(57)【要約】  二環式複素環化合物および治療法におけるその使用  本発明は、式（Ｉ）：2014511898.tif 000095（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ａ、Ｗ、ＵおよびＶは、本明細書で定義されるようなものである）の二環式複素環化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩またはその溶媒和物、前記化合物を含む医薬組成物、およびがんなどの疾患の治療における前記化合物の使用に関する。
2014511898.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１:
【化１】
2014511898.tif 000085
の化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物であり；ここで
Ａは、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｗは、ＣＲ６またはＮから選択され；
Ｕは、存在しないか、ＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯから選択され；
Ｖは、ＣＲ４Ｒ４’およびＮＲ５から選択され、ここでＵがＮＨ、ＳまたはＯの場合、ＶはＣＲ４Ｒ４’でなければならず；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８シクロアルケニルは１つ以上のＲａ基で置換されていてもよく；
Ｒａは、ハロゲン、−ＯＨおよびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよび−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｎ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｚ、および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、ここで前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、また前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｃ基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｎ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｚ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙおよび−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選ばれる、
またはＲ４およびＲ４‘基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜１０員飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリル基を形成することができ、
ここで前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｃで置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｎ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｚ、および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、ここで前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｃ基で置換されていてもよく;
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシから選択され;
Ｒｂはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルおよびヘテロシクリル基は１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよく；
Ｒｃはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙおよび−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２基から選ばれ、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよく；
Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、１つ以上のハロで置換されていてもよいＣ１−６アルカノール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑおよび−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑを表し、窒素または炭素あるいはリンまたはケイ素原子に結合している場合、ＲｘおよびＲｙは、Ｏ、Ｎ、Ｓおよび酸化型のＮまたはＳから選択される１つまたは２つの追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員の環を形成してもよく；
ＹおよびＺはそれぞれ、結合、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−、−ＮＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ−、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−および−Ｓ（Ｏ）ｑ−から選択され;
ｓは０〜４の整数をそれぞれ表し；
ｎは１〜４の整数をそれぞれ表し；
ｑは０〜２の整数を表し；
ｍは１〜２の整数を表す、
式（Ｉ）の化合物あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ａ−ＷがＣＨ−ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＵがＮＨまたはＯである場合、ＶがＣＲ４Ｒ４’であり、Ｕが存在しないかＣＨ２である場合、ＶがＮＲ５である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｕが、ＣＨ２、ＮＨまたはＯから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＵがＯであり、ＶがＣＲ４Ｒ４’である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が非置換メチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が非置換メチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｎ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｚ、および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、ここで前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｃ基で置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｃ１−８アルキル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、および−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）基から選択され、ここで前記Ｃ１−８アルキル基は１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｃ基で置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。ある実施形態において、Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、および−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）基から選択され、ここで前記Ｃ１−８アルキル基は１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｃ基で置換されていてもよく、ＹおよびＺはそれぞれ、結合および−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−から選ばれる。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｃ１−８アルキルおよび−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され、ここで前記カルボシクリル基は１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｃ基で置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がフェニルであり、ここで前記フェニル基は１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｃ基で置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、および−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）から選択され、ここで前記Ｃ１−８アルキルは１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｃ基で置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、および−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル基は１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、前記カルボシクリル基は１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｃ基で置換されていてもよく、Ｙは結合および−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４およびＲ４’はいずれもＣ１−６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキル基は１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４およびＲ４’が、それらが結合している炭素原子と共に３〜１０員カルボシクリルまたはヘテロシクリル基を形成し、ここで前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｃ基で置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４およびＲ４’が、それらが結合している炭素原子と共に３〜６員非芳香族カルボシクリル基を形成し、または８〜１０員芳香族カルボシクリル基を形成し、ここで前記カルボシクリル基は１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｃ基で置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−６カルボシクリル、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−Ｃ３−６カルボシクリル、３〜６員ヘテロシクリル、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−（３〜６員ヘテロシクリル）から選択され、ここで前記Ｃ１−８アルキル基は１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｃ基で置換されていてもよい、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＹまたはＺがそれぞれ、結合および−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑからそれぞれ選ばれるＲｂまたはＲｃで置換されていてもよい、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉｃ）：
【化２】
2014511898.tif 000086
