(57)【要約】Ｔｏｌｌ様受容体ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８を介してのシグナル伝達を調節するために有用な組成物および方法を提供する。本組成物および方法は、癌、自己免疫疾患、線維性疾患、心臓血管疾患、感染症、炎症性障害、移植片拒絶、または移植片対宿主疾患を包含する疾患を治療または予防する際に使用される。
2014505692.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化１】
2014505692.tif 000088
（式中、
【化２】
2014505692.tif 000089
は、二重結合または単結合であり、
Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈおよび非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７員を有する飽和炭素環を形成しているか、またはＲ３とＲａまたはＲｂの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、５員〜７員の複素環式環を形成しており、
Ｒ７は、下記からなる群から選択され、
【化３】
2014505692.tif 000090
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒ８はそれぞれ独立に、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトロ、非置換または置換のカルボニルアミノ、非置換または置換のスルホンアミド、１または２個の５員または６員の環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む非置換または置換の複素環、ならびに
【化４】
2014505692.tif 000091
から選択され、
Ｒ９は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または−ＮＲｈＲｊであり、
ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立に、Ｈ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１または２個の５員または６員の環ならびに場合によってＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成しており、
ＲｈおよびＲｊはそれぞれ独立に、Ｈ、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換のＣ６〜Ｃ１０アリールであるか、またはＲｈおよびＲｊは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１または２個の５員または６員の環ならびに場合によってＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成しており；
Ｒ１１は、Ｈ、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、３〜７員の炭素環置換のカルボニル、または５〜７員のヘテロシクリル置換のカルボニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
ＲｃおよびＲｄは独立に、Ｈおよび非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは場合によって、アミノカルボニルまたはヒドロキシルで置換されており、
Ｒ１０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記アルキルは場合によって、１個または複数の−ＯＨで置換されており、
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル置換アミノ、およびＲｅから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは場合によって、１個または複数の−ＯＲ１０またはＲｅで置換されているか、またはＲｅとＲａまたはＲｂの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員の複素環式環を形成しており、
Ｒｅは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２から選択され、
【化５】
2014505692.tif 000092
が二重結合である場合、Ｒ１は存在せず、
【化６】
2014505692.tif 000093
が単結合である場合、Ｒ１はＨであるか、またはＲ１とＲａまたはＲｂの一方とは接続して、５〜７環員を有する飽和か、部分不飽和か、または不飽和複素環を形成しており、ＲａまたはＲｂの他方は、環不飽和に合わせる必要に応じて水素であるか、または存在しなくてよいが、
ただし、Ｒ７が、
【化７】
2014505692.tif 000094
である場合、Ｒ４は、Ｒ１０がＣ１〜Ｃ６アルキルである−ＣＯＯＲ１０、またはＲｃおよびＲｄが両方とも非置換のＣ１〜Ｃ６（低級）アルキルである−ＣＯＮＲｃＲｄではなく、ＲａおよびＲｂの両方が、Ｈ、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＲｅから選択されることはないことを条件とする。）
【請求項２】
式ＩＩを有する請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化８】
2014505692.tif 000095
（式中、
Ｒ７は、
【化９】
2014505692.tif 000096
からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ８はそれぞれ独立に、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、非置換または置換のカルボニルアミノ、非置換または置換のスルホンアミド、１または２個の５員または６員の環を含み、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む非置換または置換の複素環、ならびに
【化１０】
2014505692.tif 000097
から選択され、
Ｒ９は、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシまたは−ＮＲｈＲｉであり、
ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立に、Ｈ、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１または２個の５員または６員の環ならびに場合によってＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成しており、
ＲｈおよびＲｊはそれぞれ独立に、Ｈ、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲｈおよびＲｊは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１または２個の５員または６員の環ならびに場合によってＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成しており、
Ｒ１１は、Ｈ、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、３〜７員の炭素環置換のカルボニル、または５〜７員のヘテロシクリル置換のカルボニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ハロゲン、および非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ＲｃおよびＲｄは独立に、Ｈおよび非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６は場合によって、アミノカルボニルまたはヒドロキシルで置換されており、
Ｒ１０は、１個または複数の−ＯＨで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル置換アミノ、およびＲｅから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１個または複数の−ＯＨ、−ＯＲ１０またはＲｅで場合によって置換されているか、またはＲ３とＲａまたはＲｂの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員の複素環式環を形成しており、
Ｒｅは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２から選択されるが、
但し、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、Ｒ７が
【化１１】
2014505692.tif 000098
である場合、ＲａもＲｂもＨまたは非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルではないことを条件とする。）
【請求項３】
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０がアルキルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０がエチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄは両方ともアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
ＲｃおよびＲｄが両方ともプロピルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＲｃまたはＲｄの少なくとも一方が、１個の−ＯＨで置換されているアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ＲｃおよびＲｄの一方が
【化１２】
2014505692.tif 000099
であり、他方がプロピルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＢｒである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がメチルまたはエチルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が、
【化１３】
2014505692.tif 000100
であり、ｎが、１、２、または３である、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が３−メチルフェニルでも３，４−ジクロロフェニルでもない、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が、
【化１４】
2014505692.tif 000101
ではなく、ここでｎが１であり、Ｒ８がシクロプロピル置換のカルボニルアミノである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が、
【化１５】
2014505692.tif 000102
である、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも１個が、水素ではない、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
ＲａおよびＲｂの一方がアルキルであり、他方が水素である、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
ＲａおよびＲｂのうちの１個または複数が、Ｒｅで置換されているアルキルである、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ＲａおよびＲｂが両方ともアルキルである、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
ＲａおよびＲｂの一方が、Ｒｅであり、ＲａおよびＲｂの他方が水素である、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個が水素ではない、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２およびＲ３が接続して、飽和炭素環を形成している、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
前記飽和炭素環がシクロプロピルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
式ＩＩＩを有する請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化１６】
2014505692.tif 000103
（式中、
Ｒ２’およびＲ３’は独立に、Ｈおよび非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ２’およびＲ３’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７員を有する飽和炭素環を形成しているか、またはＲ３’とＲａ’またはＲｂ’の一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員の複素環式環を形成しており、
Ｒ４’は、１個または複数の−ＯＨで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒａ’およびＲｂ’は独立に、Ｈおよび非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、１個または複数の−ＯＨで場合によって置換されているか、またはＲ３’とＲａ’またはＲｂ’の一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員の複素環式環を形成しているが、
但し、前記化合物は、
【化１７】
2014505692.tif 000104
またはその塩ではないことを条件とする。）
【請求項２５】
Ｒ２’およびＲ３’がそれぞれＨである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２’またはＲ３’が非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２’またはＲ３’がメチルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２’およびＲ３’が両方ともそれぞれメチルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２’およびＲ３’が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７員を有する飽和炭素環を形成している、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２’およびＲ３’が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成している、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１から３０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３２】
Table 1またはTable 1A中の化合物のいずれか１つから選択される、化合物。
【請求項３３】
ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される状態の治療で使用するための請求項１から３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
自己免疫疾患の治療で使用するための、請求項１から３２のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる２０１１年１月１２日出願の米国特許仮出願第６１／４３２，０６８号の優先権および利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、免疫機能を調節するための方法および組成物に関する。より詳細には、本発明は、ＴＬＲ７−および／またはＴＬＲ８に媒介されるシグナル伝達を調節する組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
先天免疫および適応免疫のいずれか、または両方の刺激を包含する免疫系の刺激は、受容者に保護的か、または有害かのいずれかの生理的結果をもたらし得る複雑な現象である。近年では、適応免疫を開始させ、支持すると考えられている先天免疫のベースにある機構に対する関心が高まっている。この関心は一部では、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）のための受容体として先天免疫に関与していると考えられているＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）として知られている高度に保存されているパターン認識受容体タンパク質のファミリーが最近発見されたことによって高まっている。したがって、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）、感染、癌、および免疫不全を伴う状態に対する治療アプローチに影響を及ぼし得るので、先天免疫を調節するのに有用な組成物および方法は非常に重要である。
【０００４】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、生体（哺乳動物を含めて）が微生物を検出し、先天免疫応答を開始することを可能にするＩ型膜貫通タンパク質である（Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｂ．、Ｎａｔｕｒｅ  ２００４、４３０：２５７〜２６３頁）。これらは、相同性細胞質ドメインおよびロイシンリッチな細胞外ドメインを含有し、典型的には、細胞外（または内部移行した）シグナルを感知し、続いて、ＭｙＤ８８（ミエロイド系分化因子８８）などのアダプター分子を介してシグナル伝達カスケードを開始するホモダイマーを形成する。そのような高い相同性がＴＬＲの細胞質ドメインにはあり、このことは当初は、同様のシグナル伝達経路が全てのＴＬＲについて存在することを示唆していた（Ｒｅ，Ｆ．，Ｓｔｒｏｍｉｎｇｅｒ、Ｊ．Ｌ．、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２００４、２０９：１９１〜１９８）。確かに、ＴＬＲは全て、ＮＦ−ｋＢおよびＭＡＰキナーゼを活性化させるが、しかしながら、ＴＬＦ活性化に由来するサイトカイン／ケモカイン放出プロファイルは、ＴＬＲそれぞれによって独特であるようである。加えて、ＴＬＲを刺激するシグナル伝達経路は、サイトカイン受容体ＩＬ−１Ｒが誘発する経路と非常に似ている。このことは、これらの受容体が共有する相同性の、即ち、ＴＩＲ（Ｔｏｌｌ／ＩＬ−ＩＲ相同性）ドメインのせいである可能性がある。ＴＩＲドメインがＴＬＲにおいて活性化され、ＭｙＤ８８が補充されると、セリン／トレオニンキナーゼのＩＲＡＫファミリーの活性が生じ、このことは最終的に、Ｉｋ−Ｂの分解およびＮＦ−ｋＢの活性化を促進する（Ｍｅａｎｓ  Ｔ．  Ｋ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  ２０００、６８：２４１〜２５８）。このカスケードは、細胞外刺激が細胞内事象を促進するように設計されているように見える一方で、一部のＴＬＲがエンドソームへと移動して、そこでもシグナル伝達が開始され得るという証拠が存在する。このプロセスは、抱き込まれた微生物との密接な接触を可能にし、これらの受容体が先天免疫応答において果たす役割と一致する（Ｕｎｄｅｒｈｉｌｌ，Ｄ．Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９９、４０１：８１１〜８１５）。このプロセスはまた、損傷を受けた組織（例えば、炎症性疾患における）またはアポトーシスによって放出される宿主核酸が、エンドソーム提示を介して応答を作動させることを可能にする。哺乳動物には、この迅速な応答を調整する１１種のＴＬＲが存在する。先天免疫応答が、微生物に起因するＴＬＲ活性化パターンを介して適応免疫応答を開始させるという数年前に提唱された仮定（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．Ａ．，Ｊｒ．、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．Ｓｙｒｕｐ．  Ｑｕａｎｔ．  Ｂｉｏｌ．  １９８９、５４：１〜１３）は現在、実証されている。したがって、多様な群の感染性生物によって示される病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）は、ある種のサイトカイン、ケモカインおよび成長因子を伴う先天免疫応答をもたらし、続いて、感染性病原体に合った精密な適応免疫応答を抗原提示を介してもたらし、抗体産生および細胞毒性Ｔ細胞発生をもたらす。
【０００５】
グラム陰性菌リポ多糖（ＬＰＳ）は、アジュバントおよび免疫刺激薬として、ならびに敗血症性ショックに似ている炎症性反応を哺乳動物において誘発するための薬理学的ツールとして長年認められている。遺伝的アプローチを使用したところ、ＴＬＲ４は、ＬＰＳのための受容体と同定された。ＬＰＳがＴＬＲ４のアゴニストであるという発見は、ワクチンおよびヒト疾患療法のためのＴＬＲ調節の有用性を説明している（Ａｄｅｒｅｍ，Ａ．；Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ  ２０００、４０６：７８２〜７８７）。現在では、様々なＴＬＲアゴニストが、ある種の細胞種の増殖およびアポトーシスを調節することに加えて、Ｂ細胞、好中球、肥満細胞、好酸球、内皮細胞および数種の上皮細胞を活性化し得ることが認められている。
【０００６】
今日までに、多少似ているところのあるＴＬＲ７およびＴＬＲ８は、エンドソームコンパートメント中に見出される一本鎖ＲＮＡのための受容体として特性決定されており、したがって、ウイルス攻撃に対する免疫応答のために重要であると考えられている。承認されている局所抗ウイルス薬／抗癌薬であるイミキモドは最近、ある種の皮膚障害において臨床的有効性が実証されたＴＬＲ７アゴニストとして記載されている（Ｍｉｌｌｅｒ  Ｒ．Ｌ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ．１９９９、２１：１〜１４）。この小分子薬物は、ｓｓＲＮＡの構造的模倣物質として記載されている。ＴＬＲ８は２０００年（Ｄｕ，Ｘ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ２０００年（９月）、１１（３）：３６２〜３７１）に初めて記載され、ウイルス感染に対する先天免疫応答に関与していることに迅速に帰せられた（Ｍｉｅｔｔｉｎｅｎ，Ｍ．ら、Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２００１年（１０月）、２（６）：３４９〜３５５頁）。
【０００７】
最近では、抗ウイルス活性を有するある種のイミダゾキノリン化合物はＴＬＲ７およびＴＬＲ８のリガンドであることが報告された（Ｈｅｍｍｉ  Ｈ．ら、（２００２）  Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：１９６〜２００；Ｊｕｒｋ  Ｍ．ら、（２００２）  Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：４９９）。イミダゾキノリンは、抗ウイルス特性および抗腫瘍特性を有する強力な免疫細胞の合成活性化因子である。野生型およびＭｙＤ８８欠損マウスに由来するマクロファージを使用して、Ｈｅｍｍｉらは最近、イミキモドおよびレシキモド（Ｒ８４８）の２種のイミダゾキノリンが、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）を誘発し、ＴＬＲを介しての活性化と一致して野生型細胞においてのみ、ＮＦ−ｉｃＢを活性化することを報告した（Ｈｅｍｍｉ  Ｈ．ら、（２００２）  Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３：１９６〜２００）。他のＴＬＲではなく、ＴＬＲ７を欠損しているマウスからのマクロファージは、これらのイミダゾキノリンに応答して、検出可能なサイトカインを産生しなかった。加えてイミダゾキノリンは、ＴＬＲ７−／−マウスではなく野生型からの細胞において、膵臓Ｂ細胞の用量依存性増殖および細胞内シグナル伝達カスケードの活性化を誘発した。ルシフェラーゼ分析によって、ヒト胎児由来腎臓細胞におけるヒトＴＬＲ２またはＴＬＲ４ではなく、ヒトＴＬＲ７の発現は、レシキモドに応答してＮＦ−ＫＢ活性化をもたらすことが確立されている。したがって、Ｈｅｍｍｉらの所見は、これらのイミダゾキノリン化合物は、ＴＬＲ７を介してのシグナル伝達を誘発し得るＴＬＲ７の非天然リガンドであることを示唆している。最近では、Ｒ８４８もヒトＴＬＲ８のリガンドであることが報告された（Ｊｕｒｋ  Ｍ．ら、（２００２）  Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：４９９）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
Ｔｏｌｌ様受容体を調節する化合物の多大な治療可能性を考慮すると、既に成されている研究にも関わらず、その使用および治療効果の拡大の必要性はますます大きくなっている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書に記載されている組成物は、インビトロおよびインビボで免疫応答を調節するために有用である。そのような組成物は、炎症性障害および自己免疫障害を包含する望ましくない免疫活性を伴う状態を治療または予防する方法においてなど、いくつかの臨床用途で使用される。
【００１０】
特に本発明は、式Ｉを有する化合物またはその塩に関する：
【化１】
2014505692.tif 000003
［式中、
【化２】
2014505692.tif 000004
は、二重結合または単結合であり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈおよび非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７員を有する飽和炭素環を形成しているか、またはＲ３とＲａまたはＲｂの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、５員〜７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ７は、下記からなる群から選択され：
【化３】
2014505692.tif 000005
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ８はそれぞれ独立に、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトロ、非置換または置換のカルボニルアミノ、非置換または置換のスルホンアミド、１または２個の５員または６員の環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む非置換または置換の複素環、ならびに
【化４】
2014505692.tif 000006
から選択され；
Ｒ９は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または−ＮＲｈＲｊであり；
ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立に、Ｈ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１または２個の５員または６員の環ならびに場合によってＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成しており；
ＲｈおよびＲｊはそれぞれ独立に、Ｈ、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換のＣ６〜Ｃ１０アリールであるか、またはＲｈおよびＲｊは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１または２個の５員または６員の環ならびに場合によってＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成しており；
Ｒ１１は、Ｈ、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、３〜７員の炭素環置換のカルボニル、または５〜７員のヘテロシクリル置換のカルボニルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり；
ＲｃおよびＲｄは独立に、Ｈおよび非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは場合によって、アミノカルボニルまたはヒドロキシルで置換されており；
Ｒ１０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記アルキルは場合によって、１個または複数の−ＯＨで置換されており；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル置換アミノ、およびＲｅから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは場合によって、１個または複数の−ＯＲ１０またはＲｅで置換されているか、またはＲｅとＲａまたはＲｂの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員の複素環式環を形成しており；
