(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の選択的非ステロイド性１７ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２型（１７ベータ−ＨＳＤ２）阻害剤、それらの製造並びに特に、男性及び女性における骨粗鬆症のような性ステロイド欠乏疾患の治療及び予防のための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の１７ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２型（１７β−ＨＳＤ２）阻害活性を有する化合物
【化１４２】
2014514257.tif 000153
［式中、
Ｒ１及びＲ３は、Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ、アシルオキシ、アルキル、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、ハロゲン、ハロアルキル及びフェニルから独立に選択され、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＯＣＯＲ８、−ＳＲ８、−ＳＯＮ（Ｒ８）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣＯＲ８、−ＮＨＳＯＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ８、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＨ２ＯＲ８、最大３つのＲ８で場合によって置換されているアリール及び最大３つのＲ８で場合によって置換されているアルキルから独立に選択され、
Ｒ５は、低級アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、最大３つのＲ９で場合によって置換されているアルキル、−ＯＨ、−ＮＯ２、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＲ９、−ＣＯＮＨＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＨＲ９、最大３つのＲ９で場合によって置換されている５又は６員の芳香族又は複素芳香族アリール環、５又は６員の脂肪族又は芳香族複素環と縮合していてもよいホモ芳香族環であって、最大３つのＲ９で場合によって置換されていてもよい（縮合）ホモ芳香族環から選択され、
Ｒ９は、−ＯＨ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ及びフェニルから選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキルから選択され、
ｍは、０及び１から選択される整数であり、ｎは、０〜２から選択される整数であり、
アリール環は、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立に選択される最大３つのヘテロ原子Ｘ、Ｙ及びＰを有する５又は６員複素芳香族環であり、前記置換基Ｒ６又はＲ７は、ヘテロ原子又は環炭素原子に結合していてもよく、
Ｘ、Ｙ及びＰは、ＣＨ、Ｎ、Ｎ（Ｈ）、Ｓ及びＯから独立に選択され、
Ｑ及びＤは、ＣＨ及びＮから独立に選択され、
Ｖは、Ｃ又はＳであり、Ｗは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＶがＳである場合、Ｏを表すか若しくは存在せず、又はＶがＣである場合、存在しない。］
又はその塩。
【請求項２】
以下の式（ＩＩ）
【化１４３】
2014514257.tif 000154
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその塩であって、好ましくは以下の式（ＩＩＩ）
【化１４４】
2014514257.tif 000155
［式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、アリール環、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｐ、Ｖ、Ｗ及びＴは、存在する場合、請求項１の場合と同じ意味を有する。］を有する化合物、又はその塩。
【請求項３】
以下の式（ＩＶ）
【化１４５】
2014514257.tif 000156
を有する、
好ましくは以下の式（ＩＶａ）
【化１４６】
2014514257.tif 000157
を有する、
最も好ましくは以下の式（ＩＶｂ）
【化１４７】
2014514257.tif 000158
［式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｐ、Ｖ、Ｗ及びＴは、存在する場合、請求項１の場合と同じ意味を有する。］を有する、請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項４】
以下の式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）
【化１４８】
2014514257.tif 000159
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその塩であって、好ましくは以下の式（ＶＩａ）又は（ＶＩｂ）
【化１４９】
2014514257.tif 000160
［式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、ｎ、Ｖ、Ｗ及びＴは、存在する場合、請求項１の場合と同じ意味を有する。］を有する、化合物、又はその塩。
【請求項５】
可変基が存在する場合、以下の意味を有する、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物：
Ｒ１及びＲ３は、Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ、アルキル、−Ｎ（Ｒ８）２、ハロゲン、ハロアルキル及びフェニルから独立に選択され、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＯＣＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣＯＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、ハロゲン、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＨ２ＯＲ８、最大３つのＲ８で場合によって置換されているアリール、最大３つのＲ８で場合によって置換されているＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ５は、低級アルキル、好ましくはメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、
Ｒ８は、Ｈ、最大３つのＲ９で場合によって置換されているＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、−ＯＨ、低級アルコキシ、−ＮＨ２及び最大３つのＲ９で場合によって置換されている５又は６員の芳香族又は複素芳香族環から選択され、好ましくはフェニル又はベンジルであり、
Ｒ９は、−ＯＨ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２及びフェニルから選択され、
Ｘ、Ｙ及びＰは、ＣＨ、Ｎ、Ｎ（Ｈ）及びＳから独立に選択され、並びに／又はｎは、０若しくは１である。
【請求項６】
以下の式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）
【化１５０】
2014514257.tif 000161
［式中、可変基Ｒ１及びＲ３は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｍｅ、−ＮＭｅ２及びフェニルから独立に選択され、Ｒ２、Ｒ４及びＲ１０は、Ｈ及びハロゲンから独立に選択され、ｎは、０又は１である。］を有する、請求項１の化合物、又はその塩。
【請求項７】
以下の式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）又は（ＶＩＩＩｃ）
【化１５１】
2014514257.tif 000162
［式中、Ｒ１及びＲ３は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３及び−ＣＨ３から独立に選択され、Ｒ２は、Ｈ、フルオロ又はメチルであり、ｎは、０又は１である。］を有する、請求項１の化合物、又はその塩。
【請求項８】
３’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−４−カルボキサミド（１）、
３’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−４−カルボキサミド（２）、
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ，３’−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド（３）、
Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，３’−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド（４）、
４’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（５）、
４’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（６）、
３’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（７、
３’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（８）、
４’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（９）、
４’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１０）、
３’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１１）、
３’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１２）、
２’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１３）、
２’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１４）、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１５）、
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１６）、
Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（１７）、
Ｎ−（３−ヒドロキシフェネチル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（１８）、
Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−Ｎ−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（１９）、
Ｎ−（３−ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（２０）、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２１）、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２２）、
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２３）、
Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２４）、
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２５）、
Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２６）、
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２７）、
Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２８）、
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（２９）、
Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（３０）、
５−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３１）、
５−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３２）、
Ｎ−ベンジル−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３３）、
Ｎ−ベンジル−５−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３４）、
Ｎ−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３５）、
Ｎ−ベンジル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３６）、
Ｎ−ベンジル−５−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３７）、
Ｎ−ベンジル−５−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３８）、
Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３９）、
５−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４０）、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４１）、
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４２）、
５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４３）、
５−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４４）、
Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４５）、
Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−５−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（４６）、
Ｎ，５−ビス（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４７）、
Ｎ，５−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４８）、
５−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４９）、
５−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５０）、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（５１）、
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（５２）、
５−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５３）、
５−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５４）、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５５）、
５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５６）、
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５７）、
５−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５８）、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５９）、
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（６０）、
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（６１）、
５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（６２）、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−（メチルチオ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（６３）、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（６４）、
５−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（６５）、
５−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（６６）、
５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（６７）、
５−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（６８）、
Ｎ−メチル−Ｎ，５−ジフェニルチオフェン−２−カルボキサミド（６９）、
５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（７０）、
５−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（７１）、
５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−トリルチオフェン）−２−カルボキサミド（７２）、
５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（７３）、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（７４）、
５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（７５）、
Ｎ−（ビフェニル−３−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（７６）、
５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（７７）、
５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（７８）、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（７９）、
２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−１，３−トリアゾール−５−カルボキサミド（８０）、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（８１）、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−（３−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（８２）、
Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド（８３）、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド（８４）及び
５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（８５）から選択され、
好ましくは化合物（２８）、（３０）、（３９）、（４３）、（４４）、（４６）、（４７）、（５５）、（５６）、（５８）、（６４）、（６５）、（７２）、（７６）及び（８１）から選択される、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩を製造する方法であって、以下の式（Ｂ）の活性化アシル又はスルホニル化合物を式（Ｃ）の第二級アミンと縮合させるステップと、それに続き式（Ａ）の化合物とクロスカップリング反応させるステップとを含む方法
【化１５２】
2014514257.tif 000163
［式中、すべての可変基は請求項１で定義した通りであり、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は脱離基である。］。
【請求項１０】
性ステロイド欠乏疾患の治療及び／又は予防用の請求項１から８までのいずれか一項に記載の１７β−ＨＳＤ２阻害活性を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
骨粗鬆症及び骨減少症のようなＯＢ／ＯＣ活性の不均衡によって引き起こされる疾患、骨修復、閉経後症状、膣萎縮、大腸癌、アルツハイマー及びパーキンソン病のような神経疾患、抑うつ、不安、高コレステロール血症、心血管疾患、脱毛、リウマチ性疾患及び炎症性疾患の治療及び予防を目的とする、好ましくは骨粗鬆症の治療及び予防を目的とする、請求項１０に記載の性ステロイド欠乏疾患の治療及び／又は予防用の化合物。
【請求項１２】
請求項１から８までのいずれか一項に記載の１７β−ＨＳＤ２阻害活性を有する少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び場合による適切な担体又は賦形剤を含む医薬組成物又は薬剤。
【請求項１３】
骨粗鬆症及び骨減少症のようなＯＢ／ＯＣ活性の不均衡によって引き起こされる疾患、骨修復、閉経後症状、膣萎縮、大腸癌、アルツハイマー及びパーキンソン病のような神経疾患、抑うつ、不安、高コレステロール血症、心血管疾患、脱毛、リウマチ性疾患及び炎症性疾患を含む性ステロイド欠乏疾患の治療及び予防を目的とする、好ましくは骨粗鬆症の治療及び予防を目的とする、請求項１２に記載の医薬組成物又は薬剤。
【請求項１４】
性ステロイド欠乏疾患の治療及び予防用の薬剤を調製するための請求項１から８までのいずれか一項に記載の１７β−ＨＳＤ２阻害活性を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
請求項１から８までのいずれか一項に記載の１７β−ＨＳＤ２阻害活性を有する適切な量の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与するステップを含む、患者における骨粗鬆症の治療及び予防の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的非ステロイド性１７ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２型（１７β−ＨＳＤ２）阻害剤、それらの製造並びに特に、男性及び女性における骨粗鬆症のような性ステロイド欠乏疾患の治療及び予防のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン及びアンドロゲンは、生殖及び受胎力にかかわるすべての組織の発達、成長及び機能に極めて重要な役割を果たしている。それぞれ最も活性が高いエストロゲン及びアンドロゲンであるエストラジオール（Ｅ２）及びテストステロン／ジヒドロテストステロン（Ｔ／ＤＨＴ）が一連のホルモン感受性疾患に関与し得ることも周知である。例えば、エストロゲン又はアンドロゲンは、しばしば、対応する組織における細胞増殖の刺激による、それぞれ乳癌又は前立腺癌の発生の原因であり（Travis R. C.ら、Breast Cancer Res.、5巻、239〜247頁(2003年)、Wilding G.、Cancer Surv.、14巻、113〜130頁(1992年)）、或いはＥ２及びＴ／ＤＨＴの不十分なレベルにより、ヒト骨格に男女における骨粗鬆症が生じやすくなる（Pietschmann P.ら、Gerontology、55巻、3〜12頁(2009年)）。骨粗鬆症は、骨の脆弱性の増加並びに股関節、脊椎及び手根の骨折のより高いリスクをもたらす、骨組織の劣化及び低い骨量によって特徴付けられる全身性骨格疾患である。骨粗鬆症性骨折は、疼痛、時折の作業不能をもたらし、より重要なことに、死亡率を増加させる（Cree M.ら、J. Am. Geriatr. Soc.、48巻、283〜288頁(2000年)）。
【０００３】
健常者において、骨量は、それぞれ破骨細胞（ＯＣ）及び造骨細胞（ＯＢ）によって行われる骨吸収及び骨形成との間の均衡により維持されている。この骨リモデリングの過程は、微小損傷の修復を促進し、カルシウムの取込みをもたらし、したがって、骨に安定性と強度をもたらす。
【０００４】
しかし、骨量減少は、閉経後女性及び高齢男性において促進される。男女高齢者が骨量を失う機構は、完全には理解されておらず、依然として研究中である。性ホルモンの量の減少は、骨量減少を引き起こす１つの重要な因子である。閉経期の女性においては、エストロゲンの欠乏（Cree M.ら、J. Am. Geriatr. Soc.、48巻、283〜288頁(2000年)）が、高齢男性においては、エストロゲン及びアンドロゲンの欠乏（Fink H. A.ら、J. Clin. Endocrinol. Metab.、91巻、3908〜3915頁(2006年)、Meier C.ら、Arch. Intern. Med.、168巻、47〜54頁(2008年)）が骨形成と比較して骨量減少の不均衡な増加をもたらし、またしばしば骨粗鬆症をもたらす。
【０００５】
ＯＢ及びＯＣがエストロゲン受容体を発現し（Hoyland J. A.ら、Bone、20巻、87〜92(1997年)）、エストロゲン療法に反応するので、最も強力なエストロゲンであるＥ２が骨塩量の維持に直接的な効果を有するはずである。テストステロン（Ｔ）及びジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）のようなアンドロゲンも骨形成に関与し、ＯＢの活動を増大させ、したがって、骨を骨粗鬆症から防護し得るという実質的な証拠も存在する（Vanderschueren D.ら、Endocr. Rev.、25巻、389〜425頁(2004年)、Vanderschueren D.ら、Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes.、15巻、250〜254頁(2008年)）。Ｔ及びＤＨＴは、ＯＢに存在するアンドロゲン受容体（ＡＲ）の活性化により作用し得る（Bland R.、Clin. Sci.、98巻、217〜240頁(2000年)）又はエストロゲンの前駆体であり得る（アンドロゲンのエストロゲンへの変換に関与するアロマターゼ酵素がＯＢにおいて同定された）。骨粗鬆症患者の骨におけるＥ２及びＴの制御された増加により、同時に骨吸収が低下し（Ｅ２の効果）、骨形成が増加し（Ｔの効果）、骨量減少及び骨粗鬆症性骨折が改善される。
【０００６】
骨におけるＥ２及びＴレベルの増大は、ＯＢにおいて同定された１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２型酵素（１７β−ＨＳＤ２）の阻害によって達成される可能性がある（Dong Y.ら、J. Bone Miner. Res.、13巻、1539〜1546頁(1998年)、Feix M.ら、Mol. Cell. Endocrinol.、171巻、163〜164頁(2001年)、Janssen J. M.ら、J. Cell. Biochem.、75巻、528〜37頁(1999年)）。ＯＣ及びＯＢにおけるＥ２及びＴの制限された増加は、乳癌又は前立腺癌の誘導などの望ましくない副作用を避けるために重要である。これは、細胞内分泌機構により達成される可能性がある（Labrie F.、Mol. Cell. Endocrinol.、78巻、C113〜118頁(1991年)）。すなわち、不活性前駆体におけるＥ２及びＴの変換は、主として骨細胞において阻止されるはずである。
【０００７】
１７β−ＨＳＤ２（Wu L.ら、J. Biol. Chem.、268巻、12964〜12969頁(1993年)、Lu M.、J. Biol. Chem.、277巻、22123〜22130頁(2002年)）は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）スーパーファミリーに属する。ＨＳＤ酵素は、ステロイドホルモンの活性化においてだけでなく、不活性化においても極めて重要な役割を果たしている。細胞の必要に応じて、それらは、性ホルモンの効力を調節する（Penning T. M.ら、Endocr. Rev.、18巻、281〜305頁(1997年)）。例えば、１７β−ＨＳＤ１は、Ｅ１を非常に強力なＥ２に活性化するが、１７β−ＨＳＤ２は、Ｅ２をＥ１に酸化し、それにより強力なＥ２の作用を低下させる。したがって、生理学において１７β−ＨＳＤ２が過剰なレベルの活性エストロゲンから細胞を保護していると考えられている。
【０００８】
現在までのところ、１４種の１７β−ＨＳＤが同定され（Lukacik P.ら、Mol. Cell. Endocrinol.、248巻、61〜71頁(2006年)、Luu-The V.ら、Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab.、22巻、207〜221頁(2008年)）、１２種のサブタイプがヒト組織からクローニングされた。それらはすべて、単鎖デヒドロゲナーゼ／レダクターゼファミリーに属している（５型を除く）。１７β−ＨＳＤは、アミノ酸のわずかな同一性を示し（２０〜３０％）、膜結合性又は可溶性酵素である。６種のヒトサブタイプ（１、４、８、１０、１１、１４型）のＸ線構造が公知である（Moeller G.ら、Mol. Cell. Endocrinol.、301巻、7〜19頁(2009年)）。それらのすべてがＮＡＤ（Ｈ）又はＮＡＤＰ（Ｈ）依存性である。したがって、１７β−ＨＳＤは、ヒトにおけるホルモンの調節及び機能に重要な役割を果たしている。それらは、組織分布、触媒選択性（酸化又は還元）、基質特異性及び細胞内局在が異なる。エストロゲン及びアンドロゲンの作用を調節するすべての１７β−ＨＳＤが異なるエストロゲン／アンドロゲン依存性組織において、ただし確実に異なる濃度で発現する可能性がある。罹患組織において、異なるサブタイプ間の比率が健常組織と比較して変化し、１つの酵素サブタイプが過剰発現するか、又は完全に存在せず、特定のステロイドの濃度がより高い／より低いことにつながる可能性がある。したがって、１つのサブタイプの選択的阻害は、ホルモン感受性疾患におけるエストロゲン及びアンドロゲンのレベルに影響を及ぼす優れた戦略である可能性がある。
【０００９】
１７β−ＨＳＤ２（ＥＣ１．１．１．５１）（Wu L.ら、J. Biol. Chem.、268巻、12964〜12969頁(1993年)、Lu M.、J. Biol. Chem.、277巻、22123〜22130頁(2002年)）は、小胞体に局在する貫膜タンパク質である。その３Ｄ構造は、不明のままである。１７β−ＨＳＤ２は、成人において広い組織分布を示し、肝臓、小腸、子宮内膜、尿路並びに骨造骨（Dong Y.ら、J. Bone Miner. Res.、13巻、1539〜1546頁(1998年)、Feix M.ら、Mol. Cell. Endocrinol.、171巻、163〜164頁(2001年)、Eyre L. J.ら、J. Bone Miner. Res.、13巻、996〜1004頁(1998年)）及び破骨（van der Eerden B. C. J.ら、J. Endocrinol.、180巻、457〜467頁(2004年)）細胞に発現する。それは、ステロイドのＣ１７位のヒドロキシ基に対する優勢な酸化活性を有し、高度に活性な１７β−ヒドロキシステロイドエストロゲンＥ２並びに１７β−ヒドロキシステロイドアンドロゲンＴ及びＤＨＴを補因子ＮＡＤ＋を用いてそれらの不活性ケト形に変換する。１７β−ＨＳＤ２の広い組織分布並びに酸化活性は、この酵素が高度に活性なエストロゲン及びアンドロゲンの不活性化に必須の役割を果たし、標的組織における性ホルモンの作用の減弱をもたらし得ることを示唆するものである。
【００１０】
１７β−ＨＳＤ２の非常に少数の阻害剤のみが記載され、Poirierら（Sam K. M.、J. Med. Chem.、38巻、4518〜4528頁(1995年)、Poirier D.ら、Mol. Cell. Endocrinol.、171巻、119〜128頁(2001年)、Bydal P.ら、Eur. J. Med. Chem.、44巻、632〜644頁(2009年)）は、強力なステロイド性Ｃ１７−スピロラクトン１（１μＭで７０％、１００ｎＭで４０％の阻害活性）について報告した。Cookら（Cook J. H.ら、Tetrahedron Letters、46巻、1525〜1528頁(2005年)、Gunn D.、Bioorg. Med. Chem. Lett.、15巻、3053〜3057頁(2005年)、Wood J.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、16巻、4965〜4968頁(2006年)）は、高処理スクリーニング法を用いて、１７β−ＨＳＤ２の第１の新たなクラスの強力な非ステロイド性阻害剤である４，５−二置換シス−ピロリジンを発見した。記載された最も活性の高い化合物は、２（ＩＣ５０＝１０ｎＭ）である。この酵素の阻害が、循環活性性ステロイドのレベルが低下している場合に骨におけるＥ２及びＴの十分な局所レベルを維持する助けとなることが１７β−ＨＳＤ２阻害剤３のインビボ評価のための骨粗鬆症モデルを用いてサルにおいて最近証明された（Bagi C. M.ら、J. Musculoskelet. Neuronal Interact.、8巻、267〜280頁(2008年)）。
【００１１】
【化１】
2014514257.tif 000002
【００１２】
