(57)【要約】  本発明は、塩基の存在下でかつ溶媒の不在下で、トリアルキルシリルハライドとＮ−アルキルアミドとからＮ−アルキル−Ｎ−トリアルキルシリルアミドを生産する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2014514298.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立してＣ１〜Ｃ６アルキルを表す）
の化合物を調製する方法であって、式
【化２】
2014514298.tif 000012
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記のように定義される）
の化合物を、式
【化３】
2014514298.tif 000013
（式中、Ｘはハロゲンを表し、かつＲ３、Ｒ４及びＲ５は上記のように定義される）
の化合物と有機塩基［ＯＢ］の存在下で反応させて、式Ｉの前記化合物とプロトン付加した有機塩基の塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−（式中、Ｘは上記のように定義される）とを形成し、かつ式Ｉの前記化合物をプロトン付加した有機塩基の前記塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−から分離することを含み、前記方法が式ＩＩの前記化合物、式ＩＩＩの前記化合物、前記有機塩基［ＯＢ］及び前記反応中に形成された反応生成物から本質的（少なくとも９０％）になる反応媒体中で実施され、かつ式ＩＩの前記化合物のモル当たり０．８〜４モルの前記有機塩基［ＯＢ］が使用される、方法。
【請求項２】
式ＩＩの前記化合物のモル当たり０．８〜２モルの前記有機塩基［ＯＢ］が使用される、より好ましくは式ＩＩの前記化合物のモル当たり約１モルの前記有機塩基［ＯＢ］が使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、同一であるか又は異なっていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルを表す、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、同一であるか又は異なっていてもよいＣ１又はＣ２アルキルを表す、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、同一である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、メチルを表す、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｘが塩素を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記有機塩基［ＯＢ］が、窒素を含有する有機塩基、好ましくはトリエチルアミンである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉの前記化合物が、前記有機塩基の前記塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−を沈殿させてろ過によって除去できるように、前記反応媒体へ［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−に対する反溶媒を添加することによって、前記有機塩基の前記塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−から分離される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記反溶媒が３５〜８０℃の範囲の沸点を有するアルカンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩの前記化合物を、式ＩＩの化合物／式ＩＩＩの化合物のモル比が１／５〜５／１、好ましくは１．５／１〜１／１であるようにして、式ＩＩＩの前記化合物と反応させる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩの前記化合物と式ＩＩＩの前記化合物との前記反応を２０〜５０℃の範囲の温度で実施する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ペプチド又はペプチド類似体を製造する方法であって、
請求項１〜１２のいずれか一項による式Ｉの化合物を調製することと、
式Ｉの前記化合物をアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体と反応させてペルシリル化したアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体を得ることと、
前記ペルシリル化したアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体を式
Ｙ−Ａ−ＣＯＯＨ      ＩＶ
（式中、Ｙがアミノ保護基であり、Ａがアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体の残基であり、かつＣＯＯＨが場合により活性化したカルボキシル基を表す）
の化合物と反応させることと
