(57)【要約】本発明は、医療用デバイスなどのデバイスおよびデバイス用のコーティングに関する。より詳細には、本発明は、被覆された疎水性生理活性物質粒子を含むデバイスおよびデバイス用のコーティングに関する。本発明の実施形態は、被覆された疎水性生理活性物質粒子を含むデバイスおよびデバイス用のコーティングを含む。一実施形態では、本発明は、基材と；基材上に配置された被覆された治療剤粒子とを含む薬物送達デバイスを含み、被覆された治療剤粒子は、粒子状疎水性治療剤と；粒子状疎水性治療剤と接触しているカチオン剤とを含む。
2014515348.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
基材と；
前記基材上に配置された親水性ポリマー層と；
前記親水性ポリマー層上に配置された被覆された治療剤粒子であって、
粒子状疎水性治療剤と；
前記粒子状疎水性治療剤と接触しているカチオン剤と
を含む被覆された治療剤粒子と、
を含む薬物送達デバイス。
【請求項２】
前記被覆された治療剤粒子間に配置された添加剤をさらに含み、前記添加剤が糖類および両親媒性化合物からなる群から選択される、請求項１または３〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３】
前記添加剤がグリコーゲン、デキストラン、および、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドの非イオン性コポリマーからなる群から選択される、請求項１〜２または４〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４】
前記被覆された治療剤粒子間に配置された添加剤をさらに含み、前記添加剤がポリエチレングリコールおよびその誘導体、ポリビニルピロリドンおよびその誘導体、ポリビニルアルコールおよびその誘導体、ポリオキサゾリン、ならびにポロキサマーからなる群から選択される、請求項１〜３または５〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５】
前記被覆された治療剤粒子が、＋１０ｍＶ超のゼータ電位を示す、請求項１〜４または６〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６】
前記カチオン剤と結合した核酸をさらに含む、請求項１〜５または７〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項７】
前記核酸がｓｉＲＮＡを含む、請求項１〜６または８〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項８】
前記疎水性粒子状治療剤の摂氏２５度の水に対する溶解度が１００μｇ／ｍＬ未満である、請求項１〜７または９〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項９】
前記疎水性粒子状治療剤の摂氏２５度の水に対する溶解度が１０μｇ／ｍＬ未満である、請求項１〜８または１０〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１０】
前記疎水性粒子状治療剤の摂氏２５度の水に対する溶解度が５μｇ／ｍＬ未満である、請求項１〜９または１１〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１１】
前記カチオン剤が両親媒性である、請求項１〜１０または１２〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１２】
前記カチオン剤が、細胞膜の表面に対して親和性を示す、請求項１〜１１または１３〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１３】
前記カチオン剤が、カチオン性脂質、カチオン性ポリマー、および脂質様物質からなる群から選択される、請求項１〜１２または１４〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１４】
前記カチオン剤がＰＥＩを含む、請求項１〜１３または１５〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１５】
前記カチオン剤が、ＤＯＴＡＰまたはＰＡＭＡＭを含む、請求項１〜１４または１６〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１６】
前記粒子状疎水性治療剤の平均直径が１００ｎｍ〜１０μｍである、請求項１〜１５または１７〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１７】
前記粒子状疎水性治療剤が結晶の形態である、請求項１〜１６または１８〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１８】
前記粒子状疎水性治療剤が非晶質の形態である、請求項１〜１７または１９〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１９】
前記粒子状疎水性治療剤が、パクリタキセル、シロリムス、およびその類似体からなる群から選択される、請求項１〜１８または２０〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２０】
前記親水性ポリマー層がポリアクリルアミドを含む、請求項１〜１９または２１〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２１】
前記親水性ポリマー層がポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜２０または２２〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２２】
前記親水性ポリマー層が前記基材に共有結合している、請求項１〜２１または２３、２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２３】
前記親水性ポリマー層が、光活性化可能な架橋剤で架橋されている、請求項１〜２２または２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２４】
前記デバイスが薬剤含有型バルーンカテーテルを含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２５】
親水性表面を備えるポリマー層と；
前記親水性表面上に配置された被覆された治療剤粒子であって、
粒子状疎水性治療剤コアと；
前記粒子状疎水性治療剤コアと接触しているカチオン剤と；
を含む被覆された治療剤粒子と、
を含む、薬物送達コーティング。
【請求項２６】
前記カチオン剤が被覆された治療剤粒子間にさらに分散している、請求項２５または２７〜４７のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項２７】
前記カチオン剤が細胞膜の表面に対して親和性を示す、請求項２５〜２６または２８〜４７のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項２８】
前記親水性表面に配置された親水性添加剤マトリックスをさらに含み、前記被覆された治療剤粒子が前記親水性添加剤マトリックス内に配置されている、請求項２５〜２７または２９〜４７のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項２９】
前記被覆された治療剤粒子間に配置された添加剤をさらに含み、前記添加剤が糖類および両親媒性化合物からなる群から選択される、請求項２５〜２８または３０〜４７のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項３０】
前記添加剤が、グリコーゲン、デキストラン、およびＦ６８ポロキサマーからなる群から選択される、請求項２５〜２９または３１〜４７のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項３１】
前記被覆された治療剤粒子間に配置された添加剤をさらに含み、前記添加剤がポリエチレングリコールおよびその誘導体、ポリビニルピロリドンおよびその誘導体、ポリビニルアルコールおよびその誘導体、ならびにポロキサマーからなる群から選択される、請求項２５〜３０または３２〜４７のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項３２】
前記被覆された治療剤粒子が、＋１０ｍＶ超のゼータ電位を示す、請求項２５〜３１または３３〜４７のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項３３】
前記カチオン剤と結合した核酸をさらに含む、請求項２５〜３２または３４〜４７のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項３４】
前記核酸がｓｉＲＮＡを含む、請求項２５〜３３または３５〜４７のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項３５】
前記疎水性粒子状治療剤の摂氏２５度の水に対する溶解度が１００μｇ／ｍＬ未満である、請求項２５〜３４または３６〜４７のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項３６】
前記疎水性粒子状治療剤の摂氏２５度の水に対する溶解度が１０μｇ／ｍＬ未満である、請求項２５〜３５または３７〜４７のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項３７】
前記疎水性粒子状治療剤の摂氏２５度の水に対する溶解度が５μｇ／ｍＬ未満である、請求項２５〜３６または３８〜４７のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項３８】
前記カチオン剤が両親媒性である、請求項２５〜３７または３９〜４７のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項３９】
前記カチオン剤が、カチオン性脂質、カチオン性ポリマー、および脂質様物質からなる群から選択される、請求項２５〜３８または４０〜４７のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項４０】
前記カチオン剤がＰＥＩを含む、請求項２５〜３９または４１〜４７のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項４１】
前記カチオン剤がＤＯＴＡＰまたはＰＡＭＡＭを含む、請求項２５〜４０または４２〜４７のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項４２】
前記粒子状疎水性治療剤の平均直径が１００ｎｍ〜１０μｍである、請求項２５〜４１または４３〜４７のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項４３】
前記粒子状疎水性治療剤が結晶の形態である、請求項２５〜４２または４４〜４７のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項４４】
前記粒子状疎水性治療剤が非晶質の形態である、請求項２５〜４３または４５〜４７のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項４５】
前記粒子状疎水性治療剤が、パクリタキセルおよびシロリムスからなる群から選択される、請求項２５〜４４または４６、４７のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項４６】
前記ポリマー層がポリアクリルアミドを含む、請求項２５〜４５または４７のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項４７】
前記ポリマー層がポリビニルピロリドンを含む、請求項２５〜４６のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項４８】
薬物送達コーティングの形成方法であって、
親水性ベースコートを基材に塗布する工程と；
被覆された治療剤粒子を形成する工程であって、前記被覆された治療剤粒子が粒子状疎水性治療剤と、前記粒子状疎水性治療剤コアを覆うように配置されたカチオン剤とを含む工程と；
前記被覆された治療剤粒子を前記基材に塗布する工程と；
を含む方法。
【請求項４９】
親水性マトリックス形成材料を前記被覆された治療剤粒子と共に塗布する工程をさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国を除く全ての指定国の出願人である、米国国内企業のＳｕｒＭｏｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．、および、指定国米国のみの出願人である、米国市民のＪｏｒａｍ  Ｓｌａｇｅｒの名義で、２０１２年５月１６日にＰＣＴ国際特許出願として出願されており、２０１１年５月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／４８８，５８２号明細書および２０１２年５月１１日に出願された米国特許実用特許出願第１３／４６９，８４４号明細書の優先権を主張し、これらは全てその内容が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、医療用デバイスなどのデバイスおよびデバイス用のコーティングに関する。より詳細には、本発明は、被覆された疎水性生理活性物質粒子を含むデバイスおよびデバイス用のコーティングに関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトの血管系は、動脈内のプラークのため閉塞しやすい。アテローム性プラークの形成による動脈の部分的およびさらには完全な閉塞は周知であり、頻繁に起こる医学的問題である。このような閉塞は冠動脈で起こることが多い。閉塞は、過去の特定部位の治療に続発して起こる場合もある（再狭窄−平滑筋細胞の急速な分裂により起こるものなど）。さらに、閉塞は末梢動脈に関して起こることもある。
【０００４】
閉塞は、プラークを機械的に除去するアテレクトミーデバイス；プラークを消滅させる熱レーザーまたは冷レーザー；動脈を開放状態に維持するステント；ならびに動脈の血流を増加させるように設計された他のデバイスおよび処置を使用して治療することもできる。
【０００５】
閉塞した動脈を治療する一般的な処置の１つには、バルーン血管形成術とも称される経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）がある。この処置では、遠位端に膨張可能なバルーンを有するカテーテルを冠動脈に導入し、収縮し折り畳まれたバルーンを狭窄部位に位置決めした後、バルーンを膨張させる。バルーンの膨張によりプラークが崩壊し、動脈壁に押し当てられて平坦になり、動脈壁が伸展し、その結果、血管内の通路が拡大し、血流が増加する。このように拡張した後、バルーンを収縮させ、バルーンカテーテルを抜去する。経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）と称される類似の処置が血管系の冠動脈以外の動脈で使用される。他の関連する処置では、冠動脈の開存性の維持を助けるために、ステントと称される小さいメッシュ状の管が狭窄部位に埋め込まれる。経皮経管的回転式アテレクトミー（ＰＣＲＡ）とも称されるロートブレーション（ｒｏｔｏｂｌａｔｉｏｎ）処置では、先端にダイヤモンドが付いた小さいドリル状のデバイスをカテーテル法により患部動脈に挿入し、脂肪性の沈着物またはプラークを除去する。カッティングバルーン処置では、小さい刃を有するバルーンカテーテルを膨張させて刃を位置決めし、プラークに切り込みを入れ、脂肪性物質を動脈壁に押し付ける。これらの処置の１つまたは複数を行う時、再狭窄を予防する、血管切開もしくは小さい動脈瘤を修復する、または他の所望の療法を提供するために治療を行っている領域に治療剤または治療薬を送達することが望ましい場合がある。
【０００６】
