(57)【要約】本発明は、式Ｉで示される、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害活性を有する１，４−オキサゼピン類、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、並びに治療活性物質としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、例えば、アルツハイマー病及び２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において有用である。
2014508182.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１３９】
2014508182.tif 000152
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル及び
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）ハロゲン，
ｉｉ）水素及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ６は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ７は、
ｉ）ハロゲン及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ８は、
ｉ）ヘテロアリール、
ｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜４個の置換基で置換されている、ヘテロアリール；
ｉｉｉ）ヘテロアリール−ＣＨ２−、
ｉｖ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜４個の置換基で置換されている、ヘテロアリール−ＣＨ２−；
ｖ）アリール、
ｖｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜４個の置換基で置換されている、アリール、
ｖｉｉ）ヘテロシクリル及び
ｖｉｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜４個の置換基で置換されている、ヘテロシクリル
からなる群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化１４０】
2014508182.tif 000153
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル及び
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）水素及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ６は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ７は、
ｉ）ハロゲン及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル；
からなる群より選択され；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ８は、
ｉ）ヘテロアリール、
ｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜４個の置換基で置換されている、ヘテロアリール；
ｉｉｉ）ヘテロアリール−ＣＨ２−、
ｉｖ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜４個の置換基で置換されている、ヘテロアリール−ＣＨ２−；
ｖ）アリール、
ｖｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜４個の置換基で置換されている、アリール、
ｖｉｉ）ヘテロシクリル、及び
ｖｉｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜４個の置換基で置換されている、ヘテロシクリル
からなる群より選択される］で示される請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ１がハロゲンである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＦである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１−６−アルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＭｅである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がハロゲンである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＦである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がハロゲンである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＦである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がＣ１−６−アルキルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５がＭｅである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が水素である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６がＣ１−６−アルキルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６がＭｅである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が水素である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
ｎが０である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８が、
ｉ）シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜２個の置換基で置換されている、ヘテロアリール；
ｉｉ）ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜２個の置換基で置換されている、ヘテロアリール−ＣＨ２−；
ｉｉｉ）シアノ及びハロゲンからなる群より個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているアリール、並びに
ｉｖ）ヘテロシクリル
からなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８が、ハロゲンもしくはＣ１−６−アルキルで置換されているヘテロアリール及びハロゲンで置換されているアリールからなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８が、３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル及び４−フルオロ−フェニルからなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
以下：
［３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
（５Ｒ，６Ｒ）−５−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−７−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル、
（Ｒ）−７−［５−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル、
（Ｓ）−７−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル、
［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミン、
［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（（Ｓ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（（Ｒ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
４−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−ベンゾニトリル、
８−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル、
（Ｓ）−７−［５−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル、及び
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
からなる群より選択される、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２３】
以下：
［３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
（５Ｒ，６Ｒ）−５−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−７−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル、
（Ｒ）−７−［５−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル、
（Ｓ）−７−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル、
［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミン、
［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（（Ｓ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（（Ｒ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
４−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−ベンゾニトリル、
８−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル、及び
（Ｓ）−７−［５−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル
からなる群より選択される、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２４】
以下：
［３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、及び
［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（（Ｓ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン
からなる群より選択される、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれかに定義したとおりの式Ｉで示される化合物の調製方法であって、
式Ａ２０：
【化１４１】
2014508182.tif 000154
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは、請求項１〜２１のいずれかに定義したとおりである］で示される化合物を、式Ｉで示される化合物へと反応させることを含む方法。
【請求項２６】
請求項２４に定義したとおりの方法により調製した、請求項１〜２４のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２７】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２４のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２８】
β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑の増加、そしてさらに沈着を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２４のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２９】
糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２４のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３０】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症侯群、胃腸疾患、多形性膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体性筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２４のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３１】
請求項１〜２４のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、請求項１〜２４のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３３】
糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、請求項１〜２４のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３４】
アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法であって、請求項１〜２４のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項３５】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症侯群、胃腸疾患、多形性膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体性筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法であって、請求項１〜２４のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項３６】
先に記載の発明。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性障害であり、そして高齢者における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認識、時間及び場所の見当識、判断力並びに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定に回復させることができる処置法は存在しない。ＡＤは、高い平均余命を持つ全ての社会における主要な健康問題になっており、またその医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
【０００２】
ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病理である、アミロイド斑及び神経原線維変化の発生を特徴とする（Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403）。両方の病理はまた、ダウン症候群（２１トリソミー）の患者においても共通に観察されるが、これらの患者も若年期にＡＤ様症状を呈する。神経原線維変化は、微小管結合タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は、細胞外空間に存在する；その主成分は、Ａβ−ペプチドである。後者は、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から一連のタンパク分解切断工程により誘導される、タンパク分解断片の一群である。ＡＰＰの幾つかの型が同定されており、その中で最も多いものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、単一遺伝子からディファレンシャルスプライシングにより生じる。Ａβ−ペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来するが、そのＮ−及びＣ−末端が異なり、その主要な種は４０及び４２アミノ酸長のものである。凝集Ａβ−ペプチドがＡＤの病理発生における必須の分子であることを強く示唆する幾つかの証拠が存在する：１）Ａβ−ペプチドから形成されたアミロイド斑は、ＡＤ病理の不変部分である；２）Ａβ−ペプチドは、ニューロンに対して毒性がある；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子のＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２における突然変異は、Ａβ−ペプチドのレベルの上昇及び早期の脳アミロイドーシスをもたらす；４）このようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトの疾患と多くの類似点を持つ病態を呈する。Ａβ−ペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２種のタンパク分解酵素の連続作用によりＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、最初にＡＰＰの細胞外ドメインにおいて、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸を切断することによって、ＴＭ−及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ−末端断片（ＣＴＦβ）を産生する。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であって、この酵素が、ＴＭ内の幾つかの隣接位置を切断することにより、Ａβペプチド及び細胞質断片が産生する。γ−セクレターゼは、少なくとも４種の異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク質（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）の可能性が高い。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥは、β−部位ＡＰＰ切断酵素を表す）は、膜貫通ドメインにより膜中に固定されているアスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735）。これは、人体の多くの組織において発現するが、そのレベルは、ＣＮＳにおいて特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝子除去によって、その活性はＡβ−ペプチドの生成をもたらすＡＰＰのプロセシングにとって不可欠であり、ＢＡＣＥ１の非存在下ではＡβ−ペプチドが産生されないことが明確に示された（Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子操作されており、そして老化過程で広範なアミロイド斑及びアルツハイマー病様病態を呈するマウスは、ＢＡＣＥ１対立遺伝子の１つの遺伝子除去によりβ−セクレターゼ活性が減少すると、そういった病態を呈することがない（McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36):26326）。よってＢＡＣＥ１活性の阻害剤は、アルツハイマー病（ＡＤ）における治療的介入のために有用な物質となりうることが推測される。
【０００３】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン抵抗性及び膵臓β細胞からの不適切なインスリン分泌に起因し、血糖制御が不十分となり高血糖症へと至る（M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812）。Ｔ２Ｄの患者は、微小血管及び大血管の疾患のリスクが上昇し、そして糖尿病性腎症、網膜症及び心血管疾患を包含する様々な合併症を有する。２０００年には、推定１億７１００万人がこの症状を有していたが、２０３０年までにはこの数字は２倍になると予想され（S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053）、この疾患は主要な医療問題となっている。Ｔ２Ｄの有病率の上昇は、ますます座りがちになる生活習慣及び世界の人々の高エネルギー食物摂取に関連している（P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, “Global and societal implications of the diabetes epidemic” Nature 2001, 414, 782-787）。
【０００４】
β細胞不全とその結果として生じるインスリン分泌の劇的低下及び高血糖症は、Ｔ２Ｄの発病を特徴付ける。最新の処置法では、顕性Ｔ２Ｄを特徴付けるβ細胞量の減少を阻止しない。しかし、ＧＬＰ−１類似体、ガストリン及び他の物質による最近の処置の進展は、β細胞の保存及び増殖が達成可能であることを示しており、これによって耐糖能の改善及び顕性Ｔ２Ｄへの進行の遅れがもたらされる（LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281）。
【０００５】
Ｔｍｅｍ２７は、β細胞増殖（P Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397）及びインスリン分泌（K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384）を促進するタンパク質として同定された。Ｔｍｅｍ２７は、完全長細胞性Ｔｍｅｍ２７の分解に起因して、β細胞の表面から構成的に脱落する４２kDa膜糖タンパク質である。トランスジェニックマウスでＴｍｅｍ２７を過剰発現させると、糖尿病の食餌性肥満（ＤＩＯ）モデルにおいて、β細胞量が増加し、そして耐糖能が改善する。さらには、齧歯類β細胞増殖アッセイ（例えば、ＩＮＳ１ｅ細胞を使用する）ではＴｍｅｍ２７のｓｉＲＮＡノックアウトにより、β細胞の増殖速度が低下するが、このことはβ細胞量の調節におけるＴｍｅｍ２７の役割を示している。
【０００６】
同じ増殖アッセイにおいて、ＢＡＣＥ２阻害剤もまた増殖を増加させる。しかし、ＢＡＣＥ２阻害はＴｍｅｍ２７ｓｉＲＮＡノックダウンと併用すると増殖速度が低下する。よって、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の分解に関与するプロテアーゼであるという結論に達する。さらに、インビトロでＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の配列に基づいてペプチドを切断する。近縁のプロテアーゼであるＢＡＣＥ１はこのペプチドを切断せず、そしてＢＡＣＥ１単独の選択的阻害ではβ細胞の増殖を増強しない。
【０００７】
近いホモログのＢＡＣＥ２は、膜結合アスパルチルプロテアーゼであり、ヒト膵臓β細胞においてＴｍｅｍ２７と共存している（G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251）。また、ＡＰＰ（I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619）、ＩＬ−１Ｒ２（P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995）及びＡＣＥ２を分解できることも知られている。ＡＣＥ２を分解する能力は、高血圧の調節におけるＢＡＣＥ２の果たしうる役割を示している。
【０００８】
よってＢＡＣＥ２の阻害は、β細胞量を保存及び回復させ、そして前糖尿病及び糖尿病の患者においてインスリン分泌を刺激する可能性のあるＴ２Ｄの処置法として提案されている。よって本発明の１つの目的は、選択的ＢＡＣＥ２阻害剤を提供することである。このような化合物は、特にＢＡＣＥ２の阻害に関連する疾患の処置及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。
【０００９】
さらに、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物により阻害される（即ち、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生の阻害）。
【００１０】
また、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２の阻害剤は、下記の疾患を処置するために使用することができる：ＩＢＭ（封入体性筋炎）（Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8;358(9297):1962-4）、ダウン症候群（Barbiero L. et al, Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):335-45）、ウィルソン病（Sugimoto I. et al., J Biol Chem. 2007 Nov 30;282(48):34896-903）、ウィップル病（Desnues B. et al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):170-8）、脊髄小脳失調症１型及び脊髄小脳失調症７型（Gatchel J.R. et al., Proc Natl Acad Sci U S A2008 Jan 29;105(4):1291-6）、皮膚筋炎（Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 May;57(5):664-78 and Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 May;57(5):664-78）、カポジ肉腫（Lagos D. et al, Blood, 2007 Feb 15; 109(4):1550-8）、多形性膠芽腫（E-MEXP-2576, http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258）、関節リウマチ（Ungethuem U. et al, GSE2053）、筋萎縮性側索硬化症（Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct;34(4):444-50 and Li Q.X. et al, Aging Cell. 2006 Apr;5(2):153-65）、ハンチントン病（Kim Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 May;22(2):346-56. Epub 2006 Jan 19 and Hodges A. et al., Hum Mol Genet. 2006 Mar 15;15(6):965-77. Epub 2006 Feb 8）、多発性骨髄腫（Kihara Y. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 22;106(51):21807-12）、悪性黒色腫（Talantov D. et al, Clin Cancer Res. 2005 Oct 15;11(20):7234-42）、シェーグレン症候群（Basset C. et al., Scand J Immunol. 2000 Mar;51(3):307-11）、エリテマトーデス（Grewal P.K. et al, Mol Cell Biol. 2006, Jul;26(13):4970-81）、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、乳癌（Hedlund M. et al, Cancer Res. 2008 Jan 15;68(2):388-94 and Kondoh K. et al., Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):37-44）、胃腸疾患（Hoffmeister A. et al, JOP. 2009 Sep 4;10(5):501-6）、自己免疫／炎症性疾患（Woodard-Grice A.V. et al., J Biol Chem. 2008 Sep 26;283(39):26364-73. Epub 2008 Jul 23）、関節リウマチ（Toegel S. et al, Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb;18(2):240-8. Epub 2009 Sep 22）、炎症反応（Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chem. 2003 Dec 5;278(49):48713-9. Epub 2003 Sep 24）、動脈血栓症（Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov;93(11):855-63）、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患（Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan;138 Suppl 1:50-2）並びにグレーブス病（Kiljanski J. et al, Thyroid. 2005 Jul;15(7):645-52）。
【００１１】
本発明は、式Ｉで示される新規化合物、これらの製造法、本発明の化合物に基づく医薬品及びこれらの生産、さらにはアルツハイマー病及び２型糖尿病のような病気の制御又は予防における式Ｉで示される化合物の使用を提供する。さらには筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病並びにウィルソン病の処置における式Ｉで示される化合物の使用。式Ｉで示される新規化合物は、改善された薬理学的特性を有する。
【００１２】
発明の属する分野
本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害性を有する１，４−オキサゼピン、これらの製造法、これらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのこれらの使用に関する。
【００１３】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2014508182.tif 000003
［式中、置換基及び変数は、以下及び請求の範囲に記載したとおりである］で示される２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン類又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１４】
本発明の化合物は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有しており、そのためβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑の増加、そしてさらに沈着を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。さらに／又は本発明の化合物は、ＢＡＣＥ２阻害活性を有しており、そのため２型糖尿病及び他の代謝障害のような疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉで示される化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩、上記化合物の調製法、これらを含有する医薬品及びこれらの製造法、並びにＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患及び障害（アルツハイマー病及び２型糖尿病など）の治療的及び／又は予防的処置における上記化合物の使用を提供する。さらには、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、本化合物により、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生を阻害することによって阻害される。
