(57)【要約】  本発明は、生理学的条件下分解性のマグネシウム合金および外部ポリマー被覆から成るステントに関する。ここで、本発明に係るステントを、さらに、少なくとも一つの抗炎症剤、抗増殖剤、抗血管新生剤、抗再狭窄剤、および／または抗血栓形成活性化剤で被覆することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
合金の全重量に基づいて次の化合物を含む生体分解マグネシウム合金からなるステントであって、：
５．０重量％〜２５．５重量％  ジスプロシウム
０．０１重量％〜５．０重量％  ネオジムおよび／またはユウロピウム
０．１重量％〜３．０重量％  亜鉛
０．１重量％〜２．０重量％  ジルコニウム
１００重量％までの残余  マグネシウム、を含み
ここで、ステントはポリマー被覆を有する、ステント。
【請求項２】
前記合金は、
０．１重量％〜２．０重量％  亜鉛
を含む、請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記合金は、
０．１重量％〜０．３重量％  ジルコニウム
を含む、請求項１または請求項２に記載のステント。
【請求項４】
前記合金は、不純物を含む、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載のステント。
【請求項５】
前記合金は、さらに
１ｐｐｍ〜０．３重量％  例えば他の金属、金属塩、および非金属などのような不純物
を含む、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載のステント。
【請求項６】
前記合金は、イットリウム、およびガドリニウムを含まない、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載のステント。
【請求項７】
前記合金は、全量で０．１重量％以下の元素テルビウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウムおよびルテチウムを含む、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載のステント。
【請求項８】
前記合金は、
８０．７重量％〜９４．７重量％  マグネシウム
５．０重量％〜１５．０重量％  ジスプロシウム
０．１重量％〜２．０重量％  ネオジム
０．１重量％〜２．０重量％  亜鉛
０．１重量％〜０．３重量％  例えば他の金属、金属塩、および非金属などのような不純物、からなり、
ここで前記合金は、イットリウム、およびガドリニウムを含まない、請求項１〜請求項５、または請求項７のいずれか一項に記載のステント。
【請求項９】
前記合金は、
８２．４重量％〜９４．７重量％  マグネシウム
５．０重量％〜１５．０重量％  ジスプロシウム
０．１重量％〜２．０重量％  ネオジム
０．１重量％〜０．３重量％  ジルコニウム
０．１重量％〜０．３重量％  他の金属、金属塩、非金属、からなり
ここで前記合金は、イットリウム、およびガドリニウムを含まない、請求項１〜請求項５、または請求項７のいずれか一項に記載のステント。
【請求項１０】
前記合金は、
８０．４重量％〜９４．６重量％  マグネシウム
５．０重量％〜１５．０重量％  ジスプロシウム
０．１重量％〜２．０重量％  ネオジムおよび／またはユウロピウム
０．１重量％〜２．０重量％  亜鉛
０．１重量％〜０．３重量％  ジルコニウム
０．１重量％〜０．３重量％  例えば他の金属、金属塩、および非金属などのような不純物、からなり、
ここで前記合金は、イットリウム、およびガドリニウムを含まない、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載のステント。
【請求項１１】
前記合金は、
７９．７重量％〜９４．６重量％  マグネシウム
５．０重量％〜１５．０重量％  ジスプロシウム
０．１重量％〜２．０重量％  ネオジム
０．１重量％〜２．０重量％  亜鉛
０．１重量％〜０．３重量％  ジルコニウム
０．１重量％〜１．０重量％  例えば他の金属、金属塩、および非金属などのような不純物、からなり、
ここで前記合金は、イットリウム、およびガドリニウムを含まない、請求項１０に記載のステント。
【請求項１２】
前記ポリマー被覆は、次の群：
ポリビニルピロリドン、グリセリン、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリグルコネート、ポリ（乳酸）−ポリエチレンオキシド−共重合体、修飾セルロース、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸、ポリホスフェートエステル、ポリバレロラクトン、ポリ−ε−デカラクトン、ポリラクトン酸、ポリグリコール酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチドおよびポリグリコリドの共重合体、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレート−コ−バレレート、ポリ（１，４−ジオキサン−２，３−ジオン）、ポリ（１，３−ジオキサン−２−オン）、ポリ−パラ−ジオキサン、ポリ無水物、ポリマレイン酸無水物、ポリヒドロキシメタクリレート、フィブリン、ポリシアノアクリレート、ポリカプロラクトンジメチルアクリレート、ポリ−ｂ−マレイン酸、ポリカプロラクトンブチルアクリレート、オリゴカプロラクトンジオールおよびオリゴジオキサノンジオールからのマルチブロックポリマー、ＰＥＧおよびポリブチレンテレフタレートからのポリエーテルエステルマルチブロックポリマー、ポリピボトラクトン、ポリグリコール酸トリメチルカルボネート、ポリカプロラクトングリコリド、ポリ（ｇ−エチルグルタメート）、ポリ（ＤＴＨ−イミノカルボネート）、ポリ（ＤＴＥ−コ−ＤＴ−カルボネート）、ポリ（ビスフェノールＡ−イミノカルボネート）、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸トリメチルカルボネート、ポリトリメチルカルボネート、ポリイミノカルボネート、ポリ（Ｎ−ビニル）−ピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、グリコール化ポリエステル、ポリホスホエステル、ポリホスファゼン、ポリ［ｐ−カルボキシフェノキシ］プロパン］、ポリヒドロキシペンタン酸、ポリ無水物、ポリエチレンオキシドプロピレンオキシド、軟質ポリウレタン、骨格にアミノ酸残基を有するポリウレタン、ポリエチレンオキシド、ポリアルケンオキサレート、ポリオルトエステル、ならびにそれらの共重合体のようなポリエーテルエステル、脂質、ワックス、油、ポリ不飽和脂肪酸、エイコサペンタエン酸、ティムノドン酸、ドコサヘキサエン酸、アラキドン酸、リノレン酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、カラギーナン、フィブリノゲン、寒天、デンプン、コラーゲン、ポリマーベースのタンパク質、ポリアミノ酸、合成ポリアミノ酸、ゼイン、ポリヒドロキシアルカノエート、ペクチン酸、アクチン酸、カルボキシメチルスルフェート、アルブミン、ヒアルロン酸、キトサンおよびキトサン誘導体、ヘパランスルフェートおよびヘパランスルフェート誘導体、ヘパリン、コンドロイチンスルフェート、デキストラン、β−シクロデキストリン、ＰＥＧおよびポリプロピレングリコールとの共重合体、アラビアゴム、グアー、ゼラチン、コラーゲン、コラーゲンＮ−ヒドロキシスクシンイミド、脂質、リン脂質、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリアクリロニトリル、ポリア��ド、ポリエーテルアミド、ポリエチレンアミン、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリ炭素ウレタン、ポリビニルケトン、ポリビニルハロゲン化物、ポリビニリデンハロゲン化物、ポリビニルエーテル、ポリイソブチレン、ポリビニル芳香族、ポリビニルエステル、ポリビニルピロリドン、ポリオキシメチレン、ポリテトラメチレンオキシド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリエーテルウレタン、シリコーンポリエーテルウレタン、シリコーンポリウレタン、シリコーンポリカルボネートウレタン、ポリオレフィンエラストマー、ポリイソブチレン、フルオロシリコーン、カルボキシメチルキトサン、ポリアリールエーテルエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレンテレフタレート、ポリバレレート、カルボキシメチルセルロース、セルロース、レーヨン、レーヨントリアセテート、硝酸セルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルビニル酢酸共重合体、ポリスルホン、エポキシ樹脂、ＡＢＳ樹脂、ＥＰＤＭガム、ポリシロキサンなどのようなシリコーン、ポリジメチルシロキサン、ポリビニルハロゲン、セルロースエーテル、セルローストリアセテート、セラック、ポリ−パラ−キシレン、ならびに上記ポリマーの共重合体
の一つまたは複数の物質を含む、請求項１〜請求項１１のいずれか一項に記載のステント。
【請求項１３】
前記ポリマー被覆は、微孔、穴、開口、またはチャンネルを有さない請求項１〜請求項１２のいずれか一項に記載のステント。
【請求項１４】
少なくとも一つの抗炎症剤、抗増殖剤、抗血管新生剤、抗再狭窄剤（抗再狭窄剤）、抗新生物剤、抗遊走剤、および／または抗血栓形成活性化剤が、前記ポリマー被覆中にまたは前記ポリマー被覆上に存在する、請求項１〜請求項１３のいずれか一項に記載のステント。
【請求項１５】
前記ステントは、血管、尿路、気道、胆道または消化管のためのステントである、請求項１〜請求項１４のいずれか一項に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、生理学的条件下で分解可能なマグネシウム合金および外部ポリマー被覆から作られるステントに向けられる。ここで、本発明のステントは、少なくとも一つの抗炎症性の、抗増殖性の、抗血管新生性の、抗再狭窄のおよび／または、抗血栓形成性の活性薬剤で追加的に被覆されることができる。
【０００２】
最近、ステントなどのような管支持物の移植は、狭窄の治療のための一般的な外科的治療である。管支持物は、ステンレス鋼などのような金属合金またはニチノールから通常つくられる。当該金属ステントは、数多く知られており、実際に認可を受けている。当該金属ステントの金属構造および負荷容量によると、当該金属ステントは、移植後に血管を開いたままに保持し、血管を通る血流は、永久的に確保されるだろうということを保証すべきである。
【０００３】
しかしながら、近年の調査では、血管狭窄を、内部人工器官の方法によって、
特にステントの形態で、永久的に拡張する必要はないことが示されている。管の損傷した組織は治り、血管の平滑筋細胞は、再生し、血管を開いておくことを再び始めるので、一時的に血管を支持することで完全に十分である。したがって、ステントは、管腔内に必要以上に長く残っている必要はない。
【０００４】
ステントは、分解性または吸収性ステントだけでなく永久的なステントの二つの基本的なタイプに現在は分類される。永久的なステントは、不確定期限の間、管内に残ることができるように設計される。しかしながら、吸収性ステントは、事前に決定された期限を超えて管内で分解される。
【０００５】
最近は、ステント移植後の再狭窄の問題を解決するための一つの試みは、平滑筋細胞の成長を局所的に阻害することである。これは、例えば、好ましくは、抗増殖性を示す薬学的な活性化剤を放出するステントで行われる。このような活性化剤は、通常、薬剤含有被覆から放出され、永久的なステント、および吸収性のステントの両方に適用され得る。
【０００６】
体組織はステント移植後に回復することができ、支持機能は、もはや必要でないので、金属構造による支持効果は、短期間必要とされるだけであることが多い。好ましくは、分解性ステントおよび吸収性ステントは、管の損傷した組織が治り、管が再安定化されたとき、もはや管腔内に残る必要はないので、分解されるだけである。特に、血液と接触するステントの場合、体にとって異物となり、再狭窄の形成の原因となる。ステント物質の生体適合性を改善し、素材疲労の減少を伴う柔軟性をより大きくし、および異種表面を減少することに対するステントの開発における努力は、ステント誘導再狭窄率の危険性をますます最小化するはずである。ここで、吸収性ステントは、体に対する異物が管内に永久的に残らず、したがって再狭窄の危険性は、時間的に制限されるという利点を有する。吸収性ステントの使用は、血管の成長に悪影響はなく、また、子供が成長する間に、ステントをしばらくして再び除去する必要がないので子供にとっても利点がある。
【０００７】
上記理由のために、例えば、ポリヒドロキシブチレートのようなポリマー、または、マグネシウムまたは鉄のような金属などの生体吸収性物質からなるステントは、最近ますます発展しており、臨床試験で使用される。
【０００８】
拡張後の血管の大きな復元力は、再狭窄の主な原因になる。したがって、吸収性管支持物は、血管の再狭窄を防ぐために体内でよく分解されることができる物質から構成しなければならないが、十分に高い保持力も有する。
【０００９】
一度挿入されたステントは、心臓の鼓動による脈動荷重などのようなステントに作用する種々の力に関わらず、ステントのサイズや形を維持しなければならない。さらに、ステントは、バルーンに圧接され、後に管内で拡大されるために十分な柔軟性を有さなければならない。
【００１０】
ステントの製造のために使用される吸収性ポリマーは、現在まで使用されている非吸収性金属合金よりも、低い機械的強度を有する。この不利益の補償は、ステントの支柱幅をより大きくすることによって達成されることができる。しかしながら、ステントの支柱幅をより大きくすることは、ステント移植中の血管壁の機械的刺激を増加させることになるので、再狭窄の危険性も増加させる。鉄、または鉄ベースの合金から製造される吸収性ステントは、完全に分解するまでの血管内での滞留時間が、必要および所望される時間より長くなるという不利益を有する。吸収性ステントにとって所望の吸収期間は、３〜１２か月の間である。ここで、機械的負荷能力は、事前に確保されなければならない。マグネシウムは、体内に存在する微量元素であるので、吸収性ステントの基礎として適切である。さらに、合金元素は、体内で生まれつき存在しないようなレアアースのグループから選択された。合金元素が体内で生まれつき存在しないようなレアアースのグループから選択される事は、組織および器官における分解産物の検出を可能にする。
【００１１】
マグネシウムおよびマグネシウム合金は、広範な用途のために優れた機械的および物理的特性を有する。マグネシウムおよびマグネシウム合金が高い強度に加えて低重量であることは、マグネシウムおよびマグネシウム合金を内部人工器官にも適した物質の資格を与えている。マグネシウムおよびマグネシウム合金は、様々な反応性があるので腐食の影響を受けやすい。それにもかかわらず、このような特性は、吸収性移植物にとって望ましい。しかしながら、次の問題が、先行文献中で存在している。移植されたステントの吸収性という目的は、原理上は達成されるけれども、時間的に定めがないステントの分解という問題が存在する。物質の選択に依存するが、物質の分解は、強い変動にさらされ、制御できず、一般的に、血管壁へステントの安全な内部成長を確保するには速すぎる。吸収が速すぎて起こる場合、吸収性ステントは、血管壁へ成長することができず、血管片の再生まで支持機能を引き受けることはできない。ステントはむしろ分離することがで、または、ステントの一部が分離され、血流に流され、患者の生命を脅かす問題の原因になり得る。
【００１２】
マグネシウムおよびイットリウムからなる生体吸収性金属ステントは、欧州特許ＥＰ１４１９７９３Ｂ１に開示されている。イットリウム、ネオジム、さらにステントの産生に適切な任意の化合物を有するマグネシウム合金が、欧州特許ＥＰ２１６９０９０に開示されている。このようなステントは、溶解が速すぎで、さらに制御されない。溶解過程は、ステントが血管壁へ成長する前に通常はじまるので、断片が分離されて、血流を通って輸送され、心臓発作を起こし得る。さらに、マグネシウム−イットリウム合金のステントは、ステントの管腔表面にリン酸カルシウムの沈着を促進することによって、ステントの再閉塞（ステント内再狭窄）につながり、血管の再狭窄にもつながり、それは特に予防されるべきである。
【００１３】