Ｒｅは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２から選択され；
【化５】
2014505692.tif 000007
が二重結合である場合、Ｒ１は存在せず、
【化６】
2014505692.tif 000008
が単結合である場合、Ｒ１はＨであるか、またはＲ１とＲａまたはＲｂの一方とは接続して、５〜７環員を有する飽和か、部分不飽和か、または不飽和複素環を形成しており、ＲａまたはＲｂの他方は、環不飽和に合わせる必要に応じて水素であるか、または存在しなくてよいが；
ただし、Ｒ７が、
【化７】
2014505692.tif 000009
である場合、Ｒ４は、Ｒ１０がＣ１〜Ｃ６アルキルである−ＣＯＯＲ１０ではないか、またはＲｃおよびＲｄが両方とも非置換のＣ１〜Ｃ６（低級）アルキルである−ＣＯＮＲｃＲｄではなく、ＲａおよびＲｂの両方が、Ｈ、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＲｅから選択されることはないことを条件とする］。
【００１１】
実施形態では、式Ｉを有する化合物は、式（ＩＩ）の化合物またはその塩である
【化８】
2014505692.tif 000010
［式中、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈおよび非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７員を有する飽和炭素環を形成しているか、またはＲ３とＲａまたはＲｂの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ７は、
【化９】
2014505692.tif 000011
からなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ８はそれぞれ独立に、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、非置換または置換のカルボニルアミノ、非置換または置換のスルホンアミド、１または２個の５員または６員の環を含み、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む非置換または置換の複素環、ならびに
【化１０】
2014505692.tif 000012
から選択され；
Ｒ９は、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシまたは−ＮＲｈＲｉであり；
ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立に、Ｈ、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１または２個の５員または６員の環ならびに場合によってＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成しており；
ＲｈおよびＲｊはそれぞれ独立に、Ｈ、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲｈおよびＲｊは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１または２個の５員または６員の環ならびに場合によってＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成しており；
Ｒ１１は、Ｈ、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、３〜７員の炭素環置換のカルボニル、または５〜７員のヘテロシクリル置換のカルボニルであり；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ハロゲン、および非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは独立に、Ｈおよび非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６は場合によって、アミノカルボニルまたはヒドロキシルで置換されており；
Ｒ１０は、１個または複数の−ＯＨで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル置換アミノ、およびＲｅから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１個または複数の−ＯＨ、−ＯＲ１０またはＲｅで場合によって置換されているか、またはＲ３とＲａまたはＲｂの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員の複素環式環を形成しており；
Ｒｅは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２から選択されるが；
但し、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、Ｒ７が
【化１１】
2014505692.tif 000013
である場合、ＲａもＲｂもＨまたは非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルではないことを条件とする］。
【００１２】
一実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄではない。
【００１３】
一実施形態では、Ｒ４は、ＲｃおよびＲｄが両方とも非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄではない。
【００１４】
一実施形態では、Ｒ７は、
【化１２】
2014505692.tif 000014
であり、ｎは、１、２、または３である。
【００１５】
一実施形態では、Ｒ７は、３−メチルフェニルではない。
【００１６】
一実施形態では、Ｒ７は、３，４−ジクロロフェニルではない。
【００１７】
一実施形態では、Ｒ７は、ｎが１であり、Ｒ８がシクロプロピル置換のカルボニルアミノである
【化１３】
2014505692.tif 000015
ではない。
【００１８】
一実施形態では、Ｒ７は、
【化１４】
2014505692.tif 000016
である。他の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物中で、ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも１個は、水素ではなく、例えば、ＲａおよびＲｂの一方はアルキルであり、ＲａおよびＲｂの他方は、水素である。さらに、他の実施形態では、ＲａおよびＲｂのうちの１個または複数が、Ｒｅで置換されているアルキルである。別の実施形態では、ＲａおよびＲｂが両方ともアルキルであるか、またはＲａおよびＲｂの一方は、Ｒｅであり、ＲａおよびＲｂの他方は水素である。
【００１９】
ある種の実施形態では、式ＩまたはＩＩ中のＲ２およびＲ３のうちの少なくとも１個は、水素ではないか、または例えば、Ｒ２およびＲ３は接続して、飽和炭素環を形成しており、ここで、前記飽和炭素環は、シクロプロピルである。
【００２０】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩのＲ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はアルキルであるか、またはエチルである。他の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄは両方ともアルキルであるか、または両方ともプロピルである。さらに、ある種の実施形態では、ＲｃまたはＲｄのうちの少なくとも１個は、１個の−ＯＨで置換されているアルキルである。例えば、ＲｃおよびＲｄのうちの１個は、
【化１５】
2014505692.tif 000017
であり、残りのＲｃまたはＲｄは、プロピルである。
【００２１】
一実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。例えば、Ｒ４はＢｒである。
【００２２】
一実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ４はメチルである。例えば、Ｒ４はエチルである。
【００２３】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩを有する化合物またはその塩である：
【化１６】
2014505692.tif 000018
［式中、
Ｒ２’およびＲ３’は独立に、Ｈおよび非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ２’およびＲ３’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７員を有する飽和炭素環を形成しているか、またはＲ３’とＲａ’またはＲｂ’の一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ４’は、１個または複数の−ＯＨで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒａ’およびＲｂ’は独立に、Ｈおよび非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、１個または複数の−ＯＨで場合によって置換されているか、またはＲ３’とＲａ’またはＲｂ’の一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員の複素環式環を形成しているが；
但し、前記化合物は、
【化１７】
2014505692.tif 000019
またはその塩ではないことを条件とする］。
【００２４】
一実施形態では、Ｒ２’およびＲ３’はそれぞれ、Ｈである。
【００２５】
一実施形態では、Ｒ２’またはＲ３’は、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ２’またはＲ３’はメチルである。例えば、Ｒ２’およびＲ３’は両方ともそれぞれメチルである。
【００２６】
一実施形態では、Ｒ２’およびＲ３’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７員を有する飽和炭素環を形成している。例えば、Ｒ２’およびＲ３’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成している。
【００２７】
ある種の実施形態では、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。例えば、式Ｉの化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。例えば、式ＩＩの化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。例えば、式ＩＩＩの化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。さらに、化合物は、ＴＬＲ８アンタゴニストである。
【００２８】
本発明の他の態様には、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される状態を治療するためのキットが包含され、そのキットは、前記および後記の本発明の化合物を含む第１の医薬組成物と；場合によって、使用指示書を含む。加えて、本キットは、第２の医薬組成物を包含し、その際、第２の医薬組成物は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される状態を治療するための第２の化合物を含む。本キットは他にも、前記第１および第２医薬組成物を、それを必要とする患者に同時に、連続して、または別々に投与するための指示書を含む。
【００２９】
本明細書に記載されている本発明は他にも、前記および後記の本発明の化合物またはその塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物に関する。加えて、本発明の化合物は、ヒトまたは動物において、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される状態を治療するための医薬品として使用され、その際、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される状態の治療方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載されている化合物の有効量を投与することを包含する。さらに、ある種の実施形態では、化合物を、ヒトまたは動物において、自己免疫疾患を治療するための医薬品を製造する際に使用する。別の実施形態では、本発明は、患者の免疫系を調節する方法に関し、その方法は、それを必要とする患者に、前記および後記の化合物の有効量を投与することを包含する。
【００３０】
例えば、本発明の化合物は、ＴＬＲ８アンタゴニストである。ＴＬＲ８アンタゴニストは、ＴＬＲ８受容体の活性化を２５μＭ以下のＩＣ５０で阻害する能力によって特徴付けられる。例えば、ＴＬＲ８アンタゴニストは、ＴＬＲ８受容体の活性化を、約２５μＭ、１５μＭ、１０μＭ、７．５μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１．５μＭ、１μＭ、０．５μＭ、０．２５μＭ、０．１μＭ、０．０５μＭ、０．０１μＭ、０．００５μＭ、０．００１μＭ、０．０００５μＭ、または約０．０００２μＭのＩＣ５０で阻害する。
【００３１】
例えば、本発明の化合物は、ＴＬＲ７アンタゴニストである。ＴＬＲ７アンタゴニストは、ＴＬＲ７受容体の活性化を２５μＭ以下のＩＣ５０で阻害する能力によって特徴付けられる。例えば、ＴＬＲ７アンタゴニストは、ＴＬＲ７受容体の活性化を、約２５μＭ、１５μＭ、１０μＭ、７．５μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１．５μＭ、１μＭ、０．５μＭ、０．２５μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、または約０．００１μＭのＩＣ５０で阻害する。
【００３２】
例えば、本発明の化合物は、ＴＬＲ７／８アンタゴニストである。ＴＬＲ７／８アンタゴニストは、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８受容体の活性化を独立に、２５μＭ以下のＩＣ５０で阻害する能力によって特徴付けられる。例えば、ＴＬＲ７／８アンタゴニストは、ＴＬＲ７／８受容体の活性化を独立に、約２５μＭ、１５μＭ、１０μＭ、７．５μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１．５μＭ、１μＭ、０．５μＭ、０．２５μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、または約０．００１μＭのＩＣ５０で阻害する。
【００３３】
本発明の化合物は、他の既知の治療薬と組み合わせて使用してもよい。したがって、本発明は他にも、本発明の化合物またはその塩の治療有効量を、第２の治療薬と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００３４】
本発明はさらに、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介されるシグナル伝達を調節する方法を提供し、その方法は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８を発現する細胞を、有効量の本発明の化合物またはその塩と接触させることを含む。一態様では、本方法は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される免疫賦活シグナル伝達を阻害する。
【００３５】
本発明はさらに、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される免疫賦活を対象において調節する方法を提供し、その方法は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される免疫賦活を有するか、またはそれを発症するリスクを有する患者に、本発明の化合物またはその塩を、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される免疫賦活を対象において阻害するのに有効な量で投与することを含む。
【００３６】
本発明はさらに、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される細胞活性を調節することによって疾患または状態を治療または予防する方法を提供し、その方法は、前記疾患または状態を有するか、またはそれらを発症するリスクを有する哺乳動物、例えばヒトなどの温血動物に、本発明の化合物またはその塩を投与することを含む。
【００３７】
本発明はさらに、哺乳動物の免疫系を調節する方法を提供し、その方法は、哺乳動物に、本発明の化合物またはその塩を、前記免疫系を調節するのに有効な量で投与することを含む。
【００３８】
さらに、本明細書に記載されている疾患または状態を、そのような疾患または状態に罹患している哺乳動物、例えばヒトにおいて治療する際の医薬品として使用するための、本発明の化合物またはその塩を提供する。他にも、本明細書に記載されている疾患および状態を、そのような疾患または状態に罹患している哺乳動物、例えばヒトにおいて治療するための医薬品を調製する際の本発明の化合物、その塩の使用を提供する。
【００３９】
さらに、本明細書に記載されている疾患または状態を、その疾患または状態に曝露されているか、または罹患しやすいが、まだそのような疾患または状態の症状を経験または発症していない哺乳動物、例えばヒトにおいて予防する際の医薬品として使用するための本発明の化合物またはその塩を提供する。他にも、本明細書に記載されている疾患および状態を、そのような疾患または状態に罹患している哺乳動物、例えばヒトにおいて治療するための医薬品を調製する際の本発明の化合物、その塩の使用を提供する。
【００４０】
疾患または状態は、癌、自己免疫疾患、感染症、炎症性障害、移植片拒絶および移植片対宿主疾患から選択される。
【００４１】
本発明はさらに、１種または複数の本発明の化合物またはその塩を含むキットを提供する。本キットはさらに、第２の化合物または第２の薬剤を含む製剤を含んでよい。
【００４２】
本発明のさらなる利点および新規な特徴の一部については、下記の記載で説明することとし、一部については当業者には、下記の明細を考察すれば明確であるか、または本発明の実行によって習得され得る。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲に詳細に指摘されている装置、組合せ、組成物および方法によって実現および達成され得る。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】本明細書に記載されているある種の化合物を投与した後にＣＬ０７５で賦活されたヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ−８産生の用量依存性阻害を示すグラフである。
【図２】本明細書に記載されているある種の化合物を投与した後にＣＬ０７５で賦活されたヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ−８産生の用量依存性阻害を示す１１個のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
ある種の態様では、本発明は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介されるシグナル伝達を調節するのに有用な組成物および方法を提供する。より具体的には、本発明の一態様は、式Ｉを有する化合物またはその塩を提供する：
【化１８】
2014505692.tif 000020
［式中、
【化１９】
2014505692.tif 000021
は、二重結合または単結合であり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈおよび非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７員を有する飽和炭素環を形成しているか、またはＲ３とＲａまたはＲｂの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、５員〜７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ７は、下記からなる群から選択され：
【化２０】
2014505692.tif 000022
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ８はそれぞれ独立に、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトロ、非置換または置換のカルボニルアミノ、非置換または置換のスルホンアミド、１または２個の５員または６員の環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む非置換または置換の複素環、ならびに
【化２１】
2014505692.tif 000023
から選択され；
Ｒ９は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または−ＮＲｈＲｊであり；
ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立に、Ｈ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１または２個の５員または６員の環ならびに場合によってＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成しており；
ＲｈおよびＲｊはそれぞれ独立に、Ｈ、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換のＣ６〜Ｃ１０アリールであるか、またはＲｈおよびＲｊは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１または２個の５員または６員の環ならびに場合によってＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成しており；
Ｒ１１は、Ｈ、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、３〜７員の炭素環置換のカルボニル、または５〜７員のヘテロシクリル置換のカルボニルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり；
ＲｃおよびＲｄは独立に、Ｈおよび非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは場合によって、アミノカルボニルまたはヒドロキシルで置換されており；
Ｒ１０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記アルキルは場合によって、１個または複数の−ＯＨで置換されており；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル置換アミノ、およびＲｅから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは場合によって、１個または複数の−ＯＲ１０またはＲｅで置換されているか、またはＲｅとＲａまたはＲｂの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員の複素環式環を形成しており；
Ｒｅは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２から選択され；
【化２２】
2014505692.tif 000024
が二重結合である場合、Ｒ１は存在せず、
【化２３】
2014505692.tif 000025
が単結合である場合、Ｒ１はＨであるか、またはＲ１とＲａまたはＲｂの一方とは接続して、５〜７環員を有する飽和か、部分不飽和か、または不飽和複素環を形成しており、ＲａまたはＲｂの他方は、環不飽和に合わせる必要に応じて水素であるか、または存在しなくてよいが；
ただし、Ｒ７が、
【化２４】
2014505692.tif 000026
である場合、Ｒ４は、Ｒ１０がＣ１〜Ｃ６アルキルである−ＣＯＯＲ１０ではないか、またはＲｃおよびＲｄが両方とも非置換のＣ１〜Ｃ６（低級）アルキルである−ＣＯＮＲｃＲｄではなく、ＲａおよびＲｂの両方が、Ｈ、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＲｅから選択されることはないことを条件とする］。
【００４５】
実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩまたはその塩を有する：
【化２５】
2014505692.tif 000027
［式中、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈおよび非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員を有する飽和炭素環を形成しているか、またはＲ３とＲａまたはＲｂの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ７は、
【化２６】
2014505692.tif 000028
からなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ８はそれぞれ独立に、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、非置換または置換のカルボニルアミノ、非置換または置換のスルホンアミド、１または２個の５員または６員の環を含み、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む非置換または置換の複素環、ならびに
【化２７】
2014505692.tif 000029
から選択され；
Ｒ９は、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシまたは−ＮＲｆＲｇであり；
ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立に、Ｈ、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１または２個の５員または６員の環ならびに場合によってＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成しており；
Ｒ１１は、Ｈ、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、３〜７員の炭素環置換のカルボニル、または５〜７員のヘテロシクリル置換のカルボニルであり；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ハロゲン、および非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは独立に、Ｈおよび非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６は場合によって、アミノカルボニルまたはヒドロキシルで置換されており；
Ｒ１０は、１個または複数の−ＯＨで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル置換アミノ、およびＲｅから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１個または複数の−ＯＨ、−ＯＲ１０またはＲｅで場合によって置換されているか、またはＲ３とＲａまたはＲｂの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員の複素環式環を形成しており；
Ｒｅは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２から選択されるが；
但し、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、Ｒ７が
【化２８】
2014505692.tif 000030
である場合、ＲａもＲｂもＨまたは非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルではないことを条件とする］。
【００４６】
一実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄではない。
【００４７】
一実施形態では、Ｒ４は、ＲｃおよびＲｄが両方とも非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄではない。
【００４８】
一実施形態では、Ｒ７は、
【化２９】
2014505692.tif 000031
であり、ｎは、１、２、または３である。
【００４９】
一実施形態では、Ｒ７は、３−メチルフェニルではない。
【００５０】
一実施形態では、Ｒ７は、３，４−ジクロロフェニルではない。
【００５１】
一実施形態では、Ｒ７は、ｎが１であり、Ｒ８がシクロプロピル置換のカルボニルアミノである
【化３０】
2014505692.tif 000032
ではない。
【００５２】
一実施形態では、Ｒ７は、
【化３１】
2014505692.tif 000033
