(57)【要約】  本発明は置換６，５−縮合二環式ヘテロアリール化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにこれらの化合物および医薬組成物をその必要とする対象に投与することにより癌を治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014511389.tif 000450
［式中
Ｘ１はＮＲ７またはＣＲ７であり；
Ｘ２はＮ、ＮＲ８、ＣＲ８、ＯまたはＳであり；
Ｘ３はＮＲ８、ＣＲ８、ＯまたはＳであり；
Ｘ４はＣまたはＮであり；
Ｙ１はＮまたはＣＨであり；
Ｙ２はＮまたはＣＲ６であり；
Ｙ３はＮまたはＣＲ１１であり；
Ｙ１、Ｙ３およびＸ４のうち少なくとも１つはＮであって、およびＸ４がＣで、Ｙ１がＮで、Ｙ２がＣＲ６で、Ｙ３がＣＲ１１である場合には、Ｘ２はＣＲ８であり；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、あるいはハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択される一または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、−Ｑ１−Ｔ１であり、ここでＱ１は結合あるいはハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノまたはＲＳ１であって、ＲＳ１はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択される一または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂまたはＲＳ２であり、ここでＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＨまたはＲＳ３であり、ＲＳ２およびＲＳ３は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであるか；またはＲａおよびＲｂはそれらの結合するＮ原子と一緒になって、そのＮ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；およびＲＳ２、ＲＳ３、およびＲａとＲｂを含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環の各々は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で置換されていてもよく、ここでＱ２は結合、またはその各々がハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＮＲｃＲｄＲｄ’）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄまたはＲＳ４であって、ここでＲｃ、ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、ＨまたはＲＳ５であり、Ａ−は医薬的に許容されるアニオンであり、ＲＳ４およびＲＳ５は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであるか、またはＲｃおよびＲｄはそれらの結合するＮ原子と一緒になって該Ｎ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲＳ４、ＲＳ５、およびＲｃとＲｄを含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環は、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で置換されていてもよく、ここでＱ３は結合、あるいはその各々がハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２はオキソであるか；または２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２がそれらの結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子を含有してもよい５または６員環を形成し、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択される一または複数の置換基で置換されていてもよい；ただし、−Ｑ２−Ｔ２はＨではなく；
Ｒ７は、各々独立して、−Ｑ４−Ｔ４であり、ここでＱ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカーまたはＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、Ｔ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＲｇまたはＲＳ６であり、ＲｇおよびＲｈは、各々独立して、ＨまたはＲＳ７であり、ＲＳ６およびＲＳ７は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ＲＳ６およびＲＳ７は、各々、一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で置換されていてもよく、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）またはＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、および５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択される一または複数の置換基で置換されていてもよい（ただしＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシルまたはシアノである場合を除く）；あるいは−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；ただし、−Ｑ４−Ｔ４はＨではなく；および
Ｒ８およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ８、ＯＲＳ８またはＣＯＯＲＳ８であり、ここでＲＳ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、ＲＳ８はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群より選択される一または複数の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
【化２】
2014511389.tif 000451
が
【化３】
2014511389.tif 000452
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）：
【化４】
2014511389.tif 000453
で示される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉｂ）：
【化５】
2014511389.tif 000454
で示される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ４がＣである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ２がＮまたはＣＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ３がＣＲ８であり、Ｙ３がＣＲ１１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で置換されているフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の付加的なヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリールであり、一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で置換されていてもよい；ただし、該ヘテロアリールはチオフェニルでないことを条件とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６がピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはフリルであり、その各々が一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で置換されていてもよい、請求項１〜７および９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６がハロ、一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａがＣ１−Ｃ６アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルである、請求項１および３〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで−Ｑ２−Ｔ２がオキソであるか、またはＱ２が結合で、Ｔ２が−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、その各々は、ＲｃまたはＲｄがＨでない場合に、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で置換されてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑ３が結合またはＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３がＣ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６がピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルまたはピロリジニルである、請求項１〜７および１２〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、その各々が一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で置換されてもよい、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が一の−Ｑ５−Ｔ５で置換されていてもよいピペリジニルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｔ５がＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑ５が結合であり、Ｔ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑ５がＣＯであり、Ｔ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑ５がＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５がＨまたはＣ６−Ｃ１０アリールである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１１がＨである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ７がシクロペンチルである、請求項１〜１５および２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７がイソプロピルである、請求項１〜１５および２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２およびＲ４が、各々独立して、Ｈ、あるいはアミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはＣ６−Ｃ１０アリールで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２およびＲ４の各々がメチルである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１がＨである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ８がＨ、メチルまたはエチルである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３がＨである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
【化６】
2014511389.tif 000455
が、インドリジニル、プリニル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、オキサゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、オキサジアゾロピリジニル、チアジアゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、オキサゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、フロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、オキサゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサゾロピリダジニル、イソキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニルおよびイミダゾトリアジニルからなる群より選択される、請求項１〜２および８〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
【化７】
2014511389.tif 000456
が、
【化８】
2014511389.tif 000457
からなる群より選択される、請求項１〜２および３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
【化９】
2014511389.tif 000458
が、
【化１０】
2014511389.tif 000459
からなる群より選択される、請求項１〜２および３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
【化１１】
2014511389.tif 000460
が、
【化１２】
2014511389.tif 000461
からなる群より選択される、請求項１〜２および３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
治療上の有効量の請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
治療上の有効量の請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を癌の治療を必要とする対象に投与することを含む、癌の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、出典明示によりそのすべての内容を本明細書の一部とする、２０１１年２月２８日付け出願の米国仮出願番号６１／４４７６３２、２０１１年２月２８日付け出願の６１／４４７６２５、２０１１年２月２８日付け出願の６１／４４７６２６、２０１１年２月２８日付け出願の６１／４４７６２７、および２０１１年２月２８日付け出願の６１／４４７６２９に対する優先権およびその利益を主張する。
【０００２】
（出典明示による配列表の組み込み）
２０１２年２月２８日に作成され、その大きさが２ＫＢである、テキストファイル名称「４１４７８５０３００１  ＷＯＳＴ２５.ｔｘｔ」の内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【背景技術】
【０００３】
真核細胞にて、ＤＮＡはヒストンと共にパッケージされ、クロマチンを形成する。クロマチンの秩序構造の変化は関連する遺伝子の転写に変化をもたらしうる。クロマチン構造（およびその後の転写）の変化の制御は、ヒストンに対する、最も顕著には、そのＮ−末端尾部に対する共有結合修飾により媒介される。これらの修飾は遺伝子発現にて遺伝的変化に至りうるが、ＤＮＡそれ自体の配列に影響を及ぼさないため、該修飾は後成的と言われることも多い。アミノ酸の側鎖の共有結合修飾（例えば、メチル化、アセチル化、リン酸化およびユビキチン化）は酵素によって媒介される。ヒストンにある特定のアミノ酸部位へのメチル基の選択的付加は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）として知られる独特な一連の酵素の作用により制御される。
【０００４】
細胞の増殖および分化を最適に進めるには、転写制御の後での生化学系の組織的収集が厳しく制御されなければならない。ＤＮＡおよびヒストンの修飾に関与する酵素の異常発現および活性によりこれらの制御が妨げられる場合に病態が生じる。例えば、ヒトの癌において、後成的酵素活性の制御機能不全が、癌に付随する制御されない細胞増殖ならびに細胞移動および浸潤の強化などの他の癌関連の表現型に寄与することを示唆する証拠が増加している。癌以外にも、代謝性疾患（糖尿病など）、炎症疾患（クローン病など）、神経変性疾患（アルツハイマー病など）および循環器系疾患を含む、他の多くのヒト疾患にて、後成的酵素の役割に関する証拠が増加している。したがって、後成的酵素の異常な作用を選択的に調節することは一連の疾患の治療にかなり有望である。
【０００５】
ポリコーム・グループ（ＰｃＧ）およびトリソラックス・グループ（ｔｒｘＧ）蛋白が細胞記憶システムの一部であることが知られている。例えば、Francisら（2001）Nat Rev Mol Cell Biol 2：409-21およびSimonら（2002）Curr Opin Genet Dev 12：210-8を参照のこと。一般に、ＰｃＧ蛋白は「オフ状態」を維持する転写レプレッサーであり、ｔｒｘＧ蛋白は「オン状態」を維持する転写アクチベーターである。ＰｃＧおよびｔｒｘＧ蛋白の構成員は内因的ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴａｓｅ）活性を含有するため、ＰｃＧおよびｔｒｘＧ蛋白はコアヒストンのメチル化を通して細胞記憶に関与しているかもしれない。例えば、Beiselら（2002）Nature 419：857-62；Caoら（2002）Science 298：1039-43；Czerminら（2002）Cell 111：185-96；Kuzmichevら（2002）Genes Dev 16：2893-905；Milneら（2002）Mol Cell 10：1107-17；Mullerら（2002）Cell 111：197-208；およびNakamuraら（2002）Mol Cell 10：1119-28を参照のこと。
【０００６】
生化学および遺伝的研究により、ドロソフィラＰｃＧ蛋白が少なくとも２つの別個の蛋白複合体、ポリコーム抑制複合体１（ＰＲＣ１）およびＥＳＣ−Ｅ（Ｚ）複合体（ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）としても知られている）にて機能することを示す証拠が得られた。Otteら（2003）Curr Opin Genet Dev 13：448-54。ドロソフィラにおける研究はＥＳＣ−Ｅ（Ｚ）／ＥＥＤ−ＥＺＨ２（すなわち、ＰＲＣ２）複合体が内因性ヒストン メチルトランスフェラーゼ活性を有することを明らかにした。異なるグループにより単離された複合体の組成物はわずかに異なるが、該組成物は、一般に、ＥＥＤ、ＥＺＨ２、ＳＵＺ１２およびＲｂＡｐ４８またはそのドロソフィラ相同体を含有する。しかしながら、ＥＥＤ、ＥＺＨ２、ＳＵＺ１２だけを含む再構成複合体が、ヒストンＨ３のリジン２７に対してヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を保持する。米国特許第７，５６３，５８９号。
【０００７】
ＰＲＣ２複合体を作り出す種々の蛋白のうち、ＥＺＨ２（Enhancer of Zeste Homolog 2）が触媒サブユニットである。ＥＺＨ２の触媒部位が、今度は、トリソラックス・グループおよびポリコーム・グループの両方の構成員を含む、数種のクロマチン結合蛋白に見られる高度に保存された配列モチーフ（後に、Ｓｕ（ｖａｒ）３−９と命名された、Enhancer of Zeste, Trithorax）としてのＳＥＴドメイン内に存在する。ＳＥＴは、Ｈ３−Ｋ７９メチルトランスフェラーゼ  ＤＯＴ１を除き、あらゆる既知のヒストンリジンメチルトランスフェラーゼで特徴的である。
【０００８】
Ｈｏｘの遺伝子抑制に加えて、ＰＲＣ２媒介のヒストンＨ３−Ｋ２７メチル化がＸ−不活化に関与することが明らかにされた。Plathら（2003）Science 300：131-5；Silvaら（2003）Dev Cell 4：481-95。ＰＲＣ２複合体のＸｉへの補充、その後のヒストンＨ３−Ｋ７でのトリメチル化は、Ｘ−不活化の初期段階の間に生じ、ＸｉｓｔＲＮＡに依存する。その上、ＥＺＨ２およびその関連するヒストンＨ３−Ｋ２７メチルトランスフェラーゼ活性が多能的胚盤葉上層細胞および分化された栄養外胚葉を特異的に標識することが判明し、多能的胚盤葉上層細胞の後成的修飾パターンの維持にてＥＺＨ２の役割と一致し、ＥＺＨ２のＣｒｅ介在性欠失は細胞内でヒストンＨ３−Ｋ２７メチル化の喪失をもたらした。Erhardtら（2003）Development 130：4235-48）。さらには、前立腺および乳癌の細胞系および組織における研究により、ＥＺＨ２およびＳＵＺ１２のレベルとこれらの癌の侵襲性との間で強い相関性のあることが明らかにされ、ＰＲＣ２複合体の機能不全が癌の原因である可能性のあることを示唆する。Brackenら（2003）EMBO J 22：5323-35；Kirmizisら（2003）Mol Cancer Ther 2：113-21；Kleerら（2003）Proc Natl Acad Sci USA 100：11606-11；Varamballyら（2002）Nature 419：624-9。
【０００９】
最近になって、ＥＺＨ２のチロシン６４１の体細胞変異（Ｙ６４１Ｃ、Ｙ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｎ、Ｙ６４１ＳおよびＹ６４１Ｈ；時に、各々、Ｙ６４６Ｃ、Ｙ６４６Ｆ、Ｙ６４６Ｎ、Ｙ６４６ＳおよびＹ６４６Ｈとも称される）が、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の胚芽中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）サブタイプと関連付けられることが報告された。Ｍorinら（2010）Nat Genet 42：181-5。あらゆるケースにて、変異ＥＺＨ２遺伝子の発生はヘテロ接合的であることが判明し、野生型および変異体の対立遺伝子の発現がトランスクリプトームを配列決定することでプロファイルされた変異体サンプルにて検出された。さらには、すべての変異形態のＥＺＨ２が複数の蛋白ＰＲＣ２複合体に組み込まれることも可能であるが、その得られた複合体はペプチド基質のＨ３−Ｋ２７に相当する残基のメチル化を触媒する能力を欠くことが明らかにされた。かくして、ＥＺＨ２のＴｙｒ６４１での疾患に関連する変化が、ＥＺＨ２触媒のＨ３−Ｋ２７のメチル化に関する機能の喪失をもたらすと結論付けられた。
【発明の概要】
【００１０】
一の態様において、本発明は、次式（Ｉ）の置換６，５−縮合二環式ヘテロアリール化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルで特徴付けられる。
【化１】
2014511389.tif 000002
この式において：
Ｘ１はＮＲ７またはＣＲ７であり；
Ｘ２はＮ、ＮＲ８、ＣＲ８、ＯまたはＳであり；
Ｘ３はＮＲ８、ＣＲ８、ＯまたはＳであり；
Ｘ４はＣまたはＮであり；
Ｙ１はＮまたはＣＨであり；
Ｙ２はＮまたはＣＲ６であり；
Ｙ３はＮまたはＣＲ１１であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のうち少なくとも１つはＮまたはＮＲ７であり；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、あるいはハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、−Ｑ１−Ｔ１であり、ここでＱ１は結合あるいはハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノまたはＲＳ１であって、ＲＳ１はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂまたはＲＳ２であり、ここでＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＨまたはＲＳ３であり、ＲＳ２およびＲＳ３は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであるか；またはＲａおよびＲｂはその結合するＮ原子と一緒になって、そのＮ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；およびＲＳ２、ＲＳ３、およびＲａとＲｂを含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環の各々は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよく、ここでＱ２は結合、またはその各々がハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＮＲｃＲｄＲｄ’）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄまたはＲＳ４であって、ここでＲｃ、ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、ＨまたはＲＳ５であり、Ａ−は医薬的に許容されるアニオンであり、ＲＳ４およびＲＳ５は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであるか、またはＲｃおよびＲｄはその結合するＮ原子と一緒になって該Ｎ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲＳ４、ＲＳ５、およびＲｃとＲｄを含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環は、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよく、ここでＱ３は結合、あるいはその各々がハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２はオキソであるか；または２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２がそれらの結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子を所望により含有してもよい５または６員環を形成し、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよい；ただし、−Ｑ２−Ｔ２はＨではなく；
Ｒ７は、各々独立して、−Ｑ４−Ｔ４であり、ここでＱ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカーまたはＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよく、Ｔ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＲｇまたはＲＳ６であり、ＲｇおよびＲｈは、各々独立して、ＨまたはＲＳ７であり、ＲＳ６およびＲＳ７は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ＲＳ６およびＲＳ７は、各々、一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよく、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）またはＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、および５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよい（ただしＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシルまたはシアノである場合を除く）；あるいは−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；ただし、−Ｑ４−Ｔ４はＨではなく；および
Ｒ８およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ８、ＯＲＳ８またはＣＯＯＲＳ８であり、ここでＲＳ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、ＲＳ８はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよい；
ただし、該化合物は、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、
６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−１，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−６−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、または
６−シクロプロピル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド
以外の化合物である。
【００１１】
もう一つ別の態様において、本発明は、上記した式（Ｉ）の置換６，５−縮合二環式ヘテロアリール化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルにより特徴付けられ、ここで
Ｘ１はＮＲ７またはＣＲ７であり；
Ｘ２はＮ、ＮＲ８、ＣＲ８、ＯまたはＳであり；
Ｘ３はＮＲ８、ＣＲ８、ＯまたはＳであり；
Ｘ４はＣまたはＮであり；
Ｙ１はＮまたはＣＨであり；
Ｙ２はＮまたはＣＲ６であり；
Ｙ３はＮまたはＣＲ１１であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のうち少なくとも１つはＮまたはＮＲ７であり；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、あるいはハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、−Ｑ１−Ｔ１であり、ここでＱ１は結合あるいはハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノまたはＲＳ１であって、ＲＳ１はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂまたはＲＳ２であり、ここでＲＳ２はＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは少なくとも一のＮまたはＯ原子を含有する５〜６員のヘテロアリールであり、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＨまたはＲＳ３であり、ＲＳ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであるか；またはＲａおよびＲｂはその結合するＮ原子と一緒になって、そのＮ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；およびＲＳ２、ＲＳ３、およびＲａとＲｂを含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環の各々は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよく、ここでＱ２は結合、またはその各々がハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＮＲｃＲｄＲｄ’）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄまたはＲＳ４であって、ここでＲｃ、ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、ＨまたはＲＳ５であり、Ａ−は医薬的に許容されるアニオンであり、ＲＳ４およびＲＳ５は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであるか、またはＲｃおよびＲｄはその結合するＮ原子と一緒になって該Ｎ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲＳ４、ＲＳ５、およびＲｃとＲｄを含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環は、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよく、ここでＱ３は結合、あるいはその各々がハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または−Ｑ３−Ｔ３はオキソであるか；または−Ｑ２−Ｔ２はオキソであるか；あるいは２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２がそれらの結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子を所望により含有してもよい５または６員環を形成し、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよい；ただし、−Ｑ２−Ｔ２はＨではなく；
Ｒ７は、各々独立して、−Ｑ４−Ｔ４であり、ここでＱ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカーまたはＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよく、Ｔ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＲｇまたはＲＳ６であり、ＲｇおよびＲｈは、各々独立して、ＨまたはＲＳ７であり、ＲＳ６およびＲＳ７は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ＲＳ６およびＲＳ７は、各々、一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよく、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）またはＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、および５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよい（ただしＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシルまたはシアノである場合を除く）；あるいは−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；ただし、−Ｑ４−Ｔ４はＨではなく；および
Ｒ８およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ８、ＯＲＳ８またはＣＯＯＲＳ８であり、ここでＲＳ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、ＲＳ８はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００１２】
一部の式（Ｉ）の化合物において、Ｙ１、Ｙ３およびＸ４の少なくとも１つはＮであり、Ｘ４がＣ、Ｙ１がＮ、Ｙ２がＣＲ６およびＹ３がＣＲ１１である場合には、Ｘ２がＣＲ８である。
【００１３】
一部の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化２】
2014511389.tif 000003
で示される化合物を包含する。
【００１４】
もう一つ別の一部の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化３】
2014511389.tif 000004
で示される化合物を包含する。
【００１５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、一または複数の次の特徴を包含しうる：
【００１６】
Ｘ４がＣである。
【００１７】
Ｘ２がＮまたはＣＨである。
【００１８】
Ｘ３がＣＲ８である。
【００１９】
Ｙ３がＣＲ１１である。
【００２０】
Ｒ６が一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で置換されているフェニルである。
【００２１】
Ｒ６がＮ、ＯおよびＳより選択される１−３個の付加的なヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリールであり、一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよいが、ヘテロアリールはチオフェニル以外の基である。
【００２２】
Ｒ６がピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはフリルであり、その各々が一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい。
【００２３】
Ｒ６がハロ、一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａがＣ１−Ｃ６アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【００２４】
Ｒ６が、一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい、４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで−Ｑ２−Ｔ２がオキソであるか、またはＱ２が結合で、Ｔ２が−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであって、ＲｃまたはＲｄがＨでない場合には、その各々は、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい。
【００２５】
Ｒ６がピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルまたはピロリジニルであり、その各々が一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい。
【００２６】
Ｑ３が結合またはＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３がＣ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群より選択される。
【００２７】
Ｒ７がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり、その各々が一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよい。
【００２８】
Ｒ７がシクロペンチルである。
【００２９】
Ｒ７が無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３０】
Ｒ７がイソプロピルである。
【００３１】
Ｒ７が、一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよい、５〜６員のヘテロシクロアルキルである。
【００３２】
Ｒ７が、一の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよい、ピペリジニルである。
【００３３】
Ｔ５がＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【００３４】
Ｑ５が結合であり、Ｔ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【００３５】
Ｑ５がＣＯであり、Ｔ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【００３６】
Ｑ５がＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５がＨまたはＣ６−Ｃ１０アリールである。
【００３７】
Ｒ１１がＨである。
【００３８】
Ｒ２およびＲ４が、各々独立して、Ｈ、あるいはアミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはＣ６−Ｃ１０アリールで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３９】
Ｒ２およびＲ４が、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００４０】
Ｒ２およびＲ４の各々がメチルである。
【００４１】
Ｒ１がＨである。
【００４２】
Ｒ８がＨ、メチルまたはエチルである。
【００４３】
Ｒ３がＨである。
【００４４】
【化４】
2014511389.tif 000005
がインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピロロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、オキサゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、オキサジアゾロピリジニル、チアジアゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、オキサゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、フロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、オキサゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサゾロピリダジニル、イソキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニルおよびイミダゾトリアジニルからなる群より選択される。
【００４５】
【化５】
2014511389.tif 000006
が
【化６】
2014511389.tif 000007
からなる群より選択される。
【００４６】
【化７】
2014511389.tif 000008
が
【化８】
2014511389.tif 000009
からなる群より選択される。
【００４７】
【化９】
2014511389.tif 000010
が
【化１０】
2014511389.tif 000011
からなる群より選択される。
【００４８】
本発明はまた、一または複数の医薬的に許容される担体、および式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物より選択される一または複数の化合物、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、６−シクロプロピル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−１，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−６−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドおよび６−シクロプロピル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドを含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
本発明のもう一つ別の態様は癌の治療または予防方法である。該方法はその必要とする対象に治療上の有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、６−シクロプロピル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−１，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−６−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドおよび６−シクロプロピル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドより選択される一または複数の化合物を投与することを特徴とする。
【００５０】
例えば、該方法は、Ｈ３−Ｋ２７メチル化が異常である癌の対象に、有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物を投与する工程を含み、ここで該化合物（複数でも可）がＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それにより癌を治療することを特徴とする。異常なＨ３−Ｋ２７メチル化の例として、癌細胞クロマチン内でのＨ３−Ｋ２７ジまたはトリメチル化の広範囲に及ぶ増加、および／または該クロマチン内のその分布の変化が挙げられる。
【００５１】
例えば、癌は、ＥＺＨ２または他のＰＲＣ２サブユニットを過剰に発現する癌、ＵＴＸなどのＨ３−Ｋ２７脱メチル化酵素にて機能喪失型変異のある癌、またはＥＺＨ２活性の亢進能および／または非局在化能を有するＰＨＦ１９／ＰＣＬ３などのアクセサリー蛋白を過剰に発現する癌からなる群より選択される（Sneeringerらの文献、Proc Natl Acad Sci USA 107（49）：20980-5、2010を参照のこと）。
【００５２】
例えば、該方法は、ＥＺＨ２を過剰発現する癌を患っている対象に、治療上の有効量の一または複数の式（Ｉ）、（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物であって、ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それでその癌を治療する化合物を投与する工程を含む。
【００５３】
例えば、該方法は、Ｈ３−Ｋ２７脱メチル化酵素、ＵＴＸにて機能喪失型変異の癌の対象に、治療上の有効量の一または複数の式（Ｉ）、（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物であって、ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それでその癌を治療する化合物を投与する工程を含む。
【００５４】
例えば、該方法は、ＰＨＦ１９／ＰＣＬ３などのＰＲＣ２のアクセサリー成分を過剰発現する癌の対象に、治療上の有効量の一または複数の式（Ｉ）、（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物であって、ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それでその癌を治療する化合物を投与する工程を含む。
【００５５】
さらにもう一つ別の態様にて、本発明は、ヒストンＨ３のリジン２７（Ｈ３−Ｋ２７）のモノ−ないしトリ−メチル化を触媒するＰＲＣ２複合体の触媒サブユニット、野生型ＥＺＨ２の活性を調節する方法に関する。例えば、本発明は、細胞中のＥＺＨ２の活性を阻害する方法に関する。
【００５６】
さらにもう一つ別の態様にて、本発明は、対象にて、Ｈ３−Ｋ２７がトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７に変換されることを阻害する方法を特徴とする。該方法は、対象に治療上の有効量の一または複数の式（Ｉ）、（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物を投与し、ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それで該対象におけるＨ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害することを特徴とする。
【００５７】
例えば、該方法は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を発現する癌の対象に、治療上の有効量の一または複数の式（Ｉ）、（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物を投与し、ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それで該癌を治療することを特徴とする。
【００５８】
例えば、該癌は濾胞性リンパ腫および胚芽中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）サブタイプのびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群より選択される。
【００５９】
例えば、該方法は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を発現する癌の対象に、治療上の有効量の一または複数の式（Ｉ）、（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物であって、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を選択的に阻害し、それで該癌を治療する化合物を投与することを特徴とする。
【００６０】
例えば、該方法はさらには、癌対象から由来の、癌細胞を含むサンプル中にてＥＺＨ２のＹ６４１変異体を検出するアッセイを行う工程を含む。
【００６１】
さらにもう一つ別の態様にて、本発明は、ヒストンＨ３のリジン２７（Ｈ３−Ｋ２７）のモノ−ないしトリ−メチル化を触媒する、ＰＲＣ２複合体の触媒サブユニット、野生型および変異体びヒストンメチルトランスフェラーゼＥＺＨ２の活性を調節する方法に関する。例えば、本発明は、ＥＺＨ２の特定の変異体の、細胞中での活性を阻害する方法に関する。ＥＺＨ２の変異体は野生型ＥＺＨ２のチロシン６４１（Ｙ６４１、またＴｙｒ６４１という）の代わりに別のアミノ酸残基を置換することを含む。該方法は、細胞を有効量の一または複数の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と接触させることを含む。
【００６２】
もう一つ別の態様にて、本発明は、対象におけるＨ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する方法を特徴とする。該方法は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を発現する対象に、治療上の有効量の一または複数の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を投与し、ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それで対象におけるＨ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害することを含む。例えば、ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の阻害は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を阻害することである。例えば、本発明の化合物は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を選択的に阻害する。例えば、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体は、Ｙ６４１Ｃ、Ｙ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｈ、Ｙ６４１ＮおよびＹ６４１Ｓからなる群より選択される。
【００６３】
対象にてＨ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する方法はまた、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を発現する対象に治療上の有効量の一または複数の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を投与する前に、該対象からの由来のサンプル中にてＥＺＨ２のＹ６４１変異体を検出するアッセイを行うことも含む。例えば、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を検出するアッセイを行うことは、全ゲノムをリシーケンシングし、あるいは標的領域をリシーケンシングし、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体をコードする核酸を検出することを包含する。例えば、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を検出するアッセイを行うことは、サンプルを、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を特徴付けるポリペプチドまたはそのフラグメントと特異的に結合する抗体と接触させることを含む。
例えば、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を検出するアッセイを行うことは、サンプルを、高ストリンジェントな条件下で、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を特徴付けるポリペプチドまたはそのフラグメントをコードする核酸と雑種形成する核酸プローブと接触させることを含む。
【００６４】
さらには、本発明はＥＺＨ２のＹ６４１変異体の阻害剤を同定する方法に関する。該方法は、ＥＺＨ２の単離されたＹ６４１変異体を、ヒストン基質、メチル基ドナーおよび試験化合物と合わせる工程、ここでヒストン基質は、非メチル化Ｈ３−Ｋ２７、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一の形態のＨ３−Ｋ２７を含み；該ヒストン基質におけるＨ３−Ｋ２７のメチル化（例えば、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の形成）を検出し、それにより、試験化合物の存在下でのＨ３−Ｋ２７のメチル化（例えば、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の形成）が、試験化合物の不在下でのＨ３−Ｋ２７のメチル化（例えば、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の形成）よりも少ない場合には、試験化合物をＥＺＨ２のＹ６４１変異体の阻害剤として同定する工程を含む。
【００６５】
一の実施態様において、ヒストン基質でのＨ３−Ｋ２７のメチル化を検出するアッセイの実施は、標識されたメチル基が組み込まれているかどうかを測定することを含む。
【００６６】
一の実施態様において、標識されたメチル基は同位体標識されたメチル基である。
【００６７】
一の実施態様において、ヒストン基質でのＨ３−Ｋ２７のメチル化を検出するアッセイの実施は、ヒストン基質をトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７と特異的に結合する抗体と接触させることを含む。
【００６８】
ＥＺＨ２のＹ６４１変異体の選択的阻害剤を同定する方法も発明の範囲内にある。該方法は、ＥＺＨ２の単離されたＹ６４１変異体を、ヒストン基質、メチル基ドナーおよび試験化合物と合わせ、ここでヒストン基質はモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の組み合わせからなる群より選択される一の形態のＨ３−Ｋ２７を含み、それにより試験混合物を形成する工程と；単離された野生型ＥＺＨ２を、ヒストン基質、メチル基ドナーおよび試験化合物と合わせ、ここでヒストン基質はモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の組み合わせからなる群より選択される一の形態のＨ３−Ｋ２７を含み、それにより対照混合物を形成する工程と；試験混合物および対照混合物の各々にあるヒストン基質のトリメチル化を検出するアッセイを実施する工程と；（ａ）ＥＺＨ２のＹ６４１変異体と試験化合物でのトリメチル化（Ｍ＋）の、（ｂ）ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を用い、試験化合物を含まない場合のトリメチル化（Ｍ−）に対する割合を計算する工程と；（ｃ）野生型ＥＺＨ２と試験化合物でのトリメチル化（ＷＴ＋）の、（ｄ）野生型ＥＺＨ２を用い、試験化合物を含まない場合のトリメチル化（ＷＭ−）に対する割合を計算する工程と；割合（ａ）／（ｂ）と割合（ｃ）／（ｄ）を比較する工程と；割合（ａ）／（ｂ）が割合（ｃ）／（ｄ）よりも小さい場合に、試験化合物がＥＺＨ２のＹ６４１変異体の選択的阻害剤として同定する工程とを含む。
【００６９】
本発明はさらに、本発明の一または複数の化合物で治療する候補体として対象を同定する方法を提供する。該方法は、対象から由来のサンプル中でＥＺＨ２のＹ６４１変異体を検出するアッセイを実施する工程と；本発明の一または複数の化合物であって、ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害する化合物で治療する候補体として、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を発現する対象を同定する工程とを含む。
【００７０】
本発明のさらにもう一つ別の態様は、Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する方法である。該方法は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を、Ｈ３−Ｋ２７を含むヒストン基質および有効量の本発明の化合物と接触させ、ここで該化合物はＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それでＨ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換が阻害される工程を含む。
【００７１】
特記されない限り、本願明細書にて使用されるすべての技術的用語および科学的用語は、当該発明が属する分野の当業者によって共通して理解されるように、同一の意義を有する。本願明細書にて、単数形はまた、その内容が明記しない限り、複数形を包含する。本願明細書に記載の方法および材料と同様のまたは均等な方法および材料は本発明の実施または試験にて使用され得るが、適切な方法および材料は以下に記載されるとおりである。本願明細書に記載のすべての刊行物、特許出願、特許および他の文献は出典明示により本願明細書の一部とされる。本願明細書にて引用される文献は本発明の先行技術であるとは認められない。不一致が生じた場合には、定義を含め、本願明細書が調整するであろう。加えて、材料、方法および実施例は例示に過ぎず、限定することを意図としない。
【００７２】
本発明の他の特徴および利点は以下の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
本発明は、新規な置換６，５−縮合二環式ヘテロアリール化合物、該化合物を製造するための合成方法、該化合物を含有する医薬組成物、および該化合物の種々の使用を提供する。
【００７４】
１．置換６，５−縮合二環式ヘテロアリール化合物
本発明は、式（Ｉ）：
【化１１】
2014511389.tif 000012
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩またはエステルを提供する。この式において：
Ｘ１はＮＲ７またはＣＲ７であり；
Ｘ２はＮ、ＮＲ８、ＣＲ８、ＯまたはＳであり；
Ｘ３はＮＲ８、ＣＲ８、ＯまたはＳであり；
Ｘ４はＣまたはＮであり；
Ｙ１はＮまたはＣＨであり；
Ｙ２はＮまたはＣＲ６であり；
Ｙ３はＮまたはＣＲ１１であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のうち少なくとも１つはＮまたはＮＲ７であり；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、あるいはハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、−Ｑ１−Ｔ１であり、ここでＱ１は結合あるいはハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノまたはＲＳ１であって、ＲＳ１はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂまたはＲＳ２であり、ここでＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＨまたはＲＳ３であり、ＲＳ２およびＲＳ３は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであるか；またはＲａおよびＲｂはそれらの結合するＮ原子と一緒になって、そのＮ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；およびＲＳ２、ＲＳ３、およびＲａとＲｂを含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環の各々は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよく、ここでＱ２は結合、またはその各々がハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＮＲｃＲｄＲｄ’）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄまたはＲＳ４であって、ここでＲｃ、ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、ＨまたはＲＳ５であり、Ａ−は医薬的に許容されるアニオンであり、ＲＳ４およびＲＳ５は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであるか、またはＲｃおよびＲｄはそれらの結合するＮ原子と一緒になって該Ｎ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲＳ４、ＲＳ５、およびＲｃとＲｄを含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環は、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよく、ここでＱ３は結合、あるいはその各々がハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または−Ｑ３−Ｔ３はオキソであるか；あるいは−Ｑ２−Ｔ２はオキソであるか；または２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２がそれらの結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子を所望により含有してもよい５または６員環を形成し、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよい；ただし、−Ｑ２−Ｔ２はＨではなく；
Ｒ７は、各々独立して、−Ｑ４−Ｔ４であり、ここでＱ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカーまたはＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよく、Ｔ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＲｇまたはＲＳ６であり、ＲｇおよびＲｈは、各々独立して、ＨまたはＲＳ７であり、ＲＳ６およびＲＳ７は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ＲＳ６およびＲＳ７は、各々、一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよく、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）またはＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、および５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよい（ただしＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシルまたはシアノである場合を除く）；あるいは−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；ただし、−Ｑ４−Ｔ４はＨではなく；および
Ｒ８およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ８、ＯＲＳ８またはＣＯＯＲＳ８であり、ここでＲＳ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、ＲＳ８はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよい；
ただし、該化合物は、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、
６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−１，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−６−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、または
６−シクロプロピル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド
以外の化合物である。
【００７５】
例えば、Ｙ１、Ｙ３およびＸ４のうち少なくとも１つのはＮであり、Ｘ４がＣで、Ｙ１がＮで、Ｙ２がＣＲ６で、Ｙ３がＣＲ１１である場合、その時にはＸ２はＣＲ８である。
【００７６】
例えば、
【化１２】
2014511389.tif 000013
は、
【化１３】
2014511389.tif 000014
である。
【００７７】
例えば、Ｘ４はＣである。
【００７８】
例えば、Ｘ２はＮまたはＣＨである。
【００７９】
例えば、Ｘ３はＣＲ８である。
【００８０】
例えば、Ｙ３はＣＲ１１である。
【００８１】
例えば、Ｒ６は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で置換されているフェニルである。
【００８２】
例えば、Ｒ６は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１−３個の付加的なヘテロ原子を含有し、一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである；ただし、該ヘテロアリールはチオフェニルではない。
【００８３】
例えば、Ｒ６は、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはフリルであり、その各々は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい。
【００８４】
例えば、Ｒ６はハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）である。
【００８５】
例えば、Ｒ６は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００８６】
例えば、Ｒ６はＣ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ４−Ｃ６シクロアルキルであり、その各々は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい。
【００８７】
例えば、Ｒ６はＣ（Ｏ）Ｈである。
【００８８】
例えば、Ｒ６はＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
【００８９】
例えば、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびモルホリニル等）であり、それは一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい。
【００９０】
例えば、Ｒ６は−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂである。
【００９１】
例えば、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈあるいは一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９２】
例えば、ＲａおよびＲｂの一方はＨである。
【００９３】
例えば、ＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、該Ｎ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル等）を形成し、該環は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい。
【００９４】
例えば、Ｒ６は、一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい、４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびモルホリニル等）である。
【００９５】
例えば、Ｒ６はピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルまたはピロリジニルであり、その各々は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい。
【００９６】
例えば、Ｒ６は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、−Ｑ２−Ｔ２はオキソであるか、あるいはＱ２は結合であり、Ｔ２は−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、その各々は、ＲｃまたはＲｄがＨでないあ場合には、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい。
【００９７】
例えば、−Ｑ２−Ｔ２はオキソである。
【００９８】
例えば、Ｑ２は結合である。
【００９９】
例えば、Ｑ２は無置換のＣ１−Ｃ３アルキルリンカーである。
【０１００】
例えば、Ｔ２はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり、その各々は一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい。
【０１０１】
例えば、Ｔ２は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む、無置換または置換された直鎖Ｃ１−Ｃ６または分岐したＣ３−Ｃ６アルキルである。
【０１０２】
例えば、Ｔ２はフェニルである。
【０１０３】
例えば、Ｔ２はハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）である。
【０１０４】
例えば、Ｔ２は、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい、４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびモルホリニル等）である。
【０１０５】
例えば、Ｔ２は−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。
【０１０６】
例えば、Ｔ２は−（ＮＲｃＲｄＲｄ’）＋Ａ−，−−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【０１０７】
例えば、Ｑ２は結合またはメチルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＮＲｃＲｄＲｄ’）＋Ａ−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【０１０８】
例えば、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびモルホリニル等）であり、その各々は一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい。
【０１０９】
例えば、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈあるいは一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１０】
例えば、ＲｃはＨである。
【０１１１】
例えば、ＲｄはＨである。
【０１１２】
例えば、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、該Ｎ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル等）を形成し、該環は一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい。
【０１１３】
例えば、Ｑ２は結合であり、Ｔ２は−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルでり、その各々は、ＲｃまたはＲｄがＨでない場合には、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい。
【０１１４】
例えば、−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
【０１１５】
例えば、Ｔ２は４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
【０１１６】
例えば、Ｑ３は結合または無置換または置換されているＣ１−Ｃ３アルキルリンカーである。
【０１１７】
例えば、Ｔ３はＨ、ハロ、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ，−ＮＲｅＲｆまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆである。
【０１１８】
例えば、ＲｄおよびＲｅの一つはＨである。
【０１１９】
例えば、Ｑ３は結合またはＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はＣ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群より選択される。
【０１２０】
例えば、ＲｅはＨである。
【０１２１】
例えば、ＲｆはＨである。
【０１２２】
例えば、Ｒ７は一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２３】
例えば、Ｒ７は一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０１２４】
例えば、Ｒ７は、一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびモルホリニル等）である。
【０１２５】
例えば、Ｒ７はシクロペンチルである。
【０１２６】
例えば、Ｒ７はイソプロピルである。
【０１２７】
例えば、Ｒ７は、一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよい、５〜６員のヘテロシクロアルキルである。
【０１２８】
例えば、Ｒ７は一の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよいピペリジニルである。
【０１２９】
例えば、−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０１３０】
例えば、Ｔ４は４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、一または複数の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０１３１】
例えば、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０１３２】
例えば、Ｑ５は結合であり、Ｔ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０１３３】
例えば、Ｑ５はＣＯであり、Ｔ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０１３４】
例えば、Ｔ５は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１３５】
例えば、Ｑ５はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５はＨまたはＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０１３６】
