(57)【要約】本発明は、グリコシダーゼを選択的に阻害するための、増強した浸透性を有する化合物、この化合物のプロドラッグ、およびこの化合物またはこの化合物のプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの欠乏または過剰発現、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積または欠乏に関連する疾患および障害を処置する方法を提供する。代替の態様では、本発明は、本発明による化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化４７】
2014524911.tif 000069
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ３はＯＲ５であり、Ｒ４はＨであるか、またはＲ３はＨであり、Ｒ４はＯＲ５であり；
各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アシルであり；
Ｒ６はＨ、Ｆ、またはＯＲ５であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され、；
Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されるか、またはＲ７およびＲ８およびこれらが結合している炭素原子は、一緒に結合することによって、ビニルを形成してもよく；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、またはＣ１〜６アルコキシは、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されているか、または
２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって、環を形成し、前記環は、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数の置換基で、場合によって独立して置換されており、
Ｒ６がＯＲ５である場合、Ｒ７はＦ以外とする）。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がＨであるか、またはＲ１がＨであり、Ｒ２がＦであるか、またはＲ１がＦであり、Ｒ２がＨであるか、またはＲ１がＯＨであり、Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＯＨであるか、またはＲ３がＯＨであり、Ｒ４がＨであるか；
Ｒ６がＨまたはＯＨであり；
Ｒ７がＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ８がＣＨ３またはＣＦ３であり；
各Ｒ９が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択されるか、またはＮＲ９２がアゼチジン−１−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６の少なくとも１つがＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであるか、またはＲ１がＦであり、Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＯＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
表１に記載されている化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下の群：
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−エチル−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−エチル−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５（（Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシプロピル）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシプロピル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシプロピル）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシプロピル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−ビニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
から選択される、請求項１に記載の化合物または前述の化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
プロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｏ−糖タンパク質２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）を選択的に阻害する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼと選択的に結合する、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の切断を選択的に阻害する、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼが哺乳動物のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
哺乳動物のβ−ヘキソサミニダーゼを実質的に阻害しない、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１４】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを選択的に阻害することを必要とする被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを選択的に阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化４８】
2014524911.tif 000070
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ３はＯＲ５であり、Ｒ４はＨであるか、またはＲ３はＨであり、Ｒ４はＯＲ５であり；
各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アシルであり；
Ｒ６はＨ、Ｆ、またはＯＲ５であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されるか、またはＲ７およびＲ８およびこれらが結合している炭素原子は、一緒に結合することによって、ビニルを形成してもよく；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、またはＣ１〜６アルコキシは、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されているか、または
前記２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって、環を形成し、前記環は、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で、場合によって独立して置換されており、
Ｒ６がＯＲ５である場合、Ｒ７はＦ以外とする）
の有効量を前記被験体に投与することを含む方法。
【請求項１５】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのレベルを高めることを必要とする被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃのレベルを高める方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化４９】
2014524911.tif 000071
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ３はＯＲ５であり、Ｒ４はＨであるか、またはＲ３はＨであり、Ｒ４はＯＲ５であり；
各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アシルであり；
Ｒ６はＨ、Ｆ、またはＯＲ５であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されるか、またはＲ７およびＲ８およびこれらが結合している炭素原子は、一緒に結合することによって、ビニルを形成してもよく；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、またはＣ１〜６アルコキシは、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されているか、または
前記２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって、環を形成し、前記環は、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で、場合によって独立して置換されており、
Ｒ６がＯＲ５である場合、Ｒ７はＦ以外とする）
の有効量を前記被験体に投与することを含む方法。
【請求項１６】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼによりモジュレートされる状態を処置することを必要とする被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼによりモジュレートされる状態を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化５０】
2014524911.tif 000072
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ３はＯＲ５であり、Ｒ４はＨであるか、またはＲ３はＨであり、Ｒ４はＯＲ５であり；
各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アシルであり；
Ｒ６はＨ、Ｆ、またはＯＲ５であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されるか、またはＲ７およびＲ８およびこれらが結合している炭素原子は、一緒に結合することによって、ビニルを形成してもよく；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、またはＣ１〜６アルコキシは、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されているか、または
前記２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって、環を形成し、前記環は、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で、場合によって独立して置換されており、
Ｒ６がＯＲ５である場合、Ｒ７はＦ以外とする）
の有効量を前記被験体に投与することを含む方法。
【請求項１７】
前記状態が、炎症性疾患、アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、ＩＬＤであって、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に伴うＩＬＤ、全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー、自己免疫性疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ギランバレー症候群、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、Ｔ−細胞媒介性乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、じんま疹、血管炎、壊死性、皮膚性および過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、固体臓器移植拒絶、心臓移植拒絶、肺移植拒絶、肝臓移植拒絶、腎臓移植拒絶、膵臓移植拒絶、腎臓同種異系移植、肺同種異系移植、てんかん、疼痛、線維筋痛、脳卒中、神経保護からなる群のうちの１つまたは複数から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
神経変性疾患、タウオパシー、がんおよびストレスからなる群から選択される状態を処置することを必要とする被験体において、神経変性疾患、タウオパシー、がんおよびストレスからなる群から選択される状態を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化５１】
2014524911.tif 000073
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ３はＯＲ５であり、Ｒ４はＨであるか、またはＲ３はＨであり、Ｒ４はＯＲ５であり；
各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アシルであり；
Ｒ６はＨ、Ｆ、またはＯＲ５であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されるか、またはＲ７およびＲ８およびこれらが結合している炭素原子は、一緒に結合することによって、ビニルを形成してもよく；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、またはＣ１〜６アルコキシは、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されているか、または
前記２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって、環を形成し、前記環は、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で、場合によって独立して置換されており、
Ｒ６がＯＲ５である場合、Ｒ７はＦ以外とする）
の有効量を前記被験体に投与することを含む方法。
【請求項１９】
前記状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を有する筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀性グレイン認知症、ブルーイト病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ボクサー認知症、カルシウム沈着を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、染色体１７と連結したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、ハレルフォルデン−スパッツ病（脳内の１型鉄蓄積を伴う神経変性）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマン−ピック病（Ｃ型）、淡蒼球−橋脳−黒質退行変性、グアムのパーキンソン認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルトヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致命性家族性不眠症、およびクールー病を含む）、進行性超皮質性グリオーシス、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、統合失調症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ニューロパシー（末梢神経障害、自律神経ニューロパシー、神経炎、および糖尿病性ニューロパシーを含む）、または緑内障からなる群のうちの１つまたは複数から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ストレスが心臓障害である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記心臓障害が、虚血；出血；血液量減少性ショック；心筋梗塞；介在的心臓学的手法；心臓のバイパス手術；線溶療法；血管形成術；およびステント留置からなる群のうちの１つまたは複数から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、表１に記載されている化合物のうちの１つまたは複数からなる群から選択される、請求項１４から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記投与が、前記被験体におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃのレベルを増加させる、請求項１４から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記被験体がヒトである、請求項１４から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
薬品の調製における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化５２】
2014524911.tif 000074
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ３はＯＲ５であり、Ｒ４はＨであるか、またはＲ３はＨであり、Ｒ４はＯＲ５であり；
各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アシルであり；
Ｒ６はＨ、Ｆ、またはＯＲ５であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されるか、またはＲ７およびＲ８およびこれらが結合している炭素原子は、一緒に結合することによって、ビニルを形成してもよく；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、またはＣ１〜６アルコキシは、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されているか、または
前記２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって、環を形成し、前記環は、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で、場合によって独立して置換されており、
Ｒ６がＯＲ５である場合、Ｒ７はＦ以外とする）の有効量である化合物の使用。
【請求項２６】
前記薬品が、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを選択的に阻害するため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのレベルを増加させるため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼによりモジュレートされる状態を処置するため、または神経変性疾患、タウオパシー、がん、もしくはストレスを処置するためのものである、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害剤のためのスクリーニングのための方法であって、
ａ）第１の試料を試験化合物と接触させるステップと；
ｂ）第２の試料を式（Ｉ）の化合物
【化５３】
2014524911.tif 000075
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ３はＯＲ５であり、Ｒ４はＨであるか、またはＲ３はＨであり、Ｒ４はＯＲ５であり；
各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アシルであり；
Ｒ６はＨ、Ｆ、またはＯＲ５であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されるか、またはＲ７およびＲ８およびこれらが結合している炭素原子は、一緒に結合することによって、ビニルを形成してもよく；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、またはＣ１〜６アルコキシは、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されているか、または
前記２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって、環を形成し、前記環は、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で、場合によって独立して置換されており、
Ｒ６がＯＲ５である場合、Ｒ７はＦ以外とする）
と接触させるステップと；
ｃ）前記第１の試料および前記第２の試料における前記Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害レベルを求めるステップ
とを含む方法であって、
前記試験化合物が前記式（Ｉ）の化合物と比較して、同じまたはそれより大きい前記Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害を示す場合、前記試験化合物が、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害剤である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、グリコシダーゼを選択的に阻害する化合物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
広範囲な細胞タンパク質は、核と細胞質との両方において、Ｏ−グリコシドの連結を介して結合している単糖２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（β−Ｎ−アセチルグルコサミン）の添加により翻訳後に修飾されている１。この修飾は、一般的にＯ結合型Ｎ−アセチルグルコサミンまたはＯ−ＧｌｃＮＡｃと呼ばれる。β−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）を、多くの核細胞質タンパク質の特定のセリンおよびトレオニン残基に、翻訳後に連結させることに関与している酵素は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ転移酵素（ＯＧＴ）である２〜５。糖タンパク質２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）６、７として公知の第２の酵素は、この翻訳後の修飾を除去することによって、タンパク質を遊離し、これによってＯ−ＧｌｃＮＡｃ−修飾は、タンパク質の存続期間中に数回生じる動的サイクルとなる８。
【０００３】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ−修飾タンパク質は、例えば、転写９〜１２、プロテアソーム分解１３、および細胞シグナル伝達１４を含めた広範囲な重要な細胞機能を調節する。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃはまた、多くの構造タンパク質上にも見出される１５〜１７。例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、ニューロフィラメントタンパク質１８、１９、シナプシン６、２０、シナプシン特異的クラスリン集合タンパク質ＡＰ−３７、およびアンキリンＧ１４を含めたいくつかの細胞骨格タンパク質上に見出されている２１、２２。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、脳内で豊富に存在することが見出されている。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）およびがんを含めたいくつかの疾患の原因に明らかに関わっているタンパク質上にも見出されている。
【０００４】
例えば、ダウン症候群、ピック病、ニーマンピック病Ｃ型、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含めたＡＤおよびいくつかの関連タウオパシーは、部分的には神経原線維変化（ＮＦＴ）の発症を特徴とすることが十分に確立されている。これらのＮＦＴは、対らせん状細線維（ＰＨＦ）の凝集物であり、細胞骨格タンパク質である「タウ」の異常な形態で構成される。通常、タウは、ニューロン内でタンパク質および栄養を分配するのに不可欠な微小管の主要な細胞ネットワークを安定化させる。しかしＡＤ患者では、タウは、過剰リン酸化し、その正常な機能を破砕し、ＰＨＦを形成し、最終的に凝集してＮＦＴを形成する。タウの６つのアイソフォームがヒトの脳内で見出されている。ＡＤ患者では、タウの６つのすべてのアイソフォームがＮＦＴ状態で見出され、すべてが著しく過剰リン酸化している２３、２４。健常な脳組織においてタウは、２または３つのリン酸基しか保持していないのに対し、ＡＤ患者の脳内で見出されるタウは、平均して８つのリン酸基を保持している２５、２６。ＡＤ患者の脳内のＮＦＴレベルと、認知症の重症度とが明白に対応していることは、ＡＤにおいてタウの機能不全が主要な役割を担っていることを強く支持している２７〜２９。このタウ過剰リン酸化の正確な原因は、未だ解明されていない。したがって、かなりの努力が、以下に費やされている：ａ）タウ過剰リン酸化の分子生理学的根拠を解明する；３０およびｂ）アルツハイマー病の進行がこれによって停止、または逆転されることさえも期待して、タウ過剰リン酸化を制限することができる方策を特定すること３１〜３４。これまで、いくつかの一連の証拠により、いくつかのキナーゼの上方調節がタウの過剰リン酸化に関与し得ることが示唆されてきたが２１、３５、３６、極めて最近になって、この過剰リン酸化に対する代替の根拠が浮上した２１。
【０００５】
特に、タウのリン酸レベルが、タウ上のＯ−ＧｌｃＮＡｃのレベルにより調節されることが明らかとなった。タウ上のＯ−ＧｌｃＮＡｃの存在は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルをタウリン酸化レベルと相関させる研究を刺激した。リン酸化していることも公知であるアミノ酸残基において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が多くのタンパク質上に生じることが見出されたという観察に端を発し、この分野への関心が高まった３７〜３９。この観察と一致して、リン酸化レベルの増加は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの低減を結果として生じ、逆に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの増加は、リン酸化レベルの低減と相関していることが見出された４０。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃとリン酸化との間のこの相互の関連性は、「陰陽仮説」４１と呼ばれ、酵素ＯＧＴ４は、タンパク質からリン酸基を除去するように働くホスファターゼと共に機能複合体を形成するという発見により強い生化学的支持を得ている４２。リン酸化のように、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃはタンパク質の一生の間に数回除去および再導入され得る動的修飾である。示唆的に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼをコード化している遺伝子は、ＡＤに連結している染色体の遺伝子座にマップされている７、４３。ヒトＡＤの脳内の過剰リン酸化したタウは、健常なヒトの脳内に見出されるＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルよりも著しく低いレベルを有する２１。ＡＤに冒されたヒトの脳からの溶解性タウタンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルは、健常な脳より著しく低いことが示されている２１。さらに、罹患した脳からのＰＨＦは、どんなものであれ、あらゆるＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾を完全に欠いていることが示唆された２１。タウのこの低グリコシル化の分子的根拠は公知ではないが、キナーゼ活性の増加および／またはＯ−ＧｌｃＮＡｃのプロセシングに関与している酵素のうちの１つの機能不全に起因し得る。この後者の観点を支持するように、マウスからのＰＣ−１２神経細胞と脳組織の切片との両方において、非選択性Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ（acetylglucosamindase）阻害剤を使用することによって、タウＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを増加させ、これによりリン酸化レベルが低減したことが観察された２１。これらの全体的結果は、ＡＤ患者において健常なＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを維持することにより、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの働きを阻害することにより、タウの過剰リン酸化、ならびにＮＦＴの形成および下流の作用を含めたタウ過剰リン酸化に関連する作用のすべてを遮断することができるはずであることを意味する。しかし、β−ヘキソサミニダーゼの適切な機能は重要な意味を持つため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの働きを遮断するＡＤの処置に対するいずれの潜在的な治療的介入も、ヘキソサミニダーゼＡとＢとの両方の同時の阻害を回避しなければならないことになる。
【０００６】
ニューロンは、グルコースを保存しない、したがって脳は、血液により供給されるグルコースに依存することによって、その必須の代謝機能を維持する。特に脳内において、グルコース摂取および代謝は、加齢と共に低減することが示されている４４。ＡＤ患者の脳内では、グルコース利用の著しい低減が生じ、これが、神経変性の潜在的な原因であると考えられる４５。ＡＤ脳でのこのグルコース供給の低減に対する根拠４６〜４８は、グルコース輸送の低減４９、５０、インスリンシグナル伝達の障害５１、５２、および血流の低減５３のうちのいずれかに起因すると考えられる。
【０００７】
このグルコース代謝障害を考慮すると、細胞へ入るすべてのグルコースのうち、２〜５％がヘキソサミン生合成経路へシャントされ、これにより、この経路の最終生成物である、ウリジン二リン酸−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ）の細胞内濃度が調節されることは注目に値する５４。ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃは、多くの核細胞質タンパク質の特定のセリンおよびトレオニン残基にＧｌｃＮＡｃを翻訳後に添加するように働く核細胞質酵素Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ転移酵素（ＯＧＴ）２〜５の基質である。ＯＧＴは、そのテトラトリコペプチド反復（ＴＰＲ）ドメインを介して、その基質５５、５６および結合パートナー４２、５７の多くを認識する５８、５９。上記に記載のように、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ６、７は、この翻訳後修飾を除去することによって、タンパク質を遊離させ、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ−修飾を、タンパク質の存続期間中に数回生じる動的サイクルにする８。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、タウおよびニューロフィラメントを含めた６１、いくつかのタンパク質において公知のリン酸化部位１０、３８、３９、６０上に見出される。加えてＯＧＴは、独特な動力学的行動を示し、これにより細胞内のＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ基質濃度、およびしたがってグルコース供給に対して極めて敏感である４２。
【０００８】
ヘキソサミン生合成経路の公知の特性、ＯＧＴの酵素特性、およびＯ−ＧｌｃＮＡｃとリン酸化との間の相互関係と一致して、脳におけるグルコース利用の可能性の低減が、タウの過剰リン酸化をもたらすことが示されている４５。したがってグルコース輸送および代謝の徐々の機能障害は、その原因が何であろうと、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの低減およびタウ（および他のタンパク質）の過剰リン酸化をもたらす。したがって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害は、健康な個体ならびにＡＤまたは関連する神経変性疾患に罹患した患者の脳内で、年齢に関連するグルコース代謝機能障害を補正するはずである。
【０００９】
これらの結果は、タウＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを調節する機序における機能不全が、ＮＦＴおよび関連する神経変性の形成において極めて重要となり得ることを示唆している。治療的に有用な介入６２としてタウ過剰リン酸化を遮断することに対する良好な支持が最近の研究から得られたが、これには、ヒトのタウを担持する遺伝子組み換えマウスをキナーゼ阻害剤で処置した場合、これらのマウスは、典型的な運動欠陥を発症せず３４、別の場合には３３、不溶性タウのレベルの低減を示すことが示されている。これらの研究は、この疾患のマウスモデルにおけるタウのリン酸化レベルの低下と、ＡＤ様行動の症状の軽減との間の明白なリンクを提供している。実際に、タウ過剰リン酸化の薬理学的モジュレーションは、ＡＤおよび他の神経変性障害を処置するための有効な治療的方策として広く認識されている６３。
【００１０】
タウ過剰リン酸化を制限するための小分子Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ阻害剤は、ＡＤおよび関連するタウオパシーの処置のために考えられてきた６４。具体的には、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ阻害剤チアメット−Ｇは、病理学的に関連する部位で、培養されたＰＣ−１２細胞におけるタウリン酸化の減少に関わっている６４。さらに、健常なスプラーグドーリーラットへのチアメット−Ｇの経口投与は、ラットの皮質と海馬の両方において、Ｔｈｒ２３１、Ｓｅｒ３９６およびＳｅｒ４２２でのタウのリン酸化の減少に関わっている６４。
【００１１】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃタンパク質修飾レベルの増加が、虚血、出血、血液量過多症のショック、およびカルシウムパラドックスで引き起こされるストレスを含めた、心臓組織におけるストレスの病原性作用に対する保護を提供することを示す大量の証拠も存在する。例えば、グルコサミン投与によるヘキソサミン生合成経路（ＨＢＰ）の活性化は、虚血／再灌流６５〜７１、外傷性出血７２〜７４、血液量過多症によるショック７５、およびカルシウムパラドックス６５、７６の動物モデルにおいて保護作用を発揮することが実証された。さらに、これら心保護的作用は、上昇したレベルのタンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾により媒介されることが強い証拠により示されている６５、６６、６８、７１、７３、７６〜７９。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、パーキンソン病およびハンチントン病を含めた様々な神経変性疾患においてある役割を果たすという証拠も存在する８０。
【００１２】
ヒトは、複合糖質から末端β−Ｎ−アセチル−グルコサミン残基を切断する酵素をコード化している３つの遺伝子を持つ。これら遺伝子の１つ目はＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼをコード化する。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼは、原核病原菌からヒトに至るまでの多様な生体からの酵素を含むグリコシドヒドロラーゼのファミリー８４のメンバーである（グリコシドヒドロラーゼのファミリー分類については、Coutinho,  P.M.  &  Henrissat,  B.  （１９９９年）Carbohydrate-Active  Enzymes  server、URL:  http://afmb.cnrs-mrs.fr/CAZY/を参照されたい）８１、８２。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼは、翻訳後に修飾されたタンパク質のセリンおよびトレオニン残基のＯ−ＧｌｃＮＡｃを加水分解して除去するように働く１、６、７、８３、８４。多くの細胞内タンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃの存在と一致して、酵素Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼは、ＩＩ型糖尿病１４、８５、ＡＤ１６、２１、８６、およびがん２２、８７を含めたいくつかの疾患原因において、ある役割を有するようにみえる。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼは、恐らくもっと早い段階で１８、１９単離されていただろうが、タンパク質のセリンおよびトレオニン残基からＯ−ＧｌｃＮＡｃを切断する働きにおけるその生化学的役割が理解されるまでに約２０年が経過した６。さらに最近になって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼは、クローン化され７、部分的に特徴付けられ２０、ヒストンアセチル転移酵素として追加的活性を有することが示唆された２０。しかし、この酵素の触媒機序については、あまり公知ではなかった。
【００１３】
他の２つの遺伝子、ＨＥＸＡおよびＨＥＸＢは、複合糖質からの末端β−Ｎ−アセチルグルコサミン残基の加水分解性切断を触媒する酵素をコード化する。ＨＥＸＡおよびＨＥＸＢの遺伝子産物は、２つの二量体のアイソザイム、ヘキソサミニダーゼＡおよびヘキソサミニダーゼＢをそれぞれ主に産出する。ヘテロダイマーのアイソザイムであるヘキソサミニダーゼＡ（αβ）は、αサブユニットおよびβサブユニットで構成される。ホモ二量体アイソザイムであるヘキソサミニダーゼＢ（ββ）は、２つのβサブユニットで構成される。２つのサブユニット、αサブユニットおよびβサブユニットは高レベルの配列同一性を保持する。これらの酵素の両方が、グリコシドヒドロラーゼのファミリー２０のメンバーとして分類され、リソソーム内に通常局在化している。これらのリソソームβ−ヘキソサミニダーゼが適切に機能することは、ヒトの発展に対して重要な意味を持ち、これは、ヘキソサミニダーゼＡおよびヘキソサミニダーゼＢにおける機能不全にそれぞれ起因する痛ましい遺伝子疾病、テイサックス病およびサンドホフ病により強調される事実である８８。これらの酵素の欠乏は、リソソームにおける糖脂質および複合糖質の蓄積を引き起こし、結果として神経系の機能障害および変形が生じる。生体レベルのガングリオシドの蓄積の有害作用は依然として明らかにされていない８９。
【００１４】
これらのβ−Ｎ−アセチル−グルコサミニダーゼの生物学的重要性の結果として、グリコシダーゼの小分子阻害剤９０〜９３は、生物学的過程および潜在的治療用の用途の開発の両方におけるこれらの酵素の役割を解明するためのツールとしてかなりの注目を受けた９４。小分子を使用してグリコシダーゼ機能を制御することによって、遺伝子のノックアウト研究において、用量を急速に変動させる、または処置を完全に中止するための能力を含めた、いくつかの利点が提供される。
【００１５】
しかし、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを含む哺乳動物のグリコシダーゼの機能を遮断するための阻害剤の開発における主要な課題は、高等な真正核細胞の組織内に存在する、機能的に関連する多数の酵素である。したがって、複合体の表現型は、このような機能的に関連する酵素の同時阻害から生じるので、１つの特定の酵素の細胞内および生体内における生理的役割を研究する際に非選択的阻害剤を使用することは複雑である。β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼの場合、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ機能を遮断するように働く多くの化合物は、非特異的であり、リソソームβ−ヘキソサミニダーゼを阻害するよう強力に働く。
【００１６】
細胞内および組織内の両方におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃ翻訳後の修飾の研究において使用されたβ−Ｎ−アセチル−グルコサミニダーゼのより良好に特徴付けられたいくつかの阻害剤は、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）、２’−メチル−α−Ｄ−グルコピラノ−［２，１−ｄ］−Δ２’−チアゾリン（ＮＡＧ−チアゾリン）およびＯ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシリデン）アミノＮ−フェニルカルバメート（ＰＵＧＮＡｃ）である１４、９５〜９８。
【００１７】
ＳＴＺは、β膵島細胞に対して特に有害な作用を有するので、糖尿病誘発性化合物として長い間使用されてきた９９。ＳＴＺは、細胞ＤＮＡのアルキル化９９、１００ならびに一酸化窒素を含めたラジカル種の生成の両方を介してその細胞毒性作用を発揮する１０１。結果として生じるＤＮＡ鎖の破損は、細胞内ＮＡＤ＋レベルを枯渇させ、最終的に細胞死をもたらすという正味の作用を有するポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の活性化１０２を促進する１０３、１０４。他の研究者は、代わりに、ＳＴＺの毒性は、β膵島細胞内に高度に発現するＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの不可逆的阻害の結果であると提案した９５、１０５。しかしこの仮説は、２つの独立した研究グループによって疑問視された１０６、１０７。タンパク質上の細胞内Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルは、多くの形態の細胞ストレスに応答して増加するので１０８、ＳＴＺは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼに対する特異的および直接的な任意の働きを介するというよりむしろ、細胞ストレスを誘発することによりタンパク質に対するＯ−ＧｌｃＮＡｃ−修飾レベルの増加を結果として生じることが可能であるようにみえる。実際に、Ｈａｎｏｖｅｒおよび共同研究者は、ＳＴＺが、不完全で、いくらか選択的なＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ阻害剤として機能することを示し１０９、他の研究者らは、ＳＴＺが、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを不可逆的に阻害するように働いていることを提案したが１１０、このモードの働きの明白な実証は存在しない。さらに最近になって、ＳＴＺは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを不可逆的に阻害しないことが示された１１１。
【００１８】
ＮＡＧ−チアゾリンは、ファミリー２０のヘキソサミニダーゼ９３、１１２、およびさらに最近になって、ファミリー８４のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの強力な阻害剤であることが見出された１１１。その作用強度にもかかわらず、複雑な生物学的状況においてＮＡＧ−チアゾリンを使用するマイナス面は、ＮＡＧ−チアゾリンが選択性を欠き、したがって複数の細胞プロセスを混乱させることである。
【００１９】
ＰＵＧＮＡｃは、選択性の欠如という同じ問題を持つ別の化合物であるが、ヒトＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ６、１１３と、ファミリー２０のヒトβ−ヘキソサミニダーゼとの両方の阻害剤として使用されてきた１１４。Ｖａｓｅｌｌａおよび共同研究者によって開発されたこの分子は、Ｃａｎａｖａｌｉａ  ｅｎｓｉｆｏｒｍｉｓ、Ｍｕｃｏｒ  ｒｏｕｘｉｉからのβ−Ｎ−アセチル−グルコサミニダーゼ、およびウシ腎臓からのβ−ヘキソサミニダーゼの強力な競合阻害剤であることが見出された９１。外傷性出血のラットモデルにＰＵＧＮＡｃを投与すると、炎症誘発性サイトカインＴＮＦ−αおよびＩＬ−６の循環レベルが低減することが実証された１１５。細胞ベースのリンパ球活性化モデルにおいてＰＵＧＮＡｃを投与すると、サイトカインＩＬ−２の産生が低減することも示されている１１６。その後の研究により、ＰＵＧＮＡｃを動物モデルに使用することによって、左冠状動脈閉塞後の心筋の梗塞サイズを減少させることができることが示された１１７。外傷性出血のラットモデルにおいて、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害剤であるＰＵＧＮＡｃの投与によってＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇させると、心臓の機能が改善するという事実は特に重要である１１５、１１８。さらに、新生仔のラットの心室筋細胞を使用した虚血／再潅流障害の細胞モデルにおいてＰＵＧＮＡｃでの処置によりＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇させると、未処置の細胞と比較して細胞生存度が改善し、ネクローシスおよびアポトーシスが減少した１１９。
【００２０】
さらに最近になって、虚血／再灌流および酸化ストレスを含めた細胞ストレスの細胞ベースのモデルにおいて、選択的Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ阻害剤ＮＢｕｔＧＴは保護活性を示すことが示唆された１２０。この研究は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ阻害剤の使用は、タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルを高め、これによって、心臓組織におけるストレスの病原性作用を阻止することを示唆している。
【００２１】
２００６年３月１日に出願され、２００６年９月８日に特許文献１として公開された、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＣＡ２００６／０００３００；２００７年８月３１日に出願され、２００８年３月６日、特許文献２として公開されたＰＣＴ／ＣＡ２００７／００１５５４；２００９年７月３１日に出願され、２０１０年２月４日に特許文献３として公開されたＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１０８７；２００９年７月３１日に出願され、２０１０年２月４日に特許文献４として公開されたＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１０８８；２００９年９月１６日に出願され、２０１０年４月８日に特許文献５として公開されたＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１３０２；２０１１年５月１０日に出願され、２０１１年１１月１７日に特許文献６として公開されたＰＣＴ／ＣＡ２０１１／０００５４８；２０１１年１１月８日に出願され、２０１２年５月１８日に特許文献７として公開されたＰＣＴ／ＣＡ／２０１１／００１２４１；および２０１１年１１月８日に出願され、２０１２年５月１８日に特許文献８として公開されたＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５９６６８は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害剤について記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開第２００６／０９２０４９号
【特許文献２】国際公開第２００８／０２５１７０号
【特許文献３】国際公開第２０１０／０１２１０６号
【特許文献４】国際公開第２０１０／０１２１０７号
【特許文献５】国際公開第２０１０／０３７２０７号
【特許文献６】国際公開第２０１１／１４０６４０号
【特許文献７】国際公開第２０１２／０６１９２７号
【特許文献８】国際公開第２０１２／０６４６８０号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、部分的に、グリコシダーゼを選択的に阻害するための化合物、化合物のプロドラッグ、化合物およびプロドラッグの使用、化合物または化合物のプロドラッグを含む医薬組成物、ならびにＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの欠乏もしくは過剰発現および／またはＯ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積もしくは欠乏に関連する疾患および障害を処置する方法を提供する。
【００２４】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する：
【００２５】
【化１】
2014524911.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＦであってよく；Ｒ３はＯＲ５であってよく、Ｒ４はＨであってよいか、またはＲ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＲ５であってよく；各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アシルであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＯＲ５であってよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８およびこれらが結合している炭素原子は、一緒に結合することによって、ビニルを形成してもよく；各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択されてもよく、このＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、もしくはＣ１〜６アルコキシは、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されていてもよいか、または２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって環を形成してもよく、前記環は、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって独立して置換されていてもよく；Ｒ６がＯＲ５である場合、Ｒ７はＦ以外とする）。
【００２６】
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する：
【００２７】
【化２】
2014524911.tif 000003
（式中、Ｒ１はＨであってよく、Ｒ２はＦであってよいか、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＨであってよく；Ｒ３はＯＲ５であってよく、Ｒ４はＨであってよいか、またはＲ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＲ５であってよく；各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アシルであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＯＲ５であってよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８およびこれらが結合している炭素原子は、一緒に結合することによって、ビニルを形成してもよく；各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択されてもよく、このＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、もしくはＣ１〜６アルコキシは、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されていてもよいか、または２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって環を形成してもよく、前記環は、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって独立して置換されていてもよく；Ｒ６がＯＲ５である場合、Ｒ７はＦ以外とする）。
【００２８】
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する：
【００２９】
【化３】
2014524911.tif 000004
（式中、Ｒ１はＨであってよく、Ｒ２はＦであってよいか、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＨであってよく；各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アシルであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＯＲ５であってよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８およびこれらが結合している炭素原子は、一緒に結合することによって、ビニルを形成してもよく；各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択されてもよく、このＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、もしくはＣ１〜６アルコキシは、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されていてもよいか、または２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって環を形成してもよく、前記環は、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって独立して置換されていてもよく；Ｒ６がＯＲ５である場合、Ｒ７はＦ以外とする）。
【００３０】
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する：
【００３１】
【化４】
