(57)【要約】  本発明はリゾホスファチジン酸受容体のアンタゴニストである化合物を提供する。本発明の化合物を含む医薬組成物および医薬、ならびにＬＰＡ−依存性またはＬＰＡ−介在性症状または疾患を治療するのにかかるアンタゴニストを単独でまたは他の化合物と組み合わせて使用する方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2014508111.tif 000123
［式中：
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＤ）２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、テトラゾリル、５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルまたはカルボン酸バイオイソスターであり；ここでＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンまたは−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−であり；
環Ａはフェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールである；ただし、環Ａはイソキサゾール以外の基であり；
ＲＡおよびＲＢは、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｌ２は置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または無置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレンあるいは置換または無置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、ここでＬ２が置換されている場合には、Ｌ２は１、２または３個のＲ１２で置換されており；Ｒ１２は、各々独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシあるいは置換または無置換のフェニルであるか；
あるいはＬ２は−Ｌ３−Ｘ１−Ｌ４−であり；
Ｌ３は存在しないか、あるいは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここでＬ３が置換されている場合には、Ｌ３は１、２または３個のＲ１３で置換されており；Ｒ１３は、各々独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり；
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ７はＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｌ４は存在しないか、あるいは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここでＬ４が置換されている場合には、Ｌ４は１、２または３個のＲ１４で置換されており；Ｒ１４は、各々独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであるか；
あるいはＬ２は−Ｌ５−Ｘ２−Ｌ６−であり；
Ｌ５は存在しないか、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＤ）−、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（＝Ｏ）−、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または無置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキレン、あるいは置換または無置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり、ここでＬ５が置換されている場合、Ｌ５は１または２個のＲ１５で置換されており、その場合、Ｒ１５は、各々、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ８または−Ｎ（Ｒ８）２であり；
Ｘ２は置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または無置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレン、および置換または無置換のフェニレンより選択される置換または無置換の環状基であり、ここでＸ２が置換されている場合、Ｘ２は１または２個のＲ１７で置換されており、Ｒ１７は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｌ６は存在しないか、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または無置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキレン、置換または無置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２、−Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、ここでＬ６が置換されている場合、Ｌ６は１または２個のＲ１６で置換されており、その場合Ｒ１６は、各々独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ８または−Ｎ（Ｒ８）２であり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または無置換のＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換の単環式ヘテロアリール、あるいは置換または無置換の二環式ヘテロアリールであり、ここでＲ２が置換されている場合、Ｒ２は１、２または３個のＲＣで置換されており；
ＲＣは、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリール、置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−アリール、あるいは置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレンヘテロアリールであるか；
あるいは同じＮ原子に結合した２個のＲ９基がそれらの結合したＮ原子と一緒になって置換または無置換のヘテロ環を形成し；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリール、置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−アリール、あるいは置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレンヘテロアリールであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２を意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、テトラゾリルまたは５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり；
Ｌ１が存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−または−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−であり；
環Ａがフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；
Ｒ３がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２が置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニルあるいは置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり、ここでＲ２が置換されている場合には、Ｒ２は１、２または３個のＲＣで置換されており；
ｎは０または１であり；
ｐは０または１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０であり；
Ｌ１が存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エニル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイル、シクロヘキシル−１，１−ジイル、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−であり；
Ｒ２が置換または無置換のフェニルであり、ここでＲ２が置換されている場合には、Ｒ２は１、２または３個のＲＣで置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、構造式（ＩＩ）
【化２】
2014508111.tif 000124
［式中：
ＲＡおよびＲＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ＲＣは、各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ａはフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チオフェニル、イソキノリニルまたはチアジアゾリルであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルを意味する］
で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ２が置換または無置換のＣ３−Ｃ６アルキレン、置換または無置換のＣ３−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは置換または無置換のＣ３−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、ここでＬ２が置換されている場合には、Ｌ２は１、２または３個のＲ１２で置換されており、Ｒ１２は、各々独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはフェニルより選択される、請求項４記載の化合物。.
【請求項６】
Ｌ２が−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ピリジン−２，６−ジイル）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（トリアゾール−１，４−ジイル）−ＣＨ２−、または−ＮＨＣＨ２−（チアゾール−２，５−ジイル）−である、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ２が−Ｌ３−Ｘ１−Ｌ４−であり；
Ｌ３が存在しないか、あるいは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここでＬ３が置換されている場合には、Ｌ３は１または２個のＲ１３で置換されており；Ｒ１３は、各々独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣＦ３より選択され；
Ｘ１が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ７がＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｌ４が存在しないか、あるいは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここでＬ４が置換されている場合には、Ｌ４は１または２個のＲ１４で置換されており、Ｒ１４が、各々独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＦ３より選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ２が−Ｌ５−Ｘ２−Ｌ６−であり；
Ｌ５が存在しないか、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＤ）−、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、あるいは置換または無置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり、ここでＬ５が置換されている場合には、Ｌ５はＲ１５で置換されており、その場合、Ｒ１５はＦ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｌ６が存在しないか、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または無置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２、−Ｎ（ＲＤ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−であり、ここでＬ６が置換されている場合には、Ｌ６はＲ１６で置換されており、その場合、Ｒ１６は、各々、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＤまたは−Ｎ（ＲＤ）２であり；
Ｘ２が置換または無置換のチアゾリレン、置換または無置換のトリアゾリレン、置換または無置換のピリジニレンであり、ここでＸ２が置換されている場合には、Ｘ２はＲ１６で置換されており、その場合、Ｒ１６はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである、請求項４記載の化合物。
【請求項９】
１−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
１−［２’’−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，１’；４’，１’’］テルフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［３−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−［２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−［１，１’；４’，１’’］テルフェニル−４’’−イル］−シクロプロパンカルボン酸；
（１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸；
１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
（１−｛４’−［５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸；
１−｛４’−［５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
（１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸；
（１−｛４’−［２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸；
（１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸；
１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−イソキノリン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
（１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸；
１−｛４’−［１−メチル−５−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−（４’−｛５−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
１−（４’−｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［１−エチル−５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
（１−｛４’−［１−エチル−５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸；
１−（４’−｛１−メチル−５−［（２−フェニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
である、請求項１記載の化合物または上記したいずれかの化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
治療上の有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
治療または予防を必要とする哺乳動物に治療上の有効量の請求項４に記載のいずれか一の化合物を投与することを特徴とする、該哺乳動物における線維症の治療または予防方法。
【請求項１２】
線維症が肺線維症、腎線維症、肝線維症または皮膚線維症からなる、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
治療を必要とする哺乳動物に治療上の有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする、該哺乳動物における突発性肺線維症の治療方法。
【請求項１４】
化合物が請求項４に記載の式（ＩＩ）で示される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
化合物が、
１−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
１−［２’’−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，１’；４’，１’’］テルフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［３−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−［２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−［１，１’；４’，１’’］テルフェニル−４’’−イル］−シクロプロパンカルボン酸；
（１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸；
１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
（１−｛４’−［５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸；
１−｛４’−［５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
（１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸；
（１−｛４’−［２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸；
（１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸；
１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−イソキノリン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
（１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸；
１−｛４’−［１−メチル−５−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−（４’−｛５−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
１−（４’−｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［１−エチル−５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
（１−｛４’−［１−エチル−５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸；
１−（４’−｛１−メチル−５−［（２−フェニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
および上記したいずれかの化合物の医薬的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は２０１０年１２月７日付け出願の米国仮出願番号６１／４２０，５９９の優先権の利益を主張するものであり、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする。
【０００２】
発明の分野
本発明は、化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物および医薬、ならびに一または複数のリゾフォスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体と関連付けられる疾患、障害または症状を治療、予防または診断するのにかかる化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
リゾリン脂質は膜由来の生物活性脂質メディエーターである。リゾリン脂質は、細胞増殖、分化、生存、遊走、接着、侵襲および形態形成を含む、基本的な細胞機能に影響を及ぼす。これらの機能は、限定されないが、ニューロン新生、血管形成、創傷治癒、線維成長、免疫性および発癌性を含む、多くの生物学的プロセスに影響を与える。
【０００４】
リゾフォスファチジン酸（ＬＰＡ）は、一連の特異的Ｇ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）を通してオートクリンおよびパラクリン様式にて作用することが明らかにされたリゾリン脂質である。その関連したＧＰＣＲ（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）に結合するＬＰＡは細胞内シグナル伝達経路を活性化し、種々の生物学的応答を惹起する。ＬＰＡ受容体のアンタゴニストは、ＬＰＡが一の役割を果たす疾患、障害または症状の治療にて有用であることが分かる。
【発明の概要】
【０００５】
ある態様において、本発明は、リゾフォスファチジン酸（ＬＰＡ）の生理活性を阻害し、かくしてＬＰＡの生理活性の阻害が有用である疾患、例えばＬＰＡ受容体が関与する疾患であるか、その疾患の病因または病理と関連付けられるか、さもなければその少なくとも一の徴候に付随する疾患の治療または予防のための作用剤として有用である、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０００６】
ある態様において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、臓器（肝臓、腎臓、肺、心臓等）の線維症、肝疾患（急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再発不全、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、肝機能低下、肝血流障害等）、細胞増殖性疾患（癌（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管性線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病（CLL）等）および癌細胞の浸潤性転移等）、炎症疾患（乾癬、腎障害、肺炎等）、胃腸管疾患（過敏性大腸症候群（IBS）、炎症性腸疾患（IBD）、異常な膵臓分泌等）、腎疾患、尿路関連疾患（神経因性膀胱疾患に伴う良性前立腺肥大または徴候、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病より由来の徴候、下部尿路疾患（下部尿路の閉塞等）、下部尿路の炎症疾患、排尿障害、頻尿等）、膵臓疾患、異常な血管形成関連性疾患（動脈閉塞等）、強皮症、脳関連疾患（脳梗塞、脳出血等）、神経因性疼痛、末梢神経障害等、視覚疾患（加齢による黄斑変性症（AMD）、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（PVR）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術による瘢痕化等）の治療に有用である。ある態様において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は線維性疾患または症状の治療に使用される。
【０００７】
ある態様において、本願は式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、その医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物およびプロドラッグを記載する。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５およびＬＰＡ６より選択される少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストである。一の実施態様にて、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物はＬＰＡ１のアンタゴニストである。一の実施態様にて、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物はＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３のアンタゴニストである。ある実施態様にて、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物はＬＰＡ１および／またはＬＰＡ２のアンタゴニストである。ある実施態様にて、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、他のＬＰＡ受容体と比べて一のＬＰＡ受容体に対する選択的アンタゴニストである。ある実施態様にて、かかる選択的アンタゴニストはＬＰＡ１受容体について選択的である。ある実施態様にて、かかる選択的アンタゴニストはＬＰＡ２受容体について選択的である。ある実施態様にて、かかる選択的アンタゴニストはＬＰＡ３受容体について選択的である。
【０００８】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体のＬＰＡによる活性化が疾患、障害または症状の徴候または進行に寄与する、疾患、障害または症状の治療に有用である。これらの疾患、障害または症状は、一または複数の遺伝的、医原的、免疫学的、感染的、代謝的、腫瘍的、有毒的、外科的および／または外傷的病因に起因してもよい。一の態様にて、本発明の方法、化合物、医薬組成物および医薬はＬＰＡ受容体のアンタゴニストからなる。一の態様において、本発明の方法、化合物、医薬組成物および医薬はＬＰＡ１のアンタゴニストからなる。
【０００９】
ある態様において、本発明は、構造式（Ｉ）：
【化１】
2014508111.tif 000002
［式中：
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＤ）２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、テトラゾリル、５−オキソ−２，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルまたは カルボン酸バイオイソスターであり；ここでＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンまたは−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−であり；
環Ａはフェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールである；ただし、環Ａはイソキサゾール以外の基であり；
ＲＡおよびＲＢは、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｌ２は置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または無置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレンあるいは置換または無置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、ここでＬ２が置換されている場合には、Ｌ２は１、２または３個のＲ１２で置換されており；Ｒ１２は、各々独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシあるいは置換または無置換のフェニルであるか；
あるいはＬ２は−Ｌ３−Ｘ１−Ｌ４−であり；
Ｌ３は存在しないか、あるいは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここでＬ３が置換されている場合には、Ｌ３は１、２または３個のＲ１３で置換されており；Ｒ１３は、各々独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり；
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ７はＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｌ４は存在しないか、あるいは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここでＬ４が置換されている場合には、Ｌ４は１、２または３個のＲ１４で置換されており；Ｒ１４は、各々独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであるか；
あるいはＬ２は−Ｌ５−Ｘ２−Ｌ６−であり；
Ｌ５は存在しないか、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＤ）−、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（＝Ｏ）−、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または無置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキレン、あるいは置換または無置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり、ここでＬ５が置換されている場合、Ｌ５は１または２個のＲ１５で置換されており、その場合、Ｒ１５は、各々、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ８または−Ｎ（Ｒ８）２であり；
Ｘ２は置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または無置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレン、および置換または無置換のフェニレンより選択される置換または無置換の環状基であり、ここでＸ２が置換されている場合、Ｘ２は１または２個のＲ１７で置換されており、Ｒ１７は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｌ６は存在しないか、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または無置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキレン、置換または無置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２、−Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、ここでＬ６が置換されている場合、Ｌ６は１または２個のＲ１６で置換されており、その場合Ｒ１６は、各々独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ８または−Ｎ（Ｒ８）２であり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または無置換のＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換の単環式ヘテロアリール、あるいは置換または無置換の二環式ヘテロアリールであり、ここでＲ２が置換されている場合、Ｒ２は１、２または３個のＲＣで置換されており；
ＲＣは、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリール、置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−アリール、あるいは置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレンヘテロアリールであるか；
あるいは同じＮ原子に結合した２個のＲ９基がそれらの結合したＮ原子と一緒になって置換または無置換のヘテロ環を形成し；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリール、置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−アリール、あるいは置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレンヘテロアリールであり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２を意味する］
で示される化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００１０】
ありとあらゆる実施態様で、置換基はその列挙された可変基の一部から選択される。例えば、ある実施態様にて、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、テトラゾリルまたは５−オキソ−２，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである。ある実施態様にて、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、テトラゾリルまたは５−オキソ−２，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである。ある実施態様にて、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０またはテトラゾリルである。ある実施態様にて、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２ＲＤである。ある実施態様にて、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。ある実施態様にて、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０である。ある実施態様にて、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは置換または無置換のフェニルである。ある実施態様にて、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルあるいは置換または無置換のフェニルである。ある実施態様にて、ＲＤはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１１】
ある実施態様にて、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、テトラゾリルまたは５−オキソ−２，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである。ある実施態様にて、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、テトラゾリルまたは５−オキソ−２，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである。ある実施態様にて、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０である。ある実施態様にて、Ｒ１はテトラゾリルまたは５−オキソ−２，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである。
【００１２】
ある実施態様にて、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、テトラゾリルまたは５−オキソ−２，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり；Ｌ１は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−または−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−であり；環Ａはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２は置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、あるいは置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり、ここでＲ２が置換されている場合、Ｒ２は１、２または３個のＲＣで置換されており；ｍは０または１；ｎは０または１；ｐは０または１である。
【００１３】
ある実施態様にて、環Ａはフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。
【００１４】
ある実施態様にて、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０であり；Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エニル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイル、シクロヘキシル−１，１−ジイル、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−であり；Ｒ２は置換または無置換のフェニルであり、ここでＲ２が置換されている場合、Ｒ２は１、２または３個のＲＣで置換されている。
【００１５】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物は、構造式（ＩＩ）：
【化２】
2014508111.tif 000003
［式中、ｍは０、１、２または３である］
で示される。
【００１６】
ある実施態様にて、環Ａはフェニルである。
【００１７】
ある実施態様にて、環Ａはフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルである。
【００１８】
ある実施態様にて、環Ａはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。
【００１９】
ある実施態様にて、
【化３】
2014508111.tif 000004
は、
【化４】
2014508111.tif 000005
である。
【００２０】
ある実施態様にて、Ｌ２は置換または無置換のＣ３−Ｃ６アルキレン、置換または無置換のＣ３−Ｃ６フルオロアルキレンあるいは置換または無置換のＣ３−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、Ｌ２が置換されている場合、Ｌ２は１、２または３個のＲ１２で置換されており；Ｒ１２は、各々独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシおよびフェニルから選択される。
【００２１】
ある実施態様にて、Ｌ２は置換または無置換のＣ３−Ｃ４アルキレン、置換または無置換のＣ３−Ｃ４フルオロアルキレン、−（置換または無置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）Ｏ−、−（置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）、−Ｏ（置換または無置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）、−（置換または無置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）Ｓ−、−（置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−Ｓ−（置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）、−Ｓ（置換または無置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）、−（置換または無置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）ＮＨ−、−（置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−（置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−、−ＮＨ−（置換または無置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−であり；Ｌ２が置換されている場合、Ｌ２は１または２個のＲ１２で置換されている。
【００２２】
ある実施態様にて、Ｌ２は置換または無置換のＣ３−Ｃ４アルキレン、置換または無置換のＣ３−Ｃ４フルオロアルキレン、−（置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−、−（置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−Ｓ−（置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−、−ＮＨ−（置換または無置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−であり；ここでＬ２が置換されている場合、Ｌ２は１または２個のＲ１２で置換されている。
【００２３】
ある実施態様にて、Ｌ２は置換または無置換ブチレン、置換または無置換のフルオロブチレン、あるいは置換または無置換のジフルオロブチレンであり；ここで、Ｌ２が置換されている場合、Ｌ２は１または２個のＲ１２で置換されている。
【００２４】
ある実施態様にて、Ｌ２は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＳＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００２５】
ある実施態様にて、Ｌ２は−Ｌ３−Ｘ１−Ｌ４−であり；Ｌ３は存在しないか、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここでＬ３が置換されている場合、Ｌ３は１または２個のＲ１３で置換されており；Ｒ１３は、各々独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＣＦ３から選択され；Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｌ４は存在しないか、あるいは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここでＬ４が置換されている場合、Ｌ４は１または２個のＲ１４で置換されており；Ｒ１４は、各々独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＦ３より選択される。
【００２６】
ある実施態様にて、Ｌ３は置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここでＬ３が置換されている場合、Ｌ３は１または２個のＲ１３で置換されており；Ｒ１３は、各々独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＦ３から選択される。
【００２７】
ある実施態様にて、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ７−である。
【００２８】
ある実施態様にて、Ｌ２は−Ｌ３−Ｘ１−Ｌ４−であり；Ｌ３は存在せず；Ｘ１は−ＮＲ７であり；Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｌ４は存在しないか、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここでＬ５が置換されている場合、Ｌ５は１または２個のＲ１４で置換されており；Ｒ１４は、各々独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＦ３より選択される。
【００２９】
ある実施態様にて、Ｌ２は−Ｌ３−Ｘ１−Ｌ４−であり；Ｌ３は存在せず；Ｘ１は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり；Ｌ４は存在しないか、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【００３０】
ある実施態様にて、Ｌ４は−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【００３１】
ある実施態様にて、Ｌ２は−Ｌ５−Ｘ２−Ｌ６−であり；Ｌ５は存在しないか、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＤ）−、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、あるいは置換または無置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり、ここでＬ５が置換されている場合、Ｌ５はＲ１５で置換されており、その場合にＲ１５はＦ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｌ６は存在しないか、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または無置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２、−Ｎ（ＲＤ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−であり、ここでＬ６が置換されている場合、Ｌ６はＲ１６で置換されており、その場合に各Ｒ１６はＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＤまたは−Ｎ（ＲＤ）２である。
【００３２】
ある実施態様にて、Ｌ２は−Ｌ５−Ｘ２−Ｌ６−であり；Ｌ５は存在しないか、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲＤ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｘ２は置換または無置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレン、あるいは置換または無置換のフェニレンであり、ここで環Ｘ２が置換されている場合、Ｘ２は１または２個のＲ１６で置換されており、各Ｒ１６はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；Ｌ６は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【００３３】
