(57)【要約】本発明は、一般式（I）で示される新規なヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物およびその誘導体、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される塩に関する。また、本発明は、前述化合物の製造方法に関し、また前述化合物は、神経系疾患、特にドーパミン受容体やセロトニン受容体に関連する疾患に優れた予防・治療作用を有する。生物学的活性実験によって、前述化合物は、ドーパミン受容体とセロトニン受容体に関連する神経系疾患、特に、パーキンソン病、統合失調症、薬物依存症、片頭痛などの疾患を治療する効果が強い新規な化学実体への開発が有望であることが示された。
2014515379.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）で示されるヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物：
【化１】
2014515379.tif 000022
（ただし、R2は、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ハロゲン、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC3-C6シクロアルキル基、置換または無置換のC1-C6アルカノイル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、置換または無置換のベンジル基、アミノ酸またはN-保護のアミノ酸、-(CO)R9であり、R2が置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、あるいは置換または無置換のC3-C6シクロアルキル基である場合、前述置換する置換基がハロゲンまたはCOOR10でもよく、R2が置換または無置換のC1-C6アルカノイル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、置換または無置換のベンジル基である場合、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲン、C1-C6アルコキシ基から選ばれ、ただし、R9が置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、あるいはチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピリジル基から選ばれるヘテロアリール基であり、R9が置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基である場合、前述置換する置換基がカルボキシ基、置換または無置換のC6-C20アリール基、あるいはチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピリジル基から選ばれるヘテロアリール基であり、R9が置換または無置換のC6-C20アリール基である場合、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンあるいはC1-C6アルコキシ基であり、R10は、H、C6-C20アルキル基、置換または無置換のC1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、あるいはC2-C6アルキニル基であり、R2がアミノ酸またはN-保護のアミノ酸である場合、前述アミノ酸がD型、L型またはラセミ体でもよく；
R3、R4は、それぞれ独立にH、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、ハロゲン、COOR11、CONR12R13で、ここで、R11は、H、置換または無置換のC1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、置換または無置換のベンジル基であり、R11が置換または無置換のC6-C20アリール基、置換または無置換のベンジル基である場合、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンあるいはC1-C6アルコキシ基であり、R11が置換または無置換のC1-C6アルキル基である場合、前述置換する置換基がハロゲンで、R12、R13は、それぞれ独立にH、置換または無置換のC1-C6アルキル基から選ばれ、あるいはこれらが窒素原子と一緒にアゼチジル基、ピロリジル基、ピペラジル基、モルホリル基を形成し、R12またはR13が置換または無置換のC1-C6アルキル基である場合、前述置換する置換基がハロゲンであり；
R1、R5、R6、R7、R8は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ハロゲン、C3-C6シクロアルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC2-C6アルケニルオキシ基、ハロゲンで置換または無置換のC3-C6アルキニルオキシ基、置換または無置換のベンジルオキシ基、置換または無置換のC6-C20アリール基、R14COO-、R15R16N-で、R1、R5、R6、R7またはR8が置換または無置換のベンジルオキシ基、置換または無置換のC6-C20アリール基である場合、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンまたはC1-C6アルコキシ基で、ここで、R14は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基で、R15、R16は、それぞれ独立にH、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基から選ばれ、あるいはこれらが窒素原子と一緒にアゼチジル基、ピロリジル基、ピペラジル基、モルホリル基を形成し、R15またはR16が置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基である場合、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンまたはC1-C6アルコキシ基であり；
R1とR2は、一緒に置換または無置換の5-7員複素環を形成してもよく、前述置換する置換基がハロゲンあるいはハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、またはC2-C6アルキニル基で、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-3個のヘテロ原子を含み；
R5、R6、R7、R8のうち、任意の二つの隣接の置換基が一緒に置換または無置換の5-7員複素環を形成してもよく、前述置換する置換基がハロゲンあるいはハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、またはC2-C6アルキニル基で、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-3個のヘテロ原子を含み；
そして、一般式（I）の化合物におけるキラル炭素原子の立体配置は、R型またはS型である）。
【請求項２】
R1は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、あるいはハロゲンで置換または無置換のベンジルオキシ基で、R2は、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで、R3は、Hあるいはハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基で、R4は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基で、R5は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、あるいはハロゲンで、R6は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基で、R7は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基で、R8は、H、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、あるいはハロゲンで；
あるいは、R1とR2は、一緒にC1-C6アルキル基で置換または無置換の5-7員複素環を形成してもよく、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-2個のヘテロ原子を含み；
R6とR7は、一緒にフッ素、塩素または臭素で置換または無置換の5-7員複素環を形成し、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-2個のヘテロ原子を含む、
請求項1に記載のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物。
【請求項３】
R1は、H、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、あるいはベンジルオキシ基で、R2は、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲンで、R3は、HあるいはC1-C6アルキル基で、R4は、H、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基で、R5は、H、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、あるいはハロゲンで、R6は、H、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基で、R7は、H、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、あるいはヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基で、R8は、H、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル基、あるいはハロゲンで、前述ハロゲンは、F、BrまたはClで、
R1とR2は、一緒にC1-C6アルキル基で置換または無置換の5員または6員複素環を形成してもよく、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-2個のヘテロ原子を含み、
R6とR7は、一緒にフッ素、塩素または臭素で置換または無置換の5員または6員複素環を形成し、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-2個のヘテロ原子を含む、
請求項2に記載のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物。
【請求項４】
以下の具体的な化合物であることを特徴とする請求項3に記載のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物。
【化２】
2014515379.tif 000023
【化３】
2014515379.tif 000024
【化４】
2014515379.tif 000025
【化５】
2014515379.tif 000026
【化６】
2014515379.tif 000027
【化７】
2014515379.tif 000028
【請求項５】
ドーパミン受容体とセロトニン受容体に関連する神経系疾患を治療する医薬品の製造のための請求項1に記載のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物の使用。
【請求項６】
前述神経系疾患がパーキンソン病、統合失調症、薬物依存症または片頭痛である請求項5に記載の使用。
【請求項７】
請求項1に記載のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物の製造方法であって、
R1-R4およびR8の定義は前述と同様で、R5とR6がそれぞれハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、置換または無置換のベンジルオキシ基で、R7が水素である場合、あるいはR5がハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、置換または無置換のベンジルオキシ基で、R6がヒドロキシ基で、R7が水素である場合、反応経路IIに従って前述化合物を製造するが、他の化合物は反応経路Iに従って製造し、ここで、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンまたはC1-C6アルコキシ基である、前記製造方法：
【化８】
2014515379.tif 000029
試薬および反応条件：a)酢酸、ニトロメタン、酢酸アンモニウム、80℃; b)水素化アルミニウムリチウム、無水テトラヒドロフラン、還流; c)ギ酸アンモニウム、無水メタノール、パラジウム炭素、水素、室温; d)1-エチル-3-（3-ジメチルプロピルアミン）カルボジイミド、無水塩化メチレン、トリエチルアミン、室温; e)窒素保護、塩化ホスホリル、アセトニトリル、還流; f)触媒（Noyori）、N,N-ジメチルホルムアミド、トリエチルアミン/ギ酸または水素化ホウ素ナトリウム; g)アルデヒド、酸性条件；
化合物2aの製造：10 mmolの基質を適量の氷酢酸に溶解させ、それに1.2-2.0当量の酢酸アンモニウムを入れ、室温で上述の混合液に5-10当量のニトロメタンを入れ、80℃の油浴に移して10時間反応させ、室温にして冷却させ、固体を大量に析出させ、ろ過して2aを得る；
化合物3aの製造：20 mmolの水素化アルミニウムリチウムを適量の無水テトラヒドロフランに懸濁させ、氷水浴に置き、ゆっくりそれに無水テトラヒドロフランの不飽和ニトロ化合物（2a）溶液を滴下し、滴下終了後、反応液を油浴に置いて3時間還流させ、室温に冷却させ、ゆっくり規定量の水を入れ、ろ過で清澄の溶液を得て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させた後油状の化合物3aを得る；
化合物5aの製造：10 mmolの基質(4a)を適量の無水メタノールに溶解させ、それに1.5-3.0当量のギ酸アンモニウムを入れ、攪拌しながら10％パラジウム炭素を入れると同時に、水素ガスを導入し、室温で一晩反応させ、ろ過でパラジウム炭素を除去し、溶液を乾燥まで蒸発させて油状物5aを得る；
化合物6aの製造：室温で、基質3aまたは5aをR5、R6、R7、R8が置換したフェニル酢酸と1-エチル-3-（3-ジメチルプロピルアミン）カルボジイミドまたはトリエチルアミン、無水塩化メチレンの条件で縮合させ、産物をカラムクロマトグラフィーで精製し、あるいはエタノールで再結晶させ、化合物6aを得る；
化合物7aの製造：窒素で保護された環境で、基質6aを塩化ホスホリルの作用でアセトニトリルを溶媒として還流させ、化合物7aを得る；
化合物8aの製造：水素化ホウ素ナトリウムで化合物7aを還元してラセミ体の化合物8aを得る。または、触媒Noyori、N,N-ジメチルホルムアミド、トリエチルアミン/ギ酸のようなキラル還元剤で不斉還元を行って単一の立体配置の化合物8aを得る；
化合物9aの製造：中間体の化合物8aをアルデヒドと酸性条件で反応させ、化合物9aを得る；
【化９】
2014515379.tif 000030
ここで、R9’がC1-C6アルキル基で、R5’がハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のベンジル基で、R6’がハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のベンジル基で、ここで、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンまたはC1-C6アルコキシ基である；
試薬および反応条件：a)室温、酢酸、液体臭素; b)アルキル化試薬/ベンジル化試薬、溶媒、有機塩基/無機塩基; c)銅または銅イオンを含む触媒、アルキル性条件、水、反応温度90℃-150℃、pH値1-3; d)フェニルボロン酸、トルエン、パラホルムアルデヒド、水; e)溶媒、アルキル化試薬/ベンジル化試薬、有機塩基/無機塩基; f)ニトロ化試薬; g)電子供与置換基を少なくとも一つ含有するフェネチルアミン、エタノール、還流; h)溶媒、アシル化試薬、無機塩基/有機塩基; i)溶媒、縮合剤; j)水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アセトキシホウ素ナトリウム/触媒（Noyori）、N,N-ジメチルベンズアミド、トリエチルアミン、ギ酸; k)溶媒、無機塩基; l)溶媒、ハロゲン化試薬、有機塩基/無機塩基; m)還流、濃塩酸、エタノール/BCl3、塩化メチレン；
化合物10aの製造：化合物1bを液体臭素と室温の条件で反応させ、反応を1-2時間内で完成させ、産物10aを得る；
化合物11aの製造：溶媒において、化合物10aをアルキル化試薬またはベンジル化試薬と、有機塩基/無機塩基の作用で反応させて化合物11aを得、前述溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサンから、前述アルキル化試薬は、硫酸ジメチル、ヨードメタン、ジアゾメタン、トリフルオロメタンスルホン酸メチルから、前述ベンジル化試薬は、アルコキシ基、アルキル基、ニトロ基、ハロゲンで置換された塩化ベンジル、臭化ベンジルから、前述無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムから、前述有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルフェニルアミド、N,N-ジメチルピリジンから選ばれる；
化合物12aの製造：当該反応の触媒は、硫酸銅、酸化銅、銅粉、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、炭酸銅、硝酸銅、水酸化銅などの一種または二種であり、反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムまたは第四級アンモニウム塩基の塩基性条件で行われ、反応は、必要によりマイクロ波による補助の条件で完成され、反応温度は90℃-150℃の間であり、反応後反応混合物のpH値を1-3に調整し、化合物12aを得る；
化合物13aの製造：2.0-3.0当量のフェニルボロン酸、トルエンで1時間還流させ、パラホルムアルデヒド、トルエンで100℃で46時間反応させ、蒸発で溶媒を除去し、水溶液で2時間反応させ、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発で溶媒を除去し、エチルエーテルにおいて3時間攪拌し、ろ過して化合物13aを得る；
化合物14aの製造：溶媒において、化合物13aをアルキル化試薬、アシル化試薬、またはベンジル化試薬と、有機塩基/無機塩基の作用で反応させて化合物14aを得、前述溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムおよびジオキサンから、前述アルキル化試薬は、硫酸ジメチル、ヨードメタン、ジアゾメタン、トリフルオロメタンスルホン酸メチルから、前述アシル化試薬は、塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、無水トリフルオロ酢酸から、前述ベンジル化試薬は、アルコキシ基、アルキル基、ニトロ基、ハロゲンで置換された塩化ベンジル、臭化ベンジルから、前述無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムから、前述有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルフェニルアミドおよびN,N-ジメチルピリジンから選ばれる；
化合物15aの製造：化合物14aからニトロ化試薬の作用でニトロ化産物15aを得る。反応温度は、0-25℃の間で、反応時間は、10分間-12時間であり、前述ニトロ化試薬は、濃硫酸と硝酸の混合物、硝酸と硝酸ナトリウムと濃硫酸の混合物、硝酸カリウムと濃硫酸の混合物、亜硝酸ナトリウムと濃硫酸の混合物、または酢酸と濃硫酸の混合物であり；
化合物16aの製造：10 mmolの15aと等当量の電子供与置換基を少なくとも一つ含有するフェネチルアミンを適量のエタノールに入れ、一晩還流させ、エタノールを乾燥まで蒸発させ、粗製品を再結晶溶媒で再結晶させ、前述再結晶溶媒は、酢酸エチル、n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、石油エーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、クロロホルム、キシレンから選ばれる一種または二種である；
化合物17aの製造：6 mmolの化合物16aを20 mLの溶媒に溶解させて9 mmolの有機塩基/無機塩基を入れ、0℃でゆっくり9 mmolのアシル化試薬を入れ、室温に移して1時間反応を継続し、水を入れ、塩化メチレンで3回抽出し、飽和食塩水で塩化メチレン層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させ、17aを得、前述アシル化試薬は、無水酢酸、塩化アセチル、無水トリフルオロ酢酸、無水トリクロロ酢酸、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルで、前述有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアラニン、N,N-ジメチルピリジンで、前述無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである；
化合物18aの製造：5 mmolの化合物17aを溶媒に溶解させて還流まで加熱し、反応液に30 mmolの縮合剤を入れ、反応の完成をTLCでモニタリングし、大部分の溶媒を蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウムで反応液を中和し、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させ、精製せずに直接次の反応を行い、ここで、前述溶媒は無水アセトニトリル、無水トルエン、ベンゼンで、前述縮合剤は塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、五酸化二リンである；
化合物19aの製造：上述で得られたイミン化合物18aは、無水N,N-ジメチルホルムを溶媒とし、Noyori触媒を使用し、トリエチルアミンとギ酸の条件で、不斉還元を行い、キラルなアミン19aを得、反応は、室温で行われ、時間は7時間-12時間で、反応完成後飽和炭酸水素ナトリウムで反応液を中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させるか、あるいは水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アセトキシホウ素ナトリウムで非キラル還元を行う；
