(57)【要約】  構造式（Ｉ）の新規化合物はＡＭＰ−プロテインキナーゼの活性化因子であり、ＡＭＰＫ活性化プロテインキナーゼにより媒介される疾患の治療、予防および抑制に有用である。本発明の化合物は２型糖尿病、高血糖、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および高血圧の治療に有用である。【化１】2014506598.tif 000124
2014506598.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2014506598.tif 000120
［式中、
Ｔは、ＣＲ３、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｕは、ＣＲ１、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｖは、ＣＲ２、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｗは、ＣＲ４、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
ただし、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの少なくとも１つはＮまたはＮ−オキシドであり；
Ｘは、存在しないか、または
（１）−ＣＨ２−、
（２）−ＣＨＦ−、
（３）−ＣＦ２−、
（４）−Ｓ−、
（５）−Ｏ−、
（６）−Ｏ−ＣＨ２−、
（７）−ＮＨ−、
（８）−Ｃ（Ｏ）−、
（９）−ＮＨＣ（Ｏ）−、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
（１１）−ＮＨＳＯ２−、
（１２）−ＳＯ２ＮＨ−、および
（１３）−ＣＯ２−から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニルおよび−ＣＨ２フェニルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニルおよび−ＣＨ２フェニルから選択される１個の置換基で置換されており；
Ｙは、
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（３）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（４）Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（５）アリール、および
（６）ヘテロアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｚは、
（１）オキソ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＣＦ３、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−６アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（８）−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＨ、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉ、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲｉ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｉ、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＲｇ、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒｉ、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯＮ（Ｒｇ）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｉ、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル−ＣＯ２Ｒｅ、
（２５）ヘテロアリール、
（２６）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、および
（２７）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＣＮ、
（４）ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ２−６アルケニル、
（７）−Ｃ２−６アルキニル、
（８）−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、
（９）−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−アリール、
（１０）−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、
（１１）−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、
（１２）−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（１６）−（ＣＨ２）ｐアリール、
（１７）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ１−８アルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルケニル、
（１９）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ１−８アルキル、
（２０）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（２１）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
（２２）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（２３）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（２４）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−アリール、
（２５）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−ヘテロアリール、
（２６）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ３−７シクロアルキル、
（２７）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（２８）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（２９）−（ＣＨ２）ｐアリール−アリール、
（３０）−（ＣＨ２）ｐアリール−ヘテロアリール、
（３１）−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、
（３２）−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、
（３３）−Ｃ２−６アルケニル−アリール、
（３４）−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、
（３５）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３６）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
（３７）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（３８）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、
（３９）−Ｃ２−６アルキニル−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−アリール、
（４０）−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、
（４１）−Ｃ２−６アルキニル−アリール、
（４２）−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、
（４３）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４４）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
（４５）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（４６）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、および
（４７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−３フェニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみが、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ２−６アルケニル、
（５）−Ｃ２−６アルキニル、
（６）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（７）−Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＣＦ３、
（１２）−ＯＨ、
（１３）−ＯＣ１−６アルキル、
（１４）−ＮＨ２、
（１５）−ＮＨＣ１−６アルキル、
（１６）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１７）−ＳＣ１−６アルキル、
（１８）−ＳＯＣ１−６アルキル、
（１９）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２０）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２１）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（２２）−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、および
（２３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および
（４）−ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルから選択され；
各Ｒａは、独立して、
（１）−（ＣＨ２）ｍ−ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｍＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、
（６）−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、
（９）−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、
（１０）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ１−６アルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、
（１４）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２１）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、
（２２）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（２３）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−アリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−ヘテロアリール、
（２５）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、
（２６）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、
（２７）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ２−７シクロヘテロアルキル、
（２８）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−アリール、
（２９）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、
（３０）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（３１）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３２）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（３３）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−アリール、
（３４）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、
（３５）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ１−６アルキル、
（３６）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３７）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（３８）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、
（３９）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−アリール、
（４０）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−ヘテロアリール、
（４１）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（４２）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（４３）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（４４）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、
（４５）−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＨ、
（４６）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、
（４７）−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＲｆ、
（４８）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、
（４９）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、
（５０）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（５１）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニル、
（５２）−（ＣＨ２）ｍアリール、および
（５３）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル（ＣＨ３）、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｂは、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルケニル、
（５）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、
（６）−Ｃ２−６シクロヘテロアルケニル、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（１０）−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、
（１１）−ＮＯ２、
（１２）−ＮＨ２、
（１３）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
（１４）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１５）−ＯＣ１−６アルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、
（１７）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１８）−ＣＦ３、
（１９）−ＣＮ、
（２０）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、および
（２１）−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒｅ）２から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは１もしくは２個のハロゲンで置換されており、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されており；
各Ｒｃは、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｒＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｒＣＮ、
（６）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＦ３、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
（９）−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−６アルキル、
（１１）−ＯＣＨ２アリール、
（１２）−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−６アルキル、
（１３）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（１４）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、
（１６）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆ、
（１７）−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｒアリール、および
（２０）−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｊは、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、および
（５）−ＳＯ２Ｒｉから選択され、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各ＲｆおよびＲｉは、独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ４−７シクロアルキル、
（３）Ｃ４−７シクロアルケニル、
（４）Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、
（６）アリール、および
（７）ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０、１、２、３または４であり；そして
ｔは、０、１、２、３または４である］の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｔが、ＣＲ３、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｕが、ＣＲ１、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｖが、ＣＲ２、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｗが、ＣＲ４、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
ただし、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの少なくとも１つはＮまたはＮ−オキシドであり；
Ｘが存在しないか、または
（１）−ＣＨ２−、
（２）−ＣＨＦ−、
（３）−ＣＦ２−、
（４）−Ｓ−、
（５）−Ｏ−、
（６）−Ｏ−ＣＨ２−、
（７）−ＮＨ−、
（８）−Ｃ（Ｏ）−、
（９）−ＮＨＣ（Ｏ）−、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
（１１）−ＮＨＳＯ２−、
（１２）−ＳＯ２ＮＨ−、および
（１３）−ＣＯ２−から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニルおよび−ＣＨ２フェニルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニルおよび−ＣＨ２フェニルから選択される１個の置換基で置換されており；
Ｙが、
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（３）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（４）Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（５）アリール、および
（６）ヘテロアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｚが、
（１）オキソ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＣＦ３、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−６アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（８）−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＨ、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉ、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲｉ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｉ、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＲｇ、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒｉ、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯＮ（Ｒｇ）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｉ、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル−ＣＯ２Ｒｅ、
（２５）ヘテロアリール、
（２６）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、および
（２７）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒ１およびＲ２が、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＣＮ、
（４）ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ２−６アルケニル、
（７）−Ｃ２−６アルキニル、
（８）−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、
（９）−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−アリール、
（１０）−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、
（１１）−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、
（１２）−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（１６）−（ＣＨ２）ｐアリール、
（１７）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ３−７シクロアルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｐアリール−アリール、
（２０）−（ＣＨ２）ｐアリール−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、
（２２）−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、
（２３）−Ｃ２−６アルケニル−アリール、
（２４）−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、
（２５）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（２６）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
（２７）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（２８）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、
（２９）−Ｃ２−６アルキニル−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−アリール、
（３０）−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、
（３１）−Ｃ２−６アルキニル−アリール、
（３２）−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、
（３３）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３４）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
（３５）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（３６）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、および
（３７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−３フェニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみが、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ２−６アルケニル、
（５）−Ｃ２−６アルキニル、
（６）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（７）−Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＣＦ３、
（１２）−ＯＨ、
（１３）−ＯＣ１−６アルキル、
（１４）−ＮＨ２、
（１５）−ＮＨＣ１−６アルキル、
（１６）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１７）−ＳＣ１−６アルキル、
（１８）−ＳＯＣ１−６アルキル、
（１９）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２０）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２１）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（２２）−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、および
（２３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５が、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および
（４）−ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルから選択され；
各Ｒａが、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｍＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、
（６）−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、
（９）−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、
（１０）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ１−６アルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、
（１４）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２１）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、
（２２）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（２３）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−アリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−ヘテロアリール、
（２５）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、
（２６）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、
（２７）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ２−７シクロヘテロアルキル、
（２８）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−アリール、
（２９）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、
（３０）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（３１）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３２）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（３３）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−アリール、
（３４）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、
（３５）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（３６）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（３７）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（３８）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、
（３９）−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＨ、
（４０）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、
（４１）−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＲｆ、
（４２）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、
（４３）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、
（４４）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（４５）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニル、
（４６）−（ＣＨ２）ｍアリール、および
（４７）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｂが、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルケニル、
（５）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、
（６）−Ｃ２−６シクロヘテロアルケニル、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（１０）−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、
（１１）−ＮＯ２、
（１２）−ＮＨ２、
（１３）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
（１４）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１５）−ＯＣ１−６アルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、
（１７）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１８）−ＣＦ３、
（１９）−ＣＮ、
（２０）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、および
（２１）−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒｅ）２から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは１もしくは２個のハロゲンで置換されており、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されており；
各Ｒｃが、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｒＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｒＣＮ、
（６）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＦ３、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
（９）−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−６アルキル、
（１１）−ＯＣＨ２アリール、
（１２）−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−６アルキル、
（１３）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（１４）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、
（１６）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆ、
（１７）−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｒアリール、および
（２０）−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈが、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｊが、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、および
（５）−ＳＯ２Ｒｉから選択され、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各ＲｆおよびＲｉが、独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ４−７シクロアルキル、
（３）Ｃ４−７シクロアルケニル、
（４）Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、
（６）アリール、および
（７）ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
ｎが、０、１、２、３または４であり；
ｍが、０、１、２、３または４であり；
ｐが、０、１、２または３であり；
ｑが、０、１、２、３または４であり；
ｒが、０、１または２であり；
ｓが、０、１、２、３または４であり；そして
ｔが、０、１、２、３または４である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
ＴがＮまたはＮ−オキシドであり、Ｕが−ＣＲ１−であり、Ｖが−ＣＲ２−であり、そして、Ｗが−ＣＲ４−である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｘが、
（１）−Ｏ−、および
（２）−Ｏ−ＣＨ２−から選択される、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｘが−Ｏ−である、請求項４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｙが、
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（２）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、および
（３）アリールから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびアリールは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｙが、
（１）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、および
（３）フェニルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている、請求項６記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｚが、
（１）オキソ、
（２）−ＣＦ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、および
（７）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている、請求項７記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｚが、
（１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、および
（２）−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、請求項７記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
各Ｒ１およびＲ２が独立して、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ４−１０シクロアルケニル、
（３）−フェニル、
（４）−フェニル−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ１−８アルキル、
（５）−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（６）−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（７）−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（８）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（９）−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（１０）−フェニル−アリール、
（１１）−フェニル−ヘテロアリール、
（１２）−ヘテロアリール、および
（１３）−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみがハロゲンから選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、独立して、
（１）−Ｃ４−１０シクロアルケニル、
（２）−フェニル、
（３）−フェニル−Ｃ２アルキニルＣ１−５アルキル、
（４）−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（５）−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（６）−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（７）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（８）−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（９）−フェニル−フェニル、
（１０）−フェニル−ヘテロアリール、
（１１）−ヘテロアリール、および
（１２）−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２がハロゲンから選択される、請求項１０記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
各Ｒ１が、独立して、
（１）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（２）−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（３）−フェニル−フェニル、および
（４）−フェニル−ヘテロアリールから選択され、ここで、各シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、ヘテロアリールおよびフェニルは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２がハロゲンである、請求項１１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
各Ｒ１およびＲ２が、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ４−１０シクロアルケニル、
（３）−フェニル、
（４）−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（５）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（６）−フェニル−アリール、
（７）−フェニル−ヘテロアリール、
（８）−ヘテロアリール、および
（９）−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみがハロゲンから選択される、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、独立して、
（１）−Ｃ４−１０シクロアルケニル、
（２）−フェニル、
（３）−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（５）−フェニル−フェニル、
（６）−フェニル−ヘテロアリール、
（７）−ヘテロアリール、および
（８）−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２がハロゲンから選択される、請求項１３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
各Ｒ１が、独立して、
（１）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、および
（２）−フェニル−フェニルから選択され、ここで、各シクロヘテロアルキルおよびフェニルは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２がハロゲンから選択される、請求項１４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ３が水素であるか又は存在せず、Ｒ４が水素であるか又は存在せず、そして、Ｒ５が水素である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｔが、Ｎであり；
Ｕが、−ＣＲ１−であり；
Ｖが、−ＣＲ２−であり；
Ｗが、−ＣＲ４−であり；
Ｘが、
（１）−Ｏ−、および
（２）−Ｏ−ＣＨ２−から選択され；
Ｙが、
（１）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（２）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、および
（３）−フェニルから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｚが、
（１）オキソ、
（２）−ＣＦ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、および
（７）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ１が、独立して、
（１）−Ｃ４−１０シクロアルケニル、
（２）−フェニル、
（３）−フェニル−Ｃ２アルキニルＣ１−５アルキル、
（４）−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（５）−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（６）−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（７）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（８）−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（９）−フェニル−フェニル、
（１０）−フェニル−ヘテロアリール、
（１１）−ヘテロアリール、および
（１２）−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、
Ｒ２がハロゲンから選択され；
Ｒ４が水素であり；そして
Ｒ５が水素である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
Ｔが、Ｎであり；
Ｕが、−ＣＲ１−であり；
Ｖが、−ＣＲ２−であり；
Ｗが、−ＣＲ４−であり；
Ｘが、
（１）−Ｏ−、および
（２）−Ｏ−ＣＨ２から選択され；
Ｙが、
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（２）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、および
（３）フェニルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｚが、
（１）オキソ、
（２）−ＣＦ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、および
（７）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ１が、独立して、
（１）−Ｃ４−１０シクロアルケニル、
（２）−フェニル、
（３）−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（５）−フェニル−ヘテロアリール、
（６）−フェニル−フェニル、
（７）−ヘテロアリール、および
（８）−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ２がハロゲンから選択され；
Ｒ４が水素であり；そして
Ｒ５が水素である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
Ｔが、Ｎであり；
Ｕが、−ＣＲ１−であり；
Ｖが、−ＣＲ２−であり；
Ｗが、−ＣＲ４−であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；
Ｙが、
（１）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、および
（３）フェニルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｚが、
（１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、および
（２）−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキルおよび−ＯＨから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；
Ｒ１が；
（１）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、および
（２）−フェニル−フェニルから選択され、ここで、各シクロアルキルおよびフェニルは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ２がハロゲンから選択され；
Ｒ４が水素であり；そして
Ｒ５が水素である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
【化２】
2014506598.tif 000121
2014506598.tif 000122
から選択される、請求項１９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
Ｔが、Ｎであり；
Ｕが、−ＣＲ１−であり；
Ｖが、−ＣＲ２−であり；
Ｗが、−ＣＲ４−であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；
Ｙが、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各シクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｚが、−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され；
Ｒ１が、独立して、
（１）−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（２）−ビフェニル、および
（３）−フェニル−ヘテロアリールから選択され、ここで、各シクロヘテロアルケニル、フェニル、ビフェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ２がハロゲンから選択され；
Ｒ４が水素であり；そして
Ｒ５が水素である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２２】
【化３】
2014506598.tif 000123
から選択される、請求項２１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物と医薬上許容される担体とを含む組成物。
【請求項２４】
請求項１記載の化合物、及びシンバスタチン、エゼチミブ、タラナバントおよびシタグリプチンから選択される化合物、ならびに医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項２５】
治療を要する哺乳動物において、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する障害、症状または疾患の治療に有用な医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２６】
障害、症状または疾患が、２型糖尿病、高血糖、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および高血圧からなる群から選択される、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
障害、症状または疾患が２型糖尿病である、請求項２５記載の使用。
【請求項２８】
障害、症状または疾患が肥満である、請求項２５記載の使用。
【請求項２９】
治療を要する患者において、請求項１記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する障害、症状または疾患の治療方法。
【請求項３０】
障害、症状または疾患が、２型糖尿病、高血糖、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症、高血圧および癌からなる群から選択される、請求項２９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
糖尿病は、絶食状態における又は経口グルコース耐性試験中のグルコース（ブドウ糖）の投与後の血漿グルコースレベルの上昇（高血糖）により特徴づけられる。１型糖尿病、すなわち、インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんど又は全く産生しない。２型糖尿病、すなわち、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、インスリンは膵臓内の島細胞により尚も産生される。２型糖尿病を有する患者は、筋肉、肝臓および脂肪組織を含む主なインスリン感受性組織におけるグルコースおよび脂質代謝の刺激におけるインスリンの作用に対する抵抗性を示す。これらの患者は、しばしば、正常なインスリンレベルを示し、高インスリン血症（上昇した血漿インスリンレベル）を有する可能性がある。なぜなら、彼らは、増量したインスリンを分泌させることによりインスリンの有効性の低下を補償しているからである（Ｐｏｌｏｎｓｋｙ，Ｉｎｔ，Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．２４  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ２９−３１，２０００）。インスリン抵抗性はインスリン受容体数の減少を主要原因として引き起こされるわけではなく、未だ完全には理解されていないインスリン受容体結合後欠損により引き起こされる。インスリンに対する応答性のこの欠損は、筋肉内のグルコースの取り込み、酸化および貯蔵の、不十分なインスリン媒介性活性化を引き起こし、脂肪組織内の脂肪分解の並びに肝臓内のグルコース産生および分泌の、不適切なインスリン媒介性抑制を引き起こす。最終的に、患者は、インスリン抵抗性を適切に補償し得ないために糖尿病になりうる。ヒトにおいては、膵島内のベータ細胞は、最初は、インスリン産出量を増加させることによりインスリン抵抗性を補償する。ベータ細胞質量の不十分な増加（または実際の減少）による２型糖尿病の発生開始は、非糖尿病性インスリン抵抗性個体と比較した場合のベータ細胞アポトーシスの増強によるらしい（Ｂｕｔｌｅｒら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５２：１０２−１１０，２００３）。
