(57)【要約】本発明は、式［式中、Ｒ１〜Ｒ３は、本明細書において記載したとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容されうる塩に関する。これらの化合物は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害剤であり、そして、アルツハイマー病、糖尿病、特に２型糖尿病及びその他の代謝障害のような疾患の治療的及び／又は予防的処置のための医薬として使用しうる。
2014508751.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化３９】
2014508751.tif 000049
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキルであり；そして
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４又はＲ５であり、ここで、
Ｒ４は、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ２−７−アルキニル−、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ２−７−アルキニル−、非置換のヘテロアリール、非置換のＣ３−７−シクロアルキル及びＣ１−７−アルキル−Ｓ−からなる群より選択される、１個の置換基で置換されているヘテロアリールであるか、又は
Ｒ４は、１個のハロゲン及び１個のアミジルで置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル−である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｆである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｍｅである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｅｔである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル−である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、シクロプロピル−ＣＨ２−である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
（５Ｒ，６Ｒ）−５−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、ハロゲン及び１個のアミジルで置換されているピリジニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
（Ｒ）−Ｎ２−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロピリジン−２，５−ジカルボキサミドホルマートである、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ２−７−アルキニル−、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ２−７−アルキニル−、非置換のヘテロアリール及び非置換のＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択される、１個の置換基で置換されているピリジニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
以下：
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（チアゾール−２−イル）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルエチニル）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルピコリンアミドホルマート、及び
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（３−メトキシプロピ−１−イニル）ピコリンアミドホルマート
からなる群より選択される、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、Ｃ１−７−アルキル−Ｓ−で置換されているピラジニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１５】
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メチルチオ）ピラジン−２−カルボキサミドホルマートである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、Ｃ３−７−シクロアルキルで置換されているオキサゾリルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１７】
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボキサミドである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜２１のいずれか一項に定義したとおりの式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）  塩基性条件下のカップリング試薬の存在下であるか、又はトリアジン誘導体を用いて、式ＩＩで示されるアミンを、式ＩＩＩで示されるカルボン酸と反応させて、式Ｉａで示される化合物を得ること
【化４０】
2014508751.tif 000050
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、請求項１に定義したとおりである］、またあるいは、
ｂ）  酢酸及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、式ＩＩで示されるアミンを式ＩＶ［式中、Ｒは、水素又はＣ１−７−アルキルである］で示される化合物と反応させて、式Ｉｂで示される化合物を得ること
【化４１】
2014508751.tif 000051
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、請求項１に定義したとおりである］を含む、方法。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容しうる担体及び／又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
医薬としての使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２１】
アルツハイマー病及び／又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２２】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症侯群、胃腸疾患、多形性膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体性筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１７に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２３】
アルツハイマー病及び／又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項２４】
ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害により改善されうる疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、特にアルツハイマー病及び２型糖尿病の処置のための方法であって、治療上活性な量の請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項２５】
ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害により改善されうる疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、特に、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症侯群、胃腸疾患、多形性膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体性筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の処置のための方法であって、治療上活性な量の請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項２６】
先に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性障害であり、そして高齢者における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認識、時間及び場所の見当識、判断力並びに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定に回復させることができる処置法は存在しない。ＡＤは、高い平均余命を持つ全ての社会における主要な健康問題になっており、またその医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
【０００２】
ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病理である、アミロイド斑及び神経原線維変化の発生を特徴とする（Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19; 297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403）。両方の病理はまた、ダウン症候群（２１トリソミー）の患者においても共通に観察されるが、これらの患者も若年期にＡＤ様症状を呈する。神経原線維変化は、微小管結合タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は、細胞外空間に存在する；その主成分は、Ａβ−ペプチドである。後者は、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から一連のタンパク分解切断工程により誘導される、タンパク分解断片の一群である。ＡＰＰの幾つかの型が同定されており、その中で最も多いものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、単一遺伝子からディファレンシャルスプライシングにより生じる。Ａβ−ペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来するが、そのＮ−及びＣ−末端が異なり、その主要な種は４０及び４２アミノ酸長のものである。凝集Ａβ−ペプチドがＡＤの病理発生における必須の分子であることを強く示唆する幾つかの証拠が存在する：１）Ａβ−ペプチドから形成されたアミロイド斑は、ＡＤ病理の不変部分である；２）Ａβ−ペプチドは、ニューロンに対して毒性がある；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子のＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２における突然変異は、Ａβ−ペプチドのレベルの上昇及び早期の脳アミロイドーシスをもたらす；４）このようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトの疾患と多くの類似点を持つ病態を呈する。Ａβ−ペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２種のタンパク分解酵素の連続作用によりＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、最初にＡＰＰの細胞外ドメインにおいて、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸を切断することによって、ＴＭ−及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ−末端断片（ＣＴＦβ）を産生する。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であって、このγ−セクレターゼは、ＴＭ内の幾つかの隣接位置を切断することにより、Ａβペプチド及び細胞質断片を産生する。γ−セクレターゼは、少なくとも４種の異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク質（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）の可能性が高い。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥは、β−部位ＡＰＰ切断酵素を表す）は、膜貫通ドメインにより膜中に固定されているアスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22; 286(5440):735）。これは、人体の多くの組織において発現するが、そのレベルは、ＣＮＳにおいて特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝子除去によって、その活性はＡβ−ペプチドの生成をもたらすＡＰＰのプロセシングにとって不可欠であり、ＢＡＣＥ１の非存在下ではＡβ−ペプチドが産生されないことが明確に示された（Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子操作されており、そして老化過程で広範なアミロイド斑及びアルツハイマー病様病態を呈するマウスは、ＢＡＣＥ１対立遺伝子の１つの遺伝子除去によりβ−セクレターゼ活性が減少すると、そういった病態を呈することがない（McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7; 282(36):26326）。よってＢＡＣＥ１活性の阻害剤は、ＡＤにおける治療的介入のために有用な物質となりうることが推測される。