【００１６】
本説明に使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか他の基との組合せで出現するかに関わらず適用される。
【００１７】
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【００１８】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖であっても、分岐（単一分岐又は多分岐）していてもよい炭化水素ラジカルを表し、ここでアルキル基は、一般に、１〜６個の炭素原子、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル等を包含する。特定の「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。特には、メチル、エチル及びｔ−ブチルである。最も特には、メチルである。
【００１９】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のハロゲン、特に１〜５個のハロゲン、より特には、１〜３個のハロゲン（「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」）、最も特には、１個のハロゲン又は２個のハロゲンで置換されている、本明細書で定義されたとおりのＣ１−６−アルキルを指す。特定のハロゲンは、フルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルである。例は、ジフルオロメチル、フルオロメチル等である。特には、ジフルオロメチルである。
【００２０】
用語「シアノ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のシアノ、特に１個のシアノで置換されている、本明細書で定義されたとおりのＣ１−６−アルキルを指す。特定の「シアノ−Ｃ１−６−アルキル」は、シアノ−メチルである。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基との組合せで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を表す。特定の「ハロゲン」は、Ｃｌ及びＦである。特には、Ｆである。
【００２２】
用語「シアノ」は、単独で又は他の基との組合せで、基−ＣＮを表す。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、４〜８員の単環又は６〜１４個、特に６〜１０個の環原子を含む複合縮合環（multiple condensed rings）を有しており、そしてＮ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから個別に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、芳香族炭素環基であって、少なくとも１個の複素環が芳香族である基を指す。「ヘテロアリール」の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル等を包含する。特定の「ヘテロアリール」は、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジル、１Ｈ−ピラジル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル、ピリジニルである。特には、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル、ピリジン−３−イルである。
【００２４】
用語「ヘテロアリール−ＣＨ２−」は、単独で又は他の基との組合せで、ＣＨ２−基を介して結合する、本明細書において記載したとおりの「ヘテロアリール」を指す。特定の「ヘテロアリール−ＣＨ２−」は、１Ｈ−ピラゾリルメチルであり、特には、１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルである。
【００２５】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖であっても、分岐（単一分岐又は多分岐）していてもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキルラジカルを表し、ここでアルキル基は、一般に１〜６個の炭素原子、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）等を含む。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。特には、メトキシである。
【００２６】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のハロゲン、特に１〜５個のハロゲン、より特には、１〜３個のハロゲン、最も特には、１個のハロゲン又は２個のハロゲンで置換されている、本明細書において記載したとおりの「Ｃ１−６−アルコキシ」を指す。特定のハロゲンは、フルオロである。例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメチオキシである。
【００２７】
用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残る環原子が炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和単環式又は二環式系を表す。二環式とは、２個の環原子を共有する２つの環からなること、すなわち、２個の環を分離する橋が、単結合又は１もしくは２個の環原子の鎖のいずれかであることを意味する。単環式の飽和ヘテロシクリルに関する例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、（テトラヒドロ−フリル）、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル（テトラヒドロ−ピリル）、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式の飽和ヘテロシクリルに関する例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。特定の「ヘテロシクリル」は、テトラヒドロ−フリル及びテトラヒドロ−ピリルであり、特には、テトラヒドロ−フラン−３−イル、テトラヒドロ−ピラン−３−イル及びテトラヒドロ−ピラン−４−イルである。
【００２８】
用語「アリール」は、単独で又は他の基との組合せで、６〜１４個、特に６〜１０個の炭素原子を含み、そして少なくとも１個の芳香族環又は複合縮合環（ここで、少なくとも１個の環が芳香族である）を有する、芳香族炭素環基を指す。「アリール」の例は、ベンジル、ビフェニル、インダニル、ナフチル、フェニル（Ｐｈ）等を包含する。特定の「アリール」は、フェニルである。
【００２９】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を指す。無機及び有機酸との適切な塩の例は、特に限定されないが、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（sulfuric acid）、硫酸（sulphuric acid）、酒石酸、トリフルオロ酢酸等である。特には、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。
【００３０】
用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」は、製剤の他の成分と併用できる、希釈剤又は賦形剤のような担体及び補助物質を指す。
【００３１】
用語「医薬組成物」は、所定の量又は割合の特定の成分を含む製品、さらには直接又は間接的に特定量で特定の成分を混合することに由来する任意の製品を包含する。特に、これは、１種以上の活性成分、及び不活性成分を含むオプションの担体を含む製品、さらには直接もしくは間接的に、任意の２種以上の成分の混合、錯体形成もしくは凝集に由来するか、又は１種以上の成分の解離に由来するか、又は１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用に由来する任意の製品を包含する。
【００３２】
用語「阻害剤」は、特定の受容体への特定のリガンドの結合と競合するか、それを減少させるか又は妨げるか、あるいは、特定のタンパク質の機能の阻害を減少させるか又は妨げる化合物を表す。
【００３３】
用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロでの生物学的方法の５０％阻害を得るために必要とされる特定化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇ ＩＣ５０）に対数的に変換することができ、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく、実験条件、例えば、利用される濃度などに依存する。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff式を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、特定阻害剤の受容体に対する絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを使用して測定され、かつ、その特定阻害剤が、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合、受容体の５０％を占拠するであろう濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−ｌｏｇ Ｋｉ）に対数的に変換することができ、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。
【００３４】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与される場合、疾患状態に対してそのような処置を行うために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断並びに他の要因に応じて変化するであろう。
【００３５】
変数について言及する場合、用語「本明細書で定義されたとおり」及び「本明細書で記載されたとおり」は、言及により、変数の広範囲の定義、並びに、存在する場合、好ましい、より好ましい、そして最も好ましい定義を組み込む。
【００３６】
化学反応について言及する場合、用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、表示の及び／又は所望の生成物を製造することを意味する。表示の及び／又は所望の生成物を生成する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせた直接の結果である必要はないこと、すなわち、混合物中に生成された１つ以上の中間体が存在してよく、最終的にそれが表示の及び／又は所望の生成物の形成につながることを理解すべきである。
【００３７】
「保護基」は、多官能化合物において１個の反応部位を、合成化学でそれと慣習的に関連する意味において、化学反応が他の非保護反応部位で選択的に実施されうるように選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適当な位置で取り除くことができる。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。用語「アミノ保護基」は、アミノ基を保護することを目的とする基を意味し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、９―フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ―メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ―ニトロベンジロキシカルボニル、tert―ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びトリフルオロアセチルを含む。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, 及び T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見出される。用語「保護されたアミノ基」は、アミノ−保護基で置換されている、アミノ基を指す。特定のアミノ−保護基は、tert−ブトキシカルボニル基、ビス（ジメトキシフェニル）−フェニルメチル及びジメトキシトリチルである。
【００３８】
用語「脱離基」は、合成有機化学で慣用的にそれに結び付けられている意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、特にブロモ、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ及びアシルオキシを包含する。
【００３９】
用語「芳香族」は、文献、特にIUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義されているとおりの、従来の芳香族性の概念を表す。
【００４０】
用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、医薬品を処方するのに使用される、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、酸化防止剤、界面活性剤又は滑沢剤のような、治療活性がなく非毒性である任意の成分を意味する。
【００４１】
キラル炭素が化学構造中に存在している場合は常に、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体が、その構造に包含される。
【００４２】
本発明はまた、医薬組成物、使用方法、及び上記化合物の調製方法を提供する。
【００４３】
全ての別々の実施態様は組合せることができる。
【００４４】
本発明の一つの実施態様は、式Ｉ：
【化２】
2014508182.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル及び
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）ハロゲン，
ｉｉ）水素及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ６は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ７は、
ｉ）ハロゲン及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ８は、
ｉ）ヘテロアリール、
ｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜４個の置換基で置換されている、ヘテロアリール；
ｉｉｉ）ヘテロアリール−ＣＨ２−、
ｉｖ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜４個の置換基で置換されている、ヘテロアリール−ＣＨ２−；
ｖ）アリール、
ｖｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜４個の置換基で置換されている、アリール、
ｖｉｉ）ヘテロシクリル、及び
ｖｉｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜４個の置換基で置換されている、ヘテロシクリル
からなる群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４５】
本発明の一つの実施態様は、式Ｉａ：
【化３】
2014508182.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル及び
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）水素及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ６は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ７は、
ｉ）ハロゲン及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル；
からなる群より選択され；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ８は、
ｉ）ヘテロアリール、
ｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜４個の置換基で置換されている、ヘテロアリール；
ｉｉｉ）ヘテロアリール−ＣＨ２−、
ｉｖ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜４個の置換基で置換されている、ヘテロアリール−ＣＨ２−；
ｖ）アリール、
ｖｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜４個の置換基で置換されている、アリール、
ｖｉｉ）ヘテロシクリル、及び
ｖｉｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜４個の置換基で置換されている、ヘテロシクリル
からなる群より選択される］で示される請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４６】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ１が、ハロゲンである、式Ｉで示される化合物である。
【００４７】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ１が、Ｆである、式Ｉで示される化合物である。
【００４８】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルである、式Ｉで示される化合物である。
【００４９】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ２が、Ｍｅである、式Ｉで示される化合物である。
【００５０】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ３が、ハロゲンである、式Ｉで示される化合物である。
【００５１】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ３が、Ｆである、式Ｉで示される化合物である。
【００５２】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ４が、ハロゲンである、式Ｉで示される化合物である。
【００５３】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ４が、Ｆである、式Ｉで示される化合物である。
【００５４】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ４が、水素である、式Ｉで示される化合物である。
【００５５】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ３が、Ｆであり、そしてＲ４が、Ｆである、式Ｉで示される化合物である。
【００５６】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ５が、Ｃ１−６−アルキルである、式Ｉで示される化合物である。
【００５７】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ５が、Ｍｅである、式Ｉで示される化合物である。
【００５８】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ５が、水素である、式Ｉで示される化合物である。
【００５９】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキルである、式Ｉで示される化合物である。
【００６０】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ６が、Ｍｅである、式Ｉで示される化合物である。
【００６１】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ６が、水素である、式Ｉで示される化合物である。
【００６２】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ５が、水素であり、そしてＲ６が、水素である、式Ｉで示される化合物である。
【００６３】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ３が、Ｆであり、Ｒ４が、Ｆであり、Ｒ５が、水素であり、そしてＲ６が、水素である、式Ｉで示される化合物である。
【００６４】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ１が、Ｆであり、Ｒ２が、Ｍｅであり、Ｒ３が、Ｆであり、Ｒ４が、Ｆであり、Ｒ５が、水素であり、そしてＲ６が、水素である、式Ｉで示される化合物である。
【００６５】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ５が、Ｍｅであり、そしてＲ６が、Ｍｅである、式Ｉで示される化合物である。
【００６６】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ３が、Ｆであり、Ｒ４が、Ｆであり、Ｒ５が、Ｍｅであり、そしてＲ６が、Ｍｅである、式Ｉで示される化合物である。
【００６７】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ１が、Ｆであり、Ｒ２が、Ｍｅであり、Ｒ３が、Ｆであり、Ｒ４が、Ｆであり、Ｒ５が、Ｍｅであり、そしてＲ６が、Ｍｅである、式Ｉで示される化合物である。
【００６８】
本発明の一つの実施態様は、ｎが、０である、式Ｉで示される化合物である。
【００６９】
本発明の一つの実施態様は、ｎが、１である、式Ｉで示される化合物である。
【００７０】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ７が、ハロゲンである、式Ｉで示される化合物である。
【００７１】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ７が、Ｆである、式Ｉで示される化合物である。
【００７２】
本発明の一つの実施態様は、式Ｉｘ［式中、Ｒ１〜Ｒ８は、本明細書において記載したとおりである］で示される化合物である。
【化４】
2014508182.tif 000006
【００７３】
本発明の一つの実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ８は、
ｉ）シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜２個の置換基で置換されている、ヘテロアリール；
ｉｉ）ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜２個の置換基で置換されている、ヘテロアリール−ＣＨ２−；
ｉｉｉ）シアノ及びハロゲンからなる群より個別に選択される１〜２個の置換基で置換されている、アリール、及び
ｉｖ）ヘテロシクリル
からなる群より選択される］で示される化合物である。
【００７４】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、ヘテロアリールである、式Ｉで示される化合物である。
【００７５】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルである、式Ｉで示される化合物である。
【００７６】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルである、式Ｉで示される化合物である。
【００７７】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルである、式Ｉで示される化合物である。
【００７８】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルである、式Ｉで示される化合物である。
【００７９】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、式Ｉで示される化合物である。
【００８０】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、ピリジン−３−イルである、式Ｉで示される化合物である。
【００８１】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、ハロゲンで置換されているヘテロアリールである、式Ｉで示される化合物である。
【００８２】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルである、式Ｉで示される化合物である。
【００８３】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、６−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルである、式Ｉで示される化合物である。
【００８４】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルである、式Ｉで示される化合物である。
【００８５】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、６−クロロ−ピリジン−３−イルである、式Ｉで示される化合物である。
【００８６】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、５−フルオロ−ピリジン−３−イルである、式Ｉで示される化合物である。
【００８７】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、シアノで置換されているヘテロアリールある、式Ｉで示される化合物である。
【００８８】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルである、式Ｉで示される化合物である。
【００８９】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルである、式Ｉで示される化合物である。
【００９０】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、Ｃ１−６−アルキルで置換されているヘテロアリールである、式Ｉで示される化合物である。
【００９１】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、式Ｉで示される化合物である。
【００９２】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、６−メチル−ピリジン−３−イルである、式Ｉで示される化合物である。
【００９３】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、Ｃ１−６−アルコキシで置換されているヘテロアリールである、式Ｉで示される化合物である。
【００９４】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、６−メトキシ−ピリジン−３−イルである、式Ｉで示される化合物である。
【００９５】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルで置換されているヘテロアリールである、式Ｉで示される化合物である。
【００９６】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルである、式Ｉで示される化合物である。
【００９７】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ（alkyoxy）で置換されているヘテロアリールである、式Ｉで示される化合物である。
【００９８】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンである、式Ｉで示される化合物である。
【００９９】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、ヘテロアリール−ＣＨ２−である、式Ｉで示される化合物である。
【０１００】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルである、式Ｉで示される化合物である。
【０１０１】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルである、式Ｉで示される化合物である。
【０１０２】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、ハロゲンで置換されているヘテロアリール−ＣＨ２−である、式Ｉで示される化合物である。
【０１０３】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルである、式Ｉで示される化合物である。
【０１０４】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルで置換されているヘテロアリール−ＣＨ２−である、式Ｉで示される化合物である。
【０１０５】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルである、式Ｉで示される化合物である。
【０１０６】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、ヘテロシクリルである、式Ｉで示される化合物である。
【０１０７】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、テトラヒドロ−フラン−３−イルである、式Ｉで示される化合物である。
【０１０８】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、テトラヒドロ−ピラン−３−イルである、式Ｉで示される化合物である。
【０１０９】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、テトラヒドロ−ピラン−４−イルである、式Ｉで示される化合物である。
【０１１０】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、アリールである、式Ｉで示される化合物である。
【０１１１】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、フェニルである、式Ｉで示される化合物である。
【０１１２】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、シアノで置換されているアリールである、式Ｉで示される化合物である。
【０１１３】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、４−シアノ−フェニルである、式Ｉで示される化合物である。
【０１１４】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、ハロゲンで置換されているアリールである、式Ｉで示される化合物である。
【０１１５】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、４−フルオロ−フェニルである、式Ｉで示される化合物である。
【０１１６】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、ハロゲンもしくはＣ１−６−アルキルで置換されているヘテロアリール及びハロゲンで置換されているアリールからなる群より選択される、式Ｉで示される化合物である。
【０１１７】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ８が、３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル及び４−フルオロ−フェニルからなる群より選択される、式Ｉで示される化合物である。
【０１１８】
本発明の一つの実施態様は、以下：
［３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
（５Ｒ，６Ｒ）−５−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−７−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル、
