(57)【要約】本発明は、アジルサルタンまたはそのエステルもしくは塩の改良製造方法に関する。具体的には、本発明は高純度なメチル１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート（低含有量のデスエチル不純物を含むアジルサルタンメドキソミルの式（４）で表される中間体化合物）の製造方法を提供する。本発明はまた、デスエチル不純物が少ないアジルサルタンまたはそのエステルもしくは塩（好ましくはアジルサルタンメドキソミル）の製造における、高純度なメチル１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレートの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（３）で表されるメチル２−エトキシ［［２’−（ヒドロキシアミジノ）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレートを好適な塩基の存在下で「カルボニル」源と反応させ、式（４）で表される１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレートを得る工程を含み、
【化１】
2014505097.tif 000008
前記「カルボニル」源は、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール；ジアルキルカルボネート；ホスゲン等価物（すなわち、ホスゲン、ジホスゲン、および、トリホスゲン）；および、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、および、ジトルイルカルボジイミドからなる群から選択されるアルキルカルボジイミドおよびアリールカルボジイミド、好ましくはカルボジイミドからなる群から選択される、アジルサルタンまたはそのエステルもしくは塩の製造方法。
【請求項２】
式（２）で表されるメチル１−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カルボキシレートを、塩基の存在下でヒドロキシルアミン又はその塩と反応させて、式（３）で表されるメチル２−エトキシ［［２’−（ヒドロキシアミジノ）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレートを得る工程を含む、請求項１に記載の製造方法。
【化２】
2014505097.tif 000009
【請求項３】
（ｉ）式（４）で表されるメチル１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレートを加水分解して、式（５）で表される１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（アジルサルタン）を得る工程と；
【化３】
2014505097.tif 000010
（ｉｉ）任意で、式（５）で表される１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸を式（１１）の４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンと反応させて、式（１）で表される（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル２−エトキシ−１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート（アジルサルタンメドキソミル）を得る工程と；
【化４】
2014505097.tif 000011
【化５】
2014505097.tif 000012
（ｉｉｉ）任意で、アジルサルタンメドキソミルをアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩から選択される塩に変換する工程とをさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
使用される前記塩基は、有機又は無機塩基から選択される、請求項２に記載の製造方法。
【請求項５】
前記無機塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩および水酸化物からなる群から選択される、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記有機塩基は、ピリジン、ルチジン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、および、トリエチルアミンからなる群から選択される、請求項４に記載の製造方法。
【請求項７】
前記無機塩基は重炭酸ナトリウムである、請求項５に記載の製造方法。
【請求項８】
前記ヒドロキシルアミンの塩はハロゲン化水素である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項９】
アジルサルタンメドキソミルの粒径分布はｄ０．１＝１５μｍ未満、ｄ０．５＝３０μｍ未満、ｄ０．９＝５０μｍ未満である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
アジルサルタンメドキソミルの粒径分布はｄ０．１＝５μｍ未満、ｄ０．５＝１０μｍ未満、ｄ０．９＝２５μｍ未満である、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
アジルサルタンメドキソミルモノカリウム塩の粒径分布はｄ０．１＝５０μｍ未満、ｄ０．５＝１００μｍ未満、ｄ０．９＝２００μｍ未満である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１２】
