(57)【要約】  本発明は、コレステロール誘導体の新規ガレヌス製剤に関する。より特に、本発明は、少なくとも１つのコレステロール誘導体を含むリポソーム及び前記リポソームを含む組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2014524460.tif 000018
（式中、
Ｒ2は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール基、複素環基、又はハロゲン原子又は‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＮＯ2、‐ＯＲa、‐ＳＲa、‐ＳＯ2Ｒa、ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒa、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒa、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲa、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb基を表してもよく、ここで
（ｉ）Ｒa及びＲbは、同時に又はお互いに独立して、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、アリール基、複素環基から選択されてもよく、又は
（ｉｉ）Ｒa及びＲbは一緒になって、任意により１つ以上の二重結合及び／又は任意により１つ以上の酸素、硫黄又は窒素原子によって中断される、２〜６つの炭素原子を有する、直鎖又は分岐の炭化水素鎖を形成してもよく、又は
（ｉｉｉ）Ｒa及びＲbは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6複素環を形成してもよく、前記複素環が、１つ以上の二重結合及び／又は１つ以上の酸素、硫黄又は窒素原子を含んでもよく；
Ｒ3は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基を表してもよく、又は
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素原子又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基又は＝Ｎ‐ＯＨ、＝ＣＨ‐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、＝ＣＨ‐アリール、＝ＣＨ‐（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基を表してもよく；
Ｒ4は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基、又はヒドロキシアミノ（‐ＮＨ2‐ＯＨ）基；又は
Ｒ3及びＲ4は一緒になって、それらが結合している炭素原子の間に、追加の炭素‐炭素結合、又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ5は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール基、又は‐ＣＮ、‐ＯＲa、‐ＳＲa、‐ＳＯ2Ｒa、ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒa、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒa、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、Ｒa及びＲbは上で定義された通りであり、又はヒドロキシアミノ（‐ＮＨ2‐ＯＨ）基を表してもよく；
Ｒ8は、以下：
（ｉ）Ｃ4〜Ｃ12アルキル基又はＣ4〜Ｃ12アルケニル基、特に以下：
【化２】
2014524460.tif 000019
から選択される基；
（ｉｉ）以下の式（ＩＩ）：
【化３】
2014524460.tif 000020
（式中、
Ｒ14は、Ｃ4〜Ｃ12アルキル基又はＣ4〜Ｃ12アルケニル基、特に、Ｃ5〜Ｃ10アルキル基、好ましくは以下のＧ7基：
【化４】
2014524460.tif 000021
を表してもよく、及び
Ｙは、酸素原子又は‐ＮＲa基（Ｒaは上で定義された通りである）を表してもよく、及び
Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アリール、複素環、‐Ｃ（Ｏ）‐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐アリール、‐Ｃ（Ｏ）‐複素環基、特に、以下の式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）：
【化５】
2014524460.tif 000022
の１つにより表される基を表してもよい）
に相当する基、から選択される基を表してもよく；
Ｒ6は、水素原子又はハロゲン原子又はヒドロキシ基、好ましくは、水素原子を表し；
Ｒ7は、水素原子又は‐ＯＲa基（Ｒaは上で定義された通りである）、好ましくは、水素原子を表してもよく；
Ｘ及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、ケトン（＝Ｏ）基、オキシム（＝Ｎ‐ＯＨ）基、又はアルキルがＣ1〜Ｃ6であってもよい、アルキルオキシム（＝Ｎ‐Ｏ‐アルキル）を有する場合、
Ｒ1は、水素原子又は‐ＣＨ3、‐ＣＨ2‐ＣＮ、‐ＣＨ2‐ＯＲa‐、‐ＣＨ2‐ＳＲa、‐ＣＨ2‐ＳｅＲa、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒa、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲa、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb基を表してもよく、Ｒa及びＲbは上で定義された通りであり；
Ａは、以下
水素原子、
Ｃ1〜Ｃ8アルキル、
Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、
Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、
アリール、
複素環、
ハロゲン原子、
‐（ＣＨ2）n‐ＣＮ、‐（ＣＨ2）n‐ＣＦ3、‐（ＣＨ2）n‐ＮＯ2、‐（ＣＨ2）n‐ＯＲa、‐（ＣＨ2）n‐Ｃ（Ｍｅ）2ＯＲa、‐（ＣＨ2）n‐ＣＨＭｅＯＲa、‐（ＣＨ2）n‐ＳＲa、‐（ＣＨ2）n‐ＳＯ2Ｒa、‐ＣＨ2‐ＳｅＲa、‐（ＣＨ2）n‐ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）Ｒa、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲa、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb基
（式中、
（ｉ）Ｒa及びＲbは、上で定義された通りであり、及び
（ｉｉ）ｎは、０〜４の値のいずれかを有する整数を表してもよい）、又は
以下の式（Ｖ）：
【化６】
2014524460.tif 000023
（式中、
（ｉ）ｍは、１〜８の値のいずれかを有する整数を表してもよく；
（ｉｉ）Ｑは、酸素原子又は‐ＮＲa基（式中、Ｒaは、上で定義した通りである）を表してもよく；
（ｉｉｉ）Ｒcは、以下：
ａ．水素原子、
ｂ．Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
ｃ．アリール、
ｄ．ヘテロアリール、
ｅ．複素環、
ｆ．アルキルがＣ1〜Ｃ6であってもよい、アルキル‐Ｃ（Ｏ）‐、
ｇ．アリール‐Ｃ（Ｏ）‐、
ｈ．ヘテロアリール‐Ｃ（Ｏ）‐、
ｉ．複素環‐Ｃ（Ｏ）‐
ｊ．以下の式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）
【化７】
2014524460.tif 000024
の１つによって表される基、
ｋ．‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）‐基、又は
ｌ．‐ＮＲa‐Ｃ（Ｏ）‐基（式中、Ｒaは、上で定義された通りである）
を表してもよい）、に相当する基
を表してもよく、
Ａ及びＸが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式（ＶＩ）：
【化８】
2014524460.tif 000025
（式中、
Ｙは、ケトン（＝Ｏ）基、オキシム（＝Ｎ‐ＯＨ）基、又はアルキル基がＣ1〜Ｃ6であってもよい、アルキルオキシム（＝Ｎ‐Ｏ‐アルキル）基を表してもよく；
Ｒ9は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ハロゲン原子を表してもよく；又は
Ｒ9及びＲ11は、一緒になって、それらが結合している炭素原子の間に追加の炭素‐炭素結合、又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ10は、水素原子、ハロゲン原子又は‐ＯＲa、‐ＳＲa、‐ＣＮ、‐ＮＲaＲb基（‐Ｒa及び‐Ｒbは、上で定義された通りである）を表してもよく；
Ｒ11は、水素原子、又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アリール基又はハロゲン原子を表してもよく；