さらに、皮膚、神経血管構造、鼻、口、肺、粘膜、副鼻腔（ｓｉｎｕｓ）、胃腸管または腎末梢血管構造などの哺乳動物の他の部位に治療剤を移行させることが望ましい場合がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の実施形態は、カチオン剤で被覆された疎水性生理活性物質粒子を含む、デバイスおよびデバイス用のコーティングを含む。一実施形態では、本発明は、基材と；基材上に配置された親水性ポリマー層と；親水性ポリマー層上に配置された被覆された治療剤粒子であって、粒子状疎水性治療剤および粒子状疎水性治療剤を覆うように配置されたカチオン剤を含む被覆された治療剤粒子と；を含む、薬物送達デバイスを含む。
【０００８】
一実施形態では、本発明は、親水性表面を備えるポリマー層と；親水性表面上に配置された被覆された治療剤粒子であって、粒子状疎水性治療剤コアと、粒子状疎水性治療剤コアを包囲するカチオン剤とを含み、カチオン剤が細胞膜の表面に対して親和性を示す被覆された治療剤粒子と；を含む、薬物送達コーティングを含む。
【０００９】
一実施形態では、本発明は、親水性ベースコートを基材に塗布する工程と；被覆された治療剤粒子を形成する工程であって、被覆された治療剤粒子が粒子状疎水性治療剤と、粒子状疎水性治療剤コアを覆うように配置されたカチオン剤とを含む工程と；被覆された治療剤粒子を基材に塗布する工程とを含む、薬物送達コーティングの形成方法を含む。
【００１０】
この要約は、本願の教示の幾つかの概要であり、本発明の対象の排他的または網羅的な治療であることを意図していない。さらなる詳細については、発明を実施するための形態および添付の特許請求の範囲に記載している。以下の発明を実施するための形態を読解し、その一部を構成する図面（これらはいずれも限定的な意味に解釈されるべきではない）を見ると、当業者には他の態様が明らかになるであろう。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびその合法的な均等物により定められる。
【００１１】
以下の図面と関連付けて、本発明をより完全に理解することができる：
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本明細書の一実施形態によるコーティングの概略断面図である。
【図２】本明細書の一実施形態によるコーティングの概略断面図である。
【図３】本明細書の一実施形態によるコーティングの概略断面図である。
【図４】本明細書の一実施形態によるコーティングの概略断面図である。
【図５】本明細書の一実施形態によるデバイスの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、様々な変更および代替の形態が可能であるが、その特定のものを例および図面として示し、詳細に説明する。しかし、本発明は、記載される特定の実施形態に限定されるものではないことを理解されたい。逆に、本発明の精神および範囲に入る変更形態、均等物、および代替を包含するものとする。
【００１４】
本明細書に記載の本発明の実施形態は、網羅的であること、または本発明を以下の発明を実施するための形態に開示される正確な形態に限定することを意図していない。むしろ、当業者が本発明の原理および実施を正しく認識し、理解できるように、実施形態を選択し、説明している。
【００１５】
本明細書に記載される全ての刊行物および特許は、参照により本明細書に援用される。本明細書に開示される刊行物および特許は、単にその開示のために記載されている。本明細書の何も、本発明者らには、本明細書に引用される刊行物および／または特許を含む刊行物および／または特許に先行する権利がないということを認めるものと解釈されるべきではない。
【００１６】
前述のように、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、および経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）等の処置に関連して、再狭窄を予防する、血管切開もしくは小さい動脈瘤を修復する、または他の所望の療法を提供するために治療を行っている領域に治療剤または治療薬を送達することが望ましい場合がある。これを達成する方法の１つは、薬剤溶出型バルーンカテーテルまたは薬剤含有型バルーンカテーテルなどの薬物送達デバイスを使用して、治療剤（または生理活性物質）を所望の組織部位に送達することである。
【００１７】
特定の医療用の薬物送達コーティングは、望ましくは様々な特性を示す。例として、薬剤溶出型バルーンカテーテルまたは薬剤含有型バルーンカテーテルに関して、プリーツの形成、折り畳み、および硬化（熱処理など）を含むバルーンカテーテルデバイスの製造に関する工程中、コーティングは構造的完全性を維持しなければならない。さらに、カテーテル内および／またはガイドワイヤ上を進行させて血管構造を通過させる過程でコーティングが構造的完全性を維持し、生理活性物質の損失が少ないことが望ましい。しかし、所望の部位でバルーンが膨張したとき、かなりの量の生理活性物質がバルーンから血管壁に移行することも望ましい。さらに、血管壁の組織への生理活性物質の取り込みを最大限にし、血管構造の治療部位を流通する血液中に流入する生理活性物質の量を減少させることが望ましい。
【００１８】
本明細書の実施形態は、薬剤溶出型バルーンカテーテル、薬剤含有型バルーンカテーテルおよび類似のデバイスに関して望ましい特性などの、薬物送達コーティングの１つまたは複数の望ましい特性を向上させるために有用となり得る。様々な実施形態で、基材と、基材上に配置された被覆された治療剤粒子とを含む薬物送達デバイスが提供される。被覆された治療剤粒子は、粒子状疎水性治療剤と、粒子状疎水性治療剤を覆うように配置されたカチオン剤とを含むことができる。
【００１９】
ここで、図１を参照すると、本明細書の一実施形態によるコーティングの概略断面図（縮尺せず）が記載されている。この実施形態では、被覆された治療剤粒子１０４が基材１０２上に配置されている。例示的基材については、以下により詳細に説明する。被覆された治療剤粒子１０４は、粒子状疎水性治療剤１０６を覆うように配置された複数のカチオン剤１０８を含むことができる。実際に塗布された場合、所与のコーティング内には多くの疎水性治療剤粒子が存在することになり、図１では単に説明を容易にするために粒子を１つだけ示していることが分かるであろう。例示的なカチオン剤および疎水性治療剤については、以下により詳細に説明する。カチオン剤１０８により付与される電荷は、細胞膜の脂質二重層１１０と脂質二重層１１０内の細胞成分に結合している負電荷および／または極性基に電気的に誘引され得る。
【００２０】
幾つかの実施形態では、本明細書のコーティングに核酸も含まれてもよい。例として、ｓｉＲＮＡを含むがこれに限定されるものではない核酸が、カチオン剤と結合していてもよい。例示的な核酸については、以下により詳細に説明する。ここで、図２を参照すると、本明細書の別の実施形態の概略断面図（縮尺せず）が記載されている。この実施形態では、被覆された治療剤粒子２０４が基材２０２上に配置されている。被覆された治療剤粒子２０４は、粒子状疎水性治療剤２０６を覆うように配置された複数のカチオン剤２０８を含むことができる。核酸２１２がカチオン剤と結合していてもよい。カチオン剤２０８により付与される電荷は、細胞膜の脂質二重層２１０と脂質二重層２１０内の細胞成分に結合している負電荷および／または極性基に電気的に誘引され得る。
【００２１】
幾つかの実施形態では、本明細書のコーティング中に、被覆された治療剤粒子３０４と共に添加剤が含まれてもよい。ここで図３を参照すると、別の実施形態の概略断面図（縮尺せず）が記載されている。この実施形態では、被覆された治療剤粒子３０４が基材３０２上に配置されている。被覆された治療剤粒子３０４と共に添加剤３１４が配置されていてもよい。添加剤３１４の量は、被覆された治療剤粒子３０４の量より多くても、少なくても、または同じであってもよい。幾つかの実施形態では、添加剤３１４は、被覆された治療剤粒子３０４が配置されているマトリックスまたは層を形成してもよい。様々な実施形態で、添加剤は親水性であってもよい。例示的な添加剤成分については、以下により詳細に説明する。被覆された治療剤粒子３０４は、粒子状疎水性治療剤３０６を覆うように配置された複数のカチオン剤３０８を含むことができる。カチオン剤３０８により付与される電荷は、細胞膜の脂質二重層３１０と脂質二重層３１０内の細胞成分に結合している負電荷および／または極性基に電気的に誘引され得る。
【００２２】
幾つかの実施形態では、基材の表面の、被覆された治療剤粒子と基材の表面との間に親水性ポリマー層が配置されていてもよい。親水性ポリマー層の例示的ポリマーについては、以下により詳細に説明する。ここで図４を参照すると、本明細書の別の実施形態の概略断面図（縮尺せず）が記載されている。この実施形態では、被覆された治療剤粒子４０４は親水性ポリマー層４１６上に配置されており、親水性ポリマー層４１６はまた基材４０２上に配置されている。被覆された治療剤粒子４０４は、粒子状疎水性治療剤４０６を覆うように配置された複数のカチオン剤４０８を含むことができる。カチオン剤４０８により付与される電荷は、細胞膜の脂質二重層４１０と脂質二重層４１０内の細胞成分に結合している負電荷および／または極性基に電気的に誘引され得る。
【００２３】
ここで図５を参照すると、一実施形態による例示的デバイスの概略図が示されている。デバイス５００は、例えば、血管形成術用バルーンカテーテルまたは薬剤溶出型バルーンカテーテルまたは薬剤含有型バルーンカテーテルであってもよい。しかし、他の例示的なデバイスの例については、以下により詳細に説明する。デバイス５００は、カテーテルシャフト５０２とマニホールド端部５０５とを備える。デバイス５００は、カテーテルシャフト５０２の周囲に配置された膨張可能なバルーン５０４も備える。図５では、バルーン５０４は、膨張した形態で示されている。バルーン５０４が収縮した形態から膨張した形態に選択的に変化し、また再び元に戻ることができるように、カテーテルシャフト５０２は、カテーテルシャフト５０２を通して、バルーン５０４にまたはバルーン５０４から流体を運ぶチャネルを備えてもよい。
【００２４】
拡張可能なバルーンの製造は当該技術分野で公知であり、任意の好適なプロセスを実施して、本明細書に記載の挿入可能な医療用デバイスの拡張可能な基材部分を提供することができる。カテーテルバルーンの構成は、例えば、米国特許第４，４９０，４２１号明細書、米国特許第５，５５６，３８３号明細書、米国特許第６，２１０，３６４号明細書、米国特許第６，１６８，７４８号明細書、米国特許第６，３２８，７１０号明細書および米国特許第６，４８２，３４８号明細書などの様々な参考文献に記載されている。バルーンを構成するために、通常、成形プロセスが行われる。例示的な成形プロセスでは、押し出されたポリマーチューブを、所望のバルーン形状を有する金型内で、高温で半径方向および軸方向に拡張させる。成形プロセスの後、バルーンに追加の処理を施してもよい。例えば、バルーンの収縮を低減するために、形成されたバルーンに追加の加熱工程を施してもよい。
【００２５】
再度、図５を参照すると、挿入可能な医療用デバイス５００は、１つまたは複数の拡張不可能な（または非弾性）部分を有してもよい。例えば、バルーンカテーテルでは、カテーテルシャフト５０２部分は、拡張不可能な部分であってもよい。拡張不可能な部分は、部分的にまたは全部、ポリマーから製造されてもよい。ポリマーとしては、付加重合または縮重合により得られるオリゴマー、ホモポリマー、およびコポリマーを含む、合成ポリマーで形成されるものが挙げられる。好適な付加重合体の例としては、アクリル酸メチル、メタリル酸メチル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、グリセリルアクリレート、グリセリルメタクリレート、メタクリルアミド、およびアクリルアミドから重合したものなどのポリアクリレート；エチレン、プロピレン、塩化ビニル、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、二フッ化ビニリデン、およびスチレンなどのビニル化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。縮合重合体の例としては、ポリカプロラクタム、ポリラウリルラクタム、ポリヘキサメチレンアジパミド、およびポリヘキサメチレンドデカンジアミドなどのポリアミド、ならびに、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエチレンテレフタレート、ポリジメチルシロキサン、およびポリエーテルケトンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。拡張不可能な部分はまた、部分的にまたは全部、金属から製造されていてもよい。
【００２６】
カチオン剤
本明細書の実施形態に使用されるカチオン剤には、中性ｐＨの水溶液中で正電荷を有する部分を、疎水性表面に対して親和性を示すことができる（疎水性または両親媒性など）部分、従って疎水性生理活性物質と結合することができる部分と共に含有する化合物が含まれる。幾つかの実施形態では、本明細書の実施形態で使用されるカチオン剤としては、一般式Ｘ−Ｙ（式中、Ｘは、中性ｐＨの水溶液中で正電荷を帯びた基を含む基であり、Ｙは、疎水性を示す基である）を有するものを挙げることができる。幾つかの実施形態では、カチオン剤は、親水性の頭部および疎水性の尾部を、通常は親水性の頭部の領域に１つまたは複数の正電荷を帯びた基と共に含むことができる。
【００２７】
カチオン剤としては、特に、カチオン性脂質およびカチオン性基を有する正味（ｎｅｔ）中性の脂質を挙げることができる。例示的な脂質としては、３β−［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）−カルバモイル］コレステロール塩酸塩（ＤＣ−コレステロール）；１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン（ＤＯＴＡＰ）；ジメチルジオクタデシルアンモニウム（ＤＤＡＢ）；１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（ＥＰＣ）；１，２−ジ−Ｏ−オクタデセニル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＭＡ）；１，２−ジ−（９Ｚ−オクタデセノイル）−３−ジメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＤＡＰ）；１，２−ジリノレイルオキシ−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎＤＭＡ）およびこれらの誘導体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。その他の脂質としては、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；コレステロール；１，２−ジオクタデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）；１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
カチオン剤としては、特にカチオン性ポリマーを挙げることができる。カチオン剤としては、ポリカチオン含有シクロデキストリン、ヒストン、プロタミン、カチオン化ヒト血清アルブミン、キトサンなどのアミノ多糖類、ポリ−Ｌ−リシン、ポリ−Ｌ−オルニチン、およびポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステルなどのペプチド、ならびにポリエチレンイミン（ＰＥＩ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、ポリプロピレンイミン、ポリアミドアミンデンドリマー（ＰＡＭＡＭ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、カチオン性ポリオキサゾリンおよびポリ（β−アミノエステル）などのポリアミンも挙げることができる。カチオン剤としては、特に、カチオン性脂質様物質（ｌｉｐｉｄｏｉｄｓ）（Ｋ．Ｔ．Ｌｏｖｅ著、刊行物ＰＮＡＳ  １０７，１８６４−１８６９（２０１０）に記載）も挙げることができる。他の例示的なカチオン性ポリマーとしては、ＰＥＧ−ＰＥＩコポリマーおよびＰＬＧＡ−ＰＥＩコポリマーなどのブロックコポリマーを挙げることができる。
【００２９】