2014524911.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＦであってよく；各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アシルであってよく；Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されてもよく；各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択されてもよく、このＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、もしくはＣ１〜６アルコキシは、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されていてもよいか、またはこの２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって、環を形成してもよく、前記環は、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数の置換基で場合によって独立して置換されている）。
【００３２】
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉｃ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する：
【００３３】
【化５】
2014524911.tif 000006
（式中、各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アシルであってよく；Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されてもよく；各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択されてもよく、このＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、もしくはＣ１〜６アルコキシは、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されていてもよいか、またはこの２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって、環を形成してもよく、前記環は、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数の置換基で場合によって独立して置換されている）。
【００３４】
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉｄ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する：
【００３５】
【化６】
2014524911.tif 000007
（式中、各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アシルであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＯＲ５であってよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８およびこれらが結合している炭素原子は、一緒に結合することによって、ビニルを形成してもよく；各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択されてもよく、このＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、もしくはＣ１〜６アルコキシは、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されていてもよいか、または２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって環を形成してもよく、前記環は、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって独立して置換されていてもよく；Ｒ６がＯＲ５である場合、Ｒ７はＦ以外とする）。
【００３６】
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉｅ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する：
【００３７】
【化７】
2014524911.tif 000008
（式中、各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アシルであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＯＲ５であってよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８およびこれらが結合している炭素原子は、一緒に結合することによって、ビニルを形成してもよく；各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択されてもよく、このＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、もしくはＣ１〜６アルコキシは、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されていてもよいか、または２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって環を形成してもよく、前記環は、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって独立して置換されていてもよく；Ｒ６がＯＲ５である場合、Ｒ７はＦ以外とする）。
【００３８】
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する：
【００３９】
【化８】
2014524911.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはＦであってよく；Ｒ３はＯＲ５であってよく、Ｒ４はＨであってよいか、またはＲ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＲ５であってよく；各Ｒ５は、独立して、Ｈまたはアシルであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＯＲ５であってよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル（水素以外の各々は、フルオロおよびＯＨを有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（フルオロおよびＯＨを有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されてもよく；各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、またはＣ１〜６アルコキシからなる群から選択されてもよく；２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって、環を形成してもよく；Ｒ６がＯＲ５である場合、Ｒ７はＦ以外とする）。
【００４０】
代替の実施形態では、化合物はプロドラッグであってよく；この化合物は、Ｏ−糖タンパク質２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）を選択的に阻害することができ；この化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ（例えば、哺乳動物のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）と選択的に結合することができ；この化合物は、２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の切断を選択的に阻害することができ；この化合物は、哺乳動物のβ−ヘキソサミニダーゼを実質的に阻害しなくてもよい。
【００４１】
代替の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、または式（Ｉｅ）による化合物は、増強された浸透率を有することができる。
【００４２】
代替の態様では、本発明は、本発明による化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００４３】
代替の態様では、本発明は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを選択的に阻害する、またはＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを阻害することを必要とする被験体におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを阻害する、またはＯ−ＧｌｃＮＡｃのレベルを増加させる、または式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を、神経変性疾患、タウオパシー、がんまたはストレスを処置することを必要とする被験体に投与することによって、この被験体における神経変性疾患、タウオパシー、がんまたはストレスを処置する方法を提供する：
【００４４】
【化９】
2014524911.tif 000010
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＦであってよく；Ｒ３はＯＲ５であってよく、Ｒ４はＨであってよいか、またはＲ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＲ５であってよく；各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アシルであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＯＲ５であってよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８およびこれらが結合している炭素原子は、一緒に結合することによって、ビニルを形成してもよく；各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択されてもよく、このＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、もしくはＣ１〜６アルコキシは、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されていてもよいか、または２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって環を形成してもよく、前記環は、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって独立して置換されていてもよく；Ｒ６がＯＲ５である場合、Ｒ７はＦ以外とする）。この状態は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を有する筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀性グレイン認知症、ブルーイト病（bluit  disease）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ボクサー認知症、カルシウム沈着を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、染色体１７と連結したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、ハレルフォルデン−スパッツ病（脳内の１型鉄蓄積を伴う神経変性）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマン−ピック病（Ｃ型）、淡蒼球−橋脳−黒質退行変性（Pallido-ponto-nigral  degeneration）、グアムのパーキンソン認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルトヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致命性家族性不眠症、およびクールー病を含む）、進行性超皮質性グリオーシス、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、統合失調症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ニューロパシー（末梢神経障害、自律神経ニューロパシー、神経炎、および糖尿病性ニューロパシーを含む）、または緑内障であってよい。このストレスは、心臓の障害、例えば、虚血；出血；血液量減少性ショック；心筋梗塞；介在的心臓学的手法；心臓のバイパス手術；線溶療法；血管形成術；またはステント留置などであってよい。
【００４５】
代替の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を、神経変性疾患、タウオパシー、がんまたはストレスを除くＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ媒介性状態を処置することを必要とする被験体に投与することによって、この被験体において、神経変性疾患、タウオパシー、がんまたはストレスを除くＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ媒介性状態を処置する方法を提供する：
【００４６】
【化１０】
2014524911.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＦであってよく；Ｒ３はＯＲ５であってよく、Ｒ４はＨであってよいか、またはＲ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＲ５であってよく；各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アシルであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＯＲ５であってよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８およびこれらが結合している炭素原子は、一緒に結合することによって、ビニルを形成してもよく；各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択されてもよく、このＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、もしくはＣ１〜６アルコキシは、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されていてもよいか、または２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって環を形成してもよく、前記環は、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって独立して置換されていてもよく；Ｒ６がＯＲ５である場合、Ｒ７はＦ以外とする）。一部の実施形態では、状態は、炎症性疾患またはアレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に伴うＩＬＤ）；全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；自己免疫性疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ギランバレー症候群、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶（同種移植片拒絶反応または移植片対宿主病を含む）など；炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎など；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ−細胞媒介性乾癬を含む）および炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、じんま疹など；血管炎（例えば、壊死性、皮膚性および過敏性血管炎）；好酸球性筋炎（eosinphilic  myotis）、および好酸球性筋膜炎（eosiniphilic  fasciitis）；移植片拒絶、特にこれらに限定されないが、固体臓器移植、例えば、心臓、肺、肝臓、腎臓、および膵臓移植など（例えば腎臓および肺の同種異系移植）；てんかん；疼痛；線維筋痛；脳卒中、例えば、脳卒中後の神経保護などであってよい。
【００４７】
代替の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＦであってよく；Ｒ３はＯＲ５であってよく、Ｒ４はＨであってよいか、またはＲ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＲ５であってよく；各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アシルであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＯＲ５であってよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８およびこれらが結合している炭素原子は、一緒に結合することによって、ビニルを形成してもよく；各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択されてもよく、このＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、もしくはＣ１〜６アルコキシは、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されていてもよいか、または２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって環を形成してもよく、前記環は、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって独立して置換されていてもよく；Ｒ６がＯＲ５である場合、Ｒ７はＦ以外とする。投与は、被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃのレベルを増加することができる。この被験体はヒトであってよい。
【００４８】
代替の態様では、本発明は、薬品の調製における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量である化合物の使用を提供する：
【００４９】
【化１１】
2014524911.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＦであってよく；Ｒ３はＯＲ５であってよく、Ｒ４はＨであってよいか、またはＲ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＲ５であってよく；各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アシルであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＯＲ５であってよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８およびこれらが結合している炭素原子は、一緒に結合することによって、ビニルを形成してもよく；各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択されてもよく、このＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、もしくはＣ１〜６アルコキシは、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されていてもよいか、または２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって環を形成してもよく、前記環は、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって独立して置換されていてもよく；Ｒ６がＯＲ５である場合、Ｒ７はＦ以外とする）。薬品は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを選択的に阻害するため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのレベルを増加させるため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼによりモジュレートされる状態を処置するため、神経変性疾患、タウオパシー、がん、またはストレスを処置するためであってよい。
【００５０】
代替の態様では、本発明は、ａ）第１の試料を試験化合物と接触させること；ｂ）第２の試料を式（Ｉ）の化合物
【００５１】
【化１２】
2014524911.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはＦであってよく；Ｒ３はＯＲ５であってよく、Ｒ４はＨであってよいか、またはＲ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＲ５であってよく；各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アシルであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＯＲ５であってよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８およびこれらが結合している炭素原子は、一緒に結合することによって、ビニルを形成してもよく；各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択されてもよく、このＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、もしくはＣ１〜６アルコキシは、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されていてもよいか、または２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって環を形成してもよく、前記環は、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって独立して置換されていてもよく；Ｒ６がＯＲ５である場合、Ｒ７はＦ以外とする）と接触させること；ｃ）第１のおよび第２の試料におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害レベルを求めることによって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害剤に対してスクリーニングを行うための方法であって、この試験化合物が、式（Ｉ）の化合物と比較して、同じまたはそれより大きいＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害を示す場合、この試験化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害剤である方法を提供する。
【００５２】
この発明の概要は、必ずしも本発明のすべて特徴を記載しているわけではない。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明は、部分的に、Ｏ−糖タンパク質２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）を阻害することが可能な新規の化合物を提供する。一部の実施形態では、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼは、哺乳動物のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ、例えば、ラット、マウスまたはヒトなどのＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼである。
【００５４】
一部の実施形態では、１つまたは複数の本発明による化合物は、増強した浸透性を示す。浸透性は、様々な標準的な実験技術を使用して評価することができるが、この実験技術には、限定なしで、インサイツの潅流、エキソビボの組織拡散、インビトロの細胞単分子膜（例えばＣａｃｏ−２細胞、ＭＤＣＫ細胞、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞）、および人工細胞膜（例えばＰＡＭＰＡアッセイ）が含まれる。効果的浸透性（Ｐｅｆｆ）または見かけ浸透性（Ｐａｐｐ）を測定するために適切な技術は、例えばVolpe、The  AAPS  Journal、２０１０年、１２号（４巻）、６７０〜６７８頁により概説されている。一部の実施形態では、１つまたは複数の本発明による化合物は、ＰｅｆｆまたはＰａｐｐを求めるための１つまたは複数のこれらアッセイにおいて試験した場合、増強した浸透性を示す。一部の実施形態では、増強した浸透性を示す化合物は、経口でのより高い吸収を示す。一部の実施形態では、増強した浸透性を示す化合物は、インビボで投与した場合、より大きな脳浸透度を示す。一部の実施形態では、増強した浸透性を示す化合物は、インビボで投与した場合、より高い脳濃度を達成する。一部の実施形態では、増強した浸透性を示す化合物は、インビボで投与した場合、より高い脳／血漿中濃度比を示す。一部の実施形態では、「増強した浸透性」は、測定されたＰｅｆｆまたはＰａｐｐにおける増加、例えばＷＯ２００６／０９２０４９またはＷＯ２００８／０２５１７０に開示されている適切な基準化合物と比較した場合、１０％〜１００％の間の任意の値、または１０％〜１００％の間の任意の整数値の分だけ、例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または１００％超の分だけ増加していること、または１倍、２倍、または３倍以上増加していることを意味する。適切な基準化合物は、例えば、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−プロピル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール、または（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール、または（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールであってよい。一部の実施形態では、「増強した浸透性」とは、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞におけるＰａｐｐの測定に対して以下に記載されているアッセイの中の測定可能なＰａｐｐ値（すなわち、ゼロより大きい値）を意味する。一部の実施形態では、「増強した浸透性」は、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞におけるＰａｐｐの測定に対して以下に記載されているアッセイの中の２×１０−６ｃｍ／秒より大きいＰａｐｐ値を意味する。代替の実施形態では、「増強した浸透性」とは、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞におけるＰａｐｐの測定に対して以下に記載されているアッセイの中の２×１０−６ｃｍ／秒〜３５×１０−６ｃｍ／秒の範囲のＰａｐｐ値を意味する。
【００５５】
一部の実施形態では、本発明による化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害において、優れた選択性を示す。一部の実施形態では、１つまたは複数の本発明による化合物は、β−ヘキソサミニダーゼ上のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼに対してさらに選択的である。一部の実施形態では、１つまたは複数の化合物は、哺乳動物のβ−ヘキソサミニダーゼ上の哺乳動物のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの活性を選択的に阻害する。一部の実施形態では、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害剤は、β−ヘキソサミニダーゼを実質的に阻害しない。一部の実施形態では、β−ヘキソサミニダーゼは、哺乳動物のβ−ヘキソサミニダーゼ、例えば、ラット、マウスまたはヒトβ−ヘキソサミニダーゼなどである。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを「選択的に」阻害する化合物とは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの活性または生物学的機能を阻害するが、β−ヘキソサミニダーゼの活性または生物学的な機能は実質的に阻害しない化合物である。例えば、一部の実施形態では、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害剤は、ポリペプチドからの２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の切断を選択的に阻害する。一部の実施形態では、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害剤は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼと選択的に結合する。一部の実施形態では、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害剤は、タウタンパク質の過剰リン酸化を阻害し、および／またはＮＦＴの形成を阻害する。「阻害する」「阻害」または「阻害している」とは、１０％〜９０％の間の任意の値、または３０％〜６０％の間の任意の整数値、または１００％超の分だけ低減する、または１倍、２倍、５倍、１０倍以上低減することを意味する。阻害することは、完全な阻害を必要としないことを理解されたい。一部の実施形態では、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害剤は、細胞、組織または器官において（例えば、脳、筋肉、または心臓（心臓の）組織において）および動物において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベル、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾ポリペプチドまたはタンパク質のレベルを高めるまたは増強させる。「高める」または「増強する」とは、１０％〜９０％の間の任意の値、または３０％〜６０％の間の任意の整数値、または１００％超の分だけ増加すること、または１倍、２倍、５倍、１０倍、１５倍、２５倍、５０倍、１００倍以上増加することを意味する。一部の実施形態では、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害剤は、本明細書中に記載されているように、１０〜１０００００の範囲、または１００〜１０００００の範囲、または１０００〜１０００００の範囲、または少なくとも１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、６０００、７０００、１０，０００、２５，０００、５０，０００、７５，０００、または記載されている範囲内、またはほぼ記載されている範囲の任意の値での選択性比率を示す。
【００５６】
１つまたは複数の本発明の化合物は、インビボで、具体的にＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素との相互作用を介して、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾されたポリペプチドまたはタンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを高め、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性の阻害を必要とするまたはこれに応答する状態を処置するのに効果的である。
【００５７】
一部の実施形態では、１つまたは複数の本発明の化合物は、タウリン酸化およびＮＦＴ形成の低減を生じる薬剤として有用である。したがって、一部の実施形態では、１つまたは複数の化合物は、アルツハイマー病および関連するタウオパシーを処置するのに有用である。よって、一部の実施形態では、１つまたは複数の化合物は、タウＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルが増加した結果として、タウリン酸化を低下させ、ＮＦＴ形成を減少させることによって、アルツハイマー病および関連するタウオパシーを処置することが可能である。一部の実施形態では、１つまたは複数の化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾されたポリペプチドまたはタンパク質上でのＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾のレベルの増加を生じ、したがってＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾におけるこのような増加に応答する障害の処置に対して有用である；このような障害には、限定なしで、神経変性、炎症性、心血管、および免疫調節性疾患が含まれる。一部の実施形態では、化合物はまた、グリコシダーゼ酵素の活性を阻害するこれらの能力に関連する他の生物学的活性の結果として有用である。代替の実施形態では、１つまたは複数の本発明の化合物は、細胞内および生体レベルのＯ−ＧｌｃＮＡｃの生理的役割の研究における貴重なツールである。
【００５８】
代替の実施形態では、本発明は、動物の被験体、例えば、動物およびヒトの被験体などにおけるタンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾のレベルを増強または高める方法を提供する。代替の実施形態では、本発明は、動物の被験体、例えば、動物およびヒトの被験体などにおいてＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素を選択的に阻害する方法を提供する。代替の実施形態では、本発明は、動物の被験体、例えば、動物およびヒトの被験体などにおいて、タウポリペプチドのリン酸化を阻害する、またはＮＦＴの形成を阻害する方法を提供する。
【００５９】
特定の実施形態では、本発明は、一般的に式（Ｉ）により記載されている化合物およびその塩、プロドラッグ、およびエナンチオマーの形態を提供する：
【００６０】
【化１３】
2014524911.tif 000014
式（Ｉ）において記載の通り：Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＦであってよく；Ｒ３はＯＲ５であってよく、Ｒ４はＨであってよいか、またはＲ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＲ５であってよく；各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アシルであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＯＲ５であってよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８およびこれらが結合している炭素原子は、一緒に結合することによって、ビニルを形成してもよく；各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択されてもよく、このＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、もしくはＣ１〜６アルコキシは、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されていてもよいか、または２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって環を形成してもよく、前記環は、フルオロ、ＯＨ、もしくはメチルの１つもしくは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって独立して置換されていてもよく；Ｒ６がＯＲ５である場合、Ｒ７はＦ以外とする。
【００６１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）に記載のＲ１は、ＨまたはＦであってよい。一部の実施形態では、Ｒ１はＦであってよい。
【００６２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）に記載のＲ２は、ＨまたはＦであってよい。一部の実施形態では、Ｒ２はＦであってよい。
【００６３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）に記載のＲ３は、Ｈ、ＯＨ、またはＯＣ（Ｏ）Ｒ１０であってよく、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであってよい。一部の実施形態では、Ｒ３はＨまたはＯＨであってよい。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであってよい。
【００６４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）に記載のＲ４は、Ｈ、ＯＨ、またはＯＣ（Ｏ）Ｒ１０であってよく、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであってよい。一部の実施形態では、Ｒ４はＨまたはＯＨであってよい。一部の実施形態では、Ｒ４はＯＨであってよい。
【００６５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）に記載のＲ６は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、またはＯＣ（Ｏ）Ｒ１０であってよく、Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであってよい。一部の実施形態では、Ｒ６はＨまたはＯＨであってよい。
【００６６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）に記載のＲ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルからなる群から選択されてもよく、水素以外の各々は、フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている。一部の実施形態では、Ｒ７はＨまたはＣＨ３であってよい。
【００６７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）に記載のＲ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（フルオロまたはＯＨの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ８はＣＨ３またはＣＦ３であってよい。
【００６８】
一部の実施形態では、Ｒ７およびＲ８および式（Ｉ）に記載の、これらが結合している炭素原子は、一緒に結合することによって、ビニルを形成してもよい。
【００６９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）に記載の各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択されてもよく、このＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、またはＣ１〜６アルコキシは、フルオロ、ＯＨ、またはメチルの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で場合によって置換されていてもよい。一部の実施形態では、各Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であってよい。
【００７０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）に記載の２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって、環を形成してもよく、前記環は、フルオロ、ＯＨ、またはメチルの１つまたは複数を有する１つから最大数までの置換基で、場合によって独立して置換されている。
【００７１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）に記載のＮＲ９２は、場合によって置換されている
【００７２】
【化１４】
2014524911.tif 000015
（式中、ＸはＣＲ１１２、ＮＲ１１、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）、または（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１であってよく、各Ｒ１１は、独立してＨまたはＣ１〜４アルキルであってよく；ｎは、０〜３の間の整数であってよい）であってよい。一部の実施形態では、ＮＲ９２は、場合によって置換されている１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、モルホリン−４−イル、１−ピペリジニル、アゼチジン−２−オン−１−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、またはピペリド−２−オン−１−イルであってよい。一部の実施形態では、ＮＲ９２は、
【００７３】
【化１５】
2014524911.tif 000016
または
【００７４】
【化１６】
2014524911.tif 000017
であってよい。
【００７５】
本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、表１に記載されている化合物を含む。
【００７６】
【表１−１】
2014524911.tif 000018
【００７７】
【表１−２】
2014524911.tif 000019
【００７８】
【表１−３】
2014524911.tif 000020
【００７９】
【表１−４】
2014524911.tif 000021
【００８０】
【表１−５】
2014524911.tif 000022
【００８１】
【表１−６】
2014524911.tif 000023
【００８２】
【表１−７】
2014524911.tif 000024
【００８３】
【表１−８】
2014524911.tif 000025
【００８４】
【表１−９】
2014524911.tif 000026
【００８５】
【表１−１０】
2014524911.tif 000027
【００８６】
【表１−１１】
2014524911.tif 000028
当業者であれば理解されるように、上記式（Ｉ）は代わりに、以下の通りに表すこともできる：
【００８７】
【化１７】
2014524911.tif 000029
本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」には、文脈に格別の断りが明確にない限り、複数の指示対象が含まれる。例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、１つまたは複数のこのような化合物を指し、その一方で「酵素（ｔｈｅ  ｅｎｚｙｍｅ）」は、ある特定の酵素ならびに他のファミリーメンバーおよび当業者には公知であるようなその同等物を含む。
【００８８】
本出願全体を通して、「化合物（単数と複数）」という用語は、本明細書で論じられている化合物を指し、アシル保護された誘導体を含めたこの化合物の前駆体および誘導体、ならびにこの化合物、前駆体、および誘導体の薬学的に許容される塩を含むことが想定される。本発明はまた、化合物のプロドラッグ、化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、ならびに化合物のプロドラッグおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も含む。
【００８９】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有してもよく、よってラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物ならびに個々のジアステレオマーとして生じることができる。追加的不斉中心は、分子上の様々な置換基の性質に応じて存在し得る。それぞれのこのような不斉中心は、独立して２つの光学異性体を生成することになり、混合物での可能な光学異性体およびジアステレオマー、ならびに純粋なまたは部分的に精製された化合物のすべてが本発明の範囲内に含まれることを意図する。特定の立体配置を特定していない、本明細書の中に記載されている化合物の任意の式、構造または名称は、上記に記載の任意のおよびすべての既存の異性体ならびに任意の比率でのその混合物を包含することを意図する。立体配置が特定されている場合、本発明は、その特定の異性体を、純粋な形態で、または任意の比率での他の異性体との混合物の一部として包含することを意図する。
【００９０】
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、例えば、１〜１０個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個などの炭素原子を含み、一重結合により分子の残りに結合している直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。代替の実施形態では、アルキル基は、１〜８個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８個などの炭素原子を含有し得る。代替の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、例えば１、２、３、４、５、または６個などの炭素原子を含有し得る。明細書中で具体的に別途述べられていない限り、アルキル基は、本明細書中に記載されている１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。本明細書で具体的に別途述べられていない限り、置換は、アルキル基の任意の炭素上で生じ得ることを理解されたい。
【００９１】
「アルケニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、例えば、２〜１０個の炭素原子、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個などの炭素原子を含み、一重結合または二重結合により分子の残りに結合している、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。代替の実施形態では、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子、例えば、２、３、４、５、６、７、または８個などの炭素原子を含有し得る。代替の実施形態では、アルケニル基は、３〜６個の炭素原子、例えば、３、４、５、または６個などの炭素原子を含有し得る。明細書中で具体的に別途述べられていない限り、アルケニル基は、本明細書中に記載されている１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。本明細書で具体的に別途述べられていない限り、置換は、アルケニル基の任意の炭素上で生じることができることを理解されたい。
【００９２】
「アルキニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含有し、例えば、２〜１０個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。代替の実施形態では、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子、例えば、２、３、４、５、６、７、または８個などの炭素原子を含有し得る。代替の実施形態では、アルキニル基は、３〜６個の炭素原子、例えば、３、４、５、または６個などの炭素原子を含有し得る。明細書で具体的に別途述べられていない限り、アルキニル基は、本明細書中に記載されている１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。
【００９３】
「アリール」は、６個の炭素原子を含むフェニル基、芳香族環を指す。本明細書で具体的に別途述べられていない限り、「アリール」という用語は、本明細書中に記載されている１つまたは複数の置換基で場合によって置換されているアリール基を含むことを意図する。
【００９４】
「ヘテロアリール」は、環内に１つまたは複数のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、Ｓなどを含有し、例えば、５〜６員、例えば、５または６員などを含む、単一の芳香族環基を指す。ヘテロアリール基の例として、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、イミダゾールが挙げられる。本明細書で具体的に別途述べられていない限り、「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中に記載されている１つまたは複数の置換基で場合によって置換されているヘテロアリール基を含むことを意図する。
【００９５】
「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは、本明細書中に記載されている、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ１〜６アルキル基またはＣ３〜１５シクロアルキル基である）の基を指す。アルキルまたはシクロアルキル基（複数可）は、本明細書中に記載されているように、場合によって置換されていてもよい。
【００９６】
「アルコキシ」は、式−ＯＲｂ（式中、Ｒｂは、本明細書中に記載されている、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ１〜６アルキル基である）の基を指す。アルキル基（複数可）は、本明細書中に記載されているように、場合によって置換されていてもよい。
【００９７】
「シクロアルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、例えば３〜１５個の炭素原子を有し、飽和しており、一重結合で分子の残りに結合している、安定した一価の単環式、二環式または三環式炭化水素基を指す。代替の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子、例えば、３、４、５、または６個の炭素原子を含有し得る。本明細書で具体的に別途述べられていない限り、「シクロアルキル」という用語は、本明細書中に記載されているように、場合によって置換されているシクロアルキル基を含むことを意図する。
【００９８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）に記載の２つのＲ９基は、これらが結合している窒素原子と一緒に接続することによって、環を形成してもよい。これらの実施形態では、「環」は、飽和していてもまたは単不飽和でもよい３〜６員を有する、安定した、窒素含有の単環式基を指す。代替の実施形態では、環は、Ｃ、ＨおよびＮ原子を含み得る。他の実施形態において、環は、ヘテロ原子、例えばＯおよびＳを含み得る。これらの実施形態における環の例として１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、１−ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−ピペリジニル、アゼチジン−２−オン−１−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、ピペリド−２−オン−１−イル、１，２−オキサゼチジン−２−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、および１，２−オキサジナン−２−イルが挙げられる。これらの実施形態における環は、本明細書中に記載されているように、場合によって置換されていてもよい。
【００９９】
「場合による」または「場合によって」は、これに続いて記載される状況の事象が、生じても、生じなくてもよいこと、ならびにこの記載が、前記事象または状況が１回または複数回生じる場合、およびそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「場合によって置換されているアルキル」は、アルキル基が、置換されていてもいなくてもよいこと、ならびにこの記載が、置換されているアルキル基および置換のないアルキル基の両方を含むこと、ならびに前記アルキル基が１回または複数回置換されていてもよいことを意味する。場合によって置換されているアルキル基の例として、限定なしで、メチル、エチル、プロピルなどが挙げられ、これには、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれ；場合によって置換されているアルケニル基の例として、アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。一部の実施形態では、場合によって置換されているアルキルおよびアルケニル基として、Ｃ１〜６アルキルまたはアルケニルが挙げられる。
【０１００】
治療指標
本発明は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素またはＯ−ＧｌｃＮＡｃ−修飾タンパク質レベルで、直接的または間接的にモジュレートされる状態、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素の阻害により、またはＯ−ＧｌｃＮＡｃ−修飾タンパク質レベルの上昇により恩恵を受ける状態を処置する方法を提供する。このような状態として、限定なしで、緑内障、統合失調症、タウオパシー、例えば、アルツハイマー病など、神経変性疾患、循環器疾患、炎症に伴う疾患、免疫抑制に伴う疾患およびがんが挙げられる。１つまたは複数の本発明の化合物はまた、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの欠乏もしくは過剰発現またはＯ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積もしくは枯渇に関連する疾患もしくは障害、またはグリコシダーゼ阻害治療に応答する任意の疾患もしくは障害の処置において有用である。このような疾患および障害として、これらに限定されないが、緑内障、統合失調症、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、またはがんが挙げられる。このような疾患および障害はまた、酵素ＯＧＴの蓄積または欠乏に関連する疾患または障害も含み得る。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ残基で修飾されているタンパク質を発現する標的細胞を保護または処置する方法もまた含まれており、このＯ−ＧｌｃＮＡｃ残基の修飾の異常調節は、疾患または病態を結果として生じる。「処置する」という用語は、本明細書で使用する場合、処置、予防、および回復を含む。