Ｒ12は、水素原子、又はＣ1〜Ｃ6アルキル基又はハロゲン原子又は‐ＣＮ、‐ＯＲa、‐ＳＲa、‐ＳｅＲa、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒa、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲa、‐ＮＲaＲb、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb基を表してもよく、‐Ｒa及び‐Ｒbは、上で定義された通りであり；又は
Ｒ11及びＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ13は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基、又はハロゲン原子、又は‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＮＯ2、‐ＯＲa、‐ＳＲa、‐ＳＯ2Ｒa、‐ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒa、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒa、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲa、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb基、又はＺと一緒になって炭素‐炭素結合を表してもよい）
の鎖を表す場合、
Ｚは、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシアミノ基、又はＲ13と一緒になって炭素‐炭素結合を表してもよく、及び
Ｒ1は、水素原子又は‐ＣＨ3、‐ＣＨ2‐ＣＮ、‐ＣＨ2‐ＳＲa、‐ＣＨ2‐ＳｅＲa基、又は以下の式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2014524460.tif 000026
（式中、
Ｗは、酸素原子又は‐ＮＲa基（式中、Ｒaは、上で定義された通りである）、又は任意により置換される、２〜２０炭素原子を含みそしてさらに少なくとも１つのヘテロ原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素鎖からなるスペーサーアームを表してもよく；
Ｒcは、上で定義された通りである）
に相当する基を表してもよい）
に相当する少なくとも１つの化合物、並びに
そのＳＹＮ、ＡＮＴＩ幾何異性体（存在する場合）、
その光学異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）（存在する場合）、
医薬的に許容される酸又は塩基とのその付加塩、
その水和物及びその溶媒和物、
そのプロドラッグ、又は
そのエステル
を含むリポソームに関する。
【請求項２】
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の混合物、リン脂質又はリン脂質の混合物、及びｐＨ安定剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載のリポソーム。
【請求項３】
さらに凍結防止剤を含むことを特徴とする、請求項２に記載のリポソーム。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、以下：
コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
コレスト‐４，２４‐ジエン‐３‐オン オキシム、
コレスタン‐３‐オン‐ オキシム、
３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
１，４‐コレスタジエン‐３‐オン オキシム、
２‐メチル‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
２α‐フルオロ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
４‐メトキシ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
４‐フルオロ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
６β‐フルオロ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
１９‐ヒドロキシ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
１９‐ビオチニルオキシ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
２５‐（（Ｎ‐（＋）‐ビオチノイル‐Ｎ‐メチル）アミノ）‐２７‐ノルコレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
２５‐［メチル（７‐ニトロ‐２．１，３‐ベンゾオキサジアゾール‐４‐イル）アミノ］‐２７‐ノルコレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
２，２‐ジフルオロ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
２，６‐ジフルオロ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
コレスト‐４‐エン‐３，６‐ジオン ３‐オキシム、
コレスト‐４，２１‐ジエン‐３，６‐ジオン ３‐オキシム、
２４‐エチル‐コレスト‐４‐エン‐３，６‐ジオン ３‐オキシム、
２４‐エチル‐コレスト‐４，２１‐ジエン‐３，６‐ジオン ３‐オキシム、
２４‐メチル‐コレスト‐４，２１‐ジエン‐３，６‐ジオン ３‐オキシム、
３‐［メチル（７‐ニトロ‐２．１，３‐ベンゾオキサジアゾール‐４‐イル）アミノ］‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
２‐ヒドロキシ‐２，５‐セコ‐３，４‐ジノル‐コレスタン‐５‐オン オキシム、
３‐［（Ｎ‐（＋）‐ビオチノイル‐Ｎ‐メチル）アミノ］‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
２５‐フルオロ‐３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスト‐２４‐エン‐５‐オン オキシム、
３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐３‐トリフルオロメチル‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
２４β‐エチル‐３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスト‐２２‐エン‐５‐オン オキシム、
３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
３，３‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
コレスト‐４‐エン‐３，６‐ジオン ジオキシム、
コレスト‐４，２４‐ジエン‐３，６‐ジオン ジオキシム、
２４‐メチル‐コレスト‐４，２１‐ジエン‐３，６‐ジオン ジオキシム、
２４‐エチル‐コレスト‐４‐エン‐３，６‐ジオン ジオキシム、
２４‐エチル‐コレスト‐４，２１‐ジエン‐３，６‐ジオン ジオキシム、
コレスト‐４‐エン‐３‐オン、
コレスト‐４，２４‐ジエン‐３‐オン、
３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン、
３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン、
３，３‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン、
３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン メチルオキシム
から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のリポソーム。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、最終リポソーム溶液において、０．１〜２００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、１ｍｇ／ｍＬ未満、より好ましくは、５ｍｇ／ｍＬ未満、さらに好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ未満の範囲で存在することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のリポソーム。
【請求項６】
