(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩（各記号は本明細書に定義される通りである）、それを含む薬学的組成物、およびそれを使用して自己免疫疾患を治療または予防する方法に関する。【化１】2014518892.tif 000176
2014518892.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2014518892.tif 000161
式中、
Ｚは存在せず、または存在し、
Ｚが存在する場合、
ＺはＬ’−Ｒ７’であり、
ＮＺとＣ１との結合は一重結合であり、
Ｃ１とＲ６との結合は、二重結合であり、
Ｒ６は、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ３であり、
Ｚが存在しない場合、
ＮＺとＣ１との結合は二重結合であり、
Ｃ１とＲ６との結合は、一重結合であり、
Ｒ６は、以下に定義され、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化２】
2014518892.tif 000162
、またはＮＲ３Ｒ４であり、前記ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、前記ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
ＬおよびＬ’は、それぞれ独立して、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換され、
但し、Ｒ５およびＲ６がＨまたはメチルである場合、ＱはＨではない、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘがアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘがシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが酸素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが硫黄である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＮＲ１１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＬまたはＬ’が２〜４個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルケニルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩの構造を有し、
【化３】
2014518892.tif 000163
式中、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化４】
2014518892.tif 000164
、またはＮＲ３Ｒ４であり、前記ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｍは２〜６であり、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、もしくはアルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換され、
但し、Ｒ５およびＲ６がＨまたはメチルである場合、ＱはＨではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＩＩの構造を有し、
【化５】
2014518892.tif 000165
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化６】
2014518892.tif 000166
、またはＮＲ３Ｒ４であり、前記ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｍは２〜６であり、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＶの構造を有し、
【化７】
2014518892.tif 000167
式中、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２´は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
ｎは２〜６であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、前記ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換され、
但し、Ｒ５およびＲ６がＨまたはメチルである場合、ＱはＨではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがＮＲ１１であり、Ｒ１１がＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＱがＨ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＨＲ１Ｒ２である、請求項１〜１０および１２〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得る、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、およびＮＲｂＲｃが、それぞれ独立して、
【化８】
2014518892.tif 000168
から選択される複素環であり、式中、Ｒｄは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、Ｒ１２は、アルキル、フェニル、または複素環であり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、ｐは２〜４である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得る、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、
【化９】
2014518892.tif 000169
であり、式中、Ｒｄは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、またはＣＨ２Ｐｈである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式Ｖの構造を有し、
【化１０】
2014518892.tif 000170
式中、
Ａは、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ３であり、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化１１】
2014518892.tif 000171
、またはＮＲ３Ｒ４であり、前記ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、前記ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
ＬおよびＬ’は、それぞれ独立して、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｐｈ、および３，５−ジフルオロフェニルからなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＶＩの構造を有し、
【化１２】
2014518892.tif 000172
式中、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ３またはＲ４の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、前記ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＶＩＩの構造を有し、
【化１３】
2014518892.tif 000173
式中、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ３またはＲ４の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、前記ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
ＮＲ３Ｒ４の各存在が独立して、
【化１４】
2014518892.tif 000174
または
【化１５】
2014518892.tif 000175
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
表１〜３および実施例１〜７４から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
少なくとも１つの、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２６】
治療を必要とする哺乳類種の自己免疫疾患を治療する方法であって、前記哺乳類種に、治療有効量の、少なくとも１つの、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
前記自己免疫疾患が、皮膚および全身性エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、自己免疫性溶血性貧血、ベーチェット病、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、サルコイドーシス、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、全身性硬化症（強皮症およびＣＲＥＳＴ症候群）、高安動脈炎、側頭動脈炎、およびウェゲナー肉芽腫症から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
治療を必要とする哺乳類種のＴＬＲ介在性免疫刺激を阻害する方法であって、前記哺乳類種に、治療有効量の、少なくとも１つの、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
ＴＬＲ介在性免疫刺激シグナル伝達を阻害する方法であって、ＴＬＲを発現する細胞と、有効量の、少なくとも１つの、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を接触させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１１年６月１日出願の米国特許仮出願第６１／４９１９６５号の優先権を主張し、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は一般に、免疫学の分野に関する。より詳細には、本発明は、免疫機能を改変する組成物および方法に関する。より具体的には、本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）分子により介在される免疫刺激に影響を与える組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
免疫系の刺激は、自然免疫および獲得免疫のいずれか、または両方の刺激を含み、宿主の防御的または有害な生理学的転帰のいずれかを生じ得る複雑な現象である。近年、自然免疫を基礎とするメカニズムへの関心が大きくなっており、自然免疫は、獲得免疫を惹起し、かつ支持すると考えられている。このような関心は、一部に、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）の受容体として自然免疫に関与すると考えられるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）として知られる、高度に保存されたパターン認識受容体タンパク質の一ファミリーを最近発見したことにより巻き起こっている。それゆえ、自然免疫の調節に有用な組成物および方法は、自己免疫、炎症、アテローム性動脈硬化、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、感染、がん、および免疫不全を含む状態への治療方法に影響し得るとして、非常に注目されている。
【０００４】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、自然免疫に関与するパターン認識およびシグナル分子の一ファミリーである。このファミリーは、ＴＬＲ１〜ＴＬＲ１３と呼ばれる、少なくとも１２のメンバーを含み、これらの機能および特異性は、メンバーのほとんどにおいてわかっているが、全てにおいてわかっていない。これらのＴＬＲのいくつかは、特定の種類の核酸分子との接触に応答するシグナルとして知られる。例えば、ＣｐＧ含有ＤＮＡに応答するＴＬＲ９シグナル、二本鎖ＲＮＡに応答するＴＬＲ３シグナル、および特定の一本鎖ＲＮＡに応答するＴＬＲ７およびＴＬＲ８シグナル。ＣｐＧ核酸および二本鎖ＲＮＡを含む、特定の種類の核酸分子の免疫刺激作用について記載した多くの報告がある。著名なものでは、Ｔｏｌｌ様受容体９（ＴＬＲ９）が細菌ＤＮＡおよびＣｐＧＤＮＡを認識する一方で、ＴＬＲ７および８は一本鎖ＲＮＡを認識することが報告された：Ｈｅｍｍｉ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｎａｔｕｒｅ  ４０８：７４０−５、Ｂａｕｅｒ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８：９２３７−４２、Ｈｅｉｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）  Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０３：１５２６。これらの天然のリガンドに加え、これらの核酸応答性ＴＬＲの特定の合成または人工リガンドも知られている。これらは、特定のＣｐＧオリゴデオキシリボヌクレオチド（ＣｐＧ  ＯＤＮ）、オリゴリボヌクレオチド（ＯＲＮ）と特定のＯＲＮ類似体、およびイミキモド（Ｒ−８３７）およびレシキモド（Ｒ−８４８）を含む特定の小分子を含む。イミキモドおよびレシキモドは、イミダゾアミノキノリン−４−アミンとして分類され、イミキモドは、パピローマウイルス感染に関連する肛門性疣贅の局所治療のために、３Ｍ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによりＡｌｄａｒａ（商標）として現在市販されている。パピローマウイルスなどの特定のウイルス感染治療の用途に加え、特定のＴＬＲアゴニストも、アジュバント、抗がん剤、および抗アレルギー剤として有用であると考えられる。多くの疾患および状態は、自然免疫を向上させることにより治療することができるため、追加の、および改良されたＴＬＲアゴニストが継続して必要とされている。
【０００５】
また、ＩｇＧおよび核酸を含有する免疫複合体が、特定の自己免疫疾患においてＴＬＲ９を刺激し、かつＢ細胞活性化に関与し得ることが最近報告された。Ｌｅａｄｂｅｔｔｅｒ  Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｎａｔｕｒｅ  ４１６：５９５−８。ＴＬＲ７、８、および９において、これらの主張の同様な、および追加の記載がなされ、Ｓｕｎ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｌｌｅｒｇｙ−Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ６：２２３−２３５において概説されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｈｅｍｍｉ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｎａｔｕｒｅ  ４０８：７４０−５
【非特許文献２】Ｂａｕｅｒ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８：９２３７−４２
【非特許文献３】Ｈｅｉｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）  Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０３：１５２６
【非特許文献４】Ｌｅａｄｂｅｔｔｅｒ  Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｎａｔｕｒｅ  ４１６：５９５−８
【非特許文献５】Ｓｕｎ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｌｌｅｒｇｙ−Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ６：２２３−２３５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
プテリジンのコアを担持する、免疫系調節剤としての化合物を記載する。本明細書に記載の分子は、ＴＬＲシグナル伝達を阻害することにより、ＴＬＲ介在性免疫刺激シグナル伝達を改変することができ、したがって、免疫刺激の阻害因子として有用であり得る。本明細書に記載の組成物および方法は、インビトロおよびインビボの免疫刺激を阻害するのに有用である。したがって、このような組成物および方法は、炎症および自己免疫障害を含む不必要な免疫活性に関与する状態を治療する薬剤および方法を含む、多くの臨床用途に有用である。本発明の組成物はまた、種々の炎症および自己免疫障害を含む不必要な免疫活性に関与する状態の治療用途のための医薬品を調製する方法に使用され得る。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容される塩であって、
【化１】
2014518892.tif 000003
式中、
Ｚは存在せず、または存在し、
Ｚが存在する場合、
ＺはＬ’−Ｒ７’であり、
ＮＺとＣ１との結合は一重結合であり、
Ｃ１とＲ６との結合は、二重結合であり、
Ｒ６は、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ３であり、
Ｚが存在しない場合、
ＮＺとＣ１との結合は二重結合であり、
Ｃ１とＲ６との結合は、一重結合であり、
Ｒ６は、以下に定義され、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化２】
2014518892.tif 000004
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロアリール、アリール、またはアルキルアリールであり、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
ＬおよびＬ’は、それぞれ独立して、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換され、
但し、Ｒ５およびＲ６がＨまたはメチルである場合、ＱはＨではない、
化合物、またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態において、Ｘは存在しない。他の実施形態において、Ｘはアルキルである。さらに他の実施形態において、Ｘはシクロアルキルである。さらに他の実施形態において、Ｘはアリールである。さらに他の実施形態において、Ｘは複素環である。
【００１０】
いくつかの実施形態において、Ｙは酸素である。他の実施形態において、Ｙは硫黄である。さらに他の実施形態において、ＹはＮＲ１１である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、ＬまたはＬ’は、２〜４個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルケニルである。
【００１２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩの構造であって、
【化３】
2014518892.tif 000005
式中、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化４】
2014518892.tif 000006
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｍは２〜６であり、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、もしくはアルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換され、
但し、Ｒ５およびＲ６がＨまたはメチルである場合、ＱはＨではない、
構造を有する。
【００１３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの構造であって、
【化５】
2014518892.tif 000007
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化６】
2014518892.tif 000008
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｍは２〜６であり、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
構造を有する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＶの構造であって、
【化７】
2014518892.tif 000009
式中、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
ｎは２〜６であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロアリール、アリール、またはアルキルアリールであり、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換され、
但し、Ｒ５およびＲ６がＨまたはメチルである場合、ＱはＨではない、
構造を有する。
【００１５】
いくつかの実施形態において、ＹはＮＲ１１であり、Ｒ１１はＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００１６】
いくつかの実施形態において、Ｑは、Ｈ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＨＲ１Ｒ２である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得る。
【００１８】
いくつかの実施形態において、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、およびＮＲｂＲｃは、それぞれ独立して、
【化８】
2014518892.tif 000010
から選択される複素環であり、式中、Ｒｄは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、Ｒ１２は、アルキル、フェニル、または複素環であり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、ｐは２〜４である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、またはまたは、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得る。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、
【化９】
2014518892.tif 000011
であり、式中、Ｒｄは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、またはＣＨ２Ｐｈである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｖの構造であって、
【化１０】
2014518892.tif 000012
式中、
Ａは、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ３であり、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化１１】
2014518892.tif 000013
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
ＬおよびＬ’は、それぞれ独立して、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
構造を有する。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｐｈ、および３，５−ジフルオロフェニルからなる群から選択される。
【００２３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＶＩの構造であって、
【化１２】
2014518892.tif 000014
式中、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ３またはＲ４の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
構造を有する。
【００２４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩの構造であって、
【化１３】
2014518892.tif 000015
式中、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ３またはＲ４の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
構造を有する。
【００２５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、表１〜３の化合物から選択される１つ以上の化合物である。
【００２６】
別の態様において、少なくとも１つの、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む薬学的組成物であって、
【化１４】
2014518892.tif 000016
式中、
Ｚは存在せず、または存在し、
Ｚが存在する場合、
ＺはＬ’−Ｒ７’であり、
ＮＺとＣ１との結合は一重結合であり、
Ｃ１とＲ６との結合は、二重結合であり、
Ｒ６は、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ３であり、
Ｚが存在しない場合、
ＮＺとＣ１との結合は二重結合であり、
Ｃ１とＲ６との結合は、一重結合であり、
Ｒ６は、以下に定義され、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化１５】
2014518892.tif 000017
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
ＬおよびＬ’は、それぞれ独立して、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリールアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換され、
但し、Ｒ５およびＲ６がＨまたはメチルである場合、ＱはＨではない、
化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む薬学的組成物を記載する。
【００２７】
さらに別の態様において、治療を必要とする哺乳類種の炎症または自己免疫疾患を治療する方法であって、哺乳類種に、治療有効量の、少なくとも１つの、式Ｉの化合物であって、
【化１６】
2014518892.tif 000018
式中、
Ｚは存在せず、または存在し、
Ｚが存在する場合、
ＺはＬ’−Ｒ７’であり、
ＮＺとＣ１との結合は一重結合であり、
Ｃ１とＲ６との結合は、二重結合であり、
Ｒ６は、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ３であり、
Ｚが存在しない場合、
ＮＺとＣ１との結合は二重結合であり、
Ｃ１とＲ６との結合は、一重結合であり、
Ｒ６は、以下に定義され、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化１７】
2014518892.tif 000019
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
ＬおよびＬ’は、それぞれ独立して、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
化合物を投与することを含む方法を記載する。
【００２８】
いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、皮膚および全身性エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化、強直性脊椎炎、自己免疫性溶血性貧血、ベーチェット病、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、サルコイドーシス、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、全身性硬化症（強皮症およびＣＲＥＳＴ症候群）、高安動脈炎、側頭動脈炎、およびウェゲナー肉芽腫症から選択される。いくつかの具体的な実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデスである。いくつかの具体的な実施形態において、自己免疫疾患は、インスリン依存性糖尿病である。いくつかの具体的な実施形態において、自己免疫疾患は、関節リウマチである。いくつかの具体的な実施形態において、自己免疫疾患は、多発性硬化症である。いくつかの具体的な実施形態において、自己免疫疾患は、多発性硬化症である。いくつかの具体的な実施形態において、自己免疫疾患は、シェーグレン症候群である。いくつかの具体的な実施形態において、自己免疫疾患は、乾癬である。
【００２９】
さらに別の態様において治療を必要とする哺乳類種のＴＬＲ介在性免疫刺激を阻害する方法であって、哺乳類種に、治療有効量の、少なくとも１つの、式Ｉの化合物であって、
【化１８】
2014518892.tif 000020
式中、
Ｚは存在せず、または存在し、
Ｚが存在する場合、
ＺはＬ’−Ｒ７’であり、
ＮＺとＣ１との結合は一重結合であり、
Ｃ１とＲ６との結合は、二重結合であり、
Ｒ６は、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ３であり、
Ｚが存在しない場合、
ＮＺとＣ１との結合は二重結合であり、
Ｃ１とＲ６との結合は、一重結合であり、
Ｒ６は、以下に定義され、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化１９】
2014518892.tif 000021
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
ＬおよびＬ’は、それぞれ独立して、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換され、
但し、Ｒ５およびＲ６がＨまたはメチルである場合、ＱはＨではない、
化合物を投与することを含む方法を記載する。
【００３０】
さらに別の態様において、ＴＬＲ介在性免疫刺激シグナル伝達を阻害する方法であって、ＴＬＲを発現する細胞と、有効量の、少なくとも１つの、式Ｉの化合物であって、
【化２０】
2014518892.tif 000022
式中、
Ｚは存在せず、または存在し、
Ｚが存在する場合、
ＺはＬ’−Ｒ７’であり、
ＮＺとＣ１との結合は一重結合であり、
Ｃ１とＲ６との結合は、二重結合であり、
Ｒ６は、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ３であり、
Ｚが存在しない場合、
ＮＺとＣ１との結合は二重結合であり、
Ｃ１とＲ６との結合は、一重結合であり、
Ｒ６は、以下に定義され、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化２１】
2014518892.tif 000023
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
ＬおよびＬ’は、それぞれ独立して、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
但し、Ｒ５およびＲ６がＨまたはメチルである場合、ＱはＨではない、
化合物を接触させることを含む方法を記載する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明のさらなる説明
定義
以下は、本明細書において使用される用語の定義である。他に明記されない限り、本明細書における基または用語に与えられた最初の定義は、個々に、または別の基の一部として、本明細書にわたりその基または用語に適用する。他に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００３２】
用語「アルキル」および「アルク（ａｌｋ）」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルカン（炭化水素）基を指す。「アルキル」基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどがある。用語、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルカン（炭化水素）基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、およびイソブチルを指す。「置換アルキル」は、任意の利用可能な結合点にて、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基と置換されるアルキル基を指す。置換基の例として、以下の基の１つ以上があるが、それらに限定されない：水素、ハロゲン（例えば、単一のハロゲン置換基または複数のハロ置換基、複数のハロ基置換の場合、ＣＦ３などの基またはＣＣｌ３を担持するアルキル基を形成）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、式中、Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮとともに複素環を場合により形成し、Ｒｅの各存在は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである。上記の例示の置換基において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環、およびアリールなどの基は、それ自体、場合により置換され得る。
