(57)【要約】  本発明は、哺乳類中のＰＤＥ１０Ａを定量的に画像化する放射性トレーサとして有用な放射標識された化合物を提供する。本発明の化合物は、式（Ｉ）2014524407.tif 000119（式中、各記号は明細書で定義されたとおりである）で表される。【選択図】なし
2014524407.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014524407.tif 000115
〔式中、
環Ａは、
（１）ベンゼン、
（２）ピラゾール、
（３）チアゾール、
（４）ピペリジン、及び
（５）テトラヒドロピリジン
からなる群から選択され、当該環Ａは、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル、置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、置換されていてもよいＣ２−４アルキニル、置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルオキシ及び置換されていてもよい環状基（ただし、置換されていてもよい式
【化２】
2014524407.tif 000116
（式中、ｐは、１〜４である）で表される環状基を除く）からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１は、放射標識された置換されていてもよいＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ置換基であり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜５である。〕
で表される化合物
（ただし、1-(2-フルオロフェニル)-5-[11C]メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、
1-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール4-イル)-2-フルオロフェニル]-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン及び
1-(2-フルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-ピリダジン-4(1H)-オンを除く）
又はその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ’）:
【化３】
2014524407.tif 000117
〔式中、
環Ａ’は、
（１）ベンゼン、
（２）ピペリジン、及び
（３）テトラヒドロピリジン
からなる群から選択され、当該環Ａ’は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい；
環Ｂは、置換されていてもよい環状基（ただし、置換されていてもよい式
【化４】
2014524407.tif 000118
（式中、ｐは、１〜４である）で表される環状基を除く）である。〕
で表される化合物である、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
環Ｂが、
（１）置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル、
（２）置換されていてもよいジヒドロピラニル、
（３）置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、
（４）置換されていてもよいアゼチジニル、
（５）置換されていてもよいピロリジニル、
（６）置換されていてもよいピペリジニル、
（７）置換されていてもよいイミダゾリル、
（８）置換されていてもよいイソオキサゾリル、
（９）置換されていてもよいピラゾリル、
（１０）置換されていてもよいジヒドロピラゾリル、
（１１）置換されていてもよいピリジル、
（１２）置換されていてもよいピロリル、
（１３）置換されていてもよいジヒドロピロリル、
（１４）置換されていてもよいフェニル、
（１５）置換されていてもよいモルホリニル、
（１６）置換されていてもよいチアゾリル、
（１７）置換されていてもよいオキサゾリジニル、
（１８）置換されていてもよいイミダゾリジニル、
（１９）置換されていてもよいオキサアザビシクロオクチル、及び
（２０）置換されていてもよいオキサゼパニル
からなる群から選択される、請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、１１Ｃ又は１８Ｆで放射標識された置換されていてもよいＣ１−４アルコキシである、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、置換されていてもよい１１ＣＨ３Ｏ−、置換されていてもよい１８ＦＣＨ２Ｏ−、置換されていてもよい１８ＦＣＤ２Ｏ−、置換されていてもよい１８ＦＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又は置換されていてもよい１８ＦＣＤ２ＣＤ２Ｏ−である、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、置換されていてもよい１１ＣＨ３Ｏ−、置換されていてもよい１８ＦＣＤ２Ｏ−又は置換されていてもよい１８ＦＣＤ２ＣＤ２Ｏ−である、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
ｍ及びｎの両方が０である、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
環Ａ’が、１個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼンである、請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
環Ｂが、
（１）置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、及び
（２）置換されていてもよいアゼチジニル
からなる群から選択される、請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
1-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
【請求項１１】
1-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
【請求項１２】
5-([18F]フルオロ-メチルオキシ-d2)-1-(2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
【請求項１３】
5-(2-[18F]フルオロ-エチルオキシ-d4)-1-(2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
【請求項１４】
哺乳類中のＰＤＥ１０Ａを定量的に画像化する方法であって、そのような画像化を必要とするヒトに有効量の請求項１の化合物又はその塩を投与することと、陽電子放出断層撮影を使用して当該哺乳類中のＰＤＥ１０Ａを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
【請求項１５】
哺乳類の脳内のＰＤＥ１０Ａを定量的に画像化する方法であって、そのような画像化を必要とするヒトに有効量の請求項１の化合物又はその塩を投与することと、陽電子放出断層撮影を使用して当該哺乳類中のＰＤＥ１０Ａを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
【請求項１６】
哺乳類のＰＤＥ１０Ａ機能障害に関連する神経疾患又は精神疾患を画像診断する方法であって、そのような画像化を必要とするヒトに有効量の請求項１の化合物又はその塩を投与することと、陽電子断層撮影法を使用して当該哺乳類の脳内のＰＤＥ１０Ａを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
【請求項１７】
哺乳類の線条体機能低下又は基底核機能障害に関連する神経疾患又は精神疾患を画像診断する方法であって、そのような画像化を必要とするヒトに有効量の請求項１の化合物又はその塩を投与することと、陽電子断層撮影法を使用して当該哺乳類の脳内のＰＤＥ１０Ａを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
【請求項１８】
哺乳類の組織中のＰＤＥ１０Ａを定量化する方法であって、定量化が望まれるそのような哺乳類の組織を有効量の請求項１の化合物又はその塩と接触させることと、陽電子断層撮影法を使用してＰＤＥ１０Ａを検出又は定量化することとを含む方法。
【請求項１９】
生理食塩水に溶解した請求項１の化合物又はその塩を含む無菌組成物。
【請求項２０】
インビトロ又はインビボにおいて、組織、細胞又は宿主を画像化するための請求項１の化合物又はその塩の使用。
【請求項２１】
組織、細胞又は宿主を画像化する方法であって、請求項１の化合物又はその塩を組織、細胞又は宿主に接触させるか、組織、細胞又は宿主に投与することと、PET画像化システムで当該組織、細胞又は宿主を画像化することとを含む方法。
【請求項２２】
ＰＤＥ１０Ａの定量的画像化のために使用する請求項１の化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、新規な放射標識された化合物、及び哺乳類中のホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）を定量的に画像化する放射性トレーサとしてのそれらの用途に関する。
【０００２】
（発明の背景）
非侵襲性核画像化技術は、実験動物、正常なヒト及び患者を含む種々の生きている対象の生理学及び生化学に関する基本的情報及び診断情報を得るために使用することができる。これらの技術は、そのような生きている対象に投与された放射性トレーサから放射される放射線を検出することができる、精巧な画像処理機器の使用に依存している。得られた情報は、時間の関数として放射性トレーサの分布を明らかにする平面状の断層画像を得るために再構築することができる。適切に設計された放射性トレーサを使用することにより、対象の構造、機能及び最も重要なこととして、生理学的及び生化学的な情報を含む画像を得ることができる。この情報の多くは、他の手段で得ることはできない。これらの研究で使用される放射性トレーサは、対象の生理学又は生化学、あるいは種々の疾患又は薬物の対象の生理学又は生化学に対する効果に関する特定の情報の測定を可能にする、インビボで規定された挙動を示すように設計される。現在、放射性トレーサは、心機能、心筋血流、肺血潅流、肝機能、脳血流、腫瘍イメージング、局所脳グルコース及び酸素代謝のようなものに関する有用な情報を得るために、利用することができる。
【０００３】
化合物を、陽電子又はγ線放射性核種で標識することができる。画像化のために、最も一般的に使用される陽電子放射性（ＰＥＴ）核種は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎであり、これらは全て、加速器で製造され、それぞれ、２０分、１１０分、２分及び１０分の半減期を持つ。これらの核種の半減期は非常に短いので、加速器を有する研究機関のそれらの製造現場あるいは非常に近い所での使用のみが可能であるため、それらの使用は限られている。数種のγ線を放射する放射性トレーサが入手可能であり、これらは、米国の実質的にどんな病院でも及び世界中のほとんどの病院で使用することができる。これらの中で最も広く使用されているものは、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌ及び１２３Ｉである。
【０００４】
この２０年で、核医学研究の最も活発な領域の１つが、受容体画像化放射性トレーサの開発である。これらのトレーサは、高い親和性及び特異性で、選択的受容体及び神経性受容体に結合する。成功例として、以下の受容体系、エストロゲン、ムスカリン作用薬、セロトニン、ドーパミン、アヘン剤、神経ペプチド−Ｙ、カンナビノイド−１及びニューロキニン−１を画像化するための放射性トレーサが挙げられる。
【０００５】
統合失調症は、通常青年期後期又は成人期初期に襲う深刻な精神神経症候群である。妄想及び幻覚を含む、陽性症状又は精神病的症状が、最も顕著な障害の症状である。これらは発作的に出現し、通常成人期初期に最初の入院を引き起こす。本障害の慢性的な態様としては、社会的引きこもり、平坦な情動、及び快感消失や広汎性認知障害などの陰性症状が挙げられる。後者は、弱い機能的転帰及び長期予後と密接に結びついている（Green et al., Schizophr. Res. (2004) 72: 41-51; Harvey et al., J. Clin. Psychiatry (2004) 65: 361-372）。ドーパミンＤ２受容体拮抗剤は陽性症状に対しては有効であるが、これらの薬剤は陰性症状及び統合失調症の認知症状に対しては有効ではなく、このことは皮質における過剰なドーパミン作用以外の系（例、NMDA受容体機能低下及びGABA機能低下）もまた統合失調症の病態生理に関与しているかもしれないことを示唆している（Ross et al., Neuron (2006) 52: 139-153）。Ｄ２拮抗剤（典型的な抗精神病薬）は、脳内の過剰なＤ２受容体拮抗作用によって錐体外路系副作用（EPS）及び高プロラクチン血症を引き起こすことが知られている（Michael et al., Expert Opin. Pharmacother. (2006) 7: 1005-1016）。オランザピンやリスペリドンなどの非定型抗精神病薬は、典型的な抗精神病薬よりもEPSの発生が低いものの、これらの薬剤は依然として高プロラクチン血症や高血糖、体重増加、糖尿病、及び複数の神経伝達物質受容体との相互作用による異常な脂質プロファイルなどの重度の代謝系副作用の問題を有している（Michael et al., Expert Opin. Pharmacother. (2006) 7: 1005-1016）。したがって、陽性症状のみならず陰性症状及び認知症状に対する強力な有効性と、よりよい安全性プロファイルを有する新規な薬剤は、治療上の価値に値するであろう。
【０００６】
最近、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の阻害が統合失調症の治療への新しい治療アプローチを提供するであろうことが仮定されている（Frank et al., Nat. Rev. Drug Disc. (2000) 5: 660-670; Frank et al., Curr. Opin. Investig. Drugs(2000) 8: 54-59）。酵素のＰＤＥスーパーファミリーは、２１遺伝子によりコードされ、構造的及び機能的特性により１１の異なるファミリーに細分される（Andrew et al., Pharmacol. Rev. (2006) 58: 488-520）。これらの酵素は、ユビキタス細胞内セカンドメッセンジャーである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を代謝的に不活性化する。ＰＤＥは、３’−エステル結合の加水分解を選択的に触媒し、不活性な５’−一リン酸を形成する。基質特異性に基づいて、ＰＤＥファミリーは、さらに３つのグループに分類される：ｉ）ｃＡＭＰ−ＰＤＥｓ（ＰＤＥ４、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８）、ｉｉ）ｃＧＭＰ−ＰＤＥｓ（ＰＤＥ５、ＰＤＥ６及びＰＤＥ９）、及びｉｉｉ）二重基質（ｄｕａｌ−ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）ＰＤＥｓ（ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ１０及びＰＤＥ１１）。
【０００７】
ＰＤＥ１０は、公知のＰＤＥファミリーの中で最も限局した発現分布を有する。ＰＤＥ１０のｍＲＮＡは、脳及び精巣においてのみ高い発現を示す（Fujimoto et al., J. Biol. Chem. (1999) 274: 18438-18445; Loughney et al., Gene (1999) 234: 109-117; Soderling et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1999) 96: 7071-7076）。ＰＤＥ１０のタンパク質も複数の哺乳類種において脳に高発現しており、末梢系では限局した発現分布を示す。（Thomas et al., Brain Research (2003) 985: 113-126）。哺乳類の脳においては、ＰＤＥ１０のｍＲＮＡ及びタンパク質は、線条体の中型有棘神経細胞（ｍｅｄｉｕｍ ｓｐｉｎｙ ｎｅｕｒｏｎｓ、ＭＳＮｓ）で非常に高い発現を示し（Thomas et al., Brain Research (2003) 985: 113-126; Xieet al., Neuroscience (2006) 139: 597-607; Timothy et al., J. Histochem. Cyto. (2006) 54: 1205-1213）、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰ両方のシグナリングカスケードへの影響によって、線条体の出力を制御する（Judith et al., Neuropharmacology (2006) 51: 374-385; Judith et al., Neuropharmacology (2006) 51: 386-396）。ＭＳＮは主に２つの経路に分類されている。Ｄ１ドーパミン受容体を発現する直接（線条体−黒質）路及びＤ２ドーパミン受容体を発現する間接（線条体−淡蒼球）路である（Graybiel et al., Trends Neurosci. (1990) 13: 244-254; Graybiel et al., Curr. Biol. (2000) 10: 509-511）。これらの経路は線条体の出力において反対の効果を有する。ＰＤＥ１０は両方の経路において発現していることから、ＰＤＥ１０阻害及びその結果として生じる線条体の環状ヌクレオチドの上昇は、錐体外路系副作用の負荷を最小にするＤ１作用とともに、精神病の標準的治療であるＤ２拮抗作用を潜在的に有するであろう。この脳における特異的な発現分布及び機能は、ＰＤＥ１０が神経疾患及び精神疾患、特に統合失調症のような精神疾患の治療に対する重要な新規ターゲットであることを示す。
【０００８】
ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）放射性トレーサ及び画像化技術は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤の臨床評価及び用量選択の有力な方法を提供しうる。したがって、本発明は、放射標識されたＰＤＥ１０Ａ阻害剤に関するものであり、インビトロ及びインビボの両方で、探索目的での画像化や画像診断、及び放射標識されたＰＤＥ１０Ａ阻害剤と放射標識されていないＰＤＥ１０Ａ阻害剤とを用いる競合研究に有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、哺乳類中のＰＤＥ１０Ａを定量的に画像化する放射性トレーサとして有用な、新規な放射標識された化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行い、以下に述べる式（Ｉ）及び式（Ｉ’）で表される化合物が、哺乳類中のＰＤＥ１０Ａを定量的に画像化する放射性トレーサとして有用であることを見出した。これらの知見に基づく本発明者らによる更なる研究により、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2014524407.tif 000003
【００１３】
〔式中、
環Ａは、
（１）ベンゼン、
（２）ピラゾール、
（３）チアゾール、
（４）ピペリジン、及び
（５）テトラヒドロピリジン
からなる群から選択され、当該環Ａは、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル、置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、置換されていてもよいＣ２−４アルキニル、及び置換されていてもよい環状基（ただし、置換されていてもよい式
【００１４】
【化２】
2014524407.tif 000004
【００１５】
（式中、ｐは、１〜４である）で表される環状基を除く）からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１は、放射標識された置換されていてもよいＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ置換基であり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜５である。〕
で表される化合物
（ただし、1-(2-フルオロフェニル)-5-[11C]メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、
1-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル]-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン及び
1-(2-フルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-ピリダジン-4(1H)-オンを除く）
又はその塩（以下、化合物（Ｉ）と称することがある）。
［２］式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ’）:
【００１６】
【化３】
2014524407.tif 000005
【００１７】
〔式中、
環Ａ’は、
（１）ベンゼン、
（２）ピペリジン、及び
（３）テトラヒドロピリジン
からなる群から選択され、当該環Ａ’は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい；
環Ｂは、置換されていてもよい環状基（ただし、置換されていてもよい式
【００１８】
【化４】
2014524407.tif 000006
【００１９】
（式中、ｐは、１〜４である）で表される環状基を除く）である。〕
で表される化合物である、［１］記載の化合物又はその塩。
［３］環Ｂが、
（１）置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル、
（２）置換されていてもよいジヒドロピラニル、
（３）置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、
（４）置換されていてもよいアゼチジニル、
（５）置換されていてもよいピロリジニル、
（６）置換されていてもよいピペリジニル、
（７）置換されていてもよいイミダゾリル、
（８）置換されていてもよいイソオキサゾリル、
（９）置換されていてもよいピラゾリル、
（１０）置換されていてもよいジヒドロピラゾリル、
（１１）置換されていてもよいピリジル、
（１２）置換されていてもよいピロリル、
（１３）置換されていてもよいジヒドロピロリル、
（１４）置換されていてもよいフェニル、
（１５）置換されていてもよいモルホリニル、
（１６）置換されていてもよいチアゾリル、
（１７）置換されていてもよいオキサゾリジニル、
（１８）置換されていてもよいイミダゾリジニル、
（１９）置換されていてもよいオキサアザビシクロオクチル、及び
（２０）置換されていてもよいオキサゼパニル
からなる群から選択される、［２］記載の化合物又はその塩。
［４］Ｒ１が、１１Ｃ又は１８Ｆで放射標識された置換されていてもよいＣ１−４アルコキシである、［１］記載の化合物又はその塩。
［５］Ｒ１が、置換されていてもよい１１ＣＨ３Ｏ−、置換されていてもよい１８ＦＣＨ２Ｏ−、置換されていてもよい１８ＦＣＤ２Ｏ−、置換されていてもよい１８ＦＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又は置換されていてもよい１８ＦＣＤ２ＣＤ２Ｏ−である、［１］記載の化合物又はその塩。
［６］Ｒ１が、置換されていてもよい１１ＣＨ３Ｏ−、置換されていてもよい１８ＦＣＤ２Ｏ−又は置換されていてもよい１８ＦＣＤ２ＣＤ２Ｏ−である、［１］記載の化合物又はその塩。
［７］ｍ及びｎの両方が０である、［１］記載の化合物又はその塩。
［８］環Ａ’が、１個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼンである、［２］記載の化合物又はその塩。
［９］環Ｂが、
（１）置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、及び
（２）置換されていてもよいアゼチジニル
からなる群から選択される、［２］記載の化合物又はその塩。
［１０］1-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
［１１］1-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
［１２］5-([18F]フルオロ-メチルオキシ-d2)-1-(2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
［１３］5-(2-[18F]フルオロ-エチルオキシ-d4)-1-(2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
［１４］哺乳類中のＰＤＥ１０Ａを定量的に画像化する方法であって、そのような画像化を必要とするヒトに有効量の［１］の化合物又はその塩を投与することと、陽電子放出断層撮影を使用して当該哺乳類中のＰＤＥ１０Ａを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
［１５］哺乳類の脳内のＰＤＥ１０Ａを定量的に画像化する方法であって、そのような画像化を必要とするヒトに有効量の［１］の化合物又はその塩を投与することと、陽電子放出断層撮影を使用して当該哺乳類中のＰＤＥ１０Ａを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
［１６］哺乳類のＰＤＥ１０Ａ機能障害に関連する神経疾患又は精神疾患を画像診断する方法であって、そのような画像化を必要とするヒトに有効量の［１］の化合物又はその塩を投与することと、陽電子断層撮影法を使用して当該哺乳類の脳内のＰＤＥ１０Ａを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
［１７］哺乳類の線条体機能低下又は基底核機能障害に関連する神経疾患又は精神疾患を画像診断する方法であって、そのような画像化を必要とするヒトに有効量の［１］の化合物又はその塩を投与することと、陽電子断層撮影法を使用して当該哺乳類の脳内のＰＤＥ１０Ａを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
［１８］哺乳類の組織中のＰＤＥ１０Ａを定量化する方法であって、定量化が望まれるそのような哺乳類の組織を有効量の［１］の化合物又はその塩で接触することと、陽電子断層撮影法を使用してＰＤＥ１０Ａを検出又は定量化することとを含む方法。
［１９］生理食塩水に溶解した［１］の化合物又はその塩を含む無菌組成物。
［２０］インビトロ又はインビボにおいて、組織、細胞又は宿主を画像化するための［１］の化合物又はその塩の使用。
［２１］組織、細胞又は宿主を画像化する方法であって、［１］の化合物又はその塩を組織、細胞又は宿主と接触させるか、組織、細胞又は宿主に投与することと、PET画像化システムで当該組織、細胞又は宿主を画像化することとを含む方法。
［２２］ＰＤＥ１０Ａの定量的画像化のために使用する［１］の化合物又はその塩。
に関する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、哺乳類中のＰＤＥ１０Ａを定量的に画像化する放射性トレーサとして有用な、新規な放射標識された化合物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、実施例２の放射性リガンドの親画分を示す。
【図２】図２は、実施例３の放射性リガンドの親画分を示す。
【図３】図３は、実施例２及び３の全脳での取込みを示す（%ID、２匹のアカゲザル）。
【図４】図４は、実施例２及び３の全脳での取込みを示す（%SUV、２匹のアカゲザル）。
【図５】図５は、実施例２の局所的な脳での取込みを示す（%SUV）。
【図６】図６は、実施例３の局所的な脳での取込みを示す（%SUV）。
【図７】図７は、実施例２の特異的放射性リガンド結合の経時変化を示す。
【図８】図８は、実施例３の特異的放射性リガンド結合の経時変化を示す。
【図９】図９は、基準領域に対する標的領域の比の経時変化を示す（実施例２）。
【図１０】図１０は、基準領域に対する標的領域の比の経時変化を示す（実施例３）。
【図１１】図１１は、実施例１１９の放射性リガンドの親画分を示す。
【図１２】図１２は、実施例１２０の放射性リガンドの親画分を示す。
【図１３】図１３は、実施例１１９及び１２０の全脳での取込みを示す（%ID、３匹のカニクイザル）。
【図１４】図１４は、実施例１１９及び１２０の全脳での取込みを示す（%SUV、３匹のカニクイザル）。
【図１５】図１５は、実施例１１９の局所的な脳での取込みを示す（%SUV）。
【図１６】図１６は、実施例１２０の局所的な脳での取込みを示す（%SUV）。
【図１７】図１７は、実施例１１９の特異的放射性リガンド結合の経時変化を示す。
【図１８】図１８は、実施例１２０の特異的放射性リガンド結合の経時変化を示す。
【図１９】図１９は、基準領域に対する標的領域の比の経時変化を示す（実施例１１９）。
【図２０】図２０は、基準領域に対する標的領域の比の経時変化を示す（実施例１２０）。
【００２２】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明について詳細に説明する。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよい」又は「ハロゲノ」とは、置換基として１個以上（例、１〜３個）のハロゲン原子を有していてもよいことを意味する。
【００２３】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル（基）、好ましくはＣ１−６アルキル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルキル（基）」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが挙げられる。本明細書中、「Ｃ１−６アルキル（基）」は、上記「Ｃ１−１０アルキル（基）」の中で炭素数１〜６個を有するアルキルであり、「Ｃ１−４アルキル（基）」は、上記「Ｃ１−１０アルキル（基）」の中で炭素数１〜４個を有するアルキルである。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−１０アルキル（基）」とは、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル（基）を意味し、その例としては、例えば、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００２４】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルケニル（基）」としては、例えば、Ｃ２−６アルケニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ２−６アルケニル（基）」としては、例えば、ビニル、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−１−イル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、及び５−へキセン−１−イルが挙げられる。本明細書中、「Ｃ２−４アルケニル（基）」は、上記「Ｃ２−６アルケニル（基）」の中で炭素数２〜４個を有するアルケニルである。
【００２５】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキニル（基）」としては、例えば、Ｃ２−６アルキニル基が挙げられる。
「Ｃ２−６アルキニル（基）」としては、例えば、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、及び５−へキシン−１−イルが挙げられる。本明細書中、「Ｃ２−４アルキニル（基）」は、上記「Ｃ２−６アルキニル（基）」の中で炭素数２〜４個を有するアルキニルである。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルエチルが挙げられる。
【００２６】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−１２シクロアルキル（基）」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。本明細書中、「Ｃ３−７シクロアルキル（基）」は、上記「Ｃ３−１２シクロアルキル（基）」の中で炭素数３〜７個を有するシクロアルキルである。
【００２７】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール（基）」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、及び２−アンスリルが挙げられる。
【００２８】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキル（基）」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニルメチル、３−ビフェニルメチル、及び４−ビフェニルメチルが挙げられる。本明細書中、「Ｃ７−１４アラルキル（基）」は、上記「Ｃ７−１６アラルキル（基）」の中で炭素数７〜１４個を有するアラルキルである。
【００２９】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル（基）」としては、例えば、スチリルが挙げられる。
【００３０】
本明細書中、特に断りのない限り、「環状基」としては、「Ｃ３−１２シクロアルキル（基）」（好ましくは、Ｃ３−７シクロアルキル）、「Ｃ６−１４アリール（基）」及び「複素環基」が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」（及び置換基中の複素環部分）は、非芳香族複素環基、又はヘテロアリール基（すなわち、芳香族複素環基）であり、その例としては、例えば、窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環基が挙げられる。当該「複素環基」は、単環、二環又は三環式であってよい。
【００３１】
このような「３〜１４員複素環基」としては、例えば、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、チアジアゾリル（例、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、テトラゾリル、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピラジニル、インドリル、イソインドリル（例、１−イソインドリル、２−イソインドリル、３−イソインドリル、４−イソインドリル、５−イソインドリル、６−イソインドリル、７−イソインドリル）、インドリル（例、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｃ］フラニル（例、１−ベンゾ［ｃ］フラニル、４−ベンゾ［ｃ］フラニル、５−ベンゾ［ｃ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、（例、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｃ］チエニル（例、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、４−ベンゾ［ｃ］チエニル、５−ベンゾ［ｃ］チエニル）、インダゾリル（例、１−インダゾリル、２−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、１，２−ベンゾイソオキサゾリル（例、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−イル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリル、７−ベンゾオキサゾリル）、１，２−ベンゾイソチアゾリル（例、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−７−イル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、シンノリニル（例、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、フタラジニル（例、１−フタラジニル、４−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル、７−フタラジニル、８−フタラジニル）、キナゾリニル（例、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノキサリニル（例、２−キノキサリニル、３−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル、７−キノキサリニル、８−キノキサリニル）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）などの、窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員芳香族複素環基；及び
例えば、テトラヒドロフリル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、アジリジニル（例、１−アジリジニル、２−アジリジニル）、アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、アゾカニル（例、１−アゾカニル、２−アゾカニル、３−アゾカニル、４−アゾカニル）、ピペラジニル（例、１，４−ピペラジン−１−イル、１，４−ピペラジン−２−イル）、ジアゼピニル（例、１，４−ジアゼピン−１−イル、１，４−ジアゼピン−２−イル、１，４−ジアゼピン−５−イル、１，４−ジアゼピン−６−イル）、ジアゾカニル（例、１，４−ジアゾカン−１−イル、１，４−ジアゾカン−２−イル、１，４−ジアゾカン−５−イル、１，４−ジアゾカン−６−イル、１，５−ジアゾカン−１−イル、１，５−ジアゾカン−２−イル、１，５−ジアゾカン−３−イル）、テトラヒドロピラニル（例、テトラヒドロピラン−４−イル）、モルホリニル（例、４−モルホリニル）、チオモルホリニル（例、４−チオモルホリニル）、２−オキサゾリジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリル、オキサアザビシクロオクチル及びオキサゼパニルなどの、窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の、３〜１４員非芳香族複素環基が挙げられる。
【００３２】
本明細書中、特に断りのない限り、「５〜１０員の複素環基」としては、例えば、上記「３〜１４員複素環基」のうち、５〜１０員のものが挙げられる。
【００３３】
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族複素環基」（及び置換基中の芳香族複素環部分）としては、例えば、前記「複素環基」について上記で例示した、「窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員芳香族複素環基」が挙げられる。
【００３４】
本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族複素環基」（及び置換基中の芳香族複素環部分）としては、例えば、前記「複素環基」について上記で例示した、「窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の、３〜１４員非芳香族複素環基」が挙げられる。
【００３５】
本明細書中、特に断りのない限り、「飽和複素環基」（及び置換基中の飽和複素環部分）としては、例えば、前記「非芳香族複素環基」のうち、飽和のもの、具体的には、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及びピペラジニル基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「５〜６員の飽和複素環基」（及び置換基中の飽和複素環部分）としては、例えば、前記「飽和複素環基」のうち、５〜６員のものが挙げられる。
【００３６】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルコキシ（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルコキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルコキシ（基）」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。本明細書中、「Ｃ１−４アルコキシ（基）」は、上記「Ｃ１−１０アルコキシ（基）」の中で炭素数１〜４個を有するアルコキシである。
【００３７】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルオキシ（基）」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。
【００３８】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールオキシ（基）」としては、例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ及び２−ナフチルオキシが挙げられる。
【００３９】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ（基）」としては、例えば、ベンジルオキシ及びフェネチルオキシが挙げられる。
【００４０】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル−カルボニルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルキル−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、アセトキシ及びプロピオニルオキシが挙げられる。
【００４１】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルコキシ−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ及びブトキシカルボニルオキシが挙げられる。
【００４２】
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、モノ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、メチルカルバモイルオキシ及びエチルカルバモイルオキシが挙げられる。
【００４３】
本明細書中、特に断りのない限り、「ジ−アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、ジ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ジ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ及びジエチルカルバモイルオキシ（基）が挙げられる。
【００４４】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、ベンゾイルオキシ及びナフチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００４５】
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、フェニルカルバモイルオキシ及びナフチルカルバモイルオキシが挙げられる。
【００４６】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−オキシ（基）」の複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−オキシ（基）」として、具体的には、例えば、窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１４員複素環−オキシ（基）が挙げられる。
【００４７】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−オキシ（基）」の芳香族複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」の例としての「芳香族複素環基」と同様のものが挙げられる。「芳香族複素環−オキシ（基）」として、具体的には、例えば、窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員芳香族複素環−オキシ（基）が挙げられる。
【００４８】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルキルスルホニルオキシ（基）」としては、例えば、メチルスルホニルオキシ及びエチルスルホニルオキシが挙げられる。
【００４９】
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲノＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ（基）」としては、例えば、ハロゲノメチルスルホニルオキシ及びハロゲノエチルスルホニルオキシが挙げられる。
【００５０】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルファニル（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキルスルファニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルキルスルファニル（基）」としては、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、及びｔｅｒｔ−ブチルスルファニルが挙げられる。
【００５１】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルスルファニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル、シクロペンチルスルファニル及びシクロヘキシルスルファニルが挙げられる。
【００５２】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルファニル（基）」としては、例えば、フェニルスルファニル、１−ナフチルスルファニル及び２−ナフチルスルファニルが挙げられる。
【００５３】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキルスルファニル（基）」としては、例えば、ベンジルスルファニル及びフェネチルスルファニルが挙げられる。
【００５４】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−スルファニル（基）」の複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−スルファニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１４員複素環−スルファニル（基）が挙げられる。
【００５５】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル−カルボニル（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル−カルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルキル−カルボニル（基）」としては、例えば、アセチル、プロピオニル及びピバロイルが挙げられる。
【００５６】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル及びシクロヘキシルカルボニル基が挙げられる。
【００５７】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル（基）」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル及び２−ナフトイル基が挙げられる。
【００５８】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（基）」としては、例えば、フェニルアセチル及び３−フェニルプロピオニル基が挙げられる。
【００５９】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−カルボニル（基）」の複素環部分としては、例えば、上記の「複素環基」と同様のものが挙げられる。具体的には、窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環−カルボニル（基）が挙げられ、より具体的には、例えば、ピコリノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、１−モルホリニルカルボニル、４−チオモルホリニルカルボニル、アジリジン−１−イルカルボニル、アジリジン−２−イルカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、アゼチジン−２−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−２−イルカルボニル、ピロリジン−３−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−２−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル、アゼパン−１−イルカルボニル、アゼパン−２−イルカルボニル、アゼパン−３−イルカルボニル、アゼパン−４−イルカルボニル、アゾカン−１−イルカルボニル、アゾカン−２−イルカルボニル、アゾカン−３−イルカルボニル、アゾカン−４−イルカルボニル、１，４−ピペラジン−１−イルカルボニル、１，４−ピペラジン−２−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−１−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−２−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−５−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−６−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−１−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−２−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−５−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−６−イルカルボニル、１，５−ジアゾカン−１−イルカルボニル、１，５−ジアゾカン−２−イルカルボニル及び１，５−ジアゾカン−３−イルカルボニルが挙げられる。
【００６０】
本明細書中、特に断りのない限り、「エステル化されていてもよいカルボキシ（基）」としては、例えば、カルボキシ、置換されていてもよいアルコキシ−カルボニル、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、置換されていてもよいシリルオキシ−カルボニル（例、ＴＭＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＥＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＢＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＩＰＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＢＤＰＳ−Ｏ−ＣＯ−など）が挙げられる。
