(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体およびその薬学的に許容され得る塩（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書において規定したとおりである）に関する。また、本発明は、少なくとも１種類の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体を含む組成物、および患者のＨＣＶ感染を治療または予防するための２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体の使用方法に関する。【化１】2014511875.tif 000202
2014511875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2014511875.tif 000177
（式中：
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｂは、天然または非天然のプリンまたはピリミジン塩基であるか、あるいはＢは、下記の基：
【化２】
2014511875.tif 000178
のうちの１つから選択され；
Ｙは、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ１９）−であり；
Ｒ１は、Ｈ、
【化３】
2014511875.tif 000179
であり；
Ｒ２はＨ、または
【化４】
2014511875.tif 000180
であるか、あるいはＲ１とＲ２が一緒になって式：
【化５】
2014511875.tif 000181
を有する基を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０または−Ｎ（Ｒ２０）２であり；
Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、５員または６員の単環式ヘテロアリール、９員または１０員の二環式ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（５員または６員の単環式ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（９員または１０員の二環式ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から選択され、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基および前記Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基はハロ基で置換されていてもよく；
Ｒ１２は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｔ−Ｒ２１であり；
Ｒ１３は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｔ−Ｒ２１であるか、あるいはＲ１２とＲ１３が一緒になって、Ｒ１２およびＲ１３が結合している酸素原子間にＣ２〜Ｃ４アルキレン基を形成していてもよく、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ４アルキレン基は少なくとも１個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で置換され；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールまたは９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記５員または６員の単環式ヘテロアリール基および前記９員または１０員の二環式ヘテロアリール基は、Ｒ２２で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、グアニジノ、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、５員または６員の単環式ヘテロアリールおよび９員または１０員の二環式ヘテロアリールから選択される基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フェニル基および前記ベンジル基は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよび−ＯＲ２０から独立して選択される２個までの基で置換されていてもよく；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、グアニジノ、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、５員または６員の単環式ヘテロアリールおよび９員または１０員の二環式ヘテロアリールから選択される基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フェニル基および前記ベンジル基は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよび−ＯＲ２０から独立して選択される２個までの基で置換されていてもよく；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）またはアダマンチルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、前記Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基および前記アダマンチル基は、各々がハロ、−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員または６員の単環式ヘテロアリール、９員または１０員の二環式ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２０および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２から独立して選択される３個までの基で置換されていてもよく；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール、または：
【化６】
2014511875.tif 000182
であり、ここで、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記５員または６員の単環式ヘテロアリール基および前記９員または１０員の二環式ヘテロアリール基は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される５個までの基で置換されていてもよく；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールまたは９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリールであり；
各存在のＲ２０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール）または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール）であり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記−５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基は、Ｒ２６で置換されていてもよく；
各存在のＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール、−ＯＲ２０、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）または−Ｎ（Ｒ２０）２であり、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、前記Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記５員または６員の単環式ヘテロアリール基および前記９員または１０員の二環式ヘテロアリール基は、各々が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される５個までの基で置換されていてもよく；
Ｒ２２は、各々が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される１〜５個の置換基を表すか、あるいは隣接している環内炭素原子上の任意の２個のＲ２２基が一緒になって−Ｏ−Ｒ２３−Ｏ−を形成していてもよく；
Ｒ２３は−［Ｃ（Ｒ２４）２］ｎ−であり；
各存在のＲ２４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在のＲ２５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールまたは９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、前記Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記−５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基は、Ｒ２６で置換されていてもよく；あるいは２個のＲ２５基は、これらが結合している共通の窒素原子と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ２６は、各々が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、−ＯＲ２７、−ＳＲ２７、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２７から独立して選択される１〜５個の置換基を表し；
各存在のＲ２７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール）または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール）であり；
Ｒ２８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール、−ＯＲ２０、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）または−Ｎ（Ｒ２０）２であり、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、前記Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記５員または６員の単環式ヘテロアリール基および前記９員または１０員の二環式ヘテロアリール基は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される５個までの基で置換されていてもよく；
各存在のＲ２９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール）または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール）であり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記−５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基は、Ｒ２６で置換されていてもよく；
各存在のＴは、独立して、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）−および−ＯＣ（Ｓ）−であり；
各存在のｍは、独立して０または１であり；そして
各存在のｎは、独立して１または２である）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが
【化７】
2014511875.tif 000183
であり；Ｒ６およびＲ１０が、各々、独立して−ＮＨ２または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；そして、Ｒ９が−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化８】
2014511875.tif 000184
を有し、
式中：
Ｂは
【化９】
2014511875.tif 000185
であり；
Ｒ１は、Ｈ、
【化１０】
2014511875.tif 000186
であり；
Ｒ２はＨであるか、またはＲ１とＲ２が一緒になって式：
【化１１】
2014511875.tif 000187
を有する基を形成し；
Ｒ６およびＲ１０は、各々、独立して−Ｎ（Ｒ２０）２であり；
Ｒ９は、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１４は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、これはハロ基置換されていてもよく；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールであり；そして
各存在のＲ２０は、独立して、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
式：
【化１２】
2014511875.tif 000188
を有し、
式中：
Ｂが
【化１３】
2014511875.tif 000189
であり；
Ｒ１が、
【化１４】
2014511875.tif 000190
であり；
Ｒ９が、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１４がフェニルであり、これは２個までのハロ基で置換されていてもよく、該ハロ基は同一または異なっていてよく；そして
Ｒ１７がＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
式：
【化１５】
2014511875.tif 000191
を有し、
式中：
Ｂが
【化１６】
2014511875.tif 000192
であり；
Ｒ９が、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；そして
Ｒ１８が、アリールまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
式：
【化１７】
2014511875.tif 000193
を有し、
式中：
Ｂが：
【化１８】
2014511875.tif 000194
であり；
Ｒ１が：
【化１９】
2014511875.tif 000195
であり；そして
Ｒ９が、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｂが
【化２０】
2014511875.tif 000196
である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＨまたは
【化２１】
2014511875.tif 000197
であるか、あるいはＲ１とＲ２が一緒になって式：
【化２２】
2014511875.tif 000198
を有する基を形成し、ここで、Ｒ１４はＣ６〜Ｃ１０アリールであり、これは請求項１に示したとおりに置換されていてもよく；Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が
【化２３】
2014511875.tif 000199
であり、ここで、Ｒ１４はナフチルまたはフェニルであり、これはＦまたはＣｌで置換されていてもよく；そして、Ｒ１７は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはネオペンチルである、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１８がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１とＲ２が一緒になって式：
【化２４】
2014511875.tif 000200
を有する基を形成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
上記明細書において番号付けした１〜２４３の化合物のうちのいずれか１つである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
構造：
【表１】
2014511875.tif 000201
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
有効量の請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
さらに、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
さらに、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群より選択される第３の治療用薬剤を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
それを必要とする患者におけるＨＣＶ  ＮＳ５Ａ活性の阻害あるいはＨＣＶによる感染の予防および／または治療用の医薬の調製における請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項２０】
ＨＣＶに感染している患者の治療方法であって、前記患者においてＨＣＶによる感染の予防および／または治療に有効な量の（ｉ）請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または（ｉｉ）請求項１６〜１８のいずれかに記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項２１】
さらに、ペグ化インターフェロンαおよびＨＣＶプロテアーゼ阻害薬を前記患者に投与する工程を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
さらにリバビリンを前記患者に投与する工程を含む、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
それを必要とする患者におけるＨＣＶ  ＮＳ５Ａ活性の阻害あるいはＨＣＶによる感染の予防および／または治療用の医薬組成物における請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体、少なくとも１種類の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体を含む組成物、および患者のＨＣＶ感染を治療または予防するための２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、相当数の感染個体（世界人口の２〜１５％と推定されている）が肝硬変および肝細胞癌などの慢性肝臓疾患に至る大きな健康問題である。米疾病管理センターによれば、米国だけで４５０万人の感染者がいると推定されている。世界保健機関によれば、世界中で感染している人は２億人を超えており、毎年、少なくとも３００〜４００万人が感染している。感染すると、感染した人の約２０％はウイルスが排除されるが、残りの人は、一生ＨＣＶを保有する。慢性感染個体の１０〜２０パーセントは、最終的に、肝臓が破壊される肝硬変または癌を発症する。このウイルス性疾患は、汚染された血液および血液製剤、汚染された針または性的に、および感染した母親もしくは保有者である母親からその子供へと、垂直的に非経口で感染する。ＨＣＶ感染のために現在使用されている治療は、単独またはヌクレオシド類似体リバビリンとの併用で組換えインターフェロン−αを用いる免疫療法に限られており、臨床的有益性は限定的である。さらに、ＨＣＶのための確立されたワクチンはない。そのため、慢性ＨＣＶ感染に有効に対処する改善された治療用薬剤に対する緊要な必要性が存在している。ＨＣＶ感染の治療における当該分野の最先端技術は、以下の刊行物：Ｂ．Ｄｙｍｏｃｋ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」，  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１１：７９−９６（２０００）；Ｈ．Ｒｏｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｆｏｒ  ｆｕｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ」，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ，５：３９３−３９９（１９９９）；Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，１１：１１８９−１２０２（１９９９）；Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，「Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ」，Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ，４０：３７８−３９３（１９９７）；Ｇ．Ｍ．Ｌａｕｅｒ  ａｎｄ  Ｂ．Ｄ．Ｗａｌｋｅｒ，「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４５：４１−５２（２００１）；Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ，「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，６：１３−４２（２００１）；およびＣ．Ｃｒａｂｂ，「Ｈａｒｄ−Ｗｏｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  Ｓｐａｒｋ  Ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ  ａｂｏｕｔ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」，Ｓｃｉｅｎｃｅ，０６−５０７（２００１）（これらすべての内容は引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に概説されており、参照されたい。
【０００３】
ＨＣＶの治療に対して種々のアプローチが採用されており、そのようなものとしてはウイルスセリンプロテイナーゼ（ＮＳ３プロテアーゼ）、ヘリカーゼおよびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）の阻害、ならびにワクチンの開発が挙げられる。
【０００４】
ＨＣＶビリオンは、エンベロープを有するプラス鎖ＲＮＡウイルスであり、約３，０１０個のアミノ酸のポリプロテインをコードしている約９６００塩基の一本鎖オリゴリボヌクレオチドのゲノム配列を有する。ＨＣＶ遺伝子のタンパク質産物は、構造タンパク質Ｃ、Ｅ１およびＥ２ならびに非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ＡおよびＮＳ４ＢとＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂからなる。非構造（ＮＳ）タンパク質は、ウイルス複製のための触媒機構を提供していると考えられている。ＮＳ３プロテアーゼは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであるＮＳ５Ｂをポリプロテイン鎖から放出する。ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、ＨＣＶの複製サイクルにおいて鋳型としての機能を果たす一本鎖ウイルスＲＮＡからの二本鎖ＲＮＡの合成に必要とされる。したがって、ＮＳ５ＢポリメラーゼはＨＣＶ複製複合体の必須成分とみなされる［Ｋ．Ｉｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＮＳ５Ｂ  Ｐｒｏｔｅｉｎ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｔｓ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ＲＮＡ  Ｂｉｎｄｉｎｇ」，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２９：１２２７−１２３５（１９９９）およびＶ．Ｌｏｈｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｅｓ  ｏｆ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ」，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２４９：１０８−１１８（１９９８）参照］。ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害により、二本鎖ＨＣＶ  ＲＮＡの形成が抑制され、したがって、ＨＣＶ特異的抗ウイルス療法薬の開発に対する魅力的なアプローチを構成する。
【０００５】
ＨＣＶ感染の治療の可能性を有するＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害薬の開発は、Ｍ．Ｐ．Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２：１２６９−１２８０（２００３）およびＰ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｅｃｅｎｔ  ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（１９９９−２００２）」，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ」，１３：１７０７−１７２３（２００３）に概説されている。ＨＣＶポリメラーゼに対するプリンリボヌクレオシドの活性は、Ａ．Ｅ．Ｅｌｄｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．の「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｎｅ  Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＣＶ  ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７：２２８３−２２９５（２００４）に報告された。
【０００６】
ＨＣＶ治療のための治療アプローチとしてのＨＣＶポリメラーゼの阻害薬としての構造的に多様性のヌクレオシド誘導体に対する継続的な必要性が存在している。本発明は、その必要性に対処するものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂ．Ｄｙｍｏｃｋ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」，  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１１：７９−９６（２０００）
【非特許文献２】Ｈ．Ｒｏｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｆｏｒ  ｆｕｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ」，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ，５：３９３−３９９（１９９９）
【非特許文献３】Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，１１：１１８９−１２０２（１９９９）
【非特許文献４】Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，「Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ」，Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ，４０：３７８−３９３（１９９７）
【非特許文献５】Ｇ．Ｍ．Ｌａｕｅｒ  ａｎｄ  Ｂ．Ｄ．Ｗａｌｋｅｒ，「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４５：４１−５２（２００１）
【非特許文献６】Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ，「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，６：１３−４２（２００１）
【非特許文献７】Ｃ．Ｃｒａｂｂ，「Ｈａｒｄ−Ｗｏｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  Ｓｐａｒｋ  Ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ  ａｂｏｕｔ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」，Ｓｃｉｅｎｃｅ，０６−５０７（２００１）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2014511875.tif 000003
【０００９】
（式中：
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｂは、天然または非天然のプリンまたはピリミジン塩基であるか、あるいはＢは、下記の基：
【化２】
2014511875.tif 000004
【００１０】
のうちの１つから選択され；
Ｙは、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ１９）−であり；
Ｒ１は、Ｈ、
【化３】
2014511875.tif 000005
【００１１】
であり；
Ｒ２はＨ、または
【化４】
2014511875.tif 000006
【００１２】
であるか、あるいはＲ１とＲ２が一緒になって式：
【化５】
2014511875.tif 000007
【００１３】
を有する基を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０または−Ｎ（Ｒ２０）２であり；
Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、５員または６員の単環式ヘテロアリール、９員または１０員の二環式ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（５員または６員の単環式ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（９員または１０員の二環式ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から選択され、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基および前記Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基は、ハロ基で置換されていてもよく；
Ｒ１２は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｔ−Ｒ２１であり；
Ｒ１３は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｔ−Ｒ２１であるか、あるいはＲ１２とＲ１３が一緒になって、Ｒ１２およびＲ１３が結合している酸素原子間にＣ２〜Ｃ４アルキレン基を形成していてもよく、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ４アルキレン基は少なくとも１個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で置換され；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールまたは９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記５員または６員の単環式ヘテロアリール基および前記９員または１０員の二環式ヘテロアリール基は、Ｒ２２で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、グアニジノ、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、５員または６員の単環式ヘテロアリールおよび９員または１０員の二環式ヘテロアリールから選択される基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フェニル基および前記ベンジル基は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよび−ＯＲ２０から独立して選択される２個までの基で置換されていてもよく；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、グアニジノ、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、５員または６員の単環式ヘテロアリールおよび９員または１０員の二環式ヘテロアリールから選択される基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フェニル基および前記ベンジル基は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよび−ＯＲ２０から独立して選択される２個までの基で置換されていてもよく；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）またはアダマンチルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、前記Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基および前記アダマンチル基は、各々がハロ、−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員または６員の単環式ヘテロアリール、９員または１０員の二環式ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２０および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２から独立して選択される３個までの基で置換されていてもよく；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール、または：
【化６】
2014511875.tif 000008
【００１４】
であり、ここで、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記５員または６員の単環式ヘテロアリール基および前記９員または１０員の二環式ヘテロアリール基は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される５個までの基で置換されていてもよく；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールまたは９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリールであり；
各存在のＲ２０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール）または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール）であり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記−５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基は、Ｒ２６で置換されていてもよく；
各存在のＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール、−ＯＲ２０、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）または−Ｎ（Ｒ２０）２であり、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、前記Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記５員または６員の単環式ヘテロアリール基および前記９員または１０員の二環式ヘテロアリール基は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される５個までの基で置換されていてもよく；
