(57)【要約】  ポリリン酸塩のイオン活性成分の有効量を含む低水相を有する歯磨剤組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
単一相中に、
金属イオン供給源；
４個以上のリン原子を有する無機ポリリン酸塩からなる群より選択される少なくとも１つのポリリン酸塩；および
架橋ポリビニルピロリドンを含む増粘剤
を含む、低水歯磨剤組成物。
【請求項２】
増粘剤が本質的に架橋ポリビニルピロリドンからなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
金属イオン供給源が、第一スズイオン、亜鉛イオンまたは銅イオンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも１つのポリリン酸塩が、ピロリン酸塩のアルカリ金属塩、ヘキサポリリン酸塩のアルカリ金属塩、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも１つのポリリン酸塩がヘキサナトリウムピロリン酸塩、ナトリウムヘキサポリリン酸塩、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも１つのポリリン酸塩が、ヘキサナトリウムピロリン酸塩とナトリウムヘキサポリリン酸塩の混合物を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ヘキサナトリウムピロリン酸塩とナトリウムヘキサポリリン酸塩の混合物が、重量比で約２：３のヘキサナトリウムピロリン酸塩およびナトリウムヘキサポリリン酸塩を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１つのポリリン酸塩が、組成物あたり１重量％〜１０重量％を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも１つのポリリン酸塩が、組成物あたり３重量％〜７重量％を含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
歯磨剤組成物が、組成物の重量基準で約６％未満の総含水量を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
歯磨剤組成物が、組成物の重量基準で約６％未満の総含水量を有する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
金属イオン供給源が、有機酸の亜鉛塩を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項１３】
亜鉛イオン供給源が、クエン酸亜鉛を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
金属イオン供給源のための水性緩衝系をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
緩衝系が、組成物中の金属イオンをキレートするために適用される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
緩衝系が、有機酸またはそのアルカリ金属塩の少なくとも１つを含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
有機酸がクエン酸である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
緩衝系が、クエン酸とクエン酸三ナトリウムの混合物を含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
緩衝系が、組成物あたり０．１重量％〜１０重量％を含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
緩衝系が、金属イオン供給源の重量基準の量よりも、重量基準の量で多く存在する、請求項１６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本実施形態は歯磨剤組成物に関する。特に、本実施形態は、有効量の第一スズイオン、銅イオンおよび亜鉛イオン、これらの金属イオンに付随する渋味や着色を低減するための水溶性のポリリン酸塩と製剤化される抗菌剤を含有する低水相（low water phase）を有する歯磨剤組成物に関する。該製剤は、単一的に架橋ポリビニルピロリドンからなる増粘剤を含む製剤は、優れたレオロジー・プロファイルを与えるのに効果的である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ポリリン酸塩は、口腔衛生を高めるために歯磨剤に用いられている。ポリリン酸塩は、歯石形成を遅延させるのを助ける既知の抗歯石試薬（anti-tartar agent）である。第一スズイオンおよび亜鉛イオンなどの金属イオンが効果的な抗菌剤であることは公知である。これらの金属イオンは、抗歯肉炎（anti-gingivitis）および抗歯垢の利益をもたらし、そして、呼気を改善し、また、過敏症を低減しうる。フッ化第一スズは、齲蝕を予防するためのフッ化物供給源として、１９５０年代から歯科分野で用いられている。同様に、クエン酸亜鉛は、抗歯垢の効能、抗歯肉炎の効能および抗歯石の効能を有することが示された。加えて、亜鉛も抗悪臭剤としてその効能が示された。
【０００３】
そのような活性物質が歯磨剤でこれまで用いられてきたが、いくつかの理由で、安定な単一相にこれらの活性物質を一緒に提供することは挑戦的なこととされてきた。かつてのこのような技術的課題は、第一スズイオンの生物学的利用能を保全し、第一スズイオン供給源の化学安定性を最も高めることである。特定のポリリン酸塩は、高含水量系(high aqueous system)で不安定である。水系にある該ポリリン酸塩は、第一スズの高い利用能を両立できない高ｐＨ媒体に存在させない限り、加水分解され易い。フッ化第一スズは、水性環境で金属イオンを沈殿させる傾向があり、それによってオーラルケア組成物中の金属イオンの効能を低下させる。加えて、該ポリリン酸塩は、周囲温度でオーラル組成物中のイオン性フッ化物（ionic fluoride）と反応し、モノフルオロリン酸イオンを生成し、該組成物のｐＨを変化させる。この反応が、該オーラル組成物の効能および安定なイオン性フッ化物とポリリン酸塩を口腔表面に提供するその能力に欠陥を生じさせる。
