(57)【要約】  本発明は、水難溶性薬物の溶解性を改良するために有用な、薬物、ポリマー担体および少なくとも１つの架橋されていないポリマーの複合物を提供する。本発明は、この複合材料の製造方法を含む。製造方法は、架橋されていないポリマーが、場合により薬物と一緒に、有機溶液から複合物中に負荷される、溶媒誘導性活性化プロセスによって実行される。薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて前記複合物を含む医薬組成物も、本明細書に記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの難溶性薬物、少なくとも１つのポリマー担体、および、水にも有機溶剤にも可溶性である、少なくとも１つの化学的に架橋されていないポリマーを含むことを特徴とする、複合物。
【請求項２】
請求項１に記載の複合物において、前記ポリマー担体が架橋ポリマーであることを特徴とする、複合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の複合物において、薬物の量が前記複合物の重量の約２〜約６５％であることを特徴とする、複合物。
【請求項４】
請求項１乃至３の何れか１項に記載の複合物において、前記薬物と前記ポリマー担体との間の重量比が１：０．５〜１：５０ｗ／ｗであることを特徴とする、複合物。
【請求項５】
請求項１乃至４の何れか１項に記載の複合物において、前記薬物と前記化学的に架橋されていないポリマーとの間の重量比が１：０．１〜１：１０であることを特徴とする、複合物。
【請求項６】
請求項１乃至５の何れか１項に記載の複合物において、１部の薬物、１〜１８部のポリマー担体、０．５〜１．５部の化学的に架橋されていないポリマーを含むことを特徴とする、複合物。
【請求項７】
請求項１乃至６の何れか１項に記載の複合物において、前記ポリマー担体が、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋シクロデキストリン、架橋デキストラン、架橋澱粉、架橋メチルセルロースからなる群から選択されることを特徴とする、複合物。
【請求項８】
請求項１乃至７の何れか１項に記載の複合物において、前記化学的に架橋されていないポリマーが、有機溶剤にも全てのｐＨ値の水にも可溶性であることを特徴とする、複合物。
【請求項９】
請求項１乃至８の何れか１項に記載の複合物において、前記化学的に架橋されていないポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、アクリルポリマーおよびメタクリルポリマーならびにそれらのコポリマー、メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー、ポリアミノアルキルメタクリレート−メタクリル酸エステルコポリマー、ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、メチルビニルエーテル−マイレン酸コポリマー、ポリエチレングリコール−カプロラクタム−ビニルピロリドンコポリマーからなる群から選択されることを特徴とする、複合物。
【請求項１０】
請求項１乃至９の何れか１項に記載の複合物において、前記架橋されていないポリマーが、有機溶剤にもｐＨ５以下の水にも可溶性であることを特徴とする、複合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の複合物において、前記ポリマーがジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーであることを特徴とする、複合物。
【請求項１２】
請求項１乃至９の何れか１項に記載の複合物において、前記ポリマーが、有機溶剤にもｐＨ５以上の水にも可溶性であることを特徴とする、複合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の複合物において、前記ポリマーがメタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマーであることを特徴とする、複合物。
【請求項１４】
請求項１乃至８の何れか１項に記載の複合物において、前記ポリマー担体が架橋ポリビニルピロリドンであり、また、水にも有機溶剤にも可溶性である、前記化学的に架橋されていないポリマーが、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーからなる群から選択されることを特徴とする、複合物。
【請求項１５】
請求項１乃至１４の何れか１項に記載の複合物を調製する方法において、
１）少なくとも１つの水難溶性薬物を、プロセス溶媒またはプロセス溶媒混合物に溶解させるステップと、
２）水溶性でもあり有機溶剤可溶性でもある、少なくとも１つの架橋されていないポリマーを、ステップ１）の薬液中に溶解させるステップと、
３）少なくとも１つのポリマー担体を、ステップ２）で調製される前記溶液で膨潤させて、膨潤した複合物をこのようにして得るステップと、
４）前記プロセス溶媒を、ステップ３）の前記膨潤した複合物から除去するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１乃至１４の何れか１項に記載の複合物を調製する方法において、
１〜２ｂｉｓ）少なくとも１つの水難溶性薬物、および、水溶性でもあり有機溶剤可溶性でもある、少なくとも１つの架橋されていないポリマーを、プロセス溶媒またはプロセス溶媒混合物に溶解させるステップと、
３）少なくとも１つのポリマー担体を、ステップ１〜２ｂｉｓ）で調製される前記溶液で膨潤させて、膨潤した複合物をこのようにして得るステップと、
４）前記プロセス溶媒を、ステップ３）の前記膨潤した複合物から除去するステップと、
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１７】
請求項１５または１６に記載の方法において、ステップ３）が、ステップ２）またはステップ１〜２ｂｉｓ）の前記溶液を、前記ポリマー担体と接触させること、およびステップ２）またはステップ１〜２ｂｉｓ）の前記溶液を、塊内に均一に分布させること、を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１８】
請求項１５または１７あるいは請求項１６乃至１７の何れか１項に記載の方法において、ステップ４）が、約４１０分以下の時間、実施されることを特徴とする、方法。
【請求項１９】
請求項１５、１７乃至１８の何れか１項または請求項１６乃至１８の何れか１項に記載の方法において、前記ポリマー担体が、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋シクロデキストリン、架橋デキストラン、架橋澱粉、架橋メチルセルロースからなる群から選択されることを特徴とする、方法。
【請求項２０】
請求項１５、１７乃至１９の何れか１項または請求項１６乃至１９の何れか１項に記載の方法において、水にも有機溶剤にも可溶性である、前記化学的に架橋されていないポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、アクリルポリマーおよびメタクリルポリマーならびにそれらのコポリマー、メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー、ポリアミノアルキルメタクリレート−メタクリル酸エステルコポリマー、ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、メチルビニルエーテル−マイレン酸コポリマー、ポリエチレングリコール−カプロラクタム−ビニルピロリドンコポリマーからなる群から選択されることを特徴とする、方法。
【請求項２１】
請求項１５、１７乃至２０の何れか１項または請求項１６乃至２０の何れか１項に記載の方法で得られる、少なくとも１つの難溶性薬物、少なくとも１つのポリマー担体、および、水にも有機溶剤にも可溶性である、少なくとも１つの化学的に架橋されていないポリマーを含むことを特徴とする、複合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の複合物において、薬物の量が前記複合物の重量の約２〜約６５％であることを特徴とする、複合物。
【請求項２３】
請求項２１乃至２２の何れか１項に記載の複合物において、前記薬物と前記ポリマー担体との間の重量比が１：０．５〜１：５０ｗ／ｗであることを特徴とする、複合物。
【請求項２４】
請求項２１乃至２３の何れか１項に記載の複合物において、前記薬物と前記化学的に架橋されていないポリマーとの間の重量比が１：０．１〜１：１０であることを特徴とする、複合物。
【請求項２５】
請求項２１乃至２４の何れか１項に記載の複合物において、１部の薬物、１〜１８部のポリマー担体、０．５〜１．５部の化学的に架橋されていないポリマーを含むことを特徴とする、複合物。
【請求項２６】
請求項２１乃至２５の何れか１項に記載の複合物において、前記ポリマー担体が、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋シクロデキストリン、架橋デキストラン、架橋澱粉、架橋メチルセルロースからなる群から選択されることを特徴とする、複合物。
【請求項２７】
請求項２１乃至２６の何れか１項に記載の複合物において、前記化学的に架橋されていないポリマーが、有機溶剤にも全てのｐＨ値の水にも可溶性であることを特徴とする、複合物。
【請求項２８】
請求項２１乃至２７の何れか１項に記載の複合物において、水にも有機溶剤にも可溶性である、前記化学的に架橋されていないポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、アクリルポリマーおよびメタクリルポリマーならびにそれらのコポリマー、メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー、ポリアミノアルキルメタクリレート−メタクリル酸エステルコポリマー、ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、メチルビニルエーテル−マイレン酸コポリマー、ポリエチレングリコール−カプロラクタム−ビニルピロリドンコポリマーからなる群から選択されることを特徴とする、複合物。
【請求項２９】
請求項２１乃至２８の何れか１項に記載の複合物において、前記架橋されていないポリマーが、有機溶剤にもｐＨ５以下の水にも可溶性であることを特徴とする、複合物。
【請求項３０】
請求項２９に記載の複合物において、前記化学的に架橋されていないポリマーがジメチルアミノエチルメタクリレート−メタクリル酸エステルコポリマーであることを特徴とする、複合物。
【請求項３１】
請求項２１乃至２８の何れか１項に記載の複合物において、前記化学的に架橋されていないポリマーが、有機溶剤にもｐＨ５以上の水にも溶解することを特徴とする、複合物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の複合物において、前記化学的に架橋されていないポリマーがメタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマーであることを特徴とする、複合物。
【請求項３３】
請求項２１乃至３２の何れか１項に記載の複合物において、前記ポリマー担体が架橋ポリビニルピロリドンであり、また、水にも有機溶剤にも可溶性である、前記化学的に架橋されていないポリマーが、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーからなる群から選択されることを特徴とする、複合物。
【請求項３４】
請求項１乃至１４の何れか１項または請求項２１乃至３３の何れか１項に記載の複合物、および薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１乃至１４の何れか１項または請求項２１乃至３３の何れか１項に記載の複合物、および薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、剤形。
【請求項３６】
錠剤、カプセル剤または口腔内崩壊錠の形であることを特徴とする、請求項３５に記載の剤形。
【請求項３７】
スプリンクル、ドライシロップ剤、即時懸濁液またはサッシェの形であることを特徴とする、請求項３５に記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
好ましい薬物投与経路は経口である；しかし、薬物が、一度、この経路で投与されると、有効であり、所望の臨床応答を提供するためには、薬物は溶解して消化管内で吸収されることができなければならない。したがって、低水溶性の薬物は通常、経口投与したとき生物利用性が不十分でもあり、それは、薬物が非常に限られた量で血流に到達することを意味する。このため、難溶性薬物の経口デリバリーは、ここ数年で、先進的な薬学研究の最大の難問の１つになっている。事実、既存の薬物の約４０％および全ての新規化学物質の５０％超が、水に不溶性であるか難溶性であると算出されており、固有の吸収問題を有する可能性がある。
【背景技術】
【０００２】
生物薬剤学分類体系（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）（ＢＣＳ）が、Ａｍｉｄｏｎらにより提唱され、薬物溶解性および胃腸透過性が薬物吸収の速度および程度を支配する基本的パラメータである（図１）という認識に基づいた薬物分類のためのＦＤＡガイドラインに受け入れられてきた。ＢＣＳによれば、クラスＩＩ化合物は、消化管吸収全体にわたって一般的にまたは局所ベースで溶解度または溶解速度が制限される、難溶解性および高透過性を有すると定義される。
【０００３】
溶解のための相互作用エネルギー障壁を減少させることによってクラスＩＩ薬物の具体的課題に対処するために、多くの技術的アプローチが開発されてきた。これらのアプローチは、微粒子化、界面活性剤の包含、エマルションまたはマイクロエマルションの製剤、錯化剤（すなわちシクロデキストリン類）の使用または高エネルギー状態の生成を含む。
【０００４】
ビオライズテクノロジー（Ｂｉｏｒｉｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）として商業上既知のテクノロジーは、難溶性薬物の生物学的利用能強化のための基盤である。このテクノロジーで、薬物結晶格子を崩壊させて、生物学的に不活性な担体で安定させた、非晶質および／またはナノ結晶質の、熱力学的活性化形を得ることにより、溶解度および溶解速度が改良される。これにより、薬物の溶解に到達するのに必要な相互作用エネルギー障壁が大幅に低減する。事実、非晶相は、担体中の単一薬物分子の「固溶体」であると考えることができ、水分子によって容易に溶媒和され、溶媒中に拡散される（溶解）。ナノ結晶質薬物形は、サイズが小さく、担体の細孔ネットワーク中に分散される。ナノ結晶のこの特有の熱力学状態は、薬物溶解特性が大幅に改善される結果となる。
【０００５】
