(57)【要約】  本発明は、腺様嚢胞癌を有する対象において固形腫瘍を縮小する方法であって、治療有効量の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法について記述する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
腺様嚢胞癌の治療に使用するための、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
腺様嚢胞癌を有する対象において固形腫瘍を縮小するまたは固形腫瘍の進行を防止する方法であって、治療有効量の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその薬学的に許容される塩を、ドセタキセルまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項３】
腺様嚢胞癌を有する対象において固形腫瘍を治療する薬剤を調製するための、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体の使用。
【請求項４】
腺様嚢胞癌の治療に使用するための、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩と、ドセタキセルとの組み合わせ。
【請求項５】
腺様嚢胞癌を有する対象において固形腫瘍を縮小する方法であって、治療有効量の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を、ドセタキセルまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項６】
腺様嚢胞癌を有する患者において固形腫瘍を治療またはその増殖を防止する薬剤を調製するための、請求項４に記載の組み合わせの使用。
【請求項７】
前記腺様嚢胞癌が、頭頚部の唾液腺および涙腺、喉頭腺、肺内の気管支樹、乳房内の乳腺、卵管、外陰部内のバルトリン腺およびこれらの組み合わせから選択される腺の腺様嚢胞癌である、請求項１に記載の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、請求項４に記載の組み合わせ、請求項２または５に記載の方法、あるいは請求項３または６に記載の使用。
【請求項８】
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩が、５日間１日当たり５００ｍｇ、その後２日間治療を休止する週単位で患者に投与される、請求項１または７に記載の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、請求項４または７に記載の組み合わせ、請求項２、５、または７に記載の方法、あるいは請求項３、６、または７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腺様嚢胞癌を治療するための、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）およびその受容体（ＦＧＦＲ）を阻害するある種の化合物の使用に関する。特に、本発明は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその互変異性体、例えば４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンもしくはその薬学的に許容される塩を使用し、例えばＦＧＦ／ＦＧＦＲ経路を介して、腺様嚢胞癌を治療する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）およびその受容体（ＦＧＦＲ）は、血管新生、脈管形成、および創傷治癒、ならびに胚発生における組織のパターン形成および四肢の形成に寄与する役割を有する、高度に保存されたタンパク質群である。ＦＧＦおよびＦＧＦＲは、細胞遊走、増殖、および生存に影響を及ぼし、健康および疾患に広範にわたる影響を与える。
【０００３】