ある実施態様にて、Ｌ５は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｌ６は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−である。
【００３４】
ある実施態様にて、Ｘ２は置換または無置換のフェニレンであり、ここでＸ２が置換されている場合、Ｘ２はＲ１６で置換されており、Ｒ１６はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【００３５】
ある実施態様にて、Ｘ２は置換または無置換の、０−４個のＮ原子、０または１個のＯ原子および０または１個のＳ原子を含有する単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここでＸ２が置換されている場合、Ｘ２はＲ１６で置換されており、Ｒ１６はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【００３６】
ある実施態様にて、Ｘ２は置換または無置換のフラニレン、置換または無置換のチエニレン、置換または無置換のピロリレン、置換または無置換のオキサゾリレン、置換または無置換のチアゾリレン、イミダゾリレン、置換または無置換のピラゾリレン、置換または無置換のトリアゾリレン、置換または無置換のテトラゾリレン、置換または無置換のイソオキサゾリレン、置換または無置換のイソチアゾリレン、置換または無置換のオキサジアゾリレン、置換または無置換のチアジアゾリレン、置換または無置換のピリジニレン、置換または無置換のピリミジニレン、置換または無置換のピラジニレン、置換または無置換のピリダジニレン、あるいは置換または無置換のトリアジニレンであり、ここでＸ２が置換されている場合、Ｘ２はＲ１６で置換されており、ここでＲ１６はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【００３７】
ある実施態様にて、Ｘ２は置換または無置換の、０−４個のＮ原子、０または１個のＯ原子および０または１個のＳ原子を含有する、５員単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンであり、ここでＸ２が置換されている場合、Ｘ２は１または２個のＲ１６で置換されており、Ｒ１６は各々独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００３８】
ある実施態様にて、Ｘ２は、
【化５】
2014508111.tif 000006
である。
【００３９】
ある実施態様にて、Ｘ２は、置換または無置換の、１−３個のＮ原子を含有する、６員の単環式Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここでＸ２が置換されている場合、Ｘ２は１または２個のＲ１６で置換されており、Ｒ１６は各々独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３より選択される。
【００４０】
ある実施態様にて、Ｘ２は
【化６】
2014508111.tif 000007
である。
【００４１】
ある実施態様にて、Ｌ５は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ（ＯＨ）−であり；Ｘ２は置換または無置換の、１−３個のＮ原子、０または１個のＯ原子、および０または１個のＳ原子を含有する、５員の単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンであり、ここでＸ２が置換されている場合、Ｘ２はＲ１６で置換されており、Ｒ１６はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｌ６は−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。ある実施態様にて、Ｌ５は−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−であり；Ｌ６は−ＣＨ２−である。ある実施態様にて、Ｌ５は−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｘ２は置換または無置換のピリジニレンであり、ここでＸ２が置換されている場合、Ｘ２はＲ１６で置換されており；Ｒ１６はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｌ６は存在しないか、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【００４２】
ある実施態様にて、Ｌ５は−ＮＨ−であり；Ｌ６は存在しないか、または−ＣＨ２−である。
【００４３】
本発明の一の実施態様に係る化合物は、次式（ＩＩ）：
【化７】
2014508111.tif 000008
［式中：
ｍは０、１、２または３であり；
Ａはフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チオフェニル、イソキノリニルまたはチアジアゾリルであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここでＬ２は置換または無置換のＣ３−Ｃ６アルキレン、置換または無置換のＣ３−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは置換または無置換のＣ３−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、ここでＬ２が置換されている場合、Ｌ２は１、２または３個のＲ１２で置換されており；Ｒ１２は、各々独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはフェニルから選択される］
で示される。
【００４４】
ある実施態様にて、Ｌ２は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ピリジン−２，６−ジイル）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（トリアゾール−１，４−ジイル）−ＣＨ２−、または−ＮＨＣＨ２−（チアゾール−２，５−ジイル）−であるか、あるいはＬ２は−Ｌ３−Ｘ１−Ｌ４−であり、ここでＬ３は存在しないか、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここでＬ３が置換されている場合、Ｌ３は１または２個のＲ１３で置換されており；Ｒ１３は、各々独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＦ３より選択され；
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８はＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｌ４は存在しないか、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここでＬ４が置換されている場合、Ｌ４は１または２個のＲ１４で置換されており；Ｒ１４は、各々独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＦ３より選択されるか；あるいは
Ｌ２は−Ｌ５−Ｘ２−Ｌ６−であり、ここでＬ５は存在しないか、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＤ）−、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、あるいは置換または無置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり、ここでＬ５が置換されている場合、Ｌ５はＲ１５で置換されており、ここでＲ１５はＦ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｌ６は存在しないか、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または無置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＲＤ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−であり、ここでＬ６が置換されている場合、Ｌ６はＲ１６で置換されており、その場合に各Ｒ１６はＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＤまたは−Ｎ（ＲＤ）２であり；
Ｘ２は置換または無置換のチアゾリレン、置換または無置換のトリアゾリレン、置換または無置換のピリジニレンであり、ここでＸ２が置換されている場合、Ｘ２はＲ１６で置換されており、その場合にＲ１６はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【００４５】
種々の可変基について上記した基のいずれの組み合わせも本発明にて予測されるものである。明細書を通して、当業者は、その基および置換基を、安定した部分および化合物を提供するように選択する。
【００４６】
ある態様において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、表１に記載の化合物を包含する。
【００４７】
ある実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ＬＰＡ受容体のアンタゴニストである。ある実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物はＬＰＡ１のアンタゴニストである。ある実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物はＬＰＡ２のアンタゴニストである。ある実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物はＬＰＡ３アンタゴニストである。
【００４８】
ある実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の活性な代謝産物、互変異性体、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩またはプロドラッグより選択される化合物が示される。
【００４９】
ある実施態様にて、治療上の有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。ある実施態様にて、該医薬組成物はまた少なくとも１つの医薬的に許容される不活性成分を含有する。
【００５０】
ある実施態様にて、治療上の有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される不活性成分を含む医薬組成物が提供される。ある態様において、医薬組成物は静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、経眼投与または眼内投与用に処方される。ある実施態様にて、医薬組成物は錠剤、ピル、カプセル、液剤、吸入剤、経鼻スプレー溶液、坐剤、懸濁液、ゲル、コロイド、分散剤、サスペンジョン、ソリューション、エマルジョン、軟膏、ローション、点眼または点耳剤である。
【００５１】
ある実施態様にて、医薬組成物は：副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、およびリゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）阻害剤、オータキシン阻害剤、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、粘液溶解剤、抗コリン作用剤、鎮咳剤、去痰剤およびベータ−２アゴニストより選択される、一または複数のさらなる治療的に活性な作用剤をさらに含む。
【００５２】
ある実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物をＬＰＡ−依存性またはＬＰＡ−介在疾患または症状を患っているヒトに投与することを特徴とする方法が提供される。ある実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物以外の一または複数の付加的な治療的に活性な作用剤が既にヒトに投与されている。ある実施態様にて、該方法はさらには式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物以外の一または複数の付加的な治療的に活性な作用剤が投与されることを含む。
【００５３】
ある実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物以外の一または複数の付加的な治療的に活性な作用剤は：副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、およびリゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）阻害剤、オータキシン阻害剤、充血除去剤、抗ヒスタミン、粘液溶解剤、抗コリン作用剤、鎮咳剤、去痰剤、およびβ−２アゴニストより選択される。
【００５４】
本願明細書に記載の医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、バッカル、局所的なまたは経皮投与経路を含む、多数の投与経路による種々の方法にて対照に投与され得る。本願明細書に記載の医薬製剤は、限定されないが、水性液体分散液、自己乳化分散液、固溶液、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤形、散剤、即時放出製剤、放出制御製剤、即時溶融製剤、錠剤、カプセル剤、ピル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤ならびに即時および制御の混合した放出製剤を包含する。
【００５５】
ある実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は経口投与される。
【００５６】
ある実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は局所的に投与される。かかる実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、液剤、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、シャンプー、スクラブ、摩耗剤、塗布剤、薬用スティック、薬用包帯、香油、クリームまたは軟膏剤などの種々の局所投与用組成物に処方される。かかる医薬的化合物は可溶化剤、安定化剤、張性強化剤、緩衝剤および保存剤を含有しうる。ある態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は皮膚に局所投与される。
【００５７】
別の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は吸入投与される。一の実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は肺系統を直接の標的とする吸入により投与される。
【００５８】
別の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は鼻腔内投与に処方される。かかる製剤は経鼻用スプレー、経鼻用ミスト等を包含する。
【００５９】
別の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は点眼剤として処方される。
【００６０】
別の態様は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性が疾患または症状の病変および／または徴候に寄与するところの疾患、障害または症状を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用である。この態様の一の実施態様にて、ＬＰＡはＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５およびＬＰＡ６より選択される。ある態様において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。ある態様において、疾患または症状は本願明細書にて特定されるいずれかの疾患または症状である。
【００６１】
上記したいずれかの態様にて、さらなる実施態様は：（ａ）有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を哺乳動物に全身投与すること；および／または（ｂ）有効量の化合物を哺乳動物に経口投与すること；および／または（ｃ）有効量の化合物を哺乳動物に静脈内投与すること；および／または（ｄ）有効量の化合物を吸入により投与すること；および／または（ｅ）有効量の化合物を哺乳動物に経鼻投与すること；および／または（ｆ）有効量の化合物を哺乳動物に注射により投与すること；および／または（ｇ）有効量の化合物を哺乳動物に局所投与すること；および／または（ｈ）有効量の化合物を哺乳動物に経眼投与すること；および／または（ｉ）有効量の化合物を哺乳動物に経直腸投与すること；および／または（ｊ）有効量を哺乳動物に非全身または局所投与することからなる。
【００６２】
上記したいずれかの態様にて、さらなる実施態様は、（ｉ）化合物を一回投与すること；（ｉｉ）化合物を一日に複数回哺乳動物に投与すること、（ｉｉｉ）頻繁に投与すること；または（ｉｖ）連続的に投与することを含め、有効量の化合物を単回投与することからなる。
【００６３】
上記したいずれかの態様にて、さらなる実施態様は、（ｉ）化合物を連続的にまたは間欠的に一回用量にて投与すること；（ｉｉ）６時間毎に複数回投与すること；（ｉｉｉ）８時間毎に化合物を哺乳動物に投与すること；（ｉｖ）１２時間毎に化合物を哺乳動物に投与すること；（ｖ）２４時間毎に化合物を哺乳動物に投与することからなる。さらなる、あるいは別の実施態様にて、該方法は休薬期間を含み、化合物の投与が一時的に停止されるか、投与される化合物の用量が一時的に減らされ、休薬期間の終わりに化合物の投与が再び開始される。一の実施態様にて、休薬期間は２日から１年の間で変化する。
【００６４】
治療上の有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を阻害を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＬＰＡの生理活性を阻害する方法も提供される。
【００６５】
ある態様において、治療上の有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む、哺乳動物におけるＬＰＡ−依存性またはＬＰＡ−介在疾患または症状を治療するための医薬が提供される。
【００６６】
ある場合には、本願明細書にて、ＬＰＡ−依存性またはＬＰＡ−介在疾患または症状の治療または予防における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用が開示される。
【００６７】
ある態様において、哺乳動物におけるＬＰＡ−依存性またはＬＰＡ−介在疾患または症状を治療または予防する方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与することを特徴とする。
【００６８】
ある態様において、ＬＰＡ−依存性またはＬＰＡ−介在疾患または症状は、限定されないが、器官または組織の線維症、瘢痕化、肝疾患、皮膚症状、癌，循環器疾患、呼吸器疾患または症状、炎症疾患、胃腸管疾患、腎疾患、尿管関連性疾患、下部尿路の炎症疾患、排尿障害、頻尿、膵臓疾患、動脈閉塞、脳梗塞、脳出血、疼痛、末梢神経障害、および線維筋肉痛を包含する。
【００６９】
ある態様において、ＬＰＡ−依存性またはＬＰＡ−介在疾患または症状は呼吸器疾患または症状である。ある実施態様にて、呼吸器疾患または症状は喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、肺動脈性高血圧症または急性呼吸窮迫症候群である。
【００７０】
ある実施態様にて、ＬＰＡ−依存性またはＬＰＡ−介在疾患または症状は、突発性肺線維症；医原性薬物誘発性線維症、職業および／または環境誘発の線維症、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン血管性疾患、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝病（ハーマンスキー・パドラック症候群、結節硬化症、神経線維腫症、代謝性貯蔵障害、家族性間質性肺疾患）を含む、種々の病因の他の広範性実質性肺疾患；放射線誘発性線維症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；強皮症；ブレオマイシン誘発性肺線維症；慢性喘息；ケイ肺症；アスベスト誘発性肺線維症；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；腎線維症；尿細管間質線維症；糸球体腎炎；巣状分節状糸球体硬化症；ＩｇＡ腎障害；高血圧症；アルポート；腸線維症；肝線維症；肝硬変；アルコール誘発性肝線維症；毒物／薬物誘発性肝線維症；ヘモクロマトーシス；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；胆管傷害；原発性胆嚢肝硬変；感染誘発性肝線維症；ウイルス誘発性肝線維症；および自己免疫肝炎；角膜瘢痕；肥厚性瘢痕；デュピュイトラン疾患、ケロイド、皮膚線維症；皮膚強皮症；脊髄傷害／線維症；骨髄線維症；血管再狭窄；アテローム性動脈硬化症；動脈硬化症；ヴェグナー肉芽腫；ペイロニー疾患、慢性リンパ性白血病、腫瘍転移、移植器官拒絶反応、子宮内膜症、新生児呼吸器窮迫症候群および神経因性疼痛より選択される。
【００７１】
ある態様において、ＬＰＡ−依存性またはＬＰＡ−介在疾患または症状は本願明細書に記載される。
【００７２】
ある態様において、哺乳動物における器官線維症を治療または予防する方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩をその必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００７３】
ある態様において、器官線維症は肺線維症、腎線維症または肝線維症からなる。
【００７４】
ある態様において、哺乳動物における肺機能を改善する方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩をその必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。ある態様において、哺乳動物は肺線維症に罹患していると診断されている。
【００７５】
ある態様において、本願明細書に開示の化合物は、哺乳動物における突発性肺線維症（通常型間質性肺炎）を治療するのに使用される。
【００７６】
ある実施態様にて、本願明細書に開示の化合物は、哺乳動物における広範性実質性間質性肺疾患：医原性薬物誘発性、職業／環境（ファーマー肺）、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン血管性疾患（強皮症など）、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、ハーマンスキー・パドラック症候群、結節硬化症、神経線維腫症、代謝性貯蔵障害、家族性間質性肺疾患を治療するのに使用される。
【００７７】
ある実施態様にて、本願明細書に開示される化合物は、哺乳動物における慢性拒絶反応に伴う移植後線維症：肺移植についての閉塞性細気管支炎を治療するのに使用される。
【００７８】
ある実施態様にて、本願明細書に開示される化合物は、哺乳動物における皮膚線維症：皮膚強皮症、デュピュイトラン疾患、ケロイドの治療に使用される。
【００７９】
ある態様において、本願明細書に開示される化合物は、哺乳動物にて、肝硬変と共に、または肝硬変なしの肝線維症：毒性／薬物誘発性（ヘモクロマトーシス）、アルコール性肝疾患、ウイルス性肝炎（Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＣＶ）、非アルコール性肝疾患（ＮＡＳＨ）、代謝性および自己免疫疾患を治療するのに使用される。
【００８０】
ある態様において、本願明細書に開示される化合物は、哺乳動物における腎線維症：尿細管間質線維症、糸球体硬化症を治療するのに使用される。
【００８１】
ＰＡＬ依存性疾患または症状の治療に関する上記したいずれの態様においても、さらなる実施態様は、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与することに加えて、少なくとも１つの付加的な作用剤を投与することを含む。種々の実施態様において、各作用剤は、同時投与を含め、いずれの順序でも投与される。
【００８２】
本願明細書に開示のいずれの実施態様においても、哺乳動物はヒトである。
【００８３】
ある実施態様にて、本発明にて提供される化合物がヒトに投与される。
【００８４】
ある実施態様にて、本発明にて提供される化合物が経口投与される。
【００８５】
ある実施態様にて、本発明にて提供される化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストとして使用される。ある実施態様にて、本発明にて提供される化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するのに、あるいは少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性の阻害より利益を受ける疾患または症状を治療するのに使用される。ある態様において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。
【００８６】
他の実施態様において、本発明にて提供される化合物は、ＬＰＡ１活性を阻害するための医薬を処方するのに使用される。
【００８７】
包装材料、その包装材料内の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、ならびに該化合物または組成物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体、医薬的に許容される Ｎ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグ、または医薬的に許容される溶媒和物が、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するのに、あるいは少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性の阻害より利益を受ける疾患または症状の一または複数の徴候を治療、予防または緩和するのに使用されることを示すラベルからなる製品が提供される。
【００８８】
本発明の化合物、方法および組成物の他の目的、特徴および利点は以下の詳細な記載から明らかになるであろう。しかしながら、以下の詳細な記載および具体的な実施例は、具体的な実施態様を示すものであり、それらは、本発明の開示の精神および範囲内にある種々の変更および修飾はこの詳細な記載から当業者に明らかになるであろうことから、単なる例示に過ぎないことを理解すべきである。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
リゾリン脂質は膜由来の生物活性な脂質メディエーターである。リゾリン脂質は、以下に限定されないが、リゾフォスファチジン酸（１−アシル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート；ＬＰＡ）、スフィンゴシン１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）、リゾフォスファチジルコリン（ＬＰＣ）およびスフィンゴシルホスホリルコリン（ＳＰＣ）を包含する。リゾリン脂質は、細胞増殖、分化、生存、遊走、接着、侵襲および形態形成を含む、基本的な細胞機能に影響を及ぼす。これらの機能は、ニューロン新生、血管形成、創傷治癒、免疫性および発癌性を含む、多くの生物学的工程に影響を与える。
【００９０】
ＬＰＡは一連の特異的Ｇ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）を通してオートクリンおよびパラクリン様式にて作用する。その関連したＧＰＣＲ（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）に結合するＬＰＡは細胞内シグナル伝達経路を活性化し、種々の生物学的応答を惹起する。
【００９１】
ＬＰＡなどのリゾリン脂質は、リン脂質としてメジャーな対応物（例えば、フォスファチジルコリン、フォスファチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリン）と比べて、量的にマイナーな種の脂質である。ＬＰＡは生体エフェクター分子としての一の役割を有し、限定されないが、血圧に対する作用、血小板活性化および平滑筋収縮などの多種の生理作用、ならびに細胞増殖、細胞円形化、神経突起退縮およびアクチンストレス線維形成および細胞遊走を含む種々の細胞作用を有する。ＬＰＡの作用は優勢的に受容体介在性である。
【００９２】
ＬＰＡ受容体（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）のＬＰＡとの活性化は、一連の下流にあるシグナル化カスケードを媒介する。これらは、限定されないが、分裂促進因子−活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）活性化、アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）阻害／活性化、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化／Ｃａ２＋代謝作用、アラキドン酸放出、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性化、ならびに小型ＧＴＰａｓｅ、Ｒｈｏ、ＲＯＣＫ、Ｒａｃ、およびＲａｓの活性化を包含する。ＬＰＡ受容体の活性化により影響を受ける他の経路は、限定されないが、サイクリックアデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）、細胞分裂周期４２／ＧＴＰ−結合タンパク質（Ｃｄｃ４２）、プロトオンコジーンセリン／スレオニン−タンパク質キナーゼＲａｆ（ｃ−ＲＡＦ）、プロトオンコジーンチロシン−タンパク質キナーゼＳｒｃ（ｃ−ｓｒｃ）、細胞外シグナル−調節キナーゼ（ＥＲＫ）、焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３ｂ（ＧＳＫ３ｂ）、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、ＭＥＫ、ミオシン軽鎖ＩＩ（ＭＬＣＩＩ）、核因子ｋＢ（ＮＦ−ｋＢ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体活性化、フォスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）、ｒａｓ−関連性Ｃ３ボツリヌス毒素基質１（ＲＡＣ１）。実際の経路および認識される終点は、受容体利用、細胞型、受容体またはシグナル化タンパク質の発現レベルおよびＬＰＡ濃度を含む、一群の可変数に依存する。ほとんどすべての哺乳動物細胞、組織および器官は、数種のサブタイプのＬＰＡ−受容体を共同して発現し、そのことはＬＰＡ受容体が協調的方法にてシグナルを伝達することを示す。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３は高アミノ酸配列類似性を共有する。
【００９３】
ＬＰＡは、活性化された血小板、活性化された脂肪細胞、神経細胞、および他の細胞型より産生される。血清ＬＰＡは、モノアシルグリセロールキナーゼ、ホスホリパーゼＡ１、分泌性ホスホリパーゼＡ２、およびオータキシンを含むリゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）の関与する複数の酵素経路により産生される。数種の酵素：リゾホスホリパーゼ、脂質ホスフェートホスファターゼ、およびエンドフィリンなどのＬＰＡアシルトランスフェラーゼは、ＬＰＡ分解と関連付けられる。ヒト血清中のＬＰＡ濃度は、１−５μＭであると推定される。血清ＬＰＡは、アルブミン、低密度リポタンパク質または他のタンパク質に結合し、それによりＬＰＡはおそらく迅速な分解から保護される。異なるアシル鎖長および飽和度を有するＬＰＡ分子種は、１−ｐアルミトイル（１６：０）、１−パルミトレオイル（１６：１）、１−ステアロイル（１８：０）、１−オレオイル（１８：１）、１−リノレオイル（１８：２）および１−アラキドニル（２０：４）ＬＰＡを含め、天然に存する。量的にマイナーなアルキルＬＰＡはアシルＬＰＡと類似する生物活性を有し、異なるＬＰＡ種はＬＰＡ受容体サブタイプを異なる効能で活性化する。
【００９４】
ＬＰＡ受容体
ＬＰＡ１（前は、ＶＺＧ−１／ＥＤＧ−２／ｍｒｅＣ１.３と称されていた）は３種のＧタンパク質、Ｇｉ／Ｏ、Ｇｑ、およびＧ１２／１３と結合する。これらＧタンパク質の活性化を通して、ＬＰＡは、限定されないが、細胞増殖、血清応答因子（ＳＲＥ）活性化、分裂促進因子−活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＲＫ）活性化、アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）阻害、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化、Ｃａ２＋代謝作用、Ａｋｔ活性化およびＲｈｏ活性化を含む、一連のＬＰＡ１を介する細胞応答を誘発する。
【００９５】
ＬＰＡ１の広範囲に及ぶ発現が、成体マウスの、睾丸、脳、心臓、肺、小腸、胃、脾臓、胸腺および骨格筋にて明らかに存在して観察される。同様に、ヒト組織もまた、ＬＰＡ１を発現し；その発現は脳、心臓、肺、placenta、結腸、小腸、前立腺、睾丸、卵巣、膵臓、脾臓、腎臓、骨格筋および胸腺にて観察される。
【００９６】
ＬＰＡ２（ＥＤＧ−４）も３種のＧタンパク質、Ｇｉ／Ｏ、Ｇｑ、およびＧ１２／１３と結合し、ＬＰＡ誘発性細胞シグナル伝達を介在する。ＬＰＡ２の発現は、成体マウスの睾丸、腎臓、肺、胸腺、脾臓および胃にて、およびヒトの睾丸、膵臓、前立腺、胸腺、脾臓および末梢血白血球にて観察される。ＬＰＡ２の発現は種々の癌細胞系にてアップレギュレートされ、３’−非翻訳領域にて変異した数種のヒトＬＰＡ２転写変種が観察された。ＬＰＡ２のマウスにおける標的とする欠失は明確な表現型異常性にて示されなかったが、マウス胎児線維芽細胞（ＭＥＦ）の初代培養にて正常なＬＰＡシグナル伝達（例えば、ＰＬＣ 活性化、Ｃａ２＋代謝作用、およびストレス線維形成）の有意な喪失を証明した。ｌｐａ１（−／−）ｌｐａ２（−／−）二重ヌルマウスの構築は、細胞増殖、ＡＣ阻害、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋代謝作用、ＪＮＫおよびＡｋｔ活性化ならびにストレス線維形成を含む、多くのＬＰＡ誘発性応答が、二重ヌルＭＥＦにて存在しないか、または極度に減少することを示す。ＡＣ阻害（ＡＣ阻害はＬＰＡ１（−／−）ＭＥＦにてほとんど失効されている）を除き、これら応答はすべて、ＬＰＡ１（−／−）またはＬＰＡ２（−／−）ＭＥＦのいずれかで部分的に影響を受けるに過ぎない。ＬＰＡ２は少なくとも数種の細胞型における正常なＬＰＡ介在シグナル化応答に寄与する（Choiら、Biochim. Biophys. Acta.、1781：531-539（2008））。
【００９７】
ＬＰＡ３（ＥＤＧ−７）は、ＬＰＡ１およびＬＰＡ２と、Ｇ１２／１３と結合しないが、Ｇｉ／ｏおよびＧｑと結合するその能力にて異なり、飽和アシル鎖を有するＬＰＡ種にほとんど関与しない。ＬＰＡ３は、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋代謝作用、ＡＣ阻害／活性化およびＭＡＲＫ活性化を包含する、多面的なＬＰＡ誘発性シグナル化を媒介しうる。ＬＰＡ３の神経芽細胞腫における過剰発現は神経突起伸長をもたらし、それに対してＬＰＡ１またはＬＰＡ２の過剰発現は、ＬＰＡで刺激される場合に神経突起退縮および細胞円形化をもたらす。ＬＰＡ３の発現は成体マウスの睾丸、腎臓、肺、小腸、心臓、胸腺および脳にて観察される。ヒトでは、その発現は心臓、膵臓、前立腺、睾丸、肺、卵巣および脳（前頭葉、海馬および扁桃体）にて認められる。
【００９８】
ＬＰＡ４（ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３）は、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３と比べて配列が異なり、血小板活性化因子（ＰＡＦ）受容体と密接に類似する。ＬＰＡ４はＬＰＡ誘発のＣａ２＋代謝作用およびｃＡＭＰ蓄積、およびＡＣ活性化用のＧタンパク質への機能的結合、ならびに他のＧタンパク質への結合を媒介する。ＬＰＡ４遺伝子は卵巣、膵臓、胸腺、腎臓および骨格筋にて発現される。
【００９９】
ＬＰＡ５（ＧＰＲ９２）はＧＰＣＲのプリンクラスターの一のメンバーであり、構造的にＬＰＡ４と最も密接に関連付けられる。ＬＰＡ５はヒトの心臓、胎盤、脾臓、脳、肺および胃腸にて発現される。ＬＰＡ５はまた、消化管のＣＤ８＋リンパ球にて極めて高い発現を示す。
【０１００】
ＬＰＡ６（ｐ２ｙ５）はＧＰＣＲのプリンクラスターの一のメンバーであり、構造的にＬＰＡ４と最も密接に関連付けられる。ＬＰＡ６はＧ１２／１３−Ｒｈｏシグナル経路と結合するＬＰＡ受容体であり、ヒト毛包の内毛根鞘にて発現される。
【０１０１】
具体的生物学的活性
創傷治癒
正常な創傷治癒は、細胞、可溶化因子およびマトリックス成分が一致協力して傷害を修復するように作用する点で、一連の事象を高度に協調させることで起こる。治癒応答は、４つの広範で重複する期、うっ血期、炎症期、細胞増殖期およびリモデリング期で起こるものと記載され得る。多くの成長因子およびサイトカインが創傷部位に放出され、創傷治癒の工程が始まり、持続する。
【０１０２】
創傷した場合、損傷した血管が血小板を活性化する。活性化された血小板は生体活性メディエーターを放出することによりその後の修復工程にて極めて重要な役割を果たし、細胞増殖、細胞遊走、血液凝固および血管形成を誘発する。ＬＰＡは活性化された血小板より放出されるかかるメディエーターの一つであり；これが内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞およびケラチノサイトなどの周囲の細胞での分裂促進／遊走作用と共に血小板凝集を誘発する。
【０１０３】
ＬＰＡのマウスの皮膚創傷への局所的塗布は、二次的炎症を患うことなく、細胞増殖／遊走を増加させることにより、修復プロセス（傷口を塞ぎ、新規な上皮の厚みを増加させる）を促進させる。
【０１０４】
成長因子およびサイトカインによる皮膚線維芽細胞の活性化は、つづいて、該細胞の創傷の端からフィブリン凝血により形成される一時的なマトリックスへの遊走をもたらし、すると該線維芽細胞は増殖し、特徴的な皮膚細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を分泌し、組織化することにより真皮を復元し始める。創傷内にある線維芽細胞数の増加およびＥＣＭの連続的沈降は、小さな牽引力を新たに形成された肉芽組織に負荷することにより、マトリックスの剛性を高める。形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）と結びついた機械的ストレスの増加は、α−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）発現を、その後の線維芽細胞の筋線維芽細胞への形質転換を誘発する。筋線維芽細胞は、筋線維芽細胞の収縮を介し、ＥＣＭ成分の産生を通して肉芽組織のリモデリングを促進する。
【０１０５】
ＬＰＡは、増殖、遊走、分化および収縮を含む、創傷治癒における線維芽細胞の多くの重要な機能を制御する。線維芽細胞の増殖は開放創を満たすために創傷治癒にて必要とされる。反対に、線維症は、ＥＣＭおよび炎症性サイトカインを積極的に合成する筋線維芽細胞の強い増殖および蓄積により特徴付けられる。ＬＰＡは、上皮および内皮細胞（ＥＣ）、マクロファージ、ケラチノサイトおよび線維芽細胞などの、創傷治癒にて重要な細胞型の増殖を亢進または抑制することができる。ＬＰＡ誘発の細胞増殖にＬＰＡ１が果たす役割は、ヌルマウスのＬＰＡ１受容体より単離された線維芽細胞のＬＰＡ刺激性増殖が弱められるとの観察により提供された（Millsら、Nat Ｒev. cancer, 3：582-591（2003））。ＬＰＡは、線維芽細胞の接着、遊走、分化および収縮に対して不可欠である、細胞骨格の変化を誘発する。
【０１０６】
線維症
組織傷害は一連の複雑な宿主創傷−治癒応答を開始する；うまくいけば、これらの応答は正常な組織構造および機能を回復する。そうでなけらば、これらの応答は組織線維症および機能喪失となりうる。
【０１０７】
器官および組織の大部分では、線維症の発症には多くの事象および因子が関与する。線維症の発症に関与する分子として、蛋白またはペプチド（プロ線維性サイトカイン、ケモカイン、メタロプロテイナーゼ等）およびリン脂質が挙げられる。線維症の発症に関連付けられるリン脂質として、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、フォスファチジルコリン、スフィンゴシン−１ホスフェート（Ｓ１Ｐ）およびリゾフォスファチジン酸（ＬＰＡ）が挙げられる。
【０１０８】
多くの筋ジストロフィーは、進行性の筋力の低下および筋肉組織の萎縮、および広範な線維化により特徴付けられる。培養された筋芽細胞のＬＰＡ治療は結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）の発現を有意に誘発することが明らかにされた。ＣＴＧＦはその後でコラーゲン、フィブロネクチンおよびインテグリン発現を誘発し、これらの筋芽細胞の脱分化を誘発する。種々の細胞型のＬＰＡでの治療は再現可能で高レベルのＣＴＧＦの誘発を誘導する（Pradere, J.P.ら、「ＬＰＡ１ receptor activation promotes renal interstitial fibrosis」、J. Am. Soc. Nephrol., 18：3110-3118（2007）；Wiedmaier, N.ら、Int. J. Med. Microbiol.、298（3-4）：231-243（2008））。ＣＴＧＦは下流にＴＧＦβと並行してシグナル伝達するプロ線維性サイトカインである。
【０１０９】
歯肉線維腫症の発症と関連付けられる、歯肉上皮細胞によるＣＴＧＦ発現が、ＬＰＡ治療により増幅されることが判明した（Kantarci, A.ら、J. Pathol.、210：59-66（2006））。
【０１１０】
ＬＰＡは肝線維症の進行と関連付けられる。インビトロにて、ＬＰＡは星細胞および肝細胞増殖を誘発する。これらの活性化された細胞は肝臓におけるＥＣＭの蓄積に関与する主たる細胞型である。さらには、ＬＰＡの血漿中レベルは、齧歯類でのＣＣｌ４誘発性肝線維症の間に、あるいはヒトでのＣ型肝炎ウイルス誘発性肝線維症の間に上昇する（N. Watanabeら、Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity、Life Sci.、81：1009-1015（2007）；Watanabe, N.ら、J. Clin. Gastroenterol.、41：616-623（2007））。
【０１１１】
ブレオマイシンを注射したウサギおよび齧歯類での気管支肺胞洗浄液中のリン脂質濃度の上昇が報告されている（Kuroda, K.ら、「Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis」、Inhal。Toxicol.、18：389-393（2006）； Yasuda、K.ら、Lung 172：91-102（1994））。
【０１１２】
ＬＰＡは心疾患および心筋リモデリングと関連付けられる。血清中ＬＰＡレベルは心筋梗塞後の患者で向上し、ＬＰＡはラットにおける心臓線維芽細胞増殖およびコラーゲン産生を刺激する（Chenら、FEBS Lett.、580（19）：4737-4745（Aug. 21, 2006））。
【０１１３】
肺線維症
肺での傷害に対する異常な創傷治癒応答は線維性肺疾患の病理発生の病因である。突発性肺線維症（ＩＰＦ）などの線維性肺疾患は、高い死亡率および罹患率と関連付けられる。
【０１１４】
ＬＰＡは肺線維症における線維芽細胞補充の重要な介在因子である。ＬＰＡおよびＬＰＡ１は肺線維症にて鍵となる病因的役割を果たす。線維芽細胞の化学走化性活性は肺線維症の患者の肺にて重要な役割を果たす。ＬＰＡ１受容体刺激のプロ線維性作用はＬＰＡ１受容体介在性血管漏出および線維芽細胞補充増加、その両方のプロ線維性事象により説明される。ＬＰＡ−ＬＰＡ１経路は介在性線維芽細胞遊走およびＩＰＦでの血管漏出にて一の役割を有する。最終結果がこの線維性症状を特徴付ける異常な治癒工程である。
【０１１５】
ＬＰＡ１受容体はＩＰＦの患者より得られる線維芽細胞で最も多く発現されるＬＰＡ受容体である。さらには、ＩＰＦの患者より得られるＢＡＬは二元的ＬＰＡ１−ＬＰＡ３ 受容体アンタゴニストであるＫｉ１６４２５により遮断されるヒト胎児肺線維芽細胞の走化性を誘発した。ブレオマイシン誘発性肺傷害のマウス実験にて、暴露されていない対照と比べてＬＰＡレベルが気管支肺胞洗浄サンプルにて高いことが明らかにされた。ＬＰＡ１ノックアウトマウスは、ブレオマイシン攻撃の後に、線維芽細胞の蓄積および血管漏出が減少し、線維症より保護される。ＩＰＦのヒト対象にて、健康な対照と比べて、高レベルのＬＰＡが気管支肺胞洗浄のサンプルより観察された。これらのサンプル中の線維芽細胞走化性活性の向上はＫｉ１６４２５により阻害され、このことは線維芽細胞遊走がＬＰＡ−ＬＰＡ受容体（複数でも可）経路により媒介されることを示した（Tagerら、Nature Medicine、14（1）：45-54（2008））。
【０１１６】
ＬＰＡ−ＬＰＡ１経路は肺線維症における線維芽細胞補充および血管漏出にて極めて重要である。
【０１１７】
潜在的ＴＧＦ−βのａｖβ６インテグリンによる活性化は肺傷害および線維症の発症にて重大な役割を果たす（Mungerら、Cell、96：319-328（1999））。ＬＰＡはヒト肺上皮細胞でのａｖβ６介在性ＴＧＦ−β活性化を誘発する（Xuら、Am. J. Pathology、174（2）：1264-1279（2009））。ＬＰＡ誘発のａｖβ６介在性ＴＧＦ−β活性化はＬＰＡ２受容体により媒介される。ＬＰＡ２受容体の発現は、正常なヒト肺組織と比べて、ＩＰＦ患者の肺線維症の領域にある上皮細胞および間葉細胞にて増大する。ＬＰＡ−ＬＰＡ２経路は肺線維症のＴＧＦ−β経路の活性化に寄与する。ある実施態様にて、ＬＰＡ２を阻害する化合物は肺線維症の治療にて効能を示す。ある実施態様にて、ＬＰＡ１とＬＰＡ２の両方を阻害する化合物は、ＬＰＡ１またはＬＰＡ２の一方だけを阻害する化合物と比べて、肺線維症の治療にて効能の改善を示す。
【０１１８】
腎線維症
ＬＰＡとＬＰＡ１は腎線維症の病因と関連付けられる。ＬＰＡは糸球体メサンギウム細胞の増殖および収縮の両方に対して効果を有し、かくして増殖性糸球体腎炎と関連付けられる（Inoue, C. N.ら、Clin. Sci.（Colch.）、96：431-436（1999））。腎線維症、片側尿管閉塞（ＵＵＯ）の動物実験にて、腎臓のＬＰＡ受容体が、基本条件下、ＬＰＡ２＞ＬＰＡ３＝ＬＰＡ１＞＞ＬＰＡ４の発現順で発現されることが判明した。この実験は、腎炎、線維芽細胞の活性化および細胞外マトリックスの尿細管間質における蓄積を含む、腎線維症の発症を促進された様式にて模倣するものである。ＵＵＯはＬＰＡ１−受容体発現を有意に誘発する。これは腎移植片の訓化培地における腎臓のＬＰＡ産生（３．３倍増）に匹敵する。対側腎はＬＰＡ放出およびＬＰＡ受容体発現にて有意な違いを示さなかった。このことは線維症におけるＬＰＡの作用についての要件がリガンド（ＬＰＡ）の産生およびその受容体の一（ＬＰＡ１受容体）の誘発と合致することを示す（Pradere, J.P.ら、Biochim. Biophys. Acta.、1781（9）：582-587（Sep. 2008））。.