【０００３】
したがって、本発明の目的は、当技術分野で既知の化合物に比べて、治療的及び薬理学的特性の高い選択的ＢＡＣＥ１阻害剤を提供することである。このような化合物は、治療活性物質として、特にアルツハイマー病の制御又は予防において有用である。さらに、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、このような化合物によって、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ生成を阻止することにより阻害されている。
【０００４】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン抵抗性及び膵臓β細胞からの不適切なインスリン分泌に起因し、血糖制御が不十分となり高血糖症へと至る（M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes" J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812）。Ｔ２Ｄの患者は、微小血管及び大血管の疾患のリスクが上昇し、そして糖尿病性腎症、網膜症及び心血管疾患を包含する様々な合併症を有する。２０００年には、推定１億７１００万人がこの症状を有していたが、２０３０年までにはこの数字は２倍になると予想され（S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053）、この疾患は主要な医療問題となっている。Ｔ２Ｄの有病率の上昇は、ますます座りがちになる生活習慣及び世界の人々の高エネルギー食物摂取に関連している（P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787）。
【０００５】
β細胞不足と結果として生じるインスリン分泌の劇的低下及び高血糖症は、Ｔ２Ｄの発病を知らせる。最新の処置法では、顕性Ｔ２Ｄを特徴付けるβ細胞量の減少を阻止しない。しかし、ＧＬＰ−１類似体、ガストリン及び他の物質による最近の開発は、β細胞の保存及び増殖が達成可能であることを示しており、これによって耐糖能の改善及び顕性Ｔ２Ｄへの進行の遅れがもたらされる（LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281）。
【０００６】
Ｔｍｅｍ２７は、β細胞増殖（P Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397）及びインスリン分泌（K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384）を促進するタンパク質として同定された。Ｔｍｅｍ２７は、完全長細胞Ｔｍｅｍ２７の分解に起因して、β細胞の表面から構成的に脱落する４２kDa膜糖タンパク質である。トランスジェニックマウスでＴｍｅｍ２７を過剰発現させると、糖尿病の食餌性肥満（ＤＩＯ）モデルにおいて、β細胞量が増加し、そして耐糖能が改善する。さらには、齧歯類β細胞増殖アッセイ（例えば、ＩＮＳ１ｅ細胞を使用する）ではＴｍｅｍ２７のｓｉＲＮＡノックアウトにより、増殖速度が低下するが、このことはβ細胞量の調節におけるＴｍｅｍ２７の役割を示している。
【０００７】
同じ増殖アッセイにおいて、ＢＡＣＥ２阻害剤もまた増殖を増加させる。しかし、ＢＡＣＥ２阻害はＴｍｅｍ２７ ｓｉＲＮＡノックダウンと併用すると増殖速度が低下する。よって、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の分解に関与するプロテアーゼであるという結論に達する。さらに、インビトロでＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の配列に基づいてペプチドを切断する。近縁のプロテアーゼであるＢＡＣＥ１はこのペプチドを切断せず、そしてＢＡＣＥ１単独の選択的阻害ではβ細胞の増殖を増強しない。
【０００８】
近いホモログのＢＡＣＥ２は、膜結合アスパルチルプロテアーゼであり、ヒト膵臓β細胞においてＴｍｅｍ２７と共存している（G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251）。また、ＡＰＰ（I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619）、ＩＬ−１Ｒ２（P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995）及びＡＣＥ２を分解できることも知られている。ＡＣＥ２を分解する能力は、高血圧の調節におけるＢＡＣＥ２の果たしうる役割を示している。
【０００９】
よってＢＡＣＥ２の阻害は、β細胞量を保存及び回復させ、そして前糖尿病及び糖尿病の患者においてインスリン分泌を刺激する可能性のあるＴ２Ｄの処置法として提案されている。したがって、本発明の目的は、当分野で既知の化合物に比べて、治療的及び薬理学的特性が強化された、選択的ＢＡＣＥ２阻害剤を提供することである。このような化合物は、特に、２型糖尿病のようなＢＡＣＥ２の阻害に関連する疾患の治療及び／又は予防において治療活性物質として有用である。
【００１０】
さらに、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物により阻害される（即ち、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生の阻害）。
【００１１】
また、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２の阻害剤は、以下の疾患を処置するために使用することができる：ＩＢＭ（封入体性筋炎）（Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8;358(9297):1962−4)、ダウン症候群（Barbiero L. et al, Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):335-45）、ウィルソン病（Sugimoto I. et al., J Biol Chem. 2007 Nov 30;282(48):34896-903）、ウィップル病 （Desnues B. et al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):170-8）、脊髄小脳失調症１型及び脊髄小脳失調症７型（Gatchel J.R. et al., Proc Natl Acad Sci U S A2008 Jan 29;105(4):1291-6）、皮膚筋炎（Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 Can;57(5):664-78 and Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 Can;57(5):664-78）、カポジ肉腫（Lagos D. et al, Blood, 2007 Feb 15; 109(4):1550-8)、多形性膠芽腫（Glioblastoma multiforme）(E-MEXP-2576, http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258）、関節リウマチ（Ungethuem U. et al, GSE2053）、筋萎縮性側索硬化症（Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct;34(4):444-50 and Li Q.X. et al, Aging Cell. 2006 Apr;5(2):153−65）、ハンチントン病（Kim Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 Can;22(2):346-56. Epub 2006 Jan 19 and Hodges A. et al., Hum Mol Genet. 2006 Mar 15;15(6):965-77. Epub 2006 Feb 8）、多発性骨髄腫（Kihara Y. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 22;106(51):21807-12）、悪性黒色腫（Talantov D. et al, Clin Cancer Res. 2005 Oct 15;11(20):7234-42）、シェーグレン症候群（Basset C. et al., Scand J Immunol. 2000 Mar;51(3):307-11）、エリテマトーデス（Grewal P.K. et al, Mol Cell Biol. 2006, Jul;26(13):4970-81）、マクロファージ性筋膜炎（Macrophagic myofasciitis）、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、乳癌（Hedlund M. et al, Cancer Res. 2008 Jan 15;68(2):388-94 and Kondoh K. et al., Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):37-44）、胃腸疾患（Hoffmeister A. et al, JOP. 2009 Sep 4;10(5):501-6）、自己免疫／炎症性疾患（Woodard-Grice A.V. et al., J Biol Chem. 2008 Sep 26;283(39):26364−73. Epub 2008 Jul 23）、関節リウマチ（Toegel S. et al, Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb;18(2):240-8. Epub 2009 Sep 22）、炎症反応（Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chem. 2003 Dec 5;278(49):48713-9. Epub 2003 Sep 24）、動脈血栓症（Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov;93(11):855-63）、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患（Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan;138 Suppl 1:50-2）並びにグレーブス病（Kiljanski J. et al, Thyroid. 2005 Jul;15(7):645-52）。
【００１２】
発明の属する分野
本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害性を有する、２，５，６，７―テトラヒドロ―［１，４］オキサゼピン―３―イルアミン類、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのそれらの使用に関する。
【００１３】
特に、本発明は、
式：
【化１】
2014508751.tif 000003
［式中、Ｒ１〜Ｒ３は、以下に記載するとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容されうる塩に関する。
【００１４】
本発明の化合物は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有しており、そのためβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及びさらにはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。また、式Ｉで示される化合物は、ＢＡＣＥ２阻害活性を有しており、そのため２型糖尿病及び他の代謝障害のような疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。
【００１５】
発明の詳細な説明
したがって、本発明の目的は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害性を有する、式Ｉで示される新規な化合物、それらの製造、本発明の化合物を含む医薬、かかる医薬の製造並びにアルツハイマー病及び２型糖尿病のような疾患の治療又は予防における式Ｉで示される化合物の使用である。
【００１６】
特に明記しない限り、下記の定義は、本発明を記載するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために示される。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基との組合せで、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード、特にフルオロ（Ｆ）を指す。
【００１８】
用語「アミジル」は、単独で又は他の基との組合せで、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を指す。
【００１９】
用語「Ｃ１−７−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特に１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、そしてさらに特には、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。直鎖及び分岐鎖のＣ１−７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体の（isomeric）ペンチル類、異性体のヘキシル類及び異性体のヘプチル類、特にメチル（Ｍｅ）及びエチル（Ｅｔ）である。より特にはメチルである。