このステロイドレベルの調節は、骨粗鬆症及び骨減少症のようなＯＢ／ＯＣ活性の不均衡によって引き起こされる疾患（Lindsay R.ら、Obst. Gynecol.、76巻、290〜295頁(1990年)、Turner R. T.ら、Endocr. Rev.、16巻、275〜300頁(1994年)、Meczekalski B.ら、Gynecol. Endocrinol.、26巻、652〜657頁(2010年)）、閉経後症状、膣萎縮（Krychman J. L.ら、J. Sex. Med.、doi:10.1111/j.1743-6109.2010.021148(2010年)、Mac Bride M. B.、Mayo Clin. Proc.、85巻、87〜94頁(2010年)、Smith A. L.ら、Discov. Med.、10巻、500〜510頁(2010年)）、大腸癌（Oduwole O. O.ら、J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.、87巻、133〜140頁(2003年)）、アルツハイマー（Pike C. J.、Front Neuroendocrinol.、30巻、239〜258頁(2009年)）及びパーキンソン病（Bourque M.ら、Front Neuroendocrinol.、30巻、142〜157頁(2009年)）のような神経疾患（Behl C.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun.、216巻、473〜482頁(1995年)）、抑うつ（Schmidt P. J.ら、Ann. N. Y.、Acad. Sci.、179巻、70〜85頁(2009年)）、不安、高コレステロール血症（Karjalainen A.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.、4巻、1101〜1106頁(2000年)）、心血管疾患（Traish A. M.ら、J. Androl.、30巻、477〜494頁(2009年)、Xing D.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.、29巻、289〜295頁(2009年)）、脱毛（Mooradian A. D.ら、Endocr. Rev.、8巻、1〜28頁(1987年)、Georgala S.ら、Dermatology、208巻、178〜9頁(2004年)）、リウマチ性疾患及び炎症性疾患（Cutolo M.ら、Ann. N. Y. Sci.、1193巻、36〜42頁(2010年)、Islander U.ら、Mol. Cell. Endocrinol. Doi:10.1016/j.mce.2010.05.018(2010年)）の予防及び治療のような様々な適応に有用である可能性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
タンパク質レベルでの高い効力（１７β−ＨＳＤ２：ＩＣ５０＜１００ｎＭ）に加えて、最大＞１００の１７β−ＨＳＤ１に優先する選択性係数（selectivity factor）並びにエストロゲン受容体α及びβに対する非常に弱い結合親和力：％ＲＢＡ＜０．１を示す改善された一連の新規な非ステロイド性阻害剤が今回発見された。したがって、本発明は、以下を提供する。
【００１４】
（１）式（Ｉ）の１７ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２型（１７β−ＨＳＤ２）阻害活性を有する化合物
【００１５】
【化２】
2014514257.tif 000003
［式中、
Ｒ１及びＲ３は、Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ、アシルオキシ、アルキル、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、ハロゲン、ハロアルキル及びフェニルから独立に選択され、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＯＣＯＲ８、−ＳＲ８、−ＳＯＮ（Ｒ８）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣＯＲ８、−ＮＨＳＯＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ８、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＨ２ＯＲ８、最大３つのＲ８で場合によって置換されているアリール及び最大３つのＲ８で場合によって置換されているアルキルから独立に選択され、
Ｒ５は、低級アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、最大３つのＲ９で場合によって置換されているアルキル、−ＯＨ、−ＮＯ２、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＲ９、−ＣＯＮＨＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＨＲ９、最大３つのＲ９で場合によって置換されている５又は６員の芳香族又は複素芳香族アリール環、５又は６員の脂肪族又は芳香族複素環と縮合していてもよいホモ芳香族環であって、最大３つのＲ９で場合によって置換されていてもよい（縮合）ホモ芳香族環から選択され、
Ｒ９は、−ＯＨ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ及びフェニルから選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキルから選択され、
ｍは、０及び１から選択される整数であり、
ｎは、０〜２から選択される整数であり、
アリール環は、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立に選択される最大３つのヘテロ原子Ｘ、Ｙ及びＰを有する５又は６員複素芳香族環であり、前記置換基Ｒ６又はＲ７は、ヘテロ原子又は環炭素原子に結合していてもよく、
Ｘ、Ｙ及びＰは、ＣＨ、Ｎ、Ｎ（Ｈ）、Ｓ及びＯから独立に選択され、
Ｑ及びＤは、ＣＨ及びＮから独立に選択され、
Ｖは、Ｃ又はＳであり、
Ｗは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＶがＳである場合、Ｏを表すか若しくは存在せず、又はＶがＣである場合、存在しない。］
又はその塩。
【００１６】
（２）上記の態様（１）の好ましい実施形態において、化合物は以下の式（ＩＩ）
【００１７】
【化３】
2014514257.tif 000004
［式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、アリール環、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｐ、Ｖ、Ｗ及びＴは、上記の（１）の場合と同じ意味を有する。］を有する、又はその塩である。
【００１８】
（３）上記の態様（１）のさらなる好ましい実施形態において、化合物は式（ＩＩＩ）
【００１９】
【化４】
2014514257.tif 000005
［式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、アリール環、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｐ、Ｖ、Ｗ及びＴは、上記の（１）の場合と同じ意味を有する。］を有する、又はその塩である。
【００２０】
（４）上記の態様（１）のさらなる好ましい実施形態において、化合物は式（ＩＶ）
【００２１】
【化５】
2014514257.tif 000006
［式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｐ、Ｖ、Ｗ及びＴは、上記の（１）の場合と同じ意味を有する。］を有する、又はその塩である。
【００２２】
（５）上記の態様（４）の好ましい実施形態において、化合物は式（ＩＶａ）
【００２３】
【化６】
2014514257.tif 000007
［式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ及びＴは、上記の（１）の場合と同じ意味を有する。］を有する、又はその塩である。
【００２４】
（６）上記の態様（５）の好ましい実施形態において、化合物は式（ＩＶｂ）
【００２５】
【化７】
2014514257.tif 000008
［式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、ｎ、Ｘ、Ｖ、Ｗ及びＴは、上記の（１）の場合と同じ意味を有する。］を有する、又はその塩である。
【００２６】
（７）上記の態様（１）のさらなる好ましい実施形態において、化合物は式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）
【００２７】
【化８】
2014514257.tif 000009
［式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、ｎ、Ｖ、Ｗ及びＴは、上記の（１）の場合と同じ意味を有する。］を有する、又はその塩である。
【００２８】
（８）上記の態様（１）のさらなる好ましい実施形態において、化合物は式（ＶＩａ）又は（ＶＩｂ）
【００２９】
【化９】
2014514257.tif 000010
［式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０及びｎは、上記の（１）の場合と同じ意味を有する。］を有する、又はその塩である。
【００３０】
（９）上記の態様（１）のさらなる好ましい実施形態において、化合物は式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）
【００３１】
【化１０】
2014514257.tif 000011
［式中、可変基Ｒ１及びＲ３は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｍｅ、−ＮＭｅ２及びフェニルから独立に選択され、Ｒ２、Ｒ４及びＲ１０は、Ｈ及びハロゲンから独立に選択され、ｎは、０又は１である。］を有する、又はその塩である。
【００３２】
（１０）上記の態様（１）のさらなる好ましい実施形態において、化合物は以下の式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）又は（ＶＩＩＩｃ）
【００３３】
【化１１】
2014514257.tif 000012
［式中、Ｒ１及びＲ３は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３及び−ＣＨ３から独立に選択され、Ｒ２は、Ｈ、フルオロ又はメチルであり、ｎは、０又は１である。］を有する、又はその塩である。
【００３４】
（１１）上記の態様（１）から（１０）までのいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩を製造する方法であって、式（Ｂ）の活性化アシル又はスルホニル化合物を式（Ｃ）の第二級アミンと縮合させるステップと、それに続き式（Ａ）の化合物とクロスカップリング反応させるステップとを含む方法
【００３５】
【化１２】
2014514257.tif 000013
［式中、すべての可変基は上記の（１）で定義した通りであり、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は脱離基である。］。
【００３６】
（１２）性ステロイド欠乏疾患の治療及び／又は予防用の上記の態様（１）から（１０）までのいずれか一つに記載の１７β−ＨＳＤ２阻害活性を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００３７】
（１３）上記の態様（１）〜（１０）の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩及び場合による適切な担体又は賦形剤を含む医薬組成物又は薬剤。
【００３８】
（１４）骨粗鬆症性疾患の治療及び予防のための薬剤を調製するための上記の態様（１）〜（１０）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【００３９】
（１５）適切な量の上記の態様（１）〜（１０）の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与するステップを含む患者における骨粗鬆症性疾患の治療及び予防の方法。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明の式（Ｉ）の化合物において、それらの特徴付けのために用いた可変基及び用語は、以下の意味を有する。
【００４１】
本発明の意味の範囲内の「アルキル残基」及び「アルコキシ残基」は、直鎖、分枝鎖又は環状及び飽和若しくは（部分的に）不飽和であり得る。好ましいアルキル残基及びアルコキシ残基は、飽和であるか、或いは１つ又は複数の二重及び／又は三重結合を有する。直鎖又は分枝鎖アルキル残基のうちで、１個から６個の炭素原子を有するもの、好ましくは１個から４個の炭素原子を有するものが好ましい。環状アルキル残基のうちで、３個から６個の炭素原子を有する単又は二環式アルキル残基がより好ましい。
【００４２】
本発明の意味の範囲内の「低級アルキル」及び「低級アルコキシ」残基は、直鎖、分枝鎖又は環状飽和低級アルキル残基及び低級アルコキシ残基或いは二重又は三重結合を有するものである。直鎖のもののうちで、１個から６個の炭素原子、特に１個から３個の炭素原子を有するものが特に好ましい。
【００４３】
本発明の意味の範囲内の「アリール」及び「同素環式芳香族基」は、特段の指定がない場合、１つ又は複数の飽和環と場合によって縮環されていてもよい、３個から１８個の環原子を有する単、二及び三環式アリール残基を含む。アントラセニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、ヒドリンダニル、インダニル、インデニル、ナフチル、ナフテニル、フェナントレニル、フェニル及びテトラリニルが特に好ましい。
【００４４】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００４５】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）におけるアリールは、フェニル、ピイジン（pyidin）、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール等を含む、当業者に明らかである５及び６員アリーレン及びヘテロアリーレン残基を含む。
【００４６】
本発明の意味の範囲内の「塩」及び「薬学的に許容される塩」は、有機酸（乳酸、酢酸、アミノ酸、シュウ酸等）、無機酸（ＨＣｌ、ＨＢｒ、リン酸等）と、また化合物が酸置換基を有する場合には、アミノ酸を含む有機又は無機塩基と化合物の塩を含む。好ましいものは、ＨＣｌとの塩である。
【００４７】
本発明の意味の範囲内の「薬学的に適切な担体」は、所望の剤形に応じて、当業者により選択される。
【００４８】
本発明の態様（１）〜（８）の好ましい実施形態において、可変基は、存在する場合、以下の意味を有する。
Ｒ１及びＲ３は、Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ、アルキル、−Ｎ（Ｒ８）２、ハロゲン、ハロアルキル及びフェニルから独立に選択され、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＯＣＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣＯＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、ハロゲン、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＨ２ＯＲ８、最大３つのＲ８で場合によって置換されているアリール、最大３つのＲ８で場合によって置換されているＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ５は、低級アルキル、好ましくはメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、
Ｒ８は、Ｈ、最大３つのＲ９で場合によって置換されているＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、−ＯＨ、低級アルコキシ、−ＮＨ２及び最大３つのＲ９で場合によって置換されている５又は６員の芳香族又は複素芳香族環から選択され、好ましくはフェニル又はベンジルであり、
Ｒ９は、−ＯＨ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２及びフェニルから選択され、
Ｘ、Ｙ及びＰは、ＣＨ、Ｎ、Ｎ（Ｈ）及びＳから独立に選択され、並びに／又はｎは、０若しくは１である。
【００４９】
本発明の態様（１１）の方法において、脱離基Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、縮合反応の種類によって異なるが、相互の妨害を避けるように選択される（すなわち、交差反応を伴わない後の縮合反応を可能にするために「直交」である）、又はそのような直交脱離基に変換することができるリガンドである。好ましくは、Ｌ１は、−Ｂ（ＯＨ）２基であり。Ｌ２は、Ｂｒ又はＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホネート）であり、Ｌ３は、Ｃｌである。
【００５０】
上記の態様（１２）の性ステロイド欠乏疾患の治療及び／又は予防に、或いは上記の態様（１３）及び（１４）の医薬組成物又は薬剤に、或いは上記の態様（１５）の方法に用いる阻害剤の好ましい実施形態において、骨粗鬆症及び骨減少症のようなＯＢ／ＯＣ活動の不均衡によって引き起こされる疾患、骨修復（骨折修復、骨癒合、骨折治癒、骨移植、骨インプラントの治癒など）、閉経後症状、膣萎縮、大腸癌、アルツハイマー及びパーキンソン病のような神経疾患、抑うつ、不安、高コレステロール血症、心血管疾患、脱毛、リウマチ性疾患及び炎症性疾患を含む性ステロイド欠乏疾患の治療及び予防を目的とする、好ましくは骨粗鬆症の治療及び予防を目的とする。
【００５１】
上記の態様（１）〜（１０）の特に好ましい化合物並びに上記の態様（１０）の性ステロイド欠乏疾患の治療及び／又は予防用の好ましい化合物は、以下の化合物（１）〜（８５）：
３’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−４−カルボキサミド（１）、３’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−４−カルボキサミド（２）、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ，３’−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド（３）、Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，３’−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド（４）、４’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（５）、４’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（６）、３’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（７）、３’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（８）、４’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（９）、４’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１０）、３’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１１）、３’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１２）、２’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１３）、２’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１４）、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１５）、Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１６）、Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（１７）、Ｎ−（３−ヒドロキシフェネチル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（１８）、Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−Ｎ−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（１９）、Ｎ−（３−ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（２０）、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２１）、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２２）、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２３）、Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２４）、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２５）、Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２６）、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２７）、Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２８）、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（２９）、Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（３０）、５−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３１）、５−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３２）、Ｎ−ベンジル−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３３）、Ｎ−ベンジル−５−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３４）、Ｎ−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３５）、Ｎ−ベンジル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３６）、Ｎ−ベンジル−５−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３７）、Ｎ−ベンジル−５−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３８）、Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３９）、５−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４０）、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４１）、５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４２）、５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４３）、５−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４４）、Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４５）、Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−５−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（４６）、Ｎ，５−ビス（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４７）、Ｎ，５−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４８）、５−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４９）、５−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５０）、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（５１）、Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（５２）、５−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５３）、５−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５４）、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５５）、５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５６）、５−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５７）、５−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５８）、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５９）、５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（６０）、５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（６１）、５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（６２）、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−（メチルチオ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（６３）、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（６４）、５−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（６５）、５−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（６６）、５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（６７）、５−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（６８）、Ｎ−メチル−Ｎ，５−ジフェニルチオフェン−２−カルボキサミド（６９）、５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（７０）、５−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（７１）、５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−トリルチオフェン）−２−カルボキサミド（７２）、５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（７３）、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（７４）、５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（７５）、Ｎ−（ビフェニル−３−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（７６）、５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（７７）、５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（７８）、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（７９）、２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（８０）、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（８１）、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−（３−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（８２）、Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド（８３）、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド（８４）及び５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（８５）、又はそれらの塩である。
【００５２】
化合物（１）〜（８５）のうちで特に好ましいものは、化合物（２８）、（３０）、（３９）、（４３）、（４４）、（４６）、（４７）、（５５）、（５６）、（５８）、（６４）、（６５）、（７２）、（７６）及び（８１）又はそれらの塩である。
【００５３】
以下に本発明の特に好ましい阻害剤（１）〜（７８）（並びに化合物（７９）〜（８５）、以下で「表題化合物」とも呼ぶ）の化学構造を示す。
【００５４】
【表１】
2014514257.tif 000014
【００５５】
【表２】
2014514257.tif 000015
【００５６】
【表３】
2014514257.tif 000016
【００５７】
本発明の態様（１１）による上記の態様（１）〜（１０）の化合物の合成は、以下のスキームに従って実施される。
【００５８】
スキーム１：化合物１〜４の合成ａ
【００５９】
【化１３】
2014514257.tif 000017
ａ試薬及び条件：（ｉ）方法Ａ：ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３時間；（ｉｉ）方法Ｂ：ＤＭＥ（又はトルエン）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、８０℃、４〜１６時間；（ｉｉｉ）方法Ｃ：ＢＦ３・Ｓ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３〜１４時間
ａ試薬及び条件：（ｉ）方法Ａ：ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３時間；（ｉｉ）方法Ｂ：ＤＭＥ（又はトルエン）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、８０℃、４〜１６時間；（ｉｉｉ）方法Ｃ：ＢＦ３・Ｓ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３〜１４時間
【００６０】
スキーム２：化合物５〜８の合成ａ
【００６１】
【化１４】
2014514257.tif 000018
ａ試薬及び条件：（ｉ）方法Ａ：ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３時間；（ｉｉ）方法Ｂ：ＤＭＥ（又はトルエン）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、８０℃、４〜１６時間；（ｉｉｉ）方法Ｃ：ＢＦ３・Ｓ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３〜１４時間
【００６２】
スキーム３：化合物９〜１６の合成ａ
【００６３】
【化１５】
2014514257.tif 000019
ａ試薬及び条件：（ｉ）方法Ａ：ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３時間；（ｉｉ）方法Ｂ：ＤＭＥ（又はトルエン）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、８０℃、４〜１６時間；（ｉｉｉ）方法Ｃ：ＢＦ３・Ｓ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３〜１４時間
【００６４】
スキーム４：化合物１７〜２２の合成ａ
【００６５】
【化１６】
2014514257.tif 000020
ａ試薬及び条件：（ｉ）方法Ａ：ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３時間；（ｉｉ）方法Ｂ：ＤＭＥ（又はトルエン）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、８０℃、４〜１６時間；（ｉｉｉ）方法Ｃ：ＢＦ３・Ｓ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３〜１４時間
【００６６】
スキーム５：化合物２３〜４６の合成ａ
【００６７】
【化１７】
2014514257.tif 000021
ａ試薬及び条件：（ｉ）方法Ａ：ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３時間；（ｉｉ）方法Ｂ：ＤＭＥ（又はトルエン）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、８０℃、４〜１６時；（ｉｉｉ）方法Ｃ：ＢＦ３・Ｓ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３〜１４時間
【００６８】
スキーム６：化合物４７〜７６の合成ａ
【００６９】
【化１８】
2014514257.tif 000022
ａ試薬及び条件：（ｉ）方法Ａ：ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３時間；（ｉｉ）方法Ｂ：ＤＭＥ（又はトルエン）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、８０℃、４〜１６時；（ｉｉｉ）方法Ｃ：ＢＦ３・Ｓ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３〜１４時間
【００７０】
スキーム７：化合物７７及び７８の合成ａ
【００７１】
【化１９】
2014514257.tif 000023
ａ試薬及び条件：（ｉ）方法Ａ：ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３時間；（ｉｉ）方法Ｂ：ＤＭＥ、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、８０℃、１６時間
【００７２】
スキーム８：化合物７９の合成ａ
【００７３】
【化２０】
2014514257.tif 000024
ａ試薬及び条件：（ｉ）方法Ａ：ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、一夜；（ｉｉ）ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、マイクロ波（１５０℃、１５０Ｗ、５ｂａｒ、１５ｍｉｎ）
【００７４】
スキーム９：化合物８０の合成ａ
【００７５】
【化２１】
2014514257.tif 000025
ａ試薬及び条件：（ｉ）方法Ａ：ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、一夜；（ｉｉ）方法Ｃ：ＢＦ３・Ｓ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３〜１４時間；（ｉｉｉ）ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、マイクロ波（１５０℃、１５０Ｗ、５ｂａｒ、１５ｍｉｎ）
