(57)【要約】１つまたは複数の乱用性薬物と、１つまたは複数の乱用抑止構成成分とを含有する、乱用抵抗性薬学的処方物が提供される。（１つまたは複数の）乱用抑止構成成分は、（１つまたは複数の）乱用性薬物が、認め得る程度および／または速度で、取り出される／抽出されるのを防止する。（１つまたは複数の）乱用抑止構成成分は、ペレット、ビーズ、ビーズレット、顆粒、または粉末などの形をとってもよく、親水性および疎水性の両方である材料を含有するコアと、任意選択でｐＨ依存性コーティングとを含んでいてもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）１つまたは複数の乱用性薬物、および
（ｂ）１つまたは複数の乱用抑止構成成分であって、各乱用抑止構成成分は、
（ｉ）親水性および疎水性の両方である１つまたは複数の材料を含むコア、および
（ｉｉ）任意選択でコーティング
を含む、乱用抑止構成成分
を含む乱用抵抗性薬学的処方物であって、該１つまたは複数の乱用抑止構成成分は、該処方物からの該１つまたは複数の乱用性薬物の水性またはアルコール性液体による抽出を、遅くするか、低減させるか、または遅くし、かつ低減させる、乱用抵抗性薬学的処方物。
【請求項２】
前記１つまたは複数の乱用性薬物が、１つまたは複数の水溶性の乱用性薬物を含む、請求項１に記載の乱用抵抗性薬学的処方物。
【請求項３】
前記１つまたは複数の乱用性薬物が、１つまたは複数のオピオイドを含む、請求項１に記載の乱用抵抗性薬学的処方物。
【請求項４】
前記１つまたは複数のオピオイドが、モルヒネおよびオキシコドンを含む、請求項３に記載の乱用抵抗性薬学的処方物。
【請求項５】
前記１つまたは複数の乱用抑止構成成分が、ペレット、ビーズ、ビーズレット、顆粒、粉末、またはこれらの組合せからなる群より選択される形態にある、請求項１に記載の乱用抵抗性処方物。
【請求項６】
前記１つまたは複数の乱用抑止構成成分が、前記処方物の残りに対して約１：１ｗ／ｗから約１：５ｗ／ｗの比にある、請求項１に記載の乱用抵抗性処方物。
【請求項７】
前記１つまたは複数の乱用抑止構成成分が、前記１つまたは複数の乱用性薬物に対して約１：１ｗ／ｗから約１：１０ｗ／ｗの比にある、請求項１に記載の乱用抵抗性処方物。
【請求項８】
親水性および疎水性の両方である前記材料が、ポリアクリル酸、ポリアルコールのアリルエーテルで架橋されたアクリル酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース混合物、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、メチルセルロース、キサンタンガム、グアーガム、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマー、コロイド状二酸化ケイ素、セルロースガム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１に記載の乱用抵抗性薬学的処方物。
【請求項９】
親水性および疎水性の両方である前記材料が、ポリアルコールのアリルエーテルで架橋されたアクリル酸である、請求項８に記載の乱用抵抗性薬学的処方物。
【請求項１０】
前記ポリアルコールのアリルエーテルで架橋されたアクリル酸がカルボマーである、請求項９に記載の乱用抵抗性薬学的処方物。
【請求項１１】
ｐＨ感受性コーティングが、メタクリル酸コポリマー分散物、酢酸コハク酸ヒプロメロース、および酢酸フタル酸セルロースを含む、請求項１に記載の乱用抵抗性薬学的処方物。
【請求項１２】
アルカリ化剤をさらに含む、請求項１に記載の乱用抵抗性薬学的処方物。
【請求項１３】
前記アルカリ化剤が、ポリプラスドンＸＬ、タルク、メグルミン、ＮａＨＣＯ３、およびポリビニルピロリドンからなる群より選択される、請求項１２に記載の乱用抵抗性薬学的処方物。
【請求項１４】
前記アルカリ化剤がメグルミンである、請求項１３に記載の乱用抵抗性薬学的処方物。
【請求項１５】
前記アルカリ化剤が、ペレット、ビーズ、ビーズレット、顆粒、粉末、またはこれらの組合せからなる群より選択される形態にある、請求項１２に記載の乱用抵抗性薬学的処方物。
【請求項１６】
前記１つまたは複数のアルカリ化剤が、前記１つまたは複数の乱用抑止構成成分に対して約４０：６０ｗ／ｗから約８０：２０ｗ／ｗの比にある、請求項１１に記載の乱用抵抗性薬学的処方物。
【請求項１７】
可塑剤をさらに含む、請求項１に記載の乱用抵抗性薬学的処方物。
【請求項１８】
即時放出性、制御放出性、またはこれらの組合せである、請求項１に記載の乱用抵抗性薬学的処方物。
【請求項１９】
乱用性薬物を含む薬学的処方物から水性またはアルコール性液体により抽出することのできる該乱用性薬物の量を低減させる方法であって、該乱用性薬物と１つまたは複数の乱用抑止構成成分とを混合するステップを含み、各乱用抑止構成成分は、（ａ）親水性および疎水性の両方である１つまたは複数の材料を含むコア、および（ｂ）任意選択でコーティングを含む、方法。
【請求項２０】
乱用性薬物を含む薬学的処方物から水性またはアルコール性液体により該乱用性薬物を抽出し得る速度を低減させる方法であって、該乱用性薬物と１つまたは複数の乱用抑止構成成分とを混合するステップを含み、各乱用抑止構成成分は、（ａ）親水性および疎水性の両方である１つまたは複数の材料を含むコア、および（ｂ）任意選択でコーティングを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１１年２月１７日に出願された米国仮出願番号６１／４４３，９６６への優先権を主張し、上記米国仮出願番号６１／４４３，９６６の全容は、参考として本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、乱用抵抗性薬学的処方物に関する。ある態様では、本発明は、高い乱用率を有する薬学的薬物製品の乱用とそのような製品から（１つまたは複数の）活性剤を取り出す違法な試みの抑止を対象とする。本発明は、（１つまたは複数の）活性剤がかなりの程度および／または速度で取り出されるのを防止するため固体投薬形態に組み込まれた、ペレット、ビーズ、ビーズレット、顆粒、または粉末などを含んでいてもよい。
【背景技術】
【０００３】
精神活性または鎮痛性であるような多くの薬学的薬物は、多幸感または愉快さの効果を引き起こす著しい能力を有し、そのため乱用の危険性がある。多くの場合、そのような薬物を破砕し、融解し、溶解し、または変性させ；次いでこの薬物を、その安全使用と矛盾したやり方また投薬量で吸入し、鼻で吸い込み、注射し、または飲み込む。特に即時放出性または徐放性処方物の不正変更によって、相当な用量を迅速に送達することになり、呼吸抑制および不全、鎮静、心血管虚脱、昏睡、および死などの様々な深刻、かつ生命を脅かす副作用をもたらすことになる。
【０００４】
特に不正変更される薬学的薬物の１つのタイプは、オピオイドである。オピオイドをその投薬形態から抽出する１つの一般的な方法では、最初にこの投薬形態と適切な液体（例えば、水またはアルコール）とを混合し、次いでこの混合物からオピオイドを濾過しかつ／または抽出して静脈内注射に供する。別の方法では、オピオイドの徐放性投薬形態を水、アルコール、または別の「気晴らし」用の液体に溶解してオピオイドの放出を急がせ、次いでその内容物を経口摂取する；この方法は、血液中にオピオイドの高いピーク濃度を提供し、多幸作用をもたらすことができる。
【０００５】
不正変更または薬物乱用を防止する様々な技術が開発されてきたが、化学および基本的な薬学的技法の知識を有する創造的で熱心な乱用者は乱用抑止技術を回避する方法をしばしば学んでいるので、それぞれの成功は限定的である。例えば１つの手法は、同じ薬学的処方物において、この処方物が非経口的に摂取される場合、活性成分とこの活性成分の向精神作用を制限することが可能な薬剤とを組み合わせることからなる。これは例えば、最初に特許文献１および特許文献２に記載された、メタドンとナロキソンとを組み合わせた処方物の場合にも言えることである。
【０００６】
特許文献３は、拮抗薬が、経口経路で薬用製品が正常に摂取される場合にはその放出が防止される形に「隔離される」ように、オピオイドおよび拮抗薬を薬学的処方物中で相互分散させる手法について記述している。この手法における薬学的処方は、乱用に対して主要な役割を演じるが、２種の化合物の必要な化学会合は、複雑な製造プロセスおよび高い生産コストをもたらす。
【０００７】
特許文献４は、オピオイドが拮抗薬とだけではなく、閉じた区画に隔離された刺激薬とも会合する、薬学的形態について記述する。薬学的形態の不正変更は、刺激薬の放出をもたらす。したがってこの形態は、３種の活性剤の会合と区画の生成とを必要とし、錠剤などの単純な薬学的形態よりもその製造を複雑にし、かつよりコストのかかるものにする。
【０００８】
その他の会社は、オピオイドまたは活性物質が拮抗薬と会合しない薬学的系を開発した。例えば特許文献５は、オピオイドが１つまたは複数の脂肪酸と塩を形成し、それによって親油性が増大し、薬学的形態を不正変更した場合にその即時放出性が防止される、経口投薬薬学的処方物の製造について教示する。さらに前記処方物は、活性剤の化学変換を必要とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第３，９６６，９４０号明細書
【特許文献２】米国特許第３，７７３，９５５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，６９６，０８８号明細書
【特許文献４】米国特許第７，３３２，１８２号明細書
【特許文献５】米国特許第７，７７１，７０７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、長時間にわたり放出される、乱用され易い活性剤の安全な投与を可能にする（即ち、処方物の破砕および溶解の両方を非常に非効率的にまたは不可能にもし、さらに、その持続放出に関与する薬剤からの活性剤の抽出および分離を防止する）、薬学的処方物が求められている。さらにこの薬学的処方物は、迅速かつ低コストの比較的簡単な製造方法を使用して生成することが、可能でなければならない。
【００１１】
本発明は、薬学的薬物製品の乱用と、そのような製品から特に水溶性である（１つまたは複数の）活性剤を取り出す違法な試みの抑止を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の様々な実施形態は、乱用抵抗性薬学的処方物に関する。ある実施形態では、乱用抵抗性薬学的処方物は、１つまたは複数の乱用性薬物と１つまたは複数の乱用抑止構成成分とを有するマトリックスを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の乱用抑止構成成分は、ペレット、ビーズ、ビーズレット、顆粒、もしくは粉末など、またはこれらの組合せの形をとる。ある実施形態では、各乱用抑止構成成分は、親水性および疎水性の両方である１つまたは複数の材料を含んだコアを含み、これは、水性またはアルコール性の液体による前記１つまたは複数の乱用性薬物の抽出を遅くし、かつ／または低減させる。他の実施形態では、乱用抑止ペレット、ビーズなどは、固体投薬形態の崩壊プロセスに影響を及ぼさないコーティングも含んでよい。
【００１３】
ある実施形態では、乱用抵抗性薬学的処方物は、アムフェタミン、抗うつ薬、幻覚薬、睡眠薬、およびメジャートランキライザーを含んだ１つまたは複数の乱用性薬物を含む。乱用性薬物の例には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンエトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、薬学的に許容されるこれらの塩、これらのプロドラッグ、またはこれらの組合せが含まれる。
【００１４】
ある実施形態では、１つまたは複数の乱用性薬物は、水溶性であってもよく、該乱用性薬物には、アルフェンタニル、アリルプロジン、ブトルファノール、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、トラマドール、および薬学的に許容されるこれらの塩、これらのプロドラッグ、またはこれらの組合せが含まれるが、これらに限定するものではない。
【００１５】
ある実施形態では、乱用抵抗性薬学的処方物は、モルヒネおよびオキシコドンを含んだ１つまたは複数の乱用性薬物を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態では、親水性および疎水性の両方である材料は、ポリアクリル酸、ポリアルコールのアリルエーテルで架橋したアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース：ヒドロキシプロピルセルロース混合物、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド、メチルセルロース、キサンタンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマー、コロイド状二酸化ケイ素、セルロースガム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、またはこれらの組合せなどの粘度上昇剤（ＶＩＡ）を含む。ある実施形態では、材料は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）などのカルボマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ、またはＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐであってもよい。
【００１７】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の乱用抑止構成成分は、処方物の残りとの比が約１：１ｗ／ｗから約１：５ｗ／ｗにある。ある実施形態では、１つまたは複数の乱用抑止構成成分は、１つまたは複数の乱用性薬物との比が約１：１ｗ／ｗから約１：１０ｗ／ｗにある。
【００１８】