欧州特許出願ＥＰ２２１３３１４Ａ１およびＥＰ１８４２５０７Ａ１もまたガドリニウムを含むマグネシウム合金のステントを開示する。強度、張力、延性のような所望の機械的特性を得るために、５重量％より多い量のガドリニウムが必要である。５重量％より多いガドリニウムでは、しかしながら、レーザー加工に適しているチューブへの合金の加工可能性、および合金の均質性はもはや保障されないという問題が起こる。悪い加工可能性は、ステント支柱が厚くなることを招き、血流が妨害され、血栓につながる問題を引き起こしていた。したがって、２０１２年８月までの先行技術内には、生体吸収性ステントの産生のための物質として適切であるだろう金属合金は存在しないと言うことができる。
【００１４】
上記の理由のために、吸収性ステントのための適切な構成物質を開発すること、および吸収性ステントのための適切な構成物質をステントの分解を制御することを可能にするポリマー被覆と組み合わせることが必要である。本発明の目的は、再生された組織自体が、再度その組織の機能を引き継ぐことができ、先行技術の不利益を避けるまでの間だけ、当該支持機能を与える管支持物を提供することである。
【００１５】
具体的な目的を要約すると、本発明の目的は、マグネシウム合金およびそれらに適用されるポリマー被覆で作られるステントを提供することであり、本発明のステントの分解動力学は、公知のステントと比較して、遅延または重大に減速している。
【００１６】
上記目的は、本発明の独立請求項で教示する技術によって解決される。本発明のさらに有利な実施形態は、独立請求項、説明、実施例に起因する。
驚くべきことに、ジスプロジウムを比較的高含有量有するマグネシウム合金は、さらにネオジム、および／またはユウリピウム、および任意選択的にジルコニウム、および／または亜鉛と混合させると好ましく、ステントの産生に適している、有利な腐食挙動、所望の吸収動態、機械的特性によって特徴づけられることが明らかになってきた。
【００１７】
本発明は従って、生体分解マグネシウム合金からなるステントに関し、合金の全重量に基づいて次の化合物を含む。
５．０重量％〜２５．５重量％  ジスプロシウム
０．０１重量％〜５．０重量％  ネオジムおよび／またはユウロピウム
０．１重量％〜３．０重量％  亜鉛
０．１重量％〜２．０重量％  ジルコニウム
１００重量％までの残余  マグネシウム
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００１８】
本発明のステントのポリマー被覆は、基本骨格のステント支柱自体に制限され、または、任意選択的にステント体の両側、反管腔側、および管腔側でストッキングのように全中空体を覆うことができ、または、覆うものが、覆われるステント支柱と同一面内にあるようにしてステント体の自由間隙を埋めることができる。被覆異形を、合理的な方法で組み合わせることができる。
【００１９】
本発明にしたがって、管支持物または本発明のステントの内部骨格は、マグネシウム合金からなる。マグネシウム合金は、５．０〜２５．５重量％のＤｙ、および０．０１〜５．０重量％のＮｄ、または０．０１〜５．０重量％のＥｕ、または合せて０．０１〜５．０重量％のＮｄおよびＥｕ、０．０重量％〜３．０重量％の亜鉛、および０．０重量％〜１．５重量％のジルコニウムからなり、残りは、マグネシウムで１００重量％にする。これは、これらの合金は、６４．５重量％〜９４．７９重量％のマグネシウムを含むことを意味する。この合金は更に不可避的な不純物を含む。ジスプロシウム、ネオジム、ユウロピウム、亜鉛、およびジルコニウムの成分量の好ましい範囲は、下記にさらに詳細に記述される。
【００２０】
さらに、管支持物の内部骨格は、５．０〜２５．５重量％のＤｙ、および０．０１〜５．０重量％のＮｄ、または０．０１〜５．０重量％のＥｕ、または合わせて０．０１〜５．０重量％のＮｄおよびＥｕ、０．１重量％〜２．０重量％のジルコニウム、さらに０．１重量％〜２．０重量％の亜鉛を含むマグネシウム合金から作られると好ましい。
【００２１】
さらに、管支持物の内部骨格は、５．０〜２５．５重量％のＤｙ、および０．０１〜５．０重量％のＮｄ、または０．０１〜５．０重量％のＥｕ、または合わせて０．０１〜５．０重量％のＮｄおよびＥｕ、０．１重量％〜３．０重量％、好ましくは２．０重量％までの亜鉛を含み、さらに０．１重量％〜０．３重量％のジルコニウムを含むマグネシウム合金から作られると好ましい。また、これらの合金は、さらに不可避的不純物を含むことができる。
【００２２】
特に好ましくは、本発明のステントの内部骨格が、マグネシウム合金からなる場合、マグネシウム合金は、合金の総重量の基づいて次の成分を含む（重量％で与えられる）：
８１．５重量％〜９１．９重量％  マグネシウム
７．０重量％〜１５．０重量％  ジスプロシウム
０．５重量％〜１．５重量％  ネオジムおよび／またはユウロピウム
０．５重量％〜１．５重量％  亜鉛
０．１重量％〜０．５重量％  ジルコニウム
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００２３】
マグネシウムは、生物学的分解性であり、体内の必須の元素であり、体内には害になる程度までは蓄積しないので、合金の主な成分としてマグネシウム（Ｍｇ）が選択された。過剰なマグネシウムは、一般的に自然に排出される。
【００２４】
マグネシウムと共にジスプロシウムは、金属間沈着物を形成する。マグネシウム中でのジスプロシウムの高い溶解性は、ステントの産生に必要な熱処理を成功的に実行することができ、沈着物は溶解し、特に再沈着するので、強度、延性、腐食挙動のような性質を大きな制限内で調節することができる。高い強度、および高い延性は、マグネシウム合金から作られるステントにとって特に所望される合金の生物学的分解速度を低下させる。本願で使用されるように、用語「延性」および「破断時の伸び」は、同意語として使用される。強度の測定として降伏強度は、８０ＭＰａ〜１８０ＭＰａの範囲であるべきである。
【００２５】
ジスプロシウムは、混晶中で溶解され、沈着物を形成し得るので、さらに合金の強度を増加させる。ユウロピウムはネオジムに類似した沈着物のみを形成する。本願に記載される合金の個々の粒子において、ジスプロシウム固溶体硬化剤ならびにユウロピウム固溶体硬化剤および／またはネオジム固溶体硬化剤を含み、および沈着物硬化剤を混合させることができる。熱処理によって、合金を溶解することができ、特にマグネシウム−ジスプロシウム沈着物を再沈着させることができる。この方法において、強度および延性を、合金の組成物によって広範な範囲内で調節することができる。しかしながら、粒界上で全ての沈着物が消滅するとすぐに、粗大粒が成長し始めることができる（オストワルド成長）。それにもかかわらず、粗大粒は、強度および延性に負の効果を有するので、避けられるべきである。粒界上のマグネシウム−ユウロピウム沈着物またはマグネシウム−ネオジム沈着物は、熱処理の間の粒界を安定化し、このことは、ステントの産生中には常に必須のことである。それゆえ、粒子サイズは、ユウロピウムおよび／またはネオジムの安定化効果のために変更しない。多くの場合において、存在する微粒子を安定化することが好ましい。なぜなら、ホール・ペッチ（Ｈａｌｌ−Ｐｅｔｃｈ）によると、微粒化された微細構造は、強度および延性に対して正に影響を及ぼすからである。このＭｇ−Ｄｙ−合金内の安定化は、ユウロピウムおよび／またはネオジムの付加によって達成される。
【００２６】
ステントの産生にとって、特に強度的特徴および腐食挙動は、できるだけ強度があり、腐食耐性がある合金を与えるために考慮されている。
本願では、マグネシウム合金の最低限の腐食は、１０重量％Ｄｙの含有量で起こることを明らかにしている。したがって、各合金において、ジスプロシウムの含有量が、約１０重量％±２重量％の場合が特に好ましい。腐食に関して、図７は、７〜１５重量％、さらに好ましくは８〜１２重量％でジスプロシウム含む二成分マグネシウム合金が好ましい最小の腐食挙動を有することを示す。腐食は、血管においてステントの分解速度のために極めて重要な性質である。生体分解性ステントは、断片が分離されないで、すぐには当該ステントの安定性を失わず、安定性が、血管単独で再び確保されるまで、およびステントが血管壁へと成長するまで、ステントによって補償されることが重要である。
【００２７】
ネオジムは、およびユウロピウムも、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）細胞で負の影響を示さない。ネオジムと比較してユウロピウムは、耐性が少しよいとさえされていた。ネオジムおよびユウロピウムは、マグネシウム中で実質的には不溶性であり、マグネシウムとの金属間相を形成し、ステントの産生に必須な熱処理によって溶解もしない。このような沈着物は、粒界に局在し、金属微粒子の形成が維持されるのでステントを安定化する。本発明によると、１重量％のネオジム、または１重量％のユウロピウム、または合わせて１重量％のユウロピウムとネオジムが十分な量であることを示している。１重量％を超える量のユウロピウム、および／またはネオジムを有すると、合金の延性は減少し始め、ステントの産生に望ましくない。２重量％を超える量のユウロピウム、および／またはネオジムでは、必須の最低の１５％の延性がもはや補償されないというように合金の延性は減少する。２重量％を超える量のＥｕ、および／またはＮｄは、合金の脆化の増加につながり、さらに重量比率を増加することで延性の減少につながる。
【００２８】
しかし、特に合金の延性は、ステント産生にとって構成物質としての適合性のために必須である。製造後、ステントは担体、多くはカテーテルバルーンに圧接され、それによって、初めて塑性的に変形される。結果的に、血管内では、ステントは、拡張され、もう一度塑性的に変形される。高い破断点の伸びと高い延性は、損傷せずに、ステントのかなり大幅な変形を実行することを可能にするために必須である。同時に高強度もまた、このような二つの変形の間にステント支柱の破壊をさけるため、およびステントの圧縮による血管壁の復元力による血管の閉塞を防ぐために必須である。可能性がある強化機構のなかで、ホール・ペッチ機構（粒界強化）は、高い強度を達成し、同時に延性を増加させるために適切である。全ての合金元素、それらから起こる金属間相、およびステントの変形によって生じる冷間変形は、強度を増加させるが、同時に延性を減少させる。これに対抗するために、微粒子が必須である。
【００２９】
亜鉛は、マグネシウム合金の鋳造特性を改良し、強化効果を有する。したがって、疲労挙動および引張強度は、亜鉛の３重量％までの付加によって上昇させることができる。引張強度は、好ましくは、できるだけ高くあるべきであり、１８０ＭＰａを超える（１８０ＭＰａ以上）と好ましく、２００ＭＰａを超える（２００ＭＰａ以上）とさらに好ましい。しかしながら、高温割れ形成の傾向が１重量％を超える亜鉛で増加する（図８を参照）。したがって、細孔が形成され、細孔は、合金の引張強度、および延性に負の影響を及ぼす。引張試験において、延性率が、理論的な延性率よりも低いため、最大到達可能強度より低い強度で構成物質は破壊するので、細孔は、内部切欠きとして作用する。一般に、本願に記載の合金の処理挙動および機械的特性における不利益な効果は、亜鉛が２重量％を超えると表われる。亜鉛は人類にとって必須の元素であり、多くの酵素の一部となり多くの機能を有する。特に、亜鉛は抗炎症効果を有する。しかしながら、高用量では急性中毒を起こし、長期の服用は疾患、特に鉄および銅の代謝の疾患の原因となる（飲み水の品質のガイドライン、世界保健機構、１９９６参照）。それゆえ、４重量％以上の含有量で用いられると、毒性の副作用を排除することができない。したがって、亜鉛の量は、２．０重量％未満、より好ましくは、１．８重量％未満、さらに好ましくは、１．６重量％未満、さらに好ましくは、１．４重量％未満、特に好ましくは１．２重量％未満であるべきである。亜鉛の量は、より低い制限量として、０．１重量％Ｚｎ、好ましくは０．３重量％Ｚｎ、特に好ましくは０．５重量％Ｚｎを下回らないようにするべきである。
【００３０】
ジルコニウム（Ｚｒ）は、亜鉛に付加して、または亜鉛の代わりに金属合金に存在してもよい。ここで、Ｚｒは、結晶微細化剤として使用される。さらにＺｒは、Ｆｅと結合するので、Ｚｒの含有量はさらに減少する。鉄元素は、本発明によると避けられるべきである腐食を増加させることが明らかになってきた。この事は、マグネシウムと共に鉄は、ガルバニ素子を形成するという事実によって説明されることができ、一方、他の理由もあり得る。本発明のステントの産生のためにマグネシウム合金は、最大約０．４重量％の範囲でＺｒを混ぜて合金にする。また、より多くの２重量％のＺｒまたは３重量％のＺｒの含有量では、同様に良い細粒化になり、合金の価格を高くし、合金の脆化につながり、合金の脆化は延性の減少につながる。ＺｒおよびＭｇは、ＺｒおよびＭｇの状態図のＭｇリッチコーナーにおいて、包晶反応を示す。このことは、固化中に一次純Ｚｒが沈着することを意味する。ヘキサゴナル格子構造および格子パラメーターによると、Ｍｇのヘキサゴナル格子構造および格子パラメーターに非常に類似し、Ｚｒは結晶微細化剤として作用する。したがって、Ｚｒ核生成部位は、直径約２μｍ以上の直径に最初に到達しなければならない。しかしながら、Ｚｒは、Ｍｇより実質的に高い密度を有する。それゆえ、Ｍｇ溶解中のＺｒ粒子は、比較的速く下に落ちる。したがって、使用される１重量％のＺｒの含有量の半分だけが結晶微細化剤として効果的に利用できる。一般に、残存する部分は、るつぼの底に沈着する。固化中の撹拌は、この沈殿を抑制するために用いられることができる。しかしながら、Ｚｒは、高価であり、全ての条件下で適切ではない。概して、使用されるＺｒの約半量を失う。これは費用の重大な問題になる。結晶微細化剤に関しては、０．０５重量％〜０．５０重量％のＺｒの明らかにより少ない量で達成された結果は、１重量％、２重量％または３重量％のＺｒと同様によく、０．５０重量％より少ないＺｒの量を添加すると、脆化は起こらず、０．０５重量％〜０．５重量％、さらに好ましくは０．０８重量％〜０．４０重量％のジルコニウムが本発明に使用される。
【００３１】
Ｚｒの影響は、１０重量％Ｄｙおよび１重量％Ｎｄを含むマグネシウム合金を用いて模範となって実験されてきた。永久溶融直接チル鋳造(“Ｔｕｔｅｎｇｕｓｓｖｅｒｆａｈｒｅｎ”)が生産過程で使用された。永久溶融直接チル鋳造によって生産された構成物質にとって、合金は、均一な微細構造を示すことや、合金元素が均一に分散されることも推測することができる。しかしながら、構造は比較的雑であり、粒子サイズは、様々なミリメートルの範囲である（図１）。発明者らは、０．６重量％のみのＺｒの付加は、明らかに粒子サイズの減少につながることを示した（図２）。それゆえ、Ｚｒの３つの異なる大きな割合（０．２、０．４、０．６重量％）と、構造へのそれらの影響を調査した。粒子サイズを決定するために、直線切断法（ｌｉｎｅａｒ  ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ  ｍｅｔｈｏｄ）が適用された。驚くべきことに、０．２重量％の少ない比率では、すでに明らかに細粒化となり（図２）、粒子サイズは、約１０２μｍの範囲内である。０．４重量％または０．６重量％のＺｒの付加は、それぞれ約６８μｍ、６４μ、の粒子サイズになる（図４および図５）。したがって、０．２重量％のＺｒの付加は、効果的な細粒化を引き起こし、驚くべきことにＺｒの全量が細粒化のために活性化されることができると結論を出すことができる。このことは、Ｚｒ単独で約５０％までコストを減少させる。
【００３２】
したがって、本発明による合金は、さらに、ジルコニウムを０．０２〜０．８０重量％、好ましくは、０．０４〜０．６０重量％、好ましくは０．０５〜０．５５重量％、さらに好ましくは、０．０６〜０．５０重量％、さらにより好ましくは、０．０７〜０．４５重量％、さらにより好ましくは、０．０８〜０．４０重量％、さらにより好ましくは、０．０９〜０．３５重量％、さらにより好ましくは、０．１０〜０．３０重量％、さらにより好ましくは、０．１２〜０．２８重量％、特に好ましくは、０．１５〜０．２５重量％有する。
【００３３】
粒子サイズは、公知の直線切断法に従って決定されている。直線粒子切断法において、粒子サイズの計測を、焦点板上でまたは写真画像上で視覚的に行う。交差する線は、直線または円形のどちらかである。線の末端で半分だけ切断される粒子が、半粒子として計測される。倍率は、少なくとも５０個の粒子が格子によって切断されるように選択される。少なくとも全数が２５０の切断点を有する少なくとも５つの部位を試料で試験した。
【００３４】
さらに、本発明は好ましくは、生物学的に分解可能なマグネシウム合金に関し、マグネシウム合金は、合金の全重量に基づいて次の要素を含む（重量％で与えられる）。
８０．７重量％〜９４．７重量％  マグネシウム
５．０重量％〜１５．０重量％  ジスプロシウム