【００２０】
用語「Ｃ１−７−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、本明細書に記載したとおりのＣ１−７−アルキルである）を指す。「Ｃ１−７−アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、好ましくはメトキシ（ＭｅＯ）を包含する。
【００２１】
用語「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、３〜７個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式の炭化水素基、特に３〜５個の環炭素原子の一価の飽和単環式の炭化水素基を表す。二環式とは、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味し、すなわち、２個の環を分離する橋が、単結合又は１もしくは２個の炭素原子の鎖のいずれかであることを表す。特定のＣ３−７−シクロアルキル基は、単環式である。例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルに関する例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル又はアダマンタニルである。特定の「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、シクロプロピルである。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、４〜８員の単環又は６〜１４個、特に６〜１０個の環原子を含む複合縮合環（multiple condensed rings）を有しており、そしてＮ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから個別に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する芳香族炭素環基であって、少なくとも１個の複素環が芳香族である基を指す。「ヘテロアリール」の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニルなどを包含する。特定の「ヘテロアリール」は、ピリジニル、オキサゾリル、ピラジニル及びチアゾリルである。特には、ピリジン−２−イル、オキサゾール−４−イル、ピラジン−２−イル及びチアゾール−２−イルである。
【００２３】
用語「Ｃ２−７−アルキニル」は、単独で又は他の基との組合せで、２〜７個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子を有し、そして１、２又は３つの三重結合を含む、一価の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基である。Ｃ２−７−アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、プロパ−２−イニル、イソプロピニル及びｎ−ブチニルを包含する。特には、エチニル及びプロピニルである。
【００２４】
用語「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ２−７−アルキニル」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書で定義されたとおりの「Ｃ２−７−アルキニル」を介して結合された、本明細書で定義されたとおりの「Ｃ１−７−アルコキシ」を指す。特には、３−メトキシ−プロピ−１−イニルである。
【００２５】
用語「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ２−７−アルキニル」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書で定義されたとおりの「Ｃ２−７−アルキニル」を介して結合された、本明細書で定義されたとおりの「Ｃ３−７−シクロアルキル」を指す。特には、シクロプロピルエチニルである。
【００２６】
用語「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書で定義されたとおりの「Ｃ１−７−アルコキシ」を介して結合された、本明細書で定義されたとおりの「Ｃ３−７−シクロアルキル」を指す。特には、シクロプロピルメトキシである。
【００２７】
用語「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書で定義されたとおりの「Ｃ１−７−アルキル」を介して結合された、本明細書で定義されたとおりの「Ｃ３−７−シクロアルキル」を指す。特には、シクロプロピルメチルである。
【００２８】
用語「Ｃ１−７−アルキル−Ｓ−」は、単独で又は他の基との組合せで、−Ｓ−を介して結合された、本明細書で定義されたとおりのＣ１−７−アルキルを指す。
【００２９】
用語「カップリング剤」は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）のような、カルボジイミド類又はウロニウム塩類からなる群より選択される薬剤を指す。
【００３０】
用語「塩基性条件下」は、塩基、特に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）のようなアルキルアミン、あるいは、Ｎ−メチルモルホリン又は４−（ジメチルアミノ）−ピリジンのような第三級アミンの存在を指す。
【００３１】
用語「トリアジン誘導体」は、例えば、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２イル）−４−メチル−モルホリニウムクロリドを指す。
【００３２】
用語「プロトン性溶媒」は、ヒドロキシ基中でのように酸素と、あるいはアミン基中でのように窒素と結合している水素（この水素は、解離性である）を有する溶媒を指す。例はアルコール類、特にエタノール又はメタノールである。
【００３３】
用語「極性溶媒」は、電荷が分子中に不均等に分布している分子を指す。例は、水及びアルコール類、特にメタノールを包含する。
【００３４】
用語「弱酸化剤（mild oxidant）」は、例えば、tert−ブチルヒドロペルオキシドを指す。
【００３５】
用語「オキソニウム塩」は、オキソニウム（［Ｈ３Ｏ＋］）を陽イオンとして含有する塩を指す。
【００３６】
用語「アンモニウム塩」は、アンモニウム（［ＮＨ４＋］）を陽イオンとして含有する塩を指す。
【００３７】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した塩のことをいう。無機及び有機酸との適切な塩の例は、特に限定されないが、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（sulfuric acid）、硫酸（sulphuric acid）、酒石酸、トリフルオロ酢酸などである。用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」は、製剤の他の成分と併用できる、希釈剤又は賦形剤のような担体及び補助物質のことをいう。
【００３８】
用語「医薬組成物」は、所定の量又は割合の特定成分を含む製品、さらには直接又は間接的に特定量で特定の成分を混合することに由来する任意の製品を包含する。好ましくはこれは、１種以上の活性成分、及び不活性成分を含むオプションの担体を含む製品、さらには直接もしくは間接的に、任意の２種以上の成分の混合、錯体形成もしくは凝集に由来するか、又は１種以上の成分の解離に由来するか、又は１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用に由来する任意の製品を包含する。
【００３９】
用語「阻害剤」は、特定の受容体への特定のリガンドの結合と競合するか、それを減少させるか又は妨げるか、あるいは、特定のタンパク質の機能の阻害を減少させるか又は妨げる化合物を表す。
【００４０】
用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロでの生物学的方法の５０％阻害を得るために必要とされる特定化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇ ＩＣ５０）に対数的に変換することができ、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく、実験条件、例えば、利用される濃度などに依存する。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff式を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、特定阻害剤の受容体に対する絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを使用して測定され、かつ、その特定阻害剤が、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合、受容体の５０％を占拠するであろう濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−ｌｏｇ Ｋｉ）に対数的に変換することができ、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。
【００４１】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与される場合、疾患状態に対してそのような処置を行うために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断並びに他の要因に応じて変化するであろう。
【００４２】
変数について言及する場合、用語「本明細書で定義されたとおり」及び「本明細書で記載されたとおり」は、言及により、変数の広範囲の定義、並びに、存在する場合、好ましい、より好ましい、そして最も好ましい定義を組み込む。
【００４３】
化学反応について言及する場合、用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、表示の及び／又は所望の生成物を製造することを意味する。表示の及び／又は所望の生成物を生成する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組合せた直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物中に生成された１つ以上の中間体が存在してよく、最終的にそれが表示の及び／又は目的の生成物の形成につながることを理解すべきである。用語「芳香族」は、文献、特にIUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997) に定義されているとおりの、従来の芳香族性の概念を表す。
【００４４】
用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、医薬品を処方するのに使用される、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、酸化防止剤、界面活性剤又は滑沢剤のような、治療活性がなく非毒性である任意の成分を意味する。
【００４５】
式Ｉで示される化合物は、また、溶媒和化、例えば、水和化されていてもよい。溶媒和は、製造プロセスの過程で生じうるか、あるいは、例えば、最初は無水物であった式Ｉで示される化合物の吸湿性の結果として生じうる（水和）。用語「薬学的に許容しうる塩」は、また、生理学的に許容しうる溶媒和物を含む。
【００４６】
「異性体」は、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序又はそれらの原子の空間的配列が異なる化合物である。それらの原子の空間的配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わせることのできない鏡像の立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれるか又は時には光学異性体とも呼ばれる。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。キラル炭素が化学構造中に存在している場合は常に、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体が、その構造に包含される。
【００４７】
全ての別々の実施態様は組合せることができる。
【００４８】
本発明は、式：
【化２】
2014508751.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキルであり；そして
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４又はＲ５であり、ここで、
Ｒ４は、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ２−７−アルキニル−、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ２−７−アルキニル−、非置換のヘテロアリール、非置換のＣ３−７−シクロアルキル及びＣ１−７−アルキル−Ｓ−からなる群より選択される、１個の置換基で置換されているヘテロアリールであるか、又は
Ｒ４は、１個のハロゲン及び１個のアミジルで置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル−である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００４９】
特定の実施態様は、
Ｒ１が、Ｆであり；
