(57)【要約】  本発明は、固体形態のカバジタキセル、並びにそれ及び１種以上の固体形態のカバジタキセルを含む製剤を、新規合成中間体を経由して調製するためのプロセスに関する。本発明は更に、１種以上の固体形態のカバジタキセルを含む医薬組成物及びホルモン不応性前立腺癌の治療方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１３９．８、１２７．８、６３．４、２５．４及び２３．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１３９．８、１２７．８、６３．４、２５．４及び２３．５ｐｐｍ±０．２ｐｐにおける前記特徴的なピークと１２５．１±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ１４．８、２．８、−６１．７、−９９．６及び１０１．６ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図２７〜２９のいずれか１つに示されている固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とする、カバジタキセルＩＩＩ形結晶。
【請求項２】
１３９．８、１２７．８、６３．４、２５．４及び２３．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、並びにまた１７３．５、１３３．６、１２９．３及び１５．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１７３．５、１３３．６、１２９．３及び１５．４における前記特徴的なピークと１２５．１±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ４８．４、８．５、４．２及び１０９．６ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを更に特徴とする、請求項１に記載のカバジタキセル結晶。
【請求項３】
２−プロパノール溶媒和物である、請求項１又は２に記載のカバジタキセル結晶。
【請求項４】
７．４、９．０、１０．３、１３．３及び１３．６度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、場合によっては１０．５から１２．１度２シータまでの領域にピークを有しない、粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図９に示されている粉末Ｘ線回折パターン；１３９．８、１２７．８、６３．４、２５．４及び２３．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１３９．８、１２７．８、６３．４、２５．４及び２３．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．１±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ１４．８、２．８、−６１．７、−９９．６及び１０１．６ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図２７〜２９のいずれか１つに示されている固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とする、カバジタキセル２−プロパノール溶媒和物ＩＩＩ形結晶。
【請求項５】
７．４、９．０、１０．３、１３．３及び１３．６度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、場合によっては１０．５から１２．１度２シータまでの領域にピークを有さず、また、７．９、１２．９、１５．２、１５．３及び１９．５度２−シータ±０．１度２−シータから選択されるさらなる１、２、３、４又は５つのピークを有する、粉末Ｘ線回折パターン；１３９．８、１２７．８、６３．４、２５．４及び２３．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ並びにまた１７３．５、１３３．６、１２９．３及び１５．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１７３．５、１３３．６、１２９．３及び１５．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．１±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ４８．４、８．５、４．２及び１０９．６ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図１０に示されているＤＳＣサーモグラム；約１６６．０℃±４℃又は１６６．０℃におけるＤＳＣ溶融ピーク及び約１４９±４℃又は１４８．８℃におけるＤＳＣ溶融開始；実質的に図１１に示されているＴＧＡサーモグラム；ＧＣによって測定されたとき、７．０％±１．５％ｗ／ｗ、好ましくは、約７．０％ｗ／ｗという残留２−プロパノール含有量；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを更に特徴とする、請求項４に記載のカバジタキセル結晶。
【請求項６】
１７４．３、１７０．８、１６６．５、１３７．７及び１３５．９ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１７４．３、１７０．８、１６６．５、１３７．７及び１３５．９ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．１±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ４９．２、４５．７、４１．４、１２．６及び１０．８ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図２４〜２６のいずれか１つに示されている固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とする、カバジタキセルＩＩ形結晶。
【請求項７】
１７４．３、１７０．８、１６６．５、１３７．７及び１３５．９ｐｐｍ並びにまた１３８．６、７４．１、７２．１及び７１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１３８．６、７４．１、７２．１及び７１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．１±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ１３．５、−５１．０、−５３．１及び５３．７ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを更に特徴とする、請求項６に記載のカバジタキセル結晶。
【請求項８】
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）溶媒和物である、請求項６又は７に記載のカバジタキセル結晶。
【請求項９】
７．４、７．７、８．９、１２．１及び１３．２度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、場合によっては１０．４から１１．９度２シータまでの領域にピークを有しない、粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図６に示されている粉末Ｘ線回折パターン；１７４．３、１７０．８、１６６．５、１３７．７及び１３５．９ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１７４．３、１７０．８、１６６．５、１３７．７及び１３５．９ｐｐｍ±０．２における前記特徴的なピークと１２５．１±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ４９．２、４５．７、４１．４、１２．６及び１０．８ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図２４〜２６のいずれか１つに示されている固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とする、カバジタキセルＭＴＢＥ溶媒和物ＩＩ形結晶。
【請求項１０】
７．４、７．７、８．９、１２．１及び１３．２度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、場合によっては１０．４から１１．９度２シータまでの領域にピークを有さず、また、１０．１、１２．６、１２．７、１６．１及び１９．３度２−シータ±０．１度２−シータから選択されるさらなる１、２、３、４又は５つのピークを有する、粉末Ｘ線回折パターン；１７４．３、１７０．８、１６６．５、１３７．７及び１３５．９ｐｐｍ並びにまた１３８．６、７４．１、７２．１及び７１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１３８．６、７４．１、７２．１及び７１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．１±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ１３．５、−５１．０、−５３．１及び５３．７ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図７に示されているＤＳＣサーモグラム；約１６３℃±４℃又は１６３．３℃におけるＤＳＣ溶融ピーク及び約１５３℃±４℃又は１５３．０℃におけるＤＳＣ溶融開始；実質的に図８に示されているＴＧＡサーモグラム；ＧＣによって測定されたとき、９．７％±２％、好ましくは、約９．７％，ｗ／ｗという残留ＭＴＢＥ含有量；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを更に特徴とする、請求項９に記載のカバジタキセルＭＴＢＥ溶媒和物ＩＩ形結晶。
【請求項１１】
１２８．４、６０．６、１９．０及び１３．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１２８．４、６０．６、１９．０及び１３．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．２±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ３．２、−６４．７、−１０６．２及び１１１．６ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図３０〜３２のいずれか１つに示されている固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とする、カバジタキセルＩＶ形結晶。
【請求項１２】
１２８．４、６０．６、１９．０及び１３．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ並びにまた１７３．３、１３９．５、１３３．９及び７４．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１７３．３、１３９．５、１３３．９及び７４．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．２±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ４８．１、１４．３、８．７及び５０．７ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを更に特徴とする、請求項１１に記載のカバジタキセル結晶。
【請求項１３】
ｎ−ブタノール溶媒和物である、請求項１１又は１２に記載のカバジタキセル結晶。
【請求項１４】
７．４、７．９、８．８、１２．９及び１３．５度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、場合によっては１０．４から１２．２度２シータまでの領域にピークを有しない、粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１２に示されている粉末Ｘ線回折パターン；１２８．４、６０．６、１９．０及び１３．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１２８．４、６０．６、１９．０及び１３．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．２±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ３．２、−６４．７、−１０６．２及び１１１．６ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図３０〜３２のいずれか１つに示されている固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とする、カバジタキセルｎ−ブタノール溶媒和物ＩＶ形結晶。
【請求項１５】
７．４、７．９、８．８、１２．９及び１３．５度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、場合によっては１０．４から１２．２度２シータまでの領域にピークを有さず、また、１０．２、１２．６、１９．０、１９．７及び２６．６度２−シータ±０．１度２−シータから選択されるさらなる１、２、３、４又は５つのピークを有する、粉末Ｘ線回折パターン；１２８．４、６０．６、１９．０及び１３．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ並びにまた１７３．３、１３９．５、１３３．９及び７４．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１７３．３、１３９．５、１３３．９及び７４．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．２±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ４８．１、１４．３、８．７及び５０．７ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図１３に示されているＤＳＣサーモグラム；約１６８℃±４℃又は１６７．９℃におけるＤＳＣ溶融ピーク及び約１６０℃±４℃又は１５９．８℃におけるＤＳＣ溶融開始；実質的に図１４に示されているＴＧＡサーモグラム；ＧＣによって測定されたとき、８．３％±２．０％ｗ／ｗ、好ましくは、約８．３％ｗ／ｗという残留ｎ−ブタノール含有量；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを更に特徴とする、請求項１４に記載のカバジタキセルｎ−ブタノール溶媒和物ＩＶ形結晶。
