(57)【要約】  本発明は、パッケージ内の酸素Ｏ２の分圧が、０．１〜１０ｍｂａｒ、好ましくは０．５〜５ｍｂａｒ、より好ましくは０．５〜２ｍｂａｒであることを特徴とする、ガスを透過しないパッケージ材料でパッケージ化されたジアンヒドロヘキシトールに関する。本発明はさらに、ガスを透過しないパッケージ材料にジアンヒドロヘキシトールを挿入することと、次いで、このパッケージをハーメチックシールすることとを含む、ジアンヒドロヘキシトールをパッケージ化する方法に関する。前記方法は、０．１〜１０ｍｂａｒ、好ましくは０．５〜５ｍｂａｒ、より好ましくは０．５〜２ｍｂａｒの酸素分圧を有する雰囲気中で行われる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
パッケージ内の酸素Ｏ２分圧が０．１〜１０ｍｂａｒ、好ましくは０．５〜５ｍｂａｒ、さらにより好ましくは０．５〜２ｍｂａｒであることを特徴とする、気密パッケージ材料でパッケージ化されたジアンヒドロヘキシトール。
【請求項２】
前記パッケージ内の絶対圧力が２５０ｍｂａｒ以上、好ましくは４００ｍｂａｒ以上、さらにより好ましくは５００ｍｂａｒ以上であることを特徴とする、請求項１に記載のパッケージ化されたジアンヒドロヘキシトール。
【請求項３】
前記パッケージ内の窒素Ｎ２分圧が２４０〜１０１２．９ｍｂａｒ、好ましくは３９０〜１０１２．９ｍｂａｒ、さらにより好ましくは４９０〜１０１２．９ｍｂａｒであることを特徴とする、請求項１または２に記載のパッケージ化されたジアンヒドロヘキシトール。
【請求項４】
前記パッケージ材料が少なくとも１つのアルミニウム系層を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のパッケージ化されたジアンヒドロヘキシトール。
【請求項５】
前記ジアンヒドロヘキシトールがイソソルビドを含むかまたは本質的にイソソルビドで構成されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のパッケージ化されたジアンヒドロヘキシトール。
【請求項６】
ジアンヒドロヘキシトールを気密パッケージ材料に導入することと、次いで、前記パッケージをハーメチック密閉することとを含む、ジアンヒドロヘキシトールをパッケージ化する方法であって、０．１〜１０ｍｂａｒ、好ましくは０．５〜５ｍｂａｒ、さらにより好ましくは０．５〜２ｍｂａｒの酸素分圧を呈する雰囲気中で行われることを特徴とする、方法。
【請求項７】
前記パッケージを密閉する段階が２５０ｍｂａｒ以上、好ましくは４００ｍｂａｒ以上、さらにより好ましくは５００ｍｂａｒ以上の絶対圧力で行われることを特徴とする、請求項６に記載のジアンヒドロヘキシトールをパッケージ化する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、長期貯蔵後でさえも化学的安定性が維持されるようにパッケージ化されたジアンヒドロヘキシトールに関する。また、本発明に従ってパッケージ化されたジアンヒドロヘキシトールは、圧密化を受けにくいという際立った特徴を呈する。
【背景技術】
【０００２】
イソヘキシドとしても知られるジアンヒドロヘキシトールは、ソルビトール、マンニトール、イジトールなどの水素化Ｃ６糖（ヘキシトール）の内部脱水生成物である。
【０００３】
これらの二重脱水水素化糖のうち、イソソルビドは、現在、とくに医薬の分野、化学合成中間体の分野、およびプラスチックの分野で、最も多くの工業用途が開発されつつあるおよび開発が見込まれているものである。
【０００４】
ジアンヒドロヘキシトールとくにイソソルビドが化学的に非常に安定でない生成物であることは、比較的最近観測されたことである。
【０００５】
特定的には、本出願企業は、ジアンヒドロヘキシトールとくにイソソルビドを貯蔵すると、大気中の湿気を排除したとしても、化学分解を引き起こして、とくにギ酸を生じうることを観測された。この酸は、医薬用途でとくに問題となる特徴的な不快臭を呈する。さらに、この酸は、ポリマーの合成中に着色の問題を引き起こす。
【０００６】
したがって、本出願企業は、とくに欧州特許第１２８７０００号明細書および国際公開第０３／０４３９５９号パンフレットに記載されているジアンヒドロヘキシトールの精製および安定化のプロセスを開発するように駆り立てられてきた。
【０００７】