（Ｒ）−７−［５−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル、
（Ｓ）−７−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル、
［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミン、
［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（（Ｓ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（（Ｒ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
４−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−ベンゾニトリル、
８−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル、
（Ｓ）−７−［５−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル、及び
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
からなる群より選択される式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１１９】
本発明の一つの実施態様は、以下：
［３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
（５Ｒ，６Ｒ）−５−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−７−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル、
（Ｒ）−７−［５−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル、
（Ｓ）−７−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル、
［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミン、
［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（（Ｓ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（（Ｒ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
４−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−ベンゾニトリル、
８−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル、及び
（Ｓ）−７−［５−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル
からなる群より選択される式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１２０】
１．［３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、及び
［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（（Ｓ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン
からなる群より選択される請求項１〜１２に記載の化合物。
【０１２１】
本発明の特定の実施態様は、本明細書で定義されたとおりの式Ｉで示される化合物の調製方法であって、式Ａ２０：
【化５】
2014508182.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは、本明細書において定義したとおりである］で示される化合物を、式Ｉで示される化合物に反応させることを含む方法に関する。
【０１２２】
本発明の特定の実施態様は、先に定義したとおりの方法で調製した、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１２３】
本発明の特定の実施態様は、治療活性物質としての使用のための本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１２４】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１２５】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤としての使用のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１２６】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１２７】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１２８】
本発明の特定の実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑の増加、そしてさらに沈着を特徴とする疾患及び障害、すなわちアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための、治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１２９】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１３０】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１３１】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１３２】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１３３】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症侯群、胃腸疾患、多形性膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体性筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための、治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１３４】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物に関する。
【０１３５】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【０１３６】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【０１３７】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【０１３８】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【０１３９】
本発明の特定の実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑の増加、そしてさらに沈着を特徴とする疾患及び障害、すなわちアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【０１４０】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【０１４１】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【０１４２】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【０１４３】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【０１４４】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１４５】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１４６】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１４７】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１４８】
本発明の特定の実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑の増加、そしてさらに沈着を特徴とする疾患及び障害、すなわちアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１４９】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１５０】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１５１】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１５２】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１５３】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための方法であって、特にβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑の増加、そしてさらに沈着を特徴とする疾患及び障害、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０１５４】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、特に、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症侯群、胃腸疾患、多形性膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体性筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０１５５】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法であって、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０１５６】
さらに、本発明は、式Ｉで示される化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ体混合物、全ての、それらの対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体並びにそれらの溶媒和物を包含する。
【０１５７】
当業者は、式Ｉで示される化合物が、互変異性型、例えば、以下の互変異性型で存在しうることを認識するであろう。
【化６】
2014508182.tif 000008
【０１５８】
全ての互変異性型は、本発明に包含される。
【０１５９】
式Ｉで示される化合物は、１個以上の不斉中心を含有してよく、したがってラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして発生することができる。付加的な不斉中心が、分子上の種々の置換基の性質に応じて存在してもよい。このような各不斉中心は、独立して２個の光学異性体を生成するであろうし、そして混合物中の純粋な又は部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体及びジアステレオマーの全てが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体を包含することを意味している。これらのジアステレオマーの独立した合成法及びそれらのクロマトグラフィー分離法は、本明細書に開示される方法論の適切な変法により、当技術分野において公知のとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要ならば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。必要に応じて、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーを単離するように分離してもよい。分離は、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングすることによりジアステレオマー混合物を形成し、次いで分別結晶法又はクロマトグラフィー法などの標準法によって個々のジアステレオマーを分離するというような、当技術分野において周知の方法により実施することができる。式Ｉで示される化合物の異性体の特定の例は、式Ｉａ［式中、残基は、任意の実施態様において記載されているとおりの意味を有する］で示される化合物である。
【化７】
2014508182.tif 000009
【０１６０】
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーは、化合物が＞９０重量％の所望の異性体、特に＞９５％重量％の所望の異性体、又はより特には＞９９重量％の所望の異性体（前記重量％は、化合物の異性体の全重量に基づく）を含有することを意味する。キラル的に純粋又はキラル的に富化された化合物は、キラル選択的合成によるか又はエナンチオマーの分離によって調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物又は代替的に適切な中間体で実施することができる。
【０１６１】
式Ｉで示される化合物は、以下のスキームにより調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は既知の方法により調製することができる。特に断りない限り、先に定義された任意の残基及び変数は、先に定義された意味を持ち続ける。
【０１６２】
式Ｉで示される化合物は、例えば以下のスキームに例示されるような幾つかの合成経路により調製することができる。本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路において実施することができる。本発明の化合物の合成法は、以下のスキームに示される。反応及び生じる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に知られている。以下の製造法の説明において使用される置換基及び添え字は、特に断りない限り、本明細書で与えられた意味を有する。
【０１６３】
さらに詳細には、式Ｉで示される化合物は、以下に示す方法により、実施例に記載する方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には知られている。反応順序は、後述のスキームに表示されるものに限定されるのではなく、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に示す方法と類似の方法により、説明中もしくは実施例中に引用される文献に記載される方法により、又は当該分野において知られた方法により調製することができるかのいずれかである。
【０１６４】
さらに詳細には、本発明による式Ｉで示される化合物は、以下に示す方法及び手順により調製することができる。式Ｉで示される化合物の調製のための幾つかの典型的な手順は、スキームＡ（Ｒ１２＝Ｈ、Ｂｒ又はＮＯ２）、Ａ’及びＡ”に例示されている。
【０１６５】
一般式Ａ２のスルフィニルイミン類は、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12同様に、例えば、チタン（ＩＶ）アルコキシド、より特にチタン（ＩＶ）エトキシドのようなルイス酸の存在下、エーテル（例えば、ジエチルエーテル又はより好ましくはＴＨＦ）のような溶媒中で、アリールケトン及びスルフィンアミド、例えば、アルキルスルフィンアミド、最も特には（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミドを縮合することにより、調製することができる。
【０１６６】
スルフィニルイミンＡ２のスルフィンアミドエステルＡ３への変換は、Tang & Ellmanが記載したように、キラル配向基により立体選択的に進行する。スルフィニルイミンＡ２を、エーテル（例えば、ジエチルエーテル又はより特にはＴＨＦ）のような溶媒中、低温、特には−７８℃で、例えば、酢酸アルキル（特には酢酸エチル）、ＬＤＡ及びクロロトリイソプロポキシチタンから発生させたチタンエノラートと反応させることができる。あるいは、スルフィンアミドエステルＡ３は、スルフィニルイミンＡ２から、エーテル（例えば、ジエチルエーテル又はより特にはＴＨＦ）のような溶媒中、０〜７０℃の温度、特には２３℃で、場合により塩化銅（Ｉ）の存在下、ブロモ酢酸エステル誘導体と亜鉛末とのレフォルマトスキー反応により、生成することができる。
【０１６７】
スルフィンアミドエステルＡ３は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル又はより特にはＴＨＦ）のような溶媒中、エチルエステルをアルカリヒドリド、特にはリチウムボロヒドリド又はリチウムアルミニウムヒドリドで還元することにより、アルコールＡ４に還元することができる。
【０１６８】
アルコールＡ４のニトリルＡ５へのアルキル化は、ＴＨＦ又はＣＨ２Ｃｌ２、より特にはＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、テトラブチルアンモニウムヨージドのようなアルキル化触媒の存在下で、適切な弱塩基、特には酸化銀（Ｉ）を用いて達成することができる。
【０１６９】
アミノニトリルＡ６を与えるための、ニトリルＡ５中のキラル配向基の加水分解は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル又はより好ましくは１，４−ジオキサン）のような溶媒中、鉱酸（例えば、硫酸又は特には塩酸）を用いて、達成することができる。
【０１７０】
アミノオキサゼピンＡ７は、キシレン、好ましくはトルエンのような溶媒中、アミノニトリルＡ６とトリメチルアルミニウムとの反応により調製することができる。
【０１７１】
Ａ８を与えるための、アミノオキサジンＡ７の保護は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、トリフェニルメチル保護基（特に４，４’−ジメトキシトリチル）及び塩基（例えば、アルキルアミン、特には、トリエチルアミン）を用いて、達成することができる。
【０１７２】
ブロモフェニル化合物Ａ８のジフェニルメチルイミンＡ９への変換は、イミン（例えば、ベンゾフェノンイミン）及び塩基（例えば、金属アルコキシド又はより特には、ナトリウムｔ−ブトキシド）及びパラジウム錯体（例えば、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム付加物）により、ベンゼン誘導体（例えば、トルエン）のような溶媒中で実施することができる。
【０１７３】
イミンＡ９のアニリンＡ１０への全脱保護は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での強炭酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と、これに続く水溶性溶媒（例えば、ジオキサン）中の鉱酸（例えば、塩酸）の添加を伴う２段階法で達成することができる。
【０１７４】
Ａ１１を与えるための、ニトロ基のＡ７（Ｒ１２＝Ｈ）への導入は、硫酸及び硝酸を伴い、低温、特には０℃で、標準手順に従って最も良好に実施された。
【０１７５】
アミノオキサゼピンＡ１１は、キシレン、特にはトルエンのような溶媒中での、アミノニトリルＡ６（Ｒ１２＝ＮＯ２の場合）とトリメチルアルミニウムとの反応により、調製することができる。
【０１７６】
アニリンＡ１０へのアミノオキサゼピンＡ１１におけるニトロ基の還元は、アルコール類、特には、エタノール又はメタノールのようなプロトン性溶媒中、Ｐｄ／Ｃのような触媒を用いた水素化により、あるいはアルコール中、さらに特にはエタノール水溶液中で、高温、さらに特には８０℃での、鉄又はスズなど、さらに特には塩化スズのような金属還元により達成することができる。
【０１７７】
標的アミン類Ｉａは、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような溶媒中、還元剤としてのボロヒドリド（例えば、ナトリウムボロヒドリド、特にはナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）及び弱酸（例えば、酢酸）を用いて実施する、アニリンＡ１０の還元アミノ化を介して調製することができる。
【０１７８】
一般式Ａ９で示される化合物中のベンゾフェノンイミンは、それを、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような水溶性溶媒中で、鉱酸希釈水溶液（例えば、塩酸など）と反応させることにより、加水分解してアニリンＡ１２を得ることができる。
【０１７９】
アニリンＡ１２のＮ−アリール化又はＮ−ヘテロアリール化したアニリンＡ１３への変換は、ベンゼン誘導体（例えば、トルエン）のような溶媒中、アリール−又はヘテロアリールブロミド、クロリド又はトリフラート及び塩基（例えば、金属アルコキシド又はより特には、ナトリウムｔ−ブトキシド）及びパラジウム錯体（例えば、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム付加物により実施することができる。あるいは、Ｎ−アリール化したか、又はＮ−ヘテロアリール化したアニリンＡ１３は、一般式Ａ８で示されるブロモフェニル化合物を、アリール−又はヘテロアリール−アミンＲ７−ＮＨ２と、Ａ１２からＡ１３への変換に用いたものと同一の条件下で、反応させることにより調製することができる。
【０１８０】
ジメトキシトリチル保護されたアミンＡ１３の標的アミンＩａへの脱保護は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での強炭酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を伴い、達成することができる。
【０１８１】
【化８】
2014508182.tif 000010
【０１８２】
スルフィンアミドエステルＡ３は、エチルエステルを、過剰量のグリニャール又はオルガノリチウム試薬（例えば、メチル−又はエチルマグネシウムハライド、メチルリチウム等）と、エーテル（例えば、ジエチルエーテル又はより特には、ＴＨＦ）のような溶媒中、−７８〜７０℃、特には０〜２３℃の温度で反応させることにより、アルコールＡ４に変換することができる。
【０１８３】
アミノアルコールＡ１４を与える、アルコールＡ４中のキラル配向基の加水分解は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル又はＴＨＦ、より特には、１，４−ジオキサン）のような溶媒中、０〜２３℃の温度で、鉱酸（例えば、硫酸又は特定の塩酸）を用いて達成することができる。
【０１８４】
ハロアセトアミドＡ１５（ここでＸは、塩素又は臭素である）は、アミノアルコールＡ１４中のアミノ基を、トルエン、酢酸エチル又はＣＨ２Ｃｌ２、より特には、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、０〜２３℃の温度で、適切な弱塩基（例えば、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムの飽和水溶液など）を用いた二相条件下、クロロ−又はブロモアセチルクロリドのような酸塩化物を用いて、選択的アシル化することにより、調製することができる。
【０１８５】
ハロアセトアミドＡ１５のラクタムＡ１６への環化は、それを、tert−ブタノール又はtert−アミルアルコール、トルエン又はＴＨＦ、特にはトルエンのような溶媒中、０〜７０℃の温度、特には２３℃で、カリウムtert−ブトキシド又はカリウムtert−アミラートのような強塩基と反応させることにより達成することができる。
【０１８６】
ブロモフェニル化合物Ａ８又はＡ１６のジフェニルメチルイミンＡ９又は１７への変換は、ベンゼン誘導体（例えば、トルエン）のような溶媒中、８０〜１２０℃の温度で、特には、９０〜１１０℃の温度で、イミン（例えば、ベンゾフェノンイミン）及び塩基（例えば、金属アルコキシド、又はより特には、ナトリウムｔ−ブトキシド）及びパラジウム錯体（例えば、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム付加物）を用いて実施することができる。
【０１８７】
ラクタムＡ１７又はＡ２２は、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサン、特には１，４−ジオキサンのようなエーテル溶媒中、２３〜１００℃の温度で、特には、５０〜８０℃の温度で、２，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，２，４］ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）又は五硫化リン（phosphorous pentasulfide）と反応させることにより、チオラクタムＡ１８又は２０に変換することができる。
【０１８８】
チオラクタムＡ１８中のアリール化したベンゾフェノンイミン部分は、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサン、特には１，４−ジオキサンのようなエーテル溶媒中、０〜２３℃の温度で、特には２３℃で、硫酸又は塩酸、特には塩酸のような鉱酸水溶液により、アニリンＡ１９に加水分解することができる。チオラクタムＡ１８の形成、そして続く加水分解は、１つの反応容器中で好都合に実施でき、アニリンＡ１９を直接得ることができる。
【０１８９】
【化９】
2014508182.tif 000011
【０１９０】
アルキル化アニリン類Ａ２０又はＡ２２は、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような溶媒中、還元剤としてのボロヒドリド（例えば、ナトリウムボロヒドリド、特にはナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）及び弱酸（例えば、酢酸）で実施する、アニリン類Ａ１９又はＡ２１の還元アミノ化を通じて、調製することができる。あるいは、アニリン類Ａ１９又はＡ２１を、メタノールのような溶媒中、デカボランを用いて還元的にアミノ化して、アルキル化アニリン類Ａ２０又はＡ２２を得ることができる。
【０１９１】
アニリンＡ２１のＮ−アリール化したか又はＮ−ヘテロアリール化したアニリンＡ２２への変換は、ベンゼン誘導体（例えば、トルエン）のような溶媒中、アリール−又はヘテロアリールブロミド、クロリド又はトリフラート及び塩基（例えば、金属アルコキシド又はより特には、ナトリウムｔ−ブトキシド）及びパラジウム錯体（例えば、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム付加物）により実施することができる。
【０１９２】
標的アミン類Ｉａ’は、tert−ブチルヒドロペルオキシドのような弱酸化剤の存在下又は非存在下、０〜６０℃の温度で、特には酸化剤の存在下２３℃で、又は酸化剤の非存在下５０〜６０℃で、メタノール、エタノール又は水、特にはメタノールのようなプロトン性溶媒中のアンモニア溶液と反応させることにより、チオラクタム類Ａ２０から調製することができる。
【０１９３】
一般式Ａ２３の化合物は、触媒量のパラジウム（ＩＩ）塩（例えば、パラジウム（ＩＩ）アセタートなど）及びホスフィンリガンド（例えば、トリフェニルホスフィンなど）の存在下、一般式Ａ４のアルコールを、アリルtert−ブチルカルボナート［ＣＡＳ Ｎｏ．７０１２２−８９−３］と、あるいはHaight、A.R.; Stoner、E. J.; Peterson、M. J.; Grover、V. K.; in J. Org. Chem. 2003、68(21)、8092(DOI:10.1021/jo0301907に記載されているように、例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒中、２３〜１００℃の温度で、特には５０〜８０℃で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）など）と反応させることによる、選択的Ｏ−アリル化により調製することができる。
【０１９４】
一般式Ａ２４の酸類は、一般式Ａ２３で示されるＯ−アリルエーテル類を、触媒量のルテニウム塩（例えば、ルテニウム（ＩＩＩ）クロリド）の存在下、酢酸エチル又はテトラクロロメタン、アセトニトリル及び水からなる溶媒混合物中、０〜４０℃の温度、特には２０〜３０℃で、それを過ヨウ素酸ナトリウム又は過ヨウ素酸カリウムのような過ヨウ素酸塩と反応させることで酸化することにより、調製することができる。これらの反応条件は、同時にtert−ブチルスルフィン酸アミドを酸化して、対応するtert−ブチルスルホン酸アミドにする。
【０１９５】
一般式Ａ２４の酸類は、２３〜８０℃の温度で、エタノール中の塩化チオニルで処理することにより、一般式Ａ２５のエチルエステル類に変換することができる。
【０１９６】
一般式Ａ２６のアミノエステル類は、一般式Ａ２５で示される化合物中のtert−ブチルスルホン酸アミドを、０〜３０℃の温度で、特には２３℃で、例えば、ジクロロメタンのような塩化溶剤中、強酸、特にはトリフルオロメタンスルホン酸で処理することにより、開裂して調製することができる。この方法は、Sun P., Weinreb S. M., Shang M.により、J. Org. Chem. 1997, 62(24), 8604に記載されている。
【０１９７】
一般式Ａ１６のラクタム類への一般式Ａ２６のアミノエステル類の環化は、キシレン、特にはトルエンのような溶媒中、０〜１００℃の温度、特に２３℃で、トリメチルアルミニウムと反応させることにより達成することができる。
【０１９８】
【化１０】
2014508182.tif 000012
【０１９９】
対応する、薬学的に許容しうる酸付加塩は、当業者には既知の標準法により、例えば、式Ｉで示される化合物を例えば、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒に溶解して、適量の対応する酸を加えることにより、入手することができる。この生成物は、通常濾過により、又はクロマトグラフィーにより単離することができる。塩基を用いる、薬学的に許容しうる塩への式Ｉで示される化合物の変換は、そのような塩基でのそのような化合物の処理により実施することができる。そのような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩［例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数である）など］の、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液への添加、そして蒸発又は凍結乾燥によって溶媒を除去するものである。特定の塩は、塩酸塩、ホルマート及びトリフルオロアセタートである。
【０２００】
その調製法が実施例に記載されていない場合、式Ｉで示される化合物、さらには全ての中間体生成物は、類似の方法により、又は本明細書に説明される方法により調製することができる。出発物質は、市販されているか、当該分野において既知であるか、又は当該分野において既知の方法により、もしくはそれと同様に調製することができる。
【０２０１】
当然のことながら、本発明における一般式Ｉで示される化合物は、官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換し戻すことができる誘導体を与えることができる。
【０２０２】
薬理試験
式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連することが見い出された。本化合物は、本明細書に後述の試験法により調べた。
【０２０３】
細胞Ａβ−低下アッセイ：
