(57)【要約】  本発明は、少なくとも２つの弁レセプタクル（７６６６、７６７２）を備え、少なくとも２つの流体溝（７６３０、７６４０、７６５０）を有する流体溝配置（７６２０）をさらに備えたマニホルドであって、少なくとも２つの流体溝のうちの第１の流体溝（７６３０）は、少なくとも２つの弁レセプタクルのうちの第１の弁レセプタクル（７６６６）近くに始点（７６３２）を有し、少なくとも２つの弁レセプタクルのうちの第２の弁レセプタクル（７６７２）近くに終点（７６３４）を有し、少なくとも２つの流体溝のうちの第２の流体溝（７６４０）は、少なくとも２つの弁レセプタクルのうちの第２の弁レセプタクル（７６７２）近くに始点（７６４２）を有するマニホルドに関する。本発明はさらに、前述した種類のマニホルド（７６００）を備え、投薬インターフェースの内側本体（２０００）をさらに備えた装置に関する。【選択図】図２１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２つの弁レセプタクル（７６６６、７６７２）と、
少なくとも２つの流体溝（７６３０、７６４０、７６５０）を有する流体溝配置（７６２０）と、
を備え、
少なくとも２つの流体溝のうちの第１の流体溝（７６３０）は、少なくとも２つの弁レセプタクルのうちの第１の弁レセプタクル（７６６６）近くまたは第１の弁レセプタクル（７６６６）に始点（７６３２）を有し、少なくとも２つの弁レセプタクルのうちの第２の弁レセプタクル（７６７２）近くまたは第２の弁レセプタクル（７６７２）に終点（７６３４）を有し、
少なくとも２つの流体溝のうちの第２の流体溝（７６４０）は、少なくとも２つの弁レセプタクルのうちの第２の弁レセプタクル（７６７２）近くまたは第２の弁レセプタクル（７６７２）に始点（７６４２）を有する、マニホルド。
【請求項２】
少なくとも２つの弁レセプタクルは弁キャビティ（７６６６、７６７２）である、請求項１に記載のマニホルド。
【請求項３】
少なくとも１つの充填ブロック（７６１４）が設けられ、
第２の流体溝（７６４０）と少なくとも１つの充填ブロック（７６１４）との間に少なくとも間接的な流体連結が設けられる、請求項１または２に記載のマニホルド。
【請求項４】
少なくとも１つの充填ブロック（７６１４）は矩形突出部である、請求項３に記載のマニホルド。
【請求項５】
少なくとも１つの充填ブロック（７６１４）および流体溝配置（７６２０）は、マニホルド（７６００）の表面（７６０４）上に配置される、請求項３または４に記載のマニホルド。
【請求項６】
少なくとも２つの弁レセプタクル（７６６６、７６７２）の各々は、マニホルド（７６００）の表面上の各凸状突出部（７６８０、７６９０）に位置決めされる、請求項１〜５のいずれか１項に記載のマニホルド。
【請求項７】
少なくとも２つの弁レセプタクル（７６６６、７６７２）の各々は、各凸状突出部（７６８０、７６９０）の中心に位置決めされる、請求項６に記載のマニホルド。
【請求項８】
２つの弁レセプタクル（７６６６、７６７２）を備える、請求項１〜７のいずれか１項に記載のマニホルド。
【請求項９】
マニホルド（７６００）の外観はＹ字形である、請求項８に記載のマニホルド。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のマニホルド（７６００）と、
投薬インターフェースの内側本体（２０００）と、
各々が少なくとも２つの弁レセプタクル（７６６６、７６７２）の一方によりそれぞれ少なくとも部分的に受けられる、少なくとも２つの弁構造（２７００、２７５０）と、
内側本体（２０００）により画成された少なくとも２つのリザーバと
を備え、
各弁構造（２７００、２７５０）は、少なくとも２つのリザーバ（２０５０、２０５４）のそれぞれのリザーバと第１の状態にある流体溝配置（７６２０）との間に流体シールを設けるように構成され、
各弁構造（２７００、２７５０）は、さらに少なくとも２つのリザーバ（２０５０、２０５４）のそれぞれのリザーバから第２の状態にある流体溝配置（７６２０）への流体流を可能にするように構成される、装置。
【請求項１１】
内側本体（２０００）は、少なくとも１つの充填ブロック（７６１４）を収容するように構成された、また内側本体（２０００）から流体流出するようにさらに構成された保持チャンバ（２６００）を備える、請求項３〜９に従属するときの請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
少なくとも２つの弁構造（２７００、２７５０）のうちの少なくとも１つを介する少なくとも２つのリザーバ（２０５０、２０５４）から保持チャンバ（２６００）へのいかなる流体流も、少なくとも２つの流体溝のうちの第２の流体溝（７６４０）を少なくとも通って流れるように、内側本体（２０００）がマニホルド（７６００）とともに配置される、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
少なくとも２つの弁構造（２７００、２７５０）は、第１の弁レセプタクル（７６６６）により少なくとも部分的に受けられる第１の弁（２７００）を備え、第１の弁（２７００）は、第１のリザーバ（２０５０）から第１の状態にある第１の流体溝（７６３０）の始点（７６３２）への流体流を遮断し、かつ第１のリザーバ（２０５０）から第２の状態にある第１の流体溝（７６３０）の始点（７６３２）への流体流を可能にするように構成される、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１４】
少なくとも２つの弁構造（２７００、２７５０）は、第２の弁レセプタクル（７６７２）により少なくとも部分的に受けられる第２の弁（２７５０）を備え、第２の弁（２７５０）は、少なくとも２つのリザーバ（２０５０、２０５４）のうちの第２のリザーバ（２０５４）から第１の状態にある第２の流体溝（７６４０）の始点（７６４２）への流体流を遮断し、かつ第２のリザーバ（２０５４）から第２の状態にある第２の流体溝（７６４０）の始点（７６４２）への流体流を可能にするように構成される、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１５】
少なくとも２つの弁構造は少なくとも１つのダイヤフラム弁（２７００、２７５０）を備え、各ダイヤフラム弁（２７００、２７５０）は各弁レセプタクル（７６６６、７６７２）内に着座するように構成された円形突出部を備え、各ダイヤフラム弁はほぼカップ形状であり、そのそれぞれの第１の状態において、各ダイヤフラム弁（２７００、２７５０）は、ダイヤフラム弁の凸側でそれぞれの弁レセプタクル（７６６６、７６７２）に面し、応力を受けない、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１６】
各ダイヤフラム弁（２７００、２７５０）は、そのカップ形状を流体圧力下で反転させるように構成され、各ダイヤフラム弁（２７００、２７５０）のカップ形状はそのそれぞれの第２の状態において反転される、請求項１５に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、別個のリザーバから少なくとも２つの薬物を送達するための医療デバイスに関する。このような薬物は、第１および第２の薬剤を含むことができる。医療デバイスは、自動的に、またはユーザにより手動で薬物を送達するための用量設定機構を備える。特に、本発明は、例えば、このような医薬送達デバイス等において使用可能な流体チャネル配置に関する。
【０００２】
医療デバイスは、注射器、例えば、手持ち式注射器、特にペン型注射器で、１つまたはそれ以上の多用量カートリッジから医薬品を注射することにより投与を行う種類の注射器であり得る。特に、本発明は、ユーザが用量を設定することのできる、このような注射器に関する。
【背景技術】
【０００３】
薬物を、２つまたはそれ以上の多用量リザーバ、コンテナまたはパッケージに含むことができ、これらは各々が独立した薬物（単一の薬物化合物）または予混合された（共処方された複数の薬物化合物）薬物を含む。
【０００４】
ある病気の状態には、１つまたはそれ以上の異なる薬剤を使用する治療が必要である。一部の薬物化合物は、最適な治療用量を送達するために、互いに特定の関係で送達される必要がある。本特許出願が特に有利となるのは、併用療法が望ましく、しかし限定されないが、安定性、治療効果の低下、毒性等の理由で単一処方では不可能な場合である。
【０００５】
例えば、場合によって、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アナログ（第２の薬物または二次薬剤と呼ぶこともできる）等のグルカゴン様ペプチド−１を伴う長時間作用型インスリン（第１の薬剤または一次薬剤と呼ぶこともできる）による糖尿病の治療に有利となり得る。
【０００６】
したがって、単回の注射または送達ステップにおいて２つまたはそれ以上の薬剤を送達するためのデバイスであって、薬物送達デバイスの複雑な物理的操作をせずにユーザが容易に実行することのできるデバイスを提供する必要がある。提案された薬物送達デバイスは、２つまたはそれ以上の活性薬物のための別個の貯蔵コンテナまたはカートリッジ・リテーナを提供する。これらの活性薬物は、単回の送達手順中に組み合わされ、かつ／または患者に送達される。これらの活性薬物を共に組み合わせ用量で投与することができ、あるいはこれらの活性薬物を次々に連続して組み合わせることができる。
【０００７】
また、薬物送達デバイスは、薬剤の量を変化させる機会を考慮する。例えば、注射デバイスの特性を変化させる（例えば、ユーザ可変用量を設定する、またはデバイスの「一定」用量を変化させる）ことにより、１つの流体量を変化させることができる。各変異が異なる体積および／または濃度の第２の活性薬物を含むパッケージを有する種々の二次薬物を製造することにより、第２の薬剤量を変化させることができる。
【０００８】
薬物送達デバイスは単一の投薬インターフェースを有することができる。このインターフェースは、少なくとも１つの薬物を含む薬剤の一次リザーバおよび二次リザーバと流体連通するように構成され得る。薬物投薬インターフェースは、２つまたはそれ以上の薬剤をシステムから流出させて患者に送達することのできる出口タイプのものとすることができる。
【０００９】
別個のリザーバからの化合物の組み合わせを、両頭ニードル・アセンブリを介して身体に送達することができる。これにより、ユーザの観点から、標準ニードル・アセンブリを使用する現在使用可能な注射デバイスに厳密に適合するように薬物送達を達成する、組み合わせ薬物注射システムが提供される。１つの考えられる送達手順は、以下のステップを含み得る。
【００１０】
１．投薬インターフェースを電気機械注射デバイスの遠位端に取り付ける。投薬インターフェースは、第１および第２の近位針を備える。第１および第２の針は、一次化合物を含む第１のリザーバと二次化合物を含む第２のリザーバとをそれぞれ穿刺する。
２．両頭ニードル・アセンブリ等の用量ディスペンサを、投薬インターフェースの遠位端に取り付ける。このようにして、ニードル・アセンブリの近位端が、一次化合物および二次化合物の両方に流体連通する。
３．注射デバイスからの一次化合物の所望の用量を、例えば、グラフィカル・ユーザインターフェース（ＧＵＩ）を介してダイヤル／設定する。
