(57)【要約】  本発明は、医薬品の分野に関する。タンパク質チロシンキナーゼ活性の調節、並びに細胞内及び／又は細胞間シグナル伝達の調節に有用な、アミノキナゾリン誘導体、それらの塩及び医薬製剤が、本明細書において提供される。同じく、アミノキナゾリン化合物を含有する医薬として許容し得る組成物、及び哺乳動物、特にヒトにおける過増殖性疾患の治療における該組成物の使用方法も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、医薬として許容し得る塩もしくはプロドラッグ：
【化１】
2014534975.tif 000371
（式中、Raは、アリール、ヘテロアリール又は不飽和ヘテロシクリルであり；
Rbは、アルキル又はHであり；
Rcは、H、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、エーテルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり；
X1及びX2の各々は、独立して、S、O、CH2又はNHであり；
Aは、-(CH2)q-X4-(CH2)k-又は-(CH2)q-であり；
B及びEの各々は、独立して、結合又はCH2であり；
X3は、N、C、CH又はCRxであり；
【化２】
2014534975.tif 000372
は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
X4は、O、S又はNHであり；
Rdの各々は、独立して、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、オキソ、エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、カルバモイル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシであり；
Rxは、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、エーテルアルキル、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、カルバモイル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシであり；
n、m、i、j、k、p及びqの各々は、独立して、1、2、3、4又は5であり；
gの各々は、独立して、0、1又は2であり；
R1及びR2の各々は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルであり；並びに
ここで、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、エーテルアルキル、不飽和ヘテロシクリル、アミノ、カルボキシ、アルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、カルバモイル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシの各々は、置換又は非置換であり、ここでその置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、ハロ、シアノ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ又はアラルキルである。)。
【請求項２】
前記
【化３】
2014534975.tif 000373
が、C3-10カルボシクリル又はC2-10ヘテロシクリルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
前記
【化４】
2014534975.tif 000374
が：
【化５】
2014534975.tif 000375
（式中、X5、X6及びX7の各々は、独立して、O、NH、NRy又はSであり；
X8及びX9の各々は、独立して、N又はCHであり；
n、m、p、r及びsの各々は、独立して、1、2、3、4又は5であり；
Rd’は、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、カルバモイル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシであり；
Ryは、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシであり；
Rdの各々は、独立して、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、オキソ、エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであり；並びに
R1及びR2の各々は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルである。）である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
前記X3が、N、C又はCHである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
前記Rd’が、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、C2-10エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたC1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル又はC1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキルであり；
i及びjの各々が、独立して、1、2、3、4又は5であり；並びに
R1及びR2の各々が、独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルである、請求項3記載の化合物。
【請求項６】
前記Rdの各々が、独立して、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、オキソ、C2-10エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたC1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル又はC1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキルであり；
i及びjの各々が、独立して、1、2、3、4又は5であり；
gの各々が、独立して、0、1又は2であり；並びに
R1及びR2の各々が、独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルである、請求項3記載の化合物。
【請求項７】
前記Rdの各々が、独立して、R1-C(=O)-、オキソ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、H、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ペンチル、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、トリフルオロメチル又はベンジルであり；並びに
R1が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はペンチルである、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
前記Ryが、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、C2-10エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C1-6アルキル、ヒドロキシ-置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル又はC1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキルであり；
i及びjの各々が、独立して、1、2、3、4又は5であり；並びに
R1及びR2の各々が、独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルである、請求項3記載の化合物。
【請求項９】
前記Rdの各々が、独立して、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、オキソ、C2-10エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたC1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C6-10アリールアミノ、C1-9ヘテロアリールアミノ、C6-10アリール-C1-6-アルキルアミノ、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキルアミノ、C2-10ヘテロシクリルアミノ、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキルアミノ、C6-10アリールオキシ、C1-9ヘテロアリールオキシ、C6-10アリール-C1-6-アルコキシ、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、C2-10ヘテロシクリルオキシ又はC2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルコキシであり；並びに
R1及びR2の各々が、独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
前記Rxが、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、C2-10エーテルアルキル、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたC1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリールアミノ、C1-9ヘテロアリールアミノ、C2-10ヘテロシクリルアミノ、C6-10アリールオキシ、C1-9ヘテロアリールオキシ又はC2-10ヘテロシクリルオキシであり；並びに
R1及びR2の各々が、独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
前記
【化６】
2014534975.tif 000376
が：
【化７】
2014534975.tif 000377
である、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
前記Raが、式(II)：
【化８】
2014534975.tif 000378
（式中、R3及びR4の各々は、独立して、H、F、Cl、Br、I、アルケニル、アルキニル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、カルバモイル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシである。）を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
前記R3及びR4の各々が、独立して、H、F、Cl、Br、I、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C6-10アリール又はC1-9ヘテロアリールである、請求項8記載の化合物。
【請求項１４】
前記Raが：
【化９】
2014534975.tif 000379
である、請求項8記載の化合物。
【請求項１５】
前記Rbが、H又はC1-6アルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
前記Rcが、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-10エーテルアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール又はC1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１７】
前記Rcが、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル又はベンジルである、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
式(III)：
【化１０】
2014534975.tif 000380
（式中、X9、X10及びX11の各々は、独立して、CReRf、NRe、O又はSであり、但しX9、X10及びX11の少なくとも一つは、CReRfであることを条件とし；
Dは、結合、メチレン又はエチレンであり；
Re及びRfの各々は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルキルアシル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルであり；並びに、nは、1又は2である。)を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
下記構造の一つを有する、請求項1記載の化合物、又はそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは医薬として許容し得る塩：
【化１１】
2014534975.tif 000381
2014534975.tif 000382
2014534975.tif 000383
。
【請求項２０】
請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物、及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、希釈剤、補助剤、ビヒクル又はそれらの組合せを含有する、医薬組成物。
【請求項２１】
化学療法薬、抗増殖薬、非小細胞肺癌もしくは類表皮癌を治療する薬剤、又はそれらの組合せから選択された治療薬を更に含有する、請求項20記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記治療薬が、アドリアマイシン、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、イクサベピロン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、エトポシド、フルオロウラシル、イマチニブメシラート、ダサチニブ、ニロチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、インターフェロン、カルボプラチン、トポテカン、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、テモゾロミド、トシツモマブ、トラベデクチン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ又はそれらの組合せである、請求項21記載の医薬組成物。
【請求項２３】
増殖性障害を予防、管理もしくは治療するか、又は患者における増殖性障害の重症度を軽減するための医薬品の製造における、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物、又は請求項20〜22のいずれか一項記載の医薬組成物の使用。
【請求項２４】
請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物、又は請求項20〜22のいずれか一項記載の医薬組成物を患者へ投与することを含む、患者における増殖性障害を予防、管理、治療するか又は重症度を軽減する方法。
【請求項２５】
増殖性障害を予防、管理もしくは治療するか、又は患者における増殖性障害の重症度を軽減する際に使用するための、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物、又は請求項20〜22のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記増殖性障害が、転移性癌、類表皮癌、結腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎臓癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、頸部癌、前立腺癌、膵臓癌、CNS癌、膠芽細胞腫、骨髄増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症又は肺線維症である、請求項23記載の使用。
【請求項２７】
前記増殖性障害が、転移性癌、類表皮癌、結腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎臓癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、頸部癌、前立腺癌、膵臓癌、CNS癌、膠芽細胞腫、骨髄増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症又は肺線維症である、請求項24記載の方法。
【請求項２８】
前記増殖性障害が、転移性癌、類表皮癌、結腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎臓癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、頸部癌、前立腺癌、膵臓癌、CNS癌、膠芽細胞腫、骨髄増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症又は肺線維症である、請求項25記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項２９】
生物学的試料を、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物又は請求項20〜22のいずれか一項記載の医薬組成物と接触させることを含む、インビボ及びインビトロにおいて、プロテインキナーゼ活性を阻害又は調節する方法。
【請求項３０】
前記プロテインキナーゼが、受容体型チロシンキナーゼである、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
前記受容体型チロシンキナーゼが、EGFRである、請求項30記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、2011年11月14日に出願された、中国特許出願第201110359739.8号の利益を主張するものであり、この出願はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【０００２】
（発明の分野）
哺乳動物において、癌などの過増殖性疾患の治療に有用である、新規アミノキナゾリン誘導体及びそれらの塩が、本明細書において提供される。特に本発明は、タンパク質チロシンキナーゼの活性を阻害し、その結果細胞内又は細胞間のシグナル伝達の阻害を生じる化合物に関する。哺乳動物における過増殖性疾患、特にヒトの過増殖性疾患の治療において、化合物、又は該化合物を含有する医薬組成物を使用する方法も、本明細書において提供される。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
プロテインキナーゼは、細胞機能に対する制御を維持する、多種多様な細胞プロセスの調節において重要な役割を果たすタンパク質の大きなファミリーを表している。タンパク質チロシンキナーゼは、成長因子受容体型キナーゼ(例えば、VEGFR、EGFR、PDGFR、FGFR及びerbB2)又は非受容体型キナーゼ(例えば、c-src及びbcr-abl)として分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは、約20種の異なるサブファミリーを作製する。非受容体型チロシンキナーゼは、非常に多くのサブファミリーを作製する。受容体型チロシンキナーゼは、細胞膜にまたがる大きい酵素であり、且つ成長因子のための細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びタンパク質内の特異的チロシン残基をリン酸化するキナーゼとして機能し、結果的に細胞増殖に影響を及ぼす細胞内領域を持つ。異常な又は不適切なプロテインキナーゼ活性は、そのような異常なキナーゼ活性に関連した病態の発生の原因となり得る。
【０００４】
そのようなキナーゼの部分的なリストは、abl、AATK、ALK、Akt、axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、csk、c-kit、c-Met、c-src、c-fins、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、EPHA、EPHB、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FER、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSG2、GSK、Hck、ILK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak、KSR1、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK、MERTK、MLTK、MST1R、MUSK、NPR1、NTRK、MEK、PLK4、PTK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、RET、ROR1、ROR2、RYK、ros、Ron、SGK493、SRC、SRMS、STYK1、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK、TYK2、TYRO3、tie、tie2、TRK、Yes、及びZap70を含む。そのようなキナーゼの阻害は、重要な治療標的となり始めている。
【０００５】
受容体型チロシンキナーゼの一種である上皮細胞成長因子受容体(EGFR)は、ほとんどの腫瘍において過剰発現され及び／又は変異される。これは、シグナル伝達により腫瘍の成長を制御することができ、且つ血管新生、腫瘍の侵襲及び転移に密接に関連している。EGFRは、細胞の成長、分化及び生存の重要な調節因子であり、そのメンバーとして、erbB-1(EGFR, HER1)、erbB-2(EGFR, HER2)、erbB-3(EGFR, HER3)及びerbB-4(EGFR, HER4)を含み、且つこれらは、細胞外受容体リガンドドメイン、一本鎖膜貫通ドメイン、及び高度に保存されたタンパク質チロシンキナーゼドメインからなる類似構造を有し、その受容体の機能に加え、新たな膜貫通する移行モード(novel transmembrane transit mode)として直接細胞外シグナルを細胞内作用に変換する能力を持つ。EGFRは、一旦特異的リガンドと結合すると、関連するチロシンキナーゼの自己リン酸化により活性化され、細胞内シグナル伝達経路の活性化を生じる。これらのシグナル伝達経路は、以下を含む：Rasプロテインキナーゼ及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼの活性化は、サイクリンD1に関与する核内の複数のタンパク質の活性化に繋がり、これによりDNA合成、細胞の成長及び分化に繋がる。この成長因子受容体の過剰な活性化は、制御できない細胞増殖を生じ、その結果、非小細胞肺癌、乳癌及び頭部癌などの、様々な型の過剰な増殖性疾患を誘導する。上皮細胞成長因子受容体型チロシンキナーゼの阻害は、制御できない細胞複製の調節において価値があることが証明されているので、これは、新規抗腫瘍薬の治療標的となり始めている。
【発明の概要】
【０００６】
（発明の概要）
新規アミノキナゾリン化合物及び細胞増殖性疾患の治療方法が、本明細書において提供される。本明細書に開示された化合物は、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害において有用である。要求を満たすように、本明細書に開示された化合物は、例えばEGFRシグナル伝達などを阻害することが可能である、複数の機能阻害剤である。
【０００７】
具体的には、本明細書に開示された化合物、及びそれらの医薬として許容し得る組成物は、EGFR阻害剤として有効であることがわかっている。
【０００８】
一態様において、以下に示した式(I)を有する化合物、又はそれらのラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、医薬として許容し得る塩もしくはプロドラッグが、本明細書において提供される：
【化１】
2014534975.tif 000002
（式中、Ra、Rb、Rc、Rd、A、B、E、X1、X2、X3、W、n、m及びpの各々は、本明細書において規定されたものである。）。
【０００９】
一部の実施態様において、Raは、アリール、ヘテロアリール又は不飽和ヘテロシクリルであり；
Rbは、アルキル又はHであり；
Rcは、H、アルキル、ハロアルキル、エーテルアルキル(ether alkyl)、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり；
X1及びX2の各々は、独立して、S、O、CH2又はNHであり；
Aは、-(CH2)q-X4-(CH2)k-又は-(CH2)q-であり；
B及びEの各々は、独立して、結合又はCH2であり；
X3は、N、C、CH又はCRxであり；
【化２】
2014534975.tif 000003
は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
X4は、O、S又はNHであり；
Rdは、同じ又は異なることができ、且つRdの各々は、独立して、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、オキソ、エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、カルバモイル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシであり；
Rxは、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、エーテルアルキル、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、カルバモイル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシであり；
n、m、i、j、k、p及びqの各々は、独立して、1、2、3、4又は5であり；
gの各々は、独立して、0、1又は2であり；
R1及びR2の各々は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルであり；並びに
ここで、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、エーテルアルキル、不飽和ヘテロシクリル、アミノ、カルボキシ、アルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、カルバモイル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシの各々は、置換又は非置換であり、ここでその置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、ハロ、シアノ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ又はアラルキルである。
【００１０】
いくつかの実施態様において、
【化３】
2014534975.tif 000004
は、C3-10カルボシクリル又はC2-10ヘテロシクリルであり、ここでX3は、本明細書に規定されている。
【００１１】
いくつかの実施態様において、
【化４】
2014534975.tif 000005
は：
【化５】
2014534975.tif 000006
であり、ここでX5、X6及びX7の各々は、独立して、O、NH、NRy又はSであり；
X8及びX9の各々は、独立して、N又はCHであり；
n、m、p、r及びsの各々は、独立して、1、2、3、4又は5であり；
Rd’は、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、カルバモイル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシであり；
Ryは、CH=CHC(=O)NR1R2、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシであり；
Rdは、同じ又は異なることができ、且つRdの各々は、独立して、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、オキソ、エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであり；並びに
R1及びR2の各々は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルである。
【００１２】
他の実施態様において、X3は、N、C又はCHである。
【００１３】
他の実施態様において、Rd’は、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、C2-10エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたC1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル又はC1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキルであり；
i及びjの各々は、独立して、1、2、3、4又は5であり；並びに
R1及びR2の各々は、独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【００１４】
他の実施態様において、Rdは、同じ又は異なることができ、且つRdの各々は、独立して、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、オキソ、C2-10エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたC1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル又はC1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキルであり；
i及びjの各々は、独立して、1、2、3、4又は5であり；
gの各々は、独立して、0、1又は2であり；並びに
R1及びR2の各々は、独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【００１５】
他の実施態様において、Rdは、同じ又は異なることができ、且つRdの各々は、独立して、R1-C(=O)-、オキソ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、H、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ペンチル、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、トリフルオロメチル又はベンジルであり；並びに
R1は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はペンチルである。
【００１６】
他の実施態様において、Ryは、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、C2-10エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C1-6アルキル、ヒドロキシ-置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル又はC1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキルであり；
i及びjの各々は、独立して、1、2、3、4又は5であり；並びに
R1及びR2の各々は、独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【００１７】
いくつかの実施態様において、Rdは、同じ又は異なることができ、且つRdの各々は、独立して、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、オキソ、C2-10エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたC1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C6-10アリールアミノ、C1-9ヘテロアリールアミノ、C6-10アリール-C1-6-アルキルアミノ、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキルアミノ、C2-10ヘテロシクリルアミノ、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキルアミノ、C6-10アリールオキシ、C1-9ヘテロアリールオキシ、C6-10アリール-C1-6-アルコキシ、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、C2-10ヘテロシクリルオキシ又はC2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルコキシであり；並びに
R1及びR2の各々は、独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【００１８】
いくつかの実施態様において、Rxは、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、C2-10エーテルアルキル、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたC1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリールアミノ、C1-9ヘテロアリールアミノ、C2-10ヘテロシクリルアミノ、C6-10アリールオキシ、C1-9ヘテロアリールオキシ又はC2-10ヘテロシクリルオキシであり；並びに
R1及びR2の各々は、独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【００１９】
いくつかの実施態様において、
【化６】
2014534975.tif 000007
は：
【化７】
2014534975.tif 000008
である。
【００２０】
いくつかの実施態様において、Raは、式(II)を有し：
【化８】
2014534975.tif 000009
ここで、R3及びR4の各々は、独立して、H、F、Cl、Br、I、アルケニル、アルキニル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、カルバモイル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシである。
【００２１】
他の実施態様において、R3及びR4の各々は、独立して、H、F、Cl、Br、I、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C6-10アリール又はC1-9ヘテロアリールである。
【００２２】
他の実施態様において、Raは：
【化９】
2014534975.tif 000010
である。
【００２３】
いくつかの実施態様において、Rbは、H又はC1-6アルキルである。
【００２４】
いくつかの実施態様において、Rcは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-10エーテルアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール又はC1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキルである。
【００２５】
いくつかの実施態様において、Rcは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル又はフェニルメチルである。
【００２６】
いくつかの実施態様において、以下に示す式(III)を有する化合物が、本明細書に提供され：
【化１０】
2014534975.tif 000011
ここで、X9、X10及びX11の各々は、独立して、CReRf、NRe、O又はSであり、但しX9、X10及びX11の少なくとも一つは、CReRfであることを条件とし；
Dは、結合、メチレン又はエチレンであり；
Re及びRfの各々は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルキルアシル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルであり；並びに、
nは、1又は2である。
【００２７】
別の態様において、本明細書に開示された化合物、又はそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、医薬として許容し得る塩もしくはプロドラッグと、任意の医薬として許容し得る担体、賦形剤、希釈剤、補助剤、ビヒクル又はそれらの組合せを含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、本化合物は、タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤である。他の実施態様において、本化合物は、EGFR受容体シグナル伝達の阻害剤である。
【００２８】
一部の実施態様において、本明細書に開示された医薬組成物は、追加の治療薬を更に含有する。他の実施態様において、この治療薬は、化学療法薬、抗増殖薬、非小細胞肺癌又は類表皮癌の治療薬、及びそれらの組合せである。
【００２９】
更なる実施態様において、前記治療薬は、アドリアマイシン、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、イクサベピロン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、エトポシド、フルオロウラシル、イマチニブメシラート、ダサチニブ、ニロチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、インターフェロン、カルボプラチン、トポテカン、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、テモゾロミド、トシツモマブ、トラベクテジン、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標))、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、セツキシマブ(ERBITUX(登録商標))、パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標))又はそれらの組合せである。
【００３０】
別の態様において、本明細書に開示された化合物又は該化合物を含有する医薬組成物の医薬有効量を、患者へ投与することを含む、増殖性障害に感染した患者において増殖性障害を予防、管理、治療するか、又は重症度を軽減するための方法が、本明細書において提供される。
【００３１】
別の態様において、患者における増殖性障害を予防、管理、治療することに加え、患者における増殖性障害の重症度を軽減するための医薬品の製造における、本明細書に開示された化合物又は該化合物を含有する医薬組成物の使用が、本明細書において提供される。
【００３２】
一部の実施態様において、該増殖性障害は、転移性癌である。他の実施態様において、該増殖性障害は、類表皮癌、結腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎臓癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、頸部癌、前立腺癌、膵臓癌、CNSの癌、膠芽細胞腫、又は骨髄増殖性疾患である。更なる実施態様において、該増殖性障害は、アテローム性動脈硬化症又は肺線維症である。
【００３３】
別の態様において、生物学的試料を、本明細書に開示された化合物又は医薬組成物と接触させることを含む、生物学的試料中のプロテインキナーゼ活性を阻害又は調節する方法が、本明細書において提供される。
【００３４】
一部の実施態様において、該プロテインキナーゼは、受容体型チロシンキナーゼである。他の実施態様において、受容体型チロシンキナーゼは、EGFRである。
【００３５】
別の態様において、タンパク質チロシンキナーゼを阻害する方法が、本明細書において提供され、この方法は、該キナーゼを、本明細書に開示された化合物と、又は本明細書に開示された組成物と接触させることを含む。他の実施態様において、EGFR受容体シグナル伝達を阻害する方法が、本明細書において提供され、この方法は、該受容体を、本明細書に開示された化合物と、又は本明細書に開示された組成物と接触させることを含む。受容体型プロテインキナーゼ活性の、一部の実施態様においてEGFR受容体シグナル伝達の阻害は、細胞において又は多細胞生物においてであることができる。多細胞生物においてである場合、本明細書に開示された方法は、該生物に、本明細書に開示された化合物、又は本明細書に開示された組成物を投与することを含む。一部の実施態様において、該生物は、哺乳動物であり；他の実施態様において、該生物は、ヒトである。更に別の実施態様において、本方法は、該キナーゼを、追加の治療薬と接触させることを更に含む。
【００３６】
別の態様において、細胞の増殖活性を阻害する方法が、本明細書において提供され、この方法は、該細胞を、本明細書に開示された化合物又はそれらの組成物の増殖阻害有効量と接触させることを含む。他の実施態様において、本方法は、該細胞を、追加の治療薬と接触させることを更に含む。
【００３７】
別の態様において、患者において細胞増殖性疾患を治療する方法が、本明細書において提供され、該方法は、そのような治療を必要とする患者へ、本明細書に開示された化合物又はそれらの組成物の治療的有効量を投与することを含む。他の実施態様において、本方法は、追加の治療薬を投与することを更に含む。
【００３８】
別の態様において、患者における腫瘍増殖を阻害する方法が、本明細書において提供され、該方法は、そのような治療を必要とする患者へ、本明細書に開示された化合物又はそれらの組成物の治療的有効量を投与することを含む。他の実施態様において、本方法は、追加の治療薬を投与することを更に含む。
【００３９】
別の態様において、式(I)の化合物の調製法、分離法、及び精製法を含む方法が、本明細書において提供されるものに含まれる。
【００４０】
先の記載は単に、本明細書に開示されたある態様をまとめたものであり、事実上限定することは意図しない。これらの態様並びに他の態様及び実施態様は、より完全に以下に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
（図面の説明）
【図１】図１は、実施例Ｃにおけるキナーゼアッセイの手順を描いている。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
（発明の詳細な説明）
（定義及び一般的技術用語）
ここで、本明細書に開示されたある実施態様を詳細に説明し、その例は、付随する構造及び式に例示している。本発明は、請求項により規定されるような、本明細書に開示された範囲内に含まれ得る、全ての代替物、修飾物、及び同等物を対象とすることを意図している。当業者は、本明細書に開示された実践において使用することができる、本明細書に記載されたものと類似の又は同等の多くの方法及び材料を認識するであろう。本明細書に説明されたものは、方法及び材料をいかなる意味においても限定しない。組み込まれた文献、特許及び類似の材料の1種以上が、非限定的に、定義された用語、用語の利用、説明された技術などを含む本出願と異なるか又は矛盾する場合には、本出願が支配する。
【００４３】
別に指定しない限りは、本明細書において使用される以下の定義が、適用されるべきである。本明細書に開示された目的に関して、化学元素は、「元素周期表」（CAS版）、及び「化学・物理学ハンドブック(Handbook of Chemistry and Physics)」、（第75版、1994年）に従い確定される。加えて有機化学の一般的原理は、「有機化学(Organic Chemistry)」、Thomas Sorrell、University Science Books、サウサリート：1999年、及び「マーチ最新有機化学(March’s Advanced Organic Chemistry)」、Michael B. Smith及びJerry March、John Wiley & Sons社、ニューヨーク：2007年に記載されており、これらの内容全体は引用により本明細書中に組み込まれている。
【００４４】
本明細書に記載される化合物は、先に一般に例示されたか、又は本明細書に開示された特定のクラス、サブクラス、及び種により例証されたような1個以上の置換基により、任意に置換されてよい。語句「任意に置換された」は、語句「置換又は非置換」と互換的に使用されることは理解されるであろう。概して、用語「任意に」が前に置かれるか否かにかかわらず、用語「置換された」とは、特定された置換基のラジカルによる、所与の構造内の1個以上の水素ラジカルの置き換えをいう。別に指定しない限りは、任意に置換された基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有してよい。所与の構造内の2つ以上の位置が、特定された基から選択された2個以上の置換基により置換することができる場合、置換基は、各位置で同じ又は異なるのいずれかであってよい。置換基の例は、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アミノ、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、スルフヒドリル、ニトロ、アリールオキシ、アラルキルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
本明細書において使用される用語「脂肪族」又は「脂肪族基」とは、完全に飽和されたか又は1以上の不飽和単位を含む、直鎖(すなわち分岐していない)又は分岐した、置換又は非置換の炭化水素鎖をいう。別に特定しない限りは、脂肪族基は、炭素原子1〜20個を含む。一部の実施態様において、脂肪族基は、炭素原子1〜10個を含む。他の実施態様において、脂肪族基は、炭素原子1〜8個を含む。更に他の実施態様において、脂肪族基は、炭素原子1〜6個を含む。また他の実施態様において、脂肪族基は、炭素原子1〜4個を含む。他の実施態様において、脂肪族基は、炭素原子1〜3個を含む。好適な脂肪族基は、直鎖又は分岐した置換又は非置換のアルキル基、アルキレン基、アルケニル基、又はアルキニル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ビニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
本明細書において使用される用語「アルキル」とは、炭素原子1〜20個の飽和された直鎖又は分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルをいい、ここでアルキルラジカルは、以下に記載する1個以上の置換基により独立して任意に置換されてよい。一部の実施態様において、アルキル基は、炭素原子1〜10個を含む。他の実施態様において、アルキル基は、炭素原子1〜8個を含む。更に他の実施態様において、アルキル基は、炭素原子1〜6個を含む。また他の実施態様において、アルキル基は、炭素原子1〜4個を含む。他の実施態様において、アルキル基は、炭素原子1〜3個を含む。アルキル基の更なる例は、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s-Bu、s-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu、t-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-1-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3)、1-ヘプチル、1-オクチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。本明細書において使用される用語「アルキル」及び接頭語「アルキ-(alk-)」は、直鎖及び分岐した飽和された炭素鎖の両方を含む。
【００４７】
本明細書において使用される用語「ハロアルキル」とは、場合によっては、1個以上のハロゲン原子により置換される、本明細書記載のアルキルをいう。ハロゲン原子とは、F、Cl、Br又はIをいう。非限定的例の一部は、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルを含む。
【００４８】
本明細書において使用される用語「ヒドロキシ-置換されたアルキル」とは、1個以上のヒドロキシ基により置換される、本明細書記載のアルキルをいう。ヒドロキシ-置換されたアルキルの非限定的例の一部は、ヒドロキシメチル、(R)-ヒドロキシエチル、(S)-ヒドロキシエチル、(R)-ヒドロキシプロピル、(S)-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシ-2-プロピル、3-ヒドロキシ-3-ペンチルなどを含む。
【００４９】
本明細書において使用される用語「エーテルアルキル」とは、1個以上のO又はSを含む、アルキルラジカルをいい、ここで炭素原子は、該分子の残余への結合点として働く。エーテルアルキルの例の一部は、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシプロピル、エトキシエトキシエチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
用語「アルケニル」とは、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち炭素-炭素sp2二重結合を持つ、炭素原子2〜12個の、直鎖又は分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルをいい、ここでアルケニルラジカルは、本明細書に記載の1個以上の置換基により独立して任意に置換されてよく、且つ「シス」及び「トランス」配向、或いは「E」及び「Z」配向を有するラジカルを含む。例は、エチレニル又はビニル(-CH=CH2)、アリル(-CH2CH=CH2)、プロペニル(CH3CH=CH-)などを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