しかしながら、その後、本出願企業は、欧州特許第１２８７０００号明細書および国際公開第０３／０４３９５９号パンフレットに記載されている安定性試験の条件下で決定されるジアンヒドロヘキシトールの貯蔵寿命が、輸送および貯蔵の実際の条件下での上述の生成物の安定性を不完全にしか反映していないことに気付いた。特定的には、本出願企業は、いくつかの場合、ポリエチレンパッケージフィルムの近傍で比較的高濃度のギ酸を記録した。この局所的に高い濃度から、ジアンヒドロヘキシトールとくにイソソルビドの分解は、固有の温度依存的速度論に従って起こるだけでなく、とくにパッケージ材料との相互作用にも関連するという考えを得ることができた。
【０００８】
したがって、本出願企業は、ジアンヒドロヘキシトール組成物のパッケージ化を可能にする、かつ標準的条件下で従来から使用されているポリエチレンとは対照的に、パッケージ材料の近傍でさえも化学的安定性を損なうことなく非常に長期にわたる貯蔵を可能にする、比較的安価なパッケージを見いだすという目標を設定した。
【０００９】
特開２００６−１１７６４９号公報には、水吸収からの保護、流動性粉末形態の維持、およびアグリゲート形成の防止を目的として、イソソルビドをパッケージ化するためのフィルムタイプのパッケージ材料の使用が開示されている。パッケージフィルムは、多層フィルムであるとして非常に漠然と規定されている。それに加えて、この文書には、パッケージ材料との接触時のジアンヒドロヘキシトールの化学的不安定性の問題が言及されてない。
【００１０】
本出願企業は、ジアンヒドロヘキシトールをパッケージ化するために、少なくとも０．１％の少なくとも１種の酸化防止剤を含む熱可塑性ポリマーに基づく特定のパッケージを独自に開発した。次いで、本出願企業は、国際公開第２００９／０１９３７１号パンフレットで、種々のパッケージ材料で構成される種々のサシェを試験した。この試験は、５０ｇのイソソルビドを試験サシェ中に導入することと、ただちに前記サシェをハーメチック密閉することと、次いで、外部雰囲気に対して耐漏洩性を確保するために、密閉されたサシェを、ポリエチレン被覆を含むかつさらに溶接により密閉されるアルミニウム製の第２のサシェ中に配置することと、に依拠する。少なくとも０．１％の少なくとも１種の酸化防止剤を含む特定のパッケージのみが、１．５ヶ月間超の期間にわたる５０℃の温度での貯蔵中にジアンヒドロヘキシトール組成物の化学分解の防止を可能にした。
【００１１】
しかしながら、そのような技術的解決策は、特定のパッケージ材料の作製を必要とし、しかも数キログラム、さらに言えば数十キログラムのバッグ内貯蔵中のジアンヒドロヘキシトールの圧密化の問題を未解決のまま残している。
【００１２】
さらに、このタイプのパッケージは、液体形態のイソソルビドには好適でない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】欧州特許第１２８７０００号
【特許文献２】国際公開第０３／０４３９５９号
【特許文献３】特開２００６−１１７６４９号
【特許文献４】国際公開第２００９／０１９３７１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、本発明の主目的は、複雑なパッケージ材料の調製を必要としない、かつ、しかしながら、形態のいかんにかかわらずジアンヒドロヘキシトールの化学的安定性の維持を可能にする、ジアンヒドロヘキシトール用の簡単なパッケージを提供することである。これは、長期間にわたるおよび／または高温度での貯蔵、すなわち、２ヶ月間超にわたる少なくとも５０℃の温度での貯蔵の場合でさえもあてはまる。
【００１５】
本発明の他の特定の目的は、数週間にわたる貯蔵および／または高温での貯蔵の後でさえも圧密化を呈しないパッケージ化ジアンヒドロヘキシトールを提供することにある。
【００１６】
また、本発明の他の特定の目的は、パッケージの出口から容易に流動可能である、かつ使用後の空のパッケージサシェ中に残留物が残らないもしくは実質上残らない、ジアンヒドロヘキシトール組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
したがって、本発明の保護対象は、パッケージ内の酸素Ｏ２分圧が０．１ｍｂａｒ〜１０ｍｂａｒ、好ましくは０．５ｍｂａｒ〜５ｍｂａｒ、さらにより好ましくは０．５ｍｂａｒ〜２ｍｂａｒであることを特徴とする、気密パッケージ材料でパッケージ化されたジアンヒドロヘキシトールである。
【００１８】
本発明のそのほかの保護対象は、ジアンヒドロヘキシトールを気密パッケージ材料に導入することと、次いで、前記パッケージをハーメチック密閉することとを含む、ジアンヒドロヘキシトールをパッケージ化する方法である。前記方法は、０．１ｍｂａｒ〜１０ｍｂａｒ、好ましくは０．５ｍｂａｒ〜５ｍｂａｒ、さらにより好ましくは０．５ｍｂａｒ〜２ｍｂａｒの酸素分圧を呈する雰囲気中で行われることを特徴とする。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
