(57)【要約】  本発明は、腫瘍性疾患の予防または治療のための組合せ医薬組成物を調製する重水素減少水（ＤＤＷ）の使用に関し、前記組成物は０．０１〜１３５ｐｐｍの重水素含量を有するＤＤＷと１種類以上の抗悪性腫瘍薬を、場合により１種類以上の通常の製薬補助材料とともに含む。さらに、腫瘍性疾患の補助療法のための医薬組成物にも関し、前記組成物は０．０１〜１３５ｐｐｍの重水素含量を有するＤＤＷと１種類以上の抗悪性腫瘍薬を、場合により１種類以上の通常の製薬補助材料ともに含む。また、通常治癒に適用される水性医薬組成物にも関し、前記水性成分は０．０１〜１３５ｐｐｍの重水素含量を有するＤＤＷとする。【選択図】図１
2014515393.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍性疾患の予防または治療のための組合せ医薬組成物を調製する重水素減少水（ＤＤＷ）の使用であって、前記組成物が、０．０１〜１３５ｐｐｍの重水素（Ｄ）含量を有するＤＤＷと１種類以上の抗腫瘍薬を、場合により１種類以上の通常の製薬補助材料とともに含む
ことを特徴とする使用。
【請求項２】
組合せ組成物の製剤が、輸液、注射剤、腹腔内溶液、潅注用溶液、吸入用溶液または浣腸用溶液から選択される
請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記抗腫瘍薬が、チロシンキナーゼ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、細胞傷害性抗生物質、モノクローナル抗体、抗アンドロゲン作用薬、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、メチルヒドラジドから選択される
請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記抗腫瘍薬が、グリベック、５−フルオロウラシル、タキソテール、タキソール、カルボプラチン、ハーセプチン、タルセバ、ジェムザール、シスプラチン、アバスチン、アリンタ、アンドロクール、エストラサイト、ゾラデックス、ゼローダ、ドキソルビシン、イリノテカンから選択される
請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記抗腫瘍薬が、通常用量の８０〜１０％に低減された量で適用される
請求項１ないし４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
０．０１〜１３５ｐｐｍの重水素（Ｄ）含量を有する重水素減少水（ＤＤＷ）と１種類以上の抗腫瘍薬を、場合により１種類以上の通常の製薬補助材料とともに含む
ことを特徴とする腫瘍性疾患の補助療法のための組合せ医薬組成物。
【請求項７】
前記抗腫瘍薬が、請求項３または４に記載のものである
請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記抗腫瘍薬が、通常用量の８０〜１０％に低減された量である
請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
水性成分が０．０１〜１３５ｐｐｍ重水素（Ｄ）含量の重水素減少水（ＤＤＷ）であり、通常、療法に適用される
ことを特徴とする水性組成物。
【請求項１０】
溶液、クリームまたはゲルとして製剤化される
請求項９に記載の補助組成物。
【請求項１１】
等張性輸液である
請求項１０に記載の補助組成物。
【請求項１２】
０．０１〜１３５ｐｐｍの重水素（Ｄ）含量を有する重水素減少水（ＤＤＷ）が１種類以上の抗腫瘍薬とともに適用される
ことを特徴とする腫瘍性疾患の予防または治療の方法。
【請求項１３】
前記抗腫瘍薬が、請求項３または４に記載のものである
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗腫瘍薬が、通常用量の８０〜１０％に低減された量で適用される
請求項１２または１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腫瘍患者の治療に好適な薬物の有効性を高め、かつ、既知の抗悪性腫瘍薬とともに重水素減少水（ＤＤＷ）を含有する、組合せ組成物に関する。本発明はまた、ＤＤＷを含有する水に基づく医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
悪性腫瘍は、先進国で２番目に多い死因である。これらの国々では、腫瘍死亡率は、数十年にわたって増加した後に安定化させることができ、ある種の腫瘍では最小限の減少が達成できたが、全体的なＷＨＯ予測では、悪性腫瘍の死亡率及び罹患率のさらなる顕著な増加が見込まれている。どの国においても、腫瘍患者の十分なケアは、医療制度、従って、経済に対する増え続ける負担を意味する。ここ２、３０年の分子生物学の多大な発展のおかげで、細胞分裂の調節に不可欠な生化学的及び遺伝学的プロセスが解明できた。結果として、目的を持った開発から得られた数種の抗悪性腫瘍薬が市場に出回った。これらの場合、腫瘍形成の中枢となるタンパク質の機能を阻害する分子がこれらのタンパク質の３次元構造に関する知見の中でデザインされたり、シグナル伝達に関与する受容体を遮断する他のタンパク質が開発されたりした。（初期の数十年では、癌治療薬の開発は、何千という分子のスクリーニング及び癌細胞を死滅させたものの探索に基づいていた。これがある意味で、このような薬剤の墓穴たる命を脅かす副作用を説明する）。基礎科学及び薬物研究のこれらの重要な功績を考えると、癌のますます急迫する問題になぜ対処できないのか理解しがたい。２００〜３００の新規抗腫瘍薬が年々、臨床段階で試験されているにもかかわらず、ＷＨＯは、２０１０年の６００万人に対して、２０２０年では１千万人の死亡数を予測している。
【０００３】
９０年代の初期に始まった研究では、抗腫瘍薬開発の新たな方向に注目した。この開発は、天然に存在する重水素（Ｄ）の、細胞分裂の調節における重要な役割の認識に基づくものである。昨年、ハンガリー優先日に基づく特許がいくつかの国で付与され（例えば、特許文献１及び２に相当するもの）、科学論文が公開された（非特許文献１〜１３）。
【０００４】
