(57)【要約】  ヒトの皮膚筋炎、結節性痒疹、壊疽性膿皮症、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、酒さ、扁平苔癬、巨細胞性動脈炎、シェーグレン症候群、痛風、慢性前立腺炎、後部ブドウ膜炎、外陰痛、及び間質性膀胱炎から選択される疾患を治療する方法が開示されている。具体的な方法は、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、シクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキシアミド、もしくはこれらの組合せ、又はこれらの医薬として許容し得るプロドラッグ、代謝産物、多形、塩、溶媒和物、もしくは包摂化合物の投与を包含する。【選択図】  図１
2014511393.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの皮膚筋炎、結節性痒疹、壊疽性膿皮症、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、酒さ、扁平苔癬、巨細胞性動脈炎、シェーグレン症候群、痛風、慢性前立腺炎、後部ブドウ膜炎、外陰痛、及び間質性膀胱炎から選択される疾患を治療する方法であって、該疾患を有する患者に、その(-)-エナンチオマーを実質的に含まない、治療的有効量の(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
ヒトの皮膚筋炎、結節性痒疹、壊疽性膿皮症、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、酒さ、扁平苔癬、巨細胞性動脈炎、シェーグレン症候群、痛風、慢性前立腺炎、後部ブドウ膜炎、外陰痛、及び間質性膀胱炎から選択される疾患を治療する方法であって、該疾患を有する患者に、その(R)-エナンチオマーを実質的に含まない、治療的有効量のシクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキシアミド、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３】
ヒトの皮膚筋炎、結節性痒疹、壊疽性膿皮症、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、酒さ、扁平苔癬、巨細胞性動脈炎、シェーグレン症候群、痛風、慢性前立腺炎、後部ブドウ膜炎、外陰痛、及び間質性膀胱炎から選択される疾患を治療する方法であって、該疾患を有する患者に、その(-)-エナンチオマーを実質的に含まない、治療的有効量の(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４】
ヒトの皮膚筋炎、結節性痒疹、壊疽性膿皮症、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、酒さ、扁平苔癬、巨細胞性動脈炎、シェーグレン症候群、痛風、慢性前立腺炎、後部ブドウ膜炎、外陰痛、及び間質性膀胱炎から選択される疾患を治療する方法であって、該疾患を有する患者に、その(R)-エナンチオマーを実質的に含まない、治療的有効量のシクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキシアミド、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５】
前記医薬組成物が、治療的有効量の第二の活性剤をさらに含む、請求項3又は4記載の方法。
【請求項６】
前記医薬組成物が、1以上の賦形剤、希釈剤、又は担体をさらに含む、請求項3、4、又は5記載の方法。
【請求項７】
前記疾患が皮膚筋炎である、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
前記疾患が結節性痒疹である、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
前記疾患が壊疽性膿皮症である、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
前記疾患が円形脱毛症である、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
前記疾患が化膿性汗腺炎である、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患が酒さである、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
前記疾患が扁平苔癬である、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患が巨細胞性動脈炎である、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患がシェーグレン症候群である、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患が痛風である、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患が慢性前立腺炎である、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患が後部ブドウ膜炎である、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患が外陰痛である、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患が間質性膀胱炎である、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、医薬として許容し得る塩として投与される、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、医薬として許容し得る溶媒和物として投与される、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
前記溶媒和物が水和物である、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記患者に、治療的有効量の第二の活性剤を投与することをさらに含む、請求項1〜23のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
前記第二の活性剤が、抗炎症薬、免疫調節化合物、抗マラリア薬、免疫抑制薬、抗生物質、抗ウイルス薬、免疫グロブリン、免疫増強薬、ホルモン剤、PGE2、又はこれらの組合せである、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
前記第二の活性剤がPGE2である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
前記医薬組成物又は前記化合物、もしくはその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物が経口投与される、請求項1〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
前記医薬組成物又は前記化合物、もしくはその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物が非経口投与される、請求項1〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
前記医薬組成物又は前記化合物、もしくはその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物が局所投与される、請求項1〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
前記医薬組成物又は前記化合物、もしくはその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物が、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、散布剤、ローション剤、スプレー剤、リニメント剤、湿布剤、エアゾール剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の剤形で局所投与される、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
前記医薬組成物又は前記化合物、もしくはその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物が、錠剤又はカプセル剤の剤形で経口投与される、請求項1〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
前記医薬組成物又は前記化合物、もしくはその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物が、5mg、10mg、15mg、20mg、又は25mgの錠剤又はカプセル剤で経口投与される、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
前記治療的有効量が、1日当たり約1mg〜約1000mgである、請求項1〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
前記治療的有効量が、1日当たり約5mg〜約500mgである、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
前記治療的有効量が、1日当たり約10mg〜約200mgである、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
前記治療的有効量が、1日当たり2回、20mgである、請求項1〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項３７】
前記治療的有効量が、1日当たり2回、30mgである、請求項1〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
前記治療的有効量が、1日当たり1回、40mgである、請求項1〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
前記医薬組成物又は前記化合物、もしくはその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物が、1日当たり1回又は2回投与される、請求項1〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
前記医薬組成物又は前記化合物、もしくはその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物が周期的に投与される、請求項1〜26のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(1.関連出願の相互参照)
本出願は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、2011年3月7日に出願された米国仮出願第61/449,716号の恩典を主張する。
【０００２】
(2.発明の分野)
本明細書で提供されるのは、皮膚筋炎、結節性痒疹、壊疽性膿皮症、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、酒さ、扁平苔癬、巨細胞性動脈炎、シェーグレン症候群、痛風、慢性前立腺炎、後部ブドウ膜炎、外陰痛、及び間質性膀胱炎から選択される疾患を、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、シクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキシアミド、又はこれらの組合せの投与によって治療、予防、及び/又は管理する方法である。
【０００３】
また本明細書で提供されるのは、皮膚筋炎、結節性痒疹、壊疽性膿皮症、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、酒さ、扁平苔癬、巨細胞性動脈炎、シェーグレン症候群、痛風、慢性前立腺炎、後部ブドウ膜炎、外陰痛、及び間質性膀胱炎から選択される疾患を治療、予防、及び/又は管理する方法で使用される、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、シクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキシアミド、又はこれらの組合せを含む医薬組成物及び剤形である。
【背景技術】
【０００４】
(3.発明の背景)
腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)は、主に、免疫賦活剤に応答した単核貪食細胞によって放出されるサイトカインである。TNF-αは、分化、動員、増殖、及びタンパク質分解などのほとんどの細胞プロセスを増強することができる。低レベルでは、TNF-αは、感染体、腫瘍、及び組織損傷に対する防御を与えることができる。しかしながら、TNF-αは、多くの疾患において役割を果たすこともできる。例えば、哺乳動物又はヒトに投与されたとき、TNF-αは、炎症、発熱、心血管作用、出血、凝固、並びに急性感染及びショック状態において見られるのと同様の急性期応答を引き起こすか、又はこれらを悪化させる。
【０００５】
増強された又は無調節なTNF-α産生は、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び関連疾患に関係があるとされている。炎症性疾患及び自己免疫疾患のいくつかの非限定的な例としては、慢性肺炎症性疾患;皮膚炎;乾癬;全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythrematosus);関節炎状態、例えば、関節リウマチ及び変形性関節症;骨粗鬆症;クローン病;潰瘍性大腸炎;炎症性腸疾患;並びに多発性硬化症が挙げられる。Pignetらの文献、 1990, Nature, 344:245-247, Bissonnetteらの文献、 1989, Inflammation 13:329-339、及びBaughmanらの文献、 1990, J. Lab. Clin. Med. 115:36-42(慢性肺炎症性疾患); Elliotらの文献、 1995, Int. J. Pharmac. 17:141-145(関節リウマチ); von Dullemenらの文献、 1995, Gastroenterology, 109:129-135(クローン病)。
【０００６】
PDE4は、ヒト骨髄系及びリンパ系細胞に見られる主要なホスホジエステラーゼアイソザイムのうちの1つである。この酵素は、遍在性のセカンドメッセンジャーである環状アデノシン一リン酸(cAMP)を分解し、それを低い細胞内レベルで維持することにより、細胞活性の調節において極めて重要な役割を果たす。理論に制限されるものではないが、PDE4阻害剤は、ホスホジエステラーゼタイプIV(PDE4)酵素の阻害によってcAMPの分解を遮断し、単球、T細胞、及び好中球を含むPDE4発現細胞においてcAMPの増加をもたらす。さらに、結果として起こるcAMPレベルの増加は、単球及びリンパ球におけるTNF-α産生の阻害を含む、LPS誘導性サイトカインの調節をもたらし得る。
【０００７】
特定のサイトカイン(例えば、TNF-α)及びホスホジエステラーゼ4(すなわち、PDE4)の活性を遮断することができるか、又はこれらの産生を阻害することができる医薬化合物は、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び関連疾患を治療、予防、及び/又は管理する際に効果的であり得る。例えば、多くの小分子阻害剤は、TNF-αが関係している炎症性疾患を治療、予防、及び/又は管理する能力を示している(総説については、Loweの文献、1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8:1309-1332を参照されたい)。しかしながら、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び関連疾患、例えば、皮膚筋炎、結節性痒疹、壊疽性膿皮症、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、酒さ、扁平苔癬、巨細胞性動脈炎、シェーグレン症候群、痛風、慢性前立腺炎、後部ブドウ膜炎、外陰痛、及び間質性膀胱炎を治療するための、効力が向上した及び/又は副作用がより少ない新規の薬物に対する必要性が依然として存在している。
【発明の概要】
【０００８】
(4.概要)
一態様において、本明細書で提供されるのは、ヒトの炎症性疾患、自己免疫疾患、及び他の関連疾患、例えば、皮膚疾患及びリウマチ性疾患から選択される疾患を治療、予防、及び/又は管理する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、ヒトの皮膚疾患、リウマチ性疾患、及び炎症性疾患から選択される疾患を、TNF-α阻害剤、PDE4阻害剤、又はこれらの組合せによって治療、予防、及び/又は管理する方法である。
【０００９】
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「TNF-α阻害剤」及び「PDE4阻害剤」は、TNF-α、PDE4、又はこれらの組合せの産生を阻害する、ペプチドでも、タンパク質でも、核酸でも、オリゴ糖でも、その他の巨大分子でもない、小分子薬物、例えば、小有機分子を包含する。いくつかの実施態様において、該化合物は、TNF-α産生を阻害する。ある実施態様において、該化合物は、LPS誘導性IL1β及びIL12に対する適度な阻害効果も有し得る。いくつかの実施態様において、該化合物は、PDE4産生を阻害する。他の実施態様において、該化合物は、TNF-α産生とPDE4産生の両方を阻害する。
【００１０】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、限定されないが、男性、女性、及び子供を含むヒトの皮膚疾患、リウマチ性疾患、及び炎症性疾患から選択される疾患を治療、予防、及び/又は管理する方法である。ある実施態様において、該疾患は、皮膚筋炎、結節性痒疹、壊疽性膿皮症、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、酒さ、扁平苔癬、巨細胞性動脈炎、シェーグレン症候群、痛風、慢性前立腺炎、後部ブドウ膜炎、外陰痛、又は間質性膀胱炎である。いくつかの実施態様において、該皮膚疾患としては、皮膚筋炎、結節性痒疹、壊疽性膿皮症、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、酒さ、及び扁平苔癬が挙げられる。ある実施態様において、該リウマチ性疾患としては、巨細胞性動脈炎、シェーグレン症候群、及び痛風が挙げられる。いくつかの実施態様において、該炎症性疾患としては、慢性前立腺炎、後部ブドウ膜炎、外陰痛、及び間質性膀胱炎が挙げられる。
【００１１】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、皮膚筋炎、結節性痒疹、壊疽性膿皮症、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、酒さ、扁平苔癬、巨細胞性動脈炎、シェーグレン症候群、痛風、慢性前立腺炎、後部ブドウ膜炎、外陰痛、及び間質性膀胱炎から選択される疾患を、治療的又は予防的有効量の(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物(例えば、水和物)で治療、予防、及び/又は管理する方法である。いくつかの実施態様において、該化合物は、その(-)-エナンチオマーを含まない。ある実施態様において、該化合物の塩又は溶媒和物が使用される。他の実施態様において、遊離化合物が使用される。
