(57)【要約】  次の構造：2014515390.tif 000017を有する(Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オンである二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤ＧＤＣ-０９８０を用いた中皮腫患者の治療方法が提供される。
2014515390.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中皮腫の治療に使用するための、次の構造：
2014515390.tif 000013
を有するＧＤＣ-０９８０．
【請求項２】
中皮腫を治療する医薬の製造のための、次の構造：
2014515390.tif 000014
を有するＧＤＣ-０９８０の使用。
【請求項３】
中皮腫を治療するための、次の構造：
2014515390.tif 000015
を有するＧＤＣ-０９８０の使用。
【請求項４】
次の構造：
2014515390.tif 000016
を有するＧＤＣ-０９８０の治療的有効量を、中皮腫に罹患している患者に投与することを含む、中皮腫の治療方法。
【請求項５】
患者が悪性胸膜中皮腫に罹患している、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
患者が、化学療法、放射線療法、及び／又は外科切除で以前に治療されている、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
患者が、ペメトレキセド、ベバシズマブ、シスプラチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、イマチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、及びソラフェニブから選択される一又は複数の化学療法剤で以前に治療されている、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＧＤＣ-０９８０が、３週間又は４週間の間隔で、毎日患者に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
３週間の投薬の後、患者にＧＤＣ-０９８０を投与しない１週間の休薬間隔がある、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＧＤＣ-０９８０が経口的に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
ＧＤＣ-０９８０の治療的有効量が、患者の体重当たり１日１ｍｇ〜１００ｍｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
ＧＤＣ-０９８０の治療的有効量が、患者の体重当たり１日１０ｍｇ〜５０ｍｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
ペメトレキセド、ベバシズマブ、シスプラチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、イマチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、又はソラフェニブから選択される化学療法剤をさらに投与することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１４】
ＧＤＣ-０９８０が、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、コポビドン、及びステアリン酸マグネシウムから選択される成分と共に処方される、請求項４に記載の方法。
【請求項１５】
ＧＤＣ-０９８０が、二酸化ケイ素、粉末セルロース、微結晶セルロース、金属ステアレート、アルミノケイ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、炭酸マグネシウム、アスベストフリータルク、ステアロウエットＣ、デンプン、デンプン１５００、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、及びその組合せから選択される薬学的に許容可能な流動促進剤と共に処方される、請求項４に記載の方法。
【請求項１６】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中皮腫の治療のためにＰＩ３Ｋ阻害剤化合物を使用する方法に関する。本発明はさらに中皮腫の治療に使用されるＰＩ３Ｋ阻害剤化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシチド３-キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３-ヒドロキシル残基において脂質をリン酸化する脂質キナーゼである(Whitmanら(1988) Nature, 332:664)。ＰＩ３-キナーゼによって生成される３-リン酸化リン脂質（ＰＩＰ３）は、（プレクストリン相同（ＰＨ）領域を含む）脂質結合ドメインを有するキナーゼ、例えばＡｋｔ及びホスホイノシチド依存性キナーゼ-１（ＰＤＫ１）等を補充してセカンドメッセンジャーとして作用する。Ａｋｔの膜ＰＩＰ３への結合により、形質膜へＡｋｔが転位し、これによってＡｋｔがＰＤＫ１と接触し、これがＡｋｔの活性化に関与している。腫瘍抑制因子ホスファターゼであるＰＴＥＮは、ＰＩＰ３を脱リン酸化し、したがってＡｋｔ活性化の負の調節因子として作用する。ＰＩ３-キナーゼＡｋｔ及びＰＤＫ１は、細胞周期調節、増殖、生存、アポトーシス及び運動性を含む多くの細胞性プロセスの調節において重要であり、癌、糖尿病及び免疫炎症等の疾患の分子機構の重要な成分である(Vivancoら(2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillipsら(1998) Cancer 83:41)。
【０００３】
癌における主要なＰＩ３-キナーゼのアイソフォームは、クラスＩのＰＩ３-キナーゼ、ｐ１１０α(アルファ)(米国特許第5824492号；米国特許第5846824号；米国特許第6274327号)である。他のアイソフォームは心血管及び免疫炎症疾患に関与している(Workman P (2004) Biochem Soc Trans 32:393-396；Patelら (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA; Ahmadi K 及び Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D編) Elsevier/Academic Press)。このような調節又は阻害剤は、増殖を阻害し、アポトーシスの退行を逆行させ、癌細胞における細胞傷害剤に対する耐容性を克服することが期待されるため、ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路が制癌剤開発に対する魅力的な標的である(Folkesら (2008) J. Med. Chem. 51:5522-5532;Yaguchiら (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556)。ＰＩ３Ｋ-ＰＴＥＮ-ＡＫＴシグナル伝達経路は、多様な癌において調節解除されている(Samuels Y, Wang Z, Bardellil A et al. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers.(2004)Science; 304(5670):554; Carpten J, Faber AL, Horn C. “A transforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1 in cancer"(2007)Nature; 448:439-444)。
【０００４】
ＧＤＣ-０９８０(Genentech, Inc., Roche, RG-7422)は、前臨床異種移植癌モデル；乳房、卵巣、肺、及び前立腺において広範囲の活性を示し、固形腫瘍及び非ホジキンリンパ腫を含む癌の可能性ある経口治療用に開発中である(Wagner AJ ; Burris III HA; de Bono JSら AACR-NCI-EORTC International Congress (2009), 21st：November 17 (Abs B137)「Pharmacokinetics and Pharmacodynamic biomarkers for the dual PI3K/mTOR inhibitor GDC-0980: initial phase I evaluation」; 米国特許第7888352号；米国特許第2009/0098135号；米国特許第2010/0233164号)。２００９年３月に固形腫瘍又はＮＨＬを有する患者において第１相治験を開始し、２００９年４月に２回目の第Ｉ相治験を始め、これらの試験を２０１０年４月でも継続していた。２０１０年１２月、転移性乳癌における第Ｉｂ相併用治験を開始した。２０１０年７月、転移性乳癌における第２相治験を、２０１１年の最初の半年に計画した；患者にはホルモン療法と併用してＧＤＣ-０９８０が投与される。今日までの臨床結果は、ＧＤＣ-０９８０が固形腫瘍又は血液系悪性腫瘍の患者に恩恵があることを示唆している(Sutherlin DP, Belvin M, Bao Lら, American Association for Cancer Research Annual Meeting, (2011) 102nd:April 04 (Abs 2787))。
【０００５】
中皮腫、より厳密には悪性中皮腫は、体の内部器官の多くをカバーする保護裏層である中皮から発症する癌の稀な形態である(「Current concepts in malignant pleural mesothelioma」, Kaufman, Andrew J.; Pass, Harvey I, Expert Review of Anticancer Therapy(2008), 8(2), 293-303; 「Malignant mesothelioma」, Pass, Harvey I.; Carbone, Michele; Chahinian, A. Philippe, Editor(s): Kufe, Donald W. Cancer Medicine 7(2006), 1225-1236)。中皮腫は、通常、アスベストへの暴露によって引き起こされる。その最も一般的な部位は胸膜、肺の外層、及び内部胸壁である。また、中皮腫は腹膜、心膜、又は鞘膜(精巣に囲まれた嚢)でも生じる可能性がある。中皮腫を発症したほとんどの人々は、アスベスト又はガラス粒子を吸引する仕事についていたか、又は他の方法でアスベスト屑及び繊維に暴露されている。肺癌とは異なり、中皮腫と喫煙との間には関連性はないが、喫煙は他のアスベスト誘発性癌の危険性を大きく増大させる。悪性胸膜中皮腫(ＭＰＭ)は、予後不良の侵襲性腫瘍であり、アスベスト繊維への暴露が主要因である。ＭＰＭの発生率は、今世紀の最初の半分の間、世界的規模で増加することが予測されている。ＭＰＭはほとんどの治療に対して難治性であることが知られており(「Multidisciplinary treatment of malignant pleural mesothelioma」 Ceresoli, Giovanni Luca; Gridelli, Cesare; Santoro, Armando, Oncologist (2007), 12(7), 850-863)、ケアの唯一の標準物質はシスプラチンと葉酸代謝拮抗物質の第一選択化学療法である(「Targeted therapies in malignant pleural mesothelioma：a review of clinical studies」, Greillier, Laurent; Marco, Sabine; Barlesi, Fabrice. Anti-Cancer Drugs(2011), 22(3), 199-205; 「Malignant pleural mesothelioma」 Stahel, Rolf A.; Felley-Bosco, Emanuela; Opitz, Isabelle; Weder, Walter, Future Oncology(2009), 5(3), 391-402)。ペメトレキセドは、切除不能な悪性の胸膜中皮腫を患っている患者における第一選択治療のため、シスプラチンとの併用で現在承認されている(「The role of pemetrexed in the pharmacotherapy of malignant pleural mesothelioma」 Zucali, P. A.; De Vincenzo, F.; Simonelli, M.; Lorenzi, E.; Perrino, M.; Santoro, A, Clinical Medicine Insights: Therapeutics(2010), 2 797-808; 「Chemotherapy of malignant pleural mesothelioma : Where are we now and where are we going?」 Hillerdal, Gunnar, Annals of Respiratory Medicine(2010), 1(2), 17-21)。多様な治療で有望な結果は達成されているが、化学療法剤及び放射線治療耐性により、悪性胸膜中皮腫(ＭＰＭ)を管理することは困難である。臨床試験における評価中の有望な薬剤として、バンデタニブ、ダサチニブ等の増殖因子を標的とするチロシンキナーゼ阻害剤(ＴＫＩ)、及びベバシズマブ等の血管新生阻害剤がある(「Molecular targets in malignant pleural mesothelioma treatment」 Pasello, Giulia; Favaretto, Adolfo. U.O., Current Drug Targets(2009), 10(12), 1235-1244; 「Malignant pleural mesothelioma」, Tsao, Anne S.; Wistuba, Ignacio; Roth, Jack A.; Kindler, Hedy Lee, Journal of Clinical Oncology(2009), 27(12), 2081-2090; “Malignant pleural mesothelioma：medical treatment update」 Vorobiof, Daniel A.; Mafafo, Keorapetse, Clinical Lung Cancer (2009), 10(2), 112-117; 「Chemotherapy of malignant pleural mesothelioma」 Bertino, Pietro; Carbone, Michele; Pass, Harvey, Expert Opinion on Pharmacotherapy(2009), 10(1), 99-107; 「Molecular targets and targeted therapies for malignant mesothelioma」 Palumbo, Camilla; Bei, Roberto; Procopio, Antonio; Modesti, Andrea, Current Medicinal Chemistry(2008), 15(9), 855-867)。将来の治療方向は、高いリスクのアスベストに暴露された個体の潜在的スクリーニングのためのバイオマ��カーの開発、及び中皮の発癌に関与している経路のさらなる理解を含む(「Therapeutic approaches to malignant mesothelioma」 Pass, Harvey I.; Hahn, Stephen; Vogelzang, Nicholas, Editor(s): Craighead, John E.; Gibbs, Allen R. Asbestos and Its Diseases(2008)326-345)。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、一般的に次の構造：