４．ユーザが一次化合物の用量を設定した後、マイクロプロセッサが制御する制御ユニットが、二次化合物の用量を判定または計算することができ、好ましくは、この第２の用量を予め記憶された治療用量プロファイルに基づいて判定または計算することができる。この計算された薬剤の組み合わせが、その後ユーザにより注射される。治療用量プロファイルは、ユーザが選択可能である。あるいは、ユーザが二次化合物の所望の用量をダイヤルまたは設定することができる。
５．場合により、第２の用量が設定された後、デバイスを作動状態に配置することができる。場合による作動状態は、コントロール・パネルの「ＯＫ」または「作動」ボタンを押圧および／または保持することにより達成することができる。所定の時間、作動状態にすることができ、この間にデバイスを使用して組み合わせ用量を投薬することができる。
６．その後、ユーザは、用量ディスペンサ（例えば両頭ニードル・アセンブリ）の遠位端を所望の注射部位に挿入し、または当てる。注射ユーザ・インターフェース（例えば、注射ボタン）を起動することにより、一次化合物および二次化合物（および場合によっては第３の薬剤）の組み合わせ用量が投与される。
【００１１】
１つの注射針または用量ディスペンサを介して１つの注射ステップで、両方の薬剤を送達することができる。これは、２つの別個の注射を投与するのに比べてユーザのステップが減るという点で、ユーザに便利な利点をもたらす。
【００１２】
一般に各薬剤用の別個のリザーバを有するが単一の注射針のみを有する、複数の薬剤を連続注射するための薬物送達デバイスを使用すると、各薬剤が別個の弁によってリザーバ内に押し止められる。この各弁は、薬物送達デバイスの投薬インターフェースに配置され、各薬剤が、各弁およびその専用導管の弁後部分（ｐｏｓｔ−ｖａｌｖｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ）を通過した後に、針につながる共通導管に入る。この共通導管の容積は、アレージ、すなわち各弁より下流の容積の一部である。２つの異なる薬物を送達するための投薬インターフェースの場合、各弁より後の導管配置をＹ配置により表すことができ、Ｙ配置の横アーム端部に各弁があり、針がＹ配置の基部に位置決めされる。
【００１３】
このような構成では、横アームが、関連するリザーバからの薬剤のための各専用導管を表し、両薬剤がＹ配置の基部、すなわち共通導管を連続して通過しなければならない。２つの薬物を連続して投与しようとすると、第１の薬剤がその専用導管を通過した後に共通導管を通過する。その後、第２の薬剤がその各専用導管を通過した後に共通導管を通過する。共通導管を通過するために、第２の薬剤は、共通導管に残っている可能性のある第１の薬剤のいずれかを押し進めるか吸収することにより、この第１の薬剤の残りも注射する。しかし、第２の薬剤は第１の薬剤の専用導管を通過しないため、第２の薬剤が、第１の薬剤の専用導管に残っている第１の薬剤の一部を同様に活性化することはない。例えば、製造公差によって第１の薬剤の専用導管と共通導管との間の第１の薬剤の特定の配分が可変となり得るため、第１の薬剤の投与量について不確実性が残る。このため、第１の薬剤の正確な用量が困難となる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、ｅｄ．２００８、Ｃｈａｐｔｅｒ  ５０
【非特許文献２】「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７．ｅｄ．  Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｅｄ．）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５
【非特許文献３】Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、本発明の目的は、複数の薬剤を連続して送達するための薬物送達デバイスの用量精度を向上させることのできる、薬物送達デバイスのための投薬インターフェースまたはその構成要素を提供することである。本発明のさらなる目的は、第２の薬剤の用量精度と比較して第１の薬剤の用量精度をより高くすることのできる、薬物送達デバイスのための投薬インターフェースまたはその構成要素を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明のこの課題は、少なくとも２つの弁レセプタクルと、少なくとも２つの流体溝を有する流体溝配置とを備え、少なくとも２つの流体溝のうちの第１の流体溝が、少なくとも２つの弁レセプタクルのうちの第１の弁レセプタクル近くまたは第１の弁レセプタクルに始点を有し、少なくとも２つの弁レセプタクルのうちの第２の弁レセプタクル近くまたは第２の弁レセプタクルに終点を有し、少なくとも２つの流体溝のうちの第２の流体溝が、少なくとも２つの弁レセプタクルのうちの第２の弁レセプタクル近くまたは第２の弁レセプタクルに始点を有するマニホルドにより解決される。
【００１７】
この配置により、第１の薬剤の流体路が第２の薬剤の流体路の下流に完全に配置されることにより、第２の薬剤が、流体路内の第１の薬剤の残りを全てすくい上げることができる。この動作原理は、例示的にこのように説明される：弁レセプタクルが、第１および第２の（および、おそらくはさらなる）薬剤のための各弁を受けるように構成され、流体溝が弁から針への流体流のための経路を提供する。２つの薬剤の場合、第１に注射すべき薬剤、すなわち第１の薬剤の弁が、第２の弁レセプタクル、例えば単純なキャビティに受けられ、第２に注射すべき薬剤、すなわち第２の薬剤の弁が、第１の弁レセプタクルに受けられる。弁レセプタクルは、弁を位置決めおよび固定するためのみに機能し、弁レセプタクル内または弁レセプタクルを通る流体の流れのためには機能しない。
【００１８】
第１の薬剤の弁を開放することにより、第１の薬剤が弁から第２の流体溝へ、かつ第２の流体溝から針へ流れることができる。第１の薬剤の注射後、第１の薬剤のうちの一部の物質が第２の流体溝に残る。次に、第２の薬剤の弁を開放することにより、第２の薬剤が弁から第１の流体溝へ流れることができる。第１の流体溝から、第２の薬剤は引き続き第２の流体溝へ流れ、第２の流体溝から針へ流れる。結果として、第２の流体溝に残っている第１の薬剤のいずれかの部分が第２の薬剤により押し進められるか吸収されて、第２の流体溝に残る第１の薬剤がほとんどまたはまったくなくなる。したがって、第１の薬剤が完全に注射され、正確な用量が可能になる。
【００１９】
また、この効果は、第１の薬剤の少なくとも一部が第２の流体溝の代わりに第１の流体溝に上流方向に入る場合に十分に実現される。この状況においても、第１の流体溝で下流方向に流れる第２の薬剤が、第１の流体溝内の第１の薬剤の残りを押し進めるか吸収する。
【００２０】
マニホルドは、薬物送達デバイスの投薬インターフェースにおいて流体流を案内するための部材であり得る。マニホルドは、任意の３次元構造とすることができる。マニホルドは、特に、表面に任意のくぼみ、突出部、またはより複雑な配置のある任意の形状の、平坦な板状構造とすることができる。マニホルドは、任意の材料、特に、合成材料から製造することができる。
【００２１】
流体溝配置は、任意の数の流体溝を有することができ、流体溝は、マニホルド表面に沿った流体の通過を可能にする、マニホルド表面の任意のくぼみであり得る。流体溝配置の流体溝は、流体溝配置内の流体が流れる２つの方向、すなわち上方向または下方向のみがあるように配置される。言い換えると、流体溝配置は、Ｔ接合部、すなわち三方接合部を含まない。さらに言い換えると、流体溝配置は全体として、単一の始点、すなわち上流方向における最も遠い流入点と、単一の終点、すなわち下流方向における最も遠い流出点とを含むことができる。
【００２２】
流体溝は、マニホルドに直線状または曲線状に配置することができる。第２の弁レセプタクル近くの第１の流体溝の終点は、第２の弁レセプタクル近くの第２の流体溝の始点と一致していても一致していなくてもよい。いずれの場合にも、マニホルドが薬物送達デバイスの投薬インターフェースに配置されるときに、第１の流体溝から第２の流体溝への流体流が可能である。弁レセプタクルは、弁受け手段とすることができる。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態では、マニホルドが、少なくとも１つの充填ブロックを備え、第２の流体溝と少なくとも１つの充填ブロックとの間に少なくとも間接的な流体連結がある。充填ブロックは、充填ブロックから出る流体流を可能にするマニホルド表面の任意の構造とすることができる。充填ブロックは、閉鎖構造である必要はないが、投薬インターフェースの対応部材と共に閉鎖する構造であり得る。充填ブロックは、マニホルドから、マニホルドが構成要素である投薬インターフェースを通り、投薬インターフェースを備える薬物送達デバイスの針をさらに通る流体流インターフェースとすることができる。第２の流体溝は、１つまたはそれ以上の充填ブロックと直接流体連結することができる。また、第２の流体溝は、１つまたはそれ以上のさらなる流体溝と流体連結することができ、これらの流体溝は１つまたはそれ以上の充填ブロックに連結され、これにより第２の流体溝を１つまたはそれ以上の充填ブロックに間接的に連結することができる。
【００２４】
本発明のさらに好ましい実施形態では、少なくとも２つの弁レセプタクルが弁キャビティである。弁キャビティは任意のくぼみまたは他の構造機能とすることができ、これを使用して、マニホルドと共に配置可能な弁のためのキャビティの少なくとも一部を提供することができる。これは、簡単であるが効果的な弁レセプタクルを提供するという利点を有する。
【００２５】
本発明のさらに好ましい実施形態では、少なくとも１つの充填ブロックが矩形突出部である。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態では、少なくとも１つの充填ブロックおよび流体溝配置が、マニホルドの上面に配置される。
【００２７】
本発明のさらに好ましい実施形態では、少なくとも２つの弁レセプタクルのそれぞれが、マニホルドの表面の各凸状突出部に位置決めされる。本実施形態では、第１の流体溝の始点および終点が第１の弁レセプタクルおよび第２の弁レセプタクルのそれぞれの近くにあることは、好ましくは、流体溝が、弁レセプタクルにまで実際に到達することなく、各弁レセプタクルの周りで凸状突出部に食い込むことを意味する。好ましくは、第２の弁レセプタクルに対する第２の流体溝の始点についても、同様に準用される。各凸状突出部の少なくとも２つの弁レセプタクルのそれぞれの位置決めにより、マニホルドおよび投薬インターフェースの適切な対応部材を使用する、ダイヤフラム弁の簡単な構成が可能になる。
【００２８】
本発明のさらに好ましい実施形態では、少なくとも２つの弁レセプタクルのそれぞれが、各凸状突出部の中心に位置決めされる。
【００２９】
本発明のさらに好ましい実施形態では、マニホルドが２つの弁レセプタクルを備える。
【００３０】