化合物20aの製造：3 mmolの化合物19aを溶媒に溶解させ、上述溶液に無機塩基を入れ、室温で3時間反応させ、ゆっくり適量の水を入れ、固体を析出させ、ろ過、乾燥して目的物20aを得、前述無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムまたは炭酸カリウムで、前述溶媒は、エタノール、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミドのうちの一種と水との混合物である；
化合物21aの製造：溶媒において、化合物20aをハロゲン化試薬と塩基性の条件でハロゲン化反応させた後、閉環させて産物21aを得、ここで、前述ハロゲン化試薬は、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リンで、前述溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、クロロホルムで、前述塩基性の条件は、有機塩基または無機塩基で、中では、前述有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンで、前述無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、アンモニア水である；
化合物22aの製造：化合物21aをエタノールに溶解させ、濃塩酸を入れて還流させ、またはBCl3、塩化メチレンを使って低温で還流させることで、R6’の保護基を除去して化合物22aを得る。
【請求項８】
前述反応経路IIにおいて、
化合物11aの製造において、前述溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドから、前述有機塩基は、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨードメタン、硫酸ジメチルおよび炭酸カリウムから選ばれ、
化合物12aの製造において、前述触媒は、硫酸銅、酸化銅または銅粉の一種または二種の組み合わせで、前述塩基性条件は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化セシウムで、
化合物14aの製造において、前述溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドで、前述アルキル化試薬は、ヨードメタン、硫酸ジメチルで、前述アシル化試薬は、塩化アセチル、無水酢酸で、前述無機塩基は、炭酸カリウムで、
化合物15aの製造において、前述ニトロ化試薬は、酢酸と濃硝酸の混合物で、
化合物16aの製造において、前述再結晶溶媒は、トルエン、キシレン、エタノールで、
化合物17aの製造において、前述アシル化試薬は、無水酢酸、塩化アセチルで、前述有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンで、前述溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、トルエンで、
化合物18aの製造において、前述縮合剤は塩化ホスホリルで、前述溶媒は無水アセトニトリルで、
化合物20aの製造において、前述無機塩基は水酸化ナトリウムで、前述溶媒はエタノールまたはメタノールと水との混合物で、
化合物22aの製造において、エタノール、濃塩酸でR6’の保護基を除去する、
ことを特徴とする請求項7に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学および化学治療の分野に関する。具体的に、本発明は、新規構造のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物（I）およびその誘導体、その製造方法、医薬品組成物、およびドーパミン受容体とセロトニン受容体に関連する神経系疾患、特に、パーキンソン病、統合失調症、薬物依存症、片頭痛などの神経系疾患を治療する医薬品の製造のための応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経系疾患は、現代社会の流行病の一つであるが、多くの種類の神経系疾患は臨床ではまだ有効に解決されず、特に統合失調症やパーキンソン病などの精神系疾患の治療はまだ満足できるものとは言えない。近年の研究から、統合失調症は、大脳皮質の前頭葉（mPFC）のD1受容体の機能異常が生じ、さらに腹側被蓋野（VTA）区域および側坐核（NAc）のD2受容体の活性が増加すると考えられる。科学者らは、動物と患者におけるワーキングメモリ操作実験や大脳皮質の前頭葉の機能を反映する短期実験および臨床試験を利用し、D1受容体の失活は統合失調症の陰性症状と関係し、またD2受容体の活性過剰は陽性症状の要因であることを証明した。この仮説に基づき、有効的にD1受容体を活性化する同時にD2受容体の活性を阻害する医薬品があれば、統合失調症の治療が期待できる。
【０００３】
パーキンソン病は、脳内の黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの欠失を主な特徴とする慢性変性疾患であり、従来から、レボドパはずっとパーキンソン病の治療の「基本」であるが、長期投与によって治療関連の合併症、例えばジスキネジアの高発症率、効果低下やon-off現象など、いわゆる「レボドパ長期治療症候群」が伴い、しかも疾患の進行を緩和することができない。
【０００４】
DA受容体作動薬は、そのかわりとされるパーキンソン病の多くの治療法の一つで、主にレボドパと運動障害が生じたパーキンソン病の患者に併用される。DA受容体作動薬がレボドパよりも優れる機構は、以下の通りである。パーキンソン病の後期では、黒質線条体のDA作動系のドパ脱炭酸酵素の活性が衰え、外因性レボドパを脱炭酸してDAに変換できず、この時、レボドパ製剤を大量投与しても効果が見られない。一方、DA受容体作動薬の作用は、DAの合成と関係なく、ドパ脱炭酸酵素の活性に依存せず、その分子の配座がDAと似ていて、線条体のシナプス後膜におけるDA受容体、主にD1受容体に直接作用し、一部はD2受容体を介して作用するため、DA受容体作動薬を併用すると、パーキンソン病の運動症状をさらに改善することができる。この理論に基づき、選択的D1受容体作動薬の開発ができれば、パーキンソン病の治療に優れた作用を持つ医薬品を提供することが可能になり、また各大手企業も多くの選択的D1受容体作動薬を開発したが、その多くは臨床試験室で行われ、多くの医薬品の候補の選択性が高くなく、副作用が顕著であるため、選択性が高く、副作用が小さい選択的D1受容体作動薬は、かなり優位で、パーキンソン病の治療に大きな将来性をもたらす。
【０００５】
ヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物は、共通の化学的母核を持ち、ビスイソキノリンの構造を含み、そのC2，3，9，10の位置にOCH3があり、またはOHに置換され、生薬のエンゴサク（延胡索）やステファニア属の植物から単離された一種のアルカロイドである。この種のアルカロイドは、抗炎症作用、抗菌作用、抗白血病作用および抗がん作用のような幅広い生物活性を持ち、中でも、アカデミー会員の金国章などはヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系アルカロイドの薬理作用に対して系統的な研究を行ったところ、L-テトラヒドロパルマチンは、優れた鎮痛作用を持ち、且つ鎮静、安定や催眠の作用も伴うが、D-テトラヒドロパルマチンは、顕著な鎮痛作用がないことを実証した。また、L-テトラヒドロパルマチンおよび他のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系アルカロイドが作用するターゲットはドーパミン受容体であることが実証された。金国章によって、ヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物（THPBs）であるステフォリジン（l-SPD）は、初めてのD1作動活性とD2阻害活性を持ち合わせたリード化合物であることが初めて報告された(Jin GZ. TiPS, 2002, 23-24)。臨床試験によって、陰性症状と陽性症状のいずれにも優れた治療効果があることが示され、非典型的な鎮静剤の特性を持つことが確認され、新規な抗統合失調症の医薬品として期待されている。中でも、沈敬山、楊玉社らによって、抗統合失調症作用を持つL-クロロスコウレリン及びl-SPD誘導体の合成方法およびその用途、特にL-クロロスコウレリンのメタンスルホン酸塩が優れた水溶性と安定性を持つことが開示された（WO2008/014661、CN03151464、CN1900076）。しかしながら、これらの構造の改造範囲が狭く、しかも大部分の化合物のD2受容体に対する活性が弱く、多くの化合物が5-HT活性を持たず、且つ溶解性が劣り、生物学的利用能が低い。同時に、これらの化合物は、D1受容体のD2受容体に対する場合、ある程度の選択性を示すため、ヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物の更なる改造は有意義であり、特により優れたD2活性を持つ化合物、またはより優れた選択性を持つD1受容体作動薬の開発は、パーキンソン病の治療に有利である。
【０００６】
本発明は、新規構造のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物の合成およびその用途を提供する。このような構造の化合物のうち、一部はD1のD2に対する場合優れた選択性を示し、多くの化合物は5-HT活性も有する。その他、一部の化合物は、優れたD1作動とD2阻害を兼ねる薬理活性を持ち、溶解性が良いため、神経系疾患、特にドーパミン受容体とセロトニン受容体に関連する神経系疾患を治療する医薬品の製造の分野に有用である。
【０００７】
発明の概要
本発明の一つの目的は、一般式（I）で示されるヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物を提供することである。
【０００８】
本発明のもう一つの目的は、前述一般式（I）の化合物の製造方法を提供することである。
本発明のまたもう一つの目的は、前述一般式（I）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物を含む医薬品組成物を提供することである。
本発明のさらにもう一つの目的は、ドーパミン受容体やセロトニン受容体に関連する疾患を治療する医薬品の製造のための前述一般式（I）の化合物の応用を提供することである。
【０００９】
上述の目的に基づき、本発明は一般式（I）で示されるヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物に関する。
【化１】
2014515379.tif 000003
【００１０】
（ただし、R2は、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ハロゲン、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC3-C6シクロアルキル基、置換または無置換のC1-C6アルカノイル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、置換または無置換のベンジル基、アミノ酸またはN-保護のアミノ酸、-(CO)R9である。
【００１１】
R2が置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、あるいは置換または無置換のC3-C6シクロアルキル基である場合、前述置換する置換基がハロゲンまたはCOOR10でもよい。
【００１２】
R2が置換または無置換のC1-C6アルカノイル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、置換または無置換のベンジル基である場合、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲン、C1-C6アルコキシ基から選ばれる。
【００１３】
ただし、R9は、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、あるいはチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピリジル基から選ばれるヘテロアリール基である。
【００１４】
R9が置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基である場合、前述置換する置換基がカルボキシ基、置換または無置換のC6-C20アリール基、あるいはチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピリジル基から選ばれるヘテロアリール基である。
【００１５】
R9が置換または無置換のC6-C20アリール基である場合、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンあるいはC1-C6アルコキシ基である。
R10は、H、C6-C20アルキル基、置換または無置換のC1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、あるいはC2-C6アルキニル基である。
R2がアミノ酸またはN-保護のアミノ酸である場合、前述アミノ酸がD型、L型またはラセミ体でもよい。
【００１６】
R3、R4は、それぞれ独立にH、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、ハロゲン、COOR11、CONR12R13で、ここで、R11は、H、置換または無置換のC1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、置換または無置換のベンジル基である。
R11が置換または無置換のC6-C20アリール基、置換または無置換のベンジル基である場合、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンあるいはC1-C6アルコキシ基である。
【００１７】
R11が置換または無置換のC1-C6アルキル基である場合、前述置換する置換基がハロゲンで、R12、R13は、それぞれ独立にH、置換または無置換のC1-C6アルキル基から選ばれ、あるいはこれらが窒素原子と一緒にアゼチジル基、ピロリジル基、ピペラジル基、モルホリル基を形成し、R12またはR13が置換または無置換のC1-C6アルキル基である場合、前述置換する置換基がハロゲンである。
【００１８】
R1、R5、R6、R7、R8は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ハロゲン、C3-C6シクロアルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC2-C6アルケニルオキシ基、ハロゲンで置換または無置換のC3-C6アルキニルオキシ基、置換または無置換のベンジルオキシ基、置換または無置換のC6-C20アリール基、R14COO-、R15R16N-で、R1、R5、R6、R7またはR8が置換または無置換のベンジルオキシ基、置換または無置換のC6-C20アリール基である場合、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンまたはC1-C6アルコキシ基で、ここで、R14は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基で、R15、R16は、それぞれ独立にH、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基から選ばれ、あるいはこれらが窒素原子と一緒にアゼチジル基、ピロリジル基、ピペラジル基、モルホリル基を形成し、R15またはR16が置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基である場合、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンまたはC1-C6アルコキシ基である。
【００１９】
R1とR2は、一緒に置換または無置換の5-7員複素環を形成してもよく、前述置換する置換基がハロゲンあるいはハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、またはC2-C6アルキニル基で、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-3個のヘテロ原子を含む。
【００２０】
R5、R6、R7、R8のうち、任意の二つの隣接の置換基が一緒に置換または無置換の5-7員複素環を形成してもよく、前述置換する置換基がハロゲンあるいはハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、またはC2-C6アルキニル基で、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-3個のヘテロ原子を含む。
そして、一般式（I）の化合物におけるキラル炭素原子の立体配置は、R型またはS型である。）
【００２１】
好ましくは、R1は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、あるいはハロゲンで置換または無置換のベンジルオキシ基で、R2は、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで、R3は、Hあるいはハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基で、R4は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基で、R5は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、あるいはハロゲンで、R6は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基で、R7は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基で、R8は、H、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、あるいはハロゲンである。
【００２２】
あるいは、R1とR2は、一緒にC1-C6アルキル基で置換または無置換の5-7員複素環を形成してもよく、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-2個のヘテロ原子を含む。
R6とR7は、一緒にフッ素、塩素または臭素で置換または無置換の5-7員複素環を形成し、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-2個のヘテロ原子を含む。
【００２３】
より好ましくは、R1は、H、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、あるいはベンジルオキシ基で、R2は、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲンで、R3は、HあるいはC1-C6アルキル基で、R4は、H、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基で、R5は、H、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、あるいはハロゲンで、R6は、H、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基で、R7は、H、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、あるいはヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基で、R8は、H、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル基、あるいはハロゲンで、前述ハロゲンは、F、BrまたはClである。
【００２４】
R1とR2は、一緒にC1-C6アルキル基で置換または無置換の5員または6員複素環を形成してもよく、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-2個のヘテロ原子を含む。
R6とR7は、一緒にフッ素、塩素または臭素で置換または無置換の5員または6員複素環を形成し、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-2個のヘテロ原子を含む。
【００２５】
最も好ましくは、本発明のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体は、以下の化合物から選ばれる。
【化２】
2014515379.tif 000004
【００２６】
【化３】
2014515379.tif 000005
【００２７】
【化４】
2014515379.tif 000006
【００２８】
【化５】
2014515379.tif 000007
【００２９】
【化６】
2014515379.tif 000008
【００３０】
【化７】
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【００３１】
【化８】
2014515379.tif 000010
【００３２】
前述「薬学的に許容される無機塩または有機塩」は、一般式（I）で示される化合物が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸のような無機酸と形成した塩、ギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、メタンスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、乳酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸のような有機酸と形成した塩、あるいは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムまたはアンモニア水のような塩基と形成したナトリウム、カリウム、カルシウムまたはアンモニウムの塩である。
【００３３】
また、本発明は、一般式（I）の化合物およびその中間体の製造方法を提供するが、本発明で使用される原料および試薬は、特に説明しない限り、いずれも市販品として入手できるものである。
【００３４】
ここで、R1-R4およびR8の定義は前述と同様で、R5とR6がそれぞれハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、置換または無置換のベンジルオキシ基（前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンまたはC1-C6アルコキシ基である。）で、R7が水素である場合、あるいはR5がハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、置換または無置換のベンジルオキシ基（前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンまたはC1-C6アルコキシ基である。）で、R6がヒドロキシ基で、R7が水素である場合、反応経路IIに従って一般式（I）の化合物（相当する具体的な化合物がDC037051、DC037052、DC037073、DC037074、DC037081、DC037082およびDC037083である。）を製造するが、他の一般式（I）の化合物は反応経路Iに従って製造する。