Ｒ２が、Ｍｅであり；そして
Ｒ３が、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４であり、ここで、
Ｒ４が、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ２−７−アルキニル−、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ２−７−アルキニル−からなる群より選択される１個の置換基で置換されているピリジニルであるか、又は
Ｒ４が、１個のＦ及び１個のアミジルで置換されているピリジニルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物あるいはその薬学的に許容しうる塩である。
【００５０】
特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｆであり、Ｒ２が、Ｍｅであり、Ｒ３が、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４であり、そしてＲ４が、３−フルオロ−５−アミド−ピリジン−２−イル、６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（シクロプロピルエチニル）−ピリジン−２−イル又は５−（３−メトキシプロピ−１−イニル）−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００５１】
特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｆである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００５２】
特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｈである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００５３】
特定の実施態様は、Ｒ２が、Ｍｅである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００５４】
特定の実施態様は、Ｒ２が、Ｅｔである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００５５】
特定の実施態様は、Ｒ３が、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル−である、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００５６】
特定の実施態様は、Ｒ３が、シクロプロピル−ＣＨ２−である、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００５７】
特定の実施態様は、（５Ｒ，６Ｒ）−５−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００５８】
特定の実施態様は、Ｒ３が、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４である、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００５９】
特定の実施態様は、Ｒ４が、ハロゲン及び１個のアミジルで置換されているピリジニルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００６０】
特定の実施態様は、Ｒ４が、１個のＦ及び１個のアミジルで置換されているピリジニルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００６１】
特定の実施態様は、（Ｒ）−Ｎ２−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロピリジン−２，５−ジカルボキサミドホルマートである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００６２】
特定の実施態様は、Ｒ４が、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ２−７−アルキニル−、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ２−７−アルキニル−、非置換のヘテロアリール及び非置換のＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択される、１個の置換基で置換されているピリジニルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００６３】
特定の実施態様は、Ｒ４が、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ−からなる群より選択される、１個の置換基で置換されているピリジニルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００６４】
特定の実施態様は、Ｒ４が、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ２−７−アルキニル−からなる群より選択される、１個の置換基で置換されているピリジニルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００６５】
特定の実施態様は、Ｒ４が、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ２−７−アルキニル−からなる群より選択される、１個の置換基で置換されているピリジニルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００６６】
特定の実施態様は、Ｒ４が、非置換のヘテロアリールからなる群より選択される、１個の置換基で置換されているピリジニルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００６７】
特定の実施態様は、Ｒ４が、非置換のチアゾール−２−イルからなる群より選択される、１個の置換基で置換されているピリジニルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００６８】
特定の実施態様は、Ｒ４が、非置換のＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択される、１個の置換基で置換されているピリジニルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００６９】
特定の実施態様は、Ｒ４が、非置換のシクロプロピルからなる群より選択される、１個の置換基で置換されているピリジニルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００７０】
特定の実施態様は、以下：
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（チアゾール−２−イル）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルエチニル）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルピコリンアミドホルマート、及び
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（３−メトキシプロピ−１−イニル）ピコリンアミドホルマート
からなる群より選択される、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００７１】
特定の実施態様は、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミドホルマートである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００７２】
特定の実施態様は、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（チアゾール−２−イル）ピコリンアミドホルマートである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００７３】
特定の実施態様は、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルエチニル）ピコリンアミドホルマートである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００７４】
特定の実施態様は、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルピコリンアミドホルマートである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００７５】
特定の実施態様は、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（３−メトキシプロピ−１−イニル）ピコリンアミドホルマートである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００７６】
特定の実施態様は、Ｒ４が、Ｃ１−７−アルキル−Ｓ−で置換されているピラジニルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００７７】
特定の実施態様は、Ｒ４が、メチル−Ｓ−で置換されているピラジニルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００７８】
特定の実施態様は、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メチルチオ）ピラジン−２−カルボキサミドホルマートである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００７９】
特定の実施態様は、Ｒ４が、Ｃ３−７−シクロアルキルで置換されているオキサゾリルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００８０】
特定の実施態様は、Ｒ４が、シクロプロピルで置換されているオキサゾリルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００８１】
特定の実施態様は、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボキサミドである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００８２】
特定の実施態様は、以下：
（Ｒ）−Ｎ２−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロピリジン−２，５−ジカルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルエチニル）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（３−メトキシプロピ−１−イニル）ピコリンアミドホルマート、及び
（５Ｒ，６Ｒ）−５−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
からなる群より選択される、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００８３】
特定の実施態様は、以下：
（Ｒ）−Ｎ２−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロピリジン−２，５−ジカルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルエチニル）ピコリンアミドホルマート、及び
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（３−メトキシプロピ−１−イニル）ピコリンアミドホルマート
からなる群より選択される、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物である。
【００８４】
特定の実施態様は、本明細書で定義されたとおりの式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）塩基性条件下のカップリング試薬の存在下であるか、又はトリアジン誘導体を用いて、式ＩＩで示されるアミンを、式ＩＩＩで示されるカルボン酸と反応させて、式Ｉａで示される化合物を得ること
【化３】
2014508751.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、本明細書において定義したとおりである］、またあるいは、
ｂ）酢酸及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、式ＩＩで示されるアミンを式ＩＶ［式中、Ｒは、水素又はＣ１−７−アルキルである］で示される化合物と反応させて、式Ｉｂで示される化合物を得ること
【化４】
2014508751.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、本明細書において定義したとおりである］を含む、方法。
【００８５】
本発明は、さらに、本明細書において定義される製造法に従って得ることができる、先に定義したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００８６】
本発明の特定の実施態様は、本明細書で定義されたとおりの式Ｉで示される化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は賦形剤に関する。
【００８７】
