(57)【要約】  式Ｉを有する化合物（式中、Ａ、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ及びｎは明細書中に定義された通りである）はＰＡＫ１の阻害剤である。また開示されるものは、癌及び過剰増殖性疾患を治療するための組成物及び方法である。2014524456.tif 000117
2014524456.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
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[上式中、
ＡはＡ−１又はＡ−２であり；
ＺはＮ又はＣＲ２であり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、（ｉ）それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり、又は、（ｉｉ）Ｒ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって（ＣＨ２）２−５であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はＲｃＲｄＮ［Ｃ(Ｒ１０）２］２−６であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒｃ及びＲｄは独立して（ｉ）水素又はＣ１−６アルキルであるか、又は（ｉｉ）Ｒｃ及びＲｄはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジン及びピペリジン環であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アシル又はＣ１−３ハロアルカノイルであり；
Ｒ４は、各出現の際に独立して、ヒドロキシ、チオール、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、及びＣ１−３ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノであり；
ｎは０、１、２又は３であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、シアノ又はＯＲ９であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、（ｉ）Ｃ１−１０アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−１０ハロアルキル、（ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル（ｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、（ｖ）Ｒ９Ｏ[Ｃ(Ｒ１０)２]０−６、（ｖｉ）Ｃ３−７ヘテロシクリル及び（ｖｉｉ）Ｃ３−７ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６シアノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は各出現の際に独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキル、ピリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピリジニル又はフェニルであり；
Ｒ１０は各出現の際に独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
各出現の際に上記シクロアルキルは、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいフェニルで独立して置換されていてもよく；
各出現の際に上記フェニルは、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はＣ１−６アルコキシで独立して置換されていてもよく；
上記ヘテロシクリルは、ハロゲン又はＣ１−６アルキルで独立して置換されていてもよい］
に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＡはＡ２であり、ＺがＣＲ２であり、Ｒ２とＲｂが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが置換されていてもよいインドール-５−イル（Ａ２ａ）：
2014524456.tif 000112
である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが置換されていてもよいインドール−４−イル（Ａ２ｂ）：
2014524456.tif 000113
である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＡ２であり、ＺがＮであり、Ｒｂが水素であり、Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＡがＡ２ｃ（置換されていてもよいベンズイミダゾール−４−イル）：
2014524456.tif 000114
である請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＡがＡ−１であり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが置換されていてもよいベンズイミダゾール−５−イル（Ａ１ａ）：
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である請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが置換されていてもよいベンズイミダゾール−４−イル（Ａ１ｂ）：
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である請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒａが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はＲｃＲｄＮ［Ｃ(Ｒ１０）２］２−６であり；
Ｒ１ａが、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ｂが、水素であり；
Ｒ５が、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ６が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ７が、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル又はＣ１−６ハロアルキルである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７が、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル又はテトラヒドロピラニルである、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１ａがＣ１−６アルキルであり、Ｒ１ｂが水素であり、それらの両方が結合している炭素原子の配置が(Ｓ）である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、表Ｉの化合物Ｉ−１からＩ−１１７又は表ＩＩの化合物ＩＩ−１からＩＩ−１１３からなる群から選択される何れか一又は複数の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
細胞におけるＰＡＫ１活性を阻害する方法において、細胞を請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項１５】
必要とする患者においてＰＡＫ活性を阻害する方法において、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物を上記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項１６】
必要とする患者において癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善する方法において、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物を上記患者に投与することを含む方法。
【請求項１７】
上記癌又は過剰増殖性疾患が、腺腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、表皮癌、濾胞癌、尿生殖器癌、グリア芽腫、ホジキン病、頭頸部癌、肝細胞癌、角化棘細胞腫、腎臓癌、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、リンパ性障害、メラノーマ及び非メラノーマ皮膚癌、骨髄異形成症候群、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、乳頭癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、小細胞癌、精巣癌、奇形癌腫、甲状腺癌、及び未分化癌からなる群から選択される請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
上記癌又は過剰増殖性疾患が、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌及び頭頸部癌からなる群から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
上記癌又は過剰増殖性疾患が、原発性乳腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌又は扁平上皮頭頸部癌からなる群から選択される 請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物が、癌又は過剰増殖性疾患を治療し又は改善するために使用される少なくとも一種の他の化学療法剤と同時投与される請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
他の化学療法剤が、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）、ＥＧＦＲ阻害剤又はアンタゴニスト、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋシグナル伝達カスケード阻害剤、Ａｋｔキナーゼ阻害剤及びＳｒｃキナーゼ阻害剤からなる群から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善するのに有用な医薬の製造のための、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善するのに使用される請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物と少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含有する組成物。
【請求項２５】
明細書に記載した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セリン／スレオニンキナーゼを阻害し、癌組織において一般に過剰活性(overactive)であるか又は過剰発現しているシグナル伝達経路を阻害することによって過剰増殖性及び腫瘍性疾患を治療するために有用である化合物に関する。本発明の化合物は、ＰＡＫ１の阻害剤である。本発明は更に本発明の範囲の化合物を用いて癌又は過剰増殖性疾患を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、タンパク質中の特定のチロシン、セリン、又はスレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。典型的には、このようなリン酸化はタンパク質の機能を劇的に変化させる場合があり、よって、プロテインキナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化、及び細胞生存を含む広範な細胞プロセスの調節において重要である場合がある。これらの細胞プロセスの機序は、これらの細胞プロセスから生じ又はその障害に関与する疾患状態を治療するためにプロテインキナーゼを標的とするための基礎を提供する。このような疾患の例は、癌及び糖尿病を含むが、これらに限定されない。
【０００３】
プロテインキナーゼは、２つのタイプ、すなわちプロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）及びセリン-スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）に分けることができる。ＰＴＫ及びＳＴＫの双方とも受容体プロテインキナーゼ又は非受容体プロテインキナーゼの場合がある。ＰＡＫは、非受容体ＳＴＫのファミリーである。セリン／スレオニンプロテインキナーゼのｐ２１活性化プロテインキナーゼ（ＰＡＫ）ファミリーは、細胞骨格組織、細胞形態形成、細胞プロセス及び細胞生存率において重要な役割を果たしている（Daniels等, Trends Biochem. Sci. 1999 24: 350-355；Sells等, Trends Cell. Biol. 1997 7:162-167）。ＰＡＫファミリーは、配列相同性とグループＩのＰＡＫ中の自己抑制領域の存在に基づいて区別されるＰＡＫ１−３（グループＩ）とＰＡＫ４−６（グループＩＩ）の二つのグループに細分化される６つのメンバーから構成されている。ｐ２１活性化キナーゼ（ＰＡＫ）は、Ｒａｓ駆動型腫瘍形成に必要とされる経路と同様にＲａｃ及びＣｄｃ４２のＧＴＰアーゼ機能の重要なメディエーターとなる。（Manser等, Nature 1994 367:40-46；B. Dummler等, Cancer Metathesis Rev. 2009 28:51-63；R. Kumar等, Nature Rev. Cancer 2006 6:459-473）。
【０００４】
ＰＡＫ、特にＰＡＫ１のレベル及び活性の変化は、しばしば、限定されないが膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、卵巣癌及び腎細胞癌、原発性乳腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌又は扁平上皮頭頸部癌を含むヒト悪性腫瘍に関連している。（J.V. Kichina等, Expert. Opin. Ther. Targets 2010 14(7):703）。１１ｑ１３におけるＰＡＫ１ゲノム増幅が管腔乳癌で一般的であり、ＰＡＫ１タンパク質発現がリンパ節転移と関連していた。扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＳ）と頭頸部扁平上皮癌はＰＡＫ１の異常な細胞質発現を伴う。（C. C. Ong等, Proc. Nat. Acad. Sci., USA 2011 108(17):7177）
【発明の概要】
【０００５】
癌及び過剰増殖症状のために使用することができる新しく新規な治療剤に対して絶えぬ必要性が存在する。ＰＡＫファミリーは多くの癌性組織において頻繁に過剰発現され及び／又は過剰活性性である重要なシグナル伝達分子である。その活性を阻害し又は調節する新規な薬学的化合物の設計と開発が不可欠である。本発明の一態様では、式Ｉの化合物が提供される。
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ＡはＡ１又はＡ２である。ＺはＮ又はＣＲ２である。Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、（ｉ）それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり又は（ｉｉ）Ｒ１ａ及びＲ１ｂは（ｉ）は一緒になって(ＣＨ２)２−５である。Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルである。Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アシル又はＣ１−３ハロアルカノイルである。Ｒ４は、各出現の際に独立して、ヒドロキシ、チオール、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、及びＣ１−３アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノである。ｎは、ゼロ、１、２又は３である。Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６ハロアルコキシ又はＯＲ９である。Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。Ｒ７は、（ｉ）Ｃ１−１０アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−１０ハロアルキル、（ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、（ｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、（ｖ）[Ｃ(Ｒ１０)２]０−６ＯＲ９、（ｖｉ）Ｃ３−７ヘテロシクリル及び（ｖｉｉ）Ｃ３−７ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。Ｒ９は各出現の際に独立してＣ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキル又はフェニルである。Ｒ１０は、各出現の際に独立して水素又はＣ１−６アルキルである。各出現の際にシクロアルキルは、場合によっては独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいフェニルで置換される。各出現の際にフェニルは場合によっては独立してＣ１−６アルキル、ハロゲン又はＣ１−６アルコキシで置換される。各出現の際に、ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン又はＣ１−６アルキルで置換される。本発明は更に前記化合物の薬学的に許容される塩を含む。
本発明は更に上に記載の式Ｉの化合物の立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩に関する。
【０００６】
本発明の別の態様は、式Ｉに係る化合物の治療有効量をそれを必要とする患者に投与することにより過剰増殖性疾患を治療するための方法に関する。化合物は単独で投与されるか、又は少なくとも一つの他の抗過剰増殖性又は化学療法化合物と同時投与されうる。
【０００７】
本発明の別の態様は、細胞におけるＰＡＫ活性を阻害する方法であって、ＰＡＫ活性を減弱又は排除するのに有効な量の式Ｉに係る化合物で細胞を処理することを含む方法に関する。
【０００８】
本発明の別の態様は、癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重症度を改善するための医薬の製造におけるここに記載の化合物Ｉの使用に関する。
【０００９】
本発明の別の態様は、癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重症度を改善するのに使用されるここに記載の化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ここで使用される「ａ」又は「ａｎ」実体との語句は、その実体の一又は複数を指す；例えば、化合物は、一又は複数の化合物又は少なくとも一の化合物を指す。而して、「ａ」（又は「ａｎ」）、「一又は複数」、及び「少なくとも一」との用語はここでは互換的に使用することができる。
【００１１】
「ここで上に定義した通り」との語句は、発明の要約又は最も上位の請求項に与えられている各基についての最も広い定義を指す。以下に提供される全ての他の実施形態では、各実施態様において存在することができ、明示的に定義がなされていない置換基は、発明の概要において与えられた最も広い定義を保持する。
【００１２】
本明細書において使用される場合、請求項の移行句においてであれ要旨においてであれ、「含む（comprise(s)）」及び「含む（comprising）」との用語はオープンエンドの意味を有していると解釈されなければならない。すなわち、該用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」との語句と同義的に解釈されなければならない。方法の文脈で使用される場合、「含む」との用語は、その方法が少なくとも記載された工程を含むが、更なる工程を含んでもよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「含む」との用語は、化合物又は組成物が、記載された特徴又は成分を少なくとも含むが、更なる特徴又は成分もまた含んでもよいことを意味する。
【００１３】
「独立して」との用語は、ある変数が、何れか一つの場合に、同じ化合物内に同じ又は異なる定義を有する変数があるなしにかかわらず適用されることを示すためにここでは使用される。従って、Ｒ”が２回現れ、「独立して炭素又は窒素」のように定義されている化合物においては、両方のＲ”が炭素であり得、両方のＲ”が窒素であり得、あるいは一方のＲ”が炭素で他方が窒素であり得る。
【００１４】
任意の変数（例えばＲ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１又はＨｅｔ）が、本発明において用いられ又は請求される化合物を示し記述する任意の部分又は式に１回より多く出現する場合、各出現におけるその定義は、他の各出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は変数の組合わせは、そのような化合物が安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
【００１５】
結合の端部の記号「＊」又は結合を貫いて引かれた「――――」は、各々、官能基又は他の化学部分が、それが一部分である分子の残りに結合する点を意味する。従って、例えば、
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である。
【００１６】
環系の中へ引かれた結合は（明確な頂点に接続された場合とは異なり）、結合が適切な環原子の何れにも結合してもよいことを示している。
【００１７】
ここで使用される「任意成分の（optional）」又は「場合により（〜してもよい）（optionally）」との用語は、続いて記載される事象又は状況が、起こってもよいが起こる必要はないことを意味し、その記載は、事象又は状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを含んでいることを意味する。例えば、「置換されていてもよい」は、置換されていてもよい部分に、水素又は置換基を含めることができることを意味する。
【００１８】
「約」なる用語は、およそ、〜の辺り、大体、又は、〜前後を意味するためにここでは使用される。「約」なる用語が、ある数値範囲と共に使用されている場合、記載された数値の上下にその境界を拡張することにより、その範囲を修正している。一般に、「約」なる用語は、２０％の分散で、述べられた値の上下に数値を修正するためにここでは使用される。
【００１９】
ここで使用される場合、ある変数の数値範囲の記載は、本発明をその範囲内の値の何れかに等しい変数で実施することができることを伝えることを意図している。従って、本来的に離散的である変数の場合、変数は範囲の終点を含む数値範囲の任意の整数値に等しいものとすることができる。同様に、本来的に連続的である変数の場合、変数は、範囲の終点を含む数値範囲の任意の実数値に等しいものとすることができる。一例として、０と２の間の値を有するものとして記載されている変数は、本来的に離散的である変数では、０、１、又は２とすることができ、あるいは本来的に連続的である変数では、０．０、０．１、０．０１、０．００１、又は任意の他の実数値とすることができる。
【００２０】
式Ｉの化合物は互変異性を示す。互変異性化合物は、二以上の相互変換可能な種として存在しうる。プロトン互変異性体は、二原子間の共有結合水素原子の移動から生じる。互変異性体は、一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を分離する試みは、通常は化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物を生じせしめる。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優勢である一方、フェノールでは、エノール型が優勢である。一般的なプロトン互変異性体は、ケト／エノール(−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ−←→ −Ｃ(−ＯＨ)＝ＣＨ−)、アミド／イミド酸(−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−←→ −Ｃ(−ＯＨ)＝Ｎ−)及びアミジン(−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＨ−←→ −Ｃ(−ＮＨＲ)＝Ｎ−)互変異性体を含む。後者の２種は、ヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、本発明は化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００２１】
式Ｉの化合物は、酸性又は塩基性中心を含んでいてもよく、適切な塩は酸又は塩基から形成されて同様の抗ウイルス活性を有する非毒性の塩を形成しうる。無機酸の塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩を含む。有機酸の塩の例は、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、カンシル酸塩、Ｄ及びＬ−乳酸塩、Ｄ及びＬ−酒石酸塩、エシル酸塩、メシル酸塩、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプト酸塩、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシル酸塩、トシル酸塩、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、エシル酸塩、及びパモ酸塩を含む。適切な塩に関する概説については、Berge等, J. Pharm. Sci., 1977 66:1-19及びG. S. Paulekuhn等 J. Med. Chem. 2007 50:6665を参照のこと。
2014524456.tif 000005
【００２２】
本発明の一実施態様では、ＡがＡ−１又はＡ−２であり；ＺがＮ又はＣＲ２であり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、（ｉ）それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり、又は、（ｉｉ）Ｒ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって（ＣＨ２）２−５であり；Ｒ２が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキルであり；Ｒｂが、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；Ｒａが、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アシル又はＣ１−３ハロアルカノイルであり；Ｒ４が、各出現の際に独立して、ヒドロキシ、チオール、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、及びＣ１−３ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノであり；ｎが０、１、２又は３であり；Ｒ５が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、シアノ又はＯＲ９であり；Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ７が、（ｉ）Ｃ１−１０アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−１０ハロアルキル、（ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル（ｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、（ｖ）Ｒ９Ｏ[Ｃ(Ｒ１０)２]０−６、（ｖｉ）Ｃ３−７ヘテロシクリル及び（ｖｉｉ）Ｃ３−７ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；Ｒ９が各出現の際に独立してＣ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキル又はフェニルであり；Ｒ１０が各出現の際に独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；各出現の際に上記シクロアルキルは、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいフェニルで独立して置換されていてもよく；各出現の際に上記フェニルは、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はＣ１−６アルコキシで独立して置換されていてもよく；上記ヘテロシクリルは、ハロゲン又はＣ１−６アルキルで独立して置換されていてもよい、式Ｉに罹る化合物；又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２３】
本発明の一実施態様では、Ａ、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びｎが上に定義した通りである式Ｉに係る化合物が提供される。ある変数に言及する場合の「上に定義した通り」との語句は発明の概要又は最も広い請求項において与えられた各基に対する最も広い定義を参照により援用するものである。以下に与えられる全ての他の実施態様において、各実施態様において存在し得、明示的には定義されていない置換基は発明の概要において許された最も広い定義を保持している。
【００２４】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ２であり、ＺがＣＲ２であり、Ｒ２及びＲｂが水素である式Ｉに係る化合物が提供される。
【００２５】
2014524456.tif 000006
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいインドール−５−イル(Ａ２ａ)である式Ｉに係る化合物が提供される。
【００２６】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ２ａであり；Ｒ１ａが水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒａが水素、Ｃ１−６アルキル又はＲｃＲｄＮ[Ｃ(Ｒ１０)２]２−６であり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒ５が、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７がＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキル又はＣ３−７ヘテロシクリルである式Ｉに係る化合物が提供される。
【００２７】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ２ａであり；Ｒ１ａが、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒａが、水素、Ｃ１−６アルキル又はＲｃＲｄＮ[Ｃ(Ｒ１０)２]２−６であり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒ５がＣ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７が置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキル又はＣ３−７ヘテロシクリルである式Ｉの化合物が提供される。
【００２８】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよい置換Ａ２ａであり；Ｒ１ａが水素又はＣ１−６アルキルであり；ＲａがＣ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒ５が、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７が、Ｃ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキル又はＣ３−７ヘテロシクリルである式Ｉに係る化合物が提供される。下位の実施態様では、Ｒ７は置換されていてもよいモノ−又はジ−フルオロシクロプロピルである。
【００２９】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ２ａであり；Ｒ１ａが水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒａが水素、Ｃ１−６アルキル又はＲｃＲｄＮ[Ｃ(Ｒ１０)２]２−６であり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７が、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキシラン、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル又はテトラヒドロピラニルである式Ｉに係る化合物が提供される。
【００３０】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ２ａであり；Ｒ１ａが水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒａが水素、Ｃ１−６アルキル又はＲｃＲｄＮ[Ｃ(Ｒ１０)２]２−６であり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７がモノ−もしくはジ−フルオロシクロプロピルである式Ｉに係る化合物が提供される。
【００３１】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ２ａであり；Ｒ１ａが水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒａが水素、Ｃ１−６アルキル又はＲｃＲｄＮ[Ｃ(Ｒ１０)２]２−６であり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒ５がＣ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７が置換されていてもよいモノ又はジフルオロシクロプロピルである式Ｉに係る化合物が提供される。
【００３２】
2014524456.tif 000007
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいインダゾール−５−イル(Ａ２ｃ)であり；Ｒ１ａが水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒａが水素、Ｃ１−６アルキル又はＲｃＲｄＮ[Ｃ(Ｒ１０)２]２−６であり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７が置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキシラン、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル又はテトラヒドロピラニルである式Ｉに係る化合物が提供される。
【００３３】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいインダゾール−５−イル(Ａ２ｃ)であり；Ｒ１ａが水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒａが水素、Ｃ１−６アルキル又はＲｃＲｄＮ[Ｃ(Ｒ１０)２]２−６であり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７がモノ又はジフルオロシクロプロピルである式Ｉに係る化合物が提供される。
【００３４】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ２ａであり；Ｒ１ａがＣ１−６アルキルであり；Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂを担持する炭素がＳ配置にあり；Ｒａが水素、Ｃ１−６アルキル又はＲｃＲｄＮ[Ｃ(Ｒ１０)２]２−６であり；Ｒ５がＣ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７がＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキル又はＣ３−７ヘテロシクリルである式Ｉに係る化合物が提供される。下位の実施態様では、Ｒ７は置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル又はテトラヒドロピラニルである。他の下位実施態様では、Ｒ７はモノ又はジフルオロシクロプロピルである。
【００３５】
2014524456.tif 000008
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいインドール−４−イル(Ａ２ｂ)である式Ｉに係る化合物が提供される。
【００３６】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ２ｂであり；Ｒ１ａが水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒａが水素、Ｃ１−６アルキル又はＲｃＲｄＮ[Ｃ(Ｒ１０)２]２−６であり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７が置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル又はＣ１−６ハロアルキルである式Ｉに係る化合物が提供される。
【００３７】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ２ｂであり；Ｒ１ａが水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒａが独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はＲｃＲｄＮ[Ｃ(Ｒ１０)２]２−６であり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７がモノ又はジフルオロシクロアルキルである式Ｉに係る化合物が提供される。
【００３８】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ２ｂであり；Ｒ１ａが水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒａが独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はＲｃＲｄＮ[Ｃ(Ｒ１０)２]２−６であり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒ５がＣ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７が置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキル又はＣ３−７ヘテロシクリルである式Ｉに係る化合物が提供される。
【００３９】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ２ｂであり；Ｒ１ａが水素又はＣ１−６アルキルであり；ＲａがＣ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７が置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル又はＣ１−６ハロアルキルである式Ｉに係る化合物が提供される。下位の実施態様では、Ｒ７はモノ又はジフルオロシクロプロピルである。
【００４０】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ２ｂであり；Ｒ１ａが水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒａが水素、Ｃ１−６アルキル又はＲｃＲｄＮ[Ｃ(Ｒ１０)２]２−６であり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７が置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル又はテトラヒドロピラニルである式Ｉに係る化合物が提供される。
【００４１】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ２ｂであり；Ｒ１ａがＣ１−６アルキルであり；Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂを担持する炭素がＳ配置にあり；Ｒａが水素、Ｃ１−６アルキル又はＲｃＲｄＮ[Ｃ(Ｒ１０)２]２−６であり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７が置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル又はテトラヒドロピラニルである式Ｉに係る化合物が提供される。
【００４２】
本発明の別の実施態様では、ＡがＡ−１であり、Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルである式Ｉに係る化合物が提供される。
【００４３】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいベンズイミダゾール−５−イル(Ａ１ａ)であり、Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルである式Ｉに係る化合物が提供される。
【００４４】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ１ａであり；Ｒ１ａが水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒａが水素、Ｃ１−６アルキル又はＲｃＲｄＮ[Ｃ(Ｒ１０)２]２−６であり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７がＣ１−６ハロアルキル、フッ素化されていてもよいＣ４−７シクロアルキル又はＣ３−７ヘテロシクリルである式Ｉに係る化合物が提供される。
【００４５】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ１ａであり；Ｒ１ａが水素又はＣ１−６アルキルであり；ＲａがＣ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７がＣ１−６ハロアルキル、フッ素化されていてもよいＣ４−７シクロアルキル又はＣ３−７ヘテロシクリルである式Ｉに係る化合物が提供される。下位の実施態様では、Ｒ７はモノ又はジフルオロシクロプロピルである。
【００４６】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ１ａであり；Ｒ１ａが水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒａが水素、Ｃ１−６アルキル又はＲｃＲｄＮ[Ｃ(Ｒ１０)２]２−６であり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７が置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル又はテトラヒドロピラニルである式Ｉに係る化合物が提供される。下位の実施態様では、Ｒ７はモノ−又はジフルオロシクロプロピルである。
【００４７】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ１ａであり；Ｒ１ａが水素又はＣ１−６アルキルであり；ＲａがＣ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７が置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル又はテトラヒドロピラニルである式Ｉに係る化合物が提供される。下位の実施態様では、Ｒ７はモノ−又はジフルオロ−シクロアルキルである。
【００４８】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ１ａであり；Ｒ１ａがＣ１−６アルキルであり；Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂを担持する炭素がＳ配置にあり；Ｒａが水素、Ｃ１−６アルキル又はＲｃＲｄＮ[Ｃ(Ｒ１０)２]２−６であり；Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７が置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル又はテトラヒドロピラニルである式Ｉに係る化合物が提供される。下位の実施態様では、Ｒ７はモノ−又はジフルオロ−シクロアルキルである。
【００４９】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ１ｂである式Ｉに係る化合物が提供される。
【００５０】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ１ｂであり；Ｒ１ａ及びＲ２が水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒａが水素、Ｃ１−６アルキル又はＲｃＲｄＮ[Ｃ(Ｒ１０)２]２−６であり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７が置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル又はＣ１−６ハロアルキルである式Ｉに係る化合物が提供される。下位の実施態様では、Ｒ７はモノ又はジフルオロシクロアルキルである。
【００５１】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ１ｂであり；Ｒ１ａ及びＲ２が水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒａが水素、Ｃ１−６アルキル又はＲｃＲｄＮ[Ｃ(Ｒ１０)２]２−６であり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７が置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル又はテトラヒドロピラニルである式Ｉに係る化合物が提供される。下位の実施態様では、Ｒ７はモノ又はジフルオロシクロアルキルである。
【００５２】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ１ｂであり；Ｒ１ａ及びＲ２が水素又はＣ１−６アルキルであり；ＲａがＣ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７が置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル又はテトラヒドロピラニルである式Ｉに係る化合物が提供される。
【００５３】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ１ｂであり；Ｒ１ａがＣ１−６アルキルであり；Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂを担持する炭素がＳ配置にあり；Ｒａが水素、Ｃ１−６アルキル又はＲｃＲｄＮ[Ｃ(Ｒ１０)２]２−６であり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７が置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル又はテトラヒドロピラニルである式Ｉに係る化合物が提供される。下位の実施態様では、Ｒ７はモノ又はジフルオロシクロアルキルである。
【００５４】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ２であり；ＺがＮであり、Ｒｂが水素であり、Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである式Ｉに係る化合物が提供される。
【００５５】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ２であり；ＺがＮであり、Ｒｂが水素であり、Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ１ａが水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒａが水素、Ｃ１−６アルキル又はＲｃＲｄＮ[Ｃ(Ｒ１０)２]２−６であり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７が置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル又はＣ１−６ハロアルキルである式Ｉに係る化合物が提供される。
【００５６】
本発明の別の実施態様では、Ａが置換されていてもよいＡ−２であり；ＺがＮであり、Ｒｂが水素であり、Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ１ａが水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒａが水素、Ｃ１−６アルキル又はＲｃＲｄＮ[Ｃ(Ｒ１０)２]２−６であり；Ｒ１ｂが水素であり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ６が水素又はハロゲンであり；Ｒ７が置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル又はテトラヒドロピラニルである式Ｉに係る化合物が提供される。下位の実施態様では、Ｒ７はモノ−又はジフルオロ−シクロアルキルである。
【００５７】
本発明の一実施態様では、表Ｉの化合物Ｉ−１からＩ−１１７又は表ＩＩの化合物ＩＩ−１からＩＩ−１１３からなる群から選択される一又は複数の化合物である式Ｉに係る化合物が提供される。
【００５８】
本発明の別の実施態様では、細胞におけるＰＡＫ１活性を阻害するための方法であって、Ａ、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びｎが上に定義した通りである式Ｉに係る化合物と細胞を接触させることを含む方法が提供される。
【００５９】
本発明の別の実施態様では、細胞におけるＰＡＫ活性を阻害するための方法であって、Ａ、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びｎが上に定義した通りである式Ｉに係る化合物で細胞を処理することを含む方法が提供される。
【００６０】
本発明の別の実施態様では、必要とする患者におけるＰＡＫ活性を阻害するための方法であって、Ａ、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びｎが上に定義した通りである式Ｉに係る化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００６１】
本発明の別の実施態様では、必要とする患者における癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善する方法であって、Ａ、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びｎが上に定義した通りである式Ｉに係る化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００６２】
本発明の別の実施態様では、必要とする患者における癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善する方法であって、癌又は過剰増殖性疾患が、腺腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、表皮癌、濾胞癌、尿生殖器癌、グリア芽腫、ホジキン病、頭頸部癌、肝細胞癌、角化棘細胞腫、腎臓癌、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、リンパ性障害、メラノーマ及び非メラノーマ皮膚癌、骨髄異形成症候群、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、乳頭癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、小細胞癌、精巣癌、奇形癌腫、甲状腺癌、及び未分化癌からなる群から選択され、Ａ、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びｎが上に定義した通りである式Ｉに係る化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００６３】
本発明の別の実施態様では、必要とする患者における癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善する方法であって、癌又は過剰増殖性疾患が、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌及び頭頸部癌からなる群から選択され、Ａ、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びｎが上に定義した通りである式Ｉに係る化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００６４】
本発明の別の実施態様では、必要とする患者における癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善する方法であって、癌又は過剰増殖性疾患が、原発性乳腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌又は扁平上皮頭頸部癌からなる群から選択され、Ａ、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びｎが上に定義した通りである式Ｉに係る化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００６５】
本発明の別の実施態様では、必要とする患者における癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善する方法であって、Ａ、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びｎが上に定義した通りである式Ｉに係る化合物を投与することを含み、上記癌又は過剰増殖性疾患が原発性乳腺癌である方法が提供される。
【００６６】
本発明の別の実施態様では、必要とする患者における癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善する方法であって、Ａ、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びｎが上に定義した通りである式Ｉに係る化合物を投与することを含み、上記癌又は過剰増殖性疾患が扁平上皮非小細胞肺癌である方法が提供される。
【００６７】
本発明の別の実施態様では、必要とする患者における癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善する方法であって、Ａ、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びｎが上に定義した通りである式Ｉに係る化合物を投与することを含み、上記癌又は過剰増殖性疾患が扁平上皮頭頸部癌である方法が提供される。
【００６８】
本発明の別の実施態様では、必要とする患者における癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善する方法であって、Ａ、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びｎが上に定義した通りである式Ｉに係る化合物を、癌又は過剰増殖性疾患を治療し又は改善するために使用される少なくとも一種の他の化学療法剤と共に同時投与することを含む方法が提供される。
【００６９】
本発明の別の実施態様では、必要とする患者における癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善する方法であって、Ａ、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びｎが上に定義した通りである式Ｉに係る化合物と、アポトーシス阻害タンパク質の阻害剤(ＩＡＰ)、ＥＧＦＲ阻害剤又はアンタゴニスト、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達カスケードの阻害剤、Ａｋｔキナーゼ阻害剤及びＳｒｃキナーゼ阻害剤からなる群から選択される化学療法剤とを同時投与することを含む方法が提供される。
【００７０】
本発明の別の実施態様では、Ａ、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びｎが上に定義した通りである式Ｉに係る化合物と少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤が提供される。
【００７１】
ここで使用される技術的及び科学的用語は、別段の定義がない限りは、本発明が関係する当業者によって一般的に理解される意味を有する。当業者に既知の様々な方法論及び材料がここで参照される。薬理学の一般原理を記載している標準的な参考文献は、Goodman 及び GilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics, 10版, McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)を含む。これらの化合物を調製する際に使用される出発材料及び試薬は、一般に、アルドリッチケミカル社などの商業的供給業者から入手可能であるか、又は文献に記載された手順に従って当業者に既知の方法により調製される。特に断らない限り、以下の説明及び実施例で参照される材料、試薬等は商業的供給源から入手可能である。一般的な合成手順は、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21；R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2版 Wiley-VCH, New York 1999；Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost及びI. Fleming (編) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky及びC. W. Rees (編) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky及びC. W. Rees (編) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような専門書に記載されており、当業者によく知られている。
【００７２】
ここに記載される定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等の化学的に関連した組み合わせを形成するように付加してもよい。「アルキル」なる用語が「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、他の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の特定して名前が付けられた基から選択される少なくとも一種の置換基によって置換される、上で定義されたようなアルキル基を意味するものである。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、１個から２個のフェニル置換基を有するアルキル基を意味し、よってベンジル（フェニルメチル)及びフェニルエチルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１個から２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−(ヒドロキシメチル)、３−ヒドロキシプロピル等を含む。従って、ここで使用される場合、「ヒドロキシアルキル」なる用語は、以下に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。−(アル)アルキルなる用語は、非置換アルキル又はアラルキル基の何れかを指す。(ヘテロ)アリール又は(ヘタ)アリールなる用語はアリール又はヘテロアリール基の何れかである部分を指す。
【００７３】
単独で又は他の基との組合せで、更なる限定を伴わないでここで使用される「アルキル」なる用語は、１個から１０個の炭素原子を含む非分岐又は分岐鎖状の飽和一価炭化水素残基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルを意味する。「低級アルキル」なる用語は、１個から６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素残基を意味する。ここで使用される「Ｃ１−６アルキル」は、１個から６個の炭素原子からなるアルキルを意味する。
【００７４】
「シクロアルキル」なる用語は、３から１０個の環炭素原子の一価飽和単環式又は二環式炭化水素基特に３から８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を表す。二環は、一つの（例えばスピロ環）２個以上の共通の炭素原子を有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。例えば、ここで使用される「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環中に３から７個の炭素からなるシクロアルキルを称する。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、[２．２．１]ヘプタニル、又はビシクロ[２．２．２]オクタニルである。
【００７５】
ここで使用される「シクロアルキルアルキル」なる用語は、Ｒ’がここで定義されたシクロアルキル基であり、Ｒ”がここで定義されたアルキレン基である基Ｒ’Ｒ”を意味し、シクロアルキルアルキル部分の結合点はアルキレン基上にあると理解される。シクロアルキルアルキル基の例は、限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルを含む。Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、Ｒ’がＣ３−７シクロアルキルでありＲ”がここで定義されるＣ１−３アルキレンである基Ｒ’Ｒ”を意味する。
【００７６】
ここで使用される「アルコキシ」なる用語は、その異性体を含む−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは上で定義された通りで、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシである）を意味する。ここで使用される「低級アルコキシ」は、前に定義されたように「低級アルキル」基を伴うアルコキシ基を意味する。ここで使用される「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０であるＯ−アルキルを意味する。
【００７７】
「ハロアルキル」なる用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同一又は異なるハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチルを含む。
【００７８】
「ヒドロキシアルキル」なる用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル又は２−(ヒドロキシメチル)−３−ヒドロキシプロピルを含む。
【００７９】
「アシル」、「アルカノイル」又は「アルキルカルボニル」なる用語は、式−Ｃ(Ｏ)−Ｒ（ここで、Ｒは水素又は上で定義されたアルキルである)の基を表す。Ｃ１−６アシル［又は「アルカノイル」］なる用語は、１から６個の炭素原子を含む基−Ｃ(＝Ｏ)Ｒを意味する。Ｃ１アシル又は「アルカノイル」は、Ｒ＝Ｈであるホルミル基であり、Ｃ６アシル基は、アルキル鎖が分岐していない場合のヘキサノイルを意味する。ここで使用される「アリールカルボニル」又は「アロイル」なる用語は、Ｒがアリール基である式Ｃ(＝Ｏ)Ｒの基を意味する；ここで使用される「ベンゾイル」なる用語は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」又は「アロイル」基を意味する。
【００８０】
ここで使用される「アルコキシカルボニル」及び「アリールオキシカルボニル」なる用語は、Ｒがそれぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールがここで定義された通りである式Ｃ(＝Ｏ)ＯＲの基を意味する。
【００８１】
ここで使用される「ハロアルコキシ」なる用語は、Ｒがここで定義されるハロアルキルである基−ＯＲを意味する。ハロアルコキシの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ−、エトキシ−又は−プロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ−、２−フルオロエトキシ−、２，２，２−トリフルオロエトキシ−、フルオロメトキシ−、又はトリフルオロメトキシ−を含む。ここで使用される「ハロアルキルチオ」なる用語は、Ｒがここで定義されるハロアルキルである基−ＳＲを意味する。