さらに好ましい実施形態では、マニホルドの外観がＹ字形である。Ｙ字形は、基本的に、３本の枝が中心点で連結する星形である。したがって、マニホルドは、中央で接合された３本の平坦な枝を有することにより、Ｙ字形となり得る。リザーバ方向のＹ字形の２本の枝は、アーム枝として指定することができ、針方向の第３の枝は基部枝として指定することができる。各枝は異なる長さを有することができる。各弁レセプタクルおよび充填ブロックを、異なる各枝に配置することができる。
【００３１】
さらに好ましい実施形態では、充填ブロックがマニホルドの基部近くに設けられ、基部がマニホルドの遠位端である。マニホルドの遠位端は、薬物送達デバイス流により薬剤が注射される側の端部である。
【００３２】
本発明の課題はさらに、本発明によるマニホルドを備え、投薬インターフェースの内側本体と、少なくとも２つの弁レセプタクルの一方によりそれぞれ少なくとも部分的に受けられる、少なくとも２つの弁構造とをさらに備え、内側本体により画成された少なくとも２つのリザーバをさらに備え、各弁構造が、少なくとも２つのリザーバのうちの各リザーバと第１の状態にある流体溝配置との間に流体シールを設けるように構成され、各弁構造が、少なくとも２つのリザーバの各リザーバから第２の状態にある流体溝配置への流体流を可能にするようにさらに構成される装置により解決される。
【００３３】
投薬インターフェースの内側本体は、マニホルドを受けるように構成された投薬インターフェースの構造とすることができる。特に、内側本体は、各薬剤を薬物送達デバイスにより送達するための各リザーバを画成する。少なくとも２つの弁構造は、薬物送達デバイスにより注射すべき各薬剤の、マニホルドへの各流入点を提供する。少なくとも２つの弁構造は、弁手段とすることができる。各弁構造は、少なくとも２つの状態間で変更可能である。閉鎖状態として指定可能な第１の状態では、弁構造が、各薬剤のリザーバから流体溝配置への流体流を阻止する。開放状態として指定可能な第２の状態では、弁構造により、各薬剤のリザーバから流体溝配置への流体流を可能にする。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態では、内側本体が、少なくとも１つの充填ブロックを収容するように構成された、また内側本体から流体流出するようにさらに構成された保持チャンバを備える。保持チャンバは、充填ブロックと噛み合うことにより閉鎖キャビティを形成することができる。投薬インターフェースの組立て時に、保持チャンバを、例えば溶接または接着により、充填ブロックと連結することができる。保持チャンバは、投薬インターフェースの針方向への流体流出である。
【００３５】
さらに好ましい実施形態では、少なくとも２つのリザーバから少なくとも２つの弁構造のうちの少なくとも１つを介して保持チャンバへ流れる任意の流体が、少なくとも２つの流体溝のうちの第２の流体溝を少なくとも通って流れるように、内側本体がマニホルドと共に配置される。これは、任意の所与の流体が流体溝配置に入るときに通る弁から独立して、流体が第２の流体溝を通ることを意味する。第２の流体溝により、保持チャンバを介して第１の薬剤を投薬するための流体連結が生じ、後に続く任意の流体が、経路にある第１の薬剤の残りの部分を完全にすくい上げる。したがって、第１の薬剤の部分が流体溝配置に残ることはない。
【００３６】
本発明のさらに好ましい実施形態では、少なくとも２つの弁構造が、第１の弁レセプタクルにより少なくとも部分的に受けられる第１の弁を備え、第１の弁が、第１のリザーバから第１の状態にある第１の流体溝の始点への流体流を遮断し、かつ第１のリザーバから第２の状態にある第１の流体溝の始点への流体流を可能にするように構成される。
【００３７】
本発明のさらに好ましい実施形態では、少なくとも２つの弁構造が、第２の弁レセプタクルにより少なくとも部分的に受けられる第２の弁を備え、第２の弁が、少なくとも２つのリザーバのうちの第２のリザーバから第１の状態にある第２の流体溝の始点への流体流を遮断し、かつ第２のリザーバから第２の状態にある第２の流体溝の始点への流体流を可能にするように構成される。
【００３８】
本発明のさらに好ましい実施形態では、少なくとも２つの弁構造が少なくとも１つのダイヤフラム弁を備え、各ダイヤフラム弁が各弁レセプタクルに着座するように構成された円形突出部を備え、各ダイヤフラム弁がほぼカップ形状であり、各第１の状態において、各ダイヤフラム弁が、ダイヤフラム弁の凸側で各弁レセプタクルに面し、応力を受けない。各ダイヤフラム弁は、頂点に円形突出部を有するカップ形状、例えば半球形の膜を有する。無応力の閉鎖状態において、この膜を凸状突出部の反対側に配置することができ、弁レセプタクル、例えば弁キャビティにより受けられる円形突出部、膜、および凸状突出部が、これにより砂時計型を形成する。薬剤が膜の凹側から前方向に弁に入り、膜のこの凹側に含まれる。無応力状態において、前方向、すなわち膜の凹側からこの膜に作用する流体圧力はまったくまたはほとんどない。
【００３９】
本発明のさらに別の好ましい実施形態では、各ダイヤフラム弁が、そのカップ形状を流体圧力により反転させるように構成され、各ダイヤフラム弁のカップ形状が各第２の状態において反転される。十分な流体圧力がダイヤフラム弁の膜に対して前方向に、すなわち、投薬インターフェースの内側本体により画成された各リザーバの側に対応する、ダイヤフラム弁の凹側から加えられると、ダイヤフラム弁の膜が反転し、これにより第１の状態において凹側が面する方向に凸側を突出させ、逆も同様である。したがって、反転状態において、円形突出部がまだ弁レセプタクル内に残っている状態で、ダイヤフラム弁および好ましくは存在する凸状突出部が、共に砂時計型を形成するのではなく、２つの積み重なったカップ形状を形成し、すなわち凸状突出部およびダイヤフラム弁の膜の両方が同一方向に凸側を有する。膜が反転すると、ダイヤフラム弁は前方向への流体流を抑制しなくなる。したがって、流体、特に薬剤がダイヤフラム弁の側から流出して、例えば、ダイヤフラム弁に関連する、好ましくは存在する凸状突出部の始点または終点を有する流体溝に入ることができる。
【００４０】
添付図面を適宜参照しながら以下の詳細な説明を読むことにより、本発明の種々の態様のこれらおよびその他の利点が当業者に明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】デバイスのエンドキャップを取り外した、送達デバイスの斜視図である。
【図２】カートリッジを示す送達デバイスの遠位端の斜視図である。
【図３】１つのカートリッジ・リテーナが開放位置にある、図１または２に示す送達デバイスの斜視図である。
【図４】図１に示す送達デバイスの遠位端に着脱可能に取り付けることのできる投薬インターフェースおよび用量ディスペンサを示す図である。
【図５】図１に示す送達デバイスの遠位端に取り付けられた、図４の投薬インターフェースおよび用量ディスペンサを示す図である。
【図６】送達デバイスの遠位端に取り付けることのできるニードル・アセンブリの一構成を示す図である。
【図７】図４に示す投薬インターフェースの斜視図である。
【図８】図４に示す投薬インターフェースの別の斜視図である。
【図９】図４に示す投薬インターフェースの横断面図である。
【図１０】図４に示す投薬インターフェースの分解図である。
【図１１】図１に示すデバイス等の薬物送達デバイスに取り付けられた投薬インターフェースおよびニードル・アセンブリの横断面図である。
【図１２】代替投薬インターフェースの斜視図である。
【図１３】図１２に示す投薬インターフェースの別の斜視図である。
【図１４】図１２、１３に示す投薬インターフェースの横断面図である。
【図１５】図１２、１３に示す投薬インターフェースの分解図である。
【図１６】図１２、１３に示す投薬インターフェースの代替分解図である。
【図１７】図１５、１６に示す投薬インターフェースの外側本体の斜視図である。
【図１８】図１５、１６に示す投薬インターフェースのマニホルドの斜視図である。
【図１９】投薬インターフェースに取り付けられた用量投与器（ｄｏｓｅｒ）と共に薬物送達デバイスに取り付けられた投薬インターフェースの横断面図である。
【図２０】流体溝配置を示す、図１２の投薬インターフェースの横断面図である。
【図２１】本発明による流体溝配置を備えたマニホルドの斜視図である。
【図２２】第１の薬剤の第１の投薬が、本発明による流体溝配置により流れる様子を示す、図２１に示すマニホルドの斜視図である。
【図２３】第２の薬剤の第２の投薬が、本発明による流体溝配置により流れる様子を示す、図２１に示すマニホルドの斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
図１に示す薬物送達デバイスは、近位端１６から遠位端１５へ延びる本体１４を備える。遠位端１５に、着脱可能なエンドキャップまたはカバー１８が設けられる。このエンドキャップ１８および本体１４の遠位端１５が共に作用して、スナップ嵌めまたはフォーム・フィット連結を提供し、カバー１８が本体１４の遠位端１５上に摺動すると、キャップと本体外面２０との間のこの摩擦嵌めにより、カバーが本体から誤って落下するのを防止するようにする。
【００４３】
本体１４は、マイクロプロセッサ制御ユニット、電気機械駆動トレイン、および少なくとも２つの薬剤リザーバを含む。エンドキャップまたはカバー１８がデバイス１０から取り外される（図１に示すように）と、投薬インターフェース２００が本体１４の遠位端１５に取り付けられ、用量ディスペンサ（例えば、ニードル・アセンブリ）がインターフェースに取り付けられる。薬物送達デバイス１０を使用して、第２の薬剤（二次薬物化合物）の計算された用量と、第１の薬剤（一次薬物化合物）の可変用量とを、両頭ニードル・アセンブリ等の単一ニードル・アセンブリを通して投与することができる。
【００４４】
駆動トレインは、第１および第２の薬剤の用量を放出するために、各カートリッジの栓にそれぞれ圧力を及ぼすことができる。例えば、ピストン・ロッドは、カートリッジの栓を、薬剤の単回用量分の所定の量だけ前方に押すことができる。カートリッジが空のときは、ピストン・ロッドが本体１４内に完全に後退されて、空のカートリッジを取り外して新しいカートリッジを挿入することができるようになっている。
【００４５】
コントロール・パネル領域６０が本体１４の近位端近くに設けられる。好ましくは、このコントロール・パネル領域６０は、ユーザが操作して組み合わせ用量を設定し注射することのできる、複数のヒト・インターフェース要素を伴うデジタル・ディスプレイ８０を備える。この構成では、コントロール・パネル領域が、第１の用量設定ボタン６２、第２の用量設定ボタン６４、および「ＯＫ」の記号で指定された第３のボタン６６を備える。加えて、本体の最も近位端に沿って、注射ボタン７４も設けられる（図１の斜視図では見えない）。
【００４６】
カートリッジ・ホルダ４０を本体１４に着脱可能に取り付けることができ、少なくとも２つのカートリッジ・リテーナ５０、５２を含むことができる。各リテーナは、ガラス・カートリッジ等の１つの薬剤リザーバを含むように構成される。好ましくは、各カートリッジが異なる薬剤を含む。
【００４７】