である。他の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物中で、ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも１個は、水素ではなく、例えば、ＲａおよびＲｂの一方はアルキルであり、ＲａおよびＲｂの他方は、水素である。さらに、他の実施形態では、ＲａおよびＲｂのうちの１個または複数が、Ｒｅで置換されているアルキルである。別の実施形態では、ＲａおよびＲｂが両方ともアルキルであるか、またはＲａおよびＲｂの一方は、Ｒｅであり、ＲａおよびＲｂの他方は水素である。
【００５３】
ある種の実施形態では、式ＩまたはＩＩ中のＲ２およびＲ３のうちの少なくとも１個は、水素ではないか、または例えば、Ｒ２およびＲ３は接続して、飽和炭素環を形成しており、ここで、前記飽和炭素環は、シクロプロピルである。
【００５４】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩのＲ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はアルキルであるか、またはエチルである。他の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、ここで、両方ともアルキルであるか、または両方ともプロピルである。さらに、ある種の実施形態では、ＲｃまたはＲｄのうちの少なくとも１個は、１個の−ＯＨで置換されているアルキルであり、ＲｃおよびＲｄのうちの１個は、
【化３２】
2014505692.tif 000034
であり、残りのＲｃまたはＲｄは、プロピルである。
【００５５】
一実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。例えば、Ｒ４はＢｒである。
【００５６】
一実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ４はメチルである。例えば、Ｒ４はエチルである。
【００５７】
実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩまたはその塩を有する：
【化３３】
2014505692.tif 000035
［式中、
Ｒ２’およびＲ３’は独立に、Ｈおよび非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ２’およびＲ３’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７員を有する飽和炭素環を形成しているか、またはＲ３’とＲａ’またはＲｂ’の一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ４’は、１個または複数の−ＯＨで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒａ’およびＲｂ’は独立に、Ｈおよび非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、１個または複数の−ＯＨで場合によって置換されているか、またはＲ３’とＲａ’またはＲｂ’の一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員の複素環式環を形成しているが；
但し、前記化合物は、
【化３４】
2014505692.tif 000036
またはその塩ではないことを条件とする］。
【００５８】
一実施形態では、Ｒ２’およびＲ３’はそれぞれ、Ｈである。
【００５９】
一実施形態では、Ｒ２’またはＲ３’は、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ２’またはＲ３’はメチルである。例えば、Ｒ２’およびＲ３’は両方ともそれぞれメチルである。
【００６０】
一実施形態では、Ｒ２’およびＲ３’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員を有する飽和炭素環を形成している。例えば、Ｒ２’およびＲ３’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成している。
【００６１】
ある種の実施形態では、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。例えば、式Ｉの化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。例えば、式ＩＩの化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。例えば、式ＩＩＩの化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。さらに、化合物は、ＴＬＲ８アンタゴニストである。
【００６２】
本発明の他の態様には、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される状態を治療するためのキットが包含され、そのキットは、前記および後記の本発明の化合物を含む第１の医薬組成物と；場合によって、使用指示書を含む。加えて、本キットは、第２の医薬組成物を包含し、その際、第２の医薬組成物は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される状態を治療するための第２の化合物を含む。本キットは他にも、前記第１および第２医薬組成物を、それを必要とする患者に同時、連続または分離投与するための指示書を含む。
【００６３】
本明細書に記載されている本発明はまた、前記および後記の本発明の化合物またはその塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物に関する。加えて、本発明の化合物は、ヒトまたは動物において、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される状態を治療するための医薬品として使用され、その際、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される状態の治療方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載されている化合物の有効量を投与することを包含する。さらに、ある種の実施形態では、化合物を、ヒトまたは動物において、自己免疫疾患を治療するための医薬品を製造する際に使用する。別の実施形態では、本発明は、患者の免疫系を調節する方法に関し、その方法は、それを必要とする患者に、前記および後記の化合物の有効量を投与することを包含する。
【００６４】
本発明の一態様は、本発明の化合物の塩に関し、ここで、前記塩は、薬学的に許容される塩である。
【００６５】
例えば、本発明の化合物は、ＴＬＲ８アンタゴニストである。ＴＬＲ８アンタゴニストは、ＴＬＲ８受容体の活性化を２５μＭ以下のＩＣ５０で阻害する能力によって特徴付けられる。例えば、ＴＬＲ８アンタゴニストは、ＴＬＲ８受容体の活性化を、約２５μＭ、１５μＭ、１０μＭ、７．５μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１．５μＭ、１μＭ、０．５μＭ、０．２５μＭ、０．１μＭ、０．０５μＭ、０．０１μＭ、０．００５μＭ、０．００１μＭ、０．０００５μＭ、または約０．０００２μＭのＩＣ５０で阻害する。
【００６６】
例えば、本発明の化合物は、ＴＬＲ７アンタゴニストである。ＴＬＲ７アンタゴニストは、ＴＬＲ７受容体の活性化を２５μＭ以下のＩＣ５０で阻害する能力によって特徴付けられる。例えば、ＴＬＲ７アンタゴニストは、ＴＬＲ７受容体の活性化を、約２５μＭ、１５μＭ、１０μＭ、７．５μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１．５μＭ、１μＭ、０．５μＭ、０．２５μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、または０．００１μＭのＩＣ５０で阻害する。
【００６７】
例えば、本発明の化合物は、ＴＬＲ７／８アンタゴニストである。ＴＬＲ７／８アンタゴニストは、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８受容体の活性化を２５μＭ以下のＩＣ５０で阻害する能力によって特徴付けられる。例えば、ＴＬＲ７／８アンタゴニストは、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８受容体の両方の活性化を独立に、約２５μＭ、１５μＭ、１０μＭ、７．５μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１．５μＭ、１μＭ、０．５μＭ、０．２５μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、または０．００１μＭのＩＣ５０で阻害する。
【００６８】
本発明の一態様は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される状態を治療するためのキットに関し、そのキットは、
ａ）本発明の化合物またはその塩を含む第１の医薬組成物；および
ｂ）場合によって、使用のための指示書
を含む。
【００６９】
一実施形態では、本発明は、（ｃ）第２の医薬組成物をさらに含むキットに関し、その際、前記第２の医薬組成物は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される状態を治療するための第２の化合物を含む。一実施形態では、本発明は、前記第１および第２医薬組成物を、それを必要とする患者に同時に、連続して、または別々に投与するための指示書をさらに含むキットに関する。
【００７０】
本発明の一態様は、本発明の化合物またはその塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物に関する。
【００７１】
本発明の一態様は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される状態をヒトまたは動物において治療するための医薬品として使用するための本発明の化合物に関する。一実施形態では、本発明は、異常な細胞増殖状態をヒトまたは動物において治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物またはその塩に関する。
【００７２】
本発明の一態様は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される状態を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする患者に本発明の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む。
【００７３】
本発明の一態様は、患者の免疫系を調節する方法に関し、その方法は、それを必要とする患者に、本発明の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む。
【００７４】
本発明は、Table 1に列挙されている化合物から選択される１種または複数の式ＩＩの化合物およびその塩を包含する。
Table 1
【表１】
2014505692.tif 000037
【表２】
2014505692.tif 000038
【表３】
2014505692.tif 000039
【表４】
2014505692.tif 000040
【表５】
2014505692.tif 000041
【表６】
2014505692.tif 000042
【表７】
2014505692.tif 000043
【００７５】
本発明はまた、Table 1Aに列挙されている化合物から選択される１種または複数の化合物およびその塩を包含する。
Table 1A
【表８】
2014505692.tif 000044
【表９】
2014505692.tif 000045
【表１０】
2014505692.tif 000046
【００７６】
本発明はまた、Table 1Bに列挙されている化合物から選択される１種または複数の化合物およびその塩を包含する。
Table 1B
【表１１】
2014505692.tif 000047
【表１２】
2014505692.tif 000048
一態様では、本発明は、ＴＬＲ８に関してＩＣ５０値≦２５μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ８に関してＩＣ５０値≦１５μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ８に関してＩＣ５０値≦１０μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ８に関してＩＣ５０値≦７．５μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ８に関してＩＣ５０値≦５μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ８に関してＩＣ５０値≦２．５μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ８に関してＩＣ５０値≦１．５μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ８に関してＩＣ５０値≦１μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ８に関してＩＣ５０値≦０．５μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ８に関してＩＣ５０値≦０．２５μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ８に関してＩＣ５０値≦０．１μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ８に関してＩＣ５０値≦０．０１μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ８に関してＩＣ５０値≦０．００１μＭを有する化合物またはその塩を包含する。
【００７７】
一態様では、本発明は、ＴＬＲ７に関してＩＣ５０値≦２５μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ７に関してＩＣ５０値≦１５μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ７に関してＩＣ５０値≦１０μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ７に関してＩＣ５０値≦７．５μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ７に関してＩＣ５０値≦５μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ７に関してＩＣ５０値≦２．５μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ７に関してＩＣ５０値≦１．５μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ７に関してＩＣ５０値≦１μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ７に関してＩＣ５０値≦０．５μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ７に関してＩＣ５０値≦０．２５μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ７に関してＩＣ５０値≦０．１μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ７に関してＩＣ５０値≦０．０１μＭを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、ＴＬＲ７に関してＩＣ５０値≦０．００１μＭを有する化合物またはその塩を包含する。
【００７８】
一態様では、本発明は、ＴＬＲ７に関してＩＣ５０値＞２５μＭを有する化合物またはその塩を包含しない。一態様では、本発明は、ＴＬＲ８に関してＩＣ５０値＞２５μＭを有する化合物またはその塩を包含しない。一態様では、本発明は、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８に関してＩＣ５０値＞２５μＭを有する化合物またはその塩を包含しない。
【００７９】
一実施形態では、本発明の化合物のＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ７／８アンタゴニスト活性を、既知のＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ７／８アゴニストの活性にと比較して測定する。例えば、ＰＣＴ  ＷＯ２００７／０２４６１２号に記載されている化合物を参照されたい。
【００８０】
「本発明の化合物」という用語は、例示されている化合物および本明細書に記載されている式に当てはまる化合物を指す。
【００８１】
「置換の」という用語は本明細書で使用される場合、指定の原子上の任意の１個または複数の水素原子が、示されている群からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、但し、指定の原子の正常原子価を超えず、かつその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。置換基がケト（即ち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置き換えられている。環二重結合は、本明細書で使用される場合、隣接する環原子間で形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
【００８２】
化学結合について破線表示を示している化学構造は、その結合が場合によって存在することを示している。例えば、実線の単結合の隣に引かれている破線は、その結合が、単結合または二重結合のいずれであってもよいことを示している。
【００８３】
「アルキル」という用語は本明細書で使用される場合、１から１０個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１０）、１から６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）、および１から４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４）を含めて１から１２個の炭素原子を有する飽和の直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、その際、該アルキルラジカルは、下記の１個または複数の置換基で独立に、場合によって置換されていてもよい。低級アルキルは、１から６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）を有するアルキル基を意味する。アルキルラジカルの例には、：メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、および１−オクチルなどの炭化水素部分が包含されるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
「置換の」ラジカル上の水素原子を置換する部分には、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ケト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシルが包含される。
【００８５】
「アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６）および２から４個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ４）を含めて２から１０個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１０）ならびに少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、それには、エテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペンタ−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニルなどが包含されるが、これらに限定されるものではなく、その際、該アルケニルラジカルは、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立に場合によって置換されていてもよく、「シス」および「トランス」配置、または別法では「Ｅ」および「Ｚ」配置を有するラジカルが包含される。「アルケニル」という用語は、アリルを包含する。
【００８６】
「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１０）、２から６個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６）、および２から４個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ４）を含めて２から１２個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１２）を含み、かつ少なくとも１個の三重結合を含有する直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが包含されるが、これらに限定されるものではなく、その際、該アルキニルラジカルは、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立に場合によって置換されていてもよい。
【００８７】
「カルボニルアミノ」という用語は、ＲがＨ、アルキル、炭素環、ヘテロシクリル、アミノ、または本明細書に記載されている他の部分である−ＮＨＣＯＲまたは−ＮＨＣＯＯＲを指す。
【００８８】
「炭素環」、「カルボシクリル」または「シクロアルキル」という用語は、本明細書中では互換的に使用されており、３から１０個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１０）および３から６個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ６）を含めて３から１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）を有する飽和または部分不飽和の環式炭化水素ラジカルを指す。「シクロアルキル」という用語には、単環式および多環式（例えば、二環式および三環式）シクロアルキル構造が包含され、その際、該多環式構造は場合によって、飽和または部分不飽和のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環またはアリールもしくはヘテロアリール環に縮合している飽和または部分不飽和シクロアルキルを包含する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが包含されるが、これらに限定されるものではない。二環式炭素環は、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配置されている７から１２個の環原子、またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として、もしくはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として配置されている９もしくは１０個の環原子を有する。シクロアルキルは、１個または複数の置換可能な位置において、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立に場合によって置換されていてもよい。そのようなシクロアルキル基は例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されていてもよい。
【００８９】
「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」および「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書において互換的に使用され、３から８個の環原子を含み、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである飽和または部分不飽和の炭素環式ラジカルを指し、その際、１個または複数の環原子は、下記の１個または複数の置換基で独立に場合によって置換されていてもよい。該ラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであってよい。「複素環」という用語は、ヘテロシクロアルコキシを包含する。該用語はさらに、芳香族基に縮合している複素環を包含する縮合環系を包含する。「ヘテロシクロアルキル」はまた、複素環ラジカルが芳香族またはヘテロ芳香環と縮合しているラジカルを包含する。ヘテロシクロアルキル環の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニルおよびＮ−ピリジル尿素が包含されるが、これらに限定されるものではない。スピロ部分も、この定義の範囲内に包含される。上記に列挙された群に由来する前述の基は、可能であるならば、Ｃ−結合またはＮ−結合していてもよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってもよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）であってもよい。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書中の複素環基は、非置換であるか、または指定されているとおり、１個または複数の置換可能な位置において、様々な基で置換されている。例えば、そのような複素環基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されていてもよい。
【００９０】
「アリール」という用語は、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、単一の環（例えば、フェニル）、複数の環（例えば、ビフェニル）、または少なくとも１個が芳香族である複数の縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチルなど）を有する一価の芳香族炭素環式ラジカルを指す。
【００９１】
「ヘテロアリール」という用語は、５員、６員または７員環の一価芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個から４個までのヘテロ原子を含有する、５〜１０個の原子の縮合環系（そのうちの少なくとも１個は芳香族である）を包含する。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、およびフロピリジニルである。スピロ部分も、この定義の範囲内に包含される。ヘテロアリール基は、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヒドロキシから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている。
【００９２】
本発明の化合物は、１個または複数の不斉中心を持っていてもよい；したがってそのような化合物は、個別の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、またはそれらの混合物として生じ得る。別段に示されていない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、それらの個別の鏡像異性体の両方、ジアステレオ異性体混合物、ラセミ体またはそれ以外を包含することが意図されている。したがって、本発明はまた、該化合物のジアステレオ異性体混合物、純粋なジアステレオ異性体および純粋な鏡像異性体を含めて、全てのそのような異性体を包含する。
【００９３】
ジアステレオ異性体混合物は、その物理的化学的差違に基づき、当業者に知られている方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化によって、その個別のジアステレオ異性体に分離することができる。光学活性をもつ適切な化合物（例えば、アルコール）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、そのジアステレオ異性体を分離し、個別のジアステレオ異性体を、対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって、鏡像異性体を分離することができる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによって分離することができる。立体化学を決定する方法および立体異性体を分離する方法は、当分野では周知である（「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（第４版、Ｊ．  Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年）の第４章における考察を参照されたい）。
【００９４】
いずれの特定のキラル原子についても指定されていない、本明細書に示されている構造では、立体異性体の全てが、本発明の化合物として企図および包含されている。立体化学が、特定の配置を表す中実くさび形または破線によって指定されている場合には、その立体異性体はそのように指定および定義される。
【００９５】
