴキシレート（化合物１ｂ，１．９ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）に懸濁し、２５℃で水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液（０．９ｍｌ）で処理した。反応混合物を３０〜４０分撹拌下で５０〜５５℃に温めた。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物をその後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル：水（１００：５０ｍｌ）の混合物で希釈した。結果として生じる希釈された混合物は、混合物のｐＨを５〜６の間にもってくるために１０％ＨＣＬ水溶液を加えられた。水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層の溶媒を、表題化合物（１．７２ｇ，９７％）を得るために減圧下で蒸発させた。
【０１６５】
ＭＳ：ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１２．８７（ｂｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｂｓ，４Ｈ）．７．５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０１６６】
以下に与えられる化合物は、反応物、反応条件および試薬量の適切な変化を伴って式‘１ｃ’のために前記に記載された手順と同様の手順によって調製された。
２ｃ．５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋１）．
４ｃ．５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋１）．
１１ｃ．５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋１）．
１７ｃ．５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋１）．
１８ｃ．５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋１）．
１９ｃ．５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋１）．
２０ｃ．５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋１）．
２１ｃ．５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋１）．
４７ｃ．５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋１）。
【０１６７】
ステップ４：５−（４−クロロフェニル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド（１ｄ）
【０１６８】
【化１７】
2014506590.tif 000020
【０１６９】
オキサリルクロリド（２．１ｇ，１．４ｍｌ，１６．２ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（４０ｍｌ）およびＤＭＦ（０．８ｇ，０．８ｍｌ，１０．８ｍｍｏｌ）の混合物中５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（化合物１ｃ，２．２ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。結果として生じる混合物を室温に温めておき、１．５時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物を減圧下で濃縮し、直接更なる反応に使用した。得られた残渣を乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルアミン（２．８ｇ，３．９ｍｌ，２７．０ｍｍｏｌ）を加え、次に撹拌下でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０６ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物を水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために減圧下で濃縮した。粗生成物はさらに、表題化合物（２．３６ｇ，８６％）を得るた
めに溶出液としてヘキサン中８０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製された。
【０１７０】
ＭＳ：ｍ／ｚ５０６（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｂｓ，４Ｈ）．７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０１７１】
以下に与えられる化合物は、反応物、反応条件および試薬量の適切な変化を伴って式‘１ｄ’のために前記に記載された手順と同様の手順によって調製された。
２ｄ．５−（２−クロロフェニル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｚ５０６（Ｍ＋１）。
【０１７２】
４ｄ．３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋１）。
【０１７３】
１１ｄ．５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋１）。
【０１７４】
１７ｄ．５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋１）。
【０１７５】
１８ｄ．５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋１）。
【０１７６】
１９ｄ．５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋１）。
【０１７７】
２０ｄ．５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋１）。
【０１７８】
２１ｄ．５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ５３６（Ｍ＋１）。
【０１７９】
４７ｄ．５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋１）。
【０１８０】
ステップ５：４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１）の調製。
【０１８１】
【化１８】
2014506590.tif 000021
【０１８２】
２５℃で無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中、５−（４−クロロフェニル）−３−（４−Ｎ（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド（化合物１ｄ，２．３ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、グリニャール試薬（エチルマグネシウムブロミド，３．０４ｇ，２２．８ｍｌ，２２．７７ｍｍｏｌ）を滴下で加え、反応混合物を１時間７０℃〜７５℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物を０℃に冷却後、反応混合物を飽和アンモニウムクロライド（４０ｍｌ）の溶液を加えてクエンチし、結果として生じる混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を粗生成物を得るために減圧下で乾燥させた有機層から蒸発させた。粗生成物を、表題の化合物を得るために溶出液としてヘキサン中３０〜３５％酢酸エチルを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製し、さらにジクロロメタンに、得られた化合物の１．１ｇを溶解しジイソプロピルエーテルの遅い添加により沈殿させることによって沈殿物として精製した（０．８９ｇ，４７％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｂｓ，４Ｈ）．７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），
次の化合物は上記に記載される手順にしたがって調製されたが反応物に適切な変化をともなった。
４−（５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２）．
ＭＳ：ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：ｄ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４３−７−４７（ｍ，７Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８３】
４−（５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．
（化合物４）．
ＭＳ：ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７
．５６−７−６４（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｂｓ−Ｄ２Ｏ交換，２Ｈ），７．３６−７−４０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８４】
４−（５−（（４−ｔｅｒｔブチル）フェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合１１）
ＭＳ：ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl３，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，６Ｈ），４．９２（ｂｓ−Ｄ２Ｏ交換，２Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
４−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１７）
ＭＳ：ＭＳ：ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl３，４００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
４−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１８）
ＭＳ：ＭＳ：ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl３，４００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
４−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１９）
ＭＳ：ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl３，４００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ）６．９８−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
４−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２０）
ＭＳ：ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl３，４００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
４−（５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２１）
ＭＳ：ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
４−（２−アセチル−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルチオフェン−３−イル
）ベンゼンスルホンアミド（化合物４０）
ＭＳ：ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．５９（ｍ，６Ｈ），７．５０（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）．
４−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４７）
ＭＳ：ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl３，４００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２：４−（４−メチル−５−モルフォリノ−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２４）の調製
【０１８５】
【化１９】
2014506590.tif 000022
【０１８６】
ステップ１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（（４−プロピオニルフェニル）スルホニル）ホルムイミドアミド（２４ａ）
【０１８７】
【化２０】
2014506590.tif 000023
【０１８８】
エチルアセトン（２０ｍｌ）中、４−プロピオニルベンゼンスルホンアミド（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９４，２２，３８７―３９４に記載される手順に従って調製せれる）２．２ｇの撹拌溶液（１０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に加え、次に室温で、滴下方法でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．３６ｇ，１．５１ｍｌ，１１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を４時間、室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物を、固体生成物を得るために減圧下で濃縮し、得られた固体生成物を表題の化合物（２．６ｇ，９４％）得るためにジイソプロピルエーテルで洗浄した。
【０１８９】
ＭＳ：ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９０】
ステップ２：Ｎ’−（（４−（２−（１，３−ジチアタン−２−イリデン）プロパノイル）フェニル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（２４ｂ）
【０１９１】
【化２１】
2014506590.tif 000024
【０１９２】
乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中にＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（（４−プロピオニルフェニル）スルホニル）ホルムイミドアミド（化合物２４ａ，１．０ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ．ブトキシドカリウム（０．８３７ｇ，７．４６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。結果として生じる混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、冷却した反応混合物に二硫化炭素（０．４２５ｇ，０．３４ｍｌ，５．５９ｍｍｏｌ）を０℃で、滴下方法で加えた。結果として生じる混合物を３０分室温で撹拌した。結果として生じる反応混合物を０℃に冷却し、冷却した反応混合物にジブロモエタン（１．３ｇ，０．８５ｍｌ，７．４６ｍｍｏｌ）を０℃で、滴下方法で加えた。結果として生じる反応混合物を２０時間室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物を冷水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を、粗生成物を得るために乾燥した有機層から減圧下で蒸発させた。粗生成物を、表題の化合物（０．６５ｇ，４９％）を得るために溶出液としてジクロロメタン中２％メタノールを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１９３】
ＭＳ：ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl３，４００ＭＨｚ）：δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０１９４】
ステップ３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（（４−（２−メチル−３−モルホリノ−３−チオキソプロパノイル）フェニル）スルホニル）ホルムイミドアミド（２４ｃ）の調製
【０１９５】
【化２２】
2014506590.tif 000025
【０１９６】
トルエン（２０ｍｌ）中、Ｎ’−（（４−（２−（１，３−ジチアタン−２−イリデン）プロパノイル）フェニル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（化合物２４ｂ，０．５３ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でモルホリン（０．３９ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間１１５〜１２０℃で撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物を粗生成物を得るために減圧下で濃縮した。反応混合物を、表題の化合物（０．１９１ｇ，３２．３％）を得るために溶出液としてジクロロメタン中２％メタノールを用いてシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１９７】
ＭＳ：ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，４Ｈ），５．１９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５−４．０（ｍ，８Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９８】
以下に与えられる化合物は、反応物、反応条件および試薬量の適切な変化を伴って式‘２４ｃ’のために前記に記載された手順と同様の手順によって調製された。
２２ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−２−メチル−３−オキソプロパンチオイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＭＳ：ｍ／ｚ５１９（Ｍ＋２３）。
【０１９９】
２３ｃ．Ｎ’−（（４−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−チオキソプロパノイル）フェニル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
ＭＳ：ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋１）。
【０２００】
ステップ４：エチル−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−４−メチル−５−モルホリノチオフェン−２−カルボキシレートの調製（２４ｄ）
【０２０１】
【化２３】
2014506590.tif 000026
【０２０２】
乾燥アセトン（１５ｍｌ）中、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（（４−（２−メチル−３−モルホリノ−３−チオキソプロパノイル）フェニル）スルホニル）ホルムイミドアミド（化合物２４ｃ，０．１８０ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で炭酸カリウム（０．４５ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間５５〜６０℃で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、これに滴下方法でエチルヨードアセトン（０．０９７ｇ，０．０５３ｍｌ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物を室温に温めるように、セライトパッドを通
してろ過した。セライトパッドをアセトン（２×１０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、粗生成物を、表題の化合物（０．０９１ｇ，４３％）を得るために溶出液としてヘキサン中５０〜５５％酢酸エチルを用いてシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２０３】
ＭＳ：ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl３，４００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．０４（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０４】
以下に与えられる化合物は、反応物、反応条件および試薬量の適切な変化を伴って式‘２４ｄ’のために前記に記載された手順と同様の手順によって調製された。
２２ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−５−（エトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ピペラジン−１−カルボンキシレート
ＭＳ：ｍ／ｚ５６５（Ｍ＋１）。
【０２０５】
２３ｄ．エチル−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−５−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）４−メチル−チオフェン−２−カルボキシレート
ＭＳ：ｍ／ｚ５５９（Ｍ＋１）。
【０２０６】
ステップ５：４−メチル−５−モルホリノ−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（２４ｅ）の調製
【０２０７】
【化２４】
2014506590.tif 000027
【０２０８】
エチル−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−４−メチル−５−モルホリノチオフェン−２−カルボキシレート（化合物２４ｄ，０．３６ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に懸濁し、２５℃でＮａＯＨの２Ｎ溶液（１．５５ｍｌ）と合わせた。反応混合物を１時間撹拌下で９５〜１００℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣで観察した。結果として生じる反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル：水（３０：１５ｍｌ）の混合物で希釈した。これに、ｐＨを５〜６の間に持ってくるために含水１０％ＨＣｌを加えた。水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を乾燥させた有機層から表題の化合物（０．１９６ｇ，６６％）を得るために減圧下で蒸発させた。
【０２０９】
ＭＳ：ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１２．４４（ｂｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０２１０】
以下に与えられる化合物は、反応物、反応条件および試薬量の適切な変化を伴って式‘２４ｅ’のために前記に記載された手順と同様の手順によって調製された。
２２ｅ．５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ：ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋１）。
【０２１１】
２３ｅ．５−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ：ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋１）。
【０２１２】
ステップ６：３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−５−モルホリノチオフェン−２−カルボキサミド（２４ｆ）の調製
【０２１３】
【化２５】
2014506590.tif 000028
【０２１４】
オキサリルクロリド（０．１９ｇ，０．１３ｍｌ，１．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．０７３ｇ，０．０８ｍｌ，０．９９ｍｍｏｌ）の混合物中で４−メチル−５−モルホリノ−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（化合物２４ｅ，０．１９ｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）の溶液に温度０℃で滴下で加えた。結果として生じる混合物を室温に温めることを許容し、窒素雰囲気下で１．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物を減圧下で濃縮し直接更なる反応に使用した。得られた残渣を乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルアミン（０．２５１，０．３５ｍｌ，２．４８ｍｍｏｌ）を加え、次に０℃で撹拌下Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０９８ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物を水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、結果として生じる有機層を、粗生成物を得るために無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに、表題の化合物（０．１２７ｇ，５３％）を得るために溶出液としてジクロロメタン中１％メタノールを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２１５】
ＭＳ：ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl３，４００ＭＨｚ）：δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０
３−３．０５（ｍ，７Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０２１６】
以下に与えられる化合物は、反応物、反応条件および試薬量の適切な変化を伴って式‘２４ｆ’のために前記に記載された手順と同様の手順によって調製された。
２２ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−５−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート．
ＭＳ：ｍ／ｚ５８０（Ｍ＋１）。
【０２１７】
２３ｆ．３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−５−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ５７４（Ｍ＋１）。
【０２１８】
ステップ７：４−（４−メチル−５−モルホリノ−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２４）の調製
【０２１９】
【化２６】
2014506590.tif 000029
【０２２０】
２５℃で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−５−モルホリノチオフェン−２−カルボキサミド（化合物２４ｆ，０．１２０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、グリニャール試薬（エチルマグネシウムブロミド，０．１７ｇ，１．２５ｍｌ，１．２５ｍｍｏｌ）を滴下で加え、反応混合物を１時間７０℃〜７５℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物を０℃に冷却後、反応混合物に飽和アンモニウムクロライド溶液（１０ｍｌ）を加えてクエンチし、結果として生じる混合物を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥させた有機層の溶媒を粗生成物を得るために減圧下で乾燥させた蒸発させた。粗生成物を、表題の化合物を得るために溶出液としてヘキサン中４０〜４５％酢酸エチルを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製し、さらに酢酸エチル（１．０ｍｌ）に、得られた化合物の０．０５６ｇを溶解しジイソプロピルエーテルをゆっくり添加することにより沈殿させることによる沈殿によって精製した。沈殿物を表題の化合物（０．０４７ｇ，４６％）を得るためにろ過した。
ＭＳ：ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．００−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
次の化合物は上記に記載される手順にしたがったが適切な変化を反応物にともなって調製された。
【０２２１】
４−（４−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２−プロピオニルチオフェン−３
−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２２）．
ＭＳ：ＭＳ：ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），２．８４−２．８９（ｍ，８Ｈ），２．３６（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，１Ｈ），２．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２２】
４−（５−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２３）．
ＭＳ：ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２３】
実施例３：４−（５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物７）の調製
【０２２４】
【化２７】
2014506590.tif 000030
【０２２５】
ステップ１：メチル  ３−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−カルボンキシレート（７ａ）
