(57)【要約】  本発明は、本明細書に記載されている式(II)若しくは(IIB)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、1種以上の代替のC型肝炎治療剤と組み合わせて投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎の処置のための方法を特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(II)
【化１】
2014524446.tif 000053
[式中、
Rは、ハロゲン、C1〜6アルキル、アルコキシ、-CN、-CF3、ハロゲンによって置換されていてもよいO-C6〜10アリール、及びハロゲンによって置換されていてもよいO-ヘテロアリールからなる群から独立して選択され
R1は、-C(O)OH、-C(O)NHR5又はヘテロシクリルであり、
R2は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(H)F2、-CF3、又は-OR6であり、
R3は、-S(O)2R7又は-C(O)R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで置換されていてもよいHetで置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;
(b)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで置換されていてもよいHetで置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならばベンゾ縮合されていてもよいか、又はスピロ縮合されていてもよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシ又は-OR6であり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8、R9及びR12は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9、若しくはR8、R9及びR12は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意のN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
mは、1、2、又は3である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルス(HCV)の処置の方法。
【請求項２】
式(IIB)
【化２】
2014524446.tif 000054
[式中、
Rは、F又はClであり、
R1は、-C(O)NHR5であり、
R2は、C3〜6シクロアルキルであり、
R3は、-S(O)2R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;
(b)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならばベンゾ縮合されていてもよいか、又はスピロ縮合されていてもよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、C1〜6アルキルであり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8及びR9は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意のN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルス(HCV)の処置の方法。
【請求項３】
式(II)
【化３】
2014524446.tif 000055
[式中、
Rは、ハロゲン、C1〜6アルキル、アルコキシ、-CN、-CF3、ハロゲンによって置換されていてもよいO-C6〜10アリール、及びハロゲンによって置換されていてもよいO-ヘテロアリールからなる群から独立して選択され
R1は、-C(O)OH、-C(O)NHR5又はヘテロシクリルであり、
R2は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(H)F2、-CF3、又は-OR6であり、
R3は、-S(O)2R7又は-C(O)R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで置換されていてもよいHetで置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;
(b)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで置換されていてもよいHetで置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならばベンゾ縮合されていてもよいか、又はスピロ縮合されていてもよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシ又は-OR6であり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8、R9及びR12は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9、若しくはR8、R9及びR12は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意のN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
mは、1、2、又は3である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤を投与することを含む組成物。
【請求項４】
式(IIB)
【化４】
2014524446.tif 000056
[式中、
Rは、F又はClであり、
R1は、-C(O)NHR5であり、
R2は、C3〜6シクロアルキルであり、
R3は、-S(O)2R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;
(b)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならばベンゾ縮合されていてもよいか、又はスピロ縮合されていてもよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、C1〜6アルキルであり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8及びR9は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意のN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤を含む組成物。
【請求項５】
式(II)
【化５】
2014524446.tif 000057
[式中、
Rは、ハロゲン、C1〜6アルキル、アルコキシ、-CN、-CF3、ハロゲンによって置換されていてもよいO-C6〜10アリール、及びハロゲンによって置換されていてもよいO-ヘテロアリールからなる群から独立して選択され
R1は、-C(O)OH、-C(O)NHR5又はヘテロシクリルであり、
R2は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(H)F2、-CF3、又は-OR6であり、
R3は、-S(O)2R7又は-C(O)R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで置換されていてもよいHetで置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;
(b)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで置換されていてもよいHetで置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならばベンゾ縮合されていてもよいか、又はスピロ縮合されていてもよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシ又は-OR6であり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8、R9及びR12は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9、若しくはR8、R9及びR12は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意のN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
mは、1、2、又は3である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤又はその薬学的に許容される塩;
並びに薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。
【請求項６】
式(IIB)
【化６】
2014524446.tif 000058
[式中、
Rは、F又はClであり、
R1は、-C(O)NHR5であり、
R2は、C3〜6シクロアルキルであり、
R3は、-S(O)2R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;
(b)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならばベンゾ縮合されていてもよいか、又はスピロ縮合されていてもよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、C1〜6アルキルであり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8及びR9は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意のN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤又はその薬学的に許容される塩;
並びに薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。
【請求項７】
第2治療剤がインターフェロンである、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b類似体、インターフェロンアルファ-2b XL、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンオメガ、HDV-インターフェロン、ペグインターフェロンベータ、ペグインターフェロンラムダ、及びインターフェロン-アルファ5からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b類似体、インターフェロンアルファコン-1、及びインターフェロンアルファ-n1からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
ヌクレオシド類似体を投与することをさらに含む、請求項7から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ヌクレオシド類似体がリバビリンである、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
式(II)の化合物が、
(2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸;
(2-クロロ-4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸;
4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸;
3-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸;
4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-フルオロフェニルボロン酸;
4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロフェニルボロン酸;
4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-フルオロフェニルボロン酸;
6-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ピリジン-3-イルボロン酸;
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-(ジフルオロメチル)フェニル)ボロン酸;
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸;
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2,6-ジフルオロフェニル)ボロン酸;
(2-シアノ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸
6-(N-(4-ボロノ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボン酸;
(4-(N-(3-カルバモイル-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-クロロフェニル)ボロン酸;
6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸;
1-(2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)-4-メチル-2,6,7-トリオキサ-1-ボラビシクロ[2.2.2]オクタン-1-ウイド;
((4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェノキシ)メチル)ボロン酸;
((2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェノキシ)メチル)ボロン酸;
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
(4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-シアノフェニル)ボロン酸;
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
(2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェネチル)ボロン酸;
5-シクロプロピル-6-(N-(7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-4-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
(3-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェネチル)ボロン酸;
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー1;
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー2;
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(1-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,2]オキサボリニン-6-イル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
及びそれらの薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
式(II)の化合物が、構造:
【化７】
2014524446.tif 000059
を有する化合物である、請求項1に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許及び関連出願の相互参照
これは特許協力条約出願であり、2011年8月17日に出願された米国仮出願第61/524,429号、及び2011年8月24日に出願された米国仮出願第61/526,787号の利益を請求し、これらの両方を本明細書によって参照によりそれらの全体を組み込む。
【０００２】
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)などのウイルスのフラビウイルス(Flaviviridae)科ファミリーのメンバーによって媒介されるウイルス感染の処置のための方法、及びこうした処置のための組成物、並びにさらに特に、本明細書に記載されているベンゾフランNS5Bポリメラーゼ阻害剤を1種以上の代替治療剤と組み合わせて投与することを含む、こうした処置を必要とする対象におけるC型肝炎の処置のための方法、及び本明細書に記載されているベンゾフランNS5Bポリメラーゼ阻害剤を1種以上の代替治療剤と組み合わせて含む組成物及び医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
HCVの慢性感染は、慢性肝疾患、硬変、肝細胞癌腫及び肝不全に関するリスクの増加に伴う主要な健康問題である。HCVは、動物及びヒトに影響するRNAウイルスのフラビウイルス科ファミリーのヘパシウイルス(hepacivirus)属メンバーである。該ゲノムは、RNAの約9.6キロベースの一本鎖であり、5'及び3'末端(5'-及び3'-UTR)の両方で非翻訳領域に隣接する約3000のアミノ酸のポリタンパク質をコードする一つのオープンリーディングフレームからなる。ポリタンパク質は、後代ウイルス粒子の複製及びアセンブリに重要である少なくとも10種の別々のウイルスタンパク質への前駆体として働く。HCVポリタンパク質における構造及び非構造タンパク質の構成は以下の通り:C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5bである。HCVの複製サイクルがいかなるDNA中間体にも関与しないとともにウイルスが宿主ゲノム中に組み込まれないため、HCV感染は理論的には治癒することができる。HCV感染の症状が主に肝臓に影響する一方で、ウイルスは、末梢血液リンパ球を含める身体において他の細胞型で発見される。
【０００４】
HCVは、輸血後及び散発性肝炎に関する主要な原因病原体である。HCVによる感染は、慢性的に感染した(及び感染性)保菌者の高い割合で潜行性であり、該保菌者は臨床症状を多年の間経験しないことがある。世界中で推定170百万人の慢性保菌者が、肝臓疾患発生のリスクがある。例えば、Szaboら、Pathol. Oncol. Res. 2003、9:215〜221、及びHoofnagle JH、Hepatology 1997、26:15S〜20Sを参照されたい。合衆国単独で、2.7百万人がHCVに慢性的に感染しており、2000年におけるHCV関連死の数は、向こう数年にわたり有意に増加すると予想される数である推定8,000から10,000の間であった。
【０００５】
歴史的に、慢性HCVの標準的処置は、リバビリンと組み合わせるインターフェロンアルファ(IFN-アルファ)、特に、ペグ化インターフェロン(PEG-IFN)アルファであったが、これは6ヶ月から12ヶ月の処置を必要とした。この組合せレジメンには、遺伝子型1ウイルスに感染したHCV患者に対する、48回のインターフェロンの週1回の注射及び経口リバビリンの日用量が含まれた。
【０００６】
IFN-アルファは、抗ウイルス活性、免疫調節活性及び抗腫瘍活性などの特徴的な生物学的影響を有する自然発生型の小さいタンパク質のファミリーに属する。インターフェロンは、いくつかの疾患、特にウイルス感染に応答して大部分の動物有核細胞によって生成及び分泌される。IFN-アルファは、細胞コミュニケーション及び免疫学的制御に影響する、成長及び分化の重要な調節因子である。インターフェロンを用いるHCVの処置は、疲労、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、関節痛、軽度の脱毛症、精神的効果及び関連障害、自己免疫現象及び関連障害、並びに甲状腺機能不全などの悪い副作用を頻繁に伴う。
【０００７】
イノシン5'-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ(IMPDH)の阻害剤であるリバビリンは、HCVの処置におけるIFN-アルファの効力を増強する。リバビリンの導入にもかかわらず、患者の50%超は、インターフェロン-アルファ(IFN)及びリバビリンの現在の標準的治療でウイルスを排除していない。その上、いく人かの患者は今でも、リバビリンに関連する重篤な副作用を有する。リバビリンは、現在推奨されている用量で処置された患者の10〜20%において著しい溶血を引き起こし、該薬物は催奇性及び胎児毒性の両方である。
【０００８】
ウイルスを除去するためのいくつかの追加手法が探求されている。これらには、例えば、HCV複製を阻害するためのアンチセンスオリゴヌクレオチド又はリボザイムの適用が挙げられる。さらに、HCVタンパク質を直接阻害するとともにウイルス複製に干渉する低分子量化合物は、HCV感染を制御するための魅力的戦略として考えられている。ウイルスの標的の中で、NS3/4Aプロテアーゼ/ヘリカーゼ、NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ、及び非構造的NS5Aタンパク質は、新たな薬物のための最も有望なHCVウイルス標的と考えられている。実際に、HCV感染を処置するのに有用であると言われる化合物が、例えば、WO2005/051318(Chunduruら)及びWO2009/023179(Schmitzら)に開示されている。これらの文献は、化合物を調製するための方法、該化合物を含む組成物、該化合物及び追加の化合物を含む組成物、並びにHCVを処置する方法を開示している。
【０００９】
近年、2種のHCV治療薬が米国で承認され、各々がペグ化インターフェロン及びリバビリンと併せる3元組合せ治療として使用される。これらは、Vertex及びJohnson and JohnsonのNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、Incivek(登録商標)(テラプレビル)、並びにMerckのNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、Victrelis(登録商標)(ボセプレビル)である。HCVのためのより古い2元ペグ化インターフェロン及びリバビリン処置レジメンは、遺伝子型1感染患者の約40%しか治癒させなかった。そのレジメンにVictrelis(登録商標)を添加することで処置持続期間をいくぶん短くし、治癒率を60%超まで改善する。同様に、そのレジメンにIncivek(登録商標)を添加することで、処置を短くし、治癒率を80%にまでも高く押し上げる。残念ながら、Victrelis(登録商標)もIncivek(登録商標)も、ペグ化インターフェロン及びリバビリンレジメンをやはり含めることなく単独で使用することはできず、これが、それらの付随性の好ましくない副作用プロファイルをもたらす。これらのプロテアーゼ阻害剤は、発疹及び好中球減少症増加などの追加の副作用も伴う。こうした単一の活性薬剤薬物は、これらのプロテアーゼ阻害剤に耐性である、患者身体内の特別なHCV変異に関して選択するというリスクも増加させる。
【００１０】
これらの近年の改善があっても、多くの患者は、ウイルス負荷の持続的低減に応答せず、HCV感染のより有効な抗ウイルス治療が明確に必要である。そのため、必要とされることは、問題のあるペグ化インターフェロン及びリバビリン治療法が含まれなければならないということなく、HCVウイルスを除去するための組合せ治療戦略である。1種を超える特別な型のHCVタンパク質を標的とする直接作用性抗ウイルス薬(DAA)が含まれる多重組合せ治療は、副作用の発生率を低減することができる。重要なことに、DAAは、患者身体内で変異するウイルスの能力を低減することができ、これがHCVウイルス価の回復に至り得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
HCVの世界的流行レベル、利用可能な処置選択肢の制限、及び全ての経口DAAレジメンへのアクセスを拡大する必要性の観点から、慢性のHCV感染を処置するための新たな有効薬物の必要がますます増加している。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一実施形態によると、本明細書に記載されている式(II)又は(IIB)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、1種以上の代替の治療的C型肝炎薬剤と組み合わせて投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎の処置のための方法が提供される。
【００１３】
ホウ素含有環がスルホンアミドに直接連結されている式(II)及び(IIB)の化合物は、ホウ素含有環がアルキレンリンカーを介して連結されているPCT/US2011/024822(WO2011/103063)及びPCT/US2011/024824(WO2012/067663)の化合物と比較して、代謝安定性増加を実証する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、式(II)
【化１】
2014524446.tif 000002
【００１５】
[式中、
Rは、ハロゲン、C1〜6アルキル、アルコキシ、-CN、-CF3、ハロゲンによって任意選択により置換されている-O-C6〜10アリール、及びハロゲンによって任意選択により置換されている-O-ヘテロアリールからなる群から独立して選択され
R1は、-C(O)OH、-C(O)NHR5又はヘテロシクリルであり、
R2は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(H)F2、-CF3、又は-OR6であり、
R3は、-S(O)2R7又は-C(O)R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで任意選択により置換されているHetで置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているヘテロアリール;
(b)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで任意選択により置換されているHetで置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならば任意選択によりベンゾ縮合されていてよいか、又は任意選択によりスピロ縮合されていてよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシ又は-OR6であり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8、R9及びR12は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9、若しくはR8、R9及びR12は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意選択によりN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されており、
mは、1、2、又は3である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルス(HCV)の処置の方法を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、式(IIB)
【化２】
2014524446.tif 000003
【００１７】
[式中、
Rは、F又はClであり、
R1は、-C(O)NHR5であり、
R2は、C3〜6シクロアルキルであり、
R3は、-S(O)2R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているヘテロアリール;
(b)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならば任意選択によりベンゾ縮合されていてよいか、又は任意選択によりスピロ縮合されていてよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、C1〜6アルキルであり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8及びR9は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意選択によりN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されている]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルス(HCV)の処置の方法を提供する。
【００１８】
この出願の全体にわたって、化合物、組成物及び方法に関連する各種実施形態が言及されている。記載されている各種実施形態は、さまざまな例示的な例を提供すると意味され、代替種の記載として解釈されるべきではない。むしろ、本明細書において提供される各種実施形態の記載は範囲の重複であり得ることを留意するべきである。本明細書において考察されている実施形態は単に例示的なものであり、本発明の範囲を限定すると意味するものではない。
【００１９】
本明細書において使用される用語法は、特別な実施形態のみを記載する目的であり、本発明の範囲を限定すると意図されないことを理解するべきである。この明細書において、及びそれに続く請求項において、以下の意味を有すると定義されるべきいくつかの用語が言及される。
【００２０】
「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を含有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖を指す。例えば、C1〜6アルキルは、少なくとも1個及び多くとも6個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐のアルキルを意味する。本明細書で使用される場合の「アルキル」の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル及びn-ヘキシルが挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、別段に指定されていない限り、好ましくは1個から6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を指す。本明細書で使用される場合の「アルキレン」の例としては、これらに限定されないが、メチレン、エチレン、n-プロピレン及びn-ブチレンなどが挙げられる。
【００２２】
「アルコキシ」という用語は、酸素連結原子を介して結合されている指定数の炭素原子を含有するアルキル基を指す。例えば、C1〜6アルコキシは、酸素連結原子を介して結合されている少なくとも1個から最大6個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。本明細書で使用される場合の「アルコキシ」の例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロパ-1-オキシ、プロパ-2-オキシ、ブタ-1-オキシ、ブタ-2-オキシ、2-メチルプロパ-1-オキシ、2-メチルプロパ-2-オキシ、ペントキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。
【００２３】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素(フルオロ、F)、塩素(クロロ、Cl)、臭素(ブロモ、Br)又はヨウ素(ヨード、I)原子を指す。
【００２４】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は、式OHの基又は置換基を指す。
【００２５】
「シクロアルキル」という用語は、(別段の指定がない限り)3個から6個の炭素環原子を含有する飽和環状基を指す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００２６】
「アリール」という用語は、指定数の炭素原子、特に6〜10個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族部分(フェニル又はナフチルなど)を指す。アリール基の例としては、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びフェナントリジニルなどが挙げられる。別段に表示されていない限り、「アリール」という用語には、1-ナフチル、2-ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、6-テトラヒドロナフチル、1-フェナントリジニル、2-フェナントリジニル、3-フェナントリジニル、4-フェナントリジニル、7-フェナントリジニル、8-フェナントリジニル、9-フェナントリジニル及び10-フェナントリジニルなどにおける芳香族炭化水素基の各々可能な位置異性体も含まれる。
【００２７】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個から4個のヘテロ原子を含めて5個から10個の環原子を含有する、芳香族一価の単環式又は二環式基を含む基又は部分を指す。この用語は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個から4個のヘテロ原子を含めて5個から10個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル環部分に縮合したアリール環部分を含有する二環式ヘテロ環式アリール化合物も包含する。本発明において有用なヘテロアリールの例示的な例としては、これらに限定されないが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、1,5-ナフチリジニル、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。上記ヘテロアリール基の全ての異性体はこの発明の範囲内である。各ヘテロアリール基は任意の環炭素で結合され得るか、又は窒素が5員環の一部である場合には窒素を介して結合され得る。
【００２８】
一般に、この発明の化合物中に存在するヘテロアリール基は、5員及び/又は6員の単環式ヘテロアリール基である。選択される5員のヘテロアリール基は、1個の窒素環ヘテロ原子、酸素環ヘテロ原子、又は硫黄環ヘテロ原子を含有し、任意選択により1個、2個又は3個の追加の窒素環原子を含有する。選択される6員ヘテロアリール基は、1個、2個又は3個の窒素環ヘテロ原子を含有する。本発明において有用な5員又は6員のヘテロアリール基の例示的な例としては、これらに限定されないが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルが挙げられる。
【００２９】
「ヘテロ原子」という用語は窒素、酸素又は硫黄を意味し、N(O){N+-O-}などの窒素並びにS(O)及びS(O)2などの硫黄の任意の酸化形態、並びに任意の塩基性窒素の四級化形態が含まれる。
【００３０】
「ヘテロシクリル」という用語は、飽和、部分飽和又は不飽和である3員から7員の単環式ヘテロ環式環を指す。各ヘテロシクリルは、1個以上の炭素原子及び1個以上の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子からなる。ヘテロシクリルは、任意の炭素原子又は窒素原子で結合されていてよく、ただし、結合が安定な構造の創造をもたらすという条件である。ヘテロシクリルが置換基を有する場合、置換基は該環における任意の原子に結合され得ると理解され、ただし、安定な化学構造が生じるという条件である。好ましいヘテロシクリルはイミダゾリルである。
【００３１】
本発明は、式(II)若しくは(IIB)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、当技術分野において知られている通りの有効量で投与される以下の治療剤:HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位(IRES)阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体の1種以上と組み合わせて投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルス(HCV)の処置のための方法を提供する。
【００３２】
適当なHCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤の例としては、ボセプレビル(Victrelis(商標)など)、テラプレビル(Incivek(商標)など)、シメプレビル(TMC-435350としても知られている)、ダノプレビル(RG7227又はITMN-191としても知られている)、BI-201335、ナラプレビル(narlaprevir)(SCH 900518としても知られている)、バニプレビル(MK-7009としても知られている)、アスナプレビル(BMS-650032としても知られている)、GS 9256、GS 9451、ACH-0141625、VX-985、ABT-450、PHX1766、IDX320、MK-5172、GNS-227、AVL-192、ACH-2684及びACH-1095が挙げられる。
【００３３】
適当なHCV NS4B複製因子阻害剤の例としてはクレミゾールが挙げられる。
【００３４】
適当なHCV NS5A複製因子阻害剤の例としては、ABT-267、BMS-790052、BMS-824393、BMS-766、AZD7295、CF102、GS 5885、PPI-461、PPI-1301、PPI-437、PPI-668、PPI-833、ACH-2928、EDP-239、IDX380及びIDX719が挙げられる。
【００３５】
適当なHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤の例としては、シリビニン・ヘミコハク酸ナトリウム、テゴブビル(GS-9190としても知られている)、フィリブビル(PF-00868554としても知られている)、VX-222、VX-759、ANA598、BMS-791325、ABT-333、ABT-072、BI 207127、IDX375、メリシタビン(RG7128としても知られている)、RG7348(MB-11362としても知られている)、RG7432、PSI-7977、PSI-7851、PSI-352938、PSI-661、TMC 649128、IDX184、INX-08189、JTK-853、VCH-916、BILB 1941、GS-6620及びGS-9669が挙げられる。
【００３６】
適当なHCV侵入阻害剤の例としては、PRO-206、ITX-5061、ITX4520、REP 9C、SP-30及びJTK-652が挙げられる。
【００３７】
適当なミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)阻害剤の例としては、BMS-201038及びCP-346086が挙げられる。
【００３８】
適当なα-グルコシダーゼ阻害剤の例としては、セルゴソビル(celgosovir)(MX-3253又はMBI-3253としても知られている)及びカスタノスペルミンが挙げられる。
【００３９】
適当なカスパーゼ阻害剤の例としては、IDN-6556が挙げられる。
【００４０】
適当なシクロフィリン阻害剤の例としては、アリスポリビル(DEBIO-025としても知られている)、NIM811(N-メチル-4-イソロイシン  シクロスポリンとしても知られている)、及びSCY-635([(R)-2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルチオ-Sar]3-[4'-ヒドロキシ-MeLeu]4-シクロスポリンAとしても知られている)が挙げられる。
【００４１】
適当な免疫モジュレーターの例としては、アロフェロン、IMN-6001、NOV-205、ME-3738、インターロイキン-7(CYT 107など)、ANA-773、IMO-2125及びGS 9620が挙げられる。
【００４２】
適当な代謝経路阻害剤の例としては、リトナビル(Norvir(登録商標)など)が挙げられる。
【００４３】
適当なインターフェロンの例としては、インターフェロンアルファ-2a(Roferon-A(登録商標)、Veldona(登録商標)、又はLBSI5535など)、ペグインターフェロンアルファ-2a(Pegasys(登録商標)など)、インターフェロンアルファ-2b(Intron A(登録商標)又はLocteron(登録商標)など)、ペグインターフェロンアルファ-2b(PEG Intron(登録商標)又はP1101など)、インターフェロンアルファ-2b類似体(Hanferon(商標)など)、インターフェロンアルファ-2b XL、インターフェロンアルファコン-1(Infergen(登録商標)など)、インターフェロンアルファ-n1(Wellferon(登録商標)など)、インターフェロンオメガ(Biomed 510など)、HDV-インターフェロン、ペグインターフェロンベータ(TRK-560など)、ペグインターフェロンラムダ(BMS-914143など)、及びインターフェロン-アルファ5が挙げられる。
【００４４】
適当なヌクレオシド類似体の例としては、リバビリン(Copegus(登録商標)、Ravanex(登録商標)、Rebetol(登録商標)、RibaPak(商標)、Ribasphere(登録商標)、Vilona(登録商標)、及びVirazole(登録商標)など)、タリバビリン(ビラミジンとしても知られている)、並びにイサトリビン(ANA245としても知られている)及びそのプロドラッグANA971及びANA975が挙げられる。
【００４５】
追加例としては、これらに限定されないが、ALS-2200、ALS-2158、PPI-383、PPI-393、PPI-461、PPI-668、及びmir-122と呼ばれるアンチセンスオリゴが挙げられる。
【００４６】
式(II)又は(IIB)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が第2の肝炎治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合のものと異なることがある。適切な用量は当業者によって容易に認識されよう。処置における使用のために必要とされる本発明の化合物の量は、処置される状態の性質、並びに患者の年齢及び状態とともに変動し、最終的には付き添い医師の裁量によることは認識されよう。
【００４７】
こうした組合せの個々の構成成分は、逐次又は同時のいずれかで、別々又は組み合わされた医薬組成物中において任意の好都合な経路によって投与することができる。投与が逐次である場合、式(II)若しくは(IIB)の化合物又は第2の治療剤のいずれかを最初に投与することができる。投与が同時である場合、組合せを同じ又は異なる医薬組成物中のいずれかで投与することができる。
【００４８】
本発明はさらに、式(II)若しくは(IIB)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び上記されている通りの第2の治療剤を含む医薬組成物を提供する。同じ配合物中に組み合わされる場合、該2種の化合物は安定であり、互いに及び配合物の他の構成成分と適合性でなければならないことは認識されよう。別々に配合される場合、それらは、任意の好都合な配合物、好都合には当技術分野においてこうした化合物に関して知られているような方式で提供することができる。
【００４９】
本発明は、式(II)
【化３】
2014524446.tif 000004
【００５０】
[式中、
Rは、ハロゲン、C1〜6アルキル、アルコキシ、-CN、-CF3、ハロゲンによって任意選択により置換されている-O-C6〜10アリール、及びハロゲンによって任意選択により置換されている-O-ヘテロアリールからなる群から独立して選択され
R1は、-C(O)OH、-C(O)NHR5又はヘテロシクリルであり、
R2は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(H)F2、-CF3、又は-OR6であり、
R3は、-S(O)2R7又は-C(O)R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで任意選択により置換されているHetで置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているヘテロアリール;
(b)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで任意選択により置換されているHetで置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならば任意選択によりベンゾ縮合されていてよいか、又は任意選択によりスピロ縮合されていてよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシ又は-OR6であり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8、R9及びR12は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9、若しくはR8、R9及びR12は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意選択によりN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されており、
mは、1、2、又は3である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤を投与することを含む組成物を提供する。
【００５１】
本発明はさらに、式(IIB)
【化４】
2014524446.tif 000005
【００５２】
[式中、
Rは、F又はClであり、
R1は、-C(O)NHR5であり、
R2は、C3〜6シクロアルキルであり、
R3は、-S(O)2R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているC6〜10アリール;
(b)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならば任意選択によりベンゾ縮合されていてよいか、又は任意選択によりスピロ縮合されていてよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、C1〜6アルキルであり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8及びR9は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意選択によりN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されている]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤を含む組成物を提供する。