アジルサルタンメドキソミルモノカリウム塩の粒径分布はｄ０．１＝２５μｍ未満、ｄ０．５＝７０μｍ未満、ｄ０．９＝１５０μｍ未満である、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
（ｉ）４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを溶媒に溶解した溶液を準備する工程と；
（ｉｉ）アルカリ金属ヨウ化物の存在下でメタノール塩酸を使用して加水分解する工程と；
（ｉｉｉ）式（１１）の４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを単離する工程と
を含む、式（１１）の４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンの改良製造方法。
【請求項１４】
前記溶媒は、塩素化炭化水素、ニトリル、エステル、および、エーテルからなる群から選択される、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記アルカリ金属ヨウ化物は、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムである、請求項１３に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アジルサルタン（Azilsartan）またはそのエステルもしくはその塩を、少工程数、高収量、不純物の少ない高純度、かつ、採算に合うように商業規模で製造するため改良方法を提供する。具体的には、本発明は、高純度なメチル１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート（デスエチル不純物の含有量が低いアジルサルタンメドキソミルを得るための式（４）で表される中間体化合物）の製造方法を提供する。さらに本発明は、デスエチル不純物の含有量が低いアジルサルタンまたはそのエステルもしくは塩（好ましくはアジルサルタンメドキソミル）の製造における、高純度なメチル１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレートの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アジルサルタンメドキソミル（すなわち、式（１）で表される（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル２−エトキシ−１−（［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート）およびその塩は、強くかつ持続的なアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト活性および降圧作用、ならびに、インスリン感作作用などの用途を有し、高血圧、心臓病（例えば、心肥大、心不全、心筋梗塞）などの循環器系疾患、腎炎、脳卒中、糖尿病などの代謝疾患などを予防または治療するための薬剤として有用である（特許文献１）。アジルサルタンメドキソミルは、２−エトキシ−１−（［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸のプロドラッグである。
【０００３】
【化１】
2014505097.tif 000002
【０００４】
アジルサルタンメドキソミルおよびその塩（式（ＩＡ）で表されるモノカリウム塩など）などの、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとして有用なベンズイミダゾール誘導体の製造方法が特許文献２に記載されている。
【０００５】
特許文献２にはアジルサルタンを製造するための数種類の合成経路が記載されている。その１つの合成プロセスによれば、アジルサルタンは下記スキーム１に示す合成経路で製造される。スキーム１によれば、式（２）で表されるシアノビフェニル誘導体化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と従来公知の有機溶媒中で反応させて 式（３）で表されるヒドロキシアミジノ誘導体を得て、塩基およびクロロギ酸エステルの存在下で環化させて式（４）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体化合物を得ている。さらに、式（４）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体化合物を塩基の存在下で加水分解して式（５）で表されるアジルサルタンを得ている。非特許文献１も、前記と同じ反応シークエンスであって、シアノ基を変換して式（３）で表されるヒドロキシアミジノ誘導体とする際の塩基としてトリエチルアミンを使用したり、式（３）で表される化合物の環化に環化剤としてエチルクロロホルメートの代わりに２−エチルヘキシルクロロホルメートを使用するなどの試薬を若干変更した反応シークエンスに従っている。
【０００６】
スキーム１
【化２】
2014505097.tif 000003
【０００７】