ヒトＡＰＰｗｔ遺伝子（ＡＰＰ６９５）のｃＤＮＡを発現するベクターで安定にトランスフェクトしたヒトＨＥＫ２９３細胞を使用して、細胞アッセイにおける化合物の効力を評価した。細胞は、細胞用培地（Iscove、＋１０％（v/v）ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン）中９６穴マイクロタイタープレートに播種して約８０％コンフルエンスにし、そして化合物を、８％ ＤＭＳＯを含有するＦＣＳを含まない１／１０容量の培地中で１０×濃度で加えた（ＤＭＳＯの最終濃度は０．８％ v/vに保持した）。加湿インキュベーター中３７℃及び５％ ＣＯ２で１８〜２０時間インキュベーション後、Ａβ４０濃度の測定のために培養上清を回収した。９６穴ＥＬＩＳＡプレート（例えば、Nunc MaxiSorb）を、Ａβ４０のＣ−末端を特異的に認識するモノクローナル抗体でコーティングした（Brockhaus et al.、NeuroReport 9、1481−1486; 1998）。例えば、１％ＢＳＡによる非特異結合部位のブロッキング及び洗浄後、培養上清を適切に希釈して、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合Ａβ検出抗体（例えば、抗体４Ｇ８、Senetek、Maryland Heights、MO）と一緒に加え、５〜７時間インキュベートした。続いてマイクロタイタープレートの穴を、０．０５％トゥイーン２０を含有するトリス緩衝食塩水で充分に洗浄して、アッセイは、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン／Ｈ２Ｏ２により発色させた。１Ｎ Ｈ２ＳＯ４ １容量により反応を停止後、反応液をＥＬＩＳＡリーダー中で４５０nm波長で測定した。培養上清中のＡβの濃度は、既知量の純粋なＡβペプチドで得られた標準曲線から算出した。
【０２０４】
ＢＡＣＥ２阻害に関する免疫蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイ：
ＢＡＣＥ２酵素エクトドメイン（プラスミド「pET17b-T7-hu proBACE2」から導出した）は、Ostermann et al., "Crystal Structure of Human BACE2 in Complex with a Hydroxyethylamine Transition-state Inhibitor", Journal of Molecular Biology 2006, 355, 249-261に記載されているとおりに調製した。プロ酵素は、７０μg/mlの濃度で４℃で保存した。
【０２０５】
ＦＲＥＴアッセイは、基本的に、Gruninger-Leitch et al., Journal of Biological Chemistry (2002) 277(7) 4687-93 ("Substrate and inhibitor profile of BACE (beta-secretase) and comparison with other mammalian aspartic proteases")に記載されているとおりに実施した。要約すると、ペプチドは、プロテアーゼによって切断される様にデザインされている。該ペプチドは、Ｎ末端はダブシルで、Ｃ末端はルシファーイエローでラベルされていて、その結果インタクトなペプチドではルシファーイエローの蛍光はダブシルによって消光されている。ペプチドがＢＡＣＥ２によって切断されたとき、消光は除去され、そして蛍光シグナルが発生する。
【０２０６】
アッセイは、Grueninger et al. 2002に記載されているとおり、５μMの基質濃度を用いて、pＨ ４．５で実施した。ＴＭＥＭ２７配列に基づくＦＲＥＴペプチドが構築された。dabcyl-QTLEFLKIPS-LucY。ＢＡＣＥ２はこの配列に対して高い活性を有し、これは公知のＡＰＰに基づく基質とは無関係である。反対にＢＡＣＥ１は、このペプチドに対する活性はわずかであった。
【０２０７】
アッセイ読み取り値は、ＢＡＣＥ２活性の相対的尺度を与える蛍光強度の変化の初期速度である。低い値は高阻害に対応し、そしてより高い値は低阻害に対応する。ＢＡＣＥ２に対する化合物のＩＣ５０値（即ち、酵素活性を５０％阻害する濃度）を決定するために、典型的にはこのプロテアーゼの低、高及び中度の阻害を与えるように経験的に選択された様々な濃度で１２回のアッセイを行った。ＩＣ５０値は、様々な阻害薬濃度について生じたこれらのアッセイ値及びＳ字型用量反応モデルを利用する曲線フィッティングソフトウェアのXLfit（ＩＤＢＳ）を用いて決定した。
【０２０８】
式Ｉによる先に例示された化合物は、特には５nM〜５０μM、より特には、５nM〜１μMの上記アッセイ（ＩＣ５０）における阻害活性を有する。
【０２０９】
【表１】
2014508182.tif 000013
2014508182.tif 000014
2014508182.tif 000015
2014508182.tif 000016
【０２１０】
医薬組成物
式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容しうる塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０２１１】
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類などである。しかし、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセロール、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオールなどである。
【０２１２】
さらに医薬製剤は、薬学的に許容しうる助剤、例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、さらに他の治療有用物質を含有することができる。
【０２１３】
式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び治療的不活性担体を含有する医薬もまた、１つ以上の式Ｉで示される化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩、そして、所望であれば、１つ以上のその他の治療有用物質を、１つ以上の治療的不活性担体と一緒にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、それらの製造方法と同様に、本発明により提供される。
【０２１４】
用量は、広い限界内で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させる必要がある。経口投与の場合には、成人の用量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉで示される化合物又は対応する量の薬学的に許容しうるその塩と変化させることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。 
【０２１５】
下記の実施例は本発明を限定することなく説明するが、単に代表的なものとして役立つ。医薬製剤は、好都合には、式Ｉで示される化合物を、約１〜５００mg、特には１〜１００mg含有する。以下は本発明による組成物の例である：
【０２１６】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する：
【表２】
2014508182.tif 000017
【０２１７】
製造手順：
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０２１８】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する。
【表３】
2014508182.tif 000018
【０２１９】
製造手順：
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０２２０】
式Ｉで示される化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、それにタルクを加え、十分に混合する。混合物を、適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに機械で充填する。
【０２２１】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する。
【表４】
2014508182.tif 000019
【０２２２】
【表５】
2014508182.tif 000020
【０２２３】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０２２４】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。
【表６】
2014508182.tif 000021
【０２２５】
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式Ｉで示される化合物をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０２２６】
実施例Ｄ
以下の組成の注射剤を製造した。
【表７】
2014508182.tif 000022
【０２２７】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でpＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０２２８】
実施例Ｅ
以下の組成のサシェ剤を製造した。
【表８】
2014508182.tif 000023
【０２２９】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【０２３０】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のために提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０２３１】
一般事項：
ＭＳ：質量スペクトル（ＭＳ）は、Perkin-Elmer SCIEX API 300でのイオンスプレー正イオン又は負イオン（ＩＳＰ又はＩＳＮ）法、又はFinnigan MAT SSQ 7000分光計での電子衝撃法（ＥＩ、７０eV）のいずれかで測定した。
【０２３２】
略語：
ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−カルボジイミド、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡｃ＝ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩、ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート、ＨＣｌ＝塩酸、ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＭＳ＝質量スペクトル、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＢＭＥ＝tert−ブチルメチルエーテル、及びＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０２３３】
中間体１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オンＡ１Ａの合成
【化１１】
2014508182.tif 000024
−３０℃に冷却した濃硫酸（８０ml）中の１−（２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン（９９mmol）の溶液に、発煙硝酸（８ml）を２０分かけて徐々に加え、そして溶液を−３０℃で１５分間撹拌した。混合物を、水２００mlと氷４００ｇとを撹拌した混合物に徐々に注いだ。水相を、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及びＮａＨＣＯ３１M水溶液で再び抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を溶離剤として用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、純粋なニトロ中間体Ｊを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
中間体スルフィニルイミン類Ａ２の合成
一般手順
ＴＨＦ（３５０ml）中の（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド（６６mmol）の溶液に、ケトンＡ１（７２．６mmol）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（１３２mmol）を続けて加え、そして溶液を還流温度で５時間撹拌した。混合物を２２℃に冷却し、ブライン（４００ml）で処理し、懸濁液を１０分間撹拌し、そしてジカライトで濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカクロマトグラフィーにより精製して、純粋なスルフィニルイミンＡ２を得た。
【０２３５】
中間体Ａ２Ａ
【化１２】
2014508182.tif 000025
１−（２−フルオロフェニル）−エタノンから出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロフェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミドを、淡褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
中間体Ａ２Ｂ
【化１３】
2014508182.tif 000026
市販の１−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）−エタノン［ＣＡＳ Ｎｏ．４７７−８９−３］から出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミドを、淡赤色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
中間体Ａ２Ｃ
【化１４】
2014508182.tif 000027
２’−フルオロ−５’−ニトロアセトフェノンから出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミドを、淡赤色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
中間体Ａ２Ｄ
【化１５】
2014508182.tif 000028
１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オンから出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−プロピ−（Ｅ）−イリデン］−アミドを、淡赤色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
中間体Ａ２Ｅ
【化１６】
2014508182.tif 000029
市販の１−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−エタノン［ＣＡＳ Ｎｏ．８６４７７３−６４−８］から出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチ−（Ｅ）−イリデン］−アミドを、淡赤色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び３４０．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２４０】
中間体Ａ２Ｆ
【化１７】
2014508182.tif 000030
市販の２’−フルオロプロピオフェノン［ＣＡＳ Ｎｏ．２１１２０−３６−５］から出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピ−（Ｅ）−イリデン］−アミドを、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
中間体スルフィンアミドエステル類Ａ３の合成
一般手順（レフォルマトスキー反応による）
乾燥容器内の乾燥ＴＨＦ（７０ml）中の新たに活性化された亜鉛粉体（１．６３ｇ、２４．９mmol）の懸濁液を、不活性雰囲気下、加熱還流した。乾燥ＴＨＦ（１５ml）中のスルフィニルイミンＡ２（２４．９mmol）及びブロモ−アセタート（２４．９mmol）の溶液を、１５分かけて滴下し、そして懸濁液を５時間加熱還流した。冷却した混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と酢酸エチルとに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、スルフィンアミドエステルＡ３を得た。
【０２４２】
中間体Ａ３Ａ及びＡ３Ｂ
【化１８】
2014508182.tif 000031
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロフェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド及びエチル２−ブロモ−２−フルオロアセタートから出発して、早く溶離した僅少な異性体（２Ｓ，３Ｒ）−エチル３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブタノアート（中間体Ａ３Ａ）を、暗褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
第２の分画は、ゆっくり溶離した主要な異性体（２Ｒ，３Ｒ）−エチル３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブタノアート（中間体Ａ３Ｂ）を、褐色の油状物として含んでいた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
中間体Ａ３Ｃ
【化１９】
2014508182.tif 000032
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド及びエチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセタートから出発して、生成物（３Ｒ）−エチル３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）ブタノアートを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
中間体Ａ３Ｄ
【化２０】
2014508182.tif 000033
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−エチ−（Ｅ）−イリデン］−アミドから出発して、生成物（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸tert−ブチルエステルを橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
中間体Ａ３Ｅ
【化２１】
2014508182.tif 000034
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−プロピ−（Ｅ）−イリデン］−アミドから出発して、生成物（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−ペンタン酸tert−ブチルエステルを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
中間体Ａ３Ｆ
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル
【化２２】
2014508182.tif 000035
乾燥させた、機械撹拌器、還流冷却器、内部温度計及びセプタムを備えた４ツ口の７５０ml丸底フラスコに、活性化させた亜鉛粉体（３０．６ｇ、４６８mmol）及び塩化銅（Ｉ）（４．６４ｇ、４７mmol）を入れ、フラスコをヒートガンで乾燥させながら、ゆっくりとした窒素流下で、２つの固体を混合した。２３℃に冷却後、乾燥ＴＨＦ（９０ml）を加えて、暗色スラリーを生成し、加熱還流し、そして３０分間激しく撹拌した。加熱浴を除去し、そして乾燥ＴＨＦ（５０ml）中のエチルブロモアセタート（１２．９５ml、１１７mmol）の溶液を、還流が再び始まり、そして制御可能な還流が維持できる速度で加えた。添加が完了したら、混合物を５０℃で３０分間撹拌した。５℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（６０ml）中の（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（中間体Ａ２Ｂ）（１５．０ｇ、４７mmol）の溶液を滴下し、そして混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ジカライトを通して濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、濾液を、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空での溶媒の除去により、粗標記化合物を、橙色の油状物（２０．３ｇ、１０６％）として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４１０．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０２４８】
中間体Ａ３Ｇ
【化２３】
2014508182.tif 000036
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（中間体Ａ２Ｅ）及びエチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセタートから出発して、生成物（Ｒ）−３−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステルを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び４６４．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２４９】
中間体Ａ３Ｈ
【化２４】
2014508182.tif 000037
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（中間体Ａ２Ｆ）及びエチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセタートから出発して、生成物（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−ペンタン酸エチルエステルを、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
一般手順（チタンエノラート反応による）
ＴＨＦ（２５０ml）中のジイソプロピルアミン（２１．９ml）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、９７．２ml）を加え、そして−７８℃で３０分間撹拌を続けた。溶液を、酢酸メチル（１２．４ml）で処理し、そして３０分後、ＴＨＦ（５０ml）中のクロロトリイソプロポキシチタン（４３．０ｇ）の溶液を加え、そして撹拌を、−７８℃で３０分間続けた。混合物を、ＴＨＦ（２５ml）中のスルフィニルイミンＡ２（４７．１mmol）の溶液で処理し、そして撹拌を、−７８℃で３時間続けた。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ 水溶液（３００ml）でクエンチし、そして混合物をジカライトで濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン（cylohexane）／酢酸エチル（１：２）を用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、純粋なスルフィンアミドエステルＡ３を得た。
【０２５１】
中間体スルフィンアミドアルコール類Ａ４の合成
一般手順
乾燥ＴＨＦ（５０ml）中のスルフィンアミドエステルＡ３（１２．７mmol）の溶液を、０℃で、リチウムボロヒドリド（２５．３mmol）で処理し、そして撹拌を、０℃で４時間続けた。反応混合物を、酢酸（２ml）及び水（５０ml）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、純粋な中間体スルフィンアミドアルコールＡ４を得た。
【０２５２】
中間体Ａ４Ａ
【化２５】
2014508182.tif 000038
（２Ｒ，３Ｒ）−エチル３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブタノアートから出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドを、淡赤色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
中間体Ａ４Ｂ
【化２６】
2014508182.tif 000039
（３Ｒ）−エチル３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）ブタノアートから出発して、生成物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
中間体Ａ４Ｃ
【化２７】
2014508182.tif 000040
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸tert−ブチルエステルから出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
中間体Ａ４Ｄ
【化２８】
2014508182.tif 000041
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−ペンタン酸tert−ブチルエステルから出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−エチル−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミドを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
中間体Ａ４Ｅ
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−ブチル］−アミド
【化２９】
2014508182.tif 000042
無水ＴＨＦ（３００mL）中の（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３Ｆ）（１０．０ｇ、２４mmol）の溶液に、−７０℃で、メチルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中３．２M；６１．２ml、１９６mmol）を３０分間以内に滴下した。黄色の溶液を、−７０℃で１時間、そして次に２３℃で１６時間撹拌した。黄色の溶液を、２００ml氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物を、黄色の油状物（１０．８ｇ、９５％；純度約８５％）として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３９６．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０２５７】
中間体Ａ４Ｆ
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３０】
2014508182.tif 000043
無水ＴＨＦ（１５０mL）中の（Ｒ）−エチル３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロブタノアート（中間体Ａ３Ｃ）（１０．５ｇ、２３．６mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド溶液（２−メチル−ＴＨＦ中の３．２M；５９．１ml、１８９mmol）を−７８℃で滴下し、冷却浴を除去し、そして混合物を２３℃で１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空で溶媒を除去し、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０．５６５ｇ、２３．６mmol、収率９９．７％）を、黄色のガム状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４３２．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０２５８】
中間体Ａ４Ｇ
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３１】
2014508182.tif 000044
無水ＴＨＦ（７００mL）中の（Ｒ）−エチル３−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロブタノアート（中間体Ａ３Ｇ）（２３．１ｇ、５０．０mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド溶液（２−メチル−ＴＨＦ中３．２M；１２５ml、４００mmol）を−７８℃で滴下し、冷却浴を除去し、そして混合物を２３℃で１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空で溶媒を除去し、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１．４ｇ、４７．７mmol、収率９５．５％）を、明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４５０．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０２５９】
中間体Ａ４Ｈ
【化３２】
2014508182.tif 000045
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−ペンタン酸エチルエステル（中間体Ａ３Ｈ）から出発して、生成物２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−エチル−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミドを、白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
中間体スルフィンアミドニトリルＡ５（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）の合成
一般手順
ジクロロメタン（２３ml）中のスルフィンアミドアルコールＡ４（４．１mmol）の溶液に、２−ブロモアセトニトリル（６．２mmol）、酸化銀（Ｉ）（１．９ｇ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．３０ｇ）を、２２℃で続けて加え、そして撹拌を２時間続けた。懸濁液を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させて、粗スルフィンアミドニトリルＡ５を得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０２６１】
中間体Ａ５Ａ
【化３３】
2014508182.tif 000046
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドから出発して、生成物（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−（シアノメトキシ）−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
中間体Ａ５Ｂ
【化３４】
2014508182.tif 000047
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから出発して、生成物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（シアノメトキシ）−３，３−ジフルオロブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
中間体Ａ５Ｃ
【化３５】
2014508182.tif 000048
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドから出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−３−シアノメトキシ−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミドを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
中間体Ａ５Ｄ
【化３６】
2014508182.tif 000049
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−エチル−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミドから出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−３−シアノメトキシ−１−エチル−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−プロピル］−アミドを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