Ｒ２２は、各々が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される１〜５個の置換基を表すか、あるいは隣接している環内炭素原子上の任意の２個のＲ２２基が一緒になって−Ｏ−Ｒ２３−Ｏ−を形成していてもよく；
Ｒ２３は、−［Ｃ（Ｒ２４）２］ｎ−であり；
各存在のＲ２４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在のＲ２５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールまたは９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、前記Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記−５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基は、Ｒ２６で置換されていてもよく；あるいは２個のＲ２５が、これらが結合している共通の窒素原子と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ２６は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、−ＯＲ２７、−ＳＲ２７、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２７から独立して選択される１〜５個の置換基を表し；
各存在のＲ２７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール）または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール）であり；
Ｒ２８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール、−ＯＲ２０、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）または−Ｎ（Ｒ２０）２であり、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、前記Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記５員または６員の単環式ヘテロアリール基および前記９員または１０員の二環式ヘテロアリール基は、各々がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される５個までの基で置換されていてもよく；
各存在のＲ２９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール）または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール）であり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記−５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基は、Ｒ２６で置換されていてもよく；
各存在のＴは、独立して、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）−および−ＯＣ（Ｓ）−であり；
各存在のｍは、独立して０または１であり；そして
各存在のｎは、独立して１または２である）
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物（本明細書において「２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体」とも称する）およびその薬学的に許容され得る塩は、例えば、ＨＣＶウイルス複製またはレプリコン活性を阻害するため、および患者のＨＣＶ感染を治療または予防するために有用であり得る。なんら特定の理論に拘束されないが、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂを阻害することによりＨＣＶウイルス複製を阻害すると考えられる。
【００１６】
したがって、本発明は、患者に有効量の少なくとも１種類の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体を投与することを含む、患者のＨＣＶ感染を治療または予防するための方法を提供する。
【００１７】
本発明の詳細を、付随の以下の詳細説明に示す。
【００１８】
本明細書に記載のものと類似した任意の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができ、実例としての方法および材料を以下に記載する。本発明の他の実施形態、態様および特長は、記載されているか、または後述する説明、実施例および添付の特許請求の範囲から明白であるかのいずれかである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体、少なくとも１種類の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体を含む組成物、および患者のＨＣＶ感染を治療または予防するための２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体の使用方法に関する。
【００２０】
定義および略語
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味はその各存在において独立している。とはいえ、特に指定がある場合を除き、以下の定義を本明細書全体および特許請求の範囲において適用する。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を示すために互換的に用いられていることがあり得る。化学物質化合物を化学構造と化学名の両方を用いて言及しており、その構造と名称間に曖昧さが存在する場合、構造が優先する。これらの定義は、特に記載のない限り、用語が単独で使用されているか他の用語との組合せで使用されているかに関係なく適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００２１】
本明細書で用いる場合および本開示全体を通して、以下の用語は、特に記載のない限り、以下の意味を有すると理解されたい。
【００２２】
「患者」はヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態では、患者はチンパンジーである。
【００２３】
用語「有効量」は、本明細書で用いる場合、ウイルス感染またはウイルス関連障害に苦しんでいる患者に投与したとき、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果がもたらされるのに有効な、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体および／またはさらなる治療用薬剤あるいはその組成物の量をいう。本発明の併用療法剤において、有効量は、個々の各薬剤に言及している場合または組合せ全体として言及している場合があり得、この場合、投与されるすべての薬剤の量が一緒になって有効であって、組合せの成分薬剤が個々に有効量で存在していなくてもよい。
【００２４】
用語「予防する」は、ＨＣＶウイルス感染またはＨＣＶウイルス関連障害に関して本明細書で用いる場合、ＨＣＶ感染の尤度または重症度を低減させることをいう。
【００２５】
用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約１〜約２０個の炭素原子を含む。一実施形態では、アルキル基は約１〜約１２個の炭素原子を含む。違う実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または約１〜約４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を含む。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。アルキル基は非置換であってもよく、同一または異なっていてよい１個以上の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。一実施形態では、アルキル基は線状である。別の実施形態では、アルキル基は分枝状である。特に記載のない限り、アルキル基は非置換である。
【００２６】
用語「アルケニル」は、本明細書で用いる場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基をいう。アルケニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含む。一実施形態では、アルケニル基は約２〜約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルケニル基は約２〜約６個の炭素原子を含む。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニル基は非置換であってもよく、同一または異なっていてよい１個以上の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基をいう。特に記載のない限り、アルケニル基は非置換である。
【００２７】
用語「アルキニル」は、本明細書で用いる場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基をいう。アルキニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含む。一実施形態では、アルキニル基は約２〜約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルキニル基は約２〜約６個の炭素原子を含む。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は非置換であってもよく、同一または異なっていてよい１個以上の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。用語「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子アルキニル基をいう。特に記載のない限り、アルキニル基は非置換である。
【００２８】
用語「アルキレン」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基において、アルキル基の水素原子の１個が結合で置き換えられたアルキル基をいう。アルキレン基の非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。一実施形態では、アルキレン基は１〜約６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキレン基は分枝状である。別の実施形態では、アルキレン基は線状である。一実施形態では、アルキレン基は−ＣＨ２−である。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基をいう。
【００２９】
用語「アリール」は、本明細書で用いる場合、約６〜約１４個の炭素原子を含む単環式または多環式の芳香族環系をいう。一実施形態において、アリール基は約６〜約１０個の炭素原子を含む。アリール基は１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、該置換基は同一または異なっていてよく、本明細書において以下に定義するとおりである。一実施形態において、アリール基はシクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合していてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。一実施形態では、アリール基はフェニルである。特に記載のない限り、アリール基は非置換である。
【００３０】
用語「アリーレン」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアリール基においてアリール基の環内炭素から水素原子を除去することによって誘導される二価の基をいう。アリーレン基は、約６〜約１４個の炭素原子を含む単環式または多環式の環系から誘導されたものであり得る。一実施形態において、アリーレン基は約６〜約１０個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アリーレン基はナフチレン基である。別の実施形態では、アリーレン基はフェニレン基である。アリーレン基は１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、該置換基は同一または異なっていてよく、本明細書において以下に定義するとおりである。アリーレン基は二価であり、アリーレン基上のいずれかの利用可能な結合により、該アリーレン基に隣接するいずれかの基に連結され得る。例えば、アリーレン基が
【化７】
2014511875.tif 000009
【００３１】
である「Ａ−アリーレン−Ｂ」基は、
【化８】
2014511875.tif 000010
【００３２】
の両方を表すと理解されたい。
【００３３】
一実施形態において、アリーレン基はシクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合していてもよい。アリーレン基の非限定的な例としては、フェニレンおよびナフタレンが挙げられる。一実施形態において、アリーレン基は非置換である。別の実施形態では、アリーレン基は
【化９】
2014511875.tif 000011
【００３４】
である。
【００３５】
特に記載のない限り、アリーレン基は非置換である。
【００３６】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、３〜約１０個の環内炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式の環系をいう。一実施形態において、シクロアルキルは約５〜約１０個の環内炭素原子を含む。別の実施形態では、シクロアルキルは３〜約７個の環内原子を含む。別の実施形態では、シクロアルキルは約５〜約６個の環内原子を含む。また、用語「シクロアルキル」は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合している上記に定義したシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、該置換基は同一または異なっていてよく、本明細書において以下に定義するとおりである。一実施形態において、シクロアルキル基は非置換である。用語「３〜６員のシクロアルキル」は、３〜６個の環内炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。特に記載のない限り、シクロアルキル基は非置換である。シクロアルキル基の環内炭素原子をカルボニル基として官能性付与してもよい。かかるシクロアルキル基（本明細書において、「シクロアルカノイル」基ともいう）の実例の一例としては、限定されないが、シクロブタノイル：
【化１０】
2014511875.tif 000012
【００３７】
が挙げられる。
【００３８】
用語「ハロ」は、本明細書で用いる場合、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００３９】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基において、アルキル基の水素原子の１個以上がハロゲンで置き換えられたアルキル基をいう。一実施形態において、ハロアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、ハロアルキル基は１〜３個のＦ原子で置換される。ハロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３が挙げられる。用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基をいう。
【００４０】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基において、アルキル基の水素原子の１個以上が−ＯＨ基で置き換えられたアルキル基をいう。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が挙げられる。用語「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基をいう。
【００４１】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、約５〜約１４個の環内原子を含み、環内原子のうち１〜４個が独立してＯ、ＮまたはＳであり、残りの環内原子が炭素原子である芳香族単環式または多環式の環系をいう。一実施形態において、ヘテロアリール基は５〜１０個の環内原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は単環式であり、５個または６個の環内原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は二環式である。ヘテロアリール基は、１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、該置換基は同一または異なっていてよく、本明細書において以下に定義するとおりである。ヘテロアリール基は環内炭素原子を介して連接されており、ヘテロアリールの窒素原子が、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。また、用語「ヘテロアリール」は、ベンゼン環に縮合している上記に定義したヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（例えば、Ｎ置換ピリドン）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなど、およびそのすべての異性体形態が挙げられる。また、用語「ヘテロアリール」は、部分飽和ヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどもいう。一実施形態において、ヘテロアリール基は５員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、ベンゼン環に縮合している５〜６員のヘテロアリール基を含む。特に記載のない限り、ヘテロアリール基は非置換である。
【００４２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、３〜約１１個の環内原子を含み、環内原子のうち１〜４個が独立してＯ、Ｓ、ＮまたはＳｉであり、残りの環内原子が炭素原子である非芳香族飽和単環式または多環式の環系をいう。ヘテロシクロアルキル基は、環内炭素、環内ケイ素原子または環内窒素原子を介して連接されていてよい。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は単環式であり、３〜約７個の環内原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は単環式であり、約４〜約７個の環内原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は二環式であり、約７〜約１１個の環内原子を有する。さらに別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は単環式であり、５個または６個の環内原子を有する。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は単環式である。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は二環式である。環系内に、隣接して存在する酸素原子および／またはイオウ原子はない。ヘテロシクロアルキル環内の−ＮＨ基は、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などの保護型で存在していてもよく；かかる保護型ヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部とみなす。また、用語「ヘテロシクロアルキル」は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合している上記に定義したヘテロシクロアルキル基も包含する。ヘテロシクロアルキル基は１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、該置換基は同一または異なっていてよく、本明細書において以下に定義するとおりである。ヘテロシクロアルキルの窒素原子またはイオウ原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、δ−ラクタム、δ−ラクトン、シラシクロペンタン、シラピロリジンなど、およびそのすべての異性体が挙げられる。シリル含有ヘテロシクロアルキル基の実例の非限定的な例としては：
【化１１】
2014511875.tif 000013
【００４３】
が挙げられる。
【００４４】
ヘテロシクロアルキル基の環内炭素原子をカルボニル基として官能性付与してもよい。かかるヘテロシクロアルキル基の実例の一例は
【化１２】
2014511875.tif 000014
【００４５】
である。
【００４６】
一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は５員の単環式ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は６員の単環式ヘテロシクロアルキルである。用語「３〜６員の単環式シクロアルキル」は、３〜６個の環内原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基をいう。用語「４〜６員の単環式シクロアルキル」は、４〜６個の環内原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基をいう。用語「７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキル」は、７〜１１個の環内原子を有する二環式ヘテロシクロアルキル基をいう。特に記載のない限り、ヘテロシクロアルキル基は非置換である。
【００４７】
用語「天然または非天然のプリンまたはピリミジン塩基」としては、限定されないが、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−アシルプリン（ここで、アシルはＣ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキルである）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレン型プリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン、例えば６−アザシトシン、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル、例えば５−フルオロウラシル、Ｃ５−アルキルピリミジン、Ｃ５−ベンジルピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレン型ピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミドピリジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびピラゾロピリミジニルが挙げられる。プリン塩基としては、限定されないが、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリンおよび６−クロロプリンが挙げられる。塩基上の官能性の酸素基および窒素基は、必要または所望により保護してもよい。好適な保護基は当業者によく知られており、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、アシル基（アセチルおよびプロピオニルなど）、メタンスルホニル、ならびにｐ−トルエンスルホニルが挙げられる。
【００４８】
用語「環系置換基」は、本明細書で用いる場合、芳香族環系または非芳香族環系に結合される置換基であって、例えば、環系上の利用可能な水素原子と置き換えられる置換基をいう。環系置換基は同一または異なっていてよく、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、アシル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓｉ（アルキル）２、−Ｓｉ（アリール）２、−Ｓｉ（ヘテロアリール）２、−Ｓｉ（アルキル）（アリール）、−Ｓｉ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｓｉ（アルキル）（ヘテロアリール）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−アルキレン−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）ならびに−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）（式中、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なっていてよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および−アルキレン−アリールからなる群より選択される）からなる群より選択される。また、「環系置換基」は、環系の隣接している２個の炭素原子上の利用可能な２個の水素（各炭素上の１個のＨ）を同時に置き換える単一の部分を意味する場合もあり得る。かかる部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは、例えば、
【化１３】
2014511875.tif 000015
【００４９】
などの部分を形成する。
【００５０】
用語「置換されている」は、指定された原子上の１個以上の水素が、表示された群からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、指定された原子が存在している状況下において通常の原子価を越えないものとし、置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」により、化合物が反応混合物から有用な度合いの純度までの単離に充分に頑強であり、および有効な治療用薬剤へ製剤化できることを意図する。
【００５１】
用語「実質的に精製された形態の」とは、本明細書で用いる場合、化合物を合成プロセス（例えば、反応混合物）、天然供給源またはその組合せから単離した後の化合物の物理的状態をいう。また、用語「実質的に精製された形態の」とは、化合物を本明細書に記載のまたは当業者によく知られた精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得た後の、本明細書に記載のまたは当業者によく知られた標準的な解析手法によって特性評価可能であるのに充分な純度である化合物の物理的状態もいう。
【００５２】
また、本明細書の本文、スキーム、実施例および表において結合価を満たしていない炭素ならびにヘテロ原子は、いずれも結合価を満たすのに充分な数の水素原子を有していることに注意されたい。
【００５３】
化合物の官能基が「保護されている」と称する場合、これは、化合物が反応に供されたとき、基が、保護された部位において所望されない副反応が排除されるように修飾された形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教本、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどを参照することによって認識されよう。
【００５４】
置換基または可変部（例えば、アルキル、Ｒ６、Ｒａなど）が、任意の構成要素または式（Ｉ）において１回より多く存在している場合、特に記載のない限り、各存在に対するその定義は、他のどの存在におけるその定義とも独立している。
【００５５】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、特定成分を特定量含む生成物、ならびに特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含していることを意図する。
【００５６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において意図される。プロドラッグの論考は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４（Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ）、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに示されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体または該化合物の薬学的に許容され得る塩をもたらす化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構によって（例えば代謝的または化学的プロセスによって）、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。
【００５７】
例えば、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、該酸基の水素原子が、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えられることによって形成されたエステルを含むものであり得る。
【００５８】
同様に、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の１個以上の水素原子が、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸もしくはグリコシル（糖質のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によって生じる原子団）から独立して選択される）などの基で置き換えられることによって形成され得る。アルコールから誘導されるプロドラッグの他の非限定的な例としては、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２；−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；−Ｐ（Ｏ）（−ＮＨ−（α−アミノアシル基））（−Ｏ−アリール）；−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ−アシル）（−ＮＨ−アリールアルキル）；２個のリボースヒドロキシル基間で架橋構造を形成している任意の環状リン酸エステル、例えば：
【化１４】
2014511875.tif 000016
【００５９】
（式中、環状リン酸エステルは３’−ＯＨ基と５’−ＯＨ基間で架橋構造を形成している）；ならびに米国特許第７，８７９，８１５号；国際公開第２００５／００３０４７号、同第２００８／０８２６０２号、同第２０１０／００８１６２８号、同第２０１０／０７５５１７号および同第２０１０／０７５５４９号；Ｍｅｈｅｌｌｏｕ，Ｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５：１８４１−１８４２（２００５）；Ｂｏｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  １５：９３５−９５０（２０１０）；Ｆｕｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１：１４２９−１４５２（２００９）；およびＥｒｉｏｎ，Ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，１７ｔｈ，Ｓａｒａｔｏｇａ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＮＹ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，Ｊｕｌｙ  ６−１０，２００８，７−１２（２００８）に記載のものが挙げられる。
【００６０】
２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ’−カルボニル−（式中、ＲおよびＲ’は各々、独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキル；−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノである）；ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなどの基で置き換えられることによって形成され得る。
【００６１】
本発明の化合物の薬学的に許容され得るエステルとしては、下記の群：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）またはアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステル、および（５）一、二または三リン酸エステルが挙げられる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールでさらにエステル化されていてもよい。
【００６２】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態ならびに薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在するものであってもよく、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態のどちらも包含することを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合体を意味する。この物理的会合は、種々の度合いのイオン結合および共有結合（例えば、水素結合）を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合に単離が可能なものである。「溶媒和物」は、液相溶媒和物と単離可能な溶媒和物のどちらも包含している。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物である。
【００６３】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和物に変換されるものであってもよい。溶媒和物の調製は一般的に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中ならびに水での抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機系または水またはその混合物）に、室温より高い温度で溶解させること、およびこの溶液を、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却し、次いで、結晶を標準的な方法によって単離することを伴う。例えばＩＲ分光法などの解析手法により、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【００６４】
２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体は塩を形成していてもよく、該塩もまた本発明の範囲に含まれる。本明細書における２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体に対する言及は、特に記載のない限り、その塩に対する言及も包含していると理解されたい。用語「塩」は、本明細書で用いる場合、無機および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。また、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体が塩基性部分（限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど）と、酸性部分（限定されないが、カルボン酸など）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で用いる用語「塩」に包含される。一実施形態において、塩は薬学的に許容され得る（すなわち、無毒性の生理学的に許容され得る）塩である。別の実施形態では、塩は、薬学的に許容され得る塩以外の塩である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体をある量（例えば、同等量）の酸または塩基と、塩析沈殿させるような媒体中でまたは水性媒体中で反応させた後凍結乾燥させることによって、形成され得る。