2014515390.tif 000003
を有し、(Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オンと命名される、二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ-０９８０、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩を用いて、中皮腫の患者を治療する方法に関する。
【０００７】
本発明は、患者が悪性胸膜中皮腫に罹患しており、及び／又は患者が、ペメトレキセド、ベバシズマブ、シスプラチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、イマチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、又はソラフェニブでの治療を含む、化学療法、放射線療法、及び／又は外科切除を以前に受けている方法を含む。
【０００８】
本発明の態様は、患者に、３週間又は４週間の間隔で毎日、ＧＤＣ-０９８０を投与することを含み、ここで３週間間隔の後に、患者にＧＤＣ-０９８０を投与しない１週間の休薬間隔がある場合を含む。
【０００９】
本方法の例示的実施態様では、ＧＤＣ-０９８０が経口的に投与される。
【００１０】
本方法の例示的実施態様では、ＧＤＣ-０９８０の治療的有効量は、患者の体重当たり１日１ｍｇ〜１００ｍｇ、又は患者の体重当たり１日１０ｍｇ〜５０ｍｇである。
【００１１】
本方法の例示的実施態様では、患者には、ペメトレキセド、ベバシズマブ、シスプラチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、イマチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、又はソラフェニブから選択される化学療法剤がまた投与される。
【００１２】
本方法の例示的実施態様では、ＧＤＣ-０９８０は、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、コポビドン、及びステアリン酸マグネシウムから選択される成分と共に処方される。
【００１３】
本方法の例示的実施態様では、ＧＤＣ-０９８０は、二酸化ケイ素、粉末セルロース、微結晶セルロース、金属ステアレート、アルミノケイ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、炭酸マグネシウム、アスベストフリータルク、ステアロウエット(stearowet)Ｃ、デンプン、デンプン１５００、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、及びその組合せから選択される薬学的に許容可能な流動促進剤と共に処方される。
【００１４】
本発明は、一般的に、中皮腫の患者を治療するために使用される、次の構造：
2014515390.tif 000004
を有し、(Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オンと命名される二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ-０９８０、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１５】
本発明は、一般的に、中皮腫患者の治療に使用される、次の構造：
2014515390.tif 000005
を有し、(Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オンと命名される二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ-０９８０、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１６】
本発明は、一般的に、中皮腫の患者を治療するための、次の構造：
2014515390.tif 000006
を有し、(Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オンと命名される二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ-０９８０、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００１７】
本発明の態様は、悪性胸膜中皮腫を治療するため、及び／又はペメトレキセド、ベバシズマブ、シスプラチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、イマチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、又はソラフェニブでの治療を含む、化学療法、放射線療法、及び／又は外科切除を以前に受けている患者を治療するために使用される、(Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オンと命名されるＧＤＣ-０９８０を含む。
【００１８】
本発明の態様は、悪性胸膜中皮腫を治療するため、及び／又はペメトレキセド、ベバシズマブ、シスプラチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、イマチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、又はソラフェニブでの治療を含む、化学療法、放射線療法、及び／又は外科切除を以前に受けている患者を治療するための、(Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オンと命名されるＧＤＣ-０９８０の使用を含む。
【００１９】
本発明は、一般的に、中皮腫の患者を治療するための医薬を調製するための、次の構造：
2014515390.tif 000007
を有し、(Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オンと命名される二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ-０９８０、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００２０】
本発明の一態様では、上述の使用は、悪性胸膜中皮腫を治療するため、及び／又はペメトレキセド、ベバシズマブ、シスプラチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、イマチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、又はソラフェニブを用いた治療を含む、化学療法、放射線療法、及び／又は外科切除を以前に受けている患者を治療するためのものである。
【００２１】
本発明の態様は、患者に、３週間又は４週間の間隔で毎日、ＧＤＣ-０９８０を投与することを含み、ここで３週間間隔の後に、患者にＧＤＣ-０９８０を投与しない１週間の休薬間隔がある場合も含む。
【００２２】
本方法の例示的実施態様では、ＧＤＣ-０９８０が経口的に投与される。
【００２３】
本方法の例示的実施態様では、ＧＤＣ-０９８０の治療的有効量は、患者の体重当たり１日１ｍｇ〜１００ｍｇ、又は患者の体重当たり１日１０ｍｇ〜５０ｍｇである。
【００２４】
本方法の例示的実施態様では、患者には、ペメトレキセド、ベバシズマブ、シスプラチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、イマチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、又はソラフェニブから選択される化学療法剤もまた投与される。
【００２５】
本方法の例示的実施態様では、ＧＤＣ-０９８０は、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、コポビドン、及びステアリン酸マグネシウムから選択される成分と共に処方される。
【００２６】
本方法の例示的実施態様では、ＧＤＣ-０９８０は、二酸化ケイ素、粉末セルロース、微結晶セルロース、金属ステアレート、アルミノケイ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、炭酸マグネシウム、アスベストフリータルク、ステアロウエットＣ、デンプン、デンプン１５００、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、及びその組合せから選択される、薬学的に許容可能な流動促進剤と共に処方される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、その具体例が添付の構造及び式に例証される本発明の所定の実施態様が詳細に参照される。本発明は、列挙する実施態様に関連して記載しているが、それら実施態様は発明を限定することを意図しているものではないことが理解されるであろう。それどころか、本発明は、特許請求の範囲によって定まる本発明の範囲に含まれうる全ての代替例、修正例及び均等物をカバーすることが意図される。当業者であれば、本発明の実施に使用しうるここに記載のものに類似又は等価な多くの方法及び材料を認識しているであろう。本発明は、記載された方法及び材料に決して限定されない。援用した文献、特許、及び類似の資料の一又は複数が、限定しないが定義した用語、用語使用法、記載の技術等を含むこの出願と異なるか又は矛盾する場合は、この出願が優先する。
【００２８】
(定義)
この明細書及び特許請求の範囲で使用される「含有する」、「含有」、「含んでいる」及び「含む」等の用語は、記載した特徴、整数、成分、又は工程の存在を特定することを意図したものであるが、一又は複数の他の特徴、整数、成分、工程、又はその群の存在又は付加を排除するものではない。
【００２９】
「治療する」及び「治療」なる用語は、治癒的処置と、目的が例えば癌等の過剰増殖性状態の成長、発症又は広がりのような望まれない生理学的変化又は疾患を防止し又は遅延させる（少なくする）ことである予防的又は防止的手段の双方を意味する。この発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果は、限定するものではないが、検出可能であれ検出不可能であれ、徴候の軽減、疾患の程度の低減、疾患の安定化（つまり悪化しない）状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解（部分的又は完全）を含む。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存率と比較して生存を延長することを意味しうる。治療を必要とする者は、既に症状又は疾患を持つ者並びに症状又は疾患になりやすい者又は症状又は疾患が防止されるべき者を含む。
【００３０】
「治療的に有効な量」なる語句は、（ｉ）特定の疾病、症状、又は疾患を治療し、（ｉｉ）特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除き、又は（ｉｉｉ）ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的に有効な量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価し、及び／又は奏功率（ＲＲ）を決定することにより、測定することができる。
【００３１】
「癌」及び「癌性」なる用語は、典型的には調節されない細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を意味するか記述する。「腫瘍」は一又は複数の癌細胞を含む。癌の例には、限定されるものではないが、中皮腫、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性腫瘍が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌(例えば上皮扁平細胞癌)、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「ＮＳＣＬＣ」)、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(gastric又はstomach)、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney又はrenal)、前立腺癌、陰門癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が含まれる。
【００３２】
「無増悪生存期間」(ＰＦＳ)は、治療の最初の日から、実証された疾患進行(単独ＣＮＳ進行を含む)までか又は実験中の任意の原因による死亡の、何れか先に生じる方までの期間である。
【００３３】
「全生存」は、治療の最初の日から任意の原因による死亡までの時間である。
【００３４】