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１１年４月５日発行の欧州特許出願番号１１１６１１２２．４号明細書の優先権を主張し、この出願の全内容は全ての目的のために本明細書に参照として組み入れられる。
【０００２】
本発明はＮ−アルキル−Ｎ−トリアルキルシリルアミド類の調整方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｎ−アルキル−Ｎ−トリアルキルシリルアミド類は、ペプチド及びペプチド類似物の製造プロセスにおけるシリル化剤として特に有用である。詳細には、Ｎ−アルキル−Ｎ−トリアルキルシリルアミド類はアミノ酸類、ペプチド類又はペプチド類似物の製造におけるアミノ酸類、ペプチド類又はペプチド類似物用のシリル化剤として（例えば、欧州特許第２０６２９０９Ａ１号明細若しくは同第２０６０５８０Ａ１号明細書に記載のように）、又はシリル化の際にそれらの揮発性が高いことによる、例えばガスクロマトグラフィ向けの化合物類の誘導体化用に（米国特許第４４６７０３７号明細書に開示のように）、有用である。
【０００４】
Ｎ−アルキル−Ｎ−トリアルキルシリルアミド類の合成に関する様々な方法が既知であり、例えば、Ｔ．Ｒ．Ｂａｉｌｅｙにより、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２１，８１１−３１（２００５年）に要約されている。この文献には、アミドがＮａＨを用いて０℃で脱プロトン化され、続いて４℃で極性非プロトン溶媒中で（アセトアミド／ベンゼン１：１）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドで処理することによる２、２、２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アセトアミドの合成が開示されている。更に、Ｎ−メチルアセトアミドのシリル化を、無水ベンゼン中（無水のトルエン又はアセトニトリルで代用してよい）で窒素を含有する有機塩基としてトリエチルアミンを使用してトリメチルシリルクロリドと、０〜５℃で反応を実施することが開示されている。上記反応は、Ｍａｈｗｈｉｎｎｅｙ，Ｔ．Ｐ．及びＭａｄｓｏｎ，Ｍ．Ａ．により、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７，３３６（１９８２年）、及びｄｅ  Ｂｅｎｎｅｖｉｌｌｅ，Ｐ．Ｌ．及びＨｕｒｗｉｔｚ，Ｍ．Ｊ．により米国特許第２，８７６，２０９号明細書（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．５３，６７８１７（１９５９））に更に詳細に説明されている。
【０００５】
米国特許第４，４６７，０３７号明細書は、ガスクロマトグラフィによる分析のためのアミノ酸類のシリル化に関する。この文献の一実施例には、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．３モル）を、溶媒として約１０モルの量で使用されるトリエチルアミンの中に溶解されたＮ−メチルアセトアミド（１モル）と反応させることが開示される。反応混合物は室温で２４時間撹拌された後で、最終産物が単離される。
【０００６】
先行技術のこれらの全て方法は、反応生成物を溶解するために溶媒、例えばアセトニトリル／ベンゼン１：１，無水ベンゼン（又は無水のトルエン又はアセトニトリル）又はトリエチルアミンを使用していることに共通点がある。これらの溶媒は生成物を単離するためにそのプロセスのある時点で除去される必要がある。溶媒の使用はコスト及び環境の負荷で害されるのが通常である。更に、所望する生成物と使用された溶媒の両沸点が十分に違っていない場合には、蒸留による分離は所望の生成物の単離を更に複雑にすることがある。
【０００７】
Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミドに対する別の取組方法において、欧州特許第００２１２３８号明細書では、Ｎ−メチルアセトアミドをＮ−トリメチルシリルイミダゾールと共に１３ミリバールで沸騰するまで直接的に加熱する。このプロセスの温度は１２０〜１７０℃の間であり、反応生成物は８時間にわたって連続的に取り出される。得られたＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミドは、続いて分別蒸留によって更に精製される。この方法では、プロセスから得られたイミダゾールを回収し、そのイミダゾールを例えば、ヘキサメチルジシラザンを使用して再度Ｎ−トリメチルシリルイミダゾールに転換する場合でさえもコスト高になる、Ｎ−トリメチルシリルイミダゾールを必要とする。その上、その方法は長い反応時間を必要とし、このことは不利益である。その他に、そのような低圧を工業的規模で実施するのが難しく、またその方法で得られたイミダゾールを含む反応容器を清浄化することがイミダゾールの融点が高い（８６〜９０℃）ことにより阻害される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
先行技術の不利益を有さないＮ−アルキル−Ｎ−トリアルキルシリルアミドを生産する方法の必要性がある。具体的には、その生産方法は、工業的規模においても、短い反応時間及び低い反応温度を維持しながら、経済的で、環境にやさしく、できるだけ少ない工程を使用し、良好な収率で十分な純度でＮ−アルキル−Ｎ−トリアルキルシリルアミド類を得ることができる必要がある。
