(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2014508794.tif 000070（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｌ１およびＬ２は、特許請求の範囲に記載の意味を有する）の新規な置換トリアゾリルピペラジンおよびトリアゾリルピペラジン誘導体に関する。本発明の化合物は、γ−セクレターゼ調節剤として有用である。本発明は、さらに、このような新規な化合物の製造方法、前記化合物を有効成分として含む医薬組成物、ならびに前記化合物の医薬としての使用にも関する。
2014508794.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014508794.tif 000069
の化合物、またはその立体異性体の形態、
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、および１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｌ１は、ＮＲ６、Ｏ、カルボニル、または共有結合であり；式中、Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ２は、Ｏ、ＣＨ２、または共有結合であるが；但し、Ｌ２がＯのとき、ＸはＣＨであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｙ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ７またはＮであり；式中、Ｒ７はＨまたはＣ１〜４アルキルオキシを表す）
または、その薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ４ａとＲ４ｂが同じであり、共に水素またはＣ１〜４アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、および１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｌ１が、ＮＨまたは共有結合であり；
Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａとＲ４ｂが、同じであり、共に水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ２が、Ｏ、ＣＨ２、または共有結合であるが；但し、Ｌ２がＯのとき、ＸはＣＨであり；
Ｒ５が、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｙ１が、ＣＨまたはＮであり；
Ｙ２が、ＣＲ７またはＮであり；式中、Ｒ７がＨまたはＣ１〜４アルキルオキシを表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、水素、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択され；
Ｌ１が、ＮＨまたは共有結合であり；
Ｒ３が、メチルを表し；
Ｒ４ａとＲ４ｂが、同じであり、共に水素またはメチルを表し；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ２が、Ｏ、ＣＨ２、または共有結合であるが；但し、Ｌ２がＯのとき、ＸがＣＨであり；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｙ１が、ＣＨまたはＮであり；
Ｙ２が、ＣＲ７またはＮであり；式中、Ｒ７がメトキシ表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が２位にあり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、および１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、および１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がメチルを表し、２位にあり、且つＲ２が水素またはフルオロを表し、４位にあり；
Ｌ１がＮＨであり；
Ｒ３がメチルを表し；
Ｒ４ａとＲ４ｂが、同じであり、共にメチルを表し；
ＸがＮであり；
Ｌ２が共有結合であり；
Ｒ５が水素であり；
Ｙ１がＣＨである；
Ｙ２がＣＲ７であり；式中、Ｒ７がメトキシを表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１がＮＲ６または共有結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ１がＮＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＮであり、Ｌ２が共有結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、
３−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、および
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−
３，３−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン．１．２  ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏ、
その立体異性体の形態、
ならびに薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体、および有効成分として、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を治療有効量含む、医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老化現象、認知症、レヴィー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症およびβアミロイドと関連する認知症から選択される疾患または症状の治療または予防に使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項１３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、γ−セクレターゼ調節剤として有用な新規な置換トリアゾリルピペラジンおよびトリアゾリルピペラジン誘導体に関する。本発明は、さらに、このような新規な化合物の製造方法、前記化合物を有効成分として含む医薬組成物、ならびに前記化合物の医薬としての使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知、および行動安定性の喪失を特徴とする進行性の神経変性疾患である。６５歳を超える人口の６〜１０％がＡＤに罹患し、８５歳を超えると最大５０％がＡＤに罹患する。それは認知症の主因となっており、また心血管疾患および癌に続く３番目の死因となっている。現在、ＡＤに対する有効な治療法はない。米国におけるＡＤ関連の総純費用は年間１０００億ドルを超える。
【０００３】
ＡＤには単純な原因があるわけではないが、（１）年齢、（２）家族歴、および（３）頭部外傷を含む特定の危険因子と関連付けられており、他の因子としては環境毒素および低い教育水準が挙げられる。具体的な辺縁皮質および大脳皮質の神経病理学的病変としては、タウタンパク質の過剰リン酸化によって起こる細胞内神経原線維変化、およびアミロイドベータペプチドの線維状凝集体の細胞外沈着（アミロイド斑）が挙げられる。アミロイド斑の主成分は、様々な長さのアミロイドベータ（Ａ−ベータ、Ａベータ又はＡβ）ペプチドである。その変種の１つであるＡβ１−４２ペプチド（Ａベータ−４２）は、アミロイド形成の主要な原因物質であると考えられている。別の変種には、Ａβ１−４０−ペプチド（Ａベータ−４０）がある。Ａβは、前駆体タンパク質であるベータアミロイド前駆体タンパク質（ベータ−ＡＰＰまたはＡＰＰ）のタンパク質分解産物である。
【０００４】
家族性早発性常染色体優性型のＡＤは、βアミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰまたはＡＰＰ）ならびにプレセニリンタンパク質１および２のミスセンス変異に関連付けられてきた。一部の患者で、遅発型のＡＤは、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）遺伝子の特定の対立遺伝子、より最近ではアルファ２−マクログロブリンの突然変異の所見との相関が示されており、それはＡＤ患者集団の少なくとも３０％に関連付けられる可能性がある。このような異質性にも関わらず、全ての形態のＡＤは同様の病理学的所見を示す。遺伝子解析により、ＡＤの論理的治療方法に関する最良の手掛かりが得られた。これまでに発見された突然変異は全て、Ａベータペプチド（Ａβ）として知られるアミロイド形成性ペプチド、具体的にはＡβ４２の量的または質的産生に影響を及ぼし、ＡＤの「アミロイドカスケード仮説」を強く裏付けてきた（Ｔａｎｚｉ  ａｎｄ  Ｂｅｒｔｒａｍ，２００５，Ｃｅｌｌ  １２０，５４５）。Ａβペプチド生成とＡＤ病理との間に関連がある可能性が高く、これはＡβ産生機構をより十分に理解する必要があることを強調し、Ａβ濃度の調節による治療方法の強い根拠となる。
【０００５】
Ａβペプチドの放出は、それぞれβ−およびγ−セクレターゼによるＡβペプチドのＮ末端（Ｍｅｔ−Ａｓｐ結合）およびＣ末端（３７〜４２番目の残基）の切断と称される少なくとも２種のタンパク質分解活性により調節される。分泌経路には、最初にβ−セクレターゼにより切断が行われることを示す証拠があり、それによりｓ−ＡＰＰβ（ｓβ）が分泌され、１１ｋＤａの膜結合カルボキシ末端断片（ＣＴＦ）が保持される。ＣＴＦは、γ−セクレターゼによる切断の後、Ａβペプチドを生成するものと考えられる。特定のタンパク質（プレセニリン）の特定の遺伝子コード領域に、ある一定の突然変異を有する患者では、比較的長いアイソフォームであるＡβ４２の量が選択的に増加し、これらの突然
変異は家族性早発性ＡＤとの相関が示されてきた。従って、多くの研究者はＡβ４２がＡＤの主な病因であると考えている。
【０００６】
γ−セクレターゼ活性は単一のタンパク質に帰することができず、実際には様々なタンパク質の集合体に関連していることが現在明らかになっている。
【０００７】
ガンマ（γ）−セクレターゼ活性は、プレセニリン（ＰＳ）へテロ二量体、ニカストリン、ａｐｈ−１およびｐｅｎ−２の少なくとも４つの成分を含有する多タンパク質複合体にある。ＰＳへテロ二量体は、前駆体タンパク質の鎖内部タンパク質分解（ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ）によって生じるアミノ末端ＰＳ断片およびカルボキシ末端ＰＳ断片からなる。触媒部位の２個のアスパラギン酸は、このヘテロ二量体の境界面にある。最近、ニカストリンがγ−セクレターゼ基質の受容体の役割を果たすことが示唆された。γ−セクレターゼの他の要素の機能は不明であるが、活性を示すにはこれらが全て必要である（Ｓｔｅｉｎｅｒ，２００４．Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １（３）：１７５〜１８１）。
【０００８】
第２の切断段階の分子機構は現在まで不明であるが、γ−セクレターゼ複合体はＡＤを治療する化合物の探求における主要なターゲットの１つとなっている。
【０００９】
触媒部位の直接ターゲティングから、γ−セクレターゼ活性の基質特異的阻害剤および調節剤の開発にわたる、ＡＤにおける様々なγ−セクレターゼターゲティング方法が提案されてきた（Ｍａｒｊａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，２００４．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ
Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，１−６）。従って、セクレターゼを標的とする様々な化合物が記載された（Ｌａｒｎｅｒ，２００４．Ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ＡＤ：ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００−２００４．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １４，１４０３−１４２０）。
【００１０】
実際、この知見は、γ−セクレターゼに対する特定の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の効果を示した生化学的研究により裏付けられた（米国特許出願公開第２００２／０１２８３１９号明細書；Ｅｒｉｋｓｅｎ（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２，４４０）。ＡＤを予防または治療するためのＮＳＡＩＤの使用に関する欠点として、ＮＳＡＩＤはシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素阻害活性を有し、望ましくない副作用を引き起こし得ること、およびＣＮＳ浸透性が低いことが考えられる（Ｐｅｒｅｔｔｏ
ｅｔ  ａｌ，２００５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８，５７０５−５７２０）。より最近では、Ｃｏｘ阻害活性や関連する胃毒性のない鏡像異性体である、ＮＳＡＩＤ  Ｒ−フルルビプロフェンは、プラセボ群の患者と比較して、患者の思考能力または日常活動を行う能力を有意に改善しなかったため、大規模第ＩＩＩ相試験に失敗した。
【００１１】
国際公開第２００９／１０３６５２号パンフレットは、Ａβの調節剤としての１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン誘導体に関し；
国際公開第２００９／０３２２７７号パンフレットは、γセクレターゼ調節剤として有用な複素環化合物に関し；
国際公開第２０１０／０１０１８８号パンフレットは、変性関節疾患および炎症性疾患の治療に有用な［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン化合物に関し；
国際公開第２０１０／０９８４９５号パンフレットは、ＡＤの治療薬としてのイミダゾリルピラジン誘導体に関し；
国際公開第２００８／０９９２１０号パンフレットは、ＡＤおよび関連する症状を治療するためのピペラジン誘導体に関し；
国際公開第２００８／１００４１２号パンフレットは、脳内でのβ−アミロイドペプチ
ドの沈着に関連する疾患の治療に有用な化合物を提供する。
【００１２】
γ−セクレターゼ活性を調節し、それによりＡＤの治療の新たな道を開く新規化合物が強く必要とされている。本発明の目的は、従来技術の欠点の少なくとも１つを克服もしくは改善すること、または有用な代替を提供することである。本発明の化合物または本発明の化合物の一部は、従来技術で開示された化合物と比較して改善された代謝安定性特性、改善された中枢脳利用能、改善された溶解性、または低減したＣＹＰ阻害を有し得る。従って、本発明の目的は、このような新規な化合物を提供することである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の化合物は、γセクレターゼ調節剤として有用であることが判明した。本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物は、ＡＤの治療または予防に有用となり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2014508794.tif 000003
の新規な化合物、および、その立体異性体の形態、
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、および１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｌ１は、ＮＲ６、Ｏ、カルボニル、または共有結合であり；式中、Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ２は、Ｏ、ＣＨ２、または共有結合であるが；但し、Ｌ２がＯのとき、ＸはＣＨであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｙ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ７またはＮであり；式中、Ｒ７はＨまたはＣ１〜４アルキルオキシを表す）
ならびに、その薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００１５】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造方法およびそれらを含む医薬組成物にも関する。
【００１６】
本化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでγ−セクレターゼ活性を調節することが判明し、従って、ＡＤ、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老化現象、認知症、レヴィー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症およびβアミロイドに関連する認知症、好ましくはＡＤおよびβアミロイドの病状を有する他の障害（例えば、緑内障）の治療または予防に有用となり得る。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の前述の薬理学に鑑みて、それらは医薬として使用するのに好適となり得るということになる。
【００１８】
より詳細には、本化合物は、ＡＤ、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症またはダウン症候群の治療または予防に好適となり得る。