「化学療法剤」は、作用機序に関わりなく、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤のクラスは、限定しないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、腫瘍親和性感光色素、及びキナーゼ阻害剤を含む。化学療法剤は、「標的療法」及び一般的な化学療法で使用される化合物を含む。化学療法剤の例には、ペメトレキセド(ALIMTA(登録商標), Eli Lilly Co., CAS番号137281-23-3)、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標), Genentech/OSI Pharm., CAS番号183321-74-6)、ドセタキセル(TAXOTERE(登録商標), Sanofi-Aventis)、５-ＦＵ(フルオロウラシル、５-フルオロウラシル、CAS番号51-21-8)、ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標), Lilly)、ＰＤ-０３２５９０１(CAS番号391210-10-9, Pfizer)、シスプラチン(シス-ジアミン、ジクロロ白金(ＩＩ)、CAS番号15663-27-1)、カルボプラチン(CAS番号41575-94-4)、パクリタキセル(TAXOL(登録商標), Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標), Genentech)、テモゾロミド(４-メチル-５-オキソ-２,３,４,６,８-ペントアザビシクロ[４.３.０]ノナ-２,７,９-トリエン-９-カルボキシアミド、CAS番号85622-93-1, TEMODAR(登録商標), TEMODAL(登録商標), Schering Plough)、タモキシフェン((Ｚ)-２-［４-(１,２-ジフェニルブト-１-エニル)フェノキシ]-Ｎ,Ｎ-ジメチル-エタンアミド、NOLVADEX(登録商標), ISTUBAL(登録商標), VALODEX(登録商標))、及びドキソルビシン(ADRIAMYCIN(登録商標))、Ａｋｔｉ-１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシンが含まれる。
【００３５】
「化学療法剤」のさらなる例には、ダサチニブ(SPRYCEL(登録商標), BMS-354825, Bristol Myers Squibb, CAS登録番号302962-49-8)、オキサリプラチン(ELOXATIN(登録商標),Sanofi)、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標), Millennium Pharm.)、スーテント(SUNITINIB(登録商標), SU11248, Pfizer)、レトロゾール(FEMARA(登録商標),Novartis)、イマチニブメシル酸塩(GLEEVEC(登録商標)，Novartis)、ＸＬ-５１８(ＭＥＫ阻害剤、Exelixis, 国際公開第2007/044515号)、ＡＲＲＹ-８８６(Ｍｅｋ阻害剤、AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca)、ＳＦ-１１２６(ＰＩ３Ｋ阻害剤、Semafore Pharmaceuticals)、ＢＥＺ-２３５(ＰＩ３Ｋ阻害剤、Novartis)、ＸＬ-１４７(ＰＩ３Ｋ阻害剤、Exelixis)、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４(Novartis)、フルベストラント(FASLODEX(登録商標),AstraZeneca)、ロイコボリン(フォリン酸)、ラパマイシン(sirolimus,RAPAMUNE(登録商標)，Wyeth)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)，GSK572016, Glaxo Smith Kline)、ロナファーニブ(SARASARＴＭ, SCH66336, Schering Plough)、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標), BAY43-9006, Bayer Labs)、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標)，AstraZeneca)、イリノテカン(CAMPTOSAR(登録商標), CPT-11, Pfizer)、ティピファニブ(ZARNESTRAＴＭ, Johnson & Johnson)、アブラキサンＴＭ(ショウノウフリ)、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il)、バンデタニブ(rINN, ZD6474, ZACTIMA(登録商標), AstraZeneca)、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１(SU 5271; Sugen)、テムシロリムス(TORISEL(登録商標), Wyeth)、パゾパニブ(GlaxoSmithKline)、カンホスファミド(TELCYTA(登録商標), Telik)、チオテパ及びスクロスルファミド(CYTOXAN(登録商標), NEOSAR(登録商標))；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、及びウレドパ；エチレンイミン及びメチラメラミン、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミン；アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン)；カンプトテシン(合成アナログトポテカンを含む)；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ-１０６５(そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む)；クリプトフィシン(特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８)；ドラスタチン；デュオカルマイシン(合成アナログ、ＫＷ-２１８９及びＣＢ１-ＴＭ１を含む)；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン(ranimnustine)；抗生物質、例えばエネジン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ１Ｉ、カリケアマイシンオメガＩ１(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33：183-186)；ダイネマイシン(dynemicin)、ダイネマイシンＡ；ビスホスホナート、例えばクロドロナート；エスペラマイシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン(chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダラルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート及び５-フルオロウラシル(５-ＦＵ)；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸リプレニッシャー、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルニチン(elfornithine)；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン(nitraerine)；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２-エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products, Eugene, OR)；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２',２”-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン(Ｔ-２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン)；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド(「Ａｒａ-Ｃ」)；シクロホスファミド；チオテパ；６-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチン及びカルボプラチンのようなプラチナ類似体；ビンブラスチン；エトポシド(ＶＰ-１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標), CAS Reg. No. 71486-22-1)；ノバントロン(novantrone)；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン(XELODA(登録商標), Roche)；イバンドロネート；ＣＰＴ-Ｉ１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロ��チルオルニチン(ＤＭＦＯ)；レチノイド類、例えばレチノイン酸；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００３６】
「パッケージ挿入物」なる用語は、効能、使用法、用量、投与、禁忌及び／又はかかる治療用製品の使用に関する注意についての情報を含む、治療用製品の市販パッケージに常套的に含まれる指示を意味するために使用される。
【００３７】
ここで使用される「薬学的に許容可能な塩」なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機又は無機塩を意味する。例示的な塩には、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸ホスファート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸シトレート、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩(つまり、１,１'-メチレン-ビス-(２-ヒドロキシ-３-ナフトエート))塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、アセテートイオン、スクシネートイオン又は他の対イオンのような他の分子を含みうる。対イオンは親化合物上の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。更に、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に一を越える荷電原子を有しうる。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部である場合は、複数の対イオンを有しうる。よって、薬学的に許容可能な塩は一又は複数の荷電原子及び／又は一又は複数の対イオンを有しうる。
【００３８】
「有害事象」(ＡＥ)は、原因にかかわらず、治験（医薬）品又は他のプロトコルで課せられた介入の使用に一次的に伴うあらゆる好ましくなく、意図していない徴候、症状、又は疾患であり；ＡＥ報告期間の前には存在しなていなかった乳癌に関連した徴候又は症状を含む、プロトコルで特定されるＡＥ報告期間中に現れる患者に過去には観察されていないＡＥ；プロトコル命令性介入の結果として生じる合併症（例えば侵襲性手順、特にバイオプシー）；該当する場合は、薬剤負荷洗い流し、無治療導入、又は他のプロトコルで命令された介入に付随する研究処置の割当の前に生じるＡＥ；プロトコルで特定されたＡＥ報告期間中に重症度又は頻度が悪化したか特徴が変化したと研究者が判断した既存の医学的状態（研究されている病状以外）を含む。
【００３９】
有害事象は、死亡に至る（すなわち、ＡＥが実際に死を生じさせ又は死に至らしめる）；生命を危うくする（すなわち、ＡＥが、治験担当医の見解で、患者を死の差し迫った危険状態に置くものであるが、より重症の形で生じたならば死を引き起こしたかも知れないＡＥを含む）；患者の入院が必要となるか又は入院が長引く；持続性又は顕著な身体障害／不能状態に至る（すなわち、ＡＥが、正常な生活機能を実施する患者の能力の実質的な崩壊を生じる）；治験品に暴露された母親から生まれた新生児／乳児に先天性異常／先天性欠損が生じる；又は医学的判断に基づき治験担当医が顕著な医療事象であると考える（例えば、患者を危険にさらす虞があるか又は上に列挙した結果の一つを防ぐために内科的／外科的介入を必要とする）との条件を満たした場合は、「重篤な有害事象」（ＳＡＥ）として分類される。重篤性の基準の何れも満たさないＡＥは全て非重篤ＡＥとみなされる。「重篤」及び「重症」なる用語は同義ではない。重篤（又は強度）は特定のＡＥのグレード、例えば軽度（グレード１）、中程度（グレード２）又は重症（グレード３）の心筋梗塞を意味する（セクション５．２．２を参照）。「重篤」は規制当局の定義であり（先の定義を参照）、患者の生命及又は機能に対して脅威を引き起こす事象に通常は関連した作患者又は事象の結果又は措置基準に基づく。重篤度（重症度ではない）は、適用可能な規制当局に対するスポンサーからの規制上の報告義務を定める指針となる。重症度及び重篤度は、ｅＣＲＦでＡＥ及びＳＡＥを報告する場合に独立して評価されるべきである。
【００４０】
略語及び用語の定義：
2014515390.tif 000008
【００４１】
ＧＤＣ-０９８０
本発明は、次の構造：
2014515390.tif 000009
を有し、(Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン(米国特許第7888352号；米国特許第2009/0098135号；米国特許第2010/0233164号)と命名されうるＧＤＣ-０９８０、つまりＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲの小分子阻害剤(CAS登録番号1032754-93-0)を用いた治療的処置を含む。ここで使用される場合、ＧＤＣ-０９８０はその全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩を含む。
【００４２】
ＧＤＣ-０９８０は、ＰＩ３ＫのクラスＩアイソフォームに対して次のインビトロ生化学ＩＣ５０を有するクラスＩのＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲキナーゼの強力で選択的な経口阻害剤である：ｐ１１０ａ(アルファ)４．８ｎＭ；ｐ１１０β(ベータ)２６．８ｎＭ；ｐ１１０(ガンマ)１３．８ｎＭ；ｐ１１０ｄ(デルタ)６．７ｎＭ；ｍＴＯＲＫｉ １７．３ｎＭ。ＧＤＣ-０９８０は、ホスファチジルイノシトールキナーゼファミリーの他のメンバーを含む大パネルのキナーゼ(＞１４５)に対してＰＩ３Ｋに選択的であった。ＰＣ３及びＭＣＦ７-ネオ／ＨＥＲ２細胞株において、化合物は、それぞれ３０７及び３２０ｎＭのＩＣ５０値を示した。ＧＤＣ-０９８０はヒトミクロソーム及び肝細胞で安定しており、ｈＥＲＧに対して低い活性(ＩＣ５０＞１００マイクロＭ)を示し、レセプタースクリーニングアッセイにおいて有意な応答を誘発しなかった(ｎ＝６８；ＧＤＣ-０９８０＝１０マイクロＭ)。中程度から高度のクリアランスが齧歯動物(６０ｍｌ／分／ｋｇ)及びイヌ(１２ｍｌ／分／ｋｇ)で観察された。化合物の終末相半減期は、単一の経口投薬後、ＡＵＣ及びＣｍａｘ値において用量比例的な増加を伴い、６〜１８時間であった。ＧＤＣ-０９８０(２５〜１５０ｍｇ／ｋｇ ｑｄ ｐｏ)は、マウスＰＣ３ ＰＴＥＮ-前立腺及びＭＣＦ７．１ Ｅ５４５Ｋ乳房異種移植モデルを含む複数の異種移植モデルにわたって有効であった。ＭＤＡ-ＭＢ-３６１．１乳癌異種移植モデルにおいて、ＧＤＣ-０９８０は、最少用量１．０ｍｇ／ｋｇ ＱＤで有意な増殖阻害を生じた。