０．１重量％〜２．０重量％  ネオジム
０．１重量％〜２．０重量％  亜鉛
０．１重量％〜０．３重量％  ジルコニウム
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００３５】
任意選択的に、このマグネシウム合金におけるネオジムの量は、ユウロピウムによって置換されてもよく、または、さらに０．１重量％〜２．０重量％のユウロピウムを付加してもよい。
【００３６】
合金の全ての要素は、最大１００％までしか付加できないことは言うまでもない。上記合金が１５．０重量％ジスプロシウム（Ｄｙ）および５．０重量％ネオジム（Ｎｄ）を含む場合、マグネシウムは８０重量％を超えることはできない。上記合金が７６．０重量％のマグネシウム（Ｍｇ）を含む場合は、他の副要素ジスプロシウムおよびネオジムは、強制的に４．０重量％〜１８．９重量％存在する。他の要素は、例えば、他の金属、金属塩、非金属、炭素、硫黄、窒素、酸素、ケイ素および／または水素などのような本願で記載される例えば不純物である。
【００３７】
特に列挙されていない限り、本願に記載の合金は、避けることができない不純物を含んでもよく、不純物は、より低い検出限界の範囲内、または１ｐｐｍから最大０．４重量％、好ましくは、最大０．３重量％、さらに好ましくは最大０．２重量％、特に好ましくは、最大０．１重量％の範囲内である。主な不純物の要素としてケイ素は、０．３重量％に達してよい。したがって、ケイ素を除く避けることができない不純物が、全体で０．３重量％未満、好ましくは、０．２重量％未満、さらに好ましくは、０．１重量％未満、さらに好ましくは、０．０５重量％未満、さらに好ましくは、０．０１重量％未満、さらに好ましくは、０．００１重量％未満、さらに好ましくは、５００ｐｐｍ未満、特に好ましくは３００ｐｐｍ未満存在する。上述の比率は、ケイ素を除く不純物の合計に関し、個々の不純物ではない。これらの不純物（ケイ素を含む）は、１ｐｐｍの量から、最大０．４重量％、または０．３重量％、または０．２重量％、または０．１重量％まで合金に存在してもよい。不純物が、合金元素として明確に列挙されない場合、言及されていない場合、合金の要素の重量比率に加えられ、それにしたがって、不純物は合金に加わることになる。けれども、ケイ素を除く不純物がそれぞれ５００ｐｐｍ、好ましくは３００ｐｐｍ、さらに好ましくは２００ｐｐｍ、特に好ましくは、１５０ｐｐｍを超えないことが好ましい。ケイ素は、不純物の主な要素であることができ、合金中に最大０．３重量まで、好ましくは、最大０．２重量％まで、さらに好ましくは、最大０．１重量％まで存在することができる。マグネシウムがどのように抽出されるかに依存して、マグネシウムは、様々な高含有量のケイ素を含んでもよい。高純度のマグネシウムが使用される場合、合金中のＳｉの含有量は、４０ｐｐｍ未満、好ましくは、３００ｐｐｍ未満、さらに好ましくは２５０ｐｐｍ未満、特に好ましくは、２００ｐｐｍ未満であることもできる。
【００３８】
本発明はさらに合金の全重量に基づいて次の構成要素からなるマグネシウム合金からなるステントを含む。
７６．０重量％〜９５．０重量％  マグネシウム
５．０重量％〜２５．５重量％  ジスプロシウム
０．０重量％〜５．０重量％  ネオジム
０．０重量％〜５．０重量％  ユウロピウム
０．０重量％〜３．０重量％  亜鉛
０．０重量％〜１．５重量％  ジルコニウム
０．０重量％〜１．０重量％  他の金属、金属塩、非金属、それらは一般的に不純物として言及される。
【００３９】
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
本発明の合金は、ジスプロシウムを、５．０〜２５．５重量％含むと好ましく、５．２〜２２．０重量％含むとより好ましく、５．４〜２０．０重量％含むとさらに好ましく、５．５〜１９．０重量％含むとさらに好ましく、５．６〜１８．０重量％含むとさらに好ましく、５．７〜１７．０重量％含むとさらに好ましく、７．０〜１７．０重量％含むとさらに好ましく、７．５重量％〜１６．５重量％含むとさらに好ましく、５．８〜１６．０重量％含むとさらに好ましく、８．０〜１６．０重量％含むとさらに好ましく、５．９〜１５．０重量％含むとさらに好ましく、８．３〜１５．８重量％含むとさらに好ましく、８．５〜１５．５重量％含むとさらに好ましく、８．７〜１５．０重量％含むとさらに好ましく、６．０〜１４．０重量％含むとさらに好ましく、８．８〜１４．８重量％含むとさらに好ましく、８．９〜１４．５重量％含むとさらに好ましく、９．０〜１４．０重量％含むとさらに好ましく、６．１〜１３．０重量％含むとさらに好ましく、９．１〜１３．５重量％含むとさらに好ましく、９．２〜１３．０重量％含むとさらに好ましく、６．２〜１２．５重量％含むとさらに好ましく、９．３〜１２．７重量％含むとさらに好ましく、９．４〜１２．４重量％含むとさらに好ましく、６．３〜１２．０重量％含むとさらに好ましく、９．５〜１２．２重量％含むとさらに好ましく、９．５〜１２．０重量％含むとさらに好ましく、６．４〜１１．５重量％含むとさらに好ましく、９．５〜１１．５重量％含むとさらに好ましく、６．５〜１１．０重量％含むとさらに好ましく、９．５〜１１．０重量％含むとさらに好ましい。
【００４０】
好ましくは、ネオジムの含有量は０．０〜８．０重量％の範囲、さらに好ましくは、０．１〜５．０重量％、さらに好ましくは、０．２〜４．０重量％、さらに好ましくは、０．３〜３．０重量％、さらに好ましくは、０．４〜２．０重量％、特に好ましくは、０．５〜１．５重量％である。
【００４１】
ネオジム（Ｎｄ）と共に、またはＮｄの代わりに、ユウロピウム（Ｅｕ）を０．０〜８．０重量％、さらに好ましくは、０．１〜５．０重量％、さらに好ましくは、０．２〜４．０重量％、さらに好ましくは、０．３〜３．０重量％、さらに好ましくは、０．４〜２．０重量％、特に好ましくは、０．５〜１．５重量％
の比率で合金中に含むことができる。
【００４２】
合金中のＮｄおよびＥｕの共有比率は、０．０１〜８．０重量％であると好ましく、さらに好ましくは、０．１〜５．０重量％、さらに好ましくは、０．２〜４．０重量％、さらに好ましくは、０．３〜３．０重量％、さらに好ましくは、０．４〜２．０重量％、特に好ましくは、０．５〜１．５重量％である。
【００４３】
ジスプロシウム、およびネオジムの重量比率の合計は、好ましくは、５．１〜２３．０重量％、さらに好ましくは、６．６〜１５．５重量％、さらに好ましくは、特に好ましくは、８．４〜１３．０重量％の範囲である。
【００４４】
合金は、さらに亜鉛（Ｚｎ）を０．２〜４．０重量％含むと好ましく、０．３〜３．０重量％含むとさらに好ましく、０．４〜２．０重量％含むとさらに好ましく、０．５〜１．５重量％含むとさらに好ましく、０．７〜１．３重量％含むと特に好ましい。
【００４５】
上記に言及した構成要素に加えて、本発明のステントの基本骨格を作るマグネシウム合金は、他の金属、金属塩、炭素、硫黄、ケイ素、窒素、酸素、および／または水素を０．０〜１．０重量％、好ましくは０．１〜０．６重量％、さらに好ましくは、０．２〜０．４重量％、特に好ましくは、合計で０．３重量％以下含んでもよい。このような他の構成要素は、合金の生産特性、または性質に害のない前述した少量の不純物である。これら不純物は、基本的にＦｅおよびＳｉであり、ＦｅおよびＳｉは、ピジョン法においてＦｅＳｉの必要な適用によって、または、マグネシウムおよびマグネシウム合金の処理および取扱い中に鋼工具の一般的な使用によって、一次マグネシウム産物中に混入することができる。しかしながら、金属Ｃｕ、Ｎｉ、Ｆｅは、それぞれ３００ｐｐｍ未満で存在すると好ましく、より好ましくは、２００ｐｐｍ未満、さらに好ましくは１５０ｐｐｍ未満存在する。より不活性の構成要素として重金属、特にＦｅ、ＣｕおよびＮｉは、マグネシウムとカルバニ素子を形成するので、特に血液のような腐食剤と接触して塩化物イオン存在中で腐食を増加させる。水素は、水媒体中で形成され、応力腐食割れが起こるので、移植物、特に、ステントのような管移植物とは避けるべきである。
【００４６】
したがって、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｆｅは、本願で記載される量を超えて存在する場合は、腐食挙動を極度に悪化させる。一般的にＣｕおよびＮｉは、再利用過程を介してマグネシウム合金に入り、純粋な一次マグネシウムを使用する場合は、ＣｕおよびＮｉを避けることができる。
【００４７】
ケイ素（Ｓｉ）は、０．４重量％を超える量、好ましくは０．３重量％を超える量、さらに好ましくは０．２重量％を超える量で存在するべきではない。なぜなら、ケイ素の付加は、可鍛性を低下させるので、Ｓｉは、合金の性質、および生成物の特性に負の影響を与える。安定なケイ素化合物（Ｍｇ2Ｓｉ）が形成され得る。物質は、Ｍｇ2Ｓｉ沈着物の量が増加すると脆化する。Ｍｇ2Ｓｉはさらに針状結晶を形成するので、大きなノッチ効果となり、低い破断点の伸びとなる。しかしながら、高い破断点の伸びは、ステントに必須である。
【００４８】
さらに、ベリリウム元素、アルミニウム元素、およびマンガン元素は、それぞれ３００ｐｐｍ未満、好ましくは２００ｐｐｍ未満、さらに好ましくは１５０ｐｐｍ未満で、本発明のステントの基本骨格を作るマグネシウム合金中に存在する。ベリリウム、ベリリウム酸化物、およびベリリウム塩は、人に対して毒性があり、発がん性のあるものとして分類される。ベリリウムは、肌、肺、脾臓、および肝臓に損傷を引き起こし得る。ベリリウムは、好ましくは骨、腎臓に、肝臓、脾臓、およびリンパ節の細網内皮細胞に蓄積し、数年間続く潜伏期の後、腫瘍の形成を誘発する。そのため、可能なら、ベリリウムは、分解性管移植物中全体に避けられるべきである。したがって、合金はベリリウムを含まないことが好ましい。微量元素としてマンガンは、人に必須であり、酵素の重要な一部である。しかし、さらにマンガンは神経毒もあり、中枢神経系に影響する。慢性的に、過剰な長期暴露によって、運動障害のようなパーキンソン病に類似した徴候を有する認知症が起こり得る。アルツハイマー病におけるアルミニウムの役割が、繰り返し議論されてもおり、アルミニウムは、アルツハイマー病を引き起こすとまではいかなくても、アルツハイマー病の発症に拍車をかけると信じられている。少なくともアルミニウムは、患者の脳内のプラークに検出されている。そのため、予防措置として、マンガンおよびアルミニウムは、長期間にわたってゆっくり分解する分解性管移植物の構成要素として、販売の面からも、避けられるべきである。
【００４９】
他の金属に属するＬａ、Ｃｅ、ＰｒおよびＳｍまたは非金属は、個々にまたは共に、最大０．３重量％で、好ましくは、０．２重量％で、さらに好ましくは０．１重量％で合金に含まれてよい。一方、次の元素Ｔｂ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、およびＬｕは、避けられるか最大０．１重量％で、好ましくは、０．０５重量％で、さらに好ましくは０．０１重量％で含まれるべきである。したがって、本発明のステントの基本骨格を作るマグネシウム合金は、全量で、０．１重量％、好ましくは、０．０５重量％、さらに好ましくは０．０１重量％以下のテルビウム元素、ホルミウム元素、エルビウム元素、ツリウム元素、イッテルビウム元素およびルテチウム元素を含む。ここでさらに好ましくは、これら元素は、全体的に避けられるべきであり、不純物として１５０ｐｐｍ未満、特に好ましくは１００ｐｐｍ未満のｐｐｍ範囲で存在することを意味する。
【００５０】
最大１．０重量％の不純物は、不純物がさらに明確に列挙される場合でも、他の金属または例えばケイ素、炭素、酸素、窒素、水素もしくは硫黄などの非金属、を含む。
驚くべきことに、ジスプロシウムの比較的高い量にもかかわらず、本願に開示された合金および、その製造されたステントそれぞれは、放射線不透過性でないことが明らかになっている。動物試験で実行された血管造影が、ステントは不透過性でないことを明らかにした。これは、ステントが、冠動脈造影中にＸ線画像で可視化できないことを意味する（図６Ａ〜６Ｄを参照）。このことは、管腔を明確に見ることができることを可能にする。それよって、ＭＲＴまたはＣＴのような撮像法による手段で、患者において治療過程や、ステント内再狭窄の可能性に対する制御を非侵襲的に撮影することができる。したがって、本発明のステントの基本骨格を作る合金は、放射性不透過性でないことが好ましい。ステントが、Ｘ線画像で可視化されるなら、正しい位置を確認することができるので、放射性不透過性マーカーをステントまたはステントの移植のために使用されるカテーテルバルーンの特異的な位置に付着させてよく、それは実際に定期的に行われる。
【００５１】
本発明の好ましい一実施形態は、次の構成要素を含むまたは次の構成要素からなる生体分解性マグネシウム合金からなるステントに関する。
７７．０重量％〜９４．６重量％  マグネシウム
５．０重量％〜１５．０重量％  ジスプロシウム
０．２重量％〜４．０重量％  ネオジム
０．２重量％〜４．０重量％  亜鉛
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００５２】
本発明の好ましい一実施形態は、次の構成要素を含むまたは次の構成要素からなる生体分解性マグネシウム合金からなるステントに関する。
８８重量％  マグネシウム
１０重量％  ジスプロシウム
１重量％  ネオジム
１重量％  亜鉛
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００５３】
本発明の好ましい一実施形態は、次の構成要素を含むまたは次の構成要素からなる生体分解性マグネシウム合金からなるステントに関する。
７９．０重量％〜９４．７５重量％  マグネシウム
５．０重量％〜１５．０重量％  ジスプロシウム
０．２重量％〜４．０重量％  ネオジム
０．０５重量％〜２．０重量％  ジルコニウム
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００５４】
本発明のさらに好ましい実施形態は、次の構成要素を含むまたは次の構成要素からなる生体分解性マグネシウム合金からなるステントに関する。
８８重量％  マグネシウム
１０重量％  ジスプロシウム
１重量％  ネオジム
１重量％  ジルコニウム
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００５５】
本発明の好ましい一実施形態は、次の構成要素を含むまたは次の構成要素からなる生体分解性マグネシウム合金からなるステントに関する。
７５．０重量％〜９４．５５重量％  マグネシウム
５．０重量％〜１５．０重量％  ジスプロシウム
０．２重量％〜４．０重量％  ネオジム
０．２重量％〜４．０重量％  亜鉛
０．０５重量％〜２．０重量％  ジルコニウム
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００５６】
本発明の特に好ましい一実施形態は、次の構成要素を含むまたは次の構成要素からなる生体分解性マグネシウム合金からなるステントに関する。
８７重量％  マグネシウム
１０重量％  ジスプロシウム
１重量％  ネオジム
１重量％  亜鉛
１重量％  ジルコニウム
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００５７】
本発明の好ましい一実施形態は、次の構成要素を含むまたは次の構成要素からなる生体分解性マグネシウム合金からなるステントに関する。
７６．０重量％〜９４．５重量％  マグネシウム
５．０重量％〜１５．０重量％  ジスプロシウム
０．２重量％〜４．０重量％  ネオジム
０．２重量％〜４．０重量％  亜鉛
０．１重量％〜１．０重量％  例えば他の金属、金属塩、非金属などのような不純物
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００５８】
本発明の好ましい一実施形態は、次の構成要素を含むまたは次の構成要素からなる生体分解性マグネシウム合金からなるステントに関する。
８０．０重量％〜９４．７重量％  マグネシウム
５．０重量％〜１５．０重量％  ジスプロシウム
０．１重量％〜２．０重量％  ネオジム
０．１重量％〜２．０重量％  亜鉛
０．１重量％〜１．０重量％  例えば他の金属、金属塩、非金属などのような不純物
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００５９】
本発明のさらに好ましい実施形態は、次の構成要素を含むまたは次の構成要素からなる生体分解性マグネシウム合金からなるステントに関する。
８１．７重量％〜９４．７重量％  マグネシウム
５．０重量％〜１５．０重量％  ジスプロシウム
０．１重量％〜２．０重量％  ネオジム
