(57)【要約】  本発明は、シクロヘキセノン化合物によって、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）などの糸球体硬化症、または、免疫グロブリンＡ腎症（ＩｇＡＮ）などの糸球体腎炎を処置するための方法を提供する。【選択図】図１
2014511354.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含む被験体の糸球体硬化症または糸球体腎炎の処置で使用するための医薬組成物であって、
【化１】
2014511354.tif 000039
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含む被験体の腎機能障害または糸球体病変を和らげる処置で使用するための医薬組成物であって、
【化２】
2014511354.tif 000040
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】
以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含む、被験体の腎核因子Ｅ２関連因子２（Ｎｒｆ２）活性を増強する処置で、使用するための医薬組成物であって、
【化３】
2014511354.tif 000041
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項４】
以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含む、被験体における腎臓のＮＦ−κＢ活性化および／または、形質転換増殖因子（ＴＧＦ）−β１タンパク質の発現の阻害で、使用するための医薬組成物であって、
【化４】
2014511354.tif 000042
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】
以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含む、被験体におけるＲＯＳ／ＮＯおよび／またはｐ４７ｐｈｏｘの阻害で、使用するための医薬組成物であって、
【化５】
2014511354.tif 000043
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含む、被験体におけるＣＤ３＋／ＣＤ６９＋Ｔ細胞を減らす処置で使用するための医薬組成物であって、
【化６】
2014511354.tif 000044
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含む、腎臓のグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）活性を増強する処置で使用するための医薬組成物であって、
【化７】
2014511354.tif 000045
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含む、被験体の炎症性サイトカインを減少させる処置で使用するための医薬組成物であって、
【化８】
2014511354.tif 000046
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
炎症性サイトカインは、ＭＣＰ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８またはその組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含む、腎臓カスパーゼ−１タンパク質発現を減少させる、および／または、腎臓における腎ＮＬＲＰ３活性化を阻害する処置で使用するための医薬組成物であって、
【化９】
2014511354.tif 000047
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含む、腎臓における腎ＮＦ−κＢレベルを下げる処置で、使用するための医薬組成物であって、
【化１０】
2014511354.tif 000048
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含む、腎臓におけるアポトーシスの阻害で使用するための医薬組成物であって、
【化１１】
2014511354.tif 000049
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
ＴＧＦ−β１タンパク質の発現レベルと、腎臓におけるコラーゲンＩ、ＩＩＩ、ＩＶのタンパク質の蓄積を減少させる以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含む、被験体において糸球体硬化症および／または間質性線維症および／または糸球体腎炎から腎臓を守るまたは予防する処置で使用するための医薬組成物であって、
【化１２】
2014511354.tif 000050
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
（ｉ）Ｎｒｆ２活性を増強する、および／または、（ｉｉ）腎臓におけるＮＦ−κＢ依存性の炎症とＴＧＦ−β１媒介性の繊維症を抑制する、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、被験体に投与する工程を含む被験体の巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）の処置で、使用するための医薬組成物であって、
【化１３】
2014511354.tif 000051
ここで、Ｒは、水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
（ｉ）腎臓のＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化を阻害する、および／または、（ｉｉ）Ｔ細胞活性化の増加を抑制する、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含む被験体の糸球体腎炎の処置で、使用するための医薬組成物であって、
【化１４】
2014511354.tif 000052
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含む、被験体において寛解期の免疫グロブリンＡ腎症（ＩｇＡＮ）を維持する処置で使用するための医薬組成物であって、
【化１５】
2014511354.tif 000053
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
糸球体硬化症は、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）または結節性糸球体硬化症である、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
糸球体硬化症は、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）である、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
糸球体腎炎は免疫グロブリンＡ腎症（ＩｇＡＮ）である、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記シクロヘキセノン化合物は酸化ストレスを阻害する、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
酸化ストレスは、ＴＧＦ−β１および細胞外マトリックスタンパク質の発現を減らすことによって阻害される、ことを特徴とする請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記シクロヘキセノン化合物は、被験体のＣＤ３＋／ＣＤ６９＋Ｔ細胞または炎症性サイトカインを減少させる、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
炎症性サイトカインは、ＭＣＰ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８またはその組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記糸球体病変は上皮過形成病変（ＥＰＨＬ）を含む、ことを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記シクロヘキセノン化合物は、Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔｅから分離される、ことを特徴とする請求項１乃至２４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である、ことを特徴とする請求項１乃至２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
Ｒ１は水素またはメチルである、ことを特徴とする請求項１乃至２６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
Ｒ２は水素またはメチルである、ことを特徴とする請求項１乃至２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
Ｒ４はＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２である、ことを特徴とする請求項１乃至２８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記シクロヘキセノン化合物は、以下であることを特徴とする請求項１乃至２９のいずれかに記載の医薬組成物。
【化１６】
2014511354.tif 000054
【請求項３１】
前記被験体はヒトである、ことを特徴とする請求項１乃至３０のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１１年１月２１日に出願された米国特許出願第６１／４３５，２０１号と、２０１１年１０月７日に出願された米国特許出願第６１／５４４，９１０号の利益を主張するものであり、これらの各々はそのまま引用されることによって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
多くの疾患または障害は、糸球体を攻撃することで腎臓機能に影響を与える。糸球体疾患は、様々な遺伝上および環境上の原因を含む多くの疾病を含んでいるが、主に２つの分類、糸球体腎炎および糸球体硬化症に分かれる。
【０００３】
糸球体硬化症は、腎臓の糸球体の硬化を指す。それは、腎臓の小さな血管、糸球体、血液から尿をろ過する腎臓の機能単位の瘢痕を説明する一般的な用語である。蛋白尿（大量の尿蛋白）は糸球体硬化症の兆候の１つである。瘢痕によって、腎臓のろ過工程が妨害され、タンパク質が血液から尿に漏れてしまう。しかしながら、糸球体硬化症は蛋白尿の多くの原因の１つである。腎生検は患者が糸球体硬化症または他の腎臓の問題を抱えているかどうかを決定するために必要なこともある。糸球体硬化症は、より具体的には、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）および結節性糖尿病性糸球体硬化症を指すこともある。
【０００４】
巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）は、巣状糸球体硬化および足突起消失の特有の病変によって定義される。ＦＳＧＳ患者の末期腎疾患の報告される頻度は、２０年間の経過観察を含む研究において１３％〜７８％と広範に及んでいる。ＦＳＧＳの原因と病因は依然として不明であるが、ＦＳＧＳは、糸球体内の複雑な相互作用を活性化する糸球体の上皮細胞に対する内因性の損傷に主に起因し、それによって、糸球体硬化症をもたらすと信じられている。
【０００５】
糖尿病性腎症（ｎｅｐｈｒｏｐａｔｉａ  ｄｉａｂｅｔｉｃａ）またはキンメルスティールウィルソン症候群としても知られている、結節性糖尿病性糸球体硬化症または毛細血管間の糸球体腎炎（ｉｎｔｅｒｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）は、腎臓糸球体の毛細管の血管障害によって引き起こされた進行性の腎臓疾患である。それはネフローゼ症候群とびまん性糸球体硬化症を特徴とする。それは長年にわたる糖尿病によるものであり、多くの国々で透析のための最も重要な指標である。
【０００６】
現在、コルチコステロイドおよび免疫調節（ｉｍｍｕｎｅｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ）剤は、主なＦＳＧＳの患者を治療するために一般に使用されているが、腎病変の進行という点における治療の結果は芳しくなく、その様々な副作用に加えて、これらの処置レジメンは病原体の証拠よりも経験的な仮定に基づいている（例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照）。
【０００７】
糸球体腎炎は、血液から廃棄物および余分な流体を分離して、フィルターとして役立つ腎臓内の膜組織の炎症を説明する。
【０００８】
主要な糸球体腎炎のもっとも一般的なタイプである免疫グロブリンＡ腎症（ＩｇＡＮ）の間の加速および進行は、比較的予測することが困難で、予防と処置の観点からは臨床的には依然として課題であり、糸球体障害の慢性腎不全のその後の進行における重要な工程であるとみなされてきた。この点では、ＩｇＡＮ患者の腎臓における全身性のＴ細胞活性化とリンパ球／マクロファージ／好中球の浸潤との両方の異常な増強は、ＩｇＡＮを慢性腎不全に変える際の主たる有害なプロセスであるとみなされてきた（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６）が、他の免疫学的、臨床的、および病理学的な因子にも起因することもある。さらに、酸化ストレスは、患者と動物のモデルではＩｇＡＮの発生と進行に高度に関与しており、活性酸素種（ＲＯＳ）は、ＩｇＡＮを含む様々なヒトのおよび実験用の糸球体障害の発生における、即時型の病原性役割を果たすことが報告されてきた。
【０００９】
グルココルチコイドステロイドは、ＩｇＡＮ患者を治療するのに用いられてきたが、腎機能を維持しつつＩｇＡＮの蛋白尿を減らすグルココルチコイドステロイドの有効性はまだはっきりと分かっておらず、その副作用も、長期使用のあいだの免疫抑制効果が潜在的に制御しがたいものであるため、依然として問題をはらむ懸念事項である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｍａｔａｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｓｅｍｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ、２０：３０９−３１７，２０００
【非特許文献２】Ｂｒａｕｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ：ＣＤ００３２３３、２００８
【非特許文献３】Ｋａｍｅｉ  ｅｔ  ａｌ、Ｃｌｉｎ．  Ｊ．Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  ２０１１，  １４
【非特許文献４】Ｃｈａｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  ２００４，  ８：２９７−３０３
【非特許文献５】Ｃｈａｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．  ７０：２８３−２９７  （２００６）
【非特許文献６】Ｌａｉ，  Ｋ．Ｎ．，  Ｎｅｐｈｒｏｎ．  ９２：２６３−２７０  （２００２）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
１つの態様において、被験体の糸球体疾患（例えば、糸球体硬化症または糸球体腎炎）の処置のための方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００１２】
【化１】
2014511354.tif 000003
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。
【００１３】
別の態様において、被験体の腎機能障害または糸球体病変を和らげるための方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００１４】
【化２】
2014511354.tif 000004
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。
【００１５】
別の態様において、被験体の腎核因子Ｅ２関連因子２（Ｎｒｆ２）活性を増強するための方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００１６】
【化３】
2014511354.tif 000005
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。
【００１７】
別の態様では、被験体において、腎臓のＮＦ−κＢ活性化を、および／または、形質転換増殖因子（ＴＧＦ）−β１タンパク質の発現を阻害するための方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００１８】
【化４】
2014511354.tif 000006
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。
【００１９】
別の態様では、被験体におけるＲＯＳ／ＮＯおよび／またはｐ４７ｐｈｏｘを阻害するための方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００２０】
【化５】
2014511354.tif 000007
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。
【００２１】
別の態様では、被験体におけるＣＤ３＋／ＣＤ６９＋Ｔ細胞を減らすための方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００２２】
【化６】
2014511354.tif 000008
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。
【００２３】
別の態様では、腎臓のグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）活性を増強するための方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００２４】
【化７】
2014511354.tif 000009
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。
【００２５】
別の態様では、被験体の炎症性サイトカインを減少させるための方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００２６】
【化８】
2014511354.tif 000010
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。
【００２７】
別の態様では、腎臓カスパーゼ（ｒｅｎａｌ  ｃａｓｐａｓｅ）−１タンパク質発現を減少させる、および／または、腎臓における腎ＮＬＲＰ３活性化を阻害するための方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００２８】
【化９】
2014511354.tif 000011
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。
【００２９】
さらに別の態様では、腎臓における腎ＮＦ−κＢレベルを下げるための方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００３０】
【化１０】
2014511354.tif 000012
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。
【００３１】
さらに別の態様では、腎臓におけるアポトーシスを阻害するための方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００３２】
【化１１】
2014511354.tif 000013
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。
【００３３】
別の態様では、被験体において、糸球体硬化症および／または間質性線維症および／または糸球体腎炎から腎臓を守るまたは予防する方法が本明細書で提供され、該方法は、ＴＧＦ−β１タンパク質の発現レベルと、腎臓におけるコラーゲンＩ、ＩＩＩ、ＩＶのタンパク質の蓄積を減少させる以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００３４】
【化１２】
2014511354.tif 000014
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。
【００３５】
さらに別の態様では、被験体の巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）の処置のための方法が本明細書で提供され、該方法は、（ｉ）Ｎｒｆ２活性を増強する、および／または、（ｉｉ）腎臓におけるＮＦ−κＢ依存性の炎症とＴＧＦ−β１媒介性の繊維症を抑制する、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００３６】
【化１３】
2014511354.tif 000015
ここで、Ｒは、水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。
【００３７】
さらに別の態様において、被験体の糸球体腎炎を処置するための方法が提供され、該方法は、（ｉ）腎臓のＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化を阻害する、および／または、（ｉｉ）Ｔ細胞活性化の増加を抑制する、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００３８】
【化１４】
2014511354.tif 000016
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。
【００３９】
さらに別の態様では、被験体において寛解期の免疫グロブリンＡ腎症（ＩｇＡＮ）を維持するための方法が提供され、該方法は、（ｉ）Ｎｒｆ２活性を増強する、および／または、（ｉｉ）腎臓のＮＦ−κＢ依存性炎症とＴＧＦ−β１媒介性の繊維症を抑制する、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００４０】