【００８２】
「ハロアルカノイル」なる用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同一又は異なるハロゲン原子で置換されているアルカノイル基を意味する。
【００８３】
「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」なる用語は、ここでは互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【００８４】
ここで使用される「アミノ」、「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」なる用語は、それぞれ−ＮＨ２、−ＮＨＲ及び−ＮＲ２を意味し、Ｒは上で定義されたアルキルである。ジアルキル部分中の窒素に結合している２つのアルキル基は同一でも異なっていてもよい。ここで使用される「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノ」なる用語は、それぞれＮＨ２(アルキレン)ｎ−、ＲＨＮ(アルキレン)ｎ−、及びＲ２Ｎ(アルキレン)ｎ−を意味し、ここで、Ｒはアルキルであり、アルキレンとアルキルの双方がここで定義された通りであり、ｎがアルキレン鎖中の炭素原子の数である。ここで使用される「Ｃ１−１０アルキルアミノ」は、アルキルがＣ１−１０であるアミノアルキルを意味する。ここで使用される「Ｃ１−１０アルキル−アミノ−Ｃ２−６アルキル」は、アルキルがＣ１−１０であり、アルキレンが(ＣＨ２)２−６であるＣ１−１０アルキルアミノ(アルキレン)２−６を意味する。アルキレン基が３個以上の炭素原子を含む場合、アルキレンは直鎖、例えば−(ＣＨ２)４−であり、又は分岐鎖、例えば−(ＣＭｅ２ＣＨ２)−でありうる。ここで使用される「フェニルアミノ」なる用語は、Ｐｈが置換されていてもよいフェニル基を表す−ＮＨＰｈを意味する。
【００８５】
ここで使用される「アルキレン」なる用語は、特に他の定義がない限り、１から１０個の炭素原子の二価飽和直鎖炭化水素基（例えば、(ＣＨ２)ｎ)又は２から１０個の炭素原子の分枝状飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭＥ−又は−ＣＨ２ＣＨ(Ｉ−Ｐｒ)ＣＨ２−)を示す。「Ｃ０−４アルキレン」は、１−４個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝状飽和二価炭化水素基を意味し、又は、Ｃ０の場合にはアルキレン基が省略される。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空いた原子価は同じ原子に結合しない。アルキレン基の例は、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを含む。
【００８６】
「アルキルスルファニル」又は「アルキルチオ」なる用語は、Ｒ’がここで定義されたアルキル基である基−Ｓ−Ｒ’を意味する。アルキルチオ基の例は、メチルチオ及びブチルチオを含む。
【００８７】
ここで使用される「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」なる用語は、Ｒがそれぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールがここで定義された通りである式−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒの基を意味する。ここで使用されるＣ１−３アルキルスルホニルアミドなる用語は基ＲＳＯ２ＮＨ−を意味し、ここでＲはここで定義されたＣ１−３アルキル基である。
【００８８】
ここで使用される「アミノスルホニル」なる用語は、基−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２を指す。ここで使用される「アルキルアミノスルホニル」及び「ジアルキルアミノスルホニル」なる用語は、基−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ’Ｒ”を意味し、ここでＲ’及びＲ”は水素及び低級アルキルであり、Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して低級アルキルである。アルキルアミノスルホニルの例は、限定されないが、メチルアミノスルホニル、イソ−プロピルアミノスルホニルを含む。ジアルキルアミノスルホニルの例は、限定されないが、ジメチルアミノスルホニル、イソ−プロピル−メチルアミノスルホニルを含む。
【００８９】
「アルキルスルホンアミド」なる用語は、基−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−アルキルを指す。アルキルなる用語は、例えばフェニルスルホンアミド−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−Ｐｈを示すために、アリール又はヘテロアリールのような他の化学的に関連する基で置き換えることができる。「Ｎ−アルキルアルキルスルホンアミド」は、Ｒが低級アルキル基である基−ＮＲ−Ｓ(Ｏ)２−アルキルを指す。
【００９０】
ここで使用される「カルバモイル」なる用語は基−ＣＯＮＨ２を意味する。接頭語「Ｎ−アルキルカルバモイル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」は、Ｒ’及びＲ”基が独立してここで定義されるアルキルである基ＣＯＮＲ’又はＣＯＮＨＲ’Ｒ”をそれぞれ意味する。接頭語「Ｎ−アリールカルバモイル」は、Ｒ’がここで定義されるアリール基である基ＣＯＮＨＲ’を意味する。
【００９１】
ここで使用される「アルキルカルボニルアミノ」及び「アリールカルボニルアミノ」なる用語は、式−ＮＣ(＝Ｏ)Ｒの基を示し、ここでＲはそれぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールはここで定義された通りである。
【００９２】
ここで使用される「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、一又は複数個の(Ｎ、Ｏ又はＳ(＝Ｏ)０−２から選択される）環ヘテロ原子を含む、１環当たり３から８個の原子の一又は複数の環、好ましくは１から２の環からなる、一価の飽和環状基を意味し、残りの環原子は炭素であり、ヘテロアリール基の結合点は炭素原子上にあると理解される。ヘテロシクリル部分は、他の定義がなされない限り、場合によっては独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される一又は複数、好ましくは１又は２の置換基で置換されうる。複素環基の例は、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルを含む。
【００９３】
「治療する」及び「治療」なる用語は、目的が例えば癌の広がりのような望まれない生理学的変化又は疾患を遅延させる（少なくする）ことである治療的処置を指す。この発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果は、限定するものではないが、検出可能であれ検出不可能であれ、徴候の軽減、疾患の程度の低減、疾患の安定化（つまり悪化しない）状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解（部分的であれ完全であれ）を含む。「治療」はまた治療を受けない場合に予想される生存率と比較して生存を延長することを意味しうる。
【００９４】
「治療的に有効な量」なる語句は、（ｉ）特定の疾病、症状、又は疾患を治療する、（ｉｉ）特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又は（ｉｉｉ）ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的に有効な量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞毒性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価し、及び／又は奏効率(ＲＲ）を決定することにより測定することができる。
【００９５】
「癌」及び「癌性」という用語は、典型的には調節されない細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を指すか記述するものである。「腫瘍」は一又は複数の癌性細胞を含む。癌の例は、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性腫瘍を含む。このような癌のより特定な例は、扁平上皮細胞癌（例えば上皮扁平細胞癌）、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌（gastric又はstomach）、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（kidney又はrenal）、前立腺癌、陰門癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌を含む。
【００９６】
「化学療法剤」は癌の治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の例は、エルロチニブ(Tarceva（登録商標），Genentech/OSI Pharm.）、ボルテゾミブ（VELCADE（登録商標），Millennium Pharm.）、フルベストラント（FASLODEX（登録商標），AstraZeneca）、スーテント（SUTENT（登録商標），Pfizer/Sugen）、レトロゾール（FEMARA（登録商標），Novartis）、イマチニブメシル酸塩（GLEEVEC（登録商標），Novartis）、フィナスネート（VATALANIB（登録商標），Novartis）、オキサリプラチン（ELOXATIN（登録商標），Sanofi）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（Sirolimus，RAPAMUNE（登録商標），Wyeth）、ラパチニブ（TYKERB（登録商標），GSK572016，Glaxo Smith Kline）、ロナファーニブ（SCH66336）、ソラフェニブ（NEXAVAR（登録商標），Bayer Labs）、ゲフィチニブ（IRESSA（登録商標），AstraZeneca）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤、例えばチオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチラメラミン、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログのトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン(ranimnustine）；抗生物質、例えばエネジン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（Agnew,Chem Intl.Ed.Engl.,1994 33:183-186）；ダイネミシン、例えばダイネミシンＡ；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダラルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えば、メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸リプレニッシャー、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホミチン（elformithine）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン（nitraerine）；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（JHS Natural Products,Eugene,OR）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,NJ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Cremophor-free）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル；ドキセタキセル；Sanofi-Aventis）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−Ｉ１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド���例えばレチノイン酸；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体を含む。
【００９７】
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節し又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェン（例えばNOLVADEX（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）；（ｉｉ）副腎においてエストロゲン生産を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロール酢酸エステル）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Pfizer）、フォルメスタニー（formestanie）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Novartis）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；AstraZeneca）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に例えばＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓのような異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）；リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば遺伝子療法ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）のようなトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Genentech）；及び（ｘ）上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
【００９８】
共通して使用される略語は、アセチル（Ａｃ）、水性（ａｑ．）、気圧（Ａｔｍ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−(ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ブチル（Ｂｕ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ケミカルアブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジベンジリデンアセトン（ＤＢＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン(ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン(ＤＣＥ）、ジクロロメタン(ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート(ＤＩＡＤ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウム水素化物(ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−(ジフェニルホスフィノ）エタン(ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−(ジフェニルホスフィノ）フェロセン(ｄｐｐｆ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣＩ）、エチル(Ｅｔ）、酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ）、エタノール(ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル(ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル(Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸(ＨＡＴＵ）、酢酸(ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール(ＩＰＡ）、メタノール(ＭｅＯＨ）、融点(ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−(メシル又はＭｓ）、メチル(Ｍｅ）、アセトニトリル(ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸(ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル(ｍｓ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン(ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ）、石油エーテル(ｐｅｔエーテル、すなわち炭化水素）、フェニル(Ｐｈ）、プロピル(Ｐｒ）、イソ−プロピル(ｉ−Ｐｒ）、平方インチ当たりのポンド(ｐｓｉ）、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢｒＯＰ）、ピリジン(ｐｙｒ）、室温(Ｒｔ又はＲＴ）、ｓａｔｄ．(飽和）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ(ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン(ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−(Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ）、テトラメチルエチレンジアミン(ＴＭＥＤＡ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ(ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル(Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物(ＵＮＣＡ）を含む。接頭辞ノルマル(ｎ）、イソ(ｉ−）、二級(ｓｅｃ−）、三級(ｔｅｒｔ−又はｔ）及びｎｅｏ−を含む常套的な命名法は、アルキル部分と共に使用する場合、それらの常套的な意味を有する。(J. Rigaudy及びD. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【００９９】
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【０１００】
化合物及び調製
本発明の範囲内の代表的な化合物の例を次表にまとめる。以降のこれら実施例及び調製例は当業者が本発明をより明確に理解し実施できるようにするために提供される。それらは、発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単にその例示であり代表例である。
【０１０１】
示された構造とその構造に与えられた名称の間に相違がある場合、示された構造により重みが与えられるべきである。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、構造又は構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。以下の番号付けシステムがここで使用される。
【０１０２】
本発明の化合物は、以下に示され、説明された例示的な合成反応スキームに示される様々な方法によって製造することができる。これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、一般に、アルドリッチケミカル社などの商業的供給業者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21；R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2版 Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost 及びI. Fleming (編) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (編) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky及びC. W. Rees (編) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような文献に記載された手順に従って当業者に知られている方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を単に例証するものであり、この出願に含まれる開示を参照することによって、これら合成反応スキームに対して様々な修正がなされ得、当業者に示唆される。
【０１０３】
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む一般的な技術を使用して、単離され、所望されれば精製されうる。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む一般的な手段を使用して特徴付けることができる。
【０１０４】
特に断りない限り、ここに記載される反応は、好ましくは、大気圧、不活性雰囲気下、約−７８℃から約１５０℃、より好ましくは約０℃から約１２５℃の反応温度範囲、最も好ましくかつ簡便には室温（又は周囲温度）付近、又は約２０℃で実施される。
【０１０５】
次のスキーム中の幾つかの化合物は一般化された置換基で示されている；しかしながら、当業者であればＲ基の種類を変化させてこの発明において考えられる様々な化合物を得ることができると直ぐに理解するであろう。更に、反応条件は例示的なものであり、代替条件はよく知られている。以下の実施例における反応順序は、特許請求の範囲に記載された発明の範囲を限定するものではない。
【０１０６】
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本発明の化合物は、（ａ）適切に置換されたピラゾールＡ−１と適切に置換された２，４−ジクロロピリミジンＡ−２を縮合させ、より反応性の４−クロロ置換基の置換を生じさせてピリミジンＡ−３を得、これを続いて適切なアミンＡ−４と縮合させて、本発明のジアミノピリミジンＡ−５を得ることを含む、２工程プロセスにより構築することができる。
【０１０７】
工程１は、反応を開始するのに十分な温度で塩基の存在下、有機溶媒中でＡ−１とＡ−２を接触させることによって実施される。典型的な塩基は、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＤＡＢＣＯのような第三級アミンを含み、典型的な溶媒はＥｔＯＨ又はＤＭＳＯを含む。５０から１００℃の間、しばしば５０から７０℃の間の温度が許容される反応速度を維持するのに十分である。Ｃ−４でのアミンの導入は、後続の置換に対して環を不活性化し、従って一置換が容易に達成される。従って、Ａ−４の導入は、ｎ−ブタノール又はイソプロパノールのような高沸点溶媒を使用し、熱又はマイクロ波加熱源を使用して反応をより高い温度で実施することを除いて、同様の条件下で実施される。Ａ−４におけるアミノ基についての立体障害が反応を更に阻害する場合があり、１４０℃までの温度と許容可能な反応速度を達成するために反応溶媒フリーで実施することが必要となりうる。当業者であれば、潜在的に競合する求核部位をマスクするためにＡ−４に保護基を導入することが必要で又は有利であり、そのような場合には保護基を除去する次の工程が存在することを理解するであろう。
【０１０８】
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５−置換アミノ-ピラゾール類Ｂ−３を、還流温度でＥｔＯＨ中でヒドラジンと３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリル誘導体Ｂ−２を接触させることによって調製した。シアノケトン化合物は、アセトニトリルの脱プロトン化と、塩化アシルＢ−１ｂ、エステルＢ−１ｃ又はメトキシメチルアミンＢ−１ｄでありうるアシル等価物との得られた共役塩基の縮合によって調製することができる。ニトリルの脱プロトン化は、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ／ＴＨＦ／−６５℃、ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ／−６５℃、ＮａＨ／ジオキサン／室温、カリウムアミルオキシド／ＴＨＦ／室温を含む様々な強塩基で簡便に達成することができる。エステル及びメトキシメチルアミドは十分に確立されたプロトコルの何れかを用いて調製される。
【０１０９】
多くの必要な二環式ヘテロアリールアミノメチル化合物は、商業的に入手可能であったか、又は既知の経路によって調製した。以下の実施例は本発明の範囲の化合物を調製するために使用される特定の断片への経路を提供する。
【０１１０】
４−アミノメチルインドール、５−アミノメチルインドール及び６−アミノメチルインドールは既知化合物である。インドール窒素を保護するのがしばしば簡便で、その場合はトシル基が最初に導入された。１−トシル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル(ＣＡＳＲＮ３１２７４−８７−１）をＨ２及び７Ｎのアンモニアメタノール中のＲａＮｉで還元して、対応するアミノメチル誘導体を得た。１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒドをオキシムに転換し、Ｚｎ及びＥｔＯＨ中のＮＨ４Ｃｌで還元して(１−トシル−１Ｈ−インドール−６−イル）メタンアミンを得た。
【０１１１】
置換インドール類は、様々な経路で調製することができ、インドール合成は広範に概説されている（例えば、G. R. Humphrey及びJ. T. Kuethe Chem. Rev. 2006 2875-2911を参照）。追加の置換基を有するアミノメチルインドール類は、置換ニトロベンゼン類へのビニルグリニャール試薬の付加（G. Bartoli等, Tetrahedron Lett. 1989 30(16):1989；M. Schlosser等, Eur. J. Org Chem., 2006 2956）、置換ｏ-ニトロトルエン類のＤＭＦ-ジメチルアセタールとの縮合と続く還元と環化（M. M. Faul等, Tetrahedron 2003 59:7215）、置換ｏ-エチニルアミン類の環化（G. Kalbalka等, Tetrahedron 2001 8017-8028）を含む様々なプロセス（スキームＣ）によって調製した。シアノ置換基はしばしばパラジウム触媒置換で導入し、その後、触媒的水素化分解によりアミノメチル誘導体に還元した。
【０１１２】
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置換ベンズイミダゾール類は、典型的には、オルトニトロアニリン類から調製されたオルト-ジアミン類から調製した。ギ酸触媒環化によってベンズイミダゾールを得た（スキームＤ）。シアン化物との臭化物の置換とニトリルの還元を先に記載されたようにして実施した。
【０１１３】
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ＰＡＫ１を阻害する化合物の更なる実施例は表ＩＩに見出すことができる。表ＩＩに例証された化合物はここに開示された方法と適切な出発材料を使用して当業者により直ぐに調製されうる。
【０１１４】
生物学的活性
式Ｉの化合物のＰＡＫ活性の活性の決定は実施例６５のＰＡＫ１阻害アッセイを用いて達成された。ＰＡＫ１アッセイでの例示化合物の効果を報告する（実施例６５）。実施例Ｉ−１からＩ−１２２のＰＡＫ結合活性の範囲は、１ｎＭ（ナノモル）未満から約１０μＭ（マイクロモル）までであった。細胞ベースの機能アッセイ（実施例６６）は、下流シグナル伝達に対するＰＡＫ阻害剤の効果を決定するために使用した。これらのアッセイの代表的な値は、実施例６５の表ＩＩＩに見出すことができる。
【０１１５】
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【０１１６】
投薬量及び投与
本発明は、本発明の化合物と少なくとも一種の治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含む薬学的組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例では、所望の純度を有する式Ｉの化合物は、生理学的に許容可能な担体、つまり用いられる用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することにより、周囲温度及び適切なｐＨで投薬形態に製剤化されうる。製剤のｐＨは主として化合物の特定の用途と濃度に依存するが、典型的には、約３から約８の間のどこかの範囲である。一例では、式Ｉの化合物はｐＨ５の酢酸バッファーで製剤化される。他の実施態様では、式Ｉの化合物は無菌である。化合物は、例えば固形又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として、保存されうる。
【０１１７】
組成物は、良好な医療実務と一致した様式で製剤化され、用量決定され、投与される。「治療的に有効な量」との用語は、被験者に投与されるとき、（ｉ）特定の疾病、症状又は疾患を治療し又は予防し、（ｉｉ）特定の疾病、症状又は疾患の一又は複数の徴候を減弱させ、回復させ又は除去し、あるいは（ｉｉｉ）ここに記載の特定の疾病、症状又は疾患の一又は複数の徴候の発症を防止し又は遅延させる本発明の化合物の量を示す。治療的有効量は、治療される特定の疾患、疾患の重篤度、治療される特定の患者、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に知られている他の要因に応じて変化する。
【０１１８】
疾患状態を「治療する」又は「治療」なる用語は、（１）疾患状態を阻害する、つまり疾患状態又はその臨床的徴候の発達を停止させること、又は（２）疾患状態を軽減する、つまり疾患状態又はその臨床的徴候の一時的又は永久的退縮を生じさせることを含む。
【０１１９】
適用のための薬学的組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて様々な方法で包装することができる。一般には、分配のための物品はその中に適切な形態の薬学的製剤が入れられる容器を含む。適切な容器は当業者によく知られており、ボトル（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料を含む。容器はまたパッケージ内容物への無分別なアクセスを防止するための不正開封防止集合体を含むことができる。また、容器には、容器の内容物を記述するラベルがその上に付着している。ラベルはまた適切な警告を含みうる。
【０１２０】
徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の好適な例は、式Ｉの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、このマトリクスは成形品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリレート)又はポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド、Ｌ-グルタミン酸とγ-エチル-Ｌ-グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸-グリコール酸コポリマーと酢酸リュープロリドからなる注射可能なミクロスフィア）等の分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、及びポリ-Ｄ-(-)-３-ヒドロキシ酪酸を含む。
【０１２１】
ヒト患者を治療するための用量は、式Ｉの化合物約０．１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲でありうる。典型的な用量は、化合物約１ｍｇから約３００ｍｇでありうる。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排泄を含む薬物動態学的及び薬力学的性質に応じて、一日一回（ＱＩＤ）、一日二回（ＢＩＤ）、又はより頻繁に投与されうる。また、毒性因子が用量及び投与レジメンに影響を及ぼしうる。経口投与される場合、丸剤、カプセル剤、又は錠剤は毎日又は特定の期間の間、より少ない頻度で摂取されうる。レジメンは、多くの治療サイクルに対して繰り返されうる。
【０１２２】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内を含み、また所望されれば、局所治療、病巣内投与のための、任意の適切な手段によって投与されうる。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。
【０１２３】
本発明の化合物は、任意の簡便な管理上の形態、例えば錠剤、粉剤、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、エマルジョン、パッチなどで投与されうる。このような組成物は、薬学的調製物において一般的な成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、及び更なる活性剤を含みうる。
【０１２４】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体及び賦形剤は当業者に知られており、例えばAnsel, Howard C.等, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R.等 Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。製剤はまた一又は複数種の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、香味剤、希釈剤及び薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）の上品な提供をもたらす他の既知の添加剤又は薬学的製品（すなわち、医薬）の製造における助剤を含みうる。
【０１２５】
経口投与には、クエン酸のような様々な賦形剤を含む錠剤を、デンプン、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と共に、またショ糖、ゼラチン及びアカシアなどの結合剤と共に用いることができる。また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤はしばしば錠剤化の目的に有用である。同様のタイプの固体組成物をまた軟及び硬充填ゼラチンカプセルに使用することができる。好ましい材料は、従って、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与に望ましい場合、そこの活性化合物は、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はそれらの組み合わせと一緒に、様々な甘味又は香味料、着色料又は染料と、また所望されれば乳化剤又は懸濁剤と組み合わせることができる。
【０１２６】
適切な経口投薬形態の例は、約９０−３０ｍｇの無水ラクトース、約５−４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５−３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１−１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合して約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は５００ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤である。粉末成分を最初に一緒に混合し、次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を用いて錠剤形態に圧密化することができる。エアロゾル製剤の例は、例えば、リン酸バッファーのような適切な緩衝液に本発明の例えば５−４００ｍｇの化合物を溶解させ、所望されるならば、等張化剤、例えば塩化ナトリウムのような塩を添加することによって調製することができる。溶液は、例えば０．２ミクロンのフィルターを用いて、濾過して不純物及び汚染物を除去することができる。
【０１２７】
一実施態様では、薬学的組成物はまた少なくとも一種の更なる抗増殖剤を含む。
【０１２８】
一実施態様は、従って、式Ｉの化合物、又はその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含有する薬学的組成物を含む。更なる実施態様は、式Ｉの化合物、又はその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有する薬学的組成物を含む。
【０１２９】
本発明は、その獣医学的担体と一緒に上で定義した少なくとも一種の活性成分を含有する獣医学的組成物を更に提供する。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性等又は獣医学分野で許容されており、活性成分と適合性がある固体、液体又は気体材料であってもよい。これらの獣医学的組成物は、非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路によって投与されうる。
【０１３０】
併用療法
式Ｉに係る化合物は、単独で、又は例えば過剰増殖性疾患（例えば、癌）のようなここに記載の疾病又は疾患の治療のための他の治療剤と組み合わせて用いることができる。所定の実施態様では、式Ｉの化合物は、薬学的併用製剤において又は併用療法として投薬レジメンで、抗過剰増殖特性を有するか又は過剰増殖性疾患（例えば、癌）を治療するのに有用である第二の化合物と組み合わせられる。薬学的併用製剤又は投薬レジメンの第二化合物は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように、式Ｉの化合物に対して相補的な活性を有する。併用療法は「相乗作用」をもたらし、「相乗的」である場合、つまり、活性成分が一緒に使用される場合に達成される効果が、化合物を別々に使用することから生じる効果の合計よりも大きい場合がある。
【０１３１】
併用療法は、同時の又は逐次のレジメンとして投与されうる。逐次投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与されうる。併用投与は、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与と、何れかの順で、好ましくは両方の（又は全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を発揮する期間が存在する逐次投与を含む。
【０１３２】
上記の同時投与される薬剤の何れかについての適切な用量は、現在用いられているものであり、新たに同定される薬剤及び他の化学療法剤又は治療の併用作用（相乗作用）のために減少させてもよい。
【０１３３】
本発明に係る併用療法は、よって式Ｉの少なくとも一種の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、代謝産物、又は薬学的に許容される塩の投与と少なくとも一種の他の癌治療法の使用を含む。式Ｉの化合物と他の薬学的に活性な化学療法剤の量及び投与の相対的タイミングが所望の併用治療効果を達成するために選択されるであろう。
【０１３４】
製造品
本発明の別の実施態様では、上述の疾病及び疾患の治療に有用な材料を含む製造品、又は「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩を含む容器を含む。キットは更にラベル又はパッケージ挿入物を容器上に又は容器に付随して含みうる。「パッケージ挿入物」との用語は、適応症、用法、用量、投与、禁忌及び／又はかかる治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の市販パッケージに常套的に含まれる指示書を指すために使用される。好適な容器は、例えばボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどを含む。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。容器は、症状を治療するのに有効な式Ｉの化合物又はその製剤を収容し得、無菌のアクセスポートを有しうる（例えば、容器は皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルでありうる）。組成物中の少なくとも一種の活性剤は式Ｉの化合物である。あるいは、又は付加的に、製造品は、薬学的な希釈剤、例えば注射用の静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第二の容器を更に含みうる。それは他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料を更に含んでいてもよい。
【０１３５】
別の実施態様では、キットは、錠剤又はカプセル剤などの式Ｉの化合物の固形経口形態の送達に適している。このようなキットは、多数の単位投薬量を含むことができる。このようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装業界で周知であり、薬学的単位投薬形態を包装するために広く使用されている。
【０１３６】
一実施態様によれば、キットは、（ａ）その中に式Ｉの化合物が含まれる第一の容器と、場合によっては（ｂ）その中に第二の薬学的製剤が含まれる第二の容器を含み得、第二の薬学的製剤は抗過剰増殖活性を持つ第二の化合物を含む。あるいは、又は付加的に、キットは薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用の静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第三の容器を更に含みうる。例えば注射（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液用の静菌水などの薬学的に許容される緩衝液を含む第三の容器を含むことができる。それは他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料を更に含んでいてもよい。
【実施例】
【０１３７】
以下の実施例は、本発明の範囲に入る化合物の調製と生物学的評価を例証する。以下に続くこれら実施例及び調製物は当業者が発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために提供されるものである。それらは、本発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単にその例示及び代表例である。
【０１３８】
参考例１
ラセミ体トランス−３−(２−フェニルシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４１）
工程１：室温でＮ２下、ＤＣＭ（２０００ｍＬ）中のリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２４．６ｇ、１．５６ｍｏｌ、１．１０当量）の攪拌混合物に、２−(ジエトキシホスホリル)酢酸エチル（３１７ｇ、１．４１ｍｏｌ、１．００当量）を加えた。ついで、ベンズアルデヒド（１５０ｇ、１．４１ｍｏｌ、１．０当量）を、撹拌した反応物に滴下して加え、得られた反応混合物を２５℃で一晩、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２Ｌ）で希釈した。有機層を水（３×２Ｌ）及びブライン（１×２Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３．３から１％のＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１８０ｇ（７２％）の(２Ｅ)−３−フェニルプロパ−２−エノエート（３１）を淡黄色油として得た。
【０１３９】
工程２：Ｎ２下でＤＭＳＯ（２．５Ｌ）中のＮａＨ（４０．７ｇ）の撹拌混合物にトリメチルスルホキソニウムヨージド（３９６ｇ、１．８０ｍｏｌ、１．７６当量）を少量ずつ加えた。１：１のＤＭＳＯ／ＴＨＦ（２Ｌ）中の３１の溶液（１８０ｇ、１．０２ｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（１Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２Ｌ）及びブライン（１×２Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５から１２．５％のＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として１５３ｇ（７９％）のトランス−エチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（３３）を得た。
【０１４０】
工程３：ＥｔＯＨ（１Ｌ）中の３３（１５３ｇ、８０４．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、１Ｍの水性ＬｉＯＨ（１Ｌ）を添加し、得られた溶液を１時間還流しながら撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈した。有機相を水（３×１Ｌ）及びブライン（１×１Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固形物として１１７．５ｇ（９０％）のトランス−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（３５）を得た。
【０１４１】
工程４：Ｎ２下でＤＭＦ（１．２Ｌ）中の３５（１１７．５ｇ、７２４．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の攪拌溶液に、メトキシ(メチル)アミン塩酸塩（８２．３ｇ、８４４．１０ｍｍｏｌ、１．１７当量）、ＨＡＴＵ（３２９ｇ、７７５．５８ｍｍｏｌ、１．０７当量）及びＤＩＰＥＡ（１１７．５ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２下２５℃で一晩攪拌し、ついで水（７００ｍＬ）で希釈した。有機相をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×１Ｌ）及び食塩水（１×１Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１０から５０％のＥｔＯＡｃ）で溶出して、６２．５ｇ（４２％）のトランス−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（３７）を淡黄色油として得た。
【０１４２】
工程５：Ｎ２下、−６０℃のＭｅＣＮ（２０８．３ｍＬ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中に１ＭのＬＨＭＤＳ（１０４０ｍＬ）を滴下して加えた。その反応混合物を−６０℃で３時間撹拌し、ついで３７（６２．５ｇ、３０４．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下して加えた。得られた溶液を−６０℃で１０分間撹拌し、ついで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１０から２５％のＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２８．５ｇ（５１％）のトランス−３−オキソ−３−(−２−フェニルシクロプロピル）プロパンニトリル（３９）を淡黄色油として得た。
【０１４３】
工程６：Ｎ２下でＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の３９（２８．５ｇ、１５３．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の攪拌溶液に８５％のヒドラジン水和物（５．７ｇ、１００ｍｍｏｌ、０．６５当量）を加え、反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（１から５％のＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２５．４ｇ（８３％）のトランス−３−（２−フェニルシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４１）を淡黄色油として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３０−７．１０（ｍ、５Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、４．９０−４．２０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．１０−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．３１（ｍ、２Ｈ）、１Ｈは見られず、ＭＳ（ＥＳＩ＋）のｍ／ｚ＝２００［Ｍ＋１］＋。
【０１４４】
トランス−３−［−２−(２−フルオロフェニル)シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４３）を、出発物質としてベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒドを用いて同様に調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２４−７．０６（ｍ、４Ｈ）、５．１７（１Ｈ、ｓ）、２．３３−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．２４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋１］＋。
【０１４５】
参考例２
５−(２，２−ジフルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４５）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＭｅＣＮ溶液（１．１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（１１．２ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物をＮ２下３０分間−７８℃で撹拌した。２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸ブチル（３．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応混合物を３時間かけて室温まで温めた。反応混合物を水でクエンチし、１ＮのＨＣｌでｐＨ７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗３−(２，２−ジフルシクロプロピル)−３−オキソプロパンニトリルを得た。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の粗３−(２，２−ジフルオロシクロプロピル)−３−オキソプロパンニトリルとヒドラジン（２．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、純度８５％）の混合物を１６時間還流しながら撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。粗残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配（１２．５から１００％のＥｔＯＡｃ）で溶出するクロマトグラフィーで精製し、黄色固形物として２．１ｇ（７８．５％）の４５を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．７８−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．２１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１６０．１［Ｍ＋１］＋。
【０１４６】
ラセミ体トランス−５−(２−フルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４７）を、出発物質として、２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸ブチルの代わりにトランス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エチルを使用したこと以外は同様にして調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．０９（ｓ、１Ｈ）、４．６０−４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｂｒ、２Ｈ）、３．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．２８−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．０８−０．９２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１４２［Ｍ＋１］＋。
【０１４７】
ラセミ体シス−５−(２−フルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４９）を、出発物質として２，２  −ジフルオロシクロプロパンカルボン酸ブチルの代わりにシス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エチルを使用して、５−(２，２−ジフルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンについて記載した手順を用いて同様に調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．１６（ｓ、１Ｈ）、４．６７−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｂｒ、２Ｈ）、３．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．９５−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．１２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１４２［Ｍ＋１］＋。
【０１４８】
参考例３
５−(シクロプロピルメトキシ)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５１）
ＤＣＭ（１．８Ｌ）中のＰｈ３Ｐ（７５．５ｇ、０．２９ｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（５８．５ｇ、０．２９ｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、３−アミノ−５−ヒドロキシピラゾール（２４．０ｇ、０．２４ｍｏｌ）を１０分かけてゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を１０分間、０℃で撹拌し、シクロプロピルメタノール（１９．０ｇ、０．２６５ｍｏｌ）を同じ温度で１０分以内に滴下して加えた。混合物を４８時間室温で撹拌した。未溶解固形物を濾過して除去し、濾液を約１Ｌまで濃縮した。ｐＨが１と２の間になるまでＨＣｌ水溶液（７０ｍＬの水中に２５ｍＬの濃ＨＣｌ）を溶液に添加した。溶液を更に１０分間撹拌し、ついでＨ２Ｏ（３５０ｍＬ）を加えた。３０分間激しく撹拌した後、上層の水性相を分離し、２０ｇの固形ＮａＯＨをｐＨが約９から１１になるまで水性相にゆっくりと加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配（５０から１００％のＥｔＯＡｃ）で溶離する  ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、４．８ｇの油状生成物を得た。ＤＣＭ（２００ｍＬ）及び石油エーテル（２５０−３００ｍＬ）で粉砕して、白ないしは淡黄色の固形物として３．２ｇ（１０％）の５１を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３１（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４−１．１１（ｍ、１Ｈ）、０．５２−０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．３０−０．１５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１５４．０［Ｍ＋１］＋。
【０１４９】
参考例４
２−クロロ−Ｎ−(３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリミジン−４−アミン（５３）
2014524456.tif 000071
オーバーヘッド撹拌機及び還流凝縮器を備えた、乾燥させた５Ｌの三つ口丸底フラスコに、無水ＤＭＳＯ（２３００ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（２５０ｇ、１．６７８ｍｏｌ）の溶液を充填した。３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン(２２７．４ｇ、１．８４５８ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３８ｍＬ、２．５１７ｍｏｌ）を室温で順次加えた。得られた溶液を１６時間６０℃で撹拌し、室温に冷却し、氷水に注いだ。沈殿した黄色固形物を真空濾過により集め、水、１．５ＮのＨＣｌ（３×１Ｌ）でよく洗浄し、最後に水（４×５００ｍＬ）ですすいだ。沈殿物を空気吸込みによって一晩乾燥させて、３２０ｇ（８１％）の５３を黄色固形物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１９（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．８５−１．９２（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋１］＋。
【０１５０】
２−クロロ−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−フルオロピリミジン−４−アミン（５５）を、２，４−ジクロロピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジンを使用した以外は同様にして調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ｏＣ）δ１２．２８（ｓ、１Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、１．９４−１．８９（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．７１−０．６９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２５４．１［Ｍ＋１］＋。
【０１５１】
２，５−ジクロロ−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン（５７）を、２，４−ジクロロピリミジンの代わりに２，４，５−トリクロロピリミジンを使用した以外は同様に調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．１７（１Ｈ、ｓ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、６．２（ｓ、１Ｈ）、１．８９−１．９４（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．９７（ｍ、２Ｈ）、０．５−０．９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋１］＋。
【０１５２】
２−クロロ−Ｎ−(５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン（５９）を、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを使用した以外は同様に調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．１７（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１９−８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．９９−２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２３８．１［Ｍ＋１］＋。
【０１５３】
２−クロロ−Ｎ−(５−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン５（６１）を、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに５−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（ＣＡＳＲＮ  ８５２４４３−６４−２）を使用した以外は同様に調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．１６（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１９−８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．１３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．０５−０．９１（ｍ、１Ｈ）、０．５４−０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．１９（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）。（ＣＨ２はＤＭＳＯシグナルの下に隠れている）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２５０．１［Ｍ＋１］＋。
【０１５４】
２−クロロ−Ｎ−(５−(３，３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン（６３）を、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに５−(３，３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４５）使用した以外は同様にして調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２０−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．７２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋１］＋。
【０１５５】
２−クロロ−Ｎ−(５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン（６５）を、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ＣＡＳＲＮ  ３２６８２７−２１−８）を使用した以外は同様にして調製した：１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）  １０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、６．９１−８．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．０９−６．３９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．４９−３．７６（ｍ．１Ｈ）、２．２２−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９３（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋１］＋。
【０１５６】
２−クロロ−Ｎ−(５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン（６７）を、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ＣＡＳＲＮ  ２６４２０９−１６−７）を使用した以外は同様にして調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１９（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１５−８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．７１（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋１］＋。