０．１重量％〜０．３重量％  ジルコニウム
０．１重量％〜１．０重量％  例えば他の金属、金属塩、非金属などのような不純物
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００６０】
本発明のさらに好ましい実施形態は、次の構成要素を含むまたは次の構成要素からなる生体分解性マグネシウム合金からなるステントに関する。
７９．７重量％〜９４．６重量％  マグネシウム
５．０重量％〜１５．０重量％  ジスプロシウム
０．１重量％〜２．０重量％  ネオジム
０．１重量％〜２．０重量％  亜鉛
０．１重量％〜０．３重量％  ジルコニウム
０．１重量％〜１．０重量％  例えば他の金属、金属塩、非金属などのような不純物
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００６１】
本発明のさらに好ましい実施形態は、次の構成要素を含むまたは次の構成要素からなる生体分解性マグネシウム合金からなるステントに関する。
７９．７重量％〜９４．６重量％  マグネシウム
５．０重量％〜１５．０重量％  ジスプロシウム
０．１重量％〜２．０重量％  ユウロピウム
０．１重量％〜２．０重量％  亜鉛
０．１重量％〜０．３重量％  ジルコニウム
０．１重量％〜１．０重量％  例えば他の金属、金属塩、非金属などのような不純物
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００６２】
本発明のさらに好ましい実施形態は、次の構成要素を含むまたは次の構成要素からなる生体分解性マグネシウム合金からなるステントに関する。
７７．７重量％〜９４．５重量％  マグネシウム
５．０重量％〜１５．０重量％  ジスプロシウム
０．１重量％〜２．０重量％  ユウロピウム
０．１重量％〜２．０重量％  ネオジム
０．１重量％〜２．０重量％  亜鉛
０．１重量％〜０．３重量％  ジルコニウム
０．１重量％〜１．０重量％  例えば他の金属、金属塩、非金属などのような不純物
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００６３】
本発明のさらに好ましい実施形態は、次の構成要素を含むまたは次の構成要素からなる生体分解性マグネシウム合金からなるステントに関する。
７９．０重量％〜９４．７５重量％  マグネシウム
５．０重量％〜１５．０重量％  ジスプロシウム
０．２重量％〜４．０重量％  ユウロピウム
０．０５重量％〜２．０重量％  ジルコニウム
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００６４】
本発明のさらに好ましい実施形態は、次の構成要素を含むまたは次の構成要素からなる生体分解性マグネシウム合金からなるステントに関する。
８８重量％  マグネシウム
１０重量％  ジスプロシウム
１重量％  ユウロピウム
１重量％  ジルコニウム
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００６５】
本発明のさらに好ましい実施形態は、次の構成要素を含むまたは次の構成要素からなる生体分解性マグネシウム合金からなるステントに関する。
７７．０重量％〜９４．７５重量％  マグネシウム
５．０重量％〜１５．０重量％  ジスプロシウム
０．２重量％〜４．０重量％  ユウロピウム
０．０５重量％〜４．０重量％  亜鉛
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００６６】
本発明のさらに好ましい実施形態は、次の構成要素を含むまたは次の構成要素からなる生体分解性マグネシウム合金からなるステントに関する。
８８重量％  マグネシウム
１０重量％  ジスプロシウム
１重量％  ユウロピウム
１重量％  亜鉛
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００６７】
本発明のさらに好ましい実施形態は、次の構成要素を含むまたは次の構成要素からなる生体分解性マグネシウム合金からなるステントに関する。
７５．０重量％〜９４．７重量％  マグネシウム
５．０重量％〜１５．０重量％  ジスプロシウム
０．２重量％〜４．０重量％  ユウロピウム
０．０５重量％〜４．０重量％  亜鉛
０．０５重量％〜２．０重量％  ジルコニウム
本発明のさらに好ましい実施形態は、次の構成要素を含むまたは次の構成要素からなる生体分解性マグネシウム合金からなるステントに関する。
【００６８】
８７重量％  マグネシウム
１０重量％  ジスプロシウム
１重量％  ユウロピウム
１重量％  亜鉛
１重量％  ジルコニウム
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００６９】
本発明の特に好ましい実施形態は、次の構成要素を含むまたは次の構成要素からなる生体分解性マグネシウム合金からなるステントに関する。
８７．８重量％  マグネシウム
１０．０重量％  ジスプロシウム
１．０重量％  ネオジム
１．０重量％  亜鉛
０．２重量％  ジルコニウム
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００７０】
本発明の特に好ましい実施形態は、次の構成要素を含むまたは次の構成要素からなる生体分解性マグネシウム合金からなるステントに関する。
８６．８重量％  マグネシウム
１０．０重量％  ジスプロシウム
１．０重量％  ユウロピウム
１．０重量％  亜鉛
０．２重量％  ジルコニウム
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００７１】
本発明の特に好ましい実施形態は、次の構成要素を含むまたは次の構成要素からなる生体分解性マグネシウム合金からなるステントに関する。
８７．８重量％  マグネシウム
１０．０重量％  ジスプロシウム
１．０重量％  ネオジム
１．０重量％  ユウロピウム
１．０重量％  亜鉛
０．２重量％  ジルコニウム
ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００７２】
本願の開示中で特定された重量による全ての比率は、対応する合金の全重量に関する。したがって、それは本願で言及された全ての構成要素に対して適用し、全ての構成要素の合計が、全体で１００．００重量％まで加える。これは、マグネシウム合金の全ての列挙された構成要素の添加後に、１００重量％との差異が主な構成要素としてマグネシウムであることを意味する。さらに、これらの構成要素は、非常に低量の部分的に避けることができない、生産物関連不純物を含む。このような不純物は、それぞれ０．２重量％以下であると好ましく、０．０２重量％以下であるとより好ましく、２５０ｐｐｍ以下であると特に好ましく、全ての不純物の合計で０．４重量％以下、好ましくは０．０５重量％以下、特に好ましくは１５０ｐｐｍ以下である。避けることができない不純物が０．１重量％、より好ましくは、０．０５重量％、さらに好ましくは０．０１重量％、さらに好ましくは１５０ｐｐｍ未満、特に好ましくは１００ｐｐｍ未満の比率を占めると非常に好ましい。不純物が、金属、金属塩、または金属炭化物、金属窒化物、金属酸化物、金属ケイ酸塩もしくは金属ケイ素化物である場合、これらのような不純物は、それぞれ３００ｐｐｍ未満、好ましくは２００ｐｐｍ未満、さらに好ましくは１５０ｐｐｍ未満の量で存在することが好ましい。
【００７３】
本願で使用される用語「不純物」は、不純物が明確に列挙されている場合または列挙されていない場合、マグネシウム、ジスプロシウム、ネオジム、ユウロピウム、亜鉛、およびジルコニウムを除く合金の全ての構成要素を示す。
【００７４】
さらに、本発明は、好ましくはステントを含み、ステントの基本骨格は、生体分解性マグネシウム合金からなり、ステントにはマグネシウム、ジスプロシウム、ネオジム、ユウロピウム、亜鉛、ジルコニウム、および不可避な生産物関連不純物を除いて付加的構成要素は含まない。合金の構成要素は、基本となるマグネシウムを除いて、ジスプロシウム、ネオジム、ユウロピウム、亜鉛、ジルコニウム、および不可避な生産物関連不純物からなる群または、ジスプロシウム、ネオジム、ユウロピウム、亜鉛、ジルコニウム、および不可避な生産物関連不純物を含む群から選択されると好ましい。合金はイットリウムを含まないことが非常に好ましい。インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）においてイットリウムは、例えばジスプロシウムのような他の希土類元素より細胞に対する許容性が低い。さらに、固溶体硬化および析出硬化による強度の改善のためのイットリウムの効果は、それぞれ、ジスプロシウムのような他の希土類元素より明らかに低い。なぜなら、イットリウムはジスプロシウムよりマグネシウム中での明らかに低い溶解性を有するからである（マグネシウム中の溶解性Ｙ：１２．４７重量％、Ｄｙ：２５．３４重量％）。遊離ガドリニウムイオンは、高い毒性を有する。遊離ガドリニウムの高い毒性のため、遊離ガドリニウムは、高い安定度定数を有するキレート剤（例えばキレート剤ＤＴＰＡ）と共に造影剤中にのみ使用される。しかし、今日、造影剤からの高い毒性の遊離ガドリニウムの放出は、腎不全の患者、透析患者、および肝移植患者において腎性全身性線維症（ＮＳＦ）の進展の原因となることが推測される。リチウムは、精神性の病気、特に感情障害の薬として特異的な塩の形態で使用される。しかしながら、リチウムは治療指数が低く、１５ｍｍｏｌ／ｌの血漿レベルでさえ副作用を引き起こす。リチウム水およびナトリウム損失（尿崩症）の長期治療で、腎機能の低下を伴う血液の過酸症（アシドーシス）およびリチウム−腎症が起こり得る。ここで問題の一つは、Ｌｉ+血漿中濃度であり、リチウム作用は、Ｎａ+排出への影響を伴って全ての物質および外部環境によって影響される。そのため、望まない副作用の潜在的な危険性は、リチウムイオンの放出から起こる。
【００７５】
したがって、マグネシウム合金の構成要素は、リチウムおよびガドリニウムをさらに含まないことが好ましい。リチウムおよびガドリニウムのような金属を、含まない、または、全量中で０．０１重量％〜１．０重量％、好ましくは全量中で０．００１重量％〜０．０１重量％の少量だけ含む。さらに好ましくは、ＬｉおよびＧｄは、１５０ｐｐｍ未満、非常に好ましくは１００ｐｐｍ未満のｐｐｍ範囲で不純物としてのみ含まれる。
【００７６】
マグネシウム、ジスプロシウム、ネオジム、ユウロピウム、亜鉛、および／またはジルコニウムを除く付加的な構成要素が合金中に含まれる場合、付加的な構成要素は、例えば他の金属、金属塩、非金属、炭素、硫黄、窒素、酸素、ケイ素および／または水素などのような不純物であり、それら不純物の複合体は、＜０．６重量％、好ましくは＜０．５重量％、より好ましくは、＜０．４重量％、より好ましくは＜０．３重量％、より好ましくは、０．２重量％、特に好ましくは、＜０．１重量％の少量で存在する。
【００７７】
「他の金属」として、他の金属は、本発明のマグネシウム合金の構成要素中に存在してよく、次の金属が言及される。ナトリウム、カリウム、カルシウム、スカンジウム、チタン、バナジウム、クロミウム、鉄、コバルト、ニッケル、銅、ガリウム、ニオブ、モリブデン、テクネチウム、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、銀、インジウム、スズ、プロメチウム、タンタル、タングステン、レニウム、プラチナ、金および鉛。合金中に最大０．３重量％まで、好ましくは、０．２重量％まで、さらに好ましくは０．１重量％までそれぞれ存在することができるランタン、セリウム、プラセオジミウムとサマリウムをのぞいて、ストロンチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、スカンジウム、チタン、バナジウム、クロミウム、コバルト、ガリウム、ニオブ、モリブデン、テクネチウム、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、銀、インジウム、スズ、プロメチウム、タンタル、タングステン、レニウム、プラチナ、金および鉛は、好ましくはｐｐｍ範囲で不純物として存在し、それぞれ、５００ｐｐｍ、好ましくは、４００ｐｐｍ、さらに好ましくは、３００ｐｐｍ、さらに好ましくは、２００ｐｐｍ、特に好ましくは１５０ｐｐｍの量をそれぞれ超えるべきではない。
【００７８】
さらに、金属塩は、合金中に非常に少量存在してもよい。Ｆｅ、Ｃｕ、Ｎｉ、またはＣｏは、最大１００ｐｐｍの量で、好ましくは最大５０ｐｐｍの量だけ存在してもよい。元素であるテルビウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、ルテチウム、ベリリウム、アルミニウム、マンガン、銅、ニッケル、鉄、リチウムおよびガドリニウムの合金中の含有量は、好ましくは、それぞれ３００ｐｐｍ未満の量で、好ましくは２００ｐｐｍ未満の量で、さらに好ましくは１５０ｐｐｍ未満の量で、特に好ましくは１００ｐｐｍ未満の量であるべきであり、混合物として３０００ｐｐｍを超えない量、好ましくは２０００ｐｐｍを超えない量、さらに好ましくは１５００ｐｐｍを超えない量、特に好ましくは、１０００ｐｐｍを超えない量であるべきである。
【００７９】
金属塩は、好ましくは、少なくとも次の金属イオンを含む：Ｎａ+，Ｍｇ2+，Ｋ+，Ｃａ2+，Ｓｃ3+，Ｔｉ2+，Ｔｉ4+，Ｖ2+，Ｖ3+，Ｖ4+，Ｖ5+，Ｃｒ2+，Ｃｒ3+，Ｃｒ4+，Ｃｒ6+，Ｆｅ2+，Ｆｅ3+，Ｃｏ2+，Ｃｏ3+，Ｎｉ2+，Ｃｕ+，Ｃｕ2+，Ｚｎ2+，Ｚｒ2+，Ｚｒ4+，Ｎｂ2+，Ｎｂ4+，Ｎｂ5+，Ｍｏ4+，Ｍｏ6+，Ｔｃ2+，Ｔｃ3+，Ｔｃ4+，Ｔｃ5+，Ｔｃ6+，Ｔｃ7+，Ｒｕ3+，Ｒｕ4+，Ｒｕ5+，Ｒｕ6+，Ｒｕ7+，Ｒｕ8+，Ｒｈ3+，Ｒｈ4+，Ｐｄ2+，Ｐｄ3+，Ａｇ+，Ｉｎ+，Ｉｎ3+，Ｔａ4+，Ｔａ5+，Ｗ4+，Ｗ6+，Ｐｔ2+，Ｐｔ3+，Ｐｔ4+，Ｐｔ5+，Ｐｔ6+，Ａｕ+，Ａｕ3+，Ａｕ5+，Ｓｎ2+，Ｓｎ4+，Ｐｂ2+，Ｐｂ4+，Ｌａ3+，Ｃｅ3+，Ｃｅ4+，Ｇｄ3+，Ｎｄ3+，Ｐｒ3+，Ｐｒ3+，Ｐｍ3+，Ｓｍ3+，Ｅｕ2+，Ｄｙ3+
陰イオンとして、例えばＦ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-のようなハロゲン、ならびにＯＨ-、Ｏ2-のような酸化物および水酸化物、ＨＳＯ4-，ＳＯ４2-，ＨＣＯ3-，ＣＯ32-，ＨＣ2Ｏ4-，Ｃ2Ｏ42-，Ｈ2ＰＯ4-，ＨＰＯ42-，ＰＯ43-のようなスルフェート、カルボネート、オキサレート、ホスフェートが使用される。
【００８０】
本願で開示されるマグネシウム合金は、吸収性内部人工器官の製品または分解性内部人工器官の製品、特に、それぞれ管移植物またはステントに特に適切しているように選択される。
【００８１】
したがって、さらに、本願発明は、本願に開示される任意のマグネシウム合金からなる吸収性ステント、または、吸収性の管移植物に関し、ここでステントはポリマー被覆を有する。本願発明による吸収性ステントは、好ましくは血管、尿路、気道、胆道または消化管のためのステントである。同様に、これらのステントは共通して管移植物であり、または、血管のためのステント、もしくは、より一般的に心血管系のステントが好ましい。
【００８２】
用語「吸収性」は、本願で使用されるように移植物が人または動物器官において、特定の時間にわたってゆっくり溶解し、ある時点で、当該分解産物が、溶解された形態で体に存在することを意味する。この時点では、移植物の固体構成要素または断片はもはや存在しない。分解産物は、生理学的条件下で実質的に無毒であるべきであり、いずれにしても生物体で生じるイオンもしくは分子となる。または、分解産物は、生物体によって無毒な物質に分解されることができ、もしくは排出されることができる。
【００８３】
ステントまたは管移植物は、開示されたマグネシウム合金からなるチューブからレーザーによって好ましくは切断される。本願で開示される生物学的に分解可能なマグネシウム合金からのステントは、生理学的条件下で、８〜５０週の期間内で、好ましくは１０〜３０週の期間内で吸収される。
【００８４】
用語「吸収性」、または「分解性」、または「生体分解性」、または「生物学的に分解可能」は、したがって、血液または他の体液中に溶解された状態で存在することができる原子、イオン、または分子のように、人または動物体が、特定の期間内にステントまたは管移植物を分解する能力があるという事実に関する。
【００８５】