【０００４】
効果的な歯磨剤組成物を提供する他の試みでは、該組成物に存在する水量を減らすことがあった。水量を減少させることは、理論的には、フッ化物、ポリリン酸塩および他のイオン性活性物質に関連する安定性の問題を低減または除去しうる。しかしながら、水レベルを低下させること、場合により除去した水の一部または全部を湿潤剤で置き換えることは、許容されるレオロジーまたは増粘特性を得るにあたって問題となる。極性の高い溶媒である水を除去した場合、通常の増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロース（「ＣＭＣ］）では不十分なゲル化が生じる傾向がある。歯磨剤組成物中の含水量を減少させる試みには、欧州特許第０  ６３８  ３０７  Ｂ１号；米国特許第４，６４７，４５１号；および米国特許第５，６７０，１３７号に記載の歯磨剤が含まれる。このような公知の製剤では、時間とともに漸進的な増粘が生じることが示され、これは、期間を延ばすものであり、または歯磨剤がレオロジーの定常状態に達することを妨げることさえある。歯磨剤製剤は、理想的には、消費者受容のために２週以内に定常状態に達する必要がある。製剤が時間をかけて日常的に粘度増大する場合、製剤を調合することは困難となり、おそらく結果的に消費者の不満をもたらす。
【０００５】
既知組成物、方法および装置に関する特定の利益および不利益についての本明細書中の記述は、実施形態の範囲を除外（場合によっては、包含）して限定することを意図するものではない。実際、特定の実施形態は、前記の不利益を被ることなく、１以上の既知化合物、方法または装置を含み得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許第０  ６３８  ３０７  Ｂ１号
【特許文献２】米国特許第４，６４７，４５１号
【特許文献３】米国特許第５，６７０，１３７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
（概要）
水に不安定な活性剤および／または単一相中で互いに反応性の活性剤を効果的に送達する低水（low water）の単一相に、４個以上のリン原子を有するポリリン酸塩と組合せて、第一スズイオン、フッ化物イオンおよび亜鉛イオンの供給源を効果的に組合せることができる歯磨剤組成物を提供する必要性が当分野にはある。改善されたレオロジー・プロファイルを有する低水の単一相歯磨剤組成物を提供する必要性もある。
【０００８】
さらに、本発明の適用可能な領域は、以下で提供される詳しい説明から明らかになるであろう。詳しい説明および特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すものではあるが、例示することのみを目的とし、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（実施形態の詳しい説明）
好ましい（複数の）実施形態に関する下記説明は、本質的に単なる例示であり、本発明、その適用可能性または用途を限定することを意図するものでは決してない。特に明記しない限り、本明細書中で用いられる全てのパーセンテージは、歯磨剤組成物総重量あたりである。特に明記しない限り、本明細書中で用いられる比率は、それぞれの成分の重量比である。特に明記しない限り、すべての測定は、２５℃で行われる。本明細書全体を通じて用いられるように、範囲は、その範囲内にあるすべての各値を記載する省略表現として用いられる。その範囲内の値はいずれも、その範囲の上限下限として選択されうる。
【００１０】
歯磨剤組成物は、通常の投与経路では、特定の治療薬の全身投与を目的として故意に嚥下されるものではなく、むしろ、口内活性を目的として歯牙表面全体および／または口腔組織全体と実質的に接触するのに十分な時間、口腔内で保持されるべき製品である。本発明の歯磨剤組成物は、練歯磨剤または歯磨剤の形態であってよい。特に明記しない限り、用語「歯磨剤」は、本明細書で用いられるように、ペーストまたはジェル製剤を意味する。歯磨剤組成物は、所望の任意の剤形であってよく、例えば深い縞模様、表面の縞模様、複層のペーストで、該ペーストを取り囲むジェルを有するもの、またはそれらの任意の組合せであってよい。
【００１１】
用語「水性担体」は、本明細書で用いられるように、本実施形態の組成物に使用するための安全かつ有効な任意の物質を意味する。そのような物質は、増粘剤、湿潤剤、イオン活性成分（ionic active ingredient）、緩衝剤、抗歯石剤（anticalculus agent）、研磨・光沢物質（abrasive polishing material）、過酸化物供給源、アルカリ金属重炭酸塩類、界面活性剤、二酸化チタン、着色剤、香料系、甘味料、抗菌剤、ハーブ試薬（herbal agent）、脱感作剤（desensitizing agent）、着色低減試薬およびそれらの混合物を含む。
【００１２】
本明細書中で記載される実施形態は、低含水量で、経口的に許容されるビヒクル、フッ化物イオン供給源、第一スズイオン供給源、亜鉛イオン供給源および少なくとも１つのポリリン酸塩を含有する相を有する歯磨剤組成物に関する。該ポリリン酸塩は、４個以上のリン原子を有する無機ポリリン酸塩であってよい。歯磨剤組成物は、組成物重量あたり約６％未満の総含水量を有しうる。
【００１３】
ビヒクルは、少なくとも１つの架橋ポリビニルピロリドンを含む増粘剤を含んでもよい。架橋ポリビニルピロリドンは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマーを含んでもよい。架橋ポリビニルピロリドンは、該組成物の０．０５重量％〜１５重量％、好ましくは該組成物の０．７５重量％〜１．２５重量％を含んでもよい。
【００１４】
少なくとも１つのポリリン酸塩は、ピロリン酸塩およびトリポリリン酸塩のアルカリ金属塩からなる群から選択されてよく、好ましくは、少なくとも１つのポリリン酸塩は、ヘキサナトリウムピロリン酸塩（hexasodium pyrophosphate）およびナトリウムヘキサポリリン酸塩（sodium hexapolyphosphate）からなる群から選択される。少なくとも１つのポリリン酸塩は、ヘキサナトリウムピロリン酸塩およびナトリウムヘキサポリリン酸塩の混合物を含み、好ましくは該ヘキサナトリウムピロリン酸塩およびナトリウムヘキサポリリン酸塩の混合物は、ヘキサナトリウムピロリン酸塩とナトリウムヘキサポリリン酸塩を約２：３の重量比で含む。少なくとも１つのポリリン酸塩は、組成物の１重量％〜１０重量％、好ましくは組成物の３重量％〜７重量％を含んでもよい。