用語「アルキニル」とは、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち炭素-炭素sp三重結合を持つ、炭素原子2〜12個の、直鎖又は分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルをいい、ここでアルキニルラジカルは、本明細書に記載の1個以上の置換基により独立して任意に置換されてよい。例は、エチニル(-C≡CH)、プロピニル(プロパルギル、-CH2C≡CH)などを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
用語「カルボシクリル」又は「シクロアルキル」とは、単環式環として炭素原子3〜12個又は二環式環として炭素原子7〜12個を有する、一価又は多価の非芳香族の飽和又は部分不飽和の環をいう。原子7〜12個を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]又は[6,6]システムとして配置することができ、且つ9又は10個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ[5,6]又は[6,6]システムとして配置されることができる。好適なカルボシクリル基は、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを含むが、これらに限定されるものではない。カルボシクリル基の更なる例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペント-1-エニル、1-シクロペント-2-エニル、1-シクロペント-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどを含む。本明細書記載の用語「カルボシクリル」又は「シクロアルキル」は、置換又は非置換であることができ、ここで置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、スルフヒドリル、ニトロ、アリールオキシ、アラルキルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
用語「シクロアルコキシ」又は「カルボシクリルオキシ」とは、酸素原子に結合された、本明細書に規定された、任意に置換されたシクロアルキルラジカルをいい、ここで酸素原子は、該分子の残余への結合点として働く。いくつかの非限定的例は、シクロプロポキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、ヒドロキシ-置換されたシクロプロポキシなどを含む。
【００５４】
本明細書において使用される用語「アルコキシ」とは、酸素原子に結合された、本明細書に規定された、任意に置換されたアルキルラジカルをいい、ここで酸素原子は、該分子の残余への結合点として働く。非限定的例の一部は、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどを含む。
【００５５】
用語「アルキルアミノ」とは、アミノ基が1個のアルキルラジカル又は2個のアルキルラジカルにより独立して置換されている、各々、「N-アルキルアミノ」及び「N,N-ジアルキルアミノ」をいう。他の実施態様において、アルキルアミノラジカルは、窒素原子に結合された、炭素原子1〜6個の1又は2個のアルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノ」ラジカルである。更に別の実施態様において、アルキルアミノラジカルは、炭素原子1〜3個を有する、低級アルキルアミノラジカルである。好適なアルキルアミノラジカルの非限定的例の一部は、モノ-又はジ-アルキルアミノ、例えばN-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノなどを含む。
【００５６】
用語「ヘテロアルキル」とは、1個以上の原子がヘテロ原子により任意に置換された、本明細書に規定されたアルキルラジカルをいい、ここで炭素は該分子の残余への結合点として働く。一部の実施態様において、「ヘテロアルキル」は、1〜10個の原子(例えば、炭素原子1〜9個、及びN、O、P又はSから選択されたヘテロ原子1〜3個であり、ここでS又はPは、1個以上のオキソにより任意に置換され、基SO又はSO2、PO又はPO2を提供する。)を有する、直鎖又は分岐鎖である。ヘテロアルキルのいくつかの非限定的例は、アミノメチル、メトキシエチル、及び同類のものを含む。
【００５７】
本明細書において互換的に使用される用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」とは、その中の1個以上の環員が、独立して選択されたヘテロ原子であり、且つ完全に飽和されているか、又は1個以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、該分子の残余の1つ以上の結合点を有する、単環、二環、又は三環の環系をいう。1個以上の環原子は、以下に記載された1個以上の置換基により独立して、任意に置換される。一部の実施態様において、「複素環」又は「ヘテロシクリル」基は、3〜7個の環員を有する単環(例えば、炭素原子1〜6個、及びN、O、P又はSから選択されたヘテロ原子1〜3個であり、ここでS又はPは、1個以上のオキソにより任意に置換され、基SO又はSO2、PO又はPO2を提供し、但し該環が3-員環である場合、ただ1個のヘテロ原子が存在することを条件とする)、又は環員7〜10個を有する二環(例えば、炭素原子4〜9個、及びN、O、P又はSから選択されたヘテロ原子1〜3個、ここでS又はPは、1個以上のオキソにより任意に置換され、基SO又はSO2、PO又はPO2を提供する)である。
【００５８】
ヘテロシクリルは、炭素ラジカル又はヘテロ原子ラジカルであってよい。「ヘテロシクリル」はまた、複素環ラジカルが、飽和環、部分的に不飽和の環又は複素環に縮合されているラジカルを含む。複素環の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、エポキシプロピル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサアゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ジヒドロインドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、3H-インドリルキノリジニル及びN-ピリジル尿素を含むが、これらに限定されるものではない。複素環のいくつかの非限定的例は、1,1-ジオキソ-チオモルホリニルを含み、且つ環上の2個の炭素原子がオキソ部分により置換されている複素環基は、ピリミジンジオニルである。本明細書の複素環基は、本明細書記載の1個以上の置換基により独立して、任意に置換されており、ここで該置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、スルフヒドリル、ニトロ、アリールオキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
用語「不飽和ヘテロシクリル」とは、1個以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、該分子の残余への1つ以上の結合点を有する、本明細書に記載されるヘテロシクリルラジカルをいう。いくつかの非限定的例は、2H-ピラニル、4H-ピラニルなどを含む。
【００６０】
用語「ヘテロシクリルオキシ」とは、酸素原子に結合された、本明細書に規定された、任意に置換されたヘテロシクリルラジカルをいい、ここで酸素原子は、該分子の残余への結合点として働く。ヘテロシクリルオキシのいくつかの非限定的例は、(ピロール-2-イル)オキシ、(ピロール-3-イル)オキシ、(ピペリジン-2-イル)オキシ、(ピペリジン-3-イル)オキシ、(ピペラジン-2-イル)オキシ、(ピペリジン-4-イル)オキシなどを含む。
【００６１】
用語「ヘテロシクリルアミノ」とは、本明細書に記載される1又は2個のヘテロシクリルラジカルにより置換されたアミノ基をいい、ここで窒素原子は、該分子の残余への結合点として働く。ヘテロシクリルアミノのいくつかの非限定的例は、(ピロール-2-イル)アミノ、(ピロール-3-イル)アミノ、(ピペリジン-2-イル)アミノ、(ピペリジン-3-イル)アミノ、(ピペリジン-4-イル)アミノ、(ピペラジン-2-イル)アミノ、(ジピロール-2-イル)アミノなどを含む。
【００６２】
用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリル-置換されたアルキルラジカルをいう。用語「ヘテロシクリルアルコキシ」とは、ヘテロシクリル-置換されたアルコキシラジカルをいい、ここで酸素原子は、該分子の残余への結合点として働き；且つ、用語「ヘテロシクリルアルキルアミノ」とは、ヘテロシクリル-置換されたアルキルアミノラジカルをいい、ここで窒素原子は、該分子の残余への結合点として働き、ここでヘテロシクリル基、アルキル基、アルコキシ基及びアルキルアミノ基は、本明細書に記載されている。いくつかの非限定的例は、(ピロール-2-イル)メチル、(モルホリン-4-イル)メチル、(ピロール-2-イル)メトキシ、(ピペリジン-2-イル)エトキシ、(ピペラジン-2-イル)エチルアミノ、(モルホリン-4-イル)プロポキシ、(モルホリン-4-イル)エチルアミノなどを含む。
【００６３】
用語「ヘテロ原子」とは、窒素、イオウ又はリンの酸化された型；塩基性窒素の四級化された型；又は、複素環の置換可能な窒素、例えば、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリル中のような)、NH(ピロリジニル中のような)又はNR(N-置換されたピロリジニル中のような)を含む、酸素、イオウ、窒素、リン又はケイ素の1つ以上をいう。
【００６４】
用語「ハロゲン」とは、F、Cl、Br又はIをいう。
【００６５】
本明細書において使用される用語「不飽和」とは、部分が、1つ以上の不飽和単位を有することをいう。
【００６６】
単独で使用されるか、又は「アラルキル」、「アリールアルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」の中のようにより大きい部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計6〜14個の環員を有する、単環、二環、及び三環の炭素環式環系をいい、ここで該系中の少なくとも1つの環は芳香族であり、ここで該系中の各環は、3〜7個の環員を含み、且つ該分子の残余への単独の結合点を有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。アリール環のいくつかの非限定的例は、フェニル、ナフチル及びアントラセンを含む。並びに本明細書に記載されるアリールは、置換又は非置換であり、ここで該置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、スルフヒドリル、ニトロ、アリールオキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
用語「アラルキル」とは、1個以上のアリールラジカルにより置換されたアルキルラジカルをいい、ここでアルキル基及びアリール基は、本明細書に記載されている。アラルキルのいくつかの例は、ベンジル、フェニルエチル、p-トリルエチル、フェニルエテニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
用語「アリールオキシ」とは、酸素原子に結合された、本明細書に規定された、任意に置換されたアリールラジカルをいい、ここで酸素原子は、該分子の残余への結合点として働く。そのようなラジカルのいくつかの非限定的例は、フェノキシ、p-トリルオキシ、p-エチルフェニルオキシなどを含む。
【００６９】
用語「アリールアミノ」とは、1又は2個のアリールラジカルにより置換されている、アミノ基をいう。アリールアミノのいくつかの非限定的例は、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ジトリルアミノなどを含む。
【００７０】
用語「アリールアルコキシ」とは、1個以上のアリールラジカルにより置換されたアルコキシラジカルをいい、ここでアリール基及びアルコキシ基は本明細書に記載されており、且つ酸素原子は、該分子の残余への結合点として働く。そのようなラジカルのいくつかの非限定的例は、フェニルメトキシ、p-トリルエトキシ、p-エチルベンジルオキシなどを含む。
【００７１】
用語「アリールアルキルアミノ」とは、1個以上のアリールラジカルにより置換されたアルキルアミノ基をいい、ここでアリール基及びアルキルアミノ基は本明細書に記載されており、且つ窒素原子は、該分子の残余への結合点として働く。そのようなアリールアルキルアミノのいくつかの非限定的例は、フェニルメチルアミノ、ジフェニルエチルアミノなどを含む。
【００７２】
単独で使用されるか、又は「ヘテロアリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」の中のようにより大きい部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、合計5〜14個の環員を有する、単環、二環、及び三環の環系をいい、ここで該系中の少なくとも1つの環は芳香族であり、該環系中の少なくとも1つの環は、1個以上のヘテロ原子を含み、ここで該系中の各環は、3〜7個の環員を含み、且つ該分子の残余への単独の結合点を有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」又は用語「ヘテロ芳香族」と互換的に使用することができる。並びに本明細書に記載されるヘテロアリールは、置換又は非置換であり、ここで該置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、スルフヒドリル、ニトロ、アリールオキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
好適なヘテロアリール環の非限定的例の一部は、下記の単環：2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、N-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、ピリダジニル(例えば、3-ピリダジニル)、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、テトラゾリル(例えば、5-テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば、2-トリアゾリル及び5-トリアゾリル)、2-チエニル、3-チエニル、ピラゾリル(例えば、2-ピラゾリル)、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、並びに下記の二環：ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル(例えば、2-インドリル)、プリニル、キノリニル(例えば、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル)、又はイソキノリニル(例えば、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、又は4-イソキノリニル)などを含む。
【００７４】
用語「ヘテロアリールアルキル」とは、1個以上のヘテロアリールラジカルにより置換されているアルキルをいう。ヘテロアリールアルキルのいくつかの非限定的例は、(ピリジン-2-イル)エチル、(チアゾール-2-イル)メチル、(イミダゾール-2-イル)エチル、(ピリミジ-2-イル)プロピルなどを含む。
【００７５】
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、酸素原子に結合された、本明細書に規定された、任意に置換されたヘテロアリールラジカルをいい、ここで酸素原子は、該分子の残余への結合点として働く。そのようなラジカルのいくつかの非限定的例は、(ピリジン-2-イル)オキシ、(チアゾール-2-イル)オキシ、(イミダゾール-2-イル)オキシ、(ピリミジン-2-イル)オキシなどを含む。
【００７６】
用語「ヘテロアリールアミノ」とは、1又は2個のヘテロアリールラジカルにより置換されたアミノ基をいい、ここでヘテロアリールは、本明細書に説明されている。ヘテロアリールアミノのいくつかの非限定的例は、(ピリジン-2-イル)アミノ、(チアゾール-2-イル)アミノ、(イミダゾール-2-イル)アミノ、(ピリミジン-2-イル)アミノなどを含む。
【００７７】
用語「ヘテロアリールアルコキシ」とは、酸素原子を介して他のラジカルに結合されたオキシ-含有ヘテロアリールアルキルラジカルをいい、ここでヘテロアリール基及びアルコキシ基は、本明細書に説明されている。いくつかの非限定的例は、(ピリジン-2-イル)メトキシ、(ピリジン-4-イル)エトキシ、(チアゾール-2-イル)エトキシ、(イミダゾール-3-イル)プロポキシなどを含む。
【００７８】
用語「ヘテロアリールアルキルアミノ」とは、1個以上のヘテロアリールラジカルにより置換されている、アルキルアミノ基をいい、ここでヘテロアリール基及びアルキルアミノ基は本明細書に説明されており、且つ窒素原子は、該分子の残余への結合点として働く。いくつかの非限定的例は、(ピリジン-2-イル)メチルアミノ、(ピリジン-4-イル)エチルアミノ、(チアゾール-2-イル)エチルアミノ、(イミダゾール-3-イル)プロピルアミノなどを含む。
【００７９】
用語「アミノスルホニル」とは、アミンラジカルにより置換され、スルホンアミド(-SO2NH2)を形成する、スルホニルラジカルをいう。
【００８０】
用語「カルバモイル」とは、アミンラジカルにより置換され、カルバモイル(-CONH2)を形成する、ホルミルラジカルをいう。
【００８１】
用語「カルボキシ」とは、単独で使用されるか、又は「カルボキシアルキル」などのように他の用語を伴うかにかかわらず、-CO2Hをいう。
【００８２】
本明細書に記載される、2個の置換基から環系内の1個の環の中心へ伸びる2つの結合(図a及び図bに示されたような)は、それが結合された環上の任意の置換可能な位置での、2個の置換基の置換を表している。例えば、図aは、図b(b1-b12)に示されたA環上の任意の位置での可能性のある置換を表す：
【化１１】
2014534975.tif 000012
。
【００８３】
本明細書に記載される、置換基から環系内の1個の環の中心へ伸びる結合(図cに示されたような)は、それが結合された環上の任意の置換可能な位置での、Rdの置換を表している。例えば、図cの構造は、W環上の任意の位置でのRdの可能性のある置換を表す：
【化１２】
2014534975.tif 000013
。
【００８４】
特に指定しない限りは、本明細書に描かれた構造はまた、その構造の全ての異性体型(例えば、エナンチオマー型、ジアステレオマー型、及び幾何型(又は配座型))；例えば、各不斉中心に関するR及びS配置、(Z)及び(E)二重結合異性体、並びに(Z)及び(E)配座異性体を含むことを意味する。従って、本化合物の単独の立体化学異性体に加え、エナンチオマーの、ジアステレオマーの、又は幾何の(もしくは配座の)混合物は、本明細書に開示された範囲内である。
【００８５】
本明細書において使用される用語「プロドラッグ」は、インビボにおいて式(I)の化合物へ変換される化合物を表す。そのような変換は、例えば、血液又は組織中における親型への、プロドラッグ型の血中加水分解、又は酵素的変換により、影響を受け得る。本明細書に開示された化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであってよい。本発明においてプロドラッグとして利用することができるエステルは、フェニルエステル、脂肪族(C1-C24)エステル、アシルオキシメチルエステル、炭酸エステル、カルバミン酸エステル、及びアミノ酸エステルである。例えば、OH基を含む本明細書に開示された化合物は、そのプロドラッグ型内のこの位置でアシル化されてよい。他のプロドラッグ型は、リン酸エステル、例えば親化合物上のOH基のリン酸化から生じるそれらのリン酸エステルなどを含む。プロドラッグの全体の考察は、T. Higuchi及びV. Stellaの文献、「新規送達系としてのプロドラッグ(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)」、A.C.S.シンポジウムシリーズ第14巻、Edward B. Roche編集、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年、J. Rautioらの文献、「プロドラッグ：設計と臨床適用(Prodrugs: Design and Clinical Applications)」、Nature Review Drug Discovery、7, 255-270 (2008)、並びにS. J. Heckerらの文献、「リン酸エステル及びホスホン酸エステルのプロドラッグ(Prodrugs of Phosphates and Phosphonates)」、Journal of Medicinal Chemistry、51, 2328-2345 (2008)に提供されており、それらの各々は引用により本明細書中に組み込まれている。
【００８６】
特に指定しない限りは、本明細書に開示された化合物の全ての互変異性体型が、本発明の範囲内である。加えて特に指定しない限りは、本明細書に描かれた構造はまた、1個以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。
【００８７】
「代謝産物」は、特定された化合物又はそれらの塩の体内における代謝により生成された生成物である。化合物の代謝産物は、当該技術分野において公知の慣習的技術を用いて同定し、且つそれらの活性は、本明細書に記載された試験などの試験を用いて決定することができる。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断、及び同類のものから生じることができる。従って本発明は、本明細書に開示された化合物を、それらの代謝生成物を生じるのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含むプロセスにより生成される化合物を含む、本明細書に開示された化合物の代謝産物を含む。
【００８８】
本明細書に使用される立体化学の定義及び慣行は概して、S. P. Parker編集の「マグローヒル化学技術用語辞典(McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms)」(1984年)、McGraw-Hill Book Company、ニューヨーク；及び、Eliel, E.及びWilen, S.の著書、「有機化合物の立体化学(Stereochemistry of Organic Compound)」、John Wiley & Sons社、ニューヨーク、1994年に従う。本明細書に開示された化合物は、不斉中心又はキラル中心を含んでよく、従って異なる立体異性体型で存在する。非限定的に、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体に加え、ラセミ混合物などのそれらの混合物を含む、本明細書に開示された化合物の全ての立体異性体型は、本発明の一部を形成することが意図されている。多くの有機化合物は、光学活性型で存在し、すなわちこれらは、平面偏光面を回転する能力を有する。光学活性化合物の説明において、接頭辞D及びL、又はR及びSは、そのキラル中心に関する分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞d及びl又は(+)及び(-)は、化合物の平面偏光の回転の印を指定するように利用され、(-)又はlは、化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdの接頭辞の付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であること以外は、同一である。特異的立体異性体はまた、エナンチオマーとも称され、且つそのような異性体の混合物は、エナンチオ混合物と称されることが多い。エナンチオマーの50：50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性が存在しない場合に起こり得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」とは、光学活性を欠いている、2種のエナンチオマー種の等モル混合物をいう。
【００８９】
用語「互変異性体」又は「互変異性体型」とは、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体をいう。プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても公知)のいくつかの非限定的例は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再組織化による相互変換を含む。
【００９０】
本明細書において使用される「医薬として許容し得る塩」とは、本明細書に開示された化合物の有機塩又は無機塩をいう。医薬として許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例えばS. M. Bergeらは、引用により本明細書中に組み込まれている文献（J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977）において、医薬として許容し得る塩を詳細に説明している。医薬として許容し得る無毒の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸と、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸とにより形成されるか、或いはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することにより形成されたアミノ基の塩を含むが、これらに限定されるものではない。他の医薬として許容し得る塩は、アジピン酸塩、リンゴ酸、2-ヒドロアクリル酸、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。好適な塩基由来の塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びN+(C1-4アルキル)4塩を含む。この発明はまた、本明細書に開示された化合物の任意の塩基性窒素-含有基の四級化も想起している。水又は油に可溶性又は分散性の生成物は、そのような四級化により入手することができる。代表的アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。更なる医薬として許容し得る塩は、好適ならば、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、C1-8スルホン酸イオン又はアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを用いて形成される、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミン陽イオンを含む。
【００９１】
「溶媒和物」とは、1つ以上の溶媒分子と本明細書に開示された化合物の会合又は複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含むが、これらに限定されるものではない。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体をいう。
【００９２】
用語「保護基」又は「Pg」とは、その化合物上の他の官能基との反応時に、特定の官能性をブロック又は保護するために通常利用される置換基をいう。例えば、「アミノ-保護基」は、その化合物におけるアミノ官能性をブロック又は保護するためにアミノ基に結合された置換基である。好適なアミノ-保護基の非限定的例の一部は、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、及び9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)を含む。同様に、「ヒドロキシ-保護基」とは、ヒドロキシ官能性をブロック又は保護するヒドロキシ基の置換基をいう。好適なヒドロキシ-保護基の非限定的例の一部は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ-保護基」とは、カルボキシ官能性をブロック又は保護するカルボキシ基の置換基をいう。一般的カルボキシ-保護基の非限定的例の一部は、-CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(p-ニトロフェニルスルホニル)エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチルなどを含む。保護基及びそれらの使用の全般的説明に関しては、T. W. Greeneの文献、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、John Wiley & Sons社、ニューヨーク、1991；及び、P. J. Kocienskiの文献、「保護基(Protecting Groups)」、Thieme社、シュツットガルト、2005を参照されたい。
【００９３】
（本発明の化合物の説明）
プロテインキナーゼ、特にEGFRにより調節された、疾患、状態及び／又は障害の治療において有用な可能性がある、アミノキナゾリン化合物、及びそれらの医薬製剤が、本明細書において開示される。一態様において、式(I)の化合物、又はラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、もしくはそれらの医薬として許容し得る塩が、本明細書において提供される：
【化１３】
2014534975.tif 000014
（式中、Ra、Rb、Rc、Rd、A、B、E、X1、X2、X3、W、n、m及びpの各々は、本明細書に規定されている。）。
一部の実施態様において、Raは、アリール、ヘテロアリール又は不飽和ヘテロシクリルであり；
Rbは、アルキル又はHであり；
Rcは、H、アルキル、ハロアルキル、エーテルアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり；
X1及びX2の各々は、独立して、S、O、CH2又はNHであり；
Aは、-(CH2)q-X4-(CH2)k-又は-(CH2)q-であり；
B及びEの各々は、独立して、結合又はCH2であり；
X3は、N、C、CH又はCRxであり；
【化１４】
2014534975.tif 000015
は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
X4は、O、S又はNHであり；
Rdは、同じ又は異なることができ、且つRdの各々は、独立して、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、オキソ、エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、カルバモイル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシであり；
Rxは、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、エーテルアルキル、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、カルバモイル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシであり；
n、m、i、j、k、p及びqの各々は、独立して、1、2、3、4又は5であり；
gの各々は、独立して、0、1又は2であり；並びに
R1及びR2の各々は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルであり；
ここで、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、エーテルアルキル、不飽和ヘテロシクリル、アミノ、カルボキシ、アルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、カルバモイル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシの各々は、置換又は非置換であり、ここでその置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、ハロ、シアノ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ又はアラルキルである。
【００９４】
いくつかの実施態様において、
【化１５】
2014534975.tif 000016
は、C3-10カルボシクリル又はC2-10ヘテロシクリルである。
【００９５】
いくつかの実施態様において、
【化１６】
2014534975.tif 000017
は：
【化１７】
2014534975.tif 000018
であり、ここでX5、X6及びX7の各々は、独立して、O、NH、NRy又はSであり；
X8及びX9の各々は、独立して、N又はCHであり；
n、m、p、r及びsの各々は、独立して、1、2、3、4又は5であり；
Rd’は、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、カルバモイル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシであり；
Ryは、CH=CHC(=O)NR1R2、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシであり；
Rdは、同じ又は異なることができ、且つRdの各々は、独立して、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、オキソ、エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであり；並びに
R1及びR2の各々は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルである。
【００９６】
他の実施態様において、X3は、N、C又はCHである。
【００９７】
他の実施態様において、Rd’は、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、C2-10エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたC1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル又はC1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキルであり；
i及びjの各々は、独立して、1、2、3、4又は5であり；並びに
R1及びR2の各々は、独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【００９８】
他の実施態様において、Rdは、同じ又は異なることができ、且つRdの各々は、独立して、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、オキソ、C2-10エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたC1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル又はC1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキルであり；
i及びjの各々は、独立して、1、2、3、4又は5であり；
gの各々は、独立して、0、1又は2であり；並びに
R1及びR2の各々は、独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【００９９】
他の実施態様において、Rdは、同じ又は異なることができ、且つRdの各々は、独立して、R1-C(=O)-、オキソ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、H、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ペンチル、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、トリフルオロメチル又はベンジルであり；並びに
R1は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はペンチルである。
【０１００】
他の実施態様において、Ryは、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、C2-10エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C1-6アルキル、ヒドロキシ-置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル又はC1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキルであり；
i及びjの各々は、独立して、1、2、3、4又は5であり；並びに
R1及びR2の各々は、独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、Rdは、同じ又は異なることができ、且つRdの各々は、独立して、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、オキソ、C2-10エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C1-6 アルキル、C1-6アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたC1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C6-10アリールアミノ、C1-9ヘテロアリールアミノ、C6-10アリール-C1-6-アルキルアミノ、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキルアミノ、C2-10ヘテロシクリルアミノ、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキルアミノ、C6-10アリールオキシ、C1-9ヘテロアリールオキシ、C6-10アリール-C1-6-アルコキシ、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、C2-10ヘテロシクリルオキシ又はC2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルコキシであり；並びに
R1及びR2の各々は、独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、Rxは、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、C2-10エーテルアルキル、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたC1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリールアミノ、C1-9ヘテロアリールアミノ、C2-10ヘテロシクリルアミノ、C6-10アリールオキシ、C1-9ヘテロアリールオキシ又はC2-10ヘテロシクリルオキシであり；並びに
R1及びR2の各々は、独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、
【化１８】
2014534975.tif 000019
は：
【化１９】
2014534975.tif 000020
2014534975.tif 000021
である。
【０１０４】
いくつかの実施態様において、Raは、式(II)を有し：
【化２０】
2014534975.tif 000022
ここで、R3及びR4の各々は、独立して、H、F、Cl、Br、I、アルケニル、アルキニル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、カルバモイル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシである。
【０１０５】
他の実施態様において、R3及びR4の各々は、独立して、H、F、Cl、Br、I、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C6-10アリール又はC1-9ヘテロアリールである。
【０１０６】
他の実施態様において、Raは：
【化２１】
2014534975.tif 000023
である。
【０１０７】
いくつかの実施態様において、Rbは、H又はC1-6アルキルである。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、Rcは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-10エーテルアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール又はC1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキルである。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、Rcは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル又はフェニルメチルである。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、以下に示す式(III)を有する化合物が、本明細書に提供され：
【化２２】
2014534975.tif 000024
ここで、X9、X10及びX11の各々は、独立して、CReRf、NRe、O又はSであり、但しX9、X10及びX11の少なくとも一つは、CReRfであることを条件とし；
Dは、結合、メチレン又はエチレンであり；
Re及びRfの各々は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルキルアシル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルであり；並びに、
nは、1又は2である。
【０１１１】
他の実施態様において、本明細書に開示された化合物の非限定的例、並びにそれらの医薬として許容し得る塩及び溶媒和物は、下記式：
【化２３】
2014534975.tif 000025
2014534975.tif 000026
2014534975.tif 000027
又は、それらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは医薬として許容し得る塩を含む。
【０１１２】
本明細書に記載のものを含む、急性又は慢性のいずれかの血管新生媒介性病態の治療に関する医薬品の製造における、本明細書に開示された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩の使用が、本明細書において提供されるものに含まれる。本明細書に開示された化合物は、抗癌剤の製造において有用である。本明細書に開示された化合物はまた、EGFRの阻害を通じた障害の軽減、予防、管理又は治療のための医薬品の製造においても有用である。同じく、治療有効量の式(I)の化合物を、少なくとも1種の医薬として許容し得る担体、補助剤又は希釈剤と共に含有する医薬組成物も、本明細書において提供される。
【０１１３】
同じく血管新生に関連した障害を有するか又はそれに易罹患性の対象において、そのような障害を治療する方法も、本明細書において提供され、この方法は、治療有効量の式(I)の化合物で該対象を治療することを含む。
【０１１４】
特に指定しない限りは、本明細書に開示された化合物の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、塩、及び医薬として許容し得るプロドラッグは、本発明の範囲内である。
【０１１５】
いくつかの実施態様において、前記塩は、医薬として許容し得る塩である。語句「医薬として許容し得る」とは、その物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び／又はそれにより治療される哺乳動物と、化学的及び／又は毒性学的に適合性がなければならないことをいう。
【０１１６】
本明細書に開示された化合物はまた、必ずしも医薬として許容し得る塩ではなく、且つ式(I)の化合物を調製及び／もしくは精製するための、並びに／又は式(I)の化合物のエナンチオマーを分離するための、中間体として有用であることができる、化合物の塩を含む。
【０１１７】
本明細書に開示された化合物が塩基である場合は、所望の塩は、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば遊離塩基の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び同類のものなどの無機酸による処理、或いは酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸もしくは酒石酸などのα-ヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸もしくはケイヒ酸などの芳香酸、p-トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸、及び同類のものなどの有機酸による処理により調製することができる。
【０１１８】
本明細書に開示された化合物が酸である場合は、所望の塩は、任意の好適な方法、例えば遊離酸の、アミン(第一級、第二級又は第三級)、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物、及び同類のものなどの、無機又は有機塩基による処理により調製することができる。好適な塩の例証的例は、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級及び第三級アミン、並びにピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどの環状アミンに由来する有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウムなどに由来する無機塩を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１１９】
（本発明の化合物の組成物、製剤及び投与）
別の態様に従い、本発明は、式(I)の化合物、本明細書に列記された化合物、又は実施例1-53に挙げられた化合物、並びに医薬として許容し得る担体、補助剤、又はビヒクルを含む、医薬組成物を特徴としている。本明細書に開示された組成物中の該化合物の量は、生物学的試料中又は患者におけるプロテインキナーゼを検出可能に阻害するのに有効な量である。
【０１２０】
同じく、いくつかの本明細書に開示された化合物は、治療のための遊離型で、又は好適ならばそれらの医薬として許容し得る誘導体として存在することができることも理解されるであろう。医薬として許容し得る誘導体の非限定的例の一部は、必要とする患者への投与時に、直接又は間接に、別に本明細書に記載のような化合物又はそれらの代謝産物もしくは残基を提供することが可能である、医薬として許容し得るプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、又は任意の他の付加物もしくは誘導体を含む。
【０１２１】
前述のように、本明細書に開示された医薬として許容し得る組成物は、追加的に、医薬として許容し得る担体、補助剤、又はビヒクルを含有し、本明細書において使用されるこれらは、所望の特定の剤形に適するように、溶媒、希釈剤、又は他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤又は乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などのいずれか及び全てを含む。その各々の内容が引用により本明細書中に組み込まれている「レミントン：調剤の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、2005年、D.B. Troy編集、Lippincott Williams & Wilkins社、フィラデルフィア、並びに「薬学用語事典(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)」、J. Swarbrick及びJ. C. Boylan編集、1988-1999年、Marcel Dekker社、ニューヨークは、医薬として許容し得る組成物の製剤において使用され且つそれらの調製に関する技術として知られている、様々な担体を明らかにしている。任意の常用の担体媒体が、何らかの望ましくない生物学的作用を生じるか、或いは別に医薬として許容し得る組成物のその他の成分と有害な様式で相互作用することによるなど、本明細書に開示された化合物と不適合である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが企図されている。
【０１２２】
医薬として許容し得る担体として働くことができる物質の例の一部は、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩又は電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、羊毛脂、乳糖、グルコース及びショ糖などの糖類；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐薬用ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油類；プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝溶液に加え、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒の相溶性のある滑沢剤、更には着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味剤及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１２３】
本明細書に開示された組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所的、経直腸、経鼻、口腔内、経膣又は埋込式貯蔵庫を介して、投与されてよい。本明細書において使用される用語「非経口」とは、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、眼球内、肝内、病巣内及び頭蓋内への注射又は点滴技術を含む。一部の実施態様において、本組成物は、経口、腹腔内又は静脈内に投与される。本明細書に開示された組成物の無菌の注射用形は、水性又は油性の懸濁剤を含む。これらの懸濁剤は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用し、当該技術分野において公知の技術に従い製剤されてよい。無菌の注射用調製品はまた、無毒の非経口に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用液剤又は懸濁剤、例えば1,3-ブタンジオール中の液剤であってよい。許容し得るビヒクル及び溶媒の中でも、これは水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液を含む。加えて無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として常用される。