【０００９】
これらの課題を解決するために、本発明は請求項に定義されるような方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
式Ｉ
【化１】
2014514298.tif 000002
（式中、Ｒ１からＲ５はお互いに独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）
のＮ−アルキル−Ｎ−トリアルキルシリルアミドを、効率的で経済的な工業的規模の合成方法が見出された。生産性及び純度の観点から良好な結果を可能にするものは、式ＩＩ
【化２】
2014514298.tif 000003
のＮ−アルキルアミドを、式ＩＩＩ
【化３】
2014514298.tif 000004
（式中、Ｘは本明細書において［ＯＢ］で示される有機塩基の存在下ではハロゲンを表す）
の化合物と反応させるときに実施できる。本発明の方法は、Ｎ−アルキル−Ｎ−トリアルキルシリルアミドの合成用によく知られ高価でない式ＩＩＩのトリアルキルシリルハライドを使用し、少しの溶媒も必要としない。従ってＮ−アルキル−Ｎ−トリアルキルシリルアミドの合成は、少なくとも９０％の反応媒体が式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、有機塩基［ＯＢ］及び反応中に形成された反応生成物からなる反応媒体中で実施される。好ましくは、少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９８％の反応媒体が式ＩＩの化合物、式ＩＩの化合物、有機塩基［ＯＢ］及び反応中に形成された反応生成物からなる。最も好ましくは、反応媒体は全面的に上記の構成成分（及びこれら化合物の通常の不純物及び副生物）からなる。先行技術の方法とは違って、本発明の方法では溶媒は使用されない。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書では、特段に明記されていない又は特定の文脈中で当業者に明確でない場合には、「部」及び「％」は重量基準による重量である。
【００１２】
従って、本発明の方法は、式Ｉ
【化４】
2014514298.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立してＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わす）
の化合物を調製する方法であって、式ＩＩ
【化５】
2014514298.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記のように定義される）
の化合物を、式ＩＩＩ
【化６】
2014514298.tif 000007
（式中、Ｘはハロゲンを表し、かつＲ３、Ｒ４及びＲ５は上記のように定義される）
の化合物と、有機塩基［ＯＢ］の存在下で反応させて、式Ｉの化合物及びプロトン付加した有機塩基塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−（式中、Ｘは上記のように定義される）を形成することを含む方法であり、かつ式Ｉの化合物をプロトン付加した有機塩基塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−から分離することを含む。ここでこの方法は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、有機塩基［ＯＢ］及び反応中に形成された反応生成物、から本質的に（少なくとも９０％が）なる反応媒体中で実施され、かつ式ＩＩのモル当たり０．８〜４モルの有機塩基［ＯＢ］が使用される。
【００１３】
本発明によると、有機塩基［ＯＢ］は、式ＩＩ
【化７】
2014514298.tif 000008
の化合物の脱プロトン化を促進し、次いで式ＩＩＩの化合物からのＸ−アニオンと塩を形成する。従って（有機塩基［ＯＢ］が反応構成成分に対する溶媒として使用されるそれら従来技術の方法のような）大過剰の有機塩基［ＯＢ］を使用する必要がない。それとは反対に、過剰の塩基を反応の後で除去する必要があり、このためその方法はより経済的でなくかつ環境に優しくなくなるので、塩基を大過剰で使用しないことが好適である。実用上の見地から、式ＩＩの化合物のモル当たり４モル以下の有機塩基［ＯＢ］が使用される。好適には式ＩＩの化合物のモル当たり０．８〜２モルの有機塩基［ＯＢ］が使用され、更に好適には式ＩＩの化合物のモル当たり０．９〜１．５モル、かつ最も好適には約１モルの有機塩基［ＯＢ］が使用される。
【００１４】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は互いに独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであり、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、更に好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキルである。「アルキル」は直鎖又は分岐鎖又は環式であることができ、炭素原子の数は分岐鎖及び環式の基を可能にするものである。置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一であっても異なっていてもよい。本発明の特に好ましい実施形態における実施形態では、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一であり、最も好ましくはメチルである。