【化１５】
2014511354.tif 000017
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。
【００４１】
＜参照による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および、特許出願は、各々の個々の出版物、特許、または、特許出願が、具体的にかつ個別に参照されることによって組み込まれると意図されるのと同じ程度まで、参照によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
本発明の新規な特徴は、とりわけ添付の特許請求の範囲で説明される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られるであろう。
【００４３】
【図１】尿蛋白を少なくし、かつ、腎機能を改善するために、代表的なシクロヘキセノン化合物１からの実例となる結果を示す。（１Ａ）尿蛋白の時間経過研究。（１Ｂ）血清血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベル。（１Ｃ）血清クレアチニンレベル。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。＃検知不可。
【図２】代表的なシクロヘキセノン化合物１による腎臓の組織病理学的進行の予防の実例となる結果を示す。（２Ａ）処置の７、１４および２１日目のＨ＆Ｅ染色による腎臓の組織病理学的評価。（２Ｂ）処置の７、１４および２１日目のデスミンの免疫組織化学的染色による糸球体における有足細胞の損傷の検出。黒い矢じり、白い矢じり、および、矢印は、上皮過形成病変（ＥＰＨＬ）、硬化症および有足細胞をそれぞれ示す。元々の倍率は４００倍である。半定量分析は右のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。＃検知不可。
【図３】代表的なシクロヘキセノン化合物１がＦＳＧＳマウスにおけるＲＯＳ／ＮＯ生成を防ぐという実例となる結果を示す。（３Ａ）血清中のスーパーオキシドアニオンレベル。（３Ｂ）血清中のＮＯレベル。（３Ｃ）尿中のスーパーオキシドアニオンレベル。（３Ｄ）尿中のＮＯレベル。（３Ｅ）腎臓タンパク質中のスーパーオキシドアニオンレベル。（３Ｆ）ジヒドロエチジウム（ＤＨＥ）標識によって実証された腎臓のインサイツでのＲＯＳ生成。元々の倍率は４００倍である。半定量分析は右のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図４】腎臓において、核Ｎｒｆ２発現を増強し、細胞質ｐ４７ｐｈｏｘ発現を減少させる、代表的なシクロヘキセノン化合物１からの実例となる結果を示す。腎臓組織における（４Ａ）細胞質ｐ４７ｐｈｏｘ、および、（４Ｂ）核Ｎｒｆ２の代表的なウエスタンブロット。β−アクチンおよびヒストンＨ３は、内部標準として、それぞれ細胞質タンパク質および核タンパク質に使用された。（４Ｃ）ｐ４７ｐｈｏｘ／β−アクチン比率、および、（４Ｄ）Ｎｒｆ２／ヒストンＨ３比率の定量化。（４Ｅ）腎臓におけるＧＰｘ活性。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図５】代表的なシクロヘキセノン化合物１を用いたＴ細胞およびマクロファージの浸潤の実例となる結果を示す。（５Ａ）免疫組織化学的染色による、ＣＤ３＋Ｔ細胞、または、（５Ｂ）Ｆ４／８０単球／マクロファージの検出。元々の倍率は４００倍である。赤い矢印はＣＤ３＋Ｔ細胞を示す。半定量分析は右のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図６】腎臓におけるＩＬ−６発現とＮＦ−κＢ活性化を抑制する代表的なシクロヘキセノン化合物１からの実例となる結果を示す。免疫組織化学的染色による、（６Ａ）ＩＬ−６タンパク質と（６Ｂ）ＮＦ−κＢｐ６５の検出。元々の倍率は４００倍である。半定量分析は下のパネルに示される。（４Ｃ）腎臓ＮＦ−κＢ活性。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図７】腎臓におけるコラーゲンＩ、ＩＩＩ、および、ＩＶの蓄積を予防するための代表的なシクロヘキセノン化合物１からの実例となる結果を示す。免疫組織化学的染色による、（７Ａ）コラーゲンＩ、（７Ｂ）コラーゲンＩＩＩ、または、（７Ｃ）コラーゲンＩＶの検出。元々の倍率は４００倍である。半定量分析は右のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図８】血清と腎臓の組織におけるＴＧＦ−β１の発現を予防するための代表的なシクロヘキセノン化合物１からの実例となる結果を示す。（８Ａ）血清中のＴＧＦ−β１レベル。（８Ｂ）腎臓タンパク質中のＴＧＦ−β１レベル。（８Ｃ）免疫組織化学的染色によるＴＧＦ−β１の検出。元々の倍率は４００倍である。半定量分析は右のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図９Ａ】尿蛋白を減らし、かつ、ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおける腎機能と重度の腎の病理組織を改善するための、代表的なシクロヘキセノン化合物１からの実例となる結果を示す。（９Ａ）尿蛋白の時間経過研究。元々の倍率は４００倍である。示されたパラメーターによって影響を受けた糸球体の割合のスコアは、下のパネルで示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。＃検知不可。
【図９Ｂ】尿蛋白を減らし、かつ、ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおける腎機能と重度の腎の病理組織を改善するための、代表的なシクロヘキセノン化合物１からの実例となる結果を示す。（９Ｂ）血清血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベル。元々の倍率は４００倍である。示されたパラメーターによって影響を受けた糸球体の割合のスコアは、下のパネルで示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。＃検知不可。
【図９Ｃ】尿蛋白を減らし、かつ、ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおける腎機能と重度の腎の病理組織を改善するための、代表的なシクロヘキセノン化合物１からの実例となる結果を示す。（９Ｃ）血清クレアチニンレベル。元々の倍率は４００倍である。示されたパラメーターによって影響を受けた糸球体の割合のスコアは、下のパネルで示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。＃検知不可。
【図９Ｄ】尿蛋白を減らし、かつ、ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおける腎機能と重度の腎の病理組織を改善するための、代表的なシクロヘキセノン化合物１からの実例となる結果を示す。処置の３および２８日目のＨ＆Ｅ染色（９Ｄ）による腎臓の組織病理学的評価。元々の倍率は４００倍である。示されたパラメーターによって影響を受けた糸球体の割合のスコアは、下のパネルで示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。＃検知不可。
【図９Ｅ】尿蛋白を減らし、かつ、ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおける腎機能と重度の腎の病理組織を改善するための、代表的なシクロヘキセノン化合物１からの実例となる結果を示す。ＰＡＳ染色（９Ｅ）による腎臓の組織病理学的評価。元々の倍率は４００倍である。示されたパラメーターによって影響を受けた糸球体の割合のスコアは、下のパネルで示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。＃検知不可。
【図１０Ａ】代表的な化合物１が与えられたＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおける、ＴＧＦ−β１とＣｏｌ−ＩＶのｍＲＮＡレベルとタンパク質レベルの両方の実例となる結果を示す。リアルタイムＰＣＲによる、ＴＧＦ−β１（１０Ａ）の腎臓のｍＲＮＡレベルの検出。元々の倍率は４００倍である。スコアは下のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１０Ｂ】代表的な化合物１が与えられたＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおける、ＴＧＦ−β１とＣｏｌ−ＩＶのｍＲＮＡレベルとタンパク質レベルの両方の実例となる結果を示す。リアルタイムＰＣＲによるコラーゲンＩ（１０Ｂ）の腎臓のｍＲＮＡレベルの検出。元々の倍率は４００倍である。スコアは下のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１０Ｃ】代表的な化合物１が与えられたＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおける、ＴＧＦ−β１とＣｏｌ−ＩＶのｍＲＮＡレベルとタンパク質レベルの両方の実例となる結果を示す。免疫組織化学的染色による、ＴＧＦ−β１（１０Ｃ）の腎臓のタンパク質レベルの検出。元々の倍率は４００倍である。スコアは下のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１０Ｄ】代表的な化合物１が与えられたＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおける、ＴＧＦ−β１とＣｏｌ−ＩＶのｍＲＮＡレベルとタンパク質レベルの両方の実例となる結果を示す。免疫組織化学的染色によるコラーゲンＩ（１０Ｄ）の腎臓のタンパク質レベルの検出。元々の倍率は４００倍である。スコアは下のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１１Ａ】脾細胞での細胞数測定によるＩｇＡＮの病変形成における細胞性免疫の実例となる結果を示す。処置の３および２８日目のＣＤ３＋脾細胞（１１Ａ）におけるＣＤ３＋ＣＤ６９＋細胞の割合。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。＃検知不可。
【図１１Ｂ】脾細胞での細胞数測定によるＩｇＡＮの病変形成における細胞性免疫の実例となる結果を示す。処置の３および２８日目のＣＤ１９＋脾細胞（１１Ｂ）におけるＣＤ１９＋ＣＤ６９＋細胞の割合。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。＃検知不可。
【図１１Ｃ】脾細胞での細胞数測定によるＩｇＡＮの病変形成における細胞性免疫の実例となる結果を示す。（１１Ｃ）Ｔ細胞の増殖。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。＃検知不可。
【図１２Ａ】Ａｃｐ−ＩｇＡＮマウスの腎臓に浸潤した単核白血球の表現型発現の評価の実例となる結果を示す。蛍光免疫染色による、ＣＤ３＋Ｔ細胞（１２Ａ）の検出。元々の倍率は４００倍である。スコアは下のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。＃検知不可。
【図１２Ｂ】Ａｃｐ−ＩｇＡＮマウスの腎臓に浸潤した単核白血球の表現型発現の評価の実例となる結果を示す。蛍光免疫染色による、ＣＤ４＋Ｔ細胞（１２Ｂ）の検出。元々の倍率は４００倍である。スコアは下のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。＃検知不可。
【図１２Ｃ】Ａｃｐ−ＩｇＡＮマウスの腎臓に浸潤した単核白血球の表現型発現の評価の実例となる結果を示す。蛍光免疫染色による、ＣＤ８＋Ｔ細胞（１２Ｃ）の検出。元々の倍率は４００倍である。スコアは下のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。＃検知不可。
【図１２Ｄ】Ａｃｐ−ＩｇＡＮマウスの腎臓に浸潤した単核白血球の表現型発現の評価の実例となる結果を示す。免疫組織化学的染色による、ＣＤ１１ｂマクロファージ／好中球（１２Ｄ）の検出。元々の倍率は４００倍である。スコアは下のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。＃検知不可。
【図１２Ｅ】Ａｃｐ−ＩｇＡＮマウスの腎臓に浸潤した単核白血球の表現型発現の評価の実例となる結果を示す。免疫組織化学的染色による、ＣＤ１１ｃ樹状細胞（１２Ｅ）の検出。元々の倍率は４００倍である。スコアは下のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。＃検知不可。
【図１２Ｆ】Ａｃｐ−ＩｇＡＮマウスの腎臓に浸潤した単核白血球の表現型発現の評価の実例となる結果を示す。免疫組織化学的染色による、Ｆ４／８０単球／マクロファージ（１２Ｆ）の検出。元々の倍率は４００倍である。スコアは下のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。＃検知不可。
【図１３Ａ】代表的なシクロヘキセノン化合物１がＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおけるＲＯＳ／ＮＯ生成を防ぐという結果を示す。スーパーオキシドアニオン（１３Ａ）の血清レベル。元々の倍率は４００倍である。スコアは右のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１３Ｂ】代表的なシクロヘキセノン化合物１がＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおけるＲＯＳ／ＮＯ生成を防ぐという結果を示す。ＮＯ（１３Ｂ）の血清レベル。元々の倍率は４００倍である。スコアは右のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１３Ｃ】代表的なシクロヘキセノン化合物１がＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおけるＲＯＳ／ＮＯ生成を防ぐという結果を示す。（図１３Ｃおよび１３Ｄ）スーパーオキシドアニオン（１３Ｃ）の尿レベル。元々の倍率は４００倍である。スコアは右のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１３Ｄ】代表的なシクロヘキセノン化合物１がＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおけるＲＯＳ／ＮＯ生成を防ぐという結果を示す。ＮＯ（１３Ｄ）の尿レベル。元々の倍率は４００倍である。スコアは右のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１３Ｅ】代表的なシクロヘキセノン化合物１がＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおけるＲＯＳ／ＮＯ生成を防ぐという結果を示す。腎臓中のスーパーオキシドアニオンレベル。元々の倍率は４００倍である。スコアは右のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１３Ｆ】代表的なシクロヘキセノン化合物１がＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおけるＲＯＳ／ＮＯ生成を防ぐという結果を示す。ジヒドロエチジウム（ＤＨＥ）標識によって実証された腎臓インサイツでのＲＯＳ生成。元々の倍率は４００倍である。スコアは右のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１４Ａ】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおけるＮｒｆ２のｍＲＮＡとタンパク質の両方の発現レベルの実例となる結果を示す。リアルタイムＰＣＲによる、Ｎｒｆ２（１４Ａ）の腎臓のｍＲＮＡレベルの検出。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１４Ｂ】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおけるＮｒｆ２のｍＲＮＡとタンパク質の両方の発現レベルの実例となる結果を示す。リアルタイムＰＣＲによる、ＮＱＯ１（１４Ｂ）の腎臓のｍＲＮＡレベルの検出。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１４Ｃ】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおけるＮｒｆ２のｍＲＮＡとタンパク質の両方の発現レベルの実例となる結果を示す。リアルタイムＰＣＲによる、ＨＯ−１（１４Ｃ）の腎臓のｍＲＮＡレベルの検出。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１４Ｄ】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおけるＮｒｆ２のｍＲＮＡとタンパク質の両方の発現レベルの実例となる結果を示す。ＥＬＩＳＡによる核のＮｒｆ２（１４Ｄ）の腎臓でのレベルの検出。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１４Ｅ】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおけるＮｒｆ２のｍＲＮＡとタンパク質の両方の発現レベルの実例となる結果を示す。ＥＬＩＳＡによる細胞質のＨＯ−１（１４Ｅ）の腎臓でのレベルの検出。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１４Ｆ】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおけるＮｒｆ２のｍＲＮＡとタンパク質の両方の発現レベルの実例となる結果を示す。（１４Ｆ）腎臓におけるＧＰｘ活性。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１５Ａ】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおける炎症性サイトカインの血清レベルの実例となる結果を示す。（１５Ａ）ＩＬ−６。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１５Ｂ】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおける炎症性サイトカインの血清レべルの実例となる結果を示す。（１５Ｂ）ＭＣＰ−１。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１５Ｃ】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおける炎症性サイトカインの血清レべルの実例となる結果を示す。（１５Ｃ）ＩＬ−１β。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１５Ｄ】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおける炎症性サイトカインの血清レべルの実例となる結果を示す。（１５Ｄ）ＩＬ−１８。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１６Ａ】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおける腎臓のＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化の実例となる結果を示す。リアルタイムＰＣＲによる、ＮＬＲＰ３（１６Ａ）の腎臓のｍＲＮＡレベルの検出。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１６Ｂ】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおける腎臓のＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化の実例となる結果を示す。リアルタイムＰＣＲによる、カスパーゼ−１（１６Ｂ）の腎臓のｍＲＮＡレベルの検出。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１６Ｃ】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおける腎臓のＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化の実例となる結果を示す。リアルタイムＰＣＲによる、ＩＬ−１β（１６Ｃ）の腎臓のｍＲＮＡレベルの検出。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１６Ｄ】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおける腎臓のＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化の実例となる結果を示す。リアルタイムＰＣＲによる、ＩＬ−１８（１６Ｄ）の腎臓のｍＲＮＡレベルの検出。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１６Ｅ】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおける腎臓のＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化の実例となる結果を示す。腎臓組織におけるＮＬＲＰ３（１６Ｅ）の代表的なウエスタンブロット。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１６Ｆ】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおける腎臓のＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化の実例となる結果を示す。腎臓組織におけるカスパーゼ−１（Ｃａｓｐ１）（１６Ｆ）の代表的なウエスタンブロット。Ｃａｓｐ１  ｐ２０サブユニットの出現は活性化を示す。β−アクチンは内部標準として使用された。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１７Ａ】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスの腎臓においてＩＬ−６およびＭＣＰ−１の発現と、ＮＦ−κＢ活性化を抑制する代表的なシクロヘキセノン化合物１からの実例となる結果を示す。（１７Ａ）免疫組織化学的染色によるＮＦ−κＢ  ｐ６５の検出。元々の倍率は４００倍である。スコアは下のパネルに示される。元々の倍率は４００倍である。スコアは下のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１７Ｂ】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスの腎臓においてＩＬ−６およびＭＣＰ−１の発現と、ＮＦ−κＢ活性化を抑制する代表的なシクロヘキセノン化合物１からの実例となる結果を示す。（１７Ｂ）ＥＬＩＳＡベースのＴｒａｎｓＡＭ  ＮＦκＢキットを用いた、腎臓のＮＦ−κＢ活性の測定。元々の倍率は４００倍である。スコアは下のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１７Ｃ】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスの腎臓においてＩＬ−６およびＭＣＰ−１の発現と、ＮＦ−κＢ活性化を抑制する代表的なシクロヘキセノン化合物１からの実例となる結果を示す。リアルタイムＰＣＲによる、ＭＣＰ−１（１７Ｃ）の腎臓のｍＲＮＡレベルの検出。元々の倍率は４００倍である。スコアは下のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１７Ｄ】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスの腎臓においてＩＬ−６およびＭＣＰ−１の発現と、ＮＦ−κＢ活性化を抑制する代表的なシクロヘキセノン化合物１からの実例となる結果を示す。リアルタイムＰＣＲによる、ＩＬ−６（１７Ｄ）の腎臓のｍＲＮＡレベルの検出。元々の倍率は４００倍である。スコアは下のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１７Ｅ】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスの腎臓においてＩＬ−６およびＭＣＰ−１の発現と、ＮＦ−κＢ活性化を抑制する代表的なシクロヘキセノン化合物１からの実例となる結果を示す。免疫組織化学的染色による、ＭＣＰ−１（１７Ｅ）の腎臓のタンパク質レベルの検出。元々の倍率は４００倍である。スコアは下のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１７Ｆ】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスの腎臓においてＩＬ−６およびＭＣＰ−１の発現と、ＮＦ−κＢ活性化を抑制する代表的なシクロヘキセノン化合物１からの実例となる結果を示す。免疫組織化学的染色による、ＩＬ−６（１７Ｆ）の腎臓のタンパク質レベルの検出。元々の倍率は４００倍である。スコアは下のパネルに示される。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【図１８】ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスの腎臓におけるアポトーシスの実例となる結果を示す。（Ａ）アポトーシスは末端デオキシヌクレオチドトランスフェラーゼを媒介としたｄＵＴＰニック末端標識（ＴＵＮＥＬ）によって腎臓で検知された。元々の倍率は４００倍である。（Ｂ）腎臓におけるアポトーシス陽性細胞のスコア。データは１つのグループ当たり６つのマウスの平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