本願で使用されるステントは、中空器官、または体腔を開いておくために、中空器官、または体腔に移植されるグリッド型内部人工器官またはネット型内部人工器官である。ステントの基本骨格は、被覆なしの金属支柱について本願でふれており、塊状の管（ｍａｓｓｉｖｅ  ｔｕｂｅ）ではないが格子ネットワークである。例えば、管ステントの基本骨格が、レーザーなどで切断されると、できる限り薄い単一支柱が結果として生じ、単一支柱は、互いに連結される。支柱および節の配置および形成は、ステントデザインとよばれる。本願発明に従って、全ての一般的なステン形状を、本発明のマグネシウムステントとして使用することができる。
【００８６】
ステントを切断する際、個々の支柱の間が切断される。したがって、ステントまたは管移植物は、複数の固体骨格構成要素（例えば、円形状、螺旋状、波状、線状の形態の支柱）を有し、これらは一緒に、内部人工器官またはステントを形成し、このような固体構成要素の間の多くの隙間も形成する。内部人工器官またはステントの一般的な実施形態の範囲内で、支柱は、節で結合する。しかしながら、節が存在しない、または、ほとんど存在せず、例えば支柱は、円状または螺旋状の形を有する内部人工器官の実施形態もある。好ましくは、ステントは、自己拡張型ステント、またはバルーン拡張型ステントであり、ステントは、病気の場所または、治療される場所にカテーテルによって押し付けられる。ここで、ステントは、定義された公称直径まで拡張される。
【００８７】
管移植物またはステントは、レーザーを用いて、本願で記載されている合金の一つからなるチューブから切断される。チューブは、各合金から線状物の変形によって得られる。合金はいわゆる永久溶融直接チル鋳造で好ましくは生産される。この方法において、生物学的分解性マグネシウム合金の構成要素を、平滑化した鋼るつぼ中で、不活性ガス雰囲気下、溶解浴温度６６０℃〜７４０℃で溶解した。溶解は、完全に混合が行われるまで撹拌され、その後、６００℃の温度に予熱された薄肉コキールに移しかえ、１時間約７００℃で維持した。その後、コキールを１５〜２０℃の温度の水浴で冷却した。得られたピンをその後、押出し成形の前に、２５０℃〜５００℃の温度に加熱し、この温度で３〜６時間維持した。押出し成形および押出しビレットの室温への冷却を続いて行う。
【００８８】
本発明は、したがって、永久溶融直接チル鋳造によって得られる本発明の合金からのステントに関し、ここでステントは、ポリマー被覆を有する。特に好ましくは、合金の全重量に基づいて次の構成要素を含む永久溶融直接チル鋳造を用いて得られるマグネシウム合金からのステントである：
８０．４重量％〜９４．６重量％  マグネシウム
５．０重量％〜１５．０重量％  ジスプロシウム
０．１重量％〜２．０重量％  ネオジムおよび／またはユウロピウム
０．１重量％〜２．０重量％  亜鉛
０．１重量％〜０．３重量％  ジルコニウム
および、例えば本願で開示される量における他の金属、金属塩、非金属などのような不純物。ここで合金は、イットリウムおよびガドリニウムを含まず、ステントはポリマー被覆を有する。
【００８９】
本発明はさらに永久溶融直接チル鋳造を用いて得られる本願で開示される構成要素の一つと共に全てのさらなるマグネシウム合金からのステントに関する。ここでステントはポリマー被覆を有する。したがって、開示される単一の合金構成要素の好ましい量の範囲は、永久溶融直接チル鋳造後に得られるマグネシウム合金の含有量においても妥当である。
【００９０】
さらに、本発明は線状物から作られるステントに関し、好ましくは、永久溶融直接チル鋳造後に得られる本発明に係る合金の押出し成形によって生産される。本願で開示される単一の合金構成要素の好ましい量の範囲は、永久溶融直接チル鋳造を用いて得られるマグネシウム合金の線状物の含有量においても妥当である。本発明はしたがって、特に、合金の総重量に基づいて次の構成要素を含む永久溶融直接チル鋳造後に得られるマグネシウム合金から得られる線状物から作られるステントを含む。
【００９１】
８０．４重量％〜９４．６重量％  マグネシウム
５．０重量％〜１５．０重量％  ジスプロシウム
０．１重量％〜２．０重量％  ネオジムおよび／またはユウロピウム
０．１重量％〜２．０重量％  亜鉛
０．１重量％〜０．３重量％  ジルコニウム
および、例えば本願で開示される量における他の金属、金属塩、非金属などのような不純物。ここで合金は、イットリウムおよびガドリニウムを含まず、線状物は押出し成形によって得られ、ステントはポリマー被覆を有する。
【００９２】
さらに、本発明は、好ましくは押出し成形によって得られる線状物から得られる管から作られるステントについて触れており、本発明は、永久溶融直接チル鋳造後に得られる本発明に係る合金からなる。ここで、ステントはポリマー被覆を有する。
【００９３】
本願で開示される単一の合金構成要素の好ましい量の範囲は、永久溶融直接チル鋳造を用いて得られるマグネシウム合金からなる線状物から生産されるチューブの含有量においても妥当である。本発明は、したがって、特に、合金の総重量に基づいて次の構成要素を含む永久溶融直接チル鋳造後に得られるマグネシウム合金から得ることができる線状物から作られるステントを含む。
【００９４】
８０．４重量％〜９４．６重量％  マグネシウム
５．０重量％〜１５．０重量％  ジスプロシウム
０．１重量％〜２．０重量％  ネオジムおよび／またはユウロピウム
０．１重量％〜２．０重量％  亜鉛
０．１重量％〜０．３重量％  ジルコニウム
および、例えば本願で開示される量における他の金属、金属塩、および非金属などのような不純物。ここで合金は、イットリウムおよびガドリニウムを含まず、チューブは、押出し成形によって得られる線状物から得ることができ、ステントはポリマー被覆を有する。
【００９５】
さらに本発明は、チューブから切断されるステントに関し、チューブは、好ましくは、押出し成形によって得られる線状物から作られ、線状物は、永久溶解直接チル鋳造後に得ることができる本発明に係る合金からなる。ここでステントはポリマー被覆を有する。本願で開示される単一の合金構成要素の好ましい量の範囲は、チューブから作られるステントの含有量においても妥当であり、永久溶接直接チル鋳造後に得られるマグネシウム合金からなる線状物の形に再び形成される。
【００９６】
本発明は、さらに次のステップを含む吸収性ステントの生産方法について触れている。
ａ）永久溶接直接チル鋳造後に得ることができる本発明に係る合金を提供すること
ｂ）工程ａ）の後、押出し成形によって得られる合金から作られる線状物の生産
ｃ）工程ｂ）の後に得られる線状物から作られるチューブの生産
ｄ）工程ｃ）の後に得られるチューブからのステントを切断すること
本発明は、上記方法により得られる吸収性ステントも含む。工程ｄ）において、工程ｃ）により得られるチューブからのステントを切断するためにレーザーを好ましくは使用する。永久溶接直接チル鋳造後の本発明によるマグネシウム合金を得るために、更なる工程を工程ａ）の前に行ってもよい。これらの工程において、マグネシウム合金の構成要素は、平滑化した鋼るつぼ中で６６０〜７４０℃の温度の溶融浴で純元素の形態で、またはマスター合金として、逐次付加によって平滑化した鋼るつぼ中で溶解される。実質的に任意のニッケルを含まない鋼をるつぼの材料として使用することができる。グラファイトが他の可能性となるだろう。全ての溶解操作は、不活性ガス下で行われる。合金元素の付加後、溶解物は、機械的に撹拌される。次の工程で、溶解物は薄肉コキールに移され、６００℃の温度に予熱された。最後の工程で、コキールを、１５〜２０℃の温度の水浴に入れる。
【００９７】
本発明に係るマグネシウム合金から作られるステントの有効性および無害性に関する動物実験研究において（実施例７を参照）、本願に開示されるマグネシウム合金からの本発明に係るステントまたは管移植物は、問題なくバルーンに圧接される。ステントの移植は、ステントの不完全密着、血栓症、または解離のような、公知の合併症を生じることなく行われる。すでに４週間後には、ステント留置された管部分の完全な再内皮化が観察された。これは、過剰な炎症反応が起こらなかったこと、および本発明に係るマグネシウム合金は、管の組織において、不耐性の反応を引き起こさなかったことを示す。再狭窄の速度は、「より悪い（ｗｏｒｓｅｒ）」薬物溶出ステント（ＤＥＳ）の範囲内で、それぞれ先行技術の一般的なベアメタルステント（ＢＭＳ）を用いた場合の値の範囲内であった。（参考.２０１１年５月、Ｐａｒｉｓ、Ｅｕｒｏ−ＰＣＲで提供されたＲ．Ａ  Ｃｏｓｔａの講演における図。）
さらに、本発明のステントの内部金属骨格は、本願に記載される生物学的分解性マグネシウム合金から作られ、好ましくは、ポリマー被覆より早く溶解する特性を有する。すなわち、管支持物の内部構造は、ポリマー被覆より生理学的条件下でより急速に分解される。好ましくは、マグネシウム合金は、ポリマー被覆の内側で、対応する金属塩に変換され、ポリマー被覆を通して漏れることができる。ステント上に異なるポリマーを使用する場合、分解時間が異なるポリマーを使用するための更なる選択肢がある。
【００９８】
本発明は、さらに生物学的に分解可能なマグネシウム合金から作られるステントに関し、一つもしくは複数の物質を含むまたは一つもしくは複数の物質からなるステントのポリマー被覆は、ポリビニルピロリドン、グリセリン、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリグルコネート、ポリ（乳酸）−ポリエチレンオキシド−共重合体、修飾セルロース、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸、ポリホスフェートエステル、ポリバレロラクトン、ポリ−ε−デカラクトン、ポリラクトン酸、ポリグリコール酸、ポリラクチド、好ましくはポリ（L−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）および共重合体ならびにブレンド（例えばポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−トリメチレンカルボネート）、ポリグリコリド、ポリラクチドおよびポリグリコリドの共重合体、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレート−コ−バレレート、ポリ（１，４−ジオキサン−２，３−ジオン）、ポリ（１，３−ジオキサン−２−オン）、ポリ−パラ−ジオキサン、ポリ無水物、ポリマレイン酸無水物、ポリヒドロキシメタクリレート、フィブリン、ポリシアノアクリレート、ポリカプロラクトンジメチルアクリレート、ポリ−ｂ−マレイン酸、ポリカプロラクトンブチルアクリレート、オリゴカプロラクトンジオールおよびオリゴジオキサノンジオールからのマルチブロックポリマー、ＰＥＧおよびポリブチレンテレフタレートからのポリエーテルエステルマルチブロックポリマー、ポリピボトラクトン、ポリグリコール酸トリメチルカルボネート、ポリカプロラクトングリコリド、ポリ（ｇ−エチルグルタメート）、ポリ（ＤＴＨ−イミノカルボネート）、ポリ（ＤＴＥ−コ−ＤＴ−カルボネート）、ポリ（ビスフェノールＡ−イミノカルボネート）、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸トリメチルカルボネート、ポリトリメチルカルボネート、ポリイミノカルボネート、ポリ（Ｎ−ビニル）−ピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、グリコール化ポリエステル、ポリホスホエステル、ポリホスファゼン、ポリ［ｐ−カルボキシフェノキシ］プロパン］、ポリヒドロキシペンタン酸、ポリ無水物、ポリエチレンオキシドプロピレンオキシド、軟質ポリウレタン、骨格にアミノ酸残基を有するポリウレタン、ポリエチレンオキシド、ポリアルケンオキサレート、ポリオルトエステル、ならびにそれらの共重合体のようなポリエーテルエステル、脂質、ワックス、油、ポリ不飽和脂肪酸、エイコサペンタエン酸、ティムノドン酸、ドコサヘキサエン酸、アラキドン酸、リノレン酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、カラギーナン、フィブリノゲン、寒天、デンプン、コラーゲン、ポリマーベースのタンパク質、ポリアミノ酸、合成ポリアミノ酸、ゼイン、ポリヒドロキシアルカノエート、ペクチン酸、アクチン酸、カルボキシメチルスルフェート、アルブミン、ヒアルロン酸、キトサンおよびキトサン誘導体、ヘパランスルフェートおよびヘパランスルフェート誘導体、ヘパリン、コンドロイチンスルフェート、デキストラン、β−シクロデキストリン、ＰＥＧおよびポリプロピレングリコールとの共重合体、アラビアゴム、グアー、ゼラチン、コラーゲン、コラーゲンＮ−ヒドロキシスクシンイミド、脂質、リン脂質、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリエーテルアミド、ポリエチレンアミン、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリ炭素ウレタン、ポリビニルケトン、ポリビニルハロゲン化物、ポリビニリデンハロゲン化物、ポリビニルエーテル、ポリイソブチレン、ポリビニル芳香族、ポリビニルエステル、ポリビニルピロリドン、ポリオキシメチレン、ポリテトラメチレンオキシド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリエーテルウレタン、シリコーンポリエーテルウレタン、シリコーンポリウレタン、シリコーンポリカルボネートウレタン、ポリオレフィンエラストマー、ポリイソブチレン、フルオロシリコーン、カルボキシメチルキトサン、ポリアリールエーテルエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレンテレフタレート、ポリバレレート、カルボキシメチルセルロース、セルロース、レーヨン、レーヨントリアセテート、硝酸セルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルビニル酢酸共重合体、ポリスルホン、エポキシ樹脂、ＡＢＳ樹脂、ＥＰＤＭガム、ポリシロキサンなどのようなシリコーン、ポリジメチルシロキサン、ポリビニルハロゲン、セルロースエーテル、セルローストリアセテート、セラック、パリレンＮ、パリレンＣ、および／またはパリレンＤなどのようなポリ−パラ−キシレン（パリレン類）、ならびに上記ポリマーの共重合体からなる、または含む群から選択される。
【００９９】
反管腔側の（管壁に向けられる）被覆は、管腔側の（管腔に向けられる）被覆より、ゆっくり溶解するという利点がある。さらに、ステントは、管腔側にあるポリマーの生物学的に分解可能な被覆のみ、微孔、穴、開口、またはチャンネルを有すると好ましい。例えば、血が流れる側からのステント分解は、微孔、穴、開口、またはチャンネルを有することによって加速される。より多くの量の水素ガスが、マグネシウム合金の分解中に形成される。ガスの漏れを可能にする微孔、穴、開口、チャンネルまたは他の構造が、反管腔側の被覆でなく管腔および血流に向けられるポリマーの生体分解性被覆の側に存在すると、ガスは、洗い流され、血流で分散され、ステントと血管壁の間に蓄積することはできないので、好ましいという理由もある。
【０１００】
これら微孔、穴、開口、および／またはチャンネルは、被覆が適用された後、ポリマーに対して機械的に、化学的に、熱的に、光学的に取り込まれることができる。これは、例えば、サンドブラスのような機械的処置によって、エッチング、または酸化などのような化学的方法によって、溶解もしくはブランディングなどのような熱的方法によって、またはレーザー処置などの光学的方法によって行われることができる。
【０１０１】
本発明に従って、ポリマー被覆は、内部金属骨格が被覆中に溶解することができ、水素ガスおよび金属イオンは、周囲の組織に直接漏れることはなく、被覆の管腔側で血液に優先的に溶出されるという方法になるように設計されると好ましい。
【０１０２】
しかしながら、本願に記載される生体分解性マグネシウム合金の一つから作られたステントで、ポリマー被覆は微孔、穴、開口、またはチャンネルを有しないと特に好ましい。このことは、活性化剤なしのポリマー被覆にとって特に有効である。
【０１０３】
生物学的に分解可能なマグネシウム合金の内部基本骨格が、外部ポリマー被覆の前に生理学的条件下で分解される場合、管壁に成長される空孔を有するポリマー被覆は、内部基本骨格の分解後に残るが、柔軟であり、もはや管壁に相当の圧力をかけず、管の新しい形によく適合さえする。内部金属基本骨格の完全な溶解後、ポリマー被覆はまた生物学的に分解されることができ、数か月後には、ステントは完全に溶解されていた。その結果、ポリマー被覆の分解は、常に分離断片による危険なことの発生はなく進むはずである。それ故に、本発明に従って、ポリマー被覆は、本願で記載のマグネシウム合金の内部構造より遅く溶解すると好ましく、内部骨格は溶解することができるので、選択的に塩およびイオン漏出が可能である。
【０１０４】