【００１５】
本発明では、式ＩＩＩの化合物により、式ＩＩの化合物を置換反応させて式ＩＩの化合物の中に水素原子の代わりに導入されるシリル基が提供され、式Ｉの化合物が形成される。式ＩＩＩの化合物中のＸは脱離基であり、ハロゲン元素、好ましくは塩素を表す。
【００１６】
有機塩基［ＯＢ］が反応中に存在し、置換可能な水素原子を含有する式ＩＩの化合物とハロゲン元素を表す脱離基Ｘを含有する式ＩＩＩの化合物との間の反応で遊離されるハロゲン化水素を受容し、かつ対応する塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−を形成する。窒素を含有する有機塩基が有機塩基［ＯＢ］として好適である。窒素を含有する有機塩基は当業者に広く知られていて、各種の教科書に説明されている。窒素を含有する有機塩基は、例えば、式
【化８】
2014514298.tif 000009
（式中、Ｒ６〜Ｒ８のそれぞれは、通常１０個未満の炭素原子の炭化水素基を表し、直鎖、分岐鎖、又は環式のアルキルなどであり、同一であるか又は異なっている）
の化合物である。当然、Ｒ６〜Ｒ８の残基のうち２つが共に結合して好ましくは３〜１０個の、もっと好ましくは４〜８個の炭素原子の環状構造を、炭素原子が結合した窒素原子を有して形成することが可能である。
【００１７】
残基Ｒ６〜Ｒ８はヘテロ原子、例えば１又は２個の酸素原子を含有することができる。好適には残基Ｒ６〜Ｒ８はヘテロ原子を一つも含有しない。好適な有機塩基［ＯＢ］の実例は、ジシクロヘキシルメチルアミン及びジシクロヘキシルエチルアミンである。好ましくは残基Ｒ６〜Ｒ８はＣ１〜Ｃ４アルキルで、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びトリブチルアミンで代表する。更なる例にはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びＮ−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンである。トリエチルアミンが特に好適である。或いは、残基Ｒ６〜Ｒ８の中の一つ又は数個は好ましくは１０個未満の炭素原子を有するアリール又はヘテロアリールを表しても良い。窒素を含有する有機塩基は本発明では、例えば、少なくとも１個の窒素原子を含有する５〜７員環であって１個又は複数の環窒素が未置換又はＣ１〜１２アルキル基で置換された、窒素を含有する複素環をも表すことができ、例えば、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、イミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、又はピリミジンである。窒素を含有する複素環は、多環式であることも可能であり、例えば、アザ−及びジアザ−ビシクロオクタン類、同ノナン類、同ウンデカン類及びそれらの不飽和誘導体、例えば、１、８−ジアザビシクロ［５、４、０］ウンデセ−７−エンである。一般に、２０個以下の炭素原子を含む窒素を含有する有機塩基が好適である。異なった有機塩基の混合物も使用でき、同様に有機塩基［ＯＢ］として表される。
【００１８】
本発明による反応の間には、上記で定義されたプロトン付加した有機塩基［ＯＢ］Ｈ＋と脱離基Ｘから得られるアニオンとの間で塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−が形成される。この塩は反応媒体から分離でき、本発明の方法によりこの塩の容易な除去が可能であることが本発明特有の利点である。本発明の特別に好まれる実施形態では、塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−が、反応媒体に反溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）を添加することによって反応媒体から沈殿される。
【００１９】
反溶媒は特に制限されないが、反溶媒が反応媒体の成分に対して当然不活性であり、塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−が反溶媒中に可溶性でないことが必要である。沈殿した塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−を除去した後の残留混合物から反溶媒の分離が容易にできるように、式Ｉの最終反応生成物の沸点とは十分に異なった沸点を有する反溶媒を用いることが好適である。従って特に好適な反溶媒は、３５〜１００℃の範囲、更に好ましくは３５〜８０℃の範囲の沸点を有する有機化合物である。
【００２０】
殆どの場合、非極性の有機化合物が反溶媒として特別に有用であり、上記の範囲の沸点を有するアルカンが特に好適であることが示されている。本発明によると、反溶媒は好適にはペンタン又はヘキサンである。ヘキサンが最も好適である。しかしながら上記に示したような沸点を有するその他の非極性有機溶媒も使用でき、特に上記で定義されたような沸点を有する有機化合物が有用である。１種の反溶媒とは別に、異なった反溶媒の混合物も使用でき、異なった反溶媒の混合物も本明細書では反溶媒として表される。