ビオライズテクノロジーにおける薬物の熱力学状態の変化（活性化とも呼ばれる）は、異なる２つのアプローチ：ＨＥＭＡ（高エネルギーメカノケミカル活性化（Ｈｉｇｈ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｍｅｃｈａｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ））およびＳＩＡ（溶媒誘導性活性化（Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ））によって達成される。こうした２つの技術は、それぞれ、機械的エネルギーおよび化学エネルギーを使用して、適切な担体（たとえば、ポリマー類、シクロデキストリン類）内部での薬物分散を可能にする。
【０００６】
ＨＥＭＡプロセスは、高エネルギーメカノケミカル反応器（ミル）内で実施され、粉末粒子の反復マイクロフュージョン、破砕および粉砕を含む、（溶媒のない）物理的反応である。このため、このプロセスは高エネルギーメカノケミカル活性化（Ｈｉｇｈ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｍｅｃｈａｎｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）（ＨＥＭＡ）と呼ばれる。メカノケミカル活性化は、粉末混合物から出発して巨視的に均質な材料の製造を可能にする。メカノケミカル活性化は、過飽和の固溶体、ナノ結晶質（ナノメータの大きさ）、準結晶状態および非晶相を含む、安定相および準安定相を形成することができる。
【０００７】
薬物が好適な溶媒（プロセス溶媒）中に溶解され、膨潤により架橋ポリマー担体上に負荷される、溶媒誘導性活性化（Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）（ＳＩＡ）プロセス、および次に続くプロセス溶媒の除去により、活性型（非晶質および／またはナノ結晶質）で薬物を含む乾燥材料が製造される。
【０００８】
架橋ポリマー中への薬物の負荷は、ポリマーの高分子ネットワーク全体に渡って薬物粒子を分子状に分散させ、改良された溶解性パターンに導く方法である。
【０００９】
生物学的利用能強化テクノロジーを用いて調製される化合物の安定性は、一般的な関心事である。ビオライズテクノロジーを用いれば、担体に負荷された活性化された薬物は、高い物理的安定性を有する（熱力学的に活性化された状態の維持）。薬物と担体との間の強力な相互作用は、高分子ネットワーク内の分子状またはナノ結晶質の薬物分散の捕捉によって得られ、物理状態の安定化をもたらす結果となる。
【００１０】
ビオライズテクノロジーの重要な独特の局面は、薬物および担体の化学的性質が活性化プロセスによる影響を受けないことである。これは、薬物および担体がヒト用に許容されるのであれば、同じことが、新規化学物質の代わりに新規物理的実体を代表する複合材料と見なされ得るビオライズ調製系にも当てはまるであろうことを意味する。
【００１１】
既知の複合物は、薬物と担体（２成分）から成り、二元複合物と名づけられる。ビオライズ二元複合物は、ビオライズ先行特許（欧州特許第３６４９４４号明細書、欧州特許第４４６７５３号明細書）に広く開示されている。二元複合物における薬物の活性化レベルは、薬物と担体との間の相互作用によって異なり、通常、複合物薬物負荷を減少させることによって、より高い活性化レベルが得られる。活性化の最高レベルは、複合物中の全薬物の非晶形への転移によって表される；完全にナノ結晶質の薬物は、完全非晶質に比べて低い活性化レベルである。
【００１２】
二元複合物中の薬物が活性型であっても、活性化レベルは、ここでは最大化されていないことが多い。さらに、薬物の妥当な活性化を持続するためには、二元複合物を含んでいる希釈された複合物（低有効性成分含量）が使用されなければならないが、希釈された薬物負荷は、時には、治療上有効な強度（１００〜２００ｍｇ以上）を有する経口固体剤形の製造に十分ではないこともある。活性化レベルを最大化し（すなわち１００％非晶質薬物）、かつ高い活性化を維持しながら薬物負荷を高める方法を見出すことが、重要な改善点である。
【発明の概要】
【００１３】
これらの目的および他の目的を達成するために、およびこれらのニーズおよび他のニーズを満たすために、またその目的を考慮して、本発明は、高度に活性化された固体（すなわち非晶質、ナノ結晶質等）の有効成分の形成によって、水難溶性薬物の溶解性を改善するために有用な医薬複合物に関する。特に、本発明は、少なくとも１つの難溶性薬物、少なくとも１つのポリマー担体、および水にも有機溶剤にも可溶性である少なくとも１つの化学的に架橋されていないポリマーを含む、三元複合物に関する。
【００１４】
本発明は、複合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物も含む。
【００１５】
さらに、本発明は、複合物を製造する方法を提供する。この方法は、水にも有機溶剤にも可溶性である、化学的に架橋されていないポリマーが、有機溶液からポリマー担体に内に負荷される、ＳＩＡテクノロジーに基づく。
【００１６】
３種の成分（薬物、ポリマー担体、水にも有機溶剤にも可溶性である、化学的に架橋されていないポリマー）から形成されている複合物は、薬物と担体からなる既知のビオライズテクノロジーで得られるもの、したがって二元複合物と名づけられたもの、と区別するために、三元複合物と名づけられる。
【００１７】
本発明は、生物学的利用性の低い薬物を効果的に投与することを可能にするが、既知の二元ビオライズ複合物は、外的刺激（すなわちｐＨ変化）に応じて、活性化された薬物の放出を制御したり誘発したりする能力さえ持たない；この場合にも、さらなる製造工程（すなわちフィルムコーティング）を使用すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
つぎに、以下の図に関して、本発明を説明する。
【００１９】
【図１】図１は、生物薬剤学的分類体系（ＢＣＳ）を示す。
【図２】図２は、標準ＵＳＰ  ＩＩ溶解装置に加えた部分的改造を示す。
【図３】図３は、２０％薬物負荷対照標準二元複合物（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  １）およびビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマーを含む２０％（１：３：１）三元複合物（ＳＡＭＰＬＥ  １）のＤＳＣトレースを示す。
【図４】図４は、２０％薬物負荷対照標準二元複合物（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  １）のＤＳＣトレースおよびポリエチレングリコール−カプロラクタム−ビニルピロリドンコポリマーコポリマーを含む２０％（１：３：１）三元複合物（ＳＡＭＰＬＥ  ３）のＤＳＣトレースを示す。
【図５】図５は、２０％薬物負荷対照標準二元複合物（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  １）のＤＳＣトレースおよびジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーを含む２０％（１：３：１）三元複合物（ＳＡＭＰＬＥ  ５）のＤＳＣトレースを示す。
【図６】図６は、２０％薬物負荷対照標準二元複合物（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  １）のＤＳＣトレースおよびポリビニルピロリドンを含む２０％（１：３：１）三元複合物（ＳＡＭＰＬＥ２）のＤＳＣトレースを示す。
【図７】図７は、２０％薬物負荷対照標準二元複合物（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  １）のＤＳＣトレースおよびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを含む２０％（１：３：１）三元複合物（ＳＡＭＰＬＥ  ４）のＤＳＣトレースを示す。
【図８】図８は、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーを含む三元複合物（ＳＡＭＰＬＥ  ４）のＸＲＰＤトレースと、その諸成分の物理的ブレンドのＸＲＰＤトレースとの比較を示す。
【図９】図９は、２５％薬物負荷対照標準二元複合物（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ３）のＤＳＣトレースおよびビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む２５％（１：２：１）三元複合物（ＳＡＭＰＬＥ  ６）のＤＳＣトレースを示す。
【図１０】図１０は、２０％対照標準二元複合物（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ２）のＤＳＣトレースおよびビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む２０％三元複合物（ＳＡＭＰＬＥ  ７）のＤＳＣトレースを示す。
【図１１】図１１は、ＱＤＳＣに使用される機器および手順を用いて記録した、２０％二元複合物（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ２）のＤＳＣトレースを示す。
【図１２】図１２は、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む２０％三元複合物（ＳＡＭＰＬＥ  ７）の可逆的および不可逆的事象ＤＳＣトレースを示す。
【図１３】図１３は、ＱＤＳＣに使用される機器および手順を用いて記録した、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む２０％三元複合物（ＳＡＭＰＬＥ  ７）のＤＳＣトレースを示す。
【図１４】図１４は、２０％二元複合物（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ２）のＸＲＰＤトレースおよびフェノフィブレート−架橋ポリビニルピロリドン物理的ブレンドのＸＲＰＤトレースを示す。
【図１５】図１５は、二元複合物１：４試料（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ２）のフェノフィブレート結晶ドメイン粒度分布を示す。
【図１６】図１６は、三元複合物１：１８：１（ＳＡＭＰＬＥ  ９）のＤＳＣトレースおよび二元複合物１：１９（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ５）のＤＳＣトレースを示す。
【図１７】図１７は、三元複合物１：８：１（ＳＡＭＰＬＥ  ８）のＤＳＣトレースおよび二元複合物１：９（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ４）のＤＳＣトレース
【図１８】図１８は、物理的ブレンドにおけるフェノフィブレートの可溶化速度論的プロフィール；ｐＨ１．２媒体中での過飽和係数１５０Ｘを示す。
【図１９】図１９は、図１８に示した可溶化速度論的プロフィールの詳細を示す。
【図２０】図２０は、複合物の可溶化速度論的プロフィール；ｐＨ１．２媒体中での過飽和係数１５０Ｘを示す。
【図２１】図２１は、三元（ＳＡＭＰＬＥ  ７）および二元（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ２）フェノフィブレート複合物（２０％薬物負荷）の可溶化速度論的プロフィール；マニュアル方法；ｐＨ１．２媒体中での過飽和係数７５Ｘを示す。
【図２２】図２２は、三元（ＳＡＭＰＬＥ  １１）および二元（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ７）フェノフィブレート複合物（２０％薬物負荷）の可溶化速度論的プロフィール；実験規模方法、ｐＨ１．２媒体中での過飽和係数７５Ｘを示す。
【図２３】図２３は、ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーを含むフェノフィブレート三元複合物（２０％ｗ／ｗ薬物負荷）に対する二段階可溶化速度論的実験；ｐＨ６．８での第一段階（０〜６００秒）、ｐＨ１．２での第二段階（６０１〜１２００秒）を示す。リン酸をｐＨ６．８のバッファーに加えることにより得られるｐＨ変化；過飽和係数７５Ｘを示す。
【図２４】図２４は、１０％薬物負荷（１：９および１：８：１）の二元複合物および三元複合物の可溶化速度論的プロフィール；ｐＨ１．２媒体中での過飽和係数７５Ｘを示す。
【図２５】図２５は、三元フェノフィブレート複合物および二元フェノフィブレート複合物の可溶化速度論的プロフィール；２０％および２５％薬物負荷；ｐＨ１．２媒体中での過飽和係数１５０Ｘを示す。
【図２６】図２６は、２０％および２５％薬物負荷における二元複合物の可溶化速度論的プロフィールを示す。
【図２７】図２７は、５％薬物負荷（１：１９および１：１８：１）の二元複合物および三元複合物の可溶化速度論的プロフィール；ｐＨ１．２媒体中での過飽和係数４０Ｘを示す。
【図２８】図２８は、ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーまたはビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む三元複合物の可溶化速度論的プロフィール；ｐＨ１．２媒体中での過飽和係数７５Ｘを示す。
【図２９】図２９は、純ニフェジピンのＤＳＣトレースを示す。
【図３０】図３０は、ニフェジピン−ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーのＤＳＣトレース、ニフェジピン−ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー１：１物理的ブレンドのＤＳＣトレース、ニフェジピンのＤＳＣトレースを示す。
【図３１】図３１は、２０％薬物負荷二元複合物（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ８）のＤＳＣトレースを示す。
【図３２】図３２は、ニフェジピン物理的ブレンドの可溶化速度論的プロフィール；ニフェジピンのＳＫを示し；散乱波長は６００ｎｍである。
【図３３】図３３は、ニフェジピン２０％二元複合物（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ８）および２つのニフェジピン２０％三元複合物（ＳＡＭＰＬＥ  １４、ＳＡＭＰＬＥ  １５）の可溶化速度論的プロフィール；ｐＨ１．２バッファー中で過飽和係数２５Ｘ；散乱波長５００ｎｍを示す。
【図３４】図３４は、ＳＡＭＰＬＥ  １６、ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ９およびＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  １０の可溶化速度論的プロフィールを示す。
【図３５】図３５は、ＳＡＭＰＬＥ  １７ａ、ＳＡＭＰＬＥ  １７ｂ、ＳＡＭＰＬＥ  １７ｃに関する乾燥曲線を示す。
【図３６】図３６は、ＳＡＭＰＬＥ  １７ａ、ＳＡＭＰＬＥ  ｂ、ＳＡＭＰＬＥ  ｃの可溶化速度論的プロフィールを示す。