の化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の化合物から選択される、または以下の化合物の１つである、請求項１に記載の化合物、あるいは、その互変異性体や立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、または溶媒和物；
Ｎ−［３−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［４’−（４−クロロフェニル）−３’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［４’−（４−クロロフェニル）−３’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，２’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［４’−（４−クロロフェニル）−３’−オキソ−１，３，３’，４’−テトラヒドロスピロ［インデン−２，２’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−ベンジル−１−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−３−イソブチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［３−メチル−３−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジル−２−オキソ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（２−オキソ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（２−オキソ−１，３−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１，３−ビス−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１，３−ビス−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（２−オキソ−１−フェニル−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３−（１，３−ジメチル−ブチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−３−（１，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−３−（１−シクロブチル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−１−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−３−（１，３，３−トリメチル−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−３−チアゾール−４−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−３−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチルメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピオンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−プロピオンアミド塩酸塩；および
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−プロピオンアミド（２，３，３，３−ｄ４）塩酸塩。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
１つ以上の治療薬とともに、請求項１〜２１のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
治療法に用いる、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰなどのＩＡＰが仲介する病態または病状の予防または治療に用いる、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰなどのＩＡＰを過剰発現する病態または病状の予防または治療に用いる、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
本明細書に記載される病態または病状の予防または治療に用いる、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
がんの予防または治療に用いる、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
１つ以上（例えば１つまたは２つ）の他の治療薬（例えば抗がん剤）と組み合わせられた、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３０】
がんの予防または治療などの治療法に用いる、１つ以上（例えば１つまたは２つ）の他の治療薬（例えば抗がん剤）と組み合わせられた、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３１】
請求項１〜２１のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって：
（ａ）（ｉ）式（ＩＩ）：
【化３】
2014511898.tif 000087
（式中Ａ，Ｕ，Ｖ，ＷおよびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について先に定義されているようなものであり、ＬＧは、トリフラート基またはＣｌ，Ｂｒ，Ｉのようなハロゲン原子などの好適な保護基を表す）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2014511898.tif 000088
（式中Ｒ１およびＲ２は、請求項１から２０の何れかに定義されるようなものであり、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル（ｔＢｏｃ）などの好適な保護基を表す）の化合物と、例えば遷移金属（例えばＰｄまたはＣｕ）カップリングを用いて反応させ、次にＰＧ保護基を除去するのに好適な脱保護反応を行うこと；または
（ｉｉ） 式（ＩＶ）：
【化５】
2014511898.tif 000089
（式中Ａ，Ｕ，Ｖ，ＷおよびＲ３は、請求項１から２０の何れかに定義されるようなものである）の化合物を、式（Ｖ）：
【化６】
2014511898.tif 000090
（式中Ｒ１およびＲ２は、請求項１から２０の何れかに定義されるようなものであり、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔＢｏｃ）などの好適な保護基を表す）の化合物と、例えば標準的なアミドカップリングを用いて反応させ、次にＰＧ保護基を除去するのに好適な脱保護反応を行うこと；または
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）：
【化７】
2014511898.tif 000091
（式中、Ａ、Ｗ、およびＲ３は、請求項１から２０の何れかに定義されるようなものであり、Ｇは、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、または−ＣＨ２ＮＨ２であり、ＬＧは、トリフラート基またはＣｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン原子などの適切な脱離基を表す）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2014511898.tif 000092
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から２０の何れかに定義されるようなものであり、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔＢｏｃ）等の好適な保護基を表す）の化合物と、例えば、遷移金属（ＰｄまたはＣｕ）カップリングを用いて反応させ、次に、ＰＧ保護基を除去するのに好適な脱保護反応を行い、次に第２環を合成することによって、ＵまたはＶのうちの少なくとも１つが炭素ではない式（Ｉ）の化合物を合成可能とすること；または
（ｉｖ）式（ＶＩＩ）：
【化９】
2014511898.tif 000093
（式中、Ａ、Ｗ、Ｒ３は、請求項１から２０の何れかに定義されるようなものであり、Ｇは、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、または−ＣＨ２ＮＨ２である）の化合物を、式（Ｖ）：
【化１０】
2014511898.tif 000094
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から２０の何れかに記載されるようなものであり、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔＢｏｃ）等の好適な保護基を表す）の化合物と、例えば、標準的なアミドカップリングを用いて反応させ、次に、ＰＧ保護基を除去するのに好適な脱保護反応を行い、次に、第２環を合成することによって、ＵまたはＶのうちの少なくとも１つが炭素ではない式（Ｉ）の化合物を合成可能とすること；および／または
（ｂ）式（Ｉ）の化合物の保護誘導体を脱保護すること；および／または
（ｃ）式（Ｉ）の化合物またはその保護誘導体を、さらなる式（Ｉ）の化合物またはその保護誘導体へ相互変換すること；および
（ｄ）場合によっては、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を形成すること
を含むプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規二環式複素環化合物、当該化合物を含む医薬組成物、およびがんなどの疾患の治療における当該化合物の使用に関する。
【関連出願】
【０００２】
本出願は、２０１１年４月２１日に出願された米国仮特許出願番号第６１／４７７，７１８号および２０１１年４月２１日に出願された英国特許出願番号第１１０６８１４．５号に関連し、両出願の全内容が本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００３】
ＩＡＰファミリー
アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）のファミリーはＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＮＡＩＰ、ＩＬＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、サバイビンおよびＢＲＵＣＥ（アポロンとしても知られる）という８つのメンバーからなる。ＩＡＰファミリーのメンバーは、その８つのメンバーすべての明確な役割はいまだ完全に明らかになってはいないが、アポトーシス性酵素であるカスパーゼファミリーのメンバーを直接阻害する能力によってプログラム細胞死を阻害することが示されている。ＩＡＰファミリーのメンバーすべてに共通する構造的特徴は、バキュロウイルスＩＡＰ反復（ＢＩＲ）ドメインと呼ばれる７０アミノ酸以下の亜鉛結合折り畳みであり、これは１〜３コピー存在する。
【０００４】
ＩＡＰおよび他のタンパク質との相互作用の多くは、ＢＩＲドメイン表面の溝が仲介する。ＢＩＲドメインは、ペプチド結合特異性によって分類され得る。ＢＩＲドメインには３種類ある。タイプＩＩＩドメイン（３位（Ｐ３）のプロリンに対する特異性によりカスパーゼ（およびカスパーゼ様）ペプチドに結合できる；例えばＸＩＡＰ  ＢＩＲ３）、タイプＩＩドメイン（タイプＩＩＩドメインに似ているがプロリン要求性はない；例えばＸＩＡＰ  ＢＩＲ２）、およびタイプＩドメイン（カスパーゼまたは類似のペプチドには結合しない；例えばＸＩＡＰ  ＢＩＲ１）である（エッケルマン（Eckelman）ら、『セル・デス・アンド・ディファレンシエーション（Cell Death and Differentiation）』２００８年；１５巻：９２０〜９２８頁）。ＢＩＲはＺｎが配位した小さい（７０アミノ酸以下）ドメインであり、様々なタンパク質がＮ末端を用いてＢＩＲドメインの溝と相互作用する。ＢＩＲアンタゴニストは、カスパーゼがＢＩＲと結合するのを妨げ、したがって、カスパーゼ活性が上昇し、これによりＩＡＰの自己ユビキチン化およびプロテアソーム分解が誘導される。