【００１２】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、皮膚筋炎、結節性痒疹、壊疽性膿皮症、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、酒さ、扁平苔癬、巨細胞性動脈炎、シェーグレン症候群、痛風、慢性前立腺炎、後部ブドウ膜炎、外陰痛、及び間質性膀胱炎から選択される疾患を、治療的又は予防的有効量のシクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキシアミド、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物(例えば、水和物)で治療、予防、及び/又は管理する方法である。いくつかの実施態様において、該化合物は、その(R)-エナンチオマーを含まない。ある実施態様において、該化合物の塩又は溶媒和物が使用される。他の実施態様において、遊離化合物が使用される。
【００１３】
いくつかの実施態様において、該方法は、治療的有効量の少なくとも第二の活性剤を投与することをさらに含み、該活性剤は、抗炎症薬、例えば、非ステロイド剤(例えば、サリチレート)もしくはコルチコステロイド(例えば、デキサメタゾン)、抗マラリア薬、免疫抑制薬、抗生物質、抗ウイルス薬、免疫増強薬、ホルモン剤、PGE2、又はこれらの組合せであることができる。
【００１４】
別の実施態様において、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、限定されないが、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、散布剤、ローション剤、スプレー剤、リニメント剤、湿布剤、エアゾール剤、液剤、乳剤、懸濁剤、及びこれらの組合せを含む、剤形で局所投与される。
【００１５】
さらなる実施態様において、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、非経口的に又は経口的に又は制御放出様式で投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
(5.図面の簡単な説明)
【図１】実施例14で使用される対照AA1及び実施例A1〜A6を含む様々な試料のケラチノサイトMxAレベルを示す図である。
【００１７】
【図２】実施例14で使用される対照AA1及び実施例A1〜A6を含む様々な試料のサイトケラチンレベルを示す図である。
【００１８】
【図３】実施例15で使用される対照BB1〜BB2及び実施例B1〜B12を含む様々な試料のIFN-α産生を示す図である。
【００１９】
【図４】実施例15で使用される対照BB1〜BB2及び実施例B1〜B12を含む様々な試料のTNF-α産生を示す図である。
【００２０】
【図５】実施例16で使用される対照BB1〜BB2並びに実施例B1〜B9及びB11〜B12を含む様々な試料のケラチノサイトMxAレベルを示す図である。
【００２１】
【図６】実施例16で使用される対照BB1〜BB2並びに実施例B1〜B9及びB11〜B12を含む様々な試料のサイトケラチンレベルを示す図である。
【００２２】
【図７】実施例17で使用される実施例D1〜D14を含む様々な試料のIFN-αの濃度(pg/mL)を示す図である。
【００２３】
【図８】実施例18で使用される対照E1及び実施例E2〜E20を含む様々な試料のIFN-α産生を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
(6.詳細な説明)
一態様において、本明細書で提供されるのは、皮膚筋炎、結節性痒疹、壊疽性膿皮症、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、酒さ、扁平苔癬、巨細胞性動脈炎、シェーグレン症候群、痛風、慢性前立腺炎、後部ブドウ膜炎、外陰痛、間質性膀胱炎、及びこれらの組合せから選択される疾患を治療、管理、及び/又は予防する方法であって、該疾患を有する患者に、治療的又は予防的有効量の(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、該化合物は、その(-)-エナンチオマーを実質的に含まない。
【００２５】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、皮膚筋炎、結節性痒疹、壊疽性膿皮症、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、酒さ、扁平苔癬、巨細胞性動脈炎、シェーグレン症候群、痛風、慢性前立腺炎、後部ブドウ膜炎、外陰痛、間質性膀胱炎、及びこれらの組合せから選択される疾患を治療、管理、及び/又は予防する方法であって、該疾患を有する患者に、治療的又は予防的有効量のシクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキシアミド、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、該化合物は、その(R)-エナンチオマーを実質的に含まない。
【００２６】
さらに、治療すべき患者としては、哺乳動物、特に、ヒトを挙げることができる。子供及び成人を本明細書に開示される方法及び組成物によって治療することができる。免疫不全患者も治療することができる。本発明は、他の療法を使用したことがない患者、他の療法を使用したことがある患者、及び本明細書に開示される疾患に対する療法に不応性である患者の治療を企図している。いくつかの実施態様において、該患者は女性である。ある実施態様において、該患者は男性である。他の実施態様において、該患者は子供である。
【００２７】
いくつかの実施態様において、治療、予防、及び/又は管理すべき疾患は、皮膚筋炎である。一般に、皮膚筋炎は、皮膚及び筋肉の炎症性及び退行性変化を特徴とする。皮膚筋炎は、約2:1の全女性/男性比で、子供と成人の両方を冒し得る。皮膚筋炎の症状としては、一般に、筋力低下、関節症状、内臓障害、及び皮膚の変化が挙げられる。
【００２８】
5つの診断基準を皮膚筋炎の診断に用いることができ、該基準は、(i)嚥下障害又は呼吸筋障害の有無を問わない、肢帯筋及び前部首屈筋の左右対称の近位筋力低下;(ii)骨格筋酵素の血清レベルの上昇;(iii)筋生検での炎症性ミオパチーの形跡;(iv)ミオパチーの筋電図所見;並びに(v)特徴的な皮膚発疹である。患者における3つ又は4つの基準と皮膚疹の存在は、皮膚筋炎の確定診断を定義することができる。
【００２９】
皮膚筋炎は、様々な方法で分類することができる。1つの方法は、それを成人発症型と若年発症型に分けることである。各グループをサブグループにさらに分けることができる。成人発症型のサブグループには、古典的皮膚筋炎、悪性腫瘍を伴う古典的皮膚筋炎、重複する結合組織障害の古典的皮膚筋炎、及び非ミオパチー性皮膚筋炎が含まれる。若年発症型のサブグループには、古典的皮膚筋炎、非ミオパチー性皮膚筋炎、及び低ミオパチー性皮膚筋炎が含まれる。
【００３０】
皮膚筋炎を分類する別の考えられる方法は、それを古典的皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、悪性腫瘍を伴う古典的皮膚筋炎、重複する結合組織障害の古典的皮膚筋炎、非ミオパチー性皮膚筋炎、低ミオパチー性皮膚筋炎、薬物誘導性皮膚筋炎、及びミオパチー後皮膚筋炎に分けることである。
【００３１】
皮膚筋炎の原因は不明である。しかしながら、(i)環境因子;(ii)遺伝因子;(iii)特定の感染性因子;及び(iv)特定の薬物などの、いくつかの因子が関係するとされている。皮膚筋炎の原因因子であることが示唆されている1つの環境因子は、紫外線(UV)光である。特定のヒト白血球抗原(HLA)タイプと関連がある遺伝的素因は、皮膚筋炎を発症する因子の1つであり得る。
【００３２】
特定の感染性因子は、皮膚筋炎の考えられる誘因であり得る。いくつかの非限定的な例としては、コクサッキーウイルス、パルボウイルス、エコーウイルス、ヒトT細胞リンパ向性ウイルス(HTLV-1)、及びヒト免疫不全ウイルス(HIV)などのウイルス、ライム病ボレリア及びA群α溶血性連鎖球菌などの細菌、並びにトキソプラズマ原虫などの寄生虫が挙げられる。
【００３３】
コレステロール低下薬、いくつかの非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、抗新生物薬、抗感染薬、及び他の無関係な薬剤などの特定の薬物が皮膚筋炎の発病において疑われている。
【００３４】
皮膚筋炎は、免疫抑制剤、例えば、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン)、免疫抑制剤(例えば、メトトレキセート、アザチオプリン、ミコフェノレート、シロリムス、リツキシマブ、シクロポリン(cycloporine)A、シクロファミド、ミコフェノール酸モフェチル(micophenolate mofetil)、クロラムブシル、フルダラビン、及びアミノキノロン抗マラリア薬)、静注免疫グロブリン(IVIG)、並びに抗マラリア薬(例えば、ヒドロキシクロロキン及びリン酸クロロキン)と組み合わせた、本発明の化合物(例えば、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン及びシクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキシアミド)によって治療することができる。
【００３５】
いくつかの実施態様において、治療、予防、及び/又は管理すべき疾患は、結節性痒疹(PN)である。PNは、ハイド結節性痒疹、ピッカー結節、慢性単純性苔癬、又は角質性鈍頭苔癬としても知られている。PNは、丘疹及び結節の存在を特徴とし、一次性の激しい掻痒症を伴う皮膚疾患である。男女とも同様に冒され得る。正常な集団の約25％と比べて、PNを有する患者のほぼ80％が、アトピー性皮膚炎、喘息、又は花粉症の個人歴又は家族歴を有する。
【００３６】
PNの原因は不明である。虫刺されに対する反応又は別の皮膚炎は、PNをもたらし得る。PNは、情緒的ストレス、鉄欠乏性貧血、HIV、慢性腎不全、グルテン性腸症、マイコバクテリア感染、甲状腺疾患、自己免疫疾患、及び他の疾病とも関連し得る。
【００３７】
PN結節又は丘疹は、通常、直径3〜20mmである。それらは、通常、離散性、落屑性、対称性、色素沈着過剰性、又は紫斑性であり、かつ堅固である。結節及び丘疹は、腕、脚、及び胴体の伸筋表面に生じ得る。
【００３８】
PN病変は、最上部が平坦であるか、臍窩を有するか、又は痂皮を有する擦創の兆候を示し得る。病変は、合計1〜2個から数百個になり得る。掻痒は、PNの臨床的特徴の1つである。掻痒は激しく、除去しなければ長時間にわたって持続することがあり、また、睡眠を妨げる場合がある。
【００３９】
ある実施態様において、治療、予防、及び/又は管理すべき疾患は、壊疽性膿皮症(PG)である。PGは、非感染性の好中球性皮膚症である。それは、どの年齢でも起こり得るが、若干女性に多いと考えられる。PG症例の約50パーセントは、全身性基礎疾患を伴う。
【００４０】
PGは、通常、無菌性膿疱から始まり、これが、速やかに進行して、穿掘性の紫色の境界を有する深さ及び大きさが変化しやすい有痛性の潰瘍に変化する。脚が一般に冒され得るが、皮膚の他の部分及び粘膜も罹患し得る。
【００４１】
PGの原因は不明である。それは、血管炎(vasclitis)、免疫グロブリン血症、関節リウマチ(RA)、白血病、リンパ腫、C型肝炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性関節炎、及び炎症性腸疾患と関連し得る。それは、異常な免疫応答によって引き起こされ得る。
【００４２】
PGの診断は難しいことがある。生検標本が、いかなる特徴的情報も提供しない場合がある。PGの診断は、生検、培養、及び臨床的洞察力を通じて皮膚潰瘍の他の原因を除外することによるものであり得る。
【００４３】
PGは、通常、古典的PG、非定型PG、膿疱性PG、増殖性PG、口周囲PG、陰部PG、幼児及び小児のPG、並びに真皮外好中球疾患を含む、8つの種類に分類することができる。
【００４４】
いくつかの実施態様において、治療、予防、及び/又は管理すべき疾患は、円形脱毛症(AA)である。AAは、明白な皮膚疾患も全身性疾患もない人々において、毛髪が失われる疾患である。
【００４５】
AAは、感染及び情緒的ストレスなどの不明確な環境要因に曝露された遺伝的に感受性が高い人を冒す自己免疫疾患である。それは、自己免疫性白斑又は甲状腺炎を併発し得る。
【００４６】
AAの診断は、検査によるものであり得る。AAは、一般に、境界の明瞭な局部領域における突然の抜け毛として現われる。病変は、円形又は長円形斑状の脱毛であり得るし、また、単発性(isolated)又は多発性(numerous)であり得る。斑状の脱毛は、通常、際立った境界を有し、そこでは、正常な毛髪が、病変の周辺部と一線を画している。頭皮及び顎ひげが高い頻度で冒され得るが、どの有毛部も罹患し得る。
【００４７】
AAは、抜け毛の度合い又は様式に基づいて分類することができる。抜け毛は、境界がある単一の斑状の抜け毛、多数の斑、又は広範囲に及ぶ抜け毛として存在することができる。抜け毛の度合いに基づいて、AAは、通常、頭髪が部分的に失われる斑状AA;頭髪が100％失われる完全脱毛症;並びに頭髪及び体毛が100％失われる全身性脱毛症に分類される。
【００４８】
ある実施態様において、治療、予防、及び/又は管理すべき疾患は、化膿性汗腺炎(HS)である。HSは、ベルヌイユ病、ピオデルマ・フィスツランス・シグニフィカ(pyoderma fistulans significa)、又は汗腺膿瘍(acne inversa)としても知られている。HSは、腋窩部、鼠径部、並びに乳頭及び肛門周辺のアポクリン腺の瘢痕性炎症を特徴とする慢性疾患である。HSの発生率は、男性よりも女性で高い可能性がある。HSは、思春期以降に生じる可能性があり、平均発症年齢は、10代又は20代である。HSの診断は、検査によるものであり得る。
【００４９】
HSの原因は、アポクリン腺管の遮断である可能性があり、これが、その後の炎症、細菌の異常成長、及び瘢痕化を引き起こす。黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)は、HSの急性症例に一般に関与しているが、プロテウス属(Proteus)などのグラム陰性生物は、HSの慢性症例において多数を占める。
【００５０】
腫脹した、圧痛を伴う腫瘤に似た皮膚膿瘍が、HSを有する患者で発症し得る。HSの慢性症例における特徴としては、疼痛、波動、分泌物、及び洞管形成が挙げられる。HSの慢性液窩症例において、炎症を起こした結節の癒着は、触診可能な索状の線維帯を生じさせる場合がある。この疾患は、疼痛及び悪臭のために何もできない状態になり得る。
【００５１】
いくつかの実施態様において、治療、予防、及び/又は管理すべき疾患は、酒さである。酒さは、酒さ性座瘡としても知られるが、これは、顔面紅潮、毛細血管拡張症、紅斑、丘疹、膿疱、及び鼻瘤を特徴とする慢性炎症性疾患である。診断は、特徴的な外観及び病歴に基づくことができる。
【００５２】
酒さは、一般的に、色の白い約30歳〜50歳の患者、特に、アイルランド人及び北ヨーロッパ人の子孫の患者を冒すが、それは、肌がより浅黒い患者を冒す場合があり、かつ肌がより浅黒い患者では、あまり認識されていないと思われる。
【００５３】
酒さの原因は不明である。異常な血管運動制御、顔面静脈ドレナージ障害、ニキビダニの増加、及びヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)感染が、酒さと関連し得る。身体の自然防御システムの一部である、低分子抗菌ペプチドのレベルが、酒さ患者で上昇し得る。酒さを有する人は、正常よりも高いレベルのカテリシジン及び角質層トリプシン酵素も有し得る。
【００５４】
酒さは、顔面及び頭皮に限定され、かつ前酒さ期、血管期、炎症期、及び後期を含む、4つの期において現われる。紅斑毛細血管拡張性酒さ、丘疹膿疱性酒さ、腫瘤性酒さ、眼性酒さを含む4つの酒さサブタイプが同定されており、また、酒さの他の変種として、集簇性酒さ(rosacea conglobata)、劇症酒さ(rosacea fulminans)、及び酒さにおける腫瘤が挙げられる。
【００５５】
ある実施態様において、治療、予防、及び/又は管理すべき疾患は、扁平苔癬(LP)である。LPは、炎症性皮膚疾患である。それは、小さくて、不連続で、多角形で、上部が扁平で、かつ紫色の丘疹を特徴とする再発性、掻痒性、炎症性の発疹であり、該丘疹は、まとまって起伏のある鱗状の斑になることがあり、かつ口腔病変を伴うことがある。LPの診断は、臨床的なものであり、かつ皮膚生検によって裏付けることができる。子供は、罹患する頻度が低い場合がある。
【００５６】
LPの原因は、完全には理解されていない。LPは、遺伝的素因を有する人々において、基底上皮ケラチノサイトに対するT細胞媒介性自己免疫反応によって生じ得る。β-遮断薬、NSAID、ACE阻害剤、スルホニル尿素、金、抗マラリア剤、及びチアジドを含む薬物は、LPを引き起こし得る。LPは、C型肝炎誘導性肝不全、原発性胆汁性肝硬変、及び他の形態の肝炎と関連し得る。
【００５７】
LPと関連する典型的な病変としては、掻痒性で、紫色で、多角で、上部が扁平な丘疹及びプラークが挙げられる。病変は、直径2〜4mmであり得、交差光線を当てると、角のある境界、紫色、及び独特の光沢を有する。それらは、通常、左右対称に、かつ脚、手首、陰茎亀頭、胴体の屈筋表面、並びに口腔粘膜及び膣粘膜に分布するが、それらは、広範囲に及ぶこともある。
【００５８】
皮膚LPは、病変の配置又は形態によって説明することができる。皮膚LPのいくつかの非限定的な例としては、ブラシュコイドLP、帯状疱疹様LP、反転したLP、粘膜LP、扁平毛孔性苔癬、肥厚性LP、水疱性LP(bullous LP)、日光性LP、環状萎縮性LP、びらん性LP、色素性LP、穿孔性LP、目に見えないLP、水疱性LP(LP pemphigoides)、及び紅斑性LPが挙げられる。
【００５９】
いくつかの実施態様において、治療、予防、及び/又は管理すべき疾患は、巨細胞性動脈炎(GCA)である。GCAは、側頭動脈炎、肉芽腫性動脈炎、頭部動脈炎、又はホートン病としても知られているが、これは、全身性炎症性血管炎である。
【００６０】
血管炎は、弾性組織を含む動脈を冒す傾向がある。血管炎は、一般的に、側頭動脈、頭蓋動脈、又は他の頸動脈系動脈を冒し得る。大動脈弓分岐、冠状動脈、及び末梢動脈も冒されることがある。外膜に浸潤した単核細胞は、活性化T細胞及びマクロファージを含む肉芽腫を形成する。多核巨細胞は、破壊された弾性板の近くで塊を形成し得る。内膜層は、内腔の求心性狭窄及び閉塞を伴って肥厚し得る。
【００６１】
GCAは、胸部大動脈、頸部の大動脈から出る大動脈、及び頸動脈系の頭蓋外枝を冒し得る。頭蓋内血管は、通常、冒されない。
【００６２】
GCAの症状は、数週間かけて徐々に発症し得るか、又は突然生じ得る。局所的症状及び兆候としては、頭痛、視覚障害、側頭動脈圧痛、及び咀嚼時の顎筋の痛みを挙げることができる。発熱、体重減少、不快感、及び疲労も一般的な症状である。GCA患者の赤血球沈降速度(ESR)及びC反応性タンパク質のレベルは上昇し得る。GCAの診断は、臨床的なものであり、かつ側頭動脈生検によって確認することができる。
【００６３】
GCAは、米国及び欧州で比較的よく見られる形態の血管炎である。女性は、男性よりも高い頻度で罹患し得る。GCAの平均発症年齢は約70歳であり、範囲は約50歳から＞90歳である。GCA患者の約40〜60％は、リウマチ性多発筋痛を有する。
【００６４】