【０１５７】
Ｎ−(５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−クロロ−ピリミジン−４−アミン（６９）を、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに  ５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを用いた以外は同様にして調製した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３０２．１［Ｍ＋１］＋。
【０１５８】
トランス−２−クロロ−Ｎ−［５−(２−フルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（７１）を、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりにトランス−５−(２−フルオロシクロ−プロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを使用した以外は同様にして調製した。
【０１５９】
ラセミ体シス−２−クロロ−Ｎ−［５−(２−フルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（７３）を、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりにシス−５−(２−フルオロシクロ−プロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを使用した以外は同様にして調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３５（ｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｂｒ、１Ｈ）、６．１０（ｂｒ、１Ｈ）、４．８０−５．０６（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋１］＋。
【０１６０】
2014524456.tif 000072
２−クロロ−Ｎ−(５−(テトラヒドロフラン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン（７５）を、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの代わりに５−(テトラヒドロフラン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（ＣＡＳＲＮ  １１８６６０９−１６−４）を使用した以外は同様にして調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．１０−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９５−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２３８（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１Ｈは検出されず；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋１］＋。
【０１６１】
2014524456.tif 000073
ラセミ体トランス−２−クロロ−Ｎ−［３−(２−フェニルシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン（７７）を、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりにトランス−３−(２−フェニル−シクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを出発物質として使用した以外は同様にして調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２９（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．４８（ｍ、７Ｈ）、２．１８−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．４８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋１］＋。
【０１６２】
2014524456.tif 000074
ラセミ体トランス−２−クロロ−Ｎ−［３−［２−(２−フルオロフェニル)シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン（７９）を、出発物質として３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりにトランス−３−［２−(２−フルオロ−フェニル)シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを使用した以外は同様にして調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３１（ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．１４（ｍ、５Ｈ）、６．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．３７−２．２４（ｄ、２Ｈ）、１．５６−１．４９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ＋１］＋。
【０１６３】
2014524456.tif 000075
２−クロロ−Ｎ−(５−(２，２−ジフルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン（８１）を、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに５−(２，２−ジフルオロ−シクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（ＣＡＳＲＮ  １１８６６０９−０７−３）を使用した以外は同様に調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５３（ｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．０５−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．１２−１．８８（ｍ、２Ｈ）。
【０１６４】
2014524456.tif 000076
２−クロロ−Ｎ−(５−(テトラヒドロフラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン（８３）を、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに５−(テトラヒドロフラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（ＣＡＳＲＮ  １０２８８４３−２１−１）を使用した以外は同様にして調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４４（ｓ、１Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．００−６．００（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．８８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．７２（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．８３（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋１］＋。
【０１６５】
参考例５
２−クロロ−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−６−メチルピリミジン−４−アミン（１８９）
５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．９８ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジン（２．６２ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．７ｍＬ、３２．１５ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（５０ｍＬ）の混合物を、３日間Ｎ２下で７０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、水（約７００ｍＬ）中に注いだ。固形物が沈殿するまで  反応物を室温で終夜撹拌した。固形物を濾過し、更なる水で洗浄し、高真空下で乾燥ポンピングして、固形物として２．３７ｇ（５９％）の１８９を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１２（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．９３から１．８４（ｍ、１Ｈ）、０．９６−０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．６４（ｍ、２Ｈ）。
【０１６６】
２−クロロ−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−メチルピリミジン−４−アミン（１８４）を、２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジンを使用した以外は同様にして調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１７（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．９７−１．８５（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．６９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５０．２［Ｍ＋１］＋。
【０１６７】
２−クロロ−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−６−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミン（１８６）を、２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−６−(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用した以外は同様にして調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３５（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝３０．２Ｈｚ、１Ｈ）、１０．９７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、０．５０Ｈ、回転異性体）、７．１３（ｓ、０．５０Ｈ、回転異性体）、６．３８（ｓ、０．５０Ｈ、回転異性体）、５．７３（ｓ、０．５０Ｈ、回転異性体）、１．９１（ｓ、１Ｈ）、０．９８−０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．７０（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０４．２／３０６．２［Ｍ＋１］＋。
【０１６８】
参考例６
５−(３，３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８５）
工程１：ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸（２０．０ｇ、１７５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２９３ｍＬ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（７５．３ｇ、２２７．９ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルクロリド（３３．０ｇ、２１０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（８：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固形物として１５．２ｇ（３７％）の３−オキソシクロブタンカルボン酸４−メトキシベンジルを得た。
【０１６９】
工程２：ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の４−メトキシベンジル３−オキソシクロブタンカルボキシレート（１５．２ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（２０．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、５％ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で２回で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１４．０ｇ（８４％）の３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸４−メトキシベンジルを得た。
【０１７０】
工程３：ジオキサン（２００ｍＬ）中のＮａＨ（２．８５ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＣＮ（２．９２ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、ついでジオキサン（１００ｍＬ）中の３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸４−メトキシベンジル（１４．０ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を４時間還流下で加熱した後、反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。水性層のｐＨを３ＮのＨＣｌで７に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、１３．５ｇの粗３−(３，３−ジフルオロシクロブチル)−３−オキソプロパンニトリルを得、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０１７１】
工程４：ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の３−(３，３−ジフルオロシクロブチル)−３−オキソプロパンニトリル（１２．５ｇ、７８．６ｍｍｏｌ)の溶液にヒドラジン水和物（５．９ｇ、１１７．９ｍｍｏｌ)を加え、得られた混合物を７５℃で一晩撹拌した。真空中で反応混合物を濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ)に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固形物として３．４６ｇ（３９％）の８５を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．１６−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．５７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋１］＋。
【０１７２】
参考例７
３−(３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)プロパンニトリル（８７）
工程１：０℃の無水トルエン（１Ｌ）中の(４−メトキシフェニル)メタノール（７６．３ｇ、５５２．４ｍｍｏｌ）の溶液に３０分間かけてＮａＨ（２７．６ｇ、６３０．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、ついで３−ブロモプロパン酸エチル（１００ｇ、５５２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、ついで２０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ついで真空下で濃縮して、無色の油として３−((４−メトキシベンジル)オキシ)プロパン酸エチル（１１２ｇ、８５％）を得た。
【０１７３】
工程２：−７８℃の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＭｅＣＮ（３１．８ｍＬ、６１１．０ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２４４．４ｍＬ、６１１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を同じ温度で１時間攪拌し、それに−７８℃の溶液をゆっくりと添加した。混合物を攪拌し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２４４．４ｍＬ、６１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を攪拌し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−((４−メトキシベンジル)オキシ)プロパン酸エチル（１１２ｇ、４７０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間、−４０℃で撹拌し、ついで、１ＮのＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ついで真空中で濃縮して、５−((４−メトキシベンジル)オキシ)−３−オキソ−ペンタンニトリル（７８ｇ、７９％）を黄色油として得た。
【０１７４】
工程３：ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の５−((４−メトキシベンジル)オキシ)−３−オキソ−ペンタンニトリル（７８ｇ、３３４．４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（５０ｇ、１ｍｏｌ）の混合物を還流させながら１６時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空下で除去し、残留物をＤＣＭ（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ついで真空下で濃縮した。残留物を５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として６６ｇ（８０％）の５−(２−((４−メトキシベンジル)オキシ)エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを得た。
【０１７５】
工程４：ＴＦＡ（３００ｍＬ）中の５−(２−((４−メトキシ−ベンジル)オキシ)−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６６ｇ、３３４．４ｍｍｏｌ）の溶液を還流させながら１６時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ（４００ｍＬ）及び２ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ついで真空下で濃縮して、１３ｇ（３８％）の２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)エタノールを黄色固形物として得た。
【０１７６】
工程５：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２−(３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)エタノール（１３ｇ、１０２．２ｍｍｏｌ）の溶液にＰＢｒ３（８３ｇ、３０６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間還流下で加熱し、ついで−１０℃に冷却し、注意深く飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３で（２００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、真空中で濃縮して、５−(２−ブロモエチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９．３ｇ、４８％）を黄色固形物として得た。
【０１７７】
工程６：アセトニトリル（１００ｍＬ）中の５−(２−ブロモエチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９．３ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）の溶液に水（３ｍＬ）中のＮａＣＮ（２．８８ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７０℃で１６時間攪拌し、ついで真空中で濃縮して溶媒を除去した。残留物をＤＣＭとブラインとの間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ついで  真空中で濃縮した。粗物質をＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃから結晶化させ、黄色固形物として４ｇ（６０％）の３−(３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)プロパンニトリル（８７)を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ２．６６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ)、２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ)、５．５４（１Ｈ、ｓ)．ＭＳ（ＥＳＩ＋)ｍ
ｚ：１３７［Ｍ＋１］＋。
【０１７８】
参考例８
５−(オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９１)
工程１：窒素下で３Ｌの四つ口丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１００ｇ、８８４．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れ、続いて０℃でＮａＨ（５３ｇ、１．３２ｍｏｌ、１．５０当量、６０％懸濁液）をバッチ式で添加した。得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の［２−(クロロメトキシ)エチル］トリメチルシラン（１１７．４ｇ、７０４．１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液をついで、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で１時間攪拌し、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、真空下で濃縮し、２ＬのＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物を２×１Ｌのブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。残留物を２００ｍＬの石油エーテルで粉砕した。固形物を濾過により回収し、石油エーテル（２×５００ｍＬ）で洗浄し、黄色固形物として１２５ｇ（５２％）の３−ニトロ−１−［［２−(トリメチルシリル)エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾールを得た。
【０１７９】
工程２：パージし窒素の不活性雰囲気に維持した２Ｌの丸底フラスコに３−ニトロ−１−［［２−(トリメチルシリル)エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（１２５．０ｇ、５１３．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１Ｌ）及びＰｄ／Ｃ（１３．０ｇ）を入れた。懸濁液を水素雰囲気下に置いた。得られた溶液を３０℃で４時間攪拌した。ついで、固形物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、１−［［２−(トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１０ｇ、収率８０％）を淡黄色固形物として得た。
【０１８０】
工程３：窒素下で２  Ｌの丸底フラスコに１−［［２−(トリメチルシリル)エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１０ｇ、５１５．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（１．２Ｌ）、ヘキサン−２，５−ジオン（６０．０ｇ、５２５．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を２時間還流下で加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５０）で溶離するＳｉＯ  ２クロマトグラフィーにより精製して、３−(２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−１−［［２−(トリメチルシリル)エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（１３２ｇ、８３％）を淡黄色固形物として得た。
【０１８１】
工程４：窒素下で５  Ｌの四つ口丸底フラスコにＴＨＦ（２Ｌ）中の３−(２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−１−［［２−(トリメチルシリル)エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（１３２．０ｇ、４５２．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、つづいてブチルリチウム（２０８ｍＬ、２．４Ｍ、１．１０当量）を１５分かけて−７８℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を４０分間−５０℃で撹拌した。これに、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（４０．０ｇ、５５５．０７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を３０分かけて−７８℃で撹拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、ついで、２Ｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。混合物を真空中で濃縮し、３×１ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×１Ｌの水と１×５００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０−１：５）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３−［３−(２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−１−［［２−(トリメチルシリル)エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキセタン−３−オール（１４２．０ｇ、収率８２％）を淡黄色油として得た。
【０１８２】
工程５：窒素下で２Ｌの三つ口丸底フラスコにＴＨＦ（８００ｍＬ）を入れ、続いて０℃で１０分かけて数バッチでＮａＨ（１０．４ｇ、２６０ｍｍｏｌ、１．５０当量、６０％懸濁液）を添加した。この懸濁液に３０分かけて  ０℃で撹拌しながら、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３−［３−(２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−１−［［２−(トリメチルシリル)エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキセタン−３−オール（６３．０ｇ、１７３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌した。混合物に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＣＳ２（１９．７ｇ、２５９．２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を、２０分かけて０℃で撹拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。混合物に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のヨードメタン（３７．０ｇ、２６０．７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、１０分かけて０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１時間攪拌し、ついで３００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、真空で濃縮し、１Ｌの水で希釈し、３×１ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×１Ｌの水と２×５００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮して、(［３−［３−(２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−１−［［２−(トリメチルシリル)エトキシ］−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキセタン−３−イル］オキシ)(メチルスルファニル)メタンチオン（８０．０ｇ、収率９７％）を黄色油として得た。
【０１８３】
工程６：窒素下で２Ｌの丸底フラスコに、トルエン（１．２Ｌ）中の(［３−［３−(２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−１−［［２−(トリメチルシリル)エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキセタン−３−イル］オキシ)(メチルスルファニル)メタンチオン（９７．０ｇ、２１３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、水素化トリブチルスズ（７４．７ｇ、２５６．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＡＩＢＮ（７．０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液を入れた。得られた溶液を１２０℃で３時間攪拌し、３０℃に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１００−１：５）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３−(２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−５−(オキセタン−３−イル)−１−［［２−(トリメチルシリル)エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（３０．０ｇ、３８％収率）を黄色油として得た。
【０１８４】
工程７：窒素下で２５０ｍＬの丸底フラスコに、３−(２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−５−(オキセタン−３−イル)−１−［［２−(トリメチルシリル)エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（１２．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、続いてＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＴＢＡＦ（１２０ｇ、５．０当量）の溶液を加えた。得られた溶液を８８℃で８時間攪拌し、３０℃に冷却し、真空中で濃縮し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物を２×３００ｍＬの水及び２×１００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１００−１：３）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３−(２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−５−(オキセタン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール（４．０ｇ、４８％収率）を白色固形物として得た。
【０１８５】
工程８：２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに３−(２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−５−(オキセタン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール（４．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１０．３ｇ、１４８．２ｍｍｏｌ、８．０当量）を入れ、続いてＮａＨＣＯ３（９．９ｇ、１１７．８ｍｍｏｌ、６．４当量）を少しずつ加えた。得られた溶液を２４時間１００℃で撹拌し、ついで３０℃に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を１５０ｍＬのＴＨＦで希釈した。固形物を濾過により回収し、２００ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（１から１０％のＭｅＯＨ）で溶離する中性アルミナ上でのクロマトグラフィーによって精製し、０．５ｇ（１９％）の５−(オキセタン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９１）を白色固形物として得た。
【０１８６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４０［Ｍ＋Ｈ］＋ ：１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３９（ｓ、１Ｈ）、４．８２−４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．５９−４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．０２（ｍ、１Ｈ）。
【０１８７】
参考例９
５−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９３）
2014524456.tif 000077
工程１：火炎乾燥フラスコに、不活性ガス雰囲気下で無水ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム溶液（１４５ｍＬ、３６３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を投入し、−７８℃に冷却した。ＭｅＣＮ（１３．０ｇ、３１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を−７０℃で１時間攪拌した。温度を−６９℃未満に維持しながら、ジフルオロ酢酸エチル（２５．０ｇ、２２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと１０分かけて加えた。反応混合物を−４５℃で２時間撹拌し、ついで−２０℃未満に温度を維持しながら、２ＮのＨＣｌ溶液（４．８ｍＬ）を加えてクエンチした。得られた透明な溶液を室温に温め、ついで真空下で濃縮して、粗４，４−ジフルオロ−３−オキソブタンニトリルを得、これを次の工程で直接使用した。
【０１８８】
工程２：ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の４，４−ジフルオロ−３−オキソブタンニトリルの溶液に、ヒドラジン水和物（３０ｍＬ）を加えた。反応物を、室温に冷却する前に１２時間還流下で加熱した。真空中で蒸発させた後、残留物をＤＣＭ中に抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。濾過後、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、油として５−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを得た（８．０ｇ、２工程で２７％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３４．０［Ｍ＋１］+。
【０１８９】
参考例１０
(４−エチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ベンズイミダゾール−５−イル)メタンアミン（９５）
2014524456.tif 000078
工程１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２ｍＬ）及びＣＳＡ（１００ｍｇ）を添加した。混合物をアルゴン下で２４時間還流して加熱した。溶媒除去後にＳｉＯ２クロマトグラフィーによって、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸を明赤色の固形物として得た（１．５ｇ、収率６０％）。
【０１９０】
工程２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ）及びＮ−メトキシ−メタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水及びブラインで順次洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒除去後にＳｉＯ２クロマトグラフィーによって、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１４０ｍｇ、８５％収率）を淡黄色油として得た。
【０１９１】
工程３：ＥｔＭｇＢｒ（０．７２ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）の溶液を、アルゴン下０℃で、ＴＨＦ中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間０℃で撹拌した。反応をクエンチさせるためにＮＨ４Ｃｌの溶液を注意深く添加した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水及びブラインで順次洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒除去後にＳｉＯ２クロマトグラフィーによって、１−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)プロパン−１−オンを無色の油として得た（４５ｍｇ、７２％収率）。
【０１９２】
工程４：ヒドロキシルアミン塩酸塩（５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)プロパン−１−オン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を一晩還流した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、水及びブラインで逐次洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒除去後にＳｉＯ２クロマトグラフィーによって、１−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)プロパン−１−オンオキシム（９５ｍｇ、９０％収率）を淡黄色の油として得た。
【０１９３】
工程５：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)プロパン−１−オンオキシム（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（５０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で  一晩撹拌した。溶媒除去後に逆相クロマトグラフィーによって、無色の油として(４−エチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ベンズイミダゾール−５−イル)メタンアミン(１０ｍｇ、収率３５％）を得た。
【０１９４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．３６（ｍ、１Ｈ）、５．４０−５．４５（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．１０（ｍ、３Ｈ）、１．６２−１．７２（ｍ、７Ｈ）、０．７７−０．８４（ｍ、３Ｈ）。
【０１９５】
参考例１１
(４−メトキシ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メタンアミン（９７）
2014524456.tif 000079
工程１：オーバーヘッド攪拌器を備えた２０Ｌの四つ口丸底フラスコを乾燥させ、窒素気流下で冷却させ、ついでＭｅＯＨ（２５００ｍＬ）中の２，４−ジニトロアニリン（５０ｇ、０．２７ｍｏｌ、１．０当量）及びＫＯＨペレット（４５．９６ｇ、０．８２ｍｏｌ、３．０当量）の溶液を充填した。反応混合物を５０℃で加熱した。この溶液に、水（４Ｌ）中のＮａＯＨ（２７５．０４ｇ、６．８２６ｍｏｌ、２５．０当量）の冷溶液に臭素（４３６．７０ｇ、２．７３ｍｏｌ、１０当量）を添加することによって調製された次亜臭素酸ナトリウムの水溶液を、４６−４８℃で３時間、滴下して添加した。反応混合物を更に２０分間４８℃に維持し、ついで室温に冷却した。黄色の沈殿を濾過によって回収し、真空中で乾燥させて、５−ブロモ−４−メトキシベンゾフラザンオキシド（１５ｇ、粗物質）を得た。粗物質を直接次の工程に取り上げた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．４６（ｓ、３Ｈ）、６．９２−６．９４（ｄ、１Ｈ）、７．２７−７．２９（ｄ、１Ｈ）。ＧＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４［Ｍ−１］＋。
【０１９６】
工程２：２ＬのＰａｒｒシェーカーボトルを乾燥させ窒素気流下で冷却し、つづいてＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中の５−ブロモ−４−メトキシベンゾフラザンオキシド（１００ｇ、０．４４ｍｏｌ、１．０当量）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、１０．０ｇ）を加えた。ついで、反応物を水素下で室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、真空中で濃縮して、暗褐色の半固体として４−ブロモ−３−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン（６１．０ｇ、粗物質）を得た。粗物質を直接次の工程に取り上げた。
【０１９７】
工程３：磁気攪拌器を備えた１Ｌの４口丸底フラスコを乾燥させ、窒素気流下で冷却し、ついで、ギ酸（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン（６１ｇ、０．２８ｍｏｌ、１．０当量）を入れた。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、冷却し、氷水（１Ｌ）でクエンチした。反応混合物を１０％のＮａＯＨ溶液で塩基性化し、酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を合わせ、ブライン溶液（７５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０−５０％のＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、褐色固形物として６−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３６ｇ、粗物質）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．２６（ｂｒ、３Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．３２（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、１２．６７（ｂｒ、１Ｈ）。
【０１９８】
工程４：５００ｍｌの管にＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中の６−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３６ｇ、０．１６ｍｏｌ、１．０当量）、ジヒドロピラン（４０．０１ｇ、０．４８ｍｏｌ、３．０当量）及びピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート（７．９６ｇ、０．０３２ｍｏｌ、０．２当量）を入れ、密封し、反応混合物を一晩９０℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０−４０％のＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−メトキシ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３０ｇ、６０％収率）を褐色固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５４−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．９２−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．００（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、３Ｈ）、５．６０−５．６４（ｄ、１Ｈ）、７．２４−７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．３７−７．４０（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）。
【０１９９】
工程５：オーバーヘッド攪拌器を備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコを乾燥させ、窒素気流下で冷却し、ついで１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メトキシ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３０ｇ、０．０９６ｍｏｌ、１．０当量）を入れた。混合物を窒素で脱気した。室温で脱気された溶液に、トランス−β−スチレンボロン酸（１４．２６ｇ、０．０９６ｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６２．８２ｇ、０．１９ｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ(ＩＩ）Ｃｌ２（ＰＰｈ３)２（３．３８ｇ、０．００４ｍｏｌ、０．０５当量）を順次加え、ついで反応物を１００℃で６時間攪拌しながら加熱した。反応混合物を氷冷水（１Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（４０−５０％のＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、４−メトキシ−５−スチリル−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２５ｇ、７７％）を褐色固形物として得た。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５７−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、３Ｈ）、５．６２−５．６４（ｄ、１Ｈ）、７．１２−７．４３（ｍ、６Ｈ）、７．５１−７．６２（ｍ、４Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５［Ｍ＋１］＋。
【０２０１】
工程６：オーバーヘッド攪拌器を備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコを乾燥させ、窒素気流下で冷却し、ついで、ジオキサン（２５０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）中の４−メトキシ−５−スチリル−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール(２５ｇ、０．０７４ｍｏｌ、１．０当量）を入れた。この溶液に、０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（３６．７７ｇ、０．１７ｍｏｌ、２．３当量）及び四酸化オスミウム（１５ｍＬ、４％水溶液）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷冷水（１Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（４０−５０％のＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４−メトキシ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド（１５ｇ、７７％）を淡黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．７１−１．８４（ｍ、３Ｈ）、２．０４−２．３２（ｍ、３Ｈ）、３．７２−３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、３Ｈ）、５．４７−５．５１（ｄ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．７９−７．８２（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）。
【０２０２】
工程７：磁気攪拌器を備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコを乾燥させ、窒素気流下で冷却し、ついで、４−メトキシ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド（１５ｇ、０．０５７ｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＯＡｃ（１５．６７ｇ、０．１２ｍｏｌ、２．０当量）、ヒドロキシアミン塩酸塩（８．０１ｇ、０．１２ｍｏｌ、２．０当量）及びＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を入れ、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）に溶解させた。有機層を水（２×３００ｍＬ）及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮して、４−メトキシ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒドオキシム（１４．５ｇ、９３％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５８−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．２２（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．９７−４．００（ｄ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、３Ｈ）、５．６３−５．６６（ｄ、１Ｈ）、７．３１−７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．５９−７．６１（ｄ、１Ｈ）、８．３７−８．３８（ｄ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：２７６（Ｍ＋１）。
【０２０３】
工程８：１Ｌのオートクレーブを窒素気流下で冷却し、４−メトキシ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒドオキシム(１４．５０ｇ、０．０５２ｍｏｌ、１．０当量）及びＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のアンモニア水（３０ｍＬ）を加えた。これに、ラネーニッケル（１５．０ｇ、ｗ／ｗ）を添加し、反応物を水素（〜６０ｐｓｉの圧力）下で一晩室温で攪拌した。ついで、反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗物質をＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（５から１０％のＭｅＯＨ）を使用する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製して、(４−メトキシ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メタンアミン（９７、８．０ｇ、５７％）を褐色の粘稠な油状液体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５８−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．９２−３．９８（ｄ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、３Ｈ）、５．５８−５．６１（ｄ、１Ｈ）、７．１０−７．２４（ｍ、２Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６８−１．７５（ｍ、３Ｈ）、２．０７−２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｂｒ、２Ｈ）、３．７３−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｂｒ、２Ｈ）、４．１０−４．１３（ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、３Ｈ）、５．４２−５．４４（ｄ、１Ｈ）、７．０８−７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．１７−７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）。
【０２０４】
参考例１２
(４−エチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メタンアミン（９９）
2014524456.tif 000080
工程１：ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１（１００ｇ、０．６１３ｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１７１．７１ｍＬ、１．２３ｍｏｌ、２当量）及びジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（１３３．６５ｇ、０．６１ｍｏｌ、１．５当量）を室温で加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ついで乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｇ、９４％収率）をオフホワイトの固形物として得た。粗物質を更に精製することなく次の工程に用いた。
【０２０５】
工程２：無水ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｇ、０．５６ｍｏｌ）の溶液にＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３．０Ｍ、１．１２ｍｏｌ、２当量）を−１５℃で滴下して加えた。反応混合物を２時間、−１５℃で撹拌した。ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＤＤＱ（１２９ｇ、１．１２ｍｏｌ、２当量）の溶液を−１５℃で加え、ついで反応混合物を室温まで加温し、撹拌を２時間継続した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗物質を１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、４−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、１２％収率）を黄色固形物として得た。
【０２０６】
工程３：無水ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の４−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０ｇ、０．０７ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を加えた。ついで、懸濁液を６時間水素（３ｋｇ圧）下で攪拌した。完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮して、５−アミノ−４−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．６ｇ、７６％収率）を得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程に用いた。
【０２０７】
工程４：無水ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の４−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．６ｇ、０．０５２ｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２０ｍＬ、０．２６ｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を１６時間４０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、粗固形物をアセトンと水の混合物（１：１、４０ｍＬ）に再溶解した。ついで、濃ＨＣｌ（１４ｍＬ）及び亜硝酸ナトリウム（３．９５ｇ、０．０５７ｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加え、反応混合物を３０分間同じ温度で撹拌した。得られた溶液を、０℃でＥｔＯＡｃ及び水混合物（１：１、４０ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（１０．２１ｇ、０．２１ｍｏｌ、４当量）及びＣｕＣＮ（１０．５ｇ、０．０８４ｍｏｌ、１．６当量）の溶液に滴下して加えた。ついで、反応混合物を室温に温め、更に２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として４−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（６．８ｇ、７６％収率）を得た。
【０２０８】
工程５：無水トルエン（７０ｍＬ）中の４−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（６．８ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０．５３ｇ、０．１２ｍｏｌ、３当量）及びピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート（４ｇ、０．０２ｍｏｌ、０．５当量）を加え、反応混合物を１６時間還流下で加熱した。反応混合物を濃縮し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４−エチル−１−(テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（７ｇ、６９％収率）を黄色油として得た。
【０２０９】
工程６：無水ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の４−エチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル６（７．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の溶液にＣｏＣｌ２（５．６９ｇ、０．０４３ｍｏｌ、１．６当量）及びＮａＢＨ４（１２．４４ｇ、０．３３ｍｏｌ、１２当量）を加えた。反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌し、ついでセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、(４−エチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メタンアミン（５．２ｇ、７３％）をオフホワイトの固形物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．１９−１．２３（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．９９（ｍ、３Ｈ）、５．６１−５．６４（ｄ、１Ｈ）、７．２９−７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．４７（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。
【０２１０】
参考例１３
１−(６−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エタンアミン（１０１）
2014524456.tif 000081
工程１：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びジヒドロピラン（８．１ｇ、９６ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流下で加熱した。溶媒を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を残留物に添加した。ｐＨをＫ２ＣＯ３を用いて約８に調整した。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（２：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−６−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを黄色固形物として得た（２．１ｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９５．２［Ｍ＋１］＋。
【０２１１】
工程２：ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．１ｇ、７．１ｍｍｏｌ)、Ｚｎ(ＣＮ)２（１．７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＤＰＰＦ)２Ｃｌ２（５７９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩８０℃で撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（２：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、６−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを固形物（１．１ｇ、６２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．３［Ｍ＋１］＋。
【０２１２】
工程３：０℃、窒素下で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、内部反応温度が１０℃未満のままになる速度でＴＨＦ（８ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中のＣＨ３ＭｇＢｒの溶液を滴下した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をゆっくりと氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、室温で０．５時間撹拌した。溶液のｐＨを、クエン酸によって５．０〜６．０に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル（１：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１−(６−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エタノンを黄色固形物（１．１ｇ、９０．１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５９．２［Ｍ＋１］＋。
