(57)【要約】二環式複素環化合物および治療法におけるその使用  本発明は、式（Ｉ）：2014514317.tif 000256（式中Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｐおよびＥは、本明細書で定義されるようなものである）の二環式複素環化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩またはその溶媒和物、当該化合物を含む医薬組成物、およびがんなどの疾患の治療における当該化合物の使用に関する。
2014514317.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014514317.tif 000246
の化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物であり；ここで
環Ｅは、六員環芳香族炭素環式または複素環式基を表し；
ＧおよびＪはそれぞれ、ＣまたはＮから選択され；
ＱはＣＲ４またはＮであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよび−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキルから選択され、ここで前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ３−８シクロアルキルは、１つ以上のＲａ基で置換されていてもよく；
Ｒａは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択される、
またはＲ２ａおよびＲ２ｂ基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜１０員飽和カルボシクリル基またはヘテロシクリル基を形成することができ、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１２員ヘテロシクリル）、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され、
またはＲ３ａおよびＲ３ｂ基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜１０員飽和カルボシクリル基またはヘテロシクリル基を形成することができ、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１２員ヘテロシクリル）、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８シクロアルケニルは１つ以上のＲａ基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｎ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｚ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙおよび−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、
またはＲ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子と共に、５〜６員芳香族カルボシクリルまたはヘテロシクリル環に場合によっては縮合されてもよい３〜１０員完全または部分飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリル基を形成することができ、
ここで前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂで置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚ、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｎ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｘ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｘ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２から選択され、ここで前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で置換されていてもよく；
Ｒｂはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２から選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルおよびヘテロシクリル基は１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよく；
Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、ハロゲン、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、１つ以上のハロで置換されていてもよいＣ１−６アルカノール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑおよび−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑを表し、窒素、炭素、ケイ素またはリン原子に結合している場合、ＲｘおよびＲｙは、Ｏ、Ｎ、Ｓおよび酸化型のＮまたはＳから選択される１つまたは２つの追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員の環を形成してもよく；
ＹおよびＺはそれぞれ、結合、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−、−Ｃ（＝ＣＲｘ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ−、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｓ（Ｏ）ｑ−から選択され；
ｓは０〜４の整数をそれぞれ表し；
ｎは１〜４の整数をそれぞれ表し；
ｐは０〜４の整数をそれぞれ表し；
ｑは０〜２の整数を表し；
ｍは１〜２の整数を表す、
式（Ｉ）の化合物あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
ＱがＮを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｅがピリジル、ピリダジニルまたはフェニルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｅがピリジルを表す、請求項３に記載の化合物
【請求項５】
Ｒ１が、１つ以上の、ハロゲンなどのＲａ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がメチルを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−１２カルボシクリル、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１２員ヘテロシクリル）、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの一方が水素を表し、もう一方がハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ；−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ）；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ；−（ＣＨ２）ｓ−（３〜６員ヘテロシクリル）；または−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクリル）を表し、ここで前記ヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ３ａが−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２−ピペラジニルまたは−ＣＨ２−モルホリニルなどの−ＣＨ２−（六員環飽和ヘテロシクリル）であり、ここで前記ヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｂ基（例えば＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル（メチルまたはエチル）または−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３））で置換されていてもよい、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ３ａが１つ以上のＲｂ基（例えばメチルなどのＣ１−６アルキル）で置換されていてもよい−ＣＨ２−（４−モルホリニル）である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が水素を表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｙ−Ｃ３−６カルボシクリル；−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）；−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ；または−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚから選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６およびＲ７がいずれもメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６およびＲ７基が、それらが結合している炭素原子と共に、５〜６員芳香族カルボシクリルまたはヘテロシクリル環と場合によっては縮合してもよい３〜６員完全飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリル基を形成し、ここで前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は１、２または３つのＲｂ基で置換されていてもよい、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｐが１であり、Ｒ８がハロゲン、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚから選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ｐが０である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ９が、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚまたは−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙから選択され、ここで前記カルボシクリル基またはヘテロシクリル基は、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮまたは−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚなどの、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９が、塩素、フッ素、臭素，−ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ブチル、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＦ２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−フェニル、−Ｃ（＝ＣＨ２）−フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＦ２−シクロプロピル、−ＣＦ２−シクロブチル、−ＣＦ２−ＣＨ２−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロペンテニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、−ピラゾリル、−フラニル、−チエニル、−オキサジアゾリル、−テトラゾリル、−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ピロリジニル），−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−ＣＨ２−フェニル，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）から選択され、ここで前記フェニル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニルまたはピロリジニル基は、＝Ｏ、フッ素、塩素、メチル，−ＣＮまたはメトキシなどの、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ９が、−（ＣＲｘＲｙ）１−２−シクロプロピル、−（ＣＲｘＲｙ）−シクロブチル、−（ＣＲｘＲｙ）−フェニル、エチル、プロピルまたはブチルから選択され、これらそれぞれは１つ以上のハロゲン原子（例えばフッ素）で置換されていてもよく、ここでＲｘおよびＲｙはそれぞれ、水素およびフッ素から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９が、−ＣＨ２−（４−フルオロフェニル）である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｉｃ）：
【化２】
2014514317.tif 000247
の化合物であって、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、ＵおよびＶが、請求項１〜２１のいずれか一項で定義されるものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
式（Ｉｉ）ａまたは（Ｉｉ）ｂ：
【化３】
2014514317.tif 000248
の化合物（式中、Ｒ３ａ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、請求項１〜２２のいずれか一項で定義されるものである）である、請求項１に記載の化合物あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２４】
式（Ｉｋ）ａまたは（Ｉｋ）ｂ：
【化４】
2014514317.tif 000249
の化合物（式中、Ｒ３ａ、Ｒ６、Ｒ７およびＲｂが、請求項１〜２３のいずれか一項で定義されるものである）である、請求項１に記載の化合物あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２５】
式（Ｉｍ）または（Ｉｎ）：
【化５】
2014514317.tif 000250
の化合物（式中、Ｒ９が、請求項１〜２４のいずれか一項で定義されるものである）である、請求項１に記載の化合物あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２６】
実施例１〜２６６から選択される化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物の遊離塩基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
１つ以上の治療薬とともに、請求項１〜２６のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
治療法に用いる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰなどのＩＡＰが仲介する病態または病状の予防または治療に用いる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
ＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰなどのＩＡＰを過剰発現する病態または病状の予防または治療に用いる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
本明細書に定義される病態または病状の予防または治療に用いる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
がんの予防または治療に用いる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
１つ以上（例えば１つまたは２つ）の他の治療薬（例えば抗がん剤）と組み合わせられた、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３５】
がんの予防または治療などの治療法に用いる、１つ以上（例えば１つまたは２つ）の他の治療薬（例えば抗がん剤）と組み合わせられた、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３６】
請求項１〜２６のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって：
（ａ） （ｉ） 式（ＩＩ）：
【化６】
2014514317.tif 000251
（式中Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５およびＱは、請求項１から２５の何れかに定義されるようなものであり、Ｐ１はｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル（ｔＢｏｃ）基などの好適な保護基を表す）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2014514317.tif 000252
（式中Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｐ、Ｇ、ＪおよびＥは、請求項１から２５の何れかに定義されるようなものである）の化合物と反応させ、Ｐ１保護基を除去するのに好適な脱保護反応を行うこと；または
（ｉｉ）      ＱがＮＨを表す式（Ｉ）の化合物に対し、先に定義されたような式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）：
【化８】
2014514317.tif 000253
（式中Ｒ５は、請求項１から２５の何れかに定義されるようなものであり、Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、ハロゲンなどの好適な脱離基を表す）の化合物と反応させ、続いて式（Ｖ）：
【化９】
2014514317.tif 000254
（式中Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、請求項１から２５の何れかに定義されるようなものであり、Ｐ１は、水素またはｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル（ｔＢｏｃ）基などの好適な保護基を表す）の化合物と次の反応を行い、続いてＰ１保護基を除去するのに好適な脱保護反応を行うこと；および／または
（ｂ） 式（Ｉ）の化合物の保護誘導体を脱保護すること；および／または
（ｃ） 式（Ｉ）の化合物またはその保護誘導体を、さらなる式（Ｉ）の化合物またはその保護誘導体へ相互変換すること；および
（ｄ） 場合によっては、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を形成すること
を含むプロセス。
【請求項３７】
式（Ｉ）の化合物またはその保護誘導体の、さらなる式（Ｉ）の化合物またはその保護誘導体への相互変換が、次の反応：
【化１０】
2014514317.tif 000255
（式中Ｐ１は、ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル（ｔＢｏｃ）基などの好適な保護基を表し、Ｈｅｔは、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリル基を表し、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｇ、Ｊ、Ｅおよびｐは、請求項１から２５の何れかに定義されるようなものである）、続いてＰ１保護基を除去するのに好適な脱保護反応を含む、請求項３６に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規二環式複素環化合物、当該化合物を含む医薬組成物、およびがんなどの疾患の治療における当該化合物の使用に関する。
【関連出願】
【０００２】
本出願は、２０１１年４月２１日に出願された米国仮特許出願番号第６１／４７７，７２６号および２０１１年４月２１日に出願された英国特許出願番号第１１０６８１７．８号に関連し、両出願の全内容が本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００３】
ＩＡＰファミリー
アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）のファミリーはＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＮＡＩＰ、ＩＬＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、サバイビンおよびＢＲＵＣＥ（アポロンとしても知られる）という８つのメンバーからなる。ＩＡＰファミリーのメンバーは、その８つのメンバーすべての明確な役割はいまだ完全に明らかになってはいないが、アポトーシス性酵素であるカスパーゼファミリーのメンバーを直接阻害する能力によってプログラム細胞死を阻害することが示されている。ＩＡＰファミリーのメンバーすべてに共通する構造的特徴は、バキュロウイルスＩＡＰ反復（ＢＩＲ）ドメインと呼ばれる７０アミノ酸以下の亜鉛結合折り畳みであり、これは１〜３コピー存在する。
【０００４】
ＩＡＰおよび他のタンパク質との相互作用の多くは、ＢＩＲドメイン表面の溝が仲介する。ＢＩＲドメインは、ペプチド結合特異性によって分類され得る。ＢＩＲドメインには３種類ある。タイプＩＩＩドメイン（３位（Ｐ３）のプロリンに対する特異性によりカスパーゼ（およびカスパーゼ様）ペプチドに結合できる；例えばＸＩＡＰ  ＢＩＲ３）、タイプＩＩドメイン（タイプＩＩＩドメインに似ているがプロリン要求性はない；例えばＸＩＡＰ  ＢＩＲ２）、およびタイプＩドメイン（カスパーゼまたは類似のペプチドには結合しない；例えばＸＩＡＰ  ＢＩＲ１）である（エッケルマン（Eckelman）ら、『セル・デス・アンド・ディファレンシエーション（Cell Death and Differentiation）』２００８年；１５巻：９２０〜９２８頁）。ＢＩＲはＺｎが配位した小さい（７０アミノ酸以下）ドメインであり、様々なタンパク質がＮ末端を用いてＢＩＲドメインの溝と相互作用する。ＢＩＲアンタゴニストは、カスパーゼがＢＩＲと結合するのを妨げ、したがって、カスパーゼ活性が上昇し、これによりＩＡＰの自己ユビキチン化およびプロテアソーム分解が誘導される。
【０００５】
腎臓癌、黒色素細胞腫、結腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、および前立腺癌を含む多くのがんにおいて、ＩＡＰが過剰発現しており（タム（Tamm）ら、『クリニカル・キャンサー・リサーチ（Clin. Cancer Research）』２０００年；６巻（５）：１７９６〜８０３頁）、腫瘍の増殖、病因、および化学療法や放射線療法に対する抵抗性に関与していると考えられている（タム（Tamm）２０００年）。
【０００６】
ＸＩＡＰ
ＸＩＡＰは、３つのＢＩＲドメインを有する５７ｋＤａのタンパク質であり、その第２および第３のドメインはカスパーゼおよびＲＩＮＧ型ジンクフィンガー（Ｅ３リガーゼ）と結合する。ＸＩＡＰは、ＴＡＫ１および銅の恒常性に関係する補因子であるＴＡＢ１、ＭＵＲＲ１などのライゲーション基質（バースタイン（Burstein）ら、『ヨーロピアン・モレキュラー・バイオロジー・オーガニゼーション（EMBO）』２００４年；第２３巻：２４４〜２５４頁）、カスパーゼの第２ミトコンドリア由来アクチベータ（ＳＭＡＣ）などの内在性阻害剤、およびＭＡＧＥ−Ｄ１、ＮＲＡＧＥなどの機能があまり明確でないタンパク質など、カスパーゼ以外にもいくつかのタンパク質と結合する（ジョーダン（Jordan）ら、『ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biol. Chem.）』２００１年；２７６巻：３９９８５〜３９９８９頁）。
【０００７】
ＢＩＲ３ドメインは、ミトコンドリアのカスパーゼ活性化経路におけるアピカルカスパーゼであるカスパーゼ−９に結合し、これを阻害する。ＢＩＲ３ドメイン表面の溝は、カスパーゼ−９の小サブユニットのＮ−末端と相互作用し、カスパーゼ９を、活性をもたない活性部位を有する不活性な単量体型に固定する（塩崎（Shiozaki）ら、『モレキュラー・セル』（Mol. Cell）２００３年；１１巻：５１９〜５２７頁）。
【０００８】
ＸＩＡＰはまた、カスパーゼへの結合だけでなく、他の機構によってもアポトーシスを阻害する。ＸＩＡＰは、ＴＡＫ１キナーゼおよびＪＮＫおよびＭＡＰＫシグナル伝達経路を活性化するＴＡＢ１と複合体を形成し、次にＮＦκＢを活性化する（サンナ（Sanna）ら、『モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Mol Cell Biol）』２００２年；２２巻：１７５４〜１７６６頁）。ＸＩＡＰはまた、ＮＦκＢの核への移行およびＩκＢの分解を促進することでＮＦκＢを活性化する（ホッファー−ワルビネク（Hofer-Warbinek）ら、『ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biol. Chem.）』２０００年；２７５巻：２２０６４〜２２０６８頁、レヴカウ（Levkau）ら、『サーキュレーション・リサーチ（Circ. Res.）』２００１年；８８巻：２８２〜２９０頁）。
【０００９】
ＸＩＡＰをトランスフェクトされた細胞は、様々なアポトーシス刺激に対してプログラム細胞死を妨げることができる（デュケット（Duckett）ら、『ヨーロピアン・モレキュラー・バイオロジー・オーガニゼーション（EMBO）』１９９６年；１５巻：２６８５〜２６９４頁、デュケット（Duckett）ら、『モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（MCB）』１９９８年；１８巻：６０８〜６１５頁、ブラットン（Bratton）、ルイス（Lewis）、バターワース（Butterworth）、デュケット（Duckett）およびコーエン（Cohen）、『セル・デス・アンド・ディファレンシエーション（Cell Death and Differentiation）』２００２年；９巻：８８１〜８９２頁）。
【００１０】
ＸＩＡＰは、全ての通常の組織において遍在的に発現されるが、多くの急性および慢性白血病、前立腺、肺、腎臓、および他の種類の腫瘍においてその発現が異常に増加する（バード（Byrd）ら、２００２年；フェレイラ（Ferreira）ら、２００１年；ホフマン（Hofmann）ら、２００２年；クラジェウスカ（Krajewska）ら、２００３年；シマー（Schimmer）ら、２００３年；タム（Tamm）ら、２０００年）。真性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）において、ＸＩＡＰの発現は、骨髄性単球のフランス−アメリカ−イギリス（ＦＡＢ）サブタイプＭ４／Ｍ５（Ｐ＜０．０５）およびＡＭＬの芽球における単球マーカーの発現と相関する。また、ＸＩＡＰは、通常の単球において過剰発現しているが、顆粒球においては検知できないということがわかった。ＡＭＬでは、ＸＩＡＰの発現は、細胞遺伝学的に中程度または不利な条件をもつ患者よりも、有利な条件をもつ患者において著しく低かった（ｎ＝７４；Ｐ＜０．０５）（タム（Tamm）ら、『ヘマトロジー・ジャーナル（Hematol. J.）』２００４年；５巻（６）：４８９〜９５頁）。
【００１１】
過剰発現によって細胞は多剤療法に対して抵抗性を持つようになり、また過剰発現は、ＡＭＬ、腎臓癌、黒色素細胞腫（タム（Tamm）ら、『クリニカル・キャンサー・リサーチ（Clin. Cancer Research）』２０００年；６巻：１７９６〜１８０３頁）および肺癌（ホフマン（Hofmann）ら、『ジャーナル・オブ・キャンサー・リサーチ・アンド・クリニカル・オンコロジー（J. Cancer Res. Clin. Oncology）２００２年；１２８巻（１０）：５５４〜６０頁）などの疾患における臨床転帰不良に関連する。
【００１２】
ＸＩＡＰは、５’非翻訳領域に位置する唯一の内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）配列因子によって仲介されるキャップ非依存性翻訳開始機構によって翻訳される。これにより、細胞タンパク質合成の大部分が阻害され、ＸＩＡＰのｍＲＮＡを細胞ストレス条件下で活発に翻訳することができる。ストレスに応じたＸＩＡＰの翻訳の上方制御は、放射線誘導細胞死に対する抵抗性を上昇させる（ホルシック（Holcik）ら、『オンコジーン（Oncogene）』２０００年；１９巻：４１７４〜４１７７頁）。
【００１３】
インビトロにおいて、ＲＮＡサイレンシング、遺伝子ノックアウト、ペプチドリガンド類似物質および小分子アンタゴニストなどの様々な方法によって、ＸＩＡＰの阻害が研究されており、単独療法としてアポトーシスを促進し、化学療法に対する膀胱を含む多くの種類の腫瘍の感受性が上がることが示されている（クンツェ（Kunze）ら、２００８年；２８巻（４Ｂ）：２２５９〜６３頁）。ＸＩＡＰノックアウトマウスは、メンデルの遺伝法則に則った予想される頻度で生まれ、明らかな身体的または組織学的な障害は持っておらず、寿命も標準である（ハーリン（Harlin）ら、『モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Mol Cell Biol）』２００１年；２１巻（１０）：３６０４〜３６０８頁）。このことは、ＸＩＡＰ活性の欠如が通常の組織において毒性ではないことを示し、腫瘍細胞に対する治療域を提案している。なお、ＸＩＡＰノックアウトマウスにおいてｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２レベルは上方制御され、代償機構によって病変から保護し得ることから、機能をノックアウトするには全阻害が必要かもしれないということが示唆される。同様に、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２ノックアウトマウスもまた無症状である（コンツェ（Conze）ら、『モレキュラー・バイオロジー・オブ・ザ・セル（Mol. Biol. Cell）』２００５年；２５巻（８）：３３４８〜５６頁）。ＩＡＰのうち何れか１つが欠如しても、マウスにおいて明白な表現型は生じなかったのに対し、ｃＩＡＰ２とともにｃＩＡＰ１が欠失する、またはＸＩＡＰが欠失すると、妊娠中期に胚性致死となった（ムーリン（Moulin）、『ヨーロピアン・モレキュラー・バイオロジー・オーガニゼーション・ジャーナル（EMBO J.）』、２０１２年）。
【００１４】
治療薬用標的としてのこのファミリーのメンバーの検証を行うために、ＳＭＡＣなどの内在性ＩＡＰアンタゴニストが用いられてきている。ＳＭＡＣペプチドは、腫瘍細胞の化学療法に対する感受性を上げ、異種移植片においてプラチンおよび腫瘍壊死因子α関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）との併用で、腫瘍の増殖を遅らせる（フルダ（Fulda）ら、『ネイチャー・メディシン（Nat. Med.）』２００２年；８０８〜８１５頁；ヤン（Yang）ら、『キャンサー・リサーチ（Cancer Res.）』２００３年；６３巻：８３１〜８３７頁）。
【００１５】
天然物質であるエンベリンは、天然のＳＭＡＣペプチドと同様の親和性でＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメイン表面の溝に結合する物質として同定された。エンベリンは、インビトロで細胞株のアポトーシスを誘導し、その結果、異種移植片において腫瘍の増殖を遅らせる。（ニコルフスカ−コレスカ（Nikolovska-Coleska）ら、『ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）』２００４年；４７巻（１０）：２４３０〜２４４０頁；キトラ（Chitra）ら、『ケモセラピー（Chemotherapy）』１９９４年；４０巻：１０９〜１１３頁）。
【００１６】
ＸＩＡＰアンチセンスオリゴヌクレオチドは、固形腫瘍および血液系腫瘍の治療薬として開発されてきている。このアンチセンスオリゴヌクレオチドは、インビトロでタンパク質の発現レベルを７０％以下にノックダウンし、インビボでアポトーシスを誘導して細胞の化学療法に対する感受性を上げ、腫瘍の増殖を遅らせることが示されている。この薬剤の１つであるＡＥＧ３５１１５６が、臨床試験において研究されている（ヒュー（Hu）ら、『クリニカル・キャンサー・リサーチ（Clin. Cancer Res.）２００３年；９巻：２８２６〜２８３６頁；カミングス（Cummings）ら、『ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Br. J. Cancer）』２００５年；９２巻：５３２〜５３８頁）。
【００１７】
開発されたＸＩＡＰの小分子アンタゴニストとしては、合成剤だけではなくペプチド類似物質が挙げられる。ペプチド類似物質はＢＩＲ３ドメインを標的としてＸＩＡＰに結合しているカスパーゼ−９のＳＭＡＣ分解を模倣し、化学療法に対する感受性を上げるものとしてだけでなく、単剤として様々な腫瘍細胞株においてアポトーシスの誘導を示し、臨床的にさらに研究されている（オースト（Oost）ら、『ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）』２００４年；４７巻：４４１７〜４４２６頁；サン（Sun）ら、『バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorg. Med. Chem. Lett.）』２００５年；１５巻：７９３〜７９７頁）。
【００１８】
ＢＩＲ３およびＢＩＲ２ドメインの合成小分子アンタゴニストもまた、アネキシン−Ｖ染色によってアポトーシスを誘導しＮＣＩ６０細胞株パネルの３分の１以上に対して１０μＭ未満のＩＣ５０を示すようないくつかの異なるモデルにおいて、抗腫瘍活性を示す。ＸＩＡＰアンタゴニストも、慢性リンパ性白血病細胞株５つのうち５つ、また急性骨髄性白血病細胞株５つのうち４つで、初代培養白血病細胞の用量依存的な細胞死を誘導した（シマー（Schimmer）ら、『キャンサー・セル（Cancer Cell）』２００４年；５巻：２５〜３５頁；ベレゾフスカヤ（Berezovskaya）ら、『キャンサー・リサーチ（Cancer Res.）』２００５年；６５巻（６）：２３７８〜８６頁）。
【００１９】
腫瘍細胞株においてＸＩＡＰタンパク質が高いレベルで存在することは、いくつかの抗がん剤、特にシタラビンおよび他のヌクレオシドに対する感受性と逆相関していた（タム（Tamm）ら、『クリニカル・キャンサー・リサーチ（Clin. Cancer Research）２０００年；６巻：１７９６〜１８０３頁）。ＸＩＡＰの阻害は、インビボにおける膵臓癌の２つの前臨床モデルにおいてＴＲＡＩＬ誘導抗腫瘍活性を高めた（ボグラー（Vogler）２００８年）。遺伝子発現および遺伝子導入実験により、アポトーシスを抑制するＸＩＡＰの発現が上昇することは、アノイキスに対する抵抗性および循環ヒト前立腺癌細胞の生存において重要な役割を果たしており、そのために転移が促進されることが示唆されている。小分子アンタゴニストは、このモデルにおいて抗転移活性を持つことが見出された（ベレゾフスカヤ（Berezovskaya）ら、『キャンサー・リサーチ（Cancer Res.）』２００５年；６５巻（６）：２３７８〜８６頁）。
【００２０】
ＸＩＡＰは、がんおよび他の疾患に関連した経路にも含まれることが分かっており、これらの経路もまたＸＩＡＰ標的薬によって恩恵を受けるであろう。ＸＩＡＰのＲＩＮＧフィンガードメインのＥ３リガーゼ活性により、ＴＡＢ１および上流のＢＭＰリセプター（タイプ１）のいずれにも結合可能となり、このことは、ＸＩＡＰがＴＧＦ−βを介した経路においてシグナルを出し得ることを示唆している（山口（Yamaguchi）ら、『ヨーロピアン・モレキュラー・バイオロジー・オーガニゼーション（EMBO）』１９９９年；１７９〜１８７頁）。局所接着キナーゼ（ＦＡＫ）の過剰発現によって、上方制御されているＸＩＡＰが発現することが示されている（園田（Sonoda）ら、『ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biol. Chem.）』２０００年；２７５巻：１６３０９〜１６３１５頁）。Ｅ３リガーゼは、薬剤用の標的として興味をひくものであり、ＭＤＭ２などの他のタンパク質においてこの活性を標的とする分子が開発されているところである（バシレフ（Vassilev）ら、『サイエンス（Science）』２００４年；３０３巻：８４４〜８４８頁）。
【００２１】
ＸＩＡＰリガーゼ活性の直接的または間接的な阻害はまた、がんまたは他の疾患の治療にも有用である。調節不全となったアポトーシスシグナルは、プログラム細胞死の制御においてＩＡＰの機能が阻害されることに起因し、細胞の集積に関連する障害（例えばがん、自己免疫、炎症、および再狭窄）または過度のアポトーシスによって細胞が消失する障害（例えば脳卒中、心不全や、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性、またＡＩＤＳ、局所貧血（脳卒中、心筋梗塞）および骨粗鬆症）などの多くの疾患にも関与していると考えられている。
【００２２】
ＸＩＡＰは、実験的自己免疫性脳脊髄炎における重要なアポトーシス制御因子であり、多発性硬化症（ＭＳ）などの自己免疫疾患の治療のための有力な薬理学的標的である（ムーア（Moore）ら、２００４年；２０３巻（１）：７９〜９３頁）。ＸＩＡＰのアンチセンスによるノックダウンは、ＭＳの動物モデルにおいて麻痺を治すが、このことはＸＩＡＰを標的とした治療が、また他のＩＡＰを標的とした治療もおそらく、ＭＳの治療に有用であり得ることを示唆している（ヘッブ（Hebb）ら、『カレント・ドラッグ・ディスカバリー・テクノロジーズ（Curr. Drug Disc. Tech.）』２００８年；５巻（１）：７５〜７頁）。
【００２３】
ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ−２、ＸＩＡＰ、およびサバイビンは、悪性胸膜中皮腫において過剰発現しており、培養中皮腫細胞のシスプラチンに対する抵抗性の大きな原因である。中皮腫患者において外科的腫瘍減量術前の循環ＴＮＦ−αレベルは、手術後と比べて著しく高い。ＴＮＦ−αは、ＩＡＰ−１、ＩＡＰ−２およびＸＩＡＰのｍＲＮＡおよびタンパク質レベルを上昇させる（ゴードン（Gordon）ら、２００７年）。ＮＦ−κｂの上方制御は、石綿繊維に暴露したときの炎症作用に応じて、中皮腫における生存に重要な役割をはたしている（サルトール−ビアンチ（Sartore-Bianchi）ら、２００７年）。ＩＡＰアンタゴニストはＴＮＦ−αの生存促進作用を変化させる可能性を持っている。
【００２４】
ｃＩＡＰ１および２が欠乏すると、ＴＮＦ−アルファの発現を十分に上方制御することにより自己分泌様式で作用し細胞を殺すという細胞株の能力が、ＩＡＰ活性に重要であると信じられている（グリド−ハンセン，Ｍ（Gryd-Hansen, M）、『ネイチャー・レビューズ・キャンサー（Nature Reviews Cancer）』２０１０年、１０巻（８）、５６１〜７４頁）。しかしながら、インビボにおいて、ある種の腫瘍は炎症誘発性サイトカインネットワークに囲まれており、そのためｃＩＡＰ１／２が欠乏するとアポトーシスによって細胞致死へと転換する腫瘍細胞は、ＴＮＦ−アルファ（または他の細胞死受容体サイトカインアゴニスト）が腫瘍関連マクロファージなどの腫瘍の微環境中の周囲の細胞によって、または実際には腫瘍細胞自体によってすでに産生されていることで、アポトーシスを誘発され得る。乳癌、卵巣癌、および黒色素細胞腫などのある種の腫瘍は、潜在的にＩＡＰアンタゴニストの標的となり得るこの「炎症性の表現型」を示す。
【００２５】
ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２
細胞性ＩＡＰ（ｃＩＡＰ）１および２は、３つのＢＩＲドメイン、ＲＩＮＧドメインおよびカスパーゼ動員ドメイン（ＣＡＲＤ）を有する、密接に関連したＩＡＰファミリーのメンバーである。機能的な核外移行シグナルは、細胞分化に重要であると思われるｃＩＡＰ１のＣＡＲＤドメイン内に存在する（プレンシェット（Plenchette）ら、『ブラッド（Blood）』２００４年；１０４巻：２０３５〜２０４３頁）。このＣＡＲＤドメインの存在は、ＩＡＰタンパク質ファミリーの中でｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２に特有である。この２つの遺伝子は、染色体１１ｑ２２上で前後に並んで存在し、その所与の高度な類似性は遺伝子重複によるものと考えられる。
【００２６】
ｃＩＡＰ１は、ＸＩＡＰおよびサバイビンのように腫瘍細胞株において広範に発現しており、肺癌、卵巣癌、腎臓癌、ＣＮＳ癌、および乳癌に加えて、特に大腸癌において高レベルに発現していることが分かっている（タム（Tamm）ら、『クリニカル・キャンサー・リサーチ（Clin. Cancer Res.）』２０００年；６巻：１７９６〜１８０３頁）。通常、ｃＩＡＰ２の発現はより制限されており、構造的ユビキチン化および分解がなされても、ｃＩＡＰ１によって調節されると考えられる（コンツェ（Conze）ら、『モレキュラー・バイオロジー・オブ・ザ・セル（Mol. Biol. Cell）』２００５年；２５巻（８）：３３４８〜５６頁；マホニー（Mahoney）ら、『プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（PNAS）２００８年；１０５巻：１１７７８〜１１７８３頁）。ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２がいずれも、より高いコピー数である場合もあればない場合もあるのだが、多発性肺癌において過剰発現するので、免疫組織化学およびウエスタンブロット解析によって、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２は潜在的な癌遺伝子として同定された（ディア（Dia）ら、『ヒューマン・モレキュラー・ジェネティクス（Human Mol. Genetics）』２００３年；１２巻（７）：７９１〜８０１頁）。ｃＩＡＰ１の発現レベルは、優先的に低ステージの腺癌において重要な役割をはたすと考えられる（ホフマン（Hofmann）、『ジャーナル・オブ・キャンサー・リサーチ・アンド・クリニカル・オンコロジー（J. Cancer Res. Clin. Oncology）』２００２年；１２８巻（１０）：５５４〜６０頁）。
【００２７】
ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２のレベルの上昇、および内在性阻害剤のレベルの低下は、ＸＩＡＰについて見てきたような化学療法抵抗性と関連する。ｃＩＡＰの過剰発現は、インビトロにおいてカルボプラチン、シスプラチン、およびトポイソメラーゼ阻害剤ＶＰ−１６などのＤＮＡアルキル化剤に対する抵抗性に相関することが分かっている。（タム（Tamm）ら、『クリニカル・キャンサー・リサーチ（Clin. Cancer Res.）』２０００年；６巻：１７９６〜１８０３頁）。ｃＩＡＰ１およびサバイビンのレベルは、シスプラチンおよびドキソルビシン処理後の甲状腺癌細胞において高いことが見出された。タクソールなどの化学療法に抵抗性をもつ細胞はＳＭＡＣの発現低下を示し、ミトコンドリアからのこのタンパク質の遊離量を最小にする。ｃＩＡＰ１およびサバイビンの下方制御は、シスプラチンおよびドキソルビシンの細胞毒性を上昇することが分かっており、一方、ＳＭＡＣの過剰発現はタクソールの効力を向上させた。しかしながら、ＲＮＡ干渉によるｃＩＡＰ１およびサバイビンのサイレンシングによって、ドキソルビシンおよびシスプラチンに対する感受性は回復した（ティッロ（Tirro）ら、『キャンサー・リサーチ（Cancer Res.）』２００６年；６６巻（８）：４２６３〜７２頁）。
【００２８】
ＬＢＷ２４２などのＳＭＡＣ類似体は、当初、主にＸＩＡＰを標的としていると考えられていた。しかしながら、細胞内での自己ユビキチン化によって分解の標的とされ（ヤン（Yang）ら、『ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biol. Chem.）』２００４年；２７９巻（１７）：１６９６３〜１６９７０頁）、その結果起こるアポトーシス作用に寄与し得ることが、研究によって示されている。ｃＩＡＰ１および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−アルファのＳｉＲＮＡ誘導（または刺激）は、相乗的に組み合わさり、細胞株の感受性をより高くすることが見出された（ガイザー（Gaither）ら、『キャンサー・リサーチ（Cancer Res.）』２００７年；６７巻（２４）：１１４９３〜１１４９８頁）。
【００２９】
ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２は、多様な生物学的過程、特に増殖および生存に加えて先天性免疫および適応免疫に含まれるＮＦκＢシグナル経路の重要な制御因子であることが示されている。ＮＦκＢ経路の調節解除は、肝炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、肝細胞癌、大腸癌および胃癌などの炎症およびがん、ならびに血管形成および転移に関連する（シェン（Shen）ら、『アポトーシス（Apoptosis）』２００９年；１４巻：３４８〜３６３頁）。
【００３０】
リガンドが結合すると、ＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ）は、ＴＮＦＲ関連デスドメイン（ＴＲＡＤＤ）および受容体共役タンパク質（ＲＩＰ）１を動員する。次に、ＴＲＡＦ２およびｃＩＡＰ１／ｃＩＡＰ２が動員され、大きな膜複合体を形成する。ＲＩＰ１はユビキチン化され、このポリユビキチン鎖は下流のキナーゼのドッキング部位として機能し、その結果ＮＦκＢ経路のシグナル作用が得られる（イー（Ea）ら、『モレキュラー・セル（Mol. Cell）』２００６年；２２巻：２４５〜２５７頁；ウー（Wu）ら、『ネイチャー・セル・バイオロジー（Nat. Cell Biol.）』２００６年；８巻：３９８〜４０６頁）。広範にわたる役割は複雑であり、いまだ完全に明らかになってはいないが、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２は、ＴＮＦ−アルファによるＮＦκＢシグナル調節ならびに構造性（リガンド非依存性／古典的）ＮＦκＢシグナルの主要な構成要素として同定されている（バルフォロミーフ（Varfolomeev）ら、『セル（Cell）』２００７年；１３１巻（４）：６６９〜８１頁）。ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２は、古典的ＮＦκＢ経路および別のＮＦκＢ経路のいずれも、ならびにＭＡＰＫ経路シグナル経路において機能するアダプタータンパク質であるＴＲＡＦ２に結合することが示されている（ロゼ（Rothe）ら、『セル（Cell）』２００５年；８３巻：１２４３〜１２５２頁）。ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２は、インビトロにおいて、ＲＩＰ１を直接ユビキチン化の標的とする（ベトランド（Betrand）ら、『モレキュラー・セル（Mol. Cell）２００８年；３０巻：６８９〜７００頁）。
【００３１】
ＴＮＦ−アルファは、アポトーシス、炎症、免疫応答、および細胞増殖や細胞分化などの細胞機能の多くを調節し（トレース（Trace）ら、『アニュアル・レビュー・オブ・メディシン（Annu. Rev. Med.）』１９９４年；４５巻：４９１〜５０３頁）、治療用ＩＡＰアンタゴニストはこれらの機能が影響を受ける病状において有用であり得る。
【００３２】
多くの悪性腫瘍でＴＮＦ−アルファの産生が見られ、これは腫瘍形成および／または腫瘍進行を推進するがん関連性炎症の重要な推進要因の１つである。ｃＩＡＰは、ＴＮＦ−アルファの致死効果から癌細胞を保護する。
【００３３】
ＮＡＩＰ
ＮＡＩＰは、初めて発見されたＩＡＰである（ロイ（Roy）ら、『セル（Cell）』１９９５年；８０巻：１６７〜１７８頁）。ＮＡＩＰは、ヌクレオチド結合ドメインおよびオリゴマー化ドメイン、ならびに一般に先天性免疫に関係するタンパク質に含まれるのと同様のロイシンに富んだ反復配列を有する点で、ＩＡＰの中でも独特である。ＮＡＩＰはまた、いくつかのがんにおいても過剰発現しているという指摘がある。例えば、乳癌および食道癌（根本（Nemoto）ら、『エクスペリメンタル・アンド・モレキュラー・パソロジー（Exp. Mol. Pathol.）』２００４年；７６巻（３）：２５３〜９頁）ならびにＭＳ（チョイ（Choi）ら、『ジャーナル・オブ・コリアン・メディカル・サイエンス（J. Korean Med．）』２００７年；２２巻  補遺：Ｓ１７〜２３頁；ヘッブ（Hebb）ら、『マルチプル・スクレローシス（Mult. Sclerosis）』２００８年；１４巻（５）：５７７〜９４頁）などである。
【００３４】
ＭＬ−ＩＡＰ
黒色素細胞腫アポトーシス阻害タンパク質（ＭＬ−ＩＡＰ）は、１つのＢＩＲおよびＲＩＮＧフィンガーモチーフを含む。ＭＬ−ＩＡＰは、細胞死受容体に誘導されるアポトーシスの強力な阻害剤であり、おそらくは下流のエフェクターカスパーゼの直接的な阻害剤として機能する化学療法剤である（ブシック（Vucic）ら、『カレント・バイオロジー（Curr. Biol.）』２０００年；１０巻（２１）：１３５９〜６６頁）。ＭＬ−ＩＡＰは、バキュロウイルスＩＡＰリピート含有タンパク質７（ＢＩＲＣ７）、腎臓アポトーシス阻害タンパク質（ＫＩＡＰ）、ＲＩＮＧフィンガータンパク質５０（ＲＮＦ５０）、およびライビンとしても知られている。ＭＬ−ＩＡＰのＢＩＲドメインは、進化的に保存された抗アポトーシス活性に必要な折り畳みを有する。検出できないレベルでしかＭＬ−ＩＡＰを発現しない初代培養黒色素細胞とは対照的に、黒色素細胞腫細胞株の大多数はＭＬ−ＩＡＰを高いレベルで発現することが分かっている。この黒色素細胞腫細胞は、薬物性アポトーシスに対して著しく抵抗性を有していた。ＭＬ−ＩＡＰの発現の上昇は、アポトーシス刺激に対して抵抗性を持つように黒色素細胞腫細胞を変化させ、それによって潜在的にこの悪性腫瘍の発生に寄与する。
【００３５】
ＩＬＰ−２
ＩＬＰ−２はＢＩＲＣ８としても知られており、１つのＢＩＲドメインおよびＲＩＮＧドメインを有する。ＩＬＰ−２は、正常細胞では精巣でのみ発現しており、カスパーゼ９に結合する（リヒター（Richter）ら、『モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Mol. Cell. Biol.）』２００１年；２１巻：４２９２〜３０１頁）。
【００３６】
サバイビン
サバイビンはＢＩＲＣ５としても知られており、カスパーゼ３およびカスパーゼ７のいずれも阻害するが、その主な機能はアポトーシスの調節よりもむしろ有糸分裂進行の調節である。サバイビンは紡錘体の微小管形成を促進し、細胞周期中のアポトーシスを妨げる。サバイビンによるアポトーシス阻害によって、大腸癌（川崎（Kawasaki）ら、『キャンサー・リサーチ（Cancer Res.）』１９９８年；５８巻（２２）：５０７１〜５０７４頁）およびステージ３の胃癌（ソング（Song）ら、『ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Japanese J. Clin. Oncol.）』２００９年；３９巻（５）：２９０〜２９６頁）における予後不良が予測される。
【００３７】
ＢＲＵＣＥ
ＢＲＵＣＥ（ＢＩＲリピート含有ユビキチン結合酵素）は、トランスゴルジネットワークに存在し、サバイビンに最も近い１つのＢＩＲドメインを有する表在性膜タンパク質である。ＢＲＵＣＥは３つの機構：（ｉ）ＳＭＡＣの結合、（ｉｉ）ＨｔｒＡ２プロテアーゼおよび（ｉｉｉ）カスパーゼによる切断、によって阻害される。さらに、ＢＲＵＣＥはユビキチン結合（ＵＢＣ）ドメインによってＥ２／Ｅ３ユビキチンリガーゼとしての役割をはたす。
【発明の概要】
【００３８】
本発明は式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明は、処置、特にがんの治療に有用な化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、ＩＡＰタンパク質ファミリー（ＩＡＰ）のアンタゴニスト、特にＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰ（ｃＩＡＰ１および/またはｃＩＡＰ２など）のアンタゴニストであってよく、ＩＡＰによる病状の治療に有用であり得る。
【００３９】
本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2014514317.tif 000003
の化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供され；ここで
環Ｅは、六員環芳香族炭素環式または複素環式基を表し；
ＧおよびＪはそれぞれ、ＣまたはＮから選択され；
ＱはＣＲ４またはＮであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよび−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキルから選択され、ここで前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ３−８シクロアルキルは、１つ以上のＲａ基で置換されていてもよく；
Ｒａは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択される、
またはＲ２ａおよびＲ２ｂ基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜１０員飽和カルボシクリル基またはヘテロシクリル基を形成することができ、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１２員ヘテロシクリル）、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択される、
またはＲ３ａおよびＲ３ｂ基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜１０員飽和カルボシクリル基またはヘテロシクリル基を形成することができ、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１２員ヘテロシクリル）、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８シクロアルケニルは１つ以上のＲａ基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｎ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｚ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙおよび−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択される、
またはＲ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子と共に、５〜６員芳香族カルボシクリルまたはヘテロシクリル環に場合によっては縮合されてもよい３〜１０員完全または部分飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリル基を形成することができ、
ここで前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂで置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚ、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｎ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｘ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｘ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２から選択され、ここで前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で置換されていてもよく；
Ｒｂはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２から選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルおよびヘテロシクリル基は１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよく；
Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、ハロゲン、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、１つ以上のハロで置換されていてもよいＣ１−６アルカノール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑおよび−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑを表し、窒素、炭素、ケイ素またはリン原子に結合している場合、ＲｘおよびＲｙは、Ｏ、Ｎ、Ｓおよび酸化型のＮまたはＳから選択される１つまたは２つの追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員の環を形成してもよく；
ＹおよびＺはそれぞれ、結合、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−、−Ｃ（＝ＣＲｘ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ−、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｓ（Ｏ）ｑ−から選択され；
ｓは０〜４の整数をそれぞれ表し；
ｎは１〜４の整数をそれぞれ表し；
ｐは０〜４の整数をそれぞれ表し；
ｑは０〜２の整数を表し；
ｍは１〜２の整数を表す。
【００４０】
本発明のさらなる態様において、本明細書に記載されるような疾患または病状の予防または治療に用いる式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物からなる医薬組成物、および式（Ｉ）の化合物の合成方法を提供する。
【００４１】
定義
本明細書の全ての節（使用、方法、および本発明の他の態様など）において、文脈上他の意味に解す場合を除き、式（Ｉ）への言及は、本明細書で規定するその他全ての部分式、サブグループ、好ましい選択肢、実施形態、および実施例への言及を含む。
【００４２】
「ＩＡＰ」とは、ＩＡＰファミリーのメンバーであるＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ（ｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２）、ＮＡＩＰ、ＩＬＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、サバイビンおよび／またはＢＲＵＣＥのうちの何れか、特にＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、より詳しくはＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２、さらに詳しくはＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰ１を意味する。特にＩＡＰのＢＩＲドメインについては、特にＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、またはｃＩＡＰ２のＢＩＲドメインを意味する。
【００４３】
「１つ以上のＩＡＰファミリーのメンバー」とは、ＩＡＰのファミリーのメンバーの何れか、特にＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２、より詳しくはＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰ１を意味する。
【００４４】
「効能」とは、一定の強さの効果を生むのに必要な量に換算して表された薬品活性の基準である。より強い効能を持つ薬品は、低濃度でより大きい応答を引き起こす。効能は親和性と効力に比例する。親和性とは、薬品が受容体に結合する能力である。効力とは、受容体占拠と、分子レベル、細胞レベル、組織レベル、または身体レベルで応答を開始する能力との間の関係である。
【００４５】
「アンタゴニスト」なる語は、アゴニストによる生体応答を妨げるかまたは弱める受容体リガンドまたは薬品の種類のことである。アンタゴニストは、それと同系の受容体への親和性は有するがアゴニストのような効力は持たず、結合することで相互作用を乱し、受容体におけるどんなリガンド（例えば内在性リガンドあるいは基質、アゴニストまたはインバースアゴニスト）の機能も阻害する。拮抗作用は、直接的または間接的に起こり得、またどんな機構によってどんな生理学的レベルにおいても起こり得る。間接的な拮抗作用の例としては、分解につながるｃＩＡＰのユビキチン化の結果である間接的な拮抗作用が挙げられる。その結果、リガンドの拮抗作用は、異なる状況の下では機能的に異なる方法で現れ得る。アンタゴニストは、受容体の活性部位またはアロステリック部位に結合することによってその機能を発揮する、すなわち、受容体活性の生体調節には通常関与しない独特の結合部位に相互作用し得る。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト−受容体複合体の寿命に依存して可逆または不可逆であってよく、そしてアンタゴニスト−受容体複合体は、アンタゴニストと受容体の結合の性質に依存する。
【００４６】
本明細書において病状すなわち病態、障害または疾患を治療するという文脈で用いられる「治療」なる語は、通常、例えば病状の進行を阻害するなどの所望の治療効果がヒトであっても動物（例えば獣医学的な応用において）であっても得られるような治療および処置に関し、病状の進行速度の遅延、進行速度の停止、病状の改善、治療される病状が関連するまたは原因となっている少なくとも１つの症状の減少または軽減、および病気の治癒を含む。例えば、治療は、障害の１つまたは複数の症状の減少または障害の完全な根絶であり得る。
【００４７】
本明細書において病状すなわち病態、障害または疾患を治療するという文脈で用いられる「予防」なる語（すなわち予防手段としての化合物の使用）は、通常、例えば疾患の発生を防止する、または疾患から守るなどの所望の予防効果がヒトであっても動物（例えば獣医学的な応用において）であっても得られるような予防または防止に関する。予防は、不特定の期間障害の全ての症状を完全に防ぐこと、疾患の１つまたは複数の症状が発症するのを単に遅らせること、または疾患を発症しにくくすることを含む。
【００４８】
がんなどの病態または病状の予防または治療への言及は、その範囲内にがん発生の軽減または減少を含む。
【００４９】
本明細書では、例えば、本明細書に記載する（そして、例えば、様々な生理的な過程、疾患、病態、病状、処置、治療、あるいは介入に対して使用される）ような、ＩＡＰと共に使用される、「仲介される」なる語は、この用語が適用される様々な過程、疾患、病態、病状、治療、および介入はタンパク質が生物学的役割を果たすものであるように、制限的に働くことを意図するものである。この用語が、疾患、病態または病状に対して使用される場合において、タンパク質により果たされる生物学的役割は、直接的または間接的であってもよく、疾患、病態または病状の症状の発現（またはその病因または進行）のために、必要および／または十分であってもよい。したがって、タンパク質の機能（特に異常な機能レベル、例えば、過剰発現または過小発現）は、必ずしも疾患、病態または病因の近因である必要がなく、むしろ仲介される疾患、病態または病状は、件のタンパク質が部分的にのみ関わる、多元的な病因および複雑な進行を有するものを含んでいると理解される。この用語が治療、予防または介入に対して使用される場合、タンパク質により果たされる役割は直接的または間接的であってもよく、または、治療、予防、または介入結果の操作のために必要および／または十分であってもよい。したがって、タンパク質が仲介する病態または病状は、ある特定の抗癌剤あるいは治療に対する耐性の発生を含む。
【００５０】
本明細書で用いられる「置換されていてもよい」なる語は、本明細書で定義されるような置換基によって置換されてもされなくてもよい基を意味する。
【００５１】
本明細書で用いられる接頭辞“Ｃｘ−ｙ”（ここでｘおよびｙは整数）は、所与の基における炭素原子の数を意味する。したがって、例えばＣ１−６アルキル基は１から６つの炭素原子を含み、Ｃ３−６シクロアルキル基は３から６つの炭素原子を含み、Ｃ１−４アルコキシ基は１から４つの炭素原子を含む。
【００５２】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００５３】
本明細書で用いられる「ニトロ」なる語は、ＮＯ２基を意味する。
【００５４】
本明細書で、ある基またはある基の一部分として用いられる「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ１−６アルキル」または「Ｃ１−８アルキル」なる語は、それぞれ、１から４つ、１から６つまたは１から８つの炭素原子を含む直鎖または分岐の飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルなどが挙げられる。
【００５５】
本明細書で、ある基またはある基の一部分として用いられる「Ｃ２−４アルケニル」、「Ｃ２−６アルケニル」または「Ｃ２−８アルケニル」なる語は、それぞれ、２から４つ、２から６つまたは２から８つの炭素原子、および炭素炭素二重結合を含む直鎖または分岐の炭化水素基を意味する。そのような基の例としては、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１、４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどのＣ３−４アルケニルまたはＣ３−６アルケニル基が挙げられる。
【００５６】
本明細書で、ある基またはある基の一部分として用いられる「Ｃ２−６アルキニル」または「Ｃ２−８アルキニル」なる語は、それぞれ、２から６つまたは２から８つの炭素原子を有し、炭素炭素三重結合を含む直鎖または分岐の炭化水素基を意味する。そのような基の例としては、エチニル基および２プロピニル（プロパギル）基などのＣ３−４アルキニルまたはＣ３−６アルキニル基が挙げられる。
【００５７】
本明細書で、ある基またはある基の一部分として用いられる「Ｃ１−４アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」なる語は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基を意味し、ここでＣ１−４アルキルおよびＣ１−６アルキルは本明細書で定義される通りである。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。
【００５８】
本明細書で、ある基またはある基の一部分として用いられる「Ｃ１−６アルカノール」なる語は、１つ以上の水素原子が水酸基で置換された本明細書で定義されるＣ１−６アルキル基を意味する。
【００５９】
本明細書で用いられる「Ｃ３−８シクロアルキル」なる語は、３から８つの炭素原子の飽和単環式炭化水素環を意味する。そのような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどが挙げられる。
【００６０】
本明細書で用いられる「Ｃ３−８シクロアルケニル」なる語は、炭素炭素二重結合を有する３から８つの炭素原子の単環式炭化水素環を意味する。
【００６１】
本明細書で、ある基またはある基の一部分として用いられる「ハロＣ１−４アルキル」または「ハロＣ１−６アルキル」なる語は、１つ以上の水素原子がハロゲンで置換された本明細書で定義されるＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル基を意味する。したがって、「ハロＣ１−４アルキル」または「ハロＣ１−６アルキル」なる語は、モノハロＣ１−６アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルも含む。ハロゲンで置換された水素原子は１つ、２つ、３つ、またはそれ以上であり得るので、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−６アルキルは、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上のハロゲンを有し得る。そのような基の例としては、フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００６２】
本明細書で、ある基またはある基の一部分として用いられる「ハロＣ１−６アルコキシ」なる語は、１つ以上の水素原子がハロゲンで置換された本明細書で定義される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基を意味する。したがって、「ハロＣ１−６アルコキシ」なる語は、モノハロＣ１−６アルコキシおよびポリハロＣ１−６アルコキシも含む。ハロゲンで置換された水素原子は１つ、２つ、３つ、またはそれ以上であり得るので、ハロＣ１−６アルコキシは、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上のハロゲンを有し得る。そのような基の例としては、フルオロエチロキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００６３】
本明細書で用いられる「ヘテロシクリル」および「カルボシクリル」なる語は、文脈上他の意味に解す場合を除き、芳香族および非芳香族環構造のいずれも含むものとする。したがって、例えば、「ヘテロシクリル基」および「カルボシクリル基」なる語は、その範囲内に芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和、および完全飽和なカルボシクリルまたはヘテロシクリル環構造を含む。一般に、文脈上他の意味に解す場合を除き、そのような基は単環式または二環式（縮合および架橋二環式基を含む）であってよく、また、例えば、３〜１２員、より通常には５〜１０員を含んでもよい。４〜７員に対する言及は、環に４、５、６または７つの原子を含み、４〜６員に対する言及は、環に４、５または６つの原子を含む。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８員、より通常には３〜７または４〜７、好ましくは５、６または７員、より好ましくは５または６員を含む基が挙げられる。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２員、より通常には９または１０員を含む基が挙げられる。ヘテロシクリル基は、５〜１２員、より通常には５〜１０員ヘテロアリール基とすることができる。ここでヘテロシクリルまたはカルボシクリル基に言及すると、文脈上他の意味に解す場合を除き、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル環は場合によっては置換することができる。すなわち、本明細書で定義されるような１つ以上（例えば１、２、３または４つ、特に１つまたは２つ）の置換基で置換されなくても置換されてもよい。
【００６４】
ヘテロシクリル基は、例えば、単環式五員環もしくは六員環、あるいは五員環および六員環の縮合によって形成される二環式構造、または縮合した２つの六員環もしくは２つの五員環とすることができる。それぞれの環は、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される５つ以下のヘテロ原子を含んでもよい。一般に、ヘテロシクリル環は、４つ以下のヘテロ原子、より一般には３つ以下のヘテロ原子、より通常には２つ以下、例えば１つのヘテロ原子を含むであろう。ある実施形態においては、ヘテロシクリル環は、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＮまたはＳの酸化型から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含むであろう。ある実施形態においては、ヘテロシクリル環は少なくとも１つの環窒素原子を含む。ヘテロシクリル環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合と同様に塩基性であるか、またはインドールまたはピロール窒素の場合と同様に実質的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロシクリル基に存在する塩基性窒素原子の数は、環の任意のアミノ基置換基を含み、５つ未満であろう。
【００６５】
ヘテロシクリル基は、炭素原子またはヘテロ原子（例えば窒素）を介して結合し得る。同様に、ヘテロシクリル基は炭素原子またはヘテロ原子（例えば窒素）上で置換され得る。
【００６６】
本明細書では、「ヘテロアリール」なる語を用いて、芳香族性を有するヘテロシクリル基を表す。「ヘテロアリール」なる語は、１つ以上の環は非芳香族であるが少なくとも１つの環は芳香族である多環式（例えば二環式）環構造を含む。そのような多環式構造において、その基は芳香族環または非芳香族環によって結合していてもよい。
【００６７】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２員、より通常には５〜１０員を含む単環式および二環式基が挙げられる。
【００６８】
五員環ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾ−ルおよびテトラゾール基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
六員環ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、以下から選択される基であってよい：
ａ） １、２または３つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したベンゼン環；
ｂ） ０、１、２または３つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したピリジン環；
ｃ） ０、１、または２つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したピリミジン環；
ｄ） ０、１、２または３つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したピロール環；
ｅ） ０、１、または２つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したピラゾール環；
ｆ） ０、１、または２つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したイミダゾール環；
ｇ） ０、１、または２つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したオキサゾール環；
ｈ） ０、１、または２つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したイソオキサゾール環；
ｉ）０、１、または２つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したチアゾール環；
ｊ） ０、１、または２つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したイソチアゾール環；
ｋ） ０、１、２または３つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したチオフェン環；
ｌ） ０、１、２または３つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したフラン環；
ｍ） ０、１、２または３つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したシクロヘキシル環；および
ｎ） ０、１、２または３つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したシクロペンチル環。
【００７１】
別の五員環に縮合した五員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、イミダゾチアゾール（例えばイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えばイミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
五員環に縮合した六員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えばアデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えばピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソール、イミダゾピリジンおよびピラゾロピリジン（例えばピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
縮合した２つの六員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、イソクロマン、クロメン、イソクロメン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾキサジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７４】
芳香族環および非芳香族環を含む多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチオフェン、ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロトリアゾロピラジン（例えば５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）、クロマン、チオクロマン、イソクロマン、クロメン、イソクロメン、ベンゾジオキサン、ベンゾキサジン、ベンゾジアゼピン、およびインドリン基が挙げられる。
【００７５】
窒素含有ヘテロアリール環は、少なくとも１つの環窒素原子を含まなければならない。窒素含有ヘテロアリール環は、Ｎ−結合型またはＣ−結合型とすることができる。さらに、それぞれの環は、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される他の約４つ以下のヘテロ原子を含んでもよい。一般に、ヘテロアリール環は、３つ以下、例えば１、２または３つのヘテロ原子、より通常には２つ以下の窒素、例えば１つの窒素を含むであろう。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合と同様に塩基性であるか、またはインドールまたはピロール窒素の場合と同様に実質的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、環の任意のアミノ基置換基を含み、５つ未満であろう。
【００７６】
窒素含有ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾリルおよびベンズイソチアゾール、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソインドリニル、プリニル（例えばアデニン［６−アミノプリン］、グアニン［２−アミノ−６−ヒドロキシプリン］）、インダゾリル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアゼピニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
芳香族環および非芳香族環を含む窒素含有多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびインドリニリルが挙げられる。
【００７８】
「非芳香族基」なる語は、文脈上他の意味に解す場合を除き、芳香族性を有しない不飽和環構造、部分飽和および完全飽和ヘテロシクリル環構造を含む。「不飽和」および「部分飽和」なる語は、環構造が２つ以上の原子価結合を共有する原子を含む、すなわち少なくとも１つのＣ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合などの多重結合を含む環を意味する。「完全飽和」なる語は、環原子環に多重結合がない環を意味する。飽和ヘテロシクリル基としては、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンが挙げられる。部分飽和ヘテロシクリル基としては、例えばピラゾリン−２−イルおよびピラゾリン−３−イルなどのピラゾリンが挙げられる。
【００７９】
非芳香族性ヘテロシクリル基の例としては、３〜１２員、より通常には５〜１０員の基が挙げられる。そのような基は、例えば単環式または二環式とすることができ、通常窒素、酸素および硫黄から選択される一般に１〜５つのヘテロ原子の環員（より通常には１、２、３または４つのヘテロ原子の環員）を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、環状のエーテル部分（例えばテトラヒドロフランおよびジオキサン内のように）、環状のチオエーテル部分（例えばテトラヒドロチオフェンおよびジチアン内のように）、環状のアミン部分（例えばピロリジン内のように）、環状のアミド部分（例えばピロリドン内のように）、環状チオアミド、環状チオエステル、環状尿素（例えばイミダゾリジン−２−オン内のように）、環状エステル部分（例えばブチロラクトン内のように）、環状スルホン（例えばスルホランおよびスルホレン内のように）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびこれらの組み合わせ（例えばチオモルホリン）を含むことができる。
【００８０】