【０００５】
腎臓癌、黒色素細胞腫、結腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、および前立腺癌を含む多くのがんにおいて、ＩＡＰが過剰発現しており（タム（Tamm）ら、『クリニカル・キャンサー・リサーチ（Clin. Cancer Research）』２０００年；６巻（５）：１７９６〜８０３頁）、腫瘍の増殖、病因、および化学療法や放射線療法に対する抵抗性に関与していると考えられている（タム（Tamm）２０００年）。
【０００６】
ＸＩＡＰ
ＸＩＡＰは、３つのＢＩＲドメインを有する５７ｋＤａのタンパク質であり、その第２および第３のドメインはカスパーゼおよびＲＩＮＧ型ジンクフィンガー（Ｅ３リガーゼ）と結合する。ＸＩＡＰは、ＴＡＫ１および銅の恒常性に関係する補因子であるＴＡＢ１、ＭＵＲＲ１などのライゲーション基質（バースタイン（Burstein）ら、『ヨーロピアン・モレキュラー・バイオロジー・オーガニゼーション（EMBO）』２００４年；第２３巻：２４４〜２５４頁）、カスパーゼの第２ミトコンドリア由来アクチベータ（ＳＭＡＣ）などの内在性阻害剤、およびＭＡＧＥ−Ｄ１、ＮＲＡＧＥなどの機能があまり明確でないタンパク質など、カスパーゼ以外にもいくつかのタンパク質と結合する（ジョーダン（Jordan）ら、『ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biol. Chem.）』２００１年；２７６巻：３９９８５〜３９９８９頁）。
【０００７】
ＢＩＲ３ドメインは、ミトコンドリアのカスパーゼ活性化経路におけるアピカルカスパーゼであるカスパーゼ−９に結合し、これを阻害する。ＢＩＲ３ドメイン表面の溝は、カスパーゼ−９の小サブユニットのＮ−末端と相互作用し、カスパーゼ９を、活性をもたない活性部位を有する不活性な単量体型に固定する（塩崎（Shiozaki）ら、『モレキュラー・セル』（Mol. Cell）２００３年；１１巻：５１９〜５２７頁）。
【０００８】
ＸＩＡＰはまた、カスパーゼへの結合だけでなく、他の機構によってもアポトーシスを阻害する。ＸＩＡＰは、ＴＡＫ１キナーゼおよびＪＮＫおよびＭＡＰＫシグナル伝達経路を活性化するＴＡＢ１と複合体を形成し、次にＮＦκＢを活性化する（サンナ（Sanna）ら、『モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Mol Cell Biol）』２００２年；２２巻：１７５４〜１７６６頁）。ＸＩＡＰはまた、ＮＦκＢの核への移行およびＩκＢの分解を促進することでＮＦκＢを活性化する（ホッファー−ワルビネク（Hofer-Warbinek）ら、『ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biol. Chem.）』２０００年；２７５巻：２２０６４〜２２０６８頁、レヴカウ（Levkau）ら、『サーキュレーション・リサーチ（Circ. Res.）』２００１年；８８巻：２８２〜２９０頁）。
【０００９】
ＸＩＡＰをトランスフェクトされた細胞は、様々なアポトーシス刺激に対してプログラム細胞死を妨げることができる（デュケット（Duckett）ら、『ヨーロピアン・モレキュラー・バイオロジー・オーガニゼーション（EMBO）』１９９６年；１５巻：２６８５〜２６９４頁、デュケット（Duckett）ら、『モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（MCB）』１９９８年；１８巻：６０８〜６１５頁、ブラットン（Bratton）、ルイス（Lewis）、バターワース（Butterworth）、デュケット（Duckett）およびコーエン（Cohen）、『セル・デス・アンド・ディファレンシエーション（Cell Death and Differentiation）』２００２年；９巻：８８１〜８９２頁）。
【００１０】
ＸＩＡＰは、全ての通常の組織において遍在的に発現されるが、多くの急性および慢性白血病、前立腺、肺、腎臓、および他の種類の腫瘍においてその発現が異常に増加する（バード（Byrd）ら、２００２年；フェレイラ（Ferreira）ら、２００１年；ホフマン（Hofmann）ら、２００２年；クラジェウスカ（Krajewska）ら、２００３年；シマー（Schimmer）ら、２００３年；タム（Tamm）ら、２０００年）。真性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）において、ＸＩＡＰの発現は、骨髄性単球のフランス−アメリカ−イギリス（ＦＡＢ）サブタイプＭ４／Ｍ５（Ｐ＜０．０５）およびＡＭＬの芽球における単球マーカーの発現と相関する。また、ＸＩＡＰは、通常の単球において過剰発現しているが、顆粒球においては検知できないということがわかった。ＡＭＬでは、ＸＩＡＰの発現は、細胞遺伝学的に中程度または不利な条件をもつ患者よりも、有利な条件をもつ患者において著しく低かった（ｎ＝７４；Ｐ＜０．０５）（タム（Tamm）ら、『ヘマトロジー・ジャーナル（Hematol. J.）』２００４年；５巻（６）：４８９〜９５頁）。
【００１１】
過剰発現によって細胞は多剤療法に対して抵抗性を持つようになり、また過剰発現は、ＡＭＬ、腎臓癌、黒色素細胞腫（タム（Tamm）ら、『クリニカル・キャンサー・リサーチ（Clin. Cancer Research）』２０００年；６巻：１７９６〜１８０３頁）および肺癌（ホフマン（Hofmann）ら、『ジャーナル・オブ・キャンサー・リサーチ・アンド・クリニカル・オンコロジー（J. Cancer Res. Clin. Oncology）２００２年；１２８巻（１０）：５５４〜６０頁）などの疾患における臨床転帰不良に関連する。
【００１２】
ＸＩＡＰは、５’非翻訳領域に位置する唯一の内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）配列因子によって仲介されるキャップ非依存性翻訳開始機構によって翻訳される。これにより、細胞タンパク質合成の大部分が阻害され、ＸＩＡＰのｍＲＮＡを細胞ストレス条件下で活発に翻訳することができる。ストレスに応じたＸＩＡＰの翻訳の上方制御は、放射線誘導細胞死に対する抵抗性を上昇させる（ホルシック（Holcik）ら、『オンコジーン（Oncogene）』２０００年；１９巻：４１７４〜４１７７頁）。
【００１３】
インビトロにおいて、ＲＮＡサイレンシング、遺伝子ノックアウト、ペプチドリガンド類似物質および小分子アンタゴニストなどの様々な方法によって、ＸＩＡＰの阻害が研究されており、単独療法としてアポトーシスを促進し、化学療法に対する膀胱を含む多くの種類の腫瘍の感受性が上がることが示されている（クンツェ（Kunze）ら、２００８年；２８巻（４Ｂ）：２２５９〜６３頁）。ＸＩＡＰノックアウトマウスは、メンデルの遺伝法則に則った予想される頻度で生まれ、明らかな身体的または組織学的な障害は持っておらず、寿命も標準である（ハーリン（Harlin）ら、『モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Mol Cell Biol）』２００１年；２１巻（１０）：３６０４〜３６０８頁）。このことは、ＸＩＡＰ活性の欠如が通常の組織において毒性ではないことを示し、腫瘍細胞に対する治療域を提案している。なお、ＸＩＡＰノックアウトマウスにおいてｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２レベルは上方制御され、代償機構によって病変から保護し得ることから、機能をノックアウトするには全阻害が必要かもしれないということが示唆される。同様に、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２ノックアウトマウスもまた無症状である（コンツェ（Conze）ら、『モレキュラー・バイオロジー・オブ・ザ・セル（Mol. Biol. Cell）』２００５年；２５巻（８）：３３４８〜５６頁）。ＩＡＰのうち何れか１つが欠如しても、マウスにおいて明白な表現型は生じなかったのに対し、ｃＩＡＰ２とともにｃＩＡＰ１が欠失する、またはＸＩＡＰが欠失すると、妊娠中期に胚性致死となった（ムーリン（Moulin）、『ヨーロピアン・モレキュラー・バイオロジー・オーガニゼーション・ジャーナル（EMBO J.）』、２０１２年）。
【００１４】
治療薬用標的としてのこのファミリーのメンバーの検証を行うために、ＳＭＡＣなどの内在性ＩＡＰアンタゴニストが用いられてきている。ＳＭＡＣペプチドは、腫瘍細胞の化学療法に対する感受性を上げ、異種移植片においてプラチンおよび腫瘍壊死因子α関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）との併用で、腫瘍の増殖を遅らせる（フルダ（Fulda）ら、『ネイチャー・メディシン（Nat. Med.）』２００２年；８０８〜８１５頁；ヤン（Yang）ら、『キャンサー・リサーチ（Cancer Res.）』２００３年；６３巻：８３１〜８３７頁）。
【００１５】
天然物質であるエンベリンは、天然のＳＭＡＣペプチドと同様の親和性でＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメイン表面の溝に結合する物質として同定された。エンベリンは、インビトロで細胞株のアポトーシスを誘導し、その結果、異種移植片において腫瘍の増殖を遅らせる。（ニコルフスカ−コレスカ（Nikolovska-Coleska）ら、『ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）』２００４年；４７巻（１０）：２４３０〜２４４０頁；キトラ（Chitra）ら、『ケモセラピー（Chemotherapy）』１９９４年；４０巻：１０９〜１１３頁）。
【００１６】
ＸＩＡＰアンチセンスオリゴヌクレオチドは、固形腫瘍および血液系腫瘍の治療薬として開発されてきている。このアンチセンスオリゴヌクレオチドは、インビトロでタンパク質の発現レベルを７０％以下にノックダウンし、インビボでアポトーシスを誘導して細胞の化学療法に対する感受性を上げ、腫瘍の増殖を遅らせることが示されている。この薬剤の１つであるＡＥＧ３５１１５６が、臨床試験において研究されている（ヒュー（Hu）ら、『クリニカル・キャンサー・リサーチ（Clin. Cancer Res.）２００３年；９巻：２８２６〜２８３６頁；カミングス（Cummings）ら、『ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Br. J. Cancer）』２００５年；９２巻：５３２〜５３８頁）。
【００１７】
開発されたＸＩＡＰの小分子アンタゴニストとしては、合成剤だけではなくペプチド類似物質が挙げられる。ペプチド類似物質はＢＩＲ３ドメインを標的としてＸＩＡＰに結合しているカスパーゼ−９のＳＭＡＣ分解を模倣し、化学療法に対する感受性を上げるものとしてだけでなく、単剤として様々な腫瘍細胞株においてアポトーシスの誘導を示し、臨床的にさらに研究されている（オースト（Oost）ら、『ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）』２００４年；４７巻：４４１７〜４４２６頁；サン（Sun）ら、『バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorg. Med. Chem. Lett.）』２００５年；１５巻：７９３〜７９７頁）。
【００１８】
ＢＩＲ３およびＢＩＲ２ドメインの合成小分子アンタゴニストもまた、アネキシン−Ｖ染色によってアポトーシスを誘導しＮＣＩ６０細胞株パネルの３分の１以上に対して１０μＭ未満のＩＣ５０を示すようないくつかの異なるモデルにおいて、抗腫瘍活性を示す。ＸＩＡＰアンタゴニストも、慢性リンパ性白血病細胞株５つのうち５つ、また急性骨髄性白血病細胞株５つのうち４つで、初代培養白血病細胞の用量依存的な細胞死を誘導した（シマー（Schimmer）ら、『キャンサー・セル（Cancer Cell）』２００４年；５巻：２５〜３５頁；ベレゾフスカヤ（Berezovskaya）ら、『キャンサー・リサーチ（Cancer Res.）』２００５年；６５巻（６）：２３７８〜８６頁）。
【００１９】
腫瘍細胞株においてＸＩＡＰタンパク質が高いレベルで存在することは、いくつかの抗がん剤、特にシタラビンおよび他のヌクレオシドに対する感受性と逆相関していた（タム（Tamm）ら、『クリニカル・キャンサー・リサーチ（Clin. Cancer Research）２０００年；６巻：１７９６〜１８０３頁）。ＸＩＡＰの阻害は、インビボにおける膵臓癌の２つの前臨床モデルにおいてＴＲＡＩＬ誘導抗腫瘍活性を高めた（ボグラー（Vogler）２００８年）。遺伝子発現および遺伝子導入実験により、アポトーシスを抑制するＸＩＡＰの発現が上昇することは、アノイキスに対する抵抗性および循環ヒト前立腺癌細胞の生存において重要な役割を果たしており、そのために転移が促進されることが示唆されている。小分子アンタゴニストは、このモデルにおいて抗転移活性を持つことが見出された（ベレゾフスカヤ（Berezovskaya）ら、『キャンサー・リサーチ（Cancer Res.）』２００５年；６５巻（６）：２３７８〜８６頁）。