【０２１３】
工程４：室温でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−(６−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エタノン（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（３．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）の混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩（８９６ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間、８０℃で撹拌し、ついで真空中で濃縮した。水（２００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ×３）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮して１−(６−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エタノンオキシムを黄色固形物（１．１ｇ、９０．２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９４．３［Ｍ＋１］＋。
【０２１４】
工程５：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＨＯＡｃ中（４ｍＬ）中の１−(６−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エタノンオキシム（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、亜鉛（２．６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２．２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の混合物を４時間、８０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。アンモニア水溶液（５０ｍＬ）を残留物に添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（１０：１：０．２）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１−(６−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エタンアミン（１０１）を黄色固形物（８４０ｍｇ、８０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６０．２［Ｍ＋１］＋。
【０２１５】
参考例１４
１−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)エタンアミン（１０３）
2014524456.tif 000082
工程１：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−ニトロベンゼンアミン（２．０ｇ、９ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ２（１０．２ｇ、５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間還流下で加熱し、ついで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。得られたスラリーをセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、褐色油（１．５ｇ、９０％）として３−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８６．９［Ｍ＋１］＋。
【０２１６】
工程２：ギ酸（１０ｍＬ）中の３−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（１．５ｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流下で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物にＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で蒸発させ、灰色の固形物（１．５ｇ、９５％）として４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９７［Ｍ＋１］＋。
【０２１７】
工程３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール(１．５ｇ、７ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流下で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（１０：１から３：１）を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを灰色の固形物（１．６ｇ、７５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋１］＋。
【０２１８】
工程４：ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．６ｇ、６ｍｍｏｌ）、トリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン（２．４ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（０．７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を６時間８０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。ＨＣｌ（１．０当量）を合わせた抽出物に添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。混合物のｐＨを、水性ＮＨ４ＯＨ溶液（３５％）の添加により〜８に調整した。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)エタノンを灰色の固形物（０．８ｇ、５９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４５．１［Ｍ＋１］＋。
【０２１９】
工程５：室温でＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)エタノン（８００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（２．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩（３２５ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間、８０℃で撹拌し、ついで  真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬ×３）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮して、１−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)エタノンオキシムを黄色固形物（５３８ｍｇ、８５．０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６０．３［Ｍ＋１］＋。
【０２２０】
工程６：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＨＯＡｃ中（５ｍＬ）中の１−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)エタノンオキシム（５３８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、亜鉛（６５１ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ水溶液（５４１ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間８０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物に水性ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（１０：１：０．２）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)エタンアミン（１０３）を黄色固形物（４５８ｍｇ、収率、９０．１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．１［Ｍ＋１］＋。
【０２２１】
参考例１５
(２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミン（１０５）
2014524456.tif 000083
工程１：室温でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１−(２−ブロモフェニル)プロパン−２−オン（１．５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（６９３ｍｇ、８．４５ｍｍｏｌ）の混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩（５３９ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、それを真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、１−(２−ブロモフェニル)プロパン−２−オンオキシムを黄色固形物（１．５１ｇ、９４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２８．１［Ｍ＋１］＋。
【０２２２】
工程２：室温で無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−(２−ブロモフェニル)プロパン−２−オンオキシム（１．３６ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７２２ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（８１９ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。室温で１時間撹拌した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．２６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１時間続けた。反応混合物をＳｉＯ２のパッドに通し、真空中で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２−(２−ブロモフェニル)−３−メチル−２Ｈ−アジリンを黄色油（７５８ｍｇ、収率６０．５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ＝２４２．１［Ｍ＋３３］＋。
【０２２３】
工程３：キシレン（２０ｍＬ）中の２−(２−ブロモフェニル)−３−メチル−２Ｈ−アジリン（７５８ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の溶液を７日間１６０℃で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドールを黄色油（５７２ｍｇ、７５．５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１０．１［Ｍ＋１］＋。
【０２２４】
工程４：アルゴン雰囲気下、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール（５７２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ(ＣＮ)２（３５１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、亜鉛（３５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（６０６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２(ｄｂａ)３（４９８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間１２０℃で加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色油（４０８ｍｇ、９６％）として２−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．２［Ｍ＋１］＋。
【０２２５】
工程５：ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、２０ｍＬ）中の２−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（４０８ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液にラネーニッケル（１００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３時間１気圧の水素下で撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を真空中で濃縮して、黄色固形物（３９８ｍｇ、９５．１％）として(２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミン（１０５）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１４４．３［Ｍ−１６］＋。
【０２２６】
参考例１６
(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミン（１０７)
2014524456.tif 000084
工程１：−７８℃の無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の５−フルオロ−１Ｈ−インドール（２．５ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）及びクロロトリイソプロピルシラン（３．９２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（１．６ｍｏｌ／Ｌ、１２．７ｍＬ、２０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７０℃未満に内部反応温度を維持する速度で滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を１時間−７８℃で撹拌し、ついで水（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、真空下で濃縮して、５−フルオロ−１−(トリイソプロピルシリル)−１Ｈ−インドールを黄色油（５．２７ｇ、９７．６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９２．３［Ｍ＋１］＋。
【０２２７】
工程２：−７８℃で窒素下で無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の５−フルオロ−１−(トリイソプロピルシリル)−１Ｈ−インドール（２．５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．４２ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１．９２ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、内部反応温度を−７０℃未満に維持する速度で、ＴＨＦ（１．６Ｍ、１０．７ｍＬ、１７．１５ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉ溶液を滴下した。ついで、混合物を２時間−７８℃で撹拌した。反応混合物を氷（１００ｇ）、水（２００ｍＬ）、及びＤＣＭ（１００ｍＬ）のスラリー中に注いだ。水性相のｐＨをＨＣｌ（２Ｍ）で４．０に調整した。沈殿物が形成され、これを濾過し、水（１０ｍＬ）及びエトキシエタン（１０ｍＬ）で洗浄し、５−フルオロ−１−(トリイソプロピルシリル)−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を白色固形物（５８０ｍｇ、２０．２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３６．２［Ｍ＋１］＋。
【０２２８】
工程３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−１−(トリプロピルシリル)−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８５１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４５２ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物にアンモニア水（１ｍＬ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を溶出溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物としてとして５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドを得た（２６０ｍｇ、５２．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７９．２［Ｍ＋１］＋。
【０２２９】
工程４：５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（２４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ中のＢＨ３の溶液（１．０Ｍ、１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＨＣｌ溶液（１．０Ｍ、２０ｍＬ）でクエンチした後、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物のｐＨを、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液を添加して約１０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（１０：１：０．１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミン（１０７）を黄色固形物として得た（１９０ｍｇ、８６．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１４８．１［Ｍ−１６］＋。
【０２３０】
参考例１７
Ｎ−メチル−１−(３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メタンアミン（１０９）
2014524456.tif 000085
工程１：窒素下ＮＭＰ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール（１０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（８．７８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ(ＣＮ)２（９．２２ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間１１０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×５）。合わせた抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固形物として、１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（３．７６ｇ、５２．５％）を得、これを更に精製することなく次の工程に進めた。
【０２３１】
工程２：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（１．６５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．８６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）及びＩ２（５．６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、白色固形物（２．０１ｇ、６４．７％）として、３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋１］＋。
【０２３２】
工程３：窒素下でＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（３．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ジヒドロピラン（１．８４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨを（２１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）８５℃で一晩加熱した。水（４０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物として３−ヨード−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（３．３１ｇ、８４．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋１］＋。
【０２３３】
工程４：窒素下、密封したバイアル中において、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−ヨード−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル物（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６１．３４ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（１０．３ｍｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１８ｍｇ、０．１４２）の混合物を、１００分間マイクロ波オーブン中で１２０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、白色固形物として３−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（１２ｍｇ、３５．５％)を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋１］＋。
【０２３４】
工程５：ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ、１０ｍＬ）中の３−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（２０ｍｇ）を加えた。混合物を水素下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、(３−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メタンアミン（１２０ｍｇ、９１．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋１］＋。
【０２３５】
工程６：ＤＣＭ（８ｍＬ）中の(３−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メタンアミン（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、(Ｂｏｃ)２Ｏ（１０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３滴）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィー（３：１）により精製して、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル(３−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メタンメチルカルバメート（１００ｍｇ、５９．２％）。ＭＳ（ＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋１］＋。
【０２３６】
工程７：ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル(３−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メチルカルバメート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（２１．６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、ＣＨ３Ｉ（１２７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌した反応混合物に加えた。混合物を濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチルメチル((３−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メチル)カルバメート（８５ｍｇ、８１．６％）を得たとして。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋１］＋。
【０２３７】
工程８：ＤＣＭ（８ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル((３−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メチル)カルバメート（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、白色固形物（３０ｍｇ、７２．４％）としてＮ−メチル−１−(３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メタンアミン（１０９）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７６［Ｍ＋１］＋。
【０２３８】
参考例１８
(６−クロロ−２−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)メタンアミン（１１１）
2014524456.tif 000086
工程１：ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の４−クロロ−２−ニトロベンゼンアミン（２．０ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）及び１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（２．３ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固形物を真空中で乾燥させ、黄色固形物（２．６ｇ、８６．７％）として３−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンを得た。
【０２３９】
工程２：ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の３−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（４．０ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ２（１７．９ｇ、７９．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４時間還流下で加熱した。室温に冷却後、１，１，１−トリメトキシエタン（１２．９ｇ、７９．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４時間１２０℃で撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で処理し、セライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、黄色固形物（３．５ｇ、８９．７％）として４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４４．９［Ｍ＋１］＋。
【０２４０】
工程３：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３．５ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（２７２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．９ｇ、７１．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ勾配（０から９％のＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（３．２ｇ、６９．６％）として４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２９．０［Ｍ＋１］＋。
【０２４１】
工程４：ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３．２ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ(ＣＮ)２（２．３ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（１．１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を３時間９０℃で攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（０から６％のＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（１．０ｇ、３７．２％）として６−クロロ−２−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６．２［Ｍ＋１］＋。
【０２４２】
工程５：ＮＨ３／メタノール（７Ｎ、１０ｍＬ）中の６−クロロ−２−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボニトリル（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（１００ｍｇ）の混合物を、２時間水素下で撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を真空中で濃縮し、黄色の固形物（１１１、６００ｍｇ、５９．０％）として粗(６−クロロ−２−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)メタンアミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０．３［Ｍ＋１］＋。
【０２４３】
参考例１９
(６−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メタンアミン（１１３）
2014524456.tif 000087
工程１：窒素下、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＤＨＰ（２．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で一晩加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物にＤＣＭ（３００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶出溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の油（１．１ｇ、９０％）として４−ブロモ−６−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９５．１［Ｍ＋１］＋。
【０２４４】
工程２：ＮＭＰ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール（１．１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ(ＣＮ)２（８７３ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（６４６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で一晩１００℃で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物を溶出溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１０：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（４００ｍｇ、５０％）として６−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．３［Ｍ＋１］＋。
【０２４５】
工程３：ＮＨ３／ＭｅＯＨの溶液（７Ｎ、１０ｍＬ）中の６−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（５０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２時間、水素下で攪拌した。それをセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮し、褐色固形物（１２０ｍｇ、〜１００％）として(６−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メタンアミン（１１３）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．３［Ｍ＋１］＋。
【０２４６】
参考例２０
(６−クロロ−２−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)メタンアミン（１１５）
2014524456.tif 000088
工程１：ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の４−クロロ−２−ニトロベンゼンアミン（２．０ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）及び１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（２．３ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固形物を真空下で乾燥させ、黄色固形物（２．６ｇ、８６．７％）として３−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンを得た。
【０２４７】
工程２：ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の３−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（４．０ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ２（１７．９ｇ、７９．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４時間還流下で加熱した。室温に冷却後、１，１，１−トリメトキシエタン（１２．９ｇ、７９．５０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を１４時間１２０℃で撹拌し、ついで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で処理し、セライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色固形物（３．５ｇ、８９．７％）として４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４４．９［Ｍ＋１］＋。
【０２４８】
工程３：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３．５ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（２７２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．９ｇ、７１．３０ｍｍｏｌ）を７５℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（０から９％のＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（３．２ｇ、６９．６％）として４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２９．０［Ｍ＋１］＋。
【０２４９】
工程４：ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３．２ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ(ＣＮ)２（２．３ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（１．１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を３時間９０℃で攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ勾配（０から６％のＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（１．０ｇ、３７．２％）として６−クロロ−２−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６．２［Ｍ＋１］＋。
【０２５０】
工程５：ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ、１０ｍＬ）中の６−クロロ−２−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボニトリル（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（１００ｍｇ）の混合物を、２時間水素下で撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、黄色固形物として粗(６−クロロ−２−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)メタンアミン（１１５、６００ｍｇ、５９．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２８０．３［Ｍ＋１］＋。
【０２５１】
参考例２１
１−(６−クロロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１１７ｍｇ）
2014524456.tif 000089
工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の(６−クロロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)メタンアミン（７００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）溶液に、(Ｂｏｃ)２Ｏ（６３２ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８００ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を溶出溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（９００ｍｇ、９３％）としてｔｅｒｔ−ブチル(６−クロロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)メチルカルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６６．２［Ｍ＋１］＋。
【０２５２】
工程２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル(６−クロロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)メチルカルバメート（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、９８．４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を０度で加えた。室温で３０分間攪拌した後、ＣＨ３Ｉ（３４９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで０℃でＨ２Ｏでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色の油（３１０ｍｇ、９９％）として、ｔｅｒｔ−ブチル(６−クロロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)メチル(メチル)カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８０．３［Ｍ＋１］＋。
【０２５３】
工程３：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル(６−クロロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)メチル(メチル)カルバメート（３１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０℃でＮＨ４ＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３０）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色の油（２００ｍｇ、８８％）として、１−(６−クロロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン（１１７）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０．１［Ｍ＋１］＋。
【０２５４】
参考例２２
(３−メトキシ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メタンアミン（１１９）
2014524456.tif 000090
工程１：ＮＭＰ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール（１０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（８．７８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ(ＣＮ)２（９．２２ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ）を、窒素下で１６時間１１０℃で加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、白色固形物（３．７６ｇ、５２．５％）として１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルを得た。
【０２５５】
工程２：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（１．６５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＨ（１．８６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）及びＩ２（５．６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を真空下で濃縮し、白色固形物（２．０１ｇ、６４．７％）として３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋１］＋。
【０２５６】
工程３：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルた（３．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ＤＨＰ（１．８４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（２１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８５℃で一晩加熱した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として（３．３１ｇ、８４．０％）３−ヨード−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋１］＋。
【０２５７】
工程４：ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の３−ヨード−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３．５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ＣＳＣＯ３（２．７ｍｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）、及び３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（０．０１４２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、密封バイアル中、マイクロ波オーブンにて、９０℃で１００分間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（１３ｍｇ、３５．７％）として３−メトキシ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル)を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋１］＋。
【０２５８】
工程５：ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ、１０ｍＬ）中の３−メトキシ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（２０ｍｇ）の混合物を水素下で一晩撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を真空中で濃縮し、油（１１９）（１３０ｍｇ、９１．４％）として(３−メトキシ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メタンアミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋１］＋。
【０２５９】
参考例２３
１−(６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)エタンアミン（１２１）
2014524456.tif 000091
工程１：０℃にて、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（７５ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ニトロアニリン（１０．０ｇ、４２．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、１０℃未満の内部反応温度を維持する速度で、Ｂｒ２（９．９ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで水（５００ｍＬ）に注ぎ、続いて有機相を分離した。水性相のｐＨをＮＨ４ＯＨを加えることによって約７に調整し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮し、黄色固形物（１４、９３％）として２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロアニリンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ−１］−。
【０２６０】
工程２：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロアニリン（１４ｇ、５９ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ２（６６ｇ、２９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５時間還流下で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を加えた。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、灰色の固形物（１０．１ｇ、１００％）として３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋１］＋。
【０２６１】
工程３：ギ酸（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１０．１ｇ、４９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩１１０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、黄色固形物（１０ｇ、収率、７３％）として４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋１］＋。
【０２６２】
工程４：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びジヒドロピラン（１１．７ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、３時間還流で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配し、ｐＨをＫ２ＣＯ３を添加することによって約８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（２．３ｇ、６４％）として４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋１］＋。
【０２６３】
工程５：ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ(ＣＮ)２（１．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（５３５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えた。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物（１．０４ｇ、８５％）として、６−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋１］＋。
【０２６４】
工程６：無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボニトリル（１ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−７８℃でゆっくりと、ＴＨＦ（３．０Ｍ、７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）中のＭｅＭｇＢｒ溶液を滴下した。室温で一晩撹拌した後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ｐＨをＨＣｌ溶液（１．０Ｍ）を添加することによって約５−６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物（１．０ｇ、９３．５％）として１−(６−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール４−イル)エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋１］＋。
【０２６５】
工程７：水（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１−(６−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)エタノン（１．０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨを（１．９７ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間８０℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）でクエンチした。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色固形物（６７８ｍｇ、９９．８％）として１−(６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)をエタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７９．３［Ｍ＋１］。
【０２６６】
工程８：ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の１−(６−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)エタノン（６７６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３．１２ｇ、３８ｍｍｏｌ）、及びヒドロキシルアミン塩酸塩（７９２ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の混合物を１時間８０℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物に水（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を真空で濃縮し、黄色固形物（６５８ｍｇ、８９．８％）として１−(６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)エタノンオキシムを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９４．３［Ｍ＋１］＋。
【０２６７】
工程９：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１−(６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)エタノンオキシム（３５１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（１．１８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（９７３ｍｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間８０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物にＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（１０：１：０．２）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物（３１８ｍｇ、９７．７％）として１−(６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)エタンアミン（１２１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８０．１［Ｍ＋１］＋。
【０２６８】
参考例２４
(６−クロロ−３−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メタンアミン（１２３）
2014524456.tif 000092
工程１：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（２．２４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、及びＺｎ(ＣＮ)２（９．２２ｇ、２５．８）の混合物を、窒素下、１６時間１２０℃で加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬの×５）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、白色固形物（２．０ｇ、８６．９％）として、６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルを得た。
【０２６９】
工程２：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルた（２．０ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１．８９ｇ、３３．７８ｍｍｏｌ）及びＩ２（５．７２ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を真空中で濃縮し、白色固形物（２．０１ｇ、５８．８％）として、６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋１］＋。
【０２７０】
工程３：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（２．０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）、ジヒドロピラン（１．０９ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ一水和物（１２７ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で終夜８０℃で加熱した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（２ｇ、７８．４％）として６−クロロ−３−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋１］＋。
【０２７１】
工程４：ジオキサン（２ｍＬ）中の６−クロロ−３−ヨード−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（６００ｍｇ、１．５５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６４４ｍｇ、３．０３７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)（１８６ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、及び２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（２９０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、密封バイアル中で１８時間、マイクロ波オーブン中で１００℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水でクエンチした。有機層を真空下で濃縮し、白色固形物（２３０ｍｇ、５３．９％）として６−クロロ−３−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋１］＋。
【０２７２】
工程５：ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ、１０ｍＬ）中の６−クロロ−３−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル(１５０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル(２０ｍｇ）の混合物を室温で一晩水素下で攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮し、油（１３０ｍｇ、７２．３％）として(６−クロロ−３−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メタンアミン（１２３）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋１］＋。
【０２７３】
参考例２４
１−(６−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン（１２５）
2014524456.tif 000093
工程１：ＮＭＰ（１５０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（７．９７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、及びＺｎ(ＣＮ)２（８．４６ｇ、９３ｍｍｏｌ）を窒素下で１６時間１１０℃で加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮し、白色固形物（７．０ｇ、９３．５％）として６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを得た。
【０２７４】
工程２：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（１．７８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ＤＨＰ（１．８４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（２１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で一晩８５℃で加熱した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（２．０ｇ、７３．８％）として５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルを得た。
【０２７５】
工程３：ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（７Ｎ、２０ｍＬ）中の５−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（４０ｍｇ）の混合物中を室温で一晩水素下で攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、油（３５０ｍｇ、２８．７％）として(５−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル)メタンアミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋１］＋。
【０２７６】
工程４：ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の(５−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル)メタンアミン（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に（Ｂｏｃ)２  Ｏ（１．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６滴）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（２．２ｇ、６０．３％）としてｔｅｒｔ−ブチル(５−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル)メチルカルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋１］＋。
【０２７７】
工程５：−６０℃に冷却された無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル(５−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル)メチルカルバメート（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２１．６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。−６０℃で３０分間撹拌した後、ＣＨ３Ｉ（１２７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（１７０ｍｇ、９７％）としてｔｅｒｔ−ブチル(５−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル)メチル(メチル)カルバメートを得た（１７０ｍｇ、９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋１］＋。
