(57)【要約】  本発明は、テストステロン依存的腫瘍、特に前立腺癌の抗腫瘍薬として使用することができる。本発明は、テストステロン依存的腫瘍(特に前立腺癌)を殺し、公知の化学療法化合物の望ましくない副作用(高成長細胞(例えば白血球)の破壊)を排除することを目的とする、テストステロン分子が化学療法放射性ヨウ素原子(I-124、125又は131)と化学的に結合した構成の分子化合物に関するものである。本発明の主な貢献は、化学療法薬剤の担体としてテストステロンを使用することである。特に、放射性ヨウ素原子と化学的に結合するテストステロン分子が用いられ、放射性ヨウ素原子はヨウ素124、125又は131であってもよい。【選択図】図1
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
テストステロンの分子と
放射性ヨウ素(ヨウ素-124、125又は131)の原子と、を備え、
前記テストステロン分子は、化学療法薬剤の担体として使用され且つ前記放射性原子と化学的に結合される、抗腫瘍テストステロン-放射性ヨウ素化合物。
【請求項２】
テストステロンを、6から12時間(この間で変更可能)、60から100℃の温度、磁気撹拌機による撹拌下で、ヨウ素ラジオアイソトープ(ヨウ素-124、125又は131)を含む三ヨウ化リン及び炭酸ナトリウムに溶解する第一ステップと、
前記第一ステップの最終産物を反応副産物からカラムクロマトグラフィーによって分離して乾燥させる第二ステップと、を有する、請求項1に記載の抗腫瘍テストステロン-放射性ヨウ素化合物を得るための方法。
【請求項３】
前記第一ステップは、10時間、80℃、磁気撹拌機による撹拌下で、5gのテストステロン、7.2gの三ヨウ化リン及び3gの炭酸ナトリウムを含む、請求項2に記載の抗腫瘍テストステロン-放射性ヨウ素化合物を得るための方法。
【請求項４】
前記第二ステップにおいて、最終産物を、シリカゲルにおいて乾燥させる、請求項2又は3に記載の抗腫瘍テストステロン-放射性ヨウ素化合物を得るための方法。
【請求項５】
前立腺癌の治療用医薬を調製するために使用する、請求項1に記載の抗腫瘍テストステロン-ヨウ素化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は健康科学の分野に関するものであり、特に前立腺癌の治療のための薬及び医薬に基づくものである。
【０００２】
先行技術文献
放射性ヨウ素(ヨウ素-124、125又は131)は、甲状腺の分化型カルチノーマを制御する治療法において用いられる。甲状腺癌は、甲状腺の完全又は部分的な除去によって一般的には処置される。放射性ヨウ素は、多くの場合、残りの癌細胞を殺すために手術後に用いられる(特許番号0804447-3)。他の方法は、癌組織内で放射性ヨウ素種(40〜100ヨウ素125又はパラジウム103種)を使用する(特許番号US 6095967)。甲状腺に存在する癌細胞を殺すこれらの治療目的は、放射性ヨウ素又はパラジウムによって発される放射線によって、手術(甲状腺切除術)後のこれらの残りの細胞の機能を破壊することである。放射性ヨウ素は、甲状腺の組織だけでなく唾液腺及び胃の組織にも濃縮され、主に尿を通じて生体から除かれ、僅かながら便及び汗からも除かれる。ヨウ素(NaI)と同じ特性を有するため、放射性ヨウ素も、腺代謝の一部として甲状腺によって吸収される。甲状腺に対するこれらの親和特性に加えて、このヨウ素は、2通りの放射線を発する放射性物質であると考えられている。1つはγ線(X線のようなもの)であり、もう1つはβ線放射である。後者は、未だ甲状腺に存在する癌細胞を殺すための治療において利用される。放射性ヨウ素によって発されるβ線放射は、甲状腺の組織に保存される小さな「爆弾」として機能する高エネルギー粒子であり。これによって、癌細胞が破壊される。
【０００３】
前立腺癌に関する現存する主な解決策は、大半の細胞の成長及び拡散にとって必要なジヒドロテストステロン(DHT)(前立腺で生産されるホルモン)の、前立腺の癌細胞による吸収を阻害する抗男性ホルモン薬(フルタミド[特許番号US 3,995,060]、ビカルタミド[特許番号US 4,636,505]及びニルタミド[特許番号5,023,088])を利用するホルモン療法及び前立腺の外科的除去である。しかしながら、ホルモン療法は、前立腺癌を殆ど治癒しない。なぜなら、ホルモン療法に対して最初は反応する癌が、典型的には1、2年後に抵抗力を持つためである。一方では、最も成功したホルモン治療は、GnRHアゴニスト(例えばロイプロリド(特許第US 6,099,851)及びゴセレリン(特許No.6,140,315))を使用するものである。これは、最初の刺激効果後のダウンレギュレーション過程によって黄体形成ホルモン(LH)の製造を阻害する。このようにして、前立腺の癌細胞によるDHTの吸収が防止される。しかしながら、ロイプロリド及びゴセレリンによって生じるテストステロンの損失は、顔面潮紅、体重増加、性欲の損失、胸部の腫張(女性化乳房)、インポテンツ及び骨粗鬆症を引き起こす。