【００３５】
【化９】
2014515379.tif 000011
【００３６】
試薬および反応条件：a)酢酸、ニトロメタン、酢酸アンモニウム、80℃; b)水素化アルミニウムリチウム、無水テトラヒドロフラン、還流; c)ギ酸アンモニウム、無水メタノール、パラジウム炭素、水素ガス、室温; d)1-エチル-3-（3-ジメチルプロピルアミン）カルボジイミド、無水塩化メチレン、トリエチルアミン、室温; e)窒素保護、塩化ホスホリル、アセトニトリル、還流; f)触媒（Noyori）、N,N-ジメチルホルムアミド、トリエチルアミン/ギ酸または水素化ホウ素ナトリウム; g)アルデヒド、酸性条件。
【００３７】
反応経路Iの製造方法を、以下のように詳細に説明する。
化合物2aの製造：10 mmolの基質（1a、アルファ・エイサー社から購入）を適量の氷酢酸に溶解させ、それに1.2-2.0当量の酢酸アンモニウムを入れ、室温で上述の混合液に5-10当量のニトロメタンを入れ、80℃の油浴に移して10時間反応させ、室温にして冷却させ、固体を大量に析出させ、ろ過して2aを得る。
【００３８】
化合物3aの製造：20 mmolの水素化アルミニウムリチウムを適量の無水テトラヒドロフランに懸濁させ、氷水浴に置き、ゆっくりそれに無水テトラヒドロフランの不飽和ニトロ化合物（2a）溶液に滴下し、滴下終了後、反応液を油浴に置いて3時間還流させ、室温に冷却させ、ゆっくり規定量の水を入れ、ろ過で清澄の溶液を得て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させた後油状の化合物3aを得る。
【００３９】
化合物5aの製造：10 mmolの基質（4a、シグマ・アルドリッチ社から購入）を適量の無水メタノールに溶解させ、それに1.5-3.0当量のギ酸アンモニウムを入れ、攪拌しながら10％パラジウム炭素を入れると同時に、水素ガスを導入し、室温で一晩反応させ、ろ過でパラジウム炭素を除去し、油状物5aを得る。
【００４０】
化合物6aの製造：室温で、基質3aまたは5aをR5、R6、R7、R8が置換したフェニル酢酸と1-エチル-3-（3-ジメチルプロピルアミン）カルボジイミドまたはトリエチルアミン、無水塩化メチレンの条件で縮合させ、産物をカラムクロマトグラフィーで精製し、あるいはエタノールで再結晶させ、高収率で化合物6aを得る。
【００４１】
化合物7aの製造：窒素で保護された環境で、基質6aを塩化ホスホリルの作用でアセトニトリルを溶媒として還流させ、高収率で化合物7aを得、さらなる精製が必要なく、操作が簡単で、反応も早い。
【００４２】
化合物8aの製造：必要により、水素化ホウ素ナトリウムで化合物7aを還元してラセミ体の化合物8aを得ることができる。また、触媒（Noyori、J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917）、N,N-ジメチルホルムアミド、トリエチルアミン/ギ酸のようなキラル還元剤で不斉還元を行って単一の立体配置の化合物8aを得ることができる。
【００４３】
化合物9aの製造：中間体の化合物8aをアルデヒドと酸性条件で反応させ、満足できる収率および相応の選択性で化合物9aを得る。
【００４４】
【化１０】
2014515379.tif 000012
【００４５】
ここで、R9’がC1-C6アルキル基で、R5’がハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のベンジル基で、R6’がハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のベンジル基で、ここで、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンまたはC1-C6アルコキシ基である。
【００４６】
試薬および反応条件：a)室温、酢酸、液体臭素;b)アルキル化試薬/ベンジル化試薬、溶媒、有機塩基/無機塩基; c)銅または銅イオンを含む触媒、アルキル性条件、水、反応温度90℃-150℃、pH値1-3; d)フェニルボロン酸、トルエン、パラホルムアルデヒド、水; e)溶媒、アルキル化試薬/ベンジル化試薬、有機塩基/無機塩基; f)ニトロ化試薬; g)電子供与置換基を少なくとも一つ含有するフェネチルアミン、エタノール、還流; h)溶媒、アシル化試薬、無機塩基/有機塩基; i)溶媒、縮合剤; j)水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アセトキシホウ素ナトリウム/触媒（Noyori）、N,N-ジメチルベンズアミド、トリエチルアミン、ギ酸; k)溶媒、無機塩基; l)溶媒、ハロゲン化試薬、有機塩基/無機塩基; m) 還流、濃塩酸、エタノール/BCl3、塩化メチレン。
【００４７】
反応経路IIの製造方法は、以下のように詳細に説明する。
化合物10aの製造：化合物1b（韶遠化学から購入）を液体臭素と室温の条件で反応させ、反応を1-2時間内で完成させ、産物が酢酸において溶解性が低く、後処理が簡単で、比較的に便利に純度の高い産物10aを得ることができる。
【００４８】
化合物11aの製造：適当な溶媒において、化合物10をアルキル化試薬（例えば、硫酸ジメチル、ヨードメタン、ジアゾメタン、トリフルオロメタンスルホン酸メチルまたは他のアルキル化試薬など）またはベンジル化試薬（例えば、置換の塩化ベンジル、臭化ベンジルや他のベンジル化試薬）と、有機塩基/無機塩基の作用で反応させて化合物11aを得る。前述溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサンから、好ましくはアセトン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドから選ばれる。前述無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムから、前述有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルフェニルアミド、N,N-ジメチルピリジンから、好ましくは塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨードメタン、硫酸ジメチルおよび炭酸カリウムから選ばれる。
【００４９】
化合物12aの製造：当該反応の触媒は低価で、硫酸銅、酸化銅、銅粉、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、炭酸銅、硝酸銅、水酸化銅などの一種または二種でもよいが、硫酸銅、酸化銅または銅粉の一種または二種の組み合わせが好ましい。反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムまたは第四級アンモニウム塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化セシウムの塩基性条件で行われる。反応は、必要によりマイクロ波による補助の条件で完成され、反応温度は90℃-150℃の間である。当該方法は、非常に有効的なフェノール性ヒドロキシ基を製造する方法で、反応後反応混合物のpH値を1-3に調整し、純度の高い化合物12aを得ることができる。さらなる精製が必要である場合、酢酸エチル、n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、石油エーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、クロロホルム、キシレンの一種または二種の混合溶媒、好ましくはトルエン、キシレン、ベンゼンで再結晶してもよい。
【００５０】
化合物13aの製造：文献(Richard J. Spangler, Brian G. Beckmann, Jong Ho Kim. J. org. chem., 1977, 42, 2989-2996. Mark Cushman,Frederick W. Dekow. J. org. chem., 1979,44, 407-409.)を参照して製造し、2.0-3.0当量のフェニルボロン酸、トルエンで1時間還流させ、パラホルムアルデヒド、トルエンで100℃で46時間反応させ、蒸発で溶媒を除去し、水溶液で2時間反応させ、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発で溶媒を除去し、エチルエーテルにおいて3時間攪拌し、ろ過して化合物13aを得る。
【００５１】
化合物14aの製造：適当な溶媒において、化合物13aをアルキル化試薬（例えば、硫酸ジメチル、ヨードメタン、ジアゾメタン、トリフルオロメタンスルホン酸メチルまたは他のアルキル化試薬など）、アシル化試薬（例えば、塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、無水トリフルオロ酢酸など）、またはベンジル化試薬（例えば、置換の塩化ベンジル、臭化ベンジルや他のベンジル化試薬）と、有機塩基/無機塩基の作用で反応させて化合物14aを得る。前述溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムおよびジオキサンから、好ましくはアセトン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドから選ばれる。前述無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムから、前述有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルフェニルアミドおよびN,N-ジメチルピリジンから、好ましくは塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨードメタン、硫酸ジメチルおよび炭酸カリウム、塩化アセチル、無水酢酸から選ばれる。
【００５２】
化合物15aの製造：化合物14aから通常のニトロ化試薬の作用でニトロ化産物15aを得る。反応温度は、0-25℃の間で、反応時間は、10分間-12時間である。前述ニトロ化試薬は、濃硫酸と硝酸の混合物、硝酸と硝酸ナトリウムと濃硫酸の混合物、硝酸カリウムと濃硫酸の混合物、亜硝酸ナトリウムと濃硫酸の混合物や酢酸と濃硫酸の混合物などでもよく、酢酸と濃硫酸の混合物が好ましいが、混合の比率は特に制限されない。
化合物16aの製造：文献（Mark Cushman,Frederick W. Dekow. J. org. chem., 1979,44, 407-409.）を参照して製造する。10 mmolの15aと等当量のアミンを適量のエタノールに入れ、一晩還流させ、乾燥まで蒸発させ、粗製品を適当な溶媒で再結晶させる。再結晶の溶媒は、酢酸エチル、n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、石油エーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、クロロホルム、キシレンから選ばれる一種または二種で、好ましくはトルエン、キシレン、エタノールから選ばれる。
【００５３】
化合物17aの製造：6 mmolの化合物16aを20 mLの適当な溶媒に溶解させて9 mmolの有機塩基/無機塩基を入れ、0℃でゆっくり9 mmolのアシル化試薬を入れ、室温に移して1時間反応を継続し、適量な水を入れ、塩化メチレンで3回抽出し、飽和食塩水で塩化メチレン層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させ、17aを得るが、精製せずに直接次の反応を行う。前述アシル化試薬は、例えば、無水酢酸、塩化アセチル、無水トリフルオロ酢酸、無水トリクロロ酢酸、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルなどで、前述有機塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアラニン、N,N-ジメチルピリジンなどで、前述無機塩基は、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどである。なかでも、前述アシル化試薬は、無水酢酸、塩化アセチルが好ましく、前述有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましく、前述溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、トルエンなどが好ましい。
【００５４】
化合物18aの製造：5 mmolの化合物17aを適量の適当な溶媒に溶解させて還流まで加熱し、反応液に30 mmolの縮合剤を入れ、反応の完成をTLCでモニタリングする。大部分の溶媒を蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウムで反応液を中和し、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させ、精製せずに直接次の反応を行う。ここで、適当な溶媒は無水アセトニトリル、無水トルエン、ベンゼンなどで、前述縮合剤は塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、五酸化二リンなどで、なかでも、前述縮合剤は塩化ホスホリルが好ましく、前述溶媒は無水アセトニトリルが好ましい。
【００５５】
化合物19aの製造：上述で得られたイミン化合物18aは、無水N,N-ジメチルホルムを溶媒とし、Noyori触媒を使用し、トリエチルアミンとギ酸の条件で、不斉還元を行い、キラルなアミン19aを得る。反応は、室温で行われ、時間は7時間-12時間で、反応完成後飽和炭酸水素ナトリウムで反応液を中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させるが、また、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アセトキシホウ素ナトリウムで非キラル還元を行ってもよい。
【００５６】
化合物20aの製造：3 mmolの化合物19aを適当な溶媒に溶解させ、上述溶液に適量の無機塩基を入れ、室温で3時間反応させ、ゆっくり適量の水を入れ、固体を析出させ、ろ過、乾燥して目的物20aを得るが、前述無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムまたは炭酸カリウムなど、前述溶媒は、エタノール、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミドのうちの一種と水との混合物、好ましくはエタノールまたはメタノールと水との混合物でもよい。
【００５７】
化合物21aの製造：適当な溶媒において、化合物20aをハロゲン化試薬と塩基性の条件でハロゲン化反応させた後、閉環させて産物21aを得ることができるが、ここで、前述ハロゲン化試薬は、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リンなどで、前述溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、クロロホルムなどで、前述塩基は、有機塩基または無機塩基で、中でも、前述有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましく、前述無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、アンモニア水などが好ましい。
【００５８】
化合物22aの製造：化合物21aをエタノールに溶解させて濃塩酸を入れて還流させ、またはBCl3、塩化メチレンを使って低温で還流させることで、R6’の保護基を除去して化合物22aを得る。中でも、エタノール、濃塩酸でR6’の保護基を除去するのが好ましい。
【００５９】
また、本発明者は、実験を通じて一般式（I）の化合物が優れたD1受容体の選択性および5-HT受容体の活性を持ち、本発明の化合物がドーパミン受容体および5-HT受容体関連の実験モデルのツール試薬の製造またはドーパミン受容体および5-HT受容体関連疾患を治療・予防する医薬品の製造に有用であることを見出した。
【００６０】
また、本発明は、治療的有効量の一般式（I）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、またはその薬学的に許容される塩と、一種または複数種の薬学的に許容される担体とを含む医薬品組成物を提供する。当該薬用組成物は、さらに、付臭剤、芳香剤などの通常の添加剤を含んでもよい。
【００６１】
本発明によって提供される医薬品組成物は、重量比が1-99％の一般式（I）の化合物を活性成分として含むことが好ましく、一般式（I）の化合物が活性成分として医薬品組成物の合計重量の65％-99％を占め、残部が薬学的に許容される担体および/または通常の添加剤であることが好適である。
【００６２】
本発明によって提供される化合物および医薬品組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉剤、シロップ、溶液状、懸濁液やエアゾール剤などの色々な様態とすることができ、且つ適当な固体または液体の担体または希釈液や適当な注射または点滴用の消毒器具に存在することもできる。
【００６３】
本発明の医薬品組成物の各種の剤形は、薬学分野の通常の製造方法に従って製造することができる。その製剤の配合の単位投与量に0.05-200mgの一般式（I）の化合物が、好ましくは、製剤の配合の単位投与量に0.1mg-100mgの一般式（I）の化合物が含まれる。
【００６４】
本発明の化合物および医薬品組成物は、ヒトおよび動物を含む哺乳動物に対して臨床使用ができ、口、鼻、皮膚、肺または胃腸管などの経路で投与することができる。最も好ましい投与経路は、経口投与である。最も好ましい一日あたりの投与量は、0.01mg-200mg/kg体重で、一度で投与するか、または0.01mg-100mg/kg体重で、数回に分けて投与する。いずれの投与方法を使用しても、個人の最適な投与量は、具体的な治療案で決められる。通常の場合、少ない投与量から、最適な投与量が見つかるまで少しずつ投与量を増やす。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】図1は、一部のテスト化合物のD2受容体に対するの機能実験の曲線図である。
【図２ａ】図2aは、ラットの胃灌流および静脈注射によるDC037063の投与後の血漿中濃度-時間の曲線である。
【図２ｂ】図2bは、ラットの胃灌流および静脈注射によるDC037063の投与後の血漿中濃度-時間の曲線である。
【図２ｃ】図2cは、ラットの胃灌流および静脈注射によるDC037063の投与後の血漿中濃度-時間の曲線である。
【００６６】
具体的な実施形態
以下の実施例では、例を挙げて本発明をさらに説明する。これらの実施例は本発明を説明するためのものだけで、何らかに本発明を制限することがない。実施例における全てのパラメーターおよび他の説明は、別途に説明しない限り、いずれも質量に基づいたものである。
【００６７】
実施例1：S-(-)-2-ヒドロキシ-3,9,12-トリメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037030）（反応経路Iによる製造）
1.1 3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-ω-ニトロスチレンの製造（化合物2）
文献（org. Lett., 2008, 8(8), 1525-1528）を参照して製造した。バニリン（アルファ・エイサー社から購入）から、まず、そのヒドロキシ基をベンジル基で保護した後、保護されたバニリンをニトロメタンと酢酸アンモニウムおよび酢酸の条件で還流させて目的の産物を得た。2ステップの収率：75％；融点：117-118 ℃. 1H NMR (CDCl3):  1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.95 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 7.42-7.32 (m, 5 H), 7.10 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H) ; ESI-MS m/z 251 [M+H] +。
【００６８】
1.2  3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニルエチルアミンの製造（化合物3）
窒素保護の状態で、水素化アルミニウムリチウム（6.0 g）を無水テトラヒドロフラン（50 mL）に懸濁させ、化合物2（22.5 g）を30 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、且つゆっくり上述懸濁液に滴下し、滴下終了後、反応液を油浴に移して3時間還流させた。反応完成後、室温に冷却し、過剰の水素化アルミニウムリチウムと等当量の水を入れて中止させ、吸引濾過で沈殿を除去し、ろ液を乾燥まで蒸発させた。収率：85%。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.20 (br, 2 H), 7.46-7.33 (m, 5 H), 6.99 (d, J = 8.4, 1 H), 6.92 (d, J = 1.5, 1 H), 6.75 (dd, J = 8.4, J = 1.5, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 3.79 (s, 3H), 3.01 (t, 2 H), 2.85 (m, 2 H)；ESI-MS m/z 258 [M+H] +。
【００６９】
1.3 N-(3'-メトキシ-4'-ベンジルオキシフェニルエチル)-2,5-ジメトキシフェニルアセトアミドの製造（化合物6）
2,5-ジメトキシフェニル酢酸（392 mg、シグマ・アルドリッチ社から購入）を無水塩化メチレン（10 mL）に溶解させ、それにそれぞれ化合物3（514 mg）、EDCI（573 mg）およびトリエチルアミン（433 μL）を入れ、窒素保護の状態で、一晩反応させた。反応完成後、1Nの希塩酸で反応液を洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で有機相を１回、最後に飽和食塩水を1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーを行い、産物6を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 7.46-7.26 (m, 5H), 6.80-6.51 (m, 5H), 6.49 (d, J = 2.1, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.47-3.36(m, 2H), 3.64-3.59(m, 2H)；ESI-MS m/z 436 [M+H] +.