【０２７８】
工程６：ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル(５−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル)メチル(メチル)カルバメート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を２時間０℃で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として１−(６−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン（１２５、１２０ｍｇ、８３．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋１］＋。
【０２７９】
参考例２５
(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メタンアミン（１２７）
2014524456.tif 000094
工程１：丸底フラスコに、４−ブロモ−６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ一水和物（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．５９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、１８時間還流下で加熱し、ついで溶媒を真空下で除去した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色の油として４−ブロモ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インダゾール（１．０３ｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５．２［(Ｍ−ＴＨＰ基）＋１］＋。
【０２８０】
工程２：密封キャップバイアルに、４−ブロモ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インダゾール（１．０３ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ(ＣＮ)２（０．３８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（０．２４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（８ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下で５分間脱気し、ついで、混合物を１６時間８５℃で窒素下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗混合物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、固形物（０．６９ｇ、７９％）として１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６．３［Ｍ＋１］＋。
【０２８１】
工程３：アンモニア（メタノール中の２Ｍ溶液、１０ｍＬ）中の１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（４４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液にラネーＮｉ（１．２７ｇ、水に懸濁）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１気圧）、室温で１６時間攪拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メタンアミン（１２７、２６７ｍｇ、収率：６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．２［Ｍ＋１］＋。
【０２８２】
参考例２６
(６−メトキシ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メタンアミン（１２９）
2014524456.tif 000095
工程１：丸底フラスコに、４−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ一水和物（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．４８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、１８時間還流し、ついで溶媒を真空下で除去した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として４−ブロモ−６−メトキシ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール（１．５３ｇ、定量的）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１．２［Ｍ＋１］＋。
【０２８３】
工程２：密封したマイクロ波バイアルに、４−ブロモ−６−メトキシ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール（１．５０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ(ＣＮ)２（０．６２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（０．２２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１３ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下で５分間脱気し、ついで２５分間１４５℃でマイクロ波反応器中で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を水とＥｔＯＡｃの間に分配し、層を分離した。有機層を水（３×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、固形物（１．０６ｇ、８６％）として６−メトキシ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８．２［Ｍ＋１］＋。
【０２８４】
工程３：アンモニア（メタノール中に２Ｍ溶液、１５ｍＬ）中の６−メトキシ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（３５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（１．１７ｇ、水に懸濁）を添加した。混合物を室温で１６時間水素雰囲気（１気圧）下で攪拌し、ついで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗(６−メトキシ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メタンアミン（１２９、２７０ｍｇ、収率：７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２．４［Ｍ＋１］＋。
【０２８５】
参考例２７
１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)エタンアミン（１３１）
2014524456.tif 000096
工程１：無水ＤＭＦ（３６ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（２．３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、０．５１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。室温で５分間攪拌した後、ヨードメタン（２．２ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄褐色固形物として４−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．４２ｇ、５８％）及び４−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（０．２９ｇ、１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２９．１［Ｍ＋１］＋。
【０２８６】
工程２：ＮＭＰ（２４ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．４２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）及びトリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン（２．７４ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、アルゴン雰囲気下でＰｄ(０)(ＰＰｈ３)４（１．０８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。混合物を一晩１１０℃で加熱した後、それを冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で蒸発させた。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色の油（１．２４ｇ、９０％）として４−(１−エトキシビニル)−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２１．３［Ｍ＋１］＋。
【０２８７】
工程３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（２．０Ｎ、１０ｍＬ）中の４−(１−エトキシビニル)−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．２４ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌後、水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水性ＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で蒸発させ、白色固形物（６００ｍｇ、５５％）として１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．２［Ｍ＋１］＋。
【０２８８】
工程４：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)エタノン（９００ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＮａＯＡｃを（３．８４ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を４０℃で一晩撹拌し、溶媒を真空で濃縮して、白色固形物（８４８ｍｇ、８７％）として１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)エタノンオキシムを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０８．２［Ｍ＋１］＋。
【０２８９】
工程５：ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)エタノンオキシム（８４８ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末化亜鉛（１３．６ｇ、２１２．５ｍｍｏｌ、５０．０当量）及びＮＨ４Ｃｌ（１３．６ｇ、２５１ｍｍｏｌ、６０．０当量）を加えた。混合物を一晩還流下で加熱し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物にＤＣＭを加え、混合物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して、シロップ（７８５ｍｇ、８７％）として１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)エタンアミン（１３１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７７．２［Ｍ−ＮＨ２］＋。
【０２９０】
参考例２８
(３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミン（１３３）
2014524456.tif 000097
工程１：０℃の無水ＤＭＦ（２．８ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル(５１４．０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（８．５ｍＬ）に溶解させたＮＣＳ（５１７．３ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をゆっくり室温に温めた。２０時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をヘプタン：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（６３０ｍｇ、９８．７％）として３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７７．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．９９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．２６（ｍ、１Ｈ）。
【０２９１】
工程２：メタノールにおけるアンモニア（２Ｍ、４５ｍＬ）中の３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（６３０．０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中のラネ−Ｎｉ（３．０５ｇ）を添加した。ついで、反応混合物を２０時間１気圧のＨ２バルーン下で水素化した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）及び水（１０ｍＬ×３）で代替的に洗浄した。揮発性溶媒を濾液から除去した。残りの粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。エーテル／ヘプタンからの結晶化により、白色固形物（６３３ｍｇ、９８．２％）として(３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミン（１３３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．３３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、１．７３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
【０２９２】
実施例１
Ｎ２−((１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１３）
工程１：塩化チオニル（１０ｍＬ）を、０℃に冷却したＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（４．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を１８時間還流下で加熱した後、溶媒（約２／３）を減圧下で濃縮した。冷却後、黄色固形物が溶液から沈殿し、濾過し、そして４ｇ（９０％）の１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（２０）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７７［Ｍ＋１］＋。
【０２９３】
工程２：丸底フラスコに、２０（１．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．２６ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、１８時間還流加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（０．５から１．０％のＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、灰色の油として２．５（９０％）の１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル（２２）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６１．２［Ｍ＋１］＋。
【０２９４】
工程３：無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２２（２．５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下０℃で、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．５５ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、水（２ｍＬ）及び１０％のＮａＯＨ（１．８ｍＬ）で順次処理した。得られた混合物をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮し、黄色の油として、２．２４ｇ（９５％）の(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メタノール（２４）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３３．２［Ｍ＋１］＋。
【０２９５】
工程４：室温、窒素下で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２４（２．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（３．９６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を加えた。ついで、反応物を１８時間撹拌し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色の油として１．２ｇ（４８％）の５−(アジドメチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２６）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５８．２［Ｍ＋１］＋。
【０２９６】
工程５：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２６（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％のＰｄ−Ｃ（２００ｍｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下（１気圧）、室温で１８時間、混合物を激しく攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空下で濃縮し、黄色の油として７４０ｍｇ（８２％）の(１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メタンアミン（２８）を得、更に精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３２．２［Ｍ＋１］＋。
【０２９７】
工程６：マイクロ波バイアルに、５３（７５０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、２８（７４０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）を加え、密封し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として１．１２ｇ（８１％）のＮ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（３２）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３１．２［Ｍ＋１］＋。
【０２９８】
工程７：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３２（４０６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間還流下で加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１８０ｍｇ（５５％）のＮ２−((１−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)−メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１３）を白色固形物として得た。
【０２９９】
実施例２
Ｎ２−((１Ｈ−インドール−６−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−３５）
工程１：０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル  （７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ  １５８６１−３６−６）の溶液に、激しく撹拌しつつＮａＨ（２５ｍｇ、油中６０％、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、のＴｓＣｌ（１４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。ついで、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ勾配（５から１０％のＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として１００ｍｇ（６７％）の１−トシル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（３４）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋１］＋。
【０３００】
工程２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）における７Ｍのアンモニア溶液中の３４（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（１０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２下（１気圧）、室温で１８時間激しく攪拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、シロップとして８ｍｇ（７８％）の(１−トシル−１Ｈ−インドール−６−イル)メタンアミン（３６）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０１．２［  Ｍ＋１］＋。
【０３０１】
工程３：マイクロ波バイアルに、５３（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３６（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）及びｎ−ＢｕＯＨ（２．０ｍＬ）を加え、密封し、マイクロ波反応器中で１８０℃で８０分間照射した。反応混合物を濃縮し、コンビフラッシュ（登録商標）で精製し、黄色固形物として１３０ｍｇ（９５％）のＮ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−６−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（３８）を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５００．１［Ｍ＋１］＋。
【０３０２】
工程４：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３８（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中のＫＯＨの２．０Ｎ溶液を加えた。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物として２０ｍｇ（２２％）のＩ−３５を得た。
【０３０３】
実施例３
Ｎ２−((１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１５）
工程１において、１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルを１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルで置き換えた以外は実施例２と一致して、Ｎ２−((１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミンを調製し、白色固形物として１００ｍｇ（３０％）のＩ−１５を得た。
【０３０４】
実施例４
Ｎ２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−３８）
工程１：氷浴中で冷却したＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、激しく撹拌しながらＮａＨ（０．９６ｇ、油中６０％、２４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、４−トルエンスルホニルクロリド（５．７３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（５から１０％のＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として９００ｍｇ（１５％）の１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（４２）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３００．１［Ｍ＋１］＋。
【０３０５】
工程２：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４２（９００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩７０℃で撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、白色固形物として８００ｍｇ（８５％）の１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒドオキシム（４４）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋１］＋。
【０３０６】
工程３：ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の４４（６２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（３２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩還流下で加熱し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して黄色シロップとして６００ｍｇ（１００％）の(１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミン（４６）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ−１５］＋。
【０３０７】
工程４：チューブに、５３（４１５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、４６（４８６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）及びＩＰＡ（３ｍＬ）を加え、脱気し、密封し、一晩１２０℃で加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（３．３から５％のＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として３３０ｍｇ（４８％）のＮ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（５０）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５００．３［Ｍ＋１］＋。
【０３０８】
工程５：ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の５０（３３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（２．０Ｎ、５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を一晩１００℃にて密封管中で加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物として１４５ｍｇ（５７％）のＩ−３８を得た。
【０３０９】
実施例５
Ｎ２−((１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−３９）
工程１：ギ酸（９８％、５０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−ニトロベンゼンアミン（４．７ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％のＰｄ／Ｃとギ酸アンモニウム（１３．６ｇ、２１６．６ｍｍｏｌ）とを添加し、反応混合物を２４時間、１２０℃で窒素下で撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、暗褐色の固形物として１．３ｇ（３０％）の粗４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５２）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９７．１［Ｍ＋１］＋。
【０３１０】
工程２：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５２（１．３０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．７８ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４時間８０℃で撹拌し、ついで真空中で溶媒を除去した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、褐色油として１．３ｇ（７０％）の４−ブロモ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５４）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８１．０［Ｍ＋１］＋。
【０３１１】
工程３：５４（１．３０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ(ＣＮ)２（１．０８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（０．５３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１５ｍＬ）の混合物を、窒素下、１４時間８５℃で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を３５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．５％のアンモニア含有）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、褐色固形物として０．７５ｇ（７０％）の１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボニトリル（５６）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２８．３［Ｍ＋１］＋。
【０３１２】
工程４：５６の還元を実施例２の工程２を踏まえて実施し、０．７ｇ（９２％）の粗（１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)メタンアミン５８を黄色の油として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３２．３［Ｍ＋１］＋。
【０３１３】
工程５：ＩＰＡ（３ｍＬ）中の５８（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及び５３（２０３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間、マイクロ波反応器中で照射した。溶媒を減圧下で除去して、褐色の固形物として、１１０ｍｇ（３０％）の粗Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（６０）を得、更に精製することなく工程で使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３１．７［Ｍ＋１］＋。
【０３１４】
工程６：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６０（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物及び水（１ｍＬ）を１４時間８０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固形物として４５ｍｇ（５１％）のＩ−３９を得た。
【０３１５】
実施例６
Ｎ２−((１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１２）
工程１：−７０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．１７ｇ、９．２３ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（１．４１ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３０分間−７０℃で撹拌した。得られた溶液に３０分間かけて、２４（１．４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、反応温度を−５５℃に上げた。温度を−５５℃と−４５℃の間に維持しながら  反応物を１時間撹拌し、ついでＤＩＰＥＡ（６．０ｍＬ）を５分間かけて滴下した。ついで、反応混合物を１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、１０分間かけて  ０℃に温めた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、真空中で濃縮して、赤色油として１．０ｇ（７２％）の１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（６４）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３１．１［Ｍ＋１］＋。
【０３１６】
工程２：０℃で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６４（１．０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＮＨ２のＥｔＯＨ溶液（３３％、２ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、黄色油として１．０ｇ（９４％）のＮ−((１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチレン)−メタンアミン（６６）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４４．２［Ｍ＋１］＋。
【０３１７】
工程３：０℃まで冷却したＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６６（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３００ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色油として８８０ｍｇ（６６％）のＮ−メチル−１−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メタンアミン（６８）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４６．２［Ｍ＋１］＋。
【０３１８】
工程４：チューブに、５３（８４６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、６８（８８０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）及びＩＰＡ（１０ｍＬ）を加え、脱気し、密封し、ついで、一晩１２０℃で加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、黄色固形物として４４４ｍｇ（２７％）のＮ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−メチル−Ｎ２−((１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（７０）を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋１］＋。
【０３１９】
工程５：チューブに、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に７０（４４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液及び水（１ｍＬ）を加え、ついでＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、８０℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固形物として２４０ｍｇ（６６％）のＩ−１２を得た。
【０３２０】
実施例７
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミン(Ｉ−２６)
工程１：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ)中の４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロアニリン（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＳｎＣｌ２(５．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４時間還流下で加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）の間で分配した。得られたスラリーをセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ウェットケーキをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色油として１．２７ｇ（７２％）の５−ブロモ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（７２）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０１．１［Ｍ＋１］＋。
【０３２１】
工程２：ギ酸（１０ｍＬ）中の７２（１．２７ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、褐色油を得、飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４させ、濾過し、濃縮し、黄色固形物として１．０９ｇ（８２％）の５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７４）を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１１．１［Ｍ＋１］＋。
【０３２２】
工程３：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の７４（１．０９ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、ついで、一晩還流下で加熱した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＣＭ（３００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）での間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０．５％から１％のＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として１．４５ｇ（９５％）の５−ブロモ−７−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７６）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９５．１［Ｍ＋１］＋。
【０３２３】
５−ブロモ−７−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７６）を、実施例５の工程３から６に記載の手順と一致してＩ−２６に転換させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、７１ｍｇ（２５％）のＩ−２６を得た。
【０３２４】
実施例８
(Ｓ)−Ｎ２−(１−(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−メチルメチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−９）及び(Ｒ)−Ｎ２−(１−(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−５５）
2014524456.tif 000098
工程１：４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（４．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）及びギ酸（９５％、１００ｍＬ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、暗色油を得た。粗油をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及びＮＨ３／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、真空中で濃縮し、褐色固形物として４．５ｇ（１００％）の５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７８）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９７．０（Ｍ＋１）。
【０３２５】
工程２：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の７８（４．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９ｍＬ、０．１ｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間８０℃で窒素下で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、黄色油として６．０ｇ（１００％）の５−ブロモ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８０）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８１．０（Ｍ＋１）。
【０３２６】
工程３：８０（２．８１ｇ、０．０１ｍｏｌ）、ブチルビニルエーテル（１．５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、(ｏ−トリル)３Ｐ（８８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）及びＩＰＡ（２０ｍｌ）の混合物を窒素下で一晩還流下で加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物に６ＭのＨＣｌ（６０ｍＬ）を加え、得られた溶液を１５分間撹拌した。混合物を水性ＮＨ４ＯＨ（３５％）でｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５％から１０％のＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、黄色油として１．２ｇ（８６％）の１−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エタノン（８２）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４５．３（Ｍ＋１）。
【０３２７】
工程４：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）における３０％のメタンアミン中の８２（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５時間撹拌した。反応混合物に数回に分けて室温にてＮａＢＨ４（１８６ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィー、ついで、０．０１％のＮＨ４ＯＨアンモニア水（溶媒Ａ）及びＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）を使用するコンビフラッシュ（登録商標）における逆相クロマトグラフィーで精製し、黄色油として２００ｍｇ（１５％）の(±)−Ｎ−メチル−１−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エタンアミン(８４）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６０．３（Ｍ＋１）。
【０３２８】
工程５：チューブに、ＩＰＡ（５ｍＬ）中の８４（２００ｍｇの、０．７７ｍｍｏｌ）、５３（１８１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２００、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を入れ、密封し、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５％から１５％のＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として６８ｍｇ（１９％）の(±)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−メチル−Ｎ２−(１−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（８６）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５９．２（Ｍ＋１）。
【０３２９】
工程６：水（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の８６（６８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨを・Ｈ２Ｏ（４４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間５０℃で加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固形物として２５ｍｇ（４５％）の(±)−Ｎ２−１−(１−(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（８８）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７５．３（Ｍ＋１）。
【０３３０】
工程７：８８のキラル解像度を、移動相としてＭｅＯＨ／ＣＯ２（８２：１８ｖ／ｖ）中の１０ｍＭジエタノールアミン（ＤＥＡ）緩衝液で、４０℃のカラム温度でＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈカラム（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）を用い、６０ｍＬ／分の流速で実施した。注射当たりの負荷量は１０ｍｇであった。分析キラル純度チェックを、移動相として１０ｍＭのＤＥＡ緩衝液／ＭｅＯＨ（７０：３０ｖ／ｖ）を用いて、４０℃のカラム温度でＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈカラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）を用いて、２．１ｍＬ／分の流速で実施した。注入量は３μＬであった。１つの画分から溶媒を除去し、黄色固形物（４．５ｍｇ、８．１８％）として  ４．５ｍｇのＩ−９を得た。第二の画分から溶媒を除去し、黄色油として６．０ｍｇ（１０．８％）のＩ−５５を得た。
【０３３１】
実施例９
Ｎ２−(２−(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)プロパン−２−イル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン(Ｉ−１７）
工程１：９８％のギ酸（３５ｍＬ）中の３，４−ジアミノベンゾニトリル（２．０ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間１１０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物をＮＨ３／Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で洗浄し、黄色固形物として１．６３ｇ（７５．８％）の１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（９０）のを得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４４．２［Ｍ＋１］＋。
【０３３２】
工程２：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の９０（１．６３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．８７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間８０℃で窒素下で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、黄色油として２．４８ｇ（９５．９％）の１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール−５−カルボニトリル（９２)を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２８．１［Ｍ＋１］＋。
【０３３３】
工程３：臭化メチルマグネシウムの溶液（トルエン及びＴＨＦ中１．４Ｍ、２１．４ｍＬ、２９．９６ｍｍｏｌ）を、室温で窒素下に維持した無水トルエン（５０ｍＬ）中で、９２（１．７０ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に滴下した。添加後、混合物を４０分間室温で窒素下で撹拌し、テトライソプロポキシチタン（ＩＶ）（２５９ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間４０℃の窒素下にて撹拌し、ついで室温に冷却し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。溶液を濾過し、ウエットケーキをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色油として１．０８ｇ（５５．７％）の２−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)プロパン−２−アミン（９４）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６０．２［Ｍ＋１］＋。
【０３３４】
工程４：ニート混合物９４（６９１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び５３（２１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間１４０℃ので窒素下で撹拌した。暗褐色混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物として２５ｍｇ（７．５％）のＩ−１７を得た。
【０３３５】
実施例１０
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−２８）
工程１：ＨＯＡｃ（７５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１．５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１．７ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）の溶液を９０分間還流下で加熱した。ついで、反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。明るい黄色の沈殿を濾過によって回収し、真空下で一晩乾燥させ、１．５７ｇ（７６％）の４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロアニリン（９６）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋１］＋。
【０３３６】
工程２：ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中の９６（１．５７ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＳｎＣｌ２（３．８２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４時間還流下で加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）との間で分配した。得られたスラリーをセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ウェットケーキをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色固形物として６００ｍｇ（４３％）の４−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（９８）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋１］＋。
【０３３７】
工程３：ギ酸（５．０ｍＬ）中の９８（６００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流下で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）との間で分配し、褐色油を得た。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で蒸発させ、白色固形物として５５０ｍｇ（８７％）の５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１００）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１５。
［Ｍ＋１］＋。
【０３３８】
工程４：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１００（５５０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０８ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去した後、残留物をＤＣＭ（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０．５％から１％のＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、黄色油として８１７ｍｇ（１００％）の５−ブロモ−６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１０２）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋１］＋。
【０３３９】
工程５：１０２の６−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（１０４）への転換を、実施例５の工程３と一致して行った。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１５０）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、黄色油として５００ｍｇ（７９％）の１０４を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋１］＋。
【０３４０】
工程６：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）における７ＮのＮＨ３中の１０４（２４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒａ−Ｎｉ（５０ｍｇ）を添加し、ついでそれを室温で一晩、水素（１気圧）下で撹拌した。暗色混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、黄色油として２３０ｍｇ（９６％）の(６−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メタンアミン（１０６）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋１］＋。
【０３４１】
工程７：チューブに、５３（２３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１０６（２３７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）及びＩＰＡ（３ｍＬ）を加え、脱気し、密封し、一晩１２０℃で加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、白色固形物として１７０ｍｇ（３９％）のＮ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((６−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（１０８）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋１］＋。
【０３４２】
工程８：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１０８（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物及び水（１ｍＬ）を、２時間還流下で加熱した。溶媒を真空下で除去した後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固形物として６０ｍｇ（４３％）のＩ−２８を得た。
【０３４３】
実施例１１
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((７−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４７）
工程１：窒素雰囲気下−４０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１５．５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応混合物を１．５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を２．５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、褐色油として０．１２５ｇの（１２％）の４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（１１０）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ−１］＋。
【０３４４】
工程２：白色固形物として７−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルへの１１０の転換を、実施例５の工程３の手順に従ってで行った。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１８０）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、４３ｍｇ（５６％）の１１２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６１．１［Ｍ＋１］＋。
【０３４５】
工程３：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）における７ＮのＮＨ３中の１１２（４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒａ−Ｎｉ（１０ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩、水素（１気圧）下で撹拌した。暗色混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、黄色油として４４ｍｇ（１００％）の(７−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミン（１１４）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４８．１［Ｍ−１６］＋。
【０３４６】
工程４：チューブに、５３（６３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１１４（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）、及びＩＰＡ（５ｍＬ）を加え、脱気し、密封し、１２０℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固形物として５６ｍｇ（５７％）のＩ−４７を得た。
【０３４７】
実施例１２
Ｎ２−［(１Ｓ)−１−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル)エチル］−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−５）
工程１：室温で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．９ｇ、５７．３１ｍｍｏｌ）及びＴｉ(ＯＥｔ)４（２６．１ｇ、１１４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、８２（１４ｇ、５７．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩７５℃で加熱した。ＭＳ分析が１２２の完全な転換を示した後、混合物を室温に冷却し、ついで−４８した。Ｌ−セレクトリド（１７２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴下した。反応混合物を温めた。還元が完了したとき、反応混合物を０℃に冷却し、ガスの発生がもはや観察されるまでＭｅＯＨを滴下しなかった。粗反応混合物を急速に攪拌し、等量のブラインに注いだ。得られた懸濁液をセライト（登録商標）のプラグを通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、ブライン層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色油として１０ｇ（５０％）の(Ｓ)−２−メチル−Ｎ−((１Ｓ)−１−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)プロパン−２−スルフィンアミド（１２４）を得た。
【０３４８】