【００６５】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などが挙げられる。
【００６６】
さらに、塩基性医薬用化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると一般的にみなされる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上））に論考されている。これらの開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【００６７】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）（ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンなど）との塩、ならびにアミノ酸（アルギニン、リジンなど）との塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤で４級化してもよい。
【００６８】
かかる酸の塩および塩基の塩はすべて、本発明の範囲に含まれる薬学的に許容され得る塩であることが意図され、酸の塩および塩基の塩はすべて、本発明の解釈上、対応する化合物の遊離形態と等価とみなす。
【００６９】
ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者によく知られた方法（例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化など）によって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルなアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離され得る。また、立体化学的に純粋な化合物は、キラルな出発材料の使用または塩分割手法を用いることにより調製され得る。また、一部の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である場合があり得、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー手法を用いて直接分離することもできる。
【００７０】
また、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体が異なる互変異性形態で存在し得ることが考えられ得、かかる形態はすべて本発明の範囲内に包含される。例えば、該化合物のケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態はすべて本発明に含まれる。
【００７１】
本発明の化合物（例えば、幾何異性体、光学異性体など）のあらゆる立体異性体（化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態が本発明の範囲に含まれることが想定される。２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス形態とトランス形態の両方ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。
【００７２】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、又は、例えば、ラセミ化合物としてまたはすべての他のもしくは選択された他の立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるＳ配置またはＲ配置を有するものであり得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物において、原子は天然の同位体存在度を示すものであってもよく、１個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の適切な同位体異型形態をすべて包含していることを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に見られる主な水素の同位体である。重水素の富化により、特定の治療上の利点（インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、過度の実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書におけるスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、同位体富化した適切な試薬および／または中間体を用いて調製され得る。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、その１個以上の水素原子が重水素で置き換えられる。
【００７４】
２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体、ならびに２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることを意図する。
【００７５】
一部の場合では、本発明の化合物を「異性体１」および「異性体２」と表示している。この表示は、環状および非環状のプロドラッグについて以下に示す５’−プロドラッグ部分のキラルリン原子における立体異性体をいい、構造：
【化１５】
2014511875.tif 000017
【００７６】
は下記の２種類のリン立体異性体：
【化１６】
2014511875.tif 000018
【００７７】
を表していると理解されたく、構造：
【化１７】
2014511875.tif 000019
【００７８】
は下記の２種類のリン立体異性体：
【化１８】
2014511875.tif 000020
【００７９】
を表していると理解されたい。
【００８０】
用語「異性体１」および「異性体２」は、既知の絶対配置の異性体とされているものであってもよく、絶対配置が未知の立体異性体を示すために使用してもよい。したがって、用語「異性体１」および「異性体２」の使用は、両方の異性体の絶対配置が既知であることを示していると解釈されるべきでない。
【００８１】
以下の略語を以下において使用し、以下の意味を有する：Ａｃはアセチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ａｃ２Ｏは無水酢酸であり；Ｂｕはブチルであり；ｔ−ＢｕＭｇＣｌはｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドであり；ＤＣＭはジクロロメタンであり；デス・マーチンペルヨージナンは１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オンであり；ＤＩＢＡＬ−Ｈはジイソブチルアルミニウムヒドリドであり；ＤＭＡＰはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ＥｔＯＨはエタノールであり；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり；ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジシラジドであり；ＫＯＢｕｔはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり；ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析であり；ＭｅＯＨはメタノールであり；ＮＭＩはＮ−メチルイミダゾールであり；Ｐｄ（ＯＨ）２は水酸化パラジウムであり；ＴＢＡＦはテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリドであり；ＴＥＭＰＯは（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル）オキシルであり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＩＰＤＳｉＣｌ２は１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサンであり；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物
本発明は、式（Ｉ）：
【化１９】
2014511875.tif 000021
【００８３】
（式中、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定のとおりである）
の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００８４】
一実施形態では、ＸはＯである。
【００８５】
別の実施形態では、ＸはＳである。
【００８６】
別の実施形態では、ＸはＣＨ２である
一実施形態では、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８７】
別の実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【００８８】
一実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１がＨまたは
【化２０】
2014511875.tif 000022
【００８９】
であるか、あるいはＲ１とＲ２が一緒になって式：
【化２１】
2014511875.tif 000023
【００９０】
を有する基を形成し、ここで、Ｒ１４はＣ６〜Ｃ１０アリールであり、これは請求項１に示したとおり置換されていてもよく；
Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールであり；そして、Ｒ２９は式（Ｉ）の化合物について規定のとおりである。
【００９１】
一実施形態において、式（Ｉａ）：
【化２２】
2014511875.tif 000024
【００９２】
を有し、
式中：
Ｂが
【化２３】
2014511875.tif 000025
【００９３】
であり；
Ｒ１が、Ｈ、
【化２４】
2014511875.tif 000026
【００９４】
であり；
Ｒ２がＨであるか、あるいはＲ１とＲ２が一緒になって式：
【化２５】
2014511875.tif 000027
【００９５】
を有する基を形成しており；
Ｒ６およびＲ１０が、各々、独立して−Ｎ（Ｒ２０）２であり；
Ｒ９が、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１４が、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、これはハロ基で置換されていてもよく；
Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールであり；そして
各存在のＲ２０が、独立してＨまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、
を有する式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩である。
【００９６】
一実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｂが下記の基：
【化２６】
2014511875.tif 000028
【００９７】
のうちの１つから選択される。
【００９８】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｂが、
【化２７】
2014511875.tif 000029
【００９９】
であり；
Ｒ６およびＲ１０が、各々、独立して−ＮＨ２または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、そして、Ｒ９が、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
【０１００】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｂは、
【化２８】
2014511875.tif 000030
【０１０１】
である。
【０１０２】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｂは、
【化２９】
2014511875.tif 000031
【０１０３】
である。
【０１０４】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｂは、
【化３０】
2014511875.tif 000032
【０１０５】
である。
【０１０６】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｂは、
【化３１】
2014511875.tif 000033
【０１０７】
である。
【０１０８】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｂは、
【化３２】
2014511875.tif 000034
【０１０９】
である。
【０１１０】
一実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１はＨである。
【０１１１】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１がＨまたは
【化３３】
2014511875.tif 000035
【０１１２】
であるか、あるいはＲ１とＲ２が一緒になって式：
【化３４】
2014511875.tif 000036
【０１１３】
を有する基を形成し、ここで、Ｒ１４はＣ６〜Ｃ１０アリールであり、これは請求項１に示したとおり置換されていてもよく；Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【０１１４】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１は、
【化３５】
2014511875.tif 000037
【０１１５】
である。
【０１１６】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１は、
【化３６】
2014511875.tif 000038
【０１１７】
である。
【０１１８】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１は、
【化３７】
2014511875.tif 000039
【０１１９】
である。
【０１２０】
また別の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１が、
【化３８】
2014511875.tif 000040
【０１２１】
であり、ここで、Ｒ１４はＣ６〜Ｃ１０アリールであり、これは請求項１に示したとおり置換されていてもよく；Ｒ１５とＲ１６のうち一方はＨであり、他方はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２２】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１が、
【化３９】
2014511875.tif 000041
【０１２３】
であり；ここで、Ｒ１４はＣ６〜Ｃ１０アリールであり、これは請求項１に示したとおり置換されていてもよく；そして、Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２４】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１が、
【化４０】
2014511875.tif 000042
【０１２５】
であり、ここで、Ｒ１４はナフチルまたはフェニルであり、これはＦまたはＣｌで置換されていてもよく；そして、Ｒ１７は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはネオペンチルである。
【０１２６】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１は、
【化４１】
2014511875.tif 000043
【０１２７】
である。
【０１２８】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１は、
【化４２】
2014511875.tif 000044
【０１２９】
である。
【０１３０】
一実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ２はＨである。
【０１３１】
一実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１及びＲ２の各々がＨである。
【０１３２】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１とＲ２が一緒になって式：
【化４３】
2014511875.tif 000045
【０１３３】
を有する基を形成し、ここで、Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【０１３４】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１とＲ２が一緒になって式：
【化４４】
2014511875.tif 000046
【０１３５】
を有する基を形成し、ここで、Ｒ１８は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロブチルまたはフェニルである。
【０１３６】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１とＲ２が一緒になって式：
【化４５】
2014511875.tif 000047
【０１３７】
を有する基を形成している。
【０１３８】
一実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１とＲ２が一緒になって式：
【化４６】
2014511875.tif 000048
【０１３９】
を有する基を形成し、ここで、Ｒ１８は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロブチルまたはフェニルである。
【０１４０】
一実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１とＲ２が一緒になって式：
【化４７】
2014511875.tif 000049
【０１４１】
を有する基を形成している。
【０１４２】
一実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、
Ｒ１が、
【化４８】
2014511875.tif 000050
【０１４３】
であり；
Ｒ１４が、ナフチル、フェニルまたはクロロ置換フェニルであり；そして
Ｒ１７が、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはネオペンチルである。
【０１４４】
一実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、
Ｒ２がＨであり；
Ｂが、
【化４９】
2014511875.tif 000051
【０１４５】
であり；
Ｒ１が、
【化５０】
2014511875.tif 000052
【０１４６】
2014511875.tif 000053
【０１４７】
である。
【０１４８】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、
Ｒ２がＨであり；
Ｂが、
【化５１】
2014511875.tif 000054
【０１４９】
であり；そして
Ｒ１が、
【化５２】
2014511875.tif 000055
【０１５０】
である。
【０１５１】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、
Ｂが、
【化５３】
2014511875.tif 000056
【０１５２】
であり；
Ｒ１とＲ２が一緒になって式：
【化５４】
2014511875.tif 000057
【０１５３】
を有する基を形成しており、ここで、Ｒ１８は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロブチルまたはフェニルである。
【０１５４】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、
Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり；そして
Ｂが、
【化５５】
2014511875.tif 000058
【０１５５】
である。
【０１５６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化５６】
2014511875.tif 000059
【０１５７】
を有し、
式中：
Ｂは、
【化５７】
2014511875.tif 000060
【０１５８】
であり；
Ｒ１は、
【化５８】
2014511875.tif 000061
【０１５９】
であり；
Ｒ９は、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１４はフェニルであり、これは２個までのハロ基で置換されていてもよく、これは同一または異なっていてよく；そして
Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキルである、
であり、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【０１６０】
一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物について、Ｒ１４は非置換フェニルである。
【０１６１】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物について、Ｒ１７はエチルまたはイソプロピルである。
【０１６２】
実施形態、式（Ｉｂ）の化合物について、Ｒ１４が非置換フェニルであり、そして、Ｒ１７がエチルまたはイソプロピルである。
【０１６３】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物について、Ｒ１４が非置換フェニルであり、そして、Ｒ１７がエチルである。
【０１６４】
さらに別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物について、Ｒ１４が非置換フェニルであり、そして、Ｒ１７がイソプロピルである。
【０１６５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
【化５９】
2014511875.tif 000062
【０１６６】
を有し、
式中：
Ｂは、
【化６０】
2014511875.tif 000063
【０１６７】
であり；
Ｒ９は、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；そして
Ｒ１８は、アリールまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
であり、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【０１６８】
一実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物について、Ｒ１８はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６９】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物について、Ｒ１８はイソプロピルである。
【０１７０】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物について、Ｒ１８はメチルである。
【０１７１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物式（Ｉｄ）：
【化６１】
2014511875.tif 000064
【０１７２】
を有し、
式中：
Ｂは：
【化６２】
2014511875.tif 000065
【０１７３】
であり；
Ｒ１は、
【化６３】
2014511875.tif 000066
【０１７４】
であり；そして
Ｒ９は、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、
であり、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【０１７５】
一実施形態において、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物について、Ｂは、
【化６４】
2014511875.tif 000067
【０１７６】
である。
【０１７７】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物について、Ｂは、
【化６５】
2014511875.tif 000068
【０１７８】
である。
【０１７９】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物について、Ｂは、
【化６６】
2014511875.tif 000069
【０１８０】
である。
【０１８１】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物について、Ｂは、
【化６７】
2014511875.tif 000070
【０１８２】
である。
【０１８３】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物について、Ｂは、
【化６８】
2014511875.tif 000071
【０１８４】
である。
【０１８５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の可変部Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して選択される。
【０１８６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は実質的に精製された形態である。
【０１８７】
本発明の他の実施形態としては、以下のもの：
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物、
（ｂ）さらに、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含む（ａ）の医薬組成物、
（ｃ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬からなる群より選択される抗ウイルス薬である（ｂ）の医薬組成物、
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物、及び（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤である医薬の組合せ；ここで、式（Ｉ）の化合物と第２の治療用薬剤は、各々、組合せが、ＨＣＶ複製の阻害あるいはＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の症状の尤度もしくは重症度の低減に有効となる量で使用される、
（ｅ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬からなる群より選択される抗ウイルス薬である（ｄ）の組合せ、
（ｆ）被検体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、それを必要とする被検体においてＨＣＶ複製を阻害する方法、
（ｇ）被検体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、それを必要とする被検体においてＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の症状の尤度もしくは重症度を低減する方法、
（ｈ）式（Ｉ）の化合物が、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群より選択される有効量の少なくとも１種類の第２の治療用薬剤と併用して投与される（ｇ）の方法、
（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬からなる群より選択される抗ウイルス薬である（ｈ）の方法、
（ｊ）被検体に（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組合せを投与することを含む、それを必要とする被検体においてＨＣＶ複製を阻害する方法、
（ｋ）被検体に（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組合せを投与することを含む、それを必要とする被検体においてＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の症状の尤度もしくは重症度を低減する方法、
が挙げられる。
【０１８８】
また、本発明は、（ｉ）（ａ）薬、（ｂ）ＨＣＶ複製の阻害あるいは（ｃ）ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の症状の尤度もしくは重症度の低減における使用、（ｉｉ）これらのための医薬としての使用、または（ｉｉｉ）これらのための医薬の調製における使用のための本発明の化合物を含む。このような使用において、本発明の化合物は、ＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤および免疫調節薬から選択される１種類以上の第２の治療用薬剤と併用して使用してもよい。
【０１８９】
本発明のさらなる実施形態には、上記の（ａ）〜（ｋ）に示した医薬組成物、組合せおよび方法、ならびに先の段落に示した使用が包含され、ここで、その場合に使用される本発明の化合物は、上記の化合物の実施形態、態様、類型、亜類型または特長のうちの１つの化合物である。このような実施形態ではすべて、化合物は、適宜、薬学的に許容され得る塩または水和物の形態で使用してもよい。化合物に対する言及には、その現状形態ならびに適用可能な場合は、異なる形態、例えば、多形、溶媒和物および水和物の化合物が包含され得ることを理解されたい。
【０１９０】
一実施形態において、本発明は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ活性の阻害あるいはＨＣＶによる感染の予防および／または治療を、それを必要とする患者において行うための医薬組成物における本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【０１９１】
さらに、（ａ）〜（ｋ）として上記に示した組成物および方法の実施形態は、化合物のすべての実施形態、例えば、実施形態の組合せによって得られる実施形態などを包含していると理解されたい。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書において化学構造および／または化学名によって言及している場合があり得る。式（Ｉ）の化合物の構造と名称の両方が示されており、その化学構造と対応する化学名との間に矛盾が存在することがわかった場合は、化学構造が優先すると理解されたい。
【０１９３】
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例としては、以下の実施例に示す化合物１〜２４３およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物の作製方法
式（Ｉ）の化合物は、既知のまたは容易に調製される出発物質から、有機合成の当業者に知られた方法に従って調製され得る。式（Ｉ）の化合物の作製に有用な方法を以下の実施例に示し、以下のスキームＡ〜Ｌに一般的に示す。別途の合成経路および類似構造は有機合成の当業者に明白であろう。
【０１９５】
スキームＡは、式中においてＸがＯであり；Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり；Ｒ３がメチルであり、Ｂが：
【化６９】
2014511875.tif 000072
【０１９６】
である式（Ｉ）の化合物に相当する式Ａ６のヌクレオシド化合物の作製に有用な方法を示す。
【０１９７】
スキームＡ
【化７０】
2014511875.tif 000073
【０１９８】
ここで、ＰＧは保護基であり、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０１９９】
式Ａ１のヌクレオシド化合物のリボースの３’位と５’位を、テトライソプロピルジシロキサニル基を用いてビス−保護すると、式Ａ２の化合物が得られ得る。次いで式Ａ２の化合物を、例えばデス・マーチンペルヨージナンを用いて酸化すると、式Ａ３の２’−ケトンが得られる。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド／カリウムヘキサメチルジシラジドでのウィッティヒオレフィン化により式Ａ４の化合物が得られる。式Ａ４の化合物のオレフィン部分を、市販のシアン化トシルおよびフェニルシランの存在下で適切なコバルト触媒で処理すると（本文書に詳細に記載の合成）、式Ａ５の２’−ＣＮ化合物が得られ得る。次いで、シリル保護基をテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて除去し、次いで、シチジン保護基をメタノール性アンモニアを用いて除去すると、式Ａ６の化合物が得られる。
【０２００】
スキームＢは、式中においてＸがＯであり；Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり；Ｒ３がメチルであり、Ｂが：
【化７１】
2014511875.tif 000074
【０２０１】
である式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｂ６のヌクレオシド化合物の作製に有用な方法を示す。
【０２０２】
スキームＢ
【化７２】
2014511875.tif 000075
【０２０３】
ここで、Ａ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２０４】
式Ｂ１の化合物のリボースの３’位と５’位を、テトライソプロピルジシロキサニル基を用いて保護し、式Ｂ２の化合物を得た。式Ｂ２の化合物をデス・マーチンペルヨージナンで処理し、式Ｂ３の所望の２’−ケトンを得た。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド／カリウムヘキサメチルジシラジドでのウィッティヒオレフィン化により、式Ｂ４の化合物を得た。式Ｂ４の化合物のオレフィンを、市販のシアン化トシルおよびフェニルシランの存在下で適切な触媒（コバルト触媒など）で処理し、所望の化合物Ｂ５を得た。シリル保護基をテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて除去し、式Ｂ６の化合物を得た。
【０２０５】
スキームＣは、式中においてＸがＯであり；Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり；Ｒ３がメチルであり、Ｂが：
【化７３】
2014511875.tif 000076
【０２０６】
である式（Ｉ）の化合物に相当する、式Ｃ９のヌクレオシド化合物の作製に有用な方法を示す。
【０２０７】
スキームＣ
【化７４】
2014511875.tif 000077
【０２０８】
ここで、ＰＧは保護基であり、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２０９】