【００７６】
スキーム１０：化合物８１の合成ａ
【００７７】
【化２２】
2014514257.tif 000026
ａ試薬及び条件：（ｉ）ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、マイクロ波（１５０℃、１５０Ｗ、５ｂａｒ、１５ｍｉｎ）；（ｉｉ）ａ）乾燥ＴＨＦ、ｎ−ＢｕＬｉ、−７８℃〜０℃、４時間、ｂ）乾燥ＣＯ２ガス、−７８℃、５時間、室温、一夜；（ｉｉｉ）ａ）塩化オキサリル、ＤＭＦ触媒、ＣＨ２Ｃｌ２、ｂ）方法Ａ：ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、一夜
【００７８】
スキーム１１：化合物８２の合成ａ
【００７９】
【化２３】
2014514257.tif 000027
ａ試薬及び条件：（ｉ）ＢＩＮＡＰ、ＮａＯｔＢｕ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、乾燥トルエン、８０℃、一夜；（ｉｉ）方法Ａ：ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、一夜；（ｉｉｉ）ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、マイクロ波（１５０℃、１５０Ｗ、５ｂａｒ、１５ｍｉｎ）
【００８０】
スキーム１２：化合物８３の合成ａ
【００８１】
【化２４】
2014514257.tif 000028
ａ試薬及び条件：（ｉ）ＢＩＮＡＰ、ＮａＯｔＢｕ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、乾燥トルエン、８０℃、一夜；（ｉｉ）方法Ａ：ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、一夜；（ｉｉｉ）方法Ｃ：ＢＦ３・Ｓ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、一夜；（ｉｖ）ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、マイクロ波（１５０℃、１５０Ｗ、５ｂａｒ、１５ｍｉｎ）
【００８２】
スキーム１３：化合物８４の合成ａ
【００８３】
【化２５】
2014514257.tif 000029
ａ試薬及び条件：（ｉ）Ｂｕ４ＨＳＯ４、ＮａＯＨ５０％、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、５時間；（ｉｉ）ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、マイクロ波（１５０℃、１５０Ｗ、５ｂａｒ、１５ｍｉｎ）
【００８４】
スキーム１４：化合物８５の合成ａ
【００８５】
【化２６】
2014514257.tif 000030
ａ試薬及び条件：（ｉ）Ｂｕ４ＨＳＯ４、ＮａＯＨ５０％、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、５時間；（ｉｉ）方法Ｃ：ＢＦ３・Ｓ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３〜１４時間；（ｉｉｉ）ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、マイクロ波（１５０℃、１５０Ｗ、５ｂａｒ、１５ｍｉｎ）
【００８６】
本発明を以下の実施例においてより詳細に述べるが、実施例は、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００８７】
材料及び方法
化学名は、ＩＵＰＡＣ命名法に従う。出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓ、Ｍｅｒｃｋ又はＦｌｕｋａから購入し、精製せずに用いた。
【００８８】
フラッシュクロマトグラフィー（ＣＣ）は、シリカを被覆したシリカゲル（７０〜２００μｍ）上で実施し、分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、１ｍｍ  ＳＩＬ  Ｇ−１００  ＵＶ２５４ガラスプレート（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）上で実施し、反応の進行は、Ａｌｕｇｒａｍ  ＳＩＬ  Ｇ  ＵＶ２５４（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）上でのＴＬＣによりモニターした。
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、３００ＫでＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ５００分光計（５００ＭＨｚ）で測定した。化学シフトは、内部標準としての重水素化溶媒の水素化残留物を参照することによってδ（ピーピーエム：ｐｐｍ）で報告する（ＣＤＣｌ３：δ＝７．２４ｐｐｍ（１Ｈ−ＮＭＲ）及びδ＝７７ｐｐｍ（１３Ｃ−ＮＭＲ）、ＣＤ３ＯＤ：δ＝５．８４ｐｐｍ（１Ｈ−ＮＭＲ）及びδ＝４９．３ｐｐｍ（１３Ｃ−ＮＭＲ）、ＣＤ３ＣＯＣＤ３：δ＝２．０５ｐｐｍ（１Ｈ−ＮＭＲ）及びδ＝３０．８ｐｐｍ（１３Ｃ−ＮＭＲ）、ＣＤ３ＳＯＣＤ３：δ＝２．５０ｐｐｍ（１Ｈ−ＮＭＲ）及びδ＝３９．５ｐｐｍ（１３Ｃ−ＮＭＲ））。シグナルは、一重線、二重線、三重線、二重線の二重線、二重線の二重線の二重線、多重線、三重線の二重線、二重線の三重線及び四重線をそれぞれｓ、ｄ、ｔ、ｄｄ、ｄｄｄ、ｍ、ｄｔ、ｔｄ及びｑと記述する。すべてのカップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）単位で示す。
【００９０】
質量スペクトル（ＥＳＩ）は、ＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｕｍ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ）機器で記録した。
【００９１】
試験した化合物は、ＨＰＬＣにより測定するとき９５％を超える化学的純度を有する。いくつかの最終化合物は、２０％アセトニトリルから開始して３６分にわたる１００％までの線型勾配操作（溶媒：アセトニトリル、水）を用いてＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｓｅｒｉｅｓ  １２００分取ＨＰＬＣにより精製した。
【実施例１】
【００９２】
表題化合物１〜７８の調製
方法Ａ、アミド化の一般的手順：０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ／モル）中塩化ブロモアリールカルボニル（１当量）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ／モル）中アミン又はＮ−置換アミン（１当量）及びトリエチルアミン（１．１５当量）の溶液に１滴ずつ加えた。混合物を０℃で３時間撹拌することを維持し、減圧下で蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ、溶出液としてのｎ−ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製した。
【００９３】
方法Ｂ、鈴木カップリングの一般的手順：酸素不含有ＤＭＥ／水（１：１）溶液中臭化アリール（１当量）、（置換）アリールボロン酸（１当量）、炭酸ナトリウム（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を窒素下８０℃で４〜１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。生成物をヘキサン／酢酸エチル（２０：１〜３：１）を溶出液として用いたＦＣにより精製した。
【００９４】
方法Ｃ、エーテル開裂の一般的手順：乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ反応物）中メトキシフェニル化合物（１当量）の溶液に、三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（メトキシ官能基当たり６当量）を０℃で１滴ずつ加え、３〜１４時間撹拌した。反応を終了させた後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３（５％水性）を加えて中和した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。生成物をジクロロメタン／メタノール（１００：１〜５０：１）又はヘキサン／酢酸エチル（１０：１〜３：１）を溶出液として用いたＦＣにより精製した。
【００９５】
１．１．  ３’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−４−カルボキサミド（１）
４−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１ａ）
【００９６】
【化２７】
2014514257.tif 000031
表題化合物は、方法Ａに従ってトリエチルアミン（０．２４ｍｌ、１．７３ｍｍｏｌ）の存在下での塩化４−ブロモベンゾイル（３２９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と３−メトキシベンジルアミン（２２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）による精製により、所望の生成物（４６８ｍｇ、９３％）を得た。MS(ESI): 335(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 2.80-2.92(m, 3H), 3.80(s, 3H), 4.52-4.69(m, 2H), 6.79(br s, 1H), 6.86(dd, J=8.5, 2.2Hz, 1H), 6.95(br s, 1H), 7.28(t, J=7.9Hz, 1H), 7.44(d, J=7.9Hz, 2H), 7.62(br s, 2H); 13C NMR(CD3COCD3): 55.3, 112.9, 113.6, 120.0, 123.1, 129.1, 129.4, 130.0, 131.7, 135.7, 139.1, 159.8.
【００９７】
３’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−４−カルボキサミド（１）
【００９８】
【化２８】
2014514257.tif 000032
表題化合物は、方法Ｂに従って４時間にわたる４−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１ａ）（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び３−メトキシフェニルボロン酸（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１→３：１）による精製により、所望の化合物（６５ｍｇ、９０％）を得た。MS(ESI): 362(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 2.97(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.61-4.72(m, 2H), 6.85(dd, J=8.2, 2.0Hz, 2H), 6.96(dd, J=8.2, 2.0Hz, 2H), 7.23-7.26(m, 2H), 7.30(t, J=7.9Hz, 1H), 7.38(t, J=8.0Hz, 1H), 7.57(d, J=8.5Hz, 2H), 7.72-7.73(m, 2H); 13C NMR(CD3COCD3): 55.5, 55.6, 113.3, 113.6, 114.2, 120.1, 127.7, 128.5, 130.6, 130.8, 136.8, 142.5, 142.8, 161.1, 161.2.
【００９９】
１．２．  ３’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−４−カルボキサミド（２）
【０１００】
【化２９】
2014514257.tif 000033
表題化合物は、方法Ｃに従って１４時間にわたる３’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−４−カルボキサミド（１）（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．１３ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１→５０：１）による精製により、表題化合物（２８ｍｇ、８４％）を得た。MS: 334(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 2.95(s, 3H), 4.57-4.60(m, 2H), 6.75(dd, J=8.2, 2.0Hz, 2H), 6.85(dd, J=8.2, 2.0Hz, 2H), 7.14-7.15(m, 2H), 7.20(t, J=8.0Hz, 1H), 7.29(t, J=8.0Hz, 1H), 7.55(d, J=8.2Hz, 2H), 7.67(br s, 2H), 8.38(br s, 1H), 8.48(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 114.7, 115.2, 115.7, 119.0, 127.6, 128.4, 130.4, 130.9, 136.7, 142.5, 142.9, 158.8, 158.9.
【０１０１】
１．３．  Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ，３’−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド（３）
【０１０２】
【化３０】
2014514257.tif 000034
表題化合物は、方法Ｂに従って６時間にわたる４−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１ａ）（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び３−メチルフェニルボロン酸（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１→３：１）による精製により、所望の化合物（５０ｍｇ、９５％）を得た。MS(ESI): 346(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 2.40(s, 3H), 2.97(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.60-4.72(m, 2H), 6.81-6.98(m, 3H), 7.20(d, J=7.3Hz, 1H), 7.30(t, J=8.0Hz, 1H), 7.35(t, J=7.6Hz, 1H), 7.47(d, J=7.6Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.56(d, J=8.5Hz, 2H), 7.71(d, J=7.3Hz, 2H); 13C NMR(CD3COCD3): 21.5, 55.5, 113.6, 124.9, 127.6, 128.5, 129.3, 129.7, 130.6, 136.6, 139.3, 141.0, 143.0, 161.1.
【０１０３】
１．４．  Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，３’−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド（４）
【０１０４】
【化３１】
2014514257.tif 000035
表題化合物は、方法Ｃに従って６時間にわたるＮ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ，３’−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド（３）（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．０６ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１→５０：１）による精製により、表題化合物（３０ｍｇ、８９％）を得た。MS: 332(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 2.40(s, 3H), 2.96(s, 3H), 4.55-4.70(m, 2H), 6.69-6.89(m, 3H), 7.20(t, J=7.9Hz, 2H), 7.35(t, J=7.6Hz, 1H), 7.47(d, J=7.9Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.56(d, J=8.2Hz, 2H), 7.70-7.71(m, 2H), 8.36(br s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 21.5, 115.2, 124.9, 127.6, 128.5, 129.3, 129.7, 136.7, 139.3, 141.0, 143.0.
【０１０５】
１．５．  ４’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（５）
３−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミド（５ａ）
【０１０６】
【化３２】
2014514257.tif 000036
表題化合物は、方法Ａに従ってトリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）の存在下での塩化３−ブロモベンゾイル（２１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＮ−メチル−３−メトキシベンジルアミン（１５１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）との反応により調製した。生成物をＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）により精製し、３２０ｍｇ（９８％）の所要の化合物を得た。MS(ESI): 334(M+H)+; 1H NMR(CDCl3): 2.86-3.03(m, 3H), 3.81(s, 3H), 4.45-4.71(m, 2H), 6.69-6.74(m, 1H), 6.85(d, J=8.0Hz, 1H), 6.89-6.92(m, 1H), 7.24-7.26(m, 1H), 7.28(t, J=7.9Hz, 1H), 7.37(d, J=7.9Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.60(s, 1H); 13C NMR(CDCl3): 50.8, 55.2, 112.5, 112.9, 118.9, 120.5, 122.6, 125.2, 125.5, 129.7, 130.0, 132.7, 138.2.
【０１０７】
４’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（５）
【０１０８】
【化３３】
2014514257.tif 000037
表題化合物は、方法Ｂに従って４時間にわたる３−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミド（５ａ）（６７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニルボロン酸（３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）による精製により、所望の化合物（７０ｍｇ、９７％）を得た。MS: 362(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 2.97(br s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.57-4.73(m, 2H), 6.83-6.88(m, 5H), 7.30(t, J=7.9Hz, 1H), 7.40(dt, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 7.48-7.68(m, 5H); 13C NMR(CD3COCD3): 55.5, 55.6, 113.6, 114.5, 115.2, 125.7, 126.0, 128.1, 128.9, 129.7, 130.7, 133.4, 138.5, 141.6, 160.6.
【０１０９】
１．６．  ４’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（６）
【０１１０】
【化３４】
2014514257.tif 000038
表題化合物は、方法Ｃに従って４時間にわたる４’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（５）（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．１４ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１→５０：１）による精製により、表題化合物（３０ｍｇ、８２％）を得た。MS: 334(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 2.93-3.01(m, 3H), 4.53-4.71(m, 2H), 6.71-6.92(m, 5H), 7.19(t, J=7.9Hz, 1H), 7.36-7.51(m, 4H), 7.63(br s, 1H), 7.66(s, 1H), 8.51-8.52(m, 1H), 8.62(br s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 115.2, 116.7, 125.5, 125.7, 128.1, 128.9, 129.7, 130.7, 132.2, 138.1, 139.9, 141.9, 158.3, 158.7.
【０１１１】
１．７．  ３’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（７）
【０１１２】
【化３５】
2014514257.tif 000039
表題化合物は、方法Ｂに従って４時間にわたる３−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミド（５ａ）（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び３−メトキシフェニルボロン酸（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）による精製により、所望の化合物（７１ｍｇ、９８％）を得た。1H NMR(CD3COCD3): 2.98(br s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.58-4.73(m, 2H), 6.81(br s, 1H), 6.86(dd, J=7.9, 2.2Hz, 1H), 6.93-6.99(m, 2H), 7.13(br s, 1H), 7.22(br s, 1H), 7.29(t, J=7.9Hz, 1H), 7.36(br s, 1H), 7.46(dt, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.52(br s, 1H), 7.71(br s, 1H), 7.73(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 54.9, 55.5, 55.6, 88.6, 113.2, 113.6, 114.2, 120.1, 126.2, 126.8, 128.7, 129.8, 130.5, 130.8, 138.5, 140.1, 141.8, 142.5, 161.1, 161.2.
【０１１３】
１．８．  ３’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（８）
【０１１４】
【化３６】
2014514257.tif 000040
表題化合物は、方法Ｃに従って５時間にわたる３’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（７）（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．１９ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）との反応により調製し、ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１→５０：１）による精製により、表題化合物（４６ｍｇ、９２％）を得た。MS(ESI): 334(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 2.96(br s, 3H), 4.54-4.70(m, 2H), 6.74-6.91(m, 4H), 7.02-7.27(m, 4H), 7.44(d, J=7.6Hz, 1H), 7.51(br s, 1H), 7.67(br s, 1H), 7.69(s, 1H), 8.37(br s, 1H), 8.45(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 114.7, 115.2, 115.6, 119.0, 119.9, 126.2, 126.7, 128.6, 129.7, 130.9, 138.4, 139.9, 142.0, 142.5, 158.7, 158.8.
【０１１５】
１．９．  ４’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（９）
３−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（９ａ）
【０１１６】
【化３７】
2014514257.tif 000041
表題化合物は、方法Ａに従ってトリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）の存在下での塩化３−ブロモベンゾイル（２１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と３−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）による精製により、所望の化合物（３００ｍｇ、９４％）を得た。1H NMR(CD3COCD3): 3.41(s, 3H), 3.71(s, 3H), 6.74-6.77(m, 2H), 6.80(t, J=2.0Hz, 1H), 7.15(t, J=8.0Hz, 1H), 7.18(t, J=8.0Hz, 1H), 7.27(ddd, J=7.9, 2.0, 0.9Hz, 1H), 7.45(ddd, J=7.9, 2.0, 0.9Hz, 1H), 7.52(t, J=2.0Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 38.2, 55.7, 113.4, 113.9, 120.2, 122.0, 128.0, 130.5, 130.7, 132.2, 133.0, 140.0, 146.8, 161.2, 168.8.
【０１１７】
４’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（９）
【０１１８】
【化３８】
2014514257.tif 000042
表題化合物は、方法Ｂに従って４時間にわたる３−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（９ａ）（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニルボロン酸（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）による精製により、所望の化合物（８２ｍｇ、９４％）を得た。MS(ESI): 348(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.44(s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.82(s, 3H), 6.77(ddd, J=8.0, 2.5, 0.9Hz, 1H), 6.79(ddd, J=8.0, 2.2, 0.9Hz, 1H), 6.82(t, J=2.2Hz, 1H), 6.97(d, J=8.8Hz, 2H), 7.19(t, J=8.0Hz, 1H), 7.26-7.31(m, 2H), 7.38(d, J=8.8Hz, 2H), 7.50(dt, J=7.3, 1.9Hz, 1H), 7.52-7.53(m, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 38.2, 55.6, 55.7, 113.1, 114.0, 115.1, 120.2, 127.6, 128.1, 128.7, 129.1, 130.6, 133.5, 138.2, 140.8, 147.5, 160.5, 161.2, 170.3.
【０１１９】
１．１０．  ４’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１０）
【０１２０】
【化３９】
2014514257.tif 000043
表題化合物は、方法Ｃに従って８時間にわたる４’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（９）（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．１３ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１→５０：１）による精製により、表題化合物（２８ｍｇ、８８％）を得た。1H NMR(CD3COCD3): 3.42(s, 3H), 6.67(ddd, J=6.9, 2.0, 0.9Hz, 1H), 6.68-6.69(m, 2H), 6.88(d, J=8.8Hz, 2H), 7.09-7.12(m, 1H), 7.24-7.29(m, 2H), 7.31(d, J=8.8Hz, 2H), 7.47(dt, J=6.9, 2.0Hz, 1H), 7.52(td, J=1.6, 0.6Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.55(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.3, 115.5, 116.2, 117.6, 120.2, 128.4, 128.5, 129.1, 129.8, 129.9, 131.7, 133.4, 138.9, 142.1, 148.4, 159.2, 160.0, 171.4.
【０１２１】
１．１１．  ３’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１１）
【０１２２】
【化４０】
2014514257.tif 000044
表題化合物は、方法Ｂに従って４時間にわたる３−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（９ａ）（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び３−メトキシフェニルボロン酸（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）による精製により、所望の化合物（８５ｍｇ、９８％）を得た。MS(ESI): 348(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.45(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.83(s, 3H), 6.76(dd, J=8.2, 2.5Hz, 1H), 6.78(dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 6.83(t, J=2.5Hz, 1H), 6.90(ddd, J=8.2, 2.5, 0.6Hz, 1H), 6.92(t, J=2.1Hz, 1H), 7.01(d, J=7.8Hz, 1H), 7.19(t, J=8.2Hz, 1H), 7.30-7.34(m, 2H), 7.39(dt, J=7.8, 1.3Hz, 1H), 7.53-7.55(m, 2H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.2, 56.6, 56.7, 114.0, 114.1, 114.9, 115.2, 121.0, 121.2, 129.1, 129.5, 129.7, 130.2, 131.6, 131.7, 139.2, 142.0, 143,6, 148.4, 162.1, 162.2, 171.2.
【０１２３】
１．１２．  ３’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１２）
【０１２４】
【化４１】
2014514257.tif 000045
表題化合物は、方法Ｃに従って８時間にわたる３’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１１）（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．２８ｍｌ、２．６４ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１→５０：１）による精製により、表題化合物を無色固体（６５ｍｇ、９４％）として得た。MS(ESI): 320(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.42(s, 3H), 6.65-6.68(m, 2H), 6.70(ddd, J=7.9, 2.5, 0.9Hz, 1H), 6.82(ddd, J=7.9, 2.5, 0.9Hz, 1H), 6.91(ddd, J=7.6, 2.0, 0.9Hz, 1H), 6.97(t, J=2.0Hz, 1H), 7.11(td, J=7.9, 0.9Hz, 1H), 7.23(t, J=7.9Hz, 1H), 7.29(td, J=7.6, 0.9Hz, 1H), 7.32(dt, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.51(ddd, J=7.3, 1.9, 1.2Hz, 1H), 7.57(td, J=1.9, 0.9Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.45(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.3, 115.5, 115.6, 116.2, 116.4, 120.0, 120.2, 129.0, 129.3, 129.6, 130.0, 131.7, 139.2, 142.2, 143.6, 148.4, 159.7, 159.9, 171.2.