【００３３】
用語、「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。このような基の例として、エテニルまたはアリルがある。用語、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基、例えば、エチレニル、プロペニル、２−プロペニル、（Ｅ）−２−ブテニル、（Ｚ）−２−ブテニル、２−メチ（Ｅ）−２−ブテニル、２−メチ（Ｚ）−２−ブテニル、２，３−ジメチ−２−ブテニル、（Ｚ）−２−ペンテニル、（Ｅ）−１−ペンテニル、（Ｚ）−１−ヘキセニル、（Ｅ）−２−ペンテニル、（Ｚ）−２−ヘキセニル、（Ｅ）−２−ヘキセニル、（Ｚ）−１−ヘキセニル、（Ｅ）−１−ヘキセニル、（Ｚ）−３−ヘキセニル、（Ｅ）−３−ヘキセニル、および（Ｅ）−１，３−ヘキシジエニルを指す。「置換アルケニル」は、任意の利用可能な結合点にて、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基と置換されたアルケニル基を指す。置換基の例として、以下の基の１つ以上を含むが、それらに限定されない：水素、ハロゲン（例えば、単一のハロゲン置換基または複数のハロ置換基、複数のハロ基置換の場合、ＣＦ３などの基またはＣＣｌ３を担持するアルキル基を形成）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、式中、Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮとともに複素環を場合により形成し、Ｒｅの各存在は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである。例示の置換基は、それ自体、場合により置換される。
【００３４】
用語、「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。このような基の例として、エテニルがある。用語、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基、例えば、エチニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルを指す。「置換アルキニル」は、任意の利用可能な結合点にて、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基と置換されたアルキニル基を指す。置換基の例として、以下の基の１つ以上を含むが、それらに限定されない：水素、ハロゲン（例えば、単一のハロゲン置換基または複数のハロ置換基、複数のハロ基置換の場合、ＣＦ３などの基またはＣＣｌ３を担持するアルキル基を形成）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、式中、Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮとともに複素環を場合により形成し、Ｒｅの各存在は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである。例示の置換基は、それ自体、場合により置換される。
【００３５】
用語、「シクロアルキル」は、１〜４個の環および環当たり３〜８個の炭素を含有する完全飽和の環式炭化水素基を指す。「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを指す。「置換シクロアルキル」は、任意の利用可能な結合点にて、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基と置換されたシクロアルキル基を指す。置換基の例として、以下の基の１つ以上を含むが、それらに限定されない：水素、ハロゲン（例えば、単一のハロゲン置換基または複数のハロ置換基、複数のハロ基置換の場合、ＣＦ３などの基またはＣＣｌ３を担持するアルキル基を形成）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、式中、Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮとともに複素環を場合により形成し、Ｒｅの各存在は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである。例示の置換基は、それ自体、場合により置換される。置換基の例として、スピロ結合または縮合の環状置換基、特に、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールがあり、この場合、上記のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、およびアリール置換基は、それ自体、場合により置換される。
【００３６】
用語、「シクロアルケニル」は、１〜４個の環および環当たり３〜８個の炭素を含有する部分不飽和の環式炭化水素基を指す。このような基の例として、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどがある。「置換シクロアルケニル」は、任意の利用可能な結合点にて、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基と置換されたシクロアルケニル基を指す。置換基の例として、以下の基の１つ以上を含むが、それらに限定されない：水素、ハロゲン（例えば、単一のハロゲン置換基または複数のハロ置換基、複数のハロ基置換の場合、ＣＦ３などの基またはＣＣｌ３を担持するアルキル基を形成）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、式中、Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮとともに複素環を場合により形成し、Ｒｅの各存在は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである。例示の置換基は、それ自体、場合により置換される。置換基の例として、スピロ結合または縮合の環状置換基、特に、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールがあり、この場合、上記のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、およびアリール置換基は、それ自体、場合により置換される。
【００３７】
用語、「アリール」は、１〜５個の芳香族環を有する環状の芳香族炭化水素基、特に、単環または二環基、例えば、フェニル、ビフェニル、またはナフチルを指す。２つ以上の芳香族環（二環式など）を含有する場合、アリール基の芳香族環を、単一の点で結合し（例えば、ビフェニル）、または縮合（例えば、ナフチル、フェナントレニルなど）することができる。「置換アリール」は、任意の利用可能な結合点にて、１つ以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基により置換されたアリール基を指す。置換基の例として、以下の基の１つ以上を含むが、それらに限定されない：水素、ハロゲン（例えば、単一のハロゲン置換基または複数のハロ置換基、複数のハロ基置換の場合、ＣＦ３などの基またはＣＣｌ３を担持するアルキル基を形成）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、式中、Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮとともに複素環を場合により形成し、Ｒｅの各存在は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである。例示の置換基は、それ自体、場合により置換される。置換基の例として、縮合の環状基、特に縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールもあり、この場合、上記のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、およびアリール置換基は、それ自体、場合により置換される。
【００３８】
用語、「炭素環」は、１〜４個の環および環当たり３〜８個の炭素を含有する完全飽和または部分飽和の環式炭化水素基、または１〜５個の芳香族環を有する環状の芳香族炭化水素基、特に、単環式または二環式の基、例えば、フェニル、ビフェニル、またはナフチルを指す。用語、「炭素環」は、上記に定義されるように、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、およびアリールを包含する。用語、「置換炭素環」は、任意の利用可能な結合点にて、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基と置換された炭素環または炭素環式基を指す。置換基の例として、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換シクロアルキニル、および置換アリールにおける上記のものを含むが、それらに限定されない。置換基の例として、任意の利用可能な結合点または各結合点にて、スピロ結合または縮合の環状置換基、特に、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールがあり、この場合、上記のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、およびアリール置換基は、それ自体、場合により置換される。
【００３９】
用語、「複素環」および「複素環式」は、少なくとも１つの炭素原子を含有する環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族（すなわち、「ヘテロアリール」）環状基（例えば、４〜７員単環系、７〜１１員二環系、または８〜１６員三環系）を含む、完全飽和、または部分もしくは完全不飽和を指す。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子、および／または硫黄原子から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有することができ、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されることができ、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されることができる。（用語、「ヘテロアリーリウム」は、四級窒素原子、したがって正電荷を担持するヘテロアリール基を指す）。複素環式基を、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子で分子の残基に結合させることができる。単環式複素環式基の例として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどがある。二環式複素環式基の例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル］、またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニルなどがある。三環式複素環式基の例として、カルバゾリル、ベンズイドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどがある。
【００４０】
「置換複素環」および「置換複素環式」（例えば、置換ヘテロアリール）は、任意の利用可能な結合点にて、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基と置換された複素環または複素環式環を指す。置換基の例として、以下の基の１つ以上を含むが、それらに限定されない：水素、ハロゲン（例えば、単一のハロゲン置換基または複数のハロ置換基、複数のハロ基置換の場合、ＣＦ３などの基またはＣＣｌ３を担持するアルキル基を形成）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、式中、Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮとともに複素環を場合により形成し、Ｒｅの各存在は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである。例示の置換基は、それ自体、場合により置換される。置換基の例として、任意の利用可能な結合点または各結合点にて、スピロ結合または縮合の環状置換基、特に、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールがあり、この場合、上記のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、およびアリール置換基は、それ自体、場合により置換される。
【００４１】
用語、「アルキルアミノ」は、構造−ＮＨＲ’を有する基を指し、式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるように、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロラキルである。アルキルアミノ基の例として、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノなどを含むが、それらに限定されない。
【００４２】
用語、「ジアルキルミノ」は、構造−ＮＲＲ’を有する基を指し、式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、本明細書に定義されるように、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシリルもしくは置換ヘテロシクリルである。ＲおよびＲ’は、ジアルキルアミノ部分において同じまたは異なっていてよい。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（イソ−プロピル）アミノ、ジ（シクロプロピル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ、ジ（ヘキシル）アミノ、ジ（シクロヘキシル）アミノなどを含むが、それらに限定されない。特定の実施形態において、ＲおよびＲ’は結合し、環状構造を形成する。得られた環状構造は、芳香族または非芳香族であってよい。環状ジアミノアルキル基の例として、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１，３，４−トリアノリル、およびテトラゾリルを含むが、それらに限定されない。
【００４３】
用語、「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素を指す。
【００４４】
他に明記されない限り、原子価を満たしていない任意のヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な水素原子を有すると推測される。
【００４５】
本発明の化合物は、本発明の範囲内でもある塩を形成し得る。本発明の化合物の言及は、他に明記されない限り、その塩の言及を含むと理解される。本明細書において使用される用語、「塩」は、無機および／または有機酸および塩基で形成される酸性および／または塩基性塩を表す。さらに、本発明の化合物が、例えば、ピリジンまたはイミダゾールに限定されないが塩基性部分と、例えば、カルボン酸に限定されないが酸性部分の両方を含有するときに、双性イオン（「分子内塩」）を形成することができ、本明細書において使用される用語「塩」に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性の、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も、例えば、調製中に使用され得る単離または精製ステップにおいて有用である。本発明の化合物の塩を、例えば、化合物Ｉと、当量などの、ある量の酸または塩基を、塩が析出するものなどの媒体において、または後に凍結乾燥される水性媒体において反応させることにより形成することができる。
【００４６】
例えば、アミン、もしくはピリジン、またはイミダゾール環に限定されないが塩基性部分を含有する本発明の化合物は、種々の有機および無機酸を有する塩を形成し得る。酸付加塩の例として、酢酸塩（例えば、酢酸、またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸で形成されるもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、３−フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸で形成されるもの）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸などがある。
【００４７】
そうしてカルボン酸に限定されないが酸性部分を含有する本発明の化合物は、種々の有機および無機塩基で塩を形成し得る。塩基性塩の例として、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、有機塩基（例えば、有機アミン）を有する塩、例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グリカミド、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸を有する塩、例えば、アルギニン、リジンなどがある。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの物質で四級化され得る。
【００４８】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書において考慮される。本明細書において使用される用語、「プロドラッグ」は、対象に投与する場合に、代謝的または化学的プロセスにより化学変換を行い、本発明の化合物またはその塩および／または溶媒和物を生成する化合物を表す。本発明の化合物の溶媒和物は、例えば、水和物を含む。
【００４９】
本発明の化合物およびその塩または溶媒和物は、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在し得る。このような互変異性形態は全て、本発明の一部として本明細書において考慮される。
【００５０】
エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態を含む、本化合物の立体異性体（例えば、種々の置換基上の不斉炭素により存在し得るもの）は全て、本発明の範囲内に考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まず（例えば、特定の活性を有する純粋な、または実質的に純粋な光学異性として）、または例えば、ラセミ化合物として、または全ての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、国際純正および応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）１９７４年推奨により定義されるように、Ｓ体またはＲ体の立体配置を有し得る。ラセミ体を、物理的方法、例えば、ジアステレオマー誘導体の分晶、分離、もしくは結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などにより、分割することができる。個々の光学異性体は、従来の方法、例えば、光学的活性酸で塩を形成後、結晶化するなどを含むがそれらに限定されない、任意の適切な方法によりラセミ化合物から得ることができる。
【００５１】
本発明の化合物は、調製に続き、好ましくは単離され、かつ精製され、化合物（「実質的に純粋な」化合物）の９０％以上、例えば、９５％以上、９９％以上の重量基準の量を含有する組成物を得、次いで、これを本明細書に記載のように使用し、または処方する。本発明のこのような「実質的に純粋な」化合物も、本発明の一部として本明細書において考慮される。
【００５２】
本発明の化合物の立体配置異性体は全て、混合物において、または純粋もしくは実質的に純粋な形態においてのいずれかで考慮される。本発明の化合物の定義は、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）の両方のアルカン異性体、ならびに環式炭化水素または複素環式環のシスおよびトランス異性体を包含する。
【００５３】
本明細書を通して、それらの基および置換基を選択し、安定した部分および化合物を提供することができる。
【００５４】
特定の官能基および化学用語の定義を、以下に詳細に説明する。本発明において、化学元素を、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．，内表紙に従い分類し、特定の官能基を、その中に記載されるように一般的に定義する。さらに、有機化学、ならびに、特定の官能部分および反応性の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９に記載され、これらの内容全体を参照により本明細書に組み込む。
【００５５】
本発明の特定の化合物は、具体的な幾何学的または立体異性体形態で存在し得る。本発明は、本発明の範囲内にある、シスおよびトランス異性体、Ｒ体およびＳ体エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、およびその他の混合物を含むこのような化合物全てを考慮する。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在し得る。全てのこのような異性体、ならびにその混合物は、本発明に含まれることが意図される。
【００５６】
種々の異性体比のいずれかを含有する異性体混合物を、本発明に従い利用することができる。例えば、２つの異性体のみを結合させる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の異性体比を含有する混合物は全て、本発明により考慮される。当業者であれば、より複雑な異性体混合物において、類似の比が考慮されることが容易に理解されるだろう。
【００５７】
本発明は同位体的に標識される化合物も含み、これらは本明細書に開示される化合物に同一であるが、１つ以上の原子を、通常天然に見つかる原子質量または質量数と異なる、ある原子質量または質量数を有する原子により置き換える。本発明の化合物に組み込まれることができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌがある。本発明の化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、あるいはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有し、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体的に標識される化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものが、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識された、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃである同位体は、調製および検出可能性の容易さにおいて特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどの重同位体との置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボの半減期の増大、または必要用量の低減を生じる特定の治療的利点を得ることができ、それゆえ、いくつかの状況で好ましい。同位体的に標識された化合物は一般に、以下のスキームおよび／または実施例において開示される方法を行うことによって、非同位体的に標識された試薬の代わりに、容易に利用可能な同位体的に標識された試薬を置き換えることにより調製することができる。
【００５８】
例えば、本発明の化合物の具体的なエナンチオマーを所望する場合は、不斉合成により、またはキラル補助基を用いた誘導により調製することができ、この場合、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断し、純粋な所望のエナンチオマーを提供する。代替えとして、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学活性酸または塩基を用いて形成された後、当技術分野において公知の分晶またはクロマトグラフィーの手段により、このように形成されたジアステレオマーを分割し、続いて純粋なエナンチオマーを回収する。
【００５９】
本明細書に記載のように、本化合物を、あらゆる置換基または官能部分と置換することができることが理解されるだろう。一般に、用語、「場合により」が前に付いているに関わらず、用語、「置換」および本発明の各式に含有される置換基は、特定の置換基の基と所与の構造の水素基の置き換えを指す。任意の所与の構造の２つ以上の位置を特定の群から選択される２つ以上の置換基で置換するときに、置換基は、各位置で同じか、または異なるかのいずれかであってよい。本明細書において使用される用語、「置換」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むと考慮される。広義の態様において、許容可能な置換基は、有機化合物の非環式、および環式、分岐および非分岐の、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。本発明において、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載の有機化合物の水素置換基および／または許容可能な置換基を有し得る。さらに、本発明は、有機化合物の許容可能な置換基による任意の方法に限定されることを意図しない。置換基と本発明により想定される変数の組み合わせは、好ましくは、例えば、感染症または増殖性疾患の治療に有用な安定した化合物の形成を生じるものである。本明細書において使用される用語、「安定した」は、好ましくは、製造することが十分可能な安定性を有し、検出に十分な期間、および好ましくは本明細書において詳述される目的に有用である十分な期間において化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【００６０】
本明細書において使用される用語、「獲得免疫応答」は、任意の種類の抗原特異的免疫応答を指す。獲得免疫応答は、特異的免疫応答としても当技術分野において知られているが、リンパ球に関与し、また、免疫記憶を特徴とし、それにより抗原への二回目の、または続く曝露に対する応答は、抗原への１回目の曝露に対する応答より激しい。獲得免疫応答という用語は、体液性（抗体）免疫および細胞介在性（細胞）免疫をともに包含する。
【００６１】
本明細書において使用される、「アレルギー」は、物質（アレルゲン）に過敏性を獲得することを指す。アレルギー状態は、湿疹、アレルギー性鼻炎、または鼻感冒、花粉症、喘息、蕁麻疹（じんましん）および食物アレルギー、ならびに他のアトピー性状態を含む。
【００６２】
本明細書において使用される用語、「抗原物質」は、獲得（特異的）免疫応答を誘導する任意の物質を指す。抗原は典型的に、Ｔ細胞抗原受容体、抗体、またはＢ細胞抗原受容体に特異的に結合することができる任意の物質である。抗原物質は、ペプチド、タンパク質、炭水化物、脂質、リン脂質、核酸、オータコイド、およびホルモンを含むがそれらに限定されない。抗原物質はさらに、特に、アレルゲン、がん抗原、および微生物抗原として分類される抗原を含む。
【００６３】
本明細書において使用される、「喘息」は、炎症、気道の狭窄、および吸入剤に対する気道の反応の増大を特徴とする呼吸器系の障害を指す。喘息は多くの場合、限定されないが、アトピー性またはアレルギー性症状と関連する。例えば、喘息は、アレルゲンへの曝露、寒気への曝露、呼吸感染、および運動により引き起こされ得る。
【００６４】
本明細書において使用される用語、「自己免疫疾患」および同等な「自己免疫障害」、ならびに「自己免疫」は、宿主由来の組織または器官への免疫学的に介在された急性または慢性の損傷を指す。用語は、細胞介在性自己免疫現象および抗体介在性自己免疫現象の両方、ならびに器官特異的および器官非特異的自己免疫を包含する。自己免疫疾患は、インスリン依存性糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、乾癬、および炎症性腸疾患を含む。自己免疫疾患はまた、強直性脊椎炎、自己免疫性溶血性貧血、ベーチェット病、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、サルコイドーシス、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、全身性硬化症（強皮症およびＣＲＥＳＴ症候群）、高安動脈炎、側頭動脈炎、およびウェゲナー肉芽腫症を含むが、それらに限定されない。自己免疫疾患はまた、特定の免疫複合体関連疾患を含む。
【００６５】
本明細書において使用される用語、「がん」および同等な「腫瘍」は、宿主由来の異常な複製細胞が、対象に検出な可能な量で存在する状態を指す。がんは、悪性または非悪性がんであり得る。がん、または腫瘍は、胆管癌、脳癌、乳癌、子宮頚部癌、絨毛癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃の（胃）癌、上皮内新生物、白血病、リンパ腫、肝癌、肺癌（例えば、小細胞および非小細胞）、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎（腎臓）癌、肉腫、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、ならびに他の癌腫および肉腫を含むが、それらに限定されない。がんは、原発性または転移性であり得る。
【００６６】
本明細書に使用される用語、「ＣｐＧ  ＤＮＡ」は、Ｃ残基が非メチル化である、シトシン−グアニン（ＣＧ）ジヌクレオチドを含有する免疫刺激核酸を指す。免疫調節におけるＣｐＧ核酸の作用は、米国特許第号６１９４３８８号、同第６２０７６４６号、同第６２３９１１６号および同第６２１８３７１号などの米国特許に広範囲に記載され、Ｗ０９８／３７９１９号、Ｗ０９８／４０１００号、Ｗ０９８／５２５８１号、およびＷ０９９／５６７５５号などの国際特許出願に公開されている。これらの特許および公開された特許出願のそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。免疫刺激核酸全体は、非メチル化であってよく、または各部分が非メチル化であってよいが、少なくとも５’−ＣＧ−３’のＣは、非メチル化でなければならない。
【００６７】
一実施形態において、ＣｐＧ  ＤＮＡは、５’−ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ−３’（ＯＤＮ２００６、配列番号：１）によりもたらされる塩基配列を有するＣｐＧ  ＯＤＮである。ＣｐＧ  ＯＤＮは、構造および機能により、少なくとも以下の３つのクラスまたは種類にさらに分類され、これらは全て、本明細書において使用される用語ＣｐＧ  ＤＮＡ内に包含されることを意図する：ＯＤＮ２００６などのＢクラスのＣｐＧ  ＯＤＮは、はじめに記載された免疫刺激ＣｐＧ  ＯＤＮを含み、Ｂ細胞およびＮＫ細胞を活性化することを特徴とするが、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−ａ）の発現を誘導せず、またはわずかに誘導するに過ぎない。公開されたＰＣＴ国際出願ＷＯ０１／２２９９０号に記載のＡクラスのＣｐＧ  ＯＤＮは、ＣｐＧモチーフを組み込み、キメラホスホジエステル／ホスホロチオエート骨格を含み、かつＮＫ細胞を活性化し、大量のＩＦＮ−ａを発現する形質細胞様樹状細胞を誘導することを特徴とするが、Ｂ細胞を活性化させず、またはわずかに活性化させるに過ぎない。ＡクラスのＣｐＧ  ＯＤＮの例は、５’−Ｇ＊Ｇ＊ＧＧＧＡＣＧＡＴＣＧＴＣＧ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ−３’（ＯＤＮ２２１６、配列番号：２）であり、この場合「＊」は、ホスホロチオエートを表し、「  」はホスホジエステルを表す。ＣクラスのＣｐＧ  ＯＤＮは、ＣｐＧを組み込み、全体にホスホロチオエート骨格を含み、ＧＣリッチ回文配列の領域または回文配列に近い領域を含み、Ｂ細胞を活性化させることと、ＩＦＮ−ａの発現を誘導することの両方が可能である。ＣクラスのＣｐＧ  ＯＤＮは、例えば、公開されている米国特許出願第２００３／０１４８９７６号に記載されている。ＣクラスのＣｐＧ  ＯＤＮの例は、５’−ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＣＧＣＧＣＣＧ−３’（ＯＤＮ２３９５、配列番号：３）である。種々のクラスのＣｐＧ  ＯＤＮの概説において、Ｖｏｌｌｍｅｒ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３４：２５１−６２も参照のこと。
【００６８】
本明細書において使用される、「サイトカイン」は、免疫細胞の活性化および機能の状態に影響を与える特異的受容体を介して免疫細胞に作用する多くの可溶性タンパク質つまり糖タンパク質のいずれかを指す。サイトカインは、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、ベータ型トランスフォーミング成長因子、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、ケモカインなどを含む。種々のサイトカインは、自然免疫、獲得免疫、または両方に影響を与える。サイトカインは特に、ＩＦＮ−ａ、ＩＦＮ−ｐ、ＩＦＮ−ｙ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１８、ＴＮＦ−ａ、ＴＧＦ−β、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を含むがそれらに限定されない。ケモカインは特に、ＩＬ−８、ＩＰ−１０、Ｉ−ＴＡＣ、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−ｌａ、ＭＩＰ−１ｐ、Ｇｒｏ−ａ、Ｇｒｏ−、Ｇｒｏ−ｙ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３を含むが、それらに限定されない。