工程２：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１２４（３ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中２Ｍ）を滴下し、室温で撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を濾過し、固形物を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、白色固形物として２ｇ（８３％）の(１Ｓ)−１−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エタンアミン塩酸塩（１２６）を得た。
【０３４９】
工程３：５ｍＬのマイクロ波チューブに、１２６（２０８．２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、５３（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びｎ−ＢｕＯＨブ（１．２ｍＬ）、ついでＤＩＰＥＡ（０．３７１ｍＬ）を加え、チューブを密封し、油浴中で１８時間１４０℃で加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。水（２５ｍＬ）及びいくらかのＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、相を分離した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ及びＳＦＣで精製し、白色固形物として３４．４ｍｇ（２２％）のＩ−５を得た：ＳＦＣ  ＲＴ＝０．７２分。
【０３５０】
実施例１３
Ｎ２−［(４−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル)メチル］−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−３）
工程１：４−ブロモ−３−クロロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（ＣＡＳＲＮ  １００８３６１−８０−５、２７ｇ、０．１２２１ｍｏｌ）及びギ酸（８０ｍＬ）の混合物を１．５時間還流下で加熱した。反応終了後、１０％のＮａＯＨを溶液が塩基性になるまで加えた。得られた固形物を濾過し、水で十分に洗浄し、吸引上で一晩乾燥させ、更に精製することなく使用した淡黄色の固形物として２２ｇ（７８％）の５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１２８）を得た。
【０３５１】
工程２：乾燥ＴＨＦ（６６０ｍＬ）中の１２８（２２ｇ、０．０９５ｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２４ｇ、０．２８６ｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（２．２ｇ、０．００９４８ｍｏｌ）を添加し、溶液を１６時間還流下で加熱した。得られた混合物を濃縮し、得られた残留物を２０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固形物として２７ｇ（９０％）の５−ブロモ−４−クロロ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１３０）を得た。
【０３５２】
工程３：乾燥ＤＭＦ（５５０ｍＬ）中の１３０（２６ｇ、０．０８２ｍｏｌ）の溶液を１０分間脱気した。溶液に、順次のＰｄ２(ｄｂａ)３（１．５ｇ、０．００１６４ｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１．８ｇ、０．００３２８ｍｏｌ）及びＺｎ(ＣＮ)２（９．１９ｇ、０．０６５７ｍｏｌ）を添加した。１５分間脱気した後、得られた溶液を６時間１１０℃に加熱した。反応が完了した後、反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液を水、飽和食塩水で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮し、淡黄色固形物として１５ｇ（７０％）の４−クロロ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（１３２）を得た。
【０３５３】
工程４：アンモニアガス（５００ｍＬ）で飽和したＭｅＯＨ中の１３２（１５ｇ、０．０５７ｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（７５ｇ）を加えた。得られた混合物を５ｋｇ／ｃｍ２の水素圧下で１６時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、触媒を除去した。得られた濾液を濃縮し、粗生成物を５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色の固形物として６．８ｇ（４６％）の(４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ベンズイミダゾール−５−イル)メタンアミン（１３４）を得た：室温での１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．９６−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２４（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．９７−４．００（ｍ、１Ｈ）、４．１−４．２（ｂｒ、２Ｈ）、５．７−５．７３（ｄｄ、１Ｈ）、７．０（ｂｒ、２Ｈ）、７．４７（ｂｒ、１Ｈ）、７．７４（ｂｒ、１Ｈ）及び８．５３（ｓ、１Ｈ）。
【０３５４】
工程５：５ｍＬのマイクロ波チューブに、１３４（１６９．１ｍｇ、０．６３６４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、５３（１００ｍｇ、０．４２４３２ｍｍｏｌ）及びｎ−ＢｕＯＨ（１．２ｍＬ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（５当量、０．３７１ｍＬ  ２７６、２．１２１６ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密封し、一晩１４０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮し、更に精製することなく次の工程で使用した２００ｍｇの粗油を得た。
【０３５５】
工程６：工程５からの物質をＭｅＯＨ（４．３２ｍＬ）中に取り、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（７３．８ｍｇ、０．４２４３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封バイアル中で一晩１００℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、黄色固形物として４５．４ｇ（２８．１％）のＩ−３を得た。
【０３５６】
５−クロロ−Ｎ２−((４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１０６）を、５３を５７に置き換えたこと、工程５でＤＩＰＥＡをＴＥＡに置き換えたことを除いて同様にして調製し、ＴＨＰの除去を１：１のＭｅＯＨ／ＤＣＭ中で行った。粗混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、３．３ｍｇ（１．６％）のＩ−１０６を得た。
【０３５７】
Ｎ２−((４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１０７）を、５７を６３で置き換えた以外は、Ｉ−１０６の調製に使用されるものと類似の手順を使用して調製した。
【０３５８】
Ｎ２−((４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン(Ｉ−１０８）を、５７を６５に置き換えた以外は、Ｉ−１０６の調製に用いたものと類似の手順を用いて調製した。
【０３５９】
Ｎ２−((４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−(テトラヒドロフラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン２，４−ジアミン（Ｉ−１０９）を、５７を８３で置き換えた以外は、Ｉ−１０６の調製に用いたものと類似の手順を用いて調製した。
【０３６０】
Ｎ２−((４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１１７）を、５７を５５で置き換えた以外は、Ｉ−１０６の調製に用いたものと類似の手順を用いて調製した。
【０３６１】
実施例１４
Ｎ２−［(１Ｓ)−１−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル)エチル］−Ｎ４−(５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−２１）
工程１：２ｍＬのマイクロ波バイアルに、６９（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１３６（１５１．２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５８ｍＬ）及びｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）を加え、密封し、油浴中で一晩１４０℃に加熱した。反応物を冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の間で分配した。有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮し、粗油を生じせしめ、更に精製することなく次の工程で使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２７．２［（Ｍ−ＴＨＰ）＋１］＋。
【０３６２】
工程２：バイアルに、工程１からの物質、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３５．７ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加え、密封し、及び１００℃に加熱した。２日後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄した。有機層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、オフホワイトの固形物として７．５ｍｇ（４．３％）のＩ−２１を得た。
【０３６３】
実施例１５
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−［(４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−２９）
工程１：ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の１，３−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（３０ｇ、０．１８８ｍｏｌ）の溶液に、２５％のアンモニア水溶液（３００ｍＬ）を加え、得られた混合物を１６時間７５℃に加熱し、ついで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水及びブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、褐色固形物として２５ｇ（８５％）の３−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン（１３８）を得、これを更に精製することなく使用した。
【０３６４】
工程２：０℃で、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の１３８（２５ｇ、０．１６０ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮＢＳ（２８．５ｇ、０．１６０ｍｏｌ）溶液を滴下した。得られた混合物を１時間０℃で、さらに１時間室温で撹拌した。反応終了後、混合物を水（４Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色固形物として３４ｇ（９０％）の４−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン（１４０）を得、更に精製せずに使用した。
【０３６５】
工程３：１４０（３４ｇ、０．１４４ｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（５１０ｍＬ）の溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１３０．１ｇ、０．５７６ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４時間還流下で加熱した。反応終了後、溶媒を真空中で除去した。残留物を水に取り、１０％ＮａＨＣＯ３でわずかに塩基性にした。得られた固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色固形物として２５ｇ（８４％）の４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１４２）を得、更に精製することなく使用した。
【０３６６】
工程４：１４２（２５ｇ、０．１２１ｍｏｌ）及びギ酸（７５ｍＬ）の混合物を１．５時間還流下で加熱した。反応終了後、反応物を冷却し、１０％のＮａＯＨで塩基性にした。得られた固形物を濾過し、水で洗浄した。吸引下で一晩乾燥することにより、淡黄色の固形物として２４ｇ（９２％）の５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１４４）を得、更に精製することなく使用した。
【０３６７】
工程５：乾燥ＴＨＦ（７２０ｍＬ）中の１４４（２４ｇ、０．１１１ｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２８．１ｇ、０．３３４ｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（２．６ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を添加し、ついで１６時間還流加熱した。得られた混合物を濃縮し、２０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油として２６ｇ（７８％）の５−ブロモ−４−フルオロ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１４６）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、室温、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５７−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．９１−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．１９（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．９６−４．０３（ｍ、１Ｈ）、５．６８−５．７１（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０−７．５３（ｄ、２Ｈ）、及び８．５１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０１．０［Ｍ＋１］＋。
【０３６８】
工程６：−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１４６（１０ｇ、０．０３４ｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の１．６ＭのＮ−ブチルリチウム溶液（２３ｍＬ、０．０３７４ｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で４５分間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＤＭＦ（５ｇ、０．０６８ｍｏｌ）溶液を滴下した。−７８℃で１時間後、反応混合物に水を添加することにより徐々にクエンチした。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、１５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として７．７ｇ（９３％）の４−フルオロ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド（１４８）を得た。
【０３６９】
工程７：乾燥ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の  １４８（７．７ｇ、０．０３１ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（３．３１ｇ、０．０３７２ｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５７ｇ、０．０３７２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残留物を水に取り、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、白色固形物として５．８ｇ（７１％）の４−フルオロ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒドオキシム（１５０）を得、更に精製せずに使用した。
【０３７０】
工程８：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１５０（５．８ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の溶液に、亜鉛屑（２．９ｇ、０．０４４ｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（２．８ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間、７５℃に加熱した。混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として２．６ｇ（４７％）の(４−フルオロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ベンズイミダゾール−５−イル)メタンアミン（１５２）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、室温、ＣＤＣｌ３）：δ１．６６−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．９２−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．１４（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｂｒ、２Ｈ）、５．４９−５．５２（ｄｄ、１Ｈ）、６．９４−６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１８−７．２３（ｔ、１Ｈ）、及び７．３７−７．３９（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５０．２［Ｍ＋１］＋。
【０３７１】
工程９：５ｍＬのマイクロ波チューブに、１５２（１．５当量、１５８．７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、５３（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルアルコール（１．２ｍＬ）を加えた。溶液にＤＩＰＥＡ（０．３７１ｍＬ）を添加し、チューブを密封し、反応混合物を一晩１４０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。粗油を更に精製することなく次の工程で使用した。
【０３７２】
工程１０：工程９からの粗油をＭｅＯＨ（４．３２ｍＬ）に取り、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（７３．８ｍｇ）を加えた。混合物を一晩１００℃に加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物として２５．６ｍｇ（１６．６％）のＩ−２９を得た。
【０３７３】
実施例１６
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−［(６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−３０）
工程１：窒素下室温で、６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（７．９ｇ、５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ  ９５２５１１−４７−６）及びＴＨＦ（８５ｍＬ）の攪拌溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３４ｇ、０．４ｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．９ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３時間、７５℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０から５％のＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色油として７．２ｇ（６０％）の６−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（１７６）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋１］＋。
【０３７４】
工程２：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）において７ＮのＮＨ３溶液中の１７６（４．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）ラネーＮｉ（＞１５当量）の懸濁液を、２時間２５℃の水素下で撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（３から５％のＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色油として３．２ｇ（６９％）の(６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ベンズイミダゾール−５−イル)メタンアミン(１７８）を得た：ＭＳ(ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋１］＋。
【０３７５】
工程３：５ｍＬのマイクロ波チューブに、１７８（２０８．２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、５３（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びｎ−ＢｕＯＨ（１．２ｍＬ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ）を添加し、チューブを密封し、油浴中で１８時間１４０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、橙色粗固形物を得、更に精製することなく使用した。
【０３７６】
工程４：工程３からの粗物質を、マイクロ波チューブにおいてＭｅＯＨ（８．６２ｍＬ）に取り出し、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ）を添加し、バイアルを密封し、攪拌しながら１００℃で１６時間加熱した。追加のＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ）を加え、反応混合物を３日間１１０℃で撹拌した。ＭｅＯＨを除去し、粗残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、濾過した。ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を濾液に加え、層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応からの濾過物を、ＭｅＯＨに懸濁し、超音波処理し、ついで濾過し、得られた濾液を他の有機物と合わせ、濃縮し、粗橙色固形物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物として７２．２ｇ（４７％）のＩ−３０を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６１．３［Ｍ＋１］＋。
【０３７７】
実施例 １７
Ｎ２−［(１Ｓ)−１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)プロピル］−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−６）
工程１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを加えた（２ｍＬ）及びカンファースルホン酸（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を加えた。混合物をアルゴン下で２４時間還流した。濃縮及びクロマトグラフィーにより、明赤色固形物として１．５ｇ（６０％）の１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(１６６）を得た。
【０３７８】
工程２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１６６（１７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ）及びＮ−メトキシメタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の油として１４０ｍｇ（８５％）の１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１６８）を得た。
【０３７９】
工程３：Ａｒ下で０℃に冷却した、１６８（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦの溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（０．７２ｍＬ、１Ｍ溶液）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液を注意深く添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、無色の油として４５ｍｇ（７２％）の１−［１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−プロパン−１−オン（１７０）を得た。
【０３８０】
工程４：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１７０（１００、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、淡黄色の油として９５ｍｇ（９０％）の１−［１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−プロパン−１−オンオキシム（１７２）を得た。
【０３８１】
工程５：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１７２（３０ｍｇ．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（５０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。ＨＰＬＣにより精製して、無色油として１０ｍｇ（３５％）の１−(１−テトラヒドロピラン−２−イルベンズイミダゾール−５−イル)プロパン−１−アミン（１７４ｍｇ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．３６（ｍ、１Ｈ）、５．４０−５．４５（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．１０（ｍ、３Ｈ）、１．６２−１．７２（ｍ、８Ｈ）、０．７７−０．８４（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋１］＋。
【０３８２】
工程６：マイクロ波チューブに、１７４（１６５．１ｍｇ）、５３（１００ｍｇ、０．４２４３２ｍｍｏｌ）及びｎ−ＢｕＯＨ（１．２ｍＬ）を加え、ついでＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ）を添加し、チューブを密封し、反応混合物を油浴中で１８時間１４０℃に加熱した。反応物を、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮し、粗油を得、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０３８３】
工程７：工程６からの粗物質をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に取り、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（７３．８ｍｇ）を加え、バイアルを密封し、一晩１００℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ、続いてＳＦＣクロマトグラフィーによって精製し、エナンチオマーを分割して、白色固形物として７．９ｍｇ（５％）のＩ−６を得た：ＳＦＣ保持時間：０．８４分。ＳＦＣ精製を３５％のＭｅＯＨｗ／０．１％のＮＨ４ＯＨ、７０ｍＬ／分、圧力１００バール、４０℃で、キラルセルＯＪ（２１．２ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン）を用いて行った。
【０３８４】
Ｎ２−［(１Ｒ)−１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)プロピル］−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン(Ｉ−４３）を、最終的なＳＦＣ分離工程で白色固形物として単離した：ＳＦＣ保持時間：１．０６分。
【０３８５】
実施例１８
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１６）
工程１：濃Ｈ２ＳＯ４（６００ｍＬ）中の２−ブロモ−６−ニトロトルエン（４３．２ｇ、０．２ｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、０−１０℃の温度を維持しつつ、効率的に撹拌しながら少量ずつＨＮＯ３（３７ｇ、０．２４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌しながら室温までゆっくりと加温し、砕いた氷（１６００ｇ）に注ぎ入れた。固形物を濾過により集め、水で十分に洗浄し、空気中で乾燥させた。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、淡白色固形物として４０ｇ（７７％）の１−ブロモ−２−メチル−３，４−ジニトロベンゼン（１５４）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋１］＋。
【０３８６】
工程２：１５４（４０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２０８ｇ、９２０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）の混合物を、１２時間８０℃に加熱し、室温に冷却し、砕いた氷（２キロ）に注ぎ、固形物ＮａＨＣＯ３でｐＨ７−８にｐＨを調整した。固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０から５０％のＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、褐色油として２８ｇ（９１％）の４−ブロモ−３−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（１５６）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋１］＋。
【０３８７】
工程３：１５６（２８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、ギ酸（２４０ｍＬ）及び３７％濃ＨＣｌ（４００ｍＬ）の混合物を、１２時間６０℃に加熱し、氷水浴中で冷却し、そして２８％の濃ＮＨ４ＯＨを用いて、ｐＨを８−９にゆっくりと調節した。固形物を濾過により回収し、水で洗浄し、空気中で乾燥させ、黄色固形物として２５ｍｇ（９８％）の５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１５８）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋１］＋。
【０３８８】
工程４：乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の１５８（２１ｇ；９９ｍｍｏｌ）のＺｎ(ＣＮ)２（２３．２ｇ、１９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（６．４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及び亜鉛（２５８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下で２時間１２０℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで洗浄したセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。有機物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（０から１０％のＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、褐色固形物として８．３ｇ（５３％）の４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（１６０）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５８［Ｍ＋１］＋。
【０３８９】
工程５：窒素下、室温で１６０（８．３ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３５ｇ、４２０ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ・２Ｈ２Ｏ（０．９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間７５℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０から５％のＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固形物として９．８ｇ（７７％）の４−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（１６２）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋１］＋。
【０３９０】
工程６：１６２（９．８ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中にＮＨ３）及びラネーＮｉ（＞１５当量）の混合物を、２時間２５℃の水素下で撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０から１０％のＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色がかった油として７．０ｇ（７０％）の(４−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ベンズイミダゾール−５−イル)メタンアミン（１６４）を得た：ＬＣ／ＭＳ：Ｍ／Ｚ＝２４６［Ｍ＋１］＋。
【０３９１】
工程７：マイクロ波チューブに、１６４（１５６．１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、５３（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＯＨ（１．２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．３７１ｍＬ）を加え、チューブを密封し、１７時間１４０℃に加熱した。反応物を水（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。水（２５ｍＬ）及び追加のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４乾燥カートリッジを通して濾過し、濃縮した。得られた粗油を更に精製することなく次の工程で使用した。
【０３９２】
工程８：工程７からの粗物質をＭｅＯＨ（４．３２ｍＬ）に溶解し、ｐ−ＴｓＯＨ・２Ｈ２Ｏ（３６．９ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩、密封バイアル中で加熱し、冷却し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物として５８ｍｇ（３８％）のＩ−１６を得た。
【０３９３】
実施例１９
(Ｓ)−Ｎ２−(１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン(Ｉ−８）
工程１：容器に、５３（６６５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エタンアミンアジピン酸塩（１．４５ｇｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ  １２８２０９７−８７−３）、ＤＩＰＥＡ（７．４ｍＬ）及びｎ−ＢｕＯＨ（５７ｍＬ）を加え、密封し、１２日間１２０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。祖物質を逆相ＨＰＬＣ精製によって精製し、白色固形物として２５０．０ｍｇ（２４．７％）のラセミＮ２−(１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（１８０）を得た。
【０３９４】
ラセミ体Ｉ−８を、ＳＦＣ精製を用いたキラルＨＰＬＣにより分割した。第一溶離ピークを回収し、白色固形物として１０４．９ｍｇ（４１．９％）のＩ−８(Ｓ)−Ｎ２−(１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミンを得た：ＳＦＣ  ＬＣ−ＭＳ、室温＝１．０６分。
【０３９５】
第二溶離ピークは、白色固形物として１０５．０ｍｇ（４２．０％）の(Ｒ)−Ｎ２−(１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−６０、１０５．０ｍｇ、４２．０％）を得た：ＳＦＣ  ＬＣ−ＭＳ、室温＝１．６９分。
【０３９６】
ＳＦＣキラルクロマトグラフィーを、１００バールの圧力及び４０℃の温度で、７０ｍＬ／分、０．１％のＮＨ４ＯＨを含有する３５％のＭｅＯＨで溶出するキラルセルＯＪ（２１．２ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン）を用いて行った。
【０３９７】
実施例２０
(Ｓ)−Ｎ２−(１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン(Ｉ−７）
工程１：５３（１．９８ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ  １７５１３７−４６−９）、２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジン（２．６２ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ  ５４２４−２１−５）、ＤＩＰＥＡ（５．７ｍＬ、３２．１５ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（５０ｍＬ）の混合物を、３日間、Ｎ２下で７０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、水（約７００ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を得、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過し、さらなる水で洗浄し、高真空下で乾燥ポンピングして、２．０３７ｇ（５９％）の固形物２−クロロ−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−６−メチル−ピリミジン−４−アミン（１８５）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１２（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．９３から１．８４（ｍ、１Ｈ）、０．９６−０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．６４（ｍ、２Ｈ）。
【０３９８】
工程２：Ｉ−７を、１８５（ＣＡＳＲＮ  ５４２４−２１−５）を５３の代わりに用いた以外は、実施例１９の手順に従って調製した：ＳＦＣ  ＬＣ−ＭＳ、室温＝１．０９分。
【０３９９】
Ｎ２−((４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１９）を、工程１において、２−クロロ−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン及び１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エタンアミンアジピン酸塩の代わりに、１８５及びｔｅｒｔ−ブチル５−(アミノメチル)−４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを使用することを除いて、実施例１９の手順に従い調製し、Ｉ−１９を得た。
【０４００】
Ｎ２−((１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（ｉ−１０）を、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル−５−(アミノメチル)−４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを２８に置き換えた以外は同様に調製し、Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−６−メチル−Ｎ２−［(１−テトラヒドロピラン−２−イルベンズイミダゾール−５−イル)メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン(１８２）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．５８−５．３７（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８−２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．８４−１．６０（ｍ、５Ｈ）、１．０９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４５．３［Ｍ＋１］＋。
【０４０１】
無水ＭｅＯＨ（９．４ｍＬ）中の１８２（２３０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、６日間１００℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として９４．９ｍｇ（５０．９％）のＩ−１０を得た。
【０４０２】
(Ｓ)−Ｎ２−(１−(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４）を、出発物質として  ２８を１２６に置き換えた以外は、Ｉ−１０を調製するために使用される手順に従い調製した。ピラン保護基を除去しＩ−４を得た。
【０４０３】
Ｎ２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−５４）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−(アミノメチル)−４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボレートを１Ｈ−インドール−４−イルメタンアミンに置き換えた以外は、Ｉ−１０のために用いた手順に従い調製した。逆相ＨＰＬＣ精製により、Ｉ−５４のギ酸塩を得た。
【０４０４】
(Ｓ)−Ｎ２−(１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−３１）
工程１：２−クロロ−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−メチル−ピリミジン−４−アミン（１８４ｍｇ）を、工程１において、２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジンを１，２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジンに置き換えた以外は、実施例２０に記載の手順を用いて調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１７（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．９７−１．８５（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．６９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５０．０．２［Ｍ＋１］＋。
【０４０５】
工程２：Ｉ−３１を、８９を１８４で置き換える以外は実施例１９に記載の手順を用いて調製した：ＳＦＣ  ＬＣ−ＭＳ、室温＝０．７３分。
【０４０６】
Ｎ２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−３２）を、２−クロロ−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４−メチル−ピリミジン−４−アミンの代わりに、２−クロロ−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−メチル−ピリミジン−４−アミンを用いて、実施例２０でＩ−１０を調製するために使用された手順に従い調製した。
【０４０７】
実施例２２
(Ｓ)−Ｎ２−(１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−６−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１８）
工程１：５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．４２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−６−(トリフルオロメチル)ピリミジン（２．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．０５ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）及び無水ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、７０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭで粉砕して、白色の固形物として１．８０ｇ（５１．５％）の２−クロロ−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−６−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミン（１８６）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３５（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝３０．２Ｈｚ、１Ｈ）、１０．９７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、０．５０Ｈ、回転異性体）、７．１３（ｓ、０．５０Ｈ、回転異性体）、６．３８（ｓ、０．５０Ｈ、回転異性体）、５．７３（ｓ、０．５０Ｈ、回転異性体）、１．９１（ｓ、１Ｈ）、０．９８−０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．７０（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０４．２／３０６．２［Ｍ＋１］＋。
【０４０８】
工程２：ラセミＮ２−(１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−６−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２，４−ジアミン(１８８）を、５３を１８６に置き換えた以外は、実施例１９の手順に従い調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２８．２［Ｍ＋１］＋。
【０４０９】
工程３：ラセミ１８８（４００．０ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）をＳＦＣ精製を用いたキラルクロマトグラフィー分離で分割した。第二溶離ピークを回収し、白色固形物として１４３．３ｍｇ（３５．８％）のＩ−１８を得た：ＳＦＣ  ＬＣ−ＭＳ、室温＝１．９６分。
【０４１０】
Ｎ２−((１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−６−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１１）を、出発物質として５３の代わりに１８６を使用する以外は、実施例２０に記載の手順を用いて、Ｉ−１０を調製するために使用される手順に従い調製した。
【０４１１】
Ｎ２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−６−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４１）を、ｔｅｅｔ−ブチル５−(アミノメチル)−４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを１Ｈ−インドール−４−イルメタンアミンに置き換えた以外は、実施例２０でＩ−５４のために用いた手順に従い調製した：ＭＳ(ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋１］＋。
【０４１２】
実施例２３
Ｎ２−((Ｓ)−１−(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−((トランス)−２−フェニルシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−２４）
工程１：ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の７７（１５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を含有するチューブに、１２６（１８４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、チューブに蓋をし、シェーカーブロックに入れ、２０時間１２０℃に加熱した。溶媒を真空中で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の間で分配した。有機層を除去し、真空中で濃縮した。粗Ｎ４−(５−((トランス)−２−フェニルシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((１Ｓ)−１−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（１９０）を更に精製することなく次の工程で使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２１．４［Ｍ＋１］＋。
【０４１３】
工程２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１９０の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間６０℃でシェーカーブロック中で加熱した。溶媒を真空下で濃縮した。粗残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に希釈し、濾過し、非溶解固形物を除去した。残りの液体を真空中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、９．６ｍｇ（４％）のＩ−２４を得た。
【０４１４】
以下の生成物は、以下の表の詳述した材料を用いて、実施例２３に記載した手順を用いて調製した。
Ｎ２−((Ｓ)−１−(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−((トランス)−２−(２−フルオロフェニル)シクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン(Ｉ−２３）、(Ｓ)−Ｎ２−(１−(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン(Ｉ−１）、(Ｓ)−Ｎ２−(１−(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−２）、Ｎ２−((Ｓ)−１−(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−(テトラヒドロフラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４４）及び(Ｓ)−Ｎ２−(１−(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４５）を、ピラゾール部分としてそれぞれ５−(トランス−２−(２−フルオロフェニル)シクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（ＣＡＳＲＮ３２６８２７−２１−８）、５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（ＣＡＳＲＮ２６４２０９−１６−７）、５−(テトラヒドロフラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（ＣＡＳＲＮ  １０２８８４３−２１−１）及び５−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンＣＡＳＲＮ  ８５２４４３−６４−２）から出発して同様に調製した。
【０４１５】
Ｎ２−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル)−Ｎ４−［５−［(トランス)−２−フェニルシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン(Ｉ−２７)を、９１から出発し、(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メタンアミン（２８）と縮合させ、続いて実施例１の工程６及び７の手順に従いピランを除去することにより調製した。
【０４１６】
Ｎ２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−Ｎ４−(５−((トランス)−２−フェニルシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−５７）
ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の７７（１５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、(１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミン（１１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ３４６８−１８−６）、ついでＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬの１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をシェーカーブロックに配し、２０時間１３０℃に加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、粗残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した後、溶媒を再び  真空中で濃縮した。粗残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）中に希釈し、濾過し、非溶解固形物を除去した。得られた液体を真空下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、１２１．４ｍｇ（８２％）のＩ−５７を得た。
【０４１７】
Ｎ２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−Ｎ４(５−(シクロプロピルメトキシ)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４２）を、７７を(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−(５−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミンで置き換え、(１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミンを１１６で置き換えた以外は同様に調製した。
【０４１８】
Ｎ２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−３６）を、７７を６５で置き換えた以外は同様に調製した。
【０４１９】
Ｎ２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−５０）を、７７を６７で置き換えた以外は同様に調製した。
【０４２０】
Ｎ２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−Ｎ４−(５−(テトラヒドロフラン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−５１）を、７７を８９で置き換えた以外は同様に調製した。
【０４２１】
Ｎ２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−Ｎ４−(５−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４８）を、７７を６１で置き換えた以外は同様に調製した。
【０４２２】
Ｎ２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−５６）を、７７を２−クロロ−Ｎ−(５−メチルピラゾール−３−イル)−４−ピリミジンアミン（ＣＡＳＲＮ  ５４３７１２−９１−０）で置き換えた以外は同様に調製した。
【０４２３】
Ｎ２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−Ｎ４−(５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−５８）を、７７を５９で置き換えた以外は同様に調製した。
【０４２４】
Ｎ２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−５−クロロ−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４９）を、７７を５７で置き換えた以外は同様に調製した。
【０４２５】
実施例２５
Ｎ２−((Ｓ)−１−(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−(テトラヒドロフラン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン(Ｉ−１４）
工程１：ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の８９（１３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に１２６（１８４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、ついでＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をシェーカーブロックに配し、６０時間、１２０℃に加熱した。溶媒を真空中で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で希釈した。有機層を除去し、真空中で濃縮した。粗反応混合物を更に精製することなく次の工程に行った：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７５．４［Ｍ＋１］＋
【０４２６】
工程２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した工程１からの粗生成物の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間６０℃でシェーカーブロックに配した。溶媒を真空中で濃縮した。粗残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）中に希釈し、濾過し、非溶解固形物を除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、３．３ｍｇ（２％）のＩ−１４を得た。
【０４２７】
実施例２６
(Ｓ)−Ｎ−(１−(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)−５−クロロ−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４６）
工程１：マイクロ波バイアルにおいて、ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の５７（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１２６（１８４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、ついでＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬの１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。バイアルをゴム隔膜で密封し、１６０℃で９０分間電子レンジで加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に取り、溶媒を再び真空中で濃縮した。残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）中に希釈し、濾過し、任意の非溶解固形物を除去した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、１３ｍｇ（６％）のＩ−４６を得た。
【０４２８】
実施例２７
１−(４−((４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)メチル)−１Ｈ−インドール−３−イル)−２，２，２−トリフルオロエタノン（Ｉ−３７）
工程１：バイアルに、５３（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミン（２７９ｍｇ、１．９０３．２０ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ３４６８−１８−６）、ＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ）及びｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）を加え、密封し、７２時間１４０℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生産物を直接ＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解し、混合物を２時間  ７０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、３８．３ｍｇ（７％）のＩ−３７を得た。
【０４２９】
実施例２８
(Ｓ)−Ｎ２−(１−(１Ｈ−インドール−６−イル)エチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−３４）
表題の化合物を、出発物質として１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エタンアミンアジピン酸塩を(１Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−６−イル)エタンアミン(ＣＡＳＲＮ３４６８−１７−５）に代える以外は、実施例１９の手順に従い調製した。