ＦＧＦＲファミリーは、４種類の主要な受容体型、すなわち、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３およびＦＧＦＲ４を含む。これらの受容体は、細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞質内ドメインを有する膜貫通タンパク質である。細胞外ドメインのそれぞれは、２つまたは３つの免疫グロブリン（Ｉｇ）ドメインを含有する。一部のＦＧＦＲは、第３のＩｇドメインのＣ末端領域が異なるＦＧＦＲ−ＩＩＩｂおよびＦＧＦＲ１−ＩＩＩｃなど、分子の特定のセグメントが異なっている、異なるアイソフォームで存在する。膜貫通ＦＧＦＲは単量体チロシンキナーゼ受容体であり、ＦＧＦＲ二量体、ＦＧＦリガンド、およびヘパリングリカンまたはプロテオグリカンの複合体において、細胞表面で起こる二量体化によって活性化される。ＦＧＦリガンドがＦＧＦＲに結合することによって細胞外ＦＧＦＲが活性化されると、受容体型チロシンキナーゼ活性から始まる細胞内部でのシグナル伝達現象のカスケードが開始される。
【０００４】
米国特許第７，６７８，８９０号は、ＦＧＦＲ融合タンパク質について開示し、また、ＦＧＦＲ１およびＦＧＦＲ３および／またはＦＧＦＲ４が癌においてしばしば過剰発現することを開示している。ＦＧＦＲ１は、Ｂ細胞性急性リンパ性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性リンパ性白血病、および慢性骨髄性白血病を含めた白血病；ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、および節外性リンパ腫を含めたリンパ腫；形質細胞腫を含めた骨髄腫；骨および軟部組織の悪性新生物を含めた肉腫；脳の悪性新生物を含めた神経系の癌；女性の乳房の悪性新生物を含めた乳癌；ファーテル膨大部、虫垂、結腸、十二指腸、食道、肝臓、膵臓、腹膜、直腸、小腸、および胃の悪性新生物を含めた消化管／胃腸癌；副腎、ランゲルハンス島、および甲状腺の悪性新生物を含めた内分泌癌；眼の悪性新生物を含めた眼癌；膀胱、腎臓、前立腺、および精巣の悪性新生物を含めた尿生殖器癌；子宮頚部、子宮筋層、卵巣、子宮、子宮内膜、胎盤、および外陰部の悪性新生物を含めた婦人科癌；喉頭、唾液腺、鼻腔、口腔、耳下腺、および舌の悪性新生物を含めた頭頚部癌；肺、胸腺、および気管の悪性新生物を含めた呼吸器／胸部癌；ならびに皮膚癌において過剰発現する。
【０００５】
ＦＧＦＲ３は、バーキットリンパ腫を含めたリンパ腫；骨および軟部組織の悪性新生物を含めた肉腫；脳の悪性新生物を含めた神経系の癌；女性の乳房および男性の乳房の悪性新生物を含めた乳癌；ファーテル膨大部、結腸、十二指腸、食道、胆嚢、肝臓、膵臓、直腸、小腸、および胃の悪性新生物を含めた消化管／胃腸癌；ランゲルハンス島および甲状腺の悪性新生物を含めた内分泌癌；膀胱、腎臓、前立腺、精巣、および尿管の悪性新生物を含めた尿生殖器癌；子宮頚部、卵巣、子宮、子宮内膜、および外陰部の悪性新生物を含めた婦人科癌；喉頭、口腔、耳下腺、舌、および扁桃腺の悪性新生物を含めた頭頸部癌；肺の悪性新生物を含めた呼吸器／胸部癌；ならびに皮膚癌において過剰発現する。
【０００６】
ＦＧＦＲ４は、非ホジキンリンパ腫を含めたリンパ腫；骨、心臓、および軟部組織の悪性新生物を含めた肉腫；女性の乳房の悪性新生物を含めた乳癌；結腸、十二指腸、食道、胆嚢、肝臓、膵臓、直腸、小腸、および胃の悪性新生物を含めた消化管／胃腸癌；副腎およびランゲルハンス島の悪性新生物を含めた内分泌癌；腎臓および精巣の悪性新生物を含めた尿生殖器癌；卵巣および子宮内膜の悪性新生物を含めた婦人科癌；耳下腺の悪性新生物を含めた頭頸部癌；肺の悪性新生物を含めた呼吸器／胸部癌；ならびに皮膚癌において過剰発現する。
【０００７】
腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）は、侵襲性であるが進行の遅い、予後不良の癌である。ＡＣＣは、頭頚部に見出される唾液腺、ならびに乳房、頚部、外陰部および気管支樹に見出される外分泌腺で増殖する。頭頚部のＡＣＣにおいて、転写因子遺伝子ＭＹＢおよびＮＦＩＢに関連する、反復性で腫瘍特異的なｔ（６；９）転座が明らかにされているにもかかわらず、その分子論的病原機構は本発明以前にほとんど理解されていなかった。転移性腺様嚢胞癌に対する何らかの全身療法を裏付けるエビデンスは限られており、予測可能で有意な影響をこの腫瘍に与える単一の医薬品または医薬品の組み合わせは開示されていない。よって、腺様嚢胞癌を有する患者には、満たされていないニーズが依然として存在する。
【０００８】
ドビチニブ（dovitinib）とも称される、式Ｉ
【０００９】
【化１】
2014515353.tif 000002