【００２０】
ＸＩＡＰは、がんおよび他の疾患に関連した経路にも含まれることが分かっており、これらの経路もまたＸＩＡＰ標的薬によって恩恵を受けるであろう。ＸＩＡＰのＲＩＮＧフィンガードメインのＥ３リガーゼ活性により、ＴＡＢ１および上流のＢＭＰリセプター（タイプ１）のいずれにも結合可能となり、このことは、ＸＩＡＰがＴＧＦ−βを介した経路においてシグナルを出し得ることを示唆している（山口（Yamaguchi）ら、『ヨーロピアン・モレキュラー・バイオロジー・オーガニゼーション（EMBO）』１９９９年；１７９〜１８７頁）。局所接着キナーゼ（ＦＡＫ）の過剰発現によって、上方制御されているＸＩＡＰが発現することが示されている（園田（Sonoda）ら、『ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biol. Chem.）』２０００年；２７５巻：１６３０９〜１６３１５頁）。Ｅ３リガーゼは、薬剤用の標的として興味をひくものであり、ＭＤＭ２などの他のタンパク質においてこの活性を標的とする分子が開発されているところである（バシレフ（Vassilev）ら、『サイエンス（Science）』２００４年；３０３巻：８４４〜８４８頁）。
【００２１】
ＸＩＡＰリガーゼ活性の直接的または間接的な阻害はまた、がんまたは他の疾患の治療にも有用である。調節不全となったアポトーシスシグナルは、プログラム細胞死の制御においてＩＡＰの機能が阻害されることに起因し、細胞の集積に関連する障害（例えばがん、自己免疫、炎症、および再狭窄）または過度のアポトーシスによって細胞が消失する障害（例えば脳卒中、心不全や、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性、またＡＩＤＳ、局所貧血（脳卒中、心筋梗塞）および骨粗鬆症）などの多くの疾患にも関与していると考えられている。
【００２２】
ＸＩＡＰは、実験的自己免疫性脳脊髄炎における重要なアポトーシス制御因子であり、多発性硬化症（ＭＳ）などの自己免疫疾患の治療のための有力な薬理学的標的である（ムーア（Moore）ら、２００４年；２０３巻（１）：７９〜９３頁）。ＸＩＡＰのアンチセンスによるノックダウンは、ＭＳの動物モデルにおいて麻痺を治すが、このことはＸＩＡＰを標的とした治療が、また他のＩＡＰを標的とした治療もおそらく、ＭＳの治療に有用であり得ることを示唆している（ヘッブ（Hebb）ら、『カレント・ドラッグ・ディスカバリー・テクノロジーズ（Curr. Drug Disc. Tech.）』２００８年；５巻（１）：７５〜７頁）。
【００２３】
ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ−２、ＸＩＡＰ、およびサバイビンは、悪性胸膜中皮腫において過剰発現しており、培養中皮腫細胞のシスプラチンに対する抵抗性の大きな原因である。中皮腫患者において外科的腫瘍減量術前の循環ＴＮＦ−αレベルは、手術後と比べて著しく高い。ＴＮＦ−αは、ＩＡＰ−１、ＩＡＰ−２およびＸＩＡＰのｍＲＮＡおよびタンパク質レベルを上昇させる（ゴードン（Gordon）ら、２００７年）。ＮＦ−κｂの上方制御は、石綿繊維に暴露したときの炎症作用に応じて、中皮腫における生存に重要な役割をはたしている（サルトール−ビアンチ（Sartore-Bianchi）ら、２００７年）。ＩＡＰアンタゴニストはＴＮＦ−αの生存促進作用を変化させる可能性を持っている。
【００２４】
ｃＩＡＰ１および２が欠乏すると、ＴＮＦ−アルファの発現を十分に上方制御することにより自己分泌様式で作用し細胞を殺すという細胞株の能力が、ＩＡＰ活性に重要であると信じられている（グリド−ハンセン，Ｍ（Gryd-Hansen, M）、『ネイチャー・レビューズ・キャンサー（Nature Reviews Cancer）』２０１０年、１０巻（８）、５６１〜７４頁）。しかしながら、インビボにおいて、ある種の腫瘍は炎症誘発性サイトカインネットワークに囲まれており、そのためｃＩＡＰ１／２が欠乏するとアポトーシスによって細胞致死へと転換する腫瘍細胞は、ＴＮＦ−アルファ（または他の細胞死受容体サイトカインアゴニスト）が腫瘍関連マクロファージなどの腫瘍の微環境中の周囲の細胞によって、または実際には腫瘍細胞自体によってすでに産生されていることで、アポトーシスを誘発され得る。乳癌、卵巣癌、および黒色素細胞腫などのある種の腫瘍は、潜在的にＩＡＰアンタゴニストの標的となり得るこの「炎症性の表現型」を示す。
【００２５】
ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２
細胞性ＩＡＰ（ｃＩＡＰ）１および２は、３つのＢＩＲドメイン、ＲＩＮＧドメインおよびカスパーゼ動員ドメイン（ＣＡＲＤ）を有する、密接に関連したＩＡＰファミリーのメンバーである。機能的な核外移行シグナルは、細胞分化に重要であると思われるｃＩＡＰ１のＣＡＲＤドメイン内に存在する（プレンシェット（Plenchette）ら、『ブラッド（Blood）』２００４年；１０４巻：２０３５〜２０４３頁）。このＣＡＲＤドメインの存在は、ＩＡＰタンパク質ファミリーの中でｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２に特有である。この２つの遺伝子は、染色体１１ｑ２２上で前後に並んで存在し、その所与の高度な類似性は遺伝子重複によるものと考えられる。
【００２６】
ｃＩＡＰ１は、ＸＩＡＰおよびサバイビンのように腫瘍細胞株において広範に発現しており、肺癌、卵巣癌、腎臓癌、ＣＮＳ癌、および乳癌に加えて、特に大腸癌において高レベルに発現していることが分かっている（タム（Tamm）ら、『クリニカル・キャンサー・リサーチ（Clin. Cancer Res.）』２０００年；６巻：１７９６〜１８０３頁）。通常、ｃＩＡＰ２の発現はより制限されており、構造的ユビキチン化および分解がなされても、ｃＩＡＰ１によって調節されると考えられる（コンツェ（Conze）ら、『モレキュラー・バイオロジー・オブ・ザ・セル（Mol. Biol. Cell）』２００５年；２５巻（８）：３３４８〜５６頁；マホニー（Mahoney）ら、『プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（PNAS）２００８年；１０５巻：１１７７８〜１１７８３頁）。ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２がいずれも、より高いコピー数である場合もあればない場合もあるのだが、多発性肺癌において過剰発現するので、免疫組織化学およびウエスタンブロット解析によって、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２は潜在的な癌遺伝子として同定された（ディア（Dia）ら、『ヒューマン・モレキュラー・ジェネティクス（Human Mol. Genetics）』２００３年；１２巻（７）：７９１〜８０１頁）。ｃＩＡＰ１の発現レベルは、優先的に低ステージの腺癌において重要な役割をはたすと考えられる（ホフマン（Hofmann）、『ジャーナル・オブ・キャンサー・リサーチ・アンド・クリニカル・オンコロジー（J. Cancer Res. Clin. Oncology）』２００２年；１２８巻（１０）：５５４〜６０頁）。
【００２７】
ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２のレベルの上昇、および内在性阻害剤のレベルの低下は、ＸＩＡＰについて見てきたような化学療法抵抗性と関連する。ｃＩＡＰの過剰発現は、インビトロにおいてカルボプラチン、シスプラチン、およびトポイソメラーゼ阻害剤ＶＰ−１６などのＤＮＡアルキル化剤に対する抵抗性に相関することが分かっている。（タム（Tamm）ら、『クリニカル・キャンサー・リサーチ（Clin. Cancer Res.）』２０００年；６巻：１７９６〜１８０３頁）。ｃＩＡＰ１およびサバイビンのレベルは、シスプラチンおよびドキソルビシン処理後の甲状腺癌細胞において高いことが見出された。タクソールなどの化学療法に抵抗性をもつ細胞はＳＭＡＣの発現低下を示し、ミトコンドリアからのこのタンパク質の遊離量を最小にする。ｃＩＡＰ１およびサバイビンの下方制御は、シスプラチンおよびドキソルビシンの細胞毒性を上昇することが分かっており、一方、ＳＭＡＣの過剰発現はタクソールの効力を向上させた。しかしながら、ＲＮＡ干渉によるｃＩＡＰ１およびサバイビンのサイレンシングによって、ドキソルビシンおよびシスプラチンに対する感受性は回復した（ティッロ（Tirro）ら、『キャンサー・リサーチ（Cancer Res.）』２００６年；６６巻（８）：４２６３〜７２頁）。
【００２８】
ＬＢＷ２４２などのＳＭＡＣ類似体は、当初、主にＸＩＡＰを標的としていると考えられていた。しかしながら、細胞内での自己ユビキチン化によって分解の標的とされ（ヤン（Yang）ら、『ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biol. Chem.）』２００４年；２７９巻（１７）：１６９６３〜１６９７０頁）、その結果起こるアポトーシス作用に寄与し得ることが、研究によって示されている。ｃＩＡＰ１および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−アルファのＳｉＲＮＡ誘導（または刺激）は、相乗的に組み合わさり、細胞株の感受性をより高くすることが見出された（ガイザー（Gaither）ら、『キャンサー・リサーチ（Cancer Res.）』２００７年；６７巻（２４）：１１４９３〜１１４９８頁）。
【００２９】
ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２は、多様な生物学的過程、特に増殖および生存に加えて先天性免疫および適応免疫に含まれるＮＦκＢシグナル経路の重要な制御因子であることが示されている。ＮＦκＢ経路の調節解除は、肝炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、肝細胞癌、大腸癌および胃癌などの炎症およびがん、ならびに血管形成および転移に関連する（シェン（Shen）ら、『アポトーシス（Apoptosis）』２００９年；１４巻：３４８〜３６３頁）。
【００３０】
リガンドが結合すると、ＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ）は、ＴＮＦＲ関連デスドメイン（ＴＲＡＤＤ）および受容体共役タンパク質（ＲＩＰ）１を動員する。次に、ＴＲＡＦ２およびｃＩＡＰ１／ｃＩＡＰ２が動員され、大きな膜複合体を形成する。ＲＩＰ１はユビキチン化され、このポリユビキチン鎖は下流のキナーゼのドッキング部位として機能し、その結果ＮＦκＢ経路のシグナル作用が得られる（イー（Ea）ら、『モレキュラー・セル（Mol. Cell）』２００６年；２２巻：２４５〜２５７頁；ウー（Wu）ら、『ネイチャー・セル・バイオロジー（Nat. Cell Biol.）』２００６年；８巻：３９８〜４０６頁）。広範にわたる役割は複雑であり、いまだ完全に明らかになってはいないが、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２は、ＴＮＦ−アルファによるＮＦκＢシグナル調節ならびに構造性（リガンド非依存性／古典的）ＮＦκＢシグナルの主要な構成要素として同定されている（バルフォロミーフ（Varfolomeev）ら、『セル（Cell）』２００７年；１３１巻（４）：６６９〜８１頁）。ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２は、古典的ＮＦκＢ経路および別のＮＦκＢ経路のいずれも、ならびにＭＡＰＫ経路シグナル経路において機能するアダプタータンパク質であるＴＲＡＦ２に結合することが示されている（ロゼ（Rothe）ら、『セル（Cell）』２００５年；８３巻：１２４３〜１２５２頁）。ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２は、インビトロにおいて、ＲＩＰ１を直接ユビキチン化の標的とする（ベトランド（Betrand）ら、『モレキュラー・セル（Mol. Cell）２００８年；３０巻：６８９〜７００頁）。
【００３１】
ＴＮＦ−アルファは、アポトーシス、炎症、免疫応答、および細胞増殖や細胞分化などの細胞機能の多くを調節し（トレース（Trace）ら、『アニュアル・レビュー・オブ・メディシン（Annu. Rev. Med.）』１９９４年；４５巻：４９１〜５０３頁）、治療用ＩＡＰアンタゴニストはこれらの機能が影響を受ける病状において有用であり得る。
【００３２】