糸球体疾患は、様々な遺伝上および環境上の原因を含む多くの疾病を含んでいるが、主に２つの分類、糸球体腎炎および糸球体硬化症に分かれる。糸球体硬化症、特に、ＦＳＧＳは、糸球体内の複雑な相互作用を活性化する糸球体上皮細胞に対する内因性の損傷に主に起因すると考えられている。これらの複雑な相互作用は、酸化ストレス、マクロファージ動員による炎症、および、マトリックス産生および／またはマトリックス分解を促進する因子を含んでもよい。腎臓における高レベルの全身性のＴ細胞活性化と好中球／リンパ球／マクロファージ浸潤の両方は、原発性糸球体腎炎のもっとも多く見られるタイプである免疫グロブリンＡ腎症（ＩｇＡＮ）の加速と進行にますます結び付けられている。しかしながら、これまでのところ、ＩｇＡＮの攻撃的で悪化した段階の予防と処置の両方は、大部分は依然として調査中である。本明細書で提供されるシクロヘキセノン化合物を被験体（例えば、ヒト）に投与することにより、腎障害、とりわけ、糸球体硬化症または糸球体腎炎を処置するための方法が本明細書で提供される。シクロヘキセノン化合物は、糸球体硬化症（実施例１−６および１４を参照）および／または糸球体腎炎（実施例７−１３および１４を参照）を処置するために、被験体（特に腎臓に）に治療効果を与える。
【００４５】
幾つかの実施形態では、被験体における糸球体疾患（糸球体硬化症または糸球体腎炎のような）を処置するための方法が提供される。該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００４６】
【化１６】
2014511354.tif 000018
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。
【００４７】
幾つかの実施形態では、糸球体硬化症を処置するための方法が提供される。特定の実施形態では、糸球体硬化症は、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）または結節性糖尿病性糸球体硬化症である。特定の実施形態では、糸球体硬化症は、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）である。幾つかの実施形態では、シクロヘキセノン化合物は、酸化ストレスを阻害する。特定の実施形態では、酸化ストレスは、ＴＧＦ−β１および細胞外マトリックスタンパク質の発現を減らすことによって阻害される。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。特定の実施形態では、酸化ストレスは、核因子Ｅ２関連因子２（Ｎｒｆ２）活性を増強することによって減らされる。
【００４８】
幾つかの実施形態では、糸球体腎炎を処置するための方法が提供される。特定の実施形態では、糸球体腎炎は免疫グロブリンＡ腎症（ＩｇＡＮ）である。幾つかの実施形態では、シクロヘキセノン化合物は、被験体のＣＤ３＋／ＣＤ６９＋Ｔ細胞を減少させる。特定の実施形態では、シクロヘキセノン化合物は、被験体の炎症性サイトカインを減少させる。特定の実施形態では、炎症性サイトカインは、ＭＣＰ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８またはその組み合わせを含む。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。
【００４９】
幾つかの実施形態では、以下の構造を有するシクロヘキセノン化合物は、任意の適切な出発物質から合成的にまたは半合成的に調製される。
【００５０】
【化１７】
2014511354.tif 000019
【００５１】
他の実施形態では、シクロヘキセノン化合物は、発酵などによって調製される。例えば、化合物１（アントロキノノール（Ａｎｔｒｏｑｕｉｎｏｎｏｌ）（登録商標）または「Ａｎｔｒｏｑ」としても知られている）、あるいは、化合物３は、例によっては、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエノンから調製される。非限定的な代表的な化合物が以下に例証される。
【００５２】
【化１８】
2014511354.tif 000020
【００５３】
【化１９】
2014511354.tif 000021
【００５４】
他の実施形態では、以下の構造を有するシクロヘキセノン化合物は、樟芝（Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）の有機溶媒抽出物から分離される。
【００５５】
【化２０】
2014511354.tif 000022
【００５６】
幾つかの実施形態では、有機溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど）、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、アルカン（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化アルカン（例えば、クロロメタン、クロロエタン、クロロホルム、塩化メチレンなど）などから選択される。例えば、代表的な化合物１−７は、有機溶媒抽出物から分離される。特定の実施形態において、有機溶媒はアルコールである。特定の実施形態において、アルコールはエタノールである。幾つかの実施形態では、シクロヘキセノン化合物は、樟芝の水性抽出物から分離される。
【００５７】
幾つかの実施形態では、被験体の腎機能障害または糸球体病変を和らげる方法が提供され、該方法は、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００５８】
【化２１】
2014511354.tif 000023
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態では、糸球体病変は上皮過形成病変（ＥＰＨＬ）を含む。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。
【００５９】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供されたシクロヘキセノン化合物は、核因子Ｅ２関連因子２（Ｎｒｆ２）活性を増強するが、腎臓におけるＮＦ−κＢに依存した炎症性の、および、ＴＧＦ−β１を媒介とした繊維症経路を抑制するという治療上の効果を有する。実施例５、６および１４を参照されたい。
【００６０】
幾つかの実施形態において、被験体において腎核因子Ｅ２関連因子２（Ｎｒｆ２）活性を増強するための方法を提供し、該方法は、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００６１】
【化２２】
2014511354.tif 000024
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。
【００６２】
幾つかの実施形態において、被験体において、腎臓のＮＦ−κＢ活性化を、および／または、形質転換増殖因子（ＴＧＦ）−β１タンパク質の発現を阻害するための方法が提供され、該方法は、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００６３】
【化２３】
2014511354.tif 000025
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。
【００６４】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供されたシクロヘキセノン化合物（例えば、化合物１）の投与は、腎臓中のＲＯＳ／ＮＯおよびｐ４７ｐｈｏｘ  ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼの生成を阻害するが、ＦＳＧＳの被験体に対するシクロヘキセノン化合物の効果の原因であるＮｒｆ２シグナル経路を明白に増強する。実施例３、５および１４を参照する。
【００６５】
幾つかの実施形態において、被験体のＲＯＳ／ＮＯおよび／またはｐ４７ｐｈｏｘを阻害するための方法が提供され、該方法は、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００６６】
【化２４】
2014511354.tif 000026
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。
【００６７】
幾つかの実施形態において、被験体のＣＤ３＋／ＣＤ６９＋Ｔ細胞を減らすための方法が提供され、該方法は、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００６８】
【化２５】
2014511354.tif 000027
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。
【００６９】
疾患誘導後７日目に対照ＦＳＧＳマウスは著しく増強されたＧＰｘ活性を呈したことが観察された（実例４および１４）。酸化ストレスおよびその一定の付随する炎症（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）は、慢性腎疾患のまた一般的な特徴でもあり（Ｋｉｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，  ２９８：  Ｆ６６２−６７１，２０１０；  Ｙｏｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ，７１：  １６７−１７２，２００７）、糸球体硬化症の進行に重大な役割を果たす。注目すべきは、酸化ストレスと炎症は、各々が他方を補充し増幅することで悪循環を引き起こすことから、密接に関連づけられるということである。例えば、酸化ストレスは、ＮＦ−κＢと、その後の炎症性サイトカインおよびケモカインの産生とを活性化することによって炎症を誘発することができ、それによって、白血球の活性化と産生につながり、ＲＯＳ／ＮＯを放出する一方で、これらの事象は代わりに酸化ストレスを促進する（Ａｎｒａｔｈｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２８１：  ５６５７−５６６７，  ２００６；  Ｖａｚｉｒｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  Ｎｅｐｈｒｏｌ，  ２：  ５８２−５９３，  ２００６；  Ｒｏｄｒｉｇｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ，  ３３：  ４０９−４２２，  ２００２）。加えて、ＮＦ−κＢの活性化と、シクロオキシゲナーゼ−２、誘導型一酸化窒素合成酵素、ＩＬ−６、および、ＴＮＦ−αのその後の誘導とに対する炎症反応は、野性型マウスと比べて、Ｎｒｆ２ノックアウトマウスの方で激しいものであった（Ｃｈｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，  ２９０：  Ｈ１８６２−１８７０，  ２００６；  Ｌｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ７６：  １４８５−１４８９，  ２００８）。Ｎｒｆ２によって制御されるＨＯ−１の欠失は、糸球体腎炎を強調するために示されたことも報告されている（Ｄａｔｔａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ，  １０：  ２５４０−２５５０，  １９９９）。
【００７０】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供されたシクロヘキセノン化合物（例えば、化合物１）の投与は、腎臓のＩＬ−６発現を著しく減少させ、腎臓でのＮＦ−κＢ活性化を阻害する。これは、ＦＳＧＳ＋Ａｎｔｒｏｑマウスの腎臓へのＴ細胞およびマクロファージの著しく抑制された浸潤によって確認された（実施例５、１１および１４）。実施形態によっては、その効果は、間質性炎症とＥＰＨＬ（後者はＦＳＧＳの腎臓での進行の鍵となる指標）を防ぐことの原因となる機構である（Ｄ’Ａｇａｔｉ，  Ｖ  Ｓｅｍｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ，  ２３：  １１７−１３４，  ２００３；  Ｎａｇａｔａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ，  ８０：  ８６９−８８０，  ２０００）。
【００７１】
幾つかの実施形態において、腎臓におけるグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）活性を増強するための方法が提供され、該方法は、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００７２】
【化２６】
2014511354.tif 000028
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。
【００７３】
幾つかの実施形態において、被験体の炎症性サイトカインを減少させるための方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００７４】
【化２７】
2014511354.tif 000029
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。特定の実施形態では、炎症性サイトカインは、ＭＣＰ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８またはその組み合わせを含む。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。
【００７５】
幾つかの実施形態において、腎臓において、腎臓のカスパーゼ−１タンパク質発現を減少させる、および／または、腎臓のＮＬＲＰ３活性化を阻害するための方法が提供され、該方法は、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００７６】
【化２８】
2014511354.tif 000030
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態において、被験体はヒトである。
【００７７】
幾つかの実施形態において、腎臓において、腎臓のＮＦ−κＢ活性化を減少させるための方法が提供され、該方法は、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００７８】
【化２９】
2014511354.tif 000031
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。
【００７９】
幾つかの実施形態では、腎臓におけるアポトーシスを阻害するための方法が提供され、該方法は、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００８０】
【化３０】
2014511354.tif 000032
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。例によっては、被験体はヒトである。
【００８１】
幾つかの実施形態では、被験体の糸球体硬化症および／または間質性線維症および／または糸球体腎炎から腎臓を守るまたは予防するための方法が提供され、該方法は、ＴＧＦ−β１タンパク質の発現レベルと、腎臓におけるコラーゲンＩ、ＩＩＩ、ＩＶのタンパク質の蓄積を減少させる以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００８２】
【化３１】
2014511354.tif 000033
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。
【００８３】
活性酸素種（ＲＯＳ）および／または一酸化窒素（ＮＯ）生成の増加と抗酸化能力の低下の組み合わせによって引き起こされた酸化ストレスは、壊死、アポトーシス、炎症、繊維症、および、腎臓の他の障害を促進することにつながる（例えば、Ｋｉｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，  ２９８：  Ｆ６６２−６７１，  ２０１０を参照）。腎臓の繊維症／硬化症の機構の解剖における最新の進歩は、浸潤白血球と内因性の腎細胞のＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ酵素複合体が、腎病変におけるスーパーオキシドの産生に重要な役割を果たすということを証明した（ＩＢＩＤ；  Ｊｏｎｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ，  ５：  １４８３−１４９１，  １９９５；  Ｒａｄｅｋｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２６６：  ２１０２５−２１０２９，  １９９１）。酸化ストレスの阻害は、抗炎症と抗アポトーシスの工程を通じて腎硬化症を寛解させることができる。その上、核因子Ｅ２関連因子２（Ｎｒｆ２）は、いくつかの種類の細胞および組織において、多くの抗酸化剤と第２相酵素（グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）、カタラーゼ、および、スーパーオキシドジスムターゼなど）をコードする多くの遺伝子のプロモーター領域における抗酸化剤応答配列に結合する重大な転写因子であることが分かる（Ｉｔｏｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，  ２３６：  ３１３−３２２，  １９９７；  Ｎｇｕｙｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２８４：  １３２９１−１３２９５，  ２００９）。細胞の抗酸化剤産生のＮｒｆ２を媒介とした制御と抗炎症の機構は、酸化ストレスに対して重要な役割を果たし、Ｎｒｆ２シグナル経路は、形質転換増殖因子（ＴＧＦ）−β１に関連する上皮間葉転換を介して、ラットの尿細管上皮細胞における腎繊維症（Ｓｈｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ，  ４８：  １０５１−１０６３，  ２０１０）と、ストレプトゾトシン誘発性の糖尿病性腎症（Ｊｉａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ５９：  ８５０−８６０，  ２０１０）とに対する保護的役割を果たすことが実証されてきた。
【００８４】
繊維症サイトカイン（ｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）、とりわけ、ＴＧＦ−β１の発現は、腎硬化症／繊維症の極めて重要な決定要因である（Ｋａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ，  １８：  １７７７−１７８８，  ２００７；  Ｌａｎ，  ＨＹ．  Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ，  １３：  ４９８４−４９９２，  ２００８；  Ｚｈａｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｎｅｐｈｒｏｌ，  ２８：  ５４８−５５４，  ２００８）。酸化ストレスの阻害は、ＴＧＦ−β１と細胞外マトリックスタンパク質の発現を減らすことによって、糸球体硬化症を寛解させることが報告されている（Ｈａｈｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｎｅｐｈｒｏｌ，  １３：  １９５−１９８，  １９９９；  Ｋａｓｈｉｈａｒａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．；  Ｍａｎｎｉｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｎｅｐｈｒｏｌ，  ２５：  ３１１−３１７，  ２００５）。同様に、Ｎｒｆ２転写因子とその関連する第２相酵素を含む抗酸化ストレスシグナル経路は、ラットの尿細管上皮とストレプトゾトシン誘発性の糖尿病性腎症における線維症に対して腎保護の役割を果たすことが示されてきた。