【００６１】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルコキシ−カルボニル（基）」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００６２】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（基）」としては、例えば、フェノキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（基）」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル及びフェネチルオキシカルボニルが挙げられる。
【００６３】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルホニル（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキルスルホニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルキルスルホニル（基）」としては、例えば、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが挙げられる。
【００６４】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル及びシクロヘキシルスルホニルが挙げられる。
【００６５】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルホニル（基）」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル及び２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【００６６】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−スルホニル（基）」の複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−スルホニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１４員複素環−スルホニル（基）が挙げられる。
【００６７】
本明細書中、特に断りのない限り、「飽和複素環−スルホニル（基）」の飽和複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−スルホニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１４員複素環−スルホニル（基）が挙げられる。
【００６８】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルフィニル（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル（基）が挙げられる。
【００６９】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルキルスルフィニル（基）」としては、例えば、メチルスルフィニル及びエチルスルフィニルが挙げられる。
【００７０】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルスルフィニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、及びシクロヘキシルスルフィニルが挙げられる。
【００７１】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルフィニル（基）」としては、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル及び２−ナフチルスルフィニルが挙げられる。
【００７２】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−スルフィニル（基）」の複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−スルフィニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１４員複素環−スルフィニル（基）が挙げられる。
【００７３】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル−カルバモイル（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル−カルバモイル（基）が挙げられる。
【００７４】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルキル−カルバモイル（基）」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル及びプロピルカルバモイルが挙げられる。
【００７５】
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、又はジ−アルキルアミノ（基）」としては、例えば、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ（基）が挙げられる。
【００７６】
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ（基）」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが挙げられる。
【００７７】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル−カルボニルアミノが挙げられる。
【００７８】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルキル−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ及びピバロイルアミノが挙げられる。
【００７９】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−アミノ（基）」の複素環部分としては、例えば、上記した「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−アミノ（基）」としては、例えば、２−ピリジル−アミノが挙げられる。
【００８０】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−カルボニルアミノ（基）」の「複素環−カルボニル」としては、例えば、上記した「複素環−カルボニル」と同様のものが挙げられる。「複素環−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、ピリジル−カルボニルアミノが挙げられる。
【００８１】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−オキシカルボニルアミノ（基）」の「複素環（基）」としては、例えば、上記した「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−オキシカルボニルアミノ（基）」としては、例えば、２−ピリジル−オキシカルボニルアミノが挙げられる。
【００８２】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−スルホニルアミノ（基）」の「複素環（基）」としては、上記した「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−スルホニルアミノ（基）」としては、例えば、２−ピリジル−スルホニルアミノが挙げられる。
【００８３】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルコキシ−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルアミノが挙げられる。
【００８４】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ及びブトキシカルボニルアミノが挙げられる。
【００８５】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルホニルアミノ（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノが挙げられる。
【００８６】
本明細書中、特に断りのない限り、例えば、「Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ（基）」としては、例えば、メチルスルホニルアミノ及びエチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００８７】
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、又はジ−Ｃ３−７シクロアルキルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ及びシクロヘキシルアミノが挙げられる。
【００８８】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ及びシクロヘキシルカルボニルアミノが挙げられる。
【００８９】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロポキシカルボニルアミノ、シクロペンチルオキシカルボニルアミノ及びシクロヘキシルオキシカルボニルアミノが挙げられる。
【００９０】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキル−スルホニルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロペンチルスルホニルアミノ及びシクロヘキシルスルホニルアミノが挙げられる。
【００９１】
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（基）」としては、例えば、フェニルアミノ及びジフェニルアミノが挙げられる。
【００９２】
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（基）」としては、例えば、ベンジルアミノが挙げられる。
【００９３】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、ベンゾイルアミノ及びナフトイルアミノが挙げられる。
【００９４】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（基）」としては、例えば、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ及び１−ナフチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００９５】
本明細書中、特に断りのない限り、本明細書中で説明される基、部分及び環が複数の置換基で置換されるとき、それぞれの置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００９６】
本明細書中、特に断りのない限り、「置換されていてもよいＣ１−４アルキル」、「置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ」、「置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル」、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル」、「置換されていてもよいＣ２−４アルケニル」、「置換されていてもよいＣ２−４アルキニル」、「置換されていてもよい環状基」、「置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル」、「置換されていてもよいジヒドロピラニル」、「置換されていてもよいテトラヒドロピラニル」、「置換されていてもよいアゼチジニル」、「置換されていてもよいピロリジニル」、「置換されていてもよいピペリジニル」、「置換されていてもよいイミダゾリル」、「置換されていてもよいイソオキサゾリル」、「置換されていてもよいピラゾリル」、「置換されていてもよいジヒドロピラゾリル」、「置換されていてもよいピリジル」、「置換されていてもよいピロリル」、「置換されていてもよいジヒドロピロリル」、「置換されていてもよいフェニル」、「置換されていてもよいモルホリニル」、「置換されていてもよいチアゾリル」、「置換されていてもよいオキサゾリジニル」、「置換されていてもよいイミダゾリジニル」、「置換されていてもよいオキサアザビシクロオクチル」、「置換されていてもよいオキサゼパニル」及び「置換されていてもよい式
【００９７】
【化５】
2014524407.tif 000007
【００９８】
で表される基」の置換基としては、例えば、下記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、１個〜置換可能な最大数、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個である。
【００９９】
［置換基Ａ群］
（１）ハロゲン原子；
（２）ニトロ基；
（３）シアノ基；
（４）エステル化されていてもよいカルボキシ基；
（５）置換されていてもよいアルキル基；
（６）置換されていてもよいアルケニル基；
（７）置換されていてもよいアルキニル基（例、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基）；
（８）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基；
（９）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（１０）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基；
（１１）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル基；
（１２）置換されていてもよい複素環基；
（１３）ヒドロキシ基；
（１４）置換されていてもよいアルコキシ基；
（１５）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ基；
（１６）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
（１７）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基；
（１８）置換されていてもよいアルキル−カルボニルオキシ基；
（１９）置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルオキシ基；
（２０）置換されていてもよいモノ−アルキル−カルバモイルオキシ基；
（２１）置換されていてもよいジ−アルキル−カルバモイルオキシ基；
（２２）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ基；
（２３）置換されていてもよいモノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基；
（２４）置換されていてもよい複素環−オキシ基（例、置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ基）；
（２５）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ（基）（例、置換されていてもよいハロゲノＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ（基））；
（２６）メルカプト基；
（２７）置換されていてもよいアルキルスルファニル基；
（２８）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルファニル基；
（２９）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルファニル基；
（３０）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルスルファニル基；
（３１）置換されていてもよい複素環−スルファニル基；
（３２）ホルミル基；
（３３）置換されていてもよいアルキル−カルボニル基；
（３４）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルカルボニル基；
（３５）置換されていてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基；
（３６）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルカルボニル基；
（３７）置換されていてもよい複素環−カルボニル基；
（３８）置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
（３９）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニル基；
（４０）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基；
（４１）置換されていてもよい複素環−スルホニル基；
（４２）置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；
（４３）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルフィニル基；
（４４）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル基；
（４５）置換されていてもよい複素環−スルフィニル基；
（４６）スルホ基；
（４７）スルファモイル基；
（４８）スルフィナモイル基；
（４９）スルフェナモイル基；
（５０）チオカルバモイル基；
（５１）置換されていてもよいカルバモイル基〔例、置換されていてもよいアルキル−カルバモイル基〕；
（５２）置換されていてもよいアミノ基
［例、
アミノ、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−アルキルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−Ｃ３−７シクロアルキルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基、
置換されていてもよい複素環アミノ基、
置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ基、
ホルミルアミノ、
置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ基（例、置換されていてもよいモノ−（Ｃ１−１０アルキル−カルボニル）−アミノ基）、
置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ基、
置換されていてもよいカルバモイルアミノ基、
置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、
置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−スルホニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環スルホニルアミノ基、
置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基］
【０１００】
上記の置換基Ａ群、すなわち、特に、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいアルキル基」、
「置換されていてもよいアルケニル基」、
「置換されていてもよいアルキニル基」、
「置換されていてもよいアルコキシ基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ−アルキル−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいジ−アルキル−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ基」、
「置換されていてもよいハロゲノＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ基」、
「置換されていてもよいアルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいアルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−アルキルアミノ基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−（Ｃ１−１０アルキル−カルボニル）−アミノ基」、
「置換されていてもよいカルバモイルアミノ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルアミノ基」、及び
「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基」の置換基としては、例えば、下記の置換基Ｂ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、１個〜置換可能な最大数、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個である。
【０１０１】
［置換基Ｂ群］
置換基Ｂ群は、
(a)ハロゲン原子；
(b)ヒドロキシ基；
(c)ニトロ基；
(d)シアノ基；
(e)置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（該「Ｃ６−１４アリール基」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−１０アルキル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどから選択される１個以上（好ましくは１〜３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）；
(f)置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（該「Ｃ６−１４アリールオキシ基」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−１０アルキル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどから選択される１個以上（好ましくは１〜３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）；
(g)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基（該「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−１０アルキル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどから選択される１個以上（好ましくは１〜３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）；
(h)置換されていてもよい、窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有するモノ−、又はジ−５〜１０員複素環基（例、フリル、ピリジル、チエニル、ピロリジノ、１−ピペリジニル、４−ピペリジル、ピペラジニル、１−モルホリニル、４−チオモルホリニル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２−イルなど）（該「窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有するモノ−、又はジ−５〜１０員複素環基」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−１０アルキル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどから選択される１個以上（好ましくは１〜３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）；
(i)置換されていてもよいアミノ基〔例えば、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１６アラルキル、複素環基及び複素環−アルキル基からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基（該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１６アラルキル、複素環基及び複素環−アルキル基はそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−１０アルキル（但し、アルキル及びアルケニルの置換基ではない）、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルファニル、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルフィニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルで置換されていてもよい）。なお、「複素環」及び「複素環−アルキル」の「複素環」は上記の「複素環基」と同様のものが挙げられる。〕；
(j)Ｃ３−７シクロアルキル；
(k)置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ（該「Ｃ１−１０アルコキシ」は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどから選択される１個以上（好ましくは１〜３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）；
(l)ホルミル；
(m)Ｃ１−１０アルキル−カルボニル（例、アセチル）；
(n)Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル；
(o)Ｃ６−１４アリール−カルボニル；
(p)Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル；
(q)Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル；
(r)Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル；
(s)Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル；
(t)Ｃ１−１０アルキルスルファニル；
(u)Ｃ１−１０アルキルスルフィニル；
(v)Ｃ１−１０アルキルスルホニル；
(w)カルバモイル；
(x)チオカルバモイル；
(y)モノ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）；
(z)ジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）；
(aa)モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなど）；及び
(bb)窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有するモノ−、又はジ−５〜７員複素環−カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなど）
からなる。
【０１０２】
また、上記の置換基Ａ群、すなわち、特に、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル」、
「置換されていてもよい複素環基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ」、
「置換されていてもよい複素環−オキシ」、
「置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルファニル」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルファニル」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルスルファニル」、
「置換されていてもよい複素環−スルファニル」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニル」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニル」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル」、
「置換されていてもよい複素環−スルホニル」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルフィニル」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル」、
「置換されていてもよい複素環−スルフィニル」、
「置換されていてもよいカルバモイル基」、
「置換されていてもよいアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ３−７シクロアルキルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環アミノ基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−スルホニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環スルホニルアミノ基」、及び
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基」の置換基としては、それぞれ、例えば、上記の置換基Ｂ群、及び下記の置換基Ｂ’群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、１個〜置換可能な最大数、より好ましくは１〜３個、更に好ましくは１個である。
【０１０３】
［置換基Ｂ’群］
置換基Ｂ’群は、
(a)置換されていてもよいＣ１−１０アルキル（該Ｃ１−１０アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどから選択される１個以上（好ましくは１〜３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）；
(b)置換されていてもよいＣ２−６アルケニル（該Ｃ２−６アルケニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどから選択される１個以上（好ましくは１〜３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）；及び
(c)置換されていてもよいＣ２−６アルキニル（該Ｃ２−６アルキニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどから選択される１個以上（好ましくは１〜３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）
からなる。
【０１０４】
以下に、上記式（式（Ｉ）及び式（Ｉ’））中の記号を説明する。
【０１０５】
上記式中、Ｒ１は、放射標識された置換されていてもよいＣ１−４アルコキシを示す。
【０１０６】
なかでも、Ｒ１は、好ましくは、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ基、及びＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上（好ましくは１〜３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシエトキシ）であり、より好ましくは１個以上（好ましくは１〜３個、より好ましくは１個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基であり、更に好ましくはＣ１−４アルコキシ基である。
【０１０７】
Ｒ１で表される「置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ」は、任意の同位元素（例、３Ｈ（Ｔとも表記される）、１１Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、１５Ｏ、１３Ｎ、２１１Ａｔ、７７Ｂｒなど）で標識され、該放射標識された「置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ」は、２Ｈ（Ｄとも表記される）で標識されてもよい。好ましくは、「置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ」は、１１Ｃ及び１８Ｆから選択される同位元素で標識され、該Ｃ１−４アルコキシは２Ｈ（Ｄ）で標識されてもよい。放射標識された「置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ」において、「Ｃ１−４アルコキシ」又は前記「Ｃ１−４アルコキシ」が有していてもよい「置換基」のいずれかが放射標識されてもよい。放射標識された「置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ」は、好ましくは置換されていてもよい１１ＣＨ３Ｏ−、置換されていてもよい１８ＦＣＨ２Ｏ−、置換されていてもよい１８ＦＣＤ２Ｏ−、置換されていてもよい１８ＦＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、又は置換されていてもよい１８ＦＣＤ２ＣＤ２Ｏ−であり、より好ましくは置換されていてもよい１１ＣＨ３Ｏ−であり、最も好ましくは１１ＣＨ３Ｏ−である。
本発明の別の態様においては、放射標識された「置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ」は、より好ましくは置換されていてもよい、１１ＣＨ３Ｏ−、１８ＦＣＤ２Ｏ−又は１８ＦＣＤ２ＣＤ２Ｏ−であり、最も好ましくは１１ＣＨ３Ｏ−、１８ＦＣＤ２Ｏ−又は１８ＦＣＤ２ＣＤ２Ｏ−である。
【０１０８】
上記式中、環Ａは、
（１）ベンゼン、
（２）ピラゾール、
（３）チアゾール、
（４）ピペリジン、及び
（５）テトラヒドロピリジン
からなる群から選択され、当該環Ａは、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル、置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、置換されていてもよいＣ２−４アルキニル、及び置換されていてもよい環状基（ただし、置換されていてもよい式
【０１０９】
【化６】
2014524407.tif 000008
【０１１０】
（ｐは、１〜４である）で表される環状基を除く）からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１１】
置換基の数は、好ましくは１〜３個、より好ましくは１又は２個である。
【０１１２】
置換基の数が２個以上のとき、環Ａ上の置換基が結合して置換されていてもよい環を形成してもよい。該「置換されていてもよい環」の「環」は、ヘテロ原子として１個の窒素原子又は２個の酸素原子を含有する５〜６員複素環を含む。
【０１１３】
該「環」は置換基Ａ群から選択される１個以上（好ましくは、１〜５個）の置換基で置換されていてもよい。
【０１１４】
本発明の別の態様においては、環Ａの置換基としては、好ましくは、例えば、
ハロゲン原子［例、ヨウ素、臭素及びフッ素］、
ハロゲン原子、Ｃ６−１４アリール基及びＣ３−７シクロアルキル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基［例、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチル、シクロプロピル−メチル、シクロプロピル−エチル、ジ−シクロプロピル−メチル、フェニルエチル、イソプロピル、イソブチル、シクロブチル−メチル、シクロプロピル−ブチル］、
Ｃ２−４アルケニル基［例、プロペニル］、
１個のＣ３−７シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ２−４アルキニル基［例、シクロプロピルエチニル］、
ハロゲン原子及びＣ６−１４アリールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基［例、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、ベンジルオキシ］、
Ｃ３−７シクロアルキル基［例、シクロプロピル、シクロヘキシル］、
Ｃ７−１４アラルキル基［例、ベンジル］、
ハロゲン原子及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基［例、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル］、
４〜６員飽和複素環基（好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員飽和複素環基で、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基及びオキソから選択される１〜５個の置換基を有していてもよい）（ただし、置換されていてもよい式
【０１１５】
【化７】
2014524407.tif 000009
【０１１６】
（ｐは、１〜４である）で表される環状基を除く）［例、モルホリニル基、アゼチジニル、テトラフルオロピロリジニル、ジフルオロピペリジル、ジメチルモルホリニル、オキサアザビシクロオクチル、オキサゼパニル  ピペリジル基、テトラヒドロピラニル、フルオロアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ジフルオロピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、オキソ−モルホリニル、ｔｅｒｔ−ブチル−オキソイミダゾリジニル、ジフルオロメチル−オキソイミダゾリジニル、トリフルオロメチルピロリジニル、ヒドロキシ−メチルピペリジニル、ジメチル−オキソ−オキサゾリジニル］及び
不飽和複素環基（好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員（好ましくは５〜６員）不飽和複素環基で、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基及びシアノから選択される１〜５個の置換基を有していてもよい）［例、チアゾリル、ピラゾリル、ジフルオロピロリル、クロロピリジル、シアノピリジル、メトキシピラゾリル、シクロプロピルメトキシ−ピラゾリル、トリフルオロエトキシ−ピラゾリル、ジヒドロ−ピラニル、イミダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルピラゾリル、ジフルオロメチルピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジフルオロピロリル、エチルホルミル−ヒドロキシ−ピラゾリル、ヒドロキシ−ピラゾリル、ジフルオロメチル−オキソ−ジヒドロ−ピラゾリル、ジヒドロ−ピロリル］が挙げられる。
【０１１７】
環Ａは、好ましくは、例えば、
（ｉ）ベンゼン、
（ｉｉ）ピペリジン、又は
（ｉｉｉ）テトラヒドロピリジン
であり、ここで（ｉ）〜（ｉｉｉ）は、
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−４アルキニル基、及び
（６）Ｃ２−４アルケニル基、
（７）Ｃ７−１４アラルキル基、
（８）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、及び
（９）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、へテロ原子として０又は１個の酸素原子、及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基
から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１８】
環Ａは、より好ましくは、例えば、
（ｉ）ベンゼン、
（ｉｉ）ピペリジン、又は
（ｉｉｉ）テトラヒドロピリジン
であり、ここで（ｉ）〜（ｉｉｉ）は、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、臭素、ヨウ素）、
（２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−４アルキニル基（例、シクロプロピルエチニル）、
（６）Ｃ２−４アルケニル基（例、プロペニル）、
（７）Ｃ７−１４アラルキル基（例、ベンジル）、
（８）ハロゲン原子及びシアノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル）、及び
（９）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、へテロ原子として０又は１個の酸素原子、及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基（例、フルオロアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ジフルオロピロリジニル、テトラフルオロピロリジニル、トリフルオロメチル−ピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ヒドロキシ−メチル−ピペリジニル、オキソ−１，３−オキサゾリジニル、モルホリニル、オキソ−モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、オキソ−イミダゾリジニル、メチル−オキソ−イミダゾリジニル、ｔｅｒｔ−ブチル−オキソ−イミダゾリジニル、ジフルオロメチル−オキソ−イミダゾリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ジメチル−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、ジメチルイソオキサゾリル、ジフルオロメチル−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、クロロ−１Ｈ−ピラゾリル、ヒドロキシ−ピラゾリル、ジフルオロメトキシ−ピラゾリル、エトキシカルボニル−ヒドロキシ−ピラゾリル、ジフルオロピロリル、ジフルオロメチル−ピラゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジル、クロロピリジル、シアノピリジル）
から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１９】
本発明の別の態様においては、環Ａは、より好ましくは、例えば、
（ｉ）ベンゼン、
（ｉｉ）ピペリジン、又は
（ｉｉｉ）テトラヒドロピリジン
であり、ここで（ｉ）〜（ｉｉｉ）は、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、臭素、ヨウ素）、
（２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−４アルキニル基（例、シクロプロピルエチニル）、
（６）Ｃ２−４アルケニル基（例、プロペニル）、
（７）Ｃ７−１４アラルキル基（例、ベンジル）、
（８）ハロゲン原子及びシアノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル）、及び
（９）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、へテロ原子として０又は１個の酸素原子、及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基（例、フルオロアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ジフルオロピロリジニル、テトラフルオロピロリジニル、トリフルオロメチル−ピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ヒドロキシ−メチル−ピペリジニル、オキソ−１，３−オキサゾリジニル、オキソ−モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、オキソ−イミダゾリジニル、メチル−オキソ−イミダゾリジニル、ｔｅｒｔ−ブチル−オキソ−イミダゾリジニル、ジフルオロメチル−オキソ−イミダゾリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ジメチル−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、ジメチルイソオキサゾリル、ジフルオロメチル−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、クロロ−１Ｈ−ピラゾリル、ヒドロキシ−ピラゾリル、ジフルオロメトキシ−ピラゾリル、エトキシカルボニル−ヒドロキシ−ピラゾリル、ジフルオロピロリル、ジフルオロメチル−ピラゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジル、クロロピリジル、シアノピリジル）
から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２０】
環Ａは、さらに好ましくは、例えば、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、臭素、ヨウ素）、
（２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−４アルキニル基（例、シクロプロピルエチニル）、
（６）Ｃ７−１４アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、及び
（７）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、へテロ原子として０又は１個の酸素原子、及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基（例、フルオロアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ジフルオロピロリジニル、テトラフルオロピロリジニル、トリフルオロメチル−ピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ヒドロキシ−メチル−ピペリジニル、オキソ−１，３−オキサゾリジニル、オキソ−モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、オキソ−イミダゾリジニル、メチル−オキソ−イミダゾリジニル、ｔｅｒｔ−ブチル−オキソ−イミダゾリジニル、ジフルオロメチル−オキソ−イミダゾリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、イミダゾリル、ジメチル−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、ジフルオロメチル−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、クロロ−１Ｈ−ピラゾリル、ヒドロキシ−ピラゾリル、ジフルオロメトキシ−ピラゾリル、エトキシカルボニル−ヒドロキシ−ピラゾリル、ジフルオロピロリル、ジフルオロメチル−ピラゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジル）
から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
特に好ましくは、
（１）（ａ）１又は２個のハロゲン原子、又は（ｂ）１個のＣ１−４アルコキシ基、及び
（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、へテロ原子として０又は１個の酸素原子、及び１〜３個の窒素原子を含有する１個の４〜６員複素環基
で置換されたベンゼン環である。
【０１２１】
最も好ましくは、環Ａは、１個のハロゲン原子、及び１〜４個のハロゲン原子で置換されていてもよい、へテロ原子として０又は１個の酸素原子、及び１〜３個の窒素原子を含有する１個の４〜６員複素環基（例、テトラヒドロピラニル及びジフルオロアゼチジニル）で置換されていてもよいベンゼン環である。
【０１２２】
ここで、「へテロ原子として０又は１個の酸素原子、及び１〜３個の窒素原子を含有する１個の４〜６員複素環基」として好ましくは、例えば、モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基又はイミダゾリジニル基である。
【０１２３】
本発明の別の態様においては、環Ａは、さらに好ましくは、例えば、
（ｉ）ピペリジン、又は
（ｉｉ）テトラヒドロピリジン
であり、ここで（ｉ）又は（ｉｉ）は、
（１）Ｃ２−４アルケニル基（例、プロペニル）、
（２）Ｃ７−１４アラルキル基（例、ベンジル）、
（３）ハロゲン原子及びシアノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル）、及び
（４）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、へテロ原子として０又は１個の酸素原子、及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基（例、チアゾリル、クロロピリジル、シアノピリジル）
から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２４】
上記式中、Ｒ２は、置換基を示す。
【０１２５】
置換基としては、例えば、上記置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
【０１２６】
置換基としては、好ましくは、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基及び置換されていてもよいＣ６−１４アリール基が挙げられ、より好ましくは、例えば、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、及びＣ６−１４アリール基が挙げられ、さらに好ましくは、例えば、アルキル基（例、メチル）が挙げられる。
【０１２７】
上記式中、ｍは、０〜２である。ｍは、好ましくは０又は１であり、より好ましくは０である。
【０１２８】
上記式中、Ｒ３は、置換基を示す。
【０１２９】
置換基としては、例えば、上記置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
【０１３０】
置換基としては、好ましくは、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基が挙げられ、より好ましくは、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素）、１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル）、１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）及びＣ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）が挙げられ、さらに好ましくは、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基が挙げられ、より好ましくは、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素）、１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル）、及び１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）が挙げられ、特に好ましくは、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）が挙げられる。
【０１３１】