【請求項１６】
１３５．５、７０．４、２５．７及び１０．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１３５．５、７０．４、２５．７及び１０．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．１±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ１０．４、−５４．７、−９９．４及び１１４．５ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図３３〜３５のいずれか１つに示されている固体１３Ｃ  ＮＭＲパターン；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とする、カバジタキセルＶ形結晶。
【請求項１７】
１３５．５、７０．４、２５．７及び１０．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ並びにまた１７３．７、１６６．２、７９．５及び７３．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１７３．７、１６６．２、７９．５及び７３．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．１±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ４８．６、４１．１、−４５．６及び５１．５ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを更に特徴とする、請求項１６に記載のカバジタキセル結晶。
【請求項１８】
１−プロパノール溶媒和物である、請求項１６又は１７に記載のカバジタキセル結晶。
【請求項１９】
７．８、９．０、１０．２、１５．１及び１５．３度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、場合によっては１０．５から１２．１度２シータまでの領域にピークを有しない、粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１５に示されている粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１２に示されている粉末Ｘ線回折パターン；１７３．７、１６６．２、７９．５及び７３．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１７３．７、１６６．２、７９．５及び７３．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．１±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ４８．６、４１．１、−４５．６及び５１．５ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とする、カバジタキセル１−プロパノール溶媒和物Ｖ形結晶。
【請求項２０】
７．８、９．０、１０．２、１５．１及び１５．３度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、場合によっては１０．５から１２．１度２シータまでの領域にピークを有さず、また、７．４、１２．９、１３．３、１３．６及び１８．２度２−シータ±０．１度２−シータから選択されるさらなる１、２、３、４又は５つのピークを有する、粉末Ｘ線回折パターン；１３５．５、７０．４、２５．７及び１０．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ並びにまた１７３．７、１６６．２、７９．５及び７３．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１７３．７、１６６．２、７９．５及び７３．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．１±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ４８．６、４１．１、−４５．６及び５１．５ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図１６に示されているＤＳＣサーモグラム；約１６７℃±４℃又は１６６．６℃におけるＤＳＣ溶融ピーク及び約１５６℃±４℃又は１５６．０℃におけるＤＳＣ溶融開始；実質的に図１７に示されているＴＧＡサーモグラム；ＧＣによって測定されたとき、６．４％±１．５％ｗ／ｗ、好ましくは、約６．４％，ｗ／ｗという残留１−プロパノール含有量；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを更に特徴とする、請求項１９に記載のカバジタキセル結晶。
【請求項２１】
粉末状であって非泡状の形態の非晶質カバジタキセル。
【請求項２２】
実質的に図４に示されている粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２１に記載の粉末状であって非泡状の形態の非晶質カバジタキセル。
【請求項２３】
カバジタキセル、カバジタキセル塩及びそれらの固体形態を調製する際に使用するための、請求項１〜２２のいずれかに記載のカバジタキセル結晶又は非晶質カバジタキセル。
【請求項２４】
カバジタキセル、カバジタキセル塩又はそれらの固体形態の製造方法であって、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のカバジタキセル結晶又は非晶質カバジタキセルのいずれか１つ又は組み合わせを調製する工程、及び、カバジタキセル結晶又は非晶質カバジタキセルの１つ又は組み合わせの前記１つ又は組み合わせを、カバジタキセル、カバジタキセル塩又はそれらの固体形態に変換する工程を含む、製造方法。
【請求項２５】
医薬組成物の製造用の、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のカバジタキセル結晶又は非晶質カバジタキセル。
【請求項２６】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の１種以上のカバジタキセル結晶又は非晶質カバジタキセル及び少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
前立腺癌の治療用の、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のカバジタキセル結晶又は非晶質カバジタキセル。
【請求項２８】
前立腺癌患者の治療方法であって、治療有効量の請求項２６に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１１年４月１２日に出願された米国特許仮出願第６１／４７４，５７２号；２０１１年４月２７日に出願された同第６１／５１７，９５４号；２０１１年５月１７日に出願された同第６１／４８６，８９４号；２０１２年２月１４日に出願された同第６１／５９８，４７３号；及び２０１２年３月７日に出願された同第６１／６０７，８７５号（その全体が参照により本明細書中に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、固体形態のカバジタキセル（Ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）、それ及びその製剤を調製するためのプロセスに関する。ある特定の新規合成中間体を経由してカバジタキセルを調製するためのプロセスも本明細書中に提供される。
【背景技術】
【０００３】
（αＲ，βＳ）−α−ヒドロキシ−β−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−ベンゼンプロパン酸（２ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−１２ｂ−（アセチルオキシ）−１２−（ベンゾイルオキシ）−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−７，１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ［３，４］ベンズ［１，２−ｂ］オキセト−９−イルエステルであるカバジタキセルは、以下の化学構造を有する：
【化１】
2014514306.tif 000002
【０００４】
カバジタキセルは、半合成のタキソイド誘導体である。それは、ホルモン不応性前立腺癌の処置用に商品名ＪＥＶＴＡＮＡ（登録商標）として販売されている。
【０００５】
カバジタキセル及びそれを調製するためのプロセスが、米国特許第５，８４７，１７０号に開示されている。カバジタキセルアセトン溶媒和物が、米国特許第７，２４１，９０７号に開示されている。いくつかの固体形態のカバジタキセルが、国際公開第２００９／１１５６５５号に開示されている。
【０００６】
異なる結晶形が存在することである多形性は、一部の分子及び分子錯体の特性である。カバジタキセルのような単一分子は、異なる結晶構造及び物理的特性（融点、熱挙動（例えば、熱重量分析「ＴＧＡ」又は示差走査熱量測定「ＤＳＣ」によって測定されるもの）、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、赤外吸収フィンガープリント及び固体ＮＭＲスペクトルのような）を有する種々の多形を生じ得る。これらの手法の１つ以上を使用することによって、ある化合物の異なる多形形態が区別され得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，８４７，１７０号
【特許文献２】米国特許第７，２４１，９０７号
【特許文献３】国際公開第２００９／１１５６５５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ある医薬品の新しい多形形態及び溶媒和物の発見によって、望ましい加工特性（例えば、取扱いやすさ、加工しやすさ、貯蔵安定性及び精製しやすさ）を有する材料、又は他の多形形態への変換を促進する望ましい中間体結晶形としての材料を提供することができる。医薬的に有用な化合物又はその塩の新しい多形形態及び溶媒和物は、医薬品の性能特性を改善する機会も提供することができる。それらは、例えば、種々の特性、例えば、より良い加工特性若しくは取扱特性、改善された溶解プロファイル又は改善された貯蔵寿命を有する生成物を提供することによって、製剤設計の科学者が製剤を最適化するために利用可能な材料のレパートリーを拡大する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、固体形態のカバジタキセル、その製造方法及び１種以上の固体形態のカバジタキセルを含む製剤を提供する。
【００１０】
本発明は、医薬組成物の製造用の固体形態のカバジタキセルも提供する。本発明は更に、本発明の１種以上の固体形態のカバジタキセルを含む医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、更に、少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤を含み得る。
【００１１】
本発明は、治療有効量の本発明の１種以上の固体形態のカバジタキセル及び場合によっては少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することによって、ホルモン不応性前立腺癌を治療する方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、結晶性カバジタキセルＩ形に対する粉末Ｘ線回折パターン（「粉末ＸＲＤ」又は「ＰＸＲＤ」）を示している。
【図２】図２は、結晶性カバジタキセルＩ形に対する示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）サーモグラムを示している。
【図３】図３は、結晶性カバジタキセルＩ形に対する熱重量分析（「ＴＧＡ」）サーモグラムを示している。
【図４】図４は、非晶質カバジタキセルに対するＰＸＲＤパターンを示している。
【図５】図５は、７，１０−ジメトキシ−１０−ＤＡＢ（化合物５）に対するＰＸＲＤパターンを示している。
【図６】図６は、結晶性カバジタキセルＩＩ形に対するＰＸＲＤパターンを示している。
【図７】図７は、結晶性カバジタキセルＩＩ形に対するＤＳＣサーモグラムを示している。
【図８】図８は、結晶性カバジタキセルＩＩ形に対するＴＧＡサーモグラムを示している。
【図９】図９は、結晶性カバジタキセルＩＩＩ形に対するＰＸＲＤパターンを示している。
【図１０】図１０は、結晶性カバジタキセルＩＩＩ形に対するＤＳＣサーモグラムを示している。
【図１１】図１１は、結晶性カバジタキセルＩＩＩ形に対するＴＧＡサーモグラムを示している。
【図１２】図１２は、結晶性カバジタキセルＩＶ形に対するＰＸＲＤパターンを示している。
【図１３】図１３は、結晶性カバジタキセルＩＶ形に対するＤＳＣサーモグラムを示している。
【図１４】図１４は、結晶性カバジタキセルＩＶ形に対するＴＧＡサーモグラムを示している。
【図１５】図１５は、結晶性カバジタキセルＶ形に対するＰＸＲＤパターンを示している。
【図１６】図１６は、結晶性カバジタキセルＶ形に対するＤＳＣサーモグラムを示している。
【図１７】図１７は、結晶性カバジタキセルＶ形に対するＴＧＡサーモグラムを示している。
【図１８】図１８は、非晶質カバジタキセルに対する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル全体を示している。