【０１１９】
ＬＰＡ１受容体について無効とされたマウス（ＬＰＡ１（−／−））にて、腎線維症の発症が有意に抑えられた。ＬＰＡ受容体アンタゴニストであるＫｉ１６４２５で処理されたＵＵＯマウスは、ＬＰＡ１（−／−）マウスと酷似した。
【０１２０】
ＬＰＡは単球／マクロファージの腹腔内蓄積に関与し得、ＬＰＡはヒト線維芽細胞の初代培養でのプロ線維性サイトカインの発現を誘発しうる（Koh, J.S.ら、J. Clin. Invest. 102：716-727（1998））。
【０１２１】
マウス上皮腎細胞系、ＭＣＴのＬＰＡ処理は、プロ線維性サイトカインＣＴＧＦの発現における迅速な増加を誘発した。ＣＴＧＦはＵＵＯ誘発性の尿細管間質線維症（ＴＩＦ）にて極めて重要な役割を果たし、ＴＧＦβのプロ線維性活性と関連付けられる。この誘発はＬＰＡ−受容体アンタゴニストであるＫｉ１６４２５と一緒に共同して処理することによりほぼ完全に抑制された。ある態様において、ＬＰＡの腎臓におけるプロ線維性活性は、ＣＴＧＦの誘発を含め、腎細胞に対してＬＰＡの直接的作用をもたらす。
【０１２２】
肝線維症
ＬＰＡは肝臓の疾患および線維症と関連付けられる。血漿中ＬＰＡレベルおよび血清中オートトキシン（ＬＰＡ産生に関与する酵素）レベルは、線維症の増加との相関関係において、肝炎患者にて、および肝傷害の動物実験にて高かった。ＬＰＡはまた、肝細胞機能を制御する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ２受容体はマウス肝星細胞により発現され、ＬＰＡは肝筋繊維芽細胞の遊走を刺激する。
【０１２３】
眼線維症
ＬＰＡは眼の創傷治癒に関与する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体は、正常なウサギの角膜上皮細胞、ケラトサイトおよび内皮細胞で検出可能であり、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３発現が傷害後の角膜上皮細胞にて増加する。
【０１２４】
ＬＰＡおよびその相同体はウサギの眼の房水および涙腺液中に存在し、これらのレベルは角膜傷害実験にて増加する。
【０１２５】
ＬＰＡはウサギ角膜内皮および上皮細胞にてアクチンストレス線維形成を誘発し、角膜線維芽細胞の収縮を促進する。ＬＰＡはまたヒト網膜着色化上皮細胞の増殖を刺激する。
【０１２６】
心線維症
ＬＰＡは心筋梗塞および心線維症と関連付けられる。血清中ＬＰＡレベルは心筋梗塞（ＭＩ）後の患者で増加し、ＬＰＡはラットの心線維芽細胞による細胞増殖およびコラーゲン産生（線維症）を刺激する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３の両方の受容体はヒト心組織にて高度に発現される。
【０１２７】
線維症の治療
一の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、哺乳類における線維症を治療または予防するのに使用される。一の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、哺乳類における器官または組織の線維症の治療に用いられる。一の態様において、哺乳類における線維症の症状を予防する方法であって、一または複数の線維症の症状を発症する危険のある哺乳類に治療的に有効な量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与することを特徴とする、方法が提供される。一の態様において、哺乳類は器官または組織の線維症の危険性を増大させることが知られている、一または複数の環境条件に曝される。一の態様において、哺乳類は、胚、肝臓または腎臓の線維症の危険性を増大させることが分かっている一または複数の環境条件に暴露される。一の態様において、哺乳類は器官または組織の線維症を発症する遺伝性素因を有する。一の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、次の傷害の瘢痕を防止または最小とするのに哺乳類に投与される。一の態様において、傷害は手術を包含する。
【０１２８】
本願明細書にて使用される「線維症」または「線維化障害」なる語は、細胞および／またはフィブロネクチンおよび／またはコラーゲンの異常な蓄積、および／または線維芽細胞の動員の増加に付随する症状をいい、限定されるものではないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格および消化管などの個々の器官または組織の線維症を包含する。
【０１２９】
線維症に関与する例示としての疾患、障害または症状は、限定されるものではないが、線維症に伴う肺疾患、例えば、突発性肺線維症、関節リウマチ、強皮症、紅斑性狼瘡、突発性線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、ケイ肺症、アスベスト誘発性肺または胸膜線維症、急性肺傷害および急性呼吸困難（細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス性肺炎誘発性、呼吸器誘発性、非肺敗血症誘発性および誤嚥誘発性）；傷害／線維症（腎線維症）に付随する慢性腎症、例えば、紅斑性狼瘡および強皮症などの全身性炎症疾患に二次的な糸球体腎炎、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎障害、高血圧症、同種移植片およびアルポート；腸線維症、例えば、強皮症および放射線誘発性腸線維症；肝線維症、例えば、肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆管傷害、原発性胆汁性肝硬変、感染またはウイルス誘発性肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染）および自己免疫肝炎；頭頸部線維症、例えば、放射線誘発性頭頸部線維症；角膜瘢痕、例えば、ＬＡＳＩＫ（レーザー光線による近視手術）、角膜移植および線維柱帯切除術；肥厚性瘢痕およびケロイド、例えば、火傷誘発性または外科性瘢痕およびケロイド；ならびに他の線維性疾患、例えば、サルコイドーシス、強皮症、脊髄傷害／線維症、骨髄線維症、血管性再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ヴェグナー肉芽腫、結合組織混合疾患およびペイロニー疾患を包含する。
【０１３０】
一の態様において、次の限定されない例示としての疾患、障害または症状の一つを患っている哺乳類は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を用いる療法より利益を受けるであろう：アテローム性動脈硬化症、血栓症、心疾患、血管炎、瘢痕組織の形成、再狭窄、静脈炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、肺高血圧症、肺線維症、肺炎、腸の癒着、膀胱線維症および膀胱炎、鼻孔線維症、静脈洞炎、好中球により媒介される炎症、および線維芽細胞により媒介される線維症。
【０１３１】
一の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、器官または組織線維症に罹った哺乳類、あるいは器官または組織線維症を発症した素因のある哺乳類に、線維症を治療するのに使用される一または複数の他の薬剤と共に投与される。一の態様において、一または複数の薬剤は副腎皮質ステロイドを包含する。一の態様において、一または複数の薬剤は免疫抑制剤を包含する。一の態様において、一または複数の薬剤はＢ細胞アンタゴニストを包含する。一の態様において、一または複数の薬剤はウテログロビンを包含する。
【０１３２】
一の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、哺乳類における皮膚科障害を治療するのに使用される。ここにて使用される「皮膚科障害」なる語は皮膚障害をいう。かかる皮膚障害は、以下に限定されないが、アトピー性皮膚炎、水疱障害、コラーゲナーゼ、乾癬、乾癬病変、皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、カワサキ病、酒さ、シェーグレン−ラルソ症候群、蕁麻疹などの、皮膚の増殖性または炎症性障害を包含する。
【０１３３】
ある実施態様にて、哺乳類における肺傷害、血管漏出、炎症および／または線維症を緩和する方法であって、選択的ＬＰＡ１受容体アンタゴニストを該哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。ある実施態様にて、哺乳類における肺傷害、血管漏出、炎症および線維症を緩和する方法であって、選択的ＬＰＡ１受容体アンタゴニストを該哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。ある実施態様にて、哺乳類における線維症を弱める方法であって、選択的ＬＰＡ１受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする方法が提供される。ある実施態様にて、哺乳類における組織リモデリングおよび線維症を弱める方法であって、選択的ＬＰＡ１受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする方法が提供される。
【０１３４】
ある実施態様にて、哺乳類におけるサイトカイン産生を減少させる方法であって、選択的ＬＰＡ１受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする方法が提供される。ある実施態様にて、哺乳類におけるサイトカイン産生を減少させる方法であって、選択的ＬＰＡ１受容体アンタゴニストを投与し、哺乳類にて組織損傷および線維症の軽減がもたらされることを特徴とする方法が提供される。
【０１３５】
ある実施態様にて、哺乳動物における線維症を治療する方法であって、該哺乳動物に選択的ＬＰＡ１受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする方法が提供される。ある実施態様にて、哺乳動物の体重を維持しながら、該哺乳動物における線維症を治療する方法であって、該哺乳動物に選択的ＬＰＡ１受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする方法が提供される。哺乳動物における呼吸器疾患を治療する方法であって、該哺乳動物に選択的ＬＰＡ１受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする方法が提供される。
【０１３６】
ある実施態様にて、選択的ＬＰＡ１受容体アンタゴニストで哺乳動物における線維症を治療する方法であって、哺乳動物の線維症がピルフェニドンでの治療に関与しない方法が提供される。ある実施態様にて、ＬＰＡ１受容体アンタゴニストが式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である。
【０１３７】
実施例に示されるように、選択的ＬＰＡ１受容体アンタゴニストは線維症の種々の動物実験にて肺線維症、腎線維症および肝線維症を緩和した。
【０１３８】
マウスのブレオマイシン肺線維症実験にて、選択的ＬＰＡ１受容体アンタゴニスト（例えば、化合物１−１）は、ブレオマイシンの気管内注入後に、複数の時点で、肺傷害、血管漏出、炎症および線維症を緩和した。急性セッティング（３日）にて、選択的ＬＰＡ１受容体アンタゴニスト（例えば、化合物１−１）はＢＡＬＦコラーゲン、蛋白、ＴＧＦβ１、ＭＭＰ−７、ヒアルロナンおよび炎症細胞流入を緩和した。
【０１３９】
疼痛
ＬＰＡは組織傷害の後に放出されるため、ＬＰＡ１は神経因性疼痛の発症にて重要な役割を果たす。ＬＰＡ２またはＬＰＡ３と異なり、ＬＰＡ１は後根神経節（ＤＲＧ）および後根神経単位の両方で発現される。ＬＰＡ１についてのアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（ＡＳ−ＯＤＮ）およびＬＰＡ１ヌルマウスを用いて、ＬＰＡ誘発の機械異痛および痛覚過敏がＬＰＡ１依存性形式にて媒介されることを見出した。ＬＰＡ１および下流のＲｈｏ−ＲＯＣＫの活性化が神経因性疼痛のシグナル伝達の開始にて一の役割を果たす。クロストリジウム・ボツリヌスＣ３外酵素（ＢｏＴＸＣ３、Ｒｈｏ阻害剤）またはＹ−２７６３２（ＲＯＣＫ阻害剤）での前処理は神経損傷マウスにて異痛および痛覚過敏を完全に除去した。ＬＰＡはまた、ＢｏＴＸＣ３により妨げられる、後根の脱髄を誘発した。傷害による後根の脱髄はＬＰＡ１ヌルマウスまたはＡＳ−ＯＤＮ注入の野生型マウスにて観察されなかった。ＬＰＡシグナル伝達は蛋白キナーゼＣＹ（ＰＫＣＹ）および電位開口型カルシウムチャンネルα２δ１サブユニット（Ｃａα２δ１）などの重要な神経因性疼痛マーカーをＬＰＡ１およびＲｈｏ依存性形式にて誘発するようである（Inoue, M.ら、「Initiation of neuropathic pain requireslysophosphatidic acid receptor signaling」、Nat. Med., 10：712-718（2004））。
【０１４０】
一の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は哺乳動物における疼痛の治療に使用される。一の態様において、疼痛は急性疼痛または慢性疼痛である。別の態様において、疼痛は神経因性疼痛である。別の態様において、疼痛は癌疼痛である。
【０１４１】
ある態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は線維筋痛の治療にて使用される。ある態様において、線維筋痛は収縮（随意収縮）筋にて線維性瘢痕組織の形成から生じる。線維症は組織と結合し、血流を阻害して疼痛がもたらされる。
【０１４２】
癌
リゾリン脂質受容体のシグナル伝達は癌の病因にて一の役割を果たす。リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）およびそのＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）ＬＰＡ１、ＬＰＡ２および／またはＬＰＡ３は、いくつかの型の癌の発症にて一の役割を果たす。癌の発生、進行および転移は、細胞増殖および成長、細胞の生存および抗アポトーシス、細胞遊走、外来細胞の所定の細胞層および／または器官への侵入、および血管形成の促進化を含む、数種の並行およびその後のプロセスと関連する。これらの各プロセスを生理学および病態生理学の条件にてＬＰＡシグナル伝達にて制御することで、特にＬＰＡ受容体またはＡＴＸ／リゾＰＬＤのレベルによる癌の治療のためのＬＰＡシグナル伝達経路を調節する治療的有用性の可能性が強調される。オートタキシンは、血管形成および細胞の成長、遊走、生存およびＬＰＡの産生を介する分化の促進を含む、多種多様な生物活性を刺激するヒトメラノーマ細胞の訓化培地より最初に単離された前転移性酵素である（Mol Cancer Ther, 7（10）：3352-3362 (2008）)。
【０１４３】
ＬＰＡはそれ自体のＧＰＣＲを介してシグナルを伝達し、複数の下流にあるエフェクター経路の活性化がもたらされる。かかる下流にあるエフェクター経路は癌にて一の役割を果たす。ＬＰＡおよびそのＧＰＣＲは主要な発癌性シグナル伝達経路を介して癌と結びつけられる。
【０１４４】
ＬＰＡは細胞の運動性および侵襲性の増加により腫瘍形成の一因となる。ＬＰＡは卵巣癌の発症または進行と関連付けられる。ＬＰＡは卵巣癌患者の腹水中に有意な濃度（２−８０μＭ）で存在する。卵巣癌細胞は、正常な卵巣表面上皮細胞、卵巣上皮癌前駆細胞と比べて、多数のＬＰＡを持続的に産生する。高レベルのＬＰＡはまた、対照と比べて、初期段階の卵巣癌の患者からの血漿でも検出される。ＬＰＡ受容体（ＬＰＡ２およびＬＰＡ３）はまた、正常な卵巣表面上皮細胞と比べて、卵巣癌細胞にて過剰に発現される。ＬＰＡは卵巣癌細胞におけるＣｏｘ−２ｍＲＮＡの転写活性化および転写後強化を介してＣｏｘ−２発現を刺激する。Ｃｏｘ−２により産生されるプロスタグランジンは多くのヒト癌と関連付けられ、Ｃｏｘ−２活性の薬理学的阻害は結腸癌の発症を弱め、家族性腺腫様ポリープのある患者の腺腫の大きさおよび数を減少させる。ＬＰＡはまた、前立腺癌、乳癌、メラノーマ、頭頚部癌、結腸癌（結腸直腸癌）、甲状腺癌、グリア芽腫、および他の癌の発症または進行と関連付けられる（Gardellら、Trends in Molecular Medicine、12 (2) : 65-75 (2006)；Ishiiら、Annu. Rev. Biochem、73、321-354 (2004)；Millsら、Nat. Rev. Cancer、3: 582-591 (2003)；Murphら、Biochim. Biophys. Acta、1781: 547-557 (2008)；Kishiら、J. Biol. Chem.、281 : 17492-17500 (2006）。
【０１４５】
ＬＰＡに対する細胞応答はリゾフォスファチジン酸受容体を介して媒介される。例えば、ＬＰＡ受容体は膵臓癌細胞系の遊走および該細胞系による侵襲の両方を媒介し：ＬＰＡ１およびＬＰＡ３のアンタゴニスト（Ｋｉ１６４２５）およびＬＰＡ１特異的ｓｉＲＮＡ はＬＰＡおよび膵臓癌患者から由来の腹膜水（腹水）に応答してインビトロ遊走を効果的に遮断し；加えて、Ｋｉ１６４２５は腹膜転移性膵臓癌細胞系のＬＰＡ誘発性および腹水誘発性侵襲活性を遮断した（Yamadaら、J. Biol. Chem.、279：6595-6605（2004））。
【０１４６】
結腸直腸癌細胞系はＬＰＡ１のｍＲＮＡを有意に発現させ、血管形成因子の細胞遊走および生成によりＬＰＡに応答する。ＬＰＡ受容体の過剰発現は甲状腺癌の病理発生にて一の役割を有する。ＬＰＡ３は元々は前立腺癌細胞よりクローンされ、前立腺癌細胞の自己分泌増殖を誘発するＬＰＡの能力と調和した。
【０１４７】
ＬＰＡは多種の癌における癌の進行にて促進的役割を有する。ＬＰＡは前立腺癌の細胞系より産生され、その増殖を誘発する。ＬＰＡはヒト大腸癌ＤＬＤ１細胞の増殖、遊走、接着、およびＬＰＡ１のシグナル伝達を介して血管形成因子の分泌を誘発する。他のヒト 大腸癌細胞系（ＨＴ２９およびＷｉＤＲ）にて、ＬＰＡは血管形成因子の細胞増殖および分泌を強化する。他の大腸癌の細胞系にて、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体の活性化は細胞の増殖をもたらす。ＬＰＡ１は骨転移と関連付けられ、ＬＰＡ１／ＬＰＡ３の二元性アンタゴニストであるＫｉ１６４２５は、インビボでの骨への転移を阻害することが明らかにされた（Boucharabaら、Proc. Ｎatl. Acad. Sci. USA、103：9643-9648（2006））。ＬＰＡ代謝作用の遺伝的または薬理学的処置、受容体シグナル伝達の特異的遮断、および／または下流へのシグナル変換経路の阻害は、癌治療の方法を提示する。
【０１４８】
一の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は癌の治療に使用される。一の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は悪性および良性増殖性疾患の治療に使用される。一の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、腫瘍細胞の増殖、上皮性悪性腫瘍、胸膜中皮腫（Yamada、Cancer Sci.、99（8）：1603-1610（2008））または腹膜中皮腫の侵襲および転移、癌疼痛、骨転移（Boucharabaら、J. Clin. Invest.、114（12）：1714-1725（2004）；Boucharabaら、Proc. Natl. Acad. Sci.、103（25）：9643-9648（2006））を予防または軽減するのに用いられる。一の態様にて、哺乳動物の癌を治療する方法であって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および第二治療剤を該哺乳動物に投与し、該第二治療剤が抗癌剤であるところの方法が使用される。
【０１４９】
本願明細書にて使用される「癌」なる語は、制御されない方法で増殖する傾向にある
細胞の異常増殖をいい、ある場合には転移（拡散）をいう。癌の型は、限定されないが、固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓または他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマまたは基底細胞癌）の腫瘍など）または血液学的腫瘍（白血病など）を包含し、転移した、またはしていない、該疾患のいずれの段階をも包含する。
【０１５０】
卵巣癌患者の腹水および乳癌患者の滲出液中のＬＰＡおよびベシクルの高い濃度は、それが初期の診断マーカ、予後インジケータまたは療法に対する応答のインジケータでありうることを示す（Millsら、Nat. Rev. Cancer., 3：582-591（2003）；Sutphenら、Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.、13：1185-1191（2004））。ＬＰＡ濃度は、腹水サンプル中で、対応した血漿サンプル中よりも一貫して高い。
【０１５１】
呼吸器およびアレルギー傷害
一の態様にて、ＬＰＡは呼吸器疾患の病理発生の一因である。一の態様にて、呼吸器疾患は喘息である。ＬＰＡの前炎症作用は、マスト細胞の脱顆粒化、平滑筋細胞の収縮およびサイトカインの樹状細胞からの放出を包含する。気道平滑筋細胞、上皮細胞および肺線維芽細胞はすべてＬＰＡに対する応答を示す。ＬＰＡはＩＬ−８のヒト気管支上皮細胞からの分泌を誘発する。ＩＬ−８は喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺サルコイドーシスおよび急性呼吸窮迫症候群の患者からのＢＡＬ液中に高濃度で見いだされ、ＩＬ−８が喘息の気道炎症および気道リモデリングを悪化させることがわかった。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体はすべてＬＰＡ誘発性ＩＬ−８産生に寄与することが明らかにされた。ＬＰＡにより活性化される複数のＧＰＣＲをクローン化する研究により、肺にあるＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３についてのｍＲＮＡの存在が明らかにされた（Contos, J.J.A.ら、Mol. Pharmacol. 58 : 1188-1196 (2000)）。
【０１５２】
ＬＰＡの傷害部位で活性化された血小板からの放出、およびその線維芽細胞増殖および収縮の促進能は、ＬＰＡの損傷修復のメディエーターとしての特徴である。気道疾患との関連で、喘息は、不当な気道「修復」工程が気道の構造的「リモデリング」をもたらす、炎症疾患である。喘息にて、気道細胞は、アレルゲン、汚染物質、他の吸入環境剤、細菌およびウイルスを含む、種々の損傷原因に起因して、喘息を特徴付ける慢性炎症に至る、傷害が継続するものである。
【０１５３】
一の態様において、喘息個体では、ＬＰＡを含む、正常な修復メディエーターの放出が過剰であるか、または修復メディエーターの作用が不当に長く、不適切な気道リモデリングが生じる。喘息の場合に観察されるリモデリング気道での主たる構造的特徴は、網状薄膜（気道上皮細胞の真下にある基底膜様構造）の肥厚、筋線維芽細胞の数の増加および活性化、平滑筋層の肥厚化、粘液腺数および粘液分泌の増加、および気道壁の至る所での結合組織および毛細血管床における変化を包含する。一の態様にて、ＬＰＡは気道におけるこれらの構造変化に寄与する。一の態様にて、ＬＰＡは喘息における急性気道過敏性と関連付けられる。リモデリングされた喘息気道の内腔は気道壁の肥厚化のため狭く、かくして空気の流れは小さい。一の態様において、ＬＰＡは長期の構造的リモデリングおよび喘息の気道の急性過敏性に寄与する。ある態様において、ＬＰＡは急性喘息増悪の主たる特徴である過敏性に寄与する。
【０１５４】
ＬＰＡにより媒介される細胞応答に加えて、これらの応答に導くＬＰＡのシグナル伝達経路の成分のいくつかは喘息と関連している。ＥＧＦ受容体のアップレギュレーションはＬＰＡにより誘発され、喘息の気道においても認められる（Amishima, M.ら、Am. J. Respir. Crit. Care Med.、157：1907-1912（1998））。慢性炎症は喘息の病因であり、ＬＰＡにより活性化される転写因子のいくつかは炎症と関連していることが明らかにされている（Edigerら、Eur. Respir. J.、21：759-769（2003））。
【０１５５】
一の態様において、ＬＰＡにより刺激される線維芽細胞増殖および収縮ならびに細胞外マトリックス分泌は、慢性気管支炎、肺気腫および間質性肺疾患に認められる細気管支周囲線維症などの他の気道疾患の線維細胞の増殖性に起因する。肺気腫はまた、肺胞壁の軽い線維症とも関連付けられ、その特徴は肺胞傷害を修復しようとすることにあると考えられる。もう一つ別の態様において、ＬＰＡは線維性 間質性肺疾患および閉塞性細気管支炎にて一の役割を果たしており、それではコラーゲンおよび筋線維芽細胞の両方が増している。もう一つ別の態様において、ＬＰＡは慢性閉塞性肺疾患を構成する種々の症候群のいくつかと関連付けられる。
【０１５６】
ＬＰＡのインビボでの投与は、気道過敏性、掻痒−スクラッチ応答、好酸球および好中球の浸潤および活性化、血管リモデリングおよび侵害受容性屈筋応答を誘発する。ＬＰＡはまた、マウスおよびラットのマスト細胞からのヒスタミン放出を誘発する。急性アレルギー反応にて、ヒスタミンは、平滑筋収縮、血漿滲出および粘液産生などの種々の応答を誘発する。血漿滲出は、その漏出およびその後の気道壁浮腫が気道過敏性を発症する一因であるため、気道にて重要な要素である。血漿滲出は、アレルギー性眼障害における結膜腫脹およびアレルギー性鼻炎の鼻づまりに進展する（Hashimotoら、J Pharmacol Sci 100、82-87 (2006）)。一の態様にて、ＬＰＡにより誘発される血漿の滲出は、一または複数のＬＰＡ受容体を介するマスト細胞からのヒスタミン放出により媒介される。一の態様にて、ＬＰＡ受容体は、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３を包含する。一の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は哺乳類における種々のアレルギー性障害の治療にて使用される。一の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は哺乳類におけ呼吸器系疾患、障害または病態の治療にて使用される。一の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、哺乳類における喘息の治療にて使用される。一の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は哺乳類における慢性喘息の治療にて使用される。
【０１５７】
本願明細書にて使用される「呼吸器系疾患」なる語は、鼻、喉、咽頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉（例えば、隔膜筋および肋間筋）および神経などの呼吸と関連する器官に影響を及ぼす疾患をいう。呼吸器系疾患は、限定されないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重度喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、イソカプニック（isocapnic）過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳変異喘息、職業喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症を含む慢性閉塞性肺疾患、および低酸素症を包含する。
【０１５８】
本願明細書にて使用される「喘息」なる語は、原因の如何を問うことなく（内因性、外因性またはその両方；アレルギー性または非アレルギー性）気道狭窄に伴う、肺気流の変化に特徴付けられる肺障害をいう。喘息なる語は原因を示す一または複数の形容詞と一緒に使用されてもよい。
【０１５９】
一の態様において、本願発明では、哺乳類における慢性閉塞性肺疾患の治療または予防における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用であって、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を少なくとも１回は該法乳類に投与することを特徴とする使用が提供される。加えて、慢性閉塞性肺疾患は、限定されるものではないが、慢性気管支炎または気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症、および嚢胞性線維症を包含する。
【０１６０】
神経系
神経系はＬＰＡ１を発現するための主要座であり；そこで神経系は脳の発達を通して空間的かつ時間的に制御される。オリゴデンドロサイト、中枢神経系（ＣＮＳ）のミエリン形成細胞は、哺乳動物にてＬＰＡ１を発現する。加えて、シュワン細胞、末梢神経系のミエリン形成細胞も、シュワン細胞の生存および形態の制御に関与する、ＬＰＡ１を発現する。これらの観察により、ニューロン新生、細胞生存およびミエリン形成における、受容体介在のＬＰＡシグナル伝達のための重要な機能が同定される。
【０１６１】
抹消神経系細胞株をＬＰＡに暴露することで、部分的にアクチン細胞骨格のポリマー化によって媒介される、細胞円形化をもたらす工程が速やかに後退する。一の態様において、血液脳関門が損傷を受け、血清成分が脳に漏れ出す場合に、ＬＰＡは病的な状態で神経変性を引き起こす（Moolenaar、Curr. Opin. Cell Biol. 7:203-210 (1995)）)。大脳皮質から由来の不死化ＣＮＳ神経芽細胞系もまた、Ｒｈｏの活性化およびアクトミオシンの相互作用を介して、ＬＰＡの暴露に対して後退応答を示す。一の態様において、ＬＰＡは虚血後の神経損傷と関連付けられる（J. Neurochem., 61:340 (1993)；J. Neurochem., 70:66 (1998)）。
【０１６２】
一の態様にて、哺乳動物における神経系障害の治療または予防にて使用されるための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が提供される。本願明細書にて使用される「神経系障害」なる語は、以下に限定されないが、アルツハイマー病、悩浮腫、悩虚血、脳卒中、多発性硬化症、ニューロパシー、パーキンソン病、マリファナまたは外科的外傷後に見られる障害（外科的手術後の認知機能障害および脊髄または悩幹傷害を含む）、ならびに変性椎間板疾患および坐骨神経痛などの障害の神経学的態様を含む、悩、脊髄または末梢神経系の構造または機能を改変する症状をいう。
【０１６３】
一の態様にて、哺乳動物におけるＣＮＳ障害の治療または予防にて使用されるための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が提供される。ＣＮＳ障害は、以下に限定されないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、悩虚血、網膜虚血、術後認知機能障害、片頭痛、末梢神経障害／神経因性疼痛、脊髄傷害、悩浮腫および頭部傷害を包含する。
【０１６４】
心疾患障害
標的とするリゾリン脂質受容体の欠失後に観察される心血管表現型は、血管の形成および成熟、アテローム硬化型プラークの形成および心拍数数の維持におけるリゾリン脂質のシグナル伝達について重要な役割を示す（Ishii, I.ら、Annu. Rev. Biochem., 73:321-354 (2004))。血管形成、既存の脈管構造からの新たな毛細血管網の形成は、通常、創傷治癒、組織増殖および虚血性傷害後の心筋血管形成に関連付けられる。ペプチド成長因子（例えば、血管性内皮成長因子（ＶＥＧＦ））およびリゾリン脂質は、血管性内皮細胞（ＶＥＣ）および周辺性血管性平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の協調的な増殖、遊走、接着、分化および組立てを制御する。一の態様にて、血管形成を媒介するプロセスの脱制御は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍成長、関節リウマチおよび糖尿病性網膜症をもたらす（Osborne, N.ら、Annu. Rev. Physiol., 65:23-43 (2003)）。
【０１６５】
リゾリン脂質受容体により惹起される下流シグナル伝達経路は、細胞遊走および接着にて重要である、Ｒａｃ−依存性葉状仮足形成体（例えば、ＬＰＡ１）およびＲｈｏ−依存性ストレス線維形成体（例えば、ＬＰＡ１）を包含する。血管内皮の機能不全はそのバランスを血管拡張から血管収縮にシフトし、アテローム性動脈硬化症の危険因子である高血圧症および血管性リモデリングをもたらしうる（Maguire, J.J.ら、Trends Pharmacol. Sci., 26:448-454 (2005)）。
【０１６６】
ＬＰＡは、その全体の進行に加えて、アテローム性動脈硬化症の初期（バリア機能不全および内皮の単球接着）および後期（血小板活性化および動脈内血栓形成）の両方に寄与する。その初期にて、多くの供給源からのＬＰＡが病変にて蓄積し、血小板で発現されるその関連するＧＰＣＲ（ＬＰＡ１ and ＬＰＡ３）を活性化する（Siess, W.、Biochim. Biophys. Acta, 1582:204-215 (2002); Rother, E.ら、Circulation, 108:741-747 (2003)）)。これは血小板形状の変化および凝集を引き起こし、動脈内血栓形成を、潜在的には心筋梗塞および脳卒中をもたらす。そのアテローム発生の活性の支持にて、ＬＰＡはまた、ＶＳＭＣへの分裂促進因子およびマイトジェン、ならびに内皮細胞およびマクロファージのアクチベータでもありうる。ＬＰＡは虚血−再灌流傷害に関与していることが明らかにされた。腎虚血−再灌流傷害のネズミ実験でのＬＰＡ３受容体の遮断は傷害の重篤度を軽減させた。この効果は選択的ＬＰＡ３受容体アゴニストであるＯＭＰＴの存在下で反転された（Okusaら、Am. J. Physiol. Renal Physiol., 285:F565-F574 (2003)）。一の態様において、循環器疾患の哺乳動物は、血栓および新生内膜プラーク形成を防止する、ＬＰＡ受容体アンタゴニストからの利益を受ける。
【０１６７】
ＬＰＡの特異的効果は受容体媒介性である。
【０１６８】
一の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は哺乳動物における循環器疾患を治療または予防するのに使用される。
【０１６９】
本願明細書にて使用される「心血管疾患」なる語は、限定されるものではないが、不整脈（心房または心室あるいはその両方）、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症；狭心症；心律動障害；心筋虚血；心筋梗塞；心臓または血管動脈瘤；血管炎、脳卒中；手足、器官または組織の末梢閉塞性動脈疾患；悩、心臓、腎臓または他の器官または組織の虚血後の再灌流傷害；内毒素性、外科性または外傷性ショック；高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧；ショック；血管収縮（片頭痛に付随する血管収縮を含む）；血管異常、炎症、単一の器官または組織に限定される機能不全を含む、心臓または血管または両方に影響を及ぼす疾患をいう。
【０１７０】
一の態様において、本発明にて、血管収縮、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症の心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎および脳卒中を予防または治療する方法であって、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物あるいは式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物または医薬を哺乳動物に少なくとも一回投与することを特徴とする方法が提供される。
【０１７１】
一の態様において、本発明にて、心筋虚血および／またはエンドトキシンショックの後の心臓再灌流傷害を軽減する方法であって、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を哺乳動物に少なくとも一回投与することを特徴とする方法が提供される。
【０１７２】
一の態様において、本発明にて、哺乳動物における血管の収縮を軽減する方法であって、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を哺乳動物に少なくとも一回投与することを特徴とする方法が提供される。
【０１７３】
一の態様において、本発明にて、哺乳動物の血圧の上昇を低下または予防する方法であって、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を哺乳動物に少なくとも一回投与することを特徴とする方法が提供される。
【０１７４】
炎症
ＬＰＡはＴ−／Ｂ−リンパ球およびマクロファージなどの免疫細胞の活性／機能を調節することにより免疫学的応答を制御することが明らかにされた。活性化されたＴ細胞にて、ＬＰＡはＬＰＡ１を介してＩＬ−２産生／細胞増殖を活性化する（Gardellら、Trends in Molecular Medicine, 12(2) (Feb. 2006)）。ＬＰＡ誘発性炎症応答遺伝子の発現はＬＰＡ１およびＬＰＡ３により媒介される（Biochem Biophys Res Commun., 363(4):1001-1008 (2007)）。加えて、ＬＰＡは炎症細胞の走化性を制御する（Biochem. Biophys. Res. Commun., 193(2):497 (Jun. 15, 1993)）。免疫細胞のＬＰＡに応答する増殖およびサイトカイン分泌活性（J. Imuunol., 162:2049 (1999)）、ＬＰＡに応答する血小板凝集活性、単球における遊走活性の促進化、線維芽細胞におけるＮＦ−ｋＢの活性化、フィブロネクチンの細胞表面との結合性の強化などが知られている。かくして、ＬＰＡは種々の炎症／免疫疾患と関連付けられる。
【０１７５】
一の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は哺乳動物における炎症を治療または予防するのに使用される。一の態様において、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３のアンタゴニストは哺乳動物の炎症／免疫障害の治療または予防にて有用であることが分かる。一の態様において、ＬＰＡ１のアンタゴニストは式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である。
【０１７６】
炎症／免疫障害の例として、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節炎、喘息、炎症筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、同種または異種移植片（器官、骨髄、幹細胞および他の細胞ならびに組織）拒絶反応、対宿主移植片疾患、エリトマトーゼス、炎症疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本および自己免疫甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆嚢肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。
【０１７７】
他の疾患、障害または症状
一の態様によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を哺乳動物に投与することで、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状の進行を治療、予防、反転、停止または遅らせ、進行が一旦臨床的に明らかになると、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状に付随するか、または関連する徴候を治療する方法が提供される。ある実施態様において、対象は投与の際に既にＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状に罹っているか、またはＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状を発症する危険がある。
【０１７８】
特定の態様において、哺乳動物におけるＬＰＡ１の活性は、直接または間接的に、（少なくとも１回の）治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の投与により調節される。かかる調節は、限定されるものではないが、ＬＰＡ１の活性を低下および／または阻害することを包含する。付加的な態様において、哺乳動物におけるＬＰＡの活性は、直接または間接的に、（少なくとも１回の）治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の投与により、低下および／または阻害を含め、調節される。かかる調節は、限定されるものではないが、ＬＰＡ受容体の量および／または活性を低下および／または阻害することを包含する。ある態様において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。
【０１７９】
ある態様において、ＬＰＡは膀胱より単離される膀胱平滑筋細胞に対して収縮作用を有し、前立腺誘発の上皮細胞の成長を促進する（The Journal of Urology, 162:1779-1784 (1999); The Journal of Urology, 163:1027-1032 (2000)）。別の態様において、ＬＰＡはインビトロにて尿路および前立腺を収縮し、インビボにて尿道内圧を増加させる（ＷＯ  ０２／０６２３８９）。
【０１８０】
ある態様にて、哺乳動物に有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を少なくとも１回投与することを特徴とする、好酸球および／または好塩基球および／または樹状細胞および／または好中球および／または単球および／またはＴ−細胞の補充を予防または治療する方法である。
【０１８１】
ある態様にて、哺乳動物に有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を少なくとも１回投与することを特徴とする、例えば間質性膀胱炎を含む、膀胱炎の治療方法である。
【０１８２】
一の態様によれば、本発明に記載の方法は、対象に治療上の有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与することにより、患者がＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状に罹っているかどうかを診断または決定し、該患者が治療に応答しているかどうかを決定することを含む。
【０１８３】
一の態様にて、本発明にて、ＬＰＡ１のアンタゴニストである、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、その医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるプロドラッグ、および医薬的に許容される溶媒和物が提供され、以下に限定されないが、肺線維症、腎線維症、肝線維症、瘢痕、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、疼痛、増殖性障害および炎症症状を含む、一または複数のＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患を患っている患者を治療するのに使用される。ある実施態様にて、ＬＰＡ依存性症状または疾患は、絶対的にまたは相対的に過度のＬＰＡが存在、および／または観察される、症状または疾患を包含する。
【０１８４】
上記したいずれかの態様にて、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状は、以下に限定されないが、器官線維症、喘息、アレルギー性障害、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、肺のまたは肺線維症、腹膜線維症、関節炎、アレルギー、癌、循環器疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中および癌を包含する。
【０１８５】
一の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、レーザー光線による近視手術（ＬＡＳＩＫ）または白内障手術などの角膜手術により惹起される角膜感度減少、角膜変性により惹起される角膜感度減少、およびそれにより惹起されるドライアイ症状を改善するのに使用される。
【０１８６】
一の態様において、本発明にて、哺乳動物における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の眼炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタル結膜炎および乳頭状結膜炎の治療または予防での使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を少なくとも１回投与することを特徴とする、使用が提示される。
【０１８７】
一の態様において、本発明にて、哺乳動物における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のドライアイのシューグレン病または炎症疾患の治療または予防での使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を少なくとも１回投与することを特徴とする、使用が提示される。
【０１８８】
一の態様において、ＬＰＡおよびーＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１）は骨関節炎の病理発生に関与している（Kotaniら、Hum. Mol. Genet., 17:1790-1797 (2008)）。一の態様において、本発明にて、哺乳動物における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の骨関節炎の治療または予防での使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を少なくとも１回投与することを特徴とする、使用が提示される。
【０１８９】
一の態様において、ＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１、ＬＰＡ３）は関節リウマチの病理発生に寄与する（Zhaoら、Mol. Pharmacol., 73(2):587-600 (2008)）。一の態様において、本発明にて、哺乳動物における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の関節リウマチの治療または予防での使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を少なくとも１回投与することを特徴とする、使用が提示される。
【０１９０】
一の態様において、ＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１）は脂肪生成に寄与する（Simonら、J. Biol. Chem., 280(15):14656 (2005)）。一の態様において、本発明にて、哺乳動物における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の脂肪組織形成の促進での使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を少なくとも１回投与することを特徴とする、使用が提示される。
【０１９１】
一の態様において、本発明の化合物はレイノー現象を治療するのに使用される。レイノー現象はレイノー疾患（ここで、現象は突発性である）およびレイノー症候群の両方を含み、ここでレイノー現象はいくつかの教唆因子により惹起される。
【０１９２】
化合物
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、その医薬的に許容される塩、医薬的に許容される プロドラッグ、および医薬的に許容される溶媒和物を含め、ＬＰＡ１を拮抗または修飾し、ＬＰＡ１−依存性またはＬＰＡ１−介在症状または疾患に罹患している患者を治療するのに使用される。
【０１９３】
ある態様において、本発明は、構造式（Ｉ）：
【化８】
2014508111.tif 000009
［式中：
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＤ）２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、テトラゾリル、５−オキソ−２，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルまたはカルボン酸バイオイソスターであり；ここでＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンまたは−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−であり；
環Ａはフェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールである；ただし、環Ａはイソキサゾール以外の基であり；
ＲＡおよびＲＢは、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｌ２は置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または無置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレンあるいは置換または無置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、ここでＬ２が置換されている場合には、Ｌ２は１、２または３個のＲ１２で置換されており；Ｒ１２は、各々独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシあるいは置換または無置換のフェニルであるか；
あるいはＬ２は−Ｌ３−Ｘ１−Ｌ４−であり；
Ｌ３は存在しないか、あるいは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここでＬ３が置換されている場合には、Ｌ３は１、２または３個のＲ１３で置換されており；Ｒ１３は、各々独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり；
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ７はＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｌ４は存在しないか、あるいは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここでＬ４が置換されている場合には、Ｌ４は１、２または３個のＲ１４で置換されており；Ｒ１４は、各々独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであるか；
あるいはＬ２は−Ｌ５−Ｘ２−Ｌ６−であり；
Ｌ５は存在しないか、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＤ）−、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（＝Ｏ）−、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または無置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキレン、あるいは置換または無置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり、ここでＬ５が置換されている場合、Ｌ５は１または２個のＲ１５で置換されており、その場合、Ｒ１５は、各々、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ８または−Ｎ（Ｒ８）２であり；
Ｘ２は置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または無置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレン、および置換または無置換のフェニレンより選択される置換または無置換の環状基であり、ここでＸ２が置換されている場合、Ｘ２は１または２個のＲ１７で置換されており、Ｒ１７は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｌ６は存在しないか、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または無置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキレン、置換または無置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２、−Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、ここでＬ６が置換されている場合、Ｌ６は１または２個のＲ１６で置換されており、その場合Ｒ１６は、各々独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ８または−Ｎ（Ｒ８）２であり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または無置換のＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換の単環式ヘテロアリール、あるいは置換または無置換の二環式ヘテロアリールであり、ここでＲ２が置換されている場合、Ｒ２は１、２または３個のＲＣで置換されており；
ＲＣは、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリール、置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−アリール、あるいは置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレンヘテロアリールであるか；
あるいは同じＮ原子に結合した２個のＲ９基がそれらの結合したＮ原子と一緒になって置換または無置換のヘテロ環を形成し；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリール、置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−アリール、あるいは置換または無置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレンヘテロアリールであり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２を意味する］