【０１０１】
代替の実施形態では、本発明は、動物の被験体、例えば、動物およびヒトの被験体などにおいて、タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの修飾レベルを増強または高める方法を提供する。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルのこの上昇は、アルツハイマー病の予防または処置；他の神経変性疾患（例えばパーキンソン病、ハンチントン病）の予防または処置；神経防護作用の提供；心臓組織の損傷の予防；および炎症または免疫抑制に伴う疾患の処置に対して有用となることができる。
【０１０２】
代替の実施形態では、本発明は、動物の被験体、例えば、動物およびヒトの被験体などにおいて、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素を選択的に阻害する方法を提供する。
【０１０３】
代替の実施形態では、本発明は、動物の被験体、例えば、動物およびヒトの被験体において、タウポリペプチドのリン酸化を阻害する、またはＮＦＴの形成を阻害する方法を提供する。したがって、本発明の化合物は、ＡＤおよび他のタウオパシーを研究および処置するために使用することができる。
【０１０４】
一般的に、本発明の方法は、本発明による化合物を、それを必要とする被験体に投与することによって、または細胞または試料を本発明による化合物、例えば、式（Ｉ）による化合物の治療有効量を含む医薬組成物に接触させることによって実行される。より具体的には、これらは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃタンパク質修飾の調節が関与している障害、または本明細書中に記載されている任意の状態の処置において有用である。対象となる疾患の状態は、アルツハイマー病（ＡＤ）および関連する神経変性タウオパシーを含み、これらの疾患では、微小管関連のタンパク質タウの異常な過剰リン酸化が疾患原因に関わっている。一部の実施形態では、化合物を使用して、タウ上のＯ−ＧｌｃＮＡｃの上昇したレベルを維持することによってタウの過剰リン酸化を遮断することができ、これにより治療上の利点が得られる。
【０１０５】
有毒性タウ種の蓄積に伴う病態（例えば、アルツハイマー病および他のタウオパシー）の処置における化合物の有効性を、確立した、疾患の細胞１２１〜１２３および／または遺伝子組み換え動物モデルにおける有毒性タウ種の形成を遮断する化合物の能力を試験することによって確認することができる３３、３４。
【０１０６】
本発明の化合物で処置することができるタウオパシーとして以下が挙げられる：アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を有する筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀性グレイン認知症、ブルーイト病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ボクサー認知症、カルシウム沈着を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、染色体１７と連結したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、ハレルフォルデン−スパッツ病（脳内の１型鉄蓄積を伴う神経変性）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマン−ピック病（Ｃ型）、淡蒼球−橋脳−黒質退行変性、グアムのパーキンソン認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルトヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致命性家族性不眠症、およびクールー病を含む）、進行性超皮質性グリオーシス（Progressive  supercortical  gliosis）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、および緑内障。
【０１０７】
１つまたは複数の本発明の化合物はまた、組織の損傷またはストレス、細胞の刺激、または細胞分化の促進に関連する状態の処置においても有用である。したがって、一部の実施形態では、本発明の化合物を使用することによって、心臓組織内のストレス、例えば、これらに限定されないが、虚血；出血；血液量減少性ショック；心筋梗塞；介在的心臓学的手法；心臓のバイパス手術；線溶療法；血管形成術；およびステント留置などを含めた、様々な状態または医療処置において治療上の利点を得ることができる。
【０１０８】
細胞ストレスに伴う病態（虚血、出血、血液量減少性ショック、心筋梗塞、および他の心血管障害を含む）を処置する化合物の有効性は、確立した細胞ストレスアッセイ１０８、１１９、１２０において細胞損傷を阻止し、虚血−再灌流７１、１１７および外傷−出血７３、１１５、１１８の動物モデルにおいて、組織損傷を阻止し、および機能的な回復を促進する化合物の能力を試験することによって確認することができる。
【０１０９】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性を選択的に阻害する化合物は、これらに限定されないが、炎症性疾患またはアレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に伴うＩＬＤ）；全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；自己免疫性疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ギランバレー症候群、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶（同種移植片拒絶反応または移植片対宿主病を含む）など；炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎など；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ−細胞媒介性乾癬を含む）および炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、じんま疹など；血管炎（例えば、壊死性、皮膚性および過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、および好酸球性筋膜炎；およびがんを含めた、炎症に伴う疾患の処置のために使用することができる。
【０１１０】
さらに、タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾のレベルに影響を及ぼす化合物は、例えば、免疫抑制を引き起こす、化学治療、放射線治療、増強された創傷治癒および火傷の処置、自己免疫性疾患のための治療または他の薬物治療（例えば、コルチコステロイド治療）もしくは自己免疫性疾患およびグラフト／移植拒絶の処置に使用されている従来の薬物の組合せの治療を受けている個体における免疫抑制；または受容体機能の先天性欠乏または他の原因による免疫抑制などに伴う疾患の処置に対して使用することができる。
【０１１１】
１つまたは複数の本発明の化合物は、パーキンソン病およびハンチントン病を含めた神経変性疾患の処置に対して有用となり得る。処置することができる他の状態は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ翻訳後のタンパク質修飾レベルにより誘発され、影響を受け、または他の任意の形でこれと相関している状態である。１つまたは複数の本発明の化合物は、このような状態、特に、これらに限定されないが、タンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルとの関連が確立されている以下の状態：移植片拒絶、特にこれらに限定されないが、固体臓器移植、例えば、心臓、肺、肝臓、腎臓、および膵臓移植など（例えば腎臓および肺同種異系移植）；がん、特にこれらに限定されないが、乳房、肺、前立腺、膵臓、結腸、直腸、膀胱、腎臓、卵巣のがん；ならびに非ホジキンリンパ腫およびメラノーマ；てんかん、疼痛、線維筋痛、または脳卒中、例えば、脳卒中後の神経保護のためなどの処置に対して有用となり得ることが期待されている。
医薬組成物および動物用組成物、調剤、ならびに投与
本発明による化合物を含む医薬組成物、または本発明による使用のための医薬組成物は本発明の範囲内であると想定されている。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の有効量を含む医薬組成物が提供される。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物、および誘導体は、ヒトを含めた動物における薬理学的活性を有するので有用である。一部の実施形態では、１つまたは複数の本発明による化合物は、被験体に投与した場合血漿中で安定している。
【０１１３】
一部の実施形態では、本発明による化合物、または本発明による使用のための化合物は、このような併用治療がＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性をモジュレートする、例えば、神経変性、炎症性、心血管、もしくは免疫調節性の疾患、または本明細書中に記載されている任意の状態を処置するのに有用である、他の任意の活性薬剤または医薬組成物と組み合わせて提供することができる。一部の実施形態では、本発明による化合物、または本発明による使用のための化合物は、アルツハイマー病の予防または処置に有用な１つまたは複数の薬剤と組み合わせて提供することができる。このような薬剤の例として、限定なしに、以下が挙げられる、
・アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）（Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）（Ｒａｚａｄｙｎｅ  ＥＲ（登録商標）、Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標）、Ｎｉｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標）（Ｔａｃｒｉｎｅ）、Ｄｉｍｅｂｏｎ、Ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ  Ａ、Ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ、Ｄｅｂｉｏ−９９０２  ＳＲ（ＺＴ−１  ＳＲ）、Ｚａｎａｐｅｚｉｌ（ＴＡＫ０１４７）、ガンスチグミン、ＮＰ７５５７など；
・ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（Ａｘｕｒａ（登録商標）、Ａｋａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｅｂｉｘａ（登録商標）、Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、Ｄｉｍｅｂｏｎ、ＳＧＳ−７４２、Ｎｅｒａｍｅｘａｎｅ、Ｄｅｂｉｏ−９９０２ＳＲ（ＺＴ−１ＳＲ）など；
・ガンマ−セクレターゼ阻害剤および／またはモジュレーター、例えば、Ｆｌｕｒｉｚａｎ（商標）（Ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ、ＭＰＣ−７８６９、Ｒ−ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ＬＹ４５０１３９、ＭＫ０７５２、Ｅ２１０１、ＢＭＳ−２８９９４８、ＢＭＳ−２９９８９７、ＢＭＳ−４３３７９６、ＬＹ−４１１５７５、ＧＳＩ−１３６など；
・ベータ−セクレターゼ阻害剤、例えば、ＡＴＧ−Ｚ１、ＣＴＳ−２１１６６、ＭＫ−８９３１など；
・アルファ−セクレターゼ活性化剤、例えば、ＮＧＸ２６７など；
・アミロイド−β凝集および／または線維化阻害剤、例えば、Ａｌｚｈｅｍｅｄ（商標）など（３ＡＰＳ、Ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸）、ＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、ＡＺＤ−１０３、ＰＢＴ２、Ｃｅｒｅａｃｔ、ＯＮＯ−２５０６ＰＯ、ＰＰＩ−５５８など；
・タウ凝集阻害剤、例えば、メチレンブルーなど；
・微小管安定剤、例えば、ＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、パクリタキセルなど；
・ＲＡＧＥ阻害剤、例えば、ＴＴＰ４８８など；
・５−ＨＴ１ａ受容体アンタゴニスト、例えば、Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ、Ｌｅｃｏｚｏｔａｎなど；
・５−ＨＴ４受容体アンタゴニスト、例えば、ＰＲＸ−０３４１０など；
・キナーゼ阻害剤、例えば、ＳＲＮ−００３−５５６、アムフリンダミド、ＬｉＣｌ、ＡＺＤ１０８０、ＮＰ０３１１１２、ＳＡＲ−５０２２５０など
・ヒト化モノクローナル抗−Ａβ抗体、例えば、Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ（ＡＡＢ−００１）、ＬＹ２０６２４３０、ＲＮ１２１９、ＡＣＵ−５Ａ５など；
・アミロイドワクチン、例えば、ＡＮ−１７９２、ＡＣＣ−００１など；
・神経保護薬、例えば、Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ、ＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、ＨｕｐｅｒｚｉｎｅＡなど；
・Ｌ−型カルシウムチャネルアンタゴニスト、例えば、ＭＥＭ−１００３など；
・ニコチン酸受容体アンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ３４８０、ＧＴＳ−２１など；
・ニコチン酸受容体アゴニスト、例えば、ＭＥＭ３４５４、Ｎｅｆｉｒａｃｅｔａｍなど；
・ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト、例えば、Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）（Ｒｏｓｇｌｉｔａｚｏｎｅ）など；
・ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ４）阻害剤、例えば、ＭＫ−０９５２など；
・ホルモン補充治療例えば、エストロゲン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ）など；
・モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、例えば、ＮＳ２３３０、Ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ（Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標））、ＴＶＰ−１０１２など；
・ＡＭＰＡレセプターモジュレーター、例えば、Ａｍｐａｌｅｘ（ＣＸ５１６）など；
・神経増殖因子またはＮＧＦ増強剤、例えば、ＣＥＲＥ−１１０（ＡＡＶ−ＮＧＦ）、Ｔ−５８８、Ｔ−８１７ＭＡなど；
・下垂体による黄体化ホルモン（ＬＨ）の放出を阻止する薬剤、例えば、ロイプロリド（leuoprolide）（ＶＰ−４８９６）など；
・ＧＡＢＡ受容体モジュレーター、例えば、ＡＣ−３９３３、ＮＧＤ９７−１、ＣＰ−４５７９２０など；
・ベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニスト、例えば、ＳＢ−７３７５５２（Ｓ−８５１０）、ＡＣ−３９３３など；
・ノルアドレナリン解除剤、例えば、Ｔ−５８８、Ｔ−８１７ＭＡなど。
【０１１４】
本発明による化合物、または本発明による使用のための化合物と、アルツハイマー病薬剤との組合せは、本明細書中に記載されている例に限定されず、アルツハイマー病の処置に対して有用な任意の薬剤との組合せを含むと理解されたい。本発明による化合物、または本発明による使用のための化合物と、他のアルツハイマー病薬剤との組合せは、別々にまたは共に投与してもよい。一方の薬剤の投与は、他方の薬剤（複数可）の投与の前、同時、または後であってよい。
【０１１５】
代替の実施形態では、化合物は、被験体への投与後に化合物を放出する「プロドラッグ」または保護された形態として供給することができる。例えば、化合物は、体液中、例えば、血流の中で加水分解により分割され、よって活性化合物を放出するか、または体液中で酸化もしくは還元されて、化合物を放出する保護基を保有していてもよい。したがって、「プロドラッグ」とは、生理的条件下で、または加溶媒分解により本発明の生物活性化合物へと変換することができる化合物を示すように意図されている。よって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される本発明の化合物の代謝性前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする被験体へ投与した時点では不活性であってよいが、インビボで本発明の活性化合物へと変換される。プロドラッグは、典型的には、例えば、血中の加水分解で、インビボで急速に変形することによって、本発明の親化合物を産出する。プロドラッグ化合物は、多くの場合、被験体における溶解度、組織相容性または遅延放出という利点を提供する。
【０１１６】
「プロドラッグ」という用語はまた、このようなプロドラッグが被験体に投与された時点で本発明の活性化合物をインビボで放出する、任意の共有結合した担体を含むように意図されている。本発明の化合物のプロドラッグは、慣用的操作またはインビボのいずれかにおいて、本発明の親化合物への修飾が切断されるように、本発明の化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が任意の基と結合されており、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与された時点で切断されて、遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基をそれぞれ形成する本発明の化合物を含む。プロドラッグの例として、これらに限定されないが、アルコールのアセテート誘導体、ホルメート誘導体およびベンゾエート誘導体ならびに本発明の化合物の１つまたは複数の中のアミン官能基のアセトアミド誘導体、ホルムアミド誘導体、およびベンズアミド誘導体などが挙げられる。
【０１１７】
プロドラッグについての考察は、「Smith  and  Williams’  Introduction  to  the  Principles  of  Drug  Design」、H.J.  Smith、Wright、第２版、London（１９８８年）；Bundgard,  H.、  Design  of  Prodrugs  （１９８５年）、７〜９、２１〜２４頁(Elsevier,  Amsterdam)；The  Practice  of  Medicinal  Chemistry、Camille  G.  Wermuthら、第31章（Academic  Press、１９９６年）；A  Textbook  of  Drug  Design  and  Development、P.  Krogsgaard-LarsonおよびH.  Bundgaard編、第５章、１１３、１９１頁（Harwood  Academic  Publishers、１９９１年）；Higuchi,  T.ら、「Pro-drugs  as  Novel  Delivery  Systems」、A.C.S.  Symposium  Series、第１４巻；または  Bioreversible  Carriers  in  Drug  Design、Edward  B.  Roche編、American  Pharmaceutical  Association  and  Pergamon  Press、１９８７年において見出すことができ、これらすべては、参照により本明細書に完全に組み込まれている。
【０１１８】
１つまたは複数の本発明の化合物の適切なプロドラッグ形態として、式（Ｉ）に記載の１つまたは複数のＲ５がＣ（Ｏ）Ｒであり、Ｒがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールで場合によって置換されている実施形態が挙げられる。これらの場合、エステル基は、インビボで（例えば、身体内の流体中で）加水分解されて、各Ｒ５がＨである活性化合物を放出することができる。本発明の好ましいプロドラッグ実施形態として、１つまたは複数のＲ５がＣ（Ｏ）ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【０１１９】
本発明による化合物、または本発明による使用のための化合物は、リポソーム、アジュバント、または任意の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤の存在下、被験体、例えば哺乳動物、例えば、ヒト、ウシ、ヒツジなどへの投与に対して適切な形態で、単独で、または他の化合物と組み合わせて提供することができる。所望する場合、本発明による化合物による処置は、本明細書中に記載されている治療指標に対するより伝統的な治療および既存の治療と組み合わせることができる。本発明による化合物は、慢性的にまたは断続的に提供することができる。「慢性的な」投与とは、初期の治療作用（活性）を長期間維持するための、急性モードとは対照的な連続モードでの化合物（複数可）の投与を指す。「断続的」投与とは、中断なしに継続的に行うのではなく、むしろ本来周期的である処置である。「投与」「投与可能な」または「投与する」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物を、処置を必要とする被験体に提供することを意味するものと理解されたい。
【０１２０】
「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」として、限定なしに、例えば、米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）または他の政府機関により、ヒトまたは家畜における使用に対して許容されるとして承認された任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が挙げられる。
【０１２１】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与されてもよい。このような場合、本発明による医薬組成物は、このような化合物の塩、好ましくは、当技術分野で公知である、生理学的に許容される塩を含み得る。一部の実施形態では、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用する場合、特に、塩形態が遊離形態の活性成分またはすでに開示されている他の塩形態と比較して、改善された薬物動態学的特性が活性成分に与えられている、その塩の形態で使用される式Ｉの化合物を含む活性成分を意味する。
【０１２２】
「薬学的に許容される塩」は、酸と塩基付加塩との両方を含む。「薬学的に許容される酸付加塩」は、生物学的でない、さもなければ望ましくない遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと共に形成されるような塩を指す。
【０１２３】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的でない、またはさもなければ望ましくない遊離酸の生物学的有効性および特性を保持するような塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することで調製される。無機塩基由来の塩として、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩である。有機塩基由来の塩として、これらに限定されないが、第一級、第二級、および第三級アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインなどである。
【０１２４】
よって、「薬学的に許容される塩」という用語は、これらに限定されないが、以下を含めたすべての許容される塩を包含する：酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、炭酸水素塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、酒石酸水素塩（bitartarate）、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物、亜硝酸メチル、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストル酸塩、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルテーム、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラダミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸塩、パノエート、吉草酸塩など。
【０１２５】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、溶解性または加水分解特性を修飾するための調剤として、または持続性放出またはプロドラッグ製剤で使用することができる。また、本発明の化合物の薬学的に許容される塩として、カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛から形成される塩、ならびに塩基、例えば、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチル−アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、および水酸化テトラメチルアンモニウムから形成される塩を挙げることができる。
【０１２６】
医薬製剤は典型的には、調製物の投与モード、つまり注射、吸入、局所用投与、洗浄液などによるモード、または選択された処置に対して適切な他のモードに対して許容される１つまたは複数の担体を含むことになる。適切な担体は、このような投与モードでの使用が当技術分野で公知の担体である。
【０１２７】
適切な医薬組成物は、当技術分野で公知の手段により製剤化することができ、これらの投与モードおよび用量は当業者により決定することができる。非経口投与に対して化合物は、非水溶性化合物の投与に対して使用される、例えば、ビタミンＫに対して使用される、滅菌水または生理食塩水または薬学的に許容されるビヒクルに溶解されていてもよい。経腸投与に対して化合物は、錠剤、カプセル剤で投与してもよいし、または液体形態に溶解されていてもよい。表またはカプセル剤は、腸溶コーティングされていてもよいし、または持続性放出用製剤であってよい。多くの適切な製剤は公知であり、これらには、放出すべき化合物を封入するポリマーもしくはタンパク質微小粒子、軟膏剤、ゲル剤、ハイドロゲル、または化合物を局所的もしくは局在的に投与するために使用することができる溶液が含まれる。持続性放出パッチまたはインプラントは、長期間にわたる放出を得るために採用することができる。当業者に公知の多くの技術は、Remington:  the  Science  &  Practice  of  Pharmacy  by  Alfonso  Gennaro、第２０版、Williams  &  Wilkins、（２０００年）において記載されている。非経口投与のための製剤は、例えば、賦形剤、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、植物由来の油、または水素化ナフタレンなどを含有し得る。生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを使用することによって、化合物の放出を制御することができる。調節性化合物のための他の潜在的に有用な非経口デリバリーシステムとして、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入系、およびリポソームが挙げられる。吸入のための製剤は、賦形剤、例えば、ラクトースを含有してもよいし、または例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸塩およびデオキシコール酸塩を含有する水溶液であってもよいし、または点鼻薬の形態で、もしくはゲル剤として投与するための油性溶液であってもよい。
【０１２８】
本発明による化合物または医薬組成物は、経口のまたは非経口、例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、嚢内注射または注入、皮下注射、経皮的または経粘膜的経路により投与してもよい。一部の実施形態では、本発明による、または本発明での使用のための化合物または医薬組成物は、医療デバイスまたは器具、例えば、インプラント、グラフト、プロステーシス、ステントなどを用いて投与されてもよい。このような化合物または組成物を含有および放出することを意図するインプラントを考案することができる。例として、ある期間にわたり化合物を放出することに適応させたポリマー材で作製されたインプラントがある。化合物は、単独でまたは薬学的に許容される担体との混合物として、例えば、錠剤、カプセル剤、粒剤、散剤などの固体製剤として；例えば、シロップ剤、注射などの液体製剤として；注射剤、ドロップ剤、坐剤、腟坐薬として投与されてもよい。一部の実施形態では、本発明による、または本発明での使用のための化合物または医薬組成物は、吸入噴霧、経鼻、経膣、直腸、舌下、または局所的経路により投与されてもよく、単独でまたは各投与経路に対して適当な、従来の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する、適切な投薬単位製剤として一緒に製剤化してもよい。
【０１２９】
本発明の化合物を使用することによって、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、およびサルを含めた動物を処置することができる。しかし、本発明の化合物はまた、他の生体、例えば、トリの種（例えば、ニワトリ）においても使用できる。１つまたは複数の本発明の化合物はまた、ヒトでの使用に対しても効果的になり得る。「被験体」または本明細書で代替的に言及される「患者」という用語は、処置、観察または実験の対象となっている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを言及することを意図する。しかし、本発明の１つまたは複数の化合物、方法および医薬組成物は、動物の処置において使用することができる。したがって、本明細書で使用する場合、「被験体」は、ヒト、非ヒト霊長類、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなどであってよい。被験体は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性のモジュレーションを必要とする状態を有する疑いのある、またはそのリスクが高いことがある。
【０１３０】
本発明による化合物の「有効量」は、治療有効量または予防的有効量を含む。「治療有効量」は、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇、タウリン酸化の阻害または本明細書中に記載されている任意の状態などの所望する治療結果を達成するために、投薬時および必要な期間の間、効果的な量を指す。化合物の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに個体において所望する応答を引き出す化合物の能力などの要素によって変動し得る。投薬レジメンは、最適な治療応答性が得られるように調整することができる。治療有効量はまた、化合物の治療的に有益な作用が、任意の有毒性または有害作用を上回る量でもある。「予防的有効量」とは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇、タウリン酸化または本明細書中に記載されている任意の状態の阻害などの所望の予防的結果を達成するために、投薬時および必要な期間の間、効果的な量を指す。典型的には、予防的用量は、疾患の前または初期段階で被験体において使用され、よって予防的有効量は治療有効量よりも少なくてよい。化合物の治療的または予防的有効量に対する適切な範囲は、０．１ｎＭ〜０．１Ｍ、０．１ｎＭ〜０．０５Ｍ、０．０５ｎＭ〜１５μＭまたは０．０１ｎＭ〜１０μＭの任意の整数であってよい。
【０１３１】
代替の実施形態では、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性のモジュレーションを必要とする状態の処置または予防において、適当な投薬レベルは、一般的に一日当たり被験体の体重１ｋｇにつき約０．０１〜５００ｍｇであり、単回用量または複数回用量で投与することができる。一部の実施形態では、投薬レベルは、一日当たり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇとなろう。任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変動してもよく、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および働きの長さ、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食生活、投与のモードおよび時間、排せつ速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、ならびに患者が受けている治療などを含めた様々な要素に依存することになることを理解されたい。
【０１３２】
投薬値は、軽減すべき状態の重症度により変動し得ることに注意されたい。任意の特定の被験体に対して、具体的な投薬レジメンは、個体の必要性および組成物の投与を管理または監督する人物の専門的判断に応じて、時間の経過と共に調整することができる。本明細書に記載の投薬範囲は、単なる例示であって、医師により選択され得る投薬範囲を制限するものではない。組成物中の活性化合物（複数可）の量は、被験体の疾患状態、年齢、性別、および体重などの要素によって変動し得る。投薬レジメンは、最適な治療応答性が得られるように調整することができる。例えば、単回のボーラスを投与してもよいし、いくつかに分割した用量を、時間の経過と共に投与してもよいし、または用量を、治療の状況の緊急性により示される通り、これに比例して減少または増加させてもよい。投与を簡略化し、調剤を均一化するために非経口組成物を単位剤形に製剤化することは有利となり得る。一般的に、本発明の化合物は、大幅な毒性を引き起こすことなしに使用されるべきであり、本明細書中に記載されているように、１つまたは複数の化合物は、治療的使用に対して適切な安全性プロファイルを示す。本発明の化合物の毒性は、標準的技術を使用して、例えば、細胞培養物または実験動物での試験により、および治療指数、すなわち、ＬＤ５０（集団の５０％に対する致死量）とＬＤ１００（集団の１００％に対する致死量）との間の比率を求めることにより、求めることができる。しかしいくつかの状況において、例えば、重症の疾患状態において、実質的に過剰量の組成物を投与することが必要なこともある。
【０１３３】
一般式（Ｉ）の化合物では、原子はこれらの自然の同位体存在度を示してもよいし、または１つもしくは複数の原子が同じ原子番号を有するある特定の同位体を人為的に豊富に含んでいてもよいが、原子量または質量数は、自然界に主に見られる原子量または質量数と異なる。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物のすべての適切な同位体のバリエーションを含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体の形態は、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）およびトリチウム（３Ｈ）を含む。プロチウムは、自然界に見られる主な水素同位体である。重水素を豊富に含むことで、インビボでの半減期を増加すること、または調剤の必要事項を減少させることなど特定の治療上の利点を得ることができ、または生体試料の特徴付けに対する標準として有用な化合物を提供することができる。一般式（Ｉ）中の同位体を豊富に含む化合物は、当業者に周知の従来技術により、または適当な同位体を豊富に含む試薬および／または中間体を使用して本明細書でのスキームおよび実施例に記載されているものと類似のプロセスにより不当な試験を行うことなく調製することができる。
他の使用およびアッセイ
式（Ｉ）の化合物は、グリコシダーゼ酵素、好ましくはＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素の活性をモジュレートする化合物についてのスクリーニングアッセイに使用することができる。モデル基質からのＯ−ＧｌｃＮＡｃのＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ依存性切断を阻害する試験化合物の能力を、本明細書中に記載されているまたは当業者に公知の任意のアッセイを使用して測定することができる。例えば、当技術分野で公知の蛍光またはＵＶベースのアッセイを使用することができる。「試験化合物」は、任意の天然由来のまたは人工の化合物である。試験化合物は、限定なしに、ペプチド、ポリペプチド、合成有機分子、天然有機分子、および核酸分子を含み得る。試験化合物は、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ依存性切断の阻害を妨げることにより、または式（Ｉ）の化合物で誘発された任意の生物学的応答を妨げることにより、式（Ｉ）の化合物などの公知の化合物と「競争する」ことができる。
【０１３４】
一般的に、試験化合物は、式（Ｉ）の化合物または他の基準化合物と比較して、１０％〜２００％の間、または５００％超の任意の値のモジュレーションを示すことができる。例えば、試験化合物は、少なくとも１０％〜２００％の任意の正または負の整数のモジュレーション、または少なくとも３０％〜１５０％の任意の正または負の整数のモジュレーション、または少なくとも６０％〜１００％の任意の正または負の整数のモジュレーション、または１００％超の任意の正または負の整数のモジュレーションを示すことができる。負のモジュレーターである化合物は一般的に、公知の化合物と比較して、モジュレーションを低減し、正のモジュレーターである化合物は一般的に、公知の化合物と比較してモジュレーションを増加させることになる。
【０１３５】
一般的に、試験化合物は、天然物または合成（または半合成）抽出物の両方の大型ライブラリー、または当技術分野で公知の方法による化学物質ライブラリーから特定される。創薬および開発の分野の当業者であれば、試験抽出物または化合物の正確な供給源は、本発明の方法（複数可）にとって重要ではないことを理解するであろう。したがって、実質的にあらゆる数の化学抽出物または化合物を、本明細書中に記載されている例示的方法を使用してスクリーニングすることができる。このような抽出物または化合物の例として、これらに限定されないが、植物、真菌、原核生物または動物をベースとする抽出物、発酵ブロス、および合成化合物、ならびに既存の化合物の修飾が挙げられる。これらに限定されないが、サッカライド、脂質、ペプチド、および核酸をベースとする化合物などを含めた任意の数の化合物が、ランダムにまたは方向づけられた合成（例えば、半合成または全合成）を作り出すために多くの方法がまた利用可能である。合成化合物ライブラリーは市販されている。代替的に、細菌、真菌、植物、および動物抽出物の形態の天然化合物ライブラリーは、Ｂｉｏｔｉｃｓ（Ｓｕｓｓｅｘ、ＵＫ）、Ｘｅｎｏｖａ（Ｓｌｏｕｇｈ、ＵＫ）、Ｈａｒｂｏｒ  Ｂｒａｎｃｈ  Ｏｃｅａｎｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｆｔ．Ｐｉｅｒｃｅ、ＦＬ、ＵＳＡ）、およびＰｈａｒｍａＭａｒ、ＭＡ、ＵＳＡを含めた多数の供給元から市販されている。さらに、天然および合成的に生成されたライブラリーは、所望する場合、当技術分野で公知の方法に従い、例えば、標準的抽出および分画方法によって生成される。さらに、所望する場合、任意のライブラリーまたは化合物は、標準的な化学的、物理的、または生化学的方法を使用して容易に修飾される。
【０１３６】
粗抽出物が、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ依存性切断の阻害、または式（Ｉ）の化合物により誘発されるあらゆる生物学的応答をモジュレートすることが判明した場合、観測された作用に関与する化学成分を単離するために、先導する陽性抽出物のさらなる分画が必要である。よって、抽出、分画、および精製プロセスの目的は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ阻害活性を有する粗抽出物内の化学物質の慎重な特徴付けおよび特定である。化合物の混合物における活性の検出に対して本明細書中に記載されている同じアッセイを使用することによって、活性成分を精製し、その誘導体を試験することができる。このような不均一な抽出物の分画および精製の方法は、当技術分野で公知である。所望する場合、処置に対して有用な薬剤であることが示されている化合物を、当技術分野で公知の方法に従い化学的に修飾する。治療用、予防用、診断用、または他の価値があると特定された化合物は、その後、本明細書中に記載されているまたは当技術分野で公知の適切な動物モデルを使用して分析することができる。
【０１３７】
一部の実施形態では、１つもしくは複数の化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの欠乏、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの過剰発現、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの枯渇に関連する疾患または障害を研究するための、ならびにＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの欠乏もしくは過剰発現、またはＯ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積もしくは枯渇に関連する疾患および障害の処置を研究するための動物モデルの開発に有用である。このような疾患および障害として、アルツハイマー病、およびがんを含めた神経変性疾患が挙げられる。
【０１３８】
本発明の様々な代替の実施形態および実施例が本明細書中に記載されている。これらの実施形態および実施例は例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１３９】
以下の実施例は、本発明の実施形態を例示することを意図し、限定された方式で解釈されることを意図するものではない。
略語
ＡＢＣＮ＝１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−カルボニトリル）
ＡｃＣｌ＝塩化アセチル
ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル
ＢＣｌ３＝三塩化ホウ素
ＢｎＢｒ＝臭化ベンジル
Ｂｕ４ＮＩ＝テトラ−ｎ−ヨウ化ブチルアンモニウム
Ｂｏｃ２Ｏ＝二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＢｚＣｌ＝塩化ベンゾイル
ＤＡＳＴ＝三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ＝デス−マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＰＭＢ＝ペンタメチルベンゼン
ＴＢＤＭＳＣｌ＝塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＭＳＣＦ３＝（トリフルオロメチル）トリメチルシラン
ＴＦＡ＝２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｔｈｉｏ−ＣＤＩ＝１，１’−チオカルボニルジイミダゾール。
【０１４０】
（実施例１）および（実施例２）
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０１４１】
【化１８】
2014524911.tif 000030
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（８．５０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２３．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を減圧下、約３５℃で濃縮した。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：８）により残渣を精製し、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを白色の固体として得た（１１．８ｇ、９６％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  6.14(d,  J=6.9Hz,  1H),  4.20(d,  J=6.4Hz,  1H),  4.11(d,  J=5.6Hz,  1H),  3.85-3.70(m,  2H),  3.63-3.55(m,  1H),  3.31(s,  3H),  1.53(s,  9H)。
【０１４２】
上記物質（１１．７ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０．３ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０４０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８０ｍＬ）中溶液に、０℃でＢｚＣｌ（１０．１ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後、混合物を室温で５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）を加え、有機層を採取した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４から１：１）により残渣を分離して、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンゾイルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチルベンゾエートを白色固体として得た（４．２０ｇ、２２％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  8.01-7.99(m,  4H),  7.60-7.55(m,  1H),  7.54-7.50(m,  1H),  7.45-7.41(m,  2H),  7.37-7.35(m,  2H),  6.21(d,  J=7.1Hz,  1H),  5.23-5.20(m,  1H),  4.55-4.51(m,  2H),  4.48-4.42(m,  2H),  4.15-4.07(m,  2H),  3.36(s,  3H),  1.56(s,  9H)。
【０１４３】
上記物質（７．９１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ＤＡＳＴ（１１．８ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで反応混合物を−７８℃で冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和した水性ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を採取し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：４）により残渣を精製して、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンゾイルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチルベンゾエートを白色固体として得た（６．１０ｇ、７７％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  8.01-7.98(m,  4H),  7.60-7.56(m,  1H),  7.56-7.52(m,  1H),  7.45-7.41(m,  2H),  7.38-7.35(m,  2H),  6.19(d,  J=7.2Hz,  1H),  5.52-5.46(m,  1H),  5.40-5.28(m,  1H),  4.61-4.56(m,  1H),  4.52(dd,  J=3.6,  12.0Hz,  1H),  4.43(dd,  J=5.7,  12.0Hz,  1H),  4.03-3.99(m,  1H),  3.36(s,  3H),  1.56(s,  9H)。
【０１４４】
上記物質（６．１０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．００ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。ドライアイスを加え、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１から１０：１）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを白色固体として得た（３．２５ｇ、８６％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  6.06(d,  J=6.8Hz,  1H),  5.15(ddd,  J=2.4,  4.4,  45.7Hz,  1H),  4.46-4.41(m,  1H),  3.96-3.89(m,  1H),  3.83(dd,  J=3.2,  11.8Hz,  1H),  3.73(dd,  J=5.4,  11.8Hz,  1H),  3.46-3.42(m,  1H),  3.32(s,  3H),  1.54(s,  9H)。
【０１４５】
上記物質（０．８８０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．３５４ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＢＤＭＳＣｌ（０．４５２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７２時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水層をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：３）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを白色の泡状物として得た（１．１０ｇ、９３％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  6.06(d,  J=6.8Hz,  1H),  5.19-5.02(m,  1H),  4.43-4.38(m,  1H),  3.98-3.93(m,  1H),  3.85(dd,  J=5.0,  10.6Hz,  1H),  3.73(dd,  J=5.2,  10.6Hz,  1H),  3.45-3.43(m,  1H),  3.34(s,  3H),  1.54(s,  9H),  0.89(s,  9H),  0.08(s,  6H)。
【０１４６】
上記物質（１．０６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＩ（０．０８７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．１１８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＨの添加後、反応混合物にＢｎＢｒ（０．７０３ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）および飽和したＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水層をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：４）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを粘着性の油として得た（１．２２ｇ、９６％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.37-7.27(m,  5H),  6.10(d,  J=7.0Hz,  1H),  5.30-5.16(m,  1H),  4.80(d,  J=11.0Hz,  1H),  4.55(d,  J=11.0Hz,  1H),  4.48-4.42(m,  1H),  3.88-3.80(m,  1H),  3.78-3.69(m,  2H),  3.46-3.44(m,  1H),  3.31(s,  3H),  1.53(s,  9H),  0.89(s,  9H),  0.04(s,  6H)。
【０１４７】
上記物質（１．２２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１．０Ｍ、５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５から１：２）により、残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを白色の固体として得た（０．９６ｇ、１００％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.37-7.29(m,  5H),  6.09(d,  J=6.7Hz,  1H),  5.32(ddd,  J=1.8,  3.6,  45.4Hz,  1H),  4.80(d,  J=11.6Hz,  1H),  4.55(d,  J=11.6Hz,  1H),  4.53-4.48(m,  1H),  3.81-3.72(m,  2H),  3.61-3.55(m,  1H),  3.49-3.45(m,  1H),  3.31(s,  3H),  1.53(s,  9H)。
【０１４８】
上記物質（１．５０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＰ（２．２０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで濃縮乾燥させた。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｇ）を有する飽和した水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５から１：２）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを白色の固体として得た（１．０２ｇ、６８％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  9.60(s,  1H),  7.35-7.29(m,  5H),  6.12(d,  J=7.0Hz,  1H),  5.39-5.27(m,  1H),  4.78(d,  J=11.4Hz,  1H),  4.66(d,  J=11.4Hz,  1H),  4.57-4.51(m,  1H),  4.00-3.95(m,  2H),  3.31(s,  3H),  1.53(s,  9H)。