腫瘍学的療法では、他の疾患の治療と同様に、有効性を高める１つの方法が、治癒の機会を増やすために２または３種類の薬物を組み合わせることである。腫瘍治療では、非常に多くの場合が、現在利用可能な手段で完全な治癒を得るには遅すぎるので、この手法が特に指示される。治癒の機会は腫瘍の不均質性及び多くの場合に発生する耐性によってさらに減少する。不均質性は、中心の細胞と周辺の細胞が著しく異なる遺伝子を発現し得るために腫瘍内に存在する場合があり、原発腫瘍から解離してその生物の離れた場所で転移を形成する細胞と原発細胞との間の遺伝的違いによってさらに増す。このことにより、ある薬剤が原発性癌に対しては許容される有効性を示すが、転移に対しては全く効果がないということが起こり得る。薬剤感受性は化学療法の過程でも変化している。耐性はある薬物に対して生じ得るので、作用部位の異なる別の薬物を与える必要がある。前立腺癌患者では、例えば、一般に、抗ホルモン化学療法薬は最初の１〜２年は有効であるが、その後、それまでの治療が効果を持たないホルモン耐性癌細胞が発達するということが見られる。
【０００５】
これらの所見及びこれまでの腫瘍学の目覚ましいとは言えない進展は、一方で最大の有効性に向けて新薬を開発する必要があり、他方で既存の治療手段を組み合わせるという手段によって有効性を高めるべきであることを指摘している。
【０００６】
生存期間中央値（ＭＳＴ）は、臨床試験を評価する際に最も重要なパラメーターの１つである。ＭＳＴは患者の半数が死に至る期間である。様々な治療を受けている群の生存データを比較することにより、ＭＳＴが所与の治療により何週間または何ヶ月延長可能であったかが検討される。ここ数十年の患者の追跡調査のおかげで、所与の腫瘍タイプ、病期及び治療に対する生存率に関して正確な統計データが利用できる。ここ数十年の結果を調査すると（非特許文献１４）、次々に新しくなる薬物または組合せであっても、多くの症例においてＭＳＴを数週間または１〜２か月といった最低限増加させ得るに過ぎないという悲しい結論が導き出される。
【０００７】
重水素減少組成物(deuterium-depleted
compositions)（ＤＤＷ）を用いた研究により重水素減少の抗腫瘍効果が確認されたが、これらの研究はＤＤＷ単独を適用してｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは実験動物で行われ、ヒトにおける効果に対しても、ＤＤＷと慣例の抗悪性腫瘍薬を組み合わせる潜在的効果に対してもヒントを与えるものではなかった。抗腫瘍薬（アルカリ化剤、代謝拮抗物質、チロシンキナーゼ阻害剤、免疫調節剤、ホルモン様作用組成物、血管新生阻害剤など）の不均質性、それらの作用部位の違い、及び頻度の高い重篤な副作用は、この問題をさらに複雑にする。ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはマウスにおける試験では、細胞増殖抑制薬（しばしば重篤な副作用を生じ、骨髄機能及び免疫系を破壊する）をＤＤＷと組み合わせた場合に生存の機会がどのように変更されるかに関して信頼できる情報は得られない。
【０００８】
我々は、細胞増殖抑制薬と組み合わせた場合にＤＤＷの抗腫瘍効果がｉｎ  ｖｉｖｏでどのように発現するか、また、予想寿命がどのように影響を受けるかについての情報を持っていない。この問題は、細胞増殖抑制治療のために白血球総数の低下を示す患者にとって特に重要である。従って、問題は、ＤＤＷの併用投与が従来の治療の有効性を高めることができるかどうか、また、作用機序に未知の部分がある従来の薬物の有効性にＤＤＷがどのように影響を及ぼすかということである。
【０００９】
ここ１８年に、従来の抗腫瘍治療を受け、かつ、ＤＤＷを摂取した２０００人近くの患者を追跡調査した。診断から追跡の終了まで患者の追跡調査の累積期間は５０００年を超え、２０００年を超える累積期間中に患者はおよそ５００トンのＤＤＷを摂取した。最近の試験の２つの顕著な結論は次の通りである：１／  圧倒的多数の症例で、従来の治療と組み合わせたＤＤＷは、患者の予想寿命を有意に延長した；２／  ＤＤＷの有効性は、通常の重水素含量を有する流体の取り込みを最小化することにより最大となり得た。このことは、癌患者は、一部は薬物の送達のため、また一部は化学療法の有害な副作用から腎臓、肝臓などを保護するために１日当たり数リットルの点滴を受けることがあるので極めて重要である。経験によれば、治療コースにおいてたとえ１日または２日でもＤＤＷを省けば、または１日水分摂取量に占めるその割合を実質的に減らせば、その有効性は著しく損なわれる場合がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ハンガリー特許第２０８０８４号
【特許文献２】ハンガリー特許第２０９７８７号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】GaborSomlyai, Gabor Jancso, Gyorgy Jakli, Kornelia Vass, Balazs Barna, Viktor Lakicsand Tamas Gaal (1993) Naturally occurring deuterium is essential for the normalgrowth rate of cells. FEBS Lett. 317, 1-4
【非特許文献２】GaborSomlyai, G. Laskay, T. Berkenyi, Gy. Jakli, G. Jancso (1998) Naturally occuringdeuterium may have a central role in cell signalling. Synthesis and Applicationof Isotopically Labelled Compounds 1997. J.R. Heys and D.G. Mellilo編 1998 John Wiley & Sons Ltd.
【非特許文献３】Gabor Somlyai (1998) Csokkentett deuterium-tartalmu viz, Uj lehetosega daganatterapiaban.  KomplementerMedicina II. evf. 6.szam, 6-9
【非特許文献４】G. Somlyai, G. Laskay, T. Berkenyi, Z. Galbacs, G. Galbacs, S.A.Kiss, Gy. Jakli, G. Jancso (1998) The Biological Effects of Deuterium-DepletedWater, a Possible New Tool in Cancer Therapy. Z. Onkol. /J. of Oncol. 30, 4