【００４３】
臨床試験の目的
この第Ｉ相試験により、以下に記載するように、前に治療がなされた患者におけるＧＤＣ-０９８０の安全性及び効能を評価した(奏効率及び奏効期間により証明)。
【００４４】
第１相臨床試験の第一の目的は、ＧＤＣ-０９８０で治療された患者の奏効率(独立の放射線学的レビューによる)を評価し、この患者集団におけるＧＤＣ-０９８０の安全性及び耐容性を特徴付けることであった。この試験の第二の目的は、奏効期間、６か月でのＣＲ、ＰＲ、及びＳＤの患者の割合である臨床的有用率(ＣＢＲ)、全生存期間、及び独立の放射線学的レビューに基づく無増悪生存期間(ＰＦＳ)エンドポイントによって測定される、この患者集団におけるＧＤＣ-０９８０の効能をさらに特徴付け、この患者集団におけるＧＤＣ-０９８０の薬物動態を特徴付けることであった。
【００４５】
この試験の探索目的は、(ｉ)ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子増幅(蛍光インサイツハイブリダイゼーション「ＦＩＳＨ」により評価)、及び／又はアーカイブ腫瘍組織における逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ-ＰＣＲ)により評価されるｍＲＮＡ発現のレベルが、ＧＤＣ−０９８０効能と相関があるかどうかを調査すること；(ｉｉ)アーカイブ腫瘍組織におけるＰＩ３ＫＣＡの発現レベルがＧＤＣ-０９８０効能と相関があるかどうかを調査すること；(ｉｉｉ)ＧＤＣ-０９８０の薬物動態と薬物効果(例えば、効能、安全性)との間の関連性を調査するために探索用曝露-効果分析を実施すること；及び(ｉｖ)血小板リッチの血漿及び悪性血漿細胞(多発性骨髄腫の患者)におけるｐＡＫＴ及び／又は他の経路のバイオマーカーのベースラインからの変化を測定することであった。
【００４６】
腫瘍増殖阻害の非臨床的ＰＫ／ＰＤモデルは、ＭＤＡ-ＭＢ-３６１．１異種移植における様々なスケジュール及び用量を調べる４セットの実験に基づいて暴露及び増殖阻害データをフィットさせるために間接応答モデルを使用して開発された(Jusko WJ. 「Pharmacodynamics of chemotherapeutic effects: dose-time-response relationships for phase-nonspecific agents」, J Pharm Sci(1971)60:892-5)。ついで、ＰＫ／ＰＤモデルを使用し、予測されたヒトＰＫデータ及び非臨床ＰＤデータを用いて、５０％の腫瘍増殖阻害を達成するのに必要な最少暴露量を予測した。この暴露量は予備的に測定され、約１．７μＭ・ｈｒのＡＵＣであった。ＭＬＰ非比例的スケーリングに基づき、約１８ｍｇの毎日の用量がこの暴露を達成しうる。腫瘍異種移植モデルが臨床応答を必ずしも絶対に予測するものではないことは十分に確立されているため、たとえ１．７μＭ・ｈｒ暴露が勝り、良好な耐容性を示しても、用量増大はＭＴＤまで続けられる(Sausville及びBurger 2006)。
【００４７】
効能評価：腫瘍反応は、Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauser EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein Lら 「New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors」, J Natl Cancer Inst(2000)92:205-16のResponse Evaluation Criteria for Solid Tumors(RECIST)に従い、完全寛解(ＣＲ)、部分寛解(ＰＲ)、病態安定(ＳＤ)、又は病勢進行(ＰＤ)として分類される。腫瘍評価(ＣＴ及び／又は磁気共鳴画像法[ＭＲＩ]スキャン)は、投与の遅延、中断又は低下にかかわらず、ほぼ６週間毎に実施される。試験中、臨床的に必要があるならば、骨及び脳スキャン(ＣＴ又はＭＲＩのいずれか)がベースラインで実施されうる。治験担当医により実施される腫瘍評価に基づいて、患者の管理決定がなされた。反応に関連した第１の試験エンドポイントは、二次的である治験担当医の報告に基づく評価と共に、患者のスキャンの独立の放射線学的レビューにより決定された。各非標的病巣が、経過観察している腫瘍評価の時点で評価できないならば、患者は、全ての標的病巣が測定される限り、時点の応答についてなお評価可能であると考えられうる。ある時点で評価されなかった非標的病巣を有する患者は、部分寛解、病態安定、又は病勢進行を有していると評価された。全ての病巣、標的及び非標的は、応答が確認されたと考えられる前に、評価された。評価不可能な非標的病巣の頻度を低下させるために、経過観察に対して、非標的病巣(群)としてベースラインＣＴスキャンで可視化可能な骨病巣は、病巣が双方のモダリティで可視化されないか又は容易に再生可能に評価されることが可能な場合には、ベースラインの骨標的スキャンにおいて同定された骨病巣と比較された。
【００４８】
治療方法：ステージ２における難治性の胸膜中皮腫患者のコホートの評価原理
再発性又は難治性の胸膜中皮腫を患っている患者を、将来の研究のために提案された単一薬剤用量及びスケジュールで、ＧＤＣ-０９８０の安全性、ＰＫ、及びＰＤプロファイル及び予備効果を特徴付けるために拡大ステージ(ステージ２)に登録した。ＰＩ３-キナーゼ及びｍＴＯＲは、悪性胸膜中皮腫における魅力的な治療標的である。中皮腫細胞株は、非形質転換中皮細胞株と比較した場合に、高レベルの活性型Ｒａｓを有している(Patel MR, Jacobson BA, De Aら 「Ras pathway activation in malignant mesothelioma」J Thorac Oncol(2007)9:789-95)。Ｒａｓ変異は稀に中皮腫で生じる一方、Ｒａｓ及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ活性化が多様な細胞メカニズムを通して生じる場合があることの証拠がある。レセプターチロシンキナーゼ(ＲＴＫ)、例えば上皮増殖因子レセプター、インスリン様増殖因子レセプター、及びＲａｓ及びＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲを介してシグナル伝達するｃ-ＭＥＴが、中皮腫で活性化されていることが示されている(Tolnay E, Kuhnen C Wiethege Tら 「Hepatocyte growth factor/scatter factor and its receptor c-Met are overexpressed and associated with an increased microvessel density in malignant pleural mesothelioma」 J Cancer Res Clin Oncol(1998)124:291-96；Thirkettle I, Harvey P, Hasleton PSら 「Immunoreactivity for cadherins, HGF/SF, met and erbB-2 in malignant pleural mesothelioma」 Histopathology(2000)36:522-528)。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲシグナル伝達調節解除の付加的な分子メカニズムは、腫瘍サプレッサー遺伝子、ＰＴＥＮにおける不活性化変異である。免疫組織化学によって測定されるＰＴＥＮ発現測定の消失は、３４１のヒト中皮腫サンプルの６２％において文書化され、組織学的サブタイプとは独立して、全生存と逆に相関している(Optizら 2008)。タンパク質マーリンをコードする、ＮＦ２腫瘍サプレッサー遺伝子の２対立遺伝子の不活性化が、悪性中皮腫の約４０-５０％で同定されている(Bianchi AB, Mitsunaga SI, Cheng JQら 「High frequency of inactivating mutations in the neurofibromatosis type 2 gene(NF2)in primary malignant mesotheliomas」. Proc Nat Acad Sci USA(1995)92:10854-8; Sekido Y, Pass HI, Bader Sら 「Neurofibromatosis type 2(NF2)gene is somatically mutated in mesotheliomas but not in lung cancer」. Cancer Res(1995)55:1227-31)。Ｎｆ２のヘテロ接合性欠失のマウスモデルでは、リン酸化ＡＫＴのレベルが上昇している(Altomare DA, Huihong Y, Guang-Hui Xら 「Human and Mouse mesoteliomas exhibit elevated AKT/PKB activity, which can be targeted pharmacologically to inhibit tumor cell growth」, Oncogene(2005)24:6080-9)。近年、マーリン発現の損失により、悪性中皮腫サンプルにおけるｍＴＯＲのシグナル伝達が活性化する結果になることが示されている(Lopez-Lago MA, Okada T, Murillo MMら 「Loss of the tumor suppressor NF2/Merlin constitutively activates integrin-dependent mTORC1 signaling」, Mol Cell Biol(2009)15:4235-49)。
【００４９】
中皮腫におけるＲＴＫ、ＰＴＥＮ及びＮＦ２変化、及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル伝達におけるそれらの予期される生化学的変化の頻度と一致して、ヒト中皮腫サンプルの６０％で、ＡＫＴ及びｍＴＯＲのリン酸化の上昇が示された。さらに、細胞生存に影響を与えるＰＩ３Ｋの薬理学的阻害、及びシスプラチンと組合せた場合、いずれの薬剤単独よりも、反応性が高められるという結果になった(Altomare DA,(2005)。さらに、マリーン発現の中皮腫細胞欠乏は、ｍＴＯＲのシグナル伝達の活性化、及びラパマイシンに対する感度の増加に相関していた(Lopez-Lago MA,(2009)。第１相試験における用量増加中に記載された臨床的活性と組み合わせたこれらのデータは、難治性胸膜中皮腫におけるＧＤＣ-０９８０の安全性と効能のさらなる探索を正当化する。
【００５０】
主要評価基準は、(ｉ)ＧＤＣ-０９８０の関連用量とＮＣＩ ＣＴＣＡＲグレードにより定まる、用量規制毒性(ＤＬＴ)の発生；(ｉｉ)ＧＤＣ-０９８０の関連用量とＮＣＩ ＣＴＣＡＲグレードにより定まる、有害事象の発生；(ｉｉｉ)ＧＤＣ-０９８０の関連用量と安全性関連の実験室パラメーターにおけるグレード３及び４の異常の発生；(ｉｖ)最大濃度(ｔｍａｘ)、Ｃｍａｘ、最小濃度(Ｃｍｉｎ)、ｔ１／２までの時間を含むＰＫパラメーター；及び(ｖ)ＧＤＣ-０９８０の単一及び複数回用量後の暴露(ＡＵＣ)を含む。
【００５１】
二次評価基準は、(ｉ)絶食条件下でのＣｍａｘ及びＡＵＣ；及び(ｉｉ)ＲＥＣＩＳＴに従い測定可能な疾患に罹患している患者、ＩＷＧに従いＮＨＬに罹患している患者、ＥＢＭＴに従いＭＭ(多発性骨髄腫)に罹患している患者、及び変性ＲＥＣＩＳＴによりステージ２の中皮腫に罹患している患者に対しての、最も良好な奏効率、奏効期間(ＯＲ)、及び無増悪生存期間(ＰＦＳ)を含む。
【００５２】
抗腫瘍活性
本発明の方法により治療される患者は、化学療法、放射線療法、及び／又は外科切除を含む、以前からの治療歴があり、中皮腫であると診断された患者を含む。
【００５３】
抗腫瘍活性データの一次分析には、以下の患者の評価を含めた：
２００４年に副腎皮質癌と診断された５５歳の女性は、以前に肝臓、骨盤壁、及び腹膜における広範囲の転移性疾患が手術により治療された。患者は、２８／２８日のスケジュールで、４０ｍｇ ＱＤ ＧＤＣ-０９８０(ＡＵＣ ０−２４ｈ〜４．１μＭ・ｈｒ)で登録され、サイクル１の終わりに、ＲＥＣＩＳＴにより、標的病巣の２２％が低減し、サイクル２における３週間の治療後には、３９％低減したことが証明された。グレード２のＡＬＴの増加とグレード３の発疹の有害事象のため、ＧＤＣ-０９８０をサイクル２で中断した。低減した用量のＧＤＣ-０９８０で、患者は試験に残った。右肝下の病巣をＰＥＴ画像で示す。
【００５４】
４年前に類上皮中皮腫癌と診断された６０歳の男性は、以前にＸＲＴ及びシスプラチン／ペメトレキセドで治療された。アーカイブ腫瘍組織の分析により、ＰＩＫ３ＣＡ エクソン２におけるＲ８８Ｑ変異が示された。患者は、２１／２８日のスケジュールで、８ｍｇ ＱＤ ＧＤＣ-０９８０(ＡＵＣ ０−２４ｈ〜０．４μＭ・ｈｒ)で登録され、サイクル２の終わりに、ＲＥＣＩＳＴにより、標的病巣の２６％が低減したことが証明された。疾患の進行前の約４．５か月間、患者は試験された。縦隔疾患をＰＥＴ画像で示す。
【００５５】
７年前に腹膜中皮腫癌と診断された３２歳の女性は、以前にＸＲＴ及びシスプラチン／ペメトレキセドで治療された。患者は、２１／２８日のスケジュールで、３２ｍｇ ＱＤ ＧＤＣ-０９８０(ＡＵＣ ０−２４ｈ〜４．４μＭ・ｈｒ)で登録され、サイクル６の終わりに、ＲＥＣＩＳＴにより、標的病巣の２８％が低減したことが証明された。１年３か月後、患者は現在も試験中である。左腸骨窩の腹膜小結節をＰＥＴ画像で示す。
【００５６】
３年前に類上皮胸膜中皮腫と診断された７３歳の男性は、以前にシスプラチン／ペメトレキセド及びカルボプラチン／ペメトレキセドレジメンの双方で治療された。その患者は、２１／２８日のスケジュールで、５０ｍｇ ＱＤ用量のＧＤＣ-０９８０(ＡＵＣ ０−２４ｈ〜３μＭ・ｈｒ)で登録され、サイクル１の終わりに、ＲＥＣＩＳＴにより、標的病巣の２６％が低減したことが証明された。
【００５７】
３年前に胸膜中皮腫と診断された７２歳の女性は、以前にシスプラチン／ペメトレキセド及びカルボプラチン／ペメトレキセドレジメンの双方で治療された。その患者は、２８／２８日のスケジュールで、４０ｍｇ ＱＤ用量のＧＤＣ-０９８０で登録され、サイクル１の終わりに、ＲＥＣＩＳＴにより、標的病巣が低減したことが証明された(減少量は予備的で定量中)。
【００５８】
２年前に胸膜中皮腫と診断された５９歳の男性は、以前にシスプラチン／ペメトレキセドで治療された。その患者は、２１／２８日のスケジュールで、５０ｍｇ ＱＤ用量のＧＤＣ-０９８０(ＡＵＣ ０−２４ｈ〜３μＭ・ｈｒ)で登録され、サイクル１の終わりに、ＲＥＣＩＳＴにより、標的病巣が低減したことが証明された(減少量は予備的で定量中)。
