(57)【要約】  イムノグロブリンおよび白血球を体液より除去するための装置、システムおよび方法が開示される。体液からイムノグロブリンおよび白血球を除去するための方法は：（ａ）イムノグロブリン特異的結合媒体と接触するように配置するステップ、および（ｂ）多孔質繊維状白血球除去フィルタに体液を通過させ、イムノグロブリンおよび白血球が除去された体液を得るステップを含む。【選択図】なし
2014514936.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体液からイムノグロブリンおよび白血球を除去するための方法であって、
（ａ）  体液をイムノグロブリン特異的結合媒体と接触させて配置するステップ；および
（ｂ）  前記体液を多孔質繊維状白血球除去フィルタに通過させてイムノグロブリンおよび白血球が除去された体液を得るステップ
を含む、方法。
【請求項２】
体液からイムノグロブリンおよび白血球を除去するための方法であって、
（ａ）  体液をイムノグロブリン特異的結合媒体と接触させて配置してイムノグロブリンが除去された体液を得るステップ；および
（ｂ）  前記イムノグロブリンが除去された体液を多孔質繊維状白血球除去フィルタに通過させてイムノグロブリンおよび白血球が除去された体液を得るステップ
を含む、方法。
【請求項３】
前記イムノグロブリン特異的結合媒体がビーズである、請求項１もしくは２に記載の方法。
【請求項４】
体液をフレキシブルコンテナ中のビーズと接触して配置させるステップを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
フレキシブルコンテナからの体液を、入口および出口を持ち、かつ入口と出口の間の流体流路を画定する筐体を含むフィルタ装置を通過させるステップを含み、ここで前記多孔質繊維状白血球除去フィルタが筐体中に流体流路を横切って配置される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記多孔質繊維状白血球除去フィルタが上流表面と下流表面を持ち、前記フィルタ装置がフィルタ上流にビーズ受容チャンバをさらに含み、そして該方法が、体液が装置を通過するときに装置中のビーズを残留させるステップを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
体液をイムノグロブリン特異的結合媒体と接触させて配置するステップがまた、体液をサイトカイン特異的結合媒体と接触させて配置するステップを含み、ここで前記イムノグロブリン特異的結合媒体がサイトカイン特異的結合媒体を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
閉鎖系において実施される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ヒトより体液を得るステップを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ウマ科の哺乳類から体液を得るステップを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
体液からイムノグロブリンおよび白血球を除去するための装置であって、前記装置が、その中にイムノグロブリン特異的結合媒体と多孔質繊維状白血球除去媒体とを含む体液コンテナを含む、装置。
【請求項１２】
前記体液コンテナが、フレキシブルフィルムを含む壁部を持つフレキシブルコンテナを含み、そして前記多孔質繊維状白血球除去媒体が少なくとも一つの閉口端を持つ中空の構造を提供するよう配置され、前記中空の構造がイムノグロブリン特異的結合媒体をその中に含む、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
入口と出口を含み、前記入口と前記出口の間に流体流路を画定する筐体、内部リングならびに前記流体流路を横切って前記筐体中に配置される白血球除去フィルタを含むフィルタ装置であって、前記白血球除去フィルタが入口に面した上流表面と出口に面した下流表面とを持ち、前記装置が入口を通過するイムノグロブリン結合媒体を受容するチャンバをさらに含み、前記チャンバが内部リングによって画定される側壁を持ち、ここで前記チャンバが入口と白血球除去フィルタ要素の上流表面との間に配置される、装置。
【請求項１４】
チャンバの底部壁を提供するメッシュ要素をさらに含む、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
体液からイムノグロブリンおよび白血球を除去するためのシステムであって、
（ａ）その中にイムノグロブリン特異的結合媒体を含む体液コンテナ；
（ｂ）入口と出口とを持ち、前記入口と前記出口との間の流体流路を画定する筐体を含み、そして前記入口と前記出口の間に流体流路を横切って配置される多孔質繊維状白血球除去フィルタを持つ白血球除去装置；
を含み、
ここで前記白血球除去装置が体液コンテナの下流にあり、かつ体液コンテナと流体接続されている、システム。
【請求項１６】
ウマにおいて赤血球溶血を減少させるかまたは防ぐための方法であって、
（ａ）ウマより体液もしくは初乳を得るステップ；
（ｂ）体液もしくは初乳よりイムノグロブリンおよび白血球を除去して、イムノグロブリンおよび白血球が除去された体液またはイムノグロブリンもしくは白血球が除去された初乳を得るステップ；ならびに
（ｃ）イムノグロブリンおよび白血球が除去された体液またはイムノグロブリンもしくは白血球が除去された初乳を子馬へと投与するステップ
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本特許出願は、２０１１年２月２８日に出願された米国特許出願番号１３／０３６，１６９号の一部継続出願であり、該出願は参照により組み入れられる。
【０００２】
血液および血液成分における白血球、イムノグロブリンおよびサイトカインのような好ましくない物質の存在は、輸血された患者において副作用を導く可能性がある。例えば白血球の混入した輸血は、発熱反応、同種免疫、移植片対宿主病、ならびに輸血された血液および血小板の拒絶と関連している。イムノグロブリンの輸血は、例えば、米国における輸血関連死のもっとも一般的な死因である輸血関連急性肺障害（ＴＲＡＬＩ）と関連している。
【０００３】
白血球は白血球除去フィルタを用いて除去できるが、一方でイムノグロブリンを除去する従来技術は、ｐＨを非常に高くもしくは非常に低く制御すること、特定の塩条件、ならびに流速の注意深い制御などのような労働集約的であり、かつ試薬集中的な作業を含む。このような技術は、患者へ輸血するための血液および血液成分の処理に適合しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、従来技術の欠点の少なくともいくつかの改善を提供する。本発明のこのような利点や他の利点については、以下に示される記載より明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の実施態様は、体液からイムノグロブリンおよび白血球を除去する装置を提供し、該装置は、イムノグロブリン結合媒体および多孔質繊維状白血球除去媒体を中に含む体液コンテナを含む。
【０００６】
他の実施態様において体液フィルタ装置が提供され、該装置は入口と出口を含んでかつ入口と出口の間の流体流路が画定される筺体を含み、そして多孔質繊維状白血球除去フィルタが流体流路を横切るように筺体中に配置され、そして該装置はイムノグロブリン結合媒体を受容するチャンバをさらに含む。
【０００７】
他の実施態様において、体液からイムノグロブリンおよび白血球を除去するためのシステムが提供され、該システムは（ａ）中にイムノグロブリン結合媒体を含む体液コンテナ、ならびに（ｂ）入口と出口を持ち、かつ入口と出口の間の流体流路が画定され、そして入口と出口の間に配置されて流体流路を横切る多孔質繊維状白血球除去フィルタを持つ筺体を含む白血球除去装置を含み；ここで白血球除去装置は体液コンテナの下流にあって体液コンテナと流体接続されている。