中間体Ａ５Ｅ
【化３７】
2014508182.tif 000050
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−エチル−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（中間体Ａ４Ｈ）から出発して、生成物２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−３−シアノメトキシ−１−エチル−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミドを、明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
中間体スルフィンアミドニトリルＡ５（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｍｅ）の合成
ＤＣＥ １０ml中のアセトンシアノヒドリン（３０７mg、３．６mmol）の溶液に、ＤＣＭ（３．９１ml、３．９mmol）中の１．０M ＳｎＣｌ４の溶液を室温で加え、次にアルコール（１ｇ、３mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１０分間撹拌し、次に６０℃で２日間撹拌し、ＴＬＣ（ＥＥ純粋な）で調節した。反応混合物を、室温に冷まし、そして、ＤＣＭとＮａ２ＣＯ３水溶液との混合物に注いで、溶液を２０分間撹拌した。白色の沈殿物が形成され、Celite（登録商標）にかけて濾過し、濾液中の２相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残留物をヘプタン及び酢酸エチルの混合物を用いてシリカクロマトグラフィーで精製して、黄色の油状物を得た。
【０２６７】
中間体Ａ５Ｆ
【化３８】
2014508182.tif 000051
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドから出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−３−（シアノ−ジメチル−メトキシ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミドを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
中間体アミノニトリルＡ６の合成
一般手順
１，４−ジオキサン（２０ml）中のスルフィンアミドニトリルＡ５（４．２５mmol）の溶液を、１，４−ジオキサン（４Ｍ、５．３ml）中のＨＣｌの溶液で処理し、そして２２℃で１時間撹拌を続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。粗物質を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカで精製して、純粋なアミノニトリルＡ６を得た。
【０２６９】
中間体Ａ６Ａ
【化３９】
2014508182.tif 000052
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−（シアノメトキシ）−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから出発して、生成物２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブトキシ）アセトニトリルを、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
中間体Ａ６Ｂ
【化４０】
2014508182.tif 000053
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（シアノメトキシ）−３，３−ジフルオロブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから出発して、生成物（Ｒ）−２−（３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロブトキシ）アセトニトリルを、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
中間体Ａ６Ｃ
【化４１】
2014508182.tif 000054
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−３−シアノメトキシ−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミドから出発して、生成物［（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ブトキシ］−アセトニトリルを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
中間体Ａ６Ｄ
【化４２】
2014508182.tif 000055
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−３−シアノメトキシ−１−エチル−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−プロピル］−アミドから出発して、生成物［（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ペンチルオキシ］−アセトニトリルを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
中間体Ａ６Ｅ
【化４３】
2014508182.tif 000056
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−３−（シアノ−ジメチル−メトキシ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミドから出発して、生成物２−［（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ブトキシ］−２−メチル−プロピオニトリルを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
中間体Ａ６Ｆ
【化４４】
2014508182.tif 000057
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−３−シアノメトキシ−１−エチル−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（中間体Ａ５Ｅ）から出発して、生成物［（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ペンチルオキシ］−アセトニトリルを、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
中間体１，４−オキサゼピンＡ７の合成
一般手順
トルエン（３８ml）中のアミノニトリルＡ６（２．２０mmol）の溶液に、２２℃で、トルエン（２M、１．２ml）中のＡｌＭｅ３の溶液を加え、そして混合物を８０℃に１時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、そして、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いる、ＮＨ２−シリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１，４−オキサゼピンＡ７を得た。
【０２７６】
中間体Ａ７Ａ
【化４５】
2014508182.tif 000058
２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブトキシ）アセトニトリルから出発して、生成物（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミンを、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
中間体Ａ７Ｂ
【化４６】
2014508182.tif 000059
（Ｒ）−２−（３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロブトキシ）アセトニトリルから出発して、生成物（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミンを、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び３３９．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２７８】
中間体Ａ７Ｃ
【化４７】
2014508182.tif 000060
［（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ペンチルオキシ］−アセトニトリル（中間体Ａ６Ｆ）から出発して、生成物（Ｒ）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを、暗褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
中間体Ａ７Ｄ
【化４８】
2014508182.tif 000061
ａ）  （Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１６Ｂ）（１ｇ、２．７３mmol）から出発して、ラクタムを、中間体Ａ２０Ａについて記載したとおりに、チオラクタムに変換した。（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（０．９２ｇ、２．４１mmol、収率８８．１％）を、明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝３７９．９［Ｍ−Ｈ］−及び３８１．８［Ｍ＋２−Ｈ］−．
【０２８０】
ｂ）  （Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（０．９２ｇ、２．４１mmol）を、実施例８に関して記載した手順に従い、アミジンに変換した。生成物（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（０．４２５ｇ、１．１６mmol、４８．４％）を、白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び３６７．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２８１】
中間体ＤＭＴ−１，４−オキサゼピンＡ８Ａの合成
【化４９】
2014508182.tif 000062
ジクロロメタン（１５０ml）中の（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（９．０mmol）の溶液に、０℃で、ＮＥｔ３（１８．０mmol）及び４，４’−４，４’−ジメトキシトリフェニルメチルクロリド（９．９mmol）を続けて加え、そして撹拌を２２℃で２時間続けた。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカクロマトグラフィーで精製して、純粋な（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（Ａ８Ａ）を、無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝６３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋及び６４１．４［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２８２】
中間体Ａ８Ｂ
【化５０】
2014508182.tif 000063
（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ７Ｄ）（３０２．６mg、８２９μmol）から、中間体Ａ８Ａについて記載されたものと同様の方法で調製した。（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（４１８mg、７４％）を、白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝６６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び６６９．３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２８３】
中間体イミンＡ９Ａの合成
【化５１】
2014508182.tif 000064
トルエン（１５ml）中の（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ８Ａ）（１．２mmol）の溶液に、２２℃で、そしてアルゴン雰囲気下で、ベンゾフェノンイミン（２．４mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（３．６mmol）及び２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．１２mmol）を続けて加えた。混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム付加物（０．０３６mmol）を加え、管を密閉し、そして１０５℃に３時間加熱した。混合物を２２℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルとに分配し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させて、粗（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−５−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（Ａ９Ａ）を、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝７３８．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８４】
イミンＡ９Ａからの中間体アニリンＡ１０Ａの合成
【化５２】
2014508182.tif 000065
ジクロロメタン（２０ml）中の粗（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−５−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（１．２mmol）溶液に、２２℃で、トリフルオロ酢酸（２．６ml）を加え、そして撹拌を１時間続けた。混合物を、１，４−ジオキサン（４０ml）及び塩酸水溶液（１M、３３ml）で希釈し、そして２２℃で１６時間、エマルションを激しく撹拌し続けた。混合物を蒸発させ、そして残留物を、飽和ＮａＣｌ水溶液と酢酸エチルとに分配し、水層を分離し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いてpＨを１４に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、ジクロロメタンを用いたシリカ−ＮＨ２クロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミンを、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
ニトロベンゼン類Ａ１１をニトリルＡ６から直接合成するのための一般手順
トルエン（３８ml）中のアミノニトリルＡ６（２．２０mmol）の溶液に、２２℃で、トルエン（２Ｍ、１．２ml）中のＡｌＭｅ３の溶液を加え、そして混合物を８０℃に１時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、そして水層を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたＮＨ２−シリカクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１，４−オキサゼピンＡ１１を得た。
【０２８６】
中間体Ａ１１Ａ
【化５３】
2014508182.tif 000066
硫酸（５．０ml）中の（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（１．２mmol）の溶液に、０℃で２０分かけて、赤色発煙硝酸（１．９mmol）を加え、そして撹拌を３０分間続けた。溶液を、氷／水（６０ml）に徐々に滴下し、４Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えることにより、pＨを９に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカ−ＮＨ２クロマトグラフィーで精製して、（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イルアミンを、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
中間体Ａ１１Ｂ
【化５４】
2014508182.tif 000067
［（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ブトキシ］−アセトニトリルから出発して、生成物（Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イルアミンを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
中間体Ａ１１Ｃ
【化５５】
2014508182.tif 000068
［（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ペンチルオキシ］−アセトニトリルから出発して、生成物（Ｓ）−５−エチル−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イルアミンを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
中間体Ａ１１Ｅ
【化５６】
2014508182.tif 000069
（Ｒ）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ７Ｃ）から出発して、生成物（Ｒ）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを、明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
ニトロベンゼンＡ１１Ａの還元を介する中間体アニリンＡ１０Ｂの合成
【化５７】
2014508182.tif 000070
エタノール（９ml）中の（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イルアミン（１．０mmol）及びＰｄ／Ｃ（１０％、１００mg）の懸濁液を、２２℃及び大気圧で２時間水素化した。懸濁液を濾過し、そして残留物を蒸発させて、（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イルアミンを、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
中間体ニトロベンゼン類Ａ１１の別の還元方法を介する、中間体アニリン類Ａ１０の合成のための一般手順
ＥｔＯＨ４．０ml中のニトロベンゼン（１４０mg、０．４７mmol）の溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３２１mg、１．４２mmol）（すぐに沈殿物が形成され、加熱すると溶解した）を加えた。反応物を８０℃で１．５時間撹拌し、そしてＴＬＣ Ｓｉ−ＮＨ２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ８０：１８：２）により調整すると、完全に変換された。反応混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加え、そして混合物を１０分間撹拌した。沈殿物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液中の２つの相を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨの混合物を用いた、アミンで修飾されたシリカクロマトグラフィーにより精製して、純粋なアニリンを得た。
【０２９２】
中間体Ａ１０Ｃ
【化５８】
2014508182.tif 000071
（Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イルアミンから出発して、生成物（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イルアミンを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
中間体Ａ１０Ｄ
【化５９】
2014508182.tif 000072
（Ｓ）−５−エチル−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イルアミンから出発して、生成物（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イルアミンを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
中間体Ａ１０Ｆ
【化６０】
2014508182.tif 000073
（Ｒ）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１１Ｅ）から出発して、生成物（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを、触媒による水素化により、明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
中間体Ａ１２Ａ
【化６１】
2014508182.tif 000074
ジオキサン（１００ml）中の（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−５−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ９Ａ）（３．５５ｇ、４．８mmol）の溶液に、２３℃で１M 塩酸（４．８ml、４．８mmol）を加え、そして混合物を２３℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル］−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミン（１．４５ｇ、５２％）を、白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５７６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
中間体Ａ１３Ａ
【化６２】
2014508182.tif 000075
密閉可能な管内のトルエン（０．６ml）中の［（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル］−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミン（中間体Ａ１２Ａ）（４０mg、６９．５μmol）の溶液に、２３℃及びアルゴン雰囲気下で、４−ブロモベンゾニトリル（２５．３mg、１３９μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（１３．４mg、１３９μmol）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２．９５mg、６．９５μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム付加物（２．１６mg、２．０８μmol）を続けて加え、管を密閉し、そして１０５〜１１０℃に１７時間加熱した。混合物を２３℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルとに分配し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させて、粗生成物を得て、これを、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そしてジエチルエーテル／ペンタンを用いてトリチュレートして、（Ｒ）−４−（３−（３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチルアミノ）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニルアミノ）ベンゾニトリル（２３mg、４９％）を、明黄色の結晶質として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝６７５．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９７】
中間体Ａ１３Ｂ
【化６３】
2014508182.tif 000076
中間体Ａ９Ａ又は１３Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ８Ｂ）（２１０mg、３１５μmol）及び市販の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン［ＣＡＳ ｎｏ １９０４−３１−０］（６２．４mg、６２９μmol）から調製した。（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（１７４mg、８０．９％）を、明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝６８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
中間体Ａ１４Ａ
（Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−２−オール
【化６４】
2014508182.tif 000077
本化合物を、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−ブチル］−アミド（中間体Ａ’１Ａ）（１０．８ｇ；２７mmol；８５％純度）から、中間体Ａ６について記載したものと同様の方法で調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー後、本化合物を明褐色の固体（２．２２ｇ、３３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２９０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び２９２．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０２９９】
中間体Ａ１４Ｂ
（Ｒ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−ブタン−１−オール
【化６５】
2014508182.tif 000078
本化合物を、中間体Ａ６について記載したものと同様の方法で、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ａ４Ｂ）（３．７０６ｇ、９．２１mmol）から調製して、標記化合物を、橙色の粘性油状物（２．９６ｇ、純度９０％、収率９７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２９８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３００．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３００】
中間体Ａ１５Ａ
Ｎ−［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−ブチル］−２−クロロ−アセトアミド
【化６６】
2014508182.tif 000079
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ml）及びジクロロメタン（ＤＣＭ）（３５ml）中の（Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−２−オール（中間体Ａ１４Ａ）（２．２２ｇ；７．７mmol）の激しく撹拌した混合物に、０℃で、クロロアセチルクロリド（６７２μl、８．５mmol）を加え、そして混合物を０℃で３０分間撹拌した。水、ブライン及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、相を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空で溶媒を除去し、粗生成物を無色の油状物（３．１１ｇ、１１１％）として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３６８．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］及び３７０．０［（Ｍ＋４＋Ｈ）＋］。
【０３０１】
中間体Ａ１５Ｂ
２−ブロモ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アセトアミド
【化６７】
2014508182.tif 000080
中間体Ａ１５Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−ブタン−１−オール（中間体Ａ１４Ｂ）（２．９６ｇ、９．９３mmol）及びブロモアセチルクロリド（１．７２ｇ、９１４μl、１０．９mmol）から調製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４２０．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］及び４２２．０［（Ｍ＋４＋Ｈ）＋］。
【０３０２】
中間体Ａ１６Ａ
（Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
【化６８】
2014508182.tif 000081
トルエン（１５０ml）中のＮ−［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−ブチル］−２−クロロ−アセトアミド（中間体Ａ１５Ａ）（３．１１ｇ、８．５mmol）の溶液に、カリウムアミラート（トルエン中１．７M；２５．０ml、４２mmol）の溶液を、２３℃で１０分以内に滴下した（僅かに発熱性）。明褐色の溶液を、２３℃で２時間撹拌した。水、１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、明褐色の油状物を得て、これをｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を、オフホワイトの固体（１．０５ｇ、３７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３３２．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３０３】
中間体Ａ１６Ｂ
（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
【化６９】
2014508182.tif 000082
トルエン（２０５ml）中の（Ｒ）−エチル２−（４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート（中間体Ａ２７Ａ）（６．８５ｇ、１６．６mmol）の溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中2M、１０．８ml、２１．６mmol）を、２３℃で滴下し、そして明黄色の溶液を、２３℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、そして完全に蒸発させ、高真空で乾燥させて、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（５．９５ｇ、１６．２mmol、収率９７．８％）を、明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３６８．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３０４】