ジアンヒドロヘキシトール（１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトール）は、特定的には、イソソルビド（１，４：３，６−ジアンヒドロソルビトール）、イソマンニド（１，４：３，６−ジアンヒドロマンニトール）、イソイジド（１，４：３，６−ジアンヒドロイジトール）、およびこれらの生成物の少なくとも２つの混合物を含む。好ましくは、本発明に係るパッケージ化ジアンヒドロヘキシトールは、イソソルビドを含むかまたはイソソルビドで本質的に構成される。それは、好ましくは、イソソルビド含有率が少なくとも９５重量％に等しい、より好ましくは少なくとも９７重量％に等しい、さらにより好ましくは少なくとも９８．５重量％（乾量／乾量）に等しいと組成物である。
【００２０】
本発明に係るジアンヒドロヘキシトールは、特定的には、当業者に公知の任意の調製プロセスから、たとえば、欧州特許第１２８７０００号明細書に従って、粗反応生成物の蒸留から、溶融結晶化または水性溶媒中もしくは有機溶媒中での結晶化および続いて任意選択で融解により精製された生成物から、ジアンヒドロヘキシトールの精製溶液の濃縮乾固から、および類似のプロセスから、得ることが可能である。
【００２１】
本発明は、固体および液体の両方のジアンヒドロヘキシトール組成物に適用される。
【００２２】
固体形態としては、それらは、たとえば、冷却および凝固された留出物または結晶でありうる。これらの生成物はすべて、特定的には、粉末、結晶、フレーク、またはペレットの形態で提供可能である。好ましくは、本発明に係るパッケージ化ジアンヒドロヘキシトールは、粉末、結晶、フレーク、またはペレットの形態である。
【００２３】
液体形態としては、それらは、たとえば、イソソルビド溶融体、すなわち、６３±２℃（大気圧）以上の温度で溶融形態に維持された９８重量％〜１００重量％の高純度のイソソルビド、または特定的には５０重量％〜９０重量％、好ましくは６５重量％〜８５重量％の割合でイソソルビドが溶解された溶液中とくに水溶液中もしくは有機溶媒中のイソソルビドである。
【００２４】
以上に説明したように、ジアンヒドロヘキシトールは、一般的には、長期間にわたり高温で貯蔵した場合、とくにパッケージ材料と接触すると高い化学的不安定性を呈する。
【００２５】
多くの技術的解決策が考えられてきたが、これらは、常に、特定のパッケージ材料の調製を必要とし、さらに、貯蔵中のジアンヒドロヘキシトールの圧密化の問題を未解決のまま残した。
【００２６】
多くの調査研究中、本出願企業は、ジアンヒドロヘキシトール用の真空パッケージを考案した。それは、工業で、特定的には食品加工工業および化学工業で、従来から使用されている種々の圧力範囲でとくに興味が持たれた。
【００２７】
本特許出願では、「真空」という用語は、大気圧未満すなわち約１０１３ｍｂａｒ未満の所与のチャンバー内の絶対圧力を表すために使用される。
【００２８】
本発明では、絶対圧力および相対圧力は両方とも、当業者に周知の任意の技術に従って海面レベルで評価される。したがって、海面レベルで評価される絶対圧力は、約１０１３ｍｂａｒである。当業者であれば、標高および条件に従って本発明に係る圧力レベルをいかに調整するかはわかるであろう。
【００２９】
思い出すべきこととして、ガス混合物を構成するガスの１つの分圧は、混合物中のこのガスのパーセントに混合物の絶対圧力を掛け算したものに等しい。したがって、分圧の和は、絶対圧力に等しい。
Ｐガス＝ＡＰ×％ガス
Ｐガス：ガス混合物中のガスの分圧
ＡＰ：絶対圧力（たとえば、海面レベルでは１０１３ｍｂａｒ）
％ガス：ガス混合物中のガスのパーセント
【００３０】
本出願企業は、当初、ジアンヒドロヘキシトールパッケージ内の酸素Ｏ２分圧を低減すると、前記ジアンヒドロヘキシトールの安定性が増加する傾向になると仮定した。しかしながら、本出願企業は、例として、工業的に想定しうるパッケージ化および化学的安定性の実際の維持の両方を可能にするために、非常に低い分圧、すなわち、０．０１〜０．００１ｍｂａｒ程度の分圧、またはそれとは対照的に比較的高い分圧、すなわち、５０〜１００ｍｂａｒ程度の分圧は、決して許容できないことを実証した。
【００３１】
ハーメチック密閉チャンバー内の酸素分圧を低減できると考えられる技術的解決策の１つは、前記チャンバー内に真空つまり約１０１３ｍｂａｒ未満の絶対圧力を確保することに依拠する。
【００３２】
本発明では、本出願企業は、以下の圧力範囲のみに興味を持っていた。
・工業的に許容可能な範囲、すなわち、とくに０．１ｍｂａｒ未満のパッケージ内の酸素分圧を得る場合のように、長時間のパッケージ化時間および／またはきわめて精密かつ高価な装置を必要としない範囲、