【００１５】
好ましくは、フッ化物イオン供給源および第一スズイオン供給源は、フッ化第一スズを含む。好ましくは、亜鉛イオン供給源は、有機酸の亜鉛塩、より好ましくはクエン酸亜鉛を含む。亜鉛イオン供給源もまた、いずれかの亜鉛化合物、例えば酸化亜鉛、酒石酸亜鉛、グルコン酸亜鉛および他の類似物を含んでもよい。
【００１６】
該歯磨剤組成物において、該組成物は、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの湿潤剤をさらに含んでもよい。
【００１７】
好ましくは、該組成物は、第一スズイオン供給源のための水性緩衝系をさらに含む。該緩衝系は、好ましくは、該組成物中の第一スズイオンをキレートするために適用される。該緩衝系は、少なくとも１つの有機酸またはそのアルカリ金属塩を含んでもよく、該有機酸は好ましくはクエン酸である。該緩衝系は、クエン酸およびクエン酸三ナトリウムの混合物を含んでもよい。該緩衝系は、該組成物の１〜５重量％で含まれ得る。該緩衝系は、第一スズイオン供給源の重量あたりの量よりも、重量あたりの量で多く存在しうる。
【００１８】
本発明は、単一相に、架橋ポリビニルピロリドンを含む増粘剤を含む経口的に許容されるビヒクルを含有する歯磨剤組成物であって、該組成物重量基準で約１０％未満の総水含有量を有する歯磨剤組成物も提供する。
【００１９】
効能に関するいずれの理論にも拘泥されることを意図するものではないが、本発明者らは、架橋ポリビニルピロリドンを用いる特定の増粘系が、単一相低水歯磨剤組成物を実質的に一定の粘性を達成することを可能にし、そして長期の保存期間にわたって容易に分配される歯磨剤組成物を可能にするのに十分に低い粘性を達成できるようにすると考えられる。いずれの理論にも拘泥さるものではなく、該架橋ポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリドン高分子増稠剤が低水系（low water system）で容易に水和されることを可能にし、これが、歯磨剤組成物の製造の間に該高分子の初期の水和が実質的に完了することを可能にすると考えられる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書中で記載される実施形態は、単一相：経口的に許容されるビヒクル；フッ化物イオン供給源；第一スズイオン供給源；亜鉛イオン供給源；および４個以上のリン原子を有する無機ポリリン酸塩類からなる群より選択される少なくとも１つのポリリン酸塩を含む歯磨剤組成物であって；該組成物重量あたり約１０％未満の総含水量を有する歯磨剤組成物を提供する。
【００２１】
本明細書中で実際に示されるように、好ましい実施形態は、第一スズイオンおよびフッ化物イオン、例えばフッ化第一スズ、亜鉛イオン、例えばクエン酸亜鉛、およびポリリン酸塩、例えばヘキサナトリウムピロリン酸塩／ナトリウムヘキサポリリン酸塩の形態を組合せることにより、複数の治療上の利益を与える歯磨剤を提供することができる。特定の緩衝系の使用が、亜鉛イオンとポリリン酸塩の存在下で第一スズイオンを安定化させることができ、歯牙を清掃するために用いた場合、該単一相の低水組成物（low water composition）中の第一スズイオン活性に効果的な抗菌作用が残るようにすることができる。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態は、単一チューブ中の、安定化された第一スズイオンおよびポリリン酸塩、例えばナトリウムヘキサピロリン酸塩および／またはナトリウムヘキサポリリン酸塩を有する歯磨製剤も提供し得る。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態は、フッ化第一スズ、クエン酸亜鉛およびポリリン酸塩、特に４個以上のリン原子を有するポリリン酸塩、例えばヘキサピロリン酸ナトリウムおよび／またはナトリウムヘキサポリリン酸塩を単一相系で組合せた、生物学的に利用可能なスズ、亜鉛、フッ化物およびポリリン酸塩を口腔表面に提供する、単一チューブ中の、低水歯磨剤系も提供し得る。
【００２４】
本明細書には、本発明を具体的に取り上げ、明確に特許請求する特許請求の範囲が添付されるが、本発明は、以下の好ましい実施形の記述により、より良く理解されると考える。
【００２５】
ポリリン酸塩供給源
本実施形態は、ポリリン酸塩供給源を含んでもよい。ポリリン酸塩が歯石形成を阻止するのに役立つことが知られている。しかしながら、平均鎖長４以上のポリリン酸塩も周囲温度でオーラル組成物中のイオン性フッ化物と反応し、該組成物のｐＨを変化させることに加えて、モノフルオロリン酸イオンを生成することも知られている。この反応は、該オーラル組成物の効能および口腔表面へ安定なイオン性フッ化物やポリリン酸塩を提供する性能を損なわせることがある。安定なポリリン酸塩を有するためには、歯磨剤組成物の総含水量およびｐＨを、ポリリン酸塩の加水分解が低減されるよう制御しなければならないことも知られている。
【００２６】
ポリリン酸塩は、一般に、主として直鎖状の構成で配置された２個以上のリン分子から成るものと理解されるが、環式の誘導体がいくつか存在し得る。本発明の歯磨剤組成物に用いられる好ましい無機ポリリン酸塩、好ましくはアルカリ金属塩類は、４個以上のリン原子を含み、例えばピロリン酸塩、例えばヘキサナトリウムピロリン酸塩またはポリリン酸塩、例えばナトリウムヘキサポリリン酸塩がある。これらのポリリン酸塩は、単独で又はその任意の組合せで用いられ得る。
【００２７】
ポリリン酸塩供給源の有効な量は、歯磨剤組成物総重量あたり、約０．１％〜約３０％、好ましくは約１％〜約２６％、より好ましくは約４％〜約２０％、および最も好ましくは約５％〜約１３％であってよい。典型的な範囲は、歯磨剤組成物総重量あたり約１％〜約１０％、より典型的には、歯磨剤組成物総重量あたり約３％〜約７％である。
【００２８】
水性担体