式Ｃ１の化合物をすべてのヒドロキシル基をよく知られた方法を用いて保護し、式Ｃ２の化合物が得られ得る。次いで、式Ｃ２の化合物を光延条件に供すると、式Ｃ３のプリンエーテルが得られ得る。次いで、Ｃ３のヒドロキシル基を脱保護すると式Ｃ４の化合物が得られ、続いて、この化合物の３’−ＯＨと５’−ＯＨをテトライソプロピルジシロキサニル基を用いて保護すると、式Ｃ５の化合物が得られ得る。次いで、式Ｃ５の化合物を、例えばデス・マーチンペルヨージナンを用いて酸化すると、式Ｃ６の２’−ケトン化合物が得られる。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド／カリウムヘキサメチルジシラジドでのウィッティヒオレフィン化により、式Ｃ７の化合物が得られる。式Ｃ７の化合物のオレフィンを、市販のシアン化トシルおよびフェニルシランの存在下で適切なコバルト触媒で処理し（本文書に詳細に記載の合成）、所望の化合物Ｃ８を得た。次いで、シリル保護基をテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて除去した後、保護されたアリールアミン基を脱保護すると式Ｃ９の化合物が得られる。
【０２１０】
スキームＤは、式中においてＸがＯであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がメチルであり；Ｂが式（Ｉ）の化合物ついて上記に規定したとおりであり；Ｒ１が：
【化７５】
2014511875.tif 000078
【０２１１】
である式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｄ３のヌクレオシド化合物の作製に有用な方法を示す。
【０２１２】
スキームＤ
【化７６】
2014511875.tif 000079
【０２１３】
ここで、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２１４】
式Ｄ１の化合物を式Ｄ２の化合物（式Ｄ２の化合物は、米国特許第７，８７９，８１５号に記載の方法を用いて合成され得る）と、ｔ−ブチルマグネシウムブロミドまたはＮ−メチルイミダゾールのいずれかの存在下でカップリングさせると、式Ｄ３の化合物が得られ得る。
【０２１５】
スキームＥ
【化７７】
2014511875.tif 000080
【０２１６】
ここで、ＢおよびＲ１８は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２１７】
式Ｄ１の化合物を式Ｅ１のホスホルアミデート化合物と反応させ、続いて、例えばｍ−クロロ過安息香酸で酸化すると、式Ｅ２の環状リン酸エステルが得られ得る。
【０２１８】
スキームＦ
【化７８】
2014511875.tif 000081
【０２１９】
ここで、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２２０】
Ｆ１の型の化合物をペンタフルオロフェノールで処理すると、２種類の異性体Ｆ２とＦ３が得られ得る。これらの異性体を個々にＦ３と反応させると、Ｆ４の型の化合物が得られ得る。
【０２２１】
スキームＧ
【化７９】
2014511875.tif 000082
【０２２２】
ここで、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２２３】
Ｇ１の型の化合物をＮ−ブロモスクシンイミドなどの試薬で臭素化すると、Ｇ２の型の化合物が得られ得る。
【０２２４】
スキームＨ
【化８０】
2014511875.tif 000083
【０２２５】
ここで、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ２０は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２２６】
Ｆ４の型の化合物をさまざまなアセチル化試薬と反応させると、Ｈ１の型の化合物が得られ得る。
【０２２７】
スキームＩ
【化８１】
2014511875.tif 000084
【０２２８】
ここで、ＢおよびＲ２０は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２２９】
Ｉ１の型の化合物をＩ２の型の化合物で処理すると、Ｉ３の型の化合物が得られ得る。
【０２３０】
スキームＪ
【化８２】
2014511875.tif 000085
【０２３１】
ここで、ＹおよびＲ２０は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２３２】
化合物Ｊ１をＪ２と反応させるとＪ３が得られ得る。この化合物を適切な試薬でジヒドロキシル化すると化合物Ｊ４が得られ得る。このアルコールを塩化スルフリルを用いてスルホニル化すると化合物Ｊ５が得られる。環状スルフェートをシアニド供給源を用いて開環するとＪ６が得られ得る。化合物Ｊ６を酸性条件で処理すると化合物Ｊ７が得られる。Ｊ７のジオールはさまざまな保護基で保護することができ、Ｊ８が得られる。Ｊ８をヒドリド供給源（リチウムアルミニウムｔ−ブトキシヒドリドなど）で処理するとアルコールＪ９が得られる。ｌ’−ヒドロキシ基はブロミドＪ１０に変換され得、これをＪ１１の型の塩基で置換するとＪ１２の型の化合物が得られ得る。Ｊ１２の包括的脱保護によりＪ１３が得られる。
【０２３３】
スキームＫ
【化８３】
2014511875.tif 000086
【０２３４】
ここで、ＢおよびＲ２０は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである。
【０２３５】
Ｋ１の型の化合物をＫ２の型の化合物で処理するとＫ３の型の化合物が得られ得る。
【０２３６】
スキームＬ
【化８４】
2014511875.tif 000087
【０２３７】
ここで、Ｒ２０は式（Ｉ）の化合物について上記に規定したものである。
【０２３８】
Ｊ１０の型の化合物をＬ１の型の化合物で処理するとＬ２の型の化合物が得られ得る。次いで、Ｌ２をさまざまなアミンと反応させるとＬ３の型の化合物が得られ得る。
【０２３９】
式Ａ６、Ｂ６、Ｃ９、Ｄ３、Ｅ２、Ｆ４、Ｇ２、Ｈ１、Ｉ３、Ｊ１３、Ｋ３およびＬ３の化合物を、有機合成の当業者によく知られているであろう方法、または、例えば以下の実施例に記載の方法を用いてさらに構築し、式（Ｉ）の化合物の完全な範囲を構成してもよい。
【０２４０】
有機合成の当業者には、複数の反応性官能基（−ＯＨおよびＮＨ２など）を有する化合物の合成では、特定の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合性の目的のための誘導体化）が必要とされることがあり得ることが認識されよう。このような化合物の種々の官能基に対する好適な保護基ならびにその導入および除去のための方法は、有機化学の技術分野でよく知られている。このような方法の多くの概要はＧｒｅｅｎｅにおいて知得され得る。
【０２４１】
また、有機合成の当業者には、付加される置換基の選択により、式（Ｉ）の化合物の合成の経路は１つである方が望ましい場合があり得ることも認識されよう。さらに、当業者には、場合によっては、官能基の不適合性を回避しそして合成経路を調整するため、反応の順序が本明細書に提示したものと異なることがあり得ることが認識されよう。
【０２４２】
使用する出発材料およびスキームＡ〜Ｌに示した方法を用いて調製される中間体は、所望により、慣用的な手法、例えば限定されないが、濾過、蒸留、晶析、クロマトグラフィーなどを用いて単離し、精製してもよい。かかる物質は、慣用的な手段、例えば、物理定数およびスペクトルデータを用いて特性評価され得る。
【０２４３】
実施例
一般的な方法
市販されている溶媒、試薬および中間体は、受領したとおりのまま使用した。市販されていない試薬および中間体は、後述のようにして調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＮＭＲ  Ｓｙｓｔｅｍ  ４００（４００ＭＨｚ）にて取得し、Ｍｅ４Ｓｉより低磁場側のｐｐｍとして報告しており、プロトン数、多重度および結合定数（単位：ヘルツ）を括弧内に表示している。ＬＣ／ＭＳデータを示している場合、解析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０Ａ  ＭＳＤまたはＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８，３ミクロン，３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ，５分−９５％ＣＨ３ＣＮ，５〜７分−９５％ＣＨ３ＣＮ，７分−終了を用いて行った。親イオンを示している。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーは、プレパック順相シリカ（Ｉｓｃｏ、Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｃ．製）またはバルクシリカ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製）を用いて行った。特に記載のない限り、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーは、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでのヘキサン／酢酸エチルの勾配溶出を用いて行った。
【０２４４】
実施例１
中間化合物Ｉｎｔ−１ｃの調製
【化８５】
2014511875.tif 000088
【０２４５】
化合物Ｉｎｔ−１ａ（７３３ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させ、得られた懸濁液を８０℃まで加熱し、５分間攪拌した。次いで、化合物Ｉｎｔ−１ｂ（２３６ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応液を８０℃でさらに２時間攪拌した。次いで、反応液を、氷浴下室温まで冷却し、反応混合物を濾過した。収集した赤色固形物を真空下で乾燥させ、化合物Ｉｎｔ−１ｃ（５７９ｍｇ，７２％）を得た。
【０２４６】
実施例２
中間化合物Ｉｎｔ−２ｅの調製
【化８６】
2014511875.tif 000089
【０２４７】
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−２ｂの合成
シチジン（Ｉｎｔ−２ａ，８．０ｇ，３２．８９ｍｍｏｌ）をピリジン（２×ｌ５ｍＬ）と共沸させ、次いでピリジン（２５ｍＬ）中に懸濁させた。この懸濁液に、テトライソプロピルジシロキサンジクロリド（１２．０ｍＬ，３５．４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、得られた反応液を室温で約１５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をヘプタンにより磨砕し、１３．５ｇの化合物Ｉｎｔ−２ｂを白色固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４８６．５。
【０２４８】
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−２ｂ（１３．５ｍｍｏｌ，２７．８ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸で処理した（１０ｍＬ）。得られた反応液を６５℃まで加熱し、この温度で３時間攪拌し、次いで反応混合物を真空濃縮した。得られた残渣を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、１４．５ｇの化合物Ｉｎｔ−２ｃを得、これをさらに精製せずに使用した。［Ｍ＋Ｈ］＝５２８．６。
【０２４９】
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−２ｃ（８．０ｇ，１５．１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、次いで、デス・マーチンペルヨージナン（１５ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応液を室温で約１５時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（４００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、飽和重炭酸ナトリウムと１０％チオ硫酸ナトリウム（１：１）の混合物で洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、７．８ｇの化合物Ｉｎｔ−２ｄを得、これを精製せずに使用した。［Ｍ＋Ｈ］＝５２６。
【０２５０】
工程Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２ｅの合成
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．７２ｇ，７．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液にＫＨＭＤＳ（０．５Ｍ，１４．５ｍＬ，７．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応液を室温で２０分間攪拌し、次いで反応液を、氷浴下０℃まで冷却し、化合物Ｉｎｔ−２ｄ（１．０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した。得られた反応液を室温まで昇温させ、４時間攪拌し、次いで、反応液を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／酢酸エチル）を使用）、７５０ｍｇの化合物Ｉｎｔ−２ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５２４．５。
【０２５１】
実施例３
中間化合物Ｉｎｔ−３ｄの調製
【化８７】
2014511875.tif 000090
【０２５２】
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−３ｂの合成
ウリジン（Ｉｎｔ−３ａ，５．０ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）をピリジン（２×１５ｍＬ）と共沸させ、次いでピリジン（２５ｍＬ）中に懸濁させた。テトライソプロピルジシロキサンジクロリド（６．０６ｍＬ  ｍＬ，１８．９５ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、反応液を室温で約１５時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をトルエン（２×５０ｍＬ）と共沸させ、７．８ｇの化合物Ｉｎｔ−３ｂを白色固形物として得、これを精製せずに使用した。［Ｍ＋Ｈ］＝４８７．４２。
【０２５３】
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−３ｃの合成
実施例２、工程Ｃに記載の方法を使用し、化合物Ｉｎｔ−３ｂを化合物Ｉｎｔ−３ｂ（３．８ｇ）に変換させた。［Ｍ＋Ｈ］＝４８５．２
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−３ｄの合成
実施例２、工程Ｄに記載の方法を使用し、化合物Ｉｎｔ−３ｃを化合物Ｉｎｔ−３ｄ（７５０ｍｇ）に変換させた。［Ｍ＋Ｈ］＝５０５．２。
【０２５４】
実施例４
中間化合物Ｉｎｔ−４ｆの調製
【化８８】
2014511875.tif 000091
【０２５５】
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−４ｂの合成
グアノシン水和物（Ｉｎｔ−４ａ，１５ｇ，５３ｍｍｏｌ）をピリジン（１２０ｍＬ）及び無水酢酸（６０ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６．４６ｇ，５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を７０℃まで加熱し、この温度で３時間攪拌した。次いで反応液を氷浴中で冷却し、メタノール（６０ｍＬ）の滴下により処理した。次いで反応混合物を、その容量の半分まで一部真空濃縮した。得られた溶液を塩化メチレンで希釈し、０．２Ｍ硫酸二水素カリウム、水および重炭酸ナトリウムで順次洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、残渣を得、これを精製し（シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％のメタノールを含む塩化メチレン）を使用）、２２ｇの化合物Ｉｎｔ−４ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４５２．２
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−４ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−４ｂ（３．２ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（２．２３ｇ，８．５ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．６５ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）およびエタノール（３９１ｍｇ，８．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１５分間攪拌し、次いで反応混合物を真空濃縮した。得られた残渣をメタノール（１５ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）に溶解させ、３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、収集した固形物を真空乾燥させ、１．４ｇの化合物Ｉｎｔ−４ｃを得た。次いで濾液を真空濃縮し、得られた残渣をクロロホルムで磨砕し、さらに０．５ｇの化合物Ｉｎｔ−４ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝３５４．２
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−４ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−４ｃ（１．４６ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）をピリジン（２×２０ｍＬ）と共沸させ、次いでピリジン（３０ｍＬ）中に懸濁させた。テトライソプロピルジシロキサンジクロリド（１．４３ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）を１５分間かかて滴下し、反応液を室温で３時間攪拌した。反応液を水（１ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を真空濃縮した。得られた残渣を水及び酢酸エチルで希釈し、有機層を収集し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をトルエン（２×５０ｍＬ）と共沸させ、精製し（シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％のメタノールを含む塩化メチレン）を使用）、２．２５ｇの化合物Ｉｎｔ−４ｄを白色固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５９６．２。
【０２５６】
工程Ｄ−化合物Ｉｎｔ−４ｅの合成
実施例２、工程Ｃに記載の方法を使用し、化合物Ｉｎｔ−４ｄを化合物Ｉｎｔ−４ｅに変換させた。生成物を精製し（シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル０％→１００％）を使用）、２６０ｍｇの化合物Ｉｎｔ−４ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５９４．２
工程Ｅ−化合物Ｉｎｔ−４ｆの合成
実施例２、工程Ｄに記載の方法を使用し、化合物Ｉｎｔ−４ｅを化合物Ｉｎｔ−４ｆに変換させ、これを精製し（シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／酢酸エチル）を使用）、１７０ｍｇの化合物Ｉｎｔ−４ｆを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５９２．２。
【０２５７】
実施例５
化合物１および２の調製
【化８９】
2014511875.tif 000092
【０２５８】
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−５ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−５ａ（３００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−１ｃ（１０ｍｇ）および化合物Ｉｎｔ−５ｃ（３．１ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、得られた反応液を室温で５分間攪拌した。次いで、フェニルシラン（６８ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を２分間かけて滴下し、反応液をさらに３０分間攪拌した。次いで反応液を食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／酢酸エチル）を使用）、化合物Ｉｎｔ−５ｄ（８０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５５１．５
工程Ｂ−化合物１の合成
化合物Ｉｎｔ−５ｄ（２３ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液にＴＢＡＦ（１．０Ｍ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１時間攪拌し、次いで反応混合物を真空濃縮し、粗製残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０％のメタノールを含む塩化メチレン）を使用）、５．０ｍｇの化合物１を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝３０９．７
工程Ｃ−化合物２の合成
化合物１（３．８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を７Ｍアンモニア含有メタノール（２ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間攪拌した。反応液を真空濃縮し、残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２５％のメタノールを含む塩化メチレン）を使用）、３．０ｍｇの化合物２を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝２６７．７；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ：８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｂｓ，１Ｈ），４．０（ｍ，３Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０２５９】
以下の本発明の化合物を、上記の実施例に記載の方法を使用し、適切な反応体および／または試薬に置き換えて作製した。
【表１】
2014511875.tif 000093
【０２６０】
化合物３  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ：８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０２６１】
実施例６
化合物４および５の調製
【化９０】
2014511875.tif 000094
【０２６２】
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−４ｆの合成
実施例５、工程Ａに記載の方法を使用し、化合物Ｉｎｔ−４ｆを化合物Ｉｎｔ−６ａに変換させた。［Ｍ＋Ｈ］＝６１９．２
工程Ｂ−化合物４の合成
実施例５、工程Ｂに記載の方法を使用し、化合物Ｉｎｔ−６ａを化合物４に変換させた。［Ｍ＋Ｈ］＝３７６．９
工程Ｃ−化合物５の合成
化合物４（８ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を７Ｍアンモニア含有メタノール（３ｍＬ）に溶解させ、加圧チューブ内で１００Ｃにて一晩攪拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，０％→５％）、６ｍｇの化合物５を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝３３５．２．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ：８．３（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４（ｄ，１Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）。
【表２】
2014511875.tif 000095
【０２６３】
化合物３１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ：８．３２（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０２６４】
実施例７
化合物６の調製
【化９１】
2014511875.tif 000096
【０２６５】
化合物５（８ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルイミダゾール（８ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、化合物Ｉｎｔ−７ａ（２６ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ，米国特許第７，８７９，８１５号に記載の方法を用いて調製）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下した。得られた反応液を室温で１２時間攪拌し、次いで反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％塩化メチレン／メタノール）を使用）、化合物６（３．５ｍｇ）を得た。
【０２６６】
以下の本発明の化合物を、上記の実施例に記載の方法を使用し、適切な反応体および／または試薬に置き換えて作製した。
【表３】
2014511875.tif 000097
【０２６７】
2014511875.tif 000098
【０２６８】
実施例８
化合物２０の調製
【化９２】
2014511875.tif 000099
【０２６９】
化合物２（３０ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液に、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド（１．０Ｍ，０．３９４ｍＬ，０．３９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応液を５分間攪拌し、次いで、化合物Ｉｎｔ−８ａ（１４６ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ，米国特許第７，８７９，８１５号に記載の方法を用いて調製）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下した。得られた反応液を室温で１２時間攪拌し、次いで、反応液を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％塩化メチレン／メタノール）を使用）、化合物２０（６ｍｇ）を得た。
【０２７０】
以下の本発明の化合物を、上記の実施例に記載の方法を使用し、適切な反応体および／または試薬に置き換えて作製した。
【表４】
2014511875.tif 000100
【０２７１】
2014511875.tif 000101
【０２７２】
2014511875.tif 000102
【０２７３】
2014511875.tif 000103
【０２７４】
2014511875.tif 000104
【０２７５】
2014511875.tif 000105
【０２７６】
2014511875.tif 000106
【０２７７】
2014511875.tif 000107
【０２７８】
2014511875.tif 000108
【０２７９】
2014511875.tif 000109
【０２８０】
2014511875.tif 000110
【０２８１】
2014511875.tif 000111
【０２８２】
実施例９
化合物２３の調製
【化９３】
2014511875.tif 000112
【０２８３】
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−９ｂの合成
化合物３（４４ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、テトラゾール（０．９２ｍＬ，０．４１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を添加した後、１−イソプロポキシ−Ν，Ν，Ν’，Ν’−テトライソプロピルホスフィンジアミン（Ｉｎｔ−９ａ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃで磨砕した。形成された析出物を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮し、残渣を得、これを精製し（シリカゲルでのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）を使用）、化合物Ｉｎｔ−９ｂ（２０ｍｇ）を白色固形物として得、これをさらには精製せずに使用した。
【０２８４】
工程Ｂ−化合物２３の合成
化合物Ｉｎｔ−９ｂ（２０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（１５．２ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応液を室温で１０分間攪拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空濃縮し、得られた残渣を精製し（シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）を使用）、白色固形生成物を得た。この白色固形生成物をＣＨ３ＣＮ（０．８ｍＬ）とメタノール（０．２ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣを用いて再精製し、化合物２３（１．８ｍｇ）を得た。Ｍ＋Ｈ＝３７１．２。
【０２８５】
以下の本発明の化合物を、上記の実施例に記載の方法を使用し、適切な反応体および／または試薬に置き換えて作製した。
【表５】
2014511875.tif 000113
【０２８６】
2014511875.tif 000114
【０２８７】
2014511875.tif 000115
【０２８８】
2014511875.tif 000116
【０２８９】
2014511875.tif 000117
【０２９０】
実施例１０
化合物２９の調製
【化９４】
2014511875.tif 000118
【０２９１】
１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルオキソラン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン（２．１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１．００当量）のリン酸トリメチル（１．０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下に置いた。この溶液に、プロトンスポンジ（１７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１．５０当量）を添加し、得られた反応液を０℃まで冷却した。この冷却溶液に三塩化ホスホリル（３２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，４．５０当量）を添加し、得られた反応液を０℃で４時間攪拌した。次いで、ピロホスフェート（２００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，５．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）およびトリブチルアミン（０．０３ｍＬ，１０．００当量）を反応混合物に添加し、得られた反応液を０℃でさらに１時間攪拌した。次いで、３．０ｍＬの重炭酸トリエチルアンモニウムバッファー（１Ｍ）の添加によって反応液をクエンチし、得られた溶液を真空濃縮した。得られた残渣を、以下：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム，１＃−ＰｒｅｐＣ−００８（Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  Ｓｉｌｉｃａ  １９＊  １５０  １８６００３９５９  ０１１０１８２５５１ｋｋ  ０３），移動相：アセトニトリルおよび水（５０ｍｍｏｌの重炭酸アンモニウムを含む）；検出器，ＵＶ２２０  ＆  ２５４ｎｍのとおりに分取用ＨＰＬＣを用いて精製した。これにより、０．７ｍｇの化合物２９を淡黄色固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２０）：δ  ７．９６（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０２９２】
３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２０）：δ−１０．０１（ｄ，１Ｐ），−１０．６２（ｄ，１Ｐ），−２２．２８（ｔ，１Ｐ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０６．７［Ｍ］
以下の本発明の化合物を、上記の実施例に記載の方法を使用し、適切な反応体および／または試薬に置き換えて作製した。
【表６】
2014511875.tif 000119
【０２９３】
ＮＭＲ  化合物５１：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２０）：δ  ７．９５（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２９４】
３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２０）：δ−９．７２（ｂｓ，１Ｐ），−１０．７（ｄ，１Ｐ），−２２．３（ｔ，１Ｐ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０６．９［Ｍ］。
【０２９５】
ＮＭＲ  化合物５２：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２０）：δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０２９６】
３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２０）：δ−９．５７（ｂｓ，１Ｐ），−１０．６（ｄ，１Ｐ），−２２．１８（ｔ，１Ｐ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４６．５［Ｍ］。
【０２９７】
実施例１１
化合物５３，５４の調製
【化９５】
2014511875.tif 000120
【０２９８】
2014511875.tif 000121
【０２９９】
工程Ａ：Ｉｎｔ−１１ｂおよび１１ｃの合成
Ｉｎｔ−１１ａの型の塩化ホスホリルアミノ反応体は、米国特許第７，８７９，８１５号に記載の方法を用いて作製され得る。
【０３００】
Ｉｎｔ−１１ａ（１４．２ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１２ｍＬ）攪拌溶液に、ペンタフルオロフェノール（８．５５ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（６．４７ｍＬ，４６．４ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下した。反応液を室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳでは主に生成物が示される。反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から３０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、１２．５６ｇの白色固形物を得た。この固形物を１０％ＭＢＴＥ／ヘキサンを用いて再結晶させ、６．１５ｇのＩｎｔ−１１ｂを白色固形物として得た。母液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１：１のヘキサン／酢酸エチル）、４．０４ｇの異性体Ｉｎｔ−１１ｃおよび追加で８０５ｍｇのＩｎｔ−１１ｂを得た。