【０１４９】
上記物質（０．１５０ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下で、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、０．６０ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和した水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：２）により残渣を精製して、１Ｈ  ＮＭＲに基づくジアステレオマー比率１：３．２を有する、混合したｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ＆Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートをオフホワイト色の泡状物として得た（０．１１５ｇ、７５％）。
【０１５０】
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の上記物質（０．１１５ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）およびＰＭＢ（０．１１５ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下、−７８℃で、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴の温度を０℃に温めながら、混合物を約３時間撹拌した。反応混合物を−７８℃で冷却し、混合したＭｅＯＨ／ＤＣＭでクエンチし、次いで濃縮乾燥させた。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１２中１．０ＭのＮＨ３）により残渣を精製して、表題化合物の混合物を薄黄色の固体として得た（０．０５５ｇ、８５％）。次いでＡｇｉｌｅｎｔ  １２００上で、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８、１９×５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水と０．０３％ＮＨ４ＯＨ、およびＣＨ３ＣＮ（３％〜１００％、１５分間）；検出器、２２０ｎｍ）で混合物を分離して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール（１９ｍｇ）および（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール（５．５ｍｇ）を両方とも白色固体として得た。実施例１：1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.34(d,  J=6.6Hz,  1H),  4.83(td,  J=4.2Hz,  45.4Hz,  1H),  4.37-4.31(m,  1H),  4.00-3.91(m,  2H),  3.31-3.28(m,  1H),  2.84(s,  3H),  1.22(d,  J=6.6Hz,  1H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  164.52(d,  J=1.6Hz),  96.10(d,  J=177.3Hz),  90.82(d,  J=3.0Hz),  77.11(d,  J=3.0Hz),  73.90(d,  J=25.3Hz),  69.06(d,  J=23.5Hz),  62.61,  30.63,  19.90;  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５１．１。実施例２：1H  NMR(400MHz,  D2O)  δ  6.29(d,  J=6.9Hz,  1H),  4.83(td,  J=4.2,  45.4Hz,  1H),  4.44-4.29(m,  1H),  4.08-3.91(m,  1H),  3.89-3.78(m,  1H),  3.61-3.50(m,  1H),  2.76(s,  3H),  1.10(d,  J=6.6Hz,  3H);  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５１．１。
【０１５１】
（実施例３）および（実施例４）
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０１５２】
【化１９】
2014524911.tif 000031
１５℃で冷却した（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（３５．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６．０ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６１．５ｇ、２８２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を減圧下、約３５℃で濃縮した。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：５）により残渣を精製し、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメートを白色の固体として得た（３１．５ｇ、６４％収率）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  6.12(d,  J=6.8Hz,  1H),  4.23-4.22(m,  1H),  4.17-4.14(m,  1H),  3.91-3.86(m,  2H),  3.81-3.77(m,  3H),  3.59-3.55(m,  1H),  3.17-3.16(m,  1H,  OH),  1.53(s,  9H),  1.16(t,  J=7.0Hz,  3H)。
【０１５３】
上記物質（１．６４ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＢｚＣｌ（１．３３ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）を加え、有機層を採取した。水層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４から１：２）により残渣を分離して、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンゾイルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチルベンゾエートを白色固体として得た（０．６７ｇ、２６％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  8.08(d,  J=8.1Hz,  4H),  7.57-7.35(m,  6H),  6.19(d,  J=7.1Hz,  1H),  5.21(dd,  J=2.8,  9.2Hz,  1H),  4.56-4.51(m,  2H),  4.47-4.42(m,  2H),  4.14-4.10(m,  1H),  3.99-3.92(m,  2H),  1.55(s,  9H),  1.19(t,  J=7.2Hz,  3H)。
【０１５４】
上記物質（３．００ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ＤＡＳＴ（５．４４ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで反応混合物を−７８℃で冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和した水性ＮａＨＣＯ３（７０ｍＬ）でクエンチした。有機層を採取し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：４）により残渣を精製して、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンゾイルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチルベンゾエートを白色固体として得た（２．１５ｇ、７１％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  8.00-7.98(m,  4H),  7.59-7.57(m,  1H),  7.52-7.48(m,  1H),  7.43-7.39(m,  2H),  7.37-7.33(m,  2H),  6.15(d,  J=7.2Hz,  1H),  5.51-5.43(m,  1H),  5.38-5.26(m,  1H),  4.59-4.55(m,  1H),  4.50(dd,  J=3.6,  12.0Hz,  1H),  4.41(dd,  J=5.7,  12.0Hz,  1H),  4.02-3.92(m,  3H),  1.56(s,  9H),  1.19(t,  J=7.0Hz,  3H)。
【０１５５】
上記物質（２．１５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５３１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。ドライアイスを加え、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１、次いで１０：１）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメートを白色固体として得た（１．２５ｇ、９３％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  6.05(d,  J=6.8Hz,  1H),  5.24-5.12(m,  1H),  4.48-4.43(m,  1H),  3.99-3.82(m,  4H),  3.73(dd,  J=5.5,  11.4Hz,  1H),  3.45-3.41(m,  1H),  1.54(s,  9H),  1.18(t,  J=7.0Hz,  3H)。
【０１５６】
上記物質（１．２５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．４８８ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＢＤＭＳＣｌ（０．５８３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７２時間撹拌し、次いでＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水層をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：３）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメートを無色の粘着性の油として得た（１．６６ｇ、１００％）。1H  NMR(500MHz,  CDCl3)  δ  6.03(d,  J=6.8Hz,  1H),  5.10(ddd,  J=2.8,  4.2,  45.5Hz),  4.43-4.40(m,  1H),  3.99-3.88(m,  3H),  3.85(dd,  J=5.0,  10.5Hz,  1H),  3.71(dd,  J=5.6,  10.5Hz,  1H),  3.41-3.38(m,  1H),  2.39(d,  J=5.6Hz,  1H),  1.54(s,  9H),  1.17(t,  J=7.0Hz,  3H),  0.89(s,  9H),  0.080(s,  3H),  0.078(s,  3H)。
【０１５７】
上記物質（１．６３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＩ（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．１８２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＨの添加後、反応混合物にＢｎＢｒ（１．２０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）および飽和したＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水層をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：４）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメートを粘着性の油として得た（１．９０ｇ、９８％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.36-7.27(m,  5H),  6.08(d,  J=7.0Hz,  1H),  5.31-5.18(m,  1H),  4.79(d,  J=11.5Hz,  1H),  4.55(d,  J=11.5Hz,  1H),  4.49-4.43(m,  1H),  3.92-3.78(m,  3H),  3.75(dd,  J=2.2,  11.5Hz,  1H),  3.70(dd,  J=4.5,  11.5Hz,  1H),  3.41-3.38(m,  1H),  1.52(s,  9H),  1.12(t,  J=7.0Hz,  3H),  0.88(s,  9H),  0.038(s,  3H),  0.036(s,  3H)。
【０１５８】
上記物質（１．８９ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１．０Ｍ、５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５から１：２）により、残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメートを白色の固体として得た（１．４３ｇ、９５％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.38-7.28(m,  5H),  6.06(d,  J=7.1Hz,  1H),  5.32(ddd,  J=1.3,  3.1,  45.2Hz,  1H),  4.79(d,  J=11.6Hz,  1H),  4.55(d,  J=11.6Hz,  1H),  4.53-4.48(m,  1H),  3.91-3.85(m,  2H),  3.81-3.73(m,  2H),  3.59-3.55(m,  1H),  3.46-3.41(m,  1H),  1.53(s,  9H),  1.12(t,  J=7.0Hz,  3H)。
【０１５９】
上記物質（０．４４１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＰ（０．６３０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間撹拌後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで濃縮乾燥させた。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｇ）を有する飽和した水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５から１：２）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメートを白色の固体として得た（０．３６ｇ、８１％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  9.60(s,  1H),  7.36-7.27(m,  5H),  6.11(d,  J=7.0Hz,  1H),  5.39-5.26(m,  1H),  4.76(d,  J=11.4Hz,  1H),  4.66(d,  J=11.4Hz,  1H),  4.57-4.51(m,  1H),  3.99-3.93(m,  1H),  3.93-3.91(m,  1H),  3.89-3.83(m,  2H),  1.52(s,  9H),  1.08(t,  J=7.0Hz,  3H)。
【０１６０】
上記物質（０．３５７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下で、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、１．４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和した水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から２：３）により精製後、１Ｈ  ＮＭＲに基づくジアステレオマー比率１：２．２を有する、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ＆Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメートを白色の泡状物として得た（０．２２ｇ、６０％）。
【０１６１】
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の上記物質（０．２１５ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）およびＰＭＢ（０．１１５ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下、−７８℃で、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴の温度を０℃に温めながら、混合物を約３時間撹拌した。反応混合物を−７８℃で冷却し、混合したＭｅＯＨ／ＤＣＭでクエンチし、次いで濃縮乾燥させた。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１．０ＭのＮＨ３、１：１５）により精製後、表題化合物の混合物を白色の固体として得た（０．１１０ｇ、８８％）。次いで混合物を、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８、１９×５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水と０．０３％ＮＨ４ＯＨ、およびＣＨ３ＣＮ（１０％から４５％、１０分間）；検出器、２２０ｎｍ）上で分離して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール（４５ｍｇ）を白色の固体として得た；1H  NMR(400MHz,  D2O)  δ  6.25(d,  J=6.6Hz,  1H),  4.80(td,  J=4.2,  45.4Hz,  1H),  4.43-4.35(m,  1H),  4.94-3.83(m,  2H),  3.27(dd,  J=3.9,  9.3Hz,  1H),  3.19-3.11(m,  2H),  1.12(d,  J=6.6Hz,  3H),  1.07(t,  J=7.2Hz,  3H);  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．０。（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール（３０ｍｇ）もまた白色の固体として単離した；1H  NMR(400MHz,  D2O)  δ  6.28(d,  J=6.6Hz,  1H),  4.80(td,  J=4.2,  45.4Hz,  1H),  4.44-4.36(m,  1H),  4.03-4.00(m,  1H),  3.98-3.82(m,  1H),  3.52(dd,  J=3.0,  12.3Hz,  1H),  3.13-3.20(m,  2H),  1.11(d,  J=6.9Hz,  3H),  1.07(t,  J=7.2Hz,  3H);  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．０。
【０１６２】
（実施例５）および（実施例６）
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０１６３】
【化２０】
2014524911.tif 000032
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（５．２０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＢＤＭＳＣｌ（１０．０ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水層をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５から１：１）により残渣を精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを無色の粘着性の油として得た（５．９５ｇ、６０％）。1H  NMR(500MHz,  CDCl3)  δ  6.15(d,  J=5.9Hz,  1H),  4.34-4.33(m,  1H),  4.21-  4.19(m,  1H),  3.80-3.72(m,  2H),  3.48-3.47(m,  1H),  3.01(s,  6H),  0.897(s,  9H),  0.893(s,  9H),  0.124(s,  3H),  0.120(s,  3H),  0.068(s,  6H)。
【０１６４】
上記物質（５．９５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＢｚＣｌ（３．００ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和した水性のＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、減圧下で、溶媒をヘキサンと共に蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：４）により残渣を精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−イルベンゾエートを白色の固体として得た（６．８５ｇ、８８％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  8.05-8.02(m,  2H),  7.56-7.52(m,  1H),  7.43-7.39(m,  2H),  6.27(d,  J=6.3Hz,  1H),  5.06-5.03(m,  1H),  4.40(dd,  J=2.2,  3.8Hz,  1H),  4.32-  4.30(m,  1H),  3.82-3.79(m,  1H),  3.71(d,  J=4.8Hz,  2H),  3.03(s,  6H),  0.89(s,  9H),  0.85(s,  9H),  0.17(s,  3H),  0.13(s,  3H),  0.02(s,  3H),  0.00(3H)。
【０１６５】
上記物質（９．３０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、２分間、ＨＣｌ（ｇ）をバブリングした。次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を飽和した水性のＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で中和した。水層をＥｔＯＡｃ（６×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させることによって、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−イルベンゾエートを白色の固体として得た（５．４ｇ、９６％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  8.03-8.01(m,  2H),  7.56-7.53(m,  1H),  7.44-7.39(m,  2H),  6.37(d,  J=4.5Hz,  1H),  5.12-5.09(m,  1H),  4.41-4.37(m,  2H),  3.92-3.89(m,  1H),  3..78-3.73(m,  1H),  3.69-3.65(m,  1H),  3.00(s,  6H)。
【０１６６】
上記物質（５．３５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０５０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＢｚＣｌ（２．８８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和した水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒をヘキサンと共に蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５から１０：１）により残渣を精製して、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンゾイルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチルベンゾエートを白色の固体として得た（４．２０ｇ、６７％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  8.04-8.00(m,  4H),  7.58-7.50(m,  2H),  7.44-7.37(m,  4H),  6.38(d,  J=6.6Hz,  1H),  5.23-5.20(m,  1H),  .4.56(dd,  J=3.2,  12.0Hz,  1H),  4.48-4.41(m,  3H),  4.27-4.22(m,  1H),  3.03(s,  6H)。
【０１６７】
実施例３に対して記載されている手順を使用して、ＤＡＳＴでの処理を介して、上記物質（０．４１０ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）を対応するフルオリドに変換した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３から１：２）による精製後、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンゾイルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチルベンゾエートを白色の泡状物として得た（０．３８０ｇ、９２％）。1H  NMR(500MHz,  CDCl3)  δ  8.03-8.00(m,  4H),  7.58-7.55(m,  1H),  7.44-7.41(m,  1H),  7.44-7.41(m,  2H),  7.39-7.36(m,  2H),  6.36(d,  J=6.8Hz,  1H),  5.51-5.45(m,  1H),  5.28-5.19(m,  1H),  4.69-4.67(m,  1H),  4.51(dd,  J=3.4,  12.0Hz,  1H),  4.40(dd,  J=5.9,  12.0Hz,  1H),  4.13-4.10(m,  1H),  3.05(s,  6H)。
【０１６８】
実施例３に対して記載されている手順を使用して、上記物質（０．３７５ｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）を脱保護した。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１２中、１．０ＭのＮＨ３）による精製後、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（０．１９０ｇ、９３％）。1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.35(d,  J=6.7Hz,  1H),  4.78(td,  J=5.0Hz,  48.1Hz,  1H),  4.34-4.28(m,  1H),  3.79(dd,  J=2.0,  12.0Hz,  1H),  3.77-3.64(m,  2H),  3.61-3.57(m,  1H),  3.01(s,  6H)。
【０１６９】
実施例３に対して記載されている手順を使用して、上記物質（１．３０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を対応するシリルエーテルに変換した。シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：１）による精製後、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（１．８４ｇ、９７％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  6.22(d,  J=6.3Hz,  1H),  5.07(ddd,  J=2.2,  4.2,  45.8Hz,  1H),  4.52-4.49(m,  1H),  3.86-3.81(m,  1H),  3.78(d,  J=4.8Hz,  2H),  3.50-3.46(m,  1H),  3.02(s,  6H),  0.089(s,  9H),  0.07(s,  6H)。
【０１７０】
上記物質（１．８０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）をベンジル保護し、次いで実施例３に対して記載されている手順を使用して、シリルエーテルを切断した。シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：３から５：１）による精製後、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メタノールを白色の固体として得た（２ステップにわたり、２．０２ｇ、９１％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.37-7.28(m,  5H),  6.27(d,  J=6.7Hz,  1H),  5.21(ddd,  J=2.5,  3.9,  46.1Hz,  1H),  4.82(d,  J=11.6Hz,  1H),  4.59-4.53(m,  1H),  3.77-3.69(m,  2H),  3.66-3.57(m,  2H),  3.00(s,  6H)。
【０１７１】
ＤＭＳＯ（０．１７２ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、塩化オキサリル（０．２６１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を約−３０℃で４５分間撹拌した。次いで混合物を−７８℃で冷却し、上記物質（０．２９０ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液をゆっくりと加えた。約−３０℃で２時間撹拌後、反応混合物を−７８℃で冷却し戻し、Ｅｔ３Ｎ（０．３３４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約−３０℃でもう３０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を採取し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させることによって、粗製の（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルボアルデヒドを薄黄色の泡状物として得た。Ｎ２下、このアルデヒドを無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、１．５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和した水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：３から５：１）により残渣を精製して、１Ｈ  ＮＭＲに基づくジアステレオマー比率１：４を有する、混合した（Ｒ＆Ｓ）−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）エタノールを薄黄色の固体として得た（０．２４ｇ、７９％）。
【０１７２】
実施例３に対して記載されている手順を使用して、上記物質（０．２４０ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）をＢＣｌ３で脱保護した。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１２中１．０ＭのＮＨ３）による精製後、表題化合物の混合物を白色の固体として得た（０．１６１ｇ、９０％）。次いで混合物をＰｒｅｐ−Ｃｈｉｒａｌ−ＨＰＬＣ（カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（ＳＦＣ）、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐ（ＩＣ）００２Ｓ０９ＩＣ００ＣＪ−ＭＩ００１；移動相、相Ａ、ヘキサン；相Ｂ、エタノールと０．１％ＤＥＡ（１０％エタノール、３０分）；検出器、２２０ｎｍ）により分離して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール（６８ｍｇ）を白色の固体として得る；1H  NMR(400MHz,  D2O)  δ  6.24(d,  J=6.9Hz,  1H),  4.79(td,  J=4.2,  45.4Hz,  1H),  4.41-4.36(m,  1H),  3.93-3.83(m,  2H),  3.29-3.24(m,  1H),  2.90(s,  6H),  1.13(d,  J=6.6Hz,  3H);  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．０。（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール（２２ｍｇ）もまた白色の固体として単離した；1H  NMR(400MHz,  D2O)  δ  6.26(d,  J=6.9Hz,  1H),  4.78(td,  J=4.2,  45.4Hz,  1H),  4.42-4.34(m,  1H),  3.99-3.95(m,  1H),  3.89-3.80(m,  1H),  3.54-3.50(m,  1H),  2.91(s,  6H),  1.14(d,  J=6.6Hz,  3H).  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．０。
【０１７３】
（実施例７）および（実施例８）
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０１７４】
【化２１】
2014524911.tif 000033
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメート（０．４１０ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＦ３（０．２６６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．０４０ｍＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。別のバッチのＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でもう１６時間撹拌した。次いで反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：３）により残渣を精製して、１Ｈ  ＮＭＲに基づくジアステレオマー比率１：１．０５を有する、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ＆Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメートを淡黄色の油として得た（０．３５５ｇ、７５％）。
【０１７５】
実施例３に対して記載されている手順を使用して、上記物質（０．３５０ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）をＢＣｌ３で脱保護した。シリカゲル上での、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１５中１．０ＭのＮＨ３）による精製および分離により、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール（０．０８２ｇ、３７％）を白色の固体として得た；1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.34(d,  J=6.6Hz,  1H),  4.93-4.78(m,  1H),  4.39-4.33(m,  1H),  4.26-4.20(m,  1H),  4.07-4.00(m,  1H),  3.79(d,  J=9.6Hz,  1H),  3.34-3.23(m,  2H),  1.18(t,  J=7.2Hz,  3H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  163.67,  126.42(q,  J=281.0Hz),  96.08(d,  J=177.7Hz),  90.22(d,  J=1.3Hz),  73.66(d,  J=25.4Hz),  71.74-71.67(m),  69.08(q,  J=30.3Hz),  68.00(d,  J=24.1Hz),  39.77,  14.87;  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１９．１。（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール（０．０７４ｇ、３４％）もまた白色の固体として単離した；1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.28(d,  J=6.6Hz,  1H),  4.98-4.84(m,  1H),  4.49-4.43(m,  1H),  4.12-4.04(m,  2H),  3.75(dd,  J=5.4,  8.8Hz,  1H),  3.34-3.23(m,  2H),  1.18(t,  J=7.2Hz,  3H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  163.43,  126.14(q,  J=280.8Hz),  94.24(d,  J=176.5Hz),  89.42(d,  J=1.4Hz),  73.84(d,  J=26.3Hz),  72.91-72.88(m),  72.10(q,  J=29.9Hz),  69.74(d,  J=24.7Hz),  39.87,  14.93;  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１９．１。
【０１７６】
実施例７および８に対して記載されているものと類似の手順に従い、以下の実施例を合成した。
【０１７７】
【表２】
2014524911.tif 000034
（実施例１１）および（実施例１２）
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０１７８】
【化２２】
2014524911.tif 000035
（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メタノール（０．２９０ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を、実施例５に対して記載されているように、Ｓｗｅｒｎ酸化の対象とすることによって、粗製の（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルボアルデヒドを得た。これを、実施例９に対して記載されているようにＴＭＳＣＦ３で処理した。シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：３から４：１）により精製後、１Ｈ  ＮＭＲに基づくジアステレオマー比率１．４：１を有する、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ＆Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（ジメチル）カルバメートを薄黄色の固体として得た（０．２３０ｇ、６６％）。
【０１７９】
実施例３に対して記載されている手順を使用して、上記物質（０．２３０ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）をＢＣｌ３で脱保護した。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１６中、１．０ＭのＮＨ３）による精製および分離によって、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール（０．０６０ｇ、３３％）を白色の固体として得た；1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.36(d,  J=6.6Hz,  1H),  4.84(td,  J=4.8,  47.8Hz,  1H),  4.45(td,  J=4.5,  14.0Hz,  1H),  4.25-4.19(m,  1H),  4.05-3.97(m,  1H),  3.76(d,  J=9.6Hz,  1H),  3.01(s,  6H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  166.08,  126.42(q,  J=281.1Hz),  96.22(d,  J=177.9Hz),  91.23(d,  J=3.5Hz),  74.13(d,  J=25.3Hz),  71.87-71.80(m),  69.04(q,  J=30.3Hz),  67.97(d,  J=24.1Hz),  40.38;  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１９．１。（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール（０．０７４ｇ、４１％）もまた、白色の固体として単離した；1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.32(d,  J=6.4Hz,  1H),  4.90(ddd,  J=3.2,  4.3,  46.2Hz,  1H),  4.51-4.45(m,  1H),  4.14-4.04(m,  2H),  3.74(dd,  J=4.9,  8.8Hz,  1H),  3.04(s,  6H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  165.93(d,  J=2.7Hz),  126.13(q,  J=280.8Hz),  94.28(d,  J=176.7Hz),  90.28(d,  J=1.6Hz),  74.07(d,  J=26.3Hz),  73.09-73.05(m),  71.97(q,  J=29.9Hz),  69.63(d,  J=24.9Hz),  40.50;  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１９．１。
【０１８０】
（実施例１３）および（実施例１４）
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０１８１】
【化２３】
2014524911.tif 000036
（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンゾイルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチルベンゾエート（２．６０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）およびチオ−ＣＤＩ（９０％ｔｅｃｈ、２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中混合物を９５℃で１６時間撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３から２：３）上で精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−（（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボノチオイル）オキシ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−イルベンゾエートを黄色の固体として得た（３．００ｇ、９６％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  8.76(s,  1H),  8.08-7.94(m,  4H),  7.70(s,  1H),  7.57-7.37(m,  6H),  7.18(s,  1H),  6.36(dd,  J=1.9,  3.7Hz,  1H),  6.17(d,  J=7.1Hz,  1H),  5.54(td,  J=1.2,  9.2Hz,  1H),  4.70-4.67(m,  1H),  4.60(dd,  J=3.2,  12.1Hz,  1H),  4.42(dd,  J=5.1,  12.1Hz,  1H),  4.11-4.08(m,  1H),  4.05-3.97(m,  2H),  1.56(s,  9H),  1.22(t,  J=7.2Hz,  3H)。
【０１８２】
上記物質（３．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、水素化トリブチルスズ（２．９１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＡＢＣＮ（０．０８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合無水トルエン／ＴＨＦ（３０／４０ｍＬ）中混合物を、４時間還流で撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：３）により精製して、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンゾイルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチルベンゾエートを白色の固体として得た（１．６０ｇ、６６％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  8.03-7.94(m,  4H),  7.57-7.52(m,  2H),  7.44-7.35(m,  4H),  6.07(d,  J=7.2Hz,  1H),  5.44-5.40(m,  1H),  4.52-4.41(m,  3H),  4.06-3.96(m,  3H),  2.70-2.64(m,  1H),  2.47-2.40(m,  1H),  1.56(s,  9H),  1.18(t,  J=7.2Hz,  3H)。
【０１８３】
実施例３に対して記載されている手順を使用して、上記物質（１．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３でベンゾイル脱保護した。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：２０）により精製後、ｔｅｒｔ−ブチルエチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（０．８６ｇ、８７％）を白色の固体として得た。
【０１８４】
実施例３に対して記載されている手順を使用して、上記物質（０．８２０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をモノ−ＴＢＤＭＳ保護した。シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５から１：２）により精製後、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメート（０．７１ｇ、６４％）を白色の固体として得た。
【０１８５】
実施例３に対して記載されている手順を使用して、上記物質（０．７１０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をベンジル保護した。シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：４）により精製後、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメート（０．７７ｇ、６４％）を無色の粘着性の油として得た。
【０１８６】
実施例３に対して記載されている手順を使用して、上記物質（０．７７０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦでシリル脱保護した。シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５から１：１）により精製後、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメートを無色の粘着性の泡状物として得た（０．６１ｇ、１００％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.33-7.25(m,  5H),  5.97(d,  J=7.2Hz,  1H),  4.66(d,  J=11.6Hz,  1H),  4.38(d,  J=11.6Hz,  1H),  4.36-4.33(m,  1H),  3.86(q,  J=7.0Hz,  2H),  3.75-3.71(m,  2H),  3.60-3.56(m,  1H),  3.60-3.50(m,  1H),  2.53-2.49(m,  1H),  2.06-2.01(m,  1H),  1.90(t,  J=6.7Hz,  1H),  1.52(s,  9H),  1.10(t,  J=7.0Hz,  3H)。
【０１８７】
上記物質（０．０９８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）（５．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル）（ＴＥＭＰＯ）（２．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ＤＣＭ（３／５ｍＬ）中混合物に、０℃で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（０．０５４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１２℃で３０分間撹拌し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：１）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメートをオフホワイト色の泡状物として得た（０．０７５ｇ、７５％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  9.61(s,  1H),  7.35-7.26(m,  5H),  6.00(d,  J=7.2Hz,  1H),  4.67(d,  J=11.6Hz,  1H),  4.49(d,  J=11.6Hz,  1H),  4.40-4.37(m,  1H),  4.01-3.98(m,  2H),  3.85(q,  J=7.0Hz,  2H),  2.62-2.59(m,  1H),  2.05-2.01(m,  1H),  1.52(s,  9H),  1.08(t,  J=7.0Hz,  3H)。
【０１８８】
実施例３に対して記載されている手順を使用して、上記物質（０．０６５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＭｇＢｒで処理した。シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から２：３）により精製後、１Ｈ  ＮＭＲに基づくジアステレオマーの比率１：１．３を有する、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（Ｒ＆Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメートを白色の泡状物として得た（０．０４６ｇ、７０％）。
【０１８９】
実施例３に対して記載されている手順を使用して、上記物質（０．１７０ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）をＢＣｌ３で脱保護した。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１４中、１．０ＭのＮＨ３）による精製後、表題化合物の混合物を白色の固体として得た（０．０８４ｇ、８８％）。次いで混合物を、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８、１９×５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水と０．０３％ＮＨ４ＯＨ、およびＣＨ３ＣＮ（１０％から７０％、８分間）；検出器、２２０ｎｍ）上で分離して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール（２６ｍｇ）を白色の固体として得た；1H  NMR(400MHz,  D2O)  δ  6.20(d,  J=6.3Hz,  1H),  4.33-4.28(m,  1H),  3.93-3.85(m,  2H),  3.40(dd,  J=3.9,  7.8Hz,  1H),  3.33-3.20(m,  2H),  2.14-2.04(m,  2H),  1.20(d,  J=6.6Hz,  3H),  1.17(t,  J=7.2Hz,  3H);  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋２４７．０。（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール（２２ｍｇ）もまた白色の固体として単離した；1H  NMR(400MHz,  D2O)  δ  6.20(d,  J=6.3Hz,  1H),  4.33-4.31(m,  1H),  3.95-3.87(m,  2H),  3.33-3.32(m,  1H),  3.31-3.19(m,  2H),  2.12(t,  J=4.8Hz,  2H),  1.20(d,  J=6.6Hz,  3H),  1.17(t,  J=7.2Hz,  3H);  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋２４７．０。