【非特許文献５】G.Somlyai, Z. Gyongyi (2000) Deuterium Depletion can Decrease the Expression ofc-myc, Ha-Ras and p53 Gene in Carcinogen-Treated Mice. In vivo 14:437-440
【非特許文献６】BerkenyiT., Szabo M., Jakli Gy., Jancso G., Somlyai G. (2000) A deuterium deplecio elvenekalkalmazasa a daganatterapiaban [The application of Dd-water in veterinarypractice]. KisallatPraxis 2000/4, 1, 4:24-28
【非特許文献７】G. Somlyai, G. Jancso, Gy. Jakli, T. Berkenyi, Z. Gyongyi, I. Ember(2001) The Biological Effect of Deuterium Depleted Water, a Possible New Toolin Cancer Therapy. Anticancer Research 21:1617
【非特許文献８】SzaboM., Sapi Z., Berkenyi T., Somlyai G. (2003) A deuterium-megvonas hatasa allatitumorokra es azok pathologias kepere [The Effect of Deuterium Depletion onAnimal Tumors and their Pathological Pattern]. Az allatorvos  III (7-8):22-23, 26-27
【非特許文献９】KrisztinaKrempels, Ildiko Somlyai and Gabor Somlyai (2008) A retrospective evaluation ofthe effects of deuterium depleted water consumption on four patients with brainmetastases from lung cancer. Integrative Cancer Therapies 7(3):172-81
【非特許文献１０】Somlyai,G. (2007) A hidrogen/deuterium izotoppar biologiai jelentosege-a deuteriumdepleciodaganatellenes hatasa/ Deuterium, as a key element in cell growth regulation.Biokemia, 31: 28-32
【非特許文献１１】GyoreI., Somlyai G. (2005) Csokkentett deuterium tartalmu ivoviz hatasa a teljesitokepessegresportoloknal/ The effect of deuterium depleted drinking water on theperformance of sportsmen. Sportorvosi Szemle/Hungarian Review of SportsMedicine 46/1:27-38
【非特許文献１２】Somlyai, G. (2005) A deuterium depletio elvenek alkalmazasa adaganatterapiaban es a megelozesben. Latlelet, XLIX(10):8
【非特許文献１３】Somlyai,G. (2004) A deuterium depletio hatasa IV. stadiumban levo, emlotumoros betegekvarhato tulelesere/Deuterium Depletion and its Impact on Life Expectancy ofPatients with Stage IV breast tumor. Komplementer Medicina/Journal ofComplementary and Alternative Medicine VIII (4):30-35
【非特許文献１４】TusnadyG, Gaudi I, Rejto L, Kasler M and Szentirmay Z: [Survival chances of Hungariancancer patients in the National Cancer Registry] Magy. Onkol. 52: 339-349, 2008
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、腫瘍性疾患の予防または治療のための組合せ医薬組成物を調製するための重水素減少水（ＤＤＷ）の使用に関し、この場合、前記組成物は０．０１〜１３５ｐｐｍの重水素（Ｄ）含量を有するＤＤＷと１種類以上の抗悪性腫瘍薬を、場合により１種類以上の通常の製薬補助材料とともに含む。
【００１３】
上記組成物の製剤は、下記：輸液、注射剤、腹腔内溶液、潅注用溶液、吸入用溶液または浣腸用溶液のうちの１つであり得る。
【００１４】
抗腫瘍薬は、有利には、チロシンキナーゼ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、細胞傷害性抗生物質、モノクローナル抗体、抗アンドロゲン作用薬、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、メチルヒドラジドの中から選択することができる。より具体的には、薬剤は、グリベック、５−フルオロウラシル、タキソテール、タキソール、カルボプラチン、ハーセプチン、タルセバ、ジェムザール、シスプラチン、アバスチン、アリンタ(Alinta)、アンドロクール、エストラサイト、ゾラデックス、ゼローダ、ドキソルビシン、イリノテカンであり得る。
【００１５】
ある有利な場合では、組合せ組成物は、有利にはタキソテール、タキソール、カルボプラチン、ハーセプチンの中から選択される、乳癌の治療及び予防のための抗腫瘍薬を含む。
【００１６】