【図３７】図３７は、ＳＡＭＰＬＥ  １２ａ、ＳＡＭＰＬＥ  １２ｂ、ＳＡＭＰＬＥ  １２ｃに関する乾燥曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、少なくとも１つの難溶性薬物、少なくとも１つのポリマー担体、および水にも有機溶剤にも可溶性である、少なくとも１つの化学的に架橋されていないポリマーを含む複合物に関する。開示されている複合物はまた、三元複合物として定義される。
【００２１】
薬物に関して、本発明は難溶性薬物に適用することができる；薬物は、以下のクラスの薬物の１つまたは複数に分類される：堕胎薬／妊娠阻止剤；ａｃｅ阻害薬；α−およびβ−アドレナリン作動薬；α−およびβ−アドレナリン遮断薬；副腎皮質ステロイドおよび抑制薬；副腎皮質刺激ホルモン；嫌酒薬；アルドース還元酵素阻害薬；アルドステロン拮抗薬；ａｍｐａ受容体拮抗薬；アナボリック；アンギオテンシンＩＩ受容体；食欲抑制薬；制酸薬；駆虫薬；抗ニキビ薬；抗アレルギー薬；抗脱毛薬；抗アメーバ薬；抗アンドロゲン；抗狭心症薬；抗不整脈薬；抗関節炎薬／抗リウマチ薬；抗生剤（天然および合成）；抗凝血剤；抗痙攣薬；抗鬱薬；抗糖尿病薬；止瀉薬；抗利尿薬；鎮吐薬；抗緑内障薬；抗痛風薬；抗ヒスタミン薬；抗高リポタンパク血症薬；抗副甲状腺機能亢進薬；抗高リン酸塩血症薬（ａｎｔｉｐｅｒ−ｐｈｏｓｐｈａｔｅｍｉｃｓ）；降圧剤；抗甲状腺機能亢進薬（ａｎｔｉｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｓ）；昇圧剤；抗甲状腺機能低下薬；消炎剤（非ステロイド性およびステロイド性）；抗マラリヤ薬；抗片頭痛薬；抗ムスカリン様作用薬；抗腫瘍薬；抗肥満薬；抗強迫症薬；抗骨粗鬆症薬；抗パーキンソン病薬；抗原虫薬；鎮痒薬；抗乾癬薬；抗精神病薬；解熱剤；鎮痙剤；抗血栓薬；鎮咳剤；抗潰瘍薬；抗ウイルス薬；抗不安薬；カルシウムチャネル遮断薬；カルシウム調節剤；炭酸脱水酵素阻害薬；心保護薬；強心薬；胆汁分泌促進薬；コリン作動薬；コリンエステラーゼ阻害薬；中枢神経興奮薬；避妊薬；充血除去剤；利尿薬；ドーパミン受容体作動薬および拮抗薬；去痰薬；フィブリノーゲン受容体拮抗薬；グルココルチコイド；造血剤；免疫調節薬；免疫抑制薬；モノアミンオキシダーゼ阻害薬；粘液溶解薬；筋弛緩薬；散瞳薬；麻薬拮抗薬；神経筋遮断薬；神経保護薬；向知性薬；プロラクチン阻害薬；逆転写酵素阻害薬；鎮静薬／催眠薬；セロトニン受容体作動薬および拮抗薬；セロトニン取り込み阻害薬；ステロイド、血栓溶解薬；血管拡張薬；およびビタミン。上記グループに含まれる難溶性薬物の例は、以下の通りである：フェキソフェナジン、ニフェジピン、グリセオフルビン、インドメタシン、ジアセレイン、酢酸メゲストロール、エストラジオール、プロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ニセルゴリン、クロニジン、エトポシド、ロラゼパム、テマゼパム、ジゴキシン、グリベンクラミド  ケトプロフェン、インドブフェン、イブプロフェン、ニメスリド、ジクロフェナク、ナプロキセン、アセメタシン、ラロキシフェン、パロキセチン、グリメピリド、アナグレリド、モダファニル、パロキセチン、カベルゴリン、レプラグリニド、グリピジド、ベンゾジアザピン、クロフィブラート、クロルフェニラミン、ジゴキシン、ジフェンヒドラミン、エゴロタミン、エストラジオール、フェノフィブレート、グリセオフルビン、ヒドロクロロチジド、ヒドロコルチゾン、イソソルビド、メドロゲストン、オキシフェンブタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ポリチアジド、プロゲステロン、スピロノラクトン、トルブタミド、フェナセチン、フェニトイン、ジギトキシン、ニルバジピン、ジアゼパム、グリセオフルビンおよびクロラムフェニコール。
【００２２】
複合物は、複合物の重量に対して約２〜約６５重量％の薬物負荷（薬物の量）を有する；好ましくは約３からおよび４８％ｗ／ｗ；好ましくは５〜約４５％ｗ／ｗさらにより好ましくは約５〜約３４％ｗ／ｗ；約２％、約３％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３３．３％、約３４％、約４０％、約４５％、約４８％、約６５％ｗ／ｗであってもよい。
【００２３】
薬物／ポリマー担体重量比は、１：０．５〜１：５０ｗ／ｗ、好ましくは１：１〜１：１８ｗ／ｗの範囲である；この比率の具体例は、１：２、１：３、１：８、１：１８ｗ／ｗである。
【００２４】
薬物と水および有機溶剤可溶性ポリマーとの間の重量比は１：０．１〜１：１０ｗ／ｗ、好ましくは１：０．２〜１：５ｗ／ｗの範囲であってもよく、好ましくは１：０．５、１：１または１：２ｗ／ｗであってもよい。
【００２５】
複合物の３成分の好ましい量は重量基準で、薬物１部、ポリマー担体１〜１８（好ましくは２〜３）部、水および有機溶剤可溶性ポリマー０．５〜１．５（好ましくは１）部である。
【００２６】
担体は、架橋ポリマーであって、水性媒体中および有機溶剤中で不溶性であるが膨潤性であり、１つまたは複数のそのようなポリマーの混合物であってもよい。好適なポリマーの例は以下の通りである：架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋シクロデキストリン、架橋デキストラン、架橋澱粉（すなわちデンプングリコール酸ナトリウム）、架橋メチルセルロース。特に興味深いのは架橋ポリビニルピロリドンである。
【００２７】
水にも有機溶剤にも可溶性である、化学的に架橋されていないポリマーは、二元溶解性を兼備するポリマーである、すなわち、ポリマーは水ばかりでなく有機溶剤にも溶解する。このポリマーは、有機溶剤および全てのｐＨ値の水、すなわち１〜１４、好ましくは１〜７．５に含まれるｐＨを有する水に溶解できる。このポリマーはｐＨ非依存的溶解性を有することも、ｐＨ依存的溶解性を有することもある：これは、第１の実施態様では、ポリマーが全てのｐＨ値で可溶性であること（ｐＨ非依存的）を意味し、第２の実施態様では全ｐＨ範囲内の特定のｐＨ値で可溶性である（ｐＨ依存的）ことを意味する。ｐＨ依存的溶解性を有するポリマーは、ｐＨ５以下で可溶性であるか、またはｐＨ５以上、またはｐＨ５．５以上、またはｐＨ６以上またはｐＨ６．５以上またはｐＨ６．８以上で可溶性である。ポリマー（ｐＨ依存的もｐＨ非依存的も）が溶解できる水は、異なるｐＨおよび／またはイオン強度を水に提供するバッファー類または塩類を含んでもよく、また生理溶液（胃液、腸液等）も含む。用語「化学的に架橋されていないポリマー」は、共有結合的架橋ポリマーおよび非共有結合的架橋ポリマーの両者を除外する。本発明で使用される水にも有機溶剤にも可溶性である化学的に架橋されていないポリマーを、以後「可溶性ポリマー」または「水および有機溶剤可溶性ポリマー」と呼ぶ。
【００２８】
水にも有機溶剤にも可溶性である化学的に架橋されていないポリマーの非限定的な例は以下の通りである：セルロース誘導体：ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、等；アクリルポリマーおよびメタクリルポリマーならびにそれらのコポリマー：メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー、ポリアミノアルキルメタクリレート−メタクリル酸エステルコポリマー、ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）等；直鎖状ポリビニルピロリドン（ポビドンまたはＰＶＰ、すなわちＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０，ＢＡＳＦ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標），ＩＳＰ）、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（コポビドン、すなわちＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４，ＢＡＳＦ）、メチルビニルエーテル−マイレン酸コポリマー、ポリエチレングリコール−カプロラクタム−ビニルピロリドンコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、すなわち−Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ６８，ＢＡＳＦ）。上記ポリマーの中で、ｐＨ１〜５またはｐＨ５〜１４の水に溶解することが可能なｐＨ依存的溶解性を有するポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）（ｐＨ５以下で可溶性）、メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー（ｐＨ６以上またはｐＨ６．５以上のｐＨで可溶性）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｐＨ５．５以上またはｐＨ６以上またはｐＨ６．５以上またはｐＨ６．８以上のｐＨで可溶性）、トリメリト酸酢酸セルロース（ｐＨ５以上のｐＨで可溶性）からなる群から選択することが可能である。本発明の複合物に好ましいポリマーは以下の通りである：ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーポリビニルピロリドン、ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー（すなわちＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ，Ｅｖｏｎｉｋ）。
【００２９】
本発明のさらなる対象は、本明細書に開示の三元複合物を調製するための方法でもある；以下のステップを含む：
１）少なくとも１つの水難溶性薬物を、プロセス溶媒またはプロセス溶媒混合物に溶解させるステップ；
２）少なくとも１つの水および有機溶剤可溶性ポリマーを、ステップ１）の薬液に溶解させるステップ；
３）少なくとも１つのポリマー担体を、ステップ２）で調製した溶液で膨潤させ、膨潤した複合物をこのようにして得るステップ；
４）ステップ３）の膨潤した複合物から、プロセス溶媒を除去するステップ。
【００３０】
用語プロセス溶媒またはプロセス溶媒混合物は、本明細書では、本発明の方法で使用するのに好適な溶媒または溶媒混合物を意図する。
【００３１】
あるいは、少なくとも１つの難溶性薬物と少なくとも１つの水および有機溶剤可溶性ポリマーを同時に溶解させることにより、ステップ１）とおよびステップ２）を実施することができる。言い換えれば、薬物とポリマーを、同一容器内で加え、好ましくは撹拌しながら、溶媒または溶媒混合物をその上に注いで、成分の溶解を得るか、または薬物と化学的に架橋されていないポリマーを各々別々にプロセス溶媒中で可溶化し、次いで２つの溶液を混ぜ合わせる；プロセス溶媒は同一であってもよく、異なってもよい。
【００３２】
この代替実施態様では、方法は以下のステップからなる：
１〜２ｂｉｓ）少なくとも１つの水難溶性薬物と水にも有機溶剤にも可溶性である、少なくとも１つの架橋されていないポリマーを、プロセス溶媒またはプロセス溶媒混合物に溶解させるステップ；
３）ステップ１〜２ｂｉｓ）で調製される溶液で、少なくとも１つのポリマー担体を膨潤させ、膨潤した複合物をこのようにして得るステップ；
４）プロセス溶媒を、ステップ３）の膨潤した複合物から除去すること。
【００３３】
上記の方法はまた、本発明の三元複合物を得るためにさらに若干変更することもできる；代替法は、上記と同じステップを含むが、異なる順序で適用される；すなわちポリマー担体の膨潤後に、水有機溶剤可溶性ポリマーが添加される；この変法は、以下の順序で適用される上記ステップを含む：
ａ１）少なくとも１つの薬物を、プロセス溶媒または溶媒混合物に溶解させるステップ；
ａ２）ポリマー担体を、ステップａ１）で調製した溶液で膨潤させ、膨潤した複合物をこのようにして得るステップ；
ａ３）プロセス溶媒を、ステップａ２）の膨潤した複合物から除去し、二元複合物（薬物およびポリマー担体）をこのようにして得るステップ；
ａ４）少なくとも１つの水および有機溶剤可溶性ポリマーを、プロセス溶媒または溶媒混合物に溶解させるステップ；ｔｏ
ａ５）ステップａ３）の二元複合物を、ステップａ４）の溶液で膨潤させ、膨潤した三元複合物をこのようにして得るステップ；
ａ６）プロセス溶媒を、ステップａ５）の膨潤した三元複合物から除去し、三元複合物をこのようにして得るステップ。
【００３４】
ステップ１）およびステップ２）（または対応する１〜２ｂｉｓ）ステップまたはａ１）ステップおよびａ４）ステップ）の溶液を調製するために、担体膨化能、すなわち固体粒子外に自由液体を有することなく、担体が単位重量で吸収できる溶媒の最大量、に基づいて有機溶剤と担体との重量比が選択される。たとえば、クロスポビドンとアセトンの場合には、この値は、担体１ｇにより純粋な溶媒２．０〜２．５ｇの範囲である。薬物および／またはポリマーが存在することにより、担体が吸収し得る溶液の量が変わることがあり、純粋な溶媒と比較すれば、通常は減少する。
【００３５】
薬物／ポリマー溶液の最終濃度は、担体および薬物が必要とする溶媒の量、ならびに水および有機溶剤可溶性ポリマーと担体との比率に由来する。本発明による方法で使用するのに好適な溶媒または溶媒混合物は、ポリマー担体を膨潤させることができるかまたは担体ポリマーにより吸収されて、選択された薬物ならびに水および有機溶剤可溶性ポリマーを溶解できるもの全てである。溶媒の例は、メタノール、エタノール、高級アルコール、アセトン、塩素加溶媒、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、フッ素化炭化水素等またはそれらの混合物である。好ましい溶媒は、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドである。
【００３６】
本発明の膨潤した複合物は、ステップ３）（または対応するａ６）ステップ）の膨潤によって得られ、ステップ２）（または対応するａ４）ステップ）の溶液をポリマー担体と接触させること、およびステップ２）（または対応するａ４）ステップ）の溶液を、この塊内に均一分布させること（均質化）を含む。このステップの間に、生じ得る、塊からの溶媒損失を減らすことが重要である。均一分布は、プロセス規模および装置稼働率に応じて、異なる方法で得ることができる。材料内の溶液の均一分布は、混合によって達成することができる。しっかり閉まらない容器を装置が具有するとき（少量の複合物のマニュアル調製プロセス用等）、その時は、材料を一定期間（好ましくは０．５〜２４時間）好ましくは室温で、プロセス溶媒蒸気に曝露することによって、均一分布を達成する；この方法では、最小限の溶媒損失で、材料内の溶液の均一分布が達成される。このステップ中の溶媒損失を防止するためには、しっかり閉められたプロセス容器を備えた装置の使用が好ましい。
【００３７】