【０００８】
本発明の一実施態様によると、体液を処理するための方法は体液からイムノグロブリンおよび白血球を除去するステップを含み、ある実施態様において、方法はイムノグロブリンおよび白血球を除去した体液を対象に、好ましくは哺乳類に供給することを含む。
【０００９】
本発明の一実施態様による体液を処理する方法は、イムノグロブリン特異的結合媒体と接触させるように体液を配置するステップ；ならびに多孔質繊維状白血球除去フィルタに体液を通過させてイムノグロブリンおよび白血球を除去された体液を得るステップを含む。
【００１０】
体液を処理する方法のさらに他の実施態様において、方法はイムノグロブリン特異的結合媒体と接触させるように体液を配置してイムノグロブリンを除去された体液を得るステップ；ならびに多孔質繊維状白血球除去フィルタにイムノグロブリンを除去された体液を通過させてイムノグロブリンおよび白血球を除去された体液を得るステップを含む。
【００１１】
他の実施態様において、体液製剤が提供され、ここで製剤は、本発明によってイムノグロブリンおよび白血球が除去されている。好ましくは、該製剤は例えばヒトや馬のような動物のための輸血製剤としての使用に好適である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、本発明によるシステムの実施態様の概略図であり、体液を受容するための第一のコンテナ（ここで該第一のコンテナはイムノグロブリン結合媒体を含む）を含み、そして、該第一のコンテナの下流にイムノグロブリン結合媒体を含むフィルタ装置（第一のコンテナを通過したイムノグロブリンを受容する結合媒体）と白血球除去要素を含む白血球除去フィルタとを含み、該システムはイムノグロブリンおよび白血球を除去された体液を受容するための第二のコンテナをさらに含み、ここで第二のコンテナは該フィルタ装置の下流にある。
【図２】図２は、本発明によるフィルタ装置の一実施態様（図１に示されるシステムの実施態様において使用される）の図を示し、ここで、フィルタ装置は入口部、出口部、および内部リングを含み、そして該装置はイムノグロブリン結合媒体、ならびに白血球除去フィルタ要素を含む白血球除去フィルタを含む。図２Ａは、組み立てた装置の断面側面図を示し、図２Ｂは入口部と出口部の各種の図を示す。
【図３】図３は、本発明によるシステムの一実施態様の概略図であり、体液を受容する第一のコンテナを含み、該第一のコンテナは中にイムノグロブリン結合媒体を含むメッシュバッグを含み、そして、該第一のコンテナの下流に白血球除去フィルタを含むフィルタ装置を含み、該システムはイムノグロブリンおよび白血球を除去された体液を受容する第二のコンテナを含み、ここで該第二のコンテナは該フィルタ装置の下流にある。
【図４】図４は、本発明によるシステムの他の実施態様の概略図であり、体液を受容する第一のコンテナを含み、該第一のコンテナはイムノグロブリン結合媒体を含むフィルタと白血球除去フィルタ要素とを含み、そしてイムノグロブリン結合媒体のためのチャンバを提供し、該システムはさらにイムノグロブリンおよび白血球を除去された体液を受容するための第二のコンテナを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
有利なことに、本発明によると、血液ならびに血漿、赤血球および（血小板濃縮物のような）血小板のような血液成分の正常な生理機能に適合するような生理的条件のｐＨおよび塩濃度において、イムノグロブリンおよび白血球を体液より除去できる。他の有利な点は、吸着剤を特別なクロマトグラフィーカラムへと詰め込むような労働集約的な努力を必要とせず、そして流速や結合定数を制御するための特別な設備を必要とせずに本発明を実施できるということである。さらに、例えば約１時間もしくはそれ未満、好ましくは約４５分もしくはそれ未満といった比較的短い時間で体液からイムノグロブリンおよび白血球を除去できる。
【００１４】
例えばモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体ならびに、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）、ＦｃおよびＦｖのような重鎖および／もしくは軽鎖、ならびに／またはそれらの断片のような全イムノグロブリンのようなさまざまなイムノグロブリンが本発明によるイムノグロブリン結合媒体へと結合できる。特に、ＩｇＧが結合できる。代替的に、もしくは追加的に、以下のＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＥのいずれかの一つもしくはそれ以上が結合できる。代替的に、もしくは追加的に、ある実施提要において、サイトカインおよび／もしくは病原体（例えばプリオン）のような他の望まれない物質も媒体へと結合でき、そして除去される。
【００１５】
本発明の一実施態様によると、体液を処理する方法は、体液からイムノグロブリンおよび白血球を除去してイムノグロブリンおよび白血球が除去された体液を得るステップを含み、ある実施態様において該方法は、イムノグロブリンおよび白血球が除去された体液を対象物、好ましくは哺乳類へと投与するステップをさらに含む。
【００１６】
本発明の他の実施態様によると、イムノグロブリンおよび白血球を体液から除去する方法が提供され、該方法は、（ａ）イムノグロブリン特異的結合媒体を接触するように体液を配置するステップ、ならびに（ｂ）多孔質繊維状白血球除去フィルタに該体液を通過させてイムノグロブリンおよび白血球が除去された体液を得るステップを含む。
【００１７】
他の実施態様において、体液からイムノグロブリンおよび白血球を除去する方法は、（ａ）イムノグロブリン特異的結合媒体と接触するように体液を配置してイムノグロブリンを除去された体液を得るステップ、ならびに（ｂ）多孔質繊維状白血球除去フィルタを通過させてイムノグロブリンおよび白血球を除去された体液を得るステップを含む。
【００１８】
他の実施態様において、ウマにおける赤血球溶血を減少もしくは回避するための方法は、ウマから体液もしくは初乳を得るステップ、体液もしくは初乳からイムノグロブリンおよび白血球を除去し、イムノグロブリンおよび白血球を除去された体液またはイムノグロブリンおよび白血球を除去された初乳を得るステップ、ならびにイムノグロブリンおよび白血球を除去された体液またはイムノグロブリンおよび白血球を除去された初乳を子馬へと投与するステップを含む。
【００１９】
好ましくは、イムノグロブリン特異的結合媒体はビーズを含み、方法の実施態様は、例えばフレキシブル血液バッグのようなフレキシブルコンテナ中で体液をビーズと接触するように配置するステップを含む。
【００２０】
一実施態様において、方法は、フレキシブル血液バッグからの体液を、入口と出口を持ち入口と出口の間の流体流路を画定する筺体を含むフィルタ装置を通過させるステップを含み、ここで多孔質繊維状白血球除去フィルタは筺体中に配置され、そして流体流路を横切る。
【００２１】
方法の一実施態様は、体液が装置を通過する際にフィルタ装置のビーズ受容チャンバ中にビーズを保持するステップを含む。代替的に、発明の一実施態様は、体液がバッグからフィルタ装置へと進む際にビーズを保持する多孔質要素を含むフレキシブル血液バッグ中にビーズを保持するステップを含む。
【００２２】
方法のある実施態様において、イムノグロブリン特異的結合媒体と接触するように体液を配置するステップはまた、サイトカイン特異的結合媒体と接触するように体液を配置するステップ、ならびにイムノグロブリンと少なくとも一つのサイトカインを体液より除去するステップを含む。
【００２３】
他の実施態様において、イムノグロブリンおよび白血球を体液より除去する装置は、イムノグロブリン特異的結合媒体および多孔質繊維状白血球除去フィルタを中に含む体液コンテナを含む。該装置の一実施態様において、体液コンテナはフレキシブルフィルムを含む壁部を持つフレキシブルコンテナを含み、多孔質繊維状白血球除去媒体が少なくとも一つの閉口部を持つ中空構造をもたらし、そして該中空構造がその中にイムノグロブリン特異的結合媒体を含む。