本組成物を製造するにあたって、該組成物に１つ以上の水性担体を添加することが望ましい。そのような物質は当分野で周知であり、調製される組成物に所望の物理学的特性および審美的特性に基づいて、当業者により容易に選択される。水性担体は、典型的には、歯磨剤組成物重量あたり約４０％〜約９９％、好ましくは約７０％〜約９８％、およびより好ましくは約９０％〜約９５％で含まれる。
【００２９】
総含水量（TOTAL WATER CONTENT）
商業的に好適なオーラル組成物の調製に用いられる水は、好ましくは、低イオン含量の有機不純物を含まないものであるべきである。本歯磨剤組成物において、水は、概して、本明細書中の組成物重量あたり、約６％未満、好ましくは約０％〜４％未満で含まれうる。ポリリン酸塩および活性物質、例えばフッ化物および第一スズは、そのような低レベルの水の本明細書中の組成物には溶解されない。しかしながら、これらの成分は、非イオン性分子構造を形成する他の低極性溶媒中の本組成物では溶解され得る。いずれにせよ、活性物質は保管の間、本組成物中で安定なままである。フッ化物イオンおよび存在する場合には第一スズイオンは、歯磨きの際に唾液および／または水と接触したときに、それらの塩から放出され、非イオン性の溶液を形成する。したがって、本組成物中のイオン性の活性物質を含有する部分から本組成物中のポリリン酸塩を含有する部分を、例えば２区画のパッケージを用いることにより、物理的に分離する必要はない。加えて、様々な供給源由来のフッ化物イオンを、本組成物に有効に用いることができる；これまで米国特許第６，１９０，６４４号「Dentifrice Compositions Containing Polyphosphate and Sodium Monofluorophosphate」に記載されたように、組成物中のポリリン酸塩と最も適合するフッ化物イオン供給源としてのモノフルオロリン酸ナトリウムの使用は好適なものではない。
【００３０】
水の量は、導入される水に加えて、他の物質、例えばシリカ、界面活性剤溶液および／または着色液で加えられる遊離水を含む。
【００３１】
湿潤剤
湿潤剤は、練歯磨剤組成物が空気に曝された際に硬化しないようにするのに役立ち、特定の湿潤剤は、練歯磨剤組成物に望ましい甘味の芳香を与え得る。本発明に使用するための適切な湿潤剤は、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、キシリトールおよび他の食用の多価アルコールを含む。グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびそれらの混合物が好ましく、特にそれらの混合物が好ましい。湿潤剤は、一般に、組成物重量あたり、約０．１％〜７０％、好ましくは約１％〜約６０％、さらに好ましくは約１５％〜５５％を含む。
【００３２】
湿潤剤は、低水マトリックス（low water matrix）の粘性に対して重要な効果を有すると考えられる。例えば、多糖を組成物の増粘剤として用いる場合、該マトリックスの粘性は、グリセリンまたはポリエチレングリコール濃度が増加すると増大する。これに対して、該マトリックスの粘性は、プロピレングリコール濃度が該組成物中で増加すると低下する。
【００３３】
イオン活性成分
本発明の歯磨剤組成物は、好ましくは、フッ化物イオン供給源、第一スズイオン供給源、亜鉛イオン供給源およびそれらの混合物からなる群より選択されるイオン活性成分の有効量を含む。
【００３４】
フッ化物イオン供給源
本明細書中のフッ化物イオン供給源は、遊離フッ化物イオンを与えることができる可溶性フッ化物供給源である。可溶性フッ化物イオン供給源は、フッ化ナトリウム、フッ化第一スズ、フッ化インジウム、フッ化亜鉛およびモノフルオロリン酸ナトリウムを含む。フッ化ナトリウムおよびフッ化第一スズは、好ましい可溶性のフッ化物イオン供給源である。１９６０年７月２６日発行のNorris et al.の米国特許第２，９４６，７２５号および１９７２年7月１８日発行のWidder et al.の米国特許第３，６７８，１５４号は、そのようなフッ化物イオン供給源および他の供給源を開示する。
【００３５】
本組成物中のフッ化物イオン供給源は、消費者が該組成物を実際に歯磨きに使用する前、好ましくは保管中、組成物中で固体分散体として存在する。本組成物中の水レベルは、保管の間に、フッ化物イオン供給源が該組成物で溶解し得るには低すぎる。したがって、保管の間に、フッ化物イオンとポリリン酸塩または存在する場合にはシリカとの明らかな相互作用はなく、保管中の安定な組成物を提供する。本組成物は歯磨きの際に唾液および／または水に接触したときに、そのフッ化物供給源が好ましくは分散し、その活性イオンが口腔に送達され得る。
【００３６】
本組成物は、約５０ｐｐｍ〜約３５００ｐｐｍ、好ましくは約５００ｐｐｍ〜約３０００ｐｐｍの遊離フッ化物イオンを提供することができる可溶性のフッ化物イオン供給源を含み得る。所望量のフッ化物イオンを送達するために、フッ化物イオン供給源は、歯磨剤組成物総重量あたり、約０．１％〜約５％、好ましくは約０．２％〜約１％、さらに好ましくは約０．３〜約０．６％の量で歯磨剤組成物全体に存在してよい。
【００３７】
金属イオン供給源
本発明は、第一スズイオン、亜鉛イオン、銅イオンまたはそれらの混合を提供する金属イオン供給源を含んでもよい。金属イオン供給源は、スズまたは亜鉛と無機もしくは有機対イオンとの可溶性またはやや溶けにくい化合物であってもよい。例としては、フッ化物、塩化物、クロロフルオリド（chlorofluoride）、酢酸塩、ヘキサフルオロジルコン酸塩（hexafluorozirconate）、硫酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、グリシン酸塩、ピロリン酸塩、メタリン酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、炭酸塩、そして第一スズおよび亜鉛の酸化物を含む。金属イオン供給源は、ビスグリシン酸銅、グリシン酸銅、クエン酸亜鉛および乳酸亜鉛を含む。
【００３８】
第一スズイオンおよび亜鉛イオンが、歯肉炎、歯垢、過敏症の低減および改善した呼気の利益に役立つことが見出された。本組成物中のこれら金属イオンの効能は、ポリリン酸塩により低下しない。
【００３９】