ある実施態様において、治療、予防、及び/又は管理すべき疾患は、シェーグレン症候群(SS)である。SSは、比較的よく見られる、慢性、自己免疫性、全身性、及び炎症性の障害である。SSの特徴としては、目、口、及び他の粘膜の乾燥が挙げられる。乾燥は、外分泌腺のリンパ球性浸潤及び続発性の腺機能障害によるものであり得る。SSは、様々な外分泌腺又は他の器官を冒すことがある。SSの診断は、目、口、及び唾液腺病変、自己抗体、並びに病理組織に関する特定の基準によるものであり得る。
【００６５】
全年齢層がSSに冒され得る。SSは、通常、中年女性に生じる。患者は、原発性SSを有する者又は続発性SSを有する者のどちらかに分類することができる。原発性SSは、他の全身性自己免疫疾患を伴って生じることはない。しかしながら、続発性SSは、RA、SLE、全身性硬化症、混合性結合組織疾患、原発性胆汁性肝硬変、橋本甲状腺炎、又は慢性自己免疫性肝炎などの、別の自己免疫疾患を伴って生じる。
【００６６】
SSの原因は不明である。唾液腺、涙腺、及び他の外分泌腺は、CD4+ T細胞及び一部のB細胞によって浸潤されるようになり得る。T細胞は、炎症性サイトカインを産生し得る。唾液管細胞もサイトカインを産生し、最終的に分泌管を損傷させ得る。涙腺の腺上皮の萎縮は、角膜及び結膜の乾燥を引き起こし得る。耳下腺におけるリンパ球性浸潤及び腺管内細胞増殖は、内腔狭窄と、筋上皮島と呼ばれる小さな細胞構造物の形成とを引き起こし得る。腺の萎縮がSSを有する患者で生じ得る。乾燥、胃腸粘膜又は粘膜下層の萎縮、並びに形質細胞及びリンパ球によるびまん性浸潤は、SSの症状を引き起こし得る。SSは、遺伝的素因とも関連し得る。
【００６７】
いくつかの実施態様において、治療、予防、及び/又は管理すべき疾患は、痛風である。痛風は、組織内、通常、関節内及び関節周囲への尿酸一ナトリウム結晶の沈殿によって引き起こされる一般的な関節炎である。それは、通常、再発性の急性又は慢性関節炎を引き起こす。急性関節炎は、最初は単関節性であり、通常、第一中足指節関節を冒す。痛風の診断は、滑液における結晶の同定を必要とし得る。
【００６８】
痛風は、女性よりも男性でより多く見られ得る。男性において、痛風は、通常、中年期に発症する。女性において、痛風は、通常、閉経後に発症する。痛風を有する若い人は、あまり見られないが、痛風は、通常、30歳になる前に痛風(grout)を発症する人において、よりひどい。痛風は、通常、家族間で遺伝する。
【００６９】
痛風の症状としては、急性疼痛、圧痛、熱感、発赤、腫脹、及び炎症が挙げられる。急性痛風性関節炎は、通常、突発的な痛みを伴って発症する。足の親指の中足指節関節は、痛風の場合によく冒される。疼痛は、通常、数時間で、進行性によりひどくなり、激しい痛みとなり得る。覆っている皮膚は、温かく、緊張し、光沢を持ち、かつ赤く又は紫色になり得る。発熱、悪寒、頻脈、及び不快感が、痛風患者に生じ得る。合併する高血圧、高脂血症、及び肥満が、痛風患者によく見られる。
【００７０】
高尿酸血症の程度が大きくなり、その持続期間が長くなるほど、痛風の可能性はより大きくなり、症状はよりひどくなる。尿酸レベルは、腎排泄尿酸塩の減少(decreased renal excretion urate)、尿酸の産生増加、及びプリン体を多く含む食物の摂取量の増加が原因で上昇することがある。しかしながら、血清尿酸レベルの上昇と痛風発症との関連性は不明である。
【００７１】
ある実施態様において、治療、予防、及び/又は管理すべき疾患は、前立腺炎である。前立腺炎は、主に刺激性又は閉塞性の泌尿器症状と会陰部痛の組合せを伴って現われる異質な障害の群を指す。
【００７２】
前立腺炎は、急性細菌性前立腺炎、慢性細菌性前立腺炎、慢性前立腺炎/慢性骨盤痛症候群、及び無症候性炎症性前立腺炎を含む、4つのカテゴリーに分類することができる。慢性細菌性前立腺炎及び慢性前立腺炎/慢性骨盤痛症候群は、通常、急性細菌性前立腺炎及び無症候性炎症性前立腺炎よりも一般的である。
【００７３】
慢性前立腺炎/慢性骨盤痛症候群の原因は不明である。それは、病因学的及び生理病理学的因子(例えば、免疫学的、内分泌性、神経学的、心理的、及び感染性因子)と関連し得る。
【００７４】
慢性前立腺炎/慢性骨盤痛症候群の症状としては、疼痛、射精時の疼痛、排尿機能障害(例えば、尿路刺激及び尿路閉塞)、並びに性機能障害が挙げられる。前立腺は、触ると痛みがある可能性があるが、通常、浸潤性でもなく、腫脹性でもない可能性がある。不快感は、顕著であることがあり、また、生活の質を妨げる場合がある。
【００７５】
ある実施態様において、治療、予防、及び/又は管理すべき疾患は、ブドウ膜炎である。ブドウ膜炎は、眼球血管膜、すなわち、虹彩、毛様体、又は脈絡膜が炎症を起こす眼疾患である。ブドウ膜炎は、前部ブドウ膜炎、中間ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、及び全ブドウ膜炎に分類することができる。
【００７６】
いくつかの実施態様において、治療、予防、及び/又は管理すべき疾患は、後部ブドウ膜炎(PU)である。PUは、任意の形態の網膜炎、脈絡膜炎、又は視神経円板の炎症を指す。PUは、通常、特発性である。PUは、患者の瞳孔を開くことによって診断することができる。トキソプラズマ症は、免疫応答性患者におけるPUの一般に認められた原因である。サイトメガロウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス/後天性免疫不全症候群(HIV/AIDS)患者におけるPUの一般に認められた原因である。
【００７７】
PUは、一般的に、飛蚊症及び視力減退を引き起こすが、PUの症状は、多様であり得る。PUの兆候としては、硝子体液中の細胞;網膜及び下層の脈絡膜における白色又は黄白色の病変;滲出性網膜剥離;網膜血管炎;並びに視神経円板浮腫が挙げられる。
【００７８】
ある実施態様において、治療、予防、及び/又は管理すべき疾患は、外陰痛である。外陰痛は、陰唇及び膣入口を含む外陰部の灼熱痛、刺痛、刺激痛、又は鋭痛によって特徴付けることができるが、目に見える関連所見も、具体的で、臨床的に特定可能で、かつ神経学的な障害も存在しない、慢性の有痛性障害である。
【００７９】
外陰痛の症状としては、外陰部の灼熱痛、刺痛、刺激痛、又は鋭痛が挙げられる。症状は、1つの場所又は外陰部領域全体で生じ得る。疼痛は、持続的もしくは間欠的であり得るか、又は外陰部が触れられたときにのみ起こり得る。それは、性交時もしくは性交後に、タンポンが挿入されたときに、又は長期の圧力が外陰部にかけられたときに、又は特に理由もなく、生じることがある。
【００８０】
外陰痛は、全年齢層の女性を冒し得る。それは、患者の情動を妨げ、鬱病を引き起こし得る。外陰痛は、患者の疼痛の解剖学的部位によって分類することができる(例えば、全般性外陰痛、片側性外陰痛、及び陰核痛)。外陰痛は、誘発型、非誘発型、及び混合型、すなわち、誘発型と非誘発型の両方にさらに分類することができる。
【００８１】
外陰痛の原因は不明である。それは、炎症、アレルギーもしくは他の過敏症、エリテマトーデスと同様の自己免疫障害、湿疹に対する、又は硬化性苔癬、感染症、損傷、及びニューロパチーに対する遺伝的素因と関連し得る。それは、性器手術、例えば、陰唇切除術(labiectomy)の悪い結果でもあり得る。
【００８２】
いくつかの実施態様において、治療、予防、及び/又は管理すべき疾患は、間質性膀胱炎(IC)である。ICは、非感染性の膀胱の炎症である。ICの症例の約90％は、女性で生じる。ICの診断は、臨床的に、病歴、及び他の障害の除外によるもの、並びに膀胱鏡検査及び生検によるものであり得る。
【００８３】
ICの原因は不明である。それは、保護的尿路上皮ムチンの消失、尿中カリウム及び他の物質の膀胱壁への透過、感覚神経の活性化、又は平滑筋の損傷を伴い得る。肥満細胞は、ICのプロセスを媒介し得るが、その役割は不明である。
【００８４】
ICの症状としては、恥骨上部痛、骨盤痛、及び腹痛、頻尿、並びに切迫尿失禁が挙げられる。ICは、膀胱が充満し、患者が排泄したときに縮小するときに悪化し得る。排卵、月経、季節性アレルギー、肉体的ストレス、情緒的ストレス、又は性交は、ICの症状を悪化させ得る。これらの症状は、患者の膀胱壁が損傷したときに現われ、何年もかけて悪化し得る。カリウム含有量の高い食物は、ICの増悪を引き起こし得る。アルコール、タバコ、及び辛い食べ物は、ICの症状を悪化させ得る。
【００８５】
(6.1  定義)
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「本発明の化合物」は、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、シクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキシアミド、これらの医薬として許容し得るプロドラッグ、代謝体、多形、塩、溶媒和物、立体異性体、及び包摂化合物、並びにこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
【００８６】
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「医薬として許容し得る塩」は、本発明の化合物中に存在することができる酸性基又は塩基性基の塩を含むが、これらに限定されない。特定の酸性条件下において、本発明の化合物は、様々な無機酸及び有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の医薬として許容し得る塩を調製するために使用することができる酸は、薬理学的に許容し得る陰イオンを含む塩を形成する酸であり、該塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムスク酸塩(muscate）、ナプシル酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トリエチオダイド、及びパモ酸塩が含まれるが、これらに限定されない。特定の塩基性条件下において、本発明の化合物は、様々な薬理学的に許容し得る陽イオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の非限定的な例としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、及び鉄塩が挙げられる。
【００８７】
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「水和物」は、非共有結合的分子間力によって結合された化学量論的又は非化学量論的量の水をさらに含む、本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００８８】
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物に対する1以上の溶媒分子の会合から形成される溶媒和物を意味する。用語「溶媒和物」は、水和物(例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など)を含む。
【００８９】
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「多形」は、本発明の化合物又はその錯体の固体結晶性形態を意味する。同じ化合物の異なる多形は、異なる物理的、化学的、及び/又は分光学的特性を示すことができる。
【００９０】
本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件(インビトロ又はインビボ)下で、加水分解し、酸化し、又は別の形で反応して、化合物を生じさせることができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生体加水分解性部分、例えば、生体加水分解性アミド、生体加水分解性エステル、生体加水分解性カルバメート、生体加水分解性カルボネート、生体加水分解性ウレイド、及び生体加水分解性ホスフェート類似体を含む、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、又はシクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキシアミドの誘導体及び代謝体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグは、通常、周知の方法、例えば、1 Burgerの医薬品化学及び創薬(1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery), 172-178, 949-982(Manfred E. Wolff編, 第5版、1995)に記載の方法を用いて調製することができる。
【００９１】
本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、用語「生体加水分解性カルバメート」、「生体加水分解性カルボネート」、「生体加水分解性ウレイド」、及び「生体加水分解性ホスフェート」は、1)化合物の生体活性を妨害するのではなく、その化合物に、インビボでの有利な特性、例えば、取込み、作用の持続時間、もしくは作用の開始を付与することができるか;又は2)生体不活性であるが、インビボで生体活性化合物に変換されるか:のいずれかである化合物のカルバメート、カルボネート、ウレイド、又はホスフェートをそれぞれ意味する。生体加水分解性カルバメートの非限定的な例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及び複素芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが挙げられる。
【００９２】
本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、用語「立体異性体」は、全てのエナンチオマー的/ステレオマー的に純粋な及びエナンチオマー的/ステレオマー的に濃縮された本発明の化合物を包含する。
【００９３】
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「ステレオマー的に純粋な」又は「エナンチオマー的に純粋な」は、化合物が1つの立体異性体を含み、かつその反対の立体異性体又はエナンチオマーを実質的に含まないことを意味する。例えば、化合物は、該化合物が、80％、90％、もしくは95％、又はそれを上回る1つの立体異性体、及び20％、10％、もしくは5％、又はそれ未満の反対の立体異性体を含む場合、ステレオマー的又はエナンチオマー的に純粋である。場合によっては、本発明の化合物は、該化合物が、約80％ee(エナンチオマー過剰)以上、好ましくは、特定のキラル中心に関して90％ee以上、及びより好ましくは、特定のキラル中心に関して95％eeであるとき、光学活性がある、又はキラル中心に関してステレオマー的/エナンチオマー的に純粋である(例えば、実質的にR-型もしくは実質的にS-型である)とみなされる。
【００９４】
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「その(R)-エナンチオマーを実質的に含まない」は、化合物の総重量に基づいて、80％以上純粋な(S)-エナンチオマーを意味するために本明細書で使用される。場合によっては、用語「その(R)-エナンチオマーを実質的に含まない」は、化合物の総重量に基づいて、85％、90％、95％、又は99％以上純粋な(S)-エナンチオマーを意味する。
【００９５】
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「その(-)エナンチオマーを実質的に含まない」は、化合物の総重量に基づいて、80％以上純粋な(+)エナンチオマーを意味するために本明細書で使用される。場合によっては、用語「その(-)エナンチオマーを実質的に含まない」は、化合物の総重量に基づいて、85％、90％、95％、又は99％以上純粋な(+)エナンチオマーを意味する。
【００９６】
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「ステレオマー的に濃縮された」又は「エナンチオマー的に濃縮された」は、本発明の化合物の立体異性体の特定の混合物(例えば、R/S＝30/70、35/65、65/35、及び70/30)を包含する。
【００９７】
本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、用語「治療する(treat)」、「治療する(treating)」、及び「治療」は、患者が特定の疾患又は障害に罹患している間に行なわれる行為であって、該疾患もしくは障害の重症度もしくは症状を軽減するか、又は該疾患もしくは障害の進行もしくは症状を遅延化もしくは緩徐化させる行為を企図している。
【００９８】
本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、用語「治療的有効量」は、投薬量及び投与頻度スケジュールを包含する。当業者によって容易に理解されるように、異なる治療的有効量を異なる状態に適用することができる。同様に、特定の障害を治療もしくは予防するのに十分であるが、本発明の化合物と関連する有害作用を引き起こすには不十分な量、又は該有害作用を軽減するのに十分な量も、投薬量及び投与頻度スケジュールによって包含される。
【００９９】
本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、用語「予防する(prevent)」、「予防する(preventing)」、及び「予防」は、患者が特定の疾患又障害に罹患し始める前に行なわれる行為であって、該疾患又障害の重症度又は症状を阻害又は軽減する行為を企図している。
【０１００】
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「管理する(manage)」、「管理する(managing)」、及び「管理」は、特定の疾患もしく障害の再発を該疾患もしくは障害に既に罹患している患者において予防すること、及び/又は該疾患もしくは障害に罹患している患者が寛解期にある時間を延長することを包含する。該用語は、該疾患もしくは障害の閾値、発症、及び/もしくは持続時間を調節すること、又は患者が該疾患もしくは障害に応答する方法を変化させることを包含する。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、免疫応答に関して使用されるときの用語「増強する(enhancing)」又は「増強する(enhance)」は、抗原性又は免疫原性薬剤を、本発明の化合物で治療されたことがあるか又は本発明の化合物で治療されている対象に投与したとき、当技術分野で公知の任意の従来の抗体レベル決定法、例えば、比濁法、免疫電気泳動法、ラジオイムノアッセイ、及びELISAで決定されるように、同量の該抗原性又は免疫原性薬剤が単独で投与される対照と比べて、抗体形成が増加することを意味する。いくつかの実施態様において、本発明の方法を使用すると、そのような方法を使用しないときに得られる抗体形成と比べて、抗体形成は、約5％、10％、20％、50％、もしくは100％、又はそれを上回って増加する。
【０１０２】
(6.2  本発明の化合物)
((+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン)
本明細書で提供されるのは、皮膚筋炎、結節性痒疹、壊疽性膿皮症、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、酒さ、扁平苔癬、巨細胞性動脈炎、シェーグレン症候群、痛風、慢性前立腺炎、後部ブドウ膜炎、外陰痛、間質性膀胱炎、及びこれらの組合せから選択される疾患を治療、管理、又は予防する方法であって、そのような治療、管理、又は予防を必要としている患者に、治療的又は予防的有効量の(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン(アプレミラストとしても知られている)の(+)-エナンチオマーを投与することを含む、方法である。
【０１０３】