【００６９】
ほとんどの成熟ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞は、サイトカインに関連した、交差調節性サブセットまたは表現型、Ｔｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７、またはＴｒｅｇに分類されることができる。Ｔｈ１細胞は、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＦＮ、ＧＭ−ＣＳＦ、および高濃度のＴＮＦ−ａに関連する。Ｔｈ２細胞は、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、および低濃度のＴＮＦ−ａに関連する。Ｔｈ１サブセットは、細胞介在型免疫と、マウスのＩｇＧ２ａにスイッチする免疫グロブリンクラスを特徴とする体液性免疫の両方を促進する。Ｔｈ１応答はまた、遅延型過敏症および自己免疫疾患と関連し得る。Ｔｈ２サブセットは、原発性体液性免疫を誘導し、マウスのＩｇＥおよびＩｇＧＩにスイッチする免疫グロブリンクラスを誘導する。Ｔｈ１応答に関連する抗体アイソタイプは一般に、良好な中和およびオプソニン化能力を有するが、Ｔｈ２応答に関連するものは、アレルギー反応とより関連する。
【００７０】
いくつかの因子は、Ｔｈ１またはＴｈ２プロフィールに対する分化決定に影響を与えることが示されている。最も特徴のある制御因子は、サイトカインである。ＩＬ−１２およびＩＦＮ−ｙは、正のＴｈ１および負のＴｈ２制御因子である。ＩＬ−１２は、ＩＦＮ−ｙ産生を促進し、ＩＦＮ−ｙは、ＩＬ−１２の正のフィードバックをもらたす。ＩＬ−４およびＩＬ−１０は、Ｔｈ２サイトカインプロフィールの確立に必要とされ、かつＴｈ１サイトカイン産生を下流制御するようであり、ＩＬ−４の作用は、ＩＬ−１２のもの以上に優位である場合がある。ＩＬ−１３は、ＩＬ−４と同様に、ＬＰＳ−誘導性単球によるＩＬ−１２およびＴＮＦ−ａを含む、炎症性サイトカインの発現を阻害することが示された。
【００７１】
本明細書において使用される、「有効量」は、所望の転帰を得る、または促進するために必要な、または十分な任意の量を指す。いくつかの例において、有効量は、治療有効量である。治療有効量は、対象の所望の生物学的反応を促進し、または得るために必要な、または十分な任意の量である。任意の具体的な用途のための有効量は、治療される疾患もしくは状態、投与される具体的な薬剤、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度に応じて異なり得る。当業者であれば、過度の実験を必要とせずに具体的な薬剤の治療有効量を経験的に決定することができる。
【００７２】
本明細書において使用される、「移植片拒絶」は、宿主以外の供給源由来の組織または器官に対して免疫学的に介在される、超急性、急性、または慢性の損傷を指す。したがって、この用語は、細胞介在性拒絶および抗体介在性拒絶の両方、ならびに自家移植片および異種移植片の両方の拒絶を包含する。
【００７３】
本明細書において使用される用語、「免疫細胞」は、免疫系に属する細胞を指す。免疫細胞は、Ｔリンパ球（Ｔ細胞）、Ｂリンパ球（Ｂ細胞）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、顆粒球、好中球、マクロファージ、単球、樹状細胞、ならびに上記のいずれかの特定の形態、例えば、形質細胞様樹状細胞、形質細胞、ＮＫＴ、Ｔヘルパー、および細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）を含む。
【００７４】
本明細書において使用される用語、「免疫複合体」は、抗体および抗体により特異的に結合された抗原を含む任意の抱合体を指す。一実施形態において、抗原は、自己抗原である。
【００７５】
本明細書において使用される用語、「核酸を含む免疫複合体」は、抗体および抗体により特異的に結合された核酸含有抗原を含む任意の抱合体を指す。核酸含有抗原は、クロマチン、リボソーム、小核タンパク質、ヒストン、ヌクレオソーム、ＤＮＡ、ＲＮＡ、または、その任意の組み合わせを含むことができる。抗体は、核酸含有抗原の核酸成分に特異的に結合することができるが、必ずしも結合する必要はない。いくつかの実施形態において、用語、「核酸を含む免疫複合体」はまた、ＨＭＧＢ１、ＬＬ−３７、および他の核酸結合タンパク質、例えば、ヒストン、転写因子、および核酸と複合化する酵素などの非抗体複合体を指す。
【００７６】
本明細書において使用される用語、「免疫複合体関連疾患」は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および関連の結合組織疾患、関節リウマチ、Ｃ型肝炎およびＢ型肝炎関連免疫複合体疾患（例えば、クリオグロブリン血症）、ベーチェット病、自己免疫糸球体腎炎、ならびにＬＤＬ／抗ＬＤＬ免疫複合体の存在と関連する血管障害を含むそれらに限定されない免疫複合体の産生および／または組織沈着を特徴とする任意の疾患を指す。
【００７７】
本明細書において使用される、「免疫不全」は、対象の免疫系が正常な能力で、あるいは例えば、対象の、腫瘍もしくはがん（例えば、脳、肺（例えば、小細胞および非小細胞）、卵巣、乳房、前立腺、結腸、ならびに他の癌腫および肉腫）または感染を排除する対象の免疫応答を促進するために有用な能力において機能しない、対象の免疫系の疾患または障害を指す。免疫不全は獲得され、または先天性であり得る。
【００７８】
本明細書において使用される、「対象の免疫刺激核酸関連応答」は、対象への免疫刺激核酸の投与に関連する対象の測定可能な応答を指す。このような応答は、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、または免疫グロブリンの同化、免疫細胞表面活性マーカーの発現、Ｔｈ１／Ｔｈ２の偏り、および臨床疾患活性を含むがそれらに限定されない。
【００７９】
本明細書において使用される用語、「感染」および同等な「感染症」は、感染性生物または物質が、対象の血中に検出可能な量で、または正常な無菌性組織もしくは正常な無菌性部分に存在する状態を指す。感染性生物および物質は、ウイルス、細菌、真菌、および寄生生物を含む。各用語は、急性および慢性感染の両方、ならびに敗血症を包含する。
【００８０】
本明細書において使用される用語、「自然免疫応答」は、特定の病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）または損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）に対する任意の種類の免疫応答を指す。自然免疫はまた、自然つまり天然の免疫として当技術分野において知られているが、おもに好中球、顆粒球、単核貪食細胞、樹状細胞、ＮＫＴ細胞、およびＮＫ細胞を含む。自然免疫応答は、Ｉ型インターフェロン産生（例えば、ＩＦＮ−ａ）、好中球活性化、マクロファージ活性化、食作用、オプソニン化、補体活性化、およびその任意の組み合わせを含むがそれらに限定されない。
【００８１】
本明細書に使用される用語、「自己ＤＮＡ」は、宿主対象のゲノム由来の任意のＤＮＡを指す。一実施形態において、自己ＤＮＡは、宿主対象由来の相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を含む。自己ＤＮＡは、無傷および分解されたＤＮＡを含む。
【００８２】
本明細書において使用される用語、「自己ＲＮＡ」は、宿主対象のゲノム由来の任意のＲＮＡを指す。一実施形態において、自己ＲＮＡは、宿主対象由来のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）である。別の実施形態において、自己ＲＮＡは、マイクロＲＮＡなど調節ＲＮＡである。一実施形態において、自己ＲＮＡは、宿主対象由来のリボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）を含む。自己ＲＮＡは、無傷および分解されたＲＮＡを含む。
【００８３】
本明細書において使用される用語、「対象」は、脊椎動物を指す。一実施形態において、対象は哺乳類である。一実施形態において、対象はヒトである。他の実施形態において、対象は、非ヒト霊長類、実験動物、家畜、馴化動物、および非馴化動物を含むがそれらに限定されない非ヒト脊椎動物である。
【００８４】
本明細書において使用される、「ＴＬＲ介在性免疫刺激を有し、または発症する危険のある対象」は、ＰＡＭＰ、ＤＡＭＰ、または他のＴＬＲリガンドに曝露した、または曝露の危険のある対象を指す。
【００８５】
本明細書において使用される用語、「Ｔｏｌｌ様受容体」および同等な「ＴＬＲ」は、自然免疫のＰＡＭＰ、ＤＡＭＰを認識し、かつ主要なシグナル伝達要素として作用する、少なくとも１３の高度に保存された哺乳類パターン認識受容体タンパク質（ＴＬＲ１〜ＴＬＲ１３）のファミリーの任意のメンバーを指す。ＴＬＲポリペプチドは、ロイシンリッチ反復配列を有する細胞外（細胞質外）ドメイン、貫膜ドメイン、およびＴＬＲシグナル伝達に関与する細胞内（細胞質内）ドメインを含む特徴的な構造を共有する。ＴＬＲは、ヒトＴＬＲを含むが、それらに限定されない。
【００８６】
現在知られている１０個全てのヒトＴＬＲの核酸およびアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋなどの公共のデータベースから利用可能である。同様に、多くの非ヒト種由来の種々のＴＬＲの核酸およびアミノ酸配列も、ＧｅｎＢａｎｋを含む公共のデータベースから利用可能である。例えば、ヒトＴＬＲ９（ｈＴＬＲ９）の核酸およびアミノ酸配列を、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＦ２４５７０４（ヌクレオチド１４５〜３２４３に及ぶコード領域）およびＡＡＦ７８０３７として見つけることができる。マウスＴＬＲ９（ｍＴＬＲ９）の核酸およびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＦ３４８１４０（ヌクレオチド４０〜３１３８に及ぶコード領域）およびＡＡＫ２９６２５として見つけることができる。推定ヒトＴＬＲ９タンパク質は、１０３２個のアミノ酸を含有し、マウスＴＬＲ９と７５．５％の全体のアミノ酸同一性を共有する。他のＴＬＲタンパク質と同様に、ヒトＴＬＲ９は、細胞外ロイシンリッチ反復配列（ＬＲＲ）および細胞質Ｔｏｌｌ／インターロイキン−１Ｒ（ＴＩＲ）ドメインを含有する。また、シグナルペプチド（残基１〜２５）および貫膜ドメイン（残基８１９〜８３６）を有する。
【００８７】
ヒトＴＬＲ８（ｈＴＬＲ８）の核酸およびアミノ酸配列を、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＦ２４５７０３（ヌクレオチド４９〜３１７４に及ぶコード領域）およびＡＡＦ７８０３６として見つけることができる。マウスＴＬＲ８（ｍＴＬＲ８）の核酸およびアミノ酸配列を、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＹ０３５８９０（ヌクレオチド５９〜３１５７に及ぶコード領域）およびＡＡＫ６２６７７として見つけることができる。
【００８８】
ヒトＴＬＲ７（ｈＴＬＲ７）の核酸およびアミノ酸配列を、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＦ２４０４６７（ヌクレオチド１３５〜３２８５に及ぶコード領域）およびＡＡＦ６０１８８として見つけることができる。マウスＴＬＲ７（ｍＴＬＲ７）の核酸およびアミノ酸配列を、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＹ０３５８８９（ヌクレオチド４９〜３２０１に及ぶコード領域）およびＡＡＫ６２６７６として見つけることができる。
【００８９】
ヒトＴＬＲ３（ｈＴＬＲ３）の核酸およびアミノ酸配列を、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ００３２６５（ヌクレオチド１０２〜２８１６に及ぶコード領域）およびＮＰ００３２５６として見つけることができる。マウスＴＬＲ３（ｈＴＬＲ３）の核酸およびアミノ酸配列を、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＦ３５５１５２（ヌクレオチド４４〜２７６１に及ぶコード領域）およびＡＡＫ２６１１７として見つけることができる。
【００９０】
ｈＴＬＲ１が遍在的に発現する一方で、ｈＴＬＲ２、ｈＴＬＲ４、およびｈＴＬＲ５は、単球、多形核食細胞、および樹状細胞に存在する。Ｍｕｚｉｏ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ  ６７：４５０−６。最近の刊行物では、ｈＴＬＲ１、ｈＴＬＲ６、ｈＴＬＲ７、ｈＴＬＲ９、およびｈＴＬＲ１０がヒトＢ細胞に存在することが報告された。ヒトＴＬＲ７およびｈＴＬＲ９は、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）に存在する一方、骨髄樹状細胞は、ｈＴＬＲ７およびｈＴＬＲ８を発現するが、ｈＴＬＲ９は発現しない。しかし、ヒトＴＬＲ８は、ｐＤＣで発現しないようである。
【００９１】
炎症誘発性インターロイキン１受容体（ＩＬ−１Ｒ）ファミリーのメンバーとして、ＴＬＲは、Ｔｏｌｌ／ＩＬ−１Ｒ相同性（ＴＩＲ）ドメインと呼ばれる、細胞質ドメインの相同性を共有する。ＰＣＴ公開された出願ＰＣＴ／ＵＳ９８／０８９７９号およびＰＣＴ／ＵＳ０１／１６７６６号を参照のこと。ＴＬＲにより介在される細胞内シグナル伝達メカニズムは一般に、重要な役割を有すると考えられる、ＭｙＤ８８および腫瘍壊死因子受容体関連因子６（ＴＲＡＦ６）と類似するようである。Ｗｅｓｃｈｅ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ７：８３７−４７、Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２：２５３−８、Ａｄａｃｈｉ  Ｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ９：１４３−５０、Ｋａｗａｉ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １１：１１５−２２）、Ｃａｏ  Ｚ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  Ｎａｔｕｒｅ  ３８３：４４３−６、Ｌｏｍａｇａ  ＭＡ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  １３：１０１５−２４。ＭｙＤ８８とＴＲＡＦ６との間のシグナル変換は、少なくともＩＲＡＫ−１およびＩＲＡＫ−２を含む、セリン−トレオニンキナーゼＩＬ−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）ファミリーのメンバーを含むことが知られている。Ｍｕｚｉｏ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８：１６１２−５。
【００９２】
つまり、ＭｙＤ８８は、ＴＬＲまたはＩＬ−１ＲのＴＩＲドメインとＩＲＡＫ（これは、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、ＩＲＡＫ−４、およびＩＲＡＫ−Ｍの少なくともいずれか１つを含む）との間のアダプター分子として作用すると考えられる。ＭｙＤ８８は、Ｃ末端Ｔｏｌｌ相同性ドメインおよびＮ末端デスドメインを含む。ＭｙＤ８８のＴｏｌｌ相同性ドメインは、ＴＬＲまたはＩＬ−１ＲのＴＩＲドメインと結合し、ＭｙＤ８８のデスドメインは、セリンキナーゼＩＲＡＫのデスドメインと結合する。ＩＲＡＫはＴＲＡＦ６と相互作用し、これは、少なくとも２つの経路、１つは、転写因子ＮＦ−ＫＢの活性化につながり、もう１つは、活性化因子タンパク質−１（ＡＰ−１）転写因子ファミリーのメンバーである、ＪｕｎおよびＦｏｓの活性化につながる経路への通路として作用する。ＮＦ−ＫＢの活性化は、ＭＡＰ３キナーゼ（ＭＡＰＫ）ファミリーのメンバーであるＴＡＫ−１、およびＩＫＢキナーゼの活性化を含む。ＩｏＢキナーゼは、ＩＫＢをリン酸化し、その分解やＮＦ−ＫＢの核への転位を導く。ＪｕｎおよびＦｏｓの活性化は、ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫｓ）とＭＡＰキナーゼＥＲＫ、ｐ３８、およびＪＮＫ／ＳＡＰＫを含むと考えられる。ＮＦ−ＫＢおよびＡＰ−１の両方は、種々のサイトカインおよび共刺激分子の遺伝子を含む、多くの主要な免疫応答遺伝子の転写を制御することに関与する。Ａｄｅｒｅｍ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｎａｔｕｒｅ  ４０６：７８２−７、Ｈａｃｋｅｒ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  ＥＭＢＯ  Ｊ  １８：６９７３−８２を参照のこと。
【００９３】
本明細書において使用される用語、「ＴＬＲリガンド」および同等な「ＴＬＲのリガンド」と「ＴＬＲシグナル伝達アゴニスト」は、ＴＩＲドメイン以外のＴＬＲドメインを介してＴＬＲと直接または間接的に相互作用し、ＴＬＲ介在性シグナル伝達を誘導する、本明細書に記載の式Ｉによる小分子以外の分子を指す。一実施形態において、ＴＬＲリガンドは、天然のリガンド、すなわち、天然に見つけられるＴＬＲリガンドである。一実施形態において、ＴＬＲリガンドは、ＴＬＲの天然リガンド以外の分子、例えば、ヒト活性により調製される分子を指す。一実施形態において、ＴＬＲはＴＬＲ９であり、ＴＬＲシグナルアゴニストはＣｐＧ核酸である。
【００９４】
ＴＬＲの多くではあるが、全てではないリガンドを記載している。例えば、ペプチドグリカンおよびリポペプチドに応答するＴＬＲ２シグナルについて報告されている。Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  ＪＩｍｍｕｎｏｌ  １６３：１−５、Ｂｒｉｇｈｔｂｉｌｌ  ＨＤ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：７３２−６、Ａｌｉｐｒａｎｔｉｓ  ＡＯ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：７３６−９、Ｔａｋｅｕｃｈｉ  Ｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １１：４４３−５１、Ｕｎｄｅｒｈｉｌｌ  ＤＭ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｎａｔｕｒｅ  ４０１：８１１−５。ＴＬＲ４は、リポ多糖（ＬＰＳ）に応答するシグナルであると報告されている。Ｈｏｓｈｉｎｏ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６２：３７４９−５２、Ｐｏｌｔｏｒａｋ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：２０８５−８、Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｎａｔｕｒｅ  ３８８：３９４−７を参照のこと。細菌性フラジェリンは、ＴＬＲ５の天然リガンドであると報告されている。Ｈａｙａｓｈｉ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｎａｔｕｒｅ  ４１０：１０９９−１１０３を参照のこと。ＴＬＲ６は、ＴＬＲ２と併せて、プロテオグリカンに応答するシグナルであると報告されている。Ｏｚｉｎｓｋｙ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７：１３７６６−７１、Ｔａｋｅｕｃｈｉ  Ｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３：９３３−４０を参照のこと。
【００９５】
最近において、ＴＬＲ９は、ＣｐＧ  ＤＮＡの受容体であることが報告された。Ｈｅｍｍｉ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｎａｔｕｒｅ  ４０８：７４０−５、Ｂａｕｅｒ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８：９２３７−４２。ＣｐＧ  ＤＮＡは、細菌性ＤＮＡと、シトシンが非メチル化であるＣＧジヌクレオチドを含む合成ＤＮＡを含むが、本明細書以外でより詳細に説明されている。最近において、Ｍａｒｓｈａｋ−Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎらはまた、ＴＬＲ９シグナル伝達が、ＩｇＧおよびクロマチンを含有する免疫複合体に応答する特定の自己免疫疾患に生じ得るという彼らの発見を報告した。Ｌｅａｄｂｅｔｔｅｒ  ＥＡ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｎａｔｕｒｅ  ４１６：５９５−８。したがって、広義の意味において、核酸が適切な状況で、例えば、免疫複合体の一部として存在するときに、ＴＬＲ９は、ＤＮＡまたはＲＮＡのいずれかにおいて、自己または非自己核酸に応答するシグナルであり得るようである。
【００９６】
最近において、抗ウイルス活性を有する特定のイミダゾキノリン化合物が、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８のリガンドであることが報告された。Ｈｅｍｍｉ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３：１９６−２００、Ｊｕｒｋ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３：４９９。イミダゾキノリンは、抗ウイルスおよび抗腫瘍特性を有する免疫細胞の潜在的合成活性因子である。野生型およびＭｙＤ８８欠損マウス由来のマクロファージを使用して、最近において、Ｈｅｍｍｉらは、２つのイミダゾキノリン、イミキモド、およびレシキモド（Ｒ８４８）が、ＴＬＲを介した活性化と一致した、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）を誘導し、かつ野生型細胞においてのみＮＦ−ＫＢを活性化することを報告した。Ｈｅｍｍｉ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３：１９６−２００。ＴＬＲ７欠損であるが、他のＴＬＲは欠損でないマウス由来のマクロファージは、これらのイミダゾキノリンに応答する検出可能なサイトカインを生成しなかった。さらに、イミダゾキノリンは、脾臓Ｂ細胞の用量依存性増殖と、野生型であるが、ＴＬＲ７−／−でないマウス由来の細胞の細胞内シグナル伝達カスケードの活性化を誘導した。ルシフェラーゼ分析により、ヒト胎児腎臓細胞において、ＴＬＲ２またはＴＬＲ４ではなく、ヒトＴＬＲ７の発現が、レシキモドに応答するＮＦ−ＫＢ活性化を生じることが確立された。したがって、Ｈｅｍｍｉらの発見は、これらのイミダゾキノリン化合物が、ＴＬＲ７を介したシグナル伝達を誘導し得る、ＴＬＲ７の非天然リガンドであることを示唆した。最近において、Ｒ８４８も、ヒトＴＬＲ８のリガンドであることが報告された。Ｊｕｒｋ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３：４９９．Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３：４９９を参照のこと。ｓｓＲＮＡが天然リガンドであり、ＲＮＡ：複合体によるＴＬＲ７およびまたはＴＬＲ８の異常な刺激が自己免疫に関与することも報告されている。
【００９７】
最近において、ＴＬＲ３のリガンドが、ポリ（Ｉ：Ｃ）および二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）を含むことが報告された。この発明において、ポリ（Ｉ：Ｃ）および二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、オリゴヌクレオチド分子として分類される。ポリ（Ｉ：Ｃ）を用いて、様々なＴＬＲのうちの１つを発現する腎臓細胞を刺激することによって、Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｕらは、ＮＦ−ａＢを活性化させることにより、ＴＬＲ３を発現する細胞のみが応答することを報告した。Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｕ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｎａｔｕｒｅ  ４１３：７３２−８を参照のこと。
【００９８】
Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｕらはまた、ポリ（Ｉ：Ｃ）で刺激した野生型細胞が、ＮＦ−ＫＢを活性化させ、炎症性サイトカインＩＬ−６、ＩＬ−１２、およびＴＮＦ−ａを産生するが、ＴＬＲ３−／−細胞の、対応する応答が大いに損なわれることを報告した。対照に、ＴＬＲ３−／−細胞は、リポ多糖、ペプチドグリカン、およびＣｐＧジヌクレオチドに応答する野生型細胞に等しく応答した。ＭｙＤ８８−／−細胞の分析では、このアダプタータンパク質がサイトカインのｄｓＲＮＡ誘導性産生および増殖応答に関与するが、これらの細胞応答の個々の経路を示す、ＮＦ−ＫＢおよびＭＡＰキナーゼの活性化に影響を与えないことを示した。Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｕらは、ＴＬＲ３がウイルスに対する宿主の防御の役割を有し得ることを提案した。
【００９９】
本明細書において使用される、「ＴＬＲを発現する細胞」は、天然または人工的のいずれかにおいて、機能的ＴＬＲを発現する任意の細胞を指す。機能的ＴＬＲは、そのリガンドの相互作用に応答するシグナルを誘導することができる、全長ＴＬＲタンパク質またはそのフラグメントである。
【０１００】
一般に、機能的ＴＬＲは、全長ＴＬＲの細胞外ドメインの少なくともＴＬＲリガンド結合フラグメント、および別のＴｏｌｌ相同性ドメインを含有するポリペプチドと相互作用することができる少なくともＴＩＲドメインのフラグメント、例えば、ＭｙＤ８８を含む。種々の実施形態において、機能的ＴＬＲは、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、およびＴＬＲ１０から選択される全長ＴＬＲである。
【０１０１】
化合物
一態様において、新規のプテリジン化合物を記載する。特筆すべきことに、出願者らは、免疫系調節剤としてプテリジン化合物を発見した。本明細書に開示されるプテリジン化合物が、免疫複合体関連疾患および自己免疫障害を治療する方法を含む、インビトロおよびインビボの両方において、免疫応答を阻害する方法に有用であることは予想外である。別の態様において、本発明は、新規のプテリジン組成物を提供する。さらに以下に記載するように、これらの組成物および他のプテリジン組成物が、免疫複合体関連疾患および自己免疫障害を治療する方法を含む、インビトロおよびインビボの両方において、免疫応答を阻害する方法に有用であることを発見した。また、本明細書に記載される新規のプテリジン組成物がマラリアの予防および治療、ならびに他の疾患の治療に使用され得ると考えられる。
【０１０２】
一態様において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
【化２２】
2014518892.tif 000024
式中、
Ｚは存在せず、または存在し、
Ｚが存在する場合、
ＺはＬ’−Ｒ７’であり、
ＮＺとＣ１との結合は一重結合であり、
Ｃ１とＲ６との結合は、二重結合であり、
Ｒ６は、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ３であり、
Ｚが存在しない場合、
ＮＺとＣ１との結合は二重結合であり、
Ｃ１とＲ６との結合は、一重結合であり、
Ｒ６は、以下に定義され、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化２３】
2014518892.tif 000025
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
ＬおよびＬ’は、それぞれ独立して、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換され、
但し、Ｒ５およびＲ６がＨまたはメチルである場合、ＱはＨではない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩を記載する。
【０１０３】
特定の実施形態において、Ｘは存在しない。他の実施形態において、Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アリール、および複素環からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｘは−（ＣＨ２）ｍ−（式中ｍは２〜４である）である。他の実施形態において、Ｘはアリールである。アリールの非限定的例として、場合により置換されたフェニルおよびナフチルがある。さらに他の実施形態において、Ｘは複素環である。いくつかの実施形態において、Ｘは飽和複素環である。飽和複素環の非限定的例として、ピペリジンがある。他の実施形態において、Ｘは不飽和複素環である。不飽和複素環の非限定的例として、ピリジン、ピラジン、およびピリダジンがある。
【０１０４】
特定の実施形態において、Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、ＣＲ１Ｒ２Ｒ２’、またはＣＨＲ１Ｒ２であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４である。Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得る。いくつかの実施形態において、Ｑは、Ｈ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＨＲ１Ｒ２である。他の実施形態において、Ｑは−（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２である。いくつかの具体的な実施形態において、Ｑは−（ＣＨ２）２ＮＲ１Ｒ２である。いくつかの具体的な実施形態において、Ｑは、
【化２４】
2014518892.tif 000026
である。他の実施形態において、Ｑは、
【化２５】
2014518892.tif 000027
であり、式中、Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環である。いくつかの実施形態において、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２は、
【化２６】
2014518892.tif 000028
または
【化２７】
2014518892.tif 000029
である。さらに他の実施形態において、Ｑは、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃである。いくつかの具体的な実施形態において、Ｑは、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、またはＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。さらに他の実施形態において、Ｑはアルキルである。アルキルの非限定的例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルがある。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｘはフェニル基である。これらの実施形態において、Ｑは、プテリジンのコアに対してオルソ、メタ、またはパラ位でフェニル基と結合する。いくつかの具体的な実施形態において、Ｑは、
【化２８】
2014518892.tif 000030
である。いくつかの具体的な実施形態において、Ｑは、プテリジンのコアに対してパラ位でフェニル基に結合する
【化２９】
2014518892.tif 000031
である。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｙは酸素である。他の実施形態において、Ｙは硫黄である。さらに他の実施形態において、ＹはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基である。いくつかの実施形態において、Ｌは、２〜４個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルケニルである。
【０１０７】
他の実施形態において、Ｘはフェニル基であり、Ｑは水素である。いくつかの具体的な実施形態において、ＹはＮＨである。いくつかの具体的な実施形態において、Ｌは−（ＣＨ２）２−である。いくつかの具体的な実施形態において、Ｒ７はＮＲ３Ｒ４である。さらにいくつかの具体的な実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、モルホリノ基として結合する。いくつかの具体的な実施形態において、Ｒ６は、
【化３０】
2014518892.tif 000032
である。いくつかの具体的な実施形態において、Ｒ５は水素である。他の具体的な実施形態において、Ｒ５はクロロである。
【０１０８】
いくつかの具体的な実施形態において、Ｘはフェニル基であり、Ｑは、
【化３１】
2014518892.tif 000033
である。これらの実施形態において、Ｒ７はモルホリノ基であり、Ｙは、ＯまたはＮＨである。他の置換基は、本明細書に記載の通りである。
【０１０９】
いくつかの具体的な実施形態において、−Ｘ−Ｑは、
【化３２】
2014518892.tif 000034
である。他の具体的な実施形態において、−Ｘ−Ｑは、
【化３３】
2014518892.tif 000035
である。さらに他の具体的な実施形態において、−Ｘ−Ｑは、
【化３４】
2014518892.tif 000036
である。さらに他の具体的な実施形態において、−Ｘ−Ｑは、
【化３５】
2014518892.tif 000037
である。これらの実施形態において、Ｙは、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり、Ｌは−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは２〜６である）である。他の置換基は、本明細書に記載の通りである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化３６】