多くの悪性腫瘍でＴＮＦ−アルファの産生が見られ、これは腫瘍形成および／または腫瘍進行を推進するがん関連性炎症の重要な推進要因の１つである。ｃＩＡＰは、ＴＮＦ−アルファの致死効果から癌細胞を保護する。
【００３３】
ＮＡＩＰ
ＮＡＩＰは、初めて発見されたＩＡＰである（ロイ（Roy）ら、『セル（Cell）』１９９５年；８０巻：１６７〜１７８頁）。ＮＡＩＰは、ヌクレオチド結合ドメインおよびオリゴマー化ドメイン、ならびに一般に先天性免疫に関係するタンパク質に含まれるのと同様のロイシンに富んだ反復配列を有する点で、ＩＡＰの中でも独特である。ＮＡＩＰはまた、いくつかのがんにおいても過剰発現しているという指摘がある。例えば、乳癌および食道癌（根本（Nemoto）ら、『エクスペリメンタル・アンド・モレキュラー・パソロジー（Exp. Mol. Pathol.）』２００４年；７６巻（３）：２５３〜９頁）ならびにＭＳ（チョイ（Choi）ら、『ジャーナル・オブ・コリアン・メディカル・サイエンス（J. Korean Med．）』２００７年；２２巻  補遺：Ｓ１７〜２３頁；ヘッブ（Hebb）ら、『マルチプル・スクレローシス（Mult. Sclerosis）』２００８年；１４巻（５）：５７７〜９４頁）などである。
【００３４】
ＭＬ−ＩＡＰ
黒色素細胞腫アポトーシス阻害タンパク質（ＭＬ−ＩＡＰ）は、１つのＢＩＲおよびＲＩＮＧフィンガーモチーフを含む。ＭＬ−ＩＡＰは、細胞死受容体に誘導されるアポトーシスの強力な阻害剤であり、おそらくは下流のエフェクターカスパーゼの直接的な阻害剤として機能する化学療法剤である（ブシック（Vucic）ら、『カレント・バイオロジー（Curr. Biol.）』２０００年；１０巻（２１）：１３５９〜６６頁）。ＭＬ−ＩＡＰは、バキュロウイルスＩＡＰリピート含有タンパク質７（ＢＩＲＣ７）、腎臓アポトーシス阻害タンパク質（ＫＩＡＰ）、ＲＩＮＧフィンガータンパク質５０（ＲＮＦ５０）、およびライビンとしても知られている。ＭＬ−ＩＡＰのＢＩＲドメインは、進化的に保存された抗アポトーシス活性に必要な折り畳みを有する。検出できないレベルでしかＭＬ−ＩＡＰを発現しない初代培養黒色素細胞とは対照的に、黒色素細胞腫細胞株の大多数はＭＬ−ＩＡＰを高いレベルで発現することが分かっている。この黒色素細胞腫細胞は、薬物性アポトーシスに対して著しく抵抗性を有していた。ＭＬ−ＩＡＰの発現の上昇は、アポトーシス刺激に対して抵抗性を持つように黒色素細胞腫細胞を変化させ、それによって潜在的にこの悪性腫瘍の発生に寄与する。
【００３５】
ＩＬＰ−２
ＩＬＰ−２はＢＩＲＣ８としても知られており、１つのＢＩＲドメインおよびＲＩＮＧドメインを有する。ＩＬＰ−２は、正常細胞では精巣でのみ発現しており、カスパーゼ９に結合する（リヒター（Richter）ら、『モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Mol. Cell. Biol.）』２００１年；２１巻：４２９２〜３０１頁）。
【００３６】
サバイビン
サバイビンはＢＩＲＣ５としても知られており、カスパーゼ３およびカスパーゼ７のいずれも阻害するが、その主な機能はアポトーシスの調節よりもむしろ有糸分裂進行の調節である。サバイビンは紡錘体の微小管形成を促進し、細胞周期中のアポトーシスを妨げる。サバイビンによるアポトーシス阻害によって、大腸癌（川崎（Kawasaki）ら、『キャンサー・リサーチ（Cancer Res.）』１９９８年；５８巻（２２）：５０７１〜５０７４頁）およびステージ３の胃癌（ソング（Song）ら、『ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Japanese J. Clin. Oncol.）』２００９年；３９巻（５）：２９０〜２９６頁）における予後不良が予測される。
【００３７】
ＢＲＵＣＥ
ＢＲＵＣＥ（ＢＩＲリピート含有ユビキチン結合酵素）は、トランスゴルジネットワークに存在し、サバイビンに最も近い１つのＢＩＲドメインを有する表在性膜タンパク質である。ＢＲＵＣＥは３つの機構：（ｉ）ＳＭＡＣの結合、（ｉｉ）ＨｔｒＡ２プロテアーゼおよび（ｉｉｉ）カスパーゼによる切断、によって阻害される。さらに、ＢＲＵＣＥはユビキチン結合（ＵＢＣ）ドメインによってＥ２／Ｅ３ユビキチンリガーゼとしての役割をはたす。
【発明の概要】
【００３８】
本発明は式（Ｉ）にかかる化合物を提供する。本発明は、治療法、特にがんの治療に有用な化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、ＩＡＰタンパク質ファミリー（ＩＡＰ）のアンタゴニスト、特にＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰ（ｃＩＡＰ１および/またはｃＩＡＰ２など）のアンタゴニストであってよく、ＩＡＰによる病状の治療に有用であり得る。
したがって、本発明の第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2014511898.tif 000003
の化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供され；ここで
Ａは、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｗは、ＣＲ６またはＮから選択され；
Ｕは、存在しないか、ＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯから選択され；
Ｖは、ＣＲ４Ｒ４’およびＮＲ５から選択され、ここでＵがＮＨ、ＳまたはＯの場合、ＶはＣＲ４Ｒ４’でなければならず；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８シクロアルケニルは１つ以上のＲａ基で置換されていてもよく；
Ｒａは、ハロゲン、−ＯＨおよびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよび−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｎ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｚ、および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、ここで前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、また前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｃ基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｎ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｚ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙおよび−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選ばれる、
またはＲ４およびＲ４‘基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜１０員飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリル基を形成することができ、
ここで前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｃで置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｎ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｚ、および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、ここで前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニル基は、１つ以上のＲｂ基で置換されていてもよく、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１、２または３つ）のＲｃ基で置換されていてもよく;
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシから選択され;
Ｒｂはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルおよびヘテロシクリル基は１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよく；
Ｒｃはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙおよび−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２基から選ばれ、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよく；
Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、１つ以上のハロで置換されていてもよいＣ１−６アルカノール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑおよび−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑを表し、窒素または炭素あるいはリンまたはケイ素原子に結合している場合、ＲｘおよびＲｙは、Ｏ、Ｎ、Ｓおよび酸化型のＮまたはＳから選択される１つまたは２つの追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員の環を形成してもよく；
ＹおよびＺはそれぞれ、結合、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−、−ＮＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ−、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−および−Ｓ（Ｏ）ｑ−から選択され;
ｓは０〜４の整数をそれぞれ表し；
ｎは１〜４の整数をそれぞれ表し；
ｑは０〜２の整数を表し；
ｍは１〜２の整数を表す。
【００３９】
定義
本明細書の全ての節（使用、方法、および本発明の他の態様など）において、文脈上他の意味に解す場合を除き、式（Ｉ）への言及は、本明細書で規定するその他全ての部分式、サブグループ、好ましい選択肢、実施形態、および実施例への言及を含む。
【００４０】
「ＩＡＰ」とは、ＩＡＰファミリーのメンバーであるＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ（ｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２）、ＮＡＩＰ、ＩＬＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、サバイビンおよび／またはＢＲＵＣＥのうちの何れか、特にＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、より詳しくはＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２、さらに詳しくはＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰ１を意味する。特にＩＡＰのＢＩＲドメインについては、特にＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、またはｃＩＡＰ２のＢＩＲドメインを意味する。
【００４１】
「１つ以上のＩＡＰファミリーのメンバー」とは、ＩＡＰのファミリーのメンバーの何れか、特にＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２、より詳しくはＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰ１を意味する。
【００４２】
「効能」とは、一定の強さの効果を生むのに必要な量に換算して表された薬品活性の基準である。より強い効能を持つ薬品は、低濃度でより大きい応答を引き起こす。効能は親和性と効力に比例する。親和性とは、薬品が受容体に結合する能力である。効力とは、受容体占拠と、分子レベル、細胞レベル、組織レベル、または身体レベルで応答を開始する能力との間の関係である。
【００４３】