本開示の他の実施形態では、中性ｐＨの水溶液中で正電荷を有する部分を含有するカチオン剤としては、次の化合物（Ａ〜Ｉ）が挙げられる：
【化１】
2014515348.tif 000003
【化２】
2014515348.tif 000004
【００３０】
さらに、他のカチオン剤としては、一般式Ｉの構造が挙げられる：
【化３】
2014515348.tif 000005
【００３１】
【表１】
2014515348.tif 000006
【００３２】
上記のものなどのカチオン剤は、一般に、適切な疎水性エポキシド（例えば、オレイルエポキシド）と多官能性アミン（例えば、プロピレンジアミン）との反応により製造することができる。関連するカチオン剤の合成の詳細は、Ｋ．Ｔ．Ｌｏｖｅ著、刊行物ＰＮＡＳ  １０７，１８６４−１８６９（２０１０）に、およびＧｈｏｎａｉｍら著、Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓ  ２７，１７−２９（２０１０）に記載されている。
【００３３】
ＰＥＩ（ＰＥＩ−アミド）のポリアミド誘導体もカチオン剤として適用できることが分かるであろう。ＰＥＩ−アミドは、一般に、ＰＥＩを酸または酸塩化物もしくはエステルなどの酸誘導体と反応させて様々なＰＥＩ−アミドを生成することにより製造することができる。例えば、ＰＥＩをオレイン酸メチルと反応させてＰＥＩ−アミドを生成することができる。
【００３４】
さらに他の実施形態では、カチオン剤は、核酸の縮合に使用される部分を含むことができる（例えば、脂質、ペプチドおよび他のカチオン性ポリマー）。場合によっては、これらのカチオン剤を使用してリポプレックスおよびポリプレックスを生成してもよい。
【００３５】
添加剤成分
本開示の幾つかの実施形態では、添加剤成分は親水性であってもよい。例示的な親水性ポリマーとしては、ＰＥＧ、ＰＶＰおよびＰＶＡが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
例示的な添加剤成分としては糖類を挙げることができる。糖類としては、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、および多糖類を挙げることができる。多糖類は、直鎖または分岐多糖類であってもよい。例示的な糖類としては、デキストロース、スクロース、マルトース、マンノース、およびトレハロース等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。例示的な糖類としてはさらに、ペントースサブユニットおよび／またはヘキソースサブユニットを含む多糖類、特にグリコーゲンおよびアミロペクチンなどのグルカン、およびマルトデキストリンを含むデキストリンを含む多糖類、フルクトース、マンノース、およびガラクトース等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。多糖類としては、プルラン、アラビノース、ガラクタンなどのガム類も挙げることができる。
【００３７】
糖類としては、多糖類の誘導体も挙げることができる。多糖類は、結合点の役割を果たすことができる、またはさもなければ糖類の性質を変化させるために化学修飾され得る様々な官能基を含むことが分かるであろう。一例として、糖類の主鎖は一般にかなりの数のヒドロキシル基を含み、これを使用して糖類を誘導体化できることが分かるであろう。
【００３８】
糖類としては、糖類および／または糖類サブユニットおよび／またはブロックを含むコポリマーおよび／またはターポリマー等も挙げることができる。
【００３９】
本明細書の実施形態に使用される多糖類は、様々な分子量を有し得る。例として、本明細書の実施形態に使用されるグリコーゲンの分子量は、約２５０，０００超であってもよい。幾つかの実施形態では、本明細書の実施形態に使用されるグリコーゲンの分子量は、約１００，０００〜１０，０００，０００ダルトンであってもよい。
【００４０】
多糖類の分子量の精製は、ダイアフィルトレーションを使用して行うことができる。マルトデキストリンなどの多糖類のダイアフィルトレーションは、異なる孔径を有する限外濾過膜を使用して行うことができる。一例として、ダイアフィルトレーションプロセスに約１Ｋ〜約５００Ｋの範囲の分子量カットオフ膜を有する１つまたは複数のカセットの使用を使用して、５００ｋＤａ未満の範囲、約１００ｋＤａ〜約５００ｋＤａの範囲、約５ｋＤａ〜約３０ｋＤａの範囲、約３０ｋＤａ〜約１００ｋＤａの範囲、約１０ｋＤａ〜約３０ｋＤａの範囲、または約１ｋＤａ〜約１０ｋＤａの範囲の平均分子量を有する多糖類製剤を提供することができる。
【００４１】
様々な分子量のマルトデキストリンおよびアミロースなどの多糖類が多くの異なる供給元から市販されていることが分かるであろう。例えば、Ｇｌｕｃｉｄｅｘ（商標）６（平均分子量約９５，０００Ｄａ）およびＧｌｕｃｉｄｅｘ（商標）２（平均分子量約３００，０００Ｄａ）がＲｏｑｕｅｔｔｅ（Ｆｒａｎｃｅ）から入手可能であり；分子量約１２，０００Ｄａ〜１５，０００Ｄａを含む、様々な分子量のＭＡＬＴＲＩＮ（商標）マルトデキストリンが、ＧＰＣ（Ｍｕｓｃａｔｉｎｅ，Ｉｏｗａ）から入手可能である。他の疎水性多糖類誘導体の例は、米国特許出願公開第２００７／０２６００５４号明細書（Ｃｈｕｄｚｉｋ）に開示されており、これは参照により本明細書に援用される。
【００４２】
例示的な添加剤成分としては、両親媒性化合物を挙げることができる。両親媒性化合物としては、比較的疎水性の部分と比較的親水性の部分とを有するものを挙げることができる。例示的な両親媒性化合物としては、少なくともポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリオキサゾリン（ポリ（２−アルキルオキサゾリン）および誘導体など）等のブロックを含むポリマーを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。例示的な両親媒性化合物としては、特にポロキサマーを挙げることができる。ポロキサマーは、中心の疎水性ポリオキシプロピレン鎖とそれに隣接する２つの親水性ポリオキシエチレン鎖で構成される非イオン性トリブロックコポリマーである。ポロキサマーは、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）の商標名で称されることも多い。コポリマーの多くの態様を変化させて、特性をカスタマイズできることが分かるであろう。例示的なポロキサマーの１つには、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されているエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとの非イオン性コポリマー；Ｆ６８およびポロキサマーＦ６８とも称される）があり、これは、室温で固体の形態を有し、ポリオキシプロピレン分子質量約１，８００ｇ／ｍｏｌ、ポリオキシエチレン含有率約８０％、全分子量約８，４００ｇ／ｍｏｌのポロキサマーを指し、このコポリマーは末端に第一級ヒドロキシル基を有する。
【００４３】
例示的な添加剤成分としてはさらに、低水溶性医薬剤を安定化させる化合物を挙げることができる。このような安定化を提供する例示的な添加剤成分としては、生体適合性ポリマー、例えば、アルブミンが挙げられる。その他の添加剤成分は、米国特許第７，０３４，７６５号明細書（Ｄｅら）に記載されており、この開示は参照により本明細書に援用される。懸濁液および乳濁液の安定化は、例えば、界面活性剤（例えば、Ｆ６８）などの化合物で提供することもできる。
【００４４】
疎水性生理活性物質
本明細書の実施形態の疎水性生理活性物質としては、多くの異なる種類の活性を有する薬剤を挙げることができることが分かるであろう。疎水性生理活性物質としては、特に、摂氏２５度でｐＨが中性の水に対する溶解度が約１００μｇ／ｍＬ未満のものを挙げることができる。様々な実施形態で、疎水性生理活性物質としては、特に、摂氏２５度でｐＨが中性の水に対する溶解度が約１０μｇ／ｍＬ未満のものを挙げることができる。幾つかの実施形態では、疎水性生理活性物質として、特に、摂氏２５度でｐＨが中性の水に対する溶解度が約５μｇ／ｍＬ未満のものを挙げることができる。
【００４５】
幾つかの例示的な実施形態では、生理活性物質として、パクリタキセル、およびシロリムス（ラパマイシン）などの増殖抑制剤；アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリレート、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシム（ｃａｌｃｉｍ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダクなどの鎮痛剤および抗炎症剤；アミオダロンＨＣｌ、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、硫酸キニジンなどの抗不整脈剤；ベネタミンペニシリン、シノキサシン、シプロフロキサシンＨＣｌ、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジクス酸、ニトロフラントイン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンザミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリムなどの抗菌剤；ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン、フェニンジオンなどの抗凝血薬；アムロジピン、ベニジピン、ダロジピン、ジリタゼムＨＣｌ（ｄｉｌｉｔａｚｅｍ）、ジアゾキシド、フェロジピン、酢酸グアナベンズ、イスラジピン、ミノキシジル、ニカルジピンＨＣｌ、ニフェジピン、ニモジピン、フェノキシベンザミンＨＣｌ、プラゾシンＨＣＬ、レセルピン、テラゾシンＨＣＬなどの降圧剤；抗ムスカリン剤：アトロピン、ベンズヘキソールＨＣｌ、ビペリデン、エトプロパジンＨＣｌ、ヒヨスチアミン、臭化メペンゾラート、オキシフェンシルシミンＨＣｌ（ｏｘｙｐｈｅｎｃｙｌｃｉｍｉｎｅ）、トロピカミド；アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプリン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロスポリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトザントロン（ｍｉｔｏｚａｎｔｒｏｎｅ）、プロカルバジンＨＣｌ、クエン酸タモキシフェン、テストラクトンなどの抗腫瘍剤および免疫抑制剤；アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロールなどのβ遮断薬；アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドＣ、メジゴキシンなどの強心剤（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）；ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、酢酸コルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルゾロコルチゾン、フルニソリド、フルコルトロン（ｆｌｕｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンなどのコルチコステロイド；ベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、プロブコールなどの脂質降下剤；硝酸アミル、三硝酸グリセリル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトールなどの硝酸薬および他の抗狭心症薬を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
他の例示的な生理活性物質の実施形態としては、グアネチジンなどの高血圧（ＨＴＮ）治療用の生理活性物質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
特定の実施形態では、疎水性生理活性物質は、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００４８】
幾つかの実施形態では、疎水性生理活性物質はカチオン剤に抱合されていてもよい。抱合は、カチオン剤に共有結合した疎水性生理活性物質を含むことができる。疎水性生理活性物質がカチオン剤に抱合されている幾つかの実施形態では、カップリング剤を使用して疎水性生理活性物質をカチオン剤に結合させることができる。好適なカップリング剤としては、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイドならびに天然および非天然のアミノ酸のポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。幾つかの実施形態では、カップリング剤は、疎水性生理活性物質の放出を助けるように、生分解性またはｉｎ  ｖｉｖｏで切断可能であってもよい。例示的なカップリング剤としてはさらに、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、ＳｅまたはＯなどのヘテロ原子置換を有するアルカンまたは芳香族化合物を挙げることができる。
【００４９】
核酸
本発明の実施形態に使用される核酸としては、治療効果を提供する機能を果たすことができる様々な種類の核酸を挙げることができる。例示的な核酸の種類としては、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ｐｉｗｉ結合ＲＮＡ（ｐｉｗｉ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ＲＮＡ）（ｐｉＲＮＡ）、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、アンチセンス核酸、アプタマー、リボザイム、架橋（ｌｏｃｋｅｄ）核酸および触媒ＤＮＡを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、使用される核酸はｓｉＲＮＡおよび／またはその誘導体である。
【００５０】
本開示の幾つかの例示的な実施形態では、疎水性生理活性物質対カチオン剤のパーセント比（例えば、％ＰＴＸ／％ＰＥＩまたは％ＰＴＸ／％ＤＯＴＡＰ；ｗｔ／ｗｔ）の範囲は、約９９．９／０．１〜約７０／３０である。さらに他の実施形態では、疎水性生理活性物質のパーセント比の範囲は、約９９／１〜約７３／２７；約９８／２〜約７５／２５；約９８／２〜約８６／１４；約９７／３〜約８８／１２；約９５／５〜約９０／１０；さらに、幾つかの例示的な実施形態では、約９３／７〜約９１／９であることが分かる。
【００５１】
親水性ベースコーティング
親水性ベースコート形成用のポリマー材料として有用な親水性ポリマーの１種は、合成親水性ポリマーである。生体安定性の（即ち、ｉｎ  ｖｉｖｏで検知できるほどの劣化を示さない）合成親水性ポリマーは、アクリル酸系モノマー、ビニルモノマー、エーテルモノマー、またはこれらの種類のモノマーのいずれか１つまたは複数の組み合わせを含む任意の好適なモノマーから製造することができる。アクリル酸系モノマーとしては、例えば、メタクリレート、メタリル酸メチル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、メタクリル酸、アクリル酸、グリセリンアクリレート、グリセリンメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、およびこれらのいずれかの誘導体および／または混合物が挙げられる。ビニルモノマーとしては、例えば、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、およびこれらのいずれかの誘導体が挙げられる。エーテルモノマーとしては、例えば、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド、ブチレンオキサイド、およびこれらのいずれかの誘導体が挙げられる。これらのモノマーから生成できるポリマーの例としては、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、およびポリ（ＨＥＭＡ）が挙げられる。親水性コポリマーの例としては、例えば、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマーおよびビニルピロリドン／（メタ）アクリルアミドコポリマーが挙げられる。ホモポリマーおよび／またはコポリマーの混合物を使用することができる。