【０００２】
持続性または抑制できない高血糖は、罹患および致死の増加または早期化に関連づけられている。しばしば、異常なグルコース恒常性は、肥満、高血圧ならびに脂質、リポタンパク質およびアポリポタンパク質代謝の変化ならびに他の代謝および循環疾患に、直接的および間接的の両方で関連づけられている。２型糖尿病を有する患者は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、ニューロパチーおよび網膜症を含む大血管性および微小血管性合併症の、有意に増大したリスクを有する。したがって、グルコース恒常性、脂質代謝、肥満および高血圧の有効な治療的制御は糖尿病の臨床的処置および治療において決定的に重要である。
【０００３】
インスリン抵抗性を有する患者はしばしば、シンドロームＸまたはメタボリックシンドロームと総称される幾つかの症状を示す。メタボリックシンドロームを有する患者は、アテローム性動脈硬化症および冠状動脈性心疾患を発生する、増大したリスクを有する。
【０００４】
２型糖尿病に対する幾つかの治療法が利用可能であり、それらはそれぞれ、それ自体の制約および潜在的リスクを有する。運動および食事カロリー摂取制限はしばしば、糖尿病症状を劇的に改善し、２型糖尿病およびインスリン抵抗性に関連した前糖尿病症状の、通常の推奨される第一選択療法である。十分に確立されたほとんど体を動かさない生活様式、ならびに過剰な食物摂取、特に、大量の脂肪および炭水化物を含有する食物の摂取のため、この療法のコンプライアンスは一般に非常に悪い。糖尿病に対する薬物療法は、主として、病態生理学の３つの領域に集中している：（１）肝グルコース産生（ビグアニド、例えばフェンホルミンおよびメトホルミン）、（２）インスリン抵抗性（ＰＰＡＲアゴニスト、例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、エングリアゾン、バラグリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−８１８およびピオグリタゾン）、（３）インスリン分泌（スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリピジドおよびグリミピリド）、（４）インクレチンホルモン模倣体（ＧＬＰ−１誘導体および類似体、例えばエキセナチドおよびリラグリチド）、および（５）インクレチンホルモン分解のインヒビター（ＤＰＰ−４インヒビター、例えばシタグリプチン）。
【０００５】
糖尿病に対する現在の治療方法の多くは、望ましくない副作用を有する。フェンホルミンおよびメトホルミンは乳酸アシドーシス、悪心／嘔吐および下痢を誘発しうる。メトホルミンは、フェンホルミンより低い副作用のリスクを有し、２型糖尿病の治療のために広く処方されている。現在市販されているＰＰＡＲガンマアゴニストは血漿グルコースおよびヘモグロビンＡ１Ｃの低下において中程度に有効であり、脂質代謝または脂質プロファイルを著しくは改善しない。スルホニル尿素および関連インスリン分泌促進物質は、グルコースレベルが低い場合であってもインスリン分泌を引き起こして低血糖を引き起こす可能性があり、これは重度の場合には致死性となりうる。したがって、インスリン分泌促進物質の投与は注意深く制御される必要がある。新規作用メカニズムにより働き、より少ない副作用を示す糖尿病に対する治療法が、依然として必要とされている。
【０００６】
ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）は、環境および栄養ストレスに応答してエネルギーバランスを維持するのを助ける、炭水化物および脂肪酸代謝の調節物質として特定されている。ＡＭＰＫの活性化が、糖形成およびデノボ脂質生合成（脂肪酸およびコレステロール合成）を低下させることにより並びに脂肪酸酸化および骨格筋グルコース取り込みを増加させることにより、脂質およびグルコース代謝に対して幾つかの有益な効果をもたらすという証拠がある。ＡＭＰＫによるリン酸化によるＡＣＣの阻害は脂肪酸合成の低減および脂肪酸酸化の増強を招き、一方、ＡＭＰＫによるリン酸化によるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害はコレステロール合成の低減を招く（Ｃａｒｌｉｎｇ，Ｄ．ら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２３：２１７（１９８７））。
【０００７】
肝臓においては、ＡＭＰＫ活性化は脂肪酸およびコレステロール合成の低減を招いて、肝グルコース産生を阻害し、脂肪酸酸化を増強する。ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼは、グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼを介して、肝臓および筋肉内のトリアシルグリセロール合成および脂肪酸酸化を調節することが示されている（Ｍｕｏｉｏ，Ｄ．Ｍ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３８：７８３（１９９９））。ＡＭＰＫのもう１つの基質である肝細胞核因子−４αは、１型成人発症型糖尿病に関与することが示されている（Ｌｅｃｌｅｒｃ，Ｉ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：１５１５（２００１））。ＡＭＰＫ活性化を介して調節されると考えられている追加的な過程には、骨格筋内のグルコース輸送の刺激ならびに肝臓内の脂肪酸およびグルコース代謝における鍵遺伝子の調節が含まれる（Ｈａｒｄｉｅ，Ｄ．Ｇ．およびＨａｗｌｅｙ，Ｓ．Ａ．，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  ２３：１１１２（２００１），Ｋｅｍｐ，Ｂ．Ｅ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ３１：１６２（２００３），Ｍｕｓｉ，Ｎ．およびＧｏｏｄｙｅａｒ，Ｌ．Ｊ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−Ｉｍｍｕｎｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ２：１１９（２００２）；Ｌｏｃｈｈｅａｄ，Ｐ．Ａ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４９：８９６（２０００）；ならびにＺｈｏｕ，Ｇ．ら，Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０８：１１６７（２００１））。
【０００８】
インビボ研究は、肥満および２型糖尿病のげっ歯類モデルにおいて、ＡＭＰＫ活性化因子であるＡＩＣＡＲの急性および慢性投与の両方の以下の有益な効果を示している：１）インスリン抵抗性糖尿病（ｏｂ／ｏｂ）マウスにおけるグルコース恒常性における改善、２）ｏｂ／ｏｂおよびｄｂ／ｄｂマウスにおける血液グルコース濃度の減少、ならびに８週間の投与の後の、３５％の血液グルコースの減少、ならびに３）インスリン抵抗性症候群の特徴を示すラットにおける代謝阻害の低下および血圧の低下（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，Ｒ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：１０７６（２００１）；Ｓｏｎｇ，Ｓ．Ｍ．ら，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ４５：５６（２００２）；Ｈａｌｓｅｔｈ，Ａ．Ｅ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２９４：７９８（２００２）；およびＢｕｈｌ，Ｅ．Ｓ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５１：２１９９（２００２））。肥満Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットにおける７週間のＡＩＣＡＲ投与のもう１つの研究は、血漿トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の減少、ＨＤＬコレステロールの増加、ならびに経口ブドウ糖負荷試験により評価された場合のグルコース代謝の正常化を招いた（Ｍｉｎｏｋｏｓｈｉ，Ｙ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  ４１５：３３９（２００２））。トランスジェニックマウスの骨格筋内のドミナントネガティブＡＭＰＫの発現は、グルコース輸送の刺激に対するＡＩＣＡＲの作用がＡＭＰＫ活性化に依存的であることを示している（Ｍｕ，Ｊ．ら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  ７：１０８５（２００１））。
【０００９】
最近のデータはまた、ＡＭＰＫ活性化が、抗糖尿病薬メトホルミンのグルコースおよび脂質低下作用に関与することを示唆している。糖尿病薬メトホルミンは高濃度でＡＭＰＫをインビボで活性化しうることが示されている（Ｚｈｏｕ，Ｇ．ら，Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０８：１１６７（２００１）；Ｍｕｓｉ，Ｎ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５１：２０７４（２００２））。
【００１０】
これらの研究に基づけば、肝臓内のＡＭＰＫのインビボ活性化は、肝グルコース産生量の減少、全体的なグルコース恒常性の改善、脂肪酸およびコレステロール合成の減少、ならびに脂肪酸酸化の増強をもたらしうると予想される。骨格筋内のＡＭＰＫの刺激は、グルコース取り込みおよび脂肪酸酸化の増強、ならびにそれらに伴うグルコース恒常性の改善およびインスリン作用の改善をもたらすと予想される。最後に、生じるエネルギー消費増加は体重の減少を招くはずである。血圧の低下もＡＭＰＫ活性化の結果であると報告されている。
【００１１】
脂肪酸合成の増強は多数の腫瘍細胞の特徴であり、したがって、ＡＭＰＫ活性化を介した脂肪酸の合成の低減は癌治療においても有用でありうる。ＡＭＰＫの活性化は、脳内の虚血性事象の治療（Ｂｌａｚｑｕｅｚ，Ｃ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７３：１６７４（１９９９））、反応性酸素種による損傷の予防（Ｚｈｏｕ，Ｍ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２７９：Ｅ６２２（２０００））および局所循環系の改善（Ｃｈｅｎ，Ｚ．−Ｐ．ら，ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ＮＯ  ｓｙｎｔｈａｓｅ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４４３：２８５（１９９９））にも有用でありうる。
【００１２】
ＡＭＰＫを活性化する化合物は、グルコースおよび脂質代謝を改善することにより、および体重を減少させることにより、２型糖尿病、肥満、高血圧、脂質異常症、癌およびメタボリックシンドローム、ならびに心血管疾患、例えば心筋梗塞および卒中を治療するのに有用であると予想される。ヒト用医薬としての使用に適した薬物動態学的および薬力学的特性を有する強力なＡＭＰＫ活性化因子が必要とされている。
【００１３】
ベンゾイミダゾール化合物は以下のものに開示されている：ＷＯ  ２０１０／０５１２０６；ＷＯ  ２０１０／０５１１７６；ＷＯ  ２０１０／０４７９８２；ＷＯ  ２０１０／０３６６１３；ＷＯ  ９３／０７１２４；ＷＯ  ９５／２９８９７；ＷＯ  ９８／３９３４２；ＷＯ  ９８／３９３４３；ＷＯ  ００／０３９９７；ＷＯ  ００／１４０９５；ＷＯ  ０１／５３２７２；ＷＯ  ０１／５３２９１；ＷＯ  ０２／０９２５７５；ＷＯ  ０２／４００１９；ＷＯ  ０３／０１８０６１；ＷＯ  ０５／００２５２０；ＷＯ  ０５／０１８６７２；ＷＯ  ０６／０９４２０９；ＵＳ  ６，３１２，６６２；ＵＳ  ６，４８９，４７６；ＵＳ  ２００５／０１４８６４３；ＤＥ  ３  ３１６  ０９５；ＪＰ  ６  ２９８  ７３１；ＥＰ  ０  １２６  ０３０；ＥＰ  ０  １２８  ８６２；ＥＰ  ０  １２９  ５０６；およびＥＰ  ０  １２０４０３。ＡＭＰＫ活性化因子は以下のものに開示されている：ＷＯ  ０８／００６４３２；ＷＯ  ０５／０５１２９８；ＷＯ  ０５／０２０８９２；ＵＳ  ２００７／０１５６６５；ＵＳ  ２００７／０３２５２９；ＵＳ  ２００６／２８７３５６；およびＵＳ  ２００５／０３８０６８。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、構造式Ｉ：
【化１】
2014506598.tif 000003
【００１５】
の新規ベンゾイミダゾール誘導体およびその医薬上許容される塩に関する。構造式Ｉの化合物およびその実施形態はＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化因子であり、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの活性化により媒介される疾患、障害および症状、例えば２型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、脂質異常症、脂質障害、肥満、高血圧、メタボリックシンドロームおよびアテローム性動脈硬化症の治療、予防および抑制において有用である。
【００１６】
本発明はまた、本発明の化合物と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、それを要する患者において、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する障害、疾患および症状の治療、制御または予防のための方法に関する。本発明はまた、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する疾患、障害および症状の治療に有用な医薬の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。本発明はまた、これらの疾患、障害および症状の治療であって、本発明の化合物を、疾患、障害および症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療的有効量と共に投与することによる治療に関する。本発明は更に、本発明の化合物の製造方法に関する。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明は構造式Ｉの新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【化２】
2014506598.tif 000004
【００１８】
［式中、
Ｔは、ＣＲ３、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｕは、ＣＲ１、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｖは、ＣＲ２、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｗは、ＣＲ４、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
ただし、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの少なくとも１つはＮまたはＮ−オキシドであり；
Ｘは、存在しないか、または
（１）−ＣＨ２−、
（２）−ＣＨＦ−、
（３）−ＣＦ２−、
（４）−Ｓ−、
（５）−Ｏ−、
（６）−Ｏ−ＣＨ２−、
（７）−ＮＨ−、
（８）−Ｃ（Ｏ）−、
（９）−ＮＨＣ（Ｏ）−、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
（１１）−ＮＨＳＯ２−、
（１２）−ＳＯ２ＮＨ−、および
（１３）−ＣＯ２−から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニルおよび−ＣＨ２フェニルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニルおよび−ＣＨ２フェニルから選択される１個の置換基で置換されており；
Ｙは、
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（３）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（４）Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（５）アリール、および
（６）ヘテロアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｚは、
（１）オキソ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＣＦ３、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−６アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（８）−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＨ、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉ、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲｉ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｉ、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＲｇ、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒｉ、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯＮ（Ｒｇ）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｉ、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル−ＣＯ２Ｒｅ、
（２５）ヘテロアリール、
（２６）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、および
（２７）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＣＮ、
（４）ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ２−６アルケニル、
（７）−Ｃ２−６アルキニル、
（８）−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、
（９）−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−アリール、
（１０）−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、
（１１）−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、
（１２）−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（１６）−（ＣＨ２）ｐアリール、
（１７）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ１−８アルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルケニル、
（１９）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ１−８アルキル、
（２０）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（２１）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
（２２）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（２３）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（２４）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−アリール、
（２５）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−ヘテロアリール、
（２６）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ３−７シクロアルキル、
（２７）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（２８）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（２９）−（ＣＨ２）ｐアリール−アリール、
（３０）−（ＣＨ２）ｐアリール−ヘテロアリール、
（３１）−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、
（３２）−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、
（３３）−Ｃ２−６アルケニル−アリール、
（３４）−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、
（３５）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３６）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
（３７）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（３８）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、
（３９）−Ｃ２−６アルキニル−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−アリール、
（４０）−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、
（４１）−Ｃ２−６アルキニル−アリール、
（４２）−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、
（４３）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４４）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
（４５）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（４６）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、および
（４７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−３フェニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみが、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ２−６アルケニル、
（５）−Ｃ２−６アルキニル、
（６）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（７）−Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＣＦ３、
（１２）−ＯＨ、
（１３）−ＯＣ１−６アルキル、
（１４）−ＮＨ２、
（１５）−ＮＨＣ１−６アルキル、
（１６）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１７）−ＳＣ１−６アルキル、
（１８）−ＳＯＣ１−６アルキル、
（１９）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２０）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２１）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（２２）−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、および
（２３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および
（４）−ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルから選択され；
各Ｒａは、独立して、
（１）−（ＣＨ２）ｍ−ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｍＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、
（６）−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、
（９）−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、
（１０）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ１−６アルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、
（１４）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２１）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、
（２２）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（２３）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−アリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−ヘテロアリール、
（２５）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、
（２６）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、
（２７）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ２−７シクロヘテロアルキル、
（２８）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−アリール、
（２９）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、
（３０）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（３１）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３２）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（３３）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−アリール、
（３４）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、
（３５）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ１−６アルキル、
（３６）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３７）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（３８）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、
（３９）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−アリール、
（４０）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−ヘテロアリール、
（４１）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（４２）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（４３）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（４４）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、
（４５）−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＨ、
（４６）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、
（４７）−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＲｆ、
（４８）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、
（４９）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、
（５０）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（５１）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニル、
（５２）−（ＣＨ２）ｍアリール、および
（５３）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｂは、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルケニル、
（５）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、
（６）−Ｃ２−６シクロヘテロアルケニル、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（１０）−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、
（１１）−ＮＯ２、
（１２）−ＮＨ２、
（１３）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
（１４）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１５）−ＯＣ１−６アルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、
（１７）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１８）−ＣＦ３、
（１９）−ＣＮ、
（２０）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、および
（２１）−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒｅ）２から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは１もしくは２個のハロゲンで置換されており、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されており；
各Ｒｃは、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｒＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｒＣＮ、
（６）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＦ３、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
（９）−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−６アルキル、
（１１）−ＯＣＨ２アリール、
（１２）−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−６アルキル、
（１３）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（１４）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、
（１６）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆ、
（１７）−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｒアリール、および
（２０）−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｊは、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、および
（５）−ＳＯ２Ｒｉから選択され、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各ＲｆおよびＲｉは、独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ４−７シクロアルキル、
（３）Ｃ４−７シクロアルケニル、
（４）Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、
（６）アリール、および
（７）ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３または４であり；
ｒは０、１または２であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；そして
ｔは０、１、２、３または４である］。
【００１９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明は、構造式Ｉの新規化合物またはその医薬上許容される塩に関し：
【化３】
2014506598.tif 000005
【００２０】
式中、
Ｔは、ＣＲ３、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｕは、ＣＲ１、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｖは、ＣＲ２、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｗは、ＣＲ４、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
ただし、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの少なくとも１つはＮまたはＮ−オキシドであり；
Ｘは、存在しないか、または−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、および−ＣＯ２−から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニルおよび−ＣＨ２フェニルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニルおよび−ＣＨ２フェニルから選択される１個の置換基で置換されており；
Ｙは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｚは、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲｉ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＲｇ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯＮ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル−ＣＯ２Ｒｅ、ヘテロアリール、−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニルおよび−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−アリール、−（ＣＨ２）ｐアリール−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−３フェニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみが、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルから選択され；
各Ｒａは、独立して、−ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−アリール、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−アリール、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリールおよび−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルケニル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒｅ）２から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは１もしくは２個のハロゲンで置換されており、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されており；
各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨ２アリール、−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｒアリールおよび−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉおよび−ＳＯ２Ｒｉから選択され、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各ＲｆおよびＲｉは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
ｎは０、１、２、３または４であり；ｍは０、１、２、３または４であり；ｐは０、１、２または３であり；ｑは０、１、２、３または４であり；ｒは０、１または２であり；ｓは０、１、２、３または４であり；そして、ｔは０、１、２、３または４である。
【００２１】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｔは、−ＣＲ３−、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択される。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｔは、−ＣＲ３−である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｔは、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択される。この実施形態の１つのクラスにおいては、ＴはＮである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ＴはＮ−オキシドである。
【００２２】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｕは、−ＣＲ１−、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択される。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｕは−ＣＲ１−である。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｕは、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ＵはＮである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｕは、Ｎ−オキシドからなる群から選択される。
【００２３】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｖは、−ＣＲ２、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択される。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｖは−ＣＲ２−である。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｖは、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ＶはＮである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｖは、Ｎ−オキシドである。
【００２４】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｗは、−ＣＲ４−、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択される。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｗは−ＣＲ４−からなる群から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｗは、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ＷはＮである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｗは、Ｎ−オキシドである。
【００２５】
本発明のもう１つの実施形態においては、ＴおよびＷのうちの１つは、ＮまたはＮ−オキシドであり、ＵはＣＲ１であり、ＶはＣＲ２であり、ただし、ＷがＮまたはＮ−オキシドである場合、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニルから選択され、ＴがＮまたはＮ−オキシドである場合、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニルから選択される。
【００２６】
本発明のもう１つの実施形態においては、ＴおよびＷのうちの１つはＮまたはＮ−オキシドであり、ＵはＣＲ１であり、ＶはＣＲ２であり、ただし、ＷがＮまたはＮ−オキシドである場合、Ｒ１はハロゲンであり、ＴがＮまたはＮ−オキシドである場合、Ｒ２はハロゲンである。
【００２７】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｔは、ＮまたはＮ−オキシドであり、Ｕは−ＣＲ１−であり、Ｖは−ＣＲ２−であり、Ｗは−ＣＲ４−である。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｔは、ＮまたはＮ−オキシドであり、Ｕは−ＣＲ１−であり、Ｖは−ＣＲ２−（ここで、Ｒ２はハロゲンである）であり、Ｗは−ＣＲ４−である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ＴはＮであり、Ｕは−ＣＲ１−であり、Ｖは−ＣＲ２−（ここで、Ｒ２はハロゲンである）であり、そして、Ｗは−ＣＲ４−である。
【００２８】
本発明のもう１つの実施形態においては、ＴおよびＷのうちの１つはＮまたはＮ−オキシドであり、ＵはＣＲ１であり、ＶはＣＲ２であり、ただし、ＷがＮまたはＮ−オキシドである場合、Ｒ１はハロゲンであり、そして、ＴがＮまたはＮ−オキシドである場合、Ｒ２はクロリドである。
【００２９】
本発明のもう１つの実施形態においては、ＴはＮまたはＮ−オキシドであり、ＵはＣＲ１であり、ＶはＣＲ２であり、そして、ＷはＣＲ４である。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ＴはＮであり、ＵはＣＲ１であり、ＶはＣＲ２であり、ＷはＣＲ４である。このクラスのもう１つのサブクラスにおいては、ＴはＮであり、ＵはＣＲ１であり、ＶはＣＲ２であり、ＷはＣＲ４であり、そして、Ｒ２はハロゲンである。このクラスのもう１つのサブクラスにおいては、ＴはＮであり、ＵはＣＲ１であり、ＶはＣＲ２であり、ＷはＣＲ４であり、そして、Ｒ２はクロリドである。このクラスのもう１つのサブクラスにおいては、ＴはＮであり、ＵはＣＲ１であり、ＶはＣＲ２であり、ＷはＣＲ４であり、Ｒ２はクロリドであり、そして、Ｒ４は水素である。
【００３０】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｘは存在しない。
【００３１】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−および−ＣＯ２−から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニルおよび−ＣＨ２フェニルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニルおよび−ＣＨ２フェニルから選択される１個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｘは存在しないか、または−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−および−ＮＨ−から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｘは、存在しないかまたは−ＣＨ２−、−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｘは、存在しないかまたは−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｘは−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｘは−Ｏ−である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｘは−Ｏ−ＣＨ２−である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｘは、存在しないかまたは−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−および−ＣＯ２−から選択される。
【００３２】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｘは−Ｏ−である。
【００３３】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｙは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｙは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルおよびアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびアリールは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｙは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルおよびフェニルから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｙは、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよびフェニルから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００３４】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｙは、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびアリールから選択され、ここで、各シクロアルキルおよびアリールは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｙは、シクロヘキシルおよびフェニルから選択され、ここで、各シクロアルキルおよびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００３５】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｙはアリールであり、ここで、各アリールは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｙはフェニルであり、ここで、各フェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００３６】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｙは、Ｃ３−１０シクロアルキルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｙはシクロヘキシルであり、ここで、各シクロヘキシルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００３７】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｙは、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルおよびフェニルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｙは、シクロブチル、シクロヘキシル、１，４：３，−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニトール、テトラヒドロピランおよびフェニルから選択され、ここで、各シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピランおよびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｙは、シクロブチル、シクロヘキシル、１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニトール、２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン、テトラヒドロピランおよびフェニルから選択され、ここで、各シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピランおよびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｙは、シクロブチル、シクロヘキシル、２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン、テトラヒドロピランおよびフェニルから選択され、ここで、各シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピランおよびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００３８】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｙは、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、シクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｙはヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フランである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｙは２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フランである。
【００３９】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｚは、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲｉ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＲｇ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯＮ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル−ＣＯ２Ｒｅ、ヘテロアリール、−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニルおよび−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００４０】
この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｚは、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲｉ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＲｇ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯＮ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル−ＣＯ２Ｒｅ、ヘテロアリール、−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニルおよび−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００４１】
本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、オキソ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００４２】
本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、オキソ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２および−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００４３】