【図１９】図１９は、２００〜１００ｐｐｍの範囲の非晶質カバジタキセルに対する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図２０】図２０は、１００〜０ｐｐｍの範囲の非晶質カバジタキセルに対する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図２１】図２１は、結晶性カバジタキセルＩ形に対する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル全体を示している。
【図２２】図２２は、２００〜１００ｐｐｍの範囲の結晶性カバジタキセルＩ形に対する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図２３】図２３は、１００〜０ｐｐｍの範囲の結晶性カバジタキセルＩ形に対する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図２４】図２４は、結晶性カバジタキセルＩＩ形に対する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル全体を示している。
【図２５】図２５は、２００〜１００ｐｐｍの範囲の結晶性カバジタキセルＩＩ形に対する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図２６】図２６は、１００〜０ｐｐｍの範囲の結晶性カバジタキセルＩＩ形に対する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図２７】図２７は、結晶性カバジタキセルＩＩＩ形に対する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル全体を示している。
【図２８】図２８は、２００〜１００ｐｐｍの範囲の結晶性カバジタキセルＩＩＩ形に対する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図２９】図２９は、１００〜０ｐｐｍの範囲の結晶性カバジタキセルＩＩＩ形に対する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図３０】図３０は、結晶性カバジタキセルＩＶ形に対する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル全体を示している。
【図３１】図３１は、２００〜１００ｐｐｍの範囲の結晶性カバジタキセルＩＶ形に対する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図３２】図３２は、１００〜０ｐｐｍの範囲の結晶性カバジタキセルＩＶ形に対する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図３３】図３３は、結晶性カバジタキセルＶ形に対する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル全体を示している。
【図３４】図３４は、２００〜１００ｐｐｍの範囲の結晶性カバジタキセルＶ形に対する詳細な固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図３５】図３５は、１００〜０ｐｐｍの範囲の結晶性カバジタキセルＶ形に対する詳細な固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図３６】図３６は、結晶性トリエチルシリルカバジタキセルに対するＰＸＲＤパターンを示している。
【図３７】図３７は、粉末状であって非泡状の形態の非晶質カバジタキセルの顕微鏡像を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、固体形態のカバジタキセル、それ及びその製剤を調製するための方法を提供する。カバジタキセルを調製するための方法も本明細書中に提供され、前記方法は、ある特定の新規合成中間体を経由して進められる。
【００１４】
本発明の固体形態は、化学的純度、流動性、溶解性、形態又は晶癖、安定性（例えば、貯蔵安定性、脱水に対する安定性、多形変換に対する安定性）、低吸湿性及び残留溶媒の低含有量のうちの少なくとも１つから選択される好都合な特性を有する。
【００１５】
結晶形は、本明細書中において、実質的に図「に示されている」グラフデータを特徴とすると言及されることがある。そのようなデータとしては、例えば、粉末Ｘ線ディフラクトグラム及び固体ＮＭＲスペクトルが挙げられる。当業者は、そのようなデータのグラフ表示が、機械応答のばらつき並びにサンプル濃度及び純度のばらつき等の因子に起因して、例えば、ピーク相対強度及びピーク位置の小さなばらつきを免れないことがあることを理解するだろうし、これは、当業者に周知である。それにもかかわらず、当業者は、本明細書中の図におけるグラフデータを、未知の結晶形に対して生成されたグラフデータと容易に比較することができ、その２つのグラフデータセットが、同じ結晶形を特徴付けているか又は２つの異なる結晶形を特徴付けているかを容易に確かめるだろう。
【００１６】
固体形態は、本明細書中において、例えば、特定のピークの群を有する粉末ＸＲＤパターン；若しくはディフラクトグラムを表している図に示されている粉末ＸＲＤパターン又は「それらの１つの組み合わせ」（又は「それらの複数の組み合わせ」若しくは「それらの任意の組み合わせ」）によって、２つ以上の異なるデータ群から選択されるデータを特徴とすると言及されることがある。これらの表現、例えば、「それらの任意の組み合わせ」は、当業者が、列挙された特徴的な解析データの任意の組み合わせを使用して結晶形を特徴付け得ることを企図している。例えば、当業者は、４又は５つの特徴的な粉末ＸＲＤピークの群を使用して結晶形を特徴付けることがあり、そしてその特徴付けに、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおいて観察される１つ以上のさらなる特徴、例えば、さらなるピーク、特徴的なピーク形状、ピーク強度、又はその粉末ＸＲＤパターンにおけるある位置にピークが存在しないことを追加することがある。或いは、当業者は、場合によっては、４又は５つの特徴的な粉末ＸＲＤピークの群を使用して結晶形を特徴付けることがあり、そしてその特徴付けに、別の解析方法を用いて観察された１つ以上の追加の特徴、例えば、固体ＮＭＲスペクトルにおける１つ以上の特徴的なピーク又は特徴付けられている結晶形のＤＳＣサーモグラムの特徴を追加することがある。
【００１７】
固体形態は、本明細書中において、粉末ＸＲＤピークを有すること、並びにまた場合によっては、ある特定の規定の範囲にピークを有しないことを特徴とすると言及されることがある。場合によってはという用語は、両方の選択肢、すなわち、１）粉末ＸＲＤピークを有すること；及びまた２）粉末ＸＲＤピークを有し、かつ前記ある特定の規定の範囲にピークを有しないことが、本発明の実施形態として見なされると理解される。
【００１８】
本明細書中で使用されるとき、「化学シフト差」という表現は、同じＮＭＲスペクトルにおける基準ピークと別のピークとの間の化学シフトの差異のことを指す。これらの化学シフト差は、ある物質、例えば、本発明のカバジタキセル結晶形態に対して追加の分析測定値を提供するのに役立ち、それは、固体ＮＭＲ「フィンガープリント」全体のシフトが観察されるＮＭＲ分光法において生じ得る現象を相殺するものである。そのようなＮＭＲピークのシフトは、例えば、ＮＭＲ解析において使用される計測手段、温度又は較正方法のばらつきの結果として生じ得る。ある特定の位置に化学シフト共鳴を有するこの固体ＮＭＲ「フィンガープリント」におけるシフトは、それらのピークの個別の化学シフトが移動したとしても、そのスペクトル内のすべてのピークが同じ量だけ移動し、そのスペクトル内の各ピークと基準ピークとの間の化学シフトの差異は保持されるというものである。したがって、このシフトは、解析されている材料の信頼性の高い特徴付けとして使用され得る。
【００１９】
本特許出願において、化学シフト差は、１００〜１８０ｐｐｍの範囲の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて最も低い化学シフト（基準ピーク）を示すピークの化学シフト値を、０〜１８０ｐｐｍの範囲の同じ１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおける別の（観察された）ピークの化学シフト値から引算することによって計算された。
【００２０】
結晶形（又は多形）は、本明細書中において、他の任意の結晶（又は多形）形態を実質的に含まないと言及されることがある。本明細書中のこの文脈において使用されるとき、「他の任意の形態を実質的に含まない」という表現は、例えば、ＰＸＲＤによって測定されたとき、その結晶形態が、２０％以下、１０％以下、５％以下、２％以下又は１％以下の他の任意の形態の主題化合物しか含まないことを意味すると理解されるだろう。したがって、他の任意の多形形態を実質的に含まないと本明細書中に記載されるカバジタキセルの多形は、８０％（ｗ／ｗ）超、９０％（ｗ／ｗ）超、９５％（ｗ／ｗ）超、９８％（ｗ／ｗ）超又は９９％（ｗ／ｗ）超の主題多形形態のカバジタキセルを含むと理解されるだろう。したがって、本発明のいくつかの実施形態において、カバジタキセルの記載される多形は、１％〜２０％（ｗ／ｗ）、５％〜２０％（ｗ／ｗ）又は５％〜１０％（ｗ／ｗ）の他の１種以上の結晶形のカバジタキセルを含み得る。
【００２１】
本明細書中で使用されるとき、「室温」という表現は、約２０℃〜約３０℃の温度のことを指す。通常、室温は、約２０℃〜約２５℃の範囲である。
【００２２】
本明細書中で使用されるとき、「一晩」という用語は、約１５〜約２０時間、典型的には、約１６〜約２０時間のことを指す。
【００２３】
本明細書中で使用されるとき、「湿結晶形態」という表現は、残留溶媒を除去する従来の任意の手法を用いて乾燥されなかった多形のことを指す。そのような従来の手法としては、蒸発、真空乾燥、オーブン乾燥、窒素流下での乾燥等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書中で使用されるとき、「乾燥結晶形態」という表現は、残留溶媒を除去する従来の任意の手法を用いて乾燥された多形のことを指す。そのような従来の手法としては、蒸発、真空乾燥、オーブン乾燥、窒素流下での乾燥等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書中で使用されるとき、かつ別段述べられない限り、結晶性カバジタキセルに関する「無水」という用語は、例えば、ＴＧＡによって測定されたとき、多くとも１％（ｗ／ｗ）の水又は有機溶媒を含む結晶性カバジタキセルに関する。
【００２６】
「溶媒和物」という用語は、本明細書中で使用されるとき、かつ別段示されない限り、その結晶構造内に溶媒を組み込んでいる結晶形のことを指す。その溶媒が水であるとき、その溶媒和物は、「水和物」と呼ばれることが多い。溶媒和物中の溶媒は、化学量論的量又は非化学量論的量で存在し得る。
【００２７】
本明細書中で使用されるとき、かつ別段述べられない限り、「粉末」又は「粉末状」という用語は、粒子又は顆粒の形態の固体の化合物のことを指し、ここで、その粒子又は顆粒は、流し込むことができる。好ましくは、その粉末は、固体の、塊になっていない、乾燥した粒子である。
【００２８】
本明細書中で使用されるとき、かつ別段示されない限り、カバジタキセルの結晶形態に関する「多形安定性」という用語は、ＰＸＲＤによって測定されたとき、特定の条件下において、結晶性カバジタキセルからカバジタキセルの他の任意の固体形態への変換が２０％、１０％、５％、１％、０．５％又は０．１％未満であることを意味する。いくつかの実施形態において、その変換は、０．５％〜２０％、０．５％〜１０％又は０．５％〜５％又は０．５％〜１％又は０．１％〜１％又は０．１％〜０．５％である。
【００２９】
本明細書中で使用されるとき、かつ別段示されない限り、固体形態のカバジタキセルに関する非吸湿性という用語は、好適な解析方法（例えば、ＴＧＡ又はＫａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ電量滴定）によって測定されるとき、上記の特定の条件における、カバジタキセルの結晶形態への大気中の水の０．２％（ｗ／ｗ）未満の吸収のことを指す。
【００３０】
１つの実施形態において、本発明は、Ｉ形と称される結晶性カバジタキセル（カバジタキセル結晶）を含む。Ｉ形は、１６７．０、５９．０、５０．２、４４．２及び３５．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；又は１６７．０、５９．０、５０．２、４４．２及び３５．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２６．２±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ：４０．８、−６７．１、−７６．０、−８２．０及び９０．７ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；又は実質的に図２１〜２３のいずれか１つに示されている固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；又はそれらの組み合わせを特徴とし得る。
【００３１】
上記ＮＭＲデータを特徴とするＩ形は、１３６．４、８４．４、８０．７、３０．９及び１６．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１３６．４、８４．４、８０．７、３０．９及び１６．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２６．２±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ１０．２、−４１．８、−４５．４、−９５．３及び１０９．７ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを更に特徴とし得る。
【００３２】
上記Ｉ形は、トルエン溶媒和物であり得る。
【００３３】
Ｉ形トルエン溶媒和物は、７．６、８．０、８．６、１０．１及び１４．２度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、場合によっては１０．４から１２．４度２シータまでの領域にピークを有しない、粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１に示されている粉末Ｘ線回折パターン；上に記載されたような固体１３Ｃ  ＮＭＲデータ；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とし得る。
