(57)【要約】  本発明は、カテプシンＳ阻害剤並びにＣＮＳ障害、疾患、及び損傷、特に、神経変性状態を処置するカテプシンＳの阻害剤である式Ｉの化合物を使用する方法に関する。本発明は、ＣＮＳ障害を処置するためのこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
2014518218.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢神経系におけるミクログリア媒介炎症又はニューロン消失を処置するための方法であって、前記方法が、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2014518218.tif 000048
（式中、
Ｙが、ＳＯ2又はＣＦ2であり；
Ｒ1が、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アラルキル、又はピリジニルアルキルであり；
Ｒ2が、ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、又はＣＦ2Ｏアリールであり；
Ｒ3が、Ｈ又はアリールであり、ここで任意のアリール環が、ハロ、低級アルキル、ＣＦ3、低級アルコキシ、及びＯＣＦ3から選択される１又は２つの置換基で任意により置換され得る）
のカテプシンＳ阻害剤の治療的に有効な量を、前記処置を必要とする対象に全身投与することを含む、方法。
【請求項２】
ＹがＣＦ2である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＹがＳＯ2である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が、以下：
【化２】
2014518218.tif 000049
（式中、
ＸがＨ又はＦである）
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＹがＣＦ2であり、Ｒ1がシクロアルキルアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が、以下：
【化３】
2014518218.tif 000050
（式中、
ＺがＨ、Ｆ、ＣＦ3及びＯＣＨ3である）
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、以下：
【化４】
2014518218.tif 000051
（式中、
ＺがＨ、Ｆ、ＣＦ3、及びＯＣＨ3である）
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、以下：
【化５】
2014518218.tif 000052
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｒ3のアリールメンバーが、Ｆ、ＣＦ3、又はＯＣＨ3で置換される、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｒ3のアリールメンバーが、４‐フルオロフェニル、４‐メトキシフェニル、又は４‐トリフルオロメトキシフェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ2がＣＦ3である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ2がＣＨＦ2である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ2がＣＦ2Ｆ3である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ニューロン消失が、パーキンソン病、アルツハイマー病、術後認知機能障害、又は認知症に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ニューロン消失が神経変性状態に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患が、請求項１からなる群から選択され、前記ニューロン消失が、外傷性脳損傷又は脳震盪に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ニューロン消失が、神経毒への暴露、脳低酸素症、脳卒中又は不十分な脳かん流に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
ＣＮＳの神経変性疾患を処置するための方法であって、前記方法が、以下の式Ｉ：
【化６】
2014518218.tif 000053
（式中、
Ｙが、ＳＯ2又はＣＦ2であり；
Ｒ1が、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アラルキル、又はピリジニルアルキルであり；
Ｒ2が、ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、又はＣＦ2Ｏアリールであり；
Ｒ3が、Ｈ又はアリールであり、ここで、任意のアリール環が、ハロ、低級アルキル、ＣＦ3、低級アルコキシ、及びＯＣＦ3から選択される１又は２つ以上の置換基で任意により置換され得る）
の化合物の治療的に有効な量を、前記処置を必要とするヒト対象に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
前記疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、術後認知機能障害、及び老年性認知症から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
外傷性脳損傷又は脳震盪を処置するための方法であって、前記方法が、以下の式Ｉ：
【化７】
2014518218.tif 000054
（式中、
Ｙが、ＳＯ2又はＣＦ2であり；
Ｒ1が、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アラルキル、又はピリジニルアルキルであり；
Ｒ2が、ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、又はＣＦ2Ｏアリールであり；
Ｒ3が、Ｈ又はアリールであり、ここで、任意のアリール環が、ハロ、低級アルキル、ＣＦ3、低級アルコキシ、及びＯＣＦ3から選択される１又は２つ以上の置換基で任意により置換され得る）
の化合物の治療的に有効な量を、前記処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２１】
脳損傷を処置するための方法であって、前記方法が、以下の式Ｉ：
【化８】
2014518218.tif 000055
（式中、
Ｙが、ＳＯ2又はＣＦ2であり；
Ｒ1が、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アラルキル、又はピリジニルアルキルであり；
Ｒ2が、ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、又はＣＦ2Ｏアリールであり；
Ｒ3が、Ｈ又はアリールであり、ここで、任意のアリール環が、ハロ、低級アルキル、ＣＦ3、低級アルコキシ、及びＯＣＦ3から選択される１又は２つ以上の置換基で任意により置換され得る）
の化合物の治療的に有効な量を、前記処置を必要とするヒト対象に全身投与することを含む、方法。
【請求項２２】
前記損傷が、神経毒傷害、外傷、又は低酸素障害である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が、以下：
【化９】
2014518218.tif 000056
である、請求項１、１８、２０又は２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、以下：
【化１０】
2014518218.tif 000057
である、請求項１、１８、２０又は２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、以下：
【化１１】
2014518218.tif 000058
である、請求項１、１８、２０又は２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が、以下：
【化１２】
2014518218.tif 000059
である、請求項１、１８、２０又は２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願の相互参照
本出願は、２０１１年６月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／４９８，４８６号の優先権を主張し、当該出願は、その全てが本出願中で参照により援用される。
【０００２】
連邦支援の研究又は開発の下でなされた発明の権利に関する陳述
該当なし
【０００３】
コンパクトディスクで提出された、添付の「配列表」、表、又はコンピュータープログラム表の参照
該当なし
【背景技術】
【０００４】
本発明は、システインＳの阻害剤であり、好ましい脳透過性を有する化合物に関する。
【０００５】
システインプロテアーゼは、酵素の触媒部位中のシステイン残基の存在を特徴とするペプチダーゼのクラスを構成する。システインプロテアーゼは、タンパク質の通常の分解及びプロセシングに関与する。しかしながら、発現の増大又は活性の亢進等により引き起こされるシステインプロテアーゼの異常活性は、病理的帰結をもたらす。この関連で、特定のシステインプロテアーゼは、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、マラリア、歯周病、異染性白質ジストロフィー等を含む多くの症状に関与する。例えば、カテプシンＢのレベルの増大及び酵素の再分配が腫瘍で見出されていることから、腫瘍浸潤及び転移における酵素の一定の関与が示唆される。さらに、カテプシンＢ活性は、関節リウマチ、変形性関節炎、カリニ肺炎、急性膵炎、炎症性気道疾患並びに骨及び関節の疾患などの症状に関与する。
【０００６】
カテプシンＳは、アルツハイマー病及び限定されないが、若年発症糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、神経因性疼痛、及び橋本甲状腺炎を含む特定の自己免疫疾患に関与する。
【０００７】
脳内で免疫細胞として機能するミクログリアは、アミロイド‐βを貪食し、そして脳の炎症過程に関与する。近年、生きているアルツハイマー病モデルマウスのインタクトな脳におけるニューロン消失の２光子インビボイメージングは、失われたニューロンの周囲の局所的なミクログリアの数及び移動速度の増大からも明らかなように、ミクログリアがニューロンの消失に関与することを示す。ニューロン‐ミクログリアコミュニケーションにおいて重要である、フラクタルカイン／ＣＸ３ＣＬ１受容体、ＣＸ３ＣＲ１のノックアウトは、ニューロン消失を予防した（Fuhrmannら、Nature Neuroscience 13(4):411-413 (2010)を参照）。ＣＸ３ＣＲ１の欠損は、２つのアルツハイマー病マウスモデルにおいて、ミクログリア活性を変え、そしてβ‐アミロイド沈着を減少させた（Leeら、Am J Pathol. 177(5):2549-62 (2010)を参照）。脳内でＣａｔ Ｓ ｍＲＮＡが、ミクログリアにおいて発現することが見出され、組織リモデリングにおいて、酵素は、抗原提示及び細胞内と細胞外のタンパク質の代謝回転のために不可欠である（Petanceska S, Canoll P, Devi LA, J Biol Chem 271:4403-4409, 7 (1996); Riese RJら、Immunity 4:357-366 (1996)を参照）。可溶性フラクタルカインＣＸ３ＣＬ１は、ＣＮＳにおいてインビボで、カテプシンＳによって、ニューロンの損傷及びこの活性化の間に、その膜結合形態から放出され、そしてニューロン‐グリアコミュニケーションは、Ｃａｔ Ｓ阻害剤のくも膜下投与により分断される（Clarkら、Proc Natl Acad Sci USA. 104(25):10655-60 (2007)及びClarkら、J Neurosci. 27;29(21):6945-54 (2009)を参照）。
【０００８】
ミクログリア媒介性炎症及びニューロン消失に関連するＣＮＳ炎症性疾患の数を考慮すると、そのような疾患を処置するための方法が必要である。本発明は、全身投与時に中枢作用性であるＣａｔ Ｓ阻害剤を投与することにより、そのような疾患を処置するための方法を提供することによって、これらと他の必要性を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
その様々な態様において、本発明は、中枢作用性のカテプシンＳ阻害剤の治療的に有効な量を、それを必要とする対象に全身投与することにより、ＣＮＳ障害において、ミクログリア媒介性神経性炎症を低減し、そしてミクログリア媒介性ニューロン消失を予防し及び低減するための方法を提供する。いくつかの実施態様では、対象は、ミクログリア細胞によって媒介されるニューロン消失に関連するＣＮＳ障害を有している。いくつかの実施態様では、疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、術後認知機能障害、認知症、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、及び脳卒中である。上記実施態様のいずれかにおいて、本発明による使用のためのカテプシンＳ阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2014518218.tif 000003
【００１１】
（式中、
Ｙは、ＳＯ2又はＣＦ2であり、
Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アラルキル、又はピリジニルアルキルであり；
Ｒ2は、ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、又はＣＦ2Ｏアリールであり；
Ｒ3は、Ｈ又はアリールであり、
ここで、任意のアリール環は、ハロ、低級アルキル、ＣＦ3、低級アルコキシ、又はＯＣＦ3から選択される１又は２の置換基で任意により置換されてもよい）
の化合物である。
【００１２】
好ましい実施態様では、ＹはＳＯ2である。特に好ましいそのような実施態様では、式Ｉの化合物は、以下：
【００１３】
【化２】
2014518218.tif 000004