上記式中、ｎは、０〜５である。ｎは、好ましくは０〜３であり、より好ましくは０又は１である。
【０１３２】
本発明の好ましい態様においては、ｍ及びｎの両方が０である。
【０１３３】
式（Ｉ）で表される化合物として、式（Ｉ’）で表される化合物が好ましい。
【０１３４】
上記式中、環Ａ’は、
（ｉ）ベンゼン、
（ｉｉ）ピペリジン、及び
（ｉｉｉ）テトラヒドロピリジン
からなる群から選択され、当該環Ａ’は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【０１３５】
環Ａ’は、好ましくは、例えば、
（ｉ）ベンゼン、
（ｉｉ）ピペリジン、又は
（ｉｉｉ）テトラヒドロピリジン
であり、ここで（ｉ）〜（ｉｉｉ）は、
（１）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）及び
（２）Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【０１３６】
環Ａ’は、より好ましくは、例えば、
（ｉ）（１）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）及び
（２）Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン、
（ｉｉ）ピペリジン、又は
（ｉｉｉ）テトラヒドロピリジンであり、
さらに好ましくは、（ｉ）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいベンゼンであり、
特に好ましくは、（ｉ）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたベンゼンである。
【０１３７】
上記式中、環Ｂは、置換されていてもよい環状基（ただし、置換されていてもよい式
【０１３８】
【化８】
2014524407.tif 000010
【０１３９】
（式中、ｐは、１〜４である）で表される環状基を除く）である。
【０１４０】
環Ｂで表される環状基としては、好ましくは、例えば、へテロ原子として０又は１個の酸素原子、及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基が挙げられる。
【０１４１】
環Ｂは、好ましくは、例えば、
（１）置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル、
（２）置換されていてもよいジヒドロピラニル、
（３）置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、
（４）置換されていてもよいアゼチジニル、
（５）置換されていてもよいピロリジニル、
（６）置換されていてもよいピペリジニル、
（７）置換されていてもよいイミダゾリル、
（８）置換されていてもよいイソオキサゾリル、
（９）置換されていてもよいピラゾリル、
（１０）置換されていてもよいジヒドロピラゾリル、
（１１）置換されていてもよいピリジル、
（１２）置換されていてもよいピロリル、
（１３）置換されていてもよいジヒドロピロリル、
（１４）置換されていてもよいフェニル、
（１５）置換されていてもよいモルホリニル、
（１６）置換されていてもよいチアゾリル、
（１７）置換されていてもよいオキサゾリジニル、
（１８）置換されていてもよいイミダゾリジニル、
（１９）置換されていてもよいオキサアザビシクロオクチル、及び
（２０）置換されていてもよいオキサゼパニル
からなる群から選択され、より好ましくは、
（１）置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、及び
（２）置換されていてもよいアゼチジニル
からなる群から選択される。
【０１４２】
本発明の一つの態様においては、環Ｂの置換基としては、好ましくは、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、ジフルオロメトキシ）、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）から選択される１〜４個の置換基が挙げられる。
【０１４３】
環Ｂは、より好ましくは、例えば、
（１）ジヒドロピラニル、
（２）テトラヒドロピラニル、
（３）アゼチジニル、
（４）ピロリジニル、
（５）ピペリジニル、
（６）イミダゾリル、
（７）イソオキサゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）ジヒドロピラゾリル、
（１０）ピリジル、
（１１）ピロリル、
（１２）ジヒドロピロリル、
（１３）フェニル、
（１４）モルホリニル、
（１５）チアゾリル、
（１６）オキサゾリジニル、又は
（１７）イミダゾリジニル、
（ここで（１）〜（１７）は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、ジフルオロメトキシ）、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
さらに好ましくは、
（１）テトラヒドロピラニル、又は
（２）アゼチジニル
（ここで（１）又は（２）は、ハロゲン原子（例、フッ素）及びオキソ基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
特に好ましくは、
（１）テトラヒドロピラニル、又は
（２）アゼチジニル
（ここで（１）又は（２）は、１〜４個（好ましくは２個）のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよい）からなる群から選択される。
【０１４４】
本明細書中で説明される置換基、部分及び環などの好ましい例は、より好ましくは、組み合わせて用いられる。
【０１４５】
化合物（Ｉ）の具体的な好ましい例として、以下が挙げられる：
式（Ｉ）の化合物
〔式中
環Ａは、
（ｉ）ベンゼン、
（ｉｉ）ピペリジン、又は
（ｉｉｉ）テトラヒドロピリジン
であり、ここで（ｉ）〜（ｉｉｉ）は、
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−４アルキニル基、及び
（６）Ｃ２−４アルケニル基、
（７）Ｃ７−１４アラルキル基、
（８）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、及び
（９）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、へテロ原子として０又は１個の酸素原子、及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基
から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子及びＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基であり、当該置換されていてもよいＣ１−４アルコキシは放射標識されており；
Ｒ２は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基又は置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基又は置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基であり；
ｍは、０又は１であり；及び
ｎは、０〜３である。〕
が好ましい。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物
〔式中
環Ａは、
（ｉ）ベンゼン、
（ｉｉ）ピペリジン、又は
（ｉｉｉ）テトラヒドロピリジン
であり、ここで（ｉ）〜（ｉｉｉ）は、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、臭素、ヨウ素）
（２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−４アルキニル基（例、シクロプロピルエチニル）、
（６）Ｃ２−４アルケニル基（例、プロペニル）、
（７）Ｃ７−１４アラルキル基（例、ベンジル）、
（８）ハロゲン原子及びシアノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル）、及び
（９）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、へテロ原子として０又は１個の酸素原子、及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基（例、フルオロアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ジフルオロピロリジニル、テトラフルオロピロリジニル、トリフルオロメチル−ピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ヒドロキシ−メチル−ピペリジニル、オキソ−１，３−オキサゾリジニル、モルホリニル、オキソ−モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、オキソ−イミダゾリジニル、メチル−オキソ−イミダゾリジニル、ｔｅｒｔ−ブチル−オキソ−イミダゾリジニル、ジフルオロメチル−オキソ−イミダゾリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ジメチル−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、ジメチルイソオキサゾリル、ジフルオロメチル−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、クロロ−１Ｈ−ピラゾリル、ヒドロキシ−ピラゾリル、ジフルオロメトキシ−ピラゾリル、エトキシカルボニル−ヒドロキシ−ピラゾリル、ジフルオロピロリル、ジフルオロメチル−ピラゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジル、クロロピリジル、シアノピリジル）
から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基及びＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシエトキシ）であり、当該置換されていてもよいＣ１−４アルコキシは放射標識されており；
Ｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、及びＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素）、Ｃ１−１０アルキル基（例、メチル、イソプロピル、イソブチル）、及びＣ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
ｍは、０〜１であり；及び
ｎは、０又は１である。〕
がより好ましい。
【０１４７】
化合物（Ｉ’）（化合物（Ｉ’）は化合物（Ｉ）に含まれる）の具体的な好ましい例として、以下が挙げられる：
式（Ｉ’）の化合物
〔式中
環Ａ’は、
（１）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）及び
（２）Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい
（ｉ）ベンゼン、
（ｉｉ）ピペリジン、又は
（ｉｉｉ）テトラヒドロピリジン
であり；
環Ｂは、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、ジフルオロメトキシ）、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、
（２）ジヒドロピラニル、
（３）テトラヒドロピラニル、
（４）アゼチジニル、
（５）ピロリジニル、
（６）ピペリジニル、
（７）イミダゾリル、
（８）イソオキサゾリル、
（９）ピラゾリル、
（１０）ジヒドロピラゾリル、
（１１）ピリジル、
（１２）ピロリル、
（１３）ジヒドロピロリル、
（１４）フェニル、
（１５）モルホリニル、
（１６）チアゾリル、
（１７）オキサゾリジニル、
（１８）イミダゾリジニル、
（１９）オキサアザビシクロオクチル、又は
（２０）オキサゼパニル
からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子及びＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基であり、当該置換されていてもよいＣ１−４アルコキシは１１Ｃ又は１８Ｆで放射標識されており；
Ｒ２は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基又は置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基又は置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基であり；
ｍは、０又は１であり；及び
ｎは、０〜３である。〕
が好ましい。
【０１４８】
式（Ｉ’）の化合物
〔式中
環Ａ’は、
（ｉ）（１）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）及び
（２）Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
から選択される１〜４個の置換基で置換されたベンゼン、
（ｉｉ）ピペリジン、又は
（ｉｉｉ）テトラヒドロピリジンであり；
環Ｂは、ハロゲン原子（例、フッ素）及びオキソ基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、
（１）テトラヒドロピラニル、又は
（２）アゼチジニル
からなる群から選択され；
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基及びＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシエトキシ）であり、当該Ｃ１−４アルコキシは１１Ｃ又は１８Ｆで放射標識されており；
Ｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、及びＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素）、Ｃ１−１０アルキル基（例、メチル、イソプロピル、イソブチル）、及びＣ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
ｍは、０〜１であり；及び
ｎは、０又は１である。〕
がより好ましい。
【０１４９】
式（Ｉ’）の化合物の別の態様においては、環Ａ’としては、好ましくは、例えば、
（ｉ）（１）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）及び
（２）Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
から選択される１〜４個の置換基で置換されたベンゼン、
（ｉｉ）ピペリジン、又は
（ｉｉｉ）テトラヒドロピリジンであり；
環Ｂは、ハロゲン原子（例、フッ素）及びオキソ基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、
（１）テトラヒドロピラニル、又は
（２）アゼチジニル
からなる群から選択され；
Ｒ１は、１１ＣＨ３Ｏ−、１８ＦＣＨ２Ｏ−、1８ＦＣＤ2Ｏ−、１８ＦＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又は１８ＦＣＤ2ＣＤ2Ｏ−(より好ましくは１１ＣＨ３Ｏ−、１８ＦＣＤ２Ｏ−又は１８ＦＣＤ２ＣＤ２Ｏ−、最も好ましくは１１ＣＨ３Ｏ−)であり；
Ｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、及びＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素）、Ｃ１−１０アルキル基（例、メチル、イソプロピル、イソブチル）、及びＣ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
ｍは、０〜１であり；及び
ｎは、０又は１である；
がより好ましい。
【０１５０】
式（Ｉ’）の化合物
〔式中
環Ａ’は、
（ｉ）１〜４個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたベンゼンであり；
環Ｂは、１〜４個（好ましくは２個）のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよい、
（１）テトラヒドロピラニル、又は
（２）アゼチジニル
からなる群から選択され；
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基及びＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシエトキシ）であり、当該Ｃ１−４アルコキシは１１Ｃ又は１８Ｆで放射標識されており；
Ｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、及びＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素）、Ｃ１−１０アルキル基（例、メチル、イソプロピル、イソブチル）、及びＣ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
ｍは、０〜１であり；及び
ｎは、０又は１である。〕
がさらに好ましい。
【０１５１】
式（Ｉ’）の化合物の別の態様においては、環Ａ’としては、好ましくは、例えば、
（ｉ）１〜４個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたベンゼンであり；
環Ｂは、１〜４個（好ましくは２個）のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよい
（１）テトラヒドロピラニル、又は
（２）アゼチジニル
からなる群から選択され；
Ｒ１は、１１ＣＨ３Ｏ−、１８ＦＣＨ２Ｏ−、1８ＦＣＤ2Ｏ−、１８ＦＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又は１８ＦＣＤ2ＣＤ2Ｏ−(より好ましくは１１ＣＨ３Ｏ−、１８ＦＣＤ２Ｏ−又は１８ＦＣＤ２ＣＤ２Ｏ−、最も好ましくは１１ＣＨ３Ｏ−)であり；
Ｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、及びＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素）、Ｃ１−１０アルキル基（例、メチル、イソプロピル、イソブチル）、及びＣ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
ｍは、０〜１であり；及び
ｎは、０又は１である。
【０１５２】
式（Ｉ’）の化合物
〔式中
環Ａ’は、
（ｉ）１〜４個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたベンゼンであり；
環Ｂは、１〜４個（好ましくは２個）のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよい
（１）テトラヒドロピラニル、又は
（２）アゼチジニル
からなる群から選択され；
Ｒ１は、１１ＣＨ３Ｏ−、１８ＦＣＨ２Ｏ−、1８ＦＣＤ2Ｏ−、１８ＦＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又は１８ＦＣＤ2ＣＤ2Ｏ−(より好ましくは１１ＣＨ３Ｏ−、１８ＦＣＤ２Ｏ−又は１８ＦＣＤ２ＣＤ２Ｏ−、最も好ましくは１１ＣＨ３Ｏ−)であり；
Ｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、及びＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素）、Ｃ１−１０アルキル基（例、メチル、イソプロピル、イソブチル）、及びＣ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
ｍは、０〜１であり；及び
ｎは、０又は１である。〕
が特に好ましい。
【０１５３】
具体的には、化合物（Ｉ）は好ましくは
1-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩；
1-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩；
5-([18F]フルオロ-メチルオキシ-d2)-1-(2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩；及び
5-(2-[18F]フルオロ-エチルオキシ-d4)-1-(2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩である。
【０１５４】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩などが挙げられる。一方、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
【０１５５】
化合物（Ｉ）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体及び回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
【０１５６】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
【０１５７】
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶又は共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶又は共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性及び安定性等）を持つ、室温で二種以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶又は共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
【０１５８】
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
【０１５９】
同位元素（例、２Ｈ（Ｄとも表記される）、３Ｈ（Ｔとも表記される）、１1Ｃ、１４Ｃ、１8Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
【０１６０】
［製造方法］
本発明の化合物及びその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法等によって製造することができる。以下「室温」は通常０〜３５℃を示す。「低温」は通常−７８〜０℃を示す。
【０１６１】
化合物（Ｉ）は、例えば、以下に説明する方法、又はこれに準じた方法などにより得られる。化合物（Ｉ）の製造方法は、以下に詳細に述べられる反応式１〜６又はこれに従った方法で示される。
【０１６２】
反応式中の化合物の各記号は、上記と同意義を示す。本明細書中、メチル基（ＣＨ３）をＭｅと略記する場合がある。
【０１６３】
以下の各製造方法においては、化合物（Ｉ）の製造に用いられる各原料化合物は、塩を形成していてもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様のものなどが挙げられる。
【０１６４】
また、化合物（Ｉ）の製造に用いられる各原料化合物は反応混合物又は粗製物として次の反応に用いることもできる。また、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、ろ過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。上記再結晶に用いられる溶媒としては、例えば、水、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類、有機酸類等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いることもでき、二種以上の溶媒を適当な割合、例えば、１：１〜１：１０などの割合で混合して用いてもよい。また、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法、又はそれに準じた方法にて製造したものを用いることもできる。
【０１６５】
化合物（Ｉ）が有する置換基において、変換可能な官能基（例、カルボキシル基、アミノ基、水酸基、カルボニル基、メルカプト基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基、スルホ基、ハロゲン原子等）を含む場合、これらの官能基を自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって変換することにより種々の化合物を製造することができる。
【０１６６】
カルボキシル基の場合、例えば、エステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換反応等により変換することが可能である。
【０１６７】
アミノ基の場合、例えば、アミド化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により変換することが可能である。
【０１６８】
水酸基の場合、例えば、エステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換することが可能である。
【０１６９】
カルボニル基の場合、例えば、還元、酸化、イミノ化（オキシム化、ヒドラゾン化を含む）、（チオ）ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により変換することが可能である。
【０１７０】
メルカプト基の場合、例えば、アルキル化、酸化等の反応により変換することが可能である。
【０１７１】
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、又はＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基の場合、例えば、還元、加水分解等の反応により変換することが可能である。
【０１７２】
スルホ基の場合、例えば、スルホンアミド化、還元等の反応により変換することが可能である。
【０１７３】
ハロゲン原子の場合、例えば、各種求核置換反応、各種カップリング反応等により変換することが可能である。
【０１７４】
前記の各反応において、化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又はその他の塩に変換することもできる。
【０１７５】
これらの官能基の変換は、自体公知の方法、例えば、Wiley-VCH社1999年刊「Comprehensive Organic Transformations」（Richard C. Larock著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
【０１７６】
また、前記化合物（１）の製造方法の各反応及び原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、水酸基、複素環基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０１７７】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル等）、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、Ｃ７−１０アラルキル−オキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）等）、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル等）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基、トリチル基、フタロイル基及び／又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基等が用いられる。これらの置換基としては、フェニル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１〜３個程度である。
【０１７８】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基及び／又はトリアルキルシリル基等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１〜３個程度である。
【０１７９】
水酸基の保護基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル等）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル等）、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、テトラヒドロピラニル基、フラニル基及び又はシリル基等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル等）、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１〜４個程度である。
【０１８０】
これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
【０１８１】
化合物（Ｉ）がコンフィギュレーショナルアイソマー、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、公知の手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（１）が光学活性体である場合には、ラセミ体を通常の光学分割手段により（＋）体及び（−）体に分離することができる。
【０１８２】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体、互変異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。
【０１８３】
例えば、光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
【０１８４】
１）分別再結晶法：ラセミ体と光学活性な化合物（例、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）の塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
【０１８５】
２）キラルカラム法：ラセミ体又はその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＬＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
【０１８６】
３）ジアステレオマー法：ラセミ体の混合物を光学活性な試薬との化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例、分別再結晶法、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に水酸基、又は１級、２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メトキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体又はアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシル基を有する場合、該化合物と光学活性アミン又はアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体又はエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【０１８７】
化合物（Ｉ）の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば、化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基又は無機塩基を加えることによって製造することができる。
【０１８８】
本発明の化合物の製造法で用いられる溶媒、酸及び塩基を以下に説明する。
【０１８９】
「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等が用いられる。
【０１９０】
「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等が用いられる。
【０１９１】
「炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等が用いられる。
【０１９２】
「アミド類」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等が用いられる。
【０１９３】
「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等が用いられる。
【０１９４】
「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が用いられる。
【０１９５】
「ケトン類」としては、例えば、アセトン、エチルメチルケトン等が用いられる。
【０１９６】
「エステル類」としては、例えば、酢酸エチル等が用いられる。
【０１９７】
「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
【０１９８】
「有機酸類」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が用いられる。
【０１９９】
「鉱酸類」としては、例えば、塩酸、硫酸等が用いられる。
【０２００】
「ルイス酸類」としては、例えば、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等が用いられる。
【０２０１】
「無機塩基類」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が用いられる。
【０２０２】
「塩基性塩類」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム等が用いられる。
【０２０３】
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、ルチジン等が用いられる。
【０２０４】
「第３級アミン類」としては、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン等が用いられる。
【０２０５】
「アルカリ金属水素化物類」としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が用いられる。
【０２０６】
「アルカリ金属類」としては、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム等が用いられる。
【０２０７】
「金属アミド類」としては、例えば、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が用いられる。
【０２０８】
「アルキル金属類」としては、例えば、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が用いられる。
【０２０９】
「アリール金属類」としては、例えば、フェニルリチウム等が用いられる。
【０２１０】
「金属アルコキシド類」としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が用いられる。
【０２１１】
反応式１
【０２１２】
【化９】
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【０２１３】
〔式中、Ｒ１’は放射標識された置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、Ｌは脱離基を表し、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
【０２１４】
Ｌで表される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ）、メタンスルホニル基等が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基である。
【０２１５】
化合物（１）は、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法や、以下の反応式２から反応式５で示される方法又はこれに準ずる方法により製造することができる。化合物（１）は化合物（１ａ）、化合物（１ｂ）及び化合物（１ｃ）を含む。
【０２１６】
化合物（２）は自体公知の方法あるいはそれに準じた方法や、以下の反応式６で示される方法又はこれに準ずる方法により製造することができる。
【０２１７】
化合物（４）は、自体公知の方法、例えば、Ａｐｐ.  Ｒａｄｉａｔ.  Ｉｓｏｔ,  ２００９,  ６７（１）,  １０６−１１０、Ｂｉｏｏｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,  ２００５,  １３,  １８１１−１８１８、Ａｐｐ.  Ｒａｄｉａｔ.  Ｉｓｏｔ,  ２００２,  ５７（１）,  ３３５−３４２、又はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,  ２００４,  １２５,  １８７９−１８８６に記載の方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。
【０２１８】
工程１では、化合物（１）を、ヨウ化ナトリウム存在下、塩化トリメチルシリルと反応させて化合物（３）を得る。ヨウ化ナトリウムは、化合物（１）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは１〜５モル使用される。塩化トリメチルシリルも、化合物（１）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは１〜５モル使用される。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばニトリル類が好ましい。反応温度は、通常室温〜２００℃であり、８０℃が好ましい。反応時間は、通常１〜２０時間、好ましくは３〜１０時間である。
【０２１９】
工程２では、化合物（２）を、酸、あるいは水素雰囲気下でパラジウム炭素と反応させて化合物（３）を得る。
【０２２０】
酸と反応させる場合、酸は反応が進行する限り特に限定されないが、例えば臭化水素含有酢酸やトリフルオロ酢酸が好ましい。反応温度は、通常室温〜２００℃であり、５０℃〜１００℃が好ましい。反応時間は、通常１〜２０時間、好ましくは３〜１２時間である。
【０２２１】
パラジウム炭素と反応させる場合、パラジウム炭素は化合物（２）１モルに対し約０．０１〜５モル、好ましくは０．０５〜０．３モル使用される。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類が好ましい。反応温度は、通常０℃〜１５０℃で、室温が好ましい。反応時間は、通常１０分〜１０時間、好ましくは３０分〜５時間である。
【０２２２】
工程３では、化合物（３）を化合物（４）と反応させて化合物（Ｉ）を得る。通常、化合物（４）に対して化合物（３）を過剰量用いることもあるが、反応が進行する限り、必要量は特に限定されない。本工程の反応は所望により塩基の存在下で行うことができる。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアセトンが好ましい。反応温度は、通常０℃〜１５０℃で、室温が好ましい。反応時間は、通常１０秒〜２時間、好ましくは３０秒〜２０分である。
【０２２３】
別法として、以下に記載する方法を用いて化合物（Ｉ）を得ることもできる。
化合物（Ｉ）は、NaHなどの塩基存在下、化合物（３）をL-(CH２)n-L又はL-(CD２)n-L（n：前記と同意義を表すが、０ではない）でモノアルキル化し、得られた化合物を18F陰イオンなどの求核剤と反応させて合成することもできる。
L-(CH２)n-L又はL-(CD２)n-L及びNaHの量は、特に限定されないが、通常化合物（３）１モルに対しそれぞれ１〜１０モルである。反応溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類、エーテル類、ニトリル類、エステル類、炭化水素類、水などの溶媒、及びそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間としては、用いる試薬及び溶媒の種類により異なるが、通常０．１−２４時間、好ましくは０．５−１２時間である。
反応温度は、通常０−２００℃、好ましくは０−１００℃である。
18F陰イオンなどの求核剤は、アルキル化された化合物（３）１モルに対し過剰量用いる。
本工程の反応は所望により塩基の存在下で行うことができる。反応溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド及びN,N-ジメチルホルムアミドが好ましい。反応温度は、通常０−１５０℃で、室温が好ましい。反応時間は、通常１０秒〜２時間、好ましくは３０秒〜２０分である。
【０２２４】
反応式２
【０２２５】
【化１０】
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【０２２６】
化合物（５）は自体公知の方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。また、市販品として入手できることもできる。
【０２２７】
化合物（７）は自体公知の方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。また、市販品として入手できることもできる。
【０２２８】
化合物（１４）は自体公知の方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。また、市販品として入手できることもできる。
【０２２９】
工程４では、化合物（５）を亜硝酸ナトリウムと反応させて化合物（６）を得、所望により酸の存在下で行うことができる。酸は、例えば塩酸、硫酸などが好ましい。亜硝酸ナトリウムは化合物（５）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは１〜３モル使用される。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば水が好ましい。反応温度は、通常−７８℃〜室温で、０℃が好ましい。反応時間は、通常３０秒〜５時間、好ましくは３０分〜１時間である。
【０２３０】
工程５では、化合物（７）、化合物（１７）あるいは化合物（３３）を化合物（６）と反応させて、それぞれ、化合物（８）、化合物（１８）あるいは化合物（３４）を得る。本反応は、所望により塩基の存在下で行うことができる。化合物（７）、化合物（１７）あるいは化合物（３３）は、化合物（６）1モルに対し約１〜５モル、好ましくは１〜２モル使用される。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば水とメタノールの混合溶媒が好ましい。反応温度は、通常−７８℃〜室温で、０℃が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは３〜１５時間である。
【０２３１】
工程６では、化合物（８）、化合物（１８）あるいは化合物（３４）をN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、それぞれ、化合物（９）、化合物（１）あるいは化合物（３５）を得る。N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールは、化合物（８）、化合物（１８）あるいは化合物（３４）１モルに対し約１〜３０モル、好ましくは１〜３モル使用される。溶媒は、反応が進行する限り特に限定されず、無溶媒でも行うことができるが、例えばDMFが好ましい。反応温度は、通常室温〜２００℃で、１００〜１５０℃が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは１〜１５時間である。
【０２３２】
工程７では、化合物（９）を塩基と反応させて化合物（１０）を得る。塩基は、例えば水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。水酸化ナトリウム水溶液は化合物（９）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは１〜３モル使用される。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエタノールが好ましい。反応温度は、通常０℃〜１００℃で、室温が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは１〜１５時間である。
【０２３３】
工程８では、化合物（１０）を縮合剤及び活性化剤存在下でN,O-ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて化合物（１１）を得る。縮合剤は、例えば1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド  塩酸塩などが好ましい。活性化剤は、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが好ましい。縮合剤は化合物（１０）１モルに対し約１〜５モル、好ましくは１〜３モル使用される。活性化剤は化合物（１０）１モルに対し約１〜５モル、好ましくは１〜３モル使用される。N,O-ジメチルヒドロキシルアミンは化合物（１０）１モルに対し約１〜３モル、好ましくは１〜２モル使用される。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばDMFが好ましい。反応温度は、通常０℃〜１００℃で、室温が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは１〜１５時間である。
【０２３４】
工程９では、化合物（１１）をメチルマグネシウムブロミドあるいはメチルリチウムなどと反応させて化合物（１２）を得る。メチルマグネシウムブロミドは化合物（１１）１モルに対し約１〜５モル、好ましくは１〜３モル使用される。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばTHFやジエチルエーテルが好ましい。反応温度は、通常−７８℃〜室温で、−７８℃が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは１〜１５時間である。
【０２３５】
工程１０では、化合物（１２）をN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて化合物（１３）を得る。N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールは、化合物（１２）１モルに対し約１〜３０モル、好ましくは１〜３モル使用される。溶媒は、反応が進行する限り特に限定されず、無溶媒でも行うことができるが、例えばDMFが好ましい。反応温度は、通常室温〜２００℃で、１００〜１５０℃が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは１〜１５時間である。
【０２３６】
工程１１では、化合物（１３）、あるいは化合物（３５）を化合物（１４）と反応させて、それぞれ、化合物（１）、あるいは化合物（２）を得る。本反応は所望により酸の存在下行うことができる。酸は、例えば酢酸やトリフルオロ酢酸などである。化合物（１４）は、化合物（１３）あるいは化合物（３５）１モルに対し約１〜５モル、好ましくは１〜３モル使用される。溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば酢酸やエタノール等が好ましい。反応温度は、通常−２０℃〜１００℃で、室温が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは１〜１５時間である。
【０２３７】
反応式３
【０２３８】
【化１１】
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【０２３９】
化合物（１５）は自体公知の方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。また、市販品として入手できることもできる。
【０２４０】
工程１２では、化合物（１５）とn-ブチルリチウムにより調製したオルガノリチウム化合物をグリシジルメチルエーテルと反応させて化合物（１６）を得る。n-ブチルリチウムは化合物（１５）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは１〜３モル使用される。グリシジルメチルエーテルは化合物（１５）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは１〜５モル使用される。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばTHFが好ましい。オルガノリチウム化合物の調製においては、反応温度は、通常−７８℃〜０℃で、−７８℃が好ましい。グリシジルメチルエーテルとの反応においては、反応温度は、通常−７８℃〜５０℃で、室温が好ましい。反応時間は、いずれの工程も通常１０分〜５時間、好ましくは３０分〜１時間である。
【０２４１】
工程１３では、化合物（１６）を、DMSO及びトリフルオロ酢酸無水物などから調製される酸化剤と反応させて化合物（１７）を得る。DMSOは化合物（１６）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは１〜５モル使用される。トリフルオロ酢酸無水物は化合物（１６）１モルに対し約１〜５モル、好ましくは１〜２モル使用される。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばTHFが好ましい。反応温度は、通常−７８℃〜室温で、０℃が好ましい。反応時間は、通常１０分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間である。
【０２４２】
反応式４
【０２４３】
【化１２】
2014524407.tif 000014
【０２４４】
〔式中、Ｒ４はアルキル基あるいはアリール基を、Ｌは脱離基を表し、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
【０２４５】
化合物（１９）は自体公知の方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。
【０２４６】
化合物（２１）は自体公知の方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。
【０２４７】
化合物（２４）は自体公知の方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。また、市販品として入手できることもできる。
【０２４８】
工程１４では、化合物（１９）をベンジルブロミドと反応させて化合物（２０）を得る。本反応は所望により塩基の存在下、行うことができる。ベンジルブロミドは化合物（１９）１モルに対し約１〜３モル、好ましくは１〜１．５モル使用される。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばDMFが好ましい。反応温度は、通常０℃〜５０℃で、室温が好ましい。反応時間は、通常１時間〜４８時間、好ましくは３時間〜２５時間である。
【０２４９】
工程１５では、パラジウム触媒存在下、化合物（２０）と化合物（２１）をカップリング反応に供して化合物（２２）を得る。パラジウム触媒は、例えば、PdCl2{Pt-Bu2(Ph-p-NMe2)}2などが好ましい。本反応は所望により塩基の存在下、行うことができる。化合物（２１）は化合物（２０）１モルに対し約１〜３モル、好ましくは１〜１．５モル使用される。パラジウム触媒は化合物（２０）１モルに対し約０．０００１〜２モル、好ましくは０．００１〜０．５モル使用される。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばトルエンが好ましい。反応温度は、通常室温〜２００℃で、１００℃〜１２０℃が好ましい。反応時間は、通常１時間〜４８時間、好ましくは３時間〜２５時間である。