【０００４】
問題と限界
(上述で)分かる通り、前立腺癌を殺すために用いる現在の薬は、多くの場合、効果がないことを示しており、深刻な副作用を引き起こす可能性がある。さらに、それらは腫瘍細胞内で適切な濃度に達しない。理由は、(細胞膜P糖タンパク質が引き起こす)抵抗機構によってそれらの外に輸送されるためである。
【０００５】
解決策
本発明は、前立腺癌を殺すために放射性ヨウ素(ヨウ素-124、125又は131)の原子と化学的に結合したテストステロン分子を含む分子化合物を有する。
【０００６】
簡単に言えば、本発明は、テストステロンを使用して、特に前立腺癌の細胞へ抗癌放射性元素(ヨウ素-124、125又は131)を運ぶ(即ち、向かわせる)ことである。これは、放射性ヨウ素による他の高成長細胞(例えば、身体の防衛システムに重要である白血球)の破壊を防止する。前立腺癌は、成長及び増殖するためにテストステロンを集中的に吸収する機構を作り出すため、テストステロンは放射性ヨウ素を運ぶ新規な候補にふさわしかった。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図1は、この分子的複合体の簡潔な構造式を表す。
【図２】図2は、抗腫瘍テストステロン-放射性ヨウ素化合物の合成を示す。
【０００８】
詳細な説明
本発明は、テストステロンを使用して前立腺の癌細胞に放射性ヨウ素を輸送することである。これによって、防衛システムにとって重要な他の細胞(例えば白血球)が放射性ヨウ素によって不必要に死滅させられることが防止される。
【０００９】
図1は、この分子的複合体の簡潔な構造式を表す。
【００１０】
本願明細書において示される抗腫瘍化合物は、前立腺癌及び他のテストステロン依存的腫瘍に対する化学療法医薬であって、テストステロンが放射性ヨウ素と化学的に結合している状態で、テストステロン分子(1)(化学療法薬剤の担体として機能するもの)と放射性ヨウ素(ヨウ素-124、125又は131)(2)の原子との化学結合によって形成される化学療法医薬として使用することができる。
【００１１】
抗腫瘍テストステロン-放射性ヨウ素化合物の合成は、図2に示される。
【００１２】
一般に、反応のステップ(A)におけるテストステロンを、6から12時間(この間で変更可能)、60から100℃の温度、磁気撹拌機による撹拌下で、任意のヨウ素ラジオアイソトープ(すなわち、ヨウ素-124、125又は131)を含む三ヨウ化リン及び炭酸ナトリウムに溶解し(ステップ(B))、次のステップで、前のステップの最終産物を反応副産物からカラムクロマトグラフィーによって分離して乾燥させる。
【００１３】
最良の合成ルートとしては、反応のステップ(A)における5gのテストステロンを、10時間、80℃、磁気撹拌機による撹拌下で任意のヨウ素ラジオアイソトープ(すなわち、ヨウ素-124、125又は131)を含む7.2gの三ヨウ化リン及び3gの炭酸ナトリウムに溶解する(ステップ(B))。そして、最終産物(C)を、反応副産物からカラムクロマトグラフィーによって分離して、シリカゲルにおいて乾燥される。
【００１４】
インビボアッセイ
インビボアッセイは、ペルナンブコ連邦大学抗生物質学部の動物施設のスイスアルビノマウスにて実施した。コミヤマ(1992)によって改良されたStock外(1955)の方法に従ってマウスに腫瘍を移植した。複数のマウス(それぞれの重さは30g)を、2つのグループ(処置及びコントロール)に分けた。コントロールグループは、30及び60mg/Kgの用量(5日間にわたって1日につき1用量)で腹腔内注射によって放射性ヨウ素(アイソトープ124、125及び131)を含む化学療法を施した。一方、処置グループには、同じ期間、プラセボ(2%生理食塩水溶液)だけを施した。
【００１５】
目的は、新規な誘導化合物が利用可能な腫瘍(サルコーマ180及びエールリッヒカルチノーマ)に対して抗腫瘍活性を有するか否かを分析することであった。結果は、両方の腫瘍に対して陽性であった。以下の表は、得られた全ての結果を示す。
【００１６】
[表1]
用量30mg/Kgにおけるマウスの腫瘍阻害の割合
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【００１７】
[表2]
用量60mg/Kgにおけるマウスの腫瘍阻害の割合
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【００１８】
抗腫瘍化合物テストステロン-放射性ヨウ素(131のアイソトープ)に関するこれまでに成し遂げられた結果から、放射線療法に有望な利用性があると結論づけられる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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