【０４３０】
実施例２９
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−２５）
工程１：容器に、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール（１．０６ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、シアン化銅(Ｉ)（５４２．８３ｍｇ、６．０６０８ｍｍｏｌ）、及び脱気したＮＭＰ（１０ｍＬ）を充填し、密封し、５時間撹拌しながら２００℃、ついで１６時間１１０℃で加熱した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（０から１００％のＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、６４０ｍｇ（８１．１％）の３−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１９２）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
【０４３１】
工程２：ラネーニッケル（湿潤、１．０ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２．０Ｍアンモニアの撹拌溶液１９２（２２０．０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を３日間室温で１気圧でにて、Ｈ２バルーン下で水素化した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＭｅＯＨ及び水でよくすすいだ。濾液から揮発性溶媒を真空中で除去した。濾液から水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ／へプタンから結晶化し、白色固形物として２１９．１ｍｇ（９７％）の(３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メタンアミン（１９４）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
【０４３２】
工程３：表題の化合物Ｉ−２５を、出発物質として１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エタンアミンアジピン酸塩を１９４に置き換えた以外は、実施例１９の工程１に記載された手順を用いて調製した。
【０４３３】
実施例３０
Ｎ２−((１Ｈ−インダゾール−４−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−５９）
工程１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（０．５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．６４ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、一晩還流して加熱した。溶媒を除去した後、残留物をＤＣＭ（３００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（０．５から１％のＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として５７０ｍｇ（８１％）の４−ブロモ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール（１９６）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８２．２［Ｍ＋１］＋。
【０４３４】
工程２：アルゴン雰囲気下、ＮＭＰ（６ｍＬ）中の１９６（０．５７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ(ＣＮ)２（２６４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、(Ｐｈ３Ｐ)４Ｐｄ(０)（３５６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩８５℃で加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。残留物を１％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として４３０ｍｇ（７５％）の１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（１９８）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ＋１］＋。
【０４３５】
工程３：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）におけるＮＨ３の７Ｎ溶液中の１９８（４３０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩、水素（１気圧）下で攪拌した。ラネーニッケルを濾過により除去した。濾液を濃縮し、黄色シロップとして３４０ｍｇ（７９％）の(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メタンアミン（１９９）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３２．２［Ｍ＋１］＋。
【０４３６】
工程４：チューブに、ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の５３（３５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、１９９（３４０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を加え、脱気し、密封し、４８時間１２０℃で加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として６００ｍｇ（９４％）のＮ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（２００）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３１．２［Ｍ＋１］＋。
【０４３７】
工程５：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２００（２１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、密封チューブにおいて、８０℃で一晩、混合物を加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物として１１０ｍｇ（６３％）のＩ−５９を得た。
【０４３８】
実施例３１
Ｎ２−((Ｓ)−１−(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−((Ｓ)−２，２−ジフルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン(Ｉ−６１）及びＮ２−((Ｓ)−１−(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−((Ｒ)−２，２−ジフルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−６２）
2014524456.tif 000099
工程１：バイアルに、ラセミ体８１（１２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１２６（１６９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ）及びｎ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）加え、密封し、１２５℃で９６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＨＰＬＣ、ついでキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより精製し、対応する２つのジアステレオマー：Ｎ２−((Ｓ)−１−(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−((Ｓ)−２，２−ジフルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−６１、２０．４ｍｇ、１１％)及びＮ２−((Ｓ)−１−(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−((Ｒ)−２，２−ジフルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−６２、１３．９ｍｇ、８％）を得た。
【０４３９】
実施例３２
２−(((１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)(４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)エタノール(Ｉ−６３）
工程１：ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の１２６（１．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＮａＯＨ水溶液（３７ｍＬ）を添加し、反応物を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（１．７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、追加のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４７７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、その時点で１６時間撹拌した。反応物を更に４時間撹拌し、ついでＴＨＦを真空中で除去し、水性残留物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮し、２．０ｇ（８２％）の粗ｔｅｒｔ−ブチル(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチルカルバメート(２０２）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３２．４［Ｍ＋１］＋。
【０４４０】
工程２：ＤＭＦ（７ｍＬ）中の２０２（０．７５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（１１８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、油中に６０％）を加えた。反応物を室温に温め、２５分間撹拌し、ついで再度０℃に冷却し、２−ブロモエトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（８１２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（４２．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応物を室温に温め、７２時間撹拌した。所望の生成物への転化率が低いため、反応混合物を０℃に冷却し、追加のＮａＨ（９１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、油中に６０％）を添加した。反応物を室温に温め、２０分間攪拌し、０℃に再冷却し、追加の２−ブロモエトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（５４１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（４２．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を３回水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、４３４ｍｇ（３９％）のｔｅｒｔ−ブチル−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル((１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)カルバメート（２０４）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９０．４［Ｍ＋１］＋。
【０４４１】
工程３：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２０４（４３４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２．６６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮し、ビス−ＨＣｌ塩として３０６ｍｇ（９９％）の粗２−((１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)エタノール（２０６ｍｇ）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７６．４［Ｍ＋１］＋。
【０４４２】
工程４：バイアルに、５３（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２０６のビス−ＨＣｌ塩（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ）及びｎ−ＢｕＯＨ（０．８ｍＬ）を加え、密封し、１２０℃で６０時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、５８．６ｍｇ（３９％）のＩ−６３を得た。
【０４４３】
実施例３３
Ｎ２−((Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−((１Ｓ，２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン(Ｉ−６４）及びＮ２−((Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−((１Ｒ，２Ｒ)−２−フルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−６５）
2014524456.tif 000100
工程１：バイアルに、ラセミ体４９（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、(Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エタンアミン（１７７、７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ  １２１３１４５−３２−３）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ）及びｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）を加え、密封し、４８時間１１５℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗混合物を分取ＨＰＬＣ、ついでキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより精製し、１３．２ｍｇ（１２％）のＮ２−((Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−((１Ｓ，２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−６４）及び１６．０ｍｇ（１４％）のＮ２−((Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−((１Ｒ，２Ｒ)−２−フルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−６５）を得た。
【０４４４】
実施例３４
Ｎ２−((Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−(２，２−ジフルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−６６）
バイアルに、ラセミ体８１（１２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１７７（１４７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ）及びｎ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、密封し、６０時間１１５℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２つのジアステレオマーの混合物として５１．８ｍｇ（２９％）のＩ−６６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋１］＋。
【０４４５】
Ｎ２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−Ｎ４−(５−(２，２−ジフルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン(Ｉ−８２)を、１７７を(１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミンに置き換えた以外は同様にして調製した。粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、８４．４ｍｇ（４８％）のＩ−８２を得た。
【０４４６】
実施例３５
Ｎ２−((Ｓ)−１−(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−((１Ｓ，２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−６７）及びＮ２−((Ｓ)−１−(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−((１Ｒ，２Ｒ)−２−フルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−６８）
2014524456.tif 000101
バイアルに、ラセミ体７３（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１２６（１３９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ）及びｎ−ＢｕＯＨ（０．８ｍＬ）を加え、密封し、４８時間１２０℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗混合物を分取ＨＰＬＣ、ついでキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより精製し、９．１ｍｇ（８％）のＩ−６７及び９．４ｍｇ（８％）のＩ−６８を得た。立体化学の割り当ては暫定である。
【０４４７】
Ｎ２−((４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−((１Ｓ，２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−７６）及びＮ２−((４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−((１Ｒ，２Ｒ)−２−フルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−７７）を、１７７を(４−クロロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メタンアミン（１３４）で置き換えた以外は同様にして調製した。粗混合物を分取ＨＰＬＣ、ついでキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより精製し、対応する２つのエナンチオマーを得た。
【０４４８】
シス−Ｎ２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−Ｎ４−(５−２−フルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−８１）を、１２６を(１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミンで置き換えた以外は同様にして調製し、脱保護工程が不要であった。粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、７７．３ｍｇ（７２％）のＩ−８１を得た。
【０４４９】
実施例３６
Ｎ２−((Ｓ)−１−(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−((１Ｓ，２Ｒ)−２−フルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−６９）及びＮ２−((Ｓ)−１−(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−((１Ｒ，２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−７０）
2014524456.tif 000102
バイアルに、ラセミ体７１（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１２６（１３９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ）及びｎ−ＢｕＯＨ（０．８ｍＬ）を加え、密封し、４８時間１２０℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗混合物を分取ＨＰＬＣ、ついでキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより精製し、４．２ｍｇ（４％）のＩ−６９及び４．６ｍｇ（４％）のＩ−７０を得た。
【０４５０】
Ｎ２−((Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−((１Ｓ，２Ｒ)−２−フルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−７２）及びＮ２−((Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−((１Ｒ，２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−７３）を、１２６を(Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エタンアミン（１７７）に置き換えた以外は同様に調製し、脱保護工程は不要であり、１７．０ｍｇ（１５％）のＩ−７２及び１７．２ｍｇ（１５％）のＩ−７３を得た。
【０４５１】
Ｎ２−((４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−((１Ｓ，２Ｒ)−２−フルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン(Ｉ−７８）及びＮ２−((４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−((１Ｒ，２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−７９）を、１２６を１３４に置き換えた以外は同様に調製した。粗混合物を分取ＨＰＬＣ、ついでキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより精製し、２つのエナンチオマーを分離した。
【０４５２】
トランス−Ｎ２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−Ｎ４−(５−(２−フルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−８０）を、１２６を４−アミノメチルインドールに置き換える以外は同様にして調製した。粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ラセミ混合物としてＩ−８０を得た。
【０４５３】
実施例３７
Ｎ２−((１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−エチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−７１）
工程１：０℃のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の２０２（６００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、油中に６０％）を添加した。反応物を室温に温め、２５分間撹拌し、ついで０℃に再冷却し、ヨードエタン（０．２７ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、水で３回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、３６０ｍｇ（５５％）のｔｅｒｔ−ブチルエチル((１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)カーバメート（２０８）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６０．３［Ｍ＋１］＋
【０４５４】
工程２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２０８（３６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１．００ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌し、追加の４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（０．７５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間維持し、真空中で濃縮し、ビス−ＨＣｌ塩として３１８ｍｇ（１００％）のＮ−((１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)エタンアミン（２１０）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６０．４［Ｍ＋１］＋。
【０４５５】
工程３：バイアルに、５３（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２１０のビス−ＨＣｌ塩（１６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ）及びｎ−ＢｕＯＨ（１．２ｍＬ）を加え、密封し、９６時間１２５℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、８．５ｍｇ（５％）のＩ−７１を得た。
【０４５６】
実施例３８
(Ｓ)−Ｎ２−((４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−(２，２−ジフルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−７４）及び(Ｒ)−Ｎ２−((４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−(２，２−ジフルオロシクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−７５）
2014524456.tif 000103
Ｉ−７４及びＩ−７５を、１７７を(４−クロロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メタンアミン（１３４）に置き換えた以外は、実施例３４の手順に従い調製した。粗混合物を分取ＨＰＬＣ、ついでキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより精製し、２０．７ｍｇ（１１％）のＩ−７４及び１９．３ｍｇ（１０％）のＩ−７５を得た。
【０４５７】
実施例３９
(Ｓ)−２−(２−(１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチルアミノ)−６−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イル)プロパン−２−オール（Ｉ−８３）
工程１：丸底フラスコに、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボン酸メチル（６．９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４．１３ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１．６ｍＬ）及びＤＭＳＯ（４０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、ついでＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を激しく２０分間撹拌し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させ、１０．８７ｇ（＞１００％）の２−クロロ−６−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−４−カルボン酸メチル（２１２）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９４．２［Ｍ＋１］＋。
【０４５８】
工程２：０℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２１２（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチルマグネシウム（２４ｍＬ、７１．５ｍｍｏｌ、３Ｍのエーテル溶液）を加えた。反応物を室温に温め、４時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１．１１ｇ（２７％）の２−(２−クロロ−６−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イル)プロパン−２−オール（２１４）を得た。
【０４５９】
工程３：バイアルに、２１４（１１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１７７（１１３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ）及びｎ−ＢｕＯＨ（１．０ｍＬ）を加え、密封し、４８時間１１５℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物  を分取ＨＰＬＣにより精製し、４０．４ｍｇ（２５％）のＩ−８３を得た。
【０４６０】
２−(２−((４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)−６−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イル)プロパン−２−オール(Ｉ−８４）を、実施例１３の工程５及び６の手順に従い、２１４と１３４から同様にして調製した。粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、３３．４ｇ(１９％）のＩ−８４を得た。
【０４６１】
２−(２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチルアミノ)−６−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イル)プロパン−２−オール（Ｉ−８５）を、実施例１３の工程５の手順に従い、２１４及び(１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミンから同様にして調製した。粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、９３．９ｇ（６０％）のＩ−８５を得た。
【０４６２】
実施例４０
Ｎ２−((４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−フルオロ−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−８６）
工程１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１３４（５５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＮａＯＨ（８．３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５９３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、反応物を室温に温め、１６時間撹拌し、ついでＴＨＦを真空中で除去した。得られた水性残留物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、６５９ｍｇ（７０％）の粗ｔｅｒｔ−ブチル(４−クロロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチルカルバメート（２１６ｍｇ）を得、更に精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６６．２［Ｍ＋１］＋。
【０４６３】
工程２：０℃でＤＭＦ（８ｍＬ）中の２１６（６２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、油中に６０％）を添加した。反応物を室温に温め、２５分間撹拌し、ついで０℃に再冷却し、ヨードメタン（０．１９ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、３時間撹拌した。転化率が低いため、反応混合物を０℃に冷却し、追加のＮａＨ（６７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、油中に６０％）を添加した。反応物を室温に温め、２０分間撹拌し、０℃に再冷却し、ヨードメタン（０．１１ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、３時間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。合わせた有機抽出物を３回、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、３６３ｍｇ（５６％）のｔｅｒｔ−ブチル(４−クロロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル(メチル)カルバメート（２１８）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８０．２［Ｍ＋１］＋。
【０４６４】
工程３：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２１８（３６３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２．８７ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌し、ついで真空で濃縮し、そのビス−ＨＣｌ塩として３９４ｇ（１００％）の１−(４−クロロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン（２２０)を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８０．１［Ｍ＋１］＋。
【０４６５】
工程４：バイアルに、２−クロロ−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−フルオロピリミジン−４−アミン（５５、９５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ  ８５４４３４−９８−５）、２２０のビス−ＨＣｌ塩（１８５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ）及びｎ−ＢｕＯＨ（０．８ｍＬ）を加え、密封し、９６時間１２０℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、９３．２ｍｇ（６０％）のＩ−８６を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１３．１［Ｍ＋１］＋。
【０４６６】
Ｎ２−((４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−８７）を、工程４において、５５を５３に置き換えた以外は同様にして調製し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、７８．７ｍｇ（５２％）のＩ−８７を得た。
【０４６７】
実施例４１
Ｎ４−(５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミンホルメート（Ｉ−８８）
工程１：室温で、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（４．６９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりとＤＭＦジメチルアセタール（１３．３ｍＬ）及びピロリジン（１．７ｍＬ）を加えた。溶液を１００℃で１８時間加熱し、真空中で濃縮し、暗色残留物を得た。残留物にＨＯＡｃ（３０ｍＬ）及び鉄粉末（１１ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加し、ついで、混合物を１時間還流下で加熱し、室温に冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液の添加により中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配（５から３０％のＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、褐色固形物として１．１６ｇ（２７％）の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（２２４）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１３．９［Ｍ＋１］＋。
【０４６８】
工程２：アルゴン雰囲気下、ＮＭＰ（８．５ｍＬ）中の２２４（１．１６ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ(ＣＮ)２（６３４ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２(ｄｂａ)３（７４３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（９００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１８時間１４０℃で攪拌  し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を１５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物（５８８ｍｇ、６８％）として、５８８ｍｇ（６８％）の６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（２２６）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６１．１［Ｍ＋１］＋。
【０４６９】
工程３：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）における７ＮのＮＨ３中の２２６（５８８ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（２０ｍｇ）を加えた後、反応物を室温で一晩、水素下（１気圧）で撹拌した。暗色混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、白色固形物として５００ｍｇ（８５％）の(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミン(２２８）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４８．１［Ｍ−１６］＋。
【０４７０】
工程４：密封したチューブに、ヘキサン−３−オール（１ｍＬ）中の６５（１１４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２２８（１１４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）を加え、脱気し、密封し、１４０℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物として３５ｍｇ（２０％）のＩ−８８を得た。
【０４７１】
実施例４２
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミンホルメート（Ｉ−８９）
表題の化合物（Ｉ−８９）を、６５を１８５に代えた以外は、実施例４１の工程４の手順に従い調製した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物として４０ｍｇ（２１％）のＩ−８９を得た。
【０４７２】
Ｎ４−(５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−フルオロ−Ｎ２−((６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミンホルメート（Ｉ−９０）を、６５を２−クロロ−Ｎ−(５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−フルオロピリミジン−４−アミン(５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（ＣＡＳＲＮ３２６８２７−２１−８）を使用したことを除き、５５の調製に従い調製）で置き換えた以外は、実施例４１の工程４の手順に従い調製した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物（３０ｍｇ、２３％）として、３０ｍｇ（２３％）のＩ−９０を得た。
【０４７３】
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−フルオロ−Ｎ２−((６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミンジホルメート（Ｉ−９１）を、６５を５５で置き換えた以外は、実施例４１の工程４の手順に従い調製した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、３１ｍｇ（２４％）のＩ−９１を得た。
【０４７４】
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−５３）を、６５を５３で置き換えた以外は、実施例４１の工程４の手順に従い調製した。
【０４７５】
実施例４３
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−９２）
工程１：乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６４４ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の還流溶液に、いくつかの少量ずつのＬｉＡｌＨ  ４（２１８ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。還流での過熱を１時間続け、反応物を室温に冷却し、水（２２０μＬ）、１５％のＮａＯＨ（ｗ／ｗ、２２０μＬ）、及び水（６５０μＬ）でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物にＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、溶液をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮し、明褐色油として４５４ｍｇ（７５％）の４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール（２３０）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１０．１［Ｍ＋１］＋
【０４７６】
工程２：アルゴン雰囲気下、ＮＭＰ（４．５ｍＬ）中の２３０（４５４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ(ＣＮ)２（２５２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（２７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０)（２９３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（３５８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１８時間１４０℃で加熱し、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物を、１０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として２００ｍｇ（５９％）の３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（２３２）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５７．１［Ｍ＋１］＋。
【０４７７】
工程３：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）において７ＮのＮＨ３中の２３２（２００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（２０ｍｇ）を加え、溶液を室温で一晩水素下（１気圧）で撹拌した。暗色混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、白色固形物として２００ｍｇ（９１％）の(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミン（２３４）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４４．３［Ｍ−１６］＋。
【０４７８】
工程４：チューブに、５３（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２３４（１８１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）及びＩＰＡ（２ｍＬ）を加え、脱気し、密封し、１２０℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物として８０ｍｇ（２６％）のＩ−９２を得た。
【０４７９】
Ｎ２−((６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−９３）
工程１：ＨＯＡｃ（３５ｍＬ)中の４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（５．０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）とＮ−ヨードスクシンイミド（８．２８ｇ、０．０３６ｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。褐色固形物が形成し、濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させ、淡褐色固形物として３．６ｇ（３９％）の４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾニトリル（２３６）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７８．８［Ｍ＋１］＋。
【０４８０】
工程２：丸底ボトルに、２３６（２．７８ｇ、０．０１ｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)Ｃｌ２（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．８７ｇ、０．０３ｍｏｌ）とエチニルトリメチルシラン（２．９４ｇ、０．０３ｍｏｌ）を加えた。ついで、混合物を一晩７０℃の窒素雰囲気下で加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を真空中で濃縮乾固した。粗物質を１０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、褐色固形物として１．２ｇ（４８％）の４−アミノ−２−クロロ−５−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリル（２３８）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４９．１［Ｍ＋１］＋
【０４８１】
工程３：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２３８（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩７５℃で加熱し、ついで濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮乾固した。粗物質をＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配（１０％から４５％のＥｔＯＡｃ）で溶離するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として７００ｍｇ（４８％）の４−アミノ−２−クロロ−５−エチニルベンゾニトリル（２４０）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７７．０［Ｍ＋１］＋。
【０４８２】
工程４：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２４０（５０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間７５℃で加熱し、その間に反応混合物の色が黄色から褐色に変化した。混合物を冷却した後、それをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮し、白色固形物として４３ｍｇ（８６％）の６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２４２）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８０（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７７．０［Ｍ＋１］＋。
【０４８３】
工程５：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨの７ＭのＮＨ３（５ｍＬ）中の２４２（４３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケルを加え、反応混合物を激しく水素下（１気圧）３時間室温で攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮し、淡色油として(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)メタンアミン（２４４）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６４．１［Ｍ−ＮＨ２］＋。
【０４８４】
工程６：密封したバイアルに、５３（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２４４（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、及びＩＰＡ（３．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１８時間１２０℃で加熱した。溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物として４０ｍｇ（４２％）のＩ−９３を得た。
【０４８５】
実施例４５
Ｎ２−((６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−９４）
工程１：ＨＯＡｃ（２４０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ニトロベンゼンアミン（６．０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（６．０６ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間１１０℃で加熱した。溶液を室温に冷却し、反応混合物を氷水（８００ｍＬ）に注いだ。得られた固形物を濾過し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で乾燥し、黄色固形物として４．０ｇ（４４％）の４−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロベンゼンアミン（２４６）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５０．９（Ｍ−１）。
【０４８６】
工程２：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２４６（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ２（２．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を３時間８０℃で加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を残留物に添加し、ついで固形物ＮａＨＣＯ３を加えた。ついで、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、４４０ｍｇの黄色固形物を得た。ギ酸（１０ｍＬ）を固形物に添加し、混合物を２時間１００℃で撹拌し、真空で濃縮した。水（１００ｍＬ）を残留物に添加し、ついで固形物ＮａＨＣＯ３を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮し、黄色固形物として４００ｍｇ（８６％）の５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２４８）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３１．１（Ｍ＋１）。
【０４８７】
工程３：ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２４８（５５０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（２７５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、及びＺｎ(ＣＮ)２（２７９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、１８時間１２０℃で攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、真空中で濃縮乾固した。粗物質をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１２：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物（２１７ｍｇ、５１．５％）として２１７ｍｇ（５１．５％）の６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（２５０）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７８．２（Ｍ＋１）。
【０４８８】
工程４：(６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メタンアミン（２５２）を得るための２５２の還元を、実施例５の工程４の手順を用いて行い、１２０ｍｇ（５４．１％）の２５２を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１８２．２（Ｍ＋１）。
【０４８９】
工程５：チューブに、ＩＰＡ（３ｍＬ）中の２５２（１１０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、５３（１４３ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３５ｍｇ、１．８２３ｍｍｏｌ）を加え、密封し、加熱して１２０℃で１８時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物として７２ｍｇ（３１．３％）のＩ−９４を得た。
【０４９０】
実施例４６
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−メチル−Ｎ２−((４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−９５）
工程１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ  ９５２５１１−４８−７）、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．０ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩８０℃で加熱し、冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（１０から５０％のＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固形物として８００ｍｇ（５７％）の５−ブロモ−４−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２５４ｍｇ）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９５．１［Ｍ＋１］＋。
【０４９１】
工程２：４−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを、実施例４５の工程３の手順を用いて２５４から調製した。残留物を、３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として４５０ｍｇ（９２％）の４−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール−５−カルボニトリル（２５６）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４２．３［Ｍ＋１］＋。
【０４９２】
工程３：(４−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール−５−イル)メタンアミン（２５８）を得るための２５６の還元を、実施例２の工程２の手順を使用して行い、黄色シロップとして４３０ｍｇ（９４％）の２５８を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４６．１［Ｍ＋１］＋。
【０４９３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル(４−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール−５−イル)メチルカルバメート（２６０）を、実施例４の工程１に記載した手順を用いて２５８から調製した。粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（１０から５０％のＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として４００ｍｇ（７１％）の２６０を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４６．３［Ｍ＋１］＋。
【０４９４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルメチル((４−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)カルバメート（２６２）を、実施例４０の工程２に記載の手順を用いて２６０から調製し、褐色固形物（１００ｍｇ、４８％）として１００ｍｇ（４８％）の２６２を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６１．３［Ｍ＋１］＋。
【０４９５】
工程６：ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中の２６２（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、アンモニアで中和した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、４０ｍｇ（８２％）のＮ−メチル(４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メタンアミン（２６４）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７６．３［Ｍ＋１］＋。
【０４９６】
工程７：チューブに、ＩＰＡ（３ｍＬ）中の２６４（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、５３（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ）を加え、脱気し、密封し、１２０℃で一晩加熱した。真空中で溶媒を除去した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物として２５ｍｇ（２９％）のＩ−９５を得た。
【０４９７】
実施例４７
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−９６）
工程１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６５０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ  １１９７９４４−３３−２）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．２７ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、一晩８０℃で撹拌し、冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（１０から５０％のＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として５８０ｍｇ（６４％）の５−ブロモ−７−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２６６）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９９．１［Ｍ＋１］＋
【０４９８】
工程２：７−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル(２６８）を、実施例４５の工程３の手順を用いて２６６から調製した。粗生成物を３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物（２８０ｍｇ、８９％）として２８０ｍｇ（８９％）の２６８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４６．３［Ｍ＋１］＋。
【０４９９】
工程３：(７−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール−５−イル)メタンアミン（２７０）を得るための２６８の還元を、実施例２の工程２の手順を使用して行い、褐色のシロップとして２６０ｍｇ（９２％）の２７０を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１８２．２（Ｍ＋１）。
【０５００】
工程４：チューブに、ＩＰＡ（３ｍＬ）中の２７０（２６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、５３（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を加え、脱気し、密封し、１２０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色固形物として１６０ｍｇ（３４％）のＮ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((７−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（２７２ｍｇ）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋１］＋。
【０５０１】