【０２２６】
【化２８】
2014506590.tif 000031
【０２２７】
アセトニトリル（７０ｍｌ）中における臭化銅（ＩＩ）（１４．３ｇ，６４．０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ｔ−ブチルニトリル（７．８３ｇ，９．２１ｍｌ，７６．０ｍｍｏｌ）を室温（２５℃）で窒素雰囲気下加えた。この懸濁液にアセトニトリル（３０ｍｌ）中、メチル  ３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（１０．０ｇ，５８．０ｍｍｏｌ）を２０℃で２時間わたって液滴方法で加えた。反応混合物を２時間２５℃で撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後、１５０ｍｌ２Ｎ
ＨＣｌにゆっくり加え、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。結果として生じる有機層を水（１×５０ｍｌ）、ブライン（１×５０ｍｌ）でで洗浄し、粗生成物を半個体（１０．５ｇ）で得るために硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに、表題の化合物（９．０ｇ，６５．５５％）を得るために溶出液としてヘキサン中７％酢酸エチルを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１９（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０２２８】
ステップ２：メチル  ４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボンキシレート．（７ｂ）
【０２２９】
【化２９】
2014506590.tif 000032
【０２３０】
封管にエタール：トルエン（１００：３０ｍｌ）中に３−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（化合物７ａ，９．０ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、（４−スルファモイルフェニル）ボロン酸（８．４６ｇ，４２．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．５７ｇ，７６．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温（約２５℃）で加えた。窒素ガスを室温（２５℃）でさらに１５分、この懸濁液にパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２１ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、シールド管を閉じた。反応混合物を１０５℃で１５時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をろ過し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、半固体（１１．２ｇ）として粗生成物を得るために、減圧下で濃縮し、粗生成物を、表題の化合物（トランスエステル化された産物として２０％エチルエステルが観察された）（８．８ｇ，７０．７０％）を得るために溶出液としてヘキサン中５０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３１】
ステップ３：メチル  ５−ブロモ−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボンキシレート．
（７ｃ）
【０２３２】
【化３０】
2014506590.tif 000033
【０２３３】
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中、メチル  ４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボンキシレート（化合物７ｂ，８．８０ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）の
撹拌懸濁液に、臭素（５．１９ｇ，１．６７ｍｌ，３２．０ｍｍｏｌ）を液滴方法で０℃で加えた。反応混合物を２時間２５℃で撹拌し、反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後、完全に濃縮し、再びＤＣＭ（２５０ｍｌ）で溶解した。得られた有機層をを水（２×５０ｍｌ）、ブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、半固体（１０．２ｇ）として粗生成物を得るために、減圧下で濃縮した。粗生成物をその後、表題の化合物（トランスエステル化された産物として２０％エチルエステルを観察した）（９．０ｇ，８２．３４％）を得るために溶出液としてヘキサン中５０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０２３４】
ステップ４：メチル  ５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．
（７ｄ）
【０２３５】
【化３１】
2014506590.tif 000034
【０２３６】
トルエン：エタノール（２５：７５ｍｌ）の混合物中にメチル  ５−ブロモ−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボンキシレート（化合物７ｃ，３．０ｇ，７．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（１．２８ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．１８ｇ，２３．０７ｍｍｏｌ）を約２５℃で加えた。窒素ガスが１５分間反応混合物により泡立てられた。これに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４８７ｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、反応混合物を９５〜１００℃で撹拌下加熱した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物を２５℃に冷却し、セライトを通してろ過し、その後酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を、粗生成物を得るために、減圧下で濃縮し、その後、表題の化合物（トランスエステル化された産物として２０％エチルエステルが観察された）（２．６９ｇ，８４％）を得るために溶出液としてヘキサン中５０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．４．９６（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．
以下に与えられる化合物は、反応物、反応条件および試薬量の適切な変化を伴って式‘７ｄ’のために前記に記載された手順と同様の手順によって調製された。
【０２３７】
３ｄ．エチル  ５−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．
ＭＳ：ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋１）。
【０２３８】
５ｄ．エチル  ５−（４−シクロプロピルフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．
ＭＳ：ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋１）。
【０２３９】
６ｄ．エチル  ４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）−５−（４−トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．
ＭＳ：ｍ／ｚ４６８（Ｍ−１）。
【０２４０】
８ｄ．エチル  ５−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．
ＭＳ：ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋１）。
【０２４１】
９ｄ．エチル  ４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．
ＭＳ：ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋１）。
【０２４２】
１０ｄ．エチル  ４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）−５−（ｐ−トリル）チオフェン−２−カルボキシレート．
ＭＳ：ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋１）。
【０２４３】
１２ｄ．エチル  ５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．
ＭＳ：ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋１）。
【０２４４】
１３ｄ．エチル  ５−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．
ＭＳ：ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋１）。
【０２４５】
１４ｄ．エチル  ４−メチル−５−フェニル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．
ＭＳ：ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋１）。
【０２４６】
１５ｄ．エチル  ５−（３−エトキシフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．
ＭＳ：ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋１）。
【０２４７】
１６ｄ．エチル  ５−（４−エチルフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．
ＭＳ：ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋１）。
【０２４８】
２５ｄ．エチル  ４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．
ＭＳ：ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋１）。
【０２４９】
２６ｄ．エチル  ４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．
ＭＳ：ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋１）。
【０２５０】
２７ｄ．エチル  ５−（フラン−３−イル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．
ＭＳ：ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋１）。
【０２５１】
２８ｄ．エチル  ５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．
ＭＳ：ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋１）。
【０２５２】
２９ｄ．エチル  ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．
ＭＳ：ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋１）。
【０２５３】
３０ｄ．エチル  ５−（ベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．
ＭＳ：ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋１）。
【０２５４】
３１ｄ．エチル  ５−（１−アセチルインドリン−５−イル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．
ＭＳ：ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋１）。
【０２５５】
４４ｄ．エチル−５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）アミノ）フェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．
ＭＳ：ｍ／ｚ５３１（Ｍ＋１）。
【０２５６】
ステップ５：５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．（７ｅ）
【０２５７】
【化３２】
2014506590.tif 000035
【０２５８】
メチル  ５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（化合物７ｄ，３．０２ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に懸濁し、水１０ｍｌ中ＮａＯＨ（１．４４ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）を２５度で加えた。反応混合物を２時間撹拌下で５０〜５５℃に加熱した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後、減圧下で濃縮した。水５０ｍｌを得られた残渣に加え、混合物を氷浴を使用して冷却した。含水塩酸（１０％）をその後、ｐＨを５〜６の間に持ってくるために加えた。混合物をその後酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物（２．８３ｇ，９７％）を得るために減圧下で溶媒を蒸発させた。
ＭＳ：ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１２．８５（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，４Ｈ）．７．４５（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，
３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）．
以下に与えられる化合物は、反応物、反応条件および試薬量の適切な変化を伴って式‘７ｅ’のために前記に記載された手順と同様の手順によって調製された。
３ｅ．５−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋１）。
【０２５９】
５ｅ．５−（４−シクロプロピルフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋１）。
【０２６０】
６ｅ．４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）−５−（４−トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋１）。
【０２６１】
８ｅ．５−（４−エトキシフェニル）−４−メチル３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋１）。
【０２６２】
９ｅ．４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋１）。
【０２６３】
１０ｅ．４−メチル３−（４−スルファモイルフェニル）−５−（ｐ−トリル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋１）。
【０２６４】
１２ｅ．５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−メチル３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋１）。
【０２６５】
１３ｅ．５−（３−フルオロフェニル）−４−メチル３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋１）。
【０２６６】
１４ｅ．４−メチル−５−フェニル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋１）。
【０２６７】
１５ｅ．５−（３−エトキシフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋１）。
【０２６８】
１６ｅ．５−（４−エチルフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋１）。
【０２６９】
２５ｅ．４−メチル５−（ピリジン−４−イル）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋１）。
【０２７０】
２６ｅ．４−メチル５−（ピリジン−３−イル）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋１）。
【０２７１】
２７ｅ．５−（フラン−３−イル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋１）。
【０２７２】
２８ｅ．５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋１）。
【０２７３】
２９ｅ．４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋１）。
【０２７４】
３０ｅ．５−（ベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋１）。
【０２７５】
３１ｅ．５−（１−アセチルインドリン−５−イル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋１）。
【０２７６】
４４ｅ．５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）アミノ）フェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．
ＭＳ：ｍ／ｚ５０３（Ｍ＋１）。
【０２７７】
ステップ６：３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド．（７ｆ）
【０２７８】
【化３３】
2014506590.tif 000036
【０２７９】
オキサリルクロリド（１．７７ｇ，１．２ｍｌ，１３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍｌ）およびＤＭＦ（１．０１ｇ，１．１ｍｌ，１３．８９ｍｍｏｌ）の混合物中で５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（化合物７ｅ，２．８ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃液滴で加えた。得られた混合物を室温になるようにし、窒素雰囲気下で１．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後減圧下で濃縮した。得られた残渣
を乾燥ジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルアミン（２．８ｇ，３．９ｍｌ，２７．７６ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３５ｇ，１３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をその後、２時間室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物を水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、得られた有機層を、粗生成物を得るために無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに、表題の化合物（２．７３ｇ，７８％）を得るために溶出液としてヘキサン中８０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２８０】
ＭＳ：ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。
【０２８１】
以下に与えられる化合物は、反応物、反応条件および試薬量の適切な変化を伴って式‘７ｆ’のために前記に記載された手順と同様の手順によって調製された。
３ｆ．５−（３−クロロフェニル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ５０６（Ｍ＋１）。
【０２８２】
５ｆ．５−（４−（シクロプロピルフェニル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋１）。
【０２８３】
６ｆ．３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋１）。
【０２８４】
８ｆ．３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−５−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ５１６（Ｍ＋１）。
【０２８５】
９ｆ．３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−フェニル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ５５６（Ｍ＋１）。
【０２８６】
１０ｆ．３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−フェニル）−５−（４−（ｐ−トリル）チオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋１）。
【０２８７】
１２ｆ．３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフ
ェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ５１５（Ｍ＋１）。
【０２８８】
１３ｆ．３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋１）。
【０２８９】
１４ｆ．３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド．ＭＳ：ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋１）。
【０２９０】
１５ｆ．３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−５−（３−エトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ５１６（Ｍ＋１）。
【０２９１】
１６ｆ．３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ５００（Ｍ＋１）。
【０２９２】
２５ｆ．３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋１）。
【０２９３】
２６ｆ．３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋１）。
【０２９４】
２７ｆ．３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−５−（フラン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋１）。
【０２９５】
２８ｆ．３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル・チオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ５１１（Ｍ＋１）。
【０２９６】
２９ｆ．３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ５２５（Ｍ＋１）。
【０２９７】
３０ｆ．５−（ベンゾフラン−５−イル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋１）。
【０２９８】
３１ｆ．５−（１−アセチルインドリン−５−イル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド．
ＭＳ：ｍ／ｚ５５５（Ｍ＋１）。
【０２９９】
４４ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−５−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）（メチル）カルバメート．
ＭＳ：ｍ／ｚ６０１（Ｍ＋１）。
【０３００】
ステップ７：４−（５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物７）
【０３０１】
【化３４】
2014506590.tif 000037
【０３０２】
グリニャール試薬（エチルマグネシウムブロミド，３．５９ｇ，２６．８ｍｌ，２６．９４ｍｍｏｌ）を２５℃で、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド（化合物７ｆ，２．７ｇ，５．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に液滴で加え、反応混合物を１時間約７０℃〜約７５℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物を０℃に冷却後、反応混合物を飽和アンモニウムクロライド（５０ｍｌ）の溶液を加えることによってクエンチし、結果として生じる混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を粗生成物を得るために減圧下で乾燥させた有機層から蒸発させた。粗生成物を、表題の化合物（０．８４ｇ，３７％）を得るために分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０３０３】
ＭＳ：ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，４Ｈ）．６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０４】
次の化合物は適切な変化を反応物にともなって、上記に記載される手順にしたがって調製された。
４−（５−（３−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３）
ＭＳ：ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，J=２．４Ｈz、１Ｈ），７．５３−７−５６（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ
），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０５】
４−（５−（４−シクロプロピルフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５）
ＭＳ：ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．０１−１．０６（ｍ，５Ｈ），０．７５−０．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０３０６】
４−（４−メチル−２−プロピオニル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物６）
ＭＳ：ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０７】
４−（５−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物８）
ＭＳ：ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０８】
４−（４−メチル−２−プロピオニル−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物９）
ＭＳ：ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈz、２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０９】
４−（４−メチル−２−プロピオニル−５−（４−トリル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０）
ＭＳ：ｍ／ｚ４００（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．３６（ｍ，５Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１０】
４−（５−（（４−ｔｅｒｔブチル）フェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１１）
ＭＳ：ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，６Ｈ），４．９２（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１１】
４−（（５−（４−ジメチルアミノ）フェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２）
ＭＳ：ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈz、２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈz、２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈz、２Ｈ），４．８３（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１２】
４−（５−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１３）
ＭＳ：ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１３】
４−（４−メチル−５−フェニル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１４）
ＭＳ：ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：
δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，９Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１４】
４−（５−（３−エトキシフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１５）
ＭＳ：ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１５】