特許文献２に記載の他のアジルサルタン製造方法（スキーム２）によれば、式（６）で表されるエトキシカルボイミドイルビフェニルベンズイミダゾール誘導体化合物をエチルクロロホルメートと塩基としての２，６−ジメチルピリミジン存在下で反応させて式（７）で表されるＮ−メトキシカルボニルエトキシカルボイミドイルビフェニルベンズイミダゾール誘導体化合物を得る。得られた式（７）で表されるＮ−メトキシカルボニルエトキシカルボイミドイルビフェニルベンズイミダゾール化合物は、以下のいずれかの方法で、式（４）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体化合物に変換可能である。すなわち、ｉ）式（７）で表される化合物をナトリウムメトキシドの存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩で処理するか、ｉｉ）式（７）で表される化合物を２，４，６−トリメチルピリジンの存在下でメチルクロロホルメートと反応させて残渣を得て、次いでこれを還流下でヒドロキシルアミン塩酸塩およびナトリウムメトキシドの混合液に添加して式（４）で表される化合物を得る。得られた式（４）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体化合物を塩基の存在下で更に加水分解して式（５）で表されるアジルサルタンを得る。
【０００８】
スキーム２
【化３】
2014505097.tif 000004
【０００９】
特許文献２に記載の更に他のアジルサルタン製造方法（スキーム３）によれば、式（８）で表されるシアノビフェニルアミノベンゾエート誘導体化合物をトリエチルアミン存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、次いでエチルクロロカルボネートを添加して式（９）で表されるエトキシカルボニルオキシカルバムイミドイル誘導体を得る。得られた式（９）で表されるエトキシカルボニルオキシカルバムイミドイル誘導体は以下のいずれかの方法で、式（４）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体化合物に変換可能である。すなわち、ｉ）式（９）で表される化合物を炭酸カリウムで処理するか、ｉｉ）式（９）で表される化合物を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）と反応させる。得られた式（４）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体化合物を塩基の存在下でさらに加水分解して、式（５）で表されるアジルサルタンを得る。
【００１０】
スキーム３
【化４】
2014505097.tif 000005
【００１１】
合成化合物は、その合成または分解に由来する外来化合物、すなわち不純物を含みうることが知られている。これらの不純物は未反応出発材料、反応副生成物、副反応生成物、または分解物でありうる。一般的に、有効医薬成分（ＡＰＩ）中の不純物はＡＰＩ自体の分解、またはＡＰＩの製造過程に由来しうる。アジルサルタンメドキソミルをはじめとする有効医薬成分（ＡＰＩ）中の不純物は望ましくなく有害でありうる。人間に使用される医薬組成物に残るからである。
【００１２】
特許文献２（スキーム１）によれば、スキーム１に示すように、式（２）で表されるシアノビフェニル誘導体化合物とヒドロキシルアミン塩酸塩との反応による式（４）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体化合物の製造では、式（１０）で表されるデスエチル不純物が約１０〜１２％が生成し、収量損失が起こり、生成物の品質が損なわれる。
【００１３】
また特許文献２（スキーム１）によれば、式（２）で表されるシアノビフェニル誘導体化合物を塩基としてのナトリウムメトキシドの存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式（３）で表されるヒドロキシアミジノ誘導体を得ている。また、非特許文献１も同じ反応シークエンスであって、シアノ基を変換して式（３）で表されるヒドロキシアミジノ誘導体とする際の塩基としてトリエチルアミンを使用するなどの試薬を若干変更した反応シークエンスに従っている。本発明者らがこれらの式（３）で表されるヒドロキシアミジノ誘導体の製造方法を繰り返したところ、目的生成物と共に式（１２）で表されるアミド不純物が約５０％生成し、収量損失が起こり、生成物の品質が損なれた。かかる不純物形成には徹底的な精製処理が必要とされる。
【００１４】
さらに、特許文献２に記載のスキーム２，３に示される他の製造プロセスではアジルサルタン、ひいてはアジルサルタンメドキソミルを多工程で製造している。また、これらの製造プロセスの収量は低いことから、商業規模では高価なプロセスである。
【００１５】
【化５】
2014505097.tif 000006
【００１６】
特許文献１には、１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸をジメチルアセトアミド、ｐ−トルオイルスルホニルクロライド、４−ジメチルアミノピリジン、および、炭酸カリウムの存在下で４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンと反応させる工程を含む、アジルサルタンメドキソミルの製造方法が記載されている。
【００１７】
式（５）で表されるアジルサルタンを式（１）で表されるアジルサルタンメドキソミルへ高収率で変換することは、より大規模な製造で重要であり、式（１１）で表される４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンの製造方法を記載した非特許文献２のような文献が存在するものの、式（１１）で表される４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンなどのメドキソミル成分の改良製造プロセスが必要とされる。
【００１８】
世界の規制当局は、製薬メーカーに対して製品中の不純物の単離・同定・特性解析をすることを要求している。さらに、不純物の構造決定が不可能であるとしても、製造プロセスで得られた最終薬物中の不純物レベルを制御し、不純物レベルを最小限にし、かつ限度内とすることが要求されている。