【０１２４】
この目的のために、任意の無刺激の不揮発性油は、合成モノ-又はジグリセリドを含む。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化された型などの天然の医薬として許容し得る油類であるので、注射用調製品において有用である。これらの油性液剤又は懸濁剤はまた、乳剤及び懸濁剤を含む医薬として許容し得る剤形の製剤において常用される、カルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤などの、長鎖アルコールの希釈剤又は分散剤も含有してよい。医薬として許容し得る固体、液体もしくは他の剤形の製造において常用されるTweens、Spans及び他の乳化剤などのその他の常用の界面活性剤、又は生物学的利用能増強剤も、製剤目的で使用されてよい。
【０１２５】
本明細書に開示された医薬として許容し得る組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤又は液剤を含むが、これらに限定されるものではない、任意の経口に許容し得る剤形で経口投与されたものを含む。経口使用のための錠剤の場合、常用の担体は、乳糖及びトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、典型的には添加される。カプセル剤形における経口投与に関しては、有用な希釈剤は、乳糖及び乾燥トウモロコシデンプンを含む。経口使用のための水性懸濁剤が必要とされる場合は、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と一緒にされる。望ましいならば、ある種の甘味料、香味剤又は着色剤も添加してよい。
【０１２６】
或いは、本明細書に開示された医薬として許容し得る組成物は、直腸投与のための坐薬の形状で投与されるものを含む。これらは、前記薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って直腸内で融解し、薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と混合することにより、調製することができる。そのような物質は、カカオバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールを含む。本明細書に開示された医薬として許容し得る組成物はまた、特に治療標的が、眼疾患、皮膚、又は下位腸管を含む、局所適用により容易に接近可能な領域又は臓器を含む場合に、局所投与されるものを含む。好適な局所用製剤は、これらの領域又は臓器の各々のために容易に調製される。
【０１２７】
下位腸管のための局所適用は、直腸坐薬製剤(前記参照)において又は好適な浣腸製剤において行うことができる。局所用-経真皮貼付剤も使用されてよい。局所適用に関して、この医薬として許容し得る組成物は、1種以上の担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適な軟膏において製剤されてよい。本明細書に開示された化合物の局所投与のための担体は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水を含むが、これらに限定されるものではない。或いは、本医薬として許容し得る組成物は、1種以上の医薬として許容し得る担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適なローション又はクリームにおいて製剤することができる。好適な担体は、鉱油、Span 60(ソルビタンモノステアレート)、Tween 60(ポリソルベート60)、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１２８】
眼科使用に関して、本医薬として許容し得る組成物は、例えば、等張のpH調節した無菌の食塩水又は他の水溶液中に微小化された懸濁剤として、或いは他の実施態様において、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤を含有又は非含有のいずれかの、等張のpH調節した無菌の食塩水又は他の水溶液中の液剤として製剤されてよい。或いは、眼科使用に関して、本医薬として許容し得る組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤されてよい。本明細書に開示された医薬として許容し得る組成物はまた、経鼻エアロゾル又は吸入により投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術に従い調製され、且つベンジルアルコール、又は他の好適な保存剤、吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は生物学的利用能を増強するための他の通常の可溶化剤もしくは分散剤を利用し、食塩水中の液剤として調製されてよい。
【０１２９】
経口投与のための液体剤形は、医薬として許容し得る乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含むが、これらに限定されるものではない。液体剤形は、前記活性化合物に加え、例えば、水又は他の溶媒などの当該技術分野において常用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類(特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、及びゴマ油)、グリセロール、2-テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤を含んでよい。本経口組成物はまた、不活性希釈剤に加え、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味料、香味剤、及び芳香剤などの補助剤も含むことができる。
【０１３０】
注射用調製品、例えば無菌の注射剤又は油性懸濁剤は、好適な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤を使用し、公知の技術に従い製剤することができる。無菌の注射用調製品はまた、無毒の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用液剤、懸濁剤又は乳剤、例えば1,3-ブタンジオール中の液剤であることができる。とりわけ利用することができる許容し得るビヒクル及び溶媒は、水、米局方(USP)リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として、通常利用される。この目的のために、合成モノ-又はジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油を、利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用の調製品において使用される。
【０１３１】
注射用製剤は、例えば、細菌-保持性フィルターを通す濾過によるか、又は使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散することができる無菌の固形組成物の形で滅菌剤を混入することにより、滅菌することができる。本明細書に開示された化合物の作用を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの該化合物の吸収を遅くすることが望ましいことが多い。これは、水への溶解度の低い結晶性又は非晶質の物質の液体懸濁剤の使用により達成することができる。その後本化合物の吸収速度は、その溶解速度に応じて決まり、溶解速度は次に結晶サイズ及び結晶形に応じて決まる。或いは、油性ビヒクル中への本化合物の溶解又は分散は、非経口投与された化合物形の遅延された吸収を達成する。
【０１３２】
注射用デポー剤の形は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の本化合物のマイクロカプセル封入マトリクスの形成により作製される。化合物のポリマーに対する比率及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度は、制御することができる。他の生分解性ポリマーの非限定的例の一部は、ポリ(オルトエステル)及びポリ(アンヒドリド)を含む。注射用デポー製剤はまた、生体組織と適合性があるリポソーム又はマイクロエマルジョン内に本化合物を捕獲することにより調製される。
【０１３３】
経直腸又は経膣投与のための組成物は好ましくは、外界温度では固体であるが、体温では液体であり、結果的に直腸又は膣腔内で融解し、且つ活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール又は坐薬用ワックスなどの好適な無刺激性賦形剤又は担体と、本明細書に開示された化合物を混合することにより調製することができる坐薬である。
【０１３４】
経口投与のための固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤を含む。そのような固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸カルシウムなどの少なくとも1種の不活性の医薬として許容し得る賦形剤又は担体、並びに／又はa)デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤；b)例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、及びアカシアゴムなどの結合剤；c)グリセロールなどの保湿剤；d)アガーアガー、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；e)パラフィンなどの溶解遅延剤；f)第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；g)例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；h)カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤；並びに、i)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、並びにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、この剤形はまた、緩衝剤を含有してよい。
【０１３５】
類似型の固形組成物はまた、乳糖又はミルクシュガーのような賦形剤に加え、高分子量ポリエチレングリコール及び同類のものを使用する、軟及び硬-充填型ゼラチンカプセル剤における充填剤として利用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固形剤形は、医薬製剤技術分野において周知の腸溶性コーティング及び他のコーティングなどの、コーティング及びシェルを伴い調製することができる。これらは任意に、不透明化剤を含んでよく、且つまた任意に遅延様式で、腸管のある部分において活性成分のみを、又は活性成分を優先的に放出する組成物であることもできる。使用することができる包埋式組成物の例は、高分子物質及びワックスを含む。
【０１３６】
活性化合物はまた、前述の賦形剤の1種以上と共にマイクロカプセル封入された形であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固形剤形は、医薬製剤技術分野において周知の腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルを伴い調製することができる。そのような固形剤形において、活性化合物は、ショ糖、乳糖又はデンプンなどの、少なくとも1種の不活性希釈剤と混合することができる。そのような剤形はまた、通常の実践のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウム及び微晶質セルロースなどの、打錠用滑沢剤及び他の打錠助剤も含んでよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、それらの剤形はまた、緩衝剤も含んでよい。これらは任意に、静穏剤(pacifying agent)を含んでよく、且つまた任意に遅延様式で、活性成分を、腸管においてのみ、又は他の実施態様において腸管のある部分において放出する組成物であることができる。使用することができる包埋式組成物の非限定的例の一部は、高分子物質及びワックスを含む。
【０１３７】
本明細書に開示された化合物の局所投与又は経真皮投与のための剤形は、軟膏、泥膏、クリーム、ローション、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー、吸入剤又は貼付剤を含む。本活性成分は、医薬として許容し得る担体及び任意の必要とされる保存剤又は必要に応じて緩衝剤と、無菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬も、本発明の範囲内であることが企図されている。加えて、体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する経真皮貼付剤の使用が、本明細書において企図されている。そのような剤形は、適切な媒体中への本化合物の溶解又は分散により作製することができる。吸収増強剤も、皮膚を超える該化合物の流入を増加するために使用することができる。その速度は、速度制御メンブレンを提供するか又はポリマーマトリックスもしくはゲル中に該化合物を分散するかのいずれかにより、制御することができる。
【０１３８】
本明細書に開示された化合物は、好ましくは、投与が容易であり且つ用量が均一である用量単位形で製剤される。本明細書において使用される表現「用量単位形(dosage unit form)」とは、治療されるべき患者にとって好適な薬剤の物理的に個別の単位をいう。しかし本明細書に開示された化合物及び組成物の総一日使用量(total daily usage)は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医により決定されることは理解されるであろう。任意の特定の患者又は生物にとって具体的な有効投与量レベルは、治療される障害及び該障害の重症度；使用される具体的化合物の活性；使用される具体的組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事；使用される具体的化合物の投与時間、投与経路、及び排泄率；治療の持続期間；使用される具体的化合物と組合せて又は同時に使用される薬物、並びに医学分野において周知の同様の要因を含む、様々な要因により決まるであろう。
【０１３９】
単独の剤形で組成物を製造するために担体物質と組合せることができる本明細書に開示された化合物の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて変動するであろう。他の実施態様において、本組成物は、該阻害剤の0.01〜200mg/体重1kg/1日の用量が、これらの組成物を受け取る患者へ投与され得るように、製剤されなければならない。
【０１４０】
本明細書に開示された化合物は、単独の調剤品として、又はその組合せが許容し難い有害作用を引き起こさない1種以上の他の追加の治療的(予防的)薬剤との組合せにおいて投与することができる。これは、癌などの過増殖性疾患の治療との特別な関連性のあるものであってよい。この場合、本明細書に開示された化合物は、公知の細胞傷害性物質、シグナル伝達阻害剤、又は他の抗癌剤に加え、それらの混合物及び組合せと組合せることができる。本明細書に使用されるような特定の疾患又は状態を治療するために通常投与される追加の治療薬は、「治療される疾患又は状態に適している」として知られている。本明細書に使用される「追加の治療薬」とは、化学療法薬及び他の抗増殖薬を含むことをいう。例えば、化学療法薬又は他の抗増殖薬は、増殖性疾患又は癌の治療のために、本明細書に開示された化合物と組合せてよい。
【０１４１】
化学療法薬又は他の抗増殖薬の例は、非限定的にSAHA、MS-275、MGO 103、及びWO 2006/010264、WO 03/024448、WO 2004/069823、US 2006/0058298、US 2005/0288282、WO 00/71703、WO 01/38322、WO 01/70675、WO 03/006652、WO 2004/035525、WO 2005/030705、WO 2005/092899に記載されたものを含むHDAC阻害剤、並びに非限定的に5-アザ-dC、ビダーザ及びデシタビン、並びにUS 6268137、US 5578716、US 5919772、US 6054439、US 6184211、US 6020318、US 6066625、US 6506735、US 6221849、US 6953783、US 11393380に記載されたものを含む脱メチル化剤を含む。
【０１４２】
本明細書に開示された別の実施態様において、例えば、化学療法薬又は他の抗増殖薬は、増殖性疾患及び癌を治療するために、本明細書に開示された化合物と組合せてよい。公知の化学療法薬の例は、例えば、本明細書に開示された本発明の抗癌剤と組合せて使用することができる他の療法又は抗癌剤を含むが、これらに限定されるものではなく、且つ手術、放射線治療(ほんの数例挙げると、γ-線照射、中性子線放射線治療、電子線放射線治療、陽子線治療、密封小線源治療、及び全身的放射性同位元素)、内分泌療法、タキサン(タキソール、タキソテレなど)、白金誘導体、生体応答修飾物質(2、3例を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、及び腫瘍壊死因子(TNF)、TRAIL受容体標的化物質)、温熱療法及び凍結療法、任意の有害作用を軽減する薬剤(例えば制吐薬)、並びに他の承認された化学療法薬で、非限定的に、アルキル化剤(メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド)、代謝拮抗薬(メトトレキセート、ペメトレキセドなど)、プリンアンタゴニスト及びピリミジンアンタゴニスト(6-メルカプトプリン、5-フルオロウラシル、シタラビル、ゲムシタビン)、紡錘体毒(ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル)、ポドフィロトキシン(エトポシド、イリノテカン、トポテカン)、抗生物質(ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン)、ニトロソ尿素(カルムスチン、ロムスチン)、無機イオン(シスプラチン、カルボプラチン)、細胞周期阻害剤(KSP有糸分裂キネシン阻害剤、CENP-E及びCDK阻害剤)、酵素(アスパラギナーゼ)、並びにホルモン(タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、及びメゲストロール)、グリーベック、アドリアマイシン、デキサメタゾン、及びシクロホスファミド；血管新生阻害剤(アバスチンその他)；キナーゼ阻害剤(イマチニブ、スーテント(Sutent)、ネクサバール(Nexavar)、エルビタックス、ハーセプチン、タルセバ、イレッサその他)；mTOR、HIF(低酸素誘導因子)経路などの癌化経路を阻害又は活性化する物質を含む。最新の癌療法のより包括的考察については、http://www.nci.nih.gov/、FDAが承認した腫瘍学薬物のリストhttp://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm、及び「メルクマニュアル」、第18版、2006年を参照し、これらの内容の全体は引用によりここに組み込まれている。
【０１４３】
別の実施態様において、本明細書に開示された化合物は、細胞傷害性抗癌剤と組合せることができる。そのような薬剤の例は、「第13版メルクインデックス(Merck Index)」(2001)に見ることができる。これらの薬剤は、限定するものではないが、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エトポシド、5-フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、又はビンデシンを含む。
【０１４４】
本明細書に開示された化合物との使用に適した他の細胞傷害性薬は、新生物形成性疾患の治療における使用が認められているそれらの化合物、例えば「グッドマン・ギルマン薬理書(Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics)」(第9版、1996年、McGraw-Hill社)記載のものを含むが、これらに限定されるものではない。これらの薬剤は、限定するものではないが、アミノグルテチミド、L-アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5-アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2',2'-ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5-フルオロデオキシウリジン、5-フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、N-ホスホノアセチル-Lアスパラギン酸(PALA)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン又はビノレルビンを含む。
【０１４５】
本明細書に開示された化合物との併用に適した他の細胞傷害性抗癌剤はまた、新たに発見された細胞傷害性主成分(principles)も含み、細胞傷害性主成分の一部の例は、オキサリプラチン、ゲムシタビン、カペシタビン、マクロライド及びその天然もしくは合成誘導体、テモゾロミド(Quinnらの文献、J. Clin. Oncology, 2003、21(4)、646-651)、トシツモマブ(ベキサール)、トラベクテジン(trabedectin)(Vidalらの文献、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology、2004、23、要約3181)、及びキネシン紡錘体タンパク質Eg5の阻害剤(Woodらの文献、Curr. Opin. Pharmacol.2001, 1, 370-377)を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１４６】
別の実施態様において、本明細書に開示された化合物は、他のシグナル伝達阻害剤と組合せることができる。特に興味深いのは、EGFR、HER-2、及びHER-4などのEGFRファミリー(Raymondらの文献、Drugs, 2000, 60 (Suppl.l)、15-23；Harariらの文献、Oncogene、2000, 19 (53), 6102-6114)、並びにそれらの各リガンドを標的化するシグナル伝達阻害剤である。そのような薬剤の例は、限定するものではないが、HERCEPTIN(登録商標)(トラスツズマブ)、エルビタックス、及びペルツズマブなどの抗体療法を含む。またそのような療法の例は、限定するものではないが、IRESSA(登録商標)(ゲフィチニブ)、TARCEVA(登録商標)(エルロチニブ)、TYKERB(登録商標)(ラパチニブ)、カネルチニブ(CI1033)、AEE788(Traxlerらの文献、Cancer Research, 2004, 64, 4931-4941)などの小型-分子キナーゼ阻害剤も含む。
【０１４７】
別の実施態様において、本明細書に開示された化合物は、スプリット-キナーゼドメインファミリーの受容体型キナーゼ(VEGFR、FGFR、PDGFR、flt-3、c-kit、c-finsなど)、並びにそれらの各リガンドを標的化する他のシグナル伝達阻害剤と組合せることができる。これらの薬剤は、限定するものではないが、AVASTIN(登録商標)(ベバシズマブ)などの抗体を含む。これらの薬剤はまた、限定するものではないが、小型-分子阻害剤、例えばGLEEVEC(登録商標)(イマニチブ)、SPRYCEL(登録商標)(ダサチニブ)、TASIGNA(登録商標)(ニロチニブ)、NEXAVAR(登録商標)(バンデタニブ)、バタラニブ(PTK787/ZK222584) (Woodらの文献、Cancer Res.2000, 60(8), 2178-2189)、テラチニブ/BAY-57-9352、BMS-690514、BMS-540215、アクシチニブ/AG-013736、モテサニブ/AMG706、スーテント/スニチニブ/SU-11248、ZD-6474 (Hennequinらの文献、第92回AACR会議、ニューオーリンズ、2001年3月24-28日、要約3152)、KRN-951 (Taguchiらの文献、第95回AACR会議、オーランド、Fla、2004年、要約2575)、CP-547,632(Beebeらの文献、Cancer Res.2003、63、7301-7309)、CP-673,451 (Robertsらの文献、Proceedings of the American Association of Cancer Research、2004年、45、要約3989)、CHIR-258 (Leeらの文献、Proceedings of the American Association of Cancer Research、2004、45、要約2130)、MLN-518 (Shenらの文献、Blood、2003、102、11、要約476)を含む。
【０１４８】
別の実施態様において、本明細書に開示された化合物は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤と組合せることができる。そのような薬剤の例は、限定するものではないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、LAQ-824 (Ottmannらの文献、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, 要約3024)、LBH-589 (Beckらの文献、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, 要約3025)、MS-275 (Ryanらの文献、Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004, 45, 要約2452)、FR-901228 (Piekarzらの文献、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, 要約3028)及びMGCDOI 03 (US 6897220)を含む。
【０１４９】
別の実施態様において、本明細書に開示された化合物は、プロテアソーム阻害剤、及びm-TOR阻害剤などの他の抗癌剤と組合せることができる。これらは、限定するものではないが、ボルテゾミブ(Mackayらの文献、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, 要約3109)、及びCCI-779 (Wuらの文献、Proceedings of the American Association of Cancer Research,2004, 45, 要約3849)を含む。本明細書に開示された化合物は、非限定的にカンプトテシンを含む、トポイソメラーゼ阻害剤などの他の抗癌剤と組合せることができる。
【０１５０】
これらの追加の薬剤は、反復投薬計画の一部として、本化合物-含有組成物とは別に投与することができる。或いはこれらの薬剤は、単独の組成物中で本明細書に開示された化合物と一緒に混合された、単独の剤形の一部であることができる。反復投薬計画の一部として投与される場合、2種の活性薬剤は、それらの薬剤の所望の活性を生じるよう、同時に、逐次的に、又は互いにある期間以内で提供されてよい。
【０１５１】
単独の剤形を製造するために担体物質と組合せてよい(前述の追加の治療薬を含有するそれらの組成物中の)本化合物及び追加の治療薬の両方の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変動するであろう。通常、本明細書に開示された組成物中に存在する追加の治療薬の量は、唯一の活性薬剤としてその治療薬を含有する組成物中で通常投与される量を超えないであろう。他の実施態様において、現在開示された組成物中の追加の治療薬の量は、唯一の治療的活性薬剤としてその薬剤を含有する組成物中に通常存在する量の約50％〜100％の範囲であろう。追加の治療薬を含有するそれらの組成物において、その追加の治療薬と本明細書に開示された化合物は、相乗的に作用することができる。
【０１５２】
（本発明の化合物及び組成物の使用）
本発明は、式(I)の化合物又は本明細書に列記された化合物、及び医薬として許容し得る担体、補助剤、又はビヒクルを含有する医薬組成物を特徴としている。本明細書に開示された組成物中の該化合物の量は、EGFR阻害活性などの、プロテインキナーゼを検出可能に阻害するのに有効なものである。本明細書に開示された化合物は、抗新生物薬として療法において、又はEGFRの有害作用を最小化するのに、有用である。
【０１５３】
本明細書に開示された化合物は、非限定的に、有効量の本明細書に開示された化合物又は組成物を患者へ投与することによる、患者における増殖性疾患、状態、又は障害の予防又は治療に有用であろう。そのような疾患、状態、又は障害は、癌、特に転移性癌、非小細胞肺癌及び類表皮癌を含む。
【０１５４】
本明細書に開示された化合物は、表皮、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺(小細胞肺癌を含む)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、及び皮膚(扁平上皮細胞癌を含む)などの癌腫；リンパ系の造血系腫瘍(白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B-細胞リンパ腫、T-細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセル白血病及びバーキットリンパ腫を含む)；骨髄細胞系の造血系腫瘍(急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含む)；間葉起源の腫瘍(線維肉腫及び横紋筋肉腫、並びに例えば軟組織及び骨などを含む他の肉腫)；中枢及び末梢神経系の腫瘍(星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む)；並びに、他の腫瘍(メラノーマ、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫(keratoctanthoma)、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫を含む)を非限定的に含む、癌及び転移を含む新生物形成の治療に有用であろう。
【０１５５】
本化合物はまた、角膜移植片拒絶反応、眼球の新血管形成、損傷もしくは感染症後の新血管形成を含む網膜の新血管形成、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症及び血管新生緑内障；網膜虚血；硝子体出血などの眼科学的状態；胃潰瘍などの潰瘍性疾患；新生児血管腫を含む血管腫、鼻咽頭の血管線維腫、及び骨の血管壊死などの、病的であるが悪性でない状態；並びに、子宮内膜症などの女性生殖系の障害の治療に有用であろう。本化合物はまた、浮腫、及び血管透過性亢進状態の治療に有用である。
【０１５６】
本明細書に開示された化合物はまた、糖尿病性網膜症及び細小血管障害などの糖尿病性状態の治療に有用である。本明細書に開示された化合物はまた、対象における腫瘍内の血流の減少に有用である。本明細書に開示された化合物はまた、対象における腫瘍の転移の減少に有用である。
【０１５７】
ヒト治療における有用性に加え、これらの化合物はまた、哺乳動物、齧歯類などを含む、ペット、外来(exotic)動物及び家畜の、獣医学的治療にも有用である。他の実施態様において、動物は、ウマ、イヌ及びネコを含む。本明細書において使用される本明細書に開示された化合物は、それらの医薬として許容し得る誘導体を含む。
【０１５８】
複数形が化合物、塩、及び同類のものについて使用される場合、これは、単数の化合物、塩、及び同類のものも指すとみなされる。
【０１５９】
本明細書に開示された化合物又は組成物を投与することを含む治療方法は、化学療法薬又は抗増殖薬、又は抗炎症薬から選択された追加の治療薬(併用療法)を患者へ投与することを、更に含むことができ、ここで追加の治療薬は、治療される疾患に適しており、且つ追加の治療薬は、単独の剤形として本明細書に開示された化合物又は組成物と一緒に、或いは反復剤形の一部として化合物又は組成物とは別個に投与される。追加の治療薬は、本明細書に開示された化合物と同時に又は異なる時点で投与されてよい。
【０１６０】
本発明はまた、EGFRを発現する細胞の成長を阻害する方法を特徴としており、これは細胞を本明細書に開示された化合物又は組成物と接触させ、これにより、細胞成長の阻害を引き起こすことを含む。その成長が阻害され得る細胞の例は、類表皮癌細胞、乳癌細胞、結腸直腸癌細胞、肺癌細胞、乳頭状癌細胞、前立腺癌細胞、リンパ腫細胞、結腸癌細胞、膵臓癌細胞、卵巣癌細胞、子宮頸部癌細胞、中枢神経系癌細胞、骨原性肉腫細胞、腎癌細胞、肝細胞癌細胞、膀胱癌細胞、胃癌細胞、頭頚部扁平癌腫細胞、メラノーマ細胞、又は白血病細胞を含む。
【０１６１】
生物学的試料を本明細書に開示された化合物又は組成物と接触させることを含む、生物学的試料中のEGFRキナーゼ活性を阻害する方法が、本明細書において提供される。本明細書において使用される用語「生物学的試料」とは、生存生物の外部の試料を意味し、且つ非限定的に、細胞培養物又はそれらの抽出物；哺乳動物から得られた生検材料又はそれらの抽出物；並びに、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液、又はそれらの抽出物を含む。生物学的試料中のキナーゼ活性、特にEGFRキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の多種多様な目的において有用である。そのような目的の例は、輸血、臓器移植、生体標本保存、及び生物学的アッセイを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１６２】
本明細書に開示されたいくつかの実施態様において、化合物又は医薬として許容し得る組成物の「有効量」又は「有効投与量」は、1種以上の前述の障害の治療又は重症度の軽減に有効な量である。本明細書に開示された方法に従う、化合物及び組成物は、障害又は疾患の治療又は重症度の軽減に有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて、投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身の状態、感染症の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、対象毎に変動するであろう。化合物又は組成物はまた、前述のように、1種以上の他の治療薬と共に、投与することができる。
【０１６３】
本明細書に開示された化合物又はそれらの医薬組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステント及びカテーテルなどの、埋込可能な医療用具のコーティングのために使用することもできる。例えば血管ステントは、再狭窄(損傷後の血管壁の再度の狭小化)を克服するために使用される。しかしステント又は他の埋込可能な用具を使用する患者は、血栓形成又は血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない作用は、本明細書に開示された化合物を含有する医薬として許容し得る組成物による、用具の予備コーティングにより、予防されるか又は最小化される。
【０１６４】
コートされた埋込可能な用具の好適なコーティング及び全般的調製は、米国特許第6099562号、第5886026号、及び第5304121号に開示されており、これらの各特許の内容は引用により本明細書中に組み込まれている。このコーティングは典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン-酢酸ビニル、及びそれらの混合物などの、生体適合性高分子材料である。これらのコーティングは任意に、該組成物へ制御放出特性を付与するために、フルオロジメチコン、多糖酵素、ポリエチレングリコール、リン脂質又はそれらの組合せの好適なトップコートにより更に被覆されてよい。本明細書に開示された化合物によりコートされた埋込可能な用具は、本明細書に開示された別の実施態様である。これらの化合物はまた、「薬物デポー剤」を提供するために、ビーズなどの埋込可能な医療用具上にコートされるか、又はポリマーもしくは他の分子と共に同時に製剤されてよく、その結果、該薬物の水溶液の投与よりもより長い期間にわたって、該薬物が放出されることが可能になる。
【０１６５】
（全般的合成手順）
一般に本明細書に開示された化合物は、本明細書に記載の方法により調製することができ、ここで置換基は、更に注記した場合を除き、先の式(I)について規定されたものである。下記の非限定的スキーム及び実施例は、本発明の更なる例示のために提示される。
【０１６６】
当業者は、説明された化学反応は、多くの他の本明細書に開示された化合物を調製するために、容易に適合させることができ、且つ本明細書に開示された化合物の調製の代替法は、本明細書に開示された範囲内であると考えられることを認めるであろう。例えば、例証されていない本発明の化合物の合成は、当業者に明らかな修飾により、例えば、干渉する基を適宜保護することによるか、記載の試薬以外の当該技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによるか、及び／又は反応条件の慣習的修飾を行うことにより、巧く行うことができる。或いは本明細書に開示された又は当該技術分野において公知の他の反応は、他の本明細書に開示された化合物の調製に関する適用可能性を有することは認められるであろう。
【０１６７】
以下に説明される実施例において、別に指摘しない限りは、全ての温度は、摂氏で示している。試薬は、Aldrich Chemical社、Arco Chemical社及びAlfa Chemical社などの、商業的供給業者から購入し、且つ別に指摘しない限りは、更に精製することなく使用した。一般的溶媒は、Shantou XiLong Chemical Factory社、Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory社、Guangzhou Reagent Chemical Factory社、Tianjin YuYu Fine Chemical社、Qingdao Tenglong Reagent Chemical社、及びQingdao Ocean Chemical Factory社などの、商業的供給業者から購入した。
【０１６８】
無水THF、ジオキサン、トルエン、及びエーテルは、ナトリウムによる溶媒の還流により得た。無水CH2Cl2及びCHCl3は、CaH2による溶媒の還流により入手した。EtOAc、PE、ヘキサン、DMAC及びDMFは、使用前に、無水Na2SO4により処理した。
【０１６９】
以下に示す反応は一般に、窒素もしくはアルゴンの陽圧下で、又は無水溶媒中の乾燥チューブ(特に指定しない限りは)により行い、且つ反応フラスコは典型的には、注射器による物質及び試薬の導入のためのゴム栓が嵌合していた。ガラス製品は、炉乾燥及び／又は温熱乾燥した。
【０１７０】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを用いて実行した。シリカゲル(300〜400メッシュ)は、Qingdao Ocean Chemical Factory社から購入した。1H NMRスペクトルは、Bruker 400 MHz分光計により、外界温度で記録した。1H NMRスペクトルは、CDCl3、d6-DMSO、CD3OD又はd6-アセトン溶液(ppmで報告)として得、TMS(0ppm)又はクロロホルム(7.25ppm)を参照標準として使用した。ピーク多重度を報告する場合、下記の略語を使用する：s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、br(広幅)、dd(二重二重線)、dt(二重の三重線)。結合定数を与える場合は、これはヘルツ(Hz)で報告する。
【０１７１】
低解像度質量スペクトル(MS)データは、G1312Aバイナリーポンプ及びG1316A TCC(カラムは30℃で操作した)を装着したAgilent 6320シリーズLC-MSにより決定した。G1329A自動サンプラー及びG1315B DADを、分析に適用し、且つESI給源を、LC-MS分光計において使用した。
【０１７２】
低解像度質量スペクトル(MS)データは、G1311Aクォータナリポンプ及びG1316A TCC(カラムは30℃で操作した)を装着したAgilent 6120シリーズLC-MSにより決定した。G1329A自動サンプラー及びG1315D DADを、分析に適用し、且つESI給源を、LC-MS分光計において使用した。
【０１７３】
前述の両方の分光計には、Agilent Zorbax SB-C18(2.1×30mm、5ミクロン)を装着した。注入容積は、試料濃度により決定し；流量は、0.6mL/分であり；且つ、データは、210/254nmでのUV-可視検出により、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により記録した。CH3CN中の0.1％ギ酸(A)及びH2O中の0.1％ギ酸(B)を、移動相として使用し、且つ溶出勾配条件を、表1に示した：
【表１】
2014534975.tif 000028
【０１７４】
化合物の純度は、210nm及び254nmでのUV検出により、Agilent 1100シリーズ高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により評価した(Zorbax SB-C18、2.1×30mm、4ミクロン、10分間、流量0.6mL/分、(H2O中0.1％ギ酸)中の5％から95％までの(CH3CN中0.1％ギ酸)。カラムは、40℃で操作した。
【０１７５】
以下の略語を、本明細書を通じて使用した：
HCOONH4      ギ酸アンモニウム
CH(OMe)3      トリメトキシメタン
MeOH、CH3OH      メタノール
CH3SO3H      メタンスルホン酸
Ac2O      無水酢酸
SOCl2      塩化チオニル
i-PrOH      イソプロパノール
NaOH      水酸化ナトリウム
K2CO3      炭酸カリウム
KI      ヨウ化カリウム
DMF      N,N-ジメチルホルムアミド
H2NNH2-H2O      ヒドラジン水和物
PPA      ポリリン酸
H2      水素
Pd/C      炭素に担持されたパラジウム
EtOH      エタノール
PhCHO      ベンズアルデヒド
DCM、CH2Cl2      塩化メチレン
NaBH4      水素化ホウ素ナトリウム
KOH      水酸化カリウム
c-C5H11MgCl      シクロペンチル塩化マグネシウム
ClTi(OiPr)3      クロロチタントリイソプロポキシド
Pd(OH)2      水酸化パラジウム
OsO4      四酸化オスミウム
NMO      N-メチルモルホリン-N-オキシド
ClCH2CH2Cl      1,2-ジクロロエタン
TBAB      テトラブチルアンモニウムブロミド
HCO2H      メタン酸
TFA      トリフルオロ酢酸
(CF3CO)2O      無水トリフルオロ酢酸
LiAlH4      水素化リチウムアルミニウム
THF      テトラヒドロフラン
(Boc)2O      二炭酸ジ-tert-ブチル
Et3N、TEA、NEt3      トリエチルアミン
NBS      N-ブロモスクシンイミド
TsCl      塩化トシル
DMAP      4-ジメチルアミノピリジン
HCHO      ホルムアルデヒド
NaB(OCOCH3)3H      トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
HCl      塩酸
i-PrMgBr      イソプロピルマグネシウムブロミド
Me3Al      トリメチルアルミニウム
NHMe2      ジメチルアミン
Ag2CO3      炭酸銀
CH3CN、MeCN      アセトニトリル
PtO2      二酸化白金
AcOH、CH3COOH      酢酸
MsCl      メチルスルホニルクロリド
PCC      クロロクロム酸ピリジニウム
DBU      1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
Ac      アセチル
Boc      tert-ブトキシカルボニル
Ts      トシル
Bn      ベンジル
Et      エチル 
TMS      トリメチルシリル
Ms      メチルスルホニル
toluene      メチルベンゼン
LiBH4      水素化ホウ素リチウム
Na2CO3      炭酸ナトリウム
Dess-Martin      デス-マーチン酸化剤
LDA      リチウムジイソプロピルアミド
NH2OH.HCl      ヒドロキシルアミン塩酸塩
Glycol monomethyl ether      エチレングリコールモノメチルエーテル
r.t、RT      室温
BnBr      臭化ベンジル
MnO2      二酸化マンガン
CHCl3      クロロホルム、トリクロロメタン
LiBr      臭化リチウム
HBr      臭化水素
Na2SO4      硫酸ナトリウム
H2O      水
N2      窒素
CDCl3      重水素化クロロホルム
PE      石油エーテル 
DMSO      ジメチルスルホキシド
mL、ml      ミリリットル
g      グラム
mg      ミリグラム
h      時
eq      電気化学当量
mmol      ミリモル
NH3H2O      水酸化アンモニウム
EA、EtOAc      酢酸エチル
HPLC      高速液体クロマトグラフィー
Mpa      メガパスカル
ATP      アデノシン三リン酸
NADPH      還元型補酵素ΙΙ
PBS      リン酸緩衝液
【０１７６】
スキーム1
【化２４】
2014534975.tif 000029
化合物8（式中、A、Ra及びRbの各々は、先に規定されたものである）は、スキーム1に図示されたプロセスにより調製することができる。化合物1は、極性溶媒中、50〜100℃などの好適な温度で、ギ酸アンモニウムなどのカルボン酸アンモニウム塩及びオルトギ酸メチル(エチル)との反応により、化合物2へ変換することができる。このメチル基は次に、除去され、化合物3を提供する。化合物3のエステル化は、化合物4を生じることができる。化合物4は、SOCl2などの塩素化剤の存在下、加熱条件下で、化合物5へ変換することができる。化合物5は、好適なアミン誘導体と反応させ、化合物6を得ることができる。化合物6は加水分解され、化合物7を供する。化合物7は、塩基触媒により、30〜60℃などの好適な温度で、ハロゲン化アルカンと反応させ、化合物8を供することができる。
【０１７７】
スキーム2
【化２５】
2014534975.tif 000030
化合物15（式中、A、Rd’、Ra及びRbの各々は、先に規定されたものである）は、スキーム2に図示されたプロセスにより調製することができる。化合物9を、加熱条件下で、ヒドラジン水和物と反応させることにより、化合物10へ変換することができる。化合物10のアシル化は、化合物11を生じ、次に縮合剤下での化合物11の環化縮合は、化合物12を得ることができる。触媒的水素化のプロセスを通じての、化合物12内のピラジン環のPd/Cなどの還元剤による還元は、ピペラジン13を生じることができる。塩基性条件下で、化合物13のハロゲン化アルカンとの反応は、化合物14を生じることができる。塩基触媒による、化合物14の化合物7との反応は、化合物15を生じることができる。
【０１７８】
スキーム3
【化２６】
2014534975.tif 000031
化合物24（式中、A、Rx、Ra及びRbの各々は、先に規定されたものである）は、スキーム3に図示されたプロセスにより調製することができる。化合物16のエステル化は、化合物17を得ることができる。化合物17のアミノ保護は、化合物18を生じることができ、引き続き臭化アリルを伴う塩基触媒により化合物19を生じる。Rxがヒドロキシ基でない場合、化合物19の反応は、化合物20を供し、これは次に触媒ClTi(OiPr)3及びi-PrMgBrなどのグリニャール試薬の存在下で、化合物21へ環化される。Rxがヒドロキシ基である場合、化合物19の環化反応は、触媒 ClTi(OiPr)3及びi-PrMgBrなどのグリニャール試薬の存在下で、化合物21へ直接変換することができる。化合物22は、保護基Pgの除去後、ハロゲン化アルカンと、塩基性条件下で反応することができ、化合物23を生じる。化合物23の化合物7との塩基触媒による反応は、化合物24を生じることができる。
【０１７９】
スキーム4
【化２７】
2014534975.tif 000032
化合物29（式中、A、Rd、Ra及びRbの各々は、先に規定されたものである）は、スキーム4に図示されたプロセスにより調製することができる。化合物25は、OsO4などの酸化剤により酸化し、化合物26を生じることができる。化合物26の、30〜80℃などの好適な温度での、塩基触媒による、ジハロアルカンとの反応は、化合物27を供することができる。保護基Pgを除去し、化合物28を供し、これを次に塩基触媒により化合物8と反応させ、化合物29を生じる。
【０１８０】
スキーム5
【化２８】
2014534975.tif 000033
化合物35（式中、A、Rd、Ra及びRbの各々は、先に規定されたものである）は、スキーム5に図示されたプロセスにより調製することができる。化合物30は、TFAなどの酸の存在下で、化合物31との反応により、化合物32に変換することができる。その後化合物32は、極性溶媒中及び50〜100℃などの好適な温度で、還元剤により還元し、化合物33を生じることができる。化合物33の塩基触媒による化合物8との反応は、化合物34を得ることができる。その後、化合物34内の保護基Pgを除去し、化合物35を供することができる。
【０１８１】
スキーム6
【化２９】
2014534975.tif 000034
化合物42（式中、A、Rd、Ry、Ra及びRbの各々は、先に規定されたものである）は、スキーム6に図示されたプロセスにより調製することができる。化合物36は、遊離ラジカル反応を通じて、化合物38へ変換することができる。化合物38の、塩化トシルとの反応は、化合物39を供することができる。次に化合物39は、第一級アミンとの反応により、化合物40へ変換することができる。その後化合物38内の保護基Pgを除去し、化合物41を生じることができる。塩基触媒による化合物41の化合物8との反応は、化合物42を得ることができる。