の化合物４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその薬学的に許容される塩は、チロシン受容体キナーゼ（ＲＴＫ）などの、ある種のタンパク質キナーゼを阻害する。化合物Ｉ、その互変異性体または薬学的に許容される塩、例えばモノ乳酸塩などは、米国特許第６，６０５，６１７号、第６，７７４，２３７号、第７，３３５，７７４号、および第７，４７０，７０９号、ならびに米国特許出願第１０／９８２，７５７号、第１０／９８２，５４３号、および第１０／７０６，３２８号、ならびに公開されたＰＣＴ出願ＷＯ２００６／１２７９２６およびＷＯ２００９／１１５５６２に記載されている。ＡＣＣ原発性腫瘍の形態を有しているとして組織学によって検証される、腺様嚢胞癌特異的な（ＡＣＣ）異種移植片モデルを使用して、原発性ＡＣＣ異種移植片における腫瘍増殖を阻害するのにドビチニブが有効であることが示された。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、それを必要とする対象において、線維芽細胞増殖因子受容体ＦＧＦＲ１の脱制御の結果生じる腺様嚢胞癌を治療する方法であって、治療有効量の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、またはその互変異性体、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明は、それを必要とする対象において腺様嚢胞癌を治療する方法であって、治療有効量の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明は、腺様嚢胞癌を有する対象において固形腫瘍を縮小する方法であって、治療有効量の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、線維芽細胞増殖因子受容体ＦＧＦＲ１によって媒介される腺様嚢胞癌を治療する薬剤を調製するための、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体の使用を提供する。
【００１４】
本発明は、それを必要とする対象において腺様嚢胞癌の治療に使用するための、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその互変異性体もしくはその薬学的に許容される塩を提供し、腺様嚢胞癌は、頭頚部の唾液腺および涙腺、喉頭腺、肺内の気管支樹、乳房内の乳腺、卵管ならびに外陰部内のバルトリン腺に位置する。
【００１５】
本発明は、腺様嚢胞癌の治療に使用するための、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、またはその互変異性体もしくはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１６】
本発明は、腺様嚢胞癌を治療する薬剤を調製するための、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１７】
本発明は、ＡＣＣの治療またはその進行の防止に使用するための、前記適応症の治療またはその進行の防止に使用される唯一の活性成分である４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１８】
本発明によれば、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンは、その乳酸塩（lactacte salt）形態、例えばモノラクテート形態であってもよい。
【００１９】
本発明は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、またはその互変異性体、もしくはその薬学的に許容される塩と、ドセタキセルとの組み合わせに関する。本発明によれば、前記組み合わせを、ＡＣＣの、例えば、頭頚部の唾液腺および涙腺、喉頭腺、肺内の気管支樹、乳房内の乳腺、卵管、および外陰部内のバルトリン腺のＡＣＣの治療に使用することができる。
【００２０】
本発明によれば、例えば乳酸塩形態である、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンは、次のように投与される：すなわち、週単位で、５日間１日当たり５００ｍｇ、その後２日間治療を休止する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】ＡＣＣ原発性腫瘍と対応するＡＣＣ異種移植片の遺伝子発現の相関の概要を示す図である。
【図２】Ｐｈｏｓｐｈｏｓｃａｎ（商標）解析によって検出された、正常な唾液腺と比較するとＡＣＣではすべて増加している、ＦＧＦＲ１ホスホペプチドの概要を示す図である。