加えて、カートリッジ・ホルダ４０の遠位端で、図１に示す薬物送達デバイスが投薬インターフェース２００を備える。図４に関連して説明するように、一構成では、この投薬インターフェース２００が、カートリッジ・ハウジング４０の遠位端４２に着脱可能に取り付けられた外側本体２１２を備える。図１に見られるように、投薬インターフェース２００の遠位端２１４は、好ましくはニードル・ハブ２１６を備える。このニードル・ハブ２１６は、従来のペン型注射ニードル・アセンブリ等の用量ディスペンサを、薬物送達デバイス１０に着脱可能に取り付けることができるように構成され得る。
【００４８】
デバイスをオンにすると、図１に示すデジタル・ディスプレイ８０が点灯され、あるデバイス情報、好ましくはカートリッジ・ホルダ４０内に含まれる薬剤に関連する情報をユーザに提供する。例えば、一次薬剤（薬物Ａ）および二次薬剤（薬物Ｂ）の両方に関連するある情報をユーザに提供する。
【００４９】
図３に示すように、第１および第２のカートリッジ・リテーナ５０、５２を、ヒンジ留めカートリッジ・リテーナとすることができる。これらのヒンジ留めリテーナにより、カートリッジにユーザの手が届くようになる。図３は、第１のヒンジ留めカートリッジ・リテーナ５０が開放位置にある、図１に示すカートリッジ・ホルダ４０の斜視図である。図３は、第１のリテーナ５０を広げて第１のカートリッジ９０に手が届くようにすることにより、ユーザが第１のカートリッジ９０に手を届かせる方法を示す。
【００５０】
図１の説明時に前述したように、投薬インターフェース２００はカートリッジ・ホルダ４０の遠位端に結合される。図４は、カートリッジ・ホルダ４０の遠位端に連結されていない投薬インターフェース２００の平坦図である。インターフェース２００と共に使用可能な用量ディスペンサまたはニードル・アセンブリも示され、保護外側キャップ４２０内に設けられる。
【００５１】
図５では、図４に示す投薬インターフェース２００がカートリッジ・ホルダ４０に結合されて示される。投薬インターフェース２００とカートリッジ・ホルダ４０との間の軸方向取付け手段は、当業者に公知のいかなる軸方向取付け手段であってもよく、スナップ・ロック、スナップ嵌め、スナップ・リング、キー・スロット、およびこのような連結の組み合わせを含む。また、投薬インターフェースとカートリッジ・ホルダとの間の連結または取付けは、コネクタ、止め、スプライン、リブ、溝、ピップ、クリップ、および同様の設計機能等の、適合する薬物送達デバイスのみに特定のハブを確実に取り付け可能な追加の機能（図示せず）を含むことができる。このような追加の機能により、適切でない二次カートリッジが、適合しない注射デバイスに挿入されることを防止する。
【００５２】
また、図５は、インターフェース２００のニードル・ハブにねじ留め可能な、投薬インターフェース２００の遠位端に結合されたニードル・アセンブリ４００および保護カバー４２０を示す。図６は、図５の投薬インターフェース２００に取り付けられた両頭ニードル・アセンブリ４０２の横断面図である。
【００５３】
図６に示すニードル・アセンブリ４００は、両頭針４０６およびハブ４０１を備える。両頭針またはカニューレ４０６は、ニードル・ハブ４０１内に固定して取り付けられる。このニードル・ハブ４０１は、周方向に垂下するスリーブ４０３を周囲に沿って有する円板状要素を備える。このハブ部材４０１の内壁に沿って、ねじ山４０４が設けられる。このねじ山４０４により、ニードル・ハブ４０１を投薬インターフェース２００にねじ留めすることができ、１つの好ましい構成では、投薬インターフェース２００に、遠位ハブに沿った対応する外側ねじ山が設けられる。ハブ要素４０１の中心部に、突出部４０２が設けられる。この突出部４０２は、ハブからスリーブ部材の反対方向に突出する。両頭針４０６は、突出部４０２およびニードル・ハブ４０１を通して中心に取り付けられる。この両頭針４０６は、両頭針の第１の、または遠位穿刺端４０５が注射部位（例えば、ユーザの皮膚）を穿刺するための注射部分を形成する。
【００５４】
同様に、ニードル・アセンブリ４００の第２の、または近位穿刺端４０６が、円板の反対側から突出して、スリーブ４０３により同心に囲まれる。１つのニードル・アセンブリ構成では、第２の、または近位穿刺端４０６をスリーブ４０３よりも短くして、このスリーブがバックスリーブの先端をある程度保護するようにしてもよい。図４および５に示す針カバー・キャップ４２０は、ハブ４０１の外面４０３周りにフォーム・フィットされる。
【００５５】
次に図４〜１１を参照して、このインターフェース２００の１つの好ましい構成について説明する。この１つの好ましい構成では、このインターフェース２００が、
ａ．外側本体２１０、
ｂ．第１の内側本体２２０、
ｃ．第２の内側本体２３０、
ｄ．第１の穿刺針２４０、
ｅ．第２の穿刺針２５０、
ｆ．弁シール２６０、および
ｇ．セプタム２７０を備える。
【００５６】
外側本体２１０は、本体近位端２１２と本体遠位端２１４とを有する。外側本体２１０の近位端２１２で、投薬インターフェース２００をカートリッジ・ホルダ４０の遠位端に取り付けることができるように、連結部材が構成される。好ましくは、投薬インターフェース２００をカートリッジ・ホルダ４０に着脱可能に連結することができるように、連結部材が構成される。１つの好ましいインターフェース構成では、インターフェース２００の近位端は、少なくとも１つの凹部を有する上方に延びる壁２１８により構成される。例えば、図８に見られるように、上方に延びる壁２１８は、少なくとも第１の凹部２１７および第２の凹部２１９を有する。
【００５７】
好ましくは、第１および第２の凹部２１７、２１９が、外側本体壁内に位置決めされて、薬物送達デバイス１０のカートリッジ・ハウジング４０の遠位端近くに位置決めされた外側突出部材と協働するようになっている。例えば、このカートリッジ・ハウジングの外側突出部材４８は、図４および５に見られる。第２の同様の突出部材がカートリッジ・ハウジングの反対側に設けられる。このように、インターフェース２００がカートリッジ・ハウジング４０の遠位端上を軸方向に摺動すると、外側突出部材が第１および第２の凹部２１７、２１９と協働して締まり嵌め、フォーム・フィット、またはスナップ・ロックを形成する。あるいは、当業者が理解するように、投薬インターフェースおよびカートリッジ・ハウジング４０を軸方向に結合可能な他の同様の連結機構を使用することもできる。
【００５８】
外側本体２１０およびカートリッジ・ホルダ４０の遠位端は、カートリッジ・ハウジングの遠位端上に軸方向に摺動可能なスナップ・ロックまたはスナップ嵌め構成に、軸方向に係合するように作用する。１つの代替構成では、投薬インターフェース２００にコーディング機能が設けられて、不注意による投薬インターフェースの相互使用を防止する。すなわち、１つまたはそれ以上の投薬インターフェースの不注意による相互使用を防止するように、ハブの内側本体を幾何学的に構成することができる。
【００５９】
取付ハブは、投薬インターフェース２００の外側本体２１０の遠位端に設けられる。このような取付ハブを、ニードル・アセンブリに解除可能に連結されるように構成することができる。一例として、この連結手段２１６は外側ねじ山を有することができ、この外側ねじ山は、図６に示すニードル・アセンブリ４００等のニードル・アセンブリのニードル・ハブの内壁面に沿って設けられた内側ねじ山に係合する。スナップ・ロック、ねじ山を通して解除されるスナップ・ロック、バヨネット・ロック、フォーム・フィット、または他の同様の連結構成等の、代わりの解除可能なコネクタを設けてもよい。
【００６０】
投薬インターフェース２００は、第１の内側本体２２０をさらに備える。この内側本体のある詳細が、図８〜１１に示される。好ましくは、この第１の内側本体２２０が、外側本体２１０の延長壁２１８の内面２１５に結合される。より好ましくは、この第１の内側本体２２０が、リブおよび溝フォーム・フィット構成により、外側本体２１０の内面に結合される。例えば、図９に見られるように、外側本体２１０の延長壁２１８に第１のリブ２１３ａおよび第２のリブ２１３ｂが設けられる。この第１のリブ２１３ａは、図１０にも示される。これらのリブ２１３ａ、２１３ｂは、外側本体２１０の壁２１８の内面２１５に沿って位置決めされ、第１の内側本体２２０の協働溝２２４ａ、２２４ｂとのフォーム・フィットまたはスナップ・ロック係合を生じさせる。好ましい構成では、これらの協働溝２２４ａ、２２４ｂが、第１の内側本体２２０の外面２２２に沿って設けられる。
【００６１】
加えて、図８〜１０に見られるように、第１の内側本体２２０の近位端近くの近位面２２６を、近位穿刺端部２４４を有する少なくとも第１の近位に位置決めされた穿刺針２４０により構成することができる。同様に、第１の内側本体２２０は、近位穿刺端部２５４を有する第２の近位に位置決めされた穿刺針２５０により構成される。第１および第２の針２４０、２５０は共に、第１の内側本体２２０の近位面２２６に堅固に取り付けられる。
【００６２】
好ましくは、この投薬インターフェース２００は、弁構成をさらに備える。このような弁構成を、第１および第２のリザーバにそれぞれ含まれる第１および第２の薬剤の相互汚染を防止するように構成することができる。好ましい弁構成を、第１および第２の薬剤の逆流および相互汚染を防止するように構成することができる。
【００６３】
１つの好ましいシステムでは、投薬インターフェース２００が、弁シール２６０の形状の弁構成を備える。このような弁シール２６０を、第２の内側本体２３０により画成されたキャビティ２３１内に、保持チャンバ２８０を形成するように設けることができる。好ましくは、キャビティ２３１は、第２の内側本体２３０の上面に沿って位置する。この弁シールは、第１の流体溝２６４および第２の流体溝２６６を画成する上面を有する。例えば、図９は、第１の内側本体２２０と第２の内側本体２３０との間に着座された弁シール２６０の位置を示す。注射ステップ中に、このシール弁２６０は、第１の通路内の一次薬剤が第２の通路内の二次薬剤に拡散することを防止すると共に、第２の通路内の二次薬剤が第１の通路内の一次薬剤に拡散することを防止するのに役立つ。好ましくは、このシール弁２６０は、第１の逆流防止弁２６２および第２の逆流防止弁２６８を備える。このように、第１の逆流防止弁２６２は、第１の流体通路２６４、例えばシール弁２６０の溝に沿って移送される流体が、この通路２６４内に戻ることを防止する。同様に、第２の逆流防止弁２６８は、第２の流体通路２６６に沿って移送される流体がこの通路２６６に戻ることを防止する。
【００６４】
第１および第２の溝２６４、２６６は共に、逆流防止弁２６２、２６８のそれぞれに向かって集束し、出力流体路または保持チャンバ２８０を提供する。この保持チャンバ２８０は、第２の内側本体の遠位端と穿刺可能なセプタム２７０を伴う第１および第２の逆流防止弁２６２、２６８とにより画成された内側チャンバによって画成される。図示したように、この穿刺可能なセプタム２７０は、第２の内側本体２３０の遠位端部と外側本体２１０のニードル・ハブにより画成された内面との間に位置決めされる。
【００６５】
保持チャンバ２８０は、インターフェース２００の出口ポートで終端する。この出口ポート２９０は、好ましくはインターフェース２００のニードル・ハブ内で中心に位置決めされ、穿刺可能なシール２７０を固定位置に維持するのを助ける。このように、両頭ニードル・アセンブリがインターフェースのニードル・ハブ（図６に示す両頭針等）に取り付けられると、出力流体路により、両方の薬剤を、取り付けられたニードル・アセンブリに流体連通させることができる。