【０３０１】
工程Ｂ：５３および５４の合成
ヌクレオシド３（５００ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃でｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（４．４９ｍＬ，４．４９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応液を０℃で１５分間攪拌し、次いで、Ｉｎｔ−１１ｃ（９６２ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温までゆっくり昇温させ、１８時間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、６９４．３ｍｇ（６７％収率）の５３、９８．４ｍｇ（６％収率）の５４、および５５．５ｍｇ（１１％）の回収された３を得た。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ  ５３（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８４（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．式Ｃ２４Ｈ３１Ｎ４Ｏ９Ｐの計算値質量５５０．２；観測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）５５１．０（ｍ／ｚ）。
【０３０３】
以下の本発明の化合物を、上記の実施例に記載の方法を使用し、適切な反応体および／または試薬に置き換えて作製した。異性体の表示は便宜上のものであり、化合物が１種類の異性体であることを示しているにすぎないことに注意のこと。
【表７】
2014511875.tif 000122
【０３０４】
2014511875.tif 000123
【０３０５】
2014511875.tif 000124
【０３０６】
2014511875.tif 000125
【０３０７】
2014511875.tif 000126
【０３０８】
2014511875.tif 000127
【０３０９】
2014511875.tif 000128
【０３１０】
2014511875.tif 000129
【０３１１】
2014511875.tif 000130
【０３１２】
2014511875.tif 000131
【０３１３】
2014511875.tif 000132
【０３１４】
2014511875.tif 000133
【０３１５】
実施例１２
化合物１９０の調製
【化９６】
2014511875.tif 000134
【０３１６】
氷浴中で冷却した化合物６３（２１ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）攪拌溶液に、ＮＢＳ（１０．１８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（０〜１０％メタノール／塩化メチレン）、１９０を得た。（２０．５ｍｇ，８５％）。
【０３１７】
実施例１３
化合物１９１の調製
【化９７】
2014511875.tif 000135
【０３１８】
工程Ａ：Ｉｎｔ−１３ａの合成
Ｉｎｔ−５ｄ（３３７ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）及び水（０．３７ｍＬ）の溶媒混合物中の攪拌溶液に、０℃でＴＦＡ（０．６８ｍＬ，９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３をｐＨ６まで添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、Ｉｎｔ−１３ａ（３３０ｍｇ，９５％）を得た。粗製生成物をさらには精製せずに次の工程に使用した。
【０３１９】
工程Ｂ：Ｉｎｔ−１３ｂの合成
アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ，８ｍＬ，５８ｍｍｏｌ）を出発物質Ｉｎｔ−１３ａ（３３０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）に室温で添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（１０％メタノール／塩化メチレンにて１時間で溶出）、Ｉｎｔ−１３ｂを白色固形物として得た（２５０ｍｇ，８２％）。
【０３２０】
工程Ｃ：Ｉｎｔ−１３ｃの合成
モノ保護ヌクレオシドＩｎｔ−１３ｂ（５５０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６．０ｍＬ）及びＴＨＦ（３３ｍＬ）の混合物中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ，２．７１ｍＬ）を０℃で添加し、反応液を３０分間攪拌した。Ｉｎｔ−１１ｂまたは１１ｃ（４７１ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、反応液を２時間攪拌した。反応液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から１０％までのＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、所望の白色固形物生成物Ｉｎｔ−１３ｃ（７１５ｍｇ，８６％）を得た。
【０３２１】
工程Ｄ：化合物１９１の合成
出発物質Ｉｎｔ−１３ｃ（９８０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２２．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２６．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でギ酸（８．０ｍＬ，２０９ｍｍｏｌ）を添加した。ＣｓＦ（１．１２ｇ，７．３９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、５０℃で８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から１０％までのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）、生成物１９１を得、これを一晩凍結乾燥させ、白色乾燥粉末（２９３ｍｇ，４４％）を得た。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ：７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５８），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５７），４．９６（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ．ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１４），１．２２（６Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ、ｓ）。
【０３２３】
以下の本発明の化合物を、上記の実施例に記載の方法を使用し、適切な反応体および／または試薬に置き換えて作製した。異性体の表示は便宜上のものであり、化合物が１種類の異性体であることを示しているにすぎないことに注意のこと。
【表８】
2014511875.tif 000136
【０３２４】
2014511875.tif 000137
【０３２５】
2014511875.tif 000138
【０３２６】
実施例１４
化合物２１８の調製
【化９８】
2014511875.tif 000139
【０３２７】
出発物質２１０（２０ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．５０２ｍｇ，４．１１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の攪拌混合物に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．０１６ｍＬ，０．１１２ｍｍｏｌ）及び水（０．７ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で５分間攪拌した。塩化イソブチリル（０．０３７ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり添加した。反応液を０℃で３０分間攪拌し、次いで、水性ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ６〜７まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取用シリカゲルＴＬＣによって精製し（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにて４５分間で溶出）、白色固形物を得た。固形物をアセトニトリル／水で凍結乾燥させ、乾燥粉末２１８（１７ｍｇ，７５％）を得た。
【０３２８】
実施例１５
化合物２１９の調製
【化９９】
2014511875.tif 000140
【０３２９】
出発物質３１（２０ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の攪拌混合物に、室温で、Ｎ−メチルイミダゾール（０．０３５ｍＬ，０．４３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３５℃で３分間攪拌した。ホスホロクロリデートＩｎｔ−１５ａ（５１ｍｇ，０．５ｍｌのＴＨＦ中０．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を３５℃で１時間攪拌した。反応液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取用シリカゲルＴＬＣによって精製し（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、所望の生成物２１９（４．１ｍｇ，１３．４％）を得た。
【０３３０】
実施例１６
化合物２２０の調製
【化１００】
2014511875.tif 000141
【０３３１】
工程Ａ：Ｉｎｔ−１６ｃの合成
Ｉｎｔ−１６ｂ（５．５ｋｇ，１５．２ｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ（１５．４Ｌ）溶液を５０Ｌ容反応器に入れ、Ｉｎｔ−１６ａ（２．３５ｋｇ，１８．１ｍｏｌ，１．１９当量）のＤＣＭ（２．８Ｌ）溶液を上記の溶液に、温度を−５℃に維持しながら添加終了まで約０．５時間添加した。混合物を−５℃で、ＬＣＭＳによってＩｎｔ−１６ａの含有量が５％以下になるまで３時間反応させた。反応溶液を４０℃で真空濃縮した。残渣を石油エーテル（５Ｌ）で処理し、不溶性固形物を濾過して除去し、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（１：１５，３×５Ｌ）で洗浄した。濾液を４０℃で真空濃縮した。残渣を真空（１０ｍｍ  Ｈｇ）下での蒸留によって精製し、画分を＞９０℃で収集し、白色油状物Ｉｎｔ−１６ｃ（２．６ｋｇ，収率：８１％）を得た。この物質を、さらなる精製を行わずに次の工程に使用した。
【０３３２】
工程Ｂ：１６ｄの合成
Ｉｎｔ−１６ｃ（２．６ｋｇ，１２．１５ｍｏｌ，１．００当量）のアセトン（４０Ｌ）溶液を、エタン−１，２−ジオール（３．０ｋｇ，１２．７６ｍｏｌ，４．００当量）及びＮａＨＣＯ３（３．０６ｋｇ，３６．４５ｍｏｌ，３．００当量）のＨ２Ｏ（５．２Ｌ）中の溶液で処理した。ＫＭｎＯ４（２．０２ｋｇ，１２．７６ｍｏｌ，１．０５当量）を、数回に分けて上記の溶液に、温度を−１５℃〜−１０℃に維持しながら（添加終了まで約１時間）添加した。混合物を−１５℃〜−１０℃で、出発物質が完全に消費されるまで１時間反応させた。得られた溶液を、温度を４℃より下に維持しながら、ＮａＨＳＯ３（水性２５％ｗ／ｗ，５Ｌ）でクエンチした。濾過を行い、濾過ケークをアセトン（３×１．０Ｌ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１×１０Ｌ，２×５Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４（３．０ｋｇ）上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をトルエン（１．５Ｌ）と石油エーテル（９Ｌ）で処理した。スラリーを−１０℃〜０℃で１０時間攪拌した。固形物を収集し、４０℃で乾燥させ、純粋な生成物Ｉｎｔ−１６ｄ（１．８ｋｇ，収率：６０％）を白色固形物として得た。
【０３３３】
工程Ｃ：１６ｅの合成
Ｉｎｔ−１６ｄ（１．７３ｋｇ，６．９７ｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ（１７Ｌ）溶液を、ＴＥＡ（２．１１ｋｇ，２０．９３ｍｏｌ，３．００当量）で処理した。次いで、反応液を、ＳＯＣｌ２（１．０８ｋｇ，９．０６ｍｏｌ，１．３０当量）の滴下により、温度を−５℃〜１５℃に維持しながら（添加終了まで約０．５時間）処理した。混合物を１５℃〜２５℃で１時間攪拌した。得られた溶液を水（２０Ｌ）でクエンチした。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１×１０Ｌ）で洗浄した。有機層を５０Ｌ容反応器に入れ、ＭｅＣＮ（１．８Ｌ）で希釈した後、温度を５℃〜２０℃に維持しながら（添加終了まで約１時間）、水性ＮａＯＣｌ（６．９％，２０Ｌ）を滴下した。次いで混合物を１５℃〜２５℃で４０時間反応させた。得られた溶液を水性Ｎａ２ＳＯ３（１５％，１０Ｌ）でクエンチした。分離した有機層を水（６×５Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×１５Ｌ）および飽和食塩水（１×１５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、生成物Ｉｎｔ−１６ｅ（１．６ｋｇ，収率：７４％）を油状物として得た。
【０３３４】
工程Ｄ：１６ｆの合成
Ｉｎｔ−１６ｅ（９００ｇ，２．９ｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＦ（８．１Ｌ）及びＨ２Ｏ（９００ｍＬ）中の溶液をＫＣＮ（２２６ｇ，３．５ｍｏｌ，１．２０当量）に添加して処理した。混合物を５０℃まで昇温させ、ＴＬＣによってＩｎｔ−１６ｅが完全に消費されたことが示されるまで５時間反応させた。得られた溶液を水浴で３０℃まで冷却し、Ｋ２ＨＰＯ４（７８２ｇ，４．５ｍｏｌ，１．５５当量）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（１．０８ｋｇ，３．２ｍｏｌ，１．１０当量）を一度に添加した。混合物を一晩反応させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０Ｌ）と水（１０Ｌ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗製生成物Ｉｎｔ−１６ｆ（１．３ｋｇ，ＤＭＦの含有量は２８％ｗ／ｗである，単離収率：６５％）を褐色油状物として得、これをさらなる精製を行わずに次の工程に使用した。
【０３３５】
工程Ｅ：１６ｇの合成
Ｉｎｔ−１６ｆ（１．３ｋｇ，１．６ｍｏｌ，１．００当量）のＥｔＯＨ（７．８Ｌ）溶液を、ＨＣｌ（１０Ｍ，２３３ｇ，２．３ｍｏｌ，１．４２当量）で処理した。混合物を２０℃〜３０℃で１５時間反応させた。反応の進行を、ＴＬＣによってＩｎｔ−１６ｆが完全に消費されるまでモニタリングした。得られた溶液を、ＮａＨＣＯ３（１９３ｇ，２．３ｍｏｌ，１．４２ｍｏｌ）の水（１９３ｇ）溶液でクエンチした。得られた溶液を真空濃縮し、ほとんどのＥｔＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×３Ｌ，２×１．３Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗製生成物Ｉｎｔ−１６ｇ（５５０ｇ，理論収量：２７７ｇ）を褐色油状物として得、これをさらなる精製を行わずに次の工程に使用した。
【０３３６】
工程Ｆ：Ｉｎｔ−１６ｈの合成
Ｉｎｔ−１６ｇ（５５０ｇ，理論収量：２７７ｇ，１．６ｍｏｌ，１．００当量）のＣＨ３ＣＮ（１．４Ｌ）溶液を、ＴＥＡ（３６０ｇ，３．６ｍｏｌ，１．００当量）及びＤＭＡＰ（１２．２ｇ，０．１ｍｏｌ，０．０６当量）で処理した。ＢｚＣｌ（５０８ｇ，３．６ｍｏｌ，２．２０当量）を、上記の溶液に温度を０〜２５℃に維持しながら（添加終了まで約１．５時間）滴下した。混合物を、１０℃〜２５℃で、ＬＣＭＳによってＩｎｔ−１６ｇが完全に消費されたことが示されるまで１時間反応させた。得られた溶液を水（５Ｌ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（４×２Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（３５％，１×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣（６００ｇ）をプロパン−２−オール（６Ｌ）で処理し、２０℃〜３０℃で１時間攪拌した。濾過を行い、濾過ケーク（３００ｇ）をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）及びプロパン−２−オール（６０００ｍＬ）からの再結晶によって精製し、純粋な生成物Ｉｎｔ−１６ｈ（２７０ｇ，収率：４４％，純度：９７．６％）を白色固形物として得た。
【０３３７】
工程Ｇ：Ｉｎｔ−１６ｉの合成
Ｉｎｔ−１６ｈ（１ｇ，２．６４ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｌｉ（ｔ−ＢｕＯ）３ＡｌＨ（１ｇ，３．９２ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、攪拌下−３０℃で滴下した。得られた溶液を、液体窒素浴中、−３０℃で２時間攪拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）の添加によって反応液をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し（１０から２０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、Ｉｎｔ−１６ｉを白色固形物として得た。（８００ｍｇ，８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ−Ｉｎｔ−１６ｉ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：δ  ８．１４−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０２−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．６５（ｍ，６Ｈ），５．６２−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．４１−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．８３（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０３３８】
工程Ｈ：１６ｊの合成
Ｉｎｔ−１６ｉ（３ｇ，７．８７ｍｍｏｌ，１．００当量）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３．２ｇ，３１．６２ｍｍｏｌ，４．００当量）及びクロロホスホン酸ジフェニル（４．２ｇ，１５．６３ｍｍｏｌ，２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で５時間攪拌した後、これをＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）の添加によって反応液をクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し（１０から２０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、Ｉｎｔ−１６ｊを無色の油状物（５．０ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ−Ｉｎｔ−１６ｊ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ８．１０−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．００（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．３７（ｍ，１０Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０３３９】
工程Ｉ：１６ｋの合成
アルゴンをパージして不活性雰囲気に維持した２５ｍＬ容丸底フラスコ内に、Ｉｎｔ−１６ｊ（５００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ，１．００当量）及び３３％臭化水素／酢酸（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間攪拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。次いで水／氷の添加によって反応液をクエンチし、得られた溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し（（５から２０％までの）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、Ｉｎｔ−１６ｋをオフホワイト色泡状物（０．２５ｇ，６９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ−Ｉｎｔ−１６ｋ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，４Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．９２（ｍ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０３４０】
工程Ｊ：１６ｌの合成
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ，１３．０２ｍｍｏｌ，１．００当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）攪拌溶液に、ＫＯＢｔ（１．４６ｇ，１．３０当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。この混合物にＩｎｔ−１６ｋ（４．４ｇ，９．９０ｍｍｏｌ，１．３０当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を、油浴中で温度を５０℃に維持しながらさらに３．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）の添加によって反応液をクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し（５から３０％までのＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）、２．９ｇ（４３％）のＩｎｔ−１６ｌを白色固形物として得た。
【０３４１】
１Ｈ−ＮＭＲ−Ｉｎｔ−１６ｌ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．０６−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７９−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．７９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０３４２】
工程Ｋ：２２０の合成
２５ｍＬ容密封チューブ内に、Ｉｎｔ−１６ｌ（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１．００当量）のアンモニア飽和ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を油浴中で５０℃にて２日間攪拌した。得られた混合物を真空濃縮した。粗製生成物（４０ｍｇ）を、分取用ＨＰＬＣによって以下の条件（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１１（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊  １５０ｍｍ  ５μｍ；移動相，水とＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮを６分で２３．０％まで、４分で８３．０％まで、１分で１００．０％までにし、２分で３．０％まで低減）；検出器，ＵＶ２５４  ＆  ２２０ｎｍで精製した。これにより、化合物２２０をオフホワイト固形物として得た。（２０ｍｇ，７１％）ＬＣ−ＭＳ−２２０（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ−ＮＭＲ−２２０：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．８５−３．９０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０３４３】
以下の本発明の化合物を、上記の実施例に記載の方法を使用し、適切な反応体および／または試薬に置き換えて作製した。
【表９】
2014511875.tif 000142
【０３４４】
実施例１７
化合物２２１の調製
【化１０１】
2014511875.tif 000143
【０３４５】
化合物３１（１１０ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）攪拌溶液に１Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）を添加した。この溶液を５０℃で４８時間加熱した。溶媒を真空除去した。残渣をＨＰＬＣによって精製し（５％水／アセトニトリル）、化合物２２１を得た。（７１ｍｇ）。［Ｍ＋Ｈ］＝３０７．０；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ：８．４８（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０３４６】
実施例１８
化合物２２３の調製
【化１０２】
2014511875.tif 000144
【０３４７】
工程Ａ：Ｉｎｔ−１８ａの合成
６−クロロ−９Ｈ−プリン（３４８ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ，２．００当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）攪拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２５３ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ，２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで、Ｉｎｔ−１６ｋ（５００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，１．００当量）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を室温でさらに２．０時間攪拌した。溶液のｐＨ値を１Ｎ  ＨＣｌで７に調整し、次いで真空濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出）、Ｉｎｔ−１８ａをオフホワイト色固形物として得た。（１８０ｍｇ，３１％）。１Ｈ−ＮＭＲ−Ｉｎｔ−１８ａ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．４２（ｍ，７Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．９５−４．７２（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０３４８】
工程Ｂ：２２３の合成
１０ｍＬ容密封チューブ内に、Ｉｎｔ−１８ａ（１８０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．００当量）及びＮＨ３（ｌ）（８ｍＬ）のｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を油浴中で５０℃にて２日間攪拌し、次いで真空濃縮した。粗製生成物（８０ｍｇ）を、分取用ＨＰＬＣによって以下の条件（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム，１＃−ＰｒｅｐＣ−０１４（Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  １９＊  １５０  １８６００３６９８  ０１２１３９３３４１１４  ０２）、Ｎ；移動相，水とＣＨ３ＣＮ（２．０％のＣＨ３ＣＮを７分で２５．０％まで、１分で１００．０％までにし、２分で２．０％まで低減）；検出器，ＵＶ２５４  ＆  ２２０ｎｍ、で精製した。これにより、化合物２２３を白色固形物として得た。（５０ｍｇ，５０％）
ＬＣ−ＭＳ−２２３：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
１Ｈ−ＮＭＲ−２２３：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．０ＭＨｚ，１Ｈ），４．１３−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０３５０】
実施例１９
化合物７１の調製
【化１０３】
2014511875.tif 000145
【０３５１】
化合物３（７５．８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を、０℃で、メチルイミダゾール（０．１９ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）の滴下により処理した。反応液を５分間攪拌し、次いで、プロドラッグＩｎｔ−１９ａ（４９９ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ，実施例１１に記載の方法を用いて作製）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、１．５時間攪拌した。反応液を真空濃縮した。粗製物質を分取用ＴＬＣによって精製した（１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出）。この物質を逆相ＨＰＬＣによってさらに精製し、ジアステレオマー混合物を得、これをＳＦＣ分離によって分離し、化合物７１（３６．５ｍｇ）をオフホワイト色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１９−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）．式Ｃ２５Ｈ２７Ｎ４Ｏ９Ｐの計算値質量５５８．５；観測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）５５９．０（ｍ／ｚ）。
【０３５２】
実施例２０
化合物４９および５０の調製
【化１０４】
2014511875.tif 000146
【０３５３】
化合物３（５０．０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を密封チューブに添加し、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解させた。中間体２０ａ（６７．２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解させ、密封チューブに添加した後、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（２４．３ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、１００℃まで２．５時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、ｔ−ブチルハイドロジェンペルオキシド（２．３４ｍＬ，１８．７ｍｍｏｌ）を反応液に添加した。反応液を１６時間攪拌し続けた。反応液を丸底フラスコに移し、真空濃縮した。この物質を分取用ＴＬＣによって精製し（５％メタノール／ジクロロメタン中）、ジアステレオマー混合物を得た。このジアステレオマーをＳＦＣによって分離し、化合物４９（８．４ｍｇ）及び５０（１６．３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：４９（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４９：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５８．２．１Ｈ  ＮＭＲ：５０（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：５０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５８．２。
【０３５４】
実施例２１
化合物２０６の調製
【化１０５】
2014511875.tif 000147
【０３５５】
工程Ａ：Ｉｎｔ−２１ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−１３ｃ（３５０ｍｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の溶媒混合物中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（１．９９ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で添加した。この溶液を窒素下で０℃にて３０分間攪拌した。Ｉｎｔ−２１ａ（５６１ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，実施例１１に記載の方法を用いて作製）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加した。この溶液を、Ｎ２下０℃で、室温まで３時間攪拌した。反応液を水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって１時間で精製し（０から１０％までのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、３０分間保持し続け、白色固形物Ｉｎｔ−２１ｂ（４８０ｍｇ，８９％）を得た。
【０３５６】
工程Ｂ：化合物２０６の合成
出発物質Ｉｎｔ−２１ｂ（４７８ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．３ｍＬ）の攪拌混合物に、室温で、ギ酸（３．９２ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ）を添加した。ＣｓＦ（４４８ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、５０℃で６時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から１０％までのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２にて４５分間で溶出）、所望の生成物を得た。生成物を０．３ｍｌのＣＨ３ＣＮと２．０ｍｌの水に溶解させ、一晩凍結乾燥させ、白色粉末生成物２０６（１２８ｍｇ，３９．５％）を得た。
