(57)【要約】  本出願は、連続フロー光異性化反応器を用いるビタミンＤ２化合物の生成のための新規の方法を提供する。式Ｉによって表される化合物：本明細書で更に定義されているような［構造］を溶媒及び増感剤と混合し、その後、連続フロー光異性化反応器に通す。式ＩＩのＸ３及びＸ４がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである場合、式ＩＩを脱保護試薬と混合すると、ビタミンＤ２類似体が得られる。【選択図】図１
2014500231.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＤ2類似体を作製する方法であって：
ａ）式Ｉによって表される化合物：
【化１】
2014500231.tif 000015
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一のもの又は異なるものであり、かつ水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級フルオロアルキル、Ｏ−低級アルキル、低級アルケニル、低級フルオロアルケニル、Ｏ−低級アルケニル、Ｏ−低級アシル、Ｏ−芳香族アシル、低級シクロアルキルであり、但し、Ｒ1及びＲ2は、両方ともアルケニル基であることはできず、又はそれらが結合している炭素とともに、Ｃ3−Ｃ8環状炭素環を形成し；Ｒ3は、低級アルキル、低級アルケニル、低級フルオロアルキル、低級フルオロアルケニル、Ｏ−低級アルキル、Ｏ−低級アルケニル、Ｏ−低級アシル、Ｏ−芳香族アシル、又は低級シクロアルキルであり；Ｘ1は、水素もしくはヒドロキシルであるか、又はＲ3がアルケニル基であるとき、Ｒ3とともに結合を構成し、かつＸ2は、水素もしくはヒドロキシルであるか、又はＲ1もしくはＲ2とともに二重結合を構成し、かつＸ3及びＸ4は、水素又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり；かつＹは、Ｙとの結合が二重結合である場合、メチレン基であるか、又はＹとの結合が単結合である場合、メチル基もしくは水素である。）を、溶媒と混合して、第一の混合物を形成させること；
ｂ）前記第一の混合物を増感剤と組み合わせて、第二の混合物を形成させること；
ｃ）前記第二の混合物を連続フロー光異性化反応器に通すことによって、前記第二の混合物を光異性化反応に供し、式ＩＩの化合物：
【化２】
2014500231.tif 000016
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一のもの又は異なるものであり、かつ水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級フルオロアルキル、Ｏ−低級アルキル、低級アルケニル、低級フルオロアルケニル、Ｏ−低級アルケニル、Ｏ−低級アシル、Ｏ−芳香族アシル、低級シクロアルキルであり、但し、Ｒ1及びＲ2は、両方ともアルケニル基であることはできず、又はそれらが結合している炭素とともに、Ｃ3−Ｃ8環状炭素環を形成し；Ｒ3は、低級アルキル、低級アルケニル、低級フルオロアルキル、低級フルオロアルケニル、Ｏ−低級アルキル、Ｏ−低級アルケニル、Ｏ−低級アシル、Ｏ−芳香族アシル、又は低級シクロアルキルであり；Ｘ1は、水素もしくはヒドロキシルであるか、又はＲ3がアルケニル基であるとき、Ｒ3とともに結合を構成し、かつＸ2は、水素もしくはヒドロキシルであるか、又はＲ1もしくはＲ2とともに二重結合を構成し、かつＸ3及びＸ4は、水素又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり；かつＹは、Ｙとの結合が二重結合である場合、メチレン基であるか、又はＹとの結合が単結合である場合、メチル基もしくは水素である。）を含む第三の混合物を形成させること；
を含み、かつ
ここで、式ＩＩのＸ3及びＸ4がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである場合、式ＩＩを脱保護試薬と混合すると、前記ビタミンＤ2類似体が得られる、方法。
【請求項２】
前記増感剤が９−アセチルアントラセンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記脱保護試薬がフッ化テトラブチルアンモニウムを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記脱保護試薬が塩酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）の前記溶媒が、ヘプタン、メタノール、トルエン、１，２−ジクロロエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒が脱酸素化される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒が、Ｈｅスパージングによって脱酸素化される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒中の前記式Ｉの化合物の濃度が、約５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒中の前記式Ｉの化合物の濃度が、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