本発明の実施形態では、薬学的処方物は、１つまたは複数のアルカリ化剤を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、（１つまたは複数の）アルカリ化剤は、ポリプラスドンＸＬ、タルク、メグルミン、ＮａＨＣＯ３、およびＰＶＰからなる群より選択されてもよい。いくつかの実施形態では、（１つまたは複数の）アルカリ化剤は、ペレット、ビーズ、ビーズレット、顆粒、粉末、またはこれらの組合せからなる群より選択される形態である。ある実施形態では、（１つまたは複数の）アルカリ化剤は、１つまたは複数の乱用抑止構成成分との比が約４０：６０ｗ／ｗから約８０：２０ｗ／ｗ、または約６０：４０ｗ／ｗから約７０：３０ｗ／ｗにある。
【００１９】
さらに他の実施形態では、乱用抵抗性薬学的処方物は、可塑剤を含む。いくつかの実施形態では、可塑剤がクエン酸トリエチルである。
【００２０】
本発明の、ある実施形態では、処方物は即時放出性、制御放出性、またはこれらの組合せである。
【００２１】
本発明の実施形態は、１つまたは複数の乱用性薬物を含む薬学的処方物から、水性またはアルコール性の液体によって抽出することができる１つまたは複数の乱用性薬物の量を低減させる方法に関する。本発明の実施形態は、１つまたは複数の乱用性薬物を含む薬学的処方物から、水性またはアルコール性の液体によって乱用性薬物が抽出され得る速度を低減させる方法にも関する。ある実施形態では、方法は、（１つまたは複数の）乱用性薬物と、本発明の１つまたは複数の乱用抑止構成成分とを混合するステップを含む。いくつかの実施形態では、この混合は、処方物の調製中に生じる。
【００２２】
特許または出願書類は、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含有する。（１つまたは複数の）カラー図面を備えたこの特許または特許出願公開のコピーは、請求および必要な手数料の支払い後に特許庁から得られる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、本発明のいくつかの実施形態による薬学的処方物を示し、この薬学的処方物は、即時放出性の固体経口投薬形態であり、即時放出性の乱用性薬物と、コーティングされた乱用抑止構成成分とを含む。
【図２】図２は、本発明のいくつかの実施形態による薬学的処方物を示し、この薬学的処方物は、二重放出性の固体経口投薬形態であり、乱用性薬物または薬物の組合せを含有する即時放出性構成成分、乱用性薬物または薬物の組合せを含有する第２の遅延／調節放出性構成成分、およびコーティングされた乱用抑止構成成分を含む。
【図３】図３は、キサンタンガム（１８％）を含有するコーティングされていないペレット（ロットＬ０６６−０１００８）の、倍率２５×での画像を示す。
【図４】図４は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（１１％）を含有するコーティングされていないペレット（ロットＬ０６６−０１０１３）の、倍率２５×での画像を示す。
【図５】図５は、アルギン酸ナトリウム（３６％）を含有するコーティングされていないペレット（ロットＬ０６６−０１０１５およびＬ０６６−０１０１８）の、倍率２５×での画像を示す。
【図６】図６は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（１２．５％）を含有するコーティングされていないペレット（ロットＬ０６６−０１０１９Ｋ）の、倍率２５×での画像を示す。
【図７】図７は、アルギン酸ナトリウム（２５％）／Ｃａｒｂｏｐｏｌ（５％）を含有するコーティングされていないペレット（ロットＬ０６６−０１０２０Ｂ）の、倍率２５×での画像を示す。
【図８】図８は、アルギン酸ナトリウム（１０％）／Ｃａｒｂｏｐｏｌ（１０％）を含有するコーティングされていないペレット（ロットＬ０６６−０１０２０Ｅ）の、倍率２５×での画像を示す。
【図９】図９は、アルギン酸ナトリウム（３５％）／Ｃａｒｂｏｐｏｌ（５％）を含有するコーティングされていないペレット（ロットＬ０６６−０１０２０Ｅｂ）の、倍率２５×での画像を示す。
【図１０】図１０は、アルギン酸ナトリウム（３０％）／Ｃａｒｂｏｐｏｌ（５％）を含有するコーティングされていないペレット（ロットＬ０６６−０１０２０Ｈ）の、倍率２５×での画像を示す。
【図１１】図１１は、アルギン酸ナトリウム（３０％）／Ｃａｒｂｏｐｏｌ（１．５％）／Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４（６．５％）を含有するコーティングされていないペレット（ロットＬ０６６−０１０２０Ｉ）の、倍率２５×での画像を示す。
【図１２】図１２は、アルギン酸ナトリウム（３０％）／Ｃａｒｂｏｐｏｌ（５％）を含有するコーティングされていないペレット（ロットＬ０６６−０１０２０Ｈ）の、倍率２５×での画像を示す。
【図１３】図１３は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（１３．５％）を含有するコーティングされていないペレット（ロットＬ０６６−０１００４Ａ）の、倍率２５×での画像を示す。
【図１４】図１４は、抽出液として水を使用した、コーティングされたＣａｒｂｏｐｏｌ（０．３ｇ）およびメグルミン（０．２ｇ）のペレットとカフェイン−ＭＣＣ（０．５ｇ）の混合物との抽出試験から得られた濾液を示す。
【図１５】図１５は、抽出液としてウォッカを使用した、コーティングされたＣａｒｂｏｐｏｌ（０．３ｇ）およびメグルミン（０．２ｇ）のペレットとカフェイン−ＭＣＣ（０．５ｇ）の混合物との抽出試験から得られた濾液を示す。
【図１６】図１６は、抽出液として水を使用した、コーティングされたＣａｒｂｏｐｏｌ（０．６ｇ）およびメグルミン（０．４ｇ）のペレットとカフェイン−ＭＣＣ（０．５ｇ）混合物との抽出試験から得られた濾液を示す。
【図１７】図１７は、水１０ｍＬを抽出液として使用した、カフェイン１００ｍｇを含有するＭＣＣ−カフェイン混合物と、Ｃａｒｂｏｐｏｌおよびメグルミンのコーティングされていないペレットとの混合物の、抽出試験中の濾過ステップを示し；左の画像および右の画像はそれぞれ、濾過媒体としてコーヒーフィルタおよび綿ボールを使用したことを示す。
【図１８】図１８は、カフェイン１００ｍｇを含有するＭＣＣ−カフェイン混合物と、Ｃａｒｂｏｐｏｌおよびメグルミンのペレットとの混合物の、抽出試験からの濾液を示し、水２０ｍＬを抽出液として使用し、コーヒーフィルタを濾過媒体として使用した。
【図１９】図１９は、カフェイン５００ｍｇを含有するＭＣＣ−カフェイン混合物と、Ｃａｒｂｏｐｏｌおよびメグルミンがそれぞれ０．６ｇおよび０．４ｇであるペレットとの混合物の、抽出試験中の濾過ステップを示し；抽出液として水を、１０ｍＬ、１０ｍＬ、および２０ｍＬ容積と順次添加し、綿ボールを濾過媒体として使用した（サンプル８−２）。
【図２０】図２０は、カフェイン５００ｍｇを含有するＭＣＣ−カフェイン混合物と、Ｃａｒｂｏｐｏｌおよびメグルミンがそれぞれ０．６ｇおよび０．４ｇであるペレットとの混合物の、抽出試験からの濾液を示し、水４０ｍＬを抽出液として使用し、綿ボールを濾過媒体として使用した（サンプル９−１）。
【図２１】図２１は、カフェイン５００ｍｇを含有するＭＣＣ−カフェイン混合物と、Ｃａｒｂｏｐｏｌおよびメグルミンがそれぞれ０．６ｇおよび０．４ｇであるペレットとの混合物の、抽出試験からの濾液を示し、水５０ｍＬを抽出液として使用し、綿ボールおよびスプーンを濾過媒体として使用し；スプーンは、綿ボールを圧縮するのに使用した（サンプル９−３）。
【図２２】図２２は、左のビーカにおいて、混合しかつ濾過媒体として二重コーヒーフィルタおよび綿ボールを使用して再濾過した後の、カフェイン５００ｍｇを含有するＭＣＣ−カフェイン混合物と、Ｃａｒｂｏｐｏｌおよびメグルミンがそれぞれ０．６ｇおよび０．４ｇであるペレットとの混合物の、抽出試験からの濾液を示し（サンプル６−１および９−１から９−４）、右のビーカには、Ｃａｒｂｏｐｏｌまたはメグルミンのペレットが含まれていない、カフェイン５００ｍｇを含有するＭＣＣ−カフェイン混合物の抽出試験からの、濾液が入っている（サンプル１０−１）。
【図２３】図２３は、カフェイン５００ｍｇを含有するＭＣＣ−カフェイン混合物と、Ｃａｒｂｏｐｏｌおよびメグルミンの量および比がそれぞれ０．５ｇおよび１．５（サンプルＶ１−１およびＶ１−２）；それぞれ１．０ｇおよび２．３（サンプルＶ２−１およびＶ２−２）；ならびにそれぞれ１．０ｇおよび１．５（サンプルＶ３−１およびＶ３−２）であるペレットとの混合物；またはＣａｒｂｏｐｏｌもしくはメグルミンのペレットを含まない（サンプルＶ５−１）混合物の、抽出試験からの濾液を示す。
【図２４】図２４は、カフェイン５００ｍｇを含有するＭＣＣ−カフェイン混合物と、Ｃａｒｂｏｐｏｌおよびメグルミンの量および比がそれぞれ１．０ｇおよび２．３であるペレットとの混合物（サンプルＶ４−１およびＶ４−２）；またはＣａｒｂｏｐｏｌまたはメグルミンのペレットを含まない（サンプルＶ５−１）混合物の、抽出試験からの濾液を示す。ウォッカが抽出液として使用された。
【図２５】図２５は、Ｌｉｆｅ  Ｂｒａｎｄ（商標）フィルタ＃１の光学顕微鏡画像を１００×で示す。
【図２６】図２６は、Ｌｉｆｅ  Ｂｒａｎｄフィルタ＃１（湿潤サンプル）の光学顕微鏡画像を１００×で示す。
【図２７】図２７は、「名前のない」フィルタ＃１の光学顕微鏡画像を１００×で示す。
【図２８】図２８は、ロットＬ０６６−０１０２７からの６００ｍｇ錠剤を示す。
【図２９】図２９は、ロットＬ０６６−０１０２８のメグルミンのペレットおよびロッドを示す。
【図３０】図３０は、ロットＬ０６６−０１０２９のＣａｒｂｏｐｏｌのペレット、ロッド、およびダンベル形状のペレットを示す。
【図３１】図３１は、粉末Ｃａｒｂｏｐｏｌ／メグルミンのペレットを含む、圧縮即時放出性錠剤を示す。
【図３２】図３２は、粉末−Ｃａｒｂｏｐｏｌ／メグルミンのペレット処方物、３から１０個の錠剤（１０ｍｌの液体から０から２．０ｇで回収）を示す。
【図３３】図３３は、粉末−Ｃａｒｂｏｐｏｌ／メグルミン粉末処方物、３から１０個の錠剤（液体１０から３０ｍｌから濾過不可能）を示す。
【図３４】図３４は、乱用抑止ペレットを有するモルヒネ／オキシコドン制御放出性錠剤（「ＣＲ／ＡＤ錠剤」）の概略を示す。
【図３５】図３５ａ〜ｅは、液体として水を（ａ）１０ｍＬ、（ｂ）２０ｍＬ、（ｃ）３０ｍＬ、（ｄ）４０ｍＬ、および（ｅ）５０ｍＬの容積で使用する、破砕されたＣＲ／ＡＤ錠剤およびＯｘｙＣｏｎｔｉｎ錠剤に関する濾過試験の濾液を示す。
【図３６】図３６ａ〜ｅは、抽出液として４０％エタノールを（ａ）１０ｍＬ、（ｂ）２０ｍＬ、（ｃ）３０ｍＬ、（ｄ）４０ｍＬ、および（ｅ）５０ｍＬの容積で使用する、破砕されたＣＲ／ＡＤ錠剤およびＯｘｙＣｏｎｔｉｎ錠剤に関する濾過試験の濾液を示す。
【図３７】図３７は、破砕されたＣＲ／ＡＤ錠剤処方物をアルコールで直接抽出してから時間を経て放出された、モルヒネ硫酸塩の％を示す。
【図３８】図３８は、破砕されたＣＲ／ＡＤ錠剤処方物をアルコールで直接抽出してから時間を経て放出された、オキシコドンＨＣｌの％を示す。
【図３９】図３９は、破砕されたＯｘｙＣｏｎｔｉｎ錠剤処方物をアルコールで直接抽出してから時間を経て放出された、オキシコドンＨＣｌの％を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、処方物の投薬形態が不正変更された場合に抽出することができる乱用性薬物の量および／または抽出速度を低減することのできる、乱用抵抗性薬学的処方物に関する。抽出される乱用性薬物の量を低減させることにより、乱用者が、多幸感、愉快さ、強化、やりがい、気分変動、および／または薬剤の毒性の影響を経験することを防止することができる。抽出速度を低減させることによって、その抽出プロセスに必要な時間の長さにより、乱用者を抑止することができる。
【００２５】
「乱用性薬物」という用語は、乱用の可能性があることが公知である任意の活性剤を指すことができる。乱用性薬物の例は、オピオイド作動薬である。
【００２６】
「不正変更された」または「不正変更する」という用語は、例えば、持続放出性処方物の場合に即時放出がなされるよう乱用性薬物を遊離させるために、または、乱用性薬物を不適切な使用（代替経路による投与（例えば非経口的投与）など）に供するために、投薬形態の物理的性質を変化させる機械的、熱的、および／または化学的手段による任意の操作を意味することができる。不正変更は例えば、破砕、剪断、粉砕、機械的抽出、液体抽出、液体浸漬、燃焼、加熱、またはこれらの任意の組合せを用いて行うことができる。
【００２７】
本発明の文脈における「乱用性薬物の乱用」などの「乱用」という用語は：（ｉ）標準的な医療行為に従わない投与量で、または投与方法および経路による；（ｉｉ）資格のある医療専門家により提供された特定の使用上の指示の範囲外での；（ｉｉｉ）資格のある医療専門家の監督の範囲外での；（ｉｖ）薬物法定製造業者により提供された、適正使用に関する認可された指示の範囲外での；（ｖ）薬学的薬剤として医療用に特に認可された投薬処方物中ではない場合の；（ｖｉ）薬物を得ることへの強力な要求および取り組みがある場合の；（ｖｉｉ）強制的な使用の証拠を伴った；（ｖｉｉｉ）医学的履歴、症状の強さ、疾患の重症度、患者の詳細情報の虚偽、ドクターショッピング、処方箋偽造を含めた、医療システムの不正操作による獲得を通した；（ｉｘ）使用の不十分な管理がある場合の；（ｘ）有害であるにも関わらず；（ｘｉ）医療的ではない供給源からの入手による；（ｘｉｉ）医療的ではないサプライチェーンへの個人による販売または流用を通した、他者による；および／または（ｘｉｉｉ）医学的に認可されていないかまたは意図されていない、気分を変える目的での、乱用性薬物の作用を指すことができる。薬物乱用は、乱用性薬物の単独でのまたはその他の薬物と組み合わせた、断続的使用、気晴らし的使用、および慢性的使用において行われる可能性がある。
【００２８】
「乱用抵抗性」、「乱用抑止」、および「乱用を抑止する」という用語は、本発明の文脈において同義に使用することができ、（ｉ）意図的な、意図しない、または偶発的な、投薬形態の物理的操作または不正変更（例えば、破砕、剪断、粉砕、咀嚼、溶解、融解、針吸引、吸入、吸引、医学的、熱的、および化学的手段による抽出、ならびに／または濾過）；（ｉｉ）資格のある医療専門家により提供された特定の使用上の指示の範囲外、資格のある医療専門家の監督の範囲外、および薬物法定製造業者により提供された適正使用に関する認可された指示の範囲外の、意図的な、意図しない、または偶発的な、投薬形態の使用または誤使用（例えば、高いピーク濃度を得るための静脈内使用、鼻内使用、吸入使用、および経口摂取）；（ｉｉｉ）本発明の徐放性投薬処方物の、より即時放出性の高い処方物への意図的な、意図しない、または偶発的な変換；（ｉｖ）気晴らし的薬物使用者、常用者、および嗜癖障害のある痛みを伴う患者により求められる、身体的および心理的な作用の意図的なおよび医原性の増大；（ｖ）第三者への投薬形態の不正投与の試み（例えば、飲料に入れて）；（ｖｉ）医療システムの不正操作により、または医療的ではない供給源から、投薬形態を得る試み；（ｖｉｉ）医療的ではないサプライチェーンへの、および医学的に認可されていないかまたは意図されていない気分を変える目的での、投薬形態の販売または流用；および／または（ｖｉｉｉ）製造業者が意図するものから、投薬形態の物理的、薬学的、薬理学的、および／または医学的性質をそうではなく変化させる意図しないかまたは偶発的な試みを、抵抗し、抑止し、思い止まらせ、減退させ、遅延させ、かつ／または頓挫させる、薬学的処方物および方法またはその態様に関連付けることができる。