単一の立体異性体、例えば、その立体異性体を実質的に含まない鏡像異性体は、光学活性な分割剤を使用してのジアステレオマーの形成などの方法を使用するラセミ混合物の分割によって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、１１３（３）：２８３〜３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物を用いたイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および（３）直接キラル条件下での実質的に純粋か、または濃縮された立体異性体の分離を含めた任意の適切な方法によって分離および単離することができる。「Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．  Ｗａｉｎｅｒ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照されたい。
【００９６】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と酸性官能基を有する不斉化合物（カルボン酸およびスルホン酸など）とを反応させることによって形成することができる。これらのジアステレオマー塩の分離は、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーによって誘発することができる。これらの光学異性体をアミノ化合物から分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸（カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸など）を加えると、これらのジアステレオマー塩が形成し得る。
【００９７】
別法では、方法（２）によって、分割される基質を、キラル化合物の一方の鏡像異性体と反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９４、３２２頁）。不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（メンチル誘導体など）と反応させ、続いてこれらのジアステレオマーを分離し、加水分解して、純粋か、または濃縮された鏡像異性体を得ることによって、ジアステレオ異性体化合物を形成することができる。光学純度を決定する方法は、塩基、またはＭｏｓｈｅｒエステルである、酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）のラセミ混合物の存在下で、キラルエステル、例えば、メンチルエステル（（−）メンチルクロロホルメートなど）を生成するステップと、２種のアトロプ異性体またはジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析するステップとを伴う。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオ異性体は、アトロプ異性体であるナフチル−イソキノリンを分離する方法に続いて、順相および逆相クロマトグラフィーによって分離および単離することができる（ＷＯ９６／１５１１１号）。方法（３）によって、２種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離することができる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ編、Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ、（１９９０）Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５〜３７８）。濃縮または精製された鏡像異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するのに使用される方法（旋光度および円二色性など）によって識別することができる。
【００９８】
本発明は、本化合物中に存在する原子の全ての同位体を包含することが意図されている。同位体には、同じ原子番号を有するが、質量数は異なる原子が包含される。一般的な例では、水素の同位体にはトリチウムおよびジュウテリウムが包含され、炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が包含されるが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
本発明の化合物に加えて、本発明はまた、そのような化合物の薬学的に許容される塩を包含する。
【０１００】
「薬学的に許容される塩」には別段に示されていない限り、指定の化合物の遊離の酸および塩基の生物学的有効性を維持しながら、生物学的にも他の点においても望ましくないものではない塩が包含される。本発明の化合物は、十分に酸性か、十分に塩基性か、またはその両方の官能基を有し得、したがって、多くの無機または有機の塩基、ならびに無機および有機の酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される塩を形成し得る。薬学的に許容される塩の例には、本発明の化合物と、無機もしくは有機の酸または無機塩基との反応によって調製される塩が包含され、その際、そのような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｙ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が包含される。本発明の単一の化合物が、１個超の酸性または塩基性部分を包含してもよいので、本発明の化合物は、単一の化合物中に一塩、二塩または三塩を包含してもよい。
【０１０１】
本発明の化合物が塩基である場合、当分野で利用可能な任意の適切な方法によって、例えば、遊離塩基を酸性化合物、詳細には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、アルファヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸またはケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸など）などの有機酸で処理することによって、所望の薬学的に許容される塩を調製してもよい。
【０１０２】
本発明の化合物が酸性である場合、任意の適切な方法、例えば、遊離酸を無機または有機の塩基で処理することによって、所望の薬学的に許容される塩を調製してもよい。適切な無機塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属を用いて形成されるものが包含される。適切な有機塩基塩の例には、例えば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミンなどの塩が包含される。酸性部分の他の塩には例えば、プロカイン、キニンおよびＮ−メチルグルコサミンを用いて形成される塩、加えて、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸を用いて形成される塩が包含され得る。
【０１０３】
本発明はまた、必ずしも薬学的に許容される塩ではないが、本発明の化合物を調製および／または精製するために、かつ／または本発明の化合物の鏡像異性体を分離するために中間体として有用であり得る本発明の化合物の塩を提供する。
【０１０４】
本明細書に記載されている本発明の化合物の調製物のいくつかは、遠隔官能基の保護を必要とすることがあることに注意されたい。そのような保護の必要性は、官能基の性質および調製方法で使用される条件に応じて様々であり、当業者であれば容易に決定することができる。そのような保護／脱保護方法は、当業者に周知である。
【０１０５】
本発明の化合物は、様々な用途で使用される。例えば、ある種の態様では、本発明は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介されるシグナル伝達を調節する方法を提供する。例えば、適切なＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンドまたはＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８シグナル伝達アゴニストに応答してＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介されるシグナル伝達を変更することが望ましい場合に、本発明の方法は有用である。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、「ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンド」、「ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のためのリガンド」および「ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８シグナル伝達アゴニスト」という用語は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８と直接的に、または間接的に相互作用して、ＴＬＲ７−および／またはＴＬＲ８媒介されるシグナル伝達を誘発する、本発明の化合物以外の分子を指す。ある種の実施形態では、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンドは、天然リガンド、即ち、天然に見出されるＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンドである。ある種の実施形態では、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンドは、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８の天然リガンド以外の分子、例えば、ヒトの活動によって調製される分子を指す。
【０１０７】
「調節する」という用語は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８受容体に関連して本明細書で使用される場合、（ｉ）受容体を阻害することによるか、または（ｉｉ）受容体活性の正常な調整に直接的に、または間接的に影響を及ぼすことによる、対象における薬力学的応答の調停を意味する。
【０１０８】
「アゴニスト」という用語は、受容体（例えば、ＴＬＲ）と組み合わさって、細胞応答をもたらし得る化合物を指す。アゴニストは、受容体に直接結合するリガンドであってよい。別法では、アゴニストは、例えば（ａ）受容体に直接結合する他の分子と複合体を形成することによってか、または（ｂ）他の方法で、他の化合物が受容体に直接結合するように、他の化合物を修飾することによって間接的に、受容体と組み合わされてもよい。アゴニストは、特定のＴＬＲのアゴニストとして称してもよい（例えば、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニスト）。「部分アゴニスト」という用語は、完全ではなく部分的な細胞応答をもたらす化合物を指す。
【０１０９】
「アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、受容体への結合についてアゴニストまたは部分アゴニストと競合し、それによって、受容体上でのアゴニストまたは部分アゴニストの作用を遮断する化合物を指す。より具体的には、アンタゴニストは、それぞれＴＬＲ７またはＴＬＲ８受容体でのＴＲＬ７またはＴＬＲ８アゴニストの活性を阻害する化合物である。「阻害する」は、生物活性の何らかの測定可能な低下を指す。したがって、本明細書で使用される場合、「阻害する」または「阻害」は、正常なレベルの活性に対する百分率として呼ばれることがある。
【０１１０】
本発明の一態様では、対象においてＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される細胞活性の調節によって治療可能な状態または障害を治療または予防する方法は、前記対象に、その状態または障害を治療または予防するのに有効な量で本発明の化合物を含む組成物を投与することを含む。「ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される」という用語は、ＴＬＲ７−および／またはＴＬＲ８機能から生じる生物学的または生化学的な活性に関する。
【０１１１】
本発明の方法によって治療され得る状態および障害には、癌、免疫複合体関連疾患、自己免疫疾患または障害、炎症性障害、免疫不全、移植片拒絶、移植片対宿主疾患、アレルギー、心臓血管疾患、線維性疾患、喘息、感染、および敗血症が包含されるが、これらに限定されるものではない。より具体的には、これらの状態を治療する際に有用な方法は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介されるシグナル伝達を阻害する本発明の化合物を利用する。場合によっては、組成物を使用して、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンドまたはシグナル伝達アゴニストに応答してのＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介されるシグナル伝達を阻害することができる。他の場合には、組成物は、対象においてＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される免疫賦活を阻害するために使用することができる。
【０１１２】
「治療すること」という用語は本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、疾患または状態の緩和を少なくとも意味し、既存の疾患もしくは状態の調節および／もしくは阻害、ならびに／またはそのような用語が適用される疾患もしくは状態、またはそのような疾患もしくは状態の１種または複数の症状の緩和を包含するが、これらに限定されるものではない。「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、「治療すること」が直前で定義されているとおり、「治療すること」の行為を指す。治療的処置は、症状が観察された後、かつ／または疾患もしくは状態の原因物質への曝露が疑われた後に開始される処置を指す。一般に、治療的処置は、疾患または状態に関連した症状の重症度および／または期間を低下させ得る。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、「予防すること」は、疾患または状態に曝露され得るか、または罹患しやすいが、その疾患または状態の症状をまだ経験または表示していない対象において、疾患または状態の臨床症状を発症させない、即ち、疾患または状態の発症を阻害することを意味する。予防的治療は、症状が観察される前、かつ／または状態の原因物質（例えば、病原体または発癌物質）への曝露が疑われる前に本発明の化合物を対象に投与することを意味する。一般に、予防的治療は、（ａ）治療を受ける対象がその状態を発症する確度および／または（ｂ）対象がその状態を発症した場合にはその期間および／または重症度を低下させ得る。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、「自己免疫疾患」、「自己免疫障害」および「自己免疫」という用語は、受容者に由来する、免疫によって媒介される急性または慢性の組織または臓器損傷を指す。この用語は、細胞および抗体によって媒介される自己免疫現象の両方、さらに、臓器特異的および臓器非特異的自己免疫を内包する。自己免疫疾患には、インスリン依存型糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、アテローム硬化症、および炎症性腸疾患が包含される。自己免疫疾患には他にも、強直性脊椎炎、自己免疫溶血性貧血、ベーチェット症候群、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少症、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、原発性胆汁性硬化症、乾癬、サルコイドーシス、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、全身性硬化症（強皮症およびＣＲＥＳＴ症候群）、高安動脈炎、一過性動脈炎、およびウェゲナー肉芽腫症が包含されるが、これらに限定されるものではない。自己免疫疾患には他にも、ある種の免疫複合体関連疾患が包含される。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、「線維性疾患」という用語は、肺、腎臓、眼、心臓、肝臓、および皮膚が罹患する様々な慢性疾患における、臓器不全に関連する過剰で持続性の瘢痕組織形成を伴う疾患または障害を指す。組織改変および瘢痕化は正常な創傷治癒プロセスの一部であるが、反復性の損傷または傷害は、持続性で過剰の瘢痕化、最終的には、臓器不全をもたらし得る。
【０１１６】
線維性状態には、びまん性線維性肺疾患、慢性腎臓疾患（糖尿病性腎臓疾患を包含）；肝臓線維症（例えば、Ｂ型およびＣ型ウイルス性肝炎、アルコール性硬変もしくは非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などの原因によって肝臓への持続性および反復性の傷害によって生じる慢性肝臓疾患（ＣＬＤ）、または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝臓内部および外部での胆管の硬化性炎症性破壊によって特徴付けられ、胆汁うっ帯、肝臓線維症、そして最終的には硬変に至る希少疾患、ならびに末期肝臓疾患）；肺線維症（例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ））；および全身性硬化症（過剰の線維症が、皮膚、血管、心臓、肺、および腎臓を含めた複数の臓器系で生じる変性障害）が包含される。
【０１１７】
他の例には、膵臓および肺の嚢胞性線維症；特に小児において筋肉内注射の合併症として生じ得る注射による線維症；心内膜心筋線維症；縦隔線維症、骨髄線維症；後腹膜線維症；進行性大線維症、炭坑夫塵肺の合併症；腎性全身線維症；および一定の種類の手術移植の合併症（例えば、糖尿病を治療するために人工膵臓を作成する試みにおいて発生）が包含される。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、「心臓血管疾患」という用語は、炎症成分および／またはプラークの蓄積を伴う心臓血管系の疾患または障害を指し、それらには、冠状動脈疾患、脳血管疾患、末梢動脈疾患、アテローム硬化症、および動脈硬化症が包含されるが、これらに限定されるものではない。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、「癌」および「腫瘍」という用語は、宿主由来の細胞の異常な複製が、対象において検出可能な量で存在する状態を指す。癌は、悪性または非悪性癌であってよい。癌または腫瘍には、胆管癌；脳癌；乳癌；子宮頸癌；絨毛上皮腫；結腸癌；子宮内膜癌；食道癌；胃癌；上皮内新生物；白血病；リンパ腫；肝臓癌；肺癌（例えば、小細胞および非小細胞）；黒色腫；神経芽細胞腫；口腔癌；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；直腸癌；腎臓癌；肉腫；皮膚癌；睾丸癌；甲状腺癌；さらに、他の癌腫および肉腫が包含されるが、これらに限定されるものではない。癌は、原発性または転移性であってよい。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、「炎症性疾患」および「炎症性障害」という用語は炎症、例えば、疼痛、発赤、腫脹、および時には機能喪失によって特徴付けられる、刺激、損傷、または感染に対する組織の限局性防御反応によって特徴付けられる状態を指す。炎症性疾患または障害には例えば、アレルギー、喘息、およびアレルギー性発疹が包含される。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、「免疫複合体関連疾患」という用語は、免疫複合体（即ち、抗体およびその抗体に特異的に結合する抗原を包含する任意のコンジュゲート）の産生および／または組織沈着によって特徴付けられる任意の疾患を指し、それらには、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および関連結合組織疾患、関節リウマチ、Ｃ型肝炎およびＢ型肝炎関連免疫複合体疾患（例えば、クリオグロブリン血症）、ベーチェット症候群、自己免疫腎炎、およびＬＤＬ／抗ＬＤＬ免疫複合体の存在に関連した脈管障害が包含されるが、これらに限定されるものではない。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、「免疫不全」は、対象の免疫系が正常な能力で機能していないか、または対象の免疫応答を増強すること、例えば、対象における腫瘍または癌（例えば、脳、肺（例えば、小細胞および非小細胞）、卵巣、乳房、前立腺、結腸の腫瘍、さらに、他の癌腫および肉腫）または感染を除去することが有用であろう疾患または障害を指す。免疫不全は、後天性であっても、または先天性であってもよい。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「移植片拒絶」は、宿主以外の源に由来する組織または臓器に対する、免疫によって媒介される超急性、急性、または慢性損傷を指す。したがってその用語は、細胞性および抗体に媒介される両方の拒絶、さらに、同種移植片および異種移植片の両方の拒絶を内包する。
【０１２４】
「移植片対宿主疾患」（ＧｖＨＤ）は、患者自身の組織に対する供与された骨髄の反応である。ＧＶＨＤは、最も多くの場合に、血液骨髄ドナーが患者の親族ではないか、またはドナーが患者の親族ではあるが、完全には適合してない場合に見られる。２つの形態のＧＶＨＤ、即ち、白血球が上昇する移植直後に生じる急性ＧＶＨＤと称される初期形態および慢性ＧＶＨＤと称される後期形態が存在する。
【０１２５】
ＴＨ２媒介されるアトピー性疾患には、アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびＯｍｍｅｎ症候群が包含されるが、これらに限定されるものではない。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、「アレルギー」は、物質（アレルゲン）に対する後天性過敏性反応を指す。アレルギー状態には、湿疹、アレルギー性鼻炎または鼻感冒、枯草熱、喘息、蕁麻疹および食物アレルギー、ならびに他のアトピー性状態が包含される。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、「喘息」は、炎症、気道の狭窄、および吸入された作用物質に対する気道の反応性の上昇によって特徴付けられる呼吸器系の障害を指す。喘息は、専らではないが往々にして、アトピー性またはアレルギー性症状と関連している。例えば、喘息は、アレルゲンに対する曝露、冷気に対する曝露、呼吸器感染、および労作によって引き起こされ得る。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、「感染」および同等の「感染症」という用語は、感染性生体または作用物質が、対象の血液中か、または常態では無菌の組織または常態では無菌の区画に検出可能な量で存在している状態を指す。感染性生体および作用物質には、ウイルス、細菌、真菌、および寄生虫が包含される。この用語には、急性および慢性感染の両方、さらに敗血症が内包される。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、「敗血症」という用語は、細菌（菌血症）または他の感染性生体またはその毒素が血液中（敗血症）または他の身体組織中に存在することを指す。
【０１３０】
さらに本発明の化合物またはその塩を、そのような疾患または状態に罹患している哺乳動物、例えば、ヒトにおいて上記の疾患または状態を治療する際の医薬品として使用するために提供する。また、そのような障害に罹患している哺乳動物、例えばヒトにおいて上記の疾患および状態を治療するための医薬品を調製する際の本発明の化合物またはその塩の使用を提供する。
【０１３１】
本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物および、本発明の化合物またはその塩を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することによって、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される細胞活性を調節することによって状態および障害を治療または予防する方法を内包する。
【０１３２】
ヒトを含めた哺乳動物を治療的処置（予防的処置を包含）するために本発明の化合物またはその塩を使用するために、これを通常は、標準的な薬務に従って、医薬組成物として製剤化する。
【０１３３】
本発明のこの態様では、本明細書中に前記で定義されているとおりの本発明の化合物またはその塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１３４】
本発明による医薬組成物を調製するために、治療的または予防的有効量の本発明の化合物またはその塩（単独で、または本明細書に開示されているとおりの付加治療剤と一緒に）を、用量を生じさせるために慣用の医薬配合技術に従って、例えば、薬学的に許容される担体と緊密に混合する。担体は、投与、例えば、経口または非経口投与に望ましい調製物の形態に応じて、多様な形態をとってもよい。適切な担体の例には、全ての溶媒、分散剤媒体、アジュバント、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張性剤および吸収遅延剤、甘味剤、安定剤（長期貯蔵を促進するため）、乳化剤、結合剤、増粘剤、塩、保存剤、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張性剤および吸収遅延剤、香味剤、ならびに特定の治療用組成物を調製するために必要であり得る緩衝液および吸収剤などの他の材料が包含される。そのような媒体および作用物質を薬学的活性物質と共に使用することは、当分野では周知である。任意の慣用の媒体作用物質が本発明の化合物と非相容性である場合を除いて、治療用組成物および調製物中でのその使用が企図される。補足的活性成分もまた、本明細書に記載されている組成物および調製物中に組み込むことができる。
【０１３５】
本発明の組成物は、経口用途のために適切な形態（例えば、錠剤、トローチ剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤、乳剤、分散可能な粉末もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所用途のために適切な形態（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁剤として）、吸入による投与のために適切な形態（例えば、超微粒子状散剤または液体エアロゾル剤として）、通気による投与のために適切な形態（例えば、超微粒子状散剤として）、または非経口投与のために適切な形態（例えば、静脈内投薬、皮下投与、または筋肉内投薬のための滅菌水性または油性液剤として、または直腸投薬のための坐剤として）であってよい。例えば、経口用途が意図されている組成物は、例えば、１種または複数の着色剤、甘味剤、香味剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１３６】
錠剤製剤のために適した薬学的に許容される賦形剤には、例えば、不活性希釈剤（ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなど）、顆粒化剤および崩壊剤（トウモロコシデンプンまたはアルギン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）など）；結合剤（デンプンなど）；滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなど）；保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルなど）、および抗酸化剤（アスコルビン酸など）が包含される。錠剤製剤は、コーティングされていなくてもよいか、または胃腸管内での活性成分の崩壊および引き続く吸収を改変するため、またはそれらの安定性および／もしくは外観を改善するためのいずれかのためにコーティングされてもよく、いずれの場合においても、当分野において周知である従来のコーティング剤および手順を使用する。
【０１３７】
経口用途のための組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤の形態であるか、または活性成分が水もしくは油（例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としてであってよい。
【０１３８】
水性懸濁液は、一般に、微細に粉末化された形態の活性成分を、１種または複数の懸濁化剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなど）；分散剤または湿潤剤（レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど）、もしくはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート））と一緒に含有する。水性懸濁剤はまた、１種または複数の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルなど）、抗酸化剤（アスコルビン酸など）、着色剤、香味剤、および／または甘味剤（スクロース、サッカリン、もしくはアスパルテームなど）を含有してよい。
【０１３９】
油性懸濁剤は、活性成分を、植物油（落花生油、オリブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油など）に、または鉱油（流動パラフィンなど）に懸濁させることによって製剤化され得る。油性懸濁剤はまた、増粘剤（蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなど）を含有してもよい。上記のものなどの甘味剤および香味剤を、味のよい経口調製物を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保護してもよい。