リン脂質が、ホスホアシルグリセロール（グリセロリン脂質の名称でより知られている）、イノシトリン脂質、ホスホスフィンゴ脂質及びホスホノスフィンゴ脂質又はホスホ糖脂質から選択され、有利には、ホスファチジルコリン、リソホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、リノレイルパルミトイルホスファチジルコリン、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、オレオイルパルミトイルホスファチジルコリン、ＤＨＡステアロイルホスファチジルコリン、鳥類由来のＤＨＡ‐リッチ ホスファチジルコリン、ホスファチジルチジルイノシトール、ＤＨＡ‐ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、母乳の組成に近い鳥類由来のリン脂質の混合物、母乳の組成に近い大豆由来のリン脂質の混合物、リソホスファチジンパルミチン酸又はオレイン酸、９０％超でパルミチン酸及びステアリン酸を含む卵リソホスファチジルコリン、大豆リソホスファチジルコリン、リソホスファチジルイノシトール、リソホスファチジルエタノールアミン、リソホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール及びスフィンゴミエリンを含む卵リン脂質の混合物、１，２‐ジオレオイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２‐ジミリストイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホリルコリン（ＤＭＰＣ）、１，２‐ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、卵Ｌ‐α‐ホスファチジルコリン、大豆Ｌ‐α‐ホスファチジルコリン、１，２‐ジステアロイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐［メトキシ（ポリエチレングリコール）‐２０００］（ＤＳＰＥ‐ＰＥＧ）から選択されてもよいリン脂質から選択され、さらに有利には、卵又は大豆リン脂質、好ましくは、卵リン脂質から選択される、請求項２〜５のいずれか１項に記載のリポソーム。
【請求項７】
リン脂質が、最終リポソーム溶液において、１０〜３００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、２０〜２００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、５０〜１５０ｍｇ／ｍＬの範囲で存在することを特徴とする、請求項２〜６のいずれか１項に記載のリポソーム。
【請求項８】
ｐＨ安定剤が、リン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、アジピン酸塩、グリシン酸塩、リンゴ酸塩、トリエタノールアミネート、ジエタノールアミネート、又はトロメタミネート緩衝液であり、有利には、リン酸緩衝液であることを特徴とする、請求項２〜７のいずれか１項に記載のリポソーム。
【請求項９】
凍結防止剤が、グリセロール、スクロース、デキストロース、トレハロース、グルコース、マルトース、マンノース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、グリシン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ゼラチン、アラニン、リシン、ポリエチレングリコール、デキストラン、アエロジル、フルクトース、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンから選択され、好ましくは、グリセロール、スクロース又はデキストロースから選択されることを特徴とする、請求項３〜８のいずれか１項に記載のリポソーム。
【請求項１０】
凍結防止剤が、リポソーム製剤において、溶液中に、０．０１〜３０％、好ましくは、０．１〜２０％、より好ましくは、１〜１０％の範囲で存在してもよいことを特徴とする、請求項３〜９のいずれか１項に記載のリポソーム。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つ含むリポソームを少なくとも１つ含む組成物。
【請求項１２】
リポソームを調製するための式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つの使用。
【請求項１３】
組成物、有利には、低反応原性、化粧品、医薬、又は動物用組成物を調製するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載のリポソームの使用。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物以外の有効成分の輸送のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載のリポソームの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コレステロール誘導体の新規ガレヌス製剤に関する。より特に、本発明は、少なくとも１つの、以下に記載の式（Ｉ）に相当するコレステロール誘導体を含むリポソーム及び前記リポソームを含む組成物に関する。
【０００２】
簡略化のため、本明細書中において、用語「コレステロール誘導体」は、式（Ｉ）の化合物、又はさらに本明細書において具体的に記載されていないそれらのホモログ、及びそれらのアナログを意味するために使用することができる。実際、式（Ｉ）のすべてのこれらの化合物は、共通のコレステロール骨格を有する。
【０００３】
本発明は、それらによってのみ構成されるものではないが、すべてのこれらの化合物及び本明細書中に言及されていない、構造的に類似性を有する、ホモログに関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
2014524460.tif 000002
【０００６】
（式中、
Ｒ2は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール基、複素環、又はハロゲン原子又は‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＮＯ2、‐ＯＲa、‐ＳＲa、‐ＳＯ2Ｒa、ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒa、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒa、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲa、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb基を表してもよく、ここで
（ｉ）Ｒa及びＲbは、同時に又はお互いに独立して、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、アリール基、複素環基から選択されてもよく、又は
（ｉｉ）Ｒa及びＲbは一緒になって、任意により１つ以上の二重結合及び／又は任意により１つ以上の酸素、硫黄又は窒素原子によって中断される、２〜６つの炭素原子を有する、直鎖又は分岐の炭化水素鎖を形成してもよく、又は
（ｉｉｉ）Ｒa及びＲbは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6複素環を形成してもよく、前記複素環が、１つ以上の二重結合及び／又は１つ以上の酸素、硫黄又は窒素原子を含んでもよく；
Ｒ3は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基を表してもよく、又は
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素原子又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基又は＝Ｎ‐ＯＨ、＝ＣＨ‐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、＝ＣＨ‐アリール、＝ＣＨ‐（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基を表してもよく；
Ｒ4は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基、又はヒドロキシアミノ（‐ＮＨ2‐ＯＨ）基；又は
Ｒ3及びＲ4は一緒になって、それらが結合している炭素原子の間に、追加の炭素‐炭素結合、又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ5は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール基、又は‐ＣＮ、‐ＯＲa、‐ＳＲa、‐ＳＯ2Ｒa、ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒa、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒa、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、Ｒa及びＲbは上で定義された通りであり、又はヒドロキシアミノ（‐ＮＨ2‐ＯＨ）基を表してもよく；
Ｒ8は、以下：
（ｉ）Ｃ4〜Ｃ12アルキル基又はＣ4〜Ｃ12アルケニル基、特に以下：
【０００７】
【化２】
2014524460.tif 000003
【０００８】
から選択される基；
（ｉｉ）以下の式（ＩＩ）：
【０００９】
【化３】
2014524460.tif 000004
【００１０】
（式中、
‐Ｒ14は、Ｃ4〜Ｃ12アルキル基又はＣ4〜Ｃ12アルケニル基、特に、Ｃ5〜Ｃ10アルキル基、好ましくは以下のＧ7基：
【００１１】
【化４】
2014524460.tif 000005
【００１２】
を表してもよく、及び
‐Ｙは、酸素原子又はＮＲa基（Ｒaは上で定義された通りである）を表してもよく、及び
‐Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アリール、複素環、‐Ｃ（Ｏ）‐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐アリール、‐Ｃ（Ｏ）‐複素環基、特に、以下の式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）：
【００１３】
【化５】