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ：７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｓ，ｌＨ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５７）、４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８−４．０（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１８），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０３５８】
実施例２２
化合物１８８および１８９の調製
【化１０６】
2014511875.tif 000148
【０３５９】
化合物５（１００ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（９ｍＬ）中の溶液を、氷浴中で窒素下にて冷却した。この反応液に、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（１．０１７ｍＬ，１．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃で２０分間攪拌した。この混合物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させたＩｎｔ  ２２ａ（１７５ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ，実施例１１に記載の方法を用いて作製）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を２０ｇのシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（（０から７％までのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で４０分間、次いで７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１０分間溶出）、１００ｍｇの生成物を得た。２種類の異性体を超臨界流体分離によって分離し、１８８（２６ｍｇ）と１８９（４３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  １８８：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１２−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，０．５Ｈ），７．６４（ｓ，０．５Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．９６−４．８１（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６６（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）。
【０３６０】
実施例２３
化合物１８５および１８６の調製
【化１０７】
2014511875.tif 000149
【０３６１】
化合物３１（５０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）及びＴＨＦ（１６ｍＬ）中の溶液を氷浴中で冷却し、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド（０．５３１ｍＬ，０．５３１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を２０分間攪拌した後、Ｉｎｔ  ２２ａ（１００ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ，実施例１１に記載の方法を用いて作製）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この混合物に滴下した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を２０ｇのシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（（０から１０％までのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で４０分間、次いで７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中で１０分間溶出）、２種類のジアステレオマーの４３ｍｇの混合物を得た。この２種類の異性体を超臨界流体分離によって分離し、１８５（６．１ｍｇ）と１８６（２４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  １８５：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１１−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．９２−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，０．５Ｈ），３．７９（ｓ，０．５Ｈ），３．７７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，０．５Ｈ），３．６７（ｓ，０．５Ｈ），１．３４−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）。
【０３６２】
実施例２４
化合物４３および４４の調製
【化１０８】
2014511875.tif 000150
【０３６３】
化合物５（２０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−２４ａ（４９．２ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の混合物を、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（７．７９ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を、密封チューブ内で９３℃にて２．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（０．８２８ｍＬ，５．９８ｍｍｏｌ）で処理した。一晩攪拌後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し（アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ（１０から９５から３０％まで）で溶出）、化合物４３（３．８２ｍｇ）と化合物４４（２．５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４３：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５５（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．１１−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．６７−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．３５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０３６４】
実施例２５
化合物３４の調製
【化１０９】
2014511875.tif 000151
【０３６５】
化合物３（２６３ｍｇ，０．９８８ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ  ２５ａ（５１６ｍｇ，１．７７８ｍｍｏｌ）および５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（１４１ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の１８．８ｍＬのアセトニトリル中の懸濁液を、密封チューブ内で８０℃にて２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔ−ＢｕＯＨ中７０％溶液，６３６ｍｇ，４．９４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３０分間攪拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ジアステレオマーを、Ｃ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーを用いて分離し（水−アセトニトリルの勾配（モディファイヤとして０．１ギ酸を含む）を使用）、化合物３４（３８ｍｇ）と化合物２３（７３ｍｇ）を得た。
【０３６６】
１Ｈ  ＮＭＲ  ３４：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），１．４（ｍ，６Ｈ），１．３（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３７１．２
１Ｈ  ＮＭＲ  ２３：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，６Ｈ），１．３（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３７１．２。
【０３６７】
実施例２６
化合物２４３の調製
【化１１０】
2014511875.tif 000152
【０３６８】
工程Ａ：Ｉｎｔ−２６ａの合成
Ｉｎｔ−１６ｈ（１ｇ，２．６４ｍｍｏｌ，１．００当量）のオキソラン（１５ｍＬ）溶液を、攪拌下−３０℃にて、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチルプロパンオキソ−２−アルマニルｔｅｒｔ−ブチルリチウム水和物（１ｇ，３．９２ｍｍｏｌ，１．５０当量）のオキソラン（１０ｍＬ）溶液の滴下により添加処理した。得られた溶液を、液体窒素浴中で−３０℃にて２時間攪拌した。次いで、反応液を、塩化アンモニウム（３０ｍＬ）の飽和水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、酢酸エチル／石油エーテル（１０から２０％まで）で溶出し、８００ｍｇ（８０％）のＩｎｔ−２６ａを白色固形物として得た。
【０３６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＯ，ｐｐｍ）：δ  ８．１４−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０２−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．６５（ｍ，６Ｈ），５．６２−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．４１−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．８３（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０３７０】
工程Ｂ：Ｉｎｔ−２６ｂの合成
Ｉｎｔ−２６ａ（３ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（３．２ｇ，３１．６２ｍｍｏｌ）及びクロロホスホン酸ジフェニル（４．２ｇ，１５．６３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で５時間攪拌し、次いでジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、酢酸エチル／石油エーテル（５から２０％まで）で溶出させ、５ｇのＩｎｔ−２６ｂを無色の油状物として得た。
【０３７１】
１Ｈ−ＮＭＲ−Ｉｎｔ−２６ｂ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ２，ｐｐｍ）：δ  ８．１０−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．００（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．３７（ｍ，１０Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０３７２】
工程Ｃ：Ｉｎｔ−２６ｃの合成
アルゴンをパージして不活性雰囲気に維持した２５ｍＬ容丸底フラスコ内に、Ｉｎｔ−２６ｂ（５００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ，１．００当量）及び３３％臭化水素／酢酸（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間攪拌し、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水／氷の添加によってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水性）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、酢酸エチル／石油エーテル（５から２０％まで）で溶出させ、０．２５ｇ（６９％）のＩｎｔ−２６ｃをオフホワイト色泡状物として得た。
【０３７３】
１Ｈ−ＮＭＲ−Ｉｎｔ−２６ｃ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ２，ｐｐｍ）：δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，４Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．９２（ｍ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０３７４】
工程Ｄ：Ｉｎｔ−２６ｄの合成
６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン（３８２ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）のＫＯＢｕ−ｔ（２．２５ｍＬ，ｔｅｒｔ−ブタノール中１Ｎ）溶液を、室温で３０分間攪拌した。この混合物に、室温で、Ｉｎｔ−２６ｃ（５００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を、油浴中で温度を５０℃に維持しながらさらに２日間攪拌した後、得られた溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）の添加によって反応液をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、ジクロロメタン／メタノール（２から１０％まで）で溶出させ、３９０ｍｇ（６５％）のＩｎｔ−２６ｄをオフホワイト色固形物として得た。
【０３７５】
１Ｈ−ＮＭＲ−Ｉｎｔ−２６ｄ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：８．０９−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．０５−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．７５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０３７６】
工程Ｅ：化合物２４３の合成
Ｉｎｔ−２６ｄ（１４０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（２ｍＬ）溶液を、アンモニア（１０ｍＬ）で処理した。得られた溶液を油浴中で５０℃にて２日間攪拌した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、ジクロロメタン／メタノール（２から２０％まで）で溶出させた。これにより、３０ｍｇ（３７％）の化合物２４３をオフホワイト色固形物として得た。
【０３７７】
ＬＣ−ＭＳ−２４３：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ−２４３：（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：８．２３（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０３７８】
実施例２７
化合物２４２の調製
【化１１１】
2014511875.tif 000153
【０３７９】
工程Ａ：Ｉｎｔ−２７ｂの合成
Ｉｎｔ−２７ａ（２．０ｇ，１１．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、攪拌下−７８℃で、塩化ホスホリル（８４０ｍｇ，５．４８ｍｍｏｌ）の滴下により処理した。これに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの第１バッチ（１．４１ｇ，２．００当量）を−７８℃で添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。これに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの第２バッチ（１．４１ｇ，２．００当量）を−７８℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物に、攪拌下０℃で、ペンタフルオロフェノール（９０７ｍｇ，４．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下し、次いで、攪拌下０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３７ｍｇ，４．９３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を２５℃で一晩攪拌し、次いで真空濃縮した。残渣を５０ｍＬのエーテルに溶解させた。固形物を濾過して除去し、濾過物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出し、９００ｍｇ（３２％）のＩｎｔ−２７ｂを白色固形物として得た。
【０３８０】
ＬＣＭＳ０４−Ｉｎｔ−２７ｂ：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｉｎｔ−２７ｂ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．０５−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．７７（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．６０（ｍ，６Ｈ），０．７９−１．００（ｍ，１２Ｈ）３１Ｐ−ＮＭＲ  Ｉｎｔ−２７ｂ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：１０．０１２（ｓ）
工程Ｂ：化合物２４２の合成
化合物５（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を、攪拌下０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（０．０９ｍＬ，１．７Ｍ）の滴下により処理した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。これにＩｎｔ−２７ｂ（７８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、攪拌下０℃で滴下した。得られた溶液を０℃で一晩攪拌し、次いで３０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１０ｍＬの飽和塩化アンモニウムで洗浄した。有機層を真空濃縮した。粗製生成物（７０ｍｇ）を、分取用ＨＰＬＣによって以下の条件（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１１（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊  １５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相，水とアセトニトリル（２０．０％のアセトニトリルを８分で７１．０％まで、２分で１００．０％までにし、１分で２０．０％まで低減）；検出器，ＵＶ２５４  ＆  ２２０ｎｍ、で精製した。これにより、２４．１ｍｇ（２４％）の化合物２４２を白色固形物として得た。
【０３８１】
ＬＣＭＳ−２４２：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６６９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ  ２４２：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：７．９５（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．５８（ｍ，３Ｈ），４．３４−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．９４（ｍ，６Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．４２（ｍ，９Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），０．８５−０．９１（ｍ，１２Ｈ）  ３１Ｐ  ＮＭＲ−２４２：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：１４．０５３（ｓ）
以下の本発明の化合物を、上記の実施例に記載の方法を使用し、適切な反応体および／または試薬に置き換えて作製した。
【表１０】
2014511875.tif 000154
【０３８２】
実施例２８
化合物４７および４８の調製
【化１１２】
2014511875.tif 000155
【０３８３】
化合物３（２０．８ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を密封チューブに添加した。中間体Ｉｎｔ−２８ａ（３６．７ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、密封チューブに添加した後、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（１３．４ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、１００℃まで２．５時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、ｔ−ブチルハイドロジェンペルオキシド（１ｍＬ）を反応液に添加した。反応液を１６時間攪拌し続けた。反応液を丸底フラスコに移し、真空濃縮した。この物質を逆相ＨＰＬＣによって精製し、２０分間で１０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮから９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）までの溶媒勾配を使用し、４７（１．７ｍｇ）と４８（１．９ｍｇ）を得た。
【０３８４】
１Ｈ  ＮＭＲ：４７（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．５８（ｍ，５Ｈ），４．４８−４．４２（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３９（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４７：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７１．１。
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ：４８（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．３３−４．３０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．４２（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４８：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７１．１。
【０３８６】
実施例２９
化合物３２および３３の調製
【化１１３】
2014511875.tif 000156
【０３８７】
化合物３（０．５０ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を密封チューブに添加し、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）に溶解させた。中間体Ｉｎｔ−２９ａ（０．７８ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）に溶解させ、密封チューブに添加した。５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（０．２６ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）をこのチューブに添加し、これを密封し、１００℃で３時間まで加熱した。反応液を室温まで冷却し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（１５．０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、１６時間攪拌した。反応液を丸底フラスコに移し、真空濃縮した。この物質を、２から１０％までのメタノール／ジクロロメタンの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジアステレオマー混合物を得、これをＳＦＣ分離によって分離し、化合物３２（６４．２ｍｇ）を白色固形物として、および化合物３３（２７９ｍｇ）を白色固形物として得た。化合物３２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３２：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７１．１［Ｍ−ＣＮ］＋．化合物３３：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．３２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３３：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７１．１  ［Ｍ−ＣＮ］＋。
【０３８８】
実施例３０
細胞ベースのＨＣＶレプリコンアッセイ
選択した本発明の化合物の細胞ベースの抗ＨＣＶ活性を測定するため、レプリコン細胞を、５０００細胞／ウェルで９６ウェルＩ型コラーゲンコートＮｕｎｃプレート内に試験化合物の存在下で播種した。種々の濃度の試験化合物、典型的には１０種類の連続２倍希釈物をアッセイ混合物に添加し、出発物質の濃度は２５０μＭ〜１μＭの範囲とした。アッセイ培地中、ジメチルスルホキシドの終濃度は０．５％とし、ウシ胎仔血清は５％とした。細胞を、３日目に１ｘ細胞溶解バッファー（Ａｍｂｉｏｎカタログ番号８７２１）の添加によって収集した。レプリコンＲＮＡレベルを、リアルタイムＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎアッセイ）を用いて測定した。アンプリコンは５Ｂに存在していた。ＰＣＲプライマーは：５Ｂ．２Ｆ，ＡＴＧＧＡＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡ（配列番号１）；５Ｂ．２Ｒ，ＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＴＴＴＣ（配列番号２）とし；プローブ配列はＦＡＭ標識ＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧ（配列番号３）とした。ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡを、内在性対照として使用し、ＮＳ５Ｂ（マルチプレックスＰＣＲ）と同じ反応で、製造業者（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）が推奨するプライマーとＶＩＣ標識プローブを用いて増幅した。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応はＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００ＨＴ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍで、以下のプログラム：４８℃で３０分間、９５℃で１０分間、９５℃で１５秒と６０℃で１分間の４０サイクルを用いて実施した。ΔＣＴ値（ＣＴ５Ｂ−ＣＴＧＡＰＤＨ）を試験化合物の濃度に対してプロットし、ＸＬｆｉｔ４（ＭＤＬ）を用いてシグモイド用量応答モデルにフィットさせた。ＥＣ５０は、ΔＣＴ＝予定ベースラインより１上が得られるのに必要な阻害薬の濃度；ＥＣ９０は、ΔＣＴ＝ベースラインより３．２上が得られるのに必要な濃度であると定義した。あるいはまた、レプリコンＲＮＡの絶対量を定量するため、ＴａｑｍａｎアッセイにおいてレプリコンＲＮＡの連続希釈Ｔ７転写物を含めることにより標準曲線を作成した。Ｔａｑｍａｎ試薬はすべて、石油エーテルＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製のものとした。かかるアッセイ手順は、例えば、Ｍａｌｃｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５０：１０１３−１０２０（２００６）に詳細に記載されているものとした。
【０３８９】
本発明の化合物のＨＣＶレプリコンアッセイデータをこの方法を用いて計算し、得られたレプリコンのＥＣ５０データを以下の表に示す。
【表１１】
2014511875.tif 000157
【０３９０】
実施例３１
プロドラッグのヌクレオシド三リン酸へのインビトロ変換
本発明のプロドラッグ化合物のその対応するヌクレオシド三リン酸への変換の度合いは、インビトロで、以下に記載する手順を用いて測定される。
【０３９１】
プロドラッグ試験化合物の２ｍＭストック溶液は、最終試料濃度が１０μＭになるように５％ＤＭＳＯ／９５％ＭｅＯＨで調製する。このストック溶液から５μＬのアリコートを取り出し、１ｍＬのラットまたはヒトのいずれかの低温保存肝細胞試料に添加し、１００万細胞／ｍＬの濃度の対照試料を得る。この試料を３連でアッセイし、試験試料として使用する。
【０３９２】
化合物Ａの２ｍＭストック溶液は、最終試料濃度が１０μＭになるように５％ＤＭＳＯ／９５％ＭｅＯＨで調製する。
【化１１４】
2014511875.tif 000158
【０３９３】
化合物Ａ
このストック溶液から５μＬのアリコートを取り出し、１ｍＬのラットまたはヒトのいずれかの低温保存肝細胞試料に添加し、１００万細胞／ｍＬの濃度の対照試料を得る。この試料を３連でアッセイし、対照標準として使用する。
【０３９４】
ヒトおよびラットの肝細胞を液体窒素貯蔵部から取り出し、予備加熱した３７℃の水浴中に肝細胞のチューブを浸漬させ、このチューブを解凍するまで前後に静かに振ることによって解凍する。次いで、解凍された肝細胞を肝細胞基本培地（５０ｍＬ，３７℃まで予備加温）の容器内に静かに注入し、洗浄する。次いで、予備加温した肝細胞基本培地で肝細胞のチューブをすすぎ洗浄し、洗浄された肝細胞とすすぎ洗浄液を合わせ、５００ｒｐｍで４分間、室温にて遠心分離する。次いで、上清みを廃棄し、得られた肝細胞ペレットを肝細胞基本培地（３７℃まで予備加温）で再懸濁させ、最終肝細胞濃度を１００万細胞／ｍＬに調整し、最終肝細胞懸濁液を得る。
【０３９５】
１ｍＬのアリコートを１００万細胞／ｍＬの最終肝細胞懸濁液から取り出し、３連で解析し、キャップなしの２０ｍＬ容シンチレーションバイアル内に入れる。次いで、２ｍＭのプロドラッグ試験試料を肝細胞懸濁液中に、１ｍＬの肝細胞試料において終濃度が１０μＭとなるように添加する。次いで、試料を３７℃／５％ＣＯ２で４時間インキュベートする。また、ブランク肝細胞試料ならびに対照標準もこの様式でインキュベートする。
【０３９６】
インキュベートした肝細胞懸濁液試料をトランスファーピペットを用いてマイクロ遠心チューブに移し、５００ｒｐｍで４分間、室温にて遠心分離する。上清みを廃棄し、得られた肝細胞ペレットを再懸濁させ、細胞を７０％メタノール／３０％（２０ｍＭ  ＥＤＴＡ／２０ｍＭ  ＥＧＴＡ）の０．２５ｍＬの４℃溶液（水酸化ナトリウムを用いてｐＨ８に調整しておく）で抽出する。次いで、得られた抽出溶液を冷蔵庫内で４℃にて使用準備時まで保存し、使用準備時点では、試料をまず、ボルテックス／超音波処理に供してすべての肝細胞細胞（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｃｅｌｌ）が破砕されることを確実にする。次いで、試料を４０００ｒｐｍで１０分間４℃にて遠心分離し、得られた上清みの１００μＬのアリコートをバイオ解析用プレート（２ｍＬ容の角皿９６ウェルプレート，１００ｕＬ容テーパードレザーバを有する）内に添加し、残りの上清みは、再アッセイ（必要な場合）用に直ちに−８０℃で保存する。ブランク対照上清みを、標準曲線における対照マトリックスとしての使用のために新たなチューブに移す。
【０３９７】
あるいはまた、低温保存した平板培養可能な肝細胞をＣｅｌｓｉｓ−Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）から取得し、製造業者のプロトコルに従ってＩｎ  Ｖｉｔｒｏ  ＧＲＯ  ＣＰ  Ｍｅｄｉｕｍ（１．７５×１０６細胞／ウェル，６ウェルプレート内）中、０．７×１０６細胞／ｍＬで３時間平板培養した後、阻害薬で処理する。ｔ＝０のとき、ＤＭＳＯ中に表示した濃度の阻害薬を含むＩｎ  Ｖｉｔｒｏ  ＧＲＯ  ＣＰ  Ｍｅｄｉｕｍを肝細胞に添加する。投与後４８時間までの表示した時点で、細胞を氷冷ＰＢＳ中で洗浄し、氷冷した１ｍＬの７０％メタノール：３０％２０ｍＭ  ＥＤＴＡ／ＥＧＴＡで抽出し、遠心分離する。上清みを解析まで−８０℃保存する。細胞内ＮＴＰ解析のため、まず、ブランク抽出バッファーに既知濃度のＮＴＰ標準を入れることにより、ＮＴＰ較正曲線を作成する。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ解析は、ＱＴＲＡＰ  ５５００  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）（Ｓｈｉｍａｚｕ  ＵＦＬＣシステムに連結，陽イオンモードで操作）で行う。ＨＰＬＣシステムは、溶媒送達モジュール（ＬＣ２０−ＡＤ  ＸＲ）、オートインジェクター（ＳＩＬ−２０ＡＣＸＲ）、および光ダイオードアレイ検出器（ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ  ＰＤＡ）（株式会社島津製作所，東京，日本）で構成されている。ＨＰＬＣでの分離はすべて４０℃で行う。試験試料は、ＢｉｏＢａｓｉｃ  ＡＸカラム（５μｍ粒径，１００×２．１ｍｍ内径，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で、Ａ（アセトニトリル：１０ｍＭ  ＮＨ４Ａｃ＝３０：７０，ｖ：ｖ，ｐＨ＝６）とＢ（アセトニトリル：１ｍＭ  ＮＨ４Ａｃ＝３０：７０，ｖ：ｖ，ｐＨ＝１０）を移動相として使用し、１．０ｍＬ／分の流速で解析する。インジェクション容量は５０μＬとする。移動相の勾配は０％Ｂから始め、６分間にわたって１００％Ｂまで線形に増大させる。すべてのＮＴＰのＭＳ解析は、同じＱＴＲＡＰ  ５５００  ＭＳ機器にて多重イオンモニタリングモード（ＭＲＭ）で、ターボイオンスプレーイオン化により行う。衝突エネルギーは、すべての解析物および標準に対して４０ｅＶとする。四重極型質量分析器は単位分解に設定する。
【０３９８】
結果を、細胞１μＬあたりのトリホスフェートのｐｍｏｌで報告する。ヌクレオシド三リン酸の細胞内濃度μＭを推定するため、以下の変換：１×１０６個の肝細胞＝３μＬ容量を適用した。
【０３９９】