【００５３】
本発明はさらに、式(II)
【化５】
2014524446.tif 000006
【００５４】
[式中、
Rは、ハロゲン、C1〜6アルキル、アルコキシ、-CN、-CF3、ハロゲンによって任意選択により置換されている-O-C6〜10アリール、及びハロゲンによって任意選択により置換されている-O-ヘテロアリールからなる群から独立して選択され
R1は、-C(O)OH、-C(O)NHR5又はヘテロシクリルであり、
R2は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(H)F2、-CF3、又は-OR6であり、
R3は、-S(O)2R7又は-C(O)R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで任意選択により置換されているHetで置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているヘテロアリール;
(b)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで任意選択により置換されているHetで置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならば任意選択によりベンゾ縮合されていてよいか、又は任意選択によりスピロ縮合されていてよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシ又は-OR6であり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8、R9及びR12は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9、若しくはR8、R9及びR12は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意選択によりN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されており、
mは、1、2、又は3である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤又はその薬学的に許容される塩;
並びに薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物を提供する。
【００５５】
本発明はさらに、式(IIB)
【化６】
2014524446.tif 000007
【００５６】
[式中、
Rは、F又はClであり、
R1は、-C(O)NHR5であり、
R2は、C3〜6シクロアルキルであり、
R3は、-S(O)2R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているヘテロアリール;
(b)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならば任意選択によりベンゾ縮合されていてよいか、又は任意選択によりスピロ縮合されていてよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、C1〜6アルキルであり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8及びR9は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意選択によりN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されている]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤又はその薬学的に許容される塩;
並びに薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
本発明は、Rが1種又は2種のハロゲンである、上記されている通りの式(II)の化合物を特徴とする。
【００５８】
本発明は、R1が-C(O)NHR5である、上記されている通りの式(II)の化合物を特徴とする。
【００５９】
本発明は、R2がC3〜6シクロアルキルである、上記されている通りの式(II)の化合物を特徴とする。
【００６０】
本発明は、R3が-S(O)2R7であり、式中R7がC1〜6アルキルである、上記されている通りの式(II)の化合物を特徴とする。
【００６１】
本発明は、R4がB(R8)(R9)で置換されているC6〜10アリールであり、式中R8及びR9は両方ともヒドロキシであり、ハロゲン、-CN、-C(H)F2及び-CF3からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されている、上記されている通りの式(II)の化合物を特徴とする。
【００６２】
本発明は、R4がB(R8)(R9)で置換されているヘテロアリールであり、式中R8及びR9は両方ともヒドロキシであり、ハロゲン、-CN、-C(H)F2及び-CF3からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されている、上記されている通りの式(II)の化合物を特徴とする。
【００６３】
本発明は、R5がC1〜6アルキルである、上記されている通りの式(II)の化合物を特徴とする。
【００６４】
本発明は、R6がC1〜6アルキルである、上記されている通りの式(II)の化合物を特徴とする。
【００６５】
本発明は、R7がC1〜6アルキルである、上記されている通りの式(II)の化合物を特徴とする。
【００６６】
本発明は、mが1である、上記されている通りの式(II)の化合物を特徴とする。
【００６７】
本発明は、Xがアルキレンである、上記されている通りの式(II)の化合物を特徴とする。
【００６８】
本発明は、Rがハロゲンであり;mが1であり;R1が-C(O)NHR5であり、式中R5がC1〜6アルキルであり;R2がC3〜6シクロアルキルであり;R3が-S(O)2R7であり、式中R7がC1〜6アルキルであり、R4がB(R8)(R9)又はX(R8)(R9)で置換されているC6〜10アリールであり、式中R8及びR9が両方ともヒドロキシであり;式中C6〜10アリールがハロゲン、-CN、-C(H)F2及び-CF3からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されている、式(II)の化合物を特徴とする。
【００６９】
本発明は、Rがハロゲンであり;mが1であり;R1が-C(O)NHR5であり、式中R5がC1〜6アルキルであり;R2がC3〜6シクロアルキルであり;R3が-S(O)2R7であり、式中R7がC1〜6アルキルであり、R4がB(R8)(R9)又はX(R8)(R9)で置換されているヘテロアリールであり、式中R8及びR9が両方ともヒドロキシであり;式中ヘテロアリールがハロゲン、-CN、-C(H)F2及び-CF3からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されている、式(II)の化合物を特徴とする。
【００７０】
本発明は、Rがハロゲンであり;mが1であり;R1が-C(O)NHR5であり、式中R5がC1〜6アルキルであり;R2がC3〜6シクロアルキルであり;R3が-S(O)2R7であり、式中R7がC1〜6アルキルであり、R4がハロゲン、ヒドロキシ、-CN及びオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されているHetである、式(II)の化合物を特徴とする。
【００７１】
本発明は、Rがハロゲンであり;mが1であり;R1が-C(O)NHR5であり、式中R5がC1〜6アルキルであり;R2がC3〜6シクロアルキルであり;R3が-S(O)2R7であり、式中R7がC1〜6アルキルであり、R4がハロゲン、ヒドロキシル及び-CNからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されているHetである、式(II)の化合物を特徴とする。
【００７２】
本発明は、R4がハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているHetである、上記されている通りの式(IIB)の化合物を特徴とする。
【００７３】
本発明は、R6がC1〜6アルキルである、上記されている通りの式(IIB)の化合物を特徴とする。
【００７４】
本発明は、R7がC1〜6アルキルである、上記されている通りの式(IIB)の化合物を特徴とする。
【００７５】
本発明は、R8及びR9が各々独立してヒドロキシである、上記されている通りの式(IIB)の化合物を特徴とする。
【００７６】
本発明は、Xがアルキレンである、上記されている通りの式(IIB)の化合物を特徴とする。
【００７７】
本発明は、R8及びR9が、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から8員の環を形成し;前記環が炭素原子及び1個以上の酸素原子を含む、式(II)又は(IIB)の化合物を特徴とする。こうした5員から8員の環としては、ピナンジオール、ピナコール、ペルフルオロピナコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、カテコール、1,2,-シクロヘキサンジオール、1,3-プロパンジオール、2,3,-ブタンジオール、1,2,-ブタンジオール、1,4-ブタンジオール、グリセロール及びジエタノールアミンから形成されるものが挙げられる。
【００７８】
本発明は、
(2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸;
(2-クロロ-4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸;
4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸;
3-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸;
4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-フルオロフェニルボロン酸;
4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロフェニルボロン酸;
4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-フルオロフェニルボロン酸;
6-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ピリジン-3-イルボロン酸;
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-(ジフルオロメチル)フェニル)ボロン酸;
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸;
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2,6-ジフルオロフェニル)ボロン酸;
(2-シアノ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸
6-(N-(4-ボロノ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボン酸;
(4-(N-(3-カルバモイル-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-クロロフェニル)ボロン酸;
6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸;
1-(2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)-4-メチル-2,6,7-トリオキサ-1-ボラビシクロ[2.2.2]オクタン-1-ウイド;
((4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェノキシ)メチル)ボロン酸;
((2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェノキシ)メチル)ボロン酸;
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
(4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-シアノフェニル)ボロン酸;
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
(2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェネチル)ボロン酸;
5-シクロプロピル-6-(N-(7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-4-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
(3-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェネチル)ボロン酸;
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー1;
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー2;
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(1-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,2]オキサボリニン-6-イル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される式(II)の化合物も特徴とする。
【００７９】
式(II)又は(IIB)の特定の化合物は、立体異性体形態で存在することもできる(例えば、それらは1個以上の不斉炭素原子を含有することができる)。個々の立体異性体(エナンチオマー及びジアステレオマー)及びこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明は、式(II)又は(IIB)の化合物の立体配座異性体、及び前記化合物の任意の幾何学的な(シス及び/又はトランス)異性体にまでも及ぶ。
【００８０】
式(II)又は(IIB)の化合物は、該式に示されているもの以外の互変異性体形態で存在することができ、これらも本発明の範囲内に含まれることは理解されよう。
【００８１】
多形体及びそれらの混合物として存在する本発明の化合物は本発明の範囲内であることも認められよう。
【００８２】
本発明は、式(II)若しくは(IIB)の化合物又はその薬学的に許容される塩も特徴とする。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持するとともに極小の所望でない毒物学的効果を呈する塩を指す。適当な塩の概説には、Bergeら、J.Pharm.Sci.、1977、66、1〜19を参照されたい。「薬学的に許容される塩」という用語には、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩の両方が含まれる。
【００８３】
特定の実施形態において、式(II)又は(IIB)の化合物は酸性官能基を含有することができ、そのため、適当な塩基での処理によって薬学的に許容される塩基付加塩を形成でき得る。薬学的に許容される塩基塩としては、アンモニウム塩(例えば、アンモニウム又はテトラアルキルアンモニウム)、金属塩、例えばアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩(水酸化物、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムなど)、有機アミン(トリス[トロメタミン又はトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンとしても知られている]、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエタノールアミン、コリン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン又はN-メチル-D-グルカミンなど)、カチオン性アミノ酸(アルギニン、リシン又はヒスチジンなど)、又は不溶性塩用の塩基(プロカイン又はベンザチンなど)が挙げられる。
【００８４】
特定の実施形態において、式(II)又は(IIB)による化合物は塩基性官能基を含有することができ、そのため、適当な酸での処理によって薬学的に許容される酸付加塩を形成でき得る。薬学的に許容される酸付加塩は、式(II)若しくは(IIB)の化合物と、適当な強無機酸(臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸又は過塩素酸など)又は適当な強有機酸、例えば、スルホン酸[p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸(例えば、2-ナフタレンスルホン酸)など]、カルボン酸(酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸又はコハク酸など)、アニオン性アミノ酸(グルタミン酸又はアスパラギン酸など)、ヒドロキシル酸(クエン酸、乳酸、酒石酸又はグリコールなど)、脂肪酸(カプロン酸、カプリル酸、デカン酸、オレイン酸又はステアリン酸など)、又は不溶性塩用の酸(パモン酸又は樹脂[例えば、ポリスチレンスルホネート]など)とを、任意選択により有機溶媒などの適当な溶媒中で反応させることで、通常例えば結晶化及び濾過によって単離される塩を与えることによって形成することができる。一実施形態において、式(II)又は(IIB)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、強酸の塩、例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩である。
【００８５】
有機ボロン酸及び/又はそれらの有機ボロン酸エステルは、適当な求核性錯体化試薬の存在下、有機ボレート錯付加塩などの「エート」錯付加塩を形成することができることは、当業者によって認められよう。適当な求核性錯体化試薬としては、これらに限定されないが、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、又はフッ化物が挙げられる。有機ボレート錯付加塩の例及びそれらの調製のための方法は容易に明らかであろう。例えば、1種のこうした適当な有機ボレート錯付加塩は、トリヒドロキシ有機ホウ酸ナトリウム塩などのアルカリ金属トリヒドロキシ有機ボレート塩である。例示の目的で、トリヒドロキシアリールホウ酸ナトリウム及びトリヒドロキシアルキルホウ酸ナトリウムの錯付加塩並びにそれらの調製の方法は、Cammidge,A.N.ら、Org.Lett.、2006、8、4071〜4074に記載されている。本明細書に記載されている通りの薬学的に許容される「エート」錯付加塩も、この発明の範囲内であると考えられる。
【００８６】
本発明は、酸性塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩及びトリス(トロメタミン-トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)塩など、又は適切な酸、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸及びコハク酸などの有機カルボン酸;メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸、並びに塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸などの無機酸とのモノ若しくはジ塩基性塩を含めて、式(II)又は(IIB)の化合物の適当な薬学的に許容される塩を特徴とする。
【００８７】
本発明は、強塩基、例えば、ナトリウム、リシン、アンモニウム、N-メチル-D-グルカミン、カリウム、コリン、アルギニン(例えば、L-アルギニン)又はマグネシウムの塩である、式(II)若しくは(IIB)の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を特徴とする。さらなる態様において、該塩は、ナトリウム、リシン、アンモニウム、N-メチル-D-グルカミン、カリウム、コリン又はアルギニン(例えば、L-アルギニン)である。
【００８８】
本発明には、その範囲内に、式(II)又は(IIB)の化合物の塩の全ての可能な化学量論及び非化学量論の形態が含まれる。
【００８９】
多くの有機化合物は、それらが反応するか又はそれらが沈殿若しくは結晶化される溶媒と複合体を形成することができることを、有機化学の当業者は認められよう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。式(II)又は(IIB)の化合物の溶媒和物、及び式(II)又は(IIB)の化合物の塩の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００９０】
最終の脱保護段階より前に作製され得る式(II)又は(IIB)の化合物の特定の保護誘導体は、薬理活性をそのままで保有することができないが、特定の例において、経口又は非経口に投与され、その後に身体中で代謝されることで、薬理学的に活性である第1態様で定義されている化合物を形成することができることは、当業者によって認められよう。こうした誘導体は、そのため「プロドラッグ」と記載することができる。第1態様において定義されている化合物の全ての保護誘導体及びプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物のための適当なプロドラッグの例は、Drugs of Today、19巻、9号、1983年、499〜538ページ及びTopics in Chemistry、31章、306〜316ページ及びH.Bundgaardによる「Design of Prodrugs」、Elsevier、1985年、1章に記載されている(該文献の開示を参照により本明細書に組み込む)。例えばH.Bundgaardによって「Design of Prodrugs」(該文献の開示を参照により本明細書に組み込む)において記載されている通りの「プロ部分」として当業者に知られている特定の部分は、適切な官能性基が式(II)又は(IIB)の化合物内に存在する場合、こうした官能性基上に配置することができることも、さらに当業者によって認められよう。本発明の化合物のための適当なプロドラッグとしては、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、配糖体、エーテル、アセタール、ケタール、ボロン酸エステル及びボロン酸無水物が挙げられる。
【００９１】
式(II)又は(IIB)の化合物は、抗ウイルス活性、具体的にはHCV阻害活性を呈することが見出され、そのため、特に1種以上の代替治療剤と組み合わせて投与される場合、HCV感染などのウイルス感染又はこうした感染に伴う疾患を処置又は予防するのに有用であり得る。第2の治療剤と組み合わせて投与される場合に抗ウイルス剤として本明細書に記載されている化合物の有用性を実証するインビトロ研究を行った。
【００９２】
本発明は、HCV感染などのウイルス感染又はこうした感染に伴う疾患を処置及び/又は予防するための方法を提供し、該方法は対象、例えばそれを必要とするヒトに、治療的に有効な量の式(II)若しくは(IIB)の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2の治療剤を投与することを含む。本発明の別の実施形態は、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から独立して選択される第3の治療剤を投与することをさらに含む上記の方法を提供する。本発明の別の実施形態は、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から独立して選択される第4の治療剤を投与することをさらに含む上記の方法を提供する。本発明の別の実施形態は、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から独立して選択される第5の治療剤を投与することをさらに含む上記の方法を提供する。
【００９３】
本発明の一実施形態は、治療的に有効な量の式(II)若しくは(IIB)の化合物及びインターフェロンを投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルスの処置の方法を提供する。本発明の別の実施形態は、治療的に有効な量の式(II)若しくは(IIB)の化合物、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルスの処置の方法を提供する。本発明の別の実施形態は、治療的に有効な量の式(II)若しくは(IIB)の化合物及び代謝経路阻害剤を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルスの処置の方法を提供する。本発明の別の実施形態は、治療的に有効な量の式(II)若しくは(IIB)の化合物、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルスの処置の方法を提供する。本発明の別の実施形態は、治療的に有効な量の式(II)若しくは(IIB)の化合物及びHCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルスの処置の方法を提供する。本発明の別の実施形態は、治療的に有効な量の式(II)若しくは(IIB)の化合物及びHCV NS5A複製因子阻害剤を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルスの処置の方法を提供する。本発明の別の実施形態は、治療的に有効な量の式(II)若しくは(IIB)の化合物、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、及びHCV NS5A複製因子阻害剤を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルスの処置の方法を提供する。本発明の別の実施形態は、治療的に有効な量の式(II)若しくは(IIB)の化合物、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルスの処置の方法を提供する。本発明の別の実施形態は、治療的に有効な量の式(II)若しくは(IIB)の化合物、代謝経路阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルスの処置の方法を提供する。本発明の別の実施形態は、治療的に有効な量の式(I)の化合物、HCV NS5A複製因子阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルスの処置の方法を提供する。本発明の別の実施形態は、治療的に有効な量の式(II)若しくは(IIB)の化合物、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルスの処置の方法を提供する。
【００９４】
本発明の具体的な実施形態において、インターフェロンは、インターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b類似体、インターフェロンアルファ-2b XL、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンオメガ、HDV-インターフェロン、ペグインターフェロンベータ、ペグインターフェロンラムダ、及びインターフェロン-アルファ5からなる群から選択される。本発明の別の具体的な実施形態において、インターフェロンは、インターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b類似体、インターフェロンアルファコン-1、及びインターフェロンアルファn1からなる群から選択される。
【００９５】
本発明の別の具体的な実施形態において、代謝経路阻害剤はリトナビルである。本発明の別の具体的な実施形態において、代謝経路阻害剤は、100mgの日用量で投与されるリトナビルである。本発明の別の具体的な実施形態において、代謝経路阻害剤は、200mgの日用量で投与されるリトナビルである。
【００９６】
本発明の別の具体的な実施形態において、ヌクレオシド類似体はリバビリンである。本発明の別の具体的な実施形態において、ヌクレオシド類似体は、800mgの日用量で投与されるリバビリンである。本発明の別の具体的な実施形態において、ヌクレオシド類似体は、1000mgの日用量で投与されるリバビリンである。本発明の別の具体的な実施形態において、ヌクレオシド類似体は、1200mgの日用量で投与されるリバビリンである。
【００９７】
本発明の別の具体的な実施形態において、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤は、ボセプレビル、テラプレビル、シメプレビル、ダノプレビル、ナルラプレビル、バニプレビル、及びアスナプレビルからなる群から選択される。本発明の別の具体的な実施形態において、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤は、ボセプレビル及びテラプレビルからなる群から選択される。
【００９８】
本発明の別の具体的な実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造
【化７】
2014524446.tif 000008
【００９９】
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【０１００】
治療又は処置に対する本明細書における言及には、これらに限定されないが、該疾患の予防、遅延、予防法及び治癒が含まれ得ることを認められよう。本発明は、HCV感染などのウイルス感染、並びに生きている宿主におけるウイルス感染に伴う疾患の処置及び予防のための化合物及び医薬組成物を提供する。HCV感染の処置又は予防法に対する本明細書における言及には、肝線維症、硬変及び肝細胞癌腫などのHCV関連疾患の処置又は予防法が含まれることを、さらに認められよう。
【０１０１】
本発明の文脈内で、本明細書において使用される適応症を記載する用語は、Merck Manual of Diagnosis and Therapy、第17版及び/又はInternational Classification of Diseases  第10版(ICD-10)において分類されている。本明細書において記述されている障害のさまざまなサブタイプは本発明の一部として企図される。
【０１０２】
式(II)又は(IIB)の化合物は、本明細書に記載されているプロセスによって、又は当業者に知られている任意の方法によって作製することができる。
【０１０３】
本発明は、式(II)若しくは(IIB)の化合物(以下、化合物A)、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2の治療剤(以下、化合物B)、並びに1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。任意選択により、こうした医薬組成物は、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から独立して選択される1種以上の追加の治療剤(単数又は複数)(以下、化合物C、化合物Dなど)をさらに含むことができる。担体(単数又は複数)、希釈剤(単数又は複数)又は賦形剤(単数又は複数)は、医薬配合ができるとともにそのレシピエントに有害でない、配合物の他の成分と適合性があるという意味で許容されなければならない。本発明の別の態様によると、化合物A及び化合物Bと、1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを添加混合することを含む、医薬組成物の調製のためのプロセスも提供される。用いる医薬組成物のこうした構成要素は、別々の医薬組合せ中に存在するか、又は1種の医薬組成物中に一緒に配合することができる。したがって、本発明は、その1種には化合物A及び1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤が含まれる医薬組成物、並びに化合物B及び1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物の組合せをさらに提供する。任意選択により、医薬組成物の組合せは、その1種には化合物C及び1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤が含まれる1種以上の追加の医薬組成物、並びに任意選択により化合物D及び1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤が含まれる別の医薬組成物をさらに含むことができる。
【０１０４】
医薬組成物は、単位用量当たりの活性成分の所定量を含有する単位用量形態で存在することができる。当業者に知られている通り、用量当たりの活性成分の量は、処置される状態、投与の経路、並びに患者の年齢、体重及び状態に依存する。好ましい単位投与量組成物は、活性成分の日用量若しくはサブ用量、又はその適切な画分を含有するものである。さらに、こうした医薬組成物は、調剤技術においてよく知られている方法のいずれかによって調製することができる。
【０１０５】
化合物A、B、C、Dなどは、任意の適切な経路によって投与することができる。適当な経路としては、経口、直腸、経鼻、局所(頬側及び舌下を含める)、腟内、及び非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内、及び硬膜外を含める)が挙げられる。好ましい経路は、例えば組合せのレシピエントの状態とともに変動することができることを認められよう。投与される薬剤の各々は同じ又は異なる経路によって投与することができること、及び化合物の任意の組合せ(例えば、化合物A及びB;化合物A及びC;化合物A、B及びC)は医薬組成物中に一緒に化合することができることも認められよう。
【０１０６】
経口投与用に適応させた医薬組成物は、カプセル剤若しくは錠剤;散剤若しくは顆粒剤;水性又は非水性液体中の溶液若しくは懸濁液;食用の泡若しくはホイップ;又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンなどの個別の単位として存在することができる。
【０１０７】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態における経口投与に関して、活性薬物構成成分は、エタノール、グリセロール及び水など経口の無毒性の薬学的に許容される不活性な担体と組み合わせることができる。散剤は、化合物を適当な微細サイズに微粉砕すること、及び例えばデンプン又はマンニトールとしての食用炭水化物など同様に微粉砕された医薬担体と混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散化剤及び着色剤も存在することができる。
【０１０８】
カプセル剤は、上記されている通りの粉末混合物を調製すること、及び成型ゼラチンシースを充填することによって作製される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体ポリエチレングリコールなど流動促進剤及び滑沢剤は、充填作業前に粉末混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなど崩壊剤又は可溶化剤を添加することで、カプセル剤が経口摂取され場合に薬物の利用能を改善することもできる。
【０１０９】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製すること、造粒又はスラグ化すること、滑沢剤及び崩壊剤を添加すること、並びに錠剤に加圧することによって製剤化される。これらの剤形において使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定せずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト及びキサンタンガムなどが挙げられる。粉末混合物は、上記されている通りの希釈剤又は塩基、並びに任意選択により、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、及び/又はベントナイト、カオリン又は第二リン酸カルシウムなどの吸収薬剤と、適当に微粉砕された化合物とを混合することによって調製される。任意選択の成分としては、他の結合剤、例えばデンプン、天然糖、例えばグルコース又はベータ-ラクトースなど、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えばアラビアゴム、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムなど、ポリエチレングリコール、並びにワックスなどが挙げられる。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液、又はセルロース性若しくはポリマー性材料の溶液などの結合剤を用いること、及びスクリーンに押し通すことで湿式造粒することができる。造粒の代替として、粉末混合物は錠剤機に通すことができ、その結果は顆粒に分解された不完全成型スラグである。顆粒は、滑沢化することで、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱物油の添加の手段によって錠剤形成ダイに張り付くのを防止することができる。滑沢化混合物は次いで錠剤に圧縮される。本発明の化合物は、自由流動性の不活性担体と組み合わせ、造粒又はスラグ化ステップを経ることなく直接錠剤に圧縮することもできる。セラックのシーリングコート、糖又はポリマー性材料のコーティング、及びワックスの光沢コーティングからなる透明又は不透明な保護コーティングが提供され得る。これらのコーティングに染料を添加することで、異なる単位投与量を区別することができる。
【０１１０】
溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口流体は、定められた分量が該化合物の所定量を含有するように投与単位形態で調製することができる。シロップ剤は、該化合物を適当には香味水溶液中に溶解させることによって調製することができ、一方エリキシルは、無毒性のアルコール性ビヒクルの使用を介して調製される。懸濁液剤は、該化合物を無毒性ビヒクル中に分散することによって製剤化することができる。エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ペパーミント油若しくは天然甘味料などの香味添加物、又はサッカリン若しくは他の人工甘味料なども添加することができる。
【０１１１】
適切な場合、経口投与の組成物はマイクロカプセル化することができる。該組成物は、例えばポリマー又はワックスなどの中に粒子状材料をコーティング又は包埋することによって、放出を延長又は持続するように調製することもできる。
【０１１２】
本発明による使用のための薬剤は、小さい単層小胞、大きい単層小胞及び多層小胞などリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどさまざまなリン脂質から形成することができる。
【０１１３】
経皮投与用に適応させた医薬組成物は、長期間レシピエントの表皮と密着したままであることを意図された個別のパッチとして存在することができる。例えば、該活性成分は、一般にPharmaceutical Research、3(6)、318(1986)に記載されている通り、イオントフォレーシスによってパッチから送達することができる。
【０１１４】
局所投与用に適応させた医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、粉末剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤又は油剤として製剤化することができる。
【０１１５】
非経口投与用に適応させた医薬組成物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び目的のレシピエントの血液と等張の配合物を与える溶質を含有することができる水性及び非水性滅菌注射溶液剤;並びに懸濁化剤及び増粘化剤が含まれ得る水性及び非水性滅菌懸濁液剤が挙げられる。該組成物は、単位用量又は多用量の容器、例えば密封されたアンプル及びバイアル中に存在することができ、使用の直前に滅菌液体担体、例えば注射用の水の添加だけを必要とする凍結乾燥(凍結乾燥させた)状態で貯蔵することができる。即時注射溶液及剤び懸濁液剤は、滅菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
【０１１６】
特に上に記述されている成分に加えて、該組成物には、当該の配合物の型を考慮した当技術分野において従来の他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適当なものとしては香味剤が挙げられることが理解されるべきである。
【０１１７】
化合物A及びBは、両化合物を含める単位医薬組成物中に同時に投与することによって、本発明による組合せ中に用いることができる。別法として、該組合せは、各々が化合物A及びBの一方を含めた別々の医薬組成物中で、例えば化合物A又は化合物Bが最初に投与され、他方が二番目に投与される逐次方式で、別々に投与することができる。こうした逐次投与は時間的に近い(例えば同時に)、又は時間的に離れていてよい。さらに、該化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば1種の化合物は非経口に投与することができ、他方の化合物は経口的に投与することができる。適当には、両化合物は経口的に投与される。任意選択により、化合物Cは、化合物A及びBのいずれか又は両方と組み合わせて投与することができるか、又は別々の医薬組成物中で別々に投与することができる。化合物Cは、化合物A及びBのいずれか又は両方と同時に投与することができるか、又は化合物A及びBのいずれか又は両方に対して逐次方式で投与することができる。任意選択により、化合物Dは、化合物A、B及びCのいずれか又は全てと組み合わせて投与することができるか、又は別々の医薬組成物中で別々に投与することができる。化合物Dは、化合物A、B及びCのいずれか又は全てと同時に投与することができるか、又は化合物A、B及びCのいずれか又は全てに対して逐次方式で投与することができる。
【０１１８】
したがって、一実施形態において、化合物Aの1以上の用量は、化合物Bの1以上の用量と同時に又は別々に投与される。別段に定義されていない限り、本明細書に記載されている全ての投薬プロトコールにおいて、投与される化合物のレジメンは処置の開始で始まり処置の終了で終えなければならないということはなく、両化合物が投与される連続日数及び構成成分化合物の1種だけが投与される任意選択の連続日数、又は投与される化合物の量を含める表示の投薬プロトコールが処置の過程中のある時点で発生することだけが必要とされる。
【０１１９】
一実施形態において、化合物Aの複数用量は、化合物Bの複数用量と同時に又は別々に投与される。
【０１２０】
別の実施形態において、化合物Aの複数用量は、化合物Bの1用量と同時に又は別々に投与される。
【０１２１】
別の実施形態において、化合物Aの1用量は、化合物Bの複数用量と同時に又は別々に投与される。
【０１２２】
別の実施形態において、化合物Aの1用量は、化合物Bの1用量と同時に又は別々に投与される。
【０１２３】
全ての上記実施形態において、化合物Aが最初に投与されよいか、又は化合物Bが最初に投与されてよい。
【０１２４】
該組合せは、組合せキットとして存在することができる。本明細書で使用される場合の「組合せキット」又は「部分のキット」という用語によって、本発明による化合物A及び化合物Bを投与するために使用される単数又は複数の医薬組成物が意味される。任意選択により、該キットは、化合物C及び任意選択により化合物Dを投与するために使用される単数又は複数の医薬組成物をさらに含むことができる。化合物A及び化合物Bが同時に投与される場合、組合せキットは、化合物A及び化合物Bを錠剤などの単一の医薬組成物中に、又は別々の医薬組成物中に含有することができる。任意選択により、キットは、化合物A、B、及びCを錠剤などの単一の医薬組成物中に、又は化合物A、B及びCの任意の2種を単一の医薬組成物中に、又は化合物A、B及びCの各々を別々の医薬組成物中に含有することができる。任意選択により、キットは、化合物A、B、C及びDを錠剤などの単一の医薬組成物中に、又は化合物A、B、C及びDの任意の3種を単一の医薬組成物中に、又は化合物A、B、C及びDの任意の2種を単一の医薬組成物中に、又は化合物A、B、C及びDの各々を別々の医薬組成物中に含有することができる。化合物A及びBが同時に投与されない場合、組合せキットは、化合物A及び化合物Bを単一のパッケージ中の別々の医薬組成物中に、又は化合物A及び化合物Bを別々のパッケージ中の別々の医薬組成物中のいずれかに含有する。任意選択により、キットは、化合物A、B、及びCを、単一のパッケージ中又は別々のパッケージ中のいずれかの別々の医薬組成物中に含有することができる。任意選択により、キットは、化合物A、B、C及びDを、単一のパッケージ中又は別々のパッケージ中のいずれかの別々の医薬組成物中に含有することができる。
【０１２５】
本発明の一実施形態において、構成成分:
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物A、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物B
を含む部分のキットが提供される。
【０１２６】
本発明の別の実施形態において、構成成分:
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物A、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物B
を含む部分のキットが提供され、ここで、該構成成分は逐次投与、別投与及び/又は同時投与に適当である形態で提供される。
【０１２７】
本発明の別の実施形態において、構成成分:
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Aを含む第1容器、並びに
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Bを含む第2容器、及び前記第1及び第2の容器を含有するための容器手段
を含む部分のキットが提供される。
【０１２８】
本発明の別の実施形態において、構成成分:
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物A、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物B、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物C
を含む部分のキットが提供される。
【０１２９】
本発明の別の実施形態において、構成成分:
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物A、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物B、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物C
を含む部分のキットが提供され、ここで、該構成成分は逐次投与、別投与及び/又は同時投与に適当である形態で提供される。
【０１３０】
本発明の別の実施形態において、構成成分:
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Aを含む第1容器
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Bを含む第2容器、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Cを含む第3容器、並びに前記第1、第2及び第3の容器を含有するための容器手段
を含む部分のキットが提供される。
【０１３１】
本発明の別の実施形態において、構成成分:
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物A、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物B、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物C、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物D
を含む部分のキットが提供される。
【０１３２】
本発明の別の実施形態において、構成成分:
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物A、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物B、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物C、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物D
を含む部分のキットが提供され、ここで、該構成成分は逐次投与、別投与及び/又は同時投与に適当である形態で提供される。
【０１３３】
本発明の別の実施形態において、構成成分:
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Aを含む第1容器、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Bを含む第2容器、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Cを含む第3容器、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Dを含む第4容器、並びに前記第1、第2、第3及び第4の容器を含有する容器手段
を含む部分のキットが提供される。
【０１３４】
適当には、この発明の組合せは、「指定期間」内に投与される。本明細書で使用される場合の「指定期間」という用語によって、例えば、化合物A及び化合物Bの一方の投与と化合物A及び化合物Bの他方の投与との間の時間間隔が意味される。別段に定義されていない限り、指定期間には同時投与が含まれ得る。化合物A及び化合物Bが1日1回投与される場合、指定期間は、単一の日のうちの化合物A及び化合物Bの投与を指す。一方又は両方の化合物が1日1回を超えて投与される場合の指定期間は、特定の日における各化合物の最初の投与に基づいて算出される。指定期間を算出する場合に、特定の日のうちの最初の投与に続く本発明の化合物の全ての投与は考えられていない。
【０１３５】
適当には、該化合物が「指定期間」内に投与され、且つ同時に投与されないならば、それらは互いに約24時間以内に投与され、この場合、指定期間は約24時間であり;適当には、それらは互いに約12時間以内に投与され、この場合、指定期間は約12時間であり;適当には、それらは互いに約11時間以内に投与され、この場合、指定期間は約11時間であり;適当には、それらは互いに約10時間以内に投与され、この場合、指定期間は約10時間であり;適当には、それらは互いに約9時間以内に投与され、この場合、指定期間は約9時間であり;適当には、それらは互いに約8時間以内に投与され、この場合、指定期間は約8時間であり;適当には、それらは互いに約7時間以内に投与され、この場合、指定期間は約7時間であり;適当には、それらは互いに約6時間以内に投与され、この場合、指定期間は約6時間であり;適当には、それらは互いに約5時間以内に投与され、この場合、指定期間は約5時間であり;適当には、それらは互いに約4時間以内に投与され、この場合、指定期間は約4時間であり;適当には、それらは互いに約3時間以内に投与され、この場合、指定期間は約3時間であり;適当には、それらは互いに約2時間以内に投与され、この場合、指定期間は約2時間であり;適当には、それらは互いに約1時間以内に投与され、この場合、指定期間は約1時間である。本明細書で使用される場合、約45分未満離れる化合物A及び化合物Bの投与は同時投与と考えられている。
【０１３６】
適当には、本発明の組合せは「指定期間」の間に投与される場合、該化合物は「時間の持続期間」の間同時投与される。本明細書で使用される場合の「時間の持続期間」という用語によって、本発明の化合物の各々が、表示されている連続日数の間投与されることが意味される。
【０１３７】
「指定期間」投与に関し、適当には、該化合物の各々は指定期間内に少なくとも1日間投与され、この場合、時間の持続期間は少なくとも1日であり;適当には、処置の過程中、該化合物の各々は指定期間内に少なくとも連続3日間投与され、この場合、時間の持続期間は少なくとも3日であり;適当には、処置の過程中、該化合物の各々は指定期間内に少なくとも連続5日間投与され、この場合、時間の持続期間は少なくとも5日であり;適当には、処置の過程中、該化合物の各々は指定期間内に少なくとも連続7日間投与され、この場合、時間の持続期間は少なくとも7日であり;適当には、処置の過程中、該化合物の各々は指定期間内に少なくとも連続14日間投与され、この場合、時間の持続期間は少なくとも14日であり;適当には、処置の過程中、該化合物の各々は指定期間内に少なくとも連続30日間投与され、この場合、時間の持続期間は少なくとも30日であり;適当には、処置の過程中、該化合物の各々は指定期間内に少なくとも連続60日間投与され、この場合、時間の持続期間は少なくとも60日であり;適当には、処置の過程中、該化合物の各々は指定期間内に少なくとも連続90日間投与され、この場合、時間の持続期間は少なくとも90日であり;適当には、処置の過程中、該化合物の各々は指定期間内に少なくとも連続180日間投与され、この場合、時間の持続期間は少なくとも180日であり;適当には、処置の過程中、該化合物の各々は指定期間内に少なくとも連続365日間投与され、この場合、時間の持続期間は少なくとも365日である。
【０１３８】
さらに「指定期間」投与に関し、適当には、処置の過程中、化合物A及び化合物Bは指定期間内に7日の期間をかけて1日から4日間投与され、7日の期間の他日中に、化合物Aは単独で、又は任意選択により化合物C及び任意選択により化合物Dとともに投与される。適当には、この7日プロトコールは、2サイクル又は14日間;適当には4サイクル又は28日間;適当には12サイクル又は84日間;適当には連続的投与の間反復される。
【０１３９】
適当には、処置の過程中、化合物A及び化合物Bは、指定期間内に7日の期間中1日間投与され、7日の期間の他日中に、化合物Aは単独で、又は任意選択により化合物C及び任意選択により化合物Dとともに投与される。適当には、この7日プロトコールは、2サイクル又は14日間;適当には4サイクル又は28日間;適当には12サイクル又は84日間;適当には連続的投与の間反復される。
【０１４０】
適当には、化合物が「指定期間」中に投与されないならば、それらは逐次に投与される。本明細書で使用される場合の「逐次投与」及びその派生語という用語によって、化合物A及び化合物Bの一方が連続2日間以上投与され、化合物A及び化合物Bの他方が引き続いて連続2日間以上投与されることが意味される。その上、本明細書において企図されるのは、化合物A及び化合物Bの一方及び化合物A及び化合物Bの他方の逐次投与の間に用いられる休薬日である。本明細書で使用される場合、休薬日は、化合物A及び化合物Bの一方の逐次投与後、並びに化合物A及び化合物Bの他方の投与前の数日の期間であり、ここでは化合物Aも化合物Bも投与されない。適当には、休薬日は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日及び14日から選択される数日の期間である。
【０１４１】
逐次投与に関し、適当には、化合物A及び化合物Bの一方が連続2日から30日間投与され、続いて任意選択の休薬日、続いて化合物A及び化合物Bの他方が連続2日から30日間投与される。適当には、化合物A及び化合物Bの一方が連続2日から21日間投与され、続いて任意選択の休薬日、続いて化合物A及び化合物Bの他方が連続2日から21日間投与される。適当には、化合物A及び化合物Bの一方が連続2日から14日間投与され、続いて1日から14日の休薬日、続いて化合物A及び化合物Bの他方が連続2日から14日間投与される。適当には、化合物A及び化合物Bの一方が連続3日から7日間投与され、続いて3日から10日の休薬日、続いて化合物A及び化合物Bの他方が連続3日から7日間投与される。
【０１４２】
適当には、化合物Bが順序の最初に投与され、続いて任意選択の休薬日、続いて化合物Aが投与される。適当には、化合物Bが連続2日から21日間投与され、続いて任意選択の休薬日、続いて化合物Aが連続2日から21日間投与される。適当には、化合物Bが連続3日から21日間投与され、続いて1日から14日の休薬日、続いて化合物Aが連続3日から21日間投与される。適当には、化合物Bが連続3日から21日間投与され、続いて3日から14日の休薬日、続いて化合物Aが連続3日から21日間投与される。
【０１４３】
適当には、化合物Aが順序の最初に投与され、続いて任意選択の休薬日、続いて化合物Bが投与される。適当には、化合物Aが連続2日から21日間投与され、続いて任意選択の休薬日、続いて化合物Bが連続2日から21日間投与される。適当には、化合物Aが連続3日から21日間投与され、続いて1日から14日の休薬日、続いて化合物Bが連続3日から21日間投与される。適当には、化合物Aが連続3日から21日間投与され、続いて3日から14日の休薬日、続いて化合物Bが連続3日から21日間投与される。
【０１４４】
「指定期間」投与及び「逐次」投与の後に反復投薬を続けることができるか、又は交互投薬プロトコールを続けることができ、休薬日は反復投薬若しくは交互投薬プロトコールに先行してもよいと理解される。
【０１４５】
適当には、本発明による組合せの一部として投与される(非塩/非溶媒和の量の重量に基づく)化合物Aの量は、1日当たりレシピエント(例えばヒト)の1キログラム体重当たり0.01mgから100mgの範囲であり;適当には、該量は1日当たり1キログラム体重当たり0.1mgから30mgの範囲で選択され;適当には、該量は1日当たり1キログラム体重当たり0.1mgから10mgの範囲で選択され;適当には、該量は1日当たり1キログラム体重当たり0.5mgから10mgの範囲で選択される。所望の用量は、当日全体にわたり適切な間隔で投与される1、2、3、4、5、6又はそれ以上のサブ用量として存在することができる。一部の場合において、所望の用量は、隔日又は他の適切なスケジュール、例えば毎週又は毎月で与えることができる。これらのサブ用量は、例えば単位剤形当たり活性成分0.5mgから100mg、5mgから1000mg若しくは50mgから500mg、又は20mgから500mgを含有する単位剤形で投与することができる。
【０１４６】
以下の非限定的実施例は本発明を説明している。
【実施例】
【０１４７】
溶媒を反応に用いる場合、無水溶媒を用いることが望ましいと当業者に理解されるであろう。適当には、不活性雰囲気下、例えば、窒素又はアルゴン下で反応を実施することが更に望ましい。
【０１４８】
略語
μL  = マイクロリットル
μM  = マイクロモル濃度
NMR  = 核磁気共鳴
br   = 幅広
d    = 二重項
δ   = 化学シフト
℃   = 摂氏度
dd   = 二重項の二重項
DMEM = ダルベッコ変法イーグル培地
DMF  = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
g    = グラム
hr   = 時間
HCV  = C型肝炎ウイルス
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
Hz   = ヘルツ
J    = 結合定数(特に明記無い限り、Hzで示される)
m    = 多重項
M    = モル濃度
M+H+  = 質量スペクトル親ピークプラスH+
mg   = ミリグラム
mL   = ミリリットル
mM   = ミリモル濃度
mmol = ミリモル
MS   = 質量スペクトル
nM   = ナノモル濃度
ppm  = 100万分の1
s    = 一重項
t    = 三重項
本発明の化合物は、以下の出願特許内にみられる合成実施例及び技術に従って、当業者により調製できる:PCT特許出願番号PCT/US2012/050268であり、その全ての開示内容が本明細書に組み込まれる。本発明の化合物は、以下の合成実施例に従うことによっても当業者により調製できる。
【０１４９】
溶媒を反応に使用する場合、無水溶媒を用いることが好ましいことは、当業者により理解されるであろう。適切な場合、例えば窒素又はアルゴン下などの不活性雰囲気下で反応を行うことが更に好ましい。
【０１５０】
式(II)及び(IIB)の化合物は、以下の方法によっても、又は当業者に公知の如何なる方法によっても調製できる。
【化８】
2014524446.tif 000009
【０１５１】
タイプIXの式(II)の化合物(Ra=ハロゲン、Rb及びRc=ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又は環)は、対応するブロミド(III)化合物又は対応するトリフレート(IV、式中P=OTf)化合物から、当業者に公知の条件を用いて容易に調製される。例えば、IIIの対応するピナコールボロネートへの変換は、溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中加熱(例えば80℃)しながら触媒(例えばPdCl2(dppf))、塩基(例えばKOAc)、ホウ素源(例えばビス-ピナコールジボロン)で処理することにより行うことができる。引き続き、酸(例えばHCl)を用いて溶媒混合物(例えばTHF/水)中ピナコール捕捉剤(例えばポリマー担持ベンゼンボロン酸)で又は過ヨウ素酸ナトリウムで処理してIXが得られる。更には、溶媒(例えばTHF)中水素雰囲気下触媒(例えば炭素担持10%パラジウム)を含む還元条件を用いて、ニトロIIを対応するアニリンに変換できることは、当業者に認識されるであろう。引き続き、溶媒(例えばMeCN)中酸化剤(例えば亜硝酸ナトリウム)、酸(例えばHBr)及び臭化第一銅を含むSandmeyer反応を用いて、IIIを得る。トリフレート(IV、式中P=OTf)化合物は、対応するフェノール中間体IV(式中P=H)をトリフレート化試薬(例えば、トリフルオロスルホン酸無水物)で処理することにより生成できる。
【化９】
2014524446.tif 000010
【０１５２】
化合物II、III及びIVは、ニトロ-フルオロアレーン(VI)又はブロモボロン酸(VII)又はフェノール-保護化ボロン酸(VIII、式中P=ベンジル)の何れかと、対応するスルホンアミドV(式中Ra=ハロゲン)とをカップリングすることにより容易に入手できる。前者の場合、溶媒(例えばDMF)中Vを塩基(例えばLiHMDS又は炭酸カリウム)で直接処理し、続いてVIに曝して、対応するSNAR置換生成物IIが得られる。更には、溶媒(例えばDCM)中銅源(例えば酢酸銅(II))、塩基(例えばトリエチルアミン)、及び乾燥剤(例えば3又は4Åモレキュラーシーブス)を含むChan-Lamカップリング条件を用い、スルホンアミドVをVII又はVIII(式中P=ベンジル)などのアリールボロン酸で処理して、対応するブロミドIII又はフェノール-保護化中間体IV(式中P=ベンジル)が得られ、これを脱保護化(例えばベンジル基の水素化により)して、フェノール中間体IV(式中P=H)が得られる。
【化１０】
2014524446.tif 000011
【０１５３】
Xなどの二環式オキサボリル類似体は、同様な方法で合成できる。例えば、塩基(例えばLiHMDS又は炭酸カリウム)の存在下溶媒(例えばDMF)中で、対応するスルホンアミドV(式中Ra=ハロゲン)とニトロ-フルオロアレーンVIとをカップリングすることにより、XIなどの化合物が得られる。ニトロXIは、水素雰囲気下溶媒(例えばTHF)中で、触媒(例えば炭素担持10%パラジウム)を含む還元条件を用いて、対応するアニリンXII(式中X=H)に変換できる。対応するアニリンXIIは、アニリンXIIを溶媒(例えばMeCN)中で酸化剤(例えば亜硝酸ナトリウム)、酸(例えばHBr)及び臭化第一銅と処理するSandmeyer反応を用いて、当業者によりブロミドXIII(X=H)に変換できる。代替として、アニリンXII(式中X=H)は、溶媒(例えば、MeCN)中求電子性ハロゲン源(例えば、N-クロロスクシンイミド)で処理して、対応するハロゲン化アニリンXII(式中X=Cl)を得ることができる。次いでアニリンは、前記したSandmeyer反応により、対応するブロミドXIII(式中X=Cl)に変換できる。中間体XIII(式中X=H又はCl)のエステル官能基は、溶媒(例えば、THF)中で多くの各種還元剤(例えば、LiBH4)により対応するベンジル酸アルコールXIV(式中P=H)に還元できる。相当数の保護基(例えば、-MOM)でのアルコールの保護化は、溶媒(例えば、THF)中ベンジル酸アルコールXIV(式中P=H)を塩基(例えば、DIPEA)及び保護基(例えば、MOM-Cl)で処理することにより当業者が行って、MOM-保護化ベンジル酸アルコールXIV(式中P=MOM)を得ることができる。次いでブロミドは、当業者により対応するボロン酸エステルに変換できる。例えば、XIV(式中P=MOM)の対応するピナコールボロネートへの変換は、溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中加熱(例えば80℃)しながら触媒(例えばPdCl2(dppf))、塩基(例えばKOAc)、ホウ素源(例えばビス-ピナコールジボロン)と処理することにより行うことができる。引き続き、溶媒(例えばTHF)中で酸(例えばHCl)と処理することにより、ピナコールエステル及びMOM-保護基の両方を除去し、これにより二環式オキサボリル類似体Xが得られる。
【化１１】
2014524446.tif 000012
【０１５４】
上記した方法と同様の方法で、タイプXVの化合物は、塩基(例えば水素化ナトリウム又はLHMDS)存在下溶媒(例えばTHF)中で、式Vの化合物をXVIの化合物で処理することにより、直接得ることができる。得られたブロミドの式XVIの化合物への変換は、化合物IIIの化合物IXへの変換と同様の方法で行うことができる。
【化１２】
2014524446.tif 000013
【０１５５】
タイプXVIIのボロン酸は、塩基(例えば、K2CO3)の存在下及び適切な溶媒(例えば、DMF)中、対応するフェノール中間体IV(式中P=H)を2-(クロロメチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)でアルキル化することにより合成できる。本明細書に記載した条件でピナコール基を除去すると、対応するボロン酸XVIIが得られる。タイプXVIIIのベンジル酸ボロン酸は、対応するタイプIXのボロン酸エステルから、又は対応するタイプIIIのブロミドから合成できることを、当業者は理解するであろう。例えば、文献(例えば、J.Med.Chem.2010年、53巻、7852頁)に記載されている通りに、適切な溶媒(例えば、THF)中低温(例えば、-78℃)で、適切に保護されたピナコールボロン酸エステルIXをLiCH2Clで処理して、対応するベンジル酸ボロン酸エステルXVIII(式中Rd=H)が得られる。代替として、対応するタイプXVIIIのベンジル酸ボロン酸エステル(式中Rd=H)は、適切な溶媒(例えば、THF)中低温(例えば、-78℃)で、適切なアルキルリチウム(例えば、tBuLi)を用いるハロゲン-金属交換、続いて2-(クロロメチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)の添加により、適切に置換されたタイプIIIのアリールブロミドから調製できる。代替として、対応するタイプXVIIIのベンジル酸ボロン酸エステルは、文献(例えば、J.Am.Chem.Soc.2010年、132巻、11033頁)に記載されている通りに、アリールブロミドと適切に置換されたXIXなどのビス-ボロン酸エステル(式中Rd=アルキル、ベンジル)とのPd-触媒クロスカップリングにより、適切に置換されたタイプIIIのアリールブロミドから調製できる。
【化１３】
2014524446.tif 000014
【０１５６】
タイプXXの環状オキサボリル(式中Re=H、アルキル)は、文献に記載されている通りの多段階ルートにより調製できる。例えば、文献(J.Org.Chem.2011年、76巻、3997頁又はChem.Commun.2009年、5987頁)に記載されている通りに、金属触媒(例えば、CuCl又はRh(Phebox)XXIII)の存在下、ビス-ピナコールボラン(B2pin2)をタイプXXIIのα,β-不飽和エステル(例えば、式中Rf=OMe)、アミド(例えば、式中Rf=NMe2)、及びケトン(例えば、式中Rf=アルキル)と反応させて、タイプXXIの中間体を得、ここでエステル、アミド、又はケトンの還元及びピナコールの除去を行って、対応する環状オキサボリルXX(式中Re=H、アルキル)を得る。
【化１４】
2014524446.tif 000015
【０１５７】
位置異性体の環状オキサボリルXXIV及びXXVは、文献に記載されている標準条件により、対応するアルケン(それぞれXXVI及びXXVII)をヒドロホウ素化することにより、容易に調製される。
【０１５８】
中間体合成
中間体1:2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
【化１５】
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【０１５９】
ステップ1:エチル3-(4-クロロフェニル)-3-オキソプロパノエート
4-クロロ安息香酸(30.0g、0.192mol)のDCM(250mL)中溶液に、塩化オキサリル(25mL、0.288mol)を加え、次いでDMF(0.5mL)を滴下添加した。反応混合物を2時間還流した。得られた透明黄色溶液を真空で濃縮して、酸クロリドを黄色液体として得た。TEA(67mL)を、マロン酸カリウムエチル(41g、0.241mol)のアセトニトリル(537mL)中溶液に加えた。氷塩浴中で冷却し、MgCl2(27.4g、0.288mol)を加え、得られた混合物をこの温度で3時間撹拌した。酸クロリド(上記した通りに調製した)を加え、反応混合物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、2N HCl(600mL)を注意深く加えた。混合物を氷浴中で1.5時間撹拌し、次いで分液漏斗に移し、酢酸エチル(200mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム(450mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物エチル3-(4-クロロフェニル)-3-オキソプロパノエート(48.6g)を得、これを精製せずに使用した。
【０１６０】
ステップ2:エチル2-(4-クロロフェニル)-5-ヒドロキシベンゾフラン-3-カルボキシレート
塩化亜鉛(28.3g、0.207mol)を無水エタノール(45mL)中で撹拌し、次いでオーブン乾燥したガラス容器を用いて窒素雰囲気下95℃(還流)に加熱した。エチル4-クロロベンゾイルアセテート(44g、0.194mol)を一度に加え、続いてベンゾキノン(22.6g、0.21mol)の無水MTBE(500mL)中溶液を2時間かけて滴下添加した。反応容量がほぼ定量に維持されるように、反応混合物からMTBEを同時に蒸留させた。浴温145-155℃及び内温75-95℃を添加するほとんどの間維持した。反応混合物が高粘度になり、蒸留の間にエタノールの元の容量が多少とも減少する懸念があるので、添加の途中で更に無水エタノール(45mL)を加えた。添加完了後、30分間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)とEtOAc(250mL)との間で分配した。2相溶液を濾過することにより不溶性固体を除去し、次いで有機層を分離し、更に水で洗浄し、乾燥し、真空下に蒸発させた。残った茶褐色固体を加温ジクロロメタン中でスラリー化し、混合物を室温に冷却し、終夜冷凍することにより更に冷却した。黄褐色固体を暗茶褐色溶液から濾過し、少量のDCMで洗浄し、真空乾固して、エチル2-(4-クロロフェニル)-5-ヒドロキシベンゾフラン-3-カルボキシレート(27g、44%)を得た。
【０１６１】
ステップ3:エチル2-(4-クロロフェニル)-5-イソプロポキシベンゾフラン-3-カルボキシレート
NMP(160mL)中のエチル2-(4-クロロフェニル)-5-ヒドロキシベンゾフラン-3-カルボキシレート(26g、0.051mol)に、イソプロピルブロミド(15mL)を加え、次いで炭酸セシウム(33g、0.101mol)を加えた。反応混合物を60℃の油浴中で20時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物を5%アンモニウム溶液で処理し、15分間撹拌した。次いでこの混合物を水で希釈し、ヘキサンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、エチル2-(4-クロロフェニル)-5-イソプロポキシベンゾフラン-3-カルボキシレート(15g、82%)を得た。
【０１６２】
ステップ4:エチル2-(4-クロロフェニル)-5-イソプロポキシ-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート
エチル2-(4-クロロフェニル)-5-イソプロポキシベンゾフラン-3-カルボキシレート4(30g、0.084mol)をクロロホルム(75mL)に溶解し、得られた溶液を氷浴中で冷却した。硝酸(55mL)もクロロホルム(75mL)に溶解し、氷浴中で冷却した。酸性溶液をエチル2-(4-クロロフェニル)-5-イソプロポキシベンゾフラン-3-カルボキシレートの溶液に1時間かけて滴下添加し、次いで反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。次いで反応混合物を水(60mL)で希釈し、層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、茶褐色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(5/1PE/EA)により精製して、エチル2-(4-クロロフェニル)-5-イソプロポキシ-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレートを茶褐色固体として得た(11g、32%)。
【０１６３】
ステップ5:エチル2-(4-クロロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート
エチル2-(4-クロロフェニル)-5-イソプロポキシ-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート(11g、27.2mmol)を無水DCM(150mL)に溶解し、窒素雰囲気下氷浴中で冷却した。三塩化ホウ素(41mL、41.0mmol)を約20分かけて加えた。反応が完結した後、反応混合物を氷/水混合物中に注ぎ入れることによりクエンチした。混合物をDCMで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮して、エチル2-(4-クロロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート(10.2g、84%)を得た。
【０１６４】
ステップ6:エチル-2-(4-クロロフェニル)-6-ニトロ-5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンゾフラン-3-カルボキシレート
エチル2-(4-クロロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート(10.2g、22.9mmol)及びDMAP(0.289g、2.3mmol)の無水DCM(300mL)及び無水TEA(4.8mL)中溶液に、氷浴中窒素下トリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.62mL、34mmol)を加えた。反応混合物を窒素下0℃で30分間撹拌し、次いで0℃にて水(200mL)でクエンチし、DCM(200mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を水(600mLで3回)、2N HCl(300mLで2回)、水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、エチル2-(4-クロロフェニル)-6-ニトロ-5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(10g、80%)を黄色固体として得、これを更には精製せずに使用した。
【０１６５】
ステップ7:エチル2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート
2-(4-クロロフェニル)-6-ニトロ-5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(10g、18mmol)、KF(4.64g、79.9mmol)、NaBr(2.48g、24mmol)、シクロプロピルボロン酸(3.2g、37mmol)、及びPd(Ph3P)4(1.33g、1.15mmol)の混合物に、トルエン(130mL)及び水(2.8mL)を加えた。反応フラスコを約3分間排気し、次いで窒素で充填した。反応混合物を窒素下20時間還流し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、水(200mLで3回)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカント除去し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30/1-10/1)により精製して、エチル2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレートを黄色固体として得た(7.9g、99%)。
【０１６６】
ステップ8:エチル6-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレート
エチル2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート(8g、18.2mmol)の酢酸エチル(450mL)中溶液に、炭酸塩担持10%パラジウム(1.83g)、1N HCl溶液(2.5mL)を加え、水素0.4MPa下室温で8時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下に蒸発させて、エチル6-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレートを茶褐色固体として得た(7.4g、99%)。
【０１６７】
ステップ9:エチル2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-(N-(メチルスルホニルメチル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキシレート
エチル6-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレート(7.4g、18.06mmol)の乾燥ジクロロメタン(170mL)中溶液に、-15℃でN2雰囲気下乾燥TEA(6.73mL、45.15mmol)を、次いでメタンスルホニルクロリド(4.91mL、63.2mmol)を滴下添加した。撹拌溶液を室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(150mLで3回)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて、エチル2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-(N-(メチルスルホニルメチル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た(9.2g、99%)。
【０１６８】
ステップ10:5-シクロプロピル-2-(4-クロロフェニル)-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボン酸
水酸化カリウム(15.1g、270mmol)を、窒素雰囲気下エチル2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-(N-(メチルスルホニルメチル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキシレートのエタノール(64mL)及び水(32mL)中溶液に加えた。反応物を1時間還流し、次いで真空で濃縮した。残った固体を水に溶解し、沈殿物が生成するまで、溶液を1N HCl(250mL)で酸性化した。固体を濾過し、次いで乾燥して、5-シクロプロピル-2-(4-クロロフェニル)-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボン酸を得た(8.7g、定量的収率)。
【０１６９】
ステップ11:2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-シクロプロピル-2-(4-クロロフェニル)-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボン酸(5g、11.52mmol)の乾燥DMF(30mL)中溶液に、20℃でDIPEA(3.3g、25.34mmol)及びHATU(5.15g、13.5mmol)を加えた。15分後、THF中2Mメチルアミン(23.04mL、46.08mmol)を滴下添加し、混合物を更に2時間撹拌した後、水(60mL)を加えた。混合物をEA(200mLで3回)で抽出し、水(200mLで2回)で洗浄し、乾燥し、濃縮して、2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミドを茶褐色固体として得た(4.7g、97%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32 (br. s., 1 H) 8.45 (q, 1 H) 7.90 (d, 2 H) 7.53 - 7.64 (m, 3 H) 7.16 (s, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 2.83 (d, 3 H) 2.21 - 2.37 (m, 1 H) 0.94 - 1.05 (m, 2 H) 0.64 - 0.73 (m, 2 H).  LCMS (m/z, ES+) = 419 (M+H+)。
【０１７０】
中間体2:5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
【化１６】
2014524446.tif 000017
【０１７１】
ステップ1:メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート
オーブン乾燥したガラス容器を用い、窒素雰囲気下、無水塩化亜鉛(25g、183mmol)を無水メタノール(60mL)中で撹拌し、次いで内温を75℃に加熱した。メチル4-フルオロベンゾイルアセテート(39.6g、202mmol)を一度に加え、続いてp-ベンゾキノン(19.83g、183mmol)の無水ジエチルエーテル(500mL)中溶液を4時間かけて滴下添加した。反応容量がほぼ一定に維持されるように、反応混合物からエーテルを同時に蒸留した(浴温を140℃にすると、内温が初期では75℃、次いで徐々に昇温して最高115℃を維持した)。ベンゾキノン添加開始後2.5時間で、撹拌を円滑にするために更にメタノール(20mL)を加えた。ベンゾキノンの添加完了後、100℃(内部)で反応混合物の加熱を1時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、水(500mL)と酢酸エチル(800mL)との間で分配した。2相溶液から濾過により不溶性固体を除去し、次いで有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空下に蒸発させた。茶褐色残留物を加温ジクロロメタン(約225mL)中でスラリー化し、混合物を冷蔵庫中で18時間置いた。得られた固体を暗茶褐色溶液から濾過し、少量のジクロロメタンで洗浄し、次いで真空乾固して、メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(m/z, ES+)=285(M-1)。
【０１７２】
ステップ2:メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート
メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(18.86g、65.9mmol)、イソプロピルブロミド(24.74mL、264mmol)及び炭酸セシウム(42.9g、132mmol)の乾燥N-メチル-2-ピロリドン(191mL)中混合物を、窒素下60℃で20時間撹拌した。得られた濃厚懸濁液を室温に冷却し、次いで素早く撹拌しながら7%アンモニア水溶液(200mL)を加えた。この混合物をヘプタン(700mL)で抽出し、次いで水相を分離した。酢酸エチル(約100mL)を有機相に加え、得られた混合物を振盪し、次いでNa2SO4で脱水し、蒸発させて、茶褐色油状物を得、これを終夜おいて結晶化させた。この物質を熱メタノールから再結晶し、固体を濾取し、メタノールで洗浄し、最後に真空乾固して、メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(m/z, ES+)=329(M+1)。最初の再結晶化からの母液を2回目結晶化して、更にメチル2-(4-フルオロフェニル)-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。
【０１７３】
ステップ3:メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート
メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(6.16g、18.76mmol)のクロロホルム(22mL)中溶液に、-15℃で70%硝酸(11mL、172mmol)のクロロホルム(22mL)中冷却溶液を滴下添加した。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物を水(50mL)で洗浄し、有機相を疎水性濾過チューブにより分離し、次いで真空下に蒸発させて、茶褐色固体を得た。固体をメチルtert-ブチルエーテル(25mL)中で摩砕し、得られた淡黄色粉体を濾別し、ヘプタンで洗浄し、真空乾固して、メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(m/z, ES+)=764(2M+NH4)+。
【０１７４】
ステップ4:メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート
メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(5.237g、14.03mmol)の乾燥ジクロロメタン(70mL)中撹拌溶液に、-15℃で窒素雰囲気下シリンジポンプを用い30分かけて、三塩化ホウ素のジクロロメタン中1M溶液(23.85mL、23.85mmol)を加えた。暗赤茶褐色反応混合物を氷(約250mL)上に注ぎ入れた。氷は溶融し、混合物をジクロロメタン(約450mL)で抽出した。有機相を疎水性濾過チューブにより分離し、真空下に蒸発させて、メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。1H NMR (d6-DMSO): δ 10.97 (1H, br. s), 8.34 (1H, s), 8.07 (2H, dd), 7.67 (1H, s), 7.43 (2H, t), 3.86 (3H, s)。
【０１７５】
ステップ5:メチル2-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロ-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート
氷冷したメチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(4.915g、14.84mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.181g、1.484mmol)の無水ジクロロメタン(130mL)中撹拌混合物に、窒素下トリエチルアミン(3.10mL、22.26mmol)を、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.76mL、22.26mmol)を加えた。0℃で50分後、水を加え、有機層を分離した。水相を更にジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を2M HCl及び水で洗浄した。有機物を疎水性濾過チューブにより乾燥し、蒸発させて、メチル2-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロ-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(m/z, ES+)=481(M+NH4)+。
【０１７６】
ステップ6:メチル5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート
メチル2-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロ-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(7.12g、15.37mmol)、シクロプロピルボロン酸(2.19g、25.5mmol)、フッ化カリウム(3.26g、56.1mmol)、臭化ナトリウム(1.75g、17.01mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.85g、0.736mmol)を、窒素下トルエン(90mL)及び水(2.25mL)の混合物中で共に撹拌し、100℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、疎水性濾過チューブにより乾燥し、真空下に蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン中0-5%酢酸エチルへの濃度勾配を用いシリカゲル上で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを真空下に蒸発させて、メチル5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(m/z, ES+)=728(2M+NH4)+。
【０１７７】
ステップ7:メチル6-アミノ-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート
2M HCl(17滴)を含むメチル5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(3.175g、8.94mmol)の酢酸エチル(250mL)中溶液を、水素雰囲気下21℃で16時間炭素担持10%パラジウム(0.951g、0.894mmol)と共に撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下に蒸発させて、暗緑色固体を得た。これをジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フリットにより分離し、次いで蒸発乾固し、シクロヘキサン中0-30%酢酸エチルへの濃度勾配を用いシリカゲル上で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、真空下に蒸発させて、メチル6-アミノ-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(m/z, ES+)=326(M+H+)。
【０１７８】
ステップ8:メチル6-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート
メチル6-アミノ-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(1.96g、6.02mmol)及びトリエチルアミン(2.52mL、18.07mmol)の乾燥ジクロロメタン(40mL)中溶液を、0℃に冷却(氷浴)し、次いでメタンスルホニルクロリド(1.174mL、15.06mmol)で処理した。反応物を0℃(氷浴)で2時間撹拌した。水(100mL)を加え、有機物をジクロロメタンで3回抽出し、疎水性フリットを用いて乾燥し、蒸発乾固して、メチル6-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(m/z, ES+)=482(M+H+)。
【０１７９】
ステップ9:5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸
メチル6-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(2.88g、5.98mmol)のエタノール(50mL)及び水(25mL)中懸濁液を、水酸化カリウム(6.71g、120mmol)で処理し、1時間加熱還流した(加熱すると懸濁液は溶液になった)。反応物を真空下に濃縮し、水(100mL)を加え、溶液を2M HCl(50mL)で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、0.5M HClで洗浄し、次いでメタノールに溶解した。この溶液を蒸発乾固し、トルエンで2回共沸して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸を得た。LCMS(m/z, ES+)=390(M+H+)。
【０１８０】
ステップ10:5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸(2.52g、6.47mmol)、HATU(2.95g、7.77mmol)及びトリエチルアミン(1.984mL、14.24mmol)の乾燥ジクロロメタン(100mL)中溶液を、室温で1時間撹拌し、次いでメチルアミン(16.18mL、32.4mmol)で処理した。溶液を窒素下室温で4時間撹拌し、その間沈殿物が生成した。反応物をジクロロメタン(300mL)、重炭酸ナトリウム溶液(200mL)で希釈し、10分間撹拌した。層を分離し、水層を更にジクロロメタン(150mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(200mL)で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、蒸発乾固して、灰白色固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-100%酢酸エチル/シクロヘキサンで、続いて10%メタノール/ジクロロメタンで溶離)により精製して、白色固体を得た。固体を加熱メタノール-クロロホルム(10容量/容量%)に溶解し、シリカゲル上に予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(0-10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30 (br s, 1 H) 8.42 (q, 1 H) 7.88 - 7.98 (m, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.37 (t, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 2.83 (d, 3 H) 2.23 - 2.36 (m, 1 H) 0.93 - 1.05 (m, 2 H) 0.65 - 0.74 (m, 2 H).  LCMS (m/z, ES+) = 403 (M+ H+)。
【０１８１】
[実施例1]
(2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸
【化１７】
2014524446.tif 000018
【０１８２】
ステップ1:6-(N-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(12.5g、31.1mmol)、2-クロロ-4-フルオロニトロベンゼン(10.9g、62.1mmol)及び炭酸カリウム(12.9g、93.0mmol)の4:1DME/水130mL中混合物を、封止フラスコ中撹拌しながら100℃に加熱した。同じ12.5gスケールの反応を第2の密封容器中で行った。反応容器を100℃で70時間維持し、室温に冷却し、更に18時間撹拌した。合わせた反応混合物をEtOAc(300mL)と水(600mL)との間で分配し、相を分離した。水溶液をEtOAc(150mL)で更に2回抽出した。合わせたEtOAc溶液を半飽和ブライン(1回)、飽和ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固した。得られた黄茶褐色固体をEtOAc/エーテルから再結晶して、標題化合物(22.3g、64%)を灰白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=558(M+H+)。
【０１８３】
ステップ2:6-(N-(4-アミノ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(11.0g、19.7mmol)の1:1THF/MeOH(75mL)中溶液を、炭素担持5%硫化白金(0.560g)の存在下40psiでの水素化に供した。4時間後、追加の触媒を加えた(0.250g)。更に16時間後、反応容器を窒素でパージし、セライトを通して濾過することにより触媒を除去し、濾液を減圧で濃縮乾固した。残留物をヘキサン/EtOAcから再結晶して、標題化合物(10.3g、99%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=528(M+H+)。
【０１８４】
ステップ3:6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
機械撹拌器を装着した1Lの3ツ口フラスコに、6-(N-(4-アミノ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(10.0g、18.9mmol)を、続いてアセトニトリル(200mL)を、次いで48%HBr水溶液(200mL)を加えた。高粘度で塊が多い懸濁液を30分間激しく撹拌した結果、より均一な懸濁液を得た。反応容器を氷水浴中で30分間冷却し、混合物を、亜硝酸ナトリウム(1.96g、28.4mmol)の水(20mL)中溶液で添加漏斗により5分かけて処理した。得られた黄色懸濁液を氷浴中1.5時間撹拌し、次いでCuBr(4.1g、28.4mmol)で少しずつ5分かけて処理した。これにより暗茶褐色溶液が得られ、これを撹拌し続けながら60℃(内温)に加温した。高温で40分後、混合物を室温に冷却し、素早く撹拌した5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(600mL)及びEtOAc(800mL)の混合物中に注ぎ入れた。相を分離し、水溶液をEtOAc(150mL)で更に2回抽出した。合わせたEtOAc溶液を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(150mLで2回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mLで2回)、飽和ブライン(200mLで1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固して、黄色泡状物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1ヘキサン/EtOAcからEtOAcへの濃度勾配)に供した。純粋なフラクションを濃縮する間、白色固体が結晶化した。濃厚懸濁液に濃縮した後、混合物をヘキサン150mLで希釈し、混合物を室温で終夜撹拌した。固体を中程度フリット漏斗中で濾取し、真空乾固して、標題化合物(8.55g、76%)を白色結晶性固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=591、593(M+H+)。
【０１８５】
ステップ4:(2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸
磁気撹拌器を装着した350mLスクリューキャップしたフラスコに、6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(8.54g、14.4mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(18.3g、72.1mmol)、酢酸カリウム(7.08g、72.1mmol)、Pd(II)(dppf)Cl2ジクロロメタン錯体(0.589g、0.721mmol)及び無水1,4-ジオキサン(150mL)を加えた。混合物を窒素で10分間スパージした。容器を密封し、撹拌しながら80℃の油浴中で加熱した。4時間後、混合物を室温に冷却し、EtOAc(400mL)で希釈した。得られた黒色溶液を水(2回)、飽和ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムと共に撹拌しながら、不溶性黒色物質を除去し易くするためにセライトを加えると、溶液は懸濁のままであった。混合物を中程度フリットを通して濾過して、金茶褐色濾液を得、これを減圧で濃縮乾固した。残留物をTHF(300mL)に溶解し、得られた溶液を氷水浴中で冷却した。溶液を1N HCl水溶液(120mL)で、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(46.3g、216mmol)で処理した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温に加温した。18時間後、混合物を水とEtOAcとの間で分配し、相を分離した。水溶液をEtOAc(2回)で抽出した。合わせたEtOAc溶液を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(4回)、飽和ブライン(2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2部分の濃度勾配:15分かけてDCMからEtOAc、次いで溶媒をA=9:1DCM/MeOH、B=DCM;4分かけて100%Bから65%Aへの濃度勾配、次いで15分間65%Aの定組成に切り替え)に供して、薄黄褐色泡状物を得た(7.28g)。この物質をアセトニトリル(75mL)に溶解し、溶液を撹拌しながら0.25N HCl水溶液(175mL)を20分間かけて素早く滴下添加した。白色懸濁液が生成し、これを室温で撹拌した。2時間後、固体を中程度のフリット漏斗中で濾取した。濾過ケーキを水(2回)で洗浄し、30分間吸気乾燥し、次いで終夜真空乾固して、標題化合物(5.90g、74%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.90 - 7.97 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 4 H) 7.26 (t, 2 H) 3.34 (s, 3 H) 2.95 (s, 3 H) 2.07 - 2.17 (m, 1 H) 0.69 - 1.08 (m, 3 H) 0.49 (br s, 1 H).  LCMS (m/z, ES+) = 557 (M+H+)。
【０１８６】
[実施例2]
(2-クロロ-4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸
【化１８】
2014524446.tif 000019
【０１８７】
ステップ1:6-(N-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(2.00g、4.77mmol)、2-クロロ-4-フルオロニトロベンゼン(1.68g、9.55mmol)、及び炭酸カリウム(1.98g、14.3mmol)の4:1DME/水(20mL)中混合物を、密封容器中撹拌しながら100℃に加熱した。18時間後、混合物を更に炭酸カリウム2.00gで処理し、100℃で更に15時間加熱し、次いで室温で3日間撹拌した。混合物をEtOAcと水との間で分配した。相を分離した後、水溶液部分を更にEtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc溶液を水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCMから7:3DCM/EtOAcへの濃度勾配)に供して、粘着性黄色泡状物を得た。この物質をヘキサン/EtOAcから結晶化して、標題化合物(1.78g、65%)を薄黄色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=574(M+H+)。
【０１８８】
ステップ2:6-(N-(4-アミノ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.500g、0.870mmol)の3:1MeOH/THF(30mL)中溶液を、炭素担持5%硫化白金(50mg)の存在下45psiで水素化に供した。18時間後、反応容器を窒素でパージし、セライトを通して濾過することにより触媒を除去し、濾液を減圧で濃縮乾固した。残留物をヘキサン/EtOAcから再結晶して、標題化合物(0.45g、95%)を灰白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=544(M+H+)。
【０１８９】
ステップ3:6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(4-アミノ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.421g、0.773mmol)のアセトニトリル25mL中撹拌懸濁液を、48%HBr水溶液25mLで処理し、得られた懸濁液を氷水浴中で冷却した。混合物に、亜硝酸ナトリウム(0.056g、0.812mmol)の水2mL中溶液を加えた。0℃で30分間撹拌した後、更に水1mL中の亜硝酸ナトリウム14mgを加えた。0℃で更に30分間撹拌した後、混合物をCuBr(0.130g、0.906mmol)で5分かけて4回に分けて処理した。混合物を60℃に30分間加温し、次いで室温に冷却した。混合物をEtOAcと5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。EtOAc溶液を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(2回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンから3:7ヘキサン/EtOAcへの濃度勾配)により精製し、続いてヘキサン/EtOAcから再結晶して、標題化合物(0.212g、45%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=609(M+H+)。
【０１９０】
ステップ4:(2-クロロ-4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸
6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.205g、0.337mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.428g、1.69mmol)、酢酸カリウム(0.165g、1.69mmol)及びPd(II)(dppf)Cl2ジクロロメタン錯体(0.0138g、0.017mmol)の無水1,4-ジオキサン(4mL)中混合物を、密封チューブ中窒素で10分間スパージした。容器を密封し、80℃の油浴中撹拌しながら加熱した。4時間後、混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水(2回)、飽和ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムと共に撹拌しながら、不溶性黒色物質を除去し易くするためにセライトを加えると、溶液は懸濁のままであった。混合物を中程度フリットを通して濾過して、金茶褐色濾液を得、これを減圧で濃縮乾固した。残留物をTHF(10mL)に溶解し、得られた溶液を氷水浴中で冷却した。溶液を1N HCl水溶液(4mL)で、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(1.08g、5.05mmol)で処理した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温に加温した。18時間後、混合物を水とEtOAcとの間で分配し、相を分離した。水溶液をEtOAc(2回)で抽出した。合わせたEtOAc溶液を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(4回)、飽和ブライン(2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2部分の濃度勾配:15分かけてDCMからEtOAc、次いで溶媒をA=9:1DCM/MeOH、B=DCM;4分かけて100%Bから65%Aへの濃度勾配、次いで15分間65%Aの定組成に切り替え)に供して、薄黄褐色泡状物(0.142g)を得た。この物質をアセトニトリル(3mL)に溶解し、溶液を撹拌しながら0.25N HCl水溶液(10mL)を20分間かけて滴下添加した。白色懸濁液が生成し、これを室温で撹拌した。2時間後、固体を中程度のフリット漏斗中で濾取した。濾過ケーキを水(2回)で洗浄し、30分間吸気乾燥し、次いで終夜真空乾固して、標題化合物(0.119g、62%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.50 (q, 1 H) 8.32 (s, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 7.92 (d, 2 H) 7.62 (d, 2 H) 7.30 - 7.45 (m, 3 H) 7.19 (s, 1 H) 3.40 (s, 3 H) 2.83 (d, 3 H) 2.06 - 2.16 (m, 1 H) 0.72 - 1.07 (m, 3 H) 0.52 (br s, 1 H).  LCMS (m/z, ES+) = 573 (M+H+)。
【０１９１】
[実施例3]
4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸
【化１９】
2014524446.tif 000020
【０１９２】
ステップ1:6-(N-(4-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド(500mg、1.244mmol)、4-ブロモフェニルボロン酸(1.5g、7.464mmol)、酢酸銅(II)1水和物(372mg、1.866mmol)、トリエチルアミン(252mg、2.488mmol)、及び4Åモレキュラーシーブス(1g)のジクロロメタン(160mL)中混合物を、2日間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(N-(4-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(180mg、0.323mmol、収率26%)を茶褐色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=557、559(M+H+)。
【０１９３】
ステップ2:5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(4-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(150mg、0.269mmol)、酢酸カリウム(80mg、0.807mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(205mg、0.807mmol)、及びPd(dppf)Cl2ジクロロメタン錯体(22mg、0.027mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中懸濁液を、撹拌しながら95℃で終夜維持した。溶液を室温に冷却し、濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(152mg、0.251mmol、収率94%)を茶褐色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=605(M+H+)。
【０１９４】
ステップ3:4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(152mg、0.251mmol)、ポリマー担持ベンゼンボロン酸(480mg、1.255mmol)、及び5N HCl水溶液(0.35mL、1.757mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中懸濁液を、室温で48時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮乾固し、逆相HPLCにより精製して、4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸(45mg、0.086mmol、収率34%)を白色固体として得た。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.98 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (S, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.10 - 0.37 (m, 4H). LCMS (m/z, ES+) = 523 (M+H+)。
【０１９５】
[実施例4]
3-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸
【化２０】
2014524446.tif 000021
【０１９６】
ステップ1:6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド(500mg、1.24mmol)、3-ブロモフェニルボロン酸(1.5g、7.46mmol)、酢酸銅(II)1水和物(372mg、1.87mmol)、トリエチルアミン(252mg、2.49mmol)、4Åモレキュラーシーブス(1g)のジクロロメタン(160mL)中混合物を、2日間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(270mg、0.48mmol、収率39%)を茶褐色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=557、559(M+H+)。
【０１９７】
ステップ2:5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(240mg、0.43mmol)、酢酸カリウム(128mg、1.29mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(328mg、1.29mmol)、及びPd(dppf)Cl2ジクロロメタン錯体(35mg、0.043mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中懸濁液を、終夜撹拌しながら95℃で維持した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾別した。濾液を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(269mg、0.45mmol、収率92%)を茶褐色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=605(M+H+)。
【０１９８】
ステップ3:3-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(269mg、0.45mmol)、ポリマー担持ベンゼンボロン酸(770mg、2.23mmol)、5N HCl水溶液(0.62mL、3.12mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中懸濁液を、室温で48時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、逆相HPLCにより精製して、3-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸(41mg、0.078mmol、収率17%)を白色固体として得た。1H NMR (メタノール-d4) δ 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.77 - 7.38 (m, 4H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.29 - 2.25 (m, 1H), 1.10 - 0.37 (m, 4H). LCMS (m/z, ES+) = 523 (M+H+)。
【０１９９】
[実施例5]
4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-フルオロフェニルボロン酸
【化２１】
2014524446.tif 000022
【０２００】
ステップ1:5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(261mg、1.64mmol)及び5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド(600mg、1.49mmol)のジメトキシエタン(0.8mL)及び水(0.2mL)中懸濁液を、炭酸カリウム(616.86mg、4.47mmol)で処理し、100℃に24時間加熱した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(230mg、0.43mmol、収率29%)を黄色粉体として得た。LCMS(m/z, ES+)=542(M+H+)。
【０２０１】
ステップ2:6-(N-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(230mg、0.43mmol)及び塩化第一スズ(291mg、1.29mmol)の酢酸エチル(5mL)及びエタノール(5mL)中混合物を、3時間還流状態で維持した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(N-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(200mg、0.39mmol、収率90%)を黄色粉体として得た。LCMS(m/z, ES+)=512(M+H+)。
【０２０２】
ステップ3:6-(N-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(200mg、0.39mmol)のアセトニトリル(5mL)及び臭化水素水溶液(5mL)中懸濁液を、0.5時間撹拌しながら0℃にて亜硝酸ナトリウム(29.6mg、0.43mmol)水溶液で処理した。次いで臭化第一銅(64.3mg、0.45mmol)を、0℃で溶液に少しずつ加え、2時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(N-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(140mg、0.24mmol、収率61%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=575、577(M+H+)。
【０２０３】
ステップ4:5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(140mg、0.24mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(914mg、3.60mmol)の無水ジオキサン(5mL)中懸濁液を、PdCl2(dppf)(19.6mg、0.024mmol)、酢酸カリウム(47.04mg、0.48mmol)で処理し、N2下撹拌しながら90℃で4時間維持した。懸濁液を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(140mg、0.22mmol、収率56%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=623(M+H+)。
【０２０４】
ステップ5:4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-フルオロフェニルボロン酸
5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(140mg、0.22mmol)及び1N HCl水溶液(2mL)の無水THF(10mL)中溶液を、ポリマー担持ベンゼンボロン酸(5000mg)で処理し、室温で24時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固し、逆相HPLCにより精製して、4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-フルオロフェニルボロン酸(50mg、0.092mmol、収率42%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.96 (dd, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.45-7.15 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.01-0.52 (m, 4H).  LCMS (m/z, ES+) = 541 (M+H+)。
【０２０５】
[実施例6]
4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロフェニルボロン酸
【化２２】
2014524446.tif 000023
【０２０６】
ステップ1:5-シクロプロピル-6-(N-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド(402mg、1mmol)、1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(318mg、2mmol)及び炭酸カリウム(414mg、3mmol)の1,2-ジメトキシエタン(20mL)及び水(5mL)中混合物を、100℃で48時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-6-(N-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(420mg、0.77mmol、収率77%)を黄色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=542(M+H+)。
【０２０７】
ステップ2:6-(N-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-シクロプロピル-6-(N-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(420mg、0.77mmol)及び塩化錫(II)2水和物(519mg、2.31mmol)の酢酸エチル(15mL)及びエタノール(15mL)中懸濁液を、80℃で2時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(N-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(360mg、0.7mmol、収率91%)を黄色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=512(M+H+)。
【０２０８】
ステップ3:6-(N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(360mg、0.7mmol)のアセトニトリル(20mL)中溶液に、0℃で臭化水素酸(5mL、水中40%)を、続いて亜硝酸ナトリウム(49mg、水2mL中0.77mmol)を滴下添加した。0℃で10分間撹拌した後、臭化第一銅(115mg、0.8mmol)を加えた。混合物を80℃に加温し、1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(20mLで3回)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(240mg、0.42mmol、収率60%)を灰白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=575、577(M+H+)。
【０２０９】
ステップ4:5-シクロプロピル-6-(N-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(240mg、0.42mmol)、酢酸カリウム(123mg、1.26mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(533mg、2.1mmol)及びPdCl2(dppf)(68.5mg、0.084mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中懸濁液を、窒素下撹拌しながら100℃で16時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-6-(N-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(200mg、0.32mmol、収率76%)を薄黄色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=623(M+H+)。
【０２１０】
ステップ5:4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロフェニルボロン酸
5-シクロプロピル-6-(N-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(200mg、0.32mmol)、ポリマー担持ベンゼンボロン酸(600mg、1.60mmol)及び5N HCl水溶液(0.45mL、2.24mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中懸濁液を、室温で24時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮乾固し、逆相HPLCにより精製して、4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロフェニルボロン酸(61mg、0.11mmol、収率35%)を白色固体として得た。1H NMR (メタノール-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.57 (dd, 3H), 7.24 (dd, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 1.00 (d, 2H), 0.69 (s, 2H). LCMS (m/z, ES+) = 541 (M+H+)。
【０２１１】
[実施例7]
4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-フルオロフェニルボロン酸
【化２３】
2014524446.tif 000024
【０２１２】
ステップ1:6-(N-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(2.0g、4.77mmol)、(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)ボロン酸(1.762g、7.16mmol)、Cu(OAc)2(1.301g、7.16mmol)、トリエチルアミン(3.33mL、23.87mmol)及び粉体の3Åモレキュラーシーブス(2g)のCH2Cl2(60mL)中混合物を、空気に開放され、乾燥管を装着したフラスコ中で撹拌した。12時間後、混合物を更に(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)ボロン酸(1.762g、7.16mmol)及びCu(OAc)2(1.301g、7.16mmol)で処理し、室温で4日間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトを通して濾過し、暗茶褐色濾液を濃縮乾固した。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0-4%EtOAc/CH2Cl2)により精製して所望の化合物を得、これを更に(0-40%EtOAc/ヘキサン)で溶離したシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を薄黄褐色固体として得た(406mg、14%)。LCMS(m/z, ES+)=619(M+H+)。
【０２１３】
ステップ2:2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(350mg、0.565mmol)を酢酸エチル(8.0mL)及びエタノール(8.0mL)に溶解した。10%Pd/C(30.1mg、0.283mmol)を加え、続いてH2(1気圧、風船)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、ヘキサンで2回濯いで、所望の生成物を白色固体として得、これを更には精製せずに使用した。LCMS(m/z, ES+)=529(M+H+)。
【０２１４】
ステップ3:4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネート
CH2Cl2(1mL)中のTf2O(0.157mL、0.930mmol)を、N2下室温で2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(328mg、0.620mmol)及びピリジン(0.251mL、3.10mmol)のCH2Cl2(5mL)中懸濁液に滴下添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで水を加えた。混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧で濃縮し、(0-40%EtOAc/ヘキサン)で溶離したシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色固体として得た(410mg、収率83%)。LCMS(m/z, ES+)=661(M+H+)。
【０２１５】
ステップ4:2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネート(170mg、0.257mmol)、酢酸カリウム(76mg、0.772mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(98mg、0.386mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(10.50mg、0.013mmol)の1,4-ジオキサン(2.0ml)中混合物を、N2下密封チューブ中80℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、シリカゲル及びセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮乾固して、粗生成物を黄褐色泡状物として得、これを更には精製せずに使用した。LCMS(m/z, ES+)=639(M+H+)。
【０２１６】
ステップ5:(4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-フルオロフェニル)ボロン酸
過ヨウ素酸ナトリウム(549mg、2.57mmol)を、2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(164mg、0.257mmol)のTHF(6mL)及び1N HCl(3.21mL、3.21mmol)中混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、EtOAc及び水を加えた。水層をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機相を10%Na2S2O3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残留物を逆相HPLC(0.1%TFAを含むMeCN/H2O)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(80mg、56%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (q, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.94 (d, 2 H) 7.64 (d, 2 H) 7.55 (t, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.07 - 7.10 (m, 1 H) 3.45 (s, 4 H) 2.85 (d, 3 H) 2.04 - 2.15 (m, 1 H) 1.00 (br. s., 1 H) 0.82 (d, 2 H) 0.54 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 557 (M+H+)。
【０２１７】
[実施例8]
6-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ピリジン-3-イルボロン酸
【化２４】
2014524446.tif 000025
【０２１８】
ステップ1:6-(N-(5-ブロモピリジン-2-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド(400mg、1.00mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、0℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.5mL、1.50mmol)を加えた。1時間後、5-ブロモ-2-フルオロピリジン(350mg、2.00mmol)を加え、80℃で16時間撹拌を維持した。溶液を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(50mLで3回)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(N-(5-ブロモピリジン-2-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(430mg、0.775mmol、収率77.5%)を黄色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=559(M+H+)。
【０２１９】
ステップ2:5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(5-ブロモピリジン-2-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(400mg、0.72mmol)、酢酸カリウム(210mg、2.14mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2721mg、10.71mmol)、及びPdCl2(dppf)(58mg、0.071mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中懸濁液を、厚肉ガラス製圧力容器中撹拌しながら90℃で16時間維持した。溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(320mg、0.53mmol、収率74%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=606(M+H+)。
【０２２０】
ステップ3:6-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ボロン酸
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(320mg、0.53mmol)、ポリマー担持ベンゼンボロン酸(862mg、2.65mmol)及び5N HCl水溶液(0.74mL、3.78mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中懸濁液を、室温で48時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮乾固し、逆相HPLCにより精製して、6-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ボロン酸(80mg、0.153mmol、収率29%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.36 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.25 -7.1 (m,  3H), 6.90-6.87 (m,  1H), 3.59 (s, 3H),  3.03 (s, 3H), 2.13-2.09 (m, 1H),1.07 -1.03 (m, 2H), 0.70 (m, 2H).  LCMS (m/z, ES+) =524 (M+H+)。
【０２２１】
[実施例9]
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-(ジフルオロメチル)フェニル)ボロン酸
【化２５】
2014524446.tif 000026
【０２２２】
ステップ1:2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン
ジエチルアミノ硫黄三フッ化物(0.78mL、5.91mmol)を、5-フルオロ-2-ニトロベンズアルデヒド(1g、5.91mmol)のジクロロメタン(30mL)中0℃溶液にゆっくり加えた。反応混合物を0℃で10分間、室温で2.5時間撹拌し、0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液をゆっくり加えることによりクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させて、2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(1.13g、定量的)を茶褐色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.26 (dd, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.28 - 7.56 (m, 2 H)。
【０２２３】
ステップ2:5-シクロプロピル-6-(N-(3-(ジフルオロメチル)-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.00g、2.49mmol)、2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(1.13g、5.91mmol)及びK2CO3(0.85g、6.15mmol)のHMPA(6.2mL)中溶液を、60℃で15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-80%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.45g、97%)を黄色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=574.3(M+H+)。
【０２２４】
ステップ3:6-(N-(4-アミノ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-シクロプロピル-6-(N-(3-(ジフルオロメチル)-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.45g、2.53mmol)及び10%Pd/C(触媒的)のMeOH(15mL)中溶液を、水素雰囲気(20psi)下3時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(0.87g、63%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=544.3(M+H+)。
【０２２５】
ステップ4:6-(N-(4-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
亜硝酸ナトリウム(0.12g、1.75mmol)を、6-(N-(4-アミノ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.87g、1.59mmol)のアセトニトリル(10ml)及びHBr水溶液(48%)(10mL)中0℃溶液に加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、臭化銅(I)(0.27g、1.91mmol)を加えた。反応混合物を75℃で2時間撹拌し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(0.38g、39%)を白色泡状物として得た。LCMS(m/z, ES+)=607、609(M+H+)。
【０２２６】
ステップ5:(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-(ジフルオロメチル)フェニル)ボロン酸
6-(N-(4-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.20g、0.33mmol)、酢酸カリウム(0.13g、1.32mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.027g、0.033mmol)、及びビス(ピナコラト)ジボロン(0.25g、0.99mmol)の1,4-ジオキサン(4.12ml)中溶液を脱気し、窒素でパージし、80℃で3時間45分間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、セライトを通して濾過し、蒸発させた。茶褐色残留物をTHF(10mL)、及び1M HCl(5mL)に溶解した。NaIO4(0.56g、2.63mmol)を加え、懸濁液を1時間撹拌し、EtOAc及び水で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、逆相クロマトグラフィー(5-100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、標題化合物(0.085g、45%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.90 - 7.97 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 7.43 - 7.61 (m, 3 H), 7.30 (s, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 2 H), 6.65 - 7.01 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.08 - 2.21 (m, 1 H), 0.35 - 1.10 (m, 4 H). LCMS (m/z, ES+) = 573.3 (M+H+)。
【０２２７】
[実施例10]
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸
【化２６】
2014524446.tif 000027
【０２２８】
ステップ1:5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.00g、2.49mmol)、4-フルオロ-1-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.04g、4.97mmol)、K2CO3(1.03g、7.45mmol)のHMPA(6.2mL)中溶液を、60℃で15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.37g、93%)をオレンジ色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=592.2(M+H+)。
【０２２９】
ステップ2:6-(N-(4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.37g、2.31mmol)及び10%Pd/C(触媒的)のMeOH(23mL)中溶液を、水素雰囲気(10psi)下1時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.3g、定量的)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=562.3(M+H+)。
【０２３０】
ステップ3:6-(N-(4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
亜硝酸ナトリウム(0.18g、2.55mmol)を、0℃で6-(N-(4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.3g、2.32mmol)のアセトニトリル(14ml)及びHBr水溶液(48%)(14mL)中溶液に加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、臭化銅(I)(0.40g、2.78mmol)を加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.06g、73%)を白色泡状物として得た。LCMS(m/z, ES+)=625.2、627.2(M+H+)。
【０２３１】
ステップ4:(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸
6-(N-(4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.20g、0.32mmol)、酢酸カリウム(0.13g、1.28mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.026g、0.032mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.24g、0.96mmol)の1,4-ジオキサン(4ml)中溶液を脱気し、窒素でパージし、80℃で4時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、セライトを通して濾過し、蒸発させた。茶褐色残留物をTHF(10mL)、及び1M HCl(5mL)に溶解した。NaIO4(0.64g、3.20mmol)を加え、懸濁液を3時間撹拌し、EtOAc及び水で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、逆相クロマトグラフィー(5-100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、標題化合物(0.092g、49%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.85 - 8.00 (m, 3 H), 7.59 - 7.72 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.12 (tt, 1 H), 0.28 - 1.10 (m, 4 H).  LCMS (m/z, ES+) = 591.3 (M+H+)。
【０２３２】
[実施例11]
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2,6-ジフルオロフェニル)ボロン酸
【化２７】
2014524446.tif 000028
【０２３３】
ステップ1:5-シクロプロピル-6-(N-(3,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.00g、2.49mmol)、1,3,5-トリフルオロ-2-ニトロベンゼン(0.91g、5.11mmol)、K2CO3(1.06g、7.67mmol)のHMPA(7mL)中溶液を、50℃で8時間撹拌した。更に1,3,5-トリフルオロ-2-ニトロベンゼン(0.91g、5.11mmol)を加え、反応混合物を50℃で更に15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させた。残留物を1:1CH2Cl2:アセトンに溶解した。所望の異性体が沈殿し、真空濾過により集め、乾燥して、標題化合物(0.92g、65%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=560.2(M+H)。
【０２３４】
ステップ2:6-(N-(4-アミノ-3,5-ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-シクロプロピル-6-(N-(3,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.65g、1.16mmol)及び塩化錫(II)(0.66g、3.49mmol)のEtOAc(10mL)及びエタノール(10mL)中溶液を、2時間加熱還流した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、懸濁液をセライトを通して濾過した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(0.34g、55%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=530.2(M+H+)。
【０２３５】
ステップ3:6-(N-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
亜硝酸ナトリウム(0.034g、0.49mmol)を、0℃で6-(N-(4-アミノ-3,5-ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.235g、0.444mmol)のアセトニトリル(3ml)及びHBr水溶液(48%)(3mL)中溶液に加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、臭化銅(I)(0.076g、0.53mmol)を加えた。反応混合物を90℃で2時間撹拌し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(0.094g、36%)を白色泡状物として得た。LCMS(m/z, ES+)=593.2、595.2(M+H+)。
【０２３６】
ステップ4:(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2,6-ジフルオロフェニル)ボロン酸
6-(N-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.093g、0.157mmol)、酢酸カリウム(0.062g、0.627mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.013g、0.016mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.080g、0.31mmol)の1,4-ジオキサン(1.6ml)中溶液を脱気し、窒素でパージし、90℃で4時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、セライトを通して濾過し、蒸発させた。茶褐色残留物をTHF(5mL)、及び1M HCl(2.5mL)に溶解した。NaIO4(0.27g、1.25mmol)を加え、懸濁液を2.5時間撹拌し、EtOAc及び水で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、逆相クロマトグラフィー(5-100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、標題化合物(0.017g、19%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.91 - 7.98 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 6.82 - 6.92 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.01 - 2.11 (m, 1 H), 0.70 - 1.07 (m, 3 H), 0.54 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 559.3 (M+H+)。
【０２３７】
[実施例12]
(2-シアノ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸
【化２８】
2014524446.tif 000029
【０２３８】
ステップ1:6-(N-(3-シアノ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-フルオロ-2-ニトロベンゾニトリル(1.280mL、11.18mmol)、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(3.0g、7.45mmol)及びK2CO3(3.09g、22.36mmol)の1,2-ジメトキシエタン(30mL)及び水(7.5mL)中混合物を、密封チューブ中80℃に終夜加熱した。これを室温に冷却し、EtOAcで希釈し、濾過し、灰白色固体を水で洗浄し、次いで真空乾固して、粗製の所望の生成物を黄色固体として得た(純度80%、3.9g、76%)。LCMS(m/z, ES+)=549(M+H+)
ステップ2:6-(N-(4-アミノ-3-シアノフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
Na2S2O4(7.24g、41.6mmol)の水(70mL)中溶液を、N2下室温で6-(N-(3-シアノ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(3.8g、6.93mmol)のTHF中溶液に滴下添加した。混合物を終夜撹拌した。H2Oを混合物に加え、次いでEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濃縮後、粗製の残留物をDCM中0-20%EtOAcで溶離したシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(2.67g、74.3%)。LCMS(m/z, ES+)=519(M+H+)。
【０２３９】
ステップ3:6-(N-(4-ブロモ-3-シアノフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
tBuNO2(0.859ml、7.23mmol)を、CuBr2(1.292g、5.79mmol)のアセトニトリル(10mL)中溶液に滴下添加した。混合物を50℃に10分間加熱し、次いで6-(N-(4-アミノ-3-シアノフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.5g、2.89mmol)のアセトニトリル(40mL)中懸濁液を、上記溶液に少しずつ加えた。これを50℃で30分間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応物を氷冷した1N HClでクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を10%Na2S2O3及びブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で脱水した。濃縮後、粗製の残留物をDCM中0-5%EtOAcで溶離したシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色泡状物として得た(1.18g、70%)。LCMS(m/z, ES+)=583(M+H+)。
【０２４０】
ステップ4:6-(N-(3-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(4-ブロモ-3-シアノフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(100mg、0.172mmol)、酢酸カリウム(67.4mg、0.687mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(87mg、0.343mmol)及びビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)2塩化物(12.67mg、0.017mmol)の1,4-ジオキサン(2.0ml)中混合物を、密封チューブ中N2下90℃で終夜維持した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、シリカゲル及びセライトのパッドを通して濾過し、次いで濃縮乾固して、粗生成物を黄褐色泡状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=630(M+H+)。
【０２４１】
ステップ5:(2-シアノ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸
粗製の6-(N-(3-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(108mg、0.172mmol)をテトラヒドロフラン(4.0mL)に溶解した。1M HCl(2.059mL、1.029mmol)を、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(294mg、1.373mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をEtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAc(2回)で抽出した。有機相を10%Na2S2O3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濃縮後、粗製の残留物を逆相HPLC(0.1%TFAを含む10-100%MeCN/H2O)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(58mg、62%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (br. s., 1 H) 8.48 (q, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.94 - 8.02 (m, 2 H) 7.73 - 7.80 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 7.41 (t, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 3.46 (s, 3 H) 2.84 (d, 3 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H) 0.99 (br. s., 1 H) 0.85 (br. s., 2 H) 0.45 (br. s., 1 H).  LCMS (m/z, ES+) = 548 (M+H+)。
【０２４２】
[実施例13]
6-(N-(4-ボロノ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボン酸
【化２９】
2014524446.tif 000030
【０２４３】
ステップ1:エチル6-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレート
NEt3(0.490mL、3.51mmol)を(4-ブロモ-3-クロロフェニル)ボロン酸(364mg、1.546mmol)のDCM(7mL)中懸濁液に加え、得られた溶液を、乾燥チューブを装着したフラスコ中空気開放状態で室温にて激しく撹拌しながら、エチル6-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレート(500mg、1.405mmol)、酢酸銅(II)(281mg、1.546mmol)、3Åモレキュラーシーブス(1g)及びNEt3(0.490mL、3.51mmol)のDCM(7mL)中混合物に滴下添加した。室温で4時間撹拌した後、更にNEt3(0.490mL、3.51mmol)及び(4-ブロモ-3-クロロフェニル)ボロン酸(364mg、1.546mmol)のDCM(7mL)中溶液を、反応混合物に滴下添加し、続いて更に酢酸銅(II)(281mg、1.546mmol)を加えた。反応混合物を3日間撹拌し、更にNEt3(0.490mL、3.51mmol)及び(4-ブロモ-3-クロロフェニル)ボロン酸(364mg、1.546mmol)のDCM(7mL)中溶液を滴下添加し、更に酢酸銅(II)(281mg、1.546mmol)を加えた。2時間後、EtOAcを、続いてセライトを加えた。混合物を30分間撹拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過し、茶褐色溶液を濃縮乾固した。EtOAcを、続いて水を加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc)上で精製して、エチル6-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレート(685mg、1.231mmol、収率88%)をオレンジ色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (s, 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 2 H), 7.58 - 7.65 (m, 3 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 4.36 (q, 2 H), 1.95 - 2.12 (m, 1 H), 1.36 (t, 3 H), 0.93 - 1.05 (m, 2 H), 0.57 - 0.71 (m, 2 H)。
【０２４４】
ステップ2:エチル6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレート
LiHMDSのTHF中1M溶液(1.049mL、1.049mmol)を、-78℃でエチル6-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレート(440mg、0.807mmol)のTHF(15mL)中溶液に滴下添加した。45分間撹拌した後、赤色溶液をカヌーレによりMsCl(0.252mL、3.23mmol)のTHF(1mL)中溶液に-78℃で滴下添加した。添加が完結した時点で、黄色溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。水(150mL)及びEtOAc(150mL)を加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc)上で精製して、エチル6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレート(259mg、0.395mmol、収率49%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 3 H), 7.62 (s, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 4.35 (q, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 2.10 - 2.22 (m, 1 H), 1.34 (t, 3 H), 0.69 - 1.13 (m, 3 H), 0.42 (br. s., 1 H)。
【０２４５】
ステップ3:6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボン酸
NaOHの1M溶液(1.877mL、1.877mmol)を、エチル6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレート(234mg、0.375mmol)のTHF(2mL)及びMeOH(1mL)中溶液に室温で加えた。1時間後、白色沈殿物が生成したが、出発物はLCMSによりまだ見られている。THF(3mL)及びNaOHの4N溶液(1mL)を加え、混合物を60℃に4時間加熱した。EtOAcを加え、1N HClを加えて水層を酸性化した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボン酸(220mg、0.351mmol、収率94%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=594.0(M-H)。
【０２４６】
ステップ4:6-(N-(3-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボン酸
6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボン酸(100mg、0.168mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(85mg、0.336mmol)、酢酸カリウム(65.9mg、0.672mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(13.72mg、0.017mmol)を含むフラスコを、排気して窒素でパージ(2回)し、次いで1,4-ジオキサン(4mL)を加え、混合物を窒素下90℃に16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、水を加えた。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を次のステップにそのまま使用した。
【０２４７】
ステップ5:6-(N-(4-ボロノ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボン酸
6-(N-(3-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボン酸(110mg、0.171mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(183mg、0.856mmol)のTHF(14mL)及び1N HCl水溶液(7mL)中溶液を、室温で4時間撹拌し、次いで水及びEtOAcを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLC(水/ACN+0.1%ギ酸)により精製して、6-(N-(4-ボロノ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボン酸(24mg、0.041mmol、収率24%)を白色粉体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.31 (br. s., 1 H), 8.33 (s, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.03 (d, 2 H), 7.52 - 7.70 (m, 3 H), 7.37 - 7.48 (m, 2 H), 7.34 (dd, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 2.09 - 2.22 (m, 1 H), 0.64 - 1.11 (m, 3 H), 0.47 (br. s., 1 H).  LCMS (m/z, ES+) = 558.1 (M-H)。
【０２４８】
[実施例14]
(4-(N-(3-カルバモイル-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-クロロフェニル)ボロン酸
【化３０】
2014524446.tif 000031
【０２４９】
HATU(27.1mg、0.071mmol)を、6-(N-(4-ボロノ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボン酸(20mg、0.036mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.031mL、0.179mmol)のDMF(3mL)中溶液に加えた。室温で1時間撹拌した後、アンモニアのMeOH中2M溶液(0.357mL、0.714mmol)を加え、溶液を16時間撹拌した。水及びEtOAcを加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLC(水/MeCN+0.1%ギ酸)により精製して、(4-(N-(3-カルバモイル-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-クロロフェニル)ボロン酸(9mg、0.015mmol、収率43%)を白色粉体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (s, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.94 - 8.01 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, 2 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 2.05 - 2.21 (m, 1 H), 1.02 (br. s., 1 H), 0.83 (br. s., 2 H), 0.53 (br. s., 1 H).  LCMS (m/z, ES+) = 559.2 (M+H+)。
【０２５０】
[実施例15]
6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
【化３１】
2014524446.tif 000032
【０２５１】
ステップ1:メチル5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロベンゾエート
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.0g、2.49mmol)、メチル5-フルオロ-2-ニトロベンゾエート(0.99g、4.97mmol)、及び炭酸カリウム(1.03g、7.45mmol)のHMPA(6.2mL)中溶液を、60℃で3日間撹拌した。溶液をEtOAc及び水で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-80%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.33g、92%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.99 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.50 (dd, J=9.09, 2.64 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 5.80 (d, J=4.59 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.02 (d, J=4.98 Hz, 3 H), 1.91 (tt, J=8.37, 5.31 Hz, 1 H), 1.01 (br. s., 1 H), 0.89 (br. s., 1 H), 0.73 - 0.85 (m, 1 H), 0.58 (br. s., 1 H)。
【０２５２】
ステップ2:メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート
メチル5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロベンゾエート(1.33g、2.29mmol)及び10%Pd/C(触媒)のMeOH(20mL)中溶液を、水素雰囲気(15psi)下1.5時間撹拌した。溶液をセライトを通して濾過し、蒸発させて、標題化合物(1.26g、定量的)を薄黄色固体として得、これを更には精製せずに使用した。
【０２５３】
ステップ3:メチル2-アミノ-3-クロロ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート
メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート(1.60g、2.91mmol)及びNCS(0.39g、2.91mmol)のCH3CN(80mL)中溶液を、40℃で30分間撹拌した。更にNCS(0.39g、2.91mmol)を加え、反応混合物を40℃で更に30分間加熱し、シリカゲル上に蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.29g、76%)を薄ピンク色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.00 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.65 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 6.36 (br. s., 2 H), 5.85 (d, J=4.78 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 2.98 (d, J=4.88 Hz, 3 H), 2.15 - 2.30 (m, 1 H), 0.31 - 1.11 (m, 4 H)。
【０２５４】
ステップ4:メチル2-ブロモ-3-クロロ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート
亜硝酸ナトリウム(0.17g、2.42mmol)を、メチル2-アミノ-3-クロロ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート(1.29g、2.20mmol)のアセトニトリル(7.3ml)及び48%HBr水溶液(7.3ml)中0℃溶液に0℃で加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、臭化銅(I)(0.38g、2.64mmol)を加え、溶液を50℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.24g、86%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 7.50 - 7.63 (m, 4 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 5.79 (br. s., 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.01 (d, J=4.88 Hz, 3 H), 1.94 - 2.04 (m, 1 H), 0.76 - 1.09 (m, 3 H), 0.55 (br. s., 1 H)。
【０２５５】
ステップ5:6-(N-(4-ブロモ-3-クロロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
LiBH4(2.85ml、5.71mmol)溶液(THF中2M)を、メチル2-ブロモ-3-クロロ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート(1.24g、1.90mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(13.5ml)及びメタノール(1.3ml)中溶液に0℃で滴下添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、1M NaOHでクエンチした。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させた。粗製のアルコールをTHF(14mL)に溶解した。DIEA(1.0ml、5.71mmol)及びMOM-Cl(0.36ml、4.76mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜撹拌した。飽和NaHCO3を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.08g、85%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.42 (d, J=2.83 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 5.80 (br. s., 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.01 (d, J=4.98 Hz, 3 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 0.75 - 1.11 (m, 3 H), 0.58 (br. s., 1 H)。
【０２５６】
ステップ6:6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(4-ブロモ-3-クロロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.25g、0.38mmol)、酢酸カリウム(0.15g、1.50mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.031g、0.038mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.29g、1.13mmol)の1,4-ジオキサン(3.75ml)中溶液を脱気し、窒素でパージし、90℃で15時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、セライトを通して濾過し、蒸発させた。茶褐色残留物をTHF(5mL)、及び1M HCl(5mL)に溶解し、溶液を70℃で4時間加熱した。MeOH(2mL)を加え、溶液を70℃で更に15時間加熱し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(100%EtOAcから10%MeOH/CH2Cl2)により精製して、標題化合物を透明油状物として得た。MeOHを加え、沈殿物を真空濾過により集め、MeOHで洗浄し、乾燥して、標題化合物(0.0831g、39%)を薄黄褐色固体として得た。濾液を逆相クロマトグラフィー(5-100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、更に標題化合物(0.0146g、7%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (s, 1 H), 8.50 (d, J=4.68 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.94 - 8.02 (m, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 3 H), 7.28 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 2.84 (d, J=4.59 Hz, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 0.98 (br. s., 1 H), 0.82 (br. s., 2 H), 0.49 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 569.2 (M+H+)。
【０２５７】
[実施例16]
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸
【化３２】
2014524446.tif 000033
【０２５８】
ステップ1:5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-(メチルチオ)-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド。
【０２５９】
6-(N-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(2g、3.58mmol)、及びナトリウムチオメトキシド(0.685g、9.78mmol)の混合物を1:1CH3CN/イソプロパノール20mLに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水(60mL)を加えた。生成した黄色がかった固体を濾過し、水で洗浄して薄黄色固体を得、これを次のステップに使用した(1.6g、86%)。LCMS(m/z, ES+)=570(M+H+)。
【０２６０】
ステップ2:5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-(メチルスルホニル)-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
酢酸(5mL)中の5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-(メチルチオ)-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1g、1.756mmol)に、H2O2(1.630mL、15.96mmol)を注意深く加えた。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。得られた黄色懸濁液を濃縮し、氷浴中で冷却し、飽和NaHCO3を加えた。得られた黄色固体を濾過し、水で3回(15mLで3回)洗浄し、乾燥した。この物質を次のステップに使用した。(0.8g、83%)。LCMS(m/z, ES+)=602(M+H+)。
【０２６１】
ステップ3:6-(N-(4-アミノ-3-(メチルスルホニル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-(メチルスルホニル)-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.7g、1.164mmol)の1:1EtOH/酢酸エチル(10mL)中溶液に、塩化錫(II)(1.324g、6.98mmol)を加えた。反応物を70℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、反応物をEtOAcと水との間で分配した。得られた半粘稠性物を濾過(6時間)し、得られた固体(0.5g、75%)を次のステップにそのまま使用した。LCMS(m/z, ES+)=572(M+H+)。
【０２６２】
ステップ4:6-(N-(4-ブロモ-3-(メチルスルホニル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(4-アミノ-3-(メチルスルホニル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.4g、0.700mmol)のアセトニトリル(3mL)中溶液に、8M HBr(0.437mL、3.50mmol)を加えた。得られた溶液を氷水浴中で15分間冷却し、混合物を亜硝酸ナトリウム(0.072g、1.050mmol)の水(2mL)中溶液で5分かけて処理した。得られた黄色懸濁液を氷浴中で1.5時間撹拌し、次いで臭化銅(I)(0.201g、1.399mmol)で少しずつ5分かけて処理した。この暗茶褐色溶液を60℃に加温し、更に2時間撹拌を続けた。混合物を室温に冷却し、5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(6mL)とEtOAc(80mL)との混合物中に注ぎ入れた。相を分離し、水溶液を更にEtOAc(15mL)で2回抽出した。合わせたEtOAc溶液を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固して、黄色泡状物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1ヘキサン/EtOAcからEtOAcへの濃度勾配)に供して、標題化合物(0.3g、68%)を得た。LCMS(m/z, ES+)=635、637(M+H+)。
【０２６３】
ステップ5:(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸
6-(N-(4-ブロモ-3-(メチルスルホニル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(200mg、0.315mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(400mg、1.574mmol)、酢酸カリウム(154mg、1.574mmol)及びPd(II)(dppf)Cl2DCM錯体(12.85mg、0.016mmol)を加えた。混合物を窒素下80℃で撹拌した。4時間後、混合物を室温に冷却し、EtOAc(10mL)で希釈した。得られた溶液を水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発させた後、粗製の残留物をTHF(10mL)に溶解し、得られた溶液を氷水浴中で冷却した。溶液を1N HCl水溶液(1.574mL、1.574mmol)で、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(135mg、0.629mmol)で処理した。混合物を0℃で20分間撹拌し、次いで室温に加温した。18時間後、混合物を水とEtOAcとの間で分配し、相を分離した。水溶液をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc溶液を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固した。残留物をHPLC精製(ACN:水-0.1%ギ酸)に供して、純粋な生成物を得た(12mg、6.4%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.97 (br. s., 2H), 7.87 (d, J = 5.37 Hz, 2H), 7.56 - 7.64 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 6.15 - 6.37 (m, 1H), 5.77 - 5.92 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.13 (br. s., 3H), 3.00 (d, J = 2.34 Hz, 3H), 1.91 - 2.10 (m, 1H), 1.18 - 1.34 (m, 1H), 0.95 - 1.10 (m, 1H), 0.83 - 0.93 (m, 1H), 0.69 - 0.83 (m, 1H), 0.44 - 0.61 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 601 (M+H+)。