【０１８２】
スキーム7
【化３０】
2014534975.tif 000035
化合物46は、スキーム7に示された手順を通じて合成することができる。式中、A、X5、Ra及びRbの各々は、先に規定されたものであり、且つY1とY2は異なることを条件として、Y1及びY2の各々は、独立してN又はCHである。化合物43を、PtO2などの還元剤による触媒的水素化のプロセスを通じて還元し、化合物44を生じることができる。化合物44は、塩基触媒により、極性非プロトン性溶媒中、40〜100℃などの好適な温度で、ハロゲン化アルカンと反応させ、化合物45を生じることができる。化合物45の化合物7との塩基触媒による反応は、化合物46を得ることができる。
【０１８３】
スキーム8
【化３１】
2014534975.tif 000036
化合物52は、スキーム8に示された手順を通じて合成することができる。式中、A、Rd、Ra及びRbの各々は、先に規定されたものである。DBUなどの塩基性触媒の存在下での、化合物47の脱離は、化合物48を提供することができ、これは次に酸化剤により酸化され、化合物49を生じることができる。化合物49は、TFAなどの酸の存在下で、化合物29との反応により、化合物50へ変換することができる。化合物50は、保護基Pgの除去後、塩基性及び極性溶媒中で、50〜100℃などの好適な温度で、ハロゲン化アルカンと反応させ、化合物51を得ることができる。塩基触媒による、化合物51の化合物7との反応は、化合物52を生じることができる。
【０１８４】
スキーム9
【化３２】
2014534975.tif 000037
化合物59は、スキーム9に示された手順を通じて合成することができる。式中、A、Ra及びRbの各々は、先に規定されたものである。化合物53は、TFAなどの酸及びCH2Cl2などの極性溶媒の存在下、好適な温度で、化合物29との反応により、化合物54へ変換することができる。次に化合物54は、極性非プロトン性溶媒中還元剤により還元し、化合物55を生じることができる。化合物55の環化は、化合物56を供することができる。化合物56の保護基Pgを取り除き、化合物57を生じ、これは引き続き塩基性溶媒中でハロアルカンと反応させ、化合物58を得ることができる。塩基触媒による化合物58の化合物7との反応は、化合物59を供することができる。
【０１８５】
スキーム10
【化３３】
2014534975.tif 000038
化合物64は、スキーム10に示された手順を通じて合成することができる。式中、A、Rd、Ra及びRbの各々は、先に規定されたものである。化合物50の還元剤による還元は、化合物60を生じることができる。化合物60の好適な温度での環化は、化合物61を生じることができる。次に化合物61内の保護基Pgを除去し、化合物62を生じることができる。化合物62の、塩基の存在下でのハロアルカンとの反応は、化合物63を生じることができ、これは引き続き塩基触媒により化合物7と反応させ、化合物64を生じる。
【０１８６】
スキーム11
【化３４】
2014534975.tif 000039
化合物67は、スキーム11に示された手順を通じて合成することができる。式中、A、Rd’、Ra及びRbの各々は、先に規定されたものである。化合物61は、保護基Pgにより保護することができ、引き続きデス-マーチン試薬などの酸化剤により酸化し、化合物63を得る。化合物63のLDAなどの塩基及びTHFなどの極性溶媒中のアシル化剤によるアシル化は、化合物64を供することができる。化合物64の、ヒドロキシルアミン塩酸塩による、エタノールなどの極性溶媒中の50〜100℃などの好適な温度での環化、並びにそれに続く保護基Pgの除去は、化合物65を生じることができる。化合物65の、塩基性条件下でのハロアルカンとの反応は、化合物66を供することができる。化合物66は、塩基触媒により化合物7と反応させ、化合物67を提供する。
【０１８７】
スキーム12
【化３５】
2014534975.tif 000040
化合物74は、スキーム12に示された手順を通じて合成することができる。式中、A、Ra及びRbの各々は、先に規定されたものである。化合物68は、エチレングリコールモノメチルエーテルなどの溶媒中、60〜110℃などの好適な温度での、触媒的水素化のプロセスを通じて、Pd/Cなどの還元剤により還元し、化合物69を生じることができる。化合物69は、THFなどの極性溶媒中、40〜80℃などの好適な温度で、LiAlH4などの還元剤により還元し、化合物70を生じることができる。化合物70は、保護基Pg’により保護され、且つ引き続き保護基Pgが脱保護され、化合物72を提供することができる。化合物72は、塩基触媒により化合物8と反応させ、化合物73を生じることができる。次に化合物73内の保護基Pg’を除去し、化合物74を供することができる。
【０１８８】
スキーム13
【化３６】
2014534975.tif 000041
化合物76は、スキーム13に示された手順を通じて合成することができる。式中、A、Ra及びRbの各々は、先に規定されたものである。化合物70を、塩基触媒により化合物8と反応させ、化合物75を生じることができる。保護基Pgを除去し、化合物76を生じることができる。
【０１８９】
スキーム14
【化３７】
2014534975.tif 000042
化合物87は、スキーム14に示された手順を通じて合成することができる。式中、A、Ra及びRbの各々は、先に規定されたものである。化合物77を、保護基Bnにより保護し、化合物78を得ることができる。次に化合物78を、CHCl3などの極性溶媒中、50〜100℃などの好適な温度で、MnO2などの酸化剤により酸化し、化合物79を生じることができる。化合物79の、CH3CNなどの極性溶媒中、LiBr及びEt3Nの存在下での、ホスホノ酢酸トリエチルとの付加反応は、化合物81を生じることができる。化合物81の還元は、化合物82を供することができる。化合物82は、加水分解プロセスにより、化合物83へ変換することができる。化合物83を、臭化水素酸などのハロゲン酸中で環化し、化合物84を形成することができる。水素化プロセスを通じた、化合物84のPd/Cなどの還元剤による還元は、化合物85を生じることができる。塩基触媒による化合物85のハロアルカンとの反応は、化合物86を生じることができる。化合物86を塩基触媒により化合物7と反応させ、化合物87を生じることができる。
【実施例】
【０１９０】
（実施例1）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン）
【化３８】
2014534975.tif 000043
【０１９１】
(工程1）  6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン
【化３９】
2014534975.tif 000044
2-アミノ-4,5-ジメトキシ安息香酸(23.40g)、トリメトキシメタン(52mL)、ギ酸アンモニウム(30.00g)及びメタノール(400mL)の懸濁液を、70℃まで加熱し、4時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、この反応物へ水160mLを添加した。この混合物を濾過し、表題化合物を黄色固形物(22.70g, 93.00％)として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：
【化４０】
2014534975.tif 000045
【０１９２】
(工程2)  6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン
【化４１】
2014534975.tif 000046
6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(6.18g)、メチオニン(4.70g)及びメタンスルホン酸(40mL)の懸濁液を、130℃で3時間攪拌し、その後氷水へ注いだ。この反応混合物を、40％水酸化ナトリウムによりpH7へ調節した。この混合物を濾過し、表題化合物(7.10g)を生じた。
【０１９３】
(工程3)  7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル酢酸エステル
【化４２】
2014534975.tif 000047
6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン(0.57g)及びピリジン(4mL)の懸濁液へ、無水酢酸(10mL)を室温で添加した。この反応混合物を、100℃で3時間攪拌し、その後氷水に注いだ。得られた混合物を濾過し、表題化合物(0.40g, 53.00％)を生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：
【化４３】
2014534975.tif 000048
【０１９４】
(工程4)  4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル酢酸エステル
【化４４】
2014534975.tif 000049
7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル酢酸エステル(2.00g)、DMF(0.20mL)及び塩化チオニル(30mL)の懸濁液を、70℃で3時間攪拌した。この混合物を、真空において濃縮し、且つ残渣を、更に精製することなく次工程に使用した。
【０１９５】
(工程5)  4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル酢酸エステル
【化４５】
2014534975.tif 000050
4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル酢酸エステル(2.52g)、3-クロロ-4-フルオロアニリン(1.49g)及びイソプロパノール(60mL)の懸濁液を、88℃で5時間攪拌した。この反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し、所望の化合物を固形物(2.51g, 81.00％)として供した。
【０１９６】
(工程6)  4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール
【化４６】
2014534975.tif 000051
4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル酢酸エステル(2.51g)及びメタノール(50mL)の懸濁液へ、5mol/L NaOH(5.00mL)を室温で添加した。この反応混合物を、室温で6時間攪拌し、且つ0.1N HCl(水溶液)によりpH5に調節した。この混合物を濾過し、表題化合物を固形物(1.99g, 90.00％)として生じた。
【０１９７】
(工程7)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化４７】
2014534975.tif 000052
4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(20.00g)、K2CO3(10.37g)、KI(1.04g)、1-ブロモ-3-クロロプロパン(7.50mL)及びDMF(150mL)の懸濁液を、40℃で6時間攪拌した。この反応混合物を、水へ注ぎ、且つ濾過した。フィルター残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：EA)により精製し、表題化合物を淡黄色液体(22.05g, 89.00％)として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 396.1 (M+1)；
【化４８】
2014534975.tif 000053
【０１９８】
(工程8)  2-ヒドラジノピラジン 
【化４９】
2014534975.tif 000054
2-クロロピラジン(4.00g)及びヒドラジン水和物の混合物を、110℃で1時間加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を濾過し、表題化合物を固形物(2.30g, 60.00％)として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 111.0 (M+1)。
【０１９９】
(工程9)  3-(トリフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
【化５０】
2014534975.tif 000055
無水トリフルオロ酢酸(10mL)中の2-ヒドラジノピラジン(1.10g)の溶液を、室温で4時間攪拌した。この混合物へ、PPA(12mL)を添加した。この反応混合物を、80℃で更に15時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、表題化合物を白色固形物(0.94g, 50.00％)として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 189.0 (M+1)；
【化５１】
2014534975.tif 000056
【０２００】
(工程10)  3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
【化５２】
2014534975.tif 000057
メタノール(20mL)中の3-(トリフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(1.60g)の溶液へ、触媒量のPd/Cを添加した。この懸濁液を、H2下で5時間攪拌し、次に濾過した。濾液を、真空において濃縮し、残渣を生じ、これを更に精製することなく次工程に使用した。
【０２０１】
(工程11)  7-(3-クロロプロピル)-3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
【化５３】
2014534975.tif 000058
DMF(10mL)中の3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(1.90g)の溶液へ、K2CO3(2.35g)及び1-ブロモ-3-クロロプロパン(1.70mL)を室温で添加した。反応混合物を、80℃で3時間加熱し、水で希釈し、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で1時間乾燥し、濾過した。濾液を、真空において濃縮し、且つ残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：30:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を透明な液体(0.68g, 30.00％)として生じた。
【０２０２】
(工程12)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン
【化５４】
2014534975.tif 000059
DMF 10mL中の4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル酢酸エステル(0.62g)及びK2CO3(0.35g)の混合物へ、7-(3-クロロプロピル)-3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(0.68g)を室温で添加した。この反応混合物を、80℃で6時間加熱し、水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で1時間乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮そ、残渣をシリカゲルカラム(溶離剤：30:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(0.43g, 40.00％)、HPLC：95.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 552.2 (M+1)；
【化５５】
2014534975.tif 000060
【０２０３】
（実施例2）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(3-エチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化５６】
2014534975.tif 000061
【０２０４】
(工程1)  3-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
【化５７】
2014534975.tif 000062
MeOH(150mL)中の8-クロロ-3-エチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピペラジン(2.24g)の溶液へ、PtO2(1.36g)及び10％Pd/C(0.63g)を室温で添加した。この反応混合物を、H2下で16時間室温で攪拌し、且つ濾過し、濾液を真空において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(0.71g, 31.17％)を生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 153.2 (M+1)。
【０２０５】
(工程2)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(3-エチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化５８】
2014534975.tif 000063
DMF(5mL)中の3-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(0.12g)の溶液へ、Ag2CO3(0.73g, 5当量)を添加した。次にこの混合物を、DMF(2mL)中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(0.21g)の溶液へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を、N2下80℃で40時間加熱し、室温まで冷却した。この反応混合物に、CH2Cl2(100mL)を添加し、反応混合物を、ブライン(100mL×3)で洗浄した。有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を、真空において濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(63.00mg, 15.56％)、HPLC：90.54％を生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 512.1 (M+1)；
【化５９】
2014534975.tif 000064
【０２０６】
（実施例3）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化６０】
2014534975.tif 000065
【０２０７】
(工程1)  5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
【化６１】
2014534975.tif 000066
MeOH(150mL)中の[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(1.50g)の溶液へ、PtO2 (1.10g)及び10％Pd/C(0.46g)を室温で添加した。この懸濁液を、H2下、室温で16時間攪拌し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(0.18g, 11.54％)を生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 125.1 (M+1)。
【０２０８】
(工程2)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化６２】
2014534975.tif 000067
DMF(8mL)中の5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(0.18g)の溶液へ、Ag2CO3(1.12g, 5当量)を添加した。次にこの混合物を、DMF(2mL)中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(0.21g)の溶液へ、室温で攪拌しながら添加した。この反応混合物を、80℃で36時間、N2下で加熱し、室温まで冷却した。この反応混合物へ、CH2Cl2 (100mL)を添加し、且つ反応混合物をブライン(100mL×3)で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(80.00mg, 17.62％)、HPLC：88.57％を生じた。表題化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 484.2 (M+1)；並びに、
【化６３】
2014534975.tif 000068
【０２０９】
（実施例4）
（(1R,5S)-3-(3-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-オール）
【化６４】
2014534975.tif 000069
【０２１０】
(工程1)  2-アミノ酢酸メチル
無水MeOH(200mL)中のグリシン(15.00g, 1.0当量)の溶液へ、SOCl2 (17.4mL, 1.2当量)を0℃で滴加した。この混合物を、0℃で15分間攪拌し、次に65℃で4時間加熱し、真空において濃縮し、表題化合物を白色固形物(17.80g, 100％)として生じた。
【０２１１】
(工程2)  2-(ベンジルアミノ)酢酸メチル
【化６５】
2014534975.tif 000070
CH2Cl2(150mL)中の2-アミノ酢酸メチル塩酸塩(15.00g, 116.00mmol, 1.0当量)の溶液へ、Et3N (20mL, 143.3mmol, 1.2当量)及びPhCHO (14.6mL, 143.3mmol, 1.2当量)を順に添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌し、真空において濃縮した。残渣を、EtOAcにより希釈し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、粗生成物2-(ベンジリデンアミノ)酢酸メチルを生じ、これを更に精製することなく次工程に使用した。MeOH (200mL)中の2-(ベンジリデンアミノ)酢酸メチルの溶液へ、-5℃で、NaBH4 (2.80g, 72.8mmol, 0.55当量)をゆっくり添加した。この反応混合物を、-5℃で2時間攪拌した。次に反応混合物を、水によりクエンチし、EtOAc(100mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、水、引き続きブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20:1(v/v) PE/EtOAc)により精製し、表題化合物を無色油状物(21.30g, 99％)として供した。
【０２１２】
(工程3)  2-(アリル(ベンジル)アミノ)酢酸メチル
【化６６】
2014534975.tif 000071
DMF(150mL)中の2-(ベンジルアミノ)酢酸メチル(21.30g, 119.2mmol, 1.0当量)の溶液へ、無水K2CO3 (8.02g, 143.02mmol, 1.2当量)、引き続き臭化アリル(12.37mL, 143.02mmol, 1.2当量)を室温で添加した。この混合物を4時間攪拌し、水によりクエンチし、EtOAc(100mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20:1(v/v) PE/EtOAc)により精製し、表題化合物を無色油状物(18.30g, 70％)として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：
【化６７】
2014534975.tif 000072
【０２１３】
(工程4)  (1R,5S)-3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-オール
【化６８】
2014534975.tif 000073
無水THF(50mL)中の2-(アリル(ベンジル)アミノ)酢酸メチル(0.76g, 3.5mmol, 1.0当量)の溶液へ、20℃で、N2下で、ClTi(OiPr)3 (3.50mL, 3.50mmol, 1.0当量)、引き続きシクロペンチル塩化マグネシウム(7.80mL, 15.6mmol, 4.5当量)を、シリンジポンプにより4時間かけて滴加した。この反応混合物を、少量の水によりクエンチし、EtOAc(20mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、水、引き続きブラインにより洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1(v/v) PE/EtOAc)により精製し、表題化合物を無色油状物(0.48g, 73％)として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 190.2 (M+1)；
【化６９】
2014534975.tif 000074
【０２１４】
(工程5)  (1R, 5S)-3-(3-クロロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-オール
【化７０】
2014534975.tif 000075
MeOH(50mL)中の(1R, 5S)-3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-オール(0.48g, 2.54mmol)の溶液へ、20％Pd(OH)2 (50mg)を室温で添加した。この混合物を、H2下、室温で一晩攪拌し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、粗生成物(1R, 5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-オールを生じ、これを更に精製することなく次工程に使用した。アセトン(5mL)中の残渣の溶液へ、無水K2CO3 (0.70g, 5.08mmol, 2.0当量)及び1-ブロモ-3-クロロプロパン(0.37mL, 3.8mmol, 1.5当量)を順に添加した。この反応混合物を、65℃で4時間加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物へ、H2O(10mL)を添加し、この混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)により精製し、表題化合物を無色油状物(116mg, 25％)として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 175.9 (M+1)；
【０２１５】
(工程6)  (1R,5S)-3-(3-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-オール
【化７１】
2014534975.tif 000076
DMF(3mL)中の4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(136mg, 0.42mmol, 1.0当量)及び無水K2CO3(290mg, 2.10mmol, 5.0当量)の混合物へ、DMF(2mL)中の(1R, 5S)-3-(3-クロロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-オール(92mg, 0.52mmol, 1.2当量)の溶液を室温で添加した。この混合物を80℃で7時間加熱し、次に室温まで冷却し、H2O(10mL)によりクエンチした。この混合物を、EtOAc(20mL)により希釈した。次に水層を、EtOAc(5mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(10:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、粗生成物を生じ、これをCH2Cl2/PEから再結晶させ、表題化合物を淡黄色固形物(90mg, 46.70％)、HPLC：91.67％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 459.2 (M+1)；
【化７２】
2014534975.tif 000077
【０２１６】
（実施例5）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-((1R,5S)-1-(ジメチルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化７３】
2014534975.tif 000078
【０２１７】
(工程1)  2-(アリル(ベンジル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
【化７４】
2014534975.tif 000079
無水トルエン(10mL)中のジメチルアミン塩酸塩(2.08g, 25.5mmol, 8.0当量)の溶液へ、N2下、5℃で、トリメチルアルミニウム(トルエン中1.0M, 25.5mL, 25.5mmol, 8.0当量)を1時間かけて滴加した。この反応混合物を20℃で加熱し、更に2時間攪拌した。無水トルエン(50mL)及びTHF(15mL)中の2-(アリル(ベンジル)アミノ)酢酸メチル(0.70g, 3.19mmol, 1.0当量)の混合物へ、5℃で、前記反応混合物を添加し、この反応混合物を70℃で48時間加熱した。次にこの混合物を0℃まで冷却し、少量の水によりクエンチした。有機相を、この混合物から分離し、且つ水相をEtOAc (10mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、且つ濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(50:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を無色油状物(0.62g, 77％)として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 233.3 (M+1)；
【化７５】
2014534975.tif 000080
【０２１８】
(工程2)  (1R, 5S)-3-ベンジル-N,N-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-アミン
【化７６】
2014534975.tif 000081
無水THF(25mL)中の2-(アリル(ベンジル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(0.57g, 2.45mmol, 1.0当量)の溶液へ、N2下、室温で、ClTi(OiPr)3(2.45mL, 2.45mmol, 1.0当量)、引き続きi-PrMgBr(エーテル中1.0M, 11.0mL, 11.0mmol, 4.5当量)を、シリンジポンプにより1時間かけて添加した。この反応混合物を、更に2時間攪拌し、次に少量の水によりクエンチした。この混合物を、EtOAc(20mL×3)により抽出し、一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、且つ濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)により精製し、表題化合物を無色油状物(0.33g, 63％)として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 217.35 (M+1)。
【０２１９】
(工程3)  (1R,5S)-3-(3-クロロプロピル)-N,N-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-アミン
【化７７】
2014534975.tif 000082
MeOH(20mL)中の(1R, 5S)-3-ベンジル-N,N-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0] ヘキサン-1-アミン(0.28g, 1.29mmol)の溶液へ、20％Pd(OH)2 (30mg)を添加した。この混合物を、H2下、室温で一晩攪拌し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、粗生成物(1R, 5S)-N,N-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-アミン(0.16g)を生じ、これを更に精製することなく次工程に使用した。アセトン(5mL)中の(1R, 5S)-N,N-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0] ヘキサン-1-アミンの溶液へ、無水K2CO3 (0.35g, 2.54mmol, 2.0当量)及び1-ブロモ-3-クロロプロパン(0.20mL, 1.91mmol, 1.5当量)を順に添加した。反応混合物を、65℃で4時間加熱し、次に室温まで冷却した。この反応混合物へ、水(5mL)を添加し、この混合物を、EtOAc(10mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、且つ残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30:1(v/v) CHCl3/CH3OH)により精製し、表題化合物を無色油状物(103mg, 40％)として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 203.2 (M+1)。
【０２２０】
(工程4)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-((1R,5S)-1-(ジメチルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化７８】
2014534975.tif 000083
DMF(3mL)中の4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(136mg, 0.42mmol, 1.0当量)及び無水K2CO3(290mg, 2.10mmol, 5.0当量)の混合物へ、DMF(2mL)中の(1R,5S)-3-(3-クロロプロピル)-N,N-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-アミン(103mg, 0.52mmol, 1.2当量)の溶液を、室温で添加した。この反応混合物を、80℃で11時間加熱し、室温まで冷却した。次にこの反応混合物を、水(5mL)によりクエンチし、EtOAc(10mL)で希釈した。有機相を、この混合物から分離し、水相を、EtOAc(5mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、且つ残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)により精製し、粗生成物を生じ、次にこれをCH2Cl2/PEから再結晶させ、表題化合物を黄色固形物(138mg, 67.7％)、HPLC：96.5％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 486.2 (M+1)；
【化７９】
2014534975.tif 000084
【０２２１】
（実施例6）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン）
【化８０】
2014534975.tif 000085
【０２２２】
(工程1)  3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジル
【化８１】
2014534975.tif 000086
アセトン(20mL)中のN-カルボベンゾキシ-3-ピロリン(1.00g, 4.92mmol, 1.0当量)の溶液へ、NMO (1.0g, 7.38mmol, 1.5当量)、引き続きOsO4 (1mL iPrOH中触媒10mg)を添加した。この混合物を、3時間攪拌した。これに、飽和NaHSO3水溶液(5mL)を添加し、且つこの混合物を更に0.5時間攪拌した。有機相を、この混合物から分離し、水相をEtOAc(20mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、該化合物を無色油状物(1.16g, 100％)として生じた。
【０２２３】
(工程2)  テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-カルボン酸ベンジル
【化８２】
2014534975.tif 000087
NaOH水溶液(35w/w％, 21mL, 水性)、ClCH2CH2Cl (21mL)、3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(1.16g, 4.9mmol, 1.0当量)及びTBAB(0.31g, 0.98mmol, 0.2当量)の混合物を、丸底フラスコ内で55℃で48時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)に注ぎ、EtOAc(50mL)により抽出した。有機相を、この混合物から分離し、水相を、EtOAc(20mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1(v/v) PE/EtOAc)により精製し、該生成物を無色油状物(0.50g, 39％)として生じた。
【０２２４】
(工程3)  ヘキサヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール
【化８３】
2014534975.tif 000088
MeOH(20mL)中のテトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-カルボン酸ベンジル(0.46g, 1.94mmol)の溶液へ、HCO2Hを2滴、引き続き20％Pd(OH)2 (50mg)を添加した。この反応混合物を、H2下、室温で4時間攪拌し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、粗生成物を生じ、これを更に精製することなく次工程に使用した。
【０２２５】
(工程4)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン
【化８４】
2014534975.tif 000089
DMF(12mL)中のヘキサヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール(1.0当量)、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(710mg, 1.8mmol, 0.95当量)、K2CO3 (524mg, 3.8mmol, 2.0当量)及びKI (16mg, 0.095mmol, 0.05当量)の混合物を、60℃で3時間加熱し、室温まで冷却した。この反応混合物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で希釈した。有機相をこの混合物から分離し、水相をEtOAc (20mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)により精製し、粗生成物を生じ、これを、CH2Cl2/PEから再結晶させ、表題化合物を灰色がかった白色固形物(230mg, 25.00％)、HPLC：99.11％として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 489.9 (M+1)；
【化８５】
2014534975.tif 000090
【０２２６】
（実施例7）
（N-(4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン）
【化８６】
2014534975.tif 000091
【０２２７】
(工程1)  4-((4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル酢酸エステル
【化８７】
2014534975.tif 000092
4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル酢酸エステル(2.17g)、4-フルオロアニリン(1.00mL)及びイソプロパノール(40mL)の懸濁液を、83℃で一晩攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、残渣をイソプロパノール100mLで洗浄し、乾燥し、所望の化合物を固形物(2.42g, 85.90％)として供した。
【０２２８】
(工程2)  4-((4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール
【化８８】
2014534975.tif 000093
4-((4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル酢酸エステル(2.42g)及びメタノール(30mL)の懸濁液へ、5mol/L NaOH (5.00mL)を室温で添加した。この反応混合物を室温で4時間攪拌し、且つ0.1N HCl(水性)によりpH7へ調節した。この混合物を濾過し、表題化合物を白色固形物(1.83g, 86.90％)として生じた。
【０２２９】
(工程3)  N-(4-フルオロフェニル)-6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化８９】
2014534975.tif 000094
DMF(20mL)中の4-((4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(1.83g)、K2CO3 (2.21g)の懸濁液へ、1-ブロモ-3-クロロプロパン(1.90mL)を室温で添加し、この混合物を40℃で一晩攪拌した。この反応混合物を、水へ注ぎ、濾過した。フィルター残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：3:1(v/v) PE/EA)により精製し、表題化合物を白色固形物(2.11g, 91.02％)として生じた。
【０２３０】
(工程4)  N-(4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン
【化９０】
2014534975.tif 000095
DMF(10mL)中のヘキサヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール(0.39g, 3.0mmol, 1.0当量)、N-(4-フルオロフェニル)-6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(868mg, 2.40mmol, 0.80当量)、無水K2CO3 (2.07g, 15.0mmol, 5.0当量)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(55mg, 0.15mmol, 0.05当量)の混合物を、70℃で11時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)によりクエンチした。得られた混合物を、EtOAc(20mL)により希釈し、有機相を、この混合物から分離した。水相を、EtOAc (20mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)により精製し、粗生成物を生じ、これをCH2Cl2/PEから再結晶させ、表題化合物を淡黄色固形物(196mg, 22.00％)、HPLC：96.21％として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 455.2 (M+1)；
【化９１】
2014534975.tif 000096
【０２３１】
（実施例8）
（N-(3-エチニルフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン）
【化９２】
2014534975.tif 000097
【０２３２】
(工程1)  4-((3-エチニルフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル酢酸エステル
【化９３】
2014534975.tif 000098
4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル酢酸エステル(4.31g)、3-エチニルアニリン(3.00g)及びイソプロパノール(65mL)の懸濁液を。83℃で一晩攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、残渣をイソプロパノール100mLで洗浄し、且つ乾燥し、所望の化合物を固形物(4.89g, 85.90％)として供した。
【０２３３】
(工程2)  4-((3-エチニルフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール
【化９４】
2014534975.tif 000099
4-((3-エチニルフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル酢酸エステル(4.54g)及びメタノール(30mL)の懸濁液へ、5mol/L NaOH (10.00mL)を室温で添加した。この反応混合物を室温で5時間攪拌し、0.1N HCl(水性)によりpH7に調節した。この混合物を濾過し、表題化合物を白色固形物(3.30g, 86.00％)として生じた。
【０２３４】
(工程3)  N-(3-エチニルフェニル)-6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化９５】
2014534975.tif 000100
DMF(60mL)中の4-((3-エチニルフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(5.59g)、K2CO3 (7.06g)の懸濁液へ、1-ブロモ-3-クロロプロパン(6.06mL)を室温で添加し、この混合物を40℃で6時間攪拌した。反応混合物を水へ注ぎ、濾過した。フィルター残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：3:1(v/v) PE/EA)により精製し、表題化合物を白色固形物(5.80g, 77.00％)として生じた。
【０２３５】
(工程4)  N-(3-エチニルフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル) プロポキシ)キナゾリン-4-アミン
【化９６】
2014534975.tif 000101
DMF(8mL)中のヘキサヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール(0.31g, 2.40mmol, 1.20当量)、N-(3-エチニルフェニル)-6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(0.74g, 2.00mmol, 1.00当量)、無水K2CO3 (1.00g, 7.20mmol, 3.60当量)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(37mg, 0.10mmol, 0.05当量)の混合物を、70℃で11時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)によりクエンチした。得られた混合物を、EtOAc(20mL)で希釈し、有機相を、この混合物から分離した。水相を、EtOAc(20mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)により精製し、粗生成物を生じ、これをCH2Cl2/PEから再結晶させ、表題化合物を淡黄色固形物(0.46g, 50.00％)、HPLC：96.10％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 461.2 (M+1)；
【化９７】
2014534975.tif 000102
【０２３６】
（実施例9）
（N-(3-エチニル-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン）
【化９８】
2014534975.tif 000103
【０２３７】
(工程1)  4-((3-エチニル-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル酢酸エステル
【化９９】
2014534975.tif 000104
4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル酢酸エステル(4.31g)、3-エチニル-4-フルオロアニリン(2.77g)及びイソプロパノール(65mL)の懸濁液を、83℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、残渣を、イソプロパノール100mLで洗浄し、乾燥し、所望の化合物を固形物(5.29g, 88.30％)として供した。
【０２３８】
(工程2)  4-((3-エチニル-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール
【化１００】
2014534975.tif 000105
4-((3-エチニル-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル酢酸エステル(5.29g)及びメタノール(30mL)の懸濁液へ、5mol/L NaOH (10.00mL)を室温で添加した。この反応混合物を室温で4時間攪拌し、且つ0.1N HCl (水性)によりpH7に調節した。この混合物を濾過し、表題化合物を白色固形物(3.90g, 83.69％)として生じた。
【０２３９】
(工程3)  N-(3-エチニル-4-フルオロフェニル)-6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化１０１】
2014534975.tif 000106
DMF(30mL)中の4-((3-エチニル-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(3.90g)、K2CO3 (4.36g)の懸濁液へ、1-ブロモ-3-クロロプロパン(3.80mL)を室温で添加し、この混合物を40℃で一晩攪拌した。反応混合物を水へ注ぎ、濾過した。フィルター残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：3:1(v/v) PE/EA)により精製し、表題化合物を白色固形物(3.30g, 68.00％)として生じた。
【０２４０】
(工程4)  N-(3-エチニル-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン
【化１０２】
2014534975.tif 000107
DMF(10mL)中のヘキサヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール(0.40g, 3.01mmol, 1.0当量)、N-(3-エチニル-4-フルオロフェニル)-6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(0.87g, 2.25mmol, 0.75当量)、無水K2CO3 (1.24g, 9.0mmol, 3.0当量)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(55mg, 0.15mmol, 0.05当量)の混合物を、70℃で11時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)によりクエンチした。得られた混合物を、EtOAc(20mL)により希釈し、有機相をこの混合物から分離した。水相を、EtOAc(20mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)により精製し、粗生成物を生じ、これをCH2Cl2/PEから再結晶させ、表題化合物を淡黄色固形物(0.47g, 44.00％)、HPLC：96.10％として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 480.1 (M+1)；
【化１０３】
2014534975.tif 000108
【０２４１】
（実施例10）
（N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン）
【化１０４】
2014534975.tif 000109
【０２４２】
(工程1)  4-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル酢酸エステル
【化１０５】
2014534975.tif 000110
4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル酢酸エステル(2.05g)、4-ブロモ-2-フルオロアニリン(2.11g, 1.30当量)及びイソプロパノール(40mL)の懸濁液を、83℃で一晩攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、残渣をイソプロパノール100mLで洗浄し、所望の化合物を固形物(2.78g, 84.50％)として供した。
【０２４３】
(工程2)  4-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール
【化１０６】
2014534975.tif 000111
4-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル酢酸エステル(2.78g)及びメタノール(30mL)の懸濁液へ、5mol/L NaOH (5.00mL)を室温で添加した。この反応混合物を室温で4時間攪拌し、0.1N HCl(水性)によりpH7に調節した。この混合物を濾過し、表題化合物を白色固形物(2.17g, 87.15％)として生じた。
【０２４４】
(工程3)  N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化１０７】
2014534975.tif 000112
DMF(20mL)中の4-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(2.17g)、K2CO3(0.99g)の懸濁液へ、1-ブロモ-3-クロロプロパン(0.71mL)を室温で添加し、この混合物を40℃で一晩攪拌した。反応混合物を水へ注ぎ、濾過した。フィルター残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：3:1(v/v) PE/EA)により精製し、表題化合物を白色固形物(2.18g, 82.89％)として生じた。
【０２４５】
(工程4)  N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン
【化１０８】
2014534975.tif 000113
DMF(8mL)中の6-(3-クロロプロピル)ヘキサヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール(0.58g, 2.82mmol, 1.2当量)、4-((2-フルオロ-4-ブロモフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(0.49g, 1.35mmol, 1.0当量)、無水K2CO3 (0.56g, 4.05mmol, 3.0当量)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(25mg, 0.06mmol, 0.05当量)の混合物を、80℃で11時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)によりクエンチした。得られた混合物を、EtOAc(20mL)により希釈し、有機相を混合物から分離した。水相をEtOAc(20mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)により精製し、粗生成物を生じ、これをCH2Cl2/PEから再結晶させ、表題化合物を淡黄色固形物(0.39g, 54.00％)、HPLC：96.20％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 535.1 (M+1)；
【化１０９】
2014534975.tif 000114
【０２４６】
（実施例11）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化１１０】
2014534975.tif 000115
【０２４７】
(工程1)  5-ベンジルテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3(2H,3aH)-ジオン
【化１１１】
2014534975.tif 000116
CH2Cl2(250mL)中のTFA(1.02g)及び1H-ピロール-2,5-ジオン(10.22g)の懸濁液へ、-5℃で、CH2Cl2(20mL)中のN-(メトキシメチル)-N-(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン(29.99g)の溶液を、1時間かけて滴加した。この反応混合物を、室温で更に5時間攪拌し、真空において蒸発させた。残渣を、混合溶媒(EA：PE＝3：7)中で-10℃で1時間攪拌し、この混合物を濾過し、表題化合物を白色固形物(10.18g, 42.00％)として供した。
【０２４８】
(工程2)  2-ベンジルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール
【化１１２】
2014534975.tif 000117
THF(80mL)中の5-ベンジルテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3(2H,3aH)-ジオン(3.88g)の懸濁液へ、-5℃で、LiAlH4 (1.92g)をゆっくり添加した。この反応混合物を4時間還流加熱し、その後水によりクエンチし、混合物をEtOAcにより抽出した。有機相を、無水Na2SO4上で1時間乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：200:30:1(v/v) DCM/MeOH/NH3H2O)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を油状物(2.07g, 61.00％)として生じた。
【０２４９】
(工程3)  5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル
CH2Cl2(50mL)中の3-ベンジル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン(3.41g)の溶液へ、0℃で、(Boc)2O (5.15g)を滴加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌し、水で洗浄した。水層を、CH2Cl2により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で1時間乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：50:1 (v/v) EA/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、該化合物を油状物(2.50g, 49.00％)として生じた。
【０２５０】
(工程4)  ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル
【化１１３】
2014534975.tif 000118
MeOH(100mL)中の5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(2.50g)の溶液へ、触媒量のPd(OH)2を添加した。この懸濁液を、H2下で一晩攪拌し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(溶離剤：7:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、化合物を油状物(1.60g, 90.00％)として生じた。
【０２５１】
(工程5)  5-(3-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル
【化１１４】
2014534975.tif 000119
DMF(20mL)中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(2.1g)、K2CO3 (1.46g)及び触媒量のKIの混合物へ、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(1.58g)を添加した。この反応混合物を、80℃で8時間攪拌を継続し、水で希釈し、CH2Cl2により抽出した。有機相を、無水Na2SO4上で1時間乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(展開剤：10:1(v/v) DCM/MeOH、溶離剤：30:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(1.70g, 56.00％)として供した。
【０２５２】
(工程6)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化１１５】
2014534975.tif 000120
DCM(30mL)中の5-(3-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(1.70g)の溶液へ、EtOAc中のHCl溶液を添加した。この反応混合物を、室温で6時間攪拌し、濾過し、粗生成物を得た。粗生成物を、MeOH/EAから再結晶させ、表題化合物を白色固形物(1.30g, 80.00％)、HPLC：85.68％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 472.2(M+1)；
【化１１６】
2014534975.tif 000121
【０２５３】
（実施例12）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン）
【化１１７】
2014534975.tif 000122
CH2Cl2及びMeOHの混合液中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(0.20g)の溶液へ、37％HCHO (0.10mL)、AcOH (0.15mL)及びNaB(O2CCH3)3H (0.26g)を順に添加した。この混合物を1.5時間攪拌し、次に水で希釈し、CH2Cl2により抽出した。有機層を、無水Na2SO4上で1時間乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、EA中に再溶解し、これに、EtOAc中のHCl溶液(10mL)を攪拌しながら添加した。この混合物を濾過し、表題化合物を固形物(0.13g, 68.00％)、HPLC：98.69％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 486.2(M+1)；
【化１１８】
2014534975.tif 000123
【０２５４】
（実施例13）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化１１９】
2014534975.tif 000124
【０２５５】
(工程1)  1-(3-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボン酸tert-ブチル
【化１２０】
2014534975.tif 000125
DMF(15mL)中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(1.00g)及びK2CO3 (0.49g)の混合物へ、7-ベンジルオキシカルボニル-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン(0.64g)を添加した。この反応混合物を、80℃で6時間加熱し、水で洗浄し、CH2Cl2により抽出した。有機層を、無水Na2SO4上で1時間乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(展開剤：10:1(v/v) DCM/MeOH、溶離剤：30:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(0.58g, 40.00％)として生じた。
【０２５６】
(工程2)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化１２１】
2014534975.tif 000126
1-(3-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボン酸tert-ブチル(0.50g)の溶液へ、EtOAc中のHCl溶液(10mL)を添加した。この反応混合物を、室温で2時間攪拌し続け、濾過し、表題化合物を固形物(0.28g, 64.00％)、HPLC：98.79％として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 472.2 (M+1)；
【化１２２】
2014534975.tif 000127
【０２５７】
（実施例14）
（1-(1-(3-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル)エタノン）
【化１２３】
2014534975.tif 000128
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(0.10g)及びEt3N (0.072g)の混合物へ、0℃で塩化アセチル(0.019g)を滴加し、この反応物を、同じ温度で2時間攪拌し続けた。次に混合物を水で希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液の溶媒を、真空減圧により除去し、残渣をDCM/PEから再結晶させ、表題化合物(0.04g, 40.00％)、HPLC：96.24％を生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 514.2(M+1)；
【化１２４】
2014534975.tif 000129
【０２５８】
（実施例15）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(4-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン）
【化１２５】
2014534975.tif 000130
【０２５９】
(工程1)  3-ブロモ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化１２６】
2014534975.tif 000131
エチレングリコール(40.00g)中のN-ベンジルオキシカルボニル-3-ピロリン(10.00g)の溶液へ、NBS(10.90g, 1.04当量)を5つの部分に分けて添加した。この反応混合物を、N2下、室温で12時間攪拌し、次に水100mLへ注ぎ、EtOAc(100mL×2)により抽出した。一緒にした有機相を、飽和NaHSO3水溶液及びブラインにより洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：2:1(v/v) PE/EtOAc)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(15.33g, 83.63％)を生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 334.2(M+23)；
【化１２７】
2014534975.tif 000132
【０２６０】
(工程2)  3-ブロモ-4-(2-(トシルオキシ)エトキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化１２８】
2014534975.tif 000133
トルエン(150mL)中の3-ブロモ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(10.00g, 1当量)の溶液へ、Et3N (1.3当量)、4-ジメチルアミノピリミジン(0.035当量)及びトルエン中のTsCl(1.3当量)溶液(50mL)を滴加した。この反応混合物を、室温で24時間攪拌し、水(100mL×2)及びブライン(100mL)により洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を、真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：4:1(v/v) PE/EtOAc)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を無色油状物(11.34g, 75.70％)として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 487.4 (M+23)；
【化１２９】
2014534975.tif 000134
【０２６１】
(工程3)  4-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボン酸tert-ブチル
【化１３０】
2014534975.tif 000135
ジメチルベンゼン(180mL)中の3-ブロモ-4-(2-(トシルオキシ)エトキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(7.00g)の溶液へ、ベンジルアミン(3当量)を添加した。この反応混合物を12時間還流加熱し、その後水(100mL)へ注ぎ、EtOAc(100mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。この混合物を濾過し、濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲル(溶離剤：4:1(v/v) PE/EtOAc)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(3.14g, 76.21％)を生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 319.4(M+1), 341.4(M+23)。
【０２６２】
(工程4)  4-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボン酸tert-ブチル
【化１３１】
2014534975.tif 000136
EtOH(20mL)中の4-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボン酸tert-ブチル(1.00g)の溶液へ、20％Pd(OH)2/C(0.30g)を添加した。この反応混合物を8時間還流加熱し、濾過した。濾液を、真空において蒸発させた。CH3CN (30mL)中のこの残渣の溶液へ、ホルムアルデヒド水溶液(15当量)及びNaB(OCOCH3)3H (2.5当量)を添加した。この混合物を、N2下、室温で6時間攪拌した。この混合物の溶媒を、真空減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(0.33g, 43.42％)を生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 243.3(M+1)。
【０２６３】
(工程5)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(4-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,4]オキサジン-6 (2H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン
【化１３２】
2014534975.tif 000137
4-メチルヘキサヒドロピロロ [3,4-b] [1,4] オキサジン-6 (2H)-カルボン酸tert-ブチル(0.70g)を、MeOH中のHCl溶液(10mL)中に溶解し、この混合液を、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。DMF(10mL)中の残渣の溶液へ、K2CO3 (2.00g)、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(0.95g)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(30mg)を添加した。この反応混合物を、90℃で20時間加熱した。得られた混合物へ、CH2Cl2 (50mL)を添加した。この混合物を、水(50mL×3)及びブラインで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(367mg, 30.19％)、HPLC：93.68％を供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 503.0 (M+1)； 
【化１３３】
2014534975.tif 000138
【０２６４】
（実施例16） 
（6-(3-(4-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-イル)プロポキシ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化１３４】
2014534975.tif 000139
【０２６５】
(工程1)  4-ベンジル-6-(3-クロロプロピル)オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン
【化１３５】
2014534975.tif 000140
4-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4] オキサジン-6(2H)-カルボン酸tert-ブチル(6.05g)を、MeOH(60mL)中の飽和HCl溶液に溶解し、この混合物を、室温で1.5時間攪拌した。この混合物を、真空において蒸発させ、アセトン(150mL)中の残渣の溶液へ、K2CO3 (26.22g)及び1-ブロモ-3-クロロプロパン(5.93g)を添加した。この反応混合物を、20時間還流し、濾過した。濾液を、真空において蒸発させ、残渣をEtOAc(100mL)に溶解させ、水(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を真空において濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) EA/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(1.82g, 32.56％)を生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 295.8 (M+1)；
【化１３６】
2014534975.tif 000141
【０２６６】
(工程2)  6-(3-(4-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-イル)プロポキシ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化１３７】
2014534975.tif 000142
DMF(5mL)中の4-ベンジル-6-(3-クロロプロピル)オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン(0.30g)の溶液へ、K2CO3 (0.59g)、4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(0.27g)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(20mg)を添加した。この反応混合物を、90℃で18時間加熱し、室温まで冷却した。この混合物をCH2Cl2 (100mL)で希釈し、水(100mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(390mg, 79.59％)を供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 579.1 (M+1)；
【化１３８】
2014534975.tif 000143
【０２６７】
（実施例17）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6(2H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化１３９】
2014534975.tif 000144
【０２６８】
(工程1)  1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化１４０】
2014534975.tif 000145
6-アザインドール(6.02g)及びEt3N(14mL)の溶液へ、0℃で、(Boc)2O (16.50mL)を滴加した。この反応混合物を、室温で3時間攪拌し、水で洗浄し、EtOAcにより抽出した。有機層を、無水Na2SO4上で1時間乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：3:1(v/v) PE/EA)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を透明な液体(11.10g, 100.00％)として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：
【化１４１】
2014534975.tif 000146
【０２６９】
(工程2)  オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化１４２】
2014534975.tif 000147
EtOH(10mL)及びAcOH(10mL)の混合溶媒中の1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.85g)及び触媒量のPtO2の混合物を、H2 (2.0MPa)下で、一晩加熱した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：10:1(v/v) CH2Cl2/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、生成物を粘稠な液体(2.18g, 100.00％)として供した。
【０２７０】
(工程3)  6-(3-クロロプロピル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化１４３】
2014534975.tif 000148
アセトン(15mL)中のオクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.21g)の溶液へ、K2CO3 (3.00g)及び1-ブロモ-3-クロロプロパン(1.6mL)を添加した。この反応混合物を、7時間還流加熱し、水で希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層を、無水Na2SO4上で1時間乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：30:1(v/v) CH2Cl2/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色液体(1.20g, 75.00％)として供した。
【０２７１】
(工程4)  6-(3-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾ-リン-6-イル)オキシ)プロピル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化１４４】
2014534975.tif 000149
DMF(10mL)中の4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(0.94g)及びK2CO3 (0.81g)の混合物へ、6-(3-クロロプロピル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.16g)を添加した。反応混合物を、80℃で6時間加熱し、水で希釈し、CH2Cl2により抽出した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：10:1(v/v) CH2Cl2/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(1.16g, 67.00％)として供した。
【０２７２】
(工程5)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6(2H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化１４５】
2014534975.tif 000150
CH2Cl2及びMeOHの混合溶媒中の6-(3-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.16g)の溶液へ、EtOAc中のHCl溶液(30mL)を添加した。この反応混合物を、室温で4時間攪拌し、濾過し、表題化合物を固形物(1.20g, 100％)、HPLC：99.69％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 486.2 (M+1)；
【化１４６】
2014534975.tif 000151
【０２７３】
（実施例18）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(1-メチルヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6(2H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン）
【化１４７】
2014534975.tif 000152
CH2Cl2及びMeOHの混合溶媒中の6-(3-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.20g)の溶液へ、37％HCHO (0.10mL)、AcOH (0.15mL)及びNaB(O2CCH3)3H (0.26g)を順に室温で添加した。この混合物を、1.5時間攪拌し、水で希釈し、CH2Cl2により抽出した。有機層を、無水Na2SO4上で1時間乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、EA中に再溶解し、これに、EtOAc中のHCl溶液(10mL)を、攪拌しながら添加した。この混合物を濾過し、表題化合物を固形物(0.13g, 68.00％)、HPLC：98.22％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 500.2 (M+1)；
【化１４８】
2014534975.tif 000153
【０２７４】
（実施例19）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(6H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化１４９】
2014534975.tif 000154
【０２７５】
(工程1)  1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化１５０】
2014534975.tif 000155
5-アザインドール(5.00g)及びEt3N (12mL)の溶液へ、(Boc)2O (14mL)を0℃で滴加した。この混合物を6時間攪拌し、次に水で希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層を、Na2SO4上で1時間乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：3:1(v/v) PE/EA)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を透明な液体(9.00g, 97.00％)として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：
【化１５１】
2014534975.tif 000156
【０２７６】
(工程2)  オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化１５２】
2014534975.tif 000157
グリコールモノメチルエーテル(40mL)及びAcOH(1mL)の混合溶媒中の1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.55g)の溶液へ、触媒量のPd(OH)2/Cを添加した。この懸濁液を、H2 (2.0MPa)下、70℃で24時間加熱し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(溶離剤：10:1(v/v) CH2Cl2/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、生成物を粘稠な液体(2.64g, 100.00％)として生じた。
【０２７７】
(工程3)  5-(3-クロロプロピル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化１５３】
2014534975.tif 000158
アセトン(15mL)中のオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.63g)の溶液へ、K2CO3 (1.54g)及び1-ブロモ-3-クロロプロパン(1.45mL)を添加した。反応混合物を、一晩還流加熱し、水で希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層を無水Na2SO4上で1時間乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：10:1(v/v) CH2Cl2/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色液体(0.65g, 77.00％)として生じた。
【０２７８】
(工程4)  5-(3-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル) オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化１５４】
2014534975.tif 000159
DMF(15mL)中の4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(0.52g)、K2CO3 (0.52g)及び触媒量のKIの混合物へ、5-(3-クロロプロピル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.65g)を室温で添加した。この反応混合物を、80℃で6時間加熱し、次に水で洗浄し、CH2Cl2により抽出した。有機層を、無水Na2SO4上で1時間乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：10:1(v/v) CH2Cl2/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(0.64g, 67.00％)として生じた。
【０２７９】
(工程5)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(6H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化１５５】
2014534975.tif 000160
CH2Cl2及びMeOHの混合溶媒中の5-(3-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.64g)の混合物へ、EtOAC中のHCl溶液(30mL)を添加した。この反応混合物を、室温で更に4時間攪拌し、濾過し、表題化合物を固形物(0.33g, 62.00％)、HPLC：98.69％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 486.2 (M+1)；
【化１５６】
2014534975.tif 000161
【０２８０】
（実施例20）
（2-(3-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)ヘキサヒドロピラノ[3,4-c]ピロール-4(2H)-オン）
【化１５７】
2014534975.tif 000162
【０２８１】
(工程1)  3,6-ジヒドロ-2H-ピラン
【化１５８】
2014534975.tif 000163
CH2Cl2(250mL)中のテトラヒドロ-4-ピラノール(30.00g)の溶液へ、Et3N (35.68g)を室温で添加し、且つメチルスルホニルクロリド(36.84g)を、N2下、0℃で滴加した。この反応混合物を、0℃で1時間攪拌し、次に室温まで加熱し、12時間攪拌した。反応混合物を、水によりクエンチし、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。混合物を濾過し、真空において蒸発させ、粗生成物を生じた。この残渣及びDBU(50mL)の混合物を、100℃で3時間加熱した。得られた混合物を、常圧下で蒸留し、150〜160℃の画分を収集し、表題化合物(17.40g, 70.44％)を供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 85.1 (M+1)。
【０２８２】
(工程2)  5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
【化１５９】
2014534975.tif 000164
CH2Cl2 (150mL)中の3,6-ジヒドロ-2H-ピラン(4.00g, 1当量)の溶液へ、PCC (1.2当量)を添加した。この混合物を、4時間還流加熱し、混合物へ、更にPCC (0.6当量)を添加した。反応混合物を更に4時間還流し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(溶離剤：2:1(v/v) PE/EA)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を無色油状物(0.77g, 16.52％)として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 99(M+1)；
【化１６０】
2014534975.tif 000165
【０２８３】
(工程3)  2-ベンジルヘキサヒドロピラノ[3,4-c]ピロール-4(2H)-オン
【化１６１】
2014534975.tif 000166
CH2Cl2 (150mL)中の5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン(1.00g, 1当量)の溶液へ、N-(メトキシメチル)-N-(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン(1.2当量)を添加した。この混合物を0℃まで冷却した後、CH2Cl2中のTFA溶液(0.1当量, 1M)をゆっくり添加した。この反応混合物を、ゆっくり室温まで加熱し、6時間攪拌した。反応混合物を、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：2:1(v/v) PE/EA)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を無色油状物(1.95g, 82.87％)として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 232.3 (M+1)。
【０２８４】
(工程4)  2-(3-クロロプロピル)ヘキサヒドロピラノ[3,4-c]ピロール-4(2H)-オン
【化１６２】
2014534975.tif 000167
EtOH (20mL)中の2-ベンジルヘキサヒドロピラノ[3,4-c]ピロール-4(2H)-オン(0.50g)の溶液へ、20％Pd(OH)2/C(0.30g)を添加した。この反応混合物を、H2下で8時間還流加熱し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、生成物(0.32g)を生じた。アセトン(30mL)中の残渣(0.32g)の溶液へ、K2CO3 (0.94g)及び1-ブロモ-3-クロロプロパン(0.71g)を添加した。この混合物を12時間還流加熱し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(溶離剤：1:1(v/v) PE/EtOAc)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を無色油状物(0.19g, 40.00％)として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 218.7 (M+1)；
【化１６３】
2014534975.tif 000168
【０２８５】
(工程5)  2-(3-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)ヘキサヒドロピラノ[3,4-c]ピロール-4(2H)-オン
【化１６４】
2014534975.tif 000169
DMF(8mL)中の2-(3-クロロプロピル)ヘキサヒドロピラノ[3,4-c]ピロール-4(2H)-オン(0.19g)の溶液へ、K2CO3 (3.0当量)、4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(0.25g)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.1当量)を添加した。反応混合物を、90℃で20時間加熱し、次にCH2Cl2 (100mL)で処理した。混合物を、水(100mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(113mg, 19.62％)、HPLC：95.64％を生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 502.0 (M+1)；
【化１６５】
2014534975.tif 000170
【０２８６】
（実施例21）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化１６６】
2014534975.tif 000171
【０２８７】
(工程1)  2-(3-クロロプロピル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール
【化１６７】
2014534975.tif 000172
アセトン(150mL)中のオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール塩酸塩(5.00g, 33.86mmol)の懸濁液へ、K2CO3 (35.68g, 101.59mmol)及び1-クロロ-3-ブロモプロパン(10.56g, 67.72mmol)を順に添加した。この反応混合物を、N2下、12時間還流加熱した。溶媒を除去し、残渣をEtOAc 200mLにより処理した。混合物を、水、引き続きブラインで洗浄した。混合物を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：1:1(v/v) PE/EtOAc)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(3.06g, 56.63％)を供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 188.7 (M+1)；
【化１６８】
2014534975.tif 000173
【０２８８】
(工程2)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化１６９】
2014534975.tif 000174
DMF(15mL)中の2-(3-クロロプロピル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール(2.00g, 1.2当量)の溶液へ、K2CO3 (2.46g, 2.0当量)、4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(2.84g, 1.0当量)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.1当量)を添加した。この反応混合物を、N2下、90℃で12時間攪拌し、CH2Cl2 100mLを添加した。この混合物を、水、引き続きブラインで洗浄した。混合物を無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(2.23g, 75.59％)、HPLC：94.23％を供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 472.0 (M+1)；
【化１７０】
2014534975.tif 000175
【０２８９】
（実施例22）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(テトラヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-5(3H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン）
【化１７１】
2014534975.tif 000176
【０２９０】
(工程1)  1-ベンジルピロリジン-3,4-ジカルボン酸ジメチル
【化１７２】
2014534975.tif 000177
CH2Cl2 (100mL)中のマレイン酸ジメチル(4.00g)の溶液へ、N-(メトキシメチル)-N-(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン(1.2当量)、引き続きCH2Cl2中のTFA溶液(0.1当量, 1 M)を、N2下、0℃で滴加した。この反応混合物を、室温まで加熱し、6時間攪拌し、水、引き続きブラインで洗浄した。この混合物を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：3:1(v/v) PE/EA)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(6.62g, 86.02％)を得た。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 278(M+1)；
【化１７３】
2014534975.tif 000178
【０２９１】
(工程2)  (1-ベンジルピロリジン-3,4-ジイル)ジメタノール
【化１７４】
2014534975.tif 000179
THF(20mL)中の1-ベンジルピロリジン-3,4-ジカルボン酸ジメチル(0.50g)の溶液へ、LiAlH4 (3.0当量)を、N2下0℃で添加した。反応混合物を室温まで加熱し、24時間攪拌した。この反応を、順に、水、10％NaOH及び水によりクエンチした。混合物を濾過し、濾液を真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：10:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(0.31g, 63.79％)を生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 222.3 (M+1)。
【０２９２】
(工程3)  5-ベンジルヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール
【化１７５】
2014534975.tif 000180
トルエン(60mL)中の(1-ベンジルピロリジン-3,4-ジイル)ジメタノール(1.44g)の溶液へ、Et3N (1.72mL)、TsCl (1.75g)及びDMAP (40mg)を添加した。この反応混合物を、N2下、室温で12時間攪拌し、水で1度洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を次工程で使用した。トルエン(20mL)中の前記生成物の溶液へ、Et3N (0.85mL)を添加した。反応混合物を、4時間還流加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を、水、引き続きブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(0.51g, 62.30％)を供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 204.3 (M+1)；
【化１７６】
2014534975.tif 000181
【０２９３】
(工程4)  ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール
【化１７７】
2014534975.tif 000182
EtOH (30mL)中の5-ベンジルヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール(0.45g)の溶液へ、20％Pd(OH)2(0.30g)を添加した。反応混合物を、H2下、室温で12時間攪拌し、次に濾過した。濾液を真空において蒸発させ、表題化合物(0.15g)を生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 114.2 (M+1)。