４−（５−（４−エチルフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１６）
ＭＳ：ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｓ
，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１６】
４−（４−メチル−２−プロピオニル−５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２５）
ＭＳ：ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１７】
４−（４−メチル−２−プロピオニル−５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２６）
ＭＳ：ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ８．７７−８．７８（ｍ，１Ｈ）ｄ、８．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８、１．６Ｈz、１Ｈ），７．９９−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，３Ｈ），），７．５０（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１８】
４−（５−（フラン−３−イル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２７）
ＭＳ：ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｂｓ−Ｄ２Ｏで置換，２Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１９】
４−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２８）
ＭＳ：ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ１１．３（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換、１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．６Ｈz、１Ｈ），６．５２−６．５３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２０】
４−（４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２９）
ＭＳ：ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換、２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２１】
４−（５−（ベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−
３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３０）
ＭＳ：ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２２】
４−（５−（インドリン−５−イル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３１）
ＭＳ：ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換、１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２３】
４−（４−メチル−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３２）
ＭＳ：ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．２８−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２４】
４−（４−メチル−５−（４−メチルアミノフェニル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４４）
ＭＳ：ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈz、２Ｈ），７．４７（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換、２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈz、２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈz、２Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ  Ｄ２Ｏで交換，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２５】
実施例４：メチル  ４−メチル−５−（２−オキソインドリン−５−イル）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（化合物４２）とエチル
４−メチル−５−（２−オキソインドリン−５−イル）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（化合物４３）の調製：
次に示すのは、式７ｂ（実施例３のステップ４）の化合物のために提供された手順に類似の手順、および、適切なボロン酸または式４２および式４３の類似の試薬化合物に４−メトキシフェニルボロン酸を置き換えることによって調製された。
【０３２６】
メチル  ４−メチル−５−（２−オキソインドリン−５−イル）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（化合物４２）
ＭＳ：ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１０．６０（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０３２７】
エチル  ４−メチル−５−（２−オキソインドリン−５−イル）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（化合物４３）
ＭＳ：ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１０．５９（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２８】
実施例５：４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物４５））の調製
【０３２９】
【化３５】
2014506590.tif 000038
【０３３０】
および、
４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物４６）
【０３３１】
【化３６】
2014506590.tif 000039
【０３３２】
アセトニトリル（１５ｍｌ）中４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１，０．５０ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（０．２５ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を加え、１５分撹拌した。これにヨードメチル（０．２０ｇ，０．０８ｍｌ，１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５時間室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後減圧下で濃縮した。濃縮物を水（２０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。混合された有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を得るために減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、第１の表題の化合物（０．０５ｇ，９．３８％）及び第２の表題の化合物（０．０４５ｇ、８．７％）を得るために溶出液としてヘキサン中４０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（
１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３３３】
第１の表題化合物：４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物４５）
【０３３４】
【化３７】
2014506590.tif 000040
【０３３５】
ＭＳ：ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，６Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３６】
第２の表題化合物：４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物４６）
【０３３７】
【化３８】
2014506590.tif 000041
【０３３８】
ＭＳ：ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，７Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３９】
実施例６：４−（５−（４−クロロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３５）の調製
【０３４０】
【化３９】
2014506590.tif 000042
【０３４１】
ステップ１：エチル  ４−（ブロモメチル）−５−（４−クロロフェニル）−３−（４
−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．（３５ａ）
【０３４２】
【化４０】
2014506590.tif 000043
【０３４３】
クロロベンゼン（５０ｍｌ）中、エチル  ５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（化合物１ｂ，４．０ｇ，９．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．７７ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１．６５ｇ，１０．０９ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物をその後８５℃で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後室温に冷却し、含水塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）でクエンチした。得られた混合物をその語、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物（４．０ｇ）を得るために減圧下で濃縮した。粗生成物をその後、表題の化合物（２．８ｇ，５９．３２％）を得るために溶出液としてヘキサン中４０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３４４】
ＭＳ：ｍ／ｚ５１６（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ）４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４５】
ステップ２：エチル  ４−（ブロモメチル）−５−（４−クロロフェニル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．（３５ｂ）
【０３４６】
【化４１】
2014506590.tif 000044
【０３４７】
酢酸エチル（３０ｍｌ）中、エチル  ４−（ブロモメチル）−５−（４−クロロフェニル）−３−（４−スルファモイルフェニル）−チオフェン−２−カルボキシレート（化合物３５ａ，２．７ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＤＭＦ（１．９１ｇ，２．０１ｍｌ，２６．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−アセタール）（０．６９ｇ，０．７６ｍｌ，５．７６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温（約２５℃）で加えた。反応混合物をその後室温（約２５℃）で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物を、粗生成物の２．９ｇを得るために減圧下で
濃縮した。得られた粗生成物を、その後表題の化合物（２．２ｇ，７３．８２％）を得るために溶出液としてＤＣＭ中１．５％メタノールを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３４８】
ＭＳ：ｍ／ｚ５７１（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４９】
ステップ３：エチル  ５−（４−クロロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．（３５ｃ）
【０３５０】
【化４２】
2014506590.tif 000045
【０３５１】
ベンゼン（３０ｍｌ）中、エチル  ４−（ブロモメチル）−５−（４−クロロフェニル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（化合物３５ｂ，２．２０ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ジメチルアミン（０．６９ｇ，ＴＨＦで２Ｍ溶液７．６ｍｌ，１５．４ｍｍｏｌ）を液滴手法で０℃で加えた。反応混合物をその後室温（約２５℃）で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後、半固体（２．３８ｇ）として粗生成物を得るために濃縮した。得られた粗生成物を、表題の化合物（１．１ｇ，５３．３９％）を得るために溶出液としてＤＣＭ中１．２％メタノールを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３５２】
ＭＳ：ｍ／ｚ５３４（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５３】
ステップ４：５−（４−クロロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（３５ｄ）。
【０３５４】
【化４３】
2014506590.tif 000046
【０３５５】
エチル  ５−（４−クロロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（化合物３５ｃ，１．０ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に懸濁し、水（２ｍｌ）中、水酸化ナトリウム（０．３７ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で、当該懸濁液に加えた。反応混合物を２時間、撹拌下７５℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をその後、水（５ｍｌ）で希釈し、氷浴を用いて冷却した。冷却した混合物に、混合物のｐＨを５〜６の間に持ってくるために含水１０％ＨＣｌを加えた。結果として生じる固体をろ過し、表題の化合物（０．８ｇ，９４．７８％）を得るために減圧下乾燥させた。
【０３５６】
ＭＳ：ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１２．８５（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．５２−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ）。
【０３５７】
ステップ５：５−（４−クロロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド．（３５ｅ）
【０３５８】
【化４４】
2014506590.tif 000047
【０３５９】
オキサリルクロリド（０．３９ｇ，０．２６ｍｌ，３．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．２７ｇ，０．２４ｍｌ，３．１０ｍｍｏｌ）の混合物中で５−（４−クロロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（４スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（化合物３５ｄ，０．７ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃液滴で加えた。得られた混合物を室温になるようにし、窒素雰囲気下で１．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後減圧下で濃縮した。得られた残渣を乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルアミン（０．９４ｇ，１．３ｍｌ，９．３１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。反応混合物をその後、２時間室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後Ｄ
ＣＭ（２５ｍｌ）で希釈し水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を得るために減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、表題の化合物（０．４５ｇ，５２．８１％）を得るために溶出液としてＤＣＭ中６％メタノールを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３６０】
ＭＳ：ｍ／ｚ５４９（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ）。
【０３６１】
ステップ６：４−（５−（４−クロロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３５）
【０３６２】
【化４５】
2014506590.tif 000048
【０３６３】
グリニャール試薬（エチルマグネシウムブロミド，０．４８ｇ，３．６ｍｌ  ＴＨＦで１Ｍ溶液）を２５℃で無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、５−（４−クロロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（化合物３５ｅ，０．４ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、液滴で加えた。反応混合物をその後２時間７０℃〜７５℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物を０℃に冷却後、反応混合物を飽和アンモニウムクロライドの溶液（１５ｍｌ）を加えることによってクエンチした。形成された混合物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥させた有機層からの溶媒を粗生成物を得るために減圧下で乾燥させた有機層から蒸発させた。粗生成物を、その後表題の化合物（０．０６５ｇ，１９．２８％）を得るために溶出液としてヘキサン中６０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３６４】
ＭＳ：ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）１．８５（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６５】
実施例７：４−（５−（４−クロロフェニル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３３）の調製
【０３６６】
【化４６】
2014506590.tif 000049
【０３６７】
ステップ１：エチル  ３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．（３３ａ）
【０３６８】
【化４７】
2014506590.tif 000050
【０３６９】
トルエン：水（３５：２ｍｌ）の混合物中に、エチル  ３，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキシレート（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ−１：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２ー１９９９），１９７３，ｐ１７６６ー１７７０に報告された手順にしたがって調製された），２．０ｇ（６．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−クロロフェニル）ボロン酸［０．９９ｇ，６．３６ｍｍｏｌ］および炭酸カリウム（１．７６ｇ，１２．７３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。窒素ガスは１５分間、反応混合物により泡立てられた。反応混合物にその後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３７ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を撹拌下３時間約９５℃〜約１００℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後、２５℃に冷却し、セライトを通してろ過し、セライトケーキを酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。得られたろ液を粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、粗生成物をその後、表題の化合物（１．５ｇ，６８．１８％）を得るために溶出液としてヘキサン中６％酢酸エチルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３７０】
ＭＳ：ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７１】
ステップ２：エチル  ５−（４−クロロフェニル）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．（３３ｂ）
【０３７２】
【化４８】
2014506590.tif 000051
【０３７３】
トルエン：エタノール（１０：４０ｍｌ）の混合物中、エチル  ３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（化合物３３ａ，１．４５ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−スルファモイルフェニル）ボロン酸（０．８４ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１６ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。窒素ガスは、１５分間反応混合物により泡立てられた。反応混合物にその後窒素雰囲気下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２４ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌下で１６時間約９５℃〜約１００℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後２５℃に冷却し、セライトを通してろ過し、セライトケーキをエタノール（２×２５ｍｌ）で洗浄した。得られたろ液を粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、粗生成物をその後表題の化合物（１．３５ｇ，７６．２７％）を得るために溶出液としてヘキサン中５０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３７４】
ＭＳ：ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８３−７．８７（ｍ，４Ｈ），７．６８−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．７．５４（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈz，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈz，３Ｈ）。
【０３７５】
ステップ３：５−（４−クロロフェニル）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．（３３ｃ）
【０３７６】
【化４９】
2014506590.tif 000052
【０３７７】
エチル  ５−（４−クロロフェニル）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（化合物３３ｂ，１．３ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に懸濁し、懸濁液に２５℃で水（３ｍｌ）中ＮａＯＨ（０．６１ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をその後３時間撹拌下で約７５に加熱した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（５ｍｌ）で希釈し、氷浴を用いて冷却した。冷却した混合物にその後、ｐＨを５〜６の間に持ってくるために含水１０％ＨＣｌを加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を表題の化合物（１．１０ｇ，９０．９％）を得るために減圧下で乾燥した有機層から蒸発させた。
【０３７８】
ＭＳ：ｍ／ｚ３９４Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１２．８５（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，１Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ）。
【０３７９】
ステップ４：５−（４−クロロフェニル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド。（３３ｄ）
【０３８０】
【化５０】
2014506590.tif 000053
【０３８１】
オキサリルクロリド（０．７０ｇ，０．４８ｍｌ，５．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）およびＤＭＦ（０．４０ｇ，０．４３ｍｌ，５．５８ｍｍｏｌ）の混合物中で５−（４−クロロフェニル）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２カルボン酸（化合物３３ｃ，１．１０ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で液滴で加えた。得られた混合物を室温に温めることを許容し、窒素雰囲気下で１．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後減圧下で濃縮した。得られた残渣を乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、混合物をその後０℃に冷却した。冷却した混合物にトリエチルアミン（１．６９ｇ，２．３２ｍｌ，１６．７５ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５４ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。反応混合物をその後、２時間室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後ＤＣＭで希釈し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を得るために減圧下で濃縮した。粗生成物をその後、表題の化合物（０．９ｇ，６５．６９％）を得るために溶出液としてＤＣＭ中０．８％メタノールを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３８２】
ＭＳ：ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０３８３】
ステップ５：４−（５−（４−クロロフェニル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３３）
【０３８４】
【化５１】
2014506590.tif 000054
【０３８５】
２５℃で無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、５−（４−クロロフェニル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（化合物３３ｄ，０．５ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、グリニャール試薬（エチルマグネシウムブロミド，０．６７ｇ，５．０ｍｌ  １ＭＴＨＦ溶液、５．０８ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。反応混合物をその後２時間約７０℃〜７５℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物を０℃に冷却後、反応混合物を飽和アンモニウムクロライド溶液（１０ｍｌ）を加えてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を粗生成物を得るために減圧下で乾燥させた有機層から蒸発させ、粗生成物を、その後表題の化合物（０．０６ｇ，１４．６％）を得るために溶出液としてヘキサン中４０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３８６】
ＭＳ：ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．７．６９−７．７１（ｍ，３Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８７】
実施例８：４−（５−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３４）の調製
【０３８８】
【化５２】
2014506590.tif 000055
【０３８９】
ステップ１：エチル  ３，５−ジブロモ−４−ニトロチオフェン−２−カルボキシレート．（３４ａ）
【０３９０】
【化５３】
2014506590.tif 000056
【０３９１】