2014524460.tif 000006
【００１４】
の１つにより表される基を表してもよい）
に相当する基、から選択される基を表してもよく；
Ｒ6は、水素原子又はハロゲン原子又はヒドロキシ基、好ましくは、水素原子を表し；
Ｒ7は、水素原子又は‐ＯＲa基（Ｒaは上で定義された通りである）、好ましくは、水素原子を表してもよく；
Ｘ及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、ケトン（＝Ｏ）基、オキシム（＝Ｎ‐ＯＨ）基、又はアルキルがＣ1〜Ｃ6であってもよい、アルキルオキシム（＝Ｎ‐Ｏ‐アルキル）を表す場合、
Ｒ1は、水素原子又は‐ＣＨ3、‐ＣＨ2‐ＣＮ、‐ＣＨ2‐ＯＲa‐、‐ＣＨ2‐ＳＲa、‐ＣＨ2‐ＳｅＲa、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒa、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲa、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb基を表してもよく、Ｒa及びＲbは上で定義された通りであり；
Ａは、以下
‐水素原子、
‐Ｃ1〜Ｃ8アルキル、
‐Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、
‐Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、
‐Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、
‐アリール、
‐複素環、
‐ハロゲン原子、
‐‐（ＣＨ2）n‐ＣＮ、‐（ＣＨ2）n‐ＣＦ3、‐（ＣＨ2）n‐ＮＯ2、‐（ＣＨ2）n‐ＯＲa、‐（ＣＨ2）n‐Ｃ（Ｍｅ）2ＯＲa、‐（ＣＨ2）n‐ＣＨＭｅＯＲa、‐（ＣＨ2）n‐ＳＲa、‐（ＣＨ2）n‐ＳＯ2Ｒa、‐ＣＨ2‐ＳｅＲa、‐（ＣＨ2）n‐ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）Ｒa、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲa、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb基
（式中、
（ｉ）Ｒa及びＲbは、上で定義された通りであり、及び
（ｉｉ）ｎは、０〜４の値のいずれかを有する整数を表してもよい）、又は
‐以下の式（Ｖ）：
【００１５】
【化６】
2014524460.tif 000007
【００１６】
（式中、
（ｉ）ｍは、１〜８の値のいずれかを有する整数を表してもよく；
（ｉｉ）Ｑは、酸素原子又は‐ＮＲa基（式中、Ｒaは、上で定義した通りである）を表してもよく；
（ｉｉｉ）Ｒcは、以下：
ａ．水素原子、
ｂ．Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
ｃ．アリール、
ｄ．ヘテロアリール、
ｅ．複素環、
ｆ．アルキルがＣ1〜Ｃ6であってもよい、アルキル‐Ｃ（Ｏ）‐、
ｇ．アリール‐Ｃ（Ｏ）‐、
ｈ．ヘテロアリール‐Ｃ（Ｏ）‐、
ｉ．複素環‐Ｃ（Ｏ）‐
ｊ．以下の式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）
【００１７】
【化７】
2014524460.tif 000008
【００１８】
の１つによって表される基、
ｋ．‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）‐基、又は
ｌ．‐ＮＲa‐Ｃ（Ｏ）‐基（式中、Ｒaは、上で定義された通りである）
を表してもよい）、に相当する基
を表し、
Ａ及びＸが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式（ＶＩ）：
【００１９】
【化８】
2014524460.tif 000009
【００２０】
（式中、
Ｙは、ケトン（＝Ｏ）基、オキシム（＝Ｎ‐ＯＨ）基、又はアルキル基がＣ1〜Ｃ6であってもよい、アルキルオキシム（＝Ｎ‐Ｏ‐アルキル）基を表してもよく；
Ｒ9は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ハロゲン原子を表してもよく；又は
Ｒ9及びＲ11は、一緒になって、それらが結合している炭素原子の間に追加の炭素‐炭素結合、又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ10は、水素原子、ハロゲン原子又は‐ＯＲa、‐ＳＲa、‐ＣＮ、‐ＮＲaＲb基（‐Ｒa及び‐Ｒbは、上で定義された通りである）を表してもよく；
Ｒ11は、水素原子、又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アリール基又はハロゲン原子を表してもよく；
Ｒ12は、水素原子、又はＣ1〜Ｃ6アルキル基又はハロゲン原子又は‐ＣＮ、‐ＯＲa、‐ＳＲa、‐ＳＥＲa、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒa、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲa、‐ＮＲaＲb、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb基を表してもよく、‐Ｒa及び‐Ｒbは、上で定義された通りであり；又は
Ｒ11及びＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ13は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基、又はハロゲン原子、又は‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＮＯ2、‐ＯＲa、‐ＳＲa、‐ＳＯ2Ｒa、‐ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒa、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒa、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲa、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb基、又はＺと一緒になって炭素‐炭素結合を表してもよい）
の鎖を表す場合、
Ｚは、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシアミノ基、又はＲ13と一緒になって炭素‐炭素結合を表してもよく、及び
Ｒ1は、水素原子又は‐ＣＨ3、‐ＣＨ2‐ＣＮ、‐ＣＨ2‐ＳＲa、‐ＣＨ2‐ＳｅＲa基、又は以下の式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）：
【００２１】
【化９】
2014524460.tif 000010
【００２２】
（式中、
Ｗは、酸素原子又は‐ＮＲa基（式中、Ｒaは、上で定義された通りである）、又は任意により置換される、２〜２０炭素原子を含みそしてさらに少なくとも１つのヘテロ原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素鎖からなるスペーサーアームを表してもよく；
Ｒcは、上で定義された通りである）
に相当する基を表してもよい）
に相当する少なくとも１つの化合物、並びに
そのＳＹＮ、ＡＮＴＩ幾何異性体（存在する場合）、
その光学異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）（存在する場合）、
医薬的に許容される酸又は塩基とのその付加塩、
その水和物及びその溶媒和物、
そのプロドラッグ、又は
そのエステル
を含むリポソームに関する。
【００２３】
当業者に理解されるように、１つ以上のヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の化合物のいくつかは、エステル化することができる。これらのエステル及び医薬的に許容される酸とのそれらの付加塩は、一般的にそれら自体、直接活性ではないが、対応するヒドロキシル化アナログのプロドラッグを構成する。これらのエステルは、ヒトの体内で代謝され、活性化合物となる。これらのエステルは、また、本発明の目的である。水溶解度及び生物学的利用能を向上する、化学的官能性、例えば、硫酸塩、リン酸塩、酸及び塩基鎖を導入するエステルが、挙げられる。塩基性官能基、例えば、１〜４つの炭素原子を有するアルキルを有するジアルキルグリシン、そしてより特に、ジメチルグリシン及びジエチルグリシン及びメチルピペラジンのアナログを有するエステルが好ましい。脂溶性相に対する親和性を向上する、脂肪酸のエステル又はポリエチレングリコール鎖のエステルが、挙げられる。３〜１８つの炭素を有する飽和脂肪酸鎖が好ましい。
【００２４】
さらに、本明細書によれば、用語「Ｃx〜Ｃyアルキル」は、ｘ〜ｙの炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。従って、例として、直鎖又は分岐の炭化水素基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｎ‐ヘキシル、ｎ‐ヘプチル、ｎ‐オクチル、ｎ‐ノニル、ｎ‐デシル、ｎ‐ウンデシル、ｎ‐ドデシルが挙げられる。Ｃ1〜Ｃ6アルキル基が好ましい。アルキル基は、任意により、以下に定義されるようなアリール基によって置換されてもよく、ここでアリールアルキルの場合が挙げられる。
【００２５】