【００１４】
からなる群から選択される。
【００１５】
他の好ましい実施態様では、ＹはＣＦ2であり、そしてＲ2はＣＦ2Ｏアリールである。そのような他の実施態様では、化合物は、以下：
【００１６】
【化３】
2014518218.tif 000005
【００１７】
である。
【００１８】
他の実施態様では、ＹはＣＦ2である。さらなるそのような実施態様では、式Ｉの化合物は、以下：
【００１９】
【化４】
2014518218.tif 000006
【００２０】
からなる群から選択される。
【００２１】
他の実施態様では、ＹはＣＦ2である。さらなるそのような実施態様では、式Ｉの化合物は、以下：
【００２２】
【化５】
2014518218.tif 000007
【００２３】
からなる群から選択される。
【００２４】
他の実施態様では、ＹはＣＦ2である。さらなるそのような実施態様では、式Ｉの化合物は、以下：
【００２５】
【化６】
2014518218.tif 000008
【００２６】
からなる群から選択される。
【００２７】
他の実施態様では、ＹはＳＯ2である。さらなるそのような実施態様では、式Ｉの化合物は、以下：
【００２８】
【化７】
2014518218.tif 000009
【００２９】
からなる群から選択される。
【００３０】
上記のいずれかの他の実施態様では、Ｒ3のアリールメンバーは、Ｆ、ＣＦ3、又はＯＣＨ3で置換される。さらなるそのような実施態様では、Ｒ3アリールメンバーは、４‐フルオロ、４‐メトキシ、又は４‐トリフルオロメトキシフェニルメンバーである。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、ラット及びマウスの脳におけるカテプシンＳ阻害剤の量である。カテプシンＳ阻害剤、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを、メチルセルロース／ツイーン８０懸濁液中にそれぞれ調製し、そしてマウスに単回投与で、強制的に経口投与した。投与後、指示された時間（３時間）で、血漿、脳組織、及び血液を含まない脳脊髄液（ＣＳＦ）における薬物濃度の薬物動態学的評価のためにサンプルを採取しそして凍結した。これらのサンプルの生物学的分析に関する解析を実施して、それぞれの部分におけるそれぞれの化合物の濃度を測定した。脳組織における薬物濃度の計算のために、湿った脳組織の密度が１ｇ／ｍＬであると仮定した。それぞれの群（マウス６匹）について、それぞれの化合物を投与し、そして６匹すべてのマウスにおける平均の血漿、脳、及びＣＳＦの薬物濃度を評価した。
【図２】図２は、図１の化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤに関する構造及びヒトカテプシンＳ Ｋｉ値を示す。カテプシンＳのアッセイは、実施例で記載したように行った。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
アルツハイマー病及び脳損傷の両方に関連するニューロンの消失は、ミクログリアによって媒介され、そしてミクログリアフラクタルカイン受容体ＣＸ３ＣＲ１によって調節され得る。可溶性フラクタルカイン（ＣＸ３ＣＬ１）は、ニューロンの損傷中に、カテプシンＳによって、ＣＮＳ内のその膜結合形態から放出され、そしてカテプシンＳ阻害剤は、遊離のフラクタルカインの放出及びそれに続くニューロンの消失に先立つミクログリアの動員及び活性化のために重要であるフラクタルカイン受容体（ＣＸ３ＣＲ１）の活性化を阻害することができる。本発明は、式Ｉのニトリル含有カテプシン阻害剤が、他のカテプシンＳ阻害剤よりも全身投与の後に、脳組織に入るための非常に優れた能力を有するという発明に関する。ニトリル化合物は、ケトアミドカテプシンＳ阻害剤と比較して、この点で特に優れている。ＣＮＳに入るためのこの非常に優れた能力の証拠は、マウスの脳において、ＶＢＹ‐Ａ（１４ｎｇ／ｇ）又はＶＢＹ‐Ｃ（３１ｎｇ／ｇ）と比較して、ＶＢＹ‐Ｂ（２６００ｎｇ／ｇ）及びＶＢＹ‐Ｄ（２１０ｎｇ／ｇ）のはるかに大きいレベルによって示される。ＶＢＹ‐Ｂに関して、これらの相違は、それぞれ、約１８５倍及び８４倍である（図１）。ラットに関して、ＶＢＹ‐Ｂは、ＶＢＹ‐Ａよりも約１０４倍優れており、ＶＢＹ‐Ｃよりも約１０倍優れていた。従って、本発明は、式ＩのカテプシンＳ阻害剤の治療的に有効な量を対象に全身投与することにより、カテプシンＳ及び／又は可溶性フラクタルカイン（ＣＸ３ＣＬ１）活性がＣＮＳ障害の病態生理の一因となる、ＣＮＳ障害を処置するための方法を提供する。
【００３３】
従って、いくつかの実施態様では、本発明は、中枢神経系におけるミクログリアによって媒介されるニューロン消失を予防し又は低減するための方法を提供し、前記方法は、以下の式Ｉ：
【００３４】
【化８】
2014518218.tif 000010
【００３５】
のカテプシンＳ阻害剤の治療的に有効な量を、それを必要とする対象に全身投与することを含む。
【００３６】
式ＩのカテプシンＳ阻害剤のいくつかの実施態様では、Ｙは、ＳＯ2又はＣＦ2である。特定の実施態様では、Ｙは、ＳＯ2である。いくつかの他の実施態様では、Ｙは、ＣＦ2である。特定の実施態様では、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、又はピリジニルアルキルである。さらに他の実施態様では、Ｒ1は、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アラルキル、又はピリジニルアルキルである。さらに他の実施態様では、Ｒ2は、ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、又はＣＦ2Ｏアリールである。他の実施態様では、Ｒ3は、Ｈ又はアリールである。
【００３７】
いくつかの実施態様では、式中：Ｙは、ＳＯ2又はＣＦ2であり、Ｒ1はアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アラルキル、又はピリジニルアルキルであり；Ｒ2は、ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、又はＣＦ2Ｏアリールであり；及びＲ3は、Ｈ又はアリールであり、任意のアリールメンバーは、ハロ、低級アルキル、ＣＦ3、低級アルコキシ、及びＯＣＦ3から選択される１又は２の置換基で任意により置換されてもよい。好ましい実施態様では、ＹがＣＦ2の場合、Ｒ2は、ＣＦ2Ｏアリールである。他の好ましい実施態様では、Ｙは、ＳＯ2である。さらに他の実施態様では、Ｙは、ＣＦ2である。
【００３８】
いくつかの実施態様では、本発明は、式ＩのカテプシンＳ阻害剤を提供し、式中、Ｒ1は、任意によりハロ、低級アルキル、ＣＦ3、低級アルコキシ、又はＯＣＦ3から選択される１又は２の置換基で置換される、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アラルキル、又はピリジニルアルキルである。他の実施態様では、Ｒ1は、フェニル、ベンジル、４‐フルオロ‐フェニル、４‐フルオロ‐フェニル‐メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ピリジニル、又はピリジニル‐メチルである。特定のこれらの実施態様では、Ｙは、ＳＯ2である。他の実施態様では、Ｙは、ＣＦ2である。いくつかの実施態様では、ＹがＳＯ2の場合、Ｒ1は、ピリジニルメチルである。
【００３９】
他の実施態様では、Ｙ‐Ｒ1は、以下：
【００４０】
【化９】
2014518218.tif 000011
【００４１】
ピリジニル‐メチル‐スルホニル、又はオキソピリジニル‐メチル‐スルホニルである。
【００４２】
特定の実施態様では、Ｒ2は、ＣＦ3、ＣＦ2‐ＣＦ3、又は以下：
【００４３】
【化１０】
2014518218.tif 000012
【００４４】
である。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、ＣＨＦ2である。他のいくつかの実施態様では、Ｒ2は、ＣＦ2ＣＦ3である。他のいくつかの実施態様では、Ｒ2は、ＣＦ3である。
【００４５】
いくつかの実施態様では、Ｒ3は、４‐フルオロ‐フェニル、フェニル、４‐メトキシ‐フェニル、２，４‐ジフルオロフェニル、又は３，４‐ジフルオロフェニルである。
【００４６】
上記いずれかの他の実施態様では、ニューロン消失は、パーキンソン病、アルツハイマー病、術後認知機能障害、又は認知症に起因する。上記いずれかのさらに他の実施態様では、ニューロン消失は、神経変性状態に起因する。さらに他の実施態様では、疾患は、外傷性脳損傷、脳震盪、神経毒への暴露、脳低酸素症、脳卒中又は不十分な脳かん流に起因する。
【００４７】
従って、本発明は、また、式Ｉの化合物の治療的に有効な量を、それを必要とするヒト対象に全身投与することによって、パーキンソン病、アルツハイマー病、術後認知機能障害、認知症、脳卒中、又は脳震盪から選択される疾患を処置するための方法を提供する。
【００４８】
さらに、本発明は、神経毒傷害及び外傷性脳損傷、低酸素症、又は脳震盪に起因する傷害を含む脳損傷を処置するための方法を提供し、前記方法は、式Ｉの化合物の治療的に有効な量を、それを必要とする対象に全身投与することを含む。
【００４９】
定義
特段言及していない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の用語は、本願を目的として定義され、そして以下の意味を有する。
【００５０】
「神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）又は障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」は、進行性の神経系機能障害及びニューロン消失によって特徴付けられる遺伝性及び散発性の状態を意味する。これらの障害は、しばしば、罹患中枢又は末梢神経系構造の萎縮と関連する。アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルト‐ヤコブ病、及び多発性硬化症は、中枢神経系における神経変性に起因する。例示的な神経変性疾患は、限定されないが、加齢に伴う認知低下、軽度認識障害（「ＭＣＩ」）において見られるような早期アルツハイマー病、血管性認知症、又は散発性（非遺伝性）アルツハイマー病又は家族性（遺伝性）アルツハイマー病でもよい、アルツハイマー病が挙げられる。神経変性疾患は、また、脳アミロイド血管症若しくは遺伝性脳出血、老年性認知症、ダウン症、又は封入体筋炎でもよい。他の神経変性疾患又は障害は、限定されないが、レビー小体に関連したもの、例えば、レビー小体認知症、多系統委縮症、及びハレルフォルデン‐スパッツ病が挙げられる。
【００５１】
「アミロイド症（ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）」又は「アミロイド病（ａｍｙｌｏｉｄ ｄｉｓｅａｓｅ）」は、ＣＮＳにおける増加したアミロイド線維の存在及びニューロン消失によって特徴付けられる病状を意味する。アミロイドの局所沈着は、高齢者において特に見出される。脳において、アミロイドの主な種類は、主としてβ‐アミロイド線維からなり、そして散発性（非遺伝性）及び遺伝性アルツハイマー病に関連する認知症に関与する。アミロイド病は、ダウン症、脳アミロイド血管症、封入体筋炎（「ＩＢＭ」）、加齢性黄斑変性症及び老年性認知症が挙げられる。
【００５２】
「外傷性脳損傷（ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ）」又は「ＴＢＩ」は、直接的な衝撃（直撃損傷及び反衝損傷、衝撃波、又は加速）に関連する物理的な力に起因する脳損傷である。衝撃がない場合でも、頭部の著しい加速又は減速がＴＢＩを引き起こす可能性があるが、ほとんどの場合、衝撃と加速との組み合わせが存在する。接触負荷又は衝撃負荷と呼ばれる、頭部打撃又は何かによる打撃由来の力は、典型的に局所的損傷を引き起こし、そして非接触負荷又は慣性負荷と呼ばれる、頭蓋骨内の脳の移動は、通常、びまん性損傷を引き起こす。
【００５３】
最も一般的な神経変性疾患であるアルツハイマー病（ＡＤ）は、臨床的に進行性の記憶喪失及び認知機能障害によって、並びに病理的に異常な過リン酸化タウを含む細胞内の神経原線維変化及び主にβ‐アミロイドからなる細胞外の老年性アミロイド斑の脳における進行によって特徴付けられる。ＡＤは、いくつかの遺伝的形質に関連し、それぞれβ‐アミロイドペプチドを形成するためのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の代謝及びその切断に関連する。それにもかかわらず、ＡＤのより一般的な形態（複数）は、単一の遺伝的原因を有するように見えない。ＡＤのすべての形態は、共通のβ‐アミロイドペプチド、特にアミロイドβ４２の増加した産物又は沈着を共有するように思われる。ミクログリアの活性化は、ＡＤに関連する酷いニューロン消失を媒介するように思われる（Fuhrmannら、Nature Neuroscience 13(4):411-413 (2010)を参照）。
【００５４】
「パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」は、また「ＰＤ」と呼ばれ、随意運動に影響を及ぼす中枢神経系の慢性疾患である。パーキンソン病は、レビー小体の存在及び筋肉の動きを制御する黒質におけるドーパミン産生ニューロンの消失によって特徴付けられる。レビー小体は、α‐シヌクレインと呼ばれるタンパク質を含み、そしてそれは、パーキンソン病及びレビー小体に関連した他の疾患、例えば、レビー小体認知症、多系統委縮症、及びハレルフォルデン‐スパッツ病において中心的役割を果たす（Jellinger, Mov Disord. 18(Suppl 6):S2-12, 2003）。
【００５５】
「治療的に有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、疾患を処置するために動物に投与される場合に、疾患を処置する効果を奏するのに十分な量を意味する。
【００５６】
「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し：
（１）疾患の素因を有するかもしれないが、その疾患の病理又は症状をまだ経験又は発現していない動物に起こる疾患又は状態を予防し又は遅らせ、
（２）疾患の病理又は症状を経験又は発現している動物の疾患又は状態を阻害し（すなわち、病理及び／又は症状のさらなる進行を止める）、又は