【００８５】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供されたシクロヘキセノン化合物（例えば、化合物１）を用いた処置は、ＴＧＦ−β１タンパク質の発現レベルと、腎臓におけるその下流のコラーゲンＩ、ＩＩＩ、および、ＩＶの蓄積を減少させる（実施例６および１４）。このことは、本明細書で提供されたシクロヘキセノン化合物が、ＴＧＦ−β１を媒介とした繊維症経路を塞ぐことによって、糸球体硬化症と間質性線維症から腎臓を保護することができることを示唆している。
【００８６】
幾つかの実施形態において、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）の処置のための方法が提供され、該方法は、（ｉ）Ｎｒｆ２活性を高める、および／または、（ｉｉ）腎臓におけるＮＦ−κＢ依存性の炎症性およびＴＧＦ−β１媒介性の繊維症を抑制する、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００８７】
【化３２】
2014511354.tif 000034
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。
【００８８】
幾つかの実施形態において、被験体の糸球体腎炎を処置するための方法が提供され、該方法は、（ｉ）腎臓のＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化を阻害する、および／または、（ｉｉ）Ｔ細胞活性化の増加を抑制する、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００８９】
【化３３】
2014511354.tif 000035
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。
【００９０】
本発明に従って、代表的なシクロヘキセノン化合物１はＴ細胞活性を変化させ、ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおける腎臓の炎症を防いだ。代表的なシクロヘキセノン化合物は、寛解期のＩｇＡＮを維持するのに適している。
【００９１】
特定の実施形態では、被験体において、寛解期の免疫グロブリンＡ腎症（ＩｇＡＮ）を維持するための方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【００９２】
【化３４】
2014511354.tif 000036
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である。
【００９３】
（特定の専門用語）
特に他に明記のない限り、明細書及び請求項を含む、本出願に使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書及び添付の請求項に使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈がはっきりと特に指示していない限り、複数の指示対象を含む。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「又は」、あるいは「及び」の使用は、特に他に明記のない限り、「及び／又は」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と同様に、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は限定されない。本明細書で使用されるセクションの見出しは、組織的な目的のみのためであり、記載される題目を限定するものとして構築されるべきものではない。
【００９４】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、飽和したアルキル基であり得るか（これはアルキル基が炭素炭素二重結合または炭素炭素三重結合を包含しないことを意味する）、又はアルキル基は、不飽和のアルキル基であり得る（これはアルキル基が少なくとも１つの炭素炭素二重結合または炭素炭素三重結合を包含することを意味する）。アルキル部分は、飽和又は不飽和であろうと、分枝鎖又は直鎖であり得る。
【００９５】
「アルキル」基は、１乃至１０の炭素原子を有し得る（本明細書に現れる場合はいつも、「１乃至１０」などの数字の範囲は、所定の範囲内の各整数を指し、例えば、「１乃至１０の炭素原子」は、アルキル基が、１０の炭素原子までの、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子など、および１０の炭素原子を含むものから成り得ることを意味するが、本定義はまた、数字の範囲が指定されない用語「アルキル」の出現も含む）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または同様の名称として指定され得る。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、アルキル鎖に１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子が存在するということを示す。１つの態様において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基は、決して限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどを含む。１つの態様において、アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００９６】
用語「アルキレン」は、二価のアルキルラジカルを指す。上に言及された単価のアルキル基はいずれも、アルキルからの第２水素原子の抽出によってアルキレンであり得る。１つの態様において、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。別の態様において、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
【００９７】
本明細書に使用されように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香環を指す。アリール環は、５、６、７、８、９、又は９より多い炭素原子によって形成される。アリール基は随意に置換される。１つの態様において、アリールは、フェニル又はナフタレニルである。１つの態様において、アリールはフェニルである。
１つの態様において、アリールは、Ｃ６−Ｃ１０アリールである。構造によって、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アリーレン基）であり得る。１つの態様において、アリーレンは、Ｃ６−Ｃ１０アリーレンである。典型的なアリーレンは、限定されないが、フェニル−１，２−エン、フェニル−１，３−エン、及びフェニル−１，４−エンを含む。
【００９８】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含む、非局在化されたπ電子系を有する平面環を指し、ここで、ｎは整数である。芳香環は、５、６、７、８、９、１０または１０より多い原子から形成され得る。芳香族は、随意に置換される。用語「芳香族」は、炭素環式アリール基（「アリール」、例えばフェニル）及び複素環式アリール基（又は「ヘテロアリール」又は「芳香族複素環」）（例えば、ピリジン）の両方を含む。該用語は、単環式、または縮合環の多環式（即ち、近接する対の炭素原子を共有する環）の基を含む。
【００９９】
用語「ハロ」、又は代わりに「ハロゲン」、又は「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【０１００】
用語「ラクトン」は、同じ分子中で、アルコール基−ＯＨ及びカルボン酸基−ＣＯＯＨの縮合生成物と見なすことができる環状エステルを指す。それは、２つ以上の炭素原子及び１つの酸素原子から成る閉鎖環を特徴とし、もう１つの酸素に隣接している炭素の１つにおいてケトン基＝Ｏである。
【０１０１】
用語「複素環」又は「複素環式」は、環に１乃至４個のヘテロ原子を含む、複素芳香環（ヘテロアリールとしても知られている）及びヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても知られている）を指し、ここで環内の各々のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され、各々のヘテロ脂環式基は、任意の環が２つの隣接するＯ又はＳ原子を含まない条件で、環系に４乃至１０個の原子を有する。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系において３個の原子のみを有している基を含むが、芳香族複素環基は、その環系において少なくとも５個の原子を有していなければならない。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。３員複素環基の例は、アジリジニルである。４員複素環基の例は、アゼチジニルである。５員複素環基の例は、チアゾリルである。６員複素環基の例は、ピリジルであり、１０員複素環基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。前述の基は、可能な場合に、Ｃが付けられてもよいし、又はＮが付けられてもよい。例えば、ピロールに由来する基は、（Ｎが付けられた）ピロール−１−イル又は（Ｃが付けられた）ピロール−３−イルでもよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、（両方ともＮが付けられた）イミダゾル−１−イル又はイミダゾル−３−イル、又は（全てにＣが付けられた）イミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、又はイミダゾル−５−イルでもよい。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１つ又は２つのオキソ（＝Ｏ）部分と置換されてもよい。
【０１０２】
＜併用処置＞
一般的に、本明細書及び併用療法が用いられている実施形態に記載されている組成物、および他の薬剤は、同一の医薬組成物中に投与される必要はなく、幾つかの実施形態において、物理的及び化学的な特徴が異なるため、異なる経路で投与される。幾つかの実施形態において、初回投与は、実証されたプロトコルに従って行われ、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与の方法、および投与の時間は、当業者によって変更される。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、治療上有効な投与量は、薬物が処置の併用に使用されるときに変わる。併用処置はさらに、患者の臨床管理を助けるために様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の投与量は、利用される併用薬、利用される特定の薬物、処置されている疾患、障害、または疾病などによって変わる。
【０１０４】
幾つかの実施形態において、緩和が求められる疾病を処置、予防、又は改善するための投与レジメンが、様々な要因に従って変更されることが理解される。これらの要因は、被験体の年齢、体重、性別、食事、及び病状と同様に、被験体が苦しむ障害も含む。したがって、他の実施形態において、実際に利用される投与レジメンは、広く変わり、それ故、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
【０１０５】
化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の他のステロール及び／又は免疫抑制薬との併用は、包含されることが意図される。幾つかの実施形態において、免疫抑制薬の例は、限定されないが、以下を含む：グルココルチコイド、細胞増殖抑止剤、抗体、イムノフィリンに作用する薬物、及びインターフェロン、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質及びミコフェノール酸などの他の薬物。
【０１０６】
幾つかの実施形態において、以下の構造を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物又はプロドラッグ、及び１つ以上のステロール及び／又は免疫抑制薬を含む、（糸球体腎炎、糸球体硬化症などの）腎障害の早期処置のための組成物が提供され：
【０１０７】
【化３５】
2014511354.tif 000037
【０１０８】
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり；Ｒは、水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５又は６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで５又は６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、及びグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ８アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって随意に置換され；Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５又はＮＲ５Ｒ６であり；ｍ＝１−１２であり；及びｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態において、腎障害は、糸球体硬化症（例えば、ＦＳＧＳにおける腎臓の線維症または硬化症）である。他の実施形態において、腎障害は、糸球体腎炎（例えば、免疫グロブリンＡ腎症（ＩｇＡＮ））である。
【０１０９】
「グルココルチコイド」は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）に結合する、ステロイドホルモンのクラスを指し、これは、ほぼ全ての脊椎動物の細胞中に存在する。名称、グルココルチコイドは、グルコースの代謝の調節の役割、副腎皮質中の合成、及びステロイドの構造に由来する。グルココルチコイドの例は、限定されないが、ヒドロコルチゾン（コルチゾル）、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）、及びアルドステロンを含む。
【０１１０】
イムノフィリンに作用する薬物の例は、限定されないが、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン及び他のカルシニューリン阻害剤、及びシロリムスを含む。
【０１１１】
＜特定の薬学および医学用語＞
製剤、組成物又は成分に関連する用語「許容可能な」は、本明細書で使用されるように、処置されている被験体の一般的な健康に対して持続的な悪影響がないことを意味する。
【０１１２】
Ａｎｔｒｏｄｉａは、ファミリーＭｅｒｉｐｉｌａｃｅａｅにおける菌類の属である。
Ａｎｔｒｏｄｉａの種は、典型的に、成長表面上に水平に位置するか又は広がる子実体を有し、その子実層は、外側に露出され；縁部は、狭いブラケットを形成するために、折り返されてもよい。ほとんどの種は、温帯林及び寒帯林において見られ、褐色腐朽を引き起こす。この属における種の幾つかは、薬効成分を有し、伝統薬として台湾で使用されてきた。
【０１１３】
用語「担体」は、本明細書で使用されるように、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する、比較的無毒な化学化合物または薬剤を指す。
【０１１４】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、１人の患者に対する選択された治療薬の投与を包含することを意味し、治療薬が同じまたは異なる投与の経路によって、あるいは同じまたは異なる時間に投与される、処置レジメンを含むように意図される。
【０１１５】
用語「希釈剤」は、送達前に対象の化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤は、より安定した環境を提供できるため、化合物を安定させるためにも使用され得る。緩衝液中に溶解される塩（これは、ｐＨの制御または維持も提供し得る）は、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩溶液を含む、当該技術分野における希釈剤として利用される。
【０１１６】
用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与されている十分な量の薬剤または化合物を指す。その結果、疾患の徴候、症状、または原因を、減少及び／又は軽減し、あるいは、生物系の任意の他の所望の変化をもたらし得る。例えば、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患の症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定され得る。
【０１１７】
用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書で使用されるように、効力または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加させるか、または延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増加させるか、または延長する能力を指す。「増強する有効な量（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０１１８】
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝された（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、特定の物質が有機体によって変化させられることによる（限定されないが、加水分解反応及び酵素によって触媒される反応を含む）プロセスの全てを指す。したがって、酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフィヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。本明細書で開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの分析、又はインビトロでの肝細胞による化合物のインキュベーション及び結果として生じる化合物の分析のいずれかによって、随意に同定される。
【０１１９】
本明細書で使用されるような用語「薬学的な組み合わせ」は、１以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する生成物を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）及び助剤の両方が、単一の実体又は用量の形態で患者に同時投与されることを意味する。用語「固定されない組み合わせ」は、活性成分、例えば化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）及び助剤が、具体的な時間制限の介入なく同時に、平行して、又は連続してのいずれかで別々の実体として患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の身体に有効なレベルの２つの化合物を提供する。後者は、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０１２０】
用語「医薬組成物」は、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの、他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。化合物を投与する複数の技術は、限定されないが、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺、及び局所への投与を含む、当該技術分野に存在する。
【０１２１】
用語「被験体」又は「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および他の類人猿及びサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの家庭動物、ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物を含む。１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【０１２２】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、予防的及び／又は治療的のいずれかで、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を軽減、寛解、又は改善すること、追加の症状を予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を抑制すること、疾患または疾病を和らげること、疾患または疾病を退行させること、疾患または疾病によって引き起こされる状態を和らげること、または、疾患または疾病の症状を止めることを含む。
【０１２３】
＜投与経路＞
適切な投与経路は、限定されないが、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、及び局所投与を含む。加えて、ほんの一例として、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、及び鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