【図３】ＡＣＣ原発性腫瘍における、ＦＧＦＲ１転写物の関数としての、ＦＧＦＲ１遺伝子のマイクロアレイ遺伝子発現データの概要を、良性唾液腺組織と比較して示す図である。
【図４】ＦＧＦＲ１のリン酸化が、ＡＣＣ腫瘍では起こるが正常な唾液腺では起こらないことを示す、ウェスタンブロット解析の概要を示す図である。
【図５】ＦＧＦＲ１の発現およびＴｙｒ６５３／４での構成的リン酸化が確認される、対応する低継代のＡＣＣ異種移植片のウェスタンブロット解析の概要を示す図である。
【図６】ドビチニブ、ドセタキセルおよびその両方の組み合わせで治療したときの、ヌードマウスにおけるＡＣＣ異種移植片の３８日までの腫瘍増殖の概要を示す図である。
【図７】ドビチニブ、ドセタキセルおよびその両方の組み合わせで治療したときの、ヌードマウスにおけるＡＣＣ異種移植片の３８日までの腫瘍増殖の概要を示す図である。
【図８】ＡＣＣ患者におけるＡＣＣ標的病変（顔面）のドビチニブ治療前後の放射線画像データの概要を示す図であり、１サイクルのドビチニブ治療後に腫瘍径が７０％縮小したことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、それを必要とする対象において、線維芽細胞増殖因子受容体ＦＧＦＲ１の脱制御の結果生じる腺様嚢胞癌を治療する方法であって、治療有効量の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【００２３】
一実施形態では、それを必要とする対象において腺様嚢胞癌を治療する方法であって、治療有効量の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
【００２４】
別の実施形態では、それを必要とする対象において腺様嚢胞癌を治療する方法であって、ＢＧＪ３９８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ポナチニブ（ＡＰ−２４５３４）、ＡＲＱ−０８７、Ｅ−３８１０、ＫＩ２３０５７およびＦＰ−１０３９（ＦＧＦ  ｔｒａｐ）、またはその薬学的に許容される塩から選択される、治療有効量の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００２５】
別の実施形態では、それを必要とする対象において腺様嚢胞癌を治療する方法であって、治療有効量の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその薬学的に許容される塩を、ＢＧＪ３９８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ポナチニブ（ＡＰ−２４５３４）、ＡＲＱ−０８７、Ｅ−３８１０、ＫＩ２３０５７およびＦＰ−１０３９（ＦＧＦ  ｔｒａｐ）、またはその薬学的に許容される塩から選択される化合物と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。
【００２６】
本発明による腺様嚢胞癌は、例えば、頭頚部の唾液腺および涙腺、喉頭腺、肺内の気管支樹、乳房内の乳腺、卵管、および外陰部内のバルトリン腺から選択される腺からの、腺の腺様嚢胞癌を指す。
【００２７】
本発明は、腺様嚢胞癌の治療に使用するための、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩と、ドセタキセルとの組み合わせに関する。
【００２８】
本発明はまた、腺様嚢胞癌を治療するための単一の活性成分である、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００２９】
診断されたＡＣＣを呈する患者の９０パーセントは、転写因子遺伝子ＭＹＢおよびＮＦＩＢに関連する、明らかにされている反復性で腫瘍特異的なｔ（６；９）転座を頭頚部のＡＣＣに有しているが、その分子論的病原機構は本発明以前にほとんど理解されていなかった。特有の融合遺伝子を有し、組織学的に検証されたＡＣＣ異種移植片を、本発明に従って使用した。ＡＣＣ異種移植片は、原発性ＡＣＣ腫瘍の組織学的特徴を呈示し、ＡＣＣの典型的な形態を複数継代を通して保持する（データ不掲載）。ＡＣＣ異種移植片は、遺伝子発現において、対応するＡＣＣ原発性腫瘍に類似しており（Am.J.Path.161,1315-1323(2002)）、本発明に従って使用される代表的なＡＣＣ異種移植片について概要が示される通りである（データ不掲載）。
【００３０】