【０２９４】
(工程5)  5-(3-クロロプロピル)ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール
【化１７８】
2014534975.tif 000183
アセトン(50mL)中のヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール(0.15g)の溶液へ、K2CO3 (0.46g)及び1-クロロ-3-ブロモプロパン(0.42g, 2.0当量)を、順に添加した。反応混合物を、12時間還流加熱し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、EtOAc (100mL)に溶解した。この溶液を、水で2回、引き続きブラインで1回洗浄した。この溶液を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) EA/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(0.13g, 50.04％)を生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 190.7 (M+1)。
【０２９５】
(工程6)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(テトラヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-5(3H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン
【化１７９】
2014534975.tif 000184
DMF(6mL)中の4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(0.19g)の溶液へ、K2CO3 (0.42g)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(20mg)を添加した。この混合物を、室温で10分間攪拌し、これへ、DMF(2mL)中の5-(3-クロロプロピル)ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール(0.13g)の溶液を添加した。反応混合物を、N2下、80℃で14時間加熱し、CH2Cl2 (100mL)で処理し、次に水及びブラインで洗浄した。この混合物を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(180mg, 60.04％)、HPLC：95.78％を生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 474.0 (M+1)；
【化１８０】
2014534975.tif 000185
【０２９６】
（実施例23）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロピラノ[3,4-c]ピロール-2(3H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化１８１】
2014534975.tif 000186
【０２９７】
(工程1)  2-(1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)エタノール
【化１８２】
2014534975.tif 000187
THF(70mL)中の2-ベンジルヘキサヒドロピラノ[3,4-c]ピロール-4(2H)-オン(2.82g)の溶液へ、LiBH4 (0.40g)を、N2下0℃で添加した。この反応混合物を、室温で7時間攪拌し、真空において濃縮した。残渣をMeOH(50mL)に溶解し、16時間還流加熱した。この混合物を真空において濃縮し、EtOAc(100mL)中に再溶解し、次に水、引き続きブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、表題化合物(2.31g, 80.62％)を生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 236.3 (M+1)。
【０２９８】
(工程2)  2-ベンジルオクタヒドロピラノ[3,4-c]ピロール
【化１８３】
2014534975.tif 000188
トルエン(30mL)中の2-(1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)エタノール(0.50g)の溶液へ、Et3N (0.8mL)、TsCl (0.75g)及びDMAP (10mg)を添加した。この混合物を、N2下、室温で12時間攪拌し、水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を次工程で使用した。トルエン(20mL)中の前記生成物の溶液へ、Et3N (0.85mL)を添加した。反応混合物を、4時間還流加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を、水、引き続きブラインで洗浄した。この混合物を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：10:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(0.18g, 13.61％)を生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 218.3 (M+1)。
【０２９９】
(工程3)  オクタヒドロピラノ[3,4-c]ピロール
【化１８４】
2014534975.tif 000189
EtOH(30mL)中の2-ベンジルオクタヒドロピラノ[3,4-c]ピロール(0.45g)の溶液へ、20％Pd(OH)2(0.30g)を添加した。この懸濁液を、H2下で12時間攪拌し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、表題化合物(0.14g)を生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 128.3(M+1)。
【０３００】
(工程4)  2-(3-クロロプロピル)オクタヒドロピラノ[3,4-c]ピロール
【化１８５】
2014534975.tif 000190
アセトン(30mL)中のオクタヒドロピラノ[3,4-c]ピロール(0.14g)の溶液へ、K2CO3 (0.76g)、引き続き1-クロロ-3-ブロモプロパン(0.57g, 2.0当量)を添加した。この反応混合物を、12時間還流加熱し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣をEtOAc (100mL)に溶解した。この溶液を、水(100mL×2)、引き続きブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) EA/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(38mg, 16.96％)を生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 204.7 (M+1)。
【０３０１】
(工程5)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロピラノ[3,4-c]ピロール-2(3H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化１８６】
2014534975.tif 000191
DMF(6mL)中の4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(60mg)の溶液へ、K2CO3 (66mg)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(5mg)を添加した。この混合物を、室温で10分間攪拌し、これに、DMF(1mL)中の2-(3-クロロプロピル)オクタヒドロピラノ[3,4-c]-ピロール(38mg)の溶液を添加した。反応混合物を、N2下、90℃で12時間加熱し、CH2Cl2 (100mL)を添加した。次にこの混合物を、水、引き続きブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(40mg, 43.95％)、HPLC：98.50％を生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 488.0 (M+1)；
【化１８７】
2014534975.tif 000192
【０３０２】
（実施例24）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(3-メチル-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン）
【化１８８】
2014534975.tif 000193
【０３０３】
(工程1)  4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
THF(300mL)中の4-ヒドロキシピペリジン(30.00g)の溶液へ、水(300mL)中のNa2CO3 (60.60g)の溶液、次に(Boc)2O (85mL)を、0℃で滴加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、CH2Cl2 (200mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：2:1(v/v) PE/EA)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(53.10g, 90.00％)、HPLC：95.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 202.2 (M+1)；
【化１８９】
2014534975.tif 000194
【０３０４】
(工程2)  4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化１９０】
2014534975.tif 000195
CH2Cl2中の4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(58.50g)の溶液へ、デス-マーチン試薬(174.10g)を数回に分け、0℃で添加した。この反応混合物を、室温で2時間攪拌し、水によりクエンチした。得られた混合物を、CH2Cl2 (200mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を、真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：3:1(v/v) PE/EA)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(52.00g, 90.00％)、HPLC：97.50％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 200.5 (M+1)；
【化１９１】
2014534975.tif 000196
【０３０５】
(工程3)  3-アセチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化１９２】
2014534975.tif 000197
THF中の4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(6.00g)の溶液へ、LDA (16mL, 1M)を-78℃で滴加した。この混合物を、-78℃で2時間攪拌した。これへ、THF中のN-アセチルイミダゾール(3.50g)の溶液を添加し、この反応混合物を、-78℃で更に7時間攪拌し、次に氷水10mLによりクエンチし、CH2Cl2 (50mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：3:1(v/v) PE/EA)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を黄色油状物(2.98g, 41.00％)、HPLC：89.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 242.4 (M+1)；
【化１９３】
2014534975.tif 000198
【０３０６】
(工程4)  3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3-c]ピリジン
【化１９４】
2014534975.tif 000199
無水EtOH中の3-アセチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.50g)及びNH2OH.HCl (0.50g)の混合物を、0.5時間還流加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却し、次に水20mLへ注いだ。得られた混合物を、CH2Cl2 (20mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：10:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を黄色油状物(0.45g, 52.00％)、HPLC：90.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 139.3 (M+1)；
【化１９５】
2014534975.tif 000200
【０３０７】
(工程5)  5-(3-クロロプロピル)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3-c]ピリジン
【化１９６】
2014534975.tif 000201
アセトン中の3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3-c]ピリジン(1.60g)、1-ブロモ-3-クロロプロパン(3.50mL)及び炭酸セシウムの混合物を、24時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を黄色油状物(0.97g, 39.00％)、HPLC：85.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 215.2(M+1).6
【０３０８】
(工程6)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(3-メチル-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン
【化１９７】
2014534975.tif 000202
DMF 10mL中の4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(1.20g)、K2CO3 (2.60g)及び5-(3-クロロプロピル)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3-c]ピリジン(0.97g)の混合物を、80℃で7時間攪拌し、氷水250mLにより処理した。次にこの混合物を、CH2Cl2 (50mL×2)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色固形物(0.80g, 45.00％)、HPLC：95.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 498.1 (M+1)；
【化１９８】
2014534975.tif 000203
【０３０９】
（実施例25）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(2H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化１９９】
2014534975.tif 000204
【０３１０】
(工程1)  6-ベンジルテトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H,7aH)-ジオン
【化２００】
2014534975.tif 000205
グリコールモノメチルエーテル中の6-ベンジル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン(5.00g)の溶液へ、触媒量の10％Pd/Cを添加した。この反応混合物を、90℃で加熱し、H2下で6時間攪拌し、次に室温まで冷却した。得られた混合物を、水100mLに注ぎ、CH2Cl2 (50mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：1:2(v/v) PE/EA)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を無色油状物(3.00g, 60.00％)、HPLC：95.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：：MS (ESI, 正イオン) m/z: 245.1 (M+1)；
【化２０１】
2014534975.tif 000206
【０３１１】
(工程2)  6-ベンジルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン
【化２０２】
2014534975.tif 000207
THF中のLiAlH4 (1.20g)の溶液へ、6-ベンジルテトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H,7aH)-ジオン(3.00g)を、0℃でゆっくり添加した。反応混合物を、N2下で6時間還流し、次に室温まで冷却した。反応混合物を、0℃で水によりクエンチし、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：10:1(v/v) EA/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を黄色油状物(1.50g, 47.00％)、HPLC：90.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 217.1 (M+1)；
【化２０３】
2014534975.tif 000208
【０３１２】
(工程3)  6-ベンジルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化２０４】
2014534975.tif 000209
THF(25mL)中の6-ベンジルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン(1.66g)の溶液へ、水(25mL)中のNa2CO3 (2.30g)の溶液、引き続き(Boc)2O (3.00mL)を、0℃で滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、CH2Cl2 (20mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：10:1(v/v) PE/EA)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(1.70g, 74.00％)、HPLC：95.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 317.3 (M+1)；
【化２０５】
2014534975.tif 000210
【０３１３】
(工程4)  オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化２０６】
2014534975.tif 000211
MeOH中の6-ベンジルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.00g)の溶液に、触媒量の20％Pd(OH)2/Cを添加した。この懸濁液を、H2下、室温で2時間攪拌し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を更に精製することなく次工程に使用した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 227.6 (M+1)。
【０３１４】
(工程5)  6-(3-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル) オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b] ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化２０７】
2014534975.tif 000212
DMF 20mL中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(2.00g)、K2CO3 (5.00g)及びオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.20g)の混合物を、80℃で7時間攪拌し、次に氷水50mLへ注ぎ、CH2Cl2 (50mL×2)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色固形物(1.10g, 45.00％)、HPLC：92.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 586.2 (M+1)；
【化２０８】
2014534975.tif 000213
【０３１５】
(工程6)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(2H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化２０９】
2014534975.tif 000214
CH2Cl2中の6-(3-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.60g)の溶液へ、MeOH中の飽和HCl溶液を添加した。2時間反応させた後、固形物が沈殿した。反応混合物を濾過し、残渣を乾燥させ、表題化合物を淡黄色固形物(0.70g, 80.00％)、HPLC：96.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 486.3(M+1)；
【化２１０】
2014534975.tif 000215
【０３１６】
（実施例26）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン）
【化２１１】
2014534975.tif 000216
【０３１７】
(工程1)  5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(7H)-カルボン酸tert-ブチル
【化２１２】
2014534975.tif 000217
CH2Cl2中の6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン(2.00g)及びEt3N (8.00mL)の溶液へ、(Boc)2O (7.00mL)を0℃で滴加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌し、次に水へ注ぎ、CH2Cl2 (50mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：2:1(v/v) PE/EA)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色油状物(1.65g, 45.00％)、HPLC：92.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 221.2 (M+1)；
【化２１３】
2014534975.tif 000218
【０３１８】
(工程2)  ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(2H)-カルボン酸tert-ブチル
【化２１４】
2014534975.tif 000219
グリコールモノメチルエーテル中の5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(7H)-カルボン酸tert-ブチル(1.50g)の溶液へ、触媒量の10％Pd/Cを添加した。この懸濁液を70℃まで加熱し、H2下で6時間攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、水100mLに注ぎ、CH2Cl2 (50mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物(0.95g, 65.00％)として生じた。粗生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 227.2 (M+1)。
【０３１９】
(工程3)  1-(3-クロロプロピル)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(2H)-カルボン酸tert-ブチル
【化２１５】
2014534975.tif 000220
アセトン中のヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(2H)-カルボン酸tert-ブチル(1.60g)、1-ブロモ-3-クロロプロパン(1.50mL)及びK2CO3 (3.00g)の混合物を、9時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：1:1(v/v) PE/EA)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を黄色油状物(0.53g, 65.00％)、HPLC：89.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 303.2 (M+1)。
【０３２０】
(工程4)  1-(3-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(2H)-カルボン酸tert-ブチル
【化２１６】
2014534975.tif 000221
DMF 20mL中の4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(0.90g)、K2CO3 (2.90g)及び1-(3-クロロプロピル)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(2H)-カルボン酸tert-ブチル(1.00g)の混合物を、80℃で7時間攪拌し、次に氷水100mLへ注ぎ、CH2Cl2 (50mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色固形物(0.60g, 45.00％)、HPLC：95.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 586.2 (M+1)；
【化２１７】
2014534975.tif 000222
【０３２１】
(工程5)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン
【化２１８】
2014534975.tif 000223
CH2Cl2中の1-(3-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(2H)-カルボン酸tert-ブチル(0.60g)の溶液へ、EtOAc中の3M HCl溶液を添加した。2時間の反応後、固形物が沈殿した。この反応混合物を濾過し、残渣を乾燥させ、表題化合物を黄色固形物(0.50g, 80.00％)、HPLC：96.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 486.3 (M+1)；
【化２１９】
2014534975.tif 000224
【０３２２】
（実施例27）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(6-メチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン）
【化２２０】
2014534975.tif 000225
MeOH及びCH2Cl2 (1:1)の混合溶媒中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン(0.45g)の溶液へ、37％HCHO (1.00mL)及び酢酸(0.50mL)を滴加した。この反応混合物を、室温で30分間攪拌し、NaB(OCOCH3)3H (1.50g)を数回にわけて添加した。この反応混合物を、室温で更に2時間攪拌し、水に注ぎ、CH2Cl2 (50mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色固形物(0.60g, 70.00％)、HPLC：98.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 500.1 (M+1)；
【化２２１】
2014534975.tif 000226
【０３２３】
（実施例28）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(1-メチルヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(2H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン）
【化２２２】
2014534975.tif 000227
【０３２４】
(工程1)  6-ベンジル-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン
【化２２３】
2014534975.tif 000228
HCO2H中の6-ベンジルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン(2.00g)及び37％HCHO (6.0mL)の溶液を、90℃まで加熱し、4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。この混合物を、2M NaOH水溶液によりpH10に調節し、CH2Cl2 (70mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色油状物(0.95g, 45.00％)、HPLC：85.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 231.2(M+1)。
【０３２５】
(工程2)  1-メチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン
【化２２４】
2014534975.tif 000229
MeOH及びEtOAcの混合溶媒中の6-ベンジル-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン(2.00g)の溶液へ、触媒量の20％Pd(OH)2/Cを添加した。この反応混合物を、H2下、室温で2時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空において濃縮し、粗生成物を生じ、これを更に精製することなく次工程に使用した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 141.2 (M+1)。
【０３２６】
(工程3)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(1-メチルヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(2H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン
【化２２５】
2014534975.tif 000230
DMF 25mL中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(1.50g)、K2CO3 (5.00g)及び1-メチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン(0.90g)の混合物を、80℃で7時間攪拌し、氷水50mLへ注ぎ、CH2Cl2 (50mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色固形物(0.60g, 35.00％)、HPLC：95.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 501.1 (M+1)；
【化２２６】
2014534975.tif 000231
【０３２７】
（実施例29）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(6-エチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化２２７】
2014534975.tif 000232
【０３２８】
(工程1)  6-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン
【化２２８】
2014534975.tif 000233
THF中の6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン(5.00g)の溶液へ、80％NaH (3.00g)を室温で添加した。この反応混合物を、室温で30分間攪拌し、ヨードエタン5.3mLを滴加した。反応混合物を更に5時間攪拌し、次に氷水によりクエンチし、CH2Cl2 (70mL×5)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：30:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色固形物(2.80g, 45.00％)、HPLC：90.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 149.3 (M+1)；
【化２２９】
2014534975.tif 000234
【０３２９】
(工程2)  6-エチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン
【化２３０】
2014534975.tif 000235
グリコールモノメチルエーテル中の6-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン(2.00g)の溶液へ、触媒量の10％Pd/Cを添加した。この懸濁液を70℃まで加熱し、H2(2MPa)下で6時間攪拌し、次に室温まで冷却し、水100mLへ注いだ。この混合物を、CH2Cl2 (50mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、表題化合物を黄色油状物(1.50g, 70.00％)として生じた。粗生成物を、更に精製することなく次工程に使用した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 155.0 (M+1)。
【０３３０】
(工程3)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(6-エチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化２３１】
2014534975.tif 000236
DMF 25mL中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(0.80g)、K2CO3 (3.00g)及び6-エチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン(0.40g)の混合物を、80℃で7時間攪拌し、次に室温まで冷却し、氷水50mLに注ぎ、CH2Cl2 (50mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色固形物(0.36g, 35.00％)、HPLC：95.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 515.4 (M+1)；
【化２３２】
2014534975.tif 000237
【０３３１】
（実施例30）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化２３３】
2014534975.tif 000238
【０３３２】
(工程1)  2-ベンジル-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3(2H)-ジオン
【化２３４】
2014534975.tif 000239
アセトン中の1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3(2H)-ジオン(5.00g)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(20.00mL)の溶液へ、臭化ベンジル(5.0mL)を添加した。この反応混合物を、5時間還流加熱し、次に室温まで冷却し、濾過した。濾液を水へ注ぎ、CH2Cl2 (50mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：2:1(v/v) PE/EA)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を茶色固形物(4.00g, 50.00％)、HPLC：92.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 239.2 (M+1)；
【化２３５】
2014534975.tif 000240
【０３３３】
(工程2)  2-ベンジルヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3(2H)-ジオン
【化２３６】
2014534975.tif 000241
グリコールモノメチルエーテル中の2-ベンジル-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3(2H)-ジオン(3.50g)の溶液へ、触媒量の10％Pd/Cを添加した。この懸濁液を、35℃まで加熱し、H2下で6時間攪拌し、次に室温まで冷却し、水100mLへ注ぎ、CH2Cl2 (70mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、表題化合物を黄色油状物(2.20g, 60％)として生じた。この粗生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 245.2 (M+1)。
【０３３４】
(工程3)  2-ベンジルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン
【化２３７】
2014534975.tif 000242
THF中のLiAlH4 (1.00g)の溶液へ、2-ベンジルヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3(2H)-ジオン(2.00g)を0℃でゆっくり添加した。この反応混合物を、N2下で6時間還流加熱し、室温まで冷却し、氷水によりクエンチし、濾過した。濾液を真空において濃縮し、表題化合物を黄色油状物(0.45g, 25％)として生じた。この粗生成物を、更に精製することなく次工程に使用した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 217.2 (M+1)。
【０３３５】
(工程4)  2-ベンジルヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5(6H)-カルボン酸tert-ブチル
【化２３８】
2014534975.tif 000243
THF中の2-ベンジルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン(0.85g)の溶液へ、水中のNa2CO3 (0.85g)の溶液、及び(Boc)2O (1.30mL)を、0℃で滴加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌し、CH2Cl2 (20mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：2:1(v/v) PE/EA)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を無色油状物(1.00g, 80.00％)、HPLC：95.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 317.7 (M+1)；
【化２３９】
2014534975.tif 000244
【０３３６】
(工程5)  ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5(6H)-カルボン酸tert-ブチル
【化２４０】
2014534975.tif 000245
EtOAc中の2-ベンジルヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5(6H)-カルボン酸tert-ブチル(1.60g)の溶液へ、触媒量の20％Pd(OH)2/Cを添加した。この懸濁液を、H2下室温で3時間攪拌し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、表題化合物を無色油状物(0.68g, 60％)として生じた。粗生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 227.4 (M+1)。
【０３３７】
(工程6)  2-(3-クロロプロピル)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c] ピリジン-5(6H)-カルボン酸tert-ブチル
【化２４１】
2014534975.tif 000246
アセトン中のヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5(6H)-カルボン酸tert-ブチル(1.70g)、1-ブロモ-3-クロロプロパン(1.70mL)及びK2CO3 (3.30g)の混合物を、10時間還流加熱し、次に室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を黄色油状物(0.79g, 35.00％)、HPLC：80.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 303.2 (M+1)。
【０３３８】
(工程7)  2-(3-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5(6H)-カルボン酸tert-ブチル
【化２４２】
2014534975.tif 000247
DMF 30mL中の4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(0.70g)、K2CO3 (0.61g)及び2-(3-クロロプロピル)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5(6H)-カルボン酸tert-ブチル(0.80g)の混合物を、80℃で7時間攪拌し、次に氷水50mLへ注ぎ、CH2Cl2 (50mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：30:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を無色油状物(0.48g, 35.00％)、HPLC：95.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 587.2 (M+1)；
【化２４３】
2014534975.tif 000248
【０３３９】
(工程8)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化２４４】
2014534975.tif 000249
CH2Cl2中の2-(3-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5(6H)-カルボン酸tert-ブチル(0.40g)の溶液へ、EtOAc中のHCl溶液(3M, 10mL)を添加した。2時間反応させた後、白色固形物が沈殿した。得られた混合物を濾過し、残渣を乾燥させ、表題化合物を淡黄色固形物(0.30g, 80.00％)、HPLC：99.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 486.2 (M+1)；
【化２４５】
2014534975.tif 000250
【０３４０】
（実施例31）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-5(3H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化２４６】
2014534975.tif 000251
【０３４１】
(工程1)  (3-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)メタノール
【化２４７】
2014534975.tif 000252
無水EtOH中の3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン(10.00g)及びKOH (7.00g)の溶液へ、臭化ベンジル(7.30mL)を室温で攪拌しながら添加した。反応混合物を、24時間還流加熱し、次に室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色固形物(7.50g, 65.00％)、HPLC：95.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 216.4 (M+1)；
【化２４８】
2014534975.tif 000253
【０３４２】
(工程2)  3-(ベンジルオキシ)ピコリンアルデヒド
【化２４９】
2014534975.tif 000254
CHCl3中の(3-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)メタノール(7.50g)及びMnO2 (30.00g)の混合物を、90分間還流加熱し、次に室温まで冷却した。反応混合物を濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：2:1(v/v) PE/EA)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色固形物(5.40g, 73.00％)、HPLC：93.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 214.6 (M+1)；
【化２５０】
2014534975.tif 000255
【０３４３】
(工程3)  (E)- 3-(3-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)アクリル酸エチル
【化２５１】
2014534975.tif 000256
乾燥したCH3CN中のLiBr (2.08g)の溶液へ、Et3N (3.00mL)、リン酸エステル(2.48g)及び3-(ベンジルオキシ)ピコリンアルデヒド(4.26g)を添加した。この反応混合物を、室温で72時間攪拌し、水によりクエンチし、CH2Cl2 (50mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：4:1(v/v) PE/EA)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色油状物(3.69g, 65.00％)、HPLC：92.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 197.1 (M+1)；
【化２５２】
2014534975.tif 000257
【０３４４】
(工程4)  3-(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)プロパン酸エチル
【化２５３】
2014534975.tif 000258
MeOH中の(E)- 3-(3-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)アクリル酸エチル(3.00g)の溶液へ、触媒量の10％Pd/Cを添加した。この反応混合物を、H2下、室温で2時間攪拌し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、表題化合物を黄色固形物(1.34g, 65.00％)として生じ、この粗生成物を、更に精製することなく次工程に使用した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 196.1 (M+1)；
【化２５４】
2014534975.tif 000259
【０３４５】
(工程5)  2-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-3-オール
【化２５５】
2014534975.tif 000260
THF中のLiAlH4 (0.94g)の溶液へ、3-(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)プロパン酸エチル(2.40g)を、0℃でゆっくり添加した。この反応混合物を、N2下、室温で5時間攪拌し、次に室温まで冷却し、水により0℃でクエンチした。この混合物を濾過した。濾液を真空において濃縮し、該化合物を黄色油状物(0.95g, 50％)として生じ、この粗生成物を更に精製することなく次工程に使用した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 154.7 (M+1)。
【０３４６】
(工程6)  3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,2-b]ピリジン
【化２５６】
2014534975.tif 000261
密封したチューブ内の48％臭化水素酸(20mL)中の2-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-3-オール(0.90g)の溶液を、150℃で5時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、真空において濃縮し、且つMeOH中のNaOH(1M)溶液へ注いだ。この混合物を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：2:1(v/v) PE/EA)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色油状物(0.24g, 30.00％)、HPLC：92.00％として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 136.3 (M+1)；