・ジアンヒドロヘキシトールの実際の化学的安定性を可能にする範囲、これは、高い酸素分圧とくに１０ｍｂａｒ超の場合にはあてはまらない。
【００３３】
本出願企業は、５０％程度のパッケージ内酸素分圧の低下（約１００ｍｂａｒのパッケージ内酸素分圧）は、７５％程度の低下（約５０ｍｂａｒのパッケージ内酸素分圧）とほぼ同様に、ジアンヒドロヘキシトールの安定性に影響を及ぼさないことに気付いた。
【００３４】
同様に、窒素Ｎ２で連続的にフラッシングしながらジアンヒドロヘキシトールをパッケージに充填しても、長期間にわたりジアンヒドロヘキシトールの化学的安定性を維持できなかった。
【００３５】
最後に、まったく偶然に、酸素に対してハーメチックなパッケージに関する追加試験中、本出願企業は、ジアンヒドロヘキシトールが、長期貯蔵中および／または高温下貯蔵中に維持される化学的安定性を呈する上限となる、ジアンヒドロヘキシトールパッケージ内の酸素分圧閾値が存在することに気付いた。
【００３６】
さらに驚くべきことに、本出願企業は、パッケージ材料が気密であるかぎり、かつパッケージ内の雰囲気が非常に特定の酸素分圧、特定的には１０ｍｂａｒ以下、好ましくは５ｍｂａｒ以下、さらにより好ましくは２ｍｂａｒ以下であるかぎり、任意のパッケージ材料でジアンヒドロヘキシトールを貯蔵可能であることを実証した。予想外なことに、そのようなパッケージ形態はまた、パッケージ材料との接触時のジアンヒドロヘキシトールの化学的不安定性の問題を解決する。
【００３７】
本発明では、「気密」という用語は、酸素透過性が０．５ｃｍ３／ｍ２／２４時間以下、好ましくは０．２ｃｍ３／ｍ２／２４時間以下であるパッケージを表すために使用される（測定は、規格ＡＳＴＭ３９８５に従って２３℃および０％の残留湿気で行われた）。
【００３８】
したがって、本発明の保護対象は、パッケージ内の酸素Ｏ２分圧が０．１ｍｂａｒ〜１０ｍｂａｒ、好ましくは０．５ｍｂａｒ〜５ｍｂａｒ、さらにより好ましくは０．５ｍｂａｒ〜２ｍｂａｒであることを特徴とする、気密パッケージ材料でパッケージ化されたジアンヒドロヘキシトールである。本発明では、「Ｘ〜Ｙ」という表現は、前記限界ＸおよびＹを除外しない。
【００３９】
ジアンヒドロヘキシトールパッケージ内雰囲気の酸素分圧の適切な低下は、特定的には、真空下での前記ジアンヒドロヘキシトールのパッケージ化により得ることが可能である。
【００４０】
したがって、本発明の他の保護対象は、
・パッケージ内雰囲気が、０．１ｍｂａｒ〜１０ｍｂａｒ、好ましくは０．５ｍｂａｒ〜５ｍｂａｒ、さらにより好ましくは０．５ｍｂａｒ〜２ｍｂａｒの酸素Ｏ２分圧を呈し、
・ハーメチック密閉パッケージ内の絶対圧力が、０．５ｍｂａｒ〜５０ｍｂａｒ、好ましくは２ｍｂａｒ〜２５ｍｂａｒ、さらにより好ましくは２ｍｂａｒ〜１０ｍｂａｒである、
ことを特徴とするパッケージ化ジアンヒドロヘキシトールである。
【００４１】
本出願企業はまた、ジアンヒドロヘキシトールによりもたらされる二面的問題、すなわち、それらの非常に不十分な化学的安定性の問題、さらにはそれらの圧密化（またはケーク化）傾向の高い問題を解決しようと努めてきた。したがって、本発明の他の保護対象は、パッケージ内雰囲気が、低減酸素分圧に加えて、２５０ｍｂａｒ以上、好ましくは４００ｍｂａｒ以上、さらにより好ましくは５００ｍｂａｒ以上のハーメチック密閉パッケージ内の絶対圧力を呈することを特徴とするパッケージ化ジアンヒドロヘキシトールである。
【００４２】
本発明の他の保護対象は、パッケージ内雰囲気が、低減酸素分圧、２５０ｍｂａｒ以上のハーメチック密閉パッケージ内絶対圧力、および２４０ｍｂａｒ〜１０１２．９ｍｂａｒ、好ましくは３９０ｍｂａｒ〜１０１２．９ｍｂａｒ、さらにより好ましくは４９０ｍｂａｒ〜１０１２．９ｍｂａｒの窒素分圧を呈することを特徴とするパッケージ化ジアンヒドロヘキシトールである。
【００４３】
本発明の趣旨の範囲内では、「低減酸素分圧」という用語は、０．１ｍｂａｒ〜１０ｍｂａｒ、好ましくは０．５ｍｂａｒ〜５ｍｂａｒ、さらにより好ましくは０．５ｍｂａｒ〜２ｍｂａｒの酸素Ｏ２分圧を意味するとみなされる。
【００４４】
本発明に使用されるパッケージ材料は、特定的には、エチレン／ビニルアルコール（「ＥＶＯＨ」）コポリマー、ポリ（ビニリデンクロリド）（「ＰＶＤＣ」）、ポリアミド（「ＰＡ」）、ポリアクリロニトリル（「ＰＡＮ」）、ポリ（グリコール酸）（「ＰＧＡ」）、および／または高密度ポリエチレン（「ＨＤＰＥ」）に基づくパッケージ材料から選択可能である。パッケージ材料はまた、たとえば、アルミニウムおよび／または他の適切な金属のライナーまたはシートの外表面上に堆積された、アルミニウムおよび／または他の適切な金属に基づきうる。使用されるパッケージ材料はまた、少なくとも１つの内側ライナーおよび／または少なくとも１つのエポキシ被覆が施されたまたは施されていないＩＢＣ（中間バルク容器）容器および金属容器から選択可能である。有利なことに、パッケージ材料は、以上に挙げた材料の少なくとも２つの組合せで構成可能である。