例えば、Ｒ１１はＨである。
【０１３７】
例えば、Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、Ｈあるいはアミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはＣ６−Ｃ１０アリールで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１３８】
例えば、Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１３９】
例えば、Ｒ２およびＲ４の各々はメチルである。
【０１４０】
例えば、Ｒ１はＨである。
【０１４１】
例えば、Ｒ８はＨ、メチルまたはエチルである。
【０１４２】
例えば、Ｒ３はＨである。
【０１４３】
例えば、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は、各々、Ｈである。
【０１４４】
例えば、Ａ−はＢｒ−である。
【０１４５】
例えば、
【化１４】
2014511389.tif 000015
は、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピロロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、オキサゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、オキサジアゾロピリジニル、チアジアゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、オキサゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、フロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、オキサゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサゾロピリダジニル、イソキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニルおよびイミダゾトリアジニルからなる群より選択される。
【０１４６】
例えば、
【化１５】
2014511389.tif 000016
は、
【化１６】
2014511389.tif 000017
からなる群より選択される。
【０１４７】
例えば、
【化１７】
2014511389.tif 000018
は、
【化１８】
2014511389.tif 000019
からなる群より選択される。
【０１４８】
例えば、
【化１９】
2014511389.tif 000020
は、
【化２０】
2014511389.tif 000021
からなる群より選択される。
【０１４９】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化２１】
2014511389.tif 000022
［式中：
Ｘ１はＮＲ７またはＣＲ７であり；
Ｘ２はＮ、ＮＲ８、ＣＲ８、ＯまたはＳであり；
Ｘ３はＮＲ８、ＣＲ８、ＯまたはＳであり；
Ｘ４はＣまたはＮであり；
Ｙ１はＮまたはＣＨであり；
Ｙ２はＮまたはＣＲ６であり；
Ｙ３はＮまたはＣＲ１１であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のうち少なくとも１つはＮまたはＮＲ７であり；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、あるいはハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、−Ｑ１−Ｔ１であり、ここでＱ１は結合あるいはハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノまたはＲＳ１であって、ＲＳ１はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂまたはＲＳ２であり、ここでＲＳ２はＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは少なくとも一のＮまたはＯ原子を含有する５〜６員のヘテロアリールであり、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＨまたはＲＳ３であり、ＲＳ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであるか；またはＲａおよびＲｂはそれらの結合するＮ原子と一緒になって、そのＮ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；およびＲＳ２、ＲＳ３、およびＲａとＲｂを含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環の各々は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよく、ここでＱ２は結合、またはその各々がハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＮＲｃＲｄＲｄ’）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄまたはＲＳ４であって、ここでＲｃ、ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、ＨまたはＲＳ５であり、Ａ−は医薬的に許容されるアニオンであり、ＲＳ４およびＲＳ５は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであるか、またはＲｃおよびＲｄはそれらの結合するＮ原子と一緒になって該Ｎ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲＳ４、ＲＳ５、およびＲｃとＲｄを含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環は、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよく、ここでＱ３は結合、あるいはその各々がハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２はオキソであるか；または２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２がそれらの結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子を所望により含有してもよい５または６員環を形成し、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよい；ただし、−Ｑ２−Ｔ２はＨではなく；
Ｒ７は、各々独立して、−Ｑ４−Ｔ４であり、ここでＱ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカーまたはＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよく、Ｔ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＲｇまたはＲＳ６であり、ＲｇおよびＲｈは、各々独立して、ＨまたはＲＳ７であり、ＲＳ６およびＲＳ７は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ＲＳ６およびＲＳ７は、各々、一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよく、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）またはＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、および５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよい（ただしＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシルまたはシアノである場合を除く）；あるいは−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；ただし、−Ｑ４−Ｔ４はＨではなく；および
Ｒ８およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ８、ＯＲＳ８またはＣＯＯＲＳ８であり、ここでＲＳ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、ＲＳ８はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよい］
で示される置換６，５−縮合二環式ヘテロアリール化合物あるいはその医薬的に許容される塩またはエステルを特徴とする。
【０１５０】
例えば、Ｘ４はＣである。
【０１５１】
例えば、Ｘ２はＮまたはＣＨである。
【０１５２】
例えば、Ｘ３はＣＲ８である。
【０１５３】
例えば、Ｙ３はＣＲ１１である。
【０１５４】
例えば、Ｒ６は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で置換されているフェニルである。
【０１５５】
例えば、Ｒ６は少なくとも１つのＮまたはＯ原子を含有する５〜６員のヘテロアリールであり、一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい。
【０１５６】
例えば、Ｒ６はピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはフリルであり、その各々は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい。
【０１５７】
例えば、Ｒ６はハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）である。
【０１５８】
例えば、Ｒ６は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルである。
【０１５９】
例えば、Ｒ６はＣ（Ｏ）Ｈである。
【０１６０】
例えば、Ｒ６はＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
【０１６１】
例えば、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびモルホリニル等）であり、一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい。
【０１６２】
例えば、Ｒ６は−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂである。
【０１６３】
例えば、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈあるいは一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１６４】
例えば、ＲａおよびＲｂの一つはＨである。
【０１６５】
例えば、ＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、該Ｎ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル等）を形成し、該環は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい。
【０１６６】
例えば、Ｒ６は、一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびモルホリニル等）である。
【０１６７】
例えば、Ｒ６はピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルまたはピロリジニルであり、その各々は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい。
【０１６８】
例えば、Ｒ６は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、−Ｑ２−Ｔ２はオキソであるか、あるいはＱ２は結合であり、Ｔ２は−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、その各々は、ＲｃまたはＲｄがＨでない場合に、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい。
【０１６９】
例えば、−Ｑ２−Ｔ２はオキソである。
【０１７０】
例えば、Ｑ２は結合である。
【０１７１】
例えば、Ｑ２は無置換のＣ１−Ｃ３アルキルリンカーである。
【０１７２】
例えば、Ｔ２はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり、その各々は一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい。
【０１７３】
例えば、Ｔ２は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む、無置換／置換の直鎖Ｃ１−Ｃ６または分岐Ｃ３−Ｃ６アルキルである。
【０１７４】
例えば、Ｔ２はフェニルである。
【０１７５】
例えば、Ｔ２はハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）である。
【０１７６】
例えば、Ｔ２は、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびモルホリニル等）である。
【０１７７】
例えば、Ｔ２は−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。
【０１７８】
例えば、Ｔ２は−（ＮＲｃＲｄＲｄ’）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【０１７９】
例えば、Ｑ２は結合またはメチルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＮＲｃＲｄＲｄ’）＋Ａ−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【０１８０】
例えば、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびモルホリニル等）であり、それは一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい。
【０１８１】
例えば、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈあるいは一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１８２】
例えば、ＲｃはＨである。
【０１８３】
例えば、ＲｄはＨである。
【０１８４】
例えば、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、そのＮ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル等）を形成し、該環は一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい。
【０１８５】
例えば、Ｑ２は結合であり、Ｔ２は−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、その各々は、ＲｃまたはＲｄがＨでない場合に、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい。
【０１８６】
例えば、−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
【０１８７】
例えば、Ｔ２は４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
【０１８８】
例えば、Ｑ３は結合あるいは無置換または置換のＣ１−Ｃ３アルキルリンカーである。
【０１８９】
例えば、Ｔ３はＨ、ハロ、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ，−ＮＲｅＲｆまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆである。
【０１９０】
例えば、ＲｄおよびＲｅの一つはＨである。
【０１９１】
例えば、Ｑ３は結合またはＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はＣ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群より選択される。
【０１９２】
例えば、ＲｅはＨである。
【０１９３】
例えば、ＲｆはＨである。
【０１９４】
例えば、Ｒ７は一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１９５】
例えば、Ｒ７は一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０１９６】
例えば、Ｒ７は、一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびモルホリニル等）である。
【０１９７】
例えば、Ｒ７はシクロペンチルである。
【０１９８】
例えば、Ｒ７はイソプロピルである。
【０１９９】
例えば、Ｒ７は一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキルである。
【０２００】
例えば、Ｒ７は一の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよいピペリジニルである。
【０２０１】
例えば、−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０２０２】
例えば、Ｔ４は４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、一または複数の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０２０３】
例えば、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０２０４】
例えば、Ｑ５は結合であり、Ｔ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０２０５】
例えば、Ｑ５はＣＯであり、Ｔ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０２０６】
例えば、Ｔ５は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２０７】
例えば、Ｑ５はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５はＨまたはＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０２０８】
例えば、Ｒ１１はＨである。
【０２０９】
例えば、Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、Ｈあるいはアミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはＣ６−Ｃ１０アリールで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２１０】
例えば、Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０２１１】
例えば、Ｒ２およびＲ４の各々はメチルである。
【０２１２】
例えば、Ｒ１はＨである。
【０２１３】
例えば、Ｒ８はＨ、メチルまたはエチルである。
【０２１４】
例えば、Ｒ３はＨである。
【０２１５】
例えば、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０の各々はＨである。
【０２１６】
例えば、Ａ−はＢｒ−である。
【０２１７】
例えば、
【化２２】
2014511389.tif 000023
は、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピロロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、オキサゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、オキサジアゾロピリジニル、チアジアゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、オキサゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、フロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、オキサゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサゾロピリダジニル、イソキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニルおよびイミダゾトリアジニルからなる群より選択される。
【０２１８】
例えば、
【化２３】
2014511389.tif 000024
は、
【化２４】
2014511389.tif 000025
からなる群より選択される。
【０２１９】
例えば、
【化２５】
2014511389.tif 000026
は、
【化２６】
2014511389.tif 000027
からなる群より選択される。
【０２２０】
例えば、
【化２７】
2014511389.tif 000028
は、
【化２８】
2014511389.tif 000029
からなる群より選択される。
【０２２１】
本発明は、式（Ｉａ）：
【化２９】
2014511389.tif 000030
［式中：
Ｘ１はＮＲ７またはＣＲ７であり；
Ｘ２はＮ、ＮＲ８、ＣＲ８、ＯまたはＳであり；
Ｘ３はＮＲ８、ＣＲ８、ＯまたはＳであり；
Ｘ４はＣまたはＮであり；
Ｙ１はＮまたはＣＨであり；
Ｙ２はＮまたはＣＲ６であり；
Ｙ３はＮまたはＣＲ１１であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のうち少なくとも１つはＮまたはＮＲ７であり；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂまたはＲＳ２であり、ここでＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＨまたはＲＳ３であり、ＲＳ２およびＲＳ３は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであるか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、該Ｎ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；ＲＳ２、ＲＳ３およびＲａとＲｂを含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環の各々は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよく、ここでＱ２は結合または各々がハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＮＲｃＲｄＲｄ’）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄまたはＲＳ４であり、ここでＲｃ ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、ＨまたはＲＳ５であり、Ａ−は医薬的に許容されるアニオンであり、ＲＳ４およびＲＳ５は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであるか、あるいはＲｃおよびＲｄはそれらが結合するＮ原子と一緒になって、該Ｎ原子に加えて、０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、およびＲＳ４、ＲＳ５およびＲｃとＲｄを含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環の各々は、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよく、ここでＱ３は結合またはその各々がハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２はオキソであるか；または２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２はそれらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子を所望により含有してもよく、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択される一または複数の置��基で所望により置換されていてもよい、５−または６員環を形成する；ただし、−Ｑ２−Ｔ２はＨ以外の基であるか；あるいは
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂまたはＲＳ２であり、ここでＲＳ２はＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは少なくとも一つのＮまたはＯ原子を含有する５〜６員のヘテロアリールであり、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＨまたはＲＳ３であり、ＲＳ３は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであるか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、そのＮ原子に加えて、０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；ＲＳ２、ＲＳ３、およびＲａとＲｂを含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよく、ここでＱ２は結合または各々がハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２がＨ、ハロ、シアノ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＮＲｃＲｄＲｄ’）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄまたはＲＳ４であり、ここでＲｃ ＲｄおよびＲｄ’が、各々独立して、ＨまたはＲＳ５であり、Ａ−が医薬的に許容されるアニオンであり、ＲＳ４およびＲＳ５が、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであるか、またはＲｃおよびＲｄが、それらが結合するＮ原子と一緒になって、該Ｎ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲＳ４、ＲＳ５およびＲｃとＲｄを含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環の各々が、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよく、ここでＱ３は結合またはその各々がハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３がハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ＲｅおよびＲｆが、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または−Ｑ３−Ｔ３がオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２がオキソであるか；または２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２が、それらの結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子を所望により含有してもよく、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１��Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよい、５−または６員環を形成する；ただし、−Ｑ２−Ｔ２はＨではなく；
Ｒ７は、各々独立して、−Ｑ４−Ｔ４であり、ここでＱ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカーまたはＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、リンカーの各々はハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよく、Ｔ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＲｇまたはＲＳ６であり、ここでＲｇおよびＲｈは、各々独立して、ＨまたはＲＳ７であり、ＲＳ６およびＲＳ７は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ＲＳ６およびＲＳ７の各々は一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよく、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）またはＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよい（ただしＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシルまたはシアノである場合を除く）；あるいは−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；ただし、−Ｑ４−Ｔ４はＨではなく；および
Ｒ８およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ８、ＯＲＳ８またはＣＯＯＲＳ８であり、ここでＲＳ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、ＲＳ８はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよい；
ただし、該化合物は、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、
６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−１，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−６−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、または
６−シクロプロピル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドではない］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩またはエステルを提供する。
【０２２２】
例えば、Ｘ４はＣである。
【０２２３】
例えば、Ｘ２はＮまたはＣＨである。
【０２２４】
例えば、Ｘ３はＣＲ８である。
【０２２５】
例えば、Ｙ３はＣＲ１１である。
【０２２６】
例えば、Ｒ６は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で置換されているフェニルである。
【０２２７】
例えば、Ｒ６は少なくとも１つのＮまたはＯ原子を含有する５〜６員のヘテロアリールであって、一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい。
【０２２８】
例えば、Ｒ６は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１〜３個の付加的な経て尾原子を含有する５〜６員のヘテロアリールであり、一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい；ただし、ヘテロアリールはチオフェニル以外の基である。
【０２２９】
例えば、Ｒ６はピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはフリルであり、その各々は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい。
【０２３０】
例えば、Ｒ６はハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）である。
【０２３１】
例えば、Ｒ６は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０２３２】
例えば、Ｒ６は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよいＣ４−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２３３】
例えば、Ｒ６は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルである。
【０２３４】
例えば、Ｒ６はＣ（Ｏ）Ｈである。
【０２３５】
例えば、Ｒ６はＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
【０２３６】
例えば、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびモルホリニル等）であり、それらは一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい。
【０２３７】
例えば、Ｒ６は−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂである。
【０２３８】
例えば、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈあるいは一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２３９】
例えば、ＲａおよびＲｂのうち一つはＨである。
【０２４０】
例えば、ＲａおよびＲｂは、それらの結合するＮ原子と一緒になって、該Ｎ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル等）を形成し、該環は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい。
【０２４１】
例えば、Ｒ６は、一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい、４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびモルホリニル等）である。
【０２４２】
例えば、Ｒ６はピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルまたはピロリジニルであり、その各々は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい。
【０２４３】
例えば、Ｒ６は、一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい、４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、−Ｑ２−Ｔ２はオキソであり、Ｑ２は結合であって、Ｔ２は−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、その各々は、ＲｃまたはＲｄがＨでない場合には、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい。
【０２４４】
例えば、−Ｑ２−Ｔ２はオキソである。
【０２４５】
例えば、Ｑ２は結合である。
【０２４６】
例えば、Ｑ２は無置換のＣ１−Ｃ３アルキルリンカーである。
【０２４７】
例えば、Ｔ２はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり、その各々は一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい。
【０２４８】
例えば、Ｔ２は無置換／置換の直鎖Ｃ１−Ｃ６または分岐鎖Ｃ３−Ｃ６アルキルであり、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを包含する。
【０２４９】
例えば、Ｔ２はフェニルである。
【０２５０】
例えば、Ｔ２はハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）である。
【０２５１】
例えば、Ｔ２は、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびモルホリニル等）である。
【０２５２】
例えば、Ｔ２は−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。
【０２５３】
例えば、Ｔ２は−（ＮＲｃＲｄＲｄ’）＋Ａ−、−−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【０２５４】
例えば、Ｑ２は結合またはメチルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＮＲｃＲｄＲｄ’）＋Ａ−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【０２５５】
例えば、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびモルホリニル等）であり、それは一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい。
【０２５６】
例えば、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈあるいは一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２５７】
例えば、ＲｃはＨである。
【０２５８】
例えば、ＲｄはＨである。
【０２５９】
例えば、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、該Ｎ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル等）を形成し、該環は一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい。
【０２６０】
例えば、Ｑ２は結合であり、Ｔ２は−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、その各々は、ＲｃおよびＲｄがＨでない場合に、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい。
【０２６１】
例えば、−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
【０２６２】
例えば、Ｔ２は４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
【０２６３】
例えば、Ｑ３は結合あるいは無置換または置換のＣ１−Ｃ３アルキルリンカーである。
【０２６４】
例えば、Ｔ３はＨ、ハロ、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ，−ＮＲｅＲｆまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆである。
【０２６５】
例えば、ＲｄおよびＲｅの一つはＨである。
【０２６６】
例えば、Ｑ３は結合またはＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はＣ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群より選択される。
【０２６７】
例えば、ＲｅはＨである。
【０２６８】
例えば、ＲｆはＨである。
【０２６９】
例えば、Ｒ７は一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２７０】
例えば、Ｒ７は一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０２７１】
例えば、Ｒ７は、一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよい、４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびモルホリニル等）である。
【０２７２】
例えば、Ｒ７はシクロペンチルである。
【０２７３】
例えば、Ｒ７はイソプロピルである。
【０２７４】
例えば、Ｒ７は、一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよい、５〜６員のヘテロシクロアルキルである。
【０２７５】
例えば、Ｒ７は一の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよいピペリジニルである。
【０２７６】
例えば、−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０２７７】
例えば、Ｔ４は４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、一または複数の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０２７８】
例えば、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０２７９】
例えば、Ｑ５は結合であり、Ｔ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０２８０】
例えば、Ｑ５はＣＯであり、Ｔ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０２８１】
例えば、Ｔ５は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２８２】
例えば、Ｑ５はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５はＨまたはＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０２８３】
例えば、Ｒ１１はＨである。
【０２８４】
例えば、Ｒ８はＨ、メチルまたはエチルである。
【０２８５】
例えば、Ａ−はＢｒ−である。
【０２８６】
例えば、
【化３０】
2014511389.tif 000031
は、
【化３１】
2014511389.tif 000032
である。
【０２８７】
例えば、
【化３２】
2014511389.tif 000033
は、
【化３３】
2014511389.tif 000034
からなる群より選択される。
【０２８８】
例えば、
【化３４】
2014511389.tif 000035
は、
【化３５】
2014511389.tif 000036
からなる群より選択される。
【０２８９】
本発明はまた、式（Ｉｂ）：
【化３６】
2014511389.tif 000037
［式中：
Ｘ２はＮ、ＮＲ８、ＣＲ８、ＯまたはＳであり；
Ｘ３はＮＲ８、ＣＲ８、ＯまたはＳであり；
Ｘ４はＣまたはＮであり；
Ｙ１はＮまたはＣＨであり；
Ｙ２はＮまたはＣＲ６であり；
Ｙ３はＮまたはＣＲ１１であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のうち少なくとも１つはＮまたはＮＲ７であり；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂまたはＲＳ２であり、ここでＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＨまたはＲＳ３であり、ＲＳ２およびＲＳ３は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであるか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、該Ｎ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；ＲＳ２、ＲＳ３およびＲａとＲｂを含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環の各々は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよく、ここでＱ２は結合または各々がハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＮＲｃＲｄＲｄ’）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄまたはＲＳ４であり、ここでＲｃ、ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、ＨまたはＲＳ５であり、Ａ−は医薬的に許容されるアニオンであり、ＲＳ４およびＲＳ５は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであるか、あるいはＲｃおよびＲｄはそれらが結合するＮ原子と一緒になって、該Ｎ原子に加えて、０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、およびＲＳ４、ＲＳ５およびＲｃとＲｄを含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環の各々は、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよく、ここでＱ３は結合またはその各々がハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２はオキソであるか；または２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２はそれらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子を所望により含有してもよく、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよい、５−または６員環を形成する；ただし、−Ｑ２−Ｔ２はＨ以外の基であるか；あるいは
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂまたはＲＳ２であり、ここでＲＳ２はＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは少なくとも一つのＮまたはＯ原子を含有する５〜６員のヘテロアリールであり、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＨまたはＲＳ３であり、ＲＳ３は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであるか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、そのＮ原子に加えて、０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；ＲＳ２、ＲＳ３、およびＲａとＲｂを含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよく、ここでＱ２は結合または各々がハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２がＨ、ハロ、シアノ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＮＲｃＲｄＲｄ’）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄまたはＲＳ４であり、ここでＲｃ ＲｄおよびＲｄ’が、各々独立して、ＨまたはＲＳ５であり、Ａ−が医薬的に許容されるアニオンであり、ＲＳ４およびＲＳ５が、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであるか、またはＲｃおよびＲｄが、それらが結合するＮ原子と一緒になって、該Ｎ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲＳ４、ＲＳ５およびＲｃとＲｄを含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環の各々が、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよく、ここでＱ３は結合またはその各々がハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３がハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ＲｅおよびＲｆが、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または−Ｑ３−Ｔ３がオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２がオキソであるか；または２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２が、それらの結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子を所望により含有してもよく、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１��Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよい、５−または６員環を形成する；ただし、−Ｑ２−Ｔ２はＨではなく；
Ｒ７は、各々独立して、−Ｑ４−Ｔ４であり、ここでＱ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカーまたはＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、リンカーの各々はハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで所望により置換されていてもよく、Ｔ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＲｇまたはＲＳ６であり、ここでＲｇおよびＲｈは、各々独立して、ＨまたはＲＳ７であり、ＲＳ６およびＲＳ７は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ＲＳ６およびＲＳ７の各々は一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよく、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）またはＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよい（ただしＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシルまたはシアノである場合を除く）；あるいは−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；ただし、−Ｑ４−Ｔ４はＨではなく；および
Ｒ８およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ８、ＯＲＳ８またはＣＯＯＲＳ８であり、ここでＲＳ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、ＲＳ８はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群より選択される一または複数の置換基で所望により置換されていてもよい；
ただし、該化合物は、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、
６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−１，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−６−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、または
６−シクロプロピル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドではない］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩またはエステルを提供する。
【０２９０】
例えば、Ｘ４はＣである。
【０２９１】
例えば、Ｘ２はＮまたはＣＨである。
【０２９２】
例えば、Ｘ３はＣＲ８である。
【０２９３】
例えば、Ｙ３はＣＲ１１である。
【０２９４】
例えば、Ｒ６は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で置換されたフェニルである。
【０２９５】
例えば、Ｒ６は少なくとも１つのＮまたはＯ原子を含有する５〜６員のヘテロアリールであり、一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい。
【０２９６】
例えば、Ｒ６は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１〜３個の付加的なヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリールであり、一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい；ただし、ヘテロアリールはチオフェニル以外の基である。
【０２９７】
例えば、Ｒ６はピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはフリルであり、その各々は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい。
【０２９８】
例えば、Ｒ６はハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）である。
【０２９９】
例えば、Ｒ６は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０３００】
例えば、Ｒ６は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよいＣ４−Ｃ６シクロアルキルである。
【０３０１】
例えば、Ｒ６は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルである。
【０３０２】
例えば、Ｒ６はＣ（Ｏ）Ｈである。
【０３０３】
例えば、Ｒ６はＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
【０３０４】
例えば、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびモルホリニル等）であり、それは一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい。
【０３０５】
例えば、Ｒ６は−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂである。
【０３０６】
例えば、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈあるいは一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３０７】
例えば、ＲａおよびＲｂの一つはＨである。
【０３０８】
例えば、ＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、そのＮ原子に加えて、０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル等）を形成し、該環は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい。
【０３０９】
例えば、Ｒ６は、一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびモルホリニル等）である。
【０３１０】
例えば、Ｒ６はピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルまたはピロリジニルであり、その各々は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい。
【０３１１】
例えば、Ｒ６は一または複数の−Ｑ２−Ｔ２で所望により置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、−Ｑ２−Ｔ２はオキソであるか、またはＱ２は結合であり、Ｔ２は−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、その各々は、ＲｃまたはＲｄがＨでない場合には、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい。
【０３１２】
例えば、−Ｑ２−Ｔ２はオキソである。
【０３１３】
例えば、Ｑ２は結合である。
【０３１４】
例えば、Ｑ２は無置換のＣ１−Ｃ３アルキルリンカーである。
【０３１５】
例えば、Ｔ２はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり、その各々は一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい。
【０３１６】
例えば、Ｔ２は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む、無置換／置換の直鎖Ｃ１−Ｃ６または分岐鎖Ｃ３−Ｃ６アルキルである。
【０３１７】
例えば、Ｔ２はフェニルである。
【０３１８】
例えば、Ｔ２はハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）である。
【０３１９】
例えば、Ｔ２は、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい、４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびモルホリニル等）である。
【０３２０】
例えば、Ｔ２は−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。
【０３２１】
例えば、Ｔ２は−（ＮＲｃＲｄＲｄ’）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【０３２２】
例えば、Ｑ２は結合またはメチルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＮＲｃＲｄＲｄ’）＋Ａ−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【０３２３】
例えば、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびモルホリニル等）であり、それは一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい。
【０３２４】
例えば、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈあるいは一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３２５】
例えば、ＲｃはＨである。
【０３２６】
例えば、ＲｄはＨである。
【０３２７】
例えば、ＲｃおよびＲｄは、それらの結合するＮ原子と一緒になって、該Ｎ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル等）を形成し、該環は一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい。
【０３２８】
例えば、Ｑ２は結合であり、Ｔ２は−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、その各々は、ＲｃまたはＲｄがＨ出ない場合には、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３で所望により置換されていてもよい。
【０３２９】
例えば、−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
【０３３０】
例えば、Ｔ２は４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、一または複数の−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
【０３３１】
例えば、Ｑ３は結合または無置換または置換のＣ１−Ｃ３アルキルリンカーである。
【０３３２】
例えば、Ｔ３はＨ、ハロ、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆである。
【０３３３】
例えば、ＲｄおよびＲｅの一つはＨである。
【０３３４】
例えば、Ｑ３は結合またはＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はＣ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群より選択される。
【０３３５】
例えば、ＲｅはＨである。
【０３３６】
例えば、ＲｆはＨである。
【０３３７】
例えば、Ｒ７は一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３３８】
例えば、Ｒ７は一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０３３９】
例えば、Ｒ７は、一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびモルホリニル等）である。
【０３４０】
例えば、Ｒ７はシクロペンチルである。
【０３４１】
例えば、Ｒ７はイソプロピルである。
【０３４２】
例えば、Ｒ７は一または複数の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキルである。
【０３４３】
例えば、Ｒ７は一の−Ｑ５−Ｔ５で所望により置換されていてもよいピペリジニルである。
【０３４４】
例えば、−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０３４５】
例えば、Ｔ４は４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、一または複数の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０３４６】
例えば、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０３４７】
例えば、Ｑ５は結合であり、Ｔ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０３４８】
例えば、Ｑ５はＣＯであり、Ｔ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０３４９】
例えば、Ｔ５はハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３５０】
例えば、Ｑ５はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５はＨまたはＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０３５１】
例えば、Ｒ１１はＨである。
【０３５２】
例えば、Ｒ８はＨ、メチルまたはエチルである。
【０３５３】
例えば、Ａ−はＢｒ−である。
【０３５４】
例えば、
【化３７】
2014511389.tif 000038
は、
【化３８】
2014511389.tif 000039
である。
【０３５５】
例えば、
【化３９】
2014511389.tif 000040
は、
【化４０】
2014511389.tif 000041
からなる群より選択される。
【０３５６】
例えば、
【化４１】
2014511389.tif 000042
は、
【化４２】
2014511389.tif 000043
からなる群より選択される。
【０３５７】
本発明は、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）：
【化４３】
2014511389.tif 000044
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は本願明細書にて定義されるとおりである］ 
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩またはエステルを提供する。
【０３５８】
本発明は式（ＩＩａ）−（ＩＩｄ）および（ＩＩＩａ）−（ＩＩＩｄ）：
【化４４】
2014511389.tif 000045
【化４５】
2014511389.tif 000046
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１は本願明細書にて定義されるとおりである］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩またはエステルを提供する。
【０３５９】
本発明の代表的な化合物は、以下の表１−６に列挙される化合物を包含する。以下の表中にある
【化４６】
2014511389.tif 000047
で示される表現は、各々、
【化４７】
2014511389.tif 000048
と解釈されるべきである。
【表１】
2014511389.tif 000049
2014511389.tif 000050
2014511389.tif 000051
2014511389.tif 000052
2014511389.tif 000053
2014511389.tif 000054
2014511389.tif 000055
2014511389.tif 000056
2014511389.tif 000057
2014511389.tif 000058
2014511389.tif 000059
2014511389.tif 000060
2014511389.tif 000061
2014511389.tif 000062
2014511389.tif 000063
2014511389.tif 000064
2014511389.tif 000065
2014511389.tif 000066
2014511389.tif 000067
2014511389.tif 000068
【表２】
2014511389.tif 000069
2014511389.tif 000070
2014511389.tif 000071
2014511389.tif 000072
2014511389.tif 000073
2014511389.tif 000074
2014511389.tif 000075
2014511389.tif 000076
2014511389.tif 000077
2014511389.tif 000078
2014511389.tif 000079
2014511389.tif 000080
2014511389.tif 000081
2014511389.tif 000082
2014511389.tif 000083
2014511389.tif 000084
2014511389.tif 000085
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2014511389.tif 000089
2014511389.tif 000090
2014511389.tif 000091
2014511389.tif 000092
2014511389.tif 000093
2014511389.tif 000094
2014511389.tif 000095
2014511389.tif 000096
2014511389.tif 000097
2014511389.tif 000098
【表３】
2014511389.tif 000099
2014511389.tif 000100
2014511389.tif 000101
2014511389.tif 000102
2014511389.tif 000103
2014511389.tif 000104
2014511389.tif 000105
2014511389.tif 000106
【表４】
2014511389.tif 000107
2014511389.tif 000108
2014511389.tif 000109
2014511389.tif 000110
2014511389.tif 000111
2014511389.tif 000112
2014511389.tif 000113
2014511389.tif 000114
2014511389.tif 000115
2014511389.tif 000116
2014511389.tif 000117
2014511389.tif 000118
2014511389.tif 000119
2014511389.tif 000120
2014511389.tif 000121
2014511389.tif 000122
2014511389.tif 000123
2014511389.tif 000124
2014511389.tif 000125
2014511389.tif 000126
2014511389.tif 000127
2014511389.tif 000128
【表５】
2014511389.tif 000129
【表６】
2014511389.tif 000130
【０３６０】
本明細書で用いるように、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６分岐状飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル基を含むことを意図とする。アルキルの例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルなどの１〜６個の炭素原子を有する基が挙げられる。
【０３６１】
ある実施態様にて、直鎖または分岐したアルキルは６個またはそれ以下の炭素原子（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ６、分岐鎖ではＣ３−Ｃ６）を有し、もう一つ別の実施態様にて、直鎖または分岐したアルキルは４個またはそれ以下の炭素原子を有する。
【０３６２】
本明細書で用いるように、「シクロアルキル」なる語は、３ないし３０個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ３−Ｃ１０）飽和または不飽和の非芳香族性の単環または多環系の炭化水素をいう。シクロアルキルの例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびアダマンチルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」なる語は、特に断りがなければ、一または複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、ＳまたはＳｅなどの原子）を有する、飽和または不飽和の非芳香族性の３−８員の単環式、８−１２員の二環式、あるいは１１−１４員の三環式環系をいう。ヘテロシクロアルキル基の例として、限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル等が挙げられる。
【０３６３】
「所望により置換されていてもよいアルキル」なる語は、炭化水素骨格の一または複数の炭素上の一または複数の水素原子が、置換されていないアルキルあるいは所定の置換基で置き換えられているアルキルをいう。かかる置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、アルキルアリールあるいは芳香族またはヘテロ芳香族基
を包含しうる。
【０３６４】
「アリールアルキル」または「アラルキル」基は、アリールで置換されているアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。「アルキルアリール」基はアルキルで置換されているアリール（例えば、メチルフェニル）である。
【０３６５】
本明細書で用いるように、「アルキルリンカー」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６の直鎖（線状）の飽和二価脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６の分岐した飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルリンカーは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキルリンカー基を包含することを意図とする。アルキルリンカーの例として、限定されないが、メチル（−ＣＨ２−）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−プロピル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ブチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ペンチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）またはｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などの１〜６個の炭素原子を有する基が挙げられる。
【０３６６】
「アルケニル」は、少なくとも一の二重結合を有するが、上記したアルキルと鎖長が同じくらいであり、置換の可能性がある、不飽和の脂肪族基を包含する。例えば、「アルケニル」なる語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）および分岐したアルケニル基を包含する。ある実施態様において、直鎖または分岐したアルケニル基は、その骨格にて６個以下の炭素原子（例えば、直鎖ではＣ２−Ｃ６、分岐鎖ではＣ３−Ｃ６）を有する。「Ｃ２−Ｃ６」なる語は２ないし６個の炭素原子を含有するアルケニル基を包含する。「Ｃ３−Ｃ６」なる語は３ないし６個の炭素原子を含有するアルケニル基を包含する。
【０３６７】
「所望により置換されていてもよいアルケニル」なる語は、一または複数の炭化水素骨格の炭素原子上の一または複数の水素原子が、無置換のアルケニル、あるいは所定の置換基と置き換えられているアルケニルをいう。かかる置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロサイクリル、アルキルアリールあるいは芳香族またはヘテロ芳香族基を包含しうる。
【０３６８】
「アルキニル」は、少なくとも一の三重結合を有するが、上記したアルキルと鎖長が同じくらいであり、置換の可能性がある、不飽和の脂肪族基を包含する。例えば、「アルキニル」は直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）および分岐したアルキニル基を包含する。ある実施態様において、直鎖または分岐したアルキニル基はその骨格にて６個以下の炭素原子（例えば、直鎖ではＣ２−Ｃ６、分岐鎖ではＣ３−Ｃ６）を有する。「Ｃ２−Ｃ６」なる語は２〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を包含する。「Ｃ３−Ｃ６」なる語は３〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を包含する。
【０３６９】
「所望により置換されていてもよいアルキニル」なる語は、一または複数の炭化水素骨格の炭素原子上の一または複数の水素原子が、無置換のアルキニル、あるいは所定の置換基と置き換えられているアルキニルをいう。かかる置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、アルキルアリールあるいは芳香族またはヘテロ芳香族基を包含し得る。
【０３７０】
他の所望により置換されていてもよい基（所望により置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールなど）は、置換されていない基および一または複数の所定の置換基を有する基の両方を包含する。例えば、置換されているヘテロシクロアルキルは、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルおよび２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルなどの一または複数のアルキル基で置換されている基を包含する。
【０３７１】