「アンタゴニスト」なる語は、アゴニストによる生体応答を妨げるかまたは弱める受容体リガンドまたは薬品の種類のことである。アンタゴニストは、それと同系の受容体への親和性は有するがアゴニストのような効力は持たず、結合することで相互作用を乱し、受容体におけるどんなリガンド（例えば内在性リガンドあるいは基質、アゴニストまたはインバースアゴニスト）の機能も阻害する。拮抗作用は、直接的または間接的に起こり得、またどんな機構によってどんな生理学的レベルにおいても起こり得る。間接的な拮抗作用の例としては、分解につながるｃＩＡＰのユビキチン化の結果である間接的な拮抗作用が挙げられる。その結果、リガンドの拮抗作用は、異なる状況の下では機能的に異なる方法で現れ得る。アンタゴニストは、受容体の活性部位またはアロステリック部位に結合することによってその機能を発揮する、すなわち、受容体活性の生体調節には通常関与しない独特の結合部位に相互作用し得る。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト−受容体複合体の寿命に依存して可逆または不可逆であってよく、そしてアンタゴニスト−受容体複合体は、アンタゴニストと受容体の結合の性質に依存する。
【００４４】
本明細書において病状すなわち病態、障害または疾患を治療するという文脈で用いられる「治療」なる語は、通常、例えば病状の進行を阻害するなどの所望の治療効果がヒトであっても動物（例えば獣医学的な応用において）であっても得られるような治療および治療法に関し、病状の進行速度の遅延、進行速度の停止、病状の改善、治療される病状が関連するまたは原因となっている少なくとも１つの症状の減少または軽減、および病気の治癒を含む。例えば、治療は、障害の１つまたは複数の症状の減少または障害の完全な根絶であり得る。
【００４５】
本明細書において病状すなわち病態、障害または疾患を治療するという文脈で用いられる「予防」なる語（すなわち予防手段としての化合物の使用）は、通常、例えば疾患の発生を防止する、または疾患から守るなどの所望の予防効果がヒトであっても動物（例えば獣医学的な応用において）であっても得られるような予防または防止に関する。予防は、不特定の期間障害の全ての症状を完全に防ぐこと、疾患の１つまたは複数の症状が発症するのを単に遅らせること、または疾患を発症しにくくすることを含む。
【００４６】
がんなどの病態または病状の予防または治療への言及は、その範囲内にがんなどの発生の軽減または減少を含む。
【００４７】
本明細書では、例えば、本明細書に記載する（そして、例えば、様々な生理的な過程、疾患、病態、病状、治療法、治療、あるいは介入に対して使用される）ような、ＩＡＰと共に使用される、「仲介される」なる語は、この用語が適用される様々な過程、疾患、病態、病状、治療、および介入はタンパク質が生物学的役割を果たすものであるように、制限的に働くことを意図するものである。この用語が、疾患、病態または病状に対して使用される場合において、タンパク質により果たされる生物学的役割は、直接的または間接的であってもよく、疾患、病態または病状の症状の発現（またはその病因または進行）のために、必要および／または十分であってもよい。したがって、タンパク質の機能（特に異常な機能レベル、例えば、過剰発現または過小発現）は、必ずしも疾患、病態または病因の近因である必要がなく、むしろ仲介される疾患、病態または病状は、件のタンパク質が部分的にのみ関わる、多元的な病因および複雑な進行を有するものを含んでいると理解される。この用語が治療、予防または介入に対して使用される場合、タンパク質により果たされる役割は直接的または間接的であってもよく、または、治療、予防、または介入結果の操作のために必要および／または十分であってもよい。したがって、タンパク質が仲介する病態または病状は、ある特定の抗癌剤あるいは治療に対する耐性の発生を含む。
【００４８】
本明細書で用いられる「置換されていてもよい」なる語は、本明細書で定義されるような置換基によって置換されてもされなくてもよい基を意味する。
【００４９】
本明細書で用いられる接頭辞“Ｃｘ−ｙ”（ここでｘおよびｙは整数）は、所与の基における炭素原子の数を意味する。したがって、例えばＣ１−６アルキル基は１から６つの炭素原子を含み、Ｃ３−６シクロアルキル基は３から６つの炭素原子を含み、Ｃ１−４アルコキシ基は１から４つの炭素原子を含む。
【００５０】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００５１】
本明細書で用いられる「ニトロ」なる語は、ＮＯ２基を意味する。
【００５２】
本明細書で、ある基またはある基の一部分として用いられる「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ１−６アルキル」または「Ｃ１−８アルキル」なる語は、それぞれ、１から４つ、１から６つまたは１から８つの炭素原子を含む直鎖または分岐の飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルなどが挙げられる。
【００５３】
本明細書で、ある基またはある基の一部分として用いられる「Ｃ２−４アルケニル」、「Ｃ２−６アルケニル」または「Ｃ２−８アルケニル」なる語は、それぞれ、２から４つ、２から６つまたは２から８つの炭素原子、および炭素炭素二重結合を含む直鎖または分岐の炭化水素基を意味する。そのような基の例としては、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１、４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどのＣ３−４アルケニルまたはＣ３−６アルケニル基が挙げられる。
【００５４】
本明細書で、ある基またはある基の一部分として用いられる「Ｃ２−６アルキニル」または「Ｃ２−８アルキニル」なる語は、それぞれ、２から６つまたは２から８つの炭素原子を有し、炭素炭素三重結合を含む直鎖または分岐の炭化水素基を意味する。そのような基の例としては、エチニル基および２プロピニル（プロパギル）基などのＣ３−４アルキニルまたはＣ３−６アルキニル基が挙げられる。
【００５５】
本明細書で、ある基またはある基の一部分として用いられる「Ｃ１−４アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」なる語は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基または−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基を意味し、ここでＣ１−４アルキルおよびＣ１−６アルキルは本明細書で定義される通りである。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。
【００５６】
本明細書で、ある基またはある基の一部分として用いられる「Ｃ１−６アルカノール」なる語は、１つ以上の水素原子が水酸基で置換された本明細書で定義されるＣ１−６アルキル基を意味する。
【００５７】
本明細書で用いられる「Ｃ３−８シクロアルキル」なる語は、３から８つの炭素原子の飽和単環式炭化水素環を意味する。そのような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどが挙げられる。
【００５８】
本明細書で用いられる「Ｃ３−８シクロアルケニル」なる語は、炭素炭素二重結合を有する３から８つの炭素原子の単環式炭化水素環を意味する。
【００５９】
本明細書で、ある基またはある基の一部分として用いられる「ヒドロキシＣ１−４アルキル」または「ヒドロキシＣ１−６アルキル」なる語は、１つ以上の水素原子が水酸基で置換された本明細書で定義されるＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル基を意味する。したがって、「ヒドロキシＣ１−４アルキル」または「ヒドロキシＣ１−６アルキル」なる語は、モノヒドロキシＣ１−４アルキル、モノヒドロキシＣ１−６アルキルならびにポリヒドロキシＣ１−４アルキルおよびポリヒドロキシＣ１−６アルキルも含む。水酸基で置換された水素原子は１つ、２つ、３つ、またはそれ以上であり得るので、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルは、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の水酸基を有し得る。そのような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。
【００６０】
本明細書で、ある基またはある基の一部分として用いられる「ハロＣ１−４アルキル」または「ハロＣ１−６アルキル」なる語は、１つ以上の水素原子がハロゲンで置換された本明細書で定義されるＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル基を意味する。したがって、「ハロＣ１−４アルキル」または「ハロＣ１−６アルキル」なる語は、モノハロＣ１−４アルキル、モノハロＣ１−６アルキルならびにポリハロＣ１−４アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルも含む。ハロゲンで置換された水素原子は１つ、２つ、３つ、またはそれ以上であり得るので、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−６アルキルは、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上のハロゲンを有し得る。そのような基の例としては、フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００６１】
本明細書で、ある基またはある基の一部分として用いられる「ハロＣ１−４アルコキシ」または「ハロＣ１−６アルコキシ」なる語は、１つ以上の水素原子がハロゲンで置換された本明細書で定義される−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基を意味する。したがって、「ハロＣ１−４アルコキシ」または「ハロＣ１−６アルコキシ」なる語は、モノハロＣ１−４アルコキシ、モノハロＣ１−６アルコキシならびにポリハロＣ１−４アルコキシおよびポリハロＣ１−６アルコキシも含む。ハロゲンで置換された水素原子は１つ、２つ、３つ、またはそれ以上であり得るので、ハロＣ１−４アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシは、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上のハロゲンを有し得る。そのような基の例としては、フルオロエチロキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００６２】
本明細書で用いられる「ヘテロシクリル」および「カルボシクリル」なる語は、文脈上他の意味に解す場合を除き、芳香族および非芳香族環構造のいずれも含むものとする。したがって、例えば、「ヘテロシクリル基」および「カルボシクリル基」なる語は、その範囲内に芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和、および完全飽和なカルボシクリルまたはヘテロシクリル環構造を含む。一般に、文脈上他の意味に解す場合を除き、そのような基は単環式または二環式（縮合および架橋二環式基を含む）であってよく、また、例えば、３〜１２員、より通常には５〜１０員を含んでもよい。４〜７員に対する言及は、環に４、５、６または７つの原子を含み、４〜６員に対する言及は、環に４、５または６つの原子を含む。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８員、より通常には３〜７または４〜７、好ましくは５、６または７員、より好ましくは５または６員を含む基が挙げられる。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２員、より通常には９または１０員を含む基が挙げられる。ヘテロシクリル基は、５〜１２員、より通常には５〜１０員ヘテロアリール基とすることができる。ここでヘテロシクリルまたはカルボシクリル基に言及すると、文脈上他の意味に解す場合を除き、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル環は場合によっては置換することができる。すなわち、本明細書で定義されるような１つ以上（例えば１、２、３または４つ、特に１つまたは２つ）の置換基で置換されなくても置換されてもよい。
【００６３】