で示される化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【０１９４】
ありとあらゆる実施態様について、置換基は列挙した可変基のサブセットより選択される。例えば、ある実施態様にて、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、テトラゾリルまたは５−オキソ−２，５−ジヒドロ ［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである。ある実施態様にて、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、テトラゾリルまたは５−オキソ−２，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである。ある実施態様にて、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０またはテトラゾリルである。ある実施態様にて、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２ＲＤである。ある実施態様にて、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。ある実施態様にて、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０である。ある実施態様にて、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは置換または無置換のフェニルである。ある実施態様にて、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換または無置換のフェニルである。ある実施態様にて、ＲＤはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１９５】
ある実施態様にて、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、テトラゾリルまたは５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである。ある実施態様にて、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、テトラゾリルまたは５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである。ある実施態様にて、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０である。ある実施態様にて、Ｒ１はテトラゾリルまたは５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである。
【０１９６】
ある実施態様にて、ｎは０、１または２である。ある実施態様にて、ｎは０または１である。ある実施態様にて、ｎは０である。ある実施態様にて、ｎは１である。
【０１９７】
ある実施態様にて、ｐは０、１または２である。ある実施態様にて、ｐは０または１である。ある実施態様にて、ｐは０である。ある実施態様にて、ｐは１である。
【０１９８】
ある実施態様にて、ＲＡは、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。ある実施態様にて、ＲＡは、各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシである。ある実施態様にて、ＲＡは、各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである。ある実施態様にて、ＲＡは、各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３または−ＯＣＨ３である。
【０１９９】
ある実施態様にて、ＲＢは、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。ある実施態様にて、ＲＢは、各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシである。ある実施態様にて、ＲＢは、各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである。ある実施態様にて、ＲＢは、各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３または−ＯＣＨ３である。
【０２００】
ある実施態様にて、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、テトラゾリルまたは５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり；Ｌ１は存在しないか、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−または−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−であり；環Ａはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２は置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニルあるいは置換または無置換の単環式ヘテロアリールであって、Ｒ２が置換されている場合には、Ｒ２は１、２または３個のＲＣで置換されており；ｍは０または１であり；ｎ０または１であり；ｐは０または１である。
【０２０１】
ある実施態様にて、環Ａはフェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールである。
【０２０２】
ある実施態様にて、環Ａはフェニルである。
【０２０３】
ある実施態様にて、環Ａはナフチルである。
【０２０４】
ある実施態様にて、環Ａは単環式ヘテロアリールである。
【０２０５】
ある実施態様にて、環Ａは二環式ヘテロアリールである。
【０２０６】
ある実施態様にて、環Ａはフェニル、ナフチルまたは単環式ヘテロアリールである。
【０２０７】
ある実施態様にて、環Ａはフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。
【０２０８】
ある実施態様にて、基−Ｌ２−Ｒ２と
【化９】
2014508111.tif 000010
は、環Ａ上で１，２−位の関係（すなわち、オルト関係）にある。
【０２０９】
ある実施態様にて、基−Ｌ２−Ｒ２と
【化１０】
2014508111.tif 000011
は、環Ａ上で１，３−位の関係（すなわち、メタ関係）にある。
【０２１０】
ある実施態様にて、基−Ｌ２−Ｒ２と
【化１１】
2014508111.tif 000012
は、環Ａ上で１，４−位の関係（すなわち、パラ関係）にある。
【０２１１】
ある実施態様にて、Ｌ１は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンまたは−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−である。ある実施態様にて、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンまたは−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−である。ある実施態様にて、Ｌ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンまたは−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−である。ある実施態様にて、Ｌ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。
【０２１２】
ある実施態様にて、Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エニル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイル、シクロヘキシル−１，１−ジイル、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−である。
【０２１３】
ある実施態様にて、Ｌ１はシクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エニル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイル、シクロヘキシル−１，１−ジイル、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−である。ある実施態様にて、Ｌ１はシクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エニル−１，１−ジイル、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−である。ある実施態様にて、Ｌ１はシクロプロピル−１，１−ジイル、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−である。ある実施態様にて、Ｌ１はシクロプロピル−１，１−ジイルである。
【０２１４】
ある実施態様にて、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または無置換のＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換の単環式ヘテロアリール、あるいは置換または無置換の二環式ヘテロアリールであり、ここでＲ２が置換されている場合には、Ｒ２は１、２または３個のＲＣで置換されている。
【０２１５】
ある実施態様にて、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換の単環式ヘテロアリール、あるいは置換または無置換の二環式ヘテロアリールであり、ここでＲ２が置換されている場合には、Ｒ２は１、２または３個のＲＣで置換されている。
【０２１６】
ある実施態様にて、Ｒ２は置換または無置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換の単環式ヘテロアリールまたは置換または無置換の二環式ヘテロアリールであり、ここでＲ２が置換されている場合には、Ｒ２は１、２または３個のＲＣで置換されている。ある実施態様にて、Ｒ２は置換または無置換のフェニル、あるいは置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり、Ｒ２が置換されている場合には、Ｒ２は１、２または３個のＲＣで置換されている。ある実施態様にて、Ｒ２は置換または無置換のフェニルであり、ここでＲ２が置換されている場合には、Ｒ２は１、２または３個のＲＣで置換されている。ある実施態様にて、Ｒ２は置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり、ここでＲ２が置換されている場合には、Ｒ２は１、２または３個のＲＣで置換されている。
【０２１７】
ある実施態様にて、Ｒ２が置換されている場合には、Ｒ２は１、２または３個のＲＣで置換されている。ある実施態様にて、Ｒ２が置換されている場合には、Ｒ２はは１または２個のＲＣで置換されている。ある実施態様にて、Ｒ２が置換されている場合には、Ｒ２はＲＣで置換されている。ある実施態様にて、Ｒ２は置換されていない。
【０２１８】
ある実施態様にて、ＲＣは、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。
【０２１９】
ある実施態様にて、ＲＣは、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。ある実施態様にて、ＲＣは、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。ある実施態様にて、ＲＣは、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。ある実施態様にて、各ＲＣはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。ある実施態様にて、ＲＣは、各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３より選択される。
【０２２０】
ある実施態様にて、Ｒ２はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタ−１−エニル、２−フルオロシクロペンタ−１−エニル、２−クロロシクロペンタ−１−エニル、２−メチルシクロペンタ−１−エニル、シクロヘキシル、シクロヘキサ−１−エニル、２−フルオロシクロヘキサ−１−エニル、２−クロロシクロヘキサ−１−エニル、２−メチルシクロヘキサ−１−エニル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニルまたは４−シアノフェニルである。
【０２２１】
ある実施態様にて、Ｒ２はフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニルまたは４−シアノフェニルである。
【０２２２】
ある実施態様にて、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０であり；Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エニル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイル、シクロヘキシル−１，１−ジイル、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−であり；Ｒ２は置換または無置換のフェニルであり、ここでＲ２が置換されている場合には、Ｒ２は１、２または３個のＲＣで置換されている。
【０２２３】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物は、構造式（ＩＩ）：
【化１２】
2014508111.tif 000013
［式中、ｍは０、１、２または３を意味する］
で示される。
【０２２４】
ある実施態様にて、環Ａはフェニルである。
【０２２５】
ある実施態様にて、環Ａはフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルである。
【０２２６】
ある実施態様にて、環Ａはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。
【０２２７】
ある実施態様にて、
【化１３】
2014508111.tif 000014
は、
【化１４】
2014508111.tif 000015
である。
【０２２８】
ある実施態様にて、Ｌ２は置換または無置換のＣ３−Ｃ６アルキレン、置換または無置換のＣ３−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは置換または無置換のＣ３−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、ここでＬ２が置換されている場合には、Ｌ２は１、２または３個のＲ１２で置換されており；Ｒ１２は、各々独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはフェニルより選択される。
【０２２９】
ある実施態様にて、Ｌ２は置換または無置換のＣ３−Ｃ４アルキレン、置換または無置換のＣ３−Ｃ４フルオロアルキレン、−（置換または無置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−、−（置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−、−Ｏ−（置換または無置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−、−（置換または無置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−Ｓ−、−（置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−Ｓ−（置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−、−Ｓ−（置換または無置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−、−（置換または無置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−ＮＨ−、−（置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−（置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−、−ＮＨ−（置換または無置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−であり；ここでＬ２が置換されている場合には、Ｌ２は１または２個のＲ１２で置換されている。
【０２３０】
ある実施態様にて、Ｌ２は置換または無置換のＣ３−Ｃ４アルキレン、置換または無置換のＣ３−Ｃ４フルオロアルキレン、−（置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−、−（置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−Ｓ−（置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−、−ＮＨ−（置換または無置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−であり；ここでＬ２が置換されている場合には、Ｌ２は１または２個のＲ１２で置換されている。
【０２３１】
ある実施態様にて、Ｌ２は置換または無置換ブチレン、置換または無置換のフルオロブチレン、あるいは置換または無置換のジフルオロブチレンであり；ここでＬ２が置換されている場合には、Ｌ２は１または２個のＲ１２で置換されている。
【０２３２】
ある実施態様にて、Ｌ２は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＳＣＨ２−、または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２３３】
ある実施態様にて、Ｌ２は−Ｌ３−Ｘ１−Ｌ４−であり；Ｌ３が存在しないか、あるいは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここでＬ３が置換されている場合には、Ｌ３は１または２個のＲ１３で置換されており；Ｒ１３は、各々独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＦ３より選択され；Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｌ４は存在しないか、あるいは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであって、ここでＬ４が置換されている場合には、Ｌ４は１または２個のＲ１４で置換されており；Ｒ１４は、各々独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＦ３より選択される。
【０２３４】
ある実施態様にて、Ｌ３は置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここでＬ３が置換されている場合には、Ｌ３は１または２個のＲ１３で置換されており；Ｒ１３は、各々独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＦ３より選択される。
【０２３５】
ある実施態様にて、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ７−である。
【０２３６】
ある実施態様にて、Ｌ２は−Ｌ３−Ｘ１−Ｌ４−であり；Ｌ３は存在せず；Ｘ１は−ＮＲ７−であり；Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｌ４は存在しないか、あるいは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここでＬ５が置換されている場合には、Ｌ５は１または２個のＲ１４で置換されており；Ｒ１４は、各々独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＦ３より選択される。
【０２３７】
ある実施態様にて、Ｌ２は−Ｌ３−Ｘ１−Ｌ４−であり；Ｌ３は存在せず；Ｘ１は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり；Ｌ４は存在しないか、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【０２３８】
ある実施態様にて、Ｌ４は−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【０２３９】
ある実施態様にて、Ｌ２は−Ｌ５−Ｘ２−Ｌ６−であり；Ｌ５は存在しないか、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＤ）−、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、あるいは置換または無置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり、ここでＬ５が置換されている場合には、Ｌ５はＲ１５で置換されており、その場合、Ｒ１５はＦ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｌ６は存在しないか、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または無置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２、−Ｎ（ＲＤ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ）Ｃ１−Ｃ４アルキレン−であり、ここでＬ６が置換されている場合には、Ｌ６はＲ１６で置換されており、その場合、各Ｒ１６はＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＤまたは−Ｎ（ＲＤ）２である。
【０２４０】
ある実施態様にて、Ｌ２は−Ｌ５−Ｘ２−Ｌ６−であり；Ｌ５は存在しないか、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（ＯＲＤ）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲＤ）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲＤ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｘ２は置換または無置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレン、あるいは置換または無置換のフェニレンであり、ここで環Ｘ２が置換されている場合には、Ｘ２は１または２個のＲ１６で置換されており、各Ｒ１６はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；Ｌ６は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【０２４１】
ある実施態様にて、Ｌ５は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｌ６は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−である。
【０２４２】
ある実施態様にて、Ｘ２は置換または無置換のフェニレンであり、ここでＸ２が置換されている場合には、Ｘ２はＲ１６で置換されており、Ｒ１６はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【０２４３】
ある実施態様にて、Ｘ２は置換または無置換の、０−４個のＮ原子、０または１個のＯ原子、および０または１個のＳ原子を含有する、単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここでＸ２が置換されている場合には、Ｘ２はＲ１６で置換されており、Ｒ１６はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【０２４４】
ある実施態様にて、Ｘ２は置換または無置換のフラニレン、置換または無置換のチエニレン、置換または無置換のピロリレン、置換または無置換のオキサゾリレン、置換または無置換のチアゾリレン、イミダゾリレン、置換または無置換のピラゾリレン、置換または無置換のトリアゾリレン、置換または無置換のテトラゾリレン、置換または無置換のイソオキサゾリレン、置換または無置換のイソチアゾリレン、置換または無置換のオキサジアゾリレン、置換または無置換のチアジアゾリレン、置換または無置換のピリジニレン、置換または無置換のピリミジニレン、置換または無置換のピラジニレン、置換または無置換のピリダジニレン、あるいは置換または無置換のトリアジニレンであり、ここでＸ２が置換されている場合には、Ｘ２はＲ１６で置換されており、その場合、Ｒ１６はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【０２４５】
ある実施態様にて、Ｘ２は置換または無置換の、１−４個のＮ原子、０または１個のＯ原子、および０または１個のＳ原子を含有する、５員の単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンであり、ここでＸ２が置換されている場合には、Ｘ２は１または２個のＲ１６で置換されており、Ｒ１６は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３より選択される。
【０２４６】
ある実施態様にて、Ｘ２は
【化１５】
2014508111.tif 000016
である。
【０２４７】
ある実施態様にて、Ｘ２は置換または無置換の１−３個のＮ原子を含有する６員の単環式Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここでＸ２が置換されている場合には、Ｘ２は１または２個のＲ１６で置換されており、Ｒ１６は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３より選択される。
【０２４８】
ある実施態様にて、Ｘ２は
【化１６】
2014508111.tif 000017
である。
【０２４９】
ある実施態様にて、Ｌ５は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ（ＯＨ）−であり；Ｘ２は置換または無置換の、１−３個のＮ原子、０または１個のＯ原子、および０または１個のＳ原子を含有する、５員の単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンであり、ここでＸ２が置換されている場合には、Ｘ２はＲ１６で置換されており、Ｒ１６はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｌ６は−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。ある実施態様にて、Ｌ５は−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−であり；Ｌ６は−ＣＨ２−である。ある実施態様にて、Ｌ５は−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｘ２は置換または無置換のピリジニレンであり、ここでＸ２が置換されている場合には、Ｘ２はＲ１６で置換されており；Ｒ１６はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｌ６は存在しないか、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【０２５０】
ある実施態様にて、Ｌ５は−ＮＨ−である。ある実施態様にて、Ｌ６は存在しないか、−ＣＨ２−である。
【０２５１】
ある実施態様にて、Ｌ５は−ＮＨ−であり；Ｌ６は存在しないか、−ＣＨ２−である。
【０２５２】
ある実施態様にて、−Ｌ２−Ｒ２は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｒ２である。
【０２５３】
ある態様において、環Ａは表１に記載されるとおりである。ある態様において、Ｌ２は表１に記載されるとおりである。ある態様において、Ｌ１は表１に記載されるとおりである。ある態様において、Ｒ２は表１に記載されるとおりである。.
【０２５４】
一の態様において、式（Ｉ）の化合物は、構造式：
【化１７】
2014508111.tif 000018
で示される。
【０２５５】
種々の可変基について上記した基のいずれの組み合わせも本発明にて考慮される。明細書を通して、基およびその置換基は当業者により安定した部分および化合物を提供するように選択される。
【０２５６】
ある態様において、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、限定されないが、以下の表に記載される化合物を包含する：
表１
【化１８】
2014508111.tif 000019
【表１】
2014508111.tif 000020
2014508111.tif 000021
2014508111.tif 000022
【０２５７】
化合物の合成
本願明細書に記載の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、標準的な合成技法を用いて、または当該分野にて公知の方法を本願明細書に記載の方法と組み合わせて合成される。加えて、本願明細書に示される溶媒、温度および他の反応条件は変化してもよい。
【０２５８】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の合成に使用される出発物質は、合成されるか、あるいは限定されないが、Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar等などの商業的供給源より得られるかのいずれかである。本発明の化合物および異なる置換基を有する他の関連する化合物は、March、Advanced Organic Chemistry、4th Edition（Wiley 1992）；Careyら、Advanced Organic Chemistry、4th Edition、Vols. AおよびB（Plenum 2000、2001）、およびGreeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、3rd Edition、（Wiley 1999）に記載の技法および材料を含め、本願明細書に記載の、さもなければ公知の技法および材料を用いて合成される。化合物を調製するための一般的方法は、本願明細書にて示される式中に見られる種々の部分を導入するための適当な試薬および条件を使用することで修飾され得る。
【０２５９】
一の態様において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、次のスキームに概説されるように調製される。
【化１９】
2014508111.tif 000023
【０２６０】
一の態様において、構造式１−Ｉのハライドを、遷移金属介在反応条件を用いて、ホウ素化剤と反応させ、構造式１−ＩＩのボロネート化合物を形成させる。構造式１−ＩＩのボロネート化合物を、パラジウム介在カップリング条件下で構造式１−ＩＩＩのフェニルハライドと反応させ、構造式１−ＩＶのビフェニルハライドを形成させる。構造式１−ＩＶのビフェニルハライドを、遷移金属介在反応条件下でホウ素化剤と反応させ、構造式１−Ｖのボロネート化合物を形成させる。一の態様にて、次に、構造体１−Ｖのボロネート化合物をスキーム２に示されるように式（Ｉ）の化合物に変化させる。
【化２０】
2014508111.tif 000024
【０２６１】
一の態様において、構造式１−Ｖの化合物を、構造式１−ＶＩの化合物と、Suzuki反応により反応させて、構造式１−ＶＩＩの化合物を得る。構造式１−ＶＩＩの化合物を調製するための別の金属介在のカップリング反応は、以下に限定されないが、Suzuki反応、Stilleクロスカップリング、Negishiカップリング、Kumadaカップリング、Ullmann 反応、Hiyamaカップリング、およびその変形（de Meijere, A.ら編、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions、2nd Edition、John Wiley & Sons（2004）；Oezdemirら、Tetrahedron, 61：9791-9798（2005）；Ackermannら、Org. Lett., 8：3347-3460（2006）；Blakeyら、J. Am. Chem. Soc. 125：6046-6047（2003）；Daiら、Org. Lett., 6：221-224（2004）；Yoshikaiら、J. Am. Chem. Soc. 127：17978-17979（2005）；Tangら、J. Org. Chem., 71：2167-2169（2006）；Murataら、Synthesis、2231-2233（2001））を包含する。
【０２６２】
構造式１−ＶＩＩの化合物の別の合成例がスキーム３に示される。
【化２１】
2014508111.tif 000025
【０２６３】
構造式１−ＶＩの化合物で開始する一連のSuzuki反応を利用して構造式１−ＶＩＩの化合物を調製する。Suzuki反応のカップリングパートナーはスキームに示されるとおりであるが、該カップリングパートナーは取り替えることができる（例えば、構造式１−ＶＩの化合物は対応するボロン酸またはボロン酸エステルに変換され、４−ハロフェノールと反応させる）と解される。
【０２６４】
ある実施態様にて、環Ａは、本願明細書に記載されるように−Ｌ２−Ｒ２が官能基導入されている。ある実施態様にて、環Ａは、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする、米国特許出願番号１２／６３８，７０２、１２／８９６，０８０、１２／８９３，９０２、および１２／７９３，４４０、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０９／６８１０６、ＰＣＴ／ＵＳ０９／６８１０５、ＰＣＴ／ＵＳ１０／５１１９９、ＰＣＴ／ＵＳ１０／５１１５０、ＰＣＴ／ＵＳ１０／５０７８６、ＰＣＴ／ＵＳ１０／５０７８７、ＰＣＴ／ＵＳ１０／３７３０９、ＰＣＴ／ＵＳ１０／３７３１６に記載されるように−Ｌ２−Ｒ２が官能基導入されている。
【０２６５】
ある実施態様にて、環Ａは、ハライド、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｂｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＯ２ＮＨＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２ＮＨＮＨ２等などの、適当なＲ基で置換されており、それらは次に標準的方法を用いて変換され、構造式１−ＶＩの化合物を得る。適当なＲ基を−Ｌ２−Ｒ２に変換する適当な反応は、限定されないが、求核置換反応（Ｒは適当な脱離基を包含する）、有機金属化学反応、還元アミノ化反応、付加環化反応（Huisgen-Sharpless cycloaddition）等を包含する。
【０２６６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物についての典型的な合成法法は実施例に要約されている。
【０２６７】
基およびその置換基は、明細書全体を通して、安定した部分および化合物を提供するのに当業者により選択される。
【０２６８】
保護基の生成およびその除去に適する方法の詳説が、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、3rd Edition、John Wiley & Sons、New York、NY（1999）およびKocienski、Protective Groups、Thieme Verlag、New York、NY（1994）に記載されており、その開示を出典明示により本願明細書の一部とする。
【０２６９】
化合物のさらなる形態
一の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、一または複数の立体中心を有し、立体中心は各々独立してＲまたはＳ配置のいずれかにて存在する。本願明細書に記載の化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピオマー形態ならびにその適当な混合物を包含する。本願明細書に記載の化合物および方法は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、同側（Ｅ）および反対側（Ｚ）異性体、ならびにその適当な混合物を包含する。ある実施態様にて、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、該化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物／塩を形成させ、該ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによりその個々の立体異性体として調製される。ある実施態様にて、エナンチオマーの分割は本願明細書に記載の化合物の共有結合したジアステレオマー誘導体を用いて実施される。別の態様において、ジアステレオマーは、溶解度の違いに基づく分離／分割方法により分離される。他の実施態様において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーにより、あるいはジアステレオマー塩を形成し、再結晶またはクロマトグラフィーにより分離することにより、あるいはそれらの組み合わせにより実施される。Jacques, J.ら.、Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc.（1981）を参照のこと。ある態様において、立体異性体は立体選択的合成により得られる。
【０２７０】
本願明細書に記載の方法および組成物は、非晶質形態ならびに結晶形態（多形としても公知）の使用を包含する。ある態様において、本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形態で存在する。ならびに、同型の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物も本発明の開示の範囲に含まれる。加えて、本願明細書に記載の化合物は、溶媒和されていない形態にて、ならびに水、エタノール等などの医薬的に許容される溶媒で溶媒和された形態にて存在しうる。本発明の化合物の溶媒和形態も本願明細書に開示されていると考えられる。
【０２７１】
ある実施態様にて、本発明の化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボにて親薬物に変換される作用剤をいう。プロドラッグは、ある状況では、親薬物よりも投与が容易でありうるため、有用である場合が多い。例えば、親薬物が経口投与で生物学的利用能がなくても、プロドラッグが利用能を有してもよい。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物中の溶解度が改善され得る。ある実施態様にて、プロドラッグの設計は有効水溶性を向上させる。限定されないが、プロドラッグの一例が、水溶性が移動の弊害である細胞膜の通過を容易にするが、一旦、水溶性が有益である細胞内に入れば、その活性な存在としてのカルボン酸に代謝的に加水分解される、エステル（「プロドラッグ」）として投与される本発明の化合物である。さらなる一例としてのプロドラッグは、ペプチドが代謝されて活性な部分を示す、酸性基に結合した短ペプチド（ポリアミノ酸）であってもよい。ある実施態様にて、インビボ投与されると、プロドラッグは生物学的、薬理学的または生理学的に活性な形態の化合物に化学的に変換される。ある実施態様にて、プロドラッグは、一または複数の工程またはプロセスにより、生物学的、薬理学的または生理学的に活性な形態の化合物に酵素的に代謝される。
【０２７２】
ある態様において、プロドラッグは、薬物の代謝安定性または輸送特性を改変し、副作用または毒性をマスキングし、薬物の矯味矯臭性を改善し、あるいは薬物の他の特徴または特性を改変するように設計される。インビボにおける薬物動態的、薬物力学的プロセスおよび薬物代謝作用が認識されているため、医薬的に活性な化合物が分かっていれば、その化合物のプロドラッグの設計は可能である。（例えば、Nogrady、Medicinal Chemistry A Biochemical Approach、pp. 388-392、Oxford University Press、New York（1985）；Silverman、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action、pp. 352-401、Academic Press, Inc.、San Diego（1992）；Rooseboomら、Pharmacological Reviews, 56：53-102（2004）；Cho, A.、「Recent Advances in Oral Prodrug Discovery」,Annual Reports in Medicinal Chemistry、41：395-407（2006）；Higuchi, T.ら、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Seriesを参照のこと）。
【０２７３】
インビボにて代謝され、本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を生成する、本発明の化合物のプロドラッグの形態は、特許請求の範囲内に含まれる。ある場合には、本発明の化合物のある化合物は、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグであってもよい。
【０２７４】
ある実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の芳香族環部分の部位は種々の代謝反応に対して反応性に富む。したがって、適当な置換基を該芳香族環構造に組み込むことは、この代謝経路を軽減し、最小とし、または除外するであろう。特定の実施態様にて、芳香族環の代謝反応に対する反応性を縮小または除外する適当な置換基は、例示にすぎないが、ハロゲンまたはアルキル基である。
【０２７５】
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、同位体で（例えば、放射性同位元素で）標識されているか、または限定されないが、発色団または蛍光性基、生物発光性標識または化学発光性標識の使用を包含する、別の他の手段により標識される。
【０２７６】
本発明の化合物は、一または複数の原子が自然界で一般に見られる原子数または質量数と異なる原子数または質量数を有する原子と置き換えられていることを別にすれば、本願明細書で示される種々の化学式および構造式の化合物と同一である、同位体標識された化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例として、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。一の態様において、同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれている化合物が、薬物および／または基質の組織分布アッセイにて有用である。一の態様において、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の増加または必要な用量の減少などのより大きな代謝安定性をもたらすある種の治療有用性を付与する。
【０２７７】
付加的なまたはさらなる実施態様にて、本発明の化合物は、その必要とされる生物への投与後に代謝されて代謝物を産生し、次にそれを用いて所望の治療作用を含む所望の効果を得る。
【０２７８】
本願明細書にて使用される「医薬的に許容される」なる語は、化合物の生物学的活性または特性を失効させることなく、相対的に非毒性である、担体または希釈体などの材料、すなわち、望ましくない生物学的作用を惹起しないで、組成物中に含まれるいずれの成分とも有害な意味で相互作用することなく、個体に投与され得る、材料をいう。
【０２７９】
「医薬的に許容される塩」なる語は、その投与される生物に対して有意な刺激を惹起せず、該化合物の生物学的活性および特性を失効しない、化合物の一の処方をいう。ある実施態様にて、医薬的に許容される塩は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を酸と反応させることで得られる。医薬的に許容される塩はまた、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を塩基と反応させて塩を形成させることによっても得られる。
【０２８０】
本発明の化合物は医薬的に許容される塩として形成および／または使用されてもよい。医薬的に許容される塩の型は、限定されないが：（１）遊離塩基の形態の化合物を医薬的に許容される：例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸等などの無機酸；あるいは例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２.２.２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸等などの有機酸と反応させることで形成される酸付加塩；（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属イオン（例、マグネシウムまたはカルシウム）またはアルミニウムイオンと置き換えられている場合に形成される塩を包含する。ある実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が酸性プロトンを有する場合に、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩が形成される。ある場合には、本発明の化合物は有機塩基と、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの塩基と組み合わされてもよい。他の場合には、本発明の化合物は、限定されないが、アルギニン、リジン等などのアミノ酸と塩を形成してもよい。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するのに使用される許容される無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を包含する。
【０２８１】
医薬的に許容される塩への言及は、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形を包含すると理解されるべきである。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、結晶化プロセスの間に、水、エタノール等などの医薬的に許容される溶媒と形成されてもよい。溶媒が水の時に水和物が形成され、溶媒がアルコールの時にアルコール和物が形成される。本発明の化合物の溶媒和物は、通常、本願明細書に記載のプロセスの間に調製または形成され得る。加えて、本発明の化合物は、溶媒和されていない、ならびに溶媒和された形態にて存在しうる。一般に、溶媒和された形態は、本発明の化合物および方法と、その目的について、溶媒和されていない形態と同等であると考えられる。
【０２８２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物などの本発明の化合物は、限定されないが、非晶質形態、粉砕形態およびナノ粒子の形態を含む、種々の形態であってもよい。加えて、本発明の化合物は、多形としても知られる、結晶形態を包含する。多形は、元素組成が同じで、結晶充填配置が異なる化合物を包含する。多形は、通常、異なるＸ線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形、光学特性、安定性および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度および貯蔵温度などの種々の要素が単結晶形態を優勢とする可能性がある。
【０２８３】
明細書を通して、基およびその置換基は安定した部分および化合物を提供するのに当業者が選ぶことができる。
【０２８４】
特定の用語
特記しない限り、明細書および特許請求の範囲を含め、本願にて使用される以下の用語は、以下の定義を有する。本願明細書および特許請求の範囲に使用される場合に、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」の単数形は、単数でないと明示されない限り、複数の指示対象を包含することに留意する必要がある。特記しない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、蛋白化学、生化学、組換えＤＮＡ技法および薬理学の従来の方法が利用される。本願にて、「または」または「および」の使用は、特記しない限り、「および／または」を意味する。さらには、「including」なる語、ならびに「include」、「includes」および「included」などの他の形態の使用は限定的ではない。本願明細書に使用される表題の部分は単に体系化を目的とするに過ぎず、記載の対象を限定するものと解釈されるべきではない。
【０２８５】
「アルキル」基は脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は飽和アルキル基（炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合のいずれも含有しないことを意味する）であってもよく、あるいはアルキル基は不飽和アルキル基（少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を含有することを意味する）であってもよい。アルキル部分は、飽和または不飽和のいずれかであり、分岐していても、または直鎖であってもよい。
【０２８６】
「アルキル」基は１〜１０個の炭素原子を有してもよい（本願明細書に記載されるときはいずれも、「１〜１０」などの数的範囲は所定の範囲にある各整数をいい；例えば、「１〜１０個の炭素原子」は１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、１０個を含めてそれまでの炭素原子からなることを意味するが、この定義はまた、数的範囲が指定されていない「アルキル」なる語の場合にも及ぶ）。本願明細書に記載の化合物のアルキル基は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」として、あるいは類似する表示で称されてもよい。単なる例示として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、アルキル鎖にて、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子があることを示す。一の態様にて、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群より選択される。典型的なアルキル基は、何ら限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル等を包含する。一の態様において、アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２８７】
「アルキレン」なる語は二価のアルキル基をいう。上記した一価のアルキル基は、該アルキルから別の水素原子を引き抜くことでアルキレンにされ得る。一の態様において、アルケレンはＣ１−Ｃ６アルキレンである。もう一つ別の態様にて、アルキレンはＣ１−Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等を包含する。
【０２８８】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基をいい、ここでアルキルは本願明細書にて定義されるとおりである。
【０２８９】
「アルキルアミン」なる語は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基をいい、ここでｘおよびｙはｘ＝１、ｙ＝１およびｘ＝２、ｙ＝０の群より選択される。ある実施態様にて、ｘ＝２およびｙ＝０である場合、アルキル基はそれらが結合する窒素原子と一緒になって環系を形成する。
【０２９０】
「芳香族」なる語は４ｎ＋２個（ｎは整数）のπ電子を含有する非局在化π電子系を有する平面環をいう。芳香族環は、５個、６個、７個、８個、９個、１０個または１０個より多くの原子より形成され得る。芳香族は所望により置換されていてもよい。「芳香族」なる語は、炭素環アリール（「アリール」、例、フェニル）およびヘテロ環アリール（あるいは「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」）基（例、ピリジン）の両方を包含する。該用語は単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環）基を包含する。
【０２９１】
「炭素環」または「炭素サイクル」なる語は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系をいう。該用語は、このように、炭素環を、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１個の原子を含有する、ヘテロ環と区別する。
【０２９２】
本願明細書で用いるように、「アリール」なる語は、環を形成する各原子が炭素原子である、芳香族環をいう。アリール環は５、６、７、８、９個、または９個より多くの炭素原子より形成される。アリール基は所望により置換されていてもよい。一の態様において、アリールはフェニルまたはナフタレニルである。一の態様において、アリールはフェニルである。一の態様において、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造に応じて、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）とすることができる。代表的なアリーレンは、限定されないが、フェニル−１，２−エン、フェニル−１，３−エンおよびフェニル−１，４−エンを包含する。
【０２９３】