硫酸（２７．６ｇ，１５．０ｍｌ，２８１．０ｍｍｏｌ）を室温（約２５℃）でエチル３，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキシレート（ＪＣＳＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ−１：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２ー１９９９），１９７３，ｐ１７６６−１７７０に記載された手順にしたがって調製された）５．０ｇ（１５．９２ｍｍｏｌ）に液滴で加えた。反応混合物をその後−５℃に冷却し、冷却した混合物に硝酸（２．０ｇ，２．０４ｍｌ，３１．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物をその後０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後氷水（１５０ｍｌ）に注ぎ入れた。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、粗生成物をその後、表題の化合物（３．４０ｇ，５９．５４％）得るために溶出液としてヘキサン中２％酢酸エチルを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３９２】
ＭＳ：ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９３】
ステップ２：エチル  ４−アミノ−３，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキシレート．（３４ｂ）
【０３９４】
【化５４】
2014506590.tif 000057
【０３９５】
酢酸（１００ｍｌ）中、エチル３，５−ジブロモ−４−ニトロチオフェン−２−カルボキシレート（化合物３４ａ，１０．０ｇ，２７．８５ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉（７．７７ｇ，１３９．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をその後撹拌下で３５分６０℃に加熱した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後２５℃に冷却した。反応混合物からの酢酸を、その後減圧下で蒸発させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによって結果として生じる反応生成量のｐＨを８〜９に持ってきた。得られた混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、結果として生じるエマルションをろ過し、その後有機層を分取した。残っている水層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で再抽出した。合わせられた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥させた有機層を、粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、粗生成物をその後、表題の化合物（６．００ｇ，６５．６０％）を得るために溶出液としてヘキサン中２％酢酸エチルを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３９６】
ＭＳ：ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９７】
ステップ３：エチル  ３，５−ジブロモ−４−（ジメチルアミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（３４ｃ）
【０３９８】
【化５５】
2014506590.tif 000058
【０３９９】
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中、エチル  ４−アミノ−３、５−ジブロモチオフェン−２−カルボキシレート（化合物３４ｂ，５．０ｇ，１５．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液）（１．８２ｇ，４５．４９ｍｍｏｌ）を約−５℃の温度で一部ずつ加えた。反応混合物をその後２０分間−５℃で撹拌した。反応混合物にその後ヨードメタン（６．４７ｇ，２．８３ｍｌ，４５．５９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を−５℃で４０分間続けた。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後冷水（５０ｍｌ）の付加によってクエンチした。得られた混合物をその後酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層をその後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、粗生成物を、表題の化合物（３．２ｇ，５８．９７％）を得るために溶出液としてヘキサン中２．５％酢酸エチルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４００】
ＭＳ：ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０１】
ステップ４：エチル  ３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）チオフェン−２−カルボキシレート．（３４ｄ）
【０４０２】
【化５６】
2014506590.tif 000059
【０４０３】
トルエン：エタノール（５ｍｌ：３０ｍｌ）の混合物中、エチル  ３，５−ジブロモ−４−（ジメチルアミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（化合物３４ｃ，３．０ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−クロロフェニル）ボロン酸［１．４４ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）］、および炭酸カリウム（２．３２ｇ，１６．８０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。窒素ガスは、１５分間反応混合物により泡立てられた。反応混合物にその後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４８ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を撹拌下で３時間、約９５℃〜１００℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後２５℃に冷却し、セライトを通してろ過し、そのセライトケーキを酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。得られたろ液を粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、粗生成物をその後、表題の化合物（２．５ｇ，７６．５６％）を得るために溶出液としてヘキサン中１２％酢酸エチルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４０４】
ＭＳ：ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
，７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０５】
ステップ５：エチル  ５−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．（３４ｅ）
【０４０６】
【化５７】
2014506590.tif 000060
【０４０７】
トルエン：エタノール（１０ｍｌ：３０ｍｌ）の混合物中、エチル３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（化合物３４ｄ，２．２０ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−スルファモイルフェニル）ボロン酸（１．２５ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）］、および炭酸カリウム（１．５６ｇ，１１．３０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。窒素ガスは、１５分間反応混合物により泡立てられた。反応混合物にその後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３２ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を撹拌下で１６時間、約９５℃〜約１００℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後２５℃に冷却し、セライトを通してろ過した。セライトケーキをその後エタノール（２×２５ｍｌ）で洗浄した。合わせられたろ液を粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、粗生成物をその後、表題の化合物（２．０ｇ，７６．０５％）を得るために溶出液としてヘキサン中５５％酢酸エチルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４０８】
ＭＳ：ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，４Ｈ）．７．４４（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）２．３３（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０９】
ステップ６：５−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２カルボン酸．（３４ｆ）
【０４１０】
【化５８】
2014506590.tif 000061
【０４１１】
エチル  ５−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（化合物３４ｅ，２．００ｇ，４．
３０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に懸濁し、水（４ｍｌ）中ＮａＯＨ（０．８６ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）の溶液を当該懸濁液に２５℃で加えた。反応混合物をその後２時間撹拌下で７５℃に加熱した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、氷浴を用いて冷却した。冷却した混合物に、溶液のｐＨを約６にするために１０％ＨＣｌ水溶液を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層をその後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。表題の化合物（１．６０ｇ，８５．１％）を得るために減圧下で乾燥させた有機層から溶媒を蒸発させた。
【０４１２】
ＭＳ：ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１２．９７（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。
【０４１３】
ステップ７：５−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド．（３４g）
【０４１４】
【化５９】
2014506590.tif 000062
【０４１５】
オキサリルクロリド（０．５８ｇ，０．３９ｍｌ，４．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）およびＤＭＦ（０．３３ｇ，０．３５ｍｌ，４．５７ｍｍｏｌ）の混合物中で５−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（化合物３４ｆ，１．００ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で液滴で加えた。得られた混合物を室温になるようにし、窒素雰囲気下で１．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。混合物をその後減圧下で濃縮した。得られた残渣を乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。冷却した反応混合物にトリエチルアミン（１．３８ｇ，１．９０ｍｌ，１３．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４０ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。反応混合物をその後、２時間室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後、ＤＣＭ（２５ｍｌ）で希釈し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄した。合わせられた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、粗生成物をその後、表題の化合物（０．８ｇ，６５．３５％）を得るために溶出液としてＤＣＭ中１．６％メタノールを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４１６】
ＭＳ：ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ４００ＭＨｚ）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｍ，４Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。
【０４１７】
ステップ８：４−（５−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．（化合物３４）
【０４１８】
【化６０】
2014506590.tif 000063
【０４１９】
２５℃で無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、５−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（化合物３４ｇ，０．５ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、グリニャール試薬（エチルマグネシウムブロミド，０．６２ｇ，４．６６ｍｌ  １ＭＴＨＦ溶液，４．６７ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。反応混合物をその後２時間約７０℃〜７５℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物を０℃に冷却後、反応混合物を飽和アンモニウムクロライド溶液（１０ｍｌ）の付加によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を粗生成物を得るために乾燥させた有機層から減圧下で蒸発させ、粗生成物を、その後表題の化合物（０．２７ｇ，６４．４３％）を得るために溶出液としてヘキサン中４０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題の化合物をその後分取ＨＰＬＣによって精製した（０．１３５ｇ，３２．２％）。
【０４２０】
ＭＳ：ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．６２（ｍ，４Ｈ）．７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），２．３２−２．３６（ｓ，８Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２１】
実施例９：５−（４−クロロフェニル）−Ｎ、Ｎ、４−トリメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド．（化合物３６）
【０４２２】
【化６１】
2014506590.tif 000064
【０４２３】
ジメチルアミン（０．０５５ｇ，０．６１ｍｌ  ２ＭＴＨＦ溶液，１．２２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（化合物１ｃ，０．２５ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で窒素雰囲気下液滴で加えた。反応混合物にＨＡＴＵ（０．２６ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｇ，０．２１ｍｌ，１．２４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら０℃で加えた。混合物を１０度に温めることを許容し、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後減圧下で濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５ｍｌ）およびブライン（１×１５ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層をその後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、粗生成物を表題の化合物（０．０６ｇ，２２．５０％）を得るために溶出液としてヘキサン中２５％酢酸エチルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４２４】
ＭＳ：ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．６１（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．
次の化合物は上記に記載される手順にしたがったが適切な変化を反応物にともなって調製された。
【０４２５】
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物３７）
ＭＳ：ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０４２６】
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−プロピル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物３８）
ＭＳ：ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），４．７１（（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，１Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２７−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，J=６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２７】
４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（ピペリジン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３９）
ＭＳ：ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．５９−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．２７（ｍ，６Ｈ）。
【０４２８】
実施例１０：４−（５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４９）の調製
【０４２９】
【化６２】
2014506590.tif 000065
【０４３０】
ステップ１：メチル−５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４９α）
【０４３１】
【化６３】
2014506590.tif 000066
【０４３２】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）（０．５２９ｇ，１３．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、メチル−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（Ｊ．ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４（２），９０３−９０５，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９（２５），５１９１ー５１９４で報告された手順に従って調製される，２．２０ｇ，８．８１ｍｌ）の溶液を加え、その後続いてヨードメチル（１．８８ｇ，０．８３ｍｌ，１３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後、水（１０ｍｌ）でクエンチした。得られた混合物をその後、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を得るために、溶媒を、減圧下で乾燥させた有機層から蒸発させ、粗生成物を、表題の化合物（１．９ｇ，８１．９％）を得るために溶出液としてヘキサン中１５〜２０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４３３】
ＭＳ：ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０４３４】
ステップ２：メチル−３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４９β）
【０４３５】
【化６４】
2014506590.tif 000067
【０４３６】
臭素（１．６９ｇ，０．５４ｍｌ，１０．５４ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍｌ）中１０℃でメチル−５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（化合物４９α，１．８５ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に液滴で加えた。結果として生じる反応混合物を１５時間室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。酢酸を減圧下で反応混合物から除去し、得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で溶解した。得られた混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、続いてブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせられた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を得るために溶媒を減圧下で乾燥させた有機層から蒸発させ、粗生成物を、表題の化合物（２．１ｇ，８７．５％）を得るためにヘキサン中酢酸エチル（１０：９０）の混合物で洗浄した。
【０４３７】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０４３８】
ステップ３：メチル−５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート．（４９γ）
【０４３９】
【化６５】
2014506590.tif 000068
【０４４０】
トルエン：エタノール（１５：４０ｍｌ）の混合物中、メチル−３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（化合物４９β，２．０ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃封管内で４−アミノスルホニルベンゼンボロン酸（１．４１ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４２ｇ，１７．５２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスは１５分間結果として生じる混合物により泡立てられた。反応混合物にその後、窒素下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３４９ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌下１５時間約９５℃〜約１００℃に加熱した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後２５℃に冷却し、セライトを通してろ過した。セライトケーキをエタノール（１００ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせられたろ液を粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、粗生成物をその後、表題の化合物（１．７ｇ，６９．６％）を得るために溶出液としてヘキサン中４０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４４１】
ＭＳ：ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋１），
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｂｓ，Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０４４２】
ステップ４：５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２カルボン酸．（４９ε）
【０４４３】
【化６６】
2014506590.tif 000069
【０４４４】
メチル  ５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（化合物４９γ，１．６ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に懸濁し、０℃で水（２０ｍｌ）中ＮａＯＨ（０．７６ｇ  １９．１３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物をその後、１５時間、撹拌下８０℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後、減圧下で濃縮した。反応混合物をその後、反応混合物のｐＨを６および７の間に持ってくるために、希ＨＣｌで処理した。得られた混合物をその後、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層をその後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を、表題の化合物（１．３ｇ，８４．４％）を得るために減圧下で乾燥させた有機層から蒸発させた。
【０４４５】
ＭＳ：ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１１．８９（ｂｓ，Ｄ２Ｏで交換，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｂｓ，Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０４４６】
ステップ５：５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１，４−トリメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド．（４９φ）
【０４４７】
【化６７】
2014506590.tif 000070
【０４４８】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２カルボン酸（化合物４９ε，０．８００ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＨＯＢＴ（０．３３３ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３８６ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をその後、０℃に冷却し、冷却した反応混合物にＥＤＣ（０．５７０ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８０ｇ，１．１０ｍｌ，７．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をその後、室温で１５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）中に入れ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、その後、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を得るために減圧下で濃縮させた。粗生成物をその後、表題の化合物（０．６８０ｇ，７６．８％）を得るために溶出液としてヘキサン中５０％酢酸エチルを使用して、シリ
カゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４４９】
ＭＳ：ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｂｓ，Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０４５０】
ステップ６：５−（４−クロロフェニル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド．（４９ω）
【０４５１】
【化６８】
2014506590.tif 000071
【０４５２】
酢酸エチル（１２ｍｌ）中、５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１，４−トリメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物４９φ，０．６５０ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（０．６５ｍｌ）およびＤＭＦアセタール（０．２０７ｇ，０．２３３ｍｌ，１．７４ｍｍｏｌ）を連続して室温で加えた。反応混合物をその後、窒素雰囲気下１５時間、室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。析出した産物をろ過し、表題の化合物（０．６００ｇ，８２．１９％）を得るためにエーテル（１０ｍｌ）で洗浄した。
【０４５３】
ＭＳ：ｍ／ｚ５０３（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０４５４】
ステップ７：４−（５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４９）
【０４５５】
【化６９】
2014506590.tif 000072
【０４５６】