第一スズイオンおよび亜鉛イオンは、歯磨剤組成物中で見出される金属イオン供給源（複数の供給源）から有効量で誘導される。有効量は、少なくとも約１０００ｐｐｍ金属イオン、好ましくは約２，０００ｐｐｍ〜約１５，０００ｐｐｍと定義される。より好ましくは、金属イオンは、約３，０００ｐｐｍ〜約１３，０００ｐｐｍ、さらにより好ましくは約４，０００ｐｐｍ〜約１０，０００ｐｐｍで存在する。これは、歯牙表面に送達するための組成物中に存在する金属イオン（第一スズおよび亜鉛ならびにその混合）の総量である。
【００４０】
本組成物中の金属イオン供給源は、消費者が該組成物を実際に歯磨に使用する前、好ましくは保管中、組成物中で完全にはイオン化していない。本組成物中の水レベルは、保管の間に、金属イオン供給源が該組成物で溶解できるようにするには低すぎる。しかし、特定の塩類、例えば塩化第一スズおよびフッ化第一スズは、グリセリンまたはプロピレングリコール中で溶解され得る。両方の湿潤剤が、そのような第一スズ塩に非常に安定な保護を提供することができ、また、第一スズの水（水性）溶液よりもより良好な味覚プロファイルを提供し得る。該組成物は歯磨きの際に唾液および／または水と接触したときに、その第一スズイオン供給源が完全にイオン化され、該活性イオンが口腔へと送達されうる。
【００４１】
第一スズ塩、特にフッ化第一スズおよび塩化第一スズを含有する歯磨剤は、Majeti et al.の米国特許第５，００４，５９７号に記載されている。第一スズ塩歯磨剤の他の記述は、米国特許第５，５７８，２９３号に見られる。好ましい第一スズ塩は、フッ化第一スズおよび塩化第一スズ水和物である。他の適切な第一スズ塩は、酢酸第一スズ、酒石酸第一スズおよびクエン酸ナトリウム第一スズを含む。適切な亜鉛イオン供給源の例は、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、クエン酸亜鉛、乳酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、リンゴ酸亜鉛、酒石酸亜鉛、炭酸亜鉛、リン酸亜鉛および米国特許第４，０２２，８８０号で列挙される他の塩類である。
【００４２】
組合せた金属イオン供給源（複数の供給源）は、最終組成物の重量あたり、約０．２５％〜約１１％の量で存在し得る。好ましくは、金属イオン供給源は、約０．４〜約７％、より好ましくは約０．４５％〜約５％の量で存在する。
【００４３】
緩衝剤
本明細書中に記載の組成物は、上記のように、予め混合して用いられる、第一スズイオンのためのキレート緩衝剤に加えて、緩衝剤も含んでもよい。緩衝剤は、本明細書中で用いられるように、組成物のｐＨを約ｐＨ３．０〜約ｐＨ１０の範囲に調整するために用いられ得る試薬を意味する。第一スズを含有する歯磨剤の相は、典型的には、ｐＨ約３．０〜約５．５、好ましくは約３．２５〜約５、より好ましくは約３．４〜約４．５のスラリーを有し得る。ポリリン酸塩を含有する歯磨剤の相は、典型的には、ｐＨ約４．０〜約１０、好ましくは約４．５〜約８、さらに好ましくは約５．０〜約７．０のスラリーを有し得る。第一スズおよびポリリン酸塩の両方を単一相に含有する歯磨剤は、典型的には、ｐＨ約４〜約７、好ましくは約４．５〜約６、さらに好ましくは約５〜約５．５のスラリーを有し得る。
【００４４】
緩衝剤は、アルカリ金属水酸化物、水酸化アンモニウム、有機アンモニウム化合物、炭酸塩、セスキ炭酸塩、ホウ酸塩、ケイ酸塩、リン酸塩、イミダゾールおよびそれらの混合物を含む。特定の緩衝剤は、リン酸一ナトリウム、リン酸三ナトリウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、炭酸ナトリウム、イミダゾール、ピロリン酸塩、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを含む。緩衝剤は、本組成物重量あたり、約０．１％〜約３０％、好ましくは約０．１％〜約１０％、より好ましくは約０．３％〜約３％のレベルで用いられる。第一スズが本組成物中に存在する場合、好ましい緩衝剤は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化アンモニウムである。
【００４５】
抗歯石剤
本明細書中に記載の組成物はまた、抗歯石剤として、歯石形成に関連するリン酸カルシウムミネラル沈着を低下させるのに効果的と知られているポリリン酸塩物質を用いてもよい。含められる試薬は、ピロリン酸塩およびトリポリリン酸塩である。該組成物は、合成陰イオン性ポリマー［ポリアクリレート、および無水マレイン酸の共重合体または酸、および例えばGaffar et al.の米国特許第４，６２７，９７７号に記載の、メチルビニルエーテル（例えばＧＡＮＴＲＥＺ（登録商標））；ならびに、ポリアミノプロパンスルホン酸（polyamino propane sulfonic acid ）（ＡＭＰＳ）を含む］、クエン酸亜鉛三水和物、ジホスホン酸塩（例えばＥＨＤＰ；ＡＨＰ）、ポリペプチド（例えばポリアスパラギン酸およびポリグルタミン酸）、ならびにそれらの混合物を用いてもよい。
【００４６】
研磨・光沢物質（abrasive polishing material）
研磨・光沢物質も、本練歯磨剤組成物に含めてもよい。本発明の組成物用での使用が考慮される研磨・光沢物質は、象牙質を過度に磨耗しないいずれの材料であってもよい。典型的な研磨・光沢物質は、ジェルおよび沈殿物を含むシリカ；アルミナ；オルトリン酸塩、ポリメタリン酸塩およびピロリン酸塩を含むリン酸塩；ならびにそれらの混合物を含む。具体的な例は、第二リン酸カルシウム二水和物、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリメタリン酸カルシウム（sodium polymetaphosphate）、不溶性のポリメタリン酸ナトリウム、アルミナ水和物、ベータ−ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび樹脂研磨材、例えば、尿素とホルムアルデヒドの粒子状凝集物、ならびにその他の類似物、例えば１９６２年１２月２５日に発行されたCooley et alにより米国特許第３，０７０，５１０号で開示されたものを含む。研磨剤の混合物も用いることができる。歯磨剤組成物または特定の相が約４以上の平均鎖長を有するポリリン酸塩を含む場合、カルシウムを含有する研磨剤およびアルミナは好ましい研磨剤ではない。最も好ましい研磨剤はシリカである。
【００４７】