「シクロアルキル」なる語は、単環式または多環式脂肪族、非芳香族基をいい、ここで環を形成する原子（すなわち、骨格原子）は、各々、炭素原子である。シクロアルキルは飽和であっても、部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキルは芳香族環と縮合してもよく、結合点は芳香族環の炭素原子でない一の炭素である。シクロアルキル基は３〜１０個の環原子を有する基を包含する。ある実施態様にて、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルより選択される。シクロアルキル基は置換されていても、置換されていなくてもよい。構造に応じて、シクロアルキル基はモノラジカルまたはジラジカル（すなわち、限定されないが、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロヘプタン−１，１−ジイル等などのシクロアルキレン）とすることができる。一の態様において、シクロアルキルはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２９４】
「ハロ」あるいは、別に「ハロゲン」または「ハライド」なる語はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【０２９５】
「ハロアルキル」なる語は、一または複数の水素原子が一または複数のハライド原子で置き換えられているアルキル基をいう。一の態様において、ハロアルキルはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。
【０２９６】
「ハロアルキレン」なる語は、一または複数の水素原子が一または複数のハライド原子で置き換えられているアルキレン基をいう。一の態様において、ハロアルキレンはＣ１−Ｃ６ハロアルキレンである。もう一つ別の態様において、ハロアルキレンはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンである。
【０２９７】
「フルオロアルキル」なる語は、一または複数の水素原子がフッ素原子と置き換えられているアルキルをいう。一の態様において、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
【０２９８】
「フルオロアルキレン」なる語は、一または複数の水素原子がフッ素原子と置き換えられているアルキレンをいう。一の態様において、フルオロアルキレンはＣ１−Ｃ６フルオロアルキレンである。もう一つ別の態様において、フルオロアルキレンはＣ１−Ｃ４フルオロアルキレンである。
【０２９９】
「ヘテロアルキル」なる語は、アルキルの一または複数の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはその組み合わせより選択されるアルキル基をいう。一の態様において、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０３００】
「ヘテロアルキレン」なる語は、アルキルの一または複数の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはその組み合わせより選択されるアルキレン基をいう。一の態様において、ヘテロアルキレンはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである。別の態様において、ヘテロアルキレンはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンである。代表的なヘテロアルキレンは、以下に限定されないが、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＳＯ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−等を包含する。
【０３０１】
「ヘテロ環」または「ヘテロサイクル」なる語は、環中に１〜４個のヘテロ原子を含有する、ヘテロ芳香族環（ヘテロアリールとしても知られている）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても知られている）をいい、ここで環中の各ヘテロ原子はＯ、ＳおよびＮより選択され、各ヘテロ環基はその環系にて４〜１０個の原子を有する、ただしいずれの環も隣接する２個のＯまたはＳ原子を含有しない。非芳香族ヘテロ環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られている）はその環系にわずか３個の原子を有する基を包含するが、芳香族ヘテロ環基はその環系にて少なくとも５個の原子を有する必要がある。ヘテロ環基はベンゾ縮合環系を包含する。３員ヘテロ環基の一例がアジリジニルである。４員ヘテロ環基の一例がアゼチジニルである。５員ヘテロ環基の一例がチアゾリルである。６員ヘテロ環基の一例がピリジルであり、１０員ヘテロ環基の一例がキノリニルである。非芳香族ヘテロ環基の例が、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族ヘテロ環基の例が、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。上記した基は、可能であるならば、Ｃ−結合されていても、Ｎ−結合されていてもよい。例えば、ピロールより誘導される基はピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってもよい。さらには、イミダゾールより誘導される基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（共にＮ−結合）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（すべてＣ−結合）であってもよい。ヘテロ環基はベンゾ縮合環系を包含する。非芳香族ヘテロ環は、ピロリジン−２−オ��のように、１または２個のオキソ（＝Ｏ）基で置換されていてもよい。
【０３０２】
「ヘテロアリール」あるいはまた「ヘテロ芳香族」なる語は、窒素、酸素および硫黄から選択される一または複数の環ヘテロ原子を含む、アリール基をいう。ヘテロアリール基の代表例は、以下の部分：
【化２２】
2014508111.tif 000026
等を包含する。単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを包含する。一の態様において、ヘテロアリールは０〜３個のＮ原子を含有する。もう一つ別の態様において、ヘテロアリールは１−３個のＮ原子を含有する。もう一つ別の態様において、ヘテロアリールは０〜３個のＮ原子、０〜１個のＯ原子および０〜１個のＳ原子を含有する。もう一つ別の態様において、ヘテロアリールは単環式または二環式ヘテロアリールである。一の態様において、ヘテロアリールはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。一の態様において、単環式ヘテロアリールはＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。一の態様において、単環式ヘテロアリールは５員または６員ヘテロアリールである。一の態様において、二環式ヘテロアリールはＣ６−Ｃ９ヘテロアリールである。その構造に応じて、ヘテロアリール基はモノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロアリーレン基）とすることができる。
【０３０３】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素および硫黄より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基をいう。該基はアリールまたはヘテロアリールと縮合してもよい。非芳香族ヘテロ環とも称されるヘテロシクロアルキル基の代表例は：
【化２３】
2014508111.tif 000027
等を包含する。ある実施態様にて、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリニルより選択される。「ヘテロ脂環式」なる語はまた、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類に限定されるものではないが、すべての環形態の糖質を包含する。一の態様において、ヘテロシクロアルキルはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。もう一つ別の態様において、ヘテロシクロアルキルはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。一の態様において、ヘテロシクロアルキルは０〜２個のＮ原子を含有する。もう一つ別の態様において、ヘテロシクロアルキルは０〜２個のＮ原子、０〜２個のＯ原子または０〜１個のＳ原子を含有する。
【０３０４】
「結合」または「単結合」なる語は、２つの原子、あるいは結合で一緒になった原子がより大きな構造の一部であると考えられる場合の、２つの部分の化学的結合をいう。一の態様において、本願明細書に記載の基が結合手である場合、言及される基は存在せず、それで残っている同定された基の間で結合が形成されることとなる。
【０３０５】
「員環」なる語はいずれの環式構造も包含する。「員」なる語は環を構成する骨格原子の数を示すのに使用される。かくして、例えば、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラニルおよびチオピラニルは６員環であり、シクロペンチル、ピロリル、フラニルおよびチエニルは５員環である。
【０３０６】
「部分」なる語は分子の特定のセグメントまたは官能基をいう。化学的部分は、分子中に組み込まれているか、または分子に付加されている化学的存在をいうことが多いと理解される。
【０３０７】
本明細書で用いるように、「カルボン酸バイオイソスター」は、カルボン酸部分と同様の物理学的、生物学的および／または化学的特性を示す官能基または部分をいう。カルボン酸バイオイソスターの例は、限定されないが、
【化２４】
2014508111.tif 000028
等を包含する。
【０３０８】
「置換されていてもよい」または「置換されている」なる語は、言及されている基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、一および二置換のアミノ基を含むアミノ、およびその保護誘導体から個々におよび独立して選択される一または複数の付加的な基で置換されていてもよいことを意味する。例として、任意の置換基は、ハライド、−ＣＮ、−ＮＯ２またはＬｓＲｓであってもよく、ここでＬｓは結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−より独立して選択され；各ＲｓはＨ、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルより選択される。上記した置換基の保護誘導体を形成しうる保護基は、上記したGreeneおよびWutsなどの情報源に記載されている。ある実施態様にて、任意の置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホンまたはアリールスルホンより選択される。ある実施態様にて、任意の置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｓ−アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２アルキルである。ある実施態様にて、任意の置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＦ３より選択される。ある実施態様にて、置換されている基は、１または２個の上記した置換基で置換されている。ある実施態様にて、置換されている基は、１個の上記した置換基で置換されている。ある実施態様にて、脂肪族炭素原子（非環式または環式の飽和または不飽和の炭素原子、ただし芳香族の炭素原子を除く）上の任意の置換基はオキソ（＝Ｏ）を包含する。
【０３０９】
ある実施態様にて、本発明の化合物は、一または複数の立体中心を有し、各中心は独立してＲまたはＳ配置のいずれかで存在する。本発明の化合物はすべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態ならびにそれらの適当な混合物を包含する。立体異性体は、要すれば、立体選択的合成および／または立体異性体のキラルクロマトグラフィーカラムによる分離などの方法により得られる。
【０３１０】
本願明細書に記載の方法および処方は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の構造を有する化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形としても知られる）または医薬的に許容される塩、ならびに同型の活性を有するこれら化合物の代謝物の使用を包含する。ある状況において、化合物は互変異性体として存在してもよい。すべての互変異性体は本願明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。特定の実施態様にて、本発明の化合物は、水、エタノール等などの医薬的に許容される溶媒で溶媒和された形態にて存在する。別の実施態様において、本発明の化合物は溶媒和されていない形態にて存在する。
【０３１１】
特定の用語
「許容される」なる語は、本願明細書にて使用される、製剤、組成物または成分との関連で、治療される対象の総合的な健康に対して持続的な有害作用がないことを意味する。
【０３１２】
本願明細書にて使用される「調整する」なる語は、ほんの一例として、標的の活性を強化すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、または標的の活性を拡張することを含め、標的の活性を直接または間接的に改変するように相互作用させることを意味する。
【０３１３】
本願明細書にて使用される「修飾因子」なる語は、標的と直接または間接的に相互作用する分子をいう。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストの相互作用を包含する。一の実施態様において、修飾因子はアンタゴニストである。
【０３１４】
本願明細書にて使用される「アゴニスト」なる語は、特定の受容体と結合し、細胞にて応答を作動させる、化合物、薬物、酵素活性化剤またはホルモン修飾因子などの分子をいう。アゴニストは、同じ受容体と結合する内因性リガンド（ＬＰＡ、プロスタグランジン、ホルモンまたは神経伝達物質など）の作用を模倣する。
【０３１５】
本願明細書にて使用される「アンタゴニスト」なる語は、もう一つ別の分子の作用または受容体部位の活性を軽減、阻害または防止する化合物などの分子をいう。アンタゴニストは、限定されないが、競合的アンタゴニスト、非競合的アンタゴニスト、未競合的アンタゴニスト、部分アゴニストおよび逆アゴニストを包含する。
【０３１６】
本願明細書にて使用される「ＬＰＡ依存性」なる語は、ＬＰＡが不在では、起こらないであろう、または同程度に起こらないであろう、症状または障害をいう。
【０３１７】
本願明細書にて使用される「ＡＴＸ介在性」なる語は、ＡＴＸが不在では起こらないかもしれないが、ＡＴＸの存在下で起こりうる、症状または障害をいう。
【０３１８】
一のＬＰＡ受容体を他のＬＰＡ受容体と対比した「選択性」は、化合物が指摘されるＬＰＡ受容体について、他のＬＰＡ受容体についてのＩＣ５０（Ｃａフラックスアッセイ）よりも少なくとも１０倍低いＩＣ５０を有することを意味する。ある実施態様にて、  一のＬＰＡ受容体を他のＬＰＡ受容体と対比した「選択性」は、化合物が指摘されるＬＰＡ受容体について、他のＬＰＡ受容体についてのＩＣ５０よりも少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも５００倍、または少なくとも１０００倍低いＩＣ５０を有することを意味する。例えば、選択性ＬＰＡ１受容体アンタゴニストは、他のＬＰＡ受容体（例、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３）の対するＩＣ５０よりも、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも５００倍、または少なくとも１０００倍低い、ＩＣ５０を有する。
【０３１９】
本願明細書にて使用される「共投与」等なる語は、複数の選択された治療剤の単一患者への投与を包含することを意味し、該治療剤が同じまたは異なる投与経路で、同時にまたは異なる時間に投与される治療計画を包含することを意図とする。
【０３２０】
本願明細書にて使用される「有効量」または「治療的に有効な量」なる語は、治療される疾患または症状の一または複数の徴候をある程度まで緩和するであろう、投与される薬剤または化合物の十分な量をいう。結果として、疾患の徴候、症状または原因が軽減および／または緩和され、あるいは生体系にて他の望ましい改変がもたらされうる。例えば、治療に用いるための「有効量」は、疾患の徴候にて臨床的に有意な軽減を得るのに必要とされる、ここに開示の化合物を含む組成物の量である。個々の場合で適切な「有効」量は、用量増加実験などの方法を用いて決定されてもよい。
【０３２１】
本願明細書にて使用される「強化する」または「強化している」なる語は、所望の作用の効能または持続期間を増大または拡張することを意味する。かくして治療剤の作用を強化することとの関連で、「強化している」なる語は、他の治療剤の一のシステムに対する作用を、効能または持続期間のいずれかで、増大または拡張する能力をいう。本願明細書にて使用される「強化に有効な量」は、別の治療剤の所望のシステムにおける作用を強化するのに適切な量をいう。
【０３２２】
「キット」および「製品」は同義語として用いられる。
【０３２３】
本願明細書に開示の化合物の「代謝物」は、該化合物が代謝された場合に形成される、その化合物の誘導体である。「活性代謝物」なる語は、化合物が代謝された場合に形成される、その化合物の生物学的に活性な誘導体をいう。本願明細書にて使用される「代謝性」なる語は、特定の物質を一の生物にて変化させる、プロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素触媒反応を含む）の総称をいう。このように、酵素は一の化合物への特異的な構造変化をもたらす可能性がある。例えば、チトクロムＰ４５０は種々の酸化還元反応を触媒するのに対して、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは活性化グルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への移動を触媒する。ある実施態様にて、カルボン酸含有の化合物はインビボにてタウリンコンジュゲートを形成する。本願明細書に開示の化合物の代謝物は、該化合物を宿主に投与し、該宿主から由来の組織試料を分析するか、または該化合物を肝細胞とインビトロにてインキュベートし、得られた化合物を分析することにより、所望により同定されてもよい。
【０３２４】
本願明細書にて使用される「医薬的組み合わせ」なる語は、一より多くの活性成分を混合または合わせて得られる生成物を意味し、活性成分の固定および固定されない両方の組み合わせを包含する。「固定された組み合わせ」なる語は、活性成分、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と、共同薬剤とが、単一の存在または投与の形態にて同時に患者に投与されることを意味する。「固定されない組み合わせ」は、活性成分、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と、共同薬剤とが、別々の存在として、同時に、並行して、またはその間の時間を特に制限することなく連続的に患者に投与され、かかる投与が２つの化合物の効果的なレベルを患者の体内に提供することを意味する。後者はまたカクテル療法、例えば、３種またはそれ以上の活性成分の投与に適用される。
【０３２５】
「対象」または「患者」なる語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例として、限定されないが、Mammalian種：ヒト、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種などのヒト以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌおよびネコなどの家庭用動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの齧歯類を含む実験用動物等が挙げられる。一の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
【０３２６】
本願明細書にて使用される「治療する」、「治療している」または「治療」なる語は、疾患または症状の少なくとも一つの徴候を緩和すること、軽減することまたは改善すること、付加的な徴候を予防すること、疾患または症状を阻害すること、例えば、疾患または症状の進行を阻むこと、疾患または症状を和らげること、疾患または症状の退行を惹起すること、疾患または症状により引き起こされる症状を緩和すること、または疾患または症状の徴候を予防的におよび／または治療的に停止させることを包含する。
【０３２７】
投与経路
適当な投与経路は、限定されないが、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、膣、目、鼻および局所投与を包含する。加えて、ほんの一例として、非経口用送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびにくも膜下腔内、直接心室内、腹腔内、リンパ管内、および鼻腔内注射を包含する。
【０３２８】
ある実施態様にて、本発明の化合物は全身的方法よりもむしろ、例えば、化合物の器官への直接注射を介する局所的方法にて、時にデポー製剤または徐放性処方にて投与される。具体的な実施態様にて、長期作用性製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によるか、または筋肉内注射により投与される。さらには、他の実施態様にて、薬物は標的とされるドラッグデリバリーシステム、例えば、臓器特異的抗体で被覆されたリポソームで送達される。かかる実施態様にて、リポソームは臓器により選択的に標的とされ、吸収される。さらに別の実施態様にて、本発明の化合物は、即時放出製剤の形態にて、持続放出製剤の形態にて、または中程度の放出製剤の形態にて提供される。さらに別の実施態様にて、本発明の化合物は局所的に投与される。
【０３２９】
医薬組成物／製剤
ある実施態様にて、本発明の化合物は医薬組成物に処方される。医薬組成物は、製薬的に使用され得る、活性な化合物を調製物に加工処理することを容易にする、一または複数の医薬的に許容される不活性成分を用いて慣用的手段により処方される。適切な製剤は選択される投与経路に依存する。本発明の医薬組成物の概要は、例えば、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、第19版、Mack Publishing Company, Easton, PA（1995）；Hoover, J.E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton, PA（1975）；Liberman, H.A.ら編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、NY（1980）；およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第7版、Lippincott Williams & Wilkins（1999）に記載されている。
【０３３０】
本発明では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、および少なくとも１つの医薬的に許容される不活性成分を含む、医薬組成物が提供される。ある実施態様にて、本発明の化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が他の活性成分と混合されている医薬組成物として、併用療法にて投与される。他の実施態様にて、医薬組成物は他の医薬または薬物、担体、補助剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶液促進剤、浸透圧調節用塩および／または緩衝剤を包含する。さらに別の実施態様にて、医薬組成物は別の治療的に有用な物質を含む。
【０３３１】
本願明細書にて使用される医薬組成物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、保存剤あるいはその一または複数の組み合わせなどの他の化学成分（すなわち、医薬的に許容される不活性成分）との混合物をいう。医薬組成物は該化合物の生物への投与を容易にする。本願明細書にて提供される治療または使用方法を行うにおいて、治療的に有効な量の本発明の化合物は、医薬組成物にて、治療されるべき疾患、障害または症状の哺乳動物に投与される。ある実施態様にて、哺乳動物はヒトである。治療的に有効な量は、疾患の重度、対象の年齢および相対的健康度、使用される化合物の効能および他の要因に応じて大きく変化しうる。化合物は単独であるいは一または複数の治療剤と組み合わせて混合成分として使用され得る。
【０３３２】
本願明細書に記載の医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、バッカル、局所、直腸または経皮投与経路を含む、適切な投与経路で対象に投与される。本発明の医薬製剤は、限定されないが、水性液体分散液、自己乳化分散液、固溶液、リポソーム分散液、エアロゾル、固体投与形態、散剤、即時放出製剤、放出制御製剤、即時溶融製剤、錠剤、カプセル剤、ピル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤ならびに即時および制御の混合した放出製剤を包含する。
【０３３３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ほんの一例として、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入、または圧縮工程によるなどの一般的方法により製造される。
【０３３４】
医薬組成物は、活性成分として、少なくとも１つの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を遊離酸または遊離塩基の形態にて、あるいは医薬的に許容される塩の形態にて含むであろう。加えて、本願明細書に記載の方法および医薬組成物は、同型の活性を有する、Ｎ−オキシド（必要に応じて）、結晶形態、非晶質相、ならびにこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。ある実施態様にて、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態または水、エタノール等の医薬的に許容される溶媒との溶媒和された形態にて存在する。本願明細書に示される化合物の溶媒和された形態も本願明細書に開示されていると考えられる。
【０３３５】
ある実施態様にて、本発明にて提供される組成物は、微生物活性を阻害するのに一または複数の保存剤を含む。適当な保存剤は、メルフェンおよびチオメルサールなどの水銀含有の物質；安定化二酸化塩素；および塩化ベンズアルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどの第四アンモニウム化合物を包含する。
【０３３６】
ある実施態様にて、本発明の処方は、抗酸化剤、金属キレート化剤、チオール含有化合物および他の汎用安定化剤の利益を享受する。かかる安定化剤の例として、限定されないが、（ａ）約０.５％〜約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０.１％〜約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０.１％〜約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０.０１％〜約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０.００３％〜約０.０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０.００１％〜約０.０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサン多硫酸塩および他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛などの二価カチオン；または（ｎ）それらの組み合わせが挙げられる
【０３３７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む、本発明の医薬組成物は、限定されないが、水性経口分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液、固体経口剤形、エアロゾル、放出制御製剤、即時溶融製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、ピル、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤ならびに即時放出および制御放出の混合した製剤を含む、いずれか適当な剤形に処方される。
【０３３８】
経口的使用のための医薬製剤は、一または複数の固形の賦形剤を一または複数の本発明の化合物と混合し、所望により得られた混合物を粉砕してもよく、その顆粒の混合物を加工処理することで得られ、所望により、適当な補助剤を添加した後に、錠剤または糖衣錠のコアを得てもよい。適当な賦形剤は、例えば、乳糖、シュークロース、マンニトールまたはソルビトールを含む、糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、イモデンプン、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース調製物；またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどの他の賦形剤を包含する。所望により、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩等の崩壊剤が添加されてもよい。ある実施態様にて、活性な化合物の用量を同定するか、またはその異なる組み合わせを特徴付けるのに、染料または色素が錠剤または糖衣錠のコーティング剤に添加される。
【０３３９】
経口投与される医薬製剤は、ゼラチンでできた押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた密閉型ソフトカプセルを包含する。押し込み型カプセルは、活性成分を、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、所望により、安定化剤と混合して含有する。ソフトカプセルでは、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィンおよび液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶解または懸濁させる。ある実施態様にて、安定化剤が添加される。
【０３４０】
すべての経口投与用製剤はかかる投与に適する剤形である。
【０３４１】
一の態様において、固形経口剤形は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、一または複数の以下の：酸化防止剤、香料、および結合剤、沈殿防止剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤および希釈剤などの担体材料と混合して調製される。
【０３４２】
ある実施態様にて、本願明細書に開示される固形剤形は、錠剤（懸濁化錠剤、即時融解錠、咬合崩壊錠、即時崩壊錠、発泡錠またはカプレットを含む）、ピル、散剤、カプセル、固体分散体、固溶液、生体内分解性剤形、放出制御製剤、パルス放出剤形、多粒子剤形、ビーズ、ペレット、顆粒剤の形態である。他の実施態様にて、医薬製剤は散剤の形態である。さらに別の実施態様にて、医薬製剤は錠剤の形態である。他の実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の医薬製剤はカプセルの形態である。
【０３４３】
ある実施態様にて、固形剤形、例えば、錠剤、発泡錠、およびカプセルは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の粒子を、一または複数の医薬的賦形剤と混合し、バルク混合組成物を形成することにより調製される。バルク混合物は、錠剤、ピルおよびカプセルなどの同様に効果的な単位剤形に容易に細分割される。ある実施態様にて、個々の単位剤形はフィルムコーティング剤を包含する。これらの製剤は慣用的な製剤技法により製造される。
【０３４４】
慣用的な製剤技法は、例えば、（１）乾式混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾式または非水性造粒、（５）湿式造粒、あるいは（６）融合などの方法の一または併用を包含する。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床式乾燥またはコーティング（例えば、ウルスターコーティング）、接線コーティング、頂部噴霧、錠剤化、押出し加工等を包含する。
【０３４５】
本願明細書に記載の固形剤形にて用いられる適当な担体は、限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド性二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シュークロース、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール等を包含する。
【０３４６】
本願明細書に記載の固形剤形の使用に適する充填剤は、限定されないが、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、シュークロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等を包含する。
【０３４７】
本願明細書に記載の固形剤形の使用に適する崩壊剤は、限定されないが、トウモロコシデンプンまたはイモデンプンなどの天然デンプン、アルファ化デンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム、セルロース、例えばメチル結晶セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、クロスカルメロースまたは架橋セルロース、例えば架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースまたは架橋クロスカルメロース、架橋デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリマー、例えばクロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、例えばアルギン酸またはアルギン酸塩、例えばアルギン酸ナトリウム、ガム、例えば寒天、グア、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンまたはトラガント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンを組み合わせたラウリル硫酸ナトリウム等を包含する。
【０３４８】
結合剤は固形経口剤形製剤に対して一体性を付与する：粉末充填カプセル製剤では、ソフトまたはハード殻カプセルに充填され得るプラグ形成を助成し、錠剤製剤では、錠剤が圧縮後に一体性を保持できるようにし、圧縮または充填工程の前にブレンドが均質であるように助成する。本願明細書に記載の固形剤形にて結合剤としての使用に適する材料は、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースおよび微結晶セルロース、微結晶デキストロース、アミロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸性多糖類、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガント、デキストリン、糖、例えばシュークロース、グルコース、デキストロース、糖液、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、乳糖、天然または合成ガム、例えばアカシア、トラガント、ガッティガム、イサポール（isapol）外皮の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン、ラーチアラボガラクタン、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウム等を包含する。
【０３４９】
一般に、２０−７０％の結合剤レベルが粉末充填のゼラチンカプセル処方にて使用される。錠剤処方に使用される結合剤レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラー圧縮またはそれ自体が適度の結合剤として作用しうる充填剤などの他の賦形剤を利用するかどうかで変化する。錠剤処方中の７０％までの結合剤レベルが一般的である。
【０３５０】
本願明細書に記載の固形剤形に用いるのに適切な滑沢剤または流動促進剤は、限定されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ステアリルフマル酸ナトリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、ステアロウェット（Stearowet）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、例えばカルボワックス（Carbowax）（登録商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウム等を包含する。
【０３５１】
本願明細書に記載の固形剤形に用いるのに適する希釈剤は、限定されないが、糖（乳糖、シュークロースおよびデキストロースを含む）、多糖類（デキストレートおよびマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトールおよびソルビトールを含む）、シクロデキストリン等を包含する。
【０３５２】
本願明細書に記載の固形剤形に用いるのに適する湿潤剤は、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、第四アンモニウム化合物（例えば、ポリクアット（Polyquat）１０）、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムドキュセート、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ等を包含する。
【０３５３】
本願明細書に記載の固形剤形に用いるのに適する界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、プルロニック（Pluronic）（登録商標）（BASF）等を包含する。
【０３５４】
本願明細書に記載の固形剤形に用いるのに適する沈殿防止剤は、限定されないが、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール、例えば、該ポリエチレングリコールは分子量が約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００とすることができ、ビニルピロリドン／酢酸ビニルのコポリマー（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例えば、トラガントガムおよびアラビアゴム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなどのガム、糖、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、モノラウリン酸ポリエトキシル化ソルビタン、モノラウリン酸ポリエトキシル化ソルビタン、ポビドン等を包含する。
【０３５５】
本願明細書に記載の固形剤形の使用に適する酸化防止剤は、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウムおよびトコフェロールを包含する。
【０３５６】
本願明細書に記載の固形剤形にて使用される添加剤の間でかなりの重複があると考えられる。このように、上記した添加剤は、本願明細書に記載の医薬組成物の固形剤形に配合され得る添加剤の型の単なる例示に過ぎず、限定して捉えられるべきではない。かかる添加剤の量は、個々の望ましい特性に従って、当業者が容易に決定しうる。
【０３５７】
圧縮錠は上記した嵩高いブレンドの製剤を圧縮することにより調製される固形剤形である。
【０３５８】
種々の実施態様にて、錠剤は一または複数の香料を含むであろう。
【０３５９】
他の実施態様にて、錠剤は最終的に圧縮された錠剤を覆うフィルムを含むであろう。ある実施態様にて、フィルムコーティングは式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の製剤からの放出の遅れを提供し得る。他の実施態様において、フィルムコーティング（例えば、OPADRY（登録商標）コーティングまたは糖コーティング）は患者のコンプライアンスの手助けとなる。
【０３６０】
カプセルは、例えば、上記した化合物の嵩高いブレンドの製剤をカプセルに詰めることで調製されてもよい。ある実施態様にて、製剤（非水性懸濁液および溶液）がソフトゼラチンカプセルに詰められる。他の実施態様にて、該製剤は標準的なゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣで構成されるカプセルなどの非ゼラチンカプセルに詰められる。もう一つ別の実施態様にて、製剤は、カプセルが丸呑みされるか、または食事の前にカプセルを開け、中身を食べ物に振りかける、スプリンクルカプセルに詰められる。
【０３６１】
種々の実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の粒子および一または複数の賦形剤を乾燥ブレンドに供し、経口投与した後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満または約６０分未満で実質的に崩壊し、それにより製剤を胃腸液に放出する、医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する、錠剤などの塊に圧縮される。
【０３６２】
他の実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む散剤は、一または複数の医薬賦形剤および香料を含むように処方される。かかる散剤は、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、および任意の医薬賦形剤を混合し、嵩高いブレンドの組成物を形成することで調製される。付加的な実施態様はまた、沈殿防止剤および／または湿潤剤を含む。この嵩高いブレンドは、単位用量のパッケージに、または複数回用量のパッケージ単位に均質に細分割される。
【０３６３】
さらに別の実施態様にて、発泡性散剤も調製される。発泡性の塩を用いて医薬を経口投与用の水に分散させる。
【０３６４】
ある実施態様にて、医薬固形経口剤形は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の制御放出を提供するように処方される。制御放出とは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の、それが所望の特性に従って配合されている剤形からの、長期間にわたる放出をいう。制御放出特性は、例えば、徐放、持続放出、パルス放出、および遅延放出特性を包含する。即時放出組成物とは異なり、制御放出組成物は、所定の特性に従って、薬剤を対象に長期間にわたって送達することを可能とする。かかる放出速度は治療に効果的なレベルの薬剤を長期間にわたって提供し、それによって長期間の薬理学的応答が提供され、その一方で従来の即時放出性剤形と比べて副作用を最小限とすることを可能とする。かかる長期の応答は、対応する即効性、即時放出製剤では達成されない、多くの固有の利点を提供する。
【０３６５】
ある実施態様にて、ここに記載の固形剤形は腸溶性被覆遅延放出性経口剤形として、すなわち、腸溶性コーティング剤を利用して小腸または大腸での放出に作用する、ここに記載の医薬組成物の経口剤形として処方される。一の態様において、腸溶性被覆剤形は、活性成分および／または他の組成成分が、それ自体が被覆されているか、または被覆されておらず、その顆粒、散剤、ペレット、ビーズまたは粒子を含有する圧縮または成型された錠剤／型（被覆されているか、または被覆されていない）である。一の態様において、腸溶性被覆剤形は、それ自体が被覆されているか、または被覆されておらず、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む、ペレット、ビーズまたは顆粒を含有するカプセルの形態の形態である。
【０３６６】
いずれのコーティング剤も、コーティング剤のすべてがすべて約５より低いｐＨの胃腸液で溶解しないが、約５以上のｐＨで溶解するように、十分な厚みに塗布されるべきである。コーティング剤は典型的には次のいずれかより選択される：
【０３６７】
セラック（Shellac）−このコーティング剤はｐＨ＞７の媒体で溶ける；アクリル系ポリマー−適当なアクリル系ポリマーの一例として、メタクリル酸コポリマーおよびメタクリル酸アンモニウムのコポリマーが挙げられる。オイドラギット（EUDRAGIT）（登録商標）シリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳおよびＮＥ（Rohm Pharma）が、有機溶媒、水性分散液または乾燥粉末に可溶化されている状態で利用可能である。オイドラギットシリーズＲＬ、ＮＥおよびＲＳは胃腸管にて不溶であるが、主として結腸を標的とするために使用される。オイドラギットシリーズＥは胃で溶ける。オイドラギットシリーズＬ、Ｌ−３０ＤおよびＳは胃で溶けず、腸で溶ける。酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）−ＰＶＡＰはｐＨ＞５で溶け、水蒸気および胃液をそれほど透過させない。
【０３６８】
噴霧またはパンコーティングなどの慣用的なコーティング技法はコーティング剤の塗布に利用される。コーティング剤の厚みは、局所デリバリーが腸管内の所望の部位に達するまで、経口用剤形が無傷のまま保持されるように十分な厚みでなければならない。
【０３６９】
他の実施態様にて、ここに記載の製剤は、パルス剤形を用いて送達される。パルス剤形は、ラグタイムを制御した後の所定の時点で、または特定の部位で、一または複数の即時放出パルスを提供する能力を有する。例示的なパルス剤形およびその製造方法が、米国特許第５，０１１，６９２号、第５，０１７，３８１号、第５，２２９，１３５号、第５，８４０，３２９号および第５，８３７，２８４号に開示されている。一の実施態様において、パルス剤形は、少なくとも２群の粒子（すなわち、多粒子）を含み、その各々がここに記載の製剤を含有する。第一群の粒子は、哺乳動物で摂取されると、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を実質的に即時に投与することを提供する。第一群の粒子は、被覆されていないか、コーティング剤および／またはシーラントを含むかのいずれかとすることができる。一の態様において、第二群の粒子は被覆された粒子を含む。第二群の粒子上のコーティング剤は、摂取した後で、第二用量を放出するまでに、約２時間から約７時間の遅延を提供する。医薬組成物に適するコーティング剤は本願明細書に記載されているか、または当該分野にて公知である。
【０３７０】
ある実施態様にて、対象に経口投与するための、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、および少なくとも１つの分散剤または沈殿防止剤を含む医薬製剤が提供される。該製剤は懸濁液のための散剤および／または顆粒であってもよく、水と混合して、実質的に均質な懸濁液が得られる。
【０３７１】
一の態様において、経口投与用の液体製剤の剤形は、限定されないが、医薬的に許容される水性経口分散液、乳濁液、溶液、エリキシル、ゲルおよびシロップからなる群より選択される水性懸濁液の形態である。例えば、Singhら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、第2版、754-757頁（2002）を参照のこと。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に加えて、液体剤形は、（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの保存剤、（ｅ）増粘剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、および（ｇ）少なくとも１つの香料などの添加剤を含む。ある実施態様にて、水性分散液はさらに結晶阻害剤を含みうる。
【０３７２】
さらには、医薬組成物は、所望により、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；およびクエン酸塩／デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含む、一または複数のｐＨ調節剤または緩衝剤を含んでもよい。かかる酸、塩基および緩衝剤は、許容される範囲で組成物のｐＨを維持するのに必要とされる量にて含まれてもよい。
【０３７３】
また、医薬組成物は、所望により、一または複数の塩を、組成物のオスモル濃度を許容される範囲にするのに必要とされる量で含んでもよい。かかる塩は、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンおよびクロリド、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または重亜硫酸のアニオンを含む塩を含み；適当な塩は塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸アンモニウムを包含する。
【０３７４】
他の医薬組成物は、所望により、一または複数の保存剤を含み、微生物活性を阻害してもよい。適当な保存剤は、メルフェンおよびチオマーサルなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素；および塩化ベンズアルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物を包含する。
【０３７５】
一の実施態様において、ここに記載の水性懸濁液および分散液は、米国薬局方（2005年版、第905章）に記載されるように、少なくとも４時間均質状態を保持する。一の実施態様において、水性懸濁液は物理的な攪拌を１分に満たない時間続けることで均質な懸濁液に再び懸濁される。さらにもう一つ別の実施態様にて、均質な水性分散液を維持するのに攪拌は必要ではない。
【０３７６】
水性懸濁液および分散液における使用のための崩壊剤の例として、限定されないが、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはイモデンプンなどの天然デンプン、アルファ化デンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム；メチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロースまたは、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースまたは架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロースなどのセルロース；デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギナート；寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、パクチンまたはトラガントなどのガム；デンプングリコール酸ナトリウム；ベントナイト；海綿；界面活性剤；カチオン交換樹脂などの樹脂；シトラスパルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム／混合デンプン等が挙げられる。
【０３７７】
ある実施態様にて、ここに記載の水性懸濁液および分散液に適する分散剤は、例えば、親水性ポリマー、電解質、ツィーン（Tween）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン、ならびに、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、非結晶性セルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール（tyloxapol）としても知られている）、ポロキサマー；およびポロキサミンなどの炭水化物を基礎とする分散剤を包含する。他の実施態様にて、分散剤は、次の：親水性ポリマー；電解質；ツィーン６０または８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピル セルロースエーテル；ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート；非結晶性セルロース；マグネシウムアルミニウムシリケート；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンオキシドとホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー；またはポロキサミンで示される一の剤を含まない群より選択される。
【０３７８】
本願明細書に記載の水性懸濁液および分散液に適する湿潤剤は、限定されないが、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販品として入手可能な、例えば、ツィーン２０およびツィーン８０などのツィーン）、およびポリエチレングリコール、オレイン酸、グリセリルモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート・ナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスホチジルコリン等を包含する。
【０３７９】
本願明細書に記載の水性懸濁液および分散液に適する保存剤は、例えば、ソルベート酸カリウム、パラベン（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール性化合物または塩化ベンズアルコニウムなどの四級化合物を包含する。本願発明で使用される保存剤は、微生物の増殖を阻害する濃度で剤形に配合される。
【０３８０】