【０１２５】
１．１３．  ２’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１３）
【０１２６】
【化４２】
2014514257.tif 000046
表題化合物は、方法Ｂに従って１２時間にわたる３−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（９ａ）（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２−メトキシフェニルボロン酸（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）による精製により、所望の化合物を無色油（７９ｍｇ、９１％）として得た。1H NMR(CD3COCD3): 3.44(s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.75(s, 3H), 6.74-6.78(m, 3H), 6.96(td, J=7.4, 1.0Hz, 1H), 7.02(dd, J=7.6, 1.9Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.0, 0.9Hz, 1H), 7.17-7.21(m, 1H), 7.24(td, J=8.0, 1.0Hz, 1H), 7.28-7.32(m, 2H), 7.43-7.45(m, 2H); 13C NMR(CD3COCD3): 38.2, 55.7, 55.9, 112.5, 113.0, 113.9, 120.0, 121.6, 127.7, 128.0, 129.8, 130.4, 130.6, 131.3, 131,4, 137.5, 139.0, 147.5, 157.4, 161.2, 170.5.
【０１２７】
１．１４．  ２’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１４）
【０１２８】
【化４３】
2014514257.tif 000047
表題化合物は、方法Ｃに従って１４時間にわたる２’−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１３）（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．２１ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１→５０：１）による精製により、表題化合物を無色固体（５０ｍｇ、９１％）として得た。MS(ESI): 320(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.41(s, 3H), 6.65-6.68(m, 3H), 6.86(td, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 6.95(dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 7.03,(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.09(td, J=7.9, 0.6Hz, 1H), 7.15(ddd, J=7.9, 7.0, 1.6Hz, 1H), 7.24(td, J=7.6, 0.6Hz, 1H), 7.29(dt, J=7.0, 1.6Hz, 1H), 7.55-7.57(m, 2H), 8.29,(s, 1H), 8.49(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 38.4, 114.4, 115.1, 117.0, 119.2, 120.8, 127.7, 128.0, 128.5, 129.6, 130.3, 130.7, 131.3, 131.4, 137.4, 139.0, 147.4, 155.0, 158.9, 170.5.
【０１２９】
１．１５．  Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１５）
【０１３０】
【化４４】
2014514257.tif 000048
表題化合物は、方法Ｂに従って４時間にわたる３−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（９ａ）（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）による精製により、所望の化合物を無色油（７５ｍｇ、９５％）として得た。MS(ESI): 318(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.45(s, 3H), 3.70(s, 3H), 6.76(ddd, J=8.2, 2.5, 0.9Hz, 1H), 6.80(ddd, J=7.9, 2.2, 0.9Hz, 1H), 6.83(t, J=2.2Hz, 1H), 7.20(t, J=8.2Hz, 1H), 7.30-7.37(m, 3H), 7.39-7.45(m, 4H), 7.55(dt, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.57(t, J=1.6Hz, 1H).
【０１３１】
１．１６．  Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１６）
【０１３２】
【化４５】
2014514257.tif 000049
表題化合物は、方法Ｃに従って６時間にわたるＮ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１５）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．１０ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１→５０：１）による精製により、表題化合物を無色固体（４０ｍｇ、８４％）として得た。MS(ESI): 304(M+H)+; 1H NMRCD3COCD3): 3.43(s, 3H), 6.66-6.70(m, 3H), 7.11(t, J=8.2Hz, 1H), 7.30-7.38(m, 3H), 7.39-7.42(m, 2H), 7.44-7.46(m, 2H), 7.55(dt, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.58(t, J=1.6Hz, 1H), 8.52(s, 1H).
【０１３３】
１．１７．  Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（１７）
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１７ｂ）
【０１３４】
【化４６】
2014514257.tif 000050
室温のＴＨＦ（０．２ｍｌ）及びメチルアミン（１．９ｍｌ、１．２０５ｇ、２２ｍｍｏｌ、水中４０％）の溶液にＴＨＦ（０．８ｍｌ）中臭化３−メトキシフェネチル（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を２０分にわたり加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した状態にし、蒸発した。残留物をＦＣ（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（５０：１〜３０：１）により精製して、表題化合物を無色固体（１４５ｍｇ、８８％）として得た。MS(ESI): 166(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 2.06-2.09(m, 4H), 3.28(t, J=7.9Hz, 2H), 3.38(t, J=7.9Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 6.81(dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H), 6.90(d, J=7.6Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.22(t, J=8.0Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 32.7, 33.5, 51.1, 55.5, 113.4, 115.3, 121.8, 130.6, 139.6, 161.0.
【０１３５】
５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（１７ａ）
【０１３６】
【化４７】
2014514257.tif 000051
表題化合物は、方法Ａに従ってトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、１．１１ｍｍｏｌ）の存在下で塩化５−ブロモチオフェン−２−カルボニル（１７１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１７ｂ）（１２５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、所望の化合物を無色油（２３５ｍｇ、９４％）として得た。生成物をさらなる分析に供さずに次のステップに直接用いた。
【０１３７】
Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（１７）
【０１３８】
【化４８】
2014514257.tif 000052
表題化合物は、方法Ｂに従って６時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（１７ａ）（７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び３−メトキシフェニルボロン酸（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（６５ｍｇ、７８％）として得た。1H NMR(CD3COCD3): 2.96(t, J=7.5Hz, 2H), 3.19(br s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.79(t, J=7.5Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 6.78(ddd, J=8.2, 2.5, 0.9Hz, 1H), 6.84(br s, 1H), 6.85(br s, 1H), 6.94(ddd, J=8.2, 2.5, 0.9Hz, 1H), 7.19-7.23(m, 2H), 7.26(ddd, J=7.8, 1.5, 0.9Hz, 1H), 7.32-7.37(m, 2H), 7.41(d, J=3.8Hz, 1H).
【０１３９】
１．１８．  Ｎ−（３−ヒドロキシフェネチル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（１８）
【０１４０】
【化４９】
2014514257.tif 000053
表題化合物は、方法Ｃに従って１４時間にわたるＮ−（３−メトキシフェネチル）−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（１７）（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．１６ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１→５０：１）による精製により、表題化合物を無色固体（３５ｍｇ、８４％）として得た。1H NMR(CD3COCD3): 2.91(t, J=7.6Hz, 2H), 3.19(br s, 3H), 3.76(t, J=7.6Hz, 2H), 6.70(ddd, J=8.0, 2.5, 0.9Hz, 1H), 6.73-6.76(m, 2H), 6.84(ddd, J=8.0, 2.5, 0.9Hz, 1H), 7.12(t, J=7.9Hz, 1H), 7.15-7.18(m, 2H), 7.26(t, J=7.9Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.35(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.54(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 113.4, 113.5, 114.2, 116.3, 118.0, 120.8, 123.8, 130.3, 131.1, 135.8, 158.5, 158.9.
【０１４１】
１．１９．  Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−Ｎ−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（１９）
【０１４２】
【化５０】
2014514257.tif 000054
表題化合物は、方法Ｂに従って６時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（１７ａ）（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（６０ｍｇ、８２％）として得た。1H NMR(CD3COCD3): 2.96(t, J=7.6Hz, 2H), 3.19(br s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.79(t, J=7.6Hz, 2H), 6.78(ddd, J=8.2, 2.5, 0.9Hz, 1H), 6.84-6.85(m, 2H), 7.21(t, J=8.8Hz, 1H), 7.34-7.38(m, 2H), 7.40(d, J=3.8Hz, 1H), 7.42-7.46(m, 2H), 7.69-7.71(m, 2H); 13C NMR(CD3COCD3): 55.4, 112.8, 115.2, 121.9, 123.9, 126. 7, 129.2, 130.0, 130.3, 134.5, 160.9.
【０１４３】
１．２０．  Ｎ−（３−ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（２０）
【０１４４】
【化５１】
2014514257.tif 000055
表題化合物は、方法Ｃに従って１４時間にわたるＮ−（３−メトキシフェネチル）−Ｎ−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（１９）（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．０８ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１→５０：１）による精製により、表題化合物を無色固体（３８ｍｇ、８８％）として得た。1H NMR(CD3COCD3): 2.91(t, J=7.6Hz, 2H), 3.19(br s, 3H), 3.76(t, J=7.6Hz, 2H), 6.70(ddd, J=8.0, 2.5, 0.9Hz, 1H), 6.73-6.76(m, 2H), 7.12(t, J=8.0Hz, 1H), 7.34-7.38(m, 2H), 7.40(d, J=3.8Hz, 1H), 7.42-7.46(m, 2H), 7.69-7.72(m, 2H), 8.21(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 114.2, 116.6, 120.8, 123.9, 126.7, 129.1, 130.0, 130.3, 134.5, 134.5, 158.5.
【０１４５】
１．２１．  ５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２１）
【０１４６】
【化５２】
2014514257.tif 000056
表題化合物は、方法Ｂに従って６時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（１７ａ）（７１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び３−フルオロフェニルボロン酸（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（６０ｍｇ、８１％）として得た。MS(ESI): 370(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 2.96(t, J=7.5Hz, 2H), 3.19(br s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.79(t, J=7.5Hz, 2H), 6.78(ddd, J=0.9, 2.5, 8.2Hz, 1H), 6.83-6.85(m, 2H), 7.13(m, 1H), 7.21(t, J=8.2Hz, 1H), 7.36(br s, 1H), 7.46-7.50(m, 3H), 7.53(dt, J=1.3, 7.8Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 55.4, 112.8, 113.1, 113.3, 115.3, 115.6, 115.8, 121.9, 122.7, 122.7, 124.9, 130.3, 131.9, 132.0, 136.9, 160.9, 165.1.
【０１４７】
１．２２．  ５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２２）
【０１４８】
【化５３】
2014514257.tif 000057
表題化合物は、方法Ｃに従って１４時間にわたる５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２１）（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．０７ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１→５０：１）による精製により、表題化合物を無色固体（３０ｍｇ、７８％）として得た。MS(ESI): 356(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 2.91(t, J=7.5Hz, 2H), 3.19(br s, 3H), 3.76(t, J=7.5Hz, 2H), 6.70(ddd, J=8.2, 2.5, 0.9Hz, 1H), 6.73-6.76(m, 2H), 7.10-7.15(m, 2H), 7.36(br s, 1H), 7.46-7.50(m, 3H), 7.53(dt, J=7.8, 1.2Hz, 1H), 8.21(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 113.1, 113.3, 114.2, 115.6, 115.8, 116.6, 120.71, 122.6, 122.7, 124.9, 130.3, 131.9, 132.0, 136.8, 158.6, 163.1, 165.0.
【０１４９】
１．２３．  Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２３）
５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２３ａ）
【０１５０】
【化５４】
2014514257.tif 000058
表題化合物は、方法Ａに従ってトリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）の存在下で塩化５−ブロモチオフェン−２−カルボニル（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−３−メトキシベンジルアミン（１５１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の反応により調製した。生成物をＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル  ６：１）により精製して無色油として得た（３３５ｍｇ、９９％）。MS(ESI): 339(M+H)+; 1H NMR(CDCl3): 3.11(br s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.72(br s, 2H), 6.80(s, 1H), 6.83-6.86(dd, J=8.0, 2.0Hz, 2H), 6.96(br s, 1H), 7.07(br s, 1H), 7.29(t, J=8.0Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3): 55.2, 112.9, 117.2, 129.4, 129.8, 138.1, 139.5, 153.1, 160.1, 163.3.
【０１５１】
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２３）
【０１５２】
【化５５】
2014514257.tif 000059
表題化合物は、方法Ｂに従って６時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２３ａ）（１２４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び３−メトキシフェニルボロン酸（６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（１３０ｍｇ、９６％）として得た。MS(ESI): 368(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.16(br s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.79(br s, 2H), 6.86-6.88(m, 1H), 6.91-6.95(m, 3H), 7.23(t, J=2.0Hz, 1H), 7.25-7.28(m, 1H), 7.30(t, J=8.0Hz, 1H), 7.35(t, J=8.0Hz, 1H), 7.41(br s, 2H); 13C NMR(CD3COCD3): 55.5, 55.7, 112.1, 113.5, 114.9, 119.1, 124.3, 130.6, 131.1, 135.7, 138.7, 140.1, 148.1, 161.1, 161.3.
【０１５３】
１．２４．  Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２４）
【０１５４】
【化５６】
2014514257.tif 000060
表題化合物は、方法Ｃに従って４時間にわたるＮ−（３−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２３）（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．２４ｍｌ、２．２８ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１→５０：１）による精製により、表題化合物を無色固体（５９ｍｇ、９１％）として得た。MS(ESI): 340(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.15(br s, 3H), 4.76(br s, 2H), 6.77-6.79(m, 1H), 6.80-6.83(m, 2H), 6.85(ddd, J=8.0, 2.5, 0.9Hz, 1H), 7.15-7.18(m, 2H), 7.21(t, J=8.0Hz, 1H), 7.26(t, J=7.9Hz, 1H), 7.34(d, J=3.5Hz, 1H), 7.39(br s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.54(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 113.5, 115.2, 116.4, 118.0, 124.0, 130.7, 131.1, 135.7, 138.4, 140.0, 148.4, 158.8, 158.9.
【０１５５】
１．２５．  Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２５）
【０１５６】
【化５７】
2014514257.tif 000061
表題化合物は、方法Ｂに従って６時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２３ａ）（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニルボロン酸（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（１３８ｍｇ、９８％）として得た。MS(ESI): 368(M+H)+.; 1NMR(CD3COCD3): 3.17(br s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.79(br s, 2H), 6.87(d, J=8.0Hz, 1H), 6.91-6.93(m, 2H), 7.00(d, J=8.8Hz, 2H), 7.27-7.32(m, 2H), 7.38(br s, 1H), 7.63(d, J=8.8Hz, 2H); 13C NMR(CD3COCD3): 55.5, 55.7, 113.5, 115.4, 122.9, 127.1, 128.1, 130.6, 137.6, 140.2, 148.5, 161.0, 161.1.
【０１５７】
１．２６．  Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２６）
【０１５８】
【化５８】
2014514257.tif 000062
表題化合物は、方法Ｃに従って４時間にわたるＮ−（３−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２５）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．３４ｍｌ、３．２４ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１→５０：１）による精製により、表題化合物を無色固体（８５ｍｇ、９２％）として得た。MS(ESI): 340(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.15(br s, 3H), 4.75(br s, 2H), 6.76-6.80(m, 3H), 6.90(d, J=8.5Hz, 2H), 7.19-7.23(m, 2H), 7.36(br s, 1H), 7.54(d, J=8.5Hz, 2H), 8.40(s, 1H), 8.70(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 115.2, 116.8, 122.5, 126.1, 128.2, 130.6, 137.1, 140.1, 149.0, 158.8, 158.9.
【０１５９】
１．２７．  Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２７）
【０１６０】
【化５９】
2014514257.tif 000063
表題化合物は、方法Ｂに従って４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２３ａ）（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−メトキシフェニルボロン酸（４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（９２ｍｇ、９３％）として得た。MS(ESI): 368(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.16(br s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.80(br s, 2H), 6.87(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 6.92-6.94(m, 2H), 7.03(td, J=7.0, 1.0Hz, 1H), 7.15(dd, J=8.0, 1.0Hz, 1H), 7.29-7.36(m, 2H), 7.39(br s, 1H), 7.52(d, J=4.0Hz, 1H), 7.76(dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 55.5, 56.0, 112.9, 113.5, 121.8, 123.1, 125.5, 128.8, 129.5, 130.2, 130.6, 132.0, 138.6, 140.3, 143.5, 156.7, 161.1.
【０１６１】
１．２８．  Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２８）
【０１６２】
【化６０】
2014514257.tif 000064
表題化合物は、方法Ｃに従って１４時間にわたるＮ−（３−メトキシベンジル）−５−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２７）（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．１６ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１→５０：１）による精製により、表題化合物を無色固体（４０ｍｇ、９０％）として得た。MS(ESI): 340(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.15(br s, 3H), 4.76(br s, 2H), 6.77(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 6.81-6.84(m, 2H), 6.92(td, J=7.6, 0.9Hz, 1H), 7.04(dd, J=8.0, 0.9Hz, 1H), 7.16-7.22(m, 2H), 7.39(br s, 1H), 7.55(d, J=3.4Hz, 1H), 7.70(dd, J=8.0, 0.9Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 9.34(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 115.2, 117.3, 120.9, 121.4, 125.3, 128.9, 130.0, 130.6, 138.1, 140.1, 144.5, 154.6, 158.8.
【０１６３】
１．２９．  Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（２９）
【０１６４】
【化６１】
2014514257.tif 000065
表題化合物は、方法Ｂに従って１４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２３ａ）（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（８７ｍｇ、９６％）として得た。MS(ESI): 338(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.17(br s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.80(br s, 2H), 6.88(ddd, J=8.2, 2.5, 0.9Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.93(d, J=7.9Hz, 1H), 7.32(t, J=8.2Hz, 1H), 7.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.41-7.46(m, 4H), 7.71(d, J=7.6Hz, 2H); 13C NMR(CD3COCD3): 55.5, 113.5, 124.1, 126.7, 129.2, 130.0, 130.6, 134.5, 140.1, 148.3, 161.1.
【０１６５】
１．３０．  Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（３０）
【０１６６】
【化６２】
2014514257.tif 000066
表題化合物は、方法Ｃに従って６時間にわたるＮ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（２９）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．１３ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１→５０：１）による精製により、表題化合物を無色固体（６３ｍｇ、９８％）として得た。MS(ESI): 346(M+CH3CN); 1H NMR(CD3COCD3): 3.16(br s, 3H), 4.76(br s, 2H), 6.78(ddd, J=8.2, 2.5, 0.9Hz, 1H), 6.81-6.83(m, 2H), 7.22(t, J=7.8Hz, 1H), 7.36(tt, J=8.2, 1.3Hz, 1H), 7.40-7.46(m, 4H), 7.71(d, J=7.6Hz, 2H), 8.37(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 115.2, 124.0, 126.7, 129.2, 130.0, 130.7, 134.5, 138.7, 140.0, 148.3, 158.8.
【０１６７】
１．３１．  ５−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３１）
【０１６８】
【化６３】
2014514257.tif 000067
表題化合物は、方法Ｂに従って１４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２３ａ）（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び４−シアノフェニルボロン酸（４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（８０ｍｇ、９２％）として得た。MS(ESI): 363(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.18(br s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.80(br s, 2H), 6.87-6.89(m, 1H), 6.91-6.93(m, 2H), 7.31(t, J=7.9Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.60(d, J=3.3Hz, 1H), 7.84(d, J=8.8Hz, 2H), 7.92(d, J=8.2Hz, 2H); 13C NMR(CD3COCD3): 55.5, 112.3, 113.6, 119.1, 126.3, 127.3, 130.7, 133.9, 138.7, 140.0, 145.7, 161.2.
【０１６９】
１．３２．  ５−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３２）
【０１７０】
【化６４】
2014514257.tif 000068
表題化合物は、方法Ｃに従って１４時間にわたる５−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３１）（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．１１ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１→５０：１）による精製により、表題化合物を帯黄色固体（５５ｍｇ、９５％）として得た。MS(ESI): 349(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.16(br s, 3H), 4.76(br s, 2H), 6.77-6.82(m, 3H), 7.21(t, J=7.7Hz, 1H), 7.46(br s, 1H), 7.60(d, J=2.8Hz, 1H), 7.83(d, J=8.5Hz, 2H), 7.92(d, J=8.5Hz, 2H), 8.37(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 112.3, 115.2, 115.3, 118.8, 119.1, 126.3, 127.3, 130.7, 133.9, 138.7, 139.9, 145.7, 158.8.
【０１７１】
１．３３．  Ｎ−ベンジル−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３３）
Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３３ａ）
【０１７２】
【化６５】
2014514257.tif 000069
表題化合物は、方法Ａに従ってトリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）の存在下での塩化５−ブロモチオフェン−２−カルボニル（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＮ−メチルベンジルアミン（１２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）による精製により、所望の化合物を無色油（２９８ｍｇ、９６％）として得た。MS(ESI): 311(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.14(br s, 3H), 4.78(br s, 2H), 7.14(d, J=3.8Hz, 1H), 7.25-7.40(m, 6H); 13C NMR(CD3COCD3): 117.1, 128.3, 129.6, 131.4, 138.2, 141.9.
【０１７３】
Ｎ−ベンジル−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３３）
【０１７４】
【化６６】
2014514257.tif 000070
表題化合物は、方法Ｂに従って４時間にわたるＮ−ベンジル−５−ブロモ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３３ａ）（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び３−メトキシフェニルボロン酸（４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（７５ｍｇ、８６％）として得た。MS(ESI): 338(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.17(br s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.82(br s, 2H), 6.94(ddd, J=8.2, 2.5, 0.9Hz, 1H), 7.23(t, J=2.0Hz, 1H), 7.27(ddd, J=7.9, 1.6, 0.9Hz, 1H), 7.29-7.32(m, 1H), 7.34-7.41(m, 7H); 13C NMR(CD3COCD3): 55.7, 112.1, 114.9, 119.1, 124.3, 128.2, 129.6, 131.1, 135.7, 138.5, 148.1, 161.3.