【００５２】
ポリ（Ｎ，Ｎジメチルアクリルアミド−ｃｏ−アミノプロピルメタクリルアミド）およびポリ（アクリルアミド−ｃｏ−Ｎ，Ｎジメチルアミノプロピルメタクリルアミド）などの幾つかのアクリルアミドベースのポリマーの例が、米国特許第７，８０７，７５０号明細書（Ｔａｔｏｎら）の実施例２に記載されており、この開示は参照により本明細書に援用される。
【００５３】
幾つかの実施形態では、親水性ポリマーは、ビニルピロリドンポリマー、またはポリ（ビニルピロリドン−コメタクリルアミド）などのビニルピロリドン／（メタ）アクリルアミドコポリマーである。ＰＶＰコポリマーを使用する場合、それは、ビニルピロリドンと、アクリルアミド系モノマーからなる群から選択されるモノマーとのコポリマーであってもよい。例示的なアクリルアミド系モノマーとしては、（メタ）アクリルアミドおよび（メタ）アクリルアミド誘導体、例えば、ジメチルアクリルアミドによって例示されるようなアルキル（メタ）アクリルアミド、およびアミノプロピルメタクリルアミドおよびジメチルアミノプロピルメタクリルアミドによって例示されるようなアミノアルキル（メタ）アクリルアミドが挙げられる。例えば、ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−Ｎ，Ｎジメチルアミノプロピルメタクリルアミド）が、米国特許第７，８０７，７５０号明細書（Ｔａｔｏｎら）の実施例２に記載されている。
【００５４】
一実施形態では、前述のポリマーおよびコポリマーは、１つまたは複数の光活性化可能な（ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｂｌｅ）基で誘導体化されている。生体安定性親水性ポリマーのペンダント基であってもよい例示的な光反応性基としては、アセトフェノン、ベンゾフェノン、アントラキノン、アントロン、キノン、およびアントロン様複素環などのアリールケトンが挙げられる。これによりペンダントの活性化可能な感光性基を有する親水性ポリマーが得られ、それを拡張可能且つ収縮可能な（ｃｏｌｌａｐｓｉｂｌｅ）構造に塗布した後、感光性基を活性化して、拡張可能且つ収縮可能な構造の材料などの標的への共有結合を引き起こすのに十分な化学線で処理することができる。感光性親水性ポリマーの使用を使用して、親水性ポリマー材料が拡張可能且つ収縮可能な構造の材料に共有結合した、可撓性ハイドロゲルマトリックスの耐久性コーティングを提供することができる。
【００５５】
ペンダントの光反応性基を有する親水性ポリマーを使用して、可撓性ハイドロゲルコーティングを製造することができる。光反応性基を有する親水性ポリマーの製造方法は、当該技術分野で公知である。例えば、感光性ＰＶＰの製造方法は、米国特許第５，４１４，０７５号明細書に記載されており、この開示は参照により本明細書に援用される。感光性ポリアクリルアミドの製造方法は、米国特許第６，００７，８３３号明細書に記載されており、この開示は参照により本明細書に援用される。
【００５６】
別の実施形態では、前述のポリマーおよびコポリマーは、１つまたは複数の重合性基で誘導体化される。ペンダントの重合性基を有するポリマーは、一般にマクロマーと称される。重合性基は、ポリマーストランドの末端部分（端部）に存在してもよく、またはポリマーの長さに沿って存在してもよい。一実施形態では、重合性基はポリマーの長さに沿ってランダムに配置されている。
【００５７】
任意選択により、コーティングは架橋剤を含むことができる。架橋剤は、コーティング中のポリマーの結合、または被コーティング面へのポリマーの結合を促進することができる。特定の架橋剤の選択は、コーティング組成物の成分に依存し得る。
【００５８】
好適な架橋剤は、組成物中のポリマーと反応することができる２つ以上の活性化可能な基を含む。好適な活性化可能な基としては、アセトフェノン、ベンゾフェノン、アントラキノン、アントロン、キノン、およびアントロン様複素環などのアリールケトンのような、本明細書に記載の光反応性基が挙げられる。光活性化可能な架橋剤は、イオン性であってもよく、水性組成物に対して良溶解性であってもよい。従って、幾つかの実施形態では、少なくとも１種の光活性化可能なイオン性架橋剤を使用して、コーティングを形成する。イオン性架橋剤は、スルホン酸、カルボン酸、ホスホン酸、およびこれらの塩等から選択されるものなどの酸性基またはその塩を含むことができる。例示的なカウンターイオンとしては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびプロトン化アミン等が挙げられる。
【００５９】
例示的な光活性化可能なイオン性架橋剤としては、４，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，３−ジスルホン酸または塩；２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，４−ジスルホン酸または塩；２，５−ビス（４−ベンゾイルメチレンオキシ）ベンゼン−１−スルホン酸または塩；およびＮ，Ｎ−ビス［２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）エチル］−２−アミノエタンスルホン酸または塩等が挙げられる。米国特許第６，０７７，６９８号明細書（Ｓｗａｎら）、米国特許第６，２７８，０１８号明細書（Ｓｗａｎ）、米国特許第６，６０３，０４０号明細書（Ｓｗａｎ）および米国特許第７，１３８，５４１号明細書（Ｓｗａｎ）を参照されたい。これらの開示は、参照により本明細書に援用される。
【００６０】
他の例示的な、光活性化可能なイオン性架橋剤としては、エチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロマイドおよびヘキサメチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロマイド等が挙げられる。米国特許第５，７１４，３６０号明細書（Ｓｗａｎら）を参照されたい。この開示は、参照により本明細書に援用される。
【００６１】
さらに他の実施形態では、光活性化可能な架橋基を有する制限された（ｒｅｓｔｒａｉｎｅｄ）多官能性試薬を使用することができる。幾つかの例では、これらの制限された多官能性試薬として、ペンタアーサイリトール（ｐｅｎｔａｅｒｔｈｙｒｉｔｏｌ）のテトラキス（４−ベンゾイルベンジルエーテル）およびペンタアーサイリトールのテトラキス（４−ベンゾイル安息香酸エステル）が挙げられる。米国特許第５，４１４，０７５（Ｓｗａｎら）号明細書および米国特許第５，６３７，４６０号明細書（Ｓｗａｎら）を参照されたい。これらの開示は、参照により本明細書に援用される。
【００６２】
その他の架橋剤としては、式、Ｐｈｏｔｏ１−ＬＧ−Ｐｈｏｔｏ２（式中、Ｐｈｏｔｏ１とＰｈｏｔｏ２は独立して少なくとも１つの光反応性基を表し、ＬＧは少なくとも１個のケイ素原子または少なくとも１個のリン原子を含む結合基を表す）を有するものを挙げることができ、分解性カップリング剤は、少なくとも１個の光反応性基と結合基との間に共有結合を含み、少なくとも１個の光反応性基と結合基との間の共有結合は、少なくとも１個のヘテロ原子によって中断されている。米国特許出願公開第２０１１／０２４５３６７号明細書（Ｋｕｒｄｙｕｍｏｖら）を参照されたい。この開示は参照により本明細書に援用される。他の架橋剤としては、電荷を帯びた１個以上の基を有するコア分子と、１個以上の分解性リンカーでコア分子に共有結合した１個以上の光反応性基とを有するものを挙げることができる。米国特許出願公開第２０１１／０１４４３７３号明細書（Ｓｗａｎら）を参照されたい。この開示は参照により本明細書に援用される。
【００６３】
天然ポリマーを使用して親水性ベースコートを形成することもできる。天然ポリマーとしては、多糖類、例えば、ポリデキストラン、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシメチルセルロース；グリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸；ポリペプチド
例えば、コラーゲン、アルブミンおよびアビジンなどの可溶性タンパク質；ならびに、これらの天然ポリマーの組み合わせを挙げることができる。天然ポリマーと合成ポリマーとの組み合わせも使用することができる。
【００６４】
基材
基材は、体内で使用するのに好適な、任意の望ましい材料または材料の組み合わせから形成することができる。幾つかの実施形態では、基材は、エラストマー（弾性を有するポリマー）などの伸展性と可撓性のある材料から形成される。例示的なエラストマーは、ポリウレタンおよびポリウレタンコポリマー、ポリエチレン、スチレン−ブタジエンコポリマー、ポリイソプレン、ハロゲン化ブチルゴムを含むイソブチレン−イソプレンコポリマー（ブチルゴム）、ブタジエン−スチレン−アクリロニトリルコポリマー、シリコーンポリマー、フルオロシリコーンポリマー、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリエーテル−ポリエステルコポリマー、およびポリエーテル−ポリアミドコポリマー等を含む様々なポリマーから形成することができる。基材は、単一のエラストマー材料で製造されてもまたは材料の組み合わせで製造されてもよい。
【００６５】
他の基材用材料としては、付加重合または縮重合により得られるオリゴマー、ホモポリマー、およびコポリマーを含む、ポリマーで形成されたものを挙げることができる。好適な付加重合体の例としては、アクリル酸メチル、メタリル酸メチル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、グリセリルアクリレート、グリセリルメタクリレート、メタクリルアミド、およびアクリルアミドから重合したものなどのポリアクリレート；エチレン、プロピレン、塩化ビニル、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、二フッ化ビニリデン、およびスチレンなどのビニル化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。縮合重合体の例としては、ポリカプロラクタム、ポリラウリルラクタム、ポリヘキサメチレンアジパミド、およびポリヘキサメチレンドデカンジアミドなどのナイロン化合物、ならびにポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエチレンテレフタレート、ポリジメチルシロキサン、およびポリエーテルケトンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
ポリマーの他に、デバイスの種類に応じて、金属（金属箔および金属合金を含む）およびセラミックスなどの他の材料で基材を形成することもできる。
【００６７】
デバイス
本明細書の実施形態は、薬剤溶出型バルーンカテーテル、薬剤含有型バルーンカテーテル、ステント、および移植片等の薬物送達デバイスを含むがこれらに限定されるものではない様々な種類のデバイスを含み、それに関連して使用できることが分かるであろう。
【００６８】
本明細書に記載の幾つかの実施形態は、バルーン拡張可能な分流器（ｆｌｏｗ  ｄｉｖｅｒｔｅｒｓ）および自己拡張型分流器に関連して使用することができる。他の実施形態は、血管形成術用バルーンと接触した使用を含むことができる（例えば、経皮経管的冠動脈形成術および経皮経管的血管形成術、しかしこれらに限定されるものではない）。さらに他の実施形態は、ＥＮＴ治療用の副鼻腔形成術（ｓｉｎｏｐｌａｓｔｙ）用バルーン、泌尿器治療用の尿道バルーンおよび尿道ステントに関連して使用することも含むことができる。
【００６９】
本開示の他の実施形態は、さらに、微量注入カテーテルデバイスに関連して使用することができる。幾つかの実施形態では、例えば、高血圧を治療するために、微量注入カテーテルデバイスを使用し、生理活性物質を腎交感神経に向けて送達することができる。
【００７０】
本明細書に含まれる実施形態は、様々な生理活性物質の皮膚への塗布に関連して使用することもできる（例えば、経皮薬物送達、しかしこれらに限定されるものではない）。
【００７１】
本開示の実施形態を使用できる他の例示的な医療用途は、さらに、膀胱頸部狭窄（例えば、前立腺の経尿道的切除術の後）、咽頭気管狭窄（例えば、声門下狭窄を治療するための連続内視鏡的拡張術、口腔癌および単純疱疹の治療に関連した、ならびに胆管狭窄（例えば、膵臓、胆管癌の肝細胞の後）の治療を包含する。他の例として、本明細書の実施形態は、薬物塗布器に関連して使用することができる。薬物塗布器としては、特定の組織部位に生理活性物質を塗布する必要がある外科処置を含む様々な処置に使用されるものを挙げることができる。例としては、骨、軟骨、靭帯、または他の組織の特定の表面に、薬物塗布器とそれらの組織との物理的接触により生理活性物質を塗布するために、整形外科手術に使用できる薬物塗布器を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。薬物塗布器としては、手持型の薬物塗布器、薬物パッチ、薬物スタンプ、および薬物塗布ディスク等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
幾つかの実施形態では、薬物塗布器は、親水性ポリマー層が配置された表面と、親水性ポリマー層上に配置された被覆された治療剤粒子とを備えることができ、被覆された治療剤粒子は粒子状疎水性治療剤と；粒子状疎水性治療剤を覆うように配置されたカチオン剤とを含む。
【００７３】
使用時、本明細書に含まれる様々な実施形態は、特定の標的部位への治療剤の迅速な移行を可能にすることができる。例えば、幾つかの実施形態では、医療提供者は、薬物送達デバイスの治療剤を含む部分と標的組織との物理的接触を作り出すことができ、治療剤が薬物送達デバイスからその組織に迅速に移行することになる。このようなものとして、治療剤が提供される組織の正確なコントロールを達成することができる。
【００７４】
本明細書の様々な実施形態の有利な態様の１つは、治療剤を薬物送達デバイスまたはコーティングから標的組織に非常に迅速に移行させることができることである。幾つかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療剤の実質的な移行は、３０分以内に起こる。幾つかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療剤の実質的な移行は、１５分以内に起こる。幾つかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療剤の実質的な移行は、１０分以内に起こる。幾つかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療剤の実質的な移行は、５分以内に起こる。幾つかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療剤の実質的な移行は、２分以内に起こる。幾つかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療剤の実質的な移行は、１分以内に起こる。
【００７５】
その他の実施形態
前述のように、幾つかの実施形態は、親水性ベースコートまたは層を含むことができる。幾つかの実施形態では、親水性ポリマーを１種以上の溶媒と混合することにより、親水性ポリマー溶液を形成する。例示的な親水性ポリマーについては上記に詳細に説明している。次いで、親水性ポリマー溶液を、カテーテルシャフト上に配置された拡張可能なバルーンなどの好適な基材に塗布することができる。多くの異なる技術を使用して、親水性ポリマー溶液を基材に塗布することができる。例として、例示的な方法としては、刷毛塗り、滴下コーティング（ｄｒｏｐ  ｃｏａｔｉｎｇ）、ナイフコーティング、浸漬コーティング、スプレーコーティングおよび湿式微分散等を挙げることができる。
【００７６】
感光性ポリマーを使用して親水性層を形成するものなどの幾つかの実施形態では、親水性ポリマーを基材表面に共有結合させるため、親水性ポリマーまたは架橋剤の潜在的光反応性基を活性化させるために化学線照射工程を行うことができる。例として、親水性ポリマー溶液を基材に塗布した後、デバイスをある一定時間、所望の波長でＵＶ暴露させることができる。