【０２６４】
[実施例17]
1-(2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)-4-メチル-2,6,7-トリオキサ-1-ボラビシクロ[2.2.2]オクタン-1-ウイドカリウム塩
【化３３】
2014524446.tif 000034
【０２６５】
(2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸(0.0750g、0.135mmol)及び1,1,1-トリス(ヒドロキシメチル)エタン(0.0180g、0.148mmol)の無水THF(6mL)中撹拌溶液に、活性化3オングストロームモレキュラーシーブス(0.400g)を加えた。得られた混合物を4時間加熱還流し、室温に冷却した。混合物を濾過して固体を除去し、濾液を減圧で濃縮乾固した。残留物を無水THF(5mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。溶液を1Mカリウムt-ブトキシド/THF(135μL、0.135mmol)を滴下添加することにより処理した。室温に加温した後、溶液を減圧で濃縮乾固して、標題化合物を薄黄色固体として定量的収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.48 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.98 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 7.07 - 7.18 (m, 3 H) 3.55 (s, 6 H) 3.28 (s, 3 H) 2.82 (d, J=3.4 Hz, 3 H) 2.10 - 2.23 (m, 1 H) 0.73 - 1.04 (m, 4 H) 0.45 (s, 3 H)。
【０２６６】
[実施例18]
((4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェノキシ)メチル)ボロン酸
【化３４】
2014524446.tif 000035
【０２６７】
ステップ1:6-(N-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.500g、1.24mmol)、(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ボロン酸(0.567g、2.49mmol)、酢酸銅(II)(0.451g、2.49mmol)、及びトリエチルアミン(1.00mL、7.12mmol)のDCM(25mL)中撹拌混合物を、粉体の3オングストロームモレキュラーシーブス1.00gで処理した。得られた混合物を、乾燥管を用いて空気下室温で撹拌して湿気を除去した。18時間後、混合物を更に(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ボロン酸250mgで処理し、室温で撹拌を続けた。更に8時間後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧で濃縮乾固した。黒色残留物をEtOAcに懸濁し、溶解していない固体をセライトを通して濾別した。濾液を減圧で濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCMから1:1DCM/EtOAcへの濃度勾配溶離)に供して、標題化合物(0.403g、56%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.39 - 8.47 (m, 1 H) 8.12 - 8.18 (m, 1 H) 7.92 - 7.99 (m, 2 H) 7.55 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.28 - 7.46 (m, 7 H) 7.13 (s, 1 H) 7.03 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 5.09 (s, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.5 Hz, 3 H) 2.25 - 2.35 (m, 1 H) 0.75 - 1.14 (m, 3 H) 0.32 - 0.58 (m, 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 585 (M+H+)。
【０２６８】
ステップ2:5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(4-ヒドロキシフェニル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.174g、0.298mmol)の3:1THF/EtOH(20mL)中溶液を、炭担持5%パラジウム(20mg)の存在下40psiで水素化に供した。3時間後、反応容器を窒素でパージし、触媒をセライトを通して濾別し、濾液を減圧で濃縮乾固した。残留物をDCM/ヘキサンで摩砕した。得られた固体を濾取し、真空乾固して、標題化合物(144mg、98%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.67 (br. s., 1 H) 8.44 (q, J=4.4 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.40 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 6.77 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 2.83 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 2.28 - 2.39 (m, 1 H) 0.76 - 1.11 (m, 3 H) 0.47 (br. s., 1 H).  LCMS (m/z, ES+) = 495 (M+H+)。
【０２６９】
ステップ3:((4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェノキシ)メチル)ボロン酸
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(4-ヒドロキシフェニル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(85.0mg、0.172mmol)、炭酸カリウム(0.119g、0.859mmol)、及び2-(ブロモメチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.152g、0.688mmol)のMeCN(3mL)中混合物を、密封チューブ中撹拌しながら65℃に加熱した。2時間後、混合物を室温に冷却し、濾過して固体を除去し、濾液を減圧で濃縮乾固した。残留物をRP-HPLC精製(C18、MeCN/水/0.1%ギ酸)に、続いてMeCN/水からの凍結乾燥に供して、標題化合物(77mg、81%)を白色粉体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.40 - 8.47 (m, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.03 (s, 2 H) 7.97 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.40 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 6.90 (d, J=9.1 Hz, 2 H) 3.58 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.5 Hz, 3 H) 2.24 - 2.38 (m, 1 H) 0.76 - 1.10 (m, 3 H) 0.47 (br. s., 1 H).  LCMS (m/z, ES+) = 553 (M+H+)。
【０２７０】
[実施例19]
((2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェノキシ)メチル)ボロン酸
【化３５】
2014524446.tif 000036
【０２７１】
ステップ1:6-(N-(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.00g、2.49mmol)、(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)ボロン酸(1.31g、4.97mmol)、酢酸銅(II)(0.903g、4.97mmol)、及びトリエチルアミン(2.00mL、14.4mmol)の無水DCM(25mL)中混合物を、粉体の3オングストロームモレキュラーシーブス(2.00g)で処理した。得られた混合物を、乾燥管を用いて空気下室温で撹拌して湿気を除去した。18時間後、混合物を更に(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)ボロン酸1.00gで処理した。更に18時間後、混合物をDCM(15mL)で希釈し、(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)ボロン酸1.30g、酢酸銅(II)0.900g、3オングストロームモレキュラーシーブス2.00g及びトリエチルアミン2mLで処理した。更に16時間後、混合物をセライトを通して濾過して固体を除去し、濾液を減圧で濃縮乾固した。残留物をEtOAcに懸濁し、溶解していない固体をセライトを通して濾別した。濾液を水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCMから7:3DCM/EtOAcへの濃度勾配)により精製し、続いてヘキサン/EtOAcから再結晶して、標題化合物(0.83g、54%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.40 - 8.47 (m, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 2 H) 7.69 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1 H) 7.30 - 7.48 (m, 7 H) 7.25 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 5.21 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 2.17 - 2.33 (m, 1 H) 0.75 - 1.09 (m, 3 H) 0.42 (br. s., 1 H).  LCMS (m/z, ES+) = 619, 621 (M+H+)。
【０２７２】
ステップ2:6-(N-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.300g、0.485mmol)の無水DCM(12mL)中溶液を、氷水浴中で冷却し、1M BCl3/DCM(2.00mL、2.00mmol)で処理した。氷浴中10分間撹拌した後、溶液を室温に加温した。次いでこの溶液を、同様の50mgスケール反応からの溶液と合わせ、撹拌しながら氷水50mL中に注ぎ入れた。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、数分間激しく撹拌し、相を分離した。EtOAc溶液を水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCMから1:1DCM/EtOAcへの濃度勾配)に供し、続いてヘキサン/EtOAcから再結晶して、標題化合物(0.110g、37%)を白色粉体として得た。上記クロマトグラフィーからの不純物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、RP-HPLC精製(C18、MeCN/水/0.1%ギ酸)に供して、追加の標題化合物(0.107g、36%)を合計収率73%として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.45 (s, 1 H) 8.40 - 8.48 (m, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.90 - 8.01 (m, 2 H) 7.61 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 3 H) 7.14 (s, 1 H) 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 3.30 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 2.20 - 2.34 (m, 1 H) 0.77 - 1.09 (m, 3 H) 0.43 (br. s., 1 H).  LCMS (m/z, ES+) = 529 (M+H+)。
【０２７３】
ステップ3:((2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェノキシ)メチル)ボロン酸
6-(N-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(65.0mg、0.123mmol)、炭酸カリウム(85.0mg、0.614mmol)、及び2-(ブロモメチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.109g、0.492mmol)の無水MeCN(4mL)中混合物を、密封チューブ中撹拌しながら65℃に加熱した。2時間後、混合物を室温に冷却し、濾過して固体を除去し、濾液を減圧で濃縮乾固した。残留物をRP-HPLC精製(C18、MeCN/水/0.1%ギ酸)に供し、続いてMeCN/水から凍結乾燥して、標題化合物(43mg、60%)を白色粉体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.40 - 8.47 (m, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.05 (s, 2 H) 7.97 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.00 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.5 Hz, 3 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 0.90 (br. s., 3 H) 0.45 (br. s., 1 H).  LCMS (m/z, ES+) = 587 (M+H+)。
【０２７４】
[実施例20]
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
【化３６】
2014524446.tif 000037
【０２７５】
ステップ1:メチル5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロベンゾエート
メチル5-フルオロ-2-ニトロベンゾエート(2.138g、10.73mmol)、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(4.0g、9.94mmol)及びK2CO3(4.12g、29.8mmol)のヘキサメチルホスホルアミド(25mL)中混合物を、密封チューブ中60℃で3日間撹拌した。室温に冷却し、混合物をEtOAcで希釈し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下に濃縮し、残留物をヘキサン中0-50%EtOAcで溶離したシリカゲル上でのフラッシングクロマトグラフィーにより精製して、生成物(3.2g、55%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.00 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=9.37 Hz, 2 H) 7.50 (dd, J=9.07, 2.63 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=8.68 Hz, 2 H) 5.81 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 3.02 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 1.86 - 1.96 (m, 1 H) 0.97 - 1.05 (m, 1 H) 0.89 (br. s., 2 H) 0.59 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 582 (M+H+)。
【０２７６】
ステップ2:メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート
メチル5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロベンゾエート(3.2g、5.50mmol)をメタノール(50mL)に溶解し、H2(H2風船)下にて10%Pd/C(0.586g、0.550mmol)の存在下室温で水素化を行った。混合物を6時間撹拌し、次いでこれをセライトのパッドに通すことにより濾過した。減圧下に濃縮し、これをヘキサンで2回濯いで、所望の生成物(3.0g、98%)を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=552(M+H+)。
【０２７７】
ステップ3:メチル2-ブロモ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート
メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート(1.6g、2.70mmol)のアセトニトリル(30mL)及び臭化水素(25mL、2.70mmol)中懸濁液を、0℃にて亜硝酸ナトリウム(0.205g、2.97mmol)水溶液で処理し、混合物を30分間撹拌し、臭化銅(I)(0.464g、3.24mmol)を同じ温度で少しずつ加えた。これを室温に加温し、次いで55℃に終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下に濃縮し、残留物をヘキサン中0-50%EtOAcで溶離したシリカゲル上でのフラッシングクロマトグラフィーにより精製して、生成物(0.92g、55%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (q, J=4.23 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.78, 5.46 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.88, 2.83 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.88 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 0.92 - 1.05 (br. s, 1 H) 0.87 (br. s., 2 H) 0.40 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 617 (M+H+)。
【０２７８】
ステップ4:6-(N-(4-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
LiBH4(1.593mL、3.19mmol)溶液(THF中2M)を、N2下0℃でメチル2-ブロモ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート(0.76g、1.062mmol)のテトラヒドロフラン(6.0mL)及びメタノール(0.600mL)中溶液に滴下添加した。混合物を同じ温度で3時間撹拌した。これを1M NaOHでクエンチし、次いでEtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAc(2回)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。これを濃縮乾固して、粗生成物(>99%)を黄褐色泡状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=587(M+H+)。
【０２７９】
ステップ5:6-(N-(4-ブロモ-3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
クロロ(メトキシ)メタン(0.201mL、2.65mmol)を、N2下6-(N-(4-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.724g、1.06mmol)及びDIEA(0.555mL、3.18mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に滴下添加した。混合物を50℃に終夜加熱した。室温に冷却し、NaHCO3水溶液を加え、水層をEtOAc(2回)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。粗製の残留物をヘキサン中0-50%EtOAcで溶離したシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、生成物(0.65g、97%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.90 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.57 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 3 H) 5.79 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 4.74 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.01 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 2.08 - 2.18 (m, 1 H) 0.75 - 1.14 (m, 3 H) 0.58 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 633 (M+H+)。
【０２８０】
ステップ6:5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(3-((メトキシメトキシ)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(4-ブロモ-3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(200mg、0.317mmol)、酢酸カリウム(124mg、1.267mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(161mg、0.633mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(25.9mg、0.032mmol)の1,4-ジオキサン(3.0ml)中混合物を、密封チューブ中N2下90℃で終夜維持した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、シリカゲル及びセライトのパッドを通して濾過し、次いで濃縮乾固して、粗生成物を黄褐色泡状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=679(M+H+)。
【０２８１】
ステップ7:(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)ボロン酸
粗製の5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(3-((メトキシメトキシ)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(215mg、0.317mmol)をメタノール(1.0mL)及びテトラヒドロフラン(4.0mL)に溶解した。HCl(4.0mL、4.00mmol)を加え、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(542mg、2.54mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。これをEtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAc(2回)で抽出した。有機相を10%Na2S2O3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下に濃縮し、残留物を逆相HPLC(0.05%TFAを含む10-100MeCN/H2O)により精製して、生成物(54mg、29%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (q, J=4.36 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.88, 5.37 Hz, 2 H) 7.31 - 7.53 (m, 5 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.24 (s, 2 H) 2.83 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.11 - 2.26 (m, 1 H) 1.01 (br. s., 1 H) 0.84 (br. s., 2 H) 0.52 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
【０２８２】
ステップ8:5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
HCl(1.0mL、1.000mmol)を、(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)ボロン酸(53mg、0.089mmol)のテトラヒドロフラン(1.0mL)及びメタノール(0.2mL)中溶液に加えた。混合物をN2下70℃に終夜加熱した。室温に冷却し、次いでこれを減圧下に蒸発乾固して、所望の生成物(46mg、97%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (br. s., 1 H) 8.49 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.98, 5.46 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 3 H) 7.19 (s, 1 H) 4.96 (s, 2 H) 3.42 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.09 - 2.21 (m, 1 H) 0.99 (br. s., 1 H) 0.81 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 0.50 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 535 (M+H+)。
【０２８３】
[実施例21]
(4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-シアノフェニル)ボロン酸
【化３７】
2014524446.tif 000038
【０２８４】
ステップ1:2-(4-クロロフェニル)-6-(N-(3-シアノ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-フルオロ-2-ニトロベンゾニトリル(0.656mL、5.73mmol)、2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(2.0g、4.77mmol)及びK2CO3(1.980g、14.32mmol)の1,2-ジメトキシエタン(20mL)及び水(5.0mL)中混合物を、密封チューブ中80℃に終夜加熱した。室温に冷却し、これをEtOAcで希釈した。混合物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。これを濃縮乾固して、粗生成物(>99%)を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=565(M+H+)。
【０２８５】
ステップ2:6-(N-(4-アミノ-3-シアノフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
Na2S2O4(4.98g、28.6mmol)の水(50mL)中溶液を、N2下室温で2-(4-クロロフェニル)-6-(N-(3-シアノ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(2.70g、4.77mmol)のTHF中溶液に滴下添加した。混合物を終夜撹拌した。更に水を加え、次いでEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下に濃縮し、粗製の残留物をDCM中0-15%EtOAcで溶離したシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、生成物(2.3g、83%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=535(M+H+)。
【０２８６】
ステップ3:6-(N-(4-ブロモ-3-シアノフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
tBuNO2(0.611ml、5.14mmol)を、CuBr2(0.918g、4.11mmol)のアセトニトリル(5mL)中溶液に滴下添加した。混合物を50℃に10分間加熱し、次いで6-(N-(4-アミノ-3-シアノフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.1g、2.056mmol)のアセトニトリル(25mL)中懸濁液を、上記混合物に少しずつ加えた。これを50℃で30分間撹拌し、次いで室温に冷却した。これを氷冷したHCl(1N)でクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を10%Na2S2O3及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮し、残留物をDCM中0-5%EtOAcで溶離したシリカゲル上でのフラッシングクロマトグラフィーにより精製して、生成物(0.64g、52%)を薄黄色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.84 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.58 - 7.64 (m, 3 H) 7.47 - 7.53 (m, 4 H) 5.80 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.03 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 1.91 - 2.00 (m, 1 H) 0.72 - 1.11 (m, 3 H) 0.55 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 600 (M+H+)。
【０２８７】
ステップ4:2-(4-クロロフェニル)-6-(N-(3-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(4-ブロモ-3-シアノフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(150mg、0.250mmol)、酢酸カリウム(98mg、1.002mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(127mg、0.501mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(20.5mg、0.025mmol)の1,4-ジオキサン(3ml)中混合物を、密封チューブ中N2下90℃で3時間維持した。LCMS(UV254)は、所望の生成物が47%、対応するボロン酸が53%(おそらくLC上で生成した?)であることを示した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、シリカゲル及びセライトのパッドを通して濾過し、次いで濃縮乾固して、粗生成物(>99%)を薄黄色泡状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=646(M+H+)。
【０２８８】
ステップ5:(4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-シアノフェニル)ボロン酸
粗製の2-(4-クロロフェニル)-6-(N-(3-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(162mg、0.251mmol)をテトラヒドロフラン(6.0mL)に溶解した。HCl(3.01mL、1.505mmol)を加え、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(429mg、2.006mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。これをEtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAc(2回)で抽出した。有機相を10%Na2S2O3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下に濃縮し、残留物を逆相HPLC(0.05%TFAを含む10-100MeCN/H2O)により精製して、生成物(88mg、62%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 - 8.74 (br.s., 1 H) 8.51 (q, J=4.49 Hz, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.74 - 7.79 (m, 2 H) 7.58 - 7.67 (m, 3 H) 7.22 (s, 1 H) 3.47 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H) 0.99 (br. s., 1 H) 0.85 (br. s., 2 H) 0.45 (br. s., 1 H).LCMS (m/z, ES+) = 564 (M+H+)。
【０２８９】
[実施例22]
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
【化３８】
2014524446.tif 000039
【０２９０】
ステップ1:5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-メチル-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(2.5g、4.48mmol)及びDABAL-Me3(1.366g、5.38mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中混合物に、窒素雰囲気下Pd2(dba)3(0.041g、0.045mmol)及びXantphos(0.052g、0.090mmol)を加え、反応物を100℃で0.5時間還流した。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノール(50mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、粗製物をDCMに再度溶解し、水で洗浄した。DCMを無水Na2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として収率82%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.93 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.17 - 7.27 (m, 4H), 5.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.22 - 3.44 (m, 3H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.47 - 2.66 (m, 3H), 1.88 - 2.11 (m, 1H), 1.03 (br. s., 1H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.62 (br. s., 1H). LCMS (m/z, ES+) = 538 (M+H+)。
【０２９１】
ステップ2:6-(N-(4-アミノ-3-メチルフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
エタノール(10mL)及びTHF(2mL)中の5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-メチル-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(2.0g、3.72mmol)に、Pd/C(0.396g)を加え、室温で12時間水素化に供した。反応混合物をセライトを通して濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させて、標題化合物を収率86%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.85 - 7.95 (m, 1H), 7.67 - 7.73 (m, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.11 - 7.26 (m, 1H), 6.59 - 6.68 (m, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 3.18 (s, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.10 - 2.17 (m, 1H), 1.37 - 1.51 (m, 1H), 1.08 - 1.19 (m, 1H), 0.91 - 1.06 (m, 1H), 0.45 - 0.92 (m, 1H).  LCMS (m/z, ES+) = 508 (M+H+)。
【０２９２】
ステップ3:5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(4-ヨード-3-メチルフェニル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(4-アミノ-3-メチルフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.0g、1.97mmol)を、5℃でt-ブタノール(2mL)中のp-TsOH(1.12g、5.91mmol)に加え、10分間撹拌した。次いで亜硝酸ナトリウム(0.272g、3.94mmol)及びKI(0.818g、4.93mmol)の水(1mL)中混合物を、反応混合物に加えた。同じ温度で15分間撹拌し、室温にし、60℃で15分間加熱した。水、重炭酸ナトリウム溶液及びチオ硫酸ナトリウム溶液(20mL)を順次加えた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として収率83%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.84 - 7.97 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.67 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 - 7.05 (m, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 3.25 (s, 3H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.85 (br. s., 2H), 0.61 (br. s., 1H).  LCMS (m/z, ES+) = 618 (M+H+)。
【０２９３】
ステップ4:5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
ビス(ピナコラト)ジボロン(103mg、0.404mmol)、[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(III)錯体(33.0mg、0.040mmol)及び酢酸カリウム(39.7mg、0.404mmol)に、窒素雰囲気下5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(4-ヨード-3-メチルフェニル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(50mg、0.081mmol)及び1,4-ジオキサン(2mL)を加え、80℃で12時間撹拌した。生成物及び脱ヨウ化生成物は80:20の比で生成した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。酢酸エチル溶液を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に蒸発させた。粗製物をRP-HPLC(ACN/水/0.1%ギ酸)により精製して、標題化合物を収率5%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.44 - 8.56 (m, 1H), 7.90 - 8.05 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.12 - 7.25 (m, 3H), 6.77 (s, 0H), 2.84 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.28 (s, 12H), 0.98 (br. s., 1H), 0.79 (br. s., 2H), 0.51 (br. s., 1H). LCMS (m/z, ES+) = 619 (M+H+)。
【０２９４】
[実施例23]
(2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェネチル)ボロン酸
【化３９】
2014524446.tif 000040
【０２９５】
ステップ1:6-(N-(3-クロロ-4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)エチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(3-クロロ-4-ビニルフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(200mg、0.371mmol)のTHF(2mL)中懸濁液を、窒素下ビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(6.2mg、0.0091mmol)及びジフェニルホスフィノブタン(7.9mg、0.019mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に加えた。10分後、ピナコールボラン(THF中1M)(1.1mL、1.11mmol)を加え、混合物を室温で3日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン:メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、6-(N-(3-クロロ-4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)エチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド60%を含む混合物158mgを得た。この物質を更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=667(M+H+)。
【０２９６】
ステップ2:(2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェネチル)ボロン酸
過ヨウ素酸ナトリウム(722mg、3.37mmol)及び1N HCl水溶液(2.70mL、2.70mmol)を、6-(N-(3-クロロ-4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)エチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(150mg、0.225mmol)のTHF(3mL)中冷却(0℃)溶液に加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相HPLC(C18、0.1%ギ酸を含むアセトニトリル:水)に供して、標題化合物33mg(25%)を白色粉体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 - 8.51 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H) 7.59 (s, 2 H) 7.46 - 7.51 (m, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 3 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 3.37 (s, 3 H) 2.79 - 2.87 (m, 3 H) 2.62 - 2.74 (m, 2 H) 2.11 - 2.24 (m, 1 H) 0.93 - 1.09 (m, 1 H) 0.75 - 0.93 (m, 4 H) 0.46 (m, 1 H).  LCMS (m/z, ES+) = 585 (M+H+)。