2014518892.tif 000038
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。Ｒ７およびＲ７’は、同じまたは異なっていてよい。いくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ７’は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化３７】
2014518892.tif 000039
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換され、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、またはアルキルアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成する。いくつかの具体的な実施形態において、Ｒ７はＮＲ３Ｒ４である。いくつかの具体的な実施形態において、Ｒ３およびＲ４はアルキル基である。いくつかの具体的な実施形態において、Ｒ７はＮ（ＣＨ３）２である。他の具体的な実施形態において、Ｒ７はモルホリノ基である。さらに他の具体的な実施形態において、Ｒ７は、
【化３８】
2014518892.tif 000040
または
【化３９】
2014518892.tif 000041
である。他の具体的な実施形態において、Ｒ７はアルキルである。さらに他の具体的な実施形態において、Ｒ７は、アリールまたはヘテロアリールである。Ｒ７におけるアリールおよびヘテロアリール基の非限定的例として、
【化４０】
2014518892.tif 000042
および
【化４１】
2014518892.tif 000043
がある。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃである。Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ５またはＲ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、フェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、
【化４２】
2014518892.tif 000044
【化４３】
2014518892.tif 000045
、および
【化４４】
2014518892.tif 000046
からなる群から選択される。
【０１１２】
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造であって、
【化４５】
2014518892.tif 000047
式中、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化４６】
2014518892.tif 000048
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｍは２〜６であり、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、もしくはアルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換され、
但し、Ｒ５およびＲ６がＨまたはメチルである場合、ＱはＨではない、
構造を有する。
【０１１３】
さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の構造であって、
【化４７】
2014518892.tif 000049
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化４８】
2014518892.tif 000050
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｍは２〜６であり、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
構造を有する。
【０１１４】
さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の構造であって、
【化４９】
2014518892.tif 000051
式中、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
ｎは２〜６であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換され、
但し、Ｒ５およびＲ６がＨまたはメチルである場合、ＱはＨではない、
構造を有する。
【０１１５】
いくつかの具体的な実施形態において、式（ＩＶ）の化合物のＹは、ＮＲ１１であり、Ｒ１１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの群から選択される。（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの非限定的例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルがある。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得る。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、およびＮＲｂＲｃは、それぞれ独立して、
【化５０】
2014518892.tif 000052
から選択される複素環であり、式中、Ｒｄは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、Ｒ１２は、アルキル、フェニル、または複素環であり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、ｐは２〜４である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、またはまたは、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、
【化５１】
2014518892.tif 000053
であり、式中、Ｒｄは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、またはＣＨ２Ｐｈである。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｖの構造であって、
【化５２】
2014518892.tif 000054
式中、
Ａは、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ３であり、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化５３】
2014518892.tif 000055
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
ＬおよびＬ’は、それぞれ独立して、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
構造を有する。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロゲンである。（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの非限定的例として、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕ、ｔｅｒｔ−Ｂｕがある。他の実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの非限定的例として、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦＨ２、ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３がある。さらに他の実施形態において、Ｒ５は、１〜５個の水素のそれぞれがハロゲン、ＯＨ、アミノ、ニトロ、ＣＦ３、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換される場合、Ｐｈまたは置換フェニル基であり、いくつかの具体的な実施形態において、Ｒ５は、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｐｈ、３，５−ジフルオロフェニル、および３，５−ジクロロフェニルからなる群から選択される。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＶＩの構造であって、
【化５４】
2014518892.tif 000056
式中、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ３またはＲ４の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
構造を有する。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩの構造であって、
【化５５】
2014518892.tif 000057
式中、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ３またはＲ４の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
構造を有する。
【０１２３】
一態様において、本発明は、表１、２、および３に記載の実施例１〜７４から選択される化合物を提供する。表１〜３に列挙する化合物は、本発明の代表的および非限定的プテリジン化合物である。
【表１】
2014518892.tif 000058
2014518892.tif 000059
【表２】
2014518892.tif 000060
2014518892.tif 000061
2014518892.tif 000062
2014518892.tif 000063
【表３】
2014518892.tif 000064
【０１２４】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の式Ｉ〜ＶＩＩの少なくとも１つの化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０１２５】
さらに別の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳類種の自己免疫疾患を治療するための方法であって、哺乳類種に、治療有効量の、少なくとも１つの、式Ｉの化合物であって、
【化５６】
2014518892.tif 000065
式中、
Ｚは存在せず、または存在し、
Ｚが存在する場合、
ＺはＬ’−Ｒ７’であり、
ＮＺとＣ１との結合は一重結合であり、
Ｃ１とＲ６との結合は、二重結合であり、
Ｒ６は、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ３であり、
Ｚが存在しない場合、
ＮＺとＣ１との結合は二重結合であり、
Ｃ１とＲ６との結合は、一重結合であり、
Ｒ６は、以下に定義され、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化５７】
2014518892.tif 000066
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
ＬおよびＬ’は、それぞれ独立して、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２６】
さらに別の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳類種の自己免疫疾患を治療する方法であって、哺乳類種に、治療有効量の、少なくとも１つの、式ＩＩの化合物であって、
【化５８】
2014518892.tif 000067
式中、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化５９】
2014518892.tif 000068
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｍは２〜６であり、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、もしくはアルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２７】
さらに別の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳類種の自己免疫疾患を治療するための方法であって、哺乳類種に、治療有効量の、少なくとも１つの、式ＩＩＩの化合物であって、
【化６０】
2014518892.tif 000069
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化６１】
2014518892.tif 000070
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｍは２〜６であり、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２８】
さらに別の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳類種の自己免疫疾患を治療するための方法であって、哺乳類種に、治療有効量の、少なくとも１つの、式ＩＶの化合物であって、
【化６２】
2014518892.tif 000071
式中、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
ｎは２〜６であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２９】
さらに別の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳類種の自己免疫疾患を治療するための方法であって、哺乳類種に、治療有効量の、少なくとも１つの、式Ｖの化合物であって、
【化６３】
2014518892.tif 000072
式中、
Ａは、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ３であり、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化６４】
2014518892.tif 000073
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
ＬおよびＬ’は、それぞれ独立して、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３０】
さらに別の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳類種の自己免疫疾患を治療するための方法であって、哺乳類種に、治療有効量の、少なくとも１つの、式ＶＩの化合物であって、
【化６５】
2014518892.tif 000074
式中、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ３またはＲ４の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３１】
さらに別の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳類種の自己免疫疾患を治療するための方法であって、哺乳類種に、治療有効量の、少なくとも１つの、式ＶＩＩの化合物であって、
【化６６】
2014518892.tif 000075
式中、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ３またはＲ４の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３２】
特定の実施形態において、プテリジン組成物は、水和物または薬学的に許容される塩の形態である。プテリジン組成物を、経口および非経口を含むがそれらに限定されない、任意の適切な投与経路により対象に投与することができる。非経口の投与経路は、置換４−１級アミノプテリジンに関する上記の通りである。
【０１３３】
特定の実施形態において、自己免疫疾患は、皮膚および全身性エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、自己免疫性溶血性貧血、ベーチェット病、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、サルコイドーシス、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、全身性硬化症（強皮症およびＣＲＥＳＴ症候群）、高安動脈炎、側頭動脈炎、およびウェゲナー肉芽腫症から選択される。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、多発性筋炎、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、およびベーチェット病からなる群から選択される。具体的な一実施形態において、自己免疫疾患は全身性エリテマトーデスである。別の具体的な実施形態において、自己免疫疾患は関節リウマチである。具体的な一実施形態において、自己免疫疾患は乾癬である。さらに別の具体的な実施形態において、自己免疫疾患はシェーグレン症候群である。一実施形態において、対象はヒトである。一実施形態において、自己免疫障害は、上記の通り免疫複合体関連疾患である。
【０１３５】
さらに別の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳類種のＴＬＲ介在性免疫刺激を阻害する方法であって、哺乳類種に、治療有効量の、少なくとも１つの、式Ｉの化合物であって、
【化６７】
2014518892.tif 000076
式中、
Ｚは存在せず、または存在し、
Ｚが存在する場合、
ＺはＬ’−Ｒ７’であり、
ＮＺとＣ１との結合は一重結合であり、
Ｃ１とＲ６との結合は、二重結合であり、
Ｒ６は、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ３であり、
Ｚが存在しない場合、
ＮＺとＣ１との結合は二重結合であり、
Ｃ１とＲ６との結合は、一重結合であり、
Ｒ６は、以下に定義され、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化６８】
2014518892.tif 000077
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
ＬおよびＬ’は、それぞれ独立して、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３６】
さらに別の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳類種のＴＬＲ介在性免疫刺激を阻害する方法であって、哺乳類種に、治療有効量の、少なくとも１つの、式ＩＩの化合物であって、
【化６９】
2014518892.tif 000078
式中、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化７０】
2014518892.tif 000079
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｍは２〜６であり、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、もしくはアルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３７】
さらに別の態様において、本発明は、ＴＬＲ介在性免疫刺激シグナル伝達を阻害する方法であって、ＴＬＲを発現する細胞と、有効量の、少なくとも１つの、式ＩＩＩの化合物であって、
【化７１】
2014518892.tif 000080
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化７２】
2014518892.tif 000081
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｍは２〜６であり、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
化合物を接触させることを含む方法を提供する。
【０１３８】
さらに別の態様において、本発明は、ＴＬＲ介在性免疫刺激シグナル伝達を阻害する方法であって、ＴＬＲを発現する細胞と、有効量の、少なくとも１つの、式ＩＶの化合物であって、
【化７３】
2014518892.tif 000082
式中、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
ｎは２〜６であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
化合物を接触させることを含む方法を提供する。
【０１３９】
さらに別の態様において、本発明は、ＴＬＲ介在性免疫刺激シグナル伝達を阻害する方法であって、ＴＬＲを発現する細胞と、有効量の、少なくとも１つの、式Ｖの化合物であって、
【化７４】
2014518892.tif 000083
式中、
Ａは、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ３であり、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化７５】
2014518892.tif 000084
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
ＬおよびＬ’は、それぞれ独立して、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
化合物を接触させることを含む方法を提供する。
【０１４０】
さらに別の態様において、本発明は、ＴＬＲ介在性免疫刺激シグナル伝達を阻害する方法であって、ＴＬＲを発現する細胞と、有効量の、少なくとも１つの、式ＶＩの化合物であって、
【化７６】
2014518892.tif 000085
式中、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ３またはＲ４の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
化合物を接触させることを含む方法を提供する。
【０１４１】
さらに別の態様において、本発明は、ＴＬＲ介在性免疫刺激シグナル伝達を阻害する方法であって、ＴＬＲを発現する細胞と、有効量の、少なくとも１つの、式ＶＩＩの化合物であって、
【化７７】
2014518892.tif 000086
式中、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ３またはＲ４の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
化合物を接触させることを含む方法を提供する。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、対象のＴＬＲ介在性免疫刺激に影響を与える方法は、対象のＴＬＲ介在性免疫刺激を阻害するため、ＴＬＲ介在性免疫刺激を有し、または発症する危険のある対象に、本明細書に記載の、有効量の、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を投与することを含む。
【０１４３】
さらに別の態様において、本発明は、ＴＬＲ介在性免疫刺激シグナル伝達を阻害する方法であって、ＴＬＲを発現する細胞と、有効量の、少なくとも１つの、式Ｉの化合物であって、
【化７８】
2014518892.tif 000087
式中、
Ｚは存在せず、または存在し、
Ｚが存在する場合、
ＺはＬ’−Ｒ７’であり、
ＮＺとＣ１との結合は一重結合であり、
Ｃ１とＲ６との結合は、二重結合であり、
Ｒ６は、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ３であり、
Ｚが存在しない場合、
ＮＺとＣ１との結合は二重結合であり、
Ｃ１とＲ６との結合は、一重結合であり、
Ｒ６は、以下に定義され、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化７９】
2014518892.tif 000088
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
ＬおよびＬ’は、それぞれ独立して、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
化合物を接触させることを含む方法を提供する。
【０１４４】
さらに別の態様において、本発明は、ＴＬＲ介在性免疫刺激シグナル伝達を阻害する方法であって、ＴＬＲを発現する細胞と、有効量の、少なくとも１つの、式ＩＩの化合物であって、
【化８０】
2014518892.tif 000089
式中、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化８１】
2014518892.tif 000090
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｍは２〜６であり、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、もしくはアルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
化合物を接触させることを含む方法を提供する。
【０１４５】
さらに別の態様において、本発明は、ＴＬＲ介在性免疫刺激シグナル伝達を阻害する方法であって、ＴＬＲを発現する細胞と、有効量の、少なくとも１つの、式ＩＩＩの化合物であって、
【化８２】
2014518892.tif 000091
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化８３】
2014518892.tif 000092
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｍは２〜６であり、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
化合物を接触させることを含む方法を提供する。
【０１４６】
さらに別の態様において、本発明は、ＴＬＲ介在性免疫刺激シグナル伝達を阻害する方法であって、ＴＬＲを発現する細胞と、有効量の、少なくとも１つの、式ＩＶの化合物であって、
【化８４】
2014518892.tif 000093
式中、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
ｎは２〜６であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
化合物を接触させることを含む方法を提供する。
【０１４７】
さらに別の態様において、本発明は、ＴＬＲ介在性免疫刺激シグナル伝達を阻害する方法であって、ＴＬＲを発現する細胞と、有効量の、少なくとも１つの、式Ｖの化合物であって、
【化８５】
2014518892.tif 000094
式中、
Ａは、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ３であり、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化８６】
2014518892.tif 000095
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
ＬおよびＬ’は、それぞれ独立して、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
化合物を接触させることを含む方法を提供する。
【０１４８】
さらに別の態様において、本発明は、ＴＬＲ介在性免疫刺激シグナル伝達を阻害する方法であって、ＴＬＲを発現する細胞と、有効量の、少なくとも１つの、式ＶＩの化合物であって、
【化８７】
2014518892.tif 000096
式中、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ３またはＲ４の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
化合物を接触させることを含む方法を提供する。
【０１４９】
さらに別の態様において、本発明は、ＴＬＲ介在性免疫刺激シグナル伝達を阻害する方法であって、ＴＬＲを発現する細胞と、有効量の、少なくとも１つの、式ＶＩＩの化合物であって
【化８８】
2014518892.tif 000097
式中、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ３またはＲ４の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換される、
化合物を接触させることを含む方法を提供する。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、ＴＬＲ介在性免疫刺激シグナル伝達を阻害する方法は、ＴＬＲのリガンドに応答するＴＬＲ介在性免疫刺激シグナル伝達を阻害するため、ＴＬＲを発現する細胞と、有効量の、上記の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を接触させることを含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、ＴＬＲ介在性免疫刺激シグナル伝達を阻害する方法は、機能的ＴＬＲを発現する免疫細胞と、
（ａ）プテリジン組成物の非存在下のＴＬＲによるシグナル伝達を刺激する、有効量のＴＬＲシグナルアゴニスト、および
（ｂ）プテリジン組成物の非存在下のＴＬＲシグナルアゴニストに応答するＴＬＲによるシグナル伝達と比較の、ＴＬＲシグナルアゴニストに応答するＴＬＲによるシグナル伝達を阻害するため、本明細書に記載の構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩを有する、有効量のプテリジン組成物
を接触させることを含む。
【０１５２】
いくつかの具体的な実施形態において、ＴＬＲ介在性免疫刺激シグナル伝達を阻害するために使用されるプテリジン組成物は、式ＩＶの構造を有する。いくつかの具体的な実施形態において、プテリジン組成物は、水和物または薬学的に許容される塩の形態である。いくつかの具体的な実施形態において、ＴＬＲ介在性免疫刺激シグナル伝達を阻害するための方法は、インビトロまたはインビボで行われる。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、ＴＬＲはＴＬＲ９であり、ＴＬＲシグナルアゴニストは、ＴＬＲ９シグナルアゴニストである。これらの実施形態において、本方法は、ＴＬＲ９シグナルアゴニストに応答するＴＬＲ９による細胞内シグナル伝達を阻害する方法である。一実施形態のＴＬＲシグナルアゴニストは、ＣｐＧ  ＤＮＡであり、これは、オリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）であってよい。いくつかの実施形態においてＣｐＧ  ＯＤＮは、ＯＤＮ２００６である。他の実施形態において、ＣｐＧ  ＯＤＮは、Ａクラス（例えば、ＯＤＮ２２１６）、Ｂクラス（例えば、ＯＤＮ２００６）、またはＣクラス（例えば、ＯＤＮ２３９５）を含む、ＣｐＧ  ＯＤＮの任意のクラスに属する。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、一実施形態において、ＴＬＲシグナルアゴニストは、核酸を含む免疫複合体である。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、ＴＬＲ介在性シグナル伝達を改変することに有用である。本方法を使用し、適切なＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応答するＴＬＲ介在性シグナル伝達を改変する。例えば、本方法を使用し、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、感染、敗血症、がん、および免疫不全を含む種々の状態のいずれかを治療することができる。一般に、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、およびＧｖＨＤを含む状態の治療に有用な方法は、適切なＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応答するＴＬＲ介在性シグナル伝達を阻害する小分子を使用する。一般に、感染、がん、および免疫不全を含む状態の治療に有用な方法は、適切なＴＬＲリガンドに応答するＴＬＲ介在性シグナル伝達を増強させる小分子を使用する。いくつかの実施形態において、本方法を使用し、ＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応答するＴＬＲ介在性シグナル伝達を阻害または促進する。いくつかの実施形態において、本方法を使用し、ＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応答するＴＬＲ介在性免疫刺激シグナル伝達を阻害する。いくつかの実施形態において、本方法を使用し、対象のＴＬＲ介在性免疫刺激を阻害し、または促進する。いくつかの実施形態において、本方法を使用し、対象のＴＬＲ介在性免疫刺激を阻害する。いくつかの実施形態において、本方法を使用し、対象の免疫刺激核酸関連応答を阻害する。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、ＴＬＲ介在性シグナル伝達を改変するために有用な方法は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の小分子組成物を使用する。本発明の組成物を使用し、適切なＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応答するＴＬＲ介在性シグナル伝達を改変する。例えば、小分子を各方法に使用し、自己免疫、感染、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ、感染、敗血症、がん、および免疫不全を含む種々の状態のいずれかを治療することができる。一般に、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、およびＧｖＨＤを含む状態の治療に有用な方法は、適切なＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応答するＴＬＲ介在性シグナル伝達を阻害する小分子を使用する。一般に、感染、がん、および免疫不全を含む状態の治療に有用な方法は、適切なＴＬＲリガンドに応答するＴＬＲ介在性シグナル伝達を増強させる小分子を使用する。いくつかの例において、分子を一方法に使用し、ＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応答するＴＬＲ介在性シグナル伝達を阻害し、または促進することができる。いくつかの例において、小分子を一方法に使用し、ＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応答するＴＬＲ介在性免疫刺激シグナル伝達を阻害することができる。いくつかの実施形態において、小分子を、対象のＴＬＲ介在性免疫刺激を阻害し、または促進する方法に使用する。いくつかの実施形態において、小分子を、対象のＴＬＲ介在性免疫刺激を阻害する方法に使用する。いくつかの実施形態において、小分子を使用し、対象の免疫刺激核酸関連応答を阻害する。