【０２５０】
工程１６では、化合物（２２）を水素雰囲気下、パラジウム炭素と反応させて化合物（２３）を得る。パラジウム炭素は化合物（２２）１モルに対し約０．０１〜５モル、好ましくは０．０５〜０．５モル使用される。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類が好ましい。反応温度は、通常０℃〜１００℃で、室温が好ましい。反応時間は、通常１０分〜７２時間、好ましくは１時間〜６０時間である。
【０２５１】
工程１７では、化合物（２３）を化合物（２４）と反応させて化合物（１ａ）を得る。本反応は所望により塩基の存在下、行うことができる。化合物（２４）は化合物（２３）１モルに対し約１〜５モル、好ましくは１〜３モル使用される。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばDMFが好ましい。反応温度は、通常室温〜２００℃で、１５０℃が好ましい。反応時間は、通常３０分〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【０２５２】
反応式５
【０２５３】
【化１３】
2014524407.tif 000015
【０２５４】
〔式中、Ｒ５はアルキル基あるいはアリール基を、Ｌは脱離基を表し、その他の記号は前記と同意義を表す。〕
【０２５５】
化合物（２５）は反応式１又は反応式２、あるいはそれらと類似の方法に従って製造することができる。
【０２５６】
化合物（２９）は、市販品として入手でき、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。
【０２５７】
工程１８では、化合物（２５）をアリルブロミドと反応させて化合物（２６）を得る。アリルブロミドは化合物（２５）１モルに対し約１〜５モル、好ましくは１〜３モル使用される。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアセトニトリルが好ましい。反応温度は、通常室温〜１５０℃で、８０℃が好ましい。反応時間は、通常３０分〜１０時間、好ましくは１時間〜４時間である。
【０２５８】
工程１９では、化合物（２６）あるいは化合物（３０）を、水素化ホウ素ナトリウムなどと反応させて、化合物（２７）あるいは化合物（３１）を製造する方法である。水素化ホウ素ナトリウムは化合物（２６）あるいは化合物（３０）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは１〜５モル使用される。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノールが好ましい。反応温度は、通常−２０℃〜８０℃で、室温が好ましい。反応時間は、通常１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【０２５９】
工程２０では、パラジウム触媒存在下、化合物（２７）を1,3-ジメチルバルビツール酸と反応させて化合物（２８）を得る。パラジウム触媒は、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどである。1,3-ジメチルバルビツール酸は化合物（２７）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは１〜３モル使用される。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばトルエンが好ましい。反応温度は、通常室温〜２００℃で、１２０℃が好ましい。反応時間は、通常１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【０２６０】
工程２１では、化合物（２８）あるいは化合物（３２）を化合物（２９）と反応させて、化合物（１ｂ）あるいは化合物（１ｃ）を得る。本反応は所望により塩基の存在下、行うことができる。化合物（２９）は、化合物（２８）あるいは化合物（３２）１モルに対し約１〜５モル、好ましくは１〜３モル使用される。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばTHFが好ましい。反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃で、室温が好ましい。反応時間は、通常１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【０２６１】
工程２２では、化合物（２５）をベンジルブロミドと反応させて化合物（３０）を得る。ベンジルブロミドは化合物（２５）１モルに対し約１〜５モル、好ましくは１〜３モル使用される。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアセトニトリルが好ましい。反応温度は、通常室温〜１５０℃で、８０℃が好ましい。反応時間は、通常３０分〜１０時間、好ましくは１時間〜４時間である。
【０２６２】
工程２３では、水素雰囲気下、化合物（３１）を水酸化パラジウム炭素などと反応させて化合物（３２）を製造する方法である。水酸化パラジウム炭素は化合物（３１）１モルに対し約０．０１〜５モル、好ましくは０．０５〜１モル使用される。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノールが好ましい。反応温度は、通常室温〜１００℃で、５０℃が好ましい。反応時間は、通常３０分〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【０２６３】
反応式６
【０２６４】
【化１４】
2014524407.tif 000016
【０２６５】
化合物（３３）は自体公知の方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。
【０２６６】
以上の方法によって得られる本発明の化合物（Ｉ）はクロマトグラフィーによって精製することができる。また、化合物（１）、（２）及び（３）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
【０２６７】
上記のいずれの製造法又は工程においても、さらに所望により、公知の保護及び脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、又は置換基交換反応等を、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて用いることにより、化合物（Ｉ）を合成することができる。
【０２６８】
化合物（Ｉ）と同様に、化合物（Ｉ）のプロドラッグを用いることができる。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸により加水分解を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
【０２６９】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０２７０】
一態様では、本発明の化合物は、インビトロ画像化用の放射性トレーサとして標識されてもよい。別の態様では、本発明の化合物は、ＰＤＥ１０Ａのインビボ画像化及び定量化用の陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）トレーサとして製造してもよい。
【０２７１】
本化合物に導入してもよい適切な核種として、３Ｈ（Ｔとも記載される）、１１Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１３１Ｉ，７５Ｂｒ、１５Ｏ、１３Ｎ、２１１Ａｔ又は７７Ｂｒが挙げられるが、これらに限定されない。本放射標識化合物に導入される核種は、放射標識化合物の特異的分析用途又は医薬用途に依存する。
【０２７２】
したがって、ＰＤＥ１０のインビトロ画像化及び競合アッセイ用には、３Ｈ、３５Ｓ、１２５Ｉ又は８２Ｂｒを導入する化合物が、一般的に最も有用である。ＰＥＴトレーサ用には、１１Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ又は７７Ｂｒから選択された核種を導入する化合物が好ましい。ある用途では、Ｔｃ９９ｍのようなキレート核種の導入も有用である。他の用途では、１８Ｆがより長い半減期であるため、画像化を、より特異的なシグナルを発生させるのに十分長い時間行うことができ、及び受容体定量化研究のための条件を改善することができるので、１１Ｃより１８Ｆが好ましい場合もある。化合物は、陽電子でもγ線放射性核種でも放射標識することができる。
【０２７３】
適切な核種で標識した場合、放射標識されたＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、種々のインビトロ及び／又はインビボでの画像化の用途に大いに有用である。可能な画像化用途の具体的な例として、ＰＤＥ１０Ａの位置の測定、相対的活性及び／又は定量化、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤の放射免疫測定、及び哺乳類又はその臓器又は組織サンプル中のＰＤＥ１０Ａの分布を測定するオートラジオグラフィが挙げられるが、これらに限定されない。脳及び他の組織中のＰＤＥ１０Ａ特異的画像を与えるフッ素−１８又は炭素−１１で標識された放射性トレーサを使用することにより、ＰＤＥ１０Ａ酵素を効果的に阻害するのに必要とされる用量を、ヒトにおけるＰＥＴ放射性トレーサによる阻害の画像から決定することができる。
【０２７４】
特定の態様では、本放射標識ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのような陽電子放射性核種で標識されている場合、生きているヒト及び実験動物の脳中のＰＤＥ１０Ａの陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）画像化に有用である。これらの放射標識されたＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、受容体への結合についての標識されていない薬物と放射標識化合物との間の競合によって、標識されていないＰＤＥ１０Ａ阻害剤とＰＤＥ１０Ａとのインビボでの相互作用を研究する研究ツールとして使用してもよい。この種の定量的研究は、ＰＤＥ１０Ａ占有率と標識されていないＰＤＥ１０Ａ阻害剤の用量との間の関係を測定するため、及び標識されていないＰＤＥ１０Ａアンタゴニスト、アゴニスト及び逆アゴニストの種々の用量によって、受容体の遮断の期間を研究するために有用である。臨床ツールとしては、放射標識されたＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤の臨床的に有効な用量の規定を助けるために使用してもよい。動物実験では、放射標識されたＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、臨床開発用の選択のために、可能性のある薬物候補の間での選択のために有用な情報を提供するように、使用することができる。また、放射標識されたＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、生きているヒトの脳及び生きている実験動物の脳、ならびに組織サンプル中のＰＤＥ１０Ａの局所的分布及び濃度を研究するために使用してもよい。また、放射標識されたＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、疾患又はＰＤＥ１０Ａ濃度における医薬的に関連する変化を研究するために、使用してもよい。
【０２７５】
本発明の特定の態様では、以下の情報（これらに限定されない）を得るために、本放射標識されたＰＤＥ１０Ａ阻害剤のようなＰＥＴトレーサ及び現在利用可能なＰＥＴ技術を使用することができる。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤候補による受容体占有率と患者における臨床効果との間の関係；長期臨床研究を始める前のＰＤＥ１０Ａ阻害剤の臨床治験のための用量選択；構造的に新規なＰＤＥ１０Ａ阻害剤の比較効力；ＰＤＥ１０Ａ阻害剤及び他の薬剤による臨床対象への治療の間における、インビボでのトランスポータ親和性及び密度へのＰＤＥ１０Ａ阻害剤の影響の調査；例えば、１）精神病もしくは精神状態の活動期の、２）治療中の効力の評価のための、又は３）寛解中のＰＤＥ１０Ａの密度及び分布の変化；ＣＮＳ障害におけるＰＤＥ１０Ａ発現及び分布の変化；ＰＤＥ１０Ａが上昇している場合の神経変性疾患の画像化；ＰＤＥ１０Ａが関与する場合の神経変性疾患の画像化；その他。
【０２７６】
同位体的に標識された、式（Ｉ）の化合物は、一般的に、放射標識された誘導体を製造するために先に使用した、標識されていない試薬の代わりに、適切に同位体的に標識された試薬を使用して、当業者に公知の従来の技術により、又は、添付の実施例に記載の方法に類似する方法により、製造することができる。
【０２７７】
本発明の放射標識されたＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、ＰＤＥ１０Ａの画像化において、又はＰＤＥ１０Ａ機能障害に関連する記載した神経性及び精神医学的障害のいずれかに関する画像診断に有用性がある。
【０２７８】
また、本発明は、哺乳類中のＰＤＥ１０Ａを定量的に画像化する方法であって、そのように定量的に画像化する必要のある哺乳類に、有効量の本発明の放射標識化合物を投与することを含む方法に関する。
【０２７９】
また、本発明は、哺乳類中のＰＤＥ１０Ａを有する組織を定量的に画像化する方法であって、そのような定量的に画像化する必要のある哺乳類に、有効量の本発明の放射標識化合物を投与することを含む方法に関する。
【０２８０】
また、本発明は、哺乳類種の組織中のＰＤＥ１０Ａを定量的に画像化する方法であって、そのような定量的に画像化する必要のある哺乳類種に、有効量の本発明の放射標識化合物を投与することを含む方法に関する。
【０２８１】
また、本発明は、哺乳類の脳中のＰＤＥ１０Ａを定量的に画像化する方法であって、そのような定量的に画像化する必要のある哺乳類に、有効量の本発明の放射標識化合物を投与することを含む方法に関する。
【０２８２】
さらに、本発明は、哺乳類の組織中のＰＤＥ１０Ａを検出又は定量化する方法であって、そのような定量化が望まれる哺乳類に、有効量の本発明の放射標識化合物を投与することを含む方法に関する。
【０２８３】
本発明の方法の特定の態様では、哺乳類はヒトである。
【０２８４】
本発明の放射標識された化合物は、ＰＤＥ１０Ａの画像化又は哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）での以下の疾患及び症状に関する診断画像化に有用である。
精神病性障害（例、短期精神病性障害、共有精神病性障害）；
アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、肥満症、吸入薬、オピオイド、又はフェンシクリジンによって誘発される精神病；
妄想性障害；
不安障害；
運動障害；
気分障害；
大うつ病性障害；
妄想性障害又は統合失調症を含む精神病性障害との混合型の大うつ病性障害；
軽度、中程度又は重度のタイプの大うつ病エピソード；
躁病又は混合性気分エピソード(manic or mixed mood episode)；
軽躁病気分エピソード(hypomanic mood episode)；
非定型の特徴を伴ううつ病エピソード；
メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード；
緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード；
産後発症した気分エピソード；
脳卒中後うつ病；
気分変調障害；
軽症うつ病性障害；
自閉症；
薬物依存症；
神経変性障害；
脳外傷に関連する神経変性；
脳卒中に関連する神経変性；
脳梗塞に関連する神経変性；
低血糖によって誘発される神経変性
てんかん性発作に関連する神経変性；
神経性中毒に関連する神経変性；
多系統萎縮症；
アルツハイマー病；
認知症；
多発梗塞性認知症；
アルコール性認知症又は他の薬物関連認知症；
頭蓋内腫瘍又は脳外傷に関連する認知症；
ハンチントン病又はパーキンソン病に関連する認知症；
ＡＩＤＳ関連認知症；
前頭側頭型認知症；
せん妄；
健忘障害；
心的外傷後ストレス障害；
精神発達遅滞；
学習障害（例、読書障害、数学障害、又は書字表出障害）；
注意欠陥／多動性障害；
加齢関連認知機能低下；
月経前不快気分障害；
統合失調症の精神病後うつ病性障害；
双極性Ｉ型障害、双極性II型障害を含む双極性障害；
気分循環性障害；
パーキンソン病；
ハンチントン病；
妄想；
統合失調症（例、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化型統合失調症、残遺型統合失調症）；
統合失調症様障害；
妄想型又はうつ型の統合失調感情障害；
妄想型の人格障害；
統合失調型の人格障害；
肥満症；
メタボリックシンドローム；
インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）；
耐糖能障害。
【０２８５】
なかでも、本発明の放射標識された化合物は、ヒトでの統合失調症に関するＰＤＥ１０Ａの画像化又は診断画像化に有用である。
【０２８６】
本発明の化合物は、そのまま、又は医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法）に従い、各投与経路に適した通常の無毒の薬学的に許容される担体、補助剤及び賦形剤を含む適切な用量単位製剤で単独又は一緒に製造される剤形、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、ICV、嚢内注射剤｛のうない｝）、点滴剤、インプラント、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、吸入噴霧、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、鼻、膣、直腸、舌下、直接的な病巣への投与）に、安全に投与することができる。
【０２８７】
ここにおいて、薬学的に許容される担体としては、製剤原料として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【０２８８】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
【０２８９】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
【０２９０】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０２９１】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【０２９２】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
【０２９３】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
【０２９４】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
【０２９５】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
【０２９６】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
【０２９７】
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
【０２９８】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
【０２９９】
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩が挙げられる。
【０３００】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号、及び３号、食用黄色４号、及び５号、食用青色１号、及び２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、上記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
【０３０１】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
【０３０２】
本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の特定製造法について詳述する。
【０３０３】
本発明の医薬組成物中の本発明の化合物の含量は、剤形、本発明の化合物の投与量等により異なるが、例えば、組成物全量に対して、約０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜９５重量％である。
【０３０４】
化合物は、単独の活性薬剤として、又は精神病、特に、統合失調症及び双極性障害、強迫性障害、大うつ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知機能障害及び／又は記憶喪失の治療に使用される他の薬剤、例えば、ニコチン性α7アゴニスト、ニコチン性α7部分アゴニスト、ニコチン性α7陽性アロステリックモジュレーター、ＰＤＥ２阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、他のＰＤＥ阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、ムスカリン性ｍ１及びｍ２モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンパカイン（ampakines）、グリシントランスポーター１阻害剤、NMDA-Rモジュレーター、mGluRモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤、トリプル再取り込み阻害剤（triple reuptake inhibitors）、カンナビノイドモジュレーター、及びコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、及びガランタミン）などの他の医薬と組み合わせて投与することができる。このような組み合わせにおいては、各活性成分は、それらの通常の投与量範囲又はそれらの通常の投与量範囲より低い投与量のいずれかに従って投与することができ、同時又は逐次のいずれかで投与することができる。
【０３０５】
本発明の化合物との併用に適した薬物としては、他の適切な統合失調症薬、例えば、ハロペリドール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、パリペリドン、クエチアピンフマル酸塩、ルラシドン塩酸塩（Lurasidone HCl）及びＰＤＥ１０Ａ阻害剤が挙げられるが、これに限定されない；双極性障害薬、例えば、リチウム、オランザピン、アリピプラゾール及びバルプロ酸が挙げられるが、これに限定されない；パーキンソン病薬、例えば、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、トルカポン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル及びベンズトロピンが挙げられるが、これに限定されない；大うつ病の治療に使用される薬剤、例えば、アミトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、ブプロピオン、エスシタロプラム、ミルタザピン、ベンラファキシン、デュロキセチンが挙げられるが、これに限定されない；アルツハイマー病の治療に使用される薬剤、例えば、ガランタミン、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、メマンチン、ネオトロピン、セレギリン、エストロゲン及びヨードキノールが挙げられるが、これに限定されない；認知症の治療に使用される薬剤、例えば、チオリダジン、ハロぺリドール、リスペリドン、タクリン、ドネペジル、及びリバスチグミンが挙げられるが、これに限定されない；てんかんの治療に使用される薬剤、例えば、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、バルプロ酸、エトスクシミド、ガバペンチン、フェノバルビタール、ソルフェトン及びフェルバトールが挙げられるが、これに限定されない；多発性硬化症の治療に使用される薬剤、例えば、トルテロジン、オキシブチニン、オキシコドン、インターフェロンベータ-1b、インターフェロンベータ-1a、アザチオプリン、メトトレキサート及びグラチラマーが挙げられるが、これに限定されない；ハンチントン病の治療に使用される薬剤、例えば、アミトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン（Setraline）、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン、及びリスペリドンが挙げられるが、これに限定されない；糖尿病の治療に使用される薬剤、例えば、PPARリガンド（例、ロシグリタゾン、トログリタゾン及びピオグリタゾンのようなアゴニスト、アンタゴニスト）、インスリン分泌促進剤（例、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド（Chlopropamide）、トルブタミド、及びグリピジドのようなスルホニルウレア剤、及び非スルホニル分泌促進剤）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、及びボグリボース）、インスリン抵抗性改善剤（例えば、PPAR-γアゴニスト、例、グリタゾン類、ビグアナイド類、PTP-1B阻害剤、DPP-IV阻害剤、及び11ベータ-HSD阻害剤）、肝グルコース放出低下化合物（例えば、グルカゴンアンタゴニスト及びメトホルミン、例、グルコファージ及びグルコファージXR）、インスリン及びインスリン誘導体（長時間作用型インスリン及び短時間作用型インスリンの両方及びその製剤）が挙げられるが、これに限定されない；及び抗肥満薬、例えば、β-3アゴニスト、CB-1アゴニスト、ニューロペプチドY5阻害剤、毛様体神経栄養因子及び誘導体（例、アクソカイン）、食欲抑制剤（例、シブトラミン）、及びリパーゼ阻害剤（例、オルリスタット）が挙げられるが、これに限定されない。
【０３０６】
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の組成物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
【０３０７】
本発明の併用剤を投与するに際しては、併用薬物と本発明の化合物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物の投与の後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物の投与後、併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、及び投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後、１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。しかしながら、本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【０３０８】
併用薬物は、副作用が問題とならなければ、どのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、投与量、投与対象、投与経路、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、統合失調症の患者（成人、体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量として約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜数回（例、３回）投与するのが望ましい。
【０３０９】
本発明の化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、各薬剤の投与量は、それらの剤の反対効果を考慮して安全な範囲内で低減できる。
【０３１０】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物、又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとすることができ、それらは、経口的、又は非経口的（例、局所、直腸、静脈など）に安全に投与することができる。
【０３１１】
本発明の併用剤の製造に用いることができる薬学的に許容される担体としては、上記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
【０３１２】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与経路、疾患などにより適宜選択することができる。
【０３１３】
上記併用薬物は、２種以上の薬物を適切な割合で組み合せて用いてもよい。
【０３１４】
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１〜１００重量部用いることができる。
【０３１５】
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度の範囲である。
【０３１６】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜約５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜約２０重量％の範囲である。
【０３１７】
本発明の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％の範囲であり、好ましくは約１０〜約９０重量％の範囲である。
【０３１８】
本発明の化合物、及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【０３１９】
上記したように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また上記範囲を超える投与量が必要な場合もある。
【０３２０】
本発明の化合物を、放射標識及び／又はＰＥＴトレーサとして使用する場合、投与は静脈内に行うのが好ましい。１１Ｃ及び１８Ｆはそれぞれ半減期が通常２０分及び１１０分と短い核種のため、陽電子放射性核種で標識された放射性トレーサは、それらの合成から１時間以内に静脈注射によって投与されるのが一般的である。本発明の放射標識されたＰＤＥ１０Ａ阻害剤を、ヒト対象に投与する場合、画像化のために必要な量は、通常、処方する医師によって決定され、その量は、一般的に、使用される核種からの放射量に従って変化する。当業者は、ほとんどの場合、有効量は、約１〜５ｍＣｉの範囲の放射が生じるのに十分な化合物の量であることを理解できる。ＰＥＴトレーサに関連する質量は、天然同位体の形状であり、たとえば、１１Ｃ ＰＥＴトレーサについては１２Ｃ、１８Ｆ ＰＥＴトレーサについては１９Ｆである。この質量体は、ＰＤＥ１０Ａの有意な阻害を避けるため、約０．１μｇ〜約５０μｇの放射標識されたＰＤＥ１０Ａ阻害剤を含む。
【０３２１】
以下の説明的な手順は、臨床設定状況において、患者にＰＥＴ画像化検査を行う場合に、利用してもよい。ヒト対象は、薬物投与されない、又は試験の日の前に、標識されていないＰＤＥ１０Ａ阻害剤又は他の薬物を投与される。また、少なくとも１２時間は絶食し、ただし、水の摂取は自由である。放射性トレーサを投与するために、２０Ｇ２インチ静脈カテーテルを、対側尺骨静脈に挿入する。ＰＥＴトレーサの投与は、血液中のＰＤＥ１０Ａ阻害剤（又は他の介入化合物）の最大（Ｔｍａｘ）又は最小（Ｔｍｉｎ）濃度の時刻と一致させるため、しばしば、時間を定めている。
【０３２２】
ヒト対象をＰＥＴカメラ中に置き、カテーテルを介して、トレーサ用量の［１１Ｃ］化合物（Ｉ）（＜２０ｍＣｉ）を静脈注射により投与する。血漿中の未代謝［１１Ｃ］（化合物（Ｉ））画分を分析及び定量するために、動脈血サンプル又は静脈血サンプルのいずれかを、ＰＥＴスキャンの間、適切な時間間隔で採取する。画像は、１２０分までの間取得する。ＰＥＴトレーサの前に投与された任意の標識されていないＰＤＥ１０Ａ阻害剤（又は他の介入化合物）の血漿濃度を測定するために、放射性トレーサの注射から１０分以内及び画像化の最後で、１ｍｌの血液サンプルを得る。
【０３２３】
断層画像は、画像再構成によって得られる。放射性トレーサの分布を測定するために、関心領域（ＲＯＩ）を、線条体、小脳及び他の特定の脳領域又は中枢神経系の範囲を含む（これらに限定されない）再構成された画像上に描く。これらの領域における経時的な放射性トレーサ取込みを使用し、試験される種々の投薬用量での、薬物未処置でのデータ、又はＰＤＥ１０Ａ阻害剤あるいは他の薬物処置下で得られたデータを含め、時間放射能曲線（ＴＡＣ）を作成する。データは、放射能／単位時間／単位体積（μＣｉ／ｃｃ／ｍＣｉ注射用量）で表す。ＴＡＣデータは、定量的パラメータを得るために、当分野で周知の種々の方法、例えば、非占有ＰＤＥ１０Ａの密度に比例する、結合能（ＢＰ）を用いて、加工する。次いで、ＰＤＥ１０Ａの阻害を、種々の投薬用量で、薬物治療されていない状態でのＢＰと比較した、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤の存在下でのＢＰの変化に基づいて計算する。阻害曲線を、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤の用量（濃度）に対し上記データをプロットすることにより作成する。用量速度／阻害曲線を適合することにより、以下の式を用いてＩＤ５０値を得る。
Ｂ＝Ａ０−Ａ０＊Ｉ／（ＩＤ５０＋Ｉ）＋ＮＳ
（式中、Ｂは、臨床候補の各用量に関する組織内の放射性トレーサの％−用量／ｇであり、Ａ０は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤の非存在下の組織中の特異的結合放射性トレーサであり、Ｉは、アンタゴニストの注射用量であり、ＩＤ５０は、特異的放射性トレーサのＰＤＥ１０Ａへの結合を５０％阻害する化合物の用量であり、及びＮＳは、非特異的結合放射性トレーサの量である。）
【０３２４】
さらに、本化合物は、本明細書に記載された疾患、障害及び状態のリスクの予防、治療、コントロール、寛解又は低下方法において有用である。組成物中の活性成分の用量は変更してもよいが、適切な製剤形状が得られるような活性成分の量であることが必要である。活性成分は、そのような治療を必要とする患者（動物及びヒト）に、最適な医薬的効力を与えるような投与量で投与してもよい。選択される投与量は、目的とする治療効果、投与経路、及び治療の期間に依存する。用量は、疾患の性質及び重症度、患者の体重、患者が守っている特定の食事制限、現在の薬物治療、及び当業者が認識する他の要因により、患者によって異なる。一般的に、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの間の投与レベルを、毎日患者、例えば、ヒト及び老人に投与する。投与量範囲は、一般的に、約０．５ｍｇ〜１．０ｇ／患者／日であり、これを１回又は複数回で投与してもよい。一態様では、投与量範囲は、約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ／患者／日、別の態様では、約０．５ｍｇ〜２００ｍｇ／患者／日；及びさらに別の態様では、約５ｍｇ〜５０ｍｇ／患者／日である。本発明の医薬組成物は、例えば、約０．５ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含む、又は約１ｍｇ〜２５０ｍｇの活性成分を含む固体製剤形状で提供してもよい。医薬組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇの活性成分を含む固体製剤形状で提供してもよい。経口投与のために、組成物は、治療されるべき患者の症状に投与量を調整するために、１．０〜１０００ｍｇの活性成分、例えば、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形状で投与してもよい。化合物は、１日当たり１〜４回の投与計画、好ましくは１日当たり１回又は２回の投与計画で投与してもよい。
【０３２５】
以下の実施例の化合物は、以下の生物アッセイで記載されるヒトＰＤＥ１０Ａ酵素の阻害において活性を有し、一般的に、ＩＣ５０は約１μＭ未満であった。本発明の範囲内の化合物の多くは、上記アッセイで、ヒトＰＤＥ１０Ａ酵素の阻害において活性を有し、一般的に、ＩＣ５０は約０．１μＭ未満であった。そのような結果は、ＰＤＥ１０Ａ酵素の阻害剤としての使用において、化合物の内因活性を示す。当業者は、物質のＩＣ５０が約１μＭ以下、好ましくは約０．１μＭ以下であれば、その物質は、ＰＤＥ１０Ａ活性を効果的に阻害すると考えられると、一般的に理解できる。本発明は、他のホスホジエステラーゼ酵素の阻害剤としての活性を持つ、本発明の一般的範囲内の化合物も含む。
【０３２６】
ＰＤＥ１０Ａ ＩＣ５０は、ＰＤＥ１０Ａ酵素の活性を阻害する試験化合物の能力の基準である。ＰＤＥ１０Ａに関する試験化合物の選択性を測定するために、化合物のＩＣ５０を、ＰＤＥ１〜９、及び１１に関して測定した。以下の表で、選択性は、ＰＤＥ１０Ａ以外の最も強力に阻害されたＰＤＥに関する試験化合物のＩＣ５０をＰＤＥ１０Ａに関するＩＣ５０で割ったものと定義する。ＰＤＥ１０Ａ以外で最も強力に阻害されたＰＤＥを掲載する。
【０３２７】
本発明の化合物は、優れたＢＢＢ（脳−血液関門)）透過性を示す。また、本発明の化合物は、脳内の全放射活性（ＭＢｑ）ｘ１００／注入された放射活性（ＭＢｑ）として計算される％ＩＤ値で、好ましくは１−１０％、より好ましくは２−３．５％、を示す。本発明の化合物は、高ＰＤＥ１０Ａ領域である被殻に高い特異的結合を示す。また、脳内の非特異的領域（例、小脳及び前頭葉）からのウォッシュアウトが特異的領域（例、被殻）からのウォッシュアウトよりも早いことを示しており、ＰＥＴ放射性リガンドとして本発明の化合物をより魅力的なものとしている。本発明の化合物は有効性を示すので、ＰＤＥ１０ＡのＰＥＴ放射性リガンドとして有用である。
【実施例】
【０３２８】
本発明は、以下の参考例、実施例、製剤例、及び試験例によって詳しく説明されるが、これらは単なる例であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０３２９】
本発明の原料又は中間体は、自体公知の方法又はWO2010-090737に開示された方法で製造することができる。
【０３３０】
以下の参考例及び実施例中の「室温」は通常約10℃〜約35℃を示す。%は、収率についてはmol/mol%を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒については体積%を、その他については重量%を示す。プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。そして、1,3-ジカルボニル（dicaronyl）化合物は、任意にエノール型、又はケト型及びエノール型の混合物として観測することができる。シリカゲルクロマトグラフィーにおいては、メルク社製 Kiesselgel 60 を用い、塩基性シリカゲルクロマトグラフィーには、富士シリシア化学社製 Chromatorex NH を使用した。
【０３３１】
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s: シングレット(singlet)
d: ダブレット(doublet)
dd: ダブレット  オブ  ダブレッツ(doublet of doublets)
dt: ダブレット  オブ  トリプレッツ(doublet of triplets)
t: トリプレット(triplet)
tt: トリプレット  オブ  トリプレッツ(triplet of triplets)
td: トリプレット  オブ  ダブレッツ(triplet of doublets)
q: カルテット(quartet)
septet: セプテット
m: マルチプレット(multiplet)
br: ブロード(broad)
J: カップリング定数(coupling constant)
Hz: ヘルツ(Ｈertz)
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H-NMR: プロトン核磁気共鳴
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
THF: テトラヒドロフラン
DMF: Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
NMP: Ｎ-メチルピロリドン
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
WSC: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HATU: ヘキサフルオロリン酸2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム
DMTMM: 4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリドn水和物
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
LC-MS:液体クロマトグラフィー/質量分析スペクトル
ESI: エレクトロスプレーイオン化法
CDI: 1,1'-カルボニルジイミダゾール
dba: ジベンジリデンアセトン
DIBAL: 水素化ジイソブチルアルミニウム
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DPPA: ジフェニルホスホリル  アジド
HMPA: ヘキサメチルホスホリックトリアミド
セレクトフルオル: 1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン  ビス(テトラフルオロボラート)
TEA: トリエチルアミン
TFA: トリフルオロ酢酸
TMSCl:塩化トリメチルシリル
Xantphos: 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
Rt: 保持時間
PBS: リン酸緩衝生理食塩水
【０３３２】
全ての試薬及び溶媒は市販の品質のものであり、さらに精製することなく使用した。カラムクロマトグラフィーは、メルク社シリカゲル60 (230-400メッシュ)を用いて行った。化合物及び／又は中間体は、ギルソン社ハイスループット精製システムを使用する分取高速液体クロマトグライフィー(分取HPLC)により精製した。
【０３３３】
カラムは逆相YMC CombiPrep Pro C18、S-5 μm、19 x 50 mmであった。グラジエント溶出を使用した(流速20 mL/min)。典型的には、5%アセトニトリル/95%水で開始し、7分間かけて100%アセトニトリルにした。全ての溶媒は0.1% トリフルオロ酢酸(TFA)を含有していた。
【０３３４】
質量分析は、液体クロマトグラフィー／質量分析(LCMS)法に従って行った。この方法は、ウォーターズ社LC-MSシステム(LCMS装置として、Agilent HP1100 HPLC及びMicromass ZMD質量分析計、クロマトグラフィーカラムとして、CAPCELL PAK C18、UG120、S-3 μm、1.5 x 35 mm、溶媒系として、0.04% TFAを含有するアセトニトリル／水の5-95%グラジエントを3.60分間(流速0.5 mL/min 分子量範囲 200-800；コーン電圧20 V；カラム温度40℃)を使用した。全ての質量はプロトン化親イオンの質量として記録した。
【０３３５】
参考例１
1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３３６】
【化１５】
2014524407.tif 000017
【０３３７】
1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (0.50 g, 1.369 mmol) 及びフェニルヒドラジン (0.269 mL, 2.74 mmol) のAcOH (5 mL) 溶液を2時間還流した。室温まで冷却後、混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、1 M 塩酸、飽和ＮaHCO3水溶液、及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt (7/3-0/10)で溶出) で精製し、標題化合物 (0.38 g, 68% 収率) をオフホワイト非晶質固体として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.88 (3H, s), 6.37 (1H, t, J = 72.3 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.09-7.16 (1H, m), 7.22-7.25 (2H, m), 7.34-7.42 (6H, m), 7.76-7.78 (2H, m).  LC-MS (ESI) m/z 411 [M + H]+.  Anal. Calcd. for C21H16F2N4O3: C, 61.15; H, 4.07; N, 13.79. Found: C, 61.23; H, 4.11; N, 13.71.
【０３３８】
参考例２
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０３３９】
【化１６】
2014524407.tif 000018
【０３４０】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (3.41 g, 9.29 mmol) 及びフェニルヒドラジン (1.83 mL, 18.6 mmol) のAcOH (25 mL) 溶液を2時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、1 M 塩酸、1 M NaOH水溶液、及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEtで溶出) で精製し、ヘキサン/AcOEtから結晶化させて、標題化合物 (2.70 g, 71% 収率) を無色結晶として得た: mp 139-141℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.98 (3H, s), 7.05 (1H, dd, J = 1.9, 7.9 Hz), 7.19 (1H, s), 7.34-7.47 (7H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.92 (1H, s).  LC-MS (ESI) m/z 413 [M + H]+.  Anal. Calcd for C21H15F3N4O2: C, 61.17; H, 3.67; N, 13.59. Found: C, 61.15; H, 3.65; N, 13.57.
【０３４１】
参考例３
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３４２】
【化１７】
2014524407.tif 000019
【０３４３】
3-アセチル-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (2.02 g, 5.2 mmol) 及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (30 mL) の混合物を6時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下、濃縮した。
残渣及びフェニルヒドラジン (1.54 mL, 15.6 mmol) のAcOH (20 mL) 溶液を2時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、1 M 塩酸、1 M NaOH水溶液、及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEtで溶出) で精製し、MeOHから再結晶して、標題化合物 (1.14 g, 45% 収率) を淡黄色結晶として得た: mp 194-196℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.90 (3H, s), 6.04 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.30-7.47 (7H, m), 7.54 (1H, dd, J = 1.9, 10.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.3 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 489 [M + H]+.  Anal. Calcd for C20H14FIN4O2: C, 49.20; H, 2.89; N, 11.47. Found: C, 48.94; H, 3.01; N, 11.54.
【０３４４】
参考例４
1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３４５】
【化１８】
2014524407.tif 000020
【０３４６】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.50 mmol)、FSO2CF2CO2Me (0.318 mL, 2.5 mmol)、HMPA (0.435 mL, 2.5 mmol) 及びCuI (114 mg, 0.6 mmol) のDMF (2.5 mL) 中の混合物をAr雰囲気下、90℃で24時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt (1/1)で溶出) で精製し、ヘキサン/AcOEtから再結晶して、標題化合物 (71.7 mg, 33% 収率) をオフホワイト結晶として得た: mp 169-171℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.92 (3H, s), 6.42-6.47 (1H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.37-7.49 (7H, m), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.3 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 431 [M + H]+.  Anal. Calcd for C21H14F4N4O2: C, 58.61; H, 3.28; N, 13.02. Found: C, 58.50; H, 3.36; N, 12.93.
【０３４７】
参考例５
5-エトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０３４８】
【化１９】
2014524407.tif 000021
【０３４９】
5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (100 mg, 0.25 mmol)、ヨードエタン (0.040 mL, 0.50 mmol) 及びK2CO3 (104 mg, 0.75 mmol) のDMF (1 mL) 懸濁液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt (1/1)で溶出) で精製し、標題化合物 (94.1 mg, 88% 収率) をオフホワイト非晶質固体として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.52 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.21 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 1.9, 7.9 Hz), 7.18 (1H, s), 7.33-7.46 (7H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.94 (1H, s).  LC-MS (ESI) m/z 427 [M + H]+.  Anal. Calcd for C22H17F3N4O2: C, 61.97; H, 4.02; N, 13.14. Found: C, 61.82; H, 4.15; N, 13.17.