【０２９７】
[実施例24]
5-シクロプロピル-6-(N-(7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
【化４０】
2014524446.tif 000041
【０２９８】
ステップ1:メチル5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロ-2-ニトロベンゾエート
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.850g、4.60mmol)、メチル3,5-ジフルオロ-2-ニトロベンゾエート(1.996g、9.19mmol)及びNa2CO3(1.462g、13.79mmol)のヘキサメチルホスホルアミド(25mL)中混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0-35%EtOAc)により精製して、メチル5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロ-2-ニトロベンゾエート(1.61g、収率58%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.62 (br. s., 1 H), 0.79 - 0.95 (m, 2 H), 0.96 - 1.11 (m, 1 H), 1.84 - 1.97 (m, 1 H), 3.01 (d, J=5.0 Hz, 3 H), 3.31 - 3.36 (m, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 5.82 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.50 - 7.54 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.83 - 7.92 (m, 2 H). LCMS (m/z, ES+) = 600.2 (M+H+)。
【０２９９】
ステップ2:メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロベンゾエート
メチル5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロ-2-ニトロベンゾエート(810mg、1.351mmol)及びPd/C(10重量%、144mg、0.135mmol)の懸濁液を、水素(1atm)下THF(10.0mL)及びMeOH(5.0mL)中で終夜撹拌した。混合物を45μmのディスクを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0-50%EtOAc)により精製して、メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロベンゾエート(601mg、収率78%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81 - 1.11 (m, 3 H), 2.14 - 2.26 (m, 1 H), 2.91 - 3.03 (m, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 5.80 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 5.88 (br. s., 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 7.40 (dd, J=12.1, 2.5 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.80 (dd, J=2.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.84 - 7.94 (m, 2 H). LCMS (m/z, ES+) = 570.3 (M+H+)。
【０３００】
ステップ3:メチル2-ブロモ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロベンゾエート
メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロベンゾエート(601mg、1.055mmol)のアセトニトリル(6mL)及び濃HBr(6mL、48%水溶液)中溶液を、氷水浴中で冷却し、次いで亜硝酸ナトリウム(95mg、1.372mmol)の水(1mL)中溶液で処理した。15分後、臭化銅(I)(182mg、1.266mmol)を混合物に加えた。次いで混合物を50℃に加熱した。30分後、溶液を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。重硫酸ナトリウム(15mL、5%水溶液)及び飽和NaHCO3水溶液(20mL)を溶液に加えた。有機相を分離し、ブライン(40mL)により洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0-35%EtOAc)により精製して、メチル2-ブロモ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロベンゾエート(430mg、収率64%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.55 (br. s., 1 H), 0.75 - 0.93 (m, 2 H), 0.97 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 1.88 - 2.04 (m, 1 H), 3.01 (d, J=4.9 Hz, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 5.72 - 5.85 (m, 1 H), 7.21 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.33 (dd, J=10.0, 2.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=2.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H). LCMS (m/z, ES+) = 633, 635 (M+H+)。
【０３０１】
ステップ4:6-(N-(4-ブロモ-3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
LiBH4(1.018mL、2M)のTHF中溶液を、0℃でメチル2-ブロモ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロベンゾエート(430mg、0.679mmol)のMeOH(0.5mL)及びTHF(5.0mL)中溶液に滴下添加した。0.5時間後、クエン酸(4.0mL、5重量%)を混合物に加えた。次いで有機溶媒を減圧下に除去した。残留物をDCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、6-(N-(4-ブロモ-3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(400mg、収率97%)を白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.57 (br. s., 1 H), 0.71 - 0.88 (m, 2 H), 0.93 - 1.06 (m, 1 H), 1.96 - 2.02 (m, 1 H), 2.63 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 2.96 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 4.67 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 5.96 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.08 - 7.21 (m, 3 H), 7.31 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.82 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 2 H). LCMS (m/z, ES+) = 605, 607 (M+H+)。
【０３０２】
ステップ5:6-(N-(4-ブロモ-3-フルオロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(4-ブロモ-3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(350mg、0.578mmol)、DIPEA(0.303mL、1.734mmol)及びMOM-Cl(0.110mL、1.445mmol)のTHF(3.0mL)中混合物を、密封チューブ中50℃で撹拌した。23時間後、溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0-40%EtOAc)により精製して、6-(N-(4-ブロモ-3-フルオロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(303mg、収率70%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.59 (br. s., 1 H), 0.74 - 0.94 (m, 2 H), 0.94 - 1.10 (m, 1 H), 1.99 - 2.12 (m, 1 H), 3.00 (d, J=4.9 Hz, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 5.85 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.33 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.83 - 7.92 (m, 2 H). LCMS (m/z, ES+) = 649, 651 (M+H+)。
【０３０３】
ステップ6:5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(4-ブロモ-3-フルオロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(300mg、0.462mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(293mg、1.155mmol)、酢酸カリウム(181mg、1.848mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(37.7mg、0.046mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)中混合物を、N2下密封チューブ中90℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、シリカゲル及びセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、次いで濃縮乾固して、粗生成物(306mg)(標題化合物68%、脱ボリル化副生成物26%)を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=697(M+H+)。
【０３０４】
ステップ7:5-シクロプロピル-6-(N-(7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
塩酸水溶液(4mL、1N)を、5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(306mg)のTHF(4.0mL)及びMeOH(0.8mL)中溶液に加えた。混合物をN2下70℃に終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、有機溶媒を減圧下に除去した。粗製物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。次いでMeOH(6mL)を粗製物に加え、15分間撹拌した。白色固体が生成し、これを濾過して、粗生成物170mg(純度90%)を得た。粗生成物50mgをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0-100%EtOAc、次いでDCM中0-10%MeOH)により精製して、5-シクロプロピル-6-(N-(7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(17mg、収率6.24%)を得た。更に粗生成物120mgをMeOHで洗浄し、乾燥して、5-シクロプロピル-6-(N-(7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(106mg、収率36.6%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 (br. s., 1 H), 0.81 (br. s., 2 H), 0.97 (br. s., 1 H), 2.06 (br. s., 1 H), 2.84 (d, J=4.3 Hz, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 4.95 (s, 2 H), 7.02 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.41 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 7.97 (dd, J=8.5, 5.6 Hz, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 8.49 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 553 (M+H+)。
【０３０５】
[実施例25]
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-4-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
【化４１】
2014524446.tif 000042
【０３０６】
ステップ1:6-(N-(3-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロパ-1-エン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(327mg、0.552mmol)、アリルアルコール(0.475mL、6.9mmol)、酢酸パラジウム(II)(29mg、0.132mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(108mg、0.26mmol)及びトリエチルアミン(0.7mL、4.9mmol)のDMSO(2mL)及び1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート(2mL)中混合物を、密封チューブ中135℃で59時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲル(ヘキサン:酢酸エチル)上でクロマトグラフィーにかけて、6-(N-(3-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロパ-1-エン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド75mg(24%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.84 - 7.97 (m, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.37 - 7.41 (m, 1 H) 7.29 - 7.32 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 3 H) 5.77 - 5.97 (m, 1 H) 5.51 - 5.63 (m, 1 H) 5.17 (s, 1 H) 4.34 - 4.46 (m, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.00 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 2.1 (m, 1 H) 0.99 - 1.10 (m, 1 H) 0.77 - 0.93 (m, 2 H) 0.48 - 0.73 (m, 1 H).  ).  LCMS (m/z, ES+) = 569 (M+H+)。
【０３０７】
ステップ2:6-(N-(3-クロロ-4-(3-(メトキシメトキシ)プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
メチルクロロメチルエーテル(0.024mL、0.321mmol)を、6-(N-(3-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロパ-1-エン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(83mg、0.146mmol)及びDIEA(0.076mL、0.438mmol)のジクロロメタン(2mL)中混合物に加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、6-(N-(3-クロロ-4-(3-(メトキシメトキシ)プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを白色泡状物として得た(76mg、85%)。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 7.89 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.38 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 5.77 - 5.94 (m, 1 H) 5.56 (s, 1 H) 5.31 (s, 1 H) 5.22 (s, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 4.34 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 3.00 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 1.87 - 2.29 (m, 1 H) 0.14 - 1.47 (m, 4 H).  LCMS (m/z, ES+) = 613 (M+H+)。
【０３０８】
ステップ3:6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-4-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
ビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(2.054mg、3.06μmol)及びジフェニルホスフィノブタン(2.61mg、6.12μmol)を、窒素下THF(1mL)に溶解した。6-(N-(3-クロロ-4-(3-(メトキシメトキシ)プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(75mg、0.122mmol)のTHF(1mL)中溶液を加えた。10分間撹拌した後、ピナコールボラン(THF中1M)(0.367mL、0.367mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサン:EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、標題化合物47%を含む混合物を得た。この物質に、THF(1mL)及び1N HCl水溶液(1mL、1.00mmol)を加えた。70℃で18時間加熱した後、溶媒を蒸発させ、残留物を逆相HPLC(C18、0.1%ギ酸を含むアセトニトリル:水)により精製して、標題化合物(7.8mg、10.2%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (s, 1 H) 8.41 - 8.50 (m, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.90 - 8.01 (m, 2 H) 7.32 - 7.52 (m, 5 H) 7.17 (s, 1 H) 4.12 - 4.27 (m, 1 H) 3.62 - 3.83 (m, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H) 1.17 - 1.32 (m, 1 H) 0.92 - 1.06 (m, 2 H) 0.72 - 0.90 (m, 2 H) 0.46 (m, 1 H).  LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
【０３０９】
[実施例26]
(3-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェネチル)ボロン酸
【化４２】
2014524446.tif 000043
【０３１０】
ステップ1:エチル6-((3-ブロモフェニル)アミノ)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート
エチル6-アミノ-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(1.00g、2.95mmol)、(3-ブロモフェニル)ボロン酸(1.184g、5.89mmol)、酢酸銅(II)(0.803g、4.42mmol)、トリエチルアミン(1.232mL、8.84mmol)及び4Aモレキュラーシーブス(2g)の混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル(ヘキサン:EtOAc)上でのクロマトグラフィーにより精製して、エチル6-((3-ブロモフェニル)アミノ)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(740mg、51%)を得た。LCMS(m/z, ES+)=494、496(M+H、M+2)。
【０３１１】
ステップ2:エチル6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート
リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(THF中1M)(1.93mL、1.93mmol)を、-78℃でエチル6-((3-ブロモフェニル)アミノ)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(734mg、1.48mmol)のTHF(10mL)中溶液に滴下添加した。混合物を45分間撹拌し、次いでメタンスルホニルクロリド(0.463mL、5.94mmol)のTHF(1.5mL)中溶液を-78℃で加えた。添加完了後、反応混合物を室温に終夜加温した。水及びEtOAcを加えた。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)により精製して、エチル6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(318mg、37%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (s, 1 H) 8.03 - 8.13 (m, 2 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.43 (s, 4 H) 7.30 - 7.39 (m, 1 H) 4.26 - 4.41 (m, 2 H) 3.42 (s, 3 H) 2.12 - 2.26 (m, 1 H) 1.28 - 1.37 (m, 3 H) 0.71 - 1.14 (m, 4 H) 0.41 (m, 1 H).  %).  LCMS (m/z, ES+) = 572, 574 (M+H, M+2)。
【０３１２】
ステップ3:6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボン酸
水酸化リチウム1水和物(68.5mg、1.630mmol)を、エチル6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(311mg、0.543mmol)のTHF:MeOH:水/3:1:1(10mL)中懸濁液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を2N HCl水溶液で酸性化し、揮発性溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAcと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボン酸(309mg、定量的)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.01 - 8.13 (m, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.54 (t, J=1.95 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.21, 1.37 Hz, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 2.11 (s, 1 H) 0.74 - 1.18 (m, 3 H) 0.48 - 0.74 (m, 1 H).  LCMS (m/z, ES+) = 544, 546 (M+H, M+2)。
【０３１３】
ステップ4:6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
HATU(237mg、0.624mmol)を、6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボン酸(283mg、0.520mmol)、メチルアミン塩酸塩(70.2mg、1.040mmol)及びDIEA(0.318mL、1.819mmol)のDMF(2mL)中溶液に室温で加えた。混合物を1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(230mg、79%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.96 (dd, J=8.98, 5.47 Hz, 2 H) 7.60 (t, J=2.05 Hz, 1 H) 7.27 - 7.54 (m, 5 H) 7.18 (s, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 2.07 - 2.22 (m, 1 H) 0.65 - 1.09 (m, 3 H) 0.41 (m, 1 H).  LCMS (m/z, ES+) = 557, 559 (M+H, M+2)。
【０３１４】
ステップ5:5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-ビニルフェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(221mg、0.396mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.134mL、0.793mmol),[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(32.4mg、0.040mmol)及び炭酸ナトリウム(126mg、1.189mmol)のジオキサン:水/4:1(5mL)中混合物を、マイクロ波反応器中130℃で30分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)により精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-ビニルフェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(171mg、純度85%)を粘着性灰白色泡状物として得た。LCMS(m/z, ES+)=505(M+H+)。この物質を更には精製せずに次のステップに使用した。
【０３１５】
ステップ6:5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)エチル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
ビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(5.29mg、7.88μmol)及びジフェニルホスフィノブタン(6.72mg、0.016mmol)を、窒素下THF(2mL)に溶解した。5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-ビニルフェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(159mg、0.315mmol)のTHF(2mL)中懸濁液を加えた。10分間撹拌した後、ピナコールボラン(THF中1M)(0.95mL、0.945mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール)に供して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)エチル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(75mg、38%、純度82%)を得た。この物質を更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=633(M+H+)。
【０３１６】
ステップ7:(3-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェネチル)ボロン酸
過ヨウ素酸ナトリウム(380mg、1.78mmol)及び1N HCl水溶液(1.5mL、1.5mmol)を、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)エチル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(75mg、0.119mmol)のTHF(3mL)中冷却(0℃)溶液に加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温に加温した。1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を分離し、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相HPLC(C18、0.1%ギ酸を含むアセトニトリル:水)に供して、標題化合物(22mg、34%)を白色粉体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.42 - 8.53 (m, 1 H) 8.06 - 8.13 (m, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H) 7.55 (s, 2 H) 7.34 - 7.46 (m, 3 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.14 - 7.18 (m, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 2.83 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.58 - 2.67 (m, 2 H) 2.48 - 2.55 (m, 3 H) 2.15 - 2.31 (m, 1 H) 0.94 - 1.11 (m, 1 H) 0.75 - 0.94 (m, 4 H) 0.47 (m, 1 H).  LCMS (m/z, ES+) = 551 (M+H+)。
【０３１７】
[実施例27]
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
【化４３】
2014524446.tif 000044
【０３１８】
ステップ1:6-(N-(3-クロロ-4-ビニルフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.00g、1.69mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(138mg、0.169mmol)、炭酸ナトリウム(537mg、5.07mmol)及びビニルボロン酸ピナコールエステル(0.573mL、3.38mmol)の1,4-ジオキサンと水との9:1混合物(20mL)中混合物を脱気し、80℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで水中に注ぎ入れ、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。薄茶褐色油状残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から50%EtOAcへの濃度勾配)により精製して、標題化合物(821mg、90%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (q, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 1H), 7.92 - 8.02 (m, 2H), 7.70 - 7.76 (m, 1H), 7.34 - 7.47 (m, 4H), 7.17 - 7.24 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 3.39 - 3.47 (m, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.04 - 2.16 (m, 1H), 0.73 - 1.03 (m, 3H), 0.36 - 0.55 (m, 1H).  LCMS (m/z, ES+) = 539 (M+H+)。
【０３１９】
ステップ2:6-(N-(3-クロロ-4-ホルミルフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(3-クロロ-4-ビニルフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(890mg、1.65mmol)の1:1THF/水(36mL)中懸濁液を、四酸化オスミウムの溶液(t-ブタノール中2.5%、0.415mL、0.033mmol)で処理し、数分間撹拌した。得られた溶液を過ヨウ素酸ナトリウム(883mg、4.13mmol)で処理し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1:1水/ブライン(1回)、次いでブライン(1回)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、濾過し、濾液をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から50%EtOAcへの濃度勾配)により精製して、標題化合物(0.45g、50%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23 (s, 1H), 8.45 - 8.53 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 - 8.01 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.35 - 7.46 (m, 3H), 7.31 (dd, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 1.89 - 1.98 (m, 1H), 0.68 - 1.02 (m, 3H), 0.42 - 0.58 (m, 1H).  LCMS (m/z, ES+) = 541 (M+H+)。
【０３２０】
ステップ3:6-(N-(3-クロロ-4-(1-ヒドロキシアリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(3-クロロ-4-ホルミルフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.25g、0.46mmol)のTHF(10mL)中溶液を、0℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロミド(THF中1M、1.02mL)で処理した。浴が溶融するように、反応混合物を室温に加温した。5時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム中に注ぎ入れ、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から60%EtOAcへの濃度勾配)により精製して、標題化合物(188mg、72%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (q, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 7.36 - 7.56 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.90 (ddd, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.22 (dt, 1H), 5.04 - 5.11 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.09 - 2.19 (m, 1H), 0.76 - 1.07 (m, 3H), 0.39 - 0.54 (m, 1H).  LCMS (m/z, ES+) = 569 (M+H+)。
【０３２１】
ステップ4:6-(N-(3-クロロ-4-(1-(メトキシメトキシ)アリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(3-クロロ-4-(1-ヒドロキシアリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(210mg、0.37mmol)のTHF(7mL)中溶液に、DIEA(0.084mL、0.48mmol)及びクロロメチルメチルエーテル(0.16mL、2.12mmol)を加えた。反応混合物を50℃で終夜加熱した。更にDIEA(0.32mL、1.85mmol)を加え、更に5時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から60%EtOAcへの濃度勾配)により精製して、標題化合物(175mg、77%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (q, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 - 8.00 (m, 2H), 7.36 - 7.53 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.88 (ddd, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.18 - 5.30 (m, 2H), 4.66 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 3.38 - 3.46 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.08 - 2.17 (m, 1H), 0.92 - 1.06 (m, 1H), 0.75 - 0.91 (m, 2H), 0.39 - 0.51 (m, 1H).  LCMS (m/z, ES+) = 613 (M+H+)。
【０３２２】
ステップ5:6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(3-クロロ-4-(1-(メトキシメトキシ)アリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(125mg、0.20mmol)のTHF(10mL)中溶液を、Rh(CO)Cl(PPh3)2(14mg、0.02mmol)で処理し、窒素でパージし、ピナコールボランの溶液(THF中1M、1.22mL)で処理した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残留物をTHF(10mL)に溶解し、(Ir(COD)Cl)2(13.7mg、0.02mmol)及びDPPE(16.3mg、0.041mmol)で処理した。5分間撹拌した後、ピナコールボランの溶液(THF中1M、1.22mL)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、減圧下に濃縮した。別途、同じステップ順を用い、6-(N-(3-クロロ-4-(1-(メトキシメトキシ)アリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(49mg、0.08mmol)で、同一の試薬を比例する量用いて、上記手順を繰り返した。これら両方の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から100%EtOAcへの濃度勾配)による精製に供して、淡黄色油状物を得、これを特性評価せずに次に使用した。油状物をTHF(5mL)及び1N HCl(5mL)に溶解し、70℃で16時間加熱し、この時点でメタノール(1mL)を加え、1時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0から100%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中0から3.5%メタノールへの濃度勾配)により精製して、標題化合物(32mg、2ステップで19%)を灰白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.45 (q, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 - 8.01 (m, 2H), 7.34 - 7.54 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.32 (t, 1H), 3.38 - 3.44 (m, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 2.09 - 2.21 (m, 1H), 1.49 - 1.63 (m, 1H), 0.76 - 1.09 (m, 5H), 0.35 - 0.55 (m, 1H).  LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
【０３２３】
[実施例28]
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー1
【化４４】
2014524446.tif 000045
【０３２４】
ステップ1:6-(N-(3-クロロ-4-(1-ヒドロキシアリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー1及び2
6-(N-(3-クロロ-4-ホルミルフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.17g、2.16mmol)のTHF(20mL)中溶液を、0℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロミド(THF中1M、4.76mL)で処理した。浴が溶融するように、反応混合物を室温に加温した。数時間後、更にビニルマグネシウムブロミド(0.43mL)を加えた。撹拌を続け、反応混合物を飽和塩化アンモニウム中に注ぎ入れ、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から60%EtOAcへの濃度勾配)により精製して、標題化合物(0.87g、71%)を白色泡状物として得た。エナンチオマーを超臨界流体クロマトグラフィー(Chiral Tech ADH、30%メタノール、140bar、40℃、90mL/分)により分離した。両方のエナンチオマーは白色泡状物であった。より早く溶離するエナンチオマー1の重量は380mgであり、後で溶離するエナンチオマー2の重量は370mgであった。エナンチオマー#1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (q, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 7.35 - 7.55 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.90 (ddd, 1H), 5.70 (d, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.22 (dt, 1H), 5.08 (dt, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.10 - 2.20 (m, 1H), 0.77 - 1.06 (m, 3H), 0.40 - 0.53 (m, 1H).  LCMS (m/z, ES+) = 569 (M+H+)。エナンチオマー#2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (q, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 7.36 - 7.56 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.90 (ddd, 1H), 5.70 (d, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.22 (dt, 1H), 5.08 (dt, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.09 - 2.20 (m, 1H), 0.76 - 1.06 (m, 3H), 0.40 - 0.54 (m, 1H).  LCMS (m/z, ES+) = 569 (M+H+)。