「アリール」は、「共役性」を含む芳香族性を有する基、または少なくとも一の芳香族環を有する多環系を包含し、その環構造中にいずれのヘテロ原子も含有しない。一例として、フェニル、ベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。
【０３７２】
「ヘテロアリール」基は、その環構造にて１〜４個のヘテロ原子を有することを除き、上記されるアリール基であり、「アリールヘテロ環」または「ヘテロ芳香族」とも称される。本明細書で用いるように、「ヘテロアリール」なる語は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される、一または複数のヘテロ原子、例えば、１個、１〜２個、１〜３個、１〜４個、１〜５個または１〜６個のヘテロ原子あるいは、例えば１個、２個、３個、４個、５個または６個のヘテロ原子とからなる、安定した５−、６−または７員の単環式または７−、８−、９−、１Ｏ−、１１−または１２員の二環式芳香族ヘテロ環式環を包含することを意図とする。窒素原子は置換されていても、されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであってもよく、ここでＲはＨまたは上記されるような他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここでｐ＝１または２である）。芳香族ヘテロ環のＳおよびＯ原子の合計は多くて１であることに注意すべきである。
【０３７３】
ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン等が挙げられる。
【０３７４】
さらには、「アリール」および「ヘテロアリール」なる語は、多環式アリールおよびヘテロアリール基、例えば、三環式、二環式アリール、例えば、ナフタレン、ベンズオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを包含する。
【０３７５】
多環式芳香族環の場合には、該環のうち一つだけは芳香族性であることが要求されるが（例えば、２，３−ジヒドロインドール）、該環のすべての環が芳香族性であってもよい（例えば、キノリン）。第二の環は縮合も、架橋もされ得る。
【０３７６】
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環は、一または複数の環位置（例えば、環形成炭素またはＮなどのヘテロ原子）にて、上記したかかる置換基で、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、アルキルアリールあるいは芳香族またはヘテロ芳香族基で置換され得る。アリールおよびヘテロアリール基はまた、脂環式環または芳香族でないヘテロ環式環と縮合または架橋し、多環系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成し得る。
【０３７７】
本明細書で用いるように、「炭素環」または「炭素環式環」は、特定数の炭素を有する安定した単環式、二環式または三環式環を包含し、そのいずれも飽和、不飽和または芳香族であってもよいことを意図とする。炭素環はシクロアルキルおよびアリールを包含する。 例えば、Ｃ３−Ｃ１４炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式環を包含することを意図とする。炭素環の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。例えば、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカンおよび［２.２.２］ビシクロオクタンを含む架橋環も、炭素環の定義に含まれる。一または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に架橋環が発生する。一の実施態様において、架橋環は１または２個の炭素原子を有する。架橋により常に単環式環が三環式環に変換されることに注意する。環が架橋されると、その環に関する置換基も架橋上に存在しうる可能性がある。縮合環（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル）およびスピロ環も含まれる。
【０３７８】
本明細書で用いるように、「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含有する、いずれの環構造（飽和、不飽和または芳香族）も包含する。ヘテロ環はヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを包含する。ヘテロ環の例として、限定されないが、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼチジンおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
【０３７９】
ヘテロ環基の例として、限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。
【０３８０】
本願明細書にて使用される「置換されている」なる語は、所定の原子上の一または複数の水素原子が指示される群より選択されて置き換えられるが、所定の原子の正常な原子価を越えることなく、その置換により安定した化合物が形成されることを意味する。置換基がオキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その際には該原子上にある２個の水素原子が置き換えられる。ケト置換基は芳香族の部分には存在しない。本願明細書にて使用される環二重結合は、２個の隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）間に形成される二重結合である。「安定した化合物」および「安定した構造」とは、反応混合物より有用な純度にて単離し、効果的な治療薬に処方した場合に、存続するのに十分に頑丈な化合物であることを示唆することを意味する。
【０３８１】
置換基との結合が一の環中の２つの原子を連結する結合を交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は該環中のいずれの原子に結合してもよい。置換基が所定の式で示される化合物の残基に原子を介して結合するのに、該原子を特定することなく置換基が列挙されている場合、かかる置換基はかかる式中のいずれの原子を介して結合するものであってもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ、許容される。
【０３８２】
いずれかの可変基（例えば、Ｒ１）が一の化合物について構成または式中に２個以上存在する場合、一の存在での定義は他の存在での定義とその各々の存在毎に独立している。かくして、例えば、一の基が０〜２個のＲ１基で置換されていると示されている場合、その場合には該基は２個までのＲ１基で所望により置換されていてもよく、各存在でのＲ１はＲ１の定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ、許容される。
【０３８３】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を包含する。
【０３８４】
本明細書で用いるように、「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。「ペルハロゲン化」なる語は、一般に、すべての水素原子がハロゲン原子と置き換えられている基をいう。「ハロアルキル」または「ハロアルコキシル」なる語は一または複数のハロゲン原子で置換されているアルキルまたはアルコキシをいう。
【０３８５】
「カルボニル」なる語は、酸素原子に二重結合で結合した炭素を含有する化合物および部分を包含する。カルボニルを含有する部分の例として、限定されないが、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等が挙げられる。
【０３８６】
「カルボキシル」なる語は、−ＣＯＯＨまたはそのＣ１−Ｃ６アルキルエステルをいう。
【０３８７】
「アシル」はアシル基（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−）またはカルボニル基を含有する基を包含する。「置換されているアシル」は、一または複数の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、アルキルアリールあるいは芳香族またはヘテロ芳香族基によって置き換えられているアシル基を包含する。
【０３８８】
「アロイル」はアリールまたはヘテロ芳香族部分がカルボニル基に結合した部分を包含する。アロイル基の例はフェニルカルボキシ、ナフチル カルボキシ等を包含する。
【０３８９】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」は、一または複数の炭化水素骨格の炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子で置き換えられている、上記されるアルキル基を包含する。
【０３９０】
「アルコキシ」または「アルコキシル」なる語は、酸素原子に共有結合した、置換および非置換のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含する。アルコキシ基またはアルコキシル基の例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基を包含する。置換アルコキシ基の例はハロゲン化アルコキシ基を包含する。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、アルキルアリールあるいは芳香族またはヘテロ芳香族部分などの基で置換され得る。ハロゲン化アルコキシ基の例として、限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシが挙げられる。
【０３９１】
「エーテル」または「アルコキシ」なる語は２個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含有する化合物または部分を包含する。例えば、該用語は「アルコキシアルキル」を包含し、それはアルキル基に共有結合している酸素に共有結合した、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基をいう。
【０３９２】
「エステル」なる語はカルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合している炭素またはヘテロ原子を含有する化合物または部分を包含する。「エステル」なる語は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等などのアルコキシカルボキシ基を包含する。
【０３９３】
「チオアルキル」は硫黄原子と結合したアルキル基を含有する化合物または部分を包含する。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、アルキルアリールあるいは芳香族またはヘテロ芳香族部分などの基で置換され得る。
【０３９４】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」なる語は、硫黄原子と二重結合した炭素を含有する化合物および部分を包含する。
【０３９５】
「チオエーテル」は２個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含有する部分を包含する。チオエーテルの例として、限定されないが、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニルおよびアルクチオアルキニルを包含する。「アルクチオアルキル」なる語は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する部分を包含する。同様に、「アルクチオアルケニル」なる語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基がアルケニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいい；「アルクチオアルキニル」はアルキル、アルケニルまたはアルキニル基がアルキニル機に共有結合している硫黄原子に共有結合している部分をいう。
【０３９６】
本明細書で用いるように、「アミン」または「アミノ」は無置換または置換ＮＨ２をいう。「アルキルアミノ」は化合物の−ＮＨ２の窒素が少なくとも１つのアルキル基に結合している基を包含する。アルキルアミノ基の例として、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノ等が挙げられる。「ジアルキルアミノ」は−ＮＨ２の窒素が少なくとも２個の付加的なアルキル基に結合している基を包含する。
ジアルキルアミノ基の例は、限定されないが、ジメチルアミノおよびジエチルアミノを包含する。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」は、各々、窒素が少なくとも１つのまたは２個のアリール基に結合している基を包含する。「アミノアリール」および「アミノアリールオキシ」はアミンで置換されているアリールおよびアリールオキシをいう。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基に結合しているアミノ基をいう。「アルクアミノアルキル」は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基をいう。「アシルアミノ」は窒素がアシル基に結合している基を包含する。アシルアミノの例は、限定されないが、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基を包含する。
【０３９７】
「アミド」または「アミノカルボキシ」なる語はカルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含有する化合物または部分を包含する。該用語はカルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含む「アルクアミノカルボキシ」基を包含する。それはまた、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合しているアリールまたはヘテロアリール部分を含む、「アリールアミノカルボキシ」基を包含する。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」および「アリールアミノカルボキシ」なる語は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールの部分が、各々、順次、カルボニル基の炭素に結合している窒素原子に結合している部分を包含する。アミドは直鎖アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環などの置換基で置換され得る。アミド基上の置換基はさらに置換されてもよい。
【０３９８】
窒素を含有する本発明の化合物は、酸化剤（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得ることができる。かくして、示唆および特許請求されている化合物はすべて、原子価および構造により許容される場合、示唆される、およびそのＮ−オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ＋−Ｏ−と称され得る）は共に包含されると考えられる。さらには、他の場合において、本発明の化合物の窒素はＮ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキシ化合物に変換され得る。例えば、Ｎ−ヒドロキシ化合物は、ｍ−ＣＰＢＡなどの酸化剤により親アミン化合物を酸化することにより調製され得る。示唆および特許請求されている含窒素化合物はすべて、原子価および構造により許容される場合、示唆される、およびそのＮ−オキシド誘導体（すなわち、Ｎ−ＯＨ）およびＮ−アルコキシ（すなわち、Ｎ−ＯＲ、ここでＲは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、３〜１４員の炭素環または３〜１４員のヘテロ環）誘導体を含むと考えられる。
【０３９９】
本願明細書にて、化合物の構造式は、ある場合には便宜的に特定の異性体で表示するが、本発明は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等
などのすべての異性体を包含する。加えて、結晶性多形体が式で示される化合物について存在する可能性がある。いずれの結晶形、結晶形の混合物あるいはその無水物または水和物も本発明の範囲内に含まれることに留意する。さらには、本発明の化合物がインビボにて分解することにより産生されるいわゆる代謝物は本発明の範囲内に含まれる。
【０４００】
「異性」は、その原子の結合の順序またはその原子の空間配置にて異なるが、同一の分子式を有する化合物を意味する。その原子の空間配置にて異なる異性体は「立体異性体」と称される。相互に鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」または時に光学異性体と称される。等量の相反するキラリティーの形態の個々のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と称される。
【０４０１】
４種の異なる置換基と結合した炭素原子は「キラル中心」と称される。
【０４０２】
「キラル異性体」は少なくとも１個のキラル中心を有する化合物を意味する。キラル中心が２個以上ある化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物として存在し得る。キラル中心が一つある場合、立体異性体はキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）により特徴付けられる。絶対配置はキラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。考慮中のキラル中心に結合した置換基はCahn, Ingold and Prelogの順位則に従ってランク付けされる(Cahnら、Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahnら、Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahnら、Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
【０４０３】
「幾何異性体」は、その存在が二重結合の回りの束縛回転またはシクロアルキルリンカー（例えば、１，３−シクロブチル）のよるジアステレオマーを意味する。これらの配置は、その名称にて、Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、基が分子内で二重結合と同じ側または異なる側にあることを示す、接頭辞のシスおよびトランス、あるいはＺおよびＥを付すことにより区別される。
【０４０４】
本発明の化合物は異なるキラル異性体または幾何異性体として表示され得ることが理解されるはずである。また、化合物がキラル異性体または幾何異性体として存在する場合、すべての異性体は本発明の範囲内に含まれることを意図とし、化合物の命名はいずれの異性体も排除するものではないことを理解すべきである。
【０４０５】
さらには、本発明にて検討される構造体および他の化合物はそのすべてのアトロプ異性体を包含する。「アトロプ異性体」は、二つの異性体の原子が空間にて異なって配置されている一の型の立体異性体である。アトロプ異性体はその存在が大型基の中心結合の回りの回転を束縛することにより惹起される回転の制限によるものである。かかるアトロプ異性体は、典型的には、混合物として存在するが、現在のクロマトグラフィー技法の進歩の結果として、選別されたケースにて、二つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能である。
【０４０６】
「互変異性体」は、平衡状態にて存在し、一の異性体からもう一つ別の異性体に容易に変換される２種以上の構造異性体の一つである。この変換は隣接する共役二重結合が交代することで付随して生じる水素結合の型通りの移動をもたらす。互変異性体は溶液中では一対の互変異性体の混合物として存在する。互変異性化が可能である溶液中では、互変異性体の化学平衡が達成されるであろう。互変異性体の正確な割合は、温度、溶媒およびｐＨを含む、数種の因子に依存する。互変異性化により相互変換可能な互変異性体は、その概念として、互変異性と称される。
【０４０７】
可能性のある種々の型の互変異性のうち、二つの型が一般に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子および水素原子の同時シフトが起こる。環鎖互変異性が、糖鎖分子にあるアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子中のヒドロキシ基（−ＯＨ）の一つと反応した結果として起こり、グルコースにより示されるような環式（環状）形態が得られる。
【０４０８】
通常の互変異性体対は：ヘテロ環式環（例えば、グアニン、チミンおよびシトシンなどの核酸塩基）における、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、アミド−イミド酸互変異性、アミン−エナミンおよびエナミン−エナミンである。ケト−エノール平衡の一例が、下記されるような、ピリジン−２（１Ｈ）−オンとその対応するピリジン−２−オールの間の平衡である。
【化４８】
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【０４０９】
本発明の化合物は異なる互変異性体として表示される得ることが理解されるはずである。また、化合物が互変異性体として存在する場合、すべての互変異性体は本発明の範囲内に含まれることを意図とし、化合物の命名はいずれの互変異性体も排除するものではないことを理解すべきである。
【０４１０】
「結晶多形体」、「多形体」または「結晶体」は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が異なる結晶充填配置にて結晶化し得、そのすべてが同じ元素組成を有する、結晶構造を意味する。異なる結晶体は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度 硬度、結晶形状、光学および電気特性、安定性および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度および他の因子は、一の結晶体を優勢とさせうる。化合物の結晶多形体は、異なる条件下で結晶化することにより調製され得る。
【０４１１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、その化合物そのもの、ならびにその塩、その溶媒和物および該当する場合にはそのプロドラッグを包含する。例えば、塩は、アニオンと、置換６，５−縮合二環式ヘテロアリール化合物上の正電荷の基（例えば、アミノ）との間で形成され得る。適切なアニオンは、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、スルフェート、ビスルフェート、スルファメート、ニトレート、ホスフェート、シトレート、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、グルタメート、グルクロネート、グルタレート、マレート、マレエート、スクシネート、フマレート、タータレート、トシレート、サリチレート、ラクテート、ナフタレンスルホネートおよびアセテート（例えば、トリフルオロアセテート）を包含する。「医薬的に許容されるアニオン」なる語は医薬的に許容される塩を形成するのに適するアニオンをいう。同様に、塩はまた、カチオンと、置換６，５−縮合二環式ヘテロアリール化合物上の負電荷の基（例えば、カルボキシレート）との間で形成され得る。適切なカチオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンを包含する。置換６，５−縮合二環式ヘテロアリール化合物はまた、第四窒素原子を含有するそれらの塩を包含する。プロドラッグの例として、対象に投与されると、活性な置換６，５−縮合二環式ヘテロアリール化合物を提供する能力を有する、エステルおよび他の医薬的に許容される誘導体が挙げられる。
【０４１２】
加えて、本発明の化合物、例えば、該化合物の塩は、水和された、または水和されていない（無水）形態のいずれかにて、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在しうる。水和物の例として、限定されないが、一水和物、二水和物等が挙げられる。溶媒和物の例として、限定されないが、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物等が挙げられる。
【０４１３】
「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの量で溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。ある化合物は一定のモル比の溶媒分子を結晶性固体の状態にてトラップし、かくして溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり；溶媒がアルコールならば、形成される溶媒和物はアルコール和物である。水和物は一または複数の分子の水を一の分子の物質と合わせることで形成され、ここで水はＨ２Ｏとしてその分子状態を維持する。
【０４１４】
本明細書で用いるように、「アナログ」なる語は、構造的にはもう一つ別の化合物と類似するが、（一の原子が別の元素の原子により置換されている、または特定の官能基が存在する、あるいは一の官能基が別の官能基により置換されているような）組成ではわずかに異なる化合物をいう。かくして、アナログは機能および外観にて対照となる化合物と類似または比較可能であるが、構造または起源にて類似または比較可能でない化合物である。
【０４１５】
本明細書にて定義されるように、「誘導体」なる語は、共通コア構造を有し、本明細書に記載の種々の基で置換されている化合物をいう。例えば、式（Ｉ）で示される化合物はすべて、置換６，５−縮合二環式ヘテロアリール化合物であり、共通コアとして式（Ｉ）を有する。
【０４１６】
「バイオイソスター」なる語は、一の原子または一群の原子と、もう一つ別の概ね類似する原子または一群の原子と交換することにより得られる化合物をいう。バイオイソスター置換の目的は親化合物と類似する生物学的特性を有する新しい化合物を創造することである。バイオイソスター置換は物理化学またはトポロジーに基づいてもよい。カルボン酸バイオイソスターの例は、限定されないが、アシルスルホニミド、テトラゾール、スルホネートおよびホスホネートを包含する。例えば、PataniおよびLaVoie、Ｃhem. Rev. 96, 3147-3176, 1996を参照のこと。
【０４１７】
本発明は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を包含することを意図とする。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数が異なるそれらの原子を包含する。例示であって、限定されるものではないが、水素の同位体はトリチウムおよびジュートリウムを包含し、炭素の同位体はＣ−１３およびＣ−１４を包含する。
【０４１８】
２．置換６，５−縮合二環式ヘテロアリール化合物の合成
本発明は式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の合成方法を提供する。本発明はまた、実施例に示されるように、以下のスキームに従って、本発明の開示されている種々の化合物の詳細な合成方法を提供する。
【０４１９】
組成物が特定の成分を有する、含む、またはからなるとの記載を通して、組成物はまた、本質的に列挙されている成分のみからなる、または該成分のみからなると考えられる。同様に、治療方法または製造方法が特定の工程を有する、含む、またはからなると記載されている場合、該方法は、本質的に列挙されている工程のみからなる、または該工程のみからなる。さらには、工程の順序または特定の作用を及ぼす順序は、本発明が依然として操作可能である限り、重要ではないと理解されるべきである。その上、２またはそれ以上の工程または作用は同時になされ得る。
【０４２０】
本発明の合成方法は多種の官能基を容認し、従って種々の置換出発物質が使用され得る。該方法は、一般に、該方法全体の最後に、またはその付近で望ましい最終化合物を提供するが、ある場合には、該化合物をその医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに変換されることが望ましい。
【０４２１】
本発明の化合物は、市販の出発物質、文献にて公知の化合物または容易に調製される中間体を用いる種々の方法にて、当業者に既知であるか、あるいは本願明細書に記載の技法を考慮して当業者に明らかであろう標準的な合成方法および操作を利用することにより調製され得る。有機分子を調製するための、ならびに官能基を変形および修飾するための標準的な合成方法および操作は、関連する科学文献より、あるいは当該分野における標準テキストブックより入手可能である。一の、または数種の出典に限定されるものではないが、
出典明示により本明細書の一部とする、Smith, M. B.、March, J.、March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms and Structure、第５版、John Wiley ＆ Sons：New York, 2001；Greene, T.W.、Wuts, P.G.M.、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、John Wiley ＆ Sons：New York, 1999；R. Larock、Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；L. FieserおよびM. Fieser、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons (1994)；およびL. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons (1995)が有用であり、当業者に公知の有機合成の標準テキストブックであると認識される。以下の合成方法の記載は、本発明の化合物の一般的な製造方法を説明することを意図とするものであり、限定することを意図とするものではない。
【０４２２】
本発明の化合物は、都合よくは、当業者が精通している種々の方法により調製され得る。式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される本発明の化合物は、以下のスキーム１−４に記載の操作に従って、市販の出発物質または文献に記載の操作を用いて調製され得る出発物質より調製され得る。スキーム１−４のＲ基（Ｒ６、Ｒ７およびＲ１１等）は、特記されない限り、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の記載と同意義である。
【０４２３】
当業者は、本願明細書に記載の反応式および合成スキームの間に、保護基の導入および除去などの特定の工程の順序が変更され得ることに気付くであろう。
【０４２４】
当業者は特定の基が保護基を使用することで反応条件から保護される必要のあることを認識するであろう。保護基は分子中の類似する官能基を区別するのに使用されてもよい。保護基の一覧、これらの基をどのようにして導入および除去するかは、Greene, T.W.、Wuts, P.G.M.、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、John Wiley ＆ Sons：New York、1999に見出しうる。
【０４２５】
好ましい保護基として、限定されないが、次の基が挙げられる：
【０４２６】
ヒドロキシル部分については：ＴＢＳ，ベンジル、ＴＨＰ、Ａｃ
【０４２７】
カルボン酸については：ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル
【０４２８】
アミンについては：Ｃｂｚ、ＢＯＣ、ＤＭＢ
【０４２９】
ジオールについては：Ａｃ（ｘ２）、ＴＢＳ（ｘ２）、あるいは一緒にする場合にはアセトニド
【０４３０】
チオールについては：Ａｃ
【０４３１】
ベンゾイミダゾールについては：ＳEＭ、ベンジル、ＰＭＢ、ＤＭＢ
【０４３２】
アルデヒドについては：ジ−アルキルアセタール、例えばジメトキシアセタールまたはジエチルアセチル
【０４３３】
本明細書に記載の反応スキームにて、複数の立体異性体が製造されてもよい。立体異性体が特定して示されない場合、該反応より生成され得る可能性のあるすべての立体異性体を意味すると理解される。当業者は一の異性体が優勢的に得られるように反応を最適化しうること、あるいは新たなスキームが単一異性体を生成するのに考案されるかもしれないことを理解するであろう。混合物が生成される場合、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、プレパラティブＨＰＬＣ、プレパラティブキラルＨPLＣまたはプレパラティブＳＦＣなどの技法が使用され、該異性体を分離してもよい。
【０４３４】
明細書を通して次の略語が使用され、以下のように定義される：
【０４３５】
ＡＡ    酢酸アンモニウム
【０４３６】
Ａｃ    アセチル
【０４３７】
ＡＣＮ    アセトニトリル
【０４３８】
ＡｃＯＨ    酢酸
【０４３９】
ａｔｍ    大気圧
【０４４０】
Ｂｎ    ベンジル
【０４４１】
ＢＯＣ    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
【０４４２】
ＢＯＰ    （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
【０４４３】
Ｃｂｚ    ベンジルオキシカルボニル
【０４４４】
ＣＯＭＵ    （１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
【０４４５】
ｄ    日数
【０４４６】
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン
【０４４７】
ＤＣＥ    １，２ ジクロロエタン
【０４４８】
ＤＣＭ    ジクロロメタン
【０４４９】
ＤＥＡＤ    アゾジカルボン酸ジエチル
【０４５０】
ＤＩＡＤ    アゾジカルボン酸ジイソプロピル
【０４５１】
ＤｉＢＡＬ−Ｈ    水素化ジイソブチルアルミニウム
【０４５２】
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
【０４５３】
ＤＭＡＰ    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
【０４５４】
ＤＭＢ    ２，４−ジメトキシベンジル
【０４５５】
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
【０４５６】
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
【０４５７】
ＤＰＰＡ    ジフェニルホスホン酸アジド
【０４５８】
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
【０４５９】
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
【０４６０】
ＥＬＳ    蒸発光散乱
【０４６１】
ＥＳＩ−    エレクトロスプレー陰イオンモード
【０４６２】
ＥＳＩ＋    エレクトロスプレー陽イオンモード
【０４６３】
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
【０４６４】
Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ    トリエチルアミン
【０４６５】
ＥｔＯＨ    エタノール
【０４６６】
ＦＡ    ギ酸
【０４６７】
ＦＣ    フラッシュクロマトグラフィー
【０４６８】
ｈ    時間
【０４６９】
Ｈ２Ｏ    水
【０４７０】
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
【０４７１】
ＨＣｌ    塩酸
【０４７２】
ＨＯＡＴ    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
【０４７３】
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【０４７４】
ＨＯ−Ｓｕ    Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
【０４７５】
ＨＰＬＣ    高性能液体クロマトグラフィー
【０４７６】
ＫＨＭＤｓ    カリウムヘキサメチルdisilアジド
【０４７７】
ＬＣ／ＭＳまたはＬＣ−ＭＳ    液体クロマトグラフィー質量分析
【０４７８】
ＬＤＡ    リチウムジイソプロピルアミド
【０４７９】
ＬＧ    脱離基
【０４８０】
ＬｉＨＭＤｓ    リチウムヘキサメチルジシラジド
【０４８１】
Ｍ    モル
【０４８２】
ｍ／ｚ    質量／電荷比
【０４８３】
ｍ−ＣＰＢＡ    メタ−クロロ過安息香酸
【０４８４】
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
【０４８５】
ＭｅＯＤ    ｄ４−メタノール
【０４８６】
ＭｅＯＨ    メタノール
【０４８７】
ＭｇＳＯ４    硫酸マグネシウム
【０４８８】
ｍｉｎ    分
【０４８９】
ＭＳ    質量分析
【０４９０】
Ｍｓ    メシル
【０４９１】
ＭＳ    マススペクトル
【０４９２】
ＭｓＣｌ    塩化メシル
【０４９３】
ＭｓＯ    メシレート
【０４９４】
ＭＳＩ    マイクロ波照射
【０４９５】
Ｎａ２ＣＯ３    炭酸ナトリウム
【０４９６】
ＮａＨＣＯ３    炭酸水素ナトリウム
【０４９７】
ＮａＨＭＤｓ    ナトリウムヘキサメチルジシラジド
【０４９８】
ＮａＯＨ    水酸化ナトリウム
【０４９９】
ＮＩＳ    Ｎ−ヨードスクシンイミド
【０５００】
ＮＭＲ    核磁気共鳴
【０５０１】
０／ｎまたはＯ／Ｎ    一夜
【０５０２】
ＰＥ    石油エーテル
【０５０３】
ＰＧ    保護基
【０５０４】
ＰＭＢ    パラメトキシベンジル
【０５０５】
ＰＰＡＡ    １−プロパンホスホン酸環状無水物
【０５０６】
ｐｐｍ    百万分の一
【０５０７】
ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ    プレパラティブ高性能液体クロマトグラフィー
【０５０８】
ｐｒｅｐ  ＴＬＣ    プレパラティブ薄層クロマトグラフィー
【０５０９】
ｐ−ＴｓＯＨ    パラ−トルエンスルホン酸
【０５１０】
ＰＹＢＯＰ    （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
【０５１１】
ｒｔまたはＲＴ    室温
【０５１２】
ＳＥＭ    ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
【０５１３】
ＳＥＭＣｌ    （トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
【０５１４】
ＳＦＣ    超臨界クロマトグラフィー
【０５１５】
ＳＧＣ    シリカゲルクロマトグラフィー
【０５１６】
ＳＴＡＢ    トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
【０５１７】
ＴＢＡＦ    テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
【０５１８】
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
【０５１９】
ＴｆＯ    トリフレート
【０５２０】
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
【０５２１】
ＴＨＰ    テトラヒドロピラン
【０５２２】
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
【０５２３】
Ｔｓ    トシル
【０５２４】
ＴｓＯＨ    トシル酸
【０５２５】
ＵＶ    紫外線
【化４９】
2014511389.tif 000132
【０５２６】
スキーム１は、十分に確立された化学反応を利用する一般的経路に従う、修飾されたピラゾロピリジンアナログの合成を示す。水などの極性溶媒中、酢酸などの温和な酸触媒を用いる、１Ｈ−ピラゾール−３−アミンとナトリウム（Ｅ）−１，４−ジエトキシ−１，４−ジオキソブタ−２−エン−２−オレートとの縮合は、ヒドロキシル−ピラゾロピリジン（工程１）を提供しうる。次に、ヒドロキシル基は、アセトニトリルなどの適切な極性溶媒に高温で三臭化ホスホリルを用いてブロミドなどの脱離基「Ｘ」に変換され、ブロミドが得られ得る（工程２）。Ｒ７の導入は適切なＲ７−ＬＧを用いて行うことができ、ここでＬＧはＯＴｓまたはＢｒなどの脱離基である。該中間体を炭酸カリウムなどの温和な塩基の存在下でアセトニトリルなどの適切な極性溶媒中にてＲ７−ＬＧに供し、所望の置換ピラゾロピリジンを得る（工程３）。次に、種々のＲ６置換基が、接続点としてのブロミドなどの脱離基に依存する標準的な遷移金属に基づくプロトコルを用いて、あるいはブロミドの求核剤での直接的ＳＮＡＲ置換を介して導入され得る。ブロミドは、温和な塩基およびパラジウム触媒の存在下、ジオキサン／水などの極性溶媒中、高温で、適切なボロン酸エステル誘導体と合わさり、所望のピラゾロピリジンエステルが得られ得る（工程４）。別に、ブロミドは、炭酸カリウムなどの温和な塩基の存在下、アセトンなどの極性溶媒中でアミンなどの求核剤と合わさり、所望のピラゾロピリジンエステルが得られ得る。該エステル基は標準的な二工程プロトコルを用いてアミドに変換され得る。該エステルは、エタノールなどの極性溶媒中、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を用いて対応する酸に加水分解され得る（工程５）。次に、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中にて、適切なアミンをＰＹＢＯＰなどの適切なアミドカップリング剤と共に添加して、該酸を標準的なアミドカップリング反応に供し、所望のアミドを得る（工程６）。
【化５０】
2014511389.tif 000133
【０５２７】
スキーム２は、十分に確立された化学反応を利用する一般的経路に従う、修飾されたインダゾールアナログの合成を示す。ニトロ基のトリル化合物への導入は、硝酸／硫酸などの標準的ニトロ化条件を用いて達成され得る（工程１）。該酸は、ＤＭＦなどの適切な極性溶媒中、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、ヨウ化メチルなどのアルキル化剤と反応させることでエステル化され得る（工程２）。鉄などの適切な還元剤を塩化アンモニウムなどの酸と一緒にエタノールなどのプロトン性溶媒中で用いてニトロ基を還元し、アニリンが提供され得る（工程３）。酢酸などの極性溶媒中、亜硝酸ナトリウムなどの適切な試薬を用いてジアゾ化し、環化させ、インダゾールを得ることができる（工程４）。インダゾールを合成するのに複数の方法があることは当業者に明らかであろう（J. Org. Chem. 2006, 71, 8166-8172）。Ｒ７のインダゾールへの導入は、適切なＲ７−ＬＧ（ここでＬＧはＯＴｓまたはＢｒなどの脱離基である）を用いて行うことができる。該中間体を、炭酸セシウムなどの温和な塩基の存在下、ＤＭＦなどの適切な極性溶媒中にてＲ７−ＬＧに供することで、所望のＲ７−置換インダゾールエステルを得ることができる（工程５）。そのエステル部分は標準的な２工程プロトコルを用いてアミドに変換され得る。エステルは水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を用い、エタノールなどの極性溶媒中にて対応する酸に加水分解され得る（工程６）。次に、該酸は、適切なアミンをＤＭＳＯなどの適切な溶媒中ＰＹＢＯＰなどの適切なアミドカップリング剤と一緒に添加しうる、標準的なアミドカップリング反応に供され、所望のアミドが得られ得る（工程７）。
【化５１】
2014511389.tif 000134
【０５２８】
Ｘがブロミドまたはトリフレートなどの適切な基である場合、その場合には、遷移金属に基づく標準的なプロトコルを用いて種々の置換基が導入され得る。例えば、ブロミドを、温和な塩基およびパラジウム触媒の存在下、ジオキサン／水などの極性溶媒中、高温で適切なボロン酸エステル誘導体と合わせ、所望のインダゾールを得ることができる（工程８）。
【化５２】
2014511389.tif 000135
【０５２９】
スキーム４に示されるように、ジケトンは、ピペリジンアセテートなどの適切な試薬の存在下、エタノールなどの極性溶媒中、２−シアノアセトアミドと縮合され、シアノピリドンを得ることができる（工程９）。あるいはまた、Ｒ３がＨである場合、適宜置換されたアルキニルケトンは、ピペリジンアセテートなどの適切な試薬の存在下、エタノールなどの極性溶媒中、２−シアノアセトアミドと縮合され、シアノピリドンを得ることができる（工程１１）。シアノ基は、ラネーニッケル触媒の存在下、メタノール中アンモニウムなどの極性溶媒中、水素添加などの適切な条件下で還元され、アミンを提供し得る（工程１０）。
【０５３０】
加えて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６基の特性に応じて、さらには化学的に修飾し、その各々を独立して別の置換基に変換しうる。かかる修飾の代表例として、水素添加すること、保護基を除去し、つづいて付加的にアミドカップリング反応に付すこと、パラジウム触媒のカップリング反応に付すこと、還元的アミノ化反応に付すこと、およびアルキル反応に付すことが挙げられる。
【０５３１】
３．治療方法
本発明は、その経過がヒストンまたは他の蛋白のメチル化状態を調節することにより影響され得る症状および疾患の治療法であって、そのメチル化状態がＥＺＨ２の活性により少なくとも部分的に介在されるところの、方法を提供する。ヒストンのメチル化状態の調節は、順次、メチル化により活性化される標的遺伝子、および／またはメチル化により抑制される標的遺伝子の発現レベルに影響を及ぼしうる。該方法は、かかる治療を必要とする対象に、治療上の有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、溶媒和物または立体異性体を投与することを含む。
【０５３２】
ＥＺＨ２介在の蛋白メチル化が一の役割を果たす障害は、癌または前癌症状であり得る。本発明はさらには、癌を治療するのに有用である医薬を調製するための、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物の使用を提供する。
【０５３３】
本発明はまた、かかる治療を必要とする対象に、治療上の有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物を投与することによって、その保護を必要とする対象にて、そのＥＺＨ２介在性蛋白のメチル化が一の役割を果たす障害に対して保護する方法を提供する。該障害は癌であり得る。本発明はまた、細胞増殖性障害の予防にて有用である医薬を調製するための、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、溶媒和物または立体異性体の使用を提供する。
【０５３４】
本発明の化合物は、蛋白（例えば、ヒストン）のメチル化を調節するのに、例えば、ヒストンメチルトランスフェラーゼまたはヒストンデメチラーゼ酵素活性を調節するのに使用され得る。ヒストンのメチル化は、癌の特定遺伝子の異常発現に、および非神経細胞における神経遺伝子のサイレンシングに関与していると報告されている。本明細書に記載の化合物はこれらの疾患を治療するのに、すなわち、対応する正常細胞におけるそのレベルにまで大まかにメチル化を減少させるか、またはメチル化を回復させるのに使用され得る。
【０５３５】
概して、メチル化修飾因子である化合物は、一般に、細胞増殖を調節するのに使用され得る。例えば、ある場合には、過剰な細胞増殖はメチル化を軽減する薬剤で減少され、それに対して不十分な細胞増殖はメチル化を増大する薬剤で刺激されてもよい。したがって、本発明の化合物により治療され得る疾患は、良性細胞増殖および悪性細胞増殖などの過剰増殖性疾患を包含する。
【０５３６】
本明細書で用いるように、「その必要とする対象」は、ＥＺＨ２介在性の蛋白のメチル化が一の役割を果たす障害のある対象、あるいは全人口での危険性と比べてかかる障害を発症する危険性の高い対象である。その必要とする対象は前癌症状であり得る。好ましくは、その必要とする対象は癌である。「対象」は哺乳類を包含する。哺乳類は、例えば、いずれの哺乳類、例えば、ヒト、霊長類、鳥類、マウス、ラット、ニワトリ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであり得る。好ましくは、哺乳類はヒトである。
【０５３７】
本明細書で用いるように、「細胞増殖性障害」なる語は、細胞の非制御のまたは異常な増殖、あるいはその両方である増殖が、癌であっても、なくてもいずれであってもよい、望ましくない症状または疾患の発症をもたらしうる状態をいう。本発明の細胞増殖性障害は、例えば、細胞分裂が制御されていない、種々の状態を包含する。細胞増殖性障害は、例えば、限定されないが、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前癌症状、インサイチュ腫瘍、被包性腫瘍、転移性腫瘍、液性腫瘍、固形腫瘍、免疫学的腫瘍、血液学的腫瘍、癌、癌腫、白血病、リンパ腫、肉腫および分裂の速い細胞を包含する。本明細書で用いるように、「分裂の速い細胞」なる語は、同じ組織内で隣接または並列する細胞の中で予想されるか、観察される速度を上回るか、またはより速い速度で分裂する細胞として定義される。細胞増殖性障害は前癌または前癌症状を包含する。細胞増殖性障害は癌を包含する。好ましくは、本明細書にて提供される方法は、癌の症候を治療または緩和するのに使用される。「癌」なる語は、固形細胞、ならびに血液学的腫瘍および／または悪性腫瘍を包含する。「前癌細胞」または「前癌性細胞」は、前癌または前癌性症状である細胞増殖性障害を示す細胞である。「癌細胞」または「癌性細胞」は癌で細胞増殖性障害を示す細胞である。再現性のあるいずれの測定手段を用いて癌細胞または前癌性細胞を同定してもよい。癌細胞または前癌性細胞は組織サンプル（例えば、生検サンプル）を組織学的に分類または等級付けすることにより同定され得る。癌細胞または前癌性細胞は適切な分子マーカーの使用を介して同定され得る。
【０５３８】
非癌性症状または障害は、例えば、限定されないが、関節リウマチ；炎症；自己免疫疾患；リンパ増殖性症状；末端肥大症；関節リウマチ 脊椎炎；骨関節炎；痛風、他の関節炎症状；敗血症；敗血症ショック；エンドトキシンショック；グラム陰性敗血症；毒素ショック症候群；喘息；成人呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；膵線維症；肝線維症；急性および慢性腎疾患；過敏性大腸症候群；胸焼け；再狭窄；脳マラリア；脳卒中および虚血性傷害；神経性トラウマ；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性および慢性疼痛；アレルギー性鼻炎；アレルギー性結膜炎；慢性心不全；急性冠症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋変性滑液包炎；腱炎；腱鞘炎；ヘルニア破裂または脱出性椎間板症候群；骨化石症；血栓症；再狭窄；ケイ肺症；肺サルコーシス；骨粗鬆症などの骨吸収疾患；対宿主移植片反応；多発性硬化症；狼瘡；線維筋痛症；ＡＩＤＳおよび他のウイルス性疾患、例えば帯状疱疹、Ｉ型またはＩＩ型単純ヘルペス、インフルエンザウイルスおよびサイトメガラオウイルス疾患；および糖尿病を包含する。
【０５３９】
癌は、例えば、限定されないが、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連性癌、ＡＩＤＳ関連性リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管癌、虫垂癌、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非メラノーマ）、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、尿路膀胱癌、骨関節癌、骨肉腫および悪性繊維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、視経路および視床下部膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸癌、神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、大腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、リンパ系腫瘍、菌状息肉腫、セジアリー症候群、子宮体癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内メラノーマ、網膜芽細胞腫、胆汁膀胱癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内メラノーマ、眼癌、島細胞腫瘍（内分泌膵臓腫瘍）、カポジ肉腫、腎臓癌、腎癌、腎臓癌、咽頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、口唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンストランマクログロブリン血症、髄芽細胞腫、メラノーマ、眼内（眼）メラノーマ、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性扁平上皮頚部癌、口腔癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形性症候群、骨髄形成異常／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口癌、口腔癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、島細胞膵臓癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽細胞腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞性腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂尿管癌、移行細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、軟組織肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌（非メラノーマ）、皮膚癌（メラノーマ）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫、胸腺腫瘍および癌、甲状腺癌、腎盂および尿管ならびに他の泌尿器の移行細胞癌、妊婦性絨毛腫瘍、尿道癌、子宮内膜尿道癌、子宮肉腫、子宮体癌、膣癌、外陰癌およびウィルム腫瘍を包含する。
【０５４０】
「血液学的システムの細胞増殖性障害」は、血液学的システムの細胞に関与する細胞増殖性障害である。血液学的システムの細胞増殖性障害はリンパ腫、白血病、骨髄性新生物、マスト細胞新生物、骨髄異形成、良性単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性赤血球増加症、慢性骨髄性白血病、原発性骨髄線維症および本態性血小板血症を包含しうる。血液学的システムの細胞増殖性障害は、血液学的システムの細胞の過形成、異形成および化生を包含しうる。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の血液癌または本発明の血液学的細胞増殖性障害からなる群より選択される癌を治療するのに使用されてもよい。本発明の血液癌は、多発性骨髄腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫ならびにリンパ球および皮膚起源のリンパ腫を含む）、白血病（小児白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄で生じた慢性白血病およびマスト細胞白血病を含む）、骨髄性新生物およびマスト細胞新生物を包含し得る。
【０５４１】
「肺細胞増殖性障害」は、肺の細胞に関与する細胞増殖性障害である。肺細胞増殖性障害は肺細胞に影響を及ぼすすべての形態の細胞増殖性障害を包含しうる。肺細胞増殖性障害は、肺癌、肺の前癌または前癌性症状、肺の良性増殖または病変および肺の悪性増殖または病変、ならびに肺以外の体内の組織および器官の転移性病変を包含し得る。好ましくは、本発明の組成物は肺癌または肺の細胞増殖性障害を治療するのに使用されてもよい。肺癌は肺のすべての型の癌を包含しうる。肺癌は悪性肺新生物、インサイチュ癌、定型カルチノイド腫瘍および異型カルチノイド腫瘍を包含しうる。肺癌は、小細胞肺癌（「ＳＣＬＣ」）、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌、および中皮腫を包含しうる。肺癌は「瘢痕癌」、気管支肺胞癌、巨細胞癌、紡錘細胞癌および大細胞神経内分泌癌を包含しうる。肺癌は組織学的および微細構造的多様性（例えば、混合した細胞型）を有する肺新生物を包含しうる。
【０５４２】
肺細胞増殖性障害は、肺細胞に影響を及ぼすすべての形態の細胞増殖性障害を包含しうる。肺細胞増殖性障害は肺癌、肺前癌性症状を包含しうる。肺細胞増殖性障害は肺の過形成、化生および異形成を包含し得る。肺細胞増殖性障害はアスベスト誘発性過形成、扁平上皮化生および良性反応性中皮化生を包含しうる。肺細胞増殖性障害は円柱上皮と重層扁平上皮と置換および粘膜異形成を包含しうる。たばこの煙およびアスベストなどの吸入傷害性環境物質に暴露された個体は肺細胞増殖性障害を発症する危険性が高いかもしれない。個体に肺細胞増殖性障害を発症させやすくする先行肺疾患として、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、関節リウマチ疾患、サルコイドーシス、間質性肺炎、結核、反復肺炎、突発性肺線維症、肉芽腫、石綿肺症、線維化性肺胞炎およびホジキン病が挙げられる。
【０５４３】
「大腸細胞増殖性障害」は結腸の細胞に関与する細胞増殖性障害である。好ましくは、大腸細胞増殖性障害は大腸癌である。好ましくは、本発明の組成物は大腸癌または大腸細胞増殖性障害の治療に使用され得る。大腸癌は大腸のあらゆる形態の癌を包含しうる。大腸癌は散発的および遺伝的大腸癌を包含しうる。大腸癌は悪性大腸新生物、癌インサイチュ、定型カルチノイド腫瘍および異型カルチノイド腫瘍を包含しうる。大腸癌は腺癌、扁平上皮癌および腺扁平上皮癌を包含しうる。大腸癌は遺伝性非腺腫性結腸直腸癌、家族性腺腫様ポリープ、ガードナー症候群、ポイツ・ジェーガス症候群、ターコット症候群および若年性ポリープからなる群より選択される遺伝性症候群と関連付けられる。大腸癌は
遺伝性非腺腫性結腸直腸癌、家族性腺腫様ポリープ、ガードナー症候群、ポイツ・ジェーガス症候群、ターコット症候群および若年性ポリープからなる群より選択される遺伝性症候群により惹起され得る。
【０５４４】
大腸細胞増殖性障害は大腸細胞に影響を及ぼしうるあらゆる形態の細胞増殖性障害を包含しうる。大腸細胞増殖性障害は大腸癌、大腸前癌性症状、大腸腺腫性ポリープおよび大腸異時性病変を包含しうる。大腸細胞増殖性障害は腺腫を包含しうる。大腸細胞増殖性障害は大腸の過形成、化生および異形成により特徴付けられうる。個体に大腸細胞増殖性障害を発症させやすくする先行大腸疾患として、前の大腸癌が挙げられ得る。個体に大腸細胞増殖性障害を発症させやすくする進行中の疾患として、クローン病および潰瘍性大腸炎が挙げられ得る。大腸細胞増殖性障害は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰおよびＤＣＣからなる群より選択される遺伝子の変異と関連付けられ得る。ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰおよびＤＣＣからなる群より選択される遺伝子にて変異があるため、個体は大腸細胞増殖性障害を発症する高い危険性を有し得る。
【０５４５】
「膵臓細胞増殖性障害」は膵臓細胞と関連している細胞増殖性障害である。膵臓細胞増殖性障害は膵臓細胞に影響を及ぼすあらゆる形態の細胞増殖性障害を包含しうる。膵臓の細胞増殖性障害は膵臓癌、前癌または膵臓前癌性症状、膵臓過形成、および膵臓異形成、膵臓の良性増殖または病変、および膵臓の悪性増殖または病変、ならびに膵臓以外の体内での組織および器官の転移性病変を包含しうる。膵臓癌は膵臓のあらゆる形態の癌を包含しうる。膵臓癌は、導管腺癌、腺扁平上皮癌、多形性巨細胞癌、粘液腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液嚢胞腺癌、細葉細胞癌、未分類大細胞癌、小細胞癌、膵芽腫、乳頭新生物、粘液嚢胞腺腫、乳頭嚢胞新生物および漿液性嚢胞腺腫を包含しうる。膵臓癌は組織学的および微細構造的多様性（例えば、混合した細胞型）を有する膵臓新生物を包含しうる。
【０５４６】
「前立腺細胞増殖性障害」は前立腺細胞と関連している細胞増殖性障害である。前立腺細胞増殖性障害は前立腺細胞に影響を及ぼすあらゆる形態の細胞増殖性障害を包含しうる。前立腺細胞増殖性障害は、前立腺癌、前立腺前癌または前癌性症状、前立腺の良性増殖または病変、および前立腺の悪性増殖または病変、ならびに前立腺以外の体内での組織および器官の転移性病変を包含しうる。前立腺の細胞増殖性障害は前立腺の過形成、化生および異形成を包含しうる。
【０５４７】
「皮膚細胞増殖性障害」は皮膚細胞と関連している細胞増殖性障害である。皮膚細胞増殖性障害は皮膚細胞に影響を及ぼすあらゆる形態の細胞増殖性障害を包含しうる。皮膚細胞増殖性障害は、皮膚前癌または前癌性状態、皮膚の良性増殖または病変、メラノーマ、悪性メラノーマ、および皮膚の他の悪性増殖または病変、ならびに皮膚以外の体内での組織または器官の転移性病変を包含しうる。皮膚細胞増殖性障害は皮膚の過形成、化生および異形成を包含しうる。
【０５４８】
「卵巣細胞増殖性障害」は卵巣細胞と関連している細胞増殖性障害である。卵巣細胞増殖性障害は卵巣細胞に影響を及ぼすあらゆる形態の細胞増殖性障害を包含しうる。卵巣細胞増殖性障害は、卵巣の前癌または前癌性症状、卵巣の良性増殖または病変、卵巣癌、卵巣の悪性増殖または病変、ならびに卵巣以外の体内での組織および器官の転移性病変を包含しうる。卵巣細胞増殖性障害は卵巣の過形成、化生および異形成を包含しうる。
【０５４９】
「胸部細胞増殖性障害」は胸部細胞と関連している細胞増殖性障害である。胸部細胞増殖性障害は、胸部細胞に影響を及ぼすあらゆる形態の細胞増殖性障害を包含しうる。胸部細胞増殖性障害は乳癌、胸部の前癌または前癌性症状、胸部の良性増殖または病変、および胸部の悪性増殖または病変、ならびに胸部以外の体内での組織および器官の転移性病変を包含しうる。胸部細胞増殖性障害は胸部の過形成、化生および異形成を包含しうる。
【０５５０】
胸部細胞増殖性障害は胸部の前癌性症状であり得る。本発明の組成物を用いて胸部前癌性症状を治療してもよい。胸部前癌性症状は、異型胸部過形成、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、導管内癌、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉過形成、および０期または０等級の胸部の増殖または病変（例えば、０期または０等級の乳癌または上皮内癌）を包含しうる。胸部前癌性症状は、対癌米国合同委員会（ＡＪＣＣ）により承認されるＴＮＭ分類体系に従って段階分けすることができ、それでは原発腫瘍（Ｔ）にはＴ０期またはＴis期が付与され；局所リンパ節（Ｎ）にはＮ０期が付与され；遠隔転移（Ｍ）にはＭ０期が付与される。
【０５５１】
胸部細胞増殖性障害は乳癌であり得る。好ましくは、本発明の組成物は乳癌の治療に使用されてもよい。乳癌は胸部のあらゆる形態の癌を包含する。乳癌は原発性上皮乳癌を包含しうる。乳癌は胸部がリンパ腫、肉腫またはメラノーマなどの他の腫瘍により冒されている癌を包含しうる。乳癌は、胸部癌、胸部乳管癌、胸部小葉癌、胸部未分化癌、胸部葉状嚢肉腫、胸部血管肉腫、および胸部原発性リンパ腫を包含しうる。乳癌はＩ、ＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣおよびＩＶ期の乳癌を包含しうる。胸部乳管癌は浸潤性癌、主要乳管内癌細胞を伴った浸潤上皮内癌、炎症性乳癌、ならびに面皰、粘液（コロイド）、延髄、リンパ球浸潤物を含む延髄、乳頭、スキルスおよび管状癌からなる群より選択される組織型の癌を伴う胸部乳管癌を包含しうる。胸部小葉癌は主要上皮内癌細胞を伴った浸潤小葉癌、浸潤小葉癌および浸潤性小葉癌を包含しうる。乳癌は、パジェット病、乳管内癌を伴うパジェット病、および浸潤性乳管癌を伴うパジェット病を包含しうる。乳癌は、組織的および超微細異成分（例えば、混合した細胞型）の胸部腫瘍を包含しうる。
【０５５２】
好ましくは、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物は乳癌を治療するのに使用されてもよい。治療され得る乳癌は家族性乳癌を包含しうる。治療され得る乳癌は散発的乳癌を包含しうる。治療され得る乳癌は男性で起こりうる。治療され得る乳癌は女性で起こりうる。治療され得る乳癌は閉経前女性または閉経後女性にて起こりうる。治療され得る乳癌は３０歳以上の対象にて、または３０歳よりも若い対象にて起こりうる。治療され得る乳癌は５０歳以上の対象にて、または５０歳よりも若い対象にて生じた。治療され得る乳癌は７０歳以上の対象にて、または７０歳よりも若い対象にて起こりうる。
【０５５３】
治療され得る乳癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２またはｐ５３での家族性または自然発生変異を同定するのに分類され得る。治療され得る乳癌はＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子増幅を有するとして、ＨＥＲ２／ｎｅｕを過剰発現するとして、あるいは低、中または高レベルのＨＥＲ２／ｎｅｕ発現を有するとして、分類され得る。治療され得る乳癌はエストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、ヒト上皮細胞成長因子受容体−２、Ｋｉ−６７、ＣＡ１５−３、ＣＡ２７−２９およびｃ−Ｍｅｔからなる群より選択されるマーカーについて分類され得る。治療され得る乳癌はＥＲが不明、ＥＲに富むまたはＥＲが欠乏するものとして分類され得る。治療され得る乳癌はＥＲ陰性またはＥＲ陽性として分類され得る。乳癌のＥＲ分類は再現可能な手段により行われてもよい。乳癌のＥＲ分類はOnkologie 27：175-179 (2004) に記載されるように、実施されてもよい。治療され得る乳癌はＰＲが不明、ＰＲに富むまたはＰＲが欠乏するものとして分類され得る。治療され得る乳癌はＰＲ陰性またはＰＲ陽性として分類され得る。治療され得る乳癌は受容体陽性または受容体陰性として分類され得る。治療され得る乳癌はＣＡ１５−３またはＣＡ２７−２９あるいはその両方の高い血中レベルと関連付けて分類され得る。
【０５５４】
治療され得る乳癌は胸部の局所化腫瘍を包含しうる。治療され得る乳癌は陰性センチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検と関連付けられる胸部の腫瘍を包含しうる。治療され得る乳癌は陽性センチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検と関連付けられる胸部腫瘍を包含しうる。治療され得る乳癌は、いずれか適用可能な方法により腋窩リンパ節を段階分けする、一または複数の陽性腋窩リンパ節と関連付けられる胸部の腫瘍を包含しうる。治療され得る乳癌は結節状態が陰性（例えば、リンパ節転移陰性）または結節状態が陽性（例えば、リンパ節転移陽性）であるとして分類される胸部の腫瘍を包含しうる。治療され得る乳癌は体内の他の部位に転移した胸部の腫瘍を包含しうる。治療され得る乳癌は骨、肺、肝臓または脳からなる群より選択される部位に転移したものとして分類され得る。治療され得る乳癌は転移性、限局性、局所的、局部的、局所進行性、遠隔性、多中心性、両側性、同側性、対側性、新たに診断された、再発性、および手術不能からなる群より選択される特性に従って分類され得る。
【０５５５】
本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物は、全人口での危険性と比べて乳癌を発症する危険性の高い対象にて、胸部の細胞増殖性障害を治療または予防するのに、あるいは乳癌を治療または予防するのに使用されてもよい。全人口での危険性と比べて乳癌を発症する危険性の高い対象は、乳癌の家族歴または既往歴のある女性である。全人口での危険性と比べて乳癌を発症する危険性の高い対象は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２あるいはその両方にて生殖細胞変異または自然発生変異した女性である。全人口での危険性と比べて乳癌を発症する危険性の高い対象は、乳癌の家族歴があり、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２あるいはその両方にて生殖細胞変異または自然発生変異した女性である。全人口での危険性と比べて乳癌を発症する危険性の高い対象は、年齢が３０歳よりも、４０歳よりも、５０歳よりも、６０歳よりも、７０歳よりも、８０歳よりも、または９０歳よりも高い女性である。全人口での危険性と比べて乳癌を発症する危険性の高い対象は、異型胸部過形成、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、導管内癌、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉過形成、および０期の胸部の増殖または病変（例えば、０期または０等級の乳癌または上皮内癌）のある女性である。
【０５５６】
治療され得る乳癌は、スカルフ−ブルーム−リチャードソンシステムに従って組織学的に等級付けられ、ここで胸部腫瘍は１、２または３の有糸分裂回数の評点；１、２または３の核多形性の評点；１、２または３の細管形成の評点；および３〜９のスカルフ−ブルーム−リチャードソンの総評点を付与する。治療され得る乳癌は、等級１、等級１−２、等級２、等級２−３または等級３からなる群より選択される、乳癌の治療に対する国際的合意パネル（the International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer）に従う、腫瘍等級が付与され得る。
【０５５７】
治療され得る癌は、対癌米国合同委員会（ＡＪＣＣ）のＴＮＭ分類体系に従って段階分けすることができ、ここで腫瘍（Ｔ）にはＴＸ、Ｔ１、Ｔ１ｍｉｃ、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ４ａ、Ｔ４ｂ、Ｔ４ｃまたはＴ４ｄの段階が付与され；局所リンパ節（Ｎ）にはＮＸ、Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ２ａ、Ｎ２ｂ、Ｎ３、Ｎ３ａ、Ｎ３ｂまたはＮ３ｃの段階が付与され；遠隔転移（Ｍ）にはＭＸ、Ｍ０またはＭ１の段階が付与され得る。治療され得る癌は、対癌米国合同委員会（ＡＪＣＣ）の分類に従って、段階Ｉ、段階ＩＩＡ、段階ＩＩＢ、段階ＩＩＩＡ、段階ＩＩＩＢ、段階ＩＩＩＣまたは段階ＩＶと段階分けすることができる。治療され得る癌は、ＡＪＣＣ分類に従って、等級ＧＸ（例えば、等級が評価され得ない）、等級１、等級２、等級３または等級４としての等級が付与され得る。治療され得る癌は、ｐＮＸ、ｐＮ０、ＰＮ０（Ｉ−）、ＰＮ０（Ｉ＋）、ＰＮ０（ｍｏｌ−）、ＰＮ０（ｍｏｌ＋）、ＰＮ１、ＰＮ１（ｍｉ）、ＰＮ１ａ、ＰＮ１ｂ、ＰＮ１ｃ、ｐＮ２、ｐＮ２ａ、ｐＮ２ｂ、ｐＮ３、ｐＮ３ａ、ｐＮ３ｂまたはｐＮ３ｃのＡＪＣＣ病理学分類（ｐＮ）に従って段階分けすることができる。
【０５５８】
治療され得る癌は直径が約２ｃｍ以下であると測定される腫瘍を包含しうる。治療され得る癌は直径が約２ｃｍ〜約５ｃｍであると測定される腫瘍を包含する。治療され得る癌は直径が約３ｃｍ以上であると測定される腫瘍を包含する。治療され得る癌は直径が約５ｃｍ以上であると測定される腫瘍を包含する。治療され得る癌は、顕微鏡で見た形状により、十分に分化した、適度に分化した、あまり分化していない、または未分化の形状として分類され得る。治療され得る癌は、顕微鏡で見た形状により、有糸分裂回数（例えば、細胞分裂の数）または核多形性（例えば、細胞の変化）について分類され得る。治療され得る癌は、顕微鏡で見た形状により、壊死の面積（例えば、死滅または変性細胞の面積）に関連するように分類され得る。治療され得る癌は、異常核型を有する、異常な数の染色体を有する、または外観が異常である一または複数の染色体を有するものとして分類され得る。治療され得る癌は異数体、３倍体または４倍体であるとして、あるいは変性倍数性を有するとして分類され得る。治療され得る癌は、染色体転位、あるいは染色体全体または染色体の一部が欠失、重複または増幅した領域の欠失または重複を有するとして分類され得る。
【０５５９】
治療され得る癌はＤＮＡサイトメトリー、フローサイトメトリーまたはイメージサイトメトリーにより評価され得る。治療され得る癌は、細胞分裂の合成段階にて（例えば、細胞分裂のＳ期にて）１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％の細胞を有するものとして型に分類される。治療され得る癌は低Ｓ−期フラクションまたは高Ｓ−期フラクションを有するものとして型に分類される。
【０５６０】
本明細書にて使用されるように、「正常細胞」は「細胞増殖性障害」の一部として分類され得ない細胞である。正常細胞は非制御または異常増殖またはその両方を欠き、望ましくない症状または疾患の発症をもたらしうる。好ましくは、正常細胞は正常に機能する細胞周期チェックポイント制御機構を有する。
【０５６１】
本明細書にて使用されるように、「細胞と接触する」とは、一の化合物または他の組成の物質が細胞と直接接触する、あるいは細胞内にて所望の生物学的作用を誘発するのに十分に接近している状態をいう。
【０５６２】
本明細書にて使用されるように、「候補化合物」は、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物であって、該化合物が、研究者または医師により探求されている、細胞、組織、システム、動物またはヒトにて所望の生物学的または医学的応答を発揮する可能性があるかどうかを決定するために、一または複数のインビトロまたはインビボの生物学的アッセイにて試験されている、あるいは試験されるであろう、化合物をいう。候補化合物は本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物である。生物学的または医学的応答は癌の治療であり得る。生物学的または医学的応答は細胞増殖性障害の治療または予防であり得る。インビトロまたはインビボの生物学的アッセイは、限定されないが、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロでの細胞生存能アッセイ、および本明細書に記載のアッセイを包含しうる。
【０５６３】
本明細書にて使用されるように、「単剤療法」は単一の活性または治療用化合物をそれを必要とする対象に投与することをいう。好ましくは、単剤療法は治療上の有効量の活性化合物を投与することに関するであろう。例えば、癌単剤療法は、本発明の一の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログまたは誘導体を癌の治療を必要とする対象に投与することを特徴とする。単剤療法は併用療法と対照をなすものであり、併用療法では複数の活性な化合物が組み合わされて投与され、その組み合わせには各成分が治療上有効量にて配合されている。一の態様にて、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物での単剤療法は、所望の生物学的作用を誘発するにおいて、併用療法よりもより効果的である。
【０５６４】
本明細書にて使用されるように、「治療する」または「治療」は、疾患、症状または障害を撲滅することを目的として患者を管理および治癒するのに記載され、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物を投与し、疾患、症状または障害の症候または合併症を緩和するか、疾患、症状または障害を除外することを特徴とする。
【０５６５】
本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物はまた、疾患、症状または障害を予防するために使用され得る。本明細書にて使用されるように、「予防する」または「予防」は、疾患、症状または障害の症候または合併症の発症を軽減または除外するのに記載される。
【０５６６】
本明細書にて使用されるように、「緩和する」なる語は、一の工程を記載するものであって、その工程により、障害の兆候または症候の重篤度が軽減されることを意味する。重要なことは、兆候または症候が、除外されないが、緩和され得ることである。好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物の投与は兆候または症候の除外をもたらすが、除外は要求されていにことである。有効な投与量は、兆候または症候の重篤度を軽減すると考えられる。例えば、複数の部位で生じうる癌などの障害の兆候または症候であって、癌の重篤度が少なくとも一つの複数の部位で減少しているならば、その兆候または症候は軽減されている。