本発明の特定の実施態様は、医薬としての使用のための、本明細書で定義されたとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００８８】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病及び／又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書で定義されたとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００８９】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書で定義されたとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００９０】
本発明の特定の実施態様は、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書で定義されたとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００９１】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症侯群、胃腸疾患、多形性膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体性筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書で定義されたとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００９２】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病及び／又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製のための、本明細書で定義されたとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００９３】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製のための、本明細書で定義されたとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００９４】
本発明の特定の実施態様は、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製のための、本明細書で定義されたとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００９５】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害により改善されうる疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、特にアルツハイマー病及び２型糖尿病の処置のための方法であって、治療上活性な量の本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００９６】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病及び／又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための医薬の製造における使用のための、本明細書で定義されたとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００９７】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症侯群、胃腸疾患、多形性膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体性筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書で定義されたとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００９８】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病及び／又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製のための、本明細書で定義されたとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００９９】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害により改善されうる疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、特にアルツハイマー病及び２型糖尿病の処置のための方法であって、治療上活性な量の請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０１００】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害により改善されうる疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、特に筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症侯群、胃腸疾患、多形性膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体性筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の処置のための方法であって、治療上活性な量の請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０１０１】
本明細書において先に記載したとおり、本発明の式Ｉで示される化合物は、糖尿病患者及び耐糖能障害を有しているか又は前糖尿病状態にある非糖尿病患者において、β細胞機能を保存及び回復させ、そしてインスリン分泌を刺激する上で有用であろう。これらは、１型糖尿病の処置において、又は２型糖尿病を有する患者のインスリン治療の必要を遅延させるか又は防止する上で有用でありうる。式Ｉで示される化合物は、さらに糖尿病又は前糖尿病患者にしばしば生じる高インスリン血症を改善し、そして代謝症候群に関連するリスクを低減する上で有用であり、これらはまた、高血圧のような血管性疾患の処置においても有用でありうる。
【０１０２】
したがって、「ＢＡＣＥ２活性の阻害により改善されうる疾患」という表現は、例えば、代謝性及び心血管疾患、特に糖尿病、より詳細には、２型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、インスリン抵抗性、前糖尿病、代謝症候群、１型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病網膜症及び糖尿病性神経障害を含む糖尿病合併症、慢性腎疾患、脂質異常症、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、高血圧、並びにまた代謝性及び心血管障害のような疾患を意味する。
【０１０３】
特に、「ＢＡＣＥ２活性の阻害により改善されうる疾患」という表現は、糖尿病、特に２型糖尿病、耐糖能障害、前糖尿病、代謝症候群及び高血圧に関する。より特に、「ＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患」という表現は、糖尿病、特に２型糖尿病に関する。
【０１０４】
式Ｉで示される化合物は、１個以上の不斉中心を含有することができ、よってラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の種々の置換基の性質に応じて、追加の不斉中心が存在してもよい。このような各不斉中心により、独立に２個の光学異性体が生じ、そして可能な光学異性体及びジアステレオマーの全ては、混合物として及び純粋又は部分精製化合物として本発明に包含されることとなる。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体形を包含するものである。これらのジアステレオマーの独立した合成又はこれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な変法により、当該分野において公知のとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要ならば、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶法により決定できる。所望であれば、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を生成させ、続いて個々のジアステレオマーを分別結晶法又はクロマトグラフィーのような標準法により分離するというような、当該分野で周知の方法により実施することができる。
【０１０５】
より詳細には、本発明による式Ｉで示される化合物は、以下に示す方法及び手順により調製することができる。式Ｉで示される化合物の調製のための幾つかの典型的な手順を、スキームＡ（Ｒ１２＝Ｈ、Ｂｒ又はＮＯ２）に示す：
【０１０６】
一般式Ａ２のスルフィニルイミンは、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12同様に、例えば、チタン（ＩＶ）アルコキシド、より好ましくはチタン（ＩＶ）エトキシドのようなルイス酸の存在下、エーテル（例えば、ジエチルエーテル又はより好ましくはＴＨＦ）のような溶媒中で、アリールケトン及びスルフィンアミド、例えば、アルキルスルフィンアミド、最も好ましくは（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミドを縮合することにより、調製することができる。
【０１０７】
スルフィニルイミンＡ２のスルフィンアミドエステルＡ３への変換は、Tang & Ellmanが記載したように、キラル配向基により立体選択的に進行する。スルフィニルイミンＡ２を、エーテル（例えば、ジエチルエーテル又はより好ましくはＴＨＦ）のような溶媒中、低温、好ましくは−７８℃で、例えば、酢酸アルキル（好ましくは酢酸エチル）、ＬＤＡ及びクロロトリイソプロポキシチタンから発生させたチタンエノラートと反応させることができる。あるいは、スルフィンアミドエステルＡ３は、スルフィニルイミンＡ２から、エーテル（例えば、ジエチルエーテル又はより好ましくはＴＨＦ）のような溶媒中、０〜７０℃の温度、好ましくは２３℃で、場合により塩化銅（Ｉ）の存在下、ブロモ酢酸エステル誘導体と亜鉛末とのレフォルマトスキー反応により、生成することができる。
【０１０８】
スルフィンアミドエステルＡ３は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル又はより好ましくはＴＨＦ）のような溶媒中、エチルエステルをアルカリヒドリド、好ましくはリチウムボロヒドリド又はリチウムアルミニウムヒドリドで還元することにより、アルコールＡ４に還元することができる。
【０１０９】
アルコールＡ４のニトリルＡ５へのアルキル化は、ＴＨＦ又はＣＨ２Ｃｌ２、より好ましくはＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、テトラブチルアンモニウムヨージドのようなアルキル化触媒の存在下で、適切な弱塩基、好ましくは酸化銀（Ｉ）を用いて達成することができる。
【０１１０】
アミノニトリルＡ６を与える、ニトリルＡ５中のキラル配向基の加水分解は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル又はより好ましくは１，４−ジオキサン）のような溶媒中、鉱酸、例えば、硫酸又は好ましくは塩酸を用いて、達成することができる。
【０１１１】
アミノオキサゼピンＡ７は、キシレン、好ましくはトルエンのような溶媒中、アミノニトリルＡ６とトリメチルアルミニウムとの反応により調製することができる。
【化５】
2014508751.tif 000007
【０１１２】
Ａ８を与えるための、ニトロ基のＡ７への導入は、低温、好ましくは０℃で、硫酸及び硝酸を用いる標準手順に従って最も良好に実施された。
【０１１３】
アニリンＡ９への、アミノオキサゼピンＡ８におけるニトロ基の還元は、アルコール類、好ましくは、エタノール又はメタノールのようなプロトン性溶媒中、Ｐｄ／Ｃのような触媒を用いた水素化により達成することができる。
【０１１４】
アミドＩａを与えるための、アニリンＡ９とカルボン酸とのアミドカップリングは、ジクロロメタンのような溶媒中、カルボジイミド（例えば、ＤＣＣ又はＥＤＣＩ）を用いて、あるいは特に、アルコール（特にメタノール）中で、トリアジン誘導体、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２イル）−４−メチル−モルホリニウムクロリドを用いて実施することができる。
【０１１５】
標的アミンＩｂは、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような溶媒中、ボロヒドリド還元剤（例えば、ナトリウムボロヒドリド、好ましくはナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）及び弱酸（例えば、酢酸）を用いて実施する、アニリンＡ９及びカルボニル化合物の還元アミノ化により調製することができる。
【０１１６】