特定の例としては、モルホリン、ピペリジン（例えばピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イル）、ピペリジノン、ピロリジン（例えばピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イルおよびピロリジン−３−イル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えばテトラヒドロピラン−４−イル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、ピラゾリン−２−イル、ピラゾリジン、ピペラジノン、ピペラジン、およびＮ−メチルピペラジンなどのＮ−アルキルピペラジンが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族性ヘテロシクリル基は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジンなどの飽和基である。
【００８１】
窒素含有非芳香族性ヘテロシクリル環においては、環は少なくとも１つの環窒素原子を含んでいなければならない。窒素含有ヘテロシクリル環は、Ｎ−結合型またはＣ−結合型とすることができる。ヘテロシクリル基は、例えば、環状アミン部分（例えばピロリジン内のように）、環状アミド（ピロリジノン、ピペリジノンまたはカプロラクタムなど）、環状スルホンアミド（イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、［１，２］チアジナン１，１−ジオキシドまたは［１，２］チアゼパン１，１−ジオキシドなど）およびこれらの組み合わせを含むことができる。
【００８２】
窒素含有非芳香族性ヘテロシクリル基の特定の例としては、アジリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン（例えばピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イル）、ピロリジン（例えばピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イルおよびピロリジン−３−イル）、ピロリドン、ジヒドロチアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、６Ｈ−１，２，５−チアジアジン、ピラゾリン−２−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−メチルピペラジンなどのＮ−アルキルピペラジンが挙げられる。
【００８３】
ヘテロシクリル基は、ビシクロアルカン、トリシクロアルカンのオキサおよびアザ類似体（例えばアダマンタンおよびオキサアダマンタン）などの多環式縮合環構造または架橋環構造とすることができる。縮合および架橋環構造の区別を説明するためには、ジェリー・マーチ（Jerry March）著『アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）』（第４版、１９９２年、ワイリー・インターサイエンス（Wiley Interscience）社、１３１〜１３３頁）を参照のこと。
【００８４】
カルボシクリル基は、５〜１２員、より通常には５〜１０員アリール基とすることができる。本明細書で用いられる「アリール」なる語は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基を含む芳香族カルボシクリル基を意味する。「アリール」なる語は、１つ以上の環が非芳香族性である多環式（例えば二環式）環構造を含む。ただし、少なくとも１つの環は芳香族性である。芳香族環および非芳香族環を含む多環式（例えば二環式）アリール基の例としては、インダニル基が挙げられる。そのような多環式構造においては、その基は芳香族環または非芳香族環によって結合してよい。非芳香族性炭素環式基としては、本明細書で定義されるシクロアルキルおよびシクロアルケニル基が挙げられる。
【００８５】
ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基は、それぞれ１つ以上の置換基によって置換されなくても置換されてもよい。例えば、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基は、１、２、３または４つの置換基によって置換されなくても置換されてもよい。ここで、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基は単環式または二環式であり、一般に非置換であるか、または本明細書で定義されるように１、２または３つの置換基を有する。
【００８６】
置換基の組み合わせは、その組み合わせによって安定なまたは化学的に実現可能な化合物（すなわち４０°Ｃ以下で少なくとも一週間保存したときに、ほぼ変化することがないもの）が得られる場合のみ許容できる。
【００８７】
本発明の化合物を構成する様々な官能基および置換基は、一般に本発明の化合物の分子量が１０００を越えないように選択される。より通常には、化合物の分子量は７５０未満であり、例えば７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満であるであろう。より好ましくは、分子量は５２５未満であり、例えば５１０、５００であり、またはそれ未満である。
【００８８】
発明の詳細な説明
ある実施形態において、ＧおよびＪいずれも炭素であるか、または一方が炭素でもう一方は窒素である。さらなる実施形態において、ＧおよびＪはいずれも炭素である。ある実施形態において、Ｇ…−ＪはＣ…Ｃ、Ｃ…ＮまたはＮ…Ｃである。さらなる実施形態において、Ｇ…ＪはＣ…Ｃであり、ここで…は式Ｉに従って芳香族または単結合を示す。
【００８９】
ある実施形態において、環Ｅは六員環芳香族複素環式環構造を表す。ある実施形態において、環Ｅは六員環芳香族カルボシクリル環構造を表す。ある実施形態において、環Ｅはピリミジニル、ピリダジニル、フェニルまたはピリジル環を表す。さらなる実施形態において、環Ｅはフェニル、ピリジルまたはピリダジニル環を表す。さらなる実施形態において、環Ｅはフェニルまたはピリジル環を表す。またさらなる実施形態において、環Ｅはピリジル環を表す。またさらなる実施形態において、環Ｅはフェニル環を表す。
【００９０】
ある実施形態において、環Ｅは以下の環Ｅ１からＥ６のうちの１つを表す：
【化２】
2014514317.tif 000004
【００９１】
さらなる実施形態において、環Ｅは以下の環Ｅ１からＥ４のうちの１つを表す。
【００９２】
またさらなる実施形態において、環Ｅは環Ｅ１またはＥ１Ａを表す。
【化３】
2014514317.tif 000005
【００９３】
またさらなる実施形態において、環Ｅは環Ｅ１Ａを表す。
【００９４】
ある実施形態において、Ｒ１は、１つまたは２つのＲａ基によって場合によっては置換される。ある実施形態において、Ｒ１は、１つ以上のＲａ基によって場合によっては置換されるＣ１−４アルキルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ１は、１つ以上のＲａ基によって場合によっては置換されるメチルを表す。ある実施形態において、Ｒａはハロゲンである。別の実施形態において、Ｒａはフッ素であり、例えばＲ１は−ＣＦ３または−ＣＨ２Ｆを表す。
【００９５】
ある実施形態において、Ｒ１は、１、２または３つのハロ基によって場合によっては置換されるＣ１−４アルキル（例えばメチル）を表す。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＣＨ２Ｆを表す。またさらなる実施形態において、Ｒ１は非置換Ｃ１−４アルキル（例えばメチル）を表す。ある実施形態において、Ｒ１は、非置換メチル（例えば−ＣＨ３または−ＣＤ３）、モノハロメチルまたはトリハロメチルから選択される。ある実施形態において、Ｒ１は、非置換メチル（例えば−ＣＨ３または−ＣＤ３）である。さらなる実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３である。
【００９６】
ある実施形態において、Ｒ１は、（２Ｒ）立体化学を有するピペラジン環に結合される。
【００９７】
ある実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび酸化型のＮまたはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜１０員飽和カルボシクリル基またはヘテロシクリル基を形成し、ここで当該ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい。
【００９８】
ある実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい。
【００９９】
ある実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ、水素およびＣ１−４アルキルから選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのいずれも水素を表す。
【０１００】
ある実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ基は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび酸化型のＮまたはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜１０員を有する飽和カルボシクリル基またはヘテロシクリル基を形成し、ここで当該ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１０１】
ある実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１２員ヘテロシクリル）、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１０２】
別の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１２員ヘテロシクリル）、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１０３】
ある実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−ＣＨ２−（３〜１２員ヘテロシクリル）、および−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１２員ヘテロシクリル）から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１０４】
別の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−ＣＨ２−（３〜１２員ヘテロシクリル）、および−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１２員ヘテロシクリル）から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１０５】
別の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（４〜７員ヘテロシクリル）、−ＣＨ２−（４〜７員ヘテロシクリル）、および−Ｃ（＝Ｏ）−（４〜７員ヘテロシクリル）から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１０６】
ある実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（４〜６員ヘテロシクリル）、−ＣＨ２−（４〜６員ヘテロシクリル）、および−Ｃ（＝Ｏ）−（４〜６員ヘテロシクリル）から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１０７】
別の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（４〜６員ヘテロシクリル）、−ＣＨ２−（４〜６員ヘテロシクリル）、および−Ｃ（＝Ｏ）−（４〜６員ヘテロシクリル）から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１０８】
ある実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（４〜６員芳香族ヘテロシクリル）、−ＣＨ２−（４〜６員芳香族ヘテロシクリル）、−ＣＨ２−（４〜６員飽和ヘテロシクリル）、−ＣＨ２−（９〜１０員二環式ヘテロシクリル）、および−Ｃ（＝Ｏ）−（４〜６員飽和ヘテロシクリル）から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１０９】
別の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（４〜６員芳香族ヘテロシクリル）、−ＣＨ２−（４〜６員芳香族ヘテロシクリル）、および−Ｃ（＝Ｏ）−（４〜６員飽和ヘテロシクリル）から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１１０】
ある実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうち一方は水素を表し、もう一方は以下を表す：−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚまたは１つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されるＣ１−６アルキル；−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ）；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ；−（ＣＨ２）ｓ−（３〜６員ヘテロシクリル）；−ＣＨ２−（９〜１０員二環式ヘテロシクリル）；または−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクリル）。ここで当該Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうち一方は水素を表し、もう一方は以下を表す：−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚで場合によっては置換されるＣ１−６アルキル；−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ）；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ；−（ＣＨ２）ｓ−（３〜６員ヘテロシクリル）；または−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクリル）。
【０１１２】
ある実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうち一方は水素を表し、もう一方は以下を表す：−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（例えば−ＯＣＨ３または−ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ）（例えば−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、または１つ以上のハロゲン原子（例えば−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２）で場合によっては置換されるＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチルまたはＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）（たとえば−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−トリアゾリル、−ＣＨ２−ピラジニル、−ＣＨ２−ピリダジニル、−ＣＨ２−オキサゾリジニル、−ＣＨ２−イミダゾリジニル、−ＣＨ２−ピリミジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリジニル、−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２−ピペラジニル、−ＣＨ２−モルホリニルまたは−ＣＨ２−ピロロピリジニル）または−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−Ｃ（＝Ｏ）−アゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル）。ここで当該Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１１３】
別の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうち一方は水素を表し、もう一方は以下を表す：−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（例えば−ＯＣＨ３または−ＯＨ）で場合によっては置換されるＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチルまたはＣＨ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ）（例えば−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−ＣＨ２−ピラゾリル）または−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−Ｃ（＝Ｏ）−アゼチジニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル）。
【０１１４】
ある実施形態において、Ｒ３ｂは水素である。
【０１１５】
ある実施形態において、Ｒ３ａは、水素、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（例えば−ＯＣＨ３または−ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ）（例えば−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、または１つ以上のハロゲン原子（例えば−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２）で場合によっては置換されるＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチルまたはＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−（ＣＨ２）ｓ−５〜６員ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｓ−５〜６員飽和ヘテロシクリルまたは−（ＣＨ２）ｓ−９〜１０員二環式ヘテロシクリル）または−Ｃ（＝Ｏ）−（４〜６員飽和ヘテロシクリル）を表す。
【０１１６】
別の実施形態において、Ｒ３ａは、水素、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（例えば−ＯＣＨ３または−ＯＨ）や−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ）（例えば−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）で場合によっては置換されるＣ１−６アルキル（たとえばメチル、エチルまたはＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−（ＣＨ２）ｓ−５〜６員ヘテロアリール）または−Ｃ（＝Ｏ）−（４〜６員飽和ヘテロシクリル）を表す。
【０１１７】
他の実施形態において、Ｒ３ａは、水素、メチル、エチル、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−（ピラゾリル）、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−トリアゾリル、−ＣＨ２−ピラジニル、−ＣＨ２−ピリダジニル、−ＣＨ２−オキサゾリジニル、−ＣＨ２−イミダゾリジニル、−ＣＨ２−ピリミジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリジニル、−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２−ピペラジニル、−ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２−ピロロピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニルを表す。
【０１１８】
別の実施形態において、Ｒ３ａは、水素、メチル、エチル、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−（ピラゾリル）、−Ｃ（＝Ｏ）−アゼチジニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニルを表す。
【０１１９】
他の実施形態において、Ｒ３ａは、水素、メチル、エチル、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−（ピラゾール−１−イル）、−ＣＨ２−（チアゾール−２−イル）、−ＣＨ２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）、−ＣＨ２−（ピラジン−１−イル）、−ＣＨ２−（ピリダジン−２−イル）、−ＣＨ２−（オキサゾリジン−３−イル）、−ＣＨ２−（イミダゾリジン−１−イル）、−ＣＨ２−（ピリミジン−１−イル）、−ＣＨ２−（ピリジン−１−イル）、−ＣＨ２−（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２−（ピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２−（ピペラジン−４−イル）、−ＣＨ２−（モルホリン−４−イル）、−ＣＨ２−（ピロロピリジン−１−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（アゼチジン−１−イル）または−Ｃ（＝Ｏ）−（モルホリン−４−イル）を表す。
【０１２０】
別の実施形態において、Ｒ３ａは、水素、メチル、エチル、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−（ピラゾール−１−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（アゼチジン−１−イル）または−Ｃ（＝Ｏ）−（モルホリン−４−イル）を表す。
【０１２１】
ある実施形態において、Ｒ３ｂは水素であり、Ｒ３ａは−（５〜６員ヘテロアリール）、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール）、−ＣＨ２−（４〜６員飽和ヘテロシクリル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（４〜６員飽和ヘテロシクリル）から選択される。
【０１２２】
別の実施形態において、Ｒ３ｂは水素であり、Ｒ３ａは−（５〜６員ヘテロアリール）、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール）、−ＣＨ２−（３〜１２員ヘテロシクリル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（４〜６員飽和ヘテロシクリル）から選択される。
【０１２３】
ある実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａは−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジニル、または−Ｃ（＝Ｏ）−アゼチジニルなどの−Ｃ（＝Ｏ）−（４〜６員飽和ヘテロシクリル）であり、ここで当該ヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａは−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−アゼチジニルなどの−Ｃ（＝Ｏ）−（４〜６員飽和ヘテロシクリル）であり、ここで当該ヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい。ある実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａは−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−アゼチジニルなどの−Ｃ（＝Ｏ）−（非置換４〜６員飽和ヘテロシクリル）である。別の実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａは−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−アゼチジニルなどの−Ｃ（＝Ｏ）−（非置換４〜６員飽和ヘテロシクリル）である。ある実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａは−Ｃ（＝Ｏ）−（モルホリン−４−イル）、Ｃ（＝Ｏ）−（ピロリジン−１−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ピペリジン−１−イル）または−Ｃ（＝Ｏ）−（アゼチジン−１−イル）である。別の実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａは−Ｃ（＝Ｏ）−（モルホリン−４−イル）または−Ｃ（＝Ｏ）−（アゼチジン−１−イル）である。さらなる実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａは−Ｃ（＝Ｏ）−（モルホリン−４−イル）などの−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニルである。
【０１２４】
ある実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａはＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−トリアゾリル、−ＣＨ２−ピラジニル、−ＣＨ２−ピリダジニル、−ＣＨ２−ピリミジニルまたは−ＣＨ２−ピリジニルなどの−ＣＨ２−（４〜６員芳香族ヘテロシクリル）であり、ここで当該ヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｂ基（例えば＝ＯまたはメチルなどのＣ１−６アルキル）で置換されていてもよい。
【０１２５】
別の実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａはＣＨ２−ピラゾリルなどの−ＣＨ２−（４〜６員芳香族ヘテロシクリル）であり、ここで当該ヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１２６】
ある実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａはＣＨ２−ピラゾリルまたは−ＣＨ２−チアゾリルなどの−ＣＨ２−（非置換４〜６員芳香族ヘテロシクリル）である。別の実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａはＣＨ２−ピラゾリルなどの−ＣＨ２−（非置換４〜６員芳香族ヘテロシクリル）である。ある実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａはＣＨ２−（ピラゾール−１−イル）である。
【０１２７】
ある実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａはピロロピリジニルなどの−ＣＨ２−（３〜１２員ヘテロシクリル）であり、ここで当該ヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい。さらなる実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａはピロロピリジニル（例えばピロロピリジン−１−イル）などの−ＣＨ２−（非置換３〜１２員ヘテロシクリル）である。
【０１２８】
ある実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａは−ＣＨ２−オキサゾリジニル、−ＣＨ２−イミダゾリジニル、−ＣＨ２−ピロリジニル、−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２−ピペラジニルまたは−ＣＨ２−モルホリニルなどの−ＣＨ２−（４〜６員飽和ヘテロシクリル）であり、ここで当該ヘテロシクリル基は１つ以上のＲｂ基（例えば＝Ｏ、ハロゲン（フッ素など）、Ｃ１−６アルキル（メチルまたはエチルなど）または−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（−ＣＨ２ＯＣＨ３など））で置換されていてもよい。さらなる実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａは−ＣＨ２−（オキサゾリジン−３−イル）、−ＣＨ２−（イミダゾリジン−１−イル）、−ＣＨ２−（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２−（ピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２−（ピペラジン−４−イル）または−ＣＨ２−（モルホリン−４−イル）などの−ＣＨ２−（４〜６員飽和ヘテロシクリル）であり、ここで当該ヘテロシクリル基は１つ以上のＲｂ基（例えば＝Ｏ、ハロゲン（フッ素など）、Ｃ１−６アルキル（メチルまたはエチルなど）または−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（−ＣＨ２ＯＣＨ３など））で置換されていてもよい。
【０１２９】
ある実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａは−ＣＨ２−（３〜１２員ヘテロシクリル）などの−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）である。さらなる実施形態において、Ｒ３ａは、−ＣＨ２−（３〜７員非芳香族ヘテロシクリル）などの−（ＣＨ２）ｓ−（３〜７員ヘテロシクリル）である。
【０１３０】
さらにある実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａは−ＣＨ２−ピロリジニル、−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２−ピペラジニルまたは−ＣＨ２−モルホリニルなどの−ＣＨ２−（３〜７員飽和ヘテロシクリル）であり、ここで当該ヘテロシクリル基は１つ以上のＲｂ基（例えば＝Ｏ、ハロゲン（フッ素など）、Ｃ１−６アルキル（メチルまたはエチルなど）または−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（−ＣＨ２ＯＣＨ３など））で置換されていてもよい。
【０１３１】
またさらなる実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａは−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２−ピペラジニルまたは−ＣＨ２−モルホリニルなどの−ＣＨ２−（飽和六員環ヘテロシクリルであり）、ここで当該ヘテロシクリル基は１つ以上のＲｂ基（例えば＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル（メチルまたはエチルなど）または−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（−ＣＨ２ＯＣＨ３など））で置換されていてもよい。
【０１３２】
さらなる実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａは本明細書で定義されるような１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換される−ＣＨ２−（モルホリン−４−イル）である。
【０１３３】
さらなる実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚまたはハロＣ１−６アルキルなどのＲｂ基１つ以上で場合によっては置換される−ＣＨ２−（モルホリン−４−イル）である。
【０１３４】
さらなる実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚまたはハロＣ１−６アルキルなどのＲｂ基０から２つで場合によっては置換される−ＣＨ２−（モルホリン−４−イル）である。
【０１３５】
さらなる実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚまたはハロＣ１−６アルキルなどのＲｂ基１つまたは０個で場合によっては置換される−ＣＨ２−（モルホリン−４−イル）である。
【０１３６】
さらなる実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚまたはハロＣ１−６アルキルなどのＲｂ基１つで場合によっては置換される−ＣＨ２−（モルホリン−４−イル）である。
【０１３７】
さらなる実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａは０、１または２つのＲｂ基（例えば＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル（メチルまたはエチルなど）または−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（−ＣＨ２ＯＣＨ３など））で場合によっては置換される−ＣＨ２−（モルホリン−４−イル）である。
【０１３８】
ある実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａは１つ以上のＲｂ基（例えばＣ１−６アルキル（メチルなど））で置換される−ＣＨ２−（モルホリン−４−イル）である。
【０１３９】
他の実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａはメチルなどのＲｂ基１つ以上で置換される−ＣＨ２−（モルホリン−４−イル）である。
【０１４０】
他の実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａはメチルなどのＲｂ基１つまたは２つで置換される−ＣＨ２−（モルホリン−４−イル）である。
【０１４１】
他の実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａはメチル（例えば３−メチル）などのＲｂ基１つで置換される−ＣＨ２−（モルホリン−４−イル）である。
【０１４２】
ある実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａはモルホリノメチル（例えば（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イルなどの３−メチル−モルホリン−４−イル）である。
【０１４３】
ある実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキルは１つ以上のハロ基で置換されていてもよい。
【０１４４】
ある実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａは１つ以上のハロ基で場合によっては置換されるＣ１−６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａはハロ（例えばフルオロ）基１つまたは２つで場合によっては置換されるＣ１−６アルキル（例えばメチル）である。さらなる実施形態において、Ｒ３ｂは水素で、Ｒ３ａはハロ（例えばフルオロ）基（例えば−ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２）１つまたは２つで置換されるＣ１−６アルキル（例えばメチル）である。
【０１４５】
ある実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはいずれも水素を表す。
【０１４６】
別の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの一方は水素を表し、もう一方は１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されるＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチルまたはＣＨ（ＣＨ３）２）を表す。
【０１４７】
さらなる実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの一方は水素を表し、もう一方はエチル、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２を表す。またさらなる実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの一方は水素を表し、もう一方はＣＨ２ＯＣＨ３を表す。
【０１４８】
ある実施形態において、Ｒ３ａは（５Ｒ）立体化学を有するピペラジン環に結合する。
【０１４９】
ある実施形態において、ＱはＮを表す。
【０１５０】
ＱがＣＲ４を表す場合、ある実施形態においては、Ｒ４は水素およびＣ１−４アルキルから選択される。
【０１５１】
ある実施形態において、Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素、メチルまたはエチルを表す。またさらなる実施形態において、Ｒ５は水素またはメチルを表す。またさらなる実施形態において、Ｒ５は水素を表す。
【０１５２】
ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素およびＣ１−８アルキルから選択される。さらなる実施形態において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素およびＣ１−４アルキルから選択される。またさらなる実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、水素および非置換メチル（例えば−ＣＨ３または−ＣＤ３）から選択される。
【０１５３】
ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７はいずれも水素を表す。さらなる実施形態において、Ｒ６およびＲ７はいずれもＣ１−６アルキル（例えばメチルまたはエチル）を表す。別の実施形態において、Ｒ６およびＲ７はいずれもＣ１−６アルキル（例えばメチル）を表す。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７のうちの一方がメチルを表し、もう一方がエチルを表す。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７はいずれもエチルを表す。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７はいずれもメチルを表す。
【０１５４】
ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７の一方がＣ１−６アルキル（例えばメチル）を表し、もう一方が−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル（例えば−フェニルまたは−ＣＨ２−フェニル）、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−ピリジルまたは−オキサゾリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ（例えば−ＣＯＯＣＨ３）または−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３）を表す。ここで当該ヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｂ基（例えばメチルなどのＣ１−６アルキル）で置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ６およびＲ７のうちの一方はＣ１−６アルキル（例えばメチル）を表し、もう一方は−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル（例えば−ＣＨ２−フェニル）または−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル）を表す。さらなる実施形態において、Ｒ６およびＲ７のうちの一方はＣ１−６アルキル（例えばメチル）を表し、もう一方は−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル）を表す。
【０１５５】
ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば非置換メチルまたはエチル）、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル（例えば−Ｙ−フェニル）、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−Ｚ−ピリジルまたは−Ｚ−オキサゾリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ（例えば−ＣＯＯＣＨ３）または−ＣＨ２ＯＣＨ３もしくは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニルなどの−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚから選択される。別の実施形態において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば非置換メチル）、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル（例えば−Ｙ−フェニル）；または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニルなどの−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚから選択される。他の実施形態において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｙ−Ｃ３−６カルボシクリル；または−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚから選択される。
【０１５６】
別の実施形態において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素、非置換メチルまたはエチルなどのＣ１−６アルキル、−フェニルまたは−ＣＨ２−フェニルなどの−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル；−ピリジルまたは−オキサゾリルなどの−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）；−ＣＯＯＣＨ３などの−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３もしくは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニルなどの−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚから選択される。別の実施形態において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素、非置換メチルなどのＣ１−６アルキル、−ＣＨ２−フェニルなどの−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル；または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニルなどの−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚから選択される。別の実施形態において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素、非置換メチルなどのＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＨ２−フェニルなどの−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル；または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニルなどの−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚから選択される。別の実施形態において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、非置換メチルおよびフェニルまたは−ＣＨ２−フェニルなどの−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択される。別の実施形態において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、非置換メチルおよびフェニルから選択され、特に、Ｒ６またはＲ７のうちの一方が非置換メチルであり、もう一方がフェニルまたは−ＣＨ２−フェニルで、例えばフェニルである。
【０１５７】
ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび酸化型のＮまたはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜１０員の部分または完全（例えば完全）飽和カルボシクリル基またはヘテロシクリル基を形成し、それは５〜６員芳香族カルボシクリルまたはヘテロシクリル環と場合によっては縮合してもよい。ここで当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１５８】
ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子とともに、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で場合によっては置換される、５〜６員芳香族カルボシクリルまたはヘテロシクリル環と場合によっては縮合してもよい３〜１０員の部分または完全（例えば完全）飽和カルボシクリル基を形成する。
【０１５９】
ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子とともに、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で場合によっては置換される、５〜６員芳香族カルボシクリルまたはヘテロシクリル環と場合によっては縮合してもよい、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルから選択される３〜１０員の部分または完全（例えば完全）飽和カルボシクリル基を形成する。
【０１６０】
ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子とともに、５〜６員芳香族カルボシクリルまたはヘテロシクリル環と場合によっては縮合してもよい、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルから選択される３〜１０員の部分または完全（例えば完全）飽和カルボシクリル基を形成する。
【０１６１】
ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび酸化型のＮまたはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の部分または完全（例えば完全）飽和カルボシクリル基またはヘテロシクリル基を形成し、ここで当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１６２】
ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび酸化型のＮまたはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員完全飽和カルボシクリル基またはヘテロシクリル基を形成し、それは５〜６員芳香族カルボシクリルまたはヘテロシクリル環と場合によっては縮合してもよい。ここで当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１、２または３つのＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１６３】
ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子とともに、１つまたは２つの窒素ヘテロ原子を含む３〜６員の部分または完全（例えば完全）飽和カルボシクリル基またはヘテロシクリル基を形成し、ここで当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１６４】
ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび酸化型のＮまたはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜１０員完全飽和カルボシクリル基またはヘテロシクリル基を形成し、それは５〜６員芳香族カルボシクリルまたはヘテロシクリル環と場合によっては縮合してもよい。
【０１６５】
ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジン、ピペリジンから選択される３〜６員完全飽和カルボシクリル基またはヘテロシクリル基を形成し、ここで当該ヘテロシクリル基は、１つのＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１６６】
ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジン、ピペリジンから選択される３〜６員完全飽和カルボシクリル基またはヘテロシクリル基を形成し、ここで当該ヘテロシクリル基は、１つのＣ（＝Ｏ）Ｒｘ基で置換されていてもよい。さらなる実施形態において、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子とともに、１つのＣ（＝Ｏ）Ｒｘ基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）で場合によっては置換されるアゼチジン基を形成する。
【０１６７】
さらなる実施形態において、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子とともに、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３で置換されたアゼチジニルまたはピペリジニル基を形成する。すなわち、当該ピペリジニル基は、置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−フェニルである。
【０１６８】
ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび酸化型のＮまたはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜１０員の部分または完全（例えば完全）飽和カルボシクリル基またはヘテロシクリル基を形成し、それは５〜６員芳香族カルボシクリルまたはヘテロシクリル環と縮合する。ここで当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１６９】
ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび酸化型のＮまたはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６（例えば４〜５）員の部分または完全（例えば完全）飽和カルボシクリル基またはヘテロシクリル基を形成し、それは５〜６員芳香族カルボシクリルまたはヘテロシクリル環と縮合する。ここで当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１７０】
ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子とともに、部分または完全（例えば完全）飽和五員環カルボシクリル基またはヘテロシクリル基を形成し、それは芳香族六員環カルボシクリルまたはヘテロシクリル環と縮合する。ここで当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で置換されていてもよい。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル、ピラジニルまたはピリダジニル環と縮合するシクロペンチルを形成し、ここで当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で置換されていてもよい。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環と縮合するシクロペンチルを形成し、ここで当該カルボシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で置換されていてもよい。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子とともに、場合によっては置換される（例えば非置換）インダニルを構成する。
【０１７１】
ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル（例えば−ＣＨ２−フェニル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｘ（例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル）を表す。すなわち、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子とともに、場合によってはフェニル環と縮合する、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジン、ピペリジンから選択される３〜６員完全飽和カルボシクリルおよびヘテロシクリル基を形成する。ここで当該ヘテロシクリル基は、１つの−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ（−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−フェニル）で置換されていてもよい。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素、メチル、ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニルを表す。すなわち、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジン、ピペリジン、またはインダニルを形成し、ここで当該アゼチジニルおよびピペリジニル基は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３で置換される。すなわち、当該ピペリジニル基は、置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−フェニルである。
【０１７２】
ある実施形態において、ｐは０である。ある実施形態において、ｐは１である。ある実施形態において、ｐは２である。ある実施形態において、ｐは０である。
【０１７３】
ある実施形態において、Ｒ８はそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、＝Ｏおよび−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚから選択される。別の実施形態において、Ｒ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、＝Ｏおよび−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚから選択される。
【０１７４】
ある実施形態において、Ｒ８はそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよび−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚから選択される。別の実施形態において、Ｒ８はそれぞれ、水素、ハロゲンおよび−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚから選択される。
【０１７５】
ある実施形態において、Ｒ８はそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよび−Ｏ−Ｒｘから選択される。別の実施形態において、Ｒ８はそれぞれ、水素、ハロゲンおよび−Ｏ−Ｒｘから選択される。
【０１７６】
ある実施形態において、Ｒ８はそれぞれ、水素、ハロゲン（例えば塩素、フッ素または臭素）、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）および−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば−Ｏ−ＣＨ３）から選択される。別の実施形態において、Ｒ８はそれぞれ、水素、ハロゲン（例えば塩素、フッ素または臭素）および−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば−Ｏ−ＣＨ３）から選択される。ある実施形態において、Ｒ８はそれぞれ、水素、ハロゲン（例えばフッ素または臭素）および−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば−Ｏ−ＣＨ３）から選択される。
【０１７７】
ある実施形態において、ｐは１であり、Ｒ８はハロゲン、＝Ｏおよび−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚから選択される。
【０１７８】
ある実施形態において、ｐは１であり、Ｒ８は＝Ｏである。
【０１７９】
ある実施形態において、ｐは１であり、Ｒ８はＣ１−６アルキル（例えばメチル）である。
【０１８０】
ある実施形態において、ｐは１であり、Ｒ８はハロゲン（例えば塩素、フッ素または臭素）である。
【０１８１】
ある実施形態において、ｐは２であり、Ｒ８は、それぞれハロゲン、＝Ｏおよび−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚから選択される。ある実施形態において、ｐは２であり、１つのＲ８は＝Ｏである。
【０１８２】
ある実施形態において、ｐは２であり、Ｒ８は、それぞれハロゲン（例えば塩素）、＝Ｏおよび−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚから選択される。
【０１８３】
ある実施形態において、Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−Ｒｙ、−および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、ここで当該Ｃ１−８アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１８４】
ある実施形態において、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−Ｒｚ、および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、ここで当該Ｃ１−８アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１８５】
ある実施形態において、Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、ここで当該Ｃ１−８アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１８６】
ある実施形態において、Ｒ９は、水素、ハロゲン（例えば臭素、塩素、またはフッ素）、Ｃ１−８アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチル）、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル（例えば−Ｙ−シクロプロピル、−Ｙ−フェニル、−Ｙ−シクロブチル、−Ｙ−シクロペンチル、−Ｙ−シクロペンテニル、−Ｙ−シクロヘキシル、−Ｙ−シクロヘキセニル）、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−Ｚ−フラニル、−Ｚ−ピラゾリル、−Ｚ−ピロリジニル、−Ｚ−チエニル、−Ｚ−オキサジアゾリル、−Ｚ−テトラゾリルまたは−Ｚ−ベンゾフラニル）、−Ｏ−Ｒｘ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、ここで当該Ｃ１−８アルキル基は、１つ以上のＲａ基で置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で置換されていてもよく、またＲｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）を表す。
【０１８７】
別の実施形態において、Ｒ９は、水素、ハロゲン（例えば臭素、塩素、またはフッ素）、Ｃ１−８アルキル（例えばメチル、プロピル、ブチル、またはペンチル）、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル（例えば−Ｙ−シクロプロピル、−Ｙ−フェニル、−Ｙ−シクロペンチル、−Ｙ−シクロペンテニル、−Ｙ−シクロヘキシル、−Ｙ−シクロヘキセニル）、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−Ｏ−Ｒｘ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、ここで当該Ｃ１−８アルキル基は、１つ以上のＲａ基で置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で置換されていてもよく、またＲｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）を表す。
【０１８８】
ある実施形態において、Ｒ９は、水素、ハロゲン（例えば臭素、塩素、またはフッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ブチルまたはイソペンチル）、−Ｙ−Ｃ３−６カルボシクリル（例えば−Ｙ−シクロプロピル、−Ｙ−フェニル、−Ｙ−シクロブチル、−Ｙ−シクロペンチル、−Ｙ−シクロペンテニル、−Ｙ−シクロヘキシル、−Ｙ−シクロヘキセニル）、−Ｚ−（４〜６員ヘテロシクリル）（例えば−Ｚ−フラニル、−Ｚ−ピラゾリル、−Ｚ−ピロリジニル、−Ｚ−チエニル、−Ｚ−オキサジアゾリル、−Ｚ−テトラゾリルまたは−Ｚ−ベンゾフラニル）、−Ｏ−Ｒｘ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル基は、１つ以上のＲａ基で置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で置換されていてもよく、またＲｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル、例えばピロリジニル）を表す。
【０１８９】
別の実施形態においてＲ９は、水素、ハロゲン（例えば臭素、塩素、またはフッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソペンチル）、−Ｙ−Ｃ３−６カルボシクリル（例えば−Ｙ−シクロプロピル、−Ｙ−フェニル、−Ｙ−シクロペンチル、−Ｙ−シクロペンテニル、−Ｙ−シクロヘキシル、−Ｙ−シクロヘキセニル）、−Ｚ−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−Ｒｘ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル基は、１つ以上のＲａ基で置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で置換されていてもよく、またＲｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル、例えばピロリジニル）を表す。
【０１９０】
ある実施形態において、Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１９１】
ある実施形態において、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０１９２】
ある実施形態において、Ｒ９は、ハロゲン；Ｃ１−６アルキル；−Ｙ−シクロプロピル；−Ｙ−フェニル；−Ｙ−シクロブチル；−Ｙ−シクロペンチル；−Ｙ−シクロペンテニル；−Ｙ−シクロヘキシル；−Ｙ−シクロヘキセニル；−Ｚ−ピロリジニル；−Ｚ−ピラゾリル；−Ｚ−フラニル；−Ｚ−チエニル；−Ｚ−オキサジアゾリル；−Ｚ−テトラゾリル；−Ｚ−ベンゾフラニル；−Ｏ−Ｒｘ；−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ；−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ；−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ；−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ；−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ；および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル基は、１つ以上のＲａ基で置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１、２または３つのＲｂ基で置換されていてもよく、またＲｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）を表す。
【０１９３】
別の実施形態において、Ｒ９は、ハロゲン；Ｃ１−６アルキル；−Ｙ−シクロプロピル；−Ｙ−フェニル；−Ｙ−シクロペンチル；−Ｙ−シクロペンテニル；−Ｙ−シクロヘキシル；−Ｙ−シクロヘキセニル；−Ｚ−ピロリジニル；−Ｚ−ピラゾリル；−Ｏ−Ｒｘ；−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ；−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ；−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ；−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ；−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ；および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル基は、１つ以上のＲａ基で置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１、２または３つのＲｂ基で置換されていてもよく、またＲｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）を表す。
【０１９４】
ある実施形態において、Ｒ９は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で場合によっては置換される−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚおよび−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され、ここでＹは、結合、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）ｑ−から選択される。ある実施形態において、Ｒ９は、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−フェニルおよび−Ｙ−フェニルから選択され、ここで当該フェニル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で場合によっては置換され、Ｙは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ、−ＮＣＨ３−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。
【０１９５】
ある実施形態において、Ｒ９は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で場合によっては置換される−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリルであり、Ｙは、結合、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）ｑ−から選択される。ある実施形態において、Ｒ９は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で場合によっては置換される−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリルであり、Ｙは、結合、−ＣＲｘＲｙ−、−（ＣＲｘＲｙ）−（ＣＲｘＲｙ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。別の実施形態において、Ｒ９は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で場合によっては置換される−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリルであり、Ｙは、結合、−ＣＲｘＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。ある実施形態において、Ｒ９は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で場合によっては置換される−Ｙ−Ｃ３−６カルボシクリルであり、Ｙは、結合、−ＣＲｘＲｙ−、−（ＣＲｘＲｙ）−（ＣＲｘＲｙ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。別の実施形態において、Ｒ９は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で場合によっては置換される−Ｙ−Ｃ３−６カルボシクリルであり、Ｙは、結合、−ＣＲｘＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。ある実施形態において、Ｃ３−６カルボシクリル基は、−Ｙ−シクロプロピル、−Ｙ−フェニル、−Ｙ−シクロブチル、−Ｙ−シクロペンチル、−Ｙ−シクロペンテニル、−Ｙ−シクロヘキシル、および−Ｙ−シクロヘキセニルから選択される。別の実施形態において、Ｃ３−６カルボシクリル基は−Ｙ−シクロプロピル、−Ｙ−フェニル、−Ｙ−シクロペンチル、−Ｙ−シクロペンテニル、−Ｙ−シクロヘキシル、および−Ｙ−シクロヘキセニルから選択される。ある実施形態において、Ｒ９は−Ｙ−フェニルであり、ここで当該フェニル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で場合によっては置換され、Ｙは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ、−ＮＣＨ３−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。別の実施形態において、Ｒ９は−Ｙ−フェニルであり、ここで当該フェニル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で場合によっては置換され、Ｙは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ、−ＮＣＨ３−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。ある実施形態において、Ｒ９は、ハロゲン（例えば塩素またはフッ素）、Ｃ１−４アルキル、（例えばメチル）、Ｃ１−４アルコキシル（例えばＯＣＨ３）および−ＣＮから選択される１つ以上（例えば１、２または３つ）の基で場合によっては置換される−Ｙ−フェニルであり、Ｙは、結合、−ＣＲｘＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。
【０１９６】
ある実施形態において、Ｒ９は、ハロゲン（例えば塩素またはフッ素）、Ｃ１−４アルキル、（例えばメチル）、Ｃ１−４アルコキシル（例えばＯＣＨ３）および−ＣＮから選択される１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で場合によっては置換される−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル（例えば−Ｙ−フェニルまたはＹ−シクロプロピル）であり、Ｙは−ＣＲｘＲｙ−から選択され、ＲｘおよびＲｙはそれぞれ、水素、ハロゲン（例えばフッ素）、Ｃ１−４アルコキシル（例えばメトキシ）から選択される。別の実施形態において、Ｒ９は、ハロゲン（例えば塩素またはフッ素）、Ｃ１−４アルキル、（例えばメチル）、Ｃ１−４アルコキシル（例えばＯＣＨ３）および−ＣＮから選択される１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で場合によっては置換される−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル（例えば−Ｙ−フェニル）であり、Ｙは、−ＣＲｘＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−から選択され、ＲｘおよびＲｙはそれぞれ、水素、ハロゲン（例えばフッ素）、Ｃ１−４アルコキシル（例えばメトキシ）から選択される。ある実施形態において、Ｙはそれぞれ、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−および−ＣＨ２−から選択される−ＣＲｘＲｙ−である。別の実施形態において、Ｙは、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−および−ＣＨ２−から選択される−ＣＲｘＲｙ−である。
【０１９７】
ある実施形態において、Ｒ９は、−Ｚ−ピラゾリル、−Ｚ−フラニル、−Ｚ−チエニル、−Ｚ−オキサジアゾリル、−Ｚ−テトラゾリル、−Ｚ−ベンゾフラニルまたは−Ｚ−ピロリジニルなどの−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）であり、ここで当該ヘテロシクリル基は１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で場合によっては置換される。別の実施形態において、Ｒ９は−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）であり、ここで当該ヘテロシクリル基は１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で場合によっては置換される。ある実施形態において、Ｒ９は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で場合によっては置換される−Ｚ−ピラゾリル、−Ｚ−フラニル、−Ｚ−チエニル、−Ｚ−オキサジアゾリル、−Ｚ−テトラゾリル、または−Ｚ−ピロリジニルなどの−Ｚ−（３〜６員ヘテロシクリル）である。別の実施形態において、Ｒ９は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で場合によっては置換される−Ｚ−ピラゾリルまたは−Ｚ−ピロリジニルなどの−Ｚ−（３〜６員ヘテロシクリル）である。ある実施形態において、Ｒ９は、場合によっては＝Ｏで置換される−Ｚ−ピロリジニルなどの−Ｚ−（４〜６員飽和ヘテロシクリル）である。別の実施形態において、Ｒ９は、場合によっては＝Ｏで置換される−ＣＨ２−ピロリジニルなどの−Ｚ−（４〜６員飽和ヘテロシクリル）である。ある実施形態において、Ｒ９は、−Ｚ−ピラゾリル、−Ｚ−フラニル、−Ｚ−チエニル、−Ｚ−オキサジアゾリルまたは−Ｚ−テトラゾリルなどの−Ｚ−（五員環ヘテロアリール）である。さらなる実施形態において、Ｒ９は、−ピラゾリル、−フラニル、−チエニル、−オキサジアゾリルまたは−テトラゾリルなどの−Ｚ−（五員環ヘテロアリール）である。別の実施形態において、Ｒ９は、−Ｚ−ピラゾリルなどの−Ｚ−（五員環ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ９は、五員環ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ９は、−ＣＨ２−ピラゾリルである。
【０１９８】
ある実施形態において、Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン（例えば塩素）、Ｃ１−８アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばＣＦ３）、および−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ（例えば−ＣＮ）から選択される。
【０１９９】
ある実施形態において、Ｒ９はそれぞれ、塩素および−ＣＮから選択される。
【０２００】
ある実施形態において、Ｒ９は−ＣＮである。
【０２０１】
ある実施形態において、Ｒ９は、水素、ハロゲン（例えば臭素、塩素、またはフッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチル）、ハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル（例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＨ３、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＦ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｙ−カルボシクリル（例えば−フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＦ２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−フェニル、−Ｃ（＝ＣＨ２）−フェニル、−ＮＨ−フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＦ２−シクロプロピル、−ＣＦ２−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＦ２−シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、−ＳＯ２−シクロプロピル）、−Ｚ−（４〜６員ヘテロシクリル）（例えば−ＳＯ２−ピロリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニニル、ピロリジニル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ピラゾリル、−フラニル、−チエニル、−オキサジアゾリル、−ピロリジニルまたは−テトラゾリル）、−Ｏ−Ｒｘ（例えば−ＯＣＨ３または−ＯＣＦ３）、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ（例えば−ＣＮ）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ（例えば−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ（例えば−ＮＨ２）、および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ（例えば−ＳＯ２−ＣＨ２−フェニル、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２）基から選択される。ここで当該カルボシクリルまたはヘテロシクリル基は、ハロゲン（例えば塩素またはフッ素）、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、（例えばメチル）、Ｃ１−４アルコキシル（例えば−ＯＣＨ３）および−ＣＮから選択される１つ以上（例えば１、２または３つ）の基で場合によっては置換することができ；ＹおよびＺはそれぞれ、結合、−ＣＲｘＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−（例えば結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ、−ＮＣＨ３−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）２−）から選択され；Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、水素、Ｃ１−４アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル）、ハロＣ１−４アルキル（例えばトリフルオロメチル）および−（ＣＨ２）ｓ−フェニル（例えば−ＣＨ２−フェニル）を表す。
【０２０２】