グリニャール試薬（エチルマグネシウムブロミド，０．５３１ｇ，３．９８ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ溶液，３．９８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、５−（４−クロロフェニル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物４９ω，０．４００ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２５℃で窒素雰囲気下、液滴で加え、反応混合物をその後、１時間約７０℃に約７５℃に加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物を０℃に冷却後、冷却した混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）の付加によってクエンチした。形成された混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥させた有機層からの溶媒を、粗生成物を得るために減圧下で蒸発させ、粗生成物をその後、表題の化合物（０，０７０ｇ，２１．０８％）を得るために分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０４５７】
ＭＳ：ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｂｓ，Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５８】
実施例１１：４−（５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４９）（代替方法）の調製
【０４５９】
【化７０】
2014506590.tif 000073
【０４６０】
ステップ１：１−（５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−１−１（オン）（４９ａ）
【０４６１】
【化７１】
2014506590.tif 000074
【０４６２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（３．２４ｇ，３．５２ｍｌ，３２．０８ｍｍｏｌ）を０〜５℃で冷却し、これにＰＯＣｌ３（４．９ｇ，２．９ｍｌ，３２．０８ｍｍｏｌ）を、液滴方法でゆっくり加えた。結果として生じる混合物をその後、室温（約２５℃）で２０分間撹拌した。反応混合物をその後、１，２−ジクロロメタン（６０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却した。冷却した反応混合物にその後、１，２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）中、２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４６（２００５）４５３９―４５４２に与えられる手順に
従って調製された，６．０ｇ，２９．１７ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で加えた。反応混合物をその後、３０分間還流するために加熱した。反応の進行をＴＬＣで観察した。得られた混合物を室温に冷却するようにし、酢酸ナトリウム三水和物（２１．８ｇ，４５ｍｌ中、１６０．４ｍｍｏｌ）の含水溶液で希釈した。得られた混合物をさらに３０分間還流するために加熱し、二層を分離した。水層をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層を水（１×１００ｍｌ）で洗浄し無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応混合物からの溶媒を粗生成物を得るために減圧下で蒸発させた。この粗生成物を、表題の化合物（６．５５ｇ，８５．８％）を得るために溶出液としてヘキサン中４〜６％酢酸エチルを用いてシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４６３】
ＭＳ：ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
次に与えられる化合物は、反応物、反応条件、および試薬量の適切な変化を伴って化合物‘４９ａ’の上記に記載される手順と同様の手順によって調製された。
【０４６４】
５４ａ．１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−１−オン
ＭＳ：ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋１），
５５ａ．１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−１−オン
ＭＳ：ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋１），
５６ａ．１−（５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ブタン−１−オン
ＭＳ：ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋１），
５７ａ．１−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−１−オン
ＭＳ：ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋１），
５８ａ．１−（５−（２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−１−オン．ＭＳ：ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋１），
ステップ２：１−（３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−１−オン．（４９ｂ）
【０４６５】
【化７２】
2014506590.tif 000075
【０４６６】
ＴＨＦ（６２．５ｍｌ）中、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．４２ｇ，２４．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、−７８℃で、１−（５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−１−オン（化合物４９ａ，６．５ｇ，２４．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に液滴で加えた。結果として生じる反応混合物をその後、５時間、−７８℃の温度で撹拌した。反応混合物はさらに３〜４時間の間ゆっくり２５℃に温めることを許容された。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反
応混合物からの溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に混合した。結果として生じる混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００ｍｌ）で洗浄し、続いて水（１×１００ｍｌ）で洗浄した。合わせられた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を、粗生成物を得るために減圧下で乾燥させた有機層から蒸発させ、粗生成物をその後、表題の化合物（７．５８ｇ，９０％）を得るためにヘキサン中に１０％酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４６７】
ＭＳ：ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
次に与えられる化合物は、反応物、反応条件、および試薬量の適切な変化を伴って化合物‘４９ｂ’の上記に記載される手順と同様の手順によって調製された。
【０４６８】
５４ｂ．１−（３−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−１−オン
ＭＳ：ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋１）．
５５ｂ．１−（３−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−１−オン
ＭＳ：ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋１），
５６ｂ．１−（３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ブタン−１−オン
ＭＳ：ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋１），
５７ｂ．１−（３−ブロモ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−１−オン
ＭＳ：ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋１），
５８ｂ．１−（３−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−１−オン
ＭＳ：ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋１），
ステップ３：４−（５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．（化合物４９）
【０４６９】
【化７３】
2014506590.tif 000076
【０４７０】
トルエン：エタノール（１５ｍｌ：４５ｍｌ）の混合物中、１−（３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−１−オン（化合物４９ｂ，３．０ｇ，８．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、封管内に２５℃で４−アミノスルホニルベンゼンボロン酸（１．９４７ｇ，９．６９ｍｍｏｌ）および、炭酸カリウム（２．４３ｇ，１７．６１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスが当該反応溶液により１５分間泡立てられた。反応混合物に窒素雰囲気下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５１ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌下で１８時間、約９０℃〜約９５℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後、２５℃に冷却しセライトを通してろ過した。セライトケーキをジクロロメタン中１０
％メタノールで洗浄した。得られた合わせられたろ液を粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、粗生成物を表題の化合物（１．２２ｇ，３３．２％）を得るために溶出液としてヘキサン中４０％酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４７１】
ＭＳ：ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｂｓ，Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
次の化合物を上記に記載された方法に従うが反応物に適切な変化を伴って調製された。
【０４７２】
４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５４）
ＭＳ：ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
４−（５−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５５）
ＭＳ：ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
４−（２−ブチリル−５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５６）
ＭＳ：ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
４−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５７）
ＭＳ：ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
４−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５８）
ＭＳ：ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７
．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２：４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５３）の調製
【０４７３】
【化７４】
2014506590.tif 000077
【０４７４】
ステップ１：１−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−１−オン．（５３ａ）
【０４７５】
【化７５】
2014506590.tif 000078
【０４７６】
ホスホラスオキシクロリド（１．４９６ｇ，０．８９６ｍｌ，９．７６ｍｍｏｌ）を約０℃〜約５℃の間の温度に維持し、前もって冷却した（０℃〜５℃）Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（０．９８７ｇ，１．０７３ｍｌ，９．７６ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。結果として生じる反応混合物は室温（約２５℃）に温めることを許容され、その後、室温（約２５℃）で１５分間撹拌された。反応混合物をその後、１，２−ジクロロエタン（１７ｍｌ）で希釈し、結果として生じる混合物を０℃に冷却し、その後、冷却した混合物に１，２−ジクロロメタン（１７ｍｌ）中、２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４６（２００５）４５３９―４５４２で与えられる手順に従って調製された，１．７ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。形成された反応混合物を、３０分間還流して加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物はその後、室温に冷やすことを許容され、室温に冷やされた反応混合物に、その後、１４ｍｌ水中、酢酸ナトリウム三水和物（６．６４ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。得られた反応混合物を３０分間還流するために加熱した。反応混合物に形成された二層をその後、分離した。水層をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０ｍｌ）で洗浄し、続いて水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、その後有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を、粗生成物を得るために減圧下で有機層から蒸発させた。粗生成物をその後、表題の化合物（１．８２ｇ，８３％）を得るために溶出液としてヘキサン中１０％酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４７７】
ＭＳ：ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．７５（ｂｓ，Ｄ２Ｏで交換，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２
６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：１−（３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−１−オン．（５３ｂ）
【０４７８】
【化７６】
2014506590.tif 000079
【０４７９】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２５ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中、１−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−１−オン（化合物５３ａ，１．７５ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に約−７８℃で滴下した。結果として生じる混合物を５時間−７８℃で撹拌した。反応混合物はその後、さらに３〜４時間の間２５℃でゆっくり温めることを許容された。反応の進行をＴＬＣによって観察した。溶媒を減圧下で反応混合物から蒸発させ、得られた残渣に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えた。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０ｍｌ）で洗浄し、続いて水（１×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせられた有機層をその後無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を粗生成物を得るために減圧下で乾燥した有機層から蒸発させ、粗生成物はその後、表題の化合物（１．７７ｇ，７７％）を得るためにヘキサン中１０％酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４８０】
ＭＳ：ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．６７（ｂｓ，Ｄ２Ｏで交換，１Ｈ）７．４３（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．（化合物５３）
【０４８１】
【化７７】
2014506590.tif 000080
【０４８２】
トルエン：エタノール（５：１５ｍｌ）の混合物中、１−（３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−１−オンの溶液に、４−アミノスルホニルベンゼンボロン酸（０．６７ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２６ｇ，９．１９ｍｍｏｌ）を封管内で約２５℃の温度で加え、窒素ガスを結果として生じる混合物により１５分間泡立てた。反応混合物にその後、窒素雰囲気下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７ｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌下で１８時間、約９０℃〜９５℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物をその後２５℃に冷却し、セライトを通してろ過した。セライトケーキをジクロロメタン（３×２５ｍｌ）中、１０％メタノールで洗浄した。合わせられたろ液を粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、その後、表題の化合物（０．０８２ｇ，６．６５％）を得るために溶出液としてヘキサン中４０％酢酸エチル
を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４８３】
ＭＳ：ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１１．８３（ｂｓ，Ｄ２Ｏで交換，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｂｓ，Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），２．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３：４−（５−（４−クロロフェニル）−１−エチル−４−メチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５１）
【０４８４】
【化７８】
2014506590.tif 000081
【０４８５】
ステップ１：２−（４−クロロフェニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロール．（５１ａ）
【０４８６】
【化７９】
2014506590.tif 000082
【０４８７】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４６（２００５）４５３９−４５４２で与えられる手順に従って調製される，１．０ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、２０ｍｌＤＭＦ中、水素化ナトリウム（０．２３ｇ，５．７４ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散）の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下０℃で滴下した。反応混合物をその後、約０℃で３０分間撹拌した。ヨードエチル（０．８９ｇ，０．４７ｍｌ，５．７４ｍｍｏｌ）をその後、０℃で温度を維持しながら反応混合物に加えた。反応混合物をその後、２５℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物を冷水（３０ｍｌ）でゆっくりクエンチし、結果として生じる混合物をその後、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層をその後、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた有機層をその後、半固体のまとまり（０．８ｇ）として粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、表題の化合物（０．６ｇ，５２．３％）を得るために溶出液としてヘキサン中５％酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４８８】
ＭＳ：ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４２（ｄ，Ｊ=８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ=８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ=２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ=２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ=７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（
ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：１−（５−（４−クロロフェニル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−１−オン．（５１ｂ）
【０４８９】
【化８０】
2014506590.tif 000083
【０４９０】
ホスホラスオキシクロリド（０．４７ｇ，０．２８ｍｌ，３．００ｍｍｏｌ）を約０℃〜約５℃の間の温度に維持し、前もって冷却した（０℃〜５℃）Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（０．３０ｇ，０．２７ｍｌ，３．００ｍｍｏｌ）を滴下した。結果として生じる反応混合物は室温（約２５℃）に温めることを許容され、その後、室温（約２５℃）で２０分間撹拌された。反応混合物をその後、１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）で希釈し、結果として生じる混合物を０℃に冷却し、その後、冷却した混合物に１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）中、２−（４−クロロフェニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロール（化合物５１ａ，０．６ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。形成された反応混合物を３０分間還流するために加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物はその後、室温に冷やすことを許され、室温に冷やされた反応混合物に、その後、１４ｍｌ水中、酢酸ナトリウム三水和物（１．２３ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。得られた反応混合物を３０分間還流するために加熱した。反応混合物に形成された二層をその後、分離した。水層をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層を水（１×３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を、粗生成物を得るために減圧下で有機層から蒸発させ、粗生成物をその後、表題の化合物（０．５ｇ，６６．４％）を得るために溶出液としてヘキサン中１０％酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４９１】
ＭＳ：ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：１−（３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−１−オン．（５１ｃ）．
【０４９２】
【化８１】
2014506590.tif 000084
【０４９３】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３５ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中、１−（５−（４−クロロフェニル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−１−オン（化合物５１ｂ，０．５ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に約−７８℃で滴下した。結果として生じる混合物を５時間−７８℃で撹拌した。反応混合物はその後、さらに３〜４時間の間２５℃でゆっくり温めることを許容された。反応の進行をＴＬＣによって観察した。溶媒を減圧下で反応混合
物から蒸発させ、得られた残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×３０ｍｌ）で洗浄し、続いて水（１×３０ｍｌ）で洗浄した。合わせられた有機層をその後無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を粗生成物を得るために乾燥した有機層から減圧下で蒸発させ、粗生成物はその後、表題の化合物（０．５ｇ，７８．０％）を得るために溶出液としてヘキサン中１０％酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４９４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４：４−（５−（４−クロロフェニル）−１−エチル−４−メチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド．（化合物５１）
【０４９５】
【化８２】
2014506590.tif 000085
【０４９６】
トルエン：エタノール（３：１２ｍｌ）の混合物中、１−（３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−１−オン（化合物５１ｃ，０．５ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アミノスルホニルベンゼンボロン酸（０．３４ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４８ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を封管内で約２５℃の温度で加え、窒素ガスを結果として生じる混合物により１５分間泡立てた。反応混合物にその後、窒素雰囲気下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌下で１８時間、約９０℃〜９５℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物をその後２５℃に冷却し、セライトを通してろ過した。セライトケーキをジクロロメタン（２×２０ｍｌ）中１０％メタノールで洗浄した。合わせられたろ液を粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、その後、粗生成物を表題の化合物（０．２ｇ，３２．９％）を得るために溶出液としてヘキサン中３５％酢酸エチルを用いてシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４９７】
ＭＳ：ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
類似の次に示す化合物を、反応物に適切な変化を伴って上述の手順を行うことによって調製した。
【０４９８】
４−（５−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５２）
ＭＳ：ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），
７．４６−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８６−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．３１−０．３４（ｍ，２Ｈ），−０．０８−−０．０４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１４：４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド．（化合物４１）の調製
【０４９９】
【化８３】
2014506590.tif 000086
【０５００】
ステップ１：メチル  ３−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−メチルフェニル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（４１ａ）
【０５０１】
【化８４】
2014506590.tif 000087
【０５０２】