【０１４０】
水を添加することで水性懸濁剤を調製するために適した、分散可能な散剤および顆粒剤は一般に、活性成分を、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種または複数の保存剤と一緒に含有する。適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上述したものによって例示される。甘味剤、香味剤、および着色剤などの付加される賦形剤もまた、存在してもよい。
【０１４１】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。その油相は、植物油（オリーブ油もしくはラッカセイ油など）、または鉱油（例えば、流動パラフィンなど）、あるいはこれらの任意のものの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、例えば、天然ガム（アラビアゴムもしくはトラガカントゴムなど）、天然リン脂質（ダイズ、レシチンなど）、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、およびこの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど）であってもよい。乳剤はまた、甘味料、香味剤および保存剤を含有してもよい。
【０１４２】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロース）などを用いて製剤化してもよく、また、粘滑剤、保存剤、香味剤および／または着色剤を含有してもよい。
【０１４３】
医薬組成物はまた、滅菌された注射用水性懸濁剤または油性懸濁剤の形態であってもよく、これは、上述されている１種または複数の適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の手順に従って製剤化してもよい。非経口製剤では、担体は通常、滅菌水、塩化ナトリウム水溶液、１，３−ブタンジオール、または他の任意の適切な非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒を含む。他の成分（分散を補助する成分を含めた）が包含されてもよい。もちろん、滅菌水が使用されて滅菌状態で維持されるべきである場合、それらの組成物および担体もまた、滅菌されなければならない。また、注射可能な懸濁剤を調製してもよく、この場合、適切な液体担体および懸濁化剤などを使用してもよい。
【０１４４】
坐剤製剤は、活性成分を、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製してもよい。適切な賦形剤には、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールが包含される。
【０１４５】
局所製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、および水性または油性の液剤または懸濁剤）は一般に、活性成分を、従来の局所で許容されるビヒクルまたは希釈剤と、当分野において周知である従来の手順を使用して製剤化することによって得ることができる。
【０１４６】
通気によって投与するための組成物は、例えば３０ミクロンまたはそれより相当小さい平均直径の粒子を含有する超微粒子状散剤の形態であってもよく、その際、その散剤自体が、活性成分単独、または１種または複数の生理学的に許容される担体（ラクトースなど）で希釈される活性成分を含んでいてもよい。次いで、通気のための散剤は都合のよいように、公知の作用物質であるクロモグリク酸ナトリウムの通気のために使用されるようなターボ吸入器デバイス（ｔｕｒｂｏ−ｉｎｈａｌｅｒ  ｄｅｖｉｃｅ）と使用するために例えば、１ｍｇから５０ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤中に保持される。
【０１４７】
吸入によって投与するための組成物は、活性成分を、超微粒子状固体を含有するエアロゾルとしてか、または液滴としてかのいずれかで分注するように調整された、従来の加圧されたエアロゾルの形態であってもよい。従来のエアロゾル噴射剤（揮発性フッ化炭化水素または炭化水素など）を使用してもよく、そのエアロゾルデバイスを好都合には、計量された量の活性成分を分注するように調整する。
【０１４８】
経皮投与のための組成物は、当業者に周知の経皮皮膚用パッチの形態であってもよい。他の送達系には、時限放出性、遅延放出性、または徐放性の送達系が包含されてもよい。そのような系によって、化合物の反復投与を回避することができ、対象および医師のための利便性が高まる。多くの種類の放出送達系が利用可能であり、当業者に公知である。これらには、ポリマーベースの系（ポリ（ラクチド−グリコリド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ酸無水物など）が包含される。薬物を含有する上記ポリマーのマイクロカプセルが、例えば、米国特許第５，０７５，１０９号に記載されている。送達系にはまた、非ポリマー系が包含され、これらは、ステロール（コレステロール、コレステロールエステル、および脂肪酸または天然脂肪（例えば、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド）など）を包含する脂質；ヒドロゲル放出系；シラスチック系；ペプチドベースの系；ろうコーティング；従来の結合剤および賦形剤を使用した圧縮錠剤；部分的に融合したインプラントが包含される。具体的な例には、（ａ）米国特許第４，４５２，７７５号、同第４，６７５，１８９号、および同第５，７３６，１５２号に記載されているものなどの、本発明の作用物質がマトリックス内の形態で含まれるエアロゾル系、ならびに（ｂ）米国特許第３，８５４，４８０号、同第５，１３３，９７４号および同第５，４０７，６８６号に記載されているような、活性成分が制御された速度でポリマーから透過する拡散系が包含されるが、これらに限定されるものではない。加えて、ポンプベースのハードウェア送達系を使用することができ、それらのうちのいくつかは、移植のために適合される。
【０１４９】
組成物は、滴剤または噴霧剤として鼻腔内投与するための液剤、例えば、緩衝されているか、もしくは緩衝されていない水性もしくは等張生理食塩水溶液の形態で、または懸濁剤として投与してもよい。好ましくは、そのような液剤または懸濁剤は、鼻分泌物と比較して等張性であり、例えば、約ｐＨ４．０〜約ｐＨ７．４、またはｐＨ６．０〜ｐＨ７．０の範囲のほぼ同じｐＨを有する。緩衝液は、生理学的に相容性であるべきであり、例にすぎないが、リン酸緩衝液が包含される。例えば、代表的な経鼻うっ血除去薬は、約６．２のｐＨに緩衝されると記載されている（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ編、１４４５頁（１９８０））。もちろん、当業者であれば、経鼻投与のための無害な水性担体に適した生理食塩水含有量およびｐＨを容易に決定し得る。
【０１５０】
組成物を含有する鼻腔内剤形の他の非限定的な例には、例えば、鼻粘膜表面とのより持続した接触を提供し得る約１０ｃｐｓから約３０００ｃｐｓ、または約２５００ｃｐｓから６５００ｃｐｓ、またはそれより高い粘度を有する鼻用のゲル剤、クリーム剤、ペースト剤または軟膏剤が包含される。そのような担体が粘度をもつ製剤は、例に過ぎないが、アルキルセルロースなどのポリマー担体、および／または他の、当分野で周知の高粘度の生体適合性担体をベースとし得る（例えば、前出のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓを参照されたい）。この担体を含有する組成物はまた、ガーゼなどの布材料に染み込ませることができ、その布材料を鼻粘膜表面に当てて、隔離された画分の活性物質を粘膜へと透過させることができる。
【０１５１】
当分野で公知の保存剤、着色剤、潤滑用または粘稠性の鉱油または植物油、香料、天然または合成の植物抽出物（芳香族油など）、ならびに保湿剤および粘度増強剤（グリセロールなど）などの他の成分もまた包含させて、さらなる粘度、水分保持、ならびにその製剤に好ましいテクスチャーおよび香りを提供することができる。
【０１５２】
さらに、組成物の液剤または懸濁剤の経鼻投与のために、滴、小滴およびスプレーを生成させるための種々のデバイスが、当分野において利用可能である。例えば、隔離された画分を含む液剤を、簡単なドロッパー（またはピペット）によって、鼻通路に投与することができ、このドロッパーは、ガラス、プラスチックまたは金属製の分注チューブを備え、そこから内容物が、一端に取り付けられた手動ポンプ、例えば、可撓性ゴム球によって提供される空気圧によって、１滴ずつ排出される。微細な液滴およびスプレーを、当該分野において周知のとおりの手動または電気式の鼻腔内ポンプディスペンサーまたはスクイーズボトル（例えば、空気と微細液滴との混合物を鼻通路に吹き込むように設計されたもの）によって提供することができる。
【０１５３】
単回剤形を生成するために１種または複数の賦形剤と組み合わせられる、本発明の化合物の量は必然的に、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態および処方する医師の決定に応じて様々である。しかし、有効な投薬量は、単回用量または分割用量で、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１から約１００ｍｇ、例えば、約０．０５から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、投薬量は、約０．０００５から２．５ｇ／日である。例えば、投薬量は、約０．０００５から１ｇ／日である。場合によっては、上記範囲の下限より低い投薬レベルが十二分であり得る一方で、他の場合には、さらにより多い用量が、いずれの有害な副作用をも引き起こすことなく使用され得るが、ただし、そのようなより多い用量は初めは、終日投与のために、数回分の小さい用量に分割されることを条件とする。
【０１５４】
投与経路および投薬計画に関するさらなる情報については、本明細書中に参照によって特に組み込まれる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻の第２５．３章を参照されたい。
【０１５５】
本発明の化合物の治療目的または予防目的のための用量サイズは当然に、その状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に従って、周知の医薬の原理に従って様々である。任意の特定の対象についての具体的な投薬レベルおよび投薬頻度は様々であり得、本発明の具体的な化合物の活性、対象の種、年齢、体重、全身健康状態、性別および食事、投与の様式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに特定の状態の重症度を包含する種々の要因に左右されるが、それにもかかわらず、当業者であれば常套的に決定することができることは理解されるであろう。
【０１５６】
本発明の化合物またはその塩を、一部の態様では、別の治療薬と組み合わせて（例えば、同じ製剤中で、または別々の製剤中で）対象に投与する（「併用療法」）。本発明の化合物を、別の治療薬との混合物として投与するか、または別の製剤中で投与する。別々の製剤中で投与する場合、本発明の化合物と別の治療薬とを実質的に同時に、または連続して投与する。一態様では、本発明の化合物を、状態または疾患を治療するための別の治療薬と組み合わせて対象に投与する。一態様では、本発明の化合物を、状態または疾患を予防するための別の治療薬と組み合わせて対象に投与する。一態様では、本発明の化合物を、状態または疾患を予防するためのワクチンと組み合わせて対象に投与する。一態様では、本発明の化合物を感染症ワクチンと組み合わせて対象に投与する。一態様では、本発明の化合物を、癌ワクチンと組み合わせて対象に投与する。
【０１５７】
本発明の化合物はまた、易感染性免疫機能を有する個人において有用であり得る。例えば、本発明の化合物は、細胞によって媒介される免疫を抑制した後に、例えば移植患者、癌患者およびＨＩＶ患者で生じる日和見感染症および腫瘍を治療するまたは予防するために使用してもよい。
【０１５８】
そのような併用治療は、本発明の化合物に加えて、従来の外科手術または放射線療法または化学療法を包含してもよい。そのような化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍薬のうちの１種または複数を包含してもよい：（ｉ）抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組み合わせ；（ｉｉ）細胞増殖抑制薬；（ｉｉｉ）がん細胞浸潤を阻害する薬剤；（ｉｖ）増殖因子機能の阻害薬；（ｖ）抗脈管形成薬；（ｖｉ）脈管損傷薬；（ｖｉｉ）アンチセンス療法；（ｖｉｉｉ）遺伝子療法アプローチ；（ｉｘ）インターフェロン；ならびに（ｘ）免疫療法アプローチ。
【０１５９】
本方法において、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる、呼吸性疾患を治療するまたは予防するための治療薬には、βアドレナリン作用性物質（アルブテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸メタプロテレノール、硫酸テルブタリン、酢酸ピルブテロールおよびサルメテロール（ｓａｈｎｅｔｅｒｏｌ）ホルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｏｒｏｌ）が包含される気管支拡張薬を包含）；ステロイド（ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド、フルチカゾン、ブデソニドおよびトリアムシノロンアセトニドを包含）が包含される。呼吸性疾患の治療または予防に関連して使用される抗炎症薬には、ステロイド（ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリドおよびフルチカゾンなど）が包含されるが、これらに限定されるものではない。他の抗炎症薬には、クロモリンナトリウムなどのクロモグリク酸塩が包含される。気管支拡張薬とみなされるであろう他の呼吸器用薬物には、イプラトロピウムブロミドを包含する抗コリン作用性物質が包含される。抗ヒスタミン薬には、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、ピリラミン（ｐｒｙｉｌａｍｉｎｅ）、トリペレナミン、クロルフェニラミン、ブロムフェニルアミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、クロルサイクリジン、プロメタジン、ドキシラミン、ロラタジン、およびテルフェナジンが包含されるが、これらに限定されるものではない。特定の抗ヒスタミン薬には、リノラスト（ｒｈｉｎｏｌａｓｔ）（Ａｓｔｅｌｉｎ（登録商標））、クララチン（ｃｌａｒａｔｙｎｅ）（Ｃｌａｒｉｔｉｎ（登録商標））、クララチンＤ（Ｃｌａｒｉｔｉｎ  Ｄ（登録商標））、テルファスト（ｔｅｌｆａｓｔ）（Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標））、Ｚｙｒｔｅｃ（登録商標）、およびベコナーゼが包含されるが、これらに限定されるものではない。
【０１６０】
一部の実施形態では、本発明の化合物を、間質性肺疾患、例えば、特発性肺線維症を治療または予防するためのインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなど）、またはこれらの組み合わせとの併用療法として投与する。
【０１６１】
一部の実施形態では、本発明の化合物を、嚢胞性線維症（「ＣＦ」）の治療において使用される公知の治療薬との併用療法において投与する。ＣＦの治療において使用される治療薬には、抗生物質；抗炎症薬；ＤＮＡｓｅ（例えば、組換えヒトＤＮＡｓｅ；パルモザイム（ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）；ドルナーゼアルファ（ｄｏｒｎａｓｅ  ａｌｆａ））；粘液溶解剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン；Ｍｕｃｏｍｙｓｔ（商標）；Ｍｕｃｏｓｉｌ（商標））；うっ血除去薬；および気管支拡張薬（例えば、テオフィリン；臭化イプラトロピウム（ｉｐａｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ））などが包含されるが、これらに限定されるものではない。
【０１６２】
一部の実施形態では、本発明の化合物を、心臓血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）を予防するために予防的に投与する。
【０１６３】
本発明の別の実施形態では、上記疾患を治療または予防するために有用な材料を含有する製品、すなわち、「キット」を提供する。
【０１６４】
一実施形態では、このキットは、本発明の組成物またはその薬学的に許容される塩を含む容器を含む。一実施形態では、本発明は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される障害を治療または予防するためのキットを提供する。他の実施形態では、本発明は、対象における免疫系の選択的調節によって治療可能な状態または障害のためのキットを提供する。このキットは、その容器の表面にあるかまたは付随している、ラベルまたはパッケージ添付文書をさらに含んでよい。適切な容器には、例えばボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが包含される。この容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成されていてもよい。この容器は、本発明の化合物またはその医薬製剤を、その状態を治療または予防するために有効な量で保持し、そして滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、この容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する静脈内溶液用のバッグまたはバイアルであってよい）。このラベルまたはパッケージ添付文書は、その組成物が選択された状態を治療または予防するために使用されることを示している。一実施形態では、このラベルまたはパッケージ添付文書は、本発明の化合物を含む組成物が、例えば、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される細胞活性の調節によって治療可能な障害を治療または予防するために使用され得ることを示している。このラベルまたはパッケージ添付文書はまた、その組成物が他の障害を治療または予防するために使用され得ることを示してよい。別法では、またはそれに加えて、このキットは、静菌性の注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む、第二の容器をさらに含んでよい。この容器は、市販および使用者の観点から望ましい他の材料（他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、および注射器が包含される）をさらに包含してよい。
【０１６５】
このキットは、本発明の化合物、およびもし存在する場合には、第二の医薬製剤の投与についての指示書をさらに含んでよい。例えば、このキットが本発明の化合物を含有する第一の組成物および第二の医薬製剤を含む場合、このキットは、それを必要とする患者への、第一の医薬組成物および第二の医薬組成物の同時の投与、連続投与または別々の投与についての指示書をさらに含んでよい。
【０１６６】
別の実施形態において、これらのキットは、錠剤またはカプセル剤などの固体経口形態の本発明の化合物を送達するために適している。そのようなキットは例えば、複数の単位投薬量を包含する。そのようなキットは、意図される使用順序に並んだ投薬量を有するカードを包含してよい。そのようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、パッケージ産業において周知であり、そして医薬単位剤形をパッケージングするために広く使用されている。所望の場合には、記憶補助物を、例えば、数字、文字、もしくは他の印の形態で、またはカレンダー添付文書と一緒に提供することができ、その投薬量を投与し得る治療スケジュールの日にちを指定し得る。
【０１６７】
一実施形態によれば、このキットは、（ａ）本発明の化合物がその中に含有されている第一の容器；および場合によって、（ｂ）第二の医薬製剤がその中に含有されている第二の容器を備えていてもよく、ここでその第二の医薬製剤は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に媒介される細胞活性の選択的調節によって状態または障害を治療または予防する際に有効であり得る、第二の化合物を含む。別法では、またはそれに加えて、このキットは、例えば、静菌性の注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液およびブドウ糖溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第三の容器をさらに含んでもよい。このキットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、およびシリンジを包含する、市販および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに包含してもよい。
【０１６８】
キットが本発明の化合物の医薬製剤および第二の治療薬を含む第二の製剤を備えるある種の他の実施形態では、このキットは、これらの別々の製剤を入れるための１つの容器（分割されたボトルまたは分割されたフォイルパケット）を含んでよいが、しかしながら、これらの別々の組成物はまた、単一の分割されていない容器に入れられてもよい。典型的には、このキットは、別々の成分の投与についての指示書を含む。別々の成分が異なる剤形（例えば、経口と非経口）で投与される場合か、別の投薬間隔で投与される場合か、またはこの組み合わせの個々の成分の用量設定が処方する医師によって望まれる場合に、このキット形態は特に有利である。
【０１６９】
明細書全体を通じて、組成物が、具体的な成分を有するか、包含するか、または含むと記載されている場合、組成物はまた、列挙されている成分から実質的になるか、またはそれからなることが企図されている。同様に、方法またはプロセスが、具体的なプロセスステップを有するか、包含するか、または含むと記載されている場合、そのプロセスはまた、列挙されているプロセスステップから実質的になるか、またはそれからなる。さらに、ステップの順序またはある種の動作を行う順序は、本発明が操作可能である限り、重要ではないことは理解されるべきである。さらに、２つ以上のステップまたは動作を同時に行うことができる。
【０１７０】
本発明の合成プロセスは、幅広い種類の官能基を許容し得る。したがって、様々な置換出発物質を使用することができる。化合物を薬学的に許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグにさらに変換するある種の場合には、望ましいことであり得るが、プロセスは一般に、プロセス全体の終了時、または終了付近で、所望の最終化合物をもたらす。
【０１７１】
本発明の化合物は、様々な方式で、市販の出発物質、文献で知られている化合物を使用して、または容易に調製される中間体から、当業者に知られているか、または本明細書中の教示を考慮すれば当業者には明らかであろう標準的な合成方法および手順を使用することによって調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献からか、または本分野の標準的な教科書から得ることができる。いずれか１つまたは複数の出所に限られないが、本明細書に参照によって組み込まれる、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．、「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１；およびＧｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．  Ｍ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９などの古典的なテキストが有用であり、これらは当業者に公知の有機合成の参照テキストと認識されている。合成方法についての下記の記載は、本発明の化合物を調製するための一般的な手順を説明するために案出されたものであるが、これらに限定されるものではない。
【０１７２】
本発明の化合物は、当業者に熟知されている様々な方法によって好都合に調製することができる。それぞれ本明細書に記載されている式を有する本発明の化合物は、次の手順に従って、市販の出発物質か、または文献手順を使用して調製することができる出発物質から調製することができる。これらの手順は、本発明の代表的な化合物の調製を示している。
【０１７３】
本発明の化合物の特性評価
上記の方法によって設計、選択および／または最適化され、生成された化合物は、当業者に知られている様々なアッセイを使用して特性評価して、その化合物が生物学的活性を有するかどうかを決定することができる。例えば、分子を、下記のアッセイ（ただしこれらに限定されるものではない）を包含する慣用のアッセイによって特性決定して、それらが予測されている活性、結合活性および／または結合特異性を有するかどうかを決定することができる。
【０１７４】
さらに、ハイスループットスクリーニングを使用して、そのようなアッセイを使用する分析のスピードを上げることができる。結果として、当分野で知られている技術を使用して、本明細書に記載されている分子を活性について迅速にスクリーニングすることができる。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的な方法は例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１９９８）  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ；および米国特許第５，７６３，２６３号に記載されている。ハイスループットアッセイは、下記のアッセイ（ただしこれらに限定されるものではない）を包含する１種または複数の異なるアッセイを使用することができる。
【０１７５】
本明細書中に挙げられている全ての刊行物および特許文献は、そのような刊行物または文献それぞれが具体的かつ個別に参照によって本明細書に組み込まれているかのように、参照によって本明細書に組み込まれる。刊行物および特許文献の列挙は、すべて関連する先行技術であることを認めることを意図したものでもなければ、内容または日付についての何らかの是認を構成するものでもない。書面による明細によって本発明を記載したが、当業者であれば、本発明を様々な実施形態で実施することができ、前述の記載および下記の実施例は説明を目的としたものであって、下記の特許請求の範囲を限定するものではないことを認めるであろう。
【０１７６】
実施例
本発明を説明するために、下記の実施例は包含されている。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定するものではなく、本発明を実行する方法を提案することを単に意図していることを理解されたい。
【０１７７】
実施例１  合成手順：
使用されている略語：
ＲＴ：室温
ＳＭ：出発物質
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【０１７８】
化合物３１７３の合成
【化３５】
2014505692.tif 000049
エチル２−アミノ−３−メチル−７−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
エチル２−アミノ−７−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（０．３５１ｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）、４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニルボロン酸（０．３２５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、水（１．４ｍＬ）、エタノール（０．３６ｍＬ）、およびトルエン（３．５１ｍＬ）を室温で合わせ、スラリーにＮ２を２０分間気泡導入することによって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１８ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、脱気を５分間継続した。混合物を８０℃に一晩加熱した。ＬＣによって、多少の反応が示されるが、大部分のＳＭが存在する。混合物を追加の触媒５０ｍｇで処理し、加熱を一晩継続した。ここでＬＣＭＳによって、反応の完了が示された。水に注いだ後に、粗製生成物をＥｔＯＡｃで単離した。粗製物をシリカゲルで、１０００：１２５：１０のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：アンモニアを用いてクロマトグラフィー処理した。これによって粗製オイル約４００ｍｇが得られ、これをＥｔＯＡｃに入れて、生成物を結晶化させた。ＬＣによって、十分に純粋でないことが示されたので、これをＥｔＯＡｃから再結晶化させ、固体をＤＣＭに吸収させ、ＤＣＭを蒸発させた。こうしてゆっくりと結晶化させて、生成物７４ｍｇを得た。物質は、ＬＣによると、なお十分には純粋ではなかった（９６％）。純度９５％であった第２の収量１２ｍｇを収集した。これら２つの収量を合わせ、ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭに溶かし、ＤＣＭを蒸発によって除去した。溶液を室温で放置して、生成物を結晶化させた。ＨＰＬＣによって、純度＞９７％が示された。生成物を高真空下、６０℃に一晩おいて、ＥｔＯＡｃを除去した。所望の生成物の最終収量は７５ｍｇ（収率１８％）であった。