【００１９】
したがって、実質的に不純物のない高純度なアジルサルタンメドキソミル、および、これを商業規模で得るための精製方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】米国特許第７，１５７，５８４号明細書
【特許文献２】米国特許第５，２４３，０５４号明細書
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】J. Med. Chem. Vol. 39, No. 26, 5230-5237 (1996)
【非特許文献２】Synthetic communications, 22(9), 1277-1282 (1992)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
前述のアジルサルタン製造方法は、多工程であるため不純物が多く精製が必要であり、反応収量の低減や合成されたアジルサルタン、ひいてはアジルサルタンメドキソミルの品質が損われるという問題があった。また、前述のプロセス（スキーム１）に記載された手順に従って合成したアジルサルタンは、約５０％の式（１２）で表されるアミド不純物と１０〜１２％の式（１０）で表されるデスエチル不純物とを含むため、不純物レベルが最小限となるように薬物製造プロセスを制御する必要があることがわかった。
【００２３】
本発明はまた、式（３）で表されるヒドロキシアミジノ化合物の式（４）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体化合物への環化プロセスを改良するためになされたものである。本発明者らはまた、環化工程中に形成される主要な不純物が式（１０）で表されるデスエチル不純物であることを見出した。式（４）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体化合物の形成を最適化しデスエチル不純物の形成を低減するために、反応を下記工程（ｉｉ）で言及される「カルボニル」源の影響下でかつ低温で行った。プロセスをこのように変更することによって、純度および収率に改善がみられた。単離された式（４）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体化合物の純度は＞９５％であり、デスエチル不純物の含有量が低い、すなわち約０．２％未満である。
【００２４】
本発明の他の実施形態は、式（１０）で表されるデスエチル不純物の含有量は低い、すなわち約０．１％未満である式（５）で表されるアジルサルタンに関する。
【００２５】
本発明の更に他の実施形態は、式（１０）で表されるデスエチル不純物の含有量が低い、すなわち約０．１％未満である式（１）で表されるアジルサルタンメドキソミルに関する。
【００２６】
したがって、前記実施形態の１つによれば、ピュアなメチル１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート（デスエチル不純物の含有量が低いアジルサルタンメドキソミルの中間体）を、カラムクロマトグラフィーを使用せずに合成する工程を含む、本発明の方法によって前述の問題を解決することができる。
【００２７】
本発明の他の実施形態は、ピュアなメチル１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート（デスエチル不純物の含有量が低いアジルサルタンメドキソミルの中間体）の新規かつ改良された製造方法に関する。
【００２８】
本発明の更に他の実施形態は、純度９９％超の式（１）で表されるアジルサルタンメドキソミルに関する。
【００２９】
本発明の他の実施形態は、上記スキーム２，３に示すような多工程を伴わない、単一工程による式（３）で表される２−エトキシ［［２’−（ヒドロキシアミジノ）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート化合物の式（４）で表されるメチル１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート化合物への変換に関する。
【００３０】
本発明の他の実施形態では、下記工程（ｉ）に記載されるように塩基の存在下で式（２）で表されるシアノビフェニル誘導体化合物を式（３）で表されるヒドロキシアミジノ誘導体へ変換する、式（３）で表されるヒドロキシアミジノ誘導体の改良製造方法が提供される。工程（ｉ）で使用される塩基は、有機または無機塩基から選択することができる。無機塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩などからなる群から選択される。上述の塩基を使用することにより、式（１２）で表される化合物であるアミド不純物の生成物中の含有量が低減され（約＜５％）、収率が良好となる（８５〜９０％）。
【００３１】
本発明の更なる態様は、式（１２）で表されるアミド不純物の含有量が低い、すなわち約５％未満である式（３）で表されるヒドロキシアミジノ誘導体の改良製造方法に関する。
【００３２】
本発明の更なる態様は、純度９５％超の式（３）で表されるヒドロキシアミジノ誘導体の改良製造方法に関する。
【００３３】
本発明の更なる態様は、高収量・高純度な不純物の少ないアジルサルタンまたはアジルサルタンメドキソミルの改良製造方法に関する。
【００３４】
更なる態様において、本発明は、
（ｉ）式（２）で表されるメチル１−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カルボキシレートを塩基の存在下でヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させて、式（３）で表されるメチル２−エトキシ［［２’−（ヒドロキシアミジノ）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレートを得る工程と；