【０１９０】
（実施例１５）
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−エチル−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０１９１】
【化２４】
2014524911.tif 000037
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ＆Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．５６０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、実施例１に対して記載されているように得て、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中チオ−ＣＤＩ（９０％ｔｅｃｈ、０．６０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を９５℃で５時間撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３から１：１）により残渣を精製して、薄黄色の粘着性の油を得た。粘着性の油、Ｂｕ３ＳｎＨ（０．８７３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＡＢＣＮ（０．０３０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を４時間還流で撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：４）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−エチル−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを無色の油として得た（０．２８ｇ、５２％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.35-7.27(m,  5H),  6.09(d,  J=7.3Hz,  1H),  5.32-5.19(m,  1H),  4.79(d,  J=11.5Hz,  1H),  4.52(d,  J=11.5Hz,  1H),  4.50-4.46(m,  1H),  3.54-3.47(m,  1H),  3.31(s,  3H),  3.30-3.26(m,  1H),  1.76-1.70(m,  1H),  1.53(s,  9H),  1.45-1.37(m,  1H),  0.89(t,  J=7.4Hz,  3H)。
【０１９２】
上記物質（０．２８０ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）およびＰＭＢ（０．３０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴の温度を０℃に温めながら、混合物を約３時間撹拌した。反応混合物を−７８℃で冷却し、混合したＭｅＯＨ／ＤＣＭでクエンチし、次いで濃縮乾燥させた。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１５中１．０ＭのＮＨ３）により残渣を精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−エチル−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（０．０９９ｇ、６４％）。1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.30(d,  J=6.6Hz,  1H),  4.72(dt,  J=4.9,  48.0Hz,  1H),  4.32-4.25(m,  1H),  3.57-3.49(m,  1H),  3.42(dt,  J=2.8,  8.8Hz,  1H),  2.84(s,  3H),  1.89-1.82(m,  1H),  1.50-1.42(m,  1H),  0.94(t,  J=7.4Hz,  3H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  164.64(d,  J=1.3Hz),  96.39(d,  J=177.2Hz),  91.16(d,  J=3.7Hz),  75.20(d,  J=4.7Hz),  73.79(d,  J=24.7Hz),  72.94(d,  J=22.3Hz),  30.53,  26.30,  10.11;  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋２３５．１
（実施例１６）および（実施例１７）
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０１９３】
【化２５】
2014524911.tif 000038
実施例２０に対して記載されている手順を使用して、上記に記載されている物質、１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）エタノール（０．１８０ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）をＢＣｌ３で脱保護した。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１２中、１．０ＭのＮＨ３）による精製後、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体としておよびジアステレオマー混合物として得た（０．１０５ｇ、８１％）。
【０１９４】
上記からのジアステレオマー混合物（９５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件下：［（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００）：カラム、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；移動相、水と０．０５％のＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ中５０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３（ＣＨ３ＣＮ５％から２０％まで、１０分間）；検出器、２２０ｎｍ  ＵＶ］で分離することによって、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール（より速く溶出する異性体、３３．８ｍｇ）を白色固体として得た。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２３３．０；1H  NMR(300MHz,  D2O)  δ  6.12(d,  J=6.6Hz,  1H),  4.34-4.39(m,  1H),  3.88-3.94(m,  1H),  3.77-3.85(m,  1H),  3.12-3.16(m,  1H),  2.76(s,  3H),  2.04-2.08(m,  2H),  1.12(d,  J=6.6Hz,  3H).  （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール（よりゆっくり溶出する異性体、２１．７ｍｇ）を白色固体として得た。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２３３．０；1H  NMR(300MHz,  D2O)  δ  6.15(d,  J=6.6Hz,  1H),  4.36-4.40(m,  1H),  3.90-3.99(m,  2H),  3.35-3.39(m,  1H),  2.78(s,  3H),  2.01-2.09(m,  2H),  1.09(d,  J=6.6Hz,  3H)。
【０１９５】
（実施例１８）および（実施例１９）
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０１９６】
【化２６】
2014524911.tif 000039
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルボアルデヒド（１．０４ｇ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ溶液（１：３ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、５．８０ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで反応物を室温で２０時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ中２％〜５％の２ＭのＮＨ３  ＭｅＯＨ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製することによって、１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）エタノール（０．８４０ｇ、７７％）を薄黄色の泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３３７．２（Ｍ＋１、１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、これが約６０：４０の比率を有する２つのジアステレオマー混合物であることを示した。
【０１９７】
上記物質（０．２６０ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、ＢＣｌ３のＤＣＭ（１．０Ｍ、１．５５ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。混合物を室温までゆっくりと温め、１７時間撹拌した．反応物を−７８℃に再び冷却し、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（２ｍＬ）の１：１混合物を滴加することによって、反応をクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨでさらに３回処理した。ＤＣＭ中２％〜５％の２ＭのＮＨ３  ＭｅＯＨ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することによって、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール（０．０８６ｇ、４５％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２４７．１（Ｍ＋１、１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）は、これが約６０：４０の比率を有する２つのジアステレオマーの混合物であることを示した。
【０１９８】
上記混合物（７７．３ｍｇ）を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件［（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ；カラム：Ｓｕｎ  Ｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊５０ｍｍ５ｕｍ；移動相：水と０．０３％ＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（５％ＣＨ３ＣＮから３５％まで、１０分間；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ））］で分離することによって、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール（より速く溶出する異性体）を白色の固体として（２６．３ｍｇ）；［Ｍ＋Ｈ］＋２４７．１；1H  NMR(300MHz,  D2O)  δ  6.22(d,  J=6.9Hz,  1H),  4.43-4.48(m,  1H),  3.93-3.97(m,  1H),  3.80-3.85(m,  1H),  3.16-3.20(m,  1H),  3.04(s,  6H),  2.05-2.12(m,  2H),  1.13(d,  J=6.6Hz,  3H);および（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール（よりゆっくりと溶出する異性体）を白色の固体として得た（１８ｍｇ）。［Ｍ＋Ｈ］＋２４７．１；1H  NMR(300MHz,  D2O)  δ  6.23(d,  J=6.9Hz,  1H),  4.47-4.49(m,  1H),  3.95-4.05(m,  1H),  3.91-3.94(m,  1H),  3.38-3.41(m,  1H),  3.06(s,  6H),  1.97-2.12(m,  2H),  1.08(d,  J=6.3Hz,  3H)。
【０１９９】
（実施例２０）および（実施例２１）
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０２００】
【化２７】
2014524911.tif 000040
（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンゾイルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチルベンゾエート（５．００ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）およびチオ−ＣＤＩ（９０％ｔｅｃｈ、３．４０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を、９５℃で４時間撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から２：３）により残渣を精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−（（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボノチオイル）オキシ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−イルベンゾエートを薄黄色の固体として得た（５．６０ｇ、９３％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  8.76(s,  1H),  8.03-8.01(m,  2H),  7.97-7.95(m,  2H),  7.64-7.60(m,  1H),  7.54-7.50(m,  1H),  7.45(t,  J=7.7Hz,  2H),  7.34(t,  J=7.7Hz,  2H),  7.02(s,  1H),  6.38-6.37(m,  1H),  6.15(d,  J=7.1Hz,  1H),  5.56(td,  J=1.2,  9.2Hz,  1H),  4.70-4.67(m,  1H),  4.58(dd,  J=3.2,  12.1Hz,  1H),  4.42(dd,  J=5.1,  12.1Hz,  1H),  4.08-4.03(m,  1H),  3.43(s,  3H),  1.56(s,  9H)。
【０２０１】
上記物質（５．６０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（５．８４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびＡＢＣＮ（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合無水トルエン／ＴＨＦ（５０／５０ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：２）により残渣を精製して、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンゾイルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチルベンゾエートを白色の固体として得た（３．２０ｇ、７１％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  8.03-7.98(m,  4H),  7.58-7.49(m,  2H),  7.44-7.40(m,  4H),  6.08(d,  J=7.3Hz,  1H),  5.44-5.40(m,  1H),  4.49-4.40(m,  3H),  4.07-4.03(m,  1H),  3.35(s,  3H),  2.64-2.59(m,  1H),  2.44-2.37(m,  1H),  1.56(s,  9H)。
【０２０２】
上記物質（３．２０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８４０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。ドライアイスを加え、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：５０から１：２０）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを白色の固体として得た（１．８２ｇ、９４％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  5.91(d,  J=6.9Hz,  1H),  4.36-4.32(m,  1H),  3.89-3.85(m,  1H),  3.81-3.75(m,  1H),  3.65-3.59(m,  1H),  3.38-3.34(m,  1H),  3.33(s,  3H),  2.48-2.43(m,  1H),  2.32(d,  J=10.7Hz,  1H),  2.17-2.11(m,  1H),  1.84(t,  J=6.3Hz,  1H),  1.54(s,  9H)。
【０２０３】
上記物質（１．８２ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．１７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＢＤＭＳＣｌ（０．９５２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水層をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：２）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを無色の粘着性の油として得た（２．３０ｇ、９３％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  5.92(d,  J=6.8Hz,  1H),  4.31-4.28(m,  1H),  3.92-3.90(m,  1H),  3.73(d,  J=4.6Hz,  2H),  3.35-3.31(m,  1H),  3.33(s,  3H),  2.41(d,  J=9.4Hz,  1H),  2.41-2.36(m,  1H),  2.18-2.12(m,  1H),  1.54(s,  9H),  0.89(s,  9H),  0.06(s,  6H)。
【０２０４】
上記物質（２．７８ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＩ（０．２３８ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．３３５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＨの添加後、反応混合物にＢｎＢｒ（１．９３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）および飽和したＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水層をＥｔ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：４）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを無色の粘着性の油として得た（２．７６ｇ、８２％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.36-7.27(m,  5H),  6.02(d,  J=7.1Hz,  1H),  4.67(d,  J=11.6Hz,  1H),  4.40(d,  J=11.6Hz,  1H),  4.34-4.30(m,  1H),  3.83-3.78(m,  1H),  3.77-3.69(m,  2H),  3.53-3.50(m,  1H),  3.29(s,  3H),  2.44-2.39(m,  1H),  2.14-2.08(m,  1H),  1.52(s,  9H),  0.88(s,  9H),  0.04(s,  6H)。
【０２０５】
上記物質（２．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５から１：１）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを無色の粘着性の泡状物として得た（２．０ｇ、９４％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.37-7.27(m,  5H),  6.01(d,  J=7.2Hz,  1H),  4.69(d,  J=11.6Hz,  1H),  4.40(d,  J=11.6Hz,  1H),  4.36-4.34(m,  1H),  3.77-3.72(m,  2H),  3.62-3.54(m,  2H),  3.30(s,  3H),  2.53-2.48(m,  1H),  2.09-2.02(m,  1H),  1.71(t,  J=6.3Hz,  1H),  1.53(s,  9H)。
【０２０６】
上記物質（０．６６３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＤＭＰ（１．１７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間撹拌後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで濃縮乾燥させた。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｇ）と共にＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から２：３）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを白色の泡状物として得た（０．５７ｇ、８６％）。1H  NMR(500MHz,  CDCl3)  δ  9.63(s,  1H),  7.36-7.27(m,  5H),  6.04(d,  J=7.2Hz,  1H),  4.69(d,  J=11.5Hz,  1H),  4.50(d,  J=11.5Hz,  1H),  4.43-4.39(m,  1H),  4.07(d,  J=8.0Hz),  4.02-3.99(m,  1H),  3.29(s,  3H),  2.64-2.59(m,  1H),  2.10-2.03(m,  1H),  1.53(s,  9H)。
【０２０７】
上記物質（０．１７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＦ３（０．１２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．０２０ｍＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。別のバッチのＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温でもう１６時間撹拌した。次いで反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４から１：１）により、残渣を精製し、分離して、淡黄色の油として、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを得た（０．０６０ｇ、３０％）1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.33-7.27(m,  5H),  6.01(d,  J=7.4Hz,  1H),  4.69(d,  J=11.0Hz,  1H),  4.43-4.35(m,  2H),  4.08-3.99(m,  2H),  3.75(dd,  J=5.6,  7.9Hz,  1H),  3.26(s,  3H),  2.63-2.57(m,  1H),  2.09-2.03(m,  1H),  1.52(s,  9H).  ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．０５２ｇ、２６％）もまた薄黄色の油として単離した；1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.36-7.27(m,  5H),  6.05(d,  J=7.2Hz,  1H),  4.79(d,  J=11.5Hz,  1H),  4.41(d,  J=11.5Hz,  1H),  4.35-4.31(m,  1H),  4.03-3.98(m,  1H),  3.93-3.89(m,  1H),  3.77(d,  J=8.6Hz,  1H),  3.29(s,  3H),  2.45-2.39(m,  1H),  2.15-2.09(m,  1H),  1.52(s,  9H)。
【０２０８】
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．０５２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰＭＢ（０．１０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下、−７８℃で、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴の温度を０℃に温めながら、混合物を約３時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、混合したＭｅＯＨ／ＤＣＭでクエンチし、次いで濃縮乾燥させた。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１２中１．０ＭのＮＨ３）により残渣を精製して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（０．０２３ｇ、７４％）。1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.21(d,  J=6.4Hz,  1H),  4.29-4.24(m,  1H),  4.21-4.15(m,  1H),  4.01-3.96(m,  1H),  3.70(d,  J=8.8Hz,  1H),  2.83(s,  3H),  2.22-2.16(m,  1H),  2.08-2.01(m,  1H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  163.69,  126.47(q,  J=281.2Hz),  91.73,  73.5(br.),  69.62(q,  J=30.1Hz),  69.34,  64.60,  35.16,  30.60;  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋２８７．１。
【０２０９】
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．０６０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰＭＢ（０．１０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下、−７８℃で、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴の温度を０℃に温めながら、混合物を約３時間撹拌した。反応混合物を−７８℃で冷却し、混合したＭｅＯＨ／ＤＣＭでクエンチし、次いで濃縮乾燥させた。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１２中、１．０ＭのＮＨ３）により残渣を精製して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（０．０３０ｇ、８２％）。1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.15(d,  J=6.5Hz,  1H),  4.38-4.34(m,  1H),  4.11-4.07(m,  1H),  4.05-3.98(m,  1H),  3.68(dd,  J=5.6,  7.1Hz),  2.84(s,  3H),  2.20-2.09(m,  2H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  163.99,  126.24(q,  J=280.7Hz),  91.08,  75.0(br.),  72.12(q,  J=29.7Hz),  70.17,  67.00,  33.65,  30.80;  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋２８７．１。
【０２１０】
（実施例２２）および（実施例２３）
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０２１１】
【化２８】
2014524911.tif 000041
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルボアルデヒド（０．６５０ｇ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、室温でＴＭＳＣＦ３（０．７５０ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）であった。反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）をもう２．５０ｍＬ加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液を飽和した水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ中の１％〜３％の２ＭのＮＨ３  ＭｅＯＨ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して、１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．２７４ｇ、３５％）を薄黄色の泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３９１．１（Ｍ＋１、１００％）。２つのジアステレオマーの推定比率は、その１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）スペクトルに基づき７０：３０であった。
【０２１２】
上記物質（０．２６０ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、ＢＣｌ３のＤＣＭ（１．０Ｍ、１．３４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。混合物を室温までゆっくりと温め、１７時間撹拌した。反応物を−７８℃に再び冷却し、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（２ｍＬ）の１：１混合物を滴加することによって、反応をクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨでもう３回処理した。ＤＣＭ中２％〜５％の２ＭのＮＨ３  ＭｅＯＨ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール（０．０４４ｇ、２２％）を薄黄色の泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３０１．１（Ｍ＋１、１００％）。その１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）スペクトルに基づく、２つのジアステレオマーの推定比率は７０：３０であった。
【０２１３】
（実施例２４）および（実施例２５）
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０２１４】
【化２９】
2014524911.tif 000042
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．９３０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、３．０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。濃縮後、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：２）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートをオフホワイト色の泡状物として得た（０．７６７ｇ、８０％）。これは、２つのジアステレオマーを含有した。
【０２１５】
実施例２９に対して記載されている手順を使用して、上記物質（０．７６７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＰで酸化した。シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：２）により精製後、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−アセチル−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを白色の泡状物として得た（０．３９ｇ、５１％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.36-7.27(m,  5H),  6.14(d,  J=7.2Hz,  1H),  5.37-5.25(m,  1H),  4.76(d,  J=11.2Hz,  1H),  4.65(d,  J=11.2Hz,  1H),  4.57-4.55(m,  1H),  4.07-4.00(m,  1H),  3.86(d,  J=8.5Hz,  1H),  3.26(s,  3H),  2.19(s,  3H),  1.53(s,  9H)。
【０２１６】
実施例２９に対して記載されているように、上記物質（０．３７５ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）をＴＭＳＣＦ３添加の対象とした。生成混合物を精製し、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２０から１：４）により分離して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを白色の泡状物として得た（０．１３ｇ、３０％）；1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.38-7.29(m,  5H),  6.18(d,  J=7.3Hz,  1H),  5.55-5.44(m,  1H),  4.84(d,  J=10.6Hz,  1H),  4.65-4.62(m,  1H),  4.49(d,  J=10.6Hz,  1H),  4.08-4.01(m,  1H),  3.63(d,  J=8.5Hz,  1H),  3.32(s,  3H),  3.14(s,  1H),  1.53(s,  9H),  1.32(s,  3H).  ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．２０ｇ、４６％）もまた白色の泡状物として単離した；1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.38-7.30(m,  5H),  6.15(d,  J=7.2Hz,  1H),  5.57-5.46(m,  1H),  4.83(d,  J=10.6Hz,  1H),  4.64-4.62(m,  1H),  4.52(d,  J=10.6Hz,  1H),  4.08-4.01(m,  1H),  3.64(d,  J=8.6Hz,  1H),  3.34(s,  3H),  3.00(s,  1H),  1.54(s,  9H),  1.34(s,  3H)。
【０２１７】
実施例２０に対して記載されている手順を使用して、上記物質、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．１３０ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）をＢＣｌ３で脱保護した。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１５中１．０ＭのＮＨ３）により精製後、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（０．０７３ｇ、９０％）。1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.32(d,  J=6.8Hz,  1H),  5.04-4.91(m,  1H),  4.55-4.50(m,  1H),  4.20-4.13(m,  1H),  3.61(d,  J=8.5Hz,  1H),  2.86(s,  3H),  1.36(s,  3H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  164.36(d,  J=2.5Hz),  127.43(q,  J=285.3Hz),  93.67(d,  J=177.4Hz),  89.21,  75.77(q,  J=27.0Hz),  74.71(d,  J=1.4Hz),  73.70(d,  J=26.7Hz),  68.14(d,  J=25.0Hz),  30.90,  18.90(q,  J=2.1Hz);  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．１。
【０２１８】
実施例２０に対して記載されている手順を使用して、上記物質、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．２００ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）をＢＣｌ３で脱保護した。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１５中１．０ＭのＮＨ３）により精製後、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（０．１１４ｇ、９１％）。1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.29(d,  J=6.8Hz,  1H),  5.05-4.93(m,  1H),  4.55-4.51(m,  1H),  4.15-4.08(m,  1H),  3.73(d,  J=8.6Hz,  1H),  2.85(s,  3H),  1.34(s,  3H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  164.35(d,  J=2.7Hz),  127.35(q,  J=284.3Hz),  93.14(d,  J=175.8Hz),  89.65,  75.73(q,  J=27.3Hz),  73.40(d,  J=27.2Hz),  72.90,  68.88(d,  J=25.6Hz),  30.85,  16.75(q,  J=1.3Hz);  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．１。
【０２１９】
（実施例２６）および（実施例２７）
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０２２０】
【化３０】
2014524911.tif 000043
実施例２４に対して記載されているように、アルデヒドｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメート（０．４２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＭｇＢｒ添加の対象とした。シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から２：３）により精製後、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメートを白色の泡状物として得た（０．３０ｇ、６９％）。これは、２つのジアステレオマーを含有した。
【０２２１】
実施例２９に対して記載されている手順を使用して、上記物質（０．３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＰで酸化した。シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：２）により精製後、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−アセチル−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメートを透明な油として得た（０．２０ｇ、６７％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.37-7.27(m,  5H),  6.14(d,  J=7.2Hz,  1H),  5.43-5.32(m,  1H),  4.77(d,  J=11.1Hz,  1H),  4.65(d,  J=11.1Hz,  1H),  4.60-4.55(m,  1H),  4.07-4.00(m,  1H),  3.92-3.85(m,  2H),  3.84(d,  J=8.3Hz,  1H),  2.19(s,  3H),  1.53(s,  9H),  1.08(t,  J=7.0Hz,  3H)。
【０２２２】
実施例２９に対して記載されているように、上記物質（０．２００ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）をＴＭＳＣＦ３添加の対象とした。生成混合物を精製し、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２０から１：４）で分離して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメートを白色の泡状物として得た（０．０５７ｇ、２５％）；1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.38-7.28(m,  5H),  6.13(d,  J=7.4Hz,  1H),  5.45-5.33(m,  1H),  4.77(d,  J=10.9Hz,  1H),  4.62-4.58(m,  1H),  4.52(d,  J=10.9Hz,  1H),  4.05-3.98(m,  1H),  3.86-3.81(m,  2H),  3.58(d,  J=8.7Hz,  1H),  3.20(s,  1H),  1.53(s,  9H),  1.32(s,  3H),  1.05(t,  J=7.0Hz,  3H).  ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメート（０．１０ｇ、４３％）もまた白色の泡状物として単離した；1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.36-7.29(m,  5H),  6.09(d,  J=7.4Hz,  1H),  5.46-5.34(m,  1H),  4.78(d,  J=10.9Hz,  1H),  4.62-4.57(m,  1H),  4.53(d,  J=10.9Hz,  1H),  4.06-3.99(m,  1H),  3.91-3.79(m,  2H),  3.57(d,  J=8.9Hz,  1H),  3.15(s,  1H),  1.53(s,  9H),  1.34(s,  3H),  1.06(t,  J=7.0Hz,  3H)。
【０２２３】
実施例２０に対して記載されている手順を使用して、上記物質、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメート（０．０５７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＢＣｌ３で脱保護した。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１７中１．０ＭのＮＨ３）により精製後、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（０．０３１ｇ、８５％）。1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.30(d,  J=6.8Hz,  1H),  5.03-4.90(m,  1H),  4.54-4.49(m,  1H),  4.20-4.13(m,  1H),  3.61(d,  J=8.5Hz,  1H),  3.30-3.22(m,  2H),  1.36(s,  3H),  1.17(t,  J=7.2Hz,  3H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  163.48(d,  J=1.7Hz),  127.48(q,  J=285.5Hz),  93.70(d,  J=177.4Hz),  88.94,  75.79(q,  J=27.0Hz),  74.76(d,  J=1.4Hz),  73.79(d,  J=26.7Hz),  68.15(d,  J=25.1Hz),  40.02,  18.92(q,  J=2.2Hz),  14.95;  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋３３３．１。
【０２２４】
実施例２０に対して記載されている手順を使用して、上記物質、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメート（０．１００ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）をＢＣｌ３で脱保護した。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１７中１．０ＭのＮＨ３）により精製後、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（０．０５３ｇ、８４％）。1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.26(d,  J=6.8Hz,  1H),  5.04-4.92(m,  1H),  4.54-4.50(m,  1H),  4.15-4.07(m,  1H),  3.73(d,  J=8.6Hz,  1H),  3.34-3.21(m,  2H),  1.33(s,  3H),  1.17(t,  J=7.2Hz,  3H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  163.47(d,  J=2.2Hz),  127.40(q,  J=284.2Hz),  93.11(d,  J=175.6Hz),  89.36,  75.75(q,  J=27.3Hz),  73.50(d,  J=27.2Hz),  72.90,  68.94(d,  J=25.7Hz),  39.95,  16.72(q,  J=1.5Hz),  14.98;  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋３３３．１。
【０２２５】
（実施例２８）
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０２２６】
【化３１】
2014524911.tif 000044
ＤＭＳＯ（０．２７５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、−７８℃で塩化オキサリル（０．４２２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を約−３０℃で３０分間撹拌し、再び−７８℃に冷却した。（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メタノール（０．４６５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を加えた。約−３０℃で２時間撹拌後、反応混合物を−７８℃に冷却し戻し、Ｅｔ３Ｎ（０．６２４ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約−３０℃でもう３０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を採取し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させることによって、粗製のアルデヒドを得た。ヘキサン中３０％から６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーでこれを精製することによって、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルボアルデヒド（０．１９０ｇ、４１％）を薄黄色の泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９．１（Ｍ＋１、１００％）。
【０２２７】
上記アルデヒド（０．１７０ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（１：３ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、０．９０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。次いで反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ中の１％〜２％の２ＭのＮＨ３  ＭｅＯＨ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することによって、１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）エタノール（０．１１５ｇ、６５％）を薄黄色の泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３５５．２（Ｍ＋１、１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、これが約４：１の比率を有する２つのジアステレオマーの混合物であることを示した。
【０２２８】
上記物質（０．１１０ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＤＭＰ（０．１９８ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を飽和した水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させることによって、粗生成物を得た。シリカゲル上で、１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ中１％のＮＨ４ＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーでこれを精製することによって、１−（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）エタノン（０．０７８６ｇ、７２％）を白色の泡状物として得た。この物質を、次のステップにおいてさらなる精製なしでそのまま使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３．１（Ｍ＋１、１００％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.28-7.38(m,  2H),  6.32(d,  J=6.7Hz,  1H),  5.29(d,  J=44.3Hz,  1H),  4.81(d,  J=11.3Hz,  1H),  4.66(m,  1H),  4.64(d,  J=11.3Hz,  1H),  3.95-4.03(m,  2H),  3.01(s,  6H),  2.16(s,  3H)。
【０２２９】
上記物質（０．０７４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、室温で、ＴＭＳＣＦ３（０．０７５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．０３ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）であった。反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）をもう０．２４ｍＬ加え、混合物を室温で５時間撹拌した。溶液を飽和した水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、２−（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（０．０５５ｇ、６２％）を薄黄色のシロップとして得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．１（Ｍ＋１、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）スペクトルは、これが約５６：４４の比率を有する２つのジアステレオマー混合物であることを示した。
【０２３０】