【００３４】
上で特徴付けられたＩ形トルエン溶媒和物は、７．６、８．０、８．６、１０．１及び１４．２度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、場合によっては１０．４から１２．４度２シータまでの領域にピークを有さず、また、１３．２、１４．８、１７．４、２０．４及び２３．９度２−シータ±０．１度２−シータから選択されるさらなる１、２、３、４又は５つのピークを有する、粉末Ｘ線回折パターン；１３６．４、８４．４、８０．７、３０．９及び１６．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１３６．４、８４．４、８０．７、３０．９及び１６．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２６．２±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ１０．２、−４１．８、−４５．４、−９５．３及び１０９．７ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図２に示されているＤＳＣサーモグラム；約１６３℃±４℃又は１６３．２℃におけるＤＳＣ溶融ピーク及び約１５５℃±４℃又は１５４．６℃におけるＤＳＣ溶融開始；実質的に図３に示されているＴＧＡサーモグラム；ＧＣによって測定されたとき、１１．０％±２％、好ましくは、約１１％ｗ／ｗという残留トルエン含有量；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを更に特徴とし得る。カバジタキセルの一溶媒和物に対するトルエンの理論的含有量は、約９．９％ｗ／ｗである。
【００３５】
或いは、上記Ｉ形トルエン溶媒和物は、７．６、８．０、８．６、１０．１、１２．６、１２．８、１３．２、１３．９、１４．２、１４．８、１５．１、１５．２、１５．６、１５．９、１６．０、１６．７、１６．９、１７．１、１７．４、１７．９、１８．８、１９．７、１９．９、２０．２、２０．４、２０．８、２１．１、２１．７、２２．１、２２．５、２２．７、２２．９、２３．４、２３．９、２４．４、２４．７、２５．０、２５．３、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２７．８、２７．９、２８．３、２８．９、３０．１、３０．４、３０．７、３１．１、３１．４、３１．８、３２．１、３２．４、３３．１、３４．３、３５．１、３６．２、３６．５、３７．２、３７．９及び３８．４度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、１０．４から１２．４度２シータまでの領域にピークを有しない、粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。
【００３６】
Ｉ形は、上記データの任意の組み合わせを特徴とし得る。
【００３７】
Ｉ形は、化学的純度、流動性、溶解性、形態又は晶癖、安定性（例えば、貯蔵安定性、脱水に対する安定性、多形変換に対する安定性）、低吸湿性及び残留溶媒の低含有量のうちの少なくとも１つを含む好都合な特性を有する。特に、本発明の結晶性カバジタキセルＩ形は、低吸湿性型であり、様々な相対湿度（ＲＨ）条件（例えば、通常の大気湿度、６０％、８０％及び１００％ＲＨ）かつほぼ室温の温度において、他の任意の形態のカバジタキセルに変換しない。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、非晶質カバジタキセルを含む。
【００３９】
その非晶質形は、実質的に図４に示されている粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。その非晶質カバジタキセルは、１２８．３、８１．１、７５．７、５６．９、４７．６、３１．９及び２８．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図１８〜２０のいずれか１つに示されている固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを更に特徴とし得る。
【００４０】
特に、本発明は、粉末状であって非泡状の形態の非晶質カバジタキセルも含む。この非晶質形は、実質的に図４に示されている粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。
【００４１】
図３７は、粉末状であって非泡状の形態の非晶質カバジタキセルの顕微鏡像を提供している。
【００４２】
上記粉末状であって非泡状の形態の非晶質カバジタキセルを用いることにより、微細な粉末を容易に得ることができる。これにより、乾燥すると硬い表面を作る、取り扱いにくい泡沫状物質と比較して、最終的な活性成分（「ＡＰＩ」）の易加工性（すなわち、より良好な取扱い、濾過、乾燥、及びフィルターからの材料の移動）及びより良好な貯蔵が可能になる。更に、泡沫状材料とは対照的に、粉末状であって非泡状の形態の非晶質カバジタキセルは、一般的な製剤化手法（例えば、圧縮及び造粒）において使用できるので、医薬製剤を調製する際に使用する場合に好ましく、製剤化工程中のＡＰＩのより良好な取扱い及びＡＰＩのより良好な定量化が可能になる。
【００４３】
本発明の粉末状であって非泡状の形態の非晶質カバジタキセルは、溶媒と貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）との混合物からカバジタキセルを沈殿させる工程を含むプロセスによって調製され得る。そのプロセスは、カバジタキセルを溶媒（例えば、トルエン又はテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）に溶解する工程、及び得られた溶液をヘプタン又はヘキサンのような貧溶媒と混和して懸濁液を得て、そこから非晶質カバジタキセルを沈殿させる工程を含む。
【００４４】
或いは、上記プロセスは、２相系からカバジタキセルを沈殿させることによって行うこともできる。そのプロセスは、カバジタキセルの溶液を水と水不混和性有機溶媒（例えば、水とヘキサン）との混合物と混和して２相系を得て、そこから非晶質カバジタキセルを沈殿させる工程を含む。カバジタキセルの出発溶液は、濃縮することができ、すなわち、シロップの形態のカバジタキセルを使用することができる。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、ＩＩ形と称される結晶性カバジタキセル（カバジタキセル結晶）を含む。ＩＩ形は、１７４．３、１７０．８、１６６．５、１３７．７及び１３５．９ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１７４．３、１７０．８、１６６．５、１３７．７及び１３５．９ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．１±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ４９．２、４５．７、４１．４、１２．６及び１０．８ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図２４〜２６のいずれか１つに示されている固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とし得る。
【００４６】
上で特徴付けられたＩＩ形は、１３８．６、７４．１、７２．１及び７１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１３８．６、７４．１、７２．１及び７１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．１±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ１３．５、−５１．０、−５３．１及び５３．７ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを更に特徴とし得る。
【００４７】
上記ＩＩ形は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）溶媒和物であり得る。ＩＩ形ＭＴＢＥ溶媒和物は、７．４、７．７、８．９、１２．１及び１３．２度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、場合によっては１０．４から１１．９度２シータまでの領域にピークを有しない、粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図６に示されている粉末Ｘ線回折パターン；上に記載されたような固体１３Ｃ  ＮＭＲデータ；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とし得る。
【００４８】
上記ＩＩ形ＭＴＢＥ溶媒和物は、７．４、７．７、８．９、１２．１及び１３．２度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、場合によっては１０．４から１１．９度２シータまでの領域にピークを有さず、また、１０．１、１２．６、１２．７、１６．１及び１９．３度２−シータ±０．１度２−シータから選択されるさらなる１、２、３、４又は５つのピークを有する、粉末Ｘ線回折パターン；１３８．６、７４．１、７２．１及び７１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１３８．６、７４．１、７２．１及び７１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．１±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ１３．５、−５１．０、−５３．１及び５３．７ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図７に示されているＤＳＣサーモグラム；約１６３℃±４℃又は１６３．３℃におけるＤＳＣ溶融ピーク及び約１５３℃±４℃又は１５３．０℃におけるＤＳＣ溶融開始；実質的に図８に示されているＴＧＡサーモグラム；ＧＣによって測定されたとき、９．７％±２％、好ましくは、約９．７％ｗ／ｗという残留ＭＴＢＥ含有量；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを更に特徴とし得る。カバジタキセルの一溶媒和物に対するＭＴＢＥの理論的含有量は、約９．５％ｗ／ｗである。
【００４９】
或いは、ＩＩ形ＭＴＢＥ溶媒和物は、７．４、７．７、８．９、１０．１、１２．１、１２．６、１２．７、１３．２、１３．５、１４．５、１４．８、１５．３、１５．６、１６．１、１６．９、１７．７、１８．０、１８．４、１８．６、１８．６、１９．３、２０．３、２１．１、２１．２、２１．５、２１．８、２２．２、２２．６、２３．１、２３．５、２３．８、２４．４、２５．２、２５．７、２６．２、２６．８、２７．７、２８．８、２９．５、２９．９、３０．３、３０．９、３１．２、３１．７、３３．５、３４．１、３４．６、３４．８、３５．４、３５．８、３６．６、３７．５、３８．４、３９．０及び３９．２度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、１０．４から１１．９度２シータまでの領域にピークを有しない、粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。
【００５０】
ＩＩ形ＭＴＢＥ溶媒和物は、上記データの任意の組み合わせを特徴とし得る。
【００５１】
上記ＩＩ形は、化学的純度、流動性、溶解性、形態又は晶癖、安定性（例えば、貯蔵安定性、脱水に対する安定性、多形変換に対する安定性）、低吸湿性及び残留溶媒の低含有量のうちの少なくとも１つを含む好都合な特性を有する。特に、本発明の結晶性カバジタキセルＩＩ形は、低吸湿性型であり、様々な相対湿度（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｈｕｍｉｄｌｙ）（ＲＨ）条件（例えば、通常の大気湿度（ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  ｈｕｍｉｄｙ）、６０％、８０％及び１００％ＲＨ）かつほぼ室温の温度において、他の任意の形態のカバジタキセルに変換しない。
【００５２】
なおも別の実施形態において、本発明は、ＩＩＩ形と称される結晶性カバジタキセル（カバジタキセル結晶）を含む。ＩＩＩ形は、１３９．８、１２７．８、６３．４、２５．４及び２３．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１３９．８、１２７．８、６３．４、２５．４及び２３．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．１±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ１４．８、２．８、−６１．７、−９９．６及び１０１．６ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図２７〜２９のいずれか１つに示されている固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とし得る。
【００５３】
上で特徴付けられたＩＩＩ形は、１７３．５、１３３．６、１２９．３及び１５．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１７３．５、１３３．６、１２９．３及び１５．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．１±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ４８．４、８．５、４．２及び１０９．６ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを更に特徴とし得る。
【００５４】
上記ＩＩＩ形は、２−プロパノール溶媒和物であり得る。
【００５５】