本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２および−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００４４】
本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、オキソ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、および−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨおよび−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００４５】
本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨおよび−ＳＯ２ＣＨ３から選択される。
【００４６】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、オキソ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉおよび−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｚは、オキソ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｉおよび−ＯＨから選択される。
【００４７】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉから選択される。このクラスのもう１つのサブクラスにおいては、Ｚは、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｒｉから選択される。
【００４８】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキルおよび−ＯＨから選択される１もしくは２個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される。
【００４９】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｚは−ＣＯ２Ｈである。
【００５０】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されていないか、またはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、各ＮＨは置換されていないか、またはＲｃから選択される１個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されていないか、またはＣ１−６アルキルおよび−ＯＨから選択される１もしくは２個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される。
【００５１】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲンおよび−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよびおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲンおよび−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択される。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｚは、−ハロゲンおよび−ＯＨから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、フッ素および−ＯＨから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚはハロゲンである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚはフッ素である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは−ＯＨである。
【００５２】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲンおよび−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよびおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲンおよび−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキルおよび−ＯＨから選択される１もしくは２個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、ハロゲンおよび−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、−ＣＯ２Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、−ＣＯ２Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される。
【００５３】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−アリール、−（ＣＨ２）ｐアリール−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−３フェニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみが、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニルからなる群から選択される。本発明のこの実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−アリール、−（ＣＨ２）ｐアリール−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−アリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみが、ハロゲンからなる群から選択される。
【００５４】
本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、−Ｃ４−１０シクロアルケニル、−アリール、−アリール−Ｃ３−７シクロアルキル、−アリール−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−アリールから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみが、ハロゲンからなる群から選択される。本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、−Ｃ４−１０シクロアルケニル、−フェニル、−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−フェニル−ヘテロアリール、−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみが、ハロゲンからなる群から選択される。本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、シクロヘキセニル、−フェニル、フェニル−シクロプロピル、フェニル−ピペラジン、フェニル−ピロリジン、−フェニル−フェニル、フェニル−トリアゾール、フェニル−チアゾール、フェニル−ピラゾール、フェニル−オキサジアゾール、フェニル−フラン、−ピリジン、ベンゾジオキソール、インドール、アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾジオキサン、テトラヒドロイソキノリン、アザベンゾイミダゾール、−Ｃ２−アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみが、ＣｌおよびＦからなる群から選択される。本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃｌ、シクロヘキセニル、−フェニル、フェニル−シクロプロピル、フェニル−ピペラジン、フェニル−ピロリジン、−フェニル−フェニル、フェニル−トリアゾール、フェニル−チアゾール、フェニル−ピラゾール、フェニル−オキサジアゾール、フェニル−フラン、−ピリジン、ベンゾジオキソール、インドール、アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾジオキサン、テトラヒドロイソキノリン、−Ｃ２−アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみがＣｌである。
【００５５】
本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ１は、独立して、−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−アリール、−（ＣＨ２）ｐアリール−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−アリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、ハロゲンからなる群から選択される。本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ１は、独立して、−Ｃ４−１０シクロアルケニル、−アリール、−アリール−Ｃ３−７シクロアルキル、−アリール−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−アリールから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、ハロゲンからなる群から選択される。本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ１は、独立して、−Ｃ４−１０シクロアルケニル、−フェニル、−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−フェニル−ヘテロアリール、−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、ハロゲンからなる群から選択される。本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ１は、独立して、シクロヘキセニル、−フェニル、フェニル−シクロプロピル、フェニル−ピペラジン、フェニル−ピロリジン、−フェニル−フェニル、フェニル−トリアゾール、フェニル−チアゾール、フェニル−ピラゾール、フェニル−オキサジアゾール、フェニル−フラン、−ピリジン、ベンゾジオキソール、インドール、アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾジオキサン、テトラヒドロイソキノリン、−Ｃ２−アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、ＣｌおよびＦからなる群から選択される。本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ１は、独立して、シクロヘキセニル、−フェニル、フェニル−シクロプロピル、フェニル−ピペラジン、フェニル−ピロリジン、−フェニル−フェニル、フェニル−トリアゾール、フェニル−チアゾール、フェニル−ピラゾール、フェニル−オキサジアゾール、フェニル−フラン、−ピリジン、ベンゾジオキソール、インドール、アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾジオキサン、テトラヒドロイソキノリン、−Ｃ２−アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２はＣｌである。
【００５６】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、−Ｃ４−１０シクロアルケニル、−フェニル、−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−フェニル−アリール、−フェニル−ヘテロアリール、−ヘテロアリールおよび−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみが、ハロゲンからなる群から選択される。実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキルおよび−フェニル−アリールから選択され、ここで、各シクロヘテロアルキル、アリールおよびフェニルは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみが、ハロゲンからなる群から選択され、またはその医薬上許容される塩である。実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、−フェニル−ピロリジンおよび−フェニル−フェニルから選択され、ここで、各ピロリジンおよびフェニルは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみが、ハロゲンからなる群から選択され、またはその医薬上許容される塩である。実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ１は、独立して、−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキルおよび−フェニル−アリールから選択され、各シクロヘテロアルキル、アリールおよびフェニルは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、ハロゲンからなる群から選択され、またはその医薬上許容される塩である。実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ１は、独立して、−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキルおよび−フェニル−フェニルから選択され、各シクロヘテロアルキルおよびフェニルは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、ハロゲンからなる群から選択され、またはその医薬上許容される塩である。実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ１は、独立して、−フェニル−ピロリジンおよび−フェニル−フェニルから選択され、ここで、各ピロリジンおよびフェニルは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、ハロゲンからなる群から選択され、またはその医薬上許容される塩である。
【００５７】
本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ２は、独立して、−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−アリール、−（ＣＨ２）ｐアリール−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−アリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１は、ハロゲンからなる群から選択される。本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ２は、独立して、−Ｃ４−１０シクロアルケニル、−アリール、−アリール−Ｃ３−７シクロアルキル、−アリール−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−アリールから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１は、ハロゲンからなる群から選択される。本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ２は、独立して、−Ｃ４−１０シクロアルケニル、−フェニル、−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、フェニル−フェニル、−フェニル−ヘテロアリール、−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１は、ハロゲンからなる群から選択される。本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ２は、独立して、シクロヘキセニル、−フェニル、フェニル−シクロプロピル、フェニル−ピペラジン、フェニル−ピロリジン、−フェニル−フェニル、フェニル−トリアゾール、フェニル−チアゾール、フェニル−ピラゾール、フェニル−オキサジアゾール、フェニル−フラン、−ピリジン、ベンゾジオキソール、インドール、アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾジオキサン、テトラヒドロイソキノリン、−Ｃ２−アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１は、ＣｌおよびＦからなる群から選択される。本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ２は、独立して、シクロヘキセニル、−フェニル、フェニル−シクロプロピル、フェニル−ピペラジン、フェニル−ピロリジン、−フェニル−フェニル、フェニル−トリアゾール、フェニル−チアゾール、フェニル−ピラゾール、フェニル−オキサジアゾール、フェニル−フラン、−ピリジン、ベンゾジオキソール、インドール、アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾジオキサン、テトラヒドロイソキノリン、−Ｃ２−アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは置換されていないか、または独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１はＣｌである。
【００５８】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ１は、独立して、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−アリール、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール−アリールおよび−（ＣＨ２）ｐアリール−ヘテロアリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００５９】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ１は、独立して、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール−アリールおよび−（ＣＨ２）ｐアリール−ヘテロアリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００６０】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ１は、独立して、−フェニル−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ１−８アルキル、−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、ビフェニルおよび−フェニル−ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、ビフェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００６１】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ１は、独立して、−フェニル−Ｃ２アルキニルＣ１−５アルキル、−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、ビフェニルおよび−フェニル−ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、ビフェニル、シクロヘテロアルケニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ１は、独立して、フェニル−Ｃ２アルキニルＣ１−５アルキル、フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、フェニル−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、ビフェニル、フェニル−ピリジンから選択され、ここで、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、ビフェニル、ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールおよびピリジンは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ１は、独立して、フェニル−Ｃ２アルキニル−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、フェニル−Ｃ２アルキニル−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル−Ｃ２アルキニル−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、フェニル−Ｃ２アルキニル−ＣＨ２ＯＨ、フェニル−Ｃ２アルキニル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル−Ｃ２アルキニル−（ＣＨ２）４ＣＨ３、フェニル−Ｃ２アルキニル−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ピリミジンおよびフェニル−Ｃ２アルキニル−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、フェニル−Ｃ２アルキニル−シクロペンチル、フェニル−Ｃ２アルキニル−シクロペンチル−ＯＨ、フェニル−Ｃ３アルキニル−シクロペンチル、フェニル−Ｃ２アルキニル−シクロヘキシル、フェニル−Ｃ３アルキニル−モルホリン、フェニル−Ｃ２アルキニル−ピペリジン、フェニル−Ｃ３アルキニル−ピロリジン−ＯＨ、フェニル−Ｃ３アルキニル−ピペラジン−ＣＨ３、フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−ＣＨ２シクロプロピル、フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−ＣＨ２ＣＦ３およびフェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−ＳＯ２ＮＨ−シクロプロピル、ビフェニル、ビフェニル−ピラゾール、ビフェニル−ピラゾール−ＣＨ３、ビフェニル−ピラゾール−シクロプロピル、ビフェニル−ピラゾール−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ビフェニル−イミダゾール、ビフェニル−イミダゾール−ＣＨ３、ビフェニル−オキサゾール、ビフェニル−オキサジアゾール、ビフェニル−オキサジアゾール−ＣＨ３、ビフェニル−オキサジアゾール−シクロプロピル、ビフェニル−オキサジアゾール−ＣＦ３、ビフェニル−オキサジアゾール−ＯＨ、ビフェニル−チアゾール、ビフェニル−トリアゾール、ビフェニル−テトラゾール、ビフェニル−ジヒドロイミダゾール、ビフェニル−テトラヒドロピリミジン、フェニル−ピリジン、フェニル−ピリジン−トリアゾール、フェニル−ピリジン−テトラゾール、フェニル−ピリジン−ピラゾールおよびフェニル−ピリジン−ピラゾール−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される。
【００６２】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ１は、独立して、フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、ビフェニル、−フェニル−ヘテロアリールから選択され、ここで、各シクロヘテロアルケニル、フェニル、ビフェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒ１は、独立して、フェニル−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、ビフェニル、−フェニル−ピリジンから選択され、ここで、各フェニル、ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、ビフェニルおよびピリジンは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。このクラスの１つのサブクラスにおいては、各Ｒ１は、独立して、フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−ＣＨ２シクロプロピル、フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−ＣＨ２ＣＦ３およびフェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−ＳＯ２ＮＨ−シクロプロピル、ビフェニル、ビフェニル−ピラゾール、ビフェニル−ピラゾール−ＣＨ３、ビフェニル−ピラゾール−シクロプロピル、ビフェニル−ピラゾール−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ビフェニル−イミダゾール、ビフェニル−イミダゾール−ＣＨ３、ビフェニル−オキサゾール、ビフェニル−オキサジアゾール、ビフェニル−オキサジアゾール−ＣＨ３、ビフェニル−オキサジアゾール−シクロプロピル、ビフェニル−オキサジアゾール−ＣＦ３、ビフェニル−オキサジアゾール−ＯＨ、ビフェニル−チアゾール、ビフェニル−トリアゾール、ビフェニル−テトラゾール、ビフェニル−ジヒドロイミダゾール、ビフェニル−テトラヒドロピリミジン、フェニル−ピリジン、フェニル−ピリジン−トリアゾール、フェニル−ピリジン−テトラゾール、フェニル−ピリジン−ピラゾールおよびフェニル−ピリジン−ピラゾール−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される。
【００６３】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、−Ｃ４−１０シクロアルケニル、−フェニル、フェニル−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ１−８アルキル、フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、−フェニル−アリール、−フェニル−ヘテロアリール、−ヘテロアリールおよび−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみが、ハロゲンからなる群から選択され、またはその医薬上許容される塩である。
【００６４】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒ１は、独立して、−Ｃ４−１０シクロアルケニル、−フェニル、フェニル−Ｃ２アルキニルＣ１−５アルキル、フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、−フェニル−フェニル、−フェニル−ヘテロアリール、−ヘテロアリールおよび−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒ１は、独立して、−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、−フェニル−フェニルおよび−フェニル−ヘテロアリールから選択され、ここで、各シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、ヘテロアリールおよびフェニルは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００６５】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択される。
【００６６】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ３は、存在しないかまたは独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択される。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣ１−６アルキルから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ３は、独立して、水素および−Ｃ１−６アルキルから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ３は水素である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ３は−Ｃ１−６アルキルである。
【００６７】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒ３は、水素であるかまたは存在しない。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｒ３は水素である。本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ３は存在しない。
【００６８】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ４は、存在しないかまたは独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択される。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣ１−６アルキルから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ４は、独立して、水素および−Ｃ１−６アルキルから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ４は水素である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ４は−Ｃ１−６アルキルである。
【００６９】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒ４は、水素であるかまたは存在しない。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｒ４は水素である。本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ４は存在しない。
【００７０】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒ５は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｒ５は、水素および−Ｃ１−アルキルから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ５は水素である。
【００７１】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒａは、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−アリール、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−アリール、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−アリール、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリールおよび−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００７２】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒａは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−アリール、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−アリール、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリールおよび−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００７３】
この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００７４】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｆ、−Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００７５】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｆ、−Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキルおよびハロゲンから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００７６】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３−ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−アゼチジン、−Ｏ−ＣＨ２−ジオキソラン、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２−ピロリジン、−ＳＯ２−アゼチジン、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−モルホリン、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２−Ｃ（ＣＨ３）３およびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキルおよびハロゲンから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００７７】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３−ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−アゼチジン、−Ｏ−ＣＨ２−ジオキソラン、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２−ピロリジン、−ＳＯ２−アゼチジン、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−モルホリン、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２−Ｃ（ＣＨ３）３およびシクロプロピルからなる群から選択される。
【００７８】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒａは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨ２−アリール、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−アリール、−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−アリール、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−アリール、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリールおよび−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないか、またはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００７９】
この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆおよび−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００８０】
このクラスの１つのサブクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。このクラスのもう１つのサブクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−アゼチジン、−ＳＯ２−ピロリジン、−ＳＯ２ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＳＯ２ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。このクラスのもう１つのサブクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−アゼチジン、−ＳＯ２−ピロリジン、−ＳＯ２ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＳＯ２ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。このクラスの１つのサブクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。このクラスのもう１つのサブクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される。このクラスのもう１つのサブクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、−ＳＯ２ＣＨ３および−ＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【００８１】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒａは、独立して、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキルおよび−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。
【００８２】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒａは、独立して、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキルおよび−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【００８３】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒａは、独立して、−（ＣＨ２）ｍＣＮおよび−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、−ＣＮおよび−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、−ＣＮおよび−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【００８４】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒａは、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニルおよび−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルケニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルケニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルケニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−ＣＨ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルケニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは−ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ヘテロアリールは、置換されていないかまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００８５】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒａは、独立して、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨシクロプロピル、−ＮＨ−ピリミジン、−ＣＨ２シクロプロピル、２，５ジヒドロ１Ｈイミダゾール、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルケニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルケニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルケニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−ＣＨ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルケニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは−ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ヘテロアリールは、置換されていないかまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００８６】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒａは、独立して、−（ＣＨ２）ｍＯＨおよび−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そして、各ヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そして、各ヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−ＣＨ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そして、各ヘテロアリールは、置換されていないかまたは−ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ヘテロアリールは、置換されていないかまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００８７】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択されるから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各ヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そして各ヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そして、各ヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−ＣＨ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そして、各ヘテロアリールは、置換されていないかまたは−ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ヘテロアリールは、置換されていないかまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００８８】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒａは、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニルおよび−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３−ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−アゼチジン、−Ｏ−ＣＨ２−ジオキソラン、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２−ピロリジン、−ＳＯ２−アゼチジン、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−モルホリン、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、ここで、各ヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００８９】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒａは、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−ハロゲン、Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニルおよび−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−アゼチジン、−ＳＯ２−ピロリジン、−ＳＯ２ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＳＯ２ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各ヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００９０】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒａは、独立して、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各ヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００９１】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＣＨ３、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各ヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００９２】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルケニル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒｅ）２から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは１もしくは２個のハロゲンで置換されており、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されている。
【００９３】
この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒｅ）２から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは１もしくは２個のハロゲンで置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒｅ）２から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは１もしくは２個のハロゲンで置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは１もしくは２個のハロゲンで置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは１もしくは２個のハロゲンで置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは１もしくは２個のハロゲンで置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されている。
【００９４】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨから選択される。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して、水素、−ＣＨ３、−ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＨから選択される。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して、水素、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＨから選択される。
【００９５】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨ２アリール、−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｒアリールおよび−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないか、またはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか、またはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｒｆから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨおよび−ＯＣ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００９６】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、−ＣＨ３および−ＯＣＨ３から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００９７】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒｅは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒｅは、独立して、水素、−ＣＨ３および−ＯＣＨ３から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００９８】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒｇは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒｇは、独立して、水素、−ＣＨ３および−ＯＣＨ３から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００９９】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒｈは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒｈは、独立して、水素、−ＣＨ３および−ＯＣＨ３から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【０１００】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素および−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒｅは、独立して、水素および−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒｅは水素である。このクラスのもう１つのサブクラスにおいては、ＲｅはＣ１−６アルキルである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒｇは、独立して、水素および−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒｇは水素である。このクラスのもう１つのサブクラスにおいては、ＲｇはＣ１−６アルキルである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒｈは、独立して、水素および−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒｈは水素である。このクラスのもう１つのサブクラスにおいては、ＲｈはＣ１−６アルキルである。
【０１０１】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉおよび−ＳＯ２Ｒｉから選択され、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないか、または−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒｊは、独立して、水素、−ＣＨ３およびシクロプロピルから選択され、ここで、メチルおよびシクロプロピルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【０１０２】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉおよび−ＳＯ２Ｒｉから選択され、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉおよび−ＳＯ２Ｒｉから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒｊは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒｊは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒｊは水素である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ＲｊはＣ１−６アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ＲｊはＣ１−６アルキルである。
【０１０３】
本発明のもう１つの実施形態においては、各ＲｆおよびＲｉは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各ＲｆおよびＲｉは、独立して、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、アルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ＲｆおよびＲｉは、独立して、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、アルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ＲｆおよびＲｉは、独立して、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３、モルホリン、ピロリジンおよびピペラジンから選択され、ここで、各アルキル、モルホリン、ピロリジンおよびピペラジンは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。