【０３２５】
ステップ2:6-(N-(3-クロロ-4-(1-(メトキシメトキシ)アリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー1
6-(N-(3-クロロ-4-(1-ヒドロキシアリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー1(350mg、0.62mmol)のTHF(10mL)中溶液に、DIEA(0.32mL、1.85mmol)及びクロロメチルメチルエーテル(0.12mL、1.54mmol)を加えた。反応混合物を50℃で終夜加熱した。更にDIEA(0.32mL、1.85mmol)及びクロロメチルメチルエーテル(0.12mL、1.54mmol)を加え、更に24時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から50%EtOAcへの濃度勾配)により精製して、標題化合物(350mg、93%)を無色半固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (q, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 - 7.99 (m, 2H), 7.35 - 7.52 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.87 (ddd, 1H), 5.36 (d, 1H), 5.17 - 5.29 (m, 2H), 4.65 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 0.92 - 1.04 (m, 1H), 0.73 - 0.89 (m, 2H), 0.37 - 0.50 (m, 1H).  LCMS (m/z, ES+) = 613 (M+H+)。
【０３２６】
ステップ5:6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー1
6-(N-(3-クロロ-4-(1-(メトキシメトキシ)アリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー1(52mg、0.085mmol)のTHF(5mL)中溶液を、(Ir(COD)Cl)2(5.7mg、8.5μmol)及びDPPE(6.8mg、0.017mmol)で処理した。25分間撹拌した後、ピナコールボランの溶液(THF中1M、0.25mL)を加えた。反応混合物を0.5時間撹拌し、減圧下に濃縮した。別途、6-(N-(3-クロロ-4-(1-(メトキシメトキシ)アリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー1(296mg、0.48mmol)で、試薬を比例する量用いて、上記手順を繰り返した。2種の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から100%EtOAcへの濃度勾配)による精製に供して、無色油状物を得、これを特性評価せずに次に使用した。油状物をTHF(10mL)、1N HCl(10mL)及びMeOH(1mL)に溶解し、70℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0から100%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中0から3.5%メタノールへの濃度勾配)により精製し、続いて凍結乾燥して、標題化合物(85mg、2ステップで25%)をフワフワした白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.40 - 8.49 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 - 8.03 (m, 2H), 7.34 - 7.56 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.29 - 5.37 (m, 1H),3.38 - 3.46 (m, 3H), 2.84 (d, 3H), 2.37 - 2.47 (m, 1H), 2.10 - 2.22 (m, 1H), 1.50 - 1.73 (m, 1H), 0.75 - 1.08 (m, 5H), 0.37 - 0.56 (m, 1H).  LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
【０３２７】
[実施例29]
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー2
【化４５】
2014524446.tif 000046
【０３２８】
ステップ1:6-(N-(3-クロロ-4-(1-(メトキシメトキシ)アリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー2
6-(N-(3-クロロ-4-(1-ヒドロキシアリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー2(340mg、0.58mmol)のTHF(7mL)中溶液に、DIEA(0.42mL、2.39mmol)及びクロロメチルメチルエーテル(0.14mL、1.79mmol)を加えた。反応混合物を50℃で終夜加熱した。更にDIEA(0.42mL、2.39mmol)及びクロロメチルメチルエーテル(0.14mL、1.79mmol)を加え、更に24時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から50%EtOAcへの濃度勾配)により精製して、標題化合物(342mg、93%)を無色半固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 - 8.51 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 - 8.02 (m, 2H), 7.37 - 7.54 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 5.89 (ddd, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.18 - 5.32 (m, 2H), 4.67 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 2.08 - 2.19 (m, 1H), 0.77 - 1.06 (m, 3H), 0.41 - 0.51 (m, 1H).  LCMS (m/z, ES+) = 613 (M+H+)。
【０３２９】
ステップ2:6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー2
6-(N-(3-クロロ-4-(1-(メトキシメトキシ)アリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー2(340mg、0.56mmol)のTHF(15mL)中溶液を、(Ir(COD)Cl)2(37mg、0.055mmol)及びDPPE(44mg、0.11mmol)で処理した。30分間撹拌した後、ピナコールボランの溶液(THF中1M、1.66mL)を加えた。反応混合物を0.5時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から100%EtOAcへの濃度勾配)による精製に供して無色油状物を得、これを特性評価せずに次に使用した。油状物をTHF(10mL)、1N HCl(10mL)及びMeOH(1mL)に溶解し、70℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0から100%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中0から3.5%メタノールへの濃度勾配)により精製し、続いて凍結乾燥して、標題化合物(124mg、2ステップで38%)をフワフワした白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.42 - 8.49 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 - 8.02 (m, 2H), 7.35 - 7.55 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.33 (t, 1H), 3.39 - 3.45 (m, 3H), 2.84 (d, 3H), 2.37 - 2.47 (m, 1H), 2.12 - 2.22 (m, 1H), 1.49 - 1.64 (m, 1H), 0.77 - 1.07 (m, 5H), 0.41 - 0.52 (m, 1H).  LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
【０３３０】
[実施例30]
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(1-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,2]オキサボリニン-6-イル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
【化４６】
2014524446.tif 000047
【０３３１】
ステップ1:ジメチル2-(5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロフェニル)マロネート
Cs2CO3(17.5g、53.8mmol)のDMF(20ml)中撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下ジメチルマロネート(2.57mL、22.4mmol)を室温で加えた。これに続き、超音波処理した6-(N-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(10.0g、17.9mmol)のDMF(50mL)中溶液を室温で滴下添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(40mLで3回)で抽出した。有機層を水(50mLで3回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固した。粗生成物をエーテルで摩砕し、固体を濾取して、標題化合物を収率68%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 - 8.00 (m, 2H), 7.36 - 7.51 (m, 3H), 7.26 - 7.31 (m, 1H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 5.45 - 5.56 (m, 1H), 3.52 - 3.64 (m, 9H), 2.84 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.88 - 2.03 (m, 1H), 0.82 - 1.00 (m, 2H), 0.69 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 0.29 - 0.50 (m, 1H).  LCMS (m/z, ES+) = 654 (M+H+)。
【０３３２】
ステップ2:2-(5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロフェニル)酢酸
ジメチル2-(5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロフェニル)マロネート(10.0g、15.3mmol)の1:1:1THF/MeOH/水中撹拌溶液に、3N NaOH水溶液(20mL)を加えた。得られた混合物を55℃で15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、5N HCl水溶液で処理してpHを5にした。水層を酢酸エチル(30mLで3回)で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固した。残留物をメタノール及びエーテルで摩砕し、固体を濾取して、標題化合物を収率75%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.52 (br. s., 1 H) 8.49 (q, J=4.23 Hz, 1 H) 8.09 - 8.15 (m, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.96 (d, J=3.32 Hz, 4 H) 7.31 - 7.44 (m, 4 H) 7.25 (s, 1 H) 3.98 (s, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 0.85 (d, J=3.13 Hz, 3 H) 0.48 (br. s., 1 H).  LCMS (m/z, ES+) = 583 (M+H+)。
【０３３３】
ステップ3:メチル2-(5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロフェニル)アセテート
2-(5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロフェニル)酢酸(2.00g、3.44mmol)の1:1DMF/MeOH(10mL)中撹拌溶液に、ヘキサン中2M TMS-ジアゾメタン(0.786g、6.88mmol)を0℃で加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応物を水で希釈し、EtOAc中に抽出した。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固して、標題化合物を収率70%で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.04 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 7.88 (br. s., 0 H) 7.80 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 7.46 (s, 1 H) 7.44 (br. s., 1 H) 7.28 (dd, J=9.18, 1.95 Hz, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 3 H) 6.13 (br. s., 1 H) 3.88 (s, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 2.93 (d, J=2.93 Hz, 3 H) 2.88 (s, 2 H) 2.79 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 0.67 - 0.98 (m, 3 H) 0.49 (br. s., 1 H).  LCMS (m/z, ES+) = 596 (M+H+)。
【０３３４】
ステップ4:メチル2-(2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)アセテート
メチル2-(5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル-カルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロフェニル)アセテート(1.00g、1.68mmol)のTHF(10mL)中溶液を、炭担持20%パラジウムの存在下大気圧水素化に供した。10時間後、反応容器を窒素でパージし、触媒をセライトを通して濾別し、濾液を減圧で濃縮乾固した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc)に供して、標題化合物を収率65%で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.84 - 7.92 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 3 H) 7.18 (t, J=8.60 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=8.40 Hz, 1 H) 5.84 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 4.11 - 4.19 (m, 2 H) 3.68 (s, 3H) 3.52 (s, 2 H) 3.14 - 3.20 (m, 3 H) 2.94 - 3.02 (m, 3 H) 2.21 - 2.30 (m, 1 H) 0.96 (br. s., 2 H).  LCMS (m/z, ES+) = 566 (M+H+)。
【０３３５】
ステップ5:6-(N-(4-アミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
メチル2-(2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)アセテート(500mg、0.884mmol)のTHF(6mL)中溶液に、0℃で3.5M水素化アルミニウムリチウム/THF(0.20mL、0.71mmol)を加えた。0℃で45分間撹拌した後、水性の後処理を行い、続いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc)を行って、標題化合物を収率65%で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.89 (dd, J=7.82, 5.47 Hz, 1 H) 7.70 (s, 0 H) 7.40 (s, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H) 6.61 - 6.73 (m, 1 H) 5.78 (br. s., 0 H) 3.89 (t, J=5.96 Hz, 1 H) 3.18 (s, 2 H) 3.10 - 3.24 (m, 3 H) 3.00 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 2.76 (t, J=5.86 Hz, 1 H) 2.29 (br. s., 0 H) 0.99 (br. s., 2 H).  LCMS (m/z, ES+) = 538 (M+H+)。
【０３３６】
ステップ6:6-(N-(4-ブロモ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
0℃で維持した6-(N-(4-アミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(250mg、0.465mmol)のMeCN(1mL)中溶液に、水(0.50mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(80mg、1.16mmol)、続いて48%HBr水溶液(0.25mL)を加えた。得られた混合物を48%HBr水溶液(0.30mL)中の臭化銅(I)(133mg、0.930mmol)で処理した。60℃で1時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc)により精製して、標題化合物を収率65%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 - 8.51 (m, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.92 (dd, J=8.89, 5.37 Hz, 2 H) 7.49 - 7.62 (m, 1 H) 7.31 - 7.49 (m, 3 H) 7.09 - 7.26 (m, 2 H) 4.69 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 3.46 - 3.60 (m, 2 H) 3.30 - 3.40 (m, 3 H) 2.72 - 2.87 (m, 5 H) 2.04 - 2.22 (m, 1 H) 0.70 - 1.06 (m, 3 H) 0.41 (br. s., 1 H).  ).  LCMS (m/z, ES+) = 601,603 (M+H+)。
【０３３７】
ステップ7:5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(1-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,2]オキサボリニン-6-イル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
脱酸素化した6-(N-(4-ブロモ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(100mg、0.166mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)及び水(1.0mL)中溶液に、窒素パージしながらK2CO3(92mg、0.665mmol)を、続いて4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(84mg、0.33mmol)及びPdCl2(dppf)(12.16mg、0.017mmol)を加えた。次いで反応混合物を70℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過して固体を除去した。濾液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液を水(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固した。粗生成物をRP-HPLC(C18、MeCN/水/0.1%ギ酸)により精製して、標題化合物を収率65%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm  7.89 (dd, J=8.60, 5.28 Hz, 2 H) 7.67 - 7.71 (m, 1 H) 7.57-7.62 (m, 1 H) 7.45 - 7.49 (m, 1 H) 7.13 - 7.25 (m, 4 H) 5.79 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 4.31 (s, 1 H) 4.19 (t, J=5.96 Hz, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 3.01 (d, J=4.89 Hz, 3 H) 2.89 (t, J=5.86 Hz, 2 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 1.02 (br. s., 1 H) 0.83 (br. s., 2 H) 0.61 (br. s., 1 H).  LCMS (m/z, ES+) = 549 (M+H+)。
【０３３８】
[実施例31]
6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
【化４７】
2014524446.tif 000048
【０３３９】
ステップ1:メチル5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロベンゾエート
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド55.0g(123mmol)、メチル5-フルオロ-2-ニトロベンゾエート36.7g(184mmol)、及び炭酸ナトリウム39.1g(369mmol)のDMF(400mL)中混合物を、激しく撹拌しながら70℃に加熱した。72時間後、LCMSは反応がほぼ完結していることを示した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(300mL)で希釈し、セライトのベッドを通して濾過して固体を除去した。濾液が無色になるまで濾過ケーキをEtOAcで洗浄すると、合計の濾液容量は1.2Lになった。濾液を分液漏斗に移し、5%NaCl水溶液1.4Lで分配し、相を分離した。水溶液を更にEtOAc(300mL)で2回抽出した。合わせたEtOAc溶液を95%NaCl水溶液(2回)、飽和NaCl水溶液(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発により約200mLに濃縮した。この時点で固体が結晶化し始めた。懸濁液をDCM(200mL)で希釈し、懸濁液を終夜撹拌した。次いで懸濁液を氷水浴中で2時間冷却し、固体を真空濾過により集めた。濾過ケーキを冷却した1:1EtOAc/DCMで2回洗浄し、30分間吸気乾燥し、次いで終夜真空乾固して、メチル5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロベンゾエート59.6g(83%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=9.07 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.93 - 8.01 (m, 2 H) 7.57 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=9.07, 2.73 Hz, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H) 7.29 (s, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 2.85 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 1.87 - 2.04 (m, 1 H) 0.87 (m,  2 H) 0.73 (m, 1 H) 0.46 (m, 1 H).  LCMS(ESI): 582 (M+H+)。
【０３４０】
ステップ2:メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート
メチル5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロベンゾエート59.5g(102mmol)及び10%Pd(C)6.0gの2:1THF/EtOH(1.2L)中撹拌懸濁液を、水素ガスを10分間吹き込むことにより水素で飽和し、次いで室温での風船水素化に供した。6時間後、LCMSは、反応が完結していることを示した。24時間後、混合物を窒素でパージし、セライトを通して触媒を濾別し、濾液を減圧で濃縮乾固して、薄黄色固体を得た。この物質を加熱EtOAcから再結晶して、メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート42.2gを白色固体として得た。濾液を減圧で濃縮乾固して、更にメチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート13.0gを薄黄色泡状物として得、これはLCMSにより95%純度であると同定された。2バッチを合わせると、メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエートの合計収率は55.2g(98%)であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.91 - 8.00 (m, 3 H) 7.61 (dd, J=8.98, 2.73 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.88 Hz, 2 H) 7.15 (s, 1 H) 6.76 - 6.86 (m, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 2.83 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.25 - 2.38 (m, 1 H) 0.82 - 1.10 (m, 3 H) 0.42 (m, 1 H).  LCMS(ESI): 552 (M+H+)。
【０３４１】
ステップ3:メチル2-アミノ-3-クロロ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート
メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート55.0g(100mmol)のDMF(320mL)中懸濁液を、60℃に加熱した。得られた黄色溶液をNCS(14.0g、105mmol)で一度に処理した。溶液はすぐに暗色化した。5分後、LCMSは、所望のクロロ化合物に完全に転化していることを示した。溶液を室温に冷却し、EtOAc(1L)で希釈した。得られた溶液を5%NaCl水溶液(1Lで1回)、5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(200mLで2回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mLで3回)、及び飽和ブライン水溶液(200mLで1回)で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固して、メチル2-アミノ-3-クロロ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート58.0g(99%)を茶褐色固体として得た。この物質を精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 7.94 - 8.04 (m, 3 H) 7.90 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.34 - 7.46 (m, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 6.93 (br. s., 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 0.84 - 1.11 (m, 3 H) 0.40 (br. s., 1 H).  LCMS(ESI): 586 (M+H+)。
【０３４２】
ステップ4:メチル2-ブロモ-3-クロロ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート
磁気撹拌器を装着した1Lの3ツ口フラスコに、メチル2-アミノ-3-クロロ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート58.0g(99.0mmol)を、続いてMeCN(500mL)を、次いで48%HBr水溶液500mLを加えた。暗茶褐色溶液を氷水/ブライン浴中0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム8.20g(119mmol)の水50mL中溶液で5分間かけて処理した。30分後、LCMSは、出発物が完全に消費されていることを示した。溶液をCuBr(18.5g、129mmol)で2分かけて処理し、次いで50℃に加温した。50℃で30分後、LCMSは、反応が完結していることを示した。溶液を室温に冷却し、EtOAc(1L)と水1.5Lとの間で分配した。相を分離し、水溶液をEtOAc(200mLで2回)で抽出した。合わせたEtOAc溶液を5%NaCl水溶液(1Lで1回)、5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(300mLで2回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mLで2回)、飽和ブライン水溶液(300mLで1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をシリカゲルのパッドを通して濾別し、濾液を減圧で濃縮乾固して、粗製のメチル2-ブロモ-3-クロロ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート64.3gを赤茶褐色泡状物として得た。粗生成物を更には精製せずに次に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (q, J=4.29 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.92 - 8.03 (m, 2 H) 7.79 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.93 Hz, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 3.81 - 3.89 (m, 3 H) 3.45 - 3.53 (m, 3 H) 2.85 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 0.71 - 1.07 (m, 3 H) 0.40 (br. s., 1 H).  LCMS(ESI): 649  (M+H+)。
【０３４３】
ステップ5:6-(N-(4-ブロモ-3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
粗製のメチル2-ブロモ-3-クロロ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート54.3g(84.0mmol)の無水THF(351mL)及び無水MeOH(39mL)中溶液を、氷水/ブライン浴中で-5℃(内温)に冷却した。撹拌溶液に、温度を5℃未満に維持するような速度で、2M LiBH4/THF(125mL、251mmol)を滴下漏斗により加えた。添加に35分必要であった。次いでブライン浴を氷水浴に代え、溶液の撹拌を続けた。更に1.5時間後、LCMSは、反応が完結していることを示した。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液200mLを、続いて水400mL及びEtOAc(600mL)を加えることによりクエンチした。混合物を30分間激しく撹拌し、次いで分液漏斗に移した。相を分離した後、固体が水相に残ったので、更に水200mLを加え、混合物を振盪し、相を再度分離した。水溶液をEtOAc(200mLで2回)で抽出した。合わせたEtOAc溶液を5%NaCl水溶液(1回)、飽和ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固して、6-(N-(4-ブロモ-3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド54.5gをオレンジ-茶褐色泡状物として得た。粗製物を精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 - 8.54 (m, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.98 (dd, J=8.93, 5.41 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.88 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 5.64 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 4.48 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 3.45 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 0.75 - 1.06 (m, 3 H) 0.47 (br. s., 1 H).  LCMS(ESI): 623 (M+H+)。
【０３４４】
ステップ6:6-(N-(4-ブロモ-3-クロロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
粗製の6-(N-(4-ブロモ-3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド50.0g(80.0mmol)のTHF(500mL)中溶液を、DIEA(42.1mL、241mmol)で、続いてMOM-Cl(15.3mL、201mmol)で処理し、得られた溶液を撹拌しながら50℃に加熱した。18時間後、LCMSは、反応が完結していることを示した。溶液を室温に冷却し、EtOAc(600mL)で、続いて水600mLで希釈した。10分間激しく撹拌した後、混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。水相を更にEtOAc(200mL)で1回抽出した。合わせたEtOAc溶液を5%クエン酸と5%NaClとの水溶液(300mLで3回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mLで2回)、飽和ブライン(300mLで1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧で濃縮乾固して、オレンジ-茶褐色泡状物を得た。この物質をEtOAc(250mL)に溶解し、溶液を撹拌しながら加熱還流した。溶液に、還流温度を維持しながらヘキサン375mLを5分間かけて加えた。次いで溶液を撹拌しながら室温に冷却し、その間薄黄褐色固体が結晶化した。2時間後、溶液を氷水浴中で冷却し、更に2時間撹拌した。固体を中程度のフリット漏斗中で濾取した。濾過ケーキを冷却した3:2ヘキサン/EtOAc(250mL)で洗浄し、吸引濾過により30分間乾燥し、次いで真空乾固して、6-(N-(4-ブロモ-3-クロロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド36.4gを薄黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (q, J=4.30 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 2 H) 7.62 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.94 Hz, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 4.68 (s, 2 H) 4.57 (s, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 2.83 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.06 - 2.19 (m, 1 H) 0.74 - 1.05 (m, 3 H) 0.44 (br. s., 1 H)。
【０３４５】
ステップ7:6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(4-ブロモ-3-クロロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド46.4g(69.7mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン44.2g(174mmol)、酢酸カリウム27.4g(279mmol)、及びPd(dppb)Cl2(2.10g、3.48mmol)の1,4-ジオキサン350mL中混合物を、窒素で15分間スパージし、次いで窒素下108℃に加熱した。22時間後、LCMSは、出発物が完全に転化し、所望の生成物/プロチオ副生成物(臭素が水素に置換されたもの)の84:16混合物であることを示した。混合物を室温に冷却し、1gスケールのパイロット反応からの粗製の反応混合物と合わせ、EtOAc(500mL)で希釈した。混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過して固体を除去し、濾液を減圧で濃縮して、6-(N-(3-クロロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド93.1gを薄黄褐色固体として得た。LCMS(ESI):713(M+H+)。この物質を5:1THF/MeOH(524mL)に溶解し、溶液を1N HCl水溶液440mLで処理した。黄褐色固体が素早く沈殿した。混合物を70℃に加熱した。固体はゆっくり溶解して、黄色溶液を得た。18時間後、LCMSは、反応が完結していることを示した。溶液を約40℃に冷却し、素早く撹拌した水1LとMTBE(1L)との混合物中に注ぎ入れた。混合物に、1N NaOH水溶液440mLを加えた。次いで3N NaOH水溶液を加えることにより、pHを約12-13に調節した。混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。TLC及びLCMSによる2相の分析では、プロチオ副生成物から所望の生成物がほぼ完全に分離していることを示した。水相をMTBE(250mLで3回)で洗浄し、次いで濃HClで処理してpHを約2にした。得られた濁った溶液をEtOAc(500mLで4回)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を5%ブライン水溶液(1回)、飽和ブライン水溶液(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をセライトのパッドを通して濾別して、薄黄色濾液を得た。濾液を減圧で濃縮乾固して、黄褐色泡状物39.0gを得た。この物質をMeCN(400mL)に溶解した。得られた溶液を撹拌しながら、0.1N HCl水溶液800mLを滴下漏斗により40分間かけてゆっくり加えた。添加初期、少量の予め調製しておいた結晶性6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを種として溶液に用いると、激しい結晶化が誘導された。懸濁液を室温で終夜撹拌した。固体を真空濾過により集め、2:1MeCN水で濯いだ。物質を1時間吸気乾燥し、次いで一定重量になるまで真空乾固して、6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド28.8g(71%)を灰白色粉体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (s, 1 H) 8.50 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.93 - 8.02 (m, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 7.28 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 4.97 (s, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 2.85 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 0.92 - 1.04 (m, 1 H) 0.82 (br. s., 2 H) 0.49 (br. s., 1 H).  LCMS(ESI): 569 (M+H+)。
【０３４６】
[実施例32]
医薬組成物
【表１】
2014524446.tif 000049
【０３４７】
4-((N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)メチル)-2-フルオロフェニルボロン酸及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの溶液は、アセトン中でスプレー乾燥用に調製できる。溶液をスプー乾燥し、次いで得られた粉体を乾燥できる。これにより非晶性のスプレー乾燥した分散液を得ることができる。次いでスプレー乾燥した分散液を微結晶セルロース(〜20μm粒径)とブレンドできる。次いでクロスカルメロースナトリウム、コロイド状の二酸化ケイ素及び微結晶セルロース(〜100μm粒径)を加え、ブレンドできる。次いでステアリン酸マグネシウムを加え、更にブレンドできる。次いでブレンドを錠剤に圧縮できる。
【０３４８】
[実施例33]
医薬組成物
【表２】
2014524446.tif 000050
【０３４９】
錠剤は、上記表の量を用い実施例32の手順に従って調製できる。
【０３５０】
[実施例34]
医薬組成物
【表３】
2014524446.tif 000051
【０３５１】
更にリバビリンを含む錠剤は、上記表の量を用い実施例32の手順に従って調製できる。
【０３５２】
[実施例35]
医薬組成物
【表４】
2014524446.tif 000052
【０３５３】
更にリトナビルを含む錠剤は、上記表の量を用い実施例32の手順に従って調製できる。
【手続補正書】
【提出日】平成26年4月15日(2014.4.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2014524446.tif 000060
を有する化合物である6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド。
【請求項２】
式
【化２】
2014524446.tif 000061
を有する化合物である6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式
【化３】
2014524446.tif 000062
を有する化合物である6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式
【化４】
2014524446.tif 000063
を有する化合物である6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項５】
式
【化５】
2014524446.tif 000064
を有する化合物である6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項６】
式
【化６】
2014524446.tif 000065
を有する化合物である6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドの薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物。
【国際調査報告】
2014524446.tif 000066