本願明細書に記載の水性懸濁液および分散液に適する増粘剤は、限定されないが、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プラスドン（Plasdon）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサンおよびそれらの組み合わせを包含する。増粘剤の濃度は選択される剤および所望の粘度に依存するであろう。
【０３８１】
本願明細書に記載の水性懸濁液または分散液に適する甘味剤の例として、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アスパルターム、チョコレート、シナモン、シトラス、カカオ、シクラメート、デキストロース、フルクトース、ジンジャー、グリチルレチネート、グリチリザ（甘草）シロップ、モノアンモニウムグリリジネート（Magna Sweet）、マルトール、マンニトール、メントール、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオターム、PROSWEET（登録商標）粉末、サッカリン、ソルビトール、ステビア、スクラロース、シュークロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、スクラロース、タガトース、タウマチン、バニラ、キシリトールまたはそのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【０３８２】
ある実施態様にて、液体処方はまた、水または他の溶媒などの、当該分野にて一般に使用される不活性な稀釈剤、可溶化剤および乳化剤を含む。典型的な乳化剤はエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスホチジルコリン、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、あるいはこれら物質の混合物等である。
【０３８３】
代表的な鼻腔内処方は、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、第５，１１６，８１７号および第６，３９１，４５２号に記載される。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む製剤は、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、フルオロカーボンおよび／または当該分野にて公知の他の可溶化剤または分散剤を利用する、生理食塩水の溶液として調製される。例えば、Ansel, H.C.ら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delevery Systems、第６版（1995）を参照のこと。好ましくは、これらの組成物および処方は適当な非毒性の医薬的に許容される成分を用いて調製される。これらの成分は経鼻用剤形の調製における当業者に公知であり、そのいくつかはRemington：The Science and Practice of Pharmacy、第２１版（2005）にて確認され得る。適切な担体の選択は、望まれる経鼻用剤形の正確な特性、例えば、溶液、懸濁液、軟膏またはゲルに応じて変化する。経鼻用剤形は、一般に、活性成分に加えて、多量の水を含有する。ｐＨ調整剤、乳化剤、分散剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、あるいは緩衝化、他の安定化または可溶化剤などの他の成分が、所望により、少量にて配合されてもよい。経鼻用剤形は鼻汁と等張とすることが好ましい。
【０３８４】
吸入投与の場合、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、エアロゾル、ミストまたは散剤として使用されるように処方される。ここに記載の医薬組成物は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を用いる、加圧パックまたは噴霧器から提供されるエアロゾルスプレーの形態にて送達されるのが都合がよい。加圧エアロゾルの場合には、投与単位は、弁を設け、計量された量を送達することで決定されてもよい。吸入器または吸引器にて用いるための、ほんの一例としてのゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジは、ここに記載の化合物の混合粉末および乳糖またはデンプンなどの適当な粉末基剤を含有するように処方されてもよい。
【０３８５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含むバッカル製剤は、当該分野にて既知の種々の製剤を用いて投与される。例えば、かかる製剤は、限定されないが、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号および第５，７３９，１３６号を包含する。加えて、ここに記載のバッカル剤形はさらに、該剤形を頬粘膜に吸着させるのに供する、生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体を含みうる。バッカルまたは舌下投与の場合、組成物は、慣用的な方法で処方される錠剤、トローチまたはゲルの形態にて服用されてもよい。
【０３８６】
ある実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、経皮用剤形として調製される。一の実施態様において、ここに記載の経皮製剤は少なくとも３種の成分：（１）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；（２）浸透促進剤；および（３）水性補助剤を含む。ある実施態様にて、経皮用製剤は、限定されないが、ゲル化剤、クリームおよび軟膏基剤等などの付加的な成分を含む。ある実施態様にて、経皮用製剤は、さらには、経皮用製剤の吸収を強化し、経皮用製剤が皮膚から剥がれるのを防止するために裏地または裏地以外の材料を含む。他の実施態様にて、ここに記載の経皮用製剤は、飽和または過飽和状態を維持し、皮膚中への拡散を促進しうる。
【０３８７】
ある態様において、ここに記載の化合物の経皮投与に適する製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを利用し、ポリマーまたは粘着剤に溶解および／または分散されている、脂溶性乳濁液または緩衝化された水性溶液とすることができる。一の態様において、かかるパッチは、医薬剤を持続的、パルス的または要求に応じて送達するように構成される。その上さらに、ここに記載の化合物の経皮用送達はイオントフォレーゼのパッチ等の手段により達成され得る。一の態様において、経皮パッチは式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を制御して送達することを提供する。一の態様において、経皮装置は、裏打ち材料と、該化合物および担体を任意に含有するリザバーと、所望により該化合物を宿主の皮膚に制御された所定の速度で長期にわたって送達するための速度調節バリアと、該装置を皮膚に固定するための手段とからなる包帯の形態である。
【０３８８】
ある態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、筋肉内、皮下または静脈内注射に適する医薬組成物に処方される。一のある態様において、筋肉内、皮下または静脈内注射に適する製剤は、生理学的許容される滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能な溶液または分散液に復元するための滅菌散剤を含む。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはベヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホール等）、それらの適当な混合物、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティング剤を用い、分散液の場合で必要とされる粒径を維持し、および界面活性剤を用いることで、適切な流動性が維持され得る。ある実施態様にて、皮下注射に適する製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの添加剤を含有する。微生物の増殖の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等などの種々の抗菌剤および抗真菌剤により確保され得る。ある場合には、糖、塩化ナトリウム等の等張剤を配合することが望ましい。注射可能な医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる剤を用いることでもたらされ得る。
【０３８９】
静脈内注射の場合、本願明細書に記載の化合物は、水溶液、好ましくは生理学的に相溶性のある緩衝液、例えばハンク溶液、リンガー溶液または生理学的セイライン緩衝液に処方される。経粘膜投与の場合、浸透されるバリアに適する浸透剤が該製剤にて使用される。かかる浸透剤は一般に当該分野にて知られている。他の非経口注射の場合、適当な製剤は、好ましくは、生理学的に相溶性のある緩衝液または賦形剤を含む水性または非水性溶液を包含する。かかる賦形剤は知られている。
【０３９０】
非経口用注射はボーラス注射または持続注入を含んでもよい。注射用製剤は単位剤形にて、例えばアンプルまたは保存剤を添加した複数回投与用容器にて提供される。本願明細書に記載の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中、滅菌懸濁液、溶液または乳濁液のように非経口注射に適する形態であってもよく、沈殿防止剤、安定化剤および／または分散剤などの処方化剤を含有してもよい。一の態様において、活性成分は、使用前に適当なベヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で復元する、散剤の形態である。
【０３９１】
ある実施態様にて、例えば、リポソームおよび乳濁液などの、医薬的化合物の送達システムが利用されてもよい。ある実施態様にて、本願発明にて提供される組成物はまた、とりわけ、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランより選択される、粘膜付着性ポリマーを包含しうる。
【０３９２】
ある実施態様にて、本願明細書に記載の化合物は局所投与され得、液剤、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バルム、クリームまたは軟膏などの、種々の局所投与可能な組成物に処方され得る。かかる医薬的化合物は可溶化剤、安定化剤、張性強化剤、緩衝剤および保存剤を含有しうる。
【０３９３】
ある実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、カカオ脂またはグリセリドなどの慣用的な坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドン、ＰＥＧ等などの合成ポリマーを含有する、浣腸剤、直腸用ゲル、直腸用泡沫体、直腸用エアロゾル、懸濁液、ゼリー状坐剤または停留浣腸剤などの直腸用組成物に処方される。坐剤形態の組成物では、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの、所望によりカカオ脂と組み合わされていてもよい、低融点ワックスが最初に溶融する。
【０３９４】
投与方法および治療計画
一の実施態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在疾患または症状の治療用医薬の製造にて使用される。加えて、かかる治療を必要とする対象におけるここに記載の疾患または症状の治療法は、少なくとも１つの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物を治療的に有効な量にて該対象に投与することを特徴とする。
【０３９５】
ある実施態様にて、ここに記載の化合物を含有する組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与される。ある治療用途においては、組成物は、一の疾患または症状に既に罹患している患者に、該疾患または症状の少なくとも１つの症状を治癒するか、または少なくとも部分的に阻む量にて投与される。この使用に効果的な量は、疾患または症状の重度および経過、従前の治療、患者の健康状態、体重および薬物に対する応答、ならびに医師の判断に依存する。治療的に有効な量は、限定されないが、所望によって、用量評価臨床試験を含む、方法によって決定されてもよい。
【０３９６】
予防的処置にて、ここに記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害または症状に感受的、さもなければその危険のある患者に投与される。かかる量は「予防的に有効な量または用量」であると定義される。この使用において、正確な量はまた、患者の健康状態、体重等に依存する。患者に使用される場合、この使用に有効な量は、疾患、障害または症状の重度および経過、従前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに医者の判断に依存するであろう。一の態様において、予防的処置は、治療される疾患の少なくとも１つの徴候を以前に経験しているが、現在は寛解している哺乳動物に、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物を投与し、疾患または症状の徴候の再発を防止するを特徴とする。
【０３９７】
ある実施態様で患者の症状が改善しない場合、医者の裁量で、患者の疾患または症状の症状を改善するのに、さもなければその症状を制御または制限するために、該化合物が、慢性的に、すなわち、患者の人生を通して投与することを含め、長期間にわたって投与される。
【０３９８】
ある実施態様で患者の症状が改善する場合、投与される薬物の量は一時的に減少し、または一時的に一定期間中断（すなわち、「休薬」）されるかもしれない。特定の実施態様において、休薬の長さは２日〜１年であり、ほんの一例として、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間または２８日間より多くの日数を含む。休薬の間の用量の減少割合は、ほんの一例として、１０％−１００％であり、単なる例示として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％および１００％を含む。
【０３９９】
患者がＰＬＡの活性が強化されること、例えば創傷治癒を助成することを必要とする状況を提示する、ある実施態様にて、投与される薬物の用量は、一時的に減らされても、あるいは一時的に特定の期間中断（すなわち、「薬物ダイバージョン」）されてもよい。特定の実施態様において、薬物ダイバージョンの期間は２日〜１年であり、ほんの一例として、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間または２８日間より長い期間を含む。薬物のダイバージョンの間の用量の減少割合は、ほんの一例として、１０％−１００％であり、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％および１００％を含む。ＬＰＡの活性の強化を必要とする状況が一旦和らいだならば、所望により通常の投与計画に戻してもよい。
【０４００】
患者の症状の改善が認められれば、必要に応じて、維持用量が投与される。その後で、特定の実施態様にて、投与量または投与頻度あるいはその両方は、症状の関数として、疾患、障害または症状の改善が保持されるレベルにまで減少する。しかしながら、ある実施態様にて、患者は症状の再発に対して長期間をベースとする間欠的治療を必要とする。
【０４０１】
そのような量に対応する所定の薬剤の量は、個々の化合物、疾患、症状およびその重度、治療を必要とする対象または宿主の固有性（例えば、体重、性別）などの因子に応じて変化するが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療される症状および治療される対象または宿主を含む、その場合を取り巻く個々の状況に従って決定され得る。しかしながら、一般に、成人を治療するのに利用される用量は、典型的には、０.０１ｍｇ−５０００ｍｇ／日の範囲にある。一の態様において、成人の治療に使用される用量は約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日である。一の実施態様において、所望の用量は、都合よくは、単回用量にて、または同時に（または短時間のうちに）あるいは適当な間隔で、例えば一日に２回、３回、４回またはそれ以上に細分割した回数の用量で服用される。
【０４０２】
一の実施態様において、本願明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に適する一日の投与量は、約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。特定の実施態様にて、限定されないが、ヒトを含む、大型の哺乳動物にて示唆される一日の投与量は約０.５ｍｇないし約１０００ｍｇであり、都合よくは、限定されないが、一日に４回までを含む、細分割された用量にて投与される。一の実施態様において、一日の投与量は持続放出形態にて投与される。ある実施態様にて、経口投与に適する単位剤形は、約１ないし５００ｍｇの活性成分を含む。他の実施態様にて、一日の投与量または剤形にて活性な量は、個々の治療計画に関する多くの可変数に基づき、ここに示される範囲よりも下であるか、または上である。種々の実施態様にて、日用量および単位剤形は、限定されないが、使用される化合物の活性、治療される疾患または症状、投与方法、個々の対象の要件、治療される疾患または症状の重度、および顧問医の判断を含む、多数の可変数に基づき変動する。
【０４０３】
かかる治療計画の毒性および効能は、限定されないが、ＬＤ５０およびＥＤ５０の測定を含む、細胞培養または実験動物での標準的薬理操作により決定される。毒性と治療作用の間の用量割合は治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の間の割合として表される。ある実施態様にて、細胞培養アッセイおよび動物実験から得られるデータは、ヒトを含む哺乳動物にて使用される治療的に効果的な一日の投与量の範囲および／または治療的に効果的な単位投与量を系統立てて説明するのに使用される。ある実施態様にて、ここに記載の化合物の一日の投与量は、毒性が最小限であるＥＤ５０を含む、一連の血中濃度の範囲内にある。ある実施態様にて、一日の投与量範囲および／または単位投与量は、利用される剤形および使用される投与経路に応じてこの範囲内で変化する。
【０４０４】
患者の選択
ＬＰＡ介在性疾患または症状を予防または治療することに関する上記したいずれかの態様にて、さらなる実施態様は、ＬＰＡ受容体遺伝子ＳＮＰについてスクリーニングすることで患者を同定することを含む。ＬＰＡ１のプロモータ領域にあるＳＮＰは２種の独立した集団にて膝骨関節炎との有意な関係を示した（Mototaniら、Hum. Mol. Genetics、17（12）（2008））。さらには、関心のある組織でのＬＰＡ受容体の発現の増加に基づいて患者を選択することもできる。例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、Ｂ−リンパ球アポトーシスの遮断の結果として生じる、末梢血、骨髄およびリンパ系器官におけるＣＤ１９＋／ＣＤ５＋Ｂ−リンパ球の蓄積により特徴付けられる。ＬＰＡはあるＣＬＬ細胞をアポトーシスより保護することができ、ＬＰＡにより保護される細胞は高レベルのＬＰＡ１ｍＲＮＡを有する。ある実施態様にて、ＣＬＬ患者はＬＰＡ１Ｒの発現に基づいて選択される。ＬＰＡ受容体発現は、以下に限定されないが、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、フローサイトメトリー、（小分子ラジオリガンドまたはＰＥＴリガンドを用いる）オートラジオグラフィーを含む、方法により決定される。ある実施態様にて、質量分析により測定される血清または組織ＬＰＡの濃度に基づいて患者は選択される。ＬＰＡ濃度は卵巣癌腹水およびある乳癌浸出液中で高い。ある実施態様にて、患者は上記したマーカー（高いＬＰＡ濃度および高いＬＰＡ受容体発現）の組み合わせに基づいて選択される。
【０４０５】
併用療法
ある場合には、少なくとも１つの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、もう一つ別の治療剤と併せて投与することが考えられる。単なる例示として、本発明の化合物の一を服用した患者が経験する副作用の一が炎症である場合、抗炎症剤を第一の治療剤と併用して投与することが考えられる。あるいはもう一つ別の例にて、患者がＬＰＡ受容体の拮抗作用が有害である可能性がある状況に置かれており、例えば、患者が負傷している場合には、ＬＰＡ受容体の拮抗作用は創傷治癒の遅れをもたらすかもしれない。そのような場合には、ある実施態様にて、患者は、既存の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の投与と合わせて、局所的創傷治癒剤を（創傷部位に）投与することにより利益を受ける。
【０４０６】
あるいは、一の実施態様において、ここに記載の化合物の一の治療的有効性は、補助剤（すなわち、補助剤自体が最小限の治療的有用性を有してもよいが、もう一つ別の治療剤との併用にて、患者に対する治療的有用性は全体として強化される）の投与により強化される。あるいは、ある実施態様にて、患者が経験する利益はここに記載の化合物の一を、治療的利益をも有する、もう一つ別の治療剤（治療計画をも包含する）と一緒に投与することで強化される。
【０４０７】
一の特定の実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、第二の治療剤と共同して投与され、ここで式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および第二の治療剤は治療される疾患、障害または症状の異なる態様を制御し、それによりいずれかの治療剤を単独で投与するよりも全体としてより大きな利益を提供する。
【０４０８】
ともかく、治療される疾患、障害または症状に関係なく、患者が経験する全体としての利益は、単純に２種の治療剤の相加であってもよく、あるいは患者は相乗的利益を経験してもよい。
【０４０９】
ある実施態様にて、本願明細書に開示の化合物の異なる治療的に有効な投与量は、ここに開示の化合物が付加的に治療的に有効な薬剤、補助剤等などの一または複数の付加剤と併用して投与された場合に、医薬組成物の処方にて、および／または治療計画にて使用されるであろう。併用治療計画にて用いるための薬物および他の剤の治療的に有効な投与量は、それ自体が活性である上記した薬物等と同様の手段により決定され得る。さらには、本願明細書に記載の防止／治療の方法は、メトロノーム投与、すなわち、毒性の副作用を最小限とするために、より頻繁に、より小用量にて付与する投与を用いることを包含する。ある実施態様にて、併用治療計画は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の投与を、本願明細書に記載の第二の剤で治療する前に、間に、または後に開始し、第二の剤で処置する間はいつでも、あるいは第二の剤での治療を終えた後も続ける、治療計画を包含する。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびに併用にて使用される第二の剤が、同時に、または別々の時期に、および／または治療期間の間に短いまたは長い間隔で投与される、治療も包含する。併用治療はさらに、種々の時点で開始し、停止して患者の臨床管理を補助する、定期的な治療を包含する。
【０４１０】
併用療法用の組成物および方法が本願明細書にて提供される。一の態様によれば、本願明細書に開示の医薬組成物は、ＬＰＡ依存性であるか、ＬＰＡ介在性症状を治療するのに使用される。
【０４１１】
緩和が求められる症状を治療、防止または改善する投与計画は種々の要因に従って修飾されることが理解される。これらの要因は、対象が罹患している疾患、障害または症状、ならびに対象の年齢、体重、性別、食事および病状を包含する。かくして、ある場合には、実際に利用される投与計画は変化し、ある実施態様にて本願明細書に記載の投与計画から逸脱している。
【０４１２】
本願明細書に記載の併用療法の場合、共同して投与される化合物の投与量は、共同して用いられる薬物の型に、使用される特定の薬物に、治療される疾患または症状等に応じて変化する。付加的な実施態様にて、一または複数の他の治療剤と共同して投与される場合、本願発明の化合物は一または複数の他の治療剤と同時に、または連続して投与される。
【０４１３】
併用療法にて、複数の治療剤（その一つがここに記載の化合物の一つである）はいずれの順序でも、あるいは同時でも投与される。同時投与の場合、複数の治療剤が、ほんの一例として、単一の統一された形態にて、または複数の形態にて（例えば、単一のピルまたは２つの別々のピルとして）提供される。一の実施態様において、治療剤の一つが複数回の投与で付与され、もう一つ別の実施態様にて、２つ（あるとすれば、それ以上）が複数回の投与で付与される。同時投与以外の投与のある実施態様にて、複数回投与の間の時間は、０週から、４週未満と変化する。加えて、併用の方法、組成物および製剤は単に２種の薬剤の使用に限定されるものではなく；複数の治療剤の組み合わせも予想される。
【０４１４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、および併用治療剤は、疾患または症状が発生する前、間または後に投与され、一の化合物を含有する組成物を投与するタイミングは多様である。かくして、一の実施態様において、ここに記載の化合物は予防剤として用いられ、症状または疾患を発症しやすい対象に同時に投与されて、疾患または症状の発生を防止する。もう一つ別の実施態様において、化合物および組成物は、その徴候を発する間に、または発した後できるだけ早く、対象に投与される。特定の実施態様にて、ここに記載の化合物は、疾患または症状の罹患が検出または疑われた後、可及的速やかに、かつ疾患の治療に必要とされる期間にわたって投与される。ある実施態様にて、治療に要する期間は変化し、その治療期間は各対象の特定の要求に適合するように調節される。例えば、特定の実施態様にて、ここに記載の化合物または該化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月ないし約５年間投与される。
【０４１５】
一例として、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、ＬＰＡ合成またはシグナル伝達経路の同じ点または他の点のいずれかで作用する、ＬＰＡ合成の阻害剤またはＬＰＡ受容体アンタゴニストと組み合わせる療法は、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状を治療するのに本願発明にて包含される。
【０４１６】
併用療法にて使用される典型的な薬剤
本願明細書に記載のもう一つ別の実施態様にて、癌を含む、増殖性障害などのＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患の治療方法は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、ほんの一例としての、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化または非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金基剤化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲンツズマブ、メトトレキセート、パクリタキセル、TAXOL（登録商標）、タキソール、テモゾロマイド、チオグアニンまたはホルモンを含む一連の薬剤（抗エストロゲン、抗アンドロゲンまたはゴナドトロピン放出ホルモン類似体）、アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンまたはメルファランもしくはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブまたはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤あるいはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む、かかる治療剤により誘発される徴候または症状を治療するための薬剤より選択される、少なくとも一つの付加的な薬剤と組み合わせて投与することを特徴とする。
【０４１７】
一の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、一または複数の抗癌剤と併用して投与または処方される。ある実施態様にて、一または複数の抗癌剤はアポト−シス促進剤である。抗癌剤の例として、限定されないが、以下の薬剤：ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、あらゆるトランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連性アポトーシス誘発性リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、あらゆるトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２またはＰＤ１８４３５２、タキソテール（登録商標）などのタキソール（TAXOL）（登録商標）（パクリタキセル）およびタキソール（登録商標）のアナログが挙げられる。共通の構造的特徴として、基本となるタキサン骨格を有する化合物はまた、微小管の安定化に起因してＧ２−Ｍ期にある細胞運動を停止させる能力を有することが分かっており、ここに記載の化合物と組み合わせて癌を治療するのに有用であるかもしれない。
【０４１８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤としてのさらなる例は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ウォルトマンニンまたはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および抗体（例えば、リツキサン（RITUXAN）（登録商標））を包含する。
【０４１９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と併用して用いられる他の抗癌剤は、一または複数の以下の薬剤：アビラテロン；アバレリックス；アドリアマイシン；アクチノマイシン；アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アロプリノール；アリトレチノイン；アルトレタミン；アムボマイシン；アメタントロン酢酸；アミノグルテチミド；アミノレブリン酸；アミホスチン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アプレピタント；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンダムスチン塩酸；ベンゾドパ；ベバシズマブ；ベキサロテン；ビカルタミド；ビサントレン塩酸；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；ブレオマイシン；ブレオマイシン硫酸；ボルテゾミブ；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カルセミド；カルベチメル；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸；カルゼルシン；カペシタビン；セデフィンゴール；セツキシマブ；クロランブシル；シロルマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダサチニブ；ダウノルビシン塩酸；ダクチノマイシン；ダルベポエチンアルファ；デシタビン；デガレリックス；デニロイキンジフチトックス；デキソルマプラチン；デキストラゾキサン塩酸；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸；ドロモスタノロンプロピオン酸；ヅアゾマイシン；エダトレキセート；エフロルニチン塩酸；エルサミトルシン；エルトロンボパゴールアミン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸；エポエチンアルファ；エルブロゾール；エルロチニブ塩酸；エソルビシン塩酸；エストラムスチン；エストラムスチン ホスフェートナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドリン酸；エトプリン；エベロリムス；エキセメスタン；ファドロゾール塩酸；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フロキシウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスクイドン；ホストリエシンナトリウム；フルベストラン；ゲフィチニブ；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸；ゲムシタビン−シスプラチン；ゲムツズマブオゾガマイシン；ゴセレリン酢酸；ヒストレリン酢酸；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸；イホスファミド；イイモホシン；イブリツモマブチウレキセタン；イダルビシン；イホスファミド；イマチニブメシレート；イミクイモド；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンβ１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸；イキサベピロン；ランレオチド酢酸；ラパチニブ；レナリドミド；レトロゾール；ロイプロリド酢酸；ロイコボリンカルシウム；ロイプロリド酢酸；レバミソール；リポソームシタラビン；リアロゾール塩酸；ロメトレソールナトリウム；ロムスチン；ロゾキサントロン塩酸；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸；メゲストロール酢酸；メレンゲストロール酢酸；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトキササレン；メトプリン；メツレデパ；ミニンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシンＣ；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸；ミコフェノール酸；ナンドロロンフェンプロピオン酸；ネララビン；ニロチニブ；ノコダゾイエ；ノフェツモマブ；ノガラマイシン；オファツムマブ；オプレルベキン；オルマプラチン；オキサリプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；パリフェルミン；パロノセトロン塩酸；パミドロネート；ペグフィルグラスチム；ペメトレキセドジナトリウム；ペントスタチン；パニツムマブ；パゾパニブ塩酸；ペメトレキセドジナトリウム；プレリキサフォル；プララトレキセート；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸；ピリカマイシン；プロメスタン；ポルフィメルナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドミムスチン；プロカルバジン塩酸；プロマイシン；プロマイシン塩酸；ピラゾフリン；キナクリン；ラロキシフェン塩酸；ラスブリカーゼ；組換えＨＰＶ二価ワクチン；組換えＨＰＶ四価ワクチン；リボプリン；ログレチミド；リツキシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチム；サフィノゴール；サフィノゴール塩酸；サルグラモスチム；セムスチン；シムトラゼン；シプロイセル−Ｔ；ソラフェニブ；スパルホサトナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸；スピロムスチン；スピロプラチン；スロレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；スミチニブマレイン酸；タリソマイシン；タモキシフェンクエン酸；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸；テモゾロマイド；テモポルフィン；テムシロリムス；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；タリドミド；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トポテカン塩酸；トレミフェン；トシツモマブ；トシツモマブおよびＩ１３１ヨーダイントシツモマブ；トラスツズマブ；トレストロン酢酸；トレチノイン；トリシリビンリン酸；トリメトレキセート；トリメトレキセートグルクロン酸；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸；ウラシルマスタード；ウレデパ；バルルビシン；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン；ビンブラスチン硫酸；ビンクリスチン硫酸；ビンデシン；ビンデシン硫酸；ビネピジン硫酸；ビングリシネート硫酸；ビンロイノシン硫酸；ビノレルビン酒石酸；ビンロシジン硫酸；ビンゾリジン硫酸；ボリノスタット；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾレドロン酸；ゾルビシン塩酸を包含する。
【０４２０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と併用して使用されるさらに別の抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクホスファミド、クロランブシル等）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン等）またはトリアゼン（デカルバジン等）を包含する。代謝拮抗剤の例は、限定されないが、葉酸アナログ（例えば、メトトレキセート）またはピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を包含する。
【０４２１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と併用して使用される天然産物の例は、限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）または生物学的応答調節物質（例えば、インターフェロンアルファ）を包含する。
【０４２２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と併用して使用されるアルキル化剤の例は、限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、メイファラン等）、エチレニミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等）またはトリアゼン（デカルバジン等）を包含する。代謝拮抗剤の例は、限定されるものではないが、葉酸アナログ（例えば、メトトレキセート）またはピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を包含する。
【０４２３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と併用して使用されるホルモンおよびアンタゴニストの例は、限定されないが、アドレノ副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸、メゲストロール酢酸、メドロキシプロゲステロン酢酸）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、テストステロンプロピオン酸、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（例えば、ロイプロリド）を包含する。癌の治療または予防用のここに記載の方法および組成物に用いることのできる他の薬剤は、白金配位複合体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換ウレア（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）を包含する。
【０４２４】
微小管の安定化に起因してＧ２−Ｍ期にある細胞運動を停止させることで作用する抗癌剤の例は、限定されるものではないが、以下の市販されている薬物および開発中の薬物：エルブロゾール、ドラスタチン１０、ミボブリンイセチオン酸、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド、ＡＢＴ−７５１、アルトルヒルチン（Altorhyrtin）（アルトルヒルチンＡおよびアルトルヒルチンＣなど）、スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８およびスポンギスタチン９など）、セマドチン塩酸、エポシロン（エポシロンＡ、エポシロンＢ、エポシロンＣ、エポシロンＤ、エポシロンＥ、エポシロンＦ、エポシロンＢＮ−オキシド、エポシロンＡＮ−オキシド、１６−アザ−エポシロンＢ、２１−アミノエポシロンＢ、２１−ヒドロキシエポシロンＤ、２６−フルオロエポシロン、アウリスタチンＰＥ、ソブリドチン、ビンクリスチン硫酸、クリプトフィチン５２、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン、オンコシジンＡ１  フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ナルコシン、ナスカピン、ヘミアステルリン、バナドセンアセチルアセトネート、インダノシン  エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアエチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ、およびＺ−エリュテロビンなど）、カルバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンＢ、ジアゾナミドＡ、タクカリノリドＡ、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン、ミオセベリンＢ、レスベラスタチンリン酸ナトリウムを包含する。
【０４２５】
一の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼまたは組織プラスミノーゲンアクチベーター）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシレート）、Ｘａ因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリヌクス、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７またはＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトランまたはＢＩＢＲ１０４８と共同して投与される。
【０４２６】
ある実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、抗癌剤および／または放射線療法の使用に由来するかもしれない、吐き気または嘔吐を治療するために、制吐剤と組み合わせて使用される。
【０４２７】
制吐剤は、限定されるものではないが、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロンおよびザチセトロンなど）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェンなど）、副腎皮質ステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン等など）、ドパミンアンタゴニスト（限定されないが、ドムペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミドなど）、抗ヒスタミン（限定されないが、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなどのＨ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト）、カンナビノイド（限定されないが、カンナビス、マリノール、ドロナビノールなど）およびその他（限定されないが、トリメトベンズアミド；ジンジャー、エメトロール、プロポフォールなど）を包含する。
【０４２８】
ある実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、貧血の治療に有用な薬剤と併用して使用される。かかる貧血の治療剤は、例えば、連続赤血球生成受容体アクチベータ（エポエチン−αなど）である。
【０４２９】
ある実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、好中球減少症の治療に有用な薬剤と併用して使用される。好中球減少症の治療に有用な薬剤の例は、限定されないが、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生および機能を調節する造血成長因子を包含する。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチムを包含する。
【０４３０】
ある実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、放射線療法（または放射線治療）と組み合わせて使用される。放射線療法は、電離放射線を用いる癌または他の疾患の治療である。放射線療法は、皮膚、舌、咽頭、脳、乳房、前立腺、結腸、子宮および／または頚部の癌などの局所的固形腫瘍の治療に使用され得る。白血病およびリンパ腫（各々、造血細胞およびリンパ系の癌）の治療にも使用され得る。
【０４３１】
癌細胞に放射線を送達する方法は、腫瘍または体腔に放射性移植片を直接配置することである。このことは内部放射線療法（小線源療法、間質性照射および腔内照射が内部放射線療法の型である）とも称される。内部放射線療法を用いる場合、放射線量は小部位に集められ、患者は２、３日の間在院する。内部放射線療法は、舌、子宮、前立腺、結腸および頚部の癌に使用されることが多い。
【０４３２】
「放射線療法」または「電離放射線」なる語は、限定されるものではないが、α、βおよびγ放射線および紫外線を含め、あらゆる形態の放射線を包含する。
【０４３３】
免疫抑制剤
一の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は哺乳動物における線維症を治療または緩和するのに使用される。一の態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は一または複数の免疫抑制剤と併用して投与される。免疫抑制療法は、臨床的には、移植された臓器および組織（例えば、骨髄、心臓、腎臓、肝臓）の拒絶反応を治療または予防するのに；自己免疫疾患または最も可能性の高い自己免疫源である疾患（例えば、関節リウマチ、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、クローン病および潰瘍性大腸炎）の治療；および他の非自己免疫炎症疾患（例えば、長期制御性アレルギー喘息）および線維性症状の治療にて使用される。
【０４３４】
ある実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は副腎皮質ステロイドと一緒に投与される。ある実施態様にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、とりわけ：カルシニューリン阻害剤（限定されないが、サイクロスポリン、タクロリムスなど）；ｍＴＯＲ阻害剤（限定されないが、シロリムス、エベロリムスなど）；抗増殖剤（限定されないが、アザチオプリン、マイコフェノール酸など）；副腎皮質ステロイド（限定されないが、プレドニゾン、コルチゾン酢酸、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸、デオキシコルチコステロン酢酸、アルドステロン、ヒドロコルチゾンなど）；抗体（限定されないが、モノクローナル抗−ＩＬ−２Ｒα受容体抗体（バシリキシマブ、ダクリズマブ）、ポリクローナル抗Ｔ細胞抗体（抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）など）、Ｂ細胞アンタゴニスト、リツキシマブ、ナタリズマブと一緒に投与される。
【０４３５】
他の治療剤は、限定されるものではないが、シクロホスファミド、ペニシラミン、サイクロスポリン、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メトトレキセート、アザチオプリン、メルカプトプリン、ピリミジンアナログ、タンパク質合成阻害剤、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アトガム（ATGAM）（登録商標）、チモグロブリン、ＯＫＴ３、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サイクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、インターフェロン（ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ）、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ゴリムマブ）、レフルノミド、ゴールドチオグルコース、ゴールドチオマレエート、オーロフィン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、ラパマイシン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ＦＴＹ７２０、ならびに米国特許第７，０６０，６９７号に列挙されている剤を包含する。
【０４３６】
一の実施態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、サイクロスポリンＡ（ＣｓＡ）またはタクロリムス（ＦＫ５０６）と併用して投与される。一の実施態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、限定されないが、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）および副腎皮質ステロイド（グルココルチコイド）を含む、抗炎症剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。
【０４３７】
ＮＳＡＩＤは、限定されるものではないが、アスピリン、サリチル酸、ゲンチジン酸、コリンマグネシウムサリチル酸、コリンサリチル酸、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラック、ケトロラックトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトロラック、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナメート、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７およびＮＳ３９８など）を包含する。
【０４３８】
副腎皮質ステロイドは、限定されるものではないが、ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デソキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオチノロンアセトニド、フルオチノニド、フルコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾンブチレート、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロンおよびウロベタゾールを包含する。
【０４３９】
一の実施態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、限定されないが、ＢＡＹ  ｕ９７７３（ＥＰ０７９１５７６；１９９７年８月２７日公開を参照のこと）、ＤＵＯ−ＬＴ（Tsujiら、Org. Biomol. Chem.、1、3139-3141、2003を参照のこと）、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランクラスト、およびその誘導体またはアナログと組み合わせて投与される。
【０４４０】
他の併用療法
本願明細書に記載のもう一つ別の実施態様にて、アテローム性動脈硬化症などのＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患の治療のための方法は、本発明の化合物、医薬組成物または医薬を、少なくとも１つの、ほんの一例としての、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、限定されるものではないが、ロバスタチン；シンバスタチン；ジヒドロキシオープン酸シンバスタチン、特にそのアンモニウムまたはカルシウム塩；プラバスタチン、特にそのナトリウム塩；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩；アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩；ニスバスタチン、ＮＫ−１０４とも称される；ロスバスタチンを含む、そのラクトン化またはジヒドロキシオープン酸の形態のスタチンおよびその医薬的に許容される塩およびエステル）；脂質改変作用および他の医薬的活性の両方を有する薬剤；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；エゼチミベなどのコレステロール吸収阻害剤；コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５およびＣＰ５２９、４１４；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレン合成酵素阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られている）；アシル−補酵素Ａ：ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ−１および−２の二元的阻害剤を含む、コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ｍイクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸金属イオン封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘発剤；血小板凝集阻害剤、例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン；通常、グリタゾンと称される化合物、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンを含み、チアゾリジンジオンとして知られる構造群の範囲に含まれる化合物を含む、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、ならびにチアゾリジンジオンの構造群の範囲外にあるＰＰＡＲγアゴニスト；クロフィブラート、微小化フェノフィブラートおよびゲムフィブロジルを含むフェノフィブラートなどのＰＰＡＲαアゴニスト；ＫＲＰ−２９７としての知られている、５−［（２、４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−ベンズアミドなどのＰＰＡＲ二元性α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られている）およびＨＣｌ塩などのその医薬的に許容される塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られている）；葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミンなどのその医薬的に許容される塩またはエステル；ビタミンＣおよびＥおよびベータカロテンなどの抗酸化性ビタミン；ベータ遮断剤；ロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピンおよびジルチアゼムなどのカルシウムチャンネルブロッカー；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を亢進する薬剤；阻害剤およびアゴニストの両方を含むＦＸＲおよびＬＸＲリガンド；アレンドロネートナトリウ��などのビスホスホネート化合物；およびロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤より選択される付加的な薬剤と組み合わせて、患者に投与されることを特徴とする。