【０３５０】
参考例６
5-(1-メチルエトキシ)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０３５１】
【化２０】
2014524407.tif 000022
【０３５２】
5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (100 mg, 0.25 mmol)、2-ヨードプロパン (0.050 mL, 0.50 mmol) 及びK2CO3(104 mg, 0.75 mmol) のDMF (1 mL) 懸濁液を60℃で20時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt (1/1)で溶出) で精製し、ヘキサン/AcOEtから結晶化させて、標題化合物 (79.5 mg, 72% 収率) を無色プリズム晶として得た: mp 137-139℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.38 (6H, d, J = 6.4 Hz), 4.96-5.09 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 1.9, 7.9 Hz), 7.18 (1H, s), 7.33-7.46 (7H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.01 (1H, s).  LC-MS (ESI) m/z 441 [M + H]+.  Anal. Calcd for C23H19F3N4O2: C, 62.72; H, 4.35; N, 12.72. Found: C, 62.74; H, 4.40; N, 12.81.
【０３５３】
参考例７
5-(シクロプロピルメトキシ)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０３５４】
【化２１】
2014524407.tif 000023
【０３５５】
5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (100 mg, 0.25 mmol)、(ブロモメチル)シクロプロパン (0.048 mL, 0.50 mmol) 及びK2CO3 (104 mg, 0.75 mmol) のDMF (1 mL) 懸濁液を室温で20時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt (1/1)で溶出) で精製し、MeOHから結晶化させて、標題化合物 (103 mg, 91% 収率) を無色プリズム晶として得た: mp 72-78℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 0.32-0.47 (2H, m), 0.60-0.76 (2H, m), 1.26-1.39 (1H, m), 4.06 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.3, 8.3 Hz), 7.18 (1H, s), 7.33-7.46 (7H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.99 (1H, s).  LC-MS (ESI) m/z 453 [M + H]+.  Anal. Calcd for C24H19F3N4O2・0.5H2O: C, 62.47; H, 4.37; N, 12.14. Found: C, 62.19; H, 4.41; N, 12.15.
【０３５６】
参考例８
5-(ジフルオロメトキシ)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０３５７】
【化２２】
2014524407.tif 000024
【０３５８】
5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (398 mg, 1.0 mmol)、CF2ClCO2Na (305 mg, 2.0 mmol)、K2CO3 (207 mg, 1.5 mmol)、DMF (2 mL) 及びH2O (0.4 mL) の混合物を100℃で6時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt (3/1)で溶出) で精製し、ヘキサン/AcOEtから結晶化させて、標題化合物 (267 mg, 59% 収率) を無色プリズム晶として得た: mp 132-134℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 7.06 (1H, dd, J = 2.3, 8.3 Hz), 7.16-7.66 (10H, m), 7.82 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.33 (1H, s).  LC-MS (ESI) m/z 449 [M + H]+.  Anal. Calcd for C21H13F5N4O2: C, 56.26; H, 2.92; N, 12.50. Found: C, 55.98; H, 2.82; N, 12.43.
【０３５９】
参考例９
5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-フルオロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３６０】
【化２３】
2014524407.tif 000025
【０３６１】
1-(2-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (557 mg, 1.6 mmol)、CF2ClCO2Na (488 mg, 3.2 mmol)、K2CO3 (332 mg, 2.4 mmol)、DMF (3 mL) 及びH2O (0.6 mL) の混合物を100℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt (2/1)で溶出) で精製し、ヘキサン/AcOEtから結晶化させて、標題化合物 (485 mg, 76% 収率) を無色プリズム晶として得た: mp 109-114℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 6.46 (1H, dd, J = 1.5, 7.9 Hz), 7.00-7.06 (1H, m), 7.08-7.59 (9H, m), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.20 (1H, s).  LC-MS (ESI) m/z 399 [M + H]+.Anal. Calcd for C20H13F3N4O2: C, 60.30; H, 3.29; N, 14.07. Found: C, 60.50; H, 3.41; N, 14.20.
【０３６２】
参考例１０
5-(2-メトキシエトキシ)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０３６３】
【化２４】
2014524407.tif 000026
【０３６４】
5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (100 mg, 0.25 mmol)、2-ブロモエチル メチル エーテル (0.070 mL, 0.75 mmol) 及びK2CO3(104 mg, 0.75 mmol) のDMF (1 mL) 懸濁液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt (1/2) で溶出) で精製し、標題化合物 (89.9 mg, 79% 収率) を淡黄色非晶質固体として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.45 (3H, s), 3.78-3.81 (2H, m), 4.42-4.44 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 1.9, 7.9 Hz), 7.20 (1H, s), 7.34-7.45 (7H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.29 (1H, s).  LC-MS (ESI) m/z 457 [M + H]+.  Anal. Calcd for C23H19F3N4O3・0.25H2O: C, 59.93; H, 4.26; N, 12.16. Found: C, 59.87; H, 4.09; N, 12.15.
【０３６５】
参考例１１
1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３６６】
【化２５】
2014524407.tif 000027
【０３６７】
3-アセチル-1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (2.8 g, 8.1 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール (8.5 mL, 40 mmol) のトルエン (50 mL) 溶液を5時間還流した。室温で終夜撹拌後、混合物を減圧下、濃縮した。
残渣及びフェニルヒドラジン (2.0 mL, 20 mmol) のAcOH (30 mL) 溶液を3時間還流した。室温で終夜撹拌後、混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (10/90-100/0 AcOEt/ヘキサン) に付し、2.4 gの粗生成物を得た。
1 gの粗生成物を分取HPLCで精製し、合わせた分画を減圧下、濃縮した。残渣の溶液を飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。残渣の結晶をAcOEt/ヘキサンから再結晶して、標題化合物 (0.66 g) を白色結晶として得た: mp 117-118℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.90 (3H, s), 6.43 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 11.5, 1.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.35-7.47 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 447 [M + H]+.  Anal. Calcd. for C21H14F4N4O3: C, 56.51; H, 3.16; N, 12.55. Found: C, 56.51; H, 3.14; N, 12.61.
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5μm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 90/10) → 1分 (A/B = 90/10) → 4.75分 (A/B = 0/100) → 7.40分 (A/B = 0/100) → 7.41分 (A/B = 90/10) → 8.50分 (A/B = 90/10)
流速: 70 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 100 mg/mL
注入量: 10 mL
【０３６８】
参考例１２
1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３６９】
【化２６】
2014524407.tif 000028
【０３７０】
3-アセチル-1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (2.98 g, 8.74 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (30 mL) 中の混合物を3.5時間加熱還流した。混合物を減圧下、濃縮した。残渣にAcOH (30 mL) 及びフェニルヒドラジン (1.72 mL, 17.5 mmol) を加えた。混合物を4時間加熱還流した。混合物を1 M 塩酸で希釈し、AcOEtで抽出し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100) で精製し、EtOHで再結晶して、標題化合物 (2.29 g, 59% 収率) を黄色固体として得た: mp 186-191℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.77 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.08-7.15 (1H, m), 7.17-7.26 (1H, m), 7.28-7.47 (5H, m), 7.74-7.86 (2H, m), 8.55 (1H, d, J= 2.3 Hz).  Anal. Calcd for C20H14ＢｒFN4O2: C, 54.44; H, 3.20; N, 12.70. Found: C, 54.70; H, 3.30; N, 12.82.
【０３７１】
参考例１３
1-[4-(シクロプロピルエチニル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３７２】
【化２７】
2014524407.tif 000029
【０３７３】
3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート (255 mg, 0.5 mmol) 、シクロプロピルエチレン (0.0846 mL, 1.0 mmol)、i-Pr2NEt (0.348 mL, 2.0 mmol)、CuI (9.5 mg, 0.05 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (17.5 mg, 0.025 mmol) 及びPPh3 (6.6 mg, 0.025 mmol) のDMF (1 mL) 中の混合物をAr下、40℃で90分間加熱した。混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100) で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶して、標題化合物 (181 mg, 85% 収率) を黄色固体として得た: mp 145-146℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ ppm 0.74-0.82 (2H, m), 0.88-0.98 (2H, m), 1.58 (1H, tt, J= 8.2, 5.1 Hz), 3.77 (3H, s), 6.91-7.01 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 7.28-7.51 (6H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.9 Hz).  Anal. Calcd for C25H19FN4O2: C, 70.41; H, 4.49; N, 13.14. Found: C, 70.33; H, 4.60; N, 13.08.
【０３７４】
参考例１４
1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３７５】
【化２８】
2014524407.tif 000030
【０３７６】
3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート (255 mg, 0.5 mmol)、シクロプロピルボロン酸 (55.8 mg, 0.65 mmol)、K3PO4(372 mg, 1.75 mmol)、Pd(OAc)2 (5.6 mg, 0.025 mmol) 及びトリシクロヘキシルホスフィン (14 mg, 0.05 mmol) のトルエン (2.25 mL) 及び水 (0.11 mL) 中の混合物をAr下、100℃で4時間加熱した。混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100) で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶して、標題化合物 (128 mg, 64% 収率) を白色固体として得た: mp 140-142℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 0.70-0.82 (2H, m), 0.96-1.10 (2H, m), 1.94-2.09 (1H, m), 3.76 (3H, s), 6.87-7.01 (3H, m), 7.09-7.18 (1H, m), 7.28-7.50 (5H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.44 (1H, d, J= 1.9 Hz).  Anal. Calcd for C23H19FN4O2: C, 68.65; H, 4.76; N, 13.92. Found: C, 68.47; H, 4.82; N, 13.84.
【０３７７】
参考例１５
1-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３７８】
【化２９】
2014524407.tif 000031
【０３７９】
3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート (459 mg, 0.9 mmol)、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-ボロン酸ピナコールエステル (210 mg, 1.0 mmol)、Pd(PPh3)4 (52 mg, 0.045 mmol)、Na2CO3 (212 mg, 2.0 mmol)、DME (4 mL) 及びH2O (1 mL) の混合物をAr雰囲気下、終夜還流した。室温まで冷却後、析出物をろ取し、THF/MeOHから再結晶して、標題化合物 (364 mg, 91% 収率) を白色固体として得た: mp 229-231℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.40-2.50 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.82 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.22-4.27 (2H, m), 6.43-6.48 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.02 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.29-7.46 (6H, m), 7.52 (1H, dd, J = 1.9, 12.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.9 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 445 [M + H]+.  Anal. Calcd for C25H21FN4O3: C, 67.56; H, 4.76; N, 12.61. Found: C, 67.31; H, 4.58; N, 12.52.
【０３８０】
参考例１６
1-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３８１】
【化３０】
2014524407.tif 000032
【０３８２】
1-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (300 mg, 0.675 mmol)、10% Pd-C (50% wet, 300 mg)、THF (30 mL) 及びMeOH (30 mL) の混合物を室温で2時間水素添加した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。残渣をMeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物 (255 mg, 85% 収率) を白色固体として得た: mp 187-189℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.57-1.83 (4H, m), 2.72-2.82 (1H, m), 3.45-3.58 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.09 (2H, td, J = 3.0, 11.3 Hz), 6.35 (1H, t, J = 8.3 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 1.5, 8.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 1.9, 12.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.35-7.46 (5H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.6 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 447 [M + H]+.  Anal. Calcd for C25H23FN4O3: C, 67.25; H, 5.19; N, 12.55. Found: C, 67.13 H, 5.13; N, 12.57.
【０３８３】
参考例１７
1-[2-フルオロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３８４】
【化３１】
2014524407.tif 000033
【０３８５】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.5 mmol)、3-フルオロアゼチジン塩酸塩 (66.9 mg, 0.6 mmol)、NaO-t-Bu (125 mg, 1.3 mmol)、Xantphos (46.3 mg, 0.08 mmol) 及びPd2(dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol) の1,4-ジオキサン (2.5 mL) 中の混合物をN2下、90℃で13時間加熱した。混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100) で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶して、標題化合物 (88 mg, 40% 収率) を淡黄色固体として得た: mp 162-163℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.76 (3H, s), 3.86-4.04 (2H, m), 4.12-4.29 (2H, m), 5.36-5.64 (1H, m), 6.25 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 12.8, 2.3 Hz), 6.81-6.95 (2H, m), 7.25-7.48 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.36 (1H, d, J= 1.9 Hz).  Anal. Calcd for C23H19F2N5O2: C, 63.44: H, 4.40: N, 16.08. Found: C, 63.62: H, 4.44: N, 15.92.
【０３８６】
参考例１８
1-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３８７】
【化３２】
2014524407.tif 000034
【０３８８】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.5 mmol)、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩 (77.7 mg, 0.6 mmol)、NaO-t-Bu (125 mg, 1.3 mmol)、Xantphos (46.3 mg, 0.08 mmol) 及びPd2(dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol) の1,4-ジオキサン (2.5 mL) 中の混合物をAr下、90℃で16時間加熱した。混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100) で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶して、標題化合物 (123 mg, 54% 収率) を淡黄色固体として得た: mp 204-206℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.76 (3H, s), 4.35 (4H, t, J = 12.4 Hz), 6.36 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 12.8, 2.3 Hz), 6.87-6.99 (2H, m), 7.25-7.49 (5H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.5 Hz).  Anal. Calcd for C23H18F3N5O2: C, 60.93; H, 4.00; N, 15.45. Found: C, 61.00; H, 3.99; N, 15.50.
【０３８９】
参考例１９
1-[4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３９０】
【化３３】
2014524407.tif 000035
【０３９１】
3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート (204 mg, 0.4 mmol)、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩 (71.8 mg, 0.5 mmol)、Pd2(dba)3 (9.2 mg, 0.01 mmol)、Xantphos (23.1 mg, 0.04 mmol) 及びNaOtBu (96.1 mg, 1.0 mmol) の1,4-ジオキサン (2 mL) 懸濁液をAr雰囲気下、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取HPLCによる精製に付した。MeOH/H2Oからの再結晶により、標題化合物 (21.0 mg, 11% 収率) を黄色固体として得た: mp 195-197℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.46-2.60 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.66 (2H, t, J = 12.8 Hz), 3.89 (3H, s), 6.09 (1H, dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 6.23 (1H, dd, J = 2.6, 13.9 Hz), 6.33 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.33-7.44 (5H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 468 [M + H]+.  Anal. Calcd for C24H20F3N5O2: C, 61.67; H, 4.31; N, 14.98. Found: C, 61.51; H, 4.38; N, 14.89.
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5 μm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 60/40) → 1分 (A/B = 60/40) → 4.75分 (A/B = 0/100) → 7.40分 (A/B = 0/100) → 7.41分 (A/B = 60/40) → 8.50分 (A/B = 60/40)
流速: 70 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 50 mg/mL
注入量: 0.150 mL
保持時間: 2.44分
【０３９２】
参考例２０
1-[2-フルオロ-4-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３９３】
【化３４】
2014524407.tif 000036
【０３９４】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (488 mg, 1.0 mmol)、3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン塩酸塩 (215 mg, 1.2 mmol)、Pd2(dba)3(18.3 mg, 0.02 mmol)、Xantphos (46.3 mg, 0.08 mmol) 及びNaOtBu (250 mg, 2.6 mmol) の1,4-ジオキサン (5 mL) 懸濁液をAr雰囲気下、90℃で6時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt (1/1-0/1) で溶出) に付し、ヘキサン/AcOEtから結晶化させて、標題化合物 (366 mg, 73% 収率) を白色固体として得た: mp 175-177℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.75-3.89 (7H, m), 6.10 (1H, ddd, J = 0.8, 2.6, 9.0 Hz), 6.26 (1H, dd, J = 2.6, 13.6 Hz), 6.35 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.34-7.46 (5H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 504 [M + H]+.Anal. Calcd for C24H18F5N5O2: C, 57.26; H, 3.60; N, 13.91. Found: C, 57.17; H, 3.61; N, 13.79.
【０３９５】
参考例２１
1-[4-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３９６】
【化３５】
2014524407.tif 000037
【０３９７】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.5 mmol)、3,3-ジフルオロピペリジン塩酸塩 (94.6 mg, 0.6 mmol)、NaO-t-Bu (125 mg, 1.3 mmol)、Xantphos (46.3 mg, 0.08 mmol) 及びPd2(dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol) の1,4-ジオキサン (2.5 mL) 中の混合物をAr下、90℃で14時間加熱した。混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100) で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶して、標題化合物 (132 mg, 55% 収率) を黄色固体として得た: mp 182-187℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 1.68-1.81 (2H, m), 1.97-2.16 (2H, m), 3.34-3.43 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 11.9 Hz), 3.76 (3H, s), 6.73-7.10 (4H, m), 7.24-7.50 (5H, m), 7.78 (1H, d, J= 1.9 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.9 Hz).  Anal. Calcd for C25H22F3N5O2: C, 62.36; H, 4.61; N, 14.55. Found: C, 62.60; H, 4.60; N, 14.31.
【０３９８】
参考例２２
1-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３９９】
【化３６】
2014524407.tif 000038
【０４００】
3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート (408 mg, 0.8 mmol)、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩 (158 mg, 1.0 mmol)、Pd2(dba)3 (36.6 mg, 0.04 mmol)、Xantphos (92.6 mg, 0.16 mmol) 及び NaOtBu (192 mg, 2.0 mmol) の1,4-ジオキサン (4 mL) 懸濁液をAr雰囲気下、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt (1/2-0/1)で溶出) で精製し、ヘキサン/AcOEtから結晶化させて、標題化合物 (96.0 mg, 25% 収率) を黄緑色固体として得た: mp 192-194℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.01-2.14 (4H, m), 3.38-3.42 (4H, m), 3.89 (3H, s), 6.31 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 2.3, 9.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 2.6, 14.3 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.34-7.45 (5H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 482 [M + H]+.  Anal. Calcd for C25H22F3N5O2: C, 62.36; H, 4.61; N, 14.55. Found: C, 62.13; H, 4.62; N, 14.43.
【０４０１】
参考例２３
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４０２】
【化３７】
2014524407.tif 000039
【０４０３】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.5 mmol)、2-オキサゾリドン (52.2 mg, 0.6 mmol)、CuI (9.5 mg, 0.05 mmol)、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン (0.012 mL, 0.1 mmol) 及びK3PO4 (212 mg, 1.0 mmol) の1,4-ジオキサン (2 mL) 懸濁液をAr雰囲気下、1.5時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで洗浄し、MeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物 (159 mg, 71% 収率) を淡黄色固体として得た: mp 218-220℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.90 (3H, s), 4.03-4.08 (2H, m), 4.51-4.56 (2H, m), 6.42 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.01 (1H, ddd, J = 1.1, 2.3, 9.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.35-7.45 (5H, m), 7.66 (1H, dd, J = 2.3, 13.6 Hz), 7.78 (2H, d, J = 1.9 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 448 [M + H]+.  Anal. Calcd for C23H18FN5O4: C, 61.74; H, 4.06; N, 15.65. Found: C, 61.48; H, 4.07; N, 15.54.
【０４０４】
参考例２４
4-{3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル}モルホリン-3-オン
【０４０５】
【化３８】
2014524407.tif 000040
【０４０６】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.5 mmol)、3-モルホリノン (60.7 mg, 0.6 mmol)、CuI (9.5 mg, 0.05 mmol)、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン (0.012 mL, 0.1 mmol) 及びK3PO4 (212 mg, 1.0 mmol) の1,4-ジオキサン (2 mL) 懸濁液をAr雰囲気下、6時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEtで溶出) で精製し、MeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物 (136 mg, 59% 収率) を白色固体として得た: mp 193-195℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.75-3.79 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.04-4.07 (2H, m), 4.35 (2H, s), 6.41 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.00 (1H, ddd, J = 1.1, 2.3, 9.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.33-7.46 (6H, m), 7.78-7.80 (2H, m).  LC-MS (ESI) m/z 462 [M + H]+.  Anal. Calcd for C24H20FN5O4: C, 62.47; H, 4.37; N, 15.18. Found: C, 62.31; H, 4.33; N, 15.25.
【０４０７】
参考例２５
1-[2-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４０８】
【化３９】
2014524407.tif 000041
【０４０９】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.5 mmol)、イミダゾール (40.8 mg, 0.6 mmol)、CuI (9.5 mg, 0.05 mmol)、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン (0.012 mL, 0.1 mmol) 及びCs2CO3 (326 mg, 1.0 mmol) の1,4-ジオキサン (2 mL) 懸濁液をAr雰囲気下、4時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt/THF (1/0-0/1)で溶出) で精製し、MeOHから結晶化させて、標題化合物 (16.5 mg, 8% 収率) を白色固体として得た: mp 235-236℃ (dec); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.93 (3H, s), 6.49 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.03 (1H, ddd, J = 1.1, 2.3, 8.7 Hz), 7.22-7.27 (3H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.38-7.49 (5H, m), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (1H, t, J = 1.1 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 429 [M + H]+.  Anal. Calcd for C23H17FN6O2: C, 64.48; H, 4.00; N, 19.62. Found: C, 64.35 H, 3.90; N, 19.43.
【０４１０】
参考例２６
1-[2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４１１】
【化４０】
2014524407.tif 000042
【０４１２】
3-アセチル-1-[2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (243 mg, 0.708 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (2.4 mL) 中の混合物を2時間加熱還流した。混合物を減圧下、濃縮した。残渣にAcOH (2.4 mL) 及びフェニルヒドラジン (0.139 mL, 1.42 mmol) を加えた。混合物を2時間加熱還流した。混合物を1 M 塩酸で希釈し、AcOEtで抽出し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt = 20/80から0/100) で精製し、EtOH/AcOEt/ヘキサンで再結晶して、標題化合物 (193 mg, 62% 収率) を淡黄色固体として得た: mp 218-221℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.78 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.97 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.13-7.50 (6H, m), 7.72-7.84 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.55 (1H, d, J= 1.9 Hz).
【０４１３】
参考例２７
1-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４１４】
【化４１】
2014524407.tif 000043
【０４１５】
3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート (230 mg, 0.45 mmol)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル (104 mg, 0.50 mmol)、Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.025 mmol)、Na2CO3 (106 mg, 1.0 mmol)、DME (4 mL) 及びH2O (1 mL) の混合物をAr雰囲気下、終夜還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (THFで溶出) で精製し、MeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物 (162 mg, 81% 収率) を白色固体として得た: mp 195-197℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.91 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.38 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.06 (1H, ddd, J = 0.8, 1.9, 8.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 1.9, 12.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.36-7.47 (5H, m), 7.64 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.6 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 443 [M + H]+.  Anal. Calcd for C24H19FN6O2: C, 65.15; H, 4.33; N, 18.99. Found: C, 65.15; H, 4.30; N, 19.02.
【０４１６】
参考例２８
1-[2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４１７】
【化４２】
2014524407.tif 000044
【０４１８】
3-アセチル-1-[2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (200 mg, 0.585 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (2.0 mL) 中の混合物を3時間加熱還流した。混合物を減圧下、濃縮した。残渣にAcOH (2.0 mL) 及びフェニルヒドラジン (0.115 mL, 1.17 mmol) を加えた。混合物を3時間加熱還流した。混合物を1 M 塩酸で希釈し、AcOEtで抽出し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100) 及びHPLCで精製し、EtOH/ヘキサンで再結晶して、標題化合物 (118 mg, 46% 収率) を白色固体として得た: mp 93-102℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.78 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.20-7.52 (7H, m), 7.63-7.71 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.83 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 1.6 Hz).  Anal. Calcd for C24H19FN6O2・1.3H2O: C, 61.88; H, 4.67; N, 18.04. Found: C, 61.63; H, 4.64; N, 18.09.
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: YMC CombiPrep Pro C18 RS (50 × 20 mmI.D. S-5μm, 8 nm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 95/5) → 1.00分 (A/B = 95/5) → 5.70分 (A/B = 0/100) → 7.30分 (A/B = 0/100) → 7.40分 (A/B = 95/5) → 8.00分 (A/B = 95/5)
流速: 20 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 89 mg/mL
注入量: 100 μL
【０４１９】
参考例２９
1-{4-[1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４２０】
【化４３】
2014524407.tif 000045
【０４２１】
3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート (230 mg, 0.45 mmol)、1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル (122 mg, 0.50 mmol)、Pd(PPh3)4 (17 mg, 0.015 mmol)、Na2CO3 (106 mg, 1.0 mmol)、DME (4 mL) 及びH2O (1 mL) の混合物をAr雰囲気下、3時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEtで溶出) で精製し、MeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物 (183 mg, 85% 収率) を白色固体として得た: mp 185-187℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.92 (3H, s), 6.41 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.03-7.48 (10H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 0.8 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 479 [M + H]+.  Anal. Calcd for C24H17F3N6O2: C, 60.25; H, 3.58; N, 17.57. Found: C, 60.19; H, 3.48; N, 17.52.
【０４２２】
参考例３０
1-[2-フルオロ-4-(1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４２３】
【化４４】
2014524407.tif 000046
【０４２４】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.5 mmol), 2-(トリブチルスタンナニル)-1,3-オキサゾール (0.209 mL, 1.0 mmol) 及びPd(PPh3)4 (57.8 mg, 0.05 mmol) の1,4-ジオキサン (3 mL) 中の混合物をAr下、11時間加熱還流した。混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100、及びAcOEt/MeOH = 100/0から70/30) で精製し、EtOH/ヘキサンで再結晶して、標題化合物 (113 mg, 53% 収率) を黄色固体として得た: mp 223-225℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.79 (3H, s), 7.02 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.31-7.51 (6H, m), 7.77-7.83 (2H, m), 7.96 (1H, dd, J = 11.5, 1.7 Hz), 8.34 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.6 Hz).  Anal. Calcd for C23H16FN5O3・0.1H2O: C, 64.06; H, 3.79; N, 16.24. Found: C, 63.92; H, 3.67; N, 16.23.
【０４２５】
参考例３１
1-(2-フルオロ-4-ピリジン-2-イルフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４２６】
【化４５】
2014524407.tif 000047
【０４２７】
3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート (200 mg, 0.392 mmol)、(2-ピリジン)環状トリオールボラートリチウム塩 (167 mg, 0.784 mmol)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル (12.9 mg, 0.0431 mmol)、CuI (14.9 mg, 0.0784 mmol) 及びPd(OAc)2 (4.4 mg, 0.0196 mmol) のDMF (1.2 mL) 中の混合物をAr下、80℃で13時間加熱した。混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100)、及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100) で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶して、標題化合物 (68.9 mg, 40% 収率) を淡黄色固体として得た: mp 206-208℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.80 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.31-7.53 (6H, m), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.91-8.02 (2H, m), 8.08-8.20 (2H, m), 8.55 (1H, d, J= 1.9 Hz), 8.72 (1H, d, J = 4.5 Hz).  Anal. Calcd for C25H18FN5O2: C, 68.33; H, 4.13; N, 15.94. Found: C, 68.15; H, 4.18; N, 15.83.
【０４２８】
参考例３２
1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４２９】
【化４６】
2014524407.tif 000048
【０４３０】
KOtBu (236 mg, 2.1 mmol) を、1-[2-フルオロ-4-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (352 mg, 0.7 mmol) のDMSO (3.5 mL) 溶液に室温で少しずつ加えた。30分間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt (1/1-0/1)で溶出)、続いて分取HPLCによる精製に付した。MeOH/H2Oからの再結晶により、標題化合物 (105 mg, 32% 収率) を白色固体として得た: mp 212-214℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.91 (3H, s), 6.42 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.68-6.78 (2H, m), 6.87 (1H, ddd, J = 1.1, 2.6, 9.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.6, 12.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.36-7.48 (5H, m), 7.78-7.79 (2H, m).  LC-MS (ESI) m/z 464 [M + H]+.Anal. Calcd for C24H16F3N5O2: C, 62.20; H, 3.48; N, 15.11. Found: C, 62.20; H, 3.51; N, 15.01.
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: YMC CombiPrep ODS-A (20 × 50 mm S-5 μm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0.00分 (A/B = 60/40) → 1.00分 (A/B = 60/40) → 4.75分 (A/B = 0/100) → 7.39分 (A/B = 0/100) → 7.40分 (A/B = 100/0) → 7.50分 (A/B = 100/0)
流速: 25 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 33.3 mg/mL
注入量: 0.300 mL
保持時間: 2.35分
【０４３１】
参考例３３
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４３２】
【化４７】
2014524407.tif 000049
【０４３３】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (4.88 g, 10 mmol)、ピラゾール (0.681 g, 10 mmol)、Cu2O (0.143 g, 1 mmol)、サリチルアルドキシム (0.549 g, 4 mmol) 及びCs2CO3(6.52 g, 20 mmol) のCH3CN (100 mL) 懸濁液をAr雰囲気下、5時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/THF (1/2) で溶出) で精製し、EtOH/H2Oから再結晶して、標題化合物 (1.90 g, 44% 収率) を淡黄色粉末として得た: mp 214-216℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (3H, s), 6.44 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 1.9, 2.3 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 1.1, 2.3, 9.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.37-7.48 (5H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.3, 12.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 429 [M + H]+.  Anal. Calcd for C23H17FN6O2: C, 64.48; H, 4.00; N, 19.62. Found: C, 64.41; H, 4.00; N, 19.54.
【０４３４】
参考例３４
エチル 1-{3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル}-5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
【０４３５】
【化４８】
2014524407.tif 000050
【０４３６】
tert-ブチル 1-{3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル}ヒドラジンカルボキシラート (2.02 g, 4.1 mmol)、TFA (5 mL) 及びCH2Cl2(10 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮した。
残渣、ジエチル エトキシメチレンマロナート (0.829 mL, 4.1 mmol)及びK2CO3(1.70 g, 12.3 mmol) のEtOH (20 mL) 懸濁液を3時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで洗浄し、EtOHから再結晶して、標題化合物 (1.43 g, 67% 収率) を淡だいだい色固体として得た: mp 188-193℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.92 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.45 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.37-7.48 (5H, m), 7.55 (1H, ddd, J = 1.1, 2.3, 9.0 Hz), 7.77-7.82 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz).  Anal. Calcd for C26H21FN6O5: C, 60.46; H, 4.10; N, 16.27. Found: C, 60.28; H, 4.17; N, 16.37.
【０４３７】
参考例３５
1-[2-フルオロ-4-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４３８】
【化４９】
2014524407.tif 000051
【０４３９】
エチル 1-{3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル}-5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.41 g, 2.73 mmol)、4 M NaOH (40 mL) 及びEtOH (40 mL) の混合物を4時間還流した。室温まで冷却後、濃HCl (20 mL) を徐々に加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで1時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt/THF (2/1) で溶出) で精製し、THF/MeOHから再結晶して、標題化合物 (387 mg, 32% 収率) を淡黄色固体として得た: mp 221-229℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.78 (3H, s), 5.57 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.14 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.31-7.51 (6H, m), 7.64-7.68 (1H, m), 7.79-7.84 (2H, m), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 12.17 (1H, brs).  LC-MS (ESI) m/z 445 [M + H]+.