【００７０】
1.4  1-（2’,5’-ジメトキシ）ベンジル-6-メトキシ-7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロイソキノリンの製造（化合物7）
窒素保護の環境で、化合物6（435 mg）を15 mLの無水アセトニトリルに溶解させ、上述溶液にPOCl3（546 μL）を入れ、反応混合液を30min還流させ、冷却し、反応液を濃縮させ、得られた油状液体を塩化メチレンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、3回抽出し、食塩水で有機相を1回洗浄し、乾燥まで蒸発させた。1H NMR (CDCl3): δ 7.48-7.32 (m, 5H), 7.00 (s, 1H), 6.80-6.68(m, 4H)，6.6 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.70-3.60 (m, 5H), 2.65-2.60(m, 2H); ESI-MS m/z 418 [M+H] +。
【００７１】
1.5  1-（2’,5’-ジメトキシ）ベンジル-6-メトキシ-7-ベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの製造（化合物8）
新しく製造した化合物7（418 mg）をDMF（5 mL）に溶解させ、それぞれ1％の（R,R）-Noyori触媒、トリエチルアミンおよびギ酸の混合溶液を入れ、室温で一晩攪拌した。反応完成後、飽和炭酸水素ナトリウムで反応液を中和し、且つ酢酸エチルで3回抽出し、有機相を食塩水で1回洗浄し、乾燥し、濃縮した。精製せずに直接次ぎの反応を行った。ESI-MS m/z 420 [M+H] +。
【００７２】
1.6  S-(-)-2-ベンジルオキシ-3,9,12-トリメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（化合物9）
化合物8（419 mg）をホルムアルデヒド水溶液、ギ酸と混合し、攪拌し、90℃で2時間反応させた。反応完成後、大部分の液体を蒸発で除去し、飽和炭酸水素ナトリウムで残りの液を中和し、さらに酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で1回洗浄し、乾燥した。乾燥まで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製した。1H NMR (CDCl3): δ 7.44-7.34 (m, 5H), 6.73 (s 1H), 6.70 (s, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.78(s, 3H)，3.77(s, 3H)，3.76(s, 3H)，3.52-3.30(m, 3H)，3.21-3.12(m, 2H)，2.66-2.50(m, 3H)；ESI-MS m/z 432 [M+H] +。
【００７３】
S-(-)-2-ヒドロキシ-3,9,12-トリメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037030）の製造
化合物8（300 mg）を5 mLのエタノールに溶解させ、攪拌しながら濃塩酸7 mLを入れ、90度で反応を1.5時間行った後、反応が完成し、室温に冷却し、大部分の塩酸を蒸発で除去し、アンモニア水で残りの液を中和し、水相に産物がなくなるまで塩化メチレンで水相を数回抽出し、飽和食塩水で塩化メチレン層を洗浄し、乾燥し、乾燥まで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製した。1H NMR (CDCl3)：δ 6.90(s, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78(s, 3H)，3.77(s, 3H)，3.49-3.34 (m, 3H), 3.19-3.07(m, 2H)，2.67-2.49(m, 3H); ESI-MS m/z 342 [M+H] +。
【００７４】
実施例2：(±)-2,3,10,11-テトラメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037001）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.73 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.75-3.59 (m, 2H), 3.28-3.12 (m, 3H)，2.89-2.63(m, 3H); ESI-MS m/z 356 [M+H] +。
【００７５】
実施例3：実施例2：(±)-2,3,9,10,11-ペンタメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037002）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.70 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81（s, 3H）, 3.55-3.42 (m, 2H), 3.25-3.12 (m, 3H)，2.85-2.78(m, 1H), 2.66-2.61(m, 2H); ESI-MS m/z 386 [M+H] +。
【００７６】
実施例4：(±)-2,3,9,12-テトラメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037003）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.80 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.52-3.37 (m, 3H), 3.21-3.19 (m, 2H)，2.69-2.62(m, 3H); ESI-MS m/z 356 [M+H] +。
【００７７】
実施例5：(8S,14S)-2,3,10,11-テトラメトキシ-8-メチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037004）
1-(3,4-ジメトキシ)ベンジル-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-ジヒドロイソキノリン686 mgとアセトアルデヒド（10 mL）およびギ酸（15 mL）とを90℃で2時間反応させた以外、実施例1に記載されたとおりの製造方法によって化合物DC037004を製造した。1H NMR (CDCl3)：δ 6.73 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.28-3.14 (m, 2H)，2.89-2.68(m, 2H); ESI-MS m/z 370 [M+H] +。
【００７８】
実施例6：(8R,14S)-2,3,10,11-テトラメトキシ-8-メチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037005）
製造方法は実施例5に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.73 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.28-3.14 (m, 2H)，2.89-2.68(m, 2H); ESI-MS m/z 370 [M+H] +。
【００７９】
実施例7：S-(-)-2,3,9,10,11-ペンタメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037006）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.70 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81（s, 3H）, 3.55-3.42 (m, 2H), 3.25-3.12 (m, 3H)，2.85-2.78(m, 1H), 2.66-2.61(m, 2H); ESI-MS m/z 386 [M+H] +。
【００８０】
実施例8：(±)-3,9,10,11-テトラメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037007）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 7.16 (d, J = 8.4, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.32-3.13 (m, 3H)，2.85-2.63(m, 3H); ESI-MS m/z 356 [M+H] +。
【００８１】
実施例9：S-(-)-2,3,9,12-テトラメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037008）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 7.09 (d, J = 8.4, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.4, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.52-3.37 (m, 3H), 3.21-3.19 (m, 2H)，2.69-2.62(m, 3H); ESI-MS m/z 356 [M+H] +。
【００８２】
実施例10：(±)-3,10,11-トリメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037009）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 7.16 (d, J = 8.4, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.32-3.13 (m, 3H)，2.85-2.63(m, 3H); ESI-MS m/z 326 [M+H] +。
【００８３】
実施例11：S-(-)-3,10,11-トリメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037010）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 7.18 (d, J = 9.0, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.30-3.12 (m, 3H)，2.86-2.62(m, 3H); ESI-MS m/z 326 [M+H] +。
【００８４】
実施例12：S-(-)-2,3-ジメトキシ-10,11-メチレンジオキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037011）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.72 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.90(s, 2H)，3.94 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.25-3.11 (m, 3H)，2.70-2.60 (m, 3H); ESI-MS m/z 340 [M+H] +。
【００８５】
実施例13：S-(-)-2,3,10,11-ジメチレンジオキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037012）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.72 (s, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.91(s, 2H)，5.90(s, 2H)，3.92-3.87 (m, 1H), 3.65-3.51 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 3H)，2.83-2.59 (m, 3H); ESI-MS m/z 324 [M+H] +。
【００８６】
実施例14：S-(-)-2,3-メチレンジオキシ-9,12-ジメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037013）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.81 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 5.91(s, 2H)，4.17 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.51-3.32 (m, 3H), 3.20-3.13 (m, 2H)，2.68-2.50 (m, 3H); ESI-MS m/z 340 [M+H] +。
【００８７】
実施例15：(±)-2,3-ジメトキシ-10,11-メチレンジオキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037014）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.73 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.91(s, 2H)，3.92-3.89 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.20-3.09 (m, 3H)，2.82-2.76 (m, 1H)，2.66-2.57(m, 2H); ESI-MS m/z 340 [M+H] +。
【００８８】
実施例16：S-(-)-2,3-メチレンジオキシ-10,11-ジメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037015）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.72 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.90(s, 2H)，3.92 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.21-3.07 (m, 3H)，2.84-2.75 (m, 1H)，2.66-2.57(m, 2H); ESI-MS m/z 340 [M+H] +。
【００８９】
実施例17：S-(-)-2,3-メチレンジオキシ-9,10,11-ジメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037016）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.72 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.90(s, 2H)，3.93-3.90 (m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.24-3.07 (m, 3H)，2.85-2.77 (m, 1H)，2.66-2.54(m, 2H); ESI-MS m/z 370 [M+H] +。
【００９０】
実施例18：S-(-)-2,3-ジメトキシ-9,11-ジメチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037017）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 7.09 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.51-3.38 (m, 3H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.69-2.54(m, 3H), 2.36(s, 3H), 2.34(s, 3H); ESI-MS m/z 308 [M+H] +。
【００９１】
実施例19：(±)-2,3-ジメトキシ-9,11-ジメチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037018）
製造方法は実施例5に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 7.09 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.51-3.38 (m, 3H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.69-2.54(m, 3H), 2.36(s, 3H), 2.34(s, 3H); ESI-MS m/z 324 [M+H] +。
【００９２】
実施例20：(8S,14S)-2,3,9,10,11-ペンタメトキシ-8-メチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037019）
製造方法は実施例5に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.73 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.28-3.14 (m, 2H)，2.89-2.68(m, 2H); ESI-MS m/z 400 [M+H] +。
【００９３】
実施例21：(8S,14S)-2,3-ジメトキシ-8-メチル-10,11-メチレンジオキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037020）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.66 (s, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.91(s, 2H)，4.37-4.24 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.15-2.79 (m, 7H), 1.45(d, J = 7.2, 3H); ESI-MS m/z 354 [M+H] +。
【００９４】
実施例22：(±)-2,3-メチレンジオキシ-10,11-ジメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037021）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.73 (s, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.92(s, 2H)，3.96-3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.69-354(m, 2H), 3.23-3.08(m, 3H)，2.86-2.77(m, 1H)，2.67-2.56(m, 2H); ESI-MS m/z 340 [M+H] +。
【００９５】
実施例23：(±)-2,3-ジメトキシ-10,11-ジヒドロキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037022）
製造方法は実施例5に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.70 (s, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.92(s, 2H)，4.24-4.20 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.40-337(m, 1H), 3.16-3.10(m, 1H)，3.01-2.70(m, 1H)，2.67-2.56(m, 2H); ESI-MS m/z 328 [M+H] +。
【００９６】
実施例24：(±)-2,3-ジメトキシ-8-メチル-10,11-ジヒドロキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037023）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.89(s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.26-4.05 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.09-2.62(m, 6H)，1.34(d, J = 6.6, 2H); ESI-MS m/z 342 [M+H] +。
【００９７】
実施例25：(±)-2,3-ジメトキシ-10,11-ジメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037024）
製造方法は実施例5に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 7.04 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.51-3.36 (m, 3H), 3.21-3.19 (m, 2H)，2.69-2.62(m, 3H); ESI-MS m/z 328 [M+H] +。
【００９８】
実施例26：(8S,14S)-2,3-ジヒドロキシ-8-メチル-10,11-ジメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037025）
製造方法は実施例5に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.55(s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.55-4.48 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.30-3.05 (m, 4H), 2.93-2.86(m, 2H)，1.62(d, J = 6.8, 2H); ESI-MS m/z 342 [M+H] +。
【００９９】
実施例27：(8R,14R)-2,3-ジヒドロキシ-8-メチル-10,11-ジメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037026）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.55(s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.55-4.48 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.30-3.05 (m, 4H), 2.93-2.86(m, 2H)，1.62(d, J = 6.8, 2H); ESI-MS m/z 342 [M+H] +。
【０１００】
実施例28：(±)-2,3-ジヒドロキシ-9,10,11-トリメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037027）
製造方法は実施例5に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.95 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.4, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.51-3.36 (m, 3H), 3.21-3.19 (m, 2H)，2.69-2.62(m, 3H); ESI-MS m/z 328 [M+H] +。
【０１０１】
実施例29：(±)-2,3-ジヒドロキシ-8-メチル-9,10,11-トリメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037028）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.50(s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.61-4.37 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.18-2.84(m, 5H)，1.52(d, J = 6.0, 2H); ESI-MS m/z 342 [M+H] +。
【０１０２】
実施例30：S-(-)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10,12-メチレンジオキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037029）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.81(s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.54(s, 1H)，5.90(s, 2H)，3.92-3.87 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.65-3.48 (m, 2H), 3.23-3.09(m, 3H)，2.83-2.55(m, 3H); ESI-MS m/z 326 [M+H] +。
【０１０３】
実施例31：S-(-)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-9,11-ジメチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037031）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.83(s, 2H), 6.82 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.07-4.00(m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.26-3.18(m, 2H)，2.93-2.89(m, 1H)，2.70-2.63(m, 2H)，2.28(s, 3H)，2.20(s, 3H); ESI-MS m/z 310 [M+H] +。