【０５６７】
本明細書にて使用されるように、「重篤度」なる語は、癌の潜在性を記載するものであって、前癌性または良性状態を悪性状態に変わる潜在性を意味する。あるいはまた、加えて、重篤度は、癌段階を記載するものであって、例えば、ＴＮＭシステム（国際対癌連合（ＵＩＣＣ）および対癌米国合同委員会（ＡＪＣＣ）により承認されているシステム）に従って、または他の当該分野にて認識される方法によって癌段階を意味する。癌段階は、原発性腫瘍の部位、腫瘍の大きさ、腫瘍の数およびリンパ節転移（癌のリンパ節への広がり）などの因子に基づく、癌の程度または重篤度をいう。あるいはまた、加えて、重篤度は腫瘍等級を記載するものであって、当該分野にて認識されている方法による等級を意味する（National Cancer Institute, www.cancer.govを参照のこと）。腫瘍等級は、顕微鏡で観察した時に癌細胞がどのくらい異常であり、腫瘍がどのくらい迅速に増殖し、拡散する可能性があるかとの観点から、癌細胞を分類するのに使用されるシステムである。腫瘍等級を決定する場合、細胞の構造および増殖パターンを含む、多くの因子が考慮される。腫瘍等級を決定するのに使用される個々の因子は個々の癌の型で変化する。重篤度はまた、腫瘍細胞が同型の組織の正常な細胞とどの程度類似するかに言及する、分化とも称される組織学的等級を記載する（National Cancer Institute, www.cancer.govを参照のこと）。さらには、重篤度は、腫瘍細胞中の核の大きさおよび形状ならびに分割している腫瘍細胞の割合に言及する、核等級を記載する（National Cancer Institute, www.cancer.govを参照のこと）。
【０５６８】
もう一つ別の態様にて、重篤度は、腫瘍が成長因子を分泌した程度、細胞外マトリックスを退化させた程度、血管形成されるようになった程度、近接する組織への接着を喪失した程度または転移した程度を記載する。その上、重篤度は原発性腫瘍が転移した部位の数を記載する。最後に、重篤度は型および部位が異なる腫瘍を知慮うすることの困難性を包含する。例えば、手術不可能な腫瘍、多体系と大きくアクセスしうるそれらの癌（血液学的および免疫学的腫瘍）および従前の治療法に対して抵抗が大きい癌が、最も重篤であると考えられる。これらの状況にて、対象の平均余命を延ばすこと、および／または痛みを和らげること、癌細胞または制限細胞の一のシステムに対する割合を減少させること、および癌の病期／腫瘍等級／組織等級／核等級を改善することは、癌の兆候または症候を緩和すると考えられる。
【０５６９】
本明細書にて使用されるように、「症候」は疾患、病気、傷害または体に良くないことの兆しとして定義される。症候はその症候を体験している個人によって感じられ、または気付かれるが、他人が気付くのは容易ではない。他人は非医療専門家として定義される。
【０５７０】
本明細書にて使用されるように、「兆候」なる語はまた、体に良くないことの兆しとして定義される。しかしながら、兆候は、医師、看護師または他の医療専門家により気付かれうる事項として定義される。
【０５７１】
癌はどんな兆候または症候でもほとんど惹起する一群の疾患である。その兆候および症候は、癌がどこにあるか、癌がどのくらい大きいか、癌がその隣接する器官または構造物にどの程度影響を及ぼすかに依存するであろう。癌が拡散（転移）しているならば、症候が体の異なる部位で現れるかもしれない。
【０５７２】
癌は成長するにしたがって、隣接する器官、血管および神経を圧迫し始める。この圧力はある種の癌の兆候および症候を創り出す。癌が脳の特定の部分などの重要な部分にあるならば、腫瘍がたとえ最小であっても早期症候を惹起しうる。
【０５７３】
しかしながら、癌はそれが本当に大きく成長するまで何の症候も惹起しない部位で時に発症する。例えば、腎臓癌は、通常、体の外部から気付かれるほどには成長しない。膵臓癌の一部は、それが隣接する神経の周辺に成長し始める（このことが背痛を惹起する）まで、症候を惹起しない。他が胆管の周辺で成長し、それが胆液の流れを遮断し、黄疸とし知られる皮膚の黄変をもたらす。膵臓癌がこれらの兆候または症候を惹起する頃には、該癌は進行期に達しているのが一般である。
【０５７４】
癌はまた、発熱、疲労または体重減などの症候を惹起する。このことは、癌細胞が体内のエネルギー供給の多くを使い尽くすか、または体内の代謝作用を変える物質を放出するためかもしれない。さもなければ、癌は検疫系がこれらの症候をもたらすように反応させるかもしれない。
【０５７５】
時に、癌細胞は、癌に由来すると一般には考えられない症候を惹起する物質を血流に放出する。例えば、膵臓の一部の癌は脚の静脈にて成長して血栓を惹起する物質を放出しうる。一部の肺癌は血中カルシウム濃度に影響を及ぼし、神経および筋肉に影響して、衰弱および目眩を惹起するホルモン様物質を造る。
【０５７６】
癌は種々のサブタイプの癌細胞が存在する場合に生じる数種の一般的な兆候または症候を提示する。癌の人々の大部分はその疾患でいつかは体重が減少するであろう。１０ポンドまたはそれ以上の説明できない（意図的でない）体重減は、癌、特に膵臓、胃、食道または肺癌の最初の兆候である。
【０５７７】
発熱は癌で極めて一般的であるが、進行疾患ではより度々観察される。特に癌またはその治療が免疫系に影響して、体が感染と戦うことを困難にするならば、癌患者のほとんどすべてはある時期に発熱するであろう。それほど頻繁ではないが、白血病またはリンパ腫などでは、発熱は癌の初期兆候である。
【０５７８】
疲労は癌の進行につれて重要な症候となるかもしれない。しかし、白血病などの癌では、あるいはある大腸または胃癌のように持続して血液を喪失しているならば、初期に起こるかもしれない。
【０５７９】
疼痛は骨癌または精巣癌などのある種の癌では初期症候となるかもしれない。しかし、ほとんどの疼痛は進行疾患の症候である。
【０５８０】
皮膚癌（次のセクションを参照のこと）と共に、ある種の内部癌は観察され得る皮膚兆候を惹起しうる。これらの変化は皮膚を黒っぽい（色素過剰）、黄色（黄疸）または赤色（紅斑）に見えること；掻痒；または多毛症を包含する。
【０５８１】
あるいは、または加えて、サブタイプの癌は特異的な兆候または症候を示す。排便習慣および膀胱機能の変化は癌を示し得る。長期便秘、下痢または糞便の大きさの変化は大腸癌の兆候でありうる。排尿に伴う痛み、血尿または膀胱機能の変化（排尿の頻度の増加または減少）は、膀胱または前立腺癌と関連付けることができる。
【０５８２】
皮膚状態の変化または新たな皮膚状態の出現は癌を示し得る。皮膚癌は出血する可能性があり、治癒していない痛みの箇所のように見える。口腔内での長期にわたる持続的な痛みは、特に喫煙し、タバコをかみ、またはアルコールを頻繁に飲む患者にて、口腔癌であり得る。陰茎または膣での痛みは感染の兆候または初期の癌のいずれかであり得る。
【０５８３】
異常な出血または分泌は癌を示し得る。異常な出血は初期または進行癌のいずれかで起こりうる。唾液（痰）中の血液は肺癌の兆候であり得る。糞便中の血液（または黒色もしくは黒色糞便）は大腸または直腸癌の兆候であり得る。頚部または子宮内膜（子宮内層）の癌は膣内出血を惹起しうる。血尿は膀胱または腎臓癌の兆候であるかもしれない。乳首からの血性分泌は乳癌の兆候であるかもしれない。
【０５８４】
胸部または体の他の部分における肥大または集合体は癌の存在を示し得る。癌の多くは、皮膚を通して、大抵は胸部、睾丸、リンパ節（腺）および体内の軟組織にて感じられ得る。集合体または肥大は癌の初期または後期兆候であるかもしれない。特に、その形成が新しく、または大きく成長するならば、集合体または肥大は癌を示唆しうる。
【０５８５】
消化不良または嚥下困難は癌を示唆しうる。これらの症候は共通して他の原因を有するが、消化不良または嚥下困難は食道、胃または咽頭（気管）の癌の兆候であるかもしれない。
【０５８６】
瘤または黒子の最近での変化は癌を示し得る。色、大きさまたは形状が変化するか、またはその明確な境界が喪失するいずれの瘤、黒子またはそばかすも癌を発症する可能性を示す。例えば、皮膚病変はメラノーマであるかもしれない。
【０５８７】
しつこい咳または嗄声は癌を示し得る。治まらない咳は肺癌の兆候であるかもしれない。嗄声は喉頭または甲状腺の癌の兆候であり得る。
【０５８８】
上記した兆候および症候は癌でより共通して観察されるものであるが、それほど共通せず、本明細書に列挙されない多くの他の兆候および症候がある。しかし、当該分野にて認識されているすべての癌の兆候および症候は本発明で包含されると考えられる。
【０５８９】
癌の治療は腫瘍の大きさの減少をもたらしうる。腫瘍の大きさの減少はまた「腫瘍退縮」とも称される。好ましくは、治療後に、腫瘍の大きさは、治療前の大きさと比べて、５％またはそれ以上減少し；より好ましくは、腫瘍の大きさｈあ１０％またはそれ以上減少し；より好ましくは２０％またはそれ以上減少し；より好ましくは、３０％またはそれ以上減少し；より好ましくは、４０％またはそれ以上減少し；さらにより好ましくは、５０％またはそれ以上減少し；および最も好ましくは、７５％より大きく、またはそれ以上減少する。腫瘍の大きさは再現性のある測定手段により測定され得る。腫瘍の大きさは腫瘍の直径として測定されてもよい。
【０５９０】
癌の治療は腫瘍体積の減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、腫瘍の体積は、治療前の体積と比べて、５％またはそれ以上減少し；より好ましくは、腫瘍の体積は１０％またはそれ以上減少し；より好ましくは２０％またはそれ以上減少し；より好ましくは、３０％またはそれ以上減少し；より好ましくは、４０％またはそれ以上減少し；さらにより好ましくは、５０％またはそれ以上減少し；最も好ましくは、７５％より大きく、またはそれ以上減少する。腫瘍の体積は再現性のある測定手段により測定され得る。
【０５９１】
癌の治療は腫瘍の数の減少をもたらす。好ましくは、治療後、腫瘍の数は、治療前の数と比べて、５％またはそれ以上減少し；より好ましくは、腫瘍の数は１０％またはそれ以上減少し；より好ましくは２０％またはそれ以上減少し；より好ましくは、３０％またはそれ以上減少し；より好ましくは、４０％またはそれ以上減少し；さらにより好ましくは、５０％またはそれ以上減少し；最も好ましくは、７５％より大きく減少する。腫瘍の数は再現性のある測定手段により測定され得る。腫瘍の数は裸眼または特定倍率で可視できる腫瘍を計数することにより測定され得る。好ましくは、特定倍率は２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、１０ｘまたは５０ｘである。
【０５９２】
癌の治療は原発性腫瘍部位より離れた他の組織または器官における転移性病変の数の減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、転移性病変の数は、治療前の数と比べて、５％またはそれ以上減少し；より好ましくは、転移性病変の数は１０％またはそれ以上減少し；より好ましくは２０％またはそれ以上減少し；より好ましくは、３０％またはそれ以上減少し；より好ましくは、４０％またはそれ以上減少し；さらにより好ましくは、５０％またはそれ以上減少し；最も好ましくは、７５％より大きく減少する。転移性病変の数は再現性のある測定手段により測定され得る。転移性病変の数は裸眼または特定倍率で可視できる転移性病変を計数することにより測定され得る。好ましくは、特定倍率は２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、１０ｘまたは５０ｘである。
【０５９３】
癌の治療は、担体だけを受容する一集団と比べて、治療対象の一集団の平均生存期間の増加をもたらしうる。好ましくは、平均生存期間は３０日以上増加し；より好ましくは６０日以上；より好ましくは９０日以上；および最も好ましくは１２０日以上増加する。一集団の平均生存期間の増加はいずれかの再現性のある手段により測定され得る。一集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物での治療を開始した後の平均生存期間を一集団について計算することにより測定され得る。一集団の平均生存期間の増加はまた、例えば、活性化合物での第一ラウンドの治療を終了した後の平均生存期間を一集団について計算することにより測定され得る。
【０５９４】
癌の治療は、未治療対象の一集団と比べて、治療対象の一集団の平均生存期間の増加をもたらしうる。好ましくは、平均生存期間は３０日以上増加し；より好ましくは６０日以上；より好ましくは９０日以上；および最も好ましくは１２０日以上増加する。一集団の平均生存期間の増加はいずれかの再現性のある手段により測定され得る。一集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物での治療を開始した後の平均生存期間を一集団について計算することにより測定され得る。一集団の平均生存期間の増加はまた、例えば、活性化合物での第一ラウンドの治療を終了した後の平均生存期間を一集団について計算することにより測定され得る。
【０５９５】
癌の治療は、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログまたは誘導体でない、薬物を用いる単剤療法を受容する一集団と比べて、治療対象の一集団の平均生存期間の増加をもたらしうる。好ましくは、平均生存期間は３０日以上増加し；より好ましくは６０日以上；より好ましくは９０日以上；および最も好ましくは１２０日以上増加する。一集団の平均生存期間の増加はいずれかの再現性のある手段により測定され得る。一集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物での治療を開始した後の平均生存期間を一集団について計算することにより測定され得る。一集団の平均生存期間の増加はまた、例えば、活性化合物での第一ラウンドの治療を終了した後の平均生存期間を一集団について計算することにより測定され得る。
【０５９６】
癌の治療は、担体だけを受容する一集団と比べて、治療対象の一集団の死亡率の減少をもたらしうる。癌の治療は、未処理の一集団と比べて、治療対象の一集団の死亡率の減少をもたらしうる。癌の治療は、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログまたは誘導体でない、薬物を用いる単剤療法を受容する一集団と比べて、治療対象の一集団の死亡率の減少をもたらしうる。好ましくは、死亡率は２％以上；より好ましくは５％以上；より好ましくは１０％以上；最も好ましくは２５％以上減少する。治療対象の一集団の死亡率の減少はいずれかの再現性のある測定手段により測定され得る。一集団の死亡率の減少は、例えば、活性化合物での治療を開始した後の単位時間当たりの疾患関連の死亡の平均数を一集団について計算することにより測定され得る。一集団の死亡率の減少はまた、例えば、活性化合物での第一ラウンドの治療を終了した後の単位時間当たりの疾患関連の死亡の平均数を一集団について計算することにより測定され得る。
【０５９７】
癌の治療は腫瘍成長速度の減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、腫瘍成長速度は、治療前の値に対して、少なくとも５％減少し；より好ましくは、腫瘍成長速度は少なくとも１０％減少し；より好ましくは少なくとも２０％減少し；より好ましくは、少なくとも３０％減少し；より好ましくは、少なくとも４０％減少し；より好ましくは、少なくとも５０％減少し；さらにより好ましくは、少なくとも５０％減少し；最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。腫瘍成長速度は再現性のある測定手段により測定され得る。腫瘍成長速度は単位時間当たりの腫瘍の直径の変化に従って測定され得る。
【０５９８】
癌の治療は腫瘍再生の減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、腫瘍再生は、５％未満；より好ましくは、腫瘍再生は１０％未満；より好ましくは２０％未満；より好ましくは、３０％未満；より好ましくは、４０％未満；より好ましくは、５０％未満；さらにより好ましくは、５０％未満；最も好ましくは、７５％未満である。腫瘍再生は再現性のある測定手段により測定され得る。腫瘍再生は、例えば、治療を行った先の腫瘍が収縮した後の腫瘍の直径の増加を測定することにより決定される。腫瘍再生の減少は、治療を止めた後に腫瘍が再発しないことで示される。
【０５９９】
細胞増殖性障害の治療または予防は細胞増殖速度の減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、細胞増殖速度は、少なくとも５％；より好ましくは、少なくとも１０％；より好ましくは少なくとも２０％；より好ましくは、少なくとも３０％；より好ましくは、少なくとも４０％；より好ましくは、少なくとも５０％；さらにより好ましくは、少なくとも５０％；最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。細胞増殖速度は再現性のある測定手段により測定され得る。細胞増殖速度は組織サンプル中の単位時間当たりの分割細胞の数を測定することにより決定され得る。
【０６００】
細胞増殖性障害の治療または予防は増殖性細胞の割合の減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、増殖性細胞の割合は、少なくとも５％；より好ましくは、少なくとも１０％；より好ましくは少なくとも２０％；より好ましくは、少なくとも３０％；より好ましくは、少なくとも４０％；より好ましくは、少なくとも５０％；さらにより好ましくは、少なくとも５０％；最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。増殖性細胞の割合は再現性のある測定手段により測定され得る。好ましくは、増殖性細胞の割合は組織サンプル中の未分割細胞の数に対する分割細胞の数を定量することにより測定され得る。増殖性細胞の割合は分裂指数に相当しうる。
【０６０１】
細胞増殖性障害の治療または予防は、細胞増殖の領域または区域の大きさにおいて減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、細胞増殖の領域または区域の大きさは、治療前の大きさに対して、少なくとも５％減少し；より好ましくは、少なくとも１０％減少し；より好ましくは少なくとも２０％減少し；より好ましくは、少なくとも３０％減少し；より好ましくは、少なくとも４０％減少し；より好ましくは、少なくとも５０％減少し；さらにより好ましくは、少なくとも５０％減少し；最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。細胞増殖の領域または区域の大きさは再現性のある測定手段により測定され得る。細胞増殖の領域または区域の大きさは、細胞増殖の領域または区域の直径または幅として測定されてもよい。
【０６０２】
細胞増殖性障害の治療または予防は、異常な外観または形態の細胞の数または割合において減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、異常な形態の細胞の数はは、治療前の大きさに対して、少なくとも５％減少し；より好ましくは、少なくとも１０％減少し；より好ましくは少なくとも２０％減少し；より好ましくは、少なくとも３０％減少し；より好ましくは、少なくとも４０％減少し；より好ましくは、少なくとも５０％減少し；さらにより好ましくは、少なくとも５０％減少し；最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。細胞の異常な外観または形態は再現性のある測定手段により測定され得る。細胞の異常な形態は顕微鏡により、例えば倒立組織培養顕微鏡を用いて測定され得る。細胞の異常な形態は核多形性の形態を取りうる。
【０６０３】
本明細書で用いるように、「選択的に」なる語は、一の集団がもう一つ別の集団よりも高い頻度で生じる傾向にあることを意味する。比較される集団は細胞集団であり得る。好ましくは、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物は、正常細胞に対してではなく、癌または前癌細胞に対して選択的に作用する。好ましくは、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物は、別の分子標的（例えば、非標的の蛋白メチルトランスフェラーゼ）を有意に調節することなく、一の分子標的（例えば、標的の蛋白メチルトランスフェラーゼ）を選択的に調節するように作用する。本発明はまた、蛋白メチルトランスフェラーゼなどの酵素の活性を選択的に阻害する方法を提供する。好ましくは、集団Ｂと比べて集団Ａにて一の事象が２倍以上の高い頻度で生じるならば、該事象は集団Ｂとの比較で集団Ａにて選択的に生じている。一の事象が集団Ａにて５倍以上の高い頻度で生じているならば、該事象は選択的に生じている。集団Ａにて一の事象が１０倍以上の高い頻度で；集団Ｂと比べて集団Ａにてより好ましくは、５０倍以上で；さらに好ましくは１００倍以上で；最も好ましくは１０００倍以上の高い頻度で生じるならば、該事象は選択的に生じている。例えば、正常細胞と比べて、癌細胞にて、仮に細胞死が２倍以上の高い頻度で生じるならば、細胞死は癌細胞にて選択的に生じているようである。
【０６０４】
本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物は、分子標的（例えば、標的とする蛋白メチルトランスフェラーゼ）の活性を調節しうる。調節は分子標的の活性を刺激または阻害することをいう。好ましくは、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物は、該化合物を欠くだけの同じ条件下で、仮に分子標的の活性を少なくとも２倍刺激または阻害するならば、その分子標的の活性を調節するものである。より好ましくは、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物は、該化合物を欠くだけの同じ条件下にある分子標的の活性に対して、仮に該化合物が分子標的の活性を少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍刺激または阻害するならば、その分子標的の活性を調節するものである。分子標的の活性は再現性のある手段により測定されてもよい。分子標的の活性はインビトロまたはインビボにて測定されてもよい。例えば、分子標的の活性は酵素活性アッセイまたはＤＮＡ結合アッセイによりインビトロにて測定されてもよく、あるいは分子標的の活性はレポータ遺伝子の発現についてアッセイすることでインビボにて測定されてもよい。
【０６０５】
本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物は、該化合物を欠くだけの同じ条件下にある分子標的の活性に対して、仮に該化合物の添加が分子標的の活性を１０％を越えて刺激または阻害しないならば、その分子標的の活性を有意に調節しないものである。
【０６０６】
本明細書で用いるように、「アイソザイム選択的」なる語は、酵素の第二アイソフォームと比べて、酵素の第一アイソフォームが優先的阻害または刺激を有すること（例えば、蛋白メチルトランスフェラーゼアイソザイム・ベータと比較した、蛋白メチルトランスフェラーゼアイソザイム・アルファの優先的阻害または刺激）を意味する。好ましくは、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物は、生物学的作用を達成するのに必要とされる投与量にて、最低、４倍の違い、好ましくは１０倍の違い、より好ましくは５０倍の違いを示す。好ましくは、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物は、ＩＣ５０、すなわち５０％阻害で実証される、この一連の阻害に及ぶ違いを目的とする分子標的について示す。
【０６０７】
本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物の、細胞またはその必要とする対象への投与は、目的とする蛋白メチルトランスフェラーゼの活性の調節（すなわち、刺激または阻害）をもたらしうる。
【０６０８】
本発明は、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物の生物学的活性を評価する方法、または試験化合物をＥＺＨ２のＹ６４１変異体の阻害剤として同定する方法を提供する。一の実施態様において、該方法は単離されたＥＺＨ２のＹ６４１変異体をヒストン基質、メチル基ドナー（Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ））および試験化合物（ここで該ヒストン基質は非メチル化Ｈ３−Ｋ２７、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一形態のＨ３−Ｋ２７を含む）と合わせ；ヒストン基質におけるＨ３−Ｋ２７のメチル化を検出するアッセイを行い、それによれば、試験化合物の存在下でのＨ３−Ｋ２７のメチル化が、試験化合物の不在下でのＨ３−Ｋ２７のメチル化よりも小さい場合に、試験化合物をＥＺＨ２のＹ６４１変異体の阻害剤として同定することを特徴とする。Ｈ３−Ｋ２７のメチル化を検出するアッセイは、メチル化率、メチル化度またはメチル化率と程度の両方を測定するように選択され得る。
【０６０９】
ＥＺＨ２のＹ６４１変異体は、ＰＲＣ２複合体またはその機能的等価物として単離される。本明細書で用いるように、「単離される」なる語は、その複合体が他の成分と一緒に天然で存在することが判明したものを、その成分から実質的に分離することを意味する。化合物は必然的に精製されることなく単離され得る。一の実施態様において、ＥＺＨ２の変異体は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体と、ＥＥＤおよびＳＵＺ１２との複合体として単離される。もう一つ別の実施態様において、ＥＺＨ２の変異体は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体と、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２およびＲｂＡｐ４８との複合体として単離される。適切な条件下、ＰＲＣ２複合体またはその機能的等価物はＨ３−Ｋ２７についてヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を示す。一の実施態様において、複合体は、ＲｂＡｐ４８と共にまたはなしで、組換え技法により発現されたポリペプチド成分、例えば、ＥＺＨ２、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２からなる。
【０６１０】
単離されたＥＺＨ２のＹ６４１変異体をヒストン基質と合わせる。ヒストン基質はＥＺＨ２に対する基質として供しうるヒストンポリペプチドまたはそのフラグメントの適切な供給源を包含する。一の実施態様にて、ヒストン基質は態様より単離されるヒストンを包含する。ヒストンはいずれか適当な方法を用いて対象の細胞より単離され得る；かかる方法は当業者に周知であり、本発明ではさらに限定することを必要としない。例えば、Fangた（2004）Methods Enzymol 377：213-26を参照のこと。以下の実施例によれば、一の実施態様において、ヒストン基質はヌクレオソームとして提供される。以下の実施例によれば、一の実施態様において、ヒストン基質はトリ（ニワトリ）赤血球ヌクレオソームとして提供される。
【０６１１】
そのようにして提供されるヒストン基質は、Ｈ３−Ｋ２７メチル化状態特異的抗体を用いてウェスタンブロティングで判断されるような、種々のＨ３−Ｋ２７メチル化状態を含む、ヒストンを修飾した状態の混合物を含んでもよい。一の実施態様において、ヒストン基質は精製された全長ヒストンＨ３として提供されてもよい。かかる精製された全長ヒストンＨ３は、Ｈ３−Ｋ２７メチル化状態については均質な調製物として、あるいは種々のＨ３−Ｋ２７メチル化状態の混合物として提供されてもよい。Ｈ３−Ｋ２７メチル化状態について単離されたヒストンＨ３は、の均質な調製物は、適切なＨ３−Ｋ２７メチル化状態特異的抗体を充填したイムノアフィニティカラムを通すことで、あるいは適当なＨ３−Ｋ２７メチル化状態特異的抗体で被覆した磁気ビーズを用いる免疫沈降法によりある程度は調製され得る。別法として、または付加的に、Ｈ３−Ｋ２７のメチル化状態は該アッセイを行う一環で特徴付けら得る。例えば、出発物質のヒストン基質は５０％の非メチル化Ｈ３−Ｋ２７、４０％のモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、１０％のジメチル化Ｈ３−Ｋ２７および０％のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７を含有するものとして特徴付けられてもよい。
【０６１２】
一の実施態様において、ヒストン基質は、特にＨ３−Ｋ２７を包含する配列を含む、ヒストンＨ３と関連付けられる一または複数のアミノ酸配列からなるペプチドライブラリーまたは適切なペプチドを包含する。例えば、一の実施態様において、ヒストン基質はヒストンＨ３のアミノ酸残基２１−４４に相当するペプチドフラグメントである。ペプチドライブラリーまたはペプチドは当該分野の周知技法であるペプチド合成により調製することができ、Ｈ３−Ｋ２７に相当するリジンに望ましい度数でメチル化が組み込まれるように所望により修飾されていてもよい。以下の実施例に記載されるように、かかるペプチドはまた、ダウンストリームアッセイを行うにおいて有用な、ビオチンなどの標識を組み込むように修飾され得る。一の実施態様において、該標識はペプチドのアミノ（Ｎ）末端に付加される。一の実施態様において、該標識はペプチドのカルボキシ（Ｃ）末端に付加される。
【０６１３】
Ｈ３−Ｋ２７のメチル化の検出はいずれか適当な方法を用いてなされうる。一の実施態様において、供与メチル基の供給源は検出可能な標識で標識されているメチル基を包含する。検出可能な標識は、一の実施態様にて、同位体標識、例えば、トリチウムである。他の型の標識は、例えば、蛍光標識を包含する。
【０６１４】
トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の形成の検出はいずれか適当な方法によりなされうる。例えば、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の形成の検出は、上記されるような、標識したメチル基の組み込みを検出するアッセイを用い、所望により、大きさで、例えば、ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）、キャピラリー電気泳動（ＣＥ）または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で標識された生成物を単離するクロマトグラフィーまたは他の方法と組み合わせて用いて達成され得る。別法として、または付加的に、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の形成の検出はトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７について特異的である抗体を用いて達成され得る。
【０６１５】
モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７のジメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換の検出はいずれか適当な方法を用いて達成され得る。一の実施態様において、変換はモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７に対して特異的な抗体を用いて測定される。例えば、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の出発する量または濃度はモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７に対して特異的な適切な抗体を用いて測定されてもよい。酵素、基質、メチル基供与体および試験化合物を合わせた後、次に得られたモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の量または濃度をモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７に対して特異的な適切な抗体を用いて測定してもよい。ついで、始まりおよび得られたモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の量および濃度が比較され得る。別にまたは付加的に、始まりおよび得られたモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の量および濃度が、陰性対照から由来の対応する量または濃度と比較され得る。試験剤がアッセイに含まれない陰性対照反応が、並行して、または歴史的対照として行われうる。かかる対照反応の結果は、所望により、上記した比較をする前に、あるいは比較をすると同時に対応する実験反応の結果より減じられ得る。
【０６１６】
ジメチル化形態のＨ３−Ｋ２７は同じアッセイにてさらにメチル化されていてもよいため、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７の量または濃度の減少がジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の増加に直接対応しないようである。しかしながら、この場合には、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７の量または濃度の減少は、それ自体で、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７のジメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換に反映していると考えられる。
【０６１７】
ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換の検出はいずれか適当な方法を用いて達成され得る。一の実施態様において、該変換はジメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７に対して特異的な抗体を用いて測定される。例えば、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の出発する量または濃度はジメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７に対して特異的な適切な抗体を用いて測定されてもよい。酵素、基質および試験化合物を合わせた後、次に得られたジメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の量または濃度をジメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７に対して特異的な適切な抗体を用いて測定してもよい。ついで、始まりおよび得られたジメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の量および濃度が比較され得る。別にまたは付加的に、始まりおよび得られたジメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の量および濃度が、陰性対照から由来の対応する量または濃度と比較され得る。試験剤がアッセイに含まれない陰性対照反応が、並行して、または歴史的対照として行われうる。かかる対照反応の結果は、所望により、上記した比較をする前に、あるいは比較をすると同時に対応する実験反応の結果より減じられ得る。
【０６１８】
試験剤は、Ｈ３−Ｋ２７の試験化合物の存在下でのメチル化が、Ｈ３−Ｋ２７の試験化合物の不在下でのメチル化よりも小さい場合に、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体の阻害剤として同定される。一の実施態様にて、試験剤は、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の試験化合物の存在下での形成が、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の試験化合物の不在下での形成よりも小さい場合に、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体の阻害剤と同定される。
【０６１９】
本発明はまた、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体の選択的阻害剤を同定する方法を提供する。一の実施態様にて、該方法は単離されたＥＺＨ２のＹ６４１変異体をヒストン基質、メチル基供与体（例えば、ＳＡＭ）および試験化合物と合わせ、ここで該ヒストン基質はモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の組み合わせからなる群より選択される一の形態のＨ３−Ｋ２７からなり、それにより試験混合物を形成し；単離された野生型ＥＺＨ２をヒストン基質、メチル基供与体（例えば、ＳＡＭ）および試験化合物と合わせ、ここで該ヒストン基質はモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の組み合わせからなる群より選択される一の形態のＨ３−Ｋ２７からなり、それにより対照混合物を形成し；試験混合物および対照混合物の各々でのヒストン基質のトリメチル化を検出するアッセイを行い；（ａ）試験化合物を含むＥＺＨ２のＹ６４１変異体でのトリメチル化（Ｍ＋）の（ｂ）試験化合物を含まないＥＺＨ２のＹ６４１変異体のトリメチル化（Ｍ−）に対する割合を計算し；（ｃ）試験化合物を含む野生型ＥＺＨ２でのトリメチル化（ＷＴ＋）の（ｄ）試験化合物を含まない野生型ＥＺＨ２でのトリメチル化（ＷＴ−）に対する割合を計算し；割合（ａ）／（ｂ）を割合（ｃ）／（ｄ）と比較し；割合（ａ）／（ｂ）が割合（ｃ）／（ｄ）よりも小さい場合に、試験化合物をＥＺＨ２のＹ６４１変異体の選択的阻害剤と同定することを特徴とする。一の実施態様において、該方法はさらに、試験混合物または対照混合物のいずれか、あるいはその両方について試験化合物を含まない陰性対照を考慮することを含む。
【０６２０】
あるアッセイにて、免疫学的試薬、例えば、抗体および抗原が利用される。あるアッセイにおける酵素活性の測定にて蛍光が利用され得る。本明細書で用いる「蛍光」とは、分子がより高エネルギーの入射光子を吸収する結果、該分子が光子を放出する工程をいう。開示されている化合物の生物学的活性を評価する特定の方法が実施例に記載されている。
【０６２１】
本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物の細胞またはそれを必要とする対象への投与は、分子内標的（例えば、基質）の活性を調節（すなわち、刺激または阻害）する結果となる。限定されないが、蛋白メチルトランスフェラーゼを含む、数種の分子内標的は本発明の化合物で調節され得る。
【０６２２】
活性化とは、一の構成要素（例えば、蛋白または核酸）を所望の生物学的機能を発揮するのに適する状態とすることをいう。活性化され得る構成要素はまた非活性な状態でもある。活性化される構成要素は阻害または刺激生物学的機能あるいはその両方を有してもよい。
【０６２３】
亢進とは構成要素（例えば、蛋白または核酸）の所望の生物学的活性を向上させることをいう。亢進は構成要素の濃度の上昇を通して生じるかもしれない。
【０６２４】
本明細書で用いるように、「細胞周期チェックポイント経路」は細胞周期チェックポイントの調節に関与する生物学的経路をいう。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイントを含む、一または複数の機能に対して、刺激または阻害作用を有し得る。細胞周期チェックポイント経路は少なくとも二つの構成要素、好ましくは蛋白であって、その両方が細胞周期チェックポイントの調節に寄与する構成要素を含む。細胞周期チェックポイント経路は一または複数の細胞周期チェックポイント経路のメンバーを活性化することを介して活性化されてもよい。好ましくは、細胞周期チェックポイント経路は生化学的シグナル伝達経路である。
【０６２５】
本明細書で用いるように、「細胞周期チェックポイント調節体」は、細胞周期チェックポイントの調節において少なくとも部分的に機能しうる、構成要素をいう。 細胞周期チェックポイント調節体は、細胞周期チェックポイントを含む一または複数の機能に対して、刺激または阻害作用、あるいは両方の作用を有してもよい。細胞周期チェックポイント調節体は蛋白であっても、蛋白でなくてもよい。
【０６２６】
癌または細胞増殖性障害の治療は細胞死をもたらすことができ、細胞死は、好ましくは、一の集団における細胞数にて少なくとも１０％の減少をもたらす。より好ましくは、細胞死は少なくとも２０％の減少；より好ましくは少なくとも３０％の減少；より好ましくは少なくとも４０％の減少；より好ましくは少なくとも５０％の減少；最も好ましくは少なくとも７５％の減少を意味する。一の集団における細胞数の減少は再現可能な手段により測定されうる。一の集団での細胞数は蛍光活性化細胞分類法（ＦＡＣＳ）、免疫蛍光顕微鏡検査法および光学顕微鏡検査法により測定され得る。細胞死の測定法はLiら、Proc Natl Acad Sci U S A. 100（5）：2674-8、2003に記載されるとおりである。一の態様にて、細胞死はアポトーシスで生じる。
【０６２７】
好ましくは、有効量の本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物は、正常細胞に対して著しい細胞傷害性を示すものではない。治療上の有効量の化合物の投与が正常細胞の１０％よりも大きな細胞死を誘発しないならば、治療上の有効量の化合物は正常細胞に対して著しい細胞傷害性を示すものではない。治療上の有効量の化合物の投与が正常細胞の１０％よりも大きな細胞死を誘発しないならば、治療上の有効量の化合物は正常細胞の生存に有意に影響を及ぼすものではない。一の態様にて、細胞死はアポトーシスで生じる。
【０６２８】
細胞を本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物と接触させることで、癌細胞にて細胞死を選択的に誘発または活性化させうる。その必要とする対象に、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物を投与することで、癌細胞にて細胞死を選択的に誘発または活性化させうる。細胞を本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物と接触させることで、細胞増殖性障害により影響を受けやすい一または複数の細胞にて細胞死を選択的に誘発させうる。好ましくは、その必要とする対象に、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物を投与することで、細胞増殖性障害により影響を受けやすい一または複数の細胞にて細胞死を選択的に誘発させる。
【０６２９】
本発明は、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物をその必要とする対象に投与することにより、癌を治療または予防することを特徴とする方法であって、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物の投与が次の一または複数の事項をもたらすこと：細胞周期の一または複数の期（例えば、Ｇ１、Ｇ１／Ｓ、Ｇ２／Ｍ）における細胞の蓄積を、または細胞配列の誘発を、あるいは腫瘍細胞の分化を促進することで癌細胞の増殖を予防すること；正常細胞にて有意な量の細胞死をもたらすことなく、細胞傷害、壊死またはアポトーシスを介する癌細胞の細胞死、少なくとも２の治療指数で動物の抗腫瘍活性を促進することを特徴とする方法に関する。本明細書で用いられる「治療指数」は最大耐性用量を効果用量で除算した値である。
【０６３０】
当業者は本明細書に記載の公知な技法またはその等価な技法の詳細な記載についての一般的な参考文献に言及しうる。これらの文献は、Ausubelら、Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons、Inc.（2005）；Sambrookら、Molecular Cloning, A Laboratory Manual（3rd edition）, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York（2000）；Coliganら、Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.；Ennaら、Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.；Finglら、The Pharmacological Basis of Therapeutics（1975）, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition（1990）を包含する。これらの文献はまた、もちろん、本発明の一の態様を構成または使用するにおいても言及され得る。
【０６３１】
本明細書で用いられる「併用療法」または「共同療法」は、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物と、少なくとも第二治療剤とを、これらの治療剤の共同作用より有用な効果を得ることを意図とする特定の治療法の一環として、投与することを包含する。併用療法の有用な効果は、限定されるものではないが、治療剤を併用することより由来の薬物動態的または薬力学的共同作用を包含する。これらの治療剤との併用した投与は、典型的には、所定の期間（通常、選択される組み合わせに応じて、数分、数時間、数日または数週間）にわたって実施される。「併用療法」は、一般的ではないが、別個の単剤療法の一環として、２またはそれ以上のこれらの治療剤を投与し、その結果として、本発明の併用療法が偶発的かつ任意にもたらされることを包含する意図であってもよい。
【０６３２】
「併用療法」は、意図として、これらの治療剤が連続するように投与され、ここで各治療剤は異なる時期に投与され、ならびにこれらの治療剤、または少なくとも２つの治療剤が実質的に同時であるように投与されることを包含する。実質的に同時に行う投与は、例えば、各治療剤を固定された割合で有する単一のカプセルを、あるいはその各々が治療剤を有する複数の単剤カプセルを対象に投与することにより達成され得る。各治療剤の連続的または実質的に同時の投与は、限定されないが、経口経路、静脈内経路および粘膜組織を介する直接吸収を含む適切な経路により行われうる。治療剤は同じ経路または異なる経路で投与され得る。例えば、選択される組み合わせの第一の治療剤は静脈内注射で投与され、その組み合わせの他の治療剤は経口投与されてもよい。別法として、例えば、すべての治療剤が経口投与されてもよく、あるいはすべての治療剤が静脈内注射により投与されてもよい。治療剤を投与する順番は厳密には重要ではない。
【０６３３】
「併用療法」はまた、上記した治療薬と、他の生物学的に活性な成分および非薬物療法（例えば、手術または放射線治療）とをさらに併用した投与を包含する。併用療法がさらに非薬物治療を含む場合、非薬物治療は、治療薬と非薬物治療とを組み合わせた共同作用から有益な効果ができるだけ長期にわたって得られるように、いずれか適当な時期に実施されてもよい。例えば、適切な場合には、非薬物治療が治療剤の投与から時間的に、おそらくは数日または数週間にわたって離れていても、その有益な効果は未だに得られる。
【０６３４】
本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログまたは誘導体は、第二化学療法剤と組み合わせて投与され得る。第二化学療法剤（抗悪性腫瘍薬または抗増殖性剤とも称される）はアルキル化剤；抗生物質；代謝拮抗剤；解毒剤；インターフェロン；ポリクローナルまたはモノクローナル抗体；ＥＧＦＲ阻害剤；ＨＥＲ２阻害剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ホルモン；分裂阻害剤；ＭＴＯＲ阻害剤；多種キナーゼ阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；チロシンキナーゼ阻害剤；ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤；タキサンまたはタキサン誘導体、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的薬剤、トポイソメラーゼ毒薬、分子標的または酵素（例えば、キナーゼまたは蛋白メチルトランスフェラーゼ）の阻害剤、シチジンアナログ薬物またはwww.cancer.org／docroot／cdg／cdg_0.aspに列挙されるいずれかの化学療法薬、抗悪性腫瘍薬または抗増殖性剤であり得る。
【０６３５】
例えば、アルキル化剤は、限定されないが、シクロホスファミド（Cytoxan；Neosar）；クロランブシル（Leukeran）；メルファラン（Alkeran）；カルムスチン（BiCNU）；ブスルファン（Busulfex）；ロムスチン（CeeNU）；ダカルバジン（DTIC-Dome）；オキサリプラチン（Eloxatin）；カルムスチン（Gliadel）；イホスファミド（Ifex）；メクロレタミン（Mustargen）；ブスルファン（Myleran）；カルボプラチン（Paraplatin）；シスプラチン（CDDP；Platinol）；テモゾロマイド（Temodar）；チオテパ（Thioplex）；ベンダムスチン（Treanda）；またはストレプトゾシン（Zanosar）を包含する。
【０６３６】
例えば、抗生物質は、限定されないが、ドキソルビシン（Adriamycin）；ドキソルビシン・リポソーム（Doxil）；ミトキサントロン（Novantrone）；ブレオマイシン（Blenoxane）；ダウノルビシン（Cerubidine）；ダウノルビシン・リポソーム（DaunoXome）；ダクチノマイシン（Cosmegen）；エピルビシン（Ellence）；イダルビシン（Idamycin）；プリカマイシン（Mithracin）；マイトマイシン（Mutamycin）；ペントスタチン（Nipent）；またはバルルビシン（Valstar）を包含する。
【０６３７】
例えば、代謝拮抗剤は、限定されないが、フルオロウラシル（Adrucil）；カペシタビン（Xeloda）；ヒドロキシウレア（Hydrea）；メルカプトプリン（Purinethol）；ペメトレキシド（Alimta）；フルダラビン（Fludara）；ネララビン（Arranon）；クラドリビン（Cladribine Novaplus）；クロファラビン（Clolar）；シタラビン（Cytosar-U）；デシタビン（Dacogen）；シタラビン・リポソーム（DepoCyt）；ヒドロキシウレア（Droxia）；プララトレキセート（Folotyn）；フロキシウリジン（FUDR）；ゲムシタビン（Gemzar）；クラドリビン（Leustatin）；フルダラビン（Oforta）；メトトレキセート（ＭＴＸ；Rheumatrex）；メトトレキセート（Trexall）；チオグアニン（Tabloid）；ＴＳ−１またはシタラビン（Tarabine・ＰＦＳ）を包含する。
【０６３８】
例えば、解毒剤は、限定されないが、アミホスチン（Ethyol）またはメスナ（Mesnex）を包含する。
【０６３９】
例えば、インターフェロンは、限定されないが、インターフェロンアルファ−２ｂ（Intron A）またはインターフェロンアルファ−２ａ（Roferon-A）を包含する。
【０６４０】
例えば、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体は、限定されないが、トラスツズマブ（Herceptin）；オファツムマブ（Arzerra）；ベバシズマブ（Avastin）；リツキシマブ（Rituxan）；セツキシマブ（Erbitux）；パニツムマブ（Vectibix）；トシツモマブ／ヨウ素１３１・トシツモマブ（Bexxar）；アレムツズマブ（Campath）；イブリツモマブ（Zevalin；In-111；Y-90 Zevalin）；ゲムツズマブ（Mylotarg）；エクリズマブ（Soliris）；オルデノスマブを包含する。
【０６４１】
例えば、ＥＧＦＲ阻害剤は、限定されないが、ゲフィチニブ（Iressa）；ラパチニブ（Tykerb）；セツキシマブ（Erbitux）；エルロチニブ（Tarceva）；パニツムマブ（Vectibix）；ＰＫＩ−１６６；カネルチニブ（CI-1033）；マツズマブ（Emd7200）またはＥＫＢ−５６９を包含する。
【０６４２】
例えば、ＨＥＲ２阻害剤は、限定されないが、トラスツズマブ（Herceptin）；ラパチニブ（Tykerb）またはＡＣ−４８０を包含する。
【０６４３】
ヒストン・デアセチラーゼ阻害剤は、限定されないが、ボリノスタット（Zolinza）を包含する。
【０６４４】
例えば、ホルモンは、限定されないが、タモキシフェン（Soltamox；Nolvadex）；ラロキシフェン（Evista）；メゲストロール（Megace）；ロイプロリド（Lupron；Lupron Depot；Eligard；VIadur）；フルベストラント（Faslodex）；レトロゾール（Femara）；トリプトレリン（Trelstar LA；Trelstar Depot）；エキセメスタン（Aromasin）；ゴセレリン（Zoladex）；ビカルタミド（Casodex）；アナストロゾール（Arimidex）；フルオキシメステロン（Androxy；Halotestin）；メドロキシプロゲステロン（Provera；Depo-Provera）；エストラムスチン（Emcyt）；フルタミド（Eulexin）；トレミフェン（Fareston）；デガレリックス（Firmagon）；ニルタミド（Nilandron）；アバレリックス（Plenaxis）；またはテストラクトン（Teslac）を包含する。
【０６４５】
例えば、分裂阻害剤は、限定されないが、パクリタキセル（Taxol；Onxol；Abraxane）；ドセタキセル（Taxotere）；ビンクリスチン（Oncovin；Vincasar PFS）；ビンブラスチン（Velban）；エトポシド（Toposar；Etopophos；VePesid）；テニポシド（Vumon）；イキサベピロン（Ixempra）；ノコダゾール；エポシロン；ビノレルビン（Navelbine）；カンプトテシン（CPT）；イリノテカン（Camptosar）；トポテカン（Hycamtin）；アムサクリンまたはラメラリンＤ（LAM-D）を包含する。
【０６４６】
例えば、ＭＴＯＲ阻害剤は、限定されないが、エベロリマス（Afinitor）またはテムシロリムス（Torisel）；ラパムン、リダホロリムス；またはＡP２３５７３を包含する。
【０６４７】
例えば、多種キナーゼ阻害剤は、限定されないが、ソラフェニブ（Nexavar）；スニチニブ（Sutent）；ＢＩＢＷ２９９２；Ｅ７０８０；Ｚｄ６４７４；ＰＫＣ−４１２；モテサニブ；またはＡP２４５３４を包含する。
【０６４８】
例えば、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤は、限定されないが、ルボキシスタウリン；エリル／エアスジル塩酸塩；フラボピリドール；セリシクリブ（CYC202；Roscovitrine）；ＳＮＳ−０３２（BMS-387032）；Ｐｋｃ４１２；ブリオスタチン；ＫＡＩ−９８０３；ＳＦ１１２６；ＶＸ−６８０；Ａｚｄ１１５２；Ａｒｒｙ−１４２８８６（AZD-6244）；ＳＣＩＯ−４６９；ＧＷ６８１３２３；ＣＣ−４０１；ＣＥＰ−１３４７またはＰＤ３３２９９１を包含する。
【０６４９】
例えば、チロシンキナーゼ阻害剤は、限定されないが、エルロチニブ（Tarceva）；ゲフィチニブ（Iressa）；イマチニブ（Gleevec）；ソラフェニブ（Nexavar）；スニチニブ（Sutent）；トラスツズマブ（Herceptin）；ベバシズマブ（Avastin）；リツキシマブ（Rituxan）；ラパチニブ（Tykerb）；セツキシマブ（Erbitux）；パニツムマブ（Vectibix）；エベロリムス（Afinitor）；アレムツズマブ（Campath）；ゲムツズマブ（Mylotarg）；テムシロリムス（Torisel）；パゾパニブ（Votrient）；ダサチニブ（Sprycel）；ニロチニブ（Tasigna）；バタラニブ（Ptk787；ZK222584）；ＣＥＰ−７０１；ＳＵ５６１４；ＭＬＮ５１８；ＸＬ９９９；ＶＸ−３２２；Ａｚｄ０５３０；ＢＭＳ−３５４８２５；ＳＫＩ−６０６、ＣＰ−６９０；ＡＧ−４９０；ＷＨＩ−Ｐ１５４；ＷＨＩ−Ｐ１３１；ＡＣ−２２０；またはＡＭＧ８８８を包含する。
【０６５０】
例えば、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤は、限定されないが、ベバシズマブ（Avastin)；ソラフェニブ（Nexavar）；スニチニブ（Sutent）；ラニビズマブ；ペグアプタニブ；またはバンデチニブを包含する。
【０６５１】
例えば、微小管標的薬物は、限定されないが、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポシロンおよびナベルビンを包含する。
【０６５２】
例えば、トポイソメラーゼ毒薬は、限定されないが、テニポシド、エトポシド、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エピルビシンおよびイダルビシンを包含する。
【０６５３】
例えば、タキサンまたはタキサン誘導体は、限定されないが、パクリタキセルおよびドセタキソールを包含する。
【０６５４】
例えば、一般的化学療法薬、抗悪性腫瘍薬、抗増殖性薬は、限定されないが、アルトレタミン（Hexalen）；イソトレチノイン（Accutane；Amnesteem；Claravis；Sotret）；トレチノイン（Vesanoid）；アザシチジン（Vidaza）；ボルテゾミブ（Velcade）；アスパラギナーゼ（Elspar）；レバミソール（Ergamisol）；ミトタン（Lysodren）；プロカルバジン（Matulane）；ペグアスパルガーゼ（Oncaspar）；デニロイキン・ジフチトキシ（Ontak）；ポルフィメール（Photofrin）；アルデスロイキン（Proleukin）；レナリドミド（Revlimid）；ベキサロテン（Targretin）；タリドミド（Thalomid）；テムシロリムス（Torisel）；三酸化ヒ素（Trisenox）；ベルテポリルフィン（Visudyne）；ミノシン（Leucenol）；（１Ｍ  テガフール−０.４Ｍ  ５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１Ｍ  カリウムオキソネート）またはロバスタチンを包含する。
【０６５５】
別の態様において、第二化学療法薬はＧ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）などのサイトカインであり得る。別の態様において、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログまたは誘導体は、放射線療法と組み合わせて投与されてもよい。放射線療法はまた、複数の薬剤の療法の一環として、本発明の化合物と、本明細書に記載のもう一つ別の化学療法剤とを組み合わせて投与され得る。さらにもう一つ別の態様にて、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログまたは誘導体は、限定されないが、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、アドリアマイシンおよび５−フルオロウラシル）、ＡＣ（アドリアマイシンおよびシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシンおよびシクロホスファミド）、ＡＣＴまたはＡＴＣ（アドリアマイシン、シクロホスファミドおよびパクリタキセル）、リツキシマブ、ｚエローダ（カペシタビン）、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、ＴＳ−１（１：０.４：１のモル比でのテガフール、ギメスタットおよびオタスタットカリウム）、カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１、イリノテカンまたはCamptosar（登録商標））またはＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシルおよびプレドニゾン）などの標準的な化学療法併用剤と組み合わせて投与されてもよい。
【０６５６】
好ましい実施態様において、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物は受容体または非受容体キナーゼなどの酵素の阻害剤と共に投与されてもよい。受容体および非受容体キナーゼは、例えば、チロシン キナーゼまたはセリン／スレオニンキナーゼである。本明細書に記載のキナーゼ阻害剤は小型分子、ポリ核酸、ポリペプチドまたは抗体である。
【０６５７】
例えば、キナーゼ阻害剤は、限定されないが、ベバシズマブ（ＶＥＧＦを標的とする）、ＢＩＢＷ２９９２（ＥＧＦＲおよびＥｒｂ２を標的とする）、セツキシマブ／エルビタックス（Ｅｒｂ１を標的とする）、イマチニブ／グリービック（Ｂｃｒ−Ａｂｌを標的とする）、トラスツズマブ（Ｅｒｂ２を標的とする）、ゲフィチニブ／イレッサ（ＥＧＦＲを標的とする）、ラニビズマブ（ＶＥＧＦを標的とする）、ペグアプタニブ（ＶＥＧＦを標的とする）、エルロチニブ／タルセバ（Ｅｒｂ１を標的とする）、ニロチニブ（Ｂｃｒ−Ａｂｌを標的とする）、ラパチニブ（Ｅｒｂ１およびＥｒｂ２／Ｈｅｒ２を標的とする）、ＧＷ−５７２０１６／ラパチニブ・ジトシレート（ＨＥＲ２／Ｅｒｂ２を標的とする）、パニツムマブ／ベクチビックス（ＥＧＦＲを標的とする）、バンデチニブ（ＲＥＴ／ＶＥＧＦＲを標的とする）、Ｅ７０８０（ＲＥＴおよびＶＥＧＦＲを含む複数を標的とする）、ハーセプチン（ＨＥＲ２／Ｅｒｂ２を標的とする）、ＰＫＩ−１６６（ＥＧＦＲを標的とする）、カネルチニブ／ＣＩ−１０３３（ＥＧＦＲを標的とする）、スニチニブ／ＳＵ−１１４６４／ステント（ＥＧＦＲおよびＦＬＴ３を標的とする）、マツズマブ／Ｅｍｄ７２００（ＥＧＦＲを標的とする）、ＥＫＢ−５６９（ＥＧＦＲを標的とする）、Ｚｄ６４７４（ＥＧＦＲおよびＶＥＧＦＲを標的とする）、ＰＫＣ−４１２（ＶＥＧＲおよびＦＬＴ３）、バタラニブ／Ｐｔｋ７８７／ＺＫ２２２５８４（ＶＥＧＲを標的とする）、ＣＥＰ−７０１（ＦＬＴ３を標的とする）、ＳＵ５６１４（ＦＬＴ３を標的とする）、ＭＬＮ５１８（ＦＬＴ３を標的とする）、ＸＬ９９９（ＦＬＴ３）、ＶＸ−３２２（ＦＬＴ３）、Ａｚｄ０５３０（ＳＲＣを標的とする）、ＢＭＳ−３５４８２５（ＳＲＣを標的とする）、ＳＫＩ−６０６（ＳＲＣを標的とする）、ＣＰ−６９０（ＪＡＫを標的とする）、ＡＧ−４９０（ＪＡＫを標的とする）、ＷＨＩ−Ｐ１５４（ＪＡＫを標的とする）、ＷＨＩ−Ｐ１３１（ＪＡＫ）、ソラフェニブ／ネキサバル（ＲＡＦキナーゼ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＰＤＧＦＲ−β、ＫＩＴ、ＦＬＴ−３およびＲＥＴ）、ダサチニブ／スプリセル（ＢＣＲ／ＡＢＬおよびＳｒｃ）、ＡＣ−２２０（Ｆｌｔ３）、ＡＣ−４８０（あらゆるＨＥＲ蛋白、「ｐａｎＨＥＲ」）、モテサニブ・ジホスフェート（ＶＥＧＦ１−３、ＰＤＧＦＲおよびｃ−ｋｉｔを標的とする）、デノスマブ（ＲＡＮＫＬを標的とし、ＳＲＣを阻害する）、ＡＭＧ８８８（ＨＥＲ３を標的とする）およびＡＰ２４５３４（Ｆｌｔ３を含む複数を標的とする）を包含する。
【０６５８】
例えば、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤は、限定されないが、ラパムン（ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１を標的とする）、デホロリムス（ｍＴＯＲを標的とする）、セルチカン／エベロリムス（ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１を標的とする）、ＡＰ２３５７３（ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１を標的とする）、エリル／ファスジル・塩酸塩（ＲＨＯを標的とする）、フラボピリドール（ＣＤＫを標的とする）、セリチクリブ／ＣＹＣ２０２／ロスコビトリン（ＣＤＫ）、ＳＮＳ−０３２／ＢＭＳ−３８７０３２（ＣＤＫを標的とする）、ルボキシスタウリン（ＰＫＣを標的とする）、Ｐｋｃ４１２（ＰＫＣを標的とする）、ブリオスタチン（ＰＫＣを標的とする）、ＫＡＩ−９８０３（ＰＫＣを標的とする）、ＳＦ１１２６（ＰＩ３Ｋを標的とする）、ＶＸ−６８０（アウロラキナーゼを標的とする）、Ａｘｄ１１５２（アウロラキナーゼを標的とする）、Ａｒｒｙ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（ＭＡＰ／ＭＥＫを標的とする）、ＳＣＩＯ−４６９（ＭＡＰ／ＭＥＫを標的とする）、ＧＷ６８１３２３（ＭＡＰ／ＭＥＫを標的とする）、ＣＣ−４０１（ＪＮＫを標的とする）、ＣＥＰ−１３４７（ＪＮＫを標的とする）およびＰＤ３３２９９１（ＣＤＫを標的とする）を包含する。
【０６５９】
ＥＺＨ２介在性蛋白メチル化が一の役割を果たす障害は神経疾患であり得る。かくして、本発明の化合物は、てんかん、統合失調症、双極性障害または他の心理的および／または精神障害、神経障害、骨格筋萎縮および神経変性疾患、例えば、神経変性疾患を治療するのに使用され得る。例えば、神経変性疾患は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびパーキンソン病を包含する。もう一つ別の種類の神経変性疾患は、ポリグルタミンの凝集により少なくとも部分的に惹起される疾患を包含する。この種の疾患は：ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡまたはケネディ病）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳失調１（ＳＣＡ１）、脊髄小脳失調２（ＳＣＡ２）、マシャド・ジョセフ病（ＭＪＤ；ＳＣＡ３）、脊髄小脳失調６（ＳＣＡ６）、脊髄小脳失調７（ＳＣＡ７）および脊髄小脳失調１２（ＳＣＡ１２）を包含する。
【０６６０】
ＥＺＨ２により媒介される遺伝子外のメチル化が一の役割を果たすいずれかの他の疾患は、本明細書に記載の化合物および方法を用いて治療または予防することができる。
【０６６１】
４．医薬組成物
本発明はまた、式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【０６６２】
「医薬組成物」は、対象への投与に適する形態の、本発明の化合物を含有する製剤である。一の実施態様において医薬組成物は、バルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器での単一ポンプまたはバイアルを含む、種々の形態のいずれかである。組成物の単位用量における活性成分の量（例えば、開示されている化合物あるいはその塩、水和物、溶媒和物または異性体の配合処方）は、効果的な量であり、関与する個々の治療に応じて変化する。当業者であれば、患者の年齢および状態に応じて投与量に慣用的な変更を行うことが時に必要であることを認識するであろう。投与量は投与経路にも依存するであろう。経口、経肺、経直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、バッカル、舌下、胸膜内、くも膜下腔内、鼻腔内等を含む種々の経路が考えられる。本発明の化合物を局所的または経皮的に投与するための剤形は、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を包含する。一の実施態様において、活性化合物は、滅菌条件下で、医薬的に許容される担体と、必要とされる保存剤、バッファーまたは噴射剤と混合される。
【０６６３】
本明細書で用いるように、「医薬的に許容される」なる語は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題または複雑な環系がなく、利益／危険性が合理的割合で釣り合った、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適する、妥当な医学的判断の範囲内にある、それらの化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、担体および／または剤形をいう。
【０６６４】
「医薬的に許容される賦形剤」は、一般に安全で、非毒性で、生物学的にまたはその他でも望ましくないないことはない、医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒト医学的使用に許容される賦形剤を包含する。本願明細書および特許請求の範囲にて使用される「医薬的に許容される賦形剤」は、一および複数の両方のかかる賦形剤を包含する。
【０６６５】
本発明の医薬組成物は意図する投与経路と適合するように処方される。投与経路の例は、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所的）および経粘膜用投与を包含する。非経口、皮内または皮下用投与に使用される溶液または懸濁液は以下の成分：注射用水などの滅菌希釈剤、生理食塩水 溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸またはナトリウムビサルファイトなどの酸化防止剤；エチレンジアミンテトラ酢酸などのキレート化剤；アセテート、シトレートまたはホスフェートなどのバッファー、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性調節剤を包含し得る。塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いてｐＨは調整され得る。非経口用製剤はアンプル、使い捨てシリンジまたはガラスまたはプラスチック製の複数回投与用バイアルに充填され得る。
【０６６６】
本発明の化合物または医薬組成物は、現在のところ化学療法について使用されるのが周知である方法にて対象に投与され得る。例えば、癌の治療のために、本発明の化合物は、腫瘍に直接注射されても、血流または体腔に注射されても、または経口投与されても、あるいはパッチで皮膚を通して塗布されてもよい。選択される用量は、効果的な治療を維持するのに十分であるが、望ましくない副作用を惹起するほど高用量であってはならない。疾患（例えば、癌、前癌等）および患者の健康の状態は、治療の間、および治療後の相当期間は、密にモニター観察されることが好ましい。
【０６６７】
本明細書にて使用される「治療上の有効量」なる語は、同定された疾患または症状を治療、改善または予防するための、あるいは検出される治療または阻害作用を示すための医薬剤の量をいう。該作用は当該分野にて公知のアッセイ方法により検出され得る。対象のための正確な有効量は、対象の体重、大きさおよび健康状態；該症状の特性および程度；ならびに投与するのに選択される治療剤または治療剤の組み合わせに依存するであろう。所定の状況での治療上の有効量は日常の実験操作により決定され得、それは臨床医の技量および判断の範囲内にある。好ましい態様にて、治療されるべき疾患または症状は癌である。もう一つ別の態様において、治療されるべき疾患または症状は細胞増殖性障害である。
【０６６８】
化合物について、治療上の有効量は、最初に、例えば、新生細胞の細胞培養アッセイにて、あるいは一般に、ラット、マウス、ウサギ、イヌまたはブタの動物実験にて評価され得る。動物実験はまた、適切な濃度範囲および投与経路を決定するのに使用されてもよい。次に、かかる情報はヒトにおける有用な用量および投与経路を決定するのに使用され得る。治療的／予防的効能および毒性は細胞培養または実験動物における標準的な医薬的操作、例えばＥＤ５０（個体群の５０％にて治療的に効果的である用量）およびＬＤ５０（個体群の５０％に致死的な用量）により決定されてもよい。毒性作用および治療作用の間の用量割合が治療指数であり、比率ＬＤ５０／ＥＤ５０として表されうる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、使用される剤形、患者の重篤度および投与経路に応じて、この範囲内で変動してもよい。
【０６６９】
十分なレベルの活性剤を提供するのに、あるいは所望の作用を維持するのに、投与量および投与は調整される。考慮され得る因子として、疾患の重篤度、対象の全体的な健康、対象の年齢、体重および性別、ダイエット、投与時間および頻度、薬物の併用、反応感度および療法に対する耐性／応答が挙げられる。長期作用性医薬組成物は、個々の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、３ないし４日毎に、毎週、２週に一回投与され得る。
【０６７０】
本発明の活性化合物を含有する医薬組成物は、広く知られている方法にて、例えば慣用的な混合操作、溶解操作、造粒操作、糖衣錠形成、ゲル化操作、乳化操作、カプセル化操作、封入操作または凍結乾燥操作により製造され得る。医薬組成物は、慣用的操作にて、活性化合物の薬学的に使用され得る製剤への処理を容易にする賦形剤および／または補助剤を含む一または複数の医薬的に許容される担体を用いて処方され得る。もちろん、適切な製剤は選択される投与経路に依存する。
【０６７１】
注射での使用に適する医薬組成物は、滅菌水溶液（水可溶性）または分散液および滅菌注射用溶液または分散液の即時調製のための滅菌散剤を包含する。静脈内投与の場合、適切な担体として、生理食塩水、静菌水、クレモホールＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ、Parsippany、Ｎ.Ｊ.）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。あらゆる場合で、組成物は滅菌性でなければならず、注射針通過が容易である程度に流動的でなければならない。該粗製物は製造および貯蔵の状態で安定していなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール等）およびその適当な混合液を含有する溶媒または分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用により、分散液の場合には必要とする粒径を維持することにより、および界面活性剤を利用することにより維持され得る。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤、抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等により達成され得る。多くの場合、組成物中に、等張剤、例えば、糖類、マニトールおよびソルビトールなどのポリアルコール、および塩化ナトリウムを含めることが好ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、該組成物に吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを配合することにより、もたらされうる。
【０６７２】
滅菌注射用溶液は、活性化合物を、必要な量にて、必要に応じて上記した成分の一または組み合わせと一緒に適切な溶媒中に配合し、つづいて滅菌濾過することにより調製され得る。一般に、分散液は、活性化合物を、基材としての分散媒体および必要とされる上記した成分より由来の他の成分を含有する、滅菌ビヒクルに配合することにより調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌散剤の場合には、調製方法は真空乾燥させ、凍結乾燥させることを含み、その予め滅菌濾過された溶液から活性成分および所望の付加的な成分の散剤を得る。
【０６７３】
経口組成物は、一般に、不活性な希釈剤または食用の医薬的に許容される担体を含む。それらはゼラチンカプセルに封入するか、錠剤に圧縮され得る。経口治療の投与を目的とする場合、活性化合物は賦形剤と一緒に配合され、錠剤、トローチまたはカプセルの形態にて使用され得る。経口組成物はまた、洗口液として使用される場合には、液体担体を用いて調製され得、ここで該化合物は液体担体にて経口的に服用され、口の中で回し、はき出すか、飲み込まれる。医薬的に適合可能な結合剤および／または補助物質は組成物の一部として含まれうる。錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は、以下のいずれかの成分または類似する性質の化合物：微結晶セルロース、トラガントガムまたはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたは乳糖などの賦形剤；アルギン酸、プリモゲルまたはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロートなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；シュークロースまたはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバーなどの香料を含有しうる。
【０６７４】
吸入投与の場合、化合物は、適当な噴霧剤、例えば二酸化炭素などの気体を含有する加圧容器またはディスペンサーあるいは噴霧器よりエアロゾルスプレーの形態にてデリバリーされる。
【０６７５】
全身投与は経粘膜または経皮手段によるものでもある。経粘膜または経皮投与用に、浸透されるバリアに適する浸透剤が該製剤に使用される。かかる浸透剤は一般に当該分野にて知られており、例えば、経粘膜投与用の、デタージェント、胆汁塩およびフシジン酸誘導体を不含する。経粘膜投与は経鼻スプレーまたは坐剤の使用を通して達成され得る。経皮投与の場合、該活性化合物は、当該分野にて一般的に知られるように、軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに処方される。
【０６７６】