アリールアルキル基の例は、特に、ベンジル及びフェネチルである。任意により、アルキル基は、ハロゲン原子、又は‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒa、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲa、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐ＮＲaＲb、ＯＲa、ＳＲb基、Ｒa及びＲb基は上で定義された通りである、から独立して選択される、１つ以上の同一又は異なる置換基によって１回以上置換されてもよい。
【００２６】
用語「Ｃx〜Ｃyアルケニル」は、ｘ〜ｙの炭素原子を有し、１つ以上の二重結合を含む、直鎖又は分岐又は環式の炭化水素基を意味する。例えば、エテニル、１‐プロペニル、２‐プロペニル、１‐ブテニル、２‐ブテニル、１‐ペンテニル、２‐ペンテニル、３‐メチル‐３‐ブテニル、１‐ヘキセニル、１‐ヘプテニル、１‐オクテニル基が挙げられる。任意により、アルケニル基は、ハロゲン原子、又は‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒa、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲa、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐ＮＲaＲb、ＯＲa、ＳＲb基、Ｒa及びＲb基は上で定義された通りである、から独立して選択される、１つ以上の同一又は異なる置換基によって１回以上置換されてもよい。
【００２７】
用語「Ｃx〜Ｃyシクロアルキル」は、ｘ〜ｙの炭素原子を有する、飽和又は部分的に不飽和の環式炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は、特に、置換基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルが挙げられる。
【００２８】
任意により、シクロアルキル基は、ハロゲン原子、又は‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒa、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲa、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐ＮＲaＲb、ＯＲa、ＳＲa基、Ｒa及びＲb基は上で定義された通りである、から独立して選択される、１つ以上の同一又は異なる置換基によって１回以上置換されてもよい。
【００２９】
用語「Ｃx〜Ｃyアルキニル」は、ｘ〜ｙの炭素原子を有し、少なくとも１つの三重結合を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。アルキニル基は、特に、エチニル、１‐プロピニル、２‐プロピニル、１‐ブチニル、２‐ブチニル、１‐ペンチニル、２‐ペンチニル、１‐へプチニル、２‐へプチニル、１‐オクチニル、２‐オクチニルが挙げられる。任意により、アルキニル基は、ハロゲン原子、又は‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒa、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲa、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐ＮＲaＲb、ＯＲa、ＳＲa基、Ｒa及びＲb基は上で定義された通りである、から独立して選択される、１つ以上の同一又は異なる置換基によって１回以上置換されてもよい。
【００３０】
用語「Ｃx〜Ｃyアリール」は、ｘ〜ｙの炭素原子を有する、芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは、本発明によれば、６つの炭素原子を有する芳香族炭化水素基が好ましい。アリール基は、特に、フェニル、ナフチル及びビフェニル基が挙げられる。任意により、アリール基は、ハロゲン原子、又はアルキニル、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐Ｎ3、‐ＮＯ2、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲa、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒa、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐ＮＲaＲb、ＯＲa、ＳＲa基、Ｒa及びＲb基は上で定義された通りである、から独立して選択される、１つ以上の同一又は異なる置換基によって１回以上置換されてもよい。
【００３１】
用語「Ｃx〜Ｃy複素環」は、ｘ〜ｙの炭素原子を含んでもよく、そして１つ以上のヘテロ原子を含む、任意により置換される、飽和、不飽和又は芳香族の、単環式又は多環式の基を意味する。好ましくは。ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択される。複素環の例は、フリル、チエニル、ピロール、イミダゾール、イソチアゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キナゾリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チアゾリジン、又はフタルイミド、ベンズイミダゾール基が挙げられる。任意により、複素環基は、ハロゲン原子又はアルキル、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐Ｎ3、‐ＮＯ2、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲa、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒa、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐ＮＲaＲb、ＯＲa、ＳＲa基、Ｒa及びＲb基は上で定義された通りである、から独立して選択される、１つ以上の同一又は異なる置換基によって１回以上置換されてもよい。
【００３２】
用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素原子を意味する。好ましくは、本発明によれば、ハロゲンはフッ素である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、知られており、そして特に、国際公開第２００６／０２７４５４号（２００６年３月１３日）、国際公開第２００７／１０１９２５号（２００７年９月１３日）、国際公開第２００９／０４４０１１号（２００９年９月９日）、国際公開第２０１０／０７６４１８号（２０１０年７月８日）、国際公開第２００４／０８２５８１号（２００４年９月３０日）、国際公開第２００７／０８０２７０号（２００７年７月１９日）、国際公開第２００７／１１８９６７号（２００７年１０月２５日）、国際公開第００８／１４２２３７号（２００８年１１月２７日）、国際公開第２００９／０４４０１０号（２００９年４月９日）、国際公開第２００９／０９２８９２号（２００９年７月３０日）及び国際公開第２０１０／０１２９０４号（２０１０年２月４日）に記載されている。
【００３４】
コレステロール誘導体、例えば、特に、式（Ｉ）のもの、特に、３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム及びコレスト‐４‐エン‐３‐オン‐オキシムが医薬として使用され、そして特に顕著な細胞保護特性、特に、神経保護、心臓保護及び／又は肝臓保護特性を有することは周知である（上記国際出願を参照）。
【００３５】
しかしながら、これらの化合物は、非常に脂溶性であり、そして水性媒体中に非常に不溶性であり、投与、例えば非経口投与に適合し、それは、それらを組成物、特に、医薬組成物に導入することを、特に困難又はさらには不可能にする。従って、化学的に及び物理的に安定であるそのような化合物を得ることは困難である。
【００３６】
先行技術において、従来、低い水溶性を有する有効成分を含む組成物の開発は、医薬を安定化しそしてその水性媒体における溶解性を向上させる、エマルション、コロイド、例えば、ミセル又はリポソームの形成を可能にする界面活性剤の使用に重点的に取り組んできた。それにもかかわらず、これらのエマルション、そして特にミセル懸濁液は、物理的又はさらに化学的に安定ではない。例えば、組成物が、血液又は血漿と接触した場合、可溶化システムは、有効成分のみを保持しつつ、これらの特性を失う。
【００３７】
さらに、界面活性剤（クレモホール、ツイーンなど）の使用及び粒子構造の形成は、高等生物の補体系の活性化及び致命的あり得る反応原性反応の開始を引き起こす。溶解性及び反応原性のこれらの問題は、とりわけ、できる限り少量の化合物の投与又は予想されるより短い時間での投与を可能にするために、高濃度の有効成分を有する組成物を得ようとした場合、いっそう困難になる。本発明は、とりわけ、これらの問題及び困難性を克服することを目的とする。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明者等は、驚くべきことに、コレステロール誘導体、特に、先に引用した国際出願において記載されたようなもの、有利には、式（Ｉ）に相当するものが、リポソームと非常によい親和性を有し、さらにそれは、組成物、特に医薬組成物の調製を可能にし、それは、数月間、物理的及び化学的に安定であり、そしてそれは、有効成分で濃縮されることを見出した。また、これらの組成物は、生体媒質、例えば、血液と接触した場合、化学的に安定であり、そして有効成分が、そのすべての特性を保持する。