【０１０４】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒｆは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒｆは、独立して、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、アルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒｆは、独立して、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、アルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒｆは、独立して、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３、モルホリン、ピロリジンおよびピペラジンから選択され、ここで、各アルキル、モルホリン、ピロリジンおよびピペラジンは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。
【０１０５】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒｉは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒｉは、独立して、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、アルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒｉは、独立して、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、アルキルおよびシクロヘテロアルキルは、、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒｉは、独立して、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３、モルホリン、ピロリジンおよびピペラジンから選択され、ここで、各アルキル、モルホリン、ピロリジンおよびピペラジンは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。
【０１０６】
本発明のもう１つの実施形態においては、各ＲｆおよびＲｉは、独立して、Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ＲｆおよびＲｉは、独立して、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【０１０７】
本発明のもう１つの実施形態においては、ｎは０、１、２、３または４である。この実施形態の１つのクラスにおいては、ｎは０、１、２または３である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｎは０、１または２である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｎは０である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｎは１である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｎは２である。
【０１０８】
本発明のもう１つの実施形態においては、ｍは０、１、２、３または４である。この実施形態の１つのクラスにおいては、ｍは０、１、２または３である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｍは１、２または３である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｍは０、１または２である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｍは０または１である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｍは０である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｍは１である。
【０１０９】
本発明のもう１つの実施形態においては、ｐは０、１、２または３である。この実施形態の１つのクラスにおいては、ｐは１、２または３である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｐは０、１または２である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｐは０または２である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｐは０である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｐは１である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｐは２である。
【０１１０】
本発明のもう１つの実施形態においては、ｑは０、１、２、３または４である。この実施形態の１つのクラスにおいては、ｑは１、２または３である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｑは０、１または２である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｑは１または２である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｑは０である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｑは１である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｑは２である。
【０１１１】
本発明のもう１つの実施形態においては、ｒは０、１または２である。この実施形態の１つのクラスにおいては、ｒは０または１である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｒは０である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｒは１である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｒは２である。
【０１１２】
本発明のもう１つの実施形態においては、ｓは０、１、２、３または４である。この実施形態の１つのクラスにおいては、ｓは０、１、２または３である。この実施形態の１つのクラスにおいては、ｓは０、１または２である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｓは０または１である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｓは１または２である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｓは０または２である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｓは０である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｓは１である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｓは２である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｓは３である。
【０１１３】
本発明のもう１つの実施形態においては、ｔは０、１、２、３または４である。この実施形態の１つのクラスにおいては、ｔは０、１、２または３である。この実施形態の１つのクラスにおいては、ｔは０、１または２である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｔは０または１である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｔは１または２である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｔは０または２である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｔは０である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｔは１である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｔは２である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｔは３である。
【０１１４】
本発明のもう１つの実施形態は、
Ｔは、Ｎであり；
Ｕは、−ＣＲ１−であり；
Ｖは、−ＣＲ２−であり；
Ｗは、−ＣＲ４−であり；
Ｘは、
（１）−Ｏ−、および
（２）−Ｏ−ＣＨ２−から選択され；
Ｙは、
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（２）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、および
（３）フェニルから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｚは、
（１）オキソ、
（２）−ＣＦ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、および
（７）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ１は、独立して、
（１）−Ｃ４−１０シクロアルケニル、
（２）−フェニル、
（３）フェニル−Ｃ２アルキニルＣ１−５アルキル、
（４）フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（５）フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（６）−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（７）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（８）フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（９）−フェニル−フェニル、
（１０）−フェニル−ヘテロアリール、
（１１）−ヘテロアリール、および
（１２）−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲンから選択され；
Ｒ４は、水素であり；そして
Ｒ５は、水素である、構造式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０１１５】
本発明のもう１つの実施形態は、
Ｔは、Ｎであり；
Ｕは、−ＣＲ１−であり；
Ｖは、−ＣＲ２−であり；
Ｗは、−ＣＲ４−であり；
Ｘは、−Ｏ−であり；
Ｙは、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各シクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲンおよび−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され；
Ｒ１は、独立して、
（１）フェニル−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ１−８アルキル、
（２）フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３）フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（４）フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（５）ビフェニル、および
（６）−フェニル−ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、ビフェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲンから選択され；
Ｒ４は、水素であり；そして
Ｒ５は水素である、構造式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０１１６】
本発明のもう１つの実施形態は、
Ｔは、Ｎであり；
Ｕは、−ＣＲ１−であり；
Ｖは、−ＣＲ２−であり；
Ｗは、−ＣＲ４−であり；
Ｘは、
（１）−Ｏ−、および
（２）−Ｏ−ＣＨ２−から選択され；
Ｙは、
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（２）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、および
（３）フェニルから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｚは、
（１）オキソ、
（２）−ＣＦ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、および
（７）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ１は、独立して、
（１）−Ｃ４−１０シクロアルケニル、
（２）−フェニル、
（３）−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（５）−フェニル−フェニル、
（６）−フェニル−ヘテロアリール、
（７）−ヘテロアリール、および
（８）−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そして、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲンから選択され；
Ｒ４は、水素であり；そして
Ｒ５は、水素である、構造式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０１１７】
本発明のもう１つの実施形態は、
Ｔは、Ｎであり；
Ｕは、−ＣＲ１−であり；
Ｖは、−ＣＲ２−であり；
Ｗは、−ＣＲ４−であり；
Ｘは、−Ｏ−であり；
Ｙは、
（１）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、および
（３）フェニルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｚは、
（１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（２）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、および
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキルおよび−ＯＨから選択される１もしくは２個の置換基で置換されている；構造式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０１１８】
Ｒ１は、独立して、
（１）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（２）−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（３）−フェニル−フェニル、および
（４）−フェニル−ヘテロアリールから選択され、ここで、各シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、ヘテロアリールおよびフェニルは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲンから選択され；
Ｒ４は、水素であり；および
Ｒ５は、水素であり、構造式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０１１９】
本発明のもう１つの実施形態は、
Ｔは、Ｎであり；
Ｕは、−ＣＲ１−であり；
Ｖは、−ＣＲ２−であり；
Ｗは、−ＣＲ４−であり；
Ｘは、−Ｏ−であり；
Ｙは、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各シクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され；
Ｒ１は、独立して、
（１）−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（２）ビフェニル、および
（３）−フェニル−ヘテロアリールから選択され、ここで、各シクロヘテロアルケニル、フェニル、ビフェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲンから選択され；
Ｒ４は、水素であり；そして
Ｒ５は、水素である、構造式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０１２０】
本発明のもう１つの実施形態は、
Ｔは、Ｎであり；
Ｕは、−ＣＲ１−であり；
Ｖは、−ＣＲ２−であり；
Ｗは、−ＣＲ４−であり；
Ｘは、−Ｏ−であり；
Ｙは、
（１）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、および
（３）フェニルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｚは、
（１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、および
（２）−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキルおよび−ＯＨから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
（１）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、および
（２）−フェニル−フェニルから選択され、ここで、各シクロヘテロアルキルおよびフェニルは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲンから選択され；
Ｒ４は、水素であり；そして
Ｒ５は、水素である、構造式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０１２１】
本発明のもう１つの実施形態においては、本発明は、構造式Ｉａ：
【化４】
2014506598.tif 000006
【０１２２】
の化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０１２３】
本発明のもう１つの実施形態においては、本発明は、構造式Ｉｂ：
【化５】
2014506598.tif 000007
【０１２４】
の化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０１２５】
本発明のもう１つの実施形態においては、本発明は、構造式Ｉｃ：
【化６】
2014506598.tif 000008
【０１２６】
の化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０１２７】
本発明のもう１つの実施形態においては、本発明は、構造式Ｉｄ：
【化７】
2014506598.tif 000009
【０１２８】
の化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０１２９】
構造式Ｉの化合物は、構造式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物を含む。
【０１３０】
ＡＭＰ−プロテインキナーゼの活性化因子として有用である本発明の化合物の、限定的ではなく例示的な例としては、以下の化合物およびそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
【化８】
2014506598.tif 000010
【０１３１】
2014506598.tif 000011
【０１３２】
2014506598.tif 000012
【０１３３】
「アルキル」、およびアルコキシ、アルカノイルのような接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、直鎖状または分枝状またはそれらの組合せでありうる１０個までの炭素の炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが含まれる。
【０１３４】
「アルケニル」は、直鎖状または分枝状またはそれらの組合せでありうる、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する１０個までの炭素の炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが含まれる。本発明の１つの実施形態においては、アルケニルはビニルである。
【０１３５】
「アルキニル」は、直鎖状または分枝状またはそれらの組合せでありうる、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する１０個までの炭素の炭素鎖を意味する。１つの実施形態においては、Ｃ２−８アルキニルは、１個の炭素−炭素三重結合を含有する、２〜８個の炭素を有する炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが含まれる。本発明の１つの実施形態においては、アルキニルはエチニルである。もう１つの実施形態においては、アルキニルはプロパルギルである。
【０１３６】
「シクロアルキル」は、３〜１４個の炭素原子をそれぞれが有する単もしくは二環式または架橋飽和炭素環式環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびデカヒドロナフチルなどが含まれる。本発明の１つの実施形態においては、シクロアルキルはシクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。本発明のもう１つの実施形態においては、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。
【０１３７】
「シクロアルケニル」は、それぞれが３〜１４個の炭素原子を有し少なくとも１つの二重結合を含有する非芳香族単もしくは二環式または架橋炭素環式環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルなどが含まれる。
【０１３８】
「シクロヘテロアルキル」は、それぞれが２〜１４個の炭素原子を有し、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから選択される１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する非芳香族単もしくは二環式または架橋飽和炭素環式環を意味する。１つの実施形態においては、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルは、２〜１０個の炭素原子を有し、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから選択される１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する非芳香族単もしくは二環式または架橋飽和炭素環式環を意味する。シクロヘテロアルキルの例には、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ペルヒドロアゼピニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、オキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラニジル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、ジオキシドイソチアゾリジニル、アザシクロヘプチル、ジアゾビシクロ［３．２．１］−オクタンおよびヘキサヒドロインダゾリルが含まれる。シクロヘテロアルキル環は、環炭素および／または環窒素上で置換されうる。本発明の１つの実施形態においては、シクロヘテロアルキルは、ピペリジン、ピロリジン、オキサゾリジン、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、チアゾリジン、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、イミダゾリジンおよびヒダントインなどから選択される。本発明のもう１つの実施形態においては、シクロヘテロアルキルは、モルホリン、ピロリジン、ピペラジンおよびピペリジンから選択される。本発明のもう１つの実施形態においては、シクロヘテロアルキルはピロリジンである。
【０１３９】
もう１つの実施形態においては、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルは、Ｏから選択される１また２個のヘテロ原子を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する非芳香族二環式飽和炭素環式環である。本発明のもう１つの実施形態においては、シクロヘテロアルキルはジアンヒドロマンニトールである。本発明のもう１つの実施形態においては、シクロヘテロアルキルは１，４：３，６−ジアンヒドロ−マンニトールである。本発明のもう１つの実施形態においては、シクロヘテロアルキルは１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニトールである。本発明のもう１つの実施形態においては、シクロヘテロアルキルはヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フランである。この実施形態の１つのクラスにおいては、シクロヘテロアルキルは２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フランである。
【０１４０】
「シクロヘテロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有し、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから選択される１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有し、それぞれが、２〜１４個の炭素原子を有する非芳香族単もしくは二環式または架橋環を意味する。シクロヘテロアルケニルの例には、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、１，２，４−チアジアゾール−５−オン、１，２，４−トリアゾール−３−オンおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾールおよび［１，６］−ジヒドロピリジンなどが含まれる。本発明の１つの実施形態においては、シクロヘテロアルケニルはジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾールである。本発明のもう１つの実施形態においては、シクロヘテロアルケニルは、［１，６］−ジヒドロピリジンである。
【０１４１】
もう１つの実施形態においては、Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニルは、ＮおよびＮＨから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、それぞれ、２〜１０個の炭素原子を有する非芳香族二環式炭素環式環を意味する。この実施形態の１つのクラスにおいては、シクロヘテロアルケニルはジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、シクロヘテロアルケニルは４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールである。
【０１４２】
もう１つの実施形態においては、Ｃ２−６シクロヘテロアルケニルは、ＮおよびＮＨから選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、それぞれ２〜６個の炭素原子を有する非芳香族二環式炭素環式環を意味する。この実施形態の１つのクラスにおいては、シクロヘテロアルケニルは、ジヒドロイミダゾールまたはテトラヒドロピリミジンである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、シクロヘテロアルケニルは、２，５ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、シクロヘテロアルケニルはジヒドロイミダゾールである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、シクロヘテロアルケニルは、２，５ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、シクロヘテロアルケニルは、テトラヒドロピリミジンである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、シクロヘテロアルケニルは１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンである。
【０１４３】
「アリール」は、５〜１４個の炭素原子を含有する単環式、二環式または三環式環系であって、環の少なくとも１つが芳香族であるものを意味する。したがって、アリールは、非芳香環、例えばシクロアルキルまたはシクロアルケニル環に芳香環が縮合している環系を含む。アリールの例には、フェニル、ナフタレン、ビフェニル、インダンおよび５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンなどが含まれる。本発明の１つの実施形態においては、アリールはフェニル、ナフタレン、ビフェニル、インダンおよび５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンである。本発明のもう１つの実施形態においては、アリールはフェニル、ナフタレン、インダンおよび５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンである。この実施形態の１つのクラスにおいては、アリールはフェニルおよびナフタレンである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、アリールはフェニルである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、アリールはナフタレンである。
【０１４４】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから選択される１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する、５〜１４個の炭素原子を含有する単環式、二環式または三環式環系であって、ヘテロ原子含有環の少なくとも１つが芳香族であるものを意味する。したがって、ヘテロアリールは、非芳香環、例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキルまたはシクロヘテロアルケニル環に芳香族ヘテロ原子含有環が縮合している環系を含み、そしてまた、非芳香族ヘテロ原子含有環、例えばアシクロヘテロアルキルまたはシクロヘテロアルケニル環にアリール環が縮合している環系を含む。ヘテロアリールの例には、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、インダゾール、カルバゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾイソオキサゾール、オキサゾール、フラン、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、インドリン、イソインドリン、テトラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、イミダゾピリジン、ベンゾジオキソール、ジヒドロピリジン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ピロロピリジン、トリアゾロピリジン、ジヒドロピリドオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシクロペンタインドール、テトラヒドロキノキサリンおよびテトラヒドロピリジンが含まれる。本発明の１つの実施形態においては、ヘテロアリールは、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、インダゾール、カルバゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［１，４］ジオキシン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１，６−ジヒドロ−ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、３，４  ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール、１，２−ジヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから選択される。本発明のもう１つの実施形態においては、ヘテロアリールはテトラゾールである。もう１つの実施形態においては、ヘテロアリールは、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾールおよび���ンゾオキサゾールから選択される。本発明のもう１つの実施形態においては、ヘテロアリールはテトラゾールである。
【０１４５】
「ハロゲン」にはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。本発明の１つの実施形態においては、ハロゲンはフッ素、塩素および臭素から選択される。本発明のもう１つの実施形態においては、ハロゲンはフッ素および塩素から選択される。本発明のもう１つの実施形態においては、ハロゲンはフッ素である。本発明のもう１つの実施形態においては、ハロゲンは塩素である。
【０１４６】
いずれかの可変基（例えば、Ｒ１、Ｒａなど）がいずれかの構造または式中に２回以上出現する場合、各出現に関するその定義はそれぞれの他の出現におけるその定義からは独立している。また、置換基および／または可変基の組合せは、そのような組合せが安定化合物を与える場合にのみ許容される。置換基における結合を横切る波線は結合点を表す。
【０１４７】
本開示の全体において用いられる標準的な命名法においては、示されている側鎖の末端部分が最初に記載され、それに続いて、結合点に向かう隣接官能基が示される。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
【化９】
2014506598.tif 000013
【０１４８】
と等価である。
【０１４９】
本発明の化合物を選択する際、種々の置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２などは、化学構造の結合性および安定性の、よく知られた原理に合致して選択される、と当業者は認識するであろう。
【０１５０】
「置換（されている）」なる語は、示されている置換基による複数の置換度を含むとみなされるものとする。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、置換化合物は、独立して、単数形または複数形で開示または特許請求されている置換基部分の１以上により置換されうる。独立して置換されていることにより、（２以上の）置換基が同一又は異なりうることを意味する。
【０１５１】
式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を含有することが可能であり、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物ならびに個々のジアステレオマーとして存在しうる。本発明は、式Ｉの化合物の、全てのそのような異性体を包含することを意図する。
【０１５２】
本明細書に記載されている化合物の幾つかはオレフィン二重結合を含有し、特に示されていない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むと意図される。
【０１５３】
互変異性体は、当該化合物の原子の１つから当該化合物の別の原子への迅速なプロトン移動を受ける化合物と定義される。本明細書に記載されている化合物の幾つかは、異なる水素結合点を有する互変異性体として存在しうる。そのような一例は、ケト−エノール互変異性体として公知の、ケトンおよびそのエノール形態として存在しうる。個々の互変異性体およびそれらの混合物も式Ｉの化合物に含まれる。
【０１５４】
一般式Ｉの化合物においては、原子はそれらの天然同位体豊富度を示し、あるいは１以上の原子は、同じ原子番号を有するが天然で主として見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体に人工的に濃縮（富化）されていることが可能である。本発明は、構造式Ｉの化合物の、全ての適当な同位体変異を含むことが意図される。例えば、水素（Ｈ）の、異なる同位体形態は、プロチウム（１Ｈ）およびデュウテリウム（２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然で見出される主要水素同位体である。デュウテリウムの濃縮は、ある治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長または投与要件の軽減をもたらすことが可能であり、あるいは、生物学的サンプルの特徴づけのための標準物として有用な化合物を与えうる。構造式Ｉに含まれる同位体濃縮化合物は、当業者によく知られた通常の技術により、あるいは適当な同位体濃縮試薬および／または中間体を使用して本明細書中のスキームおよび実施例に記載されているものに類似した方法により、過度な実験を伴うことなく製造されうる。
【０１５５】
式Ｉの化合物は、例えば、適当な溶媒、ＭｅＯＨまたは酢酸エチルまたはそれらの混合物からの分別結晶化によりエナンチオマーのジアステレオ異性体ペアに分離されうる。このようにして得られたエナンチオマーのペアは、通常の手段により、例えば、分割剤としての光学活性アミンの使用により、またはキラルＨＰＬＣカラム上で、個々の立体異性体に分離されうる。
【０１５６】
あるいは、一般式Ｉの化合物のいずれかのエナンチオマーは、既知立体配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を使用して、立体特異的合成により得られうる。
【０１５７】
更に、本発明の化合物の結晶形態の幾つかは多形として存在することが可能であり、それ自体が、本発明に含まれることが意図される。また、本発明の化合物の幾つかは水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成しうる。そのような溶媒和物は本発明の範囲内に含まれる。
【０１５８】
エナンチオマー的に純粋な製剤として本発明の化合物を投与することが一般に好ましい。ラセミ混合物は、幾つかの通常の方法のいずれかにより、それらの個々のエナンチオマーに分離されうる。これらは、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤での誘導体化およびそれに続くクロマトグラフィーまたは結晶化による分離、ならびにジアステレオマー塩の分別結晶化を含む。
【０１５９】
「医薬上許容される塩」なる語は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬上許容される無毒性塩基または酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン、例えば天然に存在する置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。「医薬上許容される塩」なる語は更に、全ての許容される塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ラクトビオナート、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸、硫酸水素塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシラート、ボラート、臭化メチル、ブロミド、硝酸メチル、エデト酸カルシウム、硫酸メチル、カムシラート、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシラート、クロリド、硝酸塩、クラブラナート、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシラート、パモ酸塩（エンボナート）、エストラート、パルミチン酸塩、エシラート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプタート、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニラート、硫酸塩、ヘキシルレゾルシナート、スバセタート、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトアート、テオクラート、ヨージド、トシラート、イソチオナート、トリエチオジド、乳酸塩、パノアート、バレラートなどを含み、溶解度または加水分解特性を改変するための投与剤形として使用されうるか或いは徐放またはプロドラッグ製剤中で使用されうる。
【０１６０】
本明細中で用いられるように、式Ｉの化合物に対する言及は、そのような医薬上許容される塩をも含む意味であることが理解されよう。
【０１６１】
本発明の化合物はＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの活性化因子である。本発明の治療方法は、ＡＭＰＫ活性化プロテインキナーゼを活性化する本発明の化合物の無毒性の治療的有効量を、治療を要する患者に投与することによる、ＡＭＰＫ活性化プロテインキナーゼを活性化し、ＡＭＰＫ活性化プロテインキナーゼ媒介疾患を治療する方法を含む。
【０１６２】
ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）は、触媒性αサブユニットと調節性βおよびγサブユニットとから構成されるヘテロ三量体酵素である。αおよびβの両サブユニットのアイソフォーム（α１、α２、β１およびβ２）をコードする２つの遺伝子、ならびにγサブユニットのアイソフォーム（γ１、γ２およびγ３）をコードする３つの遺伝子が存在していて、１２個の可能なヘテロ三量体の組合せが生じる。骨格筋および心筋においてはα２アイソフォームが主として見出され、肝ＡＭＰＫにおいてはα１およびα２アイソフォームの両方が見出され、一方、膵島β細胞においてはα１アイソフォームＡＭＰＫが優勢である。特に、構造式Ｉの化合物は、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの、少なくとも１つのヘテロ三量体アイソフォームの活性化因子である。
【０１６３】
「活性化因子」は、完全リン酸化ＡＭＰＫの活性（下流基質のリン酸化）を増強する、またはＡＭＰＫのリン酸化を増強する化合物である。
【０１６４】
本発明の化合物は、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する疾患、障害および症状、例えば、限定されないが、２型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、高インスリン血症、グルコース耐性異常、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、高血圧、高肝グルコース産生、高血中グルコース濃度、非アルコール性脂肪性肝炎、虚血および再灌流損傷に対する保護、ならびに脂質障害、例えば脂質異常症、高レベルの血漿トリグリセリド、高レベルの遊離脂肪酸、高レベルのコレステロール、高レベルの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の治療および予防において有効である。該化合物は、癌、低酸素症およびグルココルチコイド誘発性アポトーシスの治療にも有用である。
【０１６５】
式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を治療を要する患者に投与することにより、以下の疾患の１以上が治療されうる：（１）インスリン非依存型糖尿病（２型糖尿病）、（２）高血糖、（３）メタボリックシンドローム、（４）肥満、（５）高コレステロール血症、（６）高トリグリセリド血症（トリグリセリドに富むリポタンパク質のレベルの上昇）、（７）混合型または糖尿病型脂質異常症、（８）低ＨＤＬコレステロール、（９）高ＬＤＬコレステロール、（１０）アテローム性動脈硬化症、および（１１）高血圧。
【０１６６】
また、式Ｉの化合物は、前記疾患の１以上を治療するための医薬の製造に使用されうる。
【０１６７】
該化合物の使用の１つの実施形態は、治療を要する患者に治療的有効量を投与することによる、以下の疾患の１以上の治療に関する：（１）２型糖尿病、（２）高血糖、（３）メタボリックシンドローム、（４）肥満、（５）高コレステロール血症、および（６）高血圧。
【０１６８】
該化合物は、前記疾患の１以上の治療に使用される医薬の製造にも使用されうる。
【０１６９】
該化合物は、グルコース耐性の欠損を有する及び／又は前糖尿病症状である非糖尿病患者において並びに糖尿病患者においてグルコースおよび脂質を低下させるのに有効であることが期待される。該化合物は、糖尿病または前糖尿病患者に頻繁に生じる高インスリン血症を、これらの患者に頻繁に生じる血清グルコースのレベルの変動を調節することにより改善しうる。該化合物は、インスリン抵抗性を治療または軽減するのにも有効でありうる。該化合物は妊娠糖尿病の治療または予防に有効でありうる。
【０１７０】
本明細書に記載されている化合物、組成物、方法および医薬は、メタボリックシンドロームに関連した有害な続発症のリスクの低減、ならびにアテローム性動脈硬化症の発生のリスクの低減、アテローム性動脈硬化症の開始の遅延および／またはアテローム性動脈硬化症の続発症のリスクの低減にも有効でありうる。アテローム性動脈硬化症の続発症には、狭心症、間欠性は行、心臓発作、卒中などが含まれる。高血糖を制御下に維持することにより、該化合物は血管再発狭窄症および糖尿病性網膜症の遅延または予防に有効でありうる。
【０１７１】
本発明の化合物はβ細胞機能の改善または回復に有用であり、その結果、それらは、１型糖尿病治療または２型糖尿病を有する患者が、インスリン療法を要することを遅延もしくは回避するのに有用でありうる。
【０１７２】
本発明の化合物での治療の他の考えられうる成果には、限定されるものではないが、以下のものが含まれる：１）脂肪酸合成の低減、２）脂肪酸酸化およびケトン体生成の増強、３）コレステロール合成、脂質生合成およびトリグリセリド合成の低減、４）血液グルコースレベルおよび濃度の減少、５）グルコース恒常性の改善、６）グルコース代謝の正常化、７）血圧の低下、８）ＨＤＬの増加、９）血症トリグリセリドの減少、１０）遊離脂肪酸の減少、１１）肝グルコース産生の減少、１２）インスリン作用の改善、１３）血圧の低下、１４）インスリン感受性の改善、１５）肝グルコース産生の抑制、１５）デノボ（ｄｅ  ｎｏｖｏ）脂質生合成の抑制、１６）筋グルコース取り込みの刺激、１７）膵β細胞によるインスリン分泌の調節、ならびに１６）体重の減少。
【０１７３】
該化合物は、一般に、以下の疾患の１以上の治療に有効でありうる：（１）２型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病またはＮＩＤＤＭとしても公知）、（２）高血糖、（３）グルコース耐性の欠損、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）脂質異常症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化症およびその続発症、（１４）血管再発狭窄症、（１５）腹部肥満、（１６）網膜症、（１７）メタボリックシンドローム、（１８）高血圧、および（１９）インスリン抵抗性。
【０１７４】
本発明の１つの態様は、混合型または糖尿病型脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症および／または高トリグリセリド血症の治療および制御のための方法を提供し、該方法は、そのような治療を要する患者に、式Ｉを有する化合物の治療的有効量を投与することを含む。該化合物は単独で使用されることが可能であり、あるいは有利には、コレステロール生合成インヒビター、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、例えばロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）またはＺＤ−４５２２と共に投与されることが可能である。また、該化合物は、有利には、他の脂質低下薬、例えばコレステロール吸収インヒビター（例えばスタノールエステル、チクエシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）のようなステロールグリコシド、、および、エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）のようなアゼチジノン、）、ＡＣＡＴインヒビター（例えば、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ））、ＣＥＴＰインヒビター（例えば、アナセトラピブ（ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ）、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）ならびに公開出願ＷＯ２００５／１００２９８、ＷＯ２００６／０１４４１３およびＷＯ２００６／０１４３５７に記載されているもの）、ナイアシン（ｎｉａｃｉｎ）およびナイアシン受容体アゴニスト、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ミクロソームトリグリセリド輸送インヒビターならびに胆汁酸再取り込みインヒビターと組合せて使用されうる。これらの組合せ治療は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高ＬＤＬおよび低ＨＤＬからなる群から選択される１以上の関連症状の治療または制御に有効でありうる。
【０１７５】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、２型糖尿病の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物を、２型糖尿病の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療的有効量と共に投与することによる、２型糖尿病の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独で又は組合せて投与することによる、糖尿病関連障害の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独で又は組合せて投与することによる、前糖尿病患者における糖尿病の治療および予防のための方法および医薬に関する。
【０１７６】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、肥満の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物を、肥満の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療的有効量と共に投与することによる、肥満の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独で又は組合せて投与することによる、肥満関連障害の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独で又は組合せて投与することによる、過体重患者における肥満の治療および予防のための方法および医薬に関する。該化合物はまた、肥満関連障害、または過食に関連した摂食障害およびそれに関連した合併症（左室肥大を含む）の治療、ならびにイヌおよびネコを含む他の哺乳類種における肥満の治療または予防に有用である。
【０１７７】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、高血糖の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物を、高血糖の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療的有効量と共に投与することによる、高血糖の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。
【０１７８】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、インスリン抵抗性の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物を、インスリン抵抗性の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療的有効量と共に投与することによる、インスリン抵抗性の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。
【０１７９】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、脂質障害の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物を、脂質障害の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療的有効量と共に投与することによる、脂質障害の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独で又は組合せて投与することによる、脂質異常症関連障害および脂質障害関連障害の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。
【０１８０】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、アテローム性動脈硬化症の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物を、アテローム性動脈硬化症の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療的有効量と共に投与することによる、アテローム性動脈硬化症の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独で又は組合せて投与することによる、アテローム性動脈硬化症関連障害の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。