プロセス溶媒除去ステップ（ステップ４、または対応するａ３）ステップおよびａ７）ステップ）は、最終複合物における好適な溶媒残留レベルを達成するために実施される。許容できる残留溶媒レベルは溶媒によって異なり、また本明細書では、ＩＣＨガイドラインにより規定される最高限度と定義される。一例として、クラス３溶媒（アセトン等）に関するＩＣＨガイドライン限界は５，０００ｐｐｍである。ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドに関して、ＩＣＨ限界はそれぞれ６００ｐｐｍおよび８８０ｐｐｍであり、両者ともクラス２溶媒である。この乾燥ステップは、継続時間の制御条件下で実施される；事実、複合物の定性的組成および／または定量的組成によっては、このパラメータが複合物の最終構造、特徴および性能に影響を及ぼす可能性があるため、乾燥ステップは短時間実施される。特に、可能な限り最短時間で、最終的な所望の残留溶媒量が達成されることが重要である。このステップの間に適用される温度および湿気曝露もまた、調節されるべき重要なパラメータであろう。
【００３８】
プロセス溶媒の除去は、短時間実施される。この期間は好ましくは約４１０、または約４００、または約３６０、または２４０、または約１８０、または約１２０または約１５分以下である。この継続時間は、乾燥すべき膨潤した複合物の量、その溶媒含量および使用装置に影響される可能性がある。
【００３９】
高速乾燥ステップ中のプロセス温度は室温より高く、使用されるプロセス溶媒および真空適用応じて、約３０℃〜約１００℃である。温度は好ましくは約３５〜約６０℃、または約４０〜約５５℃、または約４５〜約５０℃である；温度は、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約４３℃、約４９℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃であってもよい。
【００４０】
プロセス溶媒の除去は、好ましくは、約４１０以下の時間かつ３０〜１００℃の温度で実施される；または約３６０分以下の時間かつ３０〜１００℃の温度で；または約２４０分以下の時間かつ３０〜１００℃の温度で；約１２０分以下の時間かつ３０〜１００℃の温度で、実施される。または、プロセス溶媒の除去は好ましくは約４１０分以下の時間かつ３５〜６０℃の温度で；または約３６０分以下の時間かつ３５〜６０℃の温度で；または約２４０分以下の時間かつ３５〜６０℃の温度で；または約１２０分以下の時間かつ３５〜６０℃の温度で、実施される。またはプロセス溶媒の除去は好ましくは、約４１０分以下の時間かつ４０〜５５℃の温度で；または約３６０分以下の時間かつ４０〜５５℃の温度で；または約２４０分以下の時間かつ４０〜５５℃の温度で；または約１２０分以下の時間かつ温度４０〜５５℃の温度で、実施される。
【００４１】
高速溶媒除去ステップ（乾燥ステップ）は、急速予備乾燥ステップを含んでもよい。この予備乾燥ステップは、膨潤ステップが実施される装置以外の装置で乾燥ステップが実施されるとき、特に有用である。これは、たとえばマニュアルプロセスか、または加熱能力を持たないかまたは限られた乾燥効率を有する、ミキサー／造粒機（「ワンポット」プロセスに適さない装置）内で実施されるプロセスで生じる。マニュアルプロセスの場合には、均質化材料を、乾燥プロセス用加熱乾燥炉（真空オーブン等）に移す前に、できる限り真空下で、室温で放置する。この方法で、高速部分的溶媒蒸発乾燥が達成され、かつ外皮形成が避けられる（外皮は、その後の溶媒除去を減速する可能性がある）。膨潤および均質化がミキサー／造粒機内で実施される場合には、溶媒の部分的高速除去（予備乾燥）が、粘着性のあるクリーム状の膨潤生成物よりも、湿潤粉体を、ステップ４）終了のための乾燥炉内に移されやすくする。
【００４２】
またこの「予備乾燥」ステップは、高速でなければならず、それはその持続期間が約９０、または約８５、または約８０、または約４０、または約３５分より短くなければならないことを意味する。温度は室温以上であってもよい；使用されるプロセス溶媒および真空適用に応じて、約２０℃〜約１００℃であってもよい。温度は、好ましくは約２０〜約６０℃、または約２５〜約５５℃である；温度は、約２０℃、約２５℃、約５５℃、約６０℃であってもよい。
【００４３】
乾燥ステップの間ずっと真空が適用されるとき、乾燥期間は著しく減少しかつより低温を適用してもよい。真空ポンプまたは集中真空システムを使用して、乾燥炉内部圧を低下させることができる；乾燥チャンバ内の残圧が低い程、溶媒除去が速い。たとえば、実験部分で使用される装置を用いると、約０．３０〜約０．４０バール、または約０．３０〜約０．２０バール、または約０．２０バール未満の残圧値に達する。
【００４４】
真空能力がない乾燥炉（流動床乾燥炉等）を使用するとき、低湿度プロセスガスを使用することが好ましく、それは約４．０〜５．０ｇ水／Ｋｇガスの範囲またはそれ以下の含水量を意味する。このことは、複合物への薬物の化学的または物理的不安定性のリスクを減らすために重要である。
【００４５】
本発明のプロセスにおける好ましい溶媒はアセトンであり、また予備乾燥および乾燥の両期間中の、溶媒除去速度、持続期間、プロセス温度、残圧、ガスの湿度に関する上記範囲および値全てが、この特定の好ましい溶媒にも当てはまる。
【００４６】
このプロセス溶媒の除去は、主として適用される規模および装置稼働率に応じて、様々な方法で実施することができる。あらゆるタイプの直接加熱乾燥炉（主に熱伝導による熱伝達）、間接加熱乾燥炉（主に熱対流による熱伝達）および輻射乾燥炉（主に電磁放射および誘電放射による熱伝達）を本発明で使用できる。好ましい乾燥炉は、乾燥時間および温度の顕著な減少を可能にするため、真空下で作動する；さらに、この種の装置では、水分との接触は僅かであるかまたは回避され、複合物物理的安定性および化学的安定性にとって予想される利益がある。
【００４７】
本発明のプロセスの、ステップ４）（または対応するａ３）ステップおよびａ６）ステップ）で使用できる乾燥炉の例は以下の通りである：ジャケット付き低剪断ミキサー／造粒機／乾燥炉（「ワンポット」、間接加熱装置）、真空オーブン（間接加熱装置）、流動床乾燥炉（直接加熱装置）、マイクロ波支援乾燥炉（誘電加熱装置）、マイクロ波支援高剪断ミキサー／造粒機／乾燥炉（「ワンポット」、誘電加熱装置）、赤外線支援乾燥炉（電磁気加熱装置）。混合能力と真空乾燥能力を兼備する装置は、単一機で、ステップ３）とステップ４）の組合せを可能にする（「ワンポットプロセス」）ため、非常に興味深い。上記の作動条件で使用することが可能な他の装置も使用することができる。
【００４８】
パラメータ、作動条件、量に関して、異なる工程段階に関するさらなる詳細は、実験部分に示す。
【００４９】
本明細書に記載の全ての実施態様（プロセスパラメータ値を含む）は、当然ながら互いと組み合わせることができると理解される。
【００５０】
いかなる理論の束縛も受けずに、本発明の複合物の傑出した特性は主に記述した３成分の組合せにより達成されると考えられる。膨潤した複合物からの高速溶媒除去の条件は、複合物製造の最適化および複合物それ自身にも重要な特徴である。
【００５１】
本発明は、本発明の複合物およびさらに薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物および剤形も開示する。本発明の組成物または剤形で使用するための賦形剤としては、フィラー、希釈剤、滑剤、崩壊剤、スーパー崩壊剤、バインダー、潤滑剤等が挙げられる。他の薬学的に許容される賦形剤としては、酸性化剤、アルカリ化剤、保存剤、酸化防止剤、緩衝剤、キレート剤、着色剤、錯化剤、乳化剤および／または可溶化剤、香味料および香料、保湿剤、甘味料、湿潤剤等が挙げられる。
【００５２】
好適なフィラー、希釈剤および／またはバインダーの例としては、ラクトース（たとえば噴霧乾燥ラクトース、α−ラクトース、β−ラクトース、Ｔａｂｌｅｔｏｓｅ（登録商標）、様々な等級のＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｔｏｓｅ（登録商標）またはＦａｓｔ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、微晶質セルロース（たとえばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）ＫＧ−８０２、Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）ＫＧ−１０００、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０またはＳＭＣＣ９０、様々な等級のＥｌｃｅｍａ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔａｉ（登録商標）またはＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（たとえばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ，ＬｔｄのＦおよびＫ，Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）ＳＨ、たとえば、４，０００ｃｐｓ等級のＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）ＥおよびＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）６０ＳＨ、４，０００ｃｐｓ等級のＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）ＦおよびＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）６５ＳＨ、４，０００ｃｐｓ等級、１５，０００ｃｐｓ等級および１００，０００ｃｐｓ等級のＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ；および４，０００等級、１５，０００等級、３９，０００等級および１００，０００等級のＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）９０ＳＨ等）、メチルセルロースポリマー（たとえば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ａ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ａ４Ｃ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ａ１５Ｃ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ａ４Ｍ等）、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシ−メチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、スクロース、キサンタンガム、シクロデキストリン、アガロース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン、マルトデキストリン、澱粉または化工澱粉（馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱粉および米澱粉を含む）、リン酸カルシウム（たとえば塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水二カルシウム水和物）、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、コラーゲン等、またはそれらの組合せ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
クロスポビドンをスーパー崩壊剤として添加することも可能である。
【００５４】
希釈剤の具体例としては、たとえば炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、微晶質セルロース、粉末状セルロース、デキストラン、デキストリン、デキストロース、フルクトース、カオリン、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、澱粉、アルファ澱粉、スクロース、キサンタンガム、シクロデキストリン、およびそれらの組合せなどが挙げられる。
【００５５】
滑剤および潤滑剤の具体例としては、たとえば、二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは他のステアリン酸金属塩、タルク、ワックスおよびグリセリド、軽油、ＰＥＧ、ベヘン酸グリセリル、コロイド状シリカ、硬化植物油、コーンスターチ、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、アルキル硫酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
【００５６】
他の賦形剤としては、たとえば、着香料、着色剤、矯味剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、酸化防止剤、湿潤剤、湿度調整剤、界面活性剤、懸濁剤、界面活性剤、吸収促進剤、放出調節用剤等が挙げられる。
【００５７】
着香料の非限定的例としては、錠剤重量に基づいてたとえば約３％までの、たとえば、チェリー、オレンジ、バナナ、イチゴまたは他の許容できるフルーツ香味料、またはチェリー、オレンジ、および他の許容できるフルーツ香味料の混合物等が挙げられる。加えて、本発明の組成物は、錠剤重量に基づいてたとえば約２重量％までの、アスパルテーム、スクラロース、または他の薬学的に許容される甘味料、またはそのような甘味料の混合物等の、１つまたは複数の甘味料も含むことができる。さらに、本発明の組成物は、錠剤重量に基づいてたとえば０．５重量％までの１つまたは複数のＦＤ＆Ｃ着色剤を含むことができる。
【００５８】
酸化防止剤としては、たとえば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化イオウ、トコフェロール、酢酸トコフェロール、トコフェロールヘミスクシナート、ＴＰＧＳまたは他のトコフェロール誘導体、等が挙げられる。
【００５９】
本発明の複合物は、錠剤（たとえば口腔内崩壊性チュワブル、分散性、高速溶解性、発泡性）、硬ゼラチンカプセルを含む、様々な最終剤形に製剤化することが可能である。スプリンクル、懸濁液、永久的なまたは即席の懸濁液用のサッシェ（ｓａｃｈｅｔ）、および口内直接投与用サッシェもまた、剤形の例である。特に、本発明の幾つかの複合物を用いれば、ｐＨ＞５の水性媒体中での薬物放出を大幅に減少させることが可能である；この場合、媒体ｐＨが１〜２（胃液）に下がると直ぐに放出が開始し、また溶解した薬物の量および可溶化速度論的（ＳＫ）プロフィールは、酸性媒体中の同複合物について見られるものと同等である。それとは違って、可溶化速度論的試験の前に水に懸濁された二元複合物試料は、固体粉末として試験した同様の試料より劣った性能を示す。
【００６０】
本発明の幾つかの利点は、実験部分、たとえば、既知の二元ビオライズ複合物に関して、本発明の複合物によって達成されるより高い含量の非晶質薬物および／またはナノ結晶質薬物等、を読むことにより明確になるであろう。さらに、こうした複合物は、保存中、極めて安定している。
【実施例】
【００６１】
実験部分