【０１０４】
実施例32：2,3-ジメチレンジオキシ-9,12-ジメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037032）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.94(s, 1H), 6.89(s, 1H), 6.67 (d, J = 8.4, 1H), 6.65 (d, J = 8.4, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.88(s, 3H)，3.84(s, 3H), 3.54-3.47(m, 2H), 3.31-3.20(m, 3H)，2.86-2.78(m, 1H)，2.65-2.56(m, 2H);ESI-MS m/z 354 [M+H] +。
【０１０５】
実施例33：S-(-)-2,3-メチレンジオキシ-9,12-ジメチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037033）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.91 (d, J = 8.4, 1H), 6.87 (d, J = 8.4, 1H), 6.65(s, 1H), 6.63(s, 1H), 5.90(s, 2H)，4.17-4.06 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.51-3.32 (m, 3H), 3.20-3.13 (m, 2H)，2.68-2.50 (m, 3H), 2.37(s, 3H), 2.34(s 3H); ESI-MS m/z 340 [M+H] +。
【０１０６】
実施例34：S-(-)-9,12-ジメトキシ-2,3,5,8,13,13a-ヘキサヒドロ-8H-ベンゾ[3,2,a, g]フロキノリジン（DC037034）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 7.11 (s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.65(d, J = 8.1, 1H), 6.58(d, J = 8.1, 1H), 4.31(m, 2H), 4.16-4.08(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.53-3.34(m, 2H), 3.20-3.02 (m, 4H)，2.79-2.50 (m, 4H)；ESI-MS m/z 338 [M+H] +。
【０１０７】
実施例35：S-(-)-2,3-ジヒドロキシ-9,12-ジメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037035）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 7.04 (d, J = 8.4, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.4, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.51-3.36 (m, 3H), 3.21-3.19 (m, 2H)，2.69-2.62(m, 3H); ESI-MS m/z 328 [M+H] +。
【０１０８】
実施例36：S-(-)-2-ジヒドロキシ-3,12-ジメトキシ-10,11-メチレンジオキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037036）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.92(s, 1H), 6.86(s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.81(s, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.88(s, 3H)，3.86(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.54-3.48(m, 2H), 3.32-3.23(m, 3H)，2.83-2.77(m, 1H)，2.63-2.54(m, 2H); ESI-MS m/z 356 [M+H] +。
【０１０９】
実施例37：S-(-)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-（2’,2’-ジフルオロ-10,11-メチレンジオキシ）-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037037）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.91(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.87(s, 3H)，3.56-3.48(m, 2H), 3.34-3.24(m, 3H)，2.82-2.76(m, 1H)，2.64-2.55(m, 2H); ESI-MS m/z 362 [M+H] +。
【０１１０】
実施例38：S-(-)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-9-クロロ-10,11-メチレンジオキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037038）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.92(s, 1H), 6.86(s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.81(s, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.88(s, 3H)，3.86(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.54-3.48(m, 2H), 3.32-3.23(m, 3H)，2.83-2.77(m, 1H)，2.63-2.54(m, 2H); ESI-MS m/z 3602 [M+H] +。
【０１１１】
実施例39：S-(-)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-9-フルオロ-10,11-メチレンジオキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037039）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.98(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.84(s, 2H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.86(s, 3H)，3.55-3.49(m, 2H), 3.34-3.22(m, 3H)，2.84-2.77(m, 1H)，2.63-2.52(m, 2H); ESI-MS m/z 344 [M+H] +。
【０１１２】
実施例40：S-(-)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10,11-メチレンジオキシ-12-フルオロ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037040）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。ESI-MS m/z 344 [M+H] +。
【０１１３】
実施例41：S-(-)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10,11-メチレンジオキシ-12-クロロ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037041）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。ESI-MS m/z 360 [M+H] +。
【０１１４】
実施例42：S-(-)-2,3-メチレンジオキシ-10,11-メチレンジオキシ-12-フルオロ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037042）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。ESI-MS m/z 342 [M+H] +。
【０１１５】
実施例43：S-(-)-2,3-メチレンジオキシ-（2’,2’-ジフルオロ-10,11-メチレンジオキシ）-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037043）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。ESI-MS m/z 360 [M+H] +。
【０１１６】
実施例44：S-(-)-2-ヒドロキシ-3-フルオロ-9,12-ジメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037044）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。ESI-MS m/z 330 [M+H] +。
【０１１７】
実施例45：S-(-)-2-ヒドロキシ-3-クロロ-9,12-ジメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037045）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。ESI-MS m/z 346 [M+H] +。
【０１１８】
実施例46：S-(-)-2-ヒドロキシ-3-クロロ-10,11-メチレンジオキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037046）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。ESI-MS m/z 330 [M+H] +。
【０１１９】
実施例47：S-(-)-2-ヒドロキシ-3-フルオロ-10,11-メチレンジオキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037047）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。ESI-MS m/z 314 [M+H] +。
【０１２０】
実施例48：S-(-)-2,3-メチレンジオキシ-10,11-メチレンジオキシ-12-クロロ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037048）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。ESI-MS m/z 358 [M+H] +。
【０１２１】
実施例49：(6R,14S)-3,9,10,11-テトラメトキシ-6-メチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037049）
1.64 gの3-メトキシプロピオフェノンを40 mLの無水メタノールに溶解させ、それに0.924 mgの酢酸アンモニウムを入れ、パラジウム炭素による触媒で水素化して3-メトキシフェニルアミノプロパンを得た以外、実施例1に記載されたとおりの製造方法によって化合物DC037049を製造した。1H NMR (CDCl3)：δ 7.13-7.15(d, J =8.4,1H), 6.74-6.77(dd, J = 8.4, J = 2.4, 1H)，6.60-6.61(d, J =2.4,1H), 6.45(s, 1H)，4.39-4.43(d, J =15.2,1H)，3.89(s, 3H)， 3.82 (s, 3H)，3.81 (s, 3H)，3.78 (s, 3H), 3.60-3.64 (m, 1H)，3.18-3.28(m, 2H)，2.83-2.87(m, 2H)，2.65-2.69(m, 2H),1.35-1.37(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 370 [M+H] +。
【０１２２】
実施例50：(6S,14S)-3,9,10,11-テトラメトキシ-6-メチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037050）
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 7.15-7.17(d, J =8.4,1H), 6.76-6.78(dd, J = 8.4, J = 2.4, 1H),  6.62-6.63(d, J =2.4, 1H), 6.47(s, 1H), 4.41-4.45(d, J =15.2,1H), 3.91(s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.62-3.67 (m, 1H), 3.20-3.30(m, 2H)，2.85-2.89(m, 2H) ,2.67-2.71(m, 2H),1.37-1.39(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 370 [M+H] +。
【０１２３】
実施例51：(6R,14S)-2,3,9,10-テトラメトキシ-6-メチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037051）（反応経路IIによる製造）
1.74 gの2,3-ジメトキシプロピオフェノンを40 mLの無水メタノールに溶解させ、それに0.96mgの酢酸アンモニウムを入れ、パラジウム炭素による触媒で水素化して2,3-ジメトキシフェニルアミノプロパンを得た以外、後述の実施例81に記載されたとおりの製造方法によって化合物DC037051を製造した。1H NMR (CDCl3)：δ 6.86-6.89(d, J =8.4,1H), 6.77-6.80(d, J =9,1H), 6.72(s, 1H), 6.58(s,1H), 4.52-4.57(d, J =15.9,1H), 3.88(s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.59-3.64 (m, 1H), 3.24-3.33(m, 2H)，2.79-2.95(m, 2H) ,2.61-2.65(m, 2H),1.38-1.40(d, J = 6.8, 3H); ESI-MS m/z 370 [M+H] +。
【０１２４】
実施例52：(6S,14S)-2,3,9,10-テトラメトキシ-6-メチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037052）（反応経路IIによる製造）
製造方法は実施例81に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.85-6.88(d, J =9,1H), 6.77-6.80(d, J =8.4,1H), 6.71(s, 1H), 6.58(s,1H), 4.52-4.57(d, J =15.9,1H), 3.88(s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.59-3.64 (m, 1H), 3.24-3.33(m, 2H)，2.79-2.95(m, 2H) ,2.61-2.65(m, 2H),1.38-1.40(d, J = 6.8, 3H); ESI-MS m/z 370[M+H] +。
【０１２５】
実施例53：(6R,14S)-2,3,9,10,11-ペンタメトキシ-6-メチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037053）
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.71(s, 1H), 6.58(s,1H), 6.48(s, 1H), 6.58(s,1H), 4.41-4.46(d, J =15,1H), 3.89(s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.62-3.65 (m, 1H), 3.20-3.29(m, 2H)，2.79-2.90(m, 2H),2.61-2.66(m, 2H),1.37-1.39(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 400[M+H] +。
【０１２６】
実施例54：(6S,14S)-2,3,9,10,11-ペンタメトキシ-6-メチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037054）
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.71(s, 1H), 6.59(s,1H), 6.48(s, 1H), 6.58(s,1H), 4.41-4.46(d, J =15, 1H), 3.90(s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.62-3.64 (m, 1H), 3.19-3.27(m, 2H)，2.79-2.91(m, 2H),2.61-2.66(m, 2H),1.37-1.39(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 400 [M+H] +。
【０１２７】
実施例55：(6R,14S)-2,3,9,11-テトラメトキシ-6-メチル-12-ヒドロキシメチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037055）
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.91(s, 1H), 6.63(s,1H), 6.49(s, 1H), 4.58-4.70(m,2H), 4.32-4.37(d, J =15,1H), 3.87(s,3H), 3.84 (s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.50-3.54(m, 1H)，3.06-3.11(m, 1H)，2.70-2.82(m, 2H),2.59-2.65(m, 2H), 1.30-1.33(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 400 [M+H] +。
【０１２８】
実施例56：(6S,14S)-2,3,9,11-テトラメトキシ-6-メチル-12-ヒドロキシメチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037056）
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.92(s, 1H), 6.63(s,1H), 6.50(s, 1H), 4.58-4.70(m,2H), 4.31-4.36(d, J =15,1H), 3.86(s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.50-3.53(m, 1H)，3.06-3.11(m, 1H)，2.70-2.82(m, 2H),2.59-2.65(m, 2H), 1.30-1.33(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 400 [M+H] +。
【０１２９】
実施例57：(6R,14S)-3,9,11-トリメトキシ-6-メチル-12-ヒドロキシメチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037057）
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 7.20-7.23(d, J =8.7,1H), 6.75-6.79(dd, J = 8.7, J = 2.4, 1H), 6.61-6.62(d, J = 2.4, 1H), 6.34(s, 1H), 4.64-4.74(m,2H), 4.37-4.42(d, J =15,1H), 3.85(s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.62-3.65 (m, 1H), 3.50-3.51(m, 1H)，3.13-3.18(m, 1H)，2.89-2.90(m, 2H),2.67-2.70(m, 2H), 1.38-1.40(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 370[M+H] +。
【０１３０】
実施例58：(6S,14S)-3,9,11-トリメトキシ-6-メチル-12-ヒドロキシメチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037058）
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 7.20-7.23(d, J =8.7,1H), 6.76-6.80(dd, J = 8.7, J = 2.4, 1H), 6.60(d, J = 2.4, 1H), 6.34(s, 1H), 4.63-4.74(m, 2H), 4.37-4.42(d, J = 15,1H), 3.85(s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.62-3.65 (m, 1H), 3.50-3.51(m, 1H), 3.13-3.18(m, 1H), 2.89-2.90(m, 2H),2.66-2.70(m, 2H), 1.38-1.40(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 370 [M+H] +。
【０１３１】
実施例59：(6R,14S)-2-ヒドロキシ-3,9,10,11-テトラメトキシ-6-メチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037059）
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.91(s, 1H), 6.67(s,1H), 6.45(s, 1H), 4.40-4.45(d, J =15,1H), 3.93(s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82(s, 6H), 3.61-3.63 (m, 1H), 3.18-3.23(m, 2H)，2.82-2.91(m, 2H)，2.66-2.70(m, 2H), 1.37-1.39(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 386 [M+H] +。
【０１３２】
実施例60：(6S,14S)-2-ヒドロキシ-3,9,10,11-テトラメトキシ-6-メチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037060）
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.90(s, 1H), 6.67(s,1H), 6.46(s, 1H), 4.40-4.45(d, J =15,1H), 3.92(s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.83(s, 6H), 3.61-3.63 (m, 1H), 3.18-3.24(m, 2H)，2.83-2.91(m, 2H)，2.66-2.70(m, 2H), 1.38-1.40(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 386 [M+H] +。
【０１３３】
実施例61：(6R,14S)-2-ヒドロキシ-3,9,11-トリメトキシ-6-メチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037061）
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.97(s, 1H), 6.75(s,1H), 6.66(s,1H), 6.36(s, 1H), 4.37-4.42(d, J =15,1H), 3.87(s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.53-3.59(m, 1H), 3.43-3.50(m, 1H)，3.08-3.12(m, 1H)，2.73-2.81(m, 2H)，2.62-2.68(m, 2H), 1.36-1.38(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 356 [M+H]+。
【０１３４】
実施例62：(6S,14S)-2-ヒドロキシ-3,9,11-トリメトキシ-6-メチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037062）
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.98(s, 1H), 6.77(s,1H), 6.65(s,1H), 6.36(s, 1H), 4.39-4.44(d, J =15,1H), 3.87(s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.53-3.58(m, 1H), 3.42-3.48(m, 1H)，3.06-3.11(m, 1H)，2.73-2.80(m, 2H)，2.62-2.68(m, 2H), 1.36-1.38(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 356 [M+H]+。