【０１８１】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、高血圧の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物を、高血圧の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療的有効量と共に投与することによる、高血圧の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独で又は組合せて投与することによる、高血圧関連障害の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独で又は組合せて投与することによる、前高血圧患者における高血圧の治療および予防のための方法および医薬に関する。
【０１８２】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、メタボリックシンドロームの治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物を、メタボリックシンドロームの治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療的有効量と共に投与することによる、メタボリックシンドロームの治療のための方法および医薬に関する。
【０１８３】
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷのうちの少なくとも１つがＮまたはＮ−オキシドである本発明の化合物は、組換えヒトＡＭＰＫ複合体（生物学的実施例１を参照されたい）を使用する酵素活性化アッセイにおいて、ＴがＣＲ３であり、ＵがＣＲ１−であり、ＶがＣＲ２であり、ＷがＣＲ４である化合物と比較して増強した効力という予想外の利益を有する。
【０１８４】
また、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷのうちの少なくとも１つがＮまたはＮ−オキシドである本発明の化合物は、ＴがＣＲ３であり、ＵがＣＲ１−であり、ＶがＣＲ２であり、ＷがＣＲ４である化合物と比較して、低減したヒト血漿タンパク質結合という、予想外の利益を有する。インビボの薬理学的活性は、血漿タンパク質に結合していない薬物の濃度に関連する。血漿タンパク質は、それが高濃度であることにより、血漿中の及び血漿と平衡状態の区画内の、血漿タンパク質に結合していない薬物の濃度を制御し、それにより、インビボの薬物効力を有効に低減する（Ｔｒａｉｎｏｒ，Ｇ．Ｌ．（２００７），Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２（１），５１−６４を参照されたい）。血漿タンパク質に結合していない薬物の、より高い濃度は、インビボの薬理学的活性の増加をもたらす。本発明の化合物は、その増強した効力、および血漿中でのより高い未結合比率により、低減された血漿曝露でグルコース低下効力を示すと予想される。
【０１８５】
本明細書中で用いる「糖尿病」なる語は、インスリン依存型糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、１型糖尿病としても公知）およびインスリン非依存型糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、２型糖尿病としても公知）を含む。１型糖尿病、すなわちインスリン依存型糖尿病は、グルコース利用を調節うるホルモンであるインスリンの絶対的欠損によるものである。２型糖尿病、すなわちインスリン非依存型糖尿病（すなわち、非インスリン依存型糖尿病）は、しばしば、正常な又は高いインスリンレベルにもかかわらず生じ、インスリンに組織が適切に応答し得ないことにより生じるようである。２型糖尿病のほとんどは肥満でもある。本発明の組成物は１型および２型の両方の糖尿病の治療に有用である。「肥満に関連した糖尿病」なる語は、肥満により引き起こされた又は肥満により生じる糖尿病を意味する。該組成物は２型糖尿病の治療に特に有効である。本発明の組成物は、妊娠糖尿病の治療および／または予防にも有用である。
【０１８６】
糖尿病は１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血漿グルコースレベルにより特徴づけられる。糖尿病患者は、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血漿グルコースレベルを有する。前糖尿病患者は、前糖尿病に罹患している者である。前糖尿病は、１１０ｍｇ／ｄｌ以上かつ１２６ｍｇ／ｄｌ未満の、異常な空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベル、または異常なグルコース耐性、またはインスリン抵抗性により特徴づけられる。前糖尿病患者は、異常な空腹時グルコース（１１０ｍｇ／ｄｌ以上かつ１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベル）、または異常な糖耐能（１４０ｍｇ／ｄｌ以上かつ２００ｍｇ／ｄｌ未満の２時間血漿グルコースレベル）、または糖尿病の発生のリスクの増大を招くインスリン抵抗性を有する患者である。
【０１８７】
糖尿病の治療は、糖尿病患者を治療するための、本発明の化合物または組合せの投与を意味する。治療の１つの成果は、グルコースレベルの上昇を示す患者におけるグルコースレベルの低下でありうる。治療のもう１つの成果は、インスリンレベルの上昇を示す患者におけるインスリンレベルの低下でありうる。治療のもう１つの成果は、血漿トリグリセリドの上昇を示す患者における血漿トリグリセリドの低下でありうる。治療のもう１つの成果は、高いＬＤＬコレステロールレベルを示す患者におけるＬＤＬコレステロールの低下である。治療のもう１つの成果は、低いＨＤＬコレステロールレベルを示す患者におけるＨＤＬコレステロールの上昇でありうる。治療のもう１つの成果はインスリン感受性の増強である。治療のもう１つの成果は、糖不耐性を示す患者におけるグルコース耐性の増強でありうる。治療の更にもう１つの成果は、インスリン抵抗性の増強またはインスリンレベルの上昇を示す患者におけるインスリン抵抗性の低減でありうる。糖尿病、特に、肥満に関連した糖尿病の予防は、それを要する患者における糖尿病の発生開始を予防するための、本発明の化合物または組合せの投与を意味する。糖尿病の予防を要する患者は、過体重または肥満である前糖尿病患者である。
【０１８８】
「糖尿病関連障害」なる語は、糖尿病に関連した、または糖尿病により引き起こされる、または糖尿病から生じる障害を意味すると理解されるべきである。糖尿病関連障害の例には、網膜損傷、腎疾患および神経損傷が含まれる。
【０１８９】
本明細書中で用いる「アテローム性動脈硬化症」なる語は、医学の関連分野に従事している医師により認識され理解されている血管疾患および症状を含む。アテローム性動脈硬化性心血管疾患、冠状動脈心疾患（冠状動脈疾患または虚血性心疾患としても公知）、脳血管疾患および末梢血管疾患は全て、アテローム性動脈硬化症の臨床徴候であり、したがって、「アテローム性動脈硬化症」および「アテローム性動脈硬化性疾患」なる語に含まれる。抗高血圧薬剤の治療的有効量と組合された抗肥満薬剤の治療的有効量を含む組合せは、冠状動脈心疾患事象、脳血管事象または間欠性は行の発生または再発（再発の可能性が存在する場合）を予防し又はそれらのリスクを低減するために投与されうる。冠状動脈心疾患事象は、ＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち、心臓発作）および冠状動脈再血管化処置を含むことが意図される。脳血管事象は、虚血性または出血性卒中（脳血管障害としても公知）および一過性脳虚血発作を含むと意図される。間欠性は行は、末梢血管疾患の臨床徴候である。本明細書中で用いる「アテローム性動脈硬化性疾患事象」なる語は、冠状動脈心疾患事象、脳血管事象および間欠性は行を含むことが意図される。１以上の非致命的アテローム性動脈硬化性疾患事象を過去に経験したことがある者は、そのような事象の再発の可能性が存在する者であることが意図される。「アテローム性動脈硬化症関連障害」なる語は、アテローム性動脈硬化症に関連した、またはそれにより引き起こされる、またはそれから生じる障害を意味すると理解されるべきである。
【０１９０】
本明細書中で用いる「高血圧」なる語は、原因不明である又は心臓および血管の両方における変化のような２以上の原因により生じる本態性または原発性高血圧、ならびに原因が既知である二次性高血圧を含む。二次性高血圧の原因には、肥満；腎疾患；ホルモン障害；経口避妊薬、コルチコステロイド、シクロスポリンなどのような或る薬物の使用が含まれるが、これらに限定されるものではない。「高血圧」なる語は、収縮期および拡張期の両方の血圧レベルが上昇している高い血圧（＞１４０ｍｍＨｇ／＞９０ｍｍＨｇ）、ならびに収縮期血圧だけが１４０ｍｍＨｇ以上に上昇しているが拡張期血圧は９０ｍｍＨｇ未満である孤立性収縮期高血圧を含む。正常血圧は１２０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧かつ８０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧として定義されうる。高血圧患者は、高血圧を有する患者である。前高血圧患者は、１２０ｍｍＨｇ／８０ｍｍＨｇと１３９ｍｍＨｇ／８９ｍｍＨｇとの間の血圧を有する患者である。治療の１つの成果は、高血圧を有する患者における血圧の低下である。高血圧の治療は、高血圧患者における高血圧を治療するために本発明の化合物および組合せを投与することを意味する。高血圧関連障害の治療は、高血圧関連障害を治療するために本発明の化合物または組合せを投与することを意味する。高血圧または高血圧関連障害の予防は、高血圧または高血圧関連障害の発生開始を予防するために前高血圧患者に本発明の組合せを投与することを意味する。本明細書における高血圧関連障害は、高血圧に関連しており、または高血圧により引き起こされ、または高血圧から生じる。高血圧関連障害の例には、心疾患、心不全、心臓発作、腎不全および卒中が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１９１】
脂質異常症および脂質障害は、１以上の脂質（すなわち、コレステロールおよびトリグリセリド）および／またはアポリポタンパク質（すなわち、アポリポタンパク質Ａ、Ｂ、ＣおよびＥ）および／またはリポタンパク質（すなわち、脂質が血中に循環することを可能にする脂質とアポリポタンパク質とにより形成される巨大分子複合体、例えばＬＤＬ、ＶＬＤＬおよびＩＤＬ）の異常濃度により特徴づけられる種々の症状を含む、脂質代謝の障害である。高脂血症は、異常に高いレベルの脂質、ＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロールおよび／またはトリグリセリドに関連づけられる。脂質異常症の治療は、脂質異常症患者に本発明の組合せを投与することを意味する。脂質異常症の予防は、前脂質異常症患者に本発明の組合せを投与することを意味する。前脂質異常症患者は、未だ脂質異常症ではない、正常より高い脂質レベルを有する患者である。
【０１９２】
「脂質異常症関連障害」および「脂質障害関連障害」なる語は、脂質異常症または脂質障害に関連した、またはそれらにより引き起こされる、またはそれらから生じる障害を意味すると理解されるべきである。脂質異常症関連障害および脂質障害関連障害の例には、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベル、高血漿低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベル、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、冠状動脈または頸動脈疾患、心臓発作ならびに卒中が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１９３】
本明細書中で用いる「肥満」なる語は、過剰の体脂肪が存在する状態である。肥満の機能的定義はボディ・マス・インデックス（体型指数）（ＢＭＩ）に基づくものであり、これは身長（ｍ）の平方当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される。「肥満」は、その他の点では健康な患者が３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）を有する症状、または少なくとも１つの共存症を有する患者が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する症状を意味する。「肥満患者」は、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）を有し、その他の点では健康な患者、または２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有し、少なくとも１つの共存症を有する患者である。過体重患者は、肥満のリスクを有する患者である。「肥満のリスクを有する患者」は、２５ｋｇ／ｍ２から３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、その他の点では健康な患者、または２５ｋｇ／ｍ２から２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、少なくとも１つの共存症を有する患者である。
【０１９４】
肥満に関連したリスクの増大は、アジア人においては、より低いボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジア諸国においては、「肥満」は、体重減少を要する又は体重減少により改善されるであろう少なくとも１つの肥満誘発性または肥満関連共存症を有する患者が２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する症状を意味する。日本を含むアジア諸国においては、「肥満患者」は、体重減少を要する又は体重減少により改善されるであろう少なくとも１つの肥満誘発性または肥満関連共存症を有する、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する患者を意味する。アジア−太平洋諸国においては、「肥満のリスクを有する患者」は、２３ｋｇ／ｍ２より大きく２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する患者である。
【０１９５】
本明細書中で用いる「肥満」なる語は、肥満の前記定義の全てを含むと意図される。
【０１９６】
肥満誘発性または肥満関連共存症には、糖尿病、インスリン非依存型糖尿病（２型）、肥満に関連した糖尿病、グルコース耐性異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧、肥満に関連した高血圧、過尿酸血症、痛風、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠無呼吸症候群、ピクウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血発作、整形外科的障害、関節変形、腰痛、月経異常および不妊が含まれるが、これらに限定されるものではない。特に、共存症には、高血圧、高脂血症、脂質異常症、グルコース耐性異常、心血管疾患、睡眠無呼吸および他の肥満関連症状が含まれる。
【０１９７】
肥満および肥満関連障害の治療は、肥満患者の体重を減少させ又は維持するために本発明の化合物を投与することを意味する。治療の１つの成果は、本発明の化合物の投与の直前の患者の体重と比較した場合の肥満患者の体重の減少でありうる。治療のもう１つの成果は、ダイエット、運動または薬物療法の結果として既に減少した体重の体重再増加の予防でありうる。治療のもう１つの成果は肥満関連疾患の発生および／または重症度の軽減でありうる。該治療は、適切には、患者による食物またはカロリー摂取の減少、例えば、総食事摂取量の減少、または炭水化物もしくは脂肪のような食事の特定の成分の摂取の減少、および／または栄養吸収の抑制、および／または代謝率の低下の抑制、および体重減少を要する患者における体重減少をもたらしうる。該治療は、代謝率の変化（例えば、代謝率の低下の抑制の代わりに又はそれに加えて代謝率の増加）および／または体重減少から通常生じる代謝抵抗性の最小化をももたらしうる。
【０１９８】
肥満および肥満関連障害の予防は、肥満のリスクを有する患者の体重を減少させ又は維持するために本発明の化合物を投与することを意味する。予防の１つの成果は、本発明の化合物の投与の直前の患者の体重と比較した場合の、肥満のリスクを有する患者の体重の減少でありうる。予防のもう１つの成果は、ダイエット、運動または薬物療法の結果として既に減少した体重の体重再増加の予防でありうる。予防のもう１つの成果は、肥満のリスクを有する患者において肥満の発生開始の前に治療を行った場合の、肥満の発生の予防でありうる。予防のもう１つの成果は、肥満のリスクを有する患者において肥満の発生開始の前に治療を行った場合の、肥満関連障害の発生および／または重症度の軽減でありうる。さらに、既に肥満である患者において治療を開始する場合、そのような治療は、肥満関連障害、例えば、限定されないが、動脈硬化、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞卵巣疾患、心血管疾患、骨関節炎、皮膚障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症の発生、進行または重症化を予防しうる。
【０１９９】
本明細書における肥満関連障害は、肥満に関連し、引き起こされ、または肥満から生じる。肥満関連障害の例には、過食および過食症、高血圧、糖尿病、上昇した血漿インスリン濃度およびインスリン抵抗性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜、乳、前立腺および結腸癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常心臓律動および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈心疾患、急死、卒中、多嚢胞卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プレーダー・ウィリィ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠損個体、正常変異低身長、ターナー症候群、および代謝活性の低下または全除脂肪体重に対する百分率としての安静時エネルギー消費の減少を示す他の病態、例えば急性リンパ芽球性白血病を有する小児における病態が含まれる。肥満関連障害の他の例としては、Ｘ症候群としても公知のメタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、性的および生殖機能不全、例えば不妊、男性における性機能低下および女性における多毛症、胃腸運動障害、例えば肥満関連胃食道逆流、呼吸器疾患、例えば肥満低換気症候群（ピクウィック症候群）、心血管障害、炎症、例えば脈管系の全身炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰部痛、胆嚢疾患、痛風および腎癌が挙げられる。本発明の化合物は、肥満の二次的結果のリスクの低減、例えば、左室肥大のリスクの低減にも有用である。
【０２００】
式Ｉの化合物はネコおよびイヌにおける肥満および肥満関連障害の治療または予防にも有用である。したがって、「哺乳動物」なる語は、随伴動物、例えばネコおよびイヌを含む。
【０２０１】
「メタボリック・シンドローム」はシンドロームＸとしても公知であり、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉ−オンｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ，またはＡＴＰ  ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０．Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄら，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ  ３５６−３５９において定義されている。簡潔に説明すると、以下の障害のうちの３以上を有する場合に、メタボリック・シンドロームを有すると定義される：異常肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧および高い空腹時血漿グルコース。これらに関する基準はＡＴＰ−ＩＩＩにおいて定義されている。メタボリックシンドロームの治療は、メタボリックシンドロームを有する患者に本発明の組合せを投与することを意味する。メタボリックシンドロームの予防は、メタボリックシンドロームを定める障害の２つを有する患者に本発明の組合せを投与することを意味する。メタボリックシンドロームを定める障害の２つを有する患者は、メタボリックシンドロームを定める障害の２つを発生しているがメタボリックシンドロームを定める障害の３以上を未だ発生していない患者である。
【０２０２】
左室肥大（ＬＶＨ）は、左室マスインデックス（ＬＶＭＩ）および相対壁厚（ＲＷＴ）に基づいて特定される。左室マスインデックスは、グラム単位の左室質量を平方メートル単位の体表面積で割り算したものとして定義される。相対壁厚は２×背面壁厚／左室末端拡張期直径として定義される。正常ＬＶＭＩ値は典型的には８５であり、正常ＲＷＴは約０．３６である。ＬＶＨを有する男性患者は、１３１ｇ／ｍ２を超えるＬＶＭＩを有し、ＬＶＨを有する女性患者は、１００ｇ／ｍ２を超えるＬＶＨＩを有する。ＬＶＭＩ値の上昇を伴う患者は、８５ｇ／ｍ２〜１３１ｇ／ｍ２のＬＶＭＩを有する男性患者、または８５ｇ／ｍ２〜１００ｇ／ｍ２のＬＶＭＩを有する女性患者である。
【０２０３】
心肥大または左室肥大の治療は、心肥大または左室肥大を有する患者に本発明の組合せを投与することを意味する。心肥大または左室肥大の予防は、ＬＶＭＩ値の上昇を伴う患者においてＬＶＭＩを低下させ又は維持するために、あるいは正常ＬＶＭＩ値を有する患者においてＬＶＭＩの増加を予防するために、本発明の組合せを投与することを意味する。
【０２０４】
心肥大または左室肥大の治療の１つの成果は、心室質量の減少でありうる。心肥大または左室肥大の治療のもう１つの成果は、心室質量の増加の速度の低下でありうる。心肥大または左室肥大の治療のもう１つの成果は、心室壁厚の減少でありうる。心肥大または左室肥大の治療のもう１つの成果は、心室壁厚の増加の速度の低下でありうる。
【０２０５】
化合物の「投与」および／または化合物を「投与する」なる語は、治療を要する個人または哺乳動物に本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを供与することを意味すると理解されるべきである。
【０２０６】
本治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、構造式Ｉの化合物の有効量を、そのような治療または予防を要する哺乳動物に投与することにより行われうる。本発明の方法による予防投与の必要性は、よく知られたリスク因子を用いて決定される。個々の化合物の有効量は、症例を担当している医師または獣医により、最終的分析において決定されるが、治療されるべき厳密な疾患、疾患の重症度、および患者が罹患している他の疾患または症状、選択された投与経路、患者が同時に要しうる他の薬物および治療、ならびに医師の判断における他の要因のような要因に依存する。
【０２０７】
これらの疾患または障害における本化合物の有用性は、文献に報告されている動物疾患モデルにおいて実証されうる。
【０２０８】
式Ｉの化合物の、予防または治療のための用量の大きさは、勿論、治療されるべき症状の重症度の性質、ならびに個々の式Ｉの化合物およびその投与経路によって変動するであろう。それはまた、個々の患者の年齢、体重および応答に応じて変動するであろう。一般に、１日用量範囲は、１回量または分割量として、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、最も好ましくは０．１〜１０ｍｇの範囲内である。一方、幾つかの場合には、これらの限界を超える投与量を用いることが必要かもしれない。
【０２０９】
静脈内投与のための組成物を使用する場合の用途には、適当な投与量範囲は、１日当たり体重１ｋｇ当たり、式Ｉの化合物約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、１つの実施形態においては、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、もう１つの実施形態においては、０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。
【０２１０】
経口用組成物が使用される場合には、適当な投与量範囲は、例えば、１日当たり、式Ｉの化合物約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。１つの実施形態においては、範囲は１日当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。経口投与には、組成物は、治療されるべき患者への投与量の症候的調節のために、好ましくは、０．０１〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１２．５、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０または１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。
【０２１１】
本発明のもう１つの態様は、式Ｉの化合物と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。「組成物」なる語は、医薬組成物の場合と同様、有効成分と、担体を構成する不活性成分（医薬上許容される賦形剤）とを含む生成物、およびいずれかの２以上の成分の組合せ、複合体化または凝集から、あるいは成分の１以上の解離から、あるいは成分の１以上の他のタイプの反応または相互作用から、直接的または間接的に生じるいずれかの生成物を含むことが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、追加的な成分および医薬上許容される賦形剤を混合することにより製造される任意の組成物を含む。
【０２１２】
本発明の化合物の有効量を哺乳動物、特にヒトまたは随伴動物（例えば、イヌまたはネコ）に与えるためには、任意の適当な投与経路が用いられうる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺および鼻腔内投与経路などが用いられうる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれる。
【０２１３】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を含み、医薬上許容される担体、および所望により、他の治療用成分をも含有しうる。「医薬上許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤のその他の成分に適合しうるものでなければならないこと、およびその被投与体に有害でないことを意味する。組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、眼（眼内）、肺（エアゾール吸入）または鼻腔内投与に適した組成物を含むが、いずれかの与えられた場合における最も適当な経路は、治療されている症状の性質および重症度ならびに有効成分の性質に左右されるであろう。それらは単位投与形で簡便に提供され、薬学分野でよく知られた方法のいずれかにより製造されうる。
【０２１４】
吸入による投与の場合には、本発明の化合物は加圧パックまたはネビュライザーからエアゾール噴霧剤の形態で、あるいは製剤化されうる散剤として簡便に運搬されることが可能であり、散剤（粉末）組成物は通気粉末吸入装置の補助により吸入されうる。吸入のための好ましい運搬系は、適当なプロペラント（例えば、フルオロカーボンまたは炭化水素）中の式Ｉの化合物の懸濁液または溶液として製剤化されうる定量吸入（ＭＤＩ）エアゾール剤、および追加的な賦形剤の存在下または非存在下で式Ｉの化合物の乾燥粉末として製剤化されうる乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアゾール剤である。
【０２１５】
式Ｉの化合物の適当な局所製剤には、経皮装置、エアゾール剤、クリーム剤、溶液、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、散布剤などが含まれる。本発明の化合物を含有する局所医薬組成物は通常、医薬上許容されるビヒクルと混合された活性化合物約０．００５重量％〜５％重量％を含む。本発明の化合物の投与に有用な経皮皮膚パッチには、当業者に公知のものが含まれる。
【０２１６】
実際の使用においては、式Ｉの化合物は、活性成分として、通常の医薬調剤技術により、医薬担体と密接に混合させて配合されうる。担体は、例えば経口または非経口（静脈内を含む）投与のような投与に望ましい製剤形態に応じて、多種多様な形態をとりうる。経口剤形用に組成物を製造する場合には、任意の通常の医薬媒体、例えば、経口液体製剤（例えば、懸濁剤、エリキシル剤および溶液）の場合には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤など、あるいは経口固体製剤（例えば、散剤、カプセル剤および錠剤）の場合には、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体を使用することが可能であり、液体製剤よりは固体経口製剤が好ましい。投与の容易さにより、錠剤およびカプセル剤が、最も有利な経口投与単位形を代表するものであり、これらの場合、固体医薬担体が使用されるのは明らかである。所望により、錠剤は標準的な水性または非水性技術によりコーティングされうる。
【０２１７】
前記の一般的な剤形に加えて、式Ｉの化合物は、コントロールリリース手段および／または運搬装置（例えば、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第３，６３０，２００号および第４，００８，７１９号に記載されているもの）によっても投与されうる。
【０２１８】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の活性成分を含有する例えばカプセル剤（時間放出および徐放製剤を含む）、丸剤、カシェ剤、散剤、顆粒剤または錠剤のような分離した単位として、あるいは散剤または顆粒剤として、あるいは水性液、非水性液、水中油型エマルションまたは油中水型液体エマルション中の溶液または懸濁剤、例えばエリキシル剤、チンキ剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤および乳剤として提供されうる。そのような組成物は薬学の任意の方法により製造されうるが、すべての方法は、活性成分を、１以上の必要な成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体または微細固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に混合し、ついで必要に応じて、生成物を所望の形状に成型することにより製造される。例えば、錠剤は、所望により１以上の補助成分と共に、圧縮または成形を行うことにより製造されうる。圧縮錠剤は、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合された、例えば粉末または顆粒のような自由流動形態の活性成分を適当な装置内で圧縮することにより製造されうる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を適当な装置内で成形に付すことにより製造されうる。望ましくは、各錠剤カシェーまたはカプセル剤は、治療されるべき患者への投与量の症候的調節のために、約０．０１〜１，０００ｍｇ、特に０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、２５０、５００、７５０または１０００ミリグラムの活性成分を含有する。
【０２１９】
本発明の化合物の投与の追加的な適当な手段には、注射、静脈内ボーラスまたは注入、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内および局所手段（閉塞を伴う又は伴わないもの）が含まれる。
【０２２０】
本発明を例示するものとして、前記化合物のいずれかと医薬上許容される担体とを含む医薬組成物が挙げられる。また、本発明を例示するものとして、前記化合物のいずれかと医薬上許容される担体とを組合せることにより製造される医薬組成物も挙げられる。本発明の一例は、前記化合物のいずれかと医薬上許容される担体とを組合せることを含む、医薬組成物の製造方法である。
【０２２１】
用量は１回１日量で投与されることが可能であり、あるいは合計１日量が１日２、３または４回の分割量で投与されることが可能である。更に、投与のために選択される個々の化合物の特性に基づき、用量は、より低い頻度、例えば週１回、週２回、月１回などで投与されうる。より低い頻度の投与の場合には、それに応じて、単位投与量は勿論、より大きくなるであろう。
【０２２２】
鼻腔内経路、経皮経路、直腸もしくは膣坐剤、または連続的静脈内溶液により投与する場合には、投与は勿論、投与計画の全体にわたって、断続的ではなく連続的なものとなろう。
【０２２３】
以下は式Iの化合物に関する代表的な医薬剤形の例である。
【表１】
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【０２２４】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患、障害または症状の治療／予防／抑制または改善に使用される他の薬物と組合せて使用されうる。そのような他の薬物は、それらに一般に用いられる経路および量で、式Ｉの化合物と同時または連続的に投与されうる。式Ｉの化合物が１以上の他の薬物と同時に使用される場合、式Ｉの化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて１以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。式Ｉの化合物と組合されうる他の活性成分の例には、限定的なものではないが、他の抗糖尿病薬剤、他の抗脂質異常症薬剤および抗高血圧薬剤、抗肥満薬剤および食欲減退薬剤が含まれ、これらは、別々に、または同一医薬組成物中で投与されうる。
【０２２５】
本発明はまた、ＡＭＰＫ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）媒介性疾患の治療または予防方法を提供し、該方法は、そのような治療を要する又はＡＭＰＫ媒介性疾患の発生リスクを有する患者に、或る量のＡＭＰＫ活性化因子と或る量の１以上の活性成分とを、それらが一緒になって有効な緩和をもたらすように投与することを含む。
【０２２６】
本発明のもう１つの態様においては、ＡＭＰＫ活性化因子および１以上の活性成分を少なくとも１つの医薬上許容される担体または賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【０２２７】
したがって、本発明のもう１つの態様においては、ＡＭＰＫ媒介性疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、ＡＭＰＫ活性化因子および1以上の活性成分の使用を提供する。したがって、本発明のもう１つの又は代替的な態様においては、ＡＭＰＫ媒介性疾患の治療または予防における同時使用、別々の使用または連続的使用のための組合せ製剤としての、ＡＭＰＫアッセイ化因子および１以上の活性成分を含む生成物を提供する。そのような組合せ製剤は、例えば、ツイン・パック（ｔｗｉｎ  ｐａｃｋ）の形態でありうる。
【０２２８】
糖尿病、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、脂質異常症、癌、アテローム性動脈硬化症およびそれらの関連障害の治療または予防のためには、本発明の化合物は、その障害を治療するのに有効な別の医薬物質と共に使用されうる、と理解されるであろう。
【０２２９】
本発明はまた、糖尿病、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、脂質異常症、癌、アテローム性動脈硬化症およびそれらの関連障害の治療または予防方法を提供し、該方法は、そのような治療を要する患者に、或る量の本発明の化合物、およびその特定の症状を治療するのに効果的な量の別の医薬物質を、それらが一緒になって有効な緩和をもたらすように投与することを含む。
【０２３０】
本発明はまた、糖尿病、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、脂質異常症、癌、アテローム性動脈硬化症およびそれらの関連障害の治療方法を提供し、該方法は、そのような治療を要する患者に、或る量の本発明の化合物、およびその特定の症状を治療するのに有用な量の別の医薬物質を、それらが一緒になって有効な緩和をもたらすように投与することを含む。
【０２３１】
本発明の化合物と共に使用される適当な医薬物質には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない。
【０２３２】
（ａ）抗糖尿病物質、例えば（１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（例えば、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＡＣＴＯＳ）；ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＡＶＡＮＤＩＡ）；トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；リボグリタゾン（ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ），ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ，ＧＷ−０２０７，ＬＧ−１００６４１，Ｒ４８３およびＬＹ−３００５１２など、およびＷＯ９７／１０８１３、９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７、９７／２７８４７、０３／０００６８５および０３／０２７１１２に開示されている化合物、およびＳＰＰＡＲＭＳ（選択的ＰＰＡＲγモジュレーター）、例えばＴ１３１（Ａｍｇｅｎ）、ＦＫ６１４（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、ネトグリタゾン（ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびメタグリダセン（ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）；（２）ビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）、例えばブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）；メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）；およびフェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）など；（３）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター、例えばＩＳＩＳ  １１３７１５、Ａ−４０１６７４、Ａ−３６４５０４、ＩＤＤ−３、ＩＤＤ  ２８４６、ＫＰ−４００４６、ＫＲ６１６３９、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２４５３、Ｃ７、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８６８３９、ＯＣ２９７９６、ＴＴＰ−２７７ＢＣ１、およびＷＯ  ０４／０４１７９９、０４／０５０６４６、０２／２６７０７、０２／２６７４３、０４／０９２１４６、０３／０４８１４０、０４／０８９９１８、０３／００２５６９、０４／０６５３８７、０４／１２７５７０およびＵＳ  ２００４／１６７１８３に開示されている物質；（４）スルホニル尿素、例えばアセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ）；クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）；ジアビネース（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）；グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）；グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）；グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）；グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）；グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）；グリペンチド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）；グリクイドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）；グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）；トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）；およびトルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）など；（５）メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、例えばレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、メチグリニド（ｍｅｔｉｇｌｉｎｉｄｅ）（ＧＬＵＦＡＳＴ）およびナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）など；（６）アルファグルコシドヒドラーゼインヒビター、例えばアカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）；アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）；カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）；エミグリタート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）；ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）；ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）；プラジマイシン（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ）−Ｑ；サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；およびＭＯＲ  １４など；（７）アルファ−アミラーゼインヒビター、例えばテンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）およびＡ１−３６８８など；（８）インスリン分泌促進物質、例えばリノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）  ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、ミチグリニド（ｍｉｔｉｇｌｉｎｉｄｅ）（ＧＬＵＦＡＳＴ）、ＩＤ１１０１  Ａ−４１６６など；（９）脂肪酸酸化インヒビター、例えばクロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）およびエトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）など；（１０）Ａ２アンタゴニスト、例えばミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）；イサグリドール（ｉｓａｇｌｉｄｏｌｅ）；デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）；イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）；エアロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）；およびフルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）など；（１１）インスリンまたはインスリン模倣体、例えばビオタ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−１００、ノバラピド（ｎｏｖａｒａｐｉｄ）、インスリン  デテミル（ｄｅｔｅｍｉｒ）、インスリン  リスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）、インスリン  グラルジン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ（ｌｅｎｔｅ）およびウルトラレンテ（ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ））；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（１７−３６）、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン（ｉｎｓｕｌｉｎｔｒｏｐｉｎ））；ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）エキセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）／エキセンジン（Ｅｘｅｎｄｉｎ）−４、エキセナチド（Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）ＬＡＲ、リナグルチド（Ｌｉｎａｇｌｕｔｉｄｅ）、ＡＶＥ００１０、ＣＪＣ  １１３１、ＢＩＭ５１０７７、ＣＳ  ８７２、ＴＨ０３１８、ＢＡＹ−６９４３２６、ＧＰ０１０、ＡＬＢＵＧＯＮ（アルブミンに融合したＧＬＰ−１）、ＨＧＸ−００７（エパック（Ｅｐａｃ）アゴニスト）、Ｓ−２３５２１、およびＷＯ  ０４／０２２００４、ＷＯ  ０４／３７８５９に開示されている化合物など；（１２）非チアゾリジンジオン、例えばＪＴ−５０１およびファルグリタザール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）など；（１３）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばＡＶＥ  ０８４７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＢＭ  ６４２、ＬＲ−９０、ＬＹ５１０９１９、ＭＫ−０７６７、ＯＮＯ  ５１２９、ＳＢ  ２１９９９４、ＴＡＫ−５５９、ＴＡＫ−６５４、６７７９５４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｅ−３０３０（Ｅｉｓａｉ）、ＬＹ５１０９２９（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＫ１０９（Ａｓａｈｉ）、ＤＲＦ２６５５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＤＲＦ８３５１（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＭＣ３００２（Ｍａｘｏｃｏｒｅ）、ＴＹ５１５０１（ＴｏａＥｉｙｏ）、ファルグリタザール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）、ナベグリタザール（ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ）、ムラグリタザール（ｍｕｒａｇ���ｉｔａｚａｒ）、ペリグリタザール（ｐｅｌｉｇｌｉｔａｚａｒ）、テサグリタザール（ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＧＡＬＩＤＡ）、レグリタザール（ｒｅｇｌｉｔａｚａｒ）（ＪＴ−５０１）、チグリタザール（ｃｈｉｇｌｉｔａｚａｒ）、およびＷＯ  ９９／１６７５８、ＷＯ  ９９／１９３１３、ＷＯ  ９９／２０６１４、ＷＯ  ９９／３８８５０、ＷＯ  ００／２３４１５、ＷＯ  ００／２３４１７、ＷＯ  ００／２３４４５、ＷＯ  ００／５０４１４、ＷＯ  ０１／００５７９、ＷＯ  ０１／７９１５０、ＷＯ  ０２／０６２７９９、ＷＯ  ０３／０３３４８１、ＷＯ  ０３／０３３４５０、ＷＯ  ０３／０３３４５３；および（１４）インスリン、インスリン模倣体および他のインスリン増感薬；（１５）ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト；（１６）ＧＬＫモジュレーター、例えばＰＳＮ１０５、ＲＯ  ２８１６７５、ＲＯ  ２７４３７５、およびＷＯ  ０３／０１５７７４、ＷＯ  ０３／０００２６２、ＷＯ  ０３／０５５４８２、ＷＯ  ０４／０４６１３９、ＷＯ  ０４／０４５６１４、ＷＯ  ０４／０６３１７９、ＷＯ  ０４／０６３１９４、ＷＯ  ０４／０５０６４５に開示されているものなど；（１７）レチノイド  モジュレーター、例えば、ＷＯ  ０３／０００２４９に開示されているもの；（１８）ＧＳＫ  ３ベータ／ＧＳ  ３インヒビター、例えば４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン、ＣＴ２１０２２、ＣＴ２００２６、ＣＴ−９８０２３、ＳＢ−２１６７６３、ＳＢ４１０１１１、ＳＢ−６７５２３６、ＣＰ−７０９４９、ＸＤ４２４１、およびＷＯ  ０３／０３７８６９、０３／０３８７７、０３／０３７８９１、０３／０２４４４７、０５／０００１９２、０５／０１９２１８に開示されている化合物など；（１９）グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）インヒビター、例えばＡＶＥ  ５６８８、ＰＳＮ  ３５７、ＧＰｉ−８７９、ＷＯ  ０３／０３７８６４、ＷＯ  ０３／０９１２１３、ＷＯ  ０４／０９２１５８、ＷＯ  ０５／０１３９７５、ＷＯ  ０５／０１３９８１、ＵＳ  ２００４／０２２０２２９およびＪＰ  ２００４−１９６７０２に開示されているものなど；（２０）ＡＴＰ消費促進物質、例えば、ＷＯ  ０３／００７９９０に開示されているもの；（２１）ＰＰＡＲγアゴニストとメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）との一定の組合せ、例えばＡＶＡＮＤＡＭＥＴ；（２２）ＰＰＡＲ  ｐａｎアゴニスト、例えばＧＳＫ  ６７７９５４；（２３）ＧＰＲ４０（Ｇ−タンパク質共役受容体４０）（ＳＮＯＲＦ５５とも称される）、例えばＢＧ７００、およびＷＯ  ０４／０４１２６６、０４／０２２５５１、０３／０９９７９３に開示されているもの；（２４）ＧＰＲ１１９（Ｇ−タンパク質共役受容体１１９（ＲＵＰ３、ＳＮＯＲＦ２５とも称される）、例えばＲＵＰ３、ＨＧＰＲＢＭＹ２６、ＰＦＩ  ００７、ＳＮＯＲＦ  ２５；（２５）アデノシン受容体２Ｂアンタゴニスト、例えばＡＴＬ−６１８、ＡＴ１−８０２、Ｅ３０８０など；（２６）カルチニンパルミトイルトランスフェラーゼインヒビター、例えばＳＴ  １３２７およびＳＴ  １３２６など；（２７）フルクトース  ３，６−ビスホスファターゼインヒビタ���、例えばＣＳ−９１７、ＭＢ７８０３など；（２８）グルカゴンアンタゴニスト、例えばＡＴ７７０７７、ＢＡＹ  ６９４３２６、ＧＷ  ４１２３Ｘ、ＮＮ２５０１、およびＷＯ  ０３／０６４４０４、ＷＯ  ０５／００７８１、ＵＳ  ２００４／０２０９９２８、ＵＳ  ２００４／０２９９４３などに開示されているもの；（３０）グルコース−６−ホスファターゼインヒビター；（３１）ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）インヒビター；（３２）ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）活性化因子；（３３）ＲＸＲアゴニスト、例えばＭＣＩ  ０３６、ＣＳ０００１８、ＪＮＪ  １０１６６８０６、およびＷＯ  ０４／０８９９１６、ＵＳ  ６７５９５４６など；（３４）ＳＧＬＴインヒビター、例えばＡＶＥ  ２２６８、ＫＧＴ  １２５１、Ｔ１０９５／ＲＷＪ  ３９４７１８；（３５）ＢＬＸ−１００２；（３６）アルファグルコシダーゼインヒビター；（３７）グルカゴン受容体アゴニスト；（３８）グルコキナーゼ活性化因子；３９）ＧＩＰ−１；４０）インスリン分泌促進物質；４１）ＧＰＲ−４０アゴニスト、例えばＴＡＫ−８７５、５−［４−［［（１Ｒ）−４−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］フェニル］イソチアゾール−３−オール  １−オキシド、５−（４−（（３−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）フェニル）メトキシ）フェニル）イソ，５−（４−（（３−（２−メチル−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）メトキシ）フェニル）イソチアゾール−３−オール  １−オキシドおよび５−［４−［［３−［４−（３−アミノプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル］フェニル］メトキシ］フェニル］イソチアゾール−３−オール  １−オキシド）、およびＷＯ  １１／０７８３７１に開示されているもの。
【０２３３】