さらなる有利な場合では、組合せ組成物は、有利にはタルセバ、ジェムザール、タキソール、シスプラチン、アリンタの中から選択される、肺癌の治療及び予防のための抗腫瘍薬を含む。
【００１７】
さらなる有利な場合では、組合せ組成物は、有利にはアンドロクール、エストラサイト、スプレファクト、ゾラデックスの中から選択される、前立腺癌の治療及び予防のための抗腫瘍薬を含む。
【００１８】
さらなる有利な場合では、組合せ組成物は、有利にはタルセブ(Tarcev)、ジェムザール、ゼローダ、シスプラチンの中から選択される、膵臓癌、結腸癌及び直腸癌の治療及び予防のための抗腫瘍薬を含む。
【００１９】
ＤＤＷと標準的な抗腫瘍薬の相互作用のために、後者は、有利な場合には通常用量の８０〜１０％に低減された用量で適用することができる。
【００２０】
本発明はまた、０．０１〜１３５ｐｐｍの重水素（Ｄ）含量を有するＤＤＷと１種類以上の既知の抗腫瘍薬を、場合により１種類以上の通常の製薬補助材料とともに含む、腫瘍性疾患の補助療法のための組合せ医薬組成物に関する。
【００２１】
これらの組成物では、上記適用で述べた抗腫瘍薬を使用することが有利である。
【００２２】
有利な場合では、本組成物は、抗腫瘍薬を標準用量の８０〜１０％である低用量で含有する。
【００２３】
さらに、本発明は、腫瘍性疾患の補助療法のための医薬組成物に関し、この場合、前記組成物は、０．０１〜１３５ｐｐｍの重水素（Ｄ）含量を有するＤＤＷと１種類以上の既知の抗腫瘍薬を、場合により１種類以上の通常の製薬補助材料とともに含む。
【００２４】
本発明はまた、療法に通常適用される水性組成物に関し、この場合、前記水性成分は０．０１〜１３５ｐｐｍの重水素（Ｄ）含量を有するＤＤＷである。このような組成物は有利には、溶液、クリームまたはゲル、例えば、等張性点滴原液として製剤化される。
【００２５】
本発明はさらに、腫瘍性疾患の予防または治療のための方法に関し、この場合、０．０１〜１３５ｐｐｍの重水素（Ｄ）含量を有する重水素減少水（ＤＤＷ）が１種類または数種類の抗腫瘍薬とともに投与される。このような実装形態の有利な場合（すなわち、有利な有効薬剤）は上述のものと同じである。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】前立腺癌及び骨転移を有し、極めて高いＰＳＡレベル（１０００ｎｇ／ｍＬ）を有する６１歳の患者のデータのグラフ。従来の治療の他、ＤＤＷも適用した。潜在的に不良な予後にもかかわらず、この患者は９年間、退縮状態に留まった。ＰＳＡレベル：左のＹ軸で破線；ＤＤＷ用量：右のＹ軸で実線。
【図２】前立腺癌と極端なＰＳＡレベルを有する７１歳の患者のデータのグラフ。このグラフは、ＤＤＷ摂取、すなわち、Ｄ減少の期間は常にＰＳＡレベルの低下をもたらしたことを示す。ＤＤＷ治療を中断するとＰＳＡレベルの増加が見られ、２００９年１２月にＤＤＷ摂取を終えた後、ＰＳＡが急上昇していた。破線：ＰＳＡレベル、実線：ＤＤＷ用量。
【図３】ＤＤＷ治療及び従来療法を受けた肺癌患者の生存曲線（実線）。ＤＤＷと従来の治療を受けた１２９症例は２２．５か月のＭＳＴを持っていたが、従来の治療を受けた症例は８か月のＭＳＴを持っていたに過ぎなかった。２本の破線はそれぞれ、生存期間の最も短い患者と最も長い患者のデータを示す。
【図４】ＤＤＷ摂取と従来の療法を受けたＩＶ期乳癌患者の生存曲線（実線）。ＤＤＷ及び従来の治療を受けた７４症例は４７．７か月のＭＳＴを持っていたが、従来の治療を受けた症例は２０〜２２か月のＭＳＴを持っていたに過ぎなかった。２本の破線はそれぞれ、生存期間の最も短い患者と最も長い患者のデータを示す。
【図５】曲線１は、通常の（１５０ｐｐｍ）Ｄ含量を含む培地中での黒色腫細胞の増殖を示す。曲線２は、重水素減少水（８５ｐｐｍ  Ｄ）を含む培地中でこれらの細胞の増殖が阻害されたことを証明する。曲線３及び５は、通常（１５０ｐｐｍ  Ｄ）培地におけるドキソルビシン、４５０及び９００ｎＭの阻害効果を示す。曲線４及び６は、ＤＤＷ及び記載の２種類の濃度のドキソルビシンによる阻害を示す。これらの結果は、ＤＤＷとドキソルビシンの組合せはこれら２種類の薬剤単独よりも高い阻害効果を持っていたことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、数種の従来の癌療法と重水素減少を一緒に適用することにより、生存期間は数週間または１〜２か月延長されるだけでなく、倍にもなり得るという際だった発見に基づいた。本発明のもう１つの基礎は、ある種の腫瘍において、Ｄ減少と従来の療法の組合せが従来の治療のみを受けた患者の生存に比べて２〜３倍長いＭＳＴをもたらし得るという知見である。
【００２８】
本発明のさらなる基礎は、治癒不能と考えられるある種の腫瘍タイプの場合に、組合せ医薬組成物（従来の治療＋重水素減少）が完全な回復をもたらし得るということである。本発明のさらにもう１つの基礎は、緩解中の患者にフォローアップ治療として与えた組合せ医薬組成物は再発患者の頻度を通常の何分の一かに引き下げることができることから、腫瘍学的治療システムにＤＤＷを組み込むと、完全に治癒する患者のパーセンテージを高めることができるという知見である。
【００２９】
本発明のさらにもう１つの基礎は、従来の薬物が所望のプロトコールで与えることができなかったとしても、またはそれらの重篤な副作用のために用量を減じるかもしくはセッション回数を減じてしか与えることができなかっとしても、組合せ医薬組成物は患者の平均余命を実質的に改善することができたという経験である。低量にもかかわらず実質的により長いＭＳＴは、これらの薬剤の、ほとんどの場合毒性であり、重篤な、多くの場合で致死的な副作用を引き起こす濃度が、組合せ組成物では大幅に低減することができ、しかもその効果が従来製剤を単独で用いた場合よりも強力であるという程度にまで、組合せ医薬組成物が抗腫瘍薬の有効性を高めることを示した。この経験は、これまでに使用した標準的製剤において有効薬剤を本来の量の８０〜１０％、例えば、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０または１０％に減じることを可能とする。
【００３０】
上記のことから、ＤＤＷは従来の薬物の有効性を実質的に改善することができ、ＤＤＷの投与もこの方法で至適化することができるので、標準的腫瘍治療製剤がビヒクルとしてＤＤＷを使用することにより重水素含量を低減した媒体（溶液）中で製造されるという本発明の実施形態が導かれる。注入剤、薬剤及びその他の補助組成物（点滴剤、細胞増殖抑制剤、注射剤など）をＤＤＷを用いて生産すれば、これまでに達成された結果をさらに改善することができる。