【０１３５】
実施例63：(6R,14S)-2-ヒドロキシ-3,9,11-トリメトキシ-6-メチル-12-ヒドロキシメチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037063）
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.97(s, 1H), 6.66(s,1H), 6.36(s, 1H), 4.57-4.76(m, 2H) ，4.37-4.42(d, J =15, 1H), 3.86(s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.42-3.49(m, 1H)，3.10-3.15(m, 1H)，2.77-2.88(m, 2H)，2.64-2.71(m, 2H), 1.35-1.37(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 386[M+H] +。
【０１３６】
実施例64：(6S,14S)-2-ヒドロキシ-3,9,11-トリメトキシ-6-メチル-12-ヒドロキシメチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037064）
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.99(s, 1H), 6.67(s,1H), 6.36(s, 1H), 4.58-4.76(m, 2H)，4.37-4.42(d, J =15, 1H), 3.87(s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.44-3.49(m, 1H)，3.10-3.14(m, 1H)，2.77-2.88(m, 2H)，2.65-2.71(m, 2H), 1.37-1.39(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 386 [M+H] +。
【０１３７】
実施例65：(6R,14S)-2,3-ジメトキシ-6,9,11-トリメチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037065）
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.85(s, 1H), 6.83(s,1H), 6.73(s, 1H), 6.58(s, 1H) , 3.99-4.14(m, 1H), 3.88(s,3H), 3.86 (s, 3H), 3.63-3.66 (m, 1H), 3.25-3.28(m, 2H)，2.82-2.96(m, 2H)，2.62-2.71(m, 2H)，2.28(s, 6H)，1.37-1.39 (d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 340 [M+H] +。
【０１３８】
実施例66：(6S,14S)-2,3-ジメトキシ-6,9,11-トリメチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037066）
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ 6.84(s, 1H), 6.83(s,1H), 6.72(s, 1H), 6.58(s, 1H) , 4.01-4.15(m, 1H), 3.88(s,3H), 3.86 (s, 3H), 3.63-3.65 (m, 1H), 3.24-3.28(m, 2H)，2.82-2.95(m, 2H)，2.61-2.70(m, 2H)，2.27(s, 6H)，1.37-1.39 (d, J =6, 3H); ESI-MS m/z 340 [M+H] +。
【０１３９】
実施例69：(S)-2,3,11-トリメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037067）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ6.99-7.02(d, J =9,1H), 6.75(s,2H), 6.72(s, 1H), 6.62(s, 1H) , 4.01-4.13(m, 1H), 3.91(s,3H), 3.88 (s, 3H), 3.79(s, 3H),3.56-3.68 (m, 2H), 3.28-3.35(m, 1H)，3.12-3.19(m, 2H)，2.80-2.94(m, 1H)，2.62-2.70(m, 2H); ESI-MS m/z 326 [M+H] +。
【０１４０】
実施例68：(S)-2-ヒドロキシ-3,11-ジメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037068）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。 1H NMR (CDCl3)：δ6.97-7.00(d, J =9,1H), 6.85(s,1H), 6.69-6.74(m, 2H), 6.60(s, 1H) , 4.00-4.12(m, 1H), 3.87(s,3H), 3.78 (s, 3H), 3.57-3.69(m,2H), 3.26-3.32(m, 1H)，3.10-3.16(m, 2H)，2.84-2.93(m, 1H)，2.63-2.69(m, 2H); ESI-MS m/z 312 [M+H] +。
【０１４１】
実施例69：(S)-2-ベンジルオキシ-3,11-ジメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037069）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ7.46-7.47(m, 2H), 7.39-7.40(m, 2H), 7.31-7.33(m, 1H), 6.97-7.00(d, J =9,1H), 6.76(s,1H), 6.70-6.74(m, 1H), 6.64-6.66(m, 2H), 5.15(s,2H), 3.94-3.99(m, 1H), 3.88(s,3H), 3.79 (s, 3H), 3.62-3.66(m,1H), 3.50-3.54(m, 1H)，3.11-3.16(m, 2H)，2.77-2.81(m, 1H)，2.60-2.69(m, 2H); ESI-MS m/z 402 [M+H] +。
【０１４２】
実施例70：(S)-2,3-メチレンジオキシ-11-メトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037070）
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。 1H NMR (CDCl3)：δ6.98-7.01(d, J =9,1H), 6.69-6.74(m, 3H), 6.59(s, 1H), 5.92(s,2H), 3.94-3.99(m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.56-3.68(m,2H), 3.22-3.29(m, 1H)，3.09-3.16(m, 2H)，2.83-2.92(m, 1H)，2.60-2.67(m, 2H); ESI-MS m/z 310 [M+H] +。
【０１４３】
実施例71：(6R,14S)-2-ヒドロキシ-3,9,12-トリメトキシ-6-メチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037071）
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ6.89(s, 1H), 6.64(s,2H), 6.55(s,1H), 4.44-4.48(m,1H), 3.86(s,3H), 3.79 (s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.52-3.60(m, 1H), 3.38-3.42(m, 1H),3.14-3.22(m, 1H)，2.78-2.86(m, 1H)，2.58-2.66(m, 3H), 1.36-1.38(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 356[M+H]+。
【０１４４】
実施例72：(6S,14S)-2-ヒドロキシ-3,9,12-トリメトキシ-6-メチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037072）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ6.88(s, 1H), 6.64(s,2H), 6.54(s,1H), 4.43-4.47(m,1H), 3.86(s,3H), 3.80 (s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.53-3.60(m, 1H), 3.38-3.43(m, 1H),3.15-3.24(m, 1H)，2.77-2.84(m, 1H)，2.58-2.67(m, 3H), 1.36-1.38(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 356[M+H]+。
【０１４５】
実施例73：(6S,14R)-2,10-ジヒドロキシ-3,9-ジメトキシ-6-メチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037073）（反応経路IIによる製造）
1.74 gの2,3-ジメトキシプロピオフェノンを40 mLの無水メタノールに溶解させ、それに0.96mgの酢酸アンモニウムを入れ、パラジウム炭素による触媒で水素化して2,3-ジメトキシフェニルアミノプロパンを得た以外、後述の実施例81に記載されたとおりの製造方法によって化合物（DC037073）を製造した。1H NMR (CDCl3)：δ6.80-6.82(m, 3H), 6.56(s,1H), 5.30-5.50(m,2H), 4.49-4.56(m,1H), 3.87(s,3H), 3.82 (s, 3H), 3.58-3.62(m, 1H), 3.24-3.35(m, 2H),3.15-3.24(m, 1H)，2.77-2.88(m, 2H)，2.60-2.66(m, 2H), 1.36-1.38(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 342[M+H]+。
【０１４６】
実施例74：(6S,14S)-2,10-ジヒドロキシ-3,9-ジメトキシ-6-メチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037074）（反応経路IIによる製造）
製造方法は実施例81に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ6.80-6.82(m, 3H), 6.56(s,1H), 5.28-5.49(m,2H), 4.50-4.56(m,1H), 3.86(s,3H), 3.81 (s, 3H), 3.56-3.61(m, 1H), 3.24-3.34(m, 2H),3.16-3.24(m, 1H)，2.76-2.85(m, 2H)，2.58-2.64(m, 2H), 1.36-1.38(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 342[M+H]+。
【０１４７】
実施例75：(S)-2,3,9,11-テトラメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037075）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ6.72(s, 1H), 6.60(s,1H), 6.30(s, 2H), 4.07-4.12(d, J =15,1H), 3.87(s,3H), 3.85(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.35-3.40(m, 3H)，3.15-3.28(m, 2H)，2.63-2.67(m, 2H); ESI-MS m/z 356 [M+H] +。
【０１４８】
実施例76：(S)-2,3,9,11-テトラメトキシ-12-ヒドロキシメチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037076）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ6.77(s, 1H), 6.60(s,1H), 6.35(s, 1H), 4.60-4.76(m, 2H)，4.08-4.13(d, J =15,1H), 3.88(s,3H), 3.85(s, 6H), 3.81(s, 3H), 3.51-3.55(m, 2H), 3.35-3.46(m, 2H)，3.12-3.17(m, 2H)，2.60-2.67(m, 2H); ESI-MS m/z 386 [M+H] +。
【０１４９】
実施例77：(S)-2,3-メチレンジオキシ-9,11-ジメトキシ-12-ヒドロキシメチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037077）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ6.78(s, 1H), 6.58(s,1H), 6.35(s, 1H), 5.88(s, 2H),4.60-4.76(m, 2H)，4.09-4.14(d, J =15,1H), 3.87(s,3H), 3.84(s, 3H), 3.47-3.55(m, 2H), 3.35-3.43(m, 2H)，3.11-3.18(m, 2H)，2.58-2.67(m, 2H); ESI-MS m/z 370 [M+H] +。
【０１５０】
実施例78：(S)-2,3-メチレンジオキシ-9,11-ジメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037078）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ6.73(s, 1H), 6.59(s,1H), 6.30(s, 2H), 5.90(s, 2H), 4.07-4.12(d, J =15,1H), 3.82(s,3H), 3.79(s, 3H), 3.52-3.56(m, 1H), 3.35-3.40(m, 1H)，3.06-3.24(m, 3H), 2.80-2.89(m, 1H)，2.57-2.68(m, 2H); ESI-MS m/z 340 [M+H] +。
【０１５１】
実施例79：(S)-2-ヒドロキシ-3,9,11-トリメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037079）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3)：δ6.81(s, 1H), 6.59(s,1H), 6.29(s,2H), 4.07-4.12(d, J =15,1H), 3.87(s,3H), 3.79(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.52-3.58(m, 1H), 3.36-3.42(m, 1H)，3.06-3.26(m, 3H), 2.79-2.89(m, 1H)，2.58-2.69(m, 2H); ESI-MS m/z 342 [M+H] +。
【０１５２】
実施例80：(S)-2-ヒドロキシ-3,9,11-トリメトキシ-12-ヒドロキシメチル-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037080）
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。
【０１５３】
実施例81：S-(-)-9-メトキシ-10-ヒドロキシ-2,3,5,8,13,13a-ヘキサヒドロ-8H-ベンゾ[3,2,a, g]フロキノリジン（DC037081）（反応経路IIによる製造）
2.1  3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル酢酸メチルの製造（化合物10）
3-ヒドロキシ-フェニル酢酸メチル（16.6 g、韶遠化学から購入）を氷酢酸（100 mL）に溶解させ、ゆっくり上述溶液に液体臭素の氷酢酸溶液（16gを50 mLの氷酢酸に）を滴下し、2時間反応させ、ろ過で産物を得た。
【０１５４】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.54 (s, 2 H).
2.2  3-ブロモ-4-ベンジルオキシフェニル酢酸メチルの製造（化合物11）
化合物10（12.3 g）を100 mLのアセトンに溶解させ、7.6 gの炭酸カリウムを入れ、攪拌しながら8.6 gの臭化ベンジルを入れ、2時間反応して還流させ、吸引ろ過で固体を除去し、液体を蒸発で乾燥させ、産物11を得た。
【０１５５】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.51-7.33 (m, 6 H), 7.15 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.55 (s, 2 H).
2.3  3-ヒドロキシ-ベンジルオキシフェニル酢酸の製造（化合物12）
基質11（3.4 g）、6 mL水、1.5 gのKOHおよび150 mgのCu粉と150 mgの酸化銅をマイクロ波反応管に入れ、室温で半時間攪拌し、超音波で排気し、140℃で50 minマイクロ波反応させ、ろ過で不溶物を除去し、濃塩酸で溶液のpHを1-3に調整し、ろ過で粗製品を得て、産物をトルエンで再結晶して化合物12を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.43-7.38 (m, 5 H), 6.90 (s, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.1 Hz, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H).
【０１５６】
2.4  化合物13の製造
基質12（3 g）、フェニルボロン酸（2.7 g）および60 mLの無水トルエンを反応瓶に入れ、反応混合物を110℃の油浴に置いて反応させ、2時間後反応混合液を封じ管に入れ、同時に3 gのパラホルムアルデヒドおよび適量の分子篩を入れ、100℃で46時間反応を継続した。反応完成後、熱いうちにろ過で分子篩を除去し、トルエンを蒸発させ、得られた微黄色の固体に50 mLの水を入れ、100℃の油浴で2時間反応を継続した。冷却し、水相に産物がなくなるまで塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥まで蒸発させ、得られた微黄色の固体に適量の無水エチルエーテルを入れ、室温で3時間攪拌し、ろ過で得られた白色の固体が化合物13であった。
【０１５７】
文献(Richard J. Spangler, Brian G. Beckmann, Jong Ho Kim. J. org. chem., 1977, 42, 2989-2996. Mark Cushman,Frederick W. Dekow. J. org. chem., 1979,44, 407-409.)を参照して製造した。
【０１５８】
2.5  化合物14の製造
化合物13（2.7 g）をアセトン（50 mL）に溶解させ、炭酸カリウム（6.2 g）およびヨードメタン（15.5 g）を入れ、反応混合物を2時間還流させ、ろ過で不溶物を除去し、溶媒を蒸発で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで産物14を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.45-7.34 (m, 5 H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H).
【０１５９】
2.6  化合物15の製造
化合物14（2.84 g）を氷酢酸（100 mL）に溶解させ、ゆっくりそれに濃硝酸の氷酢酸溶液（630 mgを6 mLの氷酢酸に）を滴下し、2時間反応させ、カラムクロマトグラフィーで産物15を得た。
【０１６０】
2.7  化合物16の製造
化合物15（658 mg）と2-[5-（2,3-ジヒドロベンゾフリル）]-エチルアミン（516 mg）を7 mLの無水エタノールに溶解させ、反応混合物を一晩還流させ、冷却して固体を析出させ、ろ過で産物16を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.48 - 7.32 (m, 5 H), 6.93 (d, J = 8.4, 1 H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 1.8, 1H), 6.54 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 6.10 (m, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 4.26 (t, 2 H), 3.84 (s, 3H), 3.51 (s, 2 H), 3.46-3.40 (q, J = 6.8 Hz, 2 H ), 2.97 (t, 2 H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 2 H).
【０１６１】
2.8  化合物17の製造
化合物16（930 mg）を無水塩化メチレン（25 mL）に溶解させ、同時に無水ピリジン（0.24 mL）および触媒量のDMAPを入れ、氷水浴において、ゆっくり塩化アセチルの塩化メチレン溶液を入れた後、室温に移して1時間反応を継続し、適量の水を入れ、塩化メチレンで3回抽出し、飽和食塩水で塩化メチレン層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて化合物17得て、精製せずに直接次ぎの反応を行った。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.44 - 7.32 (m, 5 H), 6.92 (d, J = 8.4, 1 H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 1.6, 1H), 6.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 5.40 (m, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 5.02 (s, 2 H), 4.26 (t, 2 H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 2 H), 3.44-3.39 (q, J = 6.8 Hz, 2 H ), 2.96 (s, 2 H), 2.67-2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.92(s 3H).
【０１６２】
2.9  化合物18の製造
化合物17（760 mg）を無水アセトニトリル（15 mL）に溶解させ、それに塩化ホスホリル（1.1 mL）を入れ、30 min還流させ、室温に冷却し、大部分の溶媒および塩化ホスホリルを蒸発で除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、塩化メチレンで3回抽出し、大部分の溶媒を蒸発で除去し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させ、精製せずに直接次ぎの反応を行った。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.43 - 7.31 (m, 5 H), 6.96 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.77(s, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 4.68(s, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.01-3.98 (t, J = 7.6 Hz, 2 H ), 3.84 (s, 2H), 2.97 (t, 2 H), 3.09-3.06(t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.00(s, 3H).
【０１６３】
2.10  化合物19の製造
化合物18（489 mg）とR型のNoyori触媒（7 mg）をDMF（5 mL）に溶解させ、反応混合液にトリエチルアミンとギ酸の混合液（v/v＝5:2）を入れ、室温で一晩反応させ、反応液を塩基性まで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで当該混合物を抽出し、エステル相を飽和食塩水で1回洗浄して、乾燥させ、乾燥まで蒸発させて産物19を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.43 - 7.31 (m, 5 H), 7.01 (d, J = 8.4, 1 H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.66(s, 1H), 6.59 (s, 1 H), 5.30 (m, 2 H), 5.02 (s, 2 H), 4.26 (t, 2 H), 4.02-3.99 (m, 1 H ), 3.90 (s, 3 H), 3.22-3.16(m, 2 H), 2.95 (t, 2H), 2.90-2.80(m, 2H), 2.74-2.71(m, 2H), 2.01(s, 3H).