工程ｃ）の前記第二の混合物が、約２ｍＬ／分〜約２２ｍＬ／分の速度で前記連続フロー光異性化反応器中を流れる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
工程ｃ）の前記第二の混合物が、少なくとも約２２ｍＬ／分の速度で前記連続フロー光異性化反応器中を流れる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
工程ｃ）の前記第二の混合物が、約１０℃〜約３０℃の温度で前記連続フロー光異性化反応器中を流れる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
工程ｂ）の前記第一の混合物に対する前記増感剤の比率が、約０．４質量％〜約１６質量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
工程ａ）の前記溶媒がヘプタンを含み、前記増感剤が９−アセチルアントラセンを含み、かつ前記脱保護試薬がフッ化テトラブチルアンモニウムを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
工程ａ）の前記溶媒がヘプタンを含み、前記増感剤が９−アセチルアントラセンを含み、かつ前記脱保護試薬が塩酸を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
前記増感剤が、活性炭濾過によるか、クロマトグラフィーによるか、又はヒドラジン官能化樹脂フィルターを用いることによって、前記第三の混合物から除去される、工程ｃ）後の工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
ドキセルカルシフェロールを作製する方法であって：
ａ）式ＩＩＩによって表される化合物：
【化３】
2014500231.tif 000017
を溶媒と混合して、第一の混合物を形成させること；
ｂ）前記第一の混合物を増感剤と組み合わせて、第二の混合物を形成させること；
ｃ）前記第二の混合物を連続フロー光異性化反応器に通すことによって、前記第二の混合物を光異性化反応に供し、式ＩＶの化合物：
【化４】
2014500231.tif 000018
を含む第三の混合物を形成させること；及び
ｄ）式ＩＶの化合物を脱保護試薬と混合して、ドキセルカルシフェロールを得ること
を含む、方法。
【請求項１８】
前記増感剤が９−アセチルアントラセンを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記脱保護試薬がフッ化テトラブチルアンモニウムを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記脱保護試薬が塩酸を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
工程ａ）の前記溶媒が、ヘプタン、メタノール、トルエン、１，２−ジクロロエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記溶媒が脱酸素化される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記溶媒が、Ｈｅスパージングによって脱酸素化される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記溶媒中の前記式ＩＩＩの化合物の濃度が、約５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記溶媒中の前記式ＩＩＩの化合物の濃度が、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
工程ｃ）の前記第二の混合物が、約２ｍＬ／分〜約２２ｍＬ／分の速度で前記連続フロー光異性化反応器中を流れる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
工程ｃ）の前記第二の混合物が、少なくとも約２２ｍＬ／分の速度で前記連続フロー光異性化反応器中を流れる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
工程ｃ）の前記第二の混合物が、約１０℃〜約３０℃の温度で前記連続フロー光異性化反応器中を流れる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
工程ｂ）の前記第一の混合物に対する前記増感剤の比率が、約０．４質量％〜約１６質量％である、請求項１７に記載の方法。
【請求項３０】
工程ａ）の前記溶媒がヘプタンを含み、前記増感剤が９−アセチルアントラセンを含み、かつ前記脱保護試薬がフッ化テトラブチルアンモニウムを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３１】
工程ａ）の前記溶媒がヘプタンを含み、前記増感剤が９−アセチルアントラセンを含み、かつ前記脱保護試薬が塩酸を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３２】
前記増感剤が、活性炭濾過によるか、クロマトグラフィーによるか、又はヒドラジン官能化樹脂フィルターを用いることによって、前記第三の混合物から除去される、工程ｃ）後の工程を更に含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３３】
前記連続フロー光異性化反応器が、前記第二の混合物を収容する入力リザーバ、前記第二の混合物をＵＶランプを取り囲むチューブに送り込むポンプを含み、該チューブが前記第三の混合物を回収する出力リザーバに抜け出ることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項３４】