活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化デリバリーシステムを含む、放出制御製剤などの、人体からの迅速な排出に対して該化合物を保護するであろう、医薬的に許容される担体を用いて調製され得る。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生物分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。かかる製剤の製法は当業者に明らかであろう。材料もAlza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Incより商業的に入手され得る。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体と一緒に感染細胞を標的とするリポソームを含む）もまた医薬的に許容される担体として使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４５２２８１１号に記載されるように、当業者に既知の方法に従って調製され得る。
【０６７７】
投与を容易にし、投与量の画一性を容易にするには、経口または非経口用組成物を投与単位形態にて処方するのが特に利点がある。本明細書にて使用されるような投与単位形態は、治療される対象のための単位投与形として適合される物理的に別個の単位をいい；各単位は必要とされる医薬担体と共同して所望の治療作用を惹起するように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の投与単位形態については明細書に記載されており、直接的には、活性化合物の独特な特性および達成される個々の治療作用に依存する。
【０６７８】
治療用途において、本発明に従って使用される医薬組成物の投与量は、薬剤、受容患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに治療を行う臨床医または開業医の経験および判断、とりわけ投与量の選択に影響を及ぼす他の因子に応じて変動する。一般に、用量は、結果として、腫瘍の成長を遅らせる、好ましくは退行させるのに、また好ましくは癌の完全な退行を惹起するのに十分な量でなければならない。投与量は約０.０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。好ましい態様において、投与量は約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。一の態様において、用量は、単一、分割または連続用量にて、約０.１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日；約０.１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日；約０.１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日；約０.１ｍｇ〜約３ｇ／日；あるいは約０.１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲にある（その用量は患者の体重、ｋｇにて、体表面、ｍ２にて、および年齢、年にて調整されてもよい）。医薬剤の有効量は、臨床医または他の正規のオブザーバーにより留意されるように、客観的に同一視できる改善を提供する量である。例えば、患者における腫瘍の退行は腫瘍の直径に関連して測定されてもよい。腫瘍の直径の減少は退行を示唆する。退行はまた、治療を止めた後に腫瘍が再発しないことでも示される。本明細書にて使用されるように、「効率のよい投与量」なる語は、対象または細胞にて所望の生物学的作用をもたらす活性化合物の量をいう。
【０６７９】
医薬組成物は投与用指示書と一緒に容器、パックまたはディスペンサーに含まれ得る。
【０６８０】
本発明の化合物はさらには塩の形成能を有する。これらのすべての形態もまた本発明の特許請求の範囲にあると考えられる。
【０６８１】
本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物の酸または塩基の塩を製造することにより修飾される、本発明の化合物の誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例は、限定されないが、アミン、アルカリまたは有機塩の塩基性残基の、カルボン酸等などの酸性残基との鉱酸または有機酸の塩を包含する。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸より形成される親化合物の一般的な非毒性塩または第四アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる一般的な非毒性塩は、限定されないが、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般に発生するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニン等より誘導される塩を包含する。
【０６８２】
医薬的に許容される塩の他の例は、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２.２.２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャルブチル酢酸、ムコン酸等を包含する。本発明はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンにより置換されているか；あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等などの有機塩基と配位している場合に形成される塩を包含する。
【０６８３】
医薬的に許容される塩への言及は、本明細書にて定義されるように、その同じ塩の溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形（多形体）を包含すると認識すべきである。
【０６８４】
本発明の化合物はまた、エステル、例えば、医薬的に許容されるエステルとして調整され得る。例えば、化合物にあるカルボン酸官能基はその対応するエステル、例えば、メチル、エチルまたは他のエステルに変換され得る。また、化合物にあるアルコール基はその対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネートまたは他のエステルに変換され得る。
【０６８５】
本発明の化合物はまた、プロドラッグ、例えば、医薬的に許容されるプロドラッグとして調製され得る。「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」なる語は、本明細書にて互換的に使用され、インビボにて活性な親薬剤を放出する化合物をいう。プロドラッグは医薬の複数の望ましい属性（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造性等）を強化することが知られているため、本発明の化合物はプロドラッグの形態にてデリバリーされ得る。かくして、本発明は本発明にて特許請求されている化合物のプロドラッグに、その物をデリバリーする方法に、およびその物を含有する組成物に及ぶことを意図とする。「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが対象に投与された場合に、インビボにて本発明の活性な親薬物を放出する、共有結合した担体も包含することを意図とする。本発明のプロドラッグは、慣用的操作にて、またはインビボにて官能基の修飾が切断されて親化合物になるように、該化合物にある官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基がいずれかの基に結合し、インビボにて切断されて、各々、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシまたは遊離カルボニル基を形成する、本発明の化合物を包含する。
【０６８６】
プロドラッグの例は、限定されないが、本発明の化合物にある、ヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ジアルキルアミノアセテート、ホルメート、ホスフェート、スルフェートおよびベンゾエート誘導体）およびカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルを包含する； Bundegaard, H.、Design of Prodrugs、１−９２頁、Elesevier, New York-Oxford（1985）を参照のこと。
【０６８７】
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグは、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、バッカル、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、くも膜下腔内および非経口的に投与される。一の実施態様にて、化合物は経口的に投与される。当業者は特定の投与経路の利点を認識するであろう。
【０６８８】
該化合物を利用する投与計画は、患者の型、種、体重、性別および病状；治療されるべき症状の重篤度；投与経路；患者の腎臓および肝臓機能；および利用される個々の化合物またはその塩を含む、種々の因子に従って選択される。当事者の医師および獣医師は、該症状の進行を予防し、対抗し、または阻止するのに必要とされる薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【０６８９】
本発明の開示されている化合物を処方および投与する方法は、Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 第19版, Mack Publishing Co., Easton、PA（1995）にて見出されうる。一の実施態様において、本明細書に記載の化合物およびその医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される担体または希釈剤と合わせて医薬製剤にて使用される。適切な医薬的に許容される担体は、不活性な固体充填剤または希釈剤および滅菌性水性または有機溶液を包含する。該化合物はかかる医薬組成物に本明細書に記載の範囲にある所望の投与量を提供するのに十分な量にてかかる医薬組成物中に配合されるであろう。
【０６９０】
本明細書にて使用されるすべての百分率および割合は、特記しない限り、重量による。本発明の他の特徴および利点はその異なる実施例より明らかである。記載されている実施例は、異なる成分および本発明を実施するのに有用である方法を説明する。実施例は特許請求の範囲に記載の発明を限定するものではない。本発明の開示に基づいて、当業者は他の成分および本発明を実施するのに有用である方法を同定し、利用することができる。
【０６９１】
本明細書に記載の合成スキームにて、化合物は簡単にするために一の特定の配置にて図示されている。かかる特定の配置は発明を一またはもう一つ別の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体に限定するものと、あるいは異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体の混合物を排除するものと解釈されるべきではない。
【０６９２】
上記した方法により設計、選択および／または最適化され、一旦製造された化合物は、当業者に知られている種々のアッセイを用いて特徴付けられ、該化合物が生物学的活性を有するかどうかが決定され得る。例えば、該分子は、限定されないが、以下に記載のアッセイを含む、通常のアッセイにより特徴付けられ、それらが予想される活性、結合活性および／または結合特異性を有するかどうかを決定しうる。
【０６９３】
さらには、ハイスループットスクリーニング法を使用してかかるアッセイを用いる分析をスピードアップすることができる。結果として、当該分野にて公知の方法を用いて、本明細書に記載の分子を活性について速やかにスクリーンすることが可能である。ハイスループットスクリーニング法を実施するための一般的方法は、例えば、Devlin（1998） High Throughput Screening, Marcel Dekker；および米国特許第５７６３２６３号に記載されている。ハイスループットアッセイは、限定されないが、以下に記載の方法を含め、一または複数の異なるアッセイ方法を使用しうる。
【０６９４】
本明細書に引用されるすべての刊行物および特許文献は、たとえかかる刊行物または文献の各々が具体的かつ個別にその出典を明示することにより組み込まれることを示すものであっても、出典明示により本明細書の一部とされる。刊行物および特許文献の引用は、いずれが関連する引用文献であるかを承認することを意図するものではなく、その文献の内容および日付について承認を制定成するものでもない。本発明は書面により記載されており、当業者は本発明が種々の実施態様にて実施され得ることを、上記の内容および下記の実施例が説明を目的としたもので、添付した特許請求の範囲を限定するものではないことを認識するであろう。
【０６９５】
５．実施例
スズキカップリング反応についての一般的操作：
【０６９６】
ブロモ化合物（１当量）およびボロン酸エステル（１.２当量）のジオキサン／水混合液（５ｍＬ＋１ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３.６当量）を添加し、該溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.１当量）を加え、アルゴンで再び１０分間パージした。反応体を１００℃で２時間加熱した。加熱終了後、反応混合物を水で稀釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して粗物質を得、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（収率７５−９０％）を得た。
【０６９７】
Ｂｏｃ脱保護についての一般的操作：
【０６９８】
Ｂｏｃ保護されたアミン（１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中攪拌溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（２ｍＬ）をそれに添加した。反応体を室温で１時間攪拌した。終了時に、反応物を濃縮乾燥させた。残渣を水性炭酸水素ナトリウムでｐＨ８の塩基性にし、水層を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して所望の化合物を得た。
【０６９９】
ＰＹＢＯＰカップリング反応についての一般的操作：
【０７００】
酸（１当量）およびアミン（２当量）のＤＭＳＯ（１ミリモルに付き３ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢＯＰ（１.５当量）を加え、該反応物を室温で一夜攪拌した。終了時に、水を加え、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄した。ついで、該固体をアセトニトリルと共に１０分間攪拌し、再び濾過して純粋な所望の化合物を得た。
【０７０１】
アルキル化についての一般的操作（アルデヒドでの還元的アミノ化）：
【０７０２】
出発物質（１当量）および適当なアルデヒド（１.５当量）の適切な溶媒（０.３ミリモルに付き５ｍＬ；ＭｅＯＨまたはＤＣＥ）中攪拌溶液に、酢酸（１当量）を加え、反応物を室温で攪拌した。次に、還元剤（１当量；ＮａＢＨ３ＣＮまたはＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ）を加え、反応物を一夜攪拌した。終了時に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付すか、特記されるように精製して所望の化合物を得た。
【０７０３】
メチル化についての一般的操作（ホルマリン溶液での還元的アミノ化）：
【０７０４】
第二アミン（１当量）のメタノール（１ミリモルに付き５ｍＬ）中攪拌溶液に、ホルマリン溶液（３７−４０％溶液、１０当量）を５℃で添加し、該反応物を１０分間攪拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３当量）を加え、該反応物を室温で１時間攪拌した。終了時に、メタノールを減圧下で除去し；水を該残渣に加え、水相を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーまたはプレパＨＰＬＣで精製した。
【０７０５】
臭化ベンジルの反応についての一般的操作
【０７０６】
個々のアミノ−アルコール（３当量）の乾燥ＴＨＦ中攪拌溶液に、ＮａＨ（３当量）を０℃で添加した。得られた反応体を３０分間攪拌した。これに、臭化ベンジル（１当量）のＴＨＦ中溶液を０℃で添加し、反応体を室温で１時間攪拌した。終了時に、反応体を水でクエンチさせ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出させた。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗物質を得、それをプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、最終標的分子をＴＦＡ塩として得た。
【０７０７】
Ｐｄ−Ｃ還元についての操作：
【０７０８】
出発物質（０.１ｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１ｇ）を加え、該反応物を水素圧（バルーン圧）下の室温で４時間攪拌した。終了時に、反応混合物をセライト床を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗固形物を得、それを溶媒洗浄で精製し、標的分子をＴＦＡ塩として得た。
【０７０９】
実施例１：表１−６に列挙される化合物は、上記した一般スキームに示される反応スキームにより、あるいは以下に記載の方法により合成された。
【０７１０】
化合物Ａ−１：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化５３】
2014511389.tif 000136
【０７１１】
工程１：３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化５４】
2014511389.tif 000137
【０７１２】
３−シアノ−２，４−ジメチル−２−ヒドロキシピリジン（０.３ｇ、２.０ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、それに触媒量のラネーニッケルおよび水性ＮＨ３（０.３ｍＬ）を添加し、該反応混合物を水素圧（ブラダー圧）の下で３−４時間攪拌した。反応終了後に、触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を十分に乾燥させ、所望の生成物（０.３ｇ、定量的収率）を得た。
【０７１３】
工程２：６−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化５５】
2014511389.tif 000138
【０７１４】
１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４５ｇ、５４２ミリモル）の酢酸（２９７ｍＬ）および水（９００ｍＬ）中攪拌溶液を０℃に冷却し、オキサロ酢酸ジエチル・ナトリウム塩（１１３.８５ｇ、５４２.１６ミリモル）をそれに添加した。得られた溶液を１００℃で一夜加熱した。反応終了後、固体を濾過し、乾燥させ、所望の中間体（２５ｇ、２２％）を得た。
【０７１５】
工程３：６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化５６】
2014511389.tif 000139
【０７１６】
６−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（２５ｇ、１２０ミリモル）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）に懸濁させ、ＰＯＢｒ３（６９.５６ｇ、２４１.５４ミリモル）をそれに添加した。反応混合液を６時間還流した。反応終了時に、アセトニトリルを減圧下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液をそれに添加することで残渣を中和させた。抽出を酢酸エチルを用いて行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の中間体（２５ｇ、７７％）を得た。
【０７１７】
工程４：６−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化５７】
2014511389.tif 000140
【０７１８】
６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（３ｇ、１１.１５ミリモル）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（１.８５ｇ、１３.３８ミリモル）および臭化シクロペンチル（３.３５ｇ、２２.３０ミリモル）をそれに添加した。該反応混合液を３時間還流した。終了時に、アセトニトリルを減圧下で除去し、水をそれに添加した。酢酸エチルを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の中間体（１.３ｇ、５０％）を得た。
【０７１９】
工程５：６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化５８】
2014511389.tif 000141
【０７２０】
水性ＮａＯＨ（０.３０８ｇ、７.７２ミリモル）を、６−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（１.３ｇ、３.８ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に添加し、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、それを１０％クエン酸溶液を用いて酸性にした。酢酸エチルを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。次に該粗酸（１ｇ、３.２３ミリモル）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かし、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０.９８ｇ、６.４７ミリモル）をそれに添加した。該反応混合液を室温で１５分間攪拌し、ＰＹＢＯＰ（２.５２ｇ、４.８５ミリモル）をそれに加え、攪拌を一夜続けた。反応終了後に、反応体を氷水中に注いで固体を得、それを濾過し、アセトニトリルで、つづいてエーテルで洗浄し、所望の中間体（１ｇ、７０％）を得た。
【０７２１】
工程６：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化５９】
2014511389.tif 000142
【０７２２】
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.２５ｇ、０.５６ミリモル）、ボロン酸エステル（０.１６３ｇ、０.６２０ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.０６５ｇ、０.０５６ミリモル）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、水中２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０.２１６ｇ、２.０３ミリモル）をそれに添加し、アルゴンを再びそこを介して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、水をそこに加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ：５４１.３０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.８１％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.４６４）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｓ，１Ｈ）、８.９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.５１−５.４８（ｍ，１Ｈ）、４.４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、３.６０−３.５８（ｍ，４Ｈ）、３.５４（ｓ，２Ｈ）、２.３８（ｂｓ，４Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１８−２.１５（ｓ，２Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、２.０８−２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.９４−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.７６−１.７３（ｍ，２Ｈ）
【０７２３】
化合物Ａ−２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化６０】
2014511389.tif 000143
【０７２４】
工程１：１−イソプロピル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化６１】
2014511389.tif 000144
【０７２５】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５.２３ｇ、１８.５ミリモル）を、６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（４.２ｇ、１６.９ミリモル）およびピリジン（１.４６ｇ、１８.５ミリモル）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中冷却溶液に添加し；それを室温で２時間攪拌した。反応終了後に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）をそれに添加し、ＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）を用いて抽出を実施した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し；無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を最後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、純粋な所望の中間体（５ｇ、収率７７.８％）を得た。
【０７２６】
工程２：６−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化６２】
2014511389.tif 000145
【０７２７】
１−イソプロピル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（１ｇ、２.６ミリモル）、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（０.４３８ｇ、２.８８ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.３０３ｇ、０.２６２ミリモル）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（４.５ｍＬ、９.４４ミリモル）をそれに添加し、アルゴンを再びそこを介して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、水をそれに加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を実施した。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物を得た。
【０７２８】
工程３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化６３】
2014511389.tif 000146
【０７２９】
６−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（０.８１ｇ、２.３８ミリモル）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、水性ＮａＯＨ（０.４７ｇ、１１.９４ミリモル）を添加し、該反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、１０％クエン酸溶液を用いてそれを酸性にした。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物を得、それは次工程にそのまま使用するのに十分に純粋であった。酸化合物（０.６１ｇ、１.９６ミリモル）および３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０.５９６ｇ、３.９２ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を室温で１５分間攪拌した。次に、ＰＹＢＯＰ（１.５２ｇ、２.９４ミリモル）をそこに加え、攪拌を１２時間続けた。反応終了後に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液をそこに添加し、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物を白色固体（０.７１ｇ、８１.４％）として得た。
【０７３０】
工程４：６−（４−（ブロモメチル）フェニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化６４】
2014511389.tif 000147
【０７３１】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.４５ｇ、１.０１ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＰＰｈ３（０.４７７ｇ、１.８１ミリモル）を０℃で添加し、ついで５分間攪拌した。その後で、ＣＢｒ４（０.６３６ｇ、１.９２ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、混濁した反応体を濾過し、少量のＤＣＭで洗浄し、所望の生成物を白色固体（０.２７ｇ、５２.９％）として得た。
【０７３２】
工程５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化６５】
2014511389.tif 000148
【０７３３】
６−（４−（ブロモメチル）フェニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）の乾燥ＤＭＦ中攪拌溶液に、モルホリン（５当量）を０℃で添加し、反応混合物を一夜攪拌した。反応終了後、水をそれに加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し；無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー／プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の化合物（収率１５％）を得た。ＬＣＭＳ：５１５.２５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.８０％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.１６８）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｓ，１Ｈ）、１０.０１（ｂｓ，１Ｈ）、８.９４（ｂｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.９０（ｓ，１Ｈ）、５.３０（ｍ，１Ｈ）、４.４４−４.４１（ｍ，４Ｈ）、３.９８（ｍ，２Ｈ）、３.６３−３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.３７−３.３０（ｍ，２Ｈ）、３.１６（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、１.５５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）
【０７３４】
化合物Ａ−３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化６６】
2014511389.tif 000149
【０７３５】
工程１：６−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化６７】
2014511389.tif 000150
【０７３６】
１−イソプロピル−６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（１ｇ、２.６２ミリモル）、３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（０.４３８ｇ、２.８８ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.３０３ｇ、０.２６２ミリモル）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（４.５ｍＬ、９.４ミリモル）をそれに加え、アルゴンを１０分間それに通してパージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌し、反応終了後にそれに水を添加した。ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行い、有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０.８１ｇの標的化合物を得た。
【０７３７】
工程２：６−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の合成：
【化６８】
2014511389.tif 000151
【０７３８】
６−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（０.８１ｇ、２.３８ミリモル）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、水性ＮａＯＨ（０.４７ｇ、１１.９４ミリモル）を添加し、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、１０％クエン酸溶液を用いてそれをｐＨ４の酸性にした。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行い、有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮して所望の酸を得、それをさらに精製することなく用いた。
【０７３９】
工程３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化６９】
2014511389.tif 000152
【０７４０】
６−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（０.６５ｇ、２.０９ミリモル）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０.６４ｇ、４.１８ミリモル）およびＰＹＢＯＰ（１.６３ｇ、３.１３ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物を室温で１２時間攪拌した。反応終了後に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液をそれに加え、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し；無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラム クロマトグラフィーに付して精製し、白色固体（０.７１ｇ、８１.４％）を得た。
【０７４１】
工程４：６−（３−（ブロモメチル）フェニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化７０】
2014511389.tif 000153
【０７４２】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.４５ｇ、０.１.０１１ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＰＰｈ３（０.４７７ｇ、１.８１ミリモル）を０℃で添加し、ついで５分間攪拌した。その後で、ＣＢｒ４（０.６３６ｇ、１.９２ミリモル）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、固体を濾過し、少量のＤＣＭで洗浄し、純粋な所望の生成物（０.３０ｇ）を得た。
【０７４３】
工程５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化７１】
2014511389.tif 000154
【０７４４】
６−（３−（ブロモメチル）フェニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）のＤＭＦ中攪拌溶液に、ジメチルアミン（５当量）を０℃で添加し、得られた反応混合物を一夜攪拌した。反応終了後、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、純粋な最終化合物（収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ：４７３.２０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.８９％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.３２５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５２（ｓ，１Ｈ）、８.９６（ｂｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.１３−８.１０（ｍ，３Ｈ）、７.５０（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.４１（ｍ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.３４−５.３１（ｍ，１Ｈ）、４.４１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、３.５０（ｓ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.１９（ｓ，６Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.５４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈz、６Ｈ）
【０７４５】
化合物Ａ−４：６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化７２】
2014511389.tif 000155
【０７４６】
工程１：６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル
【化７３】
2014511389.tif 000156
【０７４７】
６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（２０ｇ、７４.３ミリモル）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５.３９ｇ、１１１.５２ミリモル）および２−ブロモプロパン（１８.１３ｇ、１４８.６４ミリモル）を添加した。反応混合液を８時間還流した。終了時に、アセトニトリルを減圧下で除去し、それに水を加えた。酢酸エチルを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の中間体（１３.５ｇ、５８.３％）を得た。
【０７４８】
工程２：６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化７４】
2014511389.tif 000157
【０７４９】
水性ＮａＯＨ（０.９６４ｇ、２４.１１ミリモル）を、６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（５ｇ、１６.０７ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に加え、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、１０％クエン酸溶液を用いてそれを酸性にした。酢酸エチルを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。ついで、粗酸（３ｇ、１０.５５ミリモル）をＤＭＳＯ（３５ｍＬ）に溶かし、それに３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３.２ｇ、２１.０ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、ＰＹＢＯＰ（８.２３ｇ、１５.８２ミリモル）を加え、攪拌を一夜続けた。反応終了後に、反応体を氷水中に注いで固体を得、それを濾過し、アセトニトリルで、つづいてエーテルで洗浄し、所望の中間体（３ｇ、６８％）を得た。
【０７５０】
工程３：６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化７５】
2014511389.tif 000158
【０７５１】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）、（２−アミノピリミジン−５−イル）ボロン酸（１.２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.１当量）の１，４−ジオキサン中溶液をアルゴンで１０分間パージした。ついで、水中２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３.６当量）を添加し、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、水を添加し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ：４３３.２０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８.７５％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.２５２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｓ，１Ｈ）、９.０９（ｓ，２Ｈ）、８.８４（ｔ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｓ，２Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.３２−５.２８（ｍ，１Ｈ）、４.４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.０Ｈｚ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.５１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）
【０７５２】
化合物Ａ−５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化７６】
2014511389.tif 000159
【０７５３】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）、（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（１.２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.１当量）の１，４−ジオキサン中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、水中２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３.６当量）をそれに加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、水を添加し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ：５１９.００（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９７.０７％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；４.９２５；方法：カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  １５０ｍｍｘ４.６ｍｍｘ５μ；移動相：Ａ；水中０.０５％ＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中０.０５％ＴＦＡ；注入容量：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１.４ｍＬ／分；勾配：８分間にて５％Ｂから９５％Ｂ、１.５分間保持、１２分間にて９５−５％Ｂ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｔ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.３４−５.３１（ｍ，１Ｈ）、４.３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、４.３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈz）、３.５４（ｍ，４Ｈ）、２.７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈz）、２.４２（ｍ，４Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.５１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）
【０７５４】
化合物Ａ−６：４−（５−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化７７】
2014511389.tif 000160
【０７５５】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）、４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.１当量）の１，４−ジオキサン中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、水中２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３.６当量）を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を添加し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ：６０１.３０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.８０％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；６.１２４）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５４（ｓ，１Ｈ）、９.０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８.８５（ｔ，１Ｈ）、８.３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８、２Ｈｚ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.２Ｈｚ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.３２−５.２５（ｍ，１Ｈ）、４.４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、３.６３（ｔ，４Ｈ）、３.４５（ｂｓ，４Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.５３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）
【０７５６】
化合物Ａ−７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化７８】
2014511389.tif 000161
【０７５７】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.１当量）の１，４−ジオキサン中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに水中２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３.６当量）を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、Ｂｏｃ保護された中間体を得た。Ｂｏｃ−脱保護はＴＦＡ−ＤＣＭ（１：１の容量比で１０回、ＮａＨＣＯ３を用いる後処理に付す）を用いて達成され、所望の化合物（収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ：５００.１５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.２３％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.２４２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.６０（ｂｓ，１Ｈ）、９.２３（ｂｓ，２Ｈ）、８.９４（ｂｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、５.９１（ｓ，１Ｈ）、５.３３−５.２６（ｍ，１Ｈ）、４.４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、３.５１（ｂｓ，４Ｈ）、３.２４（ｂｓ，４Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、１.５３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）
【０７５８】
化合物Ａ−８：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化７９】
2014511389.tif 000162
【０７５９】
６−（４−（ブロモメチル）フェニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）の乾燥ＤＭＦ中攪拌溶液に、１−メチルピペラジン（５当量）を０℃で添加し、反応混合物を一夜攪拌した。反応終了後、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し；無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー／プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の化合物（収率５％）を得た。ＬＣＭＳ：５２８.２５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８.２１％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；４.８０２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｓ，１Ｈ）、８.９４（ｂｓ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.３３−５.３０（ｍ，１Ｈ）、４.４１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、３.５２（ｓ，３Ｈ）、２.３０−２.４５（ｍ，７Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.５４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）
【０７６０】
化合物Ａ−９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化８０】
2014511389.tif 000163
【０７６１】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン（１.２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.１当量）の１，４−ジオキサン中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに水中２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３.６当量）を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（５７％）を得た。ＬＣＭＳ：５１４.２０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.７４％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.１８３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  １１.８８（ｂｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｔ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、５.９４（ｓ，１Ｈ）、５.４３−５.３６（ｍ，１Ｈ）、４.６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、３.３０（ｂｓ，４Ｈ）、２.５８（ｂｓ，４Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）、１.６０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）
【０７６２】
化合物Ａ−１０：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化８１】
2014511389.tif 000164
【０７６３】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）、４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.１当量）の１，４−ジオキサン中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに水中２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３.６当量）を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、Ｂｏｃ保護された中間体を得た。Ｂｏｃ−脱保護はＴＦＡ−ＤＣＭ（１：１の容量比で１０回、ＮａＨＣＯ３を用いる後処理に付す）を用いて達成され、所望の化合物（収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ：５０１.２０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８.５８％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；４.７２８）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５６（ｓ，１Ｈ）、９.０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８.８７（ｔ，１Ｈ）、８.８２（ｂｓ，２Ｈ）、８.４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８、２.４Ｈｚ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、５.９１（ｓ，１Ｈ）、５.３３−５.２６（ｍ，１Ｈ）、４.４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、３.８４（ｔ，４Ｈ）、３.２４（ｂｓ，４Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、１.５４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）
【０７６４】
化合物Ａ−１１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化８２】
2014511389.tif 000165
【０７６５】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）、１−メチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（１.２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.１当量）の１，４−ジオキサン中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに水中２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３.６当量）を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して所望の化合物（収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ：５１５.２０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８.３６％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；４.８７６）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５３（ｓ，１Ｈ）、９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｔ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.３２−５.２５（ｍ，１Ｈ）、４.４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、３.６１（ｔ，４Ｈ）、２.４１（ｔ，４Ｈ）、２.２２（ｓ，６Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.５３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）
【０７６６】
化合物Ａ−１２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化８３】
2014511389.tif 000166
【０７６７】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）、（４−メチルピペラジン−１−イル）（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（１.２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.１当量）の１，４−ジオキサン中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに水中２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３.６当量）を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して所望の化合物（収率３３％）を得た。ＬＣＭＳ：５４２.２０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８.７２％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.０３４）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｓ，１Ｈ）、８.９６（ｂｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、５.９０（ｓ，１Ｈ）、５.３５−５.３２（ｍ，１Ｈ）、４.４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、３.６４（ｂｓ，２Ｈ）、３.３８（ｍ，２Ｈ）、２.３７（ｂｓ，２Ｈ）、２.２８（ｂｓ，２Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.５５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）
【０７６８】
化合物Ａ−１３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルバモイル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化８４】
2014511389.tif 000167
【０７６９】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１.２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.１当量）の１，４−ジオキサン中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに水中２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３.６当量）を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して所望の化合物（収率９％）を得た。ＬＣＭＳ：５４４.２０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８.８３％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.２５８）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｓ，１Ｈ）、９.００（ｔ，１Ｈ）、８.７０（ｔ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、５.９０（ｓ，１Ｈ）、５.３７−５.３４（ｍ，１Ｈ）、４.４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、２.２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｓ，６Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）、１.５５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）
【０７７０】
化合物Ａ−１４：６−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化８５】
2014511389.tif 000168
【０７７１】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.１当量）の１，４−ジオキサン中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに水中２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３.６当量）を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、Ｂｏｃ保護された中間体を得た。Ｂｏｃ−脱保護はＴＦＡ−ＤＣＭ（１：１の容量比で１０回、ＮａＨＣＯ３を用いる後処理に付す）を用いて達成され、所望の化合物（収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ：４４５.１５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.７８％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；４.９５０）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５２（ｓ，１Ｈ）、８.９１（ｔ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８.２１（ｂｓ，２Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、５.３４−５.３０（ｍ，１Ｈ）、４.４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、４.１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、１.５３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）
【０７７２】
化合物Ａ−１５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化８６】
2014511389.tif 000169
【０７７３】
工程１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（ヒドロキシル−メチル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化８７】
2014511389.tif 000170
【０７７４】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（２.５ｇ、５.９８ミリモル）、（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（１ｇ、６.５７ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.６９ｇ、０.５９７ミリモル）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。ついで、水中２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２.３ｇ、２１.６９ミリモル）を添加し、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で２時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（２.６ｇ、９６.３％）を得た。
【０７７５】
工程２：６−（４−（ブロモメチル）フェニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化８８】
2014511389.tif 000171
【０７７６】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（ヒドロキシル−メチル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（２.６ｇ、５.８４ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（６.１ｇ、２３.２３ミリモル）を添加し、それを室温で１０分間攪拌した。最後に、ＣＢｒ４（７.７ｇ、２３.２３ミリモル）をそれに少しずつ加え、得られた溶液を室温で一夜攪拌した。反応終了後、固体を濾過し、乾燥させて所望の化合物（１ｇ、３４.５％）を得た。
【０７７７】
工程３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化８９】
2014511389.tif 000172
【０７７８】
６−（４−（ブロモメチル）フェニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）をＤＭＦに懸濁させ、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（５当量）をそれに添加した。反応混合液を室温で一夜攪拌した。反応終了時に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ：５４４.２５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.９６％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；４.７３２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｂｓ，１Ｈ）、１０.１４−９.８０（ｍ，１Ｈ）、８.９５（ｂｓ，１Ｈ）、８.４０−８.３５（ｍ，３Ｈ）、８.２２−８.１９（ｍ，１Ｈ）、７.７５−７.６９（ｍ，２Ｈ）、５.９１（ｓ，１Ｈ）、５.３５−５.３２（ｍ，１Ｈ ）、４.４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３.６Ｈｚ）、３.０８−２.９８（ｍ，６Ｈ）、２.８０−２.６２（ｍ，８Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、２.０７（ｍ，２Ｈ）。
１.５５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）
【０７７９】
化合物Ａ−１６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化９０】
2014511389.tif 000173
【０７８０】
工程１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化９１】
2014511389.tif 000174
【０７８１】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（２.５ｇ、５.９８ミリモル）、（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（１ｇ、６.５７ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.６９ｇ、０.５９８ミリモル）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。ついで、水中２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２.３ｇ、２１.６９ミリモル）をそれに加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で２時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（２.１ｇ、８０.７％）を得た。
【０７８２】
工程２：６−（３−（ブロモメチル）フェニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化９２】
2014511389.tif 000175
【０７８３】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（２.１ｇ、４.７ミリモル）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（５ｇ、１９.０６ミリモル）を加え、それを室温で１０分間攪拌した。最後に、ＣＢｒ４（６.２ｇ、１８.６９ミリモル）をそれに少しずつ加え、得られた溶液を室温で一夜攪拌した。反応終了後、固体を濾過し、乾燥させて所望の化合物（１.２ｇ、５２.２％）を得た。
【０７８４】
工程３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化９３】
2014511389.tif 000176
【０７８５】
６−（３−（ブロモメチル）フェニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）をＤＭＦに懸濁させ、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（５当量）をそれに添加した。反応混合液を室温で一夜攪拌した。反応終了時に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（収率２５％）を得た。ＬＣＭＳ：５４４.３０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.９０％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；４.７６５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｂｓ，１Ｈ）、１０.２−９.６（ｍ，１Ｈ）、８.９２（ｂｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，２Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.７０−７.６６（ｍ，２Ｈ）、５.９１（ｓ，１Ｈ）、５.３６−５.３５（ｍ，１Ｈ ）、４.４１（ｄ，２Ｈ）、３.３９（ＤＭＳＯピークにて融合した４Ｈ）、３.０８−２.９８（ｍ，２Ｈ＋３Ｈ）、２.７９（ｓ，６Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）.２.１３（ｍ，２Ｈ）、１.５５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）
【０７８６】
化合物Ａ−１７：３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化９４】
2014511389.tif 000177
【０７８７】
工程１：３，６−ジブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化９５】
2014511389.tif 000178
【０７８８】
６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（２ｇ、６.４３ミリモル）の酢酸（６ｍＬ）中攪拌溶液に、臭素（５.１４ｇ、３２.１５ミリモル）を０℃で添加した。得られた反応体を室温で３時間攪拌した。反応をＴＬＣでモニター観察した。終了時に、反応物を氷でクエンチし、それにＮａＨＣＯ３溶液を添加した。酢酸エチルを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の中間体（１.２ｇ、４８％）を得た。
【０７８９】
工程２：３−ブロモ−１−イソプロピル−６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化９６】
2014511389.tif 000179
【０７９０】
３，６−ジブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（１.２ｇ、３.０８ミリモル）、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（０.９３５ｇ、３.０８ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.１７８ｇ、０.１５４ミリモル）の１，４−ジオキサン（３３ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（１.１７ｇ、１１.１０ミリモル）をそれに加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（０.８ｇ、６７.１％）を得た。
【０７９１】
工程３：３−ブロモ−１−イソプロピル−６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の合成
【化９７】
2014511389.tif 000180
【０７９２】
３−ブロモ−１−イソプロピル−６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（１ｇ、２.０５ミリモル）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、水性ＮａＯＨ（０.１２３ｇ、３.０８ミリモル）を加え、反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、１０％クエン酸溶液を用いてそれを酸性にした。得られた固体を濾過し、それをトルエンと共沸させ、所望の化合物（０.８ｇ、８４.９％）を得た。
【０７９３】
工程４：３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化９８】
2014511389.tif 000181