【０１２４】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、しばしばデポ製剤または持続放出性製剤で、例えば、臓器への直接的な化合物の注射を介して、全身よりもむしろ局所に投与される。具体的な実施形態において、長期間作用型製剤は、移植によって（例えば、皮下または筋肉内に）又は筋肉内注射によって投与される。さらに、他の実施形態において、薬物は、標的とされる薬物の送達系、例えば、臓器に特異的な抗体でコーティングしたリポソームにおいて、送達される。このような実施形態において、リポソームは、臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、急速放出製剤の形態、持続放出製剤の形態、又は中間放出製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、局所的に投与される。
【０１２５】
＜医薬組成物／製剤＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤される。具体的な実施形態において、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤へと処理するのを促進する賦形剤および助剤を含む、１つ以上の生理学的に許容可能な担体を用いて、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。任意の薬学的に許容可能な技術、担体、及び賦形剤は、本明細書に記載される医薬組成物を製剤するのに適したものとして使用される：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
【０１２６】
本明細書には、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）及び薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物が提供される。特定の実施形態において、記載される化合物は、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）が、併用療法におけるように、他の活性成分と混合される、医薬組成物として投与される。本明細書には、以下の併用療法のセクション及び本開示全体にわたって明記される活性剤（ａｃｔｉｖｅｓ）の全ての組み合わせが含まれる。具体的な実施形態において、医薬組成物は、１以上の化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む。
【０１２７】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。特定の実施形態において、医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される処置又は使用の方法を実行することで、治療上有効な量の化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、処置されるべき疾患または疾病を有する哺乳動物に対して医薬組成物で投与される。具体的な実施形態において、哺乳動物はヒトである。特定の実施形態において、治療上有効な量は、被験体の疾患の重症度、年齢、及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力、及び他の因子に依存して変化する。
本明細書に記載される化合物は、単一で、又は混合物の成分として１以上の治療薬と組み合わせて使用される。
【０１２８】
１つの実施形態において、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、水溶液中で製剤される。具体的な実施形態において、水溶液は、ほんの一例として、ハンクス溶液、リンガー溶液、又は生理的食塩水などの生理学的に適合する緩衝液から選択される。他の実施形態において、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、経粘膜投与のために製剤される。具体的な実施形態において、経粘膜製剤は、浸透されるバリアに対して適切な浸透剤を含む。本明細書に記載される化合物が他の非経口注入のために製剤されるさらに他の実施形態において、適切な製剤は、水溶性または非水溶性の溶液を含む。具体的な実施形態において、このような溶液は、生理学的に適合する緩衝液及び／又は賦形剤を含む。
【０１２９】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、経口投与のために製剤される。化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む、本明細書に記載される化合物は、活性化合物を、例えば、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤などと組み合わせるによって製剤される。様々な実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ほんの一例として、錠剤、粉末剤、丸剤、ドラゼー、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などを含む、経口剤形で製剤される。
【０１３０】
具体的な実施形態において、経口使用のための医薬調製物は、１以上の固体の賦形剤を、本明細書に記載される１以上の化合物と混合し、結果として生じる混合物を随意に粉砕し、及び錠剤またはドラゼーコアを得るために、必要に応じて、適切な助剤を加えた後に、顆粒の混合物を処理することによって得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む砂糖などの、充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの、セルロース調製物；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）またはリン酸カルシウムなどの、他のものである。具体的な実施形態において、崩壊剤は随意に加えられる。崩壊剤は、ほんの一例として、架橋結合したクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、又はアルギン酸ナトリウムなどのその塩を含む。
【０１３１】
１つの実施形態において、ドラゼーコア及び錠剤などの剤形には、１以上の適切なコーティングが提供される。具体的な実施形態において、濃縮した糖液は、剤形をコーティングするために使用される。糖液は、ほんの一例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合液などの、追加成分を随意に含む。染料及び／又は色素も、同定目的のために、コーティングに随意に加えられる。さらに、染料及び／又は色素は、活性化合物の投与の異なる組み合わせを特徴づけるために任意に利用される。
【０１３２】
特定の実施形態において、本明細書に記載される治療上有効な量の少なくとも１つの化合物は、他の経口剤形で製剤される。経口剤形は、ゼラチン製の柔らかい密封されたカプセル剤だけでなく、ゼラチン製の押し込み型のカプセル剤、及びグリセロールやソルビトールなどの可塑剤を含む。具体的な実施態様において、押し込み型のカプセル剤は、１以上の充填剤と混合した活性成分を含む。充填剤は、ほんの一例として、ラクトース、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び任意に安定剤を含む。他の実施形態において、軟カプセル剤は、適切な液体中で溶解又は懸濁された１以上の活性化合物を含む。適切な液体は、ほんの一例として、１以上の脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールを含む。さらに、安定剤が任意に加えられる。
【０１３３】
他の実施形態において、本明細書に記載される治療上有効な量の少なくとも１つの化合物は、口腔投与又は舌下投与のために製剤される。口腔投与又は舌下投与に適した製剤は、ほんの一例として、錠剤、ロゼンジ剤、又はゲル剤を含む。さらに他の実施態様において、本明細書に記載される化合物は、ボーラス注入又は持続注入に適した製剤を含む、非経口注入のために製剤される。具体的な実施形態において、注入用製剤は、ユニット剤形で（例えば、アンプルで）、又は複数回用量容器で提供される。保存剤は、随意に、注入製剤に加えられる。さらに他の実施形態において、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の医薬組成物は、油性ビヒクル又は水性ビヒクル中の、滅菌の懸濁剤、溶液、又はエマルジョンとして、非経口注入に適した形態で製剤される。非経口注入製剤は、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤などの処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）を随意に含む。具体的な実施形態において、非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態で活性化合物の水溶液を含む。さらなる実施形態において、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性注入懸濁剤として調製される。本明細書に記載される医薬組成物で使用するための適切な親油性溶媒又はビヒクルは、ほんの一例として、ごま油などの脂肪油、あるいはオレイン酸エチル又はトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、あるいはリポソームを含む。特定の具体的な実施形態において、水性注入懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの、懸濁剤の粘度を増加させる物質を含む。随意に、懸濁剤は、高濃縮溶液の調製を可能にするために、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤又は薬剤を含む。あるいは、他の実施形態において、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で構成するための粉末形態である。
【０１３４】
１つの態様において、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、本明細書に記載されるような又は当該技術分野で知られている、非経口注入のための溶液として調製され、自動注入器で投与される。米国特許第４，０３１，８９３号、第５，３５８，４８９号；第５，５４０，６６４号；第５，６６５，０７１号、第５，６９５，４７２号及びＷＯ／２００５／０８７２９７（その各々は、このような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる）に開示されたものなどの自動注入器が知られている。一般に、自動注入器はすべて、注入される化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む大量の溶液を含んでいる。一般に、自動注入器は、薬物を送達するための注射針と流体連通している、溶液を保持するためのリザーバーの他に、自動的に注射針を展開し、患者に注射針を挿入し、患者へ投与量を送達するための機構とを含む。典型的な注入器は、１ｍＬの溶液あたり、０．５ｍｇ乃至５０ｍｇの化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）のおよその濃度で、約０．３ｍＬ、０．６ｍＬ、１．０ｍＬ又は他の適切な量の溶液を提供する。各々の注入器は、化合物を１回分だけ送達することができる。
【０１３５】
さらに他の実施形態において、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、局所的に投与される。本明細書中に記載される化合物は、溶液、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム、又は軟膏といった様々な局所投与可能な組成物に製剤される。このような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤、緩衝剤、及び保存剤を随意に含む。
【０１３６】
さらに他の実施形態において、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、経皮投与のために製剤される。具体的な実施形態において、経皮製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを利用し、ポリマーまたは粘着剤中に溶解及び／又は分散した親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液であり得る。様々な実施形態において、このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、又はオンデマンド送達のために構築される。さらなる実施形態において、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の経皮送達は、イオン泳動性パッチなどの手段によって達成される。特定の実施形態において、経皮パッチは、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の制御送達を提供する。具体的な実施形態において、吸収の速度は、律速膜（ｒａｔｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）を使用することで、あるいは化合物をポリマーマトリックス又はゲルの中に閉じ込めることで低減される。代替的な実施形態において、吸収促進剤は、吸収性を高めるために使用される。吸収促進剤又は担体は、皮膚を介する通過を助ける、吸収性の薬学的に許容可能な溶媒を含む。例えば、１つの実施形態において、経皮装置は、裏当て部材（ｂａｃｋｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）、随意に担体とともに化合物を含むリザーバー、随意に、長時間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための律速用バリア、及び皮膚に装置を固定するための手段を含む、包帯の形態である。
【０１３７】
本明細書に記載される経皮製剤は、当該技術分野で記載される様々な装置を用いて投与され得る。例えば、そのような装置は、限定されないが、米国特許第３，５９８，１２２号、第３，５９８，１２３号、第３，７１０，７９５号、第３，７３１，６８３号、第３，７４２，９５１号、第３，８１４，０９７号、第３，９２１，６３６号、第３，９７２，９９５号、第３，９９３，０７２号、第３，９９３，０７３号、第３，９９６，９３４号、第４，０３１，８９４号、第４，０６０，０８４号、第４，０６９，３０７号、第４，０７７，４０７号、第４，２０１，２１１号、第４，２３０，１０５号、第４，２９２，２９９号、第４，２９２，３０３号、第５，３３６，１６８号、第５，６６５，３７８号、第５，８３７，２８０号、第５，８６９，０９０号、第６，９２３，９８３号、第６，９２９，８０１号、及び第６，９４６，１４４号を含む。
【０１３８】
本明細書に記載される経皮剤形は、当該技術分野では従来技術である、特定の薬学的に許容可能な賦形剤を組み込んでもよい。１つの実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、以下の少なくとも３つの成分を含む：（１）化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の製剤；（２）浸透促進剤；及び（３）水性のアジュバント。さらに、経皮製剤は、限定されないが、ゲル化剤、クリーム剤、及び軟膏基剤などの、さらなる成分を含み得る。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、吸収を促進するために及び皮膚から経皮製剤が取り除かれることを防ぐために、織り込まれた又は織り込まれていない裏当て材をさらに含む。他の実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、皮膚への拡散を促進するために、飽和状態又は過飽和状態を維持する。
【０１３９】
他の実施形態において、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、吸入による投与のために製剤される。吸入による投与に適した様々な形態は、限定されないが、エアロゾル、噴霧、又は粉末を含む。化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の医薬組成物は、適切な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適切なガス）を使用して、加圧パック又は噴霧器からエアロゾルスプレーの形態で都合よく送達される。具体的な実施形態において、加圧されたエアロゾルの投与ユニットは、計量された量を送達するために、弁を提供することによって決定される。特定の実施形態において、吸入器又は注入器で使用するための、ほんの一例ではあるが、ゼラチンなどのカプセル剤および薬包は、化合物の粉末混合物及びラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含んで製剤される。
【０１４０】
経鼻製剤は、当該技術分野に公知であり、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、第５，１１６，８１７号、第６，３９１，４５２号に記載され、その各々は特に引用によって本明細書に組み込まれる。当該技術分野に周知のこれらの及び他の技術に従って調製される、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む製剤は、ベンジルアルコール又は当該技術分野に公知の他の好適な保存料、フルオロカーボン、及び／又は可溶化剤又は分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製される。例えば、Ａｎｓｅｌ，  Ｈ．Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．（１９９５）を参照されたい。好ましくは、これらの組成物及び製剤は、適切で無毒の薬学的に許容可能な成分を用いて調製される。これらの成分は、当該技術分野において標準対照である、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ，  ２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００５などのソースに見られる。適切な担体の選択は、所望の鼻腔剤形（例えば、溶液、懸濁剤、軟骨剤、又はゲル）の正確な性質に大きく依存している。鼻腔剤形は、一般に、活性成分に加えて大量の水を含有する。ｐＨ調節剤、乳化剤、又は分散剤、保存料、界面活性剤、ゲル化剤、又は緩衝剤、及び他の安定剤及び可溶化剤などの少量の他の成分もまた存在し得る。好ましくは、鼻腔剤形は、鼻からの分泌物と等張であるべきである。
【０１４１】
吸入による投与に関して、本明細書に記載される化合物は、エアロゾル、噴霧、又は粉末としての形態であってもよい。本明細書に記載される医薬組成物は、適切な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス）を使用して、加圧パック又は噴霧器からエアロゾルスプレーの形態で都合よく送達される。加圧したエアロゾルの場合において、投与ユニットは、計量された量を送達するために、弁を提供することによって決定され得る。吸入器又は注入器で使用するための、ほんの一例ではあるが、ゼラチンなどのカプセル剤および薬包は、化合物の粉末混合物及びラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含んで製剤され得る。
【０１４２】
さらなる他の実施形態において、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーの他に、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐薬用基剤を含む、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用気泡剤、直腸用エアロゾル、坐薬、ゼリー状坐薬、又は保持用浣腸剤などの直腸用組成物で製剤される。組成物の坐剤形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わせて、最初に融解される。
【０１４３】
特定の実施形態において、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な調製物へと処理するのを促進する、賦形剤及び補助剤を含む１以上の生理学的に許容可能な担体を用いて、任意の従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。任意の薬学的に許容可能な技術、担体、及び賦形剤は、適切なものとして及び当技術分野で理解されるものとして随意に使用される。化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製法、微粒子化、乳化、カプセル化、封入又は圧縮のプロセスの手段などによる、従来の方法で製造され得る。
【０１４４】
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤、および活性成分として本明細書に記載される少なくとも１つの化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む。活性成分は、遊離酸形態又は遊離塩基形態、又は薬学的に許容可能な塩の形態である。さらに、本明細書で説明される方法及び医薬組成物は、結晶形態（多形態としても知られる）の他に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。本明細書に記載される化合物の全ての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態の他に、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態も含む。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。さらに、医薬組成物は、他の医薬又は医薬品、担体、保存剤、安定剤、湿潤剤、又は乳化剤などのアジュバント、溶解促進剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤、及び／又は他の治療上有益な物質を随意に含む。
【０１４５】
本明細書に記載される化合物を含む組成物の調製のための方法は、固形物、半固形物又は液体を形成するために、１以上の不活性な、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を用いて化合物を製剤する工程を含む。固形組成物は、限定されないが、粉末剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤を含む。液体組成物は、化合物が溶解される溶液、化合物を含むエマルジョン、又は本明細書に開示されるような化合物を含む、リポソーム、ミセル、又はナノ粒子を含む溶液を含む。半固形組成物は、限定されないが、ゲル、懸濁液及びクリームを含む。本明細書に記載される医薬組成物の形態は、液体溶液又は懸濁液、使用前に液体中に溶解もしくは懸濁することに適した固形形態、又はエマルジョンを含む。これらの組成物はまた、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの微量の無毒な補助物質を随意に含む。