【００２１】
塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−の沈殿のために反応媒体に添加される反溶媒の量は、特に限定されない。しかしながら、当然の経済的理由のために反溶媒の量はできるだけ低く保たれるべきであり、一般的には反応媒体の部数当たり１部又はそれより少ない反溶媒を使用することが十分であるが、必要であれば、より多い又はより少ない反溶媒を使用することが十分可能である。
【００２２】
上記の利点以外に、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させる際の溶媒の不使用及び塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−の沈殿用に添加させる比較的少量の反溶媒によって、先行技術に説明されている方法よりも小さい容器の中でＮ−アルキル−Ｎ−トリアルキルシリルアミドの調製のための新規方法を実施することができる。このことは優れた生産性を有する工業的方法に特に好都合である。
【００２３】
式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物との反応のためには、その反応が急速に進行し発熱することもあるので、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩの化合物及び有機塩基［ＯＢ］にゆっくり添加されることが好ましい。また式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物及び有機塩基［ＯＢ］を入れた容器にゆっくり添加することも可能である。有機塩基［ＯＢ］を、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物のうちの一方と共に、もう一方の化合物が添加されることになる反応容器中に予め投入しておくことは、添加されるものの容積を低減するのに好ましいが、必須ではない。温度の適正な制御は、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物と有機塩基［ＯＢ］とを一緒にゆっくり添加すれば容易になる。式ＩＩ及びＩＩＩの化合物と有機塩基［ＯＢ］との特定の実施形態に応じて、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物は有機塩基［ＯＢ］と直接に混合するか、または式ＩＩ及びＩＩＩの化合物と有機塩基［ＯＢ］とを任意の可能な順番および添加速度で組み合わせることもできる。
【００２４】
本発明のプロセスを無水の条件で実施することが好ましい。
【００２５】
全ての構成成分を組み合わせた後で、反応はその後好ましくは約３時間まで、より好ましくは約２時間まで、最も好ましくは約１時間まで進行するようにしておく。その提示した期間の後では反応は十分に完結したと考えられ、所望の生成物の良好な収率と時間効率の良いプロセスとが両立される。式ＩＩ及びＩＩＩの化合物と有機塩基［ＯＢ］との特定の実施形態に応じて、反応時間は１時間よりもっと短くもでき、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物及び有機塩基が共に加え終わってからその反応媒体を直接的に反応させることも可能である。
【００２６】
反応の好ましい温度は１０〜５０℃であり、より好ましくは２０〜５０℃であり、特別に好ましくは約３０℃の温度である。式ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物並びに有機塩基［ＯＢ］が液体である反応温度が更に好ましい。
【００２７】
反応が進行する指示された期間の後に反応媒体は冷却され、それにより反応が停止されることが好ましい。冷却により望ましくない副生物の形成及び所望生成物の品質低下をも回避できる。更に冷却により上記のようにプロトン付加した有機塩基と脱離基由来のアニオンとの間で形成される塩の沈殿を促進することができる。反応媒体は好ましくは１０℃以下に、更に好ましくは５℃以下に冷却される。通常反応媒体は０〜５℃に冷却される。反溶媒の添加の後に沈殿によって塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−が除去される場合、反応を停止させるために反応媒体を冷却した後に反応媒体に反溶媒を添加することが好適である。
【００２８】
反溶媒を添加してから、通常、塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−は直ちに沈殿するが、必要であれば、反溶媒を含有するその混合物を塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−の沈殿を促進するために更に冷却し、撹拌し又は幾らかの追加時間内で維持することができる。
【００２９】
沈殿した塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−は、好ましくはろ過分離され、ろ過ケークは場合により反溶媒で洗浄される。洗浄用に使用される反溶媒は、塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−の沈殿用に使用される反溶媒と同じでも異なっていてもよい。洗浄用に使用される反溶媒の量は、良好な収率を維持しながら結果として十分な純度の生成物を得るようにできるだけ少なくするべきである。