【００５９】
製剤
ＧＤＣ-０９８０は、ヒトを含む哺乳動物の過剰増殖性疾患の治療的処置(予防的処置を含む)のための治療的併用に使用するために標準的な製薬行為に従って製剤化されうる。本発明は、一又は複数の薬学的に許容可能な担体、流動促進剤、希釈剤、又は賦形剤と組み合わせて、ＧＤＣ-０９８０を含有する薬学的組成物を提供する。
【００６０】
適切な担体、希釈剤、流動促進剤、及び賦形剤は、当業者によく知られており、炭水化物、ロウ、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水等を含む。
【００６１】
製剤は、一般的な溶解及び混合手順を使用して調製することができる。本発明の化合物は、典型的には、薬剤の容易に調整可能な投薬量をもたらし、患者が処方されたレジメンを遵守することが可能になるように、薬学的な投与形態に処方される。
【００６２】
適用される薬学的組成物(又は製剤)は、薬剤の投与に使用される方法に応じて、多様な形で包装されうる。一般に、流通品は、適切な形態の薬学的製剤をそこに配した容器を含む。適切な容器は当業者によく知られており、ビン(プラスチック又はガラス)、小袋、アンプル、プラスチック袋、金属製シリンダー等の材料を含む。また容器は、包装の内容物への不用意な接近を防止するための不正開封防止が施されたアセンブリも含みうる。さらに、容器は、容器の内容物を記述するラベルがそこに付着されている。またラベルは、適切な警告を含みうる。
【００６３】
本発明の化合物の薬学的製剤は、凍結乾燥製剤、粉砕粉末、又は水溶液の形態で、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤、流動促進剤、又は安定剤と共に、種々の投与経路及びタイプに対して調製されうる(Remington's Pharmaceutical Sciences(1995)18th edition, Mack Publ. Co., Easton, PA)。製剤化は、周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の純度で、生理的に許容可能な担体、すなわち用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより、実施されうる。製剤のｐＨは、主として、化合物の特定の用途及び濃度に依存するが、約３から約８の範囲でありうる。
【００６４】
薬学的製剤は滅菌されていることが好ましい。特に、インビボ投与に使用される製剤は、滅菌されていなければならない。このような滅菌は、滅菌濾過膜を通して濾過することにより容易に達成される。
【００６５】
通常、薬学的製剤は、固体組成物、錠剤、丸薬、カプセル剤、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存することができる。
【００６６】
本発明の薬学的組成物は、良好な医療行為と一致した様式で、すなわち、量、濃度、スケジュール、課程、ビヒクル及び投与経路で、用量決定され投与されるであろう。この文脈で考慮される要因には、治療される特定の疾患、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に知られている他の要因が含まれる。
【００６７】
一般的提案として、１用量当たりに投与されるＧＤＣ-０９８０の最初の薬学的有効量は、１日当たり患者の体重に対して約１−１００ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ）の範囲である。投与される用量は、患者の体重に対して１日当たり約１０から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。特に、１日の用量は２０、３０ｍｇ又は４０ｍｇでありうる。
【００６８】
許容可能な希釈剤、担体、賦形剤、又は安定化剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに無毒性であり、ホスフェート、シトレート、及び他の有機酸等のバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；保存料(例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド；ベンゼトニウムクロリド；フェノール、ブチル、エタノール又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾール等)；低分子量(約１０残基未満)ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体(例えば、Ｚｎ-タンパク質錯体)；及び／又はトゥイーン８０を含むトゥイーン(TWEEN)ＴＭ、プルロニクス(PLURONICS)ＴＭ、又はＰＥＧ４００を含むポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。活性な薬学的成分は、例えばコアセルベーション技術により、又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル)中又はマクロエマルション中に、例えばヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ-(メタクリル酸メチル)マイクロカプセルに包括されていてもよい。このような技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences 18版, (1995) Mack Publ. Co., Easton, PAに開示されている。薬剤製剤の他の例は、Liberman, H. A.及びLachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2版, New York, NYに見出すことができる。
【００６９】
薬学的に許容可能な流動促進剤は、二酸化ケイ素、粉末セルロース、微結晶セルロース、金属ステアレート、アルミノケイ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、炭酸マグネシウム、アスベストフリータルク、ステアロウエットＣ、デンプン、デンプン１５００、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、及びその組合せから選択されうる。
【００７０】
薬学的製剤は、ここに詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、便宜的に、単位投与形態で提供可能であり、薬学の分野でよく知られている任意の方法により調製可能である。一般的な技術及び処方は、Remington's Pharmaceutical Sciences 18版(1995)Mack Publishing Co., Easton, PAに見出される。このような方法は、一又は複数の補助的成分を構成する担体と、活性成分とを組み合わせる工程を含む。一般的に、製剤は、液状担体又は微細に分割された固体担体又は双方と、活性成分を、均質にまた密接に組み合わせることにより調製され、ついで、必要であるならば、生成物に成形する。
【００７１】
薬学的組成物は滅菌された注射用調製物の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液でありうる。この懸濁液は上に述べた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術に従って処方することができる。滅菌された注射用調製物はまた１,３-ブタンジオール溶液又は凍結乾燥粉末から調製されるもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定化油を溶媒又は懸濁媒質として簡便に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ-又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定化油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
【００７２】
単位投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は治療される宿主と特定の投与形式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共におよそ１から１０００ｍｇのＧＤＣ-０９８０を含みうる。薬学的組成物は投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈点滴を意図した水溶液は、約３０ｍＬ／ｈｒの割合で適切な体積の点滴が生じうるようにするために、溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇの活性成分を含みうる。
【００７３】
併用療法
ＧＤＣ-０９８０は、前悪性及び非腫瘍性又は非悪性の過剰増殖性疾患と共に、腫瘍、癌、及び新生物組織を含む、過剰増殖疾患又は疾病を治療するための、他の化学療法剤と併用して使用されうる。ある実施態様では、ＧＤＣ-０９８０は、抗過剰増殖性を有するか、又は過剰増殖性疾患の治療に有用である第２の化合物と共に、併用療法としての投与レジメン、又は薬学的併用製剤において組合せられる。薬学的併用製剤又は投与レジメンの第２の化合物は、好ましくは、ＧＤＣ-０９８０に対して相補的な活性を有しており、互いに悪影響のないようなものである。このような化合物は、意図される目的に効果的な量で組合せられて、適切に存在する。一実施態様では、この発明の組成物は、ここに記載されたような化学療法剤と組合せて、ＧＤＣ-０９８０を含有する。
【００７４】
本発明の治療組合せは、ＧＤＣ-０９８０と、ペメトレキセド、ベバシズマブ、シスプラチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、イマチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、又はソラフェニブから選択される化学療法剤の投与を含む、製剤、投与レジメン、又は他の治療過程を含む。ＧＤＣ-０９８０での治療の過程で組合せられうる他の化学療法剤は、中皮腫及び他の過剰増殖性疾患の治療において、別々に、同時に、又は逐次に使用される、ドセタキセル、５-ＦＵ、ＰＤ-０３２５９０１、カルボプラチン、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Ａｋｔｉ-１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシン、及びラパチニブ(米国特許出願公開第2010/0098135号)、デキサメタゾン、チオテパ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、リツキシマブ、シクロホスファミド、プレドニゾン、メルファラン、レナリドミド、ボルテゾミブ、ラパマイシン、及びシタラビン(米国特許出願公開第2010/0233164号)を含む。
【００７５】
併用療法は同時又は逐次のレジメンとして投与されうる。逐次的に投与される場合、組合せは二回以上の投与で投与することができる。併用投与には、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与、何れかの順での逐次投与が含まれ、その場合、両方（又は全て）の活性剤が同時にその生物学的活性を作用させる時間があるのが好ましい。
【００７６】
上記の同時投与薬剤の任意のものの適切な投薬量は現在使用されているものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療法の併用作用（相乗作用）のために低下させうる。
【００７７】
抗癌治療の特定の実施態様では、ＧＤＣ-０９８０は、ここに記載のもののようなホルモン又は抗体剤を含む化学療法剤と併用され、並びに外科治療及び放射線療法と併用されうる。ＧＤＣ-０９８０及び他の薬学的に活性な化学療法剤(群)の量、及び投与の相対的タイミングは、所望される併用療法の効果を達成するように選択されるであろう。
【００７８】
ＧＤＣ-０９８０の投与
ＧＤＣ-０９８０の薬学的組成物は治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。好適な経路は、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、吸入、皮内、くも膜下腔内、硬膜外及び注入法を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内、鼻腔内を含む。局所的投与は、経皮投与、例えば経皮パッチ又はイオン泳動装置の使用を含みうる。本化合物が経口投与される場合、化合物は、丸薬、カプセル剤、錠剤等として、薬学的に許容可能な担体、流動促進剤又は賦形剤と共に製剤化することができる。本化合物が非経口投与される場合、化合物は、以下に詳述されるように、薬学的に許容可能な非経口ビヒクル又は希釈剤と共に、単位投薬注射可能形態で製剤化することができる。
【００７９】
ヒト患者を治療するためのＧＤＣ-０９８０の用量は、約１ｍｇから約１００ｍｇの範囲とすることができる。毎日の量は１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、又は５０ｍｇでありうる。ＧＤＣ-０９８０の用量は、吸収、分布、代謝及び排出を含む、薬物動態的(ＰＫ)及び薬力学的(ＰＤ)特性に応じて、６週間毎に１回、３又は４週間毎に１回、毎週、毎日、又はさらに頻繁に投与することができる。投与スケジュールは、約３週間、ＧＤＣ-０９８０を毎日又は１日２回、ついで約１週間の休薬の治療間隔を含みうる。投与スケジュールはＧＤＣ-０９８０の投与を毎日又は１日２回を４週間のような期間、続けてもよい。投与スケジュールは、疾患進行及び耐容性に応じて、投与／休薬のさらなる間隔を続けてもよい。
【００８０】
ＧＤＣ-０９８０と組合せて使用される場合、化学療法剤の用量は、約１ｍｇから１０００ｍｇの範囲とすることができる。化学療法剤は、６週間毎に１回、３週間毎に１回、週に１回、又はより頻繁、例えば１日１回又は２回投与することができる。さらに毒性要因は、用量及び投与レジメンに影響を与えるおそれがある。経口的に投与される場合、毎日、又は特定の期間に対してより少ない頻度で、丸薬、カプセル剤又は錠剤を摂取可能である。レジメンは多くの治療サイクルについて繰り返されうる。
【００８１】
製造品