ＩＩＩ形２−プロパノール溶媒和物は、７．４、９．０、１０．３、１３．３及び１３．６度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、場合によっては１０．５から１２．１度２シータまでの領域にピークを有しない、粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図９に示されている粉末Ｘ線回折パターン；上に記載されたような固体１３Ｃ  ＮＭＲデータ；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とし得る。
【００５６】
上記ＩＩＩ形２−プロパノール溶媒和物は、７．４、９．０、１０．３、１３．３及び１３．６度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、場合によっては１０．５から１２．１度２シータまでの領域にピークを有さず、また、７．９、１２．９、１５．２、１５．３及び１９．５度２−シータ±０．１度２−シータから選択されるさらなる１、２、３、４又は５つのピークを有する、粉末Ｘ線回折パターン；１７３．５、１３３．６、１２９．３及び１５．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１７３．５、１３３．６、１２９．３及び１５．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．１±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ４８．４、８．５、４．２及び１０９．６ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図１０に示されているＤＳＣサーモグラム；約１６６．０℃±４℃におけるＤＳＣ溶融ピーク及び約１４９℃±４℃又は約１４８．８℃におけるＤＳＣ溶融開始；実質的に図１１に示されているＴＧＡサーモグラム；ＧＣによって測定されたとき、７．０％±１．５％ｗ／ｗ、好ましくは、約７．０％ｗ／ｗという残留２−プロパノール含有量；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを更に特徴とし得る。カバジタキセルの一溶媒和物に対する２−プロパノールの理論的含有量は、約６．７％ｗ／ｗである。
【００５７】
或いは、ＩＩＩ形２−プロパノール溶媒和物は、７．４、７．９、９．０、１０．２、１０．３、１２．６、１２．９、１３．３、１３．６、１４．４、１４．８、１５．２、１５．３、１５．６、１５．８、１６．０、１６．６、１７．０、１７．２、１７．７、１８．０、１８．３、１８．８、１９．５、１９．７、２０．５、２０．７、２１．１、２１．４、２１．８、２１．９、２２．２、２２．８、２３．１、２３．５、２３．７、２４．０、２４．３、２４．８、２５．２、２５．３、２５．８、２６．３、２６．９、２７．１、２７．５、２７．８、２８．８、２９．０、２９．６、３０．２、３０．７、３０．９、３１．２、３１．６、３２．３、３３．０、３３．６、３４．２、３４．９、３５．２、３５．５、３５．８、３６．２、３６．７、３７．１、３７．８、３８．１、３８．５、３８．９、３９．２、３９．３及び３９．７度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、１０．５から１２．１度２シータまでの領域にピークを有しない、粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。
【００５８】
或いは、ＩＩＩ形２−プロパノール溶媒和物は、以下の単位格子データを特徴とし得る：
格子長ａ            １１．７２Å
格子長ｂ            １７．２３Å
格子長ｃ            １２．５７Å
格子角アルファ      ９０°
格子角ベータ        １０７．８０°
格子角ガンマ        ９０°
格子体積            ２４１７Å３
温度                １９０Ｋ
対称格子配置        単斜
対称空間群          Ｐ２ｌ
【００５９】
ＩＩＩ形２−プロパノール溶媒和物は、上記データの任意の組み合わせを特徴とし得る。
【００６０】
上記ＩＩＩ形は、化学的純度、流動性、溶解性、形態又は晶癖、安定性（例えば、貯蔵安定性、脱水に対する安定性、多形変換に対する安定性）、低吸湿性及び残留溶媒の低含有量のうちの少なくとも１つを含む好都合な特性を有する。
【００６１】
特に、本発明の結晶性カバジタキセルＩＩＩ形は、（１）約２５℃の温度かつ６０％相対湿度（ＲＨ）又は（２）約４０℃の温度かつ７５％ＲＨにおいて少なくとも６ヶ月間にわたって多形的に安定である。更に、本発明の結晶性カバジタキセルＩＩＩ形は、低吸湿性型であり、様々な相対湿度（ＲＨ）条件（例えば、通常の大気湿度、６０％、８０％及び１００％ＲＨ）かつほぼ室温の温度において、他の任意の固体形態のカバジタキセルに変換しない。
【００６２】
１つの実施形態において、本発明は、ＩＶ形と称される結晶性カバジタキセル（カバジタキセル結晶）を含む。ＩＶ形は、１２８．４、６０．６、１９．０及び１３．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１２８．４、６０．６、１９．０及び１３．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．２±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ３．２、−６４．７、−１０６．２及び１１１．６ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図３０〜３２のいずれか１つに示されている固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とし得る。
【００６３】
上で特徴付けられたＩＶ形は、１７３．３、１３９．５、１３３．９及び７４．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１７３．３、１３９．５、１３３．９及び７４．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．２±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ４８．１、１４．３、８．７及び５０．７ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを更に特徴とし得る。
【００６４】
上記ＩＶ形は、ｎ−ブタノール溶媒和物であり得る。
【００６５】
ＩＶ形ｎ−ブタノール溶媒和物は、７．４、７．９、８．８、１２．９及び１３．５度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、場合によっては１０．４から１２．２度２シータまでの領域にピークを有しない、粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１２に示されている粉末Ｘ線回折パターン；上に記載されたような固体１３Ｃ  ＮＭＲデータ；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とし得る。
【００６６】
ＩＶ形ｎ−ブタノール溶媒和物は、７．４、７．９、８．８、１２．９及び１３．５度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、場合によっては１０．４から１２．２度２シータまでの領域にピークを有さず、また、１０．２、１２．６、１９．０、１９．７及び２６．６度２−シータ±０．１度２−シータから選択されるさらなる１、２、３、４又は５つのピークを有する、粉末Ｘ線回折パターン；１７３．３、１３９．５、１３３．９及び７４．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１７３．３、１３９．５、１３３．９及び７４．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．２±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ４８．１、１４．３、８．７及び５０．７ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図１３に示されているＤＳＣサーモグラム；約１６８℃±４℃又は１６７．９℃におけるＤＳＣ溶融ピーク及び約１６０℃±４℃又は１５９．８℃におけるＤＳＣ溶融開始；実質的に図１４に示されているＴＧＡサーモグラム；ＧＣによって測定されたとき、８．３％±２．０％ｗ／ｗ、好ましくは、約８．３％ｗ／ｗという残留ｎ−ブタノール含有量；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを更に特徴とし得る。カバジタキセルの一溶媒和物に対するｎ−ブタノールの理論的含有量は、約７．９％ｗ／ｗである。
【００６７】
或いは、ＩＶ形ｎ−ブタノール溶媒和物は、７．４、７．９、８．８、１０．２、１２．６、１２．９、１３．５、１４．３、１４．９、１５．０、１５．２、１５．７、１６．５、１７．０、１７．２、１７．６、１８．１、１８．３、１８．７、１９．０、１９．７、２０．５、２１．０、２１．６、２２．１、２２．３、２２．８、２３．２、２３．４、２３．６、２３．９、２４．２、２４．５、２４．８、２５．０、２５．４、２５．８、２６．１、２６．６、２７．１、２７．６、２８．１、２８．７、２９．５、３０．１、３０．４、３０．８、３１．３、３１．７、３１．９、３２．５、３２．７、３３．８、３４．２、３５．１、３５．７、３７．０、３７．６、３７．９、３８．４、３９．０及び３９．６度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、１０．４から１２．２度２シータまでの領域にピークを有しない、粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。
【００６８】
ＩＶ形ｎ−ブタノール溶媒和物は、上記データの任意の組み合わせを特徴とし得る。
【００６９】
上記ＩＶ形は、化学的純度、流動性、溶解性、形態又は晶癖、安定性（例えば、貯蔵安定性、脱水に対する安定性、多形変換に対する安定性）、低吸湿性及び残留溶媒の低含有量のうちの少なくとも１つを含む好都合な特性を有する。特に、本発明の結晶性カバジタキセルＩＶ形は、低吸湿性型であり、様々な相対湿度（ＲＨ）条件（例えば、通常の大気湿度、６０％、８０％及び１００％ＲＨ）かつほぼ室温の温度において、他の任意の形態のカバジタキセルに変換しない。
【００７０】
１つの実施形態において、本発明は、Ｖ形と称される結晶性カバジタキセル（カバジタキセル結晶）を含む。Ｖ形は、１３５．５、７０．４、２５．７及び１０．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１３５．５、７０．４、２５．７及び１０．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．１±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ１０．４、−５４．７、−９９．４及び１１４．５ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図３３〜３５のいずれか１つに示されている固体１３Ｃ  ＮＭＲパターン；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とし得る。
【００７１】
上で特徴付けられたＶ形は、１７３．７、１６６．２、７９．５及び７３．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１７３．７、１６６．２、７９．５及び７３．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．１±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ４８．６、４１．１、−４５．６及び５１．５ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを更に特徴とし得る。
【００７２】
上記Ｖ形は、１−プロパノール溶媒和物であり得る。
【００７３】
Ｖ形１−プロパノール溶媒和物は、７．８、９．０、１０．２、１５．１及び１５．３度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、場合によっては１０．５から１２．１度２シータまでの領域にピークを有しない、粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１５に示されている粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１２に示されている粉末Ｘ線回折パターン；上に記載されたような固体１３Ｃ  ＮＭＲ；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とし得る。
【００７４】
上で特徴付けられたＶ形１−プロパノール溶媒和物は、７．８、９．０、１０．２、１５．１及び１５．３度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、場合によっては１０．５から１２．１度２シータまでの領域にピークを有さず；また、７．４、１２．９、１３．３、１３．６及び１８．２度２−シータ±０．１度２−シータから選択されるさらなる１、２、３、４又は５つのピークを有する、粉末Ｘ線回折パターン；１７３．７、１６６．２、７９．５及び７３．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；１７３．７、１６６．２、７９．５及び７３．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける前記特徴的なピークと１２５．１±０．２ｐｐｍにおける基準ピークとの間にそれぞれ４８．６、４１．１、−４５．６及び５１．５ｐｐｍ±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図１６に示されているＤＳＣサーモグラム；約１６７℃±４℃又は１６６．６℃におけるＤＳＣ溶融ピーク及び約１５６℃±４℃又は１５６．０℃におけるＤＳＣ溶融開始；実質的に図１７に示されているＴＧＡサーモグラム；ＧＣによって測定されたとき、６．４％±１．５％ｗ／ｗ、好ましくは、約６．４％ｗ／ｗという残留１−プロパノール含有量；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを更に特徴とし得る。カバジタキセルの一溶媒和物に対する１−プロパノールの理論的含有量は、約６．７％ｗ／ｗである。