【化２５７】
2014534975.tif 000262
【０３４７】
(工程7)  オクタヒドロ-2H-ピラノ[3,2-b]ピリジン
【化２５８】
2014534975.tif 000263
グリコールモノメチルエーテル中の3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,2-b]ピリジン(0.60g)の溶液へ、触媒量の10％Pd/Cを添加した。この反応混合物を、H2(2MPa)下、70℃で3時間攪拌し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、表題化合物を無色油状物(0.56g, 90.00％)として生じ、これを更に精製することなく次工程に使用した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 142.2 (M+1)。
【０３４８】
(工程8)  5-(3-クロロプロピル)オクタヒドロ-2H-ピラノ[3,2-b]ピリジン
【化２５９】
2014534975.tif 000264
アセトン中のオクタヒドロ-2H-ピラノ[3,2-b]ピリジン(0.50g)、1-ブロモ-3-クロロプロパン(0.90mL)及びK2CO3 (0.70g)の混合物を、10時間還流加熱し、次に室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：25:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を黄色油状物(0.23g, 30.00％)、HPLC：80.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 218.5 (M+1)。
【０３４９】
(工程9)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-5(3H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化２６０】
2014534975.tif 000265
DMF 20mL中の5-(3-クロロプロピル)オクタヒドロ-2H-ピラノ[3,2-b]ピリジン (0.23g)、K2CO3 (0.26g)及び4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(0.30g)の混合物を、80℃で7時間攪拌し、室温まで冷却した。これに、氷水50mLを添加し、この混合物をCH2Cl2 (50mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色固形物(0.11g, 25.00％)、HPLC：96.00％として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 501.3 (M+1)；
【化２６１】
2014534975.tif 000266
【０３５０】
（実施例32）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(6-(ジメチルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化２６２】
2014534975.tif 000267
【０３５１】
(工程1)  3-ベンジル-6-ニトロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン
【化２６３】
2014534975.tif 000268
CH3CN 500mL中のN-ベンジルマレイミド(7.40g)及びK2CO3 (5.50g)の混合物へ、ブロモニトロメタン(5.60g)を滴加した。この反応混合物を、室温で24時間攪拌し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：4:1(v/v) PE/EA)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色固形物(3.90g, 40.00％)、HPLC：93.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 247.1 (M+1)；
【化２６４】
2014534975.tif 000269
【０３５２】
(工程2)  3-ベンジル-6-ニトロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
【化２６５】
2014534975.tif 000270
THF中の3-ベンジル-6-ニトロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン(6.00g)の溶液へ、THF中のボラン溶液(1M, 100mL)を滴加した。この反応混合物を、1時間還流し、次に室温まで冷却し、MeOHによりクエンチした。この混合物を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：2:1(v/v) PE/EA)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色油状物(4.30g, 80.00％)、HPLC：94.00％として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 219.2 (M+1)；
【化２６６】
2014534975.tif 000271
【０３５３】
(工程3)  3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-アミン
【化２６７】
2014534975.tif 000272
MeOH中の3-ベンジル-6-ニトロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(4.00g)及び触媒量のラネーニッケルの混合物へ、98％H2NNH2-H2O (70mL)の溶液を室温でゆっくり添加した。この混合物を室温で5時間攪拌し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、表題化合物を茶色油状物(3.60g)として生じ、この粗生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 204.3 (M+1)。
【０３５４】
(工程4)  3-ベンジル-N,N-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-アミン
【化２６８】
2014534975.tif 000273
MeOH中の3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-アミン(3.60g)の溶液へ、37％HCHO (7mL)及び酢酸(17mL)を添加した。この反応混合物を、室温で30分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(20.00g)を数回に分け添加した。この反応混合物を、室温で更に7時間攪拌し、次に水により0℃でクエンチし、濾過した。濾液を真空において濃縮し、水に注ぎ、CH2Cl2 (50mL×4)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：40:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を黄色油状物(1.8g, 45.00％)、HPLC：91.00％として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 218.5 (M+1)；
【化２６９】
2014534975.tif 000274
【０３５５】
(工程5)  N,N-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-アミン
【化２７０】
2014534975.tif 000275
MeOH中の3-ベンジル-N,N-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-アミン(1.80g)の溶液へ、触媒量の20％Pd(OH)2/Cを添加した。この反応混合物を、H2下、室温で3時間攪拌し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を茶色油状物(0.74g, 70.00％)、HPLC：99.00％として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 127.5 (M+1)；
【化２７１】
2014534975.tif 000276
【０３５６】
(工程6)  3-(3-クロロプロピル)-N,N-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-アミン
【化２７２】
2014534975.tif 000277
アセトン中のN,N-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-アミン(1.45g)、1-ブロモ-3-クロロプロパン(4.05mL)及び炭酸セシウム(11.20g)の混合物を、7時間還流加熱し、室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：35:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を黄色油状物(0.93g, 40.00％)、HPLC：80.00％として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 203.7 (M+1)。
【０３５７】
(工程7)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(6-(ジメチルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化２７３】
2014534975.tif 000278
DMF 30mL中の3-(3-クロロプロピル)-N,N-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-アミン(0.70g)、K2CO3 (0.78g)及び4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(0.70g)の混合物を、80℃で7時間攪拌し、室温まで冷却した。これに、氷水50mLを添加し、得られた混合物を、CH2Cl2 (50mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色固形物(0.47g, 35.00％)、HPLC：96.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 486.1 (M+1)；
【化２７４】
2014534975.tif 000279
【０３５８】
（実施例33）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(オクタヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン）
【化２７５】
2014534975.tif 000280
【０３５９】
(工程1)  2,7-ナフチリジン-1,3,6,8(2H,4H,5H,7H)-テトラオン
【化２７６】
2014534975.tif 000281
無水EtOH (5mL)中の1,3-アセトンジカルボン酸ジエチル(272mg, 1.35mmol, 1当量)、プロパンジニトリル(100mg, 1.52mmol, 1.1当量)の溶液へ、エチルアミンを滴加した。この反応混合物を、室温で48時間攪拌し、真空において濃縮した。残渣を、70％硫酸(0.2mL)で処理し、100℃で10分間加熱し、次に室温まで冷却し、氷水に注ぎ、濾過し、表題化合物を黄色固形物(236mg, 90％)として生じた。
【０３６０】
(工程2)  1,3,6,8-テトラクロロ-2,7-ナフチリジン
【化２７７】
2014534975.tif 000282
125mLの密封したチューブ内の2,7-ナフチリジン-1,3,6,8(2H,4H,5H,7H)-テトラオン(3.00g, 1.50mmol)及びオキシ塩化リン(25mL)の混合物を、180℃まで加熱し、24時間攪拌した。得られた混合物を、氷水500mLへ注ぎ、飽和K2CO3水溶液によりpH10へ調節し、EtOAc (50mL×3)により抽出した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、生成物を黄色固形物(1.80g, 44％)として供した。
【０３６１】
(工程3)  1,2,3,4-テトラヒドロ-2,7-ナフチリジン
【化２７８】
2014534975.tif 000283
MeOH 300mL中の1,3,6,8-テトラクロロ-2,7-ナフチリジン(1.00g, 2.67mmol, 1当量)、Pd/C (200mg, 0.2当量)及び酢酸カリウム(6.00g, 61mmol, 16当量)の混合物を、H2下、室温で24時間攪拌し、次にセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空において濃縮し、飽和Na2CO3水溶液100mLで処理した。この混合物を、CH2Cl2 (50mL×3)により抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物(450mg, 90％)として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 135.2 (M+1)；
【化２７９】
2014534975.tif 000284
【０３６２】
(工程4)  3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル
【化２８０】
2014534975.tif 000285
CH3CN (30mL)中の1,2,3,4-テトラヒドロ-2,7-ナフチリジン(1.10g, 8.20mmol, 1当量)及びDMAP (200mg, 1.60mmol, 10％)の溶液へ、(Boc)2O (2.68g, 12.30mmol, 1.5当量)を0℃で滴加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌し、真空において濃縮した。これに、水50mLを添加した。この混合物を、CH2Cl2 (20mL×3)により抽出した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮し、表題化合物を黄色油状物(550mg, 46％)として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 235.2 (M+1)。
【０３６３】
(工程5)  オクタヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル
【化２８１】
2014534975.tif 000286
酢酸150mL中の3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(1.00g, 4.27mmol, 1当量)及びPd(OH)2 (400mg, 0.1当量)の懸濁液を、H2下、80℃で一晩加熱し、次に室温まで冷却し、濾過し、真空において濃縮した。これに、水100mLを添加した。この混合物を、NH3-H2OによりpH7〜8に調節し、CH2Cl2 (50mL×3)により抽出した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1(v/v) EtOAc/MeOH)により精製し、表題化合物を淡黄色油状物(700mg, 69％)として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 241.1 (M+1)。
【０３６４】
(工程6)  7-(3-クロロプロピル)オクタヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル
【化２８２】
2014534975.tif 000287
アセトン(25mL)中のオクタヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(320mg, 1.33mmol, 1当量)、クロロブロモプロパン(530mg, 3.33mmol, 2.5当量)及びK2CO3 (736mg, 5.33mmol, 4当量)の混合物を、一晩還流加熱し、次に室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20:1(v/v) CH2Cl2/MeOH)により精製し、表題化合物を淡黄色油状物(190mg, 47％)として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 317.2 (M+1)。
【０３６５】
(工程7)  7-(3-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)オクタヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル
【化２８３】
2014534975.tif 000288
DMF(10mL)中の7-(3-クロロプロピル)オクタヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(200mg, 0.63mmol, 1当量)、4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(200mg, 0.63mmol, 1当量)及びK2CO3 (175mg, 1.27mmol, 2当量)の混合物を、80℃で一晩加熱し、室温まで冷却した。これに、CH2Cl2 50mLを添加した。この混合物を、ブライン(20mL×3)及び水(20mL×2)で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20:1(v/v) CH2Cl2/MeOH)により精製し、表題化合物を黄色固形物(120mg, 32％)として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 600.2 (M+1)。
【０３６６】
(工程8)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(オクタヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン
【化２８４】
2014534975.tif 000289
EtOAc中のHCl溶液(3M, 10mL)中の7-(3-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)オクタヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(300mg, 0.50mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌し、真空において濃縮し、表題化合物を黄色固形物(153mg, 58％)、HPLC：92.00％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 500.0 (M+1)；
【化２８５】
2014534975.tif 000290
【０３６７】
（実施例34）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(1-エチルヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(2H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化２８６】
2014534975.tif 000291
【０３６８】
(工程1) 6-ベンジル-1-エチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン
【化２８７】
2014534975.tif 000292
THF中の6-ベンジルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン(5.00g)の溶液へ、80％NaH (3.00g)を室温で添加した。この反応混合物を、30分間攪拌し、且つヨードエタン5.3mLを滴加した。反応混合物を更に5時間攪拌し、次に氷水によりクエンチした。得られた混合物を、CH2Cl2 (70mL×5)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：30:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色固形物(2.58g, 45.60％)として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 245.2(M+1)。
【０３６９】
(工程2)  1-エチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン
【化２８８】
2014534975.tif 000293
MeOH及びEtOAcの混合溶媒中の6-ベンジル-1-エチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン(2.58g)の溶液へ、触媒量の20％Pd(OH)2/Cを添加した。この混合物を、H2下、室温で2時間攪拌し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、更に精製することなく次工程で使用した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 155.2 (M+1)。
【０３７０】
(工程3)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(1-エチルヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(2H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化２８９】
2014534975.tif 000294
DMF 25mL中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(1.50g)、K2CO3 (5.00g)及び1-エチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン(0.90g)の混合物を、80℃で7時間攪拌し、次に冷却した。得られた混合物を、氷水50mLへ注ぎ、CH2Cl2 (50mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色固形物(0.75g, 38.60％)、HPLC：98.30％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 514.1 (M+1)；
【化２９０】
2014534975.tif 000295
【０３７１】
（実施例35）
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン
【化２９１】
2014534975.tif 000296
DMF(15mL)中のデカヒドロイソキノリン(200mg, 1.44mmol, 1当量)、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(570mg, 1.44mmol, 1当量)及びK2CO3 (238mg, 1.70mmol, 1.2当量)の混合物を、80℃で一晩加熱し、室温まで冷却した。これに、CH2Cl2 100mLを添加し、この混合物を、ブライン(20mL×3)及び水(20mL×2)で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(20:1(v/v) CH2Cl2/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を黄色固形物(350mg, 49.00％)、HPLC：90.00％として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 499.2 (M+1)；
【化２９２】
2014534975.tif 000297
【０３７２】
（実施例36）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化２９３】
2014534975.tif 000298
【０３７３】
(工程1)  4-(トシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化２９４】
2014534975.tif 000299
無水CH2Cl2 100mL中の4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.00g, 24.80mmol, 1当量)、TsCl (5.70g, 29.80mmol, 1.2当量)及びEt3N (10.7mL, 74.40mmol, 3当量)の混合物を、室温で8時間攪拌した。得られた混合物を、ブライン(30mL)及び水(30mL)で洗浄した。有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5:1(v/v) PE/EtOAc)により精製し、表題化合物を白色固形物(5.50g, 68.00％)として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 356.2 (M+1)。
【０３７４】
(工程2)  5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル
【化２９５】
2014534975.tif 000300
DMF(100mL)中の4-(トシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.50g, 15.40mmol, 1当量)及びDBU (5.70g, 31.00mmol, 2当量)の混合物を、150℃で一晩加熱し、室温まで冷却した。これへ、CH2Cl2 100mLを添加し、この混合物を、ブライン(20mL×3)及び水(30mL×2)で洗浄した。有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1(v/v) PE/EtOAc)により精製し、表題化合物を淡黄色油状物(2.40g, 85.00％)として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 184.1 (M+1)。
【０３７５】
(工程3)   3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化２９６】
2014534975.tif 000301
アセトン(60mL)中の5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(2.40g, 13.10mmol, 1当量)及びNMO (2.65g, 19.60mmol, 1.5当量)の混合物へ、イソプロパノール(5mL)中のOsO4 (20mg)の溶液を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。これへ、飽和NaHSO3水溶液10mLを滴加し、反応混合物を室温で0.5時間攪拌し、真空において濃縮した。そのpHを、希塩酸を添加することにより、5〜6に調節した。有機相を、CH2Cl2 (50mL×2)により抽出し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮し、表題化合物を無色油状物(2.60g, 92.00％)として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 218.2 (M+1)。
【０３７６】
(工程4)  ヘキサヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-カルボン酸tert-ブチル
【化２９７】
2014534975.tif 000302
35％NaOH(10mL)水溶液中の3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg, 1.38mmol, 1当量)、1,2-ジクロロエタン(6mL)及びTBAB (90mg, 0.28mmol, 0.2当量)の混合物を、55℃で72時間加熱し、次に室温まで冷却し、CH2Cl2 (100mL)により抽出した。有機相を水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20:1(v/v) CH2Cl2/MeOH)により精製し、表題化合物を淡黄色油状物(250mg, 75.00％)として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 244.2 (M+1)。
【０３７７】
(工程5)  6-(3-クロロプロピル)オクタヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン
【化２９８】
2014534975.tif 000303
MeOH中のHCl溶液(15mL)中のヘキサヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-カルボン酸tert-ブチル(800mg, 4.47mmol, 1当量)の混合物を、室温で1時間攪拌し、真空において濃縮し、オクタヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジンを生じた。アセトン(60mL)中の前記残渣、1-ブロモ-3-クロロプロパン(2.84g, 8.17mmol, 4当量)及びK2CO3 (2.46mg, 17.80mmol, 4当量)の混合物を、一晩還流加熱し、室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20:1(v/v) CH2Cl2/MeOH)により精製し、表題化合物を淡黄色油状物(500mg, 45.00％)として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 220.1 (M+1)。
【０３７８】
(工程6)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化２９９】
2014534975.tif 000304
DMF(10mL)中の6-(3-クロロプロピル)オクタヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン(100mg, 0.46mmol, 1当量)、4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(145mg, 0.46mmol, 1当量)及びK2CO3 (128mg, 0.92mmol, 2当量)の混合物を、N2下、80℃で一晩加熱し、室温まで冷却した。これに、CH2Cl2 100mLを添加した。この混合物を、ブライン(20mL×3)及び水(20mL×2)で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(20:1(v/v) CH2Cl2/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を黄色固形物(60mg, 28.00％)、HPLC：95.00％として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 503.1 (M+1)；
【化３００】
2014534975.tif 000305
【０３７９】
（実施例37）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-5(3H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化３０１】
2014534975.tif 000306
【０３８０】
(工程1)   ピリジン-3,4-ジカルボン酸ジメチル
【化３０２】
2014534975.tif 000307
無水MeOH 300mL中のピリジン-3,4-ジカルボン酸(10.00g, 60.00mmol, 1当量)及び触媒量のDMAP(50mg)の混合物へ、SOCl2 (21.4mL, 300.00mmol, 5当量)を0℃で滴加した。この反応混合物を、48時間還流加熱し、室温まで冷却し、真空において濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2 (200mL)に溶解し、この溶液を、飽和K2CO3水溶液及び水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物(8.00g, 68.00％)として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 196.05 (M+1)。
【０３８１】
(工程2)  ピペリジン-3,4-ジカルボン酸ジメチル
【化３０３】
2014534975.tif 000308
酢酸20mL中のピリジン-3,4-ジカルボン酸ジメチル(1.00g, 5.10mmol, 1当量)及びPd(OH)2 (20mg, 0.2当量)の混合物を、H2下、80℃で一晩加熱し、次に室温まで冷却した。得られた混合物を濾過し、真空において濃縮した。この混合物へ、水100mLを添加した。そのpHを、NH3H2Oを添加することにより、7〜8に調節した。この混合物を、CH2Cl2 (50mL×3)により抽出した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物(600mg, 57.00％)として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 201.15 (M+1)。
【０３８２】
(工程3)  3,4-ジメチルピペリジン-1,3,4-トリカルボン酸1-tert-ブチル
【化３０４】
2014534975.tif 000309
CH3CN (100mL)中のピペリジン-3,4-ジカルボン酸ジメチル(5.00g, 24.80mmol, 1当量)及び触媒量のDMAP(50mg)の混合物へ、(Boc)2O (6.50g, 29.80mmol, 1.2当量)を、0℃で滴加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌し、真空において濃縮した。これに、水50mLを添加した。この混合物を、CH2Cl2 (20mL×3)により抽出した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮し、表題化合物を黄色油状物(6.20g, 82.00％)として生じた。
【０３８３】
(工程4)  3,4-ビス(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化３０５】
2014534975.tif 000310
無水EtOH 50mL中の3,4-ジメチルピペリジン-1,3,4-トリカルボン酸1-tert-ブチル(4.00g, 13.30mmol, 1当量)の混合物へ、NaBH4 (1.26g, 33.20mmol, 2.5当量)を数回に分けて0℃で添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5:1(v/v) CH2Cl2/MeOH)により精製し、表題化合物を白色固形物(3.00g, 92.00％)として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 246.2 (M+1)。
【０３８４】
(工程5)  オクタヒドロフロ[3,4-c]ピリジン
【化３０６】
2014534975.tif 000311
3,4-ビス(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.00g, 4mmol)及び濃塩酸(8mL)を、密封したチューブ(50mL)に加えた。この反応混合物を、95℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、真空において濃縮した。そのpHを、NaOH水溶液を添加することにより、8に調節した。混合物を、CH2Cl2 (30mL×2)により抽出した。有機相を水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮し、粗生成物を黄色油状物(300mg, 52.00％)として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 128.2 (M+1)。
【０３８５】
(工程6)  5-(3-クロロプロピル)オクタヒドロフロ[3,4-c]ピリジン
【化３０７】
2014534975.tif 000312
アセトン(30mL)中のオクタヒドロフロ[3,4-c]ピリジン(300mg, 2.40mmol, 1当量)、1-ブロモ-3-クロロプロパン(760mg, 4.80mmol, 2当量)及びK2CO3 (736mg, 9.60mmol, 4当量)の混合物を、一晩還流加熱し、室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20:1(v/v) CH2Cl2/MeOH)により精製し、表題化合物を淡黄色油状物(223mg, 46.5％)として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 248.05 (M+1)。
【０３８６】
(工程7)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-5(3H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化３０８】
2014534975.tif 000313
DMF(10mL)中の4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(140mg, 0.44mmol, 1当量)、5-(3-ブロモプロピル)オクタヒドロフロ[3,4-c]ピリジン(90mg, 0.44mmol, 1当量)及びK2CO3 (135mg, 0.98mmol, 2当量)の混合物を、N2下、80℃で一晩加熱し、室温まで冷却した。これに、CH2Cl2 50mLを添加した。この混合物を、ブライン(20mL×3)及び水(20mL×2)で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20:1(v/v) CH2Cl2/MeOH)により精製し、表題化合物を黄色固形物(50mg, 25.00％)、HPLC：96.00％として供した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 487.1 (M+1)；
【化３０９】
2014534975.tif 000314
【０３８７】
（実施例38）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(1,3-ジメチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化３１０】
2014534975.tif 000315
【０３８８】
(工程1)  3-メチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチル
【化３１１】
2014534975.tif 000316
EtOH中の3-アセチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(10.00g, 41.44mmol, 1.0当量)の溶液へ、98％H2NNH2-H2O (3.11mL, 62.16mmol, 1.5当量)を添加した。この反応混合物を90℃まで加熱し、2.0時間還流した。得られた混合物を真空において濃縮し、2種の互変異性体を黄色油状物(7.5g, 76.5％)として生じ、これらを更に精製することなく次工程に使用した。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 238.31 (M+1)；
【０３８９】
(工程2)  1,3-ジメチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチル及び2,3-ジメチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチル
【化３１２】
2014534975.tif 000317
アセトン中の3-メチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチル(7.50g, 29.84mmol, 1.0当量)の溶液へ、K2CO3 (13.00g, 3.0当量)及びヨードメタン(2.20mL, 1.2当量)を添加した。この反応混合物を、1.5時間還流加熱し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：90:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物1,3-ジメチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチル(3.0g, 37.97％)及び2,3-ジメチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチル(3.5g, 44.30％)を生じた。これらの化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 252.32 (M+1)。
【０３９０】
(工程3)  1,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン塩酸塩
【化３１３】
2014534975.tif 000318
MeOH中の1,3-ジメチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチル(3.00g)の溶液へ、EtOAc中のHCl溶液(3.0M)を添加した。3.0時間反応させた後、白色固形物が沈殿した。得られた混合物を濾過し、残渣を乾燥させ、表題化合物を白色固形物(2.00g, 90.90％)として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 152.21 (M+1)。
【０３９１】
(工程4)  5-(3-クロロプロピル)-1,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン
【化３１４】
2014534975.tif 000319
アセトン40mL中の1,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン塩酸塩(2.00g, 13.22mmol, 1.0当量)及びK2CO3 (5.47g, 39.66mmol, 3.0当量)の混合物へ、1-ブロモ-3-クロロプロパン(4.16g, 26.44mmol, 2.0当量)を室温で添加した。この反応混合物を、5.0時間還流加熱し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：100:1(v/v) DCM/MeOH)により精製し、表題化合物を黄色油状物(1.50g, 51.02％)として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 228.73 (M+1)。
【０３９２】
(工程5)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(1,3-ジメチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化３１５】
2014534975.tif 000320
DMF 20mL中の4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(0.50g, 0.16mmol, 1.0当量)及びK2CO3 (0.05g, 0.32mmol, 2.0当量)の混合物へ、5-(3-クロロプロピル)-1,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(0.05g, 0.19mmol, 1.2当量)を室温で添加した。この反応混合物を、80℃で8.0時間加熱し、真空において濃縮した。残渣を、水(100mL)及びCH2Cl2 (150mL)の混合液に注いだ。有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：30:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を黄色固形物(0.20g, 24.98％)、HPLC：95.21％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 513.02 (M+1)；
【化３１６】
2014534975.tif 000321
【０３９３】
（実施例39）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(2,3-ジメチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化３１７】
2014534975.tif 000322
【０３９４】
(工程1)  2,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン塩酸塩
【化３１８】
2014534975.tif 000323
MeOH中の2,3-ジメチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチル(3.0g)の溶液へ、EtOAc中のHCl溶液(3.0M)を添加した。3.0時間反応させた後、白色固形物が沈殿した。得られた混合物を濾過し、残渣を乾燥させ、表題化合物を白色固形物(2.10g, 91.90％)として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 152.21 (M+1)。
【０３９５】
(工程2)  5-(3-クロロプロピル)-2,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン
【化３１９】
2014534975.tif 000324
アセトン40mL中の2,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン塩酸塩(2.0g, 13.22mmol, 1.0当量)及びK2CO3 (5.47, 39.66mmol, 3.0当量)の混合物へ、1-ブロモ-3-クロロプロパン(4.16g, 26.44mmol, 2.0当量)を添加した。この反応混合物を、5.0時間還流加熱し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：100:1(v/v) DCM/MeOH)により精製し、表題化合物を黄色油状物(1.3g, 44.21％)として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 228.73 (M+1)。
【０３９６】
(工程3)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-(2,3-ジメチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化３２０】
2014534975.tif 000325
DMF 20mL中の4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(0.50g, 0.16mmol, 1.0当量)及びK2CO3(0.05g, 0.32mmol, 2.0当量)の混合物へ、5-(3-クロロプロピル)-2,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(0.05g, 0.19mmol, 1.2当量)を添加した。この反応混合物を、80℃で8.0時間加熱し、真空において濃縮した。残渣を、水(100mL)及びCH2Cl2 (150mL)の混合液に注いだ。有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：30:1(v/v) DCM/MeOH)により精製し、表題化合物を黄色固形物(0.17g, 21.23％)、HPLC：96.27％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 513.02 (M+1)；
【化３２１】
2014534975.tif 000326
【０３９７】
（実施例40）
（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-((4aS,7aS)-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン）
【化３２２】
2014534975.tif 000327
【０３９８】
(工程1)  (1R,5S)- 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジル
【化３２３】
2014534975.tif 000328
CH2Cl2 (10mL)中の2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸ベンジル(2.00g, 9.80mmol)の溶液へ、3-クロロ過安息香酸(3.00g, 14.80mmol)を0℃でゆっくり添加した。この反応混合物を、室温で13時間攪拌し、次に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液によりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：6:1(v/v) PE/EtOAc)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を無色油状物(1.75g, 81.02％)として生じた。
【０３９９】
(工程2)  (3R,4R)- 3-(2-ブロモエトキシ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジル
【化３２４】
2014534975.tif 000329
CH2Cl2 (10mL)中の(1R,5S)- 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0] ヘキサン-3-カルボン酸ベンジル(0.20mg, 0.91mmol)、エチレングリコール(0.30mL, 5.45mmol)の混合物へ、三フッ化ホウ素エテレート(11.0μL, 0.091mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を、室温で6時間攪拌し、次に水によりクエンチし、CH2Cl2により抽出した。有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：6:1(v/v) PE/EtOAc)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を無色油状物(0.12g, 38.71％)として生じた。