【０１４６】
幾つかの実施形態において、少なくとも１つの化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む医薬組成物は、実例として、薬剤が溶液中、懸濁液中、またはその両方に存在する液体の形態をとる。典型的に、組成物が溶液又は懸濁液として投与されると、薬剤の第１部分は溶液中に存在し、薬剤の第２部分は液体マトリックスにおける懸濁液中に粒子形態で存在する。幾つかの実施形態において、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体組成物は水性である。
【０１４７】
特定の実施形態において、薬学的なの水溶性懸濁液は、懸濁剤として１以上のポリマーを含む。ポリマーは、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマー、及び架橋カルボキシル含有ポリマーなどの非水溶性ポリマーを含む。本明細書に記載される特定の医薬組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム及びデキストランから選択される、粘膜付着性ポリマーを含む。
【０１４８】
医薬組成物はまた、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の溶解を助けるために、可溶化剤を随意に含む。用語「可溶化剤」は、一般的に、薬剤のミセル溶液又は真正溶液の形成をもたらす薬剤を含む。特定の許容可能な非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０は、可溶化剤として有用であり、眼に許容可能なグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００、及びグリコールエーテルも有用であり得る。
【０１４９】
さらに、医薬組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸及び塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；及びシトラート／デキストロース、重炭酸ナトリウム及び塩化アンモニウムなどの緩衝液を含む、１以上のｐＨ調整剤又はｐＨ緩衝剤を随意に含む。このような酸、塩基及び緩衝液は、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持するのに必要とされる量で含まれる。
【０１５０】
さらに、医薬組成物は、組成物のモル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするために必要な量で１以上の塩を随意に含む。このような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン又はアンモニウムカチオン及び塩化物アニオン、クエン酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、ホウ酸アニオン、リン酸アニオン、重炭酸アニオン、硫酸アニオン、チオ硫酸アニオン又は亜硫酸水素アニオンを有する塩を含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び硫酸アンモニウムを含む。
【０１５１】
他の医薬組成物は、微生物の活性を抑制する１以上の保存剤を任意に含む。適切な保存剤は、マーフェン（ｍｅｒｆｅｎ）及びチオマーサルなどの、水銀含有物質；安定化した二酸化塩素；及び塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及び塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物を含む。
【０１５２】
さらなる他の医薬組成物は、物理的安定性を増幅するために又は他の目的のために、１以上の界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油；及びポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０を含む。
【０１５３】
さらなる他の医薬組成物は、必要な場合に化学安定性を増幅させるために１以上の抗酸化剤を含み得る。適切な抗酸化剤は、ほんの一例として、アスコルビン酸及び二亜硫酸ナトリウムを含む。
【０１５４】
特定の実施形態において、薬学的な水性懸濁液組成物は、単回用量用の再密閉できない容器に包装される。あるいは、複数回用量用の再密閉できる容器が使用され、この場合、典型的に、組成物中に保存剤が含まれる。
【０１５５】
代替の実施形態において、疎水性医薬化合物のための他の送達系が利用される。リポソーム及びエマルジョンは、本明細書における送達用ビヒクルまたは担体の例である。特定の実施形態において、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒も利用される。さらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、治療薬を含む固形疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの、持続放出系を用いて送達される。様々な持続放出物質が本明細書で有用である。幾つかの実施形態において、持続放出カプセルは、数時間から２４時間を超えるまでの間、化合物を放出する。治療試薬の化学的性質と生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための追加方策が利用され得る。
【０１５６】
特定の実施形態において、本明細書に記載される製剤は、１以上の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物及び／又は他の一般的な安定化剤を含む。このような安定化剤の例は、限定されないが、（ａ）約０．５％から約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％から約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％から約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭから約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％から約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％から約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％から約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛などの二価カチオン；または（ｎ）それらの組み合わせを含む。
【実施例】
【０１５７】
実施例１．代表的な化合物１の調製
代表的な化合物１（即ち、Ａｎｔｒｏｑ）を、既知の方法に従って、Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔａの固形発酵した菌糸体から分離した。（Ｌｅｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ， ７３： １４１２−１４１５， ２００７）。化合物１は、以前の研究及び実験での使用に基づいて、１０−５０ｍｇ／ｋｇの重量の範囲で有効である。（Ｃｈａｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｖｉｄ Ｂａｓｅｄ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ａｌｔｅｒｎａｔ Ｍｅｄ， ２００８）。他に明記のない限り、５０ｍｇ／ｋｇの重量の化合物１を、以下の実験において投与量として使用した。
【０１５８】
あるいは、代表的な化合物１は、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエノンなどから調製され得る。同様に、以下の構造を有する他のシクロヘキセノン化合物を、Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔａから分離するか、又は適切な出発物質から合成的に又は半合成的に調製する。
【０１５９】
【化３６】
2014511354.tif 000038
【０１６０】
当業者は、このような合成のための適切な条件を容易に活用するであろう。
【０１６１】
実施例２．ＦＳＧＳモデル及び実験的なプロトコルの確立
本明細書に記載される実験を、８週齢の雌のＢＡＬＢ／ｃマウス上で行った。ＦＳＧＳマウスに、１回量のアドリアマイシン（０．１ｍｇ／１０ｇの重量）を静脈内に注入した。マウスに、犠牲になるまで毎日、アドリアマイシン注射の６時間前に胃管栄養法によって化合物１を与えた。通常生理食塩水を腹腔内注入したＢＡＬＢ／ｃマウスを、正常対照として使用し、一方で、胃管栄養法によってビヒクル（トウモロコシ油）を与えたＡＳＬＮマウスを、疾患対照（ｄｉｓｅａｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌｓ）として使用した。マウスを、疾患誘導後の７、１４、又は２１日目に死滅させ、ひ臓、腎皮質組織、及び血液のサンプルを収集し、分析まで適切に保存した。すべての動物実験を、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ及びＵｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｆｅｎｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｔａｉｗａｎの倫理的な認可によって行い、Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓに関するＮＩＨ Ｇｕｉｄｅにおける倫理的規則に従って行った。
【０１６２】
＜臨床評価及び腎機能評価＞
尿サンプルを、３、７、１４、及び２１日目に代謝ケージに収集し、以前に記載されたように、尿蛋白を測定した。（Ｓｈｕｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ， ２１： １７９４−１８０２， ２００６）。マウスがＢＵＮ及びＣｒの血清レベルを測定するために犠牲にされたときに、血清サンプルを、７、１４、又は２１日目に収集した。
【０１６３】
＜病理上の評価＞
腎臓の病理学的評価のために、Ｓｈｕｉ ｅｔ ａｌ．に記載されるように、ホルマリン固定され、パラフィンが埋め込まれた腎臓の部分を調製した。（Ｓｈｕｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｒａｎｓｌ Ｒｅｓ， １５０： ２１６−２２２， ２００７）。腎病変の腎臓の病理（Ｒｅｎａｌ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）及びスコアリングを、Ｓｈｕｉで開示された既知の方法に従って行った。ＥＰＨＬ及び硬化症の評価のために、各事例に対して腎臓の組織部分における少なくとも５０の糸球体を検査した。ＥＰＨＬを有する糸球体の数を、以前に開示された方法によって評価された糸球体の総数の割合として表した（例えば、Ｓｈｕｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ， ２１： １７９４−１８０２， ２００６； Ｋａ， ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ， ２１： ２８８−２９８， ２００６を参照）。
【０１６４】
ＩＨＣについては、ホルマリン固定され、パラフィンが埋め込まれた腎臓部分を、マウスＤｅｓｍｉｎ（Ｌａｂ Ｖｉｓｉｏｎ， ＣＡ， ＵＳＡ）、ＣＤ３（全Ｔ細胞；Ｓｅｒｏｔｅｃ， ＮＣ， ＵＳＡ）、Ｆ４／８０（単球／マクロファージ；Ｓｅｒｏｔｅｃ）、ＩＬ−６（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ， ＭＮ， ＵＳＡ）、ＮＦ−κＢ ｐ６５（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ＭＡ， ＵＳＡ）、コラーゲンＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ， ＡＬ， ＵＳＡ）、又はＴＧＦ−β１（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ＣＡ， ＵＳＡ）、ビオチン化した二次抗体（Ｄａｋｏ， Ｇｌｏｓｔｒｕｐ， Ｄｅｎｍａｒｋ）、及びアビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼ複合体（Ｄａｋｏ）に対する主要な抗体によって調製し、インキュベートした。染色の半定量的評価を行った。
【０１６５】
実施例３．ＲＯＳおよびＮＯの測定
腎臓のインサイツのスーパーオキシドアニオン生成を、既知の方法によるＤＨＥ標識化によって測定した。（Ｗｕ， ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ， ２００８， ２３： ３０８２−３０９０，又はＫａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． ２００７， １８：２４７３−２４８５）。蛍光画像を、腎臓断面あたりの合計の核における陽性の核の割合を計算することによって定量化した。血清および腎臓の組織を、既知の方法に従ってスーパーオキシドアニオンに関して評価した。（Ｗｕ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｉｎｅａｌ Ｒｅｓ， ２００１， ３０： １４７−１５６，又は Ｋａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． ２００７， １８：２４７３−２４８５）。血清、尿、及び腎臓の組織のＲＯＳレベルについては、サンプルをＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳ緩衝液によってインキュベートし、１．２５ｍＭでのルシゲニン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ， ＭＯ）を基質として使用した。以前に記載されたように（Ｋｒｅｔｚｌｅｒ， ｅｔ ａｌ．，． Ｖｉｒｃｈｏｗｓ Ａｒｃｈ， ４２５： １８１−１９３， １９９４）、発光数（Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｃｏｕｎｔｓ）を、マイクロプレートルミノメーター（Ｈｉｄｅｘ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ， Ｆｉｎｌａｎｄ）によって、１５秒の間隔で複製して（ｉｎ ｄｕｐｌｉｃａｔｅ）得た。スーパーオキシドアニオン活性を、臓器乾燥重量の１ｍｇあたり１５分あたりの相対的な発光ユニット（ＲＬＵ）（即ち、ＲＵＬ／１５分／ｍｇ）またはＲＬＵ／１５分／ｍｌとして表した。
【０１６６】
血清中のＮＯレベルを、製造業者の指示に従って、ジアゾ化（Ｇｒｉｅｓｓ法）に基づく、ＮＯ検出キット（ｉＮｔＲＯＮ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｓｅｏｎｇｎａｍ， Ｋｏｒｅａ）によって検出した。
【０１６７】
実施例４．腎臓における細胞のＧＰｘ活性の測定
腎臓組織中のＧＰｘ活性を、製造業者の指示に従って、商用のＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ （Ｃａｙｍａｎ， ＭＩ， ＵＳＡ）を用いて測定した。酵素活性を、糸球体のホモジェネートのタンパク濃度と比較して表した。
【０１６８】
実施例５．Ｎｒｆ２およびｐ４７ｐｈｏｘのウエスタンブロット解析
腎臓組織の細胞質タンパク質及び核タンパク質の調製物を、製造業者の指示に従って、Ｎｕｃｌｅａｒ Ｅｘｔｒａｃｔ Ｋｉｔ （Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ， Ｔｏｋｙｏ， Ｊａｐａｎ）を用いて抽出した。腎臓組織の細胞質分画及び／又は核分画中の標的タンパク質を、マウスＮｒｆ２、又はｐ４７ｐｈｏｘ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）に対するラビット抗体を用いて、ウエスタンブロット解析によって測定した。ヒストンＨ３（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ， ＣＯ， ＵＳＡ）及びβ−アクチン（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）に対する抗体を、それぞれ、核及び細胞質の標的タンパク質のためのハウスキーピングタンパク質を測定するために使用した。
【０１６９】
実施例６．ＴＧＦ−β１の測定
血清及び腎臓の組織中のＴＧＦ−β１タンパク質レベルを、製造業者の指示に従って、商用のＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して測定した。サンプルを、１Ｎ ＨＣｌによって酸性化し、１．２ＮのＮａＯＨ／０．５ＭＨＥＰＥＳによって中和し、ＴＧＦ−β１の量に関してアッセイした。
【０１７０】
実施例７：Ｂ細胞欠損マウスにおけるＡｃＰ−ＩｇＡＮモデル
Ｂ細胞欠損マウス（Ｂ６．１２９Ｓ２−Ｉｇｈ−６ｔｍ１Ｃｇｎ／Ｊ）を、Ａｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ （Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ Ｊｏｈｎ Ｔ． Ｋｕｎｇ， Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）から得て、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｆｅｎｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｔａｉｐｅｉ， Ｔａｉｗａｎの動物センターで維持した。ＡｃＰ−ＩｇＡＮを、以前に記載されるように（Ｃｈａｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． ７０：２８３−２９７； ２００６）、精製したＩｇＡ抗フォスフォリルコリン抗体及び肺炎球菌のＣポリサッカライド（ＰｎＣ）の毎日の注射によってマウスにおいて誘発した。すべての動物実験を、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ及びＵｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｆｅｎｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｔａｉｗａｎの認可によって行い、ＮＩＨ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓに従った。
【０１７１】
＜臨床的及び病理学的評価＞
マウスの体重を毎週測定した。尿サンプルを、代謝ケージに毎週集め、尿蛋白を、既知の方法（Ｃｈａｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． ７０：２８３−２９７； ２００６）に従って測定した。血液尿素性窒素（ＢＵＮ）及びクレアチニン（Ｃｒ）の血清レベルを測定するために、血清サンプルを、３日目及び２８日目に集めた。
【０１７２】
腎臓の組織検査のために、組織を、１０％の緩衝ホルマリン中に固定し、パラフィンに埋め込み、その後、切片（４μｍ）を準備し、ヘマトキシリン‐エオジン（Ｈ＆Ｅ）によって染色した。増殖、半月体形成、硬化、又は傍糸球体の炎症を示す糸球体の割合を、４００ｘの倍率で光顕微鏡法によって５０の無作為にサンプリングされた糸球体において計算した。
【０１７３】
実施例８．免疫蛍光法（ＩＦ）、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）、及びアポトーシスの検出
ＩＦについては、凍結した腎臓組織を、以前に記載されたように調製し、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）共役のヤギ抗マウスＩｇＡ又はＣ３抗体（Ｃａｐｐｅｌ，ＮＣ）によってインキュベートした。染色度のスコアリングを、Ｃｈａｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． ７０：２８３−２９７ （２００６）に記載されるように行った。
【０１７４】
ＩＨＣについては、ホルマリン固定され、パラフィンが埋め込まれた組織切片又は凍結切片を、ＩＬ−６（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ， ＭＮ）、ＭＣＰ−１（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ， ＣＡ）、Ｆ４／８０（単球／マクロファージ；Ｓｅｒｏｔｅｃ， ＮＣ）、
コラーゲンＩＶ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ， ＡＬ）、ＴＧＦ−β１（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）、ホスホ−ＮＦκＢ ｐ６５（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ， ＭＡ）、ＣＤ３（全Ｔ細胞；Ｓｅｒｏｔｅｃ）、ＣＤ４（ヘルパーＴ細胞；ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，ＣＡ）、ＣＤ８（細胞毒性Ｔ細胞）、ＣＤ１１ｂ（マクロファージ／好中球）、又はＣＤ１１ｃ（樹状細胞）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， ＣＡ）に対する抗体によってインキュベートした。ＦＩＴＣ共役、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８共役の（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， ＣＡ）又はホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役の二次抗体（ＤＡＫＯ， Ｄｅｎｍａｒｋ）を、その後、切片に適用した。ヘマトキシリン又は４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＫＯ）を、核に関する対比染色に使用した。