工程５：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２７２（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流下で加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物として５０ｍｇ（４４％）のＩ−９６を得た。
【０５０２】
実施例４８
Ｎ２−((３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)メチル)−Ｎ４−(３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−９７）
工程１：チューブに、５８（２７３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、５５（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）及びＩＰＡ（４ｍＬ）を加え、脱気し、密封し、１２０℃で７２時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、黄色固形物として１５０ｍｇ（５７％）のＮ４−(３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−フルオロ−Ｎ２−((１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（２８０）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４９．７［Ｍ＋１］＋。
【０５０３】
工程２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２８０（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を２時間還流下で加熱した。溶液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、４０ｍｇ（３３％）のＩ−９７を得た。
【０５０４】
実施例４９
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−［(１Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−４−イル)エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−９８）
工程１：０℃で乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−(１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)エタノン（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ  １１２９７０−７３−７）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、白色の半固体として４２０ｍｇ（９５％）の１−(１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)エタノール（２８２）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４−５．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５０５】
工程２：アルゴン下０℃で、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）及び乾燥Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の２８２（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＰＢｒ３を（５１５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を冷ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色として４５０ｍｇ（９２％）の４−(１−ブロモエチル)−１−トシル−１Ｈ−インドール（２８３）を得、更に精製することなく次の工程で使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２３（ｍ、４Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３−５．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５０６】
工程３：アルゴン下０℃で乾燥ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のイソインドリン−１，３−ジオン（３．８３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨを（１．０４ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２８４（９．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として１０ｇ（８６％）の２−(１−(１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)エチル)イソインドリン−１，３−ジオン（２８６）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７−７．８１（ｍ、８Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７−５．７４（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５０７】
工程４：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２８６（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（０．０６ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間還流下で加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の半固体として１２０ｍｇ（８５％）の１−(１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)エタンアミン（２８８）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５０８】
工程５：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２８８（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（４４６ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間還流下で加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固形物として２００ｍｇ（７９％）の１−(１Ｈ−インドール−４−イル)エタンアミン（２９０）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０２（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．５３（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、４．３７（，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５０９】
工程６：ｎ−ＢｕＯＨ（２．４ｍＬ）中の５３（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び２９０（２０４ｍｇ、１．５当量、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５５４ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１４０℃で２時間に加熱した。反応物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製した。後続のＳＦＣクロマトグラフィーを使用し、エナンチオマーを分離し、オフホワイトの固形物として６４．１ｍｇ（２１％）のＩ−９８（ギ酸塩）を得た：ＳＦＣ保持時間：０．９０分。
【０５１０】
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−［(１Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−４−イル)エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（２９２）を、ＳＦＣクロマトグラフィーから単離し、オフホワイトの固形物として５７．３ｍｇの２９２を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．１８−１１．５１（ｍ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．３９−８．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１０−６．８３（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、２Ｈ）、５．６３−５．３８（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８−０．５２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋１］＋；  ＳＦＣ保持時間：１．３６分。
【０５１１】
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−フルオロ−Ｎ２−［(１Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−４−イル)エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−９９）を、５３を２２１に置き換えた以外は、工程６と同様にして調製し、オフホワイトの固形物として１４．１ｍｇ（９％）のＩ−９９を得た。ピークは０．５８分でキラルカラムにおいてＳＦＣから溶出した。
【０５１２】
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−フルオロ−Ｎ２−［(１Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−４−イル)エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン(Ｉ−１００）を０．９５分で溶出するピークから回収し、オフホワイトの固形物として１６ｍｇ（１１％）得た。
【０５１３】
実施例５０
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)ピリミジン−２，４−ジアミン(Ｉ−１０２）
５ｍＬのマイクロ波チューブに、１Ｈ−インダゾール−５−イルメタンアミン（３１２．３ｍｇ；２．１２ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ２６７４１３−２５−２）、５３（１００ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）及びｎ−ＢｕＯＨ（１．２ｍＬ）を充填した。ＤＩＰＥＡ（２７７ｍｇ；２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密封し、１７時間１４０℃に加熱した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間に分配し、有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、オフホワイトの固形物として８２．２ｍｇ（５６％）のＩ−１０２を得た。
【０５１４】
実施例５１
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−(１Ｈ−インダゾール−６−イルメチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１０３）
マイクロ波チューブに、１Ｈ−インダゾール−６−イルメタンアミン（１８７．４ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ）、５３（１００ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）及びｎ−ＢｕＯＨを充填した。ＤＩＰＥＡ（２７７．０ｍｇ；２．１２ｍｍｏｌ）を加え、チューブに蓋をし、５時間、１７０℃でマイクロ波照射した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分配し、乾燥カートリッジ（Ｎａ２ＳＯ４）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。粗有機相を還元し、ＨＰＬＣにより精製し、淡黄色固形物として９９．７ｍｇ（６８％）のＩ−１０３を得た。
【０５１５】
Ｎ２−［(１Ｓ)−１−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル)プロピル］−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−フルオロ−ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１０１）を、５３を５５に置き換えた以外は同様にして調製した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、続いてエナンチオマーをキラルＳＦＣによって分割した。１．２１分で溶出するピークを白色の固形物として、４．６ｍｇ（６％）のＩ−１０１を得た。
【０５１６】
実施例５２
(Ｓ)−Ｎ２−(１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−５−クロロ−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン(Ｉ−１１０）
ｎ−ＢｕＯＨ(２ｍＬ）中の５７（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１７７（１２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ついでＴＥＡ（０．２１ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物に１時間１１０℃でマイクロ波シンセサイザーを照射した。ついで、反応物を油浴中で２４時間１００℃加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗製残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）に取り、ついで  真空中で濃縮した。残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）に希釈し、濾過した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、８３ｍｇ（４２％）のＩ−１１０を得た。
【０５１７】
(Ｓ)−Ｎ２−(１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−(３，３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１１１）を、５７を６３に置き換えた以外は同様にして調製した。
【０５１８】
(Ｓ)−Ｎ２−(１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１１２）を、５７を２−クロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ピリミジン−４−アミン（ＣＡＳＲＮ  ５４３７１２−９１−０）に置き換えた以外は同様にして調製した。
【０５１９】
(Ｓ)−Ｎ２−(１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１１３）を、５７を６７に置き換えた以外は同様にして調製した。
【０５２０】
(Ｓ)−Ｎ２−(１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１１４）を、は、５７を６５に置き換えた以外は同様にして調製した。
【０５２１】
Ｎ２−((Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−(テトラヒドロフラン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１１５）を、５７を７５３に置き換えた以外は同様にして調製した。
【０５２２】
Ｎ２−((Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−(テトラヒドロフラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１１６）を、５７を８３に置き換えた以外は同様にして調製した。
【０５２３】
実施例５３
Ｎ２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−Ｎ４−(５−(トランス−２−(２−フルオロフェニル)シクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１１８）
ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−(５−(トランス−２−(２−フルオロフェニル)シクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン(７９、１６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、(１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミン（１１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をシェーカーブロックに入れ、２０時間１３０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で蒸発させた。粗残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で希釈した後、溶媒を真空中で蒸発させた。粗残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）中に希釈し、濾過した。残りの液体を真空下で除去した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、１１４ｍｇ（５２％）のＩ−１１８を得た。
【０５２４】
Ｎ２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−Ｎ４−(５−(テトラヒドロフラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン(Ｉ−１１９）及びＮ２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１２０）を、２−クロロ−Ｎ−(５−(トランス−２−(２−フルオロフェニル)シクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミンを、それぞれ８３と５５に置き換えた以外は同様にして調製した。
【０５２５】
実施例５４
(Ｓ)−Ｎ２−(１−(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１２１）
マイクロ波バイアルにおいて、ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１２６（１８４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液にＴＥＡ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、バイアルを密封し、６時間１１０℃でマイクロウェーブシンセサイザー中に照射した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に取り、溶媒を再び真空中で濃縮した。残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）中に希釈し、濾過した。粗混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、９ｍｇ（５％）のＩ−１２１を得た。
【０５２６】
実施例５５
Ｎ２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４０）
工程１：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメタンアミン（５３６ｍｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（５００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、ＮａＢＨ４（１３０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応物を５分間０℃で撹拌し、 ついで、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、３００ｍｇ（５４．５％）の(１Ｈ−インドール−４−イル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１１６）を得、更に精製せずに次の工程で使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６１．３［Ｍ＋１］＋。
【０５２７】
工程２：チューブに、１１６（２８０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、５３（４１２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６７８ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）及びＩＰＡ（５ｍＬ）を加え、密封し、１２０℃で１４時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２６０ｍｇ（４１．４％）のＩ−４０を得た。
【０５２８】
実施例５６
Ｎ２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−Ｎ４−(５−(３，３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１０４）
ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の６３（１４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、(１Ｈ−インドール−４−イル）メタンアミン（１１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＥＡ（０．２１ｍＬの１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物に１５０分間１５０℃で、マイクロ波シンセサイザー内で照射した。ついで、反応物混合物を３０時間１００℃の油浴に入れた。粗残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に希釈し、溶媒を真空中で除去した。粗残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）中に希釈し、濾過し、非溶解固形物を除去した。残りの液体を真空中で除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、４２ｍｇ（２１％）のＩ−１０４を得た。
【０５２９】
Ｎ２−((４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−(３，３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１０５）を２工程で調製した。工程１は、(１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミンを１３４に置き換えた以外は同様に行った。ＴＨＰ保護基を、実施例１３の工程６の手順に従って除去した。粗混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、３ｍｇ（１％）のＩ−１０５を得た。
【０５３０】
実施例５７
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−３３）
工程１：０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（６００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、激しく撹拌しながらＮａＨ（２０１ｍｇ、油中に６０％、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間攪拌し、ついでヨードメタン（１．８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固形物として８００ｍｇの１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２９４）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５７．３［Ｍ＋１］＋。
【０５３１】
工程２：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）における７Ｍのアンモニア中の２９４（８００ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（２．０ｇ）を加え、反応混合物をＨ２ 雰囲気下（１気圧）で、室温で１８時間激しく攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、黄色油として８００ｍｇの(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メタンアミン（２９６）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４４．３［Ｍ−ＮＨ２］＋。
【０５３２】
工程３：マイクロ波バイアルに、２−クロロ−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン(１６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２９６（８００ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）及びＩＰＡ（５．０ｍＬ）を加え、密封し、１８時間１２０℃で加熱した。それを濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー、ついで分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物として３０ｍｇ（１２％）のＩ−３３を得た。
【０５３３】
実施例５８
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((５−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１２２）
工程１：硫酸（９８％、４０ｍＬ）中の２−ブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（５．０ｇ、２７．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、硫酸（９８％、１０ｍＬ）中の硝酸（６８％、２．７４ｇ、２７．０３ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。反応が完了した後、混合物を１時間−１０℃で撹拌した。反応混合物を氷（２００ｇ）に注ぎ、得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、そして  真空中で乾燥させた。粗生成物を溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として２．３ｇ（３７％）の２−ブロモ−１，３−ジメチル−４−ニトロベンゼン（２９８）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７９（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。
【０５３４】
工程２：窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２９８（３．０ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（９２６ｍｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ−ＤＭＡ（７．７６ｇ、６５．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間１００℃で加熱した。反応物を濃縮し、真空中でで乾固し、残留物を鉄（３．６５ｇ、６５．２２ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（４０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を４時間１１０℃で加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗物質を石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として１５０ｍｇ（５．５％）の４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インドール（３００）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１０．１（Ｍ＋１）。
【０５３５】
工程３：窒素雰囲気下、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の３００（１５０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２(ｄｂａ)３（１３１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ(１５９ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ(ＣＮ)２（８４ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）、及び亜鉛（４．６ｍｇ、０．０７１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間１４５℃で加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル（３：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として５４ｍｇ（４８．５％）の５−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（３０２）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５７．１（Ｍ＋１）。
【０５３６】
工程４：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）における７Ｍのアンモニア中の３０２（５４ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）及びラネーＮｉ（１００ｍｇ）の混合物を、室温で３時間水素下で攪拌した。それをセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色固形物として５３ｍｇ（９５．７％）の(５−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミン（３０４）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／Ｚ＝１４４．３（Ｍ−１６）。
【０５３７】
工程５：窒素雰囲気下、ＩＰＡ（２ｍＬ）中の３０４（５３ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、５３（９４ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１２８ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）を、密封チューブにおいて、１２０℃で１８時間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、３８ｍｇ（３２％）のＩ−１２２を得た。
【０５３８】
実施例５９
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−５２）
工程１：窒素雰囲気下−４０℃で、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メチル−２−ニトロベンゼン（１０ｇ）の溶液に、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦに１Ｍ、１６２ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を１．５時間撹拌し、ついで  飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。水溶液。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を２．５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、褐色固形物として５４ｇ（１６％）の４−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール（３０６）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０９．９［Ｍ＋１］＋。
【０５３９】
工程２：アルゴン雰囲気下、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の３０６（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ(ＣＮ)２（１６７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２(ｄｂａ)３（１９８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（２３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間１４０℃で撹拌した後、混合物を冷却し、エチルＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、１５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として２２２ｍｇ（８５％）の７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（３０８）を得た。  
【０５４０】
工程３：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）における７Ｍのアンモニア中の３０８（２２２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（２０ｍｇ）を加えた、それを、室温で一晩、水素下（１気圧）で撹拌した。暗色混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、黄色固形物として１３７ｍｇ（６２％）の(７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミン（３１０）を得た。：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４４．１［Ｍ−１６］＋。
【０５４１】
工程４：ＩＰＡ（５ｍＬ）中の５３（１１６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３１０（１３７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍｌ）の混合物を脱気し、密封チューブにおいて１２０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物として１０９ｍｇ（３５％）のＩ−５２を得た。
【０５４２】
実施例６０
Ｎ２−((４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−２０）
工程１：氷ＨＯＡｃ（５００ｍＬ）中の２−クロロ−１，３−ジメチルベンゼン（１００．０ｇ、０．７１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、発煙ＨＮＯ３（２００ｍＬ）を滴下した。反応混合物を３時間、８０℃で撹拌した。冷却した反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、２−クロロ−１，３−ジメチル−４−ニトロベンゼンと２−クロロ−１，３−ジメチル−５−ニトロベンゼンの４：１混合物を１０１．０ｇ（７７％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。
【０５４３】
工程２：無水のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の工程１の４：１混合物（１００．０ｇ、０．５３９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（７７．５ｇ、０．６５０ｍｏｌ）、ついでＤＡＢＣＯ（７２．９ｇ、０．６５０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌し、ついで室温に冷却した。ラネーＮｉ（湿潤、２０ｇ）を加え、得られた混合物を一晩５０℃の下で３０ｐｓｉで水素化した。触媒をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５から１０％のＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、固形物として２０．１ｇ（２３％）の４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インドール（３１２）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４−６．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。
【０５４４】
工程３：無水ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の３１２（２７．０ｇ、０．１６３ｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５３．０ｇ、０．２４３ｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２．０ｇ、０．０１６４ｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２から１０％のＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、無色の油として３８．０ｇ（８８％）のｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３１４）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、９Ｈ）。
【０５４５】
工程４：８０℃で、ＣＣｌ４（３００ｍＬ）中の３１４（３８．１ｇ、０．１４３ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮＢＳ（３０．６ｇ、０．１７２ｍｏｌ）、続いてＡＩＢＮ（１．２ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２から２０％のＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として１６．１ｇ（３３％）のｔｅｒｔ−ブチル−５−(ブロモメチル)−４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３１６）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、９Ｈ）。
【０５４６】
工程５：無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の３１６（１６．１ｇ、０．０４６７ｍｏｌ）及びフタルイミドカリウム（２６．１ｇ、０．１４１ｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５から２０％のＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として１０．８ｇ（５６％）のｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−((１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３１８）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、１．６５（ｓ、９Ｈ）。
【０５４７】
工程６：ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の３１８（１０．７５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の撹拌溶液にヒドラジン水和物（２．５２ｍＬ、０．０５２ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１時間１００℃で加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。固形物をヘキサン（１００ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）に懸濁し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、白色固形物として５．３４ｇ（７３％）のｔｅｒｔ−ブチル−５−(アミノメチル)−４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３２０）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、９Ｈ）；２Ｈは見られず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８１．５［Ｍ＋１］＋。
【０５４８】
工程７：表題の化合物（Ｉ−２０）を、出発物質として１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エタンアミンアジピン酸塩の代わりにｔｅｒｔ−ブチル５−(アミノメチル)−４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを用いて、工程１、Ｉ−８の調製と同様の手順を用いて調製した。
【０５４９】
Ｎ２−((４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１９）を、５３及び１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エタンアミンアジピン酸塩の代わりに、それぞれ２−クロロ−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−６−メチル−ピリミジン−４−アミン１８５及びｔｅｒｔ−ブチル５−(アミノメチル)−４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを使用したこと以外は、工程１、Ｉ−８の調製と同様の手順を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋１］＋。
【０５５０】
実施例６１
(Ｓ)−Ｎ２−(１−(４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−２２）
工程１：無水ＤＣＭ（３９．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−(アミノメチル)−４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．１４７ｇ、４．０８７ｍｍｏｌ）及びベンゾフェノンイミン（０．７５ｍＬ、４．４９６ｍｍｏｌ）の混合物を、４日間Ｎ２下、４０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（０から７０％のＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、油として１．２２ｇ（６７％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［(ベンズヒドリリデンアミノ)メチル］−４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３２２）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、１．６６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋１］＋。
【０５５１】
工程２：０℃で、無水ＴＨＦ（２２．３ｍＬ）中の３２２（１．２２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．１７ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５分かけてＴＨＦ（〜０．５０ｍＬ）に溶解させたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５８．４ｍｇ、３．０９８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物をＮ２下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、泡として１．１９ｇ（９４．６％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［１−(ベンズヒドリリデンアミノ)エチル］−４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボンキシレート（３２４）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５９．１［Ｍ＋１］＋。
【０５５２】
工程３：無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３２４（８８０．０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（５３２．９ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下、４０℃で１６時間攪拌した。揮発性溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（２０から１００％のＥｔＯＡｃ）、ついでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（＋１％ＴＥＡ）勾配（０から８０％のＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として２９０ｍｇ（５１．３％）のｔｅｒｔ−ブチル５−(１−アミノエチル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３２６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５５３】
工程４：ラセミ体Ｎ２−(１−(４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミンを、出発物質として１−(１Ｈ−インドール−５−イル)エタンアミンアジピン酸塩の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル５−(１−アミノエチル)−４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを用いて、実施例１９、工程１に記載の手順を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９４．２［Ｍ＋１］＋。
【０５５４】
工程５：ラセミ体Ｎ２−(１−(４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミン（１８２．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ精製を用いてキラル分離に供した。最初の溶離ピークを回収し、白色固形物として２０．２ｍｇ（７．５％）の(Ｓ)−Ｎ２−(１−(４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)エチル)−Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。エナンチオマーの割り当ては公知の立体化学からのＳＡＲに基づいていた；ＳＦＣ  ＬＣ−ＭＳ、室温＝１．０２分。
【０５５５】
実施例６２
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−Ｎ２−(３−ピリジルメチル)ピリミジン−２，４−ジアミン(ＩＩ−１０）
５ｍＬのマイクロ波チューブに、Ｎ−１−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−１−(３−ピリジル)メタンアミン（２００ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ、２当量）、２−クロロ−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇを、０．４２４ｍｍｏｌ）及びｎ−ブタノール（１．２ｍＬ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（５当量、２７６．９８ｍｇ、２．１２１６ｍｏｌ、０．３７１ｍＬ）を加え、反応混合物を油浴中で１７時間１４０℃に加熱した。反応物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、淡褐色固形物として５８３６ｍｇ（３２％）のＮ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−Ｎ２−(３−ピリジルメチル)ピリミジン−２，４−ジアミン(ＩＩ−１０）を得た。
【０５５６】
実施例６３
Ｎ２−((４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（ＩＩ−８１）
工程１：ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）中の５−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８．０ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジクロロピリミジン（１０．７ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０．９ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０時間７０℃で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、２−クロロ−Ｎ−(５−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン（１．００ｇ、７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．２３（ｄ、Ｊ＝６８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１０．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６．０［Ｍ＋１］＋。
【０５５７】
工程２：バイアルに、２−クロロ−Ｎ−(５−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−(４−クロロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンアミンのビスＨＣｌ塩（１３８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）及びｎ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、密封し、８時間９０℃で加熱した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（０．８１ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間４０℃で撹拌し、ついで  真空中で濃縮した。粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１５．１ｍｇ（１２％）のＮ２−((４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ４−(５−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（ＩＩ−８１）を得た。
【０５５８】
実施例６４
Ｎ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メチル)−Ｎ２−(２−(メチルアミノ)エチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（ＩＩ−４７）
工程１：−７８℃で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（１３ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ、ヘキサン中に１．６Ｍ）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（４．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけて滴下した。反応物を５分間−４０℃に加温し、−７８℃に再冷却し、ＤＭＦ（４．２ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。ついで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で０℃でクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、  層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として６−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−カルバルデヒド（２．１８ｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９．３［Ｍ＋１］＋。
【０５５９】
工程２：ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の６−フルオロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−カルバルデヒド（１７５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−(２−アミノエチル)−Ｎ−メチルカルバメート（１８４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した後、ＮａＢＨ４（３５．４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水を加えた。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、残留物を１ＮのＮａＯＨ溶液で希釈した。水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル(２−(((６−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート（３００ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２［Ｍ＋１］＋。
【０５６０】
工程３：バイアルに、２−クロロ−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(((６−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート（２０７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）及びｎ−ＢｕＯＨ（０．９ｍＬ）を加え、密封し、４日間１１５℃で加熱した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１．０６ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２２．４ｍｇ（１３％）のＮ４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−((６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メチル)−Ｎ２−(２−(メチルアミノ)エチル)ピリミジン−２，４−ジアミン（ＩＩ−４７）を得た。
【０５６１】
実施例６５
ＧＳＴ−ＰＡＫ１−ＫＤ（キナーゼドメイン）のＩＣ５０生化学的アッセイプロトコール
ヒト組換えＧＳＴ−ＰＡＫ１−ＫＤタンパク質の活性を、蛍光発生ペプチド基質のリン酸化を観察することによって、インビトロアッセイで評価した。触媒的に活性なＧＳＴ−タグ化ヒト組換えＰＡＫ１−ＫＤタンパク質（残基ヒトＰＡＫ１の＃２４９から５４５、Ｎ−末端上のＨｉｓ６−ＧＳＴ融合タンパク質を用いＵｎｉＰｒｏｔＫＰ／スイスＱ１３１５３）をｐＡｃＧＰ６７バキュロウイルス発現ベクター（EMD Biosciences社）にクローニングし、そしてＳｆ９細胞に感染させた。
【０５６２】
ＧＳＴ−ＰＡＫ１−ＫＤの活性／阻害は、微小流体移動度シフトアッセイを用いて蛍光性ペプチド基質（５ＦＡＭ−ＲＲＲＬＳＦＡＥＰＧ）のリン酸化を測定することにより推定した。ペプチド基質は、科学文献に報告され、種々の基材ＰＡＫ１に基づくコンセンサス配列である。２０μＬのアッセイ混合物は、２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％トリトンＸ−１００、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのβ−グリセロリン酸、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、０．１％のＢＧＧ（ウシガンマグロブリン）、１μＭのペプチド基質（５ＦＡＭ−ＲＲＲＬＳＦＡＥＰＧ）、及び２５０ｐＭのＧＳＴ−ＰＡＫ１−ＫＤを含有する。インキュベーションは、母体のＭＰ１０１  ３８４ウェルマルチプレートにおいて２２℃で行った。アッセイの前に、ＧＳＴ−ＰＡＫ１−ＫＤ及び試験化合物（５００ｐＭの酵素の５μＬと、連続希釈した化合物５μＬ）を１０分間、２×濃度でアッセイ緩衝液中で一緒にプレインキュベートし、アッセイを、２μＭのペプチド基質（２×）及び８０μＭのＡＴＰ（２ｘ）を含有する１０μＬのアッセイバッファーの添加前に開始した。３０分間のインキュベーション後、アッセイ混合物を、２５０ｍＭのＥＤＴＡの３μＬの添加によってクエンチし、そして基質及びリン酸化生成物をキャピラリー電気泳動により分離し、ラボチップ（登録商標）キャリパー３０００（キャリパーライフサイエンス）を用いて検出した。
【０５６３】
2014524456.tif 000104
【０５６４】
実施例６６
細胞ＰＡＫのＩＣ５０アッセイプロトコール
グループＩのＰＡＫ（ＰＡＫ１−３）は、ＲｈｏｇＴＰアーゼ、ＲＡＣ１とＣｄｃ４２に結合すると活性化される。活性化されたグループＩのＰＡＫは、セリン２９８（Ｓ２９８）、Ｒａｆ及びＭＥＫ１及びそれに続くＭＡＰＫ活性化の間の安定した関連付けのために重要であり、触媒ドメイン内の２つのサイトの１でＭＥＫ１をリン酸化する。ＥＢＣ１細胞におけるグループＩのＰＡＫの阻害は、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）を用いて、Ｓ２９８におけるＭＥＫ１のリン酸化のレベルの変化を検出することによって評価される。阻害活性は、０．１％のＦＢＳを含有する培地中のＰＡＫ阻害剤で２時間２×１０４のＥＢＣ１細胞を処理することにより評価した。阻害剤処理の後、細胞を試薬（Cisbio社）をブロックする１×細胞キナーゼを含有する１×細胞キナーゼ溶解緩衝液（Cisbio社）の２５μＬで溶解した。細胞溶解は、溶解物（１６μＬ）を白色３８４ウェルProxiPlatesＴＭ（パーキンエルマー）に移す前に、一定振とうを用いて２時間４℃で実施した。ユーロピウムクリプドナー（で標識された抗合計ＭＥＫ１抗体１ｎｇ／ウェル）（セル・シグナリング・テクノロジーカタログ番号２３５２）、及びｄ２受容体で標識した抗リンＭＥＫ１（Ｓ２９８）抗体（セル・シグナリング・テクノロジーカタログ番号９１２８）（１０ｎｇの／ウェル）を、１×検出バッファー（Cisbio社）中で調製し、アッセイプレートの各ウェルに添加し、室温で一晩インキュベートした。翌日、各ウェルからの蛍光発光は３３０  ｎｍでの励起、及び６１５ｎｍと６６５ｎｍでの二重発光波長で、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）（パーキンエルマー）で測定した。６６５ｎｍでの各ウェル内のシクナルは、１００００を乗じた、比を得るために６１５ｎｍで同一ウェル内シグナルで割った。比の値（６６５・１００００］÷６１５）を、ＩＣ５０値を決定する化合物の濃度の関数としてプロットした。
【０５６５】
実施例６７
この実施例に記載のように、いくつかの経路を介して投与するための被験化合物の薬学的組成物を調製することができる。
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成分を混合し、それぞれ約１００ｍｇを含むカプセルに分配され；１カプセルが１日のほぼ全投与量になる。
【０５６６】
2014524456.tif 000106
成分を合わせ、ＭｅＯＨなどの溶媒を用いて造粒する。製剤を乾燥させ、適切な打錠機で錠剤（約２０ｍｇの活性化合物含有）に形成させる。
【０５６７】
2014524456.tif 000107
成分を混合し、経口投与用の懸濁液を形成させた。
【０５６８】
2014524456.tif 000108
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。十分な量の塩化ナトリウムを、撹拌しながら添加し、溶液を等張にさせる。溶液を残りの注射用水と共に計量し、０．２ミクロンの膜フィルターを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０５６９】
2014524456.tif 000109
成分を一緒に溶融し、蒸気浴上で混合し、そして２．５ｇの総重量を含む鋳型に注ぐ。
【０５７０】
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水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。６０℃で十分な量の水を激しく撹拌しながら添加し、ついで、成分を乳化し、ついで約１００ｇになるような量の水を添加する。
【０５７１】
前述の説明に開示された特徴、又は以下の特許請求の範囲、開示された機能を実行するための特定の形態で、又は手段で表し、又は開示された結果を達成するための方法又はプロセスは、適宜、別々に、又はそのような特徴の任意の組み合わせが、その多様な形態で本発明を実現するために利用される。
【０５７２】
前述の発明は、明瞭さと理解を目的として、例示及び実施例によっていくらか詳細に記載されている。なお、変更及び修正を添付の特許請求の範囲内で実施できることが当業者には明らかであろう。したがって、上記の説明は例示であって制限的なものではないことを意図していることを理解すべきである。本発明の範囲は、従って、上記の説明を参照して決定されるべきではないが、代わりにこのような請求項が権利を与えられるれる等価物の全範囲と共に、以下の添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。
【０５７３】
特許、公開出願、及び科学文献は、本明細書に当業者の知識を確立するためであり、各々が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されたかのように同程度に本明細書にその全体が参考として援用される。本明細書に引用された任意の参照と、この仕様の具体的な教示との間に矛盾は、後者を支持して解決されなければならない。同様に、単語又は語句の技術的理解定義と、具体的にここで開示の単語又は語句の定義との間に対立は、後者を支持して解決されなければならない。
【国際調査報告】
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