別の実施形態においてＲ９は、水素、ハロゲン（例えば臭素、塩素、またはフッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、プロピル、ブチル、またはペンチル）、ハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル（例えば−ＣＦ３）、−Ｙ−カルボシクリル（例えば−フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｃ（＝ＣＨ２）−フェニル、−ＮＨ−フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）−フェニル、Ｏ−フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、−ＳＯ２−シクロプロピル）、−Ｚ−（４〜６員ヘテロシクリル）（例えば−ＳＯ２−ピロリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニニル、ピロリジニル、−ＣＨ２−ピラゾリル）、−Ｏ−Ｒｘ（例えば−ＯＣＨ３または−ＯＣＦ３）、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ（例えば−ＣＮ）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ（例えば−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ（例えば−ＮＨ２）、および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ（例えば−ＳＯ２−ＣＨ２−フェニル、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２）基から選択される。ここで当該カルボシクリルまたはヘテロシクリル基は、ハロゲン（例えば塩素またはフッ素）、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、（例えばメチル）、Ｃ１−４アルコキシル（例えば−ＯＣＨ３）および−ＣＮから選択される１つ以上（例えば１、２または３つ）の基で場合によっては置換することができ；ＹおよびＺはそれぞれ、結合、−ＣＲｘＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−（例えば結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ、−ＮＣＨ３−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）２−）から選択され；Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、水素、Ｃ１−４アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル）、ハロＣ１−４アルキル（例えばトリフルオロメチル）および−（ＣＨ２）ｓ−フェニル（例えば−ＣＨ２−フェニル）を表す。
【０２０３】
ある実施形態において、Ｒ９は、水素、ハロゲン（例えば臭素、塩素、またはフッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ブチルまたはイソペンチル）、−Ｙ−シクロプロピル、−Ｙ−フェニル、−Ｙ−シクロブチル、−Ｙ−シクロペンチル、−Ｙ−シクロペンテニル、−Ｙ−シクロヘキシル、−Ｙ−シクロヘキセニル、−Ｚ−（４〜６員ヘテロシクリル）（例えば−Ｚ−ピラゾリル、−Ｚ−フラニル、−Ｚ−チエニル、−Ｚ−オキサジアゾリル、−Ｚ−テトラゾリル、または−Ｚ−ピロリジニル）、−Ｏ−Ｒｘ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−ＳＯ２−Ｒｙ−および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択される。ここでＹおよびＺはそれぞれ、結合、−ＣＲｘＲｙ−、−（ＣＲｘＲｙ）−（ＣＲｘＲｙ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル、例えばピロリジニル）を表す。
【０２０４】
別の実施形態において、Ｒ９は、水素、ハロゲン（例えば臭素、塩素、またはフッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソペンチル），−Ｙ−シクロプロピル、−Ｙ−フェニル、−Ｙ−シクロペンチル、−Ｙ−シクロペンテニル、−Ｙ−シクロヘキシル、−Ｙ−シクロヘキセニル、−Ｚ−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−Ｒｘ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−ＳＯ２−Ｒｙ−および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択される。ここでＹおよびＺはそれぞれ、結合、−ＣＲｘＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル、例えばピロリジニル）を表す。
【０２０５】
ある実施形態において、Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン（例えば塩素、フッ素または臭素）、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ（例えば−ＣＮ）、Ｃ１−８アルキル（例えばエチル、プロピル、イソブチル、ブチルまたは−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル（例えば−ＣＨ２−フェニル、−ＣＦ２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−フェニル、−Ｃ（＝ＣＨ２）−フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＦ２−シクロプロピル、−ＣＦ２−シクロブチル、−ＣＦ２−ＣＨ２−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロペンテニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニル）、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−ピラゾリル、−フラニル、−チエニル、−オキサジアゾリル、−テトラゾリル、−ベンゾフラニルまたは−ＣＨ２−ピロリジニル）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ（例えば−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＳＯ２−ＣＨ２−フェニル）または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ（例えば−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）から選択される。ここで当該カルボシクリル基（例えばフェニル）またはヘテロシクリル基（例えばピラゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニルまたはピロリジニル）は、＝Ｏ、ハロゲン（例えばフッ素または塩素）、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ（例えば−ＣＮ）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（例えばメトキシ）などの１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０２０６】
別の実施形態において、Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン（例えば塩素）、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ（例えば−ＣＮ）、Ｃ１−８アルキル（例えば−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル（例えば−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｃ（＝ＣＨ２）−フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−シクロペンチル、−シクロペンテニル、−ＣＨ２−シクロヘキシルまたはシクロヘキセニル）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ（例えば−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＳＯ２−ＣＨ２−フェニル）または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ（例えば−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）から選択される。ここで当該カルボシクリル基（例えばフェニル）は、ハロゲン（例えばフッ素または塩素）、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ（例えば−ＣＮ）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（例えばメトキシ）などの１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい。
【０２０７】
ある実施形態において、Ｒ９はそれぞれ、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル（例えば−ＣＨ２−フェニル）およびＣ１−８アルキル（例えばエチル、プロピル、またはブチル）から選択され、ここで当該アルキル基は、１つ以上のハロゲン原子（例えばフッ素）で場合によっては置換され、当該カルボシクリル基は、１つ以上のハロゲン原子（例えばフッ素）で場合によっては置換される。
【０２０８】
さらなる実施形態において、Ｒ９は、それぞれが１つ以上のハロゲン原子（例えばフッ素）で置換されていてもよい−（ＣＲｘＲｙ）１−２−シクロプロピル、−（ＣＲｘＲｙ）−シクロブチル、−（ＣＲｘＲｙ）−フェニル、エチル、プロピルまたはブチルからそれぞれ選択され、ここでＲｘおよびＲｙはそれぞれ、水素およびフッ素から選択される。
【０２０９】
さらなる実施形態において、Ｒ９は、それぞれが１つ以上のハロゲン原子（例えばフッ素）で置換されていてもよい−（ＣＲｘＲｙ）−フェニル、エチル、プロピルまたはブチルからそれぞれ選択され、ここでＲｘおよびＲｙはそれぞれ、水素およびフッ素から選択される。
【０２１０】
さらなる実施形態において、Ｒ９はそれぞれ、−ＣＦ２−（フェニル）、−ＣＨ２−（フェニル）、−ＣＨ２−（２−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−（４−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＦ２−シクロプロピル、−ＣＦ２−シクロブチル、−ＣＦ２−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＦ２−ＣＨ３、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＦ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３から選択される。
【０２１１】
さらなる実施形態において、Ｒ９は、それぞれが１つ以上のハロゲン原子（例えばフッ素）で置換されていてもよい−ＣＨ２−フェニル、エチル、プロピルまたはブチルからそれぞれ選択される。
【０２１２】
さらなる実施形態において、Ｒ９はそれぞれ、−ＣＨ２−（フェニル）、−ＣＨ２−（２−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−（４−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＦ２−ＣＨ３、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＦ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ９はそれぞれ、−ＣＨ２−（２−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−（４−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＦ２−ＣＨ３、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＦ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３から選択される。
【０２１３】
ある実施形態においてＲ９は、ハロゲン（例えば塩素またはフッ素）、Ｃ１−４アルキル、（例えばメチル）、Ｃ１−４アルコキシル（例えばＯＣＨ３）および−ＣＮから選択される１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で場合によっては置換される−Ｙ−フェニルであり、Ｙは、−ＣＲｘＲｙ−から選択され、ＲｘおよびＲｙはそれぞれ、水素、ハロゲン（例えばフッ素）、Ｃ１−４アルコキシル（例えばメトキシ）から選択される。
【０２１４】
さらなる実施形態において、Ｒ９は、ハロゲン（例えば塩素またはフッ素）、Ｃ１−４アルキル、（例えばメチル）、Ｃ１−４アルコキシル（例えばＯＣＨ３）および−ＣＮから選択される１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で場合によっては置換される−ＣＨ２−フェニルである。
【０２１５】
ある実施形態において、Ｒ９は、ハロゲン（例えば塩素またはフッ素）から選択される１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｂ基で置換される−ＣＨ２−フェニルである。
【０２１６】
ある実施形態において、Ｒ９は、ハロゲン（例えば塩素またはフッ素）などのＲｂ基１つで場合によっては置換される（特に置換される）−ＣＨ２−フェニルである。
【０２１７】
ある実施形態において、Ｒ９は、フッ素原子１つで場合によっては置換される（特に置換される）−ＣＨ２−フェニルである。
【０２１８】
ある実施形態において、Ｒ９は、−ＣＨ２−（４−フルオロフェニル）である。
【０２１９】
ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９のうちの一方は水素以外でなければならない。ある実施形態において、Ｒ８は水素以外である。ある実施形態において、Ｒ９は水素以外である。
【０２２０】
ある実施形態において、ＹおよびＺはそれぞれ、結合、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−、−Ｃ（＝Ｒｘ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）ｑ−から選択される。
【０２２１】
ある実施形態において、ＹおよびＺはそれぞれ、結合、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−、−Ｃ（＝Ｒｘ）−、−ＮＲｘ、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）ｑ−から選択される。
【０２２２】
ある実施形態において、ＹおよびＺはそれぞれ、結合、−Ｃ（＝ＣＲｘ）−（例えば−Ｃ（＝ＣＨ２）−）および−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−から選択される。ある実施形態において、ＹまたはＺはそれぞれ、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−および−ＣＨ２−から選択される−ＣＲｘＲｙ−である。別の実施形態において、ＹまたはＺはそれぞれ、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−および−ＣＨ２−から選択される−ＣＲｘＲｙ−である。
【０２２３】
ある実施形態において、ｍは１である。他の実施形態において、ＹおよびＺはそれぞれ、結合、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−および−ＣＨ２−から選択される。
【０２２４】
他の実施形態において、ＹおよびＺはそれぞれ、結合、−ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２および−ＣＨ２−から選択される。他の実施形態において、ＹおよびＺはそれぞれ、結合および−ＣＨ２−から選択される。さらなる実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−を表す。
【０２２５】
ある実施形態において、環Ｅがフェニル環を表し、Ｒ９が−ＳＯ２−ヘテロシクリル環を表す場合、当該ヘテロシクリル環は、−Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルまたは４〜７員飽和ヘテロシクリル以外のＲｂ基で置換される。
【０２２６】
ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリルまたは−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）以外の基を表す。
【０２２７】
ある実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）または−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−１２カルボシクリル以外の基を表す。
【０２２８】
ある実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノール、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基からそれぞれ選択されるＲｂまたはＲｃで場合によっては置換される。ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよい。
【０２２９】
ある実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙからそれぞれ選択されるＲｂまたはＲｃで場合によっては置換される。ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよい。Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、Ｃ１−６アルカノール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑを表し、窒素または炭素あるいは原子に結合している場合は、ＲｘおよびＲｙはＯ、Ｎ、Ｓおよび酸化型のＮまたはＳから選択される１つまたは２つの追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員の環を形成し得る。
【０２３０】
ある実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙからそれぞれ選択されるＲｂまたはＲｃで場合によっては置換される。ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよい。Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑを表し、窒素または炭素あるいは原子に結合している場合は、ＲｘおよびＲｙはＯ、Ｎ、Ｓおよび酸化型のＮまたはＳから選択される１つまたは２つの追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員の環を形成し得る。
【０２３１】
ある実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｒｘ）ｑ、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｒｘ）ｑ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、および−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｒｘ）ｑからそれぞれ選択されるＲｂまたはＲｃで場合によっては置換される。ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよく、Ｒｘはそれぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノール、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロＣ１−６アルキルから選択される。
【０２３２】
ある実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｒｘ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｒｘ）ｑ、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｒｘ）ｑ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｒｘ）ｑからそれぞれ選択されるＲｂまたはＲｃで場合によっては置換され、ここでＲｘはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノール、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロＣ１−６アルキルから選択される。
【０２３３】
ある実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑからそれぞれ選択されるＲｂまたはＲｃで場合によっては置換される。
【０２３４】
ある実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノール、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、および−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員ヘテロシクリル）からそれぞれ選択されるＲｂまたはＲｃで場合によっては置換される。
【０２３５】
ある実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）メチル、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、モルホリノ、トリフルオロメチル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル、およびモルホリノメチルからそれぞれ選択されるＲｂまたはＲｃで場合によっては置換される。
【０２３６】
ある実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、フッ素、塩素、メチル、メトキシおよび−ＣＮからそれぞれ選択されるＲｂまたはＲｃで場合によっては置換される。
【０２３７】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９基は、複数の置換基で置換され得る。したがって、例えば、１つまたは２つまたは３つまたは４つの置換基があり得、より一般には１、２または３つの置換基があり得る。ある実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９が六員環（フェニル環など）を含む場合、環の２、３、４位のうちの何れか一箇所に位置し得る１つの置換基があり得る。他の実施形態において、２つまたは３つの置換基があり得、これらは環の周囲の２、３、４または６位に位置し得る。例えば、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９フェニル環は、２位、６位の二置換、２位、３位の二置換、２位、４位の二置換、２位、５位の二置換、２位、３位、６位の三置換、または２位、４位、６位の三置換であり得る。
【０２３８】
ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９がフェニルまたはベンジル環である場合、フッ素および塩素からそれぞれ選択される置換基による、２位、３位または４位の位置での単置換、または２位および６位の位置での二置換であり得る。
【０２３９】
ある実施形態においてＲｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、１つ以上のハロ基で場合によっては置換されるＣ１−６アルカノール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑおよび−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑを表し、窒素、炭素、ケイ素またはリン原子に結合している場合、ＲｘおよびＲｙは、Ｏ、Ｎ、Ｓおよび酸化型のＮまたはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員の環を形成し得る。
【０２４０】
ある実施形態において、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）［例えばピロリジニル］を表す。
【０２４１】
ある実施形態において、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、水素またはＣ１−６アルキルを表す。ある実施形態において、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、水素またはメチルを表す。ある実施形態において、ＲｘおよびＲｙは水素を表す。
【０２４２】
部分式
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化４】
2014514317.tif 000006
の化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物であり；
ここで----は単結合または二重結合を表し、
----が二重結合を表す場合、
ＡはＣＲ８およびＮから選択され、
ＷはＣＨおよびＮから選択され、
ＵはＣＲ８およびＮから選択され、そして
ＶはＣＲ９およびＮから選択される。
【０２４３】
または、----が単結合を表す場合、
ＡはＣＲ８およびＮから選択され、
ＷはＣＨおよびＮから選択され、そして
ＵがＣ（＝Ｏ）でＶがＮＲ９であるか、またはＶがＣ（＝Ｏ）でＵがＮＲ９である。
【０２４４】
ただし、Ａ、Ｕ、ＶおよびＷのうちの２つ以下は窒素である。
【０２４５】
ここで、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、本明細書で定義される通りであるか、実施形態のうちの何れかに含まれるものである。
【０２４６】
ある実施形態において、----は二重結合を表し、ＡはＣＲ８（例えばＣＨ）、ＷはＣＨ、ＵはＣＲ８、ＶはＮである。
【０２４７】
ある実施形態において、----は二重結合を表し、ＡはＣＲ８（例えばＣＨ）、ＷはＣＨ、ＵはＮ、ＶはＣＲ９である。
【０２４８】
ある実施形態において、----は二重結合を表し、ＡはＣＲ８（例えばＣＨ）、ＷはＮ、ＵはＣＲ８（例えばＣＨ）、ＶはＣＲ９である。
【０２４９】
ある実施形態において、----は二重結合を表し、ＡはＣＲ８（例えばＣＨ）、ＷはＣＨ、ＵはＣＲ８（例えばＣＨ）、ＶはＣＲ９である。
【０２５０】
ある実施形態において、----は単結合を表し、ＡはＣＲ８（例えばＣＨ）およびＮから選択され（例えばＡはＣＨである）、ＷはＣＨおよびＮから選択され（例えばＣＨである）、ＵはＣ（＝Ｏ）でＶはＮＲ９である。
【０２５１】
ある実施形態において、Ｒ９はそれぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｎ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−Ｒｙ、および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択される。ここで当該Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｃ基で置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ９はそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｎ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｚ、および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択される。ここで当該Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は１つ以上の（例えば１、２または３）Ｒｃ基で置換されていてもよい。
【０２５２】
----が単結合を表す場合、ある実施形態において、ＡはＣＨなどのＣＲ８から選択される。
【０２５３】
----が単結合を表す場合、ある実施形態において、ＷはＣＨである。
【０２５４】
----が単結合を表す場合、ある実施形態において、ＵはＣ（＝Ｏ）であり、ＶはＮＲ９である。ＶがＮＲ９を表す場合、ある実施形態において、Ｒ９はＣ１−８アルキル（例えばメチルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２）または−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル（例えば−ＣＨ２−フェニル）を表す。ＶがＮＲ９を表す場合、ある実施形態において、Ｒ９はメチルを表す。
【０２５５】
ある実施形態において、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗのうちの少なくとも１つはＮであり、１つのＲ８は＝Ｏである。ある実施形態において、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗのうちの１つはＮであり、１つのＲ８は＝Ｏである。
【０２５６】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）：
【化５】
2014514317.tif 000007
の化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、ここでＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｕ、ＶおよびＷは、本明細書で定義される通りであるか、実施形態のうちの何れかに含まれるものである。
【０２５７】
ある実施形態において、ＷはＣＨ、ＵはＣＲ８、ＶはＮである。
【０２５８】
ある実施形態において、ＷはＣＨ、ＵはＮ、ＶはＣＲ９である。
【０２５９】
ある実施形態において、ＷはＮ、ＵはＣＲ８（例えばＣＨ）で、ＶはＣＲ９である。
【０２６０】
ある実施形態において、ＷはＣＨ、ＵはＣＲ８（例えばＣＨ）、ＶはＣＲ９である。
【０２６１】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｃ）：
【化６】
2014514317.tif 000008
の化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、ここでＲ１、Ｒ３ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｕ、およびＶは、本明細書で定義される通りであるか、実施形態のうちの何れかに含まれるものである。
【０２６２】
ある実施形態において、ＡはＣＨ、ＵはＣＲ８、ＶはＮである。
【０２６３】
ある実施形態において、ＡはＣＨ、ＵはＮ、ＶはＣＲ９である。
【０２６４】
ある実施形態において、ＡはＮ、ＵはＣＲ８（例えばＣＨ）、ＶはＣＲ９である。
【０２６５】
ある実施形態において、ＡはＣＨ、ＵはＣＲ８（例えばＣＨ）、ＶはＣＲ９である。
【０２６６】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）ａまたは式（Ｉｄ）ｂ：
【化７】
2014514317.tif 000009
の化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物である。ここで----は単結合または二重結合を表し、
----が二重結合を表す場合は、
ＡはＣＲ８およびＮから選択され、
ＷはＣＨおよびＮから選択され、
ＵはＣＲ８およびＮから選択され、
ＶはＣＲ９およびＮから選択される。
【０２６７】
または、----が単結合を表す場合は、
ＡはＣＲ８およびＮから選択され、
ＵはＣＨおよびＮから選択され、
ＷがＣ（＝Ｏ）でＶがＮＲ９であるか、またはＶがＣ（＝Ｏ）でＷがＮＲ９である。
【０２６８】
ただし、Ａ、Ｗ、ＵおよびＷのうち２つ以下は窒素である。
【０２６９】
ここでＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、本明細書で定義される通りであるか、実施形態のうちの何れかに含まれるものである。
【０２７０】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）ａまたは（Ｉｅ）ｂ：
【化８】
2014514317.tif 000010
の化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物である。ここで----は単結合または二重結合を表し、
----が二重結合を表す場合は、
ＵはＣＲ８およびＮから選択され、
ＶはＣＲ９である。
【０２７１】
または、----が単結合を表す場合は、
ＵはＣ（＝Ｏ）で、ＶはＮＲ９である。
【０２７２】
ここでＲ３ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、本明細書で定義される通りであるか、実施形態のうちの何れかに含まれるものである。
【０２７３】
式（Ｉｅ）ａまたは（Ｉｅ）ｂの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ３ａは水素、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されるＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチルまたはＣＨ（ＣＨ３）２）を表し、ここでＲｂ基はハロゲン（例えばフッ素）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（例えば−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ３）、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ）（例えば−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−ピペラジニル、−ＣＨ２−ピロロピリジニル、−ＣＨ２−トリアゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリジニル、−ＣＨ２−ピラジニル、−ＣＨ２−ピリダジニル、−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２−オキサゾリジニル、−ＣＨ２−ピリミジニル、−ＣＨ２−ピロリジニルまたは−ＣＨ２−ピリジニル）または−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−Ｃ（＝Ｏ）−アゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル）から選択される。
【０２７４】
式（Ｉｅ）ａまたは（Ｉｅ）ｂの化合物のさらなる別の実施形態において、Ｒ３ａは水素、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されるＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチルまたはＣＨ（ＣＨ３）２）を表し、ここでＲｂ基は−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（例えば−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ３）、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ）（例えば−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−ＣＨ２−ピラゾリル）または−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−Ｃ（＝Ｏ）−アゼチジニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル）から選択される。
【０２７５】
式（Ｉｅ）ａまたは（Ｉｅ）ｂの化合物のさらなる実施形態において、
Ｒ６およびＲ７はいずれも水素を表すか、
Ｒ６およびＲ７はいずれもＣ１−６アルキル（例えばメチル）を表すか、
Ｒ６およびＲ７はいずれもがＣ１−６アルキル（例えばエチル）を表すか、
Ｒ６およびＲ７のうちの一方がＣ１−６アルキル（例えばメチル）を表し、もう一方がＣ１−６アルキル（例えばエチル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ（例えば−ＣＯＯＣＨ３）、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−ピリジルまたは−オキサゾリル）を表し、ここで当該ヘテロシクリルは１つ以上のＣ１−６アルキル基（例えばメチル）、または−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、（例えば−フェニルまたは−ＣＨ２−フェニル）で置換されていてもよいか、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と共に、１つのＣ（＝Ｏ）Ｒｘ基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）または１つの−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ（例えば−ＣＯＯ−ＣＨ２−フェニル）で場合によっては置換される３〜６員飽和カルボシクリル（例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル）またはヘテロシクリル基（例えばアゼチジンまたはピペリジン）を形成するか、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と共に、芳香族六員環カルボシクリルまたはヘテロシクリル環と縮合している飽和五員環カルボシクリル基を形成し、ここで当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、場合によっては置換される（例えば非置換）インダニルなどのＲｂ基１つ以上（例えば１、２または３つ）で置換されていてもよい。
【０２７６】
式（Ｉｅ）ａまたは（Ｉｅ）ｂの化合物のさらなる別の実施形態において、
Ｒ６およびＲ７はいずれも水素を表すか、
Ｒ６およびＲ７はいずれもＣ１−６アルキル（例えばメチル）を表すか、
Ｒ６およびＲ７のうちの一方がＣ１−６アルキル（例えばメチル）を表し、もう一方が−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル）または−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル（例えば−フェニル）を表すか、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と共に、１つのＣ（＝Ｏ）Ｒｘ基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）で場合によっては置換される３〜６員飽和カルボシクリルおよびヘテロシクリル基（例えばアゼチジン）を形成するか、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と共に、芳香族六員環カルボシクリルまたはヘテロシクリル環と縮合する飽和五員環カルボシクリル基を形成し、ここで当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、場合によっては置換される（例えば非置換）インダニルなどのＲｂ基１つ以上（例えば１、２または３）で置換されていてもよい。
【０２７７】
式（Ｉｅ）ａまたは（Ｉｅ）ｂの化合物のさらなる実施形態において、
Ｒ６およびＲ７はいずれも水素を表すか、
Ｒ６およびＲ７はいずれもＣ１−６アルキル（例えばメチル）を表すか、
Ｒ６およびＲ７のうちの一方がＣ１−６アルキル（例えばメチル）を表し、もう一方が−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル）を表すか、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と共に、１つのＣ（＝Ｏ）Ｒｘ基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）で場合によっては置換される３〜６員飽和カルボシクリルおよびヘテロシクリル基（例えばアゼチジン）を形成するか、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と共に、芳香族六員環カルボシクリルまたはヘテロシクリル環と縮合する飽和五員環カルボシクリル基を形成し、ここで当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、場合によっては置換される（例えば非置換）インダニルなどのＲｂ基１つ以上（例えば１、２または３つ）で置換されていてもよい。
【０２７８】
式（Ｉｅ）ａまたは（Ｉｅ）ｂの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ８はハロゲン（例えばフッ素、塩素または臭素）、＝ＯまたはＣ１−６アルキル（例えばメチル）である。式（Ｉｅ）の化合物のまたさらなる実施形態において、Ｒ８はハロゲン（例えばフッ素）である。
【０２７９】
式（Ｉｅ）ａまたは（Ｉｅ）ｂの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ９は、ハロゲン（例えば塩素、フッ素または臭素）、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ（例えば−ＣＮ）、Ｃ１−８アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ブチルまたは−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル（例えば−フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＦ２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−フェニル、−Ｃ（＝ＣＨ２）−フェニル、−Ｎ（Ｈ）−フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＦ２−シクロプロピル、−ＣＦ２−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＦ２−シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニル）、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−フラニル、−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピロリジニル、−−チエニル、−オキサジアゾリル、−ベンゾフラニル、−テトラゾリル、−ＣＯ−ピロリジニル、−ＳＯ２−ピロリジニル、−ＣＨ２−ピラゾリル、ピロリジニル）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ（例えば−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＳＯ２−ＣＨ２−フェニル）または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ（例えば−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）から選択される。ここで当該カルボシクリル基（例えばフェニル）またはヘテロシクリル基（例えばフラニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チエニル、オキサジアゾリル、ベンゾフラニルまたはテトラゾリル）は、＝Ｏ、ハロゲン（例えばフッ素または塩素）、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ（例えば−ＣＮ）または−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（例えばメトキシ）などのＲｂ基１つ以上で置換されていてもよい。
【０２８０】
式（Ｉｅ）ａまたは（Ｉｅ）ｂの化合物のさらなる別の実施形態において、Ｒ９は、ハロゲン（例えば塩素）、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ（例えば−ＣＮ）、Ｃ１−８アルキル（例えば−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル（例えば−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｃ（＝ＣＨ２）−フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロペンチルまたはシクロヘキセニル）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ（例えば−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＳＯ２−ＣＨ２−フェニル）または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ（例えば−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）から選択され、ここで当該カルボシクリル基（例えばフェニル）は、ハロゲン（例えばフッ素または塩素）、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ（例えば−ＣＮ）または−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（例えばメトキシ）などのＲｂ基１つ以上で置換されていてもよい。
【０２８１】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）ａまたは（Ｉｆ）ｂ：
【化９】
2014514317.tif 000011
の化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物である。ここで、
ＵはＣＨおよびＮから選択され、
Ｒ３ａは本明細書で定義される通りであるか、実施形態のうちの何れかに含まれるものである。
【０２８２】
式（Ｉｆ）ａまたは（Ｉｆ）ｂの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ３ａは、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３）、−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−ピペラジニル、−ＣＨ２−ピロロピリジニル、−ＣＨ２−トリアゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリジニル、−ＣＨ２−ピラジニル、−ＣＨ２−ピリダジニル、−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２−オキサゾリジニル、−ＣＨ２−ピリミジニル、−ＣＨ２−ピロリジニルまたは−ＣＨ２−ピリジニル）または−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル）を表す。式（Ｉｆ）の化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ３ａは、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３）、−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−ＣＨ２−ピラゾリル）または−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル）を表す。式（Ｉｆ）の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ピラゾリル（例えば−ＣＨ２−（ピラゾール−１−イル）または−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル（−Ｃ（＝Ｏ）−（モルホリン−４−イル））を表す。
【０２８３】
式（Ｉｆ）ａまたは（Ｉｆ）ｂの化合物のある実施形態において、Ｒ３ａは、１つ以上のＣ１−６アルキル基（例えばメチル）で場合によっては置換される−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−ＣＨ２−モルホリニル）を表す。
【０２８４】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）ａまたは（Ｉｇ）ｂ：
【化１０】
2014514317.tif 000012
の化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物である。ここでＲ１、Ｒ３ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｕ、Ｖ、およびＷは、本明細書で定義される通りであるか、実施形態のうちの何れかに含まれるものである。
【０２８５】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）ａまたは（Ｉｇ）ｂの化合物であり、
ここで
ＡはＣＨおよびＣ−Ｃｌから選択され、
ＷはＣＨおよびＮから選択され、
ＵはＣＲ８およびＮから選択され、
ＶはＣＲ９およびＮから選択され、
Ｒ１は１、２または３つのハロ基で場合によっては置換されるＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり、
Ｒ３ａは、水素、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（例えば−ＯＣＨ３または−ＯＨ）または−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ）（例えば−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）で場合によっては置換されるＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチルまたはＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ（例えば−ＣＯＮＨＣＨ３またはＣＯＮ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−（ＣＨ２）ｓ−５〜６員ヘテロアリール）または−Ｃ（＝Ｏ）−（４〜６員飽和ヘテロシクリル）から選択され、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル（例えばメチルまたはエチル）、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル（例えば−フェニルまたは−ＣＨ２−フェニル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ（例えば−ＣＯＯＣＨ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｘ（例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル）、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−ピリジルまたは−オキサゾリル）から選択され、ここで当該ヘテロシクリルは１つ以上のＣ１−６アルキル基（例えばメチル）で置換されていてもよく、または、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子と共に、場合によってはフェニル環と縮合するシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジン、ピペリジンから選択される３〜６員完全飽和カルボシクリルおよびヘテロシクリル基を形成し、ここで当該ヘテロシクリル基は、１つの−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ（−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−フェニル）で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、ハロゲン（例えば塩素、臭素またはフッ素）、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）および−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば−Ｏ−ＣＨ３）から選択され、
Ｒ９は、水素、ハロゲン（例えば臭素、塩素、またはフッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチル）、ハロゲンで置換されるＣ１−４アルキル（例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＨ３、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＦ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）、−−Ｙ−フェニル、−Ｙ−シクロペンチル、−Ｙ−シクロペンテニル、−Ｙ−シクロヘキシル、−Ｙ−シクロヘキセニル、−Ｙ−シクロプロピル、Ｙ−シクロブチル（例えば−フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＦ２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−フェニル、−Ｃ（＝ＣＨ２）−フェニル、−ＮＨ−フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、−ＣＦ２−シクロプロピル、−ＣＦ２−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＦ２−シクロブチル、−ＳＯ２−シクロプロピル）、−Ｚ−ピラゾリル、−Ｚ−フラニル、−Ｚ−チエニル、−Ｚ−オキサジアゾリル、−Ｚ−ベンゾフラニル、−Ｚ−テトラゾリルまたは−Ｚ−ピロリジニル（例えば−ＳＯ２−ピロリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル、ピロリジニル、−ＣＨ２−ピロリジニル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−フラニル、−ピラゾリル、−チエニル、−オキサジアゾリル、−ベンゾフラニルまたは−テトラゾリル）、−Ｏ−Ｒｘ（例えば−ＯＣＨ３または−ＯＣＦ３）、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ（例えば−ＣＮ）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ（例えば−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ（例えば−ＮＨ２）、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−Ｒｙ（例えば−ＮＨＳＯ２ＣＨ３）および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基（例えば−ＳＯ２−ＣＨ２−フェニル、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２）から選択され、ここで当該カルボシクリルまたはヘテロシクリル基は、ハロゲン（例えば塩素またはフッ素）、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、（例えばメチル）、Ｃ１−４アルコキシル（例えば−ＯＣＨ３）および−ＣＮから選択される１つ以上（例えば１、２または３つ）の基で場合によっては置換することができ、ＹおよびＺはそれぞれ、結合、−ＣＲｘＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−（例えば結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ、−ＮＣＨ３−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）２−）から選択され、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、水素、Ｃ１−４アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル）、ハロＣ１−４アルキル（例えばトリフルオロメチル）および−（ＣＨ２）ｓ−フェニル（例えば−ＣＨ２−フェニル）を表す。
【０２８６】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）ａまたは（Ｉｇ）ｂの化合物であり、
ここで、
ＡはＣＨおよびＣ−Ｃｌから選択され、
ＷはＣＨおよびＮから選択され、
ＵはＣＲ８およびＮから選択され、
ＶはＣＲ９およびＮから選択され、
Ｒ１は１、２または３つのハロ基で場合によっては置換されるＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり、
Ｒ３ａは、水素、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ（例えば−ＯＣＨ３または−ＯＨ）または−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ）（例えば−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）で場合によっては置換されるＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチルまたはＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−（３〜１２員ヘテロシクリル）（例えば−（ＣＨ２）ｓ−５〜６員ヘテロアリール）または−Ｃ（＝Ｏ）−（４〜６員飽和ヘテロシクリル）から選択され、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル（例えば−ＣＨ２−フェニル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｘ（例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル）から選択され、または、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子と共に、場合によってはフェニル環と縮合するシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジン、ピペリジンから選択される３〜６員完全飽和カルボシクリルおよびヘテロシクリル基を形成し、ここで当該ヘテロシクリル基は１つの−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ（−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−フェニル）で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、ハロゲン（例えば臭素、フッ素）、＝Ｏおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば−Ｏ−ＣＨ３）から選択され、
Ｒ９は、水素、ハロゲン（例えば臭素、塩素、またはフッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、プロピル、ブチル、またはペンチル）、ハロゲンで置換されるＣ１−４アルキル（例えば−ＣＦ３）、−−Ｙ−フェニル、−Ｙ−シクロペンチル、−Ｙ−シクロペンテニル、−Ｙ−シクロヘキシル、−Ｙ−シクロヘキセニル、−Ｙ−シクロプロピル（例えば−フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｃ（＝ＣＨ２）−フェニル、−ＮＨ−フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）−フェニル、Ｏ−フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、−ＳＯ２−シクロプロピル）、−Ｚ−ピラゾリルまたは−Ｚ−ピロリジニル（例えば−ＳＯ２−ピロリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニニル、ピロリジニル、−ＣＨ２−ピラゾリル）、−Ｏ−Ｒｘ（例えば−ＯＣＨ３または−ＯＣＦ３）、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ（例えば−ＣＮ）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｒｚ（例えば−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ（例えば−ＮＨ２）、および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ（例えば−ＳＯ２−ＣＨ２−フェニル、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２）基から選択され、ここで当該カルボシクリルまたはヘテロシクリル基は、ハロゲン（例えば塩素またはフッ素）、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、（例えばメチル）、Ｃ１−４アルコキシル（例えば−ＯＣＨ３）および−ＣＮから選択される１つ以上（例えば１、２または３つ）の基で場合によっては置換することができ、ＹおよびＺはそれぞれ、結合、−ＣＲｘＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−（例えば結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ、−ＮＣＨ３−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）２−）から選択され、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、水素、Ｃ１−４アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル）、ハロＣ１−４アルキル（例えばトリフルオロメチル）および−（ＣＨ２）ｓ−フェニル（例えば−ＣＨ２−フェニル）を表す。
【０２８７】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）ａまたは（Ｉｇ）ｂの化合物であり、
ここで、
ＡはＣＨおよびＣ−Ｃｌから選択され、
ＷはＣＨおよびＮから選択され、
ＵはＣＲ８およびＮから選択され、
ＶはＣＲ９およびＮから選択され、
Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＣＨ２Ｆを表す。
【０２８８】
Ｒ３ａは、水素、メチル、エチル、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−（ピラゾール−１−イル）、−ＣＨ２−（チアゾール−２−イル）、−ＣＨ２−（ピペラジン−４−イル）、−ＣＨ２−（ピロロピリジン−１−イル）、−ＣＨ２−（トリアゾール−１−イル）、−ＣＨ２−（イミダゾリジン−１−イル）、−ＣＨ２−（ピラジン−１−イル）、−ＣＨ２−（ピリダジン−２−イル）、−ＣＨ２−（ピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２−（モルホリン−４−イル）、−ＣＨ２−（オキサゾリジン−３−イル）、−ＣＨ２−（ピリミジン−１−イル）、−ＣＨ２−（ピロリジン−１−イル）または−ＣＨ２−（ピリジン−１−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）−アゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニルを表し、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素、メチル、エチル、−フェニル、ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ピリジニル、オキサゾリルを表すか、または、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジン、ピペリジン、またはインダニルを形成し、ここで当該アゼチジニルおよびピペリジニル基は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３で置換され、または当該ピペリジニル基は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−フェニルで置換され、
Ｒ８は、水素、臭素、フッ素、塩素、＝Ｏ、メチルおよび−Ｏ−ＣＨ３から選択され、
Ｒ９はそれぞれ、水素、臭素、塩素、フッ素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル、−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＨ３、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＦ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−フェニル、−ＣＦ２−フェニル、フルオロクロロフェニル（例えば２−フルオロ−５−クロロフェニル）、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ２−ニトロフェニル（−ＣＨ２−３−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−フルオロフェニル（例えば−ＣＨ２−２−フルオロフェニル、−ＣＨ２−３−フルオロフェニル、−ＣＨ２−４−フルオロフェニルまたは−ＣＨ２−２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ２−ジフルオロフェニル（−ＣＨ２−２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ２−クロロフェニル（例えば−ＣＨ２−２−クロロフェニル、−ＣＨ２−３−クロロフェニル、−ＣＨ２−４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−メトキシフェニル（例えば−ＣＨ２−３−メトキシフェニル、−ＣＨ２−４−メトキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｃ（＝ＣＨ２）−フェニル、−ＮＨ−フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−クロロフェニル（例えばＯ−（２−クロロフェニル））、−Ｏ−フルオロフェニル（例えば−Ｏ−（２，６−ジフルオロフェニル））、−Ｏ−クロロメチルフェニル（例えば−Ｏ−（２−クロロ−６−メチルフェニル））、−Ｏ−メチルフェニル（例えばＯ−（２−メチルフェニル）または−Ｏ−（２，６−ジメチルフェニル））、−ＳＯ２−フェニル、−ＳＯ２−メトキシフェニル（例えば−ＳＯ２−（ｐ−メトキシフェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＦ２−シクロプロピル、−ＣＦ２−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＦ２−シクロブチル、−ＳＯ２−ピロリジニル、−ＣＯ−ピロリジニル、＝Ｏで場合によっては置換されるピロリジニル、＝Ｏで場合によっては置換される−ＣＨ２−ピロリジニル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−フラニル、メチルで置換される−ピラゾリル、メチルで場合によっては置換される−チエニル、メチルで場合によっては置換される−オキサジアゾリル、−ベンゾフラニル、−テトラゾリル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−ＣＨ２−フェニル、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ２から選択される。
【０２８９】
別のある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）ａまたは（Ｉｇ）ｂの化合物であり、
ここで、
ＡはＣＨおよびＣ−Ｃｌから選択され、
ＷはＣＨおよびＮから選択され、
ＵはＣＲ８およびＮから選択され、
ＶはＣＲ９およびＮから選択され、
Ｒ１は−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＣＨ２Ｆを表す。
【０２９０】
Ｒ３ａは、水素、メチル、エチル、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−（ピラゾール−１−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）−アゼチジニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニルを表し、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素、メチル、ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニルを表すか、または、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジン、ピペリジン、またはインダニルを形成し、ここで当該アゼチジニルおよびピペリジニル基は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３で置換され、または当該ピペリジニル基は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−フェニルで置換され、
Ｒ８は、水素、臭素、フッ素、＝Ｏおよび−Ｏ−ＣＨ３から選択され、
Ｒ９はそれぞれ、水素、臭素、塩素、フッ素、メチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、−ＣＦ３、−フェニル、フルオロクロロフェニル（例えば２−フルオロ−５−クロロフェニル）、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ニトロフェニル（−ＣＨ２−３−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−フルオロフェニル（例えば−ＣＨ２−２−フルオロフェニル、−ＣＨ２−３−フルオロフェニル、−ＣＨ２−４−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−ジフルオロフェニル（−ＣＨ２−２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ２−クロロフェニル（例えば−ＣＨ２−２−クロロフェニル、−ＣＨ２−３−クロロフェニル、−ＣＨ２−４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−メトキシフェニル（例えば−ＣＨ２−３−メトキシフェニル、−ＣＨ２−４−メトキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｃ（＝ＣＨ２）−フェニル、−ＮＨ−フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−クロロフェニル（例えばＯ−（２−クロロフェニル））、Ｏ−メチルフェニル（例えばＯ−（２−メチルフェニル））、−ＳＯ２−フェニル、−ＳＯ２−メトキシフェニル（例えば−ＳＯ２−（ｐ−メトキシフェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＳＯ２−ピロリジニル、＝Ｏで場合によっては置換されるピロリジニル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−ＣＨ２−フェニル、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ２から選択される。
【０２９１】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）ａまたは（Ｉｈ）ｂ：
【化１１】
2014514317.tif 000013
の化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、ここでＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、本明細書で定義される通りであるか、実施形態のうちの何れかに含まれるものである。
【０２９２】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｉ）ａまたは（Ｉｉ）ｂ：
【化１２】
2014514317.tif 000014
の化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、ここでＲ３ａ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、本明細書で定義される通りであるか、実施形態のうちの何れかに含まれるものである。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７はいずれもメチルである。
【０２９３】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ）ａまたは（Ｉｊ）ｂ：
【化１３】
2014514317.tif 000015
の化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、ここで----は単結合または二重結合を表し、
----が二重結合を表す場合は、
ＡはＣＲ８およびＮから選択され、
ＷはＣＨおよびＮから選択され、
ＵはＣＲ８およびＮから選択され、
ＶはＣＲ９およびＮから選択される。
【０２９４】
ここでＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、本明細書で定義される通りであるか、実施形態のうちの何れかに含まれるものであり、ｚはＣ、ＮまたはＯで、ｘは０、１、または２である。式（Ｉｈ）のある実施形態において、ｚは０および１である。
【０２９５】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｋ）ａまたは（Ｉｋ）ｂ：
【化１４】
2014514317.tif 000016
の化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、ここでＲ３ａ、Ｒ６、Ｒ７およびＲｂは、本明細書で定義される通りであるか、実施形態のうちの何れかに含まれるものである。
【０２９６】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ）または（Ｉｎ）：
【化１５】
2014514317.tif 000017
の化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、ここでＲ９は、本明細書で定義される通りであるか、実施形態のうちの何れかに含まれるものである。
【０２９７】
ある実施形態において、本発明は、Ｅ１〜Ｅ２６６の化合物の遊離塩基である式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【０２９８】
言及され得るある特定の実施形態において、本発明は、Ｅ１〜Ｅ１１６の化合物の遊離塩基である式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【０２９９】
本発明の一態様によると、先に定義したような式（Ｉ）の化合物を、該化合物が１−｛６−ベンジル−３，３−ジメチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン（Ｅ１１３）以外であるという条件をつけて提供する。
【０３００】
本発明の一態様によると、先に定義したような式（Ｉ）の化合物を、該化合物が３，３−ジメチル−１−［（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ブタノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｅ２６６）以外であるという条件をつけて提供する。
【０３０１】
さらなる実施形態において、、式（Ｉ）の化合物は以下の化合物を含む：
１−（６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メトキシメチル−５−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−｛６−ベンジル−３，３−ジメチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝−２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン；
１−（６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
１−（６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−ピラゾール−１−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン（Ｅ１１２）；
あるいは、以下のような、その互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む：
１−（６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メトキシメチル−５−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン塩酸塩（Ｅ６３）；
１−｛６−ベンジル−３，３−ジメチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝−２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン塩酸塩（Ｅ１０１）；または
１−（６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（Ｅ１１１）。
【０３０２】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（Ｅ２５９）、１−［６−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（Ｅ２６０）、１−［６−（２−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（Ｅ２６１）、１−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（Ｅ２６４）などの化合物、あるいは、１−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン二塩酸塩（Ｅ２５９）、１−［６−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン二塩酸塩（Ｅ２６０）、１−［６−（２−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン二塩酸塩（Ｅ２６１）または１−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン二塩酸塩（Ｅ２６４）などのその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０３０３】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（Ｅ２５９）などの化合物、あるいは、１−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンの塩酸塩、すなわち１−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン二塩酸塩などのその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０３０４】
疑義が生じるのを避けるために、１つの置換基についての一般的および具体的な好ましい選択肢、実施形態および実施例のそれぞれが、本明細書で定義されるような１つ以上、好ましくは、他のすべての置換基についての一般的および具体的な好ましい選択肢、実施形態および実施例のそれぞれに結びつけられ、そのようなすべての実施形態は本願に含まれるということは理解されるべきである。
【０３０５】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよびアイソトープ
式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループに対する言及は、例えば以下で述べるように、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体（幾何異性体および立体化学異性体を含む）、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護された形態、好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、さらに好ましくはその塩または互変異性体または溶媒和物をも含む。
【０３０６】
塩
式（Ｉ）の化合物の多くは、例えば酸付加塩や、特定の場合におけるカルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩などの有機および無機塩基塩などの塩の形態で存在することができる。そのような塩はすべて本発明の範囲内であり、式（Ｉ）の化合物に対する言及は、該化合物の塩の形態を含む。
【０３０７】
本発明の塩は、Ｐ．ハインリッヒ・シュタール（P.Heinrich Stahl）およびカミユ  Ｇ．ベルムート（Camille G. Wermuth）編のハードカバー『ファーマシューティカル・ソルト：プロパティーズ，セレクション，アンド・ユース（Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use）』（２００２年８月、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、３８８頁）に記されている方法などの、従来の化学的方法によって塩基部または酸部を含む親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を適切な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒、またはその２つの混合液中で反応させることで調製することができる。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水系溶媒が用いられる。