【００６６】
ハブ・インターフェース２００は、第２の内側本体２３０をさらに備える。図９に見られるように、この第２の内側本体２３０は凹部を画成する上面を有し、弁シール２６０がこの凹部内に位置決めされる。したがって、インターフェース２００が図９に示すように組み立てられると、第２の内側本体２３０が、外側本体２１０の遠位端と第１の内側本体２２０との間に位置決めされる。第２の内側本体２３０および外側本体は共に、セプタム２７０を定位置に保持する。内側本体２３０の遠位端は、弁シールの第１の溝２６４および第２の溝２６６に流体連通するように構成可能なキャビティまたは保持チャンバを形成することもできる。
【００６７】
外側本体２１０を薬物送達デバイスの遠位端上に軸方向に摺動させることにより、投薬インターフェース２００を多目的デバイスに取り付ける。このようにして、第１のカートリッジの一次薬剤と第２のカートリッジの二次薬剤のそれぞれにより、第１の針２４０と第２の針２５０との間に流体連通を形成することができる。
【００６８】
図１１は、図１に示す薬物送達デバイス１０のカートリッジ・ホルダ４０の遠位端４２に取り付けられた後の投薬インターフェース２００を示す。両頭針４００もこのインターフェースの遠位端に取り付けられる。カートリッジ・ホルダ４０は、第１の薬剤を含む第１のカートリッジと第２の薬剤を含む第２のカートリッジとを有するものとして示される。
【００６９】
インターフェース２００がカートリッジ・ホルダ４０の遠位端上に最初に取り付けられると、第１の穿刺針２４０の近位穿刺端２４４が第１のカートリッジ９０のセプタムを穿刺することにより、第１のカートリッジ９０の一次薬剤９２と流体連通する。第１の穿刺針２４０の遠位端も、弁シール２６０により画成される第１の流体路溝２６４と流体連通する。
【００７０】
同様に、第２の穿刺針２５０の近位穿刺端２５４が第２のカートリッジ１００のセプタムを穿刺することにより、第２のカートリッジ１００の二次薬剤１０２と流体連通する。この第２の穿刺針２５０の遠位端は、弁シール２６０により画成された第２の流体路溝２６６と流体連通する。
【００７１】
図１１は、薬物送達デバイス１０の本体１４の遠位端１５に結合されるこのような投薬インターフェース２００の好ましい構成を示す。好ましくは、このような投薬インターフェース２００は、薬物送達デバイス１０のカートリッジ・ホルダ４０に着脱可能に結合される。
【００７２】
図１１に示すように、投薬インターフェース２００はカートリッジ・ハウジング４０の遠位端に結合される。このカートリッジ・ホルダ４０は、一次薬剤９２を含む第１のカートリッジ９０と二次薬剤１０２を含む第２のカートリッジ１００とを含むものとして示される。投薬インターフェース２００は、カートリッジ・ハウジング４０に結合されると、基本的に、第１および第２のカートリッジ９０、１００から共通の保持チャンバ２８０へ流体連通路を設けるための機構を提供する。この保持チャンバ２８０は、用量ディスペンサと流体連通するものとして示される。ここでは、図示したように、この用量ディスペンサが両頭ニードル・アセンブリ４００を備える。図示したように、両頭ニードル・アセンブリの近位端はチャンバ２８０と流体連通する。
【００７３】
１つの好ましい構成では、投薬インターフェースが、本体に１つの向きのみで取り付けられ、すなわち一方向のみに装着されるように構成される。図１１に示すように、投薬インターフェース２００がカートリッジ・ホルダ４０に取り付けられると、一次針２４０を第１のカートリッジ９０の一次薬剤９２と流体連通させるためのみに使用できるようになり、一次針２４０を第２のカートリッジ１００の二次薬剤１０２と流体連通させるために使用できるようにインターフェース２００がホルダ４０に再び取り付けられることが防止される。このような一方向の連結機構は、２つの薬剤９２、１０２間の相互汚染の可能性を低下させるのに役立ち得る。
【００７４】
以下で、図１２〜２３を参照しながら、本発明の以下の実施形態について詳細に説明する。
【００７５】
図１２は、投薬インターフェース１２００の例示的な一実施形態の遠位端の斜視図である。図１３は、図１２に示す投薬インターフェース１２００の例示的な実施形態の近位端の斜視図であり、図１４は、図１２および１３に示す投薬インターフェース１２００の横断面図である。より詳細に説明するように、１つの好ましい構成では、図１２〜１４に示す投薬インターフェース１２００が、
ａ．外側本体１２１０、
ｂ．内側本体２０００、
ｃ．マニホルド２３００、
ｄ．第１の穿刺針４０００、
ｅ．第２の穿刺針４０５０、
ｆ．ロックアウトばね２６００、
ｇ．第１のダイヤフラム弁２７００、
ｈ．第２のダイヤフラム弁２７５０、
ｉ．フェルール２８００、
ｊ．外側セプタム２９００、および
ｋ．針ガイド３０００
を備える。
【００７６】
これらの種々の部材間の一般的な相互関係は、投薬インターフェース１２００の１つの分解斜視図を示す図１５からわかる。同様に、図１６は、投薬インターフェース１２００の別の分解斜視図を示す。
【００７７】
図１７は、投薬インターフェース１２００の外側本体１２１０の斜視図である。次に図１２〜１７を参照すると、図示されているように、この本体１２１０は、本体遠位端１２１２および本体近位端１２１４を有する。本体近位端１２１４は、カートリッジ・ホルダの遠位端近くに、薬物送達デバイスの遠位端に沿って着座するように構成される。好ましくは、外側本体１２１０は、射出成形ポリプロピレン（ＰＰ）部材を備える。
【００７８】
さらに、本体１２１０は、本体１２１０の遠位端から近位端へ延びる第１および第２のシュラウド１２５０、１２６０を備える。好ましくは、本体が投薬インターフェース１２００の他の部材と組み立てられ、インターフェースが薬物送達デバイスに取り付けられると、シュラウド１２５０、１２６０が、露出した第１および第２の穿刺針またはカニューレ４０００、４０５０（例えば、図１３も参照）を覆い隠す。このように、シュラウド１２５０、１２６０は、ユーザが投薬インターフェース１２００を薬物送達デバイスに取り付けるとき針刺し損傷を防止するのに役立つ。図１２〜１７からわかるように、外側本体１２１０の上面１２４０は、平滑な丸い外面を有することができる。図示した外側本体配置では、薬物送達デバイスの主本体の遠位端が、２つの平坦部分を有し、この部分は、投薬インターフェース１２００が薬物送達デバイスに適切に連結されると、投薬インターフェースの主本体１２１０の前後領域を覆って、全体が平滑面になるようにする。
【００７９】
加えて、次に図１５〜１７を参照すると、外側本体１２１０がさらに、２つの可撓性連結部材１２２０、１２３０を、外側本体１２１０の各側に１つずつ備える。例えば、第１の連結部材１２２０が図１５〜１７に見られ、第２の連結部材１２３０が図１６に見られる。これらの連結部材は、第１および第２のシュラウド１２５０、１２６０間に位置決めされる。好ましくは、これらの連結部材１２２０、１２３０は、平坦なタブとして構成され、外側に（すなわち互いから離れて）曲がるように構成されて、外側本体１２１０を投薬インターフェース１２００の内側本体２０００（例えば、図１４参照）に対して取り付け、切り離すことができるようにする。例示的な一実施形態では、２つの連結部材１２２０、１２３０が近位方向に延び、各平坦部が少なくとも１つの凹部を含む。例えば、図１７からわかるように、第１の延長平坦部１２２０は、少なくとも第１の凹部１２２４を備える。同様に、図１６からわかるように、第２の延長平坦部１２３０は第２の凹部１２２８を備える。
【００８０】
好ましくは、２つの凹部１２２４、１２２８がこの外側本体１２１０内に位置決めされて、内側本体２０００の中央部近くに位置する第１および第２の外側突出部材２００６、２０１４とそれぞれ協働する。内側本体２０００が第１の外側突出部材２００６を備える。第２の同様の外側突出部材２０１４は、内側本体部の反対側に設けられる。内側本体のこれらの外側突出部材２００６、２０１４が図１５に見られる。
【００８１】
このように、本体１２１０が、組立てステップ中に内側本体２０００の遠位端上に軸方向に位置決めされ、外側突出部材２００６、２０１４が、外側本体の第１および第２の凹部１２２４、１２２８と協働して、２つの部材間に締まり嵌め、フォーム・フィット、またはスナップ・ロックを形成する。好ましくは、このような締まり嵌めは、永久締まり嵌めを含む。あるいは、当業者が理解するように、外側本体１２１０および内側本体２０００を軸方向に結合可能な他の同様の連結機構を同様に使用することができる。しかし、１つの好ましい構成では、この連結が永久締まり嵌めを含んで、ユーザが投薬インターフェースを再使用しようとしてインターフェースを操作することを防止する。
【００８２】
内側本体２０００およびデバイスのカートリッジ・ホルダの遠位端に設けられた解除ボタンは、カートリッジ・ハウジングの遠位端上に軸方向に摺動可能な、軸方向に係合するスナップ・ロックまたはスナップ嵌め構成を形成するように作用する。例示的な実施形態では、投薬インターフェース１２００は、不注意による投薬インターフェースの相互使用を防止するようにコーディング機能を備えることができる。すなわち、ハブの内側本体を、１つまたはそれ以上の投薬インターフェースの不注意による相互使用を防止するように、幾何学的に構成することができる。
【００８３】
外側本体１２１０は、好ましくは複数のガイド・リブの形状のガイド構成１２６６をさらに備える。ガイド構成は、取付け中にインターフェース１２００を適切に方向付けすることにより、投薬インターフェース１２００の薬物送達デバイスに対する装着しやすさを向上させる。例えば、図１５〜１７に示すように、２つのガイド・リブ１２７０、１２７２が示され、本体の一側に沿って設けられる。第１のガイド・リブ１２７０が、第１の平坦タブ１２２０と第１のシュラウド１２５０との間に位置決めされる。同様に、第２のガイド・リブ１２７２も、本体の同一の側に第１のリブ１２７０として位置決めされ、第１の平坦タブ１２２０と第２のシュラウド１２６０との間に位置決めされる。図１５に示すように、同様の二重ガイド・リブ構成が、本体１２１０の他側に設けられる。
【００８４】
この構成では、ガイド・リブ構成により装着しやすさが向上する。１つの好ましい構成では、ガイド・リブ構成１２６６が、対称のガイド・リブ構成を有して、投薬インターフェースをデバイスの遠位端上にどちらの向きにも装着できるようにする。代替ガイド・リブ構成１２６６では、構成が非対称構成を有し、投薬インターフェースが薬物送達デバイスに対してどちらの向きにも装着されるわけではない。
【００８５】
図１７に示す外側本体１２００に戻り、取付ハブ１２１６が外側本体１２１０の遠位端１２１２に設けられる。このような取付ハブ１２１６は、連結機構１２１８を備えることができる。好ましくは、この連結機構１２１８により、ニードル・アセンブリ（図６に示す両頭ニードル・アセンブリ４００等）を解除可能にハブ１２１６に連結することができる。一例として、この連結機構１２１８は外側ねじ山を有することができ、この外側ねじ山は、図６に示すニードル・アセンブリ４００等のニードル・アセンブリのニードル・ハブの内壁面に沿って設けられた内側ねじ山に係合する。スナップ・ロック、ねじ山を通して解除されるスナップ・ロック、バヨネット・ロック、フォーム・フィット、または他の同様の連結構成等の、代わりの解除可能なコネクタを設けてもよい。