【００１９】
本発明は、γ−セクレターゼ活性を調節する医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体の形態、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【００２０】
γ−セクレターゼ活性を調節し、その結果、産生されるＡβ４２−ペプチドの相対量を減少させるための式（Ｉ）の化合物の使用が好ましい。本発明の化合物または化合物の一部の利点の１つは、それらの高いＣＮＳ浸透性にあると考えられる。
【００２１】
ここで、本発明をさらに説明する。以下の節において、本発明の様々な態様をより詳細に記載する。そのように記載される各態様は、特記しない限り、他の任意の１つまたは複数の態様と組み合わせることができる。特に、好ましいまたは有利であると示されている任意の特徴を、好ましいまたは有利であると示されている他の任意の１つまたは複数の特徴と組み合わせることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の化合物について記載する場合、使用する用語は、特記しない限り、以下の定義に従って解釈されるものとする。
【００２３】
本発明において「置換された」という用語を使用するときは常に、特記しない限りまたは文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示される原子または基の１個以上の水素、特に１〜４個の水素、好ましくは１〜３個の水素、より好ましくは１個の水素が、示されている群から選択されるもので置き換えられていることを意味するが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度での単離および治療薬への製剤化に耐える十分に堅牢な化合物が得られるものとする。
【００２４】
基または基の一部としての「ハロ」という用語は、特記しない限りまたは文脈から明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを総称するものとする。
【００２５】
基または基の一部としての「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１〜４の範囲の数である）のヒドロカルビル基を指す。Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜４アルキル基は、直鎖であってもまたは分岐鎖であってもよく、本明細書に示すように置換されていてもよい。本明細書で炭素原子の後に下付き文字が使用され
ている場合、下付き文字は、当該基が含有し得る炭素数を指す。Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する全ての直鎖または分岐アルキル基を含み、従って、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）等を含む。
【００２６】
基または基の一部としての「Ｃ１〜４アルキルオキシ」という用語は、式ＯＲｂ（式中、ＲｂはＣ１〜４アルキルである）を有する基を指す。好適なＣ１〜４アルキルオキシの非限定例としては、メチルオキシ（メトキシとも称する）、エチルオキシ（エトキとも称するシ）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
【００２７】
本発明の化合物の化学名は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅにより合意された命名規則に従い、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、命名法ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  リリース１２．００  製品バージョン１２．０１；ビルド３３１０４、２００９年５月２７日）を使用して命名した。
【００２８】
互変異性体の形態の場合、記載されていない他の互変異性体の形態も本発明の範囲内に含まれることが明らであろう。
【００２９】
分子の残部へのＲ１およびＲ２の結合点を示すために、次の番号付けを使用した：
【化２】
2014508794.tif 000004
【００３０】
任意の変数が任意の構成要素中に２回以上出現する場合、各定義は独立である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される付加塩および溶媒和物の幾つかは、１個以上のキラル中心を含有し、立体異性体の形態として存在し得ることが分かるであろう。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「式（Ｉ）の化合物」という用語を使用するときは常に、その付加塩、溶媒和物、および立体異性体を含むものとする。
【００３３】
上記または下記の「立体異性体」、「立体異性体の形態」または「立体化学異性体の形態」という用語は、互換的に使用される。
【００３４】
上記で使用した「立体異性体の形態」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得る可能な異性体の形態を全て定義する。他に記載または表示しない限り、化合物の化学名は、全
ての可能な立体化学異性体の形態の混合物を示す。
【００３５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を、純粋な立体異性体としてまたは２種以上の立体異性体の混合物として含む。「式（Ｉ）の化合物」の定義は、本質的に、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を純粋な立体異性体としてまたは２種以上の立体異性体の混合物として含む。
【００３６】
鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１組の鏡像異性体の１：１混合物が、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体である、即ち、それらは鏡像の関係にない。より詳細には、立体中心はＲ配置またはＳ配置を有し得、２価の環状（部分）飽和基上の置換基はｃｉｓ配置またはｔｒａｎｓ配置を有し得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、前記二重結合でＥ配置またはＺ配置となり得る。式（Ｉ）の化合物の立体異性体の形態は、本発明の範囲に包含される。従って、本発明は、化学的に可能なときは常に、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００３７】
絶対配置は、カーン−インゴルド−プレログ・システムに従って明記される。不斉原子での配置はＲまたはＳで明記される。絶対配置が未知の分割された化合物は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）または（−）で示すことができる。
【００３８】
特定の立体異性体が同定されるとき、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、即ち、共存する他の異性体が５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満であることを意味する。従って、式（Ｉ）の化合物が、例えば、（Ｒ）と明記されるとき、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｅと明記されるとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が、例えば、ｃｉｓと明記されるとき、これは、化合物がｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００３９】
治療に使用される場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の製造または精製に使用される可能性がある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００４０】
前述および後述の薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる、治療活性を有する無毒の酸付加塩および塩基付加塩の形態を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、好都合には、塩基の形態をこのような適切な酸で処理することにより得ることができる。適切な酸には、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等の無機酸；または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸等の有機酸が含まれる。逆に、前記塩の形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換することができる。
【００４１】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機塩基および無機塩基で処理することによりそれらの無毒性の金属またはアミン付加塩の形態に変換することもできる。適切な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ
土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンなどの一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミンとの塩；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびに、アミノ酸との塩、例えば、アルギニンおよびリシン等のとの塩が含まれる。逆に、塩の形態は、酸で処理することにより遊離酸の形態に変換することができる。
【００４２】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成できる水和物および溶媒付加形態、ならびにその塩を含む。このような形態の例としては、例えば、水和物、およびアルコール和物等がある。
【００４３】
後述の方法で製造される式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で公知の分割法に従って互いに分離できる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成され得る。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の形態の分離方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学異性体の形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学異性体の形態から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法には、鏡像異性的に純粋な出発物質を使用することが有利であろう。
【００４４】
本願の枠内で、本発明の化合物は、本質的に、その化学元素の全ての同位体の組合せを含むものとする。本願の枠内で、化学元素は、特に式（Ｉ）の化合物に関して言及する場合、この元素の全ての同位体および同位体の混合物を含む。例えば、水素について言及する場合、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈおよびこれらの混合物を指すものと理解される。
【００４５】
従って、本発明の化合物は、１種以上の非放射性原子がその放射性同位体の１種で置換された、放射標識化合物とも称される放射性化合物を含む、１種以上の元素の１種以上の同位体およびこれらの混合物を有する化合物を本質的に含む。「放射標識化合物」という用語は、少なくとも１個の放射性原子を含有する式（Ｉ）の任意の化合物またはその薬学的に許容される塩も意味する。例えば、化合物は陽電子またはγ線を放射する放射性同位体で標識することができる。放射性リガンド結合法では、３Ｈ原子または１２５Ｉ原子が置換され得る最適な原子である。画像化では、最も一般的に使用される陽電子放射（ＰＥＴ）放射性同位体は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、これらは全て加速器で生成され、それぞれ２０分（ｍｉｎ）、１００分、２分および１０分の半減期を有する。これらの放射性同位体の半減期は非常に短いため、それらの製造現場に加速器を有する施設でそれらを使用することでしか実現できず、従ってそれらの使用が制限される。これらの中で最も広く使用されるのは、１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌおよび１２３Ｉである。これらの放射性同位体の取り扱い、それらの生成、単離および分子への組み込みは当業者に公知である。
【００４６】
特に、放射性原子は、水素、炭素、窒素、イオウ、酸素およびハロゲンからなる群から選択される。特に、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒからなる群から選択される。
【００４７】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形である「１つの（ａ）」
、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、特記しない限り、複数の指示対象も含むのもとする。例えば、「１種の化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、１種の化合物または２種以上の化合物を意味する。
【００４８】
前述の用語および本明細中で使用する他の用語は、当業者に十分理解される。
【００４９】
ここで、本発明の化合物の好ましい特徴について記載する。
【００５０】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2014508794.tif 000005
の新規な化合物、およびその立体異性体の形態、
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、および１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｌ１は、ＮＲ６、Ｏ、カルボニル、または共有結合であり；式中、Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ２は、Ｏ、ＣＨ２、または共有結合であるが；但し、Ｌ２がＯのとき、ＸはＣＨであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｙ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ７またはＮであり；式中、Ｒ７はＨまたはＣ１〜４アルキルオキシを表す）
ならびに、その薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００５１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物およびその立体異性体の形態、
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、および１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｌ１は、ＮＲ６、Ｏ、カルボニル、または共有結合であり；式中、Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａとＲ４ｂは、同じであり、共に水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ２は、Ｏ、ＣＨ２、または共有結合であるが；但し、Ｌ２がＯのとき、ＸはＣＨであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｙ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ７またはＮであり；式中、Ｒ７はＨまたはＣ１〜４アルキルオキシを表す）
ならびに、その薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００５２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物およびその立体異性体の形態、
（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、および１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、および１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｌ１は、ＮＲ６、Ｏ、カルボニル、または共有結合であり；式中、Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａとＲ４ｂは、同じであり、共に水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ２は、Ｏ、ＣＨ２、または共有結合であるが；但し、Ｌ２がＯのとき、ＸはＣＨであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｙ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ７またはＮであり；式中、Ｒ７はＨまたはＣ１〜４アルキルオキシを表す）
ならびに、その薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００５３】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物およびその立体異性体の形態、