（３）疾患の病理又は症状を経験又は発現している動物の疾患又は状態を改善する（すなわち、病理及び／又は症状を回復する）
ことを含む。
【００５７】
疾患の「病理（ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）」は、疾患の基本的性質、原因及び進行、並びに疾患経過に起因する構造的及び機能的変化を意味する。
【００５８】
「動物（ａｎｉｍａｌ）」は、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）、及び非哺乳動物（例えば、鳥類など）が挙げられる。
【００５９】
いくつかの実施態様では、対象は、神経変性疾患又は状態、パーキンソン病、アミロイド症、認知症、外傷性脳損傷又は脳震盪から選択される状態を有し、神経変性疾患は、限定されないが、軽度認識障害（「ＭＣＩ」）において見られるような早期アルツハイマー病、血管性認知症、又は散発性（非遺伝性）アルツハイマー病又は家族性（遺伝性）アルツハイマー病でもよい、アルツハイマー病が挙げられる。神経変性疾患は、また、脳アミロイド血管症又は遺伝性脳出血、老年性認知症、ダウン症、封入体筋炎、又は加齢性黄斑変性症であってもよい。他の神経変性疾患又は障害は、限定されないが、レビー小体に関連したもの、例えば、レビー小体認知症、多系統委縮症、及びハレルフォルデン‐スパッツ病が挙げられる。
【００６０】
「アリール（ａｒｙｌ）」は、６、７、８、９又は１０つの炭素原子を有する単環又は縮合した二環式環の集合を意味し、ここで、それぞれの環は芳香族環、例えば、フェニル又はナフチルである。「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」は、‐（アルキレン）‐Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは、上で定義したようなアリール、例えば、ベンジル、フェネチルなどである。「アリールオキシ（ａｒｙｌｏｘｙ）」は、‐ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは上で定義されたようなアリール、例えば、フェノキシなどである。
【００６１】
「アルキル（ａｌｋｙｌ）」は、それ自体、１〜８つの炭素原子を含む、直鎖又は分岐の飽和脂肪族基を意味し、特に明記しない限り、例えば、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチルなどが挙げられる。
【００６２】
「アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、特に明記しない限り、１〜６つの炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和脂肪族の、二価の基を意味し、例えば、メチレン（‐ＣＨ2‐）、エチレン（‐ＣＨ2ＣＨ2‐）、トリメチレン（‐ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2‐）、テトラメチレン（‐ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2‐）、２‐メチルテトラメチレン（‐ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2‐）、ペンタメチレン（‐ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2‐）などである。
【００６３】
「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」は、‐ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは、上で定義されたようなアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシなどである。
【００６４】
「アルコキシアルキル（ａｌｋｏｘｙａｌｋｙｌ）」は、少なくとも１つの上で定義されたようなアルコキシ基、好ましくは、１又は２つの上で定義されたようなアルコキシ基で置換された、１〜６つの炭素原子の直鎖一価炭化水素基又は３〜６つの炭素の分岐の一価炭化水素基を意味し、例えば、２‐メトキシ‐エチル、１‐、２‐、又は３‐メトキシプロピル、２‐エトキシエチルなどである。
【００６５】
「芳香族（ａｒｏｍａｔｉｃ）」は、構成原子が不飽和環系を形成し、その環系の全ての分子がｓｐ2混成（ｈｙｂｒｉｄｉｚｅｄ）をとり、パイ電子の合計が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。
【００６６】
「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」は、３〜８つの炭素原子を含む一価の飽和単環式環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。
【００６７】
「シクロアルキルアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｌｋｙｌ）」は、‐（アルキレン）‐Ｒ基を意味し、ここでＲは、上で定義されたようなシクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルメチルなどである。
【００６８】
「疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）」は、特に、動物の任意の不健康な状態又はその部分を含み、そして動物に適用された医学的又は獣医学的処置により引き起こされ、又は当該処置から起こるかもしれない不健康な状態、例えば、そのような処置の「副作用」を含む。
【００６９】
「ハロ（ｈａｌｏ）」は、フルオロ又はクロロを意味する。
【００７０】
「ハロアルキル（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）」は、１つ以上、例えば、１〜１３つ、好ましくは、１〜７つの、本願で定義された「ハロ」原子で置換された、上で定義されたアルキルを意味する。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキルなどが含まれ、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、２，２，２‐トリフルオロ‐１，１‐ジクロロエチルなどが挙げられる。
【００７１】
「ハロアルキレン（ｈａｌｏａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、アルキレン鎖中の１〜４つ、好ましくは、１又は２つの水素原子が、フッ素原子（複数）によって置換された、上で定義したようなアルキレン基を意味する。
【００７２】
「ハロアルコキシ（ｈａｌｏａｌｋｏｘｙ）」は、‐ＯＲ基を意味し、ここでＲは、上で定義したようなハロアルキル基、例えば、トリフルオロメトキシ、２，２，２‐トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシなどである。
【００７３】
「ヒドロキシ（ｈｙｄｒｏｘｙ）」は、‐ＯＨ基を意味する。特に明記されない限り、ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、その保護誘導体を含む。ヒドロキシ部分について適切な保護基は、ベンジルなどが挙げられる。
【００７４】
「ヒドロキシアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙｌ）」は、１又は２つのヒドロキシ基で置換された、１〜６つの炭素原子の直鎖の一価炭化水素基、又は３〜６つの炭素の分岐の一価炭化水素基を意味し、ヒドロキシ基が２つ存在する場合、それらは同一の炭素原子上にない。代表的な例は、限定されないが、ヒドロキシメチル、２‐ヒドロキシエチル、２‐ヒドロキシプロピル、３‐ヒドロキシプロピル、１‐（ヒドロキシメチル）‐２‐メチルプロピル、２‐ヒドロキシブチル、３‐ヒドロキシブチル、４‐ヒドロキシブチル、２，３‐ジヒドロキシプロピル、１‐（ヒドロキシメチル）‐２‐ヒドロキシエチル、２，３‐ジヒドロキシブチル、３，４‐ジヒドロキシブチル及び２‐（ヒドロキシメチル）‐３‐ヒドロキシプロピルが挙げられ、好ましくは２‐ヒドロキシエチル、２，３‐ジヒドロキシプロピル、及び１‐（ヒドロキシメチル）‐２‐ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００７５】
「異性体（ｉｓｏｍｅｒ）」は、分子式は同一であるが、原子の結合の本質若しくは配列、又は空間内の原子の配置が異なる、式（Ｉ）で表される化合物を意味する。空間内の原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体（ｓｔｅｒｏｅｉｓｏｍｅｒ）」と定義される。他方に対し鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）」と定義され、重ね合わせることが出来ない（ｎｏｎｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｌｅ）鏡像である立体異性体を「エナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）」、場合によっては「光学異性体（ｏｐｔｉｃａｌ ｉｓｏｍｅｒ）」と定義する。４つの異なる置換基が結合した炭素原子は「キラル中心（ｃｈｉｒａｌ ｃｅｎｔｅｒ）」と称される。反対のキラリティーの２つのエナンチオマー形態を有する１つのキラル中心を有する化合物を、「ラセミ混合物（ｒａｃｅｍｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ）」と称する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、２n-1個のエナンチオマーペアを有し、ここでｎは、キラル中心の数である。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、単一のジアステレオマーとして、又は複数のジアステレオマーの混合物の「ジアステレオマー混合物（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ）」として存在し得る。１つのキラル中心が存在するとき、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ得る。絶対配置とは、キラル中心に接続する置換基の空間中の配置を指す。エナンチオマーは、キラル中心の絶対配置により特徴付けられ、カーン インゴルド及びプレローグ（Ｃａｈｎ， Ｉｎｇｏｌｄ ａｎｄ Ｐｒｅｌｏｇ）のＲ‐及びＳ‐配列規則（ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｒｕｌｅ）により記載される。立体化学の命名法の慣習により、立体化学の決定及び立体異性体の分離の手段は、当業者に周知である（例えば、"Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992を参照）。式（Ｉ）の化合物を記載するために本願で使用される名称及び図は、それらの全ての可能な立体異性体を包含することを意味するものとして理解される。
【００７６】
化学的置換基に関して、「低級（ｌｏｗｅｒ）」は、置換基鎖において１〜３つの炭素原子を有することを意味する。例えば、「低級アルキル（ｌｏｗｅｒ ａｌｋｙｌ）」は、メチル、エチル又はプロピルであり得る。
【００７７】
「任意な（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「任意により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」又は「〜であってもよい（ｍａｙ ｂｅ）」は、その次に記載される事象又は状況が起こるか否かが不確定であることを意味し、そしてその記載は、その事象又は状況が起こる場合の例と起こらない場合の例を含む。例えば、「Ｒa中の芳香環は、アルキルから独立して選択される１又は２つの置換基で任意により置換される」という文章は、発明の範囲内であるために、その芳香環がアルキルで置換されてもされなくてもよいことを意味する。
【００７８】
「医薬的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」は、一般的に安全であり、そして生物学的にも又は他の観点からも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、ヒト用医薬としての使用だけでなく獣医学的使用にも許容されるものも含む。
【００７９】
「医薬的に許容される塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔ）」は、上で定義されたような医薬的に許容される、所望の薬理活性を有する式（Ｉ）の化合物の塩を意味する。そのような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ‐（４‐ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２‐エタンジスルホン酸、２‐ヒドロキシ‐エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐クロロベンゼンスルホン酸、２‐ナフタレンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４‐メチルビシクロ［２．２．２］オクト‐２‐エン‐１‐カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’‐メチレンビス（３‐ヒドロキシ‐２‐エン‐１‐カルボン酸）、３‐フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩が含まれる。
【００８０】
医薬的に許容される塩は、また、存在する酸性プロトンが無機塩基又は有機塩基と反応できるときに形成されてもよい塩基付加塩を含む。許容される無機塩基には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、及び水酸化カルシウムが含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどが含まれる。
【００８１】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグとは、代謝的過程（例えば加水分解）によりインビボで式（Ｉ）の化合物に変換し得る化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルは、加水分解によりインビボで親分子に変換し得る。あるいは、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルは、加水分解によりインビボで親分子に変換し得る。適切なヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルとして、例えば、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、オキサロ酸、サリチル酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メチレン‐ビス‐βｂ‐ヒドロキシナフトエ酸、ゲンチシン酸、イセチオン酸、ジ‐ｐ‐トルオイル酒石酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸及びキナ酸などのエステルが挙げられる。適切なカルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルとして、例えば、Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ， ＦＪ． Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｒｅｓ．， １９８７， １８の３７９ページに記載されるものが挙げられる。ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルの特に有用なクラスは、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８９， ３２， ｐｐ ２５０３‐２５０７に記載される中から選択される酸部分から形成されてもよく、置換（アミノメチル）‐安息香酸エステル、例えば、ジアルキルアミノ‐メチル安息香酸エステルで、２つのアルキル基が連結し、及び／又は酸素原子、若しくは任意により置換された窒素原子、例えば、アルキル化窒素原子をはさむもの、より具体的には（モルホリノ‐メチル）安息香酸エステル、例えば、３‐又は４‐（モルホリノメチル）‐安息香酸エステル、及び（４‐アルキルピペラジン‐１‐イル）安息香酸エステル、例えば３‐又は４‐（４‐アルキルピペラジン‐１‐イル）安息香酸などが挙げられる。
【００８２】
「保護誘導体（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）」は、反応部分が保護基で遮蔽された式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味する。式（Ｉ）の化合物の保護誘導体は、式（Ｉ）の化合物の調製に有用であり、又はそれら自体が、活性なカテプシンＳ阻害剤であってもよい。適切な保護基の総覧は、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． １９９９において見られる。
【００８３】
好ましい実施態様
発明の概要に記載された最も広い範囲内にある式（Ｉ）の特定の化合物は、本発明による使用のために好ましい。例えば、以下：
（Ａ）本発明による使用のための化合物の好ましい基は、式中：
Ｒ1が、シクロアルキルアルキル、フェニルアルキル、又はピリジニルアルキル又はアラルキルであり、ここで任意の芳香族又はアリール環が、ハロ、低級アルキル、ＣＦ3、低級アルコキシ、又はＯＣＦ3から選択される１又は２つの置換基で任意により置換されており；
Ｒ3が、Ｈ又はハロ、低級アルキル、ＣＦ3、低級アルコキシ、又はＯＣＦ3から選択される１又は２つの置換基で任意により置換されるフェニルである。
【００８４】
（Ｂ）本発明による使用のための化合物の他の好ましい基は、式中：
Ｒ1が、アルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルアルキル、又はピリジニルアルキル又はアラルキルであり、ここで任意の芳香族又はアリール環が、ハロ、低級アルキル、ＣＦ3、低級アルコキシ、又はＯＣＦ3から選択される１又は２つの置換基で任意により置換されており；
Ｒ3が、Ｈ又はハロ、低級アルキル、ＣＦ3、低級アルコキシ、又はＯＣＦ3から選択される１又は２つの置換基で任意により置換されるフェニルである。
【００８５】
（１）式中：
（ｉ）Ｒ3が、Ｈであり、そしてＲ2が、ＣＦ2Ｏ‐フェニルであり、ここでフェニルメンバーが、ハロ、低級アルキル、ＣＦ3、低級アルコキシ、又はＯＣＦ3から選択される１又は２つの置換基で任意により置換され；又は
（ｉｉ）Ｒ3が、ハロ、低級アルキル、ＣＦ3、低級アルコキシ、又はＯＣＦ3から選択される１又は２つの置換基で任意により置換されるフェニルであり、そしてＲ2が、ＣＨＦ2、ＣＦ3、又はＣ2Ｈ5である
化合物は、上記の好ましい基（Ａ）又は（Ｂ）の範囲内である。
【００８６】
（２）式中：
（ｉ）Ｒ1が、ハロ、低級アルキル、ＣＦ3、低級アルコキシ、又はＯＣＦ3から選択される１又は２つの置換基で任意により置換される、シクロアルキルメチル、フェニルメチル、又はピリジニルメチル又はフェニルメチルであり；又は
（ｉｉ）Ｒ1が、シクロプロピルメチルである
より好ましい化合物は、上記の好ましい基（Ａ）、Ａ（１）、又はＢ（１）の範囲内である。
【００８７】
（３）式中：
（ｉ）Ｒ3のフェニルメンバー又はＲ2のＣＦ2Ｏ‐フェニルメンバーが、０、１又は２つの置換基で置換され、そしてＲ1のメンバーが、１つのメンバーで置換され；又は
（ｉｉ）Ｒ3のフェニルメンバー又はＲ2のＣＦ2Ｏ‐フェニルメンバーが、１つの置換基で置換され、そしてＲ1のメンバーが、非置換である
より好ましい化合物は、上記の好ましい基（Ａ）、（Ｂ）、Ａ（１）、Ｂ（１）、Ａ（２）、又はＢ（２）の範囲内である。
【００８８】
（４）式中：
（ｉ）置換基が存在する場合、ハロから選択され；
（ｉｉ）置換基が存在する場合、ハロ及び低級アルキルから選択され；
（ｉｉｉ）置換基が存在する場合、ハロ及びＣＦ3から選択され；又は
（ｉｖ）置換基が存在する場合、ハロ、低級アルキル、及びトリフルオロメチルから選択される
より好ましい化合物は、上記の好ましい基（Ａ）、（Ｂ）、Ａ（１）、Ｂ（１）、Ａ（２）、Ｂ（２）、Ａ（３）、Ｂ（３）、Ａ（１）（３）、Ｂ（１）（３）、Ａ（２）（３）、Ｂ（２）（３）、Ａ（１）（２）（３）、又はＢ（１）（２）（３）の範囲内である。
【００８９】
（５）式中：
（ｉ）Ｒ3が、４‐フルオロフェニルであり；
（ｉｉ）Ｒ1が、シクロプロピルメチルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ3が、４‐フルオロフェニルであり、そしてＲ1のフェニルアルキルが、４‐フルオロフェニルメチルである
より好ましい化合物は、上記の好ましい基（Ａ）（４）、（Ｂ）（４）、Ａ（１）（４）、Ｂ（１）（４）、Ａ（２）（４）、Ｂ（２）（４）、（Ａ）（１）（２）（４）、（Ｂ）（１）（２）（４）、（Ａ）（３）（４）、Ｂ（３）（４）、Ａ（１）（３）（４）、Ｂ（１）（３）（４）、Ａ（２）（３）（４）、Ｂ（２）（３）（４）、Ａ（１）（２）（３）（４）、Ｂ（１）（２）（３）（４）の範囲内である。
【００９０】
一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、当該技術分野で公知の方法により作ることができる。ＹがＣＦ2である、式（Ｉ）の化合物、及びそれらの製造方法は、２００８年１１月２８日に公開された米国特許出願公開第２００８／０２９３８１９号及び２００８年９月４日に公開された米国特許出願公開第２００８／０２１４６７６号に記載され、そしてそれらそれぞれは、その全体及び特にそのような方法に関して、参照により本明細書中に取り込まれる。ＹがＣＦ2又はＳＯ2であり、そしてＲ2がＣＦ2Ｏアリールである、式（Ｉ）の化合物及びそれらの製造方法は、２０１０年５月２０日に公開された国際公開第２０１０／０５６８７７号に記載され、そしてそれは、その全体及び特にそのような化合物と方法に関して、参照により本明細書に取り込まれる。ＹがＳＯ2である化合物は、２００９年６月１６日に発行された米国特許第７，５４７，７０１号に教示されており、そしてその全体及び特にそのような化合物及び方法に関して、参照により本明細書中に取り込まれる。ＹがＳＯ2である化合物は、また、２００８年１１月２０日に公開された米国特許出願公開第２００８／０２８７４４６に教示されており、そしてその全体及び特にそのような化合物及びそれらの製造方法に関して、参照として本明細書中に取り込まれる。
【００９１】
薬理学及び有効性
本発明の化合物は、全身に投与されてもよいカテプシンＳの中枢作用性の阻害剤である。それらの脳透過性能力及びカテプシンＳ阻害活性を考えると、それらは、ミクログリア細胞が、ニューロン炎症、消失、損傷又は死滅を媒介するか、又はニューロン炎症、消失、損傷又は死滅の一因となる、ＣＮＳの疾患及び状態を処置するための以下の全身投与に特に有用である。これらの疾患は、限定されないが、神経変性疾患又は障害、アミロイド病、アルツハイマー病（「ＡＤ」）、パーキンソン病（「ＰＤ」）が挙げられる。パーキンソン病、軽度認識障害、術後認知機能障害、認知症、筋委縮性側索硬化症、不十分な脳かん流、低酸素症、及び脳卒中。いくつかの実施態様では、本化合物は、ニューロン炎症又はミクログリア活性化に関連する状態のニューロン又は脳機能の消失を低減するために、処置を必要とする対象に投与される。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物のシステインプロテアーゼ阻害活性は、当業者に公知の方法により都合よく決定することができる。プロテアーゼ活性及び試験化合物によるそれらの阻害を測定するための適切なインビトロアッセイは、公知である。特に、本アッセイは、ペプチドに基づく構造のプロテアーゼ誘導加水分解を測定する。プロテーゼ阻害活性を測定するための適切なアッセイの詳細は、生物学的実施例１に記載されている。
【００９３】
ミクログリアの機能及びニューロン消失に対するカテプシンＳ阻害剤の効果をスクリーニングするための適切なインビボ方法は、トリプルトランスジェニックアルツハイマー病マウスモデル（３ｘＴｇ‐ＡＤ：ＰＳ１Ｍ１４６Ｖ ノックイン、トランスジェニックＡＰＰＳｗｅ及びｔａｕＰ３０１Ｌ）のインタクトな脳において実施することができる（Oddo, Sら、Neuron 39, 409-421 (2003)を参照）。これらのトランスジェニックマウスと、黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）をニューロンに発現するトランスジェニックマウス及び任意により緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）をさらにミクログリアに発現するトランスジェニックマウスとを交配することにより、参照により本明細書中に取り込まれる、Ｆｕｈｒｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３（４）：４１１‐４１３（２０１０）と同じ方法で、２光子インビボイメージングによって１月の期間にわたって、４重又は５重のトランスジェニックマウスの脳においてニューロン及びミクログリアの相互作用を評価することができる。この系では、全身に投与された本発明のカテプシンＳ阻害剤の効果は、ニューロンの消失、並びに失われたニューロン周囲のミクログリアの密度及び速度を評価するために、数週間から数月にわたる２光子インビボイメージング解析を監視することができる。
【００９４】
化合物は、ｉＮＯＳ及びＣＯＸ‐２のＬＰＳ‐誘導発現並びにＩＬ‐６分泌に対するそれらの有効性を測定することにより、ミクログリア免疫活性化の抑制のそれらの有効性について評価することができる。ミクログリア及びＲａｗ２６４．７細胞（ミクログリア様細胞株）を、さまざまな濃度で１時間、試験化合物で前処理し、その後にＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍｌ）での２４時間の処理を続けることができる。細胞溶解物は、その後、ｉＮＯＳ及びＣＯＸ‐２評価のためにウェスタンブロッティングに供される。ＩＬ‐６分泌は、ＥＬＩＳＡにより、もたらされた培地から測定することができる。β‐アクチンは、対照として使用することができる。活性化合物は、神経炎症の間に海馬の機能を保持するために有益であるミクログリアによるＬＰＳ‐誘導ＩＬ‐６分泌を阻害する。
【００９５】
化合物は、また、ミクログリア媒介神経毒性の抑制のそれらの有効性について評価することができる。海馬器官培養物は、海馬機能の評価のためのエクスビボモデルとしての役割を果たすために確立することができる。試験化合物での培地の前処理に続いて、２４時間、ＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍＬ）の添加がある。海馬組織は採取され、そしてシナプトフィジン及びシナプス後肥厚タンパク質（ＰＳＤ）９５レベル、ニューロンのシナプス機能についての指標を測定するためにウェスタンブロッティングに供される。ＬＰＳは、海馬器官培養物におけるシナプトフィジン及びＰＳＤ９５レベルを減らす。ＬＰＳのこの効果を減らす化合物は、ミクログリア活性を抑制することにより、ＬＰＳ毒性に対してニューロンを保護することができる。
【００９６】
他の関連する態様では、本発明は、カテプシンＳ阻害剤を投与することにより、パーキンソン病、外傷性脳損傷、筋委縮性側索硬化症、脳震盪、低酸素症、不十分な脳かん流、又は脳卒中を処置するための方法を提供する。いくつかの実施態様では、カテプシンＳ阻害剤は、２００８年１１月２８日に公開された米国特許出願公開第２００８／０２９３８１９号；２００８年９月４日に公開された米国特許出願公開第２００８／０２１４６７６号、２００９年１０月２９日に公開された米国特許出願公開第２００９／０２７０４１５号；２０１０年５月２０日に公開された国際公開第２０１０／０５６８７７号；２００９年６月１６日に発行された米国特許第７，５４７，７０１号；２００８年１１月２０日に公開された米国特許出願公開第２００８／０２８７４４６号；及び２０１１年２月２４日に公開された米国特許出願公開第２０１１／００４６４０６号のいずれかにおいて開示されたような化合物である。これらの特許及び特許出願公開のそれぞれは、それらの全体及び特にカテプシンＳ阻害化合物、それらの活性、及びそれらの化合物を製造するための方法のそれらの開示に関して、参照として本明細書中に取り込まれる。