理論に制限されるものではないが、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの(+)-エナンチオマーは、以下の構造を有する、(S)-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン}[化合物(I)]であると考えられる。
【化１】
2014511393.tif 000003
【０１０４】
したがって、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンを用いて、化合物(I)として図示された化合物を表す。化合物(I)は、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年11月8日に発行された、「(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン:その使用方法及び組成物((+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: Methods Of Using And Compositions Thereof)」と題する米国特許第6,962,940号に開示されている方法に従って調製することができる。一実施態様において、化合物(I)は、3-アセトアミドフタル酸無水物と、(S)-2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メチルスルホニル)-エト-2-イルアミンのキラルアミノ酸塩とから合成される。(S)-2-(3 エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メチルスルホニル)-エト-2-イルアミンのキラルアミノ酸塩としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、オルニチン、4-アミノ酪酸、2-アミノイソ酪酸、3-アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、サルコシン、シトルリン、システイン酸、t-ブチルグリシン、t-ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、及びN-アセチル-L-ロイシンのL異性体とともに形成される塩が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、該キラルアミノ酸塩は、(S)-2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メチルスルホニル)-エト-2-イルアミン-N-アセチル-L-ロイシン塩であり、これは、メタノール中の2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メチルスルホニル)-エト-2-イルアミン及びN-アセチル-L-ロイシンから分割される。
【０１０５】
或いは、化合物(I)は、対応するラセミ化合物の2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンから、当技術分野で公知の分離技術によって単離することができる。該ラセミ化合物は、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第6,020,358号の実施例12についての手順に従って容易に調製することができる。好適な分離技術の例としては、キラル塩の形成及びキラル又は高速液体クロマトグラフィー「HPLC」の使用、並びにキラル塩の形成及び結晶化が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、その全てがその全体として引用により本明細書中に組み込まれている、Jacques, J.らの文献、エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割(Enantiomers, Racemates and Resolutions)(Wiley Interscience, New York, 1981);Wilen, S. H.らの文献、Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel, E. L.の文献、炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(McGraw Hill社, NY, 1962);及びWilen, S. H.の文献、分割剤及び光学分割の表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions), 268頁(E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press社, Notre Dame, IN, 1972)を参照されたい。
【０１０６】
(シクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド)
本明細書で提供されるのは、皮膚筋炎、結節性痒疹、壊疽性膿皮症、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、酒さ、扁平苔癬、巨細胞性動脈炎、シェーグレン症候群、痛風、慢性前立腺炎、後部ブドウ膜炎、外陰痛、間質性膀胱炎、及びこれらの組合せから選択される疾患を治療、管理、又は予防する方法であって、そのような治療、管理、又は予防を必要としている患者に、治療的又は予防的有効量のシクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキシアミド又はN-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-3-オキソ-1H-イソインドール-4-イル]-シクロプロパンカルボキサミドを投与することを含む、方法である。
【０１０７】
シクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド又はN-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-3-オキソ-1H-イソインドール-4-イル]-シクロプロパンカルボキサミド[すなわち、化合物(II)]は、以下の構造を有する。
【化２】
2014511393.tif 000004
【０１０８】
化合物(II)は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、2003年12月23日に発行された、「医薬として活性のあるイソインドリン誘導体(Pharmaceutically Active Isoindoline Derivatives)」と題する米国特許第6,667,316号の実施例57についての調製手順に従って調製することができる。一実施態様において、化合物(II)は、7-アミノ-2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1-オンとシクロプロパンカルボニルクロリドの混合物をテトラヒドロフラン中で加熱することによって調製することができる。
【０１０９】
或いは、化合物(II)は、対応するラセミ化合物のシクロプロピル{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミドから、当業者に公知の分離技術によって単離することができる。該ラセミ化合物は、米国特許第6,667,316号の実施例55についての調製手順に従って容易に調製することができる。好適な分離技術の例としては、キラル塩の形成及びキラル又は高速液体クロマトグラフィー「HPLC」の使用、並びにキラル塩の形成及び結晶化が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、その全てがその全体として引用により本明細書中に組み込まれている、Rex W. Souterの文献、立体異性体のクロマトグラフィー分離(Chromatographic Separations of Stereoisomers)(CRC Press社, Boca Raton, 1985); Jacques, J.らの文献、エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割(Enantiomers, Racemates and Resolutions)(Wiley Interscience社, New York, 1981);Wilen, S. H.らの文献、Tetrahedron 33:2725(1977); Eliel, E. L.の文献、炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(McGraw Hill社, NY, 1962);及びWilen, S. H.の文献、分割剤及び光学分割の表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions), 268頁(E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press社, Notre Dame, IN, 1972)を参照されたい。
【０１１０】
(6.3  治療方法及び予防方法)
本明細書で提供されるのは、皮膚筋炎、結節性痒疹、壊疽性膿皮症、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、酒さ、扁平苔癬、巨細胞性動脈炎、シェーグレン症候群、痛風、慢性前立腺炎、後部ブドウ膜炎、外陰痛、及び間質性膀胱炎から選択される疾患を、本発明の化合物の1つ又は複数を、該疾患を有する患者に投与することによって、治療、予防、及び/又は管理する方法である。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、疾患は、皮膚筋炎(DM)である。DMのいくつかの非限定的な例としては、古典的皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、悪性腫瘍を伴う古典的皮膚筋炎、重複する結合組織障害の古典的皮膚筋炎、非ミオパチー性皮膚筋炎、低ミオパチー性皮膚筋炎、薬物誘導性皮膚筋炎、及びミオパチー後皮膚筋炎が挙げられる。
【０１１２】
いくつかの実施態様において、疾患は、結節性痒疹(PN)である。
【０１１３】
ある実施態様において、疾患は、壊疽性膿皮症(PG)である。PGのいくつかの非限定的な例としては、古典的PG、非定型PG、膿疱性PG、増殖性PG、口周囲PG、陰部PG、幼児及び小児のPG、並びに真皮外好中球疾患が挙げられる。
【０１１４】
いくつかの実施態様において、疾患は、円形脱毛症(AA)である。AAのいくつかの非限定的な例としては、斑状AA、完全脱毛症、及び全身性脱毛症が挙げられる。
【０１１５】
ある実施態様において、疾患は、化膿性汗腺炎(HS)である。
【０１１６】
いくつかの実施態様において、疾患は、酒さ又は酒さ性座瘡である。酒さ又は酒さ性座瘡のいくつかの非限定的な例としては、紅斑毛細血管拡張性酒さ、丘疹膿疱性酒さ、瘤腫性酒さ、眼性酒さ、並びに集簇性酒さ(rosacea conglobata)、劇症酒さ(rosacea fulminans)、及び酒さの瘤腫などを含む、酒さの他の変種が挙げられる。
【０１１７】
ある実施態様において、疾患は、扁平苔癬(LP)である。LPのいくつかの非限定的な例としては、ブラシュコイドLP、帯状疱疹様LP、反転したLP、粘膜LP、扁平毛孔性苔癬、肥厚性LP、水疱性LP(bullous LP)、日光性LP、環状萎縮性LP、びらん性LP、色素性LP、穿孔性LP、目に見えないLP、水疱性LP(LP pemphigoides)、及び紅斑性LPが挙げられる。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、疾患は、巨細胞性動脈炎(GCA)、側頭動脈炎、肉芽腫性動脈炎、頭部動脈炎、又はホートン病である。
【０１１９】
ある実施態様において、疾患は、シェーグレン症候群(SS)である。
【０１２０】
いくつかの実施態様において、疾患は、痛風である。
【０１２１】
ある実施態様において、疾患は、前立腺炎である。前立腺炎のいくつかの非限定的な例としては、急性細菌性前立腺炎、慢性細菌性前立腺炎、慢性前立腺炎/慢性骨盤痛症候群、及び無症候性炎症性前立腺炎が挙げられる。
【０１２２】
いくつかの実施態様において、疾患は、後部ブドウ膜炎(PU)である。
【０１２３】
ある実施態様において、疾患は、外陰痛である。外陰痛のいくつかの非限定的な例としては、全般性外陰痛、片側性外陰痛、及び陰核痛が挙げられる。
【０１２４】
いくつかの実施態様において、疾患は、間質性膀胱炎(IC)である。
【０１２５】
本発明は、免疫系が平衡失調に陥り、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び関連障害、例えば、本明細書に開示される疾患を患者に生じさせることがないように免疫系を調節する際の本発明の化合物の使用も包含する。したがって、別の実施態様において、本発明は、免疫原に対する免疫応答を増強する方法であって、治療的又は予防的有効量の(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、もしくはシクロプロピル2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド、又はこれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を、そのような増強を必要としている患者に投与することを含む、方法を包含する。該化合物は、免疫原への患者の曝露の前、曝露の間、又は曝露の後に投与することができる。
【０１２６】
(6.3.1  第二の活性剤との組合せ療法)
本実施態様によって包含される特定の方法において、本発明の化合物は、本明細書に開示される1以上の疾患を治療、管理、及び/又は予防する方法において、別の薬物(「第二の活性剤」)と組み合わせて投与される。第二の活性剤としては、抗炎症剤、例えば、非ステロイド剤及びコルチコステロイド、抗マラリア薬、免疫抑制薬、抗生物質、抗ウイルス薬、免疫増強薬、ホルモン剤、PGE2、並びにこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の投与と組み合わせて使用することができる方法又は療法の非限定的な例としては、抗体の注射又は注入、及び幹細胞移植が挙げられる。
【０１２７】
本発明の化合物は、本明細書に開示される本発明の方法において、少なくとも第二の活性剤とともに使用することができる。本発明は、本明細書に開示される1以上の疾患の治療、予防、及び/又は管理のための相乗的組合せを包含する。本発明の化合物を用いて、いくつかの第二の活性剤と関連する有害な又は不特定の作用を緩和することもできるし、逆に、いくつかの第二の活性剤を用いて、本発明の化合物と関連する有害な又は不特定の作用を緩和することができる。
【０１２８】
関心対象のいくつかの実施態様において、第二の活性剤としては、抗炎症薬、例えば、限定されないが、アセトアミノフェン(例えば、TYLENOL(登録商標))、5-アミノサリチル酸誘導体、サリチレート、コルチコステロイド、及び非ステロイド性抗炎症薬を挙げることができるが、これらに限定されない。5-アミノサリチル酸誘導体の非限定的な例は、スルファサラジン(例えば、AZULFIDINE(登録商標))である。サリチレートの非限定的な例は、アセチルサリチル酸(例えば、ASPIRIN(登録商標))である。
【０１２９】
コルチコステロイドの非限定的な例としては、デキサメタゾン(例えば、AZIUM(登録商標)又はVOREN(登録商標))、ヒドロコルチゾン(例えば、CETACORT(登録商標)、HYTONE(登録商標)、又はNUTRACORT(登録商標))、ベクロメタゾン(例えば、VANCERIL(登録商標))、ブデソニド(例えば、PULMICORT(登録商標))、フルチカゾン(例えば、FLONASE(登録商標)又はFLOVENT(登録商標))、メチルプレドニゾロン(例えば、DEPO-MEDROL(登録商標)、SOLU-MEDROL(登録商標)、又はMEDROL(登録商標))、フロ酸モメタゾン(例えば、NASONE(登録商標)又はELOCON(登録商標))、プレドニゾン(例えば、DELTASON(登録商標)、ORASON(登録商標)、PREDNICEN-M(登録商標)、又はLIQUID PRED(登録商標))、及びトリアムシノロン(例えば、AZMACORT(登録商標))が挙げられる。
【０１３０】
非ステロイド性抗炎症薬の非限定的な例としては、ジクロフェナク(例えば、ARTHROTEC(登録商標))、ジフルニサル(例えば、DOLOBID(登録商標))、エトドラク(例えば、LODINE(登録商標))  フェノプロフェン(例えば、NALFON(登録商標))、イブプロフェン(例えば、ADVIL(登録商標)、CHILDREN'S ADVIL/MOTRIN(登録商標)、MEDIPREN(登録商標)、MOTRIN(登録商標)、NUPRIN(登録商標)、又はPEDIACARE FEVER(登録商標))、インドメタシン(例えば、ARTHREXIN(登録商標))、ケトプロフェン(例えば、ORUVAIL(登録商標))、ケトロラク(例えば、TORADOL(登録商標))、ホスホマイシントロメタミン(例えば、MONURAL(登録商標))、メクロフェナメート(例えば、Meclomen(登録商標))、ナブメトン(例えば、RELAFEN(登録商標))、ナプロキセン(例えば、ANAPROX(登録商標)、ANAPROX(登録商標)DS、EC-NAPROSYN(登録商標)、NAPRELAN(登録商標)、又はNAPROSYN(登録商標))、オキサプロジン(例えば、DAYPRO(登録商標))、ピロキシカム(例えば、FELDENE(登録商標))、スリンダク(例えば、CLINORIL(登録商標))、及びトルメチン(例えば、TOLECTIN(登録商標)DS又はTOLECTIN(登録商標))が挙げられる。
【０１３１】
関心対象の他の実施態様において、第二の活性剤としては、抗マラリア薬、例えば、クロロキン(例えば、ARALEN(登録商標))及びヒドロキシクロロキン(例えば、PLAQUENIL(登録商標));免疫抑制薬、例えば、アザチオプリン(例えば、IMURAN(登録商標))、シクロホスファミド(例えば、CYTOXAN(登録商標))、クロラムブシル(例えば、LEUKERAN(登録商標))、及びメルファラン(例えば、アルケラン(登録商標));並びに免疫調節化合物、例えば、アザチオプリン(例えば、IMURAN(登録商標))、シクロホスファミド(例えば、CYTOXAN(登録商標))、メトトレキセート(例えば、RHEUMATREX(登録商標))、及びシクロスポリン(例えば、NEORAL(登録商標)又はSANDIMMUNE(登録商標))を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０１３２】
関心対象のさらなる実施態様において、第二の活性剤としては、抗生物質(治療的又は予防的)、例えば、限定されないが、アンピシリン(例えば、UNASYN(登録商標))、テトラサイクリン(例えば、ACHROMYCIN(登録商標)又はSUMYCIN(登録商標))、ペニシリン(例えば、AMOXIL(登録商標)、POLYMOX(登録商標)、TRIMOX(登録商標)、SPECTROBID(登録商標)、又はGEOCILLIN(登録商標))、セファロスポリン(例えば、OMNICEF(登録商標)、SPECTRACEF(登録商標)、SUPRAX(登録商標)、VANTIN(登録商標)、CEFZIL(登録商標)、又はCEDAX(登録商標))、ストレプトマイシン(例えば、ZANOSAR(登録商標))、カナマイシン(例えば、KANTREX(登録商標))、及びエリスロマイシン(例えば、E.E.S.(登録商標)、E-MYCIN(登録商標)、ERYC(登録商標)、ERY-TAB(登録商標)、ERYTHROCIN(登録商標)、又はPCE(登録商標));抗ウイルス薬、例えば、限定されないが、アマンタジン(例えば、SYMMETREL(登録商標))、リマンタジン(例えば、FLUMADINE(登録商標))、アシクロビル(例えば、ZOVIRAX(登録商標))、及びリバビリン(例えば、VIRAZOLE(登録商標));免疫グロブリン;免疫増強薬、例えば、限定されないが、レバミゾール(例えば、ERGAMISOL(登録商標))及びイノシンプラノベクス(ISOPRINOSINE(登録商標));生物製剤、例えば、限定されないが、ガンマグロブリン、転移因子、インターロイキン、及びインターフェロン;ホルモン剤、例えば、限定されないが、胸腺ホルモン;並びに他の免疫学的作用因子、例えば、限定されないが、B細胞刺激因子(例えば、BAFF/BlyS)、サイトカイン(例えば、IL-2、IL-4、及びIL-5)、成長因子(例えば、TGF-β)、抗体(例えば、抗CD40及びIgM)、非メチル化CpGモチーフ含有オリゴヌクレオチド(例えば、