本発明の他の実施態様では、上述の疾患又は障害の治療に有用なＧＤＣ-０９８０を含む製造品、又は「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、ＧＤＣ-０９８０を収容する容器を含む。キットは、容器上又はそれに付随してラベル又はパッケージ挿入物をさらに含みうる。「パッケージ挿入物」なる用語は、効能、使用法、用量、投与、禁忌、及び／又はこのような治療用製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療用製品の市販パッケージに常套的に含まれる指示書を指すために使用される。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスター包装等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成されてもよい。容器は、ＧＤＣ-０９８０、又は病状を治療するのに有用なその製剤を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る（例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも一の活性剤は、凍結乾燥形態であってよいＧＤＣ-０９８０である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が癌のような選択した症状の治療のために使用されることを示している。一実施態様では、標識又はパッケージ挿入物は、ＧＤＣ-０９８０が中皮腫の治療に使用可能であることを示している。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が他の疾患の治療に使用可能であることも示しうる。代替的に、又は付加的に、製造品は、薬学的に許容可能なバッファー、例えば注射用の静菌水(ＢＷＦＩ)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を収容する第２の容器をさらに具備していてもよい。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料をさらに含んでいてもよい。
【００８２】
キットは、ＧＤＣ-０９８０と存在するならば第２の薬学的製剤を投与するための指示をさらに含んでもよい。例えば、キットが、ＧＤＣ-０９８０を含有する第１の薬学的組成物と第２の薬学的組成物を含んでいる場合、キットは、第１及び第２の薬学的組成物を、それを必要とする患者に、同時、逐次又は別々に投与することについての指示をさらに含んでいてもよい。
【００８３】
他の実施態様では、キットは、例えば錠剤又はカプセルのような、ＧＤＣ-０９８０の経口用固体形態の送達に適している。このようなキットは、多くの単位投薬量を好ましくは含む。このようなキットは、それらの意図する使用の順番に置かれた投薬を有するカードを含みうる。このようなキットの例は「ブリスター包装」である。ブリスター包装は包装業界でよく知られており、医薬用単位投与形態の包装に幅広く使用される。所望されるならば、投薬量が投与されうる治療スケジュールの日付を示す、数字、文字又は他のマーキングの形態あるいはカレンダー挿入物を用いて、記憶補助を提供することもできる。
【００８４】
一実施態様では、キットは、（ａ）そこにＧＤＣ-０９８０を収容する第一の容器と；場合によっては（ｂ）抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含有する第２の薬学的製剤を収容する第２の容器を具備しうる。代替的に、又は付加的に、キットは、薬学的に許容可能なバッファー、例えば注射用の静菌水(ＢＷＦＩ)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を収容する第３の容器をさらに具備していてもよい。さらに、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでいてもよい。
【００８５】
キットがＧＤＣ-０９８０及び第２の治療剤、例えば化学療法剤を含んでいる場合、キットは、別々の組成物を収容する容器、例えば分割ボトル又は分割ホイルパックを具備していてもよいが、別々の組成物は、単一の未分割容器内に収容されていてもよい。典型的には、キットは、別々の成分を投与するための指示を含む。別々の成分が異なる投与形態(例えば経口及び非経口)で好ましくは投与され、又は異なる投与間隔で投与されるとき、又は組合せの個々の成分の滴定が、処方医に所望されている場合、キット形態が特に有利である。
【実施例】
【００８６】
本発明を例証するために、次の実施例を含める。しかしながら、これらの実施例は、本発明を制限するものではなく、本発明の実施方法を示唆することを意味するものと理解される。
【００８７】
実施例１  ＧＤＣ-０９８０の用量、処方、投与又は保管
国際公開第２００９／０５５７３０号、及び米国特許第７８８８３５２号の実施例２０１の手順に従い、ＧＤＣ-０９８０を調製し、処方した。
【００８８】
ＧＤＣ-０９８０の第１相臨床試験に、粉末がカプセルに入った製剤を使用した。薬剤製品は、硬質ゼラチンカプセル殻に、粉末としてＡＰＩ、遊離塩基ＧＤＣ-０９８０からなる、パウダー-イン-カプセル製剤である。投与される薬剤製品は３つの強度：１、５、１５、及び２５ｍｇ(活性)のカプセルで利用できた。１ｍｇカプセルはサイズ３で不透明なスエーデンオレンジをしている。５ｍｇのカプセルはサイズ２で不透明な暗緑色をしている。１５ｍｇのカプセルはサイズ１で不透明な白色をしている。２５ｍｇのカプセルはサイズ０で不透明な白色の本体部と不透明な暗緑色のキャップ部がある。ＧＤＣ-０９８０薬剤製品の唯一の賦形剤は硬質ゼラチンカプセル殻である。
【００８９】
ＧＤＣ-０９８０の経口投与用の皮膜被覆錠剤が第ＩＩ相試験用に調製される。１０ｍｇのＧＤＣ-０９８０錠剤の組成物が表１に詳細に記載される。３０、５０、及１００ｍｇのＧＤＣ-０９８０を含有する他の用量の同様の錠剤が、比例量の成分及び皮膜コートで、同じ又は類似した組成で調製され、同じ試験及びアッセイにより分析されうる。
【００９０】
2014515390.tif 000010
【００９１】
１０ｍｇ錠剤の製剤は、乾式造粒ローラー圧縮プロセスを使用して、錠剤に圧縮された自由に流れる物質を得る。ついで、圧縮錠剤を最終生成物の皮膜被覆錠剤にコートする。錠剤製剤は次の賦形剤：微結晶セルロース(フィラー)、ラクトース一水和物(フィラー)、コポビドン(バインダー)、クロスカルメロースナトリウム(スーパー崩壊剤)、及びステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)を含んでいる。この用量は１０％の薬物負荷(ＧＤＣ-０９８０の遊離塩基等価物)を含む混合物から製造された。実験設計(ＤＯＥ)研究は、製剤変化に対する３つの中心点設計を伴う半要因設計とプロセス変化に対する完全要因設計を有していた。フィラーとしてラクトースと微結晶セルロースの組み合わせることで、２つのフィラーの異なる変形機序により、より大なる加工の柔軟性が可能になった。クロスカルメロースナトリウム(スーパー崩壊剤)、コポビドン(バインダー)、及びステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)を、それらが乾式造粒用に通常使用される賦形剤であるように選択した。ローラー圧縮による乾式造粒を使用して、双方の製剤混合物の密度を増加させ、流動性を改善し、錠剤の内容物の均一性を改善した。
【００９２】
丸く、白色のＧＤＣ-０９８０含有フィルム被覆錠剤を、視覚的外観、参照標準に対する同一性(ＨＰＬＣ、１Ｈ ＮＭＲ、ＵＶ)、純度、水分量、関連物質に対するＨＰＬＣによるアッセイ、投与単位の均一性、溶解性、保存安定性(制御温度及び相対湿度)、及び安全性(微生物制限試験)を含む、様々な試験及びアッセイにより分析した。
【００９３】
第１相試験のサイクル１では、単一用量のＧＤＣ-０９８０が、用量投与の４８時間後までに、頻繁に血液を取り出すのに適した臨床セッティングで、１日目に患者に投与される。毎日の投与は８日目に開始され、２１日間続き(８−２８日)、７日間の薬剤投与のない観察期間が続いた(２９−３５日)。後続するサイクルは２８日長さである(毎日の投与を２１日間、続いて７日間の観察期間)。付加的なコホートを添加し、ＭＴＤが超過した後の観察期間がなく、２１日間の投与スケジュールに対して定められた２８日間の投与スケジュールの耐容性を試験できる。ＧＤＣ-０９８０は、特に指示がないならば、午前中の空の胃(絶食)に摂取されるべきである。全ての患者に対して、１日目と１５日目(ＰＫサンプリング日)に、その日の用量を受ける前に、患者を一晩(少なくとも８−１０時間)絶食させるべきである。他の日に、患者はＧＤＣ-０９８０投与の１時間前及び２時間後、水以外のいずれも摂ることを回避すべきである。各用量は、最少量の３−４オンスの水と共に摂取すべきである。患者は、その日の最初の食事の少なくとも２時間前、及びＰＫサンプリングを伴う医院訪問、腫瘍バイオプシー、又はイメージング試験などについて指示がなければ、各日のほぼ同時刻(スケジュール時間の１時間前から４時間後まで)にそれらのＧＤＣ-０９８０を摂取するように指示されている。
【００９４】
実施例２  固形腫瘍又は非ホジキンリンパ腫の患者の治療におけるＧＤＣ-０９８０の臨床試験
試験デザイン
これは、ＱＤ(１日１回)投与されたＧＤＣ-０９８０の増大する経口(ｐｏ)用量の安全性、耐容性、及び薬物動態を評価するために３＋３デザインを使用する非盲検の多施設第１相試験である。この試験は、不治で、局所的に進行又は転移した固形悪性腫瘍、又は進行したか少なくとも一つの以前のレジメンに応答しなかったか又は標準的な治療方法が存在していないか効果がないか非耐容性であることが分かっているＮＨＬに罹患している患者を含む。適格な患者は、標準的治療に対して難治性の固形腫瘍を有し、ＥＣＯＧ活動指標０−１、平均余命＝１２週間、ＨｂＡ１ｃ＝１×ＵＬＮ、絶食時血清グルコース＝１２０ｍｇ／ｄＬであった。規則的な薬物療法を必要とする１型又は２型の真性糖尿病の病歴を有する患者は除外した。ＧＤＣ-０９８０を１日目に投与し、１週間薬洗浄し、単一用量のＰＫ及びＰＤマーカーを評価した。ついで、ＧＤＣ-０９８０を、２８日サイクル毎に２１日間又は２８日間のいずれか、ＱＤ投与した。ＲＥＣＩＳＴガイドラインを使用し、サイクル１、２の後、ついで２サイクル毎に腫瘍評価を実施した。場合によっては、２２−２８日目と５０−５７日目の間にＦＤＧ-ＰＥＴを得た。
【００９５】
治療期間は、ステージ１(用量増加)とステージ２(増大)の２つのステージからなる。ステージ１は、２８日サイクルの２１又は２８日間に１日１回投与される増加用量のＧＤＣ-０９８０の安全性と薬物動態を検査する。ステージ２はＭＴＤ及び選択されたスケジュールでさらなる６ないし１２−１５の患者を登録し、将来の研究のために提案された用量及びスケジュールで安全性、耐容性、及びＰＫ変動性をさらに特徴付ける。ステージ２は次の腫瘍タイプの一つの患者１２人までをそれぞれ登録する３つの付加的な患者コホートを有する：ＰＩＫ３ＣＡ変異を有するＭＭ進行性乳癌、及び再発した又は難治性の胸膜中皮腫。各ステージのサイクル１は３５日間の長さであり、７日間の単一用量ＰＫ評価と、続く２１日間の毎日の連続投与と、続く７日間の薬剤投与のない観察期間、あるいは２８日間の薬剤投与のない観察期間を含む。後続するサイクルは２８日の長さである(毎日の投与を２１日間、続いて７日間の薬剤投与のない観察期間、又は毎日の投与を２８日間)。
【００９６】
ステージ２では、ＦＤＧ-ＰＥＴ画像は、最初のＦＤＧ-ＰＥＴスキャンがＦＤＧの腫瘍非取り込みを示さないか、又はＤＣＥ-ＭＲＩに適格の適切なサイズの測定可能な病巣を有するものでなければ、全ての固形腫瘍を有する患者について必須であろう。腫瘍バイオプシーは、多発性骨髄腫(ＭＭ)に罹患している患者を除き、ステージ２のサイクル１においては継続して任意とした。ＦＤＧ-ＰＥＴは、このセッティングでの初期応答又は進行の指標として検証されていないため、患者の試験治療の続行又は中止に関する決定のための応答又は進行の評価に使用されないであろう。ベースライン及びサイクル１の間に１回、ＭＭ患者は骨髄穿刺及びトレフィンバイオプシー(ＢＭＡ／バイオプシー)を受けた。
【００９７】
疾患状態は、固形腫瘍における応答評価基準(ＲＥＣＩＳＴ)、又はＮＨＬに対する国際ワーキンググループ(ＩＷＧ)の応答基準を使用して評価されるであろう。ＭＭにおけるステージ２の拡大コホートでは、ＭＭに対する血液及び骨髄移植に対する欧州グループ(ＥＢＭＴ)の応答基準が利用されるであろう。拡大コホートにおける中皮腫患者では、修正ＲＥＣＩＳＴが、疾患評価に使用されるであろう（例）。患者は、３６日目の近く又は３６日目(すなわち第１のサイクル後)と、各偶数サイクル後(すなわち、２サイクル毎)、又は臨床的に示されるならばさらに早く疾患評価を受けるであろう。ＲＥＣＩＳＴに従い、固形腫瘍を有する患者の腫瘍状態と、胸膜中皮腫についての修正ＲＥＣＩＳＴが、最初の文書化の≧４週間後、繰り返しの身体検査又は画像ベースの評価によって確認される客観的応答で、完全寛解、部分寛解、病態安定、又は病勢進行として分類されるであろう。ＮＨＬ又はＭＭ疾患状態は記載のように評価される。注意深く評価し、患者が治療を続けることの潜在的危険性及び有益性を徹底的に議論した後、治験担当医の裁量で、３６日目に投与が開始されるであろう。ＧＤＣ-０９８０の投与は、(１)ＤＬＴ評価ウインドウ(最初のサイクルの１−３５日)中、ＤＬＴを被った；(２)試験中の任意の時点で、疾患の進行又は許容できない毒性を被った、又は(３)患者の意見又は治験担当医の意見により、ＧＤＣ-０９８０からの恩恵がない、患者において中断されるであろう。
【００９８】
早期終了観察は、初期の治療中断から３０日以内に実施され；評価は、最後の予定された治療観察のものと同じであろう。試験観察の終了は、解決していない有害事象又はＧＤＣ-０９８０に関連していると思われる異常な実験値の患者についてＧＤＣ-０９８０の最後の投与の３０日後に実施されるであろう。
【００９９】
試験目的
第１／第２の目的は、(１)３週間の投与／１週間の休薬のスケジュール(２１／２８)、及び毎日連続して投与するスケジュール(２８／２８)においてＧＤＣ-０９８０の増加経口用量の安全性及び耐容性を評価し、最大耐容量(ＭＴＤ)を確立させること；(２)ＧＤＣ-０９８０の薬物動態(ＰＫ)を特徴付けること；及び(３)抗腫瘍活性の予備的証拠を評価することであった。
【０１００】
探索目的は、(１)ＧＤＣ-０９８０に応答する血小板リッチの血漿(ＰＲＰ)での薬力学的マーカーｐＡＫＴの変化を評価すること；(２)ＧＤＣ-０９８０に応答するＰＥＴにより取り込まれた腫瘍１８ＦＤＧの変化を評価すること；及び(３)治療応答に関連して腫瘍ＰＩＫ３ＣＡ及びＰＴＥＮ状態の前治療を評価することであった。
【０１０１】
薬物動態的及び薬力学的評価
ＰＫ：血漿ＧＤＣ-０９８０濃度を、ＬＬＯＱ ０．５ｎｇ／ｍＬを用い、ＬＣ-ＭＳ／ＭＳにより評価し(Tandem Labs, Inc., Salt Lake City, UT)、非コンパートメント分析を使用して分析した。
【０１０２】
ＰＲＰのｐＡＫＴ：ＰＲＰの全ＡＫＴ及びｐＡＫＴ(Ｓ４７３)を、メソスケールディスカバリー(ＭＳＤ)アッセイにより測定し、ベースラインに対するｐＡＫＴの変動パーセントを算出した。
【０１０３】
ＰＴＥＮ発現：アーカイブ組織からのホルマリン固定され、パラフィン包埋された(ＦＦＰＥ)組織切片を、ウサギモノクローナル抗体を使用し、ＩＨＣにより染色した(１３８Ｇ６；Cell Signaling Technologies)。腫瘍細胞を、適切な染色が隣接する正常組織において観察された場合に、ＰＴＥＮ発現についてスコア化した。また、ＰＴＥＮ状態を、ｑＲＴ-ＰＣＲアッセイにより、ｍＲＮＡレベルについて、又は蛍光インサイツハイブリダイゼーション(ＦＩＳＨ)アッセイにおいて染色体損失によって検査されうる。