【００３１】
本発明者らの経験は、本発明を実施する好都合な方法は、診断のすぐ後、療法の最初の１〜３か月間は８５〜１０５ｐｐｍのＤ含量の組成物を使用し、全体的な回復が達成されるまで、組成物のＤ含量を毎月または隔月で２０〜４０ｐｐｍを低減することであることを示した。
【００３２】
本発明は、従来の腫瘍治療組成物とＤＤＷを併用することにより、これまでよりも効果的な組合せ組成物の適用が可能となる。
【００３３】
本発明による、従来の抗腫瘍薬＋ＤＤＷの組合せ組成物は従来の薬物の有効性を高め、従って、患者の生存機会を改善する。その基礎は、ある抗腫瘍薬とＤＤＷの作用機序は同じプロセスに作用することにより相乗的であるが、他の薬物は、これらとＤＤＷが全く異なる部位で細胞代謝に干渉するのでより有効となるということである。この結果は、癌細胞は従来の薬剤及びＤＤＷの共同効果に対する耐性が最小であるか、または全く耐性を示さないということである。本発明に記載される新規な組合せ組成物のさらなる利点は、それが治療耐性腫瘍の感受性を高めることができ、従って、標準的な治療に不応の癌も除去可能であることである。さらなる利点は、ＤＤＷ中で構成された従来の薬剤を適用すると、身体のＤ含量の継続的低減が可能となり、効果に対する別の著しい改善がもたらされることである。
【００３４】
本発明により記載される新規な組合せ組成物のさらなる利点は、緩解中の患者のフォローアップ治療にそれらを用いる場合に再発率を大幅に低減できること、及び従来の薬剤を通常用量の８０〜１０％、例えば８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０または１０％のみ含有する組成物により達成可能であり、従って、組合せ組成物の副作用の重篤度を大幅に軽減するか、または完全に回避することである。
【００３５】
本発明による組成物は、場合により、従来の薬剤とＤＤＷの他に１種類以上の不活性な、無毒の補助材料（例えば、ビヒクル、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、緩衝剤など）を含有してもよい。本組成物は経口適用（錠剤、溶液、エマルション、懸濁液など）または非経口適用（例えば、輸液）用に製剤化することができる。
【００３６】
本発明による組成物は、薬剤と有機または無機ビヒクルを混合し、その混合物を生薬組成物として製剤化することによるなど、医薬製造の既知の方法によって生産することができる。
【００３７】
本発明により記載される医薬組成物の一日用量は、患者の体重及び表面積、従来の薬剤の種類、ＤＤＷの重水素レベル、腫瘍のタイプ及び病期などのいくつかの因子によって、広い範囲で異なり得る。
【００３８】
本発明により記載される組成物及び手順の主な利点は次の通りである。
ａ／ＤＤＷ中に調製されたＤＤＷと抗腫瘍の組成物の同時効果は、患者のＭＳＴを数倍延長することができる。
ｂ／緩解中の患者のフォローアップ治療において、再発機会を大多数の症例で少なくとも５０％低減する。
ｃ／ＤＤＷ中に標準的抗腫瘍薬を調製すると、点滴投与などの治療中に患者の身体のＤ含量を漸進的に低減することができ、このことが、その治療の有効性を実質的に高め得る。
ｄ／ＤＤＷと従来治療を併用すると、後者の副作用を軽減することができる。
ｅ／ＤＤＷと従来治療を併用する際、従来の薬剤の標準的濃度の８０〜１０％、例えば、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０または１０％を高い有効性で適用することができ、毒性を大幅に軽減することができる。
ｆ／ＤＤＷを用いて調製した従来の薬剤は、当初に不応とみなされた腫瘍に対して効果を持つ可能性があり、後期に診断された腫瘍も治療可能となり得る。
ｇ／ＤＤＷを用いて構成された従来の組成物の適用は、特殊な手順を必要としない。
ｈ／本組成物は工業規模で生産可能である。
【００３９】
本発明はまた、０．０１〜１３５ｐｐｍのＤ含量を有する重水素減少水（ＤＤＷ）を水性成分として使用することを特徴とする水に基づく医薬組成物に関する。このような組成物は抗腫瘍薬を含有しない（これらは上記の実装形態の変形に存在する）。これらは、治療を受ける人の生体に水が送達される医薬組成物種である。この製剤は例えば、溶液、クリームまたはゲルであり得る。典型的な例は等張性輸液のような注入剤である。このような水に基づく医薬組成物は他の有効薬剤を含有してよい（患者の抗腫瘍療法の一部であり得るが、それとは全く独立したものでもあり得る）。
【００４０】
本発明はさらに、新生物の予防または治癒のための方法を含み、この場合、０．０１〜１３５ｐｐｍのＤ含量のＤＤＷが１種類以上の抗腫瘍薬とともに与えられる。
【００４１】
この種の実装形態では、ＤＤＷと前記薬剤は、必ずしも１つの組成物で投与されない。一実施形態では、ＤＤＷと抗腫瘍薬は、２つの独立した製剤において使用される。当然のことながら、抗腫瘍薬が水性組成物として与えられる場合、この組成物中でＤＤＷを使用すること（組合せ組成物は上記で詳説される）、またはそれもまた本発明に含まれるＤＤＷに基づく水性組成物を使用することが実用的で好都合である。
【００４２】
前文において、「一緒に投与する」とは、同時、すなわち同時点、及び時間差での両投与を含む。このような投与の目的は、体液中に、何よりもまず、腫瘍内とその周囲に、必要な抗腫瘍薬濃度と低レベルのＤを維持することである。治療を必要とする患者が化学療法の他にＤＤＷを摂取し、その患者の全水要求（調理食品を含む）をＤＤＷでカバーするよう注意を払えば有利である。
【００４３】
この実装形態の有利な場合（有利な薬剤、結果としての組合せ組成物及び水に基づく組成物）は、先に記載したものと同じである。
【実施例】
【００４４】
以下の実施例により本発明を詳細に示すが、これらの実施例により特許請求の範囲を限定するものではない。
【００４５】
治療例
ＤＤＷと従来の薬剤を一緒に適用する利点を以下の実施例により示す。
【００４６】
実施例１
適当なＤＤＷ用量の決定：
ＤＤＷの抗腫瘍効果は、患者がそれを十分な用量で摂取する場合にのみ達成できる。種々の患者のＤＤＷ摂取を比較可能とするために、体重、水分摂取習慣、及び使用するＤＤＷのＤレベルを考慮して、「重水素減少単位（ＤｄＵ）」を定義した。ＤＤＷ治療は、患者の体重が軽いほど、ＤＤＷの摂取量が多いほど、また、そのＤ含量が少ないほど、患者の生体で高い効果を生じる。結論として、用量は次のように求められる。