ヘテロシクリル基は、例えば、単環式五員環もしくは六員環、あるいは五員環および六員環の縮合によって形成される二環式構造、または縮合した２つの六員環もしくは２つの五員環とすることができる。それぞれの環は、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される５つ以下のヘテロ原子を含んでもよい。一般に、ヘテロシクリル環は、４つ以下のヘテロ原子、より一般には３つ以下のヘテロ原子、より通常には２つ以下、例えば１つのヘテロ原子を含むであろう。ある実施形態においては、ヘテロシクリル環は、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＮまたはＳの酸化型から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含むであろう。ある実施形態においては、ヘテロシクリル環は少なくとも１つの環窒素原子を含む。ヘテロシクリル環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合と同様に塩基性であるか、またはインドールまたはピロール窒素の場合と同様に実質的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロシクリル基に存在する塩基性窒素原子の数は、環の任意のアミノ基置換基を含み、５つ未満であろう。
【００６４】
ヘテロシクリル基は、炭素原子またはヘテロ原子（例えば窒素）を介して結合し得る。同様に、ヘテロシクリル基は炭素原子またはヘテロ原子（例えば窒素）上で置換され得る。
【００６５】
本明細書では、「ヘテロアリール」なる語を用いて、芳香族性を有するヘテロシクリル基を表す。「ヘテロアリール」なる語は、１つ以上の環は非芳香族であるが少なくとも１つの環は芳香族である多環式（例えば二環式）環構造を含む。そのような多環式構造において、その基は芳香族環または非芳香族環によって結合していてもよい。
【００６６】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２員、より通常には５〜１０員を含む単環式および二環式基が挙げられる。
【００６７】
五員環ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾ−ルおよびテトラゾール基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
六員環ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、以下から選択される基であってよい：
ａ）１、２または３つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したベンゼン環；
ｂ）０、１、２または３つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したピリジン環；
ｃ）０、１、または２つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したピリミジン環；
ｄ）０、１、２または３つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したピロール環；
ｅ）０、１、または２つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したピラゾール環；
ｆ）０、１、または２つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したイミダゾール環；
ｇ）０、１、または２つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したオキサゾール環；
ｈ）０、１、または２つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したイソオキサゾール環；
ｉ）０、１、または２つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したチアゾール環；
ｊ）０、１、または２つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したイソチアゾール環；
ｋ）０、１、２または３つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したチオフェン環；
ｌ）０、１、２または３つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したフラン環；
ｍ）０、１、２または３つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したシクロヘキシル環；および
ｎ）０、１、２または３つの環ヘテロ原子を含む五員環または六員環に縮合したシクロペンチル環。
【００７０】
別の五員環に縮合した五員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、イミダゾチアゾール（例えばイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えばイミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
五員環に縮合した六員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えばアデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えばピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソール、イミダゾピリジンおよびピラゾロピリジン（例えばピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
縮合した２つの六員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、イソクロマン、クロメン、イソクロメン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾキサジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
芳香族環および非芳香族環を含む多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチオフェン、ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロトリアゾロピラジン（例えば５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）、クロマン、チオクロマン、イソクロマン、クロメン、イソクロメン、ベンゾジオキサン、ベンゾキサジン、ベンゾジアゼピン、およびインドリン基が挙げられる。
【００７４】
窒素含有ヘテロアリール環は、少なくとも１つの環窒素原子を含まなければならない。窒素含有ヘテロアリール環は、Ｎ−結合型またはＣ−結合型とすることができる。さらに、それぞれの環は、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される他の約４つ以下のヘテロ原子を含んでもよい。一般に、ヘテロアリール環は、３つ以下、例えば１、２または３つのヘテロ原子、より通常には２つ以下の窒素、例えば１つの窒素を含むであろう。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合と同様に塩基性であるか、またはインドールまたはピロール窒素の場合と同様に実質的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、環の任意のアミノ基置換基を含み、５つ未満であろう。
【００７５】
窒素含有ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾリルおよびベンズイソチアゾール、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソインドリニル、プリニル（例えばアデニン［６−アミノプリン］、グアニン［２−アミノ−６−ヒドロキシプリン］）、インダゾリル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアゼピニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
芳香族環および非芳香族環を含む窒素含有多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびインドリニリルが挙げられる。
【００７７】
「非芳香族基」なる語は、文脈上他の意味に解す場合を除き、芳香族性を有しない不飽和環構造、部分飽和および完全飽和ヘテロシクリル環構造を含む。「不飽和」および「部分飽和」なる語は、環構造が２つ以上の原子価結合を共有する原子を含む、すなわち少なくとも１つのＣ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合などの多重結合を含む環を意味する。「完全飽和」なる語は、環原子環に多重結合がない環を意味する。飽和ヘテロシクリル基としては、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンが挙げられる。部分飽和ヘテロシクリル基としては、例えばピラゾリン−２−イルおよびピラゾリン−３−イルなどのピラゾリンが挙げられる。
【００７８】
非芳香族性ヘテロシクリル基の例としては、３〜１２員、より通常には５〜１０員の基が挙げられる。そのような基は、例えば単環式または二環式とすることができ、通常窒素、酸素および硫黄から選択される一般に１〜５つのヘテロ原子の環員（より通常には１、２、３または４つのヘテロ原子の環員）を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、環状のエーテル部分（例えばテトラヒドロフランおよびジオキサン内のように）、環状のチオエーテル部分（例えばテトラヒドロチオフェンおよびジチアン内のように）、環状のアミン部分（例えばピロリジン内のように）、環状のアミド部分（例えばピロリドン内のように）、環状チオアミド、環状チオエステル、環状尿素（例えばイミダゾリジン−２−オン内のように）、環状エステル部分（例えばブチロラクトン内のように）、環状スルホン（例えばスルホランおよびスルホレン内のように）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびこれらの組み合わせ（例えばチオモルホリン）を含むことができる。
【００７９】
特定の例としては、モルホリン、ピペリジン（例えばピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イル）、ピペリジノン、ピロリジン（例えばピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イルおよびピロリジン−３−イル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えばテトラヒドロピラン−４−イル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、ピラゾリン−２−イル、ピラゾリジン、ピペラジノン、ピペラジン、およびＮ−メチルピペラジンなどのＮ−アルキルピペラジンが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族性ヘテロシクリル基は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジンなどの飽和基である。
【００８０】
窒素含有非芳香族性ヘテロシクリル環においては、環は少なくとも１つの環窒素原子を含んでいなければならない。窒素含有ヘテロシクリル環は、Ｎ−結合型またはＣ−結合型とすることができる。ヘテロシクリル基は、例えば、環状アミン部分（例えばピロリジン内のように）、環状アミド（ピロリジノン、ピペリジノンまたはカプロラクタムなど）、環状スルホンアミド（イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、［１，２］チアジナン１，１−ジオキシドまたは［１，２］チアゼパン１，１−ジオキシドなど）およびこれらの組み合わせを含むことができる。
【００８１】
窒素含有非芳香族性ヘテロシクリル基の特定の例としては、アジリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン（例えばピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イル）、ピロリジン（例えばピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イルおよびピロリジン−３−イル）、ピロリドン、ジヒドロチアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、６Ｈ−１，２，５−チアジアジン、ピラゾリン−２−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−メチルピペラジンなどのＮ−アルキルピペラジンが挙げられる。