【０１７９】
化合物３３４８の合成
エチル２−アミノ−３，３−ジメチル−７−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
【化３６】
2014505692.tif 000050
エチル２−アミノ−７−ブロモ−３，３−ジメチル−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（０．３２６ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、４（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニルボロン酸（０．３３９ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、トルエン（３．６ｍＬ）、エタノール（０．３６２ｍＬ）、水（１．４１ｍＬ）、および炭酸セシウム（０．９４５ｇ）を合わせ、Ｎ２で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、脱気を５分間継続した。混合物を８０℃に４時間加熱した。ＬＣＭＳによって、臭化物はもはや示されず、ＳＭとほぼ同じ保持時間でピークが示された。混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、粗製物を、シリカゲルで１０００：５０：２のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：アンモニアを用いてクロマトグラフィー処理した。生成物３６０ｍｇを単離したが、純度は十分ではなかった。物質を再クロマトグラフィー処理し、もっとも清浄な画分を貯留し、ＤＣＭ−ヘプタンから再結晶化させて、白色の固体を得た。これを週末にわたって５０℃、真空下で乾燥させ、その後、ＮＭＲによると、ＤＣＭは本質的に除去された。所望の生成物の最終収量は３２０ｍｇ（７６．７％）であった。
【０１８０】
３２６０の合成
【化３７】
2014505692.tif 000051
エチル２−アミノ−７−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］スピロ［１−ベンゾアゼピン−３，１’−シクロプロパン］−４−カルボキシレート
エチル２−アミノ−７−ブロモスピロ［１−ベンゾアゼピン−３，１’−シクロプロパン］−４−カルボキシレート（０．１３０ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニルボロン酸（０．１２７ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、水（０．６９９ｍＬ）、エタノール（０．７０ｍＬ）、および炭酸セシウム（０．１９０ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を合わせ、混合物にＮ２を気泡導入することによって１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１８ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、脱気を２分間継続した。次いで、混合物を８０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳによって、生成物の存在およびＳＭの消失が示された。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を少量の水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘稠性のオイルにした。生成物を、シリカで、１０００：２５：２．５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：アンモニアを用いてクロマトグラフィー処理した。次いで、粗製物を０．４５μフィルターで濾過し、生成物をＭｅＯＨで摩砕した。濾過によって、淡黄色の固体が得られ、ＨＰＬＣによると１００％の純度を有していた。所望の生成物の最終収量は５９ｍｇ（３５％）であった。
【０１８１】
２９３１の合成
【化３８】
2014505692.tif 000052
メチル２−アミノ−７−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
エチル２−アミノ−７−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）に溶かし、８０℃に一晩加熱した。ＬＣＭＳによって、完全な変換が示された。ＭｅＯＨを蒸発させて、結晶生成物を得た。生成物をＭｅＯＨで摩砕し、７０℃で一晩真空乾燥させた。所望の生成物の最終収量は１４８ｍｇ（７６．７％）であった。
【０１８２】
化合物２９８４の合成
【化３９】
2014505692.tif 000053
イソプロピル２−アミノ−７−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
イソプロピル２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（４２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。出発物質を完全に脱保護した。ＬＣによると、混合物は所望の生成物を純度約７０％で含有した。粗製物を、直接的な濃縮および残りのＴＦＡの一晩の高真空下蒸発によって単離した。次いで、組成物をＤＣＭを含むメタノール中（３〜１０％）のＮＨ４ＯＨで溶出させるシリカゲルカラムで精製した。当初の精製から、純度９３％を有する試料１５０ｍｇが単離された。この物質を酢酸エチルから結晶化させることの改善には失敗した。次いで、１００％酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムで再精製し、画分フラクションを、ＴＬＣではなくＨＰＬＣによってアッセイした。これによって、純粋な画分のみからなる組合せが可能になった。高純度の所望の生成物の最終収量は３８ｍｇ（２２％、純度１００％）であった。
【０１８３】
化合物３００９の合成
【化４０】
2014505692.tif 000054
２−アミノ−Ｎ−イソプロピル−７−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］  −３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシアミド
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛４−（イソプロピルカルバモイル）−７−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−イル｝イミドジカルボネート（３９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。出発物質が消費され、所望の生成物が非常に清浄に形成した（ＬＣによると９５％）。粗製物を、残渣になるまで濃縮することによって単離した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨに溶かし、水で洗浄した。次いで、生成物を単離し、ＤＣＭで摩砕して、ＮＭＲによるとＴＦＡ塩であるように見えることを除いて、良好なスペクトルデータを有する清浄な白色の固体（１４０ｍｇ）を得た。次いで、試料をメタノール１０％を含むＤＣＭに吸収させ、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×有機物体積）と共に１０分間撹拌した。この中和をさらに３回繰り返した。合わせた水性層をＤＣＭで２回逆抽出し、合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してオフホワイト色の粉末にした。この物質についてのスペクトルデータによって、これが遊離塩基であり、高純度（１００％）であることが支持された。所望の生成物の最終収量は６０ｍｇ（２０％）であった。
化合物２９８６の合成
【化４１】
2014505692.tif 000055
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシアミド
ステップ１．  ２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸（２３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７ｍＬ）に溶かし、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１９１ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６４．８ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７８μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１２．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）で処理した。室温での３０分の後に、エタノール中３Ｍのジメチルアミン（１４６μＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。出発物質が消費され、ジ−およびモノ−Ｂｏｃアミド化生成物の混合物が存在した（１．５：１の比で、粗製物のうちの合計約７０％）。生成物混合物（２３０ｍｇ）を１ＮのＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄することによって単離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、直接次のステップで使用した。
【０１８４】
ステップ２．  先行するステップからのジ−およびモノ−ＢＯＣアミド化中間体の混合物（２３０ｍｇ、ｃ．０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌し、その後、脱保護を完了した。反応物を直接濃縮し、次いで、高真空下でＴＦＡをさらに除去することによって、粗製生成物を単離した。粗製物を、ＤＣＭ中５〜１０％のＮＨ４ＯＨ含有メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分の中心カットを合わせ、蒸発させた。８０℃、高真空下での一晩の後に、物質はまだほぼ９重量％のＤＣＭを含有した。混合画分（１５０ｍｇ）を、同様のカラムによって再精製し；高真空下、８０℃での一晩の後に、物質は、未だ、残留溶媒（ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ）をほぼ７重量％で含有した。両方の物質を合わせ、溶かし（ＭｅＯＨおよびＤＣＭ）、溶液を部分的に濃縮し、スラリーを生じさせた。生じた固体を収集し、高真空下で、初めは６０℃で一晩、次いで７５℃で一晩、最終的に９５℃で一晩乾燥させた。残留溶媒含有率は、２．８重量％まで低下し、ＨＰＬＣによる化学的純度は１００面積％であった。所望の生成物の最終収量は８７ｍｇ（７８％）であった。
【０１８５】
化合物２９８７の合成
【化４２】
2014505692.tif 000056
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−７−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシアミド
ステップ１．  ２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸（３３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶かし、Ｎ（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２７５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９３．０ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９９μＬ、２．２９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１７．５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）で処理した。室温での３０分間の後に、ジプロピルアミン（９４．３μＬ、０．６８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。１ＮのＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄することによって、反応物を後処理し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発の後に得られた粗製生成物（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛４−（ジプロピルカルバモイル）−７−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−イル｝イミドジカルボネート；４１０ｍｇ；収率＝８１％；純度＝７５％）を直接次のステップで使用した。
【０１８６】
ステップ２．  先行するステップからのジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛４−（ジプロピルカルバモイル）−７−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−イル｝イミドジカルボネート（４１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で一晩撹拌し、その後、反応を完了させると、ＬＣＭＳによって、所望の生成物約７５面積％が示された。粗製物を、ステップ１からのより小さい実行（ｃ．１００ｍｇ規模）からの組成物と合わせ、ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物（１８８ｍｇ、ＨＰＬＣによると純度８８面積％）を単離した。これをＥｔＯＡｃから結晶化させて、純度を９３〜９４面積％まで向上させた（１７０ｍｇ）。第２の結晶化は、純度をさらに向上させることができなかったので、物質を第２のシリカゲルカラムで精製し、中心画分のみを収集した。蒸発させ、９５℃で高真空下で一晩加熱した後に、残留ＥｔＯＡｃは３重量％まで低下し、化学的純度は１００％であった。所望の生成物の最終収量は７０ｍｇ（３０％）であった。
【０１８７】
化合物３０５８の合成
【化４３】
2014505692.tif 000057
エチル２−アミノ−７−［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
エチル２−アミノ−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（５４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（３６４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８６２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、および水（３ｍＬ）中で合わせた。このスラリーを窒素パージで脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）で処理し、最終的に脱気した後に、７５〜８０℃に保持されている油浴中で１０時間加熱し、次いで一晩冷却した。出発物質が消費され、所望の生成物は、ＨＰＬＣによると８０面積％（２５４ｎｍ）で主成分であった。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出することによって、粗製物を単離した。有機物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、低体積まで濃縮して、スラリーを得た。スラリーを濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。生成物ケーキを窒素プレス下で、次いで高真空下で乾燥させ、次いで、高い純度を有する所望の生成物３９２ｍｇ（５９％）を得た。
【０１８８】
化合物２９３７の合成
【化４４】
2014505692.tif 000058
エチル２−アミノ−７−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
エチル２−アミノ−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および［４−（ジメチルカルバモイル）］ボロン酸（１６８ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）中でスラリー化し、窒素で脱ガスした。これに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．４ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ）を加え、脱気を継続した。約５分のさらなる脱気の後に、炭酸セシウム（２８４ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）中に溶かすことによって調製された炭酸セシウムの溶液を加えた。最終的な脱気ののち、８０℃に維持された油浴中で一晩加熱した。ＤＣＭ中のＮＨ４ＯＨ含有ＭｅＯＨ（２〜６％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗製生成物を単離および精製して、純度９８％を有する所望の生成物７７ｍｇ（３４％）を単離した。
【０１８９】
化合物３０９６の合成
【化４５】
2014505692.tif 000059
エチル２−アミノ−７−（２−メチルフェニル）−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
エチル２−アミノ−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（２５５ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、２−メチルフェニルボロン酸（１１８ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４０３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をトルエン（７ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．７ｍＬ、および水（０．７ｍＬ）中でスラリー化し、窒素で脱ガスした。混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９．１ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、７５℃に維持された油浴中で一晩加熱した。翌朝、反応は完了した。ＥｔＯＡｃ抽出およびＮａＨＣＯ３洗浄を使用して、粗製物を単離した。粗製物をシリカゲルに吸着させ、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を収量７６ｍｇ（２９％）で回収した。
【０１９０】
化合物３１４１の合成
【化４６】
2014505692.tif 000060
エチル２−アミノ−７−（２−イソプロピルフェニル）−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
エチル−２−アミノ−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（６３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、（２−イソプロピルフェニル）ボロン酸（４３５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９９６ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．３ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）、および水（５．０ｍＬ）中でスラリー化し、混合物にＮ２を２０分間通過させることによって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７７ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加え、脱気を５分間継続した。混合物を８０℃に一晩加熱し、次いで冷却した。粗製生成物をＥｔＯＡｃを使用して単離し、シリカゲルでＤＣＭ−ＭｅＯＨ−アンモニア（１５００：７５：０．７５）を用いるクロマトグラフィーによって精製した。これによって、濃縮すると泡が得られた。真空下で一晩保持した後にも、これはＥｔＯＡｃを含有した。物質をＤＣＭに吸収させ、濃縮して、ＥｔＯＡｃを除去した。所望の生成物の最終収量は３９０ｍｇ（５５％）であった。
【０１９１】
化合物３２７２の合成
【化４７】
2014505692.tif 000061
エチル２−アミノ−７−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
エチル２−アミノ−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（０．４００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、４−トリルボロン酸（０．２６４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、エタノール（０．６６５ｍＬ）、水（２．３３ｍＬ）、および炭酸セシウム（０．６３２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を合わせ、Ｎ２で脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４４８ｇ、０．０３８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに数分間脱気した。混合物を８０℃に一晩加熱した。溶液を冷却し、水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、次いで濃縮した。粗製生成物をエーテルで摩砕したが、非極性不純物を除去することには失敗した。生成物を、シリカで、１０００：５０：２のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：アンモニアを用いてクロマトグラフィー処理して、黄色の固体を得た。これをＭｅＯＨで摩砕し、濾過によって収集し、５０℃で真空乾燥させた。所望の生成物の最終収量は２１５ｍｇ（収率５２％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）はＣ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ２と一致（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ  ３２１．２。
【０１９２】
化合物３２６４の合成
【化４８】
2014505692.tif 000062
エチル２−アミノ−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
エチル−２−アミノ−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（０．４００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（０．２９５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、エタノール（０．６６５ｍＬ）、水（２．３３ｍＬ）、および炭酸セシウム（０．６３２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を合わせ、Ｎ２で脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４４８ｇ、０．０３８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに数分間脱気した。混合物を８０℃に一晩加熱した。ＨＰＬＣは、完全な変換を示した。生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、濃縮し、シリカで、１０００：５０：２のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：アンモニアを用いてクロマトグラフィー処理した。単離された物質をＭｅＯＨから結晶化させ、濾過によって収集し、真空下、５０℃で一晩乾燥させた。所望の生成物の最終収量は２１８ｍｇ（５０％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）はＣ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３と一致（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ  ３３７．３。
【０１９３】
化合物３２６７の合成
【化４９】
2014505692.tif 000063
エチル２−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
エチル２−アミノ−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（０．４００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．２９５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、トルエン（８．２７ｍＬ）、エタノール（０．６６５ｍＬ）、水（２．３３ｍＬ）および炭酸セシウム（０．６３２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を合わせ、Ｎ２バブリングで脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４４８ｇ、０．０３８８ｍｍｏｌ）を加え、脱気を１分間継続した。次いで、スラリーを８０℃に一晩加熱した。冷却すると、固体が溶液から現れた。これらを濾過によって除去した。ＨＰＬＣはより低い極性の不純物を示した。ＭｅＯＨ−ＤＣＭからの結晶化のとおり、ＭｅＯＨでの摩砕では、これを除去することができなかった。生成物をシリカ上、１０００：５０：２のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：アンモニアを用いてクロマトグラフィー処理した。ＴＬＣによると、これによって、非極性不純物は分離された。白色の固体がＭｅＯＨから得られた。濾過し、乾燥させると、生成物が得られ、これを５０℃で３時間真空乾燥させた。所望の生成物の最終収量は１９９ｍｇ（４６％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）はＣ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３と一致（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ  ３３７．３。
【０１９４】
化合物３０９８の合成
【化５０】
2014505692.tif 000064
エチル２−アミノ−７−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
エチル２−アミノ−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（２５５ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１３２ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４０３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、トルエン（７ｍＬ）、エタノール（０．７ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）と共に合わせた。混合物を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９．１ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で一晩加熱した。所望の生成物は、主生成物であった。酢酸エチルを使用し、水性ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄することで、粗製生成物を単離した。シリカゲルカラムを使用すると、生成物は非常に良好な純度で単離されたが、ＮＭＲによって、これは酢酸塩であることが示された。物質をＤＣＭに溶かし、水性ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄して、生成物を遊離塩基として得た。所望の生成物の最終収量は５０ｍｇ（２０％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）はＣ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３と一致（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ  ３３７．１。