【化３】
2014511393.tif 000005
)、並びにワクチン(例えば、ウイルス及び腫瘍ペプチドワクチン)を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本発明の具体的な方法は、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、もしくはシクロプロピル2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド、又はこれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を、少なくとも第二の活性剤又は別の療法と組み合わせて投与することを含む。
【０１３４】
投与される第二の活性剤の量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されている疾患の種類、疾患の重症度及び病期、並びに本発明の化合物及び患者に同時に投与されるいずれかの任意の追加の第二の活性剤の量に基づいて決定することができる。当業者は、当技術分野で公知の従来の手順に従って具体的な量を決定することができる。まず最初は、該療法で従来使用されている第二の活性剤の量から開始し、上記の因子に応じて該量を調整することができる。例えば、医師用卓上参考書(Physician's Desk Reference)(第56版、2004)を参照されたい。さらに、本明細書に開示される1以上の疾患の治療、予防、及び/又は管理のための本明細書に開示される第二の活性剤の量及び投与方法は、文献、例えば、引用により本明細書中に組み込まれている、医師用卓上参考書(Physician's Desk Reference)(第56版、2004)に開示されている。
【０１３５】
(6.3.2  周期的療法)
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、本明細書に開示される疾患を有する患者に周期的に投与することができる。周期的療法は、一定期間の本発明の化合物の投与、その後の一定期間の休止、及びこの連続的投与の反復を含む。周期的療法は、1以上の療法に対する抵抗性の発生を低下させ、該療法のうちの1つの副作用を回避もしくは軽減し、及び/又は治療の効力を向上させることができる。
【０１３６】
結果として、1つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、毎日、単回又は分割用量で、約1週間又は2週間の休止期間を含む4〜6週間の周期で投与される。本発明はさらに、投与周期の頻度、回数、及び長さを増加させることが可能である。したがって、別の実施態様は、本発明の化合物を単独で投与する場合に典型的であるよりも多くの周期での本発明の化合物の投与を包含する。さらに別の実施態様において、本発明の化合物は、同じく第二の活性成分が投与されていない患者において用量制限毒性を通常引き起こすことになるより多くの回数の周期で投与される。
【０１３７】
いくつかの実施態様において、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、毎日かつ連続的に、3又は4週間、1日当たり約10〜約200mgの用量で投与され、その後、1又は2週間中断される。ある実施態様において、シクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキシアミドは、毎日かつ連続的に、3又は4週間、1日当たり約10〜約200mgの用量で投与され、その後、1又は2週間中断される。
【０１３８】
別の実施態様において、本発明の化合物及び第二の活性成分は、経口投与され、本発明の化合物の投与は、4〜6週の周期の間、第二の活性成分の30〜60分前に行なわれる。別の実施態様において、本発明の化合物と第二の活性成分の組合せは、静脈内注入によって、毎周期、約90分かけて投与される。一実施態様において、1周期は、毎日、3〜4週間の約0.1〜約200mg/日の本発明の化合物及び約50〜約200mg/m2/日の第二の活性成分の投与、並びにその後の1又は2週間の休止を含む。別の実施態様において、各周期は、3〜4週間の約1〜約30mg/日の本発明の化合物及び約50〜約200mg/m2/日の第二の活性成分の投与と、それに続く1又は2週間の休止を含む。典型的には、組合せ治療が患者に施される周期の数は、約1〜約24周期、より典型的には、約2〜約16周期、及びさらにより典型的には、約4〜約3周期である。
【０１３９】
本発明の方法に従って投与される医薬組成物の量は、治療されている対象、障害又は障害の症状の重症度、投与の様式、投与の頻度、及び処方医師の判断によって決まる。
【０１４０】
投与の頻度は、1時間に1回の投与から1カ月に1回の投与の範囲である。いくつかの実施態様において、投与は、1日当たり8回から1日おきに1回、又は1日当たり1〜3回である。一実施態様において、本発明の医薬組成物は、慢性的に、例えば、毎日投与される。
【０１４１】
当業者には明らかであるように、場合によっては、本明細書に開示される範囲から外れる活性成分の投薬量を使用する必要があり得る。さらに、臨床医又は治療医は、個別の患者応答との関連において、どのようにして、いつ治療を中断、調整、又は終了すべきかを知っていることに留意されたい。
【０１４２】
(6.4  用量)
一実施態様において、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、経口的に、かつ1日1回の単回投与として、好ましくは、1日を通じた分割用量として与えられる、1日当たり約1mg〜約1000mgの量の単回又は分割1日用量で投与することができる。より具体的には、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの1日用量は、1日に2回、等分割用量で投与される。具体的には、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの1日用量範囲は、1日当たり約5mg〜約500mg、より具体的には、1日当たり約10mg〜約200mgであることができる。具体的には、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの1日用量は、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、50mg、又は100mg剤形で投与することができる。患者を管理する際に、療法は、より低い用量、おそらくは、約1mg〜約30mgで開始し、必要であれば、患者の全体的な応答に応じて、単回用量又は分割用量のいずれかとして、1日当たり最大約200mg〜約1000mgまで増加させるべきである。具体的には、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、1日当たり2回、10mg、20mg、及び30mgで投与することができる。或いは、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、1日当たり1回、40mgで投与することができる。或いは、1日用量は、0.01mg/kg〜100mg/kgである。
【０１４３】
いくつかの実施態様において、シクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキシアミドは、経口的に、かつ1日1回の単回投与として、好ましくは、1日を通じた分割用量として与えられる、1日当たり約1mg〜約1000mgの量の単回又は分割1日用量で投与することができる。より具体的には、シクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキシアミドの1日用量は、1日に2回、等分割用量で投与される。具体的には、シクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキシアミドの1日用量範囲は、1日当たり約5mg〜約500mg、より具体的には、1日当たり約10mg〜約200mgであることができる。具体的には、シクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキシアミドの1日用量は、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、50mg、又は100mg剤形で投与することができる。患者を管理する際に、療法は、より低い用量、おそらくは、約1mg〜約30mgで開始し、必要であれば、患者の全体的な応答に応じて、単回用量又は分割用量のいずれかとして、1日当たり最大約200mg〜約1000mgまで増加させるべきである。具体的には、シクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキシアミドは、1日当たり2回、10mg、20mg、及び30mgで投与することができる。或いは、1日用量は、0.01mg/kg〜100mg/kgである。
【０１４４】
本発明の様々な剤形は、下の第5.5節で論じられている。一実施態様において、本発明の典型的な剤形は、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、又はシクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキシアミドを、約0.10〜約1000mg、約0.10〜約800mg、約0.10〜約600mg、約0.10〜約500mg、約0.10〜約400mg、約0.10〜約300mg、約0.10〜約200mg、又は約0.10〜約100mgの量で含む。一実施態様において、典型的な剤形は、該化合物を約1、2、5、10、25、30、50、100、150、200、250、300、350、400、450、又は500mgの量で含む。
【０１４５】
一実施態様において、典型的な剤形は、第二の活性成分を、1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10〜約350mg、又は約50〜約200mgの量で含む。当然、薬剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されている疾患又は障害の種類、並びに本発明の化合物及び患者に同時に投与されるいずれかの任意の追加の第二の活性剤の量によって決まる。
【０１４６】
(6.5  医薬組成物及び剤形)
医薬組成物を、個別的な、単一単位剤形の調製において使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物及び剤形は、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、及び任意に第二の活性剤を含むことができる。任意の第二の活性剤の例は、本明細書に開示されている(例えば、第6.3.1節を参照されたい)。本明細書に開示される医薬組成物及び剤形は、1以上の担体、賦形剤、又は希釈剤をさらに含むことができる。
【０１４７】
本明細書に開示される単一単位剤形は、患者に対する経口、粘膜(例えば、舌下、鼻腔、膣、嚢胞、直腸、包皮、眼球、口腔、又は耳)、非経口(例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、又は動脈内)、局所(例えば、点眼薬又は他の眼科調製物)、経皮(transdermal)又は経皮(transcutaneous)投与に好適である。剤形の非限定的な例としては、錠剤;カプレット剤;カプセル剤、例えば、軟弾性ゼラチンカプセル剤;カシェ剤;トローチ剤;舐剤;分散剤;坐剤;散剤;エアゾール剤(例えば、鼻スプレー剤又は吸入剤);ゲル剤;懸濁剤(例えば、水性もしくは非水性液体懸濁剤、水中油型乳剤又は油中水液体型乳剤)、液剤、及びエリキシル剤を含む、患者に対する経口又は粘膜投与に好適な液体剤形;患者に対する非経口投与に好適な液体剤形;局所投与に好適な点眼薬又は他の眼科調製物;並びに患者に対する非経口投与に好適な液体剤形を提供するために再構成することができる滅菌固体(例えば、結晶性又は非晶質固体)が挙げられる。
【０１４８】
本発明の剤形の組成、形状、及び種類は、通常、その用途に応じて異なる。例えば、疾患の急性治療において使用される剤形は、同じ疾患の慢性治療において使用される剤形よりも多くの量のそれが含む1以上の活性成分を含むことができる。同様に、非経口剤形は、同じ疾患を治療するのに使用される経口剤形よりも少ない量のそれが含む1以上の活性成分を含むことができる。本発明によって包含される具体的な剤形が互いに異なるこれらの及びその他の方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。例えば、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第18版, Mack Publishing社, Easton PA(1990)を参照されたい。
【０１４９】
典型的な医薬組成物及び剤形は、1以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、薬学の分野の当業者に周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例が本明細書で提供される。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形への組込みに好適であるかどうかは、該剤形が患者に投与される方法を含むが、これに限定されない、当技術分野で周知の種々の因子によって決まる。例えば、経口剤形、例えば、錠剤は、非経口剤形での使用に好適でない賦形剤を含有していてもよい。特定の賦形剤の好適性は、剤形中の具体的な活性成分によっても決まり得る。例えば、いくつかの活性成分の分解を、ラクトースなどのいくつかの賦形剤によって、又は水に曝したときに、加速させることができる。第1級又は第2級アミンを含む活性成分は、そのような加速的分解を特に受けやすい。結果として、本発明は、あるとしても、ごく少量のラクトース又は他の単糖もしくは二糖しか含まない医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書で使用される場合、「ラクトース不含」は、存在するラクトースの量が、あるとしても、活性成分の分解速度を実質的に上昇させるのに不十分であることを意味する。
【０１５０】
本発明のラクトース不含組成物は、当技術分野で周知であり、かつ例えば、米国薬局方(USP) 25-NF20(2002)に記載されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトース不含組成物は、活性成分、結合剤/充填剤、及び滑沢剤を医薬として適合し得る量及び医薬として許容し得る量で含む。特定のラクトース不含剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１５１】
本発明は、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形をさらに包含するが、それは、水がいくつかの化合物の分解を促進し得るからである。例えば、水(例えば、5％)の添加は、有効期間又は時間経過に伴う製剤の安定性などの特徴を決定するために長期貯蔵をシミュレートする手段として製薬技術において広く許容されている。例えば、Jens T. Carstensenの文献、薬物安定性:原理及び実践(Drug Stability: Principles & Practice), 第2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80を参照されたい。実際、水及び熱は、いくつかの化合物の分解を加速する。したがって、製剤の製造時、取扱い時、包装時、貯蔵時、輸送時、及び使用時には、通常、水分及び/又は湿気に曝されるので、製剤に対する水の影響は、非常に重大であり得る。
【０１５２】
本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。製造、包装、及び/又は貯蔵の間に水分及び/又は湿気との実質的な接触が予想される場合、ラクトースと、第1級又は第2級アミンを含む少なくとも1つの活性成分とを含む医薬組成物及び剤形は、無水であることが好ましい。
【０１５３】
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製及び貯蔵すべきである。したがって、無水組成物は、それを好適な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装されることが好ましい。好適な包装の非限定的な例としては、密閉されたホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられる。
【０１５４】
本発明は、活性成分が分解する速度を低下させる1以上の化合物をさらに含む医薬組成物及び剤形をさらに包含する。そのような化合物は、本明細書では「安定化剤」と呼ばれ、これには、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤が含まれるが、これらに限定されない。賦形剤の量及び種類と同様に、剤形中の量及び具体的な種類は、限定されないが、それが患者に投与されることになっている経路などの因子によって異なり得る。
【０１５５】
本発明は、皮膚筋炎、結節性痒疹、壊疽性膿皮症、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、酒さ、扁平苔癬、巨細胞性動脈炎、シェーグレン症候群、痛風、慢性前立腺炎、後部ブドウ膜炎、外陰痛、及び間質性膀胱炎から選択される疾患を、該疾患を有する患者に本明細書に開示される1以上の医薬組成物及び剤形を投与することによって治療、予防、及び/又は管理する方法をさらに包含する。
【０１５６】
(6.5.1  経口剤形)
経口投与に好適である本明細書に開示される医薬組成物は、個別剤形、例えば、限定されないが、錠剤(例えば、チュアブル錠)、カプレット剤、カプセル剤、及び液体(例えば、フレーバーシロップ)として提示することができる。そのような剤形は、所定量の活性成分を含有しており、当業者に周知の薬学の方法によって調製することができる。一般に、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences), 第18版, Mack Publishing社, Easton PA(1990)を参照されたい。
【０１５７】
本明細書に開示される典型的な経口剤形は、従来の医薬配合技術に従って、活性成分を少なくとも1つの賦形剤と密接に混合させて組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。経口液又はエアゾール剤形中での使用に好適な賦形剤の非限定的な例としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、及び着色剤が挙げられる。固体経口剤形(例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット剤)中での使用に好適な賦形剤の非限定的な例としては、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられる。