【０４４０】
参考例３６
1-{4-[5-(ジフルオロメトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル]-2-フルオロフェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４４１】
【化５０】
2014524407.tif 000052
【０４４２】
参考例３７
1-{4-[2-(ジフルオロメチル)-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]-2-フルオロフェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４４３】
【化５１】
2014524407.tif 000053
【０４４４】
1-[2-フルオロ-4-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (373 mg, 0.84 mmol)、CF2ClCO2Na (256 mg, 1.68 mmol)、K2CO3 (232 mg, 1.68 mmol)、DMF (2.5 mL) 及びH2O (0.5 mL) の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEtで溶出) で精製し、AcOEtから再結晶して、1-{4-[5-(ジフルオロメトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル]-2-フルオロフェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (168 mg, 40% 収率) を淡黄色固体として得た: mp 177-179℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.92 (3H, s), 6.07-6.08 (1H, m), 6.45 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.59 (1H, t, J = 71.8 Hz), 7.34-7.47 (7H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.3, 12.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 495 [M + H]+.  Anal. Calcd for C24H17F3N6O3: C, 58.30; H, 3.47; N, 17.00. Found: C, 58.17; H, 3.46; N, 16.91.
さらに溶出させた後、MeOH/H2Oからの再結晶により、1-{4-[2-(ジフルオロメチル)-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]-2-フルオロフェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (63.5 mg, 15% 収率) を白色固体として得た: mp 161-163℃; 1H NMR (CDCl3) δ 3.91 (3H, s), 5.99 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.40 (1H, t, J = 60.7 Hz), 6.47 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 1.1, 2.3, 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.36-7.47 (6H, m), 7.79-7.81 (3H, m).  LC-MS (ESI) m/z 495 [M + H]+.  Anal. Calcd for C24H17F3N6O3・0.5H2O: C, 57.26; H, 3.60; N, 16.69. Found: 57.38; H, 3.52; N, 16.78.
【０４４５】
参考例３８
1-(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４４６】
【化５２】
2014524407.tif 000054
【０４４７】
3-アセチル-1-(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (3.88 g, 10.0 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (38.8 mL) 中の混合物を3時間加熱還流した。混合物を減圧下、濃縮した。残渣にAcOH (38.8 mL) 及びフェニルヒドラジン (1.97 mL, 20.0 mmol) を加えた。混合物を5時間加熱還流した。混合物を減圧下、濃縮し、1 M 塩酸で希釈し、AcOEtで抽出し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100) で精製し、AcOEt/ヘキサンで粉末化し、標題化合物 (2.95 g, 60% 収率) を黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.77 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.23-7.50 (7H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 8.7, 4.5, 2.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.6 Hz).
【０４４８】
参考例３９
3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
【０４４９】
【化５３】
2014524407.tif 000055
【０４５０】
3-アセチル-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (197 mg, 0.600 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (2.0 mL) 懸濁液を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣にAcOH (2.0 mL) 及び2-フルオロフェニルヒドラジン (151 mg, 1.20 mmol) を加えた。混合物を100℃で1時間撹拌した。溶媒留去後、残渣を飽和NaHCO3水溶液 (25 mL) で希釈し、AcOEt (25 mL x 3) で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (40 mL) で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒留去した。残渣をAcOEtから結晶化させて、粗固体を得て、これをEtOH/ヘキサンから再結晶して、標題化合物 (125 mg, 47% 収率) を白色固体として得た: mp 202-206℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.79 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.96 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.23-7.33 (3H, m), 7.41-7.53 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.84 (2H, dd, J = 4.0, 1.7 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 12.3, 2.5 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.6 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 447 [M + H]+.  Anal. Calcd for C23H16F2N6O2・0.4H2O: C, 60.90; H, 3.73; N, 18.53. Found: C, 60.68; H, 3.69; N, 18.39.
【０４５１】
参考例４０
3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
【０４５２】
【化５４】
2014524407.tif 000056
【０４５３】
3-アセチル-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (393 mg, 1.20 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (4.0 mL) 懸濁液を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣にAcOH (4 mL) 及び3-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩 (429 mg, 2.40 mmol) を加えた。混合物を100℃で1時間撹拌した。溶媒留去後、残渣を飽和NaHCO3水溶液 (25 mL) で希釈し、AcOEt (25 mL x 3) で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (40 mL) で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒留去した。残渣をAcOEtから結晶化させて、粗固体を得て、これをEtOH/ヘキサンから再結晶して、標題化合物 (242 mg, 44% 収率) をだいだい色固体として得た: mp 186-190℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.80 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.27-7.34 (1H, m), 7.44 (3H, dd, J = 16.6, 10.2 Hz), 7.34-7.52 (1H, m), 7.84 (3H, dd, J = 3.6, 1.7 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.6 Hz): LC-MS (ESI) m/z 463 [M + H]+.  Anal. Calcd for C23H16ClFN6O2・0.03H2O: C, 59.61; H, 3.49; N, 18.14. Found: C, 59.32; H, 3.50; N, 17.92.
【０４５４】
参考例４１
1-[4-(3-tert-ブチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４５５】
【化５５】
2014524407.tif 000057
【０４５６】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (488 mg, 1.0 mmol)、1-tert-ブチルイミダゾリジン-2-オン (171 mg, 1.2 mmol)、CuI (19 mg, 0.1 mmol)、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン (0.024 mL, 0.2 mmol) 及びK3PO4 (425 mg, 2.0 mmol) のトルエン (5 mL) 懸濁液をN2雰囲気下、80℃で24時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt (1/1)、AcOEtのみ、次いでAcOEt/MeOH (10/1)で溶出) で精製し、AcOEtから再結晶して、標題化合物 (198 mg, 39% 収率) を白色固体として得た: mp 238-239℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δppm 1.36 (9H, s), 3.29 (3H, s), 3.44-3.59 (2H, m), 3.64-3.76 (2H, m), 6.92-7.03 (2H, m), 7.23-7.51 (6H, m), 7.70 (1H, dd, J = 14.1, 2.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.9 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 503 [M + H]+.  Anal. Calcd for C27H27FN6O3: C, 64.53; H, 5.42; N, 16.72. Found: C, 64.31; H, 5.38; N, 16.58.
【０４５７】
参考例４２
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４５８】
【化５６】
2014524407.tif 000058
【０４５９】
1-[4-(3-tert-ブチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (503 mg, 1.0 mmol) のトリフルオロ酢酸 (3.0 mL) 中の混合物を80℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を溶媒留去した。残渣をAcOEt/MeOHから再結晶して、標題化合物 (334 mg, 75% 収率) を淡黄色固体として得た: mp 259-260℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δppm 3.40-3.50 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.82-3.93 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.23-7.49 (7H, m), 7.73 (1H, dd, J = 14.1, 2.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.9 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 447 [M + H]+.  Anal. Calcd for C23H19FN6O3 ・0.75H2O: C, 60.06; H, 4.49; N, 18.27. Found: C, 60.05; H, 4.26; N, 18.16.
【０４６０】
参考例４３
1-{4-[3-(ジフルオロメチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-2-フルオロフェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４６１】
【化５７】
2014524407.tif 000059
【０４６２】
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (100 mg, 0.22 mmol)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム (40 mg, 0.26 mmol) 及び18-クラウン-6 (12 mg, 0.044 mmol) のアセトニトリル (10 mL) 中の混合物を90℃で20時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物にシリカゲルを加えた。この混合物を溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt/MeOH (1/0から10/1)で溶出) で精製し、標題化合物 (2.5 mg, 2.3% 収率) を淡黄色粉末として得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.11-1.40 (4H, m), 3.61-3.86 (4H, m), 6.96 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.01-7.15 (1H, m), 7.16-7.50 (6H, m), 7.71 (1H, dd, J = 13.6, 2.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.9 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 497 [M + H]+.
【０４６３】
参考例４４
1-[3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４６４】
【化５８】
2014524407.tif 000060
【０４６５】
1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (441 mg, 1.0 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン (231 mg, 1.1 mmol)、Pd(PPh3)4(57.8 mg, 0.05 mmol) 及びNa2CO3(233 mg, 2.2 mmol) のDME (8.8 mL) 及び水 (2.2 mL) 中の混合物をN2下、15時間加熱還流した。混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100) で精製し、EtOH/ヘキサンで再結晶して、標題化合物 (380 mg, 85% 収率) を白色固体として得た: mp 138-141℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 2.42 (2H, brs), 3.74-3.89 (5H, m), 4.21-4.29 (2H, m), 6.15 (1H, brs), 6.92-7.10 (2H, m), 7.17-7.59 (7H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.52 (1H, s).  Anal. Calcd for C25H21FN4O3: C, 67.56; H, 4.76; N, 12.61. Found: C, 67.42; H, 4.83; N, 12.44.
【０４６６】
参考例４５
1-[2-フルオロ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４６７】
【化５９】
2014524407.tif 000061
【０４６８】
1-[3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (190 mg, 0.427 mmol) 及びPd/C (10% Pd, 50% 含水, 19 mg) のMeOH (10 mL) 中の混合物をH2下、室温で16時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100) で精製し、EtOH/ヘキサンで再結晶して、標題化合物 (152 mg, 79% 収率) を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 1.60-1.85 (4H, m), 3.39-3.56 (3H, m), 3.77 (3H, s), 3.91-4.04 (2H, m), 6.92-7.04 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.27-7.54 (6H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０４６９】
参考例４６
1-(2-フルオロ-3-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４７０】
【化６０】
2014524407.tif 000062
【０４７１】
1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (221 mg, 0.5 mmol)、モルホリン (0.0525 mL, 0.6 mmol)、NaOt-Bu (67.3 mg, 0.7 mmol)、Xantphos (46.3 mg, 0.08 mmol) 及びPd2(dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol) の1,4-ジオキサン (2.5 mL) 中の混合物をAr下、90℃で18時間加熱した。混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100) で精製し、AcOEt/ヘキサン及びEtOH/ヘキサンで再結晶して、標題化合物 (139 mg, 59% 収率) を淡黄色固体として得た: mp 187-189℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 2.97-3.08 (4H, m), 3.70-3.80 (7H, m), 6.61-6.72 (1H, m), 6.96 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.06-7.17 (2H, m), 7.26-7.47 (5H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.9 Hz).  Anal. Calcd for C24H22FN5O3: C, 64.42; H, 4.96; N, 15.65. Found: C, 64.47; H, 4.99; N, 15.55.
【０４７２】
参考例４７
1-[3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４７３】
【化６１】
2014524407.tif 000063
【０４７４】
1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (177 mg, 0.4 mmol)、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩 (62.2 mg, 0.48 mmol)、NaO-t-Bu (99.9 mg, 1.04 mmol)、Xantphos (99.9 mg, 0.173 mmol) 及びPd2(dba)3 (39.7 mg, 0.043 mmol) の1,4-ジオキサン (2 mL) 中の混合物をN2下、90℃で16時間加熱した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100) で精製し、標題化合物 (58.8 mg, 32% 収率) を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.77 (3H, s), 4.42 (4H, t, J = 12.6 Hz), 6.43-6.82 (1H, m), 6.90-7.49 (8H, m), 7.79 (1H, s), 8.39-8.60 (1H, m).
【０４７５】
参考例４８
1-[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４７６】
【化６２】
2014524407.tif 000064
【０４７７】
1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (221 mg, 0.5 mmol)、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩 (86.1 mg, 0.6 mmol)、NaO-t-Bu (125 mg, 1.3 mmol)、Xantphos (46.3 mg, 0.08 mmol) 及びPd2(dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol) の1,4-ジオキサン (2.5 mL) 中の混合物をN2下、90℃で24時間加熱した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100) で精製し、標題化合物 (119 mg, 51% 収率) を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 2.42-2.50 (2H, m), 3.56 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.71-3.88 (5H, m), 6.43-6.54 (1H, m), 6.84-7.13 (3H, m), 7.27-7.49 (5H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.3 Hz).  Anal. Calcd for C24H20F3N5O2・0.2H2O: C, 61.20; H, 4.37; N, 14.87. Found: C, 61.36; H, 4.45; N, 14.56.
【０４７８】
参考例４９
1-{2-フルオロ-3-[3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]フェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４７９】
【化６３】
2014524407.tif 000065
【０４８０】
1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (300 mg, 0.68 mmol)、3-(トリフルオロメチル)ピロリジン塩酸塩 (143 mg, 0.82 mmol)、NaO-t-Bu (170 mg, 1.8 mmol)、Xantphos (31 mg, 0.054 mmol) 及びPd2(dba)3(12 mg, 0.014 mmol) の1,4-ジオキサン(4 mL) 中の混合物をAr下、90℃で14時間加熱した。混合物をAcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt=10/90から0/100) で精製し、標題化合物 (131 mg, 39% 収率) を白色非晶質固体として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.09-2.40 (2H, m), 3.05 (1H, s), 3.38-3.75 (4H, m), 3.83-3.99 (3H, m), 5.88-6.07 (1H, m), 6.65 (1H, td, J= 8.3, 1.5 Hz), 6.80-6.95 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.30-7.49 (5H, m), 7.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.74-7.80 (1H, m); MS Calcd.: 499; MS Found: 500 [M + H]+.
【０４８１】
参考例５０
1-{2-フルオロ-4-[3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]フェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４８２】
【化６４】
2014524407.tif 000066
【０４８３】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (300 mg, 0.61 mmol)、3-(トリフルオロメチル)ピロリジン塩酸塩 (130 mg, 0.74 mmol)、NaO-t-Bu (154 mg, 1.6 mmol)、Xantphos (28 mg, 0.049 mmol) 及びPd2(dba)3 (11 mg, 0.012 mmol) の1,4-ジオキサン (4 mL) 中の混合物をAr下、90℃で12時間加熱した。混合物をAcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/ AcOEt =10/90から0/100) で精製し、標題化合物 (138 mg, 45% 収率) を淡緑色固体として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.17-2.42 (2H, m), 3.01-3.21 (1H, m), 3.30-3.63 (4H, m), 3.89 (3H, s), 6.11 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 6.20-6.37 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.33-7.47 (5H, m), 7.71 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.9 Hz); MS Calcd.: 499; MS Found: 500 [M + H]+.
【０４８４】
参考例５１
1-[2-フルオロ-3-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４８５】
【化６５】
2014524407.tif 000067
【０４８６】
1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (221 mg, 0.500 mmol)、3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン塩酸塩 (108 mg, 0.600 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド (125 mg, 1.300 mmol)、Xantphos (23 mg, 0.040 mmol) 及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (9 mg, 0.010 mmol) の1,4-ジオキサン (2.5 mL) 懸濁液をAr雰囲気下、90℃で撹拌した。反応混合物を 5% NaHCO3水溶液(20 mL)に注ぎ、AcOEt (20 mL x 3) で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (40 mL) で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt/ヘキサン = 60%-100%) で精製し、標題化合物 (95.4 mg, 38% 収率) を非晶質固体として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.84-3.96 (7H, m), 6.11 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.60 (1H, td, J = 8.3, 1.5 Hz), 6.90-6.98 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.33-7.41 (5H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 504 [M + H]+.
【０４８７】
参考例５２
1-(2-フルオロ-3-ピリジン-3-イルフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４８８】
【化６６】
2014524407.tif 000068
【０４８９】
1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (177 mg, 0.400 mmol)、3-ピリジンボロン酸 (54.1 mg, 0.440 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (23 mg, 0.020 mmol) 及びNa2CO3 (93 mg, 0.88 mmol) のDME (3.6 mL) 及び水 (0.9 mL) 溶液をAr雰囲気下、85℃で5時間撹拌した。混合物を5% NaHCO3水溶液 (20 mL) に注ぎ、AcOEt (20 mL x 3) で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (30 mL) で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (MeOH/AcOEt = 0%-10%) で精製し、AcOEtから結晶化させて、標題化合物 (84.8 mg, 48% 収率) を無色固体として得た: mp 147-153℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.78 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.04-7.17 (1H, m), 7.28-7.51 (6H, m), 7.56 (1H, dd, J = 7.7, 5.1 Hz), 7.63-7.75 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.58-8.68 (2H, m), 8.81 (1H, s).  LC-MS (ESI) m/z 440 [M + H]+.  Anal. Calcd for C25H18FN5O2: C, 68.33; H, 4.13; N, 15.94. Found: C, 68.04; H, 4.03; N, 15.80.
【０４９０】
参考例５３
1-[2-フルオロ-4-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４９１】
【化６７】
2014524407.tif 000069
【０４９２】
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (40 mg, 0.09 mmol)、ヨードメタン (0.02 mL, 0.36 mmol) 及び水素化ナトリウム (60% 油性) (7.0 mg, 0.18 mmol) のDMF (4.0 mL) 中の混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物をH2Oでクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をiPr2O/AcOEtから再結晶して、標題化合物 (24 mg, 59% 収率) を白色固体として得た: mp 208-209℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.79 (3H, s), 3.42-3.58 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.78-3.86 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.22-7.51 (6H, m), 7.73 (1H, dd, J = 14.1, 2.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.9 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 461 [M + H]+.  Anal. Calcd for C24H21FN6O3・0.75H2O: C, 60.06; H, 4.49; N, 18.27. Found: C, 60.05; H, 4.26; N, 18.16.
【０４９３】
参考例５４
1-[4-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４９４】
【化６８】
2014524407.tif 000070
【０４９５】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.5 mmol)、3-ピロリン (0.046 mL, 0.6 mmol)、Pd2(dba)3(18.3 mg, 0.02 mmol)、Xantphos (46.3 mg, 0.08 mmol) 及びNaO-t-Bu (67.3 mg, 0.7 mmol) の1,4-ジオキサン(2.5 mL) 懸濁液をAr雰囲気下、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/THF (1/2)で溶出) で精製し、MeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物 (109 mg, 51% 収率) を黄色固体として得た: mp 204-207℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.89 (3H, s), 4.09 (4H, s), 5.97 (2H, t, J = 4.1 Hz), 6.07 (1H, dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 6.19 (1H, dd, J = 2.6, 14.3 Hz), 6.32 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.33-7.45 (5H, m), 7.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.9 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 430 [M + H]+.Anal. Calcd for C24H20FN5O2: C, 67.12; H, 4.69; N, 16.31. Found: C, 67.03; H, 4.76; N, 16.16.
【０４９６】
参考例５５
1-[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４９７】
【化６９】
2014524407.tif 000071
【０４９８】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (488 mg, 1.0 mmol)、4-クロロ-1H-ピラゾール (103 mg, 1.0 mmol)、Cu2O (14.3 mg, 0.1 mmol)、サリチルアルドキシム (54.9 mg, 0.4 mmol) 及びCs2CO3(652 mg, 2.0 mmol) のCH3CN (10 mL) 懸濁液をAr雰囲気下、終夜還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEtで溶出)、続いて分取HPLCによる精製に付した。MeOH/H2Oからの再結晶により、標題化合物 (68.1 mg, 15% 収率) を淡黄色粉末として得た: mp 190-192℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.92 (3H, s), 6.43 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, ddd, J = 1.1, 2.3, 9.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.36-7.48 (5H, m), 7.57 (1H, dd, J = 2.6, 12.4 Hz), 7.68 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 0.8 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 463 [M + H]+.  Anal. Calcd for C23H16ClFN6O2: C, 59.68; H, 3.48; N, 18.16. Found: C, 59.81; H, 3.50; N, 18.14.
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: CHIRALPAK AS CC001 (50 mm ID × 500 mmL)
カラム温度: 30℃
移動相: MeOH
流速: 60 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 111 mg/mL
注入量: 1 mL
保持時間: 18.8分
【０４９９】
参考例５６
1-[5-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０５００】
【化７０】
2014524407.tif 000072
【０５０１】
1-(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.5 mmol)、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩 (77.7 mg, 0.6 mmol)、NaO-t-Bu (125 mg, 1.3 mmol)、Xantphos (46.3 mg, 0.08 mmol) 及びPd2(dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol) の1,4-ジオキサン (2.5 mL) 中の混合物をAr下、90℃で13時間加熱した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100) で精製し、EtOH/ヘキサンで再結晶して、標題化合物 (92 mg, 41% 収率) を白色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.77 (3H, s), 4.25 (4H, t, J= 12.2 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 6.63-6.72 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.25-7.48 (6H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.9 Hz).  Anal. Calcd for C23H18F3N5O2: C, 60.93; H, 4.00; N, 15.45. Found: C, 60.97; H, 3.94; N, 15.47.
【０５０２】
参考例５７
1-[2-フルオロ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０５０３】
【化７１】
2014524407.tif 000073
【０５０４】
1-(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.5 mmol)、ピラゾール (34.0 mg, 0.5 mmol)、2-ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム (27.4 mg, 0.2 mmol)、Cu2O (7.2 mg, 0.05 mmol) 及びCs2CO3 (326 mg, 1.0 mmol) のアセトニトリル (1 mL) 中の混合物をAr下、14時間加熱還流した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100) 及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100) で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶して、標題化合物 (8.3 mg, 4% 収率) を白色固体として得た: mp 186-187℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.78 (3H, s), 6.59-6.66 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.17-7.27 (1H, m), 7.30-7.42 (4H, m), 7.56-7.67 (1H, m), 7.76-7.90 (3H, m), 7.93-8.02 (1H, m), 8.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.59 (1H, d, J= 1.9 Hz).  Anal. Calcd for C23H17FN6O2: C, 64.48; H, 4.00; N, 19.62. Found: C, 64.21; H, 4.08; N, 19.42.
【０５０５】
参考例５８
1-[2-フルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０５０６】
【化７２】
2014524407.tif 000074
【０５０７】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.500 mmol)、4-メチルピペリジン-4-オール塩酸塩(91 mg, 0.60 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド (187 mg, 1.95 mmol)、Xantphos (23 mg, 0.040 mmol) 及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (9 mg, 0.010 mmol) の1,4-ジオキサン (2.5 mL) 懸濁液をAr雰囲気下、90℃で撹拌した。反応混合物を5% NaHCO3水溶液 (20 mL) に注ぎ、AcOEt (20 mL x 3) で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (40 mL) で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (MeOH/AcOEt = 0%-20%) で精製した。残渣をAcOEt/ヘキサンから再結晶して、標題化合物 (76.2 mg, 32% 収率) を淡黄色固体として得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.14 (3H, s), 1.39-1.60 (4H, m), 3.20 (2H, ddd, J = 13.2, 8.7, 5.3 Hz), 3.40-3.52 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.36 (1H, s), 6.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 6.91 (2H, d, J = 1.9 Hz), 6.79-6.94 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.35-7.47 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.9 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 476 [M + H]+.  Anal. Calcd for C26H26FN5O3: C, 65.67; H, 5.51; N, 14.73. Found: C, 65.53; H, 5.50; N, 14.66.
【０５０８】
参考例５９
1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０５０９】
【化７３】
2014524407.tif 000075
【０５１０】
3-アセチル-1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (3.57 g, 10 mmol) 及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (16 mL) の混合物を100℃で5時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOH (20 mL) に溶解し、フェニルヒドラジン (2.0 mL, 20 mmol) を加えた。この混合物を130℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt (1/0から0/1)で溶出) で精製し、iPr2O/AcOEtから再結晶して、標題化合物 (1.05 g, 23% 収率) を淡黄色固体として得た: mp 211-213℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.77 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.9, 6.6 Hz), 7.22-7.62 (5H, m), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 10.2, 6.0 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 460 [M + H]+.  Anal. Calcd for C20H13ＢｒF2N4O2: C, 52.31; H, 2.85; N, 12.20. Found: C, 52.51; H, 2.95; N, 12.20.
【０５１１】
参考例６０
1-[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０５１２】
【化７４】
2014524407.tif 000076
【０５１３】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.500 mmol)、5,5-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン (69.1 mg, 0.600 mmol)、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン (0.012 mL, 0.100 mmol)、CuI (9.5 mg, 0.050 mmol) 及びK3PO4 (212 mg, 1.00 mmol) の1,4-ジオキサン (2.0 mL) 懸濁液をAr雰囲気下、110℃で撹拌した。反応混合物を5% NaHCO3水溶液 (20 mL) に注ぎ、AcOEt (20 mL x 3) で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (40 mL) で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (MeOH/AcOEt = 0%-10%) で精製し、標題化合物 (157.4 mg, 66% 収率) を得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.49 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.89 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.05 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.33 (1H, s), 7.37-7.48 (3H, m), 7.68 (1H, dd, J = 13.4, 2.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.3 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 476 [M + H]+.  Anal. Calcd for C25H22FN5O4: C, 63.15; H, 4.66; N, 14.73. Found: C, 63.09; H, 4.70; N, 14.85.
【０５１４】
参考例６１
5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０５１５】
【化７５】
2014524407.tif 000077
【０５１６】
3-アセチル-5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (1.50 g, 4.41 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (15 mL) 及びMeOH (15 mL) の混合物を3時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下、濃縮した。
残渣及びフェニルヒドラジン (0.868 mL, 8.82 mmol) のAcOH (15 mL) 溶液を2時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を1 M 塩酸に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を1 M NaOH水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEtで溶出) で精製し、ヘキサン/AcOEtから結晶化させて、標題化合物 (0.921 g, 47% 収率) をオフホワイト固体として得た: mp 133-135℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.90 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 1.9, 2.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 8.7 Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.36-7.46 (5H, m), 7.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.86 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 441 [M + H]+.  Anal. Calcd for C24H20N6O3: C, 65.45; H, 4.58; N, 19.08. Found: C, 65.37; H, 4.65; N, 18.88.
【０５１７】
参考例６２
1-(2,3-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０５１８】
【化７６】
2014524407.tif 000078
【０５１９】
3-アセチル-1-(2,3-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (200 mg, 0.55 mmol) 及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (2.0 mL) の混合物を120℃で2.5時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOH (2.0 mL) に溶解し、フェニルヒドラジン (0.11 mL, 1.1 mmol) を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、次いで反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt/MeOH (1/0から10/1) で溶出) で精製し、iPr2O/AcOEtから再結晶して、標題化合物 (141 mg, 55% 収率) を黄色固体として得た: mp 182-183℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.98-3.22 (4H, m), 3.62-3.87 (7H, m), 6.78-6.92 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.21-7.54 (5H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.9 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 466 [M + H]+.  Anal. Calcd for C24H21F2N5O3: C, 61.93; H, 4.55; N, 15.05. Found: C, 61.90; H, 4.58; N, 14.87.
【０５２０】
参考例６３
1-(2,5-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０５２１】
【化７７】
2014524407.tif 000079
【０５２２】
3-アセチル-1-(2,5-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (340 mg, 0.93 mmol) 及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (3.4 mL) の混合物を120℃で2.5時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOH (3.4 mL) に溶解し、フェニルヒドラジン (0.18 mL, 1.9 mmol) を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をAcOEtで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をAcOEt/MeOHから再結晶して、標題化合物 (156 mg, 36% 収率) を淡だいだい色固体として得た: mp 211-212℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.99-3.15 (4H, m), 3.60-3.88 (7H, m), 6.85 (1H, dd, J = 12.8, 7.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 7.24-7.50 (5H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.3 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 466 [M + H]+.  Anal. Calcd for C24H21F2N5O3・0.5H2O: C, 60.75; H, 4.67; N, 14.76. Found: C, 60.98; H, 4.71; N, 14.63.
【０５２３】
参考例６４
1-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-ベンジル-4-[4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]ピリジニウム  ブロミド
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-ピリジン-4-イルピリダジン-4(1H)-オン (0.49 g) とベンジルブロミド (0.25 mL) をアセトニトリル (30 mL) に溶解させ、終夜加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を (0.73 g) 得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (3H, s), 5.76 (2H, s), 7.26 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.37 - 7.52 (10H, m), 7.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.72 (1H, s), 9.15 (2H, d, J = 7.4 Hz).
B) 1-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-ベンジル-4-[4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]ピリジニウム ブロミド (0.73 g) のメタノール (30 mL) 溶液にホウ素化水素ナトリウム (0.21 g) を0℃で加えた後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄した後、酢酸エチルから再結晶して、標題化合物を得た (0.15 g)。
MS (ESI+), found: 440.2
【０５２４】
参考例６５
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(1-プロパ-2-エン-1-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例６４と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 390.2
【０５２５】
参考例６６
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-ピペリジン-4-イルピリダジン-4(1H)-オン
1-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (1.3 g) のメタノール溶液 (25 mL) に水酸化パラジウム炭素 (10% wet, 0.40 g) を加えた。反応混合液を水素雰囲気下、50℃で4時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール) で精製した後、2-プロパノール/ヘプタンから結晶化して、標題化合物 (0.41 g) を得た。
MS (ESI+), found: 352.1
【０５２６】
参考例６７
1-[1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-ピペリジン-4-イルピリダジン-4(1H)-オン (150 mg)、1-ブロモ-4-フルオロベンゼン (0.094 mL)、ジシクロヘキシル[2',4',6'-トリス(1-メチルエチル)ビフェニル-2-イル]ホスファン (21 mg) 及びナトリウムtert-ブトキシド (61 mg) のトルエン (8 mL) 懸濁液をアルゴン雰囲気下、120℃で8時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標題化合物 (12 mg) を得た。
MS (ESI+), found: 446.2
【０５２７】
参考例６８
2-{4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]ピペリジン-1-イル}ベンゾニトリル
参考例６７と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 453.2
【０５２８】
参考例６９
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(1-プロパ-2-エン-1-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (1.5 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (500 mg) 及び1,3-ジメチルバルビツール酸 (1.8 g) のトルエン(30 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下、8時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製した後、アセトニトリルから再結晶して、標題化合物 (0.28 g) を得た。
MS (ESI+), found: 350.2
【０５２９】
参考例７０
1-[1-(2,3-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例６７と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 464.2
【０５３０】
参考例７１
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[1-(1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]ピリダジン-4(1H)-オン
参考例６７と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 435.1
【０５３１】
参考例７２
1-[1-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例６７と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 463.1
【０５３２】
参考例７３
2-{4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]ピペリジン-1-イル}ピリジン-3-カルボニトリル
参考例６７と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 454.1
【０５３３】
参考例７４
1-(3'-クロロ-3,6-ジヒドロ-2H-1,2'-ビピリジン-4-イル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例６７と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 461.0
【０５３４】
参考例６４−７４で得られた化合物の構造式を以下の表１−１から１−３に示す。
【０５３５】
【表１−１】
2014524407.tif 000080
【０５３６】
【表１−２】
2014524407.tif 000081
【０５３７】
【表１−３】
2014524407.tif 000082
【０５３８】
参考例７５及び参考例７６
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(参考例７５)
5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(参考例７６)
3-アセチル-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (300 mg)、N,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール (3 mL) 及びアセトニトリル (3 mL) の混合物を80 ℃で12時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸 (5 mL) に溶解させ、フェニルヒドラジン (98.8 mg) を室温下加えた。反応混合物を80℃で3時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。1 M 塩酸で処理し、残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (69 mg) 及び5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オンを含む混合物を得た。得られた混合物を分取HPLCで精製し5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (28 mg) を得た。
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.59-6.66 (1H, m), 6.79 (1H, s), 7.08-7.21 (1H, m), 7.25-7.49 (5H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.91-8.04 (1H, m), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.7 Hz).
5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.60 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.49 (6H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.80 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０５３９】
参考例７７
3-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
A) 3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
3-アセチル-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (600 mg) とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (3 mL) 及びアセトニトリル (3 mL) の混合物を80℃で12時間撹拌後、室温に冷却しさらに12時間撹拌した。析出物をろ取後、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (600 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.82 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.25 (1H, brs), 6.64 (1H, dd, J = 2.5, 1.8 Hz), 7.51 (1H, brs), 7.79-7.95 (3H, m), 7.99-8.10 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.5 Hz).