式Ｉで示される化合物は、薬学的に許容しうる塩を形成することができる。用語「薬学的に許容しうる塩」は、その遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的に又は別の面でも望ましくないものは該当しない。好ましくは、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容しうる塩は、塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸のような生理学的に適合しうる鉱酸との；あるいはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、コハク酸又はサリチル酸のような有機酸との酸付加塩である。また、薬学的に許容しうる塩は、無機塩基又は有機塩基をその遊離酸に付加させて調製することもできる。無機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などのような、第１級、第２級及び第３級アミン、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩を包含する。式Ｉで示される化合物は、また、双性イオンの形態で存在することができる。式Ｉで示される化合物の特定の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、ホルマート塩又はトリフルオロアセタート塩のような酸付加塩である。特には、ホルマート塩（ギ酸の塩）である。
【０１１７】
対応する、薬学的に許容しうる酸付加塩は、当業者には公知の標準法により、例えば、式Ｉで示される化合物を、例えば、ジオキサン又はＴＨＦのような適切な溶媒に溶解して、適量の対応する酸を加えることにより得ることができる。生成物は、通常濾過により又はクロマトグラフィーにより単離することができる。式Ｉで示される化合物の薬学的に許容しうる塩への塩基を用いた変換は、かかる化合物をかかる塩基で処理することにより実施することができる。かかる塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩［例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数である）など］を、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液に添加することによるものであり、そして蒸発又は凍結乾燥によって溶媒を除去するものである。特定の塩は、塩酸塩、ホルマート及びトリフルオロアセタートである。
【０１１８】
それらの調製が実施例において記載されていない場合、式Ｉで示される化合物並びに全ての中間体生成物は、本明細書において記載の方法又は類似の方法に従って調製することができる。出発物質は、市販されているか、当該分野において公知であるか、又は当該分野において公知の方法により、もしくはそれと同様に調製することができる。
【０１１９】
当然のことながら、本発明における一般式Ｉで示される化合物は、官能基で誘導体化し、in vivoで親化合物に変換し戻すことができる誘導体を得ることができる。
【０１２０】
薬理試験
式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連することが見出された。下記に示した試験に従って化合物を調査した。
【０１２１】
細胞Ａβ−低下アッセイ：
ヒトＡＰＰｗｔ遺伝子（ＡＰＰ６９５）のｃＤＮＡを発現するベクターで安定にトランスフェクトしたヒトＨＥＫ２９３細胞を使用して、細胞アッセイにおける化合物の効力を評価した。細胞は、細胞用培地（Iscove、＋１０％（v/v）ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン）中９６穴マイクロタイタープレートに播種して約８０％コンフルエンスにし、そして化合物を、８％ ＤＭＳＯを含有するＦＣＳを含まない１／１０容量の培地中で１０×濃度で加えた（ＤＭＳＯの最終濃度は０．８％ v/vに保持した）。加湿インキュベーター中３７℃及び５％ ＣＯ２で１８〜２０時間インキュベーション後、Ａβ４０濃度の測定のために培養上清を回収した。９６穴ＥＬＩＳＡプレート（例えば、Nunc MaxiSorb）を、Ａβ４０のＣ−末端を特異的に認識するモノクローナル抗体でコーティングした（Brockhaus et al.、NeuroReport 9、1481−1486; 1998）。例えば、１％ ＢＳＡによる非特異結合部位のブロッキング及び洗浄後、培養上清を適切に希釈して、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合Ａβ検出抗体（例えば、抗体４Ｇ８、Senetek、Maryland Heights、MO）と一緒に加え、５〜７時間インキュベートした。続いてマイクロタイタープレートの穴を、０．０５％トゥイーン２０を含有するトリス緩衝食塩水で充分に洗浄して、アッセイは、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン／Ｈ２Ｏ２により発色させた。１Ｎ Ｈ２ＳＯ４ １容量により反応を停止後、反応液をＥＬＩＳＡリーダー中で４５０nm波長で測定した。培養上清中のＡβの濃度は、既知量の純粋なＡβペプチドで得られた標準曲線から算出した。
【０１２２】
細胞内ＴＭＥＭ２７切断を測定することによるＢＡＣＥ阻害のアッセイ：
本アッセイは、Ｉｎｓ１ｅラット細胞株における内因性細胞内ＢＡＣＥ２によるヒトＴＭＥＭ２７切断及び細胞表面から培地への脱落の阻害の原理を利用しており、次にＥＬＩＳＡアッセイにおいて検出する。ＢＡＣＥ２の阻害は、用量依存的にこの切断及び脱落を妨げる。 
【０１２３】
安定な細胞株「ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７」は、ドキシサイクリン依存的に完全長ｈＴＭＥＭ２７を誘導発現（ＴｅｔＯｎシステムを利用）するＩＮＳ１ｅ由来細胞株を表す。細胞は、実験の間中ＲＰＭＩ１６４０＋Glutamax（Invitrogen）、ペニシリン／ストレプトマイシン、１０％ウシ胎仔血清、１００mMピルビン酸、５mM β−メルカプトエタノール、１００μg/ml Ｇ４１８及び１００μg/mlハイグロマイシン中で培養し、標準的ＣＯ２細胞培養インキュベーター中で３７℃で接着培養法で増殖させる。
【０１２４】
ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７細胞は、９６穴プレートに播種する。培養２日後、アッセイに必要な様々な濃度でＢＡＣＥ２阻害剤を加え、さらに２時間後、ドキシサイクリンを５００ng/mlの最終濃度まで加える。細胞をさらに４６時間インキュベートして、脱落ＴＭＥＭ２７の検出のために上清を回収する。
【０１２５】
ＥＬＩＳＡアッセイ（ＴＭＥＭ２７の細胞外ドメインに対して産生される、一対のマウス抗ヒト−ＴＭＥＭ２７抗体を用いる）を利用して培地中のＴＭＥＭ２７を検出する。ＢＡＣＥ２阻害のＥＣ５０は、各阻害剤濃度についてのＥＬＩＳＡ読み取り値を用いて、Excel表計算プログラム用のXLFitのような標準的曲線フィッティングソフトウェアにより算出する。
【０１２６】
式Ｉによる好適な化合物は、上記アッセイ（ＩＣ５０）において、好ましくは５nM〜５０μM、より好ましくは５nM〜１μMの阻害活性を有する。
【０１２７】
例えば、下記の化合物は、上記のアッセイにおいて、以下のＩＣ５０値を示した：
【表１】
2014508751.tif 000008
【０１２８】
医薬組成物
式Ｉで示される化合物および薬学的に許容されるうる塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０１２９】
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオールなどである。
【０１３０】
さらに医薬製剤は、薬学的に許容されうる助剤、例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、さらに他の治療有用物質を含有することができる。
【０１３１】
式Ｉで示される化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、治療上不活性な担体とを含有している薬剤も、本発明の目的であり、１種以上の式Ｉで示される化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、所望により、１種以上のその他の治療有用物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、それらの製造方法も、本発明の目的である。
【０１３２】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合には、成人の用量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mg、特に１日に約１〜５００mgの一般式Ｉで示される化合物又は対応する量の薬学的に許容されうるその塩を変化させることができる。疾患の重篤度及び本化合物の精密な薬物動態プロファイルに応じて、１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０１３３】
下記の実施例は本発明を限定することなく説明するが、単に代表的なものである。以下は本発明による組成物の例である：
【０１３４】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する：
【表２】
2014508751.tif 000009
【０１３５】
製造手順：
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１３６】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表３】
2014508751.tif 000010
【０１３７】
製造手順：
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１３８】
式Ｉで示される化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、それにタルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１３９】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：
【表４】
2014508751.tif 000011
【０１４０】
【表５】
2014508751.tif 000012
【０１４１】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０１４２】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【表６】
2014508751.tif 000013
【０１４３】
製造手順
坐薬用錬剤を、ガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後すぐに、微粉砕した式Ｉで示される化合物をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０１４４】
実施例Ｄ
以下の組成の注射剤を製造する:
【表７】
2014508751.tif 000014
【０１４５】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１４６】
実施例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造した。
【表８】
2014508751.tif 000015
【０１４７】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【０１４８】
実施例
一般事項：
ＭＳ：質量スペクトル（ＭＳ）は、Perkin-Elmer SCIEX API 300でのイオンスプレー正イオン又は負イオン（ＩＳＰ又はＩＳＮ）法、又はFinnigan MAT SSQ 7000分光計での電子衝撃法（ＥＩ、７０eV）のいずれかで測定した。
【０１４９】
略語：
ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−カルボジイミド、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡｃ＝ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩、ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＭＳ＝質量スペクトル、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＢＭＥ＝tert−ブチルメチルエーテル、及びＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１５０】
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０１５１】
中間体１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オンＡ１Ａの合成
【化６】
2014508751.tif 000016
−３０℃に冷却した濃硫酸（８０ml）中の１−（２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン（９９mmol）の溶液に、発煙硝酸（８ml）を２０分かけて徐々に加え、そして溶液を−３０℃で１５分間撹拌した。混合物を水２００mlと氷４００ｇとの撹拌した混合物に徐々に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液で再び抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、ヘプタンと酢酸エチルとの混合物を溶離剤として使用したシリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋なニトロ中間体Ｊを得た。MS (ISP): m/z = 198.1 [M+H]+。
【０１５２】
中間体スルフィニルイミン類Ａ２の合成
一般手順:
ＴＨＦ（３５０ml）中の（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド
（６６mmol）の溶液に、ケトンＡ１（７２．６mmol）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（１３２mmol）を続けて加え、そして溶液を還流温度で５時間撹拌した。混合物を２２℃に冷却し、ブライン（４００ml）で処理し、懸濁液を１０分間撹拌し、そしてジカライトで濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋なスルフィニルイミンＡ２を得た。
【０１５３】
中間体Ａ２Ａ
【化７】
2014508751.tif 000017
１−（２−フルオロフェニル）−エタノンから出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロフェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミドを、淡褐色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 242.3 [M+H]+。
【０１５４】
中間体Ａ２Ｂ
【化８】
2014508751.tif 000018
１−（２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オンから出発して、生成物２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−アミドを、淡黄色の油状物として得た。MS: m/z = 256.2 [M+H]+。
【０１５５】
中間体スルフィンアミドエステル類Ａ３の合成
一般手順：
乾燥装置中で、乾燥ＴＨＦ（７０ml）中の新たに活性化した亜鉛粉末（１．６３ｇ、２４．９mmol）の懸濁液を、不活性雰囲気下で還流加熱した。乾燥ＴＨＦ（１５ml）中のスルフィニルイミンＡ２（２４．９mmol）及びブロモ−アセタート（２４．９mmol）の溶液を１５分間かけて滴下し、そして懸濁液を５時間還流加熱した。冷却した混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と酢酸エチルとに分配し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、スルフィンアミドエステルＡ３を得た。
【０１５６】
中間体Ａ３Ａ及びＡ３Ｂ
【化９】
2014508751.tif 000019
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロフェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド及びエチル２−ブロモ−２−フルオロアセタートから出発して、早く溶離した僅少の異性体（２Ｓ，３Ｒ）−エチル３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブタノアート（中間体Ａ３Ａ）を、暗褐色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 348.2 [M+H]+。
【０１５７】
２番目の画分は、よりゆっくり溶離した主要な異性体（２Ｒ，３Ｒ）−エチル３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブタノアート（中間体Ａ３Ｂ）を、褐色の油状物として含有していた。MS (ISP): m/z = 348.2 [M+H]+。
【０１５８】
中間体Ａ３Ｃ
【化１０】
2014508751.tif 000020
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロフェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミドから出発して、生成物（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステルを、淡黄色の油状物として得た。MS: m/z = 366.1 [M+H]+。
【０１５９】
中間体Ａ３Ｄ
【化１１】
2014508751.tif 000021
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−アミドから出発して、生成物（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−ペンタン酸エチルエステルを、無色の油状物としてとして得た。MS: m/z = 380.2 [M+H]+。
【０１６０】
中間体スルフィンアミドアルコール類Ａ４の合成
一般手順：
乾燥ＴＨＦ（５０ml）中のスルフィンアミドエステルＡ３（１２．７mmol）の溶液を、０℃で、リチウムボロヒドリド（２５．３mmol）を用いて処理し、そして０℃で４時間撹拌を続けた。反応混合物を、酢酸（２ml）及び水（５０ml）を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を用いたシリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な中間体スルフィンアミドアルコールＡ４を得た。
【０１６１】
中間体Ａ４Ａ
【化１２】
2014508751.tif 000022
（２Ｒ，３Ｒ）−エチル３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブタノアートから出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドを、淡赤色の結晶として得た。 MS (ISP): m/z = 306.1 [M+H]+.
【０１６２】
中間体Ａ４Ｂ
【化１３】
2014508751.tif 000023
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステルから出発して、生成物２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドを、白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 324.2 [M+H]+。
【０１６３】
中間体Ａ４Ｃ
【化１４】
2014508751.tif 000024
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−ペンタン酸エチルエステルから出発して、生成物２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−エチル−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミドを、白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 338.1 [M+H]+。
【０１６４】
中間体スルフィンアミドニトリルＡ５の合成
一般手順：
ジクロロメタン（２３ml）中のスルフィンアミドアルコールＡ４（４．１mmol）の溶液に、２２℃で、２−ブロモアセトニトリル（６．２mmol）、酸化銀（Ｉ）（１．９ｇ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．３０ｇ）を続けて加え、そして２時間撹拌を続けた。懸濁液を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させて、粗スルフィンアミドニトリルＡ５を得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０１６５】
中間体Ａ５Ａ
【化１５】
2014508751.tif 000025
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドから出発して、生成物（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−（シアノメトキシ）−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、淡黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 345.2 [M+H]+。
【０１６６】
中間体Ａ５Ｂ
【化１６】
2014508751.tif 000026
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドから出発して、生成物２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−３−シアノメトキシ−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミドを、淡黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 363.2 [M+H]+。
【０１６７】
中間体Ａ５Ｃ
【化１７】
2014508751.tif 000027
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−エチル−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミドから出発して、生成物２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−３−シアノメトキシ−１−エチル−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミドを、淡黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 377.3 [M+H]+。
【０１６８】
中間体アミノニトリルＡ６の合成
一般手順：
１，４−ジオキサン（２０ml）中のスルフィンアミドニトリルＡ５（４．２５mmol）の溶液を、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、５．３ml）で処理し、そして２２℃で１時間撹拌を続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。粗物質をｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカ上で精製して、純粋なアミノニトリルＡ６を得た。
【０１６９】
中間体Ａ６Ａ
【化１８】
2014508751.tif 000028
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−（シアノメトキシ）−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから出発して、生成物２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブトキシ）アセトニトリルを、淡黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 241.1 [M+H]+。
【０１７０】
中間体Ａ６Ｂ
【化１９】
2014508751.tif 000029
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−３−シアノメトキシ−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミドから出発して、生成物［（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−アセトニトリルを、淡黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 259.1 [M+H]+。
【０１７１】
中間体Ａ６Ｃ
【化２０】
2014508751.tif 000030
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−３−シアノメトキシ−１−エチル−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミドから出発して、生成物［（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ペンチルオキシ］−アセトニトリルを、淡黄色の油状物として得た。 MS: m/z = 273.1 [M+H]+.
【０１７２】
中間体１，４−オキサゼピンＡ７の合成
一般手順：
トルエン（３８ml）中のアミノニトリルＡ６（２．２０mmol）の溶液に、２２℃で、トルエン中のＡｌＭｅ３の溶液（２Ｍ、１．２ml）を加え、そして混合物を８０℃に１時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたＮＨ２−シリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１，４−オキサゼピンＡ７を得た。
【０１７３】
中間体Ａ７Ａ
【化２１】
2014508751.tif 000031
２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブトキシ）アセトニトリルから出発して、生成物（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミンを、淡黄色の固体として得た。 MS (ISP): m/z = 241.2 [M+H]+.
【０１７４】
中間体Ａ７Ｂ
【化２２】
2014508751.tif 000032
［（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−アセトニトリルから出発して、生成物（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを、白色の固体として得た。 MS (ISP): m/z = 259.1 [M+H]+.
【０１７５】
中間体Ａ７Ｃ
【化２３】
2014508751.tif 000033
［（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ペンチルオキシ］−アセトニトリルから出発して、生成物（Ｒ）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを、褐色の油状物として得た。 MS: m/z = 273.1 [M+H]+.