一般に、ポリマー被覆は、金属ステント骨格の分解速度の調節に役立つ。基本骨格の溶解期間までポリマー被覆を形成する物質、または物質の混合物の選択によって影響されることができる。さらに、ポリマー被覆は、基本骨格の断片に対する保護被覆として役に立つことができ、ステントの表面は、より生体適合性を有するように、またはより血液適合性を有するように構成される。この事は、本発明のステントのポリマー被覆が、血液適合力を向上させることを意味する。これは、特に平滑筋細胞、または内皮細胞の細胞表面のより良く均一なコロニー形成を可能にする。しかし、ステント表面は、ポリマー被覆のため血液凝固を引き起こすことも少ないので、血栓症の危険性の減少につながる。
【０１０５】
さらなる好ましい実施形態において、少なくとも一つの抗炎症剤、抗増殖剤、抗血管新生剤、抗再狭窄剤（抗再狭窄剤）、抗新生物剤、抗遊走剤、および／または抗血栓形成活性化剤が、外部ポリマー被覆中にまたは外部ポリマー被覆上に存在する。この活性化剤は、ポリマー被覆に、共有結合形態で、または接着もしくはイオン結合形態で、または、付加的な層として適用されて含まれることができる。この方法において、被覆された内部人工器官またはステントが得られ、被覆された内部人工器官またはステントは、ポリマー被覆中に少なくとも一つの活性化剤を有し、または、ポリマー被覆上に活性化剤を含む付加的な層を有する。好ましくは、少なくとも一つの抗炎症剤、抗増殖剤、抗血管新生剤、抗再狭窄剤（抗再狭窄剤）、抗新生物剤、抗遊走剤、および／または抗血栓形成活性化剤は、ステントのポリマー被覆の表面上で付加的な活性化剤放出層（薬剤放出システム）の形態で適用される。
【０１０６】
少なくとも一つの使用される抗炎症剤、抗増殖剤、抗血管新生剤、抗再狭窄剤（抗再狭窄剤）、抗新生物剤、抗遊走剤、および／または抗血栓形成活性化剤は、好ましくは、アブシキシマブ、アセメタシン、アセチルビスミオンＢ、アクラルビシン、アデメチオニン、アドリアマイシン、アエシン、アフロモソン、アカゲリン、アルデスロイキン、アミドロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナキンラ、アナストロゾール、アネモニン、アノプテリン、抗真菌薬、抗血栓薬、アポシマリン、アルガトロバン、アリストロラクタム−ＡＩＩ、アリストロキン酸、アスコマイシン、アスパラギナーゼ、アスピリン、アトルバスタチン、オーラノフィン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バッカチン、バフィロマイシン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ベンゾカイン、ベルベリン、ベツリン、ベツリン酸、ビロボール、ビスパルテノリジン、ブレオマイシン、ボムブレスタチン、ボスウェル酸およびその誘導体、ブルセアノールＡ、Ｂ、およびＣ、ブリオフィリンＡ、ブスルファン、アンチトロンビン、ビバリルジン、カドヘリン、カンプトセシン、カペシタビン、ｏ−カルバモイル−フェノキシ酢酸、カルボプラチン、カルマスティン、セレコキシブ、セファランチン、セリバスタチン、ＣＥＴＰ抑制剤、クロラムブシル、クロロキンホスフェート、シクトキシン、シプロフロキサシン、シスプラチン、クラドリビン、クラリスロマイシン、コルヒチン、コンカナマイシン、クマジン、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、クドライソフラボンＡ、クルクミン、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、シタラビン、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダプソン、ダウノルビシン、ジクロフェナク、１，１１−ジメトキシカンチン−６−オン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドウナマイシン、エピルビシン、エポチロンＡおよびＢ、エリスロマイシン、エストラムスチン、エトボシド、エベロリムス、フィルグラスチム、フルロブラスチン、フラバスタチン、フルダラビン、フルダラビン−５’−リン酸二水素、フルオロウラシル、フォリマイシン、ホスフェストロール、ゲムシタビン、グハラキノシド、ギンコール、ギンコール酸、グリコシド１ａ，４−ヒドロキシオキシシクロホスファミド、イダルビシン、イホスファミド、ジョサマイシン、ラパコール、ロムスチン、ロバスタチン、メルファラン、ミデカマイシン、ミトキサントロン、ニムスチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、プロカルバジン、マイトマイシン、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、オキサリプラチン、イリノテカン、トポテカン、ヒドロキシカルバミド、ミルテフォシン、ペントスタチン、ペガスパルガーゼ、エクセメスタン、レトロゾール、ホルメスタン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸モフェチル、β−ラパコン、ポドフィロトキシン、ポドフィル酸２−エチルヒドラジド、モルグラモスチム（ｒｈｕＧＭ−ＣＳＦ）、ペグインターフェロンα−２ｂ、ラノグラスチム（ｌａｎｏｇｒａｓｔｉｍ）（ｒ−ＨｕＧ−ＣＳＦ）、マクロゴール、セレクチン（サイトカインアンタゴニスト）、サイトカイニン阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、アンギオペプチン、筋細胞増殖を阻害するモノクローナ��抗体、ｂＦＧＦアンタゴニスト、プロブコール、プロスタグランジン、１−ヒドロキシ−１１−メトキシカンチン−６−オン、スコポレチン、四硝酸ペンタエリトリトールおよびシドノンイミンのＮＯドナー、Ｓ−ニトロソ誘導体、タモキシフェン、スタウロスポリン、β−エストラジオール、α-エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メドロキシプロゲステロン、エストラジオールシピオネート、エストラジオールベンゾエート、トラニラスト、カメバカウリンおよび癌治療に使用される他のテルぺノイド、ベラパミル、チロシンキナーゼ阻害剤（チロホスチン）、パクリタキセルとパクリタキセルの誘導体、６−α−ヒドロキシ-パクリタキセル、タキソテール、モフェブタゾン、ロナゾラク、リドカイン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、金チオリンゴ酸ナトリウム、オキサセプロール、β−シトステロール、ミルテカイン、ポリドカノール、ノニバミド、レボメントール、エリプチシン、Ｄ−２４８５１（カルビオケム）、コルセミド、サイトカラシンＡ−Ｅ、インダノシン、ノコダゾール、バシトラシン、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、アゼラスチン、金属プロテイナーゼ−１および−２のグアニジルシクラーゼ刺激組織阻害剤、遊離核酸、ウイルス伝達物質に組み込まれた核酸、ＤＮＡおよびＲＮＡ断片、プラスミノゲンアクチベーターインヒビター１、プラスミノゲンアクチベーターインヒビター２、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＶＥＧＦ阻害剤、ＩＧＦ−１、抗生物質由来の活性薬剤、セファドロキシル、セファゾリン、セフェクロル、セフォキシチン、トブラバイシン、ゲンタマイシン、ペニシリン類、ジクロキサシリン、オキサシリン、スルホンアミド、メトロニダソール、エノキサパリン、ヘパリン、ヒルジン、ＰＰＡＣＫ、プロタミン、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ワーファリン、ウロキナーゼ、血管拡張剤、ジピラミドール、トラビジル、ニトロプロシッド、ＰＤＧＦアンタゴニスト、トリアゾロピリミジン、セラミン、ＡＣＥ阻害剤、カプトプリル、シラザプリル、リシノプリル、エナラプリル、ロサルタン、チオプロテアーゼ阻害剤、プロスタサイクリン、バピプロスト、インターフェロンα、βおよびγ、ヒスタミンアンタゴニスト、セロトニン遮断薬、アポトーシス阻害剤、アポトーシス調節剤、ハロフギノン、ニフェジピン、パラセタモール、デクスパンテノール、クロピドグレル、アセチルサルチル酸誘導体、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、パロモマイシン、リボスタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンｂ、パラモマイシンスルフェート、ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、アストロマイシン、アプラマイシン、ジェネティシン、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、ピブメシリナム、フルクロキサシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリン、チカルシリン、アモキシシリン、クラブラニン酸、アンピシリン、スルバクタム、ピペラシリン、タゾバクタム、スルバクタム���セファマンドール、セフォチアム、セフロキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォタジジム、セフスロジン、セフトリアキソン、セフェピム、セフピロム、セフォキシチン、セフォテタン、セファレキシン、セフロキシムアキセチル、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、アズトレオナム、スピラマイシン、アジスロマイシン、テリスロマイシン、キノプリスチン、ダルフォプリスチン、クリンダマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、スルファメトロール、ニトロフラントイン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、フレロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、モキシフロキサシン、バンコマイシン、テイコプラニン、リネゾリド、ダプトマイシン、リファンピシン、フシジン酸、ホスホマイシン、トロメタモール、クロラムフェニコール、メトロニダゾール、コリスチン、ムピロシン、バシトラシン、ネオマイシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、アムホテリシンＢ、５−フルシトシン、カスポファンギン、アニデュラファンギン、トコフェロール、トラニラスト、モルシドミン、お茶ポリフェノール、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、レフルノミド、エタナーセプト、スルファサラジン、エトポシド、ジクロキサシリン、テトラサイクリン、トリアムシノロン、ムタマイシン、プロカインイミド、レチノイン酸、キニジン、ジソピラミド、フレカイニド、プロパフェノン、ソトロール（ｓｏｔｏｌｏｌ）、天然および合成的に生産されたステロイド、イノトジオール、マキロサイドＡ、ガラキノサイド、マンソニン、ストレブロシド、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、非ステロイド性物質（ＮＳＡＩＤＳ）、フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、抗ウイルス薬、アシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、クロトリマゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィン、アンチプロゾール剤、クロロキン、メフロキン、キニーネ、天然テルペノイド、ヒポカエスクリン、バーリントゲノール−Ｃ２１−アンゲリカ酸、１４−デヒドロアグロスチスタチン、アグロスケリン、アグロスチスタチン、１７−ヒドロキシアグロスチスタチン、オバトジオーリド、４，７−オキシシクロアニソメル酸、バッカリノイドＢ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ７、ツベイモシド、ブルセアンチノシドＣ、ヤダンジオシドＮおよびＰ、イソデオキシエレファントピン、トメンファントピンＡおよびＢ、コロナリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤ、ウルソール酸、ヒプタチン酸Ａ、イソ−イリドジャーマナル、メイテンフォリオール、エフサンチンＡ、エクシサニンＡおよびＢ、ロンギカウリンＢ、スクルポネアチンＣ、カメバウニン、ロイカメニンＡおよびＢ、１３，１８−デヒドロ−６−アルファ−セネシオイルオキシチャパリン、タキサマイリンＡおよびＢ、レジニロール、トリプトリド、シマリン、ヒドロキシアノプテ���ン、プロトアネモニン、塩化ケリブリン、シノコクリンＡおよびＢ、ジヒドロニチジン、塩化ニチジン、１２−ベータ−ヒドロキシプレグナジエン−３，２０−ジオン、ヘレナリン、インジシン、インジシン−Ｎ−オキシド、ラシオカルピン、イノトジオール、ポドフィロトキシン、ジャスティシジンＡおよびＢ、ラレアチン、マロテリン、マロトクロマノール、イソブチリルマロトクロマノール、マキロシドＡ、マーカンチンＡ、メイタンシン、リコリジシン、マーゲチン、パンクラチスタチン、リリオデニン、ビスパルテノリジン、オキソウシンスニン、ペリプロコシドＡ、ウルソール酸、デオキシプソロスペルミン、サイコルビン、リシンＡ、サンギナリン、マヌー小麦酸、メチルソルビホリン、スパテリアクロメン、スチゾフィリン、マンソニン、ストレブロシド、ジヒドロウサンバラエンシン、ヒドロキシウサンバリン、ストリキノペンタミン、ストリキノフィリン、ウサンバリン、ウサンバレンシン、リリオデニン、オキソウシンスニン、ダフノレチン、ラリシレシノール、メトキシラリシレシノール、シリンガレシノール、シロリムス（ラパマイシン）ならびに例えばビオリムスＡ９、エベロリムス、ミオリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、リダホロリムス、デオキソラパマイシン、タクロリムスＦＫ５０６、テムシロリムスおよびゾタロリムスなどのようなシロリムスの誘導体、ソマトスタチン、タクロリムス、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、テニポシド、ビノレルビン、トロホスファミド、トレオスルファン、トレモゾロミド、チオテパ、トレチノイン、スピラマイシン、ウンベリフェロン、デスアセチルビスミオンＡ、ビスミオンＡおよびＢ、ゼオリン、例えばシスチンなどのような硫黄含有アミノ酸、ならびに塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、エナンチオマーの混合物、ジアステロマーの混合物、代謝物、プロドラック、上述した活性化剤の混合物から成るまたは含む群から選択される。
活性化剤の濃度は、内部人工器官の被覆された表面１ｃｍ2あたり０．００１〜５００ｍｇの範囲であると好ましい。特に好ましい本発明に係る活性化剤は、パクリタキセル、ラパマイシン、および６−α−ヒドロキシ−パクリタキセルなどのようなパクリタキセルの誘導体、バカチンもしくは他のタキソテール、ビオリムスＡ９，ミオリムス、ノボリミウス、ピメクロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスもしくは更なる「リムス」誘導体、エリスロマイシン、ミデカマイシン、ジョサマイシン、ならびにトリアゾロピリミジンである。
【０１０７】
本発明のステントのさらに好ましい実施形態は、少なくとも二つの層からなる被覆を有する。そのような種類の二つの層において、ステントの上に直接適用される層は、第一層と呼ぶ。この第一層の上に適用される層は、第二層と呼ぶ。
【０１０８】
二層の実施形態によると、第一層は、純ポリマー被覆からなり、少なくとも一つの抗増殖剤、消炎剤および／または抗血栓症活性化剤を含む、またはこれらの活性化剤だけからなる第二層で覆われる。
【０１０９】
第一のポリマー被覆および第二の活性化剤含有層の間は、さらに接着媒介層を適用することができる。別の方法として、接着を支持するための化合物を、第二活性化剤含有層に含むことができる。
【０１１０】
本発明の好ましい実施形態は、従って、本願で開示される生体分解性マグネシウム合金、およびポリマー被覆から、任意選択的に少なくとも一つの活性化剤と共に形成される基本骨格からなるステントに関する。
【０１１１】
活性化剤は、ポリマー被覆を金属基本骨格の上に適用してから、ステントの上に適用され、活性化剤は、活性化剤自身で層を形成しないが、すでに存在するポリマー層に浸透する。その後、活性化剤は、全層に染み込まないが、外層に残り、濃度勾配をつくり、基本骨格に向かって減少すると好ましい。
【０１１２】
少なくとも一つの活性化剤または活性化剤の組合せがステントのポリマー被覆の上に適用されると、追加の物質は薬学的に許容できる担体として、または少なくとも一つの活性化剤、もしくは活性化剤の組合せと混合したマトリックスとして適用されることができる。
【０１１３】
薬学的に許容できる担体として、上記にすでに列挙されたポリマー、および、例えば、ラクトース、デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ソルビトール、スクロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、天然に存在する糖などの低分子物質、および、例えば、アカシアゴム、またはグアーゴムなどのような天然ゴム並びに合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、およびパルミチン酸イソプロピル、シトレート、例えばトリブチルシトレートおよびトリエチルシトレートおよびそれらのアセチル誘導体など、フタレート、例えばジメチルフタレートまたはジブチルフタレートなど、安息香酸ベンジルエステル、トリアセチン、２−ピロリドン、ボロン酸、マグネシウムアルミニウムシリケート、天然に存在するイナゴマメガム、ガムカラヤ、グアー、トラガカント、寒天、セルロース、例えばメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロール、微結晶セルロースなどのセルロース誘導体、ならびに、アルギネート、アルミナ、およびベントナイト、ポリエチレングリコールを使うことができ、さらに、例えば、蜜ろう、カルナウバワックス、カンデリラワックスなどのワックスを使用することができる。ここで、第二層のマトリックス物質は、第一層のポリマーと同一であることができる。追加の担体、またはマトリックス物質を、使用される活性化剤に基づいて７０重量％まで、好ましくは５０重量％までの重量比率で使用することができる。
【０１１４】
ポリマー被覆は、例えばスプレー法、ディッピング法、プラズマ法、ブラシ法、噴出法、エレクトロスピニング法、またはピペット法などの公知の方法によって、基本骨格のマグネシウム合金の上に適用され、好ましくは、さらにマグネシウム合金にしっかりと接着する。本発明のステントはしたがって、スプレー、ピペット、ブラシ、噴出、プラズマ堆積、または、ディッピング法、エレクトロスピニングによって被覆されることができ、ここで、ポリマー物質またはポリマー物質の混合物は、溶媒に溶解され、この溶解液は、移植物上に適用される。続いて、溶解液または溶解液の混合物は室温で蒸発することによって除去される。本発明に係るステントの被覆を、カテーテルバルーン上に圧着する前および後の両方で行うことができる。ステントをカテーテルバルーンに取り付けるまで、被覆を適用しない場合、ディッピング法またはスプレー法が行われる。ここで、さらにカテールバルーンを、おそらくステントの末端を超えて被覆してもよい。
ポリマーは、チューブ様形態に行われて、本発明のステントの基本骨格の外部表面または内部表面上に適用されてもよい。チューブが適用される、またはポリマー被覆が完全被覆、すなわち隙間を完全に覆う被覆として適用される場合、ポリマー被覆は、ステントまたは管支持物の長さを超えて管支持物の末端で終了しないと好ましい。さらなるステップにおいて、被覆の張り出した末端は、管支持物の縁の周りに外側にあり、残りの端は、圧縮および温度上昇下で下の層にあるポリマー層に溶け込ませる。このことで、ステント末端での強化した被覆が補償され、ステントの弱点である分離の危険性が減少される。
【０１１５】
ポリマー被覆は、比較的に均一であり、０．０１〜１００μｍの層の厚さを有するべきである。所望の層の厚さは各ポリマーにも依存し、乾燥ステップで中断された複数の被覆ステップにおいて実現されることができる。ポリマー被覆の密性を、被覆厚を介して調製することができる。特に気相からのポリマーの蒸着の場合において、層は被覆の持続時間が長い不透過性である。短い被覆期間では水または気体の拡散を可能にする漏れる点が生じる。
【０１１６】
溶媒は、水および好ましくは、例えばクロロホルム、塩化メチレン（ジクロロメタン）、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ジエチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、酢酸エチルエステル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、石油エーテル（ＰＥ）、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどのような有機溶媒が適切であり、ここで、クロロホルムおよび塩化メチレンは特に好ましい。
【０１１７】
さらに適用される少なくとも一つの抗炎症剤、抗増殖剤、抗血管新生剤、抗再狭窄剤（抗再狭窄剤）、抗新生物剤、抗遊走剤、および／または抗血栓形成活性化剤を、適切な溶媒中でまたは、さらにポリマーと共に溶解され、乳化され、懸濁され、分散させることができる。マトリックス物質としてのポリマーは第二層に含まれる場合、このポリマーは溶解され活性化剤と共に、または別々に適用されることができ、好ましくは、予め、スプレー法、ピペット法、またはディッピング法で適用されることができる。
【０１１８】
好ましい実施形態において、第一のポリマー被覆は、ステント上に適用され、乾燥され、後に活性化剤はこの被覆上に適用される。このため、好ましくは、揮発性の高い溶媒中に少なくとも一つの活性化剤の溶液および担体物質となり得るものをステントのポリマー被覆上に適用する。続いて、溶媒、または溶媒の混合物を、室温での蒸発によって除去する。
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
【図１】１０重量％Ｄｙおよび１重量％Ｎｄを有するマグネシウム合金の粒子サイズを決定する画像を示す図である。
【図２】１０重量％Ｄｙ、１重量％Ｎｄ、および０．６重量％Ｚｒを有するマグネシウム合金の粒子サイズを決定する画像を示す図である。
【図３】１０重量％Ｄｙ、１重量％Ｎｄ、および０．２重量％Ｚｒを有するマグネシウム合金の粒子サイズを決定する画像を示す図であり、粒子サイズは１０２μｍである。
【図４】１０重量％Ｄｙ、１重量％Ｎｄ、および０．４重量％Ｚｒを有するマグネシウム合金の粒子サイズを決定する画像を示す図であり、粒子サイズは６８μｍである。
【図５】１０重量％Ｄｙ、１重量％Ｎｄ、および０．６重量％Ｚｒを有するマグネシウム合金の粒子サイズを決定する画像を示す図であり、粒子サイズは６４μｍである。
【図６】ブタにおいて未被覆のステントの移植のためのバルーン血管形成術中の４つのスナップショットを示す（実施例８を参照）図である。図６Ａは、カテーテルが適切な冠動脈にまで前進した後、Ｘ線造影剤なしで撮影された。二つの矢印は、ステントが取り付けられる放射線不透過性マーカーの遠位および静止した状態の折りたたまれたカテーテルバルーンの近位をさす。図６Ｂは、ステントを拡大および設置するためのカテーテルバルーンの拡張中でＸ線造影剤を用いて撮影された。二つの矢印はカテーテルバルーンの末端を指す。Ｘ線造影剤は、血管の下層部分に浸透することはできないので、カテーテルバルーンは、血管を塞ぐ。動脈に対するステントバルーンの比率は１．２〜１であった。図６Ｃは、バルーンを有するカテーテルが再び管から取り出された後、Ｘ線造影剤なしで撮影された。ステントは血管に残っているが、本発明のマグネシウム合金は、放射線不透過性ではないので画像で可視化できない。図６Ｄは、バルーンを有するカテーテルが再び血管から取り出された後、Ｘ線造影剤を用いて撮影された。ステントは血管に残っている。矢印はステントの末端を指す。ステントの範囲において、少し多く造影剤が蓄積する。しかし、ステント自身は認識できない。
【図７】５〜２０％の間のジスプロシウムおよび残部がマグネシウムを含む二成分マグネシウム合金の腐食試験の結果をグラフで表したものを示す図である。腐食は、ユージオメーターにおいて０．９％生理食塩水中で測定された。％でのデータは、重量％でジスプロシウムの含有量を示す。
【図８】合金中の亜鉛の含有量と関連して熱間割れ形成の度合いの依存性をグラフで表したものを示す図である。１０％のジスプロニウム、１．０重量％のネオジム、増加する重量％の亜鉛、０．２重量％のジルコニウムおよび残部がマグネシウムを含むマグネシウム合金が試験された。％でのデータは、重量％で亜鉛の含有量を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１２０】
［実施例］
実施例１：合金の生産
合金は、いわゆる永久溶融直接チル鋳造で生産された。この方法は続いて起こる押出成形のための前駆体を生産するために使用され、鋳塊中で均一な微結晶および合金元素の均一な分配を有する物質が生産されることができることを特徴とする。したがって、永久溶融直接チル鋳造は、金属形成のための高品質ピンの少量を生産するために非常に適切である。
【０１２１】
永久溶融直接チル鋳造法を用いて、マグネシウム合金（Ｌ１，Ｌ２，．．．Ｌ３４）を、平滑化された鋼るつぼ中で溶解した。るつぼ物質として、実質的には任意のニッケルを含まない鋼を使用してよい。グラファイトが他の可能性となるだろう。全ての溶解操作を、不活性ガス下で行う。溶融浴の温度は６６０〜７４０℃の範囲である。溶融浴の温度が当該温度に達すると、純元素の形態でまたはマスター合金として合金要素を添加した。合金元素の添加後、溶融物を機械的に撹拌した。撹拌時間は、溶融物中で元素またはマスター合金が完全に溶解するためにかかる時間に依存する。この操作の後、溶融物を、６００℃の温度に予熱された薄肉コキールに移した。約６０分後、コキールを１５〜２０℃の温度を有する水浴に入れた。水浴に入れることによってコキールを完全に固化した。
【０１２２】
押出し成形前に、鋳物部分の表面を、押出しプレスのレシピエントの直径に調節した。さらに押出し成形前に、鋳造ピンは、内部金属層を溶解するため、または分配を均一にするために２５０℃〜５００℃の温度に加熱され、この温度で３〜６時間維持された。押出し成形後に、押出し成形の方法で生産されたビレットを空気中で室温に冷却した。線状物が得られ、その後チューブに変換された。
【０１２３】
次の合金が調製された。
合金Ｌ１
８７．８重量％  マグネシウム
１０．０重量％  ジスプロシウム
１．０重量％  ネオジム
１．０重量％  亜鉛
０．２重量％  Ｓｉ、Ｎｉ、Ｆｅ、Ｃｕ、および他の金属ならびに非金属を含む不純物
合金Ｌ２
８８．６重量％  マグネシウム
１０．０重量％  ジスプロシウム
１．０重量％  ネオジム
０．２重量％  ジルコニウム
０．２重量％  Ｓｉ、Ｎｉ、Ｆｅ、Ｃｕ、および他の金属ならびに非金属を含む不純物
合金Ｌ３
８７．６重量％  マグネシウム
１０．０重量％  ジスプロシウム
１．０重量％  ネオジム
１．０重量％  亜鉛
０．２重量％  ジルコニウム
０．２重量％  Ｓｉ、Ｎｉ、Ｆｅ、Ｃｕ、および他の金属ならびに非金属を含む不純物
合金Ｌ４
８９．７重量％  マグネシウム
６．０重量％  ジスプロシウム
２．０重量％  ネオジム
２．０重量％  亜鉛
０．３重量％  Ｓｉ、Ｎｉ、Ｆｅ、Ｃｕ、および他の金属ならびに非金属を含む不純物
合金Ｌ５
９０．７重量％  マグネシウム
５．５重量％  ジスプロシウム
３．０重量％  ネオジム
０．５重量％  ジルコニウム
０．３重量％  Ｓｉ、Ｎｉ、Ｆｅ、Ｃｕ、および他の金属ならびに非金属を含む不純物
合金Ｌ６
８７．４重量％  マグネシウム
８．０重量％  ジスプロシウム
２．２重量％  ネオジム
１．８重量％  亜鉛
０．３重量％  ジルコニウム
０．３重量％  Ｓｉ、Ｎｉ、Ｆｅ、Ｃｕ、および他の金属ならびに非金属を含む不純物
合金Ｌ７
８２．７重量％  マグネシウム
１２．０重量％  ジスプロシウム
２．５重量％  ネオジム
２．５重量％  亜鉛
０．３重量％  Ｓｉ、Ｎｉ、Ｆｅ、Ｃｕ、および他の金属ならびに非金属を含む不純物
合金Ｌ８
７４．２重量％  マグネシウム
２２．５重量％  ジスプロシウム
２．６重量％  ネオジム
０．４重量％  ジルコニウム
０．３重量％  Ｓｉ、Ｎｉ、Ｆｅ、Ｃｕ、および他の金属ならびに非金属を含む不純物
合金Ｌ９
８３．１重量％  マグネシウム
１５．２重量％  ジスプロシウム
１．２重量％  ネオジム
０．２重量％  ジルコニウム
０．３重量％  Ｓｉ、Ｎｉ、Ｆｅ、Ｃｕ、および他の金属ならびに非金属を含む不純物
合金Ｌ１０
８８．９重量％  マグネシウム
８．０重量％  ジスプロシウム
１．４重量％  ネオジム
１．２重量％  亜鉛
０．２重量％  ジルコニウム
０．３重量％  Ｓｉ、Ｎｉ、Ｆｅ、Ｃｕ、および他の金属ならびに非金属を含む不純物
合金Ｌ１１
９０．６重量％  マグネシウム
８．０重量％  ジスプロシウム
１．０重量％  ネオジム
０．２重量％  亜鉛
０．２重量％  ジルコニウム
合金Ｌ１２
８９．３重量％  マグネシウム
８．０重量％  ジスプロシウム
１．０重量％  ネオジム
１．０重量％  ユウロピウム
０．５重量％  亜鉛
０．２重量％  ジルコニウム
合金Ｌ１３
８６．０重量％  マグネシウム
１２．０重量％  ジスプロシウム
１．０重量％  ネオジム
０．８重量％  亜鉛
０．２重量％  ジルコニウム
合金Ｌ１４
９０．１重量％  マグネシウム
６．０重量％  ジスプロシウム
１．０重量％  ネオジム
１．０重量％  ユウロピウム
１．５重量％  亜鉛
０．４重量％  ジルコニウム
合金Ｌ１５
８６．８重量％  マグネシウム
１０．０重量％  ジスプロシウム
１．０重量％  ネオジム
１．０重量％  ユウロピウム
１．０重量％  亜鉛
０．２重量％  ジルコニウム
合金Ｌ１６
８２．８重量％  マグネシウム
１４．０重量％  ジスプロシウム
０．５重量％  ネオジム
０．５重量％  ユウロピウム
２．０重量％  亜鉛
０．２重量％  ジルコニウム
合金Ｌ１７
８７．３重量％  マグネシウム
１０．０重量％  ジスプロシウム
１．５重量％  ネオジム
１．０重量％  亜鉛
０．２重量％  ジルコニウム
合金Ｌ１８
８７．４５重量％  マグネシウム
１０．０重量％  ジスプロシウム
１．５重量％  ネオジム
１．０重量％  亜鉛
０．０５重量％  鉄
合金Ｌ１９
８３．１重量％  マグネシウム
１５．０重量％  ジスプロシウム
０．９重量％  ネオジム
１．０重量％  ジルコニウム
合金Ｌ２０
９５．０重量％  マグネシウム
４．５重量％  ジスプロシウム
０．５重量％  ネオジム
合金Ｌ２１
７３．７重量％  マグネシウム
２０．０重量％  ジスプロシウム
５．０重量％  ネオジム
１．０重量％  亜鉛
０．３重量％  ジルコニウム
合金Ｌ２２
８７．２５重量％  マグネシウム
１０．０重量％  ジスプロシウム
１．５重量％  ネオジム
１．０重量％  亜鉛
０．０５重量％  鉄
０．２重量％  ジルコニウム
合金Ｌ２３
８５．８重量％  マグネシウム
１２．０重量％  ジスプロシウム
１．０重量％  ネオジム
１．０重量％  亜鉛
０．２重量％  ジルコニウム
合金Ｌ２４
８２．１重量％  マグネシウム
１５．０重量％  ジスプロシウム
０．９重量％  ネオジム
１．０重量％  亜鉛
１．０重量％  ジルコニウム
合金Ｌ２５
７９．１重量％  マグネシウム
２０．０重量％  イットリウム
０．９重量％  ユウロピウム
合金Ｌ２６
９２．５重量％  マグネシウム
５．０重量％  ジスプロシウム
２．５重量％  ユウロピウム
合金Ｌ２７
８２．１重量％  マグネシウム
１５．５重量％  ジスプロシウム
１．２重量％  ネオジム
１．０重量％  亜鉛
０．２重量％  ジルコニウム
０．００１重量％  Ｓｉ、Ｎｉ、Ｆｅ、Ｃｕ、および他の金属ならびに非金属を含む不純物
合金Ｌ２８
７２．０重量％  マグネシウム
２０．０重量％  ガドリニウム
５．０重量％  ネオジム
１．０重量％  亜鉛
２．０重量％  ジルコニウム
合金Ｌ２９
８８．８重量％  マグネシウム
６．０重量％  ジスプロシウム
４．０重量％  ユウロピウム
１．０重量％  亜鉛
０．２重量％  ジルコニウム
合金Ｌ３０
８９．８重量％  マグネシウム
８．０重量％  ジスプロシウム
１．０重量％  ユウロピウム
１．０重量％  亜鉛
０．２重量％  ジルコニウム
合金Ｌ３１
７３．２重量％  マグネシウム
２５．０重量％  ジスプロシウム
０．４重量％  ネオジム