【００２４】
本発明の他の実施態様によるフィルタ装置は筺体を含み、筺体は入口と出口を含み（ここで入口と出口の間の流体流路を画定する）、かつ内部リング、筺体に配置され流体流路を横切る白血球除去フィルタ要素を含む白血球除去フィルタを含み、そして該白血球除去フィルタは入口へと面した上流表面、および出口へと面した下流表面を持ち、該装置はイムノグロブリン結合媒体を受容する上流チャンバを含み、該チャンバは内部リングによって画定される側壁を持ち、ここで該チャンバは入口を通過するイムノグロブリン結合媒体を受容するよう配置されている。一実施態様において、該装置はメッシュもしくはスクリーン要素のような多孔質要素を該白血球除去フィルタ要素の上流表面の上流にさらに含み、ここでは例えば、該メッシュもしくはスクリーン要素がイムノグロブリン結合媒体を受容するチャンバの底部を提供する。例えば、メッシュもしくはスクリーン要素は内部リングと白血球除去フィルタ要素の上流表面との間に配置され得る。
【００２５】
代替的に、もしくは追加的に、該装置の、ある実施態様において、内部リングは、受容されたイムノグロブリン結合媒体が筺体中に充填カラム様のマトリックスを形成するように配置される。
【００２６】
該システムの実施態様によるイムノグロブリンおよび白血球を体液から除去するシステムは、（ａ）イムノグロブリン特異的結合媒体を中に含む体液コンテナ、ならびに（ｂ）入口と出口を持ち、かつ入口と出口の間に流体流路が画定され、そして入口と出口の間に配置され流体流路を横切る多孔質繊維状白血球除去フィルタを持つ筺体を含む白血球除去装置、を含み、ここで白血球除去装置は体液コンテナの下流にあり、かつ体液コンテナと流体接続されている。
【００２７】
他の実施態様において、体液製剤が提供され、ここで該体液製剤は本発明によりイムノグロブリンおよび白血球が除去されている。好ましくは、該製剤（例えば、赤血球、血小板および血漿のいずれかを一つもしくはそれ以上含む）は、例えばヒトもしくはウマのような動物のための輸血製剤としての使用に好適である。
【００２８】
さらに他の実施態様において、初乳製剤が提供され、前記初乳は本発明によりイムノグロブリンおよび白血球が除去されている。好ましくは該製剤はウマのような動物への投与に好適である。
【００２９】
装置及びシステムの実施態様は、体液のヒトおよび動物への投与、体液の適合性試験を含むさまざまな用途に好適である。体液は、好ましくは哺乳類であるような多くの供給源より得られる。哺乳類は、好ましくはネコ科の動物（ネコ）およびイヌ科の動物（イヌ）を含む食肉目からのものであり、より好ましくはウシ亜科の動物（ウシ）およびイノシシ科の動物（ブタ）を含む偶蹄目からのもの、またはウマ科の動物（ウマ）のような奇蹄目からのものである。例えば、本発明の実施態様はウマへと投与する体液を処理するのに利用でき、例えば赤血球溶血を減少または防止するためにであり、例えば子馬における新生児同種溶血現象を防止または減少するためにである。
【００３０】
典型的には、哺乳類は、霊長目、セボイド目（Ｃｅｂｏｉｄｓ）もしくはシモイド目（Ｓｉｍｏｉｄｓ）（サル）からのものまたは真猿亜目（ｏｒｄｅｒ  Ａｎｔｈｒｏｐｏｉｄｓ）（ヒトおよび類人猿）からのものである。特に好ましい哺乳類はヒトである。
【００３１】
本発明のそれぞれの構成要素はより詳細に以下に記載され、ここで類似の構成要素は類似の参照番号を持つ。
【００３２】
下の定義が本発明において使用される。
【００３３】
「体液」体液は生命体と関連する任意の処理された液体もしくは処理されない液体、特に生理食塩水、栄養剤溶液および／もしくは抗凝固剤溶液を含む生理溶液の少なくとも一つによって希釈された血液のような処理された血液；血小板濃縮物（ＰＣ）、多血小板血漿（ＰＲＰ）、貧血小板血漿（ＰＰＰ）、無血小板血漿、新鮮凍結血漿（ＦＦＰ）、血漿より得られる成分、濃縮赤血球（ＰＲＣ）、遷移領域材料（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｚｏｎｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ）もしくはバフィーコートのような血液成分；血液もしくは血液成分より由来する血液製剤または骨髄より由来する血液製剤；幹細胞；血漿より分離され生理液もしくは凍結保護液によって再懸濁された赤血球を含む。体液はまた、骨髄穿刺液を含む生理溶液をも含む。体液は、本発明によって処理する前に白血球を部分的に除去するために処理されていてもよい。ここで用いられるとき、血液製剤もしくは体液は上述の成分を指し、そして同様の性質を持つ他の手段によって得られる類似の血液製剤もしくは体液をも指す。
【００３４】
「ユニット」はドナーから体液の量であるか、または１ユニットの白血球に由来するものである。それはまた、単一の提供より得られる量をも指す。典型的にはユニットの量は、患者間で変化する量であり、そして提供間においても変化する量である。特に血小板およびバフィーコートのようないくつかの血液成分の複数のユニットは、典型的には４もしくはそれ以上のユニットを混合して溜められるかまたは混合される。
【００３５】
ここで用いられるとき、用語「閉鎖された」は、例えばドナーの血液、血液試料、および／もしくは血液成分のような体液の収集および処理（ならびに所望なら、例えば部分の分割、成分への分離、ろ過、貯蔵、および保存のような操作）を、システムの無菌完全性について妥協する必要なく可能にするシステムを指す。閉鎖されたシステムは独創的に製造されてもよいし、「無菌ドッキング」装置として知られるものを用いるシステム構成要素を接続したものであってもよい。例示的な無菌ドッキング装置は、例えば米国特許第４，５０７，１１９号、米国特許第４，７３７，２１４号および米国特許第４，９１３，７５６号に開示される。
【００３６】
さまざまなイムノグロブリン結合媒体が当分野において知られ、それらを本発明において使用できる。結合媒体は、例えば輸血製剤のような製剤中の所望の体液成分もしくは所望の初乳成分に対して実質的に悪影響を及ぼさないという条件で任意の好適な材料であってよい。例えば、体液に関し、結合媒体は、赤血球、血小板、血漿、血漿たんぱく質の一つもしくはそれ以上に対して実質的に悪影響を及ぼさない。初乳に関して、結合媒体はイムノグロブリンを除去するが、結合媒体は非イムノグロブリン初乳たんぱく質に対して実質的に影響を及ぼさない。好ましくは、媒体は、ビーズのようなほぼ球形の吸着剤粒子；セルロース、スターチ、寒天、デキストランもしくはアガロース（例えばＳｅｐｈａｒｏｓｅ（登録商標）を含む）のような有機材料；置換もしくは非置換のポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリアクリラート、ポリメタクリラート、ポリビニルアルコールのようなポリビニル親水性ポリマー、ポリスチレン、ポリスルホン、およびコポリマーもしくはスチレンならびにジビニルベンゼンを含む親水性合成ポリマー；ならびにそれらの混合物を含む。代替的に、無機材料もまた使用でき、シリカのような鉱物性材料；ヒドロゲル含有シリカ、ジルコニア、チタニア、アルミナ；ならびに他のセラミック材料を含むがそれらに限定されない。それらの材料の混合物、または共重合によって形成される複合体材料、または他の型のビーズもまた使用できる一方で、繊維状媒体および膜もまた使用できる。吸着剤粒子は例えば親水性樹脂、疎水性樹脂、イオン交換樹脂もしくは活性炭素から製造できる。
【００３７】