（ｂ）抗脂質異常症物質、例えば（１）胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えばコレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレセベレム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌｅｍ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）；およびＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）など；（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、例えばアトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）（ＺＤ−４５２２）および他のスタチン、特にシンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼインヒビター；（４）コレステロール吸収インヒビター、例えばＦＭＶＰ４（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＫＴ６−９７１（Ｋｏｔｏｂｕｋｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＦＭ−ＶＡ１２（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＦＭ−ＶＰ−２４（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、スタノールエステル、ベータ−シトステロール、ステロールグリコシド、例えばチケシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）；およびアゼチジノン、例えばエゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）、およびＷＯ  ０４／００５２４７に開示されているものなど；（５）アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、例えばアバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシミブ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）、パクチミブ（ｐａｃｔｉｍｉｂｅ）（ＫＹ５０５）、ＳＭＰ  ７９７（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、ＳＭ３２５０４（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、およびＷＯ  ０３／０９１２１６に開示されているものなど；（６）ＣＥＴＰインヒビター、例えばＪＴＴ  ７０５（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＣＰ  ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣ  ５９１、ＳＣ  ７９５など；（７）スクアレンシンターゼインヒビター；（８）抗酸化物質、例えばプロブコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）など；（９）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブラート（ｂｅｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベザフィブラート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）、シプロフィブラート（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）、クロフィブラート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、エトフィブラート（ｅｔｏｆｉｂｒａｔｅ）、フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ジェムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）およびジェムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ＧＷ  ７６４７、ＢＭ  １７０７４４（Ｋｏｗａ）、ＬＹ５１８６７４（Ｌｉｌｌｙ）、ＧＷ５９０７３５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＲＰ−１０１（Ｋｙｏｒｉｎ）、ＤＲＦ１０９４５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＮＳ−２２０／Ｒ１５９３（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈｉｎｙａｋｕ／Ｒｏｃｈｅ）、ＳＴ１９２９（Ｓｉｇｍａ  Ｔａｕ）、Ｍ��３００１／ＭＣ３００４（ＭａｘｏＣｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ジェムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）カルシウム、他のフィブル酸誘導体、例えばＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）およびＴｒｉｃｏｒ（登録商標）、およびＵＳ  ６，５４８，５３８に開示されているものなど；（１０）ＦＸＲ受容体モジュレーター、例えばＧＷ  ４０６４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＲ  １０３９１２、ＱＲＸ４０１、ＬＮ−６６９１（Ｌｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、およびＷＯ  ０２／０６４１２５、ＷＯ  ０４／０４５５１１に開示されているものなど；（１１）ＬＸＲ受容体モジュレーター、例えばＧＷ  ３９６５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｔ９０１３１３７およびＸＴＣ０１７９６２８（Ｘ−Ｃｅｐｔｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｓａｎｙｏ）、およびＷＯ  ０３／０３１４０８、ＷＯ  ０３／０６３７９６、ＷＯ  ０４／０７２０４１に開示されているものなど；（１２）リポタンパク質合成インヒビター、例えばナイアシン（ｎｉａｃｉｎ）；（１３）レニンアンジオテンシン系インヒビター；（１４）ＰＰＡＲδ半アゴニスト、例えば、ＷＯ  ０３／０２４３９５に開示されているもの；（１５）胆汁酸再吸収インヒビター、例えばＢＡＲＩ  １４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６など；および胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えばコレセベラム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ）（ＷＥＬＣＨＯＬ／ＣＨＯＬＥＳＴＡＧＥＬ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、（１６）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＧＷ  ５０１５１６（Ｌｉｇａｎｄ，ＧＳＫ）、ＧＷ  ５９０７３５、ＧＷ−０７４２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｔ６５９（Ａｍｇｅｎ／Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＬＹ９３４（Ｌｉｌｌｙ）、ＮＣ６１００５０（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、およびＷＯ  ９７／２８１４９、ＷＯ  ０１／７９１９７、ＷＯ  ０２／１４２９１、ＷＯ  ０２／４６１５４、ＷＯ  ０２／４６１７６、ＷＯ  ０２／０７６９５７、ＷＯ  ０３／０１６２９１、ＷＯ  ０３／０３３４９３、ＷＯ  ０３／０３５６０３、ＷＯ  ０３／０７２１００、ＷＯ  ０３／０９７６０７、ＷＯ  ０４／００５２５３、ＷＯ  ０４／００７４３９およびＪＰ１０２３７０４９に開示されているものなど；（１７）トリグリセリド合成インヒビター；（１８）ミクロソームトリグリセリド輸送体（ＭＴＴＰ）インヒビター、例えばイムプリタピド（ｉｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ）、ＬＡＢ６８７、ＪＴＴ１３０（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＣＰ３４６０８６、およびＷＯ  ０３／０７２５３２に開示されているものなど；（１９）転写モジュレーター；（２０）スクアレンエポキシダーゼインヒビター；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体誘導因子；（２２）血小板凝集インヒビター；（２３）５−ＬＯまたはＦＬＡＰインヒビター、および（２４）ナイアシン受容体アゴニスト、例えばＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト；（２５）ＰＰＡＲモジュレーター、例えばＷＯ  ０１／２５１８１、ＷＯ  ０１／７９１５０、ＷＯ  ０２／７９１６２、ＷＯ  ０２／０８１４２８、ＷＯ  ０３／０１６２６５、ＷＯ  ０３／０３３４５３に開示されているもの；（２６）ＷＯ  ０３／０３９５３５に開示されているようなナイアシン結合クロム；（２７）ＷＯ  ０３／０４０１１４に開示されている置換酸誘導体；（２８）注入ＨＤＬ、例えばＬＵＶ／ＥＴＣ−５８８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＰＯ−Ａ１  Ｍｉｉａｎｏ／ＥＴＣ２１６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＴＣ−６４２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩＳＩＳ３０１０１２、Ｄ４Ｆ（Ｂｒｕｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、合成三量体ＡｐｏＡ１、泡沫細胞に標的化されるＢｉｏｒａｌ  Ａｐｏ  Ａ１など；（２９）ＩＢＡＴインヒビター、例えばＢＡＲＩ１４３／ＨＭＲ１４５Ａ／ＨＭＲ１４５３（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＨＡ３８４６４０Ｅ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓ８９２１（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）  ＡＺＤ７８０６（ＡｓｔｒＺｅｎｅｃａ）、ＡＫ１０５（Ａｓａｈ  Ｋａｓｅｉ）など；（３０）Ｌｐ−ＰＬＡ２インヒビター、例えばＳＢ４８０８４８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、６５９０３２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、６７７１１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）など；（３１）脂質組成に影響を及ぼす他の物質、例えばＥＴＣ１００１／ＥＳＰ３１０１５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＳＰ−５５０１６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧＩ１０６７（ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＡＣ３０５６（Ａｍｙｌｉｎ）、ＡＺＤ４６１（ＡｓｔｒＺｅｎｅｃａ）；および
（ｃ）抗高血圧物質、例えば（１）利尿薬、例えばチアジド、例えばクロルサリドン（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ）、クロルチアジド（ｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ジクロロフェンアミド（ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎａｍｉｄｅ）、ヒドロフルメチアジド（ｈｙｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）およびヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）；ループ利尿薬、例えばブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、エタクリル酸、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）およびトルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）；カリウム保持性物質、例えばアミロリド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）およびトリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｅｒｅｎｅ）；およびアルドステロン（ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ）アンタゴニスト、例えばスピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、エピレノン（ｅｐｉｒｅｎｏｎｅ）など；（２）ベータ−アドレナリン作動性ブロッカー、例えばアセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、ベタキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ボピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、インデノロール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、メタプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ）、テルタトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール（ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ）およびチモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）など；（３）カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、シナルジピン（ｃｉｎａｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、エホニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レミルジピン（ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルバジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）およびベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）など；（４）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、例えばベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）；カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）；シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）；デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）；エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）；ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）；イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）；ロシノプリル（ｌｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）；モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）；キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）；キナプリラート（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ）；ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）；ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）；ペリンドロプリル（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉｌ；クアニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）；スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）；テノカプリル（ｔｅｎｏｃａｐｒｉｌ）；トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）およびゾフェノプリルなど；（５）中性エンドペプチダーゼインヒビター、例えばオマパトリート（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、カドキサトリル（ｃａｄｏｘａｔｒｉｌ）およびエカドトリル（ｅｃａｄｏｔｒｉｌ）、ホシドトリル（ｆｏｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サムパトリラート（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０など；（６）エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ａ３０８１６５およびＹＭ６２８９９など；（７）血管拡張薬、例えばヒドララジン（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ）、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、ミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）およびニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩など（８）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばカンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）およびＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８ＫおよびＲＮＨ６２７０など；（９）α／βアドレナリンブロッカー、例えばニプラジロール（ｎｉｐｒａｄｉｌｏｌ）、アロチノロール（ａｒｏｔｉｎｏｌｏｌ）およびアモスラロール（ａｍｏｓｕｌａｌｏｌ）など；（１０）アルファ１ブロッカー、例えばテラゾシン（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ）、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）、ブナゾシン（ｂｕｎａｚｏｓｉｎ）、トリマゾシン（ｔｒｉｍａｚｏｓｉｎ）、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、ナフトピジル（ｎａｆｔｏｐｉｄｉｌ）、インドラミン（ｉｎｄｏｒａｍｉｎ）、ＷＨＩＰ  １６４およびＸＥＮ０１０など；（１１）アルファ２アゴニスト、例えばロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、チアメニジン（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、リルメニジン（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）およびグアノベンズなど；（１２）アルドステロンインヒビターなど；（１３）アンジオポエチン−２−結合物質、例えばＷＯ  ０３／０３０８３３に開示されているもの；および
（ｄ）抗肥満物質、例えば（１）５ＨＴ（セロトニン）輸送体インヒビター、例えばパロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルタリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）およびイミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、およびＷＯ  ０３／００６６３に開示されているもの、およびセロトニン／ノルアドレナリン再取り込みインヒビター、例えばシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（ＭＥＲＩＤＩＡ／ＲＥＤＵＣＴＩＬ）およびドーパミン取り込みインヒビター／ノルエペネフリン取り込みインヒビター、例えばラダファキシン（ｒａｄａｆａｘｉｎｅ）塩酸塩、３５３１６２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）など；（２）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体インヒビター、例えばＧＷ  ３２０６５９、デスピラミン（ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）およびノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）；（３）ＣＢ１（カンナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えばタラナバント（ｔａｒａｎａｂａｎｔ）、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）（ＡＣＣＯＭＰＬＩＡ  Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｔａｂｏ）、ＡＶＥ１６２５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＢＡＹ  ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、ＳＬＶ  ３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＳＬＶ３２６（Ｓｏｌｖａｙ）、ＣＰ９４５５９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｅ−６７７６（Ｅｓｔｅｖｅ）、Ｏ１６９１（Ｏｒｇａｎｉｘ）、ＯＲＧ１４４８１（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＶＥＲ２４３４３（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、ＮＥＳＳ０３２７（Ｕｎｉｖ  ｏｆ  Ｓａｓｓａｒｉ  Ｕｎｉｖ  ｏｆ  Ｃａｇｌｉａｒｉ）、および米国特許第４，９７３，５８７号、第５，０１３，８３７号、第５，０８１，１２２号、第５，１１２，８２０号、第５，２９２，７３６号、第５，５３２，２３７号、第５，６２４，９４１号、第６，０２８，０８４号および第６，５０９３６７号；およびＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／３７０６１、Ｗ０９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０１／７０７００、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０３／０２０２１７、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０６９、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０２７１１４、ＷＯ０３／０３７３３２、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０４／０９６７６３、ＷＯ０４／１１１０３９、ＷＯ０４／１１１０３３、ＷＯ０４／１１１０３４、ＷＯ０４／１１１０３８、ＷＯ０４／０１３１２０、ＷＯ０５／０００３０１、ＷＯ０５／０１６２８６、ＷＯ０５／０６６１２６およびＥＰ−６５８５４６など；（４）グレリンアゴニスト／アンタゴニスト、例えばＢＶＴ８１−９７（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＲＣ１２９１（Ｒｅｊｕｖｅｎｏｎ）、ＳＲＤ−０４６７７（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、非アシル化グレリン（ＴｈｅｒａＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、およびＷＯ  ０１／８７３３５、ＷＯ  ０２／０８２５０、ＷＯ  ０５／０１２３３１に開示されているものなど；（５）Ｈ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えばチオペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル  Ｎ−（４−ペンテニル）カルバマート）、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット（ｉｏｄｏｐｈｅｎｐｒｏｐｉｔ）、イモプロキシファン（ｉｍｏｐｒｏｘｉｆａｎ）、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）およびＡ３３１４４０、およびＷＯ  ０２／１５９０５に開示されているもの；およびＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カルバマート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００）），ピペリジン含有ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１））、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバマート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、およびプロキシファン（ｐｒｏｘｉｆａｎ）誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：３３３５−４３（２０００））およびヒスタミンＨ３受容体モジュレーター、例えばＷＯ  ０３／０２４９２８およびＷＯ  ０３／０２４９２９に開示されているもの；（６）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、Ｔ７１（Ｔａｋｅｄａ／Ａｍｇｅｎ）、ＡＭＧＮ−６０８４５０、ＡＭＧＮ−５０３７９６（Ａｍｇｅｎ）、８５６４６４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ａ２２４９４０（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ７９８（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＴＣ０１７５／ＡＲ２２４３４９（Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＷ８０３４３０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｉｎｅ）、ＮＢＩ−１Ａ（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＧＸ−１（Ｎｅｕｒｏｇｅｎ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、ＳＮＡＰ９８４７（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、Ｔ−２２６２９３（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ＴＰＩ−１３６１−１７（Ｓａｉｔａｍａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ／Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｉｒｖｉｎｅ）、およびＷＯ  ０１／２１１６９、ＷＯ  ０１／８２９２５、ＷＯ  ０１／８７８３４、ＷＯ  ０２／０  １８０９、ＷＯ  ０２／０６２４５、ＷＯ  ０２／０７６９２９、ＷＯ  ０２／０７６９４７、ＷＯ  ０２／０４４３３、ＷＯ  ０２／５１８０９、ＷＯ  ０２／０８３１３４、ＷＯ  ０２／０９４７９９、ＷＯ  ０３／００４０２７、ＷＯ  ０３／１３５７４、ＷＯ  ０３／１５７６９、ＷＯ  ０３／０２８６４１、ＷＯ  ０３／０３５６２４、ＷＯ  ０３／０３３４７６、ＷＯ  ０３／０３３４８０、ＷＯ  ０４／００４６１１、ＷＯ  ０４／００４７２６、ＷＯ  ０４／０１１４３８、ＷＯ  ０４／０２８４５９、ＷＯ  ０４／０３４７０２、ＷＯ  ０４／０３９７６４、ＷＯ  ０４／０５２８４８、ＷＯ  ０４／０８７６８０；および日本国特許出願番号ＪＰ  １３２２６２６９、ＪＰ  １４３７０５９、ＪＰ２００４３１５５１１に開示されているものなど；（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（８）ＮＰＹ１（神経ペプチドＹ  Ｙ１）アンタゴニスト、例えばＢＭＳ２０５７４９、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａ；および米国特許第６，００１，８３６号；およびＷＯ  ９６／１４３０７、ＷＯ  ０１／２３３８７、ＷＯ  ９９／５１６００、ＷＯ  ０１／８５６９０、ＷＯ  ０１／８５０９８、ＷＯ  ０１／８５１７３およびＷＯ  ０１／８９５２８に開示されているもの；（９）ＮＰＹ５（神経ペプチドＹ  Ｙ５）アンタゴニスト、例えば１５２，８０４、Ｓ２３６７（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、Ｅ−６９９９（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ  ２３５，２０８；ＦＲ  ２２６９２８、ＦＲ  ２４０６６２、ＦＲ  ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、Ｃ−７５（Ｆａｓｇｅｎ）ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、Ｓ２３６７（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、ＪＣＦ−１０４およびＨ４０９／２２；および米国特許第６，１４０，３５４号、第６，１９１，１６０号、第６，２５８，８３７号、第６，３１３，２９８号、第６，３２６，３７５号、第６，３２９，３９５号、第６，３３５，３４５号、第６，３３７，３３２号、第６，３２９，３９５号および第６，３４０，６８３号；およびＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０およびＦＲ２５２３８４；およびＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９７／１９６８２、ＷＯ  ９７／２０８２０、ＷＯ  ９７／２０８２１、ＷＯ  ９７／２０８２２、ＷＯ  ９７／２０８２３、ＷＯ  ９８／２７０６３、ＷＯ  ００／１０７４０９、ＷＯ  ００／１８５７１４、ＷＯ  ００／１８５７３０、ＷＯ  ００／６４８８０、ＷＯ  ００／６８１９７、ＷＯ  ００／６９８４９、ＷＯ  ０１／０９１２０、ＷＯ  ０１／１４３７６、ＷＯ  ０１／８５７１４、ＷＯ  ０１／８５７３０、ＷＯ  ０１／０７４０９、ＷＯ  ０１／０２３７９、ＷＯ  ０１／０２３７９、ＷＯ  ０１／２３３８８、ＷＯ  ０１／２３３８９、ＷＯ  ０１／４４２０１、ＷＯ  ０１／６２７３７、ＷＯ  ０１／６２７３８、ＷＯ  ０１／０９１２０、ＷＯ  ０２／２０４８８、ＷＯ  ０２／２２５９２、ＷＯ  ０２／４８１５２、ＷＯ  ０２／４９６４８、ＷＯ  ０２／０５１８０６、ＷＯ  ０２／０９４７８９、ＷＯ  ０３／００９８４５、ＷＯ  ０３／０１４０８３、ＷＯ  ０３／０２２８４９、ＷＯ  ０３／０２８７２６、ＷＯ  ０５／０１４５９２、ＷＯ  ０５／０１４９３；およびＮｏｒｍａｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４��：４２８８−４３１２（２０００）に開示されている化合物；（１０）レプチン、例えば組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）；（１１）レプチン誘導体、例えば特許第５，５５２，５２４号；第５，５５２，５２３号；第５，５５２，５２２号；第５，５２１，２８３号；ＷＯ  ９６／２３５１３；ＷＯ  ９６／２３５１４；ＷＯ  ９６／２３５１５；ＷＯ  ９６／２３５１６；ＷＯ  ９６／２３５１７；ＷＯ  ９６／２３５１８；ＷＯ  ９６／２３５１９；およびＷＯ  ９６／２３５２０；（１２）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ）およびナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）；およびＷＯ  ００／２１５０９に開示されているもの；（１３）オレキシンアンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）；およびＷＯ  ０１／９６３０２、０１／６８６０９、０２／４４１７２、０２／５１２３２、０２／５１８３８、０２／０８９８００、０２／０９０３５５、０３／０２３５６１、０３／０３２９９１、０３／０３７８４７、０４／００４７３３、０４／０２６８６６、０４／０４１７９１、０４／０８５４０３に開示されているものなど；（１４）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト；（１５）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニンＡ）アゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ  １５８４９、ＧＩ  １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＰＤ１７０２９２、ＰＤ  １４９１６４、ＳＲ１４６１３１、ＳＲ１２５１８０、ブタビンジド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、およびＵＳ  ５，７３９，１０６に開示されているもの；（１６）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫＩｉｎｅ）；ＳＲ１４６１３３（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）；ブタビンジド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）；およびＰＤ１７０，２９２、ＰＤ  １４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（１７）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアクソカイン（ａｘｏｋｉｎｅ）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；およびＷＯ  ９４／０９１３４、ＷＯ  ９８／２２１２８およびＷＯ  ９９／４３
８１３に開示されているもの；（１８）ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進物質受容体）アゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９およびＬ−１６３，２５５、および米国特許第６３５８９５１号、米国特許出願第２００２／０４９１９６号および第２００２／０２２６３７号；およびＷＯ  ０１／５６５９２、およびＷＯ  ０２／３２８８８に開示されているもの；（１９）５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト、例えばＡＰＤ３５４６／ＡＲ１０Ａ（Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＴＨ８８６５１（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＡＴＨ８８７４０（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＢＶＴ９３３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫ）、ＤＰＣＡ３７２１（ＢＭＳ）、ＩＫ２６４；ＬＹ４４８１００（Ｌｉｌｌｙ）、ＰＮＵ  ２２３９４；ＷＡＹ４７０（Ｗｙｅｔｈ）、ＷＡＹ６２９（Ｗｙｅｔｈ）、ＷＡＹ１６１５０３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）、Ｒ−１０６５、ＶＲ１０６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ／Ｒｏｃｈｅ）  ＹＭ  ３４８；および米国特許第３，９１４，２５０号；およびＰＣＴ公開０１／６６５４８、０２／３６５９６、０２／４８１２４、０２／１０１６９、０２／４４１５２；０２／５１８４４、０２／４０４５６、０２／４０４５７、０３／０５７６９８、０５／０００８４９など；（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト；（２１）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＣＨＩＲ９１５（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＭＥ−１０１４２（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ），ＨＳ−１３１（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＮＢＩ７２４３２（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＮＣ  ７０−６１９（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ＴＴＰ２４３５（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、およびＰＣＴ公開ＷＯ  ９９／６４００２、００／７４６７９、０１／９９１７５２、０１／０１２５１９２、０１／５２８８０、０１／７４８４４、０１／７０７０８、０１／７０３３７、０１／９１７５２、０１／０１０８４２、０２／０５９０９５、０２／０５９１０７、０２／０５９１０８、０２／０５９１１７、０２／０６２７６６、０２／０６９０９５、０２／１２１６６、０２／１１７１５、０２／１２１７８、０２／１５９０９、０２／３８５４４、０２／０６８３８７、０２／０６８３８８、０２／０６７８６９、０２／０８１４３０、０３／０６６０４、０３／００７９４９、０３／００９８４７、０３／００９８５０、０３／０１３５０９、０３／０３１４１０、０３／０９４９１８、０４／０２８４５３、０４／０４８３４５、０４／０５０６１０、０４／０７５８２３、０４／０８３２０８、０４／０８９９５１、０５／０００３３９、およびＥＰ  １４６００６９およびＵＳ  ２００５０４９２６９、およびＪＰ２００５０４２８３９に開示されているものなど；（２２）モノアミン再取り込みインヒビター、例えばシブトラトミン（ｓｉｂｕｔｒａｔｍｉｎｅ）（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））およびその塩、および米国特許第４，７４６，６８０号、第４，８０６，５７０号および第５，４３６，２７２号、および米国特許公開番号２００２／０００６９６４、およびＷＯ  ０１／２７０６８およびＷＯ  ０１／６２３４１に開示されている化合物；（２３）セロトニン再取り込みインヒビター、例えばデクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、および米国特許第６，３６５，６３３号、およびＷＯ  ０１／２７０６０およびＷＯ  ０１／１６２３４１に開示されているもの；（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）アゴニスト；（２５）トピラマート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（２６）フィトファルム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７（ＣＰ  ６４４，６７３）；（２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）インヒビター；（２８）β３（ベータアドレナリン受容体３）アゴニスト、例えばラフェベルグロン（ｒａｆｅｂｅｒｇｒｏｎ）／ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ  Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ  ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＲＣ１０８７（Ｇｌｅｎｍａｒｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＷ  ４２７３５３（ソラベグロン（ｓｏｌａｂｅｇｒｏｎ）塩酸塩）、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、Ｎ−５９８４（Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｋｙｏｒｉｎ）、ＬＹ−３７７６０４（Ｌｉｌｌｙ）、ＫＴ０７９２４（Ｋｉｓｓｅｉ）、ＳＲ  ５９１１９Ａ、および米国特許第５，７０５，５１５号、ＵＳ  ５，４５１，６７７；およびＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７、ＷＯ０３／０１４１１３、ＷＯ０３／０１６２７６、ＷＯ０３／０１６３０７、ＷＯ０３／０２４９４８、ＷＯ０３／０２４９５３、ＷＯ０３／０３７８８１、ＷＯ０４／１０８６７４に開示されているものなど；（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）インヒビター；（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）インヒビター；（３１）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）インヒビター、例えばセルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）およびＣ７５；（３２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）インヒビター、例えばテオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、ペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、アムリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、シロスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）およびシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）、およびＷＯ  ０３／０３７４３２、ＷＯ  ０３／０３７８９９に記載されているもの；（３３）チロイドホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、およびＷＯ  ０２／１５８４５；および日本国特許出願番号ＪＰ  ２０００２５６１９０に開示されているもの；（３４）Ｕ���Ｐ−１（脱共役タンパク質１）、２または３活性化因子、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ΤΤΝΡΒ）、およびレチノイン酸；およびＷＯ  ９９／００１２３に開示されているもの；（３５）アシル−エストロゲン、例えば、ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ら，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されているオレオイル−エストロン；（３６）グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、例えばＣＰ４７２５５５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＫＢ  ３３０５、およびＷＯ  ０４／０００８６９、ＷＯ  ０４／０７５８６４に開示されているものなど；（３７）１１β  ＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）インヒビター、例えばＢＶＴ  ３４９８（ＡＭＧ  ３３１）、ＢＶＴ  ２７３３、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンタニル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アンヌレン、およびＷＯ  ０１／９００９１、０１／９００９０、０１／９００９２、０２／０７２０８４、０４／０１１４１０、０４／０３３４２７、０４／０４１２６４、０４／０２７０４７、０４／０５６７４４、０４／０６５３５１、０４／０８９４１５、０４／０３７２５１に開示されている化合物など；（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）インヒビター；（３９）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）インヒビター、例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）（Ｊａｎｕｖｉａ）、サキサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ））、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ  ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ  ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ  ０１７７、ＳＤＺ  ２７４−４４４、ＧＳＫ  ８２３０９３、Ｅ  ３０２４、ＳＹＲ  ３２２、ＴＳ０２１、ＳＳＲ  １６２３６９、ＧＲＣ  ８２００、５７９、ＮＮ７２０１、ＣＲ  １４０２３、ＰＨＸ  １００４、ＰＨＸ  １１４９、ＰＴ−６３０、ＳＫ−０４０３；およびＷＯ  ０２／０８３１２８、ＷＯ  ０２／０６２７６４、ＷＯ  ０２／１４２７１、ＷＯ  ０３／０００１８０、ＷＯ  ０３／０００１８１、ＷＯ  ０３／０００２５０、ＷＯ  ０３／００２５３０、ＷＯ  ０３／００２５３１、ＷＯ  ０３／００２５５３、ＷＯ  ０３／００２５９３、ＷＯ  ０３／００４４９８、ＷＯ  ０３／００４４９６、ＷＯ  ０３／００５７６６、ＷＯ  ０３／０１７９３６、ＷＯ  ０３／０２４９４２、ＷＯ  ０３／０２４９６５、ＷＯ  ０３／０３３５２４、ＷＯ  ０３／０５５８８１、ＷＯ  ０３／０５７１４４、ＷＯ  ０３／０３７３２７、ＷＯ  ０４／０４１７９５、ＷＯ  ０４／０７１４５４、ＷＯ  ０４／０��１４８７０、ＷＯ  ０４／０４１２７３、ＷＯ  ０４／０４１８２０、ＷＯ  ０４／０５０６５８、ＷＯ  ０４／０４６１０６、ＷＯ  ０４／０６７５０９、ＷＯ  ０４／０４８５３２、ＷＯ  ０４／０９９１８５、ＷＯ  ０４／１０８７３０、ＷＯ  ０５／００９９５６、ＷＯ  ０４／０９８０６、ＷＯ  ０５／０２３７６２、ＵＳ  ２００５／０４３２９２およびＥＰ  １  ２５８  ４７６に開示されている化合物；（４０）リパーゼインヒビター、例えばテトラヒドロリプスタチン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｌｉｐｓｔａｔｉｎ）（ｏｒｌｉｓｔａｔ／ＸＥＮＩＣＡＬ）、ＡＴＬ９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ／Ｔａｋｅｄａ）、ＧＴ３８９２５５（Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｐｅｐｔｉｍｍｕｎｅ）  トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）、テアサポニン（ｔｅａｓａｐｏｎｉｎ）およびジエチルウンベリフェリルホスファート、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）、エベラクトン（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ）Ａ、エベラクトン（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ）ＢおよびＲＨＣ  ８０２６７、およびＷＯ  ０１／７７０９４、ＷＯ  ０４／１１１００４および米国特許第４，５９８，０８９号、第４，４５２，８１３号、第５，５１２，５６５号、第５，３９１，５７１号、第５，６０２，１５１号、第４，４０５，６４４号、第４，１８９，４３８号および第４，２４２，４５３号に開示されているものなど；（４１）脂肪酸輸送体インヒビター；（４２）ジカルボキシラート輸送体インヒビター；（４３）グルコース輸送体インヒビター；および（４４）ホスファート輸送体インヒビター；（４５）食欲減退二環式化合物、例えば１４２６（Ａｖｅｎｔｉｓ）および１９５４（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＷＯ  ００／１８７４９、ＷＯ  ０１／３２６３８、ＷＯ  ０１／６２７４６、ＷＯ  ０１／６２７４７およびＷＯ  ０３／０１５７６９に開示されている化合物；（４６）ペプチドＹＹおよびＰＹＹアゴニスト、例えばＰＹＹ３３６（Ｎａｓｔｅｃｈ  Ｍｅｒｃｋ）、ＡＣ  １６２３５２（ＩＣ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｃｕｒｉｓ／Ａｍｙｌｉｎ）、ＴＭ３０３３５／ＴＭ３０３３８（７ＴＭ  Ｐｈａｒｍａ）、ＰＹＹ３３６（Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ  Ｔｅ
ｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ペジル化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）ペプチドＹＹ３−３６、ＷＯ  ０３／０２６５９１、０４／０８９２７９に開示されているものなど；（４７）脂質代謝モジュレーター、例えばマスリン酸、エリスロジオール、ウルソル酸ウバオール、ベツリン酸、ベツリンなど、およびＷＯ  ０３／０１１２６７に開示されている化合物；（４８）転写因子モジュレーター、例えばＷＯ  ０３／０２６５７６に開示されているもの；（４９）Ｍｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）モジュレーター、例えばＷＯ  ９７／１９９５２、ＷＯ  ００／１５８２６、ＷＯ  ００／１５７９０、ＵＳ  ２００３００９２０４１に開示されているものなど；（５０）脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）；（５１）Ｍｃ１ｒ（メラノコルチン１受容体モジュレーター、例えばＬＫ−１８４（Ｐｒｏｃｔｏｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ）など；（５２）５ＨＴ６アンタゴニスト、例えばＢＶＴ７４３１６（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＢＶＴ５１８２ｃ（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、Ｅ−６７９５（Ｅｓｔｅｖｅ）、Ｅ−６８１４（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＳＢ３９９８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＢ２７１０４６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＲＯ−０４６７９０（Ｒｏｃｈｅ）など；（５３）脂肪酸輸送体タンパク質４（ＦＡＴＰ４）；（５４）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）インヒビター、例えばＣＰ６４０１８６、ＣＰ６１０４３１、ＣＰ６４０１８８（Ｐｆｉｚｅｒ）；（５５）Ｃ末端成長ホルモン断片、例えばＡＯＤ９６０４（Ｍｏｎａｓｈ  Ｕｎｉｖ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など；（５６）オキシントモジュリン（ｏｘｙｎｔｏｍｏｄｕｌｉｎ）；（５７）神経ペプチドＦＦ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ  ０４／０８３２１８に開示されているものなど；（５８）アミリンアゴニスト、例えばシムリン（Ｓｙｍｌｉｎ）／プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）／ＡＣ１３７（Ａｍｙｌｉｎ）；（５９）フーディア（Ｈｏｏｄｉａ）およびトリコカウロン（ｔｒｉｃｈｏｃａｕｌｏｎ）抽出物；（６０）ＢＶＴ７４７１３および他の腸脂質食欲抑制物質；（６１）ドーパミンアゴニスト、例えばブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）（ＷＥＬＬＢＵＴＲＪＮ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）；（６２）ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）（ＺＯＮＥＧＲＡＮ／Ｄａｉｍｐｐ−オンｌａｎ）など；および