ドキセルカルシフェロールを作製する方法であって：
ａ）式Ｖによって表される化合物：
【化５】
2014500231.tif 000019
を溶媒と混合して、第一の混合物を形成させること；
ｂ）前記第一の混合物を増感剤と組み合わせて、第二の混合物を形成させること；及び
ｃ）前記第二の混合物を連続フロー光異性化反応器に通すことによって、前記第二の混合物を光異性化反応に供し、ドキセルカルシフェロールを形成させること
を含む、方法。
【請求項３５】
前記増感剤が９−アセチルアントラセンを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記脱保護試薬がフッ化テトラブチルアンモニウムを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記脱保護試薬が塩酸を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
工程ａ）の前記溶媒が、ヘプタン、メタノール、トルエン、１，２−ジクロロエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記溶媒が脱酸素化される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記溶媒が、Ｈｅスパージングによって脱酸素化される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記溶媒中の前記式Ｖの化合物の濃度が、約５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬである、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
前記溶媒中の前記式Ｖの化合物の濃度が、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬである、請求項３４に記載の方法。
【請求項４３】
工程ｃ）の前記第二の混合物が、約２ｍＬ／分〜約２２ｍＬ／分の速度で前記連続フロー光異性化反応器中を流れる、請求項３４に記載の方法。
【請求項４４】
工程ｃ）の前記第二の混合物が、少なくとも約２２ｍＬ／分の速度で前記連続フロー光異性化反応器中を流れる、請求項３４に記載の方法。
【請求項４５】
工程ｃ）の前記第二の混合物が、約１０℃〜約３０℃の温度で前記連続フロー光異性化反応器中を流れる、請求項３４に記載の方法。
【請求項４６】
工程ｃ）の前記第一の混合物に対する前記増感剤の比率が、約０．４質量％〜約１６質量％である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４７】
工程ａ）の前記溶媒がヘプタンを含み、前記増感剤が９−アセチルアントラセンを含み、かつ前記脱保護試薬がフッ化テトラブチルアンモニウムを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項４８】
前記増感剤が、活性炭濾過によるか、クロマトグラフィーによるか、又はヒドラジン官能化樹脂フィルターを用いることによって、前記ドキセルカルシフェロールから除去される、工程ｃ）後の工程を更に含む、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
（０００１）  本出願は、２０１０年９月１０日に出願された米国仮出願第６１／３９７７０１号に対する優先権を主張するものであり、この文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
（０００２）  Ｃ（１）とＣ（２５）の両方における代謝的ヒドロキシル化は、ビタミンＤ2化合物をその活性形態である１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2に変換するために必要とされる。この変換は通常、健康患者では、腎代謝と肝代謝の組合せによって達成されるが、好適な前駆体へのＣ（１）ヒドロキシル基の化学的導入は、困難な操作である場合がある。本発明は、ビタミンＤ2類似体（analog）の製造のための連続的光分解プロセスを提供する。
【発明の概要】
【０００３】
（０００３）  本出願は、連続フロー光異性化反応器を用いてビタミンＤ2化合物を作製する方法を提供する。一実施形態では、本方法は、式Ｉによって表される化合物を溶媒と混合して、第一の混合物を形成させることを含む。式Ｉの化合物は、以下のものである：
【化１】
2014500231.tif 000003
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一のもの又は異なるものであり、かつ水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級フルオロアルキル、Ｏ−低級アルキル、低級アルケニル、低級フルオロアルケニル、Ｏ−低級アルケニル、Ｏ−低級アシル、Ｏ−芳香族アシル、低級シクロアルキルであり、但し、Ｒ1及びＲ2は、両方ともアルケニル基であることができるとは限らないか、又はそれらが結合している炭素とともに、Ｃ3−Ｃ8環状炭素環を形成し；Ｒ3は、低級アルキル、低級アルケニル、低級フルオロアルキル、低級フルオロアルケニル、Ｏ−低級アルキル、Ｏ−低級アルケニル、Ｏ−低級アシル、Ｏ−芳香族アシル、又は低級シクロアルキルであり；Ｘ1は、水素もしくはヒドロキシルであるか、又はＲ3がアルケニル基であるとき、Ｒ3とともに結合を構成し、かつＸ2は、水素もしくはヒドロキシルであるか、又はＲ1もしくはＲ2とともに二重結合を構成し、かつＸ3及びＸ4は、水素又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり；かつＹは、Ｙとの結合が二重結合である場合、メチレン基であるか、又はＹとの結合が単結合である場合、メチル基もしくは水素である）。