結合媒体が吸着剤粒子であるこれらの実施態様において、例えばビーズである粒子は好ましくは多孔質である。特に多孔質であるビーズは、少なくとも約４０ｍ２／ｇから約７００ｍ２／ｇという高い表面積を持ってよく、ある実施態様においては、表面積は約４０ｍ２／ｇ未満であるか、または約７００ｍ２／ｇより大きくてよい。典型的には、多孔質ビーズは少なくとも約５０ｍ２／ｇという表面積を持つ。該粒子は任意の好適な径であってよい。典型的には粒子は約５００マイクロメートル（μｍ）もしくはそれ未満の径であり、より典型的には約１５０マイクロメートルもしくはそれ未満の径であり、例えば約１０マイクロメートルから約５００マイクロメートルの範囲の径である。所望なら、該粒子は体液を粒子と接触して配置する前に湿潤状態にされていてよく、例えば、粒子を以下のもの任意の一つもしくはそれ以上によって湿らせることによってなされる：バッファー（例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ））、抗酸化剤（例：例えば赤血球のような体液の所望の成分への酸素ダメージを減ずるためにするものであり、好適な抗酸化剤の例はＮ−アセチル−システイン（ＮＡＣ）であり、例えば約１〜約５０ｎｍの範囲である）、赤血球添加溶液、ならびに血小板添加溶液。
【００３８】
典型的には、結合媒体が吸着剤粒子であり、かつ１ユニットの体液が処理されるようなこれらの実施態様において、約２から約５００ｇの粒子が使用される。
【００３９】
結合媒体は典型的には、例えば所望の結合特異性をもたらすために、例えばさまざまな官能基（例えば、イオン性、疎水性、酸性、アルカリ性）によって処理されるかまたは修飾され、そして／またはリガンドと結合される。例示的な一実施態様において、吸着剤微粒子媒体は、４−メルカプト−エチル−ピリジン（４−ＭＥＰ）ＨｙｐｅｒＣｅｌ（登録商標）クロマトグラフィー吸着剤（Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；ＮＹ）を含み；他の例示的な実施態様においては、吸着剤微粒子媒体は、フェニルプロピルアミン（ＰＰＡ）ＨｙｐｅｒＣｅｌ（登録商標）クロマトグラフィー吸着剤（Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；ＮＹ）；またはそれらに結合したプロテインＡおよび／もしくはプロテインＧを持つクロマトグラフィー吸着剤、ヒドロキシアパタイトＨＡＵｔｒｏｇｅｌ（登録商標）、トリアジン系プロテインＡ模倣物（Ｐｒｏｍｅｔｉｃ）を含み、そして／または、媒体は国際特許公開番号ＷＯ２００５／０７３７１１、国際特許公開番号ＷＯ２００４／０２４３１８、米国特許第６，４９８，２３６号もしくは米国特許第７，１４４，７４３号に記載されるように調製される。ある実施態様において、化学物質の組み合わせが使用される。
【００４０】
典型的には、粒子がコンテナー中に、またはフィルタ要素の空洞中に、またはフィルタ装置のチャンバ中に保持され得る（例えばメッシュバッグもしくはスクリーンのバッグもしくはポーチに保持されるか、またはコンテナが粒子によるコンテナの開口部の通過を防ぐメッシュもしくはスクリーンのような多孔質要素を含み得る）一方で、個々の粒子は自由であり、マトリックスへと結合することによる固相化がなされていない。しかしながら、ある実施態様においては、粒子がマトリックスへと結合することによって固相化されている。
【００４１】
さまざまな多孔質白血球除去フィルタ、多孔質白血球除去フィルタ要素および多孔質白血球除去媒体が本発明での使用に好適である。例示的な一実施態様において、多孔質繊維状白血球除去フィルタは、少なくとも一つの多孔質繊維状白血球除去媒体を含む少なくとも一つの多孔質繊維状白血球除去要素を含み、ここで、該媒体は一つもしくはそれ以上の層の媒体を含んでよい。該フィルタは複数のフィルタ要素を含んでよい。フィルタは追加的な要素、層もしくは構成要素を含んでいてよく、それらは例えば、予備的なろ過、支持、排水、間隔、クッションの少なくとも一つのような異なる構造および／もしくは機能を持ち得る。例示的に、該フィルタはメッシュおよび／もしくはスクリーンのような少なくとも一つの追加的な要素を含み得る。
【００４２】
本発明によるフィルタ要素の繊維状多孔質媒体を製造するために合成ポリマー材料を含む多くの材料を用いることが出来る。好適な合成ポリマー材料は、例えばポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリプロピレン、ポリメチルペンテン、ポリビニリデンフロリド、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン６Ｔ、ナイロン６１２、ナイロン１１およびナイロン６コポリマーを含み、ここで例えばＰＢＴおよびＰＥＴのようなポリエステルがより好ましい。典型的に、繊維状多孔質媒体は、メルトブロー繊維より調製される。例えば米国特許第４，８８０，５４８号、米国特許第４，９２５，５７２号、および米国特許第６，０７４，８６９号はメルトブロー繊維より調製される多孔質フィルタ要素を開示する。
【００４３】
フィルタ要素は、任意の望ましい臨界湿潤表面張力（ＣＷＳＴ、例えば米国特許第４，９２５，５７２号に定義される）を持ち得る。例えば、米国特許第５，１５２，９０５号、米国特許第５，４４３，７４３号、米国特許第５，４７２，６２１号、および米国特許第６，０７４，８６９号にさらに開示されるようにＣＷＳＴは当分野に知られるように選択される。典型的には、フィルタ要素は約５３ダイン／ｃｍ（約５３×１０−５Ｎ／ｃｍ）より大きいＣＷＳＴを持ち、より好ましくは、約５８ダイン／ｃｍ（約５８×１０−５Ｎ／ｃｍ）より大きいＣＷＳＴを持ち、そして、約６６ダイン／ｃｍ（約６６×１０−５Ｎ／ｃｍ）もしくはそれ以上のＣＷＳＴを持ち得る。ある実施態様において、該要素は約６２ダイン／ｃｍから約１１５ダイン／ｃｍ（約６２×１０−５Ｎ／ｃｍから約１６２×１０−５Ｎ／ｃｍ）の範囲のＣＷＳＴを持ち得る。
【００４４】
ある実施態様において、少なくとも一つのフィルタ要素は生理的ｐＨ（例えば約７〜約７．４）において、負のゼータ電位を持つ。例えば、フィルタ要素は生理的ｐＨにおいて約−３ミリボルト（ｍｖ）のゼータ電位を持ち得るが、ゼータ電位は、例えば約−５から約−２５の範囲のようなより負の値であっても良い。
【００４５】
フィルタ要素の表面性質は湿式もしくは乾式の酸化によって、表面へのポリマーのコートもしくは沈着、またはグラフト反応によって修飾可能である（例えばＣＷＳＴに影響をもたらすためか、例えば正もしくは負の電荷の表面電荷を含めるためか、および／または表面の親水性の極性を変化させるためになされた）。修飾は、例えば照射、極性もしくは荷電モノマー、荷電ポリマーによる表面のコーティングおよび／もしくは硬化、ならびに表面上への官能基の結合させるための化学的修飾の実施を含む。グラフト反応は、ガスプラズマ、蒸気プラズマ、コロナ放電、熱、バンデグラーフ発生器、紫外線、電子ビームもしくはさまざまな他の形状の放射線のようなエネルギー源への曝露によって、またはプラズマ処理を用いる表面エッチングもしくは沈着によって活性化され得る。
【００４６】
フィルタ要素は、例えば、（例えば、バブルポイントによって証明されるか、または例えば米国特許第４，３４０，４７８号に記載されるようにＫＬによって証明されるか、または毛管凝縮流ポロメトリーによって証明されるような）孔サイズ、孔評価、（例えば米国特許第４，９２５，５７２号に記載されるように修正ＯＳＵ  Ｆ２試験を用いて分析されるときに）孔径、または、流体が要素を通過する時において対象の一つもしくはそれ以上の物質の通過を減ずるかまたは可能にするかのような除去評価のような任意の好適な孔構造を持ち得る。白血球は主に吸着によって除去されると信じられているが、それらはまたろ過によっても除去できる。孔構造は少なくとも特定のレベルの白血球を除去するよう選択でき、一方で、例えば血漿、血小板および赤血球のような所望の成分の通過を可能にする。用いる孔構造は処理すべき流体の組成、ならびに処理される流体の所望の排水レベルによって決まる。
【００４７】
フィルタ要素は、例えば実質的に平面、波形、円柱、円筒、ポーチのような、袋状、靴下状、または形状の組み合わせのような、さまざまな形状を持ち得る。一実施態様において、より詳細に後述するように、少なくとも一つのフィルタ要素はポーチ、袋状、靴下状または閉口および開口を持つチューブのような一般的な形状へと配置され得る（例えば、流体が導管を通ってフィルタへと入るように導管が開口を通過し、そしてフィルタ要素が封止されている）。
【００４８】
複数のフィルタ要素を持つある実施態様において、典型的には少なくとも一つの入口と少なくとも一つの出口を持ち、そして少なくとも一つの流体流路が入口と出口の間に画定される筺体中にフィルタが配置され、ここで、フィルタは流体流路を横切り、そしてフィルタ装置をもたらす。ある実施態様において、フィルタ装置はイムノグロブリン結合媒体受容チャンバを含む。代替的に、もしくは追加的に、イムノグロブリン結合媒体は、筺体中に配置され得る。好ましくは、フィルタ装置は滅菌可能である。好適な形状を持ち、少なくとも一つの入口および少なくとも一つの出口をもたらす任意の筺体が利用可能である。
【００４９】
ある実施態様において、該筺体は、処理される体液と適合可能な任意の不浸透性の熱可塑性材料を含む任意の好適な剛性の不浸透性の材料より製造され得る。例えば、筐体はポリマーより製造できる。好ましい実施態様において、筐体はポリマーであり、より好ましくは透明なポリマーもしくは半透明のポリマーであり、アクリル樹脂、ポリプロピレン樹脂、ポリスチレン樹脂もしくはポリカーボナート樹脂のようなものである。そのような筐体は容易かつ経済的に製造でき、体液による筐体の通過を観察できる。好適な筐体は米国特許第４，８８０，５４８号、第４，２５，５７２号、第５，６６０，７３１号および第６，２３１，７７０号に開示されるものを含むがそれらには限定されない。
【００５０】
ある実施態様において、詳細に後述されるように、筐体は、少なくとも一つの内部リングおよび／もしくはスクリーンもしくはメッシュのような支持のような一つもしくはそれ以上のイムノグロブリン結合媒体を保持する構造をさらに含む。典型的には、内部リングは、例えばアクリル樹脂、ポリプロピレン樹脂、ポリスチレン樹脂もしくはポリカーボナート樹脂のような筐体と同じ材料によって製造される。
【００５１】
一実施態様において、フィルタ装置は入口および出口を含み、かつ入口と出口の間の流体流路を画定する筐体、内部リング、および一つもしくはそれ以上のフィルタ要素を含む体液フィルタを含み、好ましくはここで少なくとも一つのフィルタは白血球除去フィルタ要素を含み、流体流路を横切って筐体に配置され、該フィルタは入口に面する上流表面と出口に面する下流表面を持ち、該装置は更にイムノグロブリン結合媒体を受容するための（フィルタの）上部のチャンバを含み、該チャンバは内部リングに画定される側壁を持ち、ここで該チャンバは入口を通過するイムノグロブリン結合媒体を受容するよう配置されている。
【００５２】
例えば、図２は（図１に示されるシステム１０００において使用される）フィルタ装置６００の実施態様を示し、フィルタ装置６００は、入口１０１、入口ポート１０１ａ、入口ポート１０１ａとつながるオプションの入口チャネル１０７を持つ入口部１００、出口２０１、出口ポート２０１ａ、出口ポートとつながるオプションの出口チャネル２０７を持つ出口部２００、ならびに内部側壁３１０を持つ内部リング３００を含み、そして入口と出口の間の流体流路を画定する筐体５００を含む。図示されるフィルタ装置は多孔質繊維状白血球除去媒体４２０を含む多孔質白血球除去要素４１０を含む白血球除去フィルタ４００を含み、ここで該白血球除去フィルタ４００は上流表面４０１と下流表面４０２を持ち、該白血球除去フィルタ４００は筐体中に流体流路を横切って配置される。この図示される実施態様において、該装置はまた白血球除去フィルタ要素４００の上流表面４０１の上流にオプションの（メッシュもしくはスクリーンのような）多孔質要素３５０を含み、該メッシュは上流表面３５１および下流表面３５２を持ち、ここで該装置は入口および入口ポートを通過するイムノグロブリン特異的結合媒体を受容するチャンバ１５０をさらに含み、該チャンバは内部リング３００の内部側壁３１０によって画定されるチャンバ側壁１５５、ならびにメッシュ３５０の上流表面３５１によって画定されるチャンバ底部壁１７５を持つ。本発明によると、フィルタは複数のフィルタ要素を含み得、例えば、フィルタは白血球除去フィルタ要素の上流のプレフィルタ要素（図示されない）を含み得る。それらの実施態様において、該装置は白血球除去フィルタ要素の上流のプレフィルタ要素を含むフィルタを含み、そして該装置はメッシュをさらに含み、該メッシュはプレフィルタ要素の上流に配置される。
【００５３】
図２に示される実施態様において、リング３００は筐体５００の入口部１００と筐体の出口部２００の間に配置され、チャンバの内部側壁、ならびに筐体の外壁の部分を提供する。代替的に、例えばリングは入口部の内径中に挿入され、ここでリングはチャンバの内部側壁を提供し、リングは筐体の外壁の部分を提供しない。
【００５４】
筐体はさまざまな構成を含み得る。図２Ｂに示される実施態様において、入口部１００は内壁１０４を含む入口部壁１０３を含み、スロット１０５、ならびに複数の同心円状の尾根１０６およびチャネル１０７を含み、ここで尾根およびチャネルはスロットによって遮られている。この図示された実施態様において、スロットは深さについて変化し、入口ポート１０１ａに近い端では、スロットの他の端におけるものよりも深い。同様に、図２Ｂに示される実施態様において、出口部は入口部と同一であり、出口部２００は内部表面２０４を含む出口部壁２０３を含み、スロット２０５、ならびに複数の同心円状の尾根２０６およびチャネル２０７を含み、ここで尾根およびチャネルはスロットによって遮られている。この図示された実施態様において、スロットは深さにおいて変化し、出口ポートに近い端では、スロットの他の端におけるものよりも深い。
【００５５】
装置のある実施態様において、内部リングは、筐体内のチャンバ内の充填カラム様マトリックスからのイムノグロブリン結合媒体を受容するよう配置されている。例えば、内部リングの内径および／もしくは高さは、入口を通過したイムノグロブリン結合媒体がメッシュもしくはスクリーンまたは白血球除去フィルタに保持され、そして筐体内に充填カラム様マトリックスを形成するように、使用されるイムノグロブリン結合粒子に関する以下のものの一つもしくはそれ以上に基づいて選択され得る：サイズ、容量、および／もしくは表面積。
【００５６】
他の実施態様において、例えばフレキシブルコンテナ、好ましくは（血液コンテナのような）少なくとも２つのポートを持つフレキシブルコンテナのようなフレキシブル筐体が使用でき、少なくとも一つのフィルタ要素および／もしくはイムノグロブリン結合媒体はフレキシブルコンテナ中に配置され得る。
【００５７】
例えば、イムノグロブリン特異的結合媒体は、フレキシブルコンテナもしくは剛性コンテナの中に配置でき、体液がポートを通過してコンテナ中に入り、体液が結合媒体と接触するのを可能にする。例えば約３０分もしくはそれ以上、数時間もしくはそれ以上、約２４時間もしくはそれ以上、または約２日間もしくはそれ以上であるが、それらに限定されない任意の好適な期間、体液をイムノグロブリン特異的結合媒体と接触させ得る。結合媒体は、コンテナ中で自由（例えば、図１に示されるコンテナ１０中で自由である）であってよいか、またはメッシュもしくは孔を含むポーチに保持されてよく（例えば、図３に示されるように、結合媒体装置８００は、結合媒体を中に持つビーズ（結合媒体は図示されない）を含むメッシュ壁を含む封止されたポーチ８５０を持つ（血液バッグのような）フレキシブルコンテナ８１０を含み、ここでメッシュがポーチからの媒体の通過を防ぎ、そして、図３は、ポーチをバッグへと接続するロープを図示する）、あるいは、該コンテナは、体液がコンテナを通り抜けポートを通じて出て行くのを許容するが、結合媒体がコンテナから出るのを許容しないようにするスクリーンもしくはメッシュのような多孔質要素を含み得る。
【００５８】