【０３０８】
酸付加塩（単塩または二塩）は、無機および有機の様々な酸によって形成され得る。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えばＬ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えばＤ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えばＬ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸からなる群から選択される酸によって形成される単塩または二塩、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂が挙げられる。
【０３０９】
塩のある特定の群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシレート）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成される塩からなる。ある特定の塩は塩酸塩である。
【０３１０】
化合物がアニオンである、またはアニオンとなり得る官能基（例えば−ＣＯＯＨが−ＣＯＯ-となり得る）を有する場合、塩は、適切なカチオンを生成する有機または無機の塩基によって形成され得る。適切な無機カチオンの例としては、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類金属のカチオン、およびＡｌ３＋またはＺｎ＋などの他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ４＋）および置換されたアンモニウムイオン（例えばＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な置換されたアンモニウムイオンのいくつかの例としては、以下から得られるものが挙げられる：メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸。共通の四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０３１１】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能性を有する場合、例えば当業者に周知の方法によるアルキル化剤との反応によって四級アンモニウム塩を形成し得る。そのような四級アンモニウム化合物は式（Ｉ）の範囲内である。
【０３１２】
本発明の化合物は、塩を形成する酸のｐＫａに依存して、単塩または二塩として存在し得る。
【０３１３】
本発明の化合物の塩形態は、一般に薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、ベルジェ（Berge）らによる『ファーマシューティカリー・アクセプタブル・ソルト（Pharmaceutically Acceptable Salts）』（ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（J. Pharm. Sci.）、１９７７年、６６巻、１〜１９頁）で論じられている。しかしながら、薬学的に許容されない塩も、薬学的に許容される塩にその後変換され得る中間体として調製され得る。そのような薬学的に許容される塩ではない形態も、例えば本発明の化合物の精製または分離において有用であり得、本発明の一部を形成する。
【０３１４】
本発明のある実施形態において、式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループならびに本明細書に記載のその例を、塩の形態で、１０ｍｇ/ｍｌ超、一般には１５ｍｇ/ｍｌ超、好ましくは２０ｍｇ/ｍｌ超の濃度で含む溶液（例えば水溶液）からなる医薬組成物を提供する。
【０３１５】
Ｎ−オキシド
アミン官能性を有する式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−オキシドも形成し得る。本明細書におけるアミン官能性を有する式（Ｉ）の化合物に対する言及は、Ｎ−オキシドも含む。
【０３１６】
化合物がいくつかのアミン官能性を有する場合、１つまたは１つより多い窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドの特定の例は、第３級アミンまたは窒素含有複素環の窒素原子のＮ−オキシドである。
【０３１７】
Ｎ−オキシドは、相当するアミンを過酸化水素または過酸（例えばペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することで形成することができる。例えば、ジェリー・マーチ（Jerry March）著『アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）』（第４版、ワイリー・インターサイエンス（Wiley Interscience）社）を参照のこと。より具体的には、Ｎ−オキシドは、例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒中でアミン化合物をｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させるＬ．Ｗ．デッディ（L. W. Deady）の手法（『シンセティック・コミュニケーションズ（Syn. Comm.）』１９７７年、７巻、５０９〜５１４頁）によって作製することができる。
【０３１８】
幾何異性体および互変異性体
式（Ｉ）の化合物は多くの異なる幾何異性体および互変異性体として存在し得、式（Ｉ）の化合物に対する言及はそのような形態を全て含む。疑義が生じるのを避けるために、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体のうちの１つの形態で存在し得、１つのみが具体的に述べられるまたは示される場合であっても、その他すべてが式（Ｉ）に含まれる。
【０３１９】
例えば、式（Ｉ）の化合物において、環Ｅは以下に示すような２つの互変異性体として存在することができる。簡単化のために、一般式（Ｉ）は１つの形態Ａを示すが、その式は互変異性体のいずれも含むものと見なされる。
【化１６】
2014514317.tif 000018
【０３２０】
互変異性体の他の例としては、例えば以下のような互変異性体の組などの、例えばケト、エノール、およびエノレート体が挙げられる：ケト／エノール（下記）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／エナジアミン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／アシニトロ。
【化１７】
2014514317.tif 000019
【０３２１】
立体異性体
言及や指示が特にない場合、化合物の化学名は、すべての可能な立体化学異性体の混合物を示す。
【０３２２】
立体中心は、「破線」または「くさび形」の線を用いて、通常の方法で示される。例えば、
【化１８】
2014514317.tif 000020
【０３２３】
化合物が、２つのジアステレオマー／エピマ−の混合物として記される場合、立体中心の配置は特徴付けられないで、直線で表される。
【化１９】
2014514317.tif 000021
式（Ｉ）の化合物が１つ以上のキラル中心を有していて、複数の光学異性体の形態で存在することができる場合、式（Ｉ）の化合物に対する言及は、文脈上他の意味に解す必要がある場合を除き、個別の光学異性体、または複数の光学異性体の混合物（例えばラセミ混合物）のどちらかとしてそのすべての光学異性体（例えばエナンチオマー、エピマーおよびジアステレオマー）を含む。
【０３２４】
光学異性体は、その光学活性によって（すなわち＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けられ、また識別され得る。または、その絶対立体化学の点から、カーン（Cahn）、インゴルド（Ingold）およびプレログ（Prelog）によって開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて特徴付けられ得る。これについては、ジェリー・マーチ（Jerry March）著『アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）』（第４版、ワイリー＆サンズ（Wiley & Sons）社（ニュー・ヨーク）、１０９〜１１４頁）、およびカーン（Cahn）、インゴルド（Ingold）およびプレログ（Prelog）による『アンゲヴァンテ・ケミー・インターナショナル・エディション・イン・イングリッシュ（Angew. Chem. Int. Ed. Engl.）』（１９６６年、５巻、３８５〜４１５頁）を参照のこと。
【０３２５】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）を含む多くの技術によって分離することができ、そのような技術は当業者にとって周知である。
【０３２６】
キラルクロマトグラフィーの代わりに、光学異性体は、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−ショウノウスルホン酸などのキラルな酸を用いてジアステレオマーな塩を形成し、このジアステレオマーを優先晶出法によって分離し、個々の遊離塩基のエナンチオマーを与える塩を解離することによって分離可能である。
【０３２７】
さらに、エナンチオマー分離は、エナンチオマー的に純粋なキラル補助を化合物に共有結合させ、クロマトグラフィーなどの従来の方法を用いてジアステレオマー分離を行うことで実現することができる。続いて前述の共有結合を切断することで、適切なエナンチオマー的に純粋な物質を生成する。
【０３２８】
式（Ｉ）の化合物が複数の光学異性体として存在する場合、エナンチオマーの組のうちの一方は、例えば生物活性の点で、もう一方のエナンチオマーよりも優位であり得る。このように、ある状況においては、エナンチオマーの組のうちの一方のみ、または複数のジアステレオマーのうちの１つのみを治療薬として使用することが望ましいかもしれない。したがって、本発明は、１つ以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含む組成物を提供し、ここで式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えばエナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在する。ある一般的な実施形態において、式（Ｉ）の化合物の全量のうち９９％以上（例えばほぼすべて）が単一の光学異性体（例えばエナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在し得る。
【０３２９】
二重結合を含む化合物は、当該二重結合において、Ｅ（エントゲーゲン  entgegen）またはＺ（ツザンメン  zusammen）立体化学を有することができる。二価の環状または（部分的に）飽和している遊離基上の置換基は、シスまたはトランス配置のどちらかをとり得る。シスおよびトランスなる語は、本明細書で用いられる場合、『ケミカル・アブストラクト・ノーメンクラチャー（Chemical Abstracts nomenclature）』（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、１９７０年、３５巻（９）、２８４９〜２８６７頁）に基づいており、環状部における置換基の位置を表す。
【０３３０】
立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物は特に興味深い。式（Ｉ）の化合物が、例えばＲとして識別された場合、このことは、この化合物にはＳ異性体がほぼないということを意味する。式（Ｉ）の化合物が、例えばＥとして識別された場合、このことは、この化合物にはＺ異性体がほぼないということを意味する。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺなる語は、当業者にとって周知である。
【０３３１】
アイソトープの組成
本発明は、本発明の、すなわち式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるアイソトープラベルされた化合物をすべて含み、ここで１つ以上の原子が、同じ原子番号を持つが自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を持つ原子で置換されている。
【０３３２】
本発明の化合物に好適に含まれるアイソトープの例としては、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）などの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄のアイソトープが挙げられる。
【０３３３】
アイソトープラベルされた式（Ｉ）のある化合物、例えば、放射性アイソトープを取り込んだ化合物は、薬剤および／または基質の組織分布を研究するのに有用である。式（Ｉ）の化合物は、それらを用いることで、ラベルされた化合物および他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素または受容体との間での複合体の形成を検出または識別することができるという点で、価値ある診断特性も有することができる。その検出または識別方法は、ラジオアイソトープ、酵素、蛍光物質、発光物質（例えばルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリンおよびルシフェラーゼ）などの標識剤でラベルされた化合物を用いることができる。放射性アイソトープである三重水素、すなわち３Ｈ（Ｔ）、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、取り込みやすさおよび検出手段の容易さの観点から、この目的において特に有用である。
【０３３４】
重水素、すなわち２Ｈ（Ｄ）などの、より重いアイソトープでの置換は、より大きい代謝安定性、例えば、インビボにおける半減期の増大または必要投与量の減少に起因する治療上の利点を与え得るので、ある状況においては好ましいであろう。
【０３３５】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの、アイソトープを放出するポジトロンでの置換は、対象物の占有率を検査するポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）の研究において有用であり得る。
【０３３６】
アイソトープラベルされた式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に周知の従来技術、または付随する実施例および調製の項に記載される、以前に用いられていたラベルされていない試薬の代わりに、アイソトープラベルされた適切な試薬を用いる方法に類似した工程によって調製することができる。
【０３３７】
エステル
カルボン酸基または水酸基を有する式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステル、アシルオキシエステルおよびリン酸エステルなどのエステルも、式（Ｉ）に含まれる。エステルの例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基を含む化合物が挙げられ、ここでＲは、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−１２ヘテロシクリル基、またはＣ５−１２アリール基などのエステル置換基であり、好ましくはＣ１−６アルキル基である。エステル基の特定の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アシルオキシ（逆エステル）基の例は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒで表され、ここでＲは、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１２ヘテロシクリル基、またはＣ５−１２アリール基などのアシルオキシ置換基であり、好ましくはＣ１−６アルキル基である。アシルオキシ基の特定の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。リン酸エステルの例としては、リン酸由来のエステルが挙げられる。
【０３３８】
本発明のある実施形態において、式（Ｉ）は、その範囲内にカルボン酸基または水酸基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含む。本発明の他の実施形態において、式（Ｉ）は、その範囲内にカルボン酸基または水酸基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含まない。
【０３３９】
溶媒和物および結晶形態
化合物の任意の多形形態、および水和物、アルコラートなどの溶媒和物も式（Ｉ）に含まれる。
【０３４０】
本発明の化合物は、例えば水との溶媒和物（すなわち水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。本明細書で用いられる「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物が１つ以上の溶媒分子と物理的に結合することを意味する。この物理的な結合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を含んでいる。ある例において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合、溶媒和物は分離できるであろう。「溶媒和物」なる語は、溶相および分離可能な溶媒和物のいずれも含むと意図される。限定されない溶媒和物の好適な例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンなどと組み合わせられた本発明の化合物が挙げられる。本発明の化合物は、溶液内においてその生物学的効果を発揮し得る。
【０３４１】
溶媒和物は、薬化学においては周知である。それらは、物質を調製する工程（例えばその精製に関する）、物質の貯蔵（例えばその安定性）および物質の取り扱いやすさにおいて重要であり得、しばしば化学合成の分離または精製段階の一部として形成される。当業者は、標準的に長く用いられている技術によって、所与の化合物を調製するのに用いられる分離条件または精製条件において、水和物または他の溶媒和物が形成したかどうかを判断することができる。そのような技術の例としては、熱重量測定（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶学（例えば単結晶Ｘ線結晶学または粉末Ｘ線回折測定法）および固体ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ、マジック角スピニングＮＭＲまたはＭＡＳ−ＮＭＲとしても知られる）が挙げられる。そのような技術は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣおよびＭＳ同様に、熟練した化学者の標準的な分析用ツールキットの一部である。
【０３４２】
あるいは、当業者は、特定の溶媒和物に必要な溶媒の量を含む結晶化の条件を用いて、溶媒和物を故意に形成することができる。その後、上記の標準的な方法を用いて、溶媒和物が形成したかどうかを確認する。
【０３４３】
さらに、本発明の化合物は、１つ以上の多形形態または非晶質−結晶質形態を有し得、そのようなものも本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０３４４】
錯体
式（Ｉ）は、その範囲内に化合物の錯体（例えばシクロデキストリンなどの化合物との包接錯体もしくは包接化合物、または金属との錯体）も含む。包接錯体、包接化合物および金属錯体は、当業者に周知の手法で形成することができる。
【０３４５】
プロドラッグ
式（Ｉ）の化合物の任意のプロドラッグも、式（Ｉ）に含まれる。「プロドラッグ」とは、例えば、インビボにおいて生物学的に活性のある式（Ｉ）の化合物に変換される任意の化合物を意味する。
【０３４６】
例えば、プロドラッグのうちのいくつかは、活性のある化合物のエステル（例えば生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝中に、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて活性のある薬剤が生じる。そのようなエステルは、例えば、必要な場合は親化合物に存在する他の反応性基を事前に保護した上で、親化合物の任意のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）をエステル化し、その後必要であれば脱保護することによって形成し得る。
【０３４７】
そのような代謝的に不安定なエステルの例としては式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのエステルが挙げられ、ここでＲは以下の通りである：
Ｃ１−７アルキル（例えば−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；
Ｃ１−７アミノアルキル（例えばアミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；および
アシルオキシ−Ｃ１−７アルキル（例えばアシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニロキシエチル；１−（ベンゾイロキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニロキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニロキシエチル；シクロヘキシル−カルボニロキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニロキシエチル；シクロヘキシロキシ−カルボニロキシメチル；１−シクロヘキシロキシ−カルボニロキシエチル；（４−テトラヒドロピラニロキシ）カルボニロキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニロキシ）カルボニロキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニロキシメチル；および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニロキシエチル）。
【０３４８】
また、プロドラッグのうちのいくつかは、酵素的に活性化されて、活性のある化合物、すなわち、さらなる化学反応において、活性のある化合物（例えば抗原指向性酵素プロドラッグ治療（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療（ＧＤＥＰＴ）、およびリガンド指向性酵素プロドラッグ治療（ＬＩＤＥＰＴ）などのように）を生じる化合物を生じる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体もしくは他のグリコシド共役体、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。ある実施形態において、式（Ｉ）は、その範囲内に式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含まない。
【０３４９】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本項では、本願の他のすべての項同様、文脈上他の意味に解す場合を除き、式（Ｉ）への言及は他のすべてのサブグループおよび本明細書で定義されるその実施例も含む。
【０３５０】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の合成方法に基づいて調製することができる。
【０３５１】
本発明のさらなる態様によれば、先に定義された式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスが提供され、そのプロセスは以下を含む：
（ａ） （ｉ）式（ＩＩ）：
【化２０】
2014514317.tif 000022
（式中Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５およびＱは、式（Ｉ）の化合物に対して先に定義されたものと同様であり、Ｐ１はｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル（ｔＢｏｃ）基などの好適な保護基を表す）の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化２１】
2014514317.tif 000023
（式中Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｐ、Ｇ、ＪおよびＥは式（Ｉ）の化合物に対して先に定義されたものと同様である）の化合物と反応させ、続いてＰ１保護基を除くのに好適な脱保護反応を行う；または
（ｉｉ）ＱがＮＨを表す式（Ｉ）の化合物に対し、先に定義された式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）：
【化２２】
2014514317.tif 000024
（式中Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物に対して先に定義されたものと同様であり、Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、ハロゲンなどの好適な脱離基を表す）の化合物と反応させ、続いて式（Ｖ）：
【化２３】
2014514317.tif 000025
（式中Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）の化合物に対して先に定義されたものと同様であり、Ｐ１は、水素またはｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル（ｔＢｏｃ）基などの適切な保護基を表す）の化合物と次の反応を行い、続いてＰ１保護基を除くのに好適な脱保護反応を行う；および／または
（ｂ） 式（Ｉ）の化合物の保護誘導体の脱保護；および／または
（ｃ） 式（Ｉ）の化合物またはその保護誘導体の、さらなる式（Ｉ）の化合物またはその保護誘導体への相互変換；および
（ｄ） 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の随意の形成。
【０３５２】
工程（ａ）（ｉ）は、一般に、式（ＩＩ）の化合物に存在するカルボン酸基を活性化できる好適な塩基および試薬の存在下、好適な溶媒中、好適な温度、例えば環境温度で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に反応させることを含む。好適な溶媒は、用いる試薬に対して不活性であるべきで、例えばジクロロメタンであるべきである。好適な塩基の例は、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。好適な活性化試薬の例は、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢｒｏｐ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）である。この工程は、場合によっては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などの好適な同時活性化試薬の触媒量または理論量存在下で行われてもよい。
【０３５３】
工程（ａ）は、基本手順１（ＰｙＢｒｏｐカップリング）もしくは基本手順２（ＨＢＴＵカップリング）として本明細書に記載される手順にしたがって、または基本手順４（ＨＡＴＵカップリング）として本明細書に記載される手順にしたがって行ってもよい。
【０３５４】
工程（ａ）（ｉｉ）は、一般に、式（ＩＩＩ）の化合物をジクロロメタンのなどの好適な溶媒に溶解し、次に、トリエチルアミンなどの好適な塩基、続いて式（ＩＶ）の化合物で処理することを含む。次に、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の反応で得られる反応中間体を、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基存在下で式（Ｖ）の化合物と反応させる。式（ＩＶ）の化合物の好適な脱離基Ｌ１およびＬ２の例は、クロロおよびブロモである。
【０３５５】
工程（ａ）（ｉｉ）は、調製１および調製６または調製４４２および調製４４３として本明細書に記載される手順にしたがって、初めに形成される反応中間体を分離した上で行ってもよい。そのような二工程の手順において、一工程目は、ジエチルエーテルまたはジクロロメタンなどの好適な溶媒中、ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下で行ってもよい。有利には、一工程目は、一工程目の中間体が酸付加塩として反応溶液から沈殿するように選択された、例えばトルエンまたはアセトニトリルなどの溶媒中で、塩基を加えることなく行ってもよい。次に、二工程目は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの好適な不活性溶媒中、トリエチルアミンまたは無水炭酸カリウムなどの塩基存在下で行ってもよい。式（ＩＶ）の化合物においてＬ１が塩素を表す場合、反応は、場合によってはヨウ化カリウムなどのヨウ素塩で促進され得る。
【０３５６】
このプロセスは、式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＶ）の化合物と反応して形成される反応中間体を分離せずに行ってもよい。このように、ジクロロメタンなどの好適な不活性溶媒に溶解された式（ＩＩＩ）の化合物および過剰に存在するトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の混合物は、式（ＩＶ）の化合物で処理され、例えば１時間または２時間の好適な期間の後、続いて式（Ｖ）の化合物で処理される。
【０３５７】
プロセス（ａ）（ｉｉ）は、調製２０３、２０４、２０５および基本手順５として本明細書に記載される手順にしたがって行ってもよい。
【０３５８】
別のプロセスでは、プロセス（ａ）（ｉｉ）は、調製４４２および４４３に記載されるような二工程プロセスで行ってもよい。
【０３５９】
プロセス（ｂ）は、一般に、任意の好適な脱保護反応を含み、その反応条件は保護基の性質に依存することになる。保護基がｔＢｏｃを表す場合、そのような脱保護反応は、一般に、好適な溶媒中で好適な酸を使用することを含むであろう。例えば、酸は、トリフルオロ酢酸または塩化水素を好適に含み得、溶媒は、ジクロロメタン、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、メタノールまたは水を好適に含み得る。場合によっては、溶媒の混合物を用いてもよく、例えば、水溶性のメタノールまたは酢酸エチル／１，４−ジオキサンである。
【０３６０】
プロセス（ｂ）は、式（Ｉ）の化合物調製の基本手順、方法１〜４として本明細書に記載される手順にしたがって行ってもよい。
【０３６１】
保護基がｔＢｏｃを表す場合、上記の好適な酸を用いた脱保護によって、直接分離し得る薬学的に許容される塩として式（Ｉ）の化合物を生成し得ることは理解されるであろう。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で周知の方法を用いて遊離の塩基として分離してもよく、その後、場合によってはプロセス（ｄ）にしたがって薬学的に許容される塩に変換されてもよい。
【０３６２】
プロセス（ｃ）は、一般に、当業者に周知の相互変換手順を含む。例えば、Ｒ８またはＲ９が第１の置換基を表す式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の方法によって、Ｒ８またはＲ９が第２の別の置換基を表す式（Ｉ）の化合物に変換されてもよい。そのような相互変換反応の好適な実験は、本明細書の調製１３４から１５２に記載されている。特に、Ｒ８またはＲ９が塩素または臭素などのハロゲン原子を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ８またはＲ９が−ＣＨ２−フェニル基などの−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル基を表す式（Ｉ）の化合物に変換されてもよい。そのような相互変換反応の好適な実験は、基本手順３（有機亜鉛ハロゲン化物の添加）として本明細書に記載されている。
【０３６３】
プロセス（ｃ）の別の特定の事例は、式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体の、先に定義されたような場合によっては置換される３〜１２員ヘテロシクリル基を導入するのに好適な求核試薬との反応を含み、ここでＲ３ａまたはＲ３ｂは単一のＲｂ基で置換されるＣ１−６アルキルを表し、Ｒｂは塩素、臭素またはヨウ素を表す。そのようなプロセスは、炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、場合によってはヨウ化カリウムなどのヨウ素塩の存在下、アセトニトリルなどの不活性溶媒中で行ってもよい。そのようなプロセスは、調製４３６、４３８、４４０、または基本手順６として本明細書に記載される手順にしたがって行ってもよい。
【０３６４】
ある実施形態において、プロセス（ｃ）の相互変換は、以下の反応を含む：
【化２４】
2014514317.tif 000026
ここでＰ１は、ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル（ｔＢｏｃ）基などの好適な保護基を表し、Ｈｅｔは、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換される３〜１２員ヘテロシクリル基を表し、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｇ、Ｊ、Ｅおよびｐは、先に定義された通りであって、Ｐ１保護基を除くのに好適な脱保護反応が続いて行われる。
【０３６５】
プロセス（ｄ）は、好適な溶媒に溶解された遊離塩基の形態の式（Ｉ）の化合物を、理論量または過剰量の薬学的に許容される有機酸または無機酸で処理し、得られた塩を当該技術分野で周知の方法、例えば溶媒の蒸発または結晶化によって分離することで行ってもよい。
【０３６６】
必要な場合は、プロセス（ａ）、（ｂ）および（ｃ）で先に述べた反応を、当業者に周知の１つ以上の反応の先、または後に行い、また適切な順序で行うことで、式（Ｉ）の他の化合物を得るために必要な置換を、先に定義されたＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９において行う。その反応条件を文献に見出すことができるそのような反応の限定されない例としては、以下のようなものが挙げられる：
反応性官能基の保護、
反応性官能基の脱保護、
ハロゲン化、
脱ハロゲン化、
脱アルキル化、
アミン、アニリン、アルコールおよびフェノールのアルキル化およびアリール化、
水酸基に対する光延反応、
適切な基に対する環付加反応、
ニトロ、エステル、シアノ、アルデヒドの還元、
遷移金属触媒カップリング反応、
アシル化、
スルホニル化／スルホニル基の導入、
けん化／エステル基の加水分解、
エステル基のアミド化またはエステル交換反応、
カルボン酸基のエステル化またはアミド化、
ハロゲン交換、
アミン、チオールまたはアルコールによる求核置換
還元的アミノ化、
カルボニルおよびヒドロキシルアミン基におけるオキシム形成、
Ｓ−酸化、
Ｎ−酸化、
塩化。
【０３６７】
ＱがＮＨであり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が先に定義された通りである式（ＩＩ）の化合物は、先に定義された通りである式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）
【化２５】
2014514317.tif 000027
（ここでＲ５およびＬ１は先に定義された通りであり、Ｐ２は好適な保護基を表す）の化合物と反応させ、続いて保護基Ｐ２を除くことで調製し得る。そのような反応は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、環境温度または例えば還流下のような高温などの好適な温度において、アセトニトリルなどの不活性溶媒中で行ってもよい。有利には、Ｐ２基は、保護基Ｐ１に影響を及ぼさない方法で除去可能であることがよく、したがって、Ｐ２の好適な例としては、場合によっては置換されるベンジルおよびアリルが挙げられ、ここで保護基の除去は、それぞれ触媒による水素化分解またはパラジウム触媒による脱アリル化によってなし得る。あるいは、Ｐ２基が低級アルキルを表す場合、その除去は例えば水溶性アルカリを用いた加水分解などのけん化によってなし得る。
【０３６８】
ＪがＣを表す式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物
【化２６】
2014514317.tif 000028
（式中Ｒ８、Ｒ９、ｐ、ＧおよびＥは、式（Ｉ）の化合物に対して先に定義された通りであり、Ｐ３は、水素またはｔＢｏｃもしくはトリメチルシリルエトキシメチルなどの好適な保護基のどちらかを表す）から、好適な塩基で処理し、Ｒ６およびＲ７基の導入に好適な求電子試薬、例えば式Ｒ６−Ｌ３およびＲ７−Ｌ３の化合物との連続反応を行うことによって調製し得、ここでＲ６およびＲ７は先に定義された通りであり、Ｌ３はハロゲン、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシなどの好適な脱離基を表し、続いて当該技術分野で周知の方法で環状アミド部の還元を行う。場合によっては、Ｒ６およびＲ７に存在する官能基を当該技術分野で周知の方法を用いて相互変換してもよく、そのような相互変換はアミドの還元工程の前に、またはそれに続いて行われてもよい。塩基触媒によるＲ６およびＲ７基の導入に好適な塩基の例は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩およびブチルリチウムなどのアルキル金属試薬である。アルカリ金属塩を使用することを含む上記の反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの相溶性溶媒中で行ってもよい。塩基としてアルキル金属試薬を含む上記の反応は、テトラヒドロフランなどの好適な不活性溶媒中で、場合によってはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）またはハロゲン化リチウムなどの好適な添加物とともに行ってもよい。Ｒ６およびＲ７が結合して先に定義されたようなカルボシクリルまたは複素環を形成する化合物は、適切な二座求電子試薬、例えば１，２−ジブロモエタン、１，３−ジヨードプロパンまたは１，４−ジヨードブタンを用いた類似の方法で調製されてもよいということは理解されるであろう。上記の変換に用いるのに好適な求電子試薬の別の例は、ホルムアルデヒドなどの低分子量アルデヒドまたは式Ｃ１−６アルキル−ＣＨＯの化合物である。例えば、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩存在下で過剰なホルムアルデヒドを使用することで、場合によってはＲ６およびＲ７がいずれもＣＨ２ＯＨを表す式（ＩＩＩ）のＮ−保護化合物が生じ、続いて官能基相互変換、例えば水酸基の好適な脱離基への変換および好適な求核試薬または場合によっては保護される式（ＩＩＩ）の化合物を与える求核試薬との反応が行われてもよく、ここでＲ６およびＲ７は、結合して先に定義されたような炭素環または複素環を形成してもしなくてもよい。この一般的な順序の特定の例としては、調製９１から９８までの手順を用いたスピロ−アゼチジン系の形成について本明細書に記載されている。環状アミド部の還元に好適な試薬としては、ボラン−ジメチル硫化物複合体またはＲｅｄ−Ａｌ（登録商標）が挙げられ、そのような反応は、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの好適な不活性溶媒中で行ってもよい。
【０３６９】
式（ＶＩＩ）の化合物は市販され、文献で知られ、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化２７】
2014514317.tif 000029
（式中Ｒ８、Ｒ９、ｐ、ＧおよびＥは式（Ｉ）の化合物に対して先に定義された通りであり、Ｐ３は、水素またはｔＢｏｃもしくはトリメチルシリルエトキシメチルなどの好適な保護基を表す）から酸化還元の方法を用いて調製され得る。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物は、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、臭素またはピリジニウムトリブロミドなどの臭素化試薬で処理し、続いて加水分解加工を行ってもよく、生成物は、場合によってはテトラヒドロフランなどの好適な補助溶媒に溶解させ、酸の存在下、微細化金属などの好適な還元剤で、例えば酢酸または塩化アンモニウム水溶液中、亜鉛粒子で処理してもよい。そのようなプロセスは、調製１０２および１０３として本明細書に記載される手段に類似の方法で行われてもよい。
【０３７０】
Ｒ６およびＲ７が水素を表す先に定義された通りの式（ＩＩＩ）の化合物は、酢酸などの酸の存在下、好適な還元剤、例えばテトラヒドロフランまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム中のボランを用いて、先に定義された通りの式（ＶＩＩＩ）の化合物を直接還元することで調製し得る。
【０３７１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は市販され、文献で知られ、文献中の方法に類似の方法によって調製され、下記の実施例の実験手順に記載される方法に類似の方法によって調製される。当該技術分野で知られるインドール合成の方法を確認するには、例えば『ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランザクション  １（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1）』（２０００年、１０４５頁）を参照のこと。
【０３７２】
あるいは、ＪがＣを表しＲ７がＣＨＲ７ａＲ７ｂ基を表す（ここでＲ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルカルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル−オキシまたはヘテロシクリル−オキシを表すか、ともに結合してカルボシクリルまたはヘテロシクリル基を形成し得る）式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物
【化２８】
2014514317.tif 000030
（式中Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９、ｐ、Ｇ、ＥおよびＰ３は先に定義された通りであり、Ｌ４は好適に反応する基、例えばハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシなどの脱離基を表す）から、適切な遷移金属触媒プロセスまたはラジカルが仲介するプロセスを用いた環化によって調製され得る。例えば、このプロセスは、コバルト、ニッケルまたはパラジウムを用いて触媒されてもよく、また『テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）』（１９８７年、第２８巻、５２９１〜５２９４頁）に記載される方法に類似の方法で行ってもよく、この場合、酢酸パラジウムなどの好適な遷移金属源が必要とされ、Ｌ４は有利にはヨードを表す。このプロセスは、炭酸ナトリウムもしくは酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属塩、またはトリエチルアミンなどの有機塩基などの塩基の存在を必要とし、塩化テトラブチルアンモニウムなどのトリアルキルアンモニウム塩の存在下で行なわれてもよい。この反応は、還元条件下、例えばギ酸ナトリウムなどのギ酸の塩の存在下、場合によってはトリフェニルホスフィンなどの好適なリガンドの存在下で行われてもよい。この環化に好適な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびトルエン−水またはジメチルスルホキシド−水などの混合溶媒系が挙げられる。この環化プロセスの特定の例は、調製１０７から１０９、および調製２３６に記載されている。ラジカル環化には、有機スズ試薬、例えばトリブチルスタンナンなどのラジカル生成に好適な試薬が必要とされる。このプロセスによるラジカルが仲介する環化の例は、『ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J. Amer. Chem. Soc.）』（１９９２年、１１４巻、９３１８〜９３２７頁）に記載されている。
【０３７３】
式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物
【化２９】
2014514317.tif 000031
（式中Ｒ８、Ｒ９、ｐ、Ｇ、Ｅ、Ｌ４およびＰ３は、先に定義された通りである）を式（ＸＩ）の化合物
【化３０】
2014514317.tif 000032
（式中Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＬ１は、先に定義された通りである）と反応させて調製することができる。このプロセスは、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で行われる。
【０３７４】
あるいは、ＧおよびＪがいずれもＣを表し環Ｅがフェニレンを表す式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物
【化３１】
2014514317.tif 000033
（式中Ｒ８、Ｒ９およびｐは先に定義された通りである）を、式Ｒ６Ｒ７ＣＨＣＨＯの化合物と反応させてヒドラゾンを形成することで調製され得、続く環化によって所望の置換インドリンが形成され、ここでＲ６およびＲ７は先に定義された通りである。そのようなプロセスは、一般に、例えば溶媒として酢酸を用いるか、トルエンなどの不活性溶媒中で適切な酸を用いるような酸性条件下において成される。Ｒ８およびＲ９のある組み合わせにおいて、この順序では位置異性体の混合物を生じ、これらの分離は当業者に周知の標準的な方法、例えばカラムクロマトグラフィーによって行われてもよいと言うことは理解されるであろう。そのような分離は、このプロセスの生成物を、例えばクロロアセチルクロリドを用いてＮ−アシル化するか、例えばｔＢｏｃ保護基を用いてＮ−保護することで容易となる。その後、式（ＩＩＩ）の化合物は、場合によっては、例えばｔＢｏｃ保護された化合物のＨＣｌなどの適切な酸での処理に標準的な条件を用いて脱保護することで再生成されてもよい。
【０３７５】
ＪがＮである式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化３２】
2014514317.tif 000034
（式中Ｒ８、Ｒ９、ｐ、Ｇ、Ｅ、およびＰ３は先に定義された通りである）および式（ＸＩＶ）の化合物
【化３３】
2014514317.tif 000035
（式中Ｒ６、Ｒ７、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りである）から調製され得る。そのようなプロセスは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、炭酸カリウムといったアルカリ金属塩のような好適な塩基の存在下で行われてもよい。
【０３７６】
式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）のある化合物は、式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の他の化合物または好適に保護されたその誘導体の官能基相互変換、および、場合によっては、続く脱保護を必要に応じ行うことよって調製され得る。官能基相互変換の例としては、遷移金属が仲介する方法を用いたＣ−アリール化、Ｃ−アルキル化またはＣ−アミノ化、クロロスルホン化およびそれに続くスルホンおよびスルホンアミドへの変換、接触水素化などの還元的方法を用いた脱ハロゲン化、アリールハロゲン化物のアリールケトンへの変換（例えば金属−ハロゲン交換および適切なアシル化試薬を用いたクエンチによる）、適切なフッ素化試薬を用いたケトン基のジフルオロメチレン部への変換、およびカルボン酸誘導体のアミドへの変換が挙げられる。いくつかの方法を例として本明細書で述べる（下記実施例実験手順を参照のこと）。
【０３７７】
あるいは、ＧおよびＪがいずれもＣを表し環Ｅがフェニレンである式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム：
【化３４】
2014514317.tif 000036
（式中Ｒ８、Ｒ９、ｐおよびＬ１は先に定義された通りであり、ＲａｌｋはＣ１−４アルキル基または場合によっては置換されるベンジルを表し、Ｒ６ｃはＲ６に対して定義された通りであるか先に定義されたような官能基相互変換によってＲ６に変換され得、Ｒ７ｃはＲ７に対して定義された通りであるか水素原子である）にしたがって調製され得る。段階（ｉ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で化合物ＲａｌｋＯ２ＣＣＨ（Ｒ６ｃＲ７ｃ）と反応させることを含む。このプロセスにおいて、Ｌ１は、有利にはフッ素などの低級ハロゲンである。Ｒ７ｃ＝ＨのＲ７ｃ＝Ｒ７への変換は、この段階で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基を用いて、化合物Ｒ７Ｌ３（ここでＬ３は先に定義された通りである）と反応させることで場合によっては行われてもよい。段階（ｉｉ）は、例えば水素化などの好適な還元条件を用いるか、または鉄などの適切な金属を酢酸などの酸の存在下で用いることで行われてもよい。段階（ｉｉｉ）は、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、好適な還元試薬、例えばボラン−メチル硫化物複合体を用いることで行われてもよい。場合によっては、官能基相互変換は、段階（ｉ）および（ｉｉ）で得られる中間体のＲ６ｃ、Ｒ７ｃ、Ｒ８およびＲ９基に対して、当該技術分野で周知の方法を用いて行われてもよい。
【０３７８】
ＧおよびＪがいずれもＣを表し環Ｅがピリジン環である式（ＩＩＩ）の化合物は、上の図に示される方法に類似の方法で、適切に置換されたハロ−ニトロピリジンから調製され得る。
【０３７９】
式（Ｖ）のある化合物は、市販され、文献で知られている。Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素を表す式（Ｖ）の他の化合物は、式（ＸＶ）の化合物
【化３５】
2014514317.tif 000037
（式中Ｒ１、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは先に定義された通りである）を還元することで調製され得る。式（ＸＶ）の化合物の還元に好適な試薬としては、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物またはボランなどの水素化ホウ素が挙げられ、そのような反応は、一般に、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの好適な不活性溶媒中で行われる。
【０３８０】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物
【化３６】
2014514317.tif 000038
（式中Ｒ１、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは先に定義された通りであり、Ｐ４およびＰ５はそれぞれ水素または好適な保護基を表し、例えばＰ４はｔＢｏｃまたはＣｂｚを表し得、Ｐ５はＣ１−４アルキル基を表し得る）を環化することで調製され得る。そのようなプロセスは、アミド結合形成についての当該技術分野で周知の方法、例えば上記プロセス（ａ）で述べた方法と同様の方法を用いて成し得る。ある状況において、環化は、例えば下記調製３に記載されるように（実施例実験手順を参照のこと）、付随的に保護基Ｐ４またはＰ５の除去へと進み得る。
【０３８１】
式（ＸＶＩ）のある化合物は文献で知られ、かつ／またはアミド結合形成についての当該技術分野で周知の方法、例えば下記調製２（実施例実験手順を参照のこと）に記載の方法に類似の方法を用いて、適切に保護された２つのアミノ酸誘導体をカップリングすることで調製され得る。
【０３８２】
式（Ｖ）の他の化合物は、当該技術分野で周知の方法を用いたＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ基の官能基相互変換によって調製され得る。そのような相互変換は、例えばｔＢｏｃおよび／またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基で適切に保護され得る式（Ｖ）または（ＸＶ）の化合物に対して行われてもよい。例えば、Ｒ３ａまたはＲ３ｂが単一のＲｂ基で置換されるＣ１−６アルキルを表し、Ｒｂが塩素、臭素またはヨウ素を表す式（Ｖ）の化合物は、先に定義されたような、場合によっては置換される３〜１２員ヘテロシクリル基を導入するのに好適な求核試薬で処理されてもよい。そのようなプロセスは、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの好適な塩基存在下、場合によってはヨウ化カリウムなどのヨウ素塩の存在下で行われてもよい。
【０３８３】
式（Ｖ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物は、異なるジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの形態で存在することができ、それらを調製するプロセスは、エナンチオマー的に純粋な合成前駆体を使用してもよいことは理解されるであろう。
【０３８４】
あるいは、ラセミの前駆体が用いられてもよく、このプロセスで生じたジアステレオマーの混合物は、例えばジアステレオマー誘導体を用いた非キラルもしくはキラル分取クロマトグラフィーまたは分割を用いる当業者に周知の方法によって分離されてもよく、例えば、Ｌ−酒石酸などのエナンチオマー的に純粋な酸で形成された塩の結晶化、またはエナンチオマー的に純粋なキラル補助を化合物に共有結合させ、続いてキラルクロマトグラフィーなどの従来の方法を用いて分離を行うことで形成されるジアステレオマー誘導体のエナンチオマー分離などである。次に前記の共有結合が切断され、エナンチオマー的に純粋な物質が生成される。
【０３８５】
ＱがＣＨを表す式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物
【化３７】
2014514317.tif 000039
（式中Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＰ１は先に定義された通りである）を式（ＸＶＩＩＩ）の化合物
【化３８】
2014514317.tif 000040
（式中Ｒ５およびＰ２は先に定義された通りであり、［Ｐ］はトリフェニルホスホニウム［Ｐｈ３Ｐ＋］またはジアルキルホスホン酸塩［（ａｌｋＯ）２Ｐ（＝Ｏ）ここで例えばａｌｋはＣ１−４アルキルを表す］などのリンを含む残基を表す）と反応させ、続いて得られたアルケン二重結合を還元することで調製され得る。先に定義された通りの式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物間の反応は、テトラヒドロフランなどの好適な不活性溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下で行われてもよい。次の工程は、アルケンの還元についての当該技術分野で周知の方法、例えば接触水素化を用いて成され得る。
【０３８６】
広範囲のよく知られた官能基相互変換は、前駆体化合物を式Ｉの化合物に変換する方法として当業者に知られており、ジェリー・マーチ（Jerry March）著『アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）』（第４版、１９９２年、ジョン・ワイリー＆サンズ（John Wiley & Sons）社）に記載されている。例えば、有機スズ試薬（スチル反応）、グリニャール試薬、および窒素求核試薬との反応を用いるような、可能な金属触媒による官能基付与は、『パラジウム・リージェント・アンド・カタリスト（Palladium Reagents and Catalysts）』［辻二郎（Jiro Tsuji）著、ワイリー（Wiley）社、ＩＳＢＮ０−４７０−８５０３２−９］および『ハンドブック・オブ・オルガノパラジウム・ケミストリー・フォー・オーガニック・シンセシス（Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis）［第１巻、根岸英一（Ei-ichi Negishi）編集、ワイリー（Wiley）社、ＩＳＢＮ０−４７１−３１５０６−０］に記載されている。
【０３８７】
化合物（ＩＶ）、（ＶＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）は、市販され、文献で知られ、文献に記載されている方法に類似の方法、または下記実施例実験手順に記載の方法と同様の方法によって調製することができる。
【０３８８】
さらなる実施形態において、本発明は、新規中間体を提供する。ある実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）または（Ｖ）の新規中間体を提供する。
【０３８９】
保護基
多くの上記反応において、分子の望まない位置で反応が起こるのを防ぐために、１つ以上の基を保護することが必要であり得る。保護基ならびに官能基を保護および脱保護する方法の例は、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）』（Ｔ．グリーン（T. Green）およびＰ．ワッツ（P. Wuts）著；第３版；１９９９年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons）社）に見ることができる。
【０３９０】
水酸基は、例えばエーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として保護されてもよく、例えばｔ−ブチルエーテル；テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、もしくはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルもしくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）が挙げられる。
【０３９１】
アルデヒドまたはケトン基は、それぞれ例えばアセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護されてもよく、ここでカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は例えば一級アルコールで処理される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下、過剰の水を用いた加水分解によって容易に再生成される。
【０３９２】
アミン基は、例えばアミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはカルバメート（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として保護されてもよく、例えばメチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルカルバメート（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−ＣｂｚまたはＮＨ−Ｚ）；ｔ−ブチルカルバメート（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロピルカルバメート（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）、６−ニトロベラトリルカルバメート（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）、アリルカルバメート（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）、または２（−フェニルスルホニル）エチルカルバメート（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）が挙げられる。
【０３９３】
例えば、アミノ基を含む式ＩＩの化合物において、先に定義された通りの保護基によってアミノ基を保護することができ、好ましい基の１つはｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）基であって、付加的な官能基が付与される。続くアミノ基の修飾が必要でないならば、標準的な方法（例えばＢｏｃ基の場合、酸での処理）で脱保護できる式（Ｉ）の化合物のＮ−保護された形態を与える反応が行われている間、保護基を付加したままにして、式（Ｉ）の化合物を与えることができる。
【０３９４】
環状アミンおよび複素環式Ｎ−Ｈ基などのアミンに対する他の保護基としては、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基などのベンジル基ならびにテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基が挙げられる。
【０３９５】
カルボン酸基は、エステルとして保護されてもよく、例えばＣ１−７アルキルエステル（例えばメチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えばＣ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えばベンジルエステル；ニトロベンジルエステル；パラ−メトキシベンジルエステル）が挙げられる。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）として保護されてもよく、例としてベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）が挙げられる。
【０３９６】
本発明の化合物の分離および精製
当業者に周知の標準的な技術にしたがって本発明の化合物を分離および精製することができ、そのような方法の例としては、カラムクロマトグラフィー（例えばフラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣなどのクロマトグラフ技術が挙げられる。化合物の精製に特に有用な技術の１つは、クロマトグラフィーカラムから溶出する精製された化合物を検出する手段として、質量分析を用いる分取液体クロマトグラフィーである。
【０３９７】
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書で述べる化合物などの小さな有機分子の精製に用いられる標準的で効果的な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）を行う方法は様々であり、粗物質のより良い分離およびＭＳによる試料の向上した検出を提供することができる。分取勾配ＬＣ法の最適化は、カラム、揮発性溶離液および変性剤、ならびに勾配を変更することを含むであろう。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化し、次に分取ＬＣ−ＭＳ法を用いて化合物を精製する方法は、当該記述分野で周知のものである。そのような方法は、ローゼントレーター  Ｕ．（Rosentreter U）、ヒューバー  Ｕ．（Huber U.）による『オプティマル・フラクション・コレクティング・イン・プレパラティブ・ＬＣ／ＭＳ（Optimal fraction collecting in preparative LC/MS）』（ジャーナル・オブ・コンビナトリアル・ケミストリー（J Comb Chem.）、２００４年、６巻（２）、１５９〜６４頁）、およびライスター  Ｗ．（Leister W）、シュトラウス  Ｋ．（Strauss K）、ウィスノスキ  Ｄ．（Wisnoski D）、ツァオ  Ｚ．（Zhao Z）、リンズレイ  Ｃ．（Lindsley C.）による『デベロップメント・オブ・ア・カスタム・ハイスループット・プレパラティブ・リキッド・クロマトグラフィー／マス・スペクトロメータ・プラットフォーム・フォー・ザ・プレパラティブ・ピュリフィケーション・アンド・アナリティカルアナリシス・オブ・コンパウンド・ライブラリーズ（Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries）』（ジャーナル・オブ・コンビナトリアル・ケミストリー（J Comb Chem.）、２００３年、５巻（３）、３２２〜９頁）に記載されている。分取ＬＣ−ＭＳを用いて化合物を精製するそのような精製系の例は、本願下記の実施例の項に記載されている（標題「質量分離精製ＬＣ−ＭＳシス
テム」）。
【０３９８】
式（Ｉ）の化合物およびその塩を再結晶させる方法は、当業者に周知の方法によって行われてもよい。例えば、Ｐ．ハインリッヒ・シュタール（P. Heinrich Stahl）（編集）、カミユ  Ｇ．ベルムート（Camille G. Wermuth）（編集）による『ハンドブック・オブ・ファーマシューティカル・ソルト：プロパティーズ，セレクション，アンド・ユース（Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties、Selection、and Use）』（８章、ワイリー−ＶＣＨ（Wiley-VCH）社、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８）を参照のこと。有機反応で得られる物質は、反応混合物から直接分離された場合、純粋であることはまずない。化合物（またはその塩）が固体であれば、好適な溶媒を用いた再結晶化によって、精製および／または結晶化を行い得る。良い再結晶の溶媒は、物質を適量溶解して高温で精製するものの、低温で物質を少量しか溶解しないようなものであるべきである。溶媒は、低温で不純物を容易に溶解するか全く溶解しないものであるべきである。最後に、溶媒は、精製物から容易に除けるものであるべきである。このことは、通常、溶媒が比較的低い沸点を有していて、当業者はある特定の物質に対する再結晶溶媒を知っているか、またはその情報がなければいくつかの溶媒を試すであろうことを意味する。精製物を収率良く得るためには、不純物をすべて溶解させるのに最小量の熱い溶媒を用いる。実際には、溶液が飽和にならないように、溶媒を必要量より３から５％多く用いる。純粋でない化合物が、溶媒に溶解しない不純物を含む場合は、ろ過によって除き、次いで溶液を再結晶させてもよい。さらに、純粋でない化合物が、その化合物由来ではない微量の有色物質を含む場合は、活性炭素などの脱色試薬を熱い溶媒に少量加え、ろ過し、次いで溶媒を再結晶させることで除去してもよい。通常、結晶化は、溶液を冷却すると自発的に起こる。そうでなければ、溶液を室温より低温に冷却するか、精製物の単結晶（種結晶）を加えることで、結晶化を誘導してもよい。逆溶媒または補助溶媒を用いることで、再結晶を行うことおよび／または収率を最適化することもできる。この場合、化合物を高温で好適な溶媒に溶解、ろ過し、次いで求める化合物の溶解度が低い溶媒を追加で加えて結晶化を助ける。次に、一般には、結晶を吸引ろ過で分離、洗浄し、次いで、例えば乾燥機または脱水によって乾燥する。
【０３９９】
精製方法の他の例としては、例えばコールドフィンガーを用いて真空下で加熱する工程、および溶融状態からの結晶化を含む昇華が挙げられる（Ａ．メルスマン（A. Mersmann）編『クリスタライゼーション・テクノロジー・ハンドブック（Crystallization Technology Handbook）』第２版、２００１年）。
【０４００】
生物学的効果
本発明の化合物、サブグループおよびその実施例は、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）のアンタゴニストであり、それは、本明細書で述べる疾患状態または病状を防ぐまたは治療するのに有用であり得る。さらに、本発明の化合物およびそのサブグループは、ＩＡＰが仲介する疾患または病状を防ぐまたは治療するのに有用であろう。がんなどの疾患状態または病状を防ぐまたは予防するまたは治療することに対する言及は、その範囲内にがん発生の軽減または減少を含む。
【０４０１】
このように、例えば、本発明の化合物ががん発生の軽減または減少に有用であろうことが予想される。
【０４０２】
本発明の化合物は、成人集団の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、小児集団の治療に有用であり得る。
【０４０３】
とりわけ、式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、ＩＡＰのアンタゴニストである。例えば、本発明の化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２、特にＸＩＡＰおよびｃＩＡＰ１から選択されるＩＡＰに対する親和性を有する。
【０４０４】
好ましい化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２から選択される１つ以上のＩＡＰに対して親和性を有する化合物である。本発明の好ましい化合物は、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０４０５】
式（Ｉ）のアンタゴニスト化合物は、ＩＡＰに結合可能で、ＩＡＰに対する効能を示すことができる。ある実施形態において、式（Ｉ）のアンタゴニスト化合物は、ＩＡＰファミリーの他のメンバーよりも１つ以上のＩＡＰに対する選択性を示し、ＩＡＰファミリーのメンバーの他のＩＡＰに結合すること、および／または親和性を示すことに優先して、ＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰに結合することおよび／または親和性を示すことが可能であり得る。
【０４０６】
さらに、本発明の化合物の多くが、ｃＩＡＰと比べてＸＩＡＰに対して選択性を示し、逆もまた同様に、ＸＩＡＰと比べてｃＩＡＰ（特にｃＩＡＰ１）に対する選択性を示し、そのような化合物は本発明の１つの実施形態を表す。特に、本発明の化合物は、１つ以上のＩＡＰファミリーのメンバー、特にＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２に対して、ＩＡＰファミリーの他のメンバーよりも少なくとも１０倍大きい親和性を有し得る。本明細書に記載される方法を用いて、このことを確認することができる。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２への等しい親和性、特に、ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰ１への等しい親和性（すなわち親和性の違いが１０倍未満である）を有し得る。
【０４０７】
ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰに対する活性は、特に有利であり得る。等しい効能を有する拮抗性ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰ１／２は、カスパーゼ−８の活性化およびアポトーシスに対する生存促進性ＮＦ−カッパＢシグナルから遠いスイッチを介してアポトーシスを引き起こさせるべきであり、ＸＩＡＰの強力な拮抗作用により、任意の固有の抵抗機構が上方制御されてこのプロセスを妨害する前に、アポトーシスが成されることが確実になるであろう。自己ユビキチン化およびプロテアソーム分解によってｃＩＡＰ１／２が減少すると、感受性細胞株におけるＴＮＦ−アルファ発現の要因であり、また、ｃＩＡＰ２およびｃ−ＦＬＩＰなどの抗アポトーシス因子の上方制御の要因でもあるＮＦ−カッパＢシグナルの一過性の上方制御が起こる。したがって、ｃＩＡＰ１／２の拮抗作用が仲介する抵抗性を増強させるよりはむしろ、強力なＸＩＡＰの拮抗作用がエフェクターカスパーゼの活性化および細胞死を助長することが必要である。インビボにおいてこれらの化合物を投与すると上昇する毒性は、ＮＦカッパＢシグナルの一過性の誘導およびその結果として起こる、ｃＩＡＰ１／２の拮抗作用のみに仲介される炎症誘発性サイトカインの上方制御が原因であると一般的には信じられている。したがって、二重の効能により、用量規制毒性が表れてくる前に治療域が実現されるべきである。
【０４０８】
プログラム細胞死を制御するＩＡＰの機能は、細胞の集積に関連する障害（例えばがん、自己免疫障害、炎症および再狭窄）、過度のアポトーシスによって細胞が消失する障害（例えば脳卒中、心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性、またＡＩＤＳ、局所貧血（脳卒中、心筋梗塞）および骨粗鬆症）、または多発性硬化症（ＭＳ）などの自己免疫疾患治療などの多くの疾患にも関与していると考えられている。
【０４０９】
したがって、本発明の化合物は、炎症、肝炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、自己免疫、炎症、再狭窄、脳卒中、心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋強直性ジストロフィー、および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性状態、ＡＩＤＳ、外傷性脳損傷、脊髄損傷、脳虚血、脳虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）損傷、急性および慢性ＣＮＳ損傷虚血、脳卒中または心筋梗塞などの局所貧血、骨粗鬆症などの筋骨格系の変性疾患、多発性硬化症（ＭＳ）およびＩ型糖尿病などの自己免疫疾患、ならびにプログラム細胞死の制御が失われた結果生じる網膜変性などの眼疾患などの他の病態を治療するのにも有用であり得ることも予想される。
【０４１０】
ＩＡＰへの親和性の結果として、本化合物は、プログラム細胞死を制御する手段を提供するのに有用であろう。したがって、本化合物は、がんなどの増殖性障害を治療するまたは防ぐのに有用であり得ると予測される。さらに、本発明の化合物は、細胞の集積に関係するまたは過度のアポトーシスによって細胞が消失する障害を含む疾患の治療において有用であり得る。
【０４１１】
治療し得る（または抑制し得る）がん（およびその良性の同等物）の例としては、膀胱および尿路、乳、消化管（食道、胃（胃部）、小腸、結腸、直腸および肛門を含む）、肝臓肝臓（肝細胞癌）、胆嚢および胆道系、膵外分泌部、腎臓、肺（例えば腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支肺胞上皮癌および中皮腫）、頭部および首（例えば舌、口腔、喉頭、咽頭、鼻咽頭、扁桃腺、唾液腺、鼻腔および副鼻腔などの癌）、卵巣、輸卵管、腹膜、膣、外陰部、陰茎、子宮頸部、子宮筋層、子宮内膜、甲状腺（例えば甲状腺濾胞癌）、副腎、前立腺、皮膚および付属器（例えば黒色素細胞腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、角化棘細胞腫、異形成母斑）などの上皮由来の腫瘍（腺癌、扁平上皮癌、移行上皮細胞癌および他の悪性腫瘍を含む様々なタイプの腺腫および悪性腫瘍）；血液系腫瘍およびリンパ系の関連病状（例えば急性リンパ性白血病［ＡＬＬ］、慢性リンパ性白血病［ＣＬＬ］、びまん性大細胞型Ｂ−ｃｅｌｌリンパ腫［ＤＬＢＣＬ］などのＢ−ｃｅｌｌリンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ−ｃｅｌｌリンパ腫および白血病、ナチュラルキラー［ＮＫ］細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、意義不明の単一クローン性高ガンマグロブリン血症、プラズマ細胞腫、多発性骨髄腫、および移植後リンパ球増加症）、ならびに血液系腫瘍および骨髄系の関連症状（例えば急性骨髄性白血病［ＡＭＬ］、慢性骨髄性白血病［ＣＭＬ］、慢性骨髄単球性白血病［ＣＭＭＬ］、突発性好酸球増加症候群、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症などの骨髄増殖性障害、骨髄増殖性症候群、脊髄形成異常性症候群、ならびに前骨髄球白血病）を含む血液系腫瘍（すなわち白血病、リンパ腫）ならびに前癌性血液障害ならびに境界性腫瘍障害；骨肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間葉性腫瘍、良性および悪性組織球腫、ならびに隆起性皮膚線維肉腫などの軟組織、骨、軟骨の肉腫などの間充織起源の腫瘍；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍（例えば星細胞腫、神経膠腫および神経膠芽腫、髄膜腫、脳室上衣腫、松果体部腫瘍ならびに神経線維腫）；内分泌腫瘍（例えば脳下垂体腫瘍、副腎腫瘍、島細胞腫瘍、副甲状腺腫瘍、カルチノイド腫瘍および甲状腺随様癌）；眼および付属器腫瘍（例えば網膜芽腫）；生殖細胞および栄養胚芽性腫瘍（例えば奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎および絨毛癌）；ならびに小児および胎児の腫瘍（例えば髄芽腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、および原始神経外胚葉性腫瘍）；または患者が悪性腫瘍になりやすい、先天性またはそれ以外の症候群（例えば色素性乾皮症）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４１２】
細胞増殖は、厳密に制御された機能である。がんは、細胞が異常増殖する状態であり、細胞が、制御されない様式で複製する（数の増加）、制御されずに成長する（大きくなる）および／またはアポトーシス（プログラム細胞死）、壊死、またはアノイキスによる細胞死の減少を経験するときに生じる。ある実施形態において、細胞の異常増殖は、制御されない細胞増殖、過剰な細胞増殖またはプログラム細胞死の減少から選択される。特に、細胞が異常増殖する病状または疾患は、がんである。このように、ある実施形態において、細胞が異常増殖する（すなわち制御されずにおよび／または急速に細胞が増殖する）疾患または病状を治療するための本発明の医薬組成物、薬学的使用または薬学的方法において、細胞が異常増殖する疾患または病状はがんである。
【０４１３】
ある実施形態において、血液系腫瘍は白血病である。他の実施形態において、血液系腫瘍はリンパ腫である。
【０４１４】
疾患の多くは、持続する無秩序な血管形成によって特徴付けられる。慢性増殖性疾患は、炎症状態および／または増殖状態に寄与するかまたはこれを維持することができるか、あるいは血管の浸潤増殖を通して組織の破壊へと導く大幅な血管形成を伴うことが多い。腫瘍の増殖および転移は、血管形成に依存していることが分かっている。本発明の化合物は、したがって、腫瘍の血管形成開始を防ぎ、中断するのに有用であり得る。特に、本発明の化合物は、転移および転移性のがんの治療に有用であり得る。
【０４１５】
転移または転移性疾患とは、ある臓器から別の隣接していない臓器に疾患が広がることである。本発明の化合物で治療することができるがんは、原発腫瘍（すなわちそれが生じた場所にあるがん細胞）、局所浸潤（局所的に周囲の通常組織に入り込み浸潤するがん細胞）、および転移（または続発性）腫瘍、すなわち血流（血行性）またはリンパ管もしくは体腔（播種性）を通って体の他の場所および組織に移動した悪性細胞から形成された腫瘍を含む。
【０４１６】
特定のがんとしては、肝細胞癌、黒色素細胞腫、食道癌、腎癌、結腸癌、直腸癌、中皮腫または肺腺癌などの肺癌、乳癌、膀胱癌、胃腸癌、卵巣癌および前立腺癌が挙げられる。
【０４１７】
特定のがんとしては、腎癌、黒色素細胞腫、結腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌および前立腺癌が挙げられる。ある実施形態において、がんは、黒色素細胞腫、結腸癌、乳癌および卵巣癌から選択されるある実施形態において、がんは黒色素細胞腫である。ある実施形態において、がんは炎症性乳癌である。
【０４１８】
本発明のさらなる態様は、高炎症性成分を有するがんに罹患している部分母集団から選択された患者のがんの予防または治療に用いられる、本発明の化合物を含む。そのようながんは、「炎症性表現型」としても知られており、高サイトカインシグナル（例えばＴＮＦ）を有する腫瘍を含む。ある実施形態において、がんは炎症性腫瘍で、例えば、黒色素細胞腫、結腸癌、乳癌および卵巣癌であり、特に黒色素細胞腫である。
【０４１９】
ある実施形態において、治療される疾患は、急性および慢性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）などの白血病である。ある実施形態において、白血病は難治性ＤＬＢＣＬである。
【０４２０】
ある実施形態において、がんは、悪性腹膜中皮腫または悪性胸膜中皮腫を含む中皮腫である。
【０４２１】
あるがんは、特定の薬剤を用いた治療に抵抗性を持つ。これは腫瘍の種類に起因し得るか（最も一般的な上皮性悪性腫瘍は、本質的に化学療法抵抗性である）、または抵抗性は、疾患が進行するにつれ、もしくは治療の結果として、自発的に生じ得る。この点について、中皮腫に対する言及は、トポイソメラーゼ毒、アルキル化剤、抗チューブリン剤、効葉酸剤、白金化合物および放射線療法に対する抵抗性を持つ中皮腫、特にシスプラチン抵抗性中皮腫を含む。多発性骨髄腫に対する同様の言及は、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫または難治性多発性骨髄腫を含み、慢性骨髄性白血病に対する言及は、イミタニブ感受性慢性骨髄性白血病および難治性慢性骨髄性白血病を含む。
【０４２２】
がんは、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＮＡＩＰ、ＩＬＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、サバイビンおよびＢＲＵＣＥから選択される１つ以上のＩＡＰのいずれか、より好ましくはＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、最も好ましくはＸＩＡＰの拮抗作用に感受性を有するがんであってもよい。
【０４２３】
本発明の化合物、特にＩＡＰ親和性を有する化合物は、高レベルのＩＡＰの存在または１１ｑ２２の増幅に関連する、またはそれで特徴付けられる種類のがん、例えば本願の冒頭部においてこの文脈で言及されているがんを治療または防止するのに特に有用であろうことがさらに予想される。
【０４２４】
ＩＡＰの過剰発現に起因する高レベルのＩＡＰは、がんの多くで見出され、予後不良と関連する。さらに、１１ｑ２２が増幅しているがんは、ＩＡＰアンタゴニストにも感受性を有し得る。高レベルのＩＡＰおよび１１ｑ２２の増幅は、本明細書で概説する技術によって識別することができる。特定のがんがＩＡＰの機能に感受性を有するものであるかどうかは、「診断方法」の見出しの項で述べるような方法によって確認し得る。