【０７９４】
３−ブロモ−１−イソプロピル−６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（０.８ｇ、１.７４ミリモル）および３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０.５３１ｇ、３.４９ミリモル）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中溶液を室温で１５分間攪拌した。次に、ＰＹＢＯＰ（１.３６ｇ、２.６２ミリモル）をそれに加え、攪拌を１２時間続けた。反応終了後に、反応体を氷水中に注いで固体を得、それを濾過し、固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ：５９３.２０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９７.４９％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.３３８）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.４８（ｂｓ，１Ｈ）、８.６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、８.１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、５.８７（ｓ，１Ｈ）、５.３３−５.３０（ｍ，１Ｈ）、４.４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、３.５８（ｂｓ，４Ｈ）、３.５３（ｓ，２Ｈ）、２.３８（ｂｓ，４Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、１.５２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）
【０７９５】
化合物Ａ−１８〜Ａ−７８、Ａ−９１〜Ａ−１１０、Ａ−１２５およびＡ−１２６の合成
【０７９６】
化合物Ａ−１８〜Ａ−７８、Ａ−９１〜Ａ−１１０、Ａ−１２５およびＡ−１２６は、化合物Ａ−１〜Ａ−１７について記載されている方法と同様の方法により、あるいは一般スキームに記載の反応スキームにより合成された。
【０７９７】
化合物Ｂ−１：１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化９９】
2014511389.tif 000182
【０７９８】
工程１：３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１００】
2014511389.tif 000183
【０７９９】
３−シアノ−２，４−ジメチル−２−ヒドロキシピリジン（０.３ｇ、２.０ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、それに触媒量のラネーニッケルおよび水性ＮＨ３（０.３ｍＬ）を加え、該反応混合物を水素圧（ブラダー圧）下で３−４時間攪拌した。反応終了後に、触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を徹底的に乾燥させ、所望の生成物（０.３ｇ、定量的収率）を得た。
【０８００】
工程２：６−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化１０１】
2014511389.tif 000184
【０８０１】
１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４５ｇ、５４２ミリモル）の酢酸（２９７ｍＬ）および水（９００ｍＬ）中攪拌溶液を０℃に冷却し、オキサロ酢酸ジエチル・ナトリウム塩（１１３.８５ｇ、５４２.１６ミリモル）をそれに添加した。得られた溶液を１００℃で一夜加熱した。反応終了後、固体を濾過し、乾燥させて所望の中間体（２５ｇ、２２％）を得た。
【０８０２】
工程３：６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化１０２】
2014511389.tif 000185
【０８０３】
６−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（２５ｇ、１２０ミリモル）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）に懸濁させ、それにＰＯＢｒ３（６９.５６ｇ、２４１.５４ミリモル）を加えた。 反応混合液を６時間還流した。反応終了時に、アセトニトリルを減圧下で除去し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加して残渣を中和した。酢酸エチルを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の中間体（２５ｇ、７７％）を得た。
【０８０４】
工程４：６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１０３】
2014511389.tif 000186
【０８０５】
水性ＮａＯＨ（１.１１ｇ、２７.８８ミリモル）を６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（５ｇ、１８.５８ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に加え、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、１０％クエン酸溶液を用いてそれを酸性にした。得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥させ、対応する酸を得た。ついで、粗酸（４.４ｇ、１８.２ミリモル）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶かし、それに３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５.５５ｇ、３６.５１ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、ＰＹＢＯＰ（１４.２４ｇ、２７.３８ミリモル）を加え、攪拌を一夜続けた。反応終了後に、反応体を氷水中に注いで固体を得、それを濾過し、アセトニトリルで、つづいてエーテルで洗浄し、所望の中間体（４ｇ、５８.５％）を得た。
【０８０６】
工程５：４−（６−ブロモ−４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１０４】
2014511389.tif 000187
【０８０７】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.５ｇ、１.３３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０.２７５ｇ、１.９９ミリモル）および４−ブロモピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５２９ｇ、２.０１ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応終了時に、それに水を加え、ＤＣＭを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の中間体（０.５ｇ、６７.２％）を得た。
【０８０８】
工程６：４−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０５】
2014511389.tif 000188
【０８０９】
４−（６−ブロモ−４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５ｇ、０.８９６ミリモル）、ボロン酸エステル（０.２８５ｇ、１.０７５ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.１０３ｇ、０.０８９ミリモル）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０.３４１ｇ、３.２１６ミリモル）をそれに加え、アルゴンで再び１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の化合物（０.５ｇ、９０.５％）を得た。
【０８１０】
工程７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（ピペリジン−４−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１０６】
2014511389.tif 000189
【０８１１】
４−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５ｇ、０.８ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（０.３ｍＬ）を０℃で添加し、該反応物を室温で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和させた。ＤＣＭを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。最後に、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、所望の化合物（０.４ｇ、９５.７％）を得た。
【０８１２】
工程８：１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１０７】
2014511389.tif 000190
【０８１３】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（ピペリジン−４−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.１ｇ、０.１９３ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０.０３２ｇ、０.２３２ミリモル）および臭化ベンジル（０.０４ｇ、０.２３２ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応終了時に、それに水を加え、ＤＣＭを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の化合物（収率２１.３％）を得た。ＬＣＭＳ：６０８.４５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９４.９２％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；４.６４０）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５４（ｓ，１Ｈ）、９.７０（ｂｓ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.５４−７.５２（ｍ，５Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、５.９０（ｓ，１Ｈ）、５.１７（ｍ，１Ｈ）、４.４０（ｍ，４Ｈ）、３.５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３.４１−３.３５（ｍ，２Ｈ）、２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.３２−２.４１（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.２２−２.１３（ｍ，２Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.５７（ｓ，６Ｈ）、１.４７（ｓ，６Ｈ）
【０８１４】
化合物Ｂ−２：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１０８】
2014511389.tif 000191
【０８１５】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（ピペリジン−４−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.１ｇ、０.２ミリモル）をピリジン（１ｍＬ）に懸濁させ、それに塩化アセチル（０.０１６ｇ、０.２０５ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で５時間攪拌した。反応終了時に、それに水を加え、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の化合物（収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ：５６０.００（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.０９％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；４.６８５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５６（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、８.７４（ｓ，２Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、６.８４（ｓ，１Ｈ）、５.９０（ｓ，１Ｈ）、５.１２−５.０６（ｍ，１Ｈ）、４.４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、４.３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、３.９７（ｍ，２Ｈ）、３.３３−３.３０（ｍ，１Ｈ）、２.８３（ｓ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）、２.０３−１.９１（ｍ，４Ｈ）、１.５７（ｓ，６Ｈ） １.４７（ｓ，６Ｈ）
【０８１６】
化合物Ｂ−３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（２−メチルアリル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１０９】
2014511389.tif 000192
【０８１７】
工程１：６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（２−メチルアリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１１０】
2014511389.tif 000193
【０８１８】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.４ｇ、１.０ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０.１５２ｇ、１.１０ミリモル）および３−クロロ−２−メチルプロペン（０.１１５ｇ、１.２７ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応終了時に、それに水を加え、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の中間体（０.２ｇ、４３.８％）を得た。
【０８１９】
工程２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（２−メチルアリル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１１１】
2014511389.tif 000194
【０８２０】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（２−メチルアリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.２ｇ、０.４５ミリモル）、ボロン酸エステル（０.１４７ｇ、０.５５４ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.０５３ｇ、０.０４５ミリモル）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０.１７５ｇ、１.６５ミリモル）をそれに加え、アルゴンで再び１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（収率４４.２％）を得た。ＬＣＭＳ：４８９.３０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９７.１９％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.１１２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｓ，１Ｈ）、８.９０（ｔ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、６.８１（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.０２（ｓ，２Ｈ）、４.８７（ｓ，１Ｈ）、４.６６（ｓ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、２.４２（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）、１.１４（ｓ，６Ｈ）
【０８２１】
化合物Ｂ−４およびＢ−５：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドおよび１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１１２】
2014511389.tif 000195
【０８２２】
工程１：６−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル
【化１１３】
2014511389.tif 000196
【０８２３】
６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（３ｇ、１１.１５ミリモル）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（１.８５ｇ、１３.３８ミリモル）および臭化シクロペンチル（３.３５ｇ、２２.３０ミリモル）をそれに添加した。反応混合液を３時間還流した。終了時に、アセトニトリルを減圧下で除去し、それに水を添加した。酢酸エチルを用いて抽出を行い；有機層を合わせて水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の中間体（１.３ｇ、５０％）を得た。
【０８２４】
工程２：６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１１４】
2014511389.tif 000197
【０８２５】
水性ＮａＯＨ（０.３０８ｇ、７.７２ミリモル）を６−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（１.３ｇ、３.８ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に加え、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、１０％クエン酸溶液を用いてそれを酸性にした。酢酸エチルを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。ついで、粗酸（１ｇ、３.２３ミリモル）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かし、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０.９８ｇ、６.４７ミリモル）をそれに添加した。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、それにＰＹＢＯＰ（２.５２ｇ、４.８５ミリモル）を加え、攪拌を一夜続けた。反応終了後に、反応体を氷水中に注いで固体を得、それを濾過し、アセトニトリルで、つづいてエーテルで洗浄し、所望の中間体（１ｇ、７０％）を得た。
【０８２６】
工程３：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（化合物Ｂ−５）の合成
【化１１５】
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【０８２７】
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.５ｇ、１.１２８ミリモル）、ボロン酸エステル（０.２８ｇ、１.２４ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.１３ｇ、０.１１ミリモル）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、水中２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０.４３ｇ、４.０６３ミリモル）をそれに加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（０.２５ｇ、４４.１％）を得た。ＬＣＭＳ：５０３.３０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９７.１７６％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.５９９）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｂｓ，１Ｈ）；８.８６（ｓ，１Ｈ）；８.２８（ｓ，１Ｈ）；７.８１（ｓ，１Ｈ）；６.８２（ｓ，１Ｈ）；５.８９（ｓ，１Ｈ）；５.４２−５.３８（ｍ，１Ｈ）；４.３８（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈz、２Ｈ）；２.２３（ｓ，３Ｈ）；２.１２（ｓ，３Ｈ）；２.０２−１.９１（ｍ，６Ｈ）；１.７２（ｍ，２Ｈ）；１.３８−１.２３（ｍ，１４Ｈ）
【０８２８】
工程４：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１１６】
2014511389.tif 000199
【０８２９】
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.０６ｇ、０.１１９ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒量で添加し、それを室温で水素圧（ブラダー圧）の下で３−５時間攪拌した。反応終了時に、反応体をセライト床を介して濾過し、ついで減圧下で濾液を濃縮した。残渣をアセトニトリルで、つづいてエーテルで洗浄し、所望の生成物（収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ：５０５.３０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.６９％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.５１７）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５４（ｂｓ，１Ｈ）、８.７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、７.５１  （ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.３８−５.３６（ｍ，１Ｈ）、４.３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｍ，３Ｈ）、２.０１−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.９６−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.７１（ｍ，４Ｈ）、１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｓ，６Ｈ）、１.１２（ｓ，６Ｈ）
【０８３０】
化合物Ｂ−６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１１７】
2014511389.tif 000200
【０８３１】
工程１：６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化１１８】
2014511389.tif 000201
【０８３２】
６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（２０ｇ、７４.３ミリモル）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５.３９ｇ、１１１.５２ミリモル）および２−ブロモプロパン（１８.１３ｇ、１４８.６４ミリモル）を添加した。反応混合液を８時間還流した。終了時に、アセトニトリルを減圧下で除去し、それに水を添加した。酢酸エチルを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の中間体（１３.５ｇ、５８.３％）を得た。
【０８３３】
工程２：１−イソプロピル−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化１１９】
2014511389.tif 000202
【０８３４】
６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（１当量）をＤＭＦに懸濁させ、Ｋ２ＣＯ３（１.５当量）および４−ブロモ−１−メチルピペリジン（１.５当量）を添加した。反応混合液を室温で一夜攪拌した。反応終了時に、それに水を加え、酢酸エチルを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の所望の中間体を得た。
【０８３５】
工程３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１２０】
2014511389.tif 000203
【０８３６】
水性ＮａＯＨ（２当量）を１−イソプロピル−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（１当量）のＥｔＯＨ（１０倍容量）中溶液に加え、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、クエン酸溶液を用いてそれを酸性にした。ＤＣＭを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し 減圧下で濃縮した。次に、残渣をＤＭＳＯ（１０倍容量）に溶かし、それに３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２当量）を添加した。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、ＰＹＢＯＰ（１.５当量）を添加し、攪拌を５〜１６時間続けた。反応終了後に、反応体を氷水中に注いで固体を得、それを濾過し、アセトニトリルで洗浄し、所望の生成物（収率２.５％）を得た。ＬＣＭＳ：４５３.２０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９６.３７％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；４.７４２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）  δ  ８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.２１−７.１１（ｍ，２Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、６.１３（ｓ，１Ｈ）、５.１６−５.１１（ｍ，１Ｈ）、４.５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、３.６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２Ｈz）、３.４８−３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.３８−３.３１（ｍ，２Ｈ）、２.９４（ｓ，３Ｈ）、２.５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.４０（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.２０−２.１３（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.９５（１Ｈ）、１.５４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）
【０８３７】
化合物Ｂ−７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１２１】
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【０８３８】
工程１：６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１２２】
2014511389.tif 000205
【０８３９】
水性ＮａＯＨ（０.９６４ｇ、２４.１１ミリモル）を、６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（５ｇ、１６.０７ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に加え、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、１０％クエン酸溶液を用いてそれを酸性にした。酢酸エチルを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗酸（３ｇ、１０.５５ミリモル）をＤＭＳＯ（３５ｍＬ）に溶かし、それに３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３.２ｇ、２１.０ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、ＰＹＢＯＰ（８.２３ｇ、１５.８２ミリモル）を加え、攪拌を一夜続けた。反応終了後に、反応体を氷水中に注いで固体を得、それを濾過し、アセトニトリルで、つづいてエーテルで洗浄し、所望の中間体（３ｇ、６８％）を得た。
【０８４０】
工程２：４−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル） カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１２３】
2014511389.tif 000206
【０８４１】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（３.１ｇ、７.４ミリモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２.７ｇ、８.７ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.４２８ｇ、０.３７０ミリモル）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２.８ｇ、２６.４１）を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の中間体（２.８ｇ、７３.７％）を得た。
【０８４２】
工程３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１２４】
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【０８４３】
４−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２.８ｇ、５.４ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（１３ｍＬ）を０℃で添加し、それを室温で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和させた。ＤＣＭを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮し、最後に残渣をジエチルエーテルで洗浄し、所望の中間体（１.５ｇ、６６.４％）を得た。
【０８４４】
工程４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１２５】
2014511389.tif 000208
【０８４５】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）をＤＭＳＯに溶かし、それにＥｔ３Ｎ（３当量）および４−（ジメチルアミノ）ブタン酸（２当量）を加えた。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、それにＰＹＢＯＰ（１.５当量）を加え、攪拌を一夜続けた。反応終了後に、それに水を添加した。ＤＣＭを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を得た。
【０８４６】
工程５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１２６】
2014511389.tif 000209
【０８４７】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）のＥｔＯＨ中攪拌溶液に、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを加え、それを室温で水素圧（ブラダー圧）下で３−１６時間攪拌した。反応終了時に、反応体をセライト床を介して濾過し、ついで濾液を減圧下で濃縮し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：５３６.４０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：８３.００％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ：４.９１７）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５４（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｔ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.２０− ５.１７（ｍ，１Ｈ）、４.５７−４.５４（ｍ，１Ｈ）、４.３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、４.０１−３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.３２（ＤＭＳＯピークと融合した１Ｈ）、３.１９−３０５（ｍ，２Ｈ）、２.７２−２.６７（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，６Ｈ） ２.２０（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、２.０４−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.７９−１.６３（ｍ，４Ｈ）、１.４８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）
【０８４８】
化合物Ｂ−８：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（１−メチルアゼチジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１２７】
2014511389.tif 000210
【０８４９】
工程１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（１−メチルアゼチジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１２８】
2014511389.tif 000211
【０８５０】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）をＤＭＳＯに溶かし、それにＥｔ３Ｎ（３当量）および１−メチルアゼチジン−３−カルボン酸（２当量） を加えた。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、ＰＹＢＯＰ（１.５当量）を加え、攪拌を一夜続けた。反応終了後に、それに水を加えた。ＤＣＭを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を得た。
【０８５１】
工程２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（１−メチルアゼチジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１２９】
2014511389.tif 000212
【０８５２】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（１−メチルアゼチジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）のＥｔＯＨ中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を加え、それを室温にて水素圧（ブラダー圧）下で３−１６時間攪拌した。反応終了時に、反応体をセライト床を通して濾過し、ついで濾液を減圧下で濃縮し、所望の生成物（収率６２％）を得た。ＬＣＭＳ：５２０.３５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９３.４５％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；６.９３１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５４（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、５.２０−５.１７（ｍ，１Ｈ）、４.５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ）、４.３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、３.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）、３.１３−３.０６（ｍ，４Ｈ）、２.６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２＆１１.６Ｈｚ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.４８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）
【０８５３】
化合物Ｂ−９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１３０】
2014511389.tif 000213
【０８５４】
工程１：１−イソプロピル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化１３１】
2014511389.tif 000214
【０８５５】
６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（０.３ｇ、０.９６４ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０.２６ｇ、１.９３ミリモル）および１−メチルピペラジン（０.２８９ｇ、２.８９２ミリモル）を加えた。反応混合液を３時間還流した。反応終了時に、アセトニトリルを減圧下で除去し、それに水を添加した。ＤＣＭを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、所望の中間体（０.３２ｇ、９４.９％）を得た。
【０８５６】
工程２：１−イソプロピル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の合成
【化１３２】
2014511389.tif 000215
【０８５７】
水性ＮａＯＨ（０.１９３ｇ、４.８３３ミリモル）を１−イソプロピル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（０.３２ｇ、０.９６６ミリモル）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液に加え、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、１０％クエン酸溶液を用いてそれを酸性にした。ＤＣＭを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し；無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮し、所望の化合物（０.２ｇ、６４.９％）を得た。
【０８５８】
工程３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１３３】
2014511389.tif 000216
【０８５９】
１−イソプロピル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（０.２ｇ、０.６００ミリモル）および３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０.１８２ｇ、１.１９７ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液を室温で１５分間攪拌した。次に、ＰｙＢＯＰ（０.４６８ｇ、０.９００ミリモル）をそれに加え、攪拌を１２時間続けた。反応終了後に、それにＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の化合物（収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ：４３８.１５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９６.６７％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；４.５１６）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５４（ｓ，１Ｈ）、９.７５（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.２０（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.０４−４.９９（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、４.３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、３.５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１.２０Ｈｚ）、３.２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２.４０Ｈｚ）、３.１２（ｍ，２Ｈ）、２.８４（ｓ，３Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）
【０８６０】
化合物Ｂ−１０：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１３４】
2014511389.tif 000217
【０８６１】
工程１：６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化１３５】
2014511389.tif 000218
【０８６２】
６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（１当量）をアセトニトリルに懸濁させ、それにＫ２ＣＯ３（１.５当量）および４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２当量）を添加した。反応混合液を８時間還流した。終了時に、アセトニトリルを減圧下で除去し、それに水を添加した。酢酸エチルを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の中間体を得た。
【０８６３】
工程２：６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１３６】
2014511389.tif 000219
【０８６４】
水性ＮａＯＨ（５当量）を６−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（１当量）のＥｔＯＨ（１０倍容量）中溶液に加え、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、１０％クエン酸溶液を用いてそれを酸性にした。ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。次に、残渣をＤＭＳＯ（１０倍容量）に溶かし、それに３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２当量）を加えた。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、それにＰＹＢＯＰ（１.５当量）を加え、攪拌を５〜１６時間続けた。反応終了後に、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせて水；ブラインで洗浄し；無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに、つづいてエーテル洗浄に付して精製し、所望の中間体を得た。
【０８６５】
工程３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１３７】
2014511389.tif 000220
【０８６６】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）、２，２，６，６−テトラメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１.２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.１当量）の１，４−ジオキサン中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３.６当量）溶液を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（１４％）を得た。ＬＣＭＳ：５１９.３０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８.４６４％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；４.８２３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｂｓ，１Ｈ）；８.８７（ｓ，１Ｈ）；８.３０（ｓ，１Ｈ）；７.８２（ｓ，１Ｈ）；６.８１（ｓ，１Ｈ）；５.９０（ｓ，１Ｈ）；５.０６（ｍ，１Ｈ）；４.３８（ｓ，２Ｈ）；３.０１（ｄ，Ｊ＝１１.２、２Ｈ）；３.５９（ｔ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ）；２.２３（ｓ，３Ｈ）；２.２３−２.１９（ｍ，２Ｈ）；２.１２（ｓ，３Ｈ）；１.９０（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ）；１.２７−１.２３（ｍ，１４Ｈ）
【０８６７】
化合物Ｂ−１１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１３８】
2014511389.tif 000221
【０８６８】
工程１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−オキソピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成：
【化１３９】
2014511389.tif 000222
【０８６９】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.１ｇ、０.２３９ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０.１９８ｇ、１.４３４ミリモル）およびピペリジン−４−オンＨＣｌ塩（０.１８６ｇ、０.９４ミリモル）を加えた。反応混合液を８０℃で１６時間加熱した。反応をＬＣＭＳ＆ＴＬＣでモニター観察した。終了時に、反応体を水中に注ぎ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の化合物（０.０３ｇ、２８.８％）を得た。
【０８７０】
工程２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１４０】
2014511389.tif 000223
【０８７１】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−オキソピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.１ｇ、０.２２９ミリモル）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、ＮａＢＨ４（０.０２０ｇ、０.４５８ミリモル）を０℃で添加した。反応混合液を室温で４時間攪拌した。反応終了時に、ＭｅＯＨを濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の化合物（０.０３４ｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ：４３９.２０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８.２２％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.３９３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５３（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｂｓ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.１１（ｓ，１Ｈ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、４.９８−４.９５（ｍ，１Ｈ）、４.３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、４.１５（ｍ，２Ｈ）、３.７４−３.７２（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｍ，３Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）、１.３８（ｍ，２Ｈ）
【０８７２】
化合物Ｂ−１２：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１４１】
2014511389.tif 000224
【０８７３】
工程１：５−クロロ−６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化１４２】
2014511389.tif 000225
【０８７４】
６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（１.３ｇ、５.２ミリモル）のＤＭＦ（７ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンアミド（１.１１ｇ、８.３５ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応終了時に、それに水を加え、酢酸エチルを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の中間体（１ｇ、６９.９％）を得た。
【０８７５】
工程２：５−クロロ−１−イソプロピル−６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化１４３】
2014511389.tif 000226
【０８７６】
５−クロロ−６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（１ｇ、３.５３ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ピリジン（０.３３６ｍＬ、４.２４ミリモル）を添加し、つづいて無水トリフルオロメタンスルホン酸（０.７１６ｍＬ、４.２４ミリモル）を滴下した。反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応終了時に、それに水を加え、ＤＣＭを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の中間体（０.８ｇ、５４.８％）を得た。
【０８７７】
工程３：５−クロロ−１−イソプロピル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化１４４】
2014511389.tif 000227
【０８７８】
５−クロロ−１−イソプロピル−６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（０.２ｇ、０.４８１ミリモル）、２，２，６，６−テトラメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０.１２７ｇ、０.４８１ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.０２７ｇ、０.０２４ミリモル）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０.１８３ｇ、１.７３４ミリモル）を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（０.０９ｇ、４５.６％）を得た。
【０８７９】
工程４：５−クロロ−１−イソプロピル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の合成
【化１４５】
2014511389.tif 000228
【０８８０】
中間体５（０.０９ｇ、０.２２２ミリモル）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、水性ＮａＯＨ（０.０２６ｇ、０.６６８ミリモル）を加え、反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、１０％クエン酸溶液を用いてそれを酸性にした。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、所望の化合物（０.０７ｇ、８７.５％）を得、それはさらなる使用に十分に純粋であった。
【０８８１】
工程５：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１４６】
2014511389.tif 000229
【０８８２】
５−クロロ−１−イソプロピル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（０.０７ｇ、０.１８ミリモル）および３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０.０５６ｇ、０.３７２ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液を室温で１５分間攪拌した。次に、それにＰｙＢＯＰ（０.１４５ｇ、０.２７９ミリモル）を加え、攪拌を１２時間続けた。反応終了後に、それに水を加え、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の化合物（収率２６％）を得た。ＬＣＭＳ：５１１.２０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９１.７９％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；４.９１４）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈz）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、６.０６（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.１５−５.０８（ｍ，１Ｈ）、４.３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、２.５９（ｓ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、１.５４（ｓ，６Ｈ）、１.４９（ｓ，６Ｈ）、１.４８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈz）
【０８８３】
化合物Ｂ−１３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１４７】
2014511389.tif 000230
【０８８４】
工程１：６−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル
【化１４８】
2014511389.tif 000231
【０８８５】
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５ｇ、５１.４８ミリモル）の酢酸（３３ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中攪拌溶液を０℃に冷却し、それにオキサロ酢酸ジエチル・ナトリウム塩（１０.８１ｇ、５１.４８ミリモル）を添加した。得られた溶液を１００℃で一夜加熱した。反応終了後、固体を濾過し、乾燥させ、所望の中間体（２.５ｇ、２１.９％）を得た。
【０８８６】
工程２：６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化１４９】
2014511389.tif 000232
【０８８７】
６−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート（２.５ｇ、１１.３ミリモル）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に懸濁させ、それにＰＯＢｒ３（６.５ｇ、２２.６ミリモル）を添加した。反応混合液を６時間還流した。反応終了時に、アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行い、有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物（２.５ｇ、７７.８％）を得た。
【０８８８】
工程３：６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化１５０】
2014511389.tif 000233
【０８８９】
６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（１ｇ、３.５２ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁させ、それにＫ２ＣＯ３（０.７２８ｇ、５.２８ミリモル）および２−ブロモプロパン（０.８６６ｇ、７.０４ミリモル）を添加した。反応混合液を一夜還流した。反応終了時に、アセトニトリルを減圧下で除去し、それに水を加えた。酢酸エチルを用いて抽出を行い、有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の中間体（０.６１ｇ、５３.５％）を得た。構造をＮＯＥで確認した。
【０８９０】
工程４：６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の合成
【化１５１】
2014511389.tif 000234
【０８９１】
６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（０.６ｇ、１.８４ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、水性ＮａＯＨ（０.１１ｇ、２.７６ミリモル、水５ｍＬ中）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、１０％クエン酸溶液を用いてそれを酸性にした。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせて水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標的化合物（０.３５ｇ、６３.８％）を得、それをさらに精製しなかった。
【０８９２】
工程５：６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１５２】
2014511389.tif 000235
【０８９３】
６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（０.３ｇ、１.０１ミリモル）および３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０.３０６ｇ、２.０１ミリモル）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中溶液を室温で１５分間攪拌した。次に、それにＰｙＢＯＰ（０.７８ｇ、１.５１ミリモル）を加え、攪拌を１２時間続けた。反応終了後に、反応体を氷水中に注いで固体を得、それを濾過し、アセトニトリルで、つづいてエーテルで洗浄し、６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.１２ｇ、２７.５％）を得た。
【０８９４】
工程６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１５３】
2014511389.tif 000236
【０８９５】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.１ｇ、０.２３１ミリモル）、ボロン酸エステル（０.０７３ｇ、０.２７７ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.０１３ｇ、０.０１１ミリモル）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０.０８ｇ、０.８３３ミリモル）を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の最終標的（収率１２％）を得た。ＬＣＭＳ：４９１.３５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.２８％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.０４２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.４６（ｂｓ，１Ｈ）、８.６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、６.７３（ｓ，１Ｈ）、５.８７（ｓ，１Ｈ）、５.１６−５.１０（ｍ，１Ｈ）、４.３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）、１.２６（ｓ，６Ｈ）、１.２３（ｓ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，６Ｈ）
【０８９６】
化合物Ｂ−１４：１−シクロブチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１５４】
2014511389.tif 000237
【０８９７】
工程１：６−ブロモ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化１５５】
2014511389.tif 000238
【０８９８】
６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（１当量）をアセトニトリルに懸濁させ、それにＫ２ＣＯ３（１.５当量）およびブロモシクロブタン（２当量）を添加した。反応混合液を８時間還流した。終了時に、アセトニトリルを減圧下で除去し、それに水を加えた。酢酸エチルを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の中間体を得た。
【０８９９】
工程２：６−ブロモ−１−シクロブチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１５６】
2014511389.tif 000239
【０９００】
水性ＮａＯＨ（５当量）を６−ブロモ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（１当量）のＥｔＯＨ（１０倍容量）中溶液に加え、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、１０％クエン酸溶液を用いてそれを酸性にした。ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。次に、残渣をＤＭＳＯ（１０倍容量）に溶かし、それに３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２当量）を添加した。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、それにＰＹＢＯＰ（１.５当量）を添加し、攪拌を５ないし１６時間続けた。反応終了後に、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し；無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、つづいてエーテル洗浄に付して精製し、所望の中間体を得た。
【０９０１】
工程３：１−シクロブチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１５７】
2014511389.tif 000240
【０９０２】
６−ブロモ−１−シクロブチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）、２，２，６，６−テトラメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１.２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.１当量）の１，４−ジオキサン中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３.６当量） 溶液を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ：４８９.３０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９５.９７％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.４２５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｔ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、６.８１（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.５２−５.４４（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、２.７３−２.６３（ｍ，２Ｈ）、２.４３（ｍ，４Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.９４−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈz）、１.１５（ｓ，６Ｈ）
【０９０３】
化合物Ｂ−１５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１５８】
2014511389.tif 000241
【０９０４】
工程１：６−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化１５９】
2014511389.tif 000242
【０９０５】
６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（１当量）をアセトニトリルに懸濁させ、それにＫ２ＣＯ３（１.５当量）および３−ブロモオキセタン（２当量）を添加した。反応混合液を８時間還流した。終了時に、アセトニトリルを減圧下で除去し、それに水を添加した。酢酸エチルを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の中間体を得た。
【０９０６】
工程２：６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１６０】
2014511389.tif 000243
【０９０７】
水性ＮａＯＨ（５当量）を６−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（１当量）のＥｔＯＨ（１０倍容量）中溶液に加え、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、１０％クエン酸溶液を用いてそれを酸性にした。ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。次に、残渣をＤＭＳＯ（１０倍容量）に溶かし、それに３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２当量）を添加した。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、それにＰＹＢＯＰ（１.５当量）を加え、攪拌を５ないし１６時間続けた。反応終了後に、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせて、水；ブラインで洗浄し；無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、つづいてエーテル洗浄に付して精製し、所望の中間体を得た。
【０９０８】
工程３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１６１】
2014511389.tif 000244
【０９０９】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）、２，２，６，６−テトラメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１.２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.１当量）の１，４−ジオキサン中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３.６当量）溶液を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（収率４４％）を得た。ＬＣＭＳ：４９１.５０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８.９９％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；４.６７８）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５４（ｂｓ，１Ｈ）、８.９３（ｔ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、６.８４（ｓ，１Ｈ）、６.２１−６.１４（ｍ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.０８−５.０２（ｍ，４Ｈ）、４.３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、２.４２（ｓ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）、１.１４（ｓ，６Ｈ）
【０９１０】
化合物Ｂ−１６：１−シクロヘキシル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１６２】
2014511389.tif 000245
【０９１１】
工程１：６−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化１６３】
2014511389.tif 000246
【０９１２】
６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（１当量）をアセトニトリルに懸濁させ、それにＫ２ＣＯ３（１.５当量）およびブロモシクロヘキサン（２当量）を添加した。反応混合液を８時間還流した。終了時に、アセトニトリルを減圧下で除去し、それに水を添加した。酢酸エチルを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の中間体を得た。
【０９１３】
工程２：６−ブロモ−１−シクロヘキシル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１６４】
2014511389.tif 000247
【０９１４】
水性ＮａＯＨ（５当量）を６−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（１当量）のＥｔＯＨ（１０倍容量）中溶液に加え、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、１０％クエン酸溶液を用いてそれを酸性にした。ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。次に、残渣ををＤＭＳＯ（１０倍容量）に溶かし、それに３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２当量）を添加した。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、それにＰＹＢＯＰ（１.５当量）を加え、攪拌を５ないし１６時間続けた。反応終了後に、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水；ブラインで洗浄し；無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、つづいてエーテル洗浄に付して精製し、所望の中間体を得た。
【０９１５】
工程３：１−シクロヘキシル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１６５】
2014511389.tif 000248
【０９１６】
６−ブロモ−１−シクロヘキシル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）、２，２，６，６−テトラメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１.２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.１当量）の１，４−ジオキサン中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３.６当量）溶液を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（収率７％）を得た。ＬＣＭＳ：５１７.３５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.６８％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.７６１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５４（ｂｓ，１Ｈ）、８.８６（ｔ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、６.７８（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、４.８２−４.７６（ｍ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、２.０１−１.８５（ｍ，８Ｈ）、１.５３−１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｂｓ，６Ｈ）、１.２３（ｂｓ，２Ｈ）、１.１７（ｂｓ，６Ｈ）