【０００４】
（０００４）  好適には、溶媒は、ヘプタン、メタノール、トルエン、１，２−ジクロロエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、及びこれらの混合物からなる群から選択することができる。更に、いくつかの実施形態では、溶媒中の式Ｉの化合物の濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬである。他の実施形態では、溶媒中の式Ｉの化合物の濃度は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、溶媒は、任意の既知の脱酸素化技術、例えば、Ｈｅのスパージング（sparging）によって脱酸素化することができる。
【０００５】
（０００５）  その後、第一の混合物を増感剤（sensitizer）と組み合わせて、第二の混合物を形成させる。好適には、この増感剤は、９−アセチルアントラセンであることができる。いくつかの実施形態では、工程中の第一の混合物に対する増感剤の比率は、約０．４質量％〜約１６質量％である。
【０００６】
（０００６）  その後、第二の混合物を連続フロー光異性化反応器に通すことによって、第二の混合物を光異性化反応に供する。連続フロー光異性化反応器は、紫外線（「ＵＶ」）光源を含み、この光源は、任意にフィルターによって囲まれていてもよい。反応器はまた、入力リザーバ（input reservoir）を含み、この入力リザーバは、出発反応剤混合物（例えば、本発明の方法の第二の混合物）を保持し得る。ポンプを用いて、混合物を、リザーバから、リザーバに接続されたチューブに連続的に（作動している場合）送り込む。チューブの一部は、ＵＶ光源、或いはＵＶ光源を取り囲むフィルターの周囲に巻き付けられている。ＵＶ光源、フィルター、及びチューブの巻き付けられた部分を、一定温度で維持された流体で満たされた浸漬容器に収容することができる。好適には、浸漬容器中の温度を、約１０℃〜約３０℃、より好適には、約２０℃の温度で維持する。チューブを通る混合物の流速は、約２ｍＬ／分〜約２２ｍＬ／分の速度であってもよいが、他の流速が使用されてもよい。いくつかの実施形態では、連続フロー光異性化反応器を通る反応混合物の流速は、少なくとも約２２ｍＬ／分であってもよい。チューブの中を移動した後、反応混合物は、出力リザーバ（output reservoir）に流れ込むことができる。
【０００７】
（０００７）  第二の混合物を連続フロー光異性化反応器に通すことによって、式ＩＩの化合物：
【化２】
2014500231.tif 000004
を含む第三の混合物が形成される。
【０００８】
（０００８）  式中、Ｒ1及びＲ2は、同一のもの又は異なるものであり、かつ水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級フルオロアルキル、Ｏ−低級アルキル、低級アルケニル、低級フルオロアルケニル、Ｏ−低級アルケニル、Ｏ−低級アシル、Ｏ−芳香族アシル、低級シクロアルキルであり、但し、Ｒ1及びＲ2は、両方ともアルケニル基であることができるとは限らないか、又はそれらが結合している炭素とともに、Ｃ3−Ｃ8環状炭素環を形成し；Ｒ3は、低級アルキル、低級アルケニル、低級フルオロアルキル、低級フルオロアルケニル、Ｏ−低級アルキル、Ｏ−低級アルケニル、Ｏ−低級アシル、Ｏ−芳香族アシル、又は低級シクロアルキルであり；Ｘ1は、水素もしくはヒドロキシルであるか、又はＲ3がアルケニル基であるとき、Ｒ3とともに結合を構成し、かつＸ2は、水素もしくはヒドロキシルであるか、又はＲ1もしくはＲ2とともに二重結合を構成し、かつＸ3及びＸ4は、水素又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり；かつＹは、Ｙとの結合が二重結合である場合、メチレン基であるか、又はＹとの結合が単結合である場合、メチル基もしくは水素である。任意に、増感剤を、活性炭濾過によるか、クロマトグラフィーによるか、又はヒドラジン官能化樹脂フィルターを用いることによって、第三の混合物から除去することができる。Ｘ3及びＸ4がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである場合、式ＩＩの化合物を脱保護試薬と混合すると、ビタミンＤ2類似体が得られる。いくつかの実施形態では、脱保護試薬は、フッ化テトラブチルアンモニウムを含むことができる。
【０００９】
（０００９）  別の実施形態では、式Ｉが、式ＩＩＩによって表される化合物：
【化３】
2014500231.tif 000005
を含み、かつ式ＩＩが、式ＩＶの化合物：
【化４】
2014500231.tif 000006
を含み、得られる化合物がドキセルカルシフェロールを含む、上記の方法を実施する。
【００１０】
（００１０）  また別の実施形態では、式Ｉが、式Ｖによって表される化合物：  
【化５】
2014500231.tif 000007