【０４２５】
さらなる態様では、本明細書に記載されるような疾患または病状、特にがんを治療するための薬物を製造するのに本化合物を使用する。
【０４２６】
本化合物は、細胞を化学療法に対して敏感にすることにより、また抗転移薬として腫瘍増殖、発病、化学療法および放射線療法抵抗性を治療するのにも有用であり得る。
【０４２７】
すべての種類の治療用抗がん性介入は、必然的に目的の腫瘍細胞にかかるストレスを増加させる。そのようなストレスの有害な効果を和らげる場合、ＩＡＰは、制癌剤および治療計画の効果に抵抗することに直接関与する。このように、ＩＡＰアンタゴニストは、以下の可能性を持つ化学療法の種類を示す：（ｉ）悪性細胞を抗がん剤およびまたは抗がん療法に対して敏感にする；（ｉｉ）抗がん剤およびまたは抗がん療法に対する抵抗性の発生を軽減または減少させる；（ｉｉｉ）抗がん剤およびまたは抗がん療法に対する抵抗性を逆転させる；（ｉｖ）抗がん剤およびまたは抗がん療法の活性を強める；（ｖ）抗がん剤およびまたは抗がん療法に対する抵抗性の開始を遅らせるまたは防止する。
【０４２８】
ＩＡＰに対する親和性の結果として、本化合物は、プログラム細胞死を制御する手段を提供するのに有用であろう。したがって、本発明の化合物は、肝炎、潰瘍性大腸炎、および胃炎などの炎症性障害；アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋強直性ジストロフィー、および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性状態；ＡＩＤＳや再狭窄、外傷性脳損傷、脊髄損傷、脳虚血、脳虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）損傷、急性および慢性ＣＮＳ損傷局所貧血、脳卒中または心筋梗塞などの局所貧血；骨粗鬆症などの筋骨格系の変性疾患；多発性硬化症（ＭＳ）およびＩ型糖尿病などの自己免疫疾患、ならびに網膜変性などの眼疾患などの他の病状の治療にも有用であり得ることも予想される。
【０４２９】
本明細書の実施例に示される生物学的アッセイおよび生物物理学的アッセイを用いて、ＩＡＰアンタゴニストとしての本発明の化合物の親和性を測定することができ、所与の化合物が示す親和性レベルをＩＣ５０値に換算して定義することができる。好ましい本発明の化合物は、ＩＣ５０値が１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満である化合物である。
【０４３０】
ある実施形態において、本発明は、ＩＡＰ（例えばＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰ１などのｃＩＡＰ）が仲介する疾患または病状の治療に用いる化合物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、ＩＡＰ（例えばＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰ１などのｃＩＡＰ）を過剰発現する疾患または病状の治療に用いる化合物を提供する。
【０４３１】
ある実施形態において、本発明は、ＩＡＰが仲介する疾患または病状の治療に用いる化合物を提供し、ここで本化合物は、ＩＡＰに対する少なくとも１回のアッセイ（例えば置換結合）においてＩＣ５０が５０μＭ未満であるＩＡＰアンタゴニストである。特に、ＩＡＰは、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２である。さらなる実施形態において、ＩＡＰが仲介する疾患または病状は、少なくとも１つのＩＡＰの過剰発現および／または１１ｑ２２の増幅によって特徴付けられるがんである。
【０４３２】
ある実施形態において、本発明は、ＩＡＰが仲介する疾患または病状の治療に用いる化合物を提供し、ここで本化合物は、ＩＡＰに対するアッセイ（例えば置換結合）において少なくとも１つのＩＡＰに対するＩＣ５０が１０μＭ未満である。
【０４３３】
さらなる態様では、ＩＡＰが仲介する疾患または病状を治療するための薬物を製造するのに本化合物を使用し、ここで本化合物は、アッセイ（例えば置換結合）において少なくとも１つのＩＡＰに対するＩＣ５０が５０μＭ未満であるＩＡＰアンタゴニストである。
【０４３４】
診断方法
式（Ｉ）の化合物を投与するのに先だって、患者が罹患している、または罹患するかもしれない疾患または病状が、ＩＡＰへの親和性を有する化合物を用いた治療に対して感受性のある疾患または病状であるかどうかを確認するために、患者を検査してもよい。「患者」なる語は、ヒトおよび動物の被験体を含む。
【０４３５】
例えば、患者から得た生体試料を分析して、患者が罹患している、または罹患するかもしれないがんなどの病状または疾患が、ＩＡＰレベルの上方制御、または通常のＩＡＰ機能への経路の鋭敏化、またはＩＡＰ活性化の下流に位置する生化学経路の上方制御を導く遺伝的異常または異常なタンパク質発現によって特徴付けられる病状または疾患であるかどうかを確認する。
【０４３６】
ＩＡＰの活性化または鋭敏化をもたらすそのような異常の例としては、アポトーシス経路の消失または阻害、受容体またはリガンドの上方制御、受容体またはリガンドの細胞遺伝学的異常または変異多様体の存在が挙げられる。ＩＡＰが上方制御される、特にＩＡＰが過剰発現する腫瘍は、ＩＡＰアンタゴニストに対して特に感受的であり得る。例えば、ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰの過剰発現は、「背景」の項で論じたように、がんの範囲内であると識別されている。
【０４３７】
染色体１１ｑ２２の増幅は、食道扁平上皮癌（井本（Imoto）ら、２００１年）および子宮頸癌（井本（Imoto）ら、２００２年）の細胞株および原発腫瘍、ならびに原発性肺癌／細胞株（ダイ（Dai）ら、２００３年）において検出されている。めったに起こらない増幅が起こるがんにおいて、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２はいずれも過剰発現しているため、免疫組織化学およびウエスタンブロット解析によって、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２がこの領域における潜在的ながん遺伝子として識別されている。
【０４３８】
上方制御なる語は、遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）、細胞遺伝学的異常および転写効果による発現の上昇などの高発現または過剰発現を含む。このように、患者は、ＩＡＰの上方制御の特徴を示すマーカーを検出するための診断テストを受けてもよい。診断なる語は検査を含む。マーカーには、例えば、ＩＡＰの突然変異の存在または１１ｑ２２の増幅を識別するためにＤＮＡ組成を測定することを含む遺伝子マーカ−を含む。マーカーなる語は、タンパク質レベル、タンパク質の状態、および前述のタンパク質のｍＲＮＡレベルなどのＩＡＰの上方制御の特徴を示すマーカーを含む。
【０４３９】
診断テストおよび検査は、一般に、腫瘍生検試料、血液試料（剥離腫瘍細胞の分離および濃縮）、髄液、血漿、血清、唾液、便生検、たん、染色体分析、胸水、腹腔液、頬側塗抹標本、皮膚生検または尿から選択される生体試料（すなわち体組織または体液）に対して行われる。
【０４４０】
細胞遺伝学的異常、遺伝子増幅、突然変異およびタンパク質の上方制御を識別し分析する方法は、当業者には知られている。検査方法は、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）または蛍光切片上ハイブリッド形成法（ＦＩＳＨ）などの切片上ハイブリッド形成法などの標準的な方法を含み得るが、これらに限定されるものではない。
【０４４１】
ＲＴ−ＰＣＲによる検査では、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作製し、続いてＰＣＲによりｃＤＮＡを増幅することで、腫瘍中のｍＲＮＡレベルを評価する。ＰＣＲによる増幅方法、プライマーの選択、および増幅条件は、当業者に知られている。核酸操作およびＰＣＲは、例えば、アウスベル，Ｆ．Ｍ．（Ausubel, F. M.）ら編集『カレント・プロトコールズ・イン・モレキュラー・バイオロジー（Current Protocols in Molecular Biology）』（２００４年、ジョン・ワイリー＆サンズ社（John Wiley & Sons Inc.））、またはイニス，Ｍ．Ａ．（Innis, M. A.）ら編集の『ＰＣＲプロトコールズ：ア・ガイド・トゥ・メソッズ・アンド・アプリケーションズ（PCR Protocols: a guide to methods and applications）』（１９９０年、アカデミック・プレス（Academic Press）社（サンディエゴ））に記載されているような標準的な方法で行われる。核酸技術を含む反応および操作は、サンブルック（Sambrook）らによる、『モレキュラー・クローニング：ア・ラボラトリー・マニュアル（Molecular Cloning:A Laboratory Manual）』（第３版、２００１年、コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・プレス（Cold Spring Harbor Laboratory Press）社）にも記載されている。あるいは、市販のＲＴ−ＰＣＲキット（例えばロシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ（Roche Molecular Biochemicals））または米国特許第４，６６６，８２８号；第４，６８３，２０２号；第４，８０１，５３１号；第５，１９２，６５９号、第５，２７２，０５７号、第５，８８２，８６４号、および第６，２１８，５２９号に述べられ、本明細書に援用される方法論を用いてもよい。
【０４４２】
ｍＲＮＡ発現を評価する切片上ハイブリッド形成法の技術の例は、蛍光切片上ハイブリッド形成法（ＦＩＳＨ）である（アンジェラー（Angerer）による『メソッズ・イン・エンザイモロジー（Meth. Enzymol.）』１９８７年、１５２巻：６４９頁参照のこと）。
【０４４３】
一般的に、切片上ハイブリッド形成法は、以下の主な工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）目的の核酸への接近性を高め、非特異的な結合を減少させるための試料のプレハイブリッド形成処理；（３）生体構造または組織中の核酸に対する核酸混合物のハイブリッド形成；（４）ハイブリッド形成中に結合しなかった核酸断片を除くためのハイブリッド形成後の洗浄、および（５）ハイブリッドを形成した核酸断片の検出。そのような用途に用いるプローブは、一般に、例えば放射性同位体または蛍光レポーターでラベルされる。好ましいプローブは、例えば約５０、１００、または２００から１０００までまたはそれ以上のヌクレオチドのように十分長く、厳しい条件下においても目的とする核酸との特定のハイブリッド形成を可能にする。ＦＩＳＨを行う標準的な方法は、アウスベル，Ｆ．Ｍ．（Ausubel、F.M.）ら編集『カレント・プロトコールズ・イン・モレキュラー・バイオロジー（Current Protocols in Molecular Biology）』（２００４年、ジョン・ワイリー＆サンズ社（Jon Wiley & Sons Inc））、および『メソッズ・イン・モレキュラー・メディシン（Methods in Molecular Medicine）』シリーズの『モレキュラー・ダイアグノシス・オブ・キャンサー、メソッズ・アンド・プロトコールズ（Molecular Diagnosis of Cancer、Methods and Protocols）』、（第２版、２００４年３月、ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２）中、ジョン  Ｍ．Ｓ．バートレット（John M. S. Bartlett）による『フルオレッセンス・イン・サイチュ・ハイブリダイゼーション：テクニカル・オーバービュー（Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview）に記載されている。
【０４４４】
遺伝子発現解析の方法は、デプリモ（DePrimo）らによる『ＢＭＣキャンサー（BMC Cancer）』（２００３年、３巻：３号）に記載されている。簡潔に言えば、そのプロトコルは次の通りである：ｃＤＮＡの第１鎖合成の開始に（ｄＴ）２４オリゴマーを用い、続いてランダムヘキサマープライマーを用いてｃＤＮＡの第２鎖を合成することで、二重鎖ｃＤＮＡを全ＲＮＡから合成する。ビオチン化リボヌクレオチドを用いたインビトロでのｃＲＮＡ転写の鋳型として、二重鎖ｃＤＮＡを用いる。アフィメトリック(Affymetrix)社（サンタクララ、カリフォルニア、米国）によるプロトコルにしたがって、ｃＲＮＡを化学的に断片化し、ヒューマン・ゲノム・アレイ（Human Genome Arrays）上で一晩ハイブリッド形成を行う。
【０４４５】
あるいは、腫瘍試料の免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いた固相免疫測定法、ウエスタンブロッティング、二次元ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質の検出に用いる当該技術分野で知られる他の方法によって、ｍＲＮＡから発現されるタンパク質産物をアッセイしてもよい。検出方法は、部位特異的抗体の使用を含む。当業者は、ＩＡＰの上方制御を検出する、またはＩＡＰの多様体または変異体を検出する、または１１ｑ２２増幅を検出するそのような周知の技術のすべてが本件に適用可能であることを認めるであろう。
【０４４６】
ＩＡＰなどのタンパク質の異常なレベルを、標準的なタンパク質アッセイ、例えば、本明細書に記載されるタンパク質アッセイを用いて測定することができる。ケミコン・インターナショナル（Chemicon International）社のアッセイなどのアッセイによってタンパク質レベルを測定することで、組織試料、例えば、腫瘍組織における高レベルまたは過剰発現も検出し得る。目的のタンパク質は、試料の溶解液から免疫沈降され、そのレベルが測定される。
【０４４７】
アイソフォームを含むＩＡＰの過剰発現または増加を測定する別の方法は、微小血管密度の測定を含む。これは、例えば、オーレ（Orre）およびロジャース（Rogers）による方法（『インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー（Int J Cancer）』１９９９年、８４巻（２）、１０１〜８頁）を用いて測定することができる。アッセイ法は、マーカーの使用も含む。
【０４４８】
したがって、これらの技術すべてを用いて、本発明の化合物を用いた治療に特に適した腫瘍を識別し得る。
【０４４９】
したがって、本発明のさらなる態様は、検査を受け、ＩＡＰに対する親和性を有する化合物（すなわちＩＡＰアンタゴニスト）を用いた治療に感受性があるであろう疾患または病状に罹患している、または罹患するおそれがあると判断された患者の病態または病状を治療または予防するための薬物を製造するのに、本発明にかかる化合物を使用することを含む。
【０４５０】
本発明の他の態様は、ＩＡＰファミリーのメンバーのうち１つ以上（例えばｃＩＡＰおよび／またはＸＩＡＰ）が過剰発現している部分母集団から選択された患者のがんの予防または治療に用いる本発明の化合物を含む。
【０４５１】
本発明の他の態様は、ＩＡＰの過剰発現を生じる細胞遺伝学的異常を持つとして選択された患者、例えば、１１ｑ２２が増幅しているとして選択された患者のがんの予防または治療に用いる本発明の化合物を含む。
【０４５２】
循環バイオマーカーと組み合わせたＭＲＩによる血管正常化の判定（例えばＭＲＩの勾配エコー、スピンエコー、およびコントラスト増強を用いて血液量、相対血管サイズ、および血管透過性を測定する）も用いて、本発明の化合物を用いた治療のための識別を行ってもよい。
【０４５３】
このように、本発明のさらなる態様は、ＩＡＰが仲介する病態または病状を診断し治療する方法であり、この方法は、（ｉ）患者が罹患している、または罹患するかもしれない疾患または病状が、ＩＡＰへの親和性を有する化合物を用いた治療に対して感受性のある疾患または病状であるかどうかを確認するために、患者を検査すること；および（ｉｉ）患者の疾患または病状がこのように感受性を有することが示された場合は、式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループまたは本明細書に記載されるその実施例を患者に投与すること、を含む。
【０４５４】
医薬製剤
活性化合物を単独で投与できる限りにおいて、それを医薬組成物（例えば製剤）として提供するのが好ましい。
【０４５５】
このように、本発明はさらに、先に定義されたような医薬組成物、および少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物（および本明細書で定義されたようなそのサブグループ）を、１つ以上の本明細書に記載されるような薬学的に許容される添加剤および場合によっては他の治療薬または予防薬と一緒に含む（例えば混合する）医薬組成物を作製する方法を提供する。
【０４５６】
薬学的に許容される添加剤を、例えば、基剤（例えば固体、液体または半固体の基剤）、アジュバント、希釈剤、増量剤または充填剤、造粒剤、コーティング剤、放出制御剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、懸濁剤、増粘剤、香味料、甘味料、矯味剤、安定剤または従来から医薬組成物に用いられている他の任意の添加剤から選択することができる。様々な種類の医薬組成物に用いる添加剤の例は、以下により詳しく述べる。
【０４５７】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」なる語は、適切な医学的判定の範囲内で、被験者（例えばヒト）の組織に、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは複雑な要素なしに接触して使用するのに好適で、妥当な便益／リスク比に相応する化合物、原料、組成物、および／または剤型に関する。それぞれの基剤、添加剤なども、製剤中の他の成分と両立するという意味で「許容され」なければならない。
【０４５８】
公知の技術に基づいて、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を処方することができる。例えば、『レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Remington’s Pharmaceutical Sciences）』（マック・パブリッシング・カンパニー（Mack Publishing Company）社（イーストン、ペンシルバニア、米国））を参照のこと。
【０４５９】
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、気管支内投与、舌下投与、点眼、点耳、直腸投与、膣内投与、または経皮投与に好適であれば、どのような形態であっても良い。組成物が、非経口投与を意図されている場合、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与できるように、または注射、注入または他の送達手段によって直接目的の臓器または組織に送達できるように処方され得る。大量瞬時投与、短期注入、またはより長期の注入によって送達することができ、受動送達によって、または好適な注入ポンプもしくはシリンジポンプを利用して送達することができる。
【０４６０】
非経口投与に適合した医薬製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、補助溶媒、界面活性剤、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体試薬、乳化剤（乳化製剤の形成および安定化に用いる）、リポソームを形成するためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成するためのゲル化ポリマー、凍結乾燥保護剤および、とりわけ、可溶性形態の活性成分を安定化させ、投与予定者の血液と製剤とを等張にする試薬の組み合わせを含み得る水性および非水性の無菌注射液が挙げられる。非経口投与に用いる医薬製剤は、懸濁剤および増粘剤を含み得る、水性および非水性の懸濁液の形態を取っていてもよい（Ｒ．Ｇ．ストリックリー（R. G. Strickly）による『ソリュービライジング・エクシピエンツ・イン・オーラル・アンド・インジェクタブル・フォーミュレーションズ（Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations）』（ファーマシューティカル・リサーチ（Pharmaceutical Research）、２００４年、２１巻（２）、２０１〜２３０頁））。
【０４６１】
製剤は、例えば封止されたアンプル、小瓶および充填済み注射器などの単位用量容器または複数用量容器に入れて提供されてもよく、使用直前に、例えば注射用水などの無菌の液体基剤の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。
【０４６２】
式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループを凍結乾燥することで、医薬製剤を調製することができる。凍結乾燥とは、組成物をフリーズドライする手順のことである。したがって、フリーズドライおよび凍結乾燥は、本明細書において同義語として用いられる。
【０４６３】
即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されてもよい。
【０４６４】
非経口注射に用いる本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に無菌の注射溶液または分散液に入れて還元する無菌の粉末を含むこともできる。
【０４６５】
好適な水性および非水性の基剤、希釈剤、溶媒または賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびその好適な混合物、植物油（ヒマワリ油、ベニバナ油、トウモロコシ油またはオリーブ油）、ならびに注入可能なオレイン酸エチルなどの有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどの増粘材料またはコーティング材料を使用すること、分散液の場合は必要な粒径を維持すること、および界面活性剤を使用することによって、適度な流動性を維持することができる。
【０４６６】
本発明の組成物は、防腐剤などのアジュバント、湿潤剤、乳化剤、および分散剤も含んでよい。パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤を含むことで、微生物の活動の防止を確実にしてもよい。糖、塩化ナトリウムなどの浸透圧を調節するための試薬を含むことも望ましいかもしれない。モノステアリン酸ナトリウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる試薬を含むことで、注入可能な医薬形態の長期にわたる吸収がもたらされ得る。
【０４６７】
本発明のある好ましい実施形態において、医薬組成物は、注射または注入などによる静脈内投与に好適な形態である。静脈内投与のために、溶液をそのまま投与すること、または投与前に注入バッグ（０．９％生理食塩水または５％デキストロースなどの薬学的に許容される添加剤を含む）に注入することができる。
【０４６８】
他の好ましい実施形態において、医薬組成物は、皮下（s．c．）投与に好適な形態である。
【０４６９】
経口投与に好適な医薬剤型としては、錠剤（コーティング錠または素錠）、カプセル（硬カプセルまたは軟カプセル）、カプレット、丸剤、薬用ドロップ、シロップ、溶液、粉末、顆粒、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、ウエファーまたは口腔内貼付剤などの貼付剤が挙げられる。
【０４７０】
このように、錠剤組成物は、乳糖、精製白糖、ソルビトールもしくはマンニトールなどの糖または糖アルコールのような不活性な希釈剤または基剤、および／または炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、もしくは結晶セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースセなどのセルロースやその誘導体、およびコーンスターチなどのデンプンのような糖由来でない希釈剤といっしょに単位用量の活性化合物を含むことができる。錠剤は、ポリビニルピロリドンなどの結合および造粒剤、崩壊剤（例えば架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えばステアリン酸塩）、防腐剤（例えばパラベン）、酸化防止剤（例えばＢＨＴ）、緩衝剤（例えばリン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、およびクエン酸塩／炭酸水素塩混合物などの発泡剤のような標準的な成分も含んでよい。そのような添加剤は周知であり、ここで詳しく論じる必要はない。
【０４７１】
錠剤は、胃液と接触するとすぐに薬剤を放出する（即時放出錠剤）、または長い時間をかけて、もしくは胃腸管の特定部位において、制御された様式で薬剤を放出する（徐放錠剤）ように製造されてもよい。
【０４７２】
カプセル製剤には、硬ゼラチンまたは軟ゼラチン等の種類があり得、固体、半固体、または液体の形態で活性成分を含むことができる。動物性ゼラチンまたは合成もしくは植物由来のその同等物から、ゼラチンカプセルを形成することができる。
【０４７３】
固体の剤型（例えば錠剤、カプセルなど）は、コーティングされることもされないこともできる。コーティングは、保護膜（例えばポリマー、ワックスまたはワニス）としてか、薬剤放出の制御、または美観もしくは識別のための機構として働き得る。胃腸管内の所望の部位で活性成分を放出するように、コーティング（例えばオイドラギット（商標）型ポリマー）を製造することができる。このように、消化管内のあるｐＨ条件下で分解するようにコーティングを選択することができ、それによって、胃または回腸、十二指腸、空腸もしくは結腸において、化合物を選択的に放出することができる。
【０４７４】
コーティングの代わりに、またはコーティングに加えて、例えば消化管において制御された様式で化合物を放出するように構成され得る放出遅延剤などの放出制御剤を含む固体マトリクス中で、薬剤を提供することができる。あるいは、消化管において様々な酸性または塩基性条件下で化合物を選択的に放出するように構成され得るポリメタクリレートポリマーコーティングなどのポリマーコーティング中で、薬剤を提供することができる。あるいは、マトリックス材または放出遅滞コーティングは、剤型が消化管を通過するにつれて、ほぼ連続的に浸食されていく浸食性ポリマー（例えば無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。またあるいは、消化管中で微生物の作用によって分解するように、コーティングを製造することもできる。さらには、化合物の放出を浸透制御する送達システムで活性化合物を処方することができる。浸透放出製剤および他の放出遅延製剤または放出持続製剤（例えばイオン交換樹脂に基づいた製剤）は、当業者に周知の方法にしたがって調製され得る。
【０４７５】
式（Ｉ）の化合物は、基剤とともに処方され、ナノ粒子の形態で投与されてもよく、ナノ粒子によって表面が増加することで吸収されやすくなる。さらに、ナノ粒子によって細胞へ直接透過する可能性が提供される。ナノ粒子薬剤送達システムは、ラム・Ｂ・グプタ（Ram B Gupta）およびウデイ・Ｂ．コンペラ（Uday B. Kompella）編集『ナノパーティクル・テクノロジー・フォー・ドラッグ・デリバリー（Nanoparticle Technology for Drug Delivery）』（２００６年３月１３日、インフォーマ・ヘルスケア（Informa Healthcare）社、ＩＳＢＮ  ９７８１５７４４４８５７３）に記載されている。薬剤送達に用いるナノ粒子は、『ジャーナル・オブ・コントロールド・リリース（J. Control. Release）』（２００３年、９１巻（１〜２）、１６７〜１７２頁）、およびシンハ（Sinha）らによる『モレキュラー・キャンサー・セラピューティクス（Mol. Cancer Ther.）』（２００６年８月１日、５巻、１９０９頁）にも記載されている。
【０４７６】
医薬組成物は、一般に、約１％（ｗ/ｗ）から約９５％（ｗ/ｗ）の活性成分、および９９％（ｗ/ｗ）から５％（ｗ/ｗ）の薬学的に許容される添加剤または添加剤の組み合わせを含む。好ましくは、組成物は、約２０％（ｗ/ｗ）から約９０％（ｗ/ｗ）の活性成分、および８０％（ｗ/ｗ）から１０％の薬学的に許容される添加剤または添加剤の組み合わせを含む。医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明にかかる医薬組成物は、例えば、アンプル、小瓶、坐剤、充填済み注射器、糖衣錠、錠剤、またはカプセルなどの単位用量の形態であってよい。
【０４７７】
製剤の所望の物理的形態に応じて薬学的に許容される添加剤を選択することができ、例えば、希釈剤（例えば増量剤または充填剤などの固体の希釈剤；ならびに溶媒および補助溶媒などの液体の希釈剤）、崩壊剤、緩衝剤、滑沢剤、流動補助剤、放出制御剤（例えば放出遅滞または遅延ポリマーまたはワックス）、結合剤、造粒剤、色素、可塑剤、酸化防止剤、防腐剤、香味料、矯味剤、浸透圧調節剤およびコーティング剤から選択することができる。
【０４７８】
当業者は、製剤に用いる成分の適切な量を選択する専門的知識を持つであろう。例えば、錠剤およびカプセルは、一般に、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の滑沢剤、０〜５％の流動補助剤および／または０〜９９％（ｗ/ｗ）の増量剤／または充填剤（薬剤投与量による）を含む。それらはまた、０〜１０％（ｗ/ｗ）のポリマー結合剤、０〜５％（ｗ/ｗ）の酸化防止剤、０〜５％（ｗ/ｗ）の色素も含んでよい。徐放錠はさらに、０〜９９％（ｗ/ｗ）の放出制御（例えば遅延）ポリマー（投与量による）を含むであろう。錠剤またはカプセルのフィルムコーティングは、一般に、０〜１０％（ｗ/ｗ）のポリマー、０〜３％（ｗ/ｗ）色素、および／または０〜２％（ｗ/ｗ）の可塑剤を含む。
【０４７９】
非経口製剤は、一般に、０〜２０％（ｗ/ｗ）の緩衝剤、０〜５０％（ｗ/ｗ）の補助溶媒、および／または０〜９９％（ｗ/ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）（投与量による、またフリーズドライの場合）を含む。筋肉内デポー剤に用いる製剤は、０〜９９％（ｗ/ｗ）の油も含んでよい。
【０４８０】
活性成分を固体の基剤と合わせ、所望される場合は生じる混合物を粒状化し、また望むか必要であれば適切な添加剤を添加した後、混合物を錠剤、糖衣錠の中身またはカプセルに加工することで、経口投与に用いる医薬組成物を得ることができる。活性成分が測定された量で拡散する、または放出されるようにできるポリマーまたはワックスのマトリクスに混合することもできる。
【０４８１】
固体分散剤として、本発明の化合物を処方することもできる。固体分散剤は、２つ以上の固体の均質で非常に細かい分散相である。固体分散剤の１種である固溶体（分子分散系）の使用は、製剤工学では周知であり（シュー（Chiou）およびリーゲルマン（Riegelman）『ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（J. Pharm. Sci.）』（１９７１年、６０巻、１２８１〜１３００頁）を参照のこと）、水に余り溶けない薬剤の溶解率および生物学的利用能の向上に有用である。
【０４８２】
当該発明は、上記の固溶体を含む固体の剤型も提供する。固体の剤型としては、錠剤、カプセル、チュアブル錠および崩壊錠または発泡錠が挙げられる。公知の添加剤を固溶体と混ぜて、所望の剤型を提供することができる。例えば、カプセルは、（ａ）崩壊剤および滑沢剤、または（ｂ）崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤と混ぜた固溶体を含むことができる。さらに、カプセルは、乳糖または結晶セルロースなどの充填剤を含むことができる。錠剤は、少なくとも１つの崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、充填剤および滑剤と混ぜた固溶体を含むことができる。チュアブル錠は、充填剤、滑沢剤、ならびに望むのであれば追加の甘味料（人工甘味料など）、および好適な香味料と混ぜた固溶体を含むことができる。固溶体は、薬剤溶液および好適なポリマーを、砂糖玉（「ノンパレイユ」）などの不活性な基剤の表面に吹き付けることで形成され得る。続いて、これらの玉をカプセルに詰める、または錠剤に圧縮することができる。
【０４８３】
医薬製剤は、単一包装、通常はブリスター包装に一連の治療分すべてを含む「患者用包装」で患者に提供されてもよい。薬剤師がバルク補給から製薬を分けて患者に供給する場合、患者用包装に含まれ、患者の処方箋では普通見つからない添付文書に常にアクセスするという点で、患者用包装は、昔からある処方箋よりも利点を有する。添付文書を含むことで、医師の指示による患者コンプライアンスが改善することが示されている。
【０４８４】
局所使用および鼻送達に用いる組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、貼付剤、ゲル、液滴および挿入剤（例えば眼内挿入剤）が挙げられる。公知の方法によって、そのような組成物を処方することができる。
【０４８５】
直腸投与または膣内投与に用いる製剤の例としては、例えば、活性化合物を含む成型可能な、またはすべすべした原料から形成され得る膣坐剤および坐剤が挙げられる。活性化合物溶液も、直腸投与に用いられ得る。
【０４８６】
吸入による投与に用いる組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体もしくは粉末スプレーの形態をとり得、粉末吸入装置またはエアロゾル分注装置を用いて、標準的な形で投与することができる。そのような装置は公知である。吸入による投与のために、粉末製剤は一般に、乳糖などの粉末化した固体の不活性な希釈剤とともに活性化合物を含む。
【０４８７】
式（Ｉ）の化合物は、通常、単位用量の形態で提供され、それ自体は、一般に、所望の生物学的活性レベルを提供するのに十分な化合物を含むであろう。例えば、製剤は、１ナノグラムから２グラムの活性成分、例えば１ナノグラムから２ミリグラムの活性成分を含み得る。この範囲内で、化合物の特定の部分範囲は、０．１ミリグラムから２グラムの活性成分（より通常には１０ミリグラムから１グラム、例えば５０ミリグラムから５００ミリグラム）、または１マイクログラムから２０ミリグラム（例えば１マイクログラムから１０ミリグラムで、例えば０．１ミリグラムから２ミリグラムの活性成分）である。
【０４８８】
経口用組成物では、単位用量形態は、１ミリグラムから２グラム、より一般には１０ミリグラムから１グラム、例えば５０ミリグラムから１グラム、例えば１００ミリグラムから１グラム、の活性化合物を含み得る。
【０４８９】
活性化合物は、所望の治療効果を得るのに十分な量で、それを必要としている患者（例えばヒトまたは動物の患者）に投与されるであろう。
【０４９０】
治療方法
本明細書で定義されたような式（Ｉ）の化合物およびサブグループは、ＩＡＰが仲介する様々な病態または病状の予防または治療に有用であり得る。そのような病態または病状の例は、上記の通りである。
【０４９１】
本化合物は、通常、例えばヒトまたは動物の患者、好ましくはヒトである、その投与を必要としている被験体に投与される。
【０４９２】
本化合物は、一般に、治療上または予防上有用であり、通常は毒性を持たない量で投与されるであろう。しかしながら、ある状況では（例えば生命にかかわる疾患の場合）、ある程度の毒性を伴う量で化合物を投与することが望まれると考えられ得、この場合式（Ｉ）の化合物を投与することの利点は、どんな毒性作用または副作用といった欠点よりも勝るであろう。
【０４９３】
本化合物は、有益な治療効果を維持するために長期にわたって投与されてもよく、または短期のみ投与されてもよい。あるいは、継続的な様式で、または断続的に投薬するような様式で（例えばパルス状に）投与されてもよい。
【０４９４】
式（Ｉ）の化合物の典型的な日用量は、必要な場合は投薬量を増やすまたは減らしてもよいが、体重１キログラムあたり１００ピコグラムから１００ミリグラムの範囲、より一般には体重１キログラムあたり５ナノグラムから２５ミリグラム、より通常には体重１キログラムあたり１０ナノグラムから１５ミリグラム（例えば１０ナノグラムから１０ミリグラム、より一般には１キログラムあたり１マイクログラムから１キログラムあたり２０ミリグラム、例えば１キログラムあたり１マイクログラムから１０ミリグラム）とすることができる。式（Ｉ）の化合物を、毎日または例えば、２日毎、もしくは３日毎、もしくは４日毎、もしくは５日毎、もしくは６日毎、もしくは７日毎、もしくは１０日毎もしくは１４日毎、もしくは２１日毎、もしくは２８日毎に繰り返し投与することができる。
【０４９５】
本発明の化合物は、例えば１から１５００ｍｇ、２から８００ｍｇ、または５から５００ｍｇ、例えば２から２００ｍｇまたは１０から１０００ｍｇの投薬量の範囲で、経口投与されてもよく、投薬量の特定の例としては１０、２０、５０および８０ｍｇが挙げられる。本化合物は、毎日１回または１回以上投与されてもよい。本化合物を継続的に投与することもできる（すなわち治療計画期間中、絶えず毎日摂取する）。あるいは、本化合物を断続的に投与することもできる（すなわち、治療計画期間中、所与の期間、例えば１週間継続的に摂取し、次いである期間、例えば１週間中断し、続いてまたある期間、例えば１週間継続的に摂取する）。断続的な投与を含む治療計画の例としては、１週間投与し１週間中断する；または２週間投与し１週間中断する；または３週間投与し１週間中断する；または２週間投与し２週間中断する；または４週間投与し２週間中断する；または１週間投与し３週間中断するといったサイクルを、１回以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９または１０回以上繰り返す計画が挙げられる。
【０４９６】
ある特定の投薬計画では、患者は最長１０日間、具体的には１週間のうち最長５日間、式（Ｉ）の化合物の注入を１日１時間受け、その治療は、例えば２週間から４週間の所望の間をおいて、具体的には３週間毎に繰り返される。
【０４９７】
より具体的には、患者は、５日間、式（Ｉ）の化合物の注入を１日１時間受け、その治療は３週間毎に繰り返されてもよい。
【０４９８】
他の特定の投薬計画では、患者は、３０分から１時間にわたって注入を受け、続いて可変的な期間、例えば１から５時間、例えば３時間維持輸液を受ける。
【０４９９】
さらなる特定の投薬計画では、患者は、１２時間から５日間連続的に注入を受け、具体的には２４時間から７２時間連続的に注入を受ける。
【０５００】
しかしながら、結局のところ、化合物の投与量および用いる組成物の種類は、治療される病状または生理的条件の性質に相応し、医師の裁量によるであろう。
【０５０１】
ＩＡＰアンタゴニストを、単剤として、または他の抗がん剤と組み合わせて用いることができるということが発見されている。例えば、アポトーシスを誘導するアンタゴニストを、異なる機構を介して細胞増殖を調節するように働く他の薬と組み合わせて、がんの成長の特徴のうちの２つを治療することは有益である。例えば、チョウ  ＴＣ（Chou TC）、タラレイ  Ｐ．（Talalay P.）による『クオンティテイティブ・アナリシス・オブ・ドーズ−エフェクトリレーションシップ：ザ・コンバインド・エフェクツ・オブ・マルティプル・ドラッグズ・オア・エンザイム・インヒビターズ（Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.）』（アドバンシズ・イン・エンザイム・レギュレイション（Adv Enzyme Regulat）、１９８４年、２２巻、２７〜５５頁）に記載されるように、組み合わせ実験を行うことができる。
【０５０２】
本明細書で定義される化合物を、単独で治療薬として投与することができ、または、例えば、がんなどの先に定義された通りの腫瘍性疾患のような特定の病態を治療する他の多くの化合物（または治療法）のうちの１つ以上と組み合わせた治療法で投与することができる。上記の病態の治療のため、本発明の化合物は、１つ以上の他の医薬、より具体的には、がんの治療法における他の抗がん剤またはアジュバント（治療法における支持剤）と組み合わせて有利に用い得る。式（Ｉ）の化合物とともに（同時か、または異なる時間間隔で）投与され得る他の治療薬または治療の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗物質
・チューブリン標的薬
・ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
・アルキル化剤
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチル転移酵素
・サイトカインおよびレチノイド
・クロマチン標的治療法
・放射線療法、および
・他の治療薬または予防薬。
【０５０３】
抗がん剤またはアジュバント（もしくはその塩）の特定の例としては、下記群（ｉ）−（ｘｌｖｉ）および場合によっては群（ｘｌｖｉｉ）から選択される任意の薬が挙げられるが、これらに限定されるものではない：
（ｉ）白金化合物、例えばシスプラチン（場合によってはアミホスチンと組み合わせられる）、カルボプラチンまたはオキサリプラチン；
（ｉｉ）タキサン化合物、例えばパクリタクセル、パクリタクセルタンパク質結合粒子（アブラキサン（商標））、ドセタキセル、カバジタキセルまたはラロタキセル；
（ｉｉｉ）トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシン、イリノテカン（ＣＰＴ１１）、ＳＮ−３８、またはトポテカンなどのカンプトテシン化合物；
（ｉｖ）トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシドまたはテニポシドなどの抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体；
（ｖ）ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、リポソーム型ビンクリスチン（Ｏｎｃｏ−ＴＣＳ）、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニンまたはビンベシル；
（ｖｉ）ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ、場合によってはロイコボリンと組み合わせる）、ゲムシタビン、カペシタビン、テガフール、ＵＦＴ、Ｓ１、クラドリビン、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ、シトシンアラビノシド）、フルダラビン、クロファラビン、またはネララビン；
（ｖｉｉ）代謝拮抗物質、例えばクロファラビン、アミノプテリン、またはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン、チオプリン、６−メルカプトプリン、またはヒドロキシ尿素（ヒドロキシカルバミド）；
（ｖｉｉｉ）  ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ベンダムスチン、チオテパ、メルファラン、トレオスルファン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、イホスファミド（場合によってはメスナと組み合わせる）、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシル、メクロレタミン、メチルシクロヘキシルクロロエチルニトロソ尿素、またはニムスチン（ＡＣＮＵ）；
（ｉｘ）アントラサイクリン、アントラセンジオンおよび関連薬、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン（場合によってはデクスラゾキサンと組み合わせる）、ドキソルビシンのリポソーム型製剤（例えばキャエリクス（商標）、マイオセット（商標）、ドキシル（商標））、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アムサクリン、またはバルルビシン；
（ｘ）エポチロン、例えばイキサベピロン、パツピロン、ＢＭＳ−３１０７０５、ＫＯＳ−８６２およびＺＫ−ＥＰＯ、エポチロンＡ、エポチロンＢ、デスオキシエポチロンＢ（エポチロンＤまたはＫＯＳ−８６２としても知られる）、アザ−エポチロンＢ（ＢＭＳ−２４７５５０としても知られる）、ラウリマリド、イソラウリマリド、またはエレトロビン；
（ｘｉ）ＤＮＡメチル転移酵素阻害剤、例えばテモゾロミド、アザシチジンまたはデシタビン；
（ｘｉｉ）抗葉酸剤、例えばメトトレキサート、ペメトレキセド二ナトリウム、またはラルチトレキセド；
（ｘｉｉｉ）細胞障害性抗生物質、例えばアンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、またはミトラマイシン；
（ｘｉｖ）チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール；
（ｘｖ）キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＶＥＧＦＲ（血管内皮成長因子受容体）阻害剤、ＰＤＧＦＲ（血小板由来成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲット型キナーゼ阻害剤））、Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤などシグナル伝達阻害剤、例えばメシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ドビチニブ、アキシチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタリニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、またはベムラフェニブ（ＰＬＸ４０３２/ＲＧ７２０４）；
（ｘｖｉ）オーロラキナーゼ阻害剤、例えばＡＴ９２８３、バラセルチブ（ＡＺＤ１１５２）、ＴＡＫ−９０１、ＭＫ０４５７（ＶＸ６８０）、セニセルチブ（Ｒ−７６３）、ダヌセルチブ（ＰＨＡ−７３９３５８）、アリセルチブ（ＭＬＮ−８２３７）、またはＭＰ−４７０；
（ｘｖｉｉ）ＣＤＫ阻害剤、例えばＡＴ７５１９、ロスコビチン、セリシクリブ、アルボシジブ（フラボピリドール）、ジナシクリブ（ＳＣＨ−７２７９６５）、７−ヒドロキシ−スタウロスポリン（ＵＣＮ−０１）、ＪＮＪ−７７０６６２１、ＢＭＳ−３８７０３２（ＳＮＳ−０３２としても知られる）、ＰＨＡ５３３５３３、ＰＤ３３２９９１、ＺＫ−３０４７０９、またはＡＺＤ−５４３８；
（ｘｖｉｉｉ）ＰＫＡ/Ｂ阻害剤およびＰＫＢ（ａｋｔ）経路阻害剤、例えばＡＴ１３１４８、ＡＺ−５３６３、セマフォア、ＳＦ１１２６、ならびに例えばラパマイシン類似体、ＡＰ２３８４１およびＡＰ２３５７３などのＭＴＯＲ阻害剤、カルモジュリン阻害剤（フォークヘッド転座阻害剤）、ＡＰＩ−２/ＴＣＮ（トリシリビン）、ＲＸ−０２０１、エンザスタウリンＨＣｌ（ＬＹ３１７６１５）、ＮＬ−７１−１０１、ＳＲ−１３６６８、ＰＸ−３１６、またはＫＲＸ−０４０１（ペリホシン/ＮＳＣ６３９９６６）；
（ｘｉｘ）Ｈｓｐ９０阻害剤、例えばＡＴ１３３８７、ハービマイシン、ゲルダナマイシン（ＧＡ）、例えばＮＳＣ−３３０５０７、Ｋｏｓ−９５３およびＣＮＦ−１０１０などの１７−アリルアミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、例えばＮＳＣ−７０７５４５およびＫｏｓ−１０２２などの１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＤＭＡＧ）塩酸塩、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２（ＶＥＲ−５２２９６）、ＮＶＰ−ＢＥＰ８００、ＣＮＦ−２０２４（ＢＩＩＢ−０２１経口プリン体）、ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）、ＳＮＸ−５４２２（ＳＣ−１０２１１２）またはＩＰＩ−５０４；
（ｘｘ）モノクローナル抗体（放射性同位体、毒素または他の薬と共役でないまたは共役であるもの）、抗ＣＤ、抗ＶＥＧＦＲ、抗ＨＥＲ２または抗ＥＧＦＲ抗体などの抗体誘導体および関連薬、例えばリツキシマブ（ＣＤ２０）、オファツムマブ（ＣＤ２０）、イブリツモマブ・チウキセタン（ＣＤ２０）、ＧＡ１０１（ＣＤ２０）、トシツモマブ（ＣＤ２０）、エプラツズマブ（ＣＤ２２）、リンツズマブ（ＣＤ３３）、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（ＣＤ３３）、アレムツズマブ（ＣＤ５２）、ガリキシマブ（ＣＤ８０）、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、ペルツズマブ（ＨＥＲ２）、トラスツズマブ−ＤＭ１（ＨＥＲ２）、エルツマキソマブ（ＨＥＲ２およびＣＤ３）、セツキシマブ（ＥＧＦＲ）、パニツムマブ（ＥＧＦＲ）、ネシツムマブ（ＥＧＦＲ）、ニモツズマブ（ＥＧＦＲ）、ベバシズマブ（ＶＥＧＦ）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ４）、カツマキスマブ（ＥｐＣＡＭおよびＣＤ３）、アバゴボマブ（ＣＡ１２５）、ファーレツズマブ（葉酸塩受容体）、エロツズマブ（ＣＳ１）、デノスマブ（ＲＡＮＫリガンド）、フィギツムマブ（ＩＧＦ１Ｒ）、ＣＰ７５１，８７１（ＩＧＦ１Ｒ）、マパツムマブ（ＴＲＡＩＬ受容体）、ｍｅｔＭＡＢ（ｍｅｔ）、ミツモマブ（ＧＤ３ガングリオシド）、ナプツモマブ・エスタフェナトクス（５Ｔ４）、またはシルツキシマブ（ＩＬ６）；
（ｘｘｉ）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭｓ）またはエストロゲン合成阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、またはラロキシフェン；
（ｘｘｉｉ）エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンアミノグルテチミド、ミトタンまたはボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤および関連薬；
（ｘｘｉｉｉ）抗アンドロゲン薬（すなわちアンドロゲン受容体アンタゴニスト）および関連薬、例えばビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、シプロテロン、またはケトコナゾール；
（ｘｘｉｖ）メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール（ジエチルスチルボエストロールとしても知られる）またはオクトレオチドなどのホルモンおよびその類似体；
（ｘｘｖ）ステロイド、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカン酸塩、フェンプロピオン酸塩）、フルオキシメストロンまたはゴシポール、
（ｘｘｖｉ）ステロイド性シトクロームＰ４５０ １７アルファ−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えばアビラテロン；
（ｘｘｖｉｉ）ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト（ＧｎＲＡｓ）、例えばアバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド、トリプトレリン、ブセレリン、またはデスロレリン；
（ｘｘｖｉｉｉ） グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン；
（ｘｘｉｘ）レチノイド、レキシノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）例えばアキュテイン、アリトレチノイン、ベキサロテン、またはトレチノインなどの分化誘導薬；
（ｘｘｘ）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
（ｘｘｘｉ）ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサミド酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８）、ダシノスタット（ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４）、Ｒ３０６４６５/ＪＮＪ−１６２４１１９９、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット、クラミドシン、Ａ−１７３、ＪＮＪ−ＭＧＣＤ−０１０３、ＰＸＤ−１０１、またはアピシジンなどのクロマチン標的治療法；
（ｘｘｘｉｉ）プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ−９７０８、またはＯＮＸ−０９１２；
（ｘｘｘｉｉｉ） 光線力学治療薬、例えばポルフィマーナトリウムまたはテモポルフィン；
（ｘｘｘｉｖ）トラベクチジンなどの海洋生物由来の抗がん剤；
（ｘｘｘｖ）例えば、イブリツモマブまたはヨウ素トシツモマブなどのベータ粒子放出アイソトープ（例えばヨウ素−１３１、イットリウム−９０）またはアルファ粒子放出アイソトープ（例えばビスマス−２１３またはアクチニウム−２２５）を用いた放射線免疫療法用の放射性薬剤；
（ｘｘｘｖｉ）テロメスタチンなどのテロメラーゼ阻害剤；
（ｘｘｘｖｉｉ） マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット；
（ｘｘｘｖｉｉｉ） 組み換えインターフェロン（インターフェロン−γおよびインターフェロンαなど）もしくはインターロイキン（例えばインターロイキン２）、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、またはペグインターフェロンアルファ２ｂ；
（ｘｘｘｉｘ）選択的免疫応答調節因子、例えばサリドマイド、またはレナリドマイド；
（ｘｌ）シプリューセル−Ｔ（プロベンジ）またはオンコベックスなどの治療ワクチン；
（ｘｌｉ）ピシバニール、ロムルチド、シゾフィラン、ビルリジン、またはチモシンなどのサイトカイン活性化剤；
（ｘｌｉｉ）三酸化ひ素；
（ｘｌｉｉｉ）アトラセンタンなどのＧ−タンパク質結合受容体の阻害剤（ＧＰＣＲ）；
（ｘｌｉｖ）Ｌ−アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ、またはペガデマーゼなどの酵素；
（ｘｌｖ）例えば、オラパリブ、ベラパリブ、イニパリブ、ＩＮＯ−１００１、ＡＧ−０１４６９９、またはＯＮＯ−２２３１といったＰＡＲＰ阻害剤などのＤＮＡ修復阻害剤；
（ｘｌｖｉ）マパツムマブ（以前はＨＧＳ−ＥＴＲ１）、コナツムマブ（以前はＡＭＧ６５５）、ＰＲＯ９５７８０、レクサツムマブ、デュラネルミン、ＣＳ−１００８、アポマブまたは組み換えヒトＴＲＡＩＬ/Ａｐｏ２リガンドなどの組み換えＴＲＡＩＬリガンドなどの細胞死受容体（例えばＴＮＦ−関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）受容体）のアゴニスト；
（ｘｌｖｉｉ）予防薬（補助剤）；すなわち化学療法剤に伴う副作用のうちのいくつかを減少又は軽減する薬、例えば
−制吐薬、
−化学療法に伴う好中球減少症を防止するかその期間を短くし、血小板、赤血球または白血球レベルの低下により生じる合併症を防止する薬、例えば、インターロイキン−１１（例えばオプレルベキン）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）およびその類似体（例えばダルベポエチンアルファ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）（例えばサルグラモスチム）、ならびに顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）およびその類似体（例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム）などのコロニー刺激因子類似物、
−デノスマブまたはゾレドロネート、ゾレドロン酸、パミドロネートおよびイバンドロネートといったビスフォスフォネートなどの骨吸収を阻害する薬、
−デキサメタゾン、プレドニゾン、およびプレドニゾロンなどの炎症反応を抑える薬、
−ホルモンソマトスタチン、例えば酢酸オクトレオチドの合成形態などの先端巨大症または他のまれなホルモン産生腫瘍患者の成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉ（および他のホルモン）の血中レベルを低下させるのに用いる薬、
−ロイコボリン、またはホリニン酸などの葉酸レベルを低下させる薬に対する解毒剤、
−モルヒネ、ジアモルフィンおよびフェンタニールといった麻酔薬などの鎮痛薬、
−セレコキシブ、エトリコキシブおよびルミラコキシブといったＣＯＸ−２阻害剤などの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、
−パリフェルミンなどの粘膜炎用薬、
−酢酸メゲストロールなどの、食欲不振、悪液質、浮腫または血栓塞栓症発作を含む副作用の治療薬。
【０５０４】
本発明の組み合わせに含まれるそれぞれの化合物は、個々に異なる服用計画および異なる経路で与えられてもよい。したがって、２つ以上の薬それぞれの薬量学が異なってもよい：それぞれは同時にまたは異なる時間に投与されてもよい。当業者は、投与計画および用いる複合療法を常識として知っているであろう。例えば、本発明の化合物は、既存の組み合わせ計画にしたがって投与される１つ以上の他の薬と組み合わせて用いてもよい。標準的な組み合わせ計画の例を以下に示す。
【０５０５】
タキサン化合物は、体表面積の１平方メートルあたり５０から４００ｍｇ（ｍｇ/ｍ２）、例えば７５から２５０ｍｇ/ｍ２の投与量で、特にパクリタクセルでは治療の期間あたり約１７５から２５０ｍｇ/ｍ２、ドセタキセルでは約７５から１５０ｍｇ/ｍ２の投与量で有利に投与される。
【０５０６】
カンプトテシン化合物は、体表面積の１平方メートルあたり０．１から４００ｍｇ（ｍｇ/ｍ２）、例えば１から３００ｍｇ/ｍ２の投与量で、特にイリノテカンでは治療の期間あたり約１００から３５０ｍｇ/ｍ２、トポテカンでは約１から２ｍｇ/ｍ２の投与量で有利に投与される。
【０５０７】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、体表面積の１平方メートルあたり３０から３００ｍｇ（ｍｇ/ｍ２）、例えば５０から２５０ｍｇ/ｍ２の投与量で、特にエトポシドでは治療の期間あたり約３５から１００ｍｇ/ｍ２、テニポシドでは約５０から２５０ｍｇ/ｍ２の投与量で有利に投与される。
【０５０８】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、体表面積の１平方メートルあたり２から３０ｍｇ（ｍｇ/ｍ２）の投与量で、特にビンブラスチンでは治療の期間あたり約３から１２ｍｇ/ｍ２、ビンクリスチンでは約１から２ｍｇ/ｍ２、ビノレルビンでは約１０から３０ｍｇ/ｍ２の投与量で有利に投与される。
【０５０９】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、体表面積の１平方メートルあたり２００から２５００ｍｇ（ｍｇ/ｍ２）、例えば７００から１５００ｍｇ/ｍ２の投与量で、特に５−ＦＵでは治療の期間あたり約２００から５００ｍｇ/ｍ２、ゲムシタビンでは約８００から１２００ｍｇ/ｍ２、カペシタビンでは約１０００から２５００ｍｇ/ｍ２の投与量で有利に投与される。
【０５１０】
ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素アルキル化剤は、体表面積の１平方メートルあたり１００から５００ｍｇ（ｍｇ/ｍ２）、例えば１２０から２００ｍｇ/ｍ２の投与量で、特にシクロホスファミドでは治療の期間あたり約１００から５００ｍｇ/ｍ２、クロラムブシルでは約０．１から０．２ｍｇ/ｋｇ、カルムスチンでは約１５０から２００ｍｇ/ｍ２、ロムスチンでは約１００から１５０ｍｇ/ｍ２の投与量で有利に投与される。
【０５１１】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、体表面積の１平方メートルあたり１０から７５ｍｇ（ｍｇ/ｍ２）、例えば１５から６０ｍｇ/ｍ２の投与量で、特にドキソルビシンでは治療の期間あたり約４０から７５ｍｇ/ｍ２、ダウノルビシンでは約２５から４５ｍｇ/ｍ２、イダルビシンでは約１０から１５ｍｇ/ｍ２の投与量で有利に投与される。
【０５１２】
抗エストロゲン薬は、具体的な薬および治療される病状に依存して、１日に約１から１００ｍｇの投与量で有利に投与される。タモキシフェンは、１日２回５から５０ｍｇ、好ましくは１０から２０ｍｇの投与量で有利に経口投与され、治療効果を達成し維持するのに十分な時間この治療法を続ける。トレミフェンは、１日１回約６０ｍｇの投与量で有利に経口投与され、治療効果を達成し維持するのに十分な時間この治療法を続ける。アナストロゾールは、１日１回約１ｍｇの投与量で有利に経口投与される。ドロロキシフェンは、１日１回約２０から１００ｍｇの投与量で有利に経口投与される。ラロキシフェンは、１日１回約６０ｍｇの投与量で有利に経口投与される。エキセメスタンは、１日１回約２５ｍｇの投与量で有利に経口投与される。
【０５１３】
抗体は、体表面積の１平方メートルあたり約１から５ｍｇ（ｍｇ/ｍ２）、またはもし異なる場合は当該技術分野で知られている通りに、有利に投与される。トラスツズマブは、体表面積の１平方メートルあたり約１から５ｍｇ（ｍｇ/ｍ２）、特に治療の期間あたり２から４ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与される。
【０５１４】
式（Ｉ）の化合物が、１、２、３、４またはそれ以上の他の治療薬（好ましくは１または２つ、より好ましくは１つ）と組み合わせた治療法で投与される場合、本化合物は、同時に、または経時的に投与することができる。後者の場合、２つ以上の化合物が、期間内に、有利なまたは相乗的な効果が得られるのを確実にするのに十分な量および様式で投与されるであろう。経時的に投与される場合、短い間隔（例えば５から１０分間隔）で、または長い間隔（例えば１、２、３、４またはそれ以上の時間離して、もしくは必要な場合はより長い間隔）で投与することができ、正確な投与計画は治療薬の特性と釣り合う。これらの投与は、治療期間あたり例えば１回、２回、またはそれ以上行われてもよく、例えば７、１４、２１または２８日毎に繰り返されてもよい。
【０５１５】
好ましい投与方法及び順番、ならびに組み合わせの構成要素それぞれの投与量及び投与計画は、投与される他の特定の医薬品および本発明の化合物、その投与経路、治療される特定の腫瘍および治療される特定の受容者によることは理解されるであろう。当業者であれば、従来の方法を用い、本明細書で述べる情報を考慮して、最適な投与方法及び順番ならびに投与量および投与計画を容易に決定することができる。
【０５１６】
組み合わされた場合の本発明にかかる化合物および１つ以上の他の抗がん剤の重量比は、当業者によって決定されてもよい。この比ならびに正確な投与量および投与の頻度は、当業者に周知の通り、用いられる本発明に係る特定の化合物および他の抗がん剤、治療される特定の病状、治療される病状の厳しさ、年齢、体重、性別、飲食物、投与時間、および特定の患者の全身健康状態、投与方法、ならびに個人が摂取する他の薬品に依存する。さらに、有効な日用量は、被治療体の反応に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減量されるかまたは増量されるかしてもよいことは明らかである。式（Ｉ）の化合物および他の抗がん剤の具体的な重量比は、１／１０から１０／１、より具体的には１／５から５／１、更に具体的には１／３から３／１の範囲であってもよい。
【０５１７】
本発明の化合物はまた、放射線療法、光線力学療法、遺伝子療法；外科的処置および管理された食事療法などの化学療法ではない治療と併せて投与されてもよい。
【０５１８】
本発明の化合物はまた、腫瘍細胞を放射線療法および化学療法に対して敏感にするのに治療適用されてもよい。したがって、本発明の化合物を、「放射線増感剤」および／または「化学増感剤」として用いることができ、または他の「放射線増感剤」および／または「化学増感剤」と組み合わせて与えることができる。ある実施形態において、本発明の化合物は、化学増感剤として用いられる。
【０５１９】
「放射線増感剤」なる語は、電離放射線に対する細胞の感受性を向上させる、および／または電離放射線を用いて治療できる疾患の治療を促進する、治療上有効な量で患者に投与される分子と定義される。
【０５２０】
「化学増感剤」なる語は、化学療法に対する細胞の感受性を向上させる、および／または化学療法を用いて治療できる疾患の治療を促進する、治療上有効な量で患者に投与される分子と定義される。
【０５２１】
がんの治療計画の多くは、今のところ、Ｘ線照射と併せて放射線増感剤を用いる。Ｘ線で活性化される放射線増感剤の例としては、以下のものが挙げられるがこれらに限定されるものではない：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、ならびにこれらの治療上有効な類似体および誘導体。
【０５２２】
がんの光線力学療法（ＰＤＴ）は、増感剤の放射線活性剤として可視光線を用いる。光線力学放射線増感剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにこれらの治療上有効な類似体および誘導体。
【０５２３】
放射線増感剤は、治療上有効な量の１つ以上の他の化合物と合わせて投与されてもよく、その化合物としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：放射線増感剤の標的細胞への取り込みを促進する化合物；治療薬、栄養剤、および／または酸素の標的細胞への流入を制御する化合物；追加の放射線とともに、またはなしに腫瘍に働く化学療法剤；あるいはがんまたは他の疾患を治療するのに治療上有効な他の化合物。
【０５２４】
化学増感剤は、治療上有効な量の１つ以上の他の化合物と合わせて投与されてもよく、その化合物としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：化学増感剤の標的細胞への取り込みを促進する化合物；治療薬、栄養剤、および／または酸素の標的細胞への流入を制御する化合物；腫瘍に働く化学療法剤、あるいはがんまたは他の疾患を治療するのに治療上有効な他の化合物。カルシウムアンタゴニスト、例えばベラパミルは、抗悪性腫瘍薬と組み合わせて、一般に認められている化学療法剤に対して抵抗性を有する腫瘍細胞において化学療法感受性を確立するのに、また薬剤感受性悪性腫瘍においてそのような化合物の効力を高めるのに有用であることが分かっている。
【０５２５】
他の化学療法剤と組み合わせた治療法では、式（Ｉ）の化合物および１、２、３、４つまたはそれ以上の他の治療薬を、例えば２、３、４つまたはそれ以上の治療薬を含む投与形態、すなわちすべての成分を含む一元的な医薬組成物としてともに処方することができる。別の実施形態において、個々の治療薬を、場合によっては使用法の説明書を付けて、別々に処方することもキットの形でともに提供することもできる。
【０５２６】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物を１つ以上の（例えば１つまたは２つ）他の治療薬（例えば上記の抗がん剤）と組み合わせたものが提供される。
【０５２７】
他の実施形態において、がんの予防または治療などの治療法で用いられる１つ以上の（例えば１つまたは２つ）治療薬（例えば抗がん剤）と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０５２８】
ある実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される基剤および場合によっては１つ以上の治療薬とともに式（Ｉ）の化合物を含む。
【０５２９】
他の実施形態において、本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害するための医薬組成物の製造において、本発明にかかる組み合わせを用いることに関する。
【０５３０】
さらなる実施形態において、本発明は、がんに罹患している患者の治療に、同時に、別々に、または逐次的に用いる複合型製剤として式（Ｉ）の化合物および１つ以上の抗がん剤を含む製品に関する。
【０５３１】
実施例
以下の実施例に記載される具体的な実施形態を参照して本発明を説明するが、それらに限定されるものではない。化合物は、ＡｕｔｏＮｏｍ（ＭＤＬ）などの自動命名パッケージソフトを用いて命名されるか、または、化学薬品製造業者によって命名されている。
【０５３２】
用いられる前駆体が、与えられる説明における工程にしたがって合成される個々のバッチから必ずしも得られなくてもよい所与の調製または工程に用いられる方法を説明するために、以下の合成手順が提供される。実施例においては、以下の略語が用いられる。
【０５３３】
ＡｃＯＨ                酢酸
Ｂｏｃ                  ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル
Ｂｏｃ−Ａｂｕ−ＯＨ    （Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）酪酸
ＢｕＬｉ                ブチルリチウム
ＣＤＩ                  １，１−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ              Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロピルアミン
ＤＭＣ                  炭酸ジメチル
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ                  １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボ
ジイミド塩酸塩
Ｅｔ３Ｎ                トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＥｔＯＨ                エタノール
Ｅｔ２Ｏ                ジエチルエーテル
ＨＡＴＵ                ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン
酸）
ＨＢＴＵ                Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル
−ウロニウム−ヘキサフルオロ−リン酸
ＨＣｌ                  塩酸
ＨＯＡｃ                酢酸
ＨＯＡｔ                １−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ                １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                高圧液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ                  イソプロピルアルコール
ＫＨＭＤＳ              カリウムヘキサメチルジシラジド
ＬｉＨＭＤＳ            リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
ＭｅＣＮ                アセトニトリル
ＭｅＯＨ                メタノール
ｍｉｎｓ．              分
ＭＳ                    質量分析
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３    ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＯｔＢｕ            カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮＭＰ                  Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ                  核磁気共鳴分光法
Ｐｄ２（ｄｂａ）３      トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ｏ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２        酢酸パラジウム（２）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４        テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ペトロール              ４０〜６０°Ｃの沸点を有する石油エーテルフラクション
ＰｙＢｒｏｐ            ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリ                        ン酸
ＲＴ                    室温
ＳｉＯ２                シリカ
ＴＢＡＢｒ              臭化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＦ                フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＴＵ                Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾー
ル−１−イル）ウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＥＡ                  トリエチルアミン
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ              Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン
ＮＭＲデータ：指示がない限り、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで動作するブルカー・アヴァンス・Ｉ（Bruker Avance I）分光計上で、２５°Ｃで記録された。データは、トップスピン（Topspin）２．１ソフトウェアを用いて処理され、解析された。ＮＭＲデータにおいて、特定されたプロトンの数が分子中のプロトンの理論数よりも少ない場合、明らかに失われた信号は、溶媒および／または水のピークによって不明瞭になっていると推測される。さらに、スペクトルがプロトン性のＮＭＲ溶媒中で得られた場合は、ＮＨおよび／またはＯＨプロトンが溶媒との間で交換され、そのためそのような信号は通常観察されない。
【０５３４】
ＩＲデータ：ＩＲスペクトルは、ブルカー・アルファ・Ｐ・ＩＲ（Bruker Alpha P IR）分光計を用いて記録された。
【０５３５】
分析および分取ＬＣ−ＭＳシステム
分析ＬＣ−ＭＳシステムおよび方法の説明
以下の実施例において、化合物は、このシステムを用い、以下に述べる条件で動作する質量分析によって特徴付けられる。異なるアイソトープを含む原子が存在し、単一の質量が検出される場合、検出された化合物の質量は、モノアイソトピック質量である（すなわち３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど）。
【０５３６】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ−ＭＳシステム：
ＨＰＬＣシステム：          Ｗａｔｅｒｓ ２７９５
質量スペクトル検出器：      Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ
ＰＤＡ検出器：              Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡ
・Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＭＳの条件：
キャピラリー電圧：          ３．６ｋＶ（ＥＳ負で３．４０ｋＶ）
コーン電圧：                ３０Ｖ
イオン源温度：              １２０°Ｃ
スキャン範囲：              １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：            エレクトロスプレー正または
エレクトロスプレー負または
エレクトロスプレー正および負
【０５３７】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＬＣ−ＭＳシステム：
ＨＰＬＣシステム：  ２７６７オートサンプラー−２５２５バイナリーグラジエントポンプ
質量スペクトル検出器：      Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ
ＰＤＡ検出器：              Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
・Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＭＳの条件：
キャピラリー電圧：          ３．５ｋＶ（ＥＳ負では３．２５ｋＶ）
コーン電圧：                ４０Ｖ（ＥＳ負では２５Ｖ）
イオン源温度：              １２０°Ｃ
スキャン範囲：              １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：            エレクトロスプレー正または
エレクトロスプレー負または
エレクトロスプレー正および負
【０５３８】
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ＳＬ−６１４０  ＬＣ−ＭＳシステム−ＲＡＰＩＤ：
ＨＰＬＣシステム：          Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＳＬ
質量スペクトル検出器：      Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０  シングル四重極型
第二検出器：                Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＭＷＤ  ＳＬ
・Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳの条件：
キャピラリー電圧：          ＥＳ正で４０００Ｖ（ＥＳ負で３５００Ｖ）
フラグメンター／ゲイン：    １００
ゲイン：                    １
乾燥ガス流量：              ７．０Ｌ／ｍｉｎ
ガス温度：                  ３４５°Ｃ
ネブライザー圧力：          ３５ｐｓｉｇ
スキャン範囲：              １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：            エレクトロスプレー正−負切り替え
【０５３９】
分取ＬＣ−ＭＳシステムおよび方法の説明
分取ＬＣ−ＭＳは、精製本明細書に記載される化合物のような有機小分子の精製に用いられる標準的で有効な方法である。粗物質の分離およびＭＳによる試料の検出の向上のために、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）を行う方法を変更することができる。分取勾配ＬＣ法の最適化は、カラム、揮発性溶離液およびモディファイアー、および勾配の変更を含む。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化する方法は、当該技術分野において公知であり、その方法を用いて化合物を精製する。そのような方法は、ローゼントレーター  Ｕ．（Rosentreter U）、ヒューバー  Ｕ．（Huber U.）による『オプティマル・フラクション・コレクティング・イン・プレパラティブ・ＬＣ／ＭＳ（Optimal fraction collecting in preparative LC/MS）』（ジャーナル・オブ・コンビナトリアル・ケミストリー（J Comb Chem.）、２００４年、６巻（２）、１５９〜６４頁）、およびライスター  Ｗ．（Leister W）、シュトラウス  Ｋ．（Strauss K）、ウィスノスキ  Ｄ．（Wisnoski D）、ツァオ  Ｚ．（Zhao Z）、リンズレイ  Ｃ．（Lindsley C.）による『デベロップメント・オブ・ア・カスタム・ハイスループット・プレパラティブ・リキッド・クロマトグラフィー／マス・スペクトロメータ・プラットフォーム・フォー・ザ・プレパラティブ・ピュリフィケーション・アンド・アナリティカルアナリシス・オブ・コンパウンド・ライブラリーズ（Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries）』（ジャーナル・オブ・コンビナトリアル・ケミストリー（J Comb Chem.）、２００３年、５巻（３）、３２２〜９頁）に記載されている。
【０５４０】
分取ＬＣ−ＭＳを介して化合物を精製するシステムのいくつかは以下に記載されているが、当業者は記載されているのとは別のシステムおよび方法を用いることができることを理解している。本明細書で提供される情報、または別のクロマトグラフィーシステムを用いて、当業者は、分取ＬＣ-ＭＳにより本明細書に記載される化合物を精製し得る。
【０５４１】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステム：
・ハードウェア：
２７６７  Ｄｕａｌ  Ｌｏｏｐ  オートサンプラー／フラクションコレクター
２５２５分取用ポンプ
カラム選択用ＣＦＯ（カラムフルイディクスオーガナイザー）
補給水ポンプとしてのＲＭＡ（Ｗａｔｅｒｓ試薬マネージャー）
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６フォトダイオードアレイ検出器
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計
・Ｗａｔｅｒｓ  ＭＳ動作条件：
キャピラリー電圧：          ３．５ｋＶ（ＥＳ負では３．２ｋＶ）
コーン電圧：                ２５Ｖ
イオン源温度：              １２０°Ｃ
スキャン範囲：              １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：            エレクトロスプレー正または
エレクトロスプレー負
【０５４２】
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ−ＭＳ分取システム：
・ハードウェア：
オートサンプラー：１１００シリーズ“ｐｒｅｐＡＬＳ”