【００２９】
本発明の乱用抵抗性薬学的処方物は、１つまたは複数の乱用性薬物と、１つまたは複数の乱用抑止構成成分とを含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、投薬形態を破砕することおよび水性またはアルコール性の液体を使用して乱用性薬物を抽出することなどにより、本発明の処方物を含む投薬形態を乱用へと供することにより、濾過不可能なまたはかなりの程度まで減じられた濾過速度を有するゲル材料が得られるようになる。ある実施形態において、ＶＩＡの動作メカニズムでは、ＶＩＡと乱用性薬物との分子間相互作用が生じ、乱用性薬物が濾過システム内を通過するのを防止することができる。
【００３０】
さらに、本発明の処方物を含む投薬形態が乱用されずかつ意図されるように投与された場合、乱用性薬物は投薬形態から放出されて、その意図する治療目的を達成することができる。言い換えれば、（１つまたは複数の）乱用抑止構成成分は、投薬形態からの乱用性薬物の放出を能動的に防止しない場合がある。さらに、（１つまたは複数の）乱用抑止構成成分は、投薬形態からの乱用性薬物の溶解速度に影響を及ぼさない場合がある。いくつかの実施形態では、（１つまたは複数の）乱用抑止構成成分は、投薬形態からの乱用性薬物の吸収に負の影響を及ぼさない場合がある。
【００３１】
本発明における乱用性薬物の例には、アンフェタミン、アンフェタミン塩および／または誘導体、抗うつ薬、幻覚薬、睡眠薬、メジャートランキライザー、ならびにオピオイドを含めることができるが、これらに限定するものではない。オピオイドの例には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、薬学的に許容されるこれらの塩、これらのプロドラッグ、またはこれらの組合せが含まれるが、これらに限定するものではない。
【００３２】
乱用性薬物は水溶性であってもよく、例えばアルフェンタニル、アリルプロジン、ブトルファノール、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、トラマドール、および薬学的に許容されるこれらの塩、これらのプロドラッグ、またはこれらの組合せであってもよい。
【００３３】
ある実施形態では、乱用抵抗性薬学的処方物は、モルヒネおよびオキシコドンを含んだ１つまたは複数の乱用性薬物を含む。
【００３４】
（乱用抑止構成成分コア）
（１つまたは複数の）乱用抑止構成成分は、水性またはアルコール性の手段による乱用性薬物の抽出がかなりの程度まで遅くなるかまたはさらに防止されるように、親水性および疎水性の両方の性質を有する材料を含んでいてもよいコアを含んでいてもよい。ある実施形態では、材料がＶＩＡであってもよい。そのような材料の例には：長鎖カルボン酸、長鎖カルボン酸エステル、長鎖カルボン酸アルコール、および／またはこれらの組合せを含めることができるが、これらに限定するものではない。長鎖カルボン酸アルコールの例はセテアリルアルコールである。
【００３５】
長鎖カルボン酸は、一般に、６から３０個の炭素原子を含有していてもよく、好ましくは少なくとも１２個の炭素原子、最も好ましくは１２から２２個の炭素原子を含有していてもよい。場合によっては、この炭素鎖は、完全に飽和した非分枝状であってもよく、それに対してその他のものは、１つまたは複数の二重結合、３−炭素環、またはヒドロキシル基を含有する。飽和直鎖酸の例は、ｎ−ドデカン酸、ｎ−テトラデカン酸、ｎ−ヘキサデカン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、モンタン酸、およびメリシン酸である。本発明で使用される長鎖カルボン酸は、オレイン酸、ガドレイン酸、およびエルカ酸を含むがこれらに限定されない不飽和モノオレフィン直鎖モノカルボン酸を含んでいてもよい。不飽和（ポリオレフィン）直鎖モノカルボン酸も有用である。これらの例は、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、およびベヘノール酸である。有用な分枝状の酸には、例えばジアセチル酒石酸が含まれる。直鎖の酸の組合せも考えられる。
【００３６】
長鎖カルボン酸エステルの例には：グリセリルモノステアレート；グリセリルモノパルミテート；グリセリルモノステアレートとグリセリルモノパルミテートとの混合物（Ｍｙｖａｐｌｅｘ  ６００、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；グリセリルモノリノレエート；グリセリルモノオレエート；グリセリルモノパルミテート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレエート、およびグリセリルモノリノレエートの混合物（Ｍｙｖｅｒｏｌ  １８−９２、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；グリセリルモノリノレネート；グリセリルモノガドレエート；グリセリルモノパルミテート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノレエート、グリセリルモノリノレネート、およびグリセリルモノガドレエートの混合物（Ｍｙｖｅｒｏｌ  １８−９９、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；アセチル化グリセリド、例えば蒸留されたアセチル化モノグリセリド（Ｍｙｖａｃｅｔ  ５−０７、７−０７、および９−４５、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；プロピレングリコールモノエステル、蒸留されたモノグリセリド、ナトリウムステアロイルラクチレート、および二酸化ケイ素の混合物（Ｍｙｖａｔｅｘ  ＴＬ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；プロピレングリコールモノエステル、蒸留されたモノグリセリド、ナトリウムステアロイルラクチレート、および二酸化ケイ素の混合物（Ｍｙｖａｔｅｘ  ＴＬ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）  ｄ−αトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；Ａｔｍｕｌ−８４（Ｈｕｍｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｗｉｔｃｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）などのモノ−およびジ−グリセリドエステルの混合物；カルシウムステアロイルラクチレート；エトキシル化モノ−およびジ−グリセリド；乳酸化モノ−およびジグリセリド；グリセロールおよびプロピレングリコールの乳酸化カルボン酸エステル；長鎖カルボン酸のラクチル酸エステル；長鎖カルボン酸のポリグリセロールエステル、長鎖カルボン酸のプロピレングリコールモノ−およびジ−エステル；ナトリウムステアロイルラクチレート；ソルビタンモノステアレート；ソルビタンモノオレエート；長鎖カルボン酸のその他のソルビタンエステル；スクシニル化モノグリセリド；ステアリルモノグリセリルシトレート；ステアリルヘプタノエート；ワックスのセチルエステル；ステアリルオクタノエート；Ｃ１０〜Ｃ３０コレステロール／ラボステロールエステル；およびスクロース長鎖カルボン酸エステルの群からのものが含まれるが、これらに限定されない。長鎖カルボン酸エステルの組合せも考えられる。
【００３７】
ある実施形態では、ＶＩＡは、ポリアクリル酸、ポリアルコールのアリルエーテルで架橋したアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース：ヒドロキシプロピルセルロースの混合物、ＰＶＰ、ポリエチレンオキシド、メチルセルロース、キサンタンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマー、コロイド状二酸化ケイ素、セルロースガム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、またはこれらの組合せからなる群より選択されてもよい。いくつかの実施形態では、ＶＩＡは、カルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ、９７１Ｐ、および９７４Ｐ）、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｔｏｎｅ）、Ｐｏｌｙｏｘ、またはこれらの混合物であってもよい。
【００３８】
上述の材料は、ＰＶＰ、またはその誘導体、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびその他のセルロース誘導体などであるがこれらに限定されない結合剤と、共に処方されてもよい。いくつかの実施形態では、結合剤は、疎水性油を含んでいてもよい。疎水性油の例には、ワックス、油、脂質、脂肪酸、コレステロール、またはトリグリセリドが含まれるが、これらに限定するものではない。ある実施形態では、結合剤は、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ＰＥＧ−４００、およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（ヒマシ油）から選択されてもよい。
【００３９】
ＶＩＡと組み合わせてもよいその他の賦形剤には、ラクトース、ＮａＨＣＯ３、およびステアリン酸マグネシウムが含まれるが、これらに限定するものではない。
【００４０】
ある実施形態では、これら薬物製品の抽出および乱用における脱構築動作の固有の性質によって、材料の破砕、混合、および／または崩壊が引き起こされることになるので、崩壊剤またはその他の分散剤は（１つまたは複数の）乱用抑止構成成分において必要とされない。
【００４１】
（１種または複数の）乱用抑止構成成分の、ペレット、ビーズ、ビーズレット、または顆粒などは、実施例で実証されるように、（１）乾燥粉末のブレンド、（２）湿式造粒、（３）湿潤塊の押出し、（４）球形化、および（５）乾燥を含む多段階プロセスで調製してもよい。
【００４２】
（コーティング）
（１つまたは複数の）乱用抑止構成成分のペレット、ビーズ、ビーズレット、または顆粒などは、コアと乱用性薬物との相互作用を防止する薬剤でコーティングされてもよい。コーティングは、腸内での錠剤の崩壊プロセスまたはカプセルもしくはその他の固体投薬形態の脱凝集プロセスに影響を及ぼさないように、ｐＨ感受性であってもよい。コーティングされたペレット、ビーズ、ビーズレット、または顆粒などは、小腸に移るまで、大部分が無傷のままで存在することができる。コーティングされたペレット、ビーズ、ビーズレット、または顆粒などの崩壊が小腸の前で生じる場合、崩壊は、活性剤の吸収が変化しないような認識されない程度で生じる。
【００４３】
一実施形態では、コーティングは、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５）、酢酸コハク酸ヒプロメロース（ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ）、またはこれら２種のポリマー系の混合物を含む。その他のｐＨ感受性コーティングは、水性アクリル型腸溶系、例えばＡｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）、酢酸フタル酸セルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ、およびｐＨ感受性のセルロース誘導体のその他のフタル酸塩などであってもよいが、これらに限定するものではない。これらの材料は、４〜４０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在することができる。
【００４４】
別の実施形態では、コーティングは、持続もしくは制御放出性のフィルムコーティング、またはシールコーティングなどの、機能性コーティングを含み、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２００、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ、およびＯｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒを含んでいてもよい。
【００４５】
別の実施形態では、コーティングは可塑剤を含む。可塑剤の例はクエン酸トリエチルである。
【００４６】
（１つまたは複数の）コーティングされた乱用抑止構成成分を、任意のタイプの固体経口投薬形態に混合して、乱用性薬物の薬学的処方物を作製してもよい。（１つまたは複数の）乱用抑止構成成分は、乱用の抑止の際に機能するために、乱用性薬物との密接な接触を必要としない。
【００４７】
（薬学的処方物および調製方法）
経口投与用の薬学的処方物は、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤などの固体投薬形態として投与してもよい。各投薬形態は、カプセル剤、サシェ剤、または錠剤などの個別の単位として存在してもよく、それぞれは、例えば粉末または顆粒の形をした（１つまたは複数の）各乱用性薬物と、乱用抑止構成成分の１つまたは複数とを、所定量含有している。そのような処方物は、調剤方法のいずれによって調製されてもよいが、全ての方法は、（１つまたは複数の）乱用薬物および（１つまたは複数の）乱用抑止構成成分のそれぞれを薬学的に許容されるキャリアと一緒にするステップを含む。一般に処方物は、（１つまたは複数の）乱用性薬物および（１つまたは複数の）乱用抑止構成成分を、微粉化された固体キャリアと均一にかつ密接に混合し、次いで必要に応じて、生成物を所望の外観に成形することによって調製される。ある実施形態では、（１つまたは複数の）乱用抑止構成成分は、処方物の全体にわたって均一に／均質に分布する。