【００４５】
パッケージの全厚さは、本発明で決定的な役割を果たさない。この理由は、薄い可撓性材料、たとえば、数十または数百ミクロンを超えない厚さのフィルムまたはシートのタイプのものだけでなく、所定の形状を有する容器の形態のより剛性の材料でもありうるからである。
【００４６】
パッケージは、有利には、すべての形状、寸法、および容量のサシェ、ライナー、バッグ、バレル、または缶の形態で提供可能である。
【００４７】
例として、パッケージは、ジアンヒドロヘキシトールの輸送または貯蔵の目的で、可撓性容器、たとえば、アルミニウムバッグまたはキャンバス製もしくは布製の大きなバッグ（または「可撓性中間容器」＝ＦＩＣ）あるいは剛性容器、たとえば、ボール箱の中にすでに存在していてもよいまたは存在させる予定であってもよい、ライナーまたはパウチでありうる。
【００４８】
本出願企業は、特定的には、アルミニウム複合体（８．５μｍの厚さを有するアルミニウムで覆われた８０μｍの厚さを有するポリエチレンを含む）で構成される外側ライナーと組み合わせた１００μｍの厚さを有するポリエチレン（ＰＥ）製の内側ライナーに対応する「ＰＥ＋Ａｌｕ」パッケージを用いて、安定性に関して優れた結果を得た。
【００４９】
本発明の保護対象は、有利には、パッケージ材料が少なくとも１つのアルミニウム系層を含むことを特徴とするパッケージ化ジアンヒドロヘキシトールである。
【００５０】
本発明では、ジアンヒドロヘキシトールは、ハーメチックパッケージ化される。すなわち、ジアンヒドロヘキシトールを含むパッケージ、たとえば、サシェ、ライナー、バッグ、バレルなどは、パッケージの内部と外部雰囲気との間のガスのいかなる交換もできるかぎり制限すべく、可能であれば排除すべく、熱シールによりまたは適切なタイを利用して、密閉される。
【００５１】
本発明に従ってパッケージ化されたジアンヒドロヘキシトールは、真空下に配置するための種々の技術を利用することによりまたは不活性にすることにより、特定的には、内側に真空を確保できる容器を含むもの、またはパッケージの直接不活性化および任意選択で不活性雰囲気下での充填を可能にするものなどの技術により、得ることが可能である。例としては、不活性ガスとして窒素Ｎ２が挙げられうる。
【００５２】
本発明に係る好ましい形態によれば、真空下に配置するための装置は、Ｂｅｒｎｈａｒｄｔにより販売されているトンネル容器でありうる。そのような一式の装置は、パッケージをハーメチック密閉するために、真空ポンプを用いて内部絶対圧力を低減可能である、かつ任意選択で、続いて容器内へのガスとくに窒素の再注入用のシステムおよび自動システムを用いて、内部絶対圧力を上昇可能である、容器で構成される。
【００５３】
ジアンヒドロヘキシトールを含有するパッケージをこうして容器内に導入し、次いで、ハーメチック密閉することが可能である。容器内の絶対圧力は、低減され、したがって、大気圧から、すなわち約１０１３ｍｂａｒから、より低い圧力に、たとえば、０．１ｍｂａｒ〜１０ｍｂａｒの内部絶対圧力に変化させる。次いで、密閉されたチャンバー内の絶対圧力は、任意選択で、不活性ガス、特定的には９９．９９５％以上の純度を有する窒素の導入により上昇可能である。次いで、パッケージをハーメチック密閉し、次いで、容器から取り出す。
【００５４】
したがって、本発明の他の保護対象は、前記ジアンヒドロヘキシトールを気密パッケージ材料に導入することと、次いで、前記パッケージをハーメチック密閉することとを含む、ジアンヒドロヘキシトールをパッケージ化する方法である。前記方法は、０．１〜１０ｍｂａｒ、好ましくは０．５〜５ｍｂａｒ、さらにより好ましくは０．５〜２ｍｂａｒの酸素分圧を呈する雰囲気中で行われることを特徴とする。
【００５５】
パッケージのハーメチック密閉の前、真空下に配置することから生じる容器内の低い絶対圧力は、前記容器中への不活性ガスの導入により補償可能である。したがって、本発明の他の保護対象は、パッケージを密閉する段階が２５０〜１０１３ｍｂａｒ、好ましくは４００〜１０１３ｍｂａｒ、より好ましくは５００〜１０１３ｍｂａｒの圧力で行われるように、ジアンヒドロヘキシトールをパッケージ化する方法である。
【００５６】
本発明に係るジアンヒドロヘキシトールは、欧州特許第１２８７０００号明細書に従って、粗反応生成物の蒸留から、溶融結晶化または水性溶媒中もしくは有機溶媒中での結晶化および続いて任意選択で融解により精製された生成物から、ジアンヒドロヘキシトールの精製溶液の濃縮乾固から、得ることが可能である。