【００７７】
次に、疎水性生理活性物質を得、その堆積の準備をするために処理することができる。幾つかの実施形態では、疎水性生理活性物質の処理は、生理活性物質の粉砕などの工程を含むことができる。幾つかの実施形態では、疎水性生理活性物質の処理は、生理活性物質の再結晶化などの工程を含むことができる。幾つかの実施形態では、疎水性生理活性物質の処理は、生理活性物質の凍結乾燥を含むことができる。
【００７８】
様々な実施形態で、疎水性生理活性物質を粒子として、水に懸濁させることができる。疎水性生理活性物質およびカチオン剤を使用して、被覆された治療剤粒子を形成することができる。例として、水または異なる溶媒中のカチオン剤を疎水性生理活性物質懸濁液に添加することができる。様々な実施形態で、疎水性生理活性物質をカチオン剤と結合させるために、混合または撹拌工程を行うことができる。幾つかの実施形態では、カチオン剤は粒子状疎水性生理活性物質を包囲する。
【００７９】
幾つかの実施形態では、カチオン剤の添加および混合／撹拌工程の前または後に、核酸溶液を混合物に添加することができる。幾つかの実施形態では、前述のものなどの添加剤成分を混合物に添加することができる。混合物をデバイスの基材に直接または親水性ベースコート上に塗布することができる。例として、例示的な塗布方法としては、刷毛塗り、滴下コーティング、ナイフコーティング、浸漬コーティング、スプレーコーティングおよび湿式微分散等を挙げることができる。
【００８０】
塗布後、組成物を乾燥させてもよい。薬剤溶出型バルーンカテーテルまたは薬剤含有型バルーンカテーテルに関して、例えば、バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、シースに収納してもよい。幾つかの実施形態では、バルーンをある一定時間オーブンに入れてもよい。
【００８１】
本開示の幾つかの実施形態では、親水性ポリマー層上に堆積させるために、疎水性ではない生理活性物質を本質的に疎水性になるように修飾してもよい。例示的な修飾としては、ポリマーへの共有結合により生理活性物質の疎水性を変化させ得るプロドラッグの製造を挙げることができる。他の例示的なプロドラッグとしては、プロドラッグの結合切断によりｉｎ−ｓｉｔｕで形成される生理活性物質を挙げることができる。他の例示的な修飾としては、疎水性ポリマーに封入された生理活性物質を含有する粒子（例えば、ナノ粒子またはマイクロ粒子）を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。幾つかの実施形態では、疎水性ポリマーは、標的組織に送達されると生理活性物質を放出するように生分解性であってもよい。他の例示的な修飾としては、生理活性物質と脂質添加剤との相互作用の結果として形成される、疎水性の変化したミセルまたは同様のものの他の構造を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
本発明は、以下の実施例を参照するとより十分に理解することができる。これらの実施例は、本発明の特定の実施形態を代表するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００８３】
実施例１：パクリタキセルの調製およびバルーンコーティング手順
「ボールミル粉砕パクリタキセル」：パクリタキセル（ＬＣ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を６５ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁し、５ｍｍ安定化ジルコニア５×５ｍｍ円柱形ビーズ（Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｏｒｐ）を使用して粉砕した。１８時間粉砕した後、ビーズからスラリーを取り出し、凍結乾燥した。
【００８４】
「音波処理パクリタキセル」：パクリタキセル（ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を５０ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁することにより、パクリタキセル結晶を得た。３０秒間音波プローブを使用し、得られた懸濁液を室温で３日間オービタルシェーカー上に載置し、３日間にわたり音波浴中で１日当たり１時間音波処理処理してパクリタキセルを超微粉砕した。混合物を凍結乾燥した。
【００８５】
特記しない限り、全ての試験に次のＮＹＬＯＮバルーン：２０×３．５ｍｍを使用した。
【００８６】
親水性ベースコート（Ｒ）をナイロンバルーン表面に堆積させた。親水性ベースコート溶液は、水／イソプロパノール８５：１５の溶媒溶液中、６．２５ｇ／Ｌのベンゾイル安息香酸基含有ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；１．２５ｇ／Ｌのポリアクリルアミド；２．５ｇ／ＬのＰＶＰ（Ｋ９０）；および０．０５ｇ／Ｌの光架橋剤を含んだ。実施例１〜１５では、米国特許第６，２７８，０１８号明細書、Ｓｗａｎに記載のように架橋剤を調製した。実施例１６〜２４では、米国特許出願公開第２０１２／００４６３８４号明細書、Ｋｕｒｄｙｕｍｏｖら、および米国特許第６，２７８，０１８号明細書、Ｓｗａｎに記載のように架橋剤を調製した。コーティング後、ベースコート材料を室温で１５分間乾燥させ、その後、ＵＶ光を３分間照射した。
【００８７】
通常、所与のどの製剤でも、バルーンのコーティングに３μｇ／ｍｍ２の量のパクリタキセルを試用した（これはバルーン１個当たりパクリタキセル６６０μｇとなる）。硬化した親水性ベースコート（Ｒ）上に容積式ピペットでパクリタキセル含有コーティング混合物を塗布し、ホットエアガンを使用して乾燥させた。
【００８８】
バルーンを全て、室温で終夜乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【００８９】
特記しない限り、化学薬品はＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。実施例２〜１５の組織に移行した生理活性物質の量（μｇ）と標準偏差を表３に記載する。実施例１６〜２４の組織に移行した生理活性物質の量（μｇ）と標準偏差を表９に記載する。
【００９０】
実施例２：ＤＯＴＡＰおよびｓｉＲＮＡを有する製剤
ボールミル粉砕し、凍結乾燥したパクリタキセルを６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。懸濁液１００μＬに、２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄ）３１μＬを添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。次いで、１ｍＭの非翻訳ｓｉＲＮＡ４．４μＬ、０．０６５ｍｇを添加した。実施例１に記載の手順に従って、３つのバルーンに親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物８μＬをトップコートに使用した。
【００９１】
パクリタキセル／ＤＯＴＡＰ／ｓｉＲＮＡ含有混合物１３０μＬに、グリコーゲン（ＶＷＲから入手可能）３．７ｍｇ（５０ｍｇ／ｍＬ水溶液７４μＬ）を添加した。実施例１に記載の手順に従って、４つのバルーンに、親水性ベースコート（Ｒ）、およびグリコーゲンを有するパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（８μＬ）をトップコートに使用した。
【００９２】
バルーンを全て、室温で終夜乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【００９３】
次いで、次の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。切除したブタ冠動脈（Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）を準備し、３７℃に保った。バルーンからシースを除去した後、バルーンを３７℃のＰＢＳに３０秒間浸漬し、その後、ＰＢＳから取り出した。次に、動脈組織内でバルーンを６０〜８０ｐｓｉで３０秒間、３７℃で拡張させ、バルーンの収縮および除去後、動脈組織を３７℃のＰＢＳで洗浄した。組織からバルーンを取り出し、洗浄した後、組織をメタノール／０．１％酢酸溶液に入れた。ＨＰＬＣを使用して、得られたメタノール／酢酸溶液のパクリタキセル含有率を試験した（「組織への薬物の移行」）。
【００９４】
実施例３：ＤＯＴＡＰおよびｓｉＲＮＡを有する製剤
製剤１−「ＰＡＸ＋ＤＯＴＡＰ１ｘ」
ボールミル粉砕パクリタキセルを６５ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁し、音波プローブで３０秒間処理した。懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．３５ｍｇ）を計量し、２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液３２μＬを添加した。混合物を１０分間音波処理した。実施例１に記載の手順に従って、バルーンに親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１０μＬ）をトップコートに使用した。
【００９５】
製剤２−「ＰＡＸ＋ＤＯＴＡＰ２ｘ」
ボールミル粉砕パクリタキセルを６５ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁し、音波プローブで３０秒間処理した。懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．３５ｍｇ）を計量し、２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液６４μＬを添加した。混合物を１０分間音波処理した。実施例１に記載の手順に従って、バルーンに親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１０μＬ）をトップコートに使用した。
【００９６】
製剤３−「ＰＡＸ＋ＤＯＴＡＰ１ｘ＋ｓｉ」
製剤１に、ｓｉＲＮＡ６０μｇ（１ｍＭ溶液４．２μＬ）を添加した。実施例１に記載の手順に従って、バルーンに親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１０μＬ）をトップコートに使用した。
【００９７】
製剤４−「ＰＡＸ＋ＤＯＴＡＰ２ｘ＋ｓｉ」
製剤２に、ｓｉＲＮＡ１２０μｇ：１ｍＭ溶液８．４μＬを添加した。実施例１に記載の手順に従って、バルーンに親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１０μＬ）をトップコートに使用した。
【００９８】
製剤５−「ＰＡＸ＋ＤＯＴＡＰ１ｘ＋ｓｉ＋Ｆ６８」
製剤３に、１００ｍｇ／ｍＬのＦ６８水溶液４μＬ（４００μｇ、全製剤の約６％ｗ／ｗ）を添加した。実施例１に記載の手順に従って、バルーンに親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１０μＬ）をトップコートに使用した。
【００９９】
製剤６−「ＰＡＸ＋ＤＯＴＡＰ２ｘ＋ｓｉ＋Ｆ６８」
製剤４に、１００ｍｇ／ｍＬのＦ６８水溶液４μＬ（４００μｇ、全製剤の約６％ｗ／ｗ）を添加した。実施例１に記載の手順に従って、バルーンに親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１０μＬ）をトップコートに使用した。
【０１００】
バルーンを全て、室温で終夜乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０１０１】
次いで、実施例２に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０１０２】
実施例４：ＤＯＴＡＰを有する製剤
ボールミル粉砕パクリタキセル（上記）を使用した。あるいは、Ｎｅｔｓｃｈ超微粉砕機を使用してパクリタキセルを超微粉砕し、凍結乾燥した。
【０１０３】
Ｎｅｔｓｃｈ粉砕パクリタキセル粒子を６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁し、１０分間音波処理した。
【０１０４】
ボールミル粉砕パクリタキセル粒子を６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁し、１０分間音波処理した。
【０１０５】
製剤１
６７ｍｇ／ｍＬのＮｅｔｓｃｈ粉砕パクリタキセルＤＤＷ懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液（３１．４μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。実施例１に記載の手順に従って、２つのバルーンにそれぞれ親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１４μＬ）をトップコートに使用した。
【０１０６】
製剤２
６７ｍｇ／ｍＬのＮｅｔｓｃｈ粉砕パクリタキセルＤＤＷ懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ０．６２８ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液３１．４μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。次いで、ｓｉＲＮＡ０．０６３ｍｇ：１ｍＭ、１４．２ｍｇ／ｍｌのｓｉＲＮＡ４．４μＬを添加し、十分にボルテックスし；５分間音波処理した。１０ｍｇ／ｍｌのＦ６８水溶液４μＬを添加した。実施例１に記載の手順に従って、２つのバルーンにそれぞれ親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１５μＬ）をトップコートに使用した。
【０１０７】
製剤３
６７ｍｇ／ｍＬのボールミル粉砕パクリタキセルＤＤＷ懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液３１．４μＬを添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。実施例１に記載の手順に従って、２つのバルーンにそれぞれ親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１４μＬ）をトップコートに使用した。バルーンを１つだけ試験した。
【０１０８】
製剤４
６７ｍｇ／ｍＬのボールミル粉砕パクリタキセルＤＤＷ懸濁液２００ｍｇ（パクリタキセル１２．５６ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ２．５１ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液１２６μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。実施例１に記載の手順に従って、２つのバルーンにそれぞれ親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１７．５μＬ）をトップコートに使用した。
【０１０９】
製剤５
６７ｍｇ／ｍＬのボールミル粉砕パクリタキセルＤＤＷ懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ０．６２８ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液３１．４μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。１０ｍｇ／ｍＬのＦ６８水溶液４μＬ（パクリタキセルに対して０．６％、または全部）を添加した。実施例１に記載の手順に従って、２つのバルーンにそれぞれ親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１５μＬ）をトップコートに使用した。
【０１１０】
製剤６