代替的にもしくは付加的に、少なくとも二つもしくはそれ以上のポートを含み、少なくとも第１のポートが入口をもたらし、かつ少なくとも第２のポートが出口をもたらし、ここで該第一のポートと該第二のポートが入口と出口の間の少なくとも一つの流体流路を画定するフレキシブルコンテナ中に少なくとも一つのフィルタ要素を配置でき、ここで該フィルタ要素は流体流路を横切って配置され、フィルタ装置をもたらす。一実施態様において（例えば、イムノグロブリン結合媒体を中に持つチャンバを提供するように配置される白血球除去フィルタ要素７５０（イムノグロブリン結合媒体は図示されない）を含み、（血液バッグのような）フレキシブルコンテナ７１０を含むフィルタ装置７００を示す図４に示されるように）、閉口端と開口端とを持ち、結合媒体がポーチの空洞中に配置され、かつ入口ポートと出口ポートの間のフレキシブルコンテナ中に配置される一般的な形状のポーチ中に、少なくとも一つのフィルタ要素が配置され、体液が入口を通過し、ポーチの空洞へと入って結合媒体と接触し、そして、多孔質繊維状白血球除去媒体を含むフィルタ要素の閉口端および出口を通るようになっている。図４に図示される実施態様において、導管は入口７０１と入口ポート７０１ａを提供し、ここで導管がフィルタ要素７５０の開口端を通り、そして体液が導管を通ってポーチの空洞に入るように該フィルタ要素が導管へと封止されている。空洞を通り抜け、フィルタ要素の閉口端を通る体液は、続いて出口７０２を通過し、そして、図示された実施態様において、出口はフィルタ要素へと結合されていない。
【００５９】
好適なフレキシブルコンテナは、例えば、血液バッグを作製するのに使用されたものと同一または類似のフィルムのようなポリマー材料であって、可塑化ポリ塩化ビニル、超高分子量ＰＶＣ樹脂、エチレンブチルアクリラートコポリマー（ＥＢＡＣ）樹脂、エチレンメチルアクリラートコポリマー（ＥＭＡＣ）樹脂、およびエチレンビニルアセタート（ＥＶＡ）のようなものから作製できる。
【００６０】
（例えば剛性のもしくはフレキシブルの）筐体は、例えば、接着剤、溶媒、レーザ溶接、高周波シール、超音波シール、および／もしくは熱シールを用いて、当分野に公知のように封止できる。付加的に、もしくは代替的に、筐体は射出成型によって封止できる。
【００６１】
典型的に、本発明によるフィルタ装置およびイムノグロブリン結合媒体は、例えば、複数の導管およびコンテナを含み、好ましくは（例えば収集バッグおよび／もしくはサテライトバッグのような）血液バッグのようなフレキシブルコンテナを含むシステムのような体液処理システムに含まれる。体液処理システムは初乳の処理にも好適であり得る。一実施態様において、本発明によるシステムは閉鎖系を含み得、体液は閉鎖系を維持しつつ処理され得る。広範囲の好適なコンテナおよび導管が当分野に公知である。例えば、血液収集バッグおよび滅菌バック、ならびに導管は可塑化塩化ポリビニルより作製できる。バッグおよび／もしくは導管は、例えば、エチレンブチルアクリラートコポリマー（ＥＢＡＣ）樹脂、エチレンメチルアクリラートコポリマー（ＥＭＡＣ）樹脂、可塑化超高分子量ＰＶＣ樹脂、およびエチレンビニルアクリラート（ＥＶＡ）より作製できる。バッグおよび／もしくは導管はまた、例えばポリオレフィン、ポリウレタン、ポリエステルおよびポリカーボナートより作製できる。
【００６２】
該システムの実施態様は、以下のもののうちの任意のものを一つもしくはそれ以上のような追加の構成要素を含み得る：当分野に公知のような、コンテナ（好ましくは、血液バッグのようなフレキシブルコンテナ）、コネクタ、サンプリング装置（例えば、フレキシブルポーチおよび／もしくは剛性コンテナ）、ベント（例えばガス入口および／もしくはガス出口）、および流量制御装置（例えば、クランプ装置ならびに／またはトランスファーレッグクロージャー（ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｌｅｇ  ｃｌｏｓｕｒｅ）および／もしくはバルブのようなインライン装置）。例えば、図１、３および４に示されるシステムの実施態様は、サンプリングポーチ、閉鎖系を維持したサンプリングのための複数のセグメントを提供するのに十分な長さの導管、血液バッグ１０、２０、７１０および８１０、ならびに複数の流量制御装置をさらに含む。図１、３および４に示される例示的な実施態様を用いて、好ましい実施態様において、発明が閉鎖系を維持しつつ実施されるため、体液もしくは初乳を含むコンテナは、例えば、コンテナ１０（図１）、コンテナ８１０（図３）もしくはコンテナ７１０（図４）への流体接続を提供するために体液処理システムへと滅菌ドッキングされている。図３に図示される実施態様において、システムはまた、結合媒体装置８００の下流に（例えば市販の白血球除去装置のような）白血球除去装置９００を含む。追加的に、図１および３に示されるシステムの実施態様は、ガス入口５１およびガス出口５２をさらに含む。ガス入口および／もしくはガス出口を含む（例えば、筐体ならびに筐体中に配置されるベント要素を含む）それらの実施態様において、さまざまな材料がベント要素としての使用に好適である。親水性の微小孔メンブレンおよび疎水性多孔質メンブレン、ならびにベントを含む好適な要素は、例えば米国特許第５，１２６，０５４号および米国特許第５，４５１，３２１号に開示される。好ましくは、閉鎖系と共に用いるとき、ガス入口およびガス出口はバクテリアの通過を防ぎ、例えばガス入口およびガス出口はバクテリアを防御する等級の孔を持つベント要素を含む。
【００６３】
本発明の実施態様は、体液および初乳を処理するのに好適である。以下の記載において、体液について言及されるが、初乳もまたは同様に処理できる。
【００６４】
本発明によると、体液（例えば全血、少なくとも一つの血液成分、もしくは血液製剤）は、イムノグロブリン特異的結合媒体と接触して配置され、多孔質繊維状白血球除去媒体を通過させられる。好ましくは、該イムノグロブリン特異的結合媒体は粒子を含む。
【００６５】
典型的には、体液をコンテナ中の粒子と接触するよう配置した後に、例えば体液と粒子とを含むコンテナを一度もしくは二度逆さにすることによって体液と粒子とを混合する。ある実施態様において、往復、軌道ローター型（例えば３Ｄローター）の攪拌機もしくはロタミキサーならびにシェーカー装置を用いてコンテナを攪拌することは、そのような攪拌機もしくはシェーカー装置が、特に十分な長さの期間用いられると、溶血と血小板活性化を生じるので好ましいであろう。
【００６６】
本発明による方法の一実施態様によると、図３に示される例示的なシステムを参照とし、イムノグロブリンが除去された体液を得るために体液がイムノグロブリン特異的結合媒体と接触して配置され、続いてイムノグロブリンおよび白血球が除去された体液を得るためにイムノグロブリンが除去された体液が多孔質繊維状白血球除去フィルタを通過させられる。
【００６７】
方法の他の実施態様によると、図４に示される例示的なシステムを参照とし、イムノグロブリン特異的結合媒体および多孔質繊維状白血球除去媒体が同じコンテナもしくは筐体中にあり、イムノグロブリンおよび白血球が除去された体液を得るために体液がイムノグロブリン特異的結合媒体と接触して配置され、そして本質的に同時に多孔質繊維状白血球除去媒体を通過させられる。
【００６８】
発明のさらに他の実施態様によると、図１に示される例示的なシステムおよび図２に示される例示的な装置を参照とし、体液が第一のコンテナ中のイムノグロブリン特異的結合媒体と接触するよう配置され、そして第一のコンテナ中の体液およびイムノグロブリン特異的結合媒体が第一のコンテナから、（ａ）イムノグロブリン結合媒体を受容するチャンバおよび（ｂ）多孔質繊維状白血球除去媒体を含むフィルタ装置へと通過し、イムノグロブリンおよび白血球が除去された体液を得るために結合媒体がチャンバ内に残り、そして体液が多孔質繊維状白血球除去媒体を通過するようになっている。
【００６９】
本発明によって得られるイムノグロブリンおよび白血球が除去された体液は、当分野に知られるように続いて処理され得る。例えば、イムノグロブリンおよび白血球が除去された体液は貯蔵され、分析され、そして／または対象に投与され得る。
【００７０】