【０９１７】
化合物Ｂ−１７：６−アセチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１６６】
2014511389.tif 000249
【０９１８】
工程１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（１−エトキシビニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１６７】
2014511389.tif 000250
【０９１９】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.１ｇ、０.２４ミリモル）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（０.０９ｍＬ、０.２６ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それにＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.０１４ｇ、０.０１２ミリモル）を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を４時間還流した。反応終了後に、溶媒を減圧下で除去して粗物質を得、それ（０.１２ｇ）はそのまま次工程に使用された。
【０９２０】
工程２：６−アセチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１６８】
2014511389.tif 000251
【０９２１】
３５％ＨＣｌ（４ｍＬ）をＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（１−エトキシビニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.１２ｇ、０.２９３ミリモル）に０℃にて添加し、それを室温で１時間攪拌した。反応終了後、それにＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて溶出を行い、有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ：３８２.１０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.５５％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；６.３１６）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｓ，１Ｈ）、９.０９（ｂｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.３５−５.２９（ｍ，１Ｈ）、４.３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.０Ｈｚ）、２.７５（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.５６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）
【０９２２】
化合物Ｂ−１８：Ｎ４−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−Ｎ６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジカルボキサミドの合成
【化１６９】
2014511389.tif 000252
【０９２３】
工程１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１７０】
2014511389.tif 000253
【０９２４】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１ｇ、２.３９ミリモル）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０.４４２ｇ、２.８７ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.２７６ｇ、０.２３８ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それにＮａ２ＣＯ３（０.９１ｇ、８.５８ミリモル）の水（４.３ｍＬ）中溶液を添加し、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（０.８ｇ、９１.６％）を得た。
【０９２５】
工程２：６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１７１】
2014511389.tif 000254
【０９２６】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.８ｇ、２.１９ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０.７６９ｇ、６.５７ミリモル）を０℃で添加した。次に、それにＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２.５％）（０.１３９ｇ、５.５６ｍＬ、０.５４７ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応終了後、それに水を加え、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（０.６６ｇ、７５.４％）を得た。
【０９２７】
工程３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１７２】
2014511389.tif 000255
【０９２８】
６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.６６ｇ、１.６５ミリモル）の５０％ＴＨＦ／水（１２ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＩＯ４（１.０６ｇ、４.９５ミリモル）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、固体を濾過し、水で洗浄した。それをトルエンと共沸させ、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.５１５ｇ、８４.８％）を得た。
【０９２９】
工程４：４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸の合成
【化１７３】
2014511389.tif 000256
【０９３０】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.５１５ｇ、１.４０ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中攪拌溶液に、オキソン（０.８６１ｇ、１.４０ミリモル）を加え、それを室温で３時間攪拌した。反応終了時に、それに水を加え、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、粗製物のまま次の工程に用いた。
【０９３１】
工程５：Ｎ４−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−Ｎ６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジカルボキサミドの合成
【化１７４】
2014511389.tif 000257
【０９３２】
４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（１当量）をＤＭＳＯに溶かし、それにメチルアミン（２当量）を添加した。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、それにＰＹＢＯＰ（１.５当量）を加え、攪拌を一夜続けた。反応終了後に、それに水を加え、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィー／プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の化合物（収率８％）を得た。ＬＣＭＳ：３９７.１５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９３.０４％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.５９７）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５３（ｓ，１Ｈ）、９.０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、８.９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、５.４９−５.４３（ｍ，１Ｈ）、４.３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、２.８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.５２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）
【０９３３】
化合物Ｂ−１９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（１−フェニルエチル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１７５】
2014511389.tif 000258
【０９３４】
工程１：６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１７６】
2014511389.tif 000259
【０９３５】
水性ＮａＯＨ（１.１１ｇ、２７.８８ミリモル）を６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（５ｇ、１８.６ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に加え、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、１０％クエン酸溶液を用いてそれを酸性にした。得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥させた。ついで、粗酸（４.４ｇ、１８.３ミリモル）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶かし、それに３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５.５５ｇ、３６.５１ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、それにＰＹＢＯＰ（１４.２４ｇ、２７.３８ミリモル）を加え、攪拌を一夜続けた。反応終了後に、反応体を氷水中に注いで固体を得、それを濾過し、アセトニトリルで、つづいてエーテルで洗浄し、所望の中間体（４ｇ、５８.４７％）を得た。
【０９３６】
工程２：６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１７７】
2014511389.tif 000260
【０９３７】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.２５ｇ、０.６６ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、それにＫ２ＣＯ３（０.１７ｇ、０.７９ミリモル）および（１−ブロモエチル）ベンゼン（０.１４８ｇ、０.７９９ミリモル）を添加した。反応混合液を一夜還流させた。終了時に、それに水を加えた。ＤＣＭを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の中間体（０.２６ｇ、９２.８％）を得た。
【０９３８】
工程３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（１−フェニル エチル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１７８】
2014511389.tif 000261
【０９３９】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.２６ｇ、０.５４ミリモル）、２，２，６，６−テトラメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０.１７２ｇ、０.６４９ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.０６２ｇ、０.０５４ミリモル）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに水中２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０.２０６ｇ、１.９４ミリモル）を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で２時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の化合物（収率１２％）を得た。ＬＣＭＳ  ５３９.２０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９７.０９％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.７４７）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５４（ｂｓ，１Ｈ）、８.８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、８.７３−８.６４（ｍ，２Ｈ ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.３４−７.２１（ｍ，５Ｈ）、６.８４（ｓ，１Ｈ）、６.３０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、２.８８−２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ） ２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、１.５６（ｓ，６Ｈ）、１.４６（ｓ，６Ｈ）
【０９４０】
化合物Ｂ−２０：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（ピペリジン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１７９】
2014511389.tif 000262
【０９４１】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）をＤＭＳＯに溶かし、それにＥｔ３Ｎ（３当量）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２当量）を添加した。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、それにＰＹＢＯＰ（１.５当量）を加え、攪拌を一夜続けた。反応終了後に、それに水を添加した。ＤＣＭを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製するように対処した。標準条件でＢｏｃ保護基を除去し、所望の化合物（収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ：５３２.３５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.０４％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.００６）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５４（ｂｓ，１Ｈ）、８.８３（ｔ，１Ｈ）、８.４７（ｂｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｂｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、６.９２（ｂｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.２１−５.１８（ｍ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、４.２２（ｂｓ，２Ｈ）、３.７５（ｍ，２Ｈ）、３.３２（ｍ，３Ｈ）、２.９６（ｍ，２Ｈ）、２.８０（ｂｓ，１Ｈ）、２.６７（ｂｓ，１Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.８４−１.７３（ｍ，４Ｈ）、１.５１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）
【０９４２】
化合物Ｂ−２１：１−イソプロピル−Ｎ−（（４−（メトキシメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１８０】
2014511389.tif 000263
【０９４３】
工程１：５−メトキシペンタ−３−イン−２−オンの合成
【化１８１】
2014511389.tif 000264
【０９４４】
３−メトキシプロパ−１−イン（３ｇ、４２.８ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中攪拌溶液を０℃に冷却し、それにｎ−ＢｕＬｉ（３２ｍＬ、５１.２ミリモル、ヘキサン中１.６Ｍ）を添加した。添加後、反応物を２時間にわたって徐々に室温にまで加温した。該反応物を再び−７８℃に冷却し、それにＢＦ３ＯＥｔ２（７.２８ｇ、５１.３ミリモル）を加えた。５分後、無水酢酸（５.７２ｇ、５６.１ミリモル）を加えた。反応物を２時間にわたって徐々に室温にまで加温した。この時間の経過後、溶液が中性になるまで、１Ｎ  ＮａＯＨを反応混合物に添加した。二相溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗物質を得、それをシリカゲル上のカラムで精製し、所望の化合物（１.２ｇ、２４％）を得た。
【０９４５】
工程２：４−（メトキシメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの合成
【化１８２】
2014511389.tif 000265
【０９４６】
５−メトキシペンタ−３−イン−２−オン（１.２ｇ、１０.７ミリモル）の９０％エタノール（２２ｍＬ）中溶液に、シアノアセトアミド（１.０８ｇ、１２.８５ミリモル）およびピペリジンアセテート｛ピペリジンを酢酸（０.５ｍＬ）の水（１ｍＬ）中溶液にｐＨ８まで添加することで調製｝を添加し、反応物を９０℃で１６時間加熱した。終了時に、エタノールを蒸発させ、水を残留物に添加した。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。次に、この固体をアセトニトリルと共に１０分間攪拌し、再び濾過し、所望の中間体（０.１６５ｇ、８.６８％）を得た。
【０９４７】
工程３：３−（アミノメチル）−４−（メトキシメチル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１８３】
2014511389.tif 000266
【０９４８】
４−（メトキシメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（０.１６５ｇ、０.９２７ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケルおよびアンモニア（１ｍＬ）を加え、反応物を水素バルーン圧下で３時間攪拌した。終了時に、反応体をセライト床を介して濾過し、濾液を濃縮し、所望の化合物（０.１３ｇ、８０％）を得た。
【０９４９】
工程４：６−ブロモ−１−イソプロピル−Ｎ−（（４−（メトキシメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１８４】
2014511389.tif 000267
【０９５０】
６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（０.１５５ｇ、０.５４９ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢＯＰ（０.４２９ｇ、０.８２３ミリモル）を添加し、該反応物を室温で１５分間攪拌した。次に、３−（アミノメチル）−４−（メトキシメチル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０.１ｇ、０.５４９ミリモル）を加え、反応物を一夜攪拌した。終了時に、水を添加し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、所望の中間体（０.０６ｇ、２４.５％）を得た。
【０９５１】
工程５：１−イソプロピル−Ｎ−（（４−（メトキシメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１８５】
2014511389.tif 000268
【０９５２】
６−ブロモ−１−イソプロピル−Ｎ−（（４−（メトキシメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.０６ｇ、０.１３３ミリモル）および（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ボロン酸（０.０４３ｇ、０.１６０ミリモル）のジオキサン／水混合液（１.５ｍＬ＋０.５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０.５ｇ、０.５ミリモル）を加え、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.００８ｇ、０.００７ミリモル）を加え、アルゴンで再び１０分間パージした。反応体を１００℃で２時間加熱した。終了時に、反応混合物を水で稀釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して粗物質を得、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（収率４４％）を得た。ＬＣＭＳ：５０７.２５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.６４％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.１５９）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ   １１.６８（ｂｓ，１Ｈ）、８.９１（ｔ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、６.８０（ｓ，１Ｈ）、６.０９（ｓ，１Ｈ）、５.２４−５.１８（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、４.３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、３.３２（ＤＭＳＯピークにて融合した３Ｈ）、２.４３（ｓ，２Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）、１.４９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）、１.１４（ｓ，６Ｈ）
【０９５３】
化合物Ｂ−２２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１８６】
2014511389.tif 000269
【０９５４】
工程１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１８７】
2014511389.tif 000270
【０９５５】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１ｇ、２.３９ミリモル）、ボロン酸エステル（０.４４２ｇ、２.８７ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.２７６ｇ、０.２３８ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それにＮａ２ＣＯ３（０.９１ｇ、８.５８ミリモル）の水（４.３ｍＬ）中溶液を添加し、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（０.８ｇ、９１.６％）を得た。
【０９５６】
工程２：６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１８８】
2014511389.tif 000271
【０９５７】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.８ｇ、２.１９ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０.７６９ｇ、６.５７ミリモル）を０℃で添加した。次に、それにｔ−ＢｕＯＨ中２.５％ＯｓＯ４（０.１３９ｇ、５.５６ｍＬ、０.５４７ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応終了後、それに水を加え、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（０.６６ｇ、７５.４％）を得た。
【０９５８】
工程３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１８９】
2014511389.tif 000272
【０９５９】
６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.６６ｇ、１.６５ミリモル）の５０％ＴＨＦ／水（１２ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＩＯ４（１.０６ｇ、４.９５ミリモル）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、固体を濾過し、水で洗浄した。トルエンと共に共沸させ、所望の化合物（０.５１５ｇ、８４.８％）を得た。ＬＣＭＳ：３６８.０５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.５３％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.９０１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５４（ｓ，１Ｈ）、１０.０９（ｓ，１Ｈ）、９.１０（ｂｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.３７−５.３１（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.５５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）
【０９６０】
化合物Ｂ−２３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１９０】
2014511389.tif 000273
【０９６１】
工程１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１９１】
2014511389.tif 000274
【０９６２】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）、２，２，６，６−テトラメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１.２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.１当量）の１，４−ジオキサン中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに水中２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３.６当量）を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して所望の中間体を得た。
【０９６３】
工程２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド
【化１９２】
2014511389.tif 000275
【０９６４】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.０７ｇ、０.１４７ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒量で加え、それを水素圧（ブラダー圧）下室温で３時間攪拌した。反応終了時に、それをセライト床を介して濾過し、次に濾液を減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ：４７９.２０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.０４％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.０７５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５３（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｔ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｂｓ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.２２−５.１５（ｍ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、３.５７（ｍ，１Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、２.００−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.９０−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）、１.４９（ｓ，９Ｈ）、１.４０（ｓ，３Ｈ）
【０９６５】
化合物Ｂ−２４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１９３】
2014511389.tif 000276
【０９６６】
工程１： ６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化１９４】
2014511389.tif 000277
【０９６７】
１−イソプロピル−６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（０.４５ｇ、１.１８１ミリモル）、ボロン酸（０.４ｇ、１.２９９ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.１３７ｇ、０.１１８ミリモル）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０.４５ｇ、４.２５２ミリモル）を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（０.４５ｇ、９２.０％）を得た。
【０９６８】
工程２：６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化１９５】
2014511389.tif 000278
【０９６９】
６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（０.４５ｇ、１.０８６ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒量にて加え、それを水素圧（ブラダー圧）下室温で３時間攪拌した。反応終了時に、反応体をセライト床を介して濾過し、次に濾液を減圧下で濃縮し、所望の化合物（０.３４ｇ、７５％）を得た。
【０９７０】
工程３：４−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル） カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１９６】
2014511389.tif 000279
【０９７１】
水性ＮａＯＨ（０.０６５ｇ、１.６３４ミリモル）を６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（０.３４ｇ、０.８１７ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液に加え、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、１０％クエン酸溶液を用いてそれを酸性にした。酢酸エチルを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗酸（０.３ｇ、０.７７３ミリモル）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かし、それに３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０.２３５ｇ、１.５４６ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、それにＰＹＢＯＰ（０.６０３ｇ、１.１５９ミリモル）を加え、攪拌を一夜続けた。反応終了後に、反応体を氷水中に注いで固体を得、それを濾過し、アセトニトリルで、つづいてエーテルで洗浄し、所望の中間体（０.２ｇ、５０.０％）を得た。
【０９７２】
工程４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１９７】
2014511389.tif 000280
【０９７３】
４−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.２ｇ、０.３８３ミリモル）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かし、それをＴＦＡ（０.６ｍＬ）に０℃にて添加し、室温で３時間攪拌した。反応終了時に、ＤＣＭを減圧下で除去し、それにＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ：４２３.２５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.１２１％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；４.６２８）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  ８.７５（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）；８.２６（ｓ，１Ｈ）；７.４９（ｓ，１Ｈ）；５.８９（ｓ，１Ｈ）；５.２２−５.１６（ｍ，１Ｈ）；４.３６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）；３.０４（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ）；２.８４−２.９２（ｍ，１Ｈ）；２.６０（ｔ，Ｊ＝、８.４Ｈｚ，２Ｈ）；２.２０（ｓ，３Ｈ）；２.１０（ｓ，３Ｈ）；１.６５−１.８１（ｍ，４Ｈ）；１.４９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）
【０９７４】
化合物Ｂ−２５：Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１９８】
2014511389.tif 000281
【０９７５】
工程１：４−エチル−２−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリルの合成
【化１９９】
2014511389.tif 000282
【０９７６】
ヘキサ−３−イン−２−オン（１.５ｇ、１５.６ミリモル）の９０％エタノール（３０ｍＬ）中溶液に、シアノアセトアミド（１.５８ｇ、１８.７２ミリモル）およびピペリジンアセテート｛ピペリジンを酢酸（０.２５８ｍＬ）の水（０.６５ｍＬ）中溶液にｐＨ８まで添加することで調製｝を添加し、反応物を９０℃で１２時間加熱した。終了時に、エタノールを蒸発させ、残渣に水を添加した。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。ついで、この固体をアセトニトリルと共に１０分間攪拌し、再び濾過し、所望の中間体（１.５ｇ、６０％）を得た。
【０９７７】
工程２：３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２−オールの合成
【化２００】
2014511389.tif 000283
【０９７８】
４−エチル−２−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリル（０.５ｇ、３.０８ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケルおよびアンモニア（１ｍＬ）を加え、反応物を水素バルーン圧下で３時間攪拌した。終了時に、反応体をセライト床を介して濾過し、濾液を濃縮し、所望の生成物（０.４５ｇ、８７.９％）を得た。
【０９７９】
工程３：６−ブロモ−Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２０１】
2014511389.tif 000284
【０９８０】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）のＤＭＳＯ（１ミリモルに付き３ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢＯＰ（１.５当量）を添加し、反応物を室温で１５分間攪拌した。次に、３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２当量）を添加し、反応物を一夜攪拌した。終了時に、水を加え、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄した。ついで、この固体をアセトニトリルと共に１０分間攪拌し、再び濾過し、所望の中間体を得た。
【０９８１】
工程４：Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２０２】
2014511389.tif 000285
【０９８２】
６−ブロモ−Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.３７ｇ、０.８５ミリモル）および２，２，６，６−テトラメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１.２当量）のジオキサン／水混合液（１ミリモルに付き３ｍＬ＋１ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３.６当量）を加え、溶液をアルゴンで１５分間パージした。ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.０５当量）を加え、アルゴンで再び１０分間パージした。反応体を１００℃で２時間加熱した。終了時に、反応混合物を水で稀釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して粗物質を得、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（収率３８％）を得た。ＬＣＭＳ：４９１.２５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９５.０１％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.４６３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｓ，１Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、６.８０（ｓ，１Ｈ）、５.９１（ｓ，１Ｈ）、５.２２−５.１９（ｍ，１Ｈ）、４.３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.０Ｈz）、２.４２−２.４０（ｍ，４Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、１.４９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈz）.１.２４（ｓ，６Ｈ）、１.１４（ｓ，６Ｈ）、１.１１（ｍ，３Ｈ）
【０９８３】
化合物Ｂ−２６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−エチル−１−イソプロピル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２０３】
2014511389.tif 000286
【０９８４】
工程１：３−エチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化２０４】
2014511389.tif 000287
【０９８５】
５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１ｇ、９.００ミリモル）の酢酸（６.６ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中攪拌溶液を０℃に冷却し、それにオキサロ酢酸ジエチル・ナトリウム塩（１.８８ｇ、９.００ミリモル）を添加した。得られた溶液を１００℃で一夜加熱した。反応終了後に、固体を濾過し、乾燥させて所望の中間体（０.５２ｇ、２４.６％）を得た。
【０９８６】
工程２：６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化２０５】
2014511389.tif 000288
【０９８７】
３−エチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（０.５２ｇ、２.２１ミリモル）をアセトニトリル（６ｍＬ）に懸濁させ、それにＰＯＢｒ３（１.２７ｇ、４.４２ミリモル）を添加した。反応混合液を６時間還流した。反応終了時に、アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の中間体（０.４５ｇ、６８.５％）を得た。
【０９８８】
工程３：６−ブロモ−３−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
【化２０６】
2014511389.tif 000289
【０９８９】
６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（０.４５ｇ、１.５１ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）に懸濁させ、それにＫ２ＣＯ３（０.３１２ｇ、２.２６ミリモル）および２−ブロモプロパン（０.３７２ｇ、３.０２ミリモル）を添加した。反応混合液を一夜還流した。反応終了時に、アセトニトリルを減圧下で除去し、それに水を添加した。酢酸エチルを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の中間体（０.４ｇ、８７.７％）を得た。
【０９９０】
工程４： ６−ブロモ−３−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の合成
【化２０７】
2014511389.tif 000290
【０９９１】
６−ブロモ−３−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（０.４ｇ、１.１７６ミリモル）のＥｔＯＨ（７ｍＬ）中溶液に、水性ＮａＯＨ（０.０６２ｇ、１.５２９ミリモル／１ｍＬの水）を加え、反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、２Ｎ  ＨＣｌおよび１０％クエン酸溶液を用いてそれを酸性にした。得られた固体を濾過し、それをトルエンと共沸させ、所望の化合物（０.３ｇ、８１.７％）を得た。
【０９９２】
工程５：６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２０８】
2014511389.tif 000291
【０９９３】
６−ブロモ−３−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（０.３ｇ、０.９０１ミリモル）および３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０.２９２ｇ、１.９２ミリモル）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中溶液を室温で１５分間攪拌した。ついで、それにＰｙＢＯＰ（０.７５ｇ、１.４４ミリモル）を加え、攪拌を１２時間続けた。反応終了後に、反応体を氷水中に注いで固体を得、それを濾過し、アセトニトリルで、つづいてエーテルで洗浄し、所望の中間体（０.３５ｇ、８１.６％）を得た。
【０９９４】
工程６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−エチル−１−イソプロピル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２０９】
2014511389.tif 000292
【０９９５】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.１５ｇ、０.３３６ミリモル）、２，２，６，６−テトラメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０.１０６ｇ、０.４０３ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.０２０ｇ、０.０１７ミリモル）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。ついで、それに２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０.１２８ｇ、１.２１ミリモル）を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ：５０５.３０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.８４％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.３８６）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.４９（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｔ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、６.７２（ｓ，１Ｈ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、５.１７−５.１０（ｍ，１Ｈ）、４.３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈz）、２.８４−２.７９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、２.３９（ｓ，２Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、１.４６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）、１.２２（ｓ，６Ｈ）、１.１３（ｓ，６Ｈ）、１.０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）
【０９９６】
化合物Ｂ−２７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２１０】
2014511389.tif 000293
【０９９７】
工程１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２１１】
2014511389.tif 000294
【０９９８】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.２ｇ、０.４７６ミリモル）のピリジン（１.５ｍＬ）中攪拌溶液に、塩化メシル（０.０８１ｇ、０.７１４ミリモル）を０℃で加え、それを室温で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、それに水を加えた。ＤＣＭを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ：４９９.２０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８.２２％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；６.２７８）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｔ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.２２（ｍ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、３.９８（ｍ，２Ｈ）、３.４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、２.９６（ｓ，３Ｈ）、２.８４（ｍ，２Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、１.５０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）
【０９９９】
工程２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２１２】
2014511389.tif 000295
【１０００】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.０８ｇ、０.１６ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒量にて添加し、それを室温で水素圧（バルーン圧下）下で３−４時間攪拌した。反応終了時に、反応体をセライト床を介して濾過し、ついで濾液を減圧下で濃縮し、最後に残渣をジエチルエーテルで洗浄し、所望の化合物（収率１２％）を得た。ＬＣＭＳ：５０１.１５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９４.０５％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；６.０８７）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.２１−５.１７（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、３.６９（ｍ，２Ｈ）、３.０１−２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.９１（ｓ，３Ｈ）、２.８７−２.８４（ｍ，２Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、２.０８−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.９３−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）
【１００１】
化合物Ｂ−２８：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（ピペリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２１３】
2014511389.tif 000296
【１００２】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）をＤＭＳＯに溶かし、それにＥｔ３Ｎ（３当量）およびピペリジン−３−カルボン酸（２当量）を添加した。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、それにＰＹＢＯＰ（１.５当量）を添加し、攪拌を一夜続けた。反応終了後に、それに水を添加した。ＤＣＭを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ：５３２.３５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.８４％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.０５９）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｂｓ，１Ｈ）、８.８３（ｔ，１Ｈ）、８.４４（ｂｓ，２Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、６.９２（ｂｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.２１−５.１８（ｍ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、４.３１（ｂｓ，１Ｈ）、４.２３（ｂｓ，１Ｈ）、３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.１４（ｍ，４Ｈ）、２.９７（ｍ，１Ｈ）、２.８２（ｍ，１Ｈ）、２.７０（ｍ，１Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）
【１００３】
化合物Ｂ−２９：６−（［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２１４】
2014511389.tif 000297
【１００４】
工程１：４−（４−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル） カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２１５】
2014511389.tif 000298
【１００５】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１ｇ、２.３８ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.１８g 、５.９５ミリモル）および酢酸（０.１７ｇ、２.８５ミリモル）を加え、それを室温で２日間攪拌した。次に、それにＮａＢＨ３ＣＮ（０.２２４ｇ、３.５７ミリモル）を加え、得られた反応混合物を室温で８時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、それに水を加えた。酢酸エチルを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（０.５ｇ、３４.５％）を得た。
【１００６】
工程２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２１６】
2014511389.tif 000299
【１００７】
４−（４−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５ｇ、０.８２９ミリモル）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和した。ＤＣＭを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮し、最終的に残渣をアセトニトリルで、つづいてジエチルエーテルで洗浄し、所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ：５０４.３５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.２６％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；４.２２３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５６（ｂｓ，１Ｈ）、１０.２５（ｂｓ，１Ｈ）、８.８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、８.８０（ｂｓ，１Ｈ）、８.５５（ｂｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、６.９３（ｂｓ，１Ｈ）、５.９０（ｓ，１Ｈ）、５.２１（ｍ，１Ｈ）、４.３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、４.０８（ｂｓ，２Ｈ）、３.７５（ｂｓ，２Ｈ）、３.３０（ｍ，３Ｈ）、３.１６−３.１２（ｍ，１Ｈ）、２.９６（ｍ，３Ｈ）、２.３２（ｍ，２Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.５２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）
【１００８】
工程３：６−（［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２１７】
2014511389.tif 000300
【１００９】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.０８ｇ、０.１５９ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒量にて添加し、それを室温で水素圧（バルーン圧）の下で３−４時間攪拌した。反応終了時に、反応体をセライト床を介して濾過し、ついで濾液を減圧下で濃縮し、最後に残渣をジエチルエーテルで洗浄し、所望の化合物（収率６２％）を得た。ＬＣＭＳ：５０６.４０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９０.４８％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；４.１９６）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｂｓ，１Ｈ）、９.７９（ｂｓ，１Ｈ）、８.７６（ｔ，１Ｈ）、８.５８（ｂｓ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、５.９０（ｓ，１Ｈ）、５.１７（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、３.６０（ｂｓ，２Ｈ）、３.４５（ｂｓ，２Ｈ）、３.１６（ｍ，４Ｈ）、２.９５（ｍ，４Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、２.２５−２.０５（ｍ，４Ｈ）、１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）
【１０１０】
化合物Ｂ−３０：６−（１−（アゼチジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２１８】
2014511389.tif 000301
【１０１１】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）をＤＭＳＯに溶かし、それにＥｔ３Ｎ（３当量）およびアゼチジン−３−カルボン酸（２当量）を添加した。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、それにＰＹＢＯＰ（１.５当量）を加え、攪拌を一夜続けた。反応終了後に、それに水を加えた。ＤＣＭを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（収率８１.９％）を得た。ＬＣＭＳ：５０４.２５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.７４％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；４.８２９）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｂｓ，１Ｈ）、８.８４（ｍ，２Ｈ）、８.６４（ｂｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.２２−５.１７（ｍ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、４.２６（ｂｓ，１Ｈ）、４.２０−４.１０（ｍ，４Ｈ）、４.０５−３.９７（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、３.４９（ｍ，２Ｈ）、２.７４（ｍ，２Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.５１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）
【１０１２】
化合物Ｂ−３１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（１−メチルピロリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２１９】
2014511389.tif 000302
【１０１３】
工程１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（ピロリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２２０】
2014511389.tif 000303
【１０１４】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）をＤＭＳＯに溶かし、それにＥｔ３Ｎ（３当量）およびピロリジン−３−カルボン酸（２当量）を添加した。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、それにＰＹＢＯＰ（１.５当量）を添加し、攪拌を一夜続けた。反応終了後に、それに水を加えた。ＤＣＭを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物を得た。
【１０１５】
工程２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（１−メチルピロリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２２１】
2014511389.tif 000304
【１０１６】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（ピロリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）のメタノール中攪拌溶液に、ホルマリン（５当量）を加え、それを室温で１０分間攪拌した。次に、それにＮａＢＨ３ＣＮ（１当量）を添加し、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、それに水を添加した。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ：５３２.３５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：８９.７５％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；７.１８８）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｓ，１Ｈ）、８.８４（ｂｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、６.９１（ｂｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.２１（ｍ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、４.２９（ｂｓ，１Ｈ）、４.２１（ｂｓ，１Ｈ）、３.７０（ｂｓ，２Ｈ）、２.７６（ｍ，２Ｈ）、２.６６（ｂｓ，１Ｈ）、２.４３（ｍ，１Ｈ）、２.３２（ｍ，１Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、２.００−１.９４（ｍ，４Ｈ）、１.５０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）
【１０１７】
化合物Ｂ−３２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（１−メチルピペリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２２２】
2014511389.tif 000305
【１０１８】
工程１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（ピペリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２２３】
2014511389.tif 000306
【１０１９】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）をＤＭＳＯに溶かし、それにＥｔ３Ｎ（３当量）およびピペリジン−３−カルボン酸（２当量）を添加した。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、それにＰＹＢＯＰ（１.５当量）を加え、攪拌を一夜続けた。反応終了後に、それに水を加えた。ＤＣＭを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物を得た。
【１０２０】
工程２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（１−メチルピペリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２２４】
2014511389.tif 000307
【１０２１】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（ピペリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）のメタノール中攪拌溶液に、ホルマリン（５当量）を添加し、それを室温で１０分間攪拌した。次に、それにＮａＢＨ３ＣＮ（１当量）を加え、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、それに水を添加した。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（収率１９％）を得た。ＬＣＭＳ：５４６.４０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９４.９１％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；７.２９５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｓ，１Ｈ）、８.８４（ｂｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７.８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.２Ｈｚ）、６.９０（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.２０（ｍ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、４.３３（ｂｓ，１Ｈ）、４.１９（ｂｓ，１Ｈ）、３.７２（ｂｓ，２Ｈ）、２.９０−２.６５（ｍ，５Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.７０（ｍ，３Ｈ）、１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.５０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１.２８（ｍ，１Ｈ）
【１０２２】
化合物Ｂ−３３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２２５】
2014511389.tif 000308
【１０２３】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.２ｇ、０.３９７ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、メチルビニルスルホン（０.０６３ｇ、０.５９６ミリモル）を加え、それを室温で１２時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、それに水を添加した。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行い；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮し、最後に残渣をジエチルエーテルで洗浄し、所望の化合物（収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ：６１０.４５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９７.２６％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；６.０３７）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５４（ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｔ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.２１−５.１７（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、３.３２−３.２５（ｍ，４Ｈ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）、２.９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０.４０Ｈｚ）、２.７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、２.６７（ｂｓ，４Ｈ）、２.３２（ｍ，２Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.９９−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.８１−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）、１.４５（ｍ，１Ｈ）
【１０２４】
化合物Ｂ−３４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２２６】
2014511389.tif 000309
【１０２５】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（ピペリジン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１当量）のメタノール中攪拌溶液に、ホルマリン（５当量）を添加し、それを室温で１０分間攪拌した。ついで、それにＮａＢＨ３ＣＮ（１当量）を加え、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、それに水を加えた。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物（収率２９％）を得た。ＬＣＭＳ：５４６.３０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.９４％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.０６７）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５３（ｂｓ，１Ｈ）、８.８３（ｂｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２０Ｈｚ）、６.９０（ｂｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.２５−５.１５（ｍ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３.６Ｈｚ）、４.３１（ｂｓ，１Ｈ）、４.２０（ｂｓ，１Ｈ）、３.７１（ｂｓ，２Ｈ）、２.７７（ｂｓ，３Ｈ）、２.６５（ｂｓ，２Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.９１（ｂｓ，２Ｈ）、１.６０（ｂｓ，４Ｈ）、１.５０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）
【１０２６】
化合物Ｂ−３５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１’−（メチルスルホニル）−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２２７】
2014511389.tif 000310
【１０２７】
工程１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２２８】
2014511389.tif 000311
【１０２８】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.２ｇ、０.３９７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.０６ｇ、０.５９６ミリモル）および塩化メシル（０.０４６ｇ、０.４０３ミリモル）を０℃で添加し、それを室温で２時間攪拌した。完了後、反応物を氷水でクエンチした。ＤＣＭを用いて抽出を行った；有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ：５８２.３０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９２.７４％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.００６）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５５（ｓ，１Ｈ）、９.８６（ｂｓ，１Ｈ）、８.８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.９０（ｓ，１Ｈ）、５.２３−５.２０（ｍ，１Ｈ）、４.３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、４.０８（ｂｓ，２Ｈ）、３.８０（ｂｓ，２Ｈ）、３.７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１.６０Ｈｚ）、３.３０（ｂｓ，２Ｈ）、３.１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５.６０Ｈｚ）、２.９３（ｓ，３Ｈ）、２.８４−２.７６（ｍ，２Ｈ）、２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.８１−１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.５１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）
【１０２９】
工程２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１’−（メチルスルホニル）−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２２９】
2014511389.tif 000312