中間体Ａ１６Ｃ
（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
【化７０】
2014508182.tif 000083
中間体Ａ２７Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−エチル２−（４−アミノ−４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート（中間体Ａ２７Ｂ）（１６．１ｇ；３７．４mmol）から調製した。ヘプタン及び酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー後、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（９．０ｇ、２３．４mmol、収率６３％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３８６．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３０５】
中間体Ａ１６Ｄ
（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
【化７１】
2014508182.tif 000084
中間体Ａ２７Ａについて記載したものと同様の方法で、２−ブロモ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アセトアミド（中間体Ａ１５Ｂ）（７００mg；２．８２mmol）から調製した。ヘプタン及び酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー後、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（３６６mg、１．８３mmol、収率６５％）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３３９．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３０６】
中間体Ａ１７Ａ
（Ｓ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
【化７２】
2014508182.tif 000085
密閉管内のアルゴン下、トルエン（２０ml）、ナトリウムtert−ブトキシド（ＮａＯＢｕｔ）（８６５mg、９．０mmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−Ｂｕ Ｘ−ｐｈｏｓ）（１２７mg、１０mol%）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３）（９３mg、３mol%）中の（Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１６Ａ）（１．０ｇ、３．０mmol）の溶液、続いてベンゾフェノンイミン（１．０７mL、６．０mmol）を加えた。管をアルゴン下で密閉し、そして混合物を１０５℃で１８時間〜２．５日間撹拌した。混合物を２３℃に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空で溶媒を除去し、褐色の油状物を得て、これをｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（１．１５ｇ、８８％）を、淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３０７】
中間体Ａ１７Ｂ
（Ｒ）−５−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
【化７３】
2014508182.tif 000086
本化合物を、中間体Ａ１７Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１６Ｂ）（１．０３ｇ、２．８１mmol）から調製した。本化合物を、黄色の固体（１．０５ｇ、２．２５mmol、８０％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３０８】
中間体Ａ１７Ｃ
（Ｒ）−５−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４［オキサゼパン−３−オン
【化７４】
2014508182.tif 000087
本化合物を、中間体Ａ１７Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１６Ｃ）（１．５ｇ、３．９mmol）から調製した。本化合物を、明黄色の泡状物（０．７５ｇ、１．５５mmol、４０％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４８５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３０９】
中間体Ａ１７Ｄ
（Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
【化７５】
2014508182.tif 000088
本化合物を、中間体Ａ１７Ａについて記載したものと同様の方法で、以下、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１６Ｄ）（３５５mg、１．０５mmol）から調製した。本化合物を、黄色の泡状物（３０８mg、０．７０mmol、６７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３１０】
中間体Ａ１９Ａ
（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
【化７６】
2014508182.tif 000089
ジオキサン（８０ml）中の（Ｓ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１７Ａ）（１．１５ｇ、２．７mmol）の溶液に、２，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，２，４］ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）（６８１mg、１．７mmol）を、２３℃で加え、そして混合物を８０℃で２時間撹拌して、（Ｓ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ１８Ａ）の粗溶液を得て、これを２３℃に冷却し、そして１M ＨＣｌ（３．４ml、３．４mmol）を加えた。３０分間の撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３−溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を，ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて，暗緑色の油状物を得て、これをジクロロメタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（５７５mg、７６％）を、明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３１１】
中間体Ａ１９Ｂ
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
【化７７】
2014508182.tif 000090
本化合物を、中間体Ａ１９Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１７Ｂ）（３．１３ｇ、６．７１mmol）から調製した。本化合物を、黄色の泡状物（１．０ｇ、３．１４mmol、４７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３１９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３１２】
中間体Ａ１９Ｃ
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
【化７８】
2014508182.tif 000091
本化合物を、中間体Ａ１９Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４［オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１７Ｃ）（０．７５ｇ、１．５５mmol）から調製した。本化合物を、明黄色の泡状物（０．２９ｇ、０．８６mmol、５６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３１３】
中間体Ａ２０Ａ
（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
【化７９】
2014508182.tif 000092
ジオキサン（２．２ml）中の（５Ｒ）−５−（５−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ２２Ａ）（６２mg、１４６μmol）の溶液に、２３℃で、２，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，２，４］ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）（３８．３mg、９４．６μmol）を加え、そして混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、黄色の固体を得て、これをｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（５４mg、８４％）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３１４】
中間体Ａ２０Ａａ
（Ｒ）−５−［５−（（Ｒ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
【化８０】
2014508182.tif 000093
（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ２０Ａ）（５０mg）から、ｎ−ヘプタン中の４０％エタノールを用いたChiralpak ADカラムのクロマトグラフィーにより、より低い極性で溶離するエピマー（Ａ（−））を、黄色の固体（２０mg）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３１５】
中間体Ａ２０Ａｂ
（Ｒ）−５−［５−（（Ｓ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
【化８１】
2014508182.tif 000094
（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ２０Ａ）（５０mg）から、ｎ−ヘプタン中の４０％エタノールを用いたChiralpak ADカラムのクロマトグラフィーにより、より高い極性で溶離するエピマーＢ（−））を、黄色の固体（１６mg）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３１６】
中間体Ａ２０Ｂ
７−（３−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−１，４−オキサゼパン−５−イル）−４−フルオロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化８２】
2014508182.tif 000095
中間体Ａ２２Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ１９Ｂ）（３０５mg、９５８μmol）及び７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル（１６７mg、１．０５mmol）から調製した。７−（３−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−１，４−オキサゼパン−５−イル）−４−フルオロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（３７０mg、８４％）を、明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３１７】
７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリルを以下のように調製した。
ａ）  ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル
【化８３】
2014508182.tif 000096
３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン（７．１ｇ、４６．２mmol）、炭酸ナトリウム（９８０mg、９．２５mmol）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム三水和物類（potassium hexacyanoferrate(II) trihydrates）（７．８１ｇ、１８．５mmol）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（１０４mg、４６２μmol）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（４９７mg、１．３９mmol）の混合物を、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（４６．２ml）に溶解し、溶液をアルゴンでフラッシュし、そして１６０℃に１６時間加熱した。２３℃に冷却後、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させると、暗青色の液体が残った。粗物質を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリルを、白色の固体として得た（４．８２ｇ、７２％）．ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１４５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３１８】
ｂ）  １−オキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル
【化８４】
2014508182.tif 000097
酢酸（５４ml）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル（６．２３ｇ、４３．２mmol）の溶液に、４０℃で、過ホウ酸ナトリウム四水和物（sodium perborate tetrahydrate）（７．３１ｇ、４７．５mmol）を少しずつ加え、そして混合物を、４０℃で３０時間撹拌した。２４時間後、さらに過ホウ酸ナトリウム四水和物（１．０５ｇ、６．８２mmol）を加えた。酢酸を蒸発により除去し、残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に溶かし、ジクロロメタン（３ｘ１５０mL）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空で溶媒を除去し、１−オキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル（６．５ｇ、３９．２mmol、９０．６％）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１６１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３１９】
ｃ）  ７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル
【化８５】
2014508182.tif 000098
ジクロロメタン（４０ml）中の１−オキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル（１．８２ｇ、１１．４mmol）の溶液に、０℃で、トリフルオロ無水酢酸（１４．３ｇ、９．６３ml、６８．２mmol）を滴下し、そして混合物を０〜２３℃で１８時間撹拌した。氷冷１Ｎ ＮａＯＨ溶液に注ぎ、３０分間撹拌し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去して、褐色の残留物を得て、これを、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル（１．１４ｇ、７．１２mmol、６２．６％）を、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１６１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３２０】
ｄ）  ７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル
【化８６】
2014508182.tif 000099
ジクロロメタン（５０ml）中の７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル（１．０５ｇ、６．５６mmol）の溶液に、０℃で、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．９２ｇ、６．８８mmol）を加え、そして混合物を２３℃で２時間撹拌した。１M Ｎａ２ＣＯ３溶液に注ぎ、そしてジクロロメタンで２回抽出した。有機層を希釈したＮａＨＳＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、灰色の固体を得た。残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル（８５５mg、５．１４mmol、７８．３％）を、暗緑色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１５９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３２１】
中間体Ａ２０Ｂａ
（Ｓ）−７−［３−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル
【化８７】
2014508182.tif 000100
７−（３−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−１，４−オキサゼパン−５−イル）−４−フルオロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体Ａ２０Ｂ）（３７０mg、８０３μmol）から、ｎ−ヘプタン中の３０％エタノールを用いたChiralpak ADカラムのクロマトグラフィーにより、より低い極性で溶離するエピマー（Ａ（−））を、明褐色の泡状物（１５８mg、３４３μmol、４２．７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３２２】
中間体Ａ２０Ｂｂ
（Ｒ）−７−（３−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−１，４−オキサゼパン−５−イル）−４−フルオロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化８８】
2014508182.tif 000101
７−（３−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−１，４−オキサゼパン−５−イル）−４−フルオロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体Ａ２０Ｂ）（３７０mg、８０３μmol）から、ｎ−ヘプタン中の３０％エタノールを用いたChiralpak ADカラムのクロマトグラフィーにより、より高い極性で溶離するエピマーＢ（−））を、明褐色の泡状物（１４５mg、３１５μmol、３９．２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３２３】
中間体Ａ２０Ｃ
（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
【化８９】
2014508182.tif 000102
中間体Ａ２２Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ１９Ｂ）（７２．３mg、２２７μmol）及び３−クロロ−５，６−ジヒドロ−［１］ピリンジン−７−オン（３４．６mg、２０６μmol）から調製した。（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（８２mg、８４％）を、白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４７２．３［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３２４】
中間体Ａ２０Ｄ
（５Ｒ）−５−（５−（６−クロロ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン
【化９０】
2014508182.tif 000103
中間体Ａ２２Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ１９Ｂ）（１００mg、３１４μmol）及び６−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン（６３．９mg、３７７μmol）から調製した。（５Ｒ）−５−（５−（６−クロロ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（６７mg、４５．２％）を、明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝４７０．２［（Ｍ−Ｈ）−］及び４７２．１［（Ｍ＋２−Ｈ）−］。
【０３２５】
６−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オンを以下のように調製した。
ａ）  ５−クロロ−２−ヨードピリジン−３−オール
【化９１】
2014508182.tif 000104
炭酸ナトリウム（水中１M、２３２ml、２３２mmol）中の５−クロロピリジン−３−オール［ＣＡＳ ｎｏ ７４１１５−１２−１］（１５ｇ、１１６mmol）の溶液に、２３℃で、ヨウ素（２９．４ｇ、１１６mmol）を少しずつ加え、そして混合物を５時間撹拌した。１M 塩酸（３００ml）に注ぎ、pＨを、塩酸を加えることにより、pＨ １に調整し、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、酢酸エチルに溶解し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空で溶媒を除去し、５−クロロ−２−ヨードピリジン−３−オール（２８．３３ｇ、１１１mmol、収率９５．８％）を、明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２５６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び２５８．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３２６】
ｂ）  エチル２−（５−クロロ−２−ヨードピリジン−３−イルオキシ）アセタート
【化９２】
2014508182.tif 000105
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ml）中の５−クロロ−２−ヨードピリジン−３−オール（１５ｇ、５８．７mmol）の溶液に、０℃で、炭酸セシウム（４７．８ｇ、１４７mmol）及びエチルブロモアセタート（１４．７ｇ、９．８１ml、８８．１mmol）を加え、そして混合物を２３℃で１８時間撹拌した。ブラインに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空で溶媒を除去し、油状物を得て、これをtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空で溶媒を除去して明褐色の油状物を得て、これをｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−（５−クロロ−２−ヨードピリジン−３−イルオキシ）アセタート（１７．３ｇ、５０．７mmol、収率８６．３％）を、明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４１．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３４３．９［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３２７】
ｃ）  エチル５−クロロ−３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピコリナート
【化９３】
2014508182.tif 000106
エチル２−（５−クロロ−２−ヨードピリジン−３−イルオキシ）アセタート（１６．５ｇ、４８．３mmol）を、エタノール、酢酸エチル及びトリエチルアミンの混合物中のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（１．６６ｇ、２．０３mmol）の存在下、一酸化炭素２０barで、７０℃で２０時間カルボニル化した。粗反応混合物を、酢酸エチル及び水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空で溶媒を除去し、暗褐色の油状物を得て、これをｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル５−クロロ−３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピコリナート（１２．５ｇ、４３．４mmol、収率８９．９％）を、明赤色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８７．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び２９０．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３２８】
ｄ）  エチル６−クロロ−３−ヒドロキシフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート
【化９４】
2014508182.tif 000107
トルエン（１０ml）中のエチル５−クロロ−３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピコリナート（３８５mg、１．３４mmol）の溶液に、２３℃で、ナトリウムエトキシド（２００mg、２．９４mmol）を加え、そして反応混合物を、一晩還流撹拌した。黄色の懸濁液に、幾分の氷、酢酸エチルを加え、そして酢酸でpＨ＝４に合わせた。有機層を分離し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層を、酢酸エチルで再抽出し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、粗エチル６−クロロ−３−ヒドロキシフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（１５４mg、６３７μmol、収率４７．６％）を、明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝２４０．１［（Ｍ−Ｈ）−］及び２４２．３［（Ｍ＋２−Ｈ）−］。
【０３２９】
ｅ）  ６−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン
【化９５】
2014508182.tif 000108
エチル６−クロロ−３−ヒドロキシフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（１５４mg、６３７μmol）及び１０％塩酸（４．６５ｇ、３．８７ml、１２７mmol）の混合物を、１１０℃で３時間撹拌した。冷却した褐色の溶液に、幾分の氷を加え、そして、飽和ＮａＨＣＯ３でpＨ＝８に中和した。次に水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、褐色の油状物を得た。残留物を、ジクロロメタンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン（７９mg、４６６μmol、収率７３．１％）を、明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１７０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び１７２．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３３０】
中間体Ａ２０Ｅ
８−（３−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−１，４−オキサゼパン−５−イル）−４−フルオロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル
【化９６】
2014508182.tif 000109
中間体Ａ２２Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ１９Ｂ）（１０２mg、３２０μmol）及び８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル（６６．２mg、３８４μmol）から調製した。８−（３−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−１，４−オキサゼパン−５−イル）−４−フルオロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル（９６mg、６３．１％）を、白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝４７３．１［（Ｍ−Ｈ）−］。
【０３３１】
８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリルを以下のように調製した。
ａ）  ５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル
【化９７】
2014508182.tif 000110
酢酸（５．１９ｇ、４．９５ml、８６．４mmol）中の市販の２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル［ＣＡＳ ｎｏ ６５２４２−２７−５］（１ｇ、５．１９mmol）、亜鉛末（活性化された）（６０２mg、９．２mmol）及び酢酸ナトリウム三水和物（６９４mg、４７９μl、５．１mmol）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。水（２．５ml）を加え、そして混合物を６０℃でさらに５時間撹拌した。２３℃に冷却後、混合物を１M ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、Celite（登録商標）を通して濾過し、濾液をＴＨＦで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、黄色の液体を得た。粗物質を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリルを、白色の固体（４３３mg、収率５３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１５９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３３２】
ｂ）  ３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン １−オキシド
【化９８】
2014508182.tif 000111
酢酸（５ml）中の５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル（６３３mg、４．００mmol）の溶液に、４０℃で、過ホウ酸ナトリウム四水和物（６７７mg、４．４mmol）を少しずつ加え、そして混合物を、４０℃で１６時間撹拌した。酢酸を、減圧下で蒸発させて除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を真空で除去して、３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン １−オキシド（６４５mg、３．７mmol、収率９２．５％）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１７５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３３３】
ｃ）  ８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル
【化９９】
2014508182.tif 000112
３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン １−オキシド（６４５mg、３．７mmol）の溶液に、氷冷下、トリフルオロ無水酢酸（６．２２ｇ、４．１８ml、２９．６mmol）を滴下した。明黄色の溶液を２３℃で１８時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液でクエンチし、そして３０分間激しく撹拌し、次にジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物をｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル（５６２mg、３．２３mmol、収率８７．１％）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１７５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３３４】
ｄ）  ８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル
【化１００】
2014508182.tif 000113
ＤＭＳＯ（１５ml）中の８−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル（５５５mg、３．１９mmol）の溶液に、２３℃で、トリエチルアミン（１．９３ｇ、２．６６ml、１９．１mmol）及び硫黄トリオキシド−ピリジン錯体（１．５２ｇ、９．５６mmol）を加えた。褐色の溶液を、２３℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、明褐色の固体を得て、これをジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル（２８６mg、１．６６mmol、収率５２．１％）を、明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１７３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３３５】
中間体Ａ２０Ｆ
（５Ｒ）−５−（５−（６−クロロ−２、３−ジヒドロベンゾフラン−３−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン
【化１０１】
2014508182.tif 000114
中間体Ａ２２Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ１９Ｂ）（９６mg、３０２μmol）及び市販の６−クロロベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン［ＣＡＳ ｎｏ ３２６０−７８−４］（６１．０mg、３６２μmol）から調製した。（５Ｒ）−５−（５−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（７２mg、１５３μmol、収率５０．７％）を、明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝４６９．１［（Ｍ−Ｈ）−］及び４７１．２［（Ｍ＋２−Ｈ）−］。
【０３３６】
中間体Ａ２０Ｇ
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（４−フルオロフェニルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン
【化１０２】
2014508182.tif 000115
本化合物を、中間体Ａ２０Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（４−フルオロフェニルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ２２Ｂ）（１５７mg、３９６μmol）から調製した。本化合物を、白色の固体（１６２mg、９９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３３７】
中間体Ａ２０Ｈ
７−（５−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−１，４−オキサゼパン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１０３】
2014508182.tif 000116
中間体Ａ２２Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ１９Ｃ）（１４０mg、４１６μmol）（３０５mg、９５８μmol）及び７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル（７２．４mg、４５８μmol）から調製した。７−（５−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−１，４−オキサゼパン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１６２mg、８１．３％）を、白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３３８】
中間体Ａ２０Ｈａ
（Ｒ）−７−（５−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−１，４−オキサゼパン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１０４】
2014508182.tif 000117
７−（５−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−１，４−オキサゼパン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体Ａ２０Ｈ）（１６０mg、３３４μmol）から、ｎ−ヘプタン中の２０％イソプロパノールを用いたChiralpak ADカラムのクロマトグラフィーにより、より低い極性で溶離するエピマー（Ａ（−））を、明褐色の泡状物（４７mg、１０１μmol、３０．３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３３９】
中間体Ａ２０Ｈｂ
（Ｓ）−７−（５−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−１，４−オキサゼパン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１０５】
2014508182.tif 000118
７−（５−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−１，４−オキサゼパン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体Ａ２０Ｈ）（１６０mg、３３４μmol）から、ｎ−ヘプタン中２０％イソプロパノールを用いたChiralpak ADカラムのクロマトグラフィーにより、より高い極性で溶離するエピマーＢ（−））を、オフホワイトの泡状物（５６mg、１１７μmol、３６．１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３４０】
中間体Ａ２０Ｉ
（Ｒ）−５−（５−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン
【化１０６】
2014508182.tif 000119
本化合物を、中間体Ａ２０Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ２２Ｃ）（６３mg、１５２μmol）から調製した。本化合物を、白色の固体（６７mg、９８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４３２．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３４１】
中間体Ａ２０Ｊ
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン
【化１０７】
2014508182.tif 000120
本化合物を、中間体Ａ２０Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ２２Ｄ）（５２mg、１３１μmol）から調製した。本化合物を、白色の固体（３４mg、６３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３４２】
中間体Ａ２０Ｋ
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン
【化１０８】
2014508182.tif 000121
本化合物を、中間体Ａ２０Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ２２Ｅ）（５４mg、１４２μmol）から調製した。本化合物を、白色の固体（４３mg、７６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３４３】
中間体Ａ２０Ｌ
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン
【化１０９】
2014508182.tif 000122
本化合物を、中間体Ａ２０Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ２２Ｆ）（３２mg、７８μmol）から調製した。本化合物を、明緑色の泡状物（２８mg、８４％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３４４】
中間体Ａ２０Ｍ
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン
【化１１０】
2014508182.tif 000123
本化合物を、中間体Ａ２０Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ２２Ｇ）（１２３mg、２７５μmol）から調製した。本化合物を、白色の泡状物（８８mg、６９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３４５】
中間体Ａ２０Ｎ
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン
【化１１１】
2014508182.tif 000124
本化合物を、中間体Ａ２０Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ２２Ｈ）（１４mg、３６μmol）から調製した。本化合物を、オフホワイトの泡状物（８mg、５５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３４６】
中間体Ａ２１Ａ
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−１，４−オキサゼパン−３−オン
【化１１２】
2014508182.tif 000125
ジオキサン（２０ml）中の（Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１７Ｄ）（３０８mg、０．７０mmol）の溶液に、２３℃で１M ＨＣｌ（２．１ml、２．１mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、暗緑色の油状物を得て、これをｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（１７２mg、０．６３mmol、９０％）を、黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３４７】
中間体Ａ２２Ａ
（５Ｒ）−５−（５−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−１，４−オキサゼパン−３−オン
【化１１３】
2014508182.tif 000126
メタノール（６ml）及びジクロロメタン（７５０μl）中の３−クロロ−５，６−ジヒドロ−［１］ピリンジン−７−オン（２８mg、１６７μmol）の溶液に、２３℃で、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ２１Ａ）（４９．９mg、１８２μmol）を、続いてデカボラン（５．６mg、１６７μmol）を加え、そして混合物を２３℃で２２時間撹拌した。完了後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。粗物質をｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（５Ｒ）−５−（５−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（６２mg、８７％）を、橙色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４２８．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３４８】
３−クロロ−５，６−ジヒドロ−［１］ピリンジン−７−オンを以下のように調製した。
ａ）  ３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン
【化１１４】
2014508182.tif 000127
ニトロベンゼン（５０ml）中の５−クロロ−２−（ペンタ−４−イニル）ピリミジン（H.C. van der Plas, Tetrahedron 1989, 45, 5151-5162）（４．９５ｇ（２７．４mmol））の溶液を、連続する窒素流下、２１０℃で１．５時間加熱した。反応に続いて、ＴＬＣ（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝２：１；ＵＶ検出２５４nm）にかけた。完了後、反応混合物を、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０の勾配を溶離剤として用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジンを、明褐色の固体（３．２１ｇ、７６％）として得た。（計算値）Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ［１５３．６１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５４。
【０３４９】
ｂ）  ３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジナ １−オキシド
【化１１５】
2014508182.tif 000128
酢酸（１９．７ml）中の３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン（３．０３ｇ、１９．７mmol）の溶液を、室温で、過酸化水素（３．４５ml、３９．５mmol）で処理した。混合物を、７０℃に加熱し、そしてこの温度で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を放冷し、そして減圧下で濃縮した。水を加え、そして混合物を再び蒸発させた。この手順をさらに２回繰り返した。残留物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン １−オキシドを、暗緑色の結晶（２．０７ｇ、６２％）として得た。（計算値）Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ［１６９．６１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０。
【０３５０】
ｃ）  酢酸３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルエステル
【化１１６】
2014508182.tif 000129
酢酸無水物（６２．２ml、６５９mmol）中の３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン１−オキシド（２．０７ｇ、１２．２mmol）の溶液を、１１０℃で２０時間撹拌した。後処理のために、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。水相を、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後、残留物を、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０の勾配を溶離剤として用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルエステルを、赤色の液体（１．５７ｇ、６１％）として得た。（計算値）Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮＯ２［２１１．６５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２。
【０３５１】
ｄ）  ３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−オール
【化１１７】
2014508182.tif 000130
メタノール（３５．７ml）中の酢酸３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルエステル（１．５７ｇ、７．４２mmol）の溶液を、１M 水酸化ナトリウム溶液（８．９ml）で処理した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応に続いて、ＴＬＣ（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１；ＵＶ検出２５４nm）にかけた。完了後、反応混合物を水で処理し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発させて、暗赤色の液体（１．１５ｇ、９１％）を得て、これを静置して結晶化させた。ＮＭＲ後の生成物は、次の合成工程に十分純粋であった。（計算値）Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ［１６９．６１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０。
【０３５２】
ｅ）  ３−クロロ−５，６−ジヒドロ−［１］ピリンジン−７−オン
【化１１８】
2014508182.tif 000131
ジメチルスルホキシド（１７．７ml）中の３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−オール（５７０mg、３．３６mmol）の溶液を、室温で、トリエチルアミン（２．８１ml、２０．２mmol）、続いて硫黄トリオキシド−ピリジン錯体（１．６ｇ、１０．１mmol）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で処理し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発させて、暗赤色の液体を得た。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチル＝７０：３０〜３０：７０の勾配を溶離剤として用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。３−クロロ−５，６−ジヒドロ−［１］ピリンジン−７−オンを、淡紅色の固体（４７２mg、８４％）として得た。（計算値）Ｃ８Ｈ６ＣｌＮＯ［１６７．６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８。
【０３５３】
中間体Ａ２２Ｂ
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（４−フルオロフェニルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン
【化１１９】
2014508182.tif 000132
中間体Ａ９Ａ又はＡ１３Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１６Ｂ）（３００mg、８１９μmol）及び市販の４−フルオロアニリン［ＣＡＳ ｎｏ ３７１−４０−４］４−フルオロアニリン（１５７μL、１．６４mmol）から調製した。（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（４−フルオロフェニルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（１８１mg、５５．７％）を、明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３５４】
中間体Ａ２２Ｃ
（Ｒ）−５−（５−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン
【化１２０】
2014508182.tif 000133
中間体Ａ９Ａ又はＡ１３Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１６Ｂ）（２００mg、５４６μmol）及び市販の５−アミノ−２−クロロピリジン［ＣＡＳ ｎｏ ５３５０−９３−６］（１４０mg、１．０９mmol）から調製した。（Ｒ）−５−（５−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（７４mg、３２．７％）を、明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４１６．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３５５】
中間体Ａ２２Ｄ
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン
【化１２１】
2014508182.tif 000134
中間体Ａ９Ａ又はＡ１３Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１６Ｂ）（２００mg、５４６μmol）及び市販の３−アミノ−５−フルオロピリジン［ＣＡＳ ｎｏ ２１０１６９−０５−４］（１２２mg、１．０９mmol）から調製した。（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（５６mg、２６％）を、オフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３５６】
中間体Ａ２２Ｅ
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン
【化１２２】
2014508182.tif 000135
中間体Ａ９Ａ又はＡ１３Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１６Ｂ）（２００mg、５４６μmol）及び市販の３−アミノピリジン［ＣＡＳ ｎｏ ４６２−０８−８］（１０３mg、１．０９mmol）から調製した。（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（６０mg、２９％）を、オフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３５７】
中間体Ａ２２Ｆ
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン
【化１２３】
2014508182.tif 000136
中間体Ａ９Ａ又はＡ１３Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１６Ｂ）（２００mg、５４６μmol）及び市販の５−アミノ−２−メトキシピリジン［ＣＡＳ ｎｏ ６６２８−７７−９］（１３６mg、１．０９mmol）から調製した。（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（３２mg、１４％）を、褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３５８】
中間体Ａ２２Ｇ
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン
【化１２４】
2014508182.tif 000137
中間体Ａ９Ａ又はＡ１３Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１６Ｂ）（２００mg、５４６μmol）及び市販の５−（トリフルオロメチル）−３−アミノピリジン［ＣＡＳ ｎｏ １１２１１０−０７−３］（１７７mg、１．０９mmol）から調製した。（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（１４２mg、５８％）を、オフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３５９】
中間体Ａ２２Ｈ
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン
【化１２５】
2014508182.tif 000138
中間体Ａ９Ａ又はＡ１３Ａについて記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１６Ｂ）（２００mg、５４６μmol）及び市販の３−アミノ−６−メチルピリジン［ＣＡＳ ｎｏ ３４３０−１４−６］（１１８mg、１．０９mmol）から調製した。（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（１５mg、７．０％）を、明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３６０】
アルコール類Ａ４からのＯ−アリル化合物Ａ２３の合成
一般手順：
乾燥テトラヒドロフラン（２９０mL）中のアルコールＡ４（２９．２５mmol）の溶液に、２３℃で、市販のアリルtert−ブチルカルボナート（５．５６ｇ、３５．１mmol）を加え、アルゴンを、溶液に泡立て通し、そしてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．０２ｇ、８７８μmol）を加え、そして混合物を７０℃で８時間撹拌した。２３℃に冷却し、酢酸エチル及び水で抽出し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして完全に蒸発させた。残留物を、ヘプタン中０％〜８０％の酢酸エチルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、Ｏ−アリル化化合物Ａ２３を得た。
【０３６１】
中間体Ａ２３Ａ
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（アリルオキシ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１２６】
2014508182.tif 000139
本化合物を、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ａ４Ｆ）（１２．５８ｇ；２９．２５mmol）から調製した。（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（アリルオキシ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９．５ｇ、２０．２mmol、収率６９％）を、明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４７２．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３６２】
中間体Ａ２３Ｂ
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（アリルオキシ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１２７】
2014508182.tif 000140
本化合物を、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ａ４Ｇ）（２１．４ｇ；４７．７mmol）から調製した。（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（アリルオキシ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６．１５ｇ、３３．１mmol、収率６９％）を、明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４８８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４９０．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３６３】
アリルエーテル類Ａ２４からの酸類Ａ２４の合成
一般手順：
酢酸エチル（９５mL）、アセトニトリル（９５mL）及び水（１４２mL）中のアリルエーテルＡ２３（２０．２mmol）の溶液に、２３℃で、過ヨウ素酸ナトリウム（２８．１ｇ、１３１mmol）、続いてルテニウム（ＩＩＩ）クロリド水和物（９１mg、０．４mmol）を加え、そして混合物を、２３℃で３時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ＋希釈したＮａＨＳＯ３溶液で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、完全に蒸発させ、そして高真空で乾燥させて、粗生成物（酸Ａ２５）を得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０３６４】
中間体Ａ２４Ａ
（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸
【化１２８】
2014508182.tif 000141
本化合物を、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（アリルオキシ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ａ２３Ａ）（９．５ｇ；２０．２mmol）から調製した。（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸（１０．２ｇ、２０．２mmol、収率１００％）を、明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝５０２．０［（Ｍ−Ｈ）−］及び５０３．９［（Ｍ＋２−Ｈ）−］。
【０３６５】
中間体Ａ２４Ｂ
（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸
【化１２９】
2014508182.tif 000142
本化合物を、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（アリルオキシ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ａ２３Ｂ）（１６．１４ｇ；３３mmol）から調製した。（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸（１７．３ｇ、３３．１mmol、収率１００％）を、明灰色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝５２０．０［（Ｍ−Ｈ）−］及び５２１．９［（Ｍ＋２−Ｈ）−］。
【０３６６】
酸類Ａ２４からのエチルエステル類Ａ２５の合成
一般手順：
エタノール（２００mL）中の酸Ａ２４（１８．２mmol）の溶液に、２３℃で、塩化チオニル（５．３mL、７２．８mmol）を滴下し、そして混合物を１８時間還流撹拌した。２３℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、そして完全に蒸発させて、粗エチルエステルＡ２５を得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０３６７】