以下の例は本発明をさらに説明するものであるが、当然のように、本発明の範囲を何らかに方法で限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００７１】
例１
この例は、その中にイムノグロブリン特異的結合媒体と多孔質繊維状白血球除去媒体を含む血液バッグを含む装置が、全血からイムノグロブリンおよび白血球を除去することを例示する。
【００７２】
二つの型の白血球除去フィルタが調製され、両方の型は、多層の繊維状白血球除去媒体から構成され、ここで媒体は概して米国特許第４，９２５，５７２号に記載されるように調製された。一つの型のフィルタは６層の媒体を持ち、他方の型のフィルタは１２層を持つ。約１５グラムの（４−ＭＥＰ）ＨｙｐｅｒＣｅｌ（登録商標）クロマトグラフィー吸着剤（Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、  ＮＹ）が積み上げられた層の中心部に配置され、そして層がおり重ねられて端において熱封止され、幅約１０．１６センチメートル（４インチ）かつ高さ約１５．２４センチメートル（６インチ）のポーチを形成し、ここでポーチの開口端は通過する流路の外壁へと封止されている。
【００７３】
ポーチは１０００ミリリットルの血液バッグへと配置され、概して図４に示されるようなフィルタ装置を形成する。
【００７４】
１ユニットの全血がＣＰ２Ｄ抗凝固剤と混合される。２つの９０ミリリットルの部分的な血液が該ユニットより分離され、そして白血球およびイムノグロブリンの量が測定された。
【００７５】
９０ミリリットルの部分はフィルタ装置中に配置され、そして、ロッカーに３０分間配置された。処理された血液は他の血液バッグへと移され、そして残余の白血球およびイムノグロブリンの量が測定された。
【００７６】
６層のポーチは９９．１％の白血球の減少、９４．８％のＩｇＧの減少および６４．６％のＩｇＡの減少をもたらし、回収される量は６０．５ミリリットルである。１２層のティーバッグは９９．８％の白血球の減少、９４．６％のＩｇＧの減少、および７０．９％のＩｇＡの減少をもたらし、回収される量は４５．５ミリリットルである。
【００７７】
この例は、白血球除去媒体とイムノグロブリン特異的結合媒体の両方を持つ装置が、９９％より大きい白血球の除去と９０％より大きいＩｇＧの除去をもたらすことが出来ることを証明する。
【００７８】
例２
この例は、イムノグロブリン特異的結合媒体を含む血液バッグならびにイムノグロブリン結合媒体チャンバと中に多孔質繊維状白血球除去フィルタとを含む下流のフィルタ装置を含むシステムが、パックされた赤血球細胞（ＰＲＣ）よりイムノグロブリンおよび白血球を除去することを例示し、ここでフィルタ装置はまた、血液バッグから通過するイムノグロブリン特異的結合媒体を捕捉する。
【００７９】
概して図２に示されるようなフィルタ装置が得られ、それは８．８９センチメートル（３．５インチ）径の入口および出口の筐体部分、該筐体部分間に介在するリングを含み、それぞれはポリカーボネートで作製される。フィルタはプレフィルタ要素および多孔質繊維状白血球除去要素を含み、ここで該要素は概して米国特許第４，９２５，５７２号に記載されるように調製される。３５〜４０マイクロメートルのポリエチレンの８．８９センチメートル（３．５インチ）径のスクリーンがプレフィルタ要素の超部に配置され、該フィルタおよびスクリーンが出口部分とリングとの間で筐体を封止する。
【００８０】
約３０グラム（乾燥重量）のセルロースビーズ、（４−ＭＥＰ）ＨｙｐｅｒＣｅｌ（登録商標）クロマトグラフィー吸着剤が、１０００ミリリットルの血液移送バッグ中に配置され、約１０ミリリットルのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が後に続く。
【００８１】
１ユニット（約３５０ミリリットル）の５日間を経たパックされたＡＳ−３添加溶液中の赤血球細胞がバッグに配置され、該バッグは６０ｒｐｍにセットされたロタミキサーに１５分間配置された。
【００８２】
バッグはフィルタ装置に装着され、そして赤血球は、１．５２４メートル（６０インチ）の頭の高さにおいて重力ろ過された。ビーズはイムノグロブリン結合媒体チャンバ中に残り、装置を通過したろ過された赤血球は収集され、そしてフローサイトメーターを用いて分析された。
【００８３】
白血球含量は約５．１７ログ（５ログ＝９９．９９９％）減少し、ＩｇＧは約９８％減少し、ＩｇＡは約８１％減少し、そしてＩｇＭは約４２％減少し、回収量は約３２０ミリリットルであった。
【００８４】
例３
この例は、イムノグロブリン特異的結合媒体を含む血液バッグが、パックされた赤血球よりサイトカインを除去することを例示する。このように、例えばもし体液が白血球除去の前に貯蔵されるとサイトカインの量を増加させ、そして本発明の実施態様による体液の処理が体液からイムノグロブリン、白血球およびサイトカインを除去するであろう。
【００８５】
この例はまた、白血球除去フィルタがパックされた赤血球より白血球を除去するが、十分な量のサイトカインを除去しないことを示す。
【００８６】
２２〜３３日を経たＡＢＯ適合性の白血球を除去されていない赤血球濃縮物の２ユニットが一緒に蓄えられ、２つのおおよそ３００ミリリットルの分割単位へと分割された。
【００８７】
一つの分割単位は、約２５〜３３グラム（乾燥重量）のセルロースビーズ、（４−ＭＥＰ）ＨｙｐｅｒＣｅｌ（登録商標）クロマトグラフィー吸着剤（Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＮＹ）と約１０ミリリットルのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）とを含む標準的な血液バッグへと滅菌接続される。赤血球は約４５分間ビーズと混合され、そして赤血球は続けてバッグから出されて分析された。
【００８８】
他の分割単位は、１．５２４メートル（６０インチ）の頭の高さにおいてＢＰＦ４（登録商標）高効率白血球除去フィルタ（Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｏｒｔ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＮＹ）を通じて重力ろ過され、そしてろ過された液体は収集されて分析された。
【００８９】
クロマトグラフィー吸着剤と接触して配置される分割単位について、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）が約４５．７％減少し、インターロイキン−６（ＩＬ−６）が約２６．９％減少し、インターロイキン−８（ＩＬ−８）が約５７．１％減少し、そして組織壊死因子α（ＴＮＦ−α）が約４９．９％減少した。
【００９０】
白血球除去フィルタを通過させた分割単位について、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）が基本的には減少せず、インターロイキン−６（ＩＬ−６）が基本的には減少せず、インターロイキン−８（ＩＬ−８）が約３５．０％減少し、そして組織壊死因子α（ＴＮＦ−α）が約７．５％減少した。
【００９１】
例４
この例はイムノグロブリンおよび白血球がウマの血液より除去できることを示す。
【００９２】
ウマの全血の一定量が回収され、ＣＰＤ抗凝固剤と混合され（５００〜６００ミリリットルの血液が６３〜７０ミリリットルのＣＰＤと合わせられ混合された）、そしてＩｇＧと白血球のろ過前の量を測定するために試料がとられた。
【００９３】
ＣＰＤと混合された一定量の血液が５０００ｇで５分間遠心されて赤血球濃縮物（ＲＣＣ）が調製され、約８０％の血漿が除去され（典型的に、ＲＣＣを調製するときに約９０〜９５％の血漿が除去され、後続の分析のために十分な量のＩｇＧが存在できるように余剰量の血漿が存在する）、そして赤血球が赤血球添加溶液（ＡＳ−３）に再懸濁された。試料がＲＣＤ中のＩｇＧおよび白血球のろ過前の量を測定するためにとられた。
【００９４】