さまざまなタイプのデンタルシリカ研磨剤は、過度に歯牙のエナメル質または象牙質を摩耗することのない格別の歯の清浄および研磨性能に関するそれら固有の利点のために、好ましい。本明細書において、シリカ研磨・光沢物質および他の研磨剤は、一般に、約０．１〜約３０ミクロンの範囲の、好ましくは約５〜約１５ミクロンの範囲の平均粒径を有する。研磨剤は、沈殿シリカまたはシリカゲル、例えば１９７０年３月２日に発行されたPader et al.の米国特許第３，５３８，２３０号および１９７５年１月２１日に発行されたDiGiulioの米国特許第３，８６２，３０７号に記載されるシリカキセロゲルであってよい。W. R. Grace & Company, Davison Chemical Divisionにより商標「ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）」のもとで市販されているシリカキセロゲルが好ましい。商標「ＺＥＯＤＥＮＴ（登録商標）」のもとでJ. M. Huber社から市販されている沈殿シリカ物質などの沈殿シリカ物質も好ましく、特に「Ｚｅｏｄｅｎｔ１１９」の名称を冠するシリカが特に好ましい。本発明の練歯磨剤に有用なシリカデンタル研磨剤のタイプは、１９８２年７月２９日に発行されたWasonの米国特許第４，３４０，５８３号により詳しく記載されている。シリカ研磨剤は、米国特許第５，５８９，１６０号；第５，６０３，９２０号；第５，６５１，９５８号；第５，６５８，５５３号；および第５，７１６，６０１号にも記載されている。本明細書中に記載の練歯磨剤中の研磨剤は、一般に、組成物の重量あたり約６％〜約７０％のレベルで存在する。好ましくは、練歯磨剤は、該歯磨剤組成物の重量あたり約１０％〜約５０％の研磨剤を含む。
【００４８】
過酸化物供給源
本発明は、過酸化物供給源を組成物に含んでもよい。過酸化物供給源は、過酸化水素、過酸化カルシウム、尿素過酸化物およびそれらの混合物からなる群より選択される。好ましい過酸化物供給源は過酸化カルシウムである。下記量は、過酸化物原料の量を表すが、過酸化物供給源は過酸化物原料以外の成分を含んでもよい。本組成物は、歯磨剤組成物の重量あたり、約０．０１％〜約１０％、好ましくは約０．１％〜約５％、より好ましくは約０．２％〜約３％、最も好ましくは約０．３％〜約０．８％の過酸化物供給源を含んでよい。
【００４９】
アルカリ金属重炭酸塩
本組成物は、アルカリ金属重炭酸塩を含んでもよい。アルカリ金属重炭酸塩類は水に溶解し、安定しない限り、水系で二酸化炭素を放出する傾向がある。炭酸水素ナトリウム、別名「重層」は、好ましいアルカリ金属重炭酸塩である。アルカリ金属重炭酸塩は緩衝剤としても機能する。本組成物は、歯磨剤組成物の重量あたり、約０．５％〜約５０％、好ましくは約０．５％〜約３０％、より好ましくは約２％〜約２０％、最も好ましくは約５％〜約１８％のアルカリ金属重炭酸塩を含んでよい。
【００５０】
さらなる水性担体
本組成物は、一般に発泡剤（sudsing agent）とも称される界面活性剤を含んでよい。好適な界面活性剤は、適度に安定で広範囲のｐＨを通じて発泡するものである。界面活性剤は、陰イオン性、非イオン性、両性、双性イオン性、陽イオン性のものまたはそれらの混合物であってよい。本明細書において、有用な陰イオン性界面活性剤は、アルキル基中に８〜２０個の炭素原子を有する硫酸アルキルの水溶性の塩（例えば硫酸ナトリウムアルキル）、および８個〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のスルホン化モノグリセリドの水溶性の塩を含む。ラウリル硫酸ナトリウムおよびヤシモノグリセリドスルホン酸ナトリウム（sodium coconut monoglyceride sulfonate）が、この種の陰イオン性界面活性剤の例示である。他の適切な陰イオン性界面活性剤は、サルコジナート、例えばラウロイルサルコシンナトリウム、タウレート（taurate）、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、ラウロイルイセチオン酸ナトリウム、ラウレスカルボン酸ナトリウム(sodium laureth carboxylate)およびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムである。陰イオン性界面活性剤の混合物を用いてもよい。多くの適切な陰イオン性界面活性剤が、１９７６年５月２５日に発行されたAgricola et al.の米国特許第３，９５９，４５８号に開示されている。
【００５１】
二酸化チタンを本組成物に加えてもよい。二酸化チタンは、本組成物に不透明性を付加する白色の粉末である。二酸化物は、一般に、組成物の重量あたり約０．２５％〜約５％で含まれる。
【００５２】
着色剤を本組成物に加えてもよい。着色剤は水溶液の形態であってよく、好ましくは水溶液中、１％の着色剤であり得る。着色液は、一般に、組成物の重量あたり約０．０１％〜約５％で含まれる。
【００５３】
香料系も本組成物に加えてもよい。好適な芳香成分は、ウインターグリーン油、ハッカ油、スペアミント油、クローブ芽油（clove bud oil）、メントール、アネトール、メチルサリチレート、ユーカリプトール、カッシア、１−酢酸メンチル、セージ、オイゲノール、パセリ油、オキサノン（oxanone）、アルファ−イリソン（irisone）、マージョラム、レモン、オレンジ、プロペニルグアエトール、シナモン、バニリン、エチルバニリン、ヘリオトロピン、４−シス−ヘプテナール（heptenal）、ジアセチル、メチル−パラ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアセテートおよびそれらの混合物を含む。冷却剤は、香料系の一部であってもよい。本組成物の好ましい冷却剤は、パラメタンカルボキシアミド（paramenthan carboxyamide）剤、例えばＮ−エチル−ｐ−メタン−３−カルボキサミド（「ＷＳ−３」として商業的に知られる）およびそれらの混合物である。香料系は、一般に、組成物の重量当たり約０．００１％〜約５％のレベルで組成物に用いられる。
【００５４】
甘味料を本組成物に加えてもよい。これらは、サッカリン、デキストロース、スクロース、ラクトース、キシリトール、マルトース、レブロース、アスパルテーム、シクラミン酸ナトリウム、Ｄ−トリプトファン、ジヒドロカルコン、アセスルファムおよびそれらの混合物を含む。さまざまな着色剤を、本発明に含めてもよい。甘味料および着色剤は、一般に、組成物の体重あたり約０．００５％〜約５％までのレベルで練歯磨剤に用いられる。