（ｉｉ）式（３）で表されるメチル２−エトキシ［［２’−（ヒドロキシアミジノ）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレートを好適な塩基の存在下で「カルボニル」源と反応させて、式（４）で表されるメチル１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート化合物を得る工程と；
（ｉｉｉ）式（４）で表されるメチル１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート化合物を加水分解して、１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（アジルサルタン）を得る工程と；
（ｉｖ）任意で、１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸を４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンと反応させて、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル２−エトキシ−１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート（アジルサルタンメドキソミル）を得る工程と；
（ｖ）任意で、アジルサルタンメドキソミルをアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの塩に変換する工程とを含む、アジルサルタンまたはアジルサルタンメドキソミルの製造方法（スキーム４）を提供する。
【００３５】
工程（ｉ）で使用される塩基は、有機または無機塩基から選択することができる。無機塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物などからなる群から選択される。有機塩基は、ピリジン、ルチジン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどからなる群から選択される。工程（ｉ）におけるヒドロキシルアミンの塩は、ハロゲン化水素などの任意の塩とすることができる。
【００３６】
工程（ｉｉ）で言及された「カルボニル」源はカルボニル部を提供することができる化合物から選択することができる。「カルボニル」源と称される化合物は、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、ジアルキルカルボネート、ホスゲン等価物、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルカルボジイミド、ジトルイルカルボジイミドなどのアルキルカルボジイミドおよびアリールカルボジイミドなどからなる群から選択することができる。
【００３７】
スキーム４
【化６】
2014505097.tif 000007
【００３８】
更に他の態様において、本発明はスキーム４に記載のアジルサルタンの製造方法を提供する。スキーム４に示された反応は、中間体を単離して、または単離せずに、行うことができる。
【００３９】
他の態様において、本発明は式（１１）の４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを非特許文献２に記載された従来の式（１１）の４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンの製造方法よりも高収率で製造する改良方法を提供する。式（１１）の化合物４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンは、エステル形成、すなわちアジルサルタンからのアジルサルタンメドキソミルの製造に必要である。本先行技術文献に記載された発明では、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンをアセトニトリル中でトリエチルアミン存在下でギ酸と反応させてエステル誘導体を得て、３７％塩酸／メタノールで処理して式（１１）のヒドロキシ化合物を収率７０〜８０％で１０〜２０％の未知の不純物と共に得ている。
【００４０】
本発明の方法によれば、３７％塩酸／メタノールの代わりにイソプロピルアルコール／塩酸を使用することにより、前記ヒドロキシ化合物を最大９４〜９６％の純度で得る。アルカリ金属ヨウ化物をメタノール塩酸と併用すると、前記ヒドロキシ化合物の純度が改善される。具体的には、メタノール塩酸およびヨウ化ナトリウムの存在下での加水分解により約９７％の純度が得られる。
【００４１】
本発明の更に他の態様において、式（１１）の４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンの改良製造方法が提供される。本製造方法では、４−クロロメチル−５−１，３−ジオキソール−２−オンをジクロロメタン中でトリエチルアミン存在下でギ酸と反応させ、更にヨウ化ナトリウムなどのアルカリ金属ヨウ化物の存在下でメタノール塩酸を使用して加水分解することにより、式（１１）の４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを純度約９７％で得る。
【００４２】
本発明の更に他の態様において、アジルサルタンメドキソミルの粒径は、ｄ０．９＝２００μｍ未満、ｄ０．５＝５０μｍ未満、ｄ０．１＝１０μｍ未満である。