【０１６４】
2.11  化合物20の製造
化合物19（491 mg）をエタノール（4.5 mL）に溶解させ、それに水（1.5 mL）と水酸化ナトリウム（80 mg）を入れ、当該溶液を室温で3時間反応させ、固体が析出し、ろ過で目的の産物20を得た。
【０１６５】
2.12  化合物21の製造
化合物20（447 mg）を無水塩化メチレンに溶解させ、窒素保護の条件で、氷水浴で冷却している溶液にゆっくり塩化チオニル（0.53 mL）を入れた後、室温に移して2時間反応した後、ゆっくり反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を塩基性になるまで入れ、室温で2時間継続させた。塩化メチレン層を分離し、水相をさらに塩化メチレンで3回抽出し、エステル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで産物21を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.47 - 7.31 (m, 5 H), 6.83 (d, J = 8.1, 1 H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.75(s, 1H), 6.64 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.27 (t, 2 H), 4.25-4.19 (m, 1 H ), 3.87 (s, 3 H), 3.54-3.45(m, 2 H), 3.21-3.06(m, 3H), 2.76-2.59(m, 5H).
【０１６６】
2.13  S-(-)-9-メトキシ-10-ヒドロキシ-2,3,5,8,13,13a-ヘキサヒドロ-8H-ベンゾ[3,2,a, g]フロキノリジンの製造
化合物21（431 mg）をエタノールに溶解させ、ゆっくり濃塩酸を入れ、当該混合物を1.5時間還流させ、室温に冷却し、大部分の塩酸を蒸発させ、残物をアンモニア水で塩基性まで中和し、水相に産物がなくなるまで塩化メチレンで抽出し、カラムクロマトグラフィーで産物を得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 6.83(m, 3H), 6.59 (s, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.26 (t, 2 H), 3.86 (s, 3H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.30-3.24(m, 3H)，2.97 (t, 2 H), 2.93-2.71(m, 3H); ESI-MS m/z 324 [M+H] +。
【０１６７】
実施例82：S-(-)-2,3-ジメチレンジオキシ-9-メトキシ-10-ヒドロキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[a, g]キノリジン（DC037082）
製造方法は実施例81に記載されたとおりである。
1H NMR (CDCl3)：δ 6.87(m, 2H), 6.76(s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.28 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.31-3.25(m, 3H)，2.97 (t, 2 H), 2.92-2.70(m, 3H); ESI-MS m/z 340 [M+H] +。
【０１６８】
実施例83：S-(-)-2’-メトキシ-9-メトキシ-10-ヒドロキシ-2,3,5,8,13,13a-ヘキサヒドロ-8H-ベンゾ[3,2,a, g]フロキノリジン（DC037083）
製造方法は実施例81に記載されたとおりである。
1H NMR (CDCl3)：δ 6.82(m, 3H), 6.61 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.24 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.30-3.24(m, 3H)，2.97 (t, 2 H), 2.93-2.71(m, 3H); ESI-MS m/z 338 [M+H] +
【０１６９】
薬理学実験
I、本発明では、一般式Iのヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物およびその誘導体のドーパミンD1、ドーパミンD2、5-HT1A、5-HT2A受容体に対する親和力に対し、薬理学実験を行った。薬理学実験に必要な実験材料は、特に説明しない限り、いずれも市販品として購入された。
（I）一般式Iのヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物およびその誘導体のドーパミンD1、ドーパミンD2、5-HT1A、5-HT2A受容体に対する親和力の測定：
【０１７０】
１、実験方法：
異なる濃度（10-5M-10-11M）の本発明の化合物と相応の放射性同位体の受容体リガンドおよび受容体タンパク質を反応管に入れ、30℃の水浴で60 minインキュベートした後、冷蔵庫に置いて反応を終了させた。ミリポア・フィルター（millipore）の細胞サンプル収集器で、GF/Cガラス繊維のろ紙で吸引ろ過して加熱乾燥した後、0.5 mL試験管に置き、500 μL液体シンチレーション液を入れ、計数で放射強度を測定した。
【０１７１】
2、実験の材料：
（1）受容体の構築および細胞培養の材料：大腸菌E. coli. DH5α株、昆虫ウイルス転移ベクターpVL1393プラスミド、BaculoGoldのバキュロウイルスのDNA（ParMingen社から購入）、mkD1R  cDNA、rD2R cDNA、各種の制限酵素、TaqDNAポリメラーゼ、T4リガーゼなど、LB培地、昆虫細胞培地TNM-FH。
【０１７２】
（2）受容体結合実験の材料：ドーパミンD1受容体に対し、放射性同位体の受容体リガンド[3H]SCH23390（85.0  Ci/mmol）（D1-selective、Amersham社から購入）、HEK-293細胞で発現されたD1受容体タンパク質。
ドーパミンD2受容体に対し、放射性同位体の受容体リガンド [3H]Spiperone（77.0  Ci/mmol）（D2-selective、Amersham社から購入）、HEK-293細胞で発現されたD2受容体タンパク質。
【０１７３】
5-HT1A受容体に対し、放射性同位体の受容体リガンド[3H] 8-OH-DPAT、HEK-293細胞で発現された5-HT1A受容体タンパク質。
5-HT2A受容体に対し、放射性同位体の受容体リガンド[3H]- Ketanserin、HEK-293細胞で発現された5-HT2A受容体タンパク質。
【０１７４】
上述受容体タンパク質のいずれも、まず、DMSOで溶解させた後、再蒸留水で相応の濃度（10-5M-10-11M）に希釈した。
（＋）ブタクラモール（RBI社から購入）、GF/Cガラス繊維のろ紙（Whatman社から購入）、液体シンチレーション液（ドーパミンD1、D2受容体）/脂溶性シンチレーション液（5-HT1A、5-HT2A受容体）、Beckman LS-6500型多機能液体シンチレーションカウンター。
【０１７５】
3、実験結果を表1および表3に示す。
（II）一般式Iのヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物およびその誘導体のドーパミンD2受容体に対する拮抗特性の測定：
1、実験方法：各薬物を100μM  IBMX含有無血清F12培養液に溶解させ、37℃で安定してD2受容体を発現するCHO細胞を10 min予備インキュベートした後、さらに同時に10μMのForskolineおよび10μMのDopanieを入れて10 min反応させ、100 μLの冷却しておいた1M HClO4を入れ、4℃で1時間反応させ、20μLの2M K2CO3を入れて反応を中和し、3000 rpmで15 min遠心し、KClO4沈殿を捨て、一定量の上清液を取ってcAMP検出した。陽性対照の薬物は、スピペロン(Spiperone)およびキンピロール(Quinpirole)であった。
2、実験の材料（主な試薬および設備の来源を補足）
3、実験結果を表2および図1に示す。
【０１７６】
【表１−１】
2014515379.tif 000013
【０１７７】
【表１−２】
2014515379.tif 000014
【０１７８】
【表２】
2014515379.tif 000015
【０１７９】
【表３】
2014515379.tif 000016
以上のように、テストされた化合物、例えばDC037029、DC037030、DC037031、DC037032、DC037035、DC037079、DC037082は、ドーパミンD1、D2受容体に対して強い親和力を有することがわかった。また、本発明において、一部の化合物は、5-HT1Aに対して一定の親和力を示した。
【０１８０】
II、ラットの体内における薬物動態学試験の研究結果
本試験では、初歩的に、化合物DC037029のラットの体内における薬物動態学の性質を研究した。ラットにそれぞれ胃灌流および静脈によって被験化合物を投与した後、異なる時点で全血のサンプルを採取し、血漿を分離し、液相クロマトグラフィー-タンデム質量分析法で血漿における化合物の濃度を測定した。
【０１８１】
（I）投与プラン
体重200-220gの雄の健康SDラット6匹を無作為に3匹ずつ2群に分け、それぞれ胃灌流および静脈注射によって被験化合物を投与したが、具体的に以下の表4に示す。
【０１８２】
【表４】
2014515379.tif 000017
【０１８３】
試験前、12h断食し、水を自由に飲ませた。薬物を投与してから2h後、一緒に食事をさせた。採血の時点およびサンプルの処理：
胃灌流の投与時点：投与後0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、5.0、7.0、9.0および24h。
静脈の投与時点：投与後5 min、0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、5.0、7.0、9.0および24h。以上の設定した時点でラットの眼球後静脈叢から静脈血0.3mlを取り、ヘパリンで処理した試験管に置き、11000 rpmで5 min遠心し、血漿を分離し、-20℃の冷蔵庫で冷凍した。
【０１８４】
（II）薬物動態学の結果
ラットにそれぞれ胃灌流および静脈注射によってDC037029を投与した後、血漿における薬物の濃度を表5および表6に、相応の薬物動態学のパラメーターを表7および表8に、血漿中濃度-時間の曲線を図2a-2cに示す。
【０１８５】
胃灌流によって20 mg/kgのDC037029を投与したところ、ラット体内の血漿における濃度がピークになった時間Tmaxが0.67±0.29 hで、ピーク濃度Cmaxが453±147 ng/mlで、血漿中濃度-時間の曲線下面積AUC0-ｔが2867±798 ng・h/mlで、排泄半減期ｔ1/2が3.26±0.82 hである。
【０１８６】
静脈注射によってDC037029を投与したところ、AUC0-tが4196±141 ng・h/mlで、t1/2が5.44±0.85 hで、血漿除去率CLが2.38±0.08 L/h/kgで、安定分布容積Vssが3.49±0.24 L/kgである。
ラットに胃灌流によって20 mg/kgのDC037029を投与した後の絶対的生物学的利用能が34.2％である。
【０１８７】
【表５】
2014515379.tif 000018
【０１８８】
【表６】
2014515379.tif 000019
【０１８９】
【表７】
2014515379.tif 000020
【０１９０】
【表８】
2014515379.tif 000021
【０１９１】
上述の薬物動態学の実験結果から、本発明の化合物は、l-SPDよりも優れた代謝機能を持ち、特により高い生物学的利用能および作用時間を有し、l-SPDの経口投与による吸収が難しい、生物学的利用能が低いなどの欠点を克服し、特に生物学的利用能がそのプロドラッグよりも5倍近く向上し（CN101037436、当該特許文献においての経口投与による生物学的利用能が6.83％である）、製薬性がより優れた化合物の製造に有利であることがわかった。
【０１９２】
産業実用性
本発明のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物は、毒性低く、溶解性がよい。
本発明のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物およびその誘導体の製造方法は、反応条件が穏やかで、原料が豊富で得られやすい、操作および後処理が簡単で、相応の選択性が良いなどの利点がある。
【０１９３】
本発明のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物およびその誘導体は、ドーパミン受容体およびセロトニン受容体の異なるサブタイプの間で優れた選択性を持つ。
従って、本発明の化合物は、神経系疾患、特にドーパミン受容体D1、D2やセロトニン受容体5-HT1A、5-HT2Aに関連する疾患を治療する医薬品の製造に有用である。
【図１】
2014515379.tif 000031
【図２ａ】
2014515379.tif 000032
【図２ｂ】
2014515379.tif 000033
【図２ｃ】
2014515379.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】平成26年1月27日(2014.1.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）で示されるヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物：
【化１】
2014515379.tif 000035
（ただし、R2は、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ハロゲン、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC3-C6シクロアルキル基、置換または無置換のC1-C6アルカノイル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、置換または無置換のベンジル基、アミノ酸またはN-保護のアミノ酸、-(CO)R9であり、R2が置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、あるいは置換または無置換のC3-C6シクロアルキル基である場合、前述置換する置換基がハロゲンまたはCOOR10でもよく、R2が置換または無置換のC1-C6アルカノイル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、置換または無置換のベンジル基である場合、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲン、C1-C6アルコキシ基から選ばれ、ただし、R9が置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、あるいはチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピリジル基から選ばれるヘテロアリール基であり、R9が置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基である場合、前述置換する置換基がカルボキシ基、置換または無置換のC6-C20アリール基、あるいはチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピリジル基から選ばれるヘテロアリール基であり、R9が置換または無置換のC6-C20アリール基である場合、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンあるいはC1-C6アルコキシ基であり、R10は、H、C6-C20アルキル基、置換または無置換のC1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、あるいはC2-C6アルキニル基であり、R2がアミノ酸またはN-保護のアミノ酸である場合、前述アミノ酸がD型、L型またはラセミ体でもよく；
R3、R4は、それぞれ独立にH、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、ハロゲン、COOR11、CONR12R13で、ここで、R11は、H、置換または無置換のC1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、置換または無置換のベンジル基であり、R11が置換または無置換のC6-C20アリール基、置換または無置換のベンジル基である場合、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンあるいはC1-C6アルコキシ基であり、R11が置換または無置換のC1-C6アルキル基である場合、前述置換する置換基がハロゲンで、R12、R13は、それぞれ独立にH、置換または無置換のC1-C6アルキル基から選ばれ、あるいはこれらが窒素原子と一緒にアゼチジル基、ピロリジル基、ピペラジル基、モルホリル基を形成し、R12またはR13が置換または無置換のC1-C6アルキル基である場合、前述置換する置換基がハロゲンであり；
R1、R5、R6、R7、R8は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ハロゲン、C3-C6シクロアルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC2-C6アルケニルオキシ基、ハロゲンで置換または無置換のC3-C6アルキニルオキシ基、置換または無置換のベンジルオキシ基、置換または無置換のC6-C20アリール基、R14COO-、R15R16N-で、R1、R5、R6、R7またはR8が置換または無置換のベンジルオキシ基、置換または無置換のC6-C20アリール基である場合、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンまたはC1-C6アルコキシ基で、ここで、R14は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基で、R15、R16は、それぞれ独立にH、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基から選ばれ、あるいはこれらが窒素原子と一緒にアゼチジル基、ピロリジル基、ピペラジル基、モルホリル基を形成し、R15またはR16が置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基である場合、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンまたはC1-C6アルコキシ基であり；
R1とR2は、一緒に置換または無置換の5-7員複素環を形成してもよく、前述置換する置換基がハロゲンあるいはハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、またはC2-C6アルキニル基で、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-3個のヘテロ原子を含み；
R5、R6、R7、R8のうち、任意の二つの隣接の置換基が一緒に置換または無置換の5-7員複素環を形成してもよく、前述置換する置換基がハロゲンあるいはハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、またはC2-C6アルキニル基で、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-3個のヘテロ原子を含み；
そして、一般式（I）の化合物におけるキラル炭素原子の立体配置は、R型またはS型である）。
【請求項２】
R1は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、あるいはハロゲンで置換または無置換のベンジルオキシ基で、R2は、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで、R3は、Hあるいはハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基で、R4は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基で、R5は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、あるいはハロゲンで、R6は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基で、R7は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基で、R8は、H、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、あるいはハロゲンで；
あるいは、R1とR2は、一緒にC1-C6アルキル基で置換または無置換の5-7員複素環を形成してもよく、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-2個のヘテロ原子を含み；