【００４７】
【数１】
2014515393.tif 000003
【００４８】
（DdUは用量、150-Dconcentration of DDWは150−DDWのD濃度、body weightは体重、
volume of DDWはDDWの容量）
例：１．６Ｌの６５ｐｐｍ  ＤＤＷを摂取する６０ｋｇの患者：ＤｄＵ＝２．２５。１．３Ｌの１０５ｐｐｍ  ＤＤＷを摂取する８０ｋｇの患者：ＤｄＵ＝０．７３。
【００４９】
ＩＶ期乳癌患者（確認済みの少なくとも１つの遠隔転移を有する）においてＤｄＵ値とＤＤＷ摂取の最も良い結果の相関を詳細に分析した。
【００５０】
治療の効果は通常、完全緩解（ＣＲ）、腫瘍が検出できない；部分緩解（ＰＲ）、腫瘍が少なくとも３０％減少；不変（ＮＣ）、腫瘍サイズに有意な変化が無い；病勢進行（ＰＤ）、腫瘍が有意に増殖、の４つのカテゴリーで記載する。
【００５１】
まず、患者を２群に分け（ＤｄＵ≧１及びＤｄＵ＜１）、ＤｄＵ≧１では７０％の患者がＣＲ及びＰＲであった（３０％がＮＣ及びＰＤであった）が、ＤｄＵ＜１では、３１％がＣＲ及びＰＲであり、６９％がＮＣ及びＰＤであったことが分かった。
【００５２】
次に、どの最小ＤｄＵ値でＣＲ及びＰＲの割合がＮＣ及びＰＤより高くなるのかを調べた。ＤｄＵ＝０．６で、この２つの結果の間の差がいっそう有意となる（ｐ＝０．０４６）ことが分かった。
【００５３】
従って、ＤＤＷ投与における第一の所見は、患者はＤｄＵ＝０．６に相当するＤＤＷ量を摂取しなければならないが、１以上の値がより有益であるということである。
【００５４】
実施例２
ＤｄＵの変化のタイミング：
ここ数年の経験で、癌組織が低いＤレベルに適応可能であることが確かに示された。これは、開始ＤｄＵを上記方法によって正確に決定されていたとしても、その用量を２〜５か月間摂取した後に、それらの腫瘍は数ヶ月の遅滞の後に再び増殖可能であったことを意味する。従って、腫瘍細胞がその療法に適応できないように体内のＤ濃度を低く維持させるために、治療コースにおいてＤｄＵを引き上げなければならない。主としてＤＤＷのＤ含量を１５〜２０ｐｐｍ低減する手段により、ＤｄＵを１〜３か月ごとに０．３〜０．４増やすことが有利である。この投与方法は、８〜１０か月間患者の生体中のＤレベルの持続的低下を提供することができ、これにより完全治癒をもたらすことができる。
【００５５】
実施例３
前立腺癌は頻度の高い腫瘍種である。完全な回復は、臓器の外科的摘出が適時に行われる場合にのみ機会を得る。残念ながら、大多数の患者の疾患は、外科的解決が全く不可能な、ずっと後期に診断され、このような後期にはホルモン療法、放射線療法または細胞増殖抑制療法が行われる。この疾患は一般に、最初の１〜２年は治療によく反応するが、後にホルモン耐性細胞が現れ、それまでに使用された薬物は効果を失う。遠隔転移がとりわけ骨で進み、その後、ＭＳＴはわずか１５〜２０か月である。
【００５６】
ＤＤＷ及び従来の治療の受けている９１人の前立腺癌患者のＭＳＴは１１．０２年であることが判明したが、追跡調査期間中、この９１名のうち４６名に遠隔転移が生じた。さらに、これらの患者の均質な部分群のデータを分析したところ、以下の結果が得られた。
【００５７】
ａ／  診断から１年以内に骨転移を生じた２０人の患者では、ＭＳＴは６４．８か月であった。従来の治療のみを受けていた患者では、ＭＳは１５〜２０か月であった。
ｂ／  診断から１年の後に骨転移を生じた１２人の患者では、１０３年の累積追跡調査期間中、２例の死亡しか無かったので、ＭＳＴは計算できなかった。
ｃ／  遠隔転移を持たない４５例については、１５７年の累積追跡調査期間中、「わずか」４例の死亡しか無かったので、この場合にもＭＳＴは計算できなかった。
【００５８】
これらの結果は、ＤＤＷと従来の療法の適切な組合せが患者の予想生存期間を延長することを示す。治療中の推奨ＤｄＵ値は、実施例１及び２に記載の通りに決定した。
【００５９】
実施例１及び２の方法の実用及び達成可能な結果は、ＤｄＵ変化とＰＳＡ（前立腺特異的抗原）腫瘍マーカーのレベルとの関係がＤＤＷ摂取の抗腫瘍効果を証明する２例の前立腺癌により示されるであろう。
【００６０】
ＤＤＷを従来の治療と組み合わせることの際だった有効性は、この病期のＭＳＴはわずか１５〜２０か月であるものの、特許請求の範囲の提出の時点で両例とも存命であった（診断後９年及び６年）ことでも示される。
【００６１】
Ａ／  第１の例は、後期と診断された前立腺癌において、ＤＤＷと従来の療法を組み合わせることの高い有効性を示す。
【００６２】
患者２（６１歳、図１）は、疾病の初期に骨転移を有しており、ＰＳＡは１０００ｎｇ／ｍＬを超えていた。後期であるため、この患者はエストラサイト及びアンドロクールを受け、ＰＳＡは急速に低下した。この男性は、骨転移が診断された６４０日（＝２１．３か月）後である２００３年４月にＤＤＷの摂取を始めた（ＰＳＡは１５．０ｎｇ／ｍＬであった）。この男性はほぼ１年間、ＤｄＵ  １．０でＤＤＷを摂取した。この治療の後、６か月間中断したところ、その間に疾病が進行し、ＰＳＡが１から４．３４ｎｇ／ｍＬに上昇した。新たなＤＤＷ治療により、退縮がもたらされ、ＰＳＡは１ｎｇ／ｍＬを下回った。診断４年後、アンドロクールをスプレファクトに替えた。さらにＤＤＷ治療（ＤｄＵ値については図１を参照）を行ったところ、その後３年、ＰＳＡは低下し、骨転移が存在し、一般に予後が不良であるにもかかわらず、患者に病訴は無かった。２００６年と２００９年に骨シンチグラフィーを繰り返したところ、疾病の進行は見られなかった。この時点で患者はＤＤＷを摂取していなかったが最高ＰＳＡ値は０．５６ｎｇ／ｍＬに過ぎなかったので、ＰＳＡの増加は大きくはなく緩慢であった。患者は再び、緩解期を延長するために４〜６週ごとにＤＤＷ用量を増す計画でのＤＤＷの飲用を勧められた。本特許出願の出願日には、この患者は、最初の治療から２，７２２日（５年）後で、なお緩解状態であった。
【００６３】
Ｂ／  第２の例も、従来の治療単独に比べてＤＤＷと従来の治療の組合せの高い有効性を示す。ＰＳＡレベルの変化とＤＤＷ摂取との間には明らかな因果関係があり、ＤＤＷの中止はＰＳＡの増加をもたらした。
【００６４】