上記物質（０．０５５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、ＢＣｌ３のＤＣＭ（１．０Ｍ、０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。混合物を室温までゆっくりと温め、５時間撹拌した。反応物を再び−７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１ｍＬ）の１：１混合物を滴加することによって、反応をクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨでもう３回処理した。ヘキサン中３０％〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することによって、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール（０．０３４４ｇ、８０％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３．１（Ｍ＋１、１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）スペクトルは、これが約５６：４４の比率を有する２つのジアステレオマー混合物であることを示した。
【０２３１】
（実施例２９）および（実施例３０）
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０２３２】
【化３２】
2014524911.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．９２０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１５℃で、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、４．１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０：４から１：４）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．３５０ｇ、３７％）を白色の泡状物として得た；この物質に対する１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、これが１：２の比率を有する２つのジアステレオマーを含有することを示した。脱保護した副生物１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）エタノール（０．３００ｇ、４１％）もまた白色の固体として単離した；この物質に対する１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、これが１：１．４の比率を有する２つのジアステレオマーを含有することを示した。
【０２３３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．４０６ｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＰ（０．６１５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）および１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４から２：３）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５−アセチル−６−（ベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．３２ｇ）を得た。これは不純であり、次のステップでさらなる精製なしで使用した。
【０２３４】
上記物質およびＴＭＳＣＦ３（０．２５１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．０３０ｍＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。別のバッチのＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でもう３時間撹拌した。次いで反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を精製し、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４から１：１）により分離して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを淡黄色の油として得た（２ステップにわたり、０．１１ｇ、２３％）；1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.35-7.27(m,  5H),  6.06(d,  J=7.7Hz,  1H),  4.70(d,  J=10.8Hz,  1H),  4.46-4.42(m,  1H),  4.32(d,  J=10.8Hz,  1H),  4.08-4.05(m,  1H),  3.67(d,  J=7.8Hz,  1H),  3.26(s,  3H),  2.70-2.66(m,  1H),  1.98-1.92(m,  1H),  1.52(s,  9H),  1.31(s,  3H).  ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートもまた淡黄色の油として単離した（２ステップにわたり、０．１６ｇ、３４％）；1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.34-7.27(m,  5H),  6.05(d,  J=7.6Hz,  1H),  4.71(d,  J=10.8Hz,  1H),  4.45-4.42(m,  1H),  4.35(d,  J=10.8Hz,  1H),  4.08-4.05(m,  1H),  3.69(d,  J=8.0Hz,  1H),  3.27(s,  3H),  2.71-2.67(m,  1H),  2.03-1.98(m,  1H),  1.53(s,  9H),  1.32(s,  3H)。
【０２３５】
実施例２０に対して記載されているように、保護した物質、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．１０５ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を、ＢＣｌ３を使用して脱保護した。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１２中、１．０ＭのＮＨ３）により精製後、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（０．０５１ｇ、７９％）。1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.18(d,  J=6.8Hz,  1H),  4.46-4.42(m,  1H),  4.20-4.17(m,  1H),  3.53(d,  J=7.2Hz,  1H),  2.85(s,  3H),  2.32-2.27(m,  1H),  2.09-2.02(m,  1H),  1.33(s,  3H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  164.34,  127.46(q,  J=285.3Hz),  91.10,  77.04,  75.83(q,  J=26.9Hz),  70.56,  66.52,  33.66,  30.94,  18.67(q,  J=2.2Hz);  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋３０１．１。
【０２３６】
実施例２０に対して記載されているように、保護した物質、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．１６０ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を、ＢＣｌ３を使用して脱保護した。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１２中、１．０ＭのＮＨ３）により精製後、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（０．０７２ｇ、７３％）。1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.18(d,  J=6.8Hz,  1H),  4.44-4.41(m,  1H),  4.19-4.15(m,  1H),  3.67(d,  J=7.4Hz,  1H),  2.85(s,  3H),  2.29-2.24(m,  1H),  2.09-2.03(m,  1H),  1.31(s,  3H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  164.14,  127.51(q,  J=284.3Hz),  91.42,  75.71(q,  J=27.0Hz),  75.53,  70.18,  66.58,  33.47,  30.89,  16.96(q,  J=1.5Hz);  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋３０１．１。
【０２３７】
上記に概要が述べられているスキームおよび実施例と類似の手順に従い、以下の実施例を合成した。
【０２３８】
【表３】
2014524911.tif 000046
（実施例３３）
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０２３９】
【化３３】
2014524911.tif 000047
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリイルトリアセテート塩酸塩（１４．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１６０ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（５．１６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびアリルイソチオシアネート（７．９２ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２から２：１）により残渣を精製して、白色の泡状物を得た（１６．７ｇ）。この白色の泡状物をＤＣＭ（１２０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（８．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を採取し、水層をＤＣＭで１回（４０ｍＬ）抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を蒸発させることによって、減圧下で乾燥させた。残渣をＤＣＭ（１６０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（２１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）ならびにＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から２：３）により残渣を精製して、白色の泡状物を得た。白色の泡状物を乾燥ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解し、この中にＮＨ３（ｇ）を５分間バブリングした。室温で３時間撹拌後、混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃからの再結晶化により精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチルアリル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートを白色の固体として得た（４ステップにわたり、９．０２ｇ、６９％）。1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.12(d,  J=6.2Hz,  1H),  5.88-5.79(m,  1H),  5.18-5.12(m,  2H),  4.54-4.41(m,  2H),  4.30-4.26(m,  2H),  3.84(dd,  J=2.8,  11.9Hz,  1H),  3.74-3.67(m,  2H),  3.50-3.46(m,  1H),  2.37(s,  br.  1H),  2.22(s,  br.  1H),  2.00(s,  br.  1H),  1.53(s,  9H)。
【０２４０】
上記物質（７．０２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．２９ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０４０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、１５℃で、ＢｚＣｌ（６．０３ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後、混合物を室温で５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）を加え、有機層を採取した。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から２：３）により、残渣を分離して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−７−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−イルベンゾエートを白色の固体として得た（２．８０ｇ、２５％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  8.01-7.99(m,  4H),  7.59-7.56(m,  1H),  7.54-7.50(m,  1H),  7.44-7.40(m,  2H),  7.39-7.35(m,  2H),  6.20(d,  J=7.0Hz,  1H),  5.88-5.81(m,  1H),  5.17-5.07(m,  3H),  4.54-4.48(m,  4H),  4.45-4.40(m,  2H),  4.12-4.06(m,  1H),  2.70(d,  J=6.4Hz,  1H),  1.53(s,  9H)。
【０２４１】
上記物質（２．４０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ＤＡＳＴ（４．３２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で２日間撹拌した。−７８℃で、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和した水性ＮａＨＣＯ３を滴加することによってクエンチした。有機層を採取し、水性層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２０から１：４）により残渣を精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−イルベンゾエートを白色の固体として得た（１．７０ｇ、７０％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  8.00-7.98(m,  4H),  7.60-7.56(m,  1H),  7.53-7.50(m,  1H),  7.44-7.40(m,  2H),  7.38-7.34(m,  2H),  6.17(d,  J=7.1Hz,  1H),  5.92-5.82(m,  1H),  5.46(dd,  J=9.4,  21.3Hz,  1H),  5.36-5.25(m,  1H),  5.16-5.08(m,  2H),  4.59-4.44(m,  4H),  4.40(dd,  J=6.0,  12.0Hz,  1H),  3.99-3.95(m,  1H),  1.53(s,  9H)。
【０２４２】
上記物質（１．７０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。ドライアイスを加え、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：２０）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチルアリル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートを白色の固体として得た（１．０７ｇ、９９％）。1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.12(d,  J=6.6Hz,  1H),  5.95-5.85(m,  1H),  5.16-5.10(m,  2H),  5.00-4.86(m,  1H),  4.54-4.37(m,  3H),  3.81-3.73(m,  2H),  3.60(d,  J=6.0,  12.1Hz,  1H),  3.39-3.34(m,  1H),  1.51(s,  9H)。
【０２４３】
上記物質（１．０６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．６００ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＢＤＭＳＣｌ（０．４７８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水層をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：２）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチルアリル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートを白色の固体として得た（１．３６ｇ、９７％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  6.05(d,  J=6.8Hz,  1H),  5.90-5.80(m,  1H),  5.18-5.04(m,  3H),  4.51-4.39(m,  3H),  3.93-3.84(m,  1H),  3.81-3.72(m,  2H),  3.31-3.26(m,  1H),  2.14(d,  J=8.1Hz,  1H),  1.53(s,  9H),  0.89(s,  9H),  0.07(s,  6H)。
【０２４４】
上記物質（０．７２０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＩ（０．０５６ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．０７８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、その後臭化アリル（０．３６５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を採取し、水層をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２０から１：４）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチルアリル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（アリルオキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートを薄黄色の粘着性の油として得た（０．６７５ｇ、８７％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  6.08(d,  J=7.0Hz,  1H),  5.93-5.82(m,  2H),  5.30-5.08(m,  5H),  4.46-4.40(m,  3H),  4.22(dd,  J=5.3,  12.6Hz,  1H),  4.03(dd,  J=5.8,  12.6Hz,  1H),  3.80-3.70(m,  3H),  3.39-3.35(m,  1H),  1.51(s,  9H),  0.89(s,  9H),  0.05(s,  6H)。
【０２４５】
上記物質（０．６７５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５から１：２）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチルアリル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（アリルオキシ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートを無色の油として得た（０．５３ｇ、１００％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  6.07(d,  J=7.1Hz,  1H),  5.92-5.82(m,  2H),  5.31-5.10(m,  5H),  4.52-4.40(m,  3H),  4.22(dd,  J=5.2,  12.6Hz,  1H),  4.03(dd,  J=5.9,  12.6Hz,  1H),  3.82-3.77(m,  1H),  3.74-3.61(m,  2H),  3.42-3.38(m,  1H),  1.52(s,  9H)。
【０２４６】
上記物質（０．５３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＤＭＰ（０．８１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌後、室温で１．５時間、反応混合物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで濃縮乾燥させた。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｇ）と共にＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４から２：３）により残渣を精製して、対応するアルデヒドを無色の油として得た（０．４７ｇ）。無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のこの物質に、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、２．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：２）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチルアリル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（アリルオキシ）−７−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートを、１Ｈ  ＮＭＲで示されているように、２．６：１の比率の２つのジアステレオマーの混合物として得た（０．２９ｇ、５３％）。
【０２４７】
Ａｒ下で、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の上記物質（０．１６８ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（０．１６４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＨＣＯＯＨ（０．１１８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液に、Ａｒを３０秒間バブリングし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８７ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１６時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：４０から１：２０）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートをオフホワイト色の固体として得た（０．０８３ｇ、８５％）。1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.21(d,  J=7.1Hz,  1H),  4.90(td,  J=3.8,  46.7Hz,  1H),  4.35-4.31(m,  1H),  4.01-3.90(m,  2H),  3.14(dd,  J=3.0,  9.6Hz,  1H),  1.49(s,  9H),  1.22(d,  J=6.6Hz,  1H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  162.83,  155.73,  94.85(d,  J=177.4Hz),  87.24(d,  J=1.4Hz),  82.88,  77.22(d,  J=3.3Hz),  69.29(d,  J=27.8Hz),  68.92(d,  J=24.1Hz),  67.08,  28.54,  19.77;  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５９．１。
【０２４８】
上記物質（０．０５６２ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ｇ）を３０秒間バブリングした。室温で５時間撹拌後、反応混合物を濃縮乾燥させた。残渣を、ＭｅＯＨ中１．０ＭのＮＨ３で中和し、シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：５中１．０ＭのＮＨ３）により精製することによって、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（０．０３８７ｇ、９８％）。1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.36(d,  J=7.0Hz,  1H),  4.85(td,  J=4.2,  47.1Hz,  1H),  4.38-4.32(m,  1H),  4.00-3.92(m,  2H),  3.28(dd,  J=2.7,  9.3Hz,  1H),  1.21(d,  J=6.6Hz,  1H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  165.10(d,  J=2.3Hz),  95.64(d,  J=177.3Hz),  91.13(d,  J=2.5Hz),  77.17(d,  J=3.8Hz),  73.41(d,  J=26.0Hz),  69.02(d,  J=23.8Hz),  66.73,  19.88;  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋２３７．１。
【０２４９】
（実施例３４）
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０２５０】
【化３４】
2014524911.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（９．００ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（９．０９ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＢＤＭＳＣｌ（１４．１ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（２×２００ｍＬ）。有機層を採取し、水層をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０から１：６）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを無色の油として得た（１６．０ｇ、１００％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  6.10(d,  J=6.9Hz,  1H),  4.89(td,  J=4.3,  47.3Hz,  1H),  4.38-4.31(m,  1H),  4.01-3.93(m,  1H),  3.81-3.70(m,  2H),  3.41-3.37(m,  1H),  3.32(s,  3H),  1.53(s,  9H),  0.89(s,  18H),  0.144(s,  3H),  0.087(s,  3H),  0.048(s,  6H)。
【０２５１】
上記物質（１６．０ｇ）の混合したＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、１：４）中溶液に、０℃で、ＡｃＣｌ（０．３２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌後、ＮａＨＣＯ３粉末（１ｇ）を加え、懸濁液を３０分間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を採取し、水層をＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を３時間Ｂｏｃ２Ｏ（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：３）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを白色の泡状物として得た（１１．６ｇ、９６％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  6.10(d,  J=7.1Hz,  1H),  4.99(ddd,  J=2.7,  4.1,  46.0Hz,  1H),  4.46-4.40(m,  1H),  3.96-3.88(m,  1H),  3.78(dd,  J=2.3,  11.8Hz,  1H),  3.62(dd,  J=5.2,  11.8Hz,  1H),  3.46-3.41(m,  1H),  3.32(s,  3H),  1.54(s,  9H),  0.89(s,  9H),  0.16(s,  3H),  0.09(s,  3H)。
【０２５２】
上記物質（１１．３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＤＭＰ（１４．８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応液を室温でおよそ１００ｍＬに濃縮し、次いでＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。生成された懸濁液を、セライトケーキを介して濾過し、濾液を室温で濃縮乾燥させた。残渣をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で抽出し、固体を濾別した。エーテル溶液を飽和した水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させることによって、粗製のｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−フルオロ−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを得た（１１．８ｇ）。この粗原料を次のステップにおいてさらなる精製なしで使用した。
【０２５３】
上記物質（１１．８ｇ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、４２．０ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和した水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）でクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（３ｇ）で３時間処理した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０から１：４）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを２つのジアステレオマーの混合物として得た（２ステップで、６．６０ｇ、５７％）。
【０２５４】
上記物質（６．６０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２８．０ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／２５％ＤＣＭ、１：２から１：１／）により残渣を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを得た（３．７７ｇ、７６％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  6.09(d,  J=6.9Hz,  1H),  5.24-5.12(m,  1H),  4.48-4.43(m,  1H),  3.97-3.87(m,  2H),  3.34(s,  3H),  3.15(dd,  J=5.0,  8.0Hz,  1H),  2.12(s,  br.,  2H,(OH)),  1.55(s,  9H),  1.26(d,  J=6.5Hz,  3H)。
【０２５５】
上記物質（０．９３０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．７２６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＢＤＭＳＣｌ（０．５０２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（２×１００ｍＬ）。有機層を採取し、水層をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０から１：３）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを白色の泡状物として得た（０．９１９ｇ、７５％）。1H  NMR(500MHz,  CDCl3)  δ  6.09(d,  J=6.9Hz,  1H),  5.04(td,  J=4.0,  46.8Hz,  1H),  4.41-4.36(m,  1H),  4.08-4.03(m,  2H),  3.32(s,  3H),  3.32-3.30(m,  1H),  2.64(s,  br.,  1H,(OH)),  1.54(s,  9H),  1.20(d,  J=6.4Hz,  3H),  0.89(s,  9H),  0.087(s,  3H),  0.083(s,  3H)。
【０２５６】
上記物質（０．９００ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＰ（１．２３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４５分間撹拌後、反応物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。生成された懸濁液を、セライトケーキを介して濾過し、濾液を室温で濃縮乾燥させた。残渣をシリカゲルプラグに充填し、生成物を（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）で溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−フルオロ−６−オキソ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを白色の泡状物として得た（０．９０ｇ、１００％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  6.47(d,  J=6.9Hz,  1H),  5.11(dd,  J=5.5,  48.4Hz,  1H),  4.68-4.61(m,  1H),  4.54-4.49(m,  1H),  3.90-3.89(m,  1H),  3.32(s,  3H),  1.54(s,  9H),  1.26(d,  J=6.5Hz,  3H),  0.84(s,  9H),  0.074(s,  3H),  0.043(s,  3H)。
【０２５７】
上記物質（０．９００ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．０１５５ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した（続いてＴＬＣ）。次いで反応混合物を０℃で冷却し、ＮａＢＨ４（０．１４０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌後、ドライアイスのチップを加え、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和した水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を採取し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から２：５）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを白色の泡状物として得た（０．７９３ｇ、８８％）。1H  NMR(500MHz,  CDCl3)  δ  6.11(d,  J=6.9Hz,  1H),  4.99(td,  J=4.3,  47.2Hz,  1H),  4.48-4.42(m,  1H),  4.15-4.09(m,  1H),  4.02-3.96(m,  1H),  3.48-3.45(m,  1H),  3.37(s,  3H),  2.80(s,  br.,  1H,(OH)),  1.55(s,  9H),  1.22(d,  J=6.4Hz,  3H),  0.89(s,  9H),  0.084(s,  3H),  0.075(s,  3H)。
【０２５８】
上記物質（０．７８０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ｇ）を３０秒間バブリングした。混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をＭｅＯＨ中１．０Ｍ  ＮＨ３で中和し、シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１０中１．０ＭのＮＨ３）により精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（０．４１０ｇ、９８％）。1H  NMR(500MHz,  CD3OD)  δ  6.41(d,  J=6.7Hz,  1H),  4.84(td,  J=3.6Hz,  50.1Hz,  1H),  4.40-4.34(m,  1H),  4.04-3.93(m,  2H),  3.60(dd,  J=2.7,  8.6Hz,  1H),  2.86(s,  3H),  1.22(d,  J=6.6Hz,  1H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  165.56,  91.07(d,  J=183.5Hz),  90.92(d,  J=4.4Hz),  76.33(d,  J=3.2Hz),  71.56(d,  J=16.2Hz),  67.39(d,  J=17.2Hz),  66.88,  30.58,  19.70;  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５１．１。
【０２５９】
（実施例３５）
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０２６０】
【化３５】
2014524911.tif 000049
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．３５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、３．０ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣および乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＰＭＢ（０．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下、−７８℃で、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴の温度をゆっくりと室温に温めながら、混合物を約３時間撹拌した。反応混合物を−７８℃で冷却し、混合したＭｅＯＨ／ＤＣＭでクエンチし、次いで濃縮乾燥させた。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１０中、１．０ＭのＮＨ３）により残渣を精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（０．０３９ｇ、１９％）。1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.40(d,  J=6.7Hz,  1H),  4.78(td,  J=3.6,  49.3Hz,  1H),  4.40(ddd,  J=3.6,  6.6,  18.0Hz,  1H),  4.00-3.89(m,  2H),  3.79(dd,  J=3.2,  8.0Hz,  1H),  2.86(s,  3H),  1.19(d,  J=6.6Hz,  1H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  165.99,  91.11(d,  J=5.31Hz),  90.74(d,  J=184.1Hz),  76.85(q,  J=3.7Hz),  71.64(d,  J=16.4Hz),  68.64,  68.22(d,  J=16.9Hz),  30.55,  17.74;  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５１．１。
【０２６１】
（実施例３６）および（実施例３７）
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０２６２】
【化３６】
2014524911.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバメート（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＤＭＰ（８０６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、混合した飽和した水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）で反応をクエンチした。生成した溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮することによって、粗製のアルデヒドを得た。アルデヒドをＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、０℃〜２５℃で３時間、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍ、１．１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製し、石油エーテル中３％〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバメートを黄色の油として得た（２ステップで、３５５ｍｇ、５７％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋４７９．０；1H  NMR(300MHz,  CDCl3)  δ  6.20-6.14(m,  1H),  4.95-4.65(m,  1H),  4.44-4.25(m,  2H),  4.08-3.79(m,  4H),  1.51(s,  9H),  1.25-1.14(m,  6H),  0.87(s,  9H),  0.12-0.06(m,  6H)。
【０２６３】
上記物質（３５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（ＨＣｌガスで飽和）（１０ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。揮発物を蒸留して除去することによって、残渣を得た。これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解した。溶液のｐＨ値を飽和した水性のＫ２ＣＯ３で９に調整した。生成した溶液をＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで、以下の条件［（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００）：カラム、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８；移動相、水と０．０５％アンモニアおよび３％アセトニトリルから１３％アセトニトリルまで、１０分間；検出器、２２０、２５４ｎｍ］により精製することによって、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として（６３ｍｇ、３２％）；（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．０；1H  NMR(300MHz,  D2O)  δ  6.25(d,  J=6.6Hz,  1H),  4.78(td,  J=3.9,  48.3Hz,  1H),  4.42-4.33(m,  1H),  4.00-3.91(m,  2H),  3.71-3.68(m,  1H),  3.22-3.05(m,  2H),  1.07(d,  J=6.6Hz,  3H),  1.02(d,  J=7.2Hz,  3H)および（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（７７ｍｇ、３９％）；（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．０；1H  NMR(300MHz,  D2O)  δ  6.20(d,  J=6.6Hz,  1H),  4.85(td,  J=3.6,  49.2Hz,  1H),  4.41-4.31(m,  1H),  3.98-3.89(m,  2H),  3.47-3.43(m,  1H),  3.17-3.09(m,  2H),  1.10(d,  J=6.6Hz,  3H),  1.02(d,  J=7.2Hz,  3H)。
【０２６４】
（実施例３８）
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０２６５】
【化３７】
2014524911.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（９．２８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＰ（１３．１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応物をＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈した。生成された懸濁液を、セライトケーキを介して濾過し、濾液を室温で濃縮乾燥させた。残渣を層状のＮａＨＣＯ３／シリカゲルプラグに充填し、生成物を（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）で溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−６−オキソ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを白色の結晶性固体として得た（８．９６ｇ、９７％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  6.29(d,  J=7.0Hz,  1H),  5.09(dd,  J=4.7,  48.4Hz,  1H),  4.75-4.69(m,  1H),  4.12-4.05(m,  2H),  3.96-3.93(m,  1H),  3.28(s,  3H),  1.54(s,  9H),  0.86(s,  9H),  0.056(s,  3H),  0.050(s,  3H)。
【０２６６】
上記物質（８．９６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．１５８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した（続いてＴＬＣ）。次いで反応混合物を０℃で冷却し、ＮａＢＨ４（１．３２ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌後、ドライアイスのチップを加え、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和した水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を採取し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から２：５）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを白色の泡状物として得た（６．８４ｇ、７６％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  6.06(d,  J=6.7Hz,  1H),  5.01(td,  J=4.3,  46.8Hz,  1H),  4.49-4.44(m,  1H),  4.17-4.13(m,  1H),  3.80-3.79(m,  2H),  3.66-3.63(m,  1H),  3.38(s,  3H),  2.72(s,  br.,  1H,(OH)),  1.54(s,  9H),  0.89(s,  9H),  0.062(s,  3H),  0.057(s,  3H)。
【０２６７】
上記物質（１．３０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＩ（０．１０７ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．１４５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＨの添加後、ＢｎＢｒ（０．９８９ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間、次いで室温で一晩撹拌後、混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和した水性ＮＨ４Ｃｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２０から１：４）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを粘着性の油として得た（１．４４ｇ、９２％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.36-7.27(m,  5H),  6.21(d,  J=7.2Hz,  1H),  5.30-5.16(m,  1H),  4.80(d,  J=11.4Hz,  1H),  4.56(d,  J=11.4Hz,  1H),  4.50-4.42(m,  1H),  3.95-3.78(m,  4H),  3.44(s,  3H),  1.54(s,  9H),  0.89(s,  9H),  0.049(s,  6H)。
【０２６８】
上記物質（１．４４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ブライン（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２から１：１）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを白色の固体として得た（１．０８ｇ、９５％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.37-7.27(m,  5H),  6.18(d,  J=7.4Hz,  1H),  5.17-5.04(m,  1H),  4.84(d,  J=11.6Hz,  1H),  4.55(d,  J=11.6Hz,  1H),  4.50-4.43(m,  1H),  3.95-3.91(m,  1H),  3.88  3.82(m,  1H),  3.79-3.75(m,  1H),  3.71-3.67(m,  1H),  3.37(s,  3H),  1.53(s,  9H)。
【０２６９】
上記物質（２．５７ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＤＭＰ（３．８２ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。生成された懸濁液を、セライトケーキを介して濾過し、濾液を室温で濃縮乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、固体を濾別した。抽出物を、混合した、飽和した水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）で洗浄した。抽出物を採取し、無水のＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させることによって、粗製のｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを得た。この粗原料を次のステップにおいてさらなる精製なしで使用した。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  9.65(s,  1H),  7.39-7.29(m,  5H),  6.04(d,  J=7.0Hz,  1H),  5.08(td,  J=4.2,  46.7Hz,  1H),  4.84(d,  J=11.4Hz,  1H),  4.64(d,  J=11.4Hz,  1H),  4.55-4.49(m,  1H),  4.31(d,  J=7.5Hz,  1H),  4.19-4.15(m,  1H),  3.30(s,  3H),  1.52(s,  9H).)
上記物質（１．９４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＦ３（１．８０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃で冷却し、別のバッチのＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１１．０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でもう２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から２：３）により残渣を精製し、分離して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを薄黄色固体として得た（０．７６１ｇ、３４％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.36-7.28(m,  5H),  6.20(d,  J=7.5Hz,  1H),  5.06(td,  J=3.5,  49.5Hz,  1H),  4.80(d,  J=11.6Hz,  1H),  4.57(d,  J=11.6Hz,  1H),  4.38-4.30(m,  1H),  4.23(d,  J=8.8Hz,  1H),  4.15-4.10(m,  1H),  3.91-3.84(m,  1H),  3.32(s,  3H),  2.96(d,  J=10.1Hz,  1H(OH)),  1.52(s,  9H)。
【０２７０】
上記物質（０．７６０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＰＭＢ（０．７０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴の温度をゆっくりと室温に温めながら、混合物を約５時間撹拌した。反応混合物を−７８℃で冷却し、混合したＭｅＯＨ／ＤＣＭでクエンチし、次いで濃縮乾燥させた。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：８中１．０ＭのＮＨ３）により残渣を精製して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールをオフホワイト色の固体として得た（０．３７３ｇ、８０％）。1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.43(d,  J=6.7Hz,  1H),  4.86(ddd,  J=2.9,  3.6,  51.5Hz,  1H),  4.34-4.26(m,  2H),  4.17(d,  J=9.3Hz,  1H),  3.99-3.90(m,  1H),  2.85(s,  3H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  165.65,  126.48(q,  J=281.2Hz),  91.27(d,  J=183.2Hz),  90.42(d,  J=2.2Hz),  70.54(d,  J=16.2Hz),  69.70-69.65(m),  69.20(d,  J=30.4Hz),  65.91(d,  J=17.6Hz),  30.37;  ＭＳ、ｍ／ｚ＝３０５．１（Ｍ＋１）。
【０２７１】
（実施例３９）
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０２７２】
【化３８】
2014524911.tif 000052
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．３５２ｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＦ３（０．２９０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．０５０ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃で冷却し、別のバッチのＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でもう２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から２：３）により残渣を精製し、分離して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを薄黄色の固体として得た（０．１４１ｇ、３４％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.37-7.28(m,  5H),  6.14(d,  J=7.5Hz,  1H),  5.09(td,  J=4.1,  46.4Hz,  1H),  4.87(d,  J=10.8Hz,  1H),  4.38-4.30(m,  1H),  4.50(d,  J=10.8Hz,  1H),  4.25-4.22(m,  1H),  4.10-4.06(m,  2H),  3.27(s,  3H),  1.52(s,  9H)。
【０２７３】
上記物質（０．１４１ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびＰＭＢ（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴の温度をゆっくりと室温に温めながら、混合物を約４時間撹拌した。反応混合物を−７８℃で冷却し、混合したＭｅＯＨ／ＤＣＭでクエンチし、次いで濃縮乾燥させた。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１０中１．０ＭのＮＨ３）により残渣を精製して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールをオフホワイト色の固体として得た（０．０７６ｇ、７８％）。1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.34(d,  J=6.6Hz,  1H),  4.85(td,  J=3.8,  48.2Hz,  1H),  4.52-4.46(m,  1H),  4.20-4.14(m,  2H),  4.02(dd,  J=4.3,  7.5Hz,  1H),  2.87(s,  3H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  166.00,  126.09(q,  J=280.7Hz),  90.39(d,  J=6.2Hz),  89.99(d,  J=185.0Hz),  74.54(d,  J=4.7Hz),  72.12(d,  J=16.6Hz),  71.40(q,  J=30.0Hz),  67.57(d,  J=17.0Hz),  30.72;  ＭＳ、ｍ／ｚ＝３０５．１（Ｍ＋１）。
【０２７４】
（実施例４０）および（実施例４１）
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０２７５】
【化３９】
2014524911.tif 000053
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（８８ｇ、３５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中懸濁液に、２５℃で、Ｅｔ３Ｎ（４８．９ｇ、４８４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１３９ｇ、６３７ｍｍｏｌ）を順に加えた。１０時間撹拌後、揮発物を蒸留して除去することによって、残渣を得た。これを、ＤＣＭ中１％〜３％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムにより精製することによって、粗生成物をシロップとして得た。シロップをＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）から再結晶化することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバメートを白色の固体として得た（９０ｇ、７３％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３４９．０；1H  NMR(300MHz,  CDCl3)  δ  6.13(d,  J=6.6Hz,  1H),  4.23-4.22(m,  1H),  4.17-4.14(m,  1H),  3.91-3.86(m,  2H),  3.81-3.77(m,  3H),  3.59-3.55(m,  1H),  3.16-3.17(m,  1H,  OH),  1.53(s,  9H),  1.15(t,  J=7.5Hz,  3H)。
【０２７６】
上記物質（８０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６２．５ｇ、９１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中溶液を、５０℃で３時間、ＴＢＤＭＳＣｌ（７６ｇ、５０６ｍｍｏｌ）で処理した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製し、石油エーテル中の３％〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバメートを黄色の油として得た（７８ｇ、５９％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５７７．０；1H  NMR(300MHz,  CDCl3)  δ  5.95(d,  J=6.0Hz,  1H),  4.25-4.21(m,  1H),  4.01-4.09(m,  1H),  3.98-3.83(m,  2H),  3.81-3.65(m,  3H),  3.45-3.35(m,  1H),  1.50(s,  9H),  1.15(t,  J=7.5Hz,  3H),  0.92(s,  9H),  0.89(s,  9H),  0.15(s,  6H),  0.08(s,  6H)。
【０２７７】
上記物質（７５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のピリジン（２００ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（１．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）、およびＢｚＣｌ（３６．５ｇ、２６１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。２５℃で６時間撹拌後、反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（６００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムにより精製し、石油エーテル中１％〜５％ＥｔＯＡｃで溶出することによって、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−イルベンゾエートを黄色の油として得た（８０ｇ、９０％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋６８１．０；1H  NMR(300MHz,  CDCl3)  δ  8.03(d,  J=6.0Hz,  2H),  7.57-7.54(m,  1H),  7.44-7.39(m,  2H),  6.06(d,  J=4.8Hz,  1H),  5.17(d,  J=6.9Hz,  1H),  4.49(s,  1H),  4.19-4.16(m,  1H),  3.95(q,  J=4.8Hz,  2H),  3.74-3.73(m,  1H),  3.71-3.68(m,  2H),  1.55(s,  9H),  1.15(t,  J=4.8Hz,  3H),  0.92(s,  9H),  0.87(s,  9H),  0.20(s,3H),  0.16(s,  3H),  0.03(s,  6H)。
【０２７８】
上記物質（８０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を、室温で１２時間、ＨＣｌ（ｇ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中１．５Ｍ溶液で処理した。溶媒を室温で、真空下で除去することによって、残渣を得た。これをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中に溶解し、続いてＥｔ３Ｎ（２３．５ｇ、２３２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（５０．８ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。追加の１０時間後、揮発物を蒸留して除去することによって、残渣を得た。これをシリカゲルカラムにより精製して、ＤＣＭ中１０％〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出することによって、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−イルベンゾエートを黄色の油として得た（４７ｇ、８８％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４５３．０；1H  NMR(300MHz,  CDCl3)  δ  8.03(d,  J=6.0Hz,  2H),  7.57-7.54(m,  1H),  7.44-7.39(m,  2H),  6.17(d,  J=7.2Hz,  1H),  5.13(d,  J=8.4Hz,  1H),  4.56-4.55(m,  1H),  4.39-4.37(m,  1H),  3.95(q,  J=4.8Hz,  2H),  3.80-3.60(m,  3H),  1.55(s,  9H),  1.15(t,  J=4.8Hz,  3H)。
【０２７９】
上記物質（４７ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のピリジン（３００ｍＬ）中溶液に、ＢｚＣｌ（１１．６ｇ、８２ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。室温で１２時間撹拌後、反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（８００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムにより精製し、石油エーテル中の１０％〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出することによって、［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンゾイルオキシ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（エチル）アミノ｝−７−ヒドロキシ−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−イル］メチルベンゾエートを黄色のシロップとして得た（３５ｇ、６１％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５５７．０；1H  NMR(300MHz,  CDCl3)  δ  8.03-8.01(m,  4H),  7.61-7.52(m,  2H),  7.45-7.37(m,  4H),  6.20(d,  J=5.4Hz,  1H),  5.19-5.17(m,  1H),  4.57-4.53(m,  2H),  4.48-4.43(m,  2H),  4.17-4.13(m,  1H),  4.00-3.90(m,  2H),  1.57(s,  9H),  1.19(t,  J=5.4Hz,  3H)。
【０２８０】
上記物質（２０ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液を、−７８℃で、ＤＡＳＴ（２３．２ｇ、１４４ｍｍｏｌ）で処理した。２５℃で３６時間撹拌後、反応をＮａＨＣＯ３飽和溶液（４００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムにより精製し、石油エーテル中１％〜５％ＥｔＯＡｃで溶出することによって、［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンゾイルオキシ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（エチル）アミノ｝−７−フルオロ−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−イル］メチルベンゾエートを黄色の油として得た（１４ｇ、７０％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５５９．０；1H  NMR(300MHz,  CDCl3)  δ  8.02-8.00(m,  4H),  7.61-7.51(m,  2H),  7.45-7.36(m,  4H),  6.18(d,  J=5.4Hz,  1H),  5.54-5.40(m,  1H),  5.35(d,  J=36Hz,  1H),  4.61-4.59(m,  1H),  4.57-4.41(m,  2H),  4.03-3.94(m,  3H),  1.57(s,  9H),  1.21(t,  J=5.1Hz,  3H)。
【０２８１】
上記物質（２６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液を、２５℃で３時間、Ｋ２ＣＯ３（０．７ｇ、５ｍｍｏｌ）で処理した。生成した溶液を酢酸で中和し、溶媒を、真空下、室温で除去した。粗残渣をシリカゲルカラムにより精製し、ＤＣＭ中１％〜３％ＭｅＯＨで溶出することによって、ｔｅｒｔ−ブチルエチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートを白色の固体として得た（１５ｇ、９２％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３５１．０；1H  NMR(300MHz,  CDCl3)  δ  6.10(d,  J=5.1Hz,  1H),  4.95(td,  J=4.3,  45Hz,  1H),  4.43-4.37(m,  1H),  3.96-3.87(m,  2H),  3.80-3.73(m,  2H),  3.62-3.57(m,  1H),  3.38-3.35(m,  1H),  1.53(s,  9H),  1.13(t,  J=5.1Hz,  3H)。
【０２８２】
上記物質（３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（１．９３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０時間撹拌後、反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製し、石油エーテル中１０％〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバメートを黄色の油として得た（３．６ｇ、９０％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４６５．０；1H  NMR(300MHz,  CDCl3)  δ  5.98(d,  J=6.6Hz,  1H),  4.96(td,  J=4.9,  48Hz,  1H),  4.45-4.37(m,  2H),  3.96-3.87(m,  2H),  3.88-3.75(m,  1H),  3.64-3.55(m,  1H),  3.38-3.35(m,  1H),  1.51(s,  9H),  1.15(t,  J=5.1Hz,  3H),  0.85(s,  9H),  0.02(s,  6H)。
【０２８３】
上記物質（２．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＤＭＰ（３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応を混合した飽和した水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）でクエンチした。生成した溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製し、石油エーテル中２％〜１５％ＥｔＯＡｃで溶出することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−７−フルオロ−６−オキソ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバメートを黄色の固体として得た（１．９ｇ、８９％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４６３．０；1H  NMR(300MHz,  CDCl3)  δ  6.24(d,  J=6.9Hz,  1H),  5.05(dd,  J  =4.5,  48.6Hz,  1H),  4.75-4.68(m,  1H),  4.11-4.06(m,  1H),  4.04-3.99(m,  1H),  3.93-3.79(m,  3H),  1.51(s,  9H),  1.07(t,  J=6.9Hz,  3H),  0.84(s,  9H),  0.03(s,  6H)。
【０２８４】
上記物質（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中７０％、１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４０分間撹拌後、次いで反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２９６ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。追加の１時間後、反応を氷−水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製し、石油エーテル中３％〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバメートを黄色の固体として得た（１．２ｇ、６７％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４６５．０；1H  NMR(300MHz,  CDCl3)  δ  6.01(d,  J=6.6Hz,  1H),  4.93(td,  J=4.3,  46.8Hz,  1H),  4.44-4.35(m,  2H),  4.17-4.08(m,  1H),  3.96-3.87(m,  1H),  3.86-3.77(m,  1H),  3.56-3.47(m,  1H),  3.42-3.37(m,  1H),  1.51(s,  9H),  1.13(t,  J=5.1Hz,  3H),  0.85(s,  9H),  0.02(s,  6H)。
【０２８５】
上記物質（２．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、室温で、イミダゾール（８１６ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（１．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。６時間撹拌後、反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をショートシリカゲルカラムにより精製し、石油エーテル中１％〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出することによって、粗製のｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバメートを黄色の油として得た。これを、次のステップにおいてそのまま使用した；（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５７９．１。
【０２８６】
上記粗原料のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＡｃＣｌ（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。２０℃で３０分間撹拌した後（続いてＴＬＣ）、溶液のｐＨ値をＥｔ３Ｎで８〜９に調整した。溶媒を真空下、室温で除去した。残渣をシリカゲルカラムにより精製し、石油エーテル中３％〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバメートを黄色の油として得た（２ステップで、１．３ｇ、５０％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４６５．１；1H  NMR(300MHz,  CDCl3)  δ  6.17(d,  J=6.3Hz,  1H),  4.99-4.82(m,  1H),  4.22-4.13(m,  1H),  4.09-4.03(m,  1H),  3.88-3.75(m,  2H),  3.73-3.67(m,  1H),  3.55-3.41(m,  1H),  3.38-3.35(m,  1H),  1.55(s,  9H),  1.17(t,  J=5.1Hz,  3H),  0.91(s,  9H),  0.09(s,  6H)。
【０２８７】
上記物質（１．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＤＭＰ（１．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応を混合した飽和した水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）でクエンチした。生成した溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮することによって、粗製のアルデヒドを得た。アルデヒドをＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、ＴＭＳＣＦ３（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、および４Ａモレキュラーシーブで、０℃〜２５℃で、１２時間で処理し、次いで追加のＴＢＡＦ（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。追加の２時間後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製し、石油エーテル中３％〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出することによって、ｔｅｒｔ−ブチルエチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートを黄色の油として得た（２ステップで、９７０ｍｇ、３９％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．１；1H  NMR(300MHz,  CDCl3)  δ  6.26-6.13(m,  1H),  5.01-4.80(m,  1H),  4.39-4.23(m,  2H),  4.21-3.99(m,  2H),  3.68-3.52(m,  2H),  1.55(s,  9H),  1.19-1.13(m,  3H)。
【０２８８】
上記物質（３８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。室温で２時間後、揮発物を蒸留して除去することによって、残渣を得た。これをＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、濃縮アンモニアで中和した。真空下で濃縮後、粗製の混合物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件［（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００）：カラム、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８；移動相、水と０．０５％アンモニアおよび１０％アセトニトリルから２２％アセトニトリルまで、１０分間；検出器、２２０ｎｍ、２５４ｎｍ］により精製することによって、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として（７０．３ｍｇ、２４％）；（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３１９．０；1H  NMR(300MHz,  D2O)  δ  6.15(d,  J=6.6Hz,  1H),  4.89(td,  J=4.2,  44.1Hz,  1H),  4.48-4.39(m,  1H),  4.32-4.16(m,  2H),  3.95-3.90(m,  1H),  3.20-3.10(m,  2H),  1.02(t,  J=7.5Hz,  3H);および（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（８１．９ｍｇ、２８％）；（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３１９．０；1HNMR(300MHz,  D2O)  δ  6.24(d,  J=6.6Hz,  1H),  4.92(ddd,  J=2.7,  4.2,  50.7Hz,  1H),  4.37-4.26(m,  2H),  4.09-3.97(m,  2H),  3.19-3.07(m,  2H),  1.02(t,  J=7.2Hz,  3H)。
【０２８９】
（実施例４２）
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−エチル−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０２９０】
【化４０】
2014524911.tif 000054
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＤＭＰ（７４６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応を混合した飽和した水性のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチした。生成した溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮することによって、粗製のアルデヒドｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバメートを得た。この粗製のアルデヒドを次のステップにおいてさらなる精製なしで使用した。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  9.65(s,  1H),  7.39-7.29(m,  5H),  6.04(d,  J=7.0Hz,  1H),  5.08(td,  J=4.2,  46.7Hz,  1H),  4.84(d,  J=11.4Hz,  1H),  4.64(d,  J=11.4Hz,  1H),  4.55-4.49(m,  1H),  4.31(d,  J=7.5Hz,  1H),  4.19-4.15(m,  1H),  3.30(s,  3H),  1.52(s,  9H)。
【０２９１】
上記粗原料（１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、１０℃で３時間、ＭｅＭｇＣｌ（１Ｍ、２．３４ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製し、石油エーテル中５％〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバメートを淡黄色の油として得た（２ステップにわたり、２７３ｍｇ、５３％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．１；1H  NMR(300MHz,  CDCl3)  δ  7.40-7.31(m,  5H),  6.21-6.03(m,  1H),  5.12-4.93(m,  2H),  4.65-4.42(m,  2H),  4.35-4.15(m,  2H),  3.96-3.65(m,  1H),  3.38-3.29(m,  3H),  1.57-1.54(m,  9H),  1.34-1.29(m,  3H)。
【０２９２】
上記物質（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ピリジン（１０７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＯ−フェニルカルボノクロリドチオエート（２４８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温で２４時間撹拌後、反応を飽和した水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。生成した溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製し、石油エーテル中２％〜５％ＥｔＯＡｃで溶出することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−（フェノキシカルボノチオイルオキシ）エチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバメートを黄色の油として得た（１１６ｍｇ、５９％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋５７７．０；1H  NMR(300MHz,  CDCl3)  δ  7.46-7.29(m,  8H),  7.20-7.10(m,  2H),  6.23(d,  J=7.5Hz,  1H),  5.58-5.52(m,  1H),  5.19-5.00(m,  1H),  4.93(d,  J=11.1Hz,  1H),  4.68-4.60(m,  1H),  4.57(d,  J=11.1Hz,  1H),  4.10-3.98(m,  2H),  3.29(s,  3H),  1.55(s,  9H),  1.38-1.34(m,  3H)。
【０２９３】
上記物質（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ＳｎＢｕ３Ｈ（２７７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌後、溶媒を蒸留して除去することによって、残渣を得た。これを、シリカゲルカラムにより精製し、石油エーテル中２％〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−エチル−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバメートを淡黄色の油として得た（５７ｍｇ、７０％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．０；1H  NMR(300MHz,  CDCl3)  δ  7.38-7.31(m,  5H),  6.12(d,  J=7.5Hz,  1H),  5.19-5.01(m,  1H),  4.88(d,  J=11.1Hz,  1H),  4.54(d,  J=11.4Hz,  1H),  4.50-4.44(m,  1H),  3.73-3.64(m,  2H),  3.33(s,  3H),  1.58-1.49(m,  2H),  1.51(s,  9H),  0.93(t,  J=7.5Hz,  3H)。
【０２９４】
上記物質（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、−７８℃〜−３０℃で２時間、ＢＣｌ３（１Ｍ、１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。揮発物を蒸留して除去することによって、残渣を得た。これをＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、濃縮アンモニアで中和した。真空下で濃縮後、粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件［（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００）：カラム、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８；移動相、水と０．０５％アンモニアおよび１８％アセトニトリルから３８％アセトニトリルまで、８分間；検出器、２２０ｎｍ、２５４ｎｍ］により精製することによって、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−エチル−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（６０．９ｍｇ、５５％）；（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２３５．０；1H  NMR(300MHz,  D2O)  δ  6.19(d,  J=6.3Hz,  1H),  4.89(td,  J  =3.3,  53.4Hz,  1H),  4.40-4.31(m,  1H),  3.83-3.70(m,  2H),  2.78(s,  3H),  1.74-1.65(m,  1H),  1.60-1.49(m,  1H),  0.85(t,  J=7.5Hz,  3H)。
【０２９５】
（実施例４３）
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０２９６】
【化４１】
2014524911.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、８．０ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を採取し、水層をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。濃縮後、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２から３：２）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートをジアステレオマー混合物として得た（１．０ｇ、４８％）。
【０２９７】
上記物質（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＰ（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いでＥｔ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈した。セライトケーキを介した濾過後、濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、採取した。水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：８から１：２）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−アセチル−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを白色の固体として得た（０．４９ｇ、４９％）。1H  NMR(500MHz,  CDCl3)  δ  7.39-7.37(m,  2H),  7.34-7.31(m,  2H),  7.31-7.29(m,  1H),  6.02(d,  J=7.1Hz,  1H),  5.15-5.04(m,  1H),  4.84(d,  J=11.1Hz,  1H),  4.62(d,  J=11.1Hz,  1H),  4.54-4.51(m,  1H),  4.25-4.20(m,  2H),  3.33(s,  3H),  2.23(s,  3H),  1.54(s,  9H)。
【０２９８】
上記物質（０．１５３ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下で、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、０．５０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣およびＰＭＢ（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴の温度をゆっくりと室温に温めながら、混合物を約５時間撹拌した。反応混合物を−７８℃で冷却し、混合したＭｅＯＨ／ＤＣＭでクエンチし、次いで濃縮乾燥させた。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１２中１．０ＭのＮＨ３）により残渣を精製して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（０．０７３ｇ、７９％）。1H  NMR(400MHz,  CD3OD)  δ  6.15(d,  J=6.5Hz,  1H),  4.38-4.34(m,  1H),  4.11-4.07(m,  1H),  4.05-3.98(m,  1H),  3.68(dd,  J=5.6,  7.1Hz),  2.84(s,  3H),  2.20-2.09(m,  2H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  163.99,  126.24(q,  J=280.7Hz),  91.08,  75.0(br.),  72.12(q,  J=29.7Hz),  70.17,  67.00,  33.65,  30.80;  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．１。
【０２９９】
（実施例４４）および（実施例４５）
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０３００】
【化４２】
2014524911.tif 000056
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−アセチル−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．３１０ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＦ３（０．２９９ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．０４０ｍＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。別のバッチのＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温でもう２時間撹拌した。次いで反応液をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：２）により残渣を精製し、分離して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．１７８ｇ、５０％）を白色の泡状物として、1H  NMR(主要な異性体)(400MHz,  CDCl3)  δ  7.37-7.28(m,  5H),  6.18(d,  J=7.7Hz,  1H),  5.08(td,  J=4.3,  45.6Hz,  1H),  4.92(d,  J=10.7Hz,  1H),  4.67-4.60(m,  1H),  4.49(d,  J=10.7Hz,  1H),  4.27-4.22(m,  1H),  3.66-3.92(m,  1H),  3.28(s,  3H),  3.05(s,  br.  1H),  1.54(s,  9H),  1.38(s,  3H);およびｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．１３６ｇ、３８％）を白色の泡状物として得た1H  NMR(マイナー異性体)(400MHz,  CDCl3)  δ  7.37-7.28(m,  5H),  6.19(d,  J=7.7Hz,  1H),  5.05(td,  J=4.3,  45.7Hz,  1H),  4.94(d,  J=10.7Hz,  1H),  4.64-4.60(m,  1H),  4.49(d,  J=10.7Hz,  1H),  4.26-4.24(m,  1H),  3.90(d,  J  =7.5Hz,  1H),  3.29(s,  3H),  3.25(s,  br.  1H),  1.54(s,  9H),  1.37(s,  3H).  各異性体に対する立体配置をランダムに振り分けた。
【０３０１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（ＴＭＳＣＦ３添加ステップからの主要な異性体）（０．１８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＰＭＢ（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴の温度をゆっくりと室温に温めながら、混合物を約４時間撹拌した。反応混合物を−７８℃で冷却し、混合したＭｅＯＨ／ＤＣＭでクエンチし、次いで濃縮乾燥させた。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１３中１．０ＭのＮＨ３）により残渣を精製して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（０．０８６ｇ、７７％）。1H  NMR(600MHz,  CD3OD)  δ  6.37(d,  J=6.7Hz,  1H),  4.83(ddd,  J=3.5,  4.6,  46.7Hz,  1H),  4.61-4.57(m,  1H),  4.33-4.30(m,  1H),  3.90(d,  J=6.9Hz),  2.88(s,  3H),  1.34(s,  3H);  13C  NMR(150.9MHz,  CD3OD)  δ  165.55,  127.29(q,  J=286.0Hz),  90.86(d,  J=8.4Hz),  89.66(d,  J=186.5Hz),  76.23(d,  J=4.0Hz),  75.41(q,  J=27.4Hz),  72.65(d,  J=16.6Hz),  67.79(d,  J=16.6Hz),  30.84,  17.28;  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１９．１。
【０３０２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（ＴＭＳＣＦ３添加ステップからのマイナー異性体）（０．１３６ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびＰＭＢ（０．１０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴の温度をゆっくりと室温に温めながら、混合物を約４時間撹拌した。反応混合物を−７８℃で冷却し、混合したＭｅＯＨ／ＤＣＭでクエンチし、次いで濃縮乾燥させた。シリカゲルで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１３中１．０ＭのＮＨ３）により残渣を精製して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（０．０８１ｇ、９２％）。1H  NMR(600MHz,  CD3OD)  δ  6.34(d,  J=6.7Hz,  1H),  4.84(ddd,  J=3.5,  5.0,  46.3Hz,  1H),  4.63-4.60(m,  1H),  4.36-4.33(m,  1H),  3.75(d,  J=6.9Hz),  2.88(s,  3H),  1.35(s,  3H);  13C  NMR(150.9MHz,  CD3OD)  δ  165.25,  127.26(q,  J=287.0Hz),  90.46(d,  J=9.1Hz),  89.55(d,  J=186.4Hz),  79.12(d,  J=4.0Hz),  75.77(q,  J=27.3Hz),  73.26(d,  J=16.6Hz),  67.35(d,  J=16.9Hz),  30.96,  18.72;  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１９．１。
【０３０３】
（実施例４６）および（実施例４７）
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０３０４】
【化４３】
2014524911.tif 000057
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−６−オキソ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（２．５７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（０．２９５ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌後、ドライアイスのチップを加え、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を採取し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：３）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを粘着性の油として得た（０．９５ｇ、３７％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  6.11(d,  J=6.7Hz,  1H),  4.84(ddd,  J=3.2,  6.7,  48.2Hz,  1H),  4.45(td,  J=6.7,  16.6Hz,  1H),  4.32-4.29(m,  1H),  4.00-3.93(m,  2H),  3.90-3.86(m,  1H),  3.36(s,  3H),  3.19(s,  br.,  1H,(OH)),  1.53(s,  9H),  0.90(s,  9H),  0.093(s,  3H),  0.087(s,  3H)。