を含む、上記の方法を実施する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本出願の連続フロー光異性化反応器の概略図を示す。
【図２】本出願の連続フロー光異性化反応器のランプアセンブリ１０６の上面透視概略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（００１３）  本出願の任意の実施形態を詳細に説明する前に、本発明が、以下の説明に示されているか又は以下の図面に示されている構成要素の構築及び配置の詳細に対するその適用に限定されるものではないことが理解されるべきである。本発明は、他の実施形態であることができ、また、様々な方法で実施又は実行することができる。
【００１３】
（００１４）  本明細書における値の範囲の記載は、本明細書で特に指示されない限り、その範囲に含まれる各々の個別の値に個々に言及する簡便な方法として役立つことが単に意図されており、各々の個別の値は、それが本明細書で個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の方法は全て、本明細書で特に指示されない限り、又は文脈上、特に明確に矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。任意の及び全ての例、又は本明細書で提供される例示的な言葉（例えば、「などの（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、単に本発明をより良く説明することを意図するものであり、特に特許請求されない限り、本発明の範囲に対して制限を課すものではない。本明細書中の言葉は、任意の特許請求されていない要素を本発明の実施に不可欠なものとして示すものと解釈されるべきではない。
【００１４】
（００１５）  本明細書で使用されるように、アルキル、アルケニル、アシル、又はシクロアルキルの修飾語句としての「低級」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐状の飽和又は不飽和炭化水素基を指すことが意図される。そのような炭化水素基の具体的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、イソプロペニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、又はシクロプロピルである。「芳香族アシル」という用語は、非置換又は置換ベンゾイル基を指すことが意図される。「Ｏ−低級アルキル」、「Ｏ−低級アルケニル」、「Ｏ−低級アシル」、及び「Ｏ−芳香族アシル」という用語は、それぞれ、少なくとも１つの酸素原子を有する低級アルキル、低級アルケニル、低級アシル、及び芳香族アシルを指す。「低級フルオロアルケニル」という用語は、直鎖又は分岐状Ｃ2-6アルケニル基、例えば、少なくとも１つのフッ素原子を有する、ビニル、アリル、イソプロペニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを指す。
【００１５】
（００１６）  本発明の方法で用いられる溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素、環状炭化水素、芳香族炭化水素、アルコール、ハロゲン化アルカン、エーテル、エステル、及びこれらの混合物を含むことができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、ヘプタン、メタノール、トルエン、１，２−ジクロロエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、及びこれらの混合物からなる群から選択されてもよい。
【００１６】
（００１７）  本発明の方法で用いられる増感剤は、好適には、例えば、アセトフェノン、１’−アセトナフトン、２’−アセトナフトン、アニソイン、アントロン、９−アセチルアントラセン、ベンゾフェノン、ベンゾイン、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ベンゾインイソプロピルエーテル、ベンゾインイソブチルエーテル、ベンゾインフェニルアセテート、ベンザルアセトン、ベンズアントロン、ベンゾイルアセトン、４，４’−ビス（ジメチルアミノ）−ベンゾフェノン、ブチロフェノン、カルコン、ｐ−クロロアセトフェノン、α−クロロアセトフェノン、ｐ−クロロベンゾフェノン、２−クロロチオキサントン、デシルクロリド、ジベンジルケトン、２，２−ジエトキシアセトフェノン、ジベンゾスベロン、ジベンザルアセトン、４−ジメチルアミノベンゾフェノン、デスオキシアニソイン、デスオキシベンゾイン、ｐ−ジメチルアミノアセトフェノン、２，５−ジメチルベンゾフェノン、ジ−ｏ−トリルケトン、フラバノン、フラボン、９−フルオレノン、４’−メトキシプロピオフェノン、プロピオフェノン、α−テトラロン、チオキサントン、ウンデカノフェノン、バレロフェノン、キサントン、及びこれらの混合物などの、芳香族ケトンを含むことができる。
【００１７】
（００１８）  本発明の方法で用いられる脱保護試薬は、好適には、塩酸、エタノール中の塩酸、フッ化テトラブチルアンモニウム（「ＴＢＡＦ」）、カルボン酸塩化物（例えば、塩化アセチル）、塩化チオニル、塩化オキサリル、又は塩化スルホニル（例えば、塩化トシル）を含むことができる。いくつかの実施形態では、脱保護試薬は、フッ化テトラブチルアンモニウムを含むことができる。
【００１８】
（００１９）  本明細書で使用されるように、「粗純度」という用語は、主要分析物のＨＰＬＣクロマトグラムの曲線下面積を指す。