【０１５７】
さらに、本明細書に記載の方法を、ＴＬＲ介在性免疫刺激の相乗効果を得るため、追加の物質の投与と組み合わせることができる。より具体的には、本明細書に記載の各物質がＴＬＲに直接影響を与え、かつしたがって、直接ＴＬＲ担持細胞、例えば、抗原提示細胞（ＡＰＣ）に影響を与えることが発見されているが、このような物質を、非ＡＰＣ免疫細胞、例えば、Ｔリンパ球（Ｔ細胞）に影響を与える追加の物質と併用することができる。このような手法は、２つのレベル、自然免疫および獲得免疫の免疫調節介入を効率よく導入する。自然免疫は、獲得免疫を惹起し、かつ支持すると考えられているため、組み合わせ介入は相乗的である。
【０１５８】
さらに別の態様において、対象の免疫刺激核酸関連応答を阻害する方法を提供する。本方法は、このような治療を必要とする対象に、対象の免疫刺激核酸関連応答を阻害するため、有効量の、上記の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を投与することを含む。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のプテリジン化合物で治療される対象は、免疫系疾患を示す症状を有する。他の実施形態において、本明細書に記載のプテリジン化合物で治療される対象は、免疫系疾患を示す任意の症状がない。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、ＴＬＲはＴＬＲ９である。いくつかの具体的な実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、免疫刺激核酸である。他の具体的な実施形態において、免疫刺激核酸は、ＣｐＧ核酸である。さらに他の具体的な実施形態において、免疫刺激核酸は、ＤＮＡ含有免疫複合体である。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、ＴＬＲはＴＬＲ８である。いくつかの具体的な実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、ＴＬＲ８の天然リガンドである。他の具体的な実施形態において、ＴＬＲのリガンドはＲＮＡである。さらに他の具体的な実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、免疫刺激核酸である。さらに他の具体的な実施形態において、免疫刺激核酸は、ＲＮＡ含有免疫複合体である。さらに他の具体的な実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、免疫刺激性イミダゾキノリンである。さらに他の具体的な実施形態において、ＴＬＲのリガンドはレシキモド（Ｒ８４８）である。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、ＴＬＲはＴＬＲ７である。いくつかの具体的な実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、ＴＬＲ７の天然リガンドである。他の具体的な実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、免疫刺激核酸である。一実施形態において、ＴＬＲのリガンドはＲＮＡである。さらに他の具体的な実施形態において、免疫刺激核酸は、ＲＮＡ含有免疫複合体である。さらに他の具体的な実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、免疫刺激性イミダゾキノリンである。さらに他の具体的な実施形態において、ＴＬＲのリガンドはＲ８４８である。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、ＴＬＲはＴＬＲ３である。いくつかの具体的な実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、二本鎖ＲＮＡである。他の具体的な実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、本明細書に記載の免疫複合体である。さらに他の具体的な実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、ポリ（Ｉ：Ｃ）である。さらに他の具体的な実施形態において、ＴＬＲはＴＬＲ９であり、ＴＬＲシグナルアゴニストは、ＴＬＲ９シグナルアゴニストである。さらに他の具体的な実施形態において、ＴＬＲシグナルアゴニストは、ＣｐＧ  ＤＮＡであり、これはオリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）であってよい。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、ＴＬＲシグナルアゴニストは、核酸を含む免疫複合体である。
【０１６５】
さらに別の態様において、抗原物質に対する免疫応答を阻害するための方法を提供する。本方法は、機能的Ｔｏｌｌ様受容体を発現する免疫細胞と、
（ａ）プテリジン組成物の非存在下の抗原物質に対する免疫応答を刺激する、有効量の抗原物質、および
（ｂ）プテリジン組成物の非存在下の抗原物質に対する免疫応答と比較の、抗原物質に対する免疫応答を阻害するため、上記に定義された構造式Ｉ〜ＶＩＩを有する、有効量のプテリジン組成物
を接触させることを含む。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、免疫応答は、自然免疫応答である。他の実施形態において、免疫応答は、獲得免疫応答を含む。いくつかの具体的な実施形態において、プテリジン組成物は、水和物または薬学的に許容される塩の形態である。いくつかの具体的な実施形態において、抗原物質に対する免疫応答を阻害する方法は、インビトロまたはインビボで行われる。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、抗原物質は、アレルゲンである。他の実施形態において、抗原物質は、細菌、ウイルス、真菌、または寄生生物を含む微生物物質であり、または由来する抗原である。さらに他の実施形態において、抗原物質は、がん抗原である。
【０１６８】
特定の実施形態において、細胞は、機能的ＴＬＲを自然に発現する。ＴＬＲを発現する細胞の非限定的例として、ＲＰＭＩ８２２６細胞株がある。
【０１６９】
一実施形態において、細胞は、自然に機能的ＴＬＲを発現し、かつヒト多発性骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ８２２６（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１５５、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ），Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から単離された細胞である。この細胞株は、多発性骨髄腫の診断時の６１歳の男性高齢者の末梢血から樹立された（ＩｇＧ  ｌａｍｂｄａ型）。Ｍａｔｓｕｏｋａ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９６７）  Ｐｒｏｃ  Ｓｏｃ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  １２５：１２４６−５０。ＲＰＭＩ８２２６は、ＩＬ−６タンパク質およびＩＬ−１２ｐ４０ｍＲＮＡの誘導により証明されているように、ＣｐＧ核酸に応答性であると既に報告された。Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３０：１０８−１６、Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３０：１９６７−７６。Ｔａｋｅｓｈｉｔａらは、ＣｐＧ核酸シグナル伝達に重要な転写因子結合部位を同定するために、細胞株のみを使用して、プロモーター構築物を研究した。現在では、ＲＰＭＩ８２２６細胞が、免疫刺激核酸に応答するＩＬ−８、ＩＬ−１０、およびＩＰ−１０を含む、多くの他のケモカインおよびサイトカインを分泌することが知られている。この細胞株はＴＬＲ９を発現し、これにより、例えば、ＣｐＧ核酸などの免疫刺激核酸がその作用を介在するため、参照および試験化合物としてのＣｐＧ核酸、ならびに他のＴＬＲ９リガンドに関して、この細胞株は、本発明の方法での使用に適切な細胞株である。
【０１７０】
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）と同様に、ＲＰＭＩ８２２６細胞株は、ＣｐＧ核酸曝露に応答するＣＤ７１、ＣＤ８６、およびＨＬＡ−ＤＲなどのマーカーの細胞表面発現を上方制御することが観察されている。これは、細胞株のフローサイトメトリー分析により観察されている。したがって、本明細書に記載の方法を、ケモカインもしくはサイトカイン産生に追加の、またはその代わりの読み取り因子として、または本明細書以外に記載の他の読み取り因子として適切に選択された細胞表面マーカー発現を使用するよう構造化することができる。
【０１７１】
ＲＰＭＩ８２２６細胞株はまた、イミダゾキノリン化合物を含む特定の小分子に応答することがわかっている。例えば、ＲＰＭＩ８２２６細胞とイミダゾキノリン化合物Ｒ８４８（レシキモド）のインキュベーションにより、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、およびＩＰ−１０の産生が誘導される。最近において、Ｒ８４８が、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８を介してその免疫刺激作用を介在することが報告されている。正常ヒトＢ細胞において既に報告されているように、ＲＰＭＩ８２２６のＲ８４８への応答能力は、ＲＰＭＩ８２２６細胞株もＴＬＲ７を発現することを示唆する。
【０１７２】
ＲＰＭＩ細胞株を、未修飾形態または修飾形態で使用することができる。一実施形態において、ＲＰＭＩ８２２６細胞を、レポーター構築物を用いて形質移入する。好ましくは、細胞を、レポーター構築物を用いて安定して形質移入する。レポーター構築物は一般に、プロモーター、つまりコード配列、およびポリアデニル化シグナルを含む。コード配列は、酵素（例えば、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）、分泌型アルカリホスファターゼなど）、生物発光マーカー（例えば、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ、米国特許第５４９１０８４号）など）、表面に発現する分子（例えば、ＣＤ２５）、分泌型分子（例えば、ＩＬ−８、ＩＬ−１２  ｐ４０、ＴＮＦ−α、など）、および当業者が公知の他の検出可能なタンパク質生成物からなる群から選択されるレポーター配列を含むことができる。好ましくは、コード配列は、定量可能な濃度または活性を有するタンパク質をコードする。
【０１７３】
特定の実施形態において、機能的ＴＬＲを、細胞により、例えば、コード配列が遺伝子発現配列に操作可能に結合する、機能的ＴＬＲのコード配列を担持する発現ベクターを細胞に導入することにより、（過剰発現を含み）人工的に発現させる。本明細書において使用される、コード配列および遺伝子発現配列は、遺伝子発現配列の影響または制御下においてコード配列の発現または転写および／または翻訳を位置づけるような方法において、共有結合されるときに操作可能に結合されると言われる。２つのＤＮＡ配列は、５’遺伝子発現配列のプロモーターの誘導が、コード配列の転写を生じる場合、および２つＤＮＡ配列間の結合の性質が（１）フレームシフト突然変異の導入を生じない、（２）コード配列の転写を方向づけるプロモーター領域の能力を干渉しない、または（３）タンパク質に翻訳される、対応するＲＮＡ転写物の能力を干渉しない場合、操作可能に結合されると言われる。したがって、遺伝子発現配列は、遺伝子発現配列がコード配列の転写を行うことができ、その結果、生じる転写物が所望のタンパク質またはポリペプチドに翻訳される場合、コード配列に操作可能に結合されるだろう。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、コード配列は、機能的ＴＬＲをコードする核酸配列を指す。いくつかの実施形態において、コード配列は、レポーターをコードする核酸配列を指す。
【０１７５】
人工的に機能的ＴＬＲを発現する細胞は、機能的ＴＬＲを発現しないが、ＴＬＲ発現ベクターのための細胞であってよい。例えば、ヒト２９３線維芽細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５７３）は、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９を発現しない。以下の実施例に記載のように、このような細胞を、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、またはその任意の組み合わせを発現する細胞を産生するように、適切な発現ベクター（または各ベクター）を用いて、一時的または安定して形質移入することができる。代替えとして、機能的ＴＬＲを人工的に発現する細胞は、ＴＬＲ発現ベクターを用いずに発現するよりも、ＴＬＲ発現ベクターを用いてかなり高濃度に機能的ＴＬＲを発現する細胞であり得る。
【０１７６】
本発明の方法での使用において、機能的ＴＬＲを人工的に発現する細胞は、機能的ＴＬＲを発現する、安定して形質移入された細胞が好ましい。このような細胞も、適切なレポーター構築物を用いて安定して形質移入することができる。
【０１７７】
有効性のアッセイ
本発明の方法を、ＴＬＲ／ＩＬ−１Ｒシグナル変換経路に基づき、多くの可能な読み取り因子系のいずれかを使用して評価することができる。いくつかの実施形態において、本方法のための読み取り因子は、天然の遺伝子の使用に基づいており、または代替えとして、形質移入させた、またはそうでなければ、人工的に導入させた、レポーター遺伝子構築物であり、これは、ＭｙＤ８８、ＴＲＡＦ、ｐ３８、および／またはＥＲＫを含むＴＬＲ／ＩＬ−１Ｒシグナル変換経路に応答する。Ｈａｃｋｅｒ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  ＥＭＢＯ  Ｊ  １８：６９７３−８２。これらの経路は、κＢキナーゼ複合体およびｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼを含むキナーゼを活性化させる。したがって、本アッセイに特に有用なレポーター遺伝子およびレポーター遺伝子構築物は、例えば、ＮＦ−κＢに感受性のあるプロモーターに操作可能に結合するレポーター遺伝子を含む。このようなプロモーターの例として、ＮＦ−κＢ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２  ｐ４０、ＩＰ−１０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、およびＴＮＦ−αのものを含むが、それらに限定されない。ＴＬＲ感受性プロモーターに操作可能に結合するレポーター遺伝子は、酵素（例えば、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）など）、生物発光マーカー（例えば、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ、例えば、米国特許第５４９１０８４号）、青色蛍光タンパク質（ＢＦＰ、例えば、米国特許第６４８６３８２号）など）、表面に発現する分子（例えば、ＣＤ２５、ＣＤ８０、ＣＤ８６）、および分泌型分子（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２  ｐ４０、ＴＮＦ−α）を含むことができるが、それらに限定されない。特定の実施形態において、レポーターは、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、ＮＦ−κＢ−ルシフェラーゼ（ＮＦ−κＢ−ｌｕｃ；Ｈａｃｋｅｒ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  ＥＭＢＯ  Ｊ  １８：６９７３−８２）、ＩＬ−１２  ｐ４０−ｌｕｃ（Ｍｕｒｐｈｙ  ＴＬ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １５：５２５８−６７）、およびＴＮＦ−ｌｕｃ（Ｈaｃｋｅｒ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  ＥＭＢＯ  Ｊ  １８：６９７３−８２）から選択される。酵素活性読み取り因子によるアッセイにおいて、基質を、アッセイの一部として供給することができ、検出は、化学発光、蛍光、発色現像、放射性標識の組み込み、薬剤耐性、または酵素活性の他のマーカーの測定を含むことができる。分子の表面発現によるアッセイにおいて、検出は、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）分析または機能的アッセイを使用して、行われることができる。分泌型分子を、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）またはバイオアッセイを使用して、アッセイすることができる。これらの、および他の適切な読み取り因子系の多くは、当技術分野において公知であり、市販されている。
【０１７８】
レポーター構築物
機能的ＴＬＲを発現し、かつ本発明の方法に有用な細胞は、いくつかの実施形態において、ＴＬＲシグナル伝達を検出するために有用なレポーター構築物をコードする、単離された核酸を含む発現ベクターを有する。ＴＬＲシグナル伝達を検出するために有用なレポーター構築物をコードする、単離された核酸を含む発現ベクターは、プロモーター応答配列（エンハンサー配列）の制御下においてレポーター遺伝子を含むことができる。いくつかの実施形態において、プロモーター応答配列は、出願者により考えられる転写因子に応答性のある最小のプロモーターに関連し、ＴＬＲシグナル伝達の結果として活性化される。このような最小のプロモーターの例として、以下の遺伝子、ＡＰ−１、ＮＦ−κＢ、ＡＴＦ２、ＩＲＦ３、およびＩＲＦ７のプロモーターを含むが、それらに限定されない。これらの最小のプロモーターは、それぞれ、ＡＰ−１、ＮＦ−κＢ、ＡＴＦ２、ＩＲＦ３、およびＩＲＦ７に感受性のある、対応するプロモーター応答配列を含有する。他の実施形態において、ＴＬＲシグナル伝達を検出するために有用なレポーター構築物をコードする、単離された核酸を含む発現ベクターは、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２  ｐ４０サブユニット、Ｉ型ＩＦＮ、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦ、ＩＰ−１０、Ｉ−ＴＡＣ、およびインターフェロン刺激応答配列（ＩＳＲＥ）に感受性の応答配列から選択されるプロモーター応答配列の制御下において、一遺伝子を含むことができる。プロモーター応答配列は一般に、複数のコピー、例えば、タンデム反復として存在する。例えば、一レポーター構築物において、ルシフェラーゼのコード配列は、ＮＦ−κＢ応答配列の上流の６つのタンデム反復の制御下にある。いくつかの実施形態において、本発明に有用なＩＳＲＥルシフェラーゼレポーター構築物は、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ（カタログ番号２１９０９２）より入手可能であり、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流のＴＡＴＡボックスに結合する５つのＩＳＲＥタンデム反復を含む。本明細書に記載のように、レポーター自体は、当技術分野において認識された方法による検出に適切な任意の遺伝子生成物であってよい。このような検出方法は、例えば、自発的または刺激による光放射、酵素活性、可溶性分子の発現、細胞表面分子の発現などの測定を含むことができる。
【０１７９】
読み取り因子は典型的に、Ｔｏｌｌ／ＩＬ−１Ｒシグナル伝達、例えば、ＭｙＤ８８、ＴＲＡＦ、およびＩＲＡＫ分子の通常の要素を含むが、ＴＬＲ３の場合、ＭｙＤ８８の役割は、他のＴＬＲファミリーメンバーよりあまり明確ではない。本明細書に記載のように、このような応答は、ＮＦ−κＢプロモーターなどの特異的プロモーターの制御下における遺伝子の誘導、特定のサイトカイン濃度の増加、特定のケモカイン濃度の増加などを含む。ＮＦ−κＢプロモーターの制御下における遺伝子は、天然にＮＦ−κＢプロモーターを含む遺伝子であってよく、またはＮＦ−κＢプロモーターが挿入された構築物内の遺伝子であってよい。ＮＦ−κＢプロモーターを含む遺伝子および構築物は、ＩＬ−８、ＩＬ−１２  ｐ４０、ＮＦ−κＢ−ｌｕｃ、ＩＬ−１２  ｐ４０−ｌｕｃ、およびＴＮＦ−ｌｕｃを含むがそれらに限定されない。
【０１８０】
サイトカイン濃度の増加は、ＴＬＲ介在性シグナル伝達に応答するサイトカインの産生の増加、安定性の増加、分泌の増加、または上記の任意の組み合わせに起因し得る。サイトカインは一般に、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦを含むが、それらに限定されない。Ｔｈ１サイトカインは、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、およびＩＬ−１２を含むが、それらに限定されない。Ｔｈ２サイトカインは、ＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１０を含むが、それらに限定されない。
【０１８１】
ケモカイン濃度の増加は、ＴＬＲ介在性シグナル伝達に応答するケモカインの産生の増加、安定性の増加、分泌の増加、または上記の任意の組み合わせに起因し得る。本発明の特に重要なケモカインは、ＣＣＬ５（ＲＡＮＴＥＳ）、ＣＸＣＬ９（Ｍｉｇ）、ＣＸＣＬ１０（ＩＰ−１０）、およびＣＸＣＬ１１（Ｉ−ＴＡＣ）、ＩＬ−８、およびＭＣＰ−１を含むが、それらに限定されない。
略称ACN  アセトニトリル
EA  酢酸エチル
DMF  ジメチルホルムアミド
PE  石油エーテル
DCM  ジクロロメタン
THF  テトラヒドロフラン
HOBT  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
EDCI  1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HBTU  2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HATU  N-[(ジメチルアミノ)(3H-1,2,3-トリアゾレロ(4,4-b)ピリジン-3-イルオキシ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート
PyBOP  1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
BOPCl  ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド
BOP  ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジエチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
TEA  トリエチルアミン
DIPEA  ジイソプロピルエチルアミン
DMAP  4-ジメチルアミノピリジン
PCC  ピリジニウムクロロクロメート
PDC  ピリジニウムジクロメート
NBS  N-ブロモスクシンイミド
NCS  N-クロロスクシンイミド
NIS  N-ヨードスクシンイミド
9-BBN  9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
TsOH  p-トルエンスルホン酸
TFA  トリフルオロアセトアミド
CDI  カルボニルジイミダゾール
【０１８２】
調製方法
以下は本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームである。これらのスキームは例示であり、本明細書に開示される化合物を製造することが可能な、当業者が使用する技法を限定することを意味しない。異なる方法が当業者に明らかであるだろう。さらに、合成の種々のステップは、所望の化合物を得るための代替えの配列または順で行われ得る。本明細書に引用される全ての文書は、それらの全体を参照により本明細書に組み込まれる。例えば、以下の反応は例示であるが、本明細書において使用される出発材料および実施例の一部の調製を限定しない。
【０１８３】
スキーム１〜５は、本発明の化合物を調製するために使用され得る中間体の合成のための種々の方法を記載する。これらの方法に対する種々の変更は、以下に示される本発明者らのものに類似の結果を得ることが、当業者により想定され得る。
【０１８４】
プテリジン化合物ＶＩ’を、スキーム１に示されるように調製することができる。
【化８９】
2014518892.tif 000098
スキーム１
【０１８５】
ステップ１
アミドＩ’を、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下において、および場合によりジメチルアミノピリジンを添加し、ベンゾイルクロリドＩＩ’を使用してアシル化し、ベンゾイルアミドＩＩＩ’を得ることができる。この反応に適切な溶剤は、塩化メチレン、アセトニトリル、クロロホルム、およびテトラヒドロフランを含む。
【０１８６】
ステップ２
ベンゾイルアミドＩＩＩ’とＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＣｓＯＨなどの塩基の反応により、プテリジン−４（３Ｈ）−オンＩＶ’を得る。この反応に適切な溶剤は、ＤＭＳＯ、エタノール、および水を含む。
【０１８７】
ステップ３
プテリジン−４（３Ｈ）−オンＩＶ’とオキシ塩化リンまたは塩化チオニルなどの塩素化剤の反応により、クロロ−プテリジンＶ’を得る。この反応に適切な溶剤は、塩化メチレン、クロロホルムまたはトルエンを含む。
【０１８８】
ステップ４
水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下において、および場合により、Ｐｄ（０）などの触媒を使用して、求核試薬Ｒ７ＬＹを用いたクロロ−プテリジンＶ’の処理により、プテリジン化合物ＶＩ’を得る。この反応に適切な溶剤は、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、およびテトラヒドロフランを含む。
【０１８９】
プテリジン化合物ＸＩＩ’を、スキーム２に示されるように調製することができる。
【化９０】
2014518892.tif 000099
スキーム２
【０１９０】
ステップ１
アミドＩ’を、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下において、および場合によりジメチルアミノピリジンを添加し、ブロモベンゾイルクロリドＶＩＩ’を使用してアシル化し、ブロモベンゾイルアミドＶＩＩＩ’を得ることができる。この反応に適切な溶剤は、クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランを含む。
【０１９１】
ステップ２
ブロモベンゾイルアミドＶＩＩＩ’と、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＣｓＯＨなどの塩基の反応により、ブロモフェニルプテリジン−４（３Ｈ）−オンＩＸ’を得る。この反応に適切な溶剤は、ＤＭＳＯ、エタノール、および水を含む。
【０１９２】
ステップ３
ブロモフェニルプテリジン−４（３Ｈ）−オンＩＸ’と、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルなどの塩素化剤の反応により、クロロ−フェニルプテリジンＸ’を得る。この反応に適切な溶剤は、塩化メチレン、クロロホルムまたはトルエンを含む。
【０１９３】
ステップ４
水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下において、求核試薬Ｒ７ＬＹＨを用いたクロロ−フェニルプテリジンＸ’の処理により、ブロモ−プテリジンＸＩ’を得る。この反応に適切な溶剤は、テトラヒドロフラン、エタノール、およびトルエンを含む。
【０１９４】
ステップ５
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下において、およびＰｄ（０）などの触媒の存在下において、求核試薬ＮＨＲ１Ｒ２を用いたブロモ−プテリジンＸＩ’の処理により、プテリジン化合物ＸＩＩ’を得る。この反応に適切な溶剤は、テトラヒドロフランおよびトルエンを含む。
【０１９５】
プテリジン化合物ＸＩＸ’を、スキーム３に示されるように調製することができる。
【化９１】
2014518892.tif 000100
スキーム３
【０１９６】
ステップ１
アミドＸＩＩＩ’を、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下において、および場合によりジメチルアミノピリジンを添加し、ベンゾイルクロリドＩＩ’を使用してアシル化し、ベンゾイルアミドＸＩＶ’を得ることができる。この反応に適切な溶剤は、クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランを含む。
【０１９７】
ステップ２
ベンゾイルアミドＸＩＶ’と、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＣｓＯＨなどの塩基の反応により、プテリジン−４（３Ｈ）−オンＸＶ’を得る。この反応に適切な溶剤は、ＤＭＳＯ、エタノール、および水を含む。
【０１９８】
ステップ３
トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下において、プテリジン−４（３Ｈ）−オンＸＶ’と、求核試薬ＨＲ５の反応により、プテリジン−４（３Ｈ）−オンＸＶＩ’を得る。この反応に適切な溶剤は、クロロホルム、エタノール、塩化メチレン、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランを含む。
【０１９９】
ステップ４
オキシ塩化リンまたは塩化チオニルなどの塩素化剤を用いたプテリジン−４（３Ｈ）−オンＸＶＩ’の処理により、クロロ−プテリジンＸＶＩＩ’を得る。この反応に適切な溶剤は、塩化メチレン、クロロホルムまたはトルエンを含む。
【０２００】
ステップ５
水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下において、求核試薬Ｒ７ＬＹＨを用いたクロロ−プテリジンＸＶＩＩ’の処理により、プテリジンＸＶＩＩＩ’を得る。この反応に適切な溶剤は、塩化メチレン、アセトニトリル、エタノール、トルエン、およびテトラヒドロフランを含む。
【０２０１】
ステップ６
水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基、またはＰｄ（０）などの触媒の存在下のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下において、求核試薬ＨＲ６を用いたプテリジンＸＶＩＩＩ’の処理により、プテリジン化合物ＸＩＸ’を得る。この反応に適切な溶剤は、塩化メチレン、アセトニトリル、エタノール、トルエン、エタノール、トルエン、およびテトラヒドロフランを含む。
【０２０２】
プテリジン化合物ＸＸＩＶ’およびＸＸＶ’を、スキーム４に示されるように調製することができる。
【化９２】
2014518892.tif 000101
スキーム４
【０２０３】
ステップ１
４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジンＸＸ’と、求核試薬ＮＨ３およびＲ７ＬＹＨの反応により、アミノ−５−ニトロピリミジンＸＸＩ’を得る。この反応に適切な溶剤は、エタノール、塩化メチレン、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランを含む。
【０２０４】
ステップ２
Ｈ２、ハイドロサルファイト、およびＳｎＣｌ２などの還元剤を用いたアミノ−５−ニトロピリミジンＸＸＩ’の還元により、ジアミノピリミジンＸＸＩＩ’を得る。この反応に適切な溶剤は、クロロホルム、エタノール、塩化メチレン、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランを含む。
【０２０５】
ステップ３
ジアミノピリミジンＸＸＩＩ’と、
【化９３】
2014518892.tif 000102
の反応により、プテリジン化合物ＸＸＩＶ’およびＸＸＶ’の混合物を得る。
【０２０６】
プテリジン化合物ＸＸＸＩＩＩ’を、スキーム５に示されるように調製することができる。
【化９４】
2014518892.tif 000103
スキーム５
【０２０７】
ステップ１
ジヒドロキシピリミジンＸＸＶＩ’’と、ベンゼンジアゾニウムの反応により、（フェニルジアゼニル）ピリミジン−ジオールＸＸＶＩＩ’を得る。この反応に適切な溶剤は、エタノールおよび水を含む。
【０２０８】
ステップ２
（フェニルジアゼニル）ピリミジン−ジオールＸＸＶＩＩ’と、塩素化試薬の反応により、（フェニルジアゼニル）ピリミジン−ジクロロリドＸＸＶＩＩＩ’を得る。適切な塩素化試薬は、ＰＯＣｌ３およびＳＯＣｌ２を含む。この反応に適切な溶剤は、クロロホルムおよび塩化メチレンを含む。代替えとして、無溶媒の塩素化試薬を溶剤として使用することができる。塩基も使用することができる。適切な塩基は、トリエチルアミンおよびジイソプロピエチルアミンを含む。
【０２０９】
ステップ３
水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、およびジイソプロピエチルアミンなどの塩基の存在下において、（フェニルジアゼニル）ピリミジン−ジクロリドＸＸＶＩＩＩ’と、求核試薬ＸＸＩＸ’の反応により、化合物ＸＸＸ’を得る。この反応に適切な溶剤は、テトラヒドロフラン、エタノール、およびトルエンを含む。
【０２１０】
ステップ４
化合物ＸＸＸ’の還元により、化合物ＸＸＸＩ’を得る。この反応に適切な溶剤は、テトラヒドロフラン、エタノール、およびトルエンを含む。還元は、水素またはギ酸アンモニウムを使用して得ることができる。Ｐｄ（０）などの触媒を使用することができる。
【０２１１】
ステップ５
化合物ＸＸＸＩ’と、ピルビン酸ＸＸＸＩＩ’の縮合反応により、化合物ＸＸＸＩ’を得る。この反応に適切な溶剤は、テトラヒドロフラン、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、およびトルエンを含む。加熱を使用することができる。
【０２１２】
さらに、式Ｉ〜ＶＩＩの他の化合物を、当業者に一般的に知られている手法により、調製することができる。特に、以下の実施例は、本発明の化合物を調製するための追加の方法を提供する。
【０２１３】
次に、本発明を、本発明の好ましい実施形態である、以下の実施例によりさらに説明する。これらの実施例は、限定するよりむしろ例示であり、本明細書に添付された特許請求の範囲により定義される、本発明の趣旨および範囲内にある他の実施形態であり得ると理解される。
【０２１４】
薬学的組成物
本発明はまた、本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物、および薬学的に許容される担体の少なくとも１つを含む薬学的組成物を提供する。
【０２１５】
さらに別の態様において、少なくとも１つの、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的許容される担体、もしくは希釈剤であって、
【化９５】
2014518892.tif 000104
式中、
Ｚは存在せず、または存在し、
Ｚが存在する場合、
ＺはＬ’−Ｒ７’であり、
ＮＺとＣ１との結合は一重結合であり、
Ｃ１とＲ６との結合は、二重結合であり、
Ｒ６は、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ３であり、
Ｚが存在しない場合、
ＮＺとＣ１との結合は二重結合であり、
Ｃ１とＲ６との結合は、一重結合であり、
Ｒ６は、以下に定義され、
Ｘは存在せず、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくは複素環であり、
Ｑは、Ｈ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＣＲ１Ｒ２Ｒ２’であり、式中、ｑは０または１であり、ｐは２〜４であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃ（式中、ｐは２〜４である）から選択される同じまたは異なり得る１〜４個の基により場合により置換され得、
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、
【化９６】
2014518892.tif 000105
、またはＮＲ３Ｒ４であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、Ｒａ’、Ｒｂ’、およびＲｃ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成し、ヘテロアリールまたはアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、またはアミノにより場合により置換され、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリール基であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、または複素環であり、
ＬおよびＬ’は、それぞれ独立して、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、場合により置換されるアリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、または上記のＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子とともに１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を場合により形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合により置換され、
但し、Ｒ５およびＲ６がＨまたはメチルである場合、ＱはＨではない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的許容される担体、もしくは希釈剤を含む薬学的組成物を記載する。
【０２１６】
本明細書において使用される句、「薬学的に許容される担体」は、身体の一器官、または一部から身体の別の器官または部分に被薬剤を運搬または輸送することに関与した、薬学的に許容される材料、組成物、またはベヒクル、例えば、液状もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤、または封入材料を意味する。各担体は、処方物の他の成分と相溶性であるという意味で「許容される」必要があり、患者に有害であってはならない。薬学的に許容される担体として作用し得る材料のいくつかの例として、糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース；スターチ、例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココアバターおよび座剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油；グリコール、例えば、ブチレングリコール；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱性物質非含有水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；および薬学的処方物に使用される他の非毒性相溶性物質がある。用語、「担体」は、有効成分を組み合わせ、用途を促進する、天然またはは合成の、有機またはは無機成分を表す。薬学的組成物の構成要素はまた、所望の薬学的効果を実質的に損なう相互作用がないような方法において、本発明の化合物と、および互いに混合することができる。
【０２１７】
上記に示したように、本薬剤の特定の実施形態は、薬学的に許容される塩の形態で提供され得る。用語、「薬学的に許容される塩」は、この点において、本発明の化合物の相対的に非毒性の、無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩を、本発明の化合物の最終単離および精製の間にインサイチュで、または個別に、その遊離塩基形態の本発明の精製化合物と、適切な有機または無機酸を反応させ、こうして形成された塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩は、水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩などを含む。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）
【０２１８】
被化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の有機または無機酸由来の、化合物の従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような従来の非毒性塩は、無機酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン、窒素など由来のもの；および有機酸、例えば、酢酸、ブチオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マイレン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などから調製された塩を含む。
【０２１９】
他の場合において、本発明の化合物は、１個以上の酸性官能基を含有することができ、したがって、薬学的に許容される塩基を用いて薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例の用語、「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の相対的に非毒性の、無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は同様に、本化合物の最終単離および精製の間にインサイチュで、または個々に、その遊離酸形態の精製化合物と、適切な塩基、例えば、薬学的に許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機１級、２級、または３級アミンと反応させることにより調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などを含む。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，上記を参照のこと）
【０２２０】
湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびポリエチレンオキシド−ポリブチレンオキシドコポリマー、ならびに着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、香料および芳香剤、防腐剤ならびに抗酸化剤も、本組成物中に存在し得る。
【０２２１】
本発明の処方物は、経口、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、直腸内、膣内、および／または非経口投与に適切なものを含む。処方物は、便宜的に、単位剤形で存在することができ、かつ調剤の技術分野において公知の任意の方法により調製され得る。担体材料と組み合わせて、単回投与剤形を生成することができる有効成分の量は、治療される宿主、つまり具体的な投与形態に応じて異なるだろう。担体材料と組み合わせて、単回投与剤形を生成することができる有効成分の量は一般に、治療効果を生じる化合物の量であるだろう。一般に、１００％以外、この量は、有効成分の約１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは、約１０％〜約３０％の範囲となるだろう。
【０２２２】
これらの処方物または組成物を調製する方法は、本発明の化合物と、担体、および場合により１つ以上の副成分を会合させるステップを含む。一般に、処方物を、本発明の化合物と、液状担体、もしくは微細固体担体、または両方と均一にかつ緊密に会合させ、次いで必要な場合、生成物を成形することにより調製される。
【０２２３】
経口投与に適切な本発明の処方物は、カプセル、カシェ、ピル、錠剤、トローチ剤（風味付けされた基剤、通常、スクロース、およびアカシア、またはトラガカントを使用）、粉末、顆粒の形態で、または、水性もしく非水性液体の溶液もしくは懸濁液として、または、水中油型もしくは油中水型液状乳液として、またはエリキシルもしくはシロップとして、あるいはトローチ（不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを使用）、および／またはマウスウォッシュなどとしてであってよく、それぞれは、有効成分として、所定の量の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与され得る。
【０２２４】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、ピル、ドラジェ、粉末、顆粒など）において、有効成分を、１つ以上の薬学的に許容させる担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下のいずれか：充填剤または増量剤、例えば、スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；保湿剤、例えば、グリセロール；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトもしくはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウム、およびデンプングリコール酸ナトリウム；溶液遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、およびポリエチレンオキシド−ポリブチレンオキシドコポリマーなど；吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土；潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物；ならびに着色剤と混合する。カプセル、錠剤、およびピルの場合、薬学的組成物はまた、緩衝剤を含む。類似の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤を使用した、軟および硬充填ゼラチンカプセルの充填剤として、ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどとして使用することができる。
【０２２５】
錠剤は、場合により１つ以上の副成分を用いて、圧縮または成形により作製され得る。圧縮錠剤を、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシブチルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性または分散剤を使用して、調製することができる。成形錠剤は、不活性液状希釈剤を用いて湿潤させた粉末化合物の混合物を、適切な機械で成形することにより作製され得る。
【０２２６】
本発明の薬学的組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば、ドラジェ、カプセル、ピル、および顆粒は、被覆およびシェル、例えば、腸溶被覆および製剤処方の分野において公知の他の被覆を用いて、場合により、分割し、または調製することができる。これらはまた、所望の放出プロフィール、他のポリマーマトリクス、リポソーム、および／またはミクロスフィアを提供するため、例えば、種々のブトーションのヒドロキシブチルメチルセルロースを使用して、有効成分の徐放または制御放出をもたらすように処方することができる。これらは、例えば、細菌保持フィルターによる濾過により、または滅菌水または使用直前にいくつかの他の滅菌注射用媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。これらの組成物はまた、場合により不透明剤を含有することができ、有効成分のみを、または好ましくは、胃腸管の特定の部分に、場合により遅延様式で、放出する組成物のものであってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスがある。有効成分はまた、適宜、上記の賦形剤の１つ以上を含む、マイクロ封入形態であってよい。
【０２２７】
本発明の化合物の経口投与のための液状剤形は、薬学的に許容される乳液、マイクロ乳液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含む。有効成分に加え、液状剤形は、当技術分野において通常使用される不活性希釈剤、例えば、水もしくは他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソブチルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ブチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（具体的に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含有し得る。さらに、シクロデキストリン、例えば、ヒドロキシブチル−ベータ−シクロデキストリンを使用し、化合物を可溶化することができる。
【０２２８】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、および懸濁剤、甘味剤、香料、着色剤、芳香剤、ならびに防腐剤を含むことができる。
【０２２９】
活性化合物に加え、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含有することができる。
【０２３０】
直腸内または膣内投与のための本発明の薬学的組成物の処方物は、１つ以上の本発明の化合物と、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座剤ワックス、またはサリチル酸塩を含む、１つ以上の適切な非刺激性賦形剤もしくは担体と混合することにより調製することができ、かつ室温では固体であるが、体温では液状となるため、直腸もしくは膣腔内で融解し、本発明の活性薬剤を放出する、座剤として存在することができる。
【０２３１】
膣内投与に適切な本発明の処方物はまた、適した当技術分で公知のような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、または噴霧処方物を含む。
【０２３２】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、粉末、噴霧、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤を含む。活性化合物を、滅菌状態下において、薬学的に許容される担体と、および必要とされ得る、任意の防腐剤、緩衝剤、またはブテラントと混合することができる。
【０２３３】
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、本発明の活性化合物に加え、賦形剤、例えば、動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、スターチ、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはその混合物を含有し得る。
【０２３４】
粉末および噴霧は、本発明の化合物に加え、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。噴霧はさらに、慣例のブテラント、例えば、クロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびブタンを含有することができる。
【０２３５】
経皮パッチは、身体に本発明の化合物を制御送達する、さらなる利点を有する。このような剤形は、薬剤をブーター媒体中に溶解し、または分散させることにより作製することができる。吸収増強剤も、皮膚全体の本発明の薬剤の広がりを向上させるために使用することができる。このような広がりの速度は、速度制御膜を備えること、またはポリマーマトリクスまたはゲル中に化合物を分散させることのいずれかにより制御することができる。
【０２３６】
眼科用処方物、眼軟膏、粉末、溶液なども、本発明の範囲内であるとして考慮される。
【０２３７】
非経口投与に適切な本発明の薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張性水性もしくは非水性溶液と、分散液と、懸濁液もしくは乳液と、または使用直前に滅菌注射溶液または分散液に再構成されることができ、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、目的のレシピエントの血液と等張な処方物となる溶質もしくは懸濁剤または増粘剤を含有することができる滅菌粉末と、組み合わせて本発明の１つ以上の本発明の化合物を含む。
【０２３８】
いくつかの場合、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、不良な水溶性である結晶または非晶質材料の液状懸濁液の使用により得ることができる。この時、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、つまり、これは、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。代替えとして、非経口投与される薬物形態の吸収の遅延は、油ベヒクルに薬物を溶解、または懸濁することにより得られる。デポー注射の一方法は、ベヒクルが室温で流体であり、体温で固化する場合にポリエチレンオキシド−ポリブチレンオキシドコポリマーの使用を含む。
【０２３９】
注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に被化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することにより作製される。薬物とポリマーの比および使用される具体的なポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルソエステル）およびポリ（無水物）がある。デポー注射用処方物はまた、体組織に相溶性のある、リポソームまたはマイクロ乳液中に薬物を封入することにより調製される。
【０２４０】
本発明の化合物を、ヒトおよび動物への製剤として投与する場合、化合物は、それ自体を、または例えば、薬学的に許容される担体と組み合わせて、０．１％〜９９．５％（より好ましくは０．５％〜９０％）の有効成分を含有する薬学的組成物として与えることができる。
【０２４１】
本発明の化合物および薬学的組成物を併用療法に使用することができ、つまり、化合物および薬学的組成物を、１種以上の他の所望の治療または医学的手法と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。併用方法で使用する療法（治療または手法）の具体的な組み合わせは、所望の治療および／または手法の適合性および得られる所望の治療効果を考慮する。使用される療法は、同じ障害における所望の効果を得ることができ（例えば、本発明の化合物を、別の抗炎症剤または免疫抑制剤、例えば、限定されないが、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、ステロイド、または抗体療法などの生物製剤と同時に投与することができる）、または異なる効果（例えば、任意の副作用の制御）を得ることができる。
【０２４２】
本発明の化合物を、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、局所、経口、または他の許容される手段により投与することができる。化合物を使用し、哺乳類（すなわち、ヒト、家畜、および馴化動物）、鳥類、トカゲ類、および化合物を忍容することができる任意の他の生物の関節状態を治療することができる。
【０２４３】
本発明はまた、本発明の薬学的組成物の成分の１つ以上を充填した１つ以上の容器を含む、薬学的パックまたはキットを提供する。場合により、このような容器は、製剤または生物学的生成物の製造、使用または販売を規制する政府機関により規定される形態に関する通知書に付随したものであり、この通知書が、ヒト投与のための製造、使用または販売の機関による承認を反映する。
【０２４４】
対象への投与
本発明のいくつかの態様は、特定の転帰を得るために、対象に有効量の組成物を投与することを含む。したがって、本発明の方法において有用な小分子組成物を、薬学的使用に適切な任意の方法において処方することができる。
【０２４５】
本発明の処方物は、薬学的に許容される溶液で投与され、溶液は、薬学的に許容される濃度の塩、緩衝剤、防腐剤、相溶性担体、アジュバント、および場合により、他の治療成分を日常的に含有することができる。
【０２４６】
療法の使用において、有効量の化合物を、化合物が適切な標的細胞により取り込まれることが可能な任意の様式により、対象に投与することができる。本発明の薬学的組成物を「投与する」ことは、当業者が公知の任意の手段によりなされ得る。特定の投与経路は、経口、経皮（例えば、パッチを介して）、非経口注射（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、腹腔内、髄腔内など）、または粘膜（鼻腔内、気管内、吸収、直腸内、膣内など）を含むがそれらに限定されない。注射は、ボーラスまたは連続注入であってよい。
【０２４７】
例えば、本発明における薬学的組成物は多くの場合、静脈内、筋肉内、もしくは他の非経口手段により、または上皮への微粒子「遺伝子銃」適用により投与される。これらはまた、鼻腔内適用、吸入、局所、経口により、または移植片として投与することができ、直腸または膣使用でも可能である。適切な液状または固体薬学的製剤形態は、例えば、注射または吸入のための水性または生理食塩溶液、マイクロカプセル化されたもの、渦巻き形にされたもの、微視的金粒子に被覆されたもの、リポソームに含有されたもの、霧状のもの、エアロゾル、皮膚への移植のためのペレット、あるいは皮膚に傷を入れるための鋭利な物体に乾燥させたものである。薬学的組成物はまた、顆粒、粉末、錠剤、被覆錠剤、（マイクロ）カプセル、座剤、シロップ、乳液、懸濁液、クリーム、ドロップ、または活性化合物を持続放出させる製剤を含み、これらの調製賦形剤、および添加剤、ならびに／または補助剤、例えば、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、潤滑剤、香料、甘味剤、または可溶化剤を、上記のように慣例的に使用する。薬学的組成物は、種々の薬物送達系の使用に適している。薬物送達のための本方法の簡単な概要において、Ｌａｎｇｅｒ  Ｒ（１９９０）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−３３を参照し、これを参照により本明細書に組み込む。
【０２４８】
本発明の方法で使用される組成物に含まれる化合物の濃度は、約１ｎＭ〜約１００μＭの範囲となり得る。有効用量は、約１０ピコモル／ｋｇ〜約１００マイクロモル／ｋｇの範囲であると考えられる。
【０２４９】
薬学的組成物は、好ましくは用量単位で調製し、かつ投与される。液状用量単位は、注射用バイアルもしくはアンプル、または他の非経口投与である。固体用量単位は、錠剤、カプセル、粉末、および座剤である。患者の治療において、化合物の活性、投与様式、投与の目的（すなわち、予防または治療）、障害の性質および重症度、患者の年齢および体重に応じて、異なる用量が必要となり得る。所与の用量の投与を、個々の用量単位の形態の単回投与または複数回の小用量単位による両方を行うことができる。日、週、または月毎の特定の間隔で各用量の反復および複数回投与も、本発明により考慮される。
【０２５０】
組成物は、それ自体（無溶媒）または薬学的に許容される塩の形態で投与されることができる。医薬品を使用するときに、塩は、薬学的に許容されるものとするが、非薬学的に許容される塩を従来、その薬学的に許容される塩を調製するために使用することができる。このような塩は、以下の酸から調製されるものを含むがそれらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。また、このような塩を、アルカリ金属またはアルカリ土類塩、例えば、カルボン酸基のナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩として調製することができる。
【０２５１】
適切な緩衝剤は、酢酸および塩（１〜２％  ｗ／ｖ）、クエン酸および塩（１〜３％  ｗ／ｖ）、ホウ酸および塩（０．５〜２．５％  ｗ／ｖ）、ならびにリン酸および塩（０．８〜２％  ｗ／ｖ）を含む。適切な防腐剤は、塩化ベンザルコニウム（０．００３〜０．０３％  ｗ／ｖ）、クロロブタノール（０．３〜０．９％  ｗ／ｖ）、パラベン（０．０１〜０．２５％  ｗ／ｖ）、およびチメロサール（０．００４〜０．０２％  ｗ／ｖ）を含む。
【０２５２】
非経口投与に適切な組成物は便宜的に、滅菌水性製剤を含み、これは、レシピエントの血液と等張であり得る。そのうち、許容されるベヒクルおよび溶剤は、水、リンゲル液、リン酸緩衝生理食塩水、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌性の不揮発性油は従来、溶剤または懸濁媒体として使用される。このため、任意の混和不揮発性鉱物または非鉱物油を、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めて、使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製での使用が見つかっている。皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内などの投与に適切な担体処方物を、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見つけることができる。
【０２５３】
本発明に有用な化合物は、２つ以上のこのような化合物の混合物で送達されることができる。混合物は、化合物の組み合わせに加えて１つ以上のアジュバントをさらに含むことができる。
【０２５４】
種々の投与経路が利用可能である。選択される具体的な様式は、当然ながら、選択される具体的な化合物、対象の年齢および一般的な健康状態、治療される具体的な状態、および治療効果に必要な用量に依存するだろう。本発明の方法は、一般的に言えば、臨床的に許容されない副作用を生じない、有効な反応レベルを生じる任意の様式を意味する、医学的に許容される任意の投与様式を使用して実施することができる。好ましい投与様式は、上述される。
【０２５５】
組成物は便宜的に、単位剤形で存在することができ、調剤の技術分野で公知の方法のいずれかにより調製することができる。全ての方法は、化合物を１つ以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、組成物は、化合物が液状担体、微細固体担体、または両方と、均一および緊密に会合させ、およびこの時、必要な場合、生成物を形成することにより調製される。
【０２５６】
他の送達系は、時間放出、徐放、または持続放出送達系を含むことができる。このような系は、化合物の反復投与を避けることができ、対象および医師に対する利便性を増大させる。多くの種類の放出送達系が利用可能であり、当業者に公知である。これらは、ポリマーベースの系、例えば、ポリ（ラクチド−グリコリド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ無水物を含む。薬物を含有する上記のポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第５０７５１０９号に記載される。送達系はまた、コレステロール、コレステロールエステル、および脂肪酸などのステロールを含む脂質、またはモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドなどの天然脂肪；ハイドロゲル放出系；シラスチック系；ペプチドベース系；ワックス被覆；従来の結合剤および賦形剤を使用する圧縮錠剤；部分融合移植片などである非ポリマー系を含む。特定の例として、（ａ）本発明の物質が、米国特許第４４５２７７５号、同第４６７５１８９号、および同第５７３６１５２号に記載のものなどのマトリクス内の形態で含有される浸食系、および（ｂ）活性構成要素が、米国特許第３８５４４８０号、同第５１３３９７４号、および同第５４０７６８６号に記載などのポリマーから制御速度で浸透する拡散系を含むがそれらに限定されない。さらに、ポンプベースのハードウェア送達系を使用することができ、これらのいくつかは、移植に適合する。
【０２５７】
等価物
以下の代表的実施例は、本発明の例示を助けることを目的とし、本発明の範囲を限定することを目的とせず、かつ構成されるとすべきではない。実際に、本発明の種々の変更およびその多くのさらなる実施形態は、本明細書に示されるもの、および記載されるものに加え、以下の実施例および本明細書に引用される科学および特許文献の参照を含め、本明細書の全内容から当業者に明らかとなるだろう。これらの引用文献の内容が、当技術水準の図示を助けるため、参照により本明細書に組み込まれることがさらに理解されるものとする。以下の実施例は、重要な追加の情報、例、およびガイダンスを含有し、これらをその種々の実施形態およびその等価物において、本発明の実施に適応させることができる。
【実施例】
【０２５８】
実施例１
【化９７】
2014518892.tif 000106
３−アミノ−２−ピラジンカルボン酸（１５ｇｍ、０．１０８モル）の乾燥メタノール（２５０ｍＬ）スラリーを、濃硫酸（１０ｍＬ、１８．４ｇｍ、０．１８８モル）を添加しながら撹拌した。酸の添加により、固体のほとんどが溶解した。混合物を還流にて撹拌し、透明な黄色溶液を形成した。この溶液を還流にて５時間撹拌し、次いで、室温で一晩保存した。溶液を塩化メチレン（５００ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（２６ｇｍ、０．１８８モル）の水溶液（７５ｍＬ）をゆっくり添加しながら撹拌した。１５分間の撹拌後、有機層を水性相から分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤を除去するために濾過後、溶剤を減圧下において除去した。固体残留物をイソプロピルアルコールから再結晶化させ、収率７．２２ｇｍ（４３．７％）で褐色粉末としてメチルエステルと得た。
【化９８】
2014518892.tif 000107
【０２５９】
２−アミノピラジンカルボン酸メチルエステル（２．２ｇｍ、０．０１４４モル）および４−ブロモベンゾイルクロリド（１１．０ｇｍ、０．０５モル）を、クロロホルム（５０ｍＬ）中に混合し、ピリジン（８ｍＬ）を添加した。この混合物を５０℃にて一晩撹拌した。ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノール／塩化メチレン）は、相当量の２−アミノピラジンカルボン酸メチルエステルが残存することを示した。追加の量の４−ブロモ−ベンゾイルクロリド（５．５．０ｇｍ、０．０２５モル）およびピリジン（４ｍＬ）を添加し、６５℃にて一晩加熱し続けた。ＴＬＣは、２−アミノピラジンカルボン酸メチルエステルがの全てが消費されていることを示した。溶液を冷却し、メタノール（２５ｍＬ）を添加した。３０分間の撹拌後、溶剤を減圧下において除去した。固体残留物をｎ−ブタノールから再結晶化させた。