【００３９】
さらに、これらの化合物は、驚くべきことに、投与した時点で、非常に低い反応原性を有する。さらに、本発明によれば、リポソームは、生体液体、特に血液中において、長期の残存を有する。
【００４０】
本発明は、非常に低い反応原性を有する一方で、本発明に従ったリポソームが、式（Ｉ）の化合物のさらに顕著な溶解を可能にするという事実にある。従って、式（Ｉ）の化合物は、本発明に従ったリポソームに含まれる場合、それらが他の形態で存在する場合よりもさらに容易に、水性媒体と接触して医薬組成物中に調製することができる。
【００４１】
リポソームは、水性内部区画を取り囲む少なくとも１つの脂質二重膜からなる。それらは、ベシクル内部に存在する水性空間内（薬剤が水性溶媒に溶解）又は脂質二重層中に取り込まれる（薬剤が水性溶媒に不溶）治療薬、薬物、又は有効成分を輸送するための製剤の効果的なシステムとして知られている。それらは、膜の種類及びそれらの大きさによって特徴付けられる。単層ベシクルは、単一の脂質二重膜により構成される。多重層ベシクル（ＭＬＶ）は、複数の水性の閉じられた区画を定義する少なくとも２つの脂質二重膜を有する。膜は、異なる膜が水性区画によって分離されるように、同心円状に構築される。
【００４２】
小型単層ベシクル（ＳＵＶ）は、一般的に、２０〜１００ｎｍの間に含まれる直径を有してもよい。大型単層ベシクル（ＬＵＶ）及び多重層ベシクル（ＭＬＶ）は、一般的に、１００ｎｍ超の直径を有してもよい。
【００４３】
リポソームに関して、それらの説明、作製及び適用のために、Ｇｒｅｇｏｒｙ Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓの研究（Ｌｉｐｏｓｏｍｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｌｉｐｏｓｏｍｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００７）を参照することができる。しかしながら、製薬市場のための実験規模における、リポソーム製剤の開発での主な難点の１つは、それらの化学的及び物理的不安定性及びそれらの製造及び貯蔵の間の相対的な安定性である。
【００４４】
従って、１９６５年に、Ｂａｎｇｈａｍが初めてリポソームを作製してから（Ｂａｎｇｈａｍ ＡＤ．，Ｓｔａｎｄｉｓｈ ＭＭ．，Ｗａｔｋｉｎｓ ＪＣ．（１９６５）．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１３，ｐ．２３８−２５２）、非常に多くの改善が、特にそれらの立体安定性を向上するために、及び特に、注射を制限することを可能にし、又は標的治療又は遅延型を予想することを可能にする、血管系におけるそれらの滞留時間を向上するためになされてきた。
【００４５】
これらの改善の中で、「ＰＥＧ化」は、多くの場合、リン脂質又はコレステロールにグラフト化されたＰＥＧ（ポリエチレングリコール）鎖の導入で構成される例として挙げることができる。ステロール、例えば、コレステロールの脂質二重層への導入は、リポソームの安定性を改善することができる。米国特許第６，１４３，３２１号は、有効成分が界面活性剤を使用して脂質二重層において取り込まれ又は吸収されたリポソームを開示している。
【００４６】
本発明に従ったリポソームの物理的及び化学的安定性における改善は、大量の有効成分を含む少量の組成物の調製を予想することができるので、大きな利点の１つを表し、それは、特に、医薬組成物の場合、医薬品の少量又はさらに単回投与を患者に送達することを予想することを可能にし、それは、リポソームを使用して可溶化した医薬の複数回の投与の原因となる過敏症（反応原性）の問題を限定し又はさらに取り除くことを可能にする。また、有効成分を本発明に従ったリポソーム中に含むことができるので、余分なステロールの添加なしに、リポソームにおいて改善された安定性をもたらすために、それ自体で十分である。
【００４７】
特に非経口経路におけるリポソーム製剤の医薬開発での他の主な欠点は、補体の活性化につながる反応原性のリスクの向上である（Ｓｚｅｂｅｎｉ Ｊ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２００５，２１６，１０６）。これらの反応は、高速、例えばボーラス投与を実施している場合、さらに頻繁に又は激しくなる。低反応原性医薬組成物は、大量の有効成分の点滴ではなく、ボーラスによる非経口投与を可能にする。さらに、この製剤は、ボーラス、好ましくは手動による急速投与を可能にする。
【００４８】
「低反応原性医薬組成物」は、本明細書において、反応原性のレベルを誘導する組成物を与えられた群が、この組成物の緩衝液のみを与えられた試験の対照群において誘導された反応原性のレベルと同じようであることを意味する。
【００４９】
ボーラス投与は、血液、リンパ液、脳脊髄液又は治療又は診断理由のために任意の生物学的部位おいて、１秒〜１０分の間、好ましくは５分未満、より好ましくは２分未満の短時間で、期待した濃度を得るために必要な量の投与に相当する。
【００５０】
低反応原性組成物は、個体の血清において測定された基礎レベルに対して、最大３倍まで補体の量を増加する。終末補体複合体（ＳＣ５ｂ‐９）のレベルは、免疫試験キット、例えば、「ＳＣ５ｂ‐９ ｐｌｕｓ Ｅｌｉｓａ Ｋｉｔｓ」（Ｑｕｉｂｅｌ社製）によって測定することができる。低反応原性リポソームを提供することは、本発明の目的の１つであり、そしてそれは、単独で又は医薬組成物において使用することができる。
【００５１】
従って、本発明に従ったリポソームの特性は、以下の利点：
‐２５℃での貯蔵段階における少なくとも１２月間の物理的及び化学的安定性；
‐非経口経路によるボーラス投与に関する使用可能性；
‐非常に低い反応原性；
‐工業生産に適合することができるプロセス；
‐ボーラスによる大量投与の可能な選択肢を有する、他の有効成分との統合
を有する、組成物、好ましくは医薬組成物を調製することを可能にする。
【００５２】
従って、本発明の第一主題は、少なくとも１つの式（Ｉ）に相当する化合物又は式（Ｉ）に相当する化合物の混合物を含むリポソームである。
【００５３】
本発明の主題は、また、少なくとも１つの式（Ｉ）に相当する化合物又は式（Ｉ）に相当する化合物の混合物を含む組成物、好ましくは医薬組成物である。当業者は、リポソーム及びそれらを調製するだけでなく有効成分中をそれらに導入するための技術の豊富な知識を有する。
【００５４】
本発明は、有効成分、特に式（Ｉ）の化合物のカプセル化するために使用される場合、任意の公知の種類のリポソームに関する。本発明の特定の形態によれば、最終リポソーム溶液は、少なくとも以下：
‐式（Ｉ）の化合物；
‐リン脂質又はリン脂質の混合物；
‐ｐＨ安定剤；及び
‐任意により、凍結防止剤
を含んでもよい。
【００５５】
有利には、本発明に従ったリポソーム中に含まれる式（Ｉ）の化合物は、以下：
コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
コレスト‐４，２４‐ジエン‐３‐オン オキシム、
コレスタン‐３‐オン‐ オキシム、
３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
１，４‐コレスタジエン‐３‐オン オキシム、
２‐メチル‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
２α‐フルオロ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
４‐メトキシ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
４‐フルオロ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
６β‐フルオロ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
１９‐ヒドロキシ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
１９‐ビオチニルオキシ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
２５‐（（Ｎ‐（＋）‐ビオチノイル‐Ｎ‐メチル）アミノ）‐２７‐ノルコレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
２５‐［メチル（７‐ニトロ‐２．１，３‐ベンゾオキサジアゾール‐４‐イル）アミノ］‐２７‐ノルコレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
２，２‐ジフルオロ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
２，６‐ジフルオロ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
コレスト‐４‐エン‐３，６‐ジオン ３‐オキシム、
コレスト‐４，２１‐ジエン‐３，６‐ジオン ３‐オキシム、
２４‐エチル‐コレスト‐４‐エン‐３，６‐ジオン ３‐オキシム、
２４‐エチル‐コレスト‐４，２１‐ジエン‐３，６‐ジオン ３‐オキシム、
２４‐メチル‐コレスト‐４，２１‐ジエン‐３，６‐ジオン ３‐オキシム、
３‐［メチル（７‐ニトロ‐２．１，３‐ベンゾオキサジアゾール‐４‐イル）アミノ］‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
２‐ヒドロキシ‐２，５‐セコ‐３，４‐ジノル‐コレスタン‐５‐オン オキシム、
３‐［（Ｎ‐（＋）‐ビオチノイル‐Ｎ‐メチル）アミノ］‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