【００４８】
本明細書で使用される「薬学的に許容されるキャリア」という用語は、薬学的投与に適合された、任意のおよび全ての液体、分散媒体、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張性および吸収遅延剤などを含むものとする。薬学的活性物質を伴った、そのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。これらのキャリアは、例としてかつ非限定的なものとして、糖、デンプン、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝溶液、乳化剤、等張性食塩液、および発熱物質なしの水を含んでいてもよい。さらに、補充活性剤が、処方物に組み込まれ得る。
【００４９】
経口処方物は一般に、不活性希釈剤または食用キャリアを含んでいてもよい。薬学的に適合性の結合剤、および／またはアジュバント材料を、処方物の一部として含めてもよい。錠剤、丸剤、カプセル剤、およびトローチ剤などは、以下の成分、または類似の性質の化合物：微結晶性セルロース、トラガカントガム、またはゼラチンなど結合剤；賦形剤、例えばデンプンまたはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチ；ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジフレーバーなどの矯味矯臭薬のいずれかを含有していてもよい。
【００５０】
ある実施形態では、１つまたは複数の乱用抑止構成成分は、処方物の残りとの比が約１：１ｗ／ｗから約１：１０ｗ／ｗ、または約１：１ｗ／ｗから約１：５ｗ／ｗであってもよい。ある実施形態では、１種または複数の乱用抑止構成成分は、１つまたは複数の乱用性薬物を除いた処方物の残りとの比が約１：１ｗ／ｗから約１：５ｗ／ｗであってもよい。ある実施形態では、１つまたは複数の乱用抑止構成成分は、１つまたは複数の乱用性薬物との比が約１：１ｗ／ｗから約１：１０ｗ／ｗ、または約１：１ｗ／ｗから約１：８ｗ／ｗである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、処方物は、１つまたは複数のアルカリ化剤を含んでいてもよい。アルカリ化剤は、ポリプラスドンＸＬ、タルク、メグルミン、ＮａＨＣＯ３、およびＰＶＰを含むが、これらに限定するものではない。アルカリ化剤は、ペレット、ビーズ、ビーズレット、顆粒、または粉末などの形をとってもよく、上述のようにコーティングされてもよい。いくつかの実施形態では、アルカリ化剤は、（１つまたは複数の）乱用抑止構成成分に対して特定の比（ｗ／ｗ）で存在してもよい。（１つまたは複数の）乱用抑止剤対アルカリ化剤のそのような比は、約４０：６０ｗ／ｗから約８０：２０ｗ／ｗまたはそれらの間；例えば約４０：６０ｗ／ｗ、または約５０：５０ｗ／ｗ、または約６０：４０ｗ／ｗ、または約７０：３０ｗ／ｗ、または約８０：２０ｗ／ｗであってもよい。
【００５２】
経口投薬形態は、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位投薬形態として処方されてもよい。本明細書で使用される「単位投薬形態」という用語は、処置がなされる患者への単位投薬として適切な、物理的に別々の単位を指し；各単位は、必要な薬学的キャリアと併せて所望の治療効果を発揮するように計算された、所定量の活性化合物を含有している。本発明の単位投薬形態に関する仕様は、活性化合物の独自の特性、および実現される特定の治療効果、および個人を処置するための活性化合物などを配合する当技術分野に固有の制約により決められ、また、直接左右される可能性がある。
【００５３】
いくつかの実施形態において、即時放出性投薬形態は、図１に似ていてもよく、ここで、経口錠剤は、即時放出性の乱用性薬物とコーティングされた乱用抑止構成成分とを含んでいてもよい。
【００５４】
経口投与のための薬学的処方物は、制御放出性投薬形態として投与されてもよい。例えば、以下に記述される制御放出性投薬形態は、即時放出性投薬形態の約３または６倍の量を含み、それぞれ１２または２４時間ごとに投与されてもよい。これに関し、モルヒネおよびオキシコドンなどのオピオイドの即時放出性投薬から制御放出性投薬への変化は、活性剤の同じ合計「２４時間（ａｒｏｕｎｄ−ｔｈｅ−ｃｌｏｃｋ）」用量をもたらす、ミリグラムからミリグラムへの変換とすることができることが周知である。ＣｈｅｒｎｙおよびＰｏｒｔｅｎｏｙ、「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｉｓｓｕｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐａｉｎ」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐａｉｎ、第３版、編  ＷａｌｌおよびＭｅｉｚａｃｋ、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、１９９４年、１４５３頁を参照されたい。
【００５５】
活性剤の制御放出は、（１つまたは複数の）乱用性薬物を、例としてかつ非限定的に、疎水性ポリマー、例えば、アクリル樹脂、ワックス、高級脂肪族アルコール、ポリ乳酸およびポリグリコール酸、あるセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースに組み込むことによって、影響される可能性がある。さらに制御放出は、その他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはミクロスフェアを使用することによって影響される可能性がある。活性剤の制御放出性処方物は、より遅い速度でより長い時間にわたって放出されることになる。例えば、（１つまたは複数の）乱用性薬物がモルヒネおよび／またはオキシコドンなどの１つまたは複数のオピオイドであるいくつかの実施形態では、制御放出性処方物は、モルヒネおよびオキシコドンの混合物の有効量を１２時間にわたり放出することができる。その他の実施形態では、制御放出性処方物は、モルヒネおよびオキシコドンの有効量を４時間にわたりまたは８時間にわたり放出することができる。さらにその他の実施形態では、制御放出性処方物は、モルヒネおよびオキシコドンの有効量を１５、１８、２４、または３０時間にわたり放出することができる。
【００５６】
本発明で使用されてもよい制御放出性処方物には、参照により本明細書に組み込まれる２００１１年２月９日に出願された米国特許出願第１３／０２４，３１９号に記載されているものが含まれる。
【００５７】
ある実施形態において、制御放出性投薬形態は、図２に似ていてもよく、ここで、経口錠剤は、即時放出性の乱用性薬物、遅延／調節放出性の乱用性薬物、およびコーティングされた乱用抑止コアを含む。
【００５８】
薬学的処方物が即時放出性であっても、制御放出性であっても、またはこれらの組合せであっても、薬学的処方物中には約５０を超える、または約１００を超える、または約５００を超える乱用抑止構成成分があってもよい。ある実施形態では、約１００から約５００、または約５００から約１０００のコーティングされた乱用抑止構成成分が、薬学的処方物中に存在する。
【００５９】
いくつかの実施形態では、（１つまたは複数の）乱用抑止構成成分は、（１つまたは複数の）乱用性薬物を含めた処方物の残りに対して約１：１ｗ／ｗの比で、処方物中に存在する。その他の実施形態では、（１つまたは複数の）乱用抑止構成成分は、（１つまたは複数の）乱用性薬物を含めた処方物の残りに対して、約１：２ｗ／ｗ、または約１：３ｗ／ｗ、または約１：４ｗ／ｗ、または約１：５ｗ／ｗの比で、処方物中に存在する。
【００６０】
（１つまたは複数の）乱用抑止構成成分は、既存の薬学的処方物に使用されてもよい。この能力は、乱用抑止系を組み込むために処方物の変更を必要とし得る従来技術の乱用抑止方法に勝る、実質的な利点を提供する。本発明の乱用抑止系は、既存の乱用性薬物処方物の再処方を必要とせず、調節およびコスト節約の利点をもたらす。
【００６１】
本発明は、例として示されかつ本発明を限定しようとするものではない以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されよう。
【００６２】
（（１つまたは複数の）乱用抑止構成成分を使用する方法）
本発明の（１つまたは複数の）乱用抑止構成成分は、１つまたは複数の乱用性薬物を含む薬学的処方物から、水性またはアルコール性の液体によって抽出することのできる１つまたは複数の乱用性薬物の量を低減させる方法で使用されてもよい。本発明の（１つまたは複数の）乱用抑止構成成分は、１つまたは複数の乱用性薬物を含む薬学的処方物から、水性またはアルコール性の液体によって乱用性薬物を抽出し得る速度を低減させる方法で使用されてもよい。
【００６３】
これらの方法は、（１つまたは複数の）乱用性薬物と、本発明の１つまたは複数の乱用抑止構成成分とを混合するステップを含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、混合は、処方物の調製中に行われる。
【００６４】
ある実施形態では、処方物は、処方物の唯一の変更が（１つまたは複数の）乱用抑止構成成分の添加となるような、既存の薬学的処方物であってもよい。
【００６５】
当業者なら、適切な特性を有する処方物、例えば均一に混合されたかまたは均質である処方物を得るために、（１つまたは複数の）乱用性薬物と（１つまたは複数の）乱用抑止構成成分とをどのように混合するのか理解されよう。
【実施例】
【００６６】
（実施例１）
粘度上昇剤のスクリーニング
薬学的賦形剤を、水性／アルコール性溶液の粘度を上昇させる能力および乱用抑止ビーズレットでの潜在的な使用について、スクリーニングした。表１は、追加の賦形剤を用いてまたは用いないで試験をした粘度上昇剤（ＶＩＡ）のサンプルと、これら薬剤の、溶液粘度に関する定性結果を列挙する。
【００６７】
スクリーニングは、抽出／濾過試験を使用して行った。簡単に言うと、粉末（または、サンプル００４の場合は破砕した錠剤）０．５グラムを容器内に移し、水（温度が２６から２８℃の水道水）１０ｍＬを添加した。混合物を、均質になるまで激しく振盪し、均質化を完了させる必要がある場合には、スパチュラで補助した。得られた懸濁物を、標準的なコーヒーフィルタ（ＧＫ  Ｃｏｎｎａｉｓｓｅｕｒ）を介してすぐに濾過した。粘度上昇を目視検査により評価し、一方、濾過速度は、フィルタに添加された液体の量と、濾過から１０分後の濾液に回収された液体の量とを比較することによって評価した。
【００６８】
【表１−１】
2014505736.tif 000002
【００６９】
【表１−２】
2014505736.tif 000003
＊    ＭＣＣ＝微結晶性セルロース。
＊＊    錠剤は、直径８ｍｍの標準凹状工具および圧縮力１７５０  ｌｂｆ（１４〜１５ｋｐ）の液圧プレス（Ｍｏｄｅｌ  Ｃ、Ｃａｒｖｅｒ  Ｉｎｃ．）を使用して、サンプルＮｏ．００３の粉末ブレンドから生成した。
【００７０】
表１に示されるように、カルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ、９７１Ｐ、および９７４Ｐ）、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｔｏｎｅ）、Ｐｏｌｙｏｘ、およびこれらの混合物は、コーヒーフィルタを介して水を使用した濾過を妨げたが、その結果は、処方物中に存在するＶＩＡの量に依存した。さらにＣａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ、キサンタンガム、およびアルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｔｏｎｅ）はいずれも、処方物が２０％以下のＶＩＡ（乾燥重量基準で）を含んでいた場合に、完全に濾過を妨げたかまたは濾過速度をかなり低下させた。
【００７１】
さらに、サンプルＮｏ．００３とサンプルＮｏ．００４の結果の比較は、錠剤成形に必要な圧縮力が、ＶＩＡの抗抑止特性に影響を及ぼさないように見えることを示唆している。
【００７２】
（実施例２）
乱用抵抗性コーティングペレットを調製するためのプロセス
ペレット処方物を：（１）乾燥粉末のブレンド、（２）湿式造粒、（３）湿潤塊の押出し、（４）球形化、（５）乾燥、および（６）コーティングを含む、いくつかのプロセス段階を含んだ押出し／球形化技法を使用して製造した。
【００７３】
（１）乾燥粉末のブレンド
乾燥成分を、Ｈｏｂａｒｔ低剪断ミキサ／造粒機（モデルＮ−５０）で、６０ｒｐｍで２分間予備混合した。
【００７４】
（２）湿式造粒
予備混合した材料を、Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ蠕動ポンプを使用して湿潤化させて、押出しに適した均質な湿潤塊を形成した。
【００７５】
（３）湿潤塊の押出し
湿潤材料を、円筒状押出し物を得るためにダイ（スクリーン）を介してＬＣＩ  Ｍｕｌｔｉ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ  ＭＧ−５５押出し機内に配置した。押出し機は、１．０ｍｍのダイを備えていた。ドーム構成および軸構成の両方について評価した。
【００７６】
（４）球形化
押出し物を、２．０ｍｍの摩擦プレートを備えたＬＣＩ  Ｍａｒｕｍｅｒｉｚｅｒ（球状形成機）ＱＪ−２３０Ｔ内に配置した。球状形成機の摩擦プレートのスピードおよび時間は、処方物に応じて変化させた。
【００７７】
（５）乾燥
ペレットをトレー上で、温度５０℃で一晩乾燥させた（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｓｏｔｅｍｐ  Ｏｖｅｎ  Ｍｏｄｅｌ  ６５５Ｆ）。
【００７８】
（６）コーティング
ペレットを、８インチの標準篩いでスクリーニングした。スクリーニング後、直径が１．０ｍｍよりも小さくかつ０．５ｍｍ以上であるペレットを、コーティングプロセス用に保持した。