この方法を用いて、選択した本発明の化合物（１０μＭで試験）のデータを取得し、以下の表に示す。このデータは、化合物がその対応ＮＴＰにインビトロで効率的に変換され、その固有効力（Ｋｉ）を超える有意な達成域がもたらされることを示す。また、化合物Ｂと表示した比較化合物のデータも示す。
【表１２】
2014511875.tif 000159
【０４００】
2014511875.tif 000160
【０４０１】
2014511875.tif 000161
【０４０２】
実施例３２
プロドラッグのヌクレオシド三リン酸へのインビボ変換の測定
本発明のプロドラッグ化合物のその対応するヌクレオシド三リン酸への変換の度合いは、以下に記載する手順を用いてインビボで測定される。
【０４０３】
肝臓試料を、プロドラッグを投与したＷｉｓｔａｒ  Ｈａｎｎｏｖｅｒラットまたはビーグル犬のいずれかからフリーズクランプ手順によって収集する（動物をイソフルランによって麻酔し、液体窒素中で凍結させた改良型クランプで肝臓をクランプし、次いで、完全な凍結を確実にするために、クランプした肝臓片を液体窒素中に入れ；肝臓クランプ手順を繰り返して第２の肝臓試料片を得；試料を−８０℃で保存する）。肝臓試料をＳｐｅｘ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｐｒｅｐ  Ｆｒｅｅｚｅｒ／Ｍｉｌｌ（クライオミル）を用いてホモジナイズし；クライオミル操作の設定を、１サイクルが２分間の予備低温時間、２分間の実行時間、１分間の冷却時間にし、速度を１５サイクル／秒（ｃｐｓ）にする。ビヒクルを投与したラットから収集した対照肝臓試料も同様にして凍結粉砕させる。このプロセス中、肝臓試料と接触するものはいずれも（すべてのクライオミル試料容器／蓋およびスパチュラなど）、常時、ドライアイス上の凍結させたままにすることが強制される。
【０４０４】
凍結粉砕した対照肝臓試料を用いて標準曲線を作成する。どれだけ多くの標準曲線が必要であるかに応じて、適切な量の凍結粉砕対照肝臓試料をコニカルチューブ内に量り入れ、湿潤氷上に置き、水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整しておいた冷（およそ０℃）７０％メタノール／３０％（２０ｍＭ  ＥＤＴＡ／ＥＧＴＡ）で、１：４（肝臓：ＭｅＯＨ／ＥＤＴＡ−ＥＧＴＡ）の比で懸濁させる。懸濁させた肝臓ホモジネートを、均一な懸濁液が得られるまでボルテックスする。標準曲線はＮＴＰ標準を１０ｎｇ／ｍＬ〜５０，０００ｎｇ／ｍＬの範囲とするとともにＱＣ試料を１０，０００ｎｇ／ｍＬとする。標準曲線上の各時点および各ＱＣの懸濁対照肝臓ホモジネートの５００μＬのアリコートを取り出し、１．５ｍＬ容遠心チューブ内に入れ、１２５μＬの各対応標準曲線またはＱＣ標準の溶液を個々の各対照アリコートに添加し、再度ボルテックスする。肝臓試料アリコートを４℃にて３６４５×ｇで１０分間遠心分離し、４５０μＬの上清みを２ｍＬ容の角皿９６ウェルバイオ解析用プレート内にアリコートに分ける。また、シングルおよびダブルブランク試料も懸濁対照肝臓ホモジネートから、上記の手順を用いて、１２５μＬの標準溶液を１２５μＬの水に置き換えて作製する。
【０４０５】
およそ１〜２グラムの凍結粉砕肝臓試料を５０ｍＬ容コニカルチューブ内に量り入れ、湿潤氷上に置き、水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整しておいた冷７０％メタノール／３０％（２０ｍＭ  ＥＤＴＡ／ＥＧＴＡ）で、１：４（肝臓：ＭｅＯＨ／ＥＤＴＡ−ＥＧＴＡ）の比で懸濁させ；残りの凍結粉砕肝臓試料は、必要な場合に行われ得る再アッセイのために−８０℃で保存する。懸濁させた肝臓ホモジネートを、均一な懸濁液が得られるまでボルテックスする。肝臓の各未知試料の５００μＬのアリコートを取り出し、１．５ｍＬ容遠心チューブ内に入れ、１２５μＬの水を各アリコートに添加し、再度ボルテックスする。標準曲線／ＱＣ肝臓試料アリコートを４℃にて３６４５×ｇで１０分間遠心分離し、４５０μＬの上清みを２ｍＬ容の角皿９６ウェルバイオ解析用プレート内にアリコートに分け、適切な内部標準を試料ウェル、標準曲線／ＱＣウェルおよびシングルブランクウェルのすべてに添加する。試料プレートを−８０℃で解析まで保存し、結果を、測定されたＮＴＰのμＭで報告する。
【０４０６】
選択した本発明の化合物（１０μＭで試験）について、この方法を用いてデータを得、以下の表に示す。このデータは、化合物がその対応ＮＴＰにインビボで効率的に変換され、その固有効力（Ｋｉ）を超える有意な達成域が得られることを示す。また、比較化合物（化合物Ｂおよび化合物Ｃと表示）のデータも示す。
【表１３】
2014511875.tif 000162
【０４０７】
2014511875.tif 000163
【０４０８】
実施例３４
ヌクレオシド三リン酸類似体によるＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害
本発明のヌクレオシド三リン酸化合物によるＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの酵素活性の阻害を測定するため、放射標識ヌクレオチド組込みアッセイを使用した。このアッセイは、国際公開第２００２／０５７２８７に記載のアッセイの改良型である。簡単には、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）；７．５ｍＭ  ＤＴＴ；２０単位／ｍｌのＲＮａｓＩＮ；１μＭの各ＡＴＰ、ＧＴＰ、ＵＴＰおよびＣＴＰ；２０μＣｉ／ｍＬの［３３Ｐ］−ＣＴＰ；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ；６０ｍＭ  ＮａＣｌ；１００μｇ／ｍｌのＢＳＡ；０．０２１μＭのＤＣｏＨヘテロポリマーＲＮＡ鋳型；ならびに５ｎＭ  ＮＳ５Ｂ（１ｂ−ＢＫΔ５５）酵素を含む５０μＬの反応液を室温で１時間インキュベートする。次いで、５００ｍＭ  ＥＤＴＡ（５０μＬ）の添加によってアッセイを終了する。反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＤＥ８１フィルタープレートに移し、標識ＣＴＰの組込みを、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔを用いて測定する。次いで、化合物のＩＣ５０値が、阻害薬の１０種類の連続３倍希釈物を用いた実験（三連）により計算され得る。ＮＴＰ阻害薬の固有効力（Ｋｉ）は、そのＮＳ５Ｂ  ＩＣ５０から、Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２２：３０９９−３１０８（１９７３）に記載の競合的阻害薬のチェン−プルソフ式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｍ）（式中、［Ｓ］＝１μＭであり、Ｋｍは、外因性阻害薬なしでのアッセイにおいて最大の半分の酵素活性が得られる同系ＮＴＰの濃度である）を用いて導かれる。
【０４０９】
選択した以下の本発明の化合物のＮＴＰ類似体について、この方法を用いてデータを得、以下に示す。このデータは、化合物のヌクレオシド三リン酸（ＮＴＰ）がＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの強力で有効な阻害薬であることを示す。また、比較化合物（化合物Ｂおよび化合物Ｃと表示）のデータも示す。
【表１４】
2014511875.tif 000164
【０４１０】
2014511875.tif 000165
【０４１１】
実施例３５
レプリコン活性および細胞毒性アッセイ
本発明の化合物の細胞ベースの抗ＨＣＶ活性を測定するため、レプリコン細胞（１ｂ−Ｃｏｎ１）を、５０００細胞／ウェルで９６ウェルプレート内に、本発明の化合物での処理の１日前に播種する。次いで、種々の濃度の本発明の試験化合物（ＤＭＳＯ中）をレプリコン細胞に添加し、アッセイ培地中においてＤＭＳＯの最終濃度を０．５％に、ウシ胎仔血清を１０％にする。投与の３日後に細胞を収集し、レプリコンＲＮＡレベルを、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎアッセイ）を用いてＧＡＰＤＨ  ＲＮＡを内部対照にして測定する。ＥＣ５０値は、阻害薬の１０種類の連続２倍希釈物を用いた実験（三連）により計算される。レプリコン細胞における阻害薬の細胞毒性を測定するため、ＭＴＳアッセイを、レプリコン活性アッセイの場合と同一に処理した細胞に対して投与の３日後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ番号Ｇ３５８０）の製造業者のプロトコルに従って行う。ＣＣ５０は、ビヒクル処理細胞と比べて５０％の阻害がもたらされる阻害薬の濃度である。他の型の細胞における細胞毒性は、同じＭＴＳプロトコルを用いて測定され得る。
【０４１２】
選択した本発明の化合物について、この方法を用いてデータを得、以下に示す。このデータは、化合物がレプリコン活性を超える有意な細胞毒性域を有することを示す。
【表１５】
2014511875.tif 000166
【０４１３】
2014511875.tif 000167
【０４１４】
2014511875.tif 000168
【０４１５】
2014511875.tif 000169
【０４１６】
実施例３６
ミトコンドリア毒性アッセイ
レプリコン細胞における阻害薬のミトコンドリア毒性は、核遺伝子対照と比べたミトコンドリアのゲノムコピー数に対する効果によって評価され得る。レプリコン細胞を、６０，０００細胞／ウェルで６ウェルプレート内に、阻害薬での処理の１日前に播種する。種々の濃度の阻害薬（培養培地）を処理の初日に添加し、その後、投与培地を３日毎に新しくした。投与後、表示した日に細胞を収集し；全ＤＮＡをＤＮｅａｓｙ  Ｂｌｏｏｄ  ＆  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ，カタログ番号６９５０４）を用いて単離し、標準的な分光測光法によって定量する。択一的な２組のミトコンドリア特異的ＤＮＡプライマー：１）５’−ＣＡＣＣＣＡＡＧＡＡＣＡＧＧＧＴＴＴＧＴ−３’（配列番号３）（Ｆ３２１２，フォワード）、５’−ＴＧＧＣＣＡＴＧＧＧＴＡＴＧＴＴＧＴＴＡＡ−３’（配列番号４）（Ｒ３３１９，リバース）、６−ＦＡＭ−５’−ＴＴＡＣＣＧＧＧＣＴＣＴＧＣＣＡＴＣＴ−３’−ＴＡＭＲＡ（配列番号５）（プローブ）（Ｂａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １０１１：３０４−３０９（２００４）参照）；または２）５’−ＴＧＣＣＣＧＣＣＡＴＣＡＴＣＣＴＡ−３’（配列番号６）（ＣＯＸ  ＩＩ，フォワード）、５’−ＣＧＴＣＴＧＴＴＡＴＧＴＡＡＡＧＧＡＴＧＣＧＴ−３’（配列番号７）（ＣＯＸ  ＩＩ，リバース）、６−ＦＡＭ−５’−ＴＣＣＴＣＡＴＣＧＣＣＣＴＣＣＣＡＴＣＣＣ−３’−ＴＡＭＲＡ（配列番号８）（プローブ）（Ｓｔｕｙｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ４６：３８５４−３８６０（２００２）参照）が使用され得る。Ｔａｑｍａｎの定量的ＰＣＲアッセイではプライマーは５００ｎＭで、およびプローブは２００ｎＭで使用される。核遺伝子対照の定量は、１８Ｓ  ＤＮＡに対してＡＢＩ  ＰＤＡＲパーツ番号４３１０８７５（２０Ｘ）を用いてパラレルで行われる。阻害薬処理細胞でのΔＣＴ値（ｍｔ  ＤＮＡと１８Ｓ  ＤＮＡのＣＴの差）をビヒクル処理細胞のものと比較する。他の型の細胞におけるミトコンドリア毒性は、同じプロトコルを用いて測定され得る。
【０４１７】
２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体の使用
２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体は、患者のウイルス感染を治療または予防するためのヒト用および獣医学用の薬に有用である。一実施形態において、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体はウイルス複製の阻害薬であり得る。別の実施形態では、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体はＨＣＶ複製の阻害薬であり得る。したがって、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体は、ＨＣＶなどのウイルス感染の治療に有用である。本発明によれば、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体は、ウイルス感染の治療または予防を必要とする患者に投与され得る。
【０４１８】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者に有効量の少なくとも１種類の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、患者のウイルス感染を治療するための方法を提供する。
【０４１９】
フラビウイルス科ウイルスの治療または予防
２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体は、フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染の治療または予防に有用であり得る。
【０４２０】
本発明の方法を用いて治療または予防され得るフラビウイルス科感染の例としては、これらに限定されないが：デング熱、日本脳炎、キャサヌール森林病、マリーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎、西ナイル脳炎、黄熱病およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染が挙げられる。
【０４２１】
一実施形態において、治療対象のフラビウイルス科感染はＣ型肝炎ウイルス感染である。
【０４２２】
ＨＣＶ感染の治療または予防
２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体は、ＨＣＶの阻害、ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の症状の尤度もしくは重症度の低減ならびに細胞ベースの系内におけるＨＣＶウイルス複製および／またはＨＣＶウイルス生成の阻害において有用である。例えば、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体は、輸血、体液の交換、刺咬、針による偶発的な穿刺、または手術もしくは他の医療処置時における患者の血液への曝露などの手段によって過去にＨＣＶに曝露された疑いがもたれた後のＨＣＶによる感染の治療において有用である。
【０４２３】
一実施形態において、Ｃ型肝炎感染は急性Ｃ型肝炎である。別の実施形態では、Ｃ型肝炎感染は慢性Ｃ型肝炎である。
【０４２４】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者に有効量の少なくとも１種類の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、患者のＨＣＶ感染を治療するための方法を提供する。具体的な実施形態では、投与される量は、患者においてＨＣＶによる感染が治療または予防されるのに有効な量である。別の具体的な実施形態では、投与される量は、患者においてＨＣＶウイルス複製および／またはウイルス生成が阻害されるのに有効な量である。
【０４２５】
また、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体は、抗ウイルス性化合物に関するスクリーニングアッセイの準備または実行にも有用である。例えば、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体は、ＮＳ５Ｂ内に変異を有する耐性ＨＣＶレプリコン細胞株（これは、より強力な抗ウイルス性化合物のための優れたスクリーニングツールである）の特定に有用である。さらに、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼに対する他の抗ウイルス薬の結合部位の確立または決定にも有用である。
【０４２６】
本発明の組成物および組合せは、いずれかのＨＣＶ遺伝子型に関連する感染に苦んでいる患者の治療に有用であり得る。ＨＣＶの型および亜型は、Ｈｏｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，３０（２）：１９２−１９５（１９９８）に記載のように、その抗原性、ウイルス血症のレベル、生じる疾患の重症度およびインターフェロン療法に対する応答が異なり得る。Ｓｉｍｍｏｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７４（Ｐｔ１１）：２３９１−２３９９（１９９３）に示された命名法が広く使用されており、単離菌は６つの主な遺伝子型１〜６（２つ以上の関連亜型（例えば、１ａおよび１ｂ）を有する）に分類される。さらなる遺伝子型７〜１０および１１も提案されているが、この分類の基準となる系統発生的根拠は疑問視されており、したがって、７、８、９および１１型の単離菌は６型に、１０型単離菌は３型に指定し直された（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７８（Ｐｔ１）：４５−５１（１９９７）参照）。主要遺伝子型は、ＮＳ−５領域において配列決定した場合、５５〜７２％（平均６４．５％）の配列類似性を有すると定義され、型内の亜型は７５％〜８６％（平均８０％）の類似性を有すると定義されている（Ｓｉｍｍｏｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７５（Ｐｔ５）：１０５３−１０６１（１９９４）参照）。
【０４２７】
併用療法
別の実施形態では、ＨＣＶ感染を治療または予防するための本発明の方法に、さらに、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体ではない１種類以上のさらなる治療用薬剤の投与を含めてもよい。
【０４２８】
一実施形態において、さらなる治療用薬剤は抗ウイルス剤である。
【０４２９】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、免疫調節剤、例えば免疫抑制剤である。
【０４３０】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者に：（ｉ）少なくとも１種類の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体（これは、２種類以上の異なる２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体を含むものであってもよい）、またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｉｉ）２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体以外の少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤を投与することを含み、投与される量は一緒になってウイルス感染の治療または予防に有効である、患者のウイルス感染を治療するための方法を提供する。
【０４３１】
本発明の併用療法を患者に施与する場合、治療用薬剤を含む併用または医薬組成物もしくは組成物における治療用薬剤は、任意の順序で、例えば、逐次、並行、一緒、同時などで投与され得る。かかる併用療法における種々の活性剤の量は、異なる量（異なる投薬量）であっても同じ量（同じ投薬量）であってもよい。したがって、非限定的な例示の目的で、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体とさらなる治療用薬剤は、固定量（投薬量）で、単一の投薬単位内（例えば、カプセル剤、錠剤など）に存在させ得る。
【０４３２】
一実施形態において、少なくとも１種類の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体は、さらなる治療用薬剤が予防効果または治療効果を奏している期間中に投与され、あるいはその逆である。
【０４３３】
別の実施形態では、少なくとも１種類の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体とさらなる治療用薬剤は、かかる薬剤が単独療法としてウイルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量で投与される。
【０４３４】
別の実施形態では、少なくとも１種類の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体とさらなる治療用薬剤は、かかる薬剤が単独療法としてウイルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量よりも少ない用量で投与される。
【０４３５】
さらに別の実施形態では、少なくとも１種類の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体とさらなる治療用薬剤は相乗的に作用し、かかる薬剤が単独療法としてウイルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量よりも少ない用量で投与される。
【０４３６】
一実施形態では、少なくとも１種類の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体とさらなる治療用薬剤を同じ組成物中に存在させる。一実施形態において、この組成物は経口投与に適する。別の実施形態では、この組成物は静脈内投与に適する。別の実施形態では、この組成物は皮下投与に適する。さらに別の実施形態では、この組成物は非経口投与に適する。
【０４３７】
本発明の併用治療方法を用いて治療または予防され得るウイルス感染およびウイルス関連障害としては、限定されないが、上記に挙げたものが挙げられる。
【０４３８】
一実施形態において、ウイルス感染はＨＣＶ感染である。
【０４３９】
少なくとも１種類の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体とさらなる治療用薬剤は、相加的又は相乗的に作用するものであってよい。相乗的併用により、併用療法において、１種類以上の薬剤をより少ない投薬量で、および／または１種類以上の薬剤をより少ない投与頻度で使用することが可能となり得る。１種類以上の薬剤の投薬量がより少なくなること、または投与頻度がより少なくなることにより、治療の有効性を低下させることなく治療毒性が低減され得る。
【０４４０】
一実施形態において、少なくとも１種類の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体とさらなる治療用薬剤の投与により、これらの薬剤に対するウイルス感染の耐性が抑止され得る。
【０４４１】
本発明の組成物および方法において有用なさらなる治療用薬剤の非限定的な例としては、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、ビリオン生成阻害薬、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス会合阻害薬、抗体療法薬（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療に有用な任意の薬剤が挙げられる。
【０４４２】
一実施形態において、さらなる治療用薬剤はウイルスプロテアーゼ阻害薬である。
【０４４３】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はウイルス複製阻害薬である。
【０４４４】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬である。
【０４４５】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬である。
【０４４６】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はヌクレオシド阻害薬である。
【０４４７】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はインターフェロンである。
【０４４８】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶレプリカーゼ阻害薬である。
【０４４９】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はアンチセンス薬剤である。
【０４５０】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は治療用ワクチンである。
【０４５１】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤はビリオン生成阻害薬である。
【０４５２】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は抗体療法薬である。
【０４５３】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ２阻害薬である。
【０４５４】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬である。
【０４５５】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ阻害薬である。
【０４５６】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬である。
【０４５７】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ阻害薬である。
【０４５８】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害薬である。
【０４５９】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ｐ７阻害薬である。
【０４６０】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ侵入阻害薬である。
【０４６１】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ会合阻害薬である。
【０４６２】
一実施形態において、さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬とウイルスポリメラーゼ阻害薬を含む。
【０４６３】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬と免疫調節剤を含む。
【０４６４】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ポリメラーゼ阻害薬と免疫調節剤を含む。
【０４６５】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬とヌクレオシドを含む。
【０４６６】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、免疫調節剤とヌクレオシドを含む。
【０４６７】
一実施形態において、さらなる治療用薬剤は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬とＨＣＶポリメラーゼ阻害薬を含む。
【０４６８】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ヌクレオシドとＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬を含む。
【０４６９】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、免疫調節剤およびヌクレオシドを含む。
【０４７０】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、ウイルスポリメラーゼ阻害薬および免疫調節剤を含む。
【０４７１】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はリバビリンである。
【０４７２】
本発明の組成物および方法において有用なＨＣＶポリメラーゼ阻害薬としては、限定されないが、ＶＰ−１９７４４（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−８７９（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−６６１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＦ−８６８５５４／ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＶＣＨ−７５９／ＶＸ−７５９（ＶｉｒｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＨＣＶ−３７１（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｒｏＰｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＮＭ−２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＬ−６０６６７（Ｇｅｎｅｌａｂｓ）、ＪＴＫ−１０９（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＰＳＩ−６１３０（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、Ｒ１４７９（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ−１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ−７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｉｓｉｓ／Ｍｅｒｃｋ）、ＩＮＸ−８０１４（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−８０１８（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＧＳ  ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、Ａ−８４８８３７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−８３７０９３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ），ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＶＣＨ−２２２／ＶＸ−２２２（ＶｉｒｏＣｈｅｍ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ），ＶＣＨ−７１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ），ＧＳＫ−７１１８５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＧＳＫ−６２５４３３（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびにＮｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，７（４）：４４６（２００４）；Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１：８６７（２００２）；およびＢｅａｕｌｉｅｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，５：８３８（２００４）に開示されたものが挙げられる。
【０４７３】
本発明の組成物および方法において有用な他のＨＣＶポリメラーゼ阻害薬としては、限定されないが、国際公開第０８／０８２４８４号、同第０８／０８２４８８号、同第０８／０８３３５１号、同第０８／１３６８１５号、同第０９／０３２１１６号、同第０９／０３２１２３号、同第０９／０３２１２４号および同第０９／０３２１２５号に開示されたもの；ならびに下記：
【化１１５】
2014511875.tif 000170
【０４７４】
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
【０４７５】
本発明の組成物および方法において有用なインターフェロンとしては、限定されないが、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンａｌｆａｃｏｎ−１および石油エーテルＧ−インターフェロンαコンジュゲートが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲート」は、石油エーテルＧ分子に共有結合させたインターフェロンα分子である。例示的な石油エーテルＧ−インターフェロンαコンジュゲートとしては、インターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標），Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）（ペグ化インターフェロンα−２ａの形態（例えば、商標名Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）で販売））、インターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（商標），Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）（ペグ化インターフェロンα−２ｂの形態（例えば、商標名石油エーテルＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）で販売，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製））、インターフェロンα−２ｂ−ＸＬ（例えば、商標名石油エーテルＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）で販売）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ（商標），Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、石油エーテルＧ−インターフェロンλ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂおよびＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、インターフェロンα−２ｂα融合ポリペプチド、ヒト血中タンパク質アルブミンと融合させたインターフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標），Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、オメガインターフェロン（Ｉｎｔａｒｃｉａ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ制御放出インターフェロン（Ｂｉｏｌｅｘ／ＯｃｔｏＰｌｕｓ）、Ｂｉｏｍｅｄ−５１０（オメガインターフェロン）、Ｐｅｇ−ＩＬ−２９（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ  ＣＲ（Ｏｃｔｏｐｌｕｓ）、Ｒ−７０２５（Ｒｏｃｈｅ）、ＩＦＮ−α−２ｂ−ＸＬ（Ｆｌａｍｅｌ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ベレロホン（ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ）（Ｎａｕｔｉｌｕｓ）、ならびに天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列を調べることによって規定されるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標），Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）が挙げられる。
【０４７６】