R6とR7は、一緒にフッ素、塩素または臭素で置換または無置換の5-7員複素環を形成し、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-2個のヘテロ原子を含む、
請求項1に記載のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物。
【請求項３】
R1は、H、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、あるいはベンジルオキシ基で、R2は、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲンで、R3は、HあるいはC1-C6アルキル基で、R4は、H、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基で、R5は、H、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、あるいはハロゲンで、R6は、H、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基で、R7は、H、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、あるいはヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基で、R8は、H、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル基、あるいはハロゲンで、前述ハロゲンは、F、BrまたはClで、
R1とR2は、一緒にC1-C6アルキル基で置換または無置換の5員または6員複素環を形成してもよく、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-2個のヘテロ原子を含み、
R6とR7は、一緒にフッ素、塩素または臭素で置換または無置換の5員または6員複素環を形成し、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-2個のヘテロ原子を含む、
請求項1または2に記載のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物。
【請求項４】
一般式（I）で示される化合物がラセミ体である場合、
(a)R2がメトキシ基であり、R3がHであり、R4がHまたはメチルであり、かつR5、R6、R7およびR8の少なくとも１つがメトキシ基であるか、R6およびR7が一緒に-O-CH2-O-を形成する場合、R1はH、メトキシ基、BnOではなく;
(b) R1およびR2が一緒に-O-CH2-O-を形成し、かつR7またはR8がメトキシ基である場合、R5はメトキシ基ではなく;
(c) R6およびR7が一緒に-O-CH2-O-を形成し、かつR5またはR8がHである場合、場合、R2はメトキシ基ではなく、かつR1およびR2が一緒に-O-CH2-O-を形成せず;および
(d) 一般式（I）で示される化合物がDC037027ではない、
【化２】
2014515379.tif 000036
請求項1〜3のいずれか一項に記載のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物。
【請求項５】
一般式（I）で示される化合物の母核におけるR3またはR4に結合していないキラルC原子の立体配置が、S型である、
請求項1〜4のいずれか一項に記載のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物。
【請求項６】
一般式（I）で示される化合物の母核におけるR3またはR4に結合していないキラルC原子の立体配置が、R型である、
請求項1〜4のいずれか一項に記載のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物。
【請求項７】
一般式（I）で示される化合物が、キラル化合物である、
請求項1〜4のいずれか一項に記載のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物。
【請求項８】
R5がメトキシ基であり、かつR6がヒドロキシ基である；または
R3がハロゲンで置換もしくは無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換もしくは無置換のC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、ハロゲン、COOR11、またはCONR12R13である、
請求項1〜7のいずれか一項に記載のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物。
【請求項９】
R8がヒドロキシ基置換C1-C6アルキル基またはハロゲンである；または
R5、R6、R7およびR8の１〜４つがヒドロキシ基置換C1-C6アルキル基またはC1-C6アルキル基である、
請求項1〜7のいずれか一項に記載のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物。
【請求項１０】
化合物が、
【化３】
2014515379.tif 000037
【化４】
2014515379.tif 000038
【化５】
2014515379.tif 000039
【化６】
2014515379.tif 000040
【化７】
2014515379.tif 000041
からなる群から選択される化合物である、請求項1〜9のいずれか一項に記載のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物。
【請求項１１】
ドーパミン受容体とセロトニン受容体に関連する神経系疾患を治療する医薬品の製造のための請求項1〜10のいずれか一項に記載のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物の使用。
【請求項１２】
前述神経系疾患がパーキンソン病、統合失調症、薬物依存症または片頭痛である請求項11に記載の使用。
【請求項１３】
請求項1〜10のいずれか一項に記載のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物の製造方法であって、R1-R4およびR8の定義は前述と同様で、R5とR6がそれぞれハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、置換または無置換のベンジルオキシ基で、R7が水素である場合、あるいはR5がハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、置換または無置換のベンジルオキシ基で、R6がヒドロキシ基で、R7が水素である場合、反応経路IIに従って前述化合物を製造するが、他の化合物は反応経路Iに従って製造し、ここで、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンまたはC1-C6アルコキシ基である、前記製造方法：
【化８】
2014515379.tif 000042
試薬および反応条件：a)酢酸、ニトロメタン、酢酸アンモニウム、80℃; b)水素化アルミニウムリチウム、無水テトラヒドロフラン、還流; c)ギ酸アンモニウム、無水メタノール、パラジウム炭素、水素、室温; d)1-エチル-3-（3-ジメチルプロピルアミン）カルボジイミド、無水塩化メチレン、トリエチルアミン、室温; e)窒素保護、塩化ホスホリル、アセトニトリル、還流; f)触媒（Noyori）、N,N-ジメチルホルムアミド、トリエチルアミン/ギ酸または水素化ホウ素ナトリウム; g)アルデヒド、酸性条件；
化合物2aの製造：10 mmolの基質を適量の氷酢酸に溶解させ、それに1.2-2.0当量の酢酸アンモニウムを入れ、室温で上述の混合液に5-10当量のニトロメタンを入れ、80℃の油浴に移して10時間反応させ、室温にして冷却させ、固体を大量に析出させ、ろ過して2aを得る；
化合物3aの製造：20 mmolの水素化アルミニウムリチウムを適量の無水テトラヒドロフランに懸濁させ、氷水浴に置き、ゆっくりそれに無水テトラヒドロフランの不飽和ニトロ化合物（2a）溶液を滴下し、滴下終了後、反応液を油浴に置いて3時間還流させ、室温に冷却させ、ゆっくり規定量の水を入れ、ろ過で清澄の溶液を得て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させた後油状の化合物3aを得る；
化合物5aの製造：10 mmolの基質(4a)を適量の無水メタノールに溶解させ、それに1.5-3.0当量のギ酸アンモニウムを入れ、攪拌しながら10％パラジウム炭素を入れると同時に、水素ガスを導入し、室温で一晩反応させ、ろ過でパラジウム炭素を除去し、溶液を乾燥まで蒸発させて油状物5aを得る；
化合物6aの製造：室温で、基質3aまたは5aをR5、R6、R7、R8が置換したフェニル酢酸と1-エチル-3-（3-ジメチルプロピルアミン）カルボジイミドまたはトリエチルアミン、無水塩化メチレンの条件で縮合させ、産物をカラムクロマトグラフィーで精製し、あるいはエタノールで再結晶させ、化合物6aを得る；
化合物7aの製造：窒素で保護された環境で、基質6aを塩化ホスホリルの作用でアセトニトリルを溶媒として還流させ、化合物7aを得る；
化合物8aの製造：水素化ホウ素ナトリウムで化合物7aを還元してラセミ体の化合物8aを得る。または、触媒Noyori、N,N-ジメチルホルムアミド、トリエチルアミン/ギ酸のようなキラル還元剤で不斉還元を行って単一の立体配置の化合物8aを得る；
化合物9aの製造：中間体の化合物8aをアルデヒドと酸性条件で反応させ、化合物9aを得る；
【化９】
2014515379.tif 000043
ここで、R9’がC1-C6アルキル基で、R5’がハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のベンジル基で、R6’がハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のベンジル基で、ここで、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンまたはC1-C6アルコキシ基である；
試薬および反応条件：a)室温、酢酸、液体臭素; b)アルキル化試薬/ベンジル化試薬、溶媒、有機塩基/無機塩基; c)銅または銅イオンを含む触媒、アルキル性条件、水、反応温度90℃-150℃、pH値1-3; d)フェニルボロン酸、トルエン、パラホルムアルデヒド、水; e)溶媒、アルキル化試薬/ベンジル化試薬、有機塩基/無機塩基; f)ニトロ化試薬; g)電子供与置換基を少なくとも一つ含有するフェネチルアミン、エタノール、還流; h)溶媒、アシル化試薬、無機塩基/有機塩基; i)溶媒、縮合剤; j)水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アセトキシホウ素ナトリウム/触媒（Noyori）、N,N-ジメチルベンズアミド、トリエチルアミン、ギ酸; k)溶媒、無機塩基; l)溶媒、ハロゲン化試薬、有機塩基/無機塩基; m)還流、濃塩酸、エタノール/BCl3、塩化メチレン；
化合物10aの製造：化合物1bを液体臭素と室温の条件で反応させ、反応を1-2時間内で完成させ、産物10aを得る；
化合物11aの製造：溶媒において、化合物10aをアルキル化試薬またはベンジル化試薬と、有機塩基/無機塩基の作用で反応させて化合物11aを得、前述溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサンから、前述アルキル化試薬は、硫酸ジメチル、ヨードメタン、ジアゾメタン、トリフルオロメタンスルホン酸メチルから、前述ベンジル化試薬は、アルコキシ基、アルキル基、ニトロ基、ハロゲンで置換された塩化ベンジル、臭化ベンジルから、前述無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムから、前述有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルフェニルアミド、N,N-ジメチルピリジンから選ばれる；
化合物12aの製造：当該反応の触媒は、硫酸銅、酸化銅、銅粉、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、炭酸銅、硝酸銅、水酸化銅などの一種または二種であり、反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムまたは第四級アンモニウム塩基の塩基性条件で行われ、反応は、必要によりマイクロ波による補助の条件で完成され、反応温度は90℃-150℃の間であり、反応後反応混合物のpH値を1-3に調整し、化合物12aを得る；
化合物13aの製造：2.0-3.0当量のフェニルボロン酸、トルエンで1時間還流させ、パラホルムアルデヒド、トルエンで100℃で46時間反応させ、蒸発で溶媒を除去し、水溶液で2時間反応させ、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発で溶媒を除去し、エチルエーテルにおいて3時間攪拌し、ろ過して化合物13aを得る；
化合物14aの製造：溶媒において、化合物13aをアルキル化試薬、アシル化試薬、またはベンジル化試薬と、有機塩基/無機塩基の作用で反応させて化合物14aを得、前述溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムおよびジオキサンから、前述アルキル化試薬は、硫酸ジメチル、ヨードメタン、ジアゾメタン、トリフルオロメタンスルホン酸メチルから、前述アシル化試薬は、塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、無水トリフルオロ酢酸から、前述ベンジル化試薬は、アルコキシ基、アルキル基、ニトロ基、ハロゲンで置換された塩化ベンジル、臭化ベンジルから、前述無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムから、前述有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルフェニルアミドおよびN,N-ジメチルピリジンから選ばれる；
化合物15aの製造：化合物14aからニトロ化試薬の作用でニトロ化産物15aを得る。反応温度は、0-25℃の間で、反応時間は、10分間-12時間であり、前述ニトロ化試薬は、濃硫酸と硝酸の混合物、硝酸と硝酸ナトリウムと濃硫酸の混合物、硝酸カリウムと濃硫酸の混合物、亜硝酸ナトリウムと濃硫酸の混合物、または酢酸と濃硫酸の混合物であり；
化合物16aの製造：10 mmolの15aと等当量の電子供与置換基を少なくとも一つ含有するフェネチルアミンを適量のエタノールに入れ、一晩還流させ、エタノールを乾燥まで蒸発させ、粗製品を再結晶溶媒で再結晶させ、前述再結晶溶媒は、酢酸エチル、n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、石油エーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、クロロホルム、キシレンから選ばれる一種または二種である；
化合物17aの製造：6 mmolの化合物16aを20 mLの溶媒に溶解させて9 mmolの有機塩基/無機塩基を入れ、0℃でゆっくり9 mmolのアシル化試薬を入れ、室温に移して1時間反応を継続し、水を入れ、塩化メチレンで3回抽出し、飽和食塩水で塩化メチレン層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させ、17aを得、前述アシル化試薬は、無水酢酸、塩化アセチル、無水トリフルオロ酢酸、無水トリクロロ酢酸、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルで、前述有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアラニン、N,N-ジメチルピリジンで、前述無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである；
化合物18aの製造：5 mmolの化合物17aを溶媒に溶解させて還流まで加熱し、反応液に30 mmolの縮合剤を入れ、反応の完成をTLCでモニタリングし、大部分の溶媒を蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウムで反応液を中和し、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させ、精製せずに直接次の反応を行い、ここで、前述溶媒は無水アセトニトリル、無水トルエン、ベンゼンで、前述縮合剤は塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、五酸化二リンである；
化合物19aの製造：上述で得られたイミン化合物18aは、無水N,N-ジメチルホルムを溶媒とし、Noyori触媒を使用し、トリエチルアミンとギ酸の条件で、不斉還元を行い、キラルなアミン19aを得、反応は、室温で行われ、時間は7時間-12時間で、反応完成後飽和炭酸水素ナトリウムで反応液を中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させるか、あるいは水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アセトキシホウ素ナトリウムで非キラル還元を行う；
化合物20aの製造：3 mmolの化合物19aを溶媒に溶解させ、上述溶液に無機塩基を入れ、室温で3時間反応させ、ゆっくり適量の水を入れ、固体を析出させ、ろ過、乾燥して目的物20aを得、前述無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムまたは炭酸カリウムで、前述溶媒は、エタノール、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミドのうちの一種と水との混合物である；
化合物21aの製造：溶媒において、化合物20aをハロゲン化試薬と塩基性の条件でハロゲン化反応させた後、閉環させて産物21aを得、ここで、前述ハロゲン化試薬は、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リンで、前述溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、クロロホルムで、前述塩基性の条件は、有機塩基または無機塩基で、中では、前述有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンで、前述無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、アンモニア水である；
化合物22aの製造：化合物21aをエタノールに溶解させ、濃塩酸を入れて還流させ、またはBCl3、塩化メチレンを使って低温で還流させることで、R6’の保護基を除去して化合物22aを得る。
【請求項１４】
前述反応経路IIにおいて、
化合物11aの製造において、前述溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドから、前述有機塩基は、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨードメタン、硫酸ジメチルおよび炭酸カリウムから選ばれ、
化合物12aの製造において、前述触媒は、硫酸銅、酸化銅または銅粉の一種または二種の組み合わせで、前述塩基性条件は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化セシウムで、
化合物14aの製造において、前述溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドで、前述アルキル化試薬は、ヨードメタン、硫酸ジメチルで、前述アシル化試薬は、塩化アセチル、無水酢酸で、前述無機塩基は、炭酸カリウムで、
化合物15aの製造において、前述ニトロ化試薬は、酢酸と濃硝酸の混合物で、
化合物16aの製造において、前述再結晶溶媒は、トルエン、キシレン、エタノールで、
化合物17aの製造において、前述アシル化試薬は、無水酢酸、塩化アセチルで、前述有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンで、前述溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、トルエンで、
化合物18aの製造において、前述縮合剤は塩化ホスホリルで、前述溶媒は無水アセトニトリルで、
化合物20aの製造において、前述無機塩基は水酸化ナトリウムで、前述溶媒はエタノールまたはメタノールと水との混合物で、
化合物22aの製造において、エタノール、濃塩酸でR6’の保護基を除去する、
ことを特徴とする請求項13に記載の製造方法。
【請求項１５】
治療的有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物と、一種または複数種の薬学的に許容される担体とを含む医薬品組成物。
【国際調査報告】
2014515379.tif 000044
2014515379.tif 000045
2014515379.tif 000046
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