【００４３】
本発明の更に他の態様において、アジルサルタンメドキソミルモノカリウム塩はｄ０．９＝５０μｍ未満、ｄ０．５＝３０μｍ未満、ｄ０．１＝１５μｍ未満の粒径を有する。
【００４４】
本発明の他の態様において、治療有効量の本発明の方法に係るアジルサルタンメドキソミルおよびその塩と、１以上の薬学的に許容可能なキャリア、補形剤または希釈剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００４５】
本発明の更に他の態様において、治療有効量の本発明の方法に係るアジルサルタンメドキソミルおよびその塩と、１以上の薬学的に許容可能なキャリア、補形剤または希釈剤とを含む医薬組成物を、例えば、強くかつ持続的なアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト活性および降圧作用、ならびに、インスリン感作作用；高血圧、心臓病（例えば、心肥大、心不全、心筋梗塞）などの循環器系疾患、腎炎、脳卒中、糖尿病などの代謝疾患などに予防または治療に有効な薬剤を必要とする被験体の病態を治療するために使用する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明の製造方法の詳細を下記実施例において説明するが、これら実施例は例示のみを目的としており、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００４７】
［実施例１］
メチル２−エトキシ［［２’−（ヒドロキシアミジノ）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレートの製造
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２２ｇ）のジメチルスルホキシド（１０００ｍｌ）溶液に重炭酸ナトリウム（２０４ｇ）を２５〜３０℃で添加し、４５〜５０℃にさらに加熱した。得られた溶液に１−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カルボキシレート４０ｇを添加し、得られた溶液を８５〜９０℃に加熱した後、同温度で１８時間攪拌した。反応物を１５〜２０℃に冷却した。水を添加し、１５〜２０℃で１５〜２０分間攪拌した。生成物をろ取・洗浄・乾燥して、標題の化合物を得た（収量：３８ｇ、８８％；（純度：８７％、アミド不純物：３．８６％））。
【００４８】
［実施例２］
メチル１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレートの製造
メチル２−エトキシ［［２’−（ヒドロキシアミジノ）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート（２５ｇ）のテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１５ｇ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）（１３ｇ）を添加し、得られた溶液を約２０〜２５℃で３０〜４０分間攪拌した。得られた溶液に酢酸エチル（７００ｍｌ）および亜硫酸ナトリウムの飽和溶液（７００ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、ブライン溶液で洗浄し、減圧下で蒸発させて溶液を濃縮した。反応物を２０〜２５℃に冷却し、シクロヘキサンを添加し、約２０〜２５℃で攪拌した。生成物をろ取し、これにジクロロメタンを投入後、攪拌した。生成物をろ取・洗浄・乾燥して、標題の化合物を得た（収量：１７．８ｇ、６８％；（純度：９６％、デスエチル不純物：０．１１％））。
【００４９】
［実施例３］
１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（アジルサルタン）の製造
メチル１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート（３０ｇ）の水酸化ナトリウム溶液（０．４規定；４７５ｍｌ）を５０〜５５℃で３０分間攪拌した。反応物を１０〜１５℃に冷却し、水を添加した。得られた溶液のｐＨを２〜３に２規定塩酸で調節した。反応物を２０〜２５℃で３０分間攪拌した。生成物をろ取し、減圧下で乾燥した。得られた生成物をイソプロピルアルコールに懸濁し、４０〜４５℃で２５〜３０分間攪拌した。生成物をろ取・洗浄・乾燥して、標題の化合物を得た（収量：２２ｇ、７５％）。
【００５０】
［実施例４Ａ］
４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンの製造
４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（５０ｇ）のアセトニトリル（５００ｍｌ）溶液にギ酸（４５ｇ）を２０〜２５℃で添加し、反応物を１０〜１５℃に冷却した後、トリエチルアミン（９５ｇ）を添加した。反応物を６０〜６５℃に加熱し、同温度で約５〜６時間攪拌した。反応物を１５〜２０℃に冷却した後、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。ろ過液を取り、アセトニトリルを減圧下で留去して溶液を濃縮した。反応物を２５〜３０℃に冷却し、酢酸エチルおよび水を添加した後、２５〜３０℃で約１５〜２０分間攪拌した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相と合わせてブライン溶液で洗浄した。有機相を分離し、減圧下３５〜４０℃未満で完全に蒸発させた。油状物にメタノールを添加し、還流温度に加熱した。塩酸のイソプロピルアルコール溶液を添加し、得られた溶液を約６０〜７５分間還流した。反応物を３０〜３５℃に冷却した。溶媒を完全に留去し、標題の化合物を油状物として得た（収量：３４．６ｇ、７９％）。