【０１７５】
１．３４．  Ｎ−ベンジル−５−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３４）
【０１７６】
【化６７】
2014514257.tif 000071
表題化合物は、方法Ｃに従って４時間にわたるＮ−ベンジル−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３３）（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．１２ｍｌ、１．１４ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１）による精製により、表題化合物を無色固体（５５ｍｇ、８８％）として得た。MS(ESI): 324(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.17(br s, 3H), 4.82(br s, 2H), 6.85(ddd, J=8.2, 2.2, 0.9Hz, 1H), 7.16-7.18(m, 2H), 7.26(t, J=7.8Hz, 1H), 7.29-7.33(m, 1H), 7.34-7.41(m, 6H), 8.55(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 113.5, 116.4, 118.0, 124.0, 128.2, 129.6, 131.1, 135.7, 138.5, 148.4, 158.9.
【０１７７】
１．３５．  Ｎ−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３５）
【０１７８】
【化６８】
2014514257.tif 000072
表題化合物は、方法Ｂに従って５時間にわたるＮ−ベンジル−５−ブロモ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３３ａ）（７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニルボロン酸（４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（７５ｍｇ、９６％）として得た。MS(ESI): 338(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.16(br s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.82(br s, 2H), 7.00(d, J=8.8Hz, 2H); 7.27(d, J=3.8Hz, 1H), 7.29-7.32(m, 1H), 7.35-7.41(m, 5H), 7.63(d, J=8.8Hz, 2H); 13C NMR(CD3COCD3): 55.7, 115.4, 122.9, 127.1, 128.1, 128.2, 129.6, 137.6, 138.6, 148.5, 161.0.
【０１７９】
１．３６．  Ｎ−ベンジル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３６）
【０１８０】
【化６９】
2014514257.tif 000073
表題化合物は、方法Ｃに従って６時間にわたるＮ−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３５）（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．１１ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１）による精製により、表題化合物を無色固体（４９ｍｇ、９１％）として得た。MS: 324(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.16(br s, 3H), 4.82(br s, 2H), 6.91(d, J=8.8Hz, 2H), 7.23(d, J=3.8Hz, 1H), 7.28-7.32(m, 1H), 7.34-7.40(m, 5H), 7.55(d, J=8.8Hz, 2H), 8.64(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 116.8, 122.5, 126.1, 128.2, 129.6, 137.2, 138.6, 149.0, 158.9.
【０１８１】
１．３７．  Ｎ−ベンジル−５−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３７）
【０１８２】
【化７０】
2014514257.tif 000074
表題化合物は、方法Ｂに従って１４時間にわたるＮ−ベンジル−５−ブロモ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３３ａ）（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−メトキシフェニルボロン酸（４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（７６ｍｇ、８７％）として得た。MS(ESI): 338(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.16(br s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.82(br s, 2H), 7.03(td, J=7.6, 1.3Hz, 1H), 7.15(dd, J=8.2, 1.3Hz, 1H), 7.29-7.41(m. 7H), 7.52(d, J=4.0Hz, 1H), 7.76(dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 56.0, 112.9, 121.8, 123.1, 125.5, 128.1, 128.8, 129.5, 130.2, 132.0, 138.6, 143.5, 156.7.
【０１８３】
１．３８．  Ｎ−ベンジル−５−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３８）
【０１８４】
【化７１】
2014514257.tif 000075
表題化合物は、方法Ｃに従って１４時間にわたるＮ−ベンジル−５−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３７）（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．１０ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１）による精製により、表題化合物を無色固体（４９ｍｇ、９３％）として得た。MS: 324(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.16(br s, 3H), 4.83(br s, 2H), 6.93(ddd, J=8.5, 7.3, 1.3Hz, 1H), 7.03(dd, J=7.8, 1.3Hz, 1H), 7.18(ddd, J=8.5, 7.3, 1.3Hz, 1H), 7.28-7.32(m, 1H), 7.35-7.41(m, 5H), 7.56(d, J=4.0Hz, 1H), 7.70(dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 9.23(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 117.3, 121.0, 121.5, 125.4, 128.1, 129.0, 129.6, 130.0, 138.2, 138.7, 154.6.
【０１８５】
１．３９．  Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３９）
５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３９ａ）
【０１８６】
【化７２】
2014514257.tif 000076
表題化合物は、方法Ｃに従って５時間にわたる、２３a（３４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．６３ｍｌ、６ｍｍｏｌ）の反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１）による精製により、所望の化合物を無色固体として得た（３００ｍｇ、９３％）。1H NMR(CD3COCD3): 3.13(br s, 3H), 4.71(br s, 2H), 6.76-6.79(m, 3H), 7.13-7.14(m, 1H), 7.20(t, J=7.7Hz, 1H), 7.25(br s, 1H), 8.69(s, 1H).
【０１８７】
Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３９）
【０１８８】
【化７３】
2014514257.tif 000077
表題化合物は、方法Ｂに従って６時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３９ａ）（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニルボロン酸（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（４８ｍｇ、９０％）として得た。MS(ESI): 354(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.15(br s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.75(br s, 2H), 6.77(dd, J=8.0, 2.2Hz, 1H), 6.80-6.83(m, 2H), 7.00(d, J=8.8Hz, 2H), 7.21(t, J=8.0Hz, 1H), 7.27(d, J=3.5Hz, 1H), 7.31(br s, 1H), 7.63(d, J=8.8Hz, 2H), 8.35(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 55.7, 115.2, 115.4, 122.9, 127.1, 128.1, 129.6, 130.6, 132.0, 133.4, 140.1, 143.9, 158.8.
【０１８９】
１．４０．  ５−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４０）
【０１９０】
【化７４】
2014514257.tif 000078
表題化合物は、方法Ｂに従って１４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３９ａ）（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−３−アミノフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル５：１→３：１）による精製により、所望の化合物を帯黄色固体（４５ｍｇ、８２％）として得た。MS(ESI): 367(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.00(s, 6H), 3.15(br s, 3H), 4.75(br s, 2H), 6.75-6.82(m, 4H), 6.98(d, J=4.0Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 7.19-7.26(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.39(br s, 1H), 8.36(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 40.5, 110.5, 113.5, 114.9, 115.2, 123.7, 130.5, 135.0, 138.1, 140.1, 149.6, 152.1, 157.8, 158.8.
【０１９１】
１．４１．  ５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４１）
【０１９２】
【化７５】
2014514257.tif 000079
表題化合物は、方法Ｂに従って１４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３９ａ）（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び３−フルオロフェニルボロン酸（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１→３：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（４０ｍｇ、７８％）として得た。MS(ESI): 342(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.16(br s, 3H), 4.76(br s, 2H), 6.77-6-82(m, 3H), 7.11-7.15(m, 1H), 7.21(t, J=7.7Hz, 1H), 7.42(br s, 1H), 7.46-7.51(m, 3H), 7.54(d, J=8.2Hz, 1H), 8.35(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 113.2, 115.3, 115.7, 115.9, 122.7, 125.1, 130.7, 131.9, 132.0, 136.8, 139.2, 140.1, 144.4, 146.5, 148.3, 150.9, 158.8, 160.9, 163.1, 165.1.
【０１９３】
１．４２．  ５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４２）
【０１９４】
【化７６】
2014514257.tif 000080
表題化合物は、方法Ｂに従って１４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３９ａ）（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルボロン酸（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル５：１→３：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（４３ｍｇ、８４％）として得た。MS(ESI): 342(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.16(br s, 3H), 4.75(br s, 2H), 6.77-6.82(m, 3H), 7.19-7.24(m, 3H), 7.37(d, J=3.7Hz, 1H), 7.40(br s, 1H), 7.73-7.76(m, 2H), 8.35(br s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 115.3, 116.8, 116.9, 124.3, 127.8, 128.7, 128.8, 130.6, 131.0, 138.9, 140.0, 147.1, 158.8, 162.7, 164.2, 164.6.
【０１９５】
１．４３．  ５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４３）
【０１９６】
【化７７】
2014514257.tif 000081
表題化合物は、方法Ｂに従って１４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３９ａ）（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル５：１→３：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（４０ｍｇ、７２％）として得た。MS(ESI): 372(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.16(br s, 3H), 3.93(s, 3H), 4.76(br s, 2H), 6.77-6.83(m, 3H), 7.13-7.23(m, 3H), 7.31(td, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 7.45(br s, 1H), 7.48(br s, 1H), 8.35(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 56.7, 114.0, 114.1, 115.3, 120.5, 120.6, 122.7, 122.8, 125.6, 127.2, 130.7, 139.9, 140.7, 148.9, 149.6, 150.9, 158.8.
【０１９７】
１．４４．  ５−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４４）
【０１９８】
【化７８】
2014514257.tif 000082
表題化合物は、方法Ｃに従って１４時間にわたる５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４３）（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．０５ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１）による精製により、表題化合物を無色固体（２５ｍｇ、８７％）として得た。MS(ESI): 358(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.16(br s, 3H), 4.76(br s, 2H), 6.77-6.99(m, 3H), 7.01(td, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.08(td, J=8.0, 0.9Hz, 1H), 7.21(t, J=8.0Hz, 2H), 7.44(br s, 1H), 7.46(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.86(d, J=1.6Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 115.3, 118.4, 119.7, 122.9, 125.6, 126.6, 127.0, 127.1, 130.6, 139.6, 140.0, 141.1, 146.7, 148.3, 150.3, 158.8.
【０１９９】
１．４５．  Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４５）
【０２００】
【化７９】
2014514257.tif 000083
表題化合物は、方法Ｂに従って６時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（３９ａ）（３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び３−メトキシフェニルボロン酸（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１→３：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（２５ｍｇ、７１％）として得た。MS(ESI): 354(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.16(br s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.76(br s, 2H), 6.77-6.82(m, 3H), 6.94(ddd, J=8.0, 2.5, 0.9Hz, 1H), 7.21(t, J=8.0Hz, 1H), 7.23(t, J=2.0Hz, 1H), 7.27(d, J=8.0Hz, 1H), 7.35(t, J=8.0Hz, 1H), 7.41(br, s, 2H), 8.36(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 55.7, 112.1, 114.9, 115.3, 119.1, 130.6, 131.1, 135.7, 140.0, 148.1, 158.8, 161.2.
【０２０１】
１．４６．  Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−５−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（４６）
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−５−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（４６a）
【０２０２】
【化８０】
2014514257.tif 000084
表題化合物は、方法Ｂに従って６時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２３ａ）（５３ｍｇ、０．１５モル）及び３−メチルフェニルボロン酸（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）による精製により、所望の化合物を無色油（５０ｍｇ、９５％）として得た。MS(ESI): 352(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 2.38(s, 3H), 3.17(br s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.80(br s, 2H), 6.86-6.89(m, 1H), 6.91-6.93(m, 2H), 7.19(d, J=7.6Hz, 1H), 7.29-7.33(m, 2H), 7.38-7.42(m, 2H), 7.49(d, J=7.6Hz, 1H), 7.53(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 21.3, 55.5, 113.5, 123.8, 123.9, 127.3, 129.9, 130.0, 130.6, 134.4, 138.5, 139.7, 140.1, 148.5, 161.1.
【０２０３】
Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−５−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（４６）
【０２０４】
【化８１】
2014514257.tif 000085
表題化合物は、方法Ｃに従って４時間にわたるＮ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−５−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（４６ａ）（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．０６ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１）による精製により、表題化合物を無色固体（３０ｍｇ、８９％）として得た。MS(ESI): 338(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 2.37(s, 3H), 3.15(br s, 3H), 4.75(br s, 2H), 6.78(ddd, J=8.2, 2.5, 0.9Hz, 1H), 6.80-6.83(m, 2H), 7.17-7.22(m, 2H), 7.32(t, J=7.8Hz, 1H), 7.37-7.43(m, 2H), 7.49(d, J=7.8Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 8.46(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 21.3, 115.2, 123.8, 123.9, 127.3, 129.9, 130.0, 130.7, 134.4, 138.5, 139.7, 140.0, 148.5, 158.8.
【０２０５】
１．４７．  Ｎ，５−ビス（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４７）
５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４７ａ）
【０２０６】
【化８２】
2014514257.tif 000086
表題化合物は、方法Ａに従ってトリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）の存在下での塩化５−ブロモチオフェン−２−カルボニル（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＮ−メチル−３−メトキシアニリン（１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（３２０ｍｇ、９８％）として得た。1H NMR(CD3COCD3): 3.34(br s, 3H), 3.82(s, 3H), 6.52(d, J=4.1Hz, 1H), 6.92(d, J=4.1Hz, 1H), 6.93(ddd, J=8.0, 1.9, 0.9Hz, 1H), 6.99(t, J=2.2Hz, 1H), 7.03(ddd, J=8.0, 2.5, 0.9Hz, 1H), 7.39(t, J=8.0Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 38.9, 55.9, 114.7, 115.2, 118.3, 121.2, 131.0, 131.5, 133.1, 141.3, 145.8, 161.9.
【０２０７】
Ｎ，５−ビス（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４７）
【０２０８】
【化８３】
2014514257.tif 000087
表題化合物は、方法Ｂに従って５時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４７ａ）（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び３−メトキシフェニルボロン酸（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、所望の化合物を無色固体（８０ｍｇ、９８％）として得た。1H NMR(CD3COCD3): 3.38(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.83(s, 3H), 6.58(d, J=4.1Hz, 1H), 6.90(ddd, J=8.2, 2.5, 0.9Hz, 1H), 6.94(ddd, J=7.6, 1.6, 0.9Hz, 1H), 6.98-7.01(m, 2H), 7.12(t, J=2.0Hz, 1H), 7.15(ddd, J=7.6, 1.6, 0.9Hz, 1H), 7.15(d, J=4.1Hz, 1H), 7.30(t, J=8.0Hz, 1H), 7.38(td, J=8.0, 0.9Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 55.6, 55.9, 112.0, 114.6, 114.7, 114.8, 118.8, 121.0, 124.1, 131.0, 131.3, 133.1, 135.7, 138.9, 146.6, 148.9, 161.2, 161.8, 162.4.
【０２０９】
１．４８．  Ｎ，５−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４８）
【０２１０】
【化８４】
2014514257.tif 000088
表題化合物は、方法Ｃに従って８時間にわたるＮ，５−ビス（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４７）（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．２１ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１→５０：１）による精製により、表題化合物を無色固体（５０ｍｇ、９０％）として得た。MS(ESI): 326(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.36(s, 3H), 6.63(d, J=3.8Hz, 1H), 6.81(ddd, J=8.2, 2.5, 0.9Hz, 1H), 6.83-6.86(m, 2H), 6.91(ddd, J=8.2, 2.5, 0.9Hz, 1H), 7.04-7.07(m, 2H), 7.11(d, J=4.1Hz, 1H), 7.21(t, J=7.9Hz, 1H), 7.30(td, J=7.9, 0.6Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 8.70(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 113.3, 115.9, 116.1, 116.4, 117.9, 119.9, 123.8, 131.1, 131.4, 133.3, 135.7, 138.6, 146.5, 149.2, 158.8, 159.4, 162.4.
【０２１１】
１．４９．  ５−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４９）
【０２１２】
【化８５】
2014514257.tif 000089
表題化合物は、方法Ｂに従って１４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４７ａ）（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び２−メトキシフェニルボロン酸（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（７８ｍｇ、９６％）として得た。MS(ESI): 354(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.38(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.90,(s, 3H), 6.69(d, J=4.1Hz, 1H), 6.93(ddd, J=8.0, 1.9, 0.9Hz, 1H), 6.96-7.01(m, 3H), 7.09(dd, J=8.0, 0.9Hz, 1H), 7.28-7.32(m, 2H), 7.37(td, J=8.0, 0.6Hz, 1H), 7.65(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 38.9, 54.9, 55.9, 112.9, 114.6, 114.7, 121.2, 121.8, 123.1, 125.2, 128.7, 130.2, 131.3, 132.0, 138.7, 144.6, 146.8, 156.7, 161.8, 162.9.
【０２１３】
１．５０．  ５−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５０）
【０２１４】
【化８６】
2014514257.tif 000090
表題化合物は、方法Ｃに従って１４時間にわたる５−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４９）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．１８ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１→５０：１）による精製により、表題化合物を無色固体（４０ｍｇ、８８％）として得た。1H NMR(CD3COCD3): 3.36(s, 3H), 6.59(d, J=4.3Hz, 1H), 6.81(t, J=2.2Hz, 1H), 6.84(ddd, J=7.3, 1.8, 0.9Hz, 1H), 6.86-6.89(m, 2H), 6.99(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.15(ddd, J=8.2, 7.3, 1.2Hz, 1H), 7.28(t, J=8.0Hz, 1H), 7.32(d, J=4.0Hz, 1H), 7.57(dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 9.18(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 115.9, 117.3, 119.8, 120.9, 121.5, 125.4, 128.9, 130.0, 131.3, 131.9, 138.5, 145.3, 146.8, 154.7, 159.4, 163.0.
【０２１５】
１．５１．  Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（５１）
【０２１６】
【化８７】
2014514257.tif 000091
表題化合物は、方法Ｂに従って４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４７ａ）（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（７０ｍｇ、９４％）として得た。1H NMR(CD3COCD3): 3.38(s, 3H), 3.82(s, 3H), 6.60(d, J=4.0Hz, 1H), 6.94(ddd, J=8.0, 2.1, 0.9Hz, 1H), 6.99-7.01(m, 2H), 7.16(d, J=4.0Hz, 1H), 7.32(ddt, J=8.0, 6.3, 1.2Hz, 1H), 7.36-7.41(m, 3H), 7.59(d, J=8.0Hz, 2H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 55.9, 114.5, 114.7, 121.0, 123.9, 126.6, 129.2, 130.0, 131.3, 133.20, 134.5, 138.9, 146.6, 149.0, 161.8, 162.4.
【０２１７】
１．５２．  Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（５２）
【０２１８】
【化８８】
2014514257.tif 000092
表題化合物は、方法Ｃに従って６時間にわたるＮ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（５１）（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．０８ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１→５０：１）による精製により、表題化合物を無色固体（３０ｍｇ、７９％）として得た。1H NMR(CD3COCD3): 3.36(s, 3H), 6.62(d, J=4.0Hz, 1H), 6.83-6.86(m, 2H), 6.92(ddd, J=8.2, 2.4, 0.9Hz, 1H), 7.17(d, J=4.0Hz, 1H), 7.28-7.34(m, 2H), 7.38-7.41(m, 2H), 7.59(d, J=7.0Hz, 2H), 8.74(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 115.9, 116.1, 119.9, 123.9, 126.6, 129.2, 130.0, 131.4, 133.3, 134.5, 138.9, 146.5, 149.1, 159.5, 162.4.
【０２１９】
１．５３．  ５−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５３）
【０２２０】
【化８９】
2014514257.tif 000093
表題化合物は、方法Ｂに従って６時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４７ａ）（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び４−シアノフェニルボロン酸（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（６０ｍｇ、８２％）として得た。MS(ESI): 349(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.39(s, 3H), 3.82(s, 3H), 6.62(d, J=4.1Hz, 1H), 6.95(ddd, J=7.6, 1.9, 1.2Hz, 1H), 7.00-7.02(m, 2H), 7.35(d, J=4.1Hz, 1H), 7.37-7.40(m, 1H), 7.79(s, 4H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 55.9, 112.3, 114.5, 114.8, 119.1, 121.0, 126.0, 127.1, 131.4, 133.3, 133.8, 138.6, 141.0, 146.4, 146.4, 161.8, 162.1.
【０２２１】
１．５４．  ５−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５４）
【０２２２】
【化９０】
2014514257.tif 000094
表題化合物は、方法Ｃに従って６時間にわたる５−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５３）（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．０７ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１→５０：１）による精製により、表題化合物を無色固体（３０ｍｇ、７９％）として得た。MS(ESI): 335(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.37(s, 3H), 6.65(d, J=4.1Hz, 1H), 6.84-6.87(m, 2H), 6.92(ddd, J=8.0, 2.2, 0.9Hz, 1H), 7.30(t, J=8.0Hz, 1H), 7.36(d, J=4.1Hz, 1H), 7.79(s, 4H), 8.72(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 112.2, 115.9, 116.3, 119.1, 119.9, 126.1, 127.1, 131.5, 133.3, 133.8, 138.6, 141.1, 146.3, 146.4, 159.5, 162.0.