【００５５】
本発明は、他の試薬、例えばさらなる抗菌薬を含んでもよい。そのような試薬の中でも、水に不溶性の非陽イオン性抗菌剤、例えばハロゲン化ジフェニルエーテル、フェノール化合物、例えばフェノールおよびその相同体、モノおよびポリアルキルおよび芳香族ハロフェノール、レゾルシノールおよびその誘導体、ビスフェノール化合物（bisphenolic compound）およびハロゲン化サリチルアニリド、安息香酸エステル、およびハロゲン化カルバニリド、ポリフェノールおよびハーブがある。水溶性抗菌物質は、とりわけ、第４級アンモニウム塩とビス−ビクアニド（biquanide）塩を含む。トリクロサン一リン酸塩（Triclosan monophosphate）は、好ましいさらなる水溶性抗菌薬である。第４級アンモニウム試薬は、四級窒素上の１個または２個の置換基が約８個〜約２０個の、典型的には約１０個〜約１８個の炭素原子の炭素鎖長（典型的にはアルキル基）を有し、一方、残りの置換基（典型的にはアルキル基またはベンジル基）は少数の炭素原子、例えば約１個〜約７個の炭素原子、典型的にはメチル基またはエチル基を有する。ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルピリジウムクロリド、ドミフェンブロミド、Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロリド、ドデシルジメチル（２−フェノキシエチル）アンモニウムブロミド、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、４級化５−アミノ−１，３−ビス（２−エチル−ヘキシル）−５−メチルヘキサヒドロピリミジン、ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリドおよびメチルベンゼトニウムクロリドは、典型的な第４級アンモニウム抗菌剤の例示である。他の化合物は、Ｂａｉｌｅｙに対して１９８０年６月３日に発行された米国特許第４，２０６，２１５号で開示されるビス［４−（Ｒ−アミン）−１−ピリジニウム］アルカンである。
【００５６】
酵素、例えばエンドグリコシダーゼ、パパイン、デキストラナーゼ、ミュータン分解酵素およびそれらの混合物も有用である。そのような試薬は、Norris et al.に対する１９６０年７月２６日の米国特許第２，９４６，７２５号、およびGieske et al.に対する１９７７年９月２７日の米国特許第４，０５１，２３４号に開示されている。特定の抗菌薬は、クロルヘキシジン、トリクロサン、トリクロサン一リン酸塩および香料油、例えばチモールを含む。トリクロサンは、本組成物に含めるのに好ましい抗菌剤である。トリクロサンおよびこの種の他の試薬は、１９９１年５月１４日に発行されたParran, Jr. et al.の米国特許第５，０１５，４６６号、およびNabi et al.に対する１９９０年１月１６日の米国特許第４，８９４，２２０号に開示されている。水に不溶性の抗菌薬、水溶性の試薬、および酵素は、第１または第２いずれの歯磨剤組成物中に存在してもよい。第４級アンモニウム試薬、第一スズ塩類および置換されたグアニジンは、第２の歯磨剤組成物中に好ましくは存在する。これらの試薬は、歯磨剤組成物の重量あたり、約０．０１％〜約１．５％のレベルで存在してもよい。
【００５７】
ハーブ試薬は、例えば、限定するものではないが、ゴールデンスレッド（golden thread）抽出物、スイカズラ抽出物およびそれらの混合物は、本組成物中に約０．０１％〜約０．０５％のレベルで存在してもよい。そのようなハーブ試薬は、抗バクテリア効力を提供すると考えられている。ポリフェノールは、約０．０１％〜約２％のレベルでさらに含まれてもよい。好ましいポリフェノールは、茶ポリフェノールである。
【００５８】
有効量の脱感作剤を本組成物中に含めてもよい。脱感作剤は、塩化物とのアルカリ金属塩、硝酸塩・硫酸塩、ＩＩ属金属の酢酸塩またはアルミニウムまたは細管を閉塞する重合性モノマー、アルカリ金属または硝酸アンモニウム、シュウ酸アンモニウム（ammonium oxylate）、クエン酸およびクエン酸ナトリウムから選択されるものを含む。好ましい塩類は、硝酸カリウム、クエン酸カリウムおよびそれらの混合物である。そのような脱感作剤は、例えば米国特許第５，７１８，８８５号に開示される。
【００５９】
第一スズを含む本組成物に関して、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはアルミニウム水和物のような着色低減試薬をさらに加えてもよい。ＰＶＰは、好ましくは、１０，０００〜７００，０００の範囲の平均分子量を有してもよい。本明細書中で、低分子量および中間の分子量（約１０，０００〜約１００，０００）が好ましい。効果的に着色を取り除くために、ＰＶＰのレベルは、約０．５％〜約１０％、より好ましくは約１．０％〜約７．０％、さらにより好ましくは約１．５％〜約５．０％である。
【００６０】
本歯磨剤組成物は、ペースト、ジェルであってよく、または任意の構成または組合せでもよい。本歯磨剤組成物のディスペンサーは、チューブ、ポンプまたは練歯磨剤を分配するのに適した他の容器であってよい。
【００６１】
使用方法
実施形態を実施するにあたって、使用者は、所望の効果、例えばホワイトニング、呼気の爽快化、齲食予防、鎮痛、歯肉の健康、歯石コントロール、浸食コントロールなどを得るために、本明細書中の歯磨剤組成物をヒトまたは動物の歯牙表面に、所望の面積で塗布することだけが必要とされる。歯牙表面の浸食をコントロールするため、または脱灰を防ぐために歯磨剤を使用することは、例えば、米国特許第６，６８５，９２０号（その開示内容は引用により本明細書中に完全に組み込まれる）に記載されるように公知である。本組成物は、他の口腔表面、例えば歯肉組織または粘膜組織に塗布してもよいが、該歯磨剤組成物を歯牙に塗布した場合に達成される利益がもっとも大きいと考えられる。本歯磨剤組成物は、直接または間接的に歯牙および／または口腔表面と接触させることができるが、しかしながら、該歯磨剤組成物を直接塗布することが好ましい。本歯磨剤組成物はいかように塗布してもよいが、歯ブラシを用いて適用するか、または歯磨剤スラリーと一緒にリンスすることによって適用することが好ましい。
【００６２】