B) 3-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン(200 mg）のトリフルオロ酢酸/ エタノール (5/ 95, 8 mL) 溶液に、(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩 (98.8 mg) を氷冷下加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物 (97 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.80 (3H, s), 6.57-6.71 (1H, m), 7.12-7.22 (1H, m), 7.23-7.32 (1H, m), 7.38-7.49 (2H, m), 7.55-7.69 (1H, m), 7.72-7.81 (1H, m), 7.81-8.01 (3H, m), 8.50 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.6 Hz).
【０５４０】
参考例７８
3-[1-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン(200 mg）のトリフルオロ酢酸/ エタノール (5/ 95, 8 mL) 溶液に、(5-クロロ-2-フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩 (88.8 mg) を氷冷下加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物 (98 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (3H, s), 6.52-6.71 (1H, m), 7.10-7.26 (1H, m), 7.27-7.41 (2H, m), 7.45-7.54 (1H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 7.74-7.81 (1H, m), 7.82-7.90 (2H, m), 7.92-8.00 (1H, m), 8.51 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.6 Hz).
【０５４１】
参考例７９
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}ピリダジン-4(1H)-オン
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (200 mg) のトリフルオロ酢酸/ EtOH (5/ 95, 8 mL) 溶液に、[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラジン (96.5 mg) を氷冷下加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物 (185 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.30-7.44 (1H, m), 7.56-7.82 (5H, m), 7.80-7.92 (2H, m), 7.93-8.04 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０５４２】
参考例８０
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-{1-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}ピリダジン-4(1H)-オン
A) [3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラジン塩酸塩
3-(トリフルオロメトキシ)アニリン(3.68 ml) を6 M塩酸 (71 ml) に溶解し、-5℃で亜硝酸ナトリウム (2.08 g) の水溶液 (4.7 ml) を20分かけて滴下して加えた。混合物に塩化スズ (II) (1.954 ml) の6 M塩酸 (25 ml) 溶液を-5℃で加えた。-5℃で2時間撹拌した後、析出した固体をろ取して0.1M 塩酸で洗浄し減圧乾燥することにより標題化合物 (2.72 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.81-7.03 (3H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.3 Hz), 8.64 (1H, brs), 10.35 (2H, brs).
B) 1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-{1-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}ピリダジン-4(1H)-オン
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシ-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (200 mg) のエタノール (2.0 mL) 懸濁液に[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラジン塩酸塩 (139 mg) とトリフルオロ酢酸 (0.2 mL) のエタノール(2.0 mL) 溶液を滴下し、室温で24時間撹拌した。反応混合物に[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラジン塩酸塩 (16.7 mg) のエタノール溶液 (0.3 ml) を追加し室温で24時間撹拌した。析出した固体をろ取した。母液を濃縮し析出した固体をろ取して、最初に得られた固体と合わせてアセトン/水から再結晶することにより標題化合物 (96.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.79 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.27-7.49 (4H, m), 7.57 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.74-7.88 (3H, m), 7.99 (1H, dd, J = 12.1, 2.3 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.6 Hz).
mp 148-150℃
Anal. Calcd for C24H16F4N6O3-0.5H2O: C, 55.28; H, 3.29; N, 16.11. Found: C, 55.25; H, 3.07; N, 16.05.
【０５４３】
参考例８１
5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}ピリダジン-4(1H)-オン
A) 3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-アセチル-5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (264 mg)、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (1.5 mL) 及びアセトニトリル (1.5 mL) の混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエタノールから結晶化させて、標題化合物 (274 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.90 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.89 (1H, brs), 6.52 (1H, dd, J = 2.6, 1.9 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.79 (1H, brs), 7.82 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 2.3 Hz).
B) 5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}ピリダジン-4(1H)-オン
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (136 mg) のエタノール (1.5 mL) 懸濁液に3-(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン (0.049 mL) トリフルオロ酢酸 (0.15 mL) のエタノール (1.5 mL) 溶液を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製した後、エタノール/水から再結晶して、標題化合物 (123 mg) を得た。
mp 215-217℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.53 (1H, dd, J = 2.6, 1.9 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.48-7.53 (2H, m), 7.57-7.62 (2H, m), 7.67-7.68 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.82 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 2.3 Hz).
Anal. Calcd for C25H19F3N6O3: C, 59.06; H, 3.77; N, 16.53. Found: C, 58.97; H, 3.85; N, 16.40.
【０５４４】
参考例８２
3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (136 mg) のエタノール (1.5 mL) 懸濁液に3-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩 (67.7 mg) とTFA (0.15 mL) のエタノール (1.5 mL) 溶液を滴下し、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチルから結晶化させ、さらにエタノール/水から再結晶して、標題化合物 (68.0 mg) を得た。
mp 167-168℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.90 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.53 (1H, dd, J = 2.6, 1.9 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.27-7.36 (4H, m), 7.44-7.45 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.84 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz).
Anal. Calcd for C24H19ClN6O3: C, 60.70; H, 4.03; N, 17.70. Found: C, 60.73; H, 4.08; N, 17.58.
【０５４５】
参考例８３
1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 4-ブロモ-2-(tert-ブトキシ)-1-ニトロベンゼン
4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン (25.2 g) のTHF (250 mL) 溶液にカリウムtert-ブトキシド (25.3 g) を0 ℃で少しずつ加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (28.6 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 7.26 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0394]
B) 1-(3-tert-ブトキシ-4-ニトロフェニル)-3,4-ジフルオロ-1H-ピロール
4-ブロモ-2-(tert-ブトキシ)-1-ニトロベンゼン (13.7 g)、3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン塩酸塩 (9.87 g)、Pd2(dba)3(0.916 g)、Xantphos (2.31 g) 及びナトリウムtert-ブトキシド(19.2 g) の1,4-ジオキサン (150 mL) 懸濁液をアルゴン雰囲気下、90℃で4時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル) で精製した後、ヘキサン/酢酸エチルから再結晶して、標題化合物 (8.35 g) を得た。
1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 6.72-6.82 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.7 Hz).
【０５４６】
C) 5-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-ニトロフェノール
1-(3-tert-ブトキシ-4-ニトロフェニル)-3,4-ジフルオロ-1H-ピロール(8.30 g)、トリフルオロ酢酸 (30 mL) 及びテトラヒドロフラン (60 mL) の混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/酢酸エチル (10/1) で洗浄して、標題化合物 (6.43 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.80-6.91 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.4 Hz), 10.85 (1H, s). 
【０５４７】
D) 1-[3-(ベンジルオキシ)-4-ニトロフェニル]-3,4-ジフルオロ-1H-ピロール
5-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-ニトロフェノール (6.39 g)、臭化ベンジル (3.48 mL) 及び炭酸カリウム (5.51 g) のN,N-ジメチルホルムアミド (60 mL) 懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルから再結晶して、標題化合物 (8.57 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.30 (2H, s), 6.67-6.77 (2H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 7.33-7.51 (5H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.3 Hz).
【０５４８】
E) 2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)アニリン
亜鉛 (33.7 g)、テトラヒドロフラン (40 mL) 及び酢酸 (80 mL) の混合物に1-[3-(ベンジルオキシ)-4-ニトロフェニル]-3,4-ジフルオロ-1H-ピロール(8.52 g)、テトラヒドロフラン (80 mL) 及び酢酸 (40 mL)の混合物を0℃で滴下し、0℃で15分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル) で精製した後、ヘキサン/酢酸エチルから再結晶して、標題化合物 (7.53 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.50-6.60 (2H, m), 6.69-6.76 (3H, m), 7.33-7.46 (5H, m).
【０５４９】
F) 2-{[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]ヒドラゾノ}-4-メトキシ-3-オキソブタン酸メチル
2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)アニリン (7.51 g) と6M塩酸 (50 mL) の混合物に亜硝酸ナトリウム (3.45 g) の水(10 mL) 溶液を0℃で滴下し、15分間撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却した4-メトキシアセト酢酸メチル (3.24 mL) と酢酸ナトリウム (24.6 g) のメタノール (50 mL) 懸濁液に加えた。反応混合物を15分間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルで洗浄した後、ヘキサン/テトラヒドロフランから再結晶して、標題化合物 (4.87 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.51 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.59-6.69 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.34-7.52 (5H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 13.27 (1H, s).
【０５５０】
G) 1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチル
2-{[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]ヒドラゾノ}-4-メトキシ-3-オキソブタン酸メチル (4.85 g) とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (100 mL) の混合物を3時間加熱還流した。室温に冷却後、析出物をろ取し、メタノールから再結晶して、標題化合物 (4.57 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.64 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.69-6.79 (2H, m), 6.99-7.03 (2H, m), 7.32-7.43 (5H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.80 (1H, s).
【０５５１】
H) 1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチル (4.54 g)、1M水酸化ナトリウム水溶液 (15 mL)、テトラヒドロフラン (30 mL) 及びメタノール (30 mL) の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を1M塩酸で中和し、析出物をろ取し、水で洗浄して、標題化合物 (0.5テトラヒドロフラン和物、4.70 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (3H, s), 5.32 (2H, s), 7.31-7.45 (6H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.69-7.71 (3H, m), 8.89 (1H, s), 15.18 (1H, brs).
【０５５２】
I) 1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸 (0.5テトラヒドロフラン和物、4.67g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (1.11 g)、WSC (2.19 g)、HOBt (1.54 g) 及びトリエチルアミン (1.59 mL) のN,N-ジメチルホルムアミド (75 mL) 懸濁液を室温で6時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、テトラヒドロフラン) で精製した後、ヘキサン/テトラヒドロフランから再結晶して、標題化合物 (4.51 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.38 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.67 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.69-6.79 (2H, m), 6.97-7.01 (2H, m), 7.32-7.44 (5H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.86 (1H, s).
【０５５３】
J) 3-アセチル-1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (4.47 g) のテトラヒドロフラン (270 mL) 溶液に1M臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液 (27 mL) を-78℃で滴下し、15分間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフランで洗浄した後、メタノールから再結晶して、標題化合物 (3.75 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.68 (3H, s), 3.63 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.71-6.81 (2H, m), 7.00-7.04 (2H, m), 7.32-7.44 (5H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.80 (1H, s).
【０５５４】
K) 1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
3-アセチル-1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (3.70 g)、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (40 mL) 及びアセトニトリル (40 mL) の混合物を6時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエタノールから結晶化させて、標題化合物 (3.85 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (3H, brs), 3.05 (3H, brs), 3.65 (3H, s), 5.26 (1H, brs), 5.31 (2H, s), 7.30-7.47 (6H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 1.5 Hz), 8.40 (1H, s).
【０５５５】
L) 1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (3.80 g) とフェニルヒドラジン (1.48 mL) の酢酸 (30 mL) 溶液を2時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製した後、ヘキサン/酢酸エチルから結晶化させ、さらにジメチルスルホキシド/エタノールから再結晶して、標題化合物 (3.29 g) を得た。
mp 221-223℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.57 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.65-6.75 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.27-7.46 (11H, m), 7.78 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.88 (1H, s).
Anal. Calcd for C31H23F2N5O3: C, 67.51; H, 4.20; N, 12.70. Found: C, 67.48; H, 4.27; N, 12.62.
【０５５６】
参考例８４
1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-メトキシフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-ヒドロキシフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(3.20 g) と10％パラジウム炭素(3.20 g) の酢酸 (100 mL) 懸濁液を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を超臨界流体クロマトグラフィー (カラム：CHIRALPAK ADH (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/2-プロパノール/アセトニトリル = 700/150/150 (v/v/v)) にて精製した。アセトンから結晶化して、標題化合物 (1.24 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90-6.99 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.29-7.49 (7H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.35 (1H, s), 10.90 (1H, brs).
B) 1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-メトキシフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-ヒドロキシフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (231 mg)、ヨードメタン (0.0375 mL) 及び炭酸カリウム(138 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (2.5 mL) 懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、テトラヒドロフラン) で精製した後、メタノール/水から再結晶して、標題化合物 (232 mg) を得た。
mp 206-207℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.89 (6H, s), 6.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.65-6.77 (3H, m), 6.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.35-7.46 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.81 (1H, s).
Anal. Calcd for C25H19F2N5O3: C, 63.15; H, 4.03; N, 14.73. Found: C, 62.96; H, 3.98; N, 14.66.
【０５５７】
参考例８５
1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-ヒドロキシフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (231 mg)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム (152 mg)、炭酸カリウム (104 mg)、N,N-ジメチルホルムアミド (2.5 mL) 及び水 (0.5 mL) の混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製した後、ヘキサン/酢酸エチルから結晶化させて、標題化合物 (193 mg) を得た。
mp 168-170℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.89 (3H, s), 6.41 (1H, t, J = 72.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.69-6.79 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.34-7.46 (5H, m), 7.74 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz).
Anal. Calcd for C25H17F4N5O3: C, 58.71; H, 3.35; N, 13.69. Found: C, 58.68; H, 3.41; N, 13.55.
【０５５８】
参考例８６
1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-ヒドロキシフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (138 mg)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル (104 mg) 及び炭酸カリウム (82 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL) 懸濁液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、テトラヒドロフラン) で精製した後、メタノールから結晶化させて、標題化合物 (131 mg) を得た。
mp 220-222℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.9 Hz), 6.37-6.41 (1H, m), 6.67-6.80 (4H, m), 7.28 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.35-7.47 (5H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.83 (1H, s).
Anal. Calcd for C26H18F5N5O3: C, 57.46; H, 3.34; N, 12.89. Found: C, 57.38; H, 3.38; N, 12.83.
【０５５９】
参考例８７
5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 3-アセチル-1-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
1-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (8.90 g) のテトラヒドロフラン (150 mL) 溶液に1M臭化メチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液 (30 mL) を-78℃で滴下し、20分間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄した後、メタノール/水から再結晶して、標題化合物 (5.12 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.66 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.71 (1H, s).
B) 1-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-アセチル-1-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (2.00 g) 、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (10 mL) 及びアセトニトリル (10 mL) の混合物を8時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。
得られた残渣のエタノール (20 mL) 溶液にフェニルヒドラジン (0.541 mL) とトリフルオロ酢酸 (0.743 mL) のエタノール (5 mL) 溶液を0℃で滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製した後、エタノール/水から再結晶して、標題化合物 (1.36 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.84 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.25-7.28 (2H, m), 7.34-7.45 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.79 (1H, s).
C) 5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (186 mg)、3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン塩酸塩(80.0 mg)、Pd2(dba)3(6.8 mg)、Xantphos (17.4 mg) 及び ナトリウム tert-ブトキシド (93.0 mg) の1,4-ジオキサン (2 mL) 懸濁液をアルゴン雰囲気下、90℃で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) に付した後、HPLC (L-Column 2 ODS、移動相：水/アセトニトリル(5% 酢酸アンモニウム含有系)) にて分取した。得られた画分を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール/水から結晶化させて、標題化合物 (41.1 mg) を得た。
mp 209-213℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.76-3.93 (10H, m), 5.91 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 6.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.31-7.45 (5H, m), 7.73 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz).
Anal. Calcd for C25H21F4N5O3: C, 58.25; H, 4.11; N, 13.59. Found: C, 58.24; H, 4.10; N, 13.62.
【０５６０】
参考例８８
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-ベンジル-3-クロロ-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
3-クロロ-5-メトキシピリダジン-4-オール (10.0 g) をDMF (300 mL) に溶かし、NaH (3.26 g、55wt%) 及びn-Bu4NI (4.60 g) を0℃で加えた。混合物を0℃で10分間撹拌した後、ベンジルブロミド (12.3 g) を0℃で加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した後、水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。集めた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶することで、標題化合物 (19.8 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.82 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.34-7.42 (5H, m), 7.89 (1H, s).
B) 1-ベンジル-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
トルエン (330 mL) 及び 水 (33.0 mL) 中の1-ベンジル-3-クロロ-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (13.6 g)、1-フェニル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(22.0 g)、炭酸カリウム (51.0 g) 及び PdCl2{Pt-Bu2(Ph-p-NMe2)}2(1.92 g) の混合物を、窒素雰囲気下で24時間加熱還流した。反応混合物を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶によって精製して標題化合物 (15.1 g) を単黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.95 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.05-7.07 (2H, m), 7.24-7.38 (8H, m), 7.74 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.33 (1H, s).
C) 5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4-オール
THF (500 mL) とメタノール(300 mL) 中の1-ベンジル-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(15.0 g)及びPd(OH)2/C (5.88 g, 50%水湿潤品) の混合物を、水素雰囲気下室温で2日間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール/ヘキサンに懸濁し、ろ取により標題化合物 (9.10 g) を褐色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 269.2. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.27-7.40 (5H, m), 7.76 (1H, d, J= 2.0 Hz),
8.15 (1H, s), 13.4 (1H, brs).
D) 5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
DMF (2 mL) 中の5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4-オール (70 mg)、2-クロロ-1,3-チアゾール (62 mg) 及び炭酸セシウム (255 mg) の混合物を100℃で12時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物 (44 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 352.3
【０５６１】
参考例８９
1-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール
1-フェニルピラゾール (15 g) のTHF溶液 (450 ml) に1.6M ブチルリチウム/ヘキサン溶液を-78℃で加え、-78℃で1時間撹拌した。反応混合物に2-(メトキシメチル)オキシラン (27.8 ml) を-78℃で加え、室温に昇温して1時間撹拌した。反応混合物に1 N塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (12.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.33 (1H, d, J = 4.1 Hz), 2.88 (2H, dd, J = 6.6, 3.2 Hz), 3.19-3.28 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.34-3.40 (1H, m), 3.94-4.06 (1H, m, J = 10.0, 6.8, 3.4, 3.4 Hz), 6.30-6.38 (1H, m), 7.34-7.53 (5H, m), 7.63 (1H, s).
B) 1-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オン
DMSO (14.2 ml) のTHF溶液 (100 ml) にトリフルオロ酢酸無水物を-42℃で15分かけて滴下し、-42℃で15分撹拌した。反応混合物に1-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール (9.3 g) のTHF溶液 (66 ml) を-42℃で1時間かけて滴下し、0℃で15分撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン (22.3 ml) を0℃で15分かけて滴下し、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に10% 炭酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(4.11 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.33 (3H, s), 3.88 (2H, s), 3.95 (2H, s), 6.34 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.35-7.52 (5H, m), 7.66 (1H, d, J = 1.9 Hz).
C) 1-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-アミン (75 mg) と6M塩酸 (1 mL) の混合物に亜硝酸ナトリウム (24 mg) の水(0.5 mL) 溶液を0℃で滴下し、30分間撹拌した。得られた水溶液を0℃に冷却した1-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オン (100 mg) と酢酸ナトリウム (354 mg) のメタノール (2 mL) 懸濁液に加えた。反応混合物を3時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル (2 mL) に溶解させ、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (0.3 mL) を加えた。反応混合物を80℃で12時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物 (11 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 425.3
【０５６２】
参考例９０
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[6-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ピリダジン-4(1H)-オン
A) 5-ニトロ-2-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン
DMF (200 ml) 中の炭酸セシウム (100 g)、テトラフルオロピロリジン塩酸塩 (10 g) 及び2-クロロ-5-ニトロピリジン (20 g) の混合物を室温で90時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し標題化合物を黄色結晶として得た。
MS (ESI+): [M+H]+266.1
B) 6-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン
メタノール (100 mL)中の5-ニトロ-2-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン (2.17 g)及び10% パラジウム炭素 (533 mg)の混合物を、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物 (1.88 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+236.2
C) 5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[6-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ピリダジン-4(1H)-オン
参考例９０の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+487.1
【０５６３】
参考例９１
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミン
4-ニトロ-1H-ピラゾール (500 mg) と炭酸カリウム (1.22 g) のDMF (5 mL) 懸濁液に2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート (1.54 g) を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣と10%パラジウム炭素 (1 g) のメタノール (30 mL) 懸濁液を水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して標題化合物 (490 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (2H, brs), 4.88 (2H, q, J = 9.1 Hz), 7.04 (1H, s), 7.10 (1H, s).
B) 5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリダジン-4(1H)-オン
参考例８９の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+ 417.4
【０５６４】
参考例９２
1-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-アミン
参考例９１の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.33 (2H, m), 0.42-0.54 (2H, m), 1.02-1.20 (1H, m), 3.70-3.88 (4H, m), 6.87 (1H, s), 7.06 (1H, s).
B) 1-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例８９の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+ 389.2
【０５６５】
参考例９３
1-[1-(ジシクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-(ジシクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-アミン
4-ニトロ-1H-ピラゾール (500 mg)、ジシクロプロピルメタノール (0.92 g) 及びトリフェニルホスフィン (2.3 g) のTHF (10 mL) 溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピルトルエン (1.9 M, 4.6 mL) 溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣と10%パラジウム炭素 (1 g) のメタノール (30 mL) 懸濁液を水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して標題化合物 (140 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.11-0.24 (2H, m), 0.26-0.42 (4H, m), 0.47-0.63 (2H, m), 1.19-1.37 (2H, m), 2.80 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.73 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.08 (1H, s).
B) 1-[1-(ジシクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例８９の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+ 429.1
【０５６６】
参考例９４
5-メトキシ-1-[1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-アミン
参考例９１の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
B) 5-メトキシ-1-[1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例８９の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+ 439.4
【０５６７】
参考例９５
5-メトキシ-1-[1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-4-アミン
参考例９１の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
B) 5-メトキシ-1-[1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例８９の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+ 377.0
【０５６８】
参考例９６
1-[1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-アミン
参考例９３の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.39-0.50 (2H, m), 0.52-0.63 (1H, m), 0.65-0.76 (1H, m), 1.24-1.37 (1H, m), 1.60 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.56-3.70 (1H, m), 3.97 (2H, brs), 7.08 (1H, s), 7.28 (1H, s).
B) 1-[1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例８９の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+ 403.1
【０５６９】
参考例９７
5-メトキシ-1-[1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-アミン
参考例９１の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+ 140.3
C) 5-メトキシ-1-[1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例８９の工程A、B及びCと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+ 391.1
【０５７０】
参考例９８
1-[1-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例９７の工程AからCと同様の方法により、標題化合物 (196 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 403.1
【０５７１】
参考例９９
1-[1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン（保持時間小）
1-[1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オンのラセミ体 (140 mg) をHPLC (カラム：CHIRALCEL OJ（MC001）、50 mmID x 500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール=100/900) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (63 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 403.1
【０５７２】
参考例１００
1-[1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン（保持時間大）
1-[1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オンのラセミ体 (140 mg) をHPLC (カラム：CHIRALCEL OJ（MC001）、50 mmID x 500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール=100/900) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (63 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 403.1
【０５７３】
参考例１０１
1-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-メトキシ-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オン
参考例８９の工程A及びBと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+), found: 247.4
B) 1-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例９２と同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+), found: 403.4
【０５７４】
参考例１０２
5-メトキシ-1-{1-[(1-メチルシクロプロピル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例９２と同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+), found: 403.1
【０５７５】
参考例１０３
5-メトキシ-1-[1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例９２と同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+), found: 467.3
【０５７６】
参考例７５−１０３で得られた化合物の構造式を以下の表２−１から２−６に示す。
【０５７７】
【表２−１】
2014524407.tif 000083
【０５７８】
【表２−２】
2014524407.tif 000084
【０５７９】
【表２−３】
2014524407.tif 000085
【０５８０】
【表２−４】
2014524407.tif 000086
【０５８１】
【表２−５】
2014524407.tif 000087
【０５８２】
【表２−６】
2014524407.tif 000088
【０５８３】
参考例１０４−１２１
参考例７５−１０３と同様の方法により、参考例１０４−１２１の化合物を得た。化合物の構造式を以下の表３−１から３−４に示す。
【０５８４】
【表３−１】
2014524407.tif 000089
【０５８５】
【表３−２】
2014524407.tif 000090
【０５８６】
【表３−３】
2014524407.tif 000091
【０５８７】
【表３−４】
2014524407.tif 000092
【０５８８】
参考例１２２
5-(フルオロメトキシ-d2)-1-{2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル}-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０５８９】
【化７８】
2014524407.tif 000093
【０５９０】
1) フルオロヨードメタン-d2:
アルゴン気流下、固体添加システム及び受けフラスコの前に水冷コンデンサを備えた、オーブンで乾燥した二径丸底フラスコにジヨードメタン-d2 (10 g) を入れた。アンプルをEt2O (2 ml) ですすいで注入を完了した。HgF (6.8 g) を固体添加システムに入れ、システムにアルゴンのゆっくりした流入を保持したまま、システムを残圧75トールになるまで排気した。ジヨードメタン-d2を含んだフラスコを40℃に加熱した。受けフラスコをドライアイスアルコール浴中に入れ、反応フラスコ内の温度を65℃に昇温した。撹拌した混合物に、システム内の圧力を75トールに保持しながら65-75℃で105分かけてHgFを一部ずつ加えた。温度を75℃から100℃に徐々に昇温しながら、加熱を2時間継続した。システムをアルゴンで充填し、受けフラスコ内の内容物を常圧蒸留して、標題化合物 (0.101 g) を無色液体として得た。
【０５９１】
2) 5-(フルオロメトキシ-d2)-1-{2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル}-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン:
1-{2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル}-5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (51 mg) を10 ml のオーブンで乾燥した丸底フラスコに秤量した。フラスコをアルゴンでパージした。DMF (0.7 ml) を加え、得られた懸濁液を0℃で短時間撹拌した。アルゴン気流下、混合物に60% NaH (9 mg) のDMF懸濁液を一度に加えた。混合物を0℃で5分撹拌した後、フルオロヨードメタン-d2 (20 mg) のDMF (0.2 ml) 溶液を滴下した。シリンジ及び試薬バイアルをDMF (0.5 ml) ですすいで添加を完了した。混合物を0℃で10分撹拌した後、室温で2.5時間撹拌した。氷冷した淡黄色溶液を水 (1 ml) でクエンチし、5分撹拌した後、水 (35 ml) 及びEtOAc (20 ml) の間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAc (2 x 10 ml) で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (10 ml) 及び水 (20 ml) の混合物で洗浄した後、食塩水 (10 ml)、水 (10 ml) 及び5% Na2S2O3溶液の混合物及び最後に食塩水 (15 ml) で洗浄し、MgSO4で乾燥し、綿栓ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc/1% Et3N で溶出) で精製して、標題化合物 (53 mg) を白色粉末として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.82 (4H, m), 2.77 (1H, m), 3.40-3.61 (2H, m), 4.02-4.15 (2H, m), 6.37 (1H, t, J = 8.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, m), 7.26-7.51 (6H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０５９２】
参考例１２３
5-(2-フルオロエトキシ-d4)-1-{2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル}-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０５９３】
【化７９】
2014524407.tif 000094
【０５９４】
1) 2-フルオロエチル-d4-トシラート:
エチレン-d4 グリコール (1.1 g) のCH2Cl2 (20 ml) 撹拌溶液に、アルゴン気流下、p-トルエンスルホニルクロリド (7.3 g) 及びピリジン (8 g) のCH2Cl2 (20 ml) 溶液を3分かけて加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物にCH2Cl2(20 ml) を加え、混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を水 (40 ml) に注ぎ、CH2Cl2(10 + 5 ml) で抽出した。合わせた有機層を1 M HCl (40 ml)、水 (20 ml) 及び食塩水 (40 ml) で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、綿栓ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。結晶性固体をフラスコの壁から除去し、粉砕し、さらに減圧乾燥した。得られた微結晶性固体に熱EtOAc (40 ml) を加え、全ての物質が溶解するまで混合物を加熱した。熱ヘキサン(10 ml) を溶液に加え、混合物を穏やかに振とうし、室温で2.5日放置して結晶化させた。混合物を4℃で2時間冷却し、ろ過した。結晶をヘキサン (2 × 15 ml)、EtOAc/ヘキサンの混合物 (1/1, 15 ml) で洗浄し、再度ヘキサン (2 × 15 ml) で洗浄して、エチレン-d4ジトシラート (4.9 g) の白色結晶を得た。
エチレン-d4 ジトシラート (0.52 g) のCH3CN (16 ml) 撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、1 M テトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液 (1.8 ml) をシリンジで加えた。シリンジをCH3CN (0.5 ml) ですすいだ。混合物を70分還流し、減圧濃縮した。残渣をEtOAc (30 ml) に溶解し、水 (30 ml) で洗浄した。水層をEtOAc (10 ml) で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (2 × 15 ml) で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、綿栓ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc/ヘキサンで溶出) で精製して、標題化合物 (0.12 g) を無色油状物として得た。
【０５９５】
2) 5-(2-フルオロエトキシ-d4)-1-{2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル}-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン:
1-{2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル}-5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (50 mg) を4 ml のガラスバイアルに秤量し、K2CO3 (35 mg) を加えた。バイアルにアルゴンを流し、DMF (0.6 ml) を加えた。撹拌した黄色懸濁液に2-フルオロエチル-d4-トシラート (51 mg) のDMF (0.2 ml) 溶液を加えた。注入ピペット及び試薬バイアルをDMF (0.1 ml) でさらにすすいだ。混合物を室温で20時間、75℃で3時間、及び室温で43時間撹拌した。混合物を水で処理し、EtOAcを加えた。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3 (15 ml) 及び水 (5 ml) の混合物、次いで食塩水 (20 ml) で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc/1% Et3Nで溶出) で精製して、混濁固体を得た。混濁固体を熱トルエン (2 ml) に溶解し、得られた溶液を減圧濃縮して泡状の固体を得た。固体をEt2O及びヘキサンで粉末化し、液体をピペットで除去した。残渣をヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥して、標題化合物 (51 mg) をオフホワイト微粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.82 (4H, m), 2.77 (1H, m), 3.48-3.54 (2H, m), 4.07-4.11 (2H, m), 6.38 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.36-7.48 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０５９６】
参考例１２４
5-(フルオロメトキシ)-1-{2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル}-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０５９７】
【化８０】
2014524407.tif 000095
【０５９８】
1-{2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル}-5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (70 mg) のDMF (2 mL)中の撹拌混合物に60% 水素化ナトリウム (7.12 mg)を室温で加えた。混合物を室温で30分撹拌し、ブロモフルオロメタン (27.4 mg) を加えた。混合物を室温で12時間撹拌し、水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc/MeOHで溶出) で精製し、EtOAc/ヘキサンから結晶化して、標題化合物 (40 mg) を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.78 (4H, m), 2.78-2.94 (1H, m), 3.36-3.51 (2H, m), 3.87-4.01 (2H, m), 5.74 (1H, s), 5.92 (1H, s), 6.94 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.09-7.19 (1H, m), 7.29-7.49 (6H, m), 7.81 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.75 (1H, d, J = 1.9 Hz).