【００７５】
或いは、Ｖ形１−プロパノール溶媒和物は、７．４、７．８、９．０、１０．２、１０．３、１２．６、１２．９、１３．３、１３．６、１４．４、１４．８、１５．１、１５．３、１５．７、１６．５、１７．０、１７．２、１７．７、１８．０、１８．３、１８．８、１９．５、１９．７、２０．５、２１．１、２１．４、２１．８、２２．９、２３．０、２３．５、２４．０、２４．６、２４．７、２５．２、２５．４、２５．８、２６．４、２６．９、２７．４、２７．９、２８．４、２８．８、２９．６、３０．２、３０．５、３０．９、３１．２、３１．６、３２．１、３２．２、３３．１、３３．７、３４．３、３４．９、３５．３、３５．８、３６．３、３６．８、３７．４、３７．９及び３９．０度２シータ±０．１度２シータにピークを有し、１０．５から１２．１度２シータまでの領域にピークを有しない、粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。
【００７６】
Ｖ形１−プロパノール溶媒和物は、上記データの任意の組み合わせを特徴とし得る。
【００７７】
上記Ｖは、化学的純度、流動性、溶解性、形態又は晶癖、安定性（例えば、貯蔵安定性、脱水に対する安定性、多形変換に対する安定性）、低吸湿性及び残留溶媒の低含有量のうちの少なくとも１つを含む好都合な特性を有する。特に、本発明の結晶性カバジタキセルＶ形は、低吸湿性型であり、様々な相対湿度（ＲＨ）条件（例えば、通常の大気湿度、６０％、８０％及び１００％ＲＨ）かつほぼ室温の温度において、他の任意の形態のカバジタキセルに変換しない。
【００７８】
上記固体形態を使用することにより、他の固体形態のカバジタキセル並びにカバジタキセル塩及びそれらの固体形態を調製することができる。
【００７９】
上記固体形態を使用することにより、医薬組成物を調製することができる。
【００８０】
本発明は更に、１）上に記載されたような１種以上の固体形態及び少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物；２）医薬組成物の製造における、上に記載された１種以上の固体形態の使用、並びに３）前立腺癌、例えば、ホルモン不応性前立腺癌を処置する方法を含む。その医薬組成物は、薬物を調製するために有用であり得る。本発明は、薬物として使用するための、上に記載されたような結晶形態も提供する。
【００８１】
本発明は、カバジタキセルを合成するための新規中間体、並びにその新規中間体を調製するためのプロセス及びそれらの中間体を経由してカバジタキセルを調製するためのプロセスも記載する。本発明に記載されるプロセスは、以下の式のバッカチン（ｂａｃｃａｔｉｎｅ）誘導体の７及び１０位のヒドロキシル基の直接メチル化を回避する：
【化２】
2014514306.tif 000003
【００８２】
通常のメチル化剤による上記化合物の直接メチル化は、通常、強塩基を使用して行われる（例えば、米国特許第５，８４７，１７０号、米国特許第５，９６２，７０５号に記載されているように）。これらの強塩基の使用は、望ましくなく、生成物の分解につながる。本発明は、すべての反応工程を穏やかな条件下で行うことができ、良好な収率で生成物が得られるプロセスを提供する。
【００８３】
本発明は、本明細書中で化合物３と呼ばれる以下の式の１３−アセチル−７，１０−メチルチオメチル−１０−ＤＡＢ：
【化３】
2014514306.tif 000004
及び本明細書中で化合物４と呼ばれる以下の式の７，１０−メチルチオメチル−１０−ＤＡＢ：
【化４】
2014514306.tif 000005
を提供する。
【００８４】
化合物３は、本明細書中で１０−ＤＡＢと呼ばれる以下の式の１０−ＤＡＢ：
【化５】
2014514306.tif 000006
の７、１０及び１３位におけるアセチル化に続く、７及び１０位の選択的な脱アセチル化、次いで、それらの位置のメチルチオメチル化によって調製されることにより、化合物３を得ることができる。化合物４は、化合物３の１３位の脱アセチル化によって得ることができる。次いで、化合物４は、ＲａＮｉによる脱硫に供されることにより、化合物５を生成することができる。或いは、７及び１０位における脱硫／メチル化を、化合物３において行うことができ（１３位の脱アセチル化の前）、それにより、化合物６がもたらされ、続いて化合物６を脱アセチル化することにより、化合物５を生成することができる。
【００８５】
上に記載されたプロセスは、以下のスキームによって図示され得る：
スキーム１：
【化６】
2014514306.tif 000007
ラネーＮｉ
【００８６】
化合物５は、例えば、米国特許第５，８４７，１７０号に記載されているプロセスに従って、カバジタキセルに変換することができる。
【００８７】
本発明は、本明細書中で化合物８又は式８又は保護されたカバジタキセル（８）と呼ばれる新規中間体を使用して、カバジタキセルを調製するための代替プロセスも提供する：
【化７】
2014514306.tif 000008
式中、Ｒ１は、エトキシエチル又はトリエチルシリルである。
【００８８】
Ｒ１が、エトキシエチルであるとき、上記化合物は、本明細書中で化合物８ａ、式８ａ又は保護されたカバジタキセル（８ａ）と呼ばれる、（（αＲ，βＳ）−α−（１−エトキシエトキシ）−β−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸（２ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−１２ｂ−（アセチルオキシ）−１２−（ベンゾイルオキシ）−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−７，１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ［３，４］ベンズ［１，２−ｂ］オキセト−９−イルエステル）である。
【００８９】
Ｒ１が、トリエチルシリルであるとき、上記化合物は、本明細書中で化合物８ｂ、式８ｂ又は保護されたカバジタキセル（８ｂ）と呼ばれる、（（αＲ，βＳ）−α−トリエチルシリルオキシ−β−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸（２ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−１２ｂ−（アセチルオキシ）−１２−（ベンゾイルオキシ）−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−７，１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ［３，４］ベンズ［１，２−ｂ］オキセト−９−イルエステル）である。
【００９０】
上記プロセスは、以下の式の２ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−１２ｂ−アセチルオキシ−１２−ベンゾイルオキシ−９，１１−ジヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−１，２ａ，３，４，４ａ，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−７，１１−メタノ−５Ｈ−シクロデカ（３，４）ベンズ（１，２−ｂ）オキセト−５−オン（本明細書中で７，１０−ジメトキシ−１０−ＤＡＢ又は化合物５又は単に５と呼ばれる）：
【化８】
2014514306.tif 000009
７，１０−ジメトキシ−１０−ＤＡＢ（５）
及び以下の式の保護されたベータラクタム：
【化９】
2014514306.tif 000010
（式中、Ｒ１は、エトキシエチル又はトリエチルシリルである）を反応させて式８の化合物を得る工程、並びに式８の化合物を脱保護してカバジタキセルを得る工程を含む。
【００９１】
７，１０−ジメトキシ−１０−ＤＡＢ（化合物５）は、ある結晶形態をとり得る。結晶性７，１０−ジメチル−１０−ＤＡＢは、９．４、９．９、１０．５、１３．５及び２０．３度２シータ±０．２度２シータにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図５に示されている粉末Ｘ線回折パターン；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とし得る。結晶性７，１０−ジメトキシ−１０−ＤＡＢは更に、９．４、９．９、１０．５、１３．５及び２０．３にピークを有し、また、１０．９、１６．０、１６．４、１７．６及び２１．３度２シータ±０．２度２シータから選択されるさらなる１、２、３、４又は５つのピークを有する、粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。
【００９２】
上に記載されたプロセスは、以下のスキーム２によって図示され得る：
スキーム２：
【化１０】
2014514306.tif 000011
塩基
７，１０−ジメトキシ−１０−ＤＡＢ（５）
保護されたカバジタキセル（８）
ｎ−ブタノール
カバジタキセル（９）
式中、Ｒ１は、エトキシエチル又はトリエチルシリルである。
【００９３】
Ｒ１が、エトキシエチルであるとき、ＥＥ−カバジタキセルが、保護されたカバジタキセル化合物８として得られる。
【００９４】
Ｒ１が、トリエチルシリルであるとき、ＴＥＳ−カバジタキセルが、保護されたカバジタキセル化合物８として得られる。
【００９５】
ＴＥＳ−カバジタキセルは、ある結晶形態をとり得る。結晶性ＴＥＳ−カバジタキセルは、７．０、７．３、９．２、１０．６及び１４．０度２シータ±０．１度２シータにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図３６に示されている粉末Ｘ線回折パターン；並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とし得る。上で特徴付けられた結晶性ＴＥＳ−カバジタキセルは更に、７．０、７．３、９．２、１０．６及び１４．０にピークを有し、また、８．０、１１．９、１８．６、１８．９及び２１．０度２シータ±０．１度２シータから選択されるさらなる１、２、３、４又は５つのピークを有する、粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。
【００９６】
７，１０−ジメトキシ−１０−ＤＡＢ（５）と保護されたベータラクタムの反応は、塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）−アミドのようなアミド塩基）又はブチルリチウムのようなアルキルリチウム及び溶媒（例えば、極性非プロトン性溶媒）の存在下において行うことができる。例えば、その反応は、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）若しくはテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）又はそれらの混合物の存在下において行うことができる。
【００９７】
上記反応は、好適な温度、例えば、約０℃〜約３０℃又はほぼ室温において；好適な時間（例えば、約３０分〜約１０時間）にわたって行われる。
【００９８】
式８の化合物の脱保護は、Ｒ１保護基の酸性加水分解によって行うことができる。好適な酸としては、強酸（例えば、アリール又はアルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸）が挙げられる。この工程は、好適な溶媒の存在下において行うことができる。この反応にとって好適な溶媒としては、アルコール（例えば、Ｃ１−４アルコール及び極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ）及びそれらの混合物が挙げられる。例えば、脱保護は、ｎ−ブタノール、又はメタノールとＴＨＦとの混合物の存在下において行うことができる。
【００９９】
上記脱保護工程は、約０℃〜約３０℃等の好適な温度において行われる。例えば、それは、ほぼ室温において行われる。その反応は、約３０分〜約１０時間等の好適な時間にわたって行われる。
【０１００】
得られたカバジタキセルは、例えば、濾過、洗浄及び乾燥を含むプロセスによって、回収することができる。得られた生成物は、例えば、再結晶によって、更に精製され得る。
【０１０１】
出発物質の７，１０−ジメチル−１０−ＤＡＢ（５）は、上に記載された及びスキーム１に図示されたプロセスに従って調製することができる。或いは、出発物質の１０−ジメチル−１０−ＤＡＢ（５）は、アルカリ性水酸化物塩基、例えば、水酸化カリウム若しくは水酸化ナトリウム（又はそれらの混合物）の存在下、又はこれらの塩基の一方若しくは両方と炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウムとの混合物における、以下の式の１０−ＤＡＢ：
【化１１】
2014514306.tif 000012
の直接メチル化によって調製することができる。
【０１０２】
上記メチル化剤は、例えば、硫酸ジメチル又はヨウ化メチルであり得る。
【０１０３】
上記メチル化は、好適な溶媒の存在下において行われ得る。この反応にとって好適な溶媒としては、例えば、ＴＨＦ及びＤＭＦ等の極性非プロトン性溶媒が挙げられる。例えば、その反応は、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）又はそれらの混合物の存在下において行うことができる。
【０１０４】
上記反応は、約０℃〜約５０℃等の好適な温度において行われる。例えば、それは、ほぼ室温において行うことができる。その反応は、約１時間〜約４８時間等の好適な時間にわたって行われる。
【実施例】
【０１０５】
ある特定の好ましい実施形態を参照して本発明を説明してきたので、本明細書を考慮することによって当業者には他の実施形態が明らかになるだろう。本発明は、本発明の組成物の調製及び使用方法を詳細に説明する以下の実施例を参照することにより更に定義される。材料と方法の両方に対する多くの改変が、本発明の範囲から逸脱することなく実施され得ることは、当業者には明らかであろう。
【０１０６】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）法