【１０３０】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（０.０６ｇ、０.１８ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒量にて添加し、それを室温で水素圧（バルーン圧）下で３−４時間攪拌した。反応終了時に、反応体をセライト床を介して濾過し、次に濾液を減圧下で濃縮し、最後に残渣をジエチルエーテルで洗浄し、所望の化合物（収率２７％）を得た。ＬＣＭＳ：５８４.３５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９６.５９％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；４.９２７）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）  δ  ８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、６.１３（ｓ，１Ｈ）、５.２７（ｂｓ，１Ｈ）、４.５５（ｓ，２Ｈ）、３.９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ）、５.７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ）、３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.３０（ｍ，２Ｈ）、２.８９（ｓ，３Ｈ）、２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.４１−２.２５（ｍ，１２Ｈ）、１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.５６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）
【１０３１】
化合物Ｂ−３６〜Ｂ−１４８、Ｂ−１５１〜Ｂ−１５６およびＢ−１６４の合成
【１０３２】
化合物Ｂ−３６〜Ｂ−１４８、Ｂ−１５１〜Ｂ−１５６およびＢ−１６４は、化合物Ｂ−１〜Ｂ−３５について記載されている方法と同様の方法により、あるいは一般スキームに記載の反応スキームにより合成された。
【１０３３】
化合物Ｃ−１：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２３０】
2014511389.tif 000313
【１０３４】
工程１：３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化２３１】
2014511389.tif 000314
【１０３５】
３−シアノ−２，４−ジメチル−２−ヒドロキシピリジン（０.３ｇ、２.０ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、それに触媒量のラネーニッケルおよび水性ＮＨ３（０.３ｍＬ）を加え、反応混合物を水素圧（ブラダー圧）の下で３−４時間攪拌した。反応終了後に、触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を徹底的に乾燥させ、所望の生成物（０.３ｇ、定量的収率）を得た。
【１０３６】
工程２：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸
【化２３２】
2014511389.tif 000315
【１０３７】
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン（１３.０ｇ、４５.７ミリモル）を、２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１５ｇ、８２.８ミリモル）の濃Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）中混合液に加え、該反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応終了後、該混合液をゆっくりと氷冷水（４００ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させ、所望の５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（２１ｇ、９８.２％）を得た。
【１０３８】
工程３：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル
【化２３３】
2014511389.tif 000316
【１０３９】
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１６ｇ、６１.５ミリモル）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）中攪拌溶液に、ヨードメタン（３５.７ｇ、２４８ミリモル）および炭酸ナトリウム（２６.３ｇ、２４８ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を６０℃で８時間攪拌した。終了時に、反応混合物を濾過し、無機固体残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮し、酢酸エチルに再び溶かし、その後で５％炭酸水素ナトリウム溶液（７００ｍＬ）で、つづいて５Ｍ  ＨＣｌ溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。最終的に有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して純粋な５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（１６ｇ、９４.５％）を得た。
【１０４０】
工程４：３−アミノ−５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル
【化２３４】
2014511389.tif 000317
【１０４１】
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（１７ｇ、６２.０ミリモル）のエタノール（８５ｍＬ）中混合物に、ＮＨ４Ｃｌ溶液（８５ｍＬの水中に１７ｇ、３１７.８ミリモル）を、つづいて鉄粉末（２７.８ｇ、４９８.１ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。終了時に、反応混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。得られた固体を炭酸水素ナトリウム飽和溶液に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、３−アミノ−５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル固体（１５ｇ、９９.１％）を得た。
【１０４２】
工程５：１−アセチル−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル
【化２３５】
2014511389.tif 000318
【１０４３】
３−アミノ−５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（１５ｇ、６１.５ミリモル）のクロロホルム（１５０ｍＬ）中攪拌溶液に、酢酸カリウム（６.３２ｇ、６４.４ミリモル）および無水酢酸（１２.６ｇ、１２２.９ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１２時間攪拌した。この時間の経過後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５.３ｇ、２４６.１ミリモル）および１８−クラウン−６（５.７ｇ、２１.５ミリモル）を添加し、反応物を再び６５℃で３時間攪拌した。終了時に、該反応体を室温に冷却し、クロロホルム（５００ｍＬ）で稀釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物（１８ｇ、９８.３％）を得た。
【１０４４】
工程６：６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル
【化２３６】
2014511389.tif 000319
【１０４５】
１−アセチル−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（１８ｇ、６１.０ミリモル）のメタノール（３５０ｍＬ）中攪拌溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（３５０ｍＬ） を加え、それを６０℃で８時間攪拌した。反応終了時に、溶媒を減圧下で除去し、次にＮａＨＣＯ３飽和溶液でｐＨが８になるまで塩基性にした。沈殿固体を濾過し、減圧下で乾燥させ、その後でジエチルエーテル中で１５分間攪拌し、濾過し、乾燥させ、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（１１ｇ、７１.７％）を得た。
【１０４６】
工程７：６−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル
【化２３７】
2014511389.tif 000320
【１０４７】
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（１０ｇ、３９.３ミリモル）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、炭酸セシウム（１９.２ｇ、５９.０５ミリモル）を、つづいてブロモシクロペンタン（１１.９３ｇ、７８.３ミリモル）を添加した。反応体を９０℃で３−４時間攪拌した。反応終了時に、アセトニトリルを減圧下で除去し、水を添加した。酢酸エチルを用いて抽出を行い、有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、６−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（３.７ｇ、２９.２％）を得た。シクロペンチル基の立体化学をＮＯＥ実験で確認した。
【１０４８】
工程８：６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２３８】
2014511389.tif 000321
【１０４９】
水性ＮａＯＨ（０.６８ｇ、１７.１８ミリモル）を６−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（３.７ｇ、１１.４５ミリモル）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に加え、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いて酸性にした。得られた沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させた。次に、この粗酸（３.２ｇ、１０.３ミリモル）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶かし、それに３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３.１５ｇ、２０.７７ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、その後でＰＹＢＯＰ（８.１ｇ、１５.５ミリモル）を加え、一夜攪拌を続けた。反応終了後に、反応体を氷水中に注いで固体を得、それを濾過し、アセトニトリルで、ついでエーテルで洗浄し、所望の６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（２.６ｇ、５６.５％）を得た。ＬＣＭＳ：４４３.０５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９５.００％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；７.１９５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５２（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、５.２３−５.２０（ｍ，１Ｈ）、４.３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.９７−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.７３−１.６７（ｍ，２Ｈ）
【１０５０】
工程９：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２３９】
2014511389.tif 000322
【１０５１】
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.２５ｇ、０.５６ミリモル）、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（０.２０ｇ、０.６７ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.０３２ｇ、０.０２７ミリモル）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中攪拌溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０.２２ｇ、２.０３ミリモル）を加え、その後でさらにアルゴンで１０分間パージした。反応混合液を１００℃で３時間攪拌した。反応終了後に、水を加え、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（収率６８.４％）を得た。
ＬＣＭＳ：５４０.２５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.１５％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.５８３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５１（ｂｓ，１Ｈ）、８.６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、５.３４−５.３１（ｍ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、３.５９−３.５８（ｍ，４Ｈ）、３.５２（ｓ，２Ｈ）、２.３８（ｍ，４Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、２.０４−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.８８（ｍ，４Ｈ）、１.７２−１.６９（ｍ，２Ｈ）
【１０５２】
化合物Ｃ−２：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２４０】
2014511389.tif 000323
【１０５３】
工程１：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２４１】
2014511389.tif 000324
【１０５４】
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.１ｇ、０.２ミリモル）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアルデヒド（０.０６４ｇ、０.２７４ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.０１３ｇ、０.０１１ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０.０８７ｇ、０.８２０ミリモル）を加え、再びアルゴンで１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.１ｇ、９４.３％）を得た。
【１０５５】
工程２：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２４２】
2014511389.tif 000325
【１０５６】
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.１ｇ、０.２１２ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）中攪拌溶液に、酢酸（０.０１３ｇ、０.２１２ミリモル）およびモルホリン（０.０５６ｇ、０.６３６ミリモル）を加え、それを室温で３時間攪拌した。次に、それにＮａＢＨ３ＣＮ（０.０１４ｇ、０.２１２ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、それに水を加えた。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、対応する１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.０４９ｇ、４３.４％）を得た。ＬＣＭＳ：５４１.３０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９４.３０％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.３７９）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５２（ｓ，１Ｈ）、８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.４＆４.８Ｈｚ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，２Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、５.３５−５.３１（ｍ，１Ｈ）、４.３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、３.６５（ｓ，２Ｈ）、３.６０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４＆４.４Ｈｚ）、２.４４（ｂｓ，４Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１５（ｂｓ，２Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、２.０５−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.８９（ｂｓ，２Ｈ）、１.７５−１.６５（ｍ，２Ｈ）
【１０５７】
化合物Ｃ−３：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２４３】
2014511389.tif 000326
【１０５８】
工程１：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２４４】
2014511389.tif 000327
【１０５９】
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１.５ｇ、３.５ミリモル）、（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（０.６５ｇ、４.３０ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.４１ｇ、０.３５ミリモル）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（１.３７ｇ、１２.９１ミリモル）を加え、再びアルゴンで１０分間パージした。反応混合液を１００℃で２時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１.５ｇ、８９.３％）を得た。
【１０６０】
工程２：６−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２４５】
2014511389.tif 000328
【１０６１】
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１.５ｇ、３.２ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（１.３３ｇ、５.１０ミリモル）を添加し、室温で１０分間攪拌した。次に、それにＣＢｒ４（１.６９ｇ、５.１０ミリモル）を少しずつ加え、得られた溶液を室温で一夜攪拌した。終了後、水を加え、ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、６−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１.０ｇ、５８.８％）を得た。
【１０６２】
工程３：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２４６】
2014511389.tif 000329
【１０６３】
６−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.１５ｇ、０.２８ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中攪拌溶液に、ジメチルアミン（０.１６３ｇ、１.４０７ミリモル）を加え、それを室温で一夜攪拌した。終了時に、反応物を氷冷水でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、標的化合物のＴＦＡ塩（０.７７ｇ、５５.７％）を得た。ＬＣＭＳ：４９８.３５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.９５％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.４８８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５３（ｂｓ，１Ｈ）、９.８０（ｂｓ，１Ｈ）、８.６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.３６−５.３１（ｍ，１Ｈ）、４.３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、４.３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、２.７７（ｓ，６Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、２.１６−２.１４（ｍ，２Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、２.０４−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.９３−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.７３−１.７０（ｍ，２Ｈ）
【１０６４】
化合物Ｃ−４：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２４７】
2014511389.tif 000330
【１０６５】
６０％ＮａＨ（０.０１１２ｇ、０.２８１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（０.０３９ｇ、０.３７５ミリモル）を０℃で加え、つづいて６−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.１ｇ、０.１８７ミリモル）を添加し、室温で３０分間攪拌した。反応終了時に、反応物を氷冷水でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドのＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ：５５６.３５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.８８％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.４７０）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ   １１.５３（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｔ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.３７−５.３３（ｍ，１Ｈ）、４.５９（ｓ，２Ｈ）、４.３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、３.３９−３.３８（ｍ，４Ｈ）、３.００（ｓ，６Ｈ）、２.３５（ｍ，２Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、２.１４−２.１２（ｍ，２Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、２.０４−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.７０（ｍ，２Ｈ）
【１０６６】
化合物Ｃ−５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２４８】
2014511389.tif 000331
【１０６７】
工程１：６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル
【化２４９】
2014511389.tif 000332
【１０６８】
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（４ｇ、１４.９２ミリモル）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、炭酸セシウム（９.７ｇ、２９.８ミリモル）を、つづいて２−ヨードプロパン（３.８ｇ、２２.３ミリモル）を加え、反応混合物を９０℃で２時間攪拌した。終了時に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（１.５ｇ、３２.６％）を得た。
【１０６９】
工程２：６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２５０】
2014511389.tif 000333
【１０７０】
水性ＮａＯＨ（水１ｍＬ中１.５当量）を６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（１.５ｇ、４.８ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に加え、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いて酸性にした。酢酸エチルを用いて抽出を行い、有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、濾過の前に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ついで、粗酸（１.２６ｇ、４.４５ミリモル）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かし、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１.３５ｇ、８.９０ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、その後でそれにＰＹＢＯＰ（３.４７ｇ、６.６７ミリモル）を加え、攪拌を一夜続けた。反応終了後に、該混合液を氷水中に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、アセトニトリルで、つづいてエーテルで洗浄し、６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.８ｇ、４３.２％）を得た。
【１０７１】
工程３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２５１】
2014511389.tif 000334
【１０７２】
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.３０ｇ、０.７２ミリモル）、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（０.２６ｇ、０.８６５ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.０４２ｇ、０.０３６ミリモル）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０.２７ｇ、２.５４ミリモル）を加え、その後でさらにアルゴンで１０分間パージした。反応混合液を８０℃で２時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、対応するＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.２０ｇ、５５.７％）を得た。ＬＣＭＳ：５１４.２５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９.７１％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.０７５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５３（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｔ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）、７.４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、５.１７−５.１４（ｍ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３.２Ｈｚ）、３.５９（ｍ，４Ｈ）、３.５２（ｓ，２Ｈ）、２.３８（ｍ，４Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.４９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）
【１０７３】
化合物Ｃ−６：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２−メチル−４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２５２】
2014511389.tif 000335
【１０７４】
工程１：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２５３】
2014511389.tif 000336
【１０７５】
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.２ｇ、０.４５ミリモル）、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（０.１３８ｇ、０.５６ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.０５２ｇ、０.０４５ミリモル）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０.１４ｇ、１.３５ミリモル）を加え、混合液をアルゴンで再び１０分間パージした。反応混合液を１００℃で２時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.１５ｇ、６９％）を得た。
【１０７６】
工程２：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２−メチル−４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２５４】
2014511389.tif 000337
【１０７７】
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.１５ｇ、０.３１ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、モルホリン（０.０８１ｇ、０.９３ミリモル）および酢酸（０.０１ｇ、０.３１１ミリモル）を室温で添加し、該反応物を室温で１８時間攪拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０.０２３ｇ、０.３７ミリモル）を加え、該反応物を再び室温で１８時間攪拌した。終了時に、メタノールを減圧下で除去し、水を該残渣に加えた。水相を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２−メチル−４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（収率３４％）を得た。ＬＣＭＳ：５５４.３０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９５.５４％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.５９５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.４９（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｔ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.０２−７.２８（ｍ，３Ｈ）、５.８６（ｓ，１Ｈ）、５.２２−５.２６（ｍ，１Ｈ）、４.３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、３.５８（ｔ，４Ｈ）、３.４７（ｓ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，４Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、２.０９−２.０６（ｍ，２Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）、１.９８−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.６９（ｍ，２Ｈ）
【１０７８】
化合物Ｃ−７：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（５−（（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）メチル）フラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２５５】
2014511389.tif 000338
【１０７９】
工程１：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−メチル）−６−（５−ホルミルフラン−２yl）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２５６】
2014511389.tif 000339
【１０８０】
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.２ｇ、０.４５ミリモル）および（５−ホルミルフラン−２yl）ボロン酸（０.０７５ｇ、０.５４２ミリモル）のジオキサン／水混合液（４ｍＬ＋１ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０.３６８ｇ、１.１３ミリモル）を加え、該溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.０５２ｇ、０.０４５ミリモル）を加え、アルゴンで再び１０分間パージした。反応混合液を１００℃で２時間加熱した。終了時に、該反応混合物を水で稀釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−メチル）−６−（５−ホルミルフラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.０９ｇ、４３.４％）を得た。
【１０８１】
工程２：２−（メチルスルホニル）エタナミン
【化２５７】
2014511389.tif 000340
【１０８２】
２−（メチルスルホニル）アセトニトリル（１ｇ、８.４０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ボランＤＭＳ（１.２ｇ、１６.８ミリモル）を冷却条件下で極めてゆっくりと添加した。得られた反応混合物を４０℃で２時間加熱し、ついで室温で１２時間加温した。１２時間後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を０℃で極めてゆっくりと添加し、反応混合物を８０℃で１時間還流させた。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、再びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、１時間加熱した。１時間後、ＭｅＯＨを減圧下で除去し、ジオキサン／ＨＣｌを加え、１００℃で１時間加熱した。終了時に、反応混合物を冷却し、ＤＣＭを加え、得られた沈殿物を濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄して白色固体を得、それを減圧下で乾燥させ、２−（メチルスルホニル）エタナミン（０.９５ｇ、９０％）を得た。
【１０８３】
工程３：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（５−（（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）メチル）フラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２５８】
2014511389.tif 000341
【１０８４】
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−メチル）−６−（５−ホルミルフラン−２yl）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.０９ｇ、０.１９ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）中攪拌溶液に、２−（メチルスルホニル）エタナミン（０.０７２ｇ、０.５８１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０５ｇ、０.３９ミリモル）を室温で加え、反応物を３時間攪拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０.０１２ｇ、０.１９６ミリモル）を加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。終了時に、メタノールを減圧下で除去し、次に水を該残渣に添加した。水相を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗物質を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（５−（（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）メチル）フラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ：５６６.９０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９０.０５％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.２５３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）  δ  ８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、６.４４（ｓ，１Ｈ）、６.１３（ｓ，１Ｈ）、５.１８−５.４２（ｍ，１Ｈ）、４.５９（ｓ，２Ｈ）、４.５７（ｓ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，２Ｈ）、３.１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.１９−２.２３（ｍ，２Ｈ）、２.１１−２.１４（ｍ，２Ｈ）、１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.８０（ｍ，２Ｈ）
【１０８５】
化合物Ｃ−８およびＣ−９：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドおよび１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２５９】
2014511389.tif 000342
【１０８６】
工程１：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２６０】
2014511389.tif 000343
【１０８７】
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１.５ｇ、３.４ミリモル）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（０.６１４ｇ、４.０７ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.３９１ｇ、０.３３ミリモル）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（１.２９ｇ、１２.２１ミリモル）を加え、アルゴンで再び１０分間パージした。反応混合液を８０℃で２時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをシリカゲル（６０−１２０メッシュ径）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１.２ｇ、７５.４％）を得た。ＬＣＭＳ：４７１.２０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９７.１８％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；６.６１４）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５１（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、７.４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、７.３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、５.３５−５.２６（ｍ，１Ｈ）、５.２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、４.６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４.３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１８−２.１２（ｍ，２Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、２.０５−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.９２−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.６８（ｍ，２Ｈ）
【１０８８】
工程２：６−（３−（ブロモメチル）フェニル）−１−シクロペンチル−Ｎ−（（ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２６１】
2014511389.tif 000344
【１０８９】
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１.２ｇ、２.６ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２ｇ、７.７ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。最後に、ＣＢｒ４（２.５３ｇ、７.６５ミリモル）を少しずつ添加し、得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。終了時に、水を該反応混合物に加え、水層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗物質を得、それをシリカゲル（６０−１２０メッシュ径）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、６−（３−（ブロモメチル）フェニル）−１−シクロペンチル−Ｎ−（（ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１.０ｇ、７４.１％）を得た。
【１０９０】
工程３：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２６２】
2014511389.tif 000345
【１０９１】
６−（３−（ブロモメチル）フェニル）−１−シクロペンチル−Ｎ−（（ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドを、臭化ベンジルのアミノ化についての一般操作を用いて、２−アミノエタノールと反応させ、標的化合物をＴＦＡ塩（収率１９.３％）として得た。ＬＣＭＳ：５１４.２０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８.２３％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.４６５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５３（ｓ，１Ｈ）、８.９１（ｂｓ，２Ｈ）、８.５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.５８（ｍ，２Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.２６−５.３２（ｍ，２Ｈ）、４.３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、４.２７（ｔ，２Ｈ）、３.６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、３.０２（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.１５−２.１８（ｍ，２Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.９０−２.０８（ｍ，４Ｈ）、１.７０−１.７３（ｍ，２Ｈ）
【１０９２】
化合物Ｃ−１０：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２６３】
2014511389.tif 000346
【１０９３】
工程１：１−シクロペンチル−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルの合成
【化２６４】
2014511389.tif 000347
【１０９４】
６−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（１ｇ、３.９３ミリモル）、（３−ヒドロキシフェニル）−ボロン酸（１.４３ｇ、４.７２ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.２２７ｇ、０.１９６ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０.５ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（１.５ｇ、１４.２ミリモル）を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをシリカゲル（６０−１２０メッシュ径）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表題化合物（０.８ｇ、６１％）を得た。
【１０９５】
工程２：１−シクロペンチル−６−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル
【化２６５】
2014511389.tif 000348
【１０９６】
１−シクロペンチル−６−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（０.３０ｇ、０.８９ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、３−ブロモプロパン−１−オール（０.３７ｇ、２.６７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０.１８４ｇ、１.３３ミリモル）を加え、得られた反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。終了時に、水を反応混合物に加え、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１−シクロペンチル−６−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（０.２ｇ、５７％）を得た。
【１０９７】
工程３：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２６６】
2014511389.tif 000349
【１０９８】
水性ＮａＯＨ（０.０６ｇ、１.５２ミリモル）を１−シクロペンチル−６−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（０.４ｇ、１.０ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液に添加し、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、稀ＨＣｌを用いてｐＨを６までの酸性にし、ついでクエン酸でｐＨ４にした。固体沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させ、所望の酸（０.３５ｇ、９０％）を得た。次に、該酸（０.３５ｇ、０.９２３ミリモル）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かし、それに３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０.２８ｇ、１.８４ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、その後でそれにＰｙＢＯＰ（０.７２ｇ、１.３８ミリモル）を加え、攪拌を一夜続けた。終了時に、反応混合物を氷水中に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをシリカゲル（６０−１２０メッシュ径）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.３５ｇ、７３％）を得た。
【１０９９】
工程４：６−（３−（３−ブロモプロポキシ）フェニル）−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２６７】
2014511389.tif 000350
【１１００】
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.３５ｇ、０.６８ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（０.２８５ｇ、１.０８ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で１０分間攪拌した。最後に、ＣＢｒ４（０.３６ｇ、１.０８ミリモル）を少しずつ添加し、得られた溶液を室温で４時間攪拌した。終了時に、水を該反応混合物に加え、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗物質を得、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、６−（３−（３−ブロモプロポキシ）フェニル）−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.２８ｇ、７１％）を得た。
【１１０１】
工程５：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２６８】
2014511389.tif 000351
【１１０２】
６−（３−（３−ブロモプロポキシ）フェニル）−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１当量）のＴＨＦ中攪拌溶液に、メチルアミン（３ 当量／ＴＨＦ）を加え、得られた反応体を密封したフラスコ中６０℃で加熱した。終了時に、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドをＴＦＡ塩（収率２２％）として得た。ＬＣＭＳ：５２８.２９（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９７.３３％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.８６３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５１（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｔ，１Ｈ）、８.３５−８.３７（ｍ，３Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.３８−７.４６（ｍ，３Ｈ）、６.９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、５.３０−５.３７（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、４.１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.０６−３.１９（ｍ，３Ｈ）、２.６１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、２.１３−２.１７（ｍ，２Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、１.９７−２.０９（ｍ，３Ｈ）、１.８４−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.７２（ｍ，２Ｈ）
【１１０３】
化合物Ｃ−１１：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２６９】
2014511389.tif 000352
【１１０４】
６−（３−（３−ブロモプロポキシ） フェニル）−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１当量）のＴＨＦ中攪拌溶液に、ジメチルアミン（３当量／ＴＨＦ）を加え、得られた反応体を密封フラスコ中６０℃で加熱した。終了時に、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドをＴＦＡ塩（収率２３％）として得た。
【１１０５】
ＬＣＭＳ：５４２.２５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８.６１％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.９３６）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５１（ｓ，１Ｈ）、９.３８（ｂｓ，１Ｈ）、８.６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.３８−７.４６（ｍ，３Ｈ）、６.９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、５.３０−５.３７（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、４.１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.２３−３.２８（ｍ，２Ｈ）、２.８３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、２.１３−２.１６（ｍ，４Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、１.８９−２.０５（ｍ，４Ｈ）、１.６９−１.７２（ｍ，２Ｈ）
【１１０６】
化合物Ｃ−１２：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２７０】
2014511389.tif 000353
【１１０７】
工程１：１−シクロペンチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル
【化２７１】
2014511389.tif 000354
【１１０８】
６−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（１.５ｇ、４.６ミリモル）、（４−ヒドロキシフェニル）−ボロン酸（０.７６８ｇ、５.５６ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.５３６ｇ、０.４６４ミリモル）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（１.７７ｇ、１６.７ミリモル）を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で２時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１−シクロペンチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（１.１ｇ、７１％）を得た。
【１１０９】
工程２：１−シクロペンチル−６−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル
【化２７２】
2014511389.tif 000355
【１１１０】
１−シクロペンチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（０.５ｇ、１.４８ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、３−ブロモプロパン−１−オール（０.６１６ｇ、４.４６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０.３０６ｇ、２.２３ミリモル）を加え、得られた反応体を１００℃で４時間加熱した。終了時に、水を反応体に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、減圧下で乾燥させ、濃縮して粗物質を得、それをシリカゲル（６０−１２０メッシュ径）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１−シクロペンチル−６−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（０.４ｇ、６８.２％）を得た。
【１１１１】
工程３：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２７３】
2014511389.tif 000356
【１１１２】
水性ＮａＯＨ（０.０６ｇ、１.５２ミリモル）を１−シクロペンチル−６−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（０.４ｇ、１.０１ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液に添加し、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、エタノールを減圧下で除去し、希塩酸を用いてｐＨを６までの酸性にし、ついでクエン酸でｐＨ４にした。固体沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させ、所望の酸（０.２３ｇ、５９.５７％）を得た。次に、該酸（０.２３ｇ、０.６１ミリモル）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かし、それに３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０.１８３ｇ、１.２１ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、その後でそれにＰｙＢＯＰ（０.４７２ｇ、０.９０７ミリモル）を加え、攪拌を一夜続けた。完了後、反応体を氷水中に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをシリカゲル（６０−１２０メッシュ径）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.２３ｇ、８７.８％）を得た。
【１１１３】
工程４：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２７４】
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【１１１４】
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.１１５ｇ、０.２６５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（０.１３７ｇ、０.５２５ミリモル）を添加し、反応物を室温で１０分間攪拌した。最後に、それにＣＢｒ４（０.１７３ｇ、０.５２５ミリモル）を少しずつ加え、得られた溶液を室温で４時間攪拌した。終了時に、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１.３２ミリモル）を加え、反応物を室温で１８時間攪拌し、ついで６０℃で１２時間加熱した。終了時に、溶媒を減圧下で除去して粗物質を得、それをプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドをＴＦＡ塩（収率１６.９％）として得た。ＬＣＭＳ：５２８.９５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９５.５５％（２５４ｎｍで測定）（Ｒｔ；５.６７０）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１.５２（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、８.３２−８.３５（ｍ，３Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.８１−７.８４（ｍ，３Ｈ）、７.０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.２９−５.３３（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、４.１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.０７−３.１２（ｍ，２Ｈ）、２.６０−２.６７ m、３Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１４−２.２０（ｍ，２Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.９７−２.０８（ｍ，４Ｈ）、１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.７２（ｍ，２Ｈ）
【１１１５】
化合物Ｃ−１３：（Ｒ）−６−（４−（（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２７５】
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【１１１６】
工程１：１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２７６】
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【１１１７】
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.７ｇ、１.６ミリモル）、４−ホルミルボロン酸（０.２６ｇ、１.７３ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.１８２ｇ、０.１５８ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０.５ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、それに２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０.６０ｇ、５.６１ミリモル）を加え、アルゴンを再びそれに通して１０分間パージした。反応混合液を１００℃で２時間攪拌した。反応終了後に、それに水を加え、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、それをシリカゲル（６０−１２０メッシュ径）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０.６８ｇ、９２.６％）を得た。
【１１１８】
工程２：（Ｒ）−６−（４−（（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２７７】
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【１１１９】
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０醼볯閼뷯膀볯⺐볯鞼볯龃菣ꊃ菣覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯鎼뷯겼볯궸铦貋뫦늶臣膀藩뢅볯邼邼볯銼뷯膀볯⺐볯鞼볯龃菣ꊃ菣覼臣袂臣릉껥꺁苣龃菣袼敲灳捥楴敶愠業敮볯뮼볯뮼苣龃菣辇볯붼볯붼苣ꂊ臣膀뻥覂苣龁迥鲿뷤銂껥ꦸ臣钼駦鎖铦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ臣膀苣ꊂ菣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼邼볯颼뷯膀볯⺐볯钼볯龃菣ꊃ菣覼苣랆跥ꆝ믤ꞁ럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣钼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀뗧蚺駦ꮁ胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀臣貂臣뒰苣ꂊ臣膀곦ꮁ볯邼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣鞲ꏨꦉ苣鞾臣芀ꧨ鞲ꏨꦉ苣鞃菣醃菣蚃苣隃볯낼볯ꎼ臣颻臣ꚁ닧붣臣膀触鮜臣隌郥ꦉ苣뒼볯ꆼꇥ袼迥螎볯銼鎼볯覼臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯閼볯鞼鎼볯ₐ볯궼볯醼볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鮼볯낼볯ꎼ볯馼볯⺗볯醼볯袼볯閼볯躽뷯ꞁ룦骮볯袼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鮼볯⺕볯隼볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯钼볯邼볯ꢼ뷯覼†듎†볯醼閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺙볯醼볯鎽볯醼볯覼胣颼隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯钼钼볯骽볯膀볯⺘볯鞼볯鎽볯醼볯覼胣颼醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺗볯钼裢鞼馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺗볯鞼볯鎽볯醼볯覼胣鞼隼볯銈볯⺗볯鞼袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺕볯馼볯鎽볯醼볯覼胣閼鎼볯銈볯⺕볯颼볯趽볯醼볯覼胣钼鎼볯銈볯⺔볯閼볯趽볯钼볯覼胣钼钼볯銈볯⺔볯鎼볯趽볯醼볯覼胣鎼鎼볯袼뫦銪菣벃苣ꮁ臣趞郥鞁臣銼볯覼胣銼銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺒볯钼裢銼銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺒볯銼볯鎽볯鎼볯覼胣醼颼볯銈볯⺒볯颼볯趽볯鞼볯覼胣醼鞼볯銈볯⺑볯銼볯趽볯銼볯覼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ볯銈볯钼볯醼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢꺼裢袼볯钼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢隼裢袼볯銈苣袃苣랂裢钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ㌱㤸琮晩㸢〲㐱ㄵ㌱㤸琮晩ꃂ〰㌰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴ㄱ㠳⸹楴≦㈾㄰㔴ㄱ㠳⸹楴쉦゠〰㘳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隼裢隃菣ꊃ裢醼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣袼볯螽胣銼銼菣ꪃ菣ꮃ볯膀菣릂볯钃菣뎂菣袃볯뢂菣궃菣袼볯⺒볯颼뷯膀볯邼馼菣ꪃ菣ꮃ볯誁苣뎁藩뢅苣ꪃ苣ꂃ볯邼隼볯螽胣隼閼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯궼볯꾼볯醼볯趽볯覼룤뚺뛦銂苣ꮃ苣뎃臣醼볯蚈雩醃菣뢂臣龁胣ꆬ臣膀볯蒽볯ꎼ뷯銼볯蒽뷯邽뷯覼菣꒼볯궼볯邼邼볯馼뷯膀볯⺐볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀뗧蚺駦ꮁ胣趏뿥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣뒰胣隃菣ꒂ菣ꞁ뻥閺髧ꮁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뫦銪苣꒙軥鞁臣鞲觧ꪳ苣鞾胣鶁苣銂苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ믤鞁臣뺲ꏨ鞁胣醼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢꺼裢袼볯钼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢隼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯⺐볯螽胣鞼볯⺒볯薼볯銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ㌱㤸琮晩㸢〲㐱ㄵ㌱㤸琮晩ꃂ〰㌰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯醼銼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯袼볯銈菣궃菣銈볯銈苣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃볯醼뷥辇볯꺁苣ꪂ苣떂菣込냦랷郥늶볯閼뷯겼볯醼뷯겼볯궸铦貋뫦늶臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鎼隼뷥辇볯銂諥袁胣뚺뛦銂苣ꮃ苣뎃臣醼볯蚈雩醃菣뢂臣龁胣ꆬ臣膀볯蒽볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯⺐볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀苣ꮃ苣뎃臣趆臣醼볯蚈雩醃菣뢂臣龁胣趏뿥랷郥늶苣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뗧蚺駦ꮁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣肨蟩鞁胣醼볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뫦銪苣꒙軥鞁臣鞲ꏨꦉ苣鞾臣芀ꧨ鞲ꏨꦉ苣鞃菣醃菣蚃苣隃볯낼볯ꎼ臣颻臣ꚁ닧붣臣膀触鮜臣隌郥ꦉ苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ볯ꎼ볯뎼볯隼볯醼鎼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꢼ볯겼볯骼볯馼鞼볯薼볯銼볯钼뷯趽臣겸껥覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯隼醼볯钼볯鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯₉츠₴醼볯⺑볯醼볯鎽볯醼볯覼胣馼醼볯袼뷯鎽볯醼볯覼胣颼閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯钼颼볯骽볯膀볯⺘볯閼볯鎽볯醼볯覼胣鞼馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺗볯邼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯⺙볯ꢼ뷯覼胣鞼鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺗볯鎼볯鎽볯醼볯覼胣鞼钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯颼颼볯骽볯膀볯⺕볯馼볯鎽볯醼볯覼胣閼銼볯銈볯⺕볯颼볯趽볯醼볯覼胣钼鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯钼钼볯骽볯膀볯⺔볯邼볯醽볯銼볯貼볯鶼볯⺗볯ꢼ뷯覼胣鎼颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯醼볯⺒볯ꢼ뷯覼胣鎼钼볯袼뫦銪菣벃苣ꮁ臣趞郥鞁臣銼볯覼胣鎼醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯閼隼볯骽볯膀볯⺒볯銼볯鎽볯鎼볯覼胣銼醼볯銈볯⺒볯醼볯趽볯銼볯覼胣銼醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺒볯銈볯⺒볯鞼볯趽볯銼볯覼胣醼颼볯銈볯⺑볯閼볯趽볯銼볯覼胣醼隼볯銈볯⺑볯閼볯趽볯銼볯覼胣醼銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯隼颼볯骽볯膀볯⺑볯閼볯钽볯鎼볯貼볯鶼볯⺗볯ꢼ뷯覼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ볯銈볯閼볯醼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢꺼裢袼볯钼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢隼裢袼볯銈볯ꊃ菣鮃菣躃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ㌱㤸琮晩㸢〲㐱ㄵ㌱㤸琮晩ꃂ〰㌰㐶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢鮃菣龃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ㌱㤸琮晩㸢〲㐱ㄵ㌱㤸琮晩ꃂ〰㌰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯邼醼볯螽胣邼鎼볯龃菣ꊃ菣覼臣袂臣隼裢隃菣ꊃ菣뎂菣뎃苣ꮃ菣銃菣袼볯⺐볯钼볯螽胣邼銼볯龃菣ꊃ菣覼臣뢂苣궂苣뎃볯뒰럦袐뛦袼볯趽볯讼볯⺐볯趽볯覼룤ꪔ详뚺뛦ꮁ胣ꎼ뷯銼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼銼볯馼뷯膀볯⺐볯鎼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣膀뫦늶苣ꊂ菣뒂菣ꞁ볯閼裥鎖菣벃苣鞁臣芀곦ꮁ胣낼뷯袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯邼邼볯醼뷯膀볯⺐볯銼볯龃菣ꊃ菣覼苣뮷諥鞁胣ꊂ菣뒂菣ꞁ蛥뎁볯邼裥鎖菣벃苣鞁臣芀迥鲿럦袐뛦銂볯邼볯莄臣銼駦鎖諥놆臣龁胣芵뫤芙臣膀迥鲿럦袐觧銂냦ꞁ꣧袇臣膀볯邼볯궼뷯꾼볯込볯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