４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（文献、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００６，６２，７９０２―７９１０で報告される手順に従って調製された，１．４３ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２．２５ｇ，１０．６３ｍｍｏｌ）を、室温（２５℃）で窒素雰囲気下、管内で２０ｍｌのＴＨＦおよび４ｍｌの水の混合物中、メチル  ４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（文献，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，７５，３８５５−３８５８に報告された手順にしたがって調製された，１．２ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を室温（２５℃）で１５分間、この懸濁液にパージし続けた。この懸濁液にトリフェニルホスフィン（０．０５６ｇ，０．２１ｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をその後２５℃で加え、管をシールした。反応混合物を２０時間７０℃で撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後ろ過し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、粗生成物をその後、表題の化合物（０．７ｇ，４３．１０％）を得るために溶出液としてヘキサン中４０％酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５０３】
ＭＳ：ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：メチル  ５−ブロモ−４−メチル−３−（３−メチル−４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（４１ｂ）
【０５０４】
【化８５】
2014506590.tif 000088
【０５０５】
臭素（０．３５ｇ，０．１１ｍｌ，２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中、メチル  ３−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−メチルフェニル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（４１ａ，０．７０ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で滴下した。反応混合物をその後３時間２５℃で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物をその後濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍｌ）を残渣に加えた。得られた混合物を、水（２×２０ｍｌ）、ブライン（１×２０）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた有機層をその後、半固体（０．７ｇ）として粗生成物を得るために減圧下で濃縮させ、粗生成物をその後、表題の化合物（０．６３ｇ，８５．１３％）を得るために溶出液としてヘキサン中４０％酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５０６】
ＭＳ：ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：エチル  ５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（３−メチル−４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート．（４１ｃ）
【０５０７】
【化８６】
2014506590.tif 000089
【０５０８】
（４−クロロフェニル）ボロン酸［０．２９ｇ，１．８５ｍｍｏｌ］および炭酸カリウム（０．４３ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのトルエンおよび２０ｍｌエタノールの混合物中メチル  ５−ブロモ−４−メチル−３−（３−メチル−４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（４１ｂ，０．６２ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で加えた。窒素ガスを１５分間反応混合物により泡立てた。反応混合物にその後、窒素雰囲気下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌下３時間、約９５℃〜１００℃の間の温度で加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物をその後、２５℃に冷却し、セライトを通してろ過した。セライトケーキを酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせられたろ液をその後、粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、粗生成物を表題の化合物（０．５３ｇ，７６．８％）を得るために溶出液としてヘキサン中３０％酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５０９】
ＭＳ：ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈz，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４：５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（３−メチル−４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸．（４１ｄ）
【０５１０】
【化８７】
2014506590.tif 000090
【０５１１】
エチル  ５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（３−メチル−４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（４１ｃ，０．６ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に懸濁し、水（２ｍｌ）中水酸化ナトリウム（０．１ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃でその懸濁液に加えた。反応混合物を２時間、撹拌下で、７５℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をその後、水（５ｍｌ）で希釈し、混合物を、氷浴を用いて冷却した。冷却した混合物に、混合物のｐＨを約５および６の間に持ってくるために１０％含水ＨＣｌを加えた。混合物をその後、酢酸エチル（２×３５ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層をその後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。表題の化合物（０．５３ｇ，９４％）を得るために減圧下で乾燥した有機層から溶媒を蒸発させた。
【０５１２】
ＭＳ：ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１２．５２（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．
ステップ５：５−（４−クロロフェニル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）−３−メチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド（４１ｅ）
【０５１３】
【化８８】
2014506590.tif 000091
【０５１４】
オキサリルクロリド（０．４７ｇ，０．３２ｍｌ，３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（０．１８ｇ，０．１９ｍｌ，２．４６ｍｍｏｌ）の混合物中で、５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（３−メチル−４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（４１ｄ，０．５２ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。混合物を室温に温めることを許容し、窒素雰囲気下で１．５時間撹
拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後減圧下で濃縮した。得られた残渣をその後、乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。得られた冷却した溶液にその後、トリエチルアミン（０．７４ｇ，１．０３ｍｌ，７．３９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２４ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。反応混合物をその後、２時間室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観察した。反応混合物をその後、ＤＣＭ（２５ｍｌ）で希釈し、得られた混合物を水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。合わせられた有機層をその後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を得るために減圧下で濃縮した。粗生成物をその後、表題の化合物（０．３４ｇ，５３％）を得るために溶出液としてＤＣＭ中０．８％メタノールを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５１５】
ＭＳ：ｍ／ｚ５２０（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．
ステップ６：４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド．（化合物４１）
【０５１６】
【化８９】
2014506590.tif 000092
【０５１７】
グリニャール試薬（エチルマグネシウムブロミド，０．４２ｇ，３．１７ｍｌ，１ＭＴＨＦ溶液，３．１７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）−３−メチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド（４１ｅ，０．３３ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２５℃で滴下した。反応混合物をその後、１時間約７０℃〜７５℃に加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物をその後、０℃に冷却した。冷却した混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を加えることによってクエンチし、混合物をその後、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を、粗生成物を得るために減圧下で乾燥させた有機層から蒸発させ、粗生成物をその後、表題の化合物（０．０５ｇ，１８．１％）を得るために分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０５１８】
ＭＳ：ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５：１−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルフォニル）フェニル）チオフェン−２−イル）プロパン−１−１（オン）（化合物４８）の調製。
【０５１９】
【化９０】
2014506590.tif 000093
【０５２０】
ステップ１：エチル  ４−メチル−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルフォニル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（４８ａ）
【０５２１】
【化９１】
2014506590.tif 000094
【０５２２】
（４−（ピペリジン−１−イル−スルホニル）フェニル）ボロン酸（ＵＳ２００６０２５８６７０で報告された手順に従って調製された，４．４１ｇ，１６．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．１５ｇ，３７．２ｍｏｌ）を、室温（２５℃）で窒素雰囲気下、管内で１００ｍｌのエタノールおよび３０ｍｌトルエンの混合物中メチル３−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（７ａ，３．５ｇ，１４．８９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。窒素を室温（２５℃）で１５分間この懸濁液にパージした。反応混合物にその後、約２５℃の温度でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８６ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加え、管をシールした。反応混合物をその後、１５時間１０５℃で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物をその後、ろ過し酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせられた有機層をその後、粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、粗生成物をその後、表題の化合物（３．５ｇ，６２．０％）を得るために溶出液としてヘキサン中４５％酢酸エチルを用いてシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５２３】
ＭＳ：ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：エチル  ５−ブロモ−４−メチル−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルフォニル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（４８ｂ）
【０５２４】
【化９２】
2014506590.tif 000095
【０５２５】
出発物質として４８ａを用いて、実施例３ステップ３で与えられた手順に従って調製された。
ＭＳ：ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋１）
ステップ３：エチル  ５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルフォニル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（４８ｃ）
【０５２６】
【化９３】
2014506590.tif 000096
【０５２７】
反応物として４８ｂおよび（４−クロロフェニル）ボロン酸を用いて実施例３ステップ４で与えられた手順に従って調製された。
ＭＳ：ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋１）．
ステップ４：５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルフォニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸（４８ｄ）
【０５２８】
【化９４】
2014506590.tif 000097
【０５２９】
出発物質として４８ｃを用いて実施例３ステップ５で与えられた手順に従って調製された。
ＭＳ：ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋１）．
ステップ３：５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルフォニル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（４８ｅ）．
【０５３０】
【化９５】
2014506590.tif 000098
【０５３１】
出発物質として４８ｄを用いて実施例３ステップ６で与えられた手順に従って調製された。
ＭＳ：ｍ／ｚ５１９（Ｍ＋１）．
ステップ４：１−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルフォニル）フェニル）チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン（化合物４８）
【０５３２】
【化９６】
2014506590.tif 000099
【０５３３】
出発物質として４８ｅを用いて実施例３ステップ７で与えられた手順に従って調製された。
ＭＳ：ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．５２−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６：５−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ，１，４−テトラメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの調製。（化合物５０）
【０５３４】
【化９７】
2014506590.tif 000100
【０５３５】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４９ε，１．００ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＨＯＢＴ（０．４１ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を加え、その後、続いてジメチルアミン塩酸塩（０．４０ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を０℃に冷却し、冷却した混合物にその後、ＥＤＣ（０．７１ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．００ｇ，１．３７ｍｌ，９．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をその後、１６時間室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物をその後、減圧下で濃縮した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を得られた残渣に加えた。得られた混合物をその後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、続いてブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた有機層をその後、粗生成物を得るために減圧下で濃縮した。粗生成物を、表題の化合物（０．９４ｇ，８８．１％）を得るために溶出液としてヘキサン中９０％酢酸エチルを用いてシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５３６】
ＭＳ：ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７：エチル  ５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（化合物５９）の調製
【０５３７】
【化９８】
2014506590.tif 000101
【０５３８】
ステップ１：４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−塩化スルホニル（５９ａ）
【０５３９】
【化９９】
2014506590.tif 000102
【０５４０】
クロロスルホン酸（１３．８０ｇ，７．９３ｍｌ，１１８．００ｍｏｌ）を、５０ｍｌクロロホルム中、５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（文献ＷＯ２００４／７９２で報告された手順にしたがって調製された，１０．０ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃で滴下した。反応混合物をその後、約２５℃に温めることを許容し、同じ温度で４５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物をその後、氷水（５０ｍｌ）に注ぎ、得られた混合物をクロロホルム（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、表題の化合物（１２．０ｇ，８１．６％）を得るために減圧下で濃縮し、次のステップのために更なる精製はなしに、表題の化合物として先にみなされた。
【０５４１】
ＭＳ：ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−７．８１（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．８９（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２：４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−スルホンアミド（５９ｂ）
【０５４２】
【化１００】
2014506590.tif 000103
【０５４３】
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（８．５ｇ，１２．３２ｍｌ，１１６．０ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌテトラヒドロフラン中、４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−塩化スルホニル（５９ａ，１２．０ｇ，３８．８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を０℃で滴下した。反応混合物を２時間約２５℃の温度で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。水（１００ｍｌ）を反応混合物に加え、得られた混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層をその後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥させた有機層を、粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、粗生成物をその後、表題の化合物（２．３４ｇ，１７．４％）を得るために溶出液としてヘキサン中１５％酢酸エチルを用いてシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５４４】
ＭＳ：ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，１Ｈ），２．７６−７．８３（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：メチル  ３−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（５９ｃ）
【０５４５】
【化１０１】
2014506590.tif 000104
【０５４６】
４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−スルホンアミド（５９ｂ，１．３５ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．７５ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を、管内で２０ｍｌＴＨＦおよび４ｍｌ水の混合物中、メチル  ４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（文献Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，７５，３８５５―３８５８で報告された手順に従って調製された，１．０ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温（約２５℃）窒素雰囲気下で加えた。窒素ガスを室温（約２５℃）で１５分間この懸濁液にパージした。反応混合物にその後、トリフェニルホスフィン（０．０２８ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、管をシールした。反応混合物をその後、２０時間約７５℃で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物をその後、ろ過し、得られたケーキを酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で洗浄した。合わせられたろ液をその後、粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、粗生成物をその後、表題の化合物（０．１１ｇ，７．７％）を得るために溶出液としてヘキサン中３０％酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５４７】
ＭＳ：ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４：メチル  ５−ブロモ−４−メチル−３−（４−スルファモイル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（５９ｄ）
【０５４８】
【化１０２】
2014506590.tif 000105
【０５４９】
臭素（０．０４５ｇ，０．０１５ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌジクロロメタン中、メチル  ３−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（５９ｃ，０．１０ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に約０℃の温度で滴下した。反応混合物をその後、２時間約２５℃で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物をその後、濃縮した。２０ｍｌのジクロロメタンを得られた残渣に加えた。形成された混合物を、水（２×１０ｍｌ），ブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた有機層をその後、粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、粗生成物をその後、表題の化合物（０．０８ｇ，６７．４％）を得るために溶出液としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５５０】
ＭＳ：ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．８２（ｍ，７Ｈ）．
ステップ５：エチル  ５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チオフェン−２−カルボ
ンキシレート（化合物５９）
【０５５１】
【化１０３】
2014506590.tif 000106
【０５５２】
（４−クロロフェニル）ボロン酸［０．０２７ｇ，０．１７ｍｍｏｌ］および炭酸カリウム（０．０４３ｇ，０．３１ｍｏｌ）を、１ｍｌトルエンおよび４ｍｌエタノールの混合物中、メチル  ５−ブロモ−４−メチル−３−（４−スルファモイル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（５９ｄ，０．０７ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で加えた。窒素を１５分間反応混合物により泡立てた。反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００９ｇ，０．００８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を、攪拌下３時間約９５℃〜１００℃の温度で加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物をその後、２５℃に冷却し、セライトを通してろ過し、セライトケーキを１０ｍｌ酢酸エチルで洗浄した。得られた合わせられたろ液をその後、粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、粗生成物をその後、表題の化合物（０．０２７ｇ，３５．０％）を得るために溶出液としてヘキサン中３０％酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５５３】
ＭＳ：ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，４Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９０（ｍ，７Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８：エチル  ５−（４−クロロフェニル）−３−（４−スルファモイルフェニル）フラン−２−カルボキシレート（化合物６０）の調製
【０５５４】
【化１０４】
2014506590.tif 000107
【０５５５】
ステップ１：エチル  ３−（４−スルファモイルフェニル）フラン−２−カルボキシレート（６０ａ）
【０５５６】
【化１０５】
2014506590.tif 000108
【０５５７】
（４−スルファモイルフェニル）ボロン酸（１．７６ｇｍ，８．７７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．５２ｇｍ，１８．２６ｍｏｌ）を、８０ｍｌエタノールおよび２０ｍｌトルエン（８０ｍｌ：２０ｍｌ）の混合物中、エチル  ３−ブロモフラン−２−カルボキシレート（文献ＥＰ１４８９０７７Ａ１，２００４で報告された手順にしたがって調製された，１．６ｇｍ，７．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温（２５℃）で窒素雰囲気下、管内に加えた。窒素を１５分間室温（約２５℃）で懸濁液にパージした。反応混合物にその後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４２２ｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、管をシールした。反応混合物を、その後１８時間１００℃で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物をその後、ろ過し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄した。合わせられた有機層をその後、半固体（１１．２ｇｍ）として粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、粗生成物をその後、表題の化合物（１．２ｇ，５５．６０％）を得るために溶出液としてヘキサン中５０％酢酸エチルを用いてシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５５８】