【０１５８】
その投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤は、最も有利な経口投薬単位形態であり、その場合には、固体賦形剤が利用される。所望の場合、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングすることができる。そのような剤形は、薬学の方法のいずれかによって調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微細に分割された固体担体、又はその両方と均一かつ緊密に混合し、その後、必要であれば、生成物を所望の体裁に成形することによって調製される。
【０１５９】
例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠は、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を、任意に賦形剤と混合して、好適な機械の中で圧縮することによって調製することができる。成形錠は、不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を、好適な機械の中で成形することによって作製することができる。
【０１６０】
本明細書に開示される経口剤形中で使用することができる賦形剤の非限定的な例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられる。医薬組成物及び剤形中での使用に好適な結合剤の非限定的な例としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末化トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、番号2208、2906、2910)、微結晶性セルロース、並びにこれらの混合物が挙げられる。
【０１６１】
微結晶性セルロースの好適な形態の非限定的な例としては、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103  AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC社, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能)として販売されている材料、及びそれらの混合物が挙げられる。具体的な結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている、微結晶性セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。好適な無水又は低水分の賦形剤又は添加物としては、AVICEL-PH-103(商標)及びStarch 1500 LMが挙げられる。
【０１６２】
本明細書に開示される医薬組成物及び剤形中での使用に好適な充填剤の非限定的な例としては、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられる。本明細書に開示される医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、通常、該医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量パーセントで存在する。
【０１６３】
崩壊剤を本明細書に開示される医薬組成物中で用いて、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供する。多過ぎる崩壊剤を含有する錠剤は貯蔵中に崩壊する場合があり、一方、少な過ぎる崩壊剤を含有する錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しない場合がある。したがって、活性成分の放出を悪く変化させるほど多過ぎることも少な過ぎることもない十分な量の崩壊剤を用いて、本発明の固体経口剤形を形成させるべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて異なり、かつ当業者に容易に認識される。典型的な医薬組成物は、約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、好ましくは、約1〜約5重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１６４】
本明細書に開示される医薬組成物及び剤形中で使用することができる崩壊剤の非限定的な例としては、寒天-寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びこれらの混合物が挙げられる。
【０１６５】
本明細書に開示される医薬組成物及び剤形中で使用することができる滑沢剤の非限定的な例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウレエート(ethyl laureate)、寒天、及びこれらの混合物が挙げられる。さらなる滑沢剤としては、例えば、syloidシリカゲル(AEROSIL200、Baltimore, MDのW.R.Grace社により製造されている)、合成シリカの凝集エアゾール(Plano, TXのDegussa社により市販されている)、CAB-O-SIL(Boston, MAのCabot社により販売されている発熱性二酸化ケイ素製品)、及びこれらの混合物が挙げられる。使用されるとしても、滑沢剤は、通常、それが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約1重量パーセント未満の量で使用される。
【０１６６】
本発明の特定の固体経口剤形は、本発明の化合物(例えば、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、又はシクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキシアミド)、無水ラクトース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンを含む。
【０１６７】
(6.5.2  遅延放出剤形)
本発明の活性成分は、制御放出手段によるか、又は当業者に周知である送達装置によって投与することができる。制御放出手段又は送達装置の非限定的な例としては、その各々が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第:3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;第4,008,719号;並びに第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、及び第5,733,566号に記載されているものが挙げられる。そのような剤形を用いて、例えば、所望の放出プロファイルを提供するためにヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はこれらの組合せを様々な割合で用いて、1以上の活性成分の低速又は制御放出を提供することができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本発明の活性成分とともに使用するために容易に選択することができる。したがって、本発明は、経口投与に好適な単一単位剤形、例えば、限定されないが、制御放出に適している錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及びカプレット剤を包含する。
【０１６８】
制御放出医薬製品は全て、その非制御対応物によって達成されるものよりも薬物治療を改善させるという共通の目的を有する。理想的には、医療における最適に設計された制御放出調製物の使用は、最小限の原薬を用いて最小限の時間で疾病を治癒させる又は制御することを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物活性の延長、投薬頻度の低下、及び患者コンプライアンスの向上が挙げられる。さらに、制御放出製剤を用いて、作用発現時間、又は薬物の血中濃度などの他の特性に影響を及ぼすことができ、したがって、副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を及ぼすことができる。
【０１６９】
ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を素早くもたらす量の薬物(活性成分)を最初に放出し、長期間にわたってこのレベルの治療又は予防効果を維持する他の量の薬物を徐々にかつ継続的に放出するように設計されている。この一定の薬物レベルを体内で維持するために、薬物は、代謝されて体から排泄される薬物の量を補う速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、限定されないが、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件もしくは化合物を含む、様々な条件によって刺激することができる。
【０１７０】
(6.5.3  非経口剤形)
非経口剤形は、限定されないが、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内、及び動脈内を含む、様々な経路によって患者に投与することができる。その投与は、通常、汚染物質に対する患者の自然防御を回避するので、非経口剤形は、滅菌されているか、又は患者に投与する前に滅菌することができることが好ましい。非経口剤形の非限定的な例としては、注射にそのまま利用可能な溶液、注射のための医薬として許容し得るビヒクルにすぐに溶解又は懸濁させることができる乾燥品、注射にそのまま利用可能な懸濁剤、及び乳剤が挙げられる。
【０１７１】
本発明の非経口剤形を提供するために使用することができる好適なビヒクルは、当業者に周知である。好適なビヒクルの非限定的な例としては、注射用水USP;水性ビヒクル、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウムの注射液、及び乳酸加リンゲル注射液;水混和性ビヒクル、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール;並びに非水性ビヒクル、例えば、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
本明細書に開示されている1以上の活性成分の溶解性を増大させる化合物を、本発明の非経口剤形に組み込むこともできる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を用いて、本発明の化合物及びその誘導体の溶解性を増大させることができる。
【０１７３】
(6.5.4  局所、経皮、及び粘膜剤形)
薬物は、皮膚及びその付属器に、又は種々の粘膜に局所的に適用することができる。使用することができる経路としては、局所、経皮、舌下、鼻腔、膣、嚢胞、直腸、包皮、眼球、口腔、又は耳が挙げられる。多くの剤形は、活性成分を適用部位に送達し、局所的効果をもたらすように開発されている。本発明の経皮、局所、及び粘膜剤形としては、点眼液、スプレー剤、エアゾール剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、又は当業者に公知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences), 第16版及び第18版, Mack Publishing社, Easton PA(1980 & 1990);及び医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms), 第4版, Lea & Febiger社, Philadelphia(1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形は、マウスウォッシュとしてか又はオーラルゲルとして製剤化することができる。さらに、経皮剤形としては、「リザーバ型」又は「マトリックス型」パッチが挙げられ、これらは、皮膚に適用し、特定の時間装着して、所望量の活性成分の透過を可能にすることができる。
【０１７４】
好適な賦形剤(例えば、担体及び希釈剤)、並びに本明細書によって包含される経皮、局所、及び粘膜剤形を提供するために使用することができる他の材料は、医薬分野の当業者に周知であり、所与の医薬組成物又は剤形が適用される特定の組織によって決まる。その事実を念頭に置くと、典型的な賦形剤としては、ローション剤、チンキ剤、クリーム剤、乳剤、ゲル剤、又は軟膏剤を形成するための、無毒でかつ医薬として許容し得る、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。望ましい場合、モイスチャライザー、例えば、オクルーシブ、保湿剤、皮膚軟化剤、及びタンパク質レジュビネーター(protein rejuvenator)を医薬組成物及び剤形に添加することもできる。そのような追加の成分の例は、当技術分野で公知で周知である。例えば、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences), 第16版及び第18版, Mack Publishing社, Easton PA(1980 & 1990)を参照されたい。
【０１７５】
オクルーシブは、角質層における水分損失を物理的に遮断する物質である。オクルーシブの非限定的な例としては、ワセリン、ラノリン、鉱油、シリコーン、例えば、ジメチコーン、酸化亜鉛、及びこれらの組合せが挙げられる。好ましくは、オクルーシブは、ワセリン及びラノリン、より好ましくは、5％の最小濃度のワセリンである。
【０１７６】
保湿剤は、皮膚に適用したときに水を引き寄せ、理論的には、角質層の水和を向上させる物質である。しかしながら、皮膚に引き付けられる水は、他の細胞由来の水であり、大気中の水ではない。この種のモイスチャライザーを用いると、皮膚からの蒸発が持続することがあり、実際、乾燥をより悪化させることがある。保湿剤の非限定的な例としては、グリセリン、ソルビトール、尿素、α-ヒドロキシ酸、糖、及びこれらの組合せが挙げられる。好ましくは、保湿剤は、αヒドロキシ酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、及び酒石酸である。
【０１７７】
皮膚軟化剤は、皮膚片と皮膚片の隙間に油滴を充填することによって皮膚を滑らかにする物質であり、大量に適用しない限り、通常は閉塞性ではない。乳化剤と組み合わせた場合、それらは、角質層に油分及び水分を保持するのを助けることができる。ビタミンEは、皮膚軟化剤として以外は作用がないと思われる一般的な添加物である。同様に、他のビタミン、例えば、A及びDも添加されるが、それらの作用は疑わしい。皮膚軟化剤の非限定的な例としては、鉱油、ラノリン、脂肪酸、コレステロール、スクアレン、構造脂質、及びこれらの組合せが挙げられる。
【０１７８】
タンパク質レジュビネーター(protein rejuvenator)は、必須タンパク質を補充することによって皮膚を若返らせる物質である。タンパク質レジュビネーター(protein rejuvenator)の非限定的な例としては、コラーゲン、ケラチン、エラスチン、及びこれらの組合せが挙げられる。
【０１７９】
治療すべき具体的な組織に応じて、追加の成分を、本発明の活性成分による処置の前に、それと同時に、又はその後に使用することができる。例えば、透過促進剤を用いて、活性成分を組織に送達するのを助けることができる。好適な透過促進剤としては:アセトン;様々なアルコール、例えば、エタノール、オレイル、及びテトラヒドロフリル;アルキルスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド;ジメチルアセトアミド;ジメチルホルムアミド;ポリエチレングリコール;ピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドン;Kollidon等級(ポビドン、ポリビドン);尿素;並びに様々な水溶性又は水不溶性糖エステル、例えば、Tween 80(ポリソルベート80)及びSpan 60(モノステアリン酸ソルビタン)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８０】
医薬組成物又は剤形のpHを調整して、1以上の活性成分の送達を向上させることもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は等張性を調整して、送達を向上させることもできる。例えば、皮膚からの吸収は、密封包帯、塗擦、又は担体としてのジメチルスルホキシドの使用によって増強することもできる。化合物、例えば、ステアリン酸金属塩(例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸リチウム、ステアリン酸カリウムなど)を医薬組成物又は剤形に添加して、送達を向上させるように、1以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変化させることもできる。これに関して、ステアリン酸塩は、製剤の脂質ビヒクルとしての、乳化剤又は界面活性剤としての、及び送達強化剤又は透過増強剤としての役割を果たすことができる。活性成分の様々な塩、水和物、又は溶媒和物を用いて、得られる組成物の特性をさらに調整することができる。
【実施例】
【０１８１】
(6.実施例)
いくつかの実施態様を以下の非限定的な実施例によって例証する。これらの実施例は、その範囲の限定とみなされるべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ定義される。
【０１８２】
(実施例1:(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン[化合物(I)]の調製)
(3-アミノフタル酸の調製)
10％Pd/C(2.5g)と3-ニトロフタル酸(75.0g、355mmol)とエタノール(1.5L)の混合物を窒素下の2.5LのParr水素化装置に仕込んだ後、水素を該反応容器に55psi(379kPa)まで仕込んだ。水素圧を50psi(245kPa)〜55psi(379kPa)で維持しながら、該混合物を13時間振盪させた。水素を放出させ、該混合物を窒素で3回パージした。懸濁液をセライト床に通して濾過し、メタノールですすいだ。濾液を真空中で濃縮すると、固体が得られた。該固体をエーテルに懸濁させ、真空濾過により単離した。該固体を真空中で一定重量まで乾燥させると、54g(84％収率)の3-アミノフタル酸が黄色の生成物として得られた。DMSO-d6中の該生成物は、以下の化学シフト(δ、単位ppm): 3.17(s, 2H), 6.67(d, 1H), 6.82(d, 1H), 7.17(t, 1H), 8-10(brs, 2H)を示す1H NMRスペクトルを特徴とした。DMSO-d6中の該生成物は、以下の化学シフト(δ、単位ppm): 112.00, 115.32, 118.20, 131.28, 135.86, 148.82, 169.15, 170.09を示す13C-NMRスペクトルを特徴とした。
【０１８３】
(3-アセトアミドフタル酸無水物の調製)
3-アミノフタル酸(108g、596mmol)と無水酢酸(550mL)の混合物を、機械撹拌器、温度計、及び冷却器を装備した1Lの3つ口丸底フラスコに仕込んだ。反応混合物を3時間還流させ、周囲温度に冷却し、0〜5℃でさらに1時間保持した。結晶性固体を真空濾過により収集し、エーテルで洗浄した。固体生成物を真空中で周囲温度で一定重量まで乾燥させると、75g(61％収率)の3-アセトアミドフタル酸無水物が白色の生成物として得られた。CDCl3中の該生成物は、以下の化学シフト(δ、単位ppm): 2.21(s, 3H), 7.76(d, 1H), 7.94(t, 1H), 8.42(d, 1H), 9.84(s, 1H)を示す1H NMRスペクトルを特徴とした。