【００７９】
ペレットを、まず、５％の重量増量でＯｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒを用いてサブコーティングした。Ｏｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ  ５ｗ／ｗ％溶液は、４０分以内で撹拌しながら蒸留水で得た。次いで腸溶性コーティングを、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムを備えたＡｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ−１流動床で、１０〜２０％のＡｃｒｙｌ−Ｅｚｅで適応した。Ａｃｒｙｌ−Ｅｚｅ  ２０％ｗ／ｗ懸濁物は、バッチサイズに応じて粉末を蒸留水に分散させることにより得た。懸濁物を室温で４０分間撹拌した。分散液を、２５０μｍ篩いに通してスクリーニングした後に、スプレープロセスに供した。ペレットを、１０〜２０％ｗ／ｗの重量増量までコーティングした。ポンプ速度は２から３ｇ／分であり、入口温度は３８〜４０℃であった。噴霧空気圧は、１．０〜１．４バールであった。空気流量は、良好な流動化および３２℃以下の出口温度を維持するために制御した。スプレー後、粘着の問題を回避するために、最終的な乾燥相として空気温度をさらに３分間維持した。
【００８０】
（実施例３）
処方物の抽出および濾過試験
ＶＩＡキサンタンガム、Ｃａｒｂｏｐｏｌ、およびアルギン酸ナトリウムを含有するペレットを、押出し／球形化により調製し、実施例２で記述したように腸溶性になるようコーティングした。表２は、代表的なペレット処方物を示す。
【００８１】
【表２】
2014505736.tif 000004
＊ＣＰＬ＝Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ；  ＸＧ＝キサンタンガム；  ＳＡ＝アルギン酸ナトリウム  （Ｋｅｌｔｏｎｅ）。
【００８２】
水相粘度の著しい上昇を伴う、許容されるペレット化が得られたロットＬ０６６−０１００８、Ｌ０６６−０１０１３、Ｌ０６６−０１０１５、およびＬ０６６−０１０１８の操作のパラメータを、表３に列挙する。
【００８３】
【表３】
2014505736.tif 000005
造粒液として純水を使用して押出し／球形化によりペレットを調製するための、キサンタンガム、Ｃａｒｂｏｐｏｌ、またはアルギン酸ナトリウムの使用は、非堅調なプロセスをもたらすいくつかの技術的問題を提示した。ＶＩＡ材料の生来の接着／粘性は、不十分な収率をもたらしたが、この問題には、いくらかの添加物を造粒液に添加することによって対処した。これらの手法のいくつかは粘度を低下させたが、エタノール−水のミックスを造粒液として使用することによって、使用されるポリマーの物理的性質に影響を及ぼすことのない許容されるペレット化プロセスが可能になった。
【００８４】
次いでキサンタンガム（ロットＬ０６６−０１００８中１８％）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ（ロット  Ｌ０６６−０１０１３中１１％）、およびアルギン酸ナトリウム（ロットＬ０６６−０１０１５およびＬ０６６−０１０１８中にそれぞれ３０％および４０％）を含有する処方物を、安定性を目的に適切な収率で生成した。０．５ｍｍ以上のサイズを有するペレットを、収率（表４）および形状に関して評価した。収率は、出発時の粉末化材料に対して計算した。より高いレベルの微細な材料が、ロットＬ０６６−０１０１５（アルギン酸ナトリウム、３０％）およびＬ０６６−０１０２２（メグルミン、２０％）で観察され、これらは良好な収率範囲であることを示している。
【００８５】
【表４】
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＊  ロットＬ０６６−０１０２２は、メグルミン（２０％）およびＭＣＣ−１０１（２０％）を含有する。
＊＊  ロットＬ０６６−０１０２３は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ（１０％）、ＮａＨＣＯ３（８０％）、およびＰＶＰ  ２９／３０（５％）を含有する。
【００８６】
ペレット形状を、Ｌｅｉｃａ  ＤＭ２５００光学顕微鏡を使用して、倍率２５×で評価した。１８％キサンタンガム（ＸＧ）、１１％Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ（ＣＰＬ）、および３６％アルギン酸ナトリウム（ＳＡ）を含有するペレットの画像を、それぞれ図３〜５に示す。かなり丸みを帯びた形状のペレットが、これらの処方物に関して得られた。
【００８７】
（抽出試験）
抽出試験は、活性剤をペレットから容易に取り出すことができるか否かを決定するために行った。カフェインを活性剤として使用した。
【００８８】
ペレットを調製するために、カフェイン（２ｇ）を、乳鉢および乳棒を使用してＭＣＣ（ＭＣＣ、Ｔａｂｕｌｏｓｅ  １０１）８．０ｇと乾式ブレンドした。手動コーヒーグラインダ（Ｂｌａｃｋ  ＆  Ｄｅｃｋｅｒ  Ｈｏｍｅ）を使用して、コーティングされていないＶＩＡ−ペレットを１５秒間粉砕し、コーティングされたペレットを３０秒間粉砕した。最後に、カフェイン−ＭＣＣミックス（２０：８０）２．５グラムと、粉砕されたペレット２．５グラムとを、スプーンを利用して容器内で混合した。
【００８９】
カフェイン−ＶＩＡ−ペレット１ｇからのカフェインの抽出は：（ａ）水道水、（ｂ）ウォッカ、（ｃ）リンゴジュース、（ｄ）オレンジジュース、および（ｅ）７Ｕｐ（登録商標）ソフトドリンク１０ｍｌを使用した、分散および濾過によって試験した。これら全ての液体は、試験前に２時間にわたり室温に順応させた。
【００９０】
カフェイン−ＶＩＡ−ペレットを容器に移し、抽出液を添加した。混合物を、均質になるまで激しく振盪した。必要な場合には、均質化はスパチュラを利用して完了させた。得られた懸濁物をすぐに、コーヒーフィルタ（ＧＫ  Ｃｏｎｎａｉｓｓｅｕｒ）を介して濾過した。
【００９１】
対照として、カフェイン−ＭＣＣミックス（２０：８０）０．５グラムを容器内に移し、抽出液を添加し、その混合物を、均質になるまで激しく振盪した。得られた懸濁物をすぐに、コーヒーフィルタ（ＧＫ  Ｃｏｎｎａｉｓｓｅｕｒ）を介して濾過した。キサンタンガム、Ｃａｒｂｏｐｏｌ、およびアルギン酸ナトリウムを含有する処方物からの、様々な容易に入手可能な液体を使用したモデル薬物カフェイン抽出を表５に示す。
【００９２】
【表５−１】
2014505736.tif 000007
【００９３】
【表５−２】
2014505736.tif 000008
＊５グラムの処方物を調製した：カフェイン（２０％）−ＭＣＣ−１０１（８０％）処方物２．５グラム＋粉砕した腸溶性コーティングされたペレット２．５グラム。
＊＊全てのカフェインが溶解したと仮定する。
＊＊＊例えば、ＸＧ：（１０００ｍｇ／ｇ＊０．５ｇの粉砕ペレット）＊０．１８／１０ｍＬ溶媒＝９．０ｍｇ／ｍＬ。
＊＊＊＊ロットＬ０６６−０１０１５および−０１０１８を混合した：４０．４ｇのロットＬ０６６−０１０１５（３０％）＋４９．３ｇのロットＬ０６６−０１０１８（４０％）＝３６％のＳＡ。
試験せず：１０分後に１ｍＬ以上が回収されたサンプルのみを、ＨＰＬＣカフェインアッセイにより試験した；ＮＡ：適応せず、コーヒーフィルタを流体が通過しなかった；リンゴジュースｐＨ＝３．５、オレンジジュースｐＨ＝３．８、７Ｕｐ  ｐＨ＝３．３。
【００９４】
試験がなされた全てのＶＩＡペレット処方物は、非ＶＩＡ処方物（対照Ｃ−１からＣ−６）と比較した場合、溶媒で抽出可能な薬物の総量を低減させた。キサンタンガム（ロットＬ０６６−０１００８）またはＣａｒｂｏｐｏｌ（ロットＬ０６６−０１０１３）（粉砕したペレット）０．５グラムをカフェイン−ＭＣＣミックス０．５グラムおよび水（１０または２０ｍＬ）と混合した場合、完全にまたは実際には濾過不能の粘性または半粘性の水性液体が得られた。特にＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐをベースにしたペレットは、３分未満で１０ｍＬから１０分で０．３ｍＬと、濾過速度をかなり低下させた。キサンタンガムペレットは、酸性ジュースを溶媒として使用した濾液の量を低減させたが、７Ｕｐを使用した場合を除き、カフェインの抽出を妨げるものではなかった。
【００９５】
Ｃａｒｂｏｐｏｌの膨潤は、ｐＨに依存する。酸性媒体（リンゴジュースｐＨ＝３．５、オレンジジュースｐＨ＝３．８、および７Ｕｐ  ｐＨ＝３．３）では、濾過速度は僅かしか低下せず、全てのカフェイン含有処方物を抽出することができた。アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｔｏｎｅ）をベースにしたペレットは、酸性ジュースによる濾過を妨げたが、ウォッカまたは７−Ｕｐでは妨げなかった。しかし、溶媒として水を使用すると、少量の水性溶液（１．７ｍＬ）がコーヒーフィルタを通過するが、分析試験によってカフェインは見出されなかった。これはアルギン酸ナトリウムマトリックスでの薬物捕捉に起因すると考えられる。このサンプルに関して得られた濾液は、懸濁粒子を有する濁った液体であった。ＵＳＰベースのＨＰＬＣアッセイの前に、溶液を、ナイロン膜フィルタ（孔径０．４５μｍ）を備えた５ｍＬのＢＤ（商標）シリンジを使用して濾過した。
【００９６】
（実施例４）
造粒液の評価
可溶化剤、ビヒクル、または吸収増強剤として経口液体処方物に使用されることが公知である表６に示される液体ビヒクルを、押出し／球形化プロセス用の潜在的な造粒液として試験した。
【００９７】
液体を、加圧下で丸みのついた形状の塊が得られるよう、適切な粉末凝集力が実現されるまで添加した。濾過試験は、混合物を調製した直後に実施した。
【００９８】
【表６】
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＊Ｌａｂｒａｓｏｌ＝カプリロカプロイルマクロゴル−８グリセリド；Ｌａｂｒａｆｉｌ＝オレオイルマクロゴル−６グリセリド；Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ＝２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール；Ｃａｐｔｅｘ＝プロピレングリコールジカプリロカプレート；Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ＝中鎖モノ−およびジグリセリド；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ＝ポリエトキシル化ヒマシ油。
【００９９】
潜在的な造粒液としての新しい溶媒を、水との粘着の問題、およびエタノールの溶媒回収を回避するために評価した（表７）。結果は、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ＰＥＧ−４００、およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒを、抽出溶媒としての水およびウォッカでのＶＩＡとしてのＣａｒｂｏｐｏｌの性質に影響を及ぼすことなく、適切な凝集力を有する液体結合剤として用いることができたことを示す。
【０１００】
【表７】
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＊Ｌａｂｒａｓｏｌ＝カプリロカプロイルマクロゴル−８グリセリド；Ｌａｂｒａｆｉｌ＝オレオイルマクロゴル−６グリセリド；Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ＝２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール；Ｃａｐｔｅｘ＝プロピレングリコールジカプリロカプレート；Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ＝中鎖モノ−およびジグリセリド；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ＝ポリエトキシル化ヒマシ油。
＊＊溶媒１０ｍＬ中にミックス０．５グラム；濾過不能：１０分後の濾液容積は１ｍＬ未満。
【０１０１】
種々の造粒液を、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（ロットＬ０６６−０１０１９）およびＣａｒｂｏｐｏｌ／アルギン酸ナトリウム（ロットＬ０６６−０１０２０）で調製されたペレット処方物においてさらに評価した。ペレット化では、１００ｇ／バッチを調製した。粉末化材料を、まず約１分間ブレンドし、この混合物を、２０メッシュ篩いを使用して篩にかけた。造粒液を、全ての材料で造粒が行われるまで混合物にゆっくりと添加した。湿潤塊を、１．２ｍｍのダイおよび３０〜５０ｒｐｍの範囲の押出しスピードで、ＬＣＩ  Ｍｕｌｔｉ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ  ＭＧ−５５（ドーム構成）を使用してすぐに押出した。押出し物を、５００から１７５０ｒｐｍのスピードで最長２０分間、２．０ｍｍの摩擦プレートを備えたＬＣＩ  Ｍａｒｕｍｅｒｉｚｅｒ  ＱＪ−２３０Ｔで球形化した。評価された処方物組成の詳細は、表８に見出すことができる。
【０１０２】
【表８−１】
2014505736.tif 000011
【０１０３】
【表８−２】
2014505736.tif 000012
＊ＳＡ：アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｔｏｎｅ）；ＣＰＬ：Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ；ＣＯ：ヒマシ油。
【０１０４】
濾過試験では、ペレットを、乳鉢および乳棒を使用して粉末化した。濾過試験は、標準のコーヒーフィルタ（ＬＩＦＥ、Ｐｈａｒｍａｐｒｉｘ）を使用して行った。水およびウォッカ１０ｍＬを、粉末化ペレット０．５ｇと混合し、すぐに濾過した。回収された液体（濾液）を、１０分後に計量した。
【０１０５】
表９は、最適なサイズおよび形状特性を有するコーティングされたペレットを得ることに関し、造粒液がプロセス挙動に及ぼす影響を評価するための、処方物トライアルを示す。
【０１０６】
【表９−１】
2014505736.tif 000013
【０１０７】
【表９−２】
2014505736.tif 000014
＊粉末化ペレット０．５グラムを、溶媒１０ｍＬと混合し、コーヒーフィルタで濾過し、１０分後に、フィルタを通過した液体を計量した。
ＳＡ：アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｔｏｎｅ）、ＣＰＬ：Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１、ＣＯ：Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、ＡＡ：アルカリ化剤としてのメグルミン、比ＣＰＬペレット／ＡＡ＝９０／１０；濾過可能：全ての液体がフィルタを通過する；ＮＡ：適応せず；ＮＴ：試験せず。
【０１０８】
より多量のＶＩＡ、ならびにＣａｒｂｏｐｏｌおよびアルギン酸ナトリウムの組合せを含有する処方物について評価した。水およびエタノール以外の造粒液の使用は、コーティングプロセスに適していない砕け易い軟質のペレットをもたらす。また、より多量のＣａｒｂｏｐｏｌロード、およびＣａｒｂｏｐｏｌ−アルギン酸ナトリウムの組合せ処方物は、良好に形成されたペレットをもたらさない。溶媒として水およびウォッカを使用する濾過の完全な妨げは、これらの新しい処方物では得ることができなかった。選択されたペレット処方物（ペレット０．５〜１．０ｍｍ）の倍率２５×の画像を、図６から１２に示す。この画分は、生成された全ペレットの４８％から６４％の収率を示した。ＣａＣｌ２（図１３）を含有する水性溶液で造粒された、ロットＬ０６６−０１００４（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ）からのペレットは、ペレットの形状に関する参照として使用した。
【０１０９】
（実施例５）
Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐおよびアルカリ化剤の処方物の評価
処方物を、アルカリ化剤の影響を決定するために調製した。１００から２００ｇ／バッチでアルカリ化剤なしでＣａｒｂｏｐｏｌ処方物を調製するために、まず粉末化材料を約１分間ブレンドし、この混合物を、２０メッシュ篩いを使用して篩にかけた。粉末予備混合を、Ｈｏｂａｒｔ  Ｍｏｄｅｌ  Ｎ−５０プラネタリミキサ内で約２分間、低いスピード（６０ｒｐｍ）で、さらに約４５秒間、１２４ｒｐｍで終了させた。造粒液（水またはＣａＣｌ２水性溶液）を、全ての材料が造粒されるまでゆっくりと混合物に添加した。次いで湿潤塊を、１．０または１．２ｍｍのダイを備えたＬＣＩ  Ｍｕｌｔｉ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ  ＭＧ−５５を使用して、かつ押出しスピード３０または５０ｒｐｍで、ドーム押出しによりすぐに押出した。押出し物を、９６０から１８００ｒｐｍのスピードで、最長２０分間にわたり、２．０ｍｍの摩擦プレートを備えたＬＣＩ  Ｍａｒｕｍｅｒｉｚｅｒ  ＱＪ−２３０Ｔを使用して球形化した。ペレットを、前述と同じ手順を使用して腸溶コーティングした。
【０１１０】
メグルミンまたは重炭酸ナトリウムをアルカリ化剤として含んだ処方物を調製するために１．０ｍｍのダイおよび５０ｒｐｍの押出しスピードを使用したこと以外、Ｃａｒｂｏｐｏｌペレット化に関する上述と同じ手順を使用した。また、２５０から５００ｒｐｍの球形化スピードを最長１０分間にわたり使用した。
【０１１１】
評価した処方物組成を、表１０に示す。最も有望な処方物に関する操作パラメータは、表１１に見出すことができる。
【０１１２】
【表１１】
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濾過／抽出試験では、２つの抽出方法：乾式粉砕および湿式粉砕を使用した。乾式粉砕方法では、Ｃａｒｂｏｐｏｌおよびメグルミンのペレットを別々に、１分間にわたり、乳鉢および乳棒を使用して粉砕した。溶媒１０ｍＬを、種々の比のＣａｒｂｏｐｏｌ／メグルミン粉砕ペレットに添加し、混合物を１分未満で激しく振盪し、すぐにコーヒーフィルタを介して濾過した。１０分後、濾液を計量した。
【０１１３】
湿式粉砕方法では、種々の比のＣａｒｂｏｐｏｌ／メグルミンペレットを乳鉢に導入した。ペレットは、手で容易に破砕するには硬すぎた。次いで溶媒を乳鉢に導入し、材料を溶媒中で湿式ミリングした。このミックスを、コーヒーフィルタを介して濾過した。１０分後、濾液を計量した。
【０１１４】
図１３に示されるＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ（１３．５％）ペレットは、造粒液としてＣａＣｌ２水性溶液を使用して生成することができた。ＣａＣｌ２は、Ｃａｒｂｏｐｏｌのプロセス過程の粘度を低減させ、適正な収率を可能にした。しかしＣａＣｌ２は、抽出試験中にＣａｒｂｏｐｏｌの膨潤性も低減させた。これは、処方物中にメグルミンなどのアルカリ化剤を添加することにより防止することができた。処方物ロットＬ０６６−０１０２３において、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐのパーセンテージは１３．５％から１０％に低下し、ペレットは、ＣａＣｌ２の使用を回避して造粒液として純水を用いて生成した（表１０参照）。メグルミンをベースにしたペレットは、Ｃａｒｂｏｐｏｌのプロセス過程の膨潤を回避するために、別々に生成した（ロットＬ０６６−０１０２２）。表１２は、ロットＬ０６６−０１００４およびＬ０６６−０１０２２からの６０：４０の比のＣａｒｂｏｐｏｌおよびメグルミンのペレットの使用、ならびにロットＬ０６６−０１０２３およびＬ０６６−０１０２４からの７０：３０の比のＣａｒｂｏｐｏｌおよびメグルミンのペレットの使用が、粘性水性溶液をもたらしかつ濾過速度を低減させたことを示す。
【０１１５】
抽出結果は、主に抽出手法に依存した。コーヒーグラインダを１分間使用し、数秒間振盪させることにより溶媒と混合し、コーヒーフィルタを介してすぐに濾過することにより、混合物を、ペレットの完全性が維持されるように濾過することができた。これらの試験では、濾液が、全てのカフェインを含有する濁った液体からなることがわかった（図１４、１５、および１６）。しかし乳鉢および乳棒を使用して微粉化することにより、水およびウォッカを使用して濾過ができなくなった。重炭酸ナトリウムもアルカリ化剤として評価した。重炭酸ナトリウム８０％を含有するペレット（Ｌ０６６−０１０２４）は、Ｃａｒｂｏｐｏｌの膨潤の強化において、メグルミン（１７〜２０％）ペレットと比べて、同じ挙動を示さなかった。
【０１１６】
【表１２−１】
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【０１１７】
【表１２−２】
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＊Ｃａｒｂｏｐｏｌペレット（ロットＬ００６６−０１００４ＧＯＡ）およびメグルミンペレット（ロットＬ００６６−０１０２２ＡＯＡ）を使用した。ＵＰ：コーティングされていないペレット；ＣＰ：コーティングされたペレット；ＡＡ：アルカリ化剤としての原材料メグルミン；ＣＧ：コーヒーグラインダ；ＭＰ：乳鉢／乳棒、濾過可能：全ての液体がフィルタを通過する；ＮＡ：適応せず、濾液≦１．０ｇまたはカフェインがミックス内にない。
＊＊１１．１％＝１３．０％ペレット／（１００＋４％（Ｏｐａｄｒｙコーティング）＋１３％（Ａｃｒｙｌ−Ｅｚｅコーティング））
＊＊＊１７．４％＝２０．０％ペレット／（１００＋３％（Ｏｐａｄｒｙコーティング）＋１２％（Ａｃｒｙｌ−Ｅｚｅコーティング））。
【０１１８】
（実施例６）
安定性試験
腸溶性コーティングペレット処方物を、閉じたＨＤＰＥ容器内で、加速化された長期安定性プログラムの下に配置した。安定性を、キサンタンガム、Ｃａｒｂｏｐｏｌ、およびアルギン酸ナトリウムを含有するペレットについて試験した。研究の全体を通し、コーヒーフィルタを介して１０分間濾液を収集することにより、濾過速度を評価した。固相は、カフェイン−ＭＣＣの混合物０．５ｇおよび粉末化ペレット０．５ｇからなり、これは、抽出液１０ｍＬに分散させられた。ペレットの粉砕は、乳鉢および乳棒で実現され、カフェイン抽出は、抽出液として水およびウォッカを使用して行った。
【０１１９】
安定性の結果を表１３、１４、１５に示す。一般にこの結果は、濾過速度が粉砕の程度に依存することを示した。コーヒーグラインダを使用して粉砕したペレットと乳鉢および乳棒を使用して破砕したペレットの濾過速度には、差が観察された。ペレットのサイズおよび腸溶性コーティングの厚さにより、ペレットは、大量に使用されない限り、コーヒーグラインダを使用して適正に微粉化することができない。同じ現象が、オピオイドを含有するペレットで観察されることになると仮定することができる。乾燥乳鉢および乳棒の使用は、さらに多くの時間を消費し、ペレットを微粉化するのが難しかった。湿潤乳鉢および乳棒の使用は、より容易な微粉化をもたらしたが、キサンタンガムコーティングペレット（例えば、ロットＬ０６６−０１００８ＰＣ、表１３）およびＣａｒｂｏｐｏｌコーティングペレット（例えば、ロットＬ０６６−０１０１１３ＰＣ、表１４）に関する濾過速度は、多くのサンプルで０ｍＬ／分付近またはそのごく近くまで降下した。
【０１２０】
４０℃／７５％ＲＨで４週間後、キサンタンガムコーティングペレット（例えば、ロットＬ０６６−０１００８ＰＣ、表１３）は、非露出サンプルで観察されたものと同等の結果を示した。しかしＣａｒｂｏｐｏｌコーティングペレット（例えば、ロットＬ０６６−０１０１３ＰＣ、表１４）の特性は、貯蔵時間の影響を僅かに受けた。コーヒーグラインダを使用して粉砕されかつ実験室条件下で貯蔵されたペレットの場合、濾過速度は、Ｔ＝０、４、および６週でそれぞれ０、０．２、および０．９ｍＬ／１０分であった（例えば、表１４、それぞれサンプル１３０ＷＧ、１３１ＷＧ、および１３６ｗＷＧ）。粉砕方法の効率は、乳鉢およびコーヒーグラインダを使用して破砕したペレットに関し、実験室条件下で１カ月後に濾過速度がそれぞれ２．２および０．２ｍＬ／１０分であるこのロットで認めることができる（例えば、表１４、それぞれサンプル１３１ＷＭおよび１３１ＷＧ）。この処方物の性質の喪失は、乾燥乳鉢および乳棒を使用したペレットの不完全な微粉化によると考えられる。
【０１２１】
湿潤乳鉢および乳棒による粉砕方法を使用すると、キサンタンガム（ＸＧ）をベースにした処方物（例えば、表１３、ロットＬ０６６−０１００８ＰＣ）は、非常に粘性のある懸濁物を生成し、加速化（４０℃／７５％ＲＨ）および長期（２５℃／６０％ＲＨ）条件下で最長４カ月間、水およびウォッカからのカフェイン抽出を妨げた（例えば、サンプル０８４４０７５ＷＭ、０８４４０７５ＶＭ、０８４２５６０ＷＭ、および０８４２５６０ＶＭ）。
【０１２２】
【表１３】
2014505736.tif 000018
試験せず：濾液は、濾液１グラム以上が１０分後に回収された場合のみ、ＨＰＬＣによって試験した。
ＮＡ：適応せず、コーヒーフィルタを通過する流体はなかった。
溶媒／乳鉢（乾燥）：ペレットを、乳鉢および乳棒を使用して破砕し、粉末化した材料（０．５ｇ）を瓶に導入し、カフェイン（２０％ｗ／ｗ）−ＭＣＣ−１０１  ０．５ｇを添加する。溶媒（１０ｍＬ）を添加し、瓶を数秒間激しく振盪する。
溶媒／乳鉢（湿潤）：ペレット０．５ｇを計量し、乳鉢に導入し、カフェイン（２０％ｗ／ｗ）−ＭＣＣ−１０１  ０．５ｇを添加する。溶媒（１０ｍＬ）を添加する。混合物を、ペレットが十分破砕されるまで乳棒で激しく破砕する。
濾過速度：混合物をフィルタ（コーヒーフィルタ）に通すことによって、固体を液相から分離する。１０分後、フィルタを通過した液体（濾液）を計量する。
【０１２３】
Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９１７Ｐ（ＣＰＬ）をベースにしたペレット（例えば、表１４）は、キサンタンガムペレット（例えば、表１３）よりも僅かに低い粘性の懸濁物を生成したが、一般に濾過を遮断した。３カ月の貯蔵後、０から０．４ｍＬ／１０分の濾過速度が様々なサンプルで観察された。しかし加速条件下で４カ月間貯蔵後、濁った液体濾液１ｍＬが、抽出液として水を使用することにより１０分後に回収された（例えば、表１４、サンプル１３４４０７５ＷＭ）。この１ｍｌの濾液は、大量のカフェイン（９ｍｇ）を含有していた。
【０１２４】
【表１４】
2014505736.tif 000019
試験せず：濾液は、１グラム以上の濾液が１０分後に回収された場合のみ、ＨＰＬＣにより試験した。
ＮＡ：適応せず、コーヒーフィルタを通過した流体はなかった。
溶媒／乳鉢（乾燥）：ペレットを乳鉢および乳棒で破砕し、粉末化した材料（０．５ｇ）を瓶に導入し、カフェイン（２０％ｗ／ｗ）−ＭＣＣ−１０１  ０．５ｇを添加する。溶媒（１０ｍＬ）を添加し、瓶を数秒間激しく振盪する。
溶媒／乳鉢（湿潤）：ペレット０．５ｇを計量し、乳鉢に導入し、カフェイン（２０％ｗ／ｗ）−ＭＣＣ−１０１  ０．５ｇを添加する。溶媒（１０ｍＬ）を添加する。混合物を、ペレットが十分破砕されるまで乳棒で激しく破砕する。
濾過速度：混合物をフィルタ（コーヒーフィルタ）に通すことによって、固体を液相から分離する。１０分後、フィルタを通過した液体（濾液）を計量する。
【０１２５】
表１５は、アルギン酸ナトリウム（ＳＡ）をベースにしたペレット処方物の結果を示す。４０℃および７５％ＲＨで４週間貯蔵した後の結果は、初期結果に比べてカフェイン抽出の妨げに関してより良好であり、将来の時点で安定化された。２５℃および６０％ＲＨで３カ月間貯蔵したサンプルは、水の場合に抑止効果を示したが、ウォッカでは示さなかった。全てのサンプルに関し、濾液は、カフェインを含有する濁った懸濁物からなるものであった。４カ月後に行われた試験は、アルギン酸ナトリウムをベースにしたペレットが、濾過速度を１０から１．６−４ｍＬまで低減させるが、この溶液は大量のカフェインを含有することを示した。
【０１２６】
【表１５】
2014505736.tif 000020
試験せず：濾液は、１グラム以上の濾液が１０分後に回収された場合のみ、ＨＰＬＣにより試験した。
ＮＡ：適応せず、コーヒーフィルタを通過した流体はなかった。
溶媒／乳鉢（乾燥）：ペレットを乳鉢および乳棒で破砕し、粉末化した材料（０．５ｇ）を瓶に導入し、カフェイン（２０％ｗ／ｗ）−ＭＣＣ−１０１  ０．５ｇを添加する。溶媒（１０ｍＬ）を添加し、瓶を数秒間激しく振盪する。
溶媒／乳鉢（湿潤）：ペレット０．５ｇを計量し、乳鉢に導入し、カフェイン（２０％ｗ／ｗ）−ＭＣＣ−１０１  ０．５ｇを添加する。溶媒（１０ｍＬ）を添加する。混合物を、ペレットが十分破砕されるまで乳棒で激しく破砕する。
濾過速度：混合物をフィルタ（コーヒーフィルタ）に通すことによって、固体を液相から分離する。１０分後、フィルタを通過した液体（濾液）を計量する。
【０１２７】
さらに、ペレットの安定性について、Ｃａｒｂｏｐｏｌおよびメグルミンを含有するペレットで試験した。濾過速度は、コーヒーフィルタを通して１０分間濾液を収集することにより評価した。固相は、カフェイン（２０％）−ＭＣＣの混合物０．５ｇ、Ｃａｒｂｏｐｏｌコーティングペレット０．３グラム、およびメグルミンコーティングペレット０．２グラムからなるものであった。抽出は、ペレットが完全に破砕されるまで乳鉢および乳棒で粉砕することにより、抽出溶媒（水またはウォッカ）１０ｍＬで実施した。結果を表１６に示す。
【０１２８】
【表１６】
2014505736.tif 000021
＊ＩＶＡとしてのＣａｒｂｏｐｏｌペレット（ＣＰＬ）＝０．３グラム×（０．１１１）×１０００／１０ｍＬ＝３．３ｍｇ／ｍＬ；ＡＡとしてのメグルミンペレット＝０．２グラム×（０．１７４）×１０００／１０ｍＬ＝３．５ｍｇ／ｍＬ。
【０１２９】
４０℃および７５％ＲＨで１カ月間以上貯蔵したＣａｒｂｏｐｏｌ／メグルミンのペレットは、カフェインの濾過および抽出を完全に妨げることはできなかった。これらのペレットの場合、貯蔵中の湿度／温度条件は、その有効性に著しい影響を及ぼした。メグルミンペレットは、分解の徴候と考えられる色の変化を示した。先の抽出試験に関し、濾液は濁った懸濁物をもたらした（図１４〜１６に示したサンプルのように）。カフェインの濾過および抽出を防止するＣａｒｂｏｐｏｌ／メグルミンペレット系の効力は、２５℃／６０％ＲＨで１カ月後に保持された。しかし、この挙動は貯蔵時間と共に低下した。２５℃および６０％ＲＨで３カ月後、カフェインの約２２％が１０分以内に回収された。これは、おそらく６０％よりも高い湿度に曝されたことによると考えられる。実際、同じロットからのサンプルは、実験室の温度／湿度条件（２２．５±０．１℃／３５±２％ＲＨ）下で３カ月間保持され、表１７および１８に示される試験で使用され、カフェインの回収が１０％未満であることを示した（例えば、表１７のサンプル１−１および１−２と、表１８のＶ１−１およびＶ１−２）。長期貯蔵での乾燥剤の使用は、実現可能な溶液であり、考慮すべきである。
【０１３０】
（実施例７）
ペレットの特性の影響および／または抽出方法
この研究は、ペレットの量（０．５または１．０ｇ）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ／メグルミンのペレットの比（０．３／０．２および０．６／０．４、または０．７／０．３）、溶媒の容積（１０、２０、または５０ｍＬ）、および濾過媒体（コーフヒーフィルタ紙または綿ボール）が、（ａ）水を抽出液として使用した場合、または（ｂ）ウォッカを抽出液として使用した場合に、カフェイン抽出にどのように影響を及ぼす可能性があるかを調査した。結果を表１７および１８に示す。
【０１３１】
表１７および１８で使用される抽出方法は、ペレットが破砕されるまで、乳鉢および乳棒を使用して、乾燥成分（ペレットおよびＭＣＣ−カフェインミックス）と水とを混合することを含んだ。これらの実験では、Ｃａｒｂｏｐｏｌペレット（ロットＬ００６６−０１００４ＧＯＡ）およびメグルミンペレット（ロットＬ００６６−０１０２２ＡＯＡ）を使用した。
【０１３２】
（ａ）抽出液としての水
０．５ｇおよび１．０ｇの量のＣａｒｂｏｐｏｌ／メグルミンのペレットの混合物を、ＭＣＣ−カフェインミックス０．５ｇ（１００ｍｇのカフェインを含有する）に添加した。０．３／０．２または０．６／０．４のＣａｒｂｏｐｏｌ／メグルミンの比を使用して、９から１１％のカフェインを０．５ｇのペレット混合物に関して抽出し（サンプル１−１および１−２）、一方、僅か２％の薬物を、１．０ｇのペレット混合物に関して抽出した（サンプル４−１および４−２）。カフェイン化合物は、試験２−５および２−６（カフェインを含有しない混合物）で観察された不十分な抽出結果によって確認されたように、濾過速度に影響を及ぼさなかった。
【０１３３】
水１０ｍＬを使用して、０．７／０．３（サンプル２）の比に対してＣａｒｂｏｐｏｌ／メグルミンの比０．３／０．２または０．６／０．４（サンプル１および４）を使用して、有意差は見られなかった。
【０１３４】
溶媒、即ち水の容積は、カフェインの抽出に影響を及ぼす可能性がある。水１０ｍＬで破砕した後、非常に粘性のある懸濁物が、カフェイン１００ｍｇを含有するＭＣＣ−カフェイン混合物０．５ｇとＣａｒｂｏｐｏｌ／メグルミンペレットミックス０．５および１．０ｇとを混合することによって得られた（図１７）。水１０ｍＬを溶媒として使用した場合、約１０ｍｇ／ｍＬを含有する０．０から１．１ｇの濾液を回収することができ、これは混合物中の利用可能なカフェイン全体の０から１１％が回収されたことを表す。水２０ｍＬを使用した場合、カフェインが１５から２６％で抽出できた。水５０ｍＬの場合、濾過媒体に応じてカフェインの最大３１％が抽出された。しかし濾過システムとは関係なく、Ｃａｒｂｏｐｏｌ／メグルミンのペレットを含有する全ての試験は、濁った濾液をもたらした（図１８〜２２）。
【０１３５】
澄んだ透明のカフェイン水性溶液（２から１０ｍｇ／ｍＬ）は、１つまたはいくつかの濾過ステップにおいて、コーヒーフィルタまたは綿ボールを用いてカフェイン／Ｃａｒｂｏｐｏｌ／メグルミン処方物を濾過することにより得ることができなかった（図２２）。
【０１３６】
カフェイン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ、およびメグルミンは水溶性であり、それによって、現行の抽出方法を使用して分離することができない。濁った懸濁物は安定であり、７２時間でデカントできなかった。さらに、懸濁物の加熱は白濁媒体をもたらした。
【０１３７】
【表１７−１】
2014505736.tif 000022
【０１３８】
【表１７−２】
2014505736.tif 000023
【０１３９】
【表１７−３】
2014505736.tif 000024
【０１４０】
【表１７−４】
2014505736.tif 000025
＊ＣａＣｌ２含有処方物。
＊＊注記：００４ＧＯＡ：０．３グラム／０２２ＡＯＡ：０．２グラムおよび００４ＧＯＡ：０．６グラム／０２２ＡＯＡ：０．４グラムはＣａｒｂｏｐｏｌ／メグルミンペレット比：１．５を表し；００４ＧＯＡ：０．７グラム／０２２ＡＯＡ：０．３グラムはＣａｒｂｏｐｏｌ／メグルミンペレット比：１．５を表す。
＊＊＊１分未満で得られた。
【０１４１】
（ｂ）抽出液としてのウォッカ
抽出液としてウォッカを使用して得られた結果を、表１６および図２３（ウォッカの容積１０ｍＬ）および２４（ウォッカの容積５０ｍＬ）に示す。これらの試験では、コーヒーフィルタ紙を濾過媒体として使用した。Ｃａｒｂｏｐｏｌ／メグルミンを含有しない混合物（サンプルＶ５−１およびＶ６−１）を、対照として使用した。
【０１４２】
Ｃａｒｂｏｐｏｌ／メグルミンの比が０．３／０．２または０．６／０．４であるサンプルは、０．５ｇ（サンプルＶ１）または１．０ｇ（サンプルＶ３）のサンプルを使用したときに濾液重量およびカフェイン回収率％で有意差を示さなかった。結果は、これらの比（サンプルＶ１およびＶ４）が、カフェインの回収率が約３０％である０．７／０．３の比（サンプルＶ２）よりも、カフェイン回収（回収率５から１３％）に有効であることを示した。
【０１４３】
一般に１０分後、ウォッカ１０ｍＬを用いてカフェインを５から３０％で抽出することができ（サンプルＶ１−１からＶ３−２）、ウォッカ５０ｍＬを用いてカフェインを１２から３１％で抽出することができた（サンプルＶ４−１およびＶ４−２）。カフェイン／Ｃａｒｂｏｐｏｌ／メグルミン混合物からの全ての濾液（サンプルＶ１からＶ４）は、濁った液体をもたらした（図２３〜２４）。対照混合物（サンプルＶ５−１およびＶ６−１）の場合、７７から８９％の薬物が数分で回収された。
【０１４４】
【表１８】
2014505736.tif 000026
＊ＣａＣｌ２含有処方物。
＊＊注記：００４ＧＯＡ：０．３グラム／０２２ＡＯＡ：０．２グラムおよび００４ＧＯＡ：０．６グラム／０２２ＡＯＡ：０．４グラムはＣａｒｂｏｐｏｌ／メグルミンペレット比：１．５を表し；００４ＧＯＡ：０．７グラム／０２２ＡＯＡ：０．３グラムはＣａｒｂｏｐｏｌ／メグルミンペレット比：１．５を表す。
＊＊＊２〜３分未満で得られた。
【０１４５】
（実施例８）
Ｃａｒｂｏｐｏｌ／メグルミンペレット処方物
処方物ロットＬ０６６−０１０２３（ＭＣＣ−１０１（９０％）／Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ（１０％）および造粒液としての水）からのＣａｒｂｏｐｏｌペレットを、処方物ロットＬ０６６−０１０２３（ＭＣＣ−１０１（８０％）／メグルミン（２０％））からのメグルミンペレットと混合した。このペレット混合物約２００ｇを、Ｏｐａｄｒｙ（５％）／Ａｃｒｙｌ−Ｅｚｅ（２０％）系で、それぞれ約３および５％のコーティング重量増量（ＷＧ）となるようにコーティングした（表１９）。
【０１４６】
ロットＬ０６６−０１０２３およびＬ０６６−０１０２２（比２．３）からのコーティングされていないペレット１．０ｇで行われた試験は、水１０ｍＬでは薬物を抽出できないことを示した（表１２）。
【０１４７】
【表１９】
2014505736.tif 000027
（実施例９）
フィルタ紙の特徴付けおよび比較
Ｌｉｆｅ  Ｂｒａｎｄ（商標）コーヒーフィルタ紙を、濾過試験中に使用した。この商標のコーヒーフィルタおよび「名前のない」コーヒーフィルタからの３枚のフィルタを、光学顕微鏡法（ＭＯ）により表２０で比較した。画像（図２５〜２７）を、倍率１００×で得た。サンプルを、フィルタ紙の異なる部分から採取し（２．５ｃｍ×１ｃｍ）、全表面について検査をした。
【０１４８】
Ｌｉｆｅ  Ｂｒａｎｄフィルタは、２９ｇ／ｍ２の坪量を有しており、観察された最大孔径（最長の長さ）は、１６０．５、１８５．５および２１７．９μｍであった。「名前のない」フィルタの場合、坪量は２０〜２５ｇ／ｍ２であり、最大孔径は２０６．６、２１６．８、および２３５．７μｍであった。異なる坪量（平方メートルあたりのグラム数として表される、全てのタイプの紙の密度）および孔径を有するフィルタは、濾過速度に変化をもたらす場合があった。
【０１４９】
フィルタ紙の湿潤（図２６）は、サンプルにおいて有意差をもたらさなかった。
【０１５０】
【表２０】
2014505736.tif 000028
（実施例１０）
錠剤処方物からの抽出
以下の錠剤処方物（表２１に示す。）は、２５％（ｗ／ｗ  薬物−ＨＣｌ）ペレットおよび２５％Ｃａｒｂｏｐｏｌ／メグルミンペレット（０．７／０．３）を含有する腸溶性コーティングペレットを含んでいた。外部相として、錠剤形成を行うために、微結晶性セルロース（Ｔａｂｕｌｏｓｅ−１０２）を、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（７１Ｇ顆粒または９７１Ｐ粉末）、メグルミン粉末、および滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムと組み合わせた。
【０１５１】
カルボマーは、錠剤結合剤として、５〜１０％の濃度で使用することができる（例えば、Ｒｏｗｅ  ＲＣ、Ｓｈｅｓｋｅｙ  ＰＪ、Ｏｗｅｎ  ＳＣ編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第５版、２００６年参照）（「Ｒｏｗｅ」）。「Ｇｕｉｄａｎｃｅ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｒａｌ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」（Ｌｕｂｒｉｚｏｌウェブサイト参照）に従って、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ（顆粒形態）１０〜３０％を直接圧縮可能な処方物中に、粉末グレードで最大５％含めることができる。Ｃａｒｂｏｐｏｌは水溶性であり、中和後に９５％アルコールに溶解する。中和するのに使用してもよい薬剤には、アミノ酸、重炭酸ナトリウム、および極性有機アミンが含まれる。より粘性のある水性ゲルは、ｐＨ６〜１１で実現される。粘度は、３未満または１２超のｐＨ値で、または強力な電解質の存在下で、かなり低減される（Ｒｏｗｅ参照）。
【０１５２】
【表２１】
2014505736.tif 000029
１５０および３００ｍｇのペレットを含有する錠剤を、圧縮した（表２２および図２８）。この研究では、Ｘ−ＨＣｌ薬物から調製された腸溶性コーティングペレット１５０ｍｇを使用した。２０００  ｌｂでの圧縮は、硬さ４ｋｐの、１２ｍｍの丸みのついた両凸面錠剤を生成した。
【０１５３】
【表２２】
2014505736.tif 000030
濾過試験結果を表２３に示す。２個の錠剤および溶媒を、ペレットが完全に崩壊するまで破砕した。追加量の溶媒を、フィルタ上で保持されたスラリーに添加した。
【０１５４】
Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ５％を含有する処方物の試験は、粉末グレード（ロットＬ０６６−０１０２６）が、より大きな表面積であることによって、または潜在的に、メグルミンの存在によって、顆粒グレード（ロットＬ０６６−０１０２５）よりも効率的であることを示した。溶媒の容積が多くなるほど、非常に低い薬物濃度をもたらした。Ｃａｒｂｏｐｏｌおよびメグルミンも水溶性である。
【０１５５】
【表２３】
2014505736.tif 000031
表２４から２６は、調製されたロットに関する追加の処方物およびプロセスパラメータを示す。メグルミンペレット処方物（ロット＃  Ｌ０６６−０１０２８）の場合、ペレットの収率および品質を改善するために、ＰＶＰを結合剤として添加した。
【０１５６】
【表２４】
2014505736.tif 000032
＊％ｗ／ｗ乾量基準；＊＊造粒水に溶解；＊＊＊％ｗ／ｗ乾量基準、乾燥プロセス中に除去されることになるので合計に算入されない。
【０１５７】
【表２５】
2014505736.tif 000033
＊％ｗ／ｗ乾量基準；＊＊％ｗ／ｗ乾量基準、乾燥プロセス中に除去されることになるので合計に算入されない。