（ｅ）本発明の化合物と組合せて使用するのに適した食欲減退物質、例えばアミノレックス（ａｍｉｎｏｒｅｘ）、アンフェクロラール（ａｍｐｈｅｃｈｌｏｒａｌ）、アンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、ベンズフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、クロルフェンテルミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）、クロベンゾレックス（ｃｌｏｂｅｎｚｏｒｅｘ）、クロホレックス（ｃｌｏｆｏｒｅｘ）、クロミノレックス（ｃｌｏｍｉｎｏｒｅｘ）、クロルテルミン（ｃｌｏｒｔｅｒｍｉｎｅ）、シクレキセドリン（ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、デクストロアンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、ジエチルプロピオン（ｄｉｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎ）、ジフェメトキシジン（ｄｉｐｈｅｍｅｔｈｏｘｉｄｉｎｅ）、Ｎ−エチルアンフェタミン（Ｎ−ｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、フェンブトラザート（ｆｅｎｂｕｔｒａｚａｔｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェニソレックス（ｆｅｎｉｓｏｒｅｘ）、フェンプロポレックス（ｆｅｎｐｒｏｐｏｒｅｘ）、フルドレックス（ｆｌｕｄｏｒｅｘ）、フルミノレックス（ｆｌｕｍｉｎｏｒｅｘ）、フルフリルメチルアンフェタミン（ｆｕｒｆｕｒｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、レバンフェタミン（ｌｅｖａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）、レボファセトペラン（ｌｅｖｏｐｈａｃｅｔｏｐｅｒａｎｅ）、マジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ）、メフェノレックス（ｍｅｆｅｎｏｒｅｘ）、メタンフェプラモン（ｍｅｔａｍｆｅｐｒａｍｏｎｅ）、メタンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、ノルプソイドエフェドリン（ｎｏｒｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、ペントレックス（ｐｅｎｔｏｒｅｘ）、フェンジメトラジン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａｚｉｎｅ）、フェンメトラジン（ｐｈｅｎｍｅｔｒａｚｉｎｅ）、フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｍｅ）、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス（ｐｉｃｉｌｏｒｅｘ）およびシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、およびそれらの医薬上許容される塩（これらに限定されるものではない）。特に適当なクラスの食欲減退物質としては、ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例えばクロルフェンテルミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）、クロホレックス（ｃｌｏｆｏｒｅｘ）、クロルテルミン（ｃｌｏｒｔｅｒｍｉｎｅ）、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、イシロレックス（ｐｉｃｉｌｏｒｅｘ）およびシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、およびそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。本発明の化合物と組合せて使用される格別なハロゲン化アンフェタミン誘導体には、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）およびデクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、およびそれらの医薬上許容される塩が含まれる。
【０２３４】
本発明の化合物と組合せて使用される具体的な化合物には、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、メバスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）、エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、クネキサ（Ｑｎｅｘａ）、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、ブプリオピオン（ｂｕｐｒｉｏｐｉｏｎ）、フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）およびロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、ヒドロクロロチアジドを伴うロサルタンが含まれる。本発明の化合物と組合せて使用される具体的なＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニストには以下のものが含まれる：ＷＯ０３／０７７８４７に記載されているもの、例えばＮ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドおよびそれらの医薬上許容される塩；およびＷＯ０５／０００８０９に記載されているもの、例えば３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−｛４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、および５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル、およびそれらの医薬上許容される塩；および３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、５−｛３−［（Ｓ）−｛３−［｛１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−［３−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−ベンゾニトリル、およびそれらの医薬上許容される塩。
【０２３５】
本発明の化合物と組合せて使用される具体的なＮＰＹ５アンタゴニストには以下のものが含まれる：３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−｛３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、およびそれらの医薬上許容される塩およびエステル。
【０２３６】
本発明の化合物と組合せて使用される具体的なＡＣＣ−１／２インヒビターには以下のものが含まれる：１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピバラート、５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸、１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、および１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、およびそれらの医薬上許容される塩およびエステル。本発明の化合物と組合せて使用される具体的なＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト化合物には以下のものが含まれる；１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンおよび４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、またはそれらの医薬上許容される塩。
【０２３７】
本発明の化合物と組合される具体的なＤＰ−ＩＶインヒビターはジャヌビア（Ｊａｎｕｖｉａ）、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択される。特に、式Ｉの化合物は、好ましくは、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンおよびその医薬上許容される塩と組合される。
【０２３８】
本発明の化合物と組合せて使用される具体的なＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／逆アゴニストには以下のものが含まれる：ＷＯ０５／０７７９０５に記載されているもの、例えば３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン｝、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、およびそれらの医薬上許容される塩。
【０２３９】
本発明の化合物と組合せて使用される具体的なＣＣＫ１Ｒアゴニストには以下のものが含まれる：３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；および３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；およびそれらの医薬上許容される塩。
【０２４０】
本発明の化合物と組合せて使用される具体的なＭＣ４Ｒアゴニストには以下のものが含まれる：１）（５Ｓ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；２）（５Ｒ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；３）２−（１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−７，４’−ピペリジン］−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；５）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−［３−クロロ−１’−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［メチル｛テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル］−２−メチル−プロパン−ニトリル；およびそれらの医薬上許容される塩。
【０２４１】
好ましくは、適切なニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストが本発明のＡＭＰキナーゼ活性化因子と共に使用されうる。本発明において使用されるＮＫ−１受容体アンタゴニストは当技術分野において十分に記載されている。本発明において使用されるＮＫ−１受容体アンタゴニストには以下のものが含まれる：（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アペルピタント（ａｐｅｒｐｉｔａｎｔ）；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；Ｒ０６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８；およびＴ２７６３；またはそれらの医薬上許容される塩。
【０２４２】
「治療的有効量」なる語は、治療されている障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する、構造式Ｉの化合物の量を意味する。本発明の治療の新規方法は、当業者に公知の障害に対するものである。「哺乳動物」なる語は、ヒト、ならびに随伴動物、例えばイヌおよびネコを含む。
【０２４３】
式Ｉの化合物の、第２の活性成分に対する重量比は、各成分の有効量によって変動することがあり、それに左右されるであろう。一般に、それぞれの有効量が用いられるであろう。したがって、例えば、式Ｉの化合物がＤＰＩＶインヒビターと組合される場合、ＤＰＩＶインヒビターに対する式Ｉの化合物の重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは、約２００：１〜約１：２００の範囲となろう。式Ｉの化合物と他の活性成分との組合せも、一般に、前記範囲内となるが、各場合において、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
【０２４４】
本発明の構造式Ｉの化合物は、適切な材料を使用して、以下のスキーム、中間体および実施例の方法により製造可能であり、以下の具体的な実施例により更に例示される。更に、本明細書に含まれる開示に記載されている方法を用いることにより、当業者は、本出願で特許請求されている本発明の追加的な化合物を容易に製造することが可能である。しかし、実施例に例示されている化合物は、本発明とみなされる唯一の属概念を構成すると解釈されるべきではない。実施例は更に、本発明の化合物の詳細を例示する。これらの化合物を製造するために以下の製造手順の条件および方法の公知変形が用いられうることを当業者は容易に理解するであろう。本化合物は、一般に、それらの医薬上許容される塩（例えば、本明細書に既に記載されているもの）の形態で単離される。所望の反応を促進し、望ましくない反応を最小にするための、アミンおよびカルボン酸官能基に対する保護基の使用は、十分に記載されている。保護基を除去するのに必要な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１のような標準的なテキストに見出される。ＣＢＺおよびＢＯＣが、有機合成において一般に使用される保護基であり、それらの除去条件は当業者に公知である。特に示されていない限り、全ての温度は摂氏（度）である。質量スペクトル（ＭＳ）は、電子スプレーイオン質量分析により測定した。
【０２４５】
本発明の化合物の製造の説明に用いられている略語を以下に示す。ＡＣＮはアセトニトリルである。ＡｃＯＨは酢酸である。Ｃは炭素である。ＣＶはカラム体積である。ＤＡＳＴは（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドである。ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。ＤＩＢＡＬ−Ｈは、水素化ジ−イソブチルアルミニウムである。ＤＣＭはジクロロメタンである。ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンである。ＤＭＡはジメチルアセタールである。ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンである。ＤＭＦはジメチルホルムアミドである。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。ｄｐｐｆ  ＤＣＭ錯体は１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセンジクロロメタン錯体である。Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルである。ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである。ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセンである。ＥｔＯＨはエタノールである。Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンである。ｈは時間である。ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーである。ＩＳＣＯ  Ｒｆは、ａＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラムを使用する中圧液体クロマトグラフィーにより決定されたＲｆである。イソマンニドは１，４：３，６−ジ−アンヒドロ−マンニトールである。ＫＯＡｃは酢酸カリウムである。Ｌはリットルである。ＬＣ／ＭＳおよびＬＣ−ＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析である。ＫＯＴＭＳはカリウムトリメチルシラノラートである。ＬＡＨは水素化リチウムアルミニウムである。Ｍはモル濃度である。ｍｌおよびｍＬはミリリットルである。Ｍｅはメチルである。ＭｅＣＮはアセトニトリルである。ＭｅＩはヨウ化メチルである。ＭｅＭｇＢｒはメチルマグネシウムブロミドである。ＭｅＯＨはメタノールである。ＭｇＢｒは臭化マグネシウムである。ｍｉｎは分である。ｍｍｏｌはミリモルである。ｍ−ＣＰＢＡはメタクロロ過安息香酸である。ＭＴＢＥはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。Ｎはノルマルである。ＮａＯＡｃは酢酸ナトリウムである。ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドである。ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンイミドである。ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンである。ＰｈＳｉＨはフェニルシランである。ｗｔ％は重量パーセントである。ｐｓｉはポンド毎平方インチである。ＲＴは室温である。Ｒｔは保持時間である。ロシェル塩はカリウムナトリウムタルトラートである。ＳＥＭは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルである。ＳＥＭＣｌは２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルクロリドである。ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドである。ＴＭＳはトリメチルシリルである。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である。ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
【０２４６】
マイクロ波（ＭＷ）反応は、示されている反応時間にわたって一定に維持された、示されている一定温度で、密閉反応バイアル内で、単一モードで作動するＢｉｏｔａｇｅ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒで行った。中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）精製は、３６〜６０ミクロンのシリカゲルが予め充填されたＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）順相カラムで行った。ＬＣ−ＭＳ系は、０．１ｍＬ／分の流量を受け取るＳｈｉｍａｄｚｕＵＶ検出器を伴う、０．１ｍＬ／分の流量を受け取る陽イオンモードで作動するＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ１５０ＥＸ  ＭＳを含むものであった。特に示されていない限り、ＬＣ条件は以下のとおりであった：溶媒Ａ＝アセトニトリル中の０．０３％  ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝水中の０．０５％  ＴＦＡ；流量＝１０ｍＬ／分；カラム：ＣｈｒｏｍｏＨｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ，１００×４．６ｍｍ；勾配プログラム：分（％Ｂ）０（９５），１．６（５），２．６（５），２．７（９５），３．０（９５）。特に示されていない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６中、３００または５００ＭＨｚで１Ｈ  ＮＭＲを得、ＣＤ２ＨＳ（Ｏ）ＣＤ３（δ２．５０４）を基準線内部標準として使用して、スペクトルをδ単位で記録した。Ｃ，Ｈ，Ｎ微量分析はＲｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪにより行われた。
【０２４７】
以下の反応スキームは、本発明において記載されている構造式Ｉの化合物の合成のために用いられうる方法を例示するものである。特に示されていない限り、全ての置換基は前記と同義である。有機合成の文献において公知の合成変換に基づく幾つかの方法が一般式Ｉの表題化合物の製造に用いられうる。
【化１０】
2014506598.tif 000015
【０２４８】
中間体１
【化１１】
2014506598.tif 000016
【０２４９】
６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
工程Ａ  ５，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン
５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１６ｇ，９２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（７０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１４．８ｇ，１１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩、８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体残渣を、ＡｃＯＨ、水で洗浄し、ついで乾燥させて所望の生成物を白色固体として得、これを、更に精製することなく次工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ５Ｈ３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２として）：２０８．０，実測ｍ／ｅ：２０８．０７（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  １．４８／５分）。
【０２５０】
工程Ｂ  ５−ジクロロ−６−ヨード−３−ニトロピリジン−２−アミン
５，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１５ｇ，７２．１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（７０ｍＬ）中の溶液に、ヨウ化ナトリウム（４３．２ｇ，１４９．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水（７０ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体残渣を水で洗浄し、ついで真空下で乾燥させて所望の生成物を淡黄色固体として得、これを、更に精製することなく次工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ５Ｈ３ＣｌＩＮ３Ｏ２として）：２９９．４５，実測ｍ／ｅ：２９９．９４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  ２．１８／５分）。
【０２５１】
工程Ｃ  ５−クロロ−６−ヨードピリジン−２，３−ジアミン
５−ジクロロ−６−ヨード−３−ニトロピリジン−２−アミン（１８．９ｇ，６３．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の懸濁液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５７ｇ，２５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で０．５時間加熱した。混合物を室温に加温し、１５０ｍＬの水と６０ｇのＫＦとのスラリーで処理し、０．５時間撹拌した。ついで混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（３００ｍＬ）との間に分配させた。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルの１００ｇパッドで濾過した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させてオフホワイト色固体を得、これを、更に精製することなく次工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ５Ｈ５ＣｌＩＮ３として）：２６９．４７，実測ｍ／ｅ：２６９．９９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  １．３５８／５分）。
【０２５２】
工程Ｄ  ６−クロロ−５−ヨード−１．３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジン−２−チオン
ＤＭＡＰ（１５．４ｇ，１２６ｍｍｏｌ）を５−クロロ−６−ヨードピリジン−２，３−ジアミン（１７ｇ，  ６３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に加えた。ついでチオホスゲン（４．９ｍＬ，６３．１ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下漏斗で滴下し、室温で１時間撹拌した。ついで混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）と２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）との間に分配させた。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して所望の生成物を白色粉末として得、これを、更に精製することなく次工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ６Ｈ３ＣｌＩＮ３Ｓとして）：３１１．５，実測ｍ／ｅ：３１１．９１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  １．６９／５分）。
【０２５３】
工程Ｅ  ６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
６−クロロ−５−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオン（１１．０ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．３８ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中の懸濁液を、室温で０．５時間撹拌した。ついでヨードメタン（２．２ｍＬ，３５．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。エタノールを真空下で除去し、生じた残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）との間に分配させた。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルの１００ｇパッドで濾過し、濃縮して所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ７Ｈ５ＣｌＩＮ３Ｓとして）：３２５．５６，実測ｍ／ｅ：３２５．８８（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  ２．０５／５分）。
【０２５４】
工程Ｆ  ６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５．０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）／水（１００ｍＬ）懸濁液にオキソン（２０．８ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。懸濁液を半溶ガラス漏斗で濾過し、濾液を酢酸エチルと飽和硫酸水素ナトリウムとの間に分配させた。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物を白色固体として得、これを、更に精製することなく次工程で使用した。溶解度のせいで精製できず、これをそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ３Ｏ２Ｓとして）：３５７．５６，実測ｍ／ｅ：３５７．０７（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  １．３６／５分）  １Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４４（１Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ）。
【０２５５】
中間体２
【化１２】
2014506598.tif 000017
【０２５６】
６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジン
窒素雰囲気下、０℃で、中間体１（５．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９２ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＳＥＭ−Ｃｌ（２．４８ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間にわたって室温に加温した。反応物を酢酸エチルと飽和水性塩化アンモニウムとの間に分配させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）１００Ｇ  ＳＮＡＰカートリッジを使用し、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよびそれに続く２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配を用いる生じた残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、表題化合物を透明油として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３ＳＳｉとして）：４８７．８，実測ｍ／ｅ：４２８．９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  ２．５４／５分）。
【０２５７】
中間体３
【化１３】
2014506598.tif 000018
【０２５８】
メチル  ５−［（６−クロロ−５−ヨード−１−｛［（２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート
窒素雰囲気下、室温で、中間体２（１．６ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）およびメチル  ５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾアート（０．８２ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２．６７ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、ついで酢酸エチルと１０％水性クエン酸との間に分配させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）１００Ｇ  ＳＮＡＰカートリッジを使用し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配を用いる生じた残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、表題化合物を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ４ＳＳｉとして）：５７３．８９，実測ｍ／ｅ：５７３．９３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  ２．９２／５分）。
【０２５９】
中間体４
【化１４】
2014506598.tif 000019
【０２６０】
エチル  トランス−４−［（６−クロロ−５−ヨード−１−｛プロパ−２−エン−１−イル｝−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシラート
室温で、中間体１（５．９ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）および臭化アリル（１．７ｍＬ，１９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、水素化ナトリウム（４７５ｍｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。ついで反応物をエチル−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（１０．６４ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（９．９５ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。反応物をＥｔＯＡｃと１０％水性クエン酸との間に分配させた。ＥｔＯＡｃ層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）１００Ｇ  ＳＮＡＰカートリッジを使用し、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いる生じた残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、表題化合物を無色油として与え、これは一晩の真空乾燥後に固化した。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ３として）：４８９．７，実測ｍ／ｅ：４８９．９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  ２．７５／５分）。
【０２６１】
中間体５
【化１５】
2014506598.tif 000020
【０２６２】
エチル  トランス−４−｛［（５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−１−｛プロパ−２−エン−１−イル｝−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシラート
窒素雰囲気下、室温で、中間体４（５５０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（２７１ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１８３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃に３時間加熱し、ついでＥｔＯＡｃと１０％水性クエン酸との間に分配させた。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）５０Ｇ  ＳＮＡＰカートリッジを使用し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配を用いる生じた残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、表題化合物を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２４Ｈ２５ＢｒＣｌＮ３Ｏ３として）：５１８．８，実測ｍ／ｅ：５２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  １．４／２分）。
【０２６３】
中間体６
【化１６】
2014506598.tif 000021
【０２６４】
５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
中間体１（５０ｇ，１４０ｍｍｏｌ）、４−ビフェニルボロン酸（３３．２ｇ，１６８ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（８９ｇ，２１２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解し、ついで２０分間、Ｎ２を通した。酢酸パラジウム（３．１４ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルジアダマンチルホスフィン（Ｃａｔａｃｘｉｕｍ  Ａ，１０ｇ，２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、２０分間、Ｎ２を通し、ついでそれを中間体１、ビフェニルボロン酸および塩基の混合物に加えた。反応物を４５℃に１８時間加熱した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の酢酸パラジウム（３．１４ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルジアダマンチルホスフィン（Ｃａｔａｃｘｉｕｍ  Ａ，１０ｇ，２８ｍｍｏｌ）の追加的アリコートに、２０分間、Ｎ２を通し、ついでそれを反応混合物に加えた。４５℃で２４時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび食塩水で希釈した。有機層を濃縮し、ＴＨＦ／ＭＴＢＥで粉砕して、表題化合物を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓとして）：３８３．０５，実測ｍ／ｅ：３８３．９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  ２．０１／４分）。
【化１７】
2014506598.tif 000022
【０２６５】
実施例１
【化１８】
2014506598.tif 000023
【０２６６】
５−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル安息香酸
工程Ａ
窒素雰囲気下、室温で、中間体３（２００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、４−ビフェニルボロン酸（１０４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．８ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）溶液に、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１４２ｍｇ，０，１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃に２０分間加熱し、ついで酢酸エチルと１０％水性クエン酸との間に分配させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）１０Ｇ  ＳＮＡＰカートリッジを使用し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配を用いる生じた残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、メチル  ５−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルベンゾアートを白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ３３Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓｉとして）：６００．１８，実測ｍ／ｅ：６００．９３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  ３．２／４分）。
【０２６７】
工程Ｂ
メチル  ５−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルベンゾアート（１４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および飽和硫酸水素カリウム（０．２７ｍＬ）のギ酸（２．７ｍＬ，７０．４ｍｍｏｌ）溶液を、８０℃で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと食塩水との間に分配させた。有機層を分離し、濃縮してメチル  ５−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルベンゾアートを白色固体として得、これを、更に精製することなく次工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２７Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４として）：４６９．８９，実測ｍ／ｅ：４７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  ２．３／４分）。
【０２６８】
工程Ｃ
メチル  ５−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルベンゾアート（１０４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＫＯＨ（１．１ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと１０％クエン酸との間に分配させた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）１０Ｇ  ＳＮＡＰカートリッジを使用し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配を用いる生じた残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、表題化合物を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３として）：４５５．８９，実測ｍ／ｅ：４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  ２．０／４分）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．００（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．６９（７Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ）。
【表２】
2014506598.tif 000024
【０２６９】
2014506598.tif 000025
【０２７０】
2014506598.tif 000026
【０２７１】
2014506598.tif 000027
【化１９】
2014506598.tif 000028
【０２７２】
実施例２９
【化２０】
2014506598.tif 000029
【０２７３】
トランス−４−｛［（５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
工程Ａ．エチル  トランス−４−｛［（５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシラート
窒素雰囲気下、室温で、中間体４（３．０ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）、４−ビフェニルボロン酸（１．４６ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９９ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン複合体（１．０ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃に２時間加熱した。反応物を窒素下に維持し、ついでフェニルシラン（２．２７ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１０％水性クエン酸（２００ｍＬ）中に注いだ。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）１００Ｇ  ＳＮＡＰカートリッジを使用し、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの直線勾配を用いる生じた残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、エチル  トランス−４−｛［（５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシラートを結晶性白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３として）：４７５．９，実測ｍ／ｅ：４７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  １．５／２分）。
【０２７４】
工程Ｂ
エチル  トランス−４−｛［（５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ  イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシラート（２．５ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、カリウム  トリメチルシラノラート（１．４８ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％水性クエン酸との間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、ついでアセトニトリル（５０ｍＬ）で粉砕して表題化合物をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３として）：４４７．９，実測ｍ／ｅ：４４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  １．１５／２分）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９１（１Ｈ，ｓ），７．７８−７．７１（６Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ），５．０２−４．９５（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．４６（４Ｈ，ｍ）。
【表３】
2014506598.tif 000030
【０２７５】
2014506598.tif 000031
【０２７６】
2014506598.tif 000032
【０２７７】
2014506598.tif 000033
【０２７８】
2014506598.tif 000034
【０２７９】
2014506598.tif 000035
【０２８０】
2014506598.tif 000036
【０２８１】
2014506598.tif 000037
【０２８２】
2014506598.tif 000038
【０２８３】
2014506598.tif 000039
【化２１】
2014506598.tif 000040
【０２８４】
実施例７４
【化２２】
2014506598.tif 000041
【０２８５】
トランス−４−［（６−クロロ−５−｛３−シアノ−４−［（３−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸
工程Ａ
中間体４をＤＭＳＯ（３．７ｍＬ）および炭酸セシウム（１９９６ｍｇ，６．１３ｍｍｏｌ）に溶解し、ついで３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸（６７４ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１４９ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応をクエン酸（３ｍＬ，１０％ｗ／ｖ）でクエンチした。有機層を集め、真空下で濃縮し、ついでフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム，０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、エチル  トランス−４−｛［６−クロロ−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシラートを褐色固体として得た。
【０２８６】
工程Ｂ
エチル  トランス−４−｛［６−クロロ−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシラート（９８０ｍｇ，２．０２９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１４８ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）を加え、続いてフェニルシラン（２２０ｍｇ，２．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃に１時間加熱した。ついで反応物を冷却し、クエン酸（１０％ｗ／ｖ，５ｍＬ）でクエンチし、ついでＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、乾燥させ、ついで真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム，４０ｍＬ／分の流速，０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、エチル  トランス−４−｛［６−クロロ−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシラートを黄色泡状物として得た。
【０２８７】
工程Ｃ
エチル  トランス−４−｛［６−クロロ−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシラート（３０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４００μＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（４８．９ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）および３−メチルアゼチジン−３−オール（２．５５ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で４時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、ついでクエン酸でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。ＬｉＯＨ（１００μＬ，０．２００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。ついで反応をクエン酸（２ｍＬ，１０％ｗ／ｖ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮して粗残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４として）：４８１．２，実測ｍ／ｅ：４８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  ０．８／２分）。
【表４】
2014506598.tif 000042
【化２３】
2014506598.tif 000043
【０２８８】
実施例７９
【化２４】
2014506598.tif 000044
【０２８９】
トランス−４−（｛６−クロロ−５−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）シクロヘキサンカルボン酸
工程Ａ
窒素雰囲気下、室温で、中間体５（５５０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（２３３ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）および２Ｍリン酸三カリウム（１．５９ｍＬ，３．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（２６０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で４時間加熱した。ついでフェニルシラン（６８８ｍｇ，６．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（２００ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）５０Ｇ  ＳＮＡＰカートリッジを使用し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する生じた残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、エチル  トランス−４−（｛６−クロロ−５−［４’−（メチルスルホニル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）シクロヘキサンカルボキシラートを淡黄色オイルとして与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ５Ｓとして）：５５４．０５，実測ｍ／ｅ：５５５．０４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  ２．２／４分）。
【０２９０】
工程Ｂ
エチル  トランス−４−（｛６−クロロ−５−［４’−（メチルスルホニル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）シクロヘキサンカルボキシラート（２４０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、カリウムトリメチルシラノラート（２７８ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％水性クエン酸との間に分配させた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。生じた粗生成物のアセトニトリル（１０ｍＬ）での粉砕により、表題化合物をオフホワイト固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓとして）：５２６．０，実測ｍ／ｅ：５２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  ０．８／２分）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０３−７．９９（５Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），５．０１−４．９７（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ），２．００（３Ｈ，ｍ），１．５８−１．４９（４Ｈ，ｍ）。
【表５】
2014506598.tif 000045
【０２９１】
2014506598.tif 000046
【０２９２】
2014506598.tif 000047
【０２９３】
2014506598.tif 000048
【０２９４】
2014506598.tif 000049
【０２９５】
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【０２９６】
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【０２９７】
2014506598.tif 000052
【化２５】
2014506598.tif 000053
【０２９８】
実施例１１１
【化２６】
2014506598.tif 000054
【０２９９】
（３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロブタン−１，１−ジイル）ジメタノール