【００８６】
本体取付ハブ１２１６は、外側本体の外面１２４０から離れて遠位に延び、全体が円筒形延長部１２８０として形成され得る。この円筒形延長部１２８０は、内部空間１２８６を画成する。この内部空間１２８６は、組み立てられた投薬インターフェース１２００の横断面図である図１４に見られる。最も遠位端では、連結ハブが開口１２３８を画成する。例示的な実施形態では、この開口１２３８が、針ガイド３０００を受けるのに適切な大きさになっている。好ましくは、針ガイド３０００は、全体が円形の外形を有し、この全体が円形の外形は、内側凹部３０１０を画成する。好ましくは、この内側凹部３０１０が円錐形の内側凹部を有する。このような円錐形の内側凹部を設ける１つの利点は、両頭針が取付けハブ１２１６に取り付けられると、凹部が円錐形凹部３０１０により両頭針の近位針を案内して、投薬インターフェース１２００によって設けられたセプタムに接触させる。これにより、取り付けられたニードル・アセンブリの近位向きの針を、内側本体の遠位端の接触路を通して案内した後、最終的に、内側本体２０００により画成された保持チャンバまたはキャビティと流体連通させることができる。ニードル・アセンブリの近位向きの針を中心位置に案内することにより、ニードル・アセンブリの取付けをより容易にすることができる。さらに、近位向きの針を、内側本体２０００の保持チャンバまたはキャビティに、より正確に案内することができる。
【００８７】
加えて、円筒形延長部１２８０により画成された内部空間１２８６は、内側本体２０００の遠位端近くに設けられた首部２０８０の平坦な遠位面２０８２に着座するフェルール
２８００および出口セプタム２９００を確実に位置決めし位置合わせするように、適切に寸法決めされる。これは、図１４の投薬インターフェース１２００の横断面図に示される。
【００８８】
図１９は、図１に示す薬物送達デバイス１０と同様のさらなる薬物送達デバイス１１５０の別のカートリッジ・ホルダの遠位端に取り付けられた後の、さらなる例示的な投薬インターフェース１２００を示す。
【００８９】
図示したように、両頭針４００も、このインターフェースの遠位端に取り付けられる。カートリッジ・ホルダ１１７４が、第１の薬剤１１８８を含む第１のカートリッジ１１８６と第２の薬剤１１９２を含む第２のカートリッジ１１９０とを有するものとして示される。図２０は、マニホルド２３００の流体溝配置２３１８を示す投薬インターフェースの部分横断面図を示す。図１９および２０に関し、注入および用量投与ステップ中の流体流について説明する。
【００９０】
図１９に示すように、投薬インターフェース１２００は、カートリッジ・ホルダ１１７４の遠位端に連結される。このカートリッジ・ホルダ１１７４は、一次薬剤１１８８を含む第１のカートリッジ１１８６と二次薬剤１１９２を含む第２のカートリッジ１１９０とを有するものとして示される。投薬インターフェース１２００は、カートリッジ・ハウジング１１７４に連結されると、第１および第２のカートリッジ１１８６、１１９０から内側本体２０００により画成される第３のキャビティまたは共通保持チャンバ２０６０への流体連通路を設けるための機構を提供する。この共通保持チャンバ２０６０は、用量投与器４００と流体連通するものとして示される。ここでは、図示したように、この用量投与器が両頭ニードル・アセンブリ４００を備える。図示したように、両頭ニードル・アセンブリの近位針は保持チャンバ２０６０と流体連通する。
【００９１】
インターフェース１２００がカートリッジ・ホルダの遠位端上に最初に取り付けられると、第１の穿刺針４０００の近位穿刺端４００２が、第１のカートリッジ１１８６のセプタムを穿刺することにより、第１のカートリッジ１１８６の一次薬剤１１８８と流体連通する。また、第１の穿刺針４０００の遠位端４００４は、内側本体２０００により画成された第１のリザーバ２０５０と流体連通する。第１の弁キャビティ２３６６内に位置決めされた、凸または緩んだ状態にある第１のダイヤフラム弁により、第１の薬剤が、第１のリザーバを通過して、マニホルド２３００により部分的に画成された流体溝配置２３１８に流入することを防止する。
【００９２】
同様に、第２の穿刺針４０５０の近位穿刺端４０５２が第２のカートリッジ１１９０のセプタム１１９２を穿刺することにより、第２のカートリッジ１１９０の二次薬剤１１９２と流体連通する。この第２の穿刺針４０５０の遠位端４０５４も、内側本体２０００により画成された第２のリザーバ２０５４と流体連通する。第２の弁キャビティ２３７２内に位置決めされた、凸または緩んだ状態にある第２のダイヤフラム弁により、第２の薬剤が、第２のリザーバを通過して、マニホルド２３００により画成された流体溝配置２３１８に流入することを防止する。
【００９３】
薬物送達デバイス１１５０内に含まれる薬剤の用量を注入するために、本明細書で前述したように、ユーザがデバイスの主本体上のユーザ・インターフェースを起動する。
【００９４】
一構成では、第１の薬剤１１８８または第２の薬剤１１９２を、薬物送達デバイス・システムへの注入のために使用することができる。代替構成では、第１および第２の薬剤を注入ステップのために使用することができる。一例として、第１のカートリッジ１１８６に含まれる第１の薬剤１１８８を注入のために使用すると、デバイスは薬物送達デバイス１１５０の用量投与機構を起動する。本明細書で先に詳述したように、用量投与機構の起動によりピストン・ロッドが起動されて、第１のカートリッジ１１８６内に設けられたピストンまたはストッパに圧力を及ぼす。第１のカートリッジ１１８６内の圧力が増加すると、第１の穿刺針４０００内およびしたがって第１のリザーバ内の流体圧力が増加する。このようにして、この流体圧力が第１のダイヤフラム弁２７００を反転させる。この反転により、第１の薬剤１１８８が、内側本体２０００の第１のリザーバ２０５０から流出し、反転した第１のダイヤフラム弁２７００の周りを流れた後に、第１の流体溝２３２０の始点２３２１（図１８および１９参照）に流入することができる。この連続した圧力下で、流体は次に第３の流体溝２３２８に流入し、その後、内側本体２０００の保持チャンバ２０６０に流入する。流体または薬剤１１８８は、保持チャンバ２０６０に流入すると、連結された投薬インターフェース４００から流出する。同様に、第２のカートリッジ１１９０からの第２の薬剤１１９２を注入のために使用する場合、第２の薬剤１１９２が、第２のダイヤフラム弁２７５０の周りを流れ、マニホルド２３００の第２の流体溝２３２４を通った後に、同様の方法で内側本体２０００の保持チャンバ２０６０に流入するようにする。
【００９５】
投薬インターフェース１２００を使用して、注入ステップと同様の方法で第１および第２の薬剤の組み合わせ用量を投薬することができる。例えば、考えられる１つの送達手順は、以下のステップを含むことができる。まず、投薬インターフェース１２００を薬物送達デバイス１１５０の遠位端に取り付ける。投薬インターフェース１２００の第１および第２の針４０００、４０５０が、一次化合物を含む第１のリザーバ１１８６と二次化合物を含む第２のリザーバ１１９０とをそれぞれ穿刺する
【００９６】
次に、両頭針アセンブリ等の用量投与器４００を、投薬インターフェース１２００の遠位端に取り付ける。このようにして、ニードル・アセンブリ４００の近位端が、保持チャンバ２０６０内にある一次化合物および二次化合物の両方に流体連通する。これは図１９に示される。
【００９７】
次に、注射デバイス１１５０からの一次化合物１１８８の所望の用量を、例えば、薬剤送達デバイスのグラフィカル・ユーザ・インターフェース（ＧＵＩ）を介してダイヤル／設定することができる。次に、ユーザが一次化合物の用量を設定した後、マイクロプロセッサが制御する制御ユニットが、二次化合物１１９２の用量を判定または計算することができ、好ましくは、この第２の用量を予め記憶された治療用量プロファイルに基づいて判定または計算する。薬物送達デバイスが第３の薬剤を含む場合、マイクロプロセッサが制御する制御ユニットが、同一または異なる治療用量プロファイルに基づいて第３の薬剤の用量を計算する。この計算された薬剤の組み合わせが、その後ユーザにより注射される。治療用量プロファイルは、ユーザが選択可能である。
【００９８】
次に、本明細書で先に詳述したように、用量投与機構の起動によりピストン・ロッドが起動されて、第１のカートリッジ１１８６および第２のカートリッジ１１９０（すなわち、デバイスが、第１および第２の薬剤の組み合わせ用量を計算する場合）内に設けられたピストンまたはストッパに圧力を及ぼす。例えば、第１のカートリッジ１１８６および第２のカートリッジ１１９０内の圧力が増加すると、第１および第２の穿刺針４０００、４０５０内の流体圧力が増加する。このようにして、圧力が第１および第２のリザーバ２０５０、２０５４内で増加し、この流体圧力が第１および第２のダイヤフラム弁を反転させる。第１の弁のこの反転により、第１の薬剤１１８８が第１のリザーバ２０５０から流出し、反転した第１のダイヤフラム弁２７００の周りを流れた後に、第１の流体溝２３２０の始点２３２１（図２０参照）に流入することができる。同様に、第２の弁のこの反転により、第２の薬剤１１９２が第２のリザーバ２０５４から流出し、反転した第２のダイヤフラム弁２７５０の周りを流れた後に、第２の流体溝２３２４の始点２３２５（図２０参
照）に流入することができる。
【００９９】
この連続した圧力下で、流体は次に第３の流体溝２３２８に流入し、その後、内側本体２０００の保持チャンバ２０６０に流入する。第１および第２の薬剤の組み合わせは、保持チャンバ２０６０に流入すると、連結された投薬インターフェース４００から流出する。
【０１００】
第１および第２の弁の下流の投薬インターフェース１２００の内部容積（アレージとも呼ばれる）は、第１の薬剤または一次薬剤（例えば、インスリン）と第２の薬剤または二次薬剤（例えば、ＧＬＰ−１およびインスリン）との公知でない混合物を含むことができる。一例として、第１の薬剤がインスリンまたはインスリン・アナログを含み、第２の薬剤がＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アナログを含む場合、このようなアレージの状況により、薬物送達デバイスの用量精度が低下し得る。特に、この状況により、投薬されるＧＬＰ−１の用量精度が低下し得る。２つのカートリッジからの流体または薬剤は、出口針に到達する前に投薬インターフェースの下流容積を通過しなければならない。第１および第２の薬剤が下流容積にあるため、第１および第２の薬剤が制御不可能な予期しない形で混合する危険性がある。このため、出口針から投薬される薬剤または組み合わせ薬剤の組成に関して不確実性が生じ得る。両薬剤がインスリンを同濃度含むため、この制御不可能な混合は、インスリンの用量精度に影響しない。元のカートリッジにかかわらず、どのような量の薬剤が出口針から出ても同質量のインスリンを含むからである。しかし、ＧＬＰ−１はカートリッジの一方にのみ存在するため、ＧＬＰ１の用量精度は、弁後アレージで生じる制御不可能な混合により影響されるおそれがある。
【０１０１】