【００５１】
［実施例４Ｂ］
４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンの製造
４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（２５ｇ）を２０〜２５℃でジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（２．５ｇ）およびギ酸（２２ｇ）を２０〜２５℃で添加した。得られた混合液を１０〜１５℃に冷却し、トリエチルアミン（４６．８ｇ）を１０〜１５℃で２０〜２５分で添加した。得られた混合液を４０〜４５℃で５〜６時間攪拌し、２０〜２５℃に冷却し、脱塩水（２５０ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、ブライン溶液で洗浄し、次いで留去した。残渣をメタノール（３００ｍｌ）に溶解し、メタノール塩酸を滴下し、得られた混合液を６０〜６５℃で１時間攪拌した。活性炭（１ｇ）を反応物に添加し、５０〜５５℃で２０〜２５分間攪拌した。反応物をハイフロ床（hyflo bed）でろ過し、当該床をメタノール（１２ｍｌ）で洗浄した。ろ過液を減圧下４０〜４５℃で蒸発させた。得られた生成物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈し、減圧下で蒸発させてメタノール成分を除去した（収量：０．６７ｇ、７６．５％）。
【００５２】
［実施例５］
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル２−エトキシ−１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート（アジルサルタンメドキソミル）の製造
１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５ｇ）のジメチルアセトアミド（５５ｍｌ）溶液に、４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（２ｇ）を約２０〜２５℃で添加した後、得られた溶液を約−１０〜−１５℃に冷却した。得られた溶液にｐ−トルオイルスルホニルクロライド（３ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．３ｇ）、および、Ｋ２ＣＯ３（２ｇ）を−１０〜−１５℃で添加した。温度を約１〜２時間でゆっくり１０〜１５℃に上昇させた後、同温度で約５〜６時間攪拌した。得られた溶液に水を１５〜２０℃で添加した。溶液のｐＨを０．５規定塩酸溶液で４〜５に調節した後、約３０分間攪拌した。生成物をろ取・洗浄・乾燥して、標題の化合物を得た（収量：５ｇ、８１％）。
【００５３】
［実施例６］
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル２−エトキシ−１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート（アジルサルタンメドキソミル）の精製
粗アジルサルタンメドキソミルをジクロロメタン（１５ｍｌ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）に２０〜２５℃で懸濁した後、４０〜４５℃で２５〜３０分間攪拌した。得られた生成物を１５〜２０℃でろ取した。得られた生成物をさらにジクロロメタン（１５ｍｌ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）の溶液に２０〜２５℃で懸濁した後、４０〜４５℃で２５〜３０分間攪拌した。生成物をろ取・洗浄・乾燥して、標題の化合物を得た（収量：３．６ｇ、７２％）。
【００５４】
［実施例７］
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル２−エトキシ−１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート（アジルサルタンメドキソミル）の精製
粗アジルサルタンメドキソミル（２０ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）および酢酸エチル（４０ｍｌ）に２０〜２５℃で懸濁した後、４０〜４５℃で１０〜１５分間攪拌し、次いで１０〜１５℃に冷却し、同温度で１５分間攪拌した。得られた生成物をろ取し、さらにジクロロメタン（１５ｍｌ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）の混合溶液に４０〜４５℃で懸濁した後、１０〜１５℃に冷却し、同温度で１５分間攪拌した。生成物をろ取・洗浄・乾燥して、標題の化合物を得た。粒径はｄ０．１＝１．８μｍ、ｄ０．５＝６．１μｍ、ｄ０．９＝１４．４μｍであった。
【００５５】
［実施例８］
アジルサルタンメドキソミルモノカリウム塩の製造
アジルサルタンメドキソミル（１ｇ）をアセトン（２５ｇ）に４０〜４５℃で溶解し、得られた溶液をhyfloに通過させて透明溶液を得た。混合液を２０〜２５℃に冷却し、２−エチルヘキサン酸カリウム（１．６ｇ）のアセトン（４ｍｌ）溶液を１０〜１５分間で滴下した。混合液を２０〜２５℃で２時間攪拌した。析出した結晶をろ過により回収した（収量：０．６５ｇ）。
【国際調査報告】
2014505097.tif 000013
2014505097.tif 000014
2014505097.tif 000015
2014505097.tif 000016
2014505097.tif 000017