全部で６つの原発性ＡＣＣ腫瘍、３つのＡＣＣ異種移植片、および４つの正常な唾液腺（ＮＳＧ）を、細胞シグナル伝達ホスホペプチド解析（cell signaling phosphopeptide analysis）（Ｐｈｏｓｐｈｏｓｃａｎ（商標））を使用して比較した。リン酸化チロシン残基を解析したところ、１０９２個の別個のホスホペプチドが検出されたことが示された。ＦＧＦＲ１遺伝子に関連するホスホペプチドのサブセットは、ＮＳＧと比較すると、ＡＣＣ腫瘍では２倍多くリン酸化されていたことが示された。検出された合計３個のＦＧＦＲ１ホスホペプチドは、正常な唾液腺と比較すると、ＡＣＣではすべて増加していた（図２）。
【００３１】
ＦＧＦＲ１遺伝子用の４つのプローブセットからのマイクロアレイ遺伝子発現データにより、良性の唾液腺組織と比較すると、ＡＣＣ原発性腫瘍では、ＦＧＦＲ１の転写物が統計的に有意に増加したことが呈示された（図３）。ウェスタンブロット解析により、ＦＧＦＲ１のリン酸化が、ＡＣＣ腫瘍では起こるが、正常な唾液腺では起こらないことが示された（図４）。対応する低継代のＡＣＣ異種移植片のウェスタンブロット解析により、ＦＧＦＲ１の発現およびＴｙｒ６５３／４での構成的リン酸化が確認された（図５）。ＦＧＦＲ１は、ＡＣＣ腫瘍において突然変異していないことが決定された。
【００３２】
ＭＹＢとＦＧＦＲとの関係について述べる研究（MYB upregulates FGF2/ bFGF expression in melanoma cells, Cell Growth Diff 8:1199, 1997；MYB upregulates FGF4 expression in HeLa cells, J Biol Chem 277:4088, 2002；FGFR1 signaling cooperates with MYB in primitive erythroid precursors to maintain proliferation and suppress differentiation, Oncogene 21:400, 2002）、およびＦＧＦＲ１プロモーター領域内にＭＹＢ応答エレメントがあるという知見に基づき、ＡＣＣ異種移植片は活性化および協同作用の優れたモデルとなることが決定された。
【００３３】
ＡＣＣ異種移植片：ドナーモデルの組織を免疫不全マウスに移植し、続いてエンドポイントに至るまで腫瘍を増殖させ、エンドポイントで、試料を組織型および由来の組織学的確認のために送った。確認後、根付いたＡＣＣ異種移植片モデルを増殖特性が安定するまで育て、その時点で生存可能な株を収集し、保管した。一実施形態によれば、あるＡＣＣ異種移植片での腫瘍増殖の阻害におけるドビチニブの有効性が評価された。
【００３４】
ドビチニブは、驚いたことに、幾つもの原発性ＡＣＣ異種移植片における腫瘍を阻害するのに有効であることが示された（図６および７）。
【００３５】
ドビチニブは、驚いたことに、ヒトの臨床試験において、１サイクルの治療の後であってもＡＣＣ腫瘍増殖を減少させるのに有効であることがさらに示された。
【００３６】
次の実施例を参照することにより、本発明の特定の実施形態をこれより説明する。これらの実施例は、本発明を例示するために開示されるに過ぎないことが理解されるべきであり、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【００３７】
実施例１
ＡＣＣｘ６異種移植片腫瘍株は、免疫不全マウスに移植された腺様嚢胞癌ドナーモデルに由来する。腫瘍は、ヌードマウスにおける生着によって維持される。１ｍｍ３の断片を、各試験動物の右側腹部に皮下移植する。腫瘍を、１週間に２回、平均体積が１００〜１５０ｍｍ３に近づいたら毎日、ノギスで測定した。腫瘍細胞移植の７日後、試験のＤ１（１日目）に、該動物を、個々の腫瘍サイズが１００〜１２５０ｍｍ３である、１０匹のマウスの群に分ける。ｍｍ３で表される腫瘍サイズは、以下から算出される：
【００３８】
【数１】
2014515353.tif 000003
式中、「ｗ」は、腫瘍の幅、「ｌ」は腫瘍の長さであり、ｍｍで表される。腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍体積１ｍｍ３に等しいと仮定して見積もる。
【００３９】
有効性試験のために、ドビチニブおよびそのビヒクルを、それぞれ経口で（ｐ．ｏ．）、１日１回、２８日間連続して（ｑｄｘ２８）投与する。ドセタキセルは、静脈内注射（ｉ．ｖ．）で、１日１回、１日おきに５回（ｑｏｄｘ５）投与する。組み合わせる薬物はすべて、３０〜６０分以内に投与する。１０ｍＬ／ｋｇ（０．２ｍＬ／マウス２０ｇ）である投薬量は、前回のＢＷが繰り越される週末を除き、投薬日に決定される各動物の重量に応じて計量する。