【００３０】
塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−を除去した後で（好ましくは沈殿及びろ過によって）、式Ｉの生成物は通常蒸留によって回収される。特に好ましくは減圧下での分別蒸留である。沈殿及び塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−の洗浄の間に使用された反溶剤の沸点が、式Ｉの所望の化合物の沸点より十分低い場合には、反溶媒を揮散除去した後で残留混合物を更なる精製にかけることが好ましい。
【００３１】
代替の実施形態では、塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−を溶媒の添加によって沈殿させないで、塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−を未だ含んでいる反応媒体が直接的に分別蒸留にかけられる。しかしながら、この実施形態では反溶媒の使用を省略することができるが、一般的にもし塩［ＯＢ］Ｈ＋Ｘ−が最初に除去され（好ましくは沈殿及びろ過によって）、その後に所望の生成物が残渣混合物から分別蒸留によって単離されると、所望の生成物の純度及び収率は向上する。
【００３２】
本発明によるプロセスの間に使用される異なった化合物の量に関しては、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と、好ましくは式ＩＩ／式ＩＩＩの化合物のモル比が１／５〜５／１、好ましくは１．５／１〜１／１で反応させる。好ましくは約等モル量の式ＩＩＩの化合物及び有機塩基［ＯＢ］が使用される。
【００３３】
本発明の別の態様は、ペプチド又はペプチド類似体の製造方法に関し、第１の工程は、式Ｉ
【化９】
2014514298.tif 000010
の化合物が上記のように生成され、かつその後の工程において、ペルシリル化されたアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体を得るために、この化合物をアミノ酸、ペプチド、又はペプチド類似体と更に反応させ、次いでそれらを、式ＩＶ
Ｙ−Ａ−ＣＯＯＨ      ＩＶ
（式中、Ｙはアミノ保護基であり、Ａはアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体の残基であり、ＣＯＯＨは場合により活性化されたカルボキシル基を表す）
の化合物と更に反応させる。
【００３４】
ペルシリル化したアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体を得るために、上記で定義した式Ｉの化合物を、ペプチド又はペプチド類似体（以下では時にはペプチド（類似体）として一緒に示す）又はアミノ酸と反応させ、さらにそのペルシリル化したアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体を、式ＩＶ
Ｙ−Ａ−ＣＯＯＨ      ＩＶ
（式中、Ｙはアミノ保護基であり、Ａはアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体の残基であり、ＣＯＯＨは場合によって活性化されたカルボキシル基を表す）
と反応させる方法は、先行技術において知られている。これに関連して、例えば欧州特許第２０６０５８０Ａ１号明細書又は米国特許第２０１０／０２９８５３７Ａ１号明細書が参照することができ、それらは上記プロセスを明確に開示している。プロセス内容、例えばプロセス条件、溶媒などに関するこれらの文献の開示が以下のように明確に言及されている。文献では、上記のように式Ｉの化合物はペルシリル化したアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体の調製に使用され、かつそのようなペリシリル化したアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体を式ＩＶの化合物と反応させる。欧州特許第２０６０５８０Ａ１号明細書及び米国特許第２０１０／０２９８５３７Ａ１号明細書の開示は参照によって本明細書に組み入れられる。
【００３５】
更に、式ＩＶの化合物、並びに残基Ｙ及びＡの好適な定義、並びに式ＩＶの場合により活性化された残基ＣＯＯＨの実例も同様にこれらの文献に開示され、かつ再び、残基Ｙ、Ａ及び場合により活性化されているカルボキシル基ＣＯＯＨの対応する好適な実施形態に関するこれらの文献が明確に参照される。
【００３６】
特に好適なプロセスは、Ｘが欧州特許第２０６０５８０Ａ１号明細書の段落［００２５］及び［００２６］に定義されるような場合であり、Ａは好ましくは、欧州特許第２０６０５８０Ａ１号の段落［０００８］、［０００９］、［００１０］、［００１１］及び［００１２］に定義されるように４〜１５のアミノ酸で構成され、かつ場合により活性化されているカルボキシル基は、欧州特許第２０６０５８０Ａ１号明細書の段落［００２８］及び［００２９］におけるように定義される。
【００３７】