【０１９５】
３１２７の合成
【化５１】
2014505692.tif 000065
エチル２−アミノ−７−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
２−クロロフェニルボロン酸（２１１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、エチル２−アミノ−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（３１９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、トルエン（６ｍＬ）、エタノール（０．６ｍＬ）、炭酸セシウム（５５３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、および水（１ｍＬ）を合わせ、スラリーを窒素で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱気し、次いで、油浴中８０℃で加熱した。酢酸エチルで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した後に、粗製生成物を単離した。結晶化による精製は機能しなかった；物質は泡であり、不純物を含有した。初めにＤＣＭ中のＭｅＯＨ（５％）を使用し、次いで、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液を含有するＭｅＯＨに切り替えるカラム精製は成功した。所望の生成物の最終収量は１４８ｍｇ（４２％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２と一致（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ  ３４１．０。
【０１９６】
化合物３１５５の合成
【化５２】
2014505692.tif 000066
エチル２−アミノ−７−（２，３−ジクロロフェニル）−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸（７６４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、エチル２−アミノ−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（３９９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、トルエン（１５．０ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）、炭酸セシウム（１．７４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、および水（３．０ｍＬ）を合わせ、スラリーを窒素で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加え、再び混合物を脱気し、次いで、油浴中７２℃で一晩加熱した。翌朝、エチル２−アミノ−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレートが消費され、反応は完了した。酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３水溶液洗浄を使用して、粗製生成物を単離した。粗製生成物を酢酸エチルに溶かし、冷却して、十分な純度を有する結晶収量を得た。所望の生成物の最終収量は１８０ｍｇ（３７％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２と一致（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ  ３７５．０。
【０１９７】
化合物３２９４の合成
【化５３】
2014505692.tif 000067
エチル２−アミノ−７−（２−クロロ−３−メチルフェニル）−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
【０１９８】
（２−クロロ−３−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランｅ（０．５５１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、エチル２−アミノ−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（０．４５０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、トルエン（１０．０ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）、エタノール（０．７０ｍＬ）および炭酸セシウム（１．４２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を合わせ、Ｎ２パージで脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８４１ｇ、０７２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に一晩加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗製生成物をシリカで、１０００：５０：２のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：アンモニアを用いてクロマトグラフィー処理した。単離された黄色の固体をＭｅＯＨ中で摩砕し、濾過した。ＭｅＯＨ−ＤＣＭ中に溶かし、次いでＤＣＭを除去することによって、生成物を再結晶化させて、重い固体を得た。これを濾過し、６０℃で２時間乾燥させた。所望の生成物の最終収量は２８４ｍｇ（５５％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２と一致（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ  ３５５．２。
【０１９９】
化合物３３８６の合成
【化５４】
2014505692.tif 000068
エチル２−アミノ−７−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
ステップ１．  エチル２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（３５４ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（１５４ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３５９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）、エタノール（０．４ｍＬ）、および水（１ｍＬ）に溶かした。混合物を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃に維持された砂浴中で２時間加熱すると、その後、反応はほぼ完了した。混合物を追加の（２−クロロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理し、脱気した。混合物をさらに１時間加熱すると、反応は完了した。酢酸エチルおよびＮａＣＨＯ３水溶液を使用して、粗製生成物を単離し、シリカゲルで、ヘキサン中２０〜４０％のＥｔＯＡｃで溶出して精製した。蒸発の後に得られた中間体生成物（エチル２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート；３６０ｍｇ；収率＝８２％；純度＝９１％）を直接、次のステップで使用した。
【０２００】
ステップ２．  先行するステップからのエチル２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。室温での１時間の後に、反応は完了した。揮発性物質を除去し、油性の残渣をエーテル５ｍＬで処理して、スラリーを得た。スラリーを濾過し、エーテル２．５ｍＬと共に移し、ケーキをエーテル２．５ｍＬですすいだ。乾燥の後に、ＮａＨＣＯ／ＤＣＭ水溶液を使用して、生成物（ＴＦＡ塩として）を遊離塩基に変換した。所望の生成物の最終収量は１２０ｍｇであった（このステップでは５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３と一致（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ  ３７１．１。
【０２０１】
化合物３１２６の合成
【化５５】
2014505692.tif 000069
エチル２−アミノ−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２３３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、エチル−２−アミノ−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（２６９ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）、炭酸セシウム（４７９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、および水（１ｍＬ）を合わせ、スラリーを窒素で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱気し、８０℃に維持された油浴中で一晩加熱した。黄色のスラリーが黄色の溶液になった。アッセイによって、所望の生成物への完全で、妥当な程度に清浄な変換が示される。反応物をマグネゾールパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。有機層を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮した後に、粗製の黄色の固体を単離した。固体をほぼ還流のＥｔＯＡｃに溶かし、次いで溶液を初めに室温に、次いで−１０から０℃に冷却した。濾過されたスラリーを冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物９１ｍｇ（収率＝２８％；純度＝１００％）を単離した。濃縮およびＭＴＢＥでの摩砕の後に、第２の収量１００ｍｇ（収率＝３０％；純度＝９８％）を濾液から単離した。所望の物質の２つの収量の合計収量は１９１ｍｇ（５８％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２と一致（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ  ３７５．０。
【０２０２】
化合物３０５９の合成
【化５６】
2014505692.tif 000070
エチル２−アミノ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（５５３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、エチル２−アミノ−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９４８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、および水（４ｍＬ）中でスラリー化し、溶液にＮ２をブローすることで２０分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４．８ｍｇ、０．０３８８ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２パージを５分間継続した。混合物を８０℃に一晩加熱した。溶液を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、マグネゾールのプラグに通し、濃縮して固体にした。生成物をＥｔＯＡｃから３回、次いでＭｅＯＨから１回再結晶化させた。所望の生成物の最終収量は２１３ｍｇ（３０％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２と一致（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ  ３７５．０。
【０２０３】
化合物３１０１の合成
【化５７】
2014505692.tif 000071
エチル２−アミノ−７−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
エチル２−アミノ−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（２５５ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、４−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１６８ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、トルエン（７ｍＬ）、およびエタノール（０．７ｍＬ）を合わせ、脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９．１ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）で処理した。スラリーを７５℃に維持された油浴中で一晩加熱した。翌朝、実質的に反応は生じていなかった。混合物は、なおスラリーであったが、これは、溶解性が限界であることは明白であった。少量の水を加え、混合物を再び加熱した。４〜５時間後に、混合物は溶液になり、ＨＰＬＣによるアッセイによって、所望の生成物への良好な変換が示された。ＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後に、粗製生成物を単離した。シリカゲルに吸着させた後に、生成物をシリカゲルカラムで精製した。ＤＣＭ中５〜１０％のＭｅＯＨを用いて、溶出した。カラム精製された物質は、初期ピークのうちの約１５％を含有し、これは、出発ボロン酸の量を有した。生成物をＤＣＭに吸収させ、ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、一晩撹拌したが、初期ピークは、約５％にまでしか低下しなかった。この時点で、ＥｔＯＡｃからの結晶化によって、不純物を完全に除去した。所望の生成物の最終収量は１５０ｍｇ（４８％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ４と一致（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ  ３７９．１。
【０２０４】
化合物３０５５の合成
【化５８】
2014505692.tif 000072
エチル２−アミノ−７−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
エチル２−アミノ−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（６４４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニルボロン酸（７１６ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１０２０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（１．１ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）、および水（４ｍＬ）中でスラリー化し、混合物にＮ２を２０分間通すことによって脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８．１ｍｇ、０．０４１７ｍｍｏｌ）を加え、脱気を５分間継続した。混合物を７５℃に一晩加熱し、次いで冷却した。混合物から沈殿した固体を濾過し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。粗製固体をＥｔＯＡｃに吸収させ、加熱して生成物を再結晶化させようとしたが、溶解せず、混合物を濃縮し、ＥｔＯＨに吸収させ、加熱した。それでも溶解しなかったので、温ＥｔＯＨ中で摩砕し、冷却し、スラリー濾過し、ＭＴＢＥで洗浄して、ＥｔＯＨを除去した。真空乾燥の後に、所望の生成物の最終収量は５４０ｍｇ（６３％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓと一致（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ  ４１４．０、およびＭＳ（ＥＳＩ−）Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ−Ｈ）−：ｍ／ｚ  ４１２．１。
【０２０５】
化合物３１１９の合成
【化５９】
2014505692.tif 000073
エチル２−アミノ−７−［２−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
１−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン（７２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、エチル２−アミノ−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（５３８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、トルエン（２０ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）、炭酸セシウム（９９９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、および水（４ｍＬ）を合わせ、スラリーをＮ２で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１０ｍｇ、０．０９５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱気し、８０℃に保持された油浴中で加熱した。３時間後に、反応物は溶液になった。４時間後に、反応物をアッセイしたところ、少量の臭化物は残っていたが、ボロネート試薬は消費された。反応物を冷却し、後処理するまで一晩保持した。粗製物を、標準的なＮａＨＣＯ３／ＥｔＯＡｃ水溶液後処理で、純度約８５％の半固体として単離した。ＥｔＯＡｃから結晶化させる試みによって、純度は９４〜９７％のみで、ＥｔＯＡｃを保持している物質が得られた。回収率は高くはないが、再結晶化のために見出された最良の溶媒はＭｅＯＨであった。所望の生成物の最終収量は１１０ｍｇ（１５％）であったが、その際、ＬＣによると純度９８．３％を有し、ＭｅＯＨ０．３重量％を含有した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３と一致（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ  ４１８．２。
【０２０６】
化合物３１９０の合成
【化６０】
2014505692.tif 000074
エチル２−アミノ−７−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
ステップ１．  ５−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン（１．４０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、トルエン（９．９ｍＬ）、水（３．３ｍＬ）、およびエタノール（０．９９ｍＬ）をフラスコ中で合わせ、混合物にＮ２を気泡導入することによって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃に一晩加熱した。ＨＰＬＣによって、新たな生成物の形成が示された。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を濃縮して、僅かに痕跡量のオレンジ色の固体を得た。水性層をＨＣｌで酸性化し、多少の固体を除去するためにＤＣＭを用いて濾過した。これによって、オレンジ色の物質がゆっくりと浸出した。ＤＣＭ抽出物の濃縮によって、オレンジ色の固体が残った。ＮＭＲによると、固体は、多少のボロネートを伴う生成物であるようであった。粗製物をＤＣＭを蒸発させることによって、ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭから結晶化させて、結晶質のオレンジ色の固体を生じさせた。ＮＭＲによって、これは、所望の生成物である４−ニトロ−４’−（２−オキソピロリジン−１−イル）ビフェニル−３−カルボアルデヒド（１．１８ｇ、８７％）であることが示された。
【０２０７】
ステップ２．  ４−ニトロ−４’−（２−オキソピロリジン−１−イル）ビフェニル−３−カルボアルデヒド（０．８００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびエチル３−シアノ−２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパノエート（１．１０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）中で合わせ、８０℃に２時間加熱すると、その後、オレンジ色の着色は消失した。溶液を室温に冷却すると、この時点で、多少の固体が反応物から結晶化した。これらを濾過によって除去し、ＮＭＲによって、所望の生成物６２５ｍｇであることが証明された。母液をシリカで、ＥｔＯＡｃ７５％−ヘプタンを用いてクロマトグラフィー処理して、追加の生成物４１０ｍｇを得た。合計収量の所望の生成物、エチル（２Ｅ）−２−（シアノメチル）−３−［４−ニトロ−４’−（２−オキソピロリジン−１−イル）ビフェニル−３−イル］アクリレート（１．０３ｇ、９５％）を直接、次のステップで使用した。
【０２０８】
ステップ３．  エチル（２Ｅ）−２−（シアノメチル）−３−［４−ニトロ−４’−（２−オキソピロリジン−１−イル）ビフェニル−３−イル］アクリレート（１．０４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）に吸収させ、鉄（０．４１５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に加熱した。反応は２時間以内に完了した。エチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム塩二水和物（２．７７ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）および水１５ｍＬを冷却された反応混合物に加えると、ほぼ全ての鉄塩が溶液になった。溶液の色は茶色から黄色になった。生成物を２ポーションのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で２回、および水で１回洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してオイルにした。オレンジ色の物質のＮＭＲによって、これはまだ、環化されていないアニリン形態であることが示された。粗製物質をＡｃＯＨに吸収させ、８０℃に加熱して、環化を促進した。１時間目に、試料は約８０％の変換を示した。週末にわたって加熱した後、ＨＰＬＣによると、反応物は完全な生成物を示した。ＡｃＯＨの大部分を減圧下で除去した。生成物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で溶かす試みは失敗した。ＥｔＯＡｃを除去し、ＤＣＭ（約３００ｍＬ）に置き換えた。数分間の撹拌の後に、スラリーは溶け、混合物は透明になった。ＤＣＭ層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得た。その固体をＤＣＭに溶かし、次いで部分的に濃縮して、生成物を結晶化させた。これを濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させた。ＮＭＲによって、約１重量％のＥｔＯＡｃが示された。所望の生成物の最終収量は５４０ｍｇ（５６％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３と一致（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ  ３９０．１。
【０２０９】
化合物３１９９の合成
【化６１】
2014505692.tif 000075
エチル２−アミノ−７−｛４−［（エトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
ステップ１．  ５−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（０．５１２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、エチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（０．７８０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０９ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、トルエン（２０ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）、および水（４ｍＬ）を合わせ、脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５１．０ｍｇ、０．０４４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を油浴中、７５℃で２０時間加熱した。粗製物をＥｔＯＡｃに抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗製生成物、エチル（３’−ホルミル−４’−ニトロビフェニル−４−イル）カルバメートを直接、次のステップで使用した。
ステップ２．  エチル（３’−ホルミル−４’−ニトロビフェニル−４−イル）カルバメート（６９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびエチル３−シアノ−２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパノエート（１．０２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をトルエン（７ｍＬ）中でスラリー化し、１００℃で加熱した。４５分後に、出発物質が消費された。トルエンを除去し、残渣を高真空下で保持した。短時間の後では、固体は形成されず、試料を、最小量のＤＣＭに溶かすことによってカラム精製のために調製した。カラムに負荷する前に、固体がフラスコ内で認められた。ＤＣＭ溶液を音波処理して、濃厚なスラリーを得た。スラリーをエーテルで希釈し、さらに音波処理し、次いで、濾過によって固体を収集した。これによって、所望の生成物、エチル（２Ｅ）−２−（シアノメチル）−３−｛４’−［（エトキシカルボニル）アミノ］−４−ニトロビフェニル−３−イル｝アクリレート７７０ｍｇ（収率８０％；純度９６％）を得、これを直接、次のステップで使用した。
【０２１０】
ステップ３．  エチル（２Ｅ）−２−（シアノメチル）−３−｛４’−［（エトキシカルボニル）アミノ）−４−ニトロビフェニル−３−イル｝アクリレート（７７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）中でスラリー化した。これを鉄（０．３３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で加熱した。２時間後に、出発物質が消費され、所望の生成物は主生成物であった。多少の環化物質および少量のトリフェニルホスフィンオキシドが存在した。反応混合物をジナトリウムＥＤＴＡ水溶液と共に撹拌した後に、ＤＣＭ抽出を介して、生成物を単離した。所望の生成物、エチル（２Ｅ）−３−｛４−アミノ−４’−［（エトキシカルボニル）アミノ］ビフェニル−３−イル｝−２−（シアノメチル）アクリレートの粗製収率は６９０ｍｇ（９６％）であった。この物質を精製することなく、次のステップで使用した。
【０２１１】
ステップ４．  エチル（２Ｅ）−３−｛４−アミノ−４’−［（エトキシカルボニル）アミノ］ビフェニル−３−イル｝−２−（シアノメチル）アクリレート（０．６９０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１２ｍＬ）に溶かし、８０℃に２時間加熱すると、その後、出発物質は消費された。真空下で、ＡｃＯＨを除去し、固体をＭＴＢＥで摩砕し、濾過して、所望の生成物を酢酸塩として回収した。塩をＤＣＭに溶かし、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液と共に５分間撹拌した。相を分離し、有機層をさらに２回、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後に、有機層を低体積まで濃縮し、生じたスラリーを収集し、生成物ケーキをエーテルで洗浄した。所望の生成物の最終収量は４９０ｍｇ（７１％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ４と一致（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ  ３９４．２。
【０２１２】
化合物３２６１の合成
【化６２】