【０２２３】
１．５５．  Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５５）
【０２２４】
【化９１】
2014514257.tif 000095
表題化合物は、方法Ｂに従って６時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４７ａ）（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニルボロン酸（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ２００：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（４０ｍｇ、９２％）として得た。MS(ESI): 354(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.37(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.82(s, 3H), 6.55(d, J=4.1Hz, 1H), 6.92-6.96(m, 3H), 6.97-7.01(m, 2H), 7.02(d, J=4.1Hz, 1H), 7.37(td, J=7.9, 0.6Hz, 1H), 7.51(d, J=9.1Hz, 2H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 55.7, 55.9, 114.5, 115.6, 115.3, 121.0, 122.7, 127.1, 127.9, 131.3, 133.3, 137.8, 146.7, 149.3, 161.0, 161.8, 162.5.
【０２２５】
１．５６．  ５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５６）
【０２２６】
【化９２】
2014514257.tif 000096
表題化合物は、方法Ｂに従って１４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４７ａ）（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（３０ｍｇ、６６％）として得た。MS(ESI): 372(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.38(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.90(s, 3H), 6.65(dd, J=4.0, 1.0Hz, 1H), 6.95(ddd, J=7.6, 1.8, 1.0Hz, 1H), 6.99-7.01(m, 2H), 7.09-7.20(m, 3H), 7.23(dd, J=4.0, 1.0Hz, 1H), 7.37(dd, J=9.1, 7.9Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 55.9, 56.7, 114.0, 114.1, 114.6, 114.8, 120.4, 121.1, 122.7, 122.8, 125.5, 126.9, 127.0, 131.3, 132.5, 140.0, 141.7, 146.5, 148.8, 149.5, 149.6, 161.8, 162.4.
【０２２７】
１．５７．  ５−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５７）
【０２２８】
【化９３】
2014514257.tif 000097
表題化合物は、方法Ｂに従って１４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４７ａ）（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（３５ｍｇ、７４％）として得た。MS(ESI): 384(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.37(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.89(s, 3H), 6.57(ddd, J=8.5, 2.4Hz, 1H), 6.63-6.64(m, 2H), 6.92(ddd, J=7.9, 2.1, 0.9Hz, 1H), 6.97(t, J=2.1Hz, 1H), 7.00(ddd, J=8.2 2.7, 0.9Hz, 1H), 7.15(d, J=4.3Hz, 1H), 7.37(t, J=8.1Hz, 1H), 7.55(d, J=8.5Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 38.9, 55.8, 55.9, 99.6, 106.8, 114.5, 114.7, 116.1, 121.2, 123.9, 129.6, 131.2, 132.0, 137.3, 145.1, 146.9, 157.9, 161.7, 162.0, 163.0.
【０２２９】
１．５８．  ５−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５８）
【０２３０】
【化９４】
2014514257.tif 000098
表題化合物は、方法Ｂに従って１４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４７ａ）（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び３−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）による精製により、所望の化合物を帯黄色固体（２６ｍｇ、４７％）として得た。MS(ESI): 367(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 2.96(s, 6H), 3.38(s, 3H), 3.82(s, 3H), 6.56(d, J=4.0Hz, 1H), 6.72(dd, J=8.2, 2.4Hz, 1H), 6.86(d, J=7.6Hz, 1H), 6.89(t, J=2.0Hz, 1H), 6.94(d, J=7.6Hz, 1H), 6.98-7.01(m, 2H), 7.10(d, J=4.0Hz, 1H), 7.19(t, J=7.9Hz, 1H), 7.37(t, J=7.9Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 40.5, 55.9, 110.3, 113.5, 114.6, 114.8, 121.0, 123.5, 130.5, 131.3, 133.0, 135.0, 138.3, 146.7, 150.4, 152.0, 161.8, 162.5.
【０２３１】
１．５９．  ５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５９）
【０２３２】
【化９５】
2014514257.tif 000099
表題化合物は、方法Ｂに従って８時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４７ａ）（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び３−フルオロフェニルボロン酸（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（４０ｍｇ、７８％）として得た。MS(ESI): 342(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.38(s, 3H), 3.82(s, 3H), 6.59(d, J=4.1Hz, 1H), 6.94-6.96(m, 1H), 6.99-7.02(m, 2H), 7.08-7.12(m, 1H), 7.23(d, J=3.8Hz, 1H), 7.34-7.46(m, 4H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 55.9, 113.0, 113.2, 114.5, 114.8, 115.7, 115.9, 121.0, 122.6, 124.9, 131.4, 131.9, 132.0, 133.1, 136.7, 136.8, 139.7, 146.5, 147.3, 161.8, 162.2, 163.0, 165.0.
【０２３３】
１．６０．  ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（６０）
【０２３４】
【化９６】
2014514257.tif 000100
表題化合物は、方法Ｂに従って１４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４７ａ）（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（３５ｍｇ、６５％）として得た。MS(ESI): 360(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.38(s, 3H), 3.82(s, 3H), 6.57(d, J=4.1Hz, 1H), 6.95(ddd, J=7.6, 1.8, 0.9Hz, 1H), 6.99-7.02(m, 2H), 7.18(d, J=4.1Hz, 1H), 7.33-7.43(m, 3H), 7.56(ddd, J=12.0, 7.6, 2.2Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 55.9, 114.5, 114.8, 115.5, 118.9, 119.1, 121.0, 123.4, 123.4, 123.5, 131.4, 132.1, 133.1, 139.9, 146.4, 146.5, 149.9, 150.0, 150.2, 150.3, 151.8, 151.9, 152.2, 152.3, 154.4, 161.8, 162.2.
【０２３５】
１．６１．  ５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（６１）
【０２３６】
【化９７】
2014514257.tif 000101
表題化合物は、方法Ｂに従って６時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４７ａ）（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（４０ｍｇ、７２％）として得た。MS(ESI): 372(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.38(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.91(s, 3H), 6.55(d, J=4.0Hz, 1H), 6.94(ddd, J=7.9, 1.9, 0.9Hz, 1H), 6.99-7.01(m, 2H), 7.08(d, J=4.0Hz, 1H), 7.15(t, J=8.5Hz, 1H), 7.33-7.39(m, 3H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 55.9, 56.6, 114.0, 114.2, 114.6, 114.7, 115.0, 115.1, 121.0, 122.9, 123.0, 123.6, 127.6, 127.7, 131.3, 133.2, 138.6, 146.6, 147.8, 148.8, 152.2, 154.2, 161.8, 162.3.
【０２３７】
１．６２．  ５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（６２）
【０２３８】
【化９８】
2014514257.tif 000102
表題化合物は、方法Ｂに従って８時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４７ａ）（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（４３ｍｇ、９６％）として得た。MS(ESI): 372(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.38(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.95(s, 3H), 6.52(d, J=4.0Hz, 1H), 6.94(ddd, J=7.2, 2.2, 0.9Hz, 1H), 6.98-7.01(m, 2H), 7.11-7.17(m, 3H), 7.32(dd, J=8.0, 2.1Hz, 1H), 7.38(td, J=8.0, 0.9Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 55.9, 56.6, 112.2, 114.6, 117.1, 117.3, 119.2, 121.0, 124.2, 131.3, 131.4, 133.0, 139.1, 146.6, 148.1, 149.1, 152.2, 154.2, 161.8, 162.4.
【０２３９】
１．６３．  Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−（メチルチオ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（６３）
【０２４０】
【化９９】
2014514257.tif 000103
表題化合物は、方法Ｂに従って８時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４７ａ）（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び３−（チオメチル）フェニルボロン酸（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→７：１）による精製により、所望の化合物を帯黄色固体（２２ｍｇ、５９％）として得た。1H NMR(CD3COCD3): 2.52(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.82(s, 3H), 6.59(d, J=4.0Hz, 1H), 6.94(ddd, J=8.0, 1.9, 0.9Hz, 1H), 6.98-7.02(m, 2H), 7.18(d, J=4.0Hz, 1H), 7.23(dt, J=6.9, 1.9Hz, 1H), 7.30-7.35(m, 2H), 7.38(td, J=8.0, 0.9Hz, 1H), 7.44-7.45(m, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 15.3, 29.0, 55.9, 114.6, 114.7, 121.0, 123.2, 123.9, 124.3, 126.8, 130.4, 131.4, 133.1, 135.1, 139.2, 140.9, 146.6, 148.4, 161.8, 162.3.
【０２４１】
１．６４．  Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（６４）
【０２４２】
【化１００】
2014514257.tif 000104
表題化合物は、方法Ｂに従って８時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４７ａ）（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び３−メチルフェニルボロン酸（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（２６ｍｇ、７７％）として得た。MS(ESI): 338(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 2.34(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.81(s, 3H), 6.57(d, J=4.0Hz, 1H), 6.94(ddd, J=7.9, 2.2, 0.9Hz, 1H), 6.98-7.01(m, 2H), 7.13(d, J=4.0Hz, 1H), 7.14-7.16(m, 1H), 7.27(t, J=7.9Hz, 1H), 7.36-7.39(m, 2H), 7.41-7.42(m, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 21.3, 39.0, 55.9, 114.5, 114.6, 121.0, 123.7, 123.8, 127.2, 129.9, 130.0, 131.3, 133.1, 134.4, 138.8, 139.6, 146.7, 149.2, 161.8, 162.5.
【０２４３】
１．６５．  ５−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（６５）
【０２４４】
【化１０１】
2014514257.tif 000105
表題化合物は、方法Ｂに従って１４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４７ａ）（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（１０ｍｇ、２６％）として得た。MS(ESI): 390(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.40(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.90(s, 3H), 6,71(dt, J=4.1, 0.9Hz, 1H), 6.95(ddd, J=7.6, 1.9, 0.9Hz, 1H), 6.99-7.01(m, 2H), 7.05(ddd, J=11.4, 9.1, 2.2Hz, 1H), 7.16(td, J=9.1, 5.0Hz, 1H), 7.23(dt, J=4.1, 1.1Hz, 1H), 7.36-7.39(m, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 55.9, 57.1, 111.5, 111.7, 114.0, 114.1, 114.6, 114.9, 121.1, 129.9 131.4, 131.9, 134.4, 141.0, 145.9, 146.0, 146.4, 148.8, 149.1, 149.2, 149.9, 150.8, 152.8, 154.7, 161.8, 162.3.
【０２４５】
１．６６．  ５−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（６６）
【０２４６】
【化１０２】
2014514257.tif 000106
表題化合物は、方法Ｂに従って１４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（４７ａ）（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（５０ｍｇ、９４％）として得た。1H NMR(CD3COCD3): 2.29(d, J=2.5Hz, 3H), 3.39(s, 3H), 3.81(s, 3H), 6.63(dd, J=4.1, 0.9Hz, 1H), 6.94(ddd, J=7.9, 1.9, 0.9Hz, 1H), 6.98-7.01(m, 2H), 7.11(t, J=7.9Hz, 1H), 7.22(dd, J=4.1, 0.9Hz, 1H), 7.23-7.25(m, 1H), 7.36-7.39(m, 1H), 7.45-7.48(m, 1H). 13C NMR(CD3COCD3): 14.6, 39.0, 55.9, 114.5, 114.7, 121.0, 121.8, 121.9, 123.9, 125.3, 126.6, 126.7, 126.7, 126.8, 127.1, 127.2, 131.3, 132.2, 132.3, 132.5, 139.7, 139.8, 142.1, 146.6, 157.4, 159.3, 161.8, 162.4.
【０２４７】
１．６７．  ５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（６７）
５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（６７ａ）
【０２４８】
【化１０３】
2014514257.tif 000107
表題化合物は、方法Ａに従ってトリエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）の存在下での塩化５−ブロモチオフェン−２−カルボニル（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＮ−メチルアニリン（５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、表題化合物を無色固体（１４６ｍｇ、９９％）として得た。MS(ESI): 296(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.38(s, 3H), 6.43(d, J=4.1Hz, 1H), 6.90(d, J=4.1Hz, 1H), 7.27-7.40(m, 2H), 7.44-7.52(m, 3H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 118.3, 129.2, 129.4, 130.9, 131.0, 133.1, 141.4, 144.8, 161.3.
【０２４９】
５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（６７）
【０２５０】
【化１０４】
2014514257.tif 000108
表題化合物は、方法Ｂに従って４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（６７ａ）（７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び３−メトキシフェニルボロン酸（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（６５ｍｇ、７６％）として得た。MS(ESI): 324(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.39(s, 3H), 3.83(s, 3H), 6.50(d, J=4.1Hz, 1H), 6.90(ddd, J=8.2, 2.5, 0.9Hz, 1H), 7.10(t, J=2.2Hz, 1H), 7.12-7.14(m, 2H), 7.30(t, J=8.2Hz, 1H), 7.38-7.40(m, 2H), 7.42-7.45(m, 1H), 7.47-7.51(m, 2H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 55.6, 112.0, 114.8, 119.0, 124.0, 128.9, 129.0, 130.7, 131.0, 133.1, 135.7, 138.9, 145.6, 148.9, 161.2, 162.4.
【０２５１】
１．６８．  ５−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（６８）
【０２５２】
【化１０５】
2014514257.tif 000109
表題化合物は、方法Ｃに従って６時間にわたる５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（６７）（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．０９ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１→５０：１）による精製により、表題化合物を無色固体（３８ｍｇ、８８％）として得た。MS(ESI): 310(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.39(s, 3H), 6.52(d, J=4.1Hz, 1H), 6.81(ddd, J=8.0, 2.5, 0.9Hz, 1H), 7.02-7.06(m, 2H), 7.08(d, J=4.1Hz, 1H), 7.21(t, J=8.0Hz, 1H), 7.37-7.40(m, 2H), 7.41-7.45(m, 1H), 7.47-7.51(m, 2H), 8.50(s, 1H). 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 113.3, 116.4, 117.9, 123.7, 128.9, 129.0, 130.7, 131.1, 133.2, 135.7, 138.6, 145.5, 149.2, 158.8, 162.5.
【０２５３】
１．６９．  Ｎ−メチル−Ｎ，５−ジフェニルチオフェン−２−カルボキサミド（６９）
【０２５４】
【化１０６】
2014514257.tif 000110
表題化合物は、方法Ｂに従って４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（６７ａ）（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（５０ｍｇ、９０％）として得た。MS(ESI): 294(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.39(s, 3H), 6.52(d, J=4.1Hz, 1H), 7.14(d, J=4.1Hz, 1H), 7.30-7.34(m, 1H), 7.37-7.41(m, 4H), 7.42-7.45(m, 1H), 7.47-7.51(m, 2H), 7.56-7.58(m, 2H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 123.8, 126.6, 128.9, 129.0, 129.2, 130.0, 130.7, 133.3, 134.4, 138.9, 145.6, 149.1, 162.5.
【０２５５】
１．７０．  ５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（７０）
５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（７０ａ）
【０２５６】
【化１０７】
2014514257.tif 000111
表題化合物は、方法Ａに従ってトリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）の存在下での塩化５−ブロモチオフェン−２−カルボニル（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＮ−メチル−ｍ−トルイジン（１２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、所望の化合物を無色固体（３００ｍｇ、９７％）として得た。MS(ESI): 309(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 2.37(s, 3H), 3.34(s, 3H), 6.46(d, J=4.1Hz, 1H), 6.90(d, J=4.1Hz, 1H), 7.14-7.16(m, 1H), 7.22(s, 1H), 7.28-7.29(m, 1H), 7.37(t, J=7.7Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 21.2, 39.0, 118.3, 126.1, 129.6, 130.1, 130.6, 131.0, 133.1, 141.0, 141.4, 144.7, 161.2.
【０２５７】
５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（７０）
【０２５８】
【化１０８】
2014514257.tif 000112
表題化合物は、方法Ｂに従って４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（７０ａ）（７８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び３−メトキシフェニルボロン酸（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２５：１→１０：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（６５ｍｇ、７７％）として得た。MS(ESI): 338(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 2.36(s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.83(s, 3H), 6.51(d, J=4.1Hz, 1H), 6.90(ddd, J=8.2, 2.5, 0.9Hz, 1H), 7.10-7.11(m, 1H), 7.13-7.17(m, 3H), 7.23(s, 1H), 7.26(d, J=7.6Hz, 1H), 7.30(t, J=7.6Hz, 1H), 7.36(t, J=7.7Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 21.2, 39.1, 55.6, 112.0, 114.8, 119.0, 124.0, 126.0, 129.5, 129.6, 130.5, 131.0, 133.1, 135.7, 139.1, 140.7, 145.4, 148.9, 161.2, 162.4.
【０２５９】
１．７１．  ５−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（７１）
【０２６０】
【化１０９】
2014514257.tif 000113
表題化合物は、方法Ｃに従って１４時間にわたる５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（７０）（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．０８ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：１→５０：１）による精製により、表題化合物を無色固体（３０ｍｇ、７９％）として得た。MS(ESI): 324(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 2.36(s, 3H), 3.37(s, 3H), 6.52(d, J=4.1Hz, 1H), 6.81(ddd, J=8.0, 2.5, 0.9Hz, 1H), 7.03-7.06(m, 2H), 7.08(d, J=4.1Hz, 1H), 7.16(d, J=8.0Hz, 1H), 7.20(d, J=7.6Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.26(d, J=7.6Hz, 1H), 7.36(t, J=8.0Hz, 1H), 8.51(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 21.2, 39.1, 113.4, 116.4, 117.9, 123.7, 126.0, 129.5, 129.6, 130.5, 131.1, 133.2, 135.7, 138.8, 140.7, 145.4, 149.2, 158.8, 162.4.
【０２６１】
１．７２．  ５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−トリルチオフェン）−２−カルボキサミド（７２）
【０２６２】
【化１１０】
2014514257.tif 000114
表題化合物は、方法Ｂに従って１４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（７０ａ）（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（４５ｍｇ、８５％）として得た。MS(ESI): 356(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 2.36(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.90(s, 3H), 6.58(dd, J=4.0, 1.0Hz, 1H), 7.08-7.19(m, 4H), 7.21(dd, J=4.1, 1.0Hz, 1H), 7.23-7.27(m, 2H), 7.36(t, J=7.7Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 21.2, 39.1, 56.7, 114.0, 118.8, 120.4, 122.7, 122.8, 125.4, 126.0, 126.9, 129.5, 129.7, 130.5, 132.6, 140.1, 140.8, 141.7, 145.3, 148.8, 149.5, 150.8, 162.3.
【０２６３】
１．７３．  ５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（７３）
５−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（７３ａ）
【０２６４】
【化１１１】
2014514257.tif 000115
表題化合物は、方法Ａに従ってトリエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）の存在下での塩化５−ブロモチオフェン−２−カルボニル（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＮ−メチル−４−メトキシアニリン（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）による精製により、生成物を無色固体（１６０ｍｇ、９８％）として得た。MS(ESI): 326(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.31(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.55(d, J=4.1Hz, 1H), 6.93(d, J=4.1Hz, 1H), 7.04(d, J=9.1Hz, 2H), 7.30(d, J=9.1Hz, 2H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.1, 55.9, 116.0, 118.4, 130.5, 130.9, 133.3, 137.3, 141.1, 160.8, 161.3.
【０２６５】
５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（７３）
【０２６６】
【化１１２】
2014514257.tif 000116
表題化合物は、方法Ｂに従って１４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（７３ａ）（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→５：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（４０ｍｇ、７２％）として得た。MS(ESI): 372(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.35(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.90(s, 3H), 6.62(dd, J=4.1, 1.3Hz, 1H), 7.03(d, J=8.8Hz, 2H), 7.08-7.18(m, 3H), 7.23(dd, J=4.1, 0.9Hz, 1H), 7.31(d, J=8.8Hz, 2H); 13C NMR(CD3COCD3): 39,2, 55.9, 56,7, 114.0, 115.8, 120.4, 120.5, 122.7, 122.8, 125.4, 125.5, 126.9, 127.0, 130.2, 132.6, 138.0, 140.1, 141.7, 141.8, 148.8, 149.5, 149.6, 150.8, 160.5, 162.4.