一実施態様において、約５０ミリリットルの容量の抗凝固化された全血と約５０ミリリットルの血漿が別々の血液移送バッグに配置され、それぞれのバッグが約２２グラム（乾燥重量）のセルロースビーズ、（４−ＭＥＰ）ＨｙｐｅｒＣｅｌ（登録商標）クロマトグラフィー吸着剤（Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐｏａｒｔｉｏｎ、ＮＹ）とリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）とを含み、バッグへと血液もしくは血漿を導入したのち、バッグは１〜２回転倒混合された。全血および血漿（ならびにビーズ）のバッグは、室温で６０分間維持された。約６０分間１セットの血液／血漿バッグがロタミキサーに配置され、そして１セットが混合されずに実験台上に置かれた。
【００９５】
他の実験において、約１００ミリリットルの抗凝固化された全血、および約３００ミリリットルの添加溶液中のＲＣＣが別の血液移送バッグに配置され、それぞれのバッグが約３３グラム（乾燥重量）のセルロースビーズ、（４−ＭＥＰ）ＨｙｐｅｒＣｅｌ（登録商標）クロマトグラフィー吸着剤（Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＮＹ）とリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含み、そして血液もしくはＲＣＣをバッグへ導入したのち、バッグが１〜２回転倒混合された。全血およびＲＣＣ（ならびにビーズ）のバッグはさらなる混合なしに実験台に室温で置かれた。
【００９６】
例２に記載されるようなフィルタ装置が得られ、バッグへと装着され、抗凝固化された全血およびＲＣＣが約１．１４３メートル（約４５インチ）の頭の高さで重力ろ過された。ビーズはイムノグロブリン結合媒体チャンバに残留し、そして通過したろ過された血液および赤血球が回収され、フローサイトメーターを用いて（残余の白血球について）分析された。ＩｇＧの量が酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）およびＳＤＳ−ＰＡＧＥを用いて分析された。
【００９７】
大部分のＩｇＧが除去され（３３グラムのビーズを用いて全血およびＲＣＣからそれぞれ９１．６％および９２．８％のＩｇＧが除去され、そして２２グラムのビーズを用いて約９５％のＩｇＧが除去された）、そして結果はロタミキサーを用いる混合の有無において同様であった。全血およびＲＣＣ中のろ過前の白血球の密度は、それぞれ５．２３±０．３８×１０３個白血球／マイクロリットルおよび６．４２±１．０１×１０３個白血球／マイクロリットルである。ろ過後、該密度はそれぞれ０．０４±０．０１個白血球／マイクロリットルおよび０．１９±０．２５個白血球／マイクロリットルへと減少し、９９．９９％以上の除去となる。
【００９８】
例５
この例は、イムノグロブリン特異的結合媒体を含む血液バッグを含む装置が、パックされた赤血球よりプリオンもまた除去することを例示する。
【００９９】
１〜２日を経た１ユニットの赤血球添加溶液（ＡＳ−３）中の赤血球濃縮物（ＲＣＣ）が得られた。約５０ミリリットルの等張緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中のスクレイピー感染ハムスター脳のホモジネート（ＳＩＨＢＨ）が約２００ミリリットルのＲＣＣへと添加され、約２％（ｖ／ｖ）のアミロイド濃縮物がもたらされた。約２０ミリリットルの分割単位がＲＣＣ中のＩｇＧ、白血球およびアミロイドのろ過前濃度を測定するためにとられた。
【０１００】
添加溶液中のＲＣＣは約３０グラム（乾燥重量）のセルロースビーズ、（４−ＭＥＰ）ＨｙｐｅｒＣｅｌ（登録商標）クロマトグラフィー吸着剤（Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）であって、さらにそこへと結合した分岐ポリ一級アミンＮ−（−３−アミノプロピルメタクリルアミド）（ＡＰＭＡ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、ＰＡ）、およびリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む血液移送バッグに配置され、そしてＲＣＣをバッグに導入したのち、バッグは１〜２回転倒混合された。ビーズおよびＲＣＣを含むバッグは混合せずに実験台上に室温で約４５分間置かれた。
【０１０１】
例２に記載されるようにフィルタ装置が得られ、バッグへと接続され、ＲＣＣが約１．１４３メートル（約４５インチ）の頭の高さで重力ろ過された。ビーズはイムノグロブリン結合媒体チャンバへと残留し、装置を通過したろ過された赤血球は装置は回収され、フローサイトメーターを用いて（残余の白血球について）分析された。ＩｇＧおよびアミロイドたんぱく質の量が酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）およびＳＤＳ−ＰＡＧＥを用いて分析された。
【０１０２】
結果は、感染性のアミロイドたんぱく質の有意な除去（約９０％以上の除去）、ならびにＩｇＡおよびＩｇＧの有意な除去（それぞれ約７９％および約９８％の除去）、ならびに白血球の有意な除去（約９９．９９％の除去）を示した。
【０１０３】
ここに引用される出版物、特許出願および特許を含む全ての参考文献は、それぞれの参考文献が個々におよび具体的に参照により組み入れられると指示されるかのように、ならびにその全体がここに記載されているかのように参照によってここに組み入れられる。
【０１０４】
「ａ」および「ａｎ」ならびに「ｔｈｅ」の言葉の使用は、本発明を説明する文脈における同様の指示（特に以下の請求項の文脈において）、ここで特に指示がない限りおよび前後関係から明確に否定されない限り、単数および複数の両方を含むと意図されるべきである。ごく「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「持つ（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ならびに「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、特に指示がない限りオープンエンドな言葉として意図される（すなわち、含むが限定されいないと意味する）。ここでの値の範囲の列挙は、該範囲に入るそれぞれの別個の値を個別に参照することの簡便な方法として実施することのみを意図され、他に指示のない限り、ここで個々に示されているかのようにそれぞれの個々の値が明細書中に組み入れられる。ここに記載される全ての方法は、ここで特に示されない限り、もしくは前後関係から明確に否定されない限り、任意の好適な順番で実行し得る。ここに与えられる任意のおよび全ての例、もしくは例示的な言葉（例えば「〜のような」）の使用は、本発明のより良い例示の身を意図しており、他に述べられない限り、本発明の範囲を限定することは意図されない。明細書中の全ての用語は、請求されない任意の要素を本発明の実施に重要なものとして示すものとして解釈されるべきではない。
【０１０５】
本発明の好ましい実施様態が発明の実施のベストモードと発明者に知られるものを含んでここに記載される。これらの好ましい実施態様の変更は、上述の記載を読んだ当業者に明確であろう。発明者は当業者がそのような変更を適切に行うことを予想しており、発明者は、ここに具体的に記載されるもの以外に実施される発明をも意図している。従って、本発明はここに添付される請求項に記載される主題のすべての変更および等価物を適用法で許可されるように含む。さらに、上述の要素の全ての可能な変更のすべての組み合わせは、ここに具体的に示されない限り、もしくは前後関係から明確に否定されない限り、本発明に包含される。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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