【００１９】
（００２０）  本出願は、連続フロー光異性化反応器（例えば、フロー反応器）を用いるビタミンＤ化合物の生成のための新規の方法を提供する。光分解性反応混合物から増感剤を除去する方法も本明細書に開示されている。
【００２０】
（００２１）  例えば、エルゴカルシフェロール（スキーム１、構造１）などの前駆体へのＣ（１）ヒドロキシル基の化学的導入は、トリエン部分の保護又は異性化を必要とし、唯一の主要構成成分として、ドキセルカルシフェロールというビタミンＤ2類似体のＥ−異性体を生成させることが多い。本出願は、ドキセルカルシフェロールのＺ−異性体（スキーム１、構造２）を産生する方法を提供する。
【化６】
2014500231.tif 000008
スキーム１．１α−ヒドロキシビタミンＤ2のＺ−異性体を形成させるためのＣ（１）の官能化及び光異性化。
【００２１】
（００２２）  ビタミンＤ2類似体を製造するプロセスの概略をスキーム２に示す。スキーム２を参照すると、式Ｉによって表される化合物を第一の工程で溶媒と組み合わせて、第一の混合物を形成させることができる。
【化７】
2014500231.tif 000009
スキーム２．ビタミンＤ2類似体の製造のためのプロセス。
【００２２】
（００２３）  いくつかの実施形態では、式Ｉによって表される化合物は、同一のもの又は異なるものであり得るＲ1及びＲ2を含むことができ、かつ例えば、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級フルオロアルキル、Ｏ−低級アルキル、低級アルケニル、低級フルオロアルケニル、Ｏ−低級アルケニル、Ｏ−低級アシル、Ｏ−芳香族アシル、又は低級シクロアルキルであることができ、但し、Ｒ1及びＲ2は、両方ともアルケニル基であることができるとは限らないか、又はそれらが結合している炭素とともに、Ｃ3−Ｃ8環状炭素環を形成する。Ｒ3は、例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級フルオロアルキル、低級フルオロアルケニル、Ｏ−低級アルキル、Ｏ−低級アルケニル、Ｏ−低級アシル、Ｏ−芳香族アシル、又は低級シクロアルキルであってもよい。Ｘ1は、水素もしくはヒドロキシルであってもよいし、又はＲ3がアルケニル基であるとき、Ｒ3とともに結合を構成してもよく、かつＸ2は、水素もしくはヒドロキシルであるか、又はＲ1もしくはＲ2とともに、二重結合を構成してもよく、かつＸ3及びＸ4は、水素又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることができる。Ｙは、Ｙとの結合が二重結合である場合、メチレン基であることができるか、又はＹとの結合が単結合である場合、メチル基もしくは水素であることができる。
【００２３】
（００２４）  本出願のいくつかの実施形態では、式Ｉによって表される化合物は、式ＩＩＩによって表される化合物：
【化８】
2014500231.tif 000010
（式中、ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである）
を含み得る。
【００２４】
（００２５）  本出願の他の実施形態では、式Ｉによって表される化合物は、式Ｖによって表される化合物：
【化９】
2014500231.tif 000011
を含み得る。
【００２５】
（００２６）  いくつかの実施形態では、溶媒中の式Ｉの化合物（すなわち、第一の混合物）の濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬであることができる。いくつかの実施形態では、溶媒中の式Ｉの化合物の濃度は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬであってもよい。
【００２６】
（００２７）  スキーム２を参照すると、第一の混合物は、第二の工程で増感剤と組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、増感剤と第一の混合物との比率は、好適には、約０．４質量％〜約１６質量％であってもよく、より好適には、４質量％であってもよい。
【００２７】
（００２８）  スキーム２を参照すると、第一の混合物を増感剤と組み合わせて、第二の混合物を形成させた後、第二の混合物を、第三の工程で紫外線（「ＵＶ」）光源に曝露させて、第三の混合物を生じさせることができ、この場合、第三の混合物は、式ＩＩによって表される化合物を含む。いくつかの実施形態では、式ＩＩによって表される化合物は、同一のもの又は異なるものであり得るＲ1及びＲ2を含むことができ、例えば、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級フルオロアルキル、Ｏ−低級アルキル、低級アルケニル、低級フルオロアルケニル、Ｏ−低級アルケニル、Ｏ−低級アシル、Ｏ−芳香族アシル、又は低級シクロアルキルであることができ、但し、Ｒ1及びＲ2は、両方ともアルケニル基であることができるとは限らないか、又はそれらが結合している炭素とともに、Ｃ3−Ｃ8環状炭素環を形成する。Ｒ3は、例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級フルオロアルキル、低級フルオロアルケニル、Ｏ−低級アルキル、Ｏ−低級アルケニル、Ｏ−低級アシル、Ｏ−芳香族アシル、又は低級シクロアルキルであってもよい。Ｘ1は、水素もしくはヒドロキシルであってもよいし、又はＲ3がアルケニル基であるとき、Ｒ3とともに結合を構成してもよく、かつＸ2は、水素もしくはヒドロキシルであるか、又はＲ1もしくはＲ2とともに、二重結合を構成してもよく、かつＸ3及びＸ4は、水素又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることができる。Ｙは、Ｙとの結合が二重結合である場合、メチレン基であることができるか、又はＹとの結合が単結合である場合、メチル基もしくは水素であることができる。