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、および１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｌ１は、ＮＲ６、Ｏ、カルボニル、または共有結合であり；式中、Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａとＲ４ｂは、同じであり、共に水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ２は、Ｏ、ＣＨ２、または共有結合であるが；但し、Ｌ２がＯのとき、ＸはＣＨであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｙ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ７またはＮであり；式中、Ｒ７はＨまたはＣ１〜４アルキルオキシを表す）
ならびに、その薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００５４】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物およびその立体異性体の形態、
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、および１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｌ１は、ＮＨまたは共有結合であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａとＲ４ｂは、同じであり、共に水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ２は、Ｏ、ＣＨ２、または共有結合であるが；但し、Ｌ２がＯのとき、ＸはＣＨであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｙ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ７またはＮであり；式中、Ｒ７はＣ１〜４アルキルオキシを表す）
ならびに、その薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００５５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物およびその立体異性体の形態、
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロ、メチル、１個以上のハロ置換基で置換されたメチル、および１個以上のハロ置換基で置換されたメトキシからなる群から独立して選択され；
Ｌ１は、ＮＨまたは共有結合であり；
Ｒ３は、メチルを表し；
Ｒ４ａとＲ４ｂは、同じであり、共に水素またはメチルを表し；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ２は、Ｏ、ＣＨ２、または共有結合であるが；但し、Ｌ２がＯのとき、ＸはＣＨであり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｙ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ７またはＮであり；式中、Ｒ７はメトキシを表す）
ならびに、その薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００５６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物およびその立体異性体の形態、
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択され；
Ｌ１は、ＮＨまたは共有結合であり；
Ｒ３は、メチルを表し；
Ｒ４ａとＲ４ｂは、同じであり、共に水素またはメチルを表し；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ２は、Ｏ、ＣＨ２、または共有結合であるが；但し、Ｌ２がＯのとき、ＸはＣＨであり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｙ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ７またはＮであり；式中、Ｒ７はメトキシ表す）
ならびに、その薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００５７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物およびその立体異性体の形態、
（式中、
Ｒ１は、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、フルオロ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され
；
Ｌ１は、ＮＨまたは共有結合であり；
Ｒ３は、メチルを表し；
Ｒ４ａとＲ４ｂは、同じであり、共に水素またはメチルを表し；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ２は、Ｏ、ＣＨ２、または共有結合であるが；但し、Ｌ２がＯのとき、ＸはＣＨであり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｙ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ７またはＮであり；式中、Ｒ７はメトキシ表す）
ならびに、その薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００５８】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体の形態、または他の実施形態のいずれかに記載のその任意の部分群（式中、Ｒ１は２位にあり且つＲ２は５位にある）に関する。
【００５９】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体の形態、または他の実施形態のいずれかに記載のその任意の部分群（式中、Ｒ１はフルオロを表し、２位にあり、且つＲ２はトリフルオロメチルを表し、５位にある）に関する。
【００６０】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体の形態、または他の実施形態のいずれかに記載のその任意の部分群（式中、Ｒ１は２位にあり且つＲ２は４位にある）に関する。
【００６１】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体の形態、または他の実施形態のいずれかに記載のその任意の部分群（式中、Ｒ１はメチルを表し、２位にあり、且つＲ２は水素またはフルオロを表し、４位にある）に関する。
【００６２】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体の形態、または、他の実施形態のいずれかに記載のその任意の部分群（式中、Ｒ１は２位にあり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、および１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択され；Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、および１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される）に関する。
【００６３】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体の形態、または他の実施形態のいずれかに記載のその任意の部分群（式中、Ｒ１は２位にあり、Ｒ２は他の位置のいずれかにあり；Ｒ１およびＲ２は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、および１個以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシからなる群から独立して選択される）に関する。
【００６４】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体の形態、または他の実施形態のいずれかに記載のその任意の部分群（式中、Ｒ１は２位にあり、フルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルからなる群から選択される）に関する。
【００６５】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体の形態、または他の実施形態のいずれかに記載のその任意の部分群（式中、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素以外である）に関する。
【００６６】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体の形態、または他の実施形態のいずれかに記載のその任意の部分群（式中、Ｒ１は２位にある）に関する。
【００６７】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体の形態、または他の実施形態のいずれかに記載のその任意の部分群｛式中、次の制限：
（ａ）Ｒ１はメチルを表し、２位にあり、且つＲ２は水素またはフルオロを表し、４位にある；
（ｂ）Ｌ１はＮＨである；
（ｃ）Ｒ３はメチルを表す；
（ｄ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、同じであり、共にメチルを表す；
（ｅ）ＸはＮであり、Ｌ２は、ＣＨ２または共有結合である；特に、ＸはＮであり、Ｌ２は共有結合である；
（ｆ）Ｒ５は水素である；
（ｇ）Ｙ１はＣＨである；
（ｈ）Ｙ２はＣＲ７であり；式中、Ｒ７はメトキシを表す；
の１つ以上が適用される｝
に関する。
【００６８】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体の形態、または他の実施形態のいずれかに記載のその任意の部分群（式中、Ｌ１はＮＲ６または共有結合；特に、ＮＲ６；より詳細にはＮＨである）に関する。
【００６９】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体の形態、または他の実施形態のいずれかに記載のその任意の部分群（式中、Ｒ４ａとＲ４ｂは、同じであり、共にメチルを表す）に関する。
【００７０】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体の形態、または他の実施形態のいずれかに記載のその任意の部分群（式中、ＸはＮであり、Ｌ２はＣＨ２または共有結合であり；特に、ＸはＮであり、Ｌ２は共有結合である）に関する。
【００７１】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体の形態、または他の実施形態のいずれかに記載のその任意の部分群（式中、ＸはＣＨである）に関する。
【００７２】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体の形態、または他の実施形態のいずれかに記載のその任意の部分群（式中、Ｌ２は共有結合である）に関する。
【００７３】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体の形態、または他の実施形態のいずれかに記載のその任意の部分群（式中、Ｌ２はＯまたはＣＨ２であるが；但し、Ｌ２がＯのとき、ＸはＣＨであり；特に、Ｌ２はＣＨ２である）に関する。
【００７４】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体の形態、または他の実施形態のいずれかに記載のその任意の部分群（式中、Ｙ１はＣＨであり；Ｙ２はＣＲ７であり；式中、Ｒ７はメトキシを表す）に関する。
【００７５】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体の形態、または他の実施形態のいずれかに記載のその任意の部分群（式中、Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つはＮを表す）に関する。
【００７６】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体の形態、または他の実施形態のいずれかに記載のその任意の部分群（式中、Ｒ７はメトキシを表す）に関する。
【００７７】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
１−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−３−［４−［（２−メチル−４−ピリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−３−［４−（４−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−３−［４−［（２−メチル−４−ピリジニル）メチル］−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−３−［４−［（２−メチル−４−ピリジニル）メチル］−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−３−［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−３−［４−［（６−メチル−４−ピリミジニル）オキシ］−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−３−［４−（４−ピリジニルオキシ）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン．１．２ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏ、
Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン．０．８ＨＣｌ、
３−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−５−アミン．ＨＣｌ、
Ｎ−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、および
３−［４−（５−メトキシ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
その立体異性体の形態、
ならびにその薬学的に許容される付加塩および溶媒和物からなる群から選択される。
【００７８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
３−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、および
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン．１．２  ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏ、
その立体異性体の形態、
ならびにその薬学的に許容される付加塩および溶媒和物からなる群から選択される。
【００７９】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンまたはＮ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン．１．２ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏである。
【００８０】
前述の興味深い実施形態の可能な組合せは全て、本発明の範囲内に包含されるものと見なされる。
【００８１】
化合物の製造
本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその部分群の製造方法も包含する。記載する反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基またはカルボキシ基が最終生成物中に所望される場合、望ましくないそれらの反応への関与を回避するために、反応性官能基を保護することが必要な場合がある。通常の保護基を標準的な実施に従って使用することができ、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ著、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９を参照されたい。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物およびその部分群は、後述の一連の工程により製造することができる。それらは、一般に、市販されているまたは当業者に明らかな標準的手段により製造される出発物質から製造される。本発明の化合物は、有機化学の当業者が一般的に使用する標準的合成方法を使用して製造することもできる。
【００８３】
いくつかの典型的実施例の一般的な製造を下記に示す：
【００８４】
実験手順１
【化４】
2014508794.tif 000006