粉末Ｘ線回折は、Ｘ線粉末回折計：ＰａｎＡｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ；ＣｕＫα線（λ＝１．５４１８Å）；有効長２．１２２度２−シータを備えるＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器；実験室温度２２〜２５℃；ゼロバックグラウンドサンプルホルダーにおいて行った。解析の前に、サンプルを、乳鉢及び乳棒を使用して軽く粉砕することにより、微細な粉末を得た。粉砕したサンプルをサンプルホルダーのくぼみに適合させ、カバーガラスを使用してサンプルの表面を平らにした。
【０１０７】
ケイ素粉末の内標準を使用して、ピーク位置を較正し、サンプル調製の影響を排除した。その内標準は、２８．４４度２−シータに明確な位置を有する回折パターンを有する。その内標準の粉末を、サンプルと混合し得る。次いで、ＰＸＲＤディフラクトグラムを取得し、上述の内標準の回折ピークの現在の位置（ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ）を測定する。その回折の現在の位置と２８．４４度２−シータの公称値との差異を計算する。次いで、関連性のあるすべてのサンプルピークの現在の位置を、上記差異を用いて補正することにより、サンプルの回折の真の位置を得る。ピーク位置に対する信頼区間は、±０．１度２−シータであると測定された。
【０１０８】
測定パラメータ：
走査範囲：３〜４０度２−シータ；
走査モード：連続；
刻み幅：０．０１６７度；
１工程あたりの時間：４２ｓ；
サンプル回転：１６ｒｐｍ；
サンプルホルダー：ゼロバックグラウンドケイ素プレート。
【０１０９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）法
ＤＳＣ測定は、示差走査熱量計ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ）において行った。微小な穴の開いた蓋を備えるアルミニウムるつぼ４０μｌをサンプル調製のために使用した。典型的なサンプル重量は、１〜５ｍｇだった。
プログラムパラメータ：温度範囲少なくとも３０〜２５０℃；加熱速度１０℃／分；窒素流５０ｍｌ／分。
【０１１０】
熱重量分析（ＴＧＡ）法
ＴＧＡ測定は、熱重量分析装置ＴＧＡ８５１ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ）において行った。アルミナるつぼ７０μｌをサンプル調製のために使用した。通常のサンプル重量は、７〜１３ｍｇだった。
【０１１１】
プログラムパラメータ：温度範囲少なくとも３０〜２５０℃；加熱速度１０℃／分；窒素流５０℃／分。
【０１１２】
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）法
ヘッドスペースサンプリングを使用するガスクロマトグラフィーによって、残留溶媒を測定した。ＦＩＤ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を備えたガスクロマトグラフＡ６８９０に連結されたヘッドスペース装置ＨＰ７６９４を解析のために使用した。
【０１１３】
１３Ｃ固体ＮＭＲ
１２５ＭＨｚ及び外界温度（約２５℃、制御されず）において運転するＢＲＵＫＥＲ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ＋分光計を使用し、可変振幅交差分極、マジック角回転及びハイパワープロトンデカップリングを用いて、固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを記録した。４ｍｍ  ｏ．ｄ．ジルコニアローターを用いるプローブを使用した。運転条件は：接触時間：２ｍｓ；取得時間，待ち時間（ｒｅｃｙｃｌｅ  ｄｅｌａｙ）：２ｓ，２０４８スキャン；スピン速度：１１ｋＨｚ。化学シフトは、グリシンの置換サンプル（テトラメチルシランのシグナルに対して１７６．０３ｐｐｍとして割り当てられるカルボキシル炭素化学シフト）によって言及された。
【０１１４】
単結晶解析
φ及びωスキャンの組み合わせを使用してＸｃａｌｉｂｕｒ  ＰＸ，Ｃｕ  Ｋαにおいてデータを収集し、データ収集ランを絶対配置解析に最適化した。すべての非水素原子の位置パラメータ及び異方性熱パラメータを洗練させた。
【０１１５】
吸湿性試験手順：
約１００ｍｇのサンプルを、相対湿度が制御されたセルに入れた。そのサンプルを、ほぼ室温の温度において約２日間にわたって、６０％、８０％及び１００％相対湿度に曝露した。規定の相対湿度への曝露の前及び後に、ＸＲＰＤ解析及びＫａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ電量滴定による含水量を行った。
【０１１６】
Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ電量滴定：
ＫＦ  Ｏｖｅｎ法により水を測定した（８３１  ＫＦ  Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒに接続された８３２  ＫＦ  Ｔｈｅｒｍｏｐｒｅｐ）。サンプル（５０ｍｇのカバジタキセル）由来の水を、１３０℃の窒素気流によって放出させた。抽出時間は、１０分だった。
【０１１７】
実施例１：７，１０−ジメトキシ−１０−ＤＡＢの調製
１０−ＤＡＢ（１００ｇ，０．１８４ｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に懸濁し、硫酸ジメチル（５７．９ｇ，０．４６ｍｏｌ）を加えた。水素化ナトリウム（油中６０％分散液，２２．８ｇ，０．５７ｍｏｌ）を少しずつ加えた。その懸濁液を撹拌しながら４５℃に加熱した。反応が完了した後（ＨＰＬＣモニタリング）、その混合物を１０℃に冷却し、冷却された混合物にＨＣｌ（５００ｍｌの２％ｓｏｌ．）を加えたところ、オフホワイトの懸濁液が形成された。その懸濁液を１０℃未満に冷却し、濾過用漏斗で真空濾過した。白色生成物を、水（２×１７５ｍｌ）及びＴＨＦ（２×１００ｍｌ）で洗浄し、４５℃の真空オーブンにおいて乾燥することにより、６３．５４ｇ（０．１１１ｍｏｌ，６０％）の白色生成物を得た（ＨＰＬＣ純度８７％）。熱ＤＭＦからの再結晶により、純度が９６％超に改善された（５０．４１ｇ）。
【０１１８】
実施例２：７，１０−ジメトキシ−１０−ＤＡＢの調製
１０−ＤＡＢ（１ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁し、硫酸ジメチル（０．５３ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色懸濁液を撹拌しながら４５℃に加熱した。４５℃に達した後、炭酸カリウム（０．１５ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて真珠状の形態の水酸化ナトリウム（０．２９ｇ，４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を４５℃で２時間撹拌し、次いで、濾過用漏斗で真空濾過した。得られた白色生成物を水（２×）及びＴＨＦ（２×）で洗浄し、空気流で乾燥することにより、０．３７ｇ（３５％）の白色結晶を得た。
【０１１９】
実施例３：エトキシエチル−カバジタキセルを経由したカバジタキセルの調製
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（「ＬＨＭＤＳ」，１Ｍ／ＴＨＦ，エチルベンゼン，７ｍｌ，７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、室温のＤＭＦ（３０ｍｌ）及びＴＨＦ（３０ｍｌ）中の、７，１０−ジメトキシ−１０−ＤＡＢ（１１．４５ｇ，２０ｍｍｏｌ）及びエトキシエチル（「ＥＥ」）−ベータラクタム（８．７２ｇ，２６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に５分間にわたって滴下した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸（４Ｍ水溶液，３．５ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５分間撹拌した。次いで、その反応混合物をＭＴＢＥ（２００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水（３×１００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で濾過した。そのＭＴＢＥ濾液にｎ−ＢｕＯＨ（５０ｍｌ）を加え、混合物を３０℃の減圧下で濃縮した。その濃縮液にｐ−トルエンスルホン酸（５７１ｍｇ，３ｍｍｏｌ）及びｎ−ＢｕＯＨ（１３０ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、そこに種晶としてカバジタキセルのｎ−ＢｕＯＨ溶媒和物を入れ、一晩撹拌した。その生成物を濾別し、ｎ−ＢｕＯＨ及びヘキサンで洗浄し、乾燥することにより、カバジタキセルを得た（１１．８ｇ，６５％）。
【０１２０】
実施例４：トリエチルシリル−カバジタキセルを経由したカバジタキセルの調製
ＬＨＭＤＳの溶液（１Ｍ／ＴＨＦ，エチルベンゼン，７ｍｌ，７ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温のＤＭＦ（２６ｍｌ）及びＴＨＦ（３４ｍｌ）中の７，１０−ジメトキシ−１０−ＤＡＢ（１１．４５ｇ，２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシリル（「ＴＥＳ」）−ベータラクタム（１１．３ｇ，３０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に５分間にわたって滴下した。その反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、その反応混合物をＭＴＢＥ（２００ｍｌ）と５％クエン酸水溶液（１０４ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水で抽出した（３×１００ｍｌ）。次いで、５０℃の減圧下で少量になるまで有機層を蒸発させた。その濃縮液に新たなＭＴＢＥ（５０ｍｌ）を加え、混合物を再度蒸発させた。ＭＴＢＥの添加及びその蒸発を更に２回繰り返すことにより、残留水を除去した。ＭＴＢＥの推定総体積が３０ｍｌとなるように、得られたシロップ状物にＭＴＢＥ（１０ｍｌ）を加え、その混合物を６０℃に加熱した。熱ｎ−ヘプタン（６０℃，６０ｍｌ）を加え、混合物を６０℃で５分間撹拌し、次いで、１５〜２０℃に冷却した。冷却した混合物を１５〜２０℃で２時間撹拌した。次いで、その生成物を濾別し、ＭＴＢＥ／ヘプタン１：２の混合物で洗浄し（２×）、乾燥することにより、ＴＥＳ−カバジタキセルを得た（１５．４ｇ，８０％）。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸（１１４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０〜５℃のＴＨＦ（４ｍｌ）及びＭｅＯＨ（４ｍｌ）中のＴＥＳ−カバジタキセル（１．９０ｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＥＡ／トルエンの溶液（１Ｍ，０．６３ｍｌ）を加えることによって、その反応物を中和した。次いで、その混合物を室温に温めた。トルエン（５ｍｌ）を加え、混合物を真空下で１時間撹拌した。さらなるトルエン（５ｍｌ）を加え、最初は室温、３０分後に３０℃における真空下での撹拌を続けた。次いで、その混合物を１時間にわたって室温に冷却し、室温で更に３０分間撹拌した。生成物を濾別し、トルエンで洗浄し（２×）、乾燥することにより、カバジタキセルを得た（１．６５ｇ，９０％）。
【０１２１】
実施例５：粗カバジタキセルを調製するための一般的手順
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（ＬＨＭＤＳ，ＴＨＦ中２３％，８．７３ｇ，１２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の、７，１０−ジメトキシ−１０−ＤＡＢ（５．７３ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−ＥＥ−ベータ−ラクタム（４．０２ｇ，１２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温で２０分間にわたって加えた。その反応が完了したら（約３時間）、ギ酸（２０ｍｌ）を加え、得られた混合物を２０時間撹拌した。次いで、その反応混合物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（８０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）に分配した。分離された有機相を水で抽出し（２×５０ｍｌ）、分離し、濃縮することにより、シロップ状物を得た。
【０１２２】
実施例６：カバジタキセルＩ形結晶の調製
カバジタキセル（８ｇ）を、トルエン中の１０％ＭＴＢＥを含む混合物（１５０ｍｌ）に溶解し、４５〜５０℃のわずかな減圧下においてゆっくり濃縮した。生成物が沈殿し始めたら、減圧を止め、混合物を４５〜５０℃で１時間撹拌し、次いで、２２℃に冷却し、３時間撹拌し、次いで、濾過した。回収された生成物をトルエンで２回洗浄し、フィルター上で乾燥させた。
【０１２３】
固体ＮＭＲピーク：１７３．５０、１７１．２３、１６６．９８、１５６．２３、１４０．０８、１３９．２５、１３８．６７、１３６．３５、１３５．３１、１３１．０５、１３０．１８、１２９．３７、１２６．１７、８５．６３、８４．３８、８２．９５、８２．１０、８０．７３、７５．９８、７４．８２、７１．７９、５９．０５、５７．３７、５５．３８、５０．１６、４４．２１、３５．５１、３０．８６、２８．７２、２２．８５、２１．４２、１６．４７及び１２．５８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ．
【０１２４】
実施例７：非晶質カバジタキセルの調製