MS (API+): [M+H]+ 465.2
【０５９９】
参考例１２５
5-(2-フルオロエトキシ)-1-{2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル}-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０６００】
【化８１】
2014524407.tif 000096
【０６０１】
1-{2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル}-5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (85 mg)、2-フルオロエタノール(25.2 mg) 及びトリフェニルホスフィン (103 mg) のTHF (3 mL)中の撹拌混合物にトルエン中の1.9 M ジイソプロピルアゾジカルボキシラート (0.21 mL) を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc/ヘキサンで溶出) で精製し、EtOAc/IPEから結晶化して、標題化合物 (40 mg) を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.76 (4H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.36-3.50 (2H, m), 3.88-4.01 (2H, m), 4.15-4.36 (2H, m), 4.59-4.84 (2H, m), 6.89-7.06 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.28-7.48 (6H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS (API+): [M+H]+ 479.2
【０６０２】
実施例
実施例１
[11C]CH4から[11C]CH3OTfの製造
陽子16.4 MeVで、10%の水素を含む窒素の14N(p,α)11C反応によって[11C]CH4 を入手した。通常、ターゲットガスを35 μAのビーム強度で10-20分照射した。放射能の放出前に、再循環システムに10-20分ヘリウムを流した。すでに公開された方法 (Applied Radiation and Isotopes, 1997. 48(2): 153-157; Applied Radiation and Isotopes, 2009. 67(1): 106-110.) に準じて[11C]CH3Iを製造した。つまり、放出された[11C]CH4 を五酸化リントラップに通し（ターゲット中に精製する微量のアンモニアと水を除去するため）、液体窒素で冷却したHayeSep Dトラップ中に集めた。ヘリウムを流して窒素及び水素を除去した。収集後、マイクロダイヤフラムガスポンプ (NMP830KVDC, KNF Neuberger, Freiburg, Germany)、３つのオーブン、HayeSep Dトラップ、並びにヨウ素及びアスカライトを含む石英菅からなる再循環システムに、加熱によってトラップから[11C]CH4を放出した。まず、[11C]CH4をポンプで石英菅に送り、そこで60℃でヨウ素の結晶からの蒸気と混合させ、720℃で反応させた。反応後、[11C]CH3Iを室温でHayeSep Dトラップ中に集め、未反応の[11C]CH4を5分再循環しながら、ヨウ素及びHIをアスカライトでトラップした。HayeSep Dトラップを200℃に加熱して[11C]CH3Iを放出した。すでに記載されている通りに (Nucl Med Biol, 1995. 22(2): 235-239)、[11C]CH3Iの蒸気を、銀トリフレート含浸黒鉛化炭素を含むソーダガラスカラム (内径3.7 mm; 長さ150 mm; オーブン温度165℃) を通して[11C]CH3OTfを製造した。標識化される前駆体を含む容器中に、室温で[11C]CH3OTfをトラップした。
【０６０３】
実施例２
1-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-[11C]メトキシ)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０６０４】
【化８２】
2014524407.tif 000097
【０６０５】
(1) 2-(ベンジルオキシ)酢酸メチル
【０６０６】
【化８３】
2014524407.tif 000098
【０６０７】
2-(ベンジルオキシ)酢酸 (20 g) 及びH2SO4 (10 μL) のメタノール (200 mL) 中の混合物を70℃で2時間撹拌し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3 溶液で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、シリカゲルパッドを通し、減圧下濃縮して標題化合物 (18.1 g) を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.67 (3H, s), 4.17 (2H, s), 4.54 (2H, s), 7.16-7.54 (5H, m).
【０６０８】
(2) 1-(ベンジルオキシ)ペンタン-2,4-ジオン
【０６０９】
【化８４】
2014524407.tif 000099
【０６１０】
2-(ベンジルオキシ)酢酸メチル(17.6 g) 及びアセトン (7.17 mL) のTHF (20 mL) 中の撹拌混合物に、ナトリウム tert-ブトキシド (9.39 g) のTHF (20 mL) 懸濁液を0℃で滴下した。混合物を0℃で30分撹拌し、濃縮した。残渣を1N HClで処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt/ヘキサン= 1/10で溶出) で精製し、標題化合物 (11.3 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.03-2.32 (3H, s), 4.09 (2H, s), 4.57 (2H, s), 5.86 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m).
【０６１１】
(3) 1-(ベンジルオキシ)-3-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０６１２】
【化８５】
2014524407.tif 000100
【０６１３】
2-フルオロ-4-ヨードアニリン(5.75 g) 及び6 N HClaq (24.3 mL) の撹拌した混合物に、亜硝酸ナトリウム (2.0 g) の水 (6.1 mL) 溶液を0℃で滴下し、混合物を0℃で20分撹拌した。混合物を1-(ベンジルオキシ)ペンタン-2,4-ジオン (5 g) 及び酢酸ナトリウム (11.9 g) の MeOH (48 mL) 懸濁液に注いだ。混合物を0℃で20分撹拌した。混合物に水 (76 mL) を加え、沈殿物をろ過して集めて、標題化合物 (10.7 g) を黄色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.39-2.53 (3H, m), 4.58 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.67 (1H, s), 4.80 (1H, s), 7.13-7.47 (5H, m), 7.47-7.78 (2H, m), 7.78-8.00 (1H, m), 14.31 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【０６１４】
(4) 5-(ベンジルオキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０６１５】
【化８６】
2014524407.tif 000101
【０６１６】
1-(ベンジルオキシ)-3-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン (10.7 g) のDMA (30 mL) 溶液にN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール (9.38 mL) を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した後、濃縮した。残渣にEtOH (200 mL) を加えた。撹拌した混合物にフェニルヒドラジン (2.46 mL) 及び TFA (20 mL) のEtOH (180 mL) 溶液を0℃で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。沈殿物をろ過で集め、EtOHで洗浄して、標題化合物 (8.95 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 565.3
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.08 (2H, s), 6.76 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.30-7.34 (2H, m), 7.35-7.43 (8H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 10.2, 1.5 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０６１７】
(5) 5-(ベンジルオキシ)-1-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０６１８】
【化８７】
2014524407.tif 000102
【０６１９】
アルゴン雰囲気下、5-(ベンジルオキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (564 mg)、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩 (155 mg)、Pd2(dba)3 (220 mg)、Xantphos (278 mg)、及びナトリウムtert-ブトキシド (250 mg) の 1,4-ジオキサン (5 mL) 懸濁液を室温で48時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEtで溶出) で精製し、ヘキサン/AcOEtから結晶化して、標題化合物 (145 mg) をオフホワイト粉末として得た。
MS (API+): [M+H]+ 530.1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.35 (4H, t, J = 12.5 Hz), 5.09 (2H, s), 6.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 12.8, 2.3 Hz), 6.79-6.99 (2H, m), 7.24-7.52 (10H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０６２０】
(6) 1-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０６２１】
【化８８】
2014524407.tif 000103
【０６２２】
H2雰囲気下、5-(ベンジルオキシ)-1-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (135 mg) 及び10% Pd-C (50 mg) の AcOEt (5 mL) 及びMeOH (5 mL) 中の混合物を室温で2時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をCH3CN/H2Oから結晶化した。得られた結晶をCH3CNから再結晶して、標題化合物 (70 mg) を白色粉末として得た。
MS (API+): [M+H]+ 440.1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.35 (4H, t, J = 12.3 Hz), 6.35 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 13.0, 2.5 Hz), 6.86-7.00 (2H, m), 7.24-7.47 (5H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０６２３】
(7) 1-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-[11C]メトキシ)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０６２４】
【化８９】
2014524407.tif 000104
【０６２５】
水酸化ナトリウム (0.5 M, 3-4 μL) を1-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(0.2-0.5 mg) が入ったガラスバイアルに加えた後、アセトン (500 μL) を同じバイアルに加え、混合物を十分に混合した。実施例１で製造した[11C]CH3OTf (10-25 GBq) を室温でバイアル中にトラップし、40〜60秒インキュベートした。その後、反応混合物をHPLC精製のために用いる移動相で希釈した。希釈した混合物をAscentis RP-Amide逆相HPLCカラムに移送し、移動相としてアセトニトリル (MeCN)/0.1%トリエチルアミン水溶液の混合物で溶出した。11C-標識化合物を含む画分を無菌水 (50 ml) 及びアスコルビン酸ナトリウム (300 mg) を含むバイアルに集めた後、Waters Oasis HLBカートリッジを通して標識化合物を吸着させた。その後、カートリッジを蒸留水 (8 ml) で洗浄し、11C-標識リガンドを99.6% エタノール(1.0 ml) で無菌PBS (10 ml) を含むバイアル中に溶出した。その後、溶液を無菌0.22 μm 粒子フィルターを通してろ過して、無菌注射剤を得た。最終組成物から、放射化学的純度測定/発熱物質試験のためのサンプルを採取した。
【０６２６】
実施例３
1-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5-[11C]メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０６２７】
【化９０】
2014524407.tif 000105
【０６２８】
(1) 4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-フルオロアニリン
【０６２９】
【化９１】
2014524407.tif 000106
【０６３０】
2-フルオロ-4-ヨードアニリン(5.37 g)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (5 g)、酢酸パラジウム (0.25 g) 及びX-phos (1.08 g) のDME (84 mL) 中の混合物に炭酸セシウム (18.5 g) の水 (28 mL) 溶液を加えた。アルゴン雰囲気下、混合物を90℃で12時間撹拌し、水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt = 10/1 から5/1 で溶出) で精製して、標題化合物(3.2 g) を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29-2.40 (2H, m), 3.77 (2H, d, J = 11.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 2.9 Hz), 5.15 (2H, s), 6.05 (1H, dt, J = 3.0, 1.5 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 9.5, 8.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 13.4, 2.1 Hz).
【０６３１】
(2) 2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アニリン
【０６３２】
【化９２】
2014524407.tif 000107
【０６３３】
H2雰囲気下、4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-フルオロアニリン(3.62 g) 及び10% Pd-C (0.36 g) のEtOH (75 mL) 中の混合物を室温で5時間撹拌した後、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、標題化合物 (3.53 g) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.70 (4H, m), 2.55-2.69 (1H, m), 3.33-3.47 (2H, m), 3.84-3.99 (2H, m), 4.88 (2H, brs), 6.61-6.80 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 12.8 Hz).
【０６３４】
(3) 1-(ベンジルオキシ)-3-{[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０６３５】
【化９３】
2014524407.tif 000108
【０６３６】
2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アニリン (4 g) の 6N HCl (20 mL) 中の撹拌懸濁液に亜硝酸ナトリウム (2.1 g) の水 (10 mL) 溶液を氷冷下加えた。混合物を0℃で2時間撹拌した後、1-(ベンジルオキシ)ペンタン-2,4-ジオン (4.23 g) 及び酢酸ナトリウム 三水和物 (16.7 g) のMeOH (40 mL) 中の撹拌混合物に注いだ。混合物を0℃で1時間撹拌し、室温で2時間撹拌した。沈殿物をろ過で集め、水及びIPEで洗浄して、標題化合物 (6.8 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 440.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.79 (4H, m), 2.31-2.42 (3H, m), 2.72-2.93 (1H, m), 3.37-3.57 (2H, m), 3.89-3.99 (2H, m), 4.58 (2H, s), 4.71 (2H, brs), 7.02-7.47 (7H, m), 7.72 (1H, brs), 14.44 (1H, brs).
【０６３７】
(4) 5-(ベンジルオキシ)-1-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０６３８】
【化９４】
2014524407.tif 000109
【０６３９】
1-(ベンジルオキシ)-3-{[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン (1.2 g) 及びN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール (1.2 mL) のDMF (15 mL) 中の混合物を80℃で5時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をEtOH (15 mL) に溶解した後、TFA (1.5 mL) を加えた。撹拌した懸濁液にフェニルヒドラジン (0.33 g) を0℃で加えた。混合物を室温で72時間撹拌し、飽和NaHCO3 溶液で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt/ヘキサン = 1/1 から3/1 で溶出) で精製して、標題化合物(0.8 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 523.1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.76 (4H, m), 2.77-2.94 (1H, m), 3.36-3.51 (2H, m), 3.89-4.00 (2H, m), 5.09 (2H, s), 6.88-7.00 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29-7.51 (11H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０６４０】
(5) 1-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０６４１】
【化９５】
2014524407.tif 000110
【０６４２】
5-(ベンジルオキシ)-1-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (5.7 g) 及び25% HBrのAcOH (40 mL) 中の混合物を50℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液及びNa2S2O3 (11.4 g) の水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をAcOEt (25 mL) に懸濁した後、IPE (25 mL) を加えた。混合物を室温で30分撹拌した。沈殿物をろ過で集め、DMSO/EtOHから再結晶して、標題化合物 (1.8 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 433.2
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.80 (4H, m), 2.76-2.94 (1H, m), 3.35-3.51 (3H, m), 3.88-4.02 (2H, m), 6.87-7.07 (2H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.28-7.49 (6H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０６４３】
(6) 1-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5-[11C]メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０６４４】
【化９６】
2014524407.tif 000111
【０６４５】
水酸化ナトリウム (0.5 M, 3-4 μL) を1-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(0.2-0.5 mg) が入ったガラスバイアルに加えた後、アセトン (500 μL) を同じバイアルに加え、混合物を十分に混合した。実施例１で製造した[11C]CH3OTf (10-25 GBq) を室温でバイアル中にトラップし、40〜60秒インキュベートした。その後、反応混合物をHPLC精製のために用いる移動相で希釈した。希釈した混合物をAscentis RP-Amide逆相HPLCカラムに移送し、移動相としてアセトニトリル (MeCN)/0.1%トリエチルアミン水溶液の混合物で溶出した。11C-標識化合物を含む画分を無菌水 (50 ml) 及びアスコルビン酸ナトリウム (300 mg) を含むバイアルに集めた後、Waters Oasis HLBカートリッジを通して標識化合物を吸着させた。その後、カートリッジを蒸留水 (8 ml) で洗浄し、11C-標識リガンドを99.6% エタノール(1.0 ml) で無菌PBS (10 ml) を含むバイアル中に溶出した。その後、溶液を無菌0.22 μm 粒子フィルターを通してろ過して、無菌注射剤を得た。最終組成物から、放射化学的純度測定/発熱物質試験のためのサンプルを採取した。
【０６４６】
実施例４−１１８
実施例２−３と同様の方法で、参考例１−４及び１１−１２１の化合物を11Cで放射標識した。
【０６４７】
実施例１１９
5-([18F]フルオロ-メチルオキシ-d2)-1-(2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オンの合成
(1) [18F]フルオリドからブロモ[18F]フルオロメタンの製造
[18F]フルオリド水溶液を18O(p,n)18F核反応によって製造し、ヘリウム気流により(1.5 mL [18O]H2Oのボーラス中)サイクロトロンターゲットから移し、イオン交換レジンカートリッジでトラップして[18O]H2Oを留去した。その後、[18F]フルオリドを9.8 mg のKryptofix 2.2.2 及び1.8 mg の炭酸カリウムを含む2 mL のアセトニトリル/水 (96/4 v/v) を用いて反応容器に溶出した。溶媒を窒素気流下、140℃に加熱して濃縮した。乾燥した[18F]フルオリド/Kryptofix複合体に10-25 μL の重水素化ジブロモメタンを1.0 ml のアセトニトリル (MeCN) に溶解したものを加えた。反応混合物を、密封した10 ml の円錐型反応バイアル中、撹拌することなく100℃で5分加熱した。反応後、ブロモ[18F]フルオロメタン-d2 を窒素気流下、受けバイアルを-15℃に冷却し、反応混合物から250-350 μL のジメチルホルムアミド (DMF) を含むバイアル中に蒸留した。
【０６４８】
(2) 5-([18F]フルオロ-メチルオキシ-d2)-1-(2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０６４９】
【化９７】
2014524407.tif 000112
【０６５０】
5-10 μLの0.5 M NaOH水溶液を0.75-1.50 mg の実施例３(5)で得られた化合物に加えた後、混合物をおよそ300 μL のDMFに溶解し、溶液をブロモ[18F]フルオロメタン-d2のDMF溶液に加えた。得られた反応混合物を130℃で10-15分加熱し、室温に冷却し、HPLC精製のために用いる移動相で希釈した。希釈した混合物をAscentis RP-Amide逆相HPLCカラムに移送し、移動相としてアセトニトリル (MeCN)/0.1%トリエチルアミン水溶液の混合物で溶出した。18F-標識化合物を含む画分を50 ml の無菌水及び300 mg のアスコルビン酸ナトリウムを含むバイアルに集めた後、Waters Oasis HLBカートリッジを通して標識化合物を吸着させた。その後、カートリッジを10 ml の蒸留水で洗浄し、18F-標識リガンドを1.0 ml の99.6% エタノールで10 ml の無菌PBSを含むバイアル中に溶出した。その後、溶液を無菌0.22 μm 粒子フィルターを通してろ過して、無菌注射剤を得た。最終組成物から、放射化学的純度測定/発熱物質試験のためのサンプルを採取した。
【０６５１】
実施例１２０
5-(2-[18F]フルオロ-エチルオキシ-d4)-1-(2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オンの合成
(1) [18F]フルオリドから1-ブロモ-2-[18F]フルオロエタン-d4の製造
[18F]フルオリド水溶液を18O(p,n)18F核反応によって製造し、ヘリウム気流により(1.5 mL [18O]H2Oのボーラス中)サイクロトロンターゲットから移し、イオン交換レジンカートリッジでトラップして[18O]H2Oを留去した。その後、[18F]フルオリドを9.8 mg のKryptofix 2.2.2 及び1.8 mg の炭酸カリウムを含む2 mL のアセトニトリル/水 (96/4 v/v) を用いて反応容器に溶出した。溶媒を窒素気流下、140℃に加熱して濃縮した。乾燥した[18F]フルオリド/Kryptofix複合体に10-25 μL の重水素化1-トシル-2-ブロモエタンを0.7 ml のジクロロベンゼン (o-DCB) に溶解したものを加えた。反応混合物を、密封した10 ml の円錐型反応バイアル中、撹拌することなく135℃で5分加熱した。反応後、1-ブロモ-2-[18F]フルオロエタン-d4を窒素気流下、受けバイアルを-15℃に冷却し、反応混合物から250-350 μL のジメチルホルムアミド (DMF) を含むバイアル中に蒸留した。
【０６５２】
(2) 5-(2-[18F]フルオロ-エチルオキシ-d4)-1-(2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０６５３】
【化９８】
2014524407.tif 000113
【０６５４】
5-10 μLの0.5 M NaOH水溶液を0.75-1.50 mg の実施例３(5)で得られた化合物に加えた後、混合物をおよそ300 μL のDMFに溶解し、溶液を1-ブロモ-2-[18F]フルオロエタン-d4のDMF溶液に加えた。得られた反応混合物を130℃で10-15分加熱し、室温に冷却し、HPLC精製のために用いる移動相で希釈した。希釈した混合物をAscentis RP-Amide逆相HPLCカラムに移送し、移動相としてアセトニトリル (MeCN)/0.1%トリエチルアミン水溶液の混合物で溶出した。18F-標識化合物を含む画分を50 ml の無菌水及び300 mg のアスコルビン酸ナトリウムを含むバイアルに集めた後、Waters Oasis HLBカートリッジを通して標識化合物を吸着させた。その後、カートリッジを10 ml の蒸留水で洗浄し、18F-標識リガンドを1.0 ml の99.6% エタノールで10 ml の無菌PBSを含むバイアル中に溶出した。その後、溶液を無菌0.22 μm 粒子フィルターを通してろ過して、無菌注射剤を得た。最終組成物から、放射化学的純度測定/発熱物質試験のためのサンプルを採取した。
【０６５５】
試験例
試験例１
PET測定([11C]化合物)
体重4450 g及び5000 gの２匹のアカゲザルを用い、高分解能研究用断層撮影装置 (HRRT) (Siemens Molecular Imaging) でPET測定を行った。PET測定の間、サルをセボフルラン、酸素、及び医療用空気のガス麻酔下で維持した。150及び162 Bqの実施例２の[11C]化合物並びに159及び162 Bqの実施例３の[11C]化合物を静脈注射した後、リストモードで123分間動的な脳PETデータを収集した。点広がり関数 (PSF) のモデリングを含む10回の反復計算及び16個のサブセットで、ordinary Poisson-3D-ordered subset expectation maximization (OP-3D-OSEM) アルゴリズムを用いて、リストモードデータを再構成した。PETデータ収集の間、代謝分析のために静脈血のサンプリングを行った。結果を、図１及び図２に示す。
図１は、実施例２の放射性リガンドの親画分を示す。
図２は、実施例３の放射性リガンドの親画分を示す。
実施例２の親化合物の画分は、30分で70-76%、90分で52-58%であった。
実施例３の親化合物の画分は、30分で56-57%、90分で45-53%であった。
【０６５６】
PET測定([18F]化合物)
体重3730 gから4845 gの間の３匹のカニクイザルを用い、高分解能研究用断層撮影装置 (HRRT) (Siemens Molecular Imaging) でPET測定を行った。PET測定の間、サルをセボフルラン、酸素、及び医療用空気のガス麻酔下で維持した。148及び157 Bqの実施例１１９の[18F]化合物並びに159及び163 Bqの実施例１２０の[18F]化合物を静脈注射した後、リストモードで180分間動的な脳PETデータを収集した。点広がり関数 (PSF) のモデリングを含む10回の反復計算及び16個のサブセットで、ordinary Poisson-3D-ordered subset expectation maximization (OP-3D-OSEM) アルゴリズムを用いて、リストモードデータを再構成した。PETデータ収集の間、代謝分析のために静脈血のサンプリングを行った。結果を、図１１及び図１２に示す。
図１１は、実施例１１９の放射性リガンドの親画分を示す。
図１２は、実施例１２０の放射性リガンドの親画分を示す。
実施例１１９の親化合物の画分は、60分で62-71%、180分で60-63%であった。
実施例１２０の親化合物の画分は、60分で64-74%、180分で51-72%であった。
【０６５７】
試験例２
MRI測定
T1-強調MR画像をMRIシステム GE 1.5 T Signa unit (Milwaukee, WI, USA) を用いて得た。T1シークエンスは、以下の設定の3-D SPGRプロトコールであった：繰り返し時間 (TR) 21 ms, フリップ角 35°, FOV 12.8, マトリックス 256×256×128, 128×1.0 mm スライス.
【０６５８】
試験例３
データ分析([11C]化合物)
尾状核、被殻、側坐核、視床、小脳、前頭葉、側頭葉、及び全脳についての関心領域 (ROIs) を、PMODソフトウェア (v3.1 PMOD Technologies Ltd. Zurich, Switzerland) を用いてMRI/PET共記録画像に描いた。これらの領域について時間放射能曲線を作成した。取り込みを%ID (=脳内の全放射活性 (MBq)x100/注入された放射活性 (MBq)) 又は%SUV (=領域内の放射活性 (MBq/cc)x100/(注入された放射活性(MBq)/体重 (g))) として表した。血漿中の代謝画分を放射性LC分析で測定した。結果を、図３、図４、図５、図６、図７、図８、図９及び図１０に示す。
図３は、実施例２及び３の全脳での取込みを示す（%ID、２匹のアカゲザル）。
図４は、実施例２及び３の全脳での取込みを示す（%SUV、２匹のアカゲザル）。
図５は、実施例２の局所的な脳での取込みを示す（%SUV）。
図６は、実施例３の局所的な脳での取込みを示す（%SUV）。
図７は、実施例２の特異的放射性リガンド結合の経時変化を示す。
図８は、実施例３の特異的放射性リガンド結合の経時変化を示す。
図９は、基準領域に対する標的領域の比の経時変化を示す（実施例２）。
図１０は、基準領域に対する標的領域の比の経時変化を示す（実施例３）。
【０６５９】
全脳での実施例２の取込みは2.5-7.5分でピークに達した。ピーク時の取込みは3.3-5.1%IDであった。その後、取込みは60-66分で半分に減少した。実施例２の局所的な脳への取込みについては、PET測定の間、全ての領域でピークに達した。被殻が最も高い取込みを示し、尾状核、側坐核及び視床が続いた。小脳、前頭葉及び側頭葉では取込みが最も低かった。被殻での取込みから小脳での取込みを差し引いた、被殻での実施例２の特異的結合は、48分にピークを有していた。実施例２の標的領域での取込みと小脳での取込みの特異的結合の比は、123分のPET測定の間でおよそ2.5-2.7に増加した。
【０６６０】
全脳での実施例３の取込みは2分でピークに達した。ピーク時の取込みは3.3-4.1%IDであった。その後、取込みのウォッシュアウトが急激で、取込みは30分で半分に減少した。実施例３の局所的な脳への取込みについては、PET測定の間、全ての領域でピークに達した。被殻が最も高い取込みを示し、尾状核、側坐核及び視床が続いた。小脳、前頭葉及び側頭葉では取込みが最も低かった。被殻での取込みから小脳での取込みを差し引いた、被殻での実施例３の特異的結合は、42分にピークを有していた。実施例３の標的領域での取込みと小脳での取込みの特異的結合の比は、123分のPET測定の間でおよそ6に増加した。
【０６６１】
データ分析([18F]化合物)
尾状核、被殻、側坐核、視床、小脳、前頭葉、側頭葉、及び全脳についての関心領域 (ROIs) を、PMODソフトウェア (v3.2 PMOD Technologies Ltd. Zurich, Switzerland) を用いてMRI/PET共記録画像に描いた。これらの領域について時間放射能曲線を作成した。取り込みを%ID (=脳内の全放射活性 (MBq)x100/注入された放射活性 (MBq)) 又は%SUV (=領域内の放射活性 (MBq/cc)x100/(注入された放射活性(MBq)/体重 (g))) として表した。血漿中の代謝画分を放射性LC分析で測定した。結果を、図１３、図１４、図１５、図１６、図１７、図１８、図１９及び図２０に示す。
図１３は、実施例１１９及び１２０の全脳での取込みを示す（%ID、３匹のカニクイザル）。
図１４は、実施例１１９及び１２０の全脳での取込みを示す（%SUV、３匹のカニクイザル）。
図１５は、実施例１１９の局所的な脳での取込みを示す（%SUV）。
図１６は、実施例１２０の局所的な脳での取込みを示す（%SUV）。
図１７は、実施例１１９の特異的放射性リガンド結合の経時変化を示す。
図１８は、実施例１２０の特異的放射性リガンド結合の経時変化を示す。
図１９は、基準領域に対する標的領域の比の経時変化を示す（実施例１１９）。
図２０は、基準領域に対する標的領域の比の経時変化を示す（実施例１２０）。
【０６６２】
全脳での実施例１１９の取込みは2.5分でピークに達した。ピーク時の取込みは5.2-5.7%IDであった。その後、取込みは23分で半分に減少した。実施例１１９の局所的な脳への取込みについては、PET測定の間、全ての領域でピークに達した。被殻が最も高い取込みを示し、尾状核、側坐核及び視床が続いた。小脳、前頭葉及び側頭葉では取込みが最も低かった。被殻での取込みから小脳での取込みを差し引いた、被殻での実施例１１９の特異的結合は、18.5-29分にピークを有していた。実施例１１９の標的領域での取込みと小脳での取込みの特異的結合の比は、47-65分のPET測定の間でおよそ3.0-3.9に増加した。
【０６６３】
全脳での実施例１２０の取込みは2.5-4.5分でピークに達した。ピーク時の取込みは3.6%IDであった。その後、取込みは23-35分で半分に減少した。実施例１２０の局所的な脳への取込みについては、PET測定の間、全ての領域でピークに達した。被殻が最も高い取込みを示し、尾状核、側坐核及び視床が続いた。小脳、前頭葉及び側頭葉では取込みが最も低かった。被殻での取込みから小脳での取込みを差し引いた、被殻での実施例１２０の特異的結合は、35-41分にピークを有していた。実施例１２０の標的領域での取込みと小脳での取込みの特異的結合の比は、65-75分のPET測定の間でおよそ1.5-1.9に増加した。
【０６６４】
試験例４
PDE10A酵素阻害
ヒトPDE10A酵素を、全長遺伝子を導入したSf9又はCOS-7細胞から作製した。ホモジナイズした細胞ペレットからクローン化酵素を抽出した。Sf9細胞からの抽出酵素は、His-tagアフィニティーカラムを用いて部分精製した。使用するまで、酵素を-70℃で保存した。PDE活性を、SPA (シンチレーション近接アッセイ; Scintillation Proximity Assay) (GEヘルスケア社)を使用して測定した。阻害活性を評価するために、10μLの連続希釈した化合物を、20 μLのPDE酵素と共に、アッセイバッファー(50 mM HEPES-NaOH, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA, 0.1 % BSA (pH 7.4))中で室温で30分間インキュベートした。化合物は96ウェル ハーフエリアプレート(コーニング社)で二重測定し、アッセイ系のDMSOの最終濃度は1パーセントであった。10μLの基質[3H] cGMP (25又は50 nM; それぞれ、GEヘルスケア社のSPAキットに同梱、又はパーキンエルマー社から購入した)を、最終アッセイ容量が40 μLとなるよう添加して反応を開始した。室温で60分間インキュベーションした後、硫酸亜鉛を含有するイットリウムSPAビーズを添加し(20μL, 6 mg/mL)、PDEの酵素反応を停止させた。60分間静置した後、アッセイプレートをシンチレーションカウンター（パーキンエルマー社）で測定し、阻害率を計算した。IC50値は、DMSOを含む0% コントロールウェル及び酵素を含まない100% コントロールウェルに基づいて計算した。結果を、表４に示す。
【０６６５】
試験例５
PDEファミリー酵素阻害(選択性アッセイ)
ヒトPDE1A、3A、4D2、5A1、7B、8A1、9A2、及び11A4酵素を、BPSバイオサイエンス社から購入した。ヒトPDE6AB酵素を、スコティッシュバイオメディカル社から購入した。PDE2A3酵素を、全長遺伝子を導入したSf9から作製した。PDE活性を、SPA (シンチレーション近接アッセイ; Scintillation Proximity Assay) (GEヘルスケア社)を使用して測定した。阻害活性を評価するために、10μLの連続希釈した化合物を、20 μLのPDE酵素と共に、アッセイバッファー(50 mM HEPES-NaOH, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA, 0.1 % BSA (pH 7.4))中で室温で30分間インキュベートした。化合物は96ウェル ハーフエリアプレート(コーニング社)で二重測定し、アッセイ系のDMSOの最終濃度は1パーセントであった。PDE1A、2A3、5A1、6AB、9A2、及び11A4について10μLの基質[3H] cGMP (パーキンエルマー社)又はPDE3A、4D2、7B、及び8A1について10μLの基質[3H] cAMP (パーキンエルマー社)を、最終アッセイ容量が40 μLとなるよう添加して反応を開始した。室温で60分間インキュベーションした後、硫酸亜鉛を含有するイットリウムSPAビーズを添加し(20μL, 6 mg/mL)、PDEの酵素反応を停止させた。60分間静置した後、アッセイプレートをシンチレーションカウンター（パーキンエルマー社）で測定し、阻害率を計算した。IC50値は、DMSOを含む0% コントロールウェル及び酵素を含まない100% コントロールウェルに基づいて計算した。選択性は、PDE10AのIC50に対するPDE10A以外の各PDEのIC50の比として定義した。結果を、表４に示す。
【０６６６】
【表４】
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【産業上の利用可能性】
【０６６７】
本発明の放射標識された化合物は、哺乳類中のＰＤＥ１０Ａを定量的に画像化する放射性トレーサとして有用である。
本出願はスウェーデンで出願された特許出願番号1150757-1及び1250925-3を基礎とし、それらの内容は本明細書に完全に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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