ここで（Ｉ−ａ）と称される式（Ｉ）（式中、Ｌ１はＮＲ６であり、Ｒ６は水素である）の化合物は、式（ＩＩ−ａ１）の中間体と式（ＩＩＩ）の適切なハロゲン化アリールとのカップリング反応により製造することができる。スキーム１では、ハロは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩと定義され、変数は全て前述の通りである。この反応は、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下で行うことができる。反応は、例えば、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはジオキサンなどの反応不活性溶媒中で行うことができる。反応は、通常、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの好適な触媒、および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］（キサントホス）、［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ＢＩＮＡＰ）、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）、またはジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィン（Ｘ−ｐｈｏｓ）などの配位子から構成される触媒系の存在下で行われる。好ましくは、この反応は窒素雰囲気またはアルゴン雰囲気などの不活性雰囲気下で行われる。マイクロ波補助加熱により反応速度および収量を向上させることができる。
【００８５】
任意選択により、式（Ｉ）の化合物を好適な溶媒または溶媒の混合物、例えばＤＣＭおよびＭｅＯＨなどに溶解した溶液を、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインまたはチオール官能化シリカで処理することにより、反応の完了後に存在する極微量のパラジウムを除去することができる。
【００８６】
あるいは、式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ１）の中間体と式（ＩＩＩ）（式中、変数は全て前述のように定義される）の適切なハロゲン化アリールとの銅触媒反応により製造することもできる。例えば、Ｎ２雰囲気などの保護雰囲気下で反応を行うことができる。撹拌、高温（例えば、７０〜２００℃）および／または圧力により、反応速度を向上させることができる。反応は、通常、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの有機溶媒中で行われる。任意選択により、反応は、例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの塩基、および／または、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンまたは１，１０−フェナントロリンなどの配位子の存在下で行われる。銅塩、例えば、酸化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、または臭化銅（Ｉ）などの銅触媒を触媒量または理論量使用することができる。
【００８７】
実験手順２
【化５】
2014508794.tif 000007
ここで（Ｉ−ｂ１）と称される式（Ｉ）（式中、Ｌ１は共有結合である）の化合物は、スキーム２による式（ＩＶ−ｂ）（式中、Ｒはアルキル置換基を表す）の中間体と式（Ｖ）の適切なヒドラジン誘導体との縮合反応により製造することができる。反応は、例えば、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはジオキサンなどの反応不活性溶媒中で行うことができる。撹拌および高温（例えば、７０〜１２０℃）により、反応速度を向上させることができる。Ｒは、例えば、メチルおよびエチルからなる群から選択することができる。
この反応中、式（Ｉ−ｂ２）の位置異性体も通常形成される。
【００８８】
実験手順３
式（ＩＩ−ａ１）の中間体は、スキーム３による式（ＩＶ−ａ）の中間体と式（Ｖ）の適切なヒドラジン誘導体との縮合反応により製造することができる。反応は、例えば、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、またはジオキサンなどの反応不活性溶媒中で行うことができる。撹拌および高温（例えば、７０〜１２０℃）により、反応速度を向上させることができる。
この反応中、式（ＩＩ−ａ２）の位置異性体も通常形成される。
【化６】
2014508794.tif 000008
【００８９】
実験手順４
式（ＶＩ−ａ）の中間体は、スキーム４による式（ＶＩＩ）の中間体と式（ＶＩＩＩ）の適切なイミド酸誘導体、例えば、シアノカルボンイミド酸ジフェニルとの求核置換反応により製造することができる。反応は、例えば、アセトニトリル、イソプロパノール、またはジクロロメタンなどの反応不活性溶媒中で行うことができる。任意選択により、反応は、例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルジアミン（ＤＩＰＥＡ）またはＥｔ３Ｎなどの塩基の存在下で行われる。
【化７】
2014508794.tif 000009
【００９０】
実験手順５
式（ＩＶ−ｂ）（式中、Ｒはアルキル置換基を表す）の中間体は、スキーム５による式（ＩＸ−ｂ）の中間体と式（Ｘ）の適切なハロゲン化アルキルとのアルキル化反応により製造することができる。この反応は、例えば、Ｋ２ＣＯ３または水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下で行うことができる。反応は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、エタノールまたはアセトンなどの反応不活性溶媒中で行
うことができる。スキーム５では、ハロはＣｌ、ＢｒまたはＩと定義される。
【化８】
2014508794.tif 000010
【００９１】
実験手順６
式（ＩＸ−ｂ）の中間体は、下記のスキーム６に記載のように製造することができる：
【化９】
2014508794.tif 000011
例えば、アセトンなどの反応不活性溶媒中で式（ＸＩ）の化合物とチオ尿素または１，１’−チオカルボニルジイミダゾールとを縮合することにより、式（ＸＩＩＩ−ｂ）の中間体が得られる。その後、式（ＸＩＩＩ−ｂ）の中間体を、式（ＶＩＩ）の中間体で置換
する。この反応工程は、通常、例えば、アセトンなどの反応不活性溶媒中で行い、式（ＩＸ−ｂ）の中間体を得ることができる。スキーム６では、ハロ２はＣｌまたはＢｒと定義され、他の置換基は全て前述のように定義される。
【００９２】
実験手順７
【化１０】
2014508794.tif 000012
ここで（Ｉ−ｃ）と称される式（Ｉ）（式中、Ｌ１はＣＯである）の化合物は、式（ＸＩＶ−ｃ）の中間体の酸化反応により製造することができる。この反応は、例えば、クロロクロム酸ピリジニウムまたはデス・マーチン試薬などの酸化試薬の存在下で行うことができる。反応は、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはテトラヒドロフランなどの反応不活性溶媒中で行うことができる。スキーム７では、置換基は全て前述のように定義される。
【００９３】
実験手順８
【化１１】
2014508794.tif 000013
式（ＸＩＶ−ｃ）の中間体は、スキーム８による式（ＩＩ−ｃ１）の中間体と式（ＸＶ）の適切なアルデヒドとのメタル化反応により製造することができる。前記メタル化は、好都合には、式（ＩＩ−ｃ１）の中間化合物をｎ−ブチルリチウムなどの好適な塩基および式（ＸＶ）のアルデヒドなどの好適な求電子体で、例えば、テトラヒドロフランなどの好適な反応溶媒中、−８０℃〜０℃で、確実に反応が終了する時間、処理することにより行うことができる。スキーム８では、ハロ２はＢｒまたはＩと定義され、他の置換基は全
て前述のように定義される。
【００９４】
実験手順９
【化１２】
2014508794.tif 000014
式（ＩＩ−ｃ１）の中間体は、スキーム９による式（ＸＶＩ−ｃ）の中間体と式（ＸＶＩＩ）の適切なハロゲン化アルキルとのアルキル化反応により製造することができる。この反応は、例えば、Ｋ２ＣＯ３または水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下で行うことができる。反応は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフランなどの反応不活性溶媒中で行うことができる。スキーム９では、ハロはＣｌ、ＢｒまたはＩと定義される。
この反応中、式（ＩＩ−ａ２）の位置異性体も通常形成される。
【００９５】
実験手順１０
【化１３】
2014508794.tif 000015
式（ＸＶＩ−ｃ）の中間体は、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体と式（ＶＩＩ）の中間体との
求核置換により製造することができる。この反応は、例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で行うことができる。反応は、例えば、ｎ−ブタノールまたはアセトニトリルなどの反応不活性溶媒中で行うことができる。スキーム１０では、ハロ２はＣｌまたはＢｒと定義され、他の置換基は全て前述のように定義される。
【００９６】
実験手順１１
【化１４】
2014508794.tif 000016
ここで（Ｉ−ｄ）と称される式（Ｉ）（式中、Ｌ１はＯである）の化合物は、式（ＩＩ−ｃ１）の中間体と式（ＸＩＸ）の中間体との求核置換により製造することができる。この反応は、例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で行うことができる。反応は、例えば、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの反応不活性溶媒中で行うことができる。スキーム１１では、ハロ２はＣｌまたはＢｒと定義され、他の置換基は全て前述のように定義される。
【００９７】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）および（ＸＩＸ）の化合物は、商業的に入手することができるか、または当業者が容易に製造することができる。
【００９８】
ＨＣｌ塩の形態の化合物を得るために、当業者に公知の幾つかの方法を使用することができる。通常の方法では、例えば、遊離塩基をＤＩＰＥまたはＥｔ２Ｏに溶解することができ、その後、ＨＣｌの６Ｎ  ２−プロパノール溶液、またはＨＣｌの１Ｎ  Ｅｔ２Ｏ溶液を滴下することができる。通常、混合物を１０分間撹拌した後、生成物を濾別することができる。ＨＣｌ塩は、通常、減圧乾燥される。
【００９９】
必要な場合または所望する場合、次の更なる工程のいずれか１つ以上を任意の順番で行うことができる：
【０１００】
式（Ｉ）の化合物、その任意の部分群、その付加塩、溶媒和物および立体化学異性体の形態を、当該技術分野で公知の方法を使用して本発明のその他の化合物に変換することができる。
【０１０１】
前述の方法で、中間化合物の官能基は保護基により遮断されることを必要とする場合があることが当業者には分かるであろう。中間化合物の官能基を保護基で遮断した場合、それらを反応工程後に脱保護することができる。
【０１０２】
薬理学
本発明の化合物は、γ−セクレターゼ活性を調節することが判明した。従って、本発明
の化合物およびその薬学的に許容される組成物は、ＡＤ、ＴＢＩ、ボクサー認知症、ＭＣＩ、老化現象、認知症、レヴィー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症およびβアミロイドに関連する認知症、好ましくはＡＤの治療または予防に有用となり得る。
【０１０３】
本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物は、ＡＤ、ＴＢＩ、ＭＣＩ、老化現象、認知症、レヴィー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症およびβアミロイドに関連する認知症からなる群から選択される疾患または症状の治療または予防に有用となり得る。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、「γ−セクレターゼ活性の調節」という用語は、γ−セクレターゼ複合体によるＡＰＰのプロセシングに対する作用を指す。好ましくは、それは、ＡＰＰの全体的プロセシング速度は前記化合物を適用しない場合と本質的に同じままであるが、処理産物の相対量を変化させる、より好ましくは産生されるＡβ４２−ペプチドの量が減少するように処理産物の相対量を変化させる作用を指す。例えば、異なるＡベータ種を産生することができる（例えば、Ａベータ−４２の代わりに、Ａベータ−３８または比較的短いアミノ酸配列を有する他のＡベータペプチド種）か、または産物の相対量が異なる（例えば、Ａベータ−４０対Ａベータ−４２の比が変化する、好ましくは増加する）。
【０１０５】
γ−セクレターゼ複合体はノッチタンパク質のプロセシングにも関与することが以前示された。ノッチは発生過程で極めて重要な役割を果たすシグナル伝達タンパク質である（例えば、Ｓｃｈｗｅｉｓｇｕｔｈ  Ｆ（２００４）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１４，Ｒ１２９に概説されている）。治療におけるγ−セクレターゼ調節剤の使用に関して、想定される望ましくない副作用を回避するためにγ−セクレターゼ活性のノッチプロセシング活性を妨げないことが特に有利であると思われる。γ−セクレターゼ阻害剤は、ノッチプロセシングの同時阻害による副作用を示すが、γ−セクレターゼ調節剤は、比較的小さく凝集性の低い形態のＡβ、即ち、Ａβ３８の産生を減少させることなく且つノッチプロセシングを同時阻害することなく、凝集性が高く神経毒性のある形態のＡβ、即ち、Ａβ４２の産生を選択的に減少させるという利点を有し得る。従って、γ−セクレターゼ複合体のノッチプロセシング活性に対する作用を示さない化合物が好ましい。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、疾患の進行を遅延、中断、阻止または停止し得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。
【０１０７】
本発明は、医薬品として使用される、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体の形態、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物に関する。
【０１０８】
本発明は、γ−セクレターゼ活性の調節に使用される、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体の形態、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１０９】
本発明は、ＡＤ、ＴＢＩ、ボクサー認知症、ＭＣＩ、老化現象、認知症、レヴィー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症およびβアミロイドに関連する認知症からなる群から選択される疾患または症状の治療または予防に使用される、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体の形態、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１１０】
一実施形態では、前記疾患または症状は好ましくはＡＤである。
【０１１１】
本発明は、前記疾患の治療に使用される、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体の形態、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１１２】
本発明は、前記疾患を治療または予防するための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体の形態、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１１３】
本発明は、γ−セクレターゼにより媒介される疾患または症状を治療または予防する、特に治療するための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体の形態、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１１４】
本発明は、医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体の形態、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１１５】
本発明は、γ−セクレターゼ活性を調節する医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体の形態ならびにその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１１６】
本発明は、前述の疾患症状のいずれか１つを治療または予防する医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体の形態ならびにその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１１７】
本発明は、前述の疾患症状のいずれか１つを治療する医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体の形態ならびにその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１１８】
本発明では、下記の実施例で使用されるアッセイなどの好適なアッセイで測定する場合、Ａβ４２−ペプチドの産生を阻害するＩＣ５０値が１０００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満、更により好ましくは２０ｎＭ未満である式（Ｉ）の化合物またはその任意の部分群が特に好ましい。
【０１１９】
本発明の化合物は、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物の有用性に鑑みて、前述の疾患のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物の治療方法、またはヒトを含む温血動物がそれに罹患することを予防する方法が提供される。