【００８２】
ヘテロシクリル基は、ビシクロアルカン、トリシクロアルカンのオキサおよびアザ類似体（例えばアダマンタンおよびオキサアダマンタン）などの多環式縮合環構造または架橋環構造とすることができる。縮合および架橋環構造の区別を説明するためには、ジェリー・マーチ（Jerry March）著『アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）』（第４版、１９９２年、ワイリー・インターサイエンス（Wiley Interscience）社、１３１〜１３３頁）を参照のこと。
【００８３】
カルボシクリル基は、５〜１２員、より通常には５〜１０員アリール基とすることができる。本明細書で用いられる「アリール」なる語は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基を含む芳香族カルボシクリル基を意味する。「アリール」なる語は、１つ以上の環が非芳香族性である多環式（例えば二環式）環構造を含む。ただし、少なくとも１つの環は芳香族性である。そのような多環式構造においては、その基は芳香族環または非芳香族環によって結合してよい。芳香族環および非芳香族環を含む多環式（例えば二環式）アリール基の例としては、インダニル基が挙げられる。非芳香族性炭素環式基としては、本明細書で定義されるシクロアルキルおよびシクロアルケニル基が挙げられる。
【００８４】
ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基は、それぞれ１つ以上の置換基によって置換されなくても置換されてもよい。例えば、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基は、１、２、３または４つの置換基によって置換されなくても置換されてもよい。ここで、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基は単環式または二環式であり、一般に非置換であるか、または本明細書で定義されるように１、２または３つの置換基を有する。
【００８５】
置換基の組み合わせは、その組み合わせによって安定なまたは化学的に実現可能な化合物（すなわち４０°Ｃ以下で少なくとも一週間保存したときに、ほぼ変化することがないもの）が得られる場合のみ許容できる。
【００８６】
本発明の化合物を構成する様々な官能基および置換基は、一般に本発明の化合物の分子量が１０００を越えないように選択される。より通常には、化合物の分子量は７５０未満であり、例えば７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満であるであろう。より好ましくは、分子量は５２５未満であり、例えば５１０、５００であり、またはそれ未満である。
【００８７】
発明の詳細な説明
ある実施形態において、ＡはＣＨである。別の実施形態において、ＡはＮである。
【００８８】
ある実施形態において、ＷはＮである。別の実施形態において、ＷはＣＲ６である。ある実施形態において、ＷはＣＨである。
【００８９】
ある実施形態において、Ａ−ＷはＣＨ−Ｎである。別の実施形態において、Ａ−ＷはＮ−ＣＨである。
【００９０】
さらなる実施形態において、Ａ−ＷはＣＲ６−ＣＨである。別の実施形態において、Ａ−ＷはＣＨ−ＣＨである。
【００９１】
ある実施形態において、Ｕは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯから選択される。ある実施形態において、Ｕは存在しない。別の実施形態において、ＵはＮＨである。さらなる実施形態において、ＵはＯである。さらなる実施形態において、ＵはＣＨ２である。
【００９２】
ある実施形態において、ＶはＣＲ４Ｒ４’である。ある実施形態において、ＶはＮＲ５である。
【００９３】
ある実施形態において、Ｕは存在せず、ＶはＣＲ４Ｒ４’である。別の実施形態において、Ｕは存在せず、ＶはＮＲ５である。
【００９４】
ある実施形態において、ＵはＣＨ２であり、ＶはＣＲ４Ｒ４’である。別の実施形態において、ＵはＣＨ２であり、ＶはＮＲ５である。さらなる実施形態において、ＵはＮＨであり、ＶはＣＲ４Ｒ４’である。別の実施形態において、ＵはＯであり、ＶはＣＲ４Ｒ４’である。
【００９５】
ある実施形態において、ＵがＮＨまたはＯである場合、ＶはＣＲ４Ｒ４’であり、Ｕが存在しないかＣＨ２である場合、ＶはＮＲ５である。
【００９６】
ある実施形態において、ＵはＮＨまたはＯであり、ＶはＣＲ４Ｒ４’である、あるいは、ＵはＣＨ２であり、ＶはＮＲ５である。別の実施形態において、ＵはＯであり、ＶはＣＲ４Ｒ４’である、または、ＵはＣＨ２であり、ＶはＮＲ５である。
【００９７】
ある実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、ここで、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルは、１つ以上のＲａ基で場合によっては置換されていてもよい。
【００９８】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、ここで、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルは、１つ以上のＲａ基で場合によっては置換されていてもよい。
【００９９】
別の実施形態において、Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルであり、ここで、当該Ｃ１−６アルキル基は、１つ以上のＲａ基で場合によっては置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ１は水素またはメチルであり、ここで、当該メチル基は、１つまたは２つのＲａ基、特にハロゲンで場合によっては置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ１は水素または非置換メチル（−ＣＨ３または−ＣＤ３）である。
【０１００】
別の実施形態において、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、ここで、当該Ｃ１−６アルキル基は、１つ以上のＲａ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１０１】
別の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは２つのＲａ置換基で場合によっては置換されたメチルである。
【０１０２】
別の実施形態において、Ｒａは、ハロゲンから選択される。
【０１０３】
ある実施形態において、Ｒ１は非置換メチルである。ある実施形態において、Ｒ１は非置換メチル（すなわち、−ＣＨ３または−ＣＤ３）、特に−ＣＨ３である。
【０１０４】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルおよびハロＣ１−４アルキルから選択される。
【０１０５】
ある実施形態において、Ｒ２はＣ１−４アルキルである。
【０１０６】
ある実施形態において、Ｒ２は非置換メチルである。ある実施形態において、Ｒ１は非置換メチル（すなわち、−ＣＨ３または−ＣＤ３）、特に−ＣＨ３である。
【０１０７】
Ｒ２が非置換Ｃ１−４アルキル、非置換Ｃ２−４アルケニル、および非置換−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキルであるある実施形態において、Ｒ２が結合される中心部は（Ｓ）立体化学を有する。
【０１０８】
ある実施形態において、Ｒ２を隣接する炭素に結び付ける結合は、基Ｒ１−ＮＨ−および−Ｃ（＝Ｏ）が式（Ｉ）のように配向される場合、すなわち、化学式が式（Ｉ）で示されるものであり、Ｒ１−ＮＨが当該炭素の左にあり、Ｃ（＝Ｏ）が当該炭素原子の右にある場合、下向き配向を有する。
【０１０９】
ある実施形態において、Ｒ２に隣接する炭素に結合される水素は、１Ｈまたは２Ｈ（すなわち、重水素、Ｄ）である。ある実施形態において、Ｒ２に隣接する炭素に結合される水素は、１Ｈである。ある実施形態において、Ｒ２に隣接する炭素に結合される水素は、Ｄ（２Ｈ）である。
【０１１０】
ある実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｎ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｚ、および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、ここで、当該Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、およびＣ２−８アルキニル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１１１】
ある実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｎ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｚ、および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、ここで、当該Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、およびＣ２−８アルキニル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１１２】
ある実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、および−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）基から選択され、ここで、当該Ｃ１−８アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。ある実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、および−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）基から選択され、ここで、当該Ｃ１−８アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよく、ＹおよびＺはそれぞれ、結合および−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−から選択される。
【０１１３】
ある実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、および−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）基から選択され、ここで、当該Ｃ１−８アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。ある実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、および−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）基から選択され、ここで、当該Ｃ１−８アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよく、ＹおよびＺはそれぞれ、結合および−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−から選択される。
【０１１４】
ある実施形態において、Ｒ３は−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリルであり、ここで、当該カルボシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよく、Ｙは、結合および−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−から選択される。ある実施形態において、Ｒ３は−Ｙ−フェニルであり、ここで、当該フェニル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよく、Ｙは、結合および−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−から選択される。ある実施形態において、Ｒ３は、フェニル、クロロフェニル（例えば、３−クロロ−フェニルまたは４−クロロ−フェニル）、およびジクロロフェニル（例えば、３、５ジクロロ−フェニル）から選択される。ある実施形態において、フェニルおよびクロロフェニル（例えