(57)【要約】本発明は、実質的に円筒形状のバレル（５２；６２；７２；８２；９２）、及び該バレル中に変位可能に配置された少なくとも一つのピストン配置（５４；６４；７４；８４、８５；９４、９５、９７）を含んでなり、ここで、ピストン配置（５４；６４；７４；８４、８５；９４、９５、９７）は、バレル（５２；６２；７２；８２；９２）によって制限された体積の少なくとも２０％を占める、薬物送達デバイス用のカートリッジに関する。
2014524321.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達デバイス用のカートリッジであって、実質的に円筒形状のバレル（５２；６２；７２；８２；９２）、及び該バレル中に変位可能に配置された少なくとも一つのピストン配置（５４；６４；７４；８４、８５；９４、９５、９７）を含んでなり、ここで、ピストン配置（５４；６４；７４；８４、８５；９４、９５、９７）が、バレル（５２；６２；７２；８２；９２）によって制限された体積の少なくとも２０％を占める、上記カートリッジ。
【請求項２】
ピストン配置（５４；６４；７４；８４、８５；９４、９５、９７）が、バレル（５２；６２；７２；８２；９２）によって制限される体積の少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は８０％さえも占める、請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項３】
ピストン配置が、実質的に同一の直径を有するピストン（５４；６４；７４）のセットを含むが、ピストンが異なる軸方向伸びを含む、請求項１又は２に記載のカートリッジ。
【請求項４】
ピストン配置が、軸方向（１、２）に隣接して配置された少なくとも二つの個別のピストン（８４、８５；９４、９５、９７）を含む、請求項１〜３の何れか１項に記載のカートリッジ。
【請求項５】
少なくとも二つのピストン（８４、８５；９４、９５、９６）が遠位面及び／又は近位面と交互に隣接する、請求項４に記載のカートリッジ。
【請求項６】
ピストン配置（５４；６４；７４；８４、８５；９４、９５、９７）の軸方向伸びが、バレル（５２；６２；７２；８２；９２）の事前に定められた残留充填体積を供するために選択される、請求項１〜５の何れか１項に記載のカートリッジ。
【請求項７】
薬剤で少なくとも部分的に充填される、請求項１〜６の何れか１項に記載のカートリッジ。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか１項に記載の少なくとも二つのカートリッジ（５０；６０；７０、８０、９０）を含んでなるカートリッジのセットであって、カートリッジが実質的に同一の周辺ジオメトリ及び／又は形状を含み、そして各カートリッジ（５０；６０；７０；８０；９０）の利用できる充填体積（５６；６６；７６；８６；９６）を個別に修正するために、異なる軸方向伸びのピストン配置（５４；６４；７４；８４、８５；９４、９５、９７）を含む、上記カートリッジのセット。
【請求項９】
少なくとも二つのカートリッジ（５０；６０；７０；８０；９０）のピストン配置（５４；６４；７４；８４、８５；９４、９５、９７）の近位端面（５８；６８、７８；８８；９８）が、カートリッジ（５０；６０；７０；８０；９０）のバレル（５２；６２；７２；８２；９２）に対して同じ位置にある、請求項８に記載のカートリッジのセット。
【請求項１０】
いずれのカートリッジ（５０；６０；７０；８０；９０）も、実質的に同一に形作られたバレル（５２；６２；７２；８２；９２）を含む、請求項８又は９に記載のカートリッジのセット。
【請求項１１】
薬剤の事前に定められた用量を設定しそして投薬するための薬物送達デバイスであって：
−請求項１〜７の何れか１項に記載のカートリッジ（５０；６０；７０；８０；９０）を収容するためのハウジング、及び
−カートリッジ（５０；６０；７０；８０；９０）のピストン配置（５４；６４；７４；８４、８５；９４、９５、９７）と操作可能に係合するピストンロッドを有する駆動機構、
を含んでなる、上記薬物送達デバイス。
【請求項１２】
事前に定められたサイズ及び／又はジオメトリのバレルを有するカートリッジの充填体積を修正する方法であって：
−可変長の複数のピストン（５４；６４；７４；８４、８５；９４、９５、９７）の少なくとも一つを選択する工程、及び
−カートリッジ（５０；６０；７０；８０；９０）の残留充填体積（５６；６６；７６；８６；９６）を事前に定められたサイズに調整するために、少なくとも一つの選択されたピストン（５４；６４；７４；８４、８５；９４、９５、９７）をカートリッジ（５０；６０；７０；８０；９０）のバレル（５２；６２；７２；８２；９２）中に配置する工程、
を含んでなる、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体薬剤の保存及び輸送、並びに投与の分野に関する。特に、本発明は、その中に供された薬剤の事前に定められた用量又は量を保存、輸送するために、並びに投薬するために設計された及び適合されたカートリッジ又は相当する保存又は投薬容器に関する。
【背景技術】
【０００２】
液体薬剤又は薬物は、カプセル、アンプル、バイアル又は注入瓶のようなシールされた容器を介して保存される及び輸送される必要がある。公知の容器の殆どは、その中に保存される薬剤に対して実質的に不活性な材料で作られたガラス本体を含む。液体薬剤に対するそのような保存ユニットは、その中に供される薬剤の制御されたそしてよく定義された投薬も供し得る。特に、カプセル又はカートリッジを用いて、チューブ状又は円筒状のガラスバレルは、バレル中に摺動可能に配列されたピストンを介して一端でシールされる。
【０００３】
例えば、遠位方向に、ピストンに対して推力又は圧力をかけるとき、その反対側の、従って遠位の出口が、例えば、注射針のような突刺しアセンブリと連結される又は流体連通状態にあるならば、薬剤の事前に定められた用量が、そのような容器の内部体積から排出できる。
【０００４】
例えば、図１ａ、１ｂ及び１ｃにおいて描かれた通り、非常に多様な異なるカートリッジ１０、２０、３０が一般的に存在する。その中に保存された薬剤のタイプ及び特別な適用又は投与スキームに依存して、薬剤は、投与されすなわち投薬されるべきであり、カートリッジ１０、２０、３０は、異なる充填体積１６、２６、３６及びかなり多様な周辺ジオメトリを含む。
【０００５】
標準カートリッジ１０は、例えば、図１ａに模式的に描かれている。このカートリッジ１０は、投薬されるべき薬剤で充填され得る内部体積１６を画成するガラス製チューブ状本体１２を含む。上方の近位端セクションで、カートリッジ１０は、カートリッジ１０の下方の出口端部に向かって遠位方向に移動され得るピストン１４を含む。
【０００６】
図１ａによるカートリッジ１０と比較して、図１ｂは、直径がより小さいバレル２２を有する別のカートリッジ２０を説明する。しかしながら、カートリッジ１０、２０の及びそれらの各ガラス製バレル１２、２２の軸方向伸びは実質的に同一である。また、ピストン１４、２４の軸方向のサイズは実質的に同一である。その結果、図１ａ及び１ｂにおいて描かれた通りのカートリッジ１０、２０の各ピストン１４、２４の圧力を受ける又は近位端面１８、２８は、各バレル１２、２２に対して同じ場所に置かれる。
【０００７】
事実、カートリッジ２０の利用可能な充填体積２６は、カートリッジ１０の充填体積１６よりもはるかにより小さい。
【０００８】
図１ｃにおいて、カートリッジ３０の別の普通のタイプが説明される。図１ａにおいて描かれた通りのカートリッジ１０と比較して、カートリッジ３０は、減じられた軸長を含むが、そのバレル３２はバレル１２の直径と実質的に相当する直径を特色とする。カートリッジ２０、３０の幾何学的寸法及び形は劇的に異なるものの、それらの利用可能な充填体積２６、３６は同じ範囲にあり得る。低減された長さのせいで、カートリッジ３０のピストン３４の近位端面３８は、図１ａ及び１ｂにおいて示された通り、カートリッジ１０、２０の近位端面１８、２８の位置とは劇的に異なる。
【０００９】
そのようなカートリッジ１０、２０、３０を使用するペン型注射器のような薬物送達デバイスが大量生産環境において生産される故に、多様なカートリッジ体積及びカートリッジ幾何学的寸法によってデバイスの製造に対する及び／又はそのようなカートリッジの充填プロセスに対する過度の負担が供される。従って、種々のカートリッジ１０、２０、３０の異なる充填体積に対して、異なるタイプのバレル１２、２２、３２及び可変サイズのピストン１４、２４、３４が、各セット立又は充填ラインに対して注文され、保存されそして供給されなければならない。
【００１０】
更に、異なるサイズのカートリッジが薬剤で充填される必要があるとき、カートリッジに対する各充填又は組立ラインは再構成される必要がある。従って、カートリッジのサイズ及び形の幾何学的変更及び大きな範囲によって、大量生産プロセスに対して種々の欠点が生じる。更に、大量生産プロセスの繰り返される再構成は、常にコストアップ及び一般的に利用できる生産又は充填ラインの低減された占有率を伴う。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明の目的は、それを介して、上述の欠点が実質的に捨てられ得るカートリッジ設計を供することである。本発明は、異なる充填体積を有する種々のカートリッジを供給するための、円滑で容易なそして又コスト効率的な解決策に焦点を当てる。本発明は、特に、大量生産プロセスにおけるコスト効率的な実行に焦点を当て、そして自動化された組立及び充填ラインに対するツーリング（tooling）時間を減じること、並びにカートリッジの製造コスト及び輸送コストを減じることを意図する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、薬物送達デバイス用のカートリッジに関する。カートリッジは、実質的に円筒形状を有する、好ましくは、ガラス製のバレルを含む。カートリッジは、バレル中で変位可能に配置された少なくとも一つのピストン配置を更に含む。ピストン配置は、バレルによって制限される体積の少なくとも２０％を占める。バレルの比較的大きな体積又は割合を占有するピストン又はピストン配置を有することによって、事前に定められた薬剤の量を、受け取りそしてそれで充填されることになるバレルの残留体積はそれに応じて調節できる。
【００１３】
従って、バレルの利用可能なそして残留する充填体積を犠牲にして、ピストン配置のサイズ、特に、軸方向伸びを増すことが意図される。このように、カートリッジが異なる充填体積を有して、カートリッジの全体のセットさえ供することができて、ここで種々のカートリッジの外部輪郭及び幾何学的寸法は実質的に修正されずに留まることができる。
【００１４】
このように、カートリッジの外部ジオメトリ及び形状は標準化できて、そして異なるカートリッジによって供されることになる異なる充填体積は、該カートリッジのピストン配置のサイズを増減することによってのみ調節できる。
【００１５】
好ましい態様によれば、カートリッジのピストン配置は、バレルジオメトリによって制限されるそして一般的に供される体積の少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は８０％さえも占める。このように、カートリッジのピストン配置を適切に選択しそして調節することによって、カートリッジの利用可能な充填体積は、実質的に円筒形状のバレルによって制限される体積の２０パーセント〜８０パーセントで修正できる。一般的に、ピストン配置のサイズは上述のパーセント数に厳密に制約されるものではなく、与えられた要求に一致するように連続して変えられ得る。
【００１６】
更なる態様によれば、バレル中に配置されることになるピストン配置は、実質的に同一である、横断面における直径を有する各ピストンを含むが、異なる軸方向伸びを含む。従って、ピストン配置のサイズ又は体積の修正は、各ピストンの軸方向伸びの修正又は選択に対応する。
【００１７】
これは、その各々がそれらの軸方向伸びに対して異なる、多数のピストンを供することによって達成され得る。または、そして別の好ましい態様によれば、ピストン配置は、軸方向に隣接して配置された少なくとも二つの個別のピストンを含む。標準サイズをしたピストンに基づいて、該標準体積の積分倍数である幾何学的サイズを有する可変長のピストン配置が達成できる。
【００１８】
特に、ピストン配置が少なくとも二つの又はそれ以上さえのピストンを含むときに、ピストンが遠位端面及び／又は近位端面と交互に隣接するとき、それは更に便益があるものである。従って、カートリッジのバレル中に配列されたピストン配置の複数のピストンは、種々の部品及びそれらのアセンブリの幾何学的許容誤差を最小化するために、互いに直接、接触状態にあるであろう。
【００１９】
更なる好ましい態様によれば、ピストン配置の軸方向伸びは、バレルの事前に定められた残留充填体積を供するために選択される。残留充填体積は、バレルに対するピストンの軸方向の位置を更に考慮することによって、バレルの全内体積からその中に配置されることになるピストン配置の体積だけを差し引いたものとして一般的に計算される。
【００２０】
この文脈において、更に尚、軸方向伸び又は軸方向は、チューブ状の形をしたバレルの長軸に対応し、それは実質的にバレル又はカートリッジの対称軸と一致する。
【００２１】
更に、カートリッジ、従ってバレルによって及び／又はピストンによって制限される体積は、薬剤で少なくとも部分的に充填される。
【００２２】
更なる独立した態様によれば、本発明は、その各々が実質的に円筒形状のバレル、及びその中に移動可能に配置された少なくとも一つのピストン配置を有する、少なくとも二つのカートリッジを含んでなるカートリッジのセットにも関する。該少なくとも二つのカートリッジの如何なる一つも、実質的に同一である周辺ジオメトリ及び／又は形状を含み、そして各カートリッジの利用できる充填体積を個別に修正するために異なる軸方向伸びのピストン配置を含む。このように、多様なカートリッジが供され得て、その各々は実質的に同一である又は標準化された周辺ジオメトリを特色とするが、与えられた薬剤の要求と一致する異なる充填体積を供する。
【００２３】
更なる態様において、カートリッジのセットの少なくとも二つのカートリッジのピストン配置の近位端面は、該カートリッジの各バレルに対して同じ位置にある。ピストン配置の推力を受ける面つまり近位端面を、バレルに対してよく定義された位置に常に配置することによって、カートリッジのセットの異なるカートリッジが特別の薬物送達デバイスにおいて任意に置き換えることができる。従って、カートリッジのセットの個々のカートリッジは、実質的に互換可能及び／又は相互運用可能として設計される。
【００２４】
更なる独立した態様において、本発明は、液体薬剤の事前に定められた用量を設定しそして投薬するための薬物送達デバイスにも関する。本デバイスは、上述のカートリッジを収容するためのハウジングを含む。本デバイスは更に、ピストン配置に遠位に向けられた圧力をかけるために、カートリッジのピストン配置と操作可能に係合する少なくともピストンロッドを有する駆動機構を含む。駆動機構は、使用者が、薬物送達デバイスによって注射されるべき用量のサイズを個別に特定し得るように、用量設定の操作可能性も供し得る。
【００２５】
典型的に、薬物送達デバイスは、カートリッジがハウジング中に交換可能又は交換不可能の何れかで取り付けられるペン型注射器として設計される。交換不可能なカートリッジを用いて、デバイス全体は使い捨てとしてデバイス設計され、そしてカートリッジの内容物が使用し尽くされるとき、全体として廃棄されるべきものと意図される。
【００２６】
本発明は、カートリッジの充填体積を修正する方法も反映し、ここでカートリッジは、事前に定められたサイズ及び／又はジオメトリのバレルを有する。本方法は、可変軸長又は軸方向伸びの複数のピストンの少なくとも一つを選択する工程を含む。適切なピストンの選択後、カートリッジの残留充填体積を事前に定められたサイズに調整するために、少なくとも一つの選択されたピストンはカートリッジのバレル中に配置され、それは、次いでカートリッジ中に保存されることになる及び／又は供されることになる薬剤で充填されることになる。
【００２７】
充填体積の要求されるサイズと一致するために、サイズが実質的に同一のか又は異なる複数のピストンも、好ましくは、密にパックされた又は積まれた構成において、バレル中に位置付けできる。このように、近位に置かれたピストンの遠位に向けられた移動は、近位方向にカートリッジの利用可能な残留充填体積を制限する、遠位に置かれたピストンに伝えることができるか又は直接伝える（propagate）ことができる。
【００２８】
カートリッジの充填体積の述べられた調節を用いて、異なるジオメトリ及び形状のバレルの数は著しく減じることができる。また、大量生産プロセスにおける充填又は組立ラインのツーリング時間が、便益があることに減じることができる。実際に、生産、製造、物流及び保存に対するコストが実質的に最小化できる。
【００２９】
本明細書で使用する用語「薬物」又は「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施態様において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、及び／又は、ペプチド、蛋白質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、抗体、酵素、抗体、ホルモン、若しくはオリゴヌクレオチド、又は上記の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、又は糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈又は肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、癌、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症、及び／又は、関節リウマチの治療、及び／又は、予防に有用であり、
ここで、更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、又は糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の治療、及び／又は、予防のための、少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリン、又はヒトインスリン類似体若しくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）、又はその類似体若しくは誘導体、又はエキセンジン−３又はエキセンジン−４、若しくはエキセンジン−３又はエキセンジン−４の類似体若しくは誘導体を含む。
【００３０】
インスリン類似体は、例えば、Ｇｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；ヒトインスリンであり、ここで、Ｂ２８位におけるプロリンは、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ又はＡｌａで代替され、そして、Ｂ２８位において、Ｌｙｓは、Ｐｒｏで代替されてもよく；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、及びＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００３１】
インスリン誘導体は、例えば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、及びＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００３２】
エキセンジン−４は、例えば、エキセンジン−４（１−３９）、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ2配列のペプチドを意味する。
【００３３】
エキセンジン−４誘導体は、例えば、以下の化合物リスト：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；又は
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ2は、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端と結合してもよく；
【００３４】
又は以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2（ＡＶＥ００１０）；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2；
ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2；
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2；
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５，ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2；
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
又は前述のいずれかのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物；
から選択される。
【００３５】
ホルモンは、例えば、ゴナドトロピン(ホリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン)、ソマトロピン (ソマトロピン)、デスモプレッシン、テルリプレッシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどのRote Liste、２００８年版、５０章に表示されている脳下垂体ホルモン又は視床下部ホルモン又は規制活性ペプチド及びそれらの拮抗剤である。
【００３６】
多糖類としては、例えば、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、又は超低分子量ヘパリン、若しくはその誘導体などのグルコアミノグリカン、又はスルホン化された、例えば、上記多糖類のポリスルホン化形体、及び／又は、薬学的に許容可能なその塩がある。ポリスルホン化低分子量ヘパリンの薬学的に許容可能な塩の例としては、エノキサパリンナトリウム塩がある。
【００３７】
抗体は、基本構造が共通である免疫グロブリンとしても公知である（約１５０ｋＤａの）球形の血漿蛋白質である。それらがアミノ酸残基に加えられて糖鎖を有するため、それらは糖蛋白質である。各抗体の基本的機能単位は、（一つのＩｇ単位のみを含有する）免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体である；分泌された抗体は、ＩｇＡを有するような二つのＩｇ単位を有する二量体、真骨魚類ＩｇＭのような四つのＩｇ単位を有する四量体、又は哺乳類ＩｇＭのような五つのＩｇ単位を有する５量体でもあり得る。
【００３８】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖からなる、「Ｙ」の形をした分子である；システイン残基の間で、ジスルフィド結合によって連結された二つの同一の重鎖及び二つの同一の軽鎖。各重鎖は約４４０のアミノ酸の長さである；各軽鎖は約２２０のアミノ酸の長さである。重鎖及び軽鎖は各々それらの折り畳みを安定化する鎖内ジスルフィド結合を含有する。各鎖はＩｇ領域と呼ばれる構造領域で構成される。これらの領域は約７０〜１１０のアミノ酸を含有し、そしてそれらのサイズ及び機能に従って異なるカテゴリ（例えば、可変、つまりＶ及び一定つまりＣ）に分類される。それらは、保存された（conserved）システインと他の荷電されたアミノ酸の間の相互作用によって一緒に保持されて、二つのβシートが「サンドイッチ」形状を生み出す、特徴的な免疫グロブリン折り畳みを有する。
【００３９】
α、δ、ε、γ、及びμによって表される５つのタイプの哺乳類のＩｇ重鎖がある。存在する重鎖のタイプは抗体のアイソタイプを定義する；これらの鎖はＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ抗体において各々見出される。
【００４０】
明確な重鎖はサイズ及び組成において異なる；α及びγは約４５０のアミノ酸を含み、そしてδは約５００のアミノ酸を含み、一方、μ及びεは約５５０のアミノ酸を有する。各重鎖は、一定領域（ＣＨ）及び可変領域（ＶＨ）の二つの領域を有する。一つの種において、一定領域は同じアイソタイプの全ての抗体において本質的に同一のが、異なるアイソタイプの抗体においては異なる。重鎖、γ、α及びδは三つのタンデムＩｇ領域及び追加される可撓性のためのヒンジ領域から構成される一定領域を有し；重鎖μ及びεは四つの免疫グロブリン領域で構成される一定領域を有する。重鎖の可変領域は異なるＢ細胞によって生み出される抗体において異なるが、単一Ｂ細胞又はＢ細胞クローンによって生み出される全ての抗体に対しては同じである。各重鎖の可変領域は約１１０のアミノ酸の長さであり、そして単一のＩｇ領域で構成される。
【００４１】
哺乳類において、λ及びｋによって表される二つのタイプの免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は二つの連続した領域を有する：一つの一定領域（ＣＬ）及び一つの可変領域（ＶＬ）。軽鎖の概略の長さは２１１〜２１７のアミノ酸である。各抗体は常に同一の二つの軽鎖を含有する；哺乳類にける抗体当たり、軽鎖の唯一のタイプｋ又はλが存在する。
【００４２】
全ての抗体の一般的構造は非常に類似しているものの、与えられた抗体の独特な性質は上で詳細の述べた通り、可変（Ｖ）領域によって定められる。より具体的には、可変ループ、三つの各軽（ＶＬ）鎖及び重（ＶＨ）鎖上の三つが抗体への結合、つまり、その抗原特異性が原因である（responsible for）。これらのループは相補性決定部位（ＣＤＲｓ）と称される。ＶＨ及びＶＬ領域の両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与する故に、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、そのどちらかの単独ではない。
【００４３】
「抗体フラグメント」は上で定義された通り、少なくとも一つの抗原結合フラグメントを含有し、そしてそこからフラグメントが由来する完全な抗体として本質的に同じ機能及び特異性を示す。パパインを有する限られた蛋白分解性の消化によってＩｇプロトタイプが三つのフラグメントに開裂される。各々が一つの完全なＬ鎖及び約半分のＨ鎖を含有する、二つの同一のアミノ末端フラグメントは抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズにおいて類似しているが、それらの鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖のカルボキシル末端半分を含有する第三のフラグメントは結晶化可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは炭水化物、相補結合及びＦｃＲ−結合部位を含有する。限定されたペプシンの消化によって、Ｈ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むＦａｂ片及びヒンジ領域の両方を含む単一Ｆ（ａｂ’）２フラグメントが生じる。Ｆ（ａｂ’）２は抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合はＦａｂ’を得るために開裂され得る。更に、重鎖及び軽鎖の種々の領域は、単一鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成するために一緒に融合できる（fused）。
【００４４】
薬学的に許容可能な塩は、例えば、酸付加塩及び塩基塩がある。酸付加塩としては、例えば、ＨＣｌ又はＨＢｒ塩がある。塩基塩は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属、例えば、Ｎａ+、又は、Ｋ+、又は、Ｃａ2+から選択されるカチオン、又は、アンモニウムイオンＮ+（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）を有する塩であり、ここで、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に、水素；場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル基；場合により置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニル基；場合により置換されるＣ６〜Ｃ１０アリール基、又は場合により置換されるＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基である。薬学的に許容される塩の更なる例は、“Remington's Pharmaceutical Sciences”１７編、Alfonso R.Gennaro（編集），Mark Publishing社，Easton, Pa., U.S.A., １９８５ 及び Encyclopedia of Pharmaceutical Technologyに記載されている。
【００４５】
薬学的に許容可能な溶媒和物としては、例えば、水和物がある。
【００４６】
本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明に種々の修正及び変更がなされ得ることが、当業者に更に明らかになるであろう。更に、尚、添付請求項において使用される如何なる参照符号も本発明の範囲を制限するものとして考えられるべきではない。
【００４７】
以下に、本発明の好ましい実施態様が図面を参照することによって述べられるであろう：
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】ａは、従来技術による標準カートリッジを示す。ｂは、低減された充填体積を有する従来技術において公知のものとしての標準カートリッジを例証する。ｃは、低減された充填体積を有する別のカートリッジのジオメトリを示す。
【図２】ａは、本発明によるカートリッジを例証する。ｂは、充填体積が修正されたカートリッジを示す。ｃは、増大されたサイズのピストンを有する別の体積が低減されたカートリッジを示す。
【図３】ａは、二つの、隣接して配置されたピストンを特色とする別のカートリッジの実施態様を図示する。ｂは、カートリッジの利用できる充填体積を減じるために、ピストン配置が、三つの、隣接して配置されたピストンを含む別の実施態様を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
図２ａ、２ｂ、及び２ｃにおいて説明された通りのカートリッジ５０、６０、７０はカートリッジのセットに属し、ここで、個々のカートリッジ５０、６０、７０は、実質的に同一である形状及びジオメトリのバレル５２、６２、７２を含む。液体薬剤で充填されることになる充填体積５６、６６、７６を減じるために、又は調節するために、カートリッジ５０、６０、７０の個々のピストン５４、６４、７４の軸方向の、従って垂直方向のサイズは変わる。
【００５０】
例えば、カートリッジ６０のピストン６４のサイズは、カートリッジ６０の残留する利用可能な充填体積６６が、カートリッジ５０の利用可能な充填体積５６と比べて、例えば、２／３の割合で減じられるように、ピストン５４のサイズに比べて大きくされる。
【００５１】
同様に、図２ｃによるカートリッジ７０のピストン７４の軸方向伸びは、図２ｂによるカートリッジ６０のピストン６４の伸びよりも大きくさえある。その結果、該カートリッジ７０の残留充填体積７２はカートリッジ５０の充填体積５６と比べて半減され得る。
【００５２】
同様に、図３ａ及び３ｂは、カートリッジ８０、９０の二つの代替実施態様を図示し、ここで、カートリッジ８０、９０の各バレル８２、９２の残留充填体積８６、９６を制限しているピストン配置は、各々二つ又は三つもの個々のピストン８４、８５又は９４、９５、９７を含む。図３ａ及び図３ｂによる実施態様を用いて、遠位方向への近位ピストン８４、９４の変位が、各ピストン配置の遠位に置かれるピストン８５、９７のそれぞれの変位に実質的に純粋に伝えられるように、個々のピストン８４、８５及び９４、９５、９７が互いに軸方向に隣接することが意図される。
【００５３】
図２ａ〜３ｂにおいて描かれた通りの実施態様を用いて、更に尚、種々のピストン配置５４、６４、７４、８４、８５、９４、９５、９７の近位端面５８、６８、７８、８８、９８は、説明されたカートリッジ５０、６０、７０、８０、９０の各バレル５２、６２、７２、８２、９２に対して同じ位置に置かれる。このように、カートリッジのセットの種々のカートリッジ５０、６０、７０、８０、９０は互いに実質的に相いれ、そして該カートリッジ５０、６０、７０、８０、９０及びそれらのピストン５４、６４、７４、８４、９４と操作可能に係合されることになる薬物送達デバイスの修正を要求しない。
【符号の説明】
【００５４】
１０  カートリッジ
１２  バレル
１４  ピストン
１６  充填体積
１８  近位端面
２０  カートリッジ
２２  バレル
２４  ピストン
２６  充填体積
２８  近位端面
３０  カートリッジ
３２  バレル
３４  ピストン
３６  充填体積
３８  近位端面
５０  カートリッジ
５２  バレル
５４  ピストン
５６  充填体積
５８  近位端面
６０  カートリッジ
６２  バレル
６４  ピストン
６６  充填体積
６８  近位端面
７０  カートリッジ
７２  バレル
７４  ピストン
７６  充填体積
７８  近位端面
８０  カートリッジ
８２  バレル
８４  ピストン
８５  ピストン
８６  充填体積
８８  近位端面
９０  カートリッジ
９２  バレル
９４  ピストン
９５  ピストン
９６  充填体積
９７  ピストン
９８  近位端面
【図１】
2014524321.tif 000003
【図２】
2014524321.tif 000004
【図３】
2014524321.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成25年6月19日(2013.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達デバイス用の、そして薬物送達デバイスノハウジング中に交換可能に又は交換不可能に取り付けられるカートリッジであり、カートリッジは、実質的に円筒形状のバレル（５２；６２；７２；８２；９２）、及び該バレル中に変位可能に配置された少なくとも一つのピストン配置（５４；６４；７４；８４、８５；９４、９５、９７）を含んでなり、ここで、ピストン配置（５４；６４；７４；８４、８５；９４、９５、９７）は、バレル（５２；６２；７２；８２；９２）によって制限された体積の少なくとも２０％を占める、該カートリッジであって、ピストン配置が：
−実質的に同一の直径を有するピストン（５４；６４；７４）のセットであるが、ピストンが異なる軸方向伸びを含む該セット、又は
−軸方向（１、２）に隣接して配置された少なくとも二つの個別のピストン（８４、８５；９４、９５、９７）、
を含むことを特徴とする、上記カートリッジ。
【請求項２】
ピストン配置（５４；６４；７４；８４、８５；９４、９５、９７）がバレル（５２；６２；７２；８２；９２）によって制限される体積の少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は８０％さえも占める、請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項３】
少なくとも二つのピストン（８４、８５；９４、９５、９６）が遠位面及び／又は近位面と交互に隣接する、請求項１又は２に記載のカートリッジ。
【請求項４】
ピストン配置（５４；６４；７４；８４、８５；９４、９５、９７）の軸方向伸びが、バレル（５２；６２；７２；８２；９２）の事前に定められた残留充填体積を供するために選択される、請求項１〜３の何れか１項に記載のカートリッジ。
【請求項５】
薬剤で少なくとも部分的に充填される、請求項１〜４の何れか１項に記載のカートリッジ。
【請求項６】
カートリッジが実質的に同一の周辺ジオメトリ及び／又は形状を含み、そして各カートリッジ（５０；６０；７０；８０；９０）の利用できる充填体積（５６；６６；７６；８６；９６）を個別に修正するために異なる軸方向伸びのピストン配置（５４；６４；７４；８４、８５；９４、９５、９７）を含む、請求項１〜５の何れか１項に記載の少なくとも二つのカートリッジ（５０；６０；７０、８０、９０）を含んでなるカートリッジのセット。
【請求項７】
少なくとも二つのカートリッジ（５０；６０；７０；８０；９０）のピストン配置（５４；６４；７４；８４、８５；９４、９５、９７）の近位端面（５８；６８、７８；８８；９８）が、カートリッジ（５０；６０；７０；８０；９０）のバレル（５２；６２；７２；８２；９２）に対して同じ位置にある、請求項６に記載のカートリッジのセット。
【請求項８】
いずれのカートリッジ（５０；６０；７０；８０；９０）も、実質的に同一に形作られたバレル（５２；６２；７２；８２；９２）を含む、請求項６又は７に記載のカートリッジのセット。
【請求項９】
薬剤の事前に定められた用量を設定しそして投薬するための薬物送達デバイスであって、
−請求項１〜５の何れか１項に記載のカートリッジ（５０；６０；７０；８０；９０）を収容するためのハウジング、及び
−カートリッジ（５０；６０；７０；８０；９０）のピストン配置（５４；６４；７４；８４、８５；９４、９５、９７）と操作可能に係合するピストンロッドを有する駆動機構、を含んでなる、上記薬物送達デバイス。
【請求項１０】
請求項１〜５の何れか１項に記載のカートリッジの充填体積を修正する方法であって、カートリッジは事前に定められたサイズ及び／又はジオメトリのバレルを有し、方法は：
−可変長の複数のピストン（５４；６４；７４；８４、８５；９４、９５、９７）の少なくとも一つを選択する工程、及び
−カートリッジ（５０；６０；７０；８０；９０）の残留充填体積（５６；６６；７６；８６；９６）を事前に定められたサイズに調整するために、少なくとも一つの選択されたピストン（５４；６４；７４；８４、８５；９４、９５、９７）をカートリッジ（５０；６０；７０；８０；９０）のバレル（５２；６２；７２；８２；９２）中に配置する工程、
を含んでなる、上記方法。
【国際調査報告】
2014524321.tif 000006
2014524321.tif 000007