【０１７６】
中間体ニトロベンゼンＡ８
一般手順：
硫酸（５．０ml）中の中間体１，４−オキサゼピンＡ７（１．２mmol）の溶液に、０℃で赤色発煙硝酸（１．９mmol）を、２０分間かけて加え、そして撹拌を３０分間続けた。溶液を徐々に氷／水（６０ml）中に滴下し、４Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えることによりｐＨを９に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカ−ＮＨ２のクロマトグラフィーにより精製して、ニトロベンゼンＡ８を得た。
【０１７７】
中間体Ａ８Ａ
【化２４】
2014508751.tif 000034
（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミンから出発して、生成物（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを、淡黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 286.2 [M+H]+。
【０１７８】
中間体Ａ８Ｂ
【化２５】
2014508751.tif 000035
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンから出発して、生成物（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを、白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 304.1 [M+H]+。
【０１７９】
中間体Ａ８Ｃ
【化２６】
2014508751.tif 000036
（Ｒ）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンから出発して、生成物（Ｒ）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを、淡黄色の固体として得た。 MS: m/z = 318.1 [M+H]+.
【０１８０】
中間体アニリンＡ９の合成
一般手順：
エタノール（９ml）及びＰｄ／Ｃ（１０％、１００mg）中の中間体ニトロベンゼンＡ８（１．０mmol）の懸濁液を、２２℃及び大気圧下で２時間水素化した。懸濁液を濾過し、そして残留物を蒸発させて、粗アニリンＡ１０を得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０１８１】
中間体Ａ９Ａ
【化２７】
2014508751.tif 000037
（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンから出発して、生成物（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミンを、淡黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 256.3 [M+H]+。
【０１８２】
中間体Ａ９Ｂ
【化２８】
2014508751.tif 000038
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンから出発して、生成物（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを、白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 274.1 [M+H]+。
【０１８３】
中間体Ａ９Ｃ
【化２９】
2014508751.tif 000039
（Ｒ）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンから出発して、生成物（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを、淡黄色の固体として得た。MS: m/z = 288.1 [M+H]+。
【０１８４】
アニリン類Ａ９からのアミド類Ｉａの合成
一般手順：
ＭｅＯＨ（１ml）中の酸（０．１６mmol）の溶液に、２２℃で４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２イル）−４−メチル−モルホリニウムクロリド（０．１９mmol）を加え、そして０℃で３０分間撹拌を続けた。混合物に、ＭｅＯＨ（２ml）中のアニリンＡ９（０．１５mmol）の溶液を加え、そして０℃で２時間撹拌を続けた。混合物を飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、ＭｅＯＨを蒸発させ、そして水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、水／ＨＣＯＯＨ（９９．９：０．１）→ＭｅＯＨの勾配を用いた分取ＨＰＬＣＲＰ１８カラムで精製して、ギ酸塩（formiate salt）を、又は水／ＮＥｔ３（９９．９：０．１）→ＣＨ３ＣＮの勾配で、アミドＩａの遊離塩基を得た。
【０１８５】
アニリン類Ａ９からの還元アミノ化によるアミン類Ｉｂの合成
一般手順：
ジクロロメタン（０．７ml）中のアニリンＡ９（０．１mmol）の溶液に、２２℃で、カルボニル化合物（０．１１mmol）、酢酸（０．２mmol）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４mmol）を続けて加え、そして混合物の撹拌を１８時間続けた。混合物を水（１ml）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンを用いたシリカ−ＮＨ２カラムのクロマトグラフィーにより精製して、アミン類Ｉｂを得た。
【０１８６】
実施例１
（Ｒ）−Ｎ２−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロピリジン−２，５−ジカルボキサミドホルマート
【化３０】
2014508751.tif 000040
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ９Ｂ）及び５−カルバモイル−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（Hori, A. et al.、国際特許出願公報第ＷＯ２００９１５１０９８号に従い調製した）のカップリングにより、標記化合物を、オフホワイトの無定形物質として得た。MS (ISP): m/z = 440.2 [M+H]+。
【０１８７】
実施例２
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミドホルマート
【化３１】
2014508751.tif 000041
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ９Ｂ）及び６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を、オフホワイトの無定形物質として得た。MS (ISP): m/z = 449.2 [M+H]+。
【０１８８】
６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸を以下のように得た：
乾燥ジメチルスルホキシド（５ml）中の６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（９．４６mmol）の溶液を、シクロプロピル−メタノール（１４．１mmol）で、続いて粉末カリウムヒドロキシド（３７．８mmol）で処理した。次に反応混合物を、マイクロ波オーブン中、１００℃で９０分間照射した。後処理のために、反応混合物をクエン酸水溶液（１０％、ｐＨ４〜５）でクエンチし、次に酢酸エチル（５ｘ３０ml）で抽出し、続いてメタノール及びジクロロメタン
（２０％；５ｘ１００ml）の混合物で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ml）で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残留物の凍結乾燥により、６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸を、褐色の固体（理論値の４８％）として得た。MS (ISP): m/z = 195.0 [M+H]+。
【０１８９】
実施例３
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（チアゾール−２−イル）ピコリンアミドホルマート
【化３２】
2014508751.tif 000042
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ９Ｂ）及び５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−カルボン酸（Suzuki, Y. et al.、国際特許出願公報第ＷＯ２００９０９１０１６号に従い調製した）のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの無定形物質として得た。MS (ISP): m/z = 462.2 [M+H]+。
【０１９０】
実施例４
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化３３】
2014508751.tif 000043
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ９Ｃ）及び５−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。 MS: m/z = 423.2 [M+H]+.
【０１９１】
実施例５
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メチルチオ）ピラジン−２−カルボキサミドホルマート
【化３４】
2014508751.tif 000044
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ９Ｂ）及び５−メチルスルファニル−ピラジン−２−カルボン酸（Suzuki, Y. et al.、国際特許出願公報第ＷＯ２００９０９１０１６号により調製した）のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): m/z = 426.1 [M+H]+。
【０１９２】
実施例６
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルエチニル）ピコリンアミドホルマート
【化３５】
2014508751.tif 000045
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ９Ｂ）及び５−シクロプロピルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸（Suzuki, Y. et al.、国際特許出願公報第ＷＯ２００９０９１０１６号に従い調製した）のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): m/z = 443.3 [M+H]+。
【０１９３】
実施例７
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルピコリンアミドホルマート
【化３６】
2014508751.tif 000046
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ９Ｂ）及び５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（Suzuki, Y. et al.、国際特許出願公報第ＷＯ２００９０９１０１６号に従い調製した）のカップリングにより、標記化合物を無定形の明黄色の物質として得た。MS (ISP): m/z = 419.2 [M+H]+。
【０１９４】
実施例８
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（３−メトキシプロピ−１−イニル）ピコリンアミドホルマート
【化３７】
2014508751.tif 000047
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ９Ｂ）及び５−（３−メトキシプロピ−１−イニル）−ピリジン−２−カルボン酸（Suzuki, Y. et al.、国際特許出願公報第ＷＯ２００９０９１０１６号に従い調製した）のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 410.2 [M+H]+。
【０１９５】
実施例９
（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン
【化３８】
2014508751.tif 000048
（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ９Ａ）及びシクロプロパンカルバルデヒドの還元アミノ化により、標記化合物を無色の固体として得た。MS: m/z = 310.4 [M+H]+。
【国際調査報告】
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