患者２（７１歳）は前立腺癌及び骨転移が診断され、２００５年１０月に５８０ｎｇ／ｍＬのＰＳＡを有していた（この初期値は図２に示されていない）。患者は診断からわずか７日後にＤＤＷ摂取を開始し、従って、最初のＤＤＷ治療と従来の治療は同時であり、ＰＳＡは劇的に低下した。ＰＳＡは１年間は安定を維持して低かったが、２００７年４月から１．０ｎｇ／ｍＬを超え、増え続けた。しかし、大幅なＰＳＡ増は、患者がＤＤＷ摂取を停止した２００７年１２月と２００８年７月のみに見られた。ＰＳＡ増のため、従来の療法においてアンドロクールをスプレファクトに変更した。その後のＤＤＷ治療は主要なＰＳＡ低下を２回（２００８年２月〜７月、２００８年９月〜２００９年１月）もたらしたが、後にこのレベルはあまり大きくないものの着実に増えていった。最終的に、疾病はひたすらゆっくり進行したが、２００９年１月に患者がＤＤＷの飲用を止めた際にＰＳＡは急上昇した。
【００６５】
実施例４
肺癌患者におけるＤＤＷと従来の癌療法の組合せ：
肺癌患者には、従来の療法を行ったとしても８か月のＭＳＴしかない。ここでは、１２９人の肺癌患者のデータを分析し、そのうち７２人が遠隔転移のためにＩＶ期であり、５７人がＩＩＩ期であった。これらの患者は何らかの従来治療を受け、その上に少なくとも９０日間ＤＤＷを飲用した。これらの患者は進行した病期にもかかわらず２２．５か月のＭＳＴを持っており（図３）、これは多くの患者が何年か（数ヶ月ではない）後に死亡したか、または完全に治癒したためである。ＤＤＷに加えて、これらの患者は、それらの状態、病期分類及び腫瘍履歴に応じて、例えば、タキソテール、タキソール、カルボプラチン、タルセバ、ジェムザール、シスプラチン、アバスチンまたはアリンタなどの単剤または組合せ適用にて化学療法を受けた。３倍近いＭＳＴの延長は、従来の治療の効果がＤＤＷによって大幅に高まったことを示した。
【００６６】
治療に用いたＤｄＵ単位は実施例１及び２に記載の通りに決定した。
【００６７】
これらの患者は、ＤＤＷに加えて、それらの状態、病期分類及び腫瘍履歴に応じて、例えば表１に示される薬物及び用量で化学療法を受けた。
【００６８】
【表１】
2014515393.tif 000004
【００６９】
実施例５
肺癌患者におけるＤＤＷと従来の癌療法の組合せ：
ＩＶ期乳癌患者のデータを分析した。含まれる７４人の患者は、ＤＤＷ摂取の開始時に少なくとも１つの遠隔転移を持っていた。これら７４人の患者は合計１３５の臓器に遠隔転移を持っており、診断とＤＤＷ飲用の開始の間の平均期間は４．８年であった。従って、これらの患者は、およそ６か月早く転移診断を受けていたために、ＤＤＷ摂取の開始時には最大数年間腫瘍を持たなかったが、すでに集中的な従来の療法を受けていた。国際的な文献によれば、この患者群では２０〜２２か月というＭＳＴが示唆され、２年生存率は２０％であった。本発明者らの場合では、ＭＳＴは４７．７か月に延長され、遠隔転移が診断されて２年後に、８０％近くの症例がなお存命であった（図４）。ＤＤＷと従来の治療の組合せを用いた場合、これらの患者の転帰及びＭＳＴ値は次の通りであった。
ＣＲ：２１．６％  ＭＳＴ：６３か月；
ＰＲ：３６．５％  ＭＳＴ：５０か月；
ＮＣ：１６．２％  ＭＳＴ：３５か月；
ＰＤ：２５．７％  ＭＳＴ：３１か月。
【００７０】
休止反応（ＣＲ）を示す患者は３倍長いＭＳＴを持っており、病勢進行（ＰＤ）を有する患者でさえ５０％長く生存した。
【００７１】
これらの患者は、ＤＤＷに加えて、それらの状態、病期分類及び腫瘍履歴に応じて、例えば、表２に示される薬物及び用量で化学療法を受けた。
【００７２】
【表２】
2014515393.tif 000005
【００７３】
治療に用いたＤｄＵ単位は実施例１及び２に記載の通りに決定した。
【００７４】
実施例６
乳癌患者の治療におけるＤＤＷとタキソテールの併用：
タキソテール療法を受けていた患者の均質な部分群を別に調べた。普及しているタキソテールの適用は、それまでの短いＭＳＴ値を数ヶ月で２０〜２２か月に延長する上で重要であった。本発明者らが経験したのは、タキソテールを受け、かつ、ＤＤＷを摂取していた患者のＭＳＴが３５か月に延長されたたということであった。
【００７５】
治療に用いたＤｄＵ単位は実施例１及び２に記載の通りに決定した。
【００７６】
実施例７
ＤＤＷと従来の癌療法の組合せは再発患者数を減らすことができる。
乳癌は、疾病が早期診断され、腫瘍が外科的に摘出され、適切なフォローアップ治療（化学療法、放射線療法及び／またはホルモン療法）が適用されて遠隔転移の可能性を引き下げれば、高率の完全回復が可能な数少ない腫瘍の１つである。残念ながら、この腫瘍は、あらゆる治療を講じても症例の５０％で５年以内に再び現れると予想される。手術の成功後３か月以内にＤＤＷ摂取を開始した４８人のこのような乳癌患者では、再発率は、予想される５０％から２０％に減少した。これらの結果は、従来のフォローアップ治療（化学療法またはホルモン療法）をＤＤＷと組み合わせると、再発率を実質的に低減できることを示した。データが示すように、推奨される用量及び期間でＤＤＷ摂取ができなかった患者は再発した。これらの患者のフォローアップ治療も、上述の療法またはそれらの組合せの１つであった。
【００７７】
治療に用いたＤｄＵ単位は実施例１及び２に記載の通りに決定した。
【００７８】
緩解中の患者では、標準的な従来治療に加えてのＤＤＷ摂取を次のようにすることができる。
Ｉ／  外科的腫瘍摘出の成功後、従来の療法とともにＤＤＷ摂取を４〜６か月間；
ＩＩ／  ２〜３か月間ＤＤＷ摂取を中断；
ＩＩＩ／  ２回目のＤＤＷ治療を３〜５か月間、その後、５〜６か月間中断；
ＩＶ／  さらなるＤＤＷ治療を２〜４か月間、１年に１回、４〜５年繰り返す。
【００７９】
実施例８
消化管腫瘍の中、最も急速進行性の新生物の１つである膵臓癌をここで述べておく。この疾患は通常、進行した病期で認識され、薬物の効果は患者の４〜６か月の平均余命に数か月を加算できるに過ぎない。５年生存率は数パーセントである。本発明者らのデータベースの３６人の膵臓癌患者のＭＳＴは１９．６か月であった（ただし、３６人の患者のうち２０人がＩＶ期においてＤＤＷ摂取を開始した）。
【００８０】
治療に用いたＤｄＵ単位は実施例１及び２に記載の通りに決定した。
【００８１】
実施例９
異なる腫瘍タイプに基づく上記分析の他、ＤＤＷと従来の治療の組合せが際だって有効であった数例の選択症例を以下に示す。
【００８２】
ａ／  遺伝子分析がＨＥＲ２遺伝子の活性亢進を示した特定の乳癌患者では、ハーセプチンという名称の薬物を適用する。本発明者らのデータベースの１人の患者では、乳房切除術の１０年後、すなわち２００２年１月に縦隔内に最大直径７．５ｃｍの腫瘍が発見された。患者は２月にハーセプチンを受け、ＤＤＷの飲用を開始した。８か月後、腫瘍は検出できず、８年後、すなわち２０１０年にこの患者は無症状であった。