欧州特許第２０６０５８０Ａ１号明細書又は米国特許第２０１０／０２９８５３７Ａ１号明細書に記述されるように、４〜１５のアミノ酸を含有するペルシリル化されたペプチド及びペプチド類似体に加えて、１５アミノ酸より多いものを含む、単一のアミノ酸、アミノ酸の２量体若しくは３量体、又はペプチド若しくはペプチド類似体のペルシリル化が、同様に式Ｉの化合物を使用して可能であり、続いてそのようなペシリル化した誘導体を、Ａがアミノ酸又はペプチド（類似体）の残基である式ＩＶの化合物と反応させることが可能である。
【００３８】
従って本発明はまた、加工方法をも提供し、その方法は、ａ）上記のように式Ｉの化合物を調製すること、ｂ）その式Ｉの化合物をアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体と反応させて、ペルシリル化したアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体を得ること、及びｃ）そのペシリル化したアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体を、式
Ｙ−Ａ−ＣＯＯＨ      ＩＶ
（式中、Ｙはアミノ酸保護基であり、Ａはアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体であり、ＣＯＯＨは場合により活性化されたカルボキシル基を表す）
の化合物と反応させることを含む。
【００３９】
この方法の工程ａ）は、上記及び下記に説明するような本発明の方法である。
【００４０】
工程ｂ）では、ペシリル化したアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体は、対応するアミノ酸又はペプチド（類似体）と調製された式Ｉの化合物との、好ましくは有機溶媒中での、反応によるシリル化によって得られる。ペルシリル化したアミノ酸又はペプチド（類似体）は単離でき、必要であれば精製できる。しかしながら、ペリシリル化したアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体をインサイチュで使用すること、例えば、ペルシリル化したアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体を含有する溶液を、場合により活性化された式（ＩＶ）の化合物を含有する溶液と組み合わせることによって使用することが好適である（工程ｃ）。
【００４１】
工程ｂ）の反応では、シリル化される官能基のモル量に対して、一般的に０．５〜５、好ましくは０．７〜２、より好ましくは約１又は１〜１．５モル当量の式Ｉの化合物が使用される。シリル化される官能基のモル量に対して２〜４モル当量の式Ｉの化合物も使用できる。「シリル化される官能基」は、特に式Ｉと反応する活性水素原子を有する基を表し、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基又はカルボキシル基であると理解される。
【００４２】
「ペルシリル化した」は、式Ｉの化合物と反応することができる活性水素原子を有する基が十分にシリル化されてカップリング工程ｃ）のための同種の反応媒体が確実に得られるアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体を特に表すことを意図すると理解されている。
【００４３】
本発明による方法の加工工程は、液相で実施される。
【００４４】
そのシリル化が溶媒の存在下で実施される際に、前記溶媒は好ましくは極性有機溶媒、より好ましくは極性非プロトン性有機溶媒である。アミド型の有機溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、又は特にＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドがとりわけ好適である。
【００４５】
別の実施形態では、シリル化は、式Ｉの化合物及びアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体から本質的になる液体シリル化媒体中で実施される。
【００４６】
以降の実施例は本発明を例示することを意図するが、本発明を限定することは意図していない。
【実施例】
【００４７】
実施例１
反応器内に１９００ｋｇのトリエチルアミン及び１５１０ｋｇのＮ−メチルアセトアミドを投入し、混ぜ合わせた。温度を約３０℃に維持し、トリエチルアミンとＮ−メチルアセトアミドとの混合物に２０４０ｋｇのトリメチルシリルクロリドを１５０〜２５０Ｌ／ｈの速度で添加した。次いで反応をトリメチルシリルクロリドの添加終了後１時間進行させた。次に反応媒体を０〜５℃に冷却し、反応媒体に３３０８Ｌのヘキサンを添加した。混合物をろ過し塩酸トリエチルアミンの沈殿物を除去した。得られたろ過ケークを３１３８Ｌのヘキサンで１回洗浄し、１５６９Ｌのヘキサンで再度洗浄した。ろ液及び洗浄液を組み合わせ、低沸点ヘキサンを揮散除去した。ヘキサンを揮散除去した後の混合物は約７５％のＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド、約２０％のＮ−メチルアセトアミド、及び約３％のトリエチルアミンを含んだ。トリメチルシリルクロリドの加水分解によって形成された若干のヘキサメチルジシロキサンも存在した。純粋の最終生成物を得るために次に粗残渣を減圧下の分別蒸留にかけて、収率７０％で純度９９％の最終生成物を得た。
【国際調査報告】
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