【０４４１】
本願明細書に記載もう一つ別の実施態様にて、発作の療法などの、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患を治療するための方法は、本発明の化合物、医薬組成物または医薬を、少なくとも１つの、単なる例示としての、ＣＯＸ−２ 阻害剤；Ｎ−（３−（アミノメチル）ベンジル）アセタミジンなどの酸化窒素シンターゼ阻害剤；ファスジルなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤；カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンを含むアンジオテンシンＩＩ型−１受容体アンタゴニスト；グリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害剤；クロベネチンを含むナトリウムまたはカルシウムチャンネルブロッカー；ＳＫＢ２３９０６３を含むｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤；イスボグレル、オザグレル、リドグレルおよびダゾキシベンを含むトロンボキサンＡＸ−シンセターゼ阻害剤；ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシオープン酸シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ニスバスタチンおよびロスバスタチンを含むスタチン（ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤）；神経保護剤、例えばフリーラジカル消去剤、カルシウムチャンネルブロッカー、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子、エダラボン、ビタミンＣ、トロロックス、シチコリンおよびミニサイクリンなどの酸化防止剤、および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸などの反応性星状阻害剤；プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロールおよびアセブトロールなどのベータアドレナリン作動性遮断剤；メマンチンを含むＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；トラキソプロジルなどのＮＲ２Ｂアンタゴニスト；５−ＨＴ１Ａアゴニスト；チロフィバンおよびラミフィバンを含む受容体血小板フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト；トロンビン阻害剤；アルガトロバンなどの抗血栓剤；エナラプリルなどの降圧剤；シクランデレート；ノシセプチンアンタゴニストなどの血管拡張薬；ＤＰＩＶアンタゴニスト；ＧＡＢＡ５逆アゴニスト；および選択的アンドロゲン受容体修飾因子より選択される付加的な薬剤と組み合わせて、患者に投与されることを特徴とする。
【０４４２】
本願明細書に記載のもう一つ別の実施態様にて、間質性膀胱炎の療法などの、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患の治療方法は、本発明の化合物、医薬組成物または薬物を、ほんの一例としての、ジメチルスルホキシド、オマリズマブおよびペントサンポリサルフェートより選択される少なくとも一つの付加的な薬剤と共同して患者に投与することを含む。
【０４４３】
本願明細書に記載のさらにもう一つ別の実施態様にて、呼吸器障害（例えば、喘息、ＣＯＰＤおよび鼻炎）の療法などの、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患の治療方法は、本発明の化合物、医薬組成物または薬物を、ほんの一例としての、呼吸器疾患の治療に使用される少なくとも一つの薬剤と共同して投与することを含む。呼吸器疾患の治療に使用される薬剤は、限定されないが、気管支拡張剤（例えば、交感神経様作用剤およびキサンチン誘導体）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、ロイコトリエン修飾因子、経鼻用うっ血除去剤、呼吸器酵素、肺表面活性剤、抗ヒスタミン（例えば、メピラミン（ピリラミン）、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、フェニラミン、クロラフェナミン（クロルフェニラミン）、デキシクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、セチリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、ロラタジン、デスロラチジン、プロメタジン、アリメマジン（トリメプラジン）、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパラジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン）、粘液溶解剤、副腎皮質ステロイド、抗コリン作用剤、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰剤、アルブテロール、エフェドリン、エピネフリン、ホモレロール、メタプロテレノール、テルブタリン、ブデソニド、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸、トリアムシノロンアセトニド、臭化イプラトロピウム、シュードエフェドリン、テオフィリン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、アンブリセンタン、ボセンタン、エンラセンタン、シタクスセンタン、テゾセンタン、イロプロスト、トレプロスチニル、ピリフェニドン、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＰＡ）阻害剤、ＦＬＰＡ修飾因子および５−ＬＯ阻害剤を包含する。
【０４４４】
本願明細書に記載の特定の実施態様にて、喘息および／またはＣＯＰＤの療法などの、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患の治療方法は、抗炎症薬を患者に投与することを含む。ある実施態様にて、喘息および／またはＣＯＰＤの療法などの、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患の治療方法は、本発明の化合物、医薬組成物または薬物を、限定されないが、エピネフリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、気管支拡張剤、グルココルチコイド、ロイコトリエン修飾剤、肥満細胞安定化剤、キサンチン、抗コリン作動剤、β−２アゴニスト、ＦＬＰＡ阻害剤、ＦＬＰＡ修飾因子または５−ＬＯ阻害剤より選択される少なくとも一つの付加的な剤と共同して患者に投与することを含む。β−２アゴニストは、限定されないが、短時間作用性β−２アゴニスト（例えば、サルブタモール（アルブテロール）、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロールおよびビトルテロールメシレート）および長時間作用性β−２アゴニスト（例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バムブテロールおよびクレンブテロール）を包含する。ＦＬＰＡ阻害剤および／またはＦＬＰＡ修飾因子は、限定されないが、３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、ＭＫ−８８６、ＭＫ−０５９１、ＢＡＹ−ｘ１００５ならびに米国特許公開番号２００７／０２２５２８５、２００７／０２１９２０６、２００７／０１７３５０８、２００７／０１２３５２２および２００７／０１０５８６６（その各々を出典明示により本願明細書の一部とする）に記載の化合物を包含する。グルココルチコイドは、限定されないが、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾンおよびモメタゾンを包含する。抗コリン作用剤は、限定されないが、イプラトロピウムおよびチオトロピウムを包含する。マスト細胞安定化剤は、限定されないが、クロモグリケートおよびネドクロミルを包含する。キサンチンは、以下に限定されないが、アミノフィリン、テオブロミンおよびテオフィリンを包含する。ロイコトリエンアンタゴニストは、限定されないが、モンテルカスト、トメルカスト、プランルカストおよびザフィルルカストを包含する。５−ＬＯ阻害剤、限定されないが、ジレウトン、ＶＩＡ−２２９１（ＡＢＴ７６１）、ＡＺ−４４０７およびＺＤ−２１３８および米国特許公開番号２００７／０１４９５７９、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００７／０１６７８４に見られる化合物を包含する。
【０４４５】
本願明細書に記載のもう一つ別の特定の実施態様にて、アレルギー疾患または症状の療法などの、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患の治療方法は、本発明の化合物、医薬組成物または薬物を、患者に、ほんの一例として、抗ヒスタミン、ロイコトリエンアンタゴニスト、副腎皮質ステロイドおよびうっ血除去剤より選択される少なくとも一つの付加的な作用剤と合わせて投与することを特徴とする。ロイコトリエンアンタゴニストは、限定されないが、モンテルカスト、トメルカスト、プランルカストおよびザフィルルカストを包含する。
【０４４６】
一の態様において、本願明細書に記載のＬＰＡ受容体アンタゴニストはは、限定されるものではないが、併用吸入剤（フルチカゾンとサルメテロールの経口用吸入剤（例、ADVAIR（登録商標））；吸入用β−２アゴニスト（アルブテロール吸入剤；アルブテロール噴霧器用溶液；ホルモテロール；イソプロテレノール経口用吸入剤；レバルブテロール；メタプロテレノール吸入剤；ピルブテロール酢酸経口吸入剤；サルメテロールエアロゾル吸入剤；サルメテロール粉末吸入剤；テルブタリン吸入剤）；吸入用副腎皮質ステロイド（ベクロメタゾン経口吸入剤；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入剤；フルニソリド経口吸入剤；フルチカゾン吸入用エアロゾル；経口吸入用フルチカゾン粉末；モメタゾン吸入粉末；トリアムシノロン経口吸入剤）；ロイコトリエン修飾剤（モンテルカスト；ザフィルクカスト；ジレウトン）；マスト細胞安定化剤（クロモリン吸入剤；ネドクロミル経口吸入剤）；モノクローナル抗体（オマリズマブ）；経口β−２アゴニスト（アルブテロール経口シロップ；アルブテロール経口錠剤；メタプロテレノール；テルブタリン）；気管支拡張剤（アミノフィリン；オクストリフィリン；テオフィリン）を含む、喘息の治療に使用される一または複数の薬剤と共同して投与される。
【０４４７】
一の態様において、本願明細書に記載のＬＰＡ受容体アンタゴニストは、限定されないが、抗ヒスタミンとうっ血除去剤の併用剤（セチリジンとシュードエフェドリン；デスロラタジンとシュードエフェドリンＥＲ；フェキソフェナジンとシュードエフェドリン；ロラタジンとシュードエフェドリン）；抗ヒスタミン（アゼラスチン経鼻スプレー；ブロムフェニラミン；ブロモフェニラミン経口懸濁液；カルビノキサミン；セチリジン；クロルフェニラミン；クレマスチン；デスロラタジン；デキサクロルフェニラミンＥＲ；デキサクロルフェニラミン経口シロップ；ジフェンヒドラミン経口剤；フェキソフェナジン；ロラタジン；プロメタジン）；うっ血除去剤（シュードエフェドリン）；ロイコトリエン修飾剤（モンテルカスト；モンテルカスト顆粒剤）；経鼻抗コリン作動剤（イプラトロピウム）；経鼻副腎皮質ステロイド（ベクロメタゾン経鼻吸入剤；ブデソニド経鼻吸入剤；フルニソリド経鼻吸入剤；フルチカゾン経鼻吸入剤；モメタゾン経鼻スプレー；トリアムシノロン経鼻吸入剤；トリアムシノロン経鼻スプレー）；経鼻用うっ血除去剤（フェニレフリン）；経鼻用マスト細胞安定化剤（クロモリン経鼻スプレー）を含む、アレルギーの治療に使用される、一または複数の薬剤と共同して投与される。
【０４４８】
一の態様において、本願明細書に記載のＬＰＡ受容体アンタゴニストは、限定されるものではないが、抗コリン作動剤−臭化イプラトロピウム経口吸入剤；併用吸入剤（アルブテロールとイプラトロピウム（例、COMBIVENT（登録商標）、デュオネブ）；フルチカゾンとサルメテロール経口吸入剤（例、ADVAIR（登録商標））；副腎皮質ステロイド（デキサメタゾン錠；フルドロコルチゾン酢酸；ヒドロコルチゾン錠；メチルプレドニゾロン；プレドニゾロン液剤；プレドニゾン経口剤；トリアムシノロン経口剤）；吸入用β−２アゴニスト（アルブテロール吸入剤；アルブテロール噴霧器用溶液；ホルモテロール；イソプロテレノール経口吸入剤；レバルブテロール；メタプロテレノール吸入剤；ピルブテロール酢酸経口吸入剤；サルメテロールエアロゾル吸入剤；サルメテロール粉末吸入剤；テルブタリン吸入剤）；吸入用副腎皮質ステロイド（ベクロメタゾン経口吸入剤；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入剤；フルニソリド経口吸入剤；フルチカゾンエアロゾル吸入剤；フルチカゾン粉末経口吸入剤；トリアムシノロン経口吸入剤）；粘液溶解剤（グアイフェネシン）；経口β−２アゴニスト（アルブテロール経口シロップ；アルブテロール経口錠；メタプロテレノール；テルブタリン）；気管支拡張剤（アミノフィリン；オクストリフィリン；テオフィリン）を含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するのに使用される一または複数の薬剤と共同して投与される。
【０４４９】
一の実施態様において、本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、吸入副腎皮質ステロイドと合わせて患者に投与される。
【０４５０】
一の実施態様において、本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物はβ２−アドレナリン作動性受容体アゴニストと合わせて患者に投与される。一の実施態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、短時間作用性β２−アドレナリン作動性受容体アゴニストと合わせて患者に投与される。一の実施態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は長時間作用性β２−アドレナリン作動性受容体アゴニストと合わせて患者に投与される。
【０４５１】
キット／製品
本願明細書に記載の治療的用途に用いるためのキットおよび製品もここに記載される。かかるキットは、バイアル、チューブ等などの一または複数の容器を収容することを特徴とする、キャリア、パッケージまたは容器からなり、その容器の各々は、ここに記載の方法にて用いられる別々の成分のの一つを含み得る。適当な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジおよび試験管を包含する。該容器は、例えば、ガラスまたはプラスチックを含む、いずれか許容れる材料で形成される。
【０４５２】
例えば、容器は、一または複数の本願明細書に記載の化合物を、所望により一の組成物にて、またはここに開示のもう一つ別の薬剤と組み合わせて含むことができる。容器は、所望により、滅菌性点検口を有してもよい（例えば、該容器は皮下注射針により穿刺可能な栓を有する静脈内溶液の袋またはバイアルであり得る）。かかるキットは、所望により、化合物と、識別記載、ラベルまたはここに記載の方法での使用に関連する指示書とを含んでもよい。
【０４５３】
キットは、典型的には、一または複数の付加的な容器を含み、その各々は、本願明細書に記載の化合物の使用についての販売および使用者の基準より望ましい、一または複数の種々の材料（所望により濃縮された形態であってもよい試薬、および／または装置など）を有するであろう。かかる材料の非限定的な例として、限定されるものではないが、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；内容物および／または使用説明を列挙するキャリア、パッケージ、容器、バイアルおよび／またはチューブ用ラベル、および／または使用説明についての添付文書が挙げられる。一連の指示書もまた、典型的には、含まれる。
【０４５４】
ラベルは容器上にあることも、容器に添付することもできる。ラベルを形成する文字、数字または他の符号が容器それ自体に貼り付け、成型、またはエッチングされている場合、ラベルは容器上にあり得、該容器も保持する貯蔵器またはキャリアの中に、ラベルが添付文書としてある場合、ラベルは該容器に添付され得る。ラベルは内容物が特定の治療用途に使用され得ることを示すように用いられ得る。ラベルは、ここに記載される方法にあるように、内容物の使用に関する方向を示し得る。
【０４５５】
実施例
これらの実施例は単なる例示として提供されるものであり、特許請求の範囲を限定するものではない。
化合物の合成
【０４５６】
実施例１
１−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１）の合成
工程１：（３−ブロモ−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル
【化２５】
2014508111.tif 000029
３−ブロモ−ピリジン−４−イルアミン（０.５５ｇ、３.２ミリモル）をトルエン（２ｍＬ）に溶かし、次にヒューニッヒ塩基（１.１ｍＬ、６.４ミリモル）およびホスゲン（トルエン中１.９Ｍ、１.８ｍＬ、３.５ミリモル）を加えた。 １−（２−クロロ−フェニル）−エタノール（０.５ｇ、３.２ミリモル）／トルエン（３ｍＬ）を加え、反応物を１００℃で２.５時間加熱し、その際には分析用ＬＣＭＳによって出発物質は観察されなかった。該反応物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの後処理に付し、ついでシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物を得た。
【０４５７】
工程２：［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−カルバミン酸 １−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル
【化２６】
2014508111.tif 000030
（３−ブロモ−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（０.１８０ｇ、０.５１ミリモル）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（０.１０４ｇ、０.７６ミリモル）および炭酸カリウム（０.２４５ｇ、１.７８ミリモル）をＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（２：１、３ｍＬ）に懸濁させた。該懸濁液をＮ２（気体）で５分間パージし、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０５８ｇ、０.０５１ミリモル）を加え、Ｎ２（気体）パージを付加的に５分間続けた。反応容器を密封し、８０℃に１時間加熱し、ついで冷却させた。反応混合液をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの後処理に供し、次にシリカゲル上で精製し、表記化合物を得た。
【０４５８】
工程３：トリフルオロ−メタンスルホン酸４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−フェニルエステル
【化２７】
2014508111.tif 000031
［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（０.２３０ｇ、０.６２ミリモル）、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（０.２６７ｇ、０.７５ミリモル）および炭酸セシウム（０.６０９ｇ、１.８７ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で一緒に混合した。反応混合液をＮ２雰囲気下で一夜攪拌し、ついでＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの後処理に付した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、表記化合物を得た。
【０４５９】
工程４：１−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
【化２８】
2014508111.tif 000032
次の出発物質：トリフルオロ−メタンスルホン酸４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−フェニルエステルおよび１−（４−ボロノフェニル）シクロプロパンカルボン酸を用い、実施例１、工程２に記載の操作に従って調製した。後処理に付した後、粗物質を分取性ＨＰＬＣを介して精製し、表記化合物を得た。
【０４６０】
実施例２
１−［２’’−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，１’；４’，１’’］テルフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２）の合成
工程１：（２−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル
【化２９】
2014508111.tif 000033
次の出発物質：２−ブロモ−フェニルアミン、ホスゲンおよび（Ｒ）−１−フェニル−エタノールを用い、実施例１、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０４６１】
工程２：（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル
【化３０】
2014508111.tif 000034
次の出発物質：（２−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステルおよび４−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、実施例１、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０４６２】
工程３：トリフルオロ−メタンスルホン酸２’−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−４−イルエステル
【化３１】
2014508111.tif 000035
次の出発物質：（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステルを用い、実施例１、工程３に記載の操作に従って調製した。ＤＭＦの代わりにアセトニトリルを溶媒として用いた。
【０４６３】
工程４：１−［２’’−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，１’；４’，１’’］テルフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
【化３２】
2014508111.tif 000036
次の出発物質：トリフルオロ−メタンスルホン酸２’−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−４−イルエステルおよび１−（４−ボロノフェニル）シクロプロパンカルボン酸を用い、実施例１、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０４６４】
実施例３
１−｛４’−［３−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−３）の合成
工程１：（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル
【化３３】
2014508111.tif 000037
次の出発物質：４−クロロ−ピリジン−３−イルアミン、ホスゲンおよび（Ｒ）−１−フェニル−エタノールを用い、実施例１、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０４６５】
工程２：［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル
【化３４】
2014508111.tif 000038
次の出発物質：（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステルおよび４−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、実施例１、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０４６６】
工程３：トリフルオロ−メタンスルホン酸４−［３−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−フェニルエステル
【化３５】
2014508111.tif 000039
次の出発物質：［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステルを用い、実施例１、工程３に記載の操作に従って調製した。ＤＭＦの代わりにアセトニトリルを溶媒として用いた。
【０４６７】
工程４：１−｛４’−［３−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
【化３６】
2014508111.tif 000040
次の出発物質：トリフルオロ−メタンスルホン酸４−［３−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−フェニルエステルおよび１−（４−ボロノフェニル）シクロプロパンカルボン酸を用い、実施例１、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０４６８】
実施例４
１−｛４’−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−４）の合成
工程１：５−（４−ブロモ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸
【化３７】
2014508111.tif 000041
５−（４−ブロモ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１.０ｇ、３.４ミリモル）をＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（５：１、６０ｍＬ）に溶かし、ついで水酸化リチウム（１.０ｇ、４１.８ミリモル）を加えた。該反応物を６０℃で１０分間加熱し、次に冷却させた。該反応物を酸性水性／ＣＨ２Ｃｌ２の後処理に付し、次に濃縮して表記化合物を得た。
【０４６９】
工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル
【化３８】
2014508111.tif 000042
５−（４−ブロモ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸（０.５ｇ、１.９ミリモル）、（Ｒ）−１−フェニル−エタノール（０.２５ｍＬ、２.０ミリモル）およびトリエチルアミン（０.５５ｍＬ、３.８ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かした。ジフェニルホスホリルアジド（０.５ｍＬ、２.３ミリモル）を加え、該反応物を８０℃に加熱した。反応をＬＣＭＳでモニター観察し、完了していた場合に冷却し、標準的な水性後処理に付した。粗製物質をシリカゲル上で精製し、表記化合物を得た。
【０４７０】
工程３：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル
【化３９】
2014508111.tif 000043
水酸化カリウム（１４.３ｇ、２５５ミリモル）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびトルエン（４０ｍＬ）に溶かした。４−ブロモフェニルアセトニトリル（５.０ｇ、２５.５ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０.４１ｇ、１.３ミリモル）を加え、１，２−ジブロモエタン（３.２５ｍＬ、３８ミリモル）を１０分間にわたって滴下して加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、ついで標準的な水性後処理に供し、濃縮して表記化合物を得た。
【０４７１】
工程４：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【化４０】
2014508111.tif 000044
１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（５ｇ、２２.５ミリモル）および水酸化カリウム（５ｇ、８９.３ミリモル）をエチレングリコール（７０ｍＬ）中に合わせ、反応液を１８０℃で４時間攪拌した。混合液をＨ２Ｏに注ぎ、酸性にし、濾過して表記化合物を得た。
【０４７２】
工程５：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化４１】
2014508111.tif 000045
１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５ｇ、２０.７ミリモル）／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を硫酸（２ｍＬ）で処理し、該反応液を７５℃で１時間攪拌した。標準的な水性後処理に付し、表記化合物を得た。
【０４７３】
工程６：１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化４２】
2014508111.tif 000046
１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３ｇ、１３ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３.３７ｇ、１６.１ミリモル）および酢酸カリウム（２.８ｇ、２９.０ミリモル）を、Ｎ２下、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中で合わせた。該溶液をＮ２で１０分間パージし、ついで（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０.５０ｇ、０.６５ミリモル）を加え、反応物を８０℃で２時間加熱した。水性後処理に付した後、該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表記化合物を得た。
【０４７４】
工程７：１−｛４’−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化４３】
2014508111.tif 000047
次の出発物質：［５−（４−ブロモ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例１、工程２に記載の操作に従って調製した。また、触媒として（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）を用いた。
【０４７５】
工程８：１−｛４’−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
【化４４】
2014508111.tif 000048
次の出発物質：１−｛４’−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例４、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０４７６】
実施例５
１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５）の合成
工程１：１−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オール
【化４５】
2014508111.tif 000049
２−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１.２５ｇ、６.７２ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。臭化３−フェニル−プロピルマグネシウム（ＴＨＦ中０.５Ｍ、２０.２ｍＬ、１０.０８ミリモル）をゆっくりと加え、反応液を０℃で１時間、ついで室温で３０分間攪拌した。反応をＴＬＣでモニター観察し、完了していた場合に１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチさせた。ＴＨＦの体積を減らし、反応液をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの後処理に供した。粗製物質をシリカゲル（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表記化合物を得た。
【０４７７】
工程２：１−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化４６】
2014508111.tif 000050
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２ｇ、６.３３ミリモル）、１−ブロモ−４−ヨード−ベンゼン（１.９７ｇ、６.９６ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１.５９ｇ、１８.９８ミリモル）をＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（２：１）に溶かした。該溶液をＮ２（気体）で１０分間パージさせ、次に（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０.５２ｇ、０.０６３ミリモル）を加え、Ｎ２（気体）をさらに５分間導入した。反応液を８０℃で４時間加熱し、ついで冷却させ、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの後処理に付した。粗製物質をシリカゲル（０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表記化合物を得た。
【０４７８】
工程３：１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化４７】
2014508111.tif 000051
次の出発物質：１−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよびビス（ピナコラト）ジボロンを用い、実施例４、工程６に記載の操作に従って調製した。
【０４７９】
工程４：１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化４８】
2014508111.tif 000052
次の出発物質：１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび１−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オールを用い、実施例５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０４８０】
工程５：１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
【化４９】
2014508111.tif 000053
１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０.２５８ｇ、０.５２ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＨ（３Ｎ水性、１.１当量）を加え、反応液を４５℃で一夜攪拌した。該反応液を濃縮乾固させ、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。該溶液を乾燥かつ濃縮させて表記化合物を得た。
【０４８１】
実施例６
１−｛４’−［２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６）の合成
工程１：１−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オール
【化５０】
2014508111.tif 000054
次の出発物質：３−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒドおよび臭化３−フェニル−プロピルマグネシウムを用い、実施例５、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０４８２】
工程２：１−｛４’−［２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化５１】
2014508111.tif 000055
次の出発物質：１−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オールおよび１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０４８３】
工程３：１−｛４’−［２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
【化５２】
2014508111.tif 000056
次の出発物質：１−｛４’−［２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例５、工程５に記載の操作に従って調製した。
【０４８４】
実施例７
１−［２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−［１，１’；４’，１’’］テルフェニル−４’’−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７）の合成
工程１：１−（２−ブロモ−フェニル）−４−フェニル−ブタン−１−オール
【化５３】
2014508111.tif 000057
次の出発物質：２−ブロモ−ベンズアルデヒドおよび臭化３−フェニル−プロピルマグネシウムを用い、実施例５、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０４８５】
工程２：１−［２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−［１，１’；４’，１’’］テルフェニル−４’’−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化５４】
2014508111.tif 000058
次の出発物質：１−（２−ブロモ−フェニル）−４−フェニル−ブタン−１−オールおよび１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例１、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０４８６】
工程３：１−［２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−［１，１’；４’，１’’］テルフェニル−４’’−イル］−シクロプロパンカルボン酸
【化５５】
2014508111.tif 000059
次の出発物質：１−［２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−［１，１’；４’，１’’］テルフェニル−４’’−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例５、工程５に記載の操作に従って調製した。
【０４８７】
実施例８
（１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸（化合物１−８）の合成
工程１：１−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オール
【化５６】
2014508111.tif 000060
次の出発物質：４−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒドおよび臭化３−フェニル−プロピルマグネシウムを用い、実施例５、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０４８８】
工程２：［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−アセトニトリル
【化５７】
2014508111.tif 000061
［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール（６.００ｇ、２６.４ミリモル）およびトリエチルアミン（４.４ｍＬ、３１.５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、−７８℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（２９.２ミリモル）を加え、該混合液を０℃で１時間攪拌した。混合液を水性後処理に付し、該反応液の容量を５０ｍＬにまで減らした。シアン化ナトリウム（３.９ｇ、７９.６ミリモル）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を加え、残りのＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去した。ついで、該反応液を７０℃で３時間加熱し、冷却し、標準的な水性後処理に付して表記化合物を得、それを次の工程にさらに精製することなく用いた。
【０４８９】
工程３：［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−酢酸
【化５８】
2014508111.tif 000062
［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−アセトニトリル（前工程から）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）に溶かした。水酸化カリウム（５.４ｇ、９６ミリモル）を添加し、反応液を加熱して一夜還流させた。冷却後、該反応液を標準的な水性後処理に付し、シリカゲル上で精製し、表記化合物を得た。
【０４９０】
工程４：［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステル
【化５９】
2014508111.tif 000063
次の出発物質：［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−酢酸を用い、実施例４、工程５に記載の操作に従って調製した。
【０４９１】
工程５：｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステル
【化６０】
2014508111.tif 000064
次の出発物質：［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステルおよびビス（ピナコラト）ジボロンを用い、実施例４、工程６に記載の操作に従って調製した。
【０４９２】
工程６：［１−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステル
【化６１】
2014508111.tif 000065
次の出発物質：｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステルおよび１−ブロモ−４−ヨード−ベンゼンを用い、実施例５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０４９３】
工程７：｛１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステル
【化６２】
2014508111.tif 000066
次の出発物質：［１−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステルおよびビス（ピナコラト）ジボロンを用い、実施例４、工程６に記載の操作に従って調製した。
【０４９４】
工程８：（１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸エチルエステル
【化６３】
2014508111.tif 000067
次の出発物質：｛１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステルおよび１−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オールを用い、実施例１、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０４９５】
工程９：（１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸
【化６４】
2014508111.tif 000068
（１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸エチルエステル（０.２４０ｇ、０.４７５ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、ついで水酸化リチウム一水和物（０.１００ｇ、２.３８ミリモル）を加えた。該反応液を室温で一夜攪拌した。該反応液を標準的な水性後処理に付し、ついでＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンでトリチュレートし、生成物を固体として得、それを濾過により回収した。
【０４９６】
実施例９
１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９）の合成
工程１：１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化６５】
2014508111.tif 000069
次の出発物質：１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび１−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オールを用い、実施例１、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０４９７】
工程２：１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
【化６６】
2014508111.tif 000070
次の出発物質：１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例４、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０４９８】
実施例１０
（１−｛４’−［５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸（化合物１−１０）の合成
工程１：１−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オール
【化６７】
2014508111.tif 000071
次の出発物質：４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドおよび臭化３−フェニル−プロピルマグネシウムを用い、実施例５、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０４９９】
工程２：（１−｛４’−［５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸エチルエステル
【化６８】
2014508111.tif 000072
次の出発物質：１−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オールおよび｛１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステルを用い、実施例５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０５００】
工程３：（１−｛４’−［５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸
【化６９】
2014508111.tif 000073
次の出発物質：（１−｛４’−［５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸エチルエステルを用い、実施例５、工程５に記載の操作に従って調製した。
【０５０１】
実施例１１
１−｛４’−［５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１）の合成
工程１：１−｛４’−［５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化７０】
2014508111.tif 000074
次の出発物質：１−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オールおよび１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０５０２】
工程２：１−｛４’−［５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
【化７１】
2014508111.tif 000075
次の出発物質：１−｛４’−［５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例５、工程５に記載の操作に従って調製した。
【０５０３】
実施例１２
（１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸（化合物１−１２）の合成
工程１：（１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸エチルエステル
【化７２】
2014508111.tif 000076
次の出発物質：１−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オールおよび｛１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステルを用い、実施例１、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０５０４】
工程２：（１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸
【化７３】
2014508111.tif 000077
次の出発物質：（１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸 エチルエステルを用い、実施例８、工程９に記載の操作に従って調製した。
【０５０５】
実施例１３
（１−｛４’−［２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸（化合物１−１３）の合成
工程１：（１−｛４’−［２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸エチルエステル
【化７４】
2014508111.tif 000078
次の出発物質：１−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オールおよび｛１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステルを用い、実施例１、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０５０６】
工程２：（１−｛４’−［２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸
【化７５】
2014508111.tif 000079
次の出発物質：（１−｛４’−［２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸エチルエステルを用い、実施例８、工程９に記載の操作に従って調製した。
【０５０７】
実施例１４
（１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸（化合物１−１４）の合成
工程１：１−（４−ブロモ−チオフェン−３−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オール
【化７６】
2014508111.tif 000080