ポンプ：分取流量勾配用１１００シリーズ“ＰｒｅｐＰｕｍｐ”および流量勾配モディファイアー送出用１１００シリーズ“ＱｕａｔＰｕｍｐ”
ＵＶ検出器：１１００シリーズ“ＭＷＤ”多波長検出器
ＭＳ検出器：１１００シリーズ“ＬＣ−ＭＳＤ  ＶＬ”
フラクションコレクター：２  ｘ  “Ｐｒｅｐ−ＦＣ”
補給水ポンプ：“Ｗａｔｅｒｓ  ＲＭＡ”
Ａｇｉｌｅｎｔアクティブスプリッタ
・Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ動作条件：
キャピラリー電圧：          ４０００Ｖ（ＥＳ負で３５００Ｖ）
フラグメンター／ゲイン：    １５０／１
乾燥ガス流量：              １２．０Ｌ／ｍｉｎ
ガス温度：                  ３５０°Ｃ
ネブライザー圧力：          ５０ｐｓｉｇ
スキャン範囲：              １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：            エレクトロスプレー正または
エレクトロスプレー負
【０５４３】
カラム：
移動相、有機モディファイアーおよびｐＨの変更と併せて、幅広い選択性の観点から最大限カバーできるように、様々な市販のカラム−アキラルおよびキラルのいずれも−を用い得る。カラムはすべて、製造者が呈示する使用条件にしたがって用いられた。一般に、利用できる場合は、粒径が５ミクロンのカラムが用いられた。例えば、ウォーターズ（Waters）社（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ（商標）Ｃ１８およびＰｈｅｎｙｌ、Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｐｒｅｐ  Ｔ３  ＯＢＤ（商標）およびＳｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  ５μｍ  １９ｘ１００ｍｍなどが挙げられるがこれらに限定されるものではない）、フェノメネックス（Phenomenex）社（Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＭＡＸ−ＲＰおよびＬＵＸ（商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２などが挙げられるがこれらに限定されるものではない）、アステック（Astec）社（Ｖ、Ｖ２およびＴ２などが挙げられるがこれらに限定されるものではないＣｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ（商標）カラム）およびダイアセル（Diacel（登録商標））社（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈが挙げられるがこれに限定されるものではない）のカラムが検査に利用された。
【０５４４】
溶離液：
移動相の溶離液は、カラムの分離性能を最適化するために、カラム製造者が呈示する固定相の制限に合わせて選択された。
【０５４５】
方法：
アキラル分取クロマトグラフィー
記載される化合物の実施例は、指示がある場合は、シュナイダー  Ｌ．Ｒ．（Snyder L. R.）、ドラン  Ｊ．Ｗ．（Dolan J. W.）著『ハイ−パフォーマンス・グラジエント・エリューション・ザ・プラクティカル・アプリケーション・オブ・ザ・リニア−ソルベント−ストレングス・モデル（High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model）』（２００７年、ワイリー（Wiley）社（ホーボーケン））に記載の、推奨される方法を用いてＨＰＬＣ精製される。
【０５４６】
キラル分取クロマトグラフィー
キラル固定相（ＣＳＰｓ）を用いた分取分離は、エナンチオマー的混合物の分割に用いる理にかなった技術である。 同時に、ジアステレオマーおよびアキラルな分子を分離するのにも用いることができる。ＣＳＰｓでのキラルな分取分離を最適化する方法は、当該技術分野において周知であり、化合物を精製するのに用いる。そのような方法は、ビースレイ  Ｔ．Ｅ．（Beesley T. E.）、スコット  Ｒ．Ｐ．Ｗ．（Scott R. P. W.）著の『キラル・クロマトグラフィー（Chiral Chromatography）』（１９９８年、ワイリー（Wiley）社（チチェスター））に記載されている。
【０５４７】
調製１：２−クロロ−１−（６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
塩酸ヒドラジン（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびイソブチルアルデヒド（２．５６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（９３ｍＬ）中、６０°Ｃで３時間加熱した。反応を冷水槽で冷却し、１，２−ジクロロエタン（９３ｍＬ）で希釈した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．９６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ加え、３０分攪拌した。真空中で溶媒を除き、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて飽和ブライン溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させてろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜０％  ０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によって、黄色い油（４および６−クロロ異性体の混合物）（２．６５ｇ）が得られた。混合物（２．６５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を−２０°Ｃ（アセトン／ドライアイス）に冷却したＥｔ２Ｏ（７３ｍＬ）に溶解した。ピリジン（１．１８ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）および塩化ブロモアセチル（１．４６ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１８時間かけて環境温度まで徐々に温めた。水（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、残った水相をＥｔ２Ｏで抽出した（２ｘ６０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。粗製油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）で精製し、赤色／ピンクの固形物として標題化合物（３５３ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．１１（１Ｈ、ｄｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、７．１６〜７．０６（１Ｈ、ｍ）、４．３９（１Ｈ、ｓ）、４．１３（１Ｈ、ｓ）、４．００（２Ｈ、ｄ）、１．３８（６Ｈ、ｄ）。
【０５４８】
調製２：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニル−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル。（Ｒ）−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１００ｇ、０．７１６ｍｏｌ）、ＥＤＣ（１６５ｇ、０．８６ｍｏｌ）、カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン（１７１．４ｇ、０．７１６ｍｏｌ）およびＤＣＭ（３．６Ｌ）の冷却した混合物にジイソプロピルエチルアミン（３７５ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を、環境温度で１６時間、窒素雰囲気下で攪拌した。真空中４０°Ｃで溶媒を除いた後、飽和炭酸ナトリウム（１Ｌ）、水（１Ｌ）で残渣を希釈し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ、２ｘ１Ｌ）で抽出した。有機相を合わせて２Ｍ  塩酸（１Ｌ）、飽和ブライン溶液（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中４０°Ｃで濃縮し、無色の固形物として標題化合物（１７２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．４４〜７．２８（６Ｈ、ｍ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、４．４６（１Ｈ、ｄ）、４．４３（１Ｈ、ｄ）、４．２５（１Ｈ、ｔ）、３．８２〜３．６８（５Ｈ、ｍ）、１．３９（３Ｈ、ｄ）。
【０５４９】
調製３：（３Ｓ，６Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２，５−ジオン
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（１７２ｇ、０．５３ｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８．６ｇ）、ＭｅＯＨ（５３０ｍＬ）およびシクロヘキセン（３４４ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を加熱し、１７時間還流させた。ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を加え、１時間還流を続けた。熱い反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、固まりを熱いＭｅＯＨ（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を合わせて濃縮した。得られた固形物を２−ブタノン（４００ｍＬ）に懸濁し、１０分以上かけてペトロール（４００ｍＬ）を徐々に加えた。３０分攪拌した後、固形物をろ過し、固まりを２：１  ペトロール／２−ブタノン（３００ｍＬ）で洗浄した。ろ過した固まりを真空中４０°Ｃで乾燥させ、灰色がかった白色の固形物として標題化合物（６８．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０８（１Ｈ、ｓ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、５．１１（１Ｈ、ｔ）、３．９２（１Ｈ、ｑ）、３．８０〜３．７１（１Ｈ、ｍ）、３．７１〜３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．５８〜３．４７（１Ｈ、ｍ）、１．２４（３Ｈ、ｄ）。
【０５５０】
調製４：（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピペラジン−２−イル）−メタノール塩酸塩
（３Ｓ，６Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２，５−ジオン（３４ｇ、０．２１５ｍｏｌ）に、ボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１．６Ｌ、１．６ｍｏｌ）を加え、混合物を７０°Ｃで１８時間加熱した。溶液を氷上で冷却し、ＭｅＯＨ（４２５ｍＬ）を徐々に加え、続いて５Ｍ 塩酸（１１３ｍＬ）を加えた。混合物を７０°Ｃで２時間加熱し、環境温度まで冷却した。得られた固形物をろ過し、固まりをＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中４０°Ｃで乾燥させて、無色の固形物として標題化合物（３９．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７９（３Ｈ、ｓ）、５．５９（１Ｈ、ｓ）、３．７６〜３．４０（５Ｈ、ｍ）、３．１９〜２．９４（２Ｈ、ｍ）、１．２８（３Ｈ、ｄ）。
【０５５１】
調製５：（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。０°Ｃ（氷浴）のピペラジン二塩酸塩（２０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）ＭｅＯＨ溶液（９６ｍＬ）に、トリエチルアミン（４８．７ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ）を加えた。二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１ｇ、２８０ｍｍｏｌ）ＭｅＯＨ溶液（１４５ｍＬ）を３０分かけて加えた。反応温度を、１時間１０°Ｃ未満に維持し、１時間かけて環境温度まで温め、５０°Ｃで１８時間加熱した。反応液を濃縮し、残渣をエタノール（３９７ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（２３．８ｇ、５９５ｍｍｏｌ）水溶液（３９７ｍＬ）を加え、１００°Ｃで１８時間加熱し、環境温度まで冷却した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３００ｍＬ以下）を用いてｐＨ９まで中和して（ｐＨメーターを用いた）、クロロホルム（３ｘ７００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過濃縮した。残渣をＭｅＯＨに再溶解して濃縮し、真空中４０°Ｃで乾燥させ、無色の固形物として標題化合物（２１ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：４．２０〜４．０７（１Ｈ、ｍ）、３．７９（１Ｈ、ｄｄ）、３．７１〜３．５８（２Ｈ、ｍ）、３．５４（１Ｈ、ｄｄ）、３．２４（１Ｈ、ｄｄ）、３．１８〜３．０１（１Ｈ、ｍ）、３．０１〜２．８９（１Ｈ、ｍ）、２．５５（１Ｈ、ｄｄ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．２５（３Ｈ、ｓ）。
【０５５２】
調製６：（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−（６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−１−（６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（３９７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１．２３ｍＬ）に、トリエチルアミン（３６６μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（７３０μＬ）を加えた。反応液を６５°Ｃで３時間加熱し、環境温度まで冷却して、真空中で溶媒を除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜８０％、ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によって精製し、無色の固形物として標題化合物（４４７ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．１５（１Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、７．０９（１Ｈ、ｄｄ）、５．５１（２Ｈ、ｓ）、４．２３〜４．１３（１Ｈ、ｍ）、４．０９〜３．９６（３Ｈ、ｍ）、３．８１〜３．６５（２Ｈ、ｍ）、３．６４〜３．４７（２Ｈ、ｍ）、２．９７〜２．８２（２Ｈ、ｍ）、２．６７（１Ｈ、ｄｄ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．３７（６Ｈ、ｓ）、１．２６〜１．２２（３Ｈ、ｍ）。
【０５５３】
調製７：（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−（６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−メトキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０°Ｃ（氷浴）に冷却した（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−（６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．１ｍＬ）に、水素化ナトリウム（６０％、１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、ヨウ化メチル（１５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。反応液を１８時間かけて環境温度まで徐々に温めた。真空中で溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によって精製し、無色の油として標題化合物（２０ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．１４（１Ｈ、ｓ）、７．２７〜７．１３（１Ｈ、ｍ）、７．０９（１Ｈ、ｄｄ）、４．１９（１Ｈ、ｄｄ）、４．１３〜３．８４（３Ｈ、ｍ）、３．７８〜３．４４（３Ｈ、ｍ）、３．４４〜３．３８（１Ｈ、ｍ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）、３．２９（１Ｈ、ｄ）、３．０７〜２．９４（１Ｈ、ｍ）、２．９４〜２．８１（１Ｈ、ｍ）、２．６６（１Ｈ、ｄｄ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．３７（６Ｈ、ｓ）、１．３４〜１．２０（３Ｈ、ｍ）。
【０５５４】
調製８：（２Ｒ，５Ｒ）−５−アジドメチル−４−［２−（６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−（６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３．８７ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）、続いてトルエン−４−塩化スルホニル（１４８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０°Ｃ（氷浴）で１時間攪拌し、１８時間かけて徐々に環境温度まで温めた。真空中で溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によって精製した。精製物（１１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（２４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６５°Ｃで１８時間加熱し、環境温度まで冷却し、真空中で溶媒を除いた。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁してろ過し、真空中でろ液を蒸発させた。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜７５％、ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によって精製し、無色の油として標題化合物（８１ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．１４（１Ｈ、ｄ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、７．０９（１Ｈ、ｄｄ）、４．２６〜４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．１０〜３．９７（３Ｈ、ｍ）、３．７６〜３．４６（３Ｈ、ｍ）、３．４６〜３．３６（１Ｈ、ｍ）、３．０５〜２．９１（１Ｈ、ｍ）、２．８５（１Ｈ、ｄｄ）、２．７０（１Ｈ、ｄｄ）、１．５０（９Ｈ、ｓ）、１．３８（６Ｈ、ｓ）、１．２４（３Ｈ、ｄ）。
【０５５５】
調製９：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−４−［２−（６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，５Ｒ）−５−アジドメチル−４−［２−（６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をチオ酢酸（４５９μＬ）に溶解し、１８．５時間攪拌したままにしてから、濃縮した。粗製油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によって精製し、無色の油として標題化合物（４７ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．１５（１Ｈ、ｄ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、７．０９（１Ｈ、ｄｄ）、４．２４〜４．１４（１Ｈ、ｍ）、４．０６〜３．９６（２Ｈ、ｍ）、３．８４（１Ｈ、ｄ）、３．７１（１Ｈ、ｄ）、３．５６（１Ｈ、ｄ）、３．４８〜３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．２５〜３．１３（１Ｈ、ｍ）、３．０４〜２．９６（１Ｈ、ｍ）、２．９２（１Ｈ、ｄｄ）、２．６５（１Ｈ、ｄｄ）、１．９７（３Ｈ、ｓ）、１．４９（９Ｈ、ｓ）、１．３８（６Ｈ、ｓ）、１．３２〜１．１９（３Ｈ、ｍ）。
【０５５６】
調製１０：（２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３〜４°Ｃ（氷浴）の（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１ｇ、９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２１０ｍＬ）に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（９９．５ｍＬ）およびクロロ蟻酸ベンジル（１２．９ｍＬ、９０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で１時間攪拌した後、混合物をもう１時間攪拌したままにし、ＲＴまで温めた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて飽和ブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過、濃縮した。粗製油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％、ＥｔＯＡｃ/ペトロール）によって精製し、うす黄色の油として標題化合物（２６ｇ）を得、調製１１に直接用いた。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．４７〜７．１５（５Ｈ、ｍ）、５．２６〜５．０７（２Ｈ、ｍ）、４．２５（２Ｈ、ｓ）、４．０４〜３．８８（１Ｈ、ｍ）、３．８３（１Ｈ、ｄ）、３．６１（２Ｈ、ｂｓ）、３．３１〜３．０９（２Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．１４（３Ｈ、ｔ）。
【０５５７】
調製１１：（２Ｒ，５Ｒ）−２−メトキシメチル−５−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｇ、６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８２３ｍＬ）を４°Ｃ（氷浴）に冷却した。１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（７２ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いてトリメチルオキソニウム四フルオロホウ酸塩（５０ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を５分かけて一部ずつ加えた。混合物を５°Ｃで３５分間攪拌し、氷浴を除き、１時間かけて５〜１７°Ｃに温めた。さらに２０分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍＬ）をゆっくりと加え、１０分攪拌した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて１．０Ｍ ＨＣｌ（３ｘ１．５Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｘ１．５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過、濃縮した。油をＤＣＭに溶解し、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンの沈殿が生じるまでペトロールを加えた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜０％、０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ペトロール）による精製によって、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンを混入物として含む油を得た。ＭｅＯＨで溶出させるＳＣＸ−２カラムを通してろ過する間に、残った１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンを除いて、うす黄色の油として標題化合物（１８ｇ、二工程にわたった後５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．４６〜７．２６（５Ｈ、ｍ）、５．２６〜５．０７（２Ｈ、ｍ）、４．３１（２Ｈ、ｄ）、４．０４〜３．８５（１Ｈ、ｍ）、３．７９（１Ｈ、ｄ）、３．４６（２Ｈ、ｓ）、３．２８〜３．０９（２Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．１５（３Ｈ、ｄｄ）。
【０５５８】
調製１２：（２Ｒ，５Ｒ）−５−メトキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，５Ｒ）−２−メトキシメチル−５−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８ｇ、４８ｍｍｏｌ）を環境温度でＭｅＯＨ（１９０ｍＬ）と混合し、混合物を環境温度、１ｂａｒ以下で３時間水素化した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して、無色の油として標題化合物（１１ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：４．１６（１Ｈ、ｄｄ）、３．８０（１Ｈ、ｄ）、３．７１〜３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．４７〜３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．３９（３Ｈ、ｓ）、３．３０〜３．１７（２Ｈ、ｍ）、３．１７〜３．００（２Ｈ、ｍ）、２．６０（１Ｈ、ｄｄ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．２５（３Ｈ、ｄ）。
【０５５９】
調製１３：（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルメチル−５−メトキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
攪拌中の（２Ｒ，５Ｒ）−５−メトキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ｇ、４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．７９ｇ、４９．１４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４８ｍＬ）の懸濁液に、ブロモ酢酸ベンジル（７．０８ｍＬ、４４．６７ｍｍｏｌ）を環境温度で滴下した。反応液を環境温度で１８時間攪拌し、クロロホルム（１５０ｍＬ）で希釈し、ろ過して、ろ液を濃縮した。粗製油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜７０％、ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によって精製し、うす黄色の油として標題化合物（１６ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．４５〜７．２２（５Ｈ、ｍ）、５．２１〜５．１２（２Ｈ、ｍ）、４．８４（２Ｈ、ｓ）、４．１６〜４．０３（１Ｈ、ｍ）、３．９１（１Ｈ、ｄ）、３．６２（１Ｈ、ｄ）、３．５６〜３．４０（２Ｈ、ｍ）、３．３１〜３．１９（３Ｈ、ｍ）、３．０４〜２．９２（１Ｈ、ｍ）、２．８０（１Ｈ、ｄｄ）、２．６８（１Ｈ、ｄｄ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．１９（３Ｈ、ｄ）。
【０５６０】
調製１４：（２Ｒ，５Ｒ）−４−カルボキシメチル−５−メトキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製１２に記載される方法と類似の水素化分解の方法で、２時間攪拌して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：４．３５〜４．１７（１Ｈ、ｍ）、４．０１（１Ｈ、ｄ）、３．８５〜３．５５（３Ｈ、ｍ）、３．５５〜３．３４（６Ｈ、ｍ）、３．２１〜２．９４（２Ｈ、ｍ）、１．５０（９Ｈ、ｓ）、１．２８（３Ｈ、ｄ）。
【０５６１】
調製１５：（Ｒ）−４−カルボキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製１３および１４の（２Ｒ，５Ｒ）−４−カルボキシメチル−５−メトキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについて記載される様式と類似の様式で、（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：４．５１〜４．４２（１Ｈ、ｍ）、４．１０〜３．９９（１Ｈ、ｍ）、３．５８（１Ｈ、ｄ）、３．５３〜３．３９（２Ｈ、ｍ）、３．２８（１Ｈ、ｓ）、２．９９〜２．８２（２Ｈ、ｍ）、１．４９（９Ｈ、ｓ）、１．３６（３Ｈ、ｄ）。
【０５６２】
調製１６：（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水（１０．３ｍＬ）に溶解した過よう素酸ナトリウム（１．７６ｇ、８．２４ｍｏｌ）および炭酸ジメチル／アセトニトリル（１：１、５．５ｍＬ）に、ＲｕＣｌ３（７ｍｇ、０．０５ｍｏｌ）および（２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＣ／ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）１：１混合物溶液を加えた。反応液を環境温度で１．５時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、反応液をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて飽和ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、セライトのプラグを通し、ＥｔＯＡｃで溶出させてろ過した。真空中で溶媒を除き、残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、蒸発させて得られた固形物をペトロールを用いて粉砕し、ベージュ色の固形物として標題化合物（１．２１ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．４５〜７．２７（５Ｈ、ｍ）、５．２６〜５．１０（２Ｈ、ｍ）、４．７０（１Ｈ、ｓ）、４．５５〜４．１８（２Ｈ、ｍ）、３．８３〜３．６６（１Ｈ、ｍ）、３．５２〜３．３６（２Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．１８（３Ｈ、ｔ）。
【０５６３】
調製１７：（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチルカルバモイル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２．６５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（２２１ｍｇ、０．５８ｍｏｌ）を加え、反応液を２０分攪拌した。ＤＩＰＥＡ（１８４μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）およびメチルアミンのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、０．５３ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ５．０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｘ１５ｍＬ）、ブライン（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によって、無色の油として標題化合物（０．１２ｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．４８〜７．２６（５Ｈ、ｍ）、５．３０〜５．０４（２Ｈ、ｍ）、４．４４（１Ｈ、ｄ）、４．２１（２Ｈ、ｓ）、３．６４（２Ｈ、ｄ）、３．４４（１Ｈ、ｄ）、２．７２（３Ｈ、ｄ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．１６（３Ｈ、ｄｄ）。
【０５６４】
調製１８：（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチルカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製１２に記載される方法と類似の方法にしたがい、（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチルカルバモイル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：４．２３（１Ｈ、ｄｄ）、４．０９〜３．９４（１Ｈ、ｍ）、３．４６（１Ｈ、ｄ）、３．２８（１Ｈ、ｄｄ）、２．９８（１Ｈ、ｄｄ）、２．７８（３Ｈ、ｓ）、２．６６（１Ｈ、ｄｄ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．１８（３Ｈ、ｄ）。
【０５６５】
調製１９：（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルメチル−２−メチル−５−メチルカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製１３に記載される方法と類似の方法にしたがい、（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルメチル−２−メチル−５−メチルカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．４５〜７．２９（５Ｈ、ｍ）、５．１９（２Ｈ、ｓ）、４．１９〜４．０３（２Ｈ、ｍ）、３．５８〜３．３５（４Ｈ、ｍ）、３．０１〜２．８９（１Ｈ、ｍ）、２．８９〜２．６７（４Ｈ、ｍ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．１０（３Ｈ、ｄ）。
【０５６６】
調製２０：（２Ｒ，５Ｒ）−４−カルボキシメチル−２−メチル−５−メチルカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製１４に記載される方法と類似の方法で、（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルメチル−２−メチル−５−メチルカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：４．３０〜４．０５（２Ｈ、ｍ）、３．６２〜３．３８（４Ｈ、ｍ）、３．０５〜２．８２（２Ｈ、ｍ）、２．８２〜２．６８（３Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．１４（３Ｈ、ｄ）。
【０５６７】
調製２１：（Ｒ）−２−ベンジルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびベンジルアルデヒド（３．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）懸濁液を、環境温度で１８時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを０．５時間かけて少しずつ加え、反応液を環境温度で１８時間攪拌した。真空中で溶媒を除き、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および１Ｍ 塩酸（８０ｍＬ）に分配した。液層を分離して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出して、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して真空中で溶媒を除き、うす黄色の油として標題化合物（５．３ｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．４３〜７．１９（４Ｈ、ｍ）、３．８５〜３．４４（５Ｈ、ｍ）、３．３９（１Ｈ、ｑ）、３．３３（１Ｈ、ｓ）、１．３２（３Ｈ、ｄ）。
【０５６８】
調製２２：（３Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−３−エチル−６−メチル−ピペラジン−２，５−ジオン
（Ｒ）−２−ベンジルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（３．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３．６５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、Ｂｏｃ−Ａｂｕ−ＯＨ（３．６８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１８時間攪拌し、追加のＢｏｃ−Ａｂｕ−ＯＨ（０．７４ｍｍｏｌ、３．６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．３５ｇ  ７．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．４ｍＬ）を反応液に加え、続いて１８時間攪拌した。真空中で溶媒を除き、得られた油をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ 塩酸（５０ｍＬｘ３）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬｘ３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮し、うすい色の油として（Ｒ）−２−［ベンジル−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（６．０ｇ、８７％）を得た。一部（３．９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌガスを環境温度で３０分、反応液に吹き込んだ。反応液の攪拌時間を追加し、真空中で溶媒を除いた。得られた固形物をＥｔ２Ｏを用いて粉砕し、無色の固形物として（Ｒ）−２−［（（Ｓ）−２−アミノ−ブチリル）−ベンジル−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（３．０ｇ、９３％）を得た。この物質を環境温度でＥｔＯＡｃ（４７ｍＬ）に懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１４ｍＬ）を加えた。１８時間攪拌した後、有機層を分離してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮して、無色の油として標題化合物（１．６８ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．４４〜７．２３（５Ｈ、ｍ）、５．１９（１Ｈ、ｄ）、４．２８〜４．０８（２Ｈ、ｍ）、３．８６（１Ｈ、ｑ）、２．１８〜１．９９（１Ｈ、ｍ）、１．９６〜１．７９（１Ｈ、ｍ）、１．４６（３Ｈ、ｄ）、０．９５（３Ｈ、ｔ）。
【０５６９】
調製２３：（２Ｒ，５Ｓ）−４−カルボキシメチル−５−エチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１：ボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１９７ｍＬ）を、窒素雰囲気下、１５分かけてゆっくりと（３Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−３−エチル−６−メチル−ピペラジン−２，５−ジオン（４．９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を７０°Ｃで７２時間攪拌した。得られた溶液を０°Ｃまで冷却し、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）および５Ｍ 塩酸（１６ｍＬ）をゆっくりと加え、溶液を攪拌しながら７０°Ｃで２時間加熱した。真空中で溶媒を除き、残渣を水およびＥｔ２Ｏに分配した。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ１２とし、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し濃縮して、黄色の液体として（２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−エチル−２−メチル−ピペラジン（３．５ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９。
【０５７０】
工程２：ブロモ酢酸ベンジル（２．６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を含む（２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−エチル−２−メチル−ピペラジン（３．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）に加えた。反応混合物を環境温度で一晩攪拌した。懸濁液をＣＨＣｌ３で希釈し、固形物をろ過で除いた。ろ液を真空中で蒸発させ、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ペトロール  ４：６）によって精製し、うす黄色の油として（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−エチル−５−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸ベンジルエステル（３．４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４６〜７．１４（１０Ｈ、ｍ）、５．１８（２Ｈ、ｄ）、４．１０（１Ｈ、ｄ）、３．４９（１Ｈ、ｄ）、３．３２（１Ｈ、ｄ）、３．１７（１Ｈ、ｄ）、２．９１〜２．７９（１Ｈ、ｍ）、２．７３（１Ｈ、ｄｄ）、２．６０〜２．４２（３Ｈ、ｍ）、２．０１〜１．７９（１Ｈ、ｍ）、１．６０〜１．４４（１Ｈ、ｍ）、１．４１〜１．２３（１Ｈ、ｍ）、１．１４（３Ｈ、ｄ）、０．７７（３Ｈ、ｔ）。
【０５７１】
工程３：Ｐｄ／Ｃ（１０％、９８５ｍｇ）および酢酸（１．５７ｍＬ）を含む（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−エチル−５−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸ベンジルエステル（３．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（９３ｍＬ）を、水素雰囲気下（３．５ｂａｒ）で一晩攪拌した。混合物をセライトを通してろ過し、真空中で溶媒を除いて、白色の固形物として（（２Ｓ，５Ｒ）−２−エチル−５−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸（１．８７ｇ）を得た。さらなる精製なしに、化合物を直接次の工程に用いた。
【０５７２】
工程４：二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．７ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を、（（２Ｓ，５Ｒ）−２−エチル−５−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸（１．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁液に加えた。得られた溶液を室温で２４時間攪拌した。真空中で溶媒を除き、黄色いゴムとして（２Ｒ，５Ｓ）−４−カルボキシメチル−５−エチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリエチルアミン塩（３．８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．７３〜９．７５（１Ｈ、ｍ）、４．２０（１Ｈ、ｓ）、３．８６（１Ｈ、ｄ）、３．３４〜３．０７（３Ｈ、ｍ）、２．９７（６Ｈ、ｑ、トリエチルアミン）、２．７７〜２．６５（２Ｈ、ｍ）、２．６０（１Ｈ、ｄｄ）、１．４７〜１．３６（１１Ｈ、ｍ）、１．２６（３Ｈ、ｄ）、１．２４〜１．１４（９Ｈ、ｍ、トリエチルアミン）、０．８７（３Ｈ、ｔ）。
【０５７３】
工程５：Ｃｓ２ＣＯ３（３．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，５Ｓ）−４−カルボキシメチル−５−エチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリエチルアミン塩（３．９ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に加えた。室温で２時間攪拌した後、臭化ベンジル（１．２５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を３０分かけて加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、得られた固形物をろ過で除き、ろ液を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ペトロール  １：１）によって精製し、うす黄色の油として（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルメチル−５−エチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４５〜７．２９（５Ｈ、ｍ）、５．２６〜５．０８（２Ｈ、ｍ）、４．２７〜４．０８（１Ｈ、ｍ）、３．８９（１Ｈ、ｄ）、３．５２〜３．２２（３Ｈ、ｍ）、２．７５（１Ｈ、ｄｄ）、２．６８〜２．４０（２Ｈ、ｍ）、１．４７（１１Ｈ、ｄ）、１．２６（３Ｈ、ｄ）、０．９０（３Ｈ、ｔ）。
【０５７４】
工程６：Ｐｄ／Ｃ（１０％、８１０ｍｇ）を（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルメチル−５−エチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）に加えた。懸濁液を水素雰囲気下で一晩攪拌し、セライトを通したろ過によって触媒を除き、ろ液を真空中で蒸発させて、うすい黄色の固形物として標題化合物（１．７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．４１〜３．８９（１Ｈ、ｍ）、３．８９〜３．６４（１Ｈ、ｍ）、３．３７〜３．２１（１Ｈ、ｍ）、３．２１〜３．０５（２Ｈ、ｍ）、２．７１〜２．５５（２Ｈ、ｍ）、２．５４〜２．４２（３Ｈ、ｍ）、１．４５〜１．３６（９Ｈ、ｍ）、１．１６（３Ｈ、ｄ）、０．８３（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７。
【０５７５】
調製２４：（２Ｒ，５Ｓ）−４−カルボキシメチル−５−イソプロピル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリエチルアミン塩
調製２２および２３に記載される手順に類似の手順を用いて、Ｂｏｃ−Ａｂｕ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−バリンから出発し、調製２３から工程５および６を省いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：４．１１（１Ｈ、ｄｄ）、３．９６（１Ｈ、ｄ）、３．５６〜３．３５（３Ｈ、ｍ）、３．１９（９Ｈ、ｑ、トリエチルアミン）、３．１６〜３．０４（１Ｈ、ｍ）、３．０４〜２．８２（１Ｈ、ｍ）、２．８２〜２．６０（１Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）１．３２（１４Ｈ、ｔ、トリエチルアミン）、１．２２（３Ｈ、ｄ）、１．０２（６Ｈ、ｄｄ）。
【０５７６】
調製２５：６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールおよび４−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
３−クロロフェニルヒドラジン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール、次いで０〜１００％Ｅｔ２Ｏ／ペトロール）によって分離される２つの異性体を用いて、２−クロロ−１−（６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（調製１）合成の工程１を繰り返し、黄色い油として６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（３８ｍｇ、４％）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．９３（１Ｈ、ｄ）、６．７１（１Ｈ、ｄｄ）、６．６１（１Ｈ、ｄ）、３．３４（２Ｈ、ｓ）、１．３１（６Ｈ、ｓ）、および黄色い油として４−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１４６ｍｇ、１４％）、１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：６．９３（１Ｈ、ｔ）、６．５８（１Ｈ、ｄ）、６．５３（１Ｈ、ｄ）、３．２７（２Ｈ、ｓ）、１．４３（６Ｈ、ｓ）を得た。
【０５７７】
調製２６：６−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、インドール−６−ボロン酸（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（３３３μＬ、２．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３．７３ｍＬ）および２．０Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（２．８０ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に加えた。反応液を窒素を用いて脱気し、マイクロ波を照射しながら８０°Ｃで４時間加熱した。有機層を分離し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）による精製によって、黄色の油（０．２７ｇ）を得た。粗製油（２４２ｍｇ）をＢＨ３の１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（１．７５ｍＬ）に０°Ｃで溶解し、３０分攪拌した。ＴＦＡ（１．７５ｍＬ）を滴下し、溶液を０°Ｃで３０分攪拌した。６Ｍ ＮａＯＨ水溶液を、溶液が塩基性（ｐＨ１１）になるまで加えた。水溶液をＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によって、標題化合物（１３９ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２１０。
【０５７８】
調製２７：５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸メチルアミド
１−アセチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−塩化スルホニル（調製４３参照）（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（３．３８ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．６６０ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）および４０％メチルアミン水溶液（０．１８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して還流させ、１．５時間攪拌し、冷却して濃縮した。残渣を熱いＭｅＯＨに懸濁し、吸引ろ過してＭｅＯＨで洗浄した。固形物を真空中４０°Ｃで乾燥させ、無色の固形物として１−アセチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸メチルアミド（０．３３ｇ、８５％）を得た。この生成物（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．９８ｍＬ）および濃塩酸（０．７２ｍＬ）に懸濁し、１００°Ｃまで１．５時間加熱し、環境温度まで冷却して真空中で溶媒を除いた。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨを７に調節し、得られた沈殿を吸引ろ過で集め、水で洗浄して真空中４０°Ｃで乾燥させ、ベージュ色の固形物として標題化合物（０．１７６ｇ、６２％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９１。
【０５７９】
調製２８：５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミド
調製２７に記載される方法と同様の方法を用い、ジメチルアミンおよび１−アセチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−塩化スルホニルから出発して標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４０（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｓ）、３．５１（２Ｈ、ｔ）、３．０１（２Ｈ、ｔ）、２．７７（６Ｈ、ｓ）。
【０５８０】
調製２９：６−クロロ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸、ベンジルエステル
調製２５に記載される方法と同様の方法を用い、３−クロロ−塩酸ヒドラジンおよび４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから出発して標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４６〜７．３１（５Ｈ、ｍ）、６．９２（１Ｈ、ｄ）、６．７１（１Ｈ、ｄｄ）、６．６２（１Ｈ、ｄ）、５．２５〜５．１１（２Ｈ、ｍ）、４．１６（２Ｈ、ｄ）、３．９４〜３．７０（１Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｓ）、１．７０（６Ｈ、ｄ）。
【０５８１】
調製３０：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
６−クロロインドール（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ、９．８３ｍｍｏｌ）０°Ｃで溶解し、３０分攪拌した。ＴＦＡ（９．８３ｍＬ）を滴下し、溶液を０°Ｃで３０分攪拌した。６Ｍ ＮａＯＨ溶液を、溶液が塩基性（ｐＨ１１）になるまで加えた。水溶液をＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮して、黄色い油として標題化合物（８６４ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：６．９９（１Ｈ、ｄ）、６．６４〜６．５５（２Ｈ、ｍ）、３．５０（２Ｈ、ｔ）、２．９５（２Ｈ、ｔ）。
【０５８２】
調製３１：６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
６−メチルインドール（０．５０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１９．１ｍＬ）に溶解し、０°Ｃに冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を環境温度まで温め、２時間攪拌した。反応液を水（８．０ｍＬ）で希釈し、４０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）による精製によって、紫色の油として標題化合物（０．２５６ｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：６．９６（１Ｈ、ｄ）、６．５３（２Ｈ、ｄ）、３．４４（２Ｈ、ｔ）、２．９４（２Ｈ、ｔ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）。
【０５８３】
調製３２：６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
調製３１に記載される方法と同様の方法を用い、６−メトキシインドールから出発して標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：６．９６（１Ｈ、ｄ）、６．３７〜６．１８（２Ｈ、ｍ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、３．４７（２Ｈ、ｔ）、２．９１（２Ｈ、ｔ）。
【０５８４】
調製３３：６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
調製３１に記載される方法と同様の方法を用い、６−トリフルオロメチルインドールから出発して標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．１９（１Ｈ、ｄ）、６．８９（１Ｈ、ｄ）、６．８１（１Ｈ、ｓ）、３．５５（２Ｈ、ｔ）、３．０５（２Ｈ、ｔ）。
【０５８５】
調製３４：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
調製３１に記載される方法と同様の方法を用い、メチル６−インドールカルボキシレートから出発して標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．３７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．５３（２Ｈ、ｔ）、３．０４（２Ｈ、ｔ）。
【０５８６】
調製３５：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
窒素雰囲気下で、６−クロロ−５−アザインドール（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を２．０Ｍ ＢＨ３．ＳＭｅ２のＴＨＦ溶液（６．６ｍＬ、１３．１６ｍｍｏｌ）に溶解し、６８°Ｃで２時間徐々に加熱した。環境温度まで冷却した後、ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）を２０分かけてゆっくりと加えた。いったん吹き込みを止め、反応溶液を６８°Ｃで３０分加熱し、環境温度まで冷却して真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によって、無色の油として標題化合物（２０９ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８６（１Ｈ、ｓ）、６．４３（１Ｈ、ｓ）、４．３３（１Ｈ、ｓ）、３．８０〜３．６５（２Ｈ、ｍ）、３．０５（２Ｈ、ｔ）。
【０５８７】
調製３６：５−フルオロ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．２１４ｇ、１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．１７１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下８５°Ｃで１８時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）に分配し、抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中０〜５０％Ｅｔ２Ｏの勾配溶離）によって、うすい緑色の固形物として５−フルオロ−６−フェニル−１Ｈ−インドール（０．２０２ｇ、９５％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２。ボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１．４２ｍＬ）を、窒素雰囲気下、氷−ＭｅＯＨ浴を用いて外部から冷却しつつ、５−フルオロ−６−フェニル−１Ｈ−インドール（０．２０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を０°Ｃで０．５時間攪拌し、ＴＦＡを０．１時間かけて滴下した。混合物を０°Ｃで１時間攪拌し、水酸化ナトリウム溶液（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を０．１時間かけて滴下した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）に分配し、有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中０〜１００％Ｅｔ２Ｏの勾配溶離）によって、油として標題化合物（０．１７ｇ、８５％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４。
【０５８８】
調製３７：６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
調製３０で用いられた様式と類似の様式で６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドールから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４。
【０５８９】
調製３８：６−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
調製３０で用いられた様式と類似の様式で６−メチルスルホニル−１Ｈ−インドールから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８。
【０５９０】
調製３９：６−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール
攪拌中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール（２．０４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、窒素雰囲気下、０°Ｃで、水素化ナトリウム（６０％、１．２５ｇ  ３１．２ｍｍｏｌ）を少しずつ０．２時間かけて加えた。混合物を０〜２０°Ｃで１時間攪拌し、氷−ＭｅＯＨ浴中で冷却し、そこにトリイソプロピルシリルトリフルオロメチルスルホネート（３．８３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を３時間かけて滴下した。得られた混合物を０°Ｃ以下で１時間攪拌し、次に２０°Ｃで７２時間攪拌した。混合物を、外部から氷冷しつつ、ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物で反応停止させ（注意！）、得られた透明の溶液を水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）に分配した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させ、油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中０〜４０％Ｅｔ２Ｏの勾配溶離）によって、無色の油として標題化合物（３．４８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６６〜７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、７．２５〜７．２１（２Ｈ、ｍ）、６．６１（１Ｈ、ｄ）、１．７６〜１．６４（３Ｈ、ｍ）、１．１７（１８Ｈ、ｄ）。
【０５９１】
調製４０：６−フェニルスルホニル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール
攪拌中の６−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（０．６８７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８°Ｃで、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．７Ｍ、２．５２ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）に０．３時間かけて滴下した（内部温度を−７０°Ｃ未満に保持した）。混合物を−７８°Ｃで０．１時間攪拌し、フッ化フェニルスルホニル（０．２６ｍＬ、０．３４３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８°Ｃで攪拌し、２０°Ｃに温めて１時間攪拌した。過剰のｔｅｒｔ−ブチルリチウムを、氷を加えて反応停止させ、得られた混合物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）に分配した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて半固形物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中０〜４０％Ｅｔ２Ｏの勾配溶離）によって、標題化合物（０．３６５ｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２１（１Ｈ、ｓ）、８．００〜７．８９（２Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｄ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ）、７．５７〜７．４１（４Ｈ、ｍ）、６．６９（１Ｈ、ｄ）、１．８２〜１．６５（３Ｈ、ｍ）、１．１６（１８Ｈ、ｄ）。
【０５９２】
調製４１：６−フェニルスルホニル−１Ｈ−インドール
６−フェニルスルホニル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（０．３６５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を加え、続いてホウ酸（０．０６２ｇ、１ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加えて、攪拌を２時間行った。混合物を水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）に分配し、有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）によって、無色の固形物として標題化合物（０．２１ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８。
【０５９３】
調製４２：６−フェニルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
調製３０で用いられた様式と類似の様式で６−フェニルスルホニル−１Ｈ−インドールから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０。
【０５９４】
調製４３：１−アセチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−塩化スルホニル
１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（０．２４９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、クロロスルホン酸（１ｍＬ）に２０°Ｃで攪拌しながら少しずつ加え、混合物を２６時間攪拌し、砕いた氷に注いだ。得られた固形物をろ取し、真空中で乾燥させた。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させてさらに固形物を得た。２回分の固形物を合わせて、さらなる精製なしに次の工程に用いる標題化合物（０．２５ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝３３６。
【０５９５】
調製４４：１−［５−ブロモ−６−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン
１−アセチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−塩化スルホニル（０．２５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．１５６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を２０°Ｃで１８時間攪拌し、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）に分配した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて固形物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中５０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）によって、無色の固形物として標題化合物（０．２０６ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３。
【０５９６】
調製４５：５−ブロモ−６−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−［５−ブロモ−６−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン（０．２０３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、濃塩酸（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物を、密封容器中１００°Ｃで２時間加熱した。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、得られた固形物をろ取し、標題化合物（０．１３ｇ、７２％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１。
【０５９７】
調製４６：５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．５３６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびボランジメチルスルフィドコンプレックスのＴＨＦ溶液（２Ｍ、１８ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下で還流させながら６時間加熱し、２０°Ｃまで冷却して１６時間放置した。外部氷浴で冷却しながら、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を０．３時間かけて滴下し（注意！）、得られた透明の溶液を還流させながら１時間加熱した。過剰の溶媒を真空中で蒸発させた。この残渣と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６５ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物を２０°Ｃで２時間攪拌し、真空中で蒸発させて半固形物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）によって、標題化合物（０．４２９ｇ、４７％以下）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１。
【０５９８】
調製４７：６−ベンジル−５−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．０５３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０７７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の混合物を、６０°Ｃで４０時間攪拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の混合物に注ぎ、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて茶色の油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）によって、無色の油として標題化合物（０．０５４ｇ、６４％以下）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７。
【０５９９】
調製４８：６−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン塩酸塩
６−ベンジル−５−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、０．５ｍＬ）の混合物を、２０°Ｃで１８時間攪拌し、真空中で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、再蒸発させ、共沸プロセスを繰り返して、うすい緑色のガラス質として標題化合物を得た。これをさらなる精製なしに用いた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７。
【０６００】
調製４９：１−ベンゼンスルホニル−３−フルオロ−ベンゼン
１−フルオロ−３−ヨードベンゼン（２．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、フェニルスルフィナートナトリウム（２．１６ｇ、１３ｍｍｏｌ）、銅（１）トリフルオロメチルスルホネート−ベンゼン複合体（０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．９５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下で攪拌しながら、９０°Ｃで２時間加熱し、次いで１１５°Ｃで１８時間加熱した。混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）および１：１ Ｅｔ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配し、有機相を水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させてベージュ色の固形物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中０〜４０％Ｅｔ２Ｏの勾配溶離）によって、無色の固形物として標題化合物（１．７２５ｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０２〜７．９３（２Ｈ、ｍ）、７．８１〜７．７１（１Ｈ、ｍ）、７．７１〜７．４６（５Ｈ、ｍ）、７．２８（１Ｈ、ｍ）。
【０６０１】
調製５０：（３−ベンゼンスルホニル−フェニル）−ヒドラジン
１−ベンゼンスルホニル−３−フルオロ−ベンゼン（１．３４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（１．４ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（２ｍＬ）の混合物を、１１８°Ｃで１８時間攪拌し、冷却して水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた無色の結晶をろ取し、標題化合物（１．３４ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９５〜７．８４（２Ｈ、ｍ）、７．７３〜７．５６（３Ｈ、ｍ）、７．３７〜７．２１（３Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄ）、６．９６（１Ｈ、ｄｄ）、４．１４（２Ｈ、ｂｒ ｍ）。
【０６０２】
調製５１：６−ベンゼンスルホニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
（３−ベンゼンスルホニル−フェニル）−ヒドラジン（０．８２４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド（０．２４５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびトルエン（１２ｍＬ）の混合物を２０°Ｃで２時間攪拌した。酢酸（１２ｍＬ）を加え、続いてＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、０．８３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）加え、攪拌を２時間続けた。１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）を加え、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、攪拌を１時間続けた。混合物を真空中で５ｍＬ以下に濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｘ６０ｍＬ）に分配した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて橙色の油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中０〜３０％Ｅｔ２Ｏ勾配溶離）によって、標題化合物（０．０４４ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８。
【０６０３】
調製５２：４，６−ジクロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（調製２５）について記載されている様式と類似の様式で、３，５−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩から調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６。
【０６０４】
調製５３：６’クロロ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
窒素雰囲気下、−２５°Ｃで攪拌中の６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、ブチルリチウムのヘキサン誘導体溶液（１．６Ｍ、７．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を０．１５時間かけて滴下した。テトラメチルエチレンジアミン（１．３９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０．０２時間かけて滴下し、得られた茶色の懸濁液を−２５°Ｃで０．５時間攪拌した。１，４−ジヨードブタンを０．０２時間かけて加え、得られた混合物をゆっくりと２０°Ｃまで温め、１８時間攪拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機相をＨＣｌ水溶液（２Ｍ、１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）によって、標題化合物（０．５０９ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２。
【０６０５】
調製５４：６’−クロロ−１’，２’−ジヒドロ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−［３Ｈ］インドール］
ボラン−ジメチルスルフィドコンプレックスのＴＨＦ溶液（２Ｍ、３．７５ｍＬ）を、窒素雰囲気下で６’クロロ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンに加え、得られた溶液を２０°Ｃで０．２時間攪拌し，次いで還流させながら１時間攪拌した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）をゆっくりと加え（注意！）、還流を再び１時間続けた。過剰の溶媒を真空中で蒸発させ、残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中０〜４０％Ｅｔ２Ｏ勾配溶離）によって、標題化合物（０．３３５ｇ、８８％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８。
【０６０６】
調製５５：６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１１．３５ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３５．９ｇ、３３８．５ｍｍｏｌ）、二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６．７ｇ、１６８．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）の混合物を、２０°Ｃで８８時間攪拌し、固形物をろ過で除き、ろ液を真空中で蒸発させて油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中５〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）によって、油として標題化合物（８．７４６ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝２６６。