以下の実験を、本発明の非限定的な例として提示する。すべての場合に、三元複合物は「ＳＡＭＰＬＥ」として明示し、既知の二元ビオライズ複合物は「ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ」として明示する。
【００６２】
１）材料
１．１．薬物：本明細書では、本発明の複合物のための代表的な難溶性薬物として、フェノフィブレート（ＦＦ）、ニフェジピン（ＮＤ）およびニメスリド（ＮＭ）を使用する。フェノフィブレートは、非ｐＨ依存的溶解度を有する水難溶性（０．３〜０．８μｇ／ｍｌ）である。ニフェジピンは、その非ｐＨ依存的平衡溶解度（５μｇ／ｍｌ）が、フェノフィブレートのそれより高いとしても、やはり難溶性である。ニメスリドも水難溶性であり、ｐＨ２．５で約２０μｇ／ｍｌからｐＨ１０で約９０μｇ／ｍｌまでの範囲の、ｐＨ依存的溶解度を有する。
【００６３】
１．２．有機溶剤：アセトンはＳＩＡプロセスに好ましい溶媒の１つである；アセトンは低沸点、多くの薬物にとって良好な溶媒能、ヒト使用および環境汚染に関して安全性に対する懸念が少ない。
【００６４】
１．３．担体：架橋ポリビニルピロリドン（ＣＰＶＰ）（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ−Ｍ）を好ましい担体として選択する。
【００６５】
１．４．水および有機溶剤可溶性ポリマー：本明細書で使用される薬学的に許容されるポリマーは、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）、ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー（Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ６８）、ポリエチレングリコール−カプロラクタム−ビニルピロリドンコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））である；ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）も試験する。それらの特性を表１に記載する。
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【００６６】
２）複合物特性評価方法
２．１  乾燥減量試験。試料サイズは約１．５〜２．５ｇである。熱天秤Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＨＲ７３を使用し、高速傾斜適用、感度レベル３で恒量にて自動停止により、到達する１００℃の加熱温度で、試験を実施する。試験結果を開始（湿）重量のパーセンテージ損失として表現し、プロセスステップ中の複合物への有機溶剤の量の概算に使用する。
【００６７】
２．２  示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）。示差走査熱量測定を使用し、薬物融解吸熱ピークを探して、結晶形での薬物の存在を定性的に評価する。複合物への融解エンタルピー値の測定に基づく薬物特異的定量的ＤＳＣ（ＱＤＳＣ）法を使用して、複合物中の結晶質フェノフィブレート量の定量化を実施する。試料に適用される加熱が、薬物と賦形剤間に相互作用を誘導するとき、ＤＳＣを使用することはできない。相互作用している材料を指摘するために、薬物／賦形剤二元物理的ブレンドのＤＳＣトレースの解析を使用する。ＤＳＣ走査は、異なる手順による２つの機器用いて得られる：
【００６８】
手順１）は、固相の予備的定性的評価のために適用される。これは、ＤＳＣ６示差走査熱量計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）を用いて行われる。約１．０〜１．５ｍｇの薬物に対応する複合物の量を、アルミニウム製の鍋に正確に量り入れる；鍋蓋を適所に固定し、窒素流（２０ｍｌ／分）下、２５℃から、標的薬物に応じて選択される最終温度（フェノフィブレートでは１２０℃、ニフェジピンでは２００℃）まで、１０℃／分の走査速度で分析を実施する。この方法は、相互作用を評価するのに有用な標的薬物と複合物成分の物理的ブレンドの分析にも適用される。
【００６９】
手順２）は、定量的走査（ＱＤＳＣ）に用いられる。これは、入力補償示差走査熱量計Ｐｙｒｉｓ−１（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）を用いて実施される。約５〜６ｍｇの複合物をアルミニウム製のＤＳＣ鍋に正確に量り入れ、鍋蓋を適所に固定し、窒素流（２０ｍｌ／分）下、−２０℃から、薬物に応じて選択される最終温度（フェノフィブレートでは１２０℃、ニフェジピンでは２００℃）まで、１０℃／分の走査速度で分析を実施する。
【００７０】
２．３  熱重量分析法（ＴＧＡ）。熱重量分析（Ｐｙｒｉｓ  １，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）は、Ｐｙｒｉｓ  １計器を用いて実施する；８〜９ｍｇの複合物試料を、３５ｍｌ／分の窒素流下、１８℃〜１５０℃まで（フェノフィブレートの場合のみ）、１０℃／分の走査速度で試験する。
【００７１】
２．４  Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）測定は、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ回折装置（Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ  ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を用いて実施する。密閉Ｘ線管（４０ｋＶ  ｘ  ４０ｍＡ）で発生させる、ＣｕＫ  λ放射（λ＝１．５４１Å）、およびリアルタイム複数ストリップ検出器（ｒｅａｌ  ｔｉｍｅ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｔｒｉｐ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）（Ｘ’  Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ，Ｐｈｉｌｉｐｓ）。バックローディング（ｂａｃｋ−ｌｏａｄｉｎｇ）試料ホルダー内で試料を調製し、Ｓｐｉｎｎｅｒモジュールを使用して分析する。角度範囲は５°〜４０°である。
【００７２】
２．５  フェノフィブレートのアッセイは、定量的ＨＰＬＣにより実施する（注入量２５μｌのＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（１５０ｘ４．６ｍｍ；粒径３．５μｍ）を有する自動注入装置を具備するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００，ＤＡＤ検出器モジュール；移動相は、０．１％のトリフルオロ酢酸を含む、比率７０／３０ｖ／ｖのアセトニトリル／水の混合物である。以下の設定値を使用する：１．０ｍｌ／分に等しい流量；実行時間１３分およびカラム温度は２５℃である。フェノフィブレート保持時間は１０．５分である。溶離液を２８０ｎｍで観測する。アッセイは、試料溶液のピーク面積を標準液のそれと比較することによって決定される。
【００７３】
２．６  可溶化速度論的試験（ＳＫ）は、物理化学的改質（すなわちソリッドステート変化）が難溶性薬物の溶解性に与える影響を調査研究し強調するために開発されてきた。これは、標準パドルを、１０００ｍｌ容器に入っている媒体中に乱流水力学を作り出すために試験中ずっと高速（すなわち１５０ｒｐｍ）で運転させる６枚羽根車（図２）に替えることにより改造されたＵＳＰ  ＩＩ型装置（Ｓｏｔａｘ  ＡＴ６）を使用して実施される。これは、媒体中への粉末分散を助け、溶液中への薬物放出に及ぼす複合物湿潤／分散の影響を無視してよくする。試料（複合物、複合物水性懸濁液または薬物／賦形剤物理的ブレンド）を、３７℃に保たれた５００ｍＬの水性バッファー中で試験する。標的薬物の平衡溶解度を大きく超える（少なくとも１０〜１５倍）一定量に相当する量の試料を、各試験毎に秤量し、撹拌しながら容器に加える。フェノフィブレート試料およびニフェジピン試料の場合には、それぞれ１０ｍｍまたは２ｍｍの路程を有する光ファイバーを具備する分光光度計ＭＣＳ  ５５１−ＵＶを使用して、溶解した薬物の量を連続的に測定する。分析波長における正味の吸光度を、標準品に対する標的薬物濃度の定量化に使用する。ＳＫは分散方法であり、ＳＫ試験媒体中に懸濁された固体粒子によって散乱した光の部分を考慮するために、分析波長における吸光度から、少しでも薬物吸光度から離れた波長（散乱波長）で測定される値を減算して、標的薬物の正味の吸光度を推定する。
【００７４】
２タイプの試験を、複合物の特性化のために実施する：
１）１ステップ試験：ｐＨ１．２の水性バッファーを使用する；薬物濃度を１０分間連続的に測定する。
２）２ステップ（または二段階）試験：試験材料を、ｐＨ６．８のリン酸バッファー５００ｍｌ中に、撹拌しながら分散させ、溶解した薬物濃度を１０分間連続的に測定し、次いで１３．５ｍｌのオルトリン酸（８５％）を加えてｐＨを約１．２に下げ、溶解した薬物濃度を、試験を終える前にさらに１０分間測定する。
【００７５】
２．７  溶媒除去曲線。乾燥中、異なる時刻に試料を採取し、測定された溶媒の量をプロセス時間に対してプロットする。溶媒の量は、乾燥減量（ＬｏＤ）試験（インプロセス推定）またはガスクロマトグラフィー（精密な定量化）で測定する。
【００７６】
３．複合物の調製プロセス
３．１  マニュアル方法
別段の定めがない限り、バッチサイズの複合物は１０ｇである；この方法で製造されるバッチに適用されるプロセスの詳細を、関連試料コードと共に、表２および表３に報告する。標的薬物の必要量を正確に秤量し、磁気撹拌しながら、適量のプロセス溶媒（別段の定めがない限り、アセトン）に溶解させる。次いで、必要量の水および有機溶剤可溶性ポリマーを正確に秤量し、撹拌しながら、アセトンに溶解した薬物溶液に加える。ポリマーが完全に溶解するかまたは均質の分散になるまで、撹拌を続ける。別段の定めがない限り、アセトンの量は、選択された有機溶剤中でのこの担体ポリマーの「膨張指数」に従って、架橋ポリビニルピロリドンの重量の約２．３倍である。この有機溶液を、好適なサイズのセラミック製乳鉢に予め量り入れておいた必要量の架橋ポリビニルピロリドン上に徐々に注ぐ。塊形成を避け、かつ可能な限り速く液体を架橋ポリビニルピロリドン粒子中に吸収させて溶媒蒸発乾燥を最小限にするために、小さい金属製スパーテルを使用して、液体と固体を混合する。湿潤および塊形成の終わりに、ポリマーは完全に膨潤するはずであり、粘性のあるクリームとして現れ、これをガラス製のペトリ皿に速やかに移す。膨潤生成物の小標本を乾燥減量試験（ＬｏＤ）用に採取し、次いでペトリ皿を、蒸気と平衡状態にある液体アセトンが入っている密閉されたガラス製デシケータに移し、この有機溶剤に富む大気下で１４〜１６時間保存して、最小限の溶媒損失で、膨潤したポリマーの塊中に溶液を均一分布させる。次いで、均質な膨潤材料をデシケータから取り出し、１試料を溶媒定量化用に採取し、残余生成物をフードの下に置いて（別段の定めがない限り、ほぼ室温で約７５〜９０分間）、硬い外皮を形成せずに、溶媒のアリコートを蒸発乾燥させる（予備乾燥）。次いで、ペトリ皿を予熱した真空オーブン内に移し、内部温度を５０℃に維持するように設定する；溶媒定量化用の試料を採取する。暫くしてから、複合物ＬｏＤが、プロセス開始時に測定された架橋ポリビニルピロリドンのそれと同等以下になるまで、（別段の定めがない限り、約１２０〜１８０分間）、（約４０℃で）乾燥を続ける。最終的にセラミック製の乳鉢において手動で製粉される、乾燥した複合物を、ポリエチレン製の袋に閉じ込められたプラスチック容器に移し、特性化まで室温で保存する。
【００７７】
３．２  実験規模の方法
別段の定めがない限り、バッチサイズの複合物は１５０ｇである；この方法で製造されるバッチに適用されるプロセスの詳細および試料コードを表４に記載する。前述の通りに、薬物ならびに水および有機溶剤可溶性ポリマーの必要量を有機溶剤に溶解させる。その間に、必要量の架橋ポリビニルピロリドンを秤量し、１．５リットル低剪断双腕ミキサー／造粒機（Ｂａｔｔａｇｇｉｏｎ  ＩＰ１．５／Ｔ）の容器に移す；造粒機蓋をしっかり閉め、次いで混合を開始し、予め調製した有機溶液を、１０〜１５分で液体配布が完了するように選択した速度で蠕動ポンプ（Ｆｌｏｃｏｎ  １００３）を使用して、架橋ポリビニルピロリドンに加える。混合アーム回転方向を１０分毎に切り替えて、湿潤材料を室温で３０分間塊形成させ、次いで１試料を乾燥減量試験用に採取する。アセトン蒸気の存在下、室温でさらに９０分間、湿潤材料塊形成を続け、膨潤したポリマー塊内に溶液を一様に分布させる。溶媒除去完了のために真空オーブンに定量的に移しやすい湿潤粉体を得るためには、溶媒のアリコートを均質な膨潤した複合物（粘性のあるクリーム状）から除去しなければならない。Ｂａｔｔａｇｇｉｏｎ内での予備乾燥は、溶媒除去を加速しかつ塊形成を減らすために、約５０℃の熱流体を循環させることによって造粒機容器温度を高め、５℃に冷却した溶媒回収システム液に接続された真空ポンプ（Ｒｉｅｔｓｃｈｌｅ）で減圧し、かつ生成物を混合しながら実施する。別段の定めがない限り、予備乾燥期間は約４０分である。次いで、部分的に乾燥した複合物をトレーに載せて、予熱し、５５℃の内部温度を維持するように設定し、造粒機に使用したものと同じポンプおよび溶媒回収システムに接続した、真空オーブン（Ｖｕｏｔｏｔｅｓｔ，Ｍａｚｚａｌｉ）内に移す。ＣＰＶＰの乾燥減量値と同様またはそれ以下の値が測定されるまで、乾燥を続ける（別段の定めがない限り、約１２０分間）。
【００７８】
３．３  拡大実験規模の方法
バッチサイズの複合物は１８００ｇである；製造されるバッチに関する詳細は、表４に報告する。下記の変更を除けばセクション３．２で実験規模プロセスに関して記載した通りにプロセスを実施する：Ａ）１０リットル低剪断双腕ミキサー／造粒機（Ｂａｔｔａｇｇｉｏｎ  ＩＰ１０）およびＷａｔｓｏｎ  Ｍａｒｌｏｗｅ蠕動ポンプを使用する；Ｂ）造粒機チャンバが大容量であるため、５０℃の代わりに、５５℃の加熱液体温度で、造粒機内への予備乾燥ステップを実施する（別段の定めがない限り、約３５分間）；Ｃ）真空オーブン内での最終乾燥は、５０℃で実施し（別段の定めがない限り、約３６０分間）、生成物を４つのトレーに分配する。
【００７９】
４．フェノフィブレート複合物調製
４．１．フェノフィブレート高薬物負荷複合物（２０％および２５％）
４．１．１  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  １、ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ２、ＳＡＭＰＬＥ  １、ＳＡＭＰＬＥ  ２、ＳＡＭＰＬＥ  ３、ＳＡＭＰＬＥ  ４、ＳＡＭＰＬＥ  ５、ＳＡＭＰＬＥ  ７：これらの複合物は２０％薬物負荷を有し、またセクション３．１に記載のマニュアルプロセスを用いて、１０ｇバッチサイズで製造される。プロセスの詳細は、表２に示す。フェノフィブレート／架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、全ての二元複合物で１：４であり、全ての三元複合物で１：３である。アセトン／架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、二元複合物でも三元複合物でも、約２．３である。全ての三元複合物で、フェノフィブレート／水および有機溶剤可溶性ポリマーの重量比は１：１である。