【０１７５】
アポトーシスの検出については、タネル染色（ＴＵＮＥＬ）を使用した。ホルマリン固定され、パラフィンが埋め込まれた組織切片を、製造業者の指示に従って、ＡｐｏｐＴａｇ ｐｌｕｓ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｋｉｔ （Ｃｈｅｍｉｃｏｎ， ＣＡ）によって染色した。スコアリングのために、（糸球体及び傍糸球体の領域を含む）皮質の腎領域を、細胞／糸球体の断面として検査し表した。
【０１７６】
実施例９：フローサイトメトリー
マウスからの脾細胞を、赤血球を除去するためにトリス緩衝塩化アンモニウムによって処置し、洗浄し、１０％のウシ胎仔血清、ＨＥＰＥＳ緩衝液、Ｌ−グルタミン、及びペニシリン／ストレプトマイシン（すべてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから）を補足された、ＲＰＭＩ １６４０中に再懸濁した。細胞を、Ｔ細胞又はＢ細胞の活性化のためのいずれかの表面マーカーによって染色した。ＦＩＴＣ共役の抗マウスＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、又はＣＤ１９（Ｂ細胞）抗体及びフィコエリトリン（ＰＥ）共役の抗マウスＣＤ６９抗体（すべてＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから）を、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって分析した。
【０１７７】
実施例１０：Ｔ細胞増殖の分析
マウスからの脾細胞を、上に記載されるように調製し、その後、事前に０．２５μｇ／ｍｌの抗マウスＣＤ３抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で４℃で一晩コーティングされた９６ウェルの平底のマイクロタイタープレート中のウェル（２００μｌ／ウェル中に５×１０５の細胞）において３回繰り返して培養した。４８時間後、培養物を、１μＣｉの３Ｈ−メチルチミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ， ＮＪ）によってパルス化し、１６時間後に採取し、組み込んだ３Ｈ−メチルチミジンを、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ， ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ， ＭＡ）を使用して測定した。
【０１７８】
実施例１１：ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１８およびＭＣＰ−１の酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）
ＩＬ−１β（ｅＢｉｏｓｃｅｉｅｎｃｅ，ＣＡ）、ＩＬ−６（ｅＢｉｏｓｃｅｉｅｎｃｅ）、ＩＬ−１８（ＭＢＬ，Ｊａｐａｎ）、及びＭＣＰ−１（ｅＢｉｏｓｃｅｉｅｎｃｅ）の血清レベルを、製造業者の指示に従って、商用のＥＬＩＳＡキットを使用して測定した。
【０１７９】
核タンパク質を、核抽出キット（ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｔｒａｃｔ ｋｉｔ）（Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ， Ｊａｐａｎ）を使用して抽出した。ホスホ−ＮＦ−κＢ ｐ６５及び核因子−赤血球−２−関連因子２（ＮｒＦ２）を、製造業者の指示に従い、Ｔｒａｎｓ−ＡＭ ＥＬＩＳＡアッセイキット（Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ）を使用して、腎臓組織の核タンパク質抽出物において測定した。ＲＩＰＡ緩衝液（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）を使用して腎臓の細胞質タンパク質が抽出される。細胞質のグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）（Ｃａｙｍａｎ， ＭＩ）及び細胞質のヘムオキシゲナーゼ−１（ＨＯ−１）（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ＮＹ）を、製造業者の指示に従って、商用のＥＬＩＳＡキットを使用して測定した。両方を、溶解物中のタンパク濃度と比較して表した。
【０１８０】
すべてのＥＬＩＳＡにおいて、４５０ｎｍでの吸光度を、ＥＬＩＳＡプレートリーダー（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ，ＭＡ）を使用して測定した。
【０１８１】
実施例１２：リアルタイムＰＣＲ分析
合計の皮質の腎臓ＲＮＡを、腎臓の皮質組織からＴｒｉＺＯＬ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって抽出した。第１鎖のｃＤＮＡ合成のために、合計のＲＮＡの１．５μｇを、１回の逆転写酵素反応に使用した。反応混合物は、０．９μｌのＯｌｉｇｏ（ｄＴ）１２−１８のプライマー、１．０ｍＭのデオキシリボヌクレオチド３リン酸（ｄＮＴＰ）、１μｌの第１鎖の緩衝液、０．４ｍＭのジチオトレイトール、８０ＵのＲＮａｓｅｏｕｔの組換えリボヌクレアーゼ阻害剤、及び３００ＵのスーパースクリプトＩＩ ＲＮＡ分解酵素Ｈ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から構成される。リアルタイムＰＣＲを、ＡＢＩ Ｐｒｉｓｍ７７００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ （Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ， ＣＡ）上で行った。プローブ及びプライマーのすべては、Ａｓｓａｙｓ−ｏｎ−Ｄｅｍａｎｄ Ｇｅｎｅの発現産物（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）であった。リアルタイムＰＣＲ反応は、２５μｌの全容積中に混合された、１０μｌのｃＤＮＡ、１２．５μｌのＴａｑＭａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ （Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、及び１．２５μｌの特異的プローブ／プライマーを使用した。サーマルサイクラーの条件は以下のとおりであった：５０℃で２分、９５℃で１０分、４０のサイクルの変性（９５℃で１５秒）、及び組み合わせたアニーリング／延長（６０℃で１分）。
【０１８２】
実施例１３：ウエスタンブロット解析
各タンパク質のサンプルを、１０％のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上に流した（ｒｕｎ）。ゲルを、ポリフッ化ビニリデンニトロセルロース膜（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔ．， ＵＫ）上にエレクトロブロットし；ブロッキング緩衝液（５％のスキムミルクを包含したトリ緩衝食塩水）中で１時間インキュベートし；４℃で一晩、ナクト（ｎａｃｈｔ）ドメイン、ロイシンリッチリピート、及びパイリンドメイン（ＰＹＤ）を含有するタンパク質３（ＮＬＲＰ３）、カスパーゼ−１またはβ−アクチン（すべてはＳａｎｔａ Ｃｒｕｚから）の抗体に対してラビットによってインキュベートした。洗浄後、膜を、室温で１時間、ＨＲＰ共役のヤギ抗ラビット（ＤＡＫＯ）抗体によってインキュベートした。検出された膜結合型抗体を、化学発光の試薬プラス（ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ｒｅａｇｅｎｔ ｐｌｕｓ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ＭＡ）によりインキュベートし、Ｘ線フィルム上で捕らえた。
【０１８３】
実施例１４．データ分析
結果を、平均±ＳＥＭとして示す。２つの群の間の比較を、スチューデントｔ検定を使用して行った。複数の群の間の違いを、事後解析に関するＴｕｋｅｙの方法を使用して、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって決定した。ｐ値＜０．０５を、統計的に有意であると考えた。
【０１８４】
＜ＦＳＧＳモデル＞
疾患対照として、ビヒクルによって処置されたＦＳＧＳマウス（即ち、対照ＦＳＧＳマウス）は、処置の７日目から尿蛋白レベルの増加を示し、２１日目の研究の終わりまで上昇し続けた（図１Ａを参照）。この効果は、化合物１で処置されたＦＳＧＳマウス（ＦＳＧＳ＋Ａｎｔｒｏｑマウス）において大幅に抑えられ、ここでの尿蛋白レベルは、正常な対照マウスの尿蛋白レベルに類似していた。さらに、１４日目から２１日目まで、血液尿素性窒素（ＢＵＮ）（図１Ｂ）及びクレアチニン（Ｃｒ）（図１Ｃ）の血清レベルの著しい持続的な増加を示した対照ＦＳＧＳマウスと比較して、ＦＳＧＳ＋Ａｎｔｒｏｑ（即ち、化合物１）マウスは、はるかによい腎機能を示した。７日目に、正常な対照マウス、対照ＦＳＧＳマウス、及びＦＳＧＳ＋Ａｎｔｒｏｑマウスの間のＢＵＮ又はＣｒのレベルに有意な差はなかった。
【０１８５】
病理組織検査を、様々な時間点に腎臓切片上で行った（図２Ａ）。対照ＦＳＧＳマウスにおいて、細胞外マトリックスの拡張及び糸球体中のヒアリン塊の沈着は、７日目に時々見られ、これらは、正常な対照と比較して、１４日目から２１日目に明らかな硬化病変になった。重要なことに、マウスは、１４日目から２１日目に、糸球体を含有するＥＰＨＬ及び傍糸球体の単核白血球浸潤の割合の著しい且つ安定した増加を示し、これは、進行性の病理学的状態を示唆している。対照的に、これらの進行性の腎臓病変は、ＦＳＧＳ＋Ａｎｔｒｏｑマウスにおいて大幅に減少した。その上、有足細胞の損傷及び損失は、ＦＳＧＳの進行における重大な病原性の事象として主張されてきた。ＦＳＧＳのＡｎｔｒｏｑ処置中の有足細胞の表現型の変化を評価するために、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）による有足細胞に特異的なマーカーである、デスミンの発現を研究した。図２Ｂに示されるように、ＦＳＧＳ＋Ａｎｔｒｏｑマウスは、１４日目及び２１日目の両方に、対照ＦＳＧＳマウスと比較して、デスミンの著しく減少した発現を示したが、２１日目の正常な対照マウスと比較して、軽度のデスミン発現レベルが観察された。
【０１８６】
これらの結果は、代表的な化合物１が、蛋白尿、腎機能、及び上皮過形成病変（ＥＰＨＬ）、糸球体の損傷の重度な指標を含む腎臓病変を改善することを示す。
【０１８７】
＜血清及び尿における酸化ストレスの全身抑制＞
血清のスーパーオキシドアニオンレベルは、７日目及び１４日目に、正常な対照マウスと比較して、対照ＦＳＧＳマウス（ＦＳＧＳ＋ビヒクル）において著しく増加し、その後、２１日目にわずかに減少したが、それでも正常な対照マウスより高いレベルであった。
代表的な化合物１（Ａｎｔｒｏｑ）の投与は、７日目から２１日目に、正常な対照マウスで観察されたレベルと類似したレベルまで、スーパーオキシドアニオンのレベルを効果的に減じた（図３Ａ）。さらに、対照ＦＳＧＳマウス中の血清ＮＯレベルは、７日目に著しく増加し、１４日目及び２１日目に、高いレベルのままであった。代表的な化合物１がＦＳＧＳマウス（ＦＳＧＳ＋Ａｎｔｒｏｑ）に投与されたときに、高い血清ＮＯレベルはかなり抑えられた（図３Ｂ）。尿におけるスーパーオキシドアニオンレベルは、正常な対照マウスと比較して、７日目に著しく増加し、ＦＳＧＳ対照マウスにおいて２１日目まで増加したままであった。対照的に、代表的な化合物１の投与は、ＦＳＧＳ＋Ａｎｔｒｏｑマウスにおけるスーパーオキシドアニオンのレベルを著しく低下させた（図３Ｃ）。対照ＦＳＧＳマウスにおける尿ＮＯレベルは、１４日目から２１日目に著しく増加したが、代表的な化合物１の再投与は、ＦＳＧＳ＋Ａｎｔｒｏｑマウスにおいてこれらの効果を効果的に弱めた（図３Ｄ）。７日目に、正常な対照マウス、ＦＳＧＳ＋ビヒクルマウス、及びＦＳＧＳ＋ａｎｔｒｏｑマウスの間のＮＯの尿レベルに検知可能な違いはなかった。
【０１８８】
＜腎臓組織中のＲＯＳ生成の局所的阻害＞
図３Ｅに示されるように、対照ＦＳＧＳマウスの腎臓におけるスーパーオキシドアニオンレベルは、正常な対照マウスと比較して、１４日目に著しく増加し、２１日目まで上昇し続けた。Ａｎｔｒｏｑの投与は、１４日目及び２１日目の両方に、正常な対照マウスで観察されたレベルと類似したレベルまで、スーパーオキシドアニオンのレベルを効果的に減じた。
【０１８９】
腎臓においてＲＯＳ生成をさらに局所化するために、腎臓組織におけるインサイツのＲＯＳ生成を、ジヒドロエチジウム（ＤＨＥ）アッセイを使用して分析した。図３Ｆに示されるように、ＤＨＥ蛍光は、１４日目から２１日目に、対照ＦＳＧＳマウスの腎臓、主として糸球体及び幾つかの尿細管において著しく増加し、これは、正常なマウスと比較して、インサイツのＲＯＳ生成が増加したことを示す。対照的に、１４日目及び２１日目の両方に、非常に低いＤＨＥ蛍光だけがＦＳＧＳ＋Ａｎｔｒｏｑマウスにおいて観察された。
【０１９０】
＜Ｎｒｆ２媒介性の抗酸化剤のシグナル経路＞
ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼサブユニットｐ４７ｐｈｏｘのタンパク質発現レベル、核へのＮｒｆ２の転位（活性化）、及び腎臓におけるＧＰｘ活性を、抗酸化剤のシグナル経路に対するＡｎｔｒｏｑの効果を決定するためにさらに測定した。
【０１９１】
図４Ａ及びＣに示されるように、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼサブユニットｐ４７ｐｈｏｘのタンパク質レベルは、１４日目から２１日目に、対照ＦＳＧＳマウスにおいて著しく増加し、これらの効果は、Ａｎｔｒｏｑの投与によって排除された。対照的に、ＦＳＧＳ＋Ａｎｔｒｏｑマウスは、１４日目から、対照ＦＳＧＳマウス又は正常な対照と比較して、強力に増大した核へのＮｒｆ２転位を示し、これは、２１日目に高いままであった（図４Ｂ及びＤ）。
【０１９２】
さらに、図４Ｅに示されるように、Ｎｒｆ２の下流の相ＩＩの酵素の１つである、ＧＰｘの活性の著しい減少は、正常な対照マウスと比較して、７日目から２１日目に対照ＦＳＧＳマウスにおいて見られた。しかしながら、対照ＦＳＧＳマウスと比較して、ＦＳＧＳ＋Ａｎｔｒｏｑマウスは、７日目に腎臓において回復したＧＰｘ活性を示し、マウスが犠牲にされた２１日目までそれを維持した。
【０１９３】
これらの結果は、代表的な化合物１がＲＯＳ／ＮＯ生成を阻害するが、Ｎｒｆ２の活性化及びＧＰｘ活性を増強することを示す。
【０１９４】
＜Ｔ細胞およびマクロファージの浸潤＞
炎症性及び線維症促進性のメディエーターの主要なソースとしてのマクロファージ及びリンパ球の間質内の動員は、ＦＳＧＳ．１，３８の進行に重要な役割を果たす。腎臓において代表的な化合物１をＴ細胞及び／又は単球／マクロファージの浸潤に対して投与する効果を、次にように評価した。深いＴ細胞（ＣＤ３＋）及び単球／マクロファージ（Ｆ４／８０＋）の浸潤が、１４日目及び２１日目に腎臓の間質の傍糸球体領域で示された、対照ＦＳＧＳマウスと比較して、ＦＳＧＳ＋Ａｎｔｒｏｑマウスは、正常な対照マウスに類似したパターンを示した（図５Ａ及びＢ）。
【０１９５】
＜ＩＬ−６生成＞
腎臓におけるＩＬ−６の生成をさらに測定した。図６ＡでＩＨＣによって示されるように、ＩＬ−６のタンパク質発現は、早くも７日目に著しく増加し、マウスが犠牲にされるまで２１日目まで上昇し続けた。しかしながら、ＦＳＧＳ＋Ａｎｔｒｏｑマウスは、対照ＦＳＧＳマウスと比較して、ＩＬ−６の著しく減少した腎臓のタンパク質発現レベルを示した。
【０１９６】
＜ＮＦ−κＢ活性化の阻害＞
腎臓組織におけるＮＦ−κＢ活性化に対する代表的な化合物１の投与の効果を調査した。図６Ｂで示されるように、１４日目および２１日目に核ＮＦ−κＢ ｐ６５発現を著しく刺激したと示された対照ＦＳＧＳマウスと比較して、ＦＳＧＳ＋ＡｎｔｒｏｑマウスにおけるＮＦ−κＢ活性化は著しく阻害された。ＩＨＣと一致して、腎臓組織の核タンパク質抽出物に関するＥＬＩＳＡアッセイも、ＮＦ−κＢ ｐ６５の核タンパク質発現が、正常な対照マウスと比較して、対照ＦＳＧＳマウスにおいて、１４日目に増加する傾向があり、２１日目に著しく増加したことを示した。これらの効果は、ＦＳＧＳ＋Ａｎｔｒｏｑマウスにおいて、１４日目に化合物１（Ａｎｔｒｏｑ）の投与によってわずかに阻害され、２１日目にかなり阻害された。７日目の早い時期に、対照ＦＳＧＳマウス又はＦＳＧＳ＋Ａｎｔｒｏｑマウスのいずれにおいても有意な差はなかった（図６Ｃ）。
【０１９７】
したがって、本明細書で提供されるシクロヘキセノン化合物が投与されるとき、腎臓におけるＮＦ−κＢ活性化の阻害は、炎症に対する有益な効果を提供する。
【０１９８】
ＦＳＧＳモデルにおいて、糸球体硬化症に対する、本明細書で提供されるシクロヘキセノン化合物の投与の効果をさらに評価し、これは、線維化に関連するタンパク質、コラーゲンＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに焦点をあてていた。図７Ａ−Ｃで示されるように、ＩＨＣは、正常な対照マウスと比較して、対照ＦＳＧＳマウスにおいて、１４日目から２１日目にコラーゲンＩ及びＩＶ、２１日目にコラーゲンＩＩＩの著しい腎臓の発現を実証し、化合物１の投与が、これらのタンパク質の発現の著しい抑制に関係することを実証し、ＦＳＧＳ＋Ａｎｔｒｏｑマウスにおけるそれらのレベルは、正常な対照マウスにおけるレベルと大きく異なってはいない。ＴＧＦ−β１は、腎臓線維症及び半月体（ｃｒｅａｓｃｅｎｔ）形成における基礎的な成長因子及びサイトカインである。正常な対照マウスと比較して、血清（図８Ａ）及び腎臓組織（図８Ｂ）におけるＴＧＦ−β１タンパク質は、対照ＦＳＧＳマウスにおいて、１４日目に著しくアップレギュレートされ、２１日目に劇的に増加したと、ＥＬＩＳＡは示した。しかしながら、代表的な化合物１の投与は、血清および腎臓の両方において、増加したＴＧＦ−β１タンパク質レベルを大幅に抑止した。腎臓組織においてＴＧＦ−β１タンパク質の発現レベルの変化を測定するために、ＩＨＣをさらに実行した。同様に、ＦＳＧＳ＋Ａｎｔｒｏｑマウスは、ＩＨＣによって実証されるように（図８Ｃ）、対照ＦＳＧＳマウスよりも腎臓において著しく低いＴＧＦ−β１タンパク質の発現を示した。そのため、ＴＧＦ−β１の発現の阻害は、本明細書で提供されるシクロヘキセノン化合物が使用されるときに、糸球体硬化症の処置に対する有益な効果を提供する。
【０１９９】
＜ＩｇＡＮモデル＞
疾患対照として、ビヒクルによって処置されたＡｃＰ−ＩｇＡＮマウス（対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウス）は、疾患誘導の７日目から増加した尿蛋白レベルを示し、これらは、２８日目の研究の終わりまで上昇し続けた（図９）。この効果は、化合物１によって処置されたＡｃＰ−ＩｇＡＮマウス（ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウス）において大幅に抑制されたが、正常な対照と比較して、軽度の蛋白尿をまだ示していた。さらに、２８日目にＢＵＮ（図９Ｂ）及びクレアチニン（図９Ｃ）の血清レベルを著しく増加させた、対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスと比較して、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスは、はるかに良い腎機能が明らかとなったが、３日目に、対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウス、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウス、及び正常な対照マウスの間のＢＵＮ及びＣｒの血清レベルに有意な差はなかったが、
【０２００】
マウスの体重を、毎週記録した。対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮ及びＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスの成長には、正常な対照の成長との違いはなかった。さらに、いずれかの群のマウスはすべて、正常な活性を示し、脱毛又は食欲の変化の証拠は示さなかった。
【０２０１】
＜腎臓の病理＞
図９Ａ−Ｅに示されるように、２８日目に、対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスは、好中球浸潤に関係する増殖、巣状であるが典型的な半月体、及び／又は糸球体における分節状硬化症を進行させ、激しい傍糸球体の単核白血球浸潤及び散在した尿細管萎縮は、蛋白円柱に関係し、これは、報告された糸球体（Ｌａｉ， Ｋ．Ｎ． Ｎｅｐｈｒｏｎ． ９２：２６３−２７０ （２００２） ； Ｌａｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｐｈｒｏｎ． ６９：１−８ （１９９５）； Ｃｈｅｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｌａｂ． Ａｎａｌｙｓｉｓ． ６：３５−３９ （１９９２）； Ｋａｓｈｅｍ， ｅｔ ａｌ．， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． ４５： ８６８−８７５ （１９９４））及び腎臓における間質（Ｆａｌｋ， ｅｔ ａｌ．， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． ４７：１７７−１８５ （１９９５）； ｖａｎ Ｅｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． ７３：１４２６−１４３３ （２００８） ； Ｔｏｒｒｅｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． ７３：３２７−３３３ （２００８）； Ｗａｌｓｈ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． ５：４２５−４３０ （２０１０）； Ｆｕｊｉｎａｋａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． ２０：３５７−３６３ （２００７））の組織検査と比較して、病気にかかった腎臓の攻撃的で悪化した状態を示唆している。糸球体の免疫沈着物から腎臓病変を除いて、これらの腎臓病変はすべて、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスにおいて略阻害された。３日目に、対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスは、巣状を進行し始めたが、この腎臓の組織検査は、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスにおいて化合物１の投与によって再び著しく阻害された。