【００２８】
（００２９）  本出願のいくつかの実施形態では、式ＩＩによって表される化合物は、式ＩＶによって表される化合物：
【化１０】
2014500231.tif 000012
（式中、ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである）
を含み得る。
【００２９】
（００３０）  本出願の混合物のＵＶ光への曝露は、図１に示すような連続フロー光異性化反応器の使用によって達成することができる。図１を参照すると、連続フロー光異性化反応器は、乾燥窒素ストリーム１０２に接続された反応混合物を収容するための入力リザーバ１００を含み得る。光分解アセンブリ１０４は、ランプアセンブリ１０６及びランプアセンブリ１０６を取り囲むチューブ１０８を含むことができる。ランプアセンブリ１０６は、ガラス冷却ジャケット１１１内に位置することができるスリーブ１０９（例えば、Ｐｙｒｅｘ又はウランガラスフィルター）に囲まれたシリンダー状のＵＶランプ１０５を含むことができる。冷却ジャケット１１１を再循環冷却器１１０に取り付けて、所望の反応温度を維持することができ、この所望の反応温度は、好適には、約１０℃〜約３０℃、より好適には、約２０℃であってもよい。いくつかの実施形態では、チューブ１０８は、化学的耐性のあるフルオロポリマーフッ素化エチレンプロピレン（「ＦＥＰ」）チューブを含み得るが、好適なチューブであればどれでも事足りる。いくつかの実施形態では、チューブ１０８の二重層をランプアセンブリ１０６の周囲に巻き付けてもよい。金属ホイルは、光分解アセンブリ１０４を被覆することができる。
【００３０】
（００３１）  ポンプ１１２（例えば、ＨＰＬＣポンプ）を用いて、反応混合物を、所望の速度で、入力リザーバ１００から光分解アセンブリ１０４のチューブ１０８に移すことができる。いくつかの実施形態では、連続フロー光異性化反応器を通る反応混合物の流速は、約２ｍＬ／分〜約２２ｍＬ／分の速度であってもよいが、他の流速が使用されてもよい。いくつかの実施形態では、連続フロー光異性化反応器を通る反応混合物の流速は、少なくとも約２２ｍＬ／分であってもよい。
【００３１】
（００３２）  光分解アセンブリ１０４を通過した後、反応混合物は、出力リザーバ１１６に流れ込むことができ、このリザーバは、いくつかの実施形態では、例えば、２０Ｌロータリーエバポレーターフラスコなどの、ロータリーエバポレーターフラスコである。いくつかの実施形態では、反応混合物は、出力リザーバ１１６に流れ込む前に、インラインフィルター１１４を通過してもよい。光分解プロセスは連続的に実行することができ、また、生成物ストリームは、品質管理のために定期的に又は連続的に分析することができる。回収された材料は、それが産生されたと同時に蒸発させることができるので、リアルタイム制御は、サイクル時間を早めることもできる。
【００３２】
（００３３）  図２は、上記のように組み立てられた連続フロー光異性化反応器の写真を示す。
【００３３】
（００３４）  スキーム２を参照すると、式ＩＩの化合物のＸ3及びＸ4がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである場合、化合物を脱保護試薬と混合すると、ビタミンＤ2類似体が得られる。いくつかの実施形態では、脱保護試薬は、フッ化テトラブチルアンモニウムを含むことができる。
【００３４】
（００３５）  本出願のいくつかの実施形態では、増感剤は、第三の混合物を脱保護試薬と組み合わせる前に、第三の混合物から除去してもよい。増感剤の除去は、例えば、活性炭濾過によるか、クロマトグラフィーによるか、又は９−アセチルアントラセン増感剤と可逆的に結合して、それを濾過により除去可能にし得るヒドラジン官能化樹脂フィルターを用いることによって達成してもよい（スキーム３）。
【００３５】
（００３６）  いくつかの実施形態では、ヒドラジン官能化樹脂及び光増感剤は、回収し、再利用することができる。
【化１１】
2014500231.tif 000013
スキーム３．樹脂に基づく９−アセチルアントラセンの除去
【００３６】
（００３７）  本出願のいくつかの実施形態では、光分解された溶液を、炭素のカラム（インラインの連続プロセス）に通して直接溶出させて、増感剤を除去してもよい。一実施形態では、炭素カラムは、砂の層をカラムに添加し、次いで、炭素／セライトの１／１混合物（流速を増大させるため）、次いで、別の砂の層を添加して構築することができる。一般に、出発材料の質量当量に対する炭素の質量当量を使用し得る。濾過した溶液を所望の容量まで濃縮することができ、この溶液を脱保護工程で直接使用することができる。
【００３７】
（００３８）  いくつかの実施形態では、ビタミンＤ2類似体生成物は、望ましくは、ドキセルカルシフェロールを含み得る。いくつかの実施形態では、ドキセルカルシフェロールは、ドキセルカルシフェロールのＺ−異性体（スキーム１、構造２）を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｄ2類似体生成物は、少なくとも約８０％〜約９２％の粗純度でドキセルカルシフェロールのＺ−異性体を含み得る。