【０６０７】
調製５６：６’クロロ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（１．５６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を、２０°Ｃで１８時間攪拌し、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）によって、標題化合物（０．５９４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．００（１Ｈ、ｄ）、７．１３（１Ｈ、ｄｄ）、６．７４（１Ｈ、ｄ）、１．９０〜１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．６７（９Ｈ、ｓ）、１．５８〜１．５５（２Ｈ、ｍ）。
【０６０８】
調製５７：６’クロロ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
６’クロロ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ）の混合物を、０°Ｃで１時間攪拌し、真空中で蒸発させて固形物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中１０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）によって、ベージュ色の個体として標題化合物（０．３５９ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４。
【０６０９】
調製５８：６’−クロロ−１’，２’−ジヒドロ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］
６’クロロ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．２９１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびボラン−ジメチルスルフィドコンプレックスのＴＨＦ溶液（２Ｍ、３．０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下で還流させながら２時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を滴下した（注意！）。得られた混合物を還流させながら２時間加熱し、冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中０〜１００％Ｅｔ２Ｏの勾配溶離）によって、標題化合物（０．１４２ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０。
【０６１０】
調製５９  ６’クロロ−スピロ［シクロブタン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
１，４−ジヨードブタンの代わりに１，３−ジヨードプロパンを用い、調製５３に記載される様式に類似の様式で調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８。
【０６１１】
調製６０：６’−クロロ−１’，２’−ジヒドロ−スピロ［シクロブタン−１，３’−［３Ｈ］インドール］
出発物質として６’クロロ−スピロ［シクロブタン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを用い、調製５４に記載される様式に類似の様式で調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４。
【０６１２】
調製６１：１−（５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンおよび５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
調製２５に記載されている方法と同様の方法にしたがい、４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびイソブチルアルデヒド（１．６ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）から出発して標題化合物を調製し、濃い橙色の油として１−（５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（２．０ｇ）［１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０９（１Ｈ、ｄ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、３．８０（２Ｈ、ｓ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、１．３７（６Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６８］および橙色の液体として５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．３ｇ）を得た。［ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２６］。
【０６１３】
調製６２：１−（５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）およびピリジン（１．１ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）溶液に、無水酢酸（１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌し、溶媒を真空中で除き、残渣を水および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し濃縮して、標題化合物（１．８ｇ）を得た。これをさらなる精製なしに用いた。分析データは、調製６１で報告されたものと一致した。
【０６１４】
調製６３：１−アセチル−５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−塩化スルホニル
１−（５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をクロロスルホン酸（２０ｍＬ）にゆっくりと加え、得られた溶液を室温で３日攪拌した。混合物を注意深く氷に注ぎ、得られた固形物をろ過し、水で洗浄して、真空中で乾燥させ、うすい茶色の固形物として標題化合物（２．７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：９．０２（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、４．１１（２Ｈ、ｓ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、１．４９（６Ｈ、ｓ）。
【０６１５】
調製６４：１−（５−ブロモ−６−エタンスルホニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
１−アセチル−５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−塩化スルホニル（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ３（２０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１３４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）（５ｍＬ）の水懸濁液を、１０５°Ｃで１．５時間攪拌した。得られた溶液を７０°Ｃまで冷却し、ＴＢＡＢｒ（１．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（３２３μＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で４時間攪拌を続けた。反応混合物を環境温度まで冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、粗物質をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）を用いて精製して、うす黄色の油として標題化合物（０．２１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．９２（１Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｓ）、３．４３（２Ｈ、ｑ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、１．３９（６Ｈ、ｓ）、１．３３〜１．２６（３Ｈ、ｍ）。
【０６１６】
調製６５：１−（６−エタンスルホニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）を含む１−（５−ブロモ−６−エタンスルホニル−３，３−ジメチル−２，３ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、亜鉛末（３２５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で３日攪拌し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物をセライトプラグを通してろ過し、ろ液を真空中で蒸発させ、無色のガムとして、さらなる精製なしに次の工程で用いる標題化合物（１３０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２。
【０６１７】
調製６６：６−エタンスルホニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（６−エタンスルホニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、５Ｍ  塩酸（９２０μＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を９０°Ｃで１．５時間攪拌し、溶媒を真空中で除いた。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して標題化合物（６０ｍｇ）を得た。これをさらなる精製なしに用いた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０。
【０６１８】
調製６７：３，３−ジメチル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
調製６４〜６６に記載されている方法と同様の方法にしたがい、ヨードエタンの代わりに１−ブロモ−２−メチル−プロパンを用いて標題化合物を調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８。
【０６１９】
調製６８：３，３−ジメチル−６−フェニルメタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
調製６４〜６６に記載されている方法と同様の方法にしたがい、ヨードエタンの代わりに臭化ベンジルを用いて標題化合物を調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２。
【０６２０】
調製６９：１−アセチル−５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸メチルアミド
メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、２．４ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を、１−アセチル−５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−塩化スルホニル（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に加えた。溶液を室温で３０分攪拌し、真空中で溶媒を除き、残渣を水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、黄色い固形物として標題化合物（２７１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．９３（１Ｈ、ｓ）、７．４４（１Ｈ、ｓ）、５．０７（１Ｈ、ｓ）、３．８８（２Ｈ、ｓ）、２．６８（３Ｈ、ｄ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、１．４８〜１．２２（６Ｈ、ｓ）。
【０６２１】
調製７０：  １−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸メチルアミド
１−アセチル−５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸メチルアミド（２７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、７９ｍｇ）およびトリエチルアミン（２０９μＬ、１．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁した。反応液を水素雰囲気下で１時間攪拌し、混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を真空中で蒸発させ、白色の固形物として標題化合物（１６０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６５（１Ｈ、ｓ）、７．６２（１Ｈ、ｄ）、７．２６（１Ｈ、ｄ）、４．５２（１Ｈ、ｓ）、３．８８（２Ｈ、ｓ）、２．７０（３Ｈ、ｄ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、１．４０（６Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３。
【０６２２】
調製７１：３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸メチルアミド
１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸メチルアミド（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、調製６６に類似の様式で加工した。無色のガムとして標題化合物（９１ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１。
【０６２３】
調製７２：３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミド
調製６９〜７１に記載されている方法と同様の方法にしたがい、メチルアミンの代わりにジメチルアミンを用いて標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１４（２Ｈ、ｓ）、６．９７（１Ｈ、ｓ）、３．４１（２Ｈ、ｓ）、２．７４（６Ｈ、ｓ）、１．３５（６Ｈ、ｓ）。
【０６２４】
調製７３：３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸イソプロピルアミド
調製６９〜７１に記載されている方法と同様の方法にしたがい、メチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２３（１Ｈ、ｄｄ）、７．１５〜７．００（２Ｈ、ｍ）、４．６０（１Ｈ、ｄ）、３．５４〜３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．３７（２Ｈ、ｓ）、１．３２（６Ｈ、ｓ）、１．０９（６Ｈ、ｄ）。
【０６２５】
調製７４：５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
調製２５の手順に類似の手順にしたがい、３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（８．０ｇ）を用いて標題化合物（１．６ｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．８５（１Ｈ、ｄｄ）、６．７７〜６．６２（１Ｈ、ｍ）、６．４４（１Ｈ、ｄｄ）、５．３２（１Ｈ、ｓ）、３．１８（２Ｈ、ｓ）、１．２１（６Ｈ、ｓ）。１−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（３．１ｇ）も単離された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０１（１Ｈ、ｄｄ）、７．２５〜７．１０（１Ｈ、ｍ）、７．０５〜６．９０（１Ｈ、ｍ）、３．８７（２Ｈ、ｓ）、２．１５（３Ｈ、ｓ）、１．３０（６Ｈ、ｓ）。
【０６２６】
調製７５：ブロモ−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の９８％Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）溶液に、Ａｇ２ＳＯ４（１．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を窒素雰囲気下で３０分攪拌した。混合物を−５°Ｃに冷却し、Ｂｒ２（５０８μＬ、９．９ｍｍｏｌ）を１５分かけてゆっくりと加え、同じ温度で１時間攪拌を続けた。反応混合物を、ゆっくりと２００ｍＬの水／氷に注ぎ、次にセライトを通してろ過した。５０％ＮａＯＨ水溶液を得られた溶液に加え（ｐＨ＝９〜１０）、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、暗色の油として標題化合物（１．５８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．０３（１Ｈ、ｄ）、６．６４（１Ｈ、ｄ）、５．５９（１Ｈ、ｓ）、３．２０（２Ｈ、ｓ）、１．２５〜１．１５（６Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４。
【０６２７】
調製７６：６−ブロモ−５−フルオロ−３，３−ジメチル−１−トリイソプロピルシラニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３．５ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗物質をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ペトロール中１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固形物として標題化合物（１．８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．０７（１Ｈ、ｄ）、６．６５（１Ｈ、ｄ）、３．４４（２Ｈ、ｓ）、１．６４〜１．３３（３Ｈ、ｍ）、１．３３〜１．１７（６Ｈ、ｍ）、１．１０（１８Ｈ、ｄ）。
【０６２８】
調製７７：６−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−１−トリイソプロピルシラニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
ＢｕＬｉ（２．２Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液。２．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、−７８°Ｃで、６−ブロモ−５−フルオロ−３，３−ジメチル−１−トリイソプロピルシラニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）にゆっくりと加えた。溶液を−７８°Ｃで１５分攪拌し、フッ化フェニルスルホニル（５４１μＬ、４．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。同じ温度で１時間攪拌を続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗物質をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ペトロール中１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色い固形物として標題化合物（１．４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９８（２Ｈ、ｄ）、７．６４〜７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．５６〜７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、６．６８（１Ｈ、ｄ）、３．５０（２Ｈ、ｓ）、１．５５〜１．４５（３Ｈ、ｍ）、１．２４（６Ｈ、ｓ）、１．２１〜１．１１（１８Ｈ、ｍ）。
【０６２９】
調製７８：６−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
６−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−１−トリイソプロピルシラニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．４３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中でＴＢＡＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、４．０ｍＬ）で処理し、得られた溶液を室温で１．５時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗物質をクロマトグラフィー（ペトロール：ＥｔＯＡｃ  １：１）によって精製し、無色の油として標題化合物（８１０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６。
【０６３０】
調製７９：フッ化４−メトキシ−ベンゼンスルホニル
塩化４−メトキシ−ベンゼンスルホニル（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にＫＦ（５６３ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。固形物をろ過して除き、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、無色の油として標題化合物（７８０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９７（２Ｈ、ｄ）、７．０９（２Ｈ、ｄ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）。
【０６３１】
調製８０：５−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，３−ジメチル−１−トリイソプロピルシラニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
調製７７の方法と同様の方法にしたがい、６−ブロモ−５−フルオロ−３，３−ジメチル−１−トリイソプロピルシラニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびフッ化４−メトキシ−ベンゼンスルホニル（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から出発して標題化合物を調製し、黄色い油として標題化合物（２７０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９２（２Ｈ、ｄｄ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、７．０１〜６．９４（２Ｈ、ｍ）、６．６７（１Ｈ、ｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．４９（２Ｈ、ｓ）、１．５６〜１．４３（３Ｈ、ｍ）、１．２５〜１．２１（６Ｈ、ｍ）、１．１７（１８Ｈ、ｄ）。
【０６３２】
調製８１：５−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
５−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，３−ジメチル−１−トリイソプロピルシラニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、調製７８に記載されている方法と同様の方法にしたがってＴＢＡＦで処理し、うす黄色の油として標題化合物（１１０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９９〜７．８１（２Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、７．０４〜６．９２（２Ｈ、ｍ）、６．７３（１Ｈ、ｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．３５（２Ｈ、ｓ）、１．２７（６Ｈ、ｓ）。
【０６３３】
調製８２：１−アセチル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−塩化スルホニル
１−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、調製６３に記載されている方法と同様の方法にしたがってクロロスルホン酸（１０ｍＬ）で処理し、灰色の固形物として所望の化合物（９００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．７６（１Ｈ、ｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄ）、４．１０（２Ｈ、ｓ）、２．３２〜２．２３（３Ｈ、ｍ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）。
【０６３４】
調製８３：１−［５−フルオロ−３，３−ジメチル−６−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン
調製６９に記載されている方法と同様の方法にしたがい、１−アセチル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−塩化スルホニル（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびピロリジン（６５０μＬ、７．８７ｍｍｏｌ）から出発して標題化合物を調製し、暗い橙色の固形物として標題化合物（２８７ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１。
【０６３５】
調製８４：５−フルオロ−３，３−ジメチル−６−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
調製６６に記載されている方法と同様の方法にしたがい、１−［５−フルオロ−３，３−ジメチル−６−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン（２８７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を塩酸（５Ｍ、１．７ｍＬ）で処理することで標題化合物を調製し、うすい茶色の油として標題化合物（１４５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１３（１Ｈ、ｄ）、６．７９（１Ｈ、ｄ）、５．７９（１Ｈ、ｄ）、３．２５（２Ｈ、ｓ）、３．２３〜３．１１（４Ｈ、ｍ）、１．８３〜１．６８（４Ｈ、ｍ）、１．２５（６Ｈ、ｓ）。
【０６３６】
調製８５：１−（６−エタンスルホニル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
調製６４に記載されている方法と同様の方法にしたがい、１−アセチル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−塩化スルホニル（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（３９６μＬ、４．９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ３（２３６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１６５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢｒ（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製し、標題化合物（１６０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６７（１Ｈ、ｄ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、３．８６（２Ｈ、ｓ）、３．３８〜３．１９（２Ｈ、ｍ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、１．３８（６Ｈ、ｓ）、１．３４〜１．２７（３Ｈ、ｍ）。
【０６３７】
調製８６：６−エタンスルホニル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
調製６６に記載されている方法と同様の方法にしたがい、１−（６−エタンスルホニル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を塩酸（５Ｍ、１．１ｍＬ）で処理して、標題化合物（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５８。
【０６３８】
調製８７：５−フルオロ−３，３−ジメチル−６−（プロパン−２−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
調製８５および８６に記載されている方法と同様の方法にしたがい、ヨードエタンの代わりに２−ヨードプロパンを用いて調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２。
【０６３９】
調製８８：１−［６−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン
調製６４に記載されている方法と同様の方法にしたがい、１−アセチル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−塩化スルホニル（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および１−クロロ−３−ヨード−プロパン（８６３μＬ、８．２ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物（５０２ｍｇ）は、うす黄色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．７２（１Ｈ、ｄ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、３．８８（２Ｈ、ｓ）、３．７５〜３．５７（２Ｈ、ｍ）、３．５７〜３．３５（２Ｈ、ｍ）、２．３７〜２．１８（５Ｈ、ｍ）、１．４１（６Ｈ、ｓ）。
【０６４０】
調製８９：１−（６−シクロプロパンスルホニル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
窒素雰囲気下、−７８°Ｃで、１−［６−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン（５０２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、ＫＨＭＤＳ（０．５Ｍ  トルエン溶液、３ｍＬ）をゆっくりと加えた。溶液を同じ温度で１０分攪拌し、次いで環境温度で３０分攪拌し、１Ｍ 塩酸で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗物質を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ペトロール  １：１）によって精製し、標題化合物（３１０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２。
【０６４１】
調製９０：６−シクロプロパンスルホニル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
調製６６に記載されている様式と同様の様式で、１−（６−シクロプロパンスルホニル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（３１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を処理し、標題化合物（１０６ｍｇ）を得た。これをさらなる精製なしに用いた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０。
【０６４２】
調製９１：６−クロロ−３，３−ビス−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびパラホルムアルデヒド（７．２ｇ、０．２４ｍｏｌ）の混合物を、２０°Ｃで２時間攪拌し、氷（１００ｇ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中３０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）によって、橙色の固形物（３．７ｇ）を得た。ＥｔＯＡｃおよびペトロールからの結晶化によって、標題化合物（１．２３ｇ）を得た。母液のクロマトグラフィーによって、さらなる生成物（０．９７８ｇ）が得られた。ＭＳ：［Ｍ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ］＋＝２７２（フラグメントイオン）。
【０６４３】
調製９２：６−クロロ−３，３−ビス−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−クロロ−３，３−ビス−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）の混合物を、２０°Ｃで５時間攪拌し、真空中で蒸発させ、半固形物を得た。ＴＨＦと共沸させ、標題化合物（２．５ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８。
【０６４４】
調製９３：（６−クロロ−３−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノール
６−クロロ−３，３−ビス−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびボラン−ジメチルスルフィドコンプレックスのＴＨＦ溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）の混合物を、７０°Ｃで３時間加熱し、２０°Ｃに冷却した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を０．２時間かけて滴下し（注意！）、混合物を還流させながら２時間加熱した。得られた混合物を冷却し、真空中で蒸発させ、油性の残渣を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中２０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）によって、結晶化した油として標題化合物（１．１５ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４。
【０６４５】
調製９４：６−クロロ−３，３−ビス−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−クロロ−３−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノール（１．１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２４ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を、２０°Ｃで２４時間攪拌し、次いで４０°Ｃ以下で１時間攪拌し、真空中で蒸発させて油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）によって、後で凝固する油として標題化合物（１．１５ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝３１２。
【０６４６】
調製９５：１−ジフェニルメチル−６’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１’−イル−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、−２５°Ｃで攪拌中の６−クロロ−３，３−ビス−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６４５ｇ、５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物に、トリフルオロメチルスルホン無水物のＤＣＭ溶液（１Ｍ、２．１ｍＬ）を０．３時間かけて滴下し（Ｔ＜−２０°Ｃ）、得られた混合物を−２０°Ｃで１時間攪拌し、Ｃ，Ｃ−ジフェニルメチルアミン（０．１７９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）を加え（Ｔ＜−２０°Ｃ）、攪拌を０．５時間続けた。混合物を２０°Ｃまでゆっくりと温め、そのまま１６時間放置し、７５°Ｃで８時間加熱し、真空中で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中０〜４０％Ｅｔ２Ｏの勾配溶離）によって、標題化合物（０．２７３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７（４Ｈ、ｄ）、７．３５〜７．２７（６Ｈ、ｍ）、７．２２（２Ｈ、ｔ）、７．０５（１Ｈ、ｄｄ）、４．４１（１Ｈ、ｓ）、４．１５〜４．１０（２Ｈ、ｍ）、３．３７（２Ｈ、ｄ）、３．３０（２Ｈ、ｄ）、１．６４〜１．５５（９Ｈ、ｍ）。
【０６４７】
調製９６：６’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１’−イル−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ジフェニルメチル−６’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１’−イル−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷水浴中で冷却した。あらかじめ混合しておいた１−クロロエチルクロロギ酸（２６μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７６μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）を滴下した。反応液を１５分攪拌し、次いで室温で２時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を加熱して３０分還流させた。混合物を真空中で濃縮し、さらなる精製なしに用いた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５。
【０６４８】
調製９７：１−アセチル−６’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１’−イル−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、攪拌中のＡｃＯＨ（１９μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２．２ｍＬ）に、ＥＤＣ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７３μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を順に加えた。１０分後、アミンを加え、反応液を１６時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応を停止させ、続いてＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７。
【０６４９】
調製９８：１−アセチル−６’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］塩酸塩
１−アセチル−６’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１’−イル−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６ｍｇ）を、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ飽和溶液（５ｍＬ）に溶解した。反応液を環境温度で１時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、再度真空中で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７。
【０６５０】
調製９９：１−アセチル−６’−ベンジル−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１’−イル−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
二塩化（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、１０ｍｏｌ％）およびＬｉＢｒ（４１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を乾燥ＮＭＰに溶解し、溶液をＮ２で５分脱気した。１−アセチル−６’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１’−イル−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル亜鉛（０．５Ｍ トルエン溶液、９５０μＬ、０．４７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で４時間攪拌した。触媒の第２分量（２ｍｇ）および臭化ベンジル亜鉛（９５０μＬ）を加え、攪拌を４時間続けた。水で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ペトロール  １：１からＥｔＯＡｃ１００％まで）によって精製し、うす黄色の油として標題化合物（２００ｍｇ）を得た（ＮＭＲでは約５０％の純度であり、ＮＭＰが混入していた）。これをさらなる精製なしに用いた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３。
【０６５１】
調製１００：１−アセチル−６’−ベンジル−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］塩酸塩
１−アセチル−６’−ベンジル−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１’−イル−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ飽和溶液（５ｍＬ）に溶解した。反応液を環境温度で１時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、再度真空中で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３。
【０６５２】
調製１０１：６−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
水素化ナトリウム（６０％、１．４０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を、０°Ｃ（氷浴）で、２０分かけて少しずつ６−クロロ−５−アザ−インドール（４．４５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１７．２ｍＬ）に加えた。混合物を１時間攪拌した。（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（５．８３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。１時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）で反応を停止し、混合物をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ペトロール  ４０〜６０°Ｃ）によって、黄色い油として標題化合物（６．７ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．６１（１Ｈ、ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｓ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、６．７１（１Ｈ、ｄ）、５．５７（２Ｈ、ｓ）、３．５３（２Ｈ、ｔ）、０．８８（２Ｈ、ｔ）、−０．０４〜−０．１６（９Ｈ、ｍ）。
【０６５３】
調製１０２：３，３−ジブロモ−６−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
６−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（６．７０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（４１ｍＬ）溶液を、３０分かけて臭化水素酸ピリジウム過臭化物（３８．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン溶液（４１ｍＬ）に加えた。１時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）を加え、反応液を１０分攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出して、水（３ｘ１００ｍＬ）およびブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、赤い油として標題化合物（１０．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５６（１Ｈ、ｓ）、７．０７（１Ｈ、ｓ）、５．２１（２Ｈ、ｓ）、３．６２（２Ｈ、ｔ）、０．９９〜０．９２（２Ｈ、ｍ）、０．０２〜−０．０１（９Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６。
【０６５４】
調製１０３：６−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
亜鉛粉末（１４．８ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を、３，３−ジブロモ−６−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（１０．３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２９ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（３３ｍＬ）の二相性混合物に加えた。遅れる発熱線のために、反応液を氷中で冷却した。反応液を環境温度で３時間攪拌し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解し、短いセライトプラグに通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によって、うす黄色の油として標題化合物（５．０８ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．１４（１Ｈ、ｓ）、７．１８（１Ｈ、ｓ）、５．１７（２Ｈ、ｓ）、３．６３（２Ｈ、ｔ）、０．９４（２Ｈ、ｔ）、０．１８〜０．１８（９Ｈ、ｍ）。
【０６５５】
調製１０４：６−クロロ−３，３−ジメチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
６−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（５．０８ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（８５ｍＬ）を−７８°Ｃに冷却した。１Ｍ ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（３７．５ｍＬ）を１０分かけて滴下し、反応液を３０分攪拌した。ヨウ化メチル（３．１８ｍＬ、５１．１ｍｏｌ）を加え、反応液を３０分攪拌し、１．５時間かけて環境温度まで温め、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水（３ｘ１５０ｍＬ）、ブライン（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離０〜７０％、ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によって、うす黄色の油として標題化合物（２．８３ｇ、５１％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．２２（１Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｓ）、５．１９（２Ｈ、ｓ）、３．６０（２Ｈ、ｔ）、１．４４（６Ｈ、ｓ）、０．９３（２Ｈ、ｔ）、０．１６〜０．２０（９Ｈ、ｍ）。
【０６５６】
調製１０５：６−クロロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
６−クロロ−３，３−ジメチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（７．２５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）にＴＦＡ（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を２０°Ｃで１時間攪拌した。溶液を真空中で蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに溶解し、溶媒を再度蒸発させて固形物を得た。この物質から分取した一部（２．４０ｇ）のＴＨＦ溶液（５３ｍＬ）に、ピペラジン（４．５６ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後に、水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。有機層を水（３０ｍＬｘ２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によって、無色の固形物として標題化合物（１．４ｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．１２（１Ｈ、ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｓ）、１．４１（６Ｈ、ｓ）。
【０６５７】
調製１０６：６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
６−クロロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（１．４ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を、ボラン−ジメチルスルフィドコンプレックスのＴＨＦ溶液（２Ｍ、３６ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ）に溶解し、３時間６５°Ｃに加熱し、環境温度まで冷却した。ＭｅＯＨを加え、反応液を還流させながら１．５時間加熱した。一晩攪拌した後、真空中で溶媒を除いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によって、無色の固形物として標題化合物（１．２３ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．６５（１Ｈ、ｓ）、６．４２（１Ｈ、ｓ）、３．４３（２Ｈ、ｓ）、１．３４（６Ｈ、ｓ）。
【０６５８】
６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（別の合成方法）
【化３９】
2014514317.tif 000041
【０６５９】
調製１０７：２−クロロ−５−ヨード−ピリジン−４−イルアミン
Ｎ−ヨードスクシンイミド（２４．７５ｇ、１１０．０ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−ピリジン−４−イルアミン（１２．８５ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４００ｍＬ）に加え、混合物を攪拌しつつ、還流させながら一晩おいた。室温まで冷却してすぐに、真空中で溶媒を除き、残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、分離して、溶媒を真空中で除き、シリカカラムクロマトグラフィーに供する橙色の油を得た。ペトロール中３０〜５０％のＥｔＯＡｃ勾配溶離によって、うすい橙色の固形物を得、これをペトロール中２５％ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）でリンスした。固形物をろ取し、吸引乾燥させ、灰色がかった白色の固形物として標題化合物（７．３２ｇ）を得た。母液を乾燥するまで真空中で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーに供した。ペトロール中３０〜５０％のＥｔＯＡｃでの溶出により、純粋な生成物（１．９０ｇ）がさらに得られた。合わせた収率：（９．２２ｇ、３６％）１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２０（１Ｈ、ｓ）、６．６４（１Ｈ、ｓ）、６．５０（２Ｈ、ｂｒ ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５５。
【０６６０】
調製１０８：（２−クロロ−５−ヨード−ピリジン−４−イル）−（２−メチル−アリル）−アミン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．５６ｇ、４０．７３ｍｍｏｌ）を、攪拌中の２−クロロ−５−ヨード−ピリジン−４−イルアミン（８．６２ｇ、３３．９４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１４０ｍＬ）に加え、混合物を室温で０．２５時間攪拌した。３−ブロモ−２−メチル−プロペン（５．５１ｇ、４０．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。真空中で溶媒を除き、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、溶媒を真空中で除き、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーに供した。ペトロール中５〜２０％のＥｔＯＡｃ勾配溶離によって、うす黄色の油として標題化合物（７．９３ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２４（１Ｈ、ｓ）、６．５０（１Ｈ、ｂｒ ｔ）、６．３９（１Ｈ、ｓ）、４．８４（１Ｈ、ｄ）、４．７３（１Ｈ、ｄ）、３．８３（２Ｈ、ｄ）、１．７０（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０９。
【０６６１】
調製１０９：６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
酢酸パラジウム（ＩＩ）（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（２．４０ｇ、３０．５３ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチル−塩化アンモニウム（８．４８ｇ、３０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．６ｍＬ、７６．３２ｍｍｏｌ）を、（２−クロロ−５−ヨード−ピリジン−４−イル）−（２−メチル−アリル）−アミン（７．８５ｇ、２５．４４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に加え、混合物を攪拌しながら、窒素雰囲気下、１００°Ｃで一晩おいた。熱いうちに混合物をろ過し、固形物をトルエン（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でリンスした。有機溶媒を真空中で除き、水溶性の残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、真空中で溶媒を除き、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーに供した。ペトロール中３０〜１００％のＥｔＯＡｃ溶出によって、無色の固形物として標題化合物（４．１２ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７２（１Ｈ、ｓ）、６．７５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、３．３２（２Ｈ、ｄ）、１．２５（６Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１８３。
【０６６２】
調製１１０：６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（２．２２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間攪拌した。水（６０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ペトロール−ＥｔＯＡｃ  ０〜４０％で溶出）によって、標題化合物（１．０４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．０４（１Ｈ、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｓ）、３．８１（２Ｈ、ｓ）、１．５９（９Ｈ、ｓ）、１．４０（６Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３。
【０６６３】
別の手順：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６００ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を、攪拌中の６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（８００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に加え、混合物を室温で１０分攪拌した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０７ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。有機溶媒を真空中で除き、水溶性の残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、真空中で溶媒を除き、標題化合物（１．１９ｇ、９６％）を得た。ＮＭＲのデータは、先に得られたものに一致した。
【０６６４】
調製１１１：３，３−ジメチル−６−フェニルアミノ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、アニリン（６４μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（５１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２ｍＬ）が入った容器を脱気し、窒素を流した。混合物を１１０°Ｃで一晩攪拌し、放冷して、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中５０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）によって、無色の固形物として標題化合物（６０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０。
【０６６５】
調製１１２：（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−フェニル−アミン塩酸塩
３，３−ジメチル−６−フェニルアミノ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ飽和溶液）で処理し、４時間攪拌した。混合物を、真空中で蒸発乾固させ、さらなる精製なしに用いる無色のガムを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０。
【０６６６】
調製１１３：３，３−ジメチル−６−ｏ−トリルオキシ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−メチル−フェノール（３８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕＸＰｈｏｓ）（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２ｍＬ）が入った容器を脱気し、窒素を流した。混合物を１１０°Ｃで一晩攪拌し、放冷して、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中０〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）によって、出発物質と分離できない混合物として標題化合物（８９ｍｇ）｛ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５｝を得た。
【０６６７】
調製１１４：３，３−ジメチル−６−ｏ−トリルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩
調製１１３の生成物（８９ｍｇ）をＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ飽和溶液）で処理し、５時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発乾固させ、さらなる精製なしに直接次の工程で用いられる無色のガムを得た。
【０６６８】
調製１１５：３，３−ジメチル−６−（メチル−フェニル−アミノ）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルアニリン（８９μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−イソ−プロポキシ−１，−１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（３３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（９９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２ｍＬ）を脱気し、窒素を流した．混合物を１１０°Ｃで５時間攪拌した。混合物を放冷して、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中５〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）によって、無色の固形物として標題化合物（１１２ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４。
【０６６９】
調製１１６：（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−メチル−フェニル−アミン
３，３−ジメチル−６−（メチル−フェニル−アミノ）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ飽和溶液）で処理し、４時間攪拌した。混合物を、真空中で蒸発乾固させ、さらなる精製なしに直接次の段階で用いられる無色のガムを得た。
【０６７０】
調製１１７：６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素で脱気した６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ、４ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（１．３９ｇ、１６ｍｍｏｌ）、二塩化（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（０．０５６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に、臭化ベンジル亜鉛のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、３２ｍＬ）を加え、得られた混合物を２０°Ｃで２４時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）および５％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物を１：１  ＥｔＯＡｃ−ペトロールで抽出した。有機相を水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ペトロール−Ｅｔ２Ｏ  ０〜８０％で溶出）によって、油として標題化合物（１．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２０（１Ｈ、ｓ）、７．３２（４Ｈ、ｄ）、７．２７〜７．０３（２Ｈ、ｍ）、４．１３（２Ｈ、ｓ）、３．７１（２Ｈ、ｓ）、１．５１（９Ｈ、ｓ）、１．３７（６Ｈ、ｓ）。
【０６７１】
調製１１８：６−（２−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製１１７に記載されている方法と同様の方法を用い、６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、塩化ベンジル亜鉛の代わりに塩化２−フルオロベンジル亜鉛を用いて標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．６４〜７．２０（３Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．０３（２Ｈ、ｍ）、４．１２（２Ｈ、ｓ）、３．７４（２Ｈ、ｓ）、１．５０（９Ｈ、ｓ）、１．３７（６Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７。
【０６７２】
調製１１９：６−（２−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩
調製１１６に記載されている方法と同様の方法を用い、６−（２−フルオロ−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７。
【０６７３】
調製１２０：６−（２−クロロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩
６−（２−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（調製１１９）の様式に類似した様式で、塩化２−フルオロベンジル亜鉛の代わりに塩化２−クロロベンジル亜鉛を用いて調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３。
【０６７４】
調製１２１：６−シクロヘキシルメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩
６−（２−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（調製１１９）の様式に類似した様式で、塩化２−フルオロベンジル亜鉛の代わりに臭化シクロヘキシルメチル亜鉛を用いて調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５。
【０６７５】
調製１２２：６−（３−シアノ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩
６−（２−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（調製１１９）の様式に類似した様式で、塩化２−フルオロベンジル亜鉛の代わりに臭化３−シアノベンジル亜鉛を用いて調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４。
【０６７６】
調製１２３：６−（４−クロロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩
６−（２−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（調製１１９）の様式に類似した様式で、塩化２−フルオロベンジル亜鉛の代わりに塩化４−クロロベンジル亜鉛を用いて調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３。
【０６７７】
調製１２４：（６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−アミノ−２−メトキシ−４−ピコリン（５．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．９ｇ、３６．２ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）に、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２１ｍＬ）を加えた。反応液を環境温度で一晩攪拌し、真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび水に分配した。生成物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。生成物をろ過し、真空中で濃縮し、赤い固形物として標題化合物（８．６ｇ、純度＞９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．９７（１Ｈ、ｓ）、６．６９（１Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、１．５１（９Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９。
【０６７８】
調製１２５：（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−酢酸
ｓ−ＢｕＬｉ（２．２当量、１．４Ｍ シクロヘキサン溶液（５９ｍＬ））を、窒素雰囲気下、−７８°Ｃで、勢いよく攪拌されている（６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３１５ｍＬ）にゆっくりと加えた。１０分後、ゆっくりと室温まで温められながら、固体源からカニューレを介してＣＯ２を１時間吹き込んだ。２Ｍ 塩酸でｐＨ２にして注意深く反応を停止させ、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）でｐＨを４に調節し、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。生成物をろ過し、真空中で濃縮して、赤い油として標題化合物（１０．８ｇ。純度＞８５％）を得、さらなる精製なしに用いた。試料を分取ＨＰＬＣで精製した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．２６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．７４（１Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、３．４８（２Ｈ、ｓ）、１．５２（９Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３。
【０６７９】
調製１２６：５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−酢酸（１０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４２ｍＬ）およびＥＤＣ（７．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）に溶解し、続いてＨＯＡｔ（５．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５ｍＬ、８５．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応液を環境温度で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応を停止させ、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。有機抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、うすい茶色の固形物として標題化合物（９．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（１Ｈ、ｓ）、６．８３（１Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．７７（２Ｈ、ｓ）、１．５７（９Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５。
【０６８０】
調製１２７：５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）をアセトン（７３ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１０．６ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）に溶解し、ＭｅＩ（７．８ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応液を還流させながら一晩加熱し、放冷してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ、Ｒｆ  ０．２１）で精製し、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．５３（１Ｈ、ｓ）、６．８６（１Ｈ、ｓ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、１．６６（９Ｈ、ｓ）、１．４４（６Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３。
【０６８１】
調製１２８：３，３−ジメチル−６−（２−メチル−アリル）−２，５−ジオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、３−ブロモ−２−メチルプロペン（４当量）とともに１００°Ｃで４時間、反応容器中で加熱し、放冷した。ＨＣｌのＥｔＯＡｃ飽和溶液（１０倍量以下）を加え、反応液を室温で３０分攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。これをさらなる精製なしに用いた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３。
【０６８２】
調製１２９：６−イソブチル−３，３−ジメチル−２，５−ジオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−アリル）−１，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，５−ジオンをＭｅＯＨに溶解し（０．１０Ｍ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５当量）を加えた。反応液を水素雰囲気下で１６時間振盪し、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５。
【０６８３】
調製１３０：６−イソブチル−３，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン
６−イソブチル−３，３−ジメチル−２，５−ジオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、飽和ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液で１時間かけて処理し、反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、溶媒を再度蒸発させて、６−イソブチル−３，３−ジメチル−１，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，５−ジオンを得た。Ｒｅｄ−Ａｌ（１．５当量、６７％トルエン溶液）を、窒素雰囲気下、８０°Ｃでこの物質のトルエン溶液（０．２０Ｍ）に加えた。反応液を１．５時間、８０°Ｃに保った。反応を完了させるために、適宜さらにＲｅｄ−Ａｌを加えた。反応液を放冷し、氷浴中、ＮａＯＨ（１Ｍ、水溶液）で注意深く反応を停止させた。混合物を水でさらに希釈し、生成物をＣＨＣｌ３：ＩＰＡ（３：１、ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を得た。さらなる精製なしにこれを用いた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１。
【０６８４】
調製１３１：５−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
調製１１６および１３０の方法に類似の方法を用い、５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製１２６）から脱保護および還元によって調製した．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７９
調製１３２：３，３，６−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン
６−イソブチル−３，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オンに類似の方法で、３−ブロモ−２−メチルプロペンの代わりにヨードメタンを用い、水素化の工程を省略して調製した（調製１２８および１３０参照のこと）。
【０６８５】
調製１３３：６−ベンジル−３，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン
６−イソブチル−３，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オンに類似の方法で、３−ブロモ−２−メチルプロペンの代わりに臭化ベンジルを用い、水素化の工程を省略して調製した（調製１２８および１３０参照のこと）。
【０６８６】
基本手順１（ＰｙＢｒｏｐカップリング）：（Ｒ）−４−［２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４０】
2014514317.tif 000042
【０６８７】
（Ｒ）−４−カルボキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、６−ブロモインドリン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４８ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を、環境温度でＤＣＭ（１．９４ｍＬ）に溶解した。ＰｙＢｒｏｐ（１９９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１８時間攪拌した。真空中で溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）で精製し、うす黄色の油として標題化合物（９７ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．３２（１Ｈ、ｓ）、７．２４〜７．１０（２Ｈ、ｍ）、５．５０（１Ｈ、ｓ）、４．３８〜４．１７（３Ｈ、ｍ）、３．８３（１Ｈ、ｄ）、３．３１（１Ｈ、ｓ）、３．１７（２Ｈ、ｔ）、２．９１（１Ｈ、ｄ）、２．８１（１Ｈ、ｄ）、２．３３（１Ｈ、ｄｄ）、２．２０〜２．０９（１Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．３０（３Ｈ、ｄ）。
【０６８８】
上記手順に類似の手順を用い、適切な置換２，３−ジヒドロインドールまたはジヒドロ−ピロロピリジン、および置換カルボキシメチルピペラジン（上記の通り合成し、必要であれば調製の参照番号が記載されている）から出発して、下記表１の化合物を調製した。
【０６８９】
表１
【表１】
2014514317.tif 000043
2014514317.tif 000044
2014514317.tif 000045
2014514317.tif 000046
2014514317.tif 000047
2014514317.tif 000048
2014514317.tif 000049
2014514317.tif 000050
2014514317.tif 000051
2014514317.tif 000052
2014514317.tif 000053
2014514317.tif 000054
2014514317.tif 000055