【００５７】
本発明に従ってパッケージ化されたジアンヒドロヘキシトールは、有利には、試験Ａに従って評価して、乾燥オーブン中５０℃および８０℃での貯蔵時、１ヶ月間超、好ましくは２ヶ月間超、さらにより好ましくは３ヶ月間超安定性を呈する。
【００５８】
安定性試験Ａは、第１の工程で、４０％の乾物重量で浸透水中に溶解された生成物のサンプルのｐＨを評価することに依拠する。続いて、上述の生成物の５０ｇの他のサンプルを試験対象のパッケージ材料に導入し、本発明に係る方法に従ってサンプルをパッケージ化する。続いて、５０℃または８０℃の温度でサーモスタット制御された通気オーブン中にパッケージ化生成物を配置する。同一生成物が充填されたいくつかのパッケージをオーブン中に配置する。所定の時間後、生成物のサンプルをすべて、パッケージ材料から抜き出し、４０％の乾物重量で浸透水中に溶解させる。ｐＨ７および４の緩衝溶液を用いてあらかじめ較正を行って、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏブランドの複合Ａｇ／ＡｇＣｌワイヤー電極を備えたＲａｄｉｏｍｅｔｅｒ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＰＨＭ２２０ブランドのｐＨメーターで、ｐＨ測定を行う。
【００５９】
本発明に従ってパッケージ化されたジアンヒドロヘキシトールは、有利には、５０℃または８０℃の温度でサーモスタット制御された通気オーブン中で少なくとも１ヶ月間貯蔵した後、試験Ａに従って評価して、６．０以上、好ましくは６．０〜８．１のｐＨを呈する。６．０以上のこのｐＨは、酸性度の発生（ギ酸の生成を伴うジアンヒドロヘキシトールの分解と同義）の不在を示し、本発明に従ってパッケージ化されたジアンヒドロヘキシトールの優れた安定性を実証する。
【００６０】
本発明に従ってパッケージ化されたジアンヒドロヘキシトールは、有利には、高温で長期貯蔵した後でさえも、圧密化を呈しない。したがって、本発明に従ってパッケージ化されたジアンヒドロヘキシトールは、有利には、試験Ｂに従って決定して、それらのパッケージの出口で、作製直後に呈する上述のジアンヒドロヘキシトールと等価なフロープロファイルを呈する。
【００６１】
流動試験Ｂは、Ｒｅｔｓｃｈにより販売されているＶＳ  １０００実験室シーバーを用いて前記シーバーの使用説明書で推奨されている方法に従って行われる。流動試験Ｂを行うために、前記シーバーは、２０ｃｍの直径を有する３つの篩で構成された篩塔を備え、そのメッシュサイズは、それぞれ、２００００μｍ、５０００μｍ、および１０００μｍである（篩は、最も広いメッシュサイズから最も狭いメッシュサイズまで上側から下側に配置される）。簡潔に述べると、試験Ｂは、生成物の２００ｇの試験部分を篩塔の頂部に導入することと、１０分間にわたり５０％の振動振幅で連続モードでシーバー始動することと、に依拠する。１０分間篩にかけた後、シーバーを停止し、篩のそれぞれに保持された生成物の量を秤量により定量する。こうして、篩塔の頂部で導入された生成物の全量に対する、篩のそれぞれに保持された生成物のパーセントとして、流動試験Ｂの結果を表現する。その流動プロファイル（各篩上に保持された材料のパーセントの比較）が、新たに作製された同一の生成物と類似しているのであれば、生成物は、貯蔵後に圧密化を呈しないので、貯蔵期間に付される。
【００６２】
本発明に従ってパッケージ化されたまたは本発明に係る方法により取得可能なジアンヒドロヘキシトールは、栄養医薬、医薬、化粧品、化学品、構築材料、紙／ボード、またはポリマーとしてさまざまな分野にとくに適した組成物の生成を可能にする。したがって、本発明は、そのほかに、ジアンヒドロヘキシトールの誘導体の製造および少なくとも１種のジアンヒドロヘキシトールまたはその誘導体を含むポリマーの製造における、本発明に従ってパッケージ化されたまたは本発明に係る方法により得られたジアンヒドロヘキシトールの使用に関する。
【００６３】
以下の実施例の助けを借りれば、本発明のよりよい理解が得られであろう。これらの実施例は、限定を意図したものではなく、本発明に従ってパッケージ化されるジアンヒドロヘキシトールに有利な特定の実施形態および特定の性質を報告したものにすぎない。
【実施例】
【００６４】
実施例１：パッケージ中の酸素分圧の関数としての固体状態のイソソルビドの安定性
試験したイソソルビドサンプルは、以下のとおりであった。
・Ｐ：フレークの形態の９９．５重量％の純度を有するイソソルビド、
・Ｐペレット：ペレット（直径４ｍｍおよび厚さ２ｍｍ）の形態の９９．５重量％の純度を有するイソソルビド。