【化９９】
2014518892.tif 000108
【０２６０】
固体メチルエステル（上記から）を、メタノール（５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物に懸濁させた。この混合物を沸騰まで加熱し、透明な淡橙色溶液を得た。熱を除去し、濃アンモニア水溶液（２５ｍＬ）をゆっくり添加した。この溶液を加熱せずに、数分間撹拌し、固体が分離し始めた。２時間の撹拌後、混合物を、室温に冷却し、ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノール／塩化メチレン）は、新たな生成物のスポットを形成したことを示した。混合物を濾過し、固体をエーテルで洗浄し、乾燥させた。収率＝２−アミノピラジン−３−カルボン酸メチルエステルから４．４ｇｍ（９５％）。
【化１００】
2014518892.tif 000109
【０２６１】
水酸化カリウム（３．８ｇｍ、０．０５８モル）の水（６０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）の溶液に、ベンズアミド（２．１８ｇｍ、６．８×１０−３モル）を添加した。この混合物をわずかに加温し、固体ベンズアミドの溶解を助け、この後、透明な黄色溶液を室温にて４５分間撹拌した。少量の反応溶液を酢酸で酸性化し、ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノール／塩化メチレン）により試験した。出発材料（ｒｆ＝０．５５）を、単一の新たな生成物（ｒｆ＝０．４３）にきれいに変換させた。反応物を、酢酸で約５．０のｐＨに酸性化し、生成物を析出した。氷（５０ｇｍ）を添加し、スラリーを、氷が融解するまで撹拌した。固体生成物を濾過により単離し、水で十分に洗浄した。乾燥後、収率は、２．０６ｇｍ（１００％）であった。
【化１０１】
2014518892.tif 000110
【０２６２】
プテリジノン（２．０６ｇｍ、６．８×１０−３モル）のクロロホルム懸濁液（５０ｍＬ）を、塩化チオニル（４．０５ｇｍ、２．４８ｍＬ、０．０３４モル）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）を添加しながら撹拌した。この混合物を還流にて１時間撹拌した。形成された透明な黄色溶液をＴＬＣ（シリカ、１０％メタノール／塩化メチレン）により試験した。出発材料（ｒｆ＝０．４３）を単一の新たな生成物（ｒｆ＝０．８７）にきれいに変換させた。冷却後、溶剤を真空下においてストリップし、固体の黄色残留物をジエチルエーテルで粉砕した。この材料を、さらに精製することなく、次のステップに使用した。
【化１０２】
2014518892.tif 000111
【０２６３】
上記からのクロロプテリジンを、ｎ−ブタノール（２５ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ−２−アミノエチルモルホリン（１．７７ｇｍ、１．７８ｍＬ、１．３６×１０−２モル）を添加した。次いで、この混合物を還流にて、３０分間加熱した。冷却後、ブタノールを真空下において蒸発させ、淡黄色固体を得た。これを、酢酸エチル（２００ｍＬ）と５％炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）との間で配分した。酢酸エチル相を単離し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、酢酸エチル溶液を５％ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合酸性洗浄液を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆洗浄後、固体炭酸カリウムの添加により塩基性となった。析出された固体を、塩化メチレン（２×１００ｍＬ）に抽出し、混合抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。硫酸マグネシウムを除去するために濾過後、塩化メチレンを減圧下において蒸発させ、褐色固体として生成物を得た。これを、溶離剤として５％メタノール／塩化メチレンを使用する、シリカのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画は、溶剤の蒸発後１．６ｇｍ（プテリジノン由来５７％）の重量の褐色固体を得た。この分画のＮＭＲにより、所望の化合物であったことが確認された。トルエンから再結晶化させることができる。
【０２６４】
２回目の操作を、ヒドロキシル化合物２．１６ｇｍ（７．１３×１０−３モル）で開始した。塩素化は、塩化チオニル／ＤＭＦのクロロホルムを用いて、これまでのように行われた。後処理：冷却後、反応溶液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、この溶液を１０％炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶液を濾過し、溶剤を真空下において蒸発させた。残留固体をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−２−アミノ−エチルモルホリン（１．８９ｇｍ、１．９ｍＬ、１．４５×１０−２モル）を添加した。次いで、この混合物を、還流にて３０分間加熱した。冷却後、塩化メチレン（２００ｍＬ）を添加し、この溶液を、５％炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。塩化メチレン相を単離し、５％ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合酸性洗浄液を、塩化メチレン（１００ｍＬ）で逆洗浄後、固体炭酸カリウムの添加により塩基性となった。析出された固体を、塩化メチレン（２×１００ｍＬ）に抽出し、混合抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。硫酸マグネシウムを除去するために濾過後、塩化メチレンを減圧下において、約５ｍＬの容量に蒸発させた。エチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、生成物を急いで結晶化させた。固体を濾過により単離し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。収率は、ヒドロキシル化合物より１．８７ｇｍ（６３％）であった。
【化１０３】
2014518892.tif 000112
【０２６５】
撹拌棒を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコを、オーブンで乾燥させた後、窒素下において冷却させた。冷却させたフラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２．８ｍｇ、２．５×１０−５モル）、＋／−バイナップ（４６．６ｍｇ、７．５×１０−５モル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．６７５ｇｍ、７×１０−３モル）、およびトルエン（２５ｍＬ）を添加した。フラスコを再び窒素でフラッシュし、ブロモプテリジン（１．８１ｇｍ、４．３６×１０−３モル）およびＮ−メチルピペラジン（０．６００ｇｍ、６．０×１０−３モル）を添加した。この混合物を９０℃にて一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を、水（１００ｍＬ）および塩化メチレン（１００ｍＬ）を含有する分液漏斗に注いだ。有機抽出物を水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤を除去するために濾過後、有機溶剤を真空下において除去した。残留物を、溶離剤として１５％メタノール／塩化メチレンを使用する、シリカのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画をプールし、蒸発させ、橙色固体として生成物（実施例１）を得た。収率は、１５５ｍｇ（８．２％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ：２．８１ｐｐｍ、１重線、３Ｈ；３．２５ｐｐｍ、３重線、６Ｈ；３．６ｐｐｍ、多重線、８Ｈ；４．１ｐｐｍ、多重線、２Ｈ；４．２５ｐｐｍ、３重線、２Ｈ；４．６、多重線、２Ｈ；７．１ｐｐｍ、２重線、２Ｈ；８．１ｐｐｍ、２重線、２Ｈ；８．８ｐｐｍ、１重線、１Ｈ；８．９ｐｐｍ、１重線、１Ｈ。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４３５．３５。
【０２６６】
塩酸塩の形成：プテリジン（４３ｍｇ、１×１０−４モル）を、沸騰エタノールに溶解させた。この黄色溶液に、濃塩酸（３０μＬ）を添加した。溶液を冷却し、トリス塩酸塩を橙色固体として結晶化させた。これを、濾過により単離し、エタノールで洗浄後、ジエチルエーテルで洗浄した。固体塩を真空下において乾燥させた。収率＝２２．５ｍｇ、Ｍｗ＝５４３．９１。
【化１０４】
2014518892.tif 000113
実施例５４および５５
【０２６７】
メチル３−アミノ−５，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボン酸、（３．２ｇｍ、０．０１４４モル）およびベンゾイルクロリド（７．０３ｇｍ、０．０５モル）を、クロロホルム（５０ｍＬ）中で混合させ、ピリジン（８ｍＬ）を添加する。この混合物を、５０℃にて一晩撹拌する。追加の量のベンゾイルクロリド（３．５．０ｇｍ、０．０２５モル）およびピリジン（４ｍＬ）を添加し、６５℃にて一晩加熱し続ける。溶液を冷却し、メタノール（２５ｍＬ）を添加した。３０分間の撹拌後、溶剤を減圧下において除去する。固体残留物をｎ−ブタノールから再結晶化させる。
【化１０５】
2014518892.tif 000114
【０２６８】
ジクロロ化合物（２．６ｇｍ、８．０×１０−３モル）の２−プロパノール（２５ｍＬ）懸濁液を撹拌し、Ｎ−メチルピペラジン（４．０ｇｍ、４．４３ｍＬ、０．０４モル）で処理した。この混合物を、還流にて１時間加熱する。氷上で冷却後、生成物を再結晶化させることができ、濾過により単離する。
【化１０６】
2014518892.tif 000115
【０２６９】
固体メチルエステル（２．９６ｇｍ、７．６×１０−３モル）を、メタノール（５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物に懸濁させる。この混合物を沸騰まで加熱し、透明な淡橙色溶液を得る。熱を除去し、濃アンモニア水溶液（２５ｍＬ）をゆっくり添加する。この溶液を加熱せずに、数分間撹拌し、固体が分離し始める。２時間の撹拌後、混合物を室温に冷却し、ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノール／塩化メチレン）を使用して、新たな生成物のスポットを形成したことを示すことができる。混合物を濾過し、固体をエーテルで洗浄し、乾燥させた。
【化１０７】
2014518892.tif 000116
【０２７０】
水酸化カリウム（４．０ｇｍ、０．０６モル）の水（６０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）の溶液に、ベンズアミド（２．７ｇｍ、７．２×１０−３モル）を添加する。この混合物をわずかに加温し、固体ベンズアミドの溶解を助け、その後、透明な黄色溶液を、室温にて４５分間撹拌する。少量の反応溶液を酢酸で酸性化し、ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノール／塩化メチレン）により試験した。反応物を、酢酸で約５．０のｐＨに酸性化し、生成物を析出する。氷（５０ｇｍ）を添加し、スラリーを氷が融解するまで撹拌した。固体生成物を濾過により単離し、水で十分に洗浄した
【化１０８】
2014518892.tif 000117
【０２７１】
プテリジノン（２．０６ｇｍ、６．８×１０−３モル）のクロロホルム（５０ｍＬ）懸濁液を、塩化チオニル（４．０５ｇｍ、２．４８ｍＬ、０．０３４モル）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）を添加しながら撹拌する。その混合物を還流にて１時間撹拌した。冷却後、クロロホルム溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。クロロホルム溶液を濾過し、溶剤を真空下においてストリップし、固体の黄色残留物を得、これをジエチルエーテルで粉砕する。この材料を、さらに精製することなく、次のステップに使用する。
【化１０９】
2014518892.tif 000118
【０２７２】
上記からの塩素化プテリジンを、クロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−２−アミノ−エチルモルホリン（１．８９ｇｍ、１．９ｍＬ、１．４５×１０−２モル）を添加する。次いで、この混合物を、還流にて３０分間加熱する。冷却後、塩化メチレン（２００ｍＬ）を添加し、この溶液を、５％炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄する。塩化メチレン層を単離し、５％ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で抽出する。混合酸性洗浄液を、塩化メチレン（１００ｍＬ）で逆洗浄後、固体炭酸カリウムの添加により塩基性となる。析出された固体を、塩化メチレン（２×１００ｍＬ）に抽出し、混合抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。硫酸マグネシウムを除去するために濾過後、塩化メチレンを減圧下において約５ｍＬの容量に蒸発させた。エチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、生成物は急速に結晶化する。固体を濾過により単離し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。
【化１１０】
2014518892.tif 000119
【０２７３】
２５０ｍＬＰａｒｒ水素化ボトルに、塩化物（４６８ｍｇ、１．０×１０−３モル）、エタノール（５０ｍＬ）、酢酸ナトリウム（１．０ｇｍ）、および１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を入れる。この混合物を、初期水素圧５０ＰＳＩにて一晩、水素化する。Ｐａｒｒボトルを窒素でフラッシュし、内容物を沸騰まで加熱する。触媒を加熱混合物の濾過により除去し、触媒を沸騰エタノール（１０ｍＬ）で洗浄する。混合濾過物を真空下において、約１０ｍＬに濃縮後、氷上で冷却させる。分離した固体を、濾過により単離し、真空下において乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４３５．４。
【化１１１】
2014518892.tif 000120
実施例５６
【０２７４】
ジクロロプテリジン（１．３７ｇｍ、３．６４×１０−３モル）およびＮ−（２−アミノエチル）モルホリン（１．０ｇｍ、７．６８×１０−３モル）を、２−プロパノール（１５ｍＬ）に添加し、この混合物を６０℃にて加熱した。ジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｇｍ、７．２８×１０−３モル）を添加し、一晩、加熱し続けた。ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノール／塩化メチレン）は、ジクロロプテリジンの残存を示したので、追加のＮ−（２−アミノエチル）モルホリン（１．０ｇｍ、７．６８×１０−３モル）を添加した。温度を８５℃に２時間上昇させた後、反応を室温にて一晩、維持した。溶剤を減圧下において除去し、残存する材料を、２０％メタノール／塩化メチレンを使用する、シリカのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画をプールし、減圧下において蒸発させた。残存する材料を、エタノール（４０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、濃塩酸（５００μＬ）を添加した。固体塩酸塩が分離し、濾過により単離された。ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥後、黄色粉末として４００ｍｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：２．４ｐｐｍ、１重線、３Ｈ、２．７ｐｐｍ、２重線、２Ｈ、３．６５ｐｐｍ、多重線、１２Ｈ、４．０ｐｐｍ、多重線、１２Ｈ、４．４ｐｐｍ、多重線、４Ｈ、７．６ｐｐｍ、３重線、２Ｈ、７．６５ｐｐｍ、４重線、１Ｈ、７．８ｐｐｍ、多重線、１Ｈ、８．４ｐｐｍ、２重線、２Ｈ、９．５ｐｐｍ、ブロード１重線、１Ｈ。ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋２＝５６４．５。
【化１１２】
2014518892.tif 000121
実施例５７
【０２７５】
クロロプテリジン（１．７６ｇｍ、４．９３×１０−３モル）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に撹拌し、これに水（４ｍＬ）に溶解したギ酸アンモニウム（２．５ｇｍ）の溶液を添加した。これに、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を添加した。この混合物を窒素下において、還流にて３０分間撹拌した。ＴＬＣ（シリカ、２５％メタノール／塩化メチレン）は、Ｒｆ＝０．４３の単一の青色蛍光化合物を示した。加温溶液を、触媒および析出塩なしで濾過した。フィルターケーキを、加熱ＴＨＦ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、混合濾過物を、１：１のブラインおよび水で洗浄した。溶剤を減圧下において除去し、固体残留物を、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）で撹拌後、濾過により単離した。乾燥後、褐色固体として、１．４ｇｍ（８８％）の生成物を得た。
【化１１３】
2014518892.tif 000122
【０２７６】
ヒドロキシプテリジン（１．９ｇｍ、５．８９×１０−３モル）を、ジイソプロピルエチルアミン（７６１ｍｇ、５．８９×１０−３モル）を添加しながら、オキシ塩化リン（２５ｍＬ）に撹拌した。この溶液を、７５℃にて６時間加熱後、一晩、室温にて維持した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下において除去し、残留材料を氷（３０ｇｍ）で撹拌し、任意の残存するオキシ塩化リンを破壊した。この混合物を、１０％炭酸カリウム溶液（１５０ｍＬ）と塩化メチレン（１５０ｍＬ）との間に分配した。塩化メチレン溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、濾過し、減圧下において蒸発させた。残存する材料を、さらに精製することなく、次のステップに使用した。
【化１１４】
2014518892.tif 000123
【０２７７】
上記からのクロロプテリジンを、ｎ−ブタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−アミノエチル）ピペリラジン（２．０ｇｍ、１．４×１０−２モル）を添加した。この混合物を、１１０℃にて３０分間加熱した。ＴＬＣ（シリカ、２５％メタノール／塩化メチレン）は、Ｒｆ＝０．０９３の単一の青色蛍光生成物を示した。ｎ−ブタノールを減圧下において除去し、残留材料をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に撹拌することにより抽出した。この混合物を濾過し、固体のフィルターケーキをジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。混合濾過物を、水（５０ｍＬ）で抽出した。これらの水性抽出物を炭酸カリウムで処理し、油として生成物を析出した。生成物を塩化メチレン（１００ｍＬ）に抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、塩化メチレン溶液を濾過し、減圧下において蒸発させた。残存する固体（１．２８ｇｍ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、溶液を還流まで加熱した。濃塩酸（９８２μＬ）を添加し、溶液を氷上で冷却させた。実施例５７の塩酸塩は結晶化し、濾過により単離された。メタノールで洗浄後、ジエチルエーテルで洗浄した後、固体を乾燥させ、収率９５０ｍｇでその塩酸塩として、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４４８．４５
【化１１５】
2014518892.tif 000124
実施例５８
【０２７８】
クロロプテリジン（１．３５ｇｍ、３．９６×１０−３モル）を、ｎ−ブタノール（２０ｍＬ）に撹拌し、ヒスタミン（８７８ｍｇ、７．９×１０−３モル）を添加した。この混合物を１１０℃にて３０分間加熱した。ＴＬＣ（シリカ、２５％メタノー／塩化メチレン）は、Ｒｆ＝０．１８の単一の青色蛍光生成物を示した。反応物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、この混合物を５％塩酸（１００ｍＬ）で抽出後、水（１００ｍＬ）で抽出した。混合水性抽出物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄後、炭酸カリウムの添加により、塩基性となった。塩基性水性混合物を塩化メチレン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、塩化メチレン溶液を濾過し、減圧下において蒸発させた。残存する固体をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に撹拌後、濾過により単離し、褐色固体として８５０ｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４１６．２７
【化１１６】
2014518892.tif 000125
実施例５９
【０２７９】
クロロプテリジン（１．３５ｇｍ、３．９６×１０−３モル）を、ｎ−ブタノール（２０ｍＬ）に撹拌し、４−（２−アミノエチル）ピリジン（９６８ｍｇ、７．９×１０−３モル）を添加した。この混合物を１１０℃にて３０分間加熱した。ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノール／塩化メチレン）は、Ｒｆ＝０．１４の単一の青色蛍光生成物を示した。反応物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、この混合物を５％塩酸（１００ｍＬ）で抽出後、水（１００ｍＬ）で抽出した。混合水性抽出物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄後、炭酸カリウムの添加により、塩基性となった。塩基性水性混合物を塩化メチレン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、塩化メチレン溶液を濾過し、減圧下において蒸発させた。残存する材料を、溶離剤として、１５％メタノール／クロロホルムを使用する、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を混合し、蒸発させ、収率６５０ｍｇで灰色粉末として、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４２７．２６。
【化１１７】
2014518892.tif 000126
実施例６０
【０２８０】
クロロプテリジン（８５２ｍｇ、２．５×１０−３モル）を、ｎ−ブタノール（２０ｍＬ）に撹拌し、２−（２−アミノエチル）ピリジン（６１１ｍｇ、５．０×１０−３モル）とジイソプロピルエチルアミン（６４６ｍｇ、５．０×１０−３モル）を添加した。この混合物を１１０℃にて３０分間加熱した。ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノール／塩化メチレン）は、Ｒｆ＝０．１４の単一の青色蛍光生成物を示した。反応物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、この混合物を５％塩酸（１００ｍＬ）で抽出後、水（１００ｍＬ）で抽出した。混合水性抽出物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄後、炭酸カリウムの添加により、塩基性となった。塩基性水性混合物を塩化メチレン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、塩化メチレン溶液を濾過し、減圧下において蒸発させた。残留油は静置にて結晶化した。この固体をジエチルエーテル（２５ｍＬ）に撹拌後、濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥後、褐色固体として７５０ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４２７．２６。
【化１１８】
2014518892.tif 000127
実施例６１
【０２８１】
クロロプテリジン（８５２ｍｇ、２．５×１０−３モル）を、ｎ−ブタノール（２０ｍＬ）に撹拌し、Ｓ−（２−アミノエチル）イソチオウレアジヒドロブロミド（１．４１ｇｍ、５．０×１０−３モル）とジイソプロピルエチルアミン（１．３ｇｍ、０．０１モル）を添加した。この混合物を還流にて３０分間加熱した。反応物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、この混合物を５％塩酸（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合水性抽出物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄後、炭酸カリウムの添加により、塩基性となった。生成物を、淡黄色固体として分離した。この固体を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥後、黄色固体として９６１ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４２４．２１。
【化１１９】
2014518892.tif 000128
実施例６２
【０２８２】
クロロプテリジン（８５２ｍｇ、２．５×１０−３モル）を、ｎ−ブタノール（２０ｍＬ）に撹拌し、２−（アミノメチル）−５−メチルピラジン（６１６ｍｇ、５．０×１０−３モル）とジイソプロピルエチルアミン（６４６ｍｇ、５．０×１０−３モル）を添加した。この混合物を１１０℃にて３０分間加熱した。ＴＬＣ（シリカ、２０％メタノール／塩化メチレン）は、Ｒｆ＝０．５０の単一の青色蛍光生成物を示した。反応物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、この混合物を５％塩酸（１００ｍＬ）で抽出後、水（１００ｍＬ）で抽出した。混合水性抽出物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄後、炭酸カリウムの添加により、塩基性となった。塩基性水性混合物を塩化メチレン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、塩化メチレン溶液を濾過し、減圧下において蒸発させた。残留油は、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に撹拌させると、結晶化し、次いで、濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥後、褐色固体として６００ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４２８．２３。
【化１２０】
2014518892.tif 000129
実施例６３
【０２８３】
クロロプテリジン（５００ｍｇ、１．４７×１０−３モル）を、ｎ−ブタノール（２０ｍＬ）に撹拌し、Ｎ−メチル−Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３００ｍｇ、２．９３×１０−３モル）とジイソプロピルエチルアミン（３７９ｍｇ、２．９３×１０−３モル）を添加した。この混合物を１１０℃にて３０分間加熱した。ＴＬＣ（シリカ、２０％メタノール／塩化メチレン）は、Ｒｆ＝０．１４の単一の青色蛍光生成物を示した。反応物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、この混合物を５％塩酸（１００ｍＬ）で抽出後、水（１００ｍＬ）で抽出した。混合水性抽出物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄後、炭酸カリウムの添加により、塩基性となった。塩基性水性混合物を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、塩化メチレン溶液を濾過し、減圧下において蒸発させた。残留油をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ジエチルエーテル（２．０ｍＬ）に溶解した硫酸（１４４ｍｇ、１．４７×１０−３モル）の溶液を添加した。硫酸塩を含有する混合物を１時間撹拌した後、固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥後、４２５ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４０７．５。
【化１２１】
2014518892.tif 000130
実施例６４
【０２８４】
クロロプテリジン（８５２ｍｇ、２．５×１０−３モル）を、ｎ−ブタノール（２０ｍＬ）に撹拌し、３−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−プロピルアミン（６３１ｍｇ、５．０×１０−３モル）とジイソプロピルエチルアミン（６４６ｍｇ、５．０×１０−３モル）を添加した。この混合物を１１０℃にて８時間加熱した。反応物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、この混合物を５％塩酸（１００ｍＬ）で抽出後、水（１００ｍＬ）で抽出した。混合水性抽出物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄後、炭酸カリウムの添加により、塩基性となった。塩基性水性混合物を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、塩化メチレン溶液を濾過し、減圧下において蒸発させた。残留油は、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）に撹拌させると、結晶化し、次いで、濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥後、褐色固体として３５０ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４３１．３５。
【化１２２】
2014518892.tif 000131
実施例６５
【０２８５】
クロロプテリジン（８５２ｍｇ、２．５×１０−３モル）を、ｎ−ブタノール（２０ｍＬ）に撹拌し、２，４−ジアミノ−６−（３−アミノプロピル）アミノ−１，３，５−トリアジン（９１６ｍｇ、５．０×１０−３モル）とジイソプロピルエチルアミン（６４６ｍｇ、５．０×１０−３モル）を添加した。この混合物を１１０℃にて５時間加熱した。反応物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、この混合物を５％塩酸（１００ｍＬ）で抽出後、水（１００ｍＬ）で抽出した。混合水性抽出物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄後、炭酸カリウムの添加により、塩基性となった。塩基性水性混合物をｎ−ブタノール（２×１００ｍＬ）で抽出し、混合抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥後、ｎ−ブタノール溶液を濾過し、減圧下において、およそ２５ｍＬの容量に蒸発させた。この溶液を冷凍室で一晩冷却させた。結晶化した固体を濾過により単離し、ｎ−ブタノールで洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた後、褐色固体として９００ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８８．３７。
【化１２３】
2014518892.tif 000132
実施例６６および６７
【０２８６】
メチル３−アミノ−５，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボン酸（２５．０ｇｍ、０．１１３モル）の２−プロパノール（２００ｍＬ）懸濁液を、ピロリジン（８．８４ｇｍ、０．１２４モル）を添加しながら、撹拌した。この混合物に、ジイソプロピエチルアミン（１６．３ｇｍ、０．１２６モル）を添加し、その後、反応物を還流まで加熱した。還流にて、茶色溶液を生じた。還流にて２時間後、ＴＬＣ（シリカ、１：１の酢酸エチルおよびヘキサン）は、出発材料の全てが単一の生成物の形成に消費されたことを示した。反応物を室温に冷却し、これにより生成物が結晶化した。固体生成物を濾過により単離し、２−プロパノールで洗浄後、ジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、桃色固体として、２４．８ｇｍ（８５．５％）の生成物を得た。
【化１２４】
2014518892.tif 000133
【０２８７】
ピラジン（２４．８ｇｍ、９．６６×１０−２モル）を、ベンゾイルクロリド（３３．９ｇｍ、０．２４１モル）を３分量にして添加しながら、ピリジン（２００ｍＬ）中に撹拌した。この溶液を６５℃にて一晩、撹拌した。冷却後、ピリジンを減圧下において除去し、残存する材料を塩化メチレン（４００ｍＬ）に溶解させ、水（２００ｍＬ）を添加した。この混合物に、水溶液がリトマスで塩基性になるまで、炭酸カリウムを添加した。塩化メチレン溶液を単離し、２％ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、溶剤を減圧下において除去した。残存する材料をジエチルエーテル（２００ｍＬ）と撹拌し、生成物を結晶化させた。固体生成物を濾過により単離した。ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥後、イミドを、収率３６．８ｇｍ（８２％）で灰色固体として得た。