【０１２１】
前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体の形態およびその薬学的に許容される付加塩または溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与すること、即ち、全身投与または局所投与、好ましくは経口投与することを含む。
【０１２２】
本発明は、γ−セクレターゼ活性を調節し、その結果、産生されるＡβ４２−ペプチドの相対的量を減少させるための、式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【０１２３】
本発明の化合物または化合物の一部の利点は、高いＣＮＳ浸透性であると考えられる。
【０１２４】
このような疾患を治療する当業者は、下記に示す試験結果から有効治療１日量を決定す
ることができる。有効治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、特に、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より詳細には０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、更により好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重であろう。治療効果を達成するのに必要な、ここで有効成分とも称される本発明の化合物の量は、もちろん、個々の状況に即して、例えば、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および症状、ならびに治療される特定の障害または疾患に応じて変わり得る。
【０１２５】
治療方法は、また、有効成分を１日当たり１〜４回摂取する投与計画で投与することを含んでもよい。これらの治療方法では、本発明の化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。後述のように、好適な医薬製剤は、周知の容易に入手可能な成分を使用して公知の方法で製造される。
【０１２６】
アルツハイマー病またはその症状を治療または予防するのに好適となり得る本発明の化合物は、単独で投与されても、または１種以上の追加の治療薬と併用投与されてもよい。併用療法には、式（Ｉ）の化合物と１種以上の追加の治療薬とを含有する単一の医薬投与製剤を投与すること、ならびに式（Ｉ）の化合物と各追加の治療薬をそれ自体の別々の医薬投与製剤として投与することが含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物と治療薬を錠剤もしくはカプセルなどの単一の経口投与組成物として一緒に患者に投与してもよく、または各薬剤を別々の経口投与製剤として投与してもよい。
【０１２７】
有効成分は単独で投与することが可能であるが、医薬組成物として提供することが好ましい。
【０１２８】
従って、本発明は、薬学的に許容される担体、および有効成分として式（Ｉ）の化合物を治療有効量含む医薬組成物をさらに提供する。
【０１２９】
担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０１３０】
投与の容易さのため、対象化合物を投与の目的で様々な医薬形態に製剤化することができる。本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩、その立体化学異性体の形態、またはその任意の部分群または組み合わせを、投与の目的で、様々な医薬形態に製剤化することができる。適切な組成物として、薬物を全身投与するのに通常使用される全ての組成物を挙げることができる。
【０１３１】
本発明の医薬組成物を製造するために、有効成分として、特定の化合物、任意選択により付加塩の形態の特定の化合物を治療有効量、薬学的に許容される担体と完全に混合した状態に組み合わせるが、その担体は投与に望ましい製剤の形態に応じて非常に様々な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、経腸投与、経皮投与、非経口注射による投与または吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤、および溶液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、およびアルコール等；または、散剤、丸剤、カプセル、および錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤等の固体担体などの、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口組成物では、担体は、通常、少なくとも大部分、滅菌水を含むことになるが、例えば、溶解性を助ける他の成分が含まれ
てもよい。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液、または生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射用溶液剤を製造してもよい。式（Ｉ）の化合物を含有する注射用溶液剤は、持効性が得られるように油中で製剤化することができる。この目的に適切な油としては、例えば、ラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、ならびにこれらおよび他の油の混合物がある。また、注射用懸濁剤を製造してもよく、この場合、適切な液体担体および懸濁化剤等を使用してもよい。使用直前に、液体の形態の製剤に変換されることが意図された固体の形態の製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、任意選択により浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を含み、これに任意選択により、皮膚にに対する顕著な有害作用を生じさせない任意の種類の好適な添加剤が少量、組み合わせられる。前記添加剤は皮膚への投与を促進し得るおよび／または所望の組成物の製造に有用となり得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチとして、スポット・オン製剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩または塩基付加塩は、対応する塩基または酸の形態と比較して水に対する溶解度が高いため、より水性組成物の製造に好適である。
【０１３２】
投与の容易さと投与量の均一性のため、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することがとりわけ有利である。本明細書で使用する場合、単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の治療効果が生じるように計算された所定量の有効成分を、必要な医薬担体と共に含有する。このような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤およびコーティング錠を含む）、カプセル、丸剤、散剤分包（ｐｏｗｄｅｒ  ｐａｃｋｅｔｓ）、カシェ剤、坐剤、注射用溶液剤または懸濁剤等、およびこれらのそれぞれの倍数（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ）がある。
【０１３３】
本発明の化合物は経口投与可能な強力な化合物であるため、経口投与用の前記化合物を含む医薬組成物はとりわけ有利である。
【０１３４】
医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を向上させるに、α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利な可能性がある。また、アルコールなどの補助溶媒は、医薬組成物中の本発明の化合物の溶解性および／または安定性を改善することができる。
【０１３５】
投与方法に応じて、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％、および薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになり、パーセンテージは全て組成物の全重量に基づく。
【０１３６】
以下の実施例で本発明を例証する。
【実施例】
【０１３７】
以下、「ＤＣＭ」という用語はジクロロメタンを意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析法を意味し；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ｓｏｌ．」は溶液を意味し；「ａｑ．」は水性を意味し；「ｒ．ｔ．」は室温を意味し；「ｍ．ｐ．」は融点を意味し；「ＲＰ」は逆相を意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｈ」は時間を意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ｅｑ」は当量を意味し；「ｒ．ｍ．」は反応混合物を意味し；「ＤＩＰＥ
」はジイソプロピルエーテルを意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「Ｘ−Ｐｈｏｓ」はジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィンを意味し；「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味し；「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し；「９−ＢＢＮ」は９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンを意味し；「ｉ−ＰｒＯＨ」は２−プロパノールを意味し；「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス［μ−［（１，２−η：４，５−η）−（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］］ジパラジウムを意味する。
【０１３８】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
中間体１の製造
【化１５】
2014508794.tif 000017
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のシアノカルボンイミド酸ジフェニル（５．３ｇ、２１．５６ｍｍｏｌ）を、１−（４メトキシフェニル）−２，２−ジメチルピペラジン（５ｇ、２１．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥに懸濁し、濾別し、オーブンで乾燥した。収量：中間体１、６．１２ｇ（７７％）。
【０１３９】
実施例Ａ２
ａ）中間体２の製造
【化１６】
2014508794.tif 000018
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．８７ｇ、５２．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（５ｇ、２６．１４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、４−クロロピリジン塩酸塩（４．３１ｇ、２８．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した（僅か
に発熱性）。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。収量：中間体２、４．２ｇ（６０％）。
【０１４０】
ｂ）中間体３の製造
【化１７】
2014508794.tif 000019
中間体２を、Ｐｄ／Ｃ  １０％（１ｇ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）懸濁液に窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を２５℃、水素雰囲気下で撹拌した。Ｈ２（１ｅｑ）を取り込んだ後、触媒を珪藻土で濾別した。濾液を蒸発させた。収量：中間体３、２．６ｇ（９４％）。
【０１４１】
ｃ）中間体４の製造
【化１８】
2014508794.tif 000020
ＤＩＰＥＡ（２．５１ｍＬ、１４．５９ｍｍｏｌ）、次いでＤＣＭ（３６ｍＬ）中のシアノカルボンイミド酸ジフェニル（３．５８ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）を、中間体３（２．６ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。収量：中間体４、２．８４ｇ（６０％）。
【０１４２】
実施例Ａ３
ａ）中間体５の製造
【化１９】
2014508794.tif 000021
ＮａＨの６０％鉱油懸濁液（６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．１ｇ、７０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、４−クロロ−６−メチル−ピリミジン（９ｇ、７０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０／１〜１／１）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。収量：中間体５、１３ｇ（６３％）。
【０１４３】
ｂ）中間体６の製造
【化２０】
2014508794.tif 000022
ＨＣｌの４Ｍ  ＭｅＯＨ溶液（２００ｍＬ）に中間体５（１３ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ（２００ｍＬ）に懸濁し、室温で３０分間撹拌し、濾別し、オーブンで乾燥した。収量：中間体６  、９．５ｇ（９３％）。
【０１４４】
ｃ）中間体７の製造
【化２１】
2014508794.tif 000023
ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１７．４１ｍｍｏｌ）、次いでＤＣＭ（２１ｍＬ）中のシアノカルボンイミド酸ジフェニル（２．１４ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を、中間体６（２ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７７ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し
た。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９７．５／２．５）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。収量：中間体７、２．０９ｇ（７１％）。
【０１４５】
実施例Ａ４
中間体８の製造
【化２２】
2014508794.tif 000024
ＤＣＭ（２６ｍＬ）中のシアノカルボンイミド酸ジフェニル（２．６２ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を、１−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン（５ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：中間体８、３．４５ｇ（９６％）。
【０１４６】
実施例Ａ５
中間体９の製造
【化２３】
2014508794.tif 000025
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のシアノカルボンイミド酸ジフェニル（３．０１ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）を、１−（ピリジン−４−イル）ピペラジン（２ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９０／１０）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。残留物をＤＩＰＥに懸濁し、濾別し、オーブンで乾燥した。収量：中間体９、３．７ｇ（９８％）。
【０１４７】
実施例Ａ６
ａ）中間体の製造１０
【化２４】
2014508794.tif 000026
ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（３０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（２０ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）懸濁液に−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、５０．２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。滴下中、白色懸濁液が形成された。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を０℃で滴下し、溶媒を蒸発させた。水（７０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１５／１）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。収量：中間体１０、５．３ｇ（３２％、純度６０％）。
【０１４８】
ｂ）中間体１１の製造
【化２５】
2014508794.tif 000027