製剤４、１３０μＬを新しい管に移し、１００ｍｇ／ｍＬのＦ６８水溶液４μＬ（０．５％）を添加した。実施例１に記載の手順に従って、２つのバルーンに親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１７．５μＬ）をトップコートに使用した。
【０１１１】
製剤７
６７ｍｇ／ｍＬのボールミル粉砕パクリタキセルＤＤＷ懸濁液２００ｍｇ（パクリタキセル１２．５６ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ１．２６ｍｇ：２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液６３μＬを添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。次いで、ｓｉＲＮＡ０．１２６ｍｇ：１ｍＭ、１４．２ｍｇ／ｍｌのｓｉＲＮＡ８．８μＬを添加し、十分にボルテックスし；５分間音波処理した。１０ｍｇ／ｍｌのＦ６８水溶液８μＬを添加した。実施例１に記載の手順に従って、２つのバルーンにそれぞれ親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１５μＬ）をトップコートに使用した。
【０１１２】
バルーンを全て、室温で終夜乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。次いで、実施例２に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０１１３】
実施例５：ロッドからのコーティングの移行
直径５ｍｍ、長さ５ｃｍのロッドの上面に、前述のように親水性ベースコート（Ｒ）をコーティングした。ロッドの表面に溶液を刷毛塗りし、室温で１５分間乾燥した後、ＵＶを３分間照射することにより、コーティングを塗布した。３種類の製剤を調製した：
【０１１４】
製剤１
ボールミル粉砕パクリタキセルを６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ１．２６ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液６２．８μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。
【０１１５】
製剤２
ボールミル粉砕パクリタキセルを６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ１．２６ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液６２．８μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。次いで、Ｆ６８を１００ｍｇ／ｍＬ水溶液として全製剤の５％ｗ／ｗ添加した。
【０１１６】
製剤３
ボールミル粉砕パクリタキセルを６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ１．２６ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液６２．８μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。次いで、デキストラン６２．８μＬ（１００ｍｇ／ｍＬ水溶液）を添加した。
【０１１７】
ピペットで製剤の１つを５μＬ移して、室温で終夜乾燥させることにより、ロッドにパクリタキセル含有トップコートを塗布し、これをトリプリケートで行った。
【０１１８】
Ｅｘ  ｖｉｖｏブタ皮膚組織を脂肪から切り落とし、８ｍｍ組織切除器具（Ｓｋｌａｒ）で切除し、３７℃に保った。ロッドを３７℃のＰＢＳに３０秒間浸漬した。その後、切除した組織にロッドを３０秒間押し込んだ。組織破壊剤（ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｍｅｄｉａ）を有するバイアル内のメタノール／０．１％酢酸溶液に組織試料を入れた。組織を破壊して、移行したパクリタキセルを抽出した。
【０１１９】
実施例６：様々な成分比
実施例１に記載の手順に従って、１０個のＮＹＬＯＮバルーン片（ｓｔｕｂｓ）に親水性ベースコート（Ｒ）を塗布した。
【０１２０】
ボールミル粉砕パクリタキセルを６５ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。２５ｍｇ／ｍＬとなるようにエタノールに溶解したＤＯＴＡＰを製剤に、パクリタキセルの２０または４０％ｗ／ｗとなるように添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。得られた混合物の幾つかに、ゼラチンＢ、グリコーゲンまたはデキストランを１００ｍｇ／ｍＬ水溶液として、全マトリックスの３３％または５０％ｗ／ｗとなるように添加した。コーティング中のパクリタキセルが合計約７００μｇとなるように、製剤をトップコートとしてバルーンに塗布した（実施例１の手順に従って）。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０１２１】
次いで、実施例２に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０１２２】
実施例７：ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８を有する製剤
ボールミル粉砕パクリタキセルを６５ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁することにより、製剤を調製した。２５ｍｇ／ｍＬとなるようにエタノールに溶解したＤＯＴＡＰを製剤に、パクリタキセルの２０％ｗ／ｗとなるように添加した。得られた混合物に、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を１０ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬ水溶液として、全マトリックスの０．６〜５％ｗ／ｗに達するように添加した。実験１に記載のように、親水性ベースコートＲを有するバルーンに製剤をトップコートした。
【０１２３】
バルーンを全て、室温で終夜乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０１２４】
次いで、実施例２に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０１２５】
実施例８：ＤＯＴＡＰまたはポリエチレンイミンを有する非晶質パクリタキセルナノ粒子
（ｉ）非晶質パクリタキセル粒子の調製：
パクリタキセル平均６．２ｍｇをクロロホルム５０μＬに溶解し、これをトリプリケートで行った。２０秒間音波プローブを使用して、この溶液を５０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ水溶液１ｍＬに分散させた。得られた乳濁液を遠心分離機で１５分間、５０００ｒｐｍで回転させた。透明な上清を吸引し；残留物を凍結し、凍結乾燥した。残留物の重量は平均９．８ｍｇであった。残りのＢＳＡを除去するために、音波浴を使用して固体を真水１ｍＬに分散させた後、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引した。
【０１２６】
（ｉｉ）ＤＯＴＡＰ水分散液の調製：
２５ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液５ｍＬをガラス丸底容器に入れ、減圧下で蒸発させて皮膜を得た。水４．２ｍＬのバッチをガラス容器に添加し、音波浴中で短時間音波処理することにより、ＤＯＴＡＰを水１２．５ｍＬに分散させた。バッチを混合し、音波浴中で１０分間音波処理し、０．４５μｍのフィルタで濾過した。
【０１２７】
実施例１に記載の手順に従って、バルーンにベースコートおよびトップコートした。パクリタキセル含有トップコート用の製剤を得るために、水に分散させたＤＯＴＡＰまたはＰＥＩ水溶液を得られた非晶質パクリタキセル粒子に次のように添加した：
１．１０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰ水分散液１１４μＬをパクリタキセル５．７μｇに添加した。１５μＬをバルーン材料のコーティングに使用した。
２．２０ｍｇ／ｍＬのポリエチレンイミン低分子量（ＰＥＩ−ＬＭＷ）６２μＬを水３１μＬと共にパクリタキセル６．２μｇに添加した。１０μＬをバルーン材料のコーティングに使用した。
３．２０ｍｇ／ｍＬのポリエチレンイミン７５０ｋＤａ（ＰＥＩ−ＨＭＷ）６７μＬを水３３μＬと共にパクリタキセル６．７μｇに添加した。１０μＬをバルーン材料のコーティングに使用した。
【０１２８】
バルーンを全て、室温で終夜乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０１２９】
次いで、実施例２に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０１３０】
実施例９：Ｚ電位測定
パクリタキセル（５ｍｇ）をベンジルアルコール１０μＬに溶解した。２０秒間音波プローブを使用して、この溶液を５０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ水溶液１ｍＬに分散させた。得られた乳濁液を２００μＬずつ５つに分割し、それらを遠心分離機で１０分間、１００００ｒｐｍで回転させた（残留物Ａ〜Ｅ）。透明な上清を吸引した。
【０１３１】
Ａ．残留物をＤＤＷ１ｍＬに再懸濁した。この混合物を１０倍に希釈した。
【０１３２】
Ｂ．１％酢酸中１０ｍｇ／ｍＬのキトサン溶液１０μＬをＤＤＷ１０μＬと共に添加した。得られた懸濁液をＤＤＷで１０倍に希釈した。
【０１３３】
Ｃ．１ｍｇ／ｍＬのプロタミンＤＤＷ溶液１ｍＬを添加した。得られた懸濁液をＤＤＷで１０倍に希釈した。
【０１３４】
Ｄ．音波浴を使用して固体をＤＤＷ５００μＬに分散させた後、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引した。２５ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液５ｍＬをガラス丸底容器に入れ、減圧下で蒸発させて皮膜を得た。水４．２ｍＬのバッチをガラス容器に添加し、音波浴中で短時間音波処理することにより、ＤＯＴＡＰを水１２．５ｍＬに分散させた。バッチを混合し、音波浴中で１０分間音波処理し、０．４５μｍのフィルタで濾過した。非晶質パクリタキセル残留物に、１０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰ水分散液２５μＬを添加し、音波浴中で音波処理した。得られた分散液をＤＤＷで１０倍に希釈した。
【０１３５】
Ｚサイジング測定は、Ｚ−ｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎから入手可能）を使用して行い、溶解したＰＴＸをＢＳＡ溶液に分散させると、負電荷を帯びた液滴の形成を示した。キトサン溶液、プロタミン溶液またはＤＯＴＡＰ溶液を添加すると、正電荷を帯びた粒子が得られた。
【０１３６】
【表２】
2014515348.tif 000007
【０１３７】
実施例１０：Ｆ６８を添加したＰＴＸ／ＤＯＴＡＰ製剤
ボールミル粉砕パクリタキセルを６５ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁することにより、製剤を調製した。２５ｍｇ／ｍＬとなるようにエタノールに溶解したＤＯＴＡＰを製剤に、パクリタキセルの２０％ｗ／ｗとなるように添加した。得られた混合物に、Ｆ６８を１００ｍｇ／ｍＬ水溶液で２〜１６μＬ添加し、全マトリックス（５０％ｗ／ｗＰＴＸ）の５〜３４％ｗ／ｗに達するようにした。実施例１に記載の手順に従って、バルーン片にベースコートおよびトップコートした。さらに、ＰＴＸ／ＤＯＴＡＰ８０：２０％ｗ／ｗ製剤を試験した。親水性ベースコートＦを有するバルーン片に製剤をトップコートした（製剤１種類当たりｎ＝２）。
【０１３８】
バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０１３９】
次いで、実施例２に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０１４０】
実施例１１：非晶質ＰＴＸおよび異なるカチオン性部分の使用
実験１に記載の手順に従って、４つのバルーンにベースコートおよびトップコートした。親水性ベースコートＲを有するバルーン片に次の製剤をトップコートした（製剤１種当たりｎ＝１）。
【０１４１】
４本の各管内で、パクリタキセル５〜７ｍｇをクロロホルム５０μＬに溶解した。２０秒間音波プローブを使用して、この溶液を５０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ水溶液１ｍＬに分散させた。得られた乳濁液を遠心分離機で１０分間、５０００ｒｐｍで回転させた。透明な上清を吸引し、残留物をドライアイスで凍結した後、凍結乾燥した（「パクリタキセル残留物」）。
【０１４２】
Ａ．パクリタキセル４．８μｇから出発した。パクリタキセル残留物をＤＤＷ９６μＬで戻した。１４μＬをバルーン材料のコーティングに使用した。
【０１４３】
Ｂ．パクリタキセル７．１μｇから出発した。音波浴を使用して固体を真水１ｍＬに分散させることにより残留ＢＳＡを除去した後、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引した。２５ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液５ｍＬをガラス丸底容器に入れ、減圧下で蒸発させて皮膜を得た。水４．２ｍＬのバッチをガラス容器に添加し、音波浴中で短時間音波処理することにより、ＤＯＴＡＰを水１２．５ｍＬに分散させた。バッチを混合し、音波浴中で１０分間音波処理して０．４５μｍのフィルタで濾過した。１０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰ水分散液１４２μＬをパクリタキセル残留物に添加した。１４μＬをバルーン材料のコーティングに使用した。
【０１４４】
Ｃ．パクリタキセル７．１μｇから出発した。キトサンを１００ｍｇ／ｍＬとなるように１％酢酸に溶解し、５７μＬをパクリタキセル残留物に添加した。次いで、ＤＤＷ５７μＬを添加した。音波浴を使用して粒子を分散させた。この材料１４μＬをバルーンにコーティングした。
【０１４５】
Ｄ．パクリタキセル５．１μｇから出発した。プロタミンを１０ｍｇ／ｍＬとなるようにＤＤＷに溶解した。プロタミン溶液５１μＬを追加のＤＤＷ５１μＬと共にパクリタキセル残留物に添加した。音波浴を使用して粒子を分散させた。この材料１４μＬをバルーンにコーティングした。
【０１４６】
バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０１４７】
次いで、実施例２に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０１４８】
実施例１２：試験ＩＶ流動実験
実験１に記載のように、全長バルーンカテーテルに親水性ベースコートを塗布した。パクリタキセル含有製剤を全長カテーテルバルーンにコーティングし、流動実験でｅｘ−ｖｉｖｏブタ冠動脈内にて試験した。
【０１４９】
１．）流動系：システム内の２つの開放ＰＢＳ流動ループを使用した。１つは７０ｍＬ／分、合計２Ｌ、３７℃で循環し、バルーンの試験を行う動脈用であった。他方は、２８０ｍＬ／分、合計１Ｌ、３７℃で循環し、一度に４つの動脈を支持する（従って、出力流量は７０ｍＬ／分であった）マニホールド用であった。
【０１５０】
２．）動脈接続：切り落として２００μＬピペットチップに（シアノアクリレートゲル接着剤（「強力瞬間接着剤」）で）接着することにより、試験用ブタ冠動脈を準備した。チップの開口部が直径約２〜３ｍｍとなるように、チップの短径の端部を切り落とした。接着後、ピペットチップの端部から動脈の自由端まで３０ｍｍとなるように動脈を切り落とした。試験前、動脈を室温のＰＢＳ中に保存した。
【０１５１】
各管片の末端に、動脈を固定する手段の役割を果たす１ｍＬピペットチップを接続した。試験部位で、大径の端部が管の中に嵌合し、小径の端部が７Ｆガイドカテーテルの直径より大きくなるようにチップを切り落とした。マニホールド内で、大径の端部がＹコネクタにぴったり被嵌するようにチップを切り落としたが、小径の端部は切り落とさなかった。チップの小径のオリフィスによって提供される抵抗により、４つのポートを通る流量が等しくなるようにした。