【０４００】
(工程3)  (4aR,7aR)- テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-カルボン酸ベンジル
【化３２５】
2014534975.tif 000330
EtOH (5mL)中の(3R,4R)- 3-(2-ブロモエトキシ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.20g, 0.58mmol)の溶液へ、EtOH (5mL)中のKOH (32.0mg, 0.58mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を、85℃で0.5時間攪拌し、次に水によりクエンチし、CH2Cl2により抽出した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：5:1(v/v) PE/EtOAc)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を無色油状物(0.11g, 73.33％)として生じた。
【０４０１】
(工程4)  (4aR,7aR)-ヘキサヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール
【化３２６】
2014534975.tif 000331
THF (6mL)中の(4aR,7aR)- テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c] ピロール-6(3H)-カルボン酸ベンジル(140.0mg, 0.53mmol)及び10％Pd/C(0.56mg, 0.053mmol)の混合物を、50℃で5.0時間攪拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、更に精製することなく次工程で使用した。
【０４０２】
(工程5)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-((4aS,7aS)-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン
【化３２７】
2014534975.tif 000332
DMF 15mL中の(4aR,7aR)-ヘキサヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール (129.0mg, 1.0mmol)、K2CO3 (217.0mg, 1.56mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(44.0mg, 0.12mmol)及びN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(475.0mg, 1.20mmol)の混合物を、60℃で9時間攪拌し、次に氷水10mLへ注ぎ、CH2Cl2により抽出した。有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：30:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色固形物(120mg, 24.50％)、HPLC：94.43％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 489.9 (M+1)；
【化３２８】
2014534975.tif 000333
【０４０３】
（実施例41）
（N-(4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化３２９】
2014534975.tif 000334
【０４０４】
(工程1)  5-(3-((4-((4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル
【化３３０】
2014534975.tif 000335
DMF(20mL)中の6-(3-クロロプロポキシ)-N-(4-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(1.23g)、K2CO3 (1.79g)及び触媒量のKIの混合物へ、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(0.94g)を室温で添加した。この反応混合物を、80℃で8時間加熱し、次に水で希釈し、CH2Cl2により抽出した。有機層を無水Na2SO4上で1時間乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、シリカゲルカラム(溶離剤：30:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(1.14g, 62.30％)として生じた。
【０４０５】
(工程2)  N-(4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化３３１】
2014534975.tif 000336
DCM (30mL)中の5-(3-((4-((4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(1.14g)の溶液へ、EtOAc中のHCl溶液を添加した。この反応混合物を、室温で6時間攪拌し、濾過し、粗生成物を生じた。この粗生成物を、MeOH及びEAの混合液から再結晶させ、表題化合物を白色固形物(0.83g, 89.50％)、HPLC：95.23％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 438.2 (M+1)；
【化３３２】
2014534975.tif 000337
【０４０６】
（実施例42）
（6-(3-(5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)プロポキシ)-N-(4-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化３３３】
2014534975.tif 000338
DMF(8mL)中の5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(0.16g)の溶液へ、Ag2CO3 (0.98g)及びDMF(2mL)中の6-(3-クロロプロポキシ)-N-(4-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(0.32g)の溶液を、室温で攪拌しながら添加した。この混合物を、N2下、80℃で36時間加熱し、室温まで冷却した。これに、CH2Cl2 (100mL)を添加した。この混合物を、ブライン(100mL×3)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(87.70mg, 20.41％)、HPLC：90.53％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 450.2 (M+1)；
【化３３４】
2014534975.tif 000339
【０４０７】
（実施例43）
（N-(4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-5(3H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化３３５】
2014534975.tif 000340
DMF(10mL)中の4-((4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(140mg, 0.44mmol, 1当量)、5-(3-クロロプロピル)オクタヒドロフロ[3,4-c]ピリジン(90mg, 0.44mmol, 1当量)及びK2CO3 (135mg, 0.98mmol, 2当量)の混合物を、80℃まで加熱し、一晩攪拌し、次に室温まで冷却した。得られた混合物へ、CH2Cl2 50mLを添加した。この混合物を、ブライン(20mL×3)及び水(20mL×2)で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を黄色固形物(50mg, 25.00％)、HPLC：96.56％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 453.2 (M+1)；
【化３３６】
2014534975.tif 000341
【０４０８】
（実施例44）
（N-(3-エチニル-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化３３７】
2014534975.tif 000342
【０４０９】
(工程1)  5-(3-((4-((3-エチニル-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル
【化３３８】
2014534975.tif 000343
DMF(20mL)中の6-(3-クロロプロポキシ)-N-(3-エチニル-4-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(1.09g)、K2CO3 (0.59g)及び触媒量のKIの混合物へ、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(0.78g)を室温で添加した。この反応混合物を、80℃まで加熱し、8時間攪拌し、次に水で希釈し、CH2Cl2により抽出した。有機層を無水Na2SO4上で1時間乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：30:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(1.03g, 65.50％)として生じた。
【０４１０】
(工程2)  N-(3-エチニル-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン 
【化３３９】
2014534975.tif 000344
DCM (30mL)中の5-(3-((4-((3-エチニル-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(1.03g)の溶液へ、EtOAc中のHCl溶液を室温で添加した。この反応混合物を、室温で6時間攪拌し、濾過し、粗生成物を生じた。粗生成物を、MeOH及びEAの混合液から再結晶させ、表題化合物を白色固形物(0.78g, 92.60％)、HPLC：95.04％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 462.2(M+1)；
【化３４０】
2014534975.tif 000345
【０４１１】
（実施例45）
（6-(3-(5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)プロポキシ)-N-(3-エチニル-4-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化３４１】
2014534975.tif 000346
DMF(8mL)中の5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(0.15g)の溶液へ、Ag2CO3 (1.02g)及びDMF(2mL)中の6-(3-クロロプロポキシ)-N-(4-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(0.36g)の溶液を、室温で攪拌しながら添加した。この混合物を、80℃まで加熱し、N2下で36時間攪拌し、室温まで冷却した。これに、CH2Cl2 (100mL)を添加した。この混合物を、ブライン(100mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(92.70mg, 21.31％)、HPLC：91.45％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 474.2 (M+1)；
【化３４２】
2014534975.tif 000347
【０４１２】
（実施例46）
（N-(3-エチニル-4-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-5(3H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化３４３】
2014534975.tif 000348
DMF(10mL)中の4-((3-エチニル-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(220mg, 0.71mmol, 1当量)、5-(3-クロロプロピル)オクタヒドロフロ[3,4-c]ピリジン(174mg, 0.44mmol, 1.2当量)及びK2CO3 (197mg, 1.42mmol, 2当量)の混合物を、80℃で一晩攪拌し、室温まで冷却した。これへ、CH2Cl2 (50mL)を添加した。この混合物を、ブライン(20mL×3)及び水(20mL×2)で洗浄し、次に無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)により精製し、表題化合物を黄色固形物(110mg, 32.50％)、HPLC：97.45％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 477.2 (M+1)；
【化３４４】
2014534975.tif 000349
【０４１３】
（実施例47）
（N-(3-エチニルフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化３４５】
2014534975.tif 000350
【０４１４】
(工程1)  5-(3-((4-((3-エチニルフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル
【化３４６】
2014534975.tif 000351
DMF(20mL)中の6-(3-クロロプロポキシ)-N-(3-エチニルフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(1.20g)、K2CO3 (0.45g)及び触媒量のKIの混合物へ、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(0.85g)を室温で添加した。この反応混合物を、80℃まで加熱し、8時間攪拌し、次に水により希釈し、CH2Cl2により抽出した。有機層を、無水Na2SO4上で1時間乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：30:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(1.22g, 68.70％)として生じた。
【０４１５】
(工程2)  N-(3-エチニルフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化３４７】
2014534975.tif 000352
DCM (30mL)中の5-(3-((4-((3-エチニルフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(1.22g)の溶液へ、EtOAc中のHCl溶液を室温で添加した。反応混合物を、室温で6時間攪拌し、濾過し、粗生成物を生じた。粗生成物を、MeOH及びEAの混合液から再結晶させ、表題化合物を白色固形物(0.91g, 90.50％)、HPLC：94.65％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 444.2(M+1)；
【化３４８】
2014534975.tif 000353
【０４１６】
（実施例48）
（6-(3-(5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)プロポキシ)-N-(3-エチニルフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化３４９】
2014534975.tif 000354
DMF(8mL)中の5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(0.17g)の溶液へ、Ag2CO3 (1.29g)及びDMF(2mL)中の6-(3-クロロプロポキシ)-N-(3-エチニルフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(0.45g)の溶液を、室温で攪拌しながら添加した。この混合物を、N2下、80℃で36時間攪拌し、室温まで冷却した。これへ、CH2Cl2 (100mL)を添加した。この混合物を、ブライン(100mL×3)により洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、生成物(114mg, 20.50％)、HPLC：90.63％を生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 456.2 (M+1)；
【化３５０】
2014534975.tif 000355
【０４１７】
（実施例49）
（N-(3-エチニルフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-5(3H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化３５１】
2014534975.tif 000356
DMF(10mL)中の4-((3-エチニルフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(250mg, 0.68mmol, 1当量)、5-(3-クロロプロピル)オクタヒドロフロ[3,4-c]ピリジン(280mg, 0.82mmol, 1.2当量)及びK2CO3 (188mg, 1.36mmol, 2当量)の混合物を、80℃で一晩攪拌し、室温まで冷却した。これへ、CH2Cl2 (50mL)を添加した。この混合物を、ブライン(20mL×3)及び水(20mL×2)で洗浄し、次に無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)により精製し、表題化合物を黄色固形物(140mg, 45.50％)、HPLC：98.47％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 459.2 (M+1)；
【化３５２】
2014534975.tif 000357
【０４１８】
（実施例50）
（N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化３５３】
2014534975.tif 000358
【０４１９】
(工程1)  5-(3-((4-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル
【化３５４】
2014534975.tif 000359
DMF(20mL)中のN-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(1.25g)、K2CO3 (0.78g)及び触媒量のKIの混合物へ、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(0.78g)を室温で添加した。反応混合物を、80℃まで加熱し、8時間攪拌し、次に水で希釈し、CH2Cl2により抽出した。有機層を無水Na2SO4上で1時間乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：30:1(v/v) DCM/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(1.16g, 66.50％)として生じた。
【０４２０】
(工程2)  N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【化３５５】
2014534975.tif 000360
DCM(30mL)中の5-(3-((4-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸エステル(1.16g)の溶液へ、EtOAc中のHCl溶液を、室温で添加した。この反応混合物を、室温で6時間攪拌し、濾過し、粗生成物を生じた。粗生成物を、MeOH及びEAの混合液から再結晶させ、表題化合物を白色固形物(0.90g, 92.60％)、HPLC：95.57％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 516.1 (M+1)；
【化３５６】
2014534975.tif 000361
【０４２１】
（実施例51）
（N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-(3-(5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化３５７】
2014534975.tif 000362
DMF(8mL)中の5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(0.15g)の溶液へ、Ag2CO3 (1.00g)及びDMF(2mL)中のN-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(0.40g)の溶液を、室温で攪拌しながら添加した。この混合物を、N2下、80℃で36時間攪拌し、室温まで冷却した。これに、CH2Cl2 (100mL)を添加した。この混合物を、ブライン(100mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、生成物(89mg, 18.50％)、HPLC：91.13％を生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 528.1 (M+1)；
【化３５８】
2014534975.tif 000363
【０４２２】
（実施例52）
（N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-(3-(ヘキサヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-5(3H)-イル)プロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン）
【化３５９】
2014534975.tif 000364
DMF(10mL)中の4-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(225mg, 0.62mmol, 1当量)、5-(3-クロロプロピル)オクタヒドロフロ[3,4-c]ピリジン(151mg, 0.74mmol, 1.2当量)及びK2CO3 (171mg, 1.24mmol, 2当量)の混合物を、80℃で一晩攪拌し、室温まで冷却した。これへ、CH2Cl2 (50mL)を添加した。この混合物を、ブライン(20mL×3)及び水(20mL×2)で洗浄し、次に無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)により精製し、表題化合物を黄色固形物(199mg, 60.50％)、HPLC：98.32％として生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 531.1 (M+1)；
【化３６０】
2014534975.tif 000365
【０４２３】
（実施例53）
（2-(3-((4-((4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)プロピル)ヘキサヒドロピラノ[3,4-c]ピロール-4(2H)-オン）
【化３６１】
2014534975.tif 000366
DMF(8mL)中の2-(3-クロロプロピル)ヘキサヒドロピラノ[3,4-c]ピロール-4(2H)-オン(0.25g)の溶液へ、K2CO3 (3.0当量)、4-((4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(0.38g)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.1当量)を添加した。この反応混合物を、90℃まで加熱し、10時間攪拌した。この混合物へ、CH2Cl2 (100mL)を添加した。混合物を、水及びブラインで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(溶離剤：20:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、生成物(0.20g, 32.50％)、HPLC：97.35％を生じた。この化合物は、下記の分光学的データにより特徴付けられる：MS (ESI, 正イオン) m/z: 467.2(M+1)；
【化３６２】
2014534975.tif 000367
【０４２４】
（実施例A）
（ヒト肝ミクロソーム安定性試験）
（全般的LC/MS/MS分析法）
【０４２５】
G4220Aバイナリーポンプ、G1367A自動サンプラー及びG1315C UV検出器を装備したAgilent 6430シリーズLC/MS/MS分光計を、本分析に使用した。ESI源は、適宜正イオンモードで用い、且つ各検体のMRMトランジッションは、標準溶液を用いて最適化した。XBradge(商標)-C18 内径50×2.1mm、3.5μmカラム(Waters社、米国)を、本分析時に使用した。移動相は、2mMギ酸アンモニウム、水中0.1％ギ酸(A)；2mMギ酸アンモニウム、アセトニトリル中0.1％ギ酸(B)(70:30,v/v)であった。流量は、0.4mL/分であり、カラムは、40℃で維持した。試料5μLを注入した。
【０４２６】
勾配条件を、表1に示した：
【表２】
2014534975.tif 000368
【０４２７】
（ヒト肝ミクロソームにおける安定性の決定法）
【０４２８】
ヒト肝ミクロソームのインキュベーションを、ポリプロピレン製チューブ内で2つ組で行った。典型的インキュベーション混合物は、総容積200μLのリン酸カリウム緩衝液(PBS, 100mM, pH7.4)中、ヒト肝ミクロソーム(0.75mgタンパク質/mL)、関心対象の化合物(1.5μM)及びNADPH(6.0mM)からなった。化合物は、DMSO中に溶解し、PBSにより希釈し、その結果DMSOの最終濃度は0.05％であった。酵素反応は、10分間のプレインキュベーション後の、タンパク質の添加により開始し、37℃で、大気に開放されている水浴でインキュベーションした。反応は、等容積の氷冷したアセトニトリルの添加により、様々な時点(0、15及び30分)で停止した。試料は、LC/MS/MSアッセイまで、-80℃で貯蔵した。
【０４２９】
ヒト肝ミクロソームのインキュベーション混合物中の化合物の濃度は、LC/MS/MS法により決定した。
【０４３０】
陰性対照として変性したミクロソームを使用し、並行してインキュベーションを行い、37℃でインキュベーション後、様々な時点(0、15及び30分)で、反応を停止した。
【０４３１】
ケタンセリン(1.5μM)を、陽性対照として選択し、且つ37℃でインキュベーション後、様々な時点(0、15及び30分)で反応を停止した。ミクロソームインキュベーション系の完全性を確証するために、陽性対照及び陰性対照の両方の試料を、各アッセイに含んだ。
【０４３２】
（データ解析）
【０４３３】
ヒト肝ミクロソームインキュベーション中の化合物の濃度は、各反応について相対ゼロ時点対照の割合としてプロットした。インビボ肝固有クリアランス(CLint)を外挿した(参考文献：Naritomi Y、Terashita S、Kimura S、Suzuki A、Kagayama A、Sugiyama Y.の文献、「動物及びヒト由来の肝ミクロソームによるインビボ動物試験及びインビトロ代謝試験からのヒト肝クリアランスの予測(Prediction of human hepatic clearance from in vivo animal experiments and in vitro metabolic studies with liver microsomes from animal and human)」、Drug Metabolism and Disposition, 2001, 29: 1316-1324.)。本明細書に開示された化合物は一般に、高いクリアランス値を示した(Clint＞58.95mL/分/kg)。
【０４３４】
（実施例B）
（前臨床薬物動態評価）
化合物を、マウス、ラット、イヌ又はサルにおける薬物動態試験において評価した。本化合物は、水溶液中の5％DMSO＋5％ソルトール-15として投与した。静脈内投与に関して、ラット、イヌ及びサルには投与量2mg/kgで与え、マウスには投与量10mg/kgで与えた。経口(p.o.)投与に関して、マウスには投与量10mg/kgで与え、ラット、イヌ及びサルには投与量5mg/kgで与えた。血液試料(0.3mL)を、0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0及び24時の時点で採取し、3,000rpmで10分間遠心分離し、血漿溶液を収集し、前述のLC/MS/MSによる分析まで、-20℃で貯蔵した。
【０４３５】
化合物は、経口投与した場合には、マウス及びラットにおいて高い生物学的利用能を、並びにイヌ及びサルにおいて中等度の生物学的利用能を示した。
【０４３６】
（生物学的活性）
以下の代表的アッセイを、本明細書に開示された化合物の生物学的活性の評価において行った。これらは、本発明を例証するために、非限定的様式で行った。
【０４３７】
（実施例C）
（EGFR阻害活性試験）
パイロット試験において、本明細書に開示された化合物を、それらのEGFR阻害活性についてスクリーニングした。Cisbio Research Product HTRF kinEASE STK S1キナーゼアッセイ／インヒビタースクリーニングキットは、リン酸化された基質の生成を検出することができる。キナーゼ、ビオチニル化された基質及びATPを、緩衝溶液へ最初に添加し、リン酸化されビオチニル化された基質が、酵素反応により形成された。次に、先の溶液へ、ユーロピウム-標識した抗-ホスホ-部位特異的抗体及びXL665-標識したアビジンを添加した。抗体の抗原との、及びビオチンのアビジンとの特異的結合は、ユーロピウムとXL665を互いに近接させ、共鳴エネルギーを転移させた。620nm及び665nmでのシグナルを検出し、これら2つのシグナル値の比により、キナーゼの活性を評価した。具体的手順を、図1に示した。
【０４３８】
全ての試料及び標準について、再現ウェルを作製し、且つ該化合物のほとんどが、EGFRに対する高い阻害活性を示した(具体的データは、表2に示した)。
表2  EGFRキナーゼに対する化合物の阻害活性
【表３】
2014534975.tif 000369
【０４３９】
（実施例D）
（ヒト異種移植片腫瘍モデルアッセイ）
（ヒトA549非小細胞肺癌異種移植片腫瘍モデル）
【０４４０】
パイロット試験において、本明細書に開示された化合物の有効性を、皮下異種移植片のヌードマウスモデルにおいて評価した。A549細胞(ATCC)を、6〜7週齢の雌のヌードマウス(BALB/cA nu/nu、Shanghai SLAC Laboratory Animal社)において、皮下腫瘍として成長させた。腫瘍が容積100〜250mm3に達した時に、動物を無作為に、ビヒクル対照群(クエン酸(0.362g)＋プロピレングリコール(30mL)＋水(70mL)＋ポリオキシエチレン35ヒマシ油溶液(6.6mL))と化合物群に分けた。強制経口投与による化合物(クエン酸(0.362g)＋プロピレングリコール(30mL)＋水(70mL)＋ポリオキシエチレン35ヒマシ油溶液(6.6mL)の溶液に溶解した、40mg/kg)の後続の投与を、3週間行った。腫瘍容積及び体重を、週2〜3回記録した。
【０４４１】
（ヒトCalu-3非小細胞肺癌異種移植片腫瘍モデル）
【０４４２】
Calu-3細胞(ATCC)を、6〜7週齢の雌のヌードマウス(BALB/cA nu/nu、Shanghai SLAC Laboratory Animal社)において、皮下腫瘍として成長させた。腫瘍が容積100〜250mm3に達した時に、動物を無作為に、ビヒクル対照群(クエン酸(0.362g)＋プロピレングリコール(30mL)＋水(70mL)＋ポリオキシエチレン35ヒマシ油溶液(6.6mL))と化合物群に分けた。強制経口投与による化合物(クエン酸(0.362g)＋プロピレングリコール(30mL)＋水(70mL)＋ポリオキシエチレン35ヒマシ油溶液(6.6mL)の溶液に溶解した、40mg/kg)の後続の投与を、3週間行った。腫瘍容積及び体重を、週2〜3回記録した。
【０４４３】
（ヒトBT474乳癌異種移植片腫瘍モデル）
【０４４４】
BT474細胞(ATCC)を、6〜7週齢の雌のヌードマウス(BALB/cA nu/nu、Shanghai SLAC Laboratory Animal社)において、皮下腫瘍として成長させた。腫瘍が容積100〜250mm3に達した時に、動物を無作為に、ビヒクル対照群(クエン酸(0.362g)＋プロピレングリコール(30mL)＋水(70mL)＋ポリオキシエチレン35ヒマシ油溶液(6.6mL))と化合物群に分けた。強制経口投与による化合物(クエン酸(0.362g)＋プロピレングリコール(30mL)＋水(70mL)＋ポリオキシエチレン35ヒマシ油溶液(6.6mL)の溶液に溶解した、40mg/kg)の後続の投与を、3週間行った。腫瘍容積及び体重を、週2〜3回記録した。
【０４４５】
（ヒトMDA-MB-231乳癌異種移植片腫瘍モデル）
【０４４６】
MDA-MB-231細胞(ATCC)を、6〜7週齢の雌のヌードマウス(BALB/cA nu/nu、Shanghai SLAC Laboratory Animal社)において、皮下腫瘍として成長させた。腫瘍が容積100〜250mm3に達した時に、動物を無作為に、ビヒクル対照群(クエン酸(0.362g)＋プロピレングリコール(30mL)＋水(70mL)＋ポリオキシエチレン35ヒマシ油溶液(6.6mL))と化合物群に分けた。強制経口投与による化合物(クエン酸(0.362g)＋プロピレングリコール(30mL)＋水(70mL)＋ポリオキシエチレン35ヒマシ油溶液(6.6mL)の溶液に溶解した、40mg/kg)の後続の投与を、3週間行った。腫瘍容積及び体重を、週2〜3回記録した。
【０４４７】
（ヒトBxPC-3膵臓癌異種移植片腫瘍モデル）
【０４４８】
BxPC-3細胞(ATCC)を、6〜7週齢の雌のヌードマウス(BALB/cA nu/nu、Shanghai SLAC Laboratory Animal社)において、皮下腫瘍として成長させた。腫瘍が容積100〜250mm3に達した時に、動物を無作為に、ビヒクル対照群(クエン酸(0.362g)＋プロピレングリコール(30mL)＋水(70mL)＋ポリオキシエチレン35ヒマシ油溶液(6.6mL))と化合物群に分けた。強制経口投与による化合物(クエン酸(0.362g)＋プロピレングリコール(30mL)＋水(70mL)＋ポリオキシエチレン35ヒマシ油溶液(6.6mL)の溶液に溶解した、40mg/kg)の後続の投与を、3週間行った。腫瘍容積及び体重を、週2〜3回記録した。
【０４４９】
（ヒトA431類表皮癌異種移植片腫瘍モデル）
【０４５０】
同じく異種移植片を、ヒト類表皮癌細胞(A431細胞、ATCC)により作製し、6〜7週齢の雌のヌードマウス(BALB/cA nu/nu、Shanghai SLAC Laboratory Animal社)において、皮下腫瘍として成長させた(各ビヒクル群についてn＝10、各投与群についてn＝6)。腫瘍が容積100〜200mm3に達した時に、動物を無作為に、ビヒクル対照群(クエン酸(0.362g)＋プロピレングリコール(30mL)＋水(70mL)＋ポリオキシエチレン35ヒマシ油溶液(6.6mL))と化合物群に分けた。強制経口投与による化合物(クエン酸(0.362g)＋プロピレングリコール(30mL)＋水(70mL)＋ポリオキシエチレン35ヒマシ油溶液(6.6mL)の溶液に溶解した、2.5、5及び10mg/kg)の後続の投与を、3週間行った。腫瘍容積及び体重を、週2〜3回記録した。
【０４５１】
（腫瘍成長阻害(TGI)分析）
腫瘍成長の進行を、腫瘍容積により評価し、且つ時間の関数として記録した。皮下腫瘍の長軸(L)及び短軸(S)を、キャリパーにより週2回測定し、腫瘍容積(TV)を、(L×W2)／2として算出した。TGIを、ビヒクル-処理マウスと薬物-処理マウスの間の腫瘍容積中央値の差から計算し、下記の関係により、ビヒクル-処理対照群の腫瘍容積中央値の割合として表した：
2014534975.tif 000370
【０４５２】
異種移植した腫瘍アッセイの結果は、本明細書に開示された化合物は、ヒト非小細胞肺癌(A549及びCalu-3)、ヒト乳癌(BT474及びMDA-MB-231)、ヒト膵臓癌(BxPC-3)、ヒト類表皮癌(A431)を含む、皮下異種移植のヌードマウスモデルにおいて、様々なヒト癌細胞の成長を阻害することができることを示した。有効投与量は、5mg/kg〜40mg/kgの範囲であり、且つこれらの動物は、投与期間は忍容性が良好であった。ある投与量範囲において、A431及びBxPC-3の腫瘍阻害率(≧60％)は、イレッサの阻害率よりも優れていた。加えて、ヌードマウスの全身の状態及び生活の質は、改善された。
【０４５３】
最後に、本発明を実行する別法が存在することは留意されなければならない。従って、本実施態様は、限定ではなく、例示としてみなされるべきであり、且つ本発明は、本明細書に示された詳細に限定されず、添付された請求項の範囲及び同等物内で変更され得る。本明細書において引用された全ての刊行物及び特許は、参照により組み込まれている。
【図１】
2014534975.tif 000384
【手続補正書】
【提出日】平成26年8月1日(2014.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、もしくは医薬として許容し得る塩：
【化１】
2014534975.tif 000385
（式中、Raは、アリール、ヘテロアリール又は不飽和ヘテロシクリルであり；
Rbは、アルキル又はHであり；
Rcは、H、アルキル、又はハロアルキルであり；
X1及びX2の各々は、独立して、Oであり；
Aは、-(CH2)q-X4-(CH2)k-又は-(CH2)q-であり；
B及びEの各々は、独立して、結合又はCH2であり；
X3は、N、C、CH又はCRxであり；
【化２】
2014534975.tif 000386
が：
【化３】
2014534975.tif 000387
（式中、X5、X6及びX7の各々は、独立して、O、NH、NRy又はSであり；
X8及びX9の各々は、独立して、N又はCHであり；
Rd’は、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、カルバモイル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシであり；
Ryは、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシであり；
Rdの各々は、独立して、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、オキソ、エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであり；
X4は、O、S又はNHであり；
Rxは、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、エーテルアルキル、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、カルバモイル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシであり；
n、m、i、j、k、p、r、s及びqの各々は、独立して、1、2、3、4又は5であり；
gの各々は、独立して、0、1又は2であり；
R1及びR2の各々は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルであり；並びに
ここで、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、エーテルアルキル、不飽和ヘテロシクリル、アミノ、カルボキシ、アルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、カルバモイル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシの各々は、置換又は非置換であり、ここでその置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、ハロ、シアノ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ又はアラルキルである。)。
【請求項２】
前記X3が、N、C又はCHである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
前記Rd’が、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、C2-10エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたC1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル又はC1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキルであり；
i及びjの各々が、独立して、1、2、3、4又は5であり；並びに
R1及びR2の各々が、独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
前記Rdの各々が、独立して、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1-S(=O)g-、R1-S(=O)gO-、R1-OS(=O)g-、R1-C(=O)-、R1-C(=S)-、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、オキソ、C2-10エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたC1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル又はC1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキルであり；
i及びjの各々が、独立して、1、2、3、4又は5であり；
gの各々が、独立して、0、1又は2であり；並びに
R1及びR2の各々が、独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
前記Rdの各々が、独立して、R1-C(=O)-、オキソ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、H、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ペンチル、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、トリフルオロメチル又はベンジルであり；並びに
R1が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はペンチルである、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
前記Ryが、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、C2-10エーテルアルキル、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C1-6アルキル、ヒドロキシ-置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル又はC1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキルであり；
i及びjの各々が、独立して、1、2、3、4又は5であり；並びに
R1及びR2の各々が、独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
前記Rxが、-CH=CHC(=O)NR1R2、R1O(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR1R2、C2-10エーテルアルキル、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換されたC1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリールアミノ、C1-9ヘテロアリールアミノ、C2-10ヘテロシクリルアミノ、C6-10アリールオキシ、C1-9ヘテロアリールオキシ又はC2-10ヘテロシクリルオキシであり；並びに
R1及びR2の各々が、独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
前記
【化４】
2014534975.tif 000388
が：
【化５】
2014534975.tif 000389
2014534975.tif 000390
2014534975.tif 000391
である、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
前記Raが、式(II)：
【化６】
2014534975.tif 000392
（式中、R3及びR4の各々は、独立して、H、F、Cl、Br、I、アルケニル、アルキニル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、カルバモイル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルコキシであり；R3及びR4の各々は、独立して、H、F、Cl、Br、I、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、C6-10アリール又はC1-9ヘテロアリールである）を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
前記Raが：
【化７】
2014534975.tif 000393
である、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
前記Rbが、H又はC1-6アルキルであり；Rcが、H、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
式(III)：
【化８】
2014534975.tif 000394
（式中、X9、X10及びX11の各々は、独立して、CReRf、NRe、O又はSであり、但しX9、X10及びX11の少なくとも一つは、CReRfであることを条件とし；
Dは、結合、メチレン又はエチレンであり；
Re及びRfの各々は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルキルアシル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル又はC1-6ハロアルキルであり；並びに、nは、1又は2である。)を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
下記構造の一つを有する、請求項1記載の化合物、又はそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシドもしくは医薬として許容し得る塩：
【化９】
2014534975.tif 000395
2014534975.tif 000396
2014534975.tif 000397
2014534975.tif 000398
2014534975.tif 000399
2014534975.tif 000400
2014534975.tif 000401
2014534975.tif 000402
。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物、及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、希釈剤、補助剤、ビヒクル又はそれらの組合せを含有する、医薬組成物。
【請求項１５】
治療薬を更に含有し、該治療薬が、化学療法薬、抗増殖薬、非小細胞肺癌もしくは類表皮癌を治療する薬剤、又はそれらの組合せから選択され；又は該治療薬が、アドリアマイシン、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、イクサベピロン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、エトポシド、フルオロウラシル、イマチニブメシラート、ダサチニブ、ニロチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、インターフェロン、カルボプラチン、トポテカン、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、テモゾロミド、トシツモマブ、トラベデクチン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ又はそれらの組合せである、請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１６】
増殖性障害を予防、管理もしくは治療するか、又は患者における増殖性障害の重症度を軽減する際に使用するための、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物、又は請求項14〜15のいずれか一項記載の医薬組成物であって、該増殖性障害が、転移性癌、類表皮癌、結腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎臓癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、頸部癌、前立腺癌、膵臓癌、CNS癌、膠芽細胞腫、骨髄増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症又は肺線維症である、前記化合物又は医薬組成物。
【請求項１７】
生物学的試料を、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物又は請求項14〜15のいずれか一項記載の医薬組成物と接触させることを含む、インビボ及びインビトロにおいて、プロテインキナーゼ活性を阻害又は調節する方法であって、該プロテインキナーゼが、受容体型チロシンキナーゼである、前記方法。
【請求項１８】
前記受容体型チロシンキナーゼが、EGFRである、請求項17記載の方法。
【国際調査報告】
2014534975.tif 000403
2014534975.tif 000404
2014534975.tif 000405
2014534975.tif 000406
2014534975.tif 000407
2014534975.tif 000408