【０１０４】
ＰＩＫ３ＣＡ変異状態：ＤＮＡはアーカイブホルマリン固定され、パラフィン包埋された(ＦＦＰＥ組織)から単離した。ＰＩＫ３ＣＡ変異を、ＤｘＳを用いるＤｘＳ対立遺伝子特異的ＰＣＲ(Manchester, UK)ｑＲＴ-ＰＣＲアッセイ、又はSanger配列決定のいずれかを使用して同定した。ステージ２のＰＩＫ３ＣＡ変異陽性コホートにおいて、アーカイブ腫瘍組織サンプル(パラフィンブロック又は１０〜１５の未染色スライドのいずれか)、又は新鮮な腫瘍組織を、ＰＩＫ３ＣＡ変異について分析するであろう(セクション４．１．２．を参照)。ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子はＰＩ３Ｋタンパク質の触媒サブユニットをコードし、乳癌におけるＰＩＫ３ＣＡ変異の頻度は３０−４０パーセントと推定されている。エクソン９にはＥ５４２Ｋ及びＥ５４５Ｋ、エクソン２０にはＨ１０４７Ｒの、３つの変異ホットスポットが存在し、これが全てのＰＩＫ３ＣＡ変異の≧８０％を占める。組織病理学的レビューに従い、≦５０％の腫瘍量のＦＦＰＥ組織サンプルは、マクロ-又はミクロ-切開により、腫瘍量に富んでいるであろう。ＤＮＡが単離され、３つのホットスポットの最小での変異及びエクソン７におけるあまり一般的ではない変異を検出するように設計されたリアルタイムＰＣＲアッセイを使用し、中央研究所で分析される。全てのサンプルのアッセイに変異検出が施され、変異状態の分類が、製造者が特定したプロトコルを使用して実施されるであろう。このテストは、ヒトの癌において一般的であり、インビトロで細胞を形質転換することが見出されている４つのホットスポットにおける８つの単一ヌクレオチド変異：Ｃ４２０Ｒ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｅ５４５Ｇ、Ｅ５４５Ａ、Ｈ１０４７Ｒ、Ｈ１０４７Ｌ、及びＨ１０４７Ｙを標的とする。ＩＨＣによるＰＩ３-キナーゼ経路関連タンパク質及びＰＴＥＮタンパク質発現の付加的な研究が収集した組織サンプルで実施されうる。
【０１０５】
患者の特徴
試験において４２人の患者がＧＤＣ-０９８０を受けた(表２)。ベースラインの患者の特徴を表２に示す。２８／２８の毎日投与のスケジュールで、４０ｍｇＱＤで治療された患者の前の癌治療のデータはデータカットオフで利用されなかった。
【０１０６】
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【０１０７】
第１相試験において４２人の登録されている患者のうち、６人の患者を、少なくとも６ヶ月試験し：２人の患者(腹膜中皮腫及び副腎癌の患者)を１年後も研究した。グレード(Ｇ)３の斑点状丘疹の発疹及びＧ３高血糖のＤＬＴで、２１／２８日のスケジュールで７０ｍｇＱＤで、ＭＴＤが超過した。
【０１０８】
単一経口用量後の平均血漿濃度の時間測定による薬物動態的分析は、ＧＤＣ-０９８０が６−１８時間の半減期で急速に吸収され(Ｔｍａｘ約２時間)、ＡＵＣ及びＣｍａｘにおいて用量比例的な増加を示した。＝９０％のＰＲＰにおけるｐＡＫＴの低減が１６ｍｇの用量で観察された。ｐＡＫＴの有意な阻害が、５０ｍｇ用量で２４時間維持された。ＰＲＰにおけるｐＡＫＴの低減レベルは、血漿ＧＤＣ-０９８０濃度と逆相関していた。
【０１０９】
安全性
ＧＤＣ-０９８０は、２１／２８日のスケジュールで投与された５０ｍｇＱＤを通して全般に良好な耐容性を示した。Ｇ３症候性高血糖及びＧ３斑点状丘疹の発疹では、７０ｍｇでＭＴＤが超過した。患者(ｎ＝３３)の＝１０％で生じていた薬剤関連ＡＥは、疲労、下痢、発疹、嘔吐、食欲不振、粘膜炎、高血糖、吐き気、そう痒、胃食道逆流症、及び便秘を含んでいた。Ｇ３の斑点状丘疹の発疹及び症候性Ｇ３高血糖のＤＬＴで、２１／２８日のスケジュールにおいては、７０ｍｇＱＤで、ＭＴＤが超過した。発疹は、抗ヒスタミンを用いた治療で、ＧＤＣ-０９８０の中断の〜１週間後、Ｇ１まで回復した。高血糖に罹患した患者は、ＩＶ水和物、インスリン、及びメトフォルミンを用いて治療した。血中グルコースは、３０日の経過診察で、正常な範囲内であった。７０ｍｇで登録された患者における他の毒性も可逆的であり(間質性肺炎をステロイドで治療し、典型的には、〜１週間以内に回復)、
−Ｇ３高血糖及びＧ２／３粘膜炎(サイクル３の初期でＧＤＣ-０９８０を中断)
−Ｇ３下痢、Ｇ２間質性肺炎(ＧＤＣ-０９８０用量を５０ｍｇまで低減；ｐｔはなお試験中)
−Ｇ３間質性肺炎(サイクル３の終わりにＧＤＣ-０９８０を中断)
−Ｇ２間質性肺炎(サイクル２の終わりにＧＤＣ-０９８０を中断)
を含んでいた。
【０１１０】
大腸炎の一つのＧ５有害事象が生じ、ＧＤＣ-０９８０に関連していると考えられた。５０ｍｇＱＤのＧＤＣ-０９８０のサイクル２の開始から約１週間後、重度の下痢がある転移性結腸直腸癌の患者を病院に入院させた。患者は、入院してから約３週間後、死亡に至る腸窄孔、間質性肺炎、及び敗血症を含む、多発性合併症に入院中にかかった。
【０１１１】
絶食時の血中グルコース及びインスリンを、臨床診察においてモニターした(プレ用量及び２時間のポスト用量)。ＧＤＣ-０９８０の投与により、適切なモニタリングと共に、＝Ｇ２血中グルコース、すなわち、在宅での指先穿指グルコーステスト及び医院での付加的なモニタリングが可能となった。経口抗糖尿病剤(ＯＡＤ)の開始が＝Ｇ２血中グルコースについて示唆された。血中グルコースの増加は８３．３％の患者で生じた。６人の患者はＧ３血中グルコースの増加を被った。
【０１１２】
臨床活動
評価可能な１８ＦＤＧ-ＰＥＴスキャンを受けた６人の患者のうちの５人で、ＧＤＣ-０９８０のサイクル１又はサイクル２のいずれかにおいて、ＰＥＴにより、ＦＤＧ活性が２５％低下した。アーカイブ腫瘍組織の分析をベースにして、これら６人の患者には同定されたＰＩＫ３ＣＡホットスポット変異は存在せず、１人の患者はＰＴＥＮ陰性であった(肉腫癌患者)。
【０１１３】
患者による最も良好な１８ＦＤＧ-ＰＥＴ反応におけるＳＵＶｍａｘのベースラインからの平均％変化を経時的に測定した。神経内分泌、巨細胞肉腫、及びＧＩＳＴ(消化管間質腫瘍)を有する患者は、毎日、１６〜７０ｍｇの範囲の用量で、３６〜２９９日間、陽性反応を示した。
【０１１４】
評価可能な患者による最も良好なＲＥＣＩＳＴを測定した。標的病巣におけるベースラインからの負の変化を、癌の種類に対して測定した：ＲＣＣ(腎細胞癌)、ＧＩＳＴ(消化管間質腫瘍)、ＮＳＣＬ(非小細胞肺)、副腎、上皮中皮腫、甲状腺、頸部、乳房、ＣＲＣ、類上皮の中皮腫、腹膜中皮腫、及び副腎皮質。類上皮中皮腫に罹患している患者のＲＥＣＩＳＴ反応の組織分析では、少なくとも一つのＰＩＫ３ＣＡ変異Ｒ８８Ｑが示された。
【０１１５】
成績評価項目
固形腫瘍に対する応答評価基準(ＲＥＣＩＳＴ)を使用し、独立の放射線学的レビューを介して評価して、第１の効能の成績評価項目は客観的応答である(≧４週間での２つの連続した機会において測定される完全又は部分寛解として定義)。
【０１１６】
第２の効能の結果測定は、(１)ＲＥＣＩＳＴを使用し、独立性の放射線学的レビューを介して評価して、客観的応答期間；(２)ＲＥＣＩＳＴを使用し、独立性の放射線学的レビューを介して評価して、全生存及び無増悪生存期間(ＰＦＳ)；(３)ＲＥＣＩＳＴを使用し、独立性の放射線学的レビューに基づいたＣＢＲ；(４)ＲＥＣＩＳＴを使用し、研究者の評価に基づいた客観的応答；(５)ＲＥＣＩＳＴを使用し、研究者の評価に基づいた客観的応答の期間；(６)ＲＥＣＩＳＴを使用し、研究者の評価に基づいたＰＦＳ、及び(７)腫マーカー低減(ＣＡ１２５)であるが、典型的には治験エンドポイントではなく、活動の兆候として見なされうる。
【０１１７】
安全性結果測定は、(１)有害事象及び重大な有害事象の発生率；(２)重大な有害事象の発生率、性質及び関連性；(３)ＧＤＣ-０９８０の中断、修正、又は中止に至る有害事象の発生率；左心室駆出分画(ＬＶＥＦ)における減衰の発生率及び規模；(４)症候性うっ血性心不全(ＣＨＦ)の発生率；及び(５)研究中における死因である。
【０１１８】
薬物動態的結果測定は、(１)全トラスツズマブ及びＧＤＣ-０９８０の血清濃度；及び(２)遊離のＤＭ１の血漿濃度である。
【０１１９】
効能分析
エンドポイント又は範囲内サブグループ比較の多重度についての調節は、効能分析には導入されないであろう。第１の分析集団は、治験用薬剤の少なくとも一用量を受けた患者として定められる、治療集団に基づくであろう。さらに、感度分析として、第１のエンドポイントは、研究用薬剤の少なくとも一用量を受け、全ての標的病巣の評価を最少で含む、少なくとも１回のポストベースライン応答評価を受けるか、又は治療中に死亡する患者として定められる、効能評価可能な集団において評価されるであろう。第２及び探索効能分析は、効能の評価可能な集団において実施されるであろう。この試験の第１の効能のエンドポイントは、ＲＥＣＩＳＴを使用する独立の放射線学的レビューにより評価した、客観的応答である。客観的応答は、≧４週空いた２つの連続した機会に決定された完全又は部分寛解として定められる。客観的奏効率の推定値及び９５％信頼区間(Blyth-Still-Casella)が算出されるであろう。第１の分析集団は、治療された集団に基づき；この分析では、少なくとも一つのポストベースライン応答評価のない患者が、非レスポンダーと考えられるであろう。さらに、客観的奏効率は、研究用薬剤の少なくとも一用量を受け、全ての標的病巣の評価を最少で含む、少なくとも１回のポストベースライン応答評価を受けるか、又は治療中に死亡する患者として定められる、効能評価可能な集団において評価されるであろう。
【０１２０】
客観的応答期間を、客観的応答の患者について評価した。客観的応答期間は、文書化された疾患進行(単独ＣＮＳ進行を含む)に対する応答の最初の文書化又は研究中の任意の原因の死からの時間として定められる。客観的応答期間の別個の分析が、ＩＲＦ及び治験担当医の評価に基づき実施されるであろう。分析の検閲を扱う方法は、ＰＦＳについて以下に記載するものと同じである。
【０１２１】
無増悪生存期間(ＰＦＳ)は、文書化された疾患進行(単独ＣＮＳ進行を含む)に対する治療の最初の日又は試験中の任意の原因の死からの時間として定められる。試験中の死は、ＧＤＣ-０９８０の最後の投与に３０日以内の任意の原因からの死として定められる。ＰＦＳの別個の分析は、ＩＲＦ及び治験担当医の評価に基づき実施されるであろう。ＰＦＳは、効能の評価可能な患者のみについて推定されるであろう。疾患進行又は死亡を伴わない患者についてのＰＦＳデータは、最後の腫瘍評価のときに検閲されるであろう。６ヶ月及び９ヶ月の中央値ＰＦＳ及びＰＦＳ率のカプラン-マイヤー推定は、適切ならば報告されるであろう。
【０１２２】
臨床的ベネフィットの割合(ＣＢＲ)は、６か月目に完全又は部分寛解又は病態安定の患者の割合として定められる。少なくとも１回のポストベースライン応答評価のない患者は、臨床的有益性を被っていないと考えられるであろう。ＣＢＲは、治験担当医及びＩＲＦ評価をベースとした腫瘍評価に対して別個に算出されるであろう。
【０１２３】
安全性分析：任意の量のＧＤＣ-０９８０治療を受けた全ての患者は、安全性分析に含められるであろう。安全性は有害事象、死、及び実験室でのテスト結果の変化のまとめを介して評価されるであろう。全ての患者にとっての全ての有害事象は、安全性データセットについて収集されるであろう。有害事象の逐語的記載は類語に対してマッピングされるであろう。全ての記録された有害事象データは、試験部位、患者及びサイクルによってリストされるであろう。最初の治療中又は治療後に発生した有害事象は、マッピングされた用語、適切な類語レベル、及びＮＣＩ ＣＴＣＡＥ、ｖ３．０毒性グレードにより要約されるであろう。全ての重大な有害事象は、別々に列挙され、要約されるであろう。さらに、症候性ＣＨＦ及び／又はＬＶＥＦ＜４０％の発生率が要約されるであろう。試験の治療期間に報告された死及び患者の治療を中断した後の経過観察中に報告された死が要約されるであろう。実験データは、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ、ｖ３．０毒性グレードを使用するグレードにより要約されるであろう。ＬＶＥＦの経時変化が要約され、スケジュール化された測定時間により列挙されるであろう。ＧＤＣ-０９８０に対する抗体の発生が列挙されるであろう。
【０１２４】
薬物動態的及び薬力学的分析：ＧＤＣ-０９８０についての、平均及び中央値トラフ及びピーク値を含む記述統計学が要約されるであろう。次のＰＫパラメーターが、第１から第４の用量とその後の全ての他の用量後に推定されるであろう：ＡＵＣ、最大血清濃度、ＣＬ、分布容積、及び半減期が推定されるであろう。
【０１２５】
患者の報告された成績結果評価：ＦＡＣＴ-Ｂ、並びにＦＡＣＴ-Ｂサブスケール(ＴＯＩ-ＰＦＢ)、及び痛みの患者評価が使用され、患者の報告された徴候に対するＧＤＣ-０９８０の影響が探索されるであろう。平均スコア及び各時点までのベースラインからの変化が、全ての効能の評価可能な患者、レスポンダー、及び病態が安定した又は非レスポンダーの患者について評価されるであろう。各時点でのＴＯＩ-ＰＦＢスコアにおいて、臨床的に有意な変化を有する患者の割合もまた評価されるであろう。ＴＯＩ-ＰＦＢスコアにおける５ポイントの変化は、臨床的に有意であると考えられる。
【０１２６】
臨床的レスポンダー及び非レスポンダーにおける症状の差異：探索エンドポイントとして、臨床的レスポンダーと非レスポンダーとの間の症状進行性の差異が比較されるであろう。ベースラインＴＯＩ-ＰＦＢスコアが利用可能でないか、又はポストベースラインＴＯＩ-ＰＦＢスコアが利用可能できない患者は、この分析から除外されるであろう。
【０１２７】
欠損データ：客観的応答では、ポストベースライン腫瘍評価のない患者は、非レスポンダーであると考えられるであろう。応答期間及びＰＦＳでは、追跡できない患者からのデータは、最後の腫瘍評価の日付として定められる、患者が無増悪であることが知られた最後の日に検閲観察として分析に含められるであろう。サンプルサイズの決定：この試験は、固形腫瘍及びＮＨＬを有する患者におけるＧＤＣ-０９８０の効能及び安全性を決定するために設計した。
【０１２８】
統計的方法
連続データを、平均、標準偏差、中央値、最小値、及び最大値を使用して要約した。離散データは、頻度及びパーセンテージを使用して要約されるであろう。
【０１２９】
実施例３  治療中の評価
中皮腫に罹患している３人の患者と副腎皮質癌に罹患している１人の患者は、ＲＥＣＩＳＴにより、有意な腫瘍縮小を示した：
【０１３０】
２００４年に副腎皮質癌と診断された５５歳の女性は、以前に、肝臓、骨盤壁、及び腹膜における広範囲の転移性疾患について手術で治療された。患者は、２８／２８日のスケジュールで、４０ｍｇ ＱＤ ＧＤＣ-０９８０(ＡＵＣ ０−２４ｈ〜４．１μＭ・ｈｒ)で登録され、サイクル１の終わりに、ＲＥＣＩＳＴにより、標的病巣の２２％が低減し、サイクル２における３週間の治療後には３９％の低減が実証された。グレード２の増加ＡＬＴ及びグレード３の発疹の有害事象のため、ＧＤＣ-０９８０をサイクル２で中断した。低減した用量のＧＤＣ-０９８０で、患者は試験に残った。右肝下の病巣をＰＥＴ画像で示す。