【００６５】
サンプルは、アルミニウム複合体（８．５μｍの厚さのアルミニウムで覆われた８０μｍの厚さのポリエチレンを含む）で構成される外側ライナーと組み合わされた１００μｍの厚さを有するポリエチレン（ＰＥ）製の内側ライナーに対応する「ＰＥ＋Ａｌｕ」パッケージ中でパッケージ化された。
【００６６】
パッケージ化は、Ｂｅｒｎｈａｒｄｔにより販売されているトンネル容器中で行われた。トンネル容器で生成された初期真空は、大気圧（Ｐ  ａｔｍ：海面レベルで１０１３ｍｂａｒ）から５ｍｂａｒの圧力まで変化させた（初期絶対圧力：カラム１、表１）。これは、２１２ｍｂａｒから０．５ｍｂａｒまでの酸素分圧に対応する（ｍｂａｒ単位で表されるＯ２分圧）（カラム２、表１）。パッケージのハーメチック熱シール前の容器内の最終絶対圧力は、少なくとも９９．９９５％の純度を有する窒素の再注入により１０１３ｍｂａｒに戻した。
【００６７】
パッケージ化サンプルは、以上に記載の安定性試験Ａに付された（試験Ａの条件：５０℃の乾燥オーブン、１または２ヶ月間の貯蔵）。安定性試験Ａの結論で得られたｐＨ測定結果は、表１に示される。
【００６８】
【表１】
2014524415.tif 000002
【００６９】
酸素分圧が１０ｍｂａｒ以下、より特定的には５ｍｂａｒ以下である環境中で維持されたサンプルのｐＨは、少なくとも２ヶ月間にわたり全体的に安定性を維持する（ｐＨ≧６．０）。パッケージ化後、２ヶ月間にわたり行われた分析は、過酸化物の存在、すなわち、酸化現象の標識ひいては不安定性の標識をなんら示さなかった。
【００７０】
本発明に従ってパッケージ化されないサンプルはすべて、１ヶ月間の貯蔵後、４．５よりも有意に低いｐＨおよびギ酸に特有な臭気を呈する。
【００７１】
この実施例は、パッケージ内の酸素分圧が１０ｍｂａｒよりもかなり高い場合、従来のパッケージ化方法と比較して、本発明に従ってパッケージ化されたジアンヒドロヘキシトールの化学的安定性に関する優位性を明確に示している。
【００７２】
実施例２：パッケージ中の酸素分圧の関数としての溶融状態のイソソルビドの安定性
試験されたイソソルビドサンプルは、約８０℃の温度（Ｐ溶融）に維持された９９．５重量％の純度を有するイソソルビドのサンプルであった。サンプルは、アルミニウム複合体（８．５μｍの厚さを有するアルミニウムで覆われた８０μｍの厚さのポリエチレンを含む）の単一ライナーで構成されるパッケージ中にパッケージ化された。
【００７３】
パッケージ化は、Ｂｅｒｎｈａｒｄｔにより販売されているトンネル容器中で行われた。トンネル容器で生成された初期真空は、大気圧（Ｐ  ａｔｍ）から約２３ｍｂａｒの圧力まで変化させた（初期絶対圧力：カラム１、表２）。これは、２１２ｍｂａｒから５ｍｂａｒまでの酸素分圧に対応する（Ｏ２分圧：カラム２、表２）。パッケージのハーメチック密閉前の容器内の最終絶対圧力は、少なくとも９９．９９５％の純度を有する窒素の再注入により１０１３ｍｂａｒに戻した。
【００７４】
パッケージ化サンプルは、以上に記載の安定性試験Ａに付された（試験Ａの条件：８０℃の乾燥オーブン、１５日間または１ヶ月間の貯蔵）。安定性試験Ａの結論で得られたｐＨ測定結果は、表２に示される。
【００７５】
【表２】
2014524415.tif 000003
【００７６】
酸素分圧が１０ｍｂａｒ未満、より特定的には５ｍｂａｒ程度である環境中で貯蔵されたサンプルのｐＨは、少なくとも１ヶ月間にわたり全体的に安定性を維持する（ｐＨ≧６．０）。
【００７７】
一方、本発明に従ってパッケージ化されないサンプルは、１５日間の貯蔵後、３．５よりも有意に低いｐＨおよびギ酸に特有な臭気を呈する。
【００７８】
この実施例は、パッケージ内の酸素分圧が１０ｍｂａｒよりもかなり高い場合、従来のパッケージ化方法と比較して、本発明に従ってパッケージ化された溶融ジアンヒドロヘキシトールの化学的安定性に関する優位性を明確に示している。
【００７９】
実施例３：パッケージの性質の関数としてのイソソルビドの安定性
試験されたイソソルビドサンプルは、０．２重量％の水を含むかつフレークの形態をとる９９．５重量％の純度のイソソルビドのサンプルであった。
【００８０】
サンプルは、さまざまなパッケージ中にパッケージ化される。それらの性質は以下のとおりである。
・ＰＥ＋Ａｌｕ＝１００μｍの厚さを有するポリエチレン（ＰＥ）製の内側ライナーと、アルミニウム複合体（８．５μｍの厚さのアルミニウムで覆われた８０μｍの厚さのポリエチレンを含む）で構成される外側ライナーと、で構成されるパッケージ
・Ａｌｕ単独＝サンプルは、アルミニウム複合体（８．５μｍの厚さのアルミニウムで覆われた８０μｍの厚さのポリエチレンを含む）の単一ライナーで構成されるパッケージ