１．４重量％  ユウロピウム
合金Ｌ３２
８７．４重量％  マグネシウム
１０．０重量％  ジスプロシウム
１．０重量％  ユウロピウム
０．５重量％  ネオジム
１．０重量％  亜鉛
０．１重量％  ジルコニウム
合金Ｌ３３
８７．０重量％  マグネシウム
１０．０重量％  ジスプロシウム
０．３重量％  ユウロピウム
１．５重量％  ネオジム
１．０重量％  亜鉛
０．２重量％  ジルコニウム
合金Ｌ３４
８６．０重量％  マグネシウム
１２．０重量％  ジスプロシウム
１．０重量％  ユウロピウム
０．８重量％  亜鉛
０．２重量％  ジルコニウム
［実施例２：チューブ生産］
合金Ｌ１〜Ｌ１０の押出し成形された線状物を実施例１に従って調製した。これらの押出し成形された線状物において、正確なボーリング孔を縦方向に導入するが、すでに後のステントの肉厚は決定されている。複数の形成ステップを介して、予備決定された直径および特定の肉厚のチューブが作られる。個々の形成ステップの間では、複数回の熱処理が行われる。
［実施例３：ステント生産］
実施例２に従って生産されたチューブを、レーザー機器のアダプタに取り付ける。パルス固体レーザー（ＦＫＬ）は、チューブからステントデザインの輪郭を切断する。レーザー切断は、不活性ガス雰囲気下で行われる。
【０１２４】
ステントデザインを、ＮＣプラグラム（数値制御）に保存する。この事は、横方向レーザー（切断パターン）を提供し、その後チューブを構成する。レーザービーム切断によって、全切断輪郭にそって、特にチューブの内側において、バリ形成が起こる。この事は、切断片および切り込みが、切断工程が終わった後、輪郭中に残ることに起因する。切断片および切り込みは、機械的に除去され、ステントは製造残渣物から洗浄される。最初の光学的視覚制御において切断輪郭の検査が行われる。
【０１２５】
続いて、ステントは電気化学的に磨かれる。ステントを陽極に連結し酸浴に入れる。酸浴に固定された陰極を介して、電気回路を閉じる。電気回路を数分間維持する。電解研磨は逆電処理であり、物質は制御された方法で陽極に連結された構成要素の表面から除去される。この方法によると、除去は好ましくは鋭い角や縁で起こる。ステントは輪郭に沿って滑らかな面および丸みを帯びた縁を得る。研磨後、ステントは洗浄され酸残渣物から除去される。最後の洗浄の間、全てのまだ残っている製造残渣物は、ステント表面から除去される。最後の光学的視覚制御において、ステント幾何形状が測定され、ステント表面の清浄度が試験される。
［実施例４：粒子サイズの測定］
粒子サイズの測定は、直線切断法を用いて行われた。線の末端で半分のみ切断される粒子を、半粒子として計測した。倍率は、少なくとも５０個の粒子が格子によって切断されるように選択された。少なくとも全数が２５０の点を有する少なくとも５つの部位を試料にて評価した。
［実施例５：腐食速度の測定］
室温で、様々な合金の腐食速度を生理的食塩水中で３日間測定した（表１を参照）。９０．８重量％のＭｇ、８重量％のＤｙ、１重量％のＮｄ、および０．２重量％のＺｒを含む合金、８９．８重量％のＭｇ、８重量％のＤｙ、１重量％のＮｄ、１重量％のＥｕおよび０．２重量％のＺｒを含む合金、８６．８重量％のＭｇ、１２重量％のＤｙ、１重量％のＮｄ、および０．２重量％のＺｒを含む合金、ならびに８７．８重量％のＭｇ、１０重量％のＤｙ、１重量％のＮｄ、１重量％のＥｕおよび０．２重量％のＺｒを含む合金を試験した。さらに、１．０重量％のネオジム、１．０重量％の亜鉛、０．２重量％のジルコニウム、５〜２０％のジスプロシウム、および残りはマグネシウムを含む合金（図７参照）を試験した。腐食産物は、試料をクロム酸（１８０ｇ／Ｌ）中に室温にて２０分間入れておくことによって除去する。腐食速度を次の式によってミリメートル／年で算出した。
【式１】
【０１２６】
2014524296.tif 000002
【０１２７】
【表１】
2014524296.tif 000003
【０１２８】
［実施例６：合金の機械的特性］
合金および鋳造部分は、実施例１に従って生産され、押出し成形された。熱処理Ｔ４を５１０℃で８時間にわたって行い、最終的にその後７２時間にわたって２００℃で熱処理Ｔ６を行った。Ｔ４熱処理後、試料をすぐに水でクエンチした。全ての試料を、ブロックの同じ位置から取った。
【０１２９】
引張試験はドイツ規格協会（ＤＩＮ）ＥＮ規格「ＥＮ１０００２−１」（ＩＳＯ６８９２およびＡＳＴＭ  Ｅ８に対応する）に従って、室温で行われ、圧力試験はドイツ規格協会（ＤＩＮ）５０１０６（ＩＳＯ６０４およびＡＳＴＭ  Ｄ６９５に対応する）に従って、室温で行われた。少なくとも３つの試料で、各試験値を得るために試験された。引張強度を、試料の元の断面に関して引張試験で達成される最大引張力の観点から算出した。
【０１３０】
【表２ａ】
2014524296.tif 000004
【０１３１】
【表２ｂ】
2014524296.tif 000005
【０１３２】
［実施例７：本発明によるステントの被覆］
レーザー切断、熱処理、研磨された８７．８重量％のマグネシウム、１０．０重量％のジスプロシウム、１．０重量％のネオジム、１．０重量％の亜鉛、および０．２重量％のジルコニウムを含むマグネシウム合金のステントを被覆した。スプレー被覆は、二つの次のスプレー溶液のうちの一つを用いて行われた。
【０１３３】
スプレー溶液１の組成
４．２５ｍｇ  ラパマイシン
５．６５ｍｇ  レソマー（Ｒｅｓｏｍｅｒ）ＲＧ８５８Ｓ（ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド），８５：１５）
１ｍｌ  酢酸エチル
０．０５ｍｇ  アルファトコフェロール
０．０５ｍｇ  アスコルビルパルミテート
スプレー溶液２の組成
０．９７６８８ｍｇ  パクリタキセル
８．７９１１３ｍｇ  レソマー（Ｒｅｓｏｍｅｒ）ＲＧ８５８Ｓ（ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド），８５：１５）
１ｍｌ  クロロホルム
洗浄した非拡大ステントを肉薄の金属棒（ｄ＝０．２ｍｍ）上に横架し、回転の回転軸に取り付け、装置を前進させ、２８ｒｐｍで回転させる。ステントの内側が棒に接触せず、上記のラパマイシンスプレー溶液の一つを散布するという方法でステントを形成する。続いて、ステントをドラフト下で一晩乾燥させる。必要な場合、被覆手順を所望の活性化剤がステント上に積層されるまで繰り返すことができる。本願で適用される活性化剤被覆は、約１．４μｇラパマイシン／ｍｍ2ステント表面、および約０．２５μｇパクリタキセル／ｍｍ2ステント表面を含んだ。
［実施例８：動物研究］
実施例２、３および７に従って生産された１６個のステントを８頭の飼育ブタの冠動脈に移植した。ステントは、３．０ｍｍの直径および１４゜ｍｍの長さ（カテーテルバルーン１５ｍｍの長さ）を有し、次の組成の合金から作られた。
【０１３４】
８７．８重量％  マグネシウム
１０．０重量％  ジスプロシウム
１．０重量％  ネオジム
１．０重量％  亜鉛
０．２重量％  ジルコニウム
追跡調査期間は、移植後４週間で、すべての８頭の動物が選択された。全体で二つのグループが試験され、最初のグループは被覆されていないステント（ＢＭＳ）を含み、二つ目のグループは、ポリマー（ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ））および活性化剤パクリタキセルで被覆されたステントを含む。
【０１３５】
ステント移植の一日前に、クロピドグレル（３００ｍｇ）およびアスピリン（２５０ｍｇ）の単一用量がブタに経口投与された。一般的な麻酔下で、大腿動脈へのアクセスを外科的露出によって得て、ヘパリンナトリウム（１０  ０００  ＩＵ）をボーラス投与した。６Ｆ冠動脈ガイディングカテーテルは大腿動脈を通って下行大動脈に挿入された。冠動脈血管造影は、処置の実行のために解剖学的条件を得るための非イオン性造影剤の手注射を用いて行われた。
【０１３６】
ステントを前室間枝（ＲＩＶＡまたはＬＡＤ）および回旋枝（ＲＣＸまたはＬＣｘ）に移植した。ステント移植のためのバルーンの拡張圧力は、１．２〜１の動脈比率のステントバルーンを達成するために選択された。ブタをその後、回復させた。全４週間の「追跡調査」の間に、動物は３０ｇ体重につき１日１００ｍｍｇの用量のアスピリンおよび７５ｍｇのクロピドグレルを経口投与された。
【０１３７】
４週間の「追跡調査」後、対照の血管造影および光干渉断層撮影（ＯＣＴ）を行った。ＯＣＴ手順において、０．０１４インチのガイドワイヤーをＬＡＤおよびＬＣｘに移植し、移植されたステントを通って、血管の先端部に押し込んだ。注入ポンプを、過渡的に血液を置き換えるために３．０ｍｌ／ｓのスピードで造影剤を注入するようにつけた。病変の全長を、自動引き戻し装置を用いて１０ｍｍ／ｓで撮像した。撮像後、ＯＣＴカテーテルを、取り出し、画像を保存した。動物をその後、安楽死させ、冠動脈を外植した。
【０１３８】
外植された動脈を、７％ホルマリンを用いて１時間１００ｍｍＨｇの圧力で灌流することによって固定した。ステントを光学顕微鏡検査のために処理した。光学顕微鏡検査のために、動脈を３つの部位：近位部、中心部、および末端部のステント断片に切断した。これら断片をメチル−メタクリレート（テクノビット（Ｔｅｃｈｎｏｖｉｔ）９１００）に包埋した。ステント留置された動脈の断片を
、回転式ミクロトームを用いて４〜６μｍの薄片に切断し、ヘマトキシリンおよびエオシンを用いて染色した。
【０１３９】
分析の一環として、ステント位置、拡張圧力、および拡張時間、ならびに移植中の任意の合併症などのような研究の詳細が列挙された。
定量的冠動脈血管形成術（ＱＣＡ）
ＱＣＡはステント内再狭窄を分析するために行われた。したがって次のパラメーターを決定した：ステント移植前およびステント移植後の管直径、ステント移植後および追跡調査時の最小腔直径（ＭＬＤ）、追跡調査時の参照断片直径（ＲＤ）。ここで最小管腔径は拡張した断片の範囲で最も小さい絶対内部管腔直径であり、二つの正射影面からの平均である。ＬＬＬ（晩期腔損失（ｌａｔｅ  ｌｕｍｅｎ  ｌｏｓｓ）は、新生内膜過形成による管の狭窄の測定である。管直径は、治療介入後および治療介入後４週間後に直接測定され、治療介入後および治療介入後４週間後との差は、ＬＬＬとして提供される。狭窄した断片または拡張した断片の長さを検査し、患者の狭窄症を予測した。
【０１４０】
光干渉断層撮影（ＯＣＴ）
光干渉断層撮影の画像を、関連ガイドライン（ＪＡＣＣ，２０１２）に従って分析した。次のパラメーターを得た：ステント不完全密着、ステント支柱被覆、組織突出、動脈解離、血栓症。ＯＣＴ画像の定性分析は、最小および最大のステント直径および管腔領域を含む。次のパラメーターを算出した：狭窄の最大領域およびステント対称性。定性分析のために、試験グループあたりの「最悪の（ｗｏｒｓｔ）」横断面を測定した。
【０１４１】
狭窄領域の算出（％ＡＳ）
％ＡＳ＝内膜領域／ステント領域＝（ステント領域−管腔領域）／ステント領域
ステント対称性の算出
ステント対称性＝（最大のステント直径−最小のステント直径）／最大のステント直径
フィブリン堆積、炎症（内膜および外膜）、出血、壊死の程度が公表されたガイドラインに従って分析された。
【０１４２】
組織形態計測
組織形態計測は、コンピューター利用面積測定を用いて行われていた。管腔、内部弾性薄片および外部弾性薄片の領域ならびに最大の新生内膜の厚さを測定した。狭窄のみならず新生内膜および中膜の拡張をパーセントで算出した。
【０１４３】
結果
使用された拡張圧力は１２〜１８ａｔｍである。バルーン拡張は３０ｓｅｃかかった。一般に、ステントおよびバルーンの扱いは優れており、とても良い押出し性、およびとても短い減圧時間が記録された。
【０１４４】
【表３】
2014524296.tif 000006
【０１４５】
【表４】
2014524296.tif 000007
【０１４６】
表３および表４から、第一に本発明に係るステントを使用した場合、試験された合併症が起こらないこと、第二に内皮化が４週間後に大抵完了したと推測することができ、このことは、内皮化が完了されないことによるステント内での血栓症または炎症反応の危険性の増加がもはや存在しないことを意味する。同様の結果は、ネオジムのかわりにユウロピウムを含むマグネシウム合金からのステントでも得られた。
【０１４７】
【表５】
2014524296.tif 000008
【０１４８】
実施例９：本発明に係るステントの被覆
８７．８重量％のマグネシウム、１０．０重量％のジスプロシウム、１．０重量％のユウロピウム、１．０重量％の亜鉛、および０．２重量％のジルコニウムからなるマグネシウム合金のステントをレーザー切断、熱処理、研磨し被覆した。スプレー被覆は、次のスプレー溶液を使用することにより行われた。
【０１４９】
スプレー溶液の組成：
０．９７６８８ｍｇパクリタキセル
８．７９１１３ｍｇレソマー（Ｒｅｓｏｍｅｒ）ＲＧ８５８Ｓ、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）、８５：１５
１ｍｌクロロホルム
洗浄した非拡大ステントを肉薄の金属棒（ｄ＝０．２）に横架し、回転の回転軸に取り付け、装置を前進させ、２８ｒｐｍで回転させる。ステントを、ステントの内側が棒に接触せず、上記のスプレー溶液を散布するという方法で形成した。続いて、ステントをドラフト下で一晩乾燥させる。適用される活性化剤被覆は、約０．３μｇパクリタキセル／ｍｍ2ステント表面であった。
実施例１０：二重層システムを有する本発明に係るステントの被覆
被覆溶液１：１．７６ｍｇポリエーテルスルホンを秤量し、クロロホルムで２０ｇまで充填した（０．８８％溶液）。
被覆溶液２：クロロホルム中にラパマイシンおよびＰＬＧＡ（０．８％）の３５％溶液。
【０１５０】
ここで、マグネシウム合金Ｌ２２からなるステント（実施例１）を被覆する。洗浄した非拡大ステントを肉薄の金属棒に横架し、回転の回転軸に取り付け、装置を前進させ、２８ｒｐｍで回転させる。ステントを、ステントの内側が棒に接触せず、被覆溶液１を散布するという方法で形成した。続いて、乾燥は室温で一晩行う。
【０１５１】
第一層の乾燥後、第二層が被覆溶液２でディッピングすることによって適用される。その後、ステントを３０℃で４時間コンパートメントドライヤー（ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ  ｄｒｉｅｒ）で乾燥させる。
実施例１１：
８８．９重量％  マグネシウム
８．０重量％  ジスプロシウ
１．４重量％  ネオジム
１．２重量％  亜鉛
０．２重量５  ジルコニウム
からなる本発明に係るステントを、洗浄し、すでに記述したスプレー装置に取り付けた。その後、ステントをインターバルライクな手法（ｉｎｔｅｒｖａｌ−ｌｉｋｅ  ｍａｎｎｅｒ）でスプレー法によって、塩化メチレン中にポリ−ε−カプロラクトンを有する溶液で被覆した。
実施例１２：異なる速度で分解する二つのポリラクチド（ＰＬＧＡ７５／２５およびＰＬＧＡ５０／５０）を用いて管腔側および反管腔側での本発明のステントの被覆
実施例１１に係るステントを肉薄の金属棒（ｄ＝０．２）に横架し、ステントの内側が棒に接触しないように回転の回転軸に取り付け装置を前進させる。ステントの反管腔表面に、クロロホルム中に溶解されたよりゆっくり分解可能なポリラクチド（ＰＬＧＡ７５／２５）を連続的なピペット法を用いてステントを当該縦軸の周りをゆっくり回転しながらステント支柱に適用する。乾燥は室温で穏やかな気流の下で起こる。
【０１５２】
反管腔被覆ステントは、より速く分解可能なポリマー（ＰＬＧＡ５０／５０／溶液は２０ｇクロロホルム中に１４５．２ｍｇポリラクチドからなる）を用いて管腔側から被覆される。そのようにするために、ステントはブラシを用いて支柱に沿ってポリマー溶液で磨かれる。その後、乾燥は室温で穏やかな気流の下で起こる。
【図１】
2014524296.tif 000009
【図２】
2014524296.tif 000010
【図３】
2014524296.tif 000011
【図４】
2014524296.tif 000012
【図５】
2014524296.tif 000013
【図６Ａ】
2014524296.tif 000014
【図６Ｂ】
2014524296.tif 000015
【図６Ｃ】
2014524296.tif 000016
【図６Ｄ】
2014524296.tif 000017
【図７】
2014524296.tif 000018
【図８】
2014524296.tif 000019
【国際調査報告】
2014524296.tif 000020
2014524296.tif 000021
2014524296.tif 000022
2014524296.tif 000023
2014524296.tif 000024
2014524296.tif 000025