【００８０】
これら全複合物の調製には、約２．０ｇのフェノフィブレートを秤量し、約１８．５ｇ（二元複合物）または約１４．０ｇ（三元複合物）のアセトンに溶解させる。三元複合物では、約２．０ｇの水および有機溶剤可溶性ポリマーを、そのフェノフィブレート／アセトン溶液に溶解または分散させる。
【００８１】
アセトン中でのジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）（ＳＡＭＰＬＥ  ５）の可溶化は、同等量（２ｇ）のビニルピロリドン−酢酸ビニル（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）（ＳＡＭＰＬＥ  １、ＳＡＭＰＬＥ  ６、ＳＡＭＰＬＥ  ７）およびポリエチレングリコール−カプロラクタム−ビニルピロリドンコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）−ＳＡＭＰＬＥ  ３）の可溶化（２〜３分）より長い（約１５分）。架橋ポリビニルピロリドンの量は、二元複合物および三元複合物でそれぞれ約８．０ｇおよび６．０ｇである。
【００８２】
４．１．２  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ３、ＳＡＭＰＬＥ  ６：これらの複合物は、２５％薬物負荷を有し、またセクション３．１に記載のマニュアルプロセスを用いて、１０ｇバッチサイズで製造される。フェノフィブレート：架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、三元複合物で１：２であり、二元複合物で１：３である。アセトン／架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、二元複合物でも三元複合物でも、約２．３である。三元複合物で、フェノフィブレート／水および有機溶剤可溶性ポリマーの比率は１：１である。
【００８３】
これらの複合物の調製には、約２．５ｇのフェノフィブレートを秤量し、約１７．５ｇ（二元複合物）または約１１．５ｇ（三元複合物）のアセトンに溶解させる。三元複合物では、約２．０ｇの水および有機溶剤可溶性ポリマーを、そのフェノフィブレート／アセトン溶液に溶解または分散させる。架橋ポリビニルピロリドンの量は、二元複合物および三元複合物でそれぞれ約７．５ｇおよび５．０ｇである。乾燥した三元複合物を、特性化試験の前に微粉にする。
【００８４】
４．２  フェノフィブレート低薬物負荷複合物（１０％、５％）
４．２．１  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ４、ＳＡＭＰＬＥ  ８：これらの複合物は、１０％薬物負荷を有し、またセクション３．１に記載のマニュアルプロセスを用いて、１５ｇバッチサイズで製造される。フェノフィブレート：架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、三元複合物で１：８であり、二元複合物で１：９である。アセトン／架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、二元複合物でも三元複合物でも、約２．３である。三元複合物で、フェノフィブレート／水および有機溶剤可溶性ポリマーの比率は１：１である。
【００８５】
これらの複合物の調製には、約１．５ｇのフェノフィブレートを秤量し、約３１．０ｇ（二元複合物）または約２７．５ｇ（三元複合物）のアセトンに溶解させる。三元複合物では、約１．５ｇのビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）をフェノフィブレート／アセトン溶液に溶解させる。
【００８６】
架橋ポリビニルピロリドンの量は、二元複合物および三元複合物でそれぞれ約１３．５ｇおよび１２．０ｇである。乾燥した三元複合物を、特性化試験の前に微粉にする。
【００８７】
４．２．２  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ５、ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ６、ＳＡＭＰＬＥ  ９、ＳＡＭＰＬＥ  １０：これらの複合物は５％薬物負荷を有し、またセクション３．１に記載のマニュアルプロセスを用いて、１０ｇバッチサイズで製造される。プロセスの詳細は、表３に示す。フェノフィブレート：架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、三元複合物で１：１８であり、二元複合物で１：１９である。アセトン／架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、二元複合物でも三元複合物でも、約２．３である。三元複合物で、フェノフィブレート／水および有機溶剤可溶性ポリマーの比率は１：１である。
【００８８】
これらの複合物の調製には、約０．５ｇのフェノフィブレートを秤量し、約２２．０ｇ（二元複合物）または約２０．５ｇ（三元複合物）のアセトンに溶解させる。全ての三元複合物で、約０．５ｇのビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）を、フェノフィブレート／アセトン溶液に溶解させる。架橋ポリビニルピロリドンの量は二元複合物および三元複合物でそれぞれ約９．５ｇおよび９．０ｇである。乾燥した三元複合物を、特性化試験の前に微粉にする。
【００８９】
４．３  実験規模および拡大実験規模で製造されるフェノフィブレート複合物
４．３．１  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ７、ＳＡＭＰＬＥ  １１、ＳＡＭＰＬＥ  １３：これらの複合物は２０％薬物負荷を有し、セクション３．２に記載の通りに、１．５リットル低剪断ミキサー−造粒機Ｂａｔｔａｇｇｉｏｎ  ＩＰ１．５／Ｔ内で、１５０ｇバッチサイズで製造される。プロセスの詳細は、表４に示されており、ＳＡＭＰＬＥ  １１については表９も参照されたい。薬物／担体の重量比は、二元複合物では１：４であり、三元複合物では１：３である。アセトン／架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、二元複合物でも三元複合物でも、約２．３である。三元複合物で、フェノフィブレート／水および有機溶剤可溶性ポリマーの比率は１：１である。
【００９０】
これらの複合物の調製には、約３０ｇのフェノフィブレートを秤量し、約２７６ｇ（二元複合物）または約２０７ｇ（三元複合物）のアセトンに溶解させる。全ての三元複合物で、約３０ｇの水および有機溶剤可溶性ポリマーを、フェノフィブレート／アセトン溶液に溶解させる。水および有機溶剤可溶性ポリマーは、ＳＡＭＰＬＥ  １１ではビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーであり、ＳＡＭＰＬＥ  １３ではジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーである。架橋ポリビニルピロリドンの量は、二元複合物および三元複合物でそれぞれ約１２０ｇおよび９０ｇである。
【００９１】
４．３．２  ＳＡＭＰＬＥ  １２：ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含むこの複合物は、セクション３．３．に記載の拡大実験規模プロセスを用いて、低剪断ミキサー−造粒機Ｂａｔｔａｇｇｉｏｎ  ＩＰ１０内で、１，８００ｇバッチサイズで製造される。薬物／担体の重量比は、二元では１：４であり、三元では１：３である。アセトン／架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、二元複合物でも三元複合物でも、約２．３である。三元複合物で、フェノフィブレート／水および有機溶剤可溶性ポリマーの比率は１：１である。
【００９２】
これらの複合物の調製には、約３６０ｇのフェノフィブレートを秤量し、約２，４８５ｇのアセトンに溶解させる；次いで約３６０ｇのビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを、フェノフィブレート／アセトン溶液に溶解させる。架橋ポリビニルピロリドンの量は、約１，０８０ｇである。
【００９３】
５．ニフェジピン複合物調製
５．１  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ８、ＳＡＭＰＬＥ  １４、ＳＡＭＰＬＥ  １５：これらの複合物は２０％薬物負荷を有し、またセクション３．１に記載のマニュアルプロセスを用いて、１５ｇバッチサイズで製造される。プロセスの詳細は、表５に示す。ニフェジピン／架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、二元複合物および三元複合物でそれぞれ１：４および１：３である。アセトン／架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、二元複合物でも三元複合物でも、約２．３である。三元複合物で、ニフェジピン／水および有機溶剤可溶性ポリマーの重量比は１：１である。
【００９４】
これらの全複合物の調製には、約３．０ｇのニフェジピンを秤量し、約２７．５ｇ（二元複合物）または約２０．５ｇ（三元複合物）のアセトンに溶解させる。三元複合物では、約３．０ｇの水および有機溶剤可溶性ポリマーを、ニフェジピン／アセトン溶液に溶解させる。
【００９５】
三元複合物で使用される水および有機溶剤可溶性ポリマーは、ＳＡＭＰＬＥ  １４およびＳＡＭＰＬＥ  １５では、それぞれビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーおよびジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーである。架橋ポリビニルピロリドンの量は、二元複合物および三元複合物でそれぞれ約１２．０ｇおよび９．０ｇである。
【００９６】
６．ニメスリド複合物調製
６．１  ＳＡＭＰＬＥ  １６、ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ９：これらの複合物は１６．７％薬物負荷を有し、またセクション３．１に記載のマニュアルプロセスを用いて、１２ｇバッチサイズで製造される。プロセスの詳細は、表５に示す。ニメスリド／架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、二元複合物および三元複合物で、それぞれ１：５および１：４である。アセトン／架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、二元複合物でも三元複合物でも、約１．３５である。三元複合物で、ニメスリド／Ｎ−ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーの重量比は１：１である。
【００９７】
これらの全複合物の調製には、約２．０ｇのニメスリドを秤量し、約１３．５ｇ（二元複合物）または約１１．０ｇ（三元複合物）のアセトンに溶解させる。三元複合物では、約２．０ｇのビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを、ニフェジピン／アセトン溶液に溶解させる。架橋ポリビニルピロリドンの量は、二元複合物および三元複合物でそれぞれ約１０．０ｇおよび８．０ｇである。
【００９８】
可溶化速度論的比較のために、二元複合物（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ９）およびビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーからなる物理的ブレンドを、１：４：１の比率の三元複合物が結果として生じる量で、調製した（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  １０）。ブレンドは、必要量のＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ９およびビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを試験管に量り入れ、ネジ蓋で閉め、Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ２Ｃブレンダーで、２５ｒｐｍで１５分間混合することによって調製する。
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【００９９】
７．フェノフィブレート複合物特性化
７．２  複合物のソリッドステート特性
ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（ＳＡＭＰＬＥ  １，図３）、ポリエチレングリコール−カプロラクタム−ビニルピロリドンコポリマーコポリマー（ＳＡＭＰＬＥ  ３，図４）、ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー（ＳＡＭＰＬＥ  ５，図５）を含む２０％薬物負荷三元複合物のＤＳＣトレースで、フェノフィブレート融解の証拠は何も見られない。したがって、ＤＳＣ走査条件により誘導される薬物／賦形剤相互作用は、前もって排除されている（本明細書では報告しない、薬物／賦形剤ブレンドの予備的分析で）ことを考えると、こうした複合物では、全てのフェノフィブレートが、非晶形であると想定される。
【０１００】
フェノフィブレートの融点付近の温度における吸熱事象は、２０％二元複合物（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  １）のＤＳＣトレースおよびポリビニルピロリドンを含む２０％三元複合物（ＳＡＭＰＬＥ  ２，図６）のそれで明白である。こうした熱事象に関連したフェノフィブレート特異的融解エンタルピー値は、純粋なフェノフィブレートの溶融に関して測定される値より低い。ＤＳＣ走査条件により誘導される、フェノフィブレートとポリビニルピロリドン間、またはフェノフィブレートと架橋ポリビニルピロリドン間の相互作用は皆無であるため、非晶質フェノフィブレートのアリコートおよび結晶質フェノフィブレートのアリコートが、こうした２つの複合物の各々に混入すると想定される。ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを含む２０％複合物（ＳＡＭＰＬＥ  ４，図７）のＤＳＣトレースの中に、担体ポリマーからの水分蒸発のほかに、熱事象は何も見られない。薬物とポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーとの間に起こり得る相互作用が、物理的ブレンドのＤＳＣ走査で指摘されていたことを考慮すると、この複合物はＸＲＰＤでも分析され、どのような方法でも量を定量化することができない結晶質フェノフィブレート（図８）の存在が確認される。