９−ＢＢＮの０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液（１２０ｍＬ）を、脱気した中間体１０（１１．３ｇ、５７．３６ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却した後、この反応混合物を、ＤＭＦ／水、１０／１（２５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−ピリジン（１０．８ｇ、６３．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２５９ｇ、１．７２１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２３．７ｇ、１７２．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を６０℃で４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れた。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加することによりｐＨを１１に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０／１）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。収量：中間体１１、７．６ｇ（４６％）。
【０１４９】
ｃ）中間体１２の製造
【化２６】
2014508794.tif 000028
ＨＣｌの４Ｍ  ＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ）に中間体１１（７．６ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ（２００ｍＬ）に懸濁し、室温で３０分間撹拌し、濾別し、オーブンで乾燥した。収量：中間体１２、５．６５ｇ（９６％；．ＨＣｌ）。
【０１５０】
ｄ）中間体１３の製造
【化２７】
2014508794.tif 000029
ＤＩＰＥＡ（１．５２ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）、次いでＤＣＭ（１１ｍＬ）中のシアノカルボンイミド酸ジフェニル（１．０８ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を、中間体１２（１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３９ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。収量：中間体１３、０．５ｇ（３４％）。
【０１５１】
実施例Ａ７
中間体１４の製造
【化２８】
2014508794.tif 000030
ＤＣＭ（１５  ｍＬ）中のシアノカルボンイミド酸ジフェニル（２．７７ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）を、１−（４−ピリジルメチル）−ピペラジン（２ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。残留物をＤＩＰＥに懸濁し、濾別し、オーブンで乾燥した。収量：中間体１４、３．５ｇ（９６％）。
【０１５２】
実施例Ａ８
ａ）中間体１５の製造
【化２９】
2014508794.tif 000031
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．８ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３９ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．８９ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、４−クロロ−２−ピコリン（５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層をＮａＨＣＯ３溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９８／２）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。収量：中間体１５、８．８ｇ（７７％）。
【０１５３】
ｂ）中間体１６の製造
【化３０】
2014508794.tif 000032
ＨＣｌの６Ｎ  ２−プロパノール溶液（８．６２ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）を、中間体１５（２．５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５２ｍＬ）溶液に添加し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮに懸濁した。生成物を濾別し、水に溶解した。塩基をＫ２ＣＯ３水溶液で遊離させ、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。収量：中間体１６、１．５２ｇ（９３％）。
【０１５４】
ｃ）中間体１７の製造
【化３１】
2014508794.tif 000033
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のシアノカルボンイミド酸ジフェニル（１．２８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、中間体１６（２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。収量：中間体１７、１．７５ｇ（１００％）。
【０１５５】
実施例Ａ９
ａ）中間体１８の製造
【化３２】
2014508794.tif 000034
２−ブロモ−５−メトキシピリジン（２ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．４ｇ、３１．９１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１．１２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９７４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９６ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノール（１２０ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で４８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９８／２）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。次いで、残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣ［ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ）；移動相：（０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ）の勾配］で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。収量：中間体１８、１００ｍｇ（３．２％）。
【０１５６】
ｂ）中間体１９の製造
【化３３】
2014508794.tif 000035
ＨＣｌの６Ｎ  ２−プロパノール溶液（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、中間体１８（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２ｍＬ）溶液に添加し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄した。分離した有機層をＮａＨＣＯ３溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。収量：中間体１９、５３ｍｇ（８０％）。
【０１５７】
ｃ）中間体２０の製造
【化３４】
2014508794.tif 000036
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のシアノカルボンイミド酸ジフェニル（６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、中間体１９（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３８ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。収量：中間体２０、１２０ｍｇ（定量）。
【０１５８】
実施例Ａ１０
中間体２１および中間体２２（位置異性体）の製造
【化３５】
2014508794.tif 000037
メチルヒドラジン（０．１４ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を、中間体１（０．９８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（
溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９７／３）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。収量：中間体２１、２７０ｍｇ（３２％）および中間体２２、１５７ｍｇ（１８％）。
【０１５９】
実施例Ａ１１
中間体２３および中間体２４（位置異性体）の製造
【化３６】
2014508794.tif 000038
メチルヒドラジン（０．４７ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）を、中間体４（２．８ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を６時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮに懸濁し、濾別し、オーブンで乾燥した。収量：１．６７ｇ、中間体２３を５９％および中間体２４を３４％含有。
【０１６０】
実施例Ａ１２
中間体２５および中間体２６（位置異性体）の製造
【化３７】
2014508794.tif 000039
メチルヒドラジン（０．３４ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を、中間体７（２．０９ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を６時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。残留物をＤＩＰＥに懸濁し、濾別し、オーブンで乾燥した。収量：中間体２５、１７９ｍｇ（１０％）および中間体２６、１５９ｍｇ（９％）。
【０１６１】
実施例Ａ１３
中間体２７および中間体２８（位置異性体）の製造
【化３８】
2014508794.tif 000040
メチルヒドラジン（０．５５ｍＬ、１０．１７ｍｍｏｌ）を、中間体８（３．４２ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５８ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を６時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。残留物をＤＩＰＥに懸濁し、濾別し、オーブンで乾燥した。収量：中間体２７、５１０ｍｇ（１７％）および中間体２８、７２０ｍｇ（２４％）。
【０１６２】
実施例Ａ１４
中間体２９および中間体３０（位置異性体）の製造
【化３９】
2014508794.tif 000041
メチルヒドラジン（０．７１ｍＬ、１３．０１ｍｍｏｌ）を、中間体９（４ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（７５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１６時間加熱還流した。追加のメチルヒドラジン（０．３５ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化し、濾別し、オーブンで乾燥した。収量：２．９ｇで、中間体２９と中間体３０との混合物を含有し、これをそのまま次の反応工程に使用した。
【０１６３】
実施例Ａ１５
中間体３１および中間体３２（位置異性体）の製造
【化４０】
2014508794.tif 000042
メチルヒドラジン（０．０８１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、中間体１３（５００ｍｇ、
１．５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（８ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を６時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。収量：５１０ｍｇ、中間体３１を５６％および中間体３２を３２％含有。
【０１６４】
実施例Ａ１６
中間体および中間体３４（位置異性体）の製造
【化４１】
2014508794.tif 000043
メチルヒドラジン（０．５９ｍＬ、１０．８９ｍｍｏｌ）を、中間体１４（３．５ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（６２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１６時間加熱還流した。追加のメチルヒドラジン（０．５９ｍＬ、１０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化し、濾別し、オーブンで乾燥した。収量：中間体３３、１．１ｇ（３７％）。この反応中に中間体３３の位置異性体（中間体３４）も生成したが、単離しなかった。
【０１６５】
実施例Ａ１７
中間体３５および中間体３６（位置異性体）の製造
【化４２】
2014508794.tif 000044
メチルヒドラジン（０．２８ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を中間体１７（１．７５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化し、濾別し、オーブンで乾燥した。収量：中間体３５、３６１ｍｇ（２４％）。この反応中に中間体３５の位置異性体（中間体３６）も生成したが、単離しなかった。
【０１６６】
実施例Ａ１８
中間体３７および中間体３８（位置異性体）の製造
【化４３】
2014508794.tif 000045
メチルヒドラジン（０．０１９ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、中間体２０（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９７／３）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。収量：中間体３７、２５ｍｇ（２４％）。この反応中に中間体３７の位置異性体（中間体３８）も生成したが、単離しなかった。
【０１６７】
実施例Ａ１９
中間体３９の製造
【化４４】
2014508794.tif 000046
４−フルオロベンジルクロライド（５ｇ、３１．５３ｍｍｏｌ）を、アセトン（１００ｍＬ）中のチオ尿素（２．５２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、１−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン（５．７６ｇ、２９．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾別し、乾燥した。収量：中間体３９、５．６８ｇ（４８％）。
【０１６８】
実施例Ａ２０
中間体４０の製造
【化４５】
2014508794.tif 000047
Ｋ２ＣＯ３（０．７４ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０ｍＬ）中の中間体３
９（２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．８４ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。収量：中間体４０、２．０７ｇ（定量）。
【０１６９】
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
【化４６】
2014508794.tif 000048
２−ブロモトルエン（０．０７６ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６１８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、中間体２１（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノール（１４ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。残留物をＤＩＰＥでトリチュレートし、濾別し、乾燥した。収量：化合物１、１２０ｍｇ（４７％）。
【０１７０】
実施例Ｂ２
化合物２の製造
【化４７】
2014508794.tif 000049
２−ブロモベンゾトリフルオライド（０．０８６ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６１８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、中間体２１（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノール（１４ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣ［ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ）；移動相：（０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）／ＭｅＯＨ）の勾配］で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。次いで、
残留物を、ＲＰ分取ＨＰＬＣ［ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ）；移動相：（０．１５％ギ酸水溶液、ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。収量：化合物２、４４ｍｇ（１５％）。
【０１７１】
実施例Ｂ３
化合物３の製造
【化４８】
2014508794.tif 000050
１−ブロモ−３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．０９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６１８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、中間体２１（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノール（１４ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。残留物をＤＩＰＥに懸濁し、濾別した。残留物を、ＲＰ分取ＨＰＬＣ［ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ）；移動相：（０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液／ＭｅＯＨ）の勾配］で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。次いで、残留物を、ＲＰ分取ＨＰＬＣ［ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ）；移動相：（０．１５％ギ酸水溶液、ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。収量：化合物３、３０ｍｇ（１０％）。
【０１７２】
実施例Ｂ４
化合物４の製造
【化４９】
2014508794.tif 000051
１−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（０．０９３ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６１８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、中間体２１（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノール（１４ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。残留物をＤＩＰＥに懸濁し、濾別した。残留物を２−プロパノールに懸濁し、ＨＣｌの６Ｎ  ２−プロパノール溶液で処理した。得られた沈殿物を濾過により回収し、乾燥した。収量：化合物４をＨＣｌ塩として１３０ｍｇ（４１％）。
【０１７３】
実施例Ｂ５
化合物の製造５
【化５０】
2014508794.tif 000052
１−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（２３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６１８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、中間体２１（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノール（１４ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。残留物をＤＩＰＥに懸濁し、ＨＣｌの６Ｎ  ２−プロパノール溶液で処理した。得られた沈殿物を濾過により回収し、乾燥した。収量：化合物５をＨＣｌ塩（．０．８ＨＣｌ）として１２１ｍｇ（３８％）。
【０１７４】
実施例Ｂ６
化合物６の製造
【化５１】
2014508794.tif 000053
１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−ベンゼン（０．１２ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６１８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、中間体２１（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノール（１４ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。残留物をＤＩＰＥに懸濁し、ＨＣｌの６Ｎ  ２−プロパノール溶液で処理した。得られた沈殿物を濾過により回収し、乾燥した。収量：化合物６をＨＣｌ塩（．１．２ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏ）として１１５ｍｇ（３７％）。
【０１７５】
実施例Ｂ７
化合物７および化合物７ａの製造
【化５２】
2014508794.tif 000054
３−ブロモ−４−フルオロベンゾトリフルオライド（０．３９ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７８ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２１１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、２−メチル−２−プロパノール溶液（４１ｍＬ）中の中間体２３および中間体２４（５００ｍｇ、８２ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。収量：化合物７、６９ｍｇ（９％）および化合物７ａ、１０８ｍｇ（１４％；化合物７の位置異性体）。
【０１７６】
実施例Ｂ８
化合物８の製造
【化５３】
2014508794.tif 000055
３−ブロモ−４−フルオロベンゾトリフルオライド（０．０８６ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６１８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、中間体２５（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノール（１４ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。残留物をＤＩＰＥでトリチュレートし、濾別し、乾燥した。収量：化合物８、７９ｍｇ（２８％）。
【０１７７】
実施例Ｂ９
化合物９の製造
【化５４】
2014508794.tif 000056
３−ブロモ−４−フルオロベンゾトリフルオライド（０．２２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、中間体２７（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノール（２３ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。残留物をＤＩＰＥでトリチュレートし、濾別し、乾燥した。収量：化合物９、１２０ｍｇ（２５％）。
【０１７８】
実施例Ｂ１０
化合物１０および化合物１０ａの製造
【化５５】
2014508794.tif 000057
３−ブロモ−４−フルオロベンゾトリフルオライド（０．２１ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９４３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（９２  ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を、２−メチル−２−プロパノール（２０ｍＬ）中の中間体２９および中間体３０（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣ［ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ）；移動相：（０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液／ＣＨ３ＣＮ）の勾配］で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。残留物をＤＩＰＥから結晶化し、濾別し、乾燥した。収量：化合物１０、１１２ｍｇ（２８％）および化合物１０ａ、８０ｍｇ（２０％；化合物１０の位置異性体）。
【０１７９】
実施例Ｂ１１
化合物１１および化合物１１ａの製造
【化５６】
2014508794.tif 000058
３−ブロモ−４−フルオロベンゾトリフルオライド（０．３８ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２０７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、２−メチル−２−プロパノール（４０ｍＬ）中の中間体３１および中間体３２（５１０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。両方の残留物をＤＩＰＥに懸濁し、ＨＣｌの６Ｎ  ２−プロパノール溶液で処理した。得られた沈殿物を濾過により回収した。不純物を含む第１の化合物をＲＰ分取ＨＰＬＣ［ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ）；移動相：（０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液／ＣＨ３ＣＮ）の勾配］で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。残留物を両方ともＤＩＰＥから結晶化し、濾別し、乾燥した。収量：化合物１１をＨＣｌ塩（．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ）として１１８ｍｇ（１３％）および化合物１１ａ、９７ｍｇ（１２％；化合物１１の位置異性体）。
【０１８０】
実施例Ｂ１２
化合物１２の製造
【化５７】
2014508794.tif 000059
３−ブロモ−４−フルオロベンゾトリフルオライド（０．２０ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（８７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、中間体３３（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノール（２０ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。残留物をＤＩＰＥでトリチュレートし、濾別し、乾燥した。収量：化合物１２、２１０ｍｇ（５３％）。
【０１８１】
実施例Ｂ１３
化合物１３の製造
【化５８】
2014508794.tif 000060
１−ブロモ−２−メチル−ベンゼン（０．０１６ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０８４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）を、中間体３７（２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノール（２ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣ［ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ）；移動相：（０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液／ＣＨ３ＣＮ）の勾配］で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。収量：化合物１３、７ｍｇ（２１％）。
【０１８２】
実施例Ｂ１４
化合物１４の製造
【化５９】
2014508794.tif 000061
ＣｕＩ（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１７ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンゾトリフルオライド（７６８ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、中間体２１（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６４４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を１７０℃で９０分間、２回加熱し、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を１Ｍ  ＮＨ４ＯＨ水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９７／３）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。次いで、残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣ［ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ）；移動相：（０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）／ＣＨ３ＣＮ）の勾配］で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。収量：化合物１４、７５ｍｇ（２０％）。
【０１８３】
実施例Ｂ１５
化合物１５の製造
【化６０】
2014508794.tif 000062
ＣｕＩ（１８６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１７ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンゾトリフルオライド（５８０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、中間体３５（２８２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７９６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を１７０℃で９０分間加熱し、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を１Ｍ  ＮＨ４ＯＨ水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９８／２）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化し、濾別し、乾燥した。収量：化合物１５、９２ｍｇ（２１％）。
【０１８４】
実施例Ｂ１６
化合物１６の製造
【化６１】
2014508794.tif 000063
メチルヒドラジン（７１３ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を、中間体４０（２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２時間加熱還流した。生成物を反応混合物から結晶化した。反応混合物を室温に冷却した。結晶を濾別し、ｉ−ＰｒＯＨおよびＤＩＰＥで洗浄し、乾燥した。収量：化合物１６、６６３ｍｇ（３５％）。
【０１８５】
表１に、上記実施例の１つと同様に製造した化合物を記載する。「Ｐｒ．」は、そのプロトコルに従って化合物を合成した実施例番号を指す。「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味する。「ｃｂ」は、共有結合を意味する。Ｃｏ．Ｎｏ．１−３、７−１０および１２−１６は遊離塩基として得た。Ｃｏ．Ｎｏ．４−６および１１は塩酸塩として得た（元素分析により確認した）：Ｃｏ．Ｎｏ．４（．ＨＣｌ）；Ｃｏ．Ｎｏ．５（０．８ＨＣｌ）；Ｃｏ．Ｎｏ．６（．１．２ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏ）；Ｃｏ．Ｎｏ．１１（．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ）。
【０１８６】
【表１】
2014508794.tif 000064
【０１８７】
分析部分
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）
一般的手順Ａ
ＬＣ測定は、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下記の各方法で明記するカラムを備えるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して行った。カラムからの流れをＭＳ分光計に分岐した。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン源と共に構成された。質量スペクトルは、０．０２秒のデータ収集時間（ｄｗｅｌｌ  ｔｉｍｅ）を使用して０．１８秒（ｓｅｃ）で１００〜１０００の走査を行うことにより取得した。キャピラリーニードル電圧は３．５ｋＶであり、イオン源温度は１４０℃に維持した。Ｎ２をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