【００９７】
投与及び医薬組成物
一般に、式（Ｉ）の化合物は、単独で又は１つ以上の治療薬との組み合わせで、当該技術分野で公知の通常及び許容される様式のいずれかを介して、治療的に有効な量で投与される。治療的に有効な量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の有効性及び他の因子に依拠して広く変化してもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量は、１日あたり、体重１キログラムあたり約１０マイクログラム（μｇ／ｋｇ）〜１日あたり、体重１キログラムあたり約１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲でもよく、典型的には、約１００μｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲でもよい。従って、いくつかの実施態様では、治療的に有効な量は、１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。従って、８０ｋｇのヒト患者に関する治療的に有効な量は、約１ｍｇ／日〜約８ｇ／日の範囲でもよく、典型的には、約１ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日の範囲でもよい。一般的に、個人的知識及び本願の開示に従い実施する当業者は、所定の疾患を処置するための式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を確認することができる。典型的な体重及び投与計画に従って、いくつかの実施態様では、投与単位は、１ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜１ｇ、又は１〜１０ｇの量であってもよい。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、以下の経路：経口、全身（例えば、経皮、経鼻、又は坐薬により）又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）の１つにより、医薬組成物として投与することができる。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、又は任意の他の適切な組成物の形態をとることができ、そして一般に、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤との組み合わせを含む。許容される賦形剤は、非毒性であり、投与を補助し、そして活性成分の治療的有用性に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、又はエアロゾル組成物については、当業者に一般的に入手可能なガス状の賦形剤であってもよい。
【００９９】
固体医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、ライス、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体及び半固体賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール及び石油、動物、植物又は合成由来のものを含むさまざまなオイル（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油など）から選択されてもよい。特に注射用溶液のために好ましい液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース及びグリコールが挙げられる。
【０１００】
組成物中の式（Ｉ）の化合物の量は、製剤の種類、投与単位の大きさ、賦形剤の種類及び薬学における当業者に公知の他の因子に依拠して広く変化してもよい。一般に、所定の疾患を処置するための式（Ｉ）の化合物の組成物は、０．０１％ｗ〜９０％ｗ、好ましくは５％ｗ〜５０％ｗの活性成分を含み、残りに賦形剤を含む。好ましくは、医薬組成物は、継続的な処置のために単一の投与単位で又は症状の軽減が特に必要な場合、自由裁量の単一の投与単位で投与される。式（Ｉ）の化合物を含む代表的な医薬製剤を以下に記載する。
【０１０１】
本発明は、式ＩのカテプシンＳ阻害剤の一つを含む医薬組成物を提供する。予防的な適用では、医薬組成物又は薬剤は、神経変性疾患の生化学的、組織学的及び／又は行動に現れる症状、その合併症及び疾患の進行の間に示される中間の病理学的表現型を含む疾患のリスクを除去又は低減し、重症度を低下させ、又は発生を遅らせるために十分な量で、神経変性疾患又は状態（例えば、ＡＤ又はＰＤ）の影響を受けやすい、又はリスクを有する患者に投与される。処置的適用では、組成物又は薬剤は、神経変性疾患の合併症及び進行中の中間の病理学的表現型を含む神経変性疾患（生化学的、組織学的及び／又は行動に現れる）の症状を治し、又は少なくとも部分的に抑えるのに十分な量で、そのような神経変性疾患に罹患している疑いのある、又は既に罹患している患者に投与される。治療的又は予防的処置を達成するために十分な量は、治療的又は予防的有効量として定義される。予防的及び治療的計画の両方において、十分な応答が達成されるまで、薬剤は、いくつかの用量で通常投与される。典型的には、応答は監視され、そして連続投与が行われる。
【０１０２】
本発明の態様は、限定されないが、式Ｉの化合物の調製、カテプシンＳ阻害活性のためのそれらの生物学的試験、及び適切な医薬製剤を描写する以下の実施例により、さらに例示される。
【実施例】
【０１０３】
合成実施例
本発明による使用のための化合物の合成
実施例１
Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐ピリジン‐３‐イルメタンスルホニル‐２（Ｒ）‐（２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｓ）‐４‐フルオロフェニルエチルアミノ）プロピオンアミド：
【０１０４】
【化１１】
2014518218.tif 000013
【０１０５】
の合成
【０１０６】
ステップ１
ＣＨ2Ｃｌ2における２（Ｒ）‐［２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｓ）‐（４‐フルオロフェニル）エチルアミノ］‐３‐トリチル‐スルファニルプロピオン酸（５３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、トリフルオロメチル基の純度に関して９０％）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を、２時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、１ＮのＮａＯＨ（１２ｍＬ）に溶解した。水層をヘキサンで洗浄し、そして塩基性溶液に、ジオキサン（１２ｍＬ）、Ｐ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ）3．ＨＣｌ（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び３‐クロロメチル‐ピリジン（１９６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、室温で２時間撹拌した。ジオキサンを、減圧下で除去し、そして残渣を６ＮのＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、そしてＭｇＳＯ4で、有機抽出物を乾燥した後、溶媒を除去して、次のステップでさらなる精製なしで使用した２（Ｒ）‐［２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｓ）‐（４‐フルオロフェニル）エチル‐アミノ］‐３‐（ピリジン‐３‐イルメチルスルファニル）プロピオン酸を得た。
【０１０７】
ステップ２
２（Ｒ）‐［２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｓ）‐（４‐フルオロフェニル）エチルアミノ］‐３‐（ピリジン‐３‐イルメチルスルファニル）‐プロピオン酸を、ＤＭＦ（５ｍＬ）及び１‐アミノシクロプロパンカルボニトリル（１４２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．４４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌後、飽和ＮＨ4Ｃｌ及び酢酸エチルを添加し、そして２０分間撹拌し続けた。水層を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐２（Ｒ）‐［２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｓ）‐（４‐フルオロフェニル）エチルアミノ］‐３‐（ピリジン‐３‐イルメチルスルファニル）プロピオンアミドをオイルとして得た。未精製物を、さらなる精製なしで次のステップで使用した。
【０１０８】
ステップ３
Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐２（Ｒ）‐［２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｓ）‐（４‐フルオロフェニル）エチルアミノ］‐３‐（ピリジン‐３‐イルメチルスルファニル）プロピオンアミドを、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、そしてＨ2Ｏ（３ｍＬ）中のＯＸＯＮＥ（商標）（４６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で2時間撹拌後、溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。表題の化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１０９】
合成実施例２
Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐２（Ｒ）‐［２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｓ）‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニル）エチル‐アミノ］‐３‐（シクロプロピルメチルスルホニル）プロピオンアミド（化合物４３）：
【０１１０】
【化１２】
2014518218.tif 000014
【０１１１】
の合成
【０１１２】
ステップ１
２，４‐ジフルオロベンズアルデヒド（１．１ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．７７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、その後、０℃に冷却した。これに１ＭのＴＨＦ中のＴＢＡＦ（７６μＬ、７６μｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温に加温した。３．２５時間後、２．５ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加した。反応を1時間撹拌し、その後エーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニル）エタノール（２．５ｇ）を、ラセミ混合物として得た。
【０１１３】
ステップ２
２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（２，４‐ジフルオロフェニル）エタノール（１．３６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、５ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、−７８℃に冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．８１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応を、−１５℃に加温し、撹拌を２時間し続けた。Ｓ‐トリチル‐Ｌ‐システイン（２．３３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をその後、添加し、そして反応混合物を、一晩撹拌した。水性ワークアップ後、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、その後、酢酸エチル及び酢酸の組み合わせを使用してシリカを通して濾過して、２（Ｒ）‐［１‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２，２，２‐トリフルオロエチルアミノ］‐３‐トリチルスルファニルプロピオン酸のジアステレオマー混合物（２．４７ｇ）を得た。
【０１１４】
ステップ３
２（Ｒ）‐［１‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２，２，２‐トリフルオロエチルアミノ］‐３‐トリチルスルファニルプロピオン酸（２．４７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、３０％ＴＦＡ／３０％Ｅｔ3ＳｉＨ／４０％ＣＨ2Ｃｌ2ｖ／ｖ／ｖ溶液（５ｍＬ）に溶解した。１時間撹拌後、トルエンを添加し、そしてすべての溶媒を減圧下で除去した。塩基性水性ワークアップを、２．７ＭのＮａＯＨを使用して行った。水層に、Ｐ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ）3塩酸塩（１２６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメチルブロミド（４２７μＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、酸性水性ワークアップを行った。有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去して、３‐シクロプロピルメチルスルファニル‐２（Ｒ）‐［１‐（２，４‐ジフルオロフェニル）２，２，２‐トリフルオロエチルアミノ］プロピオン酸のジアステレオマー混合物（１．２５ｇ）を得た。
【０１１５】
ステップ４
３‐シクロプロピルメチルスルファニル‐２（Ｒ）‐［１‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２，２，２‐トリフルオロエチルアミノ］‐プロピオン酸（１．２５ｇ、３．４ＭＭＯＬ）、ＨＡＴＵ（１．２９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４８ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）及び１‐アミノ‐シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（４０３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２０ｍＬ）に溶解した。一晩撹拌後、水（７．９ｍＬ）に溶解したＯＸＯＮＥ（商標）（３．１４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、さらにＯＸＯＮＥ（商標）（３．１４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を一晩撹拌した。生成物を水の添加により、溶液から沈殿させた。沈殿物を、０．１ｍＭのＨＣｌ及びアセトニトリル系を使用するＣ１８ ＲＰ‐ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐２（Ｒ）‐［２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｒ）‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニル）エチルアミノ］‐３‐（シクロプロピルメチルスルホニル）プロピオンアミド及びＮ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐２（Ｒ）‐［２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｓ）‐（２，４‐ジフルオロフェニル）エチルアミノ］‐３‐（シクロプロピルメチルスルホニル）‐プロピオンアミドのジアステレオマー混合物（〜２５０ｍｇ）を得た。
【０１１６】
約５０ｍｇのジアステレオマー混合物を、その後、ＩＰＡ及びヘキサンの混合物を使用して、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ‐Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ）ＨＰＬＣカラム上で精製し、そしてジアステレオマー混合物を分離した。
【０１１７】
Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐（シクロプロピルメタンスルホニル）‐２（Ｒ）‐（２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｓ）‐２，４‐ジフルオロフェニルエチルアミノ）プロピオンアミド。
【０１１８】
【化１３】
2014518218.tif 000015
【０１１９】
以下の化合物を、適切なフッ化ベンズアルデヒド出発物質を使用して調製した。
【０１２０】
Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐（シクロプロピルメタンスルホニル）‐２（Ｒ）‐（２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｓ）‐３，５‐ジフルオロフェニルエチルアミノ）プロピオンアミド）。ＬＣ‐ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ），４８８（Ｍ＋Ｎａ），４６４（Ｍ−Ｈ），４４４（Ｍ−ＨＦ）。
【０１２１】
Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐（シクロプロピルメタンスルホニル）‐２（Ｒ）‐（２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｓ）‐２，５‐ジフルオロフェニルエチルアミノ）プロピオンアミド。ＬＣ‐ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ），４８８（Ｍ＋Ｎａ），４６４（Ｍ−Ｈ），４４４（Ｍ−ＨＦ）。
【０１２２】
Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐（シクロプロピルメタンスルホニル）‐２（Ｒ）‐（２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｓ）‐２，３‐ジフルオロフェニルエチルアミノ）プロピオンアミド。ＬＣ‐ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ），４８８（Ｍ＋Ｎａ），４６４（Ｍ−Ｈ），４４４（Ｍ−ＨＦ）。
【０１２３】
Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐（シクロプロピルメタンスルホニル）‐２（Ｒ）‐（２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｒ）‐２，５‐ジフルオロフェニルエチルアミノ）プロピオンアミド。ＬＣ‐ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ），４８８（Ｍ＋Ｎａ），４６４（Ｍ−Ｈ），４４４（Ｍ−ＨＦ）。
【０１２４】
Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐（シクロプロピルメタンスルホニル）‐２（Ｒ）‐（２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｓ）‐２，６‐ジフルオロフェニルエチルアミノ）プロピオンアミド。ＬＣ‐ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ），４８８（Ｍ＋Ｎａ），４６４（Ｍ−Ｈ），４４４（Ｍ−ＨＦ）。
【０１２５】
Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐（シクロプロピルメタンスルホニル）‐２（Ｒ）‐（２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｒ）‐２，６‐ジフルオロフェニルエチルアミノ）プロピオンアミド。ＬＣ‐ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ），４８８（Ｍ＋Ｎａ），４６４（Ｍ−Ｈ），４４４（Ｍ−ＨＦ）。
【０１２６】
Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐（シクロプロピルメタンスルホニル）‐２（Ｒ）‐（２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｒ）‐２，３‐ジフルオロフェニルエチルアミノ）プロピオンアミド。ＬＣ‐ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ），４８８（Ｍ＋Ｎａ），４６４（Ｍ−Ｈ），４４４（Ｍ−ＨＦ）。
【０１２７】
Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐（シクロプロピルメタンスルホニル）‐２（Ｒ）‐（２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｒ）‐２，４‐ジフルオロフェニルエチルアミノ）プロピオンアミド。ＬＣ‐ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ），４６４（Ｍ−１），４８８（Ｍ＋２３）。
【０１２８】
【化１４】
2014518218.tif 000016
【０１２９】
Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐（シクロプロピルメタンスルホニル）‐２（Ｒ）‐（２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｓ）‐２‐フルオロフェニルエチルアミノ）プロピオンアミド。ＬＣ‐ＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ），４７０（Ｍ＋Ｎａ），４４６（Ｍ−Ｈ），４２６（Ｍ−ＨＦ）。
【０１３０】
Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐（シクロプロピルメタンスルホニル）‐２（Ｒ）‐（２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｒ）‐２‐フルオロフェニルエチルアミノ）プロピオンアミド。ＬＣ‐ＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ），４７０（Ｍ＋Ｎａ），４４６（Ｍ−Ｈ），４２６（Ｍ−ＨＦ）。
【０１３１】
Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐（１‐オキソピリジン‐２‐イルメタンスルホニル）‐２（Ｒ）‐（２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｓ）‐２‐フルオロフェニルエチルアミノ）プロピオンアミド。ＬＣ‐ＭＳ：５０１（Ｍ＋Ｈ）、５２３（Ｍ＋Ｎａ）、４９９（Ｍ−Ｈ）、４７９（Ｍ−ＨＦ）。本化合物は、対応するピリジン誘導体を得た調製における副産物として単離した。
【０１３２】
Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐（１‐オキソピリジン‐２‐イルメタンスルホニル）‐２（Ｒ）‐（２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｒ）‐２‐フルオロフェニルエチルアミノ）プロピオンアミド。ＬＣ‐ＭＳ：５０１（Ｍ＋Ｈ）、５２３（Ｍ＋Ｎａ）、４９９（Ｍ−Ｈ）、４７９（Ｍ−ＨＦ）。本化合物は、対応するピリジン誘導体を得た調製における副産物として単離した。
【０１３３】
Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐（ピリジン‐２‐イルメタンスルホニル）‐２（Ｒ）‐（２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｓ）‐２‐フルオロフェニルエチルアミノ）プロピオンアミド。ＬＣ‐ＭＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ），５０７（Ｍ＋Ｎａ），４８３（Ｍ−Ｈ），４６３（Ｍ−ＨＦ）。
【０１３４】
Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐（ピリジン‐２‐イルメタンスルホニル）‐２（Ｒ）‐（２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｒ）‐２‐フルオロフェニルエチルアミノ）プロピオンアミド。ＬＣ‐ＭＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ），５０７（Ｍ＋Ｎａ），４８３（Ｍ−Ｈ），４６３（Ｍ−ＨＦ）。
【０１３５】
Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐（シクロプロピルメタンスルホニル）‐２（Ｒ）‐（２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｓ）‐２，３，４‐トリフルオロフェニルエチルアミノ）プロピオンアミド。ＬＣ‐ＭＳ：４８４（Ｍ＋Ｈ），５０６（Ｍ＋Ｎａ），４８２（Ｍ−Ｈ），４６２（Ｍ−ＨＦ）。
【０１３６】
Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐（シクロプロピルメタンスルホニル）‐２（Ｒ）‐（２，２，２‐トリフルオロ‐１（Ｒ）‐２，３，４‐トリフルオロフェニルエチルアミノ）プロピオンアミド。ＬＣ‐ＭＳ：４８４（Ｍ＋Ｈ）、５０６（Ｍ＋Ｎａ），４８２（Ｍ−Ｈ），４６２（Ｍ−ＨＦ）。
【０１３７】
合成実施例３
Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐（シクロプロピルメタンスルホニル）２（Ｒ）‐［２，２，３，３，３‐ペンタフルオロ‐１（Ｓ）‐（４‐フルオロフェニル）プロピルアミノ］プロピオンアミド：
【０１３８】
【化１５】
2014518218.tif 000017
【０１３９】
の合成
【０１４０】
ステップ１
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１‐ブロモ‐４‐フルオロベンゼン（１６．５ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、ｎ‐ＢｕＬｉ（６０ｍＬ；１５０ｍｍｏｌ；ヘキサン中に２．５Ｍ）で処理し、そして溶液を１時間撹拌した。２，２，３，３，３‐ペンタフルオロプロピオン酸エチルエステル（１４．４ｇ、７５ｍｍｏｌ；５０ｍｏｌ％）を、未希釈で添加した。−７８℃で４．５時間撹拌後、エチルエーテル及びＮＨ4Ｃｌの飽和溶液を添加した。層を分離し、そして水相をエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして残渣を蒸留により精製して、２，２，３，３，３‐ペンタフルオロ‐１‐（４‐フルオロフェニル）プロパン‐１‐オン（１３．１ｇ；７１％）を得た。
【０１４１】
ステップ２
室温でジクロロメタンとトルエンの１：１の混合物（１６０ｍＬ）中の２，２，３，３，３‐ペンタフルオロ‐１‐（４‐フルオロフェニル）プロパン‐１‐オン（１３．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）に、トルエン中のＳ‐メチル‐ＣＢＳ‐オキサザボロリジンの１Ｍ溶液（５．３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を−７８℃で冷却し、そしてカテコールボラン（７．６２ｇ、６３ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で７時間撹拌後、ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１８ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に加温した後、水（５ｍＬ）を添加し５分撹拌し、そしてメタ重亜硫酸ナトリウムの１０％溶液（２５ｍＬ）を添加した。不均一な混合物を１５分間撹拌し、そして固体を濾過によって分離した。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮してジクロロメタンの量を減らし、その後、残渣をヘキサン（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、メタ重亜硫酸ナトリウムの１０％溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を濃縮し、そして未精製物を、溶離液としてジクロロメタンを使用して、シリカゲルカラムで精製して（Ｒ）‐２，２，３，３，３‐ペンタフルオロ‐１‐（４‐フルオロフェニル）プロパン‐１‐オールをオイルとして得た（１２．０１ｇ）。
【０１４２】
ステップ３
オイル中のＮａＨの６０％懸濁液（２．３５ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を、ヘキサンで数回洗浄し、そして無水エチルエーテル（１００ｍＬ）中にそれを懸濁した後、エーテル中の（Ｒ）‐２，２，３，３，３‐ペンタフルオロ‐１‐（４‐フルオロ‐フェニル）プロパン‐１‐オール（１２．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）（２０ｍＬ）を、室温でゆっくりと添加した。１５分間の撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、そしてトリフルオロメチルスルホニルクロリド（１２．３８ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃で１．５時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮し、そして残渣をヘキサン（１００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去後、トリフルオロ‐メタンスルホン酸（Ｒ）‐２，２，３，３，３‐ペンタフルオロ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐プロピルエステルを、無色のオイルとして得た（１６．０ｇ）。
【０１４３】
ステップ４
ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中のＬ‐トリチル‐システイン（１５．４５ｇ、４２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２９．３ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）‐２，２，３，３，３‐ペンタフルオロ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐プロピルエステル（１６．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。反応混合物を２０時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶解した。有機層を１Ｎの冷ＨＣｌ（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、未精製物を、ＥＡ／ヘキサンの１：２の混合物を使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２（Ｒ）‐［２，２，３，３，３‐ペンタフルオロ‐１‐（Ｓ）‐（４‐フルオロフェニル）プロピルアミノ］‐３‐トリチルスルファニル‐プロピオン酸をオイルとして得た（６．９３ｇ）。
【０１４４】
ステップ５
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２（Ｒ）‐［２，２，３，３，３‐ペンタフルオロ‐１‐（Ｓ）‐（４‐フルオロフェニル）プロピルアミノ］‐３‐トリチルスルファニルプロピオン酸（６．９２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（３．７３ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３．６１ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４時間撹拌した。溶媒及び揮発性物質をロータリーエバポレーターで蒸発させ、ベンゼンを残渣に添加し、そして混合物を再度蒸発させて、過剰のＴＦＡの完全除去を確保した。残渣を１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてヘキサンで抽出した。得られた溶液にＰ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）3．ＨＣｌ（０．３４３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして２（Ｒ）‐［２，２，３，３，３‐ペンタフルオロ‐１‐（Ｓ）‐（４‐フルオロフェニル）プロピルアミノ］‐３‐メルカプトプロピオン酸の０．２Ｍ原液を得た。
【０１４５】
ステップ６
ＮａＯＨ（１０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の２（Ｒ）‐［２，２，３，３，３‐ペンタフルオロ‐１‐（Ｓ）‐（４‐フルオロフェニル）プロピル‐アミノ］‐３‐メルカプトプロピオン酸の０．２Ｍ原液に、シクロプロピルメチルブロミド（０．２７０ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した、室温で５時間、反応混合物を撹拌後、１ＭのＨＣｌ溶液を、ｐＨ２〜３になるまで添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して３‐シクロプロピルメタンスルファニル‐２（Ｒ）‐［２，２，３，３，３‐ペンタフルオロ‐１‐（Ｓ）‐（４‐フルオロ‐フェニル）プロピルアミノ］‐プロピオン酸を泡状物質として得た（０．６７８ｇ）。
【０１４６】
ステップ７
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３‐シクロプロピルメタンスルファニル‐２（Ｒ）‐［２，２，３，３，３‐ペンタフルオロ‐１‐（Ｓ）‐（４‐フルオロ‐フェニル）プロピルアミノ］‐プロピオン酸（０．６７０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、１‐アミノ‐シクロプロパンカルボニトリル塩化水素塩（０．２３６ｇ、３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．７６０ｇ、２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。４時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、その後、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。未精製の溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、未精製のオイルを、ＥＡ／ヘキサン１：１の混合物を使用してフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐（シクロプロピルメタンスルファニル）‐２（Ｒ）‐（３，３，３，２，２‐ペンタフルオロ‐１（Ｓ）‐４‐フルオロフェニルプロピルアミノ）プロピオンアミドを淡黄色固体（０．５５ｇ）として得た。
【０１４７】
ステップ８
Ｎ‐メチルピロリジノン（４ｍＬ）中のＮ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐（シクロプロピルメタンスルファニル）‐２（Ｒ）‐（３，３，３，２，２‐ペンタフルオロ‐１（Ｓ）‐４‐フルオロフェニルプロピルアミノ）プロピオンアミド（０．５４０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３．８ｍＬ）中のＯＸＯＮＥ（商標）（１．０６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。不均一な混合物を室温で一晩撹拌した。０℃で冷却後、水（２０ｍＬ）を添加し、そして混合物を１５分間撹拌した。固体を濾過によって分離し、そして新鮮な水で洗浄した。未精製の固体を、溶離液としてＥＡ／Ｈの混合物を使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を白色固体として得た（０．１０５ｇ、１９％）。
【０１４８】
【化１６】
2014518218.tif 000018
【０１４９】
合成実施例４：スキーム５
【０１５０】
【化１７】
2014518218.tif 000019
【０１５１】
スキーム５、ステップ１：（Ｓ）‐４，４‐ジフルオロ‐５‐フェニル‐２‐（（Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（４‐フルオロフェニル）エチルアミノ）ペンタン酸
【０１５２】
【化１８】
2014518218.tif 000020
【０１５３】
メチル（Ｓ）‐メチル２‐アミノ‐４，４‐ジフルオロ‐５‐フェニルペンタノエートＨＢｒ塩（２．４４ｍｍｏｌ、１当量）を、乾燥メタノール中に溶解した。トリフルオロメチル４‐フルオロフェニルケトン（２．４４ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カルシウム（４．８８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、そして混合物を５０℃で一晩加熱した。得られた
縮合（イミン形成）反応生成物に、−３０℃で、Ｚｎ（ＢＨ4）2の懸濁液（約１．１当量）（ＮａＢＨ4（１当量）及びＺｎＣｌ2（ジエチルエーテル中に１Ｍ；２当量）から調製）を添加し、そして混合物を室温に一晩加温した。反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル、ブラインで抽出し、乾燥及び濃縮して、（Ｓ）‐４，４‐ジフルオロ‐５‐フェニル‐２‐（（Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（４‐フルオロフェニル）エチルアミノ）ペンタン酸の未精製生成物を得た。
【０１５４】
スキーム５、ステップ２：（Ｓ）‐Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐４，４‐ジフルオロ‐５‐フェニル‐（２）‐（（Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（４‐フルオロフェニル）エチルアミノ）ペンタンアミド
【０１５５】
【化１９】
2014518218.tif 000021
【０１５６】
ＤＭＦ中の上記ペンタン酸（Ｓ）‐４，４‐ジフルオロ‐５‐フェニル‐２‐（（Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（４‐フルオロフェニル）エチルアミノ）ペンタン酸（１ｍｍｏｌ）、１‐アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）ＨＡＴＵ（１．２ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム及び酢酸エチルをその後添加し、そして反応物を室温でさらに２０分間撹拌し、その後、生成物を酢酸エチルで抽出し、フラッシュクロマトグラフィー（３０〜３５％酢酸エチル‐ヘキサン）で精製し、そしてＤＣＭ‐ヘキサンで結晶化して、（Ｓ）‐Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐４，４‐ジフルオロ‐５‐フェニル‐（２）‐（（Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（４‐フルオロフェニル）エチルアミノ）ペンタンアミドを白色結晶として得た。
【０１５７】
【化２０】
2014518218.tif 000022
【０１５８】
合成実施例５
本発明による酸アミドの合成
合成実施例４と同様に、以下のアミドを、１‐アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩と適切な対応するジフルオロアミノ酸エステル由来のカルボン酸との反応から調製する。
【０１５９】
（Ｓ）‐Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐４，４‐ジフルオロ‐４‐フェニル‐２‐（（Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（４‐フルオロフェニル）エチルアミノ）ブタンアミド
【０１６０】
【化２１】
2014518218.tif 000023
【０１６１】
【化２２】
2014518218.tif 000024
【０１６２】
（Ｓ）‐Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐５‐シクロプロピル‐４，４‐ジフルオロ‐２‐（（Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（４‐フルオロフェニル）エチルアミノ）ペンタンアミド
【０１６３】
【化２３】
2014518218.tif 000025
【０１６４】
【化２４】
2014518218.tif 000026
【０１６５】
（Ｓ）‐Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐４‐シクロプロピル‐４，４‐ジフルオロ‐２‐（（Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（４‐フルオロフェニル）エチルアミノ）ブタンアミド
【０１６６】
【化２５】
2014518218.tif 000027
【０１６７】