２５‐フルオロ‐３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスト‐２４‐エン‐５‐オン オキシム、
３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐３‐トリフルオロメチル‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
２４β‐エチル‐３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスト‐２２‐エン‐５‐オン オキシム、
３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
３，３‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
コレスト‐４‐エン‐３，６‐ジオン ジオキシム、
コレスト‐４，２４‐ジエン‐３，６‐ジオン ジオキシム、
２４‐メチル‐コレスト‐４，２１‐ジエン‐３，６‐ジオン ジオキシム、
２４‐エチル‐コレスト‐４‐エン‐３，６‐ジオン ジオキシム、
２４‐エチル‐コレスト‐４，２１‐ジエン‐３，６‐ジオン ジオキシム、
コレスト‐４‐エン‐３‐オン、
コレスト‐４，２４‐ジエン‐３‐オン、
３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン、
３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン、
３，３‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン、
３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン メチルオキシム
から選択されてもよい。
【００５６】
好ましくは、本発明に従ったリポソーム中に含まれる式（Ｉ）の化合物は、コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、コレスタン‐３‐オン オキシム、コレスト‐１，４‐ジエン‐３‐オン オキシム、コレスト‐４，２４‐ジエン‐３‐オン オキシム、３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、４‐フルオロ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、３，３‐メチル‐３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシムから選択されてもよく、より好ましくは、コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム及び３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシムから選択されてもよい。
【００５７】
本発明は、また当然、少なくとも２つの式（Ｉ）の化合物の混合物がそれらの構成のために使用することができるリポソームに関する。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、生理学的に有効な用量でリポソーム中に存在することができる。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、最終リポソーム溶液において、０．１〜２００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、１ｍｇ／ｍＬ未満、より好ましくは、５ｍｇ／ｍＬ未満、さらに好ましくは、１０ｍｇ／ｍＬの用量範囲で存在してもよい。「最終リポソーム溶液」は、本発明に従ったリポソームを得ることができる方法を行った後に得られるリポソーム溶液を意味する。
【００５８】
本発明によれば、使用されるリン脂質は、天然、植物又は動物、又は合成由来のリン脂質、さらにより有利には、天然のリン脂質であってもよい。前記リン脂質は、ホスホアシルグリセロール（グリセロリン脂質の名称でより知られている）、イノシトリン脂質、ホスホスフィンゴ脂質及びホスホノスフィンゴ脂質又はホスホ糖脂質から選択されてもよい。
【００５９】
好ましくは、リン脂質は、ホスファチジルコリン、リソホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、リノレイルパルミトイルホスファチジルコリン、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、オレオイルパルミトイルホスファチジルコリン、ＤＨＡステアロイルホスファチジルコリン、鳥類由来のＤＨＡ‐リッチ ホスファチジルコリン、ホスファチジルチジルイノシトール、ＤＨＡ‐ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、母乳の組成に近い鳥類由来のリン脂質の混合物、母乳の組成に近い大豆由来のリン脂質の混合物、リソホスファチジンパルミチン酸又はオレイン酸、９０％超でパルミチン酸及びステアリン酸を含む卵リソホスファチジルコリン、大豆リソホスファチジルコリン、リソホスファチジルイノシトール、リソホスファチジルエタノールアミン、リソホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール及びスフィンゴミエリンを含む卵リン脂質の混合物、１，２‐ジオレオイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２‐ジミリストイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホリルコリン（ＤＭＰＣ）、１，２‐ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、卵Ｌ‐α‐ホスファチジルコリン、大豆Ｌ‐α‐ホスファチジルコリン、１，２‐ジステアロイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐［メトキシ（ポリエチレングリコール）‐２０００］（ＤＳＰＥ‐ＰＥＧ）から選択されてもよい。
【００６０】
好ましくは、本発明によれば、天然由来のリン脂質、特に卵又は大豆リン脂質、好ましくは、卵リン脂質が使用される。本発明は、また当然、少なくとも２つのリン脂質の混合物がそれらの構成のために使用することができるリポソームに関する。
【００６１】
本発明によれば、リン脂質は、最終リポソーム溶液において、１０〜３００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、２０〜２００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、５０〜１５０ｍｇ／ｍＬの間の用量範囲で存在してもよい。当業者は、特に、Ｇｒｅｇｏｒｙ Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ（Ｌｉｐｏｓｏｍｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｌｉｐｏｓｏｍｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００７）を参照して、本発明に従ったリポソームを得るために、式（Ｉ）の化合物と使用されるリン脂質の濃度比を容易に確立する。
【００６２】
例示の目的で、限定されないが、式（Ｉ）の化合物とリン脂質の濃度比は、最終リポソームにおいて、１／１００〜７０／１００、好ましくは、１０／１００〜５０／１００の間を含んでもよいことを示すことができる。
【００６３】
本発明によれば、ｐＨ安定剤は、リン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、アジピン酸塩、グリシン酸塩、リンゴ酸塩、トリエタノールアミネート、ジエタノールアミネート、トロメタミネート緩衝液が挙げられる。好ましくは、本発明によれば、リン酸緩衝液が使用される。
【００６４】
本発明によれば、ｐＨ安定剤は、リポソーム製剤のｐＨを、３〜１１、好ましくは、４〜９の間で変えることができる。当業者は、得ようとするリポソーム製剤の最終ｐＨの機能として及び選択された緩衝液及びその物理的特性の機能として導入される安定剤の量を容易に調節する。
【００６５】
同様に本発明によれば、凍結防止剤は、例えば、グリセロール、スクロース、デキストロース、トレハロース、グルコース、マルトース、マンノース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、グリシン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ゼラチン、アラニン、リシン、ポリエチレングリコール、デキストラン、アエロジル、フルクトース、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンが挙げられる。好ましくは、本発明によれば、グリセロール、スクロース、デキストロースが使用される。本発明によれば、凍結防止剤は、リポソーム溶液において、溶液中の０．０１〜３０％、好ましくは０．１〜２０％、より好ましくは、１〜１０％の間の範囲の量で存在してもよい。
【００６６】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、他の活性治療薬と組み合わせてもよい。従って、本有効成分と、前記リポソームの脂質層中かそれらの溶解性に依存する水相中のいずれかに組み込まれる他の補充的又は二次的成分とを組み合わせることができる。本発明に従ったリポソームは、単独で、又は動物又はヒト、特に哺乳類、より特にヒトにおける組成物として使用されてもよい。それらは、化粧品、医薬又は動物用の用途であってもよい。従って、本発明の主題は、また、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む少なくとも１つのリポソームを含む組成物である。