【０１５８】
【表２６】
2014505736.tif 000034
生成されたペレットを、形状（図２９〜３０）、収率、孔径分布（ＰＳＤ）、および密度（表２７）に関して評価した。
【０１５９】
先のデータに矛盾することなく、両方のロットはペレットおよびロッドの存在を示し、ロットＬ０６６−０１０２９（Ｃａｒｂｏｐｏｌペレット）の場合にはダンベル形状のペレットが、特に、１．１８ｍｍ（１６メッシュ）および１．０ｍｍ（１８メッシュ）篩いで保持された画分において観察された。
【０１６０】
表２７に示されるように、ロットＬ０６６−０１０２８（メグルミン（ＭＧＬ）処方物）からの乾燥材料の６６％は、サイズが０．５から１．０ｍｍであるペレットをもたらした。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（ＣＰＬ）処方物は、４６．８％だけが０．５から１．０ｍｍのサイズを有し、より大きなペレットを生成した。
【０１６１】
両方のロットは、類似したかさ密度、約０．７ｇ／ｃｍ３を示した。
【０１６２】
【表２７】
2014505736.tif 000035
保持率（％）：保持された合計ペレットの量／合計ペレットの量。
収率合計（％）：ペレットの合計の量／乾式ブレンドの合計量として計算された。
収率０．５〜１．０（％）：０．５〜１．０ｍｍのペレットロードの割合／合計乾式ブレンドの量として計算された。
【０１６３】
濾過／抽出試験は、薬物モデルとしてカフェイン２０％を含有する混合物０．５ｇで、先に論じたように実施した。利用可能なカフェインの合計量は１００ｍｇであり、これは３から４のＭｏｘＤｕｏ  ３０ｍｇ用量錠剤（１５０ｍｇ×０．２＝３０ｍｇ）と等価である。１０ｍＬでの抽出は、約１０ｍｇ／ｍＬを含有する溶液を生成した。抽出結果を表２８に示す。
【０１６４】
【表２８−１】
2014505736.tif 000036
【０１６５】
【表２８−２】
2014505736.tif 000037
表２９および３０は、この研究で使用された種々のＣａｒｂｏｐｏｌ／アルカリ化剤ペレット処方物についてまとめ、比較する。
【０１６６】
【表２９】
2014505736.tif 000038
【０１６７】
【表３０−１】
2014505736.tif 000039
【０１６８】
【表３０−２】
2014505736.tif 000040
ＣａＣｌ２を含有しないＣａｒｂｏｐｏｌペレット（ロットＬ０６６−０１０１３、−０１０２３、および−０１０２９）の場合、ペレット０．５グラムは、同量の材料（カフェイン−ＭＣＣミックス０．５ｇ）からのカフェインの抽出を防止することができた。ＣａＣｌ２を含有するＣａｒｂｏｐｏｌペレット（ロットＬ０６６−０１００４）の場合、ペレットの量を０．３（７％の回収されたカフェイン）から０．５（１０％の回収されたカフェイン）まで増加させることにより、この電解質の量が増加し、その結果、Ｃａｒｂｏｐｏｌの粘度が低下した。
【０１６９】
（実施例１２）
即時放出性錠剤
この研究は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ／メグルミンペレットまたはＣａｒｂｏｐｏｌおよびメグルミン粉末のどちらかを含む即時放出性錠剤処方物について調査した。この処方物に使用した材料を、表３１に示す。
【０１７０】
【表３１】
2014505736.tif 000041
２種の粉末Ｃａｒｂｏｐｏｌ／メグルミンペレット処方物、ロットＬ０６６−０１０３５Ａおよび−０１０３５Ｂと、２種の粉末Ｃａｒｂｏｐｏｌ／メグルミン粉末処方物、ロットＬ０６６−０１０３６Ａおよび−０１０３６Ｂは、表３２〜３５に示される成分を含んだものが開発された。
【０１７１】
【表３２】
2014505736.tif 000042
【０１７２】
【表３３】
2014505736.tif 000043
【０１７３】
【表３４】
2014505736.tif 000044
【０１７４】
【表３５】
2014505736.tif 000045
錠剤を、８ｍｍ直径の標準凹状工具および圧縮力１０００〜１５００  ｌｂｆ（２〜３ｋｐ）を備えた液圧プレス（Ｍｏｄｅｌ  Ｃ、Ｃａｒｖｅｒ  Ｉｎｃ．）を使用して生成した。濾過試験の画像は、Ｃａｎｏｎ  ＰｏｗｅｒＳｈｏｔ  Ａ６４０デジタルカメラを使用して撮影した（図３１）。
【０１７５】
粉末または破砕された錠剤を乳鉢に移し、室温で溶媒１０ｍＬを添加した。ペレット混合物を、全てのペレットが完全に破壊されるまで、乳鉢および乳棒を使用して激しく粉砕した。
【０１７６】
得られた懸濁物を、すぐに標準コーヒーフィルタを介して濾過した。粘度上昇を視覚的に評価した。濾過速度は、初期の１０ｍＬに対し、１０分後に濾過された液相の回収量を比較することによって評価した。
【０１７７】
２種の比較用錠剤処方物（粉末対ペレット）で使用されたＣａｒｂｏｐｏｌおよびメグルミンの量は、一定に保たれた。粉末化Ｃａｒｂｏｐｏｌおよびメグルミン（ロットＬ０６６−０１０３６Ａおよび−０１０３６Ｂ）の直接使用は、錠剤に関して得られた水性または水性アルコール溶媒抽出のいかなる濾過も制限することが、表３６から明らかである（図３２および３３比較）。したがって粉末化親水性ポリマーの使用は、生成物の即時放出性態様に悪影響を及ぼす可能性がある。
【０１７８】
【表３６】
2014505736.tif 000046
溶解試験を、表３７に示されるパラメータを使用して行った。表３８に示される結果は、ロットＬ０６６−０１０３５Ａおよび−０１０３５Ｂのペレット処方物の急速溶解は影響を受けないが、この錠剤の類似の水性または水性アルコール溶媒抽出は、活性成分の完全な回収を依然として制限しており（表３６）、それによって、隠された動機のために錠剤が手作業で操作される場合、完全な用量を回収する能力を抑止することを示した。
【０１７９】
【表３７】
2014505736.tif 000047
【０１８０】
【表３８】
2014505736.tif 000048
％ＲＳＤ＝％相対標準偏差。
【０１８１】
（実施例１３）
乱用抑止ペレットを有するモルヒネ／オキシコドン制御放出性錠剤
乱用抑止ペレットを有するモルヒネ／オキシコドン制御放出（ＣＲ）錠剤（「ＣＲ／ＡＤ錠剤」）を、賦形剤と、多粒子状親水性ポリマー乱用抑止ペレットと、モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩を３：２の固定比で含有する多粒子状調節放出性ペレットとの、乾式ブレンドから生成した。この乾式ブレンドは、図３４に示されるように、標準的な重力供給式薬学的錠剤形成機を使用して、経口錠剤に圧縮される。
【０１８２】
ＣＲ／ＡＤ錠剤の組成を表３９に示し、一方、乱用抑止ペレットの組成を表４０に示す。
【０１８３】
【表３９】
2014505736.tif 000049
【０１８４】
【表４０−１】
2014505736.tif 000050
【０１８５】
【表４０−２】
2014505736.tif 000051
＊蒸発により乾燥プロセス中に除去される。
＊＊ＡＤＦ  ＝乱用抑止処方物
＊＊＊３０％固形分として表され、残りの水は、蒸発により乾燥プロセスステップ中に除去される。腸溶性コーティングの名目上の重量増量は１５％である。
【０１８６】
濾過および抽出試験をＣＲ／ＡＤ錠剤で行い、その結果を、市販のＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）２０ｍｇ  ＣＲ錠剤の濾過抽出試験結果と比較した。
【０１８７】
ＣＲ／ＡＤ錠剤は、楕円形の標準的な凹面Ｂ工具を備えたＰｉｃｃｏｌａ（Ｒｉｖａ、ＳＡ）回転式錠剤プレスを使用して生成し、結果的に得られた錠剤の硬さは１０から２０ｋＰであった。
【０１８８】
錠剤を乳鉢および乳棒に移し、水１０ｍＬまたは水性アルコール（４０％ｖ／ｖ  ウォッカに近付ける）１０ｍＬを２６から２８℃の室温で添加した。錠剤を破砕し、得られた混合物を１０分間振盪し、次いでコーヒーフィルタを介して濾過した。粘度上昇を視覚的に評価し、一方、濾過速度は、添加された液体の量を、１０分後に回収された濾液相の量と比較することによって評価した。プロセスは、２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、および５０ｍＬと、溶媒の量の増加を目的として繰り返した。濾過試験結果を表４１（溶媒として水）および４２（溶媒として４０％アルコール）に示す。
【０１８９】
【表４１】
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【０１９０】
【表４２】
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驚くべきことに、結果は、手作業により水で微粉砕した場合、錠剤の水性抽出物の濾過を防止する際に、ＣＲ／ＡＤ処方物がＯｘｙＣｏｎｔｉｎよりも優れていることを示す。水１０ｍＬを使用することにより、ＣＲ／ＡＤ錠剤は容積回収率９．４％をもたらしたが、それに比べてＯｘｙＣｏｎｔｉｎは、その容積回収率が約９倍高い８５．８％であった（表４１）。水５０ｍＬを使用することにより、ＣＲ／ＡＤ錠剤は容積回収率１８．４％をもたらしたが、それに比べてＯｘｙＣｏｎｔｉｎは、その容積回収率が約５倍高い９４．７％であった（表４１）。
【０１９１】
抽出液としてアルコールを使用したＣＲ／ＡＤおよびＯｘｙＣｏｎｔｉｎの比較結果も予期しないことであった。アルコール１０ｍＬを使用することにより、ＣＲ／ＡＤ錠剤は容積回収率６．７％をもたらしたが、それに比べてＯｘｙＣｏｎｔｉｎは、その容積回収率が約１０倍高い６９．２％であった（表４２）。アルコール５０ｍＬを使用することにより、ＣＲ／ＡＤ錠剤は容積回収率２４．１％をもたらしたが、それに比べてＯｘｙＣｏｎｔｉｎは、その容積回収率が約４倍高い９３．９％であった（表４２）。
【０１９２】
特に、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ濾過は、任意の有意な手法で遅延がなかったが、図３５および３６に示されるように、得られた濾液は濁っており、おそらく静脈内使用に望ましくない。
【０１９３】
濾液に回収されたオピオイドの実際の量の分析は、ＣＲ／ＡＤ錠剤がＯｘｙＣｏｎｔｉｎよりも驚くほど優れていたことを示す。例えば、抽出液としてアルコールを１０ｍＬ使用すると、ＣＲ／ＡＤ錠剤はオキシコドンの合計回収率％が４２．９％であり、これはＯｘｙＣｏｎｔｉｎからのオキシコドンの回収率％である９０．５％の約１／２未満である（表４７および４８を比較されたい）。これらの結果は、本発明の乱用抑止技術が実際に優れていることを示す。
【０１９４】
【表４３】
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【０１９５】
【表４４】
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【０１９６】
【表４５】
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アルコール抽出は、抽出プロセスからのより効率的な回収をもたらすことが予測される。驚くべきことに、ＣＲ／ＡＤ錠剤は、水に比べて、アルコール中の利用可能な活性成分の完全な回収の防止において、より有効である（表４３および４６と、表４４および４７を比較されたい）。
【０１９７】
モルヒネに関し、特にＣＲ／ＡＤ錠剤のみに関し、最低容積のアルコールを使用して試みられた抽出では、表４６に示されるように、錠剤中に存在する利用可能なモルヒネの３６％だけが回収された。
【０１９８】
【表４６】
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【０１９９】
【表４７】
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【０２００】
【表４８】
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９５％および４０％アルコールの存在下での、全投薬単位からのオピオイド抽出の容易さを、ＣＲ／ＡＤおよびＯｘｙＣｏｎｔｉｎ錠剤処方物に関して調査した。全投薬単位を、２０．０ｍＬの９５％ｖ／ｖエタノール、４０％ｖ／ｖエタノール、または０．１Ｎ  ＨＣｌ（胃液をシミュレートする。）に予浸した。溶液を低速で３０分間撹拌し、次いで１５．０ｍＬの９５％ｖ／ｖエタノール（９５％ｖ／ｖエタノールまたは０．１Ｎ  ＨＣｌを予浸に使用した場合）または４０％ｖ／ｖエタノール（４０％ｖ／ｖを予浸に使用した場合）を添加し、溶液と共にゆっくり撹拌した。得られたストック溶液を撹拌し続け、１ｍＬのサンプルをすぐに取り出し、１０、２０、３０、４０、および６０分後に濾過し、次いで高性能液体クロマトグラフィを使用して、モルヒネ硫酸塩およびオキシコドンＨＣｌの濃度について評価した。
【０２０１】
図３７〜３９に示されるように、純粋なアルコール（９５％）の使用はＣＲ／ＡＤ錠剤処方物にほとんど影響を及ぼさないのに対し、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ錠剤処方物は、溶媒に接触してから３０分で、利用可能なオキシコドン用量の６０％を容易に排出した。同様に、ストレートのウォッカをシミュレートする４０％アルコールの使用は、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ錠剤処方物を用いて、同様に機能し、一方ＣＲ／ＡＤ錠剤は、オピオイドの抽出に対して時間依存性抵抗を示し、後浸漬の２０分後に認め得るレベルに到達しただけであった。この特性は、０．１Ｎ  ＨＣｌを予浸条件で使用した場合にも繰り返された。
【０２０２】
当然ながら前述の内容は、本発明の、一定の開示された実施形態にのみに関するものであり、そこに、添付される特許請求の範囲に記載されるような本発明の精神および範囲から逸脱することなく数多くの修正または変更を行ってもよいことを理解すべきである。
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図１】
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【図２】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【国際調査報告】
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