【０２６７】
１．７４．  Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（７４）
５−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（７４ａ）
【０２６８】
【化１１３】
2014514257.tif 000117
表題化合物は、方法Ａに従ってトリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．１６ｍｍｏｌ）の存在下での塩化５−ブロモチオフェン−２−カルボニル（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）による精製により、生成物を無色油（３００ｍｇ、９４％）として得た。MS(ESI): 314(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.34(s, 3H), 6.61(d, J=4.1Hz, 1H), 6.96(d, J=4.1Hz, 1H), 7.29-7.37(m, 2H), 7.51-7.57(m, 2H); 13C NMR(CD3COCD3): 38.2, 117.8, 118.0, 118.4, 126.6, 131.2, 131.5, 131.7, 131.8, 132.1, 132.2, 132.8, 140.4, 158.3, 160.3, 161.8.
【０２６９】
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−ｍ−トリルチオフェン−２−カルボキサミド（７４）
【０２７０】
【化１１４】
2014514257.tif 000118
表題化合物は、方法Ｂに従って１４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（７４ａ）（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びｍ−トリルボロン酸（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→５：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（４２ｍｇ、８６％）として得た。1H NMR(CD3COCD3): 2.34(s, 3H), 3.27(s, 3H), 6.69(d, J=4.1Hz, 1H), 7.14-7.16(m, 2H), 7.27(t, J=7.9Hz, 1H), 7.28-7.37(m, 3H), 7.41(s, 1H), 7.48-7.53(m, 1H), 7.55(td, J=7.9, 1.9Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 21.3, 38.2, 116.8, 117.7, 117.9, 123.8, 126.4, 126.5, 127.3, 129.9, 130.1, 131.2, 131.3, 131.4, 132.8, 132.9, 133.0, 134.2, 137.8, 139.7, 149.6, 158.3, 160.3, 162.9.
【０２７１】
１．７５．  ５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（７５）
５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（７５ａ）
【０２７２】
【化１１５】
2014514257.tif 000119
表題化合物は、方法Ａに従ってトリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）の存在下での塩化５−ブロモチオフェン−２−カルボニル（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＮ−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）による精製により、生成物を無色固体（３６０ｍｇ、９９％）として得た。MS(ESI): 366(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.43(s, 3H), 6.52(d, J=4.1Hz, 1H), 6.95(d, J=4.1Hz, 1H), 7.70-7.75(m, 2H), 7.78-7.82(m, 2H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 118.4, 123.6, 125.7, 125.8, 125.9, 126.0, 131.2, 131.9, 132.4, 132.6, 133.1, 133.2, 140.9, 145.7, 161.5.
【０２７３】
５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（７５）
【０２７４】
【化１１６】
2014514257.tif 000120
表題化合物は、方法Ｂに従って６時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（７５ａ）（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び３−メトキシフェニルボロン酸（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→５：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（３５ｍｇ、９０％）として得た。MS(ESI): 392(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.47(s, 3H), 3.83(s, 3H), 6.57(d, J=4.1Hz, 1H), 6.91(ddd, J=8.2, 2.5, 0.9Hz, 1H), 7.11(t, J=2.2Hz, 1H), 7.14(ddd, J=7.6, 1.6, 0.9Hz, 1H), 7.19(d, J=4.1Hz, 1H), 7.31(t, J=8.2Hz, 1H), 7.69-7.78(m, 3H), 7.81-7.82(m, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 55.6, 112.0, 115.0, 119.0, 124.1, 125.3, 125.4, 125.8, 125.9, 131.1, 131.7, 132.2, 132.5, 133.0, 133.5, 135.5, 138.2, 146.3, 149.2, 161.2, 162.6.
【０２７５】
１．７６．  Ｎ−（ビフェニル−３−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（７６）
Ｎ−メチルビフェニル−３−アミン（７６ｂ）
【０２７６】
【化１１７】
2014514257.tif 000121
３−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン（９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２ｍｌ、２Ｎ水性）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍｌ）中溶液を窒素下で８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。生成物をヘキサン／酢酸エチル（１５：１）を溶出液として用いたＦＣにより精製して無色油（６０ｍｇ、６６％）として得た。MS(ESI): 184(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 2.84(s, 3H), 5.02(br s, 1H), 6.60(ddd, J=8.1, 2.1, 0.9Hz, 1H), 6.85-6.87(m, 2H), 7.19(t, J=8.1Hz, 1H), 7.30-7.33(m, 1H), 7.42(t, J=7.6Hz, 2H), 7.59-7.61(m, 2H); 13C NMR(CD3COCD3): 30.5, 111.2, 112.0, 115.8, 127.7, 127.8, 129.5, 130.2, 142.7, 142.9, 151.5.
【０２７７】
Ｎ−（ビフェニル−３−イル）−５−ブロモ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（７６ａ）
【０２７８】
【化１１８】
2014514257.tif 000122
表題化合物は、塩化５−ブロモチオフェン−２−カルボニル（６２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び化合物Ｎ−メチルビフェニル−３−アミン（７６ｂ）（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から調製し、無色固体（１００ｍｇ、９８％）として得た。MS(ESI): 372(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.43(s, 3H), 6.57(d, J=4.1Hz, 1H), 6.92(d, J=4.1Hz, 1H), 7.36-7.41(m, 2H), 7.47(t, J=7.9Hz, 2H), 7.59(t, J=7.9Hz, 1H), 7.67-7.70(m, 2H), 7.72(t, J=2.0Hz, 1H), 7.76(ddd, J=7.9, 2.0, 0.9Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 118.3, 127.6, 127.7, 127.8, 127.9, 128.8, 129.8, 131.0, 131.3, 133.3, 140.5, 141.2, 143.7, 145.3, 161.3.
【０２７９】
Ｎ−（ビフェニル−３−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（７６）
【０２８０】
【化１１９】
2014514257.tif 000123
表題化合物は、方法Ｂに従って１４時間にわたるＮ−（ビフェニル−３−イル）−５−ブロモ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（７６ａ）（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び３−メトキシフェニルボロン酸（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル８：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（３８ｍｇ、９５％）として得た。MS(ESI): 400(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.46(s, 3H), 3.81(s, 3H), 6.65(d, J=4.0Hz, 1H), 6.89(dd, J=8.0, 2.1Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 7.12(d, J=7.6Hz, 1H), 7.15(d, J=4.0Hz, 1H), 7.28(t, J=8.0Hz, 1H), 7.36-7.39(m, 2H), 7.46(t, J=7.8Hz, 2H), 7.57(t, J=7.8Hz, 1H), 7.68(d, J=8.0Hz, 2H), 7.71-7.74(m, 2H); 13C NMR(CD3COCD3): 39.0, 55.6, 112.0, 114.9, 119.0, 124.1, 127.3, 127.5, 127.7, 127.8, 128.7, 129.8, 131.0, 131.2, 133.3, 135.7, 138.8, 140.7, 143.6, 146.1, 149.0, 161.2, 162.5.
【０２８１】
１．７７．  ５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（７７）
５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（７７ａ）
【０２８２】
【化１２０】
2014514257.tif 000124
表題化合物は、方法Ａに従ってトリエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）の存在下での塩化５−ブロモチオフェン−２−カルボニル（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と３−メトキシルアニリン（６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）による精製により、生成物を無色固体（１５０ｍｇ、９６％）として得た。MS(ESI): 313(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.79(s, 3H), 6.70(d, J=8.0Hz, 1H), 7.22-7.25(m, 2H), 7.28(d, J=8.0Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.71(d, J=4.1Hz, 1H), 9.49(br s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 55.5, 106.8, 110.4, 113.2, 118.8, 129.7, 130.4, 132.2, 140.8, 143.4, 159.7, 161.1.
【０２８３】
５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（７７）
【０２８４】
【化１２１】
2014514257.tif 000125
表題化合物は、方法Ｂに従って１４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（７７ａ）（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（６０ｍｇ、８４％）として得た。MS(ESI): 358(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.80(s, 3H), 3.94(s, 3H), 6.70(ddd, J=8.2, 2.5, 0.9Hz, 1H), 7.17(td, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.21(td, J=7.6, 0.9Hz, 1H), 7.24(t, J=8.2Hz, 1H), 7.32-7.36(m, 2H), 7.53(t, J=2.2Hz, 1H), 7.57(dd, J=4.1, 1.0, Hz, 1H), 7.91(dd, J=4.1, 1.0Hz, 1H), 9.52(br s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 55.5, 56.8, 106.8, 110.3, 113.2, 114.3, 118.6, 120.6, 122.7, 122.8, 125.6, 127.9, 128.0, 129.5, 130.3, 141.1, 141.3, 141.4, 142.6, 149.0, 149.6, 149.7, 150.9, 160.6, 161.1.
【０２８５】
１．７８．  ５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（７８）
５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（７８ａ）
【０２８６】
【化１２２】
2014514257.tif 000126
表題化合物は、方法Ａに従ってトリエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）の存在下での塩化５−ブロモチオフェン−２−カルボニル（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と３−メトキシ−Ｎ−フェニルアニリン（１９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）による精製により、生成物を無色油（２２０ｍｇ、５７％）として得た。MS(ESI): 388(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.79(s, 3H), 6.67(d, J=4.1Hz, 1H), 6.93(ddd, J=8.5, 2.0, 0.9Hz, 1H), 6.96(ddd, J=7.9, 2.0, 0.9Hz, 1H), 6.99(d, J=4.1Hz, 1H), 7.01(t, J=2.0Hz, 1H), 7.32-7.36(m, 2H), 7.39-7.45(m, 4H); 13C NMR(CD3COCD3): 55.8, 113.9, 115.0, 119.1, 121.2, 128.2, 128.9, 130.2, 131.0, 131.2, 134.0, 141.6, 144.2, 145.2, 161.5.
【０２８７】
５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（７８）
【０２８８】
【化１２３】
2014514257.tif 000127
表題化合物は、方法Ｂに従って１４時間にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（７８ａ）（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）との反応により調製した。ＦＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６：１）による精製により、所望の化合物を無色固体（３０ｍｇ、６９％）として得た。MS(ESI): 434(M+H)+; 1H NMR(CD3COCD3): 3.78(s, 3H), 3.91(s, 3H), 6.82(dd, J=4.1, 1.0Hz, 1H), 6.92(ddd, J=8.5, 2.5, 0.9Hz, 1H), 6.96(ddd, J=8.0, 2.0, 1.0Hz, 1H), 7.01(t, J=2.0Hz, 1H), 7.13(dt, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.16(dt, J=8.0, 1.0Hz, 1H), 7.20-7.23(m, 1H), 7.29(dd, J=4.1, 1.0Hz, 1H), 7.31-7.35(m, 2H), 7.39-7.45(m, 4H); 13C NMR(CD3COCD3): 55.8, 56.7, 113.6, 114.2, 115.0, 120.4, 120.5, 121.2, 125.5, 125.6, 127.0, 127.1, 127.9, 128.9, 130.1, 130.9, 133.4, 140.2, 140.3, 140.4, 142.4, 144.7, 145.7, 148.9, 149.5, 149.6, 150.9, 161.5, 162.7.
【０２８９】
１．７９．  Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（７９）
２−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（７９ａ）
【０２９０】
【化１２４】
2014514257.tif 000128
乾燥トルエン（１０ｍｌ）中２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．５８ｍｌ、４ｍｍｏｌ）、５滴のＤＭＦの溶液を１１０℃で４時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。この残留物を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中で希釈し、方法Ａに従って３−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（０．２６ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＮ２雰囲気下室温で一夜撹拌した。シリカゲル上（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７：３）での精製により所望の生成物を淡褐色固体（３９３ｍｇ、６０％）として得た。MS(ESI): 328(M+H)+; mp: 106℃; IR(cm-1): 3098, 3059, 3014, 2966, 2943, 2838, 1633, 1582; 1H NMR(CD3COCD3): 3.67(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.99(ddd, J=0.9, 1.95, 7.7Hz, 1H), 7.05(t, J=2.3Hz, 1H), 7.09(ddd, J=0.85, 2.5, 8.4Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.42-7.46(m, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 38.6, 56.0, 114.9, 115.8, 121.3, 131.8, 136.8, 144.9, 145.7, 155.6, 159.9, 162.1.
【０２９１】
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（７９）
【０２９２】
【化１２５】
2014514257.tif 000129
酸素不含有ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／水（１：１：１）（３ｍＬ）中２−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（７９ａ）（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ｍ−トリルボロン酸（１０５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５９６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４ｍｇ、０．０２当量）の溶液をマイクロ波照射下で１５０℃（１５０Ｗ、５ｂａｒ）で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで失活させた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７：３）で精製して、所望の生成物をベージュ色固体（１７０ｍｇ、８２％）として得た。MS(ESI): 339(M+H)+; mp: 88℃; IR(cm-1): 3065, 3005, 2924, 2841, 1626, 1588; 1H NMR(CD3COCD3): 2.36(s, 3H), 3.40(s, 3H), 3.83(s, 3H), 6.98-7.00(m, 1H), 7.04-7.06(m, 2H), 7.28-7.30(m, 2H), 7.32-7.35(m, 1H), 7.42(dt, J=0.7, 7.75Hz, 1H), 7.64-6.66(m, 1H), 7.70-7.71(m, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 21.2, 38.7, 55.9, 114.7, 115.2, 121.1, 124.5, 127.7, 129.9, 131.6, 132.4, 134.0, 134.7, 139.8, 145.8, 147.6, 161.2, 161.9, 171.6.
【０２９３】
１．８０  ２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（８０）
２−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（８０ｂ）
【０２９４】
【化１２６】
2014514257.tif 000130
乾燥トルエン（１０ｍｌ）中２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．５８ｍｌ、４ｍｍｏｌ）、５滴のＤＭＦの溶液を１１０℃で４時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。この残留物を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中で希釈し、方法Ａに従って３−メトキシ−Ｎ−メチルベンジルアミン（０．３０ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＮ２雰囲気下室温で一夜撹拌した。シリカゲル上（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７：３）での精製により所望の生成物を黄色油（５３０ｍｇ、７８％）として得た。MS(ESI): 342(M+H)+; IR(cm-1): 2934, 2835, 1611; 1H NMR(CD3COCD3): 2.98-3.34(m, 3H), 3.79(s, 3H), 4.68-4.82(m, 2H), 6.86-6.93(m, 3H), 7.63-8.14(m, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 37.1, 52.4, 55.5, 113.7, 114.5, 119.4, 120.9, 130.7, 139.5, 143.2, 154.7, 161.1, 161.5.
【０２９５】
２−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（８０a）
【０２９６】
【化１２７】
2014514257.tif 000131
表題化合物は、方法Ｃに従って０℃で２時間、室温で１時間にわたる２−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（８０ｂ）（５３０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．９８ｍｌ、９．３２ｍｍｏｌ）との反応により調製した。生成物をＭＰ−ＬＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１００：０〜８０：２０、１５ｍｉｎ、８０：２０〜６０：４０、３５ｍｉｎ）で精製し、所望の生成物を淡赤色油（２３６ｍｇ、４７％）として得た。MS(ESI): 328(M+H)+; IR(cm-1): 3286, 3101, 2969, 2928, 2871, 1731, 1702, 1603; 1H NMR(CD3COCD3): 2.99-3.34(m, 3H), 4.61-4.82(m, 2H), 6.72-6.92(m, 3H), 7.60-8.13(m, 1H), 8.40-8.55(br s, 1H).
【０２９７】
２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（８０）
【０２９８】
【化１２８】
2014514257.tif 000132
酸素不含有ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／水（１：１：１）（３ｍＬ）中２−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（８０ａ）（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７ｍｇ、０．０２当量）の溶液をマイクロ波照射下で１５０℃（１５０Ｗ、５ｂａｒ）で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで失活させた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＭＰ−ＬＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１００：０〜６０：４０、６０ｍｉｎ）により精製した。少量の冷アセトニトリル中での残留物の粉砕により、所望の生成物をベージュ色固体（８３ｍｇ、７０％）として得た。MS(ESI): 373(M+H)+; mp: 140℃; IR(cm-1): 3220, 3029, 2993, 2931, 2838, 1737, 1591; 1H NMR(CD3COCD3): 2.82(s, 1H), 3.2(br s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.76(br s, 2H), 6.77-6.85(m, 3H), 7.22(t, J=7.55Hz, 1H), 7.26-7.32(m, 2H), 7.82-7.87(br s, 1H), 8.33-8.40(br s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 56.9, 104.4, 115.3, 115.4, 116.12, 116.14, 120.1, 122.26, 122.35, 125.57, 125.60, 139.7, 149.3, 149.4, 150.0, 152.0, 158.8, 162.9.
【０２９９】
１．８１．  Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（８１）
５−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール（８１ｂ）
【０３００】
【化１２９】
2014514257.tif 000133
酸素不含有ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／水（１：１：１）（６ｍＬ）中５−ブロモ−１，３−チアゾール（１ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、ｍ−トリルボロン酸（１．２４４ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．９６２ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４０ｍｇ、０．０２当量）の溶液をマイクロ波照射下で１５０℃（１５０Ｗ、５ｂａｒ）で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで失活させた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７：３）で精製して、所望の生成物を無色油（１．０６ｇ、９９％）として得た。MS(ESI): 176(M+H)+; IR(cm-1): 3086, 3026, 2957, 2922, 2862, 1605; 1H NMR(CD3COCD3): 2.37(s, 3H), 7.17-7.20(m, 1H), 7.32(t, J=7.7Hz, 1H), 7.45-7.48(m, 1H), 7.50-7.52(m, 1H), 8.19(s, 1H), 8.93(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 21.4, 124.8, 128.3, 129.99, 130.01, 132.1, 139.8, 140.1, 153.2.
【０３０１】
５−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸リチウム（８１ａ）
【０３０２】
【化１３０】
2014514257.tif 000134
乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中５−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール（８１ｂ）（１．０５ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．８８ｍｌ、７．２１ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を１滴ずつ加えた。反応混合物を−７８℃に１時間維持し、３時間にわたって−５℃まで加温した。反応混合物を−７８℃に冷却し、乾燥二酸化炭素ガスを溶液中に３時間通気した。ＣＯ２ガスの通気を一夜維持しながら反応混合物を室温まで加温した。溶媒を減圧下で除去した（ロータリーエバポレータの浴温度２０℃）。残留物をジエチルエーテルとともに摩砕し、ろ過して、所望の化合物を淡褐色固体（９７７ｍｇ、７２％）として得た。MS(ESI): 220(M+H)+; IR(cm-1): 3301, 3095, 3032, 2960, 2922, 2868, 1737, 1618; 1H NMR(CD3SOCD3): 2.34(s, 3H), 7.16(d, J=7.2Hz, 1H), 7.31(t, J=7.45Hz, 1H), 7.46(d, J=7.2Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 8.12(s, 1H); 13C NMR(CD3SOCD3): 20.9, 123.6, 126.9, 128.99, 129.06, 131.2, 138.5, 141.0, 161.7, 170.3.
【０３０３】
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（８１）
【０３０４】
【化１３１】
2014514257.tif 000135
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中５−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸リチウム（８１ａ）（４５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下０℃で塩化オキサリル（０．３４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた後、数滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を０℃で１０分間、室温で３時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した（ロータリーエバポレータの浴温度２０℃）。残留物を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中で希釈し、３−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（０．２６ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＮ２雰囲気下室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した（ロータリーエバポレータの浴温度２０℃）。水性Ｎａ２ＣＯ３  ２Ｎ（１５ｍｌ）を、続いて酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＣＯ３  ２Ｎ（１５ｍｌ）で２回、水（１５ｍｌ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７：３）上での精製により、所望の生成物を黄色固体（５２０ｍｇ、７７％）として得た。MS(ESI): 339(M+H)+; mp: 85℃; IR(cm-1): 3095, 3014, 2975, 2919, 2838, 1746, 1633, 1588; 1H NMR(CD3COCD3): 2.36(s, 3H), 3.54(s, 2H), 3.78(s, 3H), 6.87(ddd, J=0.6, 2.5, 8.25Hz, 2H), 6.92(t, J=2.1Hz, 1H), 7.20-7.22(m, 1H), 7.25-7.29(m, 1H), 7.30-7.34(m, 1H), 7.43-7.47(m, 1H), 7.48-7.50(m, 1H), 7.91-7.96(m, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 21.3, 39.5, 55.7, 113.6, 113.8, 120.1, 124.87, 124.93, 128.3, 128.4, 130.1, 130.55, 130.62, 131.5, 139.7, 139.9, 144.3, 146.6, 161.2.