窒素下、室温で、ジエチル  ２，２’−（３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロブタン−１，１−ジイル）ジアセタート（実施例７３のエステル前駆体，５９０ｍｇ，１，１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１３．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド（２１５ｍｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物は発熱を示し、混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、５℃に冷却した。飽和水性塩化アンモニウムを、気体発生が止まるまで滴下した。ついで混合物をロシェル塩の飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ロシェル塩の飽和水溶液（３×７０ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＣｅｌｉｔｅ（商標）の薄いパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。生じた白色固体を、高真空下、５０℃で１時間乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３として）：４３５．１３，実測ｍ／ｅ：４３６．１９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  ２．０／４．０分）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９０（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．７２（６Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，６，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｔ，７，１Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｔ，５．４Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｔ，５．５Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｄ，５，３Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｄ，５．３Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ）。
【表６】
2014506598.tif 000055
【０３００】
2014506598.tif 000056
【０３０１】
2014506598.tif 000057
【化２７】
2014506598.tif 000058
【０３０２】
実施例１３０
【化２８】
2014506598.tif 000059
【０３０３】
２−［シス−３−（｛６−クロロ−５−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパン−２−オール
０℃で、エチル  シス−３−（｛６−クロロ−５−［４’−（メチルスルホニル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）シクロブタンカルボキシラート（実施例１１０の前駆体，１９ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液に、１００μＬのＭｅＭｇＢｒ溶液（ＴＨＦ中３．０Ｍ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた透明溶液を０℃で４６分間撹拌し、ついで飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。ついで混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。水性部分をＥｔＯＡｃで１回、逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に、飽和塩化アンモニウム水溶液で１回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた粗物質を、ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの直線勾配でのＢｉｏｔａｇｅ（商標）１０ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ上のクロマトグラフィーに付した。所望の画分を合わせて、所望の生成物を白色泡状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓとして）：５１１．１３，実測ｍ／ｅ：５１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  １．９７／４分）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．８７−７．８０（ｍ，４Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；５．２０（ｓ，１Ｈ）；３．１２（ｓ，３Ｈ）；２．４６（ｓ，２Ｈ）；２．１１（ｓ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，１Ｈ）；１．１１（ｓ，６Ｈ）。
【表７】
2014506598.tif 000060
【化２９】
2014506598.tif 000061
【０３０４】
実施例１３７
【化３０】
2014506598.tif 000062
【０３０５】
工程Ａ：トランス−４−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−オキシ｝シクロヘキサンカルバルデヒド
Ｎ２下、−７８℃で、実施例２９のエステル前駆体（２００ｍｇ，０．４２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．３６４ｍｌ，０．５４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で2時間撹拌し、ついで追加的なＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．８４０ｍｌ，１．２６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を（−７８℃〜−２０℃で）一晩撹拌し、ついで−７８℃で、数滴の飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。沈殿物が生じ、それをＣｅｌｉｔｅ（商標）での濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（２０％から６５％までの勾配）で溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２として）：４３１．９１４，実測ｍ／ｅ：４３２．１４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  ３．５４／５．５分）。
【０３０６】
工程Ｂ：１−トランス−４−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−オキシ｝シクロヘキシルエタノール
Ｎ２下、０℃で、工程Ａからの生成物（７０ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、エーテル中のメチルマグネシウムブロミド（０．１０８ｍｌ，０．３２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、ついで室温で２時間撹拌した。反応物を、０℃で、数滴の飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。沈殿物が生じ、それをＣｅｌｉｔｅ（商標）での濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（６：４）で溶出する分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物を２つの異性体の１：１混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２として）：４４７．９５７，実測ｍ／ｅ：４４８．２１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  ３．５９／５．５分）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：７．７８（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．７５（６Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．４０（３Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【表８】
2014506598.tif 000063
【化３１】
2014506598.tif 000064
【０３０７】
実施例１３９
【化３２】
2014506598.tif 000065
【０３０８】
工程Ａ：５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−２−｛［トランス−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
−７８℃で、アルコール（５５．６ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（０．０８５ｍｌ，０．６４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶液から粗生成物が沈殿し、これを濾過により単離した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏとして）：４３５．９２１，実測ｍ／ｅ：４３６．１５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  ３．８６／５．５分）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：７．７８（１Ｈ，ｓ），７．６７−７．７７（６Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，６．０Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄ，６．０Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．４２（３Ｈ，ｍ）。
【化３３】
2014506598.tif 000066
【０３０９】
実施例１４０
【化３４】
2014506598.tif 000067
【０３１０】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［［６−クロロ−５−（４−フェニルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ］−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３−オール
工程Ａ：２−［［６−クロロ−２−メチルスルホニル−５−（４−フェニルフェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
中間体６（４ｇ，１０．４２ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２１ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．８９ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）およびＳＥＭ−Ｃｌ（２．０３ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、１５分間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で希釈し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた粗物質を、５％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）１００ｇカラムを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を集め、真空下で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３ＳＳｉとして）：５１３．１３，実測ｍ／ｅ：５１４．１６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  １．４／２．０分）。
【０３１１】
工程Ｂ：２−［［２−［［（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）−２−フェニル−４，４ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル］オキシ］−６−クロロ−５−（４−フェニルフェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
１，５−アンヒドロ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−デオキシ−Ｄ−グルシトール（２６６ｍｇ，１．１２５ｍｍｏｌ，Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ，ＣＡＳ番号：１５２６１３−２０−２）、工程Ａからの２−［［６−クロロ−２−メチルスルホニル−５−（４−フェニルフェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（３８６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４８９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ついで水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（×１）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた粗物質を、２０％〜８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）２５ｇカラムを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を集め、真空下で濃縮して、所望の生成物を白色泡状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ３７Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ５Ｓｉとして）：６６９．２４，実測ｍ／ｅ：６７０．３４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  １．４／２．０分）。
【０３１２】
工程Ｃ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［［６−クロロ−５−（４−フェニルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ］−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３−オール
工程Ｂからの２−［［２−［［（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）−２−フェニル−４，４ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル］オキシ］−６−クロロ−５−（４−フェニルフェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（１９０ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）に溶解した。反応物を室温で３時間撹拌し、追加的なジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を更に１時間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈し、３Ｍ  ＮａＯＨおよび飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた粗物質を、１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ついで０％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）２５ｇカラムを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、真空下で濃縮した。生じた泡状物をＭｅＣＮ／水から凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４として）：４５１．１３，実測ｍ／ｅ：４５２．１３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  ２．９／５．５分）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：７．８２（Ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７，５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【表９】
2014506598.tif 000068
【０３１３】
2014506598.tif 000069
【０３１４】
2014506598.tif 000070
【化３５】
2014506598.tif 000071
【０３１５】
実施例１５９
【化３６】
2014506598.tif 000072
【０３１６】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｄ−マンニトール
工程Ａ：１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｄ−マンニトール及び１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｄ−マンニトールの混合物
２−［［６−クロロ−２−メチルスルホニル−５−（４−フェニルフェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（実施例１４７の工程Ａからのもの，２０２３ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｄ−マンニトール（２０４９ｍｇ，７．８７ｍｍｏｌ，ＷｕＸｉ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．からのもの）およびＤＢＵ（１．１８６ｍＬ，７．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３０ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩撹拌した。ついで粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、５％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出する、シリカゲルＢｉｏｔａｇｅ（商標）４０Ｍ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を集め、真空下で濃縮して所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ３６Ｈ４８ＣｌＮ３Ｏ５Ｓｉ２として）：６９３．２８，実測ｍ／ｅ：６９４．０５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  ３．１７／４．０分）および計算値（Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓｉとして）：５７９．２０，実測ｍ／ｅ：５７９．９７（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  ２．５９／４．０分）。
【０３１７】
工程Ｂ：１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｄ−マンニトール
工程Ａからの生成物（２１６０ｍｇ，１．６９５ｍｍｏｌ）をギ酸（２７ｍＬ）に溶解し、飽和水性硫酸水素カリウム（３ｍＬ，１．６９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ついで０℃に冷却し、ＮａＯＨ（５０／５０重量％）でｐＨ＝１２に塩基性化した。混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、室温で４５分間撹拌した。ついで、生じた混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝７に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で２回、食塩水で１回洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４＝９５／４／１（５％から９％までの勾配）で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）４０Ｍ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから再結晶して、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４として）：４４９．１１，実測ｍ／ｅ：４４９．９６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  ３．２／５．５分）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９１（Ｓ，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，６Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｑｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．９０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【表１０】
2014506598.tif 000073
【０３１８】
中間体７
【化３７】
2014506598.tif 000074
【０３１９】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
工程Ａ  ５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
パラジウムテトラキス（１．６３ｇ，１．４１１ｍｍｏｌ）を、中間体１（１０．０８ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（６．２３ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１８．４４ｇ，８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の撹拌混濁溶液に加えた。反応混合物を脱気（３×）し、窒素下に配置した後、１００℃に加熱した。１７時間後、反応混合物を室温に冷却し、ついで減圧下で蒸発させた。生じた残渣をトルエン（２×６０ｍＬ）で除き、生成物を褐色／白色固体として得、これを、更に精製することなく次工程において使用した。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ１３Ｈ９ＢｒＣｌＮ３Ｏ２Ｓとして）：３８４．９３，３８６．９３，実測ｍ／ｅ：３８５．８１，３８７．８４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  １．１５／２分）。
【０３２０】
工程Ｂ  ２−［［５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−２−メチルスルホニル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
前工程からの未精製５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンのＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴内で０℃に冷却した後、ＳＥＭ−Ｃｌ（１０ｍＬ，５６．４ｍｍｏｌ）を９分間にわたってゆっくり加えた。添加の完了の１０分後、反応混合物を氷浴から取り出し、室温に加温した。１６時間後、水（２００ｍＬ）の添加により反応混合物を分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色／褐色固体を得た。２本の１６５ｇ  シリカＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ（登録商標）カラムを使用し、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配および３０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン（維持）を用いる、固体のフラッシュクロマトグラフィーは、所望の生成物を黄色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ１９Ｈ２３ＢｒＣｌＮ３Ｏ３ＳＳｉとして）：５１５．０１，５１７．０１，実測ｍ／ｅ：５１５．８５，５１７．８６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  １．３３／２分）。
【０３２１】
工程Ｃ  （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
ＤＢＵ（４．２ｍＬ，２７．９ｍｍｏｌ）を、イソマンニド（４．１１ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。反応混合物は、室温で撹拌され、黄色溶液であった。２−［［５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−２−メチルスルホニル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（４．７８ｇ，９，２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３４ｍＬ）中の懸濁液を、反応混合物に５４分間にわたって滴下した。１．５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間に分配させた。有機層を水（４×１００ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色泡状物を得た。１２０ｇ  シリカＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ（登録商標）カラムを使用し、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配および７０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン（維持）を用いる、泡状物のフラッシュクロマトグラフィーは、表題化合物を白色泡状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２４Ｈ２９ＢｒＣｌＮ３Ｏ５Ｓｉとして）：５８１．０７，５８３．０７，実測ｍ／ｅ：５８２．２０，５８４．２３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  １．３２／２分）。
【０３２２】
中間体８
【化３８】
2014506598.tif 000075
【０３２３】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−クロロ−５−［４−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］フェニル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
中間体７（３．１８２３ｇ，５，４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．０９ｇ，１６．１１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．７９ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（０．５１３７ｇ，０，６２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気（３×）し、窒素下に配置した後、８０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、およびエマルションを破壊するのに十分な食塩水に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、濃褐色残渣を得た。１２０ｇ  シリカＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ（登録商標）カラムを使用し、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配および７０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン（維持）を用いる残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、表題化合物を白色泡状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ３０Ｈ４１ＢＣｌＮ３Ｏ７Ｓｉとして）：６２９．２５，実測ｍ／ｅ：６３０．４６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  １．３４／２分）。
【０３２４】
中間体９
【化３９】
2014506598.tif 000076
【０３２５】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［５−［４−（５−ブロモ−２−ピリジル）フェニル］−６−クロロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
パラジウムテトラキス（１８９．５ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を、中間体８（０．９８ｇ，１．５５６ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモピリジン（３７５．５ｍｇ，１．５８５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６６９．９ｍｇ，６．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の撹拌混濁溶液に加えた。反応混合物を脱気（３×）し、窒素下に配置した後、８０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、琥珀色泡状物を得た。８０ｇ  シリカＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ（登録商標）カラムを使用し、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配および８０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン（維持）を用いる泡状物のフラッシュクロマトグラフィーは、表題化合物を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２９Ｈ３２ＢｒＣｌＮ４Ｏ５Ｓｉとして）：６５８．１，６６０．１，実測ｍ／ｅ：６５９．３６，６６１．３３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  １．３３／２分）。
【０３２６】
中間体１０
【化４０】
2014506598.tif 000077
【０３２７】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［５−［４−（６−ブロモ−３−ピリジル）フェニル］−６−クロロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
パラジウムテトラキス（１３４．９ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を、中間体８（６２５．８ｍｇ，０．９９３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヨードピリジン（３１３．１ｍｇ，１．１０３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（６３１．３ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の撹拌混濁溶液に加えた。反応混合物を脱気（３×）し、窒素下に配置した後、８０℃に加熱した。７．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、琥珀色泡状物を得た。４０ｇ  シリカＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ（登録商標）カラムを使用し、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配および８０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン（維持）を用いる、泡状物のフラッシュクロマトグラフィー、続いてのエタノールおよびベンゼンからの凍結乾燥後に、表題化合物をオフホワイト色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２９Ｈ３２ＢｒＣｌＮ４Ｏ５Ｓｉとして）：６５８．１，６６０．１，実測ｍ／ｅ：６５９．３０，６６１．３３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  １．３１／２分）。
【０３２８】
中間体１１
【化４１】
2014506598.tif 000078
【０３２９】
４−［４−［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒドロキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イル］オキシ］−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］ベンゾニトリル
工程Ａ  ４−［４−［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒドロキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イル］オキシ］−６−クロロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］ベンゾニトリル
ＬｉＯＨ（０．２２ｍＬ，０．６６０ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（２４．１ｍｇ，０，０３０ｍｍｏｌ）を、中間体７（１５３．１ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１２６．４ｍｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．１ｍＬ）および水（０．３１ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。反応混合物を脱気（３×）し、窒素下に配置した後、８０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色残渣を得た。この物質を、４ｇ  シリカＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ（登録商標）カラムならびに以下の条件：０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（維持）、６０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配および７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（維持）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥させて、所望の化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ３１Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ５Ｓｉとして）：６０４．１９，実測ｍ／ｅ：６０５．２１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  １．３１／２分）。
【０３３０】
工程Ｂ  ４−［４−［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒドロキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イル］オキシ］−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］ベンゾニトリル
４−［４−［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒドロキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イル］オキシ］−６−クロロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］ベンゾニトリル（４９．４ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）、ギ酸（１．０ｍＬ，２６．１ｍｍｏｌ）および飽和水性ＫＨＳＯ４（０．０６ｍＬ）の混合物を、撹拌下、４０℃に加熱した。６．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、冷蔵庫内に一晩配置し、ついで氷浴内で０℃に冷却した。５Ｎ  ＮａＯＨ（５．２ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）の添加によりｐＨをｐＨ１４に調節した。ＴＨＦ（２ｍＬ）を反応混合物に加え、これを氷浴から取り出し、室温に加温した。室温で４５分間撹拌した後、２Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨを７に調節した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、淡黄色固体を得た。３０×１５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）カラムを使用し、２０％〜１００％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ勾配およびそれに続く１００％アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ  フラッシュで溶出するＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）による精製、続いてのエタノールおよびベンゼンからの凍結乾燥後に表題化合物を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４として）：４７４．１１，実測ｍ／ｅ：４７５．１２（Ｍ＋Ｈ）<畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼볯钽†볯躼볯閼볯銼裥覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궸雩鎽볯銼⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱〵㔶㠹琮晩㸢〲㐱〵㔶㠹琮晩ꃂ〰〰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈볯钼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ⼼㹵戼㹲ꖷ꣧ꆼ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆃ菣ꮃ†볯銈볯醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣뾂菣袃⼼㹵戼㹲 銼裢袼볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼藩뢅볯馼볯邼뷯螽볯鞼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣膀ꫧꂴ룤ꞁ胣ꆄ냦ꆃ苣躃菣ꮃ볯颼볯趽볯覼룤ꮁ藩꺽臣龁胣랷郥ꦉ苣膀鯥鎽臣貮藥ꮁ뫦ꎧ臣讂臣ꞁ鿩ꊳ蟥蚐臣龁胣鎁臣뚺뛦ꮁ胣颃苣떂菣궸臣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣뢂苣뺂菣뾂菣꺁볯躼볯궼뫦늶볯鎼볯颼볯趽볯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂볯邼裥鎖臣辂臣ꎁ臣뒻룤鞁臣芀냥躁觥꺁菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ苣ꊂ苣ꆃ苣뎃苣膀믩늉臣궶賦閁苣讂臣ꞁ諥袁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣銼볯蚈雩릒详鞁胣ꒁ臣ꞁ룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣龔臣龁苣것菣뢂觨ꪂ苣ꮃ苣膀볯覽뷯钽뷯螽뷯₅銼볯螽†苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣袃菣莃苣銂뷤ꢔ臣讂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ믤鞁胣醼볯ꮂ菣ꂃ뷤趩臣辂臣ꎁ臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤꺁볯鲀볯薼菣뾂菣벃菣ꞁ뫦몇臣膀볯邼苣ꦃ菣鎽ꧧ銂볯薼菣뾂菣벃菣ꮁ뛧膌臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣袐苣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀触鮜臣隌郥ꦉ苣辀飦ꆄ觨ꪂ苣ꮃ臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†듎볯邽뷯趽볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鮼볯貼볯钼볯銼볯貼뷯覼볯鎼볯鞼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯銼볯貼뷯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯₢㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣膃菣銈볯銈볯醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣㲫甯㰾牢ਾ†菣膃菣₫銼裢袼볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼苣뮂苣벃菣袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂胣銪듧许臣膀蓧뒰볯ꢼ볯袼볯邼볯趽볯覼룤ꮁ藩꺽臣龁胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀볯薽볯螽볯銽臣鎼볯邼볯뚺뛦袼볯閼볯鎼볯趽볯貼볯隼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣閼裥鎖臣辂臣ꎁ臣뒻룤鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣ꂊ룦鞁臣芀볯隼駦鎖뻥膀럦袐觧銂ꏩ貒냦Ꞁ苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯邼볯趽뷯覼룤ꮁ돦蒁臣芀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎔醼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣龣ꇥ뒰볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀铧颁臣ꪂ菣뎃苣늉苣ꒂ菣銂胣ꊼ뷯辽뷯膽뷯薽†볯閼뷯₇랂菣ꮂ苣ꮃ苣벃菣ꪃ菣뢂苣뾽铧馁苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣颻臣膀볯閼苣ꦃ菣鎽ꧧꮁ苣龁臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣궸臣邼胣醼볯薼菣뾂菣벃菣ꞁ뫦몇臣膀볯ꮂ菣ꂃ뷤趩苣醼볯薼菣뾂菣벃菣ꮁ뛧膌臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣袐苣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀触鮜臣隌郥ꦉ苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲츠袼뷯邽뷯覼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯鞼볯钼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯銼볯貼뷯覼볯醼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧ꎼ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈볯钼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ⼼㹵戼㹲 銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢袼볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ볯銼볯趽뷯貼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀藩뢅諩袼볯ꦼ볯袼볯鞼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣钼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뢅볯鎼볯趽뷯貼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂胣銪듧许臣膀볯貼볯銈苣꾂菣궃苣뾂菣袼볯趽볯覼룤ꮁ藩꺽臣膀볯ꆼ菣것苣ꖃ菣벃苣벃菣袼胣銼볯趽뷯覼臣袂臣钃菣뢂菣袼볯隼볎볯貼볯隼뷯螽볯邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣膀ꓥ鞰臣讖铦鞁臣뚊藦ꞁ볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꎼ뷯貽뷯钽뷯袼闥馨볯ꞁ뿦躁臣膀菣뾂菣벃菣ꞁ듦蒵臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣龔臣龁苣것菣뢂觨ꪂ苣ꮃ苣膀볯覽뷯钽뷯螽뷯₅閼볯螽볯ꎀ뛧蒚臣銼韃볯閼뷯覼苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣袃菣莃苣銂뷤ꢔ臣讂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ믤鞁胣鎼볯ꮂ菣ꂃ뷤趩臣辂臣ꎁ臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤꺁볯鲀볯薼菣뾂菣벃菣ꞁ뫦몇臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣袐苣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣ꆄ觨ꪂ苣ꮃ苣鞾臣芀볯ꎼ裢궼볯骼꣨鞮胥袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯銽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣鞁臣覼볯銼볯閼볯醼볯貼껥겸뷯込뷯骼볯馼볯躼볯鞼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼볯钽†볯躼볯閼볯钼裥覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲츠袼뷯邽뷯覼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯閼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯覼볯醼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯鎼⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱〵㔶㠹琮晩㸢〲㐱〵㔶㠹琮晩ꃂ〰〰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯늼볯鎼뷯늼볯隼볯貼볯膽볯覼裢隼裢뮼볯隼裢꾂菣궃裢閼裢뮼볯銈볯钼裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢銼볯鎼볯鎼뷯貼볯貼볯貼볯膽裢颃苣떂菣覃菣閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ菣銈볯銈苣벃菣㲫甯㰾牢ਾ럥讨볯₡㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼볯貼볯膽볯貼볯늼볯隼뷯늼볯銈볯銈볯隼裢꾂菣궃裢閼裢뮼볯銈볯钼裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꢂ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣궂苣銈볯貼볯貼볯膽볯閼볯隼볯隼뷯銈菣궂苣銃菣궃菣궃볯鎼볯銼裢芽볯閃菣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ⼼㹵戼㹲 袼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯鲃菣뎃藩袼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣醼볯醼胢銈菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣Ꞃ菣뮂菣銈菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯뢂苣궃菣覃†苣꾂菣궃菣뾂菣꾌뷤袼볯閼볯馼뷯螽볯邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯覽볯ꢼ볯邼볯钼볯馼뷯겼볯醼볯钼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂胣궸雩鎽볯袼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯鎼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯躼볯趽볯覼룤꺁鋦貋럦袐觧ꮁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂ꫧꂴ룤ꮁ藩꺽臣龁뻥膀볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣銼駦鎖뻥膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꒁ臣ꞁ볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯ꢁꏩ貒냦Ꞁꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ볯閼볯趽볯覼臣꺁雩ꮁ裥超臣鮁臣芀냦꒱苣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣龣ꇥ뒰볯醼韃볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀苣ꪃ苣늂菣ꊼ뷯辽뷯膽뷯薽볯蚕꣦覼볯閼볯ꮂ菣ꂃ苣뾽铧鞁胣邼胣颼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃该超苣ꢔ臣讂铧颁臣议룦꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣膀触鮜臣隌郥ꦉ苣ꆷ믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ裢궼볯骼꣨鞮胥袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯覽臣鞁臣覼볯隼볯閼볯銼볯貼껥겸뷯込뷯骼볯钼볯躼볯颼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼볯钽†볯躼볯銼볯銼裥覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯₢㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼볯貼볯膽볯貼볯늼볯隼뷯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼볯銈苣龃菣뺂볯钼볯閼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯貼볯貼볯膽볯閼볯隼볯隼뷯銈菣궂苣銃菣궃菣궃볯鎼볯銼裢芽볯閃菣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ⼼㹵戼㹲 꺂藩袼볯趽볯貼볯颼뷯趽뷯貽볯膀ꏩ貒냦Ꞁ볯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯邼볯鎼볯趽볯貼볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袼볯늼볯鎼뷯늼볯隼볯貼볯膽볯覼裢隼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼裢袼볯銈菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ苣袃苣랂菣膃菣覼苣龃菣뺂볯钼볯閼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂裢銼볯鎼볯鎼뷯貼볯貼볯貼볯膽裢颃苣떂菣覃菣閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ菣銈볯銈苣벃菣袼볯颼볯趽뷯貼볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣랷郥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣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