本発明のオーラル組成物の製造は、そのような組成物を製造するための種々の標準的な技術のいずれによっても達成できるであろう。歯磨剤を作製するために、湿潤剤、例えば１つ以上のグリセリン、グリセロール、ソルビトールおよびプロピレングリコール、増稠剤および抗菌剤を含むビヒクルを調製することができ、該ビヒクルは、続いて光沢剤（polishing agent）ならびにフッ化物塩を予め混合してブレンドして調製され得る。最後に、香料を混ぜ、ｐＨを６．８〜７．０の間に調整する。
【００６３】
以下の実施例は、好ましい実施形態のさらなる例示であるが、本発明をそられに限定するものではないと理解される。
【００６４】
実施例１
表１に示すような処方を有する歯磨剤組成物を調製した。
表１
【００６５】
【表１】
2014515399.tif 000002
【００６６】
各製剤は、０．４５４重量％のフッ化第一スズ、２重量％のクエン酸亜鉛、および８重量％のヘキサメタピロリン酸塩を含むポリリン酸塩の抗タータ・コントロール（anti-tartar control）系を含む。
【００６７】
処方Ａおよび処方Ｂに関する組成物は種々の増稠剤系を含む。該処方についてレオロジー試験を行い、粘度を測定した。各処方の粘度は、RV T-Bar Spindle Setを利用するBrookfield Helipath Standに備え付けられたBrookfield Viscometer Model RVTまたはRVTDVを用いて測定した。粘度プロフィールは、リニア１２００レコーダー（Brookfield Engineering Laboratories, Stoughton, Ma.）で記録した。組成物のブルックフィールド粘度が周囲温度条件で得られ、その結果を表１に示す。既存技術の増稠剤が好適な粘性レベルを欠く製品を生成するのに対して、本発明に従って作製された製品は好適な粘性レベルを有することが分かるであろう。
【００６８】
したがって、本発明の好ましい実施形態に関して用いた濃化組成物（thickening composition）が有用なレオロジー状態を到達し得ることが分かるであろう。
【００６９】
本明細書を通じて用いられるように、範囲はその範囲内にあるすべての各値を表す省略表現として用いられる。範囲内にあるいずれの値も、その範囲の上限下限として選択することができる。加えて、本明細書中で引用されるすべての引用例は、引用により完全に本明細書中に組み込まれる。本開示中の定義と引用文献で引用される定義とに齟齬がある場合、本開示内容により調整される。
【００７０】
特に明記しない限り、本明細書中いずれにおいて示されるすべてのパーセンテージおよび量は、重量当たりのパーセンテージを意味すると理解されるべきである。所定の量は、材料の活性物質の重量基準である。
【手続補正書】
【提出日】平成25年12月25日(2013.12.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単一相中に、
金属イオン供給源；
４個以上のリン原子を有する無機ポリリン酸塩からなる群より選択される少なくとも１つのポリリン酸塩；および
架橋ポリビニルピロリドンを含む増粘剤
を含む、低水歯磨剤組成物であって、
ペーストまたはジェルである、歯磨剤組成物。
【請求項２】
増粘剤が本質的に架橋ポリビニルピロリドンからなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
金属イオン供給源が、第一スズイオン、亜鉛イオンまたは銅イオンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも１つのポリリン酸塩が、ヘキサポリリン酸塩のアルカリ金属塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも１つのポリリン酸塩が、ナトリウムヘキサポリリン酸塩である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも１つのポリリン酸塩が、組成物あたり１重量％〜１０重量％を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも１つのポリリン酸塩が、組成物あたり３重量％〜７重量％を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
歯磨剤組成物が、組成物の重量基準で約６％未満の総含水量を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
歯磨剤組成物が、組成物の重量基準で約４％未満の総含水量を有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
金属イオン供給源が、有機酸の亜鉛塩を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項１１】
亜鉛イオン供給源が、クエン酸亜鉛を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
金属イオン供給源のための水性緩衝系をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
緩衝系が、組成物中の金属イオンをキレートするために適用される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
緩衝系が、有機酸またはそのアルカリ金属塩の少なくとも１つを含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
有機酸がクエン酸である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
緩衝系が、クエン酸とクエン酸三ナトリウムの混合物を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
緩衝系が、組成物あたり０．１重量％〜１０重量％を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
緩衝系が、金属イオン供給源の重量基準の量よりも、重量基準の量で多く存在する、請求項１４に記載の組成物。
【国際調査報告】
2014515399.tif 000003
2014515399.tif 000004
2014515399.tif 000005