【０２０２】
＜腎臓線維症関連の遺伝子及びタンパク質の発現＞
ＴＧＦ−β１及びＣｏｌ−ＩＶのｍＲＮＡ及びタンパク質のレベルの両方の検出をマウスにおいて行った。対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスは、正常な対照と比較して、２８日目に腎臓において、ＴＧＦ−β１及びＣｏｌ−ＩＶそれぞれの大幅に増強したｍＲＮＡ発現を示したが、これらの２つの効果は、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスにおいて化合物１の投与によって大幅に阻害された（図１０Ａ−Ｄ）。２つの線維症関連の遺伝子の基礎のｍＲＮＡレベルのみが、３日目にマウスの２つの群において観察された。平行して、ＴＧＦ−β１及びＣｏｌ−ＩＶのタンパク質レベルの両方は、２８日目に対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおいて大幅に増加したが、ＩＨＣによって実証されるように、この効果は、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスにおいて略阻害された。
【０２０３】
＜細胞免疫及び腎臓炎症＞
細胞免疫は、ＩｇＡＮの病因に関係している。脾細胞におけるフローサイトメトリーを、ＣＤ３、ＣＤ４及びＣＤ８の活性化をそれぞれ識別するために行った。図１１Ａ−Ｃに示されるように、ＣＤ３＋／ＣＤ６９＋、ＣＤ４＋／ＣＤ６９＋又はＣＤ８＋／ＣＤ６９＋細胞の割合の顕著な増加は、正常な対照と比較して、早くも３日目に対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおいて観察されたが、後の２８日目に、このような効果はＴ細胞のすべてのサブタイプに関してはなかった。対照的に、化合物１の投与は、対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスと比較して、３日目にＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋ＡｎｔｒｏｑマウスにおいてＣＤ３＋／ＣＤ６９＋Ｔ細胞の割合の著しい減少を誘発した。３日目に、対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスとＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスとの間のＣＤ４＋／ＣＤ６９＋Ｔ細胞又はＣＤ８＋／ＣＤ６９＋Ｔ細胞のいずれかの割合に有意な差はなかった。Ｔ細胞のすべての３つのサブタイプの各々の割合には、２８日目に正常な対照の割合との違いはなかった。チミジン取り込み分析によって実証されるように、ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスは、３日目の初めに、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスと比較して、脾細胞においてＣＤ３＋Ｔ細胞の大幅に増加した増殖が明らかとなり（図１１Ａ−Ｃ）、マウスのいずれかの群は、後の２８日目に、正常な対照に類似した増殖のほぼベースラインレベルを示した。平行して、マウスの腎臓に浸透した単核性白血球の表現型発現を評価するためにＩＨＣを実行した。図１２Ａ−Ｆに示されるように、３日目に腎臓において炎症細胞はほんのわずかしか見られなかったが、巣状であるが激しいＣＤ３＋（全Ｔ）細胞（図１２Ａ−Ｃ）、ＣＤ４＋Ｔｈ細胞、ＣＤ８＋Ｔｃ細胞、ＣＤ１１ｃ＋好中球、Ｆ４／８０＋単球／マクロファージ、及びＣＤ１１ｂ＋単球／マクロファージ（図１２Ｄ−Ｆ）は、正常な対照と比較して、２８日目に対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおける、腎臓の間質組織、主に、傍糸球体のパターンにおいて識別された。対照的に、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスは、２８日目に、ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスと比較して、腎臓においてこのような炎症細胞の著しく減少した浸潤を示し、３日目に、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスの腎臓において全Ｔ細胞、好中球、及び単球／マクロファージの浸潤を示唆する検知可能なシグナルはなかった。
【０２０４】
＜酸化ストレス、Ｎｒｆ２及び関連する経路＞
ＲＯＳは、ＩｇＡＮを含む、様々なタイプの腎障害において加速及び悪化に対する主要な有害化学メディエーターと考えられている。ＲＯＳの発現レベルを、血液において全身的に及び腎臓組織において局所的に検知した。ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスは、正常な対照（図１３Ａ−Ｆ）と比較して、３日目及び２８日目の両方に血清において、及び２８日目に尿及び腎臓の組織において大幅に高められたＲＯＳレベルを示した。対照的に、代表的な本発明化合物１の投与は、対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスと比較して、早くも３日目に血清において、及び後の２８日目にＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスの尿及び腎臓の組織において、ＲＯＳレベルのかなりの減少を引き起こした。さらに、対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスは、２８日目までで早くても３日目に、正常な対照よりも著しく高い尿一酸化窒素（ＮＯ）レベルを示した。しかしながら、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスは、対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスと比較して、３日目及び２８日目の両方に著しく減少した尿のＮＯレベルを示した。対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスとＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスとの間で３日目にＮＯの血清レベルに有意な差はなかったが、対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスと比較して、ＮＯのかなり減少した血清レベルが、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスにおいて２８日目に観察された。
【０２０５】
これらの結果に関係し得る潜在的な機械論的な事象を、代表的な本発明の化合物１の投与によってさらに調査した。図１４Ａ−Ｆに示されるように、Ｎｒｆ２のｍＲＮＡ及びタンパク質の両方の発現レベルは、ｍＲＮＡ及びタンパク質両方のほぼ正常なベースラインレベルに関係する対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスと比較して、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスにおいて大幅に増加したことが分かり、これは、動物が犠牲にされた２８日目までで早くも３日目に始まった。さらに、Ｎｒｆ２の下流のタンパク質である、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）は、対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスと比較して、２８日目にＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスの腎臓組織において著しく高い発現レベルを有することがわかったが、マウスの２つの群の間では３日目に違いはなかった。
【０２０６】
＜炎症性サイトカインの血清レベル＞
最初に、図１５Ｂに示されるように、ＭＣＰ−１の血清レベルは、対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおいて早くも３日目に著しく高まり、この効果は、動物が犠牲にされたときの２８日目まで増大し続けた。対照的に、この効果は、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスで大幅に阻害され、ベースラインレベルのみを示した。さらに、３日目に、対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウス、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウス及び正常な対照マウスとの間の血清ＩＬ−６レベルの違いはなかったが、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスは、正常な対照と比較して著しく増加した血清ＩＬ−６レベルを示した対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスと比較して、２８日目にＩＬ−６のかなり減少した血清レベルを示した（図１５Ａ）。
２８日目に、対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスは、正常な対照と比較して、ＩＬ−１βの著しく増加した血清レベルを示したが、この効果は、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスにおいて大幅に阻害された（図１５Ｃ）。３日目に、正常な対照と比較して、対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウス及びＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウス両方において、ＩＬ−１８レベルの検知可能な増加はなかった（図１５Ｄ）。３日目に、マウスの両方の群は、正常な対照と比較して、同様に高められた血清ＩＬ−１８レベルを有していたにもかかわらず、２８日目に、ＩＬ−１８の著しく高い血清レベルは、対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおいて観察されたが、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスにおいて血清ＩＬ−１８レベルのかなりの阻害があった。
【０２０７】
＜（腎臓における）ＮＬＲＰ３のインフラマソーム活性化＞
増加する証拠は、ＮＡＣＨＴ、ＬＲＲ及びＰＹＤのドメイン含有タンパク質３（ＮＡＬＰ３）インフラマソームが、固有の免疫反応において活性及び重大なプレーヤー（ｐｌａｙｅｒ）となり、適応免疫にリンクことを支持している。病原体に関係する分子に対する宿主反応におけるＮＬＲＰ３の役割は、十分文書化されているが、免疫複合体媒介性の糸球体の障害におけるその役割は、現在までそれほど研究されていない。マウスにおけるＡｃＰ−ＩｇＡＮモデルの発達が、腎臓において局所的に炎症反応に関係しているため、ＮＡＬＰ３の炎症の活性化がＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおいて作用しているかどうかを測定した。３日目及び２８日目の両方に、正常な対照と比較して、ＮＬＲＰ３の大幅に増加したタンパク質レベルが、ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスの腎臓において観察されたが、この効果は、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスにおいて著しく阻害された。対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウス及びＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスの両方におけるＮＬＲＰ３のｍＲＮＡ発現レベルは、正常な対照と比較して、３日目に大幅に増加したが、化合物１の投与は、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋ＡｎｔｒｏｑマウスにおいてＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ発現レベルに対する効果を示さなかった。しかしながら、２８日目に、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスは、正常な対照と比較して、遺伝子の非常に高い腎臓のｍＲＮＡレベルをまだ示した対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスをと比較して、ＮＬＲＰ３のかなり減少した腎臓のｍＲＮＡレベルを有することがわかった。重要なことに、カスパーゼ−１及びＩＬ−１８両方の腎臓のｍＲＮＡ発現レベルは、後の２８日目までで早くも３日目にＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスにおいて著しく高められたが、定量的なリアルタイムＰＣＲ分析によって実証されるように、これらの２つの効果は、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスにおいて大幅に阻害された（図１６Ａ−Ｆ）。平行して、Ａｎｔｒｏｑの投与は、３日目及び２８日目の両方に、対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスの腎臓におけるカスパーゼ−１タンパク質レベルの増加を結果的に大幅に阻害したが、２８日目だけに、ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスにおける著しく阻害された腎臓のＩＬ−１８タンパク質産生が観察された。３日目に、すべてのマウスにおいて腎臓のＩＬ−１ベータ ｍＲＮＡ発現の検知可能な増加はなかったにもかかわらず、２８日目に、対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスは、ＩＬ−１ベータの非常に高められたｍＲＮＡレベルが明らかとなったが、この効果は、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスにおいて著しく阻害された。
【０２０８】
＜腎臓のＮＦ−κＢ活性化及びその関連するサイトカイン＞
ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスの腎臓における顕著な単核の白血球浸潤に基づいて、腎臓において局所的な活性炎症反応は、ＩｇＡＮの加速及び進行に応じた重要な経路であるように見えた。腎臓におけるＮＦ−κＢの役割は、本明細書において研究され（ｓｔｕｄｉｅｓ）提示された。最初に、図１７Ａ−Ｆに示されるように、（正常な対照と比較して、２８日目に核ＮＦ−κＢタンパク質の著しく増加した腎臓レベルを示した）対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスと比較して、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスは、腎臓において核ＮＦ−κＢタンパク質の著しく減少したレベルを示したが、３日目の早くに、正常な対照と比較して、対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウス及びＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスの両方においてタンパク質の腎臓レベルに検知可能な増加はなかった。化合物１のこの効果は、対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスと比較して、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウスにおける著しく減少したＮＦ−κＢ核転位によってさらに確認され（図１７Ａおよび１７Ｂ）、これは、２８日目に、腎臓組織のＩＨＣによって実証されるように、著しく増加した核転位を示す。次に、腎臓のｍＲＮＡ及びタンパク質の両方の発現の定量分析を、それぞれ、ＭＣＰ−１（図１７Ｃ）及びＩＬ−６（図１７Ｄ）に関して実行した。化合物１の投与は、２８日目に、対照ＡｃＰ＋ＩｇＡＮマウスと比較して、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋ＡｎｔｒｏｑマウスにおいてＭＣＰ−１及びＩＬ−６のｍＲＮＡ及びタンパク質の腎臓の発現レベルを著しく減少させたが、対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウス、ＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋Ａｎｔｒｏｑマウス及び正常な対照マウスの間で３日目にそのような効果はなかった（図１７Ｅおよび１７Ｆ）。
【０２０９】
＜腎臓におけるアポトーシス＞
腎臓におけるアポトーシスは、ＩｇＡＮの病因に関係してきた。図１８Ａ−Ｂに示されるように、対照ＡｃＰ−ＩｇＡＮマウスは、２８日目に、正常な対照と比較して、ＴＵＮＥＬによって実証されるように、腎臓における著しく増加したアポトーシスを示したが、３日目の早くに、検査されたすべてのマウスにおいて目立たないアポトーシスがあっただけで、この効果はＡｃＰ−ＩｇＡＮ＋ＡｎｔｒｏｑマウスにおいてＡｎｔｒｏｑの投与によって大幅に阻害された。
【０２１０】
実施例１５：非経口製剤
注射による投与に適切な非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１００ｍｇの化合物又はその塩を、ＤＭＳＯ中に溶解し、その後、１０ｍＬの０．９％無菌食塩水と混合する。混合物を、注入によって投与に適した投与ユニット形態に組み込む。
【０２１１】
実施例１６：経口製剤
経口送達のための医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの代表的な化合物１を、１００ｍｇのトウモロコシ油と混合した。混合物を、経口投与に適した、カプセルで経口投与ユニットへと組み込んだ。
【０２１２】
幾つかの例において、本明細書に記載される１００ｍｇの化合物を、７５０ｍｇのスターチと混合する。混合物を、経口投与に適した、硬ゼラチンカプセルなどのための経口投与ユニットへと組み込む。
【０２１３】
実施例１７：舌下（硬ロゼンジ）製剤
硬ロゼンジなどの、口腔送達のための医薬組成物を調製するために、４２０ｍｇの粉末状砂糖を混合した、本明細書に記載される１００ｍｇの化合物を、１．６ｍＬのライトコーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水、及び０．４２ｍＬのミント抽出物と混合する。混合物を、軽く混ぜ、型に流し込むことで、口腔投与に適したロゼンジを形成する。
【０２１４】
実施例１８：吸入用組成物
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される２０ｍｇの化合物を、５０ｍｇの無水クエン酸及び１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、吸入投与に適した、噴霧器などの吸入送達ユニットへと組み込む。
【０２１５】
実施例１９：直腸ゲル製剤
直腸送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１００ｍｇの化合物を、２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラベン（ｍｅｔｈｙｌｐａｒａｐｅｎ）、５ｇのグリセリン及び１００ｍＬの精製水と混合する。結果として生じたゲル混合物を、その後、直腸投与に適した、注射器などの直腸送達ユニットへと組み込む。
【０２１６】
実施例２０：局所ゲル組成物
薬学的な局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される１００ｍｇの化合物を、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピル及び１００ｍＬの精製アルコールＵＳＰと混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適した、チューブなどの容器へと組み込む。
【０２１７】
実施例２１：点眼液組成物
薬学的な点眼液組成物を調製するために、本明細書に記載される１００ｍｇの化合物を、１００ｍＬの精製水中で０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．２ミクロンのフィルターを用いてろ過する。結果として生じる等張液を、その後、点眼投与に適した、点眼薬容器などの点眼用送達ユニットへと組み込む。
【０２１８】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白となるであろう。本発明から逸脱することなく、多数の変更、変化、及び置換がなされることが、ここで当業者によって理解されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造が、それによって包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１２Ｆ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１３Ｅ】
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【図１３Ｆ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１４Ｅ】
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【図１４Ｆ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１６Ｅ】
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【図１６Ｆ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１７Ｄ】
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【図１７Ｅ】
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【図１７Ｆ】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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