【０１８８】
一般的手順Ｂ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオ
ーブン（特記しない限り、４０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下記の各方法で明記するカラムを備えるＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して行った。カラムからの流れをＭＳ分光計に分岐した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン源と共に構成された。質量スペクトルは、０．１秒のデータ収集時間を使用して１秒で１００から１０００の走査を行うことにより取得した。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、イオン源温度は１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
【０１８９】
ＬＣＭＳ方法１
一般的手順Ａに加えて：逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で、流速０．８ｍｌ／分で行った。２種の移動相（２５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル、９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、Ａ９５％およびＢ５％から１．３分でＡ５％およびＢ９５％に変化させる勾配条件を実施し、０．３分間維持した。注入量０．５μｌを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは３０Ｖ、および負イオン化モードでは３０Ｖであった。
【０１９０】
ＬＣＭＳ方法２
一般的手順Ａに加えて：逆相ＵＰＬＣを、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で、流速０．８ｍｌ／分で行った。２種の移動相（移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液／メタノール、９５／５；移動相Ｂ：メタノール）を使用して、Ａ９５％およびＢ５％から１．３分でＡ５％およびＢ９５％に変化させる勾配条件を実施し、０．２分間維持した。注入量０．５μｌを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは１０Ｖ、および負イオン化モードでは２０Ｖであった。
【０１９１】
ＬＣＭＳ方法３
一般的手順Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で、流速１．６ｍｌ／分で行った。３種の移動相（移動相Ａ：２５ｍＭ酢酸アンモニウム９５％＋アセトニトリル５％；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して、Ａ１００％から６．５分でＡ１％、Ｂ４９％およびＣ５０％に、１分でＡ１％およびＢ９９％に変化させる勾配条件を実施し、これらの条件を１分間維持し、Ａ１００％と１．５分間再平衡化させた。注入量１０μｌを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは１０Ｖ、および負イオン化モードでは２０Ｖであった。
【０１９２】
ＬＣＭＳ方法４
一般的手順Ａに加えて：逆相ＵＰＬＣを、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で、流速０．８ｍｌ／分で行った。２種の移動相（移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル、９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、Ａ９５％およびＢ５％から１．３分でＡ５％およびＢ９５％に変化させる勾配条件を実施し、０．２分間維持した。注入量０．５μｌを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは１０Ｖ、および負イオン化モードでは２０Ｖであった。
【０１９３】
融点
幾つかの化合物について、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で融点（ｍ．ｐ．）を測定した。融点は３０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は４００℃であった。値はピーク値である。
【０１９４】
分析測定結果を表２ａに示す。
【０１９５】
【表２】
2014508794.tif 000065
【０１９６】
ＮＭＲ
多くの化合物について、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、溶媒としてクロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）またはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を使用し、それぞれ３６０ＭＨｚおよび４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０またはＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光計で標準パルス系列を用いて記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０１９７】
【表３】
2014508794.tif 000066
【０１９８】
薬理学
Ａ）γ−セクレターゼ調節活性に関する本発明の化合物のスクリーニング
スクリーニングは、１％非必須アミノ酸、ｌ−グルタミン２ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ１５ｍＭ、ペニシリン５０Ｕ／ｍｌ（単位／ｍｌ）およびストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌを補った５％血清／Ｆｅを含有するＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより提供されるダルベッコ改変イーグル培地／栄養混合物Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ−ｍｉｘ  Ｆ−１２）（ＨＡＭ）（カタログ番号１０３７１−０２９）中で増殖させた、ＡＰＰ６９５−野生型を有するＳＫＮＢＥ２細胞を使用して行った。細胞をほぼコンフルエント状態まで増殖させた。
【０１９９】
スクリーニングは、Ｃｉｔｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３：６７に記載のアッセイの変法を使用して行った。簡潔には、細胞を、様々な試験濃度の試験化合物の存在下、１％グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２５０３０−０２４）、１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、ペニシリン５０Ｕ／ｍｌおよびストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌを補ったＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ（Ｌｏｎｚａ、ＢＥ１２−７２５Ｆ）中、１０４細胞／ウェルで３８４ウェルプレートにプレーティングした。細胞／化合物混合物を３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。翌日、培地のＡβ４２および全Ａβを２種のサンドイッチイムノアッセイで分析した。
【０２００】
Ａｐｈａｌｉｓａ法（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、細胞上清中の全Ａβ濃度およびＡβ４２濃度を定量した。Ａｌｐｈａｌｉｓａは、ストレプトアビジン被覆ドナービーズに結合したビオチン化抗体およびアクセプタービーズにコンジュゲートした抗体
を使用するサンドイッチアッセイである。抗原の存在下で、ビーズは近接する。ドナービーズの励起により一重項酸素分子の放出が起こり、これによりアクセプタービーズ中で一連のエネルギー転移が誘発され、その結果、発光が生じる。細胞上清中のＡβ４２の量を定量するために、Ａβ４２のＣ末端に特異的なモノクローナル抗体（ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）をレセプタービーズに結合させ、ＡβのＮ末端に特異的なビオチン化抗体（ＪＲＦ／ＡβＮ／２５）を使用してドナービーズと反応させた。細胞上清中の全Ａβの量を定量するために、ＡβのＮ末端に特異的なモノクローナル抗体（ＪＲＦ／ＡβＮ／２５）をレセプタービーズに結合させ、Ａβの中央領域に特異的なビオチン化抗体（ビオチン化４Ｇ８）を使用してドナービーズと反応さた。
【０２０１】
表３に報告する値を得るために、データを、試験化合物の非存在下で測定したアミロイドベータ４２の最大量のパーセンテージとして計算した。化合物の対数濃度に対してプロットした対照のパーセンテージを用いる非線形回帰分析を使用して、Ｓ字状用量反応曲線を解析した。４パラメータ式を使用してＩＣ５０を求めた。
【０２０２】
【表４】
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【０２０３】
Ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性の実証
本発明のＡβ４２低下剤は、ヒトなどの哺乳動物のＡＤを治療するために使用することができる、または、あるいは、以下に限定されるものでないが、マウス、ラットもしくはモルモットなどの動物モデルで有効性を示す。哺乳動物はＡＤと診断されていなくてもよく、またはＡＤに関する遺伝的素因を有していなくてもよいが、ＡＤに罹患しているヒトに見られるものと同様にＡβを過剰産生し、最終的にそれを沈着するようなトランスジェニックとすることができる。
【０２０４】
Ａβペプチド低下剤は、任意の標準的方法を使用して任意の標準的形態で投与することができる。例えば、以下に限定されるものでないが、Ａβペプチド低下剤は、経口でまたは注射により摂取される液剤、錠剤またはカプセル剤の形態であってもよい。Ａβ４２低下剤は、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）中または脳内のＡβ４２の濃度を著しく低減するのに十分な任意の用量で投与することができる。
【０２０５】
Ａβ４２低下剤の急性投与によりｉｎ  ｖｉｖｏでＡβ４２濃度が低下するかどうかを確認するため、非トランスジェニックげっ歯類、例えばマウスまたはラットを使用した。Ａβ４２低下剤で処置した動物を検査し、非処置のものまたは溶媒で処置したものと比較し、可溶性Ａβ４２および全Ａβの脳内濃度を標準的な方法により、例えばＥＬＩＳＡを使用して定量した。処置期間は数時間（ｈ）から数日までの範囲とし、効果の現れる時間
経過を確認できた後、Ａβ４２低下の結果に基づいて調節した。
【０２０６】
ｉｎ  ｖｉｖｏでのＡβ４２低下を測定する典型的プロトコルを示すが、それは検出可能なＡβの濃度を最適化するのに使用し得る多くの変法の１つに過ぎない。例えば、Ａβ４２低下化合物を水中２０％のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル）、または２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン中で製剤化した。Ａβ４２低下剤を、一晩絶食した動物に単一経口用量としてまたは任意の許容される投与経路で投与した。４時間後、動物を犠牲にし、Ａβ４２濃度を分析した。
【０２０７】
断頭し、ＥＤＴＡ処理採血管に全採血することにより血液を採取した。血液を１９００ｇで１０分（ｍｉｎ）間、４℃で遠心分離し、血漿を回収し、後で分析するために急速凍結した。脳を頭蓋および後脳から取り出した。小脳を除去し、左半球と右半球を分離した。左半球は、試験化合物濃度の定量分析を行うために−１８℃で保存した。右半球は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）緩衝液で洗浄し、直ぐにドライアイス上で凍結させ、生化学的アッセイを行うためにホモジナイズするまで−８０℃で保存した。
【０２０８】
非トランスジェニック動物からのマウス脳を、組織１グラム当たり、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１または０４６９３１５９００１）を含有する０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ  ＮａＣｌ、８容量に再懸濁させた、例えば、脳０．１５８ｇに対して、０．４％ＤＥＡを１．２６４ｍｌを添加する。溶解マトリックスＤ（ＭＰＢｉｏ  ＃６９１３−１００）を使用し、ＦａｓｔＰｒｅｐ−２４システム（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）内で全サンプルを６ｍ／ｓで２０秒間、ホモジナイズした。ホモジネートを２２１．３００×ｇで５０分間、遠心分離した。次いで、得られた高速上清を新しいエッペンドルフ管に移した。上清９部を０．５Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ６．８、１部で中和し、全ＡβおよびＡβ４２の定量に使用した。
【０２０９】
脳ホモジネートの可溶性画分中の全ＡβおよびＡβ４２の量を定量するために、酵素結合免疫吸着検定法を使用した。簡潔に言えば、標準物質（合成Ａβ１−４０およびＡβ１−４２の希釈物、Ｂａｃｈｅｍ）を１．５ｍｌエッペンドルフ管内にてＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ中で最終濃度が１００００〜０．３ｐｇ／ｍｌの範囲となるように調製した。サンプルおよび標準物質を、Ａβ４２検出用のＨＲＰＯ標識Ｎ末端抗体および全Ａβ検出用のビオチン化中央ドメイン抗体４Ｇ８と一緒に共インキュベートした（ｃｏ−ｉｎｃｕｂａｔｅｄ）。次いで、５０μｌのコンジュゲート／サンプルまたはコンジュゲート／標準物質混合物を、抗体被覆プレートに添加した（捕獲抗体は、Ａβ４２のＣ末端を選択的に認識するＡβ４２検出用の抗体ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６と、ＡβのＮ末端を選択的に認識する全Ａβ検出用の抗体ＪＲＦ／ｒＡβ／２であった）。抗体−アミロイド複合体を形成させるため、このプレートを４℃で終夜インキュベートした。このインキュベーションおよびその後の洗浄工程の後、Ａβ４２を定量するためのＥＬＩＳＡを、製造業者の指示（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌ）に従いＱｕａｎｔａ  Ｂｌｕ蛍光原ペルオキシダーゼ基質を添加することにより終了した。読み取りは１０分〜１５分後に行った（励起３２０ｎｍ／発光４２０ｎｍ）。
【０２１０】
全Ａβ検出のため、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼコンジュゲートを添加し、６０分後に、追加の洗浄工程を行い、製造業者の指示（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌ）に従いＱｕａｎｔａ  Ｂｌｕ蛍光原ペルオキシダーゼ基質を添加した。読み取りは１０分〜１５分後に行った（励起３２０ｎｍ／発光４２０ｎｍ）。
【０２１１】
このモデルでは、未処置動物と比較して少なくとも２０％のＡβ４２低下が有利であろう。
【０２１２】
この結果を表４に示す（用量３０ｍｇ／ｋｇ経口投与）（対照（Ｃｔｒｌ）として用いた未処置動物の値を１００に設定した）：
【０２１３】
【表５】
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【０２１４】
組成物実施例
これらの実施例全体を通して使用する「有効成分」（ａ．ｉ．）は、任意の立体化学異性体の形態、薬学的に許容される塩または溶媒和物含む式（Ｉ）の化合物；特に、例示する化合物のいずれか１種に関する。
【０２１５】
本発明の製剤の処方の典型的実施例は次の通りである：
１．錠剤
有効成分  ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム  ２０ｍｇ
乳糖  ３０ｍｇ
タルク  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
バレイショデンプン  ２００ｍｇ以下
【０２１６】
２．懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤は、１ミリリットル当たり、有効成分１〜５ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム１ｍｇ、ソルビトール５００ｍｇおよび水１ｍｌ以下を含有するように製造される。
【０２１７】
３．注射剤
非経口組成物は、０．９％ＮａＣｌ水溶液または１０体積％プロピレングリコール水溶液中、有効成分１．５％（重量／容量）を攪拌することにより製造される。
【０２１８】
４．軟膏
有効成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色ワセリン  １５ｇ
水  １００ｇ以下
【０２１９】
本実施例において、有効成分は、同量の本発明の化合物のいずれか、特に、同量の例示した化合物のいずれかで置換することができる。
【０２２０】
合理的な変更は本発明の範囲から逸脱しているものと見なすべきでない。このように記載した本発明が当業者により多くの点で変更され得ることは明らかであろう。
【国際調査報告】
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