【０１０１】
図１０では、２０％二元複合物（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ２）および２０％三元（ＳＡＭＰＬＥ  ７）複合物のＤＳＣトレースが定性的に比較される：三元複合物トレースは、定量的分析結果と一致した薬物融解に対応する熱事象を含まない。これらの２試料はまた、定量的ＤＳＣでも分析されている。
【０１０２】
２５％薬物負荷を有する複合物は、２０％薬物負荷の対応するものに類似したソリッドステート特性を示す；それらのＤＳＣトレースは、図９で比較して、結晶質薬物が二元複合物（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ３）に存在すること、および三元複合物（ＳＡＭＰＬＥ  ６）が非晶質薬物のみを含むことを示す。
【０１０３】
ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む２０％二元複合物および２０％三元複合物における結晶質材料の量の定量化が、幾つかの試料で実施されている。
【０１０４】
ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ２およびＳＡＭＰＬＥ  ７について、定量的ＤＳＣ分析結果を表６に記載し、ＱＤＳＣ方法で得られた対応するＤＳＣトレースを図１１（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ２）および図１３（ＳＡＭＰＬＥ  ７）に示す。
【０１０５】
ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ２二元複合物の粉末Ｘ線回折により、結晶質フェノフィブレートは出発材料と同じ多形相であることが確認される（図１４）。対照標準二元複合物のＤＳＣ走査で見られる吸熱事象（ＸＲＰＤ結果と一致する）は、粒度分布（図１５）が約１１０ｎｍという平均サイズを示すフェノフィブレートナノ結晶の融解に割り当てることができる（専用の精緻化方法を用いたＤＳＣ走査から推定される）。三元複合物に結晶質フェノフィブレートがないことは、ＳＡＭＰＬＥ  ７のステップ−走査ＤＳＣ実行によって確認される。固体生成物融解または液体蒸発は不可逆的事象である；図１２に示すステップ−走査ＤＳＣトレースでは、水分蒸発に起因する幅広い吸熱のみが、不可逆的曲線に見られる；可逆的曲線には、ガラス転移の可能性が非常に高い、１つの小さい熱事象が、約７５℃で見られる。この「事象分離」によれば、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含むフェノフィブレート三元複合物の標準ＤＳＣ走査で、約７５℃に存在する非常に小さいこぶ（図３、図１０、図１３）は、結晶質薬物の残留アリコートの融解に起因するものではないと結論づけることが可能である。
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【０１０６】
１５０ｇサイズの実験規模プロセスで製造された複合物の２試料のＱＤＳＣ分析の結果を表７に記載する：ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む三元複合物（ＳＡＭＰＬＥ  １１）は、非常に少量の結晶質フェノフィブレートの存在を示す。一方、二元複合物（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ７）は、マニュアルプロセスで製造された試料より少量の結晶質薬物を含む。表７は、１．８ｋｇ規模で製造された三元複合物（ＳＡＭＰＬＥ  １２）の１試料に関するＱＤＳＣ試験の結果も含む。
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【０１０７】
マニュアルプロセスで調製された、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む１０％（１：８：１、ＳＡＭＰＬＥ  ８）および５％（１：１８：１、ＳＡＭＰＬＥ  ９）の薬物負荷を有する三元複合物は、水分蒸発を除けば熱事象が何も検出されない、それらのＤＳＣ走査（図１６および１７）によれば、非晶質フェノフィブレートのみを含む。この定性的評価は、ＳＡＭＰＬＥ  １０に対して実施され、０％残留結晶化度という結果をもたらす、ＱＤＳＣ分析によって確認される。対応する薬物負荷を有する対照標準二元複合物（１０％：ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ４および５％：ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ５）のＤＳＣ走査は、フェノフィブレート融解性吸熱を示し、５％まで薬物負荷を減少しても、有効成分の非晶質状態への完全な遷移を得るために十分ではないことが示唆される（図１６、１７、１８）。試験した低薬物負荷二元複合物（１：１９）中の結晶質フェノフィブレートの量は、ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ６に対して実施したＱＤＳＣ走査によれば、フェノフィブレート含量の約３３％という結果であった。フェノフィブレート全てを非晶形で含む二元複合物を得ることはできないが、三元複合物は、非晶質フェノフィブレートのみを含んでいた。
【０１０８】
７．３．複合物の可溶化特性。結晶質フェノフィブレート原材料そのままならびに水および有機溶剤可溶性ポリマーの１つとブレンドした結晶質フェノフィブレート（１：１重量比）の可溶化速度論的プロフィールを図１８および図１９に示す。フェノフィブレートの可溶化プロフィールは、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーおよびポリビニルピロリドンとの、その物理的ブレンドの可溶化プロフィールに非常に近い。しかるに、２つの界面活性剤ポリマー（ポリエチレングリコール−カプロラクタム−ビニルピロリドンコポリマーおよびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー）の存在下では、フェノフィブレートの可溶化は増進され、ＳＫプロフィールは上向きに変わり、また有効成分単独のそれに関して異なる形状を有する。ポリエチレングリコール−カプロラクタム−ビニルピロリドンコポリマーは、試験条件でフェノフィブレート溶解性を改良する上で、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーより有効である。
【０１０９】
図２０で、４つの異なる水および有機溶剤可溶性ポリマー（ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー：ＳＡＭＰＬＥ  １、ポリビニルピロリドン：ＳＡＭＰＬＥ  ２、ポリエチレングリコール−カプロラクタム−ビニルピロリドンコポリマーコポリマー：ＳＡＭＰＬＥ  ３およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー：ＳＡＭＰＬＥ  ４）を用いて調製される２０％三元複合物のＳＫプロフィールを、対応する薬物負荷を有する二元複合物（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  １）のＳＫプロフィールおよびフェノフィブレート原材料のそれと比較する。
【０１１０】
結晶質薬物で測定される平衡溶解度より約４０倍高いフェノフィブレート溶解度ピークが、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー三元複合物（ＳＡＭＰＬＥ  １）で得られる；同等の薬物負荷の二元複合物（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  １）では、溶解度ピークは、フェノフィブレート平衡溶解度の値（１．６ｍｃｇ／ｍｌと０．４２ｍｃｇ／ｍｌ）の約４倍に過ぎない。これらの複合物は両者とも、溶解度ピークの後に薬物濃度低下が続き、その速度は、二元複合物の場合の方が速い。
【０１１１】
ポリエチレングリコール−カプロラクタム−ビニルピロリドンコポリマー系三元複合物（ＳＡＭＰＬＥ  ３）のＳＫプロフィールにおいて、約３５０秒で、フェノフィブレート溶解度の約１８倍の溶解薬物濃度プラトーに達する。ＳＫプロフィールの形状は、Ｎ−ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー含有複合物のそれと異なる。ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー系三元複合物もポリエチレングリコール−カプロラクタム−ビニルピロリドンコポリマーコポリマーも、全ての薬物を非晶形で含む（図３および図４）。
【０１１２】
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを含む三元複合物（ＳＡＭＰＬＥ  ４）のＳＫトレースでは、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーより、溶解度ピークは低く、薬物沈殿速度は速い。たとえ固相定量化が実施されなくても、ソリッドステート分析で、この三元複合物はナノ結晶質薬物と非晶質薬物の両者を含むことが示される。上記から、化学的に架橋されていないポリマーの、プロセス溶媒中での溶解性が、複合物の良好な溶解性能を達成するために重要な要因であることは明確である；同じことが、ソリッドステート特性について観察される（セクション７．２を参照されたい）。
【０１１３】
２５％薬物負荷複合物の場合には、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む三元複合物（ＳＡＭＰＬＥ  ６）のＳＫ試験溶解度ピークは、図２５に示す通り、対応する二元複合物（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ３）のそれより高い。
【０１１４】
薬物負荷が２０％から２５％に上昇すると、溶解度ピーク値は僅かに低下する結果となる。図２６におけるＳＫプロフィールから、２０％薬物負荷複合物から２５％薬物負荷複合物への溶解度ピーク値の差は、三元より二元で高い（値の約２５％と約５％）ことが分かる。
【０１１５】
また、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む１０％薬物負荷三元複合物および５％薬物負荷三元複合物は、それぞれ図２４および図２７に示す通り、対応する二元複合物より優れた溶解度増強性能を有する。
【０１１６】
５％負荷複合物のＳＫ試験は、フェノフィブレートのＵＶ吸光度に対する架橋ポリビニルピロリドンの干渉を回避するために、過飽和レベルをフェノフィブレート溶解度の７５倍から４０倍に下げて測定される。同じ過飽和係数を適用して測定されるＳＫプロフィールについてのみ、比較を行うことができ、薬物「ピーク溶解度」はこのパラメータに正比例する。
【０１１７】
５％薬物負荷複合物の４試料（マニュアルプロセスおよび１０ｇのバッチサイズを用いて製造される２つの二元（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ５およびＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ６）および２つの三元（ＳＡＭＰＬＥ  ９およびＳＡＭＰＬＥ  １０））のＳＫプロフィールを、図２７で比較する。三元複合物が既知の二元複合物より優れた溶解度増強性能を有することは明確である；２つの三元複合物間でみられるバッチ間変動性は実験的に許容される。
【０１１８】
実験規模方法を用いて１５０ｇサイズで調製される、２０％薬物負荷を有する二元複合物および三元複合物（それぞれＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ７およびＳＡＭＰＬＥ  １１）は、マニュアルプロセスを用いて１０ｇサイズで製造される同等の複合物（すなわちＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ２およびＳＡＭＰＬＥ  ７）でみられるＳＫプロフィール間で同じ比率を有する。ＳＫプロフィールの比較を図２２（１５０ｇバッチサイズ）および図２１（１０ｇバッチサイズ）に示す。
【０１１９】
ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーを含む２０％薬物負荷三元複合物のＳＫプロフィールは、ＳＡＭＰＬＥ  １３（図２８）プロフィールとＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ２（図２１）プロフィールの比較による結果として、同等の薬物負荷を有する対応する二元複合物のそれより顕著に高い。
【０１２０】
たとえ、ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーの場合に溶解度ピークが顕著に高くても（図２８）、ＳＫプロフィール形状は、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む、三元複合物のそれに類似している。
【０１２１】
さらに、ｐＨ１．２で実施される、ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーを含む三元複合物のＳＫ試験は、ｐＨ５以下で易溶性であるこのポリマーの存在によって障害されない。「２ステップ可溶化速度論的試験」は、ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー溶解性誘発値より高いｐＨの媒体が使用されるとき、ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーがＳＫプロフィールに与える可能性がある影響を検証するために適用される。
【０１２２】
図２３は、最初の１０分間はフェノフィブレートが溶液中にほとんど存在せず（ｐＨ６．８のリン酸バッファー）、その後ｐＨが酸性になると速やかに放出され、次いでｐＨ１．２での標準ＳＫ試験で類似した複合物について測定される溶解度ピーク値と同等の濃度値が得られることを示す（図２３のＳＡＭＰＬＥ  ５と図２８のＳＡＭＰＬＥ  １３を比較されたい）。「２ステップ」実験の３回の反復で得られるＳＫプロフィールは、互いによく一致している。
【０１２３】
本発明で、水および有機溶剤可溶性ポリマーとしてジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーが使用されるとき、試験前に暫時水中に懸濁された複合物のＳＫは、乾燥粉末で測定されるＳＫと著しく異ならないことが示される。水中に１０分間懸濁した後に測定するとき、複合物の溶解度ピークは、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む三元複合物では実のところ低下しない。ＳＡＭＰＬＥ  １３（ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーを含む）では、試料を水に懸濁した後で測定されるＳＫプロフィールにおける溶解度最大値の方が、粉末のままのそれより高い（図２８）；ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーの存在下では、懸濁は、ＳＫ試験の媒体中への分散前に、複合物粉末塊および粒子集合体の分散を促進する。こうしたタイプの複合物は、スプリンクル、ドライシロップ剤、即時懸濁液（ｅｘｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）、サッシェ（ｓａｃｈｅｔ）等の医薬品剤形の調製に関して、特に興味深いかもしれない。