【０１３１】
４年前に類上皮中皮腫癌と診断された６０歳の男性は、以前に、ＸＲＴ及びシスプラチン／ペメトレキセドで治療されている。アーカイブ腫瘍組織の分析は、ＰＩＫ３ＣＡ エクソン２におけるＲ８８Ｑ変異を示していた。患者は、２１／２８日のスケジュールで、８ｍｇ ＱＤ ＧＤＣ-０９８０(ＡＵＣ ０−２４ｈ〜０．４μＭ・ｈｒ)で登録され、サイクル２の終わりに、ＲＥＣＩＳＴにより、標的病巣の２６％が低減したと実証された。患者は、疾患進行前の約４．５か月間、試験に参加していた。縦隔病態をＰＥＴ画像で示す。
【０１３２】
７年前に腹膜中皮腫癌と診断された３２歳の女性は、以前に、ＸＲＴ及びシスプラチン／ペメトレキセドで治療されている。患者は、２１／２８日のスケジュールで、３２ｍｇ ＱＤ ＧＤＣ-０９８０(ＡＵＣ ０−２４ｈ〜４．４μＭ・ｈｒ)で登録され、サイクル６の終わりに、ＲＥＣＩＳＴにより、標的病巣の２８％が低減したと実証された。１年３か月後、患者は現在も試験に参加している。左腸骨窩の腹膜小結節をＰＥＴ画像で示す。
【０１３３】
実施例４  固形腫瘍における応答評価基準(ＲＥＣＩＳＴ)
固形腫瘍における反応評価基準(ＲＥＣＩＳＴ)を、Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauser EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein Lら New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.  J Natl Cancer Inst 2000;92:205-16)に従って以下の通りに適用した。
【０１３４】
ベースラインにおける腫瘍病巣の測定可能性：ベースラインにおいて、腫瘍病巣は次のように分類される：測定可能(通常の技法を用いて２０ｍｍ、又はスパイラルＣＴスキャンを用いて１０ｍｍとして、少なくとも１次元[記録される最も長い直径]で精確に測定することができる病巣)、又は測定不可能(小さな病巣[一般的な技術を用いて最も長い直径＜２０ｍｍ、又はスパイラルＣＴスキャンを用いて＜１０ｍｍ]を含む全ての他の病巣及び実際に測定不可能な病巣)。測定可能性に対する「評価可能」なる用語は、付加的な意味又は精度をもたらさないために推奨されるものではなく、使用されない。全ての測定値は、物差し又はノギスを使用しメートル表記で記録されるべきである。全てのベースライン評価は、治療の開始にできるだけ近く、治療開始の４週間以上前にならないように、実施されるべきである。実際に測定不可能であると考えられる病巣は次のものを含む：骨病巣、軟髄膜病巣、腹水症、胸膜／心膜液貯留、炎症性乳房疾患、真皮／肺のリンパ管炎、画像技術により確認、追跡されない腹部腫瘤、及び嚢胞性病巣を含む。以前に照射された領域に位置する腫瘍病巣は、測定可能であると考えられる場合も、そうでない場合もあり、このような病巣が考慮されるべき条件は、適切な場合はプロトコルにおいて定められなければならない。
【０１３５】
測定方法による仕様：同じ評価方法及び同じ技術を使用し、ベースライン及び経過観察中、それぞれ特定され、報告される病巣を特徴付けるべきである。双方の方法が治療の抗腫瘍効果を評価するために使用されている場合、臨床検査による評価よりも画像ベースの評価が好ましい。
【０１３６】
臨床検査：臨床的に検出された病巣は、それらが表在性である場合(例えば、皮膚小結節及び触診可能なリンパ節)、測定可能であると考えられるに過ぎない。皮膚病巣の場合では、−病巣のサイズを推定するための尺度を含む−カラー写真による文献化が推奨される。
【０１３７】
胸部Ｘ線：胸部Ｘ線での病巣は、それらが明確に定まり、空気を含んだ肺により囲まれる場合に、測定可能な病巣として許容可能である。しかしながら、ＣＴが好ましい。客観的な腫瘍応答の評価のためのこの評価方法の使用に関するさらなる詳細は、Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauser EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein Lら New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.(2000)J Natl Cancer Inst 92:205-16に提供されている。
【０１３８】
ＣＴ及びＭＲＩ：ＣＴ及びＭＲＩは、応答評価に選択される標的病巣の測定のための、現在、最も良好な利用可能性があり、最も再現性のある方法である。一般的なＣＴ及びＭＲＩは１０ｍｍ以下のスライス厚の近接カットで実施されるべきである。スパイラルＣＴは、５ｍｍの近接再構築アルゴリズムの使用により実施されるべきである；この仕様は、胸部、腹部、及び骨盤の腫瘍に適用される一方、頭頸部腫瘍及び四肢の腫瘍は、通常は、特定のプロトコルを必要とする。
【０１３９】
超音波：本試験の主要エンドポイントが客観的応答の評価である場合、臨床的に容易にアクセスできない腫瘍病巣を測定するために、超音波は使用されるべきではない。それは、表在性の触診可能なリンパ節、皮下病巣、甲状腺結節について臨床的測定の可能な代替法として使用されうる。超音波はまた臨床検査により通常評価される表在性病巣の完全な消失を確認するためにも有用であるかもしれない。
【０１４０】
内視鏡検査及び腹腔鏡検査：客観的腫瘍評価のためのこれらの技術の利用は、未だ完全に又は幅広く検証されているものではない。この特定の文脈におけるそれらの使用は、いくつかのセンターでのみ利用されうる複雑な装置及び高レベルの専門知識を必要とする。よって、客観的腫瘍応答のためのこのような技術の利用は、特殊なセンターでの検証目的に限定されるべきである。しかしながら、このような技術は、バイオプシー検体が得られる場合に、完全な病理組織学的応答の確認に有用でありうる。
【０１４１】
腫瘍マーカー：腫瘍マーカー単独では、応答を評価するために使用できない。しかしながら、マーカーが最初は正常な上限を超えているならば、全ての腫瘍病巣が消失したときに、完全な臨床反応で考えられる患者の正常レベルに戻らなければならない。臨床試験を支持する前立腺特異的抗原及びＣＡ(癌抗原)１２５応答の標準化された使用に対する特定の付加的な基準が検証中である。
【０１４２】
細胞学及び組織学：細胞学及び組織学的技術を、稀な症例における部分寛解と完全寛解とを区別するために使用することができる(例えば、腫瘍タイプ、例えば生殖細胞腫瘍における残存良性病巣と残存悪性病巣とを区別するために治療後に)。測定可能な腫瘍が応答又は安定病態の基準を満たしている場合、治療中に出現し又は悪化した任意の浸出液の新生物性の細胞学的確認が必要とされる。このような環境下、収集された液体の細胞学的検査により、応答又は安定病態(浸出は治療の副作用である場合がある)及び病勢進行(液体の新生物起源が確認されているならば)の間の区別化が可能になる。良好に確立された客観的腫瘍応答に対する新規の技術は、それらが完全に確証される場合、これらの基準に統合され、腫瘍応答評価に使用される。
【０１４３】
全腫瘍量及び測定可能な疾患の腫瘍応答評価及びアセスメント：客観的応答を評価するために、後続する測定が比較されるベースラインで全腫瘍量を推定することが必要である。ベースラインで測定可能な疾患を有する患者のみを、客観的腫瘍応答が主要エンドポイントであるプロトコルに含まれるべきである。測定可能な疾患は、少なくとも一つの測定可能な病巣の存在により定義される。測定可能な疾患が単発病巣に制限される場合、その新生物の性質は、細胞学／組織学により確認されるべきである。
【０１４４】
「標的」及び「非標的」病巣のベースライン文書化：全ての関連臓器を代表する、臓器あたり最大で５までの病巣、全体で１０の病巣の全ての測定可能な病巣を、標的病巣として同定し、記録し、ベースラインで測定されるべきである。標的病巣は、それらのサイズ(最も長い直径を有するもの)、及び正確な繰り返し測定のその適正(画像技術によるか又は臨床的に)に基づき選択されるべきである。全ての標的病巣の最も長い直径の合計が算出され、最も長い直径の合計がベースラインとして報告される。最も長い直径の合計のベースラインは、客観的腫瘍応答を特徴付けするための参照として使用される。全ての他の病巣(又は疾患部位)は非標的病巣として同定されるべきで、またベースラインで記録されるべきである。これらの病巣の測定は必要とされないが、それぞれの存在又は不存在は、経過観察を通して留意されるべきである。
【０１４５】
応答基準及び標的病巣の評価：基準は、元々はＷＨＯハンドブックから、全ての標的病巣に対して最も長い直径のみの測定を考慮して適合化させたものである：完全寛解−全ての標的病巣の消失；部分寛解−標的病巣の最も長い直径の合計が少なくとも３０％低減、最も長い直径を合計したベースラインを参照として取入；病勢進行−治療開始後、最も長い直径の最小合計を参照として、標的病巣の最も長い直径の合計の少なくとも２０％が低減、又は一又は複数の新しい病巣が出現；病態安定−治療開始後、最も長い直径の最小合計を参照として、部分寛解となるのに十分な縮小ではなく、病勢進行となるのに十分な増加でもない。
【０１４６】
非標的病巣の評価：非標的病巣に対する客観的腫瘍応答を決定するために使用される基準の定義は、完全寛解−全ての非標的病巣の消失及び腫瘍マーカーレベルの正常化；不完全寛解／病態安定−一又は複数の非標的病巣(群)の持続及び／又は正常限界を超えた腫瘍マーカーレベルの維持；及び病勢進行−一又は複数の新しい病巣の出現及び／又は既存の非標的病巣の明確な進行を含む。
【０１４７】
ＩＲＦ−独立レビュー機関；ＩＮＶ−治験担当者；客観的応答−少なくとも２８日空けた２回の連続した腫瘍評価により決定されるＣＲ又はＰＲ；臨床的有益性−少なくとも６か月維持された客観的応答又はＳＤ。
【０１４８】
最良の全応答の評価：最良の全応答は、治療の開始から、疾患の進行／再発までに記録された最も良好な応答である(病勢進行について、治療開始後に記録された最小測定値を参照として取り込む)。一般的に、患者の最も良好な応答の付与は、測定値及び確認基準の双方の達成に依存する。
【０１４９】
表３は、新しい病巣の出現を伴うか伴わない標的及び非標的病巣における腫瘍応答の全ての可能な組合せに対する全応答を与える。
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【０１５０】
ａ．その時点で疾患進行の客観的証拠はないが、治療の中断を必要とする健康状態が全体的に悪化した患者は、「病状悪化」があると分類すべきである。治療の中断後でさえ、客観的疾患進行を文書化するためにあらゆる努力がなされるべきである。
ｂ．初期の進行、初期の死、及び評価不可能性を定めうる条件は、試験特異的であり、各プロトコルにおいて明確に定められるべきである(治療期間及び治療周期に依存)。
ｃ．ある状況下において、正常な組織から残存疾患を区別することが困難である場合がある。完全寛解の評価がこの決定に依存する場合、完全寛解状態を確認する前に、残存病巣を調べることが推奨される(穿刺吸引／細胞診)。
【０１５１】
腫瘍再評価の頻度：治療中における腫瘍再評価の頻度はプロトコル特異的で、治療のタイプ及びスケジュールに適合させるべきである。しかしながら、治療法の有益な効果が未知である第ＩＩ相試験においては、１サイクルおき(すなわち６〜８週)の経過観察が合理的規範であると思われる。これらよりも小さいか大きい時間間隔が、特定のレジメン又は環境において正当化される場合もある。治療の終了後、繰り返しの腫瘍評価の必要性は、第ＩＩ相治験が、目的として、奏効率、又は事象(疾患進行／死)までの時間を有しているかどうかに依存する。事象までの時間が試験の主要なエンドポイントである場合、常套的な再評価は、プロトコルにより決定される頻度で、予期される事象以外の理由に対して試験を中止した患者には正当化される。試験中に２倍長い評価間の間隔がしばしば使用されるが、厳格な規則は作成できない。
【０１５２】
確認測定／応答期間：臨床治験の客観的応答の確認の主要な目的は、応答が主要なエンドポイントである非ランダム化治験に有用な、観察された奏効率の過大評価を回避することである。このセッティングでは、完全寛解又は部分寛解の状態をあてがうためには、腫瘍測定値の変化が、応答基準が最初に満たされてから４週間以上の後に実施されるべきである繰り返し評価により確認されなければならない。試験プロトコルにより決定されるより長い間隔もまた適している場合がある。病態安定の場合には、測定は、試験プロトコルで定められた最小間隔(一般的に６〜８週間以上)で試験エントリー後に少なくとも一回、病態安定基準を満たしていなければならない。
【０１５３】
実施例５  悪性胸膜中皮腫における応答の評価のための修正ＲＥＣＩＳＴ基準
悪性胸膜中皮腫における応答を評価するための修正ＲＥＣＩＳＴ基準を採用した(Byrne MJ及びNowak AK. 「Modified RECIST criteria for assessment of response in pleural mesothelioma」. Annals of Oncology(2004)15:257-260)。
【０１５４】
胸膜１次元測定：６回の測定の合計が胸膜１次元測定値を定める。胸壁又は縦隔に直交する腫瘍厚はＣＴスキャンの横断カットの３つの別々のレベルでの２つの位置において測定されるべきである。少なくとも１ｃｍ離れ、後の時点での再生可能な評価を可能にするために胸部の解剖学的標認点に関連した横断カットが選択されるべきである。測定可能な腫瘍が主気管支の区画のレベルより上に存在している場合、上胸部の横断カットにおける腫瘍の測定が好ましい。再評価では、胸膜厚が、同じレベルで、同じ観察者により、同じ位置で測定されることになる。これは、そのレベルで最も大きな腫瘍厚であることは必ずしも必要ではないことに留意のこと。
【０１５５】
全腫瘍測定：結節性、皮下及び他の２次元的に測定可能な病巣は、実施例７のＲＥＣＩＳＴ基準に従って単位次元的に測定されるべきである。
【０１５６】
応答基準：完全寛解(ＣＲ)は、全ての標的病巣のどこにも腫瘍の証拠がない消失として定義される。部分寛解(ＰＲ)は、全腫瘍測定で少なくとも３０％の減少として定義される。ＣＲ及びＰＲの双方の場合、確認された応答は４週空けた２回の機会での繰り返し観察を必要とする。病勢進行(ＰＤ)は、最下点測定値に対して全腫瘍測定において少なくとも２０％の増加、又は一又は複数の新規の病巣の出現として定義される。病態安定(ＳＤ)の患者は、ＣＲ、ＰＲ、又はＰＤの基準を満たしていないものである。
【０１５７】
上述の記述は、本発明の原理を単に例示するものであると考えられる。さらに、多くの修正及び変化が当業者には容易に明らかであるため、上述のように示された厳密な構成及びプロセスに本発明を限定することは望まれない。従って、全ての適切な修正及び均等物が、以下の特許請求の範囲により定まる発明の範囲に入ると考えられうる。
【国際調査報告】
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