前述した投薬インターフェース１２００の図１８に示すマニホルドの実施形態２３００において、この考えられる望ましくないアレージ作用が存在し得る。既存の製造技術を使用して実現可能な程度に弁後アレージを最小化することにより、このアレージ作用を軽減することができる。これにより、両薬剤により共有される弁後流体アレージを有する状況によって生じる問題を最小化することができるが、なくすことはできない。
【０１０２】
図２１〜２３は、投薬インターフェース１２００等の投薬インターフェースと共に使用する代替流体溝配置７６２０を備えたマニホルド７６００を示す。この代替流体溝配置は、前述の考えられるアレージ問題に対する１つの考えられる解決を提供し、かつ送達される第１の薬剤に対する薬物送達デバイスの用量精度を向上させる可能性がある。
【０１０３】
以下でより詳細に説明するように、代替流体溝配置７６２０の１つの重要な機能は、各薬剤のための２つの弁の間で流体チャネルの流体溝配置を変化させることである。例えば、図１８に示す実施形態では、各弁からの流体溝またはチャネル２３２０、２３２４が、弁の間の中間に位置決めされた接合部２３３６で互いに連結する。概略的に、本実施形態を「Ｙ」で表すことができる。第１および第２の薬剤のあるレベルでの混合が、この「Ｙ」構成により弁後アレージで生じ得る。次の注入ステップ中、空気が「Ｙ」構成の「注入されていない」または「未注入の」枝に圧入され、「Ｙ」構成の他方の枝に注入するためにデバイスが切り替えられるときに、その逆になる。次の注射ステップ中に、システムは枝内で空気を切り換えるおそれがあり、空気がシステム内に残り得る。これは、用量精度の低下を引き起こす可能性がある。加えて、薬剤ではなく閉じ込められた空気が注射されると、その量の薬物が用量投与から欠けるため、過小用量となるおそれがある。
【０１０４】
弁を、例えば「Ｙ」構成の代わりに「Ｚ」構成で連続して配置することにより、二次弁を、一次薬剤（例えば、インスリン）を含むカートリッジのための弁の下流に配置することが可能になる。
【０１０５】
第１および第２の弁を連続して配置することにより、一次薬剤（インスリン等）の弁からの薬剤の流れを使用して、弁後アレージに存在し得る第２の薬剤（ＧＬＰ−１）のいずれかを洗い流す、またはすすぐことができる。これを達成するために、二次弁を一次弁の下流に位置決めしなければならず、二次薬剤を最初に投薬した後に一次薬剤を投薬しなければならない。
【０１０６】
図２１〜２３は、二次薬剤とその後の一次薬剤との連続した流れを達成するための代替溝配置７６２０を備えたマニホルド７６００を示す。例えば、図２１は、一般的な「Ｚ」形状の代替流体溝配置７６２０を有するマニホルド７６００の一構成を示す。
【０１０７】
図示したように、マニホルド７６００は、流体溝配置７６２０と矩形突出部または充填ブロック７６１４とを備える。溝構成７６２０と突出部または充填ブロック７６１４とをマニホルド上面７６０４に沿って設けることができる。突出部７６１４をマニホルド７６００の遠位端７６０２近くに設けることができる。好ましい一構成では、この突出部が、図１８に示す矩形突出部２３１４と構成および動作が同様の矩形突出部を含む。このような矩形構成により、マニホルド７６００が内側本体の平坦面に沿って組み立てられる（例えばレーザ溶接される）と、突出部７６１４が内側本体２０００の第３のキャビティまたは保持チャンバ２０６０内に存在する。
【０１０８】
図２１に示すように、マニホルドは、上面７６０４に沿って設けられた第１の弁キャビティ７６６６および第２の弁キャビティ７６７２をさらに備える。これらのキャビティ７６６６、７６７２は、図１８に示す、本明細書で説明したキャビティと同様に動作する。このように、第１の弁キャビティ７６６６は、マニホルド７６００の上面７６０４に沿って位置する第１の凸状突出部７６８０の中心に位置決めされる。このような配置では、第１のダイヤフラム弁２７００の円形突出部２７１０（図１５および１６）が第１の弁キャビティ７６６６内に着座すると、ダイヤフラム弁２７００が、内側本体２０００により画成された第１の円形凹部またはリザーバ２０５０とマニホルド７６００の上面に沿って設けられた流体溝配置７６２０との間に流体シールを設ける。しかし、流体圧力が第１のダイヤフラム弁２７００に（例えば、用量注入または用量注射ステップ中に）加えられると、第１の弁２７００が密閉状態から開放状態に変化する。開放状態では、流体圧力により第１の弁２７００の本来の凸形状を反転させて、第１の弁の凸型が反転することにより、第１の凸状突出部７６８０の上面に沿って存在するようにする。この開放状態では、第１のダイヤフラム弁２７００により、内側本体２０００の第１のリザーバおよびマニホルド２３００の流体溝配置７６２０から流体が流れることができる。
【０１０９】
同様に、第２の弁キャビティ７６７２も、第２の円形ダイヤフラム弁２７５０（図１５および１６）の円形突出部２７６０を受けるように形成される。さらに、この第２の弁キャビティ７６７２も、第２の凸状突出部７６９０の頂点近くに位置決めされる。第２のダイヤフラム弁は、流体圧力が加えられると、第１のダイヤフラム弁と同様に動作する。
【０１１０】
第１および第２のダイヤフラム弁２７００、２７５０が流体溝配置７６２０と共に動作することにより、図１に示すデバイス等の複数の薬剤薬物送達デバイスに含まれる第１および／または第２の薬剤１１８８、１１９２の連続注入および用量投与のために、内側本体２０００の第１および第２のリザーバ２０５０、２０５４を使用することができる。
【０１１１】
この流体溝配置７６２０は複数の流体溝を備える。例えば、第１の流体溝７６３０がマニホルド上面７６０４に沿って設けられる。この第１の流体溝７６３０は、第１の弁キャビティ７６８０近くに第１の始点７６３２を有する。加えて、第１の流体溝７６２０は、第２の弁キャビティ７６９０近くに設けられた終点７６３４を有するが、この第１の流体溝はこの第２のキャビティと流体連通していなくてもよい。
【０１１２】
同様に、第２の流体溝７６４０は、第２の弁キャビティ７６７２近くに始点７６４２を有するが、この第２のキャビティと流体連通していない。第２の流体溝は、第４の流体溝７６５０と流体連通している。好ましい一構成では、この第４の流体溝７６５０を、マニホルド７６００の下面に沿って設けられた矩形突出部７６１４の外面に沿って設けることができる。このように、マニホルド７６００の上面が、内側本体２０００の全体が平坦な面２０４０に沿って位置決めされた後にレーザ溶接され、マニホルド７６００およびこれらの複数の流体溝により、内側本体２０００の第１および第２のリザーバ２０５０、２０５４と内側本体２０００の保持チャンバとの連続した流体連通が可能になる。
【０１１３】
２つの薬剤の連続した流れを開始するために（例えば、注入ステップまたは注射ステップ中に）、第２の弁キャビティ７６９０内に着座した二次弁を、凸状ダイヤフラム弁に圧力が及ぼされる開放状態または非定常状態にする。この第２の弁が応力を受け、ダイヤフラム弁の密閉された凸型が反転されて、弁がマニホルドの凸状突出部側に折り返される。したがって、この開放位置で、弁により内側本体の第２のリザーバと第２の流体溝７６４２の開始部との流体連通が可能になる。二次薬剤のこの第１の流体流は図２２に示され、ここでは、二次薬剤７６５２が第２の溝７６４０の始点７６４２から流れて保持チャンバおよびマニホルドの第４の溝７６５０側へ移動し始める流れが、唯一の流体流である。
【０１１４】
第１のダイヤフラム弁は同様に動作して、溝の第１の部分に沿った一次リザーバから終点へ向かって流体が流れることができるようにする。例えば、二次弁が反転されると、一次薬剤７６６２は、第１の溝７６３０の始点７６３２から第１の溝の終点へ向かって流れ始める。一次薬剤７６６２は、第１の溝の終点から第２の溝の始点へ流れ、第２の弁を通過する。その後、二次薬剤が保持チャンバおよびマニホルド７６００の第４の溝７６５０へ向かって流れる。このようにして、第１の弁または一次弁の下流に存在する二次薬剤７６５２の残りが、後に続く一次薬剤の投薬中に、投薬インターフェース１２００から投薬される。
【０１１５】
本明細書で使用される「薬物」または「薬剤」という用語は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
一実施形態では、薬学的に活性な化合物が最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、かつ／またはペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
さらなる実施形態では、薬学的に活性な化合物が、糖尿病もしくは糖尿病性網膜症等の糖尿病に関連する合併症、深部静脈もしくは肺血栓塞栓症等の血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、癌、黄斑変性症、炎症、花粉熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの治療および／または予防に有用であり、
さらなる実施形態では、薬学的に活性な化合物が、糖尿病または糖尿病性網膜症等の糖尿病に関連する合併症の治療および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
さらなる実施形態では、薬学的に活性な化合物が、少なくとも１つのヒトインスリンまたはヒトインスリンのアナログもしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはそのアナログもしくは誘導体、エキセンディン−３もしくはエキセンディン−４、またはエキセンディン−３もしくはエキセンディン−４のアナログもしくは誘導体を含む。
【０１１６】
インスリン・アナログは、例えばＧｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；位置Ｂ２８
のプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ＶａｌもしくはＡｌａに置き換えられており、位置Ｂ２９でＬｙｓがＰｒｏに置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【０１１７】
インスリン誘導体は、例えばＢ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−Ｙ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−Ｙ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【０１１８】
エキセンディン−４は、例えばエキセンディン−４（１−３９）、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２の配列のペプチドを意味する。
【０１１９】
エキセンディン−４誘導体は、例えば以下の化合物一覧から選択される：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，ｄｅｓ  Ｐｒｏ３７エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，ｄｅｓ  Ｐｒｏ３７エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）；または