2014505692.tif 000076
エチル２−アミノ−７−｛２−クロロ−４−［（エトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
エチル２−アミノ−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（２８２ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）、エチル［３−クロロ−４（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（４４５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４４５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４７ｍＬ）、トルエン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中でスラリー化し、混合物にＮ２を通すことによって２０分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．０ｍｇ、０．０１８２ｍｍｏｌ）を加え、脱気を５分間継続した。混合物を８０℃に一晩加熱した。多少の出発物質が残ったので、加熱をさらに４時間継続した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。一部の出発物質が晶出し、それを濾過によって除去した。濾液をシリカで、１０００：５０：２．５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：アンモニアでクロマトグラフィー処理した。初期画分は出発物質であることが判明した。生成物は、後期でより極性の画分中で溶出された。これをＭｅＯＨから結晶化させ、５０℃で真空乾燥させて、残りの溶媒を除去した。所望の生成物の最終収量は５７ｍｇ（１５％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４と一致（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ  ４２８．２、およびＭＳ（ＥＳＩ−）Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４と一致（Ｍ−Ｈ）−：ｍ／ｚ  ４２６．２。
【０２１３】
化合物３３００の合成
【化６３】
2014505692.tif 000077
エチル２−アミノ−７−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．６３１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、エチル２−アミノ−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（０．４５０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、トルエン（１０．０ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）、エタノール（０．７０ｍＬ）、および炭酸セシウム（１．４２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を合わせ、混合物にＮ２を気泡導入することによって脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８４１ｇ、０．０７２８ｍｍｏｌ）を加え、脱気を継続した。混合物を８０℃に一晩加熱した。翌日のＬＣによって、反応物のないことが示された。ジオキサン（４ｍＬ）を追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）８０ｍｇと共に加えて、溶解度を向上させた。再び８０℃に一晩加熱した後に、混合物は黒色になった。ＨＰＬＣによって、オキサゾリジノンボロネートが減少したことが示された。ＬＣＭＳによって、ＳＭと同様の保持時間を有する生成物が示された。混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで、次いでＤＣＭで抽出した。エマルションによって抽出は難しくなった。生成物をクロマトグラフィー処理することが試みられたが、生成物は不溶性で、カラム頂部に留まっているように見えた。カラムを５００：５０：２のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：アンモニアでフラッシュした。回収された生成物をＭｅＯＨ中でスラリー化して、これを摩砕によって精製することを試みた。ＨＰＬＣによって、これは失敗したことが示された。ＤＣＭでの摩砕も失敗した。ＤＣＭから生成物を結晶化させる試みも失敗した（物質が溶けなかった）。塩を作製するため、ＤＣＭスラリーを少量のＡｃＯＨで処理した。溶液が生じて、塩が壊れた。これを冷却し、濾過によって、固体を収集した。固体の純度は約９７％であった。固体をＤＣＭに溶かし、５０％飽和ＮａＨＣＯ３で１時間処理した。相を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、黄色の固体を得、これをＭｅＯＨ中で摩砕した。ＨＰＬＣによって、生成物純度が＞９７％に向上されたことが示された。真空中、７０℃で乾燥させた後に、所望の生成物の最終収量は１３５ｍｇ（２４％）であった。生成物は高度に不溶性であった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ４と一致（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ  ３９２．１。
【０２１４】
化合物３３８７の合成
【化６４】
2014505692.tif 000078
エチル２−アミノ−７−［２−クロロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
エチル２−アミノ−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（４４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、３−［３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（６９１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６９６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（０．７３ｍＬ）、トルエン（９ｍＬ）、および水（３ｍＬ）中でスラリー化し、混合物にＮ２を気泡導入することによって２０分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２．９ｍｇ、０．０２８５ｍｍｏｌ）を加え、脱気を５分間継続した。混合物を８０℃に一晩加熱した。一部のＳＭがまだ残っていた。加熱をさらに４時間継続し、次いで、反応混合物を冷却し、水に注ぎ、生成物を温ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を濃縮して固体にした。これをＭｅＯＨで摩砕し、濾過して、オフホワイト色の固体、純度９５％を得た。固体を再び温ＭｅＯＨで摩砕し、冷却し、濾過して、ＮＭＲによると優れた純度を有する所望の生成物４１０ｍｇ（６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４と一致（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ  ４２６．１。
【０２１５】
化合物３２９０の合成
【化６５】
2014505692.tif 000079
エチル２−アミノ−７−｛４−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート
エチル２−アミノ−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（２７９ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素（３２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．９１ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（８１．０ｍｇ、０．０９９１ｍｍｏｌ）を合わせ、フラスコに窒素を３回充填した。これに、１，４−ジオキサン（６．１ｍＬ）および水（３．３ｍＬ）を加えた。リン酸カリウムが溶けるまで、混合物を脱気して、暗色の二相混合物を得た。次いで、混合物を、１００℃で予熱された油浴に入れた。３０分後に、反応は完了し、暗色である以外には、全く清浄であるようであった。過剰のＤＣＭで抽出し、水で洗浄することによって、粗製物を単離した。粗製生成物をシリカゲルカラムで、初めはＤＣＭ中１０％のメタノールで、次いでＤＣＭ中５％のメタノール（０．７ＭのＮＨ３１０％含有）で溶出して精製した。生成物を単離した。この物質の試料を、Ｐｒｅｐｓｔａｒ  ＬＣ装置に５回注入することで精製して、所望の生成物５５ｍｇ（１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３と一致（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ  ３９３．１。
【０２１６】
化合物３３３６の合成
【化６６】
2014505692.tif 000080
エチル（４−｛２−アミノ−４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（プロピル）カルバモイル）−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル｝−３−クロロフェニル）カルバメート
ステップ１．  ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸（１．２１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−アミノ−２−オキソエチル）プロパン−１−アミニウムクロリド（４０３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０９ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）で、続いてＨＯＢｔ（３５７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１５分間撹拌すると、その時点で、ＨＯＢｔは溶けていた。これに、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（７２３ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で継続した。６時間後に、所望の生成物が形成した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈することによって、反応物を後処理した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、これを、シリカゲルカラムで、ＤＣＭ中１０〜２５％のアセトンで溶出して精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（プロピル）カルバモイル］−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−イル｝イミドジカルボネート７９０ｍｇ（５４％）を得た。
【０２１７】
ステップ２．  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（プロピル）カルバモイル］−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−イル｝イミドジカルボネート（３２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、エチル［３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（２０５ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を合わせ、トルエン（６ｍＬ）、エタノール（０．６ｍＬ）、および水（２ｍＬ）中でスラリー化した。Ｎ２で混合物を脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を再び脱気し、次いで、８０℃に保持されている油浴中で加熱した。約３時間後に、一部の所望の生成物が形成していたが、出発物質が残っていた。反応物を追加のエチル［３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（５５ｍｇ；合計１．４当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８ｍｇ；合計０．１６当量）で処理し、脱気の後に、混合物を８０℃で保持されている油浴中で一晩加熱した。出発物質が消費され、１種の主生成物が形成した。ＥｔＯＡｃでの抽出および水での洗浄によって、粗製物を単離した。生成物をシリカゲルで、ＤＣＭ中３０％のアセトンで溶出して精製して、エチル（４−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（プロピル）カルバモイル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル｝−３−クロロフェニル）カルバメート２００ｍｇ（６０％）を単離した。物質を直接次のステップで使用した。
【０２１８】
ステップ３．  エチル（４−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（プロピル）カルバモイル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル｝−３−クロロフェニル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で撹拌すると、２〜３時間後に、ＢＯＣ基（複数可）が除去されていた。揮発性物質を除去し、生じたオイルをエーテルで２回摩砕して、固体を得た。次いで、固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中のＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、所望の最終生成物の遊離塩基５５ｍｇ（３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４と一致（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ  ４９８．１、およびＭＳ（ＥＳＩ−）Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４と一致（Ｍ−Ｈ）−：ｍ／ｚ  ４９６．１。
【０２１９】
化合物３３４２の合成
【化６７】
2014505692.tif 000081
２−アミノ−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−Ｎ−プロピル−３Ｈ−ベンゾアゼピン−４−カルボキサミド
ステップ１．  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（プロピル）カルバモイル］−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−イル｝イミドジカルボネート（４４４ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）、１−［３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン（３１２ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３９３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を合わせ、トルエン（８ｍＬ）、エタノール（０．９ｍＬ）、および水（３ｍＬ）中でスラリー化した。混合物をＮ２で脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）で処理した。さらに脱気した後に、混合物を８０℃に保持された油浴中で一晩加熱した。反応によって、所望の質量を有する新たな生成物を得た。粗製物を、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液で単離し、次いで、シリカゲルカラム上、ＤＣＭ中４０〜６０％のアセトンで溶出して精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（プロピル）カルバモイル］−７−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−イル｝イミドジカルボネート３５０ｍｇ（６４％）を回収した。
【０２２０】
ステップ２．  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（プロピル）カルバモイル］−７−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−イル｝イミドジカルボネート（３５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。反応は約５時間後に完了した。揮発性物質を除去し、化合物をアセトン／ＤＣＭ（アセトン約１０％）の混合物に入れた。溶液を、３つの連続したポーションのＮａＨＣＯ３水溶液と共に撹拌し、次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、濃縮して、所望の生成物の最終収率２４０ｍｇ（９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ３と一致（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ  ５０８．２、およびＭＳ（ＥＳＩ−）Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ３と一致（Ｍ−Ｈ）−：ｍ／ｚ  ５０６．２。
【０２２１】
化合物３３４３の合成
【化６８】
2014505692.tif 000082
２−アミノ−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−［２−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−Ｎ−プロピル−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキサミド
ステップ１．  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（プロピル）カルバモイル］−７−ブロモ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−イル｝イミドジカルボネート（３７９ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）、１−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン（２５０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３３５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を合わせ、トルエン（１０ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、および水（３ｍＬ）中でスラリー化した。混合物をＮ２で脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）で処理した。さらに脱気した後に、混合物を８０℃に保持された油浴中で一晩加熱した。反応によって、所望の質量を有する新たな生成物を得た。粗製物を、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液で単離し、次いで、リカゲルカラム上、ＤＣＭ中４０〜６０％のアセトンで溶出して精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（プロピル）カルバモイル］−７−［２−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−イル｝イミドジカルボネート３２０ｍｇ（７１％）を回収した。
【０２２２】
ステップ２．  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（プロピル）カルバモイル］−７−［２−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−イル｝イミドジカルボネート（３２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。２時間後に、反応は完了した。揮発性物質を除去し、生成物（ＴＦＡ塩として）をアセトン１０％／ＤＣＭ約１００ｍＬに再び溶かし、３つの連続したポーションのＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、所望の生成物の最終収率２２０ｍｇ（９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ３と一致（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ  ４８８．２、およびＭＳ（ＥＳＩ−）Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ３と一致（Ｍ−Ｈ）−：ｍ／ｚ  ４８６．３。
【０２２３】
実施例２
ＨＥＫ／ＴＬＲアッセイ
本発明の化合物の活性は以下のアッセイによって決定してもよい。
【０２２４】
ＨＥＫ−２９３  ｈＴＬＲトランスフェクタントアッセイは、種々のｈＴＬＲを安定的にトランスフェクトされ、ＮＦ−κＢによって駆動される分泌型胚性アルカリホスフェート（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を含むプラスミドを一時的に同時トランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を用いる。ＴＬＲの刺激は、その下流のシグナル伝達経路を活性化し、転写因子ＮＦ−κＢの核転座を誘発する。次いで、レポーター遺伝子活性を、分光測光アッセイを用いて測定する。
【０２２５】
アンタゴニスト活性を測定するために、ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ）細胞（例えば、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡから入手可能な２９３ＸＬ−ｈＴＬＲ８細胞）を供給元の指示に従って調製し、種々の濃度の試験化合物と共に一晩インキュベートする。誘発されたルシフェラーゼの量を、６５０ｎｍでの吸光度を読み取ることによって測定する。本発明の化合物は、２５μＭ以下のＭＣ５０を有し、ここで、ＭＣ５０は、最大誘発の５０％が認められる濃度と定義される。
【０２２６】
ＴＬＲ８アンタゴニストアッセイでは１日目に、供給元の指示に従って、細胞にレポーター遺伝子を一時的にトランスフェクトする。２日目に、アンタゴニスト化合物を培養に加え、続いて、ＴＬＲ８アゴニストを約２時間後に加える。培養を一晩インキュベートし、３日目に、ＳＥＡＰ活性を測定する。
【０２２７】
典型的なアッセイでは、１培養ウェル当たり５０，０００のＨＥＫ２３９  ｈＴＬＲ８細胞を播種し、ＳＥＡＰレポーター遺伝子を一時的にトランスフェクトする。アンタゴニストを培地および＞１％ＤＭＳＯ中の培養に、０．１ナノモルから１０マイクロモルの濃度範囲にわたって加える。ＴＬＲ８アゴニストを固定濃度（例えば化合物Ａ１マイクロモルまたは１０マイクロモル）で、２時間後に培養に加え、次いで、培養を３７℃、加湿ＣＯインキュベーター内で１６〜２４時間にわたってインキュベートする。アンタゴニストをまた、アゴニストの不在下での活性について評価する。
【０２２８】
ＴＬＲ８アゴニスト化合物Ａ（本明細書ではＶＴＸ−３７８としても記載）は、下式の構造を有する：
【化６９】
2014505692.tif 000083
ＷＯ  ２００７／０２４６１２号を参照されたい。
【０２２９】
３Ｍ００２（本明細書に記載されている）は、下式の構造を有する：
【化７０】
2014505692.tif 000084
【０２３０】
ＴＬＲ８アンタゴニスト活性をｈＴＬＲ８アッセイ形式で、ＩＣ５０値を測定することで測定した。化合物をｈＴＬＲ８レポーター細胞と共に２時間インキュベートし、次いで、１μＭの化合物Ａを加えて、ＴＬＲ８を一晩誘発した。次いで、ＩＣ５０を計算した。
【０２３１】
ＩＣ５０の結果を下記のTable 2に示すが、表中、＋は１０，０００以上のＩＣ５０（ｎＭ）を示し、＋＋は１，０００〜１００００の値を示し、＋＋＋は１，０００未満の値を示す。
Table 2
【表１３】
2014505692.tif 000085
【表１４】
2014505692.tif 000086
【表１５】
2014505692.tif 000087
【０２３２】
実施例３
ヒトＰＢＭＣアッセイ
本発明の化合物のアンタゴニスト活性を、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を使用してさらに実証した。ＰＢＭＣは、ＴＬＲ８を発現する単球および骨髄性樹状細胞（ｍＤＣ）を包含する細胞の混合物を含有する。小分子ＴＬＲ８アゴニストで刺激されると、ＰＢＭＣは高レベルのＩＬ−８を産生する。ＴＬＲ８アンタゴニストがヒトＰＢＭＣにおいてＴＬＲ８産生を阻害する能力を評価した。構造的に別個のチアゾキノリンＴＬＲ８アゴニストであるＣＬ０７５で細胞を刺激すると、用量依存性阻害が観察された。図１は、ＣＬ０７５で刺激されたヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ−８産生の用量依存性阻害を示している。図１に示されているデータは、二重培養ウェルで評価された１ドナーからの代表的な実験である。化合物３３４８、２９８７、３２６１、３３８７、および３４４８（図中ではＶＴＸ−３３４８、ＶＴＸ−２９８７、ＶＴＸ−３２６１、ＶＴＸ−３３８７、ＶＴＸ−３４４８として標識）を濃度を上げながら（３から１０００ｎＭ）、ヒトＰＢＭＣ（ＲＰＭＩ中５０，０００細胞／ウェル）に加え、３７℃の加湿ＣＯ２インキュベーター内で２時間インキュベートした。ＣＬ０７５（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を、１００ｎｇ／ＭＬ（４００ｎＭ）の最終濃度まで加え、細胞を一晩インキュベートした。インキュベーションの終了時に、細胞を遠心分離し、細胞培養上清をＩＬ−８についてＥＬＩＳＡ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｅ  ｋｉｔ）によって、製造者の指示に従って分析した。ＩＬ−８レベルの代表的な吸光度（ＯＤ４５０ｎＭ）を、図１のｙ軸に示す。何らＴＬＲ８アゴニストまたはアンタゴニストが存在しない場合（ＮＳ）、ＯＤは０．４１７であり、ＣＬ０７５を加えるとＯＤは１．３７７７まで上昇した（図１の左２つのバー）。図１において実証されているとおり、ＴＬＲ８アンタゴニストの濃度が高まるにつれて、ＩＬ−８レベルは用量依存的に低下した。
【０２３３】
図１に示されている実験を、複数のドナーで、追加のＴＬＲ８アンタゴニスト分子を用いて繰り返した（図２を参照されたい）。細胞をＣＬ０７５（１００ｎｇ／ｍＬ）で刺激し、ＩＬ−８産生の阻害を、図１に記載されているとおりに測定した。図２において、阻害パーセントはｙ軸に示されており、ＴＬＲ８アンタゴニスト（３〜１０００ｎＭ）の濃度はｘ軸に示されている。
【０２３４】
前述の記載は、本発明の原理を説明しているに過ぎないとみなされるべきである。さらに、多数の修正形態および変更が当業者には容易に明らかであるので、本発明を、上記に示されているままの構造およびプロセスに限定することは望ましくない。したがって、全ての適切な修正形態および同等形態は、下記の特許請求の範囲によって定義されているとおりの本発明の範囲内にあり得る。
【０２３５】
「含む」、「含むこと」、「包含する」および「包含すること」という言葉は、本明細書および下記の特許請求の範囲において使用される場合、述べられている特徴、整数、構成要素、またはステップの存在を特定することを意図されているが、これらの言葉は、１つまたは複数の他の特徴、整数、構成要素、ステップ、またはその群の存在または追加を排除するものではない。
【０２３６】
参照による組み込み
本明細書に列挙されている特許文献および科学論文それぞれの開示全体が、あらゆる目的のために参照によって組み込まれる。
【０２３７】
同等形態
本発明は、本発明の意図または本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で実施することができる。したがって、前述の実施形態は、全てに関して、本明細書に記載されている本発明を限定するものとしてよりはむしろ、本発明を説明するものとしてみなされるべきである。したがって、本発明の範囲は、前記の記載によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と同意義の意味および範囲内に該当するあらゆる変更が、本発明に含まれることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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