【０１８４】
(2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メチルスルホニル)-エト-2-イルアミンの分割)
2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メチルスルホニル)-エト-2-イルアミン(137.0g、500mmol)とN-アセチル-L-ロイシン(52g、300mmol)とメタノール(1.0L)の混合物を、機械撹拌器、温度計、及び冷却器を装備した3Lの3つ口丸底フラスコに仕込んだ。反応混合物を1時間還流させた後、該混合物を周囲温度に冷却させておき、その後、周囲温度でさらに3時間撹拌した。スラリーを濾過し、メタノール(250L)で洗浄した。固体を風乾させ、その後、真空中で周囲温度で一定重量まで乾燥させると、109.5g(98％収率)の粗生成物(85.8％ee)が得られた。粗固体(55.0g)及びメタノール(440mL)を1時間還流させ、室温に冷却し、周囲温度でさらに3時間撹拌した。スラリーを濾過し、濾過ケーキをメタノール(200mL)で洗浄した。固体を風乾させ、その後、真空中で30℃で一定重量まで乾燥させると、49.6g(90％回収)の(S)-2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メチルスルホニル)-エト-2-イルアミン-N-アセチル-L-ロイシン塩(98.4％ee)が得られた。キラルHPLC(1/99 EtOH/20mM KH2PO4 ＠pH7.0、Agilent Technologies社製のUltron Chiral ES-OVS、150mm×4.6mm、0.5mL/分、＠240nm):18.4分(S-異性体、99.2％)、25.5分(R-異性体、0.8％)。
【０１８５】
((+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの調製)
500mLの3つ口丸底フラスコに、機械撹拌器、温度計、及び冷却器を装備した。該反応容器に、(S)-2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メチルスルホニル)-エト-2-イルアミンN-アセチル-L-ロイシン塩(25g、56mmol、98％ee)、3-アセトアミドフタル酸無水物(12.1g、58.8mmol)、及び氷酢酸(250mL)を仕込んだ。混合物を一晩還流させ、その後、＜50℃に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。得られた溶液を水(250mL×2)、飽和水性NaHCO3(250mL×2)、及びブライン(250mL×2)で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を、エタノール(150mL)とアセトン(75mL)の混合物を含む二成分溶媒から再結晶化させた。固体を真空濾過により単離し、エタノール(100mL×2)で洗浄した。生成物を真空中で60℃で一定重量まで乾燥させると、19.4g(75％収率)のS-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-イノイソインドリン-1,3-ジオンが98％eeで得られた。キラルHPLC(15/85 EtOH/20mM KH2PO4 ＠pH5、Agilent Technology社製のUltron Chiral ES-OVS、150mm×4.6mm、0.4mL/分、＠240nm):25.4分(S-異性体、98.7％)、29.5分(R-異性体、1.2％)。CDCl3中の該生成物は、以下の化学シフト(δ、単位ppm):
【化４】
2014511393.tif 000006
を示す1H NMRスペクトルを特徴とした。DMSO-d6中の該生成物は、以下の化学シフト(δ、単位ppm): 
【化５】
2014511393.tif 000007
を示す13C NMRスペクトルを特徴とした。
【０１８６】
(実施例2:シクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4イル}カルボキサミドの調製)
シクロプロピル{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミドを、米国特許第6,667,316号の実施例57についての調製手順に従って調製した。テトラヒドロフラン(10mL)中の7-アミノ-2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1-オン(1.7g、4.2mmol)とシクロプロパンカルボニルクロリド(0.46mL、5.1mmol)の撹拌混合物を15分間加熱還流させた。該混合物に、メタノール(4mL)を室温で添加し、該混合物を10分間撹拌した。溶媒を真空中で除去すると、油状物が得られた。該油状物をエタノール(20mL)から再結晶化させると、化合物(II)が白色の固体(1.4g、71％収率)として得られた;m.p.172〜174℃;
【化６】
2014511393.tif 000008
。
【０１８７】
(実施例3)
各々50ミリグラムの活性成分を含む錠剤を、以下のような形で調製することができる:
【表１】
2014511393.tif 000009
【０１８８】
固体成分を最初に0.6mmメッシュ幅の篩に通して押し出す。その後、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び半分のデンプンを混合する。活性成分は、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。もう半分のデンプンを40ミリリットルの水に懸濁させ、この懸濁液を100ミリリットルの水中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加する。得られるペーストを粉末物質に添加し、必要ならば水を添加して、混合物を粒状化させる。粒状物を35℃で一晩乾燥させ、1.2mmメッシュ幅の篩に通して押し出し、圧縮して、両面が凹状である約6mm直径の錠剤を形成させる。
【０１８９】
(実施例4)
各々100ミリグラムの活性成分を含む錠剤を、以下のような形で調製することができる:
【表２】
2014511393.tif 000010
【０１９０】
全ての固体成分を最初に0.6mmメッシュ幅の篩に通して押し出す。その後、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、及び半分のデンプンを混合する。もう半分のデンプンを40ミリリットルの水に懸濁させ、この懸濁液を100ミリリットルの沸騰水に添加する。得られるペーストを粉末物質に添加し、必要ならば水を添加して、混合物を粒状化させる。粒状物を35℃で一晩乾燥させ、1.2mmメッシュ幅の篩に通して押し出し、圧縮して、両面が凹状である約6mm直径の錠剤を形成させる。
【０１９１】
(実施例5)
各々75ミリグラムの活性成分を含む咀嚼錠を、以下のような形で調製することができる:
【表３】
2014511393.tif 000011
【０１９２】
全ての固体成分を最初に0.25mmメッシュ幅の篩に通して押し出す。マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を添加して粒状化させ、2mmメッシュ幅の篩に通して押し出し、50℃で乾燥させ、再び1.7mmメッシュ幅の篩に通して押し出す。活性成分、グリシン、及びサッカリンを慎重に混合する。マンニトール、ラクトース粒状物、ステアリン酸、及びタルクを添加し、全体を完全に混合し、圧縮して、両面が凹状であり、かつ上面に切断用の溝がある約10mm直径の錠剤を形成させる。
【０１９３】
(実施例6)
各々10ミリグラムの活性成分を含む錠剤を、以下のような形で調製することができる:
【表４】
2014511393.tif 000012
【０１９４】
固体成分を最初に0.6mmメッシュ幅の篩に通して押し出す。その後、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び半分のデンプンを緊密に混合する。もう半分のデンプンを65ミリリットルの水に懸濁させ、この懸濁液を260ミリリットルの水中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加する。得られるペーストを粉末物質に添加し、全体を混合し、必要ならば水を添加して粒状化させる。粒状物を35℃で一晩乾燥させ、1.2mmメッシュ幅の篩に通して押し出し、圧縮して、両面が凹状であり、かつ上面に切断用の溝がある約10mm直径の錠剤を形成させる。
【０１９５】
(実施例7)
各々100ミリグラムの活性成分を含むゼラチン乾燥充填カプセルを、以下のような形で調製することができる:
【表５】
2014511393.tif 000013
【０１９６】
ラウリル硫酸ナトリウムを0.2mmメッシュ幅の篩に通して活性成分中に篩過し、この2つの成分を10分間緊密に混合する。その後、微結晶性セルロースを0.9mmメッシュ幅の篩に通して添加し、全体を再び10分間緊密に混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを0.8mm幅の篩に通して添加し、さらに3分間混合した後、混合物を、各々140ミリグラムずつ、サイズ0の(細長い)ゼラチン乾燥充填カプセルに入れる。
【０１９７】
(実施例8)
0.2％注射溶液又は注入溶液を、例えば、以下のような形で調製することができる:
【表６】
2014511393.tif 000014
【０１９８】
活性成分を1000ミリリットルの水に溶解させ、マイクロフィルターに通して濾過する。バッファー溶液を添加し、全体を水で2500ミリリットルにする。投薬単位形態を調製するために、各々1.0又は2.5ミリリットルの部分をガラスアンプル(各々、それぞれ、2.0又は5.0ミリグラムの活性成分を含む)に入れる。
【０１９９】
(実施例9)
局所使用のための軟膏を、例えば、以下のような形で調製することができる:
【表７】
2014511393.tif 000015
【０２００】
上記の成分を均一に混合して、従来のミキサーもしくはホモジナイザーを用いるか、振盪によるか、又は超音波エネルギーによって、軟膏を形成させる。
【０２０１】
(実施例10)
局所使用のためのゲルを、例えば、以下のような形で調製することができる:
【表８】
2014511393.tif 000016
【０２０２】
上記の成分を均一に混合して、従来のミキサーもしくはホモジナイザーを用いるか、振盪によるか、又は超音波エネルギーによって、ゲルを形成させる。
【０２０３】
(実施例11)
局所使用のためのペーストを、例えば、以下のような形で調製することができる:
【表９】
2014511393.tif 000017
【０２０４】
上記の成分を均一に混合して、従来のミキサーもしくはホモジナイザーを用いるか、振盪によるか、又は超音波エネルギーによって、ペーストを形成させる。
【０２０５】
(実施例12)
局所使用のための液体組成物を、例えば、以下のような形で調製することができる:
【表１０】
2014511393.tif 000018
【０２０６】
固体成分を液体成分に均一に分散/溶解させて、従来のミキサーもしくはホモジナイザーを用いるか、振盪によるか、又は超音波エネルギーによって、液体を形成させる。
【０２０７】
(実施例13)
局所使用のためのスプレーを、例えば、以下のような形で調製することができる:
【表１１】
2014511393.tif 000019
【０２０８】
液体組成物及びFreon 114をテフロンコートされたアルミニウムスプレー容器に充填する。
【０２０９】
(実施例14:ケラチノサイトMXA及びサイトケラチンのレベルに対する化合物(II)の効果)
(A)材料)
【０２１０】
ヒト白血球単位(バフィーコート)は、健常血液ドナー(Blood Center of New Jersey, East Orange, NJ, USA)から入手した。ハンクス緩衝塩溶液(HBSS)は、VWR Scientific社(Radnor, PA)から入手した。Ficoll-Paque Plusは、Amersham Bioscience社(Cat # 17-1440-02)から入手した。細胞は、Roswell Park Memorial Institute(RPMI-1640)、5％ヒト血清、100U mL-1ペニシリン、100mg mL-1ストレプトマイシン、2mM L-グルタミン(VWR Scientific社製の成分)からなる完全培地中で成長させた。形質細胞様樹状細胞(pDC)は、AllCells社(Cat # PB013)から購入した。CpG-A ODN 2216オリゴヌクレオチド(TLR9アゴニスト)は、InvivoGen社から入手した。成人ヒト上皮ケラチノサイト(HEKa)は、ScienCell社(Cat #2110)から入手した。MxAに対する一次抗体は、Novus Biologicals社から入手し、サイトケラチン抗体は、Invitrogen社から入手した。二次抗体、すなわち、Alexa標識抗ヤギ及び抗ウサギフルオレセイン(IgG1)又はTRITCコンジュゲート(IgG)抗体は、Invitrogen社から入手した。細胞核は、Invitrogen社製のDAPI又は4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドールで染色した。化合物(II)は、本明細書に開示されている調製手順に従って得られた。
【０２１１】
(B)方法)
【０２１２】
(PBMC純化)
【０２１３】
ヒト白血球(50mL)を2つの25mLアリコートに分け、25mLの滅菌HBSSを含む2本の50mL円錐チューブに添加した。これらのチューブを数回転倒させることによって穏やかに混合した。室温のFicoll-Paque Plus(15mL)を4本の50mL円錐チューブに分注した。その後、バフィーコート/HBSS混合物(25mL)をFicoll-Paque Plusの最上部に穏やかにかつゆっくりと重層した。これらの試料をエッペンドルフ遠心分離機5810R(ローターA-4-81)で450rpmで35分間遠心分離した。血漿を含む最上部の層を廃棄した。単核細胞を含む境界部分を2本の50mL円錐チューブに移した。両方の円錐チューブを50mLの総容量になるまでHBSSで満たし、1200rpmで10分間遠心分離した。これらの細胞をHBSS中で再び洗浄し、1000rpmで10分間遠心分離した。ヒト赤血球溶解バッファー(5mL)を細胞ペレットに添加し、室温で5分間インキュベートした。リン酸緩衝生理食塩水(45mL)をこれらの円錐チューブに添加し、1200rpmで10分間遠心分離した。細胞ペレットを組み合わせて、20mLの完全培地に再懸濁させ、細胞を計数した。
【０２１４】
ヒトpDC/HEKa共培養
【０２１５】
ヒトpDC/HEKa共培養は、CpG-Aオリゴデオキシヌクレオチド2216による刺激を伴う。CpG-A刺激は、pDCがインターフェロン-α(IFN-α)を分泌するように誘導し、該インターフェロン-αはさらに、ケラチノサイトからのMxAタンパク質の発現の増加を誘発する。HEKaを6ウェルプレートに1×105細胞/ウェルの密度でプレーティングし、規定のケラチノサイト培地中で一晩インキュベートした。翌日、この培地を除去し、その後、規定のpDC培地中の1.8×105個のpDC細胞をHEKa細胞に重層した。化合物(II)をこの培地に添加して、0.25μM、0.5μM、1μM、及び2μMの最終濃度を得た。化合物(II)を添加してから1時間後、CpG-Aをこれらの濃度の各々になるまで添加し、その後、一晩インキュベートした。
【０２１６】
細胞を固定し、以下のように、vHCSスキャンソフトウェアを用いるThermoScientific社のセロミクスハイコンテントスクリーニング(HCS)リーダーを用いて、共培養物をケラチノサイトミクソウイルス耐性タンパク質A(MxA)及びサイトケラチンに対する抗体で免疫染色した。
【０２１７】
化合物(II)を添加してから18時間後、共培養物をBD固定/透過化バッファーで30分間固定し、洗浄し、2％正常ヤギ血清/ウシ血清アルブミン溶液で1時間ブロッキングした。その後、共培養物をMxA及びサイトケラチンに対する一次抗体とともに一晩インキュベートした。細胞を洗浄し、Alexa抗ヤギ及び抗ウサギフルオレセイン(IgG1)又はTRITCコンジュゲート(IgG)二次抗体とともに1時間インキュベートした。核をDAPI又は4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドールで染色した。共培養物を洗浄し、1×リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中でインキュベートし、固定細胞及び生細胞の大容量自動蛍光イメージング及び定量解析のために設計されたモジュール式ハイコンテントスクリーニング機器である、Thermo Scientific社のアレイスキャンVTI HCSリーダーを用いてプレートをスキャンした。セロミクスコンパートメント解析アルゴリズムを用いて出力を解析し、緑色及び赤色のチャンネルにおける蛍光レベルを定量した。データをマイクロソフトエクセルのワークシートにエクスポートした。試料のMxA及びサイトケラチンの平均蛍光強度レベルを実施例A1のMxA及びサイトケラチンの平均蛍光強度レベルのパーセンテージとして表した。ヒストグラムを作成し、GraphPad Prism v4.0(GraphPad Software社, San Diego, CA)を用いて、統計解析を行なった。
【０２１８】
図1〜2は、別々のドナーに由来するpDCを含む実施例A1のケラチノサイトMxA及びサイトケラチンのレベルと比べた、4回の独立した実験から平均化された試料のケラチノサイトMxA及びサイトケラチンのレベルを示している。CpG-A刺激を伴わないで、形質細胞様樹状細胞(pDC)の存在下で培養された試料は、対照AA1と表示され;CpG-A刺激を伴って、pDCの存在下で培養された試料は、実施例A1と表示され;CpG-A刺激並びに化合物(II)(0.25μM、0.5μM、1μM、及び2μM)を伴って、pDCの存在下で培養された試料は、それぞれ、実施例A2〜A5と表示され;かつCpG-A刺激を伴って、pDCの非存在下で培養された試料は、実施例A6と表示されている。
【０２１９】
図1〜2に関して、一元配置ANOVA、次いで、試料のケラチノサイトMxA及びサイトケラチンのレベルを実施例A1のケラチノサイトMxA及びサイトケラチンのレベルと比較するボンフェローニの多重比較事後検定で決定したとき、1つのアステリスク*は、p＜0.05を表し;2つのアステリスク**は、p＜0.01を表し;かつ3つのアステリスク***は、p＜0.0001を表している。
【０２２０】
図1は、実施例A1の平均ケラチノサイトMxAレベルが対照AA1の平均ケラチノサイトMxAレベルのほぼ2倍であることを示している。CpG-AオリゴヌクレオチドによるToll様受容体9(TLR-9)刺激(CpG-A刺激)を用いて、pDCからのインターフェロン-α(IFN-α)の放出を刺激した。CpG-A刺激された試料(実施例A1)は、対照実験(対照AA1)と比べて、ケラチノサイトMxAレベルのほぼ2倍の増加を誘導した。
【０２２１】
pDCの非存在下で培養された成人ヒト上皮ケラチノサイトをCpG-Aオリゴヌクレオチドで刺激したとき、ケラチノサイトMxAレベルは、変化しないままであった(実施例A6)。化合物(II)は、0.25μMの化合物(II)で19％、及び0.5μMの化合物(II)で39％のケラチノサイトMxAタンパク質レベルの減少を誘導した。化合物(II)は、ケラチノサイトMxAレベルを、1μMの化合物(II)で29％、及び2μMの化合物(II)で40％減少させた。