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）、
（ここで、基Ｌｙｓ６−ＮＨ２はエキセンディン−４誘導体のＣ末端に結合していてもよい）；
【０１２０】
または配列
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓ  Ａｓｐ２８  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓ  Ａｓｐ２８  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓ  Ｍｅｔ（Ｏ）１４  Ａｓｐ２８  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓ  Ａｓｐ２８  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンディン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
のエキセンディン−４誘導体；
または上述のエキセンディン−４誘導体のいずれか１つの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【０１２１】
ホルモンは、例えば脳下垂体ホルモンもしくは視床下部ホルモン、または非特許文献１に列挙されるような調節活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニスト、例えばゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、リュープロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンである。
【０１２２】
多糖類は、例えばグルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリンもしくは超低分子量ヘパリンもしくはその誘導体、または上述の多糖類の硫酸化、例えばポリ硫酸化形態、および／またはその薬学的に許容し得る塩である。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容し得る塩の例はエノキサパリンナトリウムである。
【０１２３】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られる球形の血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。球形血漿タンパク質は、アミノ酸残基に加えられた糖鎖を有するため、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能ユニットは、免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇユニットのみを含む）であり、分泌型抗体は、ＩｇＡ等の２つのＩｇユニットを有する二量体、硬骨魚ＩｇＭ等の４つのＩｇユニットを有する四量体、または哺乳類ＩｇＭ等の５つのＩｇユニットを有する五量体である。
【０１２４】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖；システイン残基の間のジスルフィド結合により結合された２つの同一の重鎖および２つの同一の軽鎖から構成される「Ｙ」型分子である。各重鎖は、約４４０アミノ酸長であり；各軽鎖は、約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折畳み構造を安定化させる鎖間ジスルフィド結合を含む。各鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは、約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に応じて異なるカテゴリ（例えば、可変またはＶ、および定常またはＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインとその他の電荷アミノ酸との相互作用により共に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折畳み構造を有する。
【０１２５】
α、δ、ε、γおよびμで指定される５つのタイプの哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖のタイプは、抗体のアイソタイプを定義し；これらの鎖は、それぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見つけられる。
【０１２６】
異なる重鎖は、サイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を、δは約５００個のアミノ酸を含み、一方、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を含む。各重鎖は、２つの領域、定常領域（ＣＨ）および可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプの全ての抗体においては本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体においては異なる。重鎖γ、αおよびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインおよび追加の可撓性のためのヒンジ領域から構成された定常領域を有し；重鎖μおよびεは、４個の免疫グロブリンドメインから構成された定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞により生成された抗体において異なるが、単一のＢ細胞またはＢ細胞クローンにより生成された全ての抗体については同一である。各重鎖の可変領域は、約１１０個のアミノ酸長であり、単一のＩｇドメインより成る。
【０１２７】
哺乳類には、λおよびκで指定される２つのタイプの免疫グロブリン軽鎖が存在する。軽鎖は、２つの連続したドメイン：１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２つの軽鎖を有し、軽鎖κまたはλの内、哺乳類の各抗体につき１つのタイプのみ存在する。
【０１２８】
全ての抗体の一般的構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、詳細に前述したように、変動領域（Ｖ）により決定される。より詳細には、軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＶＨ）について３つの可変ループが、抗原への結合、すなわち、その抗原の特異性の原因となる。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）として呼ばれる。ＶＨおよびＶＬドメインからのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するため、最終の抗原特異性を決定するのは重鎖および軽鎖の組み合わせであり、それぞれの単体のみではない。
【０１２９】
「抗体フラグメント」は、上記で定義したように、少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、フラグメントが由来する完全抗体と本質的に同一の機能および特異性を示す。パパインによる限定されたタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。それぞれ１つの完全なＬ鎖およびＨ鎖の約半分を含む２つの同一アミノ末端フラグメントは、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両重鎖の半分のカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、補体結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定されたペプシンの消化は、Ｆａｂ片およびＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を有するヒンジ領域を含む単一Ｆ（ａｂ’）２フラグメントを生成する。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断され得る。さらに、重鎖と軽鎖の可変領域は、単一鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成するために共に融合可能である。
【０１３０】
薬学的に許容し得る塩は、例えば酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩は、例えばＨＣｌ塩またはＨＢｒ塩である。塩基性塩は、例えばアルカリまたはアルカリ金属から選択されるカチオン、例えばＮａ＋、もしくはＫ＋、もしくはＣａ２＋、またはアンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、（ここで、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立して：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６−アルケニル基、場合により置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０−ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容し得る塩のさらなる例は、非特許文献２および３に記載される。
【０１３１】
薬学的に許容し得る溶媒和物は例えば水和物である。
【図１】
2014515679.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2014515679.tif 000012
【図１１】
2014515679.tif 000013
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
2014515679.tif 000017
【図１６】
2014515679.tif 000018
【図１７】
2014515679.tif 000019
【図１８】
2014515679.tif 000020
【図１９】
2014515679.tif 000021
【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
2014515679.tif 000024
【図２３】
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【国際調査報告】
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2014515679.tif 000027