【００８３】
ｂ／  若い女性の患者において、１９９８年に慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が診断され、ＷＢＣ数が高かったためにリタリルを投薬した。この患者は１９９９年４月からＤＤＷを摂取しており、患者の血球数は着実に改善され、ＷＢＣ数はその時以降、正常範囲に留まった。２００１年２月に、この患者は薬物候補ＳＴＩ  ５７１（グリベック）の臨床試験に登録された。２００１年８月までに、骨髄障害はそれまでの８０％から６６％に軽減された。２００２年４月に、この患者は完全に陰性となり、５年後も病訴は無かった。
【００８４】
ｃ／  別のチロシンキナーゼ阻害剤スーテントを用いた場合も、同様の正の相互作用が見られた。１人の患者で、２００３年春に腎臓腫瘍が診断され、外科的に摘出された。２００６年春まで、疾病再発のためにさらに３回の手術が必要となった。その後、さらなる腫瘍が現れ、スーテントで処置したところ、最初は有効であったが、２００７年３月にＭＲ画像は再び進行を示した。２００７年秋、この患者はスーテントと並行してＤＤＷの摂取を開始し、腫瘍は再び退縮した。３年後に撮影した画像では腫瘍サイズの前進的な縮小が示され、患者は無症状であった。
【００８５】
治療に用いたＤｄＵ単位は実施例１及び２に記載の通りに決定した。
【００８６】
実施例１０
上記の例はこのｉｎ  ｖｉｔｒｏ結果によって裏付けられる。
この実験では、ＤＤＷ、ドキソルビシン、及びそれらの組合せの効果をＨＴ１９９黒色腫細胞株で試験した。結果を図５に示す。
【００８７】
曲線１は、通常の（１５０ｐｐｍ）Ｄ含量を含む培地中での黒色腫細胞の増殖を示す。曲線は、重水素減少水（８５ｐｐｍ  Ｄ）を含む培地中でこれらの細胞の増殖が阻害されたことを証明する。曲線３及び５は、通常（１５０ｐｐｍ  Ｄ）培地におけるドキソルビシン、４５０及び９００ｎＭ濃度の阻害効果を示す。曲線４及び６は、ＤＤＷ及び記載の２種類の濃度のドキソルビシンによる阻害を示す。これらの結果は、ＤＤＷとドキソルビシンの組合せはこれら２種類の薬剤単独よりも高い阻害効果を持っていたことを示す。
【００８８】
組成物の例；
組成物１
ＤＤＷを用いた輸液の調製（溶解型薬剤の場合）：
大多数の抗腫瘍組成物は点滴形態で患者に投与されるが、このことはこの製剤の実用的重要性を強調する。
【００８９】
本発明による組成物の製造では、０．０１〜１３５ｐｐｍのＤ含量（例えば、１０５、８５、６５、４５、３５、２５、５ｐｐｍ  Ｄ）のＤＤＷを用いて輸液を調製する（Ｄレベルは病期及び治療の経時的推移に応じて選択、実施例１及び２参照）。
【００９０】
ドセタキセル剤は６０〜１００ｍｇ／ｍ２用量で用い、濃縮薬剤を、患者の体表面及び到達させる用量に応じてビヒクルとしてのＤＤＷに基づく点滴剤に加え、最終的な溶液を患者に投与する。
【００９１】
パクリタキセルの場合には、１３５〜１７５ｍｇ／ｍ２の用量を同様に投与することができる。
【００９２】
安定性の低い抗腫瘍薬を用いる場合は、輸液は投与の直前に調製しなければならない。
【００９３】
組成物２
ＤＤＷを用いた輸液の調製（粉末型薬剤の場合）：
本発明に基づく組成物の製造では、０．０１〜１３５ｐｐｍのＤ含量（例えば、１０５、８５、６５、４５、３５、２５または５ｐｐｍ  Ｄ）のＤＤＷを用いて輸液を調製する（Ｄレベルは病期及び治療の経時的推移に応じて選択、実施例１及び２参照）。
【００９４】
カルボプラチンの適用用量は３００〜３６０ｍｇ／ｍ２である。その患者向けに、ＤＤＷを用いて１０ｍｇ／ｍＬの溶液を、患者の体表面に応じて必要な用量を提供する容量で作製する。
【００９５】
トラスツズマブは１５０ｍｇ単位で市販され、それから２〜８ｍｇ／ｋｇ体重の輸液を投与前に、その治療に対応するＤ濃度のＤＤＷ中に作製する。
【００９６】
組成物３
本発明に基づく組成物の製造では、０．０１〜１３５ｐｐｍのＤ含量（例えば、１０５、８５、６５、４５、３５、２５または５ｐｐｍ  Ｄ）のＤＤＷを用いて通常の医薬製剤を調製する（ただし、従来の薬物の用量が標準用量の８０〜１０％に低減される）。
【００９７】
組成物４
生理溶液は、０．０１〜１３５ｐｐｍのＤ含量（例えば、１０５、８５、６５、４５、３５、２５または５ｐｐｍ  Ｄ）のＤＤＷを用いて調製する。ＤＤＷに基づく生理食塩水を作製するために、９ｇのＮａＣｌを、選択されたＤ濃度を有するＤＤＷ９９１ｇに溶かし、製薬工業の標準技術により輸液を滅菌する処理を施す。
【００９８】
組成物５
吸入用溶液は、０．０１〜１３５ｐｐｍのＤ含量（例えば、１０５、８５、６５、４５、３５、２５または５ｐｐｍ  Ｄ）のＤＤＷを水成分として用い、この分野の通常技術によって作製する。本発明に基づく吸入溶液は、肺癌患者の治療に用いられる組成物とともに適用することができる。
【００９９】
組成物６
抗腫瘍組成物は、それらが悪性腫瘍に罹患している臓器に直接、局所的に投与されれば、より主要で少ない副作用を示す。このような手法であるＴＡＣＥ（肝動脈塞栓術）は、結腸直腸癌患者に特に頻繁に発生する肝臓転移に使用される。この場合、従来の薬剤は組成物例１及び２に記載の通りに調製し、０．０１〜１３５ｐｐｍのＤ含量（例えば、１０５、８５、６５、４５、３５、２５または５ｐｐｍ  Ｄ）のＤＤＷに溶かした後に、罹患臓器に投与する。
【０１００】
組成物７
腹腔内投与用の等張性溶液は、水成分が０．０１〜１３５ｐｐｍのＤ含量（例えば、１０５、８５、６５、４５、３５、２５または５ｐｐｍ  Ｄ）のＤＤＷであること以外は、標準的な方法によって調製する。この溶液は、組成物例１及び２に記載のように、有効薬剤とともに使用することができる。
【０１０１】
組成物８
潅注用溶液は、水成分が０．０１〜１３５ｐｐｍのＤ含量（例えば、１０５、８５、６５、４５、３５、２５または５ｐｐｍ  Ｄ）のＤＤＷであること以外は、標準的な方法によって調製する。本発明に基づく潅注溶液は、婦人科疾患の治療のための組成物とともに適用することができる。
【図１】
2014515393.tif 000006
【図２】
2014515393.tif 000007
【図３】
2014515393.tif 000008
【図４】
2014515393.tif 000009
【図５】
2014515393.tif 000010
【国際調査報告】
2014515393.tif 000011
2014515393.tif 000012
2014515393.tif 000013