次の出発物質：４−ブロモ−チオフェン−３−カルバルデヒドおよび臭化３−フェニル−プロピルマグネシウムを用い、実施例５、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０５０８】
工程２：（１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸エチルエステル
【化７７】
2014508111.tif 000081
次の出発物質：１−（４−ブロモ−チオフェン−３−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オールおよび｛１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステルを用い、実施例１、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０５０９】
工程３：（１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸
【化７８】
2014508111.tif 000082
次の出発物質：（１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸エチルエステルを用い、実施例４、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０５１０】
実施例１５
１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５）の合成
工程１：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化７９】
2014508111.tif 000083
次の出発物質：１−（４−ブロモ−チオフェン−３−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オールおよび１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例１、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０５１１】
工程２：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
【化８０】
2014508111.tif 000084
次の出発物質：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例８、工程９に記載の操作に従って調製した。
【０５１２】
実施例１６
１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−イソキノリン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６）の合成
工程１：１−（３−クロロ−イソキノリン−４−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オール
【化８１】
2014508111.tif 000085
次の出発物質：３−クロロ−イソキノリン−４−カルバルデヒドおよび臭化３−フェニル−プロピルマグネシウムを用い、実施例５、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０５１３】
工程２：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−イソキノリン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化８２】
2014508111.tif 000086
次の出発物質：１−（３−クロロ−イソキノリン−４−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オールおよび１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸 エチルエステルを用い、実施例１、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０５１４】
工程３：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−イソキノリン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
【化８３】
2014508111.tif 000087
次の出発物質：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−イソキノリン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例８、工程９に記載の操作に従って調製した。
【０５１５】
実施例１７
１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７）の合成
工程１：１−（３−ブロモ−ピリジン−４−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オール
【化８４】
2014508111.tif 000088
次の出発物質：３−ブロモ−ピリジン−４−カルバルデヒドおよび臭化３−フェニル−プロピルマグネシウムを用い、実施例５、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０５１６】
工程２：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化８５】
2014508111.tif 000089
次の出発物質：１−（３−ブロモ−ピリジン−４−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オールおよび１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例１、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０５１７】
工程３：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
【化８６】
2014508111.tif 000090
次の出発物質：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−ピリジン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例４、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０５１８】
実施例１８
１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１８）の合成
工程１：１−（２−ブロモ−チオフェン−３−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オール
【化８７】
2014508111.tif 000091
次の出発物質：２−ブロモ−チオフェン−３−カルバルデヒドおよび臭化３−フェニル−プロピルマグネシウムを用い、実施例５、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０５１９】
工程２：１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化８８】
2014508111.tif 000092
次の出発物質：１−（２−ブロモ−チオフェン−３−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オールおよび１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例１、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０５２０】
工程３：１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
【化８９】
2014508111.tif 000093
次の出発物質：１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例４、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０５２１】
実施例１９
（１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸（化合物１−１９）の合成
工程１：（１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸エチルエステル
【化９０】
2014508111.tif 000094
次の出発物質：１−（２−ブロモ−チオフェン−３−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オールおよび｛１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステルを用い、実施例１、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０５２２】
工程２：（１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸
【化９１】
2014508111.tif 000095
次の出発物質：（１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸エチルエステルを用い、実施例８、工程９に記載の操作に従って調製した。
【０５２３】
実施例２０
１−｛４’−［１−メチル−５−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２０）の合成
工程１：（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−アミン
【化９２】
2014508111.tif 000096
４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０.２ｇ、１.１４ミリモル）および２−クロロ−６−フェニル−ピリジン（０.３２ｇ、１.７ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、ついで水素化ナトリウム（油中６０％分散液、０.０９ｇ、２.３ミリモル）を加えた。反応液を１００℃で３０分間加熱し、次に冷却し、標準的な水性後処理に付した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ）上で精製し、表記化合物を得た。
【０５２４】
工程２：１−｛４’−［１−メチル−５−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル
【化９３】
2014508111.tif 000097
次の出発物質：（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−アミンおよび１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０５２５】
工程３：１−｛４’−［１−メチル−５−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
【化９４】
2014508111.tif 000098
次の出発物質：１−｛４’−［１−メチル−５−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例４、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０５２６】
実施例２１
１−（４’−｛５−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２１）の合成
工程１：（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９５】
2014508111.tif 000099
４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２ｇ、９.７６ミリモル）およびトリエチルアミン（１.５０ｍＬ、１０.７３ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）中で合わせた。ジフェニルホスホリルアジド（２.３１ｍＬ、１０.７３ミリモル）を加え、該反応液を室温で３時間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブタノール（１.１２ｍＬ、１１.７１ミリモル）を加え、該反応液を６０℃で一夜攪拌した。冷却後、ｔ−ＢｕＯＨを減圧下で除去し、該反応液をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの後処理に供した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）を介して精製し、表記化合物を得た。
【０５２７】
工程２：１−［４’−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化９６】
2014508111.tif 000100
次の出発物質：（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０５２８】
工程３：１−［４’−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化９７】
2014508111.tif 000101
１−［４’−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０.４９ｇ、１.１ミリモル）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、３ｍＬ）に溶かし、室温で３０分間攪拌した。反応液を濃縮乾固させし、表記化合物を塩酸塩として得た。
【０５２９】
工程４：４−（４−クロロ−フェニル）−ブタン−２−オン
【化９８】
2014508111.tif 000102
４−クロロベンジリデンアセトン（１ｇ、５.５ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、次に酸化白金（ＩＶ）（触媒量）を加えた。該混合物をＮ２（気体）で、次にＨ２（気体）でパージし、ついでＨ２雰囲気下で２時間攪拌した。該混合液をＮ２（気体）でパージし、濾過して触媒を除去した。粗製物質をシリカゲル上で精製し、表記化合物を得た。
【０５３０】
工程５：１−（４’−｛５−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化９９】
2014508111.tif 000103
１−［４’−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０.１２５ｇ、０.３４６ミリモル）および４−（４−クロロ−フェニル）−ブタン−２−オン（０.０９５ｇ、０.５２ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。酢酸（０.０３０ｍＬ、０.５２ミリモル）を少量のモレキュラ・シーブスと一緒に加え、該反応物を３０℃で一夜攪拌した。次に、シアノホウ水素化ナトリウム（０.０３３ｇ、０.５２ミリモル）を加え、該反応物を６０℃で４時間加熱した。さらなる０.５当量のシアノホウ水素化ナトリウムを添加し、反応物の加熱を１時間続けた。すべての溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの後処理に付した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで、つづいてＣＨ２Ｃｌ２中０−１０％ＭｅＯＨで）上で２回精製し、表記化合物を得た。
【０５３１】
工程６：１−（４’−｛５−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
【化１００】
2014508111.tif 000104
次の出発物質：１−（４’−｛５−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例４、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０５３２】
実施例２２
１−（４’−｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２２）の合成
工程１：１−［４’−（５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化１０１】
2014508111.tif 000105
次の出発物質：４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド および１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０５３３】
工程２：１−｛４’−［５−（１−ヒドロキシ−プロパ−２−イニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化１０２】
2014508111.tif 000106
次の出発物質：１−［４’−（５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび臭化エチニルマグネシウムを用い、実施例５、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０５３４】
工程３：１−（４’−｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化１０３】
2014508111.tif 000107
１−｛４’−［５−（１−ヒドロキシ−プロパ−２−イニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０.１７ｇ、０.４５ミリモル）およびベンジルアジド（０.０７２ｇ、０.５４ミリモル）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で合わせた。硫酸銅（ＩＩ）（０.００１ｇ、０.００５ミリモル）およびアスコルビン酸ナトリウム（０.００１ｇ、０.０５ミリモル）をＨ２Ｏ（２ｍＬ）中で合わせ、該溶液を該ＤＭＳＯ混合物に添加した。反応液を室温で１８時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの後処理に供した。シリカゲル（ヘキサン中０−７０％ＥｔＯＡｃ）上で精製し、表記化合物を得た。
【０５３５】
工程４：１−（４’−｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
【化１０４】
2014508111.tif 000108
次の出発物質：１−（４’−｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例４、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０５３６】
実施例２３
１−｛４’−［１−エチル−５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２３）の合成
工程１：１−（４−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オール
【化１０５】
2014508111.tif 000109
次の出発物質：４−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドおよび臭化３−フェニル−プロピルマグネシウムを用い、実施例５、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０５３７】
工程２：１−｛４’−［１−エチル−５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化１０６】
2014508111.tif 000110
次の出発物質：１−（４−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オールおよび１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０５３８】
工程３：１−｛４’−［１−エチル−５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
【化１０７】
2014508111.tif 000111
次の出発物質：１−｛４’−［１−エチル−５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例４、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０５３９】
実施例２４
（１−｛４’−［１−エチル−５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸（化合物１−２４）の合成
工程１：（１−｛４’−［１−エチル−５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸エチルエステル
【化１０８】
2014508111.tif 000112
次の出発物質：１−（４−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オールおよび１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０５４０】
工程２：（１−｛４’−［１−エチル−５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸
【化１０９】
2014508111.tif 000113
次の出発物質：（１−｛４’−［１−エチル−５−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸エチルエステルを用い、実施例４、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０５４１】
実施例２５
１−（４’−｛１−メチル−５−［（２−フェニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２５）の合成
工程１：１−（４’−｛１−メチル−５−［（２−フェニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化１１０】
2014508111.tif 000114
次の出発物質：１−［４’−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−フェニル−チアゾール−５−カルバルデヒドを用い、実施例２１、工程５に記載の操作に従って調製した。
【０５４２】
工程２：１−（４’−｛１−メチル−５−［（２−フェニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
【化１１１】
2014508111.tif 000115
次の出発物質：１−（４’−｛１−メチル−５−［（２−フェニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例４、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０５４３】
実施例２６
１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＡ）（化合物１−２６）の合成
工程１：１−（２−ブロモ−チオフェン−３−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オール（エナンチオマーＡ）
【化１１２】
2014508111.tif 000116
実施例１８、工程１に記載の操作に従って調製した。反応終了後に、ラセミ生成物をキラル分取性ＨＰＬＣ（ＡＤカラム、ヘキサン中１％ＥｔＯＨ、３０分間作動）を介してそのエナンチオマーに分けた。該カラムより溶出した最初のエナンチオマー（２２分）がエナンチオマーＡである。
【０５４４】
工程２：１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＡ）
【化１１３】
2014508111.tif 000117
次の出発物質：１−（２−ブロモ−チオフェン−３−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オール（エナンチオマーＡ）および１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０５４５】
工程３：１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＡ）
【化１１４】
2014508111.tif 000118
次の出発物質：１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＡ）を用い、実施例４、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０５４６】
実施例２７
１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＢ）（化合物１−２７）の合成
工程１：１−（２−ブロモ−チオフェン−３−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オール（エナンチオマーＡ）
【化１１５】
2014508111.tif 000119
実施例１８、工程１に記載の操作に従って調製した。反応終了後に、ラセミ生成物をキラル分取性ＨＰＬＣ（ＡＤカラム、ヘキサン中１％ＥｔＯＨ、３０分間作動）を介してそのエナンチオマーに分けた。該カラムより溶出した最初のエナンチオマー（２４分）がエナンチオマーＢである。
【０５４７】
工程２：１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）
【化１１６】
2014508111.tif 000120
次の出発物質：１−（２−ブロモ−チオフェン−３−イル）−４−フェニル−ブタン−１−オール（エナンチオマーＢ）および１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【０５４８】
工程３：１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＢ）
【化１１７】
2014508111.tif 000121
次の出発物質：１−｛４’−［３−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）を用い、実施例４、工程１に記載の操作に従って調製した。
【０５４９】
いくつかの実施態様にて、島津製ＬＣＭＳ２０１０Ａを用いて質量分析データ（mass spec. data）を得る。
【０５５０】
実施例２８
ヒトＬＰＡ１を安定して発現するＣＨＯ細胞系の確立
ヒトＬＰＡ１受容体をコードする１．１ｋｂのｃＤＮＡをヒト肺よりクローンした。ヒト肺ＲＮＡ（Clontech Laboratories, Inc. USA）をRETROSCRIPT（登録商標）キット（Ambion, Inc.）を用いて逆転写し、ヒトＬＰＡ１についての全長ｃＤＮＡをＰＣＲにより該逆転写反応体より得た。クローンされたヒトＬＰＡ１のヌクレオチド配列をシーケンシングすることで決定し、公開されたヒトＬＰＡ１配列（Anら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 231: 619 (1997)）と同じであることを確認した。ｃＤＮＡをｐＣＤＮＡ５／ＦＲＴ発現プラスミドにクローン中にクローンし、リポフェクタミン２０００（Invitrogen Corp.、USA）と一緒にＣＨＯ細胞にトランスフェクトした。ヒトＬＰＡ１を安定して発現するクローンをハイグロマイシンを用いて選択し、ＬＰＡに応答してＣａ流出を示す細胞であると同定した。
【０５５１】
実施例２９
ヒトＬＰＡ２を一時的に発現する細胞の産生
ヒトＬＰＡ２受容体ｃＤＮＡを含むベクターをMissouri S&T cDNA Resource Center（www.cdna.org）より入手した。ヒトＬＰＡ２についての全長ｃＤＮＡフラグメントをＰＣＲにより該ベクターから得た。クローンされたヒトＬＰＡ２のヌクレオチド配列をシーケンシングすることで決定し、公開されたヒトＬＰＡ２配列（NCBI accession number NM_004720）と同じであることを確認した。該ｃＤＮＡをｐＣＤＮＡ３．１発現プラスミド中にクローンし、Ｂ１０３細胞（Invitrogen Corp., USA）を９６−ウェルポリ−Ｄ−リジン被覆のプレートに３０，０００−３５，０００個の細胞／ウェルで０.２μｌのリポフェクタミン２０００および０.２μｇのＬＰＡ２発現ベクターと一緒に播種することで該ｃＤＮＡを該細胞にトランスフェクトさせた。ＬＰＡ誘発性Ｃａ流出についてアッセイする前に該細胞を完全培地にて一夜培養させた。
【０５５２】
実施例３０
ヒトＬＰＡ３を安定して発現するＣＨＯ細胞系の確立
ヒトＬＰＡ３受容体ｃＤＮＡを含むベクターをMissouri S&T cDNA Resource Center（www.cdna.org）より入手した。ヒトＬＰＡ３についての全長ｃＤＮＡフラグメントをＰＣＲにより該ベクターから得た。クローンされたヒトＬＰＡ３のヌクレオチド配列をシーケンシングすることで決定し、公開されたヒトＬＰＡ３配列（NCBI accession number NM_012152）と同じであることを確認した。該ｃＤＮＡをｐＣＤＮＡ５／ＦＲＴ発現プラスミドにクローンし、リポフェクタミン２０００（Invitrogen Corp., USA）を用いてＣＨＯ細胞にトランスフェクトさせた。ヒトＬＰＡ３を安定して発現するクローンをハイグロマイシンを用いて選択し、ＬＰＡに応答してＣａ流出を示す細胞であると同定した。
【０５５３】
実施例３１
ＬＰＡ１およびＬＰＡ３カルシウム流出アッセイ
ヒトＬＰＡ１またはＬＰＡ３を発現するＣＨＯ細胞を、アッセイの１または２日前に、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン被覆のプレートに、２０，０００−４５，０００個の細胞／ウェルで播種させる。該アッセイの前に、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、次に血清不含培地で一夜培養する。該アッセイの当日に、アッセイ緩衝液（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含み、２０ｍＭのＨｅｐｅｓおよび０．３％脂肪酸不含ヒト血清アルブミンを含有するＨＢＳＳ）中のカルシウム指示染料（Calcium 4、Molecular Devices）を各ウェルに加え、インキュベーションを３７℃で１時間続ける。２.５％ＤＭＳＯ中の１０μｌの試験化合物をウェルに加え、インキュベーションを室温で３０分間続ける。１０ｎＭのＬＰＡを添加することで細胞を刺激し、PLEXSTATION（登録商標）３（Molecular Devices）を用いて細胞内Ｃａ２＋を測定する。薬物滴定曲線をグラフパッド・プリズム解析に付してＩＣ５０を決定する。
【０５５４】
実施例３２
ＬＰＡ２カルシウム流出アッセイ
ＢＴ−２０ヒト乳癌細胞を、ポリ−Ｄ−リジン被覆した側壁が黒色で底部が透明のプレートに、２５，０００−３５，０００個の細胞／ウェルで播種させる。一夜培養した後に、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、次にアッセイの４−６時間前は血清を欠乏させる。該アッセイの当日に、アッセイ緩衝液（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含み、２０ｍＭのＨｅｐｅｓおよび０．３％脂肪酸不含ヒト血清アルブミンを含有するＨＢＳＳ）中のカルシウム指示染料（Calcium 5、Molecular Devices）を各ウェルに加え、インキュベーションを３７℃で１５分間続ける。２.５％ＤＭＳＯ中の２５μｌの試験化合物をウェルに加え、インキュベーションを３７℃で１５分間続ける。１００ｎＭのＬＰＡを添加することで細胞を刺激し、PLEXSTATION（登録商標）３（Molecular Devices）を用いて細胞内Ｃａ２＋を測定する。薬物滴定曲線をSYMYX（登録商標）Assay Explorer解析に付してＩＣ５０を決定する。
【０５５５】
実施例３３
ＧＴＰγＳ結合アッセイ
ＧＴＰのＬＰＡ１との結合を阻害する化合物の能力をメンブランＧＴＰγＳアッセイを介して評価する。組換えヒトＬＰＡ１受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞を、１ｍＭのＤＴＴを含有するＨｅｐｅｓ、７．４に再懸濁させ、溶解させ、７５，０００ｘｇで遠心分離に付し、膜をペレット状にする。該膜を、１ｍＭのＤＴＴおよび１０％グリセロールを含有する、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、７．４に再懸濁させる。膜（約２５μｇ／ウェル）を９６ウェルプレートのアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０μｇ／ｍｌ  サポニンおよび０．２％脂肪酸不含ヒト血清アルブミン）中にて０．１ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ、９００ｎＭ  ＬＰＡ、５μＭ  ＧＤＰおよび試験化合物と一緒に３０℃で３０分間インキュベートする。ホワットマンＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルタープレートを介する急速濾過に付して反応を終了させる。該フィルタープレートを１ｍｌの冷洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌおよび１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄して乾燥させる。次にシンチラントをプレートに加え、フィルターに保持されている放射活性をPackard TOPCOUNT（登録商標）（Perkin Elmer）で測定する。放射活性の結合全体からリガンド（９００ｎＭリガンド）の不存在下での非特異的結合を差し引いて特異的結合を決定する。薬物滴定曲線をグラフパッド・プリズム解析に供してＩＣ５０を決定した。
【０５５６】
本発明の代表的化合物についての具体的なインビトロ生物学的データを次に表示する。
【表２】
2014508111.tif 000122
Ａ＝０.３μＭ未満；
Ｂ＝０.３μＭ以上、１μＭ未満；
Ｃ＝１μＭ以上、１０μＭ未満
【０５５７】
実施例３４
ＬＰＡ１−走化性アッセイ
Ａ２０５８ヒトメラノーマ細胞の走化性をNeuroprobe CHEMOTX（登録商標）Systemプレート（８μｍ細孔径、５.７ｍｍ直径部位）を用いて測定する。フィルター部位を２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４中０.００１％フィブロネクチン（Sigma）で被覆し、乾燥させる。Ａ２０５８細胞にて２４時間血清を欠乏させ、ついでCell Stripperで収穫し、ＤＭＥＭ（０．１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））に１ｘ１０６／ｍｌの濃度で再懸濁させる。細胞を０．１％脂肪酸不含ＢＳＡを含有するＤＭＥＭ中にて等容量の試験化合物（２Ｘ）と混合し、３７℃で１５分間インキュベートする。ＬＰＡ（０．１％脂肪酸不含ＢＳＡを含有するＤＭＥＭ中に１００ｎＭ）またはベヒクルを下側チャンバーの各ウェルに加え、５０μｌの細胞懸濁液／試験化合物をCHEMOTX（登録商標）プレートの上方部に適用する。プレートを３７℃で３時間インキュベートし、ついで細胞をＰＢＳですすぎ、削り落とすことで該上方部より取り出す。フィルターを乾燥させ、ついでHEMA3（登録商標）Staining System（Fisher Scientific）で染色させる。フィルターの吸光度を５９０ｎｍで読み取り、ＩＣ５０をSYMYX（登録商標）Assay Explorerを用いて決定する。
【０５５８】
実施例３５
マウスにおけるブレオマイシン誘発性肺線維症実験
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Harlan、２５−３０ｇ）を一ケージに付き４匹収容し、試験開始の少なくとも７日間は食べ物および水へのアクセスが自由であり、環境に順化させる。訓化期に入った後、マウスをイソフルラン（１００％Ｏ２中５％）で麻酔し、硫酸ブレオマイシン（０．０１−５Ｕ／ｋｇ、Henry Schein）を気管内注入を介して投与する（Cuzzocrea, Sら、Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 292 (5) : L1095-104 (May 2007) (Epub Jan. 12, 2007）)。マウスを各ケージに戻し、実験期間の間、毎日モニター観察する。試験化合物またはベヒクルを経口、腹腔内または皮下的に毎日投与する。投薬の経路および頻度は予め決定した薬物動態的特性に基づく。ブレオマイシン注入から３、７、１４、２１または２８日経過後に、イソフルランを吸入させてすべての動物を殺す。殺してから、マウスに１ｍｌのシリンジに連結した２０ゲージの血管カテーテルを挿管する。肺を生理食塩水で洗浄し、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得、次に摘出し、その後の病理組織学的分析用に１０％中性緩衝ホルマリンに固定する。ＢＡＬＦを８００ｘで１０分間遠心分離に付し、細胞をペレット状にし、その細胞上澄を取りだし、その後のＤＣ蛋白アッセイキット（Biorad, Hercules, CA）を用いる蛋白分析、およびSircol（Biocolor Ltd, UK）を用いる可溶性コラーゲン分析のために−８０℃で凍結させる。市販されているELISAを用いて、ＢＡＬＦを、形質転換成長因子β１、ヒアルロン酸、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−７、結合組織成長因子および乳酸脱水素酵素活性を含む、炎症性、プロ線維性および組織損傷バイオマーカーの濃度について分析する。細胞ペレットをＰＢＳに再び懸濁させる。細胞数全体をHEMAVET（登録商標）血液システム（Drew Scientific、Wayne、PA.）を用いて計算し、Shandonサイトスピン（Thermo Scientific、Waltham、MA.）を用いてディファレンシャル細胞数を測定する。ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）ならびにトリクロムを用いて肺組織を染色し、肺線維症を光学顕微鏡（１０ｘ倍率）を用いる半定量的組織病理学的評点化（Ashcroft T.ら、J. Clin. Path., 41(4): 467-470 （1988））により、および光学顕微鏡を用いる肺組織断片中のコラーゲンの定量的コンピュータ支援濃度測定により決定する。データをグラフパッド・プリズムを用いてプロットし、群間の統計的差異を決定する。
【０５５９】
実施例３６
マウス四塩化炭素（ＣＣｌ４）誘発性肝線維症実験
４匹／ケージにて収容した雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Harlan、２０−２５ｇ）は、試験開始の少なくとも７日間は、食べ物および水と自由にアクセスしており、環境に順化させる。訓化期に入った後、トウモロコシ油ベヒクル（１００μｌ容量）に希釈したＣＣｌ４（１.０ｍｌ／体重ｋｇ）を腹腔内注射を介して、週に２回、８週間マウスに投与する。（Higazi, A. A.ら、Clin Exp Immunol.,152（1）：163-73（Apr. 2008）（Epub Feb.14, 2008）。対照のマウスには、等容量のトウモロコシ油ベヒクルだけを投与する。試験化合物またはベヒクルを、毎日、経口、腹腔内または皮下投与する。実験の最後に（ＣＣｌ４の最初の腹腔内注射から８週後に）、イソフルランを吸入させてマウスを殺し、その後のＡＬＴ／ＡＳＴレベルの分析用に、心穿刺を介して血液を採取する。肝臓を摘出し、その肝臓の二分の一を−８０℃で凍結させ、もう半分を光学顕微鏡（１０倍率）を用いて肝線維症を組織学的に評価するのに１０％中性緩衝化ホルマリンに固定する。肝組織均質物をSircol（Biocolor Ltd、UK）を用いてコラーゲンレベルについて分析する。固定された肝組織をヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）およびトリクロムを用いて染色し、光学顕微鏡を用いて肝組織の切片をコンピュータによる定量的コラーゲン濃度測定により測定する。血漿および肝臓組織ライゼートもまた、市販のＥＬＩＳＡを用いて、炎症の程度、プロ線維性および組織傷害生体指標、例えば、形質転換成長因子β１、ヒアルロン酸、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−７、結合組織成長因子および乳酸脱水素酵素活性について分析される。得られたデータをグラフパッドプリズム（Graphpad prism）を用いてプロットし、群間の統計学的差異を決定する。
【０５６０】
実施例３７
マウス静脈内ＬＰＡ誘発性ヒスタミン放出
マウス静脈内ＬＰＡ誘発性ヒスタミン放出実験を利用してＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体アンタゴニストのインビボでの効能を決定する。ＬＰＡ（０．１％ＦＡＦ  ＢＳＡ中３００μｇ／マウス）を静脈内投与する３０分〜２４時間前に、化合物を１０ｍｌ／ｋｇの容量にて雌ＣＤ−１マウス（体重２５−３５ｇ）に（腹腔内、皮下または経口的）投与する。ＬＰＡ投与した直後に、マウスを周囲を囲まれたPLEXIGLAS（登録商標）チャンバーに入れ、２分間にわたってイソフルランに曝す。マウスを取りだし、断頭に付し、血液をＥＤＴＡ含有の試験管に集める。ついで、血液を１０，０００ｘｇ、４℃で１０分間遠心分離に供する。血漿中のヒスタミン濃度をＥＩＡにより決定する。血漿中の薬物濃度を質量分析により決定する。血液中ヒスタミン放出の５０％阻害を達成する用量を非線形回帰分析（グラフパッド・プリズム）により算定し、ＥＤ５０としてプロットする。この用量と関連する血漿中濃度をＥＣ５０としてプロットする。
【０５６１】
実施例３８
マウス真皮血管漏出アッセイ
体重２５−３０ｇの雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（Harlan）は標準的なマウスの餌および水へのアクセスが自由であり、実験を開始する２週間前に環境に順化させる。化合物を水のベヒクル中にて３ｍｇ／ｍｌの濃度で調製し、胃管栄養により１０ｍｌ／ｋｇの容量で送達させ、３０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する。投与から３時間後に、マウスを抑制装置に入れ、尾静脈注射により静脈内にエバンスブルー色素（０．２ｍＬ、０．５％溶液）を投与する。ついで、３％イソフルラン麻酔薬を用いてマウスを麻酔し、ＬＰＡ（３０μｇ、２０μｌの脂肪酸不含ＢＳＡ中０．１％）を皮内注射させる。ＬＰＡ注射から３０分後、マウスをＣＯ２吸入により殺し、皮膚を攻撃部位より取り外し、２ｍｌのホルムアミドに一夜入れ、エバンスブルー色素を抽出させる。
【０５６２】
抽出した後、各組織サンプルについて１５０μｌのアリコートのホルムアミドを９６ウェルのプレートに入れ、光度計を用いて６１０ｎｍで読み取る。得られたデータ（ＯＤ単位）をグラフパッド・プリズムを用いてプロットする。
【０５６３】
実施例３９
マウス片側尿管閉塞腎線維症実験
４匹／ケージにて収容した雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Harlan、２５−３０ｇ）を、試験開始の少なくとも７日間は食べ物および水へのアクセスが自由であり、環境に順化させる。訓化期に入った後、マウスに左側腎臓に対して片側尿管閉塞（ＵＵＯ）術または疑似手術を施す。簡単には、上部左側を縦方向に切開し、左腎臓を暴露する。腎動脈を見つけ、６／０絹糸を動脈と尿管の間に通す。糸を尿管の周りでループにし、３回結び目を作って結び、尿管を完全にライゲートさせる。腎臓を腹部に戻し、腹筋を縫合し、皮膚を密閉する。マウスを各ケージに戻し、実験の間中、毎日モニター観察する。化合物またはベヒクルを、毎日、経口、腹腔内または皮下投与する。投薬の経路および頻度は予め決定した薬物動態的特性に基づく。ＵＵＯの手術から４、８または１４日経過後に、イソフルランを吸入させてすべての動物を殺す。殺してから、心臓に穿刺して血液を採取し、腎臓を摘出し、その半分を−８０℃で凍結させ、他の半分を光学顕微鏡（１０ｘ倍率）を用いる腎線維症の組織学的評価のために１０％中性緩衝ホルマリンに固定する。Sircol（Biocolor Ltd, UK）を用いて、腎組織ホモジネートをコラーゲンレベルについて分析する。ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）ならびにトリクロムを用いて固定した腎組織も染色し、腎線維症を光学顕微鏡を用いる肝組織断片中のコラーゲンの定量的コンピュータ支援濃度測定により決定し、腎ライゼート、血漿および腎組織ライゼート中のコラーゲン内容物も、市販されているELISAを用いて、形質転換成長因子β１、ヒアルロン酸、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、およびプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−１を含む、炎症性、プロ線維性および組織損傷バイオマーカーの濃度について分析する。得られたデータをグラフパッド・プリズムを用いてプロットし、群間の統計的差異を決定する。
【０５６４】
実施例４０
突発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患したヒトにおける臨床実験
目的
この実験の目的は、突発性肺線維症（ＩＰＦ）の患者でプラセボと比べた式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を用いる治療の効能を評価すること、およびＩＰＦの患者でプラセボと比べた式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を用いる治療の安全性を評価することである。
【０５６５】
主要転帰変数は基線から７２週目までの強制肺活量（ＦＶＣ）の推定％の絶対変化である。
【０５６６】
二次転帰評価基準は：重要なＩＰＦ関連のイベントの複合転帰；無進行生存；基線から７２週目までのＦＶＣの推定％の絶対変化のカテゴリー評価；基線から７２週目までの息切れの変化；基線から７２週目までの肺のヘモグロビン（Ｈｂ）修正の一酸化炭素拡散能力（ＤＬｃｏ）の推定％の変化；基線から７２週目までの６分間の歩行試験（６ＭＷＴ）の間の酸素飽和の変化；基線から７２週目までの高分解能（ＨＲＣＴ）評価の変化；基線から７２週目までの６ＭＷＴにて歩行した距離の変化を包含する。
【０５６７】
基準
この実験に適する患者として、次の試験対象者基準：ＩＰＦとの診断；年齢が４０〜８０歳；ＦＶＣ＞５０％推定値；ＤＬｃｏ＞３５％推定値；ＦＶＣまたはＤＬｃｏ＜９０％推定値；過去１年以内に改善なし；６分で１５０メートルの歩行が可能であり、わずか６Ｌ／分の補足酸素で飽和＞８３％を維持することを満たす患者が挙げられる。
【０５６８】
患者が次の基準：肺機能試験を受けることができない；有意な閉塞性肺疾患または気道過応答の徴候がある；治験責任医師の臨床的見解にて、７２週以内に無作為に肺移植の必要があり、それが適任であると考えられる；活性感染；肝疾患；癌または２年以内に死に至る可能性のある他の病状；糖尿病；妊娠または授乳；薬物乱用；長期ＱＴ症候群の既往歴または家族性病歴；他のＩＰＦ治療；治験を受けることができない；他のＩＰＦ治験からの離脱、のいずれかを満たす場合には、該患者は排除される
【０５６９】
患者には、プラセボまたは一定量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物（１ｍｇ／日−１０００ｍｇ／日）が経口投与される。主要転帰変数は基線から７２週目までのＦＶＣの推定％の絶対変化であろう。無作為に選択された最後の患者が７２週間の治療を受けるまで、患者は盲検治療を無作為に選択された時から受けるであろう。データモニタリング委員会（ＤＭＣ）は患者の安全性を確保するのに定期的に安全性および効能を検討するであろう。
【０５７０】
７２週目が経過した後、病気の進行（ＰＯＤ）の定義、すなわち、ＦＶＣの推定％が＞１０％の絶対減少またはＤＬｃｏの推定％が＞１５％の絶対減少である定義に合致する患者は、その盲検薬に加えて、承認されたＩＰＦ療法を受けるのに適しているであろう。承認されているＩＰＦ療法は副腎皮質ステロイド、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびＮ−アセチル−システインを包含する。
【０５７１】
実施例４１
非経口用組成物
注射（皮下、静脈内等）による投与に適する非経口用医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の水溶性塩を滅菌水に溶かし、ついで１０ｍＬの０.９％滅菌生理食塩水と混合する。該混合物を注射による投与に適する投与単位形態に配合する。
【０５７２】
もう一つ別の態様において、以下の成分を混合して注射製剤を形成する：１.２ｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、２.０ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝溶液（０.４Ｍ）、ＨＣｌ（１Ｎ）またはＮａＯＨ（１Ｍ）（適当なｐＨまで適量）、水（滅菌蒸留水）（２０ｍＬまで適量）。上記した成分は水を除きすべて一緒にされ、要すれば、必要に応じて、わずかに加熱しながら攪拌される。次に十分な量の水を加える。
【０５７３】
実施例４２
経口用組成物
経口デリバリー用医薬組成物を調製するのに、１００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を７５０ｍｇのデンプンと混合する。該混合物を、経口投与に適するハードゼラチンカプセルなどの経口投与単位に配合する。
【０５７４】
実施例４３
舌下用組成物（ハードトローチ剤）
ハードトローチ剤などのバッカル送達用医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、４２０ｍｇの粉末糖と混合し、１.６ｍＬのライトコーンシロップ、２.４ｍＬの蒸留水および０.４２ｍＬのミント抽出液と混合する。該混合物を緩やかにブレンドし、型に注ぎ、バッカル投与に適するトローチ剤を形成する。
【０５７５】
実施例４４
即時崩壊性舌下錠剤
即時崩壊性錠剤は、４８.５重量％の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、４４.５重量％の微結晶セルロース（ＫＧ−８０２）、５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース（５０μｍ）および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することにより調製される。錠剤は直接圧縮により調製される（AAPS PharmSciTech, 7（2）：E41（2006））。圧縮錠剤の重量は全体として１５０ｍｇで維持される。製剤は、その量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、そのすべての量の微結晶セルロース（ＭＣＣ）およびその量の３分の２の低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）と、３次元手動式ミキサー（lnversina、Bioengineering AG、スイス）を用いて４．５分間混合することにより調製される。ステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）のすべて、および残りの３分の１の量のＬ−ＨＰＣを添加し、３０秒間混合する。
【０５７６】
実施例４５
吸入用組成物
吸入送達用医薬組成物を調製するために、２０ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を５０ｍｇの無水クエン酸および１００ｍＬの０.９％塩化ナトリウム溶液と混合する。該混合物を、吸入投与に適する、ネブライザなどの吸入送達ユニットに配合する。
【０５７７】
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物（５００ｍｇ）を滅菌水（１００ｍＬ）に懸濁させ、Span 85（１ｇ）を加え、つづいてデキストロース（５.５ｇ）およびアスコルビン酸（１０ｍｇ）を添加する。塩化ベンズアルコニウム（１：７５０水溶液、３ｍＬ）を加え、ｐＨをリン酸緩衝液で７に調整する。該懸濁液を滅菌ネブライザにまとめる。
【０５７８】
実施例４６
直腸用ゲル組成物
直腸送達用医薬組成物を調製するのに、１００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を２.５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラベン、５ｇのグリセリンおよび１００ｍＬの精製水と混合する。ついで、得られたゲル混合物を、直腸投与に適する、シリンジなどの直腸送達ユニットに配合する。
【０５７９】
実施例４７
局所用ゲル組成物
医薬的局所用ゲル組成物を調製するのに、１００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、１.７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピルおよび１００ｍＬの精製アルコール  ＵＳＰと混合する。次に、得られたゲル混合物を、局所投与に適する、チューブなどの容器に配合する。
【０５８０】
実施例４８
点眼剤
医薬用点眼剤を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を０.９ｇのＮａＣｌと１００ｍＬの精製水中で混合し、０.２ミクロンフィルターを用いて濾過する。次に、得られた等張溶液を、経眼投与に適する、点眼容器などの眼送達ユニットに配合する。
【０５８１】
実施例４９
経鼻スプレー溶液
医薬用経鼻スプレー溶液を調製するのに、１０ｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を３０ｍＬの０.０５Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ４.４）と混合する。該溶液を各投与で１００μｌのスプレーを送達するように設計された経鼻用投与装置に入れる。
【０５８２】
本願明細書に記載の実施例および実施態様は単に例示を目的とするに過ぎず、当業者に示唆される種々の修飾または変更も本願発明の精神および範囲ならびに添付される特許請求の範囲の範囲内に含まれるものである。
【国際調査報告】
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