【０３０５】
１．８２．  Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−（３−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（８２）
５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（８２ａ）
【０３０６】
【化１３２】
2014514257.tif 000136
封管に１−ブロモ−３−メトキシベンゼン（３７４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（１８３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び乾燥トルエン（２〜３ｍｌ）を導入した。管をＮ２で数秒間フラッシュし、密閉し、アルミニウムフォイルで包んだ。反応混合物を８０℃で一夜加熱した。冷却した後、ジエチルエーテルを加えて反応を止め、溶液をセライト上でろ過した。溶媒を減圧下で除去し、生成物は、さらなる精製なしに次のステップに用いた。
【０３０７】
新たに調製した塩化５−ブロモチオフェン−２−カルボニル（２ｍｍｏｌ）の溶液（乾燥トルエン（１０ｍｌ）中５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（４１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．５８ｍｌ、４ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦから調製）に方法Ａに従って少量の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した新たに合成したＮ−シクロプロピル−３−メトキシアニリン（２ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を２４時間にわたって加えた。シリカゲル（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７：３）上での精製により、所望の生成物を黄色固体（３４３ｍｇ、４９％）として得た。MS(ESI): 353(M+H)+; mp: 60℃; IR(cm-1): 3086, 3014, 2946, 2841, 1740, 1630, 1597; 1H NMR(CD3COCD3): 0.58-0.62(m, 2H), 0.78-0.82(m, 2H), 3.28-3.32(m, 1H), 3.82(s, 3H), 6.66(d, J=4.1Hz, 1H), 6.86(ddd, J=0.95, 1.9, 7.85Hz, 1H), 6.91(t, J=2.3Hz, 1H), 6.95(d, J=4.1Hz, 1H), 7.03(ddd, J=0.9, 2.6, 8.45Hz, 1H), 7.36-7.39(m, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 7.8, 33.1, 55.9, 115.1, 116.0, 118.5, 122.5, 131.1, 132.9, 142.0, 143.3, 161.6, 162.6.
【０３０８】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−（３−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（８２）
【０３０９】
【化１３３】
2014514257.tif 000137
酸素不含有ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／水（１：１：１）（３ｍＬ）中５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（８２ａ）（２０５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ｍ−トリルボロン酸（１１８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４ｍｇ、０．０２当量）の溶液をマイクロ波照射下で１５０℃（１５０Ｗ、５ｂａｒ）で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで失活させた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＭＰ−ＬＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１００：０〜８０：２０、１０ｍｉｎ、８０：２０〜６０：５０、４５ｍｉｎ）により精製して、所望の生成物を黄色固体（１８１ｍｇ、８６％）として得た。MS(ESI): 364(M+H)+; mp: 68℃; IR(cm-1): 3092, 3014, 2972, 2922, 2835, 1737, 1702, 1627, 1600; 1H NMR(CD3COCD3): 0.61-0.64(m, 2H), 0.79-0.83(m, 2H), 2.33(s, 3H), 3.31-3.35(m, 1H), 3.81(s, 3H), 6.73(d, J=4Hz, 1H), 6.88(ddd, J=0.9, 1.95, 7.7Hz, 1H), 6.92(t, J=2.3Hz, 1H), 6.99(ddd, J=0.9, 2.55, 8.45Hz, 1H), 7.13-7.14(m, 1H), 7.15(d, J=4Hz, 1H), 7.25-7.28(m, 1H), 7.34-7.38(m, 1H), 7. 37-7.39(m, 1H), 7.42-7.43(m, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 8.1, 21.3, 33.2, 55.8, 114.5, 115.8, 122.3, 123.7, 123.8, 127.2, 129.8, 129.9, 130.9, 132.9, 134.4, 139.5, 139.6, 144.0, 149.3, 161.5, 163.7.
【０３１０】
１．８３  Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド（８３）
５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド（８３ｂ）
【０３１１】
【化１３４】
2014514257.tif 000138
封管に１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン（４０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（１８３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び乾燥トルエン（２〜３ｍｌ）を導入した。管をＮ２で数秒間フラッシュし、密閉し、アルミニウムフォイルで包んだ。反応混合物を８０℃で一夜加熱した。冷却した後、ジエチルエーテルを加えて反応を止め、溶液をセライト上でろ過した。溶媒を減圧下で除去し、生成物は、さらなる精製なしに次のステップに用いた。
【０３１２】
新たに調製した塩化５−ブロモチオフェン−２−カルボニル（２ｍｍｏｌ）の溶液（乾燥トルエン（１０ｍｌ）中５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（４１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．５８ｍｌ、４ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦから調製）に方法Ａに従って少量の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した新たに合成したＮ−（３−メトキシベンジル）シクロプロパンアミン（２ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を２４時間にわたって加えた。シリカゲル（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７：３）上での精製により、所望の生成物を黄色油（３０２ｍｇ、４１％）として得た。MS(ESI): 367(M+H)+; IR(cm-1): 3089, 3008, 2946, 2838, 1737, 1600; 1H NMR(CD3COCD3): 0.78-0.81(m, 2H), 0.88-0.92(m, 2H), 2.98-3.04(m, 1H), 3.77(s, 3H), 4.74(s, 2H), 6.82-6.85(m, 1H), 6.88-6.91(m, 2H), 7.18(d, J=4.05Hz, 1H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.61(d, J=4.05Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 11.3, 32.0, 51.9, 55.4, 113.2, 114.1, 117.9, 120.5, 130.4, 131.5, 132.3, 141.0, 142.5, 160.9, 164.1.
【０３１３】
５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド（８３ａ）
【０３１４】
【化１３５】
2014514257.tif 000139
表題化合物は、方法Ｃに従って０℃で２時間、室温で一夜にわたる５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド（８３ｂ）（２７８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．４８ｍｌ、４．５６ｍｍｏｌ）との反応により調製した。褐色固体（２７０ｍｇ、１００％）としての生成物は、分析的に純粋であり、さらなる精製なしに次のステップに用いた。MS(ESI): 353(M+H)+; mp: 128℃; IR(cm-1): 3268, 3098, 3002, 2975, 2928, 2429, 1740, 1603, 1570; 1H NMR(CD3COCD3): 0.77-0.81(m, 2H), 0.87-0.92(m, 2H), 2.96-3.02(m, 1H), 4.70(s, 2H), 6.73(ddd, J=0.85, 2.65, 7.8Hz, 1H), 6.78-6.80(m, 2H), 7.13-7.17(m, 1H), 7.18(d, J=4.05Hz, 1H), 7.60(d, J=4.05Hz, 1H), 8.28(br s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 11.3, 31.9, 51.9, 114.9, 115.1, 117.9, 119.5, 130.4, 131.5, 132.3, 140.9, 142.5, 158.5, 164.1.
【０３１５】
Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド（８３）
【０３１６】
【化１３６】
2014514257.tif 000140
酸素不含有ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／水（１：１：１）（３ｍＬ）中５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド（８３ａ）（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７ｍｇ、０．０２当量）の溶液をマイクロ波照射下で１５０℃（１５０Ｗ、５ｂａｒ）で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで失活させた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水４０：６０〜１００：０、１ｌの溶媒について１ｍｌのＴＦＡを含む溶媒）により精製して、所望の生成物をベージュ色固体（４１ｍｇ、３７％）として得た。MS(ESI): 398(M+H)+; mp: 150℃; IR(cm-1): 3253, 3008, 2972, 2937, 2841, 2426, 1740, 1600, 1570; 1H NMR(CD3COCD3): 0.77-0.80(m, 2H), 0.87-0.92(m, 2H), 3.00-3.06(m, 1H), 3.94(s, 3H), 4.74(s, 2H), 6.73-6.76(m, 1H), 6.81-6.84(m, 2H), 7.13-7.22(m, 3H), 7.32-7.35(m, 1H), 7.52(dd, J=1.0, 4.05Hz, 1H), 7.78(m, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 11.2, 32.1, 51.9, 56.7, 114.07, 114.08, 114.9, 115.1, 119.5, 120.57, 120.58, 122.8, 122.9, 125.5, 125.6, 127.2, 127.3, 130.4, 131.8, 140.67, 140.71, 141.1, 141.29, 141.31, 148.9, 149.6, 149.7, 150.9, 158.5, 165.1.
【０３１７】
１．８４．  Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド（８４）
５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（８４ａ）
【０３１８】
【化１３７】
2014514257.tif 000141
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中３−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌しながらＮａＯＨ５０％（１ｍｌ）を、続いて硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。数分後に、塩化５−ブロモチオフェン−２−スルホニル（２６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。溶液を室温で５時間撹拌し、次いで、水（１０ｍｌ）を加えて反応を停止した後、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲル（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル８：２）上で精製して、所望の化合物を帯黄色油（２７７ｍｇ、７７％）として得た。IR(cm-1): 3101, 2938, 2835, 1734, 1602, 1354; 1H NMR(CD3COCD3): 3.27(s, 3H), 3.77(s, 3H), 6.78-6.81(m, 2H), 6.90-6.92(m, 1H), 7.26-7.30(m, 2H), 7.31(d, J=4.1Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 38.7, 55.8, 113.5, 114.2, 119.3, 120.1, 130.5, 132.2, 134.3, 138.9, 143.2, 161.0.
【０３１９】
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド（８４）
【０３２０】
【化１３８】
2014514257.tif 000142
酸素不含有ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／水（１：１：１）（３ｍＬ）中５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（８４）（１４２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ｍ−トリルボロン酸（８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ、０．０２当量）の溶液をマイクロ波照射下で１５０℃（１５０Ｗ、５ｂａｒ）で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで失活させた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル８：２）上で精製して、所望の生成物を黄色油（１４７ｍｇ、９９％）として得た。MS(ESI): 374(M+H)+; IR(cm-1): 3101, 3008, 2925, 2838, 1708, 1702, 1602; 1H NMR(CD3COCD3): 2.38(s, 3H), 3.29(s, 3H), 3.75(s, 3H), 6.80(dd, J=0.9, 2.15Hz, 1H), 6.81-6.82(m, 1H), 6.89(ddd, J=0.8, 2.5, 8.4Hz, 1H), 7.23-7.28(m, 2H), 7.33-7.36(m, 1H), 7.39(d, J=4.0Hz, 1H), 7.48-7.49(m, 1H), 7.50(d, J=4.0Hz, 1H), 7.53-7.54(m, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 21.3, 38.8, 55.7, 113.5, 114.0, 119.3, 124.1, 124.3, 127.6, 130.1, 130.4, 130.8, 133.5, 134.7, 135.9, 140.0, 143.6, 152.0, 160.9.
【０３２１】
１．８５  ５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（８５）
５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（８５ｂ）
【０３２２】
【化１３９】
2014514257.tif 000143
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中３−メトキシ−Ｎ−メチルベンジルアミン（３０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌しながらＮａＯＨ５０％（２ｍｌ）を、続いて硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１０２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。数分後に、塩化５−ブロモチオフェン−２−スルホニル（５２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。溶液を室温で５時間撹拌し、次いで、水（１０ｍｌ）を加えて反応を停止した後、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲル（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル８：２）上で精製して、所望の化合物を帯黄色油（６２０ｍｇ、８２％）として得た。IR(cm-1): 3101, 2937, 2835, 1740, 1600, 1345; 1H NMR(CD3COCD3): 2.70(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.21(s, 2H), 6.88-6.91(m, 1H), 6.92-6.95(m, 2H), 7.28-7.31(m, 1H), 7.38(d, J=4.05Hz, 1H), 7.52(d, J=4.05Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 35.0, 54.7, 55.5, 114.2, 114.7, 119.7, 121.3, 130.6, 132.5, 133.7, 138.3, 140.0, 161.0.
【０３２３】
５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（８５ａ）
【０３２４】
【化１４０】
2014514257.tif 000144
表題化合物は、方法Ｃに従って室温で一夜にわたる５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（８５ａ）（５２８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（０．８８ｍｌ、８．４２ｍｍｏｌ）との反応により調製した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で粉砕した。生成した沈殿物をろ過して、所望の生成物を黄色固体（４４５ｍｇ、８８％）として得た。mp: 106℃; IR(cm-1): 3438, 3104, 3026, 2981, 2931, 1600, 1337; 1H NMR(CD3COCD3): 2.69(s, 3H), 4.16(s, 2H), 6.80(ddd, J=0.8, 2.55, 8.95Hz, 1H), 6.81-6.84(m, 1H), 6.86-6.88(m, 1H), 7.18-7.21(m, 1H), 7.38(d, J=3.95Hz, 1H), 7.51(d, J=3.95Hz, 1H), 8.38(s, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 35.0, 54.7, 115.8, 116.0, 119.6, 120.3, 130.6, 132.4, 133.6, 138.3, 140.0, 158.7.
【０３２５】
５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（８５）
【０３２６】
【化１４１】
2014514257.tif 000145
酸素不含有ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／水（１：１：１）（３ｍＬ）中５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（８５ａ）（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（１４１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３ｍｇ、０．０２当量）の溶液をマイクロ波照射下で１５０℃（１５０Ｗ、５ｂａｒ）で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで失活させた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水４０：６０〜１００：０、１ｌの溶媒について１ｍｌのＴＦＡを含む溶媒）により精製して、所望の生成物を無色油（４２ｍｇ、１９％）として得た。MS(ESI): 408(M+H)+; IR(cm-1): 3438, 3107, 3029, 2981, 2928, 2856, 1725, 1600, 1337; 1H NMR(CD3COCD3): 2.72(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.19(s, 2H), 6.80(ddd, J=0.85, 2.5, 8.25Hz, 1H), 6.83-6.85(m, 1H), 6.89-6.90(m, 1H), 7.17-7.27(m, 3H), 7.37-7.40(m, 1H), 7.67(dd, J=0.55, 4.05Hz, 1H), 7.71(dd, J=1.25, 4.0Hz, 1H); 13C NMR(CD3COCD3): 35.1, 54.7, 56.8, 114.8, 115.7, 115.9, 120.3, 120.5, 121.9, 125.8, 127.7, 130.5, 133.3, 138.5, 143.7, 148.9, 149.6, 150.9, 158.6.
【実施例２】
【０３２７】
生物学的方法
［２，４，６，７−３Ｈ］−Ｅ１及び［２，４，６，７−３Ｈ］−Ｅ２をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎから購入した。Ｑｕｉｃｋｓｚｉｎｔ  Ｆｌｏｗ  ３０２シンチレーター液をＺｉｎｓｓｅｒ  Ａｎａｌｙｔｉｃ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔから購入した。他の化学物質は、Ｓｉｇｍａ、Ｒｏｔｈ又はＭｅｒｃｋから購入した。
【０３２８】
２．１  ヒト胎盤酵素からの１７β−ＨＳＤ２及び１７β−ＨＳＤ１酵素の調製
１７β−ＨＳＤ２及び１７β−ＨＳＤ１は、以前に記載された手順（Kruchten P.ら、Mol. Cell. Endocrinol.、301巻、154〜159頁(2009年)）にしたがってヒト胎盤から得た。新鮮なヒト胎盤をホモジナイズした。細胞質ゾル及びミクロソーム画分を１０００ｇ、１００００ｇ及び１５００００ｇでの遠心分離により分離した。１７β−ＨＳＤ２は、ミクロソーム画分から直接得た。１７β−ＨＳＤ１の部分的精製のために、細胞質ゾル画分を硫酸アンモニウムで沈殿させた。１７β−ＨＳＤ１又は１７β−ＨＳＤ２を含むアリコートを凍結保存した。
【０３２９】
２．２  無細胞アッセイにおける１７β−ＨＳＤ２の阻害
阻害活性は、わずかに修正を加えた確立された方法（Kruchten P.ら、Mol. Cell. Endocrinol.、301巻、154〜159頁(2009年)）により評価した。手短に述べると、酵素調製物を、２０％のグリセロール及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを添加したリン酸緩衝液（５０ｍＭ）中３７℃で潜在的阻害剤の存在下でＮＡＤ＋［１５００μＭ］とともにインキュベートした。阻害剤保存溶液をＤＭＳＯで調製した。ＤＭＳＯの最終濃度をすべての試料において１％に調節した。酵素反応は、非標識及び［３Ｈ］−Ｅ２（最終濃度：５００ｎＭ、０．１１μＣｉ）の混合物の添加により開始させた。３７℃で２０分後に、ＨｇＣｌ２を用いてインキュベーションを止め、混合物をエーテルで抽出した。蒸発後、ステロイドをアセトニトリルに溶解した。ＨＰＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ）に接続したＣ１８  ＲＰクロマトグラフィーカラム（Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｃ１８、３μｍ、Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ、Ｄｕｒｅｎ）で移動相としてアセトニトリル／水（４５：５５）を用いて、Ｅ１とＥ２を分離した。ステロイドの検出及び定量は、ラジオフロー（radioflow）検出器（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｂａｄ  Ｗｉｌｄｂａｄ）を用いて行った。変換率は、次の式
【０３３０】
【数１】
2014514257.tif 000146
により計算した。各値は、少なくとも３回の独立した実験から計算した。
【０３３１】
２．３  無細胞アッセイにおける１７β−ＨＳＤ１の阻害
１７β−ＨＳＤ１阻害アッセイは、１７β−ＨＳＤ２試験と同様に実施した。細胞質ゾル画分をＮＡＤＨ［５００μＭ］、試験化合物並びに非標識及び［３Ｈ］−Ｅ１（最終濃度：５００ｎＭ、０．１５μＣｉ）の混合物とともに３７℃で１０分間インキュベートした。試料のさらなる処理及びＨＰＬＣ分離は、１７β−ＨＳＤ２について上述したように行った。
【０３３２】
２．４  細胞アッセイにおける１７β−ＨＳＤ２の阻害
細胞１７β−ＨＳＤ２活性は、乳癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３を用いて測定する（１７β−ＨＳＤ１活性は無視できる）。［３Ｈ］−Ｅ２（２００ｎＭ）を基質として用い、阻害剤とともに３７℃で３．５時間インキュベートする。エーテル抽出の後、以前に記載された方法に従って基質及び生成物をＨＰＬＣにより分離し、ラジオフロー検出器を用いて検出する。効力は、１７β−ＨＳＤ２無細胞アッセイにおいて前述したように阻害の百分率（阻害剤濃度：１μＭ）並びにＩＣ５０値として評価する。
【０３３３】
２．５  ＥＲアフィニティアッセイ
ＥＲα及びＥＲβに対する選択される化合物の結合親和力を、組換えヒトタンパク質を用いてZimmermannら（Zimmermann J.ら、J. Steroid Biochem. Mol. Biol.、94巻、57〜66頁(2005年)）に従って測定した。手短に述べると、それぞれ０．２５ｐＭのＥＲα又はＥＲβを［３Ｈ］−Ｅ２（１０ｎＭ）及び試験化合物とともに室温で１時間インキュベートした。潜在的阻害剤は、ＤＭＳＯに溶解した（最終濃度５％）。非特異的結合の評価は、ジエチルスチルベストロール（１０μＭ）を用いて行った。インキュベーションの後、リガンド−受容体複合体をヒドロキシアパタイトに選択的に結合させた（５ｇ／６０ｍｌ  ＴＥ緩衝液）。形成された複合体を分離し、洗浄し、エタノールに再懸濁した。放射検出のために、シンチレーションカクテル（Ｑｕｉｃｋｓｚｉｎｔ  ２１２、Ｚｉｎｓｓｅｒ  Ａｎａｌｙｔｉｃ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ）を加え、試料を液体シンチレーション計数器（Ｒａｃｋ  Ｂｅｔａ  Ｐｒｉｍｏ  １２０９、Ｗａｌｌａｃ、Ｔｕｒｋｕ）で測定した。これらの結果から、化合物による［３Ｈ］−Ｅ２の置換の百分率を計算した。置換％対化合物濃度のプロットにより、シグモイド型の結合曲線が得られた。受容体結合［３Ｈ］−Ｅ２の５０％を置換する化合物の濃度を決定した。非標識Ｅ２を参照として用いた。相対結合親和力（ＲＢＡ）の決定のために、以下の式により比を計算した。
【０３３４】
【数２】
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これは、Ｅ２について１００％のＲＢＡ値をもたらす。アッセイが確立され、バリデートされた後、処理能力を高めるために修正を行った。化合物を１０００・ＩＣ５０（Ｅ２）の濃度で試験した。結果は、ＲＢＡ範囲として報告した。１０００・ＩＣ５０（Ｅ２）の濃度で［３Ｈ］−Ｅ２の５０％未満の置換を示す化合物をＲＢＡ＜０．１％と分類した。表題化合物１〜７８を用いて得られた結果を表１〜３に示す。
【０３３５】
【表４−１】
2014514257.tif 000148
【表４−２】
2014514257.tif 000149
【表４−３】
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【０３３６】
【表５】
2014514257.tif 000151
【０３３７】
【表６】
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【国際調査報告】
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