粗カバジタキセル（実施例５において調製されたようなシロップ状物）を、少量のトルエン中の５％ＭＴＢＥに溶解し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，トルエン中の５〜２５％ＭＴＢＥグラジエント）で精製した。所望のすべての画分を合わせ、濃縮し、得られた残渣を６０℃のトルエンに溶解した。ヘプタン（トルエンに対して等量）を加え、得られた溶液を４０℃に冷却した。生成物が沈殿し始めた。この混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで、２２℃で一晩撹拌した。次いで、生成物を濾過し、ヘプタンで洗浄し（２×）、フィルター上で乾燥させた。
【０１２５】
固体ＮＭＲピーク：１７０．３１、１６６．７４、１５５．１８、１３７．８１、１２８．２９、８１．０９、７５．６７、５６．９、４７．６２、４３．４、３５．７５、３１．９１、２８．１３、２２．４３、１３．９１及び１０．１４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ．
【０１２６】
実施例８：非晶質カバジタキセルの調製
粗カバジタキセル（実施例５において調製されたようなシロップ状物）を、水（１５０ｍｌ）及びヘキサン（１５０ｍｌ）と混合し、室温で２４時間撹拌した。次いで、生成物を濾過し、水で洗浄し、フィルター上で乾燥させた。収量：１０．０ｇ
【０１２７】
実施例９：７，１０，１３−トリアセチル−１０−ＤＡＢ（化合物１）の調製
無水酢酸（４３．８ｍｌ，４６２ｍｍｏｌ）を、窒素下、ピリジン（１２０ｍｌ）中の、１０−ＤＡＢ（３２．７ｇ，６０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７３３ｍｇ，６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０分間にわたって加えた。得られた反応混合物を２３℃で２０時間撹拌した。次いで、その反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、水で洗浄し（３×）、次いで、濃縮乾固した。その残渣にヘプタンを加え、この混合物を３０分間撹拌し、次いで、濾過した。得られた粗生成物をヘプタンで洗浄し、乾燥させた（３８．６ｇ，９６％）。
【０１２８】
実施例１０：１３−アセチル−１０−ＤＡＢ（化合物２）の調製
水和ヒドラジン（８．３５ｍｌ，１７２ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃のＤＭＦ（６５ｍｍｏｌ）中の７，１０，１３−トリアセチル−１０−ＤＡＢ（１）（３６ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた反応混合物を０℃で２０時間静置した。次いで、その反応混合物を、ＭＴＢＥと水との撹拌混合物と混和し、１時間激しく撹拌した。生成物をこの反応混合物から濾過により回収し、次いで、水で洗浄し（３×）、乾燥させた。乾燥生成物をＭＴＢＥで洗浄し（３×）、乾燥させた（２６．８ｇ，８５％）。
【０１２９】
実施例１１：１３−アセチル−７，１０−メチルチオメチル−１０−ＤＡＢ（化合物３）の調製
無水酢酸（７５．５ｍｌ，０．８ｍｏｌ）と酢酸（２３．０ｍｌ，０．４ｍｏｌ）との混合物を、窒素下、ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中の１３−アセチル−１０−ＤＡＢ２（１４．７ｇ，２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた反応混合物を２３℃で５日間撹拌した。次いで、その反応混合物を、酢酸エチル（１ｌ）、水（２ｌ）及びＮａＨＣＯ３（２０２ｇ，２．４ｍｏｌ）を含む撹拌混合物と混和し、この混合物を１時間撹拌した。有機相を分離し、水で洗浄し（３×）、濃縮した。エタノールを加えることによって生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を氷浴内で２時間撹拌し、次いで、生成物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させた。
【０１３０】
実施例１２：７，１０−メチルチオメチル−１０−ＤＡＢ（化合物４）の調製
水和ヒドラジン（２．９０ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１３−アセチル−７，１０−メチルチオメチル−１０−ＤＡＢ（３）（４．２４ｇ，６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた反応混合物を２３℃で１８時間撹拌した。その反応混合物をＭＴＢＥと５％ＮａＣｌに分配した。有機相を分離し、水で洗浄し（３×）、濃縮乾固した。
【０１３１】
実施例１３：７，１０−メチルチオメチル−１０−ＤＡＢ（化合物４）の調製
無水酢酸（１５．１ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）と酢酸（４．６ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素下、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の１０−ＤＡＢ（２．７２ｇ，５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。得られた反応混合物を２３℃で５日間撹拌し、次いで、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機相を水で抽出し（２×）、分離し、濃縮乾固した。生成物をカラムクロマトグラフィー（１０〜１５％ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。
【０１３２】
実施例１４：１３−アセチル−７，１０−ジメトキシ−１０−ＤＡＢ（化合物６）の調製
ラネーニッケル（水のスラリー，１００ｇ）を、メタノール（１５０ｍｌ）中の１３−アセチル−７，１０−メチルチオメチル−１０−ＤＡＢ（３）（３．５３ｇ，５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、その混合物を２３℃で一晩撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させた。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）を加え、得られた混合物を２０分間撹拌し、次いで、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、濾液を少量になるまで濃縮させた。次いで、メタノールを加えることによって生成物を沈殿させ、その沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させた（１．４８ｇ，４８％）。
【０１３３】
実施例１５：７，１０−ジメトキシ−１０−ＤＡＢ（化合物５）の調製
ラネーニッケル（水のスラリー，２０ｇ）を、メタノール（３０ｍｌ）中の７，１０−メチルチオ−メチル−１０−ＤＡＢ（４）（６６５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を２３℃で一晩撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させた。ＴＨＦ（５０ｍｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、次いで、濾液を少量になるまで濃縮させた。メタノールを加えることによって生成物を沈殿させ、次いで、沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させた（３５０ｍｇ，６１％）。
【０１３４】
実施例１６：７，１０−ジメトキシ−１０−ＤＡＢ（化合物５）の調製
水和ヒドラジン（０．９７ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を、窒素下、ＤＭＦ（３．３ｍｌ）中の１３−アセチル−７，１０−ジメトキシ−１０−ＤＡＢ（６）（１．２３ｇ，２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、得られた反応混合物を２３℃で１８時間撹拌した。次いで、その反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相を水で抽出し（２×）、減圧下で濃縮し、メタノールを加えることによって生成物を沈殿させた。沈殿した生成物を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させた（６０７ｍｇ，５３％）。
【０１３５】
実施例１７：カバジタキセルＩＩ形結晶の調製
粗カバジタキセル（実施例５に従って調製された）を蒸発させ、エタノール（「ＥｔＯＨ」）に溶解した。その溶液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＨに溶解し、その溶液を再度蒸発させ、残渣をＥｔＯＨに溶解し、次いで、この溶液を蒸発乾固した。残渣をＭＴＢＥに溶解し、蒸発乾固し、次いで、ＭＴＢＥに再度溶解し、５０℃に温め、わずかに減圧下で濃縮した。その体積の約３分の１を蒸発させた後、青白色の固体材料が沈殿し始めた。減圧を止め、混合物を室温に冷却し、６０時間維持した。生成物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、フィルター上で乾燥させた。
【０１３６】
固体１３Ｃ  ＮＭＲピーク：１７４．２９、１７０．７７、１６６．４７、１５５．６９、１３８．６３、１３７．７３、１３５．８８、１３４．１３、１２９．６１、１２７．９７、１２５．１２、８５．２７、８３．３７、８１．８７、７９．６８、７８．８６、７５．６５、７４．１３、７２．０５、７１．３９、５７．５２、５６．６２、５４．３６、４８．９１、４３．２４、３４．３４、２９．８３、２８．９３、２８．０１、２７．３５、２２．０６、２０．０８、１５．８５及び１１．４３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ．
【０１３７】
実施例１８：カバジタキセルＩＩＩ形結晶の調製
カバジタキセル（トルエン溶媒和物Ｉ形，１．２ｇ）をイソプロパノール（「ｉ−ＰｒＯＨ」）（２０ｍｌ）に還流溶解し、次いで、その溶液を冷却した。生成物が３５〜４０℃において沈殿し始めた。その混合物を２２℃に冷却し、２０時間維持した。次いで、生成物を濾過することによって分離し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し、フィルター上で乾燥させた。
【０１３８】
固体１３Ｃ  ＮＭＲピーク：１７３．５１、１７１．１４、１６６．０９、１５５．６３、１３９．８４、１３８．２７、１３５．２０、１３３．５９、１２９．３１、１２７．８４、１２５．０８、８５．６８、８３．５２、８２．５３、８２．１１、７９．５３、７９．０６、７５．９９、７３．７９、７３．５、７０．１８、６３．３９、５７．８０、５７．１９、５６．４、５３．７２、４８．８３、４２．９２、３４．３０、２９．１３、２８．５７、２７．９３、２５．４４、２３．５３、２２．１２、２０．２３、１５．４４及び１１．５４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ．
【０１３９】
実施例１９：カバジタキセルＩＶ形結晶の調製
カバジタキセル（トルエン溶媒和物Ｉ形，１．２ｇ）をｎ−ブタノール（「ｎ−ＢｕＯＨ」）（２０ｍｌ）に還流溶解し、その溶液を冷却した。生成物が５０℃において沈殿し始めた。その混合物を２２℃に冷却し、２０時間撹拌した。次いで、生成物を濾過することによって分離し、ｎ−ＢｕＯＨで洗浄し、フィルター上で乾燥させた。
【０１４０】
固体１３Ｃ  ＮＭＲピーク：１７３．２７、１７１．１４、１６５．９８、１５５．４７、１３９．５２、１３８．２６、１３５．３０、１３３．９４、１２９．５６、１２８．４１、１２５．２２、８５．６０、８３．５３、８２．３８、８１．９６、７９．７８、７９．３１、７６．０１、７４．５、７３．５９、７０．２１、６０．５５、５７．９４、５７．３０、５６．４３、５３．９５、４９．１４、４３．０６、３４．５０、２９．３３、２８．１６、２７．６６、２１．８７、２０．３、１９．０３、１５．８０、１３．６３及び１１．５９ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ．
【０１４１】
実施例２０：カバジタキセルＶ形結晶の調製
カバジタキセル（Ｉ形，トルエン溶媒和物，１ｇ）を１−プロパノール（１５ｍｌ）に還流溶解し、その溶液を室温に冷却した。２２℃で２時間撹拌した後、生成物が沈殿し始めた。その混合物を２２℃で更に３時間撹拌した。次いで、生成物を濾過することによって分離し、１−プロパノールで洗浄し、フィルター上で乾燥させた。
【０１４２】
実施例２１：非晶質カバジタキセルの調製
カバジタキセル（２６８ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、その溶液を、激しく撹拌された２０℃のｎ−ヘプタン（５０ｍｌ）にゆっくり加えた。得られた懸濁液を更に１０分間撹拌し、固体の物質を濾過により回収し、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｔｈｅｒ）（１０ｍｌ）で洗浄し、窒素気流において乾燥させた。
【０１４３】
実施例２２：単結晶解析用のカバジタキセルＩＩＩ形（イソプロパノール溶媒和物）結晶の調製
カバジタキセル（１８０ｍｇ）を、５０℃に５分間加熱することによって、イソプロパノール（１８ｍｌ）に溶解した。その溶液を２０℃に冷却し、２０℃で２４時間晶出させた。単結晶のカバジタキセルイソプロパノール溶媒和物（１：１）を、結晶構造測定のためにゴニオメーターヘッドに直接マウントした。
【０１４４】
実施例２３：非晶質カバジタキセルの調製
カバジタキセル（１８０ｍｇ，イソプロパノール溶媒和物ＩＩＩ形）を外界温度の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（０．３６ｍＬ）に溶解し、１０℃において３０分間にわたって水（０．８ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を１０℃で２時間撹拌した後、濾過した。
【０１４５】
表１：吸湿性及び安定性試験
上に記載したように吸湿性を測定し、ＰＸＲＤによって結晶構造を測定した。
【表１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【国際調査報告】
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