ＭＳ：ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ  １Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ  ２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：エチル５−（４−クロロフェニル）−３−（４−スルファモイルフェニル）フラン−２−カルボキシレート（化合物６０）
【０５５９】
【化１０６】
2014506590.tif 000109
【０５６０】
１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．．２１４ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１９９ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を、管内でジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中、エチル  ３−（４−スルファモイルフェニル）フラン−２−カルボキシレート（６０ａ，０．３ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃、管内で加えた。窒素ガスを１５分間、反応混合物により泡立てた。反応混合物にその後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２３ｇｍ，０．１０２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、管をシールした。反応混合物をその後、撹拌しながら２０時間１５０℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察し
た。反応混合物をその後、２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）で溶解した。得られた溶液をその後、水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、粗生成物をその後、表題の化合物（０．０４０ｇｍ，９．７０％）を得るために溶出液としてヘキサン中５０％酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５６１】
ＭＳ：ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ  ２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９：薬理学スクリーニング
化合物を、α７ｎＡＣｈＲのネイティブ発現を伴うヒトＩＭＲ−３２細胞における細胞に基づいたリアルタイム動態アッセイで試験した。細胞内Ｃａ２＋レベルの増加は、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）で測定された。試験化合物およびアゴニスト溶液をアッセイバッファー（ＨＢＳＳ，ｐＨ７．４，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、および１０ｍＭ  ＣａＣｌ２）で調製した。簡潔に、細胞をポリ−Ｄ−リシン被膜されたバックウォール  クリアボトム（ｂａｃｋ−ｗａｌｌｅｄ  ｃｌｅａｒ−ｂｏｔｔｏｍ）９６ウェルマイクロプレートに、８０，０００から１００，０００細胞／ウェルの密度でまき、実験前に４０〜４８時間３７℃／５％でインキュベートした。アゴニスト応答の増強を媒介する化合物の評価のため、増殖培地をウェルから除去し、アッセイバッファーで再構成された２００μｌのＦＬＩＰＲカルシウム４染料（モレキュラーデバイス）をウェルに加えた。染料をローディング後、マイクロプレートを３７℃で３０分間、室温で３０分間インキュベートし、その後直接ＦＬＩＰＲに移した。ベースライン蛍光を最初の１０秒から３０秒間観察し、続いて２５μｌの試験化合物溶液を加え、その後、蛍光変化を１０分まで観察した。続いて２５μｌのアゴニスト溶液（ＰＮＵ−２８２９８７，１０μＭ）を付加し、４分間蛍光を測定した。（Ｆａｇｈｉｈ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．２００９，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５２，３３７７−８４．）
アゴニスト応答における化合物誘導フォールド（ｆｏｌｄ）増加（フォールド（ｆｏｌｄ）ＰＡＭ活性）は、アゴニスト単独効果を伴うアゴニストの存在下、試験化合物で得られた最大効果（最大（Ｍａｘ）−最小（Ｍｉｎ）蛍光）を割ることによって計算された。化合物のＥＣ５０は、グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）ソフトウェア  バージョン５．０を用いて、フォールド（ｆｏｌｄ）ＰＡＭ活性に対する化合物濃度をプロットすることによって計算された。
【０５６２】
１μＭ濃度でのフォールド活性：５フォールドより低い活性を有する化合物をＡとしてグループ化し、５．１フォールドと１５フォールドの間の活性を有する化合物をＢとしてグループ化し、１５フォールドより上の活性を有する化合物をＣとしてグループ化した。
【０５６３】
次の表１は本発明の化合物のフォールド活性を提供する。
【０５６４】
【表１】
2014506590.tif 000110
【手続補正書】
【提出日】平成24年12月21日(2012.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
一般式Ｉの互変異性型、一般式Ｉの立体異性体、一般式ＩのＮ−オキシド、一般式Ｉの薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、光学異性体、適切な薬剤との組み合わせ、それらを含む医薬組成物、上記化合物の製造方法、およびニコチン性アセチルコリン受容体α７サブユニット（α７ｎＡＣｈＲ）修飾因子としてのそれらの使用に関する。
［発明の背景］
コリン作動性神経伝達は、神経伝達物質アセチルコリン（ＡＣｈ）を介して第一に媒介され、中枢神経系および自律神経系を介して体の生理的機能の重要な調節剤になる。ＡＣｈは全ての自律神経節、神経筋接合部、及び中枢神経系に存在するニュ−ロンのシナプスに作用する。ＡＣｈの二つの異なるクラスは、受容体、すなわちムスカリン性（ｍＡＣｈＲｓ）およびニコチン性（ｎＡＣｈＲｓ）の受容体を標的とし、ムスカリン性（ｍＡＣｈＲｓ）およびニコチン性（ｎＡＣｈＲｓ）の受容体は、脳内で特定されており、自己の記憶増進および他の生体の生理学的機能を支える受容体の重要な要素を形成する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
標的受容体の直接刺激なしでＡＣｈの内因性コリン作動性神経伝達を強化または高めるための代替的な戦略は、α７ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節（ＰＡＭ）である（Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ  ＥＸ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ＤｉＳ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．，２００１，１５  Ｓｕｐｐｌ  １，Ｓ１９−Ｓ２５）。いくつかのＰＡＭは、発見の前臨床段階ではあるが、α７ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭであるＡ−８６７７４は、統合失調症の前臨床モデルでの重大なＴ：Ｃ比率の減少によってＤＢＡ／２マウスにおける感覚ゲ−ティングを向上させる（Ｆａｇｈｉｈ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．ＣＨｅｍ．，２００９，５２，３３７７−３３８４）。α７ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭであるＸＹ−４０８３は、ＤＢＡ／２マウスでの感覚運動ゲ−ティング損失および受容体脱感作動力学を変えることなく８−ア−ム放射迷宮（８−ａｒｍ  ｒａｄｉａｌ  ｍａｚｅ）での記憶獲得を正常化する（Ｎｇ  ＨＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００７，１０４，８０５９−８０６４）。さらにもう一つのＰＡＭであるＰＮＵ−１２０５９６は、α７ｎＡＣｈＲ脱感作動力学およびＭＫ−８０１によるプレパルス抑制の阻害に対する同時保護を大きく変える。他のＰＡＭであるＮＳ−１７３８は、社会認識の動物モデルにおいてインビボでの有効性、およびモリス迷路タスク（Ｍｏｒｒｉｓ  ｍａｚｅ  ｔａｓｋ）での空間記憶獲得を示している（Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｎ  ＤＢ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００７，３２３，２９４−３０７）。さらに、いくつかの発表された特許／出願書類を以下に記載する。ＵＳ２００６０１４２３４９，ＵＳ２００７０１４２４５０，ＵＳ２００９０２５３６９１，ＷＯ２００７０３１４４０，ＷＯ２００９１１５５４７，ＷＯ２００９１３５９４４，ＷＯ２００９１２７６７８，ＷＯ２００９１２７６７９，ＷＯ２００９０４３７８０，ＷＯ２００９０４３７８４，ＵＳ７６８３０８４，ＵＳ７７４１３６４，ＷＯ２００９１４５９９６，ＵＳ２０１００２４０７０７，ＷＯ２０１１０６４２８８，ＵＳ２０１００２２２３９８，ＵＳ２０１００２２７８６９，ＥＰ１８６６３１４，ＷＯ２０１０１３０７６８，ＷＯ２０１１０３６１６７，ＵＳ２０１００１９０８１９は、ニコチン性ＡＣｈ受容体のアロステリック調節剤の有効性および、ニコチン性ＡＣｈ受容体のアロステリック調節剤の治療可能性の強調を開示する。
［発明の要旨］
本発明の一側面によれば、本発明は、一般式Ｉによって表される化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該薬学的に許容可能な塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、それらの適切な薬剤との組み合わせ、およびそれらを含む医薬組成物を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
したがって、本発明は、医薬組成物を提供し、本願で定義されるような一般式（Ｉ）の化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該薬学的に許容可能な塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、（これらは通常薬学的に使用される担体と組み合わせられている）希釈剤などを含み、アルツハイマ−病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老人性認知症、血管性認知症、パ−キンソン病の認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、レビー小体と関連した認知症、エイズ認知症複合体（ＡＤＣ）、ピック病、ダウン症候群と関連した認知症、ハンチントン病、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）と関連した認識障害、脳卒中と関連した認識低下、脳卒中後神経保護、統合失調症と関連した認識および感覚運動ゲ−ティング障害、双極性障害と関連した認識障害、鬱病と関連した認識障害、急性とう痛、手術後のまたは術後の痛み、慢性的な痛み、炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、禁煙、創傷治癒と関連した新しい血管の成長の必要性、皮膚移植の血管新生と関連した新しい血管成長の必要性、および血液循環不足、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、クロ−ン病、潰瘍性大腸炎、嚢炎、炎症性腸疾患、セリアック病、歯周炎、サルコイド−シス、膵炎、移植臓器拒絶、臓器移植と関連した急性免疫疾患、臓器移植と関連した慢性免疫疾患、感染性ショック、毒性ショック症候群、敗血症症候群、うつ病およびリウマチ性脊椎炎のような病気または疾患または身体状況の治療および／または予防に役立つ。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明はまた医薬組成物を提供し、本願で定義されるような一般式（Ｉ）の化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該薬学的に許容可能な塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、（これらは通常薬学的に使用される担体と組み合わせられている）、希釈剤などを含み、深刻なもしくは深刻でない神経認知障害として分類されるもしくは診断される病気もしくは疾患もしくは身体状況、または神経変性のために起こる疾患の治療および／または予防に役立つ。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明はまた、アセチルコリンエステラ−ゼ阻害剤、神経変性障害のための病態修飾薬または生物製剤、ド−パミン作動薬、抗鬱薬、または定型抗精神病薬または非定型抗精神病薬と組み合わせて、または補助として本願で定義されるような式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
［発明の詳細な説明］
本発明は、一般式Ｉの新規化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該スルフォキシド、当該Ｎ−オキシド、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、適切な薬剤とそれらの組み合わせ、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
したがって、本発明はさらに、上記で定義されたような一般式（Ｉ）の化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体などを、通常の薬学的に許容できる担体、希釈剤などと組合わせて含む医薬組成物を与える。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
本発明はまた、上記で定義されるような一般式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該同位体、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体を含み、通常薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて、上記で記載される方法のいずれかで使用するための医薬組成物を提供する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５６２】
１μＭ濃度でのフォールド活性：１フォールドより高く５フォールドより低い活性を有する化合物をＡとしてグループ化し、５．１フォールドと１５フォールドの間の活性を有する化合物をＢとしてグループ化し、１５フォールドより上の活性を有する化合物をＣとしてグループ化した。
【手続補正９】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、および当該薬学的に許容できる塩であり、
【化１】
2014506590.tif 000115
式中、式Ｉの化合物において
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され、
Ｒａは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１は、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、ハロゲン、パーハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、シアノ、ニトロ、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ７ａＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９−、Ｒ７ａＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７Ａ１−、およびＲ７ａＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、式中、前記任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロシクリルのそれぞれは、任意に環化され、または任意に架橋され、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、（Ｒ７）Ｎ（ＯＲ８）−、およびＲ７Ａ１−であり、
［Ｒ４］ｍは‘Ｒ４’基の‘ｍ’回繰り返しであり、それぞれのＲ４は、水素、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７ａＳＯ２−、Ｒ７Ａ１−、（Ｒ７ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｒ９）−からなる群から独立して選択され、ｍは０〜３であり、または共に結合される２つのＲ４基および炭素原子は−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択される１〜４ヘテロ原子／基を任意に含む任意に置換された５〜６員環系を形成し、
Ｒ５およびＲ６は水素、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）−、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリ−ルおよび任意に置換されたヘテロアリ−ルからなる群から独立して選択され、またはＲ５およびＲ６は窒素原子と共に結合されて−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択される１〜３のヘテロ原子／基を含む３〜１０員環の任意に置換された飽和／不飽和の複素環を形成し、
式中Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ａ１は、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ７ａは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、「任意に置換されたアルキルという用語」は、未置換のアルキル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたアルキル基を意味し、
「任意に置換されたアルケニル」という用語は、未置換のアルケニル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたアルケニル基を意味し、
「任意に置換されたアルキニル」という用語は、未置換のアルキニル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたアルキニル基を意味し、
「任意に置換されたヘテロアルキル」という用語は、未置換のヘテロアルキル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜６の置換基で置換されたヘテロアルキル基を意味し、
「任意に置換されたシクロアルキル」という用語は、未置換のシクロアルキル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたシクロアルキル基を意味し、
「任意に置換されたアリ−ル」という用語は、（ｉ）未置換のアリール基、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−，  Ｈ２Ｎ−，  アルキル−ＳＯ２−、パーハロアルキル−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−、アルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２ヘテロ原子を含む３〜６員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３置換基で置換されたアリ−ル基を意味し、前記３〜６員の複素環は任意にアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換され、またあるいは、（ｉｉ）結合にわたってＳ、Ｏ、Ｎから選択される１〜３のヘテロ原子を含むシクロアルカン環または複素環と任意に融合された前記置換されたまたは未置換のアリ−ル環を意味し、前記シクロアルカン環または複素環は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で任意に置換され、
「任意に置換されたヘテロシクリル」という用語は、（ｉ）未置換のヘテロシクリル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基を有する炭素環上で置換されたヘテロシクリル基を意味し、（ｉｉ）ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、  Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、および未置換のアリールまたはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノもしくはニトロから独立して選択される１〜３置換基を有する置換されたアリ−ルからなる群から選択される１つ以上の置換基を有する環窒素上で任意に置換されたヘテロシクリル基を意味し、
「任意に置換されたヘテロアリ−ル」という用語は、未置換のヘテロアリール基、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｈ２Ｎ−、アルキル−ＳＯ２−、パーハロアルキル−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−、アルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−、Ｈ２ＮＳＯ２−およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２のヘテロ原子を含む３〜６員複素環からなる群から独立して選択される１〜３置換基で置換されたヘテロアリ−ル基を意味し、複素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜４置換基で任意に置換され、
「任意に置換された５〜６員環系」という用語は、未置換の５〜６員環系、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される１〜３置換基で置換される５〜６員環系を意味し、
「３〜１０員の任意に置換された飽和／不飽和複素環系」という用語は、未置換の３〜１０員の飽和／不飽和複素環系、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される１〜３置換基で置換された３〜１０員の飽和／不飽和複素環系を意味し、
式中、Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択され、
及びＲ１０ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルからなる群から選択される、
式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、および当該薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式中、Ｒ２は、水素、任意に置換されたアルキル、および（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−からなる群から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、および当該薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
式中、Ｒ２は水素、メチル、ジメチルアミノおよびジメチルアミノメチルからなる群から選択される請求項１または請求項２に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、および当該薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
式中、Ｒ３は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、Ｒ７Ａ１−，（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−および（Ｒ７）Ｎ（ＯＲ８）−からなる群から選択される請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、および当該薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
式中、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−プロピルアミノ、アセチルアミノメチル、およびピペラジニルからなる群から選択される、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、および当該薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
式中、Ｒ５およびＲ６は、水素、任意に置換されたアルキルからなる群から独立して選択され、またはＲ５およびＲ６はともに、窒素原子と共に結合されて−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択される１〜３のヘテロ原子／基を含む３〜１０員環の任意に置換された飽和／不飽和の複素環を形成する、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、および当該薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
式中、Ｒ５およびＲ６は、水素、メチルからなる群から独立して選択され、またはＲ５およびＲ６はともに、窒素原子と共に結合されてピペリジン環を形成する、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、および当該薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
式中、ｍは０、１、または２であり、Ｒ４は任意に置換されたアルキル基または任意に置換された複数のアルキル基であり、または２つのＲ４は炭素原子と共に結合されて、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択される１〜４のヘテロ原子／基を任意に含む任意に置換された５〜６員環系を形成する、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、および当該薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
式中、ｍは０、１、または２であり、Ｒ４はメチル基または複数のメチル基であり、または２つのＲ４は炭素原子と共に結合されて、６員の炭素環を形成する、請求項１〜請求項８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、および当該薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
式中、Ｒａは水素および任意に置換されたアルキルから選択される請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、および当該薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
式中Ｒａは水素、メチル、エチルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択される請求項１〜請求項１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、および当該薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
式中、Ｒ２は水素、任意に置換されたアルキル、および（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、Ｒ７Ａ１−、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−および（Ｒ７）Ｎ（ＯＲ８）−からなる群から選択され、Ｒ５およびＲ６は、水素、任意に置換されたアルキルからなる群から独立して選択され、またはＲ５およびＲ６は窒素原子と共に結合されて−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択される１〜３のヘテロ原子／基を含む３〜１０員環の任意に置換された飽和／不飽和の複素環を形成し、ｍは０、１、または２であり、Ｒ４は任意に置換されたアルキル基もしくは任意に置換された複数のアルキル基であり、または２つのＲ４は炭素原子と共に結合されて、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択される、１〜４のヘテロ原子／基を任意に含む任意に置換された５〜６員環系を形成し、Ｒａは、水素および任意に置換されたアルキルからなる群から選択される、請求項１〜請求項１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、および当該薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
式中、Ｒ１は、ハロ、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、ジメチルアミノ、モノメチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチル、および４−メチルピペラジニルからなる群から選択される１〜２つの置換基を有する任意に代えられるピリジル、フラニル、インドリル、Ｎ−メチルイソインドリル、ベンゾフラニル、ピペラジニル、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル、モルフォリニル、インドリニル、２−オキソインドリニル、２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、ベンゾピラニルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、メチル、ジメチルアミノ、およびジメチルアミノメチルからなる群から選択され、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−プロピルアミノ、アセチルアミノメチル、ピペラジニルからなる群から選択され、Ｒ５およびＲ６は、水素およびメチルから独立して選択され、またはＲ５およびＲ６は窒素原子と共に結合してピペリジン環を形成し、ｍは０、１または２から選択され、Ｒ４は複数のメチル基から選択され、または炭素原子と共に結合される二つのＲ４は、６員炭素環を形成し、Ｒａは水素、メチル、エチル、およびシクロプロピルメチルからなる群から選択される、請求項１〜請求項１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、および当該薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