【０２２２】
図2は、実施例A1のサイトケラチンレベルと比べた試料のサイトケラチンレベルを示している。化合物(II)は、ケラチノサイトのサイトケラチンレベルに対して効果がなかった。これらの結果(図1〜2)は、ホスホジエステラーゼ-4(PDE4)阻害剤である化合物(II)が、ケラチノサイトMxAレベルを選択的に阻害することができ、したがって、IFN-α誘導性の病態生理を調節する可能性を有することを示している。
【０２２３】
(実施例15:IFN-α及びTNF-αの産生の阻害に対するJNK阻害剤、PDE4阻害剤、及び抗マラリア薬クロロキンの比較)
(A)材料)
【０２２４】
化合物(I)及び化合物(II)は、本明細書に開示される調製手順に従って得られた。抗マラリア薬クロロキン(Cat # C6628-25G)は、Sigma Chemical社から入手した。JNK阻害剤CC-930は、公知の手順に従って得られた。
【０２２５】
(B)方法)
【０２２６】
IFN-α及びTNF-αのレベルを、それぞれ、ヒトIFN-αELISAキット(PBL Interferon Source社, Cat # 41100-1)及びヒトTNF-α Quantikine ELISAキット(ThermoScientific社, Cat # EH3TNFA5)として知られる、R&D System社, Minneapolis, MNから入手される酵素連結免疫吸着アッセイ(ELISA)により測定した。
【０２２７】
ヒトPBMC(1×105細胞)又はpDC(1.5×105細胞)を、10％FBS(PBMC)又は5％FBS(pDC)のどちらかを含むRPMI培地に入れて、96ウェルプレート中にプレーティングした。化合物をDMSO(PBMC)又は培地(pDC)で各化合物の4mMストックから希釈して、様々な濃度を得た。ヒトPBMC又はpDCを、様々な濃度の化合物で、刺激前に1時間、前処理した。その後、細胞を1μM(PBMC)又は10μM(PDC)のCpG-A ODN 2216で18時間刺激した。
【０２２８】
化合物(II)(0.25μM、0.5μM、及び1μM)を含む試料は、実施例B1〜B3と表示され;化合物(I)(0.25μM、0.5μM、及び1μM)を含む試料は、実施例B4〜B6と表示され;CC-930(1.0μM、2.0μM、及び3.0μM)を含む試料は、実施例B7〜B9と表示され;かつクロロキン(0.5μM、1.0μM、及び2.0μM)を含む試料は、実施例B10〜B12と表示されている。pDCの存在下で培養された試料(実施例B1〜B12)のケラチノサイトをCpG-Aオリゴヌクレオチドで刺激した。
【０２２９】
2つの対照実験を行なった。第一の対照実験(対照BB1)は、上記と同様の手順で行なわれたが、CpG-Aで刺激されず、阻害剤が添加されなかった。第二の対照実験(対照BB2)は、上記と同様の手順で行なわれたが、阻害剤が添加されなかった。
【０２３０】
18時間後、上清を収集した。IFN-α及びTNF-αのレベルを製造業者の指示に従ってELISAで検定した。
【０２３１】
図3〜4は、試料のIFN-α ELISA及びTNF-α ELISAの実験結果を示している。
【０２３２】
図3〜4に関して、一元配置ANOVA、次いで、試料のIFN-α及びTNF-αのレベルを、対照BB2のIFN-α及びTNF-αのレベルと比較するボンフェローニの多重比較事後検定で決定したとき、1つのアステリスク*は、p＜0.05を表し;2つのアステリスク**は、p＜0.01を表し;かつ3つのアステリスク***は、p＜0.0001を表している。
【０２３３】
図3〜4に示す図表は、4回の独立したIFN-α実験及び2回の独立したTNF-α ELISA実験から得られた。化合物(II)(実施例B1〜B3)及び化合物(I)(実施例B4〜B6)は、CpG-A刺激(対照BB2)と比べて、IFN-α(P＜0.0001)及びTNF-αの産生を阻害した。CC-930(実施例B7〜B9)は、CpG-A刺激(対照BB2)と比べて、IFN-α及びTNF-α産生の約25％阻害(これは、化合物(I)及び化合物(II)を使用するよりも低い)を誘導する。クロロキン(実施例B10〜B12)は、1.0μM及び2.0μM濃度のクロロキンでIFN-αの産生の約75％阻害を誘導し、2μMのクロロキンでTNF-αの産生の約50％阻害を誘導した。
【０２３４】
(実施例16:pDC-ケラチノサイト共培養におけるケラチノサイトMXA及びサイトケラチンに対するJNK阻害剤、PDE4阻害剤、及び抗マラリア薬クロロキンの効果)
(A)材料)
【０２３５】
化合物(I)及び化合物(II)は、本明細書に開示される調製手順に従って得られた。抗マラリア薬クロロキンは、Sigma Chemical社から入手した(Cat # C6628-25G)。JNK阻害剤CC-930は、公知の手順に従って得られた。
【０２３６】
(B)方法)
【０２３７】
ヒトpDC/HEKa共培養は、CpG-Aオリゴデオキシヌクレオチドによる刺激を伴う。CpG-A刺激は、pDCがインターフェロン-α(IFN-α)を分泌するように誘導し、該インターフェロン-αはさらに、ケラチノサイトからのMxAタンパク質の発現の増加を誘発する。HEKaを6ウェルプレートに1×105細胞/ウェルの密度でプレーティングし、規定のケラチノサイト培地中で一晩インキュベートした。翌日、この培地を除去し、その後、規定のpDC培地中の1.8×105個のpDC細胞をHEKa細胞に重層した。化合物(II)をこの培地に添加して、0.25μM、0.5μM、及び1μMの最終濃度を得た。化合物(II)を添加してから1時間後、CpG-Aをこれらの濃度の各々になるまで添加し、その後、一晩インキュベートした。実施例15由来の同じ試料をここで用いた。
【０２３８】
細胞を固定し、以下のように、vHCSスキャンソフトウェアを用いるThermoScientific社のセロミクスハイコンテントスクリーニング(HCS)リーダーを用いて、共培養物をケラチノサイトミクソウイルス耐性タンパク質A(MxA)及びサイトケラチンに対する抗体で免疫染色した。
【０２３９】
化合物(II)を添加してから18時間後、共培養物をBD固定/透過化バッファーで30分間固定し、洗浄し、2％正常ヤギ血清/ウシ血清アルブミン溶液で1時間ブロッキングした。その後、共培養物をMxA及びサイトケラチンに対する一次抗体とともに一晩インキュベートした。細胞を洗浄し、Alexa抗ヤギ及び抗ウサギフルオレセイン(IgG1)又はTRITCコンジュゲート(IgG)二次抗体とともに1時間インキュベートした。核をDAPI又は4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドールで染色した。共培養物を洗浄し、1×リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中でインキュベートし、固定細胞及び生細胞の大容量自動蛍光イメージング及び定量解析のために設計されたモジュール式ハイコンテントスクリーニング機器である、Thermo Scientific社のアレイスキャンVTI HCSリーダーを用いてプレートをスキャンした。セロミクスコンパートメント解析アルゴリズムを用いて出力を解析し、緑色及び赤色のチャンネルにおける蛍光レベルを定量した。データをマイクロソフトエクセルのワークシートにエクスポートした。試料のMxA及びサイトケラチンの平均蛍光強度レベルを対照BB2のMxA及びサイトケラチンの平均蛍光強度レベルのパーセンテージとして表した。
【０２４０】
図5〜6に示す試料のケラチノサイトMxA及びサイトケラチンのレベルを4回の独立した実験から得た。
【０２４１】
図5〜6に関して、一元配置ANOVA、次いで、試料のケラチノサイトMxA及びサイトケラチンのレベルを、対照BB2のケラチノサイトMxA及びサイトケラチンのレベルと比較するボンフェローニの多重比較事後検定で決定したとき、1つのアステリスク*は、p＜0.05を表し;2つのアステリスク**は、p＜0.01を表し;かつ3つのアステリスク***は、p＜0.0001を表している。
【０２４２】
CpG-A刺激(対照BB2)は、DMSO(対照BB1)と比べて、ケラチノサイトMxAレベルのほぼ4倍の増加を誘導した。試験した化合物の中で、化合物(I)(実施例B4〜B6)は、ケラチノサイトMxAの産生を阻害する最も大きい能力を有する。CC-930(実施例B7〜B9)は、1μMのCC-930で、ケラチノサイトMxAレベルの32％減少(これは、一元配置ANOVAで統計的に有意である(P＜0.05))を示し、一方、化合物(II)は、ケラチノサイトMxAレベルの13〜15％減少を示した。
【０２４３】
0.5μMの化合物(II)によってケラチノサイトMxAレベルが減少するという結果が実施例14で示されたが、ドナー間でのpDCのばらつきが化合物(II)の顕著な効果の欠如に起因し得る可能性がある。化合物(I)及び化合物(II)は、IFN-α及びTNF-αの産生を効率的に阻害したので、IFN-α誘導性遺伝子は、PDE4阻害によって調節される可能性が高い。サイトケラチンの平均蛍光強度も、ケラチノサイトのマーカーとして実施例14で測定した。
【０２４４】
化合物(II)、化合物(I)、及びCC-930は、ケラチノサイトサイトケラチンに対する顕著な効果を及ぼさず、これらの化合物が、ケラチノサイトタンパク質の産生を無差別に抑制するものではないことを示した。
【０２４５】
(実施例17:PBMCにおける1型IFNシグナチャーの検討)
(CpG-A刺激されたヒトPBMCにおけるIFN-α産生)
【０２４６】
7人のドナーを遺伝子発現実験で用いた。これらのドナーを、CpG-A刺激された末梢血単核細胞(hPBMC)由来のIFN-αタンパク質レベル(pg/mL)について、IFN-α ELISAにより調べた。
【０２４７】
(A)材料)
【０２４８】
ヒト白血球単位(バフィーコート)は、健常血液ドナー(Blood Center of New Jersey, East Orange, NJ, USA)から入手した。ハンクス緩衝塩溶液(HBSS)は、VWR Scientific社(Radnor, PA)から入手した。Ficoll-Paque Plusは、Amersham Bioscience社(Cat# 17-1440-02)から入手した。細胞は、Roswell Park Memorial Institute(RPMI-1640)、5％ヒト血清、100U mL-1ペニシリン、100mg mL-1ストレプトマイシン、2mM L-グルタミン(VWR Scientific社製の成分)からなる完全培地中で成長させた。CpG-A ODN 2216オリゴヌクレオチド(TLR9アゴニスト)は、InvivoGen社から入手した。RNA調製用のRNeasyミニキットは、Qiagen社(Cat # 74104)から入手した。Taqman逆転写酵素は、Applied Biosystems社(Cat # N808-0234)から入手した。MX1、IRF-7、OAS1、OASL、CXCL9(MIG)、CXCL10(IP-10)、CXCL11、STAT1、IFIT1、MCP1、PLSCR1、XIAPAF1、IFI44、MX2、OAS2、及びLY6EについてのプリメイドのTaqMan(登録商標)遺伝子発現アッセイは、Applied Biosystems社から購入した。
【０２４９】
(B)方法)
【０２５０】
(PBMC純化)
【０２５１】
ヒト白血球(50mL)を2つの25mLアリコートに分け、25mLの滅菌HBSSを含む2本の50mL円錐チューブに添加した。これらのチューブを数回転倒させることによって穏やかに混合した。室温のFicoll-Paque Plus(15mL)を4本の50mL円錐チューブに分注した。その後、バフィーコート/HBSS混合物(25mL)をFicoll-Paque Plusの最上部に穏やかにかつゆっくりと重層した。これらの試料をエッペンドルフ遠心分離機5810R(ローターA-4-81)で450rpmで35分間遠心分離した。血漿を含む最上部の層を廃棄した。単核細胞を含む境界部分を2本の50mL円錐チューブに移した。両方の円錐チューブを50mLの総容量になるまでHBSSで満たし、1200rpmで10分間遠心分離した。これらの細胞をHBSS中で再び洗浄し、1000rpmで10分間遠心分離した。ヒト赤血球溶解バッファー(5mL)を細胞ペレットに添加し、室温で5分間インキュベートした。リン酸緩衝生理食塩水(45mL)を円錐チューブに添加し、1200rpmで10分間遠心分離した。細胞ペレットを組み合わせて、20mLの完全培地に再懸濁させ、細胞を計数した。
【０２５２】
ヒトPBMC(1×105細胞)を、10％FBSを含むRPMI培地に入れて、96ウェルプレート中にプレーティングした。その後、一部の細胞をCpG-A ODN 2216(1μM)で18時間刺激した。一部の細胞は、CpG-A ODN 2216で刺激しなかった。18時間後、上清を収集した。IFN-α及びTNF-αレベルを、製造業者の指示に従って、IFN-α ELISAキット及びTNF-α Quantikine ELISAキットによって検定した。
【０２５３】
CpG-A刺激されたドナー1、2、3、4、5、6、及び7由来の試料は、それぞれ、実施例D2、D4、D6、D8、D10、D12、及びD14と表示され;一方、CpG-A刺激されていないドナー1、2、3、4、5、6、及び7由来の試料は、それぞれ、実施例D1、D3、D5、D7、D9、D11、及びD13と表示されている。
【０２５４】
図7は、CpG-A刺激されていない試料(すなわち、実施例D1、D3、D5、D7、D9、D11、及びD13)と比べて、CpG-A刺激された7人のドナーのPBMC(すなわち、実施例D2、D4、D6、D8、D10、D12、及びD14)において、IFN-αレベルが10〜1000倍増加していることを示している。IFN-αの濃度の違いを示すために、図7に示す図表のy軸の異なる目盛りを用いて、CpG-A刺激された試料とCpG-A刺激されていない試料をプロットしている。
【０２５５】
(実施例18:PBMCにおける1型IFNシグナチャーの検討)
(CpG-A刺激されたhPBMCにおけるIFN-αの産生の阻害に対する化合物の効果)
(A)材料)
【０２５６】
化合物(I)及び化合物(II)は、本明細書に開示される調製手順に従って得られた。抗マラリア薬クロロキン(Cat # C6628-25G)、クロロキン(Cat # C6628-25G)、及びヒドロキシクロロキン(Cat # H0915)は、Sigma Chemical社, St. Louis, MOから入手した。キナクリン(Cat # Q8133)は、LKT laboratories社から入手した。JNK阻害剤CC-930は、公知の手順に従って得られた。
【０２５７】
(B)方法)
【０２５８】
(PBMC純化)
【０２５９】
ヒト白血球(50mL)を2つの25mLアリコートに分け、25mLの滅菌HBSSを含む2本の50mL円錐チューブに添加した。これらのチューブを数回転倒させることによって穏やかに混合した。室温のFicoll-Paque Plus(15mL)を4本の50mL円錐チューブに分注した。その後、バフィーコート/HBSS混合物(25mL)をFicoll-Paque Plusの最上部に穏やかにかつゆっくりと重層した。これらの試料をエッペンドルフ遠心分離機5810R(ローターA-4-81)で450rpmで35分間遠心分離した。血漿を含む最上部の層を廃棄した。単核細胞を含む境界部分を2本の50mL円錐チューブに移した。両方の円錐チューブを50mLの総容量になるまでHBSSで満たし、1200rpmで10分間遠心分離した。これらの細胞をHBSS中で再び洗浄し、1000rpmで10分間遠心分離した。ヒト赤血球溶解バッファー(5mL)を細胞ペレットに添加し、室温で5分間インキュベートした。リン酸緩衝生理食塩水(45mL)を円錐チューブに添加し、1200rpmで10分間遠心分離した。細胞ペレットを組み合わせて、20mLの完全培地に再懸濁させ、細胞を計数した。
【０２６０】
ヒトPBMC(1×105細胞)を、10％FBSを含むRPMI培地に入れて、96ウェルプレート中にプレーティングした。化合物をDMSOで各化合物の4mMストックから希釈して、様々な濃度を得た。ヒトPBMCを、様々な濃度の化合物で、刺激前に1時間、前処理した。その後、細胞をCpG-A ODN 2216(1μM)で18時間刺激した。
【０２６１】
DMSOを含む試料は、対照E1と表示され;CC-930(0.1、0.5、及び10μM)を含む試料は、それぞれ、実施例E2〜E4と表示され;化合物(II)(0.1、0.5、及び5μM)を含む試料は、それぞれ、実施例E5〜E7と表示され;化合物(I)(0.5及び5μM)を含む試料は、それぞれ、実施例E8〜E9と表示され;レナリドミド(10μM)を含む試料は、実施例E10と表示され;サリドマイド(10μM)を含む試料は、実施例E11と表示され;クロロキン(0.5、1、5、及び10μM)を含む試料は、それぞれ、実施例E12〜E15と表示され;ヒドロキシクロロキン(0.5、1、及び5μM)を含む試料は、それぞれ、実施例E16〜E18と表示され;かつキナクリン(0.5及び5μM)を含む試料は、それぞれ、実施例E19〜E20と表示されている。試料(対照E1及び実施例E2〜E20)は、1μMのCpG-Aを含んでいた。
【０２６２】
18時間後、上清を収集した。試料のIFN-αレベルを、ヒトIFN-αELISAキットとして知られる、PBL Interferon Source社, Piscataway, NJから入手されるIFN-α ELISAにより測定した。試料のIFN-αレベルを、製造業者の指示に従って、ELISAにより検定した。
【０２６３】
個々の化合物によるIFN-αの産生の阻害をCpG-A刺激されたhPBMC培養物において決定した。これらの実験で試験される、CC-930、化合物(II)、化合物(I)、レナリドミド、サリドマイド、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、及びキナクリンを含む、化合物の濃度は、そのCmax濃度の前後で選ばれた。
【０２６４】
図8に関して、一元配置ANOVA、次いで、試料のIFN-αレベルを、対照E1のIFN-αレベルと比較するボンフェローニの多重比較事後検定で決定したとき、1つのアステリスク*は、p＜0.05を表し;2つのアステリスク**は、p＜0.01を表し;かつ3つのアステリスク***は、p＜0.0001を表している。
【０２６５】
図8は、そのCmax濃度の0.5μM及び5μMの化合物(II)及び化合物(I)が、IFN-αの産生の顕著な阻害を誘導したことを示している。CC-930は、CC-930の濃度が10μMであるときにのみ、IFN-αの産生を阻害した。レナリドミド及びサリドマイド(10μM)は、IFN-αの産生に影響を及ぼさなかった。キナクリンは、IFN-αの産生を阻害した。クロロキン及びヒドロキシクロロキンは、クロロキン及びヒドロキシクロロキンの濃度が5μMであるときにのみ、IFN-αの産生の阻害を誘導した。
【０２６６】
上記の実施態様は、単に例示的であることが意図されるのであって、当業者であれば、具体的な化合物、材料、及び手順の多くの等価物を認識するであろうし、又はルーチンの実験だけを用いて、それらを確認することができるであろう。そのような等価物は全て、本発明の範囲内にあるとみなされ、かつ添付の特許請求の範囲によって包含される。
【図１】
2014511393.tif 000020
【図２】
2014511393.tif 000021
【図３】
2014511393.tif 000022
【図４】
2014511393.tif 000023
【図５】
2014511393.tif 000024
【図６】
2014511393.tif 000025
【図７】
2014511393.tif 000026
【図８】
2014511393.tif 000027
【国際調査報告】
2014511393.tif 000028
2014511393.tif 000029
2014511393.tif 000030
2014511393.tif 000031