（Ｓ）‐Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐４‐シクロヘキシル‐４，４‐ジフルオロ‐２‐（（Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（４‐フルオロフェニル）エチルアミノ）ブタンアミド
【０１６８】
【化２６】
2014518218.tif 000028
【０１６９】
（Ｓ）‐Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐５，５‐ジフルオロ‐６‐フェニル‐２‐（（Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（４‐フルオロフェニル）エチルアミノ）ヘキサンアミド
【０１７０】
合成実施例６：スキーム６
【０１７１】
【化２７】
2014518218.tif 000029
【０１７２】
合成実施例４、５に記載の化学反応と類似の方法で、さらなるアナログを、２，２，２‐トリフルオロ‐１‐フェニルエタノンのフェニル環上の置換を変えることにより合成した。
【０１７３】
スキーム６、ステップ１：（Ｓ）‐５‐シクロプロピル‐４，４‐ジフルオロ‐２‐（（Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐フェニルエチルアミノ）ペンタン酸
【０１７４】
【化２８】
2014518218.tif 000030
【０１７５】
（Ｓ）‐５‐シクロプロピル‐４，４‐ジフルオロ‐１‐メトキシ‐１‐オキソペンタン‐２‐アミン塩酸塩（２５０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトフェノン（１７９ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２６ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）を、窒素下でイソプロパノール（１０ｍＬ）中に充填した。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質がないことを示した場合、混合物を熱い状態で濾過し、固体をイソプロパノール（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮した。残渣（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）に溶解し、窒素下、滴下漏斗に移した。上記のように調製した水素化ホウ素亜鉛懸濁液を−４５℃に冷却し、そして滴下で添加したイミン溶液で処理し、そして反応を同じ温度で１時間撹拌した。出発物質を消費した時点で、反応混合物を、０℃で、１ＮのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、その後、室温に加温した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３×４０ｍＬ）、そして合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に再溶解し、そして水（２０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、（Ｓ）‐５‐シクロプロピル‐４，４‐ジフルオロ‐２‐（（Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐フェニルエチルアミノ）ペンタン酸を、淡いオイルとして得た（２６５ｍｇ、７１．３％）。
【０１７６】
水素化ホウ素亜鉛の調製：塩化亜鉛（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を１，２‐ＤＭＥ（１０ｍＬ）に窒素下で懸濁し、そして室温で１時間撹拌した。得られた白色スラリーを、−５℃に冷却し、そして一部について水素化ホウ素ナトリウム（５５０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を除去し、混合物を室温で２４時間撹拌して、Ｚｎ（ＢＨ4）2の淡灰色懸濁物を得た。
【０１７７】
スキーム６、ステップ２：（Ｓ）‐Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐５‐シクロプロピル‐４，４‐ジフルオロ‐２‐（（Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐フェニルエチルアミノ）ペンタンアミド
【０１７８】
【化２９】
2014518218.tif 000031
【０１７９】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）‐５‐シクロプロピル‐４，４‐ジフルオロ‐２‐（（Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐フェニルエチルアミノ）ペンタン酸（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＨＡＴＵ（２５３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、１‐シアノシクロプロパン塩酸塩（６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応が完了した時点で、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、１ＮのＨＣｌ溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過しそして濃縮した。未精製の化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出することにより精製し、続いてＤＣＭ及びペンタンから再結晶化して、（Ｓ）‐Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐５‐シクロプロピル‐４，４‐ジフルオロ‐２‐（（Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐フェニルエチルアミノ）ペンタンアミド（６５ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。
【０１８０】
【化３０】
2014518218.tif 000032
【０１８１】
ＨＰＬＣ：９７．３７％（ＲＴ１６．３９）。カラムは、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ，Ｃ８，２５０×４．６ｍｍ，５ｕを使用。移動相：ＡＣＮ（Ｂ）：水中の０．１％ＴＦＡ（Ａ）。流速：１．０ｍＬ／分。
【０１８２】
合成実施例７
本発明による酸アミドの合成
合成実施例６と同様に、以下のアミドを１‐アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩と対応するジフルオロアミノ酸エステル由来の適切なカルボン酸との反応から調製する。
【０１８３】
（Ｓ）‐Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐５‐シクロプロピル‐４，４‐ジフルオロ‐２‐（（Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（４‐メトキシフェニル）エチルアミノ）ペンタンアミド
【０１８４】
【化３１】
2014518218.tif 000033
【０１８５】
【化３２】
2014518218.tif 000034
【０１８６】
ＨＰＬＣ：９８．９５％（ＲＴ１６．４１）。カラムは、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ，Ｃ８，２５０×４．６ｍｍ，５ｕを使用。移動相：ＡＣＮ（Ａ）：水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）。流速：１．５ｍＬ／分。
【０１８７】
（Ｓ）‐Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐５‐シクロプロピル‐２‐（（Ｓ）‐１‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐２，２，２‐トリフルオロエチルアミノ）‐４，４‐ジフルオロペンタンアミド
【０１８８】
【化３３】
2014518218.tif 000035
【０１８９】
【化３４】
2014518218.tif 000036
【０１９０】
ＨＰＬＣ：９４．１２％（ＲＴ１６．７９）。カラムは、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ，Ｃ８，２５０×４．６ｍｍ，５ｕを使用。移動相：ＡＣＮ（Ｂ）：水中の０．１％ＴＦＡ（Ａ）。流速：１．５ｍＬ／分。
【０１９１】
（Ｓ）‐Ｎ‐（１‐シアノシクロプロピル）‐５‐シクロプロピル‐４，４‐ジフルオロ‐２‐（（Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）ペンタンアミド
【０１９２】
【化３５】
2014518218.tif 000037
【０１９３】
【化３６】
2014518218.tif 000038
【０１９４】
ＨＰＬＣ：９３．１３％（ＲＴ１７．１４）。カラムは、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ，Ｃ８，２５０×４．６ｍｍ，５ｕを使用。移動相：ＡＣＮ（Ｂ）：水中の０．１％ＴＦＡ（Ａ）。流速：１．５ｍＬ／分。
【０１９５】
生物学的実施例
実施例１
カテプシンＳアッセイ
様々な濃度における試験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μＬ中に調製し、その後、アッセイ緩衝液（４０μＬ、５０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ６．５）；２．５ｍＭのＥＤＴＡ；及び１００ｍＭのＮａＣｌを含有）；２．５ｍＭのβ‐メルカプトエタノール；及び０．００％のＢＳＡ中に希釈した。ヒトカテプシンＳ（２５μＬのアッセイ緩衝液中に０．０５ｐＭ）を、希釈物に添加した。アッセイ溶液を、シェーカープレート上で５〜１０秒間混合し、被覆しそして室温で３０分間インキュベートした。Ｚ‐Ｖａｌ‐Ｖａｌ‐Ａｒｇ‐ＡＭＣ（１０％のＤＭＳＯを含む２５μＬのアッセイ緩衝液中に４ｎＭ）をアッセイ溶液に添加して、そして５分間、分光光度法で（λ４６０ｎｍ）加水分解を追跡した。見かけの阻害定数（Ｋｉ）を、標準数学的モデルを使用して酵素進行曲線（ｅｎｚｙｍｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｃｕｒｖｅ）から計算した。
【０１９６】
本発明の使用のための多数の化合物を上記アッセイによって試験し、そして、＜１００ｎｍ又は１００ｎｍのカテプシンＳ阻害活性を示すことを観察した。
【０１９７】
以下の化合物：
【０１９８】
【化３７】
2014518218.tif 000039
【０１９９】
は、＜１０ｎＭのカテプシンＳ（Ｋｉ）を有することを示した。
【０２００】
以下の化合物：
【０２０１】
【化３８】
2014518218.tif 000040
【０２０２】
は、＜１０ｎＭのカテプシンＳ（Ｋｉ）を有することを示した。
【０２０３】
【表１】
2014518218.tif 000041
【０２０４】
【表２】
2014518218.tif 000042
【０２０５】
【表３】
2014518218.tif 000043
【０２０６】
【表４】
2014518218.tif 000044
【０２０７】
生物学的実施例２
カテプシンＳ阻害化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの脳レベル
カテプシンＳ阻害剤、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを、メチルセルロース／ツイーン８０懸濁液中にそれぞれ調製し、そしてマウス又はラットにおいて、単回投与で強制経口投与により投与した。これらの化合物の構造及びカテプシンＳのＫｉ値を、図２に示す。投与後３時間で、サンプルを採取し、そして血漿、脳組織、及び血液を含まない脳脊髄液中の薬物濃度の薬物動態の評価のために凍結した。これらのサンプルの生物学的分析を実施して、それぞれの部分におけるそれぞれの化合物の濃度を決定した。脳組織中の薬物濃度の計算のために、湿った脳組織の密度が１ｇ／ｍＬであると仮定した。それぞれの群（マウス６匹）について、それぞれの化合物を投与し、そして６匹すべてのマウスにおける平均の血漿、脳、及びＣＳＦの薬物濃度を評価した。
【０２０８】
研究の結果を図１に示す。ラット及びマウスの脳において測定した化合物の量に基づいて、式Ｉの化合物（ＶＢＹ‐Ｂ及びＶＢＹ‐Ｄ）は、試験したケトアミド（ＶＢＹ‐Ａ及びＶＢＹ‐Ｃ）よりもはるかに優れていた。この知見は、特に、３時間での化合物Ｂの脳レベル（２６００ｎｇ／ｇ）が、ＶＢＹ‐Ａ（１４ｎｇ／ｇ）又はＶＢＹ‐Ｃ（３１ｎｇ／ｇ）について観察した脳レベルよりも非常に大きかったマウスについて当てはまった。
【０２０９】
本発明による使用のための化合物の医薬製剤
組成物実施例１
式（Ｉ）の化合物を含む代表的な医薬製剤
【０２１０】
【表５】
2014518218.tif 000045
【０２１１】
【表６】
2014518218.tif 000046
【０２１２】
【表７】
2014518218.tif 000047
【０２１３】
本明細書中に記載されたそれぞれの特許、特許出願、及び公開は、汎用のためにその全体について参照により取り込まれる。以上の発明は、発明の明確化及び理解のために、解説及び例証により、幾分詳細に記載された。当業者にとって、添付した特許請求の範囲の範囲内で、本発明の変更及び改変がなされ得ることは、明白である。従って、上記の記載は、発明の解説を意図するものであり、限定を意図するものではないことを理解されたい。よって、本発明の範囲は、上記記載を参照して決定されるべきではなく、添付した特許請求の範囲に従い、そして特許請求の範囲が享有する全ての範囲の均等物に沿って決定されるべきである。
【図１】
2014518218.tif 000060
【図２】
2014518218.tif 000061
【国際調査報告】
2014518218.tif 000062
2014518218.tif 000063