【００４０】
試験を、１日目（Ｄ１）に開始する。有効性は、Ｄ２８（２８日目）までの腫瘍体積の変化から決定する。有効性は、Ｄ２８に決定する。
【００４１】
統計解析およびグラフ解析のために、ΔＴＶ、すなわちＤ１（投薬開始）とエンドポイント日との間の腫瘍体積の相違を、各動物について決定した。各治療群について、エンドポイント日の反応を、次の関係式により算出した：
Ｔ／Ｃ（％）＝１００×ΔＴ／ΔＣ、ΔＴ＞０であり、式中、
ΔＴ＝（エンドポイント日の薬物治療群の平均腫瘍体積）−（Ｄ１の薬物治療群の平均腫瘍体積）、およびΔＣ＝（エンドポイント日の対照群の平均腫瘍体積）−（Ｄ１の対照群の平均腫瘍体積）である。
【００４２】
４０％以下のＴ／Ｃ値を達成した治療を、治療的に活性である可能性があるとして分類した。
【００４３】
図７は、２８日目までの治療反応を示す。（ｎ）は、治療に関連した原因、偶発的な原因、または原因不明で死亡していない、群中の動物の数である。平均体積は、群の平均腫瘍体積であり；変化は、Ｄ１とＤ２８との間の差である。Ｔ／Ｃは、１００×（ΔＴ／ΔＣ）であり、これは、対照群における変化（ΔＶ）と比較した、治療群における平均腫瘍体積の１日目と２８日目との間の変化（ΔＴ）の割合（％）である。
【００４４】
統計的有意性を、ダンの事後多重比較検定を伴うクラスカル・ワリス検定によって示す）。すなわち、示された群と比較して、ｎｓ＝有意差なし、＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、および＊＊＊＝ｐ＜０．０００１である。
【００４５】
ドビチニブ５０ｍｇ／ｋｇでの単独療法の結果、ドセタキセル５／１０ｍｇ／ｋｇの単独療法と比較して、有意な増殖阻害中央値が得られた（Ｐ＜０．００１）。ドビチニブとドセタキセルとの組み合わせ療法を行うと、ドビチニブおよびドセタキセルのそれぞれの単独療法よりも有意に改善された（Ｐ＜０．０１）。
【００４６】
実施例２
ＡＣＣｘ５Ｍ１異種移植片腫瘍株は、免疫不全マウスに移植された腺様嚢胞癌ドナーモデルに由来する。腫瘍は、ヌードマウスにおける生着によって維持される。１ｍｍ３の断片を、各試験動物の右側腹部に皮下移植する。腫瘍を、１週間に２回、平均体積が１００〜１５０ｍｍ３に近づいたら毎日、ノギスで測定した。腫瘍細胞移植の７日後、試験のＤ１（１日目）に、該動物を、個々の腫瘍サイズが１００〜７５０ｍｍ３である、１０匹のマウスの群に分ける。ｍｍ３で表される腫瘍サイズは、以下から算出される：
【００４７】
【数２】
2014515353.tif 000004
式中、「ｗ」は、腫瘍の幅、「ｌ」は腫瘍の長さであり、ｍｍで表される。腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍体積１ｍｍ３に等しいと仮定して見積もる。
【００４８】
有効性試験のために、ドビチニブおよびそのビヒクルを、それぞれ経口で（ｐ．ｏ．）、１日１回、６４日間連続して（ｑｄｘ６４）投与する。ドセタキセルは、静脈内注射で（ｉ．ｖ．）、１日１回、１日おきに５回（ｑｏｄｘ５）投与する。組み合わせる薬物はすべて、３０〜６０分以内に投与する。１０ｍＬ／ｋｇ（０．２ｍＬ／マウス２０ｇ）である投薬量は、前回のＢＷが繰り越される週末を除き、投薬日に決定される各動物の重量に応じて計量する。
【００４９】
試験を、１日目（Ｄ１）に開始する。有効性は、Ｄ６４（６４日目）までの腫瘍体積の変化から決定する。
【００５０】
統計解析およびグラフ解析のために、ΔＴＶ、すなわちＤ１（投薬開始）とエンドポイント日との間の腫瘍体積の相違を、各動物について決定した。各治療群について、エンドポイント日の反応を、次の関係式により算出した：
Ｔ／Ｃ（％）＝１００×ΔＴ／ΔＣ、ΔＴ＞０であり、式中、ΔＴ＝（エンドポイント日の薬物治療群の平均腫瘍体積）−（Ｄ１の薬物治療群の平均腫瘍体積）、およびΔＣ＝（エンドポイント日の対照群の平均腫瘍体積）−（Ｄ１の対照群の平均腫瘍体積）である。
【００５１】
５０％以下のＴ／Ｃ値を達成した治療を、治療的に活性である可能性があるとして分類した。
【００５２】
各動物を、その新生物がエンドポイント体積（８００ｍｍ３）に達したとき、または試験の最終日（Ｄ６４）に安楽死させた。腫瘍がエンドポイント体積に達した各動物について、エンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）を次の式によって算出した：
【００５３】
【数３】