【００６７】
本発明の組成物は、投与方法に依存すると考えられる分野における通常のアジュバント、例えば、防腐剤、抗酸化剤、色素及び着色材料、増粘剤、香料、甘味料、活性粒子を安定化するための薬剤などが含まれてもよい。これらの様々なアジュバントの量は、考えられる分野における標準様式で使用され、そして例えば、組成物の全重量の０．０００１％〜１０％である。これらのアジュバントは、水相又は新油性相内に導入される。
【００６８】
本発明によれば、リポソーム又は少なくとも１つのリポソームを含む組成物は、経腸、非経口又は局所経路、好ましくは、非経口経路により投与されてもよい。非経口経路によって、投与は、静脈内又は動脈内又はリンパ管内に、直接経路（注射器）又は間接経路（点滴又は血管形成術用カテーテルにより）で行われてもよい。静脈の場合、投与は、通常、腕（末梢静脈経路）又は深在（中心静脈経路）において、ほとんどの場合、首（頸静脈）又は鎖骨下（鎖骨下静脈）において、表面であってもよく、皮膚下、しばしば胃又は大腿部では、皮下経路によってであり、直接皮膚内では、皮内経路によってであり、直接筋肉内では、筋肉間経路によってであり、又は吸入による肺経路によってである。
【００６９】
本発明の主題は、また、リポソーム、有利には安定なリポソームを調製するための式（Ｉ）の化合物の使用である。本発明の主題は、また、組成物、有利には、低反応原性、化粧品、医薬、又は動物用組成物を調製するための本発明に従ったリポソームの使用である。さらに、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物以外の有効成分の輸送のための本発明に従ったリポソームの使用である。
【００７０】
本発明の他の特徴及び特性は、それによって限定されないが、本発明を説明する以下の実施例を読めば明らかになる。
【００７１】
使用した略語は以下：
ＥＰＣ：卵Ｌ‐α‐ホスファチジルコリン、
ＳＰＣ：大豆Ｌ‐α‐ホスファチジルコリン、
ＤＯＰＣ：１，２‐ジオレオイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、
ＤＭＰＧ：１．２‐ジミリストイルホスファチジルグリセロール、
ＤＳＰＥ‐ＰＥＧ：１，２‐ジステアロイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐［メトキシ（ポリエチレングリコール）‐２０００］、
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水、
Ｅｔｈ：エタノール、
ｔｅｒＢｕｔ：ｔｅｒｔ‐ブタノール、
である。
【００７２】
試験した式（Ｉ）の化合物は、以下：
【００７３】
【表１】
2014524460.tif 000011
【００７４】
である。
【実施例】
【００７５】
実施例１：式（Ｉ）の誘導体の溶解度の比較
式（Ｉ）の化合物の最大溶解度を水及び様々な溶媒において試験した。
【００７６】
【表２】
2014524460.tif 000012
【００７７】
結論：リポソーム製剤は、８ｍｇ／ｍＬ以上の水性媒体における式（Ｉ）の化合物の溶解度を可能にし、そして高い脂溶性であり水性生体媒質に混和できない媒体と同等又はそれ以上の濃度である。
【００７８】
実施例２：式（Ｉ）の誘導体を含むリポソームの懸濁液の調製
２５０ｍｇ／ｍＬの脂質溶液を、ｔｅｒｔ‐ブタノール又はｔｅｒｔ‐ブタノール及び無水エタノールの混合物（ｖ／ｖ）において、決められた量のＥＰＣ及び式（Ｉ）の化合物を溶解することにより調製する。この脂質溶液を、水性緩衝液で、特定の温度で混合して、１５〜１７％の溶媒の最終濃度及び２５又は５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の生成物を得る。
【００７９】
次に、大型多重層ベシクルを、一定の温度で、１０の連続的な工程によって、３つのポリカーボネートフィルターを通して押し出す。式（Ｉ）の非カプセル化化合物を、フィルターで除去する。溶媒を、緩衝液で洗浄することによりフィルターで除去して、０．４％の最終溶媒のパーセントを達成する。
【００８０】
【表３】
2014524460.tif 000013
【００８１】
結論：化合物を有するリポソームの溶液を、３〜１５ｍｇ／ｍＬの間の濃度で生成した。ベシクルの大きさは、それぞれの化合物において均一であり、小型単層ベシクルに相当する８０ｎｍである。
【００８２】
実施例３：３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム（化合物１）を含むリポソームの懸濁液の調製
２５０ｍｇ／ｍＬの脂質溶液を、ｔｅｒｔ‐ブタノール及び無水エタノールの混合物（ｖ／ｖ）において、決められた量のリン脂質及び化合物１を溶解することによって調製する。この脂質溶液を、水性緩衝液で、周囲温度で混合して、２０％の溶媒の最終濃度及び最終濃度５０ｍｇ／ｍＬの全脂質を得る。
【００８３】
大型多重層ベシクルを、次に、周囲温度で、３〜５つのポリカーボネートフィルターを通して押し出す。５〜１０の工程が、７０〜９０ｎｍの間の大きさを有する小型単層ベシクルを生成するために必要である。溶媒及び非カプセル化３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシムを、１０倍量の洗浄緩衝液を使用して、ダイアフィルトレーションによって除去する。限外濾過をその後行って、最終濃度に製剤を濃縮する。
【００８４】
【表４】
2014524460.tif 000014
【００８５】
【表５】
2014524460.tif 000015
【００８６】
結論：約２０〜３５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する様々なリポソーム組成物は、組成物２以外は、５０〜１００ｎｍの小型単層ベシクルを有する。ＤＳＰＥ‐ＰＥＧの低い割合は、化合物１における同じ最終濃度範囲において、２２０ｎｍの大型単層又は多重層ベシクルを形成することを示す。
【００８７】
実施例４：反応原性のインビトロ評価
反応原性のインビトロ評価を、ヒト血清中でインキュベーション後、ＳＣ５ｂ‐９複合体の産生を測定することにより行う。ＳＣ５ｂ‐９のレベルを、記載された方法に従ってＥＬＩＳＡキットで測定する（ＱｕｉｄｅｌＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；ＳＣ５ｂ‐９ Ｍｏｒｅ ＥＩＡ ｋｉｔ，Ｒｅｆ．Ａ０２９）。
【００８８】
試験溶液を緩衝液で希釈して、２０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物の濃度を達成する。実施例３で調製したリポソーム溶液の１容積を３容積の血清に添加して、５ｍｇ／ｍＬの試験最終濃度を達成する。混合物を激しく撹拌しそして３７℃で４５分間インキュベートする。反応を、ＥＬＩＳＡキットの「停止」溶液で停止する。血清中のＳＣ５ｂ‐９複合体の産生のレベルを、以下：
‐すべての血清単独について得られた濃度の平均（陰性対照）（Ｃ１）、
‐緩衝液（Ｔ１、Ｔ２）、
‐陽性対照（Ｚｙｍｏｓａｎ‐Ａ（登録商標）、ＳＩＧＭＡ ＡＬＤＲＩＣＨから販売されている酵母の多糖類）
‐参照化合物（ＡｍＢｉｓｏｍｅ（登録商標））（陽性リポソーム対照）
を対照として、測定した。
【００８９】
【表６】
2014524460.tif 000016
【００９０】
陽性リポソーム対照Ａｍｂｉｓｏｍｅ（登録商標）を有する血清で得られたＳＣ５ｂ‐９のレベルは、実施例３で調製したリポソーム溶液で得られたレベルよりも３〜１５倍高い。これらは、低レベルでのＳＣ５ｂ‐９の形成を含み、緩衝液又は血清単独で得られるレベルと同じ程度である。調製したリポソーム溶液は、従って、弱反応原性である。
【００９１】
実施例５：ヒトにおけるリポソーム製剤の反応原性の評価
フェーズ１臨床試験を、３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシムの実施例３において例示したリポソーム製剤Ｎｏ．１１で行った。製剤を、５４人の健康なボランティアに、ＡＦＳＳＡＰＳ及び「Ｃｏｍｉｔｅ ｄｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｄｅｓ Ｐｅｒｓｏｎｎｅｓ」（被験者保護委員会）に提出されたプロトコルに従って、静脈内経路によって、複数の用量及び速度で投与した。本製剤は、１０ｍＬ／分で、１３ｍｇ／ｋｇの最大用量試験まで、非常によい耐性を示し、そして１０ｍｇ／ｋｇの用量について、最大速度３５ｍＬ／分で式（Ｉ）の製品の非常によい証拠を示した。
【００９２】
結論：補体の活性化に関する有意な臨床兆候を、本試験においてヒトで観察しなかった。
【００９３】
実施例６：リポソーム製剤の安定性の評価
３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシムの実施例３において例示したリポソーム溶液Ｎｏ．１１を、５℃及び２５℃で、３、６、１２月後に安定性試験に供した。
【００９４】
【表７】
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【００９５】
結論：測定したパラメータは、２５℃で少なくとも１年間安定である。リポソーム溶液は、２５℃で少なくとも１年間貯蔵可能である。
【国際調査報告】
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