【００３８】
（００３９）  ドキセルカルシフェロールを製造するプロセスの概略をスキーム４に示す。
【化１２】
2014500231.tif 000014
スキーム４．ドキセルカルシフェロール（ＶＩ）の製造のためのプロセス（ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）。
【００３９】
（００４０）  スキーム４を参照すると、式ＩＩＩによって表される化合物を、工程ｉ）の好適な溶媒と組み合わせてもよく、この好適な溶媒は、好適にはヘプタンを含み得る。第一の混合物は、工程ｉｉ）の増感剤と組み合わせることができ、この増感剤は、好適には９−アセチルアントラセンを含み得る。第一の混合物を増感剤と組み合わせて、第二の混合物を形成させた後、第二の混合物を、本発明の連続フロー光異性化反応器による連続的光分解に曝露させて、第三の混合物を生じさせ、この場合、第三の混合物は、式ＩＶによって表される化合物を含む。上記のように、本出願のいくつかの実施形態では、増感剤は、光分解後に第三の混合物から除去してもよい。
【００４０】
（００４１）  
実施例１：連続フロー光異性化反応器の設定
【００４１】
（００４２）  ２つの１００ｍＬフラスコを入力リザーバ及び出力リザーバとして提供する。Ｐｙｒｅｘ（登録商標）スリーブ（Ａｃｅ  Ｇｌａｓｓ，Ｉｎｃ，ｗｗｗ．ａｃｅｇｌａｓｓ．ｃｏｍ．カタログ番号．７８３５−４４から入手される）によって囲まれた４５０ワットの紫外線中圧水銀ランプ（Ａｃｅ  Ｇｌａｓｓ，Ｉｎｃ，ｗｗｗ．ａｃｅｇｌａｓｓ．ｃｏｍ，カタログ番号．７８２５−３５から入手したＨａｎｏｖｉａランプ）と、ＵＶランプと、浸漬ウェル（Ａｃｅ  Ｇｌａｓｓ，Ｉｎｃ，ｗｗｗ．ａｃｅｇｌａｓｓ．ｃｏｍ．カタログ番号．７８７４−３５又は７８７４−３８から入手される）などの、冷却ジャケット内に位置するＰｙｒｅｘ（登録商標）スリーブとを含む光反応器を提供する。動力供給装置（Ａｃｅ  Ｇｌａｓｓ，Ｉｎｃ，ｗｗｗ．ａｃｅｇｌａｓｓ．ｃｏｍ．カタログ番号．７８３０−６０から入手される）を用いて、光反応器に動力を供給する。１５．２４メートル（５０フィート）のＦＥＰチューブは、Ｓａｉｎｔ−Ｇｏｂａｉｎ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ，ＡＸＩ００００２  Ｔｕｂｅ，ＦＥＰ，０．１２５”（００）ｘ（０．０６２”）１０，５０ｆｔ；ＶＷＲ（ｃａｔ  ６３０１４−６９２）から入手した。ＦＥＰチューブを用いて、入力リザーバをポンプに接続し、追加のチューブを用いて、入力リザーバを、光反応器の冷却ジャケットの外表面の周囲に巻き付いているチューブの部分に動作可能なように接続する。接続されたチューブ中で、入力リザーバから、光反応器の冷却ジャケットの外表面の周囲に巻き付けられたチューブを経由して、出力リザーバへと、流体の連続フローが存在し得るように、チューブの他の末端を出力リザーバに動作可能なように接続する。
【００４２】
（００４３）  
実施例２：ドキセルカルシフェロール製造プロセス
【００４３】
（００４４）  １００ｍＬフラスコに、式ＩＩＩの化合物（０．５６７ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）、９−アセチルアントラセン（２１．４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、及びヘリウムでスパージングした酢酸エチル（４０ｍＬ）を投入した。この溶液を、２０℃及び１４ｍＬ／分で、光反応器に送り込んだ。光反応器ランプは、Ｐｙｒｅｘ吸収スリーブを有する４５０Ｗの中圧水銀ランプ（Ｈａｎｏｖｉａ）であった。光反応器から出た後、この溶液は、セライト／活性炭のカラム（２／１、ｗ／ｗ、１．７ｇ）を通って、受容フラスコに入った。インプロセスＨＰＬＣ分析は、９１％面積純度を有する式ＩＶの化合物を示した。この溶液を１０ｍＬに濃縮して、塩化アセチルのエタノール溶液（０．５ｍＬ、９％、ｖ／ｖ、０．６３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で５．７時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、式ＶＩの化合物への９６．５％の変換を示した。固体重炭酸ナトリウム（２．０ｇ）及び活性炭（１．０ｇ）を添加し、混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。ギ酸メチル（５０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を沸騰するまで（約４０℃）加熱した。周囲温度での真空蒸留によって、容量を約１０ｍＬにまで減らした。得られたスラリーを−２０℃で４５分間冷却し、その後、濾過した。フラスコ及び固体を冷ギ酸メチルで洗浄し、固体を漏斗上で乾燥させると、ドキセルカルシフェロールのＺ−異性体が白色固体（０．１１７ｇ、ＩＩＩから３２％の回収、９８．６％の面積純度）として得られた。
【００４４】
（００４５）  本開示は、いくつかの実施形態とともに記載されているが、無数の変更、変形、改変、変換、及び修飾が当業者に対して提案されてもよく、また、そのような変更、変形、改変、変換、及び修飾が添付の特許請求の範囲に含まれる場合、本開示がそれらを包含することが意図される。
【図１】
2014500231.tif 000020
【図２】
2014500231.tif 000021
【国際調査報告】
2014500231.tif 000022