【０１５２】
試験するために、比較的小さい黄色のピペットチップを比較的大きい青色のチップに圧力嵌めすることにより、動脈を流管の端部に装着した。
【０１５３】
ＰＢＳ１０ｍＬをシリンジ（止血鉗子Ｙコネクタ上の）に吸引し、ガイドカテーテルにＰＢＳが充填されるようにガイドカテーテルの中に流した。準備したブタ冠動脈をピペット端部に被嵌することにより、試験ループ上に配置した。次いで、止血鉗子が大きく開放した時、コーティングしたバルーンカテーテルを導入した。ガイドがカテーテルから出る箇所までカテーテルを押し進め、ガイドワイヤを抜去した。逆流が低減するように、止血鉗子を幾分閉じた。次いで、準備した冠動脈内の治療部位までバルーンカテーテルを押し進め、止血鉗子をきつく閉じた。バルーンを６ＡＴＭまで膨張させて、３０秒間維持した。止血鉗子を開放し、バルーンカテーテルを収縮させ、抜去した。次いで、試験ループから動脈を除去し、第２の流動マニホールド（４つの空間の１つ）上に配置し、バルーンの収縮時間から計測して１３分間流動マニホールド上に留置した。動脈をピペットチップから切り取り、メタノール／０．１％酢酸溶液中に入れた。ＨＰＬＣを使用して、得られたメタノール／酢酸溶液のパクリタキセル含有率を試験した（「組織への薬物の移行」）。
【０１５４】
実施例１３：全長バルーンカテーテルからのパクリタキセルの放出
実施例１に従って、１本の全長バルーンカテーテルと２つのバルーン片に親水性ベースコート（Ｒ）を塗布し、次の製剤をコーティングした：
【０１５５】
Ａ）ボールミル粉砕パクリタキセルを６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ１．２６ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液６２．８μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。次いで、デキストラン６２．８μＬ（１００ｍｇ／ｍＬ水溶液）を添加した。この材料２２．５μＬをバルーンにコーティングした。
【０１５６】
Ｂ）ボールミル粉砕パクリタキセルを６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ１．２６ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液６２．８μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。次いで、グリコーゲン６２．８μＬ（１００ｍｇ／ｍＬ水溶液）を添加した。この材料２２．５μＬをバルーンにコーティングした。
【０１５７】
Ｃ）ボールミル粉砕パクリタキセルを６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ１．２６ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液６２．８μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。ゼラチンタイプＡ溶液（１００ｍｇ／ｍＬ水溶液）を３７℃に加熱した。次いで、６２．８μＬを混合物に添加した。この材料２２．５μＬをバルーンにコーティングした。
【０１５８】
Ｄ）ボールミル粉砕パクリタキセルを６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。懸濁液（１００ｍｇ；パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ９５３μｇとコレステロール３１８μｇをエタノール５１μＬに混合した混合物を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。この材料１５．５μＬをバルーンにコーティングした。
【０１５９】
トップコートを熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。次いで、バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０１６０】
実施例１２の手順に従って、全長カテーテルを試験した。
【０１６１】
実施例２に記載の手順に従って、２つのバルーン片のコーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０１６２】
実施例１４：バルーンからのパクリタキセルの放出
実施例１に従って、製剤１種類当たり３本の全長バルーンカテーテルに親水性ベースコート（Ｒ）を塗布し、次の製剤をトップコートした：
【０１６３】
Ａ）ボールミル粉砕パクリタキセルを６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ１．２６ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液６２．８μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。次いで、デキストラン６２．８μＬ（１００ｍｇ／ｍＬ水溶液）を添加した。この材料２２．５μＬをバルーンにコーティングした。
【０１６４】
Ｂ）ボールミル粉砕パクリタキセルを６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ１．２６ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液６２．８μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。次いで、グリコーゲン６２．８μＬ（１００ｍｇ／ｍＬ水溶液）を添加した。この材料２２．５μＬをバルーンにコーティングした。
【０１６５】
Ｃ）ボールミル粉砕パクリタキセルを６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ１．２６ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液６２．８μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。得られた混合物に、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）を１００ｍｇ／ｍＬ水溶液として添加し、全コーティング製剤の５％ｗ／ｗに達するようにした。
【０１６６】
トップコートを熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。次いで、バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０１６７】
実施例１２の手順に従って、全長カテーテルを試験した。
【０１６８】
実施例１５：バルーンからのパクリタキセルの放出
実施例１に従って、製剤１種類当たり３本の全長バルーンカテーテルに親水性ベースコート（Ｒ）を塗布し、次の製剤をトップコートした：
【０１６９】
製剤１種類当たり、パクリタキセル５〜６ｍｇをクロロホルム５０μＬに溶解した。２０秒間音波プローブを使用して、この溶液を５０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ水溶液１ｍＬに分散させた。得られた乳濁液を遠心分離機で１５分間、５０００ｒｐｍで回転させた。透明な上清を吸引した；残留物を凍結し、凍結乾燥した。残留物の重量は平均９．８ｍｇであった。残りのＢＳＡを除去するために、音波浴を使用して固体を真水１ｍＬに分散させた後、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引した（「パクリタキセル残留物」）。
【０１７０】
２５ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液５ｍＬをガラス丸底容器に入れ、減圧下で蒸発させて皮膜を得た。水４．２ｍＬのバッチをガラス容器に添加し、音波浴中で短時間音波処理することにより、ＤＯＴＡＰを水１２．５ｍＬに分散させた。バッチを混合し、音波浴中で１０分間音波処理し、０．４５μｍのフィルタで濾過した。
【０１７１】
高分子量ポリエチレンイミン５０％ｗ／ｗ水溶液（Ｓｉｇｍａ）をＤＤＷで希釈し、２％ｗ／ｗまたは２０ｍｇ／ｍＬ溶液にした。
【０１７２】
非晶質パクリタキセル残留物に、ＤＯＴＡＰ水分散液またはＰＥＩ水溶液を次のように添加した：
１．（パクリタキセル５μｇ）１０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰ水分散液１００μＬをパクリタキセル残留物に添加した。１５．８μＬをバルーン材料のコーティングに使用した。
２．（パクリタキセル６μｇ）２０ｍｇ／ｍＬのポリエチレンイミン高分子量（ＰＥＩ−ＨＭＷ）６０μＬを水３０μＬと共に添加した。１１．８μＬをバルーン材料のコーティングに使用した。
３．（パクリタキセル５μｇ）１０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰ水分散液１００μＬをパクリタキセル残留物に添加した。次いで、デキストラン（１００ｍｇ／ｍＬ水溶液）５０μＬを添加した。この材料２３．８μＬをバルーンにコーティングした。
４．ボールミル粉砕パクリタキセル５ｍｇを水７５μＬに懸濁し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ１ｍｇ（２５ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液４０μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。１８．２μＬをバルーン材料のコーティングに使用した。
【０１７３】
トップコートを熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。次いで、バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０１７４】
実施例１２の手順に従って、全長カテーテルを試験した。
【０１７５】
【表３−１】
2014515348.tif 000008
【０１７６】
【表３−２】
2014515348.tif 000009
【０１７７】
【表３−３】
2014515348.tif 000010
【０１７８】
実施例１６：ＰＥＩおよびＰＡＭＡＭデンドリマー
実施例１に記載のように、１２個のバルーン片に親水性ベースコート（Ｒ）をコーティングした。次の製剤をベースコートの上に塗布した：
【０１７９】
片♯１および♯２：７５ｍｇ／ｍＬのパクリタキセルと６．２５ｍｇ／ｍＬの７５０ｋＤａポリエチレンイミン（ＰＥＩ−ＨＭＷ）とを含有するエタノール２５％／メタノール７５％溶液からコーティングを塗布した。全薬物が６６０μｇとなるようにした。
【０１８０】
片♯３および♯４：７５ｍｇ／ｍＬのパクリタキセルと６．２５ｍｇ／ｍＬのポリアミドアミンデンドリマー（ＰＡＭＡＭ、第４世代）とを含有するエタノール２５％／メタノール７５％溶液からコーティングを塗布した。全薬物が６６０μｇとなるようにした。
【０１８１】
片♯５、♯６および♯７：パクリタキセルを１００ｍｇ／ｍＬとなるようにクロロホルムに溶解した。６０秒間音波プローブを使用して、この溶液４００μＬを５０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ水溶液１０ｍＬに乳化させた。得られた乳濁液を凍結乾燥した。固体を２回蒸留水で３回洗浄することにより、非晶質パクリタキセルからＢＳＡを除去した。非晶質パクリタキセル６．５ｍｇに、水３３μＬおよび２０ｍｇ／ｍＬのＰＥＩ−ＨＭＷ水溶液６５μＬを添加した。コーティング溶液をボルテックスし、音波浴で音波処理した。タブをコーティングする全薬物が６６０μｇとなるようにした。
【０１８２】
片♯８、♯９および♯１０：ボールミル粉砕パクリタキセル７ｍｇを水７０μＬに混合した混合物に、２０ｍｇ／ｍＬのＰＥＩ−ＨＭＷ水溶液７０μＬを添加した。全薬物が６６０μｇとなるようにした。
【０１８３】
片♯１１および♯１２：５０ｍｇ／ｍＬのボールミル粉砕パクリタキセルＤＤＷ懸濁液と１０ｍｇ／ｍＬのＰＡＭＡＭエタノール溶液との混合物。ＰＡＭＡＭ対パクリタキセルのｗｔ／ｗｔ比が１７：８３に達するまで、ＰＡＭＡＭをパクリタキセル懸濁液に添加した。全薬物が６６０μｇとなるようにした。
【０１８４】
トップコートを熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。次いで、バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０１８５】
次いで、実施例２に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０１８６】
実施例１７：全長バルーンカテーテルからのパクリタキセルの放出
実施例１に従って、９本の全長バルーンカテーテルに親水性ベースコート（Ｒ）を塗布し、次の製剤をトップコートした（製剤１種類当たりｎ＝３）：
１．ボールミル粉砕パクリタキセル１９ｍｇを蒸留水２８３．６μＬと混合し、出力設定「３」で２０秒間音波プローブを使用して２回音波処理した。混合物９９．５ｍｇを計量し、２０ｍｇ／ｍＬのＰＥＩ７５０ｋＤａ蒸留水溶液６２．９μＬを添加した。３本のカテーテルにそれぞれ製剤２０．５μＬをトップコートした。
２．パクリタキセル水懸濁液１０３．４ｍｇを計量した。２０ｍｇ／ｍＬのＰＥＩ７５０ｋＤａ水溶液６５．４μＬおよび１００ｍｇ／ｍＬのデキストラン水溶液６５．４μＬを添加した。３本のカテーテルにそれぞれ製剤２８μＬをトップコートした。
３．実施例８に記載の手順に従い、パクリタキセル８ｍｇから出発して非晶質パクリタキセルを得た。パクリタキセル残留物に、２０ｍｇ／ｍＬのＰＥＩ７５０ｋＤａ水溶液８０μＬ  ＰＥＩと１００ｍｇ／ｍＬのデキストラン水溶液８０μＬを添加した。３本のカテーテルに製剤１５．８μＬをトップコートした。
【０１８７】
トップコートを熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。次いで、バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０１８８】
実施例１２の手順に従って、全長カテーテルを試験した。
【０１８９】
実施例２に記載の手順に従って、片のコーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０１９０】
実施例１８Ａ：オレイルアミンを有するトップコートバルーン
実施例１に記載のように、長さ１５ｍｍのバルーン片８個に親水性ベースコート（Ｒ）をコーティングした。ベースコートの上に次の製剤を塗布した。
１．ボールミル粉砕したパクルチタキセル（ｐａｃｌｔｉｔａｘｅｌ）４９．５ｍｇを蒸留水４９５μＬに懸濁し、ボルテックスし、音波プローブで２０秒間、２回音波処理した。次いで、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨを７の中性にした２０ｍｇ／ｍＬのＰＥＩ７５０ｋＤａ、４９５μＬを添加した。１片当たり製剤１０μＬを２片にトップコートした。
２．パクリタキセルを１００ｍｇ／ｍＬとなるようにメタノールに溶解した。パクリタキセル溶液５０μＬに、２５ｍｇ／ｍＬのＰＥＩ７５０ｋＤａエタノール溶液５０μＬを添加した。１片当たり製剤１０μＬを２片にトップコートした。
３．オレイルアミンを２０ｍｇ／ｍＬとなるようにエタノールに溶解した。２５μＬを１００ｍｇ／ｍＬのパクリタキセルメタノール溶液７５μＬに添加した。１片当たり製剤７μＬを２片にトップコートした。
【０１９１】
トップコートを熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。次いで、バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０１９２】
次いで、実施例２に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０１９３】
実施例１８Ｂ：ポリウレタンジオール、トリカプリリルメチルアンモニウムクロライド、トリメチロールプロパンエトキシレート、ペンタエリスリトールエトキシレート、およびＪｅｆｆａｍｉｎｅ  ＥＤ−９００を有するトップコートバルーン