本発明の組成物および方法において有用な抗体療法剤としては、限定されないが、ＩＬ−１０に特異的な抗体（例えば、米国特許出願公開第２００５／０１０１７７０号に開示されたもの、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体であるヒト化１２Ｇ８（ヒト化１２Ｇ８の軽鎖および重鎖をコードする核酸を含む）プラスミドは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に、それぞれ、寄託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２として寄託）など）が挙げられる。
【０４７７】
本発明の組成物および方法において有用なウイルスプロテアーゼ阻害薬の例としては、限定されないが、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が挙げられる。
【０４７８】
本発明の組成物および方法において有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬としては、限定されないが、米国特許第７，４９４，９８８号、同第７，４８５，６２５号、同第７，４４９，４４７号、同第７，４４２，６９５号、同第７，４２５，５７６号、同第７，３４２，０４１号、同第７，２５３，１６０号、同第７，２４４，７２１号、同第７，２０５，３３０号、同第７，１９２，９５７号、同第７，１８６，７４７号、同第７，１７３，０５７号、同第７，１６９，７６０号、同第７，０１２，０６６号、同第６，９１４，１２２号、同第６，９１１，４２８号、同第６，８９４，０７２号、同第６，８４６，８０２号、同第６，８３８，４７５号、同第６，８００，４３４号、同第６，７６７，９９１号、同第５，０１７，３８０号、同第４，９３３，４４３号、同第４，８１２，５６１号および同第４，６３４，６９７号；米国特許出願公開第２００２００６８７０２号、同第２００２０１６０９６２号、同第２００５０１１９１６８号、同第２００５０１７６６４８号、同第２００５０２０９１６４号、同第２００５０２４９７０２号および同第２００７００４２９６８号；ならびに国際公開第０３／００６４９０号、同第０３／０８７０９２号、同第０４／０９２１６１号および同第０８／１２４１４８号に開示されたものが挙げられる。
【０４７９】
本発明の組成物および方法において有用なさらなるＨＣＶプロテアーゼ阻害薬としては、限定されないが、ＶＸ−９５０（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ，Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＢＹ−３７６（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ），ＴＭＣ−４３５（Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＴＭＣ−４３５３５０（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＲＧ７２２７（Ｄａｎｏｐｒｅｖｉｒ，ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、ＥＡ−０５８（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＥＡ−０６３（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＧＳ−９２５６（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３２０（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−２６８４（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１０９５（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｏｎ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＴＭＮ−８３５６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８３４７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８０９６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−７５８７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＢＭＳ−６５００３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＰＨＸ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）が挙げられる。
【０４８０】
本発明の組成物および方法において有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬のさらなる例としては、限定されないが、下記：
【化１１６】
2014511875.tif 000171
【０４８１】
2014511875.tif 000172
【０４８２】
2014511875.tif 000173
【０４８３】
2014511875.tif 000174
【０４８４】
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
【０４８５】
本発明の組成物および方法において有用なウイルス複製阻害薬としては、限定されないが、ＨＣＶレプリカーゼ阻害薬、ＩＲＥＳ阻害薬、ＮＳ４Ａ阻害薬、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害薬、ＮＳ５Ａ阻害薬、ＮＳ５Ｂ阻害薬、リバビリン、ＡＺＤ−２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ビラミジン、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＥＤＰ−２３９（Ｅｎａｎｔａ）、ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）；アンチセンス薬剤または治療用ワクチンが挙げられる。
【０４８６】
本発明の組成物および方法において第２のさらなる治療用薬剤として有用なウイルス侵入阻害薬としては、限定されないが、ＰＲＯ−２０６（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、ＲＥＰ−９Ｃ（ＲＥＰＩＣｏｒ）、ＳＰ−３０（Ｓａｍａｒｉｔａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＩＴＸ−５０６１（ｉＴｈｅｒｘ）が挙げられる。
【０４８７】
本発明の組成物および方法において有用なＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬としては、限定されないが、米国特許第７，４７６，６８６号および同第７，２７３，８８５号；米国特許出願公開第２００９００２２６８８号；ならびに国際公開第２００６／０１９８３１号および同第２００６／０１９８３２号に開示されたものが挙げられる。本発明の組成物および方法において第２のさらなる治療用薬剤として有用なさらなるＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬としては、限定されないが、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＡＣＨ−１０９５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）およびＡＣＨ−８０６（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）が挙げられる。
【０４８８】
本発明の組成物および方法において有用なＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬としては、限定されないが、ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｏｎ）、Ａ−８３２（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＺＤ−７２９５（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ／Ａｒｒｏｗ）、ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＰＰＩ−１３０１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＢＭＳ−８２４３８３（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）およびＢＭＳ−７９００５２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）が挙げられる。本発明の組成物および方法において第２のさらなる治療用薬剤として有用な追加のＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬としては、限定されないが、国際公開第２０１０／１１１４８３号に開示されたもの、ならびに下記：
【化１１７】
2014511875.tif 000175
【０４８９】
2014511875.tif 000176
【０４９０】
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
【０４９１】
本発明の組成物および方法において有用なＨＣＶレプリカーゼ阻害薬としては、限定されないが、米国特許出願公開第２００９００８１６３６号に開示されたものが挙げられる。
【０４９２】
本発明の組成物および方法において有用な治療用ワクチンとしては、限定されないが、ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＳＬ１２３（Ｃｈｉｒｏｎ／ＣＳＬ）、ＧＩ  ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、ＴＧ−４０４０（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＧＮＩ−１０３（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、Ｈｅｐａｖａｘｘ  Ｃ（ＶｉＲｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ）、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｃ（Ｉｎｏｖｉｏ／Ｔｒｉｐｅｐ）、ＰｅｖｉＰＲＯＴＭ（Ｐｅｖｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｔ）、ＨＣＶ／ＭＦ５９（Ｃｈｉｒｏｎ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＭＢＬ−ＨＣＶ１（ＭａｓｓＢｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＧＩ−５００５（ＧｌｏｂｅＩｍｍｕｎｅ）、ＣＴ−０１１（ＣｕｒｅＴｅｃｈ／Ｔｅｖａ）およびＣｉｖａｃｉｒ（ＮＡＢＩ）が挙げられる。
【０４９３】
本発明の組成物および方法において有用なさらなる付加的治療用薬剤の例としては、限定されないが、リトナビル（Ａｂｂｏｔｔ）、ＴＴ０３３（Ｂｅｎｉｔｅｃ／Ｔａｃｅｒｅ  Ｂｉｏ／Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓｉｒｎａ−０３４（Ｓｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＧＮＩ−１０４（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、ＧＩ−５００５（Ｇｌｏｂｅｌｍｍｕｎｅ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ（商標）（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｕｍａｘ（Ｇｅｎｍａｂ）、ＩＴＸ−２１５５（Ｉｔｈｒｅｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＲＯ  ２０６（Ｐｒｏｇｅｎｉｅｓ）、ＨｅｐａＣｉｄｅ−Ｉ（ＮａｎｏＶｉｒｏｃｉｄｅｓ）、ＭＸ３２３５（Ｍｉｇｅｎｉｘ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）；ＫＰＥ０２００３００２（Ｋｅｍｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｌｅｎｏｃｔａ（ＶｉｏＱｕｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＥＴ−インターフェロン増強療法薬（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ）（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｚａｄａｘｉｎ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａ）、ＶＰ  ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）；タリバビリン（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ニタゾキサニド（Ｒｏｍａｒｋ）；Ｄｅｂｉｏ  ０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）；ＧＳ−９４５０（Ｇｉｌｅａｄ）；ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＮＡ７７３（Ａｎａｄｙｓ）；ＳＣＶ−０７（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＮＩＭ−８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＩＳＩＳ  １４８０３（商標）（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）；Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＮＫＢ−１２２（ＪｅｎＫｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）；Ａｌｉｎｉａ（Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＦＯＲＭ−１（Ｒ７１２８とＩＴＭＮ−１９１の組合せ）；およびミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）が挙げられる。
【０４９４】
ＨＣＶ感染の治療または予防のための本発明の併用療法において使用される他の薬剤の用量および投薬レジメは、担当医師によって、添付文書において承認された用量および投薬レジメ；患者の年齢、性別および一般健康状態；ならびにウイルス感染または関連疾患もしくは障害の型および重症度を考慮して決定され得る。併用して投与する場合、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体と他の薬剤は同時に投与してもよく（すなわち、同じ組成物で、または別々の組成物で一方の直後に他方）、逐次投与してもよい。これは、併用する成分を異なる投与スケジュールで投与する場合（例えば、一成分は１日１回投与し、別の成分は６時間毎に投与する）、または好ましい医薬組成物が異なる場合（例えば、一成分は錠剤であり、一成分はカプセル剤である）、特に有用である。したがって、別々の投薬形態を含むキットが好都合である。
【０４９５】
一般的に、少なくとも１種類の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体の日投薬量の総量は、単独でまたは併用療法として投与する場合で、１日あたり約１〜約２５００ｍｇの範囲であり得るが、治療標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変更が行われる。一実施形態において、投薬量は約１０〜約１０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は約１〜約５００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は約１〜約１００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。また別の実施形態では、投薬量は約１〜約５０ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は約５００〜約１５００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は約５００〜約１０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。また別の実施形態では、投薬量は約１００〜約５００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。
【０４９６】
一実施形態において、さらなる治療用薬剤がＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロンα  ２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から市販）である場合、この薬剤は、最初の処置で、３ＭＩＵ（１２ｍｃｇ）／０．５ｍＬ／ＴＩＷで２４週間または４８週間、皮下注射によって投与される。
【０４９７】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤が石油エーテルＧ−ＩＮＴＲＯＮインターフェロンα  ２ｂペグ化型（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から市販）である場合、この薬剤は、１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週で、４０〜１５０ｍｃｇ／週の範囲内で少なくとも２４週間、皮下注射によって投与される。
【０４９８】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＲＯＦＥＲＯＮ  Ａインターフェロンα  ２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販）である場合、この薬剤は、３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴＩＷで少なくとも４８〜５２週間、あるいはまた、６ＭＩＵ／ＴＩＷで１２週間、続いて３ＭＩＵ／ＴＩＷで３６週間、皮下または筋肉内注射によって投与される。
【０４９９】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤が石油エーテルＧＡＳＵＳインターフェロンα  ２ａペグ化型（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販）である場合、この薬剤は、１８０ｍｃｇ／１ｍＬまたは１８０ｍｃｇ／０．５ｍＬで週１回、少なくとも２４週間、皮下注射によって投与される。
【０５００】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＩＮＦＥＲＧＥＮインターフェロンαｃｏｎ−１（Ａｍｇｅｎから市販）である場合、この薬剤は、最初の処置では９ｍｃｇ／ＴＩＷで２４週間（ｉｓ  ２４  ｗｅｅｋｓ）、非応答または再発の処置では１５ｍｃｇまで／ＴＩＷで２４週間、皮下注射によって投与される。
【０５０１】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤がリバビリン（ＲＥＢＥＴＯＬリバビリンとしてＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈから、またはＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとしてＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販）である場合、この薬剤は、約６００〜約１４００ｍｇ／日の日投薬量で少なくとも２４週間投与される。
【０５０２】
一実施形態において、本発明の１種類以上の化合物は、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、ウイルスポリメラーゼ阻害薬  ビリオン生成阻害薬、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス会合阻害薬、抗体療法薬（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療に有用な任意の薬剤から選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０５０３】
別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。併用療法は、これらのさらなる治療用薬剤の任意の組合せを含むものであり得る。
【０５０４】
別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０５０５】
さらに別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される２種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０５０６】
別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびリバビリンとともに投与される。別の具体的な実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンとともに投与される。
【０５０７】
別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される３種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０５０８】
一実施形態において、本発明の１種類以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウイルス複製阻害薬から選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウイルス複製阻害薬から選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０５０９】
一実施形態において、本発明の１種類以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウイルス複製阻害薬から選択される１種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物はリバビリンとともに投与される。
【０５１０】
一実施形態において、本発明の１種類以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウイルス複製阻害薬から選択される２種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０５１１】
別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療用薬剤とともに投与される。
【０５１２】
別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療用薬剤とともに投与され、さらなる治療用薬剤は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬およびウイルス複製阻害薬から選択される。
【０５１３】
さらに別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびウイルスプロテアーゼ阻害薬とともに投与される。
【０５１４】
別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶプロテアーゼ阻害薬とともに投与される。
【０５１５】
別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびボセプレビルまたはテラプレビルとともに投与される。
【０５１６】
さらなる実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶポリメラーゼ阻害薬とともに投与される。
【０５１７】
別の実施形態では、本発明の１種類以上の化合物は、ペグ化インターフェロンαおよびリバビリンとともに投与される。
【０５１８】
組成物および投与
その活性により、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体は、獣医学用およびヒト用の薬に有用である。上記のように、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体は、ＨＣＶ感染の治療または予防を必要とする患者におけるその治療または予防に有用である。
【０５１９】
患者に投与する場合、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体は、薬学的に許容され得る担体またはビヒクルを含む組成物の一成分として投与され得る。本発明は、有効量の少なくとも１種類の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、活性成分は、典型的には、意図される投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固形物充填型、半固形物充填型または液状物充填型のいずれか）、構成用粉末剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに対して適切に選択され、かつ、慣用的な製薬実務に整合する好適な担体物質との混合状態で投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、活性薬物成分は、任意の経口用の無毒性の薬学的に許容され得る不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液状形態）などと合わされ得る。固形形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を含む。散剤および錠剤は、約０．５〜約９５パーセントの本発明の組成物を含み得る。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固形投薬形態として使用され得る。
【０５２０】
さらに、所望される場合または必要な場合は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた混合物中に組み込まれ得る。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然および合成のゴム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスが挙げられる。滑沢剤の中でも、このような投薬形態における使用には、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられ得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアガムなどが挙げられる。また、適切な場合は、甘味剤およびフレーバー剤ならびに保存料を含めてもよい。
【０５２１】
液状形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられ、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液を含むものであり得る。
【０５２２】
また、液状形態の調製物としては、鼻腔内投与のための液剤も挙げられ得る。
【０５２３】
また、使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのための液状形態の調製物に変換されることが意図された固形形態の調製物も包含される。かかる液状形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【０５２４】
坐剤の調製には、まず、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターなど）を溶融させ、その内部に活性成分を攪拌によって均一に分散させる。次いで、溶融させた均一な混合物を簡便な大きさの鋳型内に注入し、放冷し、それにより固化させる。
【０５２５】
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、抗ウイルス活性など）を最適化するために、任意の１種類以上の成分または活性成分の速度制御放出をもたらすための徐放形態に製剤化してもよい。徐放に好適な投薬形態としては、活性成分が含浸された種々の崩壊速度の層または制御放出ポリマーマトリックスを含み、かかる含浸または封入多孔質ポリマーマトリックスを含む錠剤形態またはカプセル剤に成形された層錠剤が挙げられる。
【０５２６】
一実施形態において、１種類以上の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体は経口投与される。
【０５２７】
別の実施形態では、１種類以上の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体は静脈内投与される。
【０５２８】
一実施形態において、少なくとも１種類の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体を含む医薬調製物は単位投薬形態である。かかる形態では、調製物は、有効量の活性成分を含む単位用量に細分されている。
【０５２９】
組成物は、それぞれ慣用的な混合、造粒またはコーティング方法に従って調製され得、本発明の組成物は、一実施形態において、重量または容量基準で約０．１％〜約９９％の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体を含むものであり得る。種々の実施形態において、本発明の組成物は、一実施形態において、重量または容量基準で約１％〜約７０％または約５％〜約６０％の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体を含むものであり得る。
【０５３０】
調製物の単位用量中の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体の量は約１ｍｇ〜約２５００ｍｇの間で異なるかまたは調整され得る。種々の実施形態において、その量は約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１ｍｇ〜約１００ｍｇ、および１ｍｇ〜約１００ｍｇである。
【０５３１】
便宜上、所望により日投薬量の総量を分けて１日のうちで分割して投与してもよい。一実施形態では、日投薬量を１回で投与する。別の実施形態では、日投薬量の総量を、２４時間の間に２回の分割用量で投与する。別の実施形態では、日投薬量の総量を、２４時間の間に３回の分割用量で投与する。さらに別の実施形態では、日投薬量の総量を、２４時間の間に４回の分割用量で投与する。
【０５３２】
２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体の投与の量および頻度は、患者の年齢、症状および体格、ならびに治療対象の症状の重症度などの要素を考慮して担当医師の判断に従って調節される。一般的に、２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体の日投薬量の総量は、１日あたり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲であるが、治療標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変更が行われる。一実施形態において、投薬量は約１〜約２００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は約１０〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は約１００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は約５００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。
【０５３３】
本発明の組成物は、さらに、本明細書において上記のものから選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤を含むものであり得る。したがって、一実施形態において、本発明は、（ｉ）少なくとも１個の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体またはその薬学的に許容され得る塩；（ｉｉ）２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体ではない１種類以上のさらなる治療用薬剤；および（ｉｉｉ）薬学的に許容され得る担体を含む組成物であって、組成物中のこれらの量が一緒になってＨＣＶ感染の治療に有効である組成物を提供する。
【０５３４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む組成物を提供する。
【０５３５】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容され得る担体、ならびにＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群より選択される第２の治療用薬剤を含む組成物を提供する。
【０５３６】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容され得る担体、ならびに各々がＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群より独立して選択される２種類のさらなる治療用薬剤を含む組成物を提供する。
【０５３７】
キット
一態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも１種類の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体または前記化合物の薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容され得る担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
【０５３８】
別の態様において、本発明は、ある量の少なくとも１種類の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体または前記化合物の薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、ある量の上記の少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤を含むキットであって、２種類以上の活性成分の量によって所望の治療効果がもたらされるキットを提供する。一実施形態において、１種類以上の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体と１種類以上のさらなる治療用薬剤は同じ容器にて提供される。一実施形態では、１種類以上の２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体と１種類以上のさらなる治療用薬剤は別々の容器にて提供される。
【０５３９】
本発明は、本実施例に開示した具体的な実施形態に限定されず、本実施例は、本発明のいくつかの態様の例示であることを意図し、機能的に等価である任意の実施形態が本発明の範囲に含まれる。実際、本明細書に図示および記載したものに加え、本発明の種々の変形が当業者に自明となり、それらは添付の特許請求の範囲に含まれることを意図する。
【０５４０】
本明細書においていくつかの参考文献を挙げており、その全開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【配列表】
2014511875000001.app
【国際調査報告】
2014511875.tif 000203
2014511875.tif 000204