中間体Ａ２５Ａ
（Ｒ）−エチル２−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート
【化１３０】
2014508182.tif 000143
本化合物を、（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸（中間体Ａ２４Ａ）（１０．２ｇ；１８．２mmol）から調製した。（Ｒ）−エチル２−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート（１０ｇ、収率１０３％）を、明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝５３０．２［（Ｍ−Ｈ）−］及び５３２．０［（Ｍ＋２−Ｈ）−］。
【０３６８】
中間体Ａ２５Ｂ
（Ｒ）−エチル２−（４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート
【化１３１】
2014508182.tif 000144
本化合物を、（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸（中間体Ａ２４Ｂ）（１７．１ｇ；３３mmol）から調製した。（Ｒ）−エチル２−（４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート（２０．５５ｇ、３７．３mmol、収率１１３％）を、明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５５０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び５５２．３［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３６９】
スルホンアミド類Ａ２５からのアミノエステル類Ａ２６の合成
一般手順：
ジクロロメタン（１９０mL）中のスルホンアミドＡ２５（１８．８mmol）の溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸（２２５mL、５６．３mmol）の０．２５M 溶液を滴下し、そして混合物を２３℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、そして完全に蒸発させて、粗アミノエステルＡ２６を得て、これを、さらに精製することなく用いたか、又はあるいはヘプタン及び酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０３７０】
中間体Ａ２６Ａ
（Ｒ）−エチル２−（４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート
【化１３２】
2014508182.tif 000145
本化合物を、（Ｒ）−エチル２−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート（中間体Ａ２５Ａ）（１０．２ｇ；１８．２mmol）から調製した。（Ｒ）−エチル２−（４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート（６．８５ｇ、１６．６mmol、収率８８．５％）を、明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４１４．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３７１】
中間体Ａ２６Ｂ
（Ｒ）−エチル２−（４−アミノ−４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート
【化１３３】
2014508182.tif 000146
本化合物を、（Ｒ）−エチル２−（４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート（中間体Ａ２５Ｂ）（２０．５５ｇ；３７．３mmol）から調製した。（Ｒ）−エチル２−（４−アミノ−４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート（１６．１ｇ、３７．４mmol、収率１００％）を、明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４３２．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３７２】
実施例１
［３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン
１，２−ジクロロエタン（２００μl）中の（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｂ）（２０mg、７８．４μmol）の溶液に、不活性雰囲気下、２３℃で、３−クロロ−５，６−ジヒドロ−［１］ピリンジン−７−オン（１４．４mg、８６．２μmol）及び酢酸（９．４１mg、８．９７μl、１５７μmol）を加え、そして溶液を２３℃で３０分間撹拌した。次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４．９mg、１１８μmol）を加え、そして混合物を２３℃で４時間撹拌した。１M ＨＣｌ（１ml）を添加し、そして１０分間撹拌後、水層をジクロロメタンで一回洗浄し、次に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、pＨ １４にして、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて、粗生成物を得て、これを塩基性分取ＨＰＬＣにより精製して、（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（１１mg、２７．０μmol、収率３４．５％）を、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０７．３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４０９．３［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３７３】
実施例２
（５Ｒ，６Ｒ）−５−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
メタノール（０．３ml）中の（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｂ）（２０．４mg、８０μmol）の溶液に、不活性雰囲気下、２３℃で、４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１５．９mg、８８μmol）を加え、そして反応混合物を２３℃で６０分間撹拌した。次にデカボラン（１９．５mg、１６０μmol）を一度に加え、そして混合物を４５℃で１５時間撹拌した。溶液を、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、メタノールを減圧下で除去し、そして次に酢酸エチルで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて、粗生成物を得て、これを、塩基性分取ＨＰＬＣ（カラム：Gemini 5μ C18 110A° AXIA (50x21.2mm)、流速：４０ml／分；勾配：水（＋０．１％ＴＥＡ）／アセトニトリル（９０％対１０％ １分間定常状態；４．５分間で５％対９５％）；収集：ＵＶ−検出器２３０nm）により精製し、そしてさらに分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９：１を用いたMerck Si-NH2 HPTLC-plate）により精製して、（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−（（４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（１．５mg、４．５％）を、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４２２．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３７４】
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを以下のように調製した。：
ａ）  １−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１３４】
2014508182.tif 000147
メタノール（１８ml）中の１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ［９２５１７９−０２−８］）（５００mg、３．１mmole）の溶液を、０℃に冷却し、そして、硫酸（９８％、０．２ml、３．１mmol）で処理した。混合物を、２時間加熱還流し、２３℃に冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔと水とに分配し、有機層を、水相が中性のpＨを示すまで水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させて、標記化合物（５３５mg）を、無色の液体として得て、これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
ｂ）  ４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１３５】
2014508182.tif 000148
ＤＭＦ（５ml）中の１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５３５mg、３mmole）及びＮ−クロロ−スクシンイミド（１．２２ｇ、９．１mmole）の混合物を、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ＡｃＯＥｔと水とに分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（３：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（５４０mg）を、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９．９［Ｍ］＋。
【０３７６】
ｃ）  ４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１３６】
2014508182.tif 000149
ＴＨＦ（１８ml）中の４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５４０mg、２．６mmole）の溶液を、水とメタノール（１２ml）との１：１−混合物中のリチウムヒドロキシド（１３５mg、５．６mmole）の溶液で、２３℃で処理した。１時間後、反応は完了し、そして溶媒を、減圧下で蒸発させた。残留物を２M ＨＣｌ水溶液とＡｃＯＥｔとに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、残留物をペンタンでトリチュレートし、そして固体を乾燥させて、標記化合物（４７７mg）を、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９５．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７７】
ｄ）  ４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
【化１３７】
2014508182.tif 000150
ジクロロメタン（５ml）中の４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１５０mg、０．７６mmole）の溶液を、２３℃で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７８mg、０．８０mmole）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０９ml、０．８mmole）及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１５４mg、０．８mmole）で続いて処理し、そして１６時間撹拌を続けた。混合物を１M ＨＣｌ水溶液及びＨ２Ｏで洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（２：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（１６４mg）を、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４０．１［Ｍ］＋。
【０３７８】
ｅ）  ４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
【化１３８】
2014508182.tif 000151
ＴＨＦ（５ml）中の４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１６４mg、０．６８mmole）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中、１M ０．３５ml）の溶液を０℃で加え、そして撹拌を３０分間続けた。混合物を、飽和ＫＨＳＯ４水溶液を用いて、−１５℃でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（４：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（７１mg）を、淡黄色の油状物として得た。
【０３７９】
実施例３
（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例１に関して記載したものと同様の方法で、（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｂ）（２０mg、７８．４μmol）及びジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（３−オキソテトラヒドロフラン）（ＣＡＳ［２２９２９−５２−８］）（７．４２mg、６．６７μl、８６．２μmol）の還元アミノ化により、標記化合物（１１．４mg、４４．７％）を、無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例４
（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例１に関して記載したものと同様の方法で、（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｂ）（２０mg、７８．４μmol）及びジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（ＣＡＳ［２３４６２−７５−１］）（８．６３mg、８６．２μmol）の還元アミノ化により、標記化合物（１３．２mg、４９．６％）を、無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
実施例５
（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例１に関して記載したものと同様の方法で、（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｂ）（２０mg、７８．４μmol）及びジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（ＣＡＳ［２９９４３−４２−８］）（８．６３mg、７．９６μl、８６．２μmol）の還元アミノ化により、標記化合物（１０．２mg、３８．４％）を、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
実施例６
（Ｒ）−５−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例２に関して記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）（２７．３mg、１００μmol）及び４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１９．９mg、１１０μmol）の還元アミノ化により、標記化合物（５mg、１１．４％）を、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び４４０．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３８３】
実施例７
（Ｒ）−５−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例２に関して記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｆ）（２８．７mg、１００μmol）及び４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１９．９mg、１１０μmol）の還元アミノ化により、標記化合物（１０．５mg、２３．２％）を、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び４５４．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３８４】
実施例８
［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（（Ｓ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン
メタノール中７M アンモニア（０．４mL、２．８mmol）中の（Ｒ）−５−［５−（（Ｓ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ２０Ａｂ）（１６mg、３６．２μmol）の溶液に、２３℃で、tert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、１６．３mg、１７．４μL、１８１μmol）を加え、そして混合物を、２３℃で２２時間撹拌した。２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空で溶媒を除去し、明褐色の固体を得て、これをｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル（アミン））により精製して、標記化合物を、黄色の固体（７mg、４５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
実施例９
［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（（Ｒ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン
実施例８に関して記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−［５−（（Ｒ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ２０Ａａ）（２０mg、４５．３μmol）から調製した。標記化合物を黄色の固体（１５mg、７８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
実施例１０
４−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−ベンゾニトリル
ジクロロメタン（１ml）中の（Ｒ）−４−（３−（３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチルアミノ）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニルアミノ）ベンゾニトリル（中間体Ａ１３Ａ）（２１mg、３１μmol）の溶液に、２３℃で、トリフルオロ酢酸（３７０mg、２５０μl、３．２４mmol）を加え、そして混合物を、２３℃で１時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で溶媒を除去し、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Gemini 5μ C18 110 A° AXIA (50 x 21.2 mm)；流速：４０ml/分；勾配：水（＋０．１％ＴＥＡ）／アセトニトリル（９０％対１０％１分間定常状態；３．５分間で５％対９５％）；収集：ＵＶ−検出器３００nm）により精製して、標記化合物（８．９mg、７６．６％）を、少量のジエチルエーテル／ペンタンでトリチュレートした後、白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
実施例１２
（Ｓ）−７−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル
実施例８に関して記載したものと同様の方法で、（Ｓ）−７−［３−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル（中間体Ａ２０Ｂａ）（１５５mg、３３７μmol）から調製した。標記化合物を、明褐色の泡状物（６５mg、４３．５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
実施例１３
（Ｒ）−７−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル
実施例８に関して記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−７−［３−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル（中間体Ａ２０Ｂｂ）（１４５mg、３１５μmol）から調製した。標記化合物を、明褐色の泡状物（５１mg、３６．５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
実施例１４
［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン
実施例８に関して記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ２０Ｃ）（８２mg、１７４μmol）から調製した。標記化合物を白色の泡状物（４０mg、５１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び４５５．３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３９０】
実施例１５
［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミン
実施例８に関して記載したものと同様の方法で、（５Ｒ）−５−（５−（６−クロロ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ２０Ｄ）（６４mg、１３６μmol）から調製した。標記化合物を、オフホワイトの泡状物（２３mg、３７．３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び４５７．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３９１】
実施例１６
８−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例８に関して記載したものと同様の方法で、８−（３−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−１，４−オキサゼパン−５−イル）−４−フルオロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル（中間体Ａ２０Ｅ）（９４mg、１９８μmol）から調製した。標記化合物を明褐色の泡状物（３５mg、３８．６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
実施例１７
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例８に関して記載したものと同様の方法で、（５Ｒ）−５−（５−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ２０Ｆ）（７０mg、１４９μmol）から調製した。標記化合物を、明褐色の泡状物（２９mg、３８．７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び４５６．３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３９３】
実施例１８
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例１０に関して記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１３）（１７１．５mg、２５１μmol）から調製した。標記化合物を白色の泡状物（３８mg、３７．４％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
実施例１９
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例８に関して記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（４−フルオロフェニルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ２０Ｇ）（１００mg、２４２μmol）から調製した。標記化合物を、明黄色のガム状物（３６mg、３７．６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
実施例２０
（Ｓ）−７−［５−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル
実施例８に関して記載したものと同様の方法で、（Ｓ）−７−（５−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−１，４−オキサゼパン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体Ａ２０Ｈｂ）（４７mg、９８．２μmol）から調製した。標記化合物を明褐色の泡状物として得た。（１２mg、２６．５％）．ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
実施例２１
（Ｒ）−７−［５−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル
実施例８に関して記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−７−（５−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−１，４−オキサゼパン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体Ａ２０Ｈａ）（５６mg、１１７μmol）から調製した。標記化合物を明褐色の泡状物と（１８mg、３３．３％）して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
実施例２２
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例８に関して記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ２０Ｉ）（４０mg、９３μmol）から調製した。標記化合物を、無色のガム状物（５．１mg、１３．３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋及び４１５．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３９８】
実施例２３
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例８に関して記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ２０Ｊ）（２８mg、６８μmol）から調製した。標記化合物を、白色の泡状物（６．８mg、２５．３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
実施例２４
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例８に関して記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ２０Ｋ）（３８mg、９６μmol）から調製した。標記化合物を、白色の泡状物（１５．６mg、４２．９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
実施例２５
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例８に関して記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ２０Ｌ）（６１mg、６１μmol）から調製した。標記化合物を、オフホワイトの泡状物（１４mg、５６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
実施例２６
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例８に関して記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ２０Ｍ）（８０mg、１７３μmol）から調製した。標記化合物をオフホワイトの固体（２１mg、２７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
実施例２７
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例８に関して記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ２０Ｎ）（７．２mg、１７．６μmol）から調製した。標記化合物を、無色のガム状物（３．１mg、４４．９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
実施例２８
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
ａ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
中間体Ａ９Ａ又はＡ１３Ａに関して記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１６Ｂ）（２００mg、５４６μmol）と６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（ＣＡＳ７２６１７−８２−４）（２１０mg、１．０９mmol）とのパラジウム−触媒によるカップリングにより、標記化合物（１７９mg、６８．６％）を、明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
ｂ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
中間体Ａ２０Ａの調製に関して記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（１５９mg、３３３μmol）を、ローソン試薬（１３５mg、３３３μmol）で処理し、標記化合物（１３９mg、８４．６％）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
ｃ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例８に関して記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（１０６mg、２１５μmol）を、メタノール中７M アンモニア（１．８４ml、１２．９mmol）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％；１７８μL、１．２９mmol）で、２３℃で１６時間処理し、標記化合物（６９mg、６７．４％）を、明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【国際調査報告】
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