実施例１に記載のように、長さ１５ｍｍのバルーン片１０個に親水性ベースコート（Ｒ）をコーティングし、トップコートした。ベースコートの上に次の製剤を塗布した。ボールミル粉砕パクリタキセル１００ｍｇを蒸留水１ｍＬに懸濁し、ボルテックスおよび音波プローブを使用して十分に分散させた。
１．ポリウレタンジオール８８ｗｔ．％を２５ｍｇ／ｍＬとなるように水に溶解した。パクリタキセル懸濁液５５．７ｍｇを計量し、ポリウレタンジオール溶液４０．７μＬを添加した。１片当たり製剤１２．６μＬを２片にトップコートした。
２．トリカプリリルメチルアンモニウムクロライドを２５ｍｇ／ｍＬとなるようにエタノールに溶解した。パクリタキセル懸濁液７７．４ｍｇを計量し、トリカプリリルメチルアンモニウム溶液５６μＬを添加した。製剤１２．６μＬを１片にトップコートした。
３．トリメチロールプロパンエトキシレート２０／３  ＥＯ／ＯＨを２５ｍｇ／ｍＬとなるように水に分散させた。パクリタキセル懸濁液５７．４ｍｇを計量し、トリマチロールプロパンエトキシレート溶液４１．７μＬを添加した。１片当たり製剤１２．６μＬを２片にトップコートした。
４．ペンタエリスリトールエトキシレート１５／４  ＥＯ／ＯＨを２５ｍｇ／ｍＬとなるように水に溶解した。パクリタキセル懸濁液６７．９ｍｇを計量し、ペンタエリスリトールエトキシレート溶液４９．４μＬを添加した。１片当たり製剤１２．６μＬを２片にトップコートした。
５．Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ  ＥＤ−９００を２５ｍｇ／ｍＬとなるように水に溶解した。パクリタキセル懸濁液５９．８ｍｇを計量し、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ溶液４３．５μＬを添加した。１片当たり製剤１２．６μＬを２片にトップコートした。
【０１９４】
バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０１９５】
次いで、実施例２に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０１９６】
実施例１９：合成した直鎖および分岐鎖ＰＥＩ
スペルミン、トリエチルアミングリコール、１−メチル−プロピルジアミンまたは他のアミン誘導体のドデカン−エポキシ化に基づき、次の化合物を合成した。
【化４】
2014515348.tif 000011
【０１９７】
実施例１に記載のように、バルーン片（２２）に親水性ベースコート（Ｒ）をコーティングし、トップコートを塗布した。
【０１９８】
トップコート用製剤の調製：ボールミル粉砕パクリタキセルを１００ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁し、ボルテックス、および設定「２．５」で２０秒間のプローブ音波処理２回を使用して十分に分散させた。次の製剤は全て、パクリタキセル懸濁液を計量し、パクリタキセル対添加剤のｗ／ｗ比が８３：１７％ｗ／ｗとなるように添加剤溶液を添加することにより調製した。コーティングを塗布する前に、得られた混合物を十分にボルテックスし、音波浴中に１０分間入れた。製剤１種類当たり各２片および１個の金属片（ｃｏｕｐｏｎ）のベースコート上に、製剤（１２．６μＬ）を塗布した。実施例１に記載の片のコーティング手順に従った。コーティングが完全に乾燥した後、金属片のコーティングの重量を測定した。
【０１９９】
【表４】
2014515348.tif 000012
【０２００】
表４の５〜１０番（ＰＥＩポリマー）は、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．から購入した。
【０２０１】
コーティングされたバルーン片を熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０２０２】
次いで、次の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。切除したブタ冠動脈（Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）を準備し、プラスチック管に入れ、３７℃に保った。バルーン片からシースを除去した後、片をモーターに固定し、１２５ｒｐｍの速度で回転させ、３７℃の牛胎児血清（ＦＢＳ）に３０秒間浸漬した。バルーンをＦＢＳ（その後、パクリタキセルを溶解するためにＦＢＳにメタノールを、ＦＢＳ／メタノール体積比が１：３となるように添加した）から取り出した。次に、３７℃の通常ＰＢＳ中に浸漬したまま、バルーンを動脈組織内で、６０〜８０ｐｓｉで３０秒間拡張させ、バルーンの収縮および除去後、動脈組織をプラスチック管から取り出し、３７℃のＰＢＳで洗浄した。バルーンを組織から取り出し、組織を洗浄した後、メタノール／０．１％酢酸溶液に入れた。ＨＰＬＣを使用して、得られたメタノール／酢酸溶液のパクリタキセル含有率を試験した（「組織への薬物の移行」）。バルーンもメタノール／０．１％酢酸溶液に入れた。
【０２０３】
実施例２０：結晶性（ボールミル粉砕対音波処理）対非晶質パクリタキセル
実施例１に記載のように、バルーン片（２２）に親水性ベースコート（Ｒ）をコーティングし、パクリタキセル含有トップコートを塗布した。親水性ベースコートＲを有するバルーン片に次の製剤をコーティングした（製剤１種類当たりｎ＝２）。
ａ）パクリタキセル（７５ｍｇ）をメタノール７５０μＬに溶解した。パクリタキセル溶液（７５μＬ）を２５ｍｇ／ｍＬのＰＥＩ７５０ｋＤａエタノール溶液２５μＬと混合した。得られた溶液８．８μＬを２片にトップコートとして塗布した。
ｂ）ボールミル粉砕パクリタキセルを１００ｍｇ／ｍＬとなるように水に溶解し、ボルテックス、および設定「２．５」で２０秒間のプローブ音波処理２回を使用して十分に分散させた。次の製剤は全て、パクリタキセル懸濁液を計量し、パクリタキセル対添加剤のｗ／ｗ比が８３：１７％ｗ／ｗとなるように添加剤溶液を添加することにより調製した。コーティングを塗布する前に、得られた混合物を十分にボルテックスし、音波浴中に１０分間入れた。得られた溶液１３．９μＬを２片にトップコートとして塗布した。
【０２０４】
【表５】
2014515348.tif 000013
【０２０５】
コーティングされたバルーン片を熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０２０６】
次いで、次の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。切除したブタ冠動脈（Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓから入手可能）を準備し、プラスチック管に入れ、３７℃に保った。バルーン片からシースを除去した後、片をモーターに固定し、１２５ｒｐｍの速度で回転させ、３７℃の馬血清（ＨＳ）に３０秒間浸漬した。バルーンをＨＳから取り出した。次に、３７℃の通常ＰＢＳ中に浸漬したまま、バルーンを動脈組織内で、６０〜８０ｐｓｉで３０秒間拡張させ、バルーンの収縮および除去後、動脈組織をプラスチック管から取り出し、３７℃のＰＢＳで洗浄した。バルーンを組織から取り出し、組織を洗浄した後、メタノール／０．１％酢酸溶液に入れた。ＨＰＬＣを使用して、得られたメタノール／酢酸溶液のパクリタキセル含有率を試験した（「組織への薬物の移行」）。バルーンもメタノール／０．１％酢酸溶液に入れた。
【０２０７】
実施例２１：ＰＥＩ、Ｌ−シトルリン、ポリ−Ｌ−オルニチンおよびポリ−Ｌ−グルタミン酸
実施例１に記載のように、９個のバルーン片に親水性ベースコート（Ｒ）をコーティングし、トップコートを塗布した。
【０２０８】
トップコートの調製：ボールミル粉砕パクリタキセルを１００ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁し、ボルテックス、および設定「２．５」で２０秒間のプローブ音波処理２回を使用して十分に分散させた。次の製剤は全て、パクリタキセル懸濁液５０ｍｇを計量し、パクリタキセル対添加剤のｗ／ｗ比が８３：１７％ｗ／ｗとなるように２０ｍｇ／ｍＬの添加剤溶液４５．５μＬを添加することにより調製した。コーティングを塗布する前に、得られた混合物を十分にボルテックスし、音波浴中に１０分間入れた。次の添加剤を使用した：
（１）ＰＥＩ  ７５０ｋＤａ；ｐＨ７．０になるまでＨＣｌを添加
（２）Ｌ−シトルリン
（３）ポリ−Ｌ−オルニチン
（４）ポリ−Ｌ−グルタミン酸
【０２０９】
得られた製剤（１３．９μＬ）を片のトップコートとして塗布した（ＰＥＩではｎ＝３、他の添加剤では製剤１種類当たりｎ＝２）。
【０２１０】
コーティングした片を熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０２１１】
実施例２０に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０２１２】
実施例２２：オレイン酸グラフトを有する分岐鎖ＰＥＩおよびアミノ酸メチルエステル
実施例１に記載のように、８個のバルーン片に親水性ベースコート（Ｒ）をコーティングし、トップコートを塗布した。ボールミル粉砕パクリタキセルを１００ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁し、ボルテックス、および設定「２．５」で２０秒間のプローブ音波処理２回を使用して十分に分散させた。次の製剤は全て、パクリタキセル懸濁液を計量し、パクリタキセル対添加剤のｗ／ｗ比が８３：１７％ｗ／ｗとなるように添加剤溶液を添加することにより調製した。
【０２１３】
【表６】
2014515348.tif 000014
【０２１４】
コーティングを塗布する前に、得られた混合物を十分にボルテックスし、音波浴中に１０分間入れた。得られた溶液（１３．８μＬ）を２片のそれぞれにトップコートとして塗布した。コーティングした片を熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０２１５】
実施例２０に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０２１６】
実施例２３：ＰＡＭＡＭ誘導体
この試験では、酸（ＣＯＯＨ）末端基または異なる構成ブロックを有する類似の第４世代アミン末端基を有する様々な異なるＰＡＭＡＭについて調べた。
【０２１７】
エチレンジアミンコアをベースにする、ＰＡＭＡＭ第４世代ポリアミドアミンデンドリマーの化学式は、次の通りである：
【化５】
2014515348.tif 000015
【０２１８】
実施例１に記載のように、１５個のバルーン片に親水性ベースコート（Ｒ）をコーティングした。
【０２１９】
トップコート用製剤：
音波処理パクリタキセル（実験１参照）約１０ｍｇを計量し、１００ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。パクリタキセル対添加剤のｗ／ｗ比が８３：１７％ｗ／ｗとなるようにＰＡＭＡＭ溶液をパクリタキセル懸濁液に添加した。トップコートの塗布（実施例１の手順に従って塗布）に使用する前に、得られた混合物を十分にボルテックスし、設定「２．５」で２０秒間のプローブ音波処理を２回、１０分間音波浴中に入れた。製剤１種類当たり３片にコーティングした。
【０２２０】
【表７】
2014515348.tif 000016
【０２２１】
トップコートを熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０２２２】
実施例２０に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０２２３】
実施例２４：異なる分子量を有するＰＡＭＡＭ
ＰＡＭＡＭは、ポリアミドアミンデンドリマー（即ち、アミド基とアミン基の両方を含有する；下記の例示的な化学構造を参照）。
【化６】
2014515348.tif 000017
【０２２４】
ＰＡＭＡＭはグロブリンポリマーであり、世代ごとに合成され：どの後続世代も、分子量が増加するにつれ、分岐数が指数関数的に増加する。この実施例では、ＰＴＸ／ＰＡＭＡＭ９０：１０と７５：２５の両方で一連の世代について試験した。
【０２２５】
実施例１に記載のように、２８個のバルーン片に親水性ベースコート（Ｒ）をコーティングし、トップコートを塗布した。
【０２２６】
トップコート用製剤：
エチレンジアミンコアを有する第０、１、２、３、４、５および７世代のＰＡＭＡＭ溶液を得（Ｓｉｇｍａから入手可能）、メタノールで５０ｍｇ／ｍＬに希釈した。音波処理パクリタキセル（実験１参照）を５０ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁し、ボルテックス、および設定「２．５」で２０秒間のプローブ音波処理２回を使用して、十分に分散させた。
【０２２７】
【表８】
2014515348.tif 000018
【０２２８】
Ａ．パクリタキセル／ＰＡＭＡＭ（ｗ／ｗ比９０：１０）製剤
パクリタキセル（５０ｍｇ）懸濁液を計量し、５０ｍｇ／ｍＬのＰＡＭＡＭメタノール溶液５．３μＬを添加した。製剤をトップコートの塗布に使用する前に、製剤を音波浴中に１０分間入れた。製剤１種類当たり２片にコーティングした。
【０２２９】
Ｂ．パクリタキセル／ＰＡＭＡＭ（ｗ／ｗ比７５：２５）製剤
パクリタキセル懸濁液（５０ｍｇ）を計量し、５０ｍｇ／ｍＬのＰＡＭＡＭメタノール溶液１５．９μＬを添加した。製剤をトップコートの塗布に使用する前に、製剤を音波浴中に１０分間入れた。製剤１種類当たり各２片にコーティングした。
【０２３０】
トップコートを熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。実施例２０に記載の手順に従ってコーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０２３１】
【表９−１】
2014515348.tif 000019
【０２３２】
【表９−２】
2014515348.tif 000020
【０２３３】
【表９−３】
2014515348.tif 000021
【０２３４】
【表９−４】
2014515348.tif 000022
【０２３５】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「１つの（ａ）」「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、特記しない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。従って、例えば、「１種類の化合物」を含有する組成物に言及する場合、２種類以上の化合物の混合物を含む。「または（ｏｒ）」という用語は、特記しない限り、一般に「および／または）」を含む意味で使用されることにも留意されたい。
【０２３６】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、「構成された（ｃｏｎｆｉｇｕｒｅｄ）」という語句は、特定の作業を行うまたは特定の構成を採用するように構築または構成されているシステム、装置、または他の構造を説明することにも留意されたい。「構成された」という語句は、配置および構成された、構築および配置された、ならびに、構築、製造および配置された等の他の類似の語句と互換的に使用することができる。
【０２３７】
本明細書中の全ての刊行物および特許出願は、本発明が関連する当該技術分野の当業者のレベルを示す。全ての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物および特許出願が参照により具体的且つ個々に示されるのと同程度、参照により本明細書に援用される。参照により援用される刊行物および特許出願と本開示との間に不一致が生じる程度、本開示の情報は適用されるであろう。
【０２３８】
様々な特定の好ましい実施形態および方法を参照して本発明を説明してきた。しかし、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、多くの変形および変更が行われ得ることを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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