【０１２４】
８．ニフェジピン複合物特性化
８．１  有効成分、賦形剤および物理的ブレンドのソリッドステート特性
ニフェジピンと、２つの水および有機溶剤可溶性ポリマー（ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーおよびジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー）との間の、物理的ブレンドのＤＳＣで、ＤＳＣ走査条件により誘導される相互作用の可能性が指摘されている。図３０に示す通り、薬物とビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーまたはジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーとの物理的ブレンドで、ニフェジピン融解に対応するピークの顕著な形状変形、高さ低下および温度変化が明白である。架橋ポリビニルピロリドンとの物理的ブレンドにおける相互作用は、何も指摘されていない。
【０１２５】
８．２  複合物のソリッドステート特性。
ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーおよびジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーを有する三元複合物における、ニフェジピンのソリッドステート特性の評価に、ＤＳＣ走査を使用することはできない。図３１に示す２０％二元複合物（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ８）のＤＳＣ走査から、薬物のアリコートが結晶形で存在することが分かる。ニフェジピン融解ピークに関連した融解エンタルピーの顕著な減少から、ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ８が結晶質（ナノサイズの可能性が高い）薬物と非晶質薬物の両者を含むことが示唆される。
【０１２６】
８．３  複合物の可溶化特性
結晶質ニフェジピン原材料そのままおよび調査した水有機溶剤可溶性ポリマーの何れか１つとブレンドした結晶質ニフェジピン（１：１重量比）の可溶化速度論的プロフィールを図３２に示す。ブレンドのＳＫプロフィールは上向きに変化し、異なる形状は有効成分単独のそれに関連がある。ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーもジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーもニフェジピンの可溶化を増進する（図３３）。またニフェジピンについても、三元複合物（ＳＡＭＰＬＥ  １４およびＳＡＭＰＬＥ  １５）の溶解度性能は、同等の薬物負荷の二元複合物（ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ８）のそれより優れている。
【０１２７】
９．ニメスリド複合物特性化
９．１  複合物のソリッドステート特性
粉末Ｘ線ディフラクトグラムの評価によれば、ＳＡＭＰＬＥ  １６複合物もＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ９複合物も非晶質ニメスリドのみを含むようである：結晶質有効成分回折バンドは何も見られない。
【０１２８】
９．２  複合物の可溶化特性
ＳＡＭＰＬＥ  １６、ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ９およびＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  １０の可溶化速度論を図３４に示す。比較可能なニメスリドのソリッドステートにもかかわらず、ＳＡＭＰＬＥ  １６およびＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ９のＳＫトレースは明らかに異なるように見え、三元複合物の溶解度ピークは顕著に高い（約７０μｇ／ｍｌと約３０μｇ／ｍｌ）。ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  １０のＳＫトレースは、ＳＡＭＰＬＥ  １６のＳＫトレースとＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ９のＳＫトレースとの間である；溶解度ピークは、二元複合物のそれより高いが、三元複合物のそれより低い。この結果から、三元複合物のより高い溶解度性能は、専ら水および有機溶剤可溶性ポリマーの沈殿インヒビター作用（たとえあったとしても）に起因するのではないことが示唆される。
【０１２９】
１０．複合物調製：膨潤複合物からの溶媒除去の影響
１０．１  溶媒除去：予備乾燥ステップ：造粒機；乾燥ステップ：造粒機、真空オーブン、流動床
複合物（ＳＡＭＰＬＥＳ  １７およびＳＡＭＰＬＥ  １２）は、セクション３．３に記載の通りに、１０Ｌ低剪断ミキサー／造粒機（Ｂａｔｔａｇｉｏｎ  ＩＰ１０）内、１，８００ｇバッチサイズで調製される。予備乾燥ステップの終点は、シリーズＡの実験（９０分の長い予備乾燥ステップ：ＳＡＭＰＬＥ  １７）およびシリーズＢの実験（３５分の短い予備乾燥ステップ：ＳＡＭＰＬＥ  １２）についてそれぞれ約１０％および４０％のＬｏＤ値で一定である。詳細を表１０に示す。
【０１３０】
予備乾燥ステップの終わりに、シリーズＡおよびシリーズＢ（材料のＬｏＤ値に従って、乾燥複合物として約６００ｇ）の両複合物のアリコート３つを秤量し、それぞれ１つを、乾燥ステップ用に選択された３つの乾燥炉の１つに移す。シリーズＡおよびシリーズＢの実験で適用される、乾燥炉および相対的乾燥条件は以下の通りである。
【０１３１】
１０．１．１．低剪断造粒機：加熱液体温度は、約３％のＬｏＤ％に達するまで５５℃に設定し、次いで、プロセスの終わりまで、５０℃に下げる；真空を適用した結果として、造粒機チャンバ内部の圧力は約０．２０〜０．２５バールになる；塊の形成を減らすために、ニーディングアーム回転を３０分毎に切り替える；これらの乾燥条件を数時間適用する。
【０１３２】
１０．１．２  真空オーブン：オーブンを６０℃に予熱し、試料を導入し、次いで加熱温度を５０℃に設定し、適用される真空は、結果としてオーブン内部圧が約０．２５〜０．３０バールになる；約１２０〜１３０分後、乾燥温度を下げ、プロセスの終わりまで４０℃に維持する；乾燥は６時間実施する。
【０１３３】
１０．１．３  流動床（インサート６インチトップスプレイを有するＧＰＣＧ１）：入口空気温度を５５℃に設定し、生成物を浮遊させておくように気流速度を調節する（５．５〜７．５ｍ／秒）；除湿機の接続により空気の湿度を低く保ち、入口空気供給パイプライン内の空気の湿度を記録する；乾燥時間は３時間である。流動床壁およびフィルター上に複合物が堆積するため、流動床での乾燥終了後に観測される最終収量は、試験した他の装置よりも低い。
【０１３４】
１０．２  溶媒除去：予備乾燥ステップ：造粒機；乾燥ステップ：真空オーブン、電子レンジ
薬物負荷２０％ｗ／ｗを有する、フェノフィブレート、架橋ポリビニルピロリドンおよびビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（重量比１：３：１）を含む、複合物（ＳＡＭＰＬＥ  １８）を、セクション３．２に記載の通り、１５０ｇバッチサイズで、低剪断ミキサー／造粒機（Ｂａｔｔａｇｉｏｎ  ＩＰ１．５／Ｔ）を使用して調製する。均質化の終了後、造粒機の容器を５０℃に加熱し、結果として造粒機チャンバ内部の圧力が約０．３〜０．４バールになる真空を適用して、膨潤生成物を１５分間予備乾燥する。予備乾燥の終わりに得られる湿潤材料は、約１６．５％というＬｏＤを有する。４５ｇのアリコート２つを予備乾燥した材料から採取し、以下の通りの条件に従って実施される乾燥ステップ用に、２つの乾燥装置に移す。
【０１３５】
１０．２．１．室温の真空オーブン（低速乾燥）。予備乾燥複合物を薄層としてトレー上に分配し真空下のオーブン（Ｖｕｏｔｏｔｅｓｔ，Ｍａｚｚａｌｉ）内、室温で、６時間維持する。適用される真空は、結果として約０．３０バールという圧力になる。ＬｏＤ用およびＧＣ分析用の試料を、２．５時間後および５時間後に採取すると、ＬｏＤ値はそれぞれ５．０％および５．１％である。２．５時間後、残留アセトンの量は約７，６００ｐｐｍであり、クラスＩＩＩ溶媒に関するＩＣＨガイドライン限界（５，０００ｐｐｍ）より顕著に高い；５時間後、残留アセトンは約２，２００ｐｐｍであり、乾燥を停止する。特性化用の試料を、乾燥終了直後にバルクから採取し、残りの生成物をプラスチック製の瓶に入れてポリエチレン製の袋に閉じ込める。
【０１３６】
１０．２．２  電子レンジ（高速乾燥）。予備乾燥した複合物を、生成物温度値に基づいた出力制御を具備する電子レンジ（Ｍｉｃｒｏｓｙｂｔｈ  ｍｏｄｅｌ，Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ）の容器に入れる。乾燥プログラムを、５分で約５０℃の生成物温度に到達する加熱傾斜と共に適用し、その後、等温ステップが続き、生成物は５０℃に保たれる；この乾燥プログラムの全期間は１５分である。適用される真空は、結果としてオーブン容器内部圧が約０．３０バールになる。特性化用の試料を、乾燥終了後にバルクから採取し、残りの生成物をプラスチック製の瓶に入れポリエチレン製の袋に閉じ込める。試験した２つの方法で乾燥した試料中の残留溶媒の量を表１１に示す。
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【０１３７】
電子レンジでは、真空下、室温でのプロセスより著しく多量の溶媒が短時間で（１５分と３００分）で除去されることは明白である。このことから、担体内に分布したアセトンでさえ、この乾燥方法が高効率であることも、２つのプロセスの溶媒除去速度に有意差があることも裏付けられる。
【０１３８】
１０．３  複合物特性化
異なる３つの乾燥炉で乾燥されたＳＡＭＰＬＥ  １７複合物の３つのアリコートに存在する結晶質薬物の量（薬物含量のパーセンテージ）を表１２に示す。
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【０１３９】
流動床による乾燥は、真空オーブンによる乾燥および低剪断造粒機による乾燥より低い残留結晶化度を有する複合物を得ることを可能にし、また最短時間を必要とする。図３５に示すデータから、乾燥炉が流動床であるときの方が、乾燥曲線が急速であること、およびアセトンに関するＩＣＨガイドライン限界（＜５，０００ｐｐｍ）より低い残留溶媒値により早く到達することが分かる：約２０分（３，２０１ｐｐｍ）と、真空オーブン（４，６３３ｐｐｍ）の約３０分および低剪断造粒機（２，９５１ｐｐｍ）の約１８０分。３つの乾燥方法で、異なる溶媒除去速度が得られることも明白である：事実、流動床、真空オーブンおよび低剪断造粒機を使用して、それぞれ４５、９０および４２０分で、同等レベルの残留溶媒（約１，０００ｐｐｍ）に到達する。
【０１４０】
異なる乾燥炉で得られる３つの複合物に含まれる結晶質薬物の量の差は、図３６に示すＳＫ曲線によっても指摘される：結晶質薬物の最低含量によれば、流動床で乾燥される複合物で、より高い溶解度レベルおよびより長い沈殿時間が得られる。
【０１４１】
異なる３つの乾燥炉で乾燥されたＳＡＭＰＬＥ  １２複合物のアリコート３つに存在する結晶質薬物の量（薬物含量のパーセンテージ）を表１３に示す。
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【０１４２】
図３７に示す乾燥曲線から分かるように、この場合にもまた、流動床乾燥炉で最速の溶媒除去が得られる。流動床では約２０分で（２，８０２ｐｐｍ）、真空オーブンでは約１３５分で（３，２８９ｐｐｍ）、低剪断造粒機では約３６０分で（４，５５５ｐｐｍ）、アセトンに関するＩＣＨガイドライン限界（５，０００ｐｐｍ）より低い残留溶媒に到達する。さらに、流動床および真空オーブンではそれぞれ４５分（１，２３３ｐｐｍ）および２４０分（１，０９３ｐｐｍ）で、同等の残留溶媒レベルに到達することを考えれば、溶媒除去速度の有意差も裏付けられる；乾燥実験（６時間）の終わりでさえも、低剪断造粒機で乾燥した複合物は、その他の２つの装置で乾燥した複合物の残留溶媒レベルより有意に高い（３，９８８ｐｐｍ）残留溶媒レベルを有する。
【０１４３】
シリーズＢの実験でも、より高速の乾燥プロセスの場合に、より低い結晶質薬物量が見られる：流動床乾燥炉も真空オーブンも、全ての薬物を非晶形で含む複合物を得ることを可能にする。一方、最も低速の乾燥炉、低剪断造粒機で乾燥した複合物中に、約７％の結晶質薬物が見られる。
【０１４４】
表１３および表１４に示す結晶質薬物含量値を乾燥炉タイプで比較すると、予備乾燥ステップの持続期間の影響が明白である。事実、たとえば流動床乾燥炉を考えると、３５分間予備乾燥した膨潤材料から出発して調製された複合物（ＳＡＭＰＬＥ  １２−ｃ）には、結晶質薬物は見られず、９０分間予備乾燥した材料から出発して調製された複合物（ＳＡＭＰＬＥ  １７ｃ）には、約２．７％の結晶質薬物が見られる。予備乾燥は、どちらの場合にも、膨潤に使用される、低速乾燥炉、低剪断造粒機内で実施される；したがって、実施される乾燥プロセスとは関係なく、滞留時間が長い程、最終残留結晶化度は高い。同じ考えが、真空オーブン乾燥複合物（ＳＡＭＰＬＥ  １２ｂおよびＳＡＭＰＬＥ  １７ｂ）および低剪断造粒機乾燥複合物（ＳＡＭＰＬＥ  １２ａおよびＳＡＭＰＬＥ  １７ａ）にも当てはまる。
【０１４５】
ＳＡＭＰＬＥＳ  １８のアッセイおよび定量的ソリッドステートの結果を表１４に示す。
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【０１４６】
固相分布の明確な差がある：最低の溶媒除去速度（室温で真空）で乾燥した複合物には、１０倍高い結晶質薬物含量が存在する。この固相差の実体は、以前の実験で見られたものより有意に高く、これは、２つのプロセス間の巨大な溶媒除去速度差の結果である。マイクロ波支援乾燥は、ここでは、複合物からのアセトン除去に非常に有効である（非常に高速）として示されている。
【０１４７】
実験結果（ＳＡＭＰＬＥ  １２、ＳＡＭＰＬＥ  １７およびＳＡＭＰＬＥ  １８）から、溶媒除去速度および高速予備乾燥および乾燥の条件の影響が分かる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【国際調査報告】
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