【０３０５】
上記物質（０．８５２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＩ（０．０７０ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．９４５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＨの添加後、反応混合物に、ＢｎＢｒ（０．６４６ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、混合物をブライン（６０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：５）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを無色の粘着性の油として得た（０．９８０ｇ、９５％）。1H  NMR(500MHz,  CDCl3)  δ  7.38-7.29(m,  5H),  5.98(d,  J=6.0Hz,  1H),  4.89(ddd,  J=2.1,  7.1,  48.6Hz,  1H),  4.87(d,  J=11.8Hz,  1H),  4.64(d,  J=11.8Hz,  1H),  4.43(td,  J=6.6,  18.1Hz,  1H),  4.17-4.10(m,  1H),  4.01-3.98(m,  1H),  3.81(dd,  J=7.0,  10.5Hz,  1H),  3.77-3.73(m,  1H),  3.36(s,  3H),  1.52(s,  9H),  0.88(s,  9H),  0.05(s,  6H)。
【０３０６】
上記物質（０．９８０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５から２：３）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを白色の固体として得た（０．７９ｇ、１００％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  7.39-7.32(m,  5H),  5.98(d,  J=5.88Hz,  1H),  5.11(ddd,  J=2.9,  6.2,  48.6Hz,  1H),  4.88(d,  J=11.6Hz,  1H),  4.61(d,  J=11.6Hz,  1H),  4.45(td,  J=6.0,  15.9Hz,  1H),  4.08-3.98(m,  2H),  3.92-3.88(m,  1H),  3.70(dd,  J=4.6,  11.6Hz,  1H),  1.51(s,  9H)。
【０３０７】
上記物質（０．７９０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＰ（１．１４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトケーキを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５から１：２）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを白色の固体として得た（０．７３ｇ、９３％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  9.76(d,  J=3.1Hz,  1H),  7.39-7.31(m,  5H),  5.93(d,  J=4.3Hz,  1H),  5.39(ddd,  J=1.8,  4.5,  48.7Hz,  1H),  4.85(d,  J=11.6Hz,  1H),  4.66(d,  J=11.6Hz,  1H),  4.28-4.20(m,  3H),  3.33(s,  3H),  1.53(s,  9H)。
【０３０８】
上記物質（０．３９０ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下で、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、３．０ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和した水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。Ｂｏｃ２Ｏ（０．３８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：２）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．１１６ｇ、２９％）を白色の固体として得て、1H  NMR(500MHz,  CDCl3)  δ  7.39-7.33(m,  5H),  6.00(d,  J=6.2Hz,  1H),  5.00(ddd,  J=2.8,  6.2,  48.4Hz,  1H),  4.94(d,  J=11.5Hz,  1H),  4.65(d,  J=11.5Hz,  1H),  4.48(td,  J=6.6,  16.7Hz,  1H),  4.26-4.22(m,  1H),  4.08-4.04(m,  1H),  3.56(dd,  J=3.1,  8.3Hz,  1H),  3.36(s,  3H),  1.51(s,  9H),  1.20(d,  J=6.3Hz,  3H);  ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．１８６ｇ、４６％）もまた白色の固体として単離した1H  NMR(500MHz,  CDCl3)  δ  7.38-7.30(m,  5H),  6.12(d,  J=6.3Hz,  1H),  5.10-4.99(m,  1H),  4.96(d,  J=11.8Hz,  1H),  4.61(d,  J=11.8Hz,  1H),  4.54(td,  J=6.6,  17.2Hz,  1H),  4.15-4.07(m,  2H),  3.60(dd,  J=3.1,  6.3Hz,  1H),  3.48(s,  3H),  1.54(s,  9H),  1.08(d,  J=6.3Hz,  3H)。
【０３０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．１１６ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）およびＰＭＢ（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴の温度をゆっくりと室温に温めながら、混合物を約３時間撹拌した。反応混合物を−７８℃で冷却し、混合したＭｅＯＨ／ＤＣＭでクエンチし、次いで濃縮乾燥させた。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１０中１．０ＭのＮＨ３）により残渣を精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（０．０６４ｇ、９７％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  6.43(dd,  J=1.4,  6.5Hz,  1H),  4.51(ddd,  J=3.2,  8.2,  48.2Hz,  1H),  4.35-4.32(m,  1H),  4.30-4.22(m,  1H),  4.03-3.96(m,  1H),  3.57(d,  J=8.2Hz,  1H),  2.86(s,  3H),  1.20(d,  J=6.3Hz,  3H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  164.40,  95.50(d,  J=183.3Hz),  92.85(d,  J=8.6Hz),  78.33(d,  J=6.2Hz),  69.39(d,  J=20.8Hz),  66.14(d,  J=16.5Hz),  65.95(d,  J=8.4Hz),  30.23,  20.71;  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５１．１。
【０３１０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．１８０ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）およびＰＭＢ（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、−７８℃でＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴の温度をゆっくりと室温に温めながら、混合物を約３時間撹拌した。反応混合物を−７８℃で冷却し、混合したＭｅＯＨ／ＤＣＭでクエンチし、次いで濃縮乾燥させた。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１０中１．０ＭのＮＨ３）により残渣を精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（０．０９２ｇ、９０％）。1H  NMR(400MHz,  CDCl3)  δ  6.45(dd,  J=1.1,  6.4Hz,  1H),  4.59(ddd,  J=3.2,  8.1,  48.0Hz,  1H),  4.30-4.22(m,  1H),  4.18-4.14(m,  1H),  4.08-4.02(m,  1H),  3.66(d,  J=7.4Hz,  1H),  2.83(s,  3H),  1.22(d,  J=6.8Hz,  3H);  13C  NMR(100MHz,  CD3OD)  δ  164.73,  95.14(d,  J=183.0Hz),  92.31(d,  J=8.7Hz),  79.15(d,  J=6.2Hz),  69.62(d,  J=20.7Hz),  67.98(d,  J=2.9Hz),  67.56(d,  J=16.7Hz),  30.28,  18.92;  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５１．１。
【０３１１】
（実施例４８）および（実施例４９）
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０３１２】
【化４４】
2014524911.tif 000058
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．３２０ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＦ３（０．２０８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．０３０ｍＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。別のバッチのＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でもう２時間撹拌した。次いで反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：２）により残渣を精製して、１Ｈ  ＮＭＲに基づくジアステレオマーの６．８：１混合物を有する、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを薄黄色の泡状物として得た。黄色の泡状物およびＰＭＢ（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴の温度をゆっくりと室温に温めながら、混合物を約３時間撹拌した。反応混合物を−７８℃で冷却し、混合したＭｅＯＨ／ＤＣＭでクエンチし、次いで濃縮乾燥させた。シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１０中１．０ＭのＮＨ３）により残渣を精製して、１Ｈ  ＮＭＲに基づくジアステレオマー比率６．８：１を有する、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを白色の固体として得た（０．１１８ｇ、７７％）。この混合物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ．Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相、水と０．０５％ＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（５％から２５％、１０分間）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍで分離することによって、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール（より速く溶出する異性体）を白色固体として（６５ｍｇ、２８％全収率）、1H  NMR(300MHz,  CD3OD)  δ  6.46(d,  J=6.3Hz,  1H),  4.66(td,  J=3.0,  48.3Hz,  1H),  4.44-4.42(m,  3H),  4.12(d,  J=6.0Hz,  1H),  2.85(s,  3H),  ＭＳ、（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋３０５．０；および（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）���７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール（よりゆっくりと溶出する異性体）を得た（６．５ｍｇ、２．８％全収率）、1H  NMR(300MHz,  CD3OD)  δ  6.41(d,  J=6.3Hz,  1H),  4.63(td,  J=3.3,  48.0Hz,  1H),  4.36-4.19(m,  3H),  4.08-4.05(m,  1H),  2.85(s,  3H).  （ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋３０５．０。
【０３１３】
以下の実施例は、上記に概要が述べられているスキームおよび実施例と類似の手順に従い合成することができる。
【０３１４】
【表４−１】
2014524911.tif 000059
【０３１５】
【表４−２】
2014524911.tif 000060
【０３１６】
【表４−３】
2014524911.tif 000061
【０３１７】
【表４−４】
2014524911.tif 000062
【０３１８】
【表４−５】
2014524911.tif 000063
生物活性
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性の阻害についてのＫＩ値の測定のためのアッセイ
動力学的分析のための実験手順：ｄｄＨ２Ｏ中に溶解した２ｍＭの４−メチルウンベリフェリルＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド二水和物（Ｓｉｇｍａ  Ｍ２１３３）を基質として使用して、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１００ｍＭのＮａＣｌおよび０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．０）を含有する反応物中で酵素反応を行った。反応に使用した精製されたヒトＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素の量は０．７ｎＭであった。異なる濃度の試験化合物を反応開始前に酵素に加えた。反応を９６−ウェルプレート内で、室温で実施し、基質の添加と共にこれを開始した。蛍光性生成物の生成を、６０秒ごとに４５分間、励起３５５ｎＭで、Ｔｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００プレートリーダーで測定し、検量線を生成するために使用した４−メチルウンベリフェロン（Ｓｉｇｍａ  Ｍ１３８１）で、発光を４６０ｎＭで検出した。シグモイドの用量応答曲線に対する検量線フィッティングアルゴリズムを使用して、生成物の生成の勾配を、試験およびプロットした化合物の各濃度について求めた。データの４つのパラメーターロジスティック曲線フィットに対する値を求めた。
【０３１９】
Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用してＫＩ値を求めた；基質に対するＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼのＫｍは０．２ｍＭであった。
【０３２０】
上記に記載されているアッセイにおいて、実施例１〜４９を試験し、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害に対するＫＩ値を０．１ｎＭ〜１０μＭの範囲で示した。
β−ヘキソサミニダーゼ活性の阻害についてのＫＩ値の測定のためのアッセイ
動力学的分析のための実験手順：ｄｄＨ２Ｏ中に溶解した２ｍＭの４−メチルウンベリフェリルＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド二水和物（Ｓｉｇｍａ  Ｍ２１３３）を基質として使用して、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１００ｍＭのＮａＣｌおよび０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．０）を含有する反応物中で酵素反応を行った。反応に使用した精製されたヒトβ−ヘキソサミニダーゼ酵素の量は２４ｎＭであった。異なる濃度の試験化合物を反応開始前に酵素に加えた。反応を９６−ウェルプレート内で、室温で実施し、基質の添加と共にこれを開始した。蛍光性生成物の生成を、６０秒ごとに４５分間、励起３５５ｎＭで、Ｔｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００プレートリーダーで測定し、検量線を生成するために使用した４−メチルウンベリフェロン（Ｓｉｇｍａ  Ｍ１３８１）で、発光を４６０ｎＭで検出した。シグモイドの用量応答曲線に対する検量線フィッティングアルゴリズムを使用して、生成物の生成の勾配を、試験およびプロットした化合物の各濃度について求めた。データの４つのパラメーターロジスティック曲線フィットに対する値を求めた。
【０３２１】
Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用して、ＫＩ値を求めた。
【０３２２】
本アッセイで試験した場合、本明細書中に記載されている化合物の多くは、１０ｎＭ〜１００ｕＭより大きい範囲のβ−ヘキソサミニダーゼの阻害に対するＫＩ値を示している。
【０３２３】
β−ヘキソサミニダーゼに対するＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害についての選択性比率をここで定める：
ＫＩ（β−ヘキソサミニダーゼ）／ＫＩ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）
一般的に、本明細書中に記載されている化合物は、約１０〜１０００００の範囲の選択性比率を示した。よって、多くの本発明の化合物は、β−ヘキソサミニダーゼに対するＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害について高い選択性を示す。
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性を阻害する化合物に対する細胞活性の測定のためのアッセイ
細胞タンパク質からＯ−ＧｌｃＮＡｃを除去し、細胞内のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化したタンパク質レベルの増加を結果として生じるＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化したタンパク質の増加は、例えば、ＲＬ−２などのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化したタンパク質に結合する抗体により測定することができる。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化したタンパク質：ＲＬ２抗体の相互作用の量は、酵素連結した免疫溶媒アッセイ（ＥＬＩＳＡ）手順で測定することができる。
【０３２４】
内因性レベルのＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを発現する様々な組織培養物細胞株を利用することができる；例として、ラットＰＣ−１２、およびヒトＵ−８７、またはＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞が挙げられる。このアッセイでは、ラットＰＣ−１２細胞を約１０，０００個の細胞／ウェルを有する９６−ウェルプレート内にプレーティングした。試験する化合物は、ＤＭＳＯの２または１０ｍＭの保存液中に溶解し、次いでＴｅｃａｎワークステーションを使用して、２段階プロセスで、ＤＭＳＯおよび水で希釈した。細胞は、化合物濃度依存性応答を測定するために所望の阻害剤の最終濃度に到達するまで、希釈した化合物（１ウェルの量を５．４μＬから２００μＬへ）で２４時間処理し、典型的には、１０μＭから開始する１０の３倍希釈ステップを使用して、濃度応答曲線を求めた。細胞可溶化液を調製するために、化合物処理した細胞から培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄し、次いでプロテアーゼ阻害剤およびＰＭＳＦを有する５０μＬのＰｈｏｓｐｈｏｓａｆｅ試薬（Ｎｏｖａｇｅｎ  Ｉｎｃ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）中に、室温で５分間溶解した。細胞可溶化液を採取し、新規プレートに移し、次いでこれをアッセイプレートに直接コーティングするか、またはＥＬＩＳＡ手順で使用するまで−８０℃に凍結した。所望する場合、ＢＣＡ方法を使用し、２０μＬの試料を使用して、試料の全タンパク質濃度を求めた。
【０３２５】
１００μＬ／ウェルの細胞可溶化液（プロテアーゼ阻害剤、ホスファターゼ阻害剤、およびＰＭＳＦを含有するＰＢＳでの可溶化液の１：１０希釈）で、４℃で一晩コーティングした、ブラックのＭａｘｉｓｏｒｐ９６−ウェルプレート内で、アッセイのＥＬＩＳＡ部分を実施した。翌日、３００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液（０．１％Ｔｗｅｅｎ２０を有する、トリス緩衝生理食塩水）でこのウェルを３時間洗浄した。ウェルを、１００μＬ／ウェルの遮断緩衝液（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０および２．５％ウシ血清アルブミンを有するトリス緩衝生理食塩水）で遮断した。次いで各ウェルを３００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で２回洗浄した。遮断緩衝液中で１：１０００に希釈した、抗Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ抗体ＲＬ−２（Ａｂｃａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を、１００μＬ／ウェル加えた。プレートを密封し、穏やかに振盪しながら３７℃で２時間インキュベートした。次いでウェルを３００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で３回洗浄した。結合したＲＬ−２の量を検出するために、セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）コンジュゲートしたヤギ抗マウス二次抗体（遮断緩衝液中で１：３０００に希釈）を１００μＬ／ウェル加えた。穏やかに振盪しながら、３７℃で６０分間プレートをインキュベートした。次いで、３００μＬ／ウェル洗浄緩衝液で各ウェルを３回洗浄した。検出試薬、１００μＬ／ウェルのＡｍｐｌｅｘ  Ｕｌｔｒａ  Ｒｅｄ試薬（３０μＬの１０ｍＭ  Ａｍｐｌｅｘ  Ｕｌｔｒａ  Ｒｅｄ保存液を、１８μＬの３％過酸化水素、Ｈ２Ｏ２を有する１０ｍＬのＰＢＳに添加することによって調製）を加えた。検出反応物を室温で１５分間インキュベートし、次いで５３０ｎｍでの励起および５９０ｎｍでの発光で読み出した。
【０３２６】
ＥＬＩＳＡアッセイで検出した、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化したタンパク質の量を、シグモイドの用量応答曲線に対する検量線フィッティングアルゴリズムを使用して試験化合物の各濃度に対してプロットした。曲線の屈曲点が試験化合物に対する作用強度値である、データの４パラメーターロジスティック曲線フィットに対する値を求めた。
見かけ浸透率（Ｐａｐｐ）の測定のためのアッセイ
見かけ浸透率（Ｐａｐｐ）を求めるために、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞中の２方向性輸送を評価した。ＬＬＣ−ＰＫ１細胞は、堅い単分子膜を形成することができ、したがってこれを使用することによって、基底側から頂端側（Ｂ→Ａ）および頂端側から基底側（Ａ→Ｂ）への化合物のベクトル輸送を査定することができる。
【０３２７】
Ｐａｐｐを求めるために、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞を、９６−ウェルトランスウェル培養物プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）内で培養した。試験化合物（１μＭ）を含有する溶液を、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを有するＨａｎｋ平衡塩類溶液中に調製した。基質溶液（１５０μＬ）を、培養物プレートの頂端側（Ａ）または基底側（Ｂ）のコンパートメントのいずれかに加え、緩衝液（１５０μＬ）を、化合物を含有するコンパートメントの反対のコンパートメントに加えた。ｔ＝３時間において、５０μＬの試料を、試験化合物を与えた単分子膜の両側から除去し、９６ウェルプレート内に置き、シンチラント（２００μＬ）または内部標準（１００μＬのラベトロール１μＭ）を試料に加え、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）内での液体シンチレーションカウントにより、またはＬＣＭＳ／ＭＳ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ５０００三連四重極質量分析器）により濃度を求めた。［３Ｈ］Ｖｅｒａｐａｍｉｌ（１μＭ）をポジティブコントロールとして使用した。実験を３回重複して実施した。
【０３２８】
ｔ＝３時間で採取した試料について、以下の式で見かけ浸透率、Ｐａｐｐを計算した：
【０３２９】
【化４５】
2014524911.tif 000064
式中、受容体チャンバーの量は、０．１５ｍＬであり；膜の面積は、０．１１ｃｍ２であり；初濃度は、ｔ＝３時間で、ドナー内で測定した濃度と、レシーバーコンパートメント内で測定した濃度との合計であり；濃度のΔは、３時間でのレシーバーコンパートメント内の濃度であり；時間のΔは、インキュベーション時間（３×６０×６０＝１０８００秒）であった。Ｐａｐｐは、１０−６ｃｍ／秒として表示した。Ｐａｐｐ（ＬＬＣ−ＰＫ１細胞）は、ｔ＝３時間での、ＡからＢへの輸送に対するＰａｐｐおよびＢからＡへの輸送に対するＰａｐｐの平均である：
【０３３０】
【化４６】
2014524911.tif 000065
上記に記載されている、結合、細胞ベースの、浸透率アッセイからの代表的なデータが以下の表に示されている。本発明のある化合物は、これらのアッセイの１つもしくは複数において、優れた作用強度または浸透率を示した。比較のため、最初の２つの表の記入事項は、ＷＯ２００８／０２５１７０に開示されている化合物（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールに対するデータを示している。
【０３３１】
【表５−１】
2014524911.tif 000066
【０３３２】
【表５−２】
2014524911.tif 000067
【０３３３】
【表５−３】
2014524911.tif 000068
本発明は、１つもしくは複数の実施形態に関して記載されてきた。しかし、特許請求の範囲において定義された本発明の範囲から逸脱することなく、いくつかの変形および修正を加えることができることが当業者には明らかであろう。
【０３３４】
参照文献
1.  C.R.  Torres,  G.W.  Hart,  J  Biol  Chem  1984,  259,  3308-17.
2.  R.S.  Haltiwanger,  G.D.  Holt,  and  G.W.  Hart,  J  Biol  Chem  1990,  265,  2563-8.
3.  L.K.  Kreppel,  M.A.  Blomberg,  and  G.W.  Hart,  J  Biol  Chem  1997,  272,  9308-15.
4.  W.A.  Lubas,  et  al.,  J  Biol  Chem  1997,  272,  9316-24.
5.  W.A.  Lubas,  J.A.  Hanover,  J  Biol  Chem  2000,  275,  10983-8.
6.  D.L.  Dong,  G.W.  Hart,  J  Biol  Chem  1994,  269,  19321-30.
7.  Y.  Gao,  et  al.,  J  Biol  Chem  2001,  276,  9838-45.
8.  E.P.  Roquemore,  et  al.,  Biochemistry  1996,  35,  3578-86.
9.  S.P.  Jackson,  R.  Tjian,  Cell  1988,  55,  125-33.
10.  W.G.  Kelly,  M.E.  Dahmus,  and  G.W.  Hart,  J  Biol  Chem  1993,  268,  10416-24.
11.  M.D.  Roos,  et  al.,  Mol  Cell  Biol  1997,  17,  6472-80.
12.  N.  Lamarre-Vincent,  L.C.  Hsieh-Wilson,  J  Am  Chem  Soc  2003,  125,  6612-3.
13.  F.  Zhang,  et  al.,  Cell  2003,  115,  715-25.
14.  K.  Vosseller,  et  al.,  Proc  Natl  Acad  Sci  U  S  A  2002,  99,  5313-8.
15.  W.A.  Lubas,  et  al.,  Biochemistry  1995,  34,  1686-94.
16.  L.S.  Griffith,  B.  Schmitz,  Biochem  Biophys  Res  Commun  1995,  213,  424-31.
17.  R.N.  Cole,  G.W.  Hart,  J  Neurochem  1999,  73,  418-28.
18.  I.  Braidman,  et  al.,  Biochem  J  1974,  143,  295-301.
19.  R.  Ueno,  C.S.  Yuan,  Biochim  Biophys  Acta  1991,  1074,  79-84.
20.  C.  Toleman,  et  al.,  J  Biol  Chem  2004,  279,  53665-73.
21.  F.  Liu,  et  al.,  Proc  Natl  Acad  Sci  U  S  A  2004,  101,  10804-9.
22.  T.Y.  Chou,  G.W.  Hart,  Adv  Exp  Med  Biol  2001,  491,  413-8.
23.  M.  Goedert,  et  al.,  Neuron  1992,  8,  159-68.
24.  M.  Goedert,  et  al.,  Neuron  1989,  3,  519-26.
25.  E.  Kopke,  et  al.,  J  Biol  Chem  1993,  268,  24374-84.
26.  H.  Ksiezak-Reding,  W.K.  Liu,  and  S.H.  Yen,  Brain  Res  1992,  597,  209-19.
27.  P.V.  Arriagada,  et  al.,  Neurology  1992,  42,  631-9.
28.  K.P.  Riley,  D.A.  Snowdon,  and  W.R.  Markesbery,  Ann  Neurol  2002,  51,  567-77.
29.  I.  Alafuzoff,  et  al.,  Acta  Neuropathol  (Berl)  1987,  74,  209-25.
30.  C.X.  Gong,  et  al.,  J  Neural  Transm  2005,  112,  813-38.
31.  K.  Iqbal,  et  al.,  J  Neural  Transm  Suppl  2002,  309-19.
32.  K.  Iqbal,  et  al.,  J  Mol  Neurosci  2003,  20,  425-9.
33.  W.  Noble,  et  al.,  Proc  Natl  Acad  Sci  U  S  A  2005,  102,  6990-5.
34.  S.  Le  Corre,  et  al.,  Proc  Natl  Acad  Sci  U  S  A  2006,  103,  9673-8.
35.  S.J.  Liu,  et  al.,  J  Biol  Chem  2004,  279,  50078-88.
36.  G.  Li,  H.  Yin,  and  J.  Kuret,  J  Biol  Chem  2004,  279,  15938-45.
37.  T.Y.  Chou,  G.W.  Hart,  and  C.V.  Dang,  J  Biol  Chem  1995,  270,  18961-5.
38.  X.  Cheng,  G.W.  Hart,  J  Biol  Chem  2001,  276,  10570-5.
39.  X.  Cheng,  et  al.,  Biochemistry  2000,  39,  11609-20.
40.  L.S.  Griffith,  B.  Schmitz,  Eur  J  Biochem  1999,  262,  824-31.
41.  K.  Kamemura,  G.W.  Hart,  Prog  Nucleic  Acid  Res  Mol  Biol  2003,  73,  107-36.
42.  L.  Wells,  et  al.,  J  Biol  Chem  2004,  279,  38466-70.
43.  L.  Bertram,  et  al.,  Science  2000,  290,  2302-3.
44.  S.  Hoyer,  et  al.,  Journal  of  Neural  Transmission  1998,  105,  423-438.
45.  C.X.  Gong,  et  al.,  Journal  of  Alzheimers  Disease  2006,  9,  1-12.
46.  W.J.  Jagust,  et  al.,  Journal  of  Cerebral  Blood  Flow  and  Metabolism  1991,  11,  323-330.
47.  S.  Hoyer,  Experimental  Gerontology  2000,  35,  1363-1372.
48.  S.  Hoyer,  in  Frontiers  in  Clinical  Neuroscience:  Neurodegeneration  and  Neuroprotection,  Vol.  541,  2004,  135-152.
49.  R.N.  Kalaria,  S.I.  Harik,  Journal  of  Neurochemistry  1989,  53,  1083-1088.
50.  I.A.  Simpson,  et  al.,  Annals  of  Neurology  1994,  35,  546-551.
51.  S.M.  de  la  Monte,  J.R.  Wands,  Journal  of  Alzheimers  Disease  2005,  7,  45-61.
52.  X.W.  Zhu,  G.  Perry,  and  M.A.  Smith,  Journal  of  Alzheimers  Disease  2005,  7,  81-84.
53.  J.C.  de  la  Torre,  Neurological  Research  2004,  26,  517-524.
54.  S.  Marshall,  W.T.  Garvey,  and  R.R.  Traxinger,  Faseb  J  1991,  5,  3031-6.
55.  S.P.  Iyer,  Y.  Akimoto,  and  G.W.  Hart,  J  Biol  Chem  2003,  278,  5399-409.
56.  K.  Brickley,  et  al.,  J  Biol  Chem  2005,  280,  14723-32.
57.  S.  Knapp,  C.H.  Yang,  and  T.  Haimowitz,  Tetrahedron  Letters  2002,  43,  7101-7104.
58.  S.P.  Iyer,  G.W.  Hart,  J  Biol  Chem  2003,  278,  24608-16.
59.  M.  Jinek,  et  al.,  Nat  Struct  Mol  Biol  2004,  11,  1001-7.
60.  K.  Kamemura,  et  al.,  J  Biol  Chem  2002,  277,  19229-35.
61.  Y.  Deng,  et  al.,  FASEB  J.  2007,  fj.07-8309com.
62.  L.F.  Lau,  et  al.,  Curr  Top  Med  Chem  2002,  2,  395-415.
63.  M.P.  Mazanetz,  P.M.  Fischer,  Nature  Reviews  Drug  Discovery  2007,  6,  464-479.
64.  S.A.  Yuzwa,  et  al.,  Nat  Chem  Biol  2008,  4,  483-490.
65.  P.  Bounelis,  et  al.,  Shock  2004,  21  170  Suppl.  2,  58-58.
66.  N.  Fulop,  et  al.,  Circulation  Research  2005,  97,  E28-E28.
67.  J.  Liu,  R.B.  Marchase,  and  J.C.  Chatham,  Faseb  Journal  2006,  20,  A317-A317.
68.  R.  Marchase,  et  al.,  PCT  Int.  Appl.  WO  2006016904  2006.
69.  N.  Fulop,  et  al.,  Journal  of  Molecular  and  Cellular  Cardiology  2004,  37,  286-287.
70.  N.  Fulop,  et  al.,  Faseb  Journal  2005,  19,  A689-A690.
71.  J.  Liu,  R.B.  Marchase,  and  J.C.  Chatham,  Journal  of  Molecular  and  Cellular  Cardiology  2007,  42,  177-185.
72.  L.G.  Not,  et  al.,  Faseb  Journal  2006,  20,  A1471-A1471.
73.  S.L.  Yang,  et  al.,  Shock  2006,  25,  600-607.
74.  L.Y.  Zou,  et  al.,  Faseb  Journal  2005,  19,  A1224-A1224.
75.  R.B.  Marchase,  et  al.,  Circulation  2004,  110,  1099-1099.
76.  J.  Liu,  et  al.,  Journal  of  Molecular  and  Cellular  Cardiology  2006,  40,  303-312.
77.  J.  Liu,  J.C.  Chatham,  and  R.B.  Marchase,  Faseb  Journal  2005,  19,  A691-A691.
78.  T.  Nagy,  et  al.,  American  Journal  of  Physiology-Cell  Physiology  2006,  290,  C57-C65.
79.  N.  Fulop,  R.B.  Marchase,  and  J.C.  Chatham,  Cardiovascular  Research  2007,  73,  288-297.
80.  T.  Lefebvre,  et  al.,  Expert  Review  of  Proteomics  2005,  2,  265-275.
81.  B.  Henrissat,  A.  Bairoch,  Biochem  J  1993,  293  (Pt  3),  781-8.
82.  B.  Henrissat,  A.  Bairoch,  Biochem  J  1996,  316  (Pt  2),  695-6.
83.  L.  Wells,  K.  Vosseller,  and  G.W.  Hart,  Science  2001,  291,  2376-8.
84.  J.A.  Hanover,  FASEB  J  2001,  15,  1865-76.
85.  D.A.  McClain,  et  al.,  Proc  Natl  Acad  Sci  U  S  A  2002,  99,  10695-9.
86.  P.J.  Yao,  P.D.  Coleman,  J  Neurosci  1998,  18,  2399-411.
87.  W.H.  Yang,  et  al.,  Nature  Cell  Biology  2006,  8,  1074-U53.
88.  B.  Triggs-Raine,  D.J.  Mahuran,  and  R.A.  Gravel,  Adv  Genet  2001,  44,  199-224.
89.  D.  Zhou,  et  al.,  Science  2004,  1786-89.
90.  G.  Legler,  et  al.,  Biochim  Biophys  Acta  1991,  1080,  89-95.
91.  M.  Horsch,  et  al.,  Eur  J  Biochem  1991,  197,  815-8.
92.  J.  Liu,  et  al.,  Chem  Biol  2001,  8,  701-11.
93.  S.  Knapp,  et  al.,  J.  Am.  Chem.  Soc.  1996,  118,  6804-6805.
94.  V.H.  Lillelund,  et  al.,  Chem  Rev  2002,  102,  515-53.
95.  R.J.  Konrad,  et  al.,  Biochem  J  2001,  356,  31-41.
96.  K.  Liu,  et  al.,  J  Neurochem  2004,  89,  1044-55.
97.  G.  Parker,  et  al.,  J  Biol  Chem  2004,  279,  20636-42.
98.  E.B.  Arias,  J.  Kim,  and  G.D.  Cartee,  Diabetes  2004,  53,  921-30.
99.  A.  Junod,  et  al.,  Proc  Soc  Exp  Biol  Med  1967,  126,  201-5.
100.  R.A.  Bennett,  A.E.  Pegg,  Cancer  Res  1981,  41,  2786-90.
101.  K.D.  Kroncke,  et  al.,  Biol  Chem  Hoppe  Seyler  1995,  376,  179-85.
102.  H.  Yamamoto,  Y.  Uchigata,  and  H.  Okamoto,  Nature  1981,  294,  284-6.
103.  K.  Yamada,  et  al.,  Diabetes  1982,  31,  749-53.
104.  V.  Burkart,  et  al.,  Nat  Med  1999,  5,  314-9.
105.  M.D.  Roos,  et  al.,  Proc  Assoc  Am  Physicians  1998,  110,  422-32.
106.  Y.  Gao,  G.J.  Parker,  and  G.W.  Hart,  Arch  Biochem  Biophys  2000,  383,  296-302.
107.  R.  Okuyama,  M.  Yachi,  Biochem  Biophys  Res  Commun  2001,  287,  366-71.
108.  N.E.  Zachara,  et  al.,  J  Biol  Chem  2004,  279,  30133-42.
109.  J.A.  Hanover,  et  al.,  Arch  Biochem  Biophys  1999,  362,  38-45.
110.  K.  Liu,  et  al.,  Mol  Cell  Endocrinol  2002,  194,  135-46.
111.  M.S.  Macauley,  et  al.,  J  Biol  Chem  2005,  280,  25313-22.
112.  B.L.  Mark,  et  al.,  J  Biol  Chem  2001,  276,  10330-7.
113.  R.S.  Haltiwanger,  K.  Grove,  and  G.A.  Philipsberg,  J  Biol  Chem  1998,  273,  3611-7.
114.  D.J.  Miller,  X.  Gong,  and  B.D.  Shur,  Development  1993,  118,  1279-89.
115.  L.Y.  Zou,  et  al.,  Shock  2007,  27,  402-408.
116.  J.B.  Huang,  A.J.  Clark,  and  H.R.  Petty,  Cellular  Immunology  2007,  245,  1-6.
117.  N.E.  Zachara,  et  al.,  Abstract  418  in  Joint  Meeting  of  the  Society  for  Glycobiology  and  the  Japanese  Society  of  Carbohydrate  Research.  Honolulu,  Hawaii,  2004.
118.  L.Y.  Zou,  et  al.,  Faseb  Journal  2006,  20,  A1471-A1471.
119.  V.  Champattanachai,  R.B.  Marchase,  and  J.C.  Chatham,  American  Journal  of  Physiology-Cell  Physiology  2007,  292,  C178-C187.
120.  V.  Champattanachai,  R.B.  Marchase,  and  J.C.  Chatham,  American  Journal  of  Physiology-Cell  Physiology  2008,  294,  C1509-C1520.
121.  I.  Khlistunova,  et  al.,  Current  Alzheimer  Research  2007,  4,  544-546.
122.  P.  Friedhoff,  et  al.,  Biochemistry  1998,  37,  10223-10230.
123.  M.  Pickhardt,  et  al.,  Journal  of  Biological  Chemistry  2005,  280,  3628-3635.
【国際調査報告】
2014524911.tif 000076
2014524911.tif 000077
2014524911.tif 000078