式中、Ｒ１は４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−トリル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−フルオロフェニル、フェニル、４−エチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、ピペラジン−１−イル、４−（フルオロフェニル）ピペラジニル、モルフォリノ、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、フラン−３−イル、１Ｈ−インドル−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドル−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、インドリン−５−イル、４−（４−メチルピペラジニル−１−イル）フェニル、および２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキン−６−イル）からなる群から選択される請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、および当該薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
式中、ＺはＳである請求項１〜請求項１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、および当該薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
前記化合物は、
４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（３−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−シクロプロピルフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（４−メチル−２−プロピノイル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（４−メチル−２−プロピオニル−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（４−メチル−２−プロピオニル−５−（４−トリル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（（５−（４−ジメチルアミノ）フェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（４−メチル−５−フェニル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（３−エトキシフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−エチルフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（４−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（４−メチル−５−モルフォリノ−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（４−メチル−２−プロピオニル−５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（４−メチル−２−プロピオニル−５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（フラン−３−イル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（１Ｈ−インド−ル−５−イル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−５−イル）２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（ベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（インドリン−５−イル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（４−メチル−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−クロロフェニル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−クロロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド，
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド，
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−プロピル−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド，
４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（ピペリジン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（２−アセチル−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド，
メチル  ４−メチル−５−（２−オキソインドリン−５−イル）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート，
エチル  ４−メチル−５−（２−オキソインドリン−５−イル）−３−（４−スルファモイルフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート，
４−（４−メチル−５−（４−メチルアミノフェニル）−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニルチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
１−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルフォニル）フェニル）チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン，
４−（５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ，１，４−テトラメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド，
４−（５−（４−クロロフェニル）−１−エチル−４−メチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（２−ブチル−５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
４−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド，
エチル  ５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−スルファモイル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート，および
エチル  ５−（４−クロロフェニル）−３−（４−スルファモイルフェニル）フラン−２−カルボキシレートから選択される、請求項１〜請求項１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、および当該薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
請求項１〜請求項１６のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
ニコチン性アセチルコリン受容によって、部分的にまたは完全に媒介される病気または当該兆候または疾患を予防するまたは治療する方法であって、
前記方法は、請求項１〜請求項１６のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を前記病気または当該兆候または前記疾患を有する患者に投与することを含む、ニコチン性アセチルコリン受容によって、部分的にまたは完全に媒介される病気または当該兆候または疾患を予防または治療する方法。
【請求項１９】
ニコチン性アセチルコリン受容体によって、部分的にまたは完全に媒介される病気または疾患または身体状況を治療する方法であって、治療を必要とする患者において、式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、および当該薬学的に許容できる塩の治療有効量を患者に投与することを含み、
【化２】
2014506590.tif 000116
式中、前記式Ｉの化合物は、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され、
Ｒａは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１は、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、ハロゲン、パーハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、シアノ、ニトロ、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ７ａＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９−、Ｒ７ａＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７Ａ１−、およびＲ７ａＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、式中、前記任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロシクリルのそれぞれは、任意に環化され、または任意に架橋され、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、（Ｒ７）Ｎ（ＯＲ８）−、およびＲ７Ａ１−であり、
［Ｒ４］ｍは‘Ｒ４’基の‘ｍ’回繰り返しであり、Ｒ４は、水素、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７ａＳＯ２−、Ｒ７Ａ１−、（Ｒ７ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｒ９）−からなる群から独立して選択され、ｍは０〜３であり、または二つのＲ４基、およびＲ４基と結合する炭素原子は、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択される１〜４ヘテロ原子／基を任意に含む任意に置換された５〜６員環系を形成し、
Ｒ５およびＲ６は水素、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）−、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリ−ルおよび任意に置換されたヘテロアリ−ルからなる群から独立して選択され、またはＲ５およびＲ６は窒素原子と結合されて−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択される１〜３のヘテロ原子／基を含む３〜１０員環の任意に置換された飽和／不飽和の複素環を形成し、
式中Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ａ１は、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ７ａは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、「任意に置換されたアルキル」という用語は、未置換のアルキル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたアルキル基を意味し、
「任意に置換されたアルケニル」という用語は、未置換のアルケニル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたアルケニル基を意味し、
「任意に置換されたアルキニル」という用語は、未置換のアルキニル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたアルキニル基を意味し、
「任意に置換されたヘテロアルキル」という用語は、未置換のヘテロアルキル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜６の置換基で置換されたヘテロアルキル基を意味し、
「任意に置換されたシクロアルキル」という用語は、未置換のシクロアルキル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたシクロアルキル基を意味し、
「任意に置換されたアリ−ル」という用語は、（ｉ）未置換のアリール基、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−，  Ｈ２Ｎ−，  アルキル−ＳＯ２−、パーハロアルキル−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−、アルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２ヘテロ原子を含む３〜６員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３置換基で置換されたアリ−ル基を意味し、前記３〜６員の複素環は任意にアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換され、またあるいは、（ｉｉ）結合にわたって、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される１〜３のヘテロ原子を含むシクロアルカン環または複素環と任意に融合された前記置換されたまたは未置換のアリ−ル環を意味し、前記シクロアルカン環または複素環は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で任意に置換され、
「任意に置換されたヘテロシクリル」という用語は、（ｉ）未置換のヘテロシクリル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基を有する炭素環上で置換されたヘテロシクリル基を意味し、（ｉｉ）ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、および未置換のアリールまたはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノもしくはニトロから独立して選択される１〜３置換基を有する置換されたアリ−ルからなる群から選択される１つ以上の置換基を有する環窒素上で任意に置換されたヘテロシクリル基を意味し、
「任意に置換されたヘテロアリ−ル」という用語は、未置換のヘテロアリール基、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｈ２Ｎ−、アルキル−ＳＯ２−、パーハロアルキル−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−、アルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−、Ｈ２ＮＳＯ２−およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２のヘテロ原子を含む３〜６員複素環からなる群から独立して選択される１〜３置換基で置換されたヘテロアリ−ル基を意味し、複素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜４置換基で任意に置換され、
「任意に置換された５〜６員環系」という用語は、未置換の５〜６員環系、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される１〜３置換基で置換される５〜６員環系を意味し、
「３〜１０員の任意に置換された飽和／不飽和複素環系」という用語は、未置換の３〜１０員の飽和／不飽和複素環系、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される１〜３置換基で置換された３〜１０員の飽和／不飽和複素環系を意味し、
式中、Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択され、
及びＲ１０ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルからなる群から選択される、
ニコチン性アセチルコリン受容体によって、部分的にまたは完全に媒介される病気または疾患または身体状況を治療する方法。
【請求項２０】
前記疾患または身体状況または病気は、アルツハイマ−病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老人性認知症、血管性認知症、パ−キンソン病の認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、レビー小体と関連した認知症、エイズ認知症複合体（ＡＤＣ）、ピック病、ダウン症候群を伴う認知症、ハンチントン病、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）と関連した認識障害、脳卒中と関連した認識低下、脳卒中後神経保護、統合失調症と関連した認識障害および感覚運動ゲ−ティング障害、双極性障害と関連した認識障害、鬱病と関連した認知障害、急性疼痛、術後のまたは手術後の痛み、慢性的な痛み、炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、禁煙、創傷治癒と関連した新しい血管の成長の必要、皮膚移植の血管新生と関連した新しい血管の成長の必要、および循環不足、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、クロ−ン病、潰瘍性大腸炎、嚢炎、炎症性腸疾患、セリアック病、歯周炎、サルコイド−シス、膵炎、移植臓器拒絶、臓器移植と関連した急性免疫疾患、臓器移植と関連した慢性免疫疾患、感染性ショック、毒性ショック症候群、敗血症症候群、落ち込みとリウマチ様脊椎炎からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記病気または疾患または身体状況は、深刻なもしくは深刻でない神経認識障害、または神経変性によっておこる障害として、分類もしくは診断される群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
注意欠陥多動障害、統合失調症、例えばアルツハイマ−病のような認識障害、パ−キンソン病、血管性認知症、またはレビー小体もしくは外傷性脳損傷と関連した認知症、の治療に使用される薬剤と組み合わせてまたは薬剤の補助として式Ｉの化合物を投与することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
アセチルコリンエステラ−ゼ阻害剤、神経変性障害のための疾患修飾性薬もしくは生物製剤、ド−パミン作用性薬、抗うつ薬、典型的な、もしくは、非定型の抗精神病薬と組み合わせて、または補助として式Ｉの化合物を投与することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
ニコチン性アセチルコリン受容体によって部分的にまたは完全に媒介される病気、または当該兆候または疾患を予防するまたは治療するための薬剤の調製における請求項１に記載の化合物の使用であって、前記病気または疾患は、アルツハイマ−病、軽度認知障害、老人性認知症、血管性認知症、パ−キンソン病の認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、レビー小体と関連した認知症、エイズ認知症複合体、ピック病、ダウン症候群を伴う認知症、ハンチントン舞踏病、外傷性脳損傷と関連した認識障害、脳卒中と関連した認識低下、脳卒中後神経保護、統合失調症と関連した認識障害および感覚運動ゲ−ティング障害、双極性障害と関連した認識障害、鬱病と関連した認知障害、急性疼痛、術後のまたは手術後の痛み、慢性的な痛み、炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、禁煙、創傷治癒と関連した新しい血管の成長の必要、皮膚移植の血管新生と関連した新しい血管の成長の必要、および循環不足、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、クロ−ン病、潰瘍性大腸炎、嚢炎、炎症性腸疾患、セリアック病、歯周炎、サルコイド−シス、膵炎、移植臓器拒絶、臓器移植と関連した急性免疫疾患、臓器移植と関連した慢性免疫疾患、感染性ショック、毒性ショック症候群、敗血症症候群、落ち込みとリウマチ様脊椎炎である、該化合物の使用。
【請求項２５】
病気または疾患または身体状況を治療するために薬剤の調製において、式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、および当該薬学的に許容できる塩の使用であって、
【化３】
2014506590.tif 000117
式中、前記式Ｉの化合物において、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され、
Ｒａは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１は、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、ハロゲン、パーハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、シアノ、ニトロ、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ７ａＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９−、Ｒ７ａＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７Ａ１−、およびＲ７ａＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、式中、前記任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロシクリルのそれぞれは、任意に環化され、または任意に架橋され、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、（Ｒ７）Ｎ（ＯＲ８）−、およびＲ７Ａ１−であり、
［Ｒ４］ｍは‘Ｒ４’基の‘ｍ’回繰り返しであり、Ｒ４は、水素、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７ａＳＯ２−、Ｒ７Ａ１−、（Ｒ７ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−、（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｒ９）−からなる群から独立して選択され、ｍは０〜３であり、または二つのＲ４基、およびＲ４基と結合する炭素原子は−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択される１〜４ヘテロ原子／基を任意に含む任意に置換された５〜６員環系を形成し、
Ｒ５およびＲ６は水素、Ｒ７ａＣ（＝Ｏ）−、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリ−ルおよび任意に置換されたヘテロアリ−ルからなる群から独立して選択され、またはＲ５およびＲ６は窒素原子と結合されて−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択される１〜３のヘテロ原子／基を含む３〜１０員環の任意に置換された飽和／不飽和の複素環を形成し、
式中Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ａ１は、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ７ａは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリ−ル、任意に置換されたヘテロアリ−ル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、「任意に置換されたアルキル」という用語は、未置換のアルキル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたアルキル基を意味し、
「任意に置換されたアルケニル」という用語は、未置換のアルケニル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたアルケニル基を意味し、
「任意に置換されたアルキニル」という用語は、未置換のアルキニル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたアルキニル基を意味し、
「任意に置換されたヘテロアルキル」という用語は、未置換のヘテロアルキル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜６の置換基で置換されたヘテロアルキル基を意味し、
「任意に置換されたシクロアルキル」という用語は、未置換のシクロアルキル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換されたシクロアルキル基を意味し、
「任意に置換されたアリ−ル」という用語は、（ｉ）未置換のアリール基、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−，  Ｈ２Ｎ−，  アルキル−ＳＯ２−、パーハロアルキル−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−、アルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２ヘテロ原子を含む３〜６員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３置換基で置換されたアリ−ル基を意味し、前記３〜６員の複素環は任意にアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換され、またあるいは、（ｉｉ）結合にわたってＳ、Ｏ、Ｎから選択される１〜３のヘテロ原子を含むシクロアルカン環または複素環と任意に融合された前記置換されたまたは未置換のアリ−ル環を意味し、前記シクロアルカン環または複素環は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で任意に置換され、
「任意に置換されたヘテロシクリル」という用語は、（ｉ）未置換のヘテロシクリル基、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基を有する炭素環上で置換されたヘテロシクリル基を意味し、（ｉｉ）ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、および未置換のアリールまたはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノもしくはニトロから独立して選択される１〜３置換基を有する置換されたアリ−ルからなる群から選択される１つ以上の置換基を有する環窒素上で任意に置換されたヘテロシクリル基を意味し、
「任意に置換されたヘテロアリ−ル」という用語は、未置換のヘテロアリール基、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｈ２Ｎ−、アルキル−ＳＯ２−、パーハロアルキル−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−、アルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−、Ｈ２ＮＳＯ２−およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２のヘテロ原子を含む３〜６員複素環からなる群から独立して選択される１〜３置換基で置換されたヘテロアリ−ル基を意味し、複素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜４置換基で任意に置換され、
「任意に置換された５〜６員環系」という用語は、未置換の５〜６員環系、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される１〜３置換基で置換される５〜６員環系を意味し、
「３〜１０員の任意に置換された飽和／不飽和複素環系」という用語は、未置換の３〜１０員の飽和／不飽和複素環系、またはオキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘレロアリ−ル（ｈｅｒｅｒｏａｒｙｌ）、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＳＯ２−、Ｒ１０Ａ１−、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される１〜３置換基で置換された３〜１０員の飽和／不飽和複素環系を意味し、
式中、Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択され、
及びＲ１０ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルからなる群から選択される、
式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、および当該薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２６】
前記病気または疾患または身体状況は、深刻なもしくは深刻でない神経認識障害、または神経変性によっておこる障害として、分類もしくは診断される群から選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
注意欠陥多動障害、統合失調症、認識障害、アルツハイマ−病、パ−キンソン病、血管性認知症、またはレビー小体および外傷性脳損傷と関連した認知症の治療に使用される薬剤と組み合わせてまたは補助とする、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
アセチルコリンエステラ−ゼ阻害剤、神経変性障害のための疾患修飾性薬もしくは生物製剤、ド−パミン作用性薬、抗うつ薬、典型的な、もしくは、非定型の抗精神病薬と組み合わせて、またはこれらの薬剤の補助とする、請求項２５に記載の使用。
【国際調査報告】
2014506590.tif 000118
2014506590.tif 000119
2014506590.tif 000120