・Ｃａ＋Ａｌｕ＝１５０μｍの厚さを有する第１の炭素添加ポリエチレンライナーと、アルミニウム複合体（８．５μｍの厚さのアルミニウムで覆われた８０μｍの厚さのポリエチレンを含む）で構成される第２の外側ライナーと、で構成されるパッケージ
・ＴｙｖｅＫ＋Ａｌｕ＝１００μｍの厚さを有する高密度ポリエチレン繊維に基づく第１のライナーと、アルミニウム複合体（８．５μｍの厚さのアルミニウムで覆われた８０μｍの厚さのポリエチレンを含む）で構成される第２の外側ライナーとで構成されるパッケージ。
【００８１】
パッケージ化は、Ｂｅｒｎｈａｒｄｔにより販売されているトンネル容器中で行われた。トンネル容器で生成された初期真空は、大気圧（Ｐ  ａｔｍ）から２３ｍｂａｒの圧力まで変化させた。これは、２１２ｍｂａｒから５ｍｂａｒまでの酸素分圧に対応する。パッケージのハーメチック密閉前の容器内の最終絶対圧力は、少なくとも９９．９９５％の純度を有する窒素の再注入により１０１３ｍｂａｒに戻した。
【００８２】
サンプル「ＰＥ＋Ａｌｕ／窒素流」に関しては、それは、以下の特定のパッケージ化に付された。
・パッケージ化は、標準的環境（大気圧に等しい絶対圧力、２１２ｍｂａｒ程度の酸素分圧）で行われた、
・パッケージの充填は、パッケージの内側からできるかぎり多くの周囲空気を追い出すように窒素の連続流下で行われた、
・窒素の連続流は、パッケージがハーメチック密閉された後にはじめて停止された。
【００８３】
パッケージ化サンプルは、以上に記載の安定性試験Ａに付された（試験Ａの条件：５０℃の乾燥オーブン、１、２、または３ヶ月間の貯蔵）。安定性試験Ａの結論で得られたｐＨ測定結果は、表３に示される。
【００８４】
【表３】
2014524415.tif 000004
【００８５】
この実施例は、気密であるかぎり、いずれのタイプのパッケージも使用可能であることを明確に示している。したがって、パッケージ内が１０ｍｂａｒ以下、特定的には５ｍｂａｒ程度の酸素Ｏ２分圧を呈するように、サンプルがパッケージ化されるかぎり、それらは、高温で少なくとも３ヶ月間にわたり安定性を維持する。
【００８６】
また、この実施例は、窒素で連続的にフラッシングしながらジアンヒドロヘキシトールをパッケージに充填しても、長期にわたるジアンヒドロヘキシトールの化学的安定性を維持できないことを示している（ＰＥ＋Ａｌｕ／窒素流）。
【００８７】
実施例４：パッケージ内の圧力の関数としてのイソソルビドの圧密化
試験されたサンプルは、フレークの形態の９９．５重量％の純度を有するイソソルビドＰのサンプルであった（初期ｐＨ＝７．０）。
【００８８】
パッケージの性質は、以下のとおりであった。
・ＰＥ＋Ａｌｕ＝１００μｍの厚さを有するポリエチレン（ＰＥ）製の内側ライナーと、アルミニウム複合体（８．５μｍの厚さのアルミニウムで覆われた８０μｍの厚さのポリエチレンを含む）で構成される外側ライナーと、で構成されるパッケージ、または
・Ａｌｕ単独＝サンプルは、アルミニウム複合体（８．５μｍの厚さのアルミニウムで覆われた８０μｍの厚さのポリエチレンを含む）の単一ライナーで構成されるパッケージ。
【００８９】
パッケージ化は、Ｂｅｒｎｈａｒｄｔにより販売されているトンネル容器中で行われた。トンネル容器の初期絶対圧力（初期絶対Ｐ）は、２４ｍｂａｒの圧力に低減された。これは、約５ｍｂａｒの酸素分圧に対応する。パッケージのハーメチック熱シール前の容器内の最終絶対圧力（最終絶対Ｐ）は、任意選択で、少なくとも９９．９９５％の純度を有する窒素の再注入により（５００または１０１３ｍｂａｒまで）上昇させた。
【００９０】
パッケージ化サンプルは、１または２ヶ月間にわたり５０℃の乾燥オーブン中に貯蔵された。貯蔵の結論に関して得られた安定性試験Ａおよび流動試験Ｂの結果は、それぞれ、以下の表４および５に示されている。
【００９１】
【表４】
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【００９２】
【表５】
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【００９３】
この実施例は、本発明の好ましい形態に従って、すなわち、低減酸素分圧、かつ２５０ｍｂａｒ超、好ましくは５００ｍｂａｒ以上のパッケージ内絶対圧力を用いて、続いて窒素の再注入により、パッケージ化されたサンプルが、高温で少なくとも２ヶ月間にわたり安定性を維持しかつ圧密化しないことを明確に示している。一方、窒素の再注入を行わずにパッケージ化されたサンプルは、安定状態を維持しつつ２ヶ月間の貯蔵後、有意な圧密化を呈する。
【国際調査報告】
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