2014514317.tif 000056
2014514317.tif 000057
2014514317.tif 000058
【０６９０】
基本手順２（ＨＢＴＵカップリング）
【化４１】
2014514317.tif 000059
【０６９１】
出発物質であるアミンをＤＣＭに溶解し（０．１Ｍ）、窒素雰囲気下で、ＨＢＴＵ（１．５当量）、（２Ｒ，５Ｒ）−４−カルボキシメチル−５−メトキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３当量）、次いでＤＩＰＥＡ（３．０当量）で連続的に処理した。反応液を室温で１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応を停止させた。生成物をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した生成物をＨＰＬＣまたはカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０６９２】
上記手順に類似の手順を用い、適切な置換ジヒドロピロロピリジンまたはテトラヒドロピロロピリジノンまたはジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］、および置換カルボキシメチルピペラジン（合成は上記の通り、必要であれば調製の参照番号が記載されている）から出発して、下記表２の化合物を調製した。
【０６９３】
表２
【表２】
2014514317.tif 000060
【０６９４】
調製１３４：２−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−（６−フェニルアミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニル）Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（３１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、アニリン（２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．５７ｍＬ）を加え、続いて（Ｒ）−４−［２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間１００°Ｃに加熱し、ろ過し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）によって精製して、橙色／茶色の固形物として標題化合物（１２ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．０５（１Ｈ、ｄｄ）、７．３０〜７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、７．１０〜７．０２（２Ｈ、ｍ）、６．９１〜６．８１（２Ｈ、ｍ）、４．５８（１Ｈ、ｓ）、４．４３〜４．２６（２Ｈ、ｍ）、４．２６〜４．１６（１Ｈ、ｍ）、４．１６〜４．０４（２Ｈ、ｍ）、３．７１（１Ｈ、ｄ）、３．５８〜３．３８（２Ｈ、ｍ）、３．２９〜３．１８（４Ｈ、ｍ）、１．５１（９Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｄ）。
【０６９５】
調製１３５：１−［６−（メチル−フェニル−アミノ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−２−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
調製１３４に記載されている方法と同様の方法を用い、Ｎ−メチルアニリンから出発して、標題化合物を調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５。
【０６９６】
調製１３６：（Ｒ）−４−［２−（６−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−［２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１１３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８７ｍＬ）に溶解した。水（０．３７ｍＬ）に溶解したＣｓ２ＣＯ３（５４９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液に加えた。反応液を脱気し、１８時間８５°Ｃに加熱し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によって、黄色い油として（Ｒ）−４−［２−（６−イソプロペニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８ｇ）を得た。１０％Ｐｄ／Ｃ（４８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［２−（６−イソプロペニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８ｇ）をＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）と混合した。反応液を環境温度で３０分、１ｂａｒ以下で水素化し、吸引ろ過し、濃縮して、無色の油として標題化合物（１５７ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．０８（１Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、４．３５〜４．１８（３Ｈ、ｍ）、３．８３（１Ｈ、ｄ）、３．３０（２Ｈ、ｓ）、３．２５〜３．１２（３Ｈ、ｍ）、２．９７〜２．７６（３Ｈ、ｍ）、２．３３（１Ｈ、ｄｄ）、２．２０〜２．０８（１Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．３１（３Ｈ、ｄ）、１．２５（６Ｈ、ｄ）。
【０６９７】
調製１３７：（Ｒ）−４−［２−（６−アミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９．６ｍＬ）と混合した。反応液を環境温度で３０分、１ｂａｒ以下で水素化し、吸引ろ過し、濃縮して、灰色がかった白色のガラス質として標題化合物（３６０ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．６４（１Ｈ、ｄ）、６．９７（１Ｈ、ｄ）、６．４７（１Ｈ、ｄｄ）、４．３２〜４．１７（３Ｈ、ｍ）、３．８２（１Ｈ、ｄ）、３．２８（２Ｈ、ｓ）、３．２４〜３．１４（１Ｈ、ｍ）、３．０７（２Ｈ、ｔ）、２．９２（１Ｈ、ｄ）、２．８１（１Ｈ、ｄ）、２．３２（１Ｈ、ｄｄ）、２．２４〜２．０７（１Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．３０（３Ｈ、ｄ）。
【０６９８】
調製１３８：（Ｒ）−４−［２−（６−メタンスルホニルアミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−４−［２−（６−アミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１７μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間攪拌後、追加のトリエチルアミン（４３μＬ）および塩化メタンスルホニル（１７μＬ）を加えた。１時間攪拌した後、真空中で溶媒を除き、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１８時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によって、灰色がかった白色のガラス質として標題化合物（６５ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１７（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．１９（２Ｈ、ｓ）、４．３７〜４．１９（３Ｈ、ｍ）、３．８５（１Ｈ、ｄ）、３．３２（２Ｈ、ｓ）、３．２９〜３．１０（３Ｈ、ｍ）、２．９４（３Ｈ、ｓ）、２．８８（１Ｈ、ｄ）、２．７４（１Ｈ、ｄ）、２．４１（１Ｈ、ｄ）、２．２３（１Ｈ、ｔ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．２８〜１．２５（３Ｈ、ｍ）。
【０６９９】
調製１３９：（Ｒ）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０％Ｐｄ／Ｃ（６２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．８２ｍＬ）と混合し、トリエチルアミン（１．２２ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で５時間、１ｂａｒ以下で水素化し、吸引ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムにロードしてＭｅＯＨ次いで２Ｍ アンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出してアミンを除き、濃縮して、黄色い油として標題化合物（１１１ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．３５（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）、４．３３（２Ｈ、ｔ）、４．２８〜４．１７（１Ｈ、ｍ）、３．８３（１Ｈ、ｄ）、３．２８（２Ｈ、ｄ）、３．２４〜３．０８（１Ｈ、ｍ）、３．００〜２．７９（３Ｈ、ｍ）、２．３６（１Ｈ、ｄｄ）、２．２６〜２．１２（１Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．３１（３Ｈ、ｄ）。
【０７００】
調製１４０：（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（６−メチルカルバモイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−［２−（（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を２．０Ｍ メチルアミンのＭｅＯＨ溶液（２．４ｍＬ）に溶解し、１２０°Ｃで４時間、マイクロ波を照射しながら加熱した。真空中で溶媒を除き、得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によって精製し、無色の固形物として標題化合物（３９ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．５８（１Ｈ、ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、４．３９〜４．２８（２Ｈ、ｍ）、４．２３（１Ｈ、ｄ）、３．８８〜３．７７（１Ｈ、ｍ）、３．３１〜３．１４（３Ｈ、ｍ）、２．９２（３Ｈ、ｓ）、２．８４（１Ｈ、ｄ）、２．３９〜２．３０（１Ｈ、ｍ）、２．２４〜２．１２（１Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．３０（３Ｈ、ｄ）。
【０７０１】
調製１４１：１−［２−（（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
１−［２−（（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（６９０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３．３／３．３／１．７ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３３１ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１８時間攪拌し、２Ｍ 塩酸（４．１ｍＬ）で中和した。真空中で溶媒を除き、残渣を、乾燥するまでＭｅＯＨと共沸させ、赤／ピンク色の固形物として標題化合物（６３０ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．７６（１Ｈ、ｓ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、４．３９〜４．２８（２Ｈ、ｍ）、４．２７〜４．１０（１Ｈ、ｍ）、３．８３（１Ｈ、ｄ）、３．２８〜３．０７（３Ｈ、ｍ）、２．９３（１Ｈ、ｄ）、２．８４（１Ｈ、ｄ）、２．３３（１Ｈ、ｄｄ）、２．２６〜２．０８（１Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．３４〜１．２７（３Ｈ、ｍ）。
【０７０２】
調製１４２：（Ｒ）−４−［２−（６−ジメチルカルバモイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
基本手順１に記載されている方法と同様の方法を用い、ジメチルアミンおよび１−［２−（（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸から出発して、標題化合物を調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１。
【０７０３】
調製１４３：（Ｒ）−２−メチル−４−｛２−オキソ−２−［６−（ピロリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
基本手順１に記載されている方法と同様の方法を用い、ピロリジンおよび１−［２−（（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸から出発して、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．３１（１Ｈ、ｓ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄｄ）、４．３２（２Ｈ、ｔ）、４．２４（１Ｈ、ｓ）、３．８３（１Ｈ、ｄ）、３．６７〜３．５４（２Ｈ、ｍ）、３．５４〜３．４１（２Ｈ、ｍ）、３．３１〜３．０９（５Ｈ、ｍ）、２．９３（１Ｈ、ｄ）、２．８３（１Ｈ、ｄ）、２．４１〜２．２３（１Ｈ、ｍ）、２．２３〜２．０９（１Ｈ、ｍ）、２．０２〜１．９８（２Ｈ、ｍ）、１．９６〜１．８４（２Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．３０（３Ｈ、ｄ）。
【０７０４】
調製１４４：１−｛１’−アセチル−６−クロロ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イル｝−２−［（３Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジン−１−イル］エタン−１−オン
１０％Ｐｄ／Ｃ（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および６−クロロ−１−｛２−［（３Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジン−１−イル］アセチル｝−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸，ベンジルエステル（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、環境温度でＥｔＯＡｃ（０．３４ｍＬ）を混合し、氷酢酸（０．０２ｍＬ）を加えた。反応液を環境温度で１時間、１ｂａｒ以下で水素化し、ろ過し、真空中で濃縮した。茶色の粗製油を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物（２１ｍｇ）を得た。この物質の無水ＤＣＭ溶液（０．１８ｍＬ）にトリエチルアミン（１３μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（６μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で２時間攪拌した後、真空中で溶媒を除き、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムにロードしてＭｅＯＨ次いで２．０Ｍ アンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出してアミンを除いた。溶媒を真空中で除いて、無色の油として標題化合物（２１ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０５。
【０７０５】
調製１４５：（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（６−メチルスルファモイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製１３９に記載されている方法と同様の方法を用い、（Ｒ）−４−［２−（５−ブロモ−６−メチルスルファモイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．６３（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ）、７．４４（１Ｈ、ｄ）、４．３５（２Ｈ、ｔ）、４．２４（１Ｈ、ｄ）、３．８３（１Ｈ、ｄ）、３．２６〜３．１２（１Ｈ、ｍ）、２．９３（１Ｈ、ｄ）、２．８３（１Ｈ、ｄ）、２．５５（３Ｈ、ｓ）、２．３５（１Ｈ、ｄｄ）、２．２４〜２．１２（１Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．３１（３Ｈ、ｄ）。
【０７０６】
調製１４６：（Ｒ）−４−［２−（６−ジメチルスルファモイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製１３９に記載されている方法と同様の方法を用い、（Ｒ）−４−［２−（５−ブロモ−６−ジメチルスルファモイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．５６（１Ｈ、ｓ）、７．５４〜７．４２（２Ｈ、ｍ）、４．４３〜４．１８（３Ｈ、ｍ）、３．８３（１Ｈ、ｄ）、３．２６〜３．１０（１Ｈ、ｍ）、３．０１〜２．７８（２Ｈ、ｍ）、２．７０（６Ｈ、ｓ）、２．３５（１Ｈ、ｄｄ）、２．２４〜２．１０（１Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．３１（３Ｈ、ｄ）。
【０７０７】
調製１４７：（Ｒ）−２−メチル−４−｛２−オキソ−２−［６−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製１３９に記載されている方法と同様の方法を用い、（Ｒ）−４−｛２−［５−ブロモ−６−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発し、標題化合物を調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３
調製１４８：（Ｒ）−４−［２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製１３９に記載されている方法と同様の方法を用い、（Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．１０（１Ｈ、ｄ）、７．３６〜７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．１５〜７．０４（１Ｈ、ｍ）、４．２４（１Ｈ、ｓ）、４．１３〜４．０１（２Ｈ、ｍ）、３．８３（１Ｈ、ｄ）、３．２９（２Ｈ、ｓ）、３．２３〜３．０６（１Ｈ、ｍ）、２．９６〜２．８６（１Ｈ、ｍ）、２．８２（１Ｈ、ｄ）、２．３８〜２．２３（１Ｈ、ｍ）、２．２２〜２．０８（１Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．３７（６Ｈ、ｓ）、１．３０（３Ｈ、ｄ）。
【０７０８】
調製１４９：（Ｒ）−４−［２−（５−ブロモ−６−ジメチルスルファモイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製１３９に記載されている方法と同様の方法を用い、（Ｒ）−４−［２−（５−ブロモ−６−ジメチルスルファモイル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．５６（１Ｈ、ｓ）、７．５４〜７．４２（２Ｈ、ｍ）、４．４３〜４．１８（３Ｈ、ｍ）、３．８３（１Ｈ、ｄ）、３．２６〜３．１０（１Ｈ、ｍ）、３．０１〜２．７８（２Ｈ、ｍ）、２．７０（６Ｈ、ｓ）、２．３５（１Ｈ、ｄｄ）、２．２４〜２．１０（１Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．３１（３Ｈ、ｄ）。
【０７０９】
調製１５０：（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−（３，３−ジメチル−６−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−メトキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−（６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−メトキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２１ｍｏｌ）、フェノール（２４ｍｇ、０．２０６ｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２を合わせ、トルエン（０．７１４ｍＬ）に懸濁した。反応液を窒素で脱気し、１００°Ｃに加熱した。１８時間後、反応液をＲＴまで冷却した。ＭｅＯＨを加え、溶液をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＮＨ２カラムに通し、ＭｅＯＨ次いで２．０Ｍ アンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出してアミンを除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によって精製し、得た（７５ｍｇ）。分取ＨＰＬＣ（塩基法）によるさらなる精製によって、無色の油として標題化合物（１９ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．９１（１Ｈ、ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、７．４２（２Ｈ、ｔ）、７．２２（１Ｈ、ｔ）、７．１０（２Ｈ、ｄ）、４．２２〜４．１２（１Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｑ）、３．９５（１Ｈ、ｄ）、３．７０（１Ｈ、ｄ）、３．６０（１Ｈ、ｄｄ）、３．５２（１Ｈ、ｄ）、３．００（１Ｈ、ｓ）、２．８５（１Ｈ、ｄｄ）、２．６４（１Ｈ、ｄｄ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．４３（６Ｈ、ｓ）、１．２２（３Ｈ、ｄ）。
【０７１０】
調製１５１：（Ｒ）−４−［２−（６−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−４−［２−（６−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、フェニルスルフィン酸ナトリウム（０．０６４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、銅（１）トリフルオロメチルスルホネート−ベンゼン複合体（０．００４５ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．２９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）の混合物を、密封容器中、窒素雰囲気下、１５０°Ｃで１８時間攪拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）および１：１  Ｅｔ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分配し、有機相を水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて茶色の油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）によって、標題化合物（０．０３１ｇ、２５％以下）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８。
【０７１１】
調製１５２：（Ｒ）−４−｛２−［６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−４−［２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ボロン酸２−フルオロ−５−クロロ−フェニル、２．０Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液および１，４−ジオキサンを窒素雰囲気下で５分脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を加え、反応液を１８時間、１１０°Ｃに加熱した。環境温度まで冷却した後、反応液をＭｅＯＨに溶解し、ろ過し、ＳＣＸカラムにロードした。ＭｅＯＨ次いで２．０Ｍ アンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出し、塩基性の溶離液を真空中で濃縮した。得られた茶色の油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によって精製した。固形物を分取ＨＰＬＣ（塩基法）によってさらに精製し、無色の油として標題化合物（１７ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．４６（２Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ）、７．５２〜７．４１（１Ｈ、ｍ）、７．２７（１Ｈ、ｔ）、４．３８（２Ｈ、ｔ）、４．２４（１Ｈ、ｓ）、３．８３（１Ｈ、ｄ）、３．２７〜３．０６（１Ｈ、ｍ）、３．０６〜２．７６（３Ｈ、ｍ）、２．３６（１Ｈ、ｄｄ）、２．２５〜２．１１（１Ｈ、ｍ）、１．９５〜１．７６（１Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．３０（３Ｈ、ｄ）。
【０７１２】
基本手順３（ハロゲン化有機亜鉛の添加）
（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−（６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
脱気された（Ｎ２）ＬｉＢｒ（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および二塩化（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（１．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ／ＮＭＰ溶液（１：１、０．４８ｍＬ）に、（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−（６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．１ｍＬ）および臭化ベンジル亜鉛（５７５μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応液を１８時間攪拌し、ＭｅＯＨで希釈して、ＳＣＸカラムにロードしＭｅＯＨ次いで２．０Ｍ アンモニア−ＭｅＯＨで溶出して、アミンを除いた。真空中で溶媒を除き、無色の油として標題化合物（９．０ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．０３（１Ｈ、ｓ）、７．３３〜７．０３（６Ｈ、ｍ）、６．９６（１Ｈ、ｄ）、４．１５（１Ｈ、ｄ）、４．１０〜３．９３（５Ｈ、ｍ）、３．７６（１Ｈ、ｄｄ）、３．６７（１Ｈ、ｄ）、３．５９〜３．４９（２Ｈ、ｍ）、２．９３〜２．８３（２Ｈ、ｍ）、２．６５（１Ｈ、ｄｄ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．３５（６Ｈ、ｓ）、１．２３（３Ｈ、ｄ）。
【０７１３】
上記手順と類似の手順を用い、適切なハロ置換ジヒドロインドールまたはジヒドロピロロピリジン（合成は上記の通り）から出発して、下記表３の化合物を調製した。
【０７１４】
表３
【表３】
2014514317.tif 000061
2014514317.tif 000062
【０７１５】
調製１５３：６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン，塩酸塩
調製１１６に類似の方法を用い、６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９。
【０７１６】
（ｉ）調製１１７の手順に類似の手順にしたがう適切なハロゲン化アリールアルキル亜鉛との反応および（ｉｉ）調製１１６の手順に類似の手順にしたがう脱保護、の二工程で、６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、下記調製１５４〜１６０の化合物を調製した。
【０７１７】
調製１５４：６−（３−クロロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン，塩酸塩。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３。
【０７１８】
調製１５５：３，３−ジメチル−６−（１−フェニル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン，塩酸塩。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３。
【０７１９】
調製１５６：６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン，塩酸塩。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７。
【０７２０】
調製１５７：６−（３−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン，塩酸塩。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９。
【０７２１】
調製１５８：６−（３−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン，塩酸塩。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７。
【０７２２】
調製１５９：６−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン，塩酸塩。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９。
【０７２３】
調製１６０：６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン，塩酸塩。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５。
【０７２４】
調製１６１：６−シクロペント−１−エニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、シクロペンテン−１−イルボロン酸（２７０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリ−ｏ−トルイル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に混合したものを脱気し、反応容器中、９０°Ｃで２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ペトロール−ＥｔＯＡｃ  ０〜６０％）によって精製し、標題化合物（２１３ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５。
【０７２５】
調製１６２：６−シクロペント−１−エニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン，塩酸塩。調製１１６の手順に類似の手順を用い、６−シクロペント−１−エニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５。
【０７２６】
調製１６３：（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−（６−シクロペンチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−メトキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−（６−シクロペント−１−エニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−メトキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（表１参照）（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（１０％、１０ｍｇ）を加え、混合物を２時間水素化した。触媒をろ過し、ろ液を蒸発させて、白色の固形物として標題化合物（５２ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１。
【０７２７】
調製１６４：３，３−ジメチル−６−（１−フェニル−ビニル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。調製１６１の手順に類似の手順を用い、シクロペンテン−１−イルボロン酸の代わりに１−フェニルビニル−ボロン酸を用い、反応液を９０°Ｃで一晩加熱して、標題化合物を調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１。
【０７２８】
調製１６５：３，３−ジメチル−６−（１−フェニル−ビニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン，塩酸塩。調製１１６の手順に類似の手順を用い、３，３−ジメチル−６−（１−フェニル−ビニル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１。
【０７２９】
調製１６６：６−ベンゾイル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。３，３−ジメチル−６−（１−フェニル−ビニル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、アセトン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、ＮａＩＯ４（２．８ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＯｓＯ４（２ｍＬの４％水溶液、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ペトロール−ＥｔＯＡｃ  ０〜４０％で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（６５４ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３。
【０７３０】
調製１６７：６−ベンゾイル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン，塩酸塩。調製１１６の手順に類似の手順を用い、６−ベンゾイル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３。
【０７３１】
調製１６８：６−シクロヘクス−１−エニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。調製１６１の方法に類似の方法を用い、シクロペンテン−１−イルボロン酸の代わりにシクロヘキセン−１−イルボロン酸を用い、反応液を９０°Ｃで一晩加熱して、標題化合物を調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９。
【０７３２】
調製１６９：６−シクロヘクス−１−エニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン，塩酸塩。調製１１６の手順に類似の手順を用い、６−シクロヘクス−１−エニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９。
【０７３３】
調製１７０：３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。調製１１７の方法に類似の方法で、塩化メチル亜鉛（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、９．７５ｍｍｏｌ）を用い、６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製して、無色の油として標題化合物（５１０ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３。
【０７３４】
調製１７１：３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸、５−オキシド，ｔｅｒｔ−ブチルエステル。３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３．２ｍＬ）に、環境温度で３−クロロ過安息香酸（０．２９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１８時間攪拌した。３−クロロ過安息香酸をさらに加え（７５０ｍｇ）、反応液を６時間攪拌した。ＤＣＭ（５．０ｍＬ）を加え、有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｘ５．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、溶媒を真空中で除いた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ペトロール、次いでＳｉＯ２、勾配溶離、０〜１０％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、うすい黄色の泡状物質として標題化合物（０．３８ｇ、９０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９。
【０７３５】
調製１７２：６−アセトキシメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸，５−オキシド，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３７５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１．６８ｍＬ）に溶解し、１時間、１２５°Ｃに加熱した。反応液を環境温度まで冷却し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によって、黄色い油として標題化合物（０．２８０ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１。
【０７３６】
調製１７３：６−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。６−アセトキシメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（８．２ｍＬ）に、炭酸カリウム（０．４５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を環境温度で加えた。反応液を環境温度で２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、反応液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、うす黄色の油として標題化合物（０．２６８ｇ）を得た。これをさらなる精製なしに用いた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９。
【０７３７】
調製１７４：６−メタンスルホニルオキシメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。６−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４１７ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４．８ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．２２４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加えた。反応液を同じ温度で１時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、水溶性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５．０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で除いて、うす黄色の油として標題化合物（０．２７９ｇ，）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７。
【０７３８】
調製１７５：３，３−ジメチル−６−ピラゾール−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（４．０ｍＬ）に、ピラゾール（０．１０４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０分攪拌した。６−メタンスルホニルオキシメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２７１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を環境温度で加え、反応液を１時間攪拌した。第二分量のピラゾール（１０４ｍｇ）を加え、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９０ｍｇ）を加え、反応液を１時間攪拌した。水（４．０ｍＬ）を加え、反応液をＥｔＯＡｃ（３ｘ５．０ｍＬ）で抽出し、飽和ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ペトロール、次いでＳｉＯ２、勾配溶離、０〜５％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、うす黄色の油として標題化合物（０．１３ｇ、５２％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９。
【０７３９】
調製１７６：３，３−ジメチル−６−ピラゾール−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
調製１１６の手順に類似の手順を用い、３，３−ジメチル−６−ピラゾール−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９
調製１７７：３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル
６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］（１．２１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（７７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．３０４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、環境温度でＮＭＰ（１４．３ｍＬ）に懸濁した。マイクロ波を照射しながら、反応液を１８５°Ｃで２時間加熱した。反応液を環境温度まで冷却し、ろ過した。ろ液を水に溶解し、ジエチルエーテル／ペトロール（１：１、３ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（３ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除いた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ペトロール）によって、無色の固形物として標題化合物（３６ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７４
調製１７８：（２−クロロメチル−アリルオキシメチル）−ベンゼン
ベンジルアルコール（３，５ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）を、ＮａＨ（６０％ミネラルオイル懸濁液、１．８ｇ、４３．７ｍｍｏｌ使用前にヘキサンで洗浄）のＴＨＦ懸濁液（３５ｍＬ）に加えた。得られた混合物を室温で３０分攪拌し、次いで１時間還流させながら攪拌した。混合物を室温まで冷却し、３−クロロ−２−クロロメチル−プロペン（４．２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に１時間かけてゆっくりと加えた。反応液を室温で１８時間攪拌し、ブライン／水（１：１）で反応を停止させ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ペトロール  １：９）によって、無色の油として標題化合物（３．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４６〜７．２９（５Ｈ、ｍ）、５．３５（１Ｈ、ｓ）、５．３０（１Ｈ、ｄ）、４．５６（２Ｈ、ｓ）、４．２４〜４．０６（４Ｈ、ｍ）。
【０７４０】
調製１７９：（２−ブロモメチル−アリルオキシメチル）−ベンゼン
ＬｉＢｒ（２．７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を真空下で火炎乾燥させ、室温まで冷却した。ＴＢＡＢｒ（２５５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、（２−クロロメチル−アリルオキシメチル）−ベンゼン（３．１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、懸濁液を６０°Ｃで２時間攪拌した。混合物をセライトを通してろ過し、真空中で溶媒を除いて、さらなる精製なしに次の工程で用いる無色の油として標題化合物（３．４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７〜７．３０（５Ｈ、ｍ）、５．４７〜５．３３（１Ｈ、ｍ）、５．３０（１Ｈ、ｑ）、４．５６（２Ｈ、ｓ）、４．１９（２Ｈ、ｓ）、４．０８（２Ｈ、ｓ）。
【０７４１】
調製１８０：（２−ベンジルオキシメチル−アリル）−（２−クロロ−５−ヨード−ピリジン−４−イル）−アミン
調製１０８に記載されている方法と同様の方法にしたがい、２−クロロ−５−ヨード−ピリジン−４−イル−アミンおよび（２−ブロモメチル−アリルオキシメチル）−ベンゼンから標題化合物を調製した。反応液を５５°Ｃで３時間攪拌した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５。
【０７４２】
調製１８１：３−ベンジルオキシメチル−６−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン。調製１０９に記載されている方法と同様の、うすい黄色の固形物として標題化合物を与える方法にしたがい、パラジウムが触媒する環化によって、（２−ベンジルオキシメチル−アリル）−（２−クロロ−５−ヨード−ピリジン−４−イル）−アミンから標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９。
【０７４３】
調製１８２：３−ベンジルオキシメチル−６−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。調製１１０に記載されている方法と同様の方法にしたがい、３−ベンジルオキシメチル−６−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９。
【０７４４】
調製１８３：６−ベンジル−３−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。調製１１７に記載されている方法と同様の方法にしたがい、３−ベンジルオキシメチル−６−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２０ｍｇ）から、標題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５。
【０７４５】
調製１８４：６−ベンジル−３−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩。調製１１６に記載されている方法と同様の方法にしたがい、６−ベンジル−３−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２ｍｇ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５。
【０７４６】
調製１８５：６−クロロ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
冷却した（−７８°Ｃ）６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（１１．２ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、ＢｕＬｉ（２．２Ｍ シクロヘキサン溶液、２２ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を同じ温度で３０分攪拌し、ヨードメタン（２．２ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を−２０°Ｃで１．５時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ペトロール  ２：８）によって、うすいピンク色の固形物として標題化合物（２．７ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２。
【０７４７】
調製１８６：３−ベンジル−６−クロロ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
調製１８５に記載されている方法と同様の方法にしたがい、ヨードメタンの代わりに臭化ベンジルを用い、６−クロロ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７００ｍｇ）から標題化合物を調製し、白色の固形物として標題化合物（６４１ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２。
【０７４８】
調製１８７：３−ベンジル−６−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
調製５４に記載されている方法と同様の方法にしたがい、３−ベンジル−６−クロロ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６４１ｍｇ）をＢＨ３．Ｍｅ２Ｓで還元して、無色のガムとして標題化合物（４１０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８。
【０７４９】
調製１８８：３，３−ジメチル−６−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（６８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）（４６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）が入った容器を脱気し、窒素を流した。混合物を１１０°Ｃで一晩攪拌した。混合物を放冷し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペトロール中５０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）によって、標題化合物（１０２ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２。
【０７５０】
調製１８９：１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−ピロリジン−２−オン塩酸塩。３，３−ジメチル−６−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）をＨＣｌ（飽和ＥｔＯＡｃ溶液）で処理し、４時間攪拌した。混合物を、真空中で蒸発乾固させ、うすい黄色の固形物として標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２。
【０７５１】
調製１９０：６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４２】
2014514317.tif 000063
６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製１０７〜１１０）について上述した方法に類似の方法を用い、２−ブロモ−ピリジン−４−イルアミンから標題化合物を調製した。無色の固形物であった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．００（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．７５（２Ｈ、ｓ）、１．５９（９Ｈ、ｂｒ ｓ）、１．３９（６Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋２７１、２７３。このプロセスで単離された合成中間体は以下の通りであった：２−ブロモ−５−ヨード−ピリジン−４−イルアミン（うすい橙色の固形物、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１８（１Ｈ、ｓ）、６．７８（１Ｈ、ｓ）、６．４８（２Ｈ、ｂｒ ｓ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９９、３０１）；（２−ブロモ−５−ヨード−ピリジン−４−イル）−（２−メチル−アリル）−アミン（うすい橙色の油、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２０（１Ｈ、ｓ）、６．５２（１Ｈ、ｓ）、６．４７（１Ｈ、ｂｒ ｔ）、４．８５（１Ｈ、ｄ）、４．７４（１Ｈ、ｄ）、３．８２（２Ｈ、ｄ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５３、３５５）；６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（無色の固形物、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７０（１Ｈ、ｓ）、６．７３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．４７（１Ｈ、ｓ）、３．３０（２Ｈ、ｄ）、１．２６（６Ｈ、ｓ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２７、２２９）。
【０７５２】
保護されたアミド置換ピペラジンの基本合成方法：
【化４３】
2014514317.tif 000064
【０７５３】
工程１：１，１’−カルボニルジイミダゾール（４９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、攪拌中の（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に加え、混合物を室温で３時間攪拌し、そこに二級アミン（３．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６〜４８時間攪拌した。塩酸（２Ｍ、２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分攪拌した。有機層を分離し、真空中で蒸発乾固させ、さらなる精製なしに用いられる粗生成物を得た。調製１９１〜１９６の化合物を、示された適切な二級アミン試薬を用いる方法で調製した：
【０７５４】
調製１９１：（２Ｒ，５Ｒ）−２−ジメチルカルバモイル−５−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−ジメチルアミン（４０ｗｔ％水溶液；２ｍＬ）を用いた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋３５０。
【０７５５】
調製１９２：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−アゼチジンを用いた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋３６２。
【０７５６】
調製１９３：（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−モルホリンを用いた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋３９２。
【０７５７】
調製１９４：（２Ｒ，５Ｒ）−２−ジエチルカルバモイル−５−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−ジエチルアミンを用いた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３４。
【０７５８】
調製１９５：（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−ピロリジンを用いた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３２。
【０７５９】
調製１９６：（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−ピペリジンを用いた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４６。
【０７６０】
工程２：１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を、ベンジルオキシカルボニル保護されたピペラジン誘導体（２．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４０ｍＬ）に加え、混合物を、水素雰囲気下、環境温度で、１６〜４８時間攪拌した。固形物を自然ろ過で除き、メタノール（１０ｍＬ）でリンスした。ろ液を合わせて、真空中で蒸発乾固させ、さらなる精製なしに用いられる粗生成物を得た。調製１９７〜２０２の化合物を、示された適切な前駆体を用いる方法で調製した：
調製１９７：（２Ｒ，５Ｒ）−５−ジメチルカルバモイル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−（２Ｒ，５Ｒ）−２−ジメチルカルバモイル−５−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７２
調製１９８：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８４
調製１９９：（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１４
調製２００：（２Ｒ，５Ｒ）−５−ジエチルカルバモイル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−（２Ｒ，５Ｒ）−２−ジエチルカルバモイル−５−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３００。
【０７６１】
調製２０１：（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９８
調製２０２：（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１２。
【０７６２】
保護されたカップリング反応生成物の基本合成方法：
【化４４】
2014514317.tif 000065
トリエチルアミン（０．２３０ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を、攪拌中の６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（２．５ｍＬ）に加え、混合物を室温で１０分攪拌した。クロロアセチルクロリド（０．０４４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。置換ピペラジン誘導体（０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に分配し、有機層を分離して、溶媒を真空中で除いた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ペトロール中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって、無色の固形物として生成物を得た。調製２０３〜２０５の化合物を、示された適切な置換ピペラジンを用いる方法で調製した：
調製２０３：（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−（６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−ジメチルカルバモイル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（２Ｒ，５Ｒ）−５−ジメチルカルバモイル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５０。
【０７６３】
調製２０４：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−［２−（６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６２。
【０７６４】
調製２０５：（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−（６−ベンジル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９２。
【０７６５】
調製２０６：（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−（６−ベンジル−３−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−ジメチルカルバモイル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。６−ベンジル−３−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、クロロアセチルクロリド（１８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）および調製２０３に記載されている方法と同様の方法にしたがって調製された（２Ｒ，５Ｒ）−５−ジメチルカルバモイル−２−メチル−ｌ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、標題化合物（４０ｍｇ）を調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６。
【０７６６】
調製２０７：（１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−イル）−メタノール。窒素雰囲気下、−５°Ｃで攪拌中の水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ、４９．６ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）に、（１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−イル）−カルボン酸，エチルエステル（８．４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を、内部温度を＜５°Ｃに保持したまま、０．５時間かけて滴下した。得られた混合物を０°Ｃで１時間攪拌し、次いで２０°Ｃで１８時間攪拌し、氷−メタノール浴中で外部から冷却しつつ水（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物を加えることで反応を停止させた。得られた懸濁液を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（５０ｍＬ以下）で処理し、混合物を０°Ｃで１時間攪拌した。上澄み液をデカントし、真空中で蒸発させた。得られた油をジクロロメタンに溶解し、溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて、油として標題化合物（８．０４ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７。
【０７６７】
調製２０８：１，４−ジベンジル−２−フルオロメチル−ピペラジン。窒素雰囲気下、−７８°Ｃで攪拌中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．８９ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に、（１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−イル）−メタノール（１．３６４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）を、０．２時間かけて滴下した（内部温度＜−６５°Ｃ）。得られた溶液を−７８°Ｃで１時間攪拌し、ゆっくりと２０°Ｃまで温め、１６時間攪拌した。混合物を氷−メタノール浴中で冷却し、氷を攪拌しながら加えた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４０〜６０石油エーテル中、０〜２５％ジエチルエーテルの勾配溶離）によって、油として標題化合物（０．４７１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３８〜７．２３（１０Ｈ、ｍ）、４．９３〜４．６４（１Ｈ、ｍ）、４．５５（１Ｈ、ｄｄｄ）、４．０３（１Ｈ、ｄ）、３．５２（３Ｈ、ｄ）、２．９１（１Ｈ、ｄ）、２．８４〜２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．５６（１Ｈ、ｓ）、２．４８〜２．２１（３Ｈ、ｍ）。
【０７６８】
調製２０９：２−フルオロメチル−ピペラジン，二酢酸塩
１，４−ジベンジル−２−フルオロメチル−ピペラジン（０．４７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）、酢酸（０．４ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（０．２ｇ）の混合物を、２０°Ｃ、４ｂａｒで７２時間水素化した。固形物をろ過で除き、ろ液を真空中で蒸発させて、無色の固形物を得た。エーテルを用いて粉砕し（２回）、無色の固形物として標題化合物（０．３３２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３８〜５．７４（４Ｈ、ｍ）、４．４０〜４．２７（１Ｈ、ｍ）、４．２７〜４．１４（１Ｈ、ｍ）、２．９４〜２．６９（４Ｈ、ｍ）、２．６９〜２．５８（１Ｈ、ｍ）、２．５８〜２．５２（１Ｈ、ｍ）、２．３２（１Ｈ、ｄｄ）、１．８７（６Ｈ、ｓ）。
【０７６９】
調製２１０：（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−（６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製２０３の手順に類似の手順を用い、６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールおよび（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５。
【０７７０】
調製２１１：（１’−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−６’−クロロ）−１，１’，２’，３−テトラヒ菣궃苣钃菣뮼苣뎃菣뎃裢銼볯鎼胢銈苣뎃菣벃菣붼戼㹲 隼裢꾂菣궃裢銼裢ꪂ苣붂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯螽胣馼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯颼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ뫦늶볯銼볯趽볯覼臣膀뫤궇賥辽裢궂苣ꪃ菣뎃볯閼볯馼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣낒ꋥꦸ뫥ꞁ諥袁臣芀迥鲿뛦銂鋧莢룦ꚺ臣醼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀냦袼볯閼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿뛦銂볯ꎼ볯袼볯颽볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩蒁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼该超뫦ꊛ胣邼胣醼볯邼볯膀볯钽볯ꆼ뷯込菣袃菣벃菣覼胣견뫤꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뺋藩뚺鯩膀볯鲀볯邼볯薼胣꒼볯궼볯骃菣궃菣ꮃ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣ꆄ觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ꣦財賥袐觧袼볯钼볯趽뷯膀볯邼볯覼苣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯钼볯궼裢钽볯閽볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖뾪ꏨ銼볯銼볯袼볯馀裢꾂菣궃볯銈볯貼볯馀볯銼胢貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣钃菣뮼苣뎃菣뎃裢銼볯鎼胢銈苣뎃菣벃菣붼戼㹲 袼볯馀裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢隼胢銈苣궃菣覼裢醼볯醼胢貼볯馀볯鎼裢蚃菣ꦃ菣覃菣릂菣궃볯ꒂ菣螃菣銈볯貼볯馀裢ꒂ菣覃菣ꮃ볯袼볯躼볯钼볯螽胣醼볯閼뷯趽뷯貽볯銂볯邼볯뒼볯ꆼ臣꒼볯궼뫦늶볯鞼볯鎼뷯겼볯ꮁ鋧莢룦ꚺ臣뚺꟨鞁胣趏뿥늶苣낒ꋥꦸ뫥ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧ궸臣꒙臣膀껦ꎸ苣袃菣ꢂ菣ꮁ뫦ꎧ臣膀鋨몙臣鮁臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뺋藩뚺鯩膀볯鲀볯邼볯膀볯钽볯ꆼ뷯込菣袃菣벃菣覼臣袂臣ꚁ胣ꆄ觨꺁鯥ꊽ觧銂뻥龁胣궼볯骼볯궼볯ꢼ볯鶼볯鞼볯芀臣꺁觧ꪳ볯邼볯銼볯隼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂볯躼볯궼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯뎼볯薽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뒼볯ꚼ뫦늶臣뚺꟨鞁臣뚺뛦袼볯躼볯趽볯覼苣鎼駦鎖胣鞼볯슕ꎼ臣ꂊ蛧鞁胣낒ꋥꦸ뫥뺁臣랆跥鞁臣芀볯薽볯ꢼ볯钼뷯겼볯銂諥袁胣趏뿥늶苣ꂊ蛧鞁臣醼駦鎖苩膵臣鮁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뺋藩뚺鯩膀볯鲀볯邼볯膀볯钽볯ꆼ뷯込菣袃菣벃菣覼臣袂臣ꚁ胣ꆄ觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ꣦財賥袐觧袼볯躼볯鞼뷯膀볯邼볯覼苣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯銼볯隼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾꫨ붣볯醼볯骼볯貼볯馀볯銼胢貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣钃菣뮼苣뎃菣뎃裢銼볯鎼胢銈苣뎃菣벃菣붼裢隼胢銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†볯隼胢銈苣궃菣覼裢醼볯醼胢貼볯馀볯鎼裢蚃菣ꦃ菣覃菣릂菣궃볯ꒂ菣螃菣銈볯貼볯馀裢ꒂ菣覃菣ꮃ볯鎼볯颼뷯螽胣醼볯馼볯趽뷯辽뷯覼胣몼뷯袼볯꺼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯蒽뷯膽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯閼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣뎼뷯袽뷯鎽볯邼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂郥辂臣ꚁ胣꺼볯낼볯馼볯隼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣뢇뿦늶苣閼裥놄냦袼볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼臣龁胣趏뿥늶苣膀菣ꒂ苣궃돦銂藧蒰臣ꪁ臣覂볯颼볯슐ꎼ臣銼駦鎖諥놆臣膀鋧莢룦ꚺ臣ꞁ蛥뒍臣龁胣붿諥꺁ꧨ겖臣鞁臣몼뷯袼볯꺼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯蒽뷯膽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯閼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣뎼뷯袽뷯鎽볯醼볯隼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿뛦銂볯颼볯슕ꎼ臣醼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥늶苣뒰臣貸蟩鞁胣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣込菣袃菣벃菣袼볯骼볯覼볯鎼뷯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂郥辂臣ꚁ냦誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뺋藩뚺鯩膀볯鲀볯邼볯薼胣ꖼ뷯꾼볯莽볯骃菣궃菣ꮃ볯ꮁ苣ꎁ臣膀臣馁臣蒻觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ꣦財賥袐觧袼볯躼볯隼뷯膀볯颼볯覼苣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯銼볯鞼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾꫨ붣볯醼볯骼볯馀裢鮽볯銈볯袼볯늼볯閼볯覼裢钼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢뮼볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣讃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽裢醼볯醼胢貼볯馀볯鎼裢蚃菣ꦃ菣覃菣릂菣궃볯ꒂ菣螃菣銈볯貼볯馀裢ꒂ菣覃菣ꮃ볯銈볯馀裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 뾪ꏨ銼볯鎼臣風볨閁苣ꚁ臣讂雦閳臣貐꟦꺁雦閳臣鞁臣貁臣膀꣦財賥袐觧銂ꫨ붣臣龁볯趏뿥랷郥ꦉ苣銼駦鎖胣閼볯슐ꎼ臣ꂊ蛧鞁臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯隼볯邼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾꫨ붣볯醼볯骼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢閃苣躃苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ戼㹲 隼裢隃菣ꊃ裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢钃菣궃볯鎼볯銼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯膀볯銈苣궃菣閃苣躃菣ꮃ볯邼볯邼볯醼뷯겼胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣ꎼ뷯ꦼ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣钃苣ꪃ菣뢅볯銼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꪃ菣뢅苣ꪃ苣ꂃ볯醼볯閼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯뎼볯뚺뛦袼볯趽볯覼苣颼볯슕ꎼ臣肸駦ꪔ详鞁臣芀럦袐觧銂铦랆臣膀볯钽볯ꆼ뷯誁苣뎁냦ꮁ裥超臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣龜ꧧ궸臣뢒駧閁臣龁胣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯骃菣궃菣ꮃ룤銼胣醼볯薼藩뢅苣膃菣꺁该超뫦ꊛ볯ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧袼볯钼볯趽뷯覼苣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鎼볯閼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾꫨ붣볯醼볯骼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢閃苣躃苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯鎼볯銼裢莽볯钃菣뢂菣ꦡ藩ꦡ戼㹲 隼裢袼볯銈苣궃菣銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢钃菣궃볯鎼볯銼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯钼볯趽뷯覼苣ꢼ볯貽볯붣鋥ꊅ藩ꢂ菣ꮃ뫦늶볯ꞁ蟥蚐臣膀볯芙雩ꪔ详鞁臣芀럦袐觧銂胣龜ꧧ궸臣뢒駧뺹鯥閁臣膀臣覂臣讂닧붣臣鞁臣뒛軦ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ铧蒁苣貂苣ꆄ觨꺁鯥ꊽ觧銂뻥龁胣궼볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鶼볯鞼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖뾪ꏨ銼볯鞼볯袼볯늼볯閼볯覼裢钼裢馃菣뢂菣銈볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ㌴㜱琮晩㸢〲㐱ㄵ㌴㜱琮晩ꃂ〰〰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣ꦃ苣뎃裢醼볯钼裢뢂苣ꮃ菣뎃藩醼裢馃菣뢂菣ꢂ苣蚃菣钼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯颼뷯膀볯閼볯醼뷯趽뷯貽볯膀菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯鞼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣誃菣ꪃ苣ꂃ菣ꪃ苣뮂菣궂苣鲃菣銃菣ꪃ菣袼볯躼볯钼뷯膀볯颼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯貼볯銈苣꾂菣궃苣뾂菣袼볯邼뷯겼볯꺁럦袐觧銂볯邼냂볯ꞁ볯颼駦鎖铦貋臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯醼볯邼뷯겼볯誁苣뎁볯ꎼ볯袼볯颽볯邼뷯겼볯ꮁ裥超臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣袐苣鮁臣뺹蟧閁臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣膀닦銂뻥龁胣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣骃菣궃菣ꮃ룤邼胣鎼볯薼볯钽볯ꆼ뷯覼臣袂臣ꚁ胣ꆄ觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ꣦財賥袐觧袼볯躼볯颼볯螽胣鞼볯薼볯銂뻥龁胣궼볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鶼볯銼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖뾪ꏨ銼볯颼볯袼볯늼볯閼볯覼裢钼裢馃菣뢂菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣㲫牢ਾ†냦銈菣뾂菣벃菣뒵룤ꞁꓥꢃ臣覂蛥뒍臣貂苣ꪔ详궸臣袼볯늼볯閼볯覼裢钼裢馃菣뢂菣銈볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯邼볯馼볯螽胣鎼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꎼ볯뚺뛦袼볯邼뷯겼볯ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯醼뷯膀볯躼볯閼뷯겼胣馼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣骶臣ꚁꇥ隌菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯邼볯鎼볯螽胣邼볯銼볯趽볯膀볯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