2014515353.tif 000005
式中、ＴＴＥは日数で表され、エンドポイント体積はｍｍ３で表され、ｂは切片であり、ｍは、対数変換された腫瘍増殖データセットの線形回帰から得られる直線の傾斜である。該データセットは、試験のエンドポイント体積を超えたという最初の観察、およびエンドポイント体積に達する直前の連続３回の観察から構成される。算出されたＴＴＥは、通常、動物を腫瘍サイズのために安楽死させた日よりも少ない。エンドポイントに達しなかった腫瘍を有する動物には、最終日と等しいＴＴＥ値を割り当てる。治療に関連した（ＴＲ）原因で、または治療に関連しない転移（ＮＴＲｍ）で死亡したとして分類された動物には、死亡日に等しいＴＴＥ値を割り当てる。治療に関連しない（ＮＴＲ）原因で死亡したとして分類された動物は、ＴＴＥの算出から除外する。
【００５４】
治療有効性は腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）から決定し、ＴＧＤは、対照群と比較した治療群のＴＴＥ中央値の増加として定義される。すなわち、ＴＧＤ＝Ｔ−Ｃ（日数で表される）、または対照群のＴＴＥ中央値の割合（％）として表される：
【００５５】
【数４】
2014515353.tif 000006
式中、Ｔは治療群のＴＴＥ中央値であり、またＣは対照群１のＴＴＥである。
【００５６】
治療有効性はまた、試験において最終日に残存する動物の腫瘍体積から、また退縮反応の数から決定してもよい。ＭＴＶ（ｎ）は、腫瘍がエンドポイント体積に達せず、残存している動物の数であるｎにおける、Ｄ６４の腫瘍体積中央値として定義される。
【００５７】
治療により、動物における腫瘍の部分的退縮（ＰＲ）または完全退縮（ＣＲ）が起こる可能性がある。ＰＲは、試験中の連続３回の測定で、腫瘍体積がそのＤ１体積の５０％以下であり、かつこれらの３回の測定のうち１回以上で１３．５ｍｍ３以上であることを示す。ＣＲは、試験中の連続３回の測定で、腫瘍体積が１３．５ｍｍ３未満であったことを示す。試験終了時にＣＲである動物を、さらに無腫瘍生存体（tumor-free survivor）（ＴＦＳ）として分類する。
【００５８】
図８は、試験のエンドポイント（Ｄ６４、すなわち６４日目、または腫瘍体積７５０ｍｍ３のうち、最初に訪れた方）までの治療反応を示す。統計的有意性を、ログランク検定によって解析する。すなわち、示された群と比較して、ｎｓ＝有意差なし、＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、および＊＊＊＝ｐ＜０．０００１である。ＭＴＶ（ｎ）は、ＴＧＤ解析日の動物の数（腫瘍体積がエンドポイントとなった動物を除く）の腫瘍体積中央値（ｍｍ３）である。
【００５９】
５０ｍｇ／ｋｇのドビチニブでの単独療法の結果、％ＴＧＤは４９となった。生存期間の延長は有意であった（Ｐ＜０．０５）。ドビチニブとドセタキセルとを組み合わせると、対応するドビチニブ単独療法（Ｐ＜０．０５）および対応するドセタキセル単独療法（Ｐ＜０．００１）が有意に改善された。
【００６０】
実施例３
ドビチニブでの腺様嚢胞癌患者の治療。
ステージＩＶの腺様嚢胞癌を有する５２才の女性患者が、ドビチニブ臨床試験に登録された。
【００６１】
該患者は、元々は２０年前に右頬粘膜のステージＩＩの高分化型ＡＣＣと診断された。患者は、以前３０才のときに右頬粘膜および右上顎の腫瘍切除を使用して治療され、また、放射線療法で、次いで、５ＦＵ（２５０ｍｇ／ｍ２）、シスプラチン（４０ｍｇ／ｍ２）、ドキソルビシン（２０または２７ｍｇ／ｍ２）およびシクロホスファミド（４００ｍｇ／ｍ２）での化学療法で治療された。
【００６２】
４４才のときにＡＣＣの再発を来し、患者は、右頬および顎下リンパ節の手術を使用して再び治療された。患者は、続いて放射線療法で、次いで化学療法（ＴＳ−１、１２０ｍｇ／日）で治療された。
【００６３】
患者は、ドビチニブ臨床試験に登録され、ドビチンブ（dovitinb）５００ｍｇで５日間治療され、２日間休止された。図８に概要を示す通りに、１サイクルの治療（４週間）の後、右顔面の標的病変の腫瘍径が７０％縮小し、標的病変の全腫瘍径が２６％縮小した。ヒト患者の臨床試験からの放射線画像データにより、ＡＣＣを呈する患者において腫瘍増殖を減少させるのにドビチニブが有効であることが、明白かつ明瞭に示される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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