【化１２５】
2014518892.tif 000134
【０２８８】
イミド（２８．０ｇｍ、０．０６モル）を、５００ｍＬ圧力フラスコにおいてＴＨＦ中に撹拌した。これに、濃アンモニア（４０ｍＬ）を添加した。フラスコを密封し、６５℃にて３時間加熱した。冷却後、結晶化した固体を濾過により単離した。この固体は、出発イミドと証明された。濾過物は、ＴＬＣ（シリカ、１：１の酢酸エチルおよびヘキサン）により、より多くのイミド（Ｒｆ＝０．５６）と別の化合物（Ｒｆ＝０．４４）を含有することが示された。減圧下において溶剤を蒸発後、これらの２つの材料を、２．５％メタノール／塩化メチレンを使用する、シリカのクロマトグラフィーにより分離した。生成物を含有する分画をプールし、蒸発させ、収率１．９ｇｍの白色固体として生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３４６．２５。
【化１２６】
2014518892.tif 000135
【０２８９】
ピラジン（１．８ｇｍ、５．４９×１０−３モル）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）のスラリーを、水酸化カリウム（８５％、２．９４ｇｍ、４．４５×１０−２モル）の水溶液（２５ｍＬ）を添加しながら、撹拌した。この混合物を６０℃に加温し、次いで、室温にて３０分間撹拌した。粘性の高いスラリーを水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸（２．６７ｇｍ、４．４５×１０−２モル）を添加した。１０分間の撹拌後、プテリジノンを濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させた。プテリジノンの収率は、１．６ｇｍ（８８．９％）であった。
【化１２７】
2014518892.tif 000136
【０２９０】
プテリジノン（１．６ｇｍ、４．８８×１０−３モル）、オキシ塩化リン（２５ｍＬ）、およびジイソプロピルエチルアミン（６３６ｍｇ、４．９２×１０−３モル）を混合し、８０℃にて８時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下において除去し、残存する材料を塩化メチレン（１００ｍＬ）と撹拌した。氷および水（１００ｇｍ）を撹拌しながら添加し、炭酸カリウムを、水溶液のｐＨが７．０になるまで添加した。塩化メチレン溶液を単離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、塩化メチレンを減圧下において蒸発させた。残存するジクロロプテリジンを、さらに精製することなく、次のステップに使用した。
【化１２８】
2014518892.tif 000137
【０２９１】
上記からのジクロロプテリジンおよびＮ−（２−アミノエチル）モルホリン（２．５４ｇｍ、１．９５×１０−２モル）を、ｎ−ブタノール（５０ｍＬ）に添加した。この混合物を１１０℃にて１２時間加熱した。ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノール／塩化メチレン）は、残存するジクロロプテリジンを示したので、追加のＮ−（２−アミノエチル）モルホリン（２．５４ｇｍ、１．９５×１０−２モル）を添加した。さらに１２時間、１１０℃にて加熱し続けた。ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノール／塩化メチレン）は、Ｒｆ＝０．６２およびＲｆ＝０．３３の２つの化合物を示した。溶剤を減圧下において除去し、残存する材料を、１０％メタノール／塩化メチレンを使用し、かつ１５％メタノール／塩化メチレンに切り替える、シリカのクロマトグラフィーにより精製した。２つの化合物を含有する分画をプールし、減圧下において蒸発させた。Ｒｆ０．６２の化合物１を、実施例６６として同定し、収率５７２ｍｇで単離した。Ｒｆ０．３３の化合物２を、実施例６７として同定し、収率２５０ｍｇで単離した。ＬＣ／ＭＳ：実施例６７、Ｍ＋１＝５９３．５４。実施例６６、Ｍ＋１＝５３４．４５。
【化１２９】
2014518892.tif 000138
実施例６８
【０２９２】
メチル３−アミノ−５，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボン酸（５．０ｇｍ、２．２５×１０−２モル）の２−プロパノール（５０ｍＬ）懸濁液を、Ｎ−メチルピペラジン（２．４８ｇｍ、２．４８×１０−２モル）を添加しながら、撹拌した。この混合物にジイソプロピエチルアミン（３．２ｇｍ、２．４８×１０−２モル）を添加し、その後、反応物を還流まで加熱した。還流にて、茶色溶液を生じた。還流にて２時間後、ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノール／塩化メチレン）は、出発材料の全てが単一の生成物の形成に消費されたことを示した。反応物を室温にて一晩冷却し、生成物が結晶化した。固体生成物を濾過により単離し、２−プロパノールで洗浄後、ジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、桃色固体として、５．８ｇｍ（９０．２％）の生成物を得た。
【化１３０】
2014518892.tif 000139
【０２９３】
ピラジン（９．５ｇｍ、３．３２×１０−２モル）を、４−ｔ−ブチルベンゾイルクロリド（１６．５ｇｍ、８．４×１０−２モル）を３分量で添加しながら、ピリジン（６０ｍＬ）中に撹拌した。この溶液を６５℃にて２０時間撹拌した。冷却後、ピリジン溶液を水（３００ｍＬ）に注ぎ、析出した固体を塩化メチレン（２×２００ｍＬ）に抽出した。次いで、混合抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、溶剤を減圧下において除去した。残存する材料をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で撹拌した。固体生成物を濾過により単離した。ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥後、イミドを、収率１３．５ｇｍで褐色固体として得た（６７％）。
【化１３１】
2014518892.tif 000140
【０２９４】
イミド（１３．５ｇｍ、２．２３×１０−２モル）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびメタノール（６５ｍＬ）の混合物に撹拌した。これに、濃アンモニア（４０ｍＬ）を添加した。混合物を、還流まで２時間加熱した。冷却後、溶剤を減圧下において除去し、残存する材料を塩化メチレン（２５０ｍＬ）に溶解した。塩化メチレン溶液を５％炭酸カリウム（１００ｍＬ）で洗浄後、水（１００ｍＬ）で洗浄した。塩化マグネシウム上で乾燥後、溶液を濾過し、減圧下において蒸発させた。残存する材料をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で撹拌した。結晶化した固体生成物を濾過により単離した。ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥後、生成物を、収率９．１ｇｍ（９４．１％）で褐色固体として得た。
【化１３２】
2014518892.tif 000141
【０２９５】
クロロピラジン（１５ｇｍ、３．４８×１０−２モル）を、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を添加した。この混合物を、水素消費が停止するまで（２時間）、５０ＰＳＩにてＰａｒｒ装置上で水素化した。得られたスラリーをフラスコに移し、沸騰まで加熱した。加熱溶液を濾過し、触媒を除去し、濾過物を冷凍室で一晩冷却させた。溶液から結晶化した固体を濾過により単離し、ＤＭＦで洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。生成物の塩酸塩を、収率５．４ｇｍ（３６％）で単離した。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３９７．３５。
【化１３３】
2014518892.tif 000142
【０２９６】
ピラジン（１．８ｇｍ、５．４９×１０−３モル）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）のスラリーを、水酸化カリウム（８５％、２．９４ｇｍ、４．４５×１０−２モル）の水溶液（２５ｍＬ）を添加しながら、撹拌した。この混合物を６０℃に加温し、次いで、室温にて３０分間撹拌した。粘性の高いスラリーを水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸（２．６７ｇｍ、４．４５×１０−２モル）を添加した。１０分間の撹拌後、プテリジノンを濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させた。プテリジノンの収率は、１．６ｇｍ（８８．９％）であった。
【化１３４】
2014518892.tif 000143
【０２９７】
ピラジン（４．３ｇｍ、１．０×１０−２モル）のＤＭＳＯ（４５ｍＬ）のスラリーを、水酸化カリウム（８５％、５．３６ｇｍ、８．１１×１０−２モル）の水溶液（４５ｍＬ）を添加しながら、撹拌した。この混合物を８０℃に加温し、次いで、その温度にて２時間撹拌した。粘性の高いスラリーを水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸（４．８６ｇｍ、８．１１×１０−２モル）を添加した。１０分間の撹拌後、ジヒドロキシプテリジノンを濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させた。ジヒドロキシプテリジノンの収率は、２．９６ｇｍ（７５％）であった。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３９５．３３。
【化１３５】
2014518892.tif 000144
【０２９８】
ジヒドロキシプテリジン（２．８６ｇｍ、７．２５×１０−３モル）、オキシ塩化リン（５０ｍＬ）、クロロホルム（５０ｍＬ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．８７ｇｍ、１．４５×１０−２モル）を混合し、還流まで６時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンおよびクロロホルムを減圧下おいて除去し、残存する材料を塩化メチレン（２００ｍＬ）と撹拌した。氷および水（１００ｇｍ）を撹拌しながら添加し、炭酸水素ナトリウムを、水溶液のｐＨが８．０になるまで添加した。塩化メチレン溶液を単離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、塩化メチレンを減圧下において蒸発させた。残存するジクロロプテリジンを、さらに精製することなく、次のステップに使用した。
【化１３６】
2014518892.tif 000145
【０２９９】
上記からのジクロロプテリジンおよびＮ−（２−アミノエチル）モルホリン（３．７７ｇｍ、２．９０×１０−２モル）を、ｎ−ブタノール（２５ｍＬ）に添加した。この混合物を１１０℃にて１２時間加熱した。反応物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、この混合物を５％塩酸（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合水性抽出物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄後、炭酸カリウムの添加により塩基性となった。塩基性水性混合物を塩化メチレン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、混合抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。塩化メチレン溶液を濾過し、減圧下において蒸発させた。残存する材料を、２５％メタノール／塩化メチレンを使用し、かつ２５％メタノールおよび２％メチルアミン／塩化メチレンに切り替える、シリカのクロマトグラフィーにより精製した。未反応のジクロロプテリジンをまず溶出し、生成物を、２５％メタノールおよび２％メチルアミン／塩化メチレンに溶離剤を切り替えた上で溶出した。生成物を含有する分画をプールし、減圧下において蒸発させ、収率２５０ｍｇで実施例６８を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝６１９．５４。
【化１３７】
2014518892.tif 000146
実施例６９
【０３００】
ベンズアミジン塩酸塩（２６．０ｇｍ、０．１６６モル）およびマロン酸ジメチル（２１．９ｇｍ、０．１６６モル）を、乾燥メタノール（２００ｍＬ）中に混合させた。この混合物を、３０％ナトリウムメトキシド／メタノール（８９．７ｇｍ、０．４９８モル）を添加しながら撹拌した。塩化ナトリウムの析出物が形成され、この混合物を５５℃にて２時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、透明な溶液を形成した。これを酢酸（３５ｍＬ）の添加により酸性化し、白色析出物が急速に形成された。３０分間の撹拌後、固体を濾過により単離した。フィルターケーキを、順に、水、メタノール、およびアセトンで洗浄した。乾燥後、２−フェニル−４，６−ジヒドロキシピリミジンを、収率２５ｇｍ（８０％）で白色固体として得た。
【化１３８】
2014518892.tif 000147
【０３０１】
溶液１：
【０３０２】
アニリン（９．３ｇｍ、０．１０モル）を、水（２００ｍＬ）および濃塩酸（２０ｍＬ）を含有する氷（１００ｇｍ）に溶解させた。この溶液を、水（５０ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（６．９ｇｍ、０．１０モル）溶液を滴下しながら撹拌した。添加が完了すると、ジアゾニウム溶液を、溶液２を調製しながら、氷上に保持した。
【０３０３】
溶液２：
【０３０４】
水酸化ナトリウム（２４ｇｍ、０．６０モル）および２−フェニル−４，６−ジヒドロキシピリミジン（１８．８ｇｍ、０．１０モル）を、水（２００ｍＬ）に溶解させた。溶解が完了すると、氷（１００ｇｍ）を添加した。
【０３０５】
溶液１を、氷温度にて撹拌しながら、溶液２にゆっくり注いだ。得られた明橙色溶液を撹拌し、アゾ化合物のナトリウム塩が間もなく結晶化し、粘性の高いスラリーを形成した。３０分後、粘性の高いスラリーを濃塩酸で酸性化し、３０分間の撹拌後、アゾ化合物を濾過により単離した。湿潤固体を水で洗浄し、乾燥させ、収率１２．８ｇｍ（４３．７％）で黄色固体としてアゾピリミジンを得た。
【化１３９】
2014518892.tif 000148
【０３０６】
ジヒドロキシフェニルアゾピリミジン（１１．７ｇｍ、０．０４モル）を粉末化し、オキシ塩化リン（４５ｍＬ）と混合させた。この混合物を、ジイソプロピルエチルアミン（１２．３ｍＬ）をゆっくり添加しながら、撹拌した。得られた橙色スラリーを還流にて１時間加熱した。冷却時に、過剰のオキシ塩化リンを減圧下において除去した。残留材料を氷で処理し、次いで、これを塩化メチレン（３００ｍＬ）で抽出した。塩化メチレン抽出物を水（２×１５０ｍＬ）で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、溶剤を減圧下において除去した。残留材料を、酢酸エチルおよびヘキサンの５０／５０混合物（５０ｍＬ）で撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、酢酸エチルおよびヘキサンの５０／５０混合物で洗浄した。乾燥後、橙色固体として１０．５ｇｍ（７９．７％）の生成物を得た。
【化１４０】
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【０３０７】
２−フェニル−４，６−ジクロロ−５−フェニルアゾピリミジン（６．５８ｇｍ、２．０×１０−２モル）およびＮ−（２−アミノエチル）モルホリン（１０．４ｇｍ、８．０×１０−２モル）のｎ−ブタノール（５０ｍＬ）混合物を、沸騰まで加熱した。最初に形成された粘性の高いスラリーは、混合物が還流に達した時に、溶液に変換した。還流にて１時間後、加熱溶液を２−プロパノール（１００ｍＬ）で希釈し、還流にて溶液を維持した。２−プロパノールの添加後、還流での加熱をさらに１時間続けた。冷却時に、生成物は黄色固体として結晶化した。氷上で冷却後、固体を濾過により単離し、２−プロパノールで洗浄および乾燥させ、収率９．８ｇｍ（９４．８％）の粒状の橙色固体として生成物を得た。
【化１４１】
2014518892.tif 000150
【０３０８】
フェニルアゾピリミジン（１６．５ｇｍ、３．１９×１０−２モル）を、メタノール（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中に撹拌した。これに、１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を添加した。溶液を還流まで加熱し、水（２５ｍＬ）に溶解したギ酸アンモニウム（１６ｇｍ）を、１時間にわたり３分量で添加した。還流にて２時間加熱後、アゾピリミジンの橙色が薄まり、ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノール／塩化メチレン）は、単一の生成物（Ｒｆ＝０．１３）とともにアゾ化合物の消費を示した。冷却後、触媒を濾過により除去し、濾過物を減圧下において蒸発させた。残存する材料を、塩化メチレン（４００ｍＬ）と１０％炭酸カリウム溶液（１００ｍＬ）との間に分配した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。硫酸マグネシウムを除去するために濾過後、溶剤を減圧下において除去した。残存する材料に、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を１５分間撹拌した。固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、収率１１．２ｇｍ（８２％）で褐色固体として、トリアミノピリミジンを得た。
【化１４２】
2014518892.tif 000151
【０３０９】
トリアミノピリミジン（０．８５５ｇｍ、２．０×１０−３モル）およびピルビン酸エチル（０．３４８ｇｍ、３．０×１０−３モル）を、２−ブタノール（１０ｍＬ）中に混合した。この混合物を還流まで加熱し、透明な黄色溶液を形成した。還流にて２時間加熱後、ＴＬＣ（シリカ、１５％メタノール／塩化メチレン）は、単一の、青色蛍光生成物を示した。溶液を室温に冷却し、プテリジノンが結晶化した。スラリーに、２−プロパノール（１０ｍＬ）を添加し、さらに１５分間、撹拌し続けた。プテリジノンを濾過により単離し、２−プロパノールで洗浄し、乾燥させた。収率は、０．７５ｇｍ（７８．２％）であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４８０．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５７ｐｐｍ、１重線、３Ｈ、２．６３ｐｐｍ、多重線、８Ｈ、２．７６ｐｐｍ、３重線、２Ｈ、２．８０ｐｐｍ、３重線、２Ｈ、３．６５ｐｐｍ、３重線、４Ｈ、３．７９ｐｐｍ、３重線、４Ｈ、３．８６ｐｐｍ、４重線、２Ｈ、４．６４ｐｐｍ、３重線、２Ｈ、６．９９ｐｐｍ、３重線、１Ｈ、７．５０ｐｐｍ、多重線、３Ｈ、８．４８ｐｐｍ、３重線、２Ｈ。
【化１４３】
2014518892.tif 000152
実施例７０
【０３１０】
トリアミノピリミジン（０．８５５ｇｍ、２．０×１０−３モル）およびベンゾイルギ酸エチル（０．５３５ｇｍ、３．０×１０−３モル）を、２−ブタノール（１０ｍＬ）中に混合した。この混合物を１００℃にて１６時間加熱した。暗赤色の溶液を室温に一晩冷却し、プテリジノンが結晶化した。プテリジノンを濾過により単離し、２−ブタノールで洗浄後、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。収率は０．１２３ｇｍ（１１．４％）であった。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５４２．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．６３ｐｐｍ、多重線、４Ｈ、２．６７ｐｐｍ、多重線、４Ｈ、２．７７ｐｐｍ、３重線、２Ｈ、２．８５ｐｐｍ、３重線、２Ｈ、３．６６ｐｐｍ、多重線、４Ｈ、３．８１ｐｐｍ、多重線、４Ｈ、３．８７ｐｐｍ、多重線、２Ｈ、４．７３ｐｐｍ、３重線、２Ｈ、７．３１ｐｐｍ、多重線、２Ｈ、７．７４ｐｐｍ、多重線、６Ｈ、８．３９ｐｐｍ、３重線、２Ｈ、８．５２ｐｐｍ、２重線、２Ｈ。
【化１４４】
2014518892.tif 000153
実施例７１
【０３１１】
トリアミノピリミジン（０．８５５ｇｍ、２．０×１０−３モル）を、加温２−ブタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。加温溶液に、エチルトリフルオロメチルピルビン酸（０．５１０ｇｍ、３．０×１０−３モル）を添加した。この混合物を、隔膜に捕捉し、室温にて一晩撹拌した。揮発物を減圧下において除去し、残存する材料をジエチルエーテル（２５ｍＬ）に溶解させた。溶液を数分間撹拌し、プテリジノンが結晶化した。プテリジノンを濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。収率は０．７５０ｇｍ（７０．３％）であった。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５３４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．６１ｐｐｍ、広範囲１重線、８Ｈ、２．７６ｐｐｍ、３重線、２Ｈ、２．８２ｐｐｍ、３重線、２Ｈ、３．６１ｐｐｍ、多重線、４Ｈ、３．７８ｐｐｍ、多重線、４Ｈ、３．８６ｐｐｍ、多重線、２Ｈ、４．６６ｐｐｍ、３重線、２Ｈ、７．３２ｐｐｍ、多重線、１Ｈ、７．５５ｐｐｍ、多重線、３Ｈ、８．４９ｐｐｍ、２重線、２Ｈ。
【化１４５】
2014518892.tif 000154
実施例７２
【０３１２】
トリアミノピリジン（０．８５５ｇｍ、２．０×１０−３モル）およびエチル−４−シアノベンゾイルギ酸（０．６１０ｇｍ、３．０×１０−３モル）を、２−ブタノール（１０ｍＬ）中に混合させた。この混合物を９５℃に加熱し、黄色溶液を形成した。９５℃での加熱を一晩続けた。得られたスラリーを室温に冷却し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈した。１５分間の撹拌後、プテリジノンを濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。明黄色生成物の収率は、０．８６０ｇｍ（７６％）であった。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５６７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．６４ｐｐｍ、多重線、８Ｈ、２．７９ｐｐｍ、３重線、２Ｈ、２．８５ｐｐｍ、３重線、２Ｈ、３．６５ｐｐｍ、３重線、４Ｈ、３．８０ｐｐｍ、３重線、４Ｈ、３．９１ｐｐｍ、４重線、２Ｈ、７．３５ｐｐｍ、多重線、２Ｈ、７．５３ｐｐｍ、多重線、３Ｈ、７．７８ｐｐｍ、多重線、２Ｈ、８．５２ｐｐｍ、多重線、４Ｈ。
【化１４６】
2014518892.tif 000155
実施例７３
【０３１３】
２−フェニル−４，６−ジクロロ−５−フェニルアゾピリミジン（６．２０ｇｍ、１．８８×１０−２モル）の２−ブタノール（７５ｍＬ）の撹拌したスラリーに、Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−アミノエチル）ピペラジン（６．０ｇｍ、４．１９×１０−２モル）およびジイソプロピルエチルアミン（５．４１ｇｍ、４．１９×１０−２モル）の２−ブタノール（２５ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を沸騰まで加熱した。最初に形成された粘性の高いスラリーは、混合物が還流に達したときに、溶液に変換した。暗橙色溶液を、還流にて５時間加熱した。一晩、室温にて冷却すると、生成物は、黄色固体として分離した。２−ブタノールを減圧下において除去し、残存する固体を塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を１０％炭酸カリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下において蒸発させた。残存する固体をジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に３時間撹拌後、濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。生成物を、収率５．６ｇｍ（５５％）で単離した。
【化１４７】
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【０３１４】
フェニルアゾピリミジン（４．０７ｇｍ、７．５×１０−２モル）を、メタノール（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）に撹拌した。これに、水（６ｍＬ）に溶解した１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（３ｇｍ）を添加した。溶液を５５℃にて加熱した。５５℃にて１５分間加熱後、アゾピリミジンの橙色が薄くなり、ＴＬＣ（シリカ、２５％メタノール／塩化メチレン）は、単一の生成物とともにアゾ化合物の消費を示した。水（１０ｍＬ）を添加し、５分間、撹拌し続けた。冷却後、触媒を濾過により除去し、濾過物を、塩基性になるまで炭酸カリウムで処理した。混合物を塩化メチレン（２００ｍＬ）と撹拌した。塩化メチレン相を単離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。硫酸マグネシウムを除去するために濾過後、溶剤を減圧下において除去した。残存する材料に、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。溶剤を、粗製トリアミノピリミジンからデカントし、これを精製することなく、次のステップで使用した。
【化１４８】
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【０３１５】
粗製トリアミノピリミジン（約７．５×１０−３モル）およびエチルベンゾイルギ酸（１．３４ｇｍ、７．５×１０−３モル）を、ｎ−ブタノール（２０ｍＬ）中に混合した。この混合物を１１０℃にて５時間加熱後、室温に一晩保持した。ｎ−ブタノールを減圧下において除去し、残存する材料を、溶離剤として１５％メタノール／塩化メチレンを使用して、シリカのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画をプールし、減圧下において蒸発させ、０．２７１ｇｍ（６．４％）の生成物を生成した。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５６８．５８。
【化１４９】
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実施例７４
【０３１６】
トリアミノピリミジン（０．８５５ｇｍ、２．０×１０−３モル）およびエチル−３，５−ジフルオロベンゾイルギ酸（０．６４３ｇｍ、３．０×１０−３モル）を、２−ブタノール（１０ｍＬ）中に混合させた。この混合物を、還流にて５時間加熱した。冷却後、プテリジノンが結晶化した。プテリジノンを濾過により単離し、２−プロパノールで洗浄後、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。収率は、０．８００ｇｍ（６９．２％）であった。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５７８．５１。
【０３１７】
ＴＬＲ９アンタゴニストアッセイ
【０３１８】
ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）−ｈＴＬＲ９細胞を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ  Ｉｎｃ．より得、ヒトＴＬＲ９（ｈＴＬＲ９）誘導性応答の試験化合物拮抗作用を決定するために使用した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）−ｈＴＬＲ９細胞は、ＮＦ−ｋＢの活性化をモニタリングすることによって、ヒトＴＬＲ９の刺激を試験するために設計されている。製造者によって、記載されるように、「ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）−ｈＴＬＲ９細胞は、ｈＴＬＲ９遺伝子および最適化した分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）受容体遺伝子の、ＨＥＫ２９３細胞への共形質移入により得られる。ＳＥＡＰ受容体遺伝子を、５つのＮＦ−ｋＢおよびＡＰ−１結合部位に融合させたＩＦＮ−ｂ最小プロモーターの制御下に入れる。ＴＬＲ９リガンドを用いた刺激が、ＮＦ−ｋＢおよびＡＰ−１を活性化させ、これによりＳＥＡＰの産生を誘導する。ＳＥＡＰの濃度は、アルカリホスファターゼの存在下において、紫／青にかわる検出媒体であるＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）を用いて、容易に決定することができる」。
【０３１９】
ＴＬＲ９拮抗作用アッセイ
【０３２０】
１日目：
【０３２１】
約４５００００細胞／ｍｌのＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）−ｈＴＬＲ９細胞の５％（ｖ／ｖ）加熱不活性化ＦＢＳを含有した試験媒体の細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液（約８００００細胞）１８０μｌを、平底９６ウェルプレートのウェル毎に添加し、３７℃にて一晩インキュベーターに入れる。
【０３２２】
２日目
【０３２３】
試験化合物を、試験媒体において連続希釈、一般には９６ウェルマスタープレートにおいて、１０μＭにて開始し、３倍希釈した。希釈した試験化合物２０μｌを、１２チャンネルマルチチャンネルピペットを使用して、細胞プレートに移し、３７℃にて１時間インキュベーションした。次いで、ｈＴＬＲ９アゴニスト（例えば、ＯＤＮ２００６、１μＭ）２０μｌを各ウェルに添加し、プレートを一晩３７℃にてインキュベーションした。
【０３２４】
３日目
【０３２５】
ＩｎｖｉｖｏｇｅｎのＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）を、製造者の説明書に従い調製した。再懸濁させたＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）１８０ｍｌを平底９６ウェルプレートのウェル毎に添加した。次いで、誘導されたＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）−ｈＴＬＲ９細胞上清のウェル当たり２０μｌを、プレートに添加し、プレートを３７℃にて１〜３時間インキュベーションした。ＳＥＡＰ濃度を、６２０ｎｍの分光光度計を使用して決定した。
【０３２６】
ＩＣ５０の算出
【０３２７】
ｈＴＬＲ９依存性ＳＥＡＰ産生の濃度依存阻害作用は、ｈＴＬＲアゴニストのみにより誘導されたＳＥＡＰの最大濃度の半分を生成する化合物濃度として表された。活性の割合を、式：％活性＝（（測定光学密度−バックグランド光学密度）／（アゴニストのみの光学密度−バックグランド光学密度））×１００を使用して各測定において算出した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を、４パラメータＨｉｌｌプロットシグモイド曲線適合（シグモイド曲線の変曲点を５０％活性点として定義する）を使用して算出した。結果を表４に示す。
【表４】
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【０３２８】
雄Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに単回腹腔内投与後のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）ノックダウンにおける試験物質の効果
【０３２９】
試験物質のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）ノックダウン効果を、Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスにおいて評価した。おもな評価項目は、ＣｐＧ−ＤＮＡ  ＴＬＲ９アゴニスト注射に応答するサイトカイン産生の分析のための末端の採血を含んだ。Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓの約８週齢の雄Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスを使用した。試験群は、処置群当たり３匹のマウスであり、各群に、４００μｇ〜１０μｇの範囲内の一連の漸減投与において、試験物質を投与した。結果を表５に示す。試験物質処置として、腹腔内注射により、Ｔ＝０時間にて投与された。アゴニスト（ＣｐＧ  ＯＤＮ１６６８）処置として、腹腔内注射により、１時間後、Ｔ＝１時間にて投与された。剖検は、アゴニスト処置３時間後、Ｔ＝４時間に行われた。血液サンプルを、血清分離チューブに採取し、少なくとも２０分間室温にて凝固させ、周囲温度にて、１０分間、３０００ｇで遠心分離させ、血清を抽出した。製造者のプロトコール（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ  Ｉｎｃ．）に従い、マウスＩＬ−１２濃度を決定するため、ＥＬＩＳＡが行われた。血清ＩＬ−１２濃度を算出し、アンタゴニストの投与量に対してプロットし、５０％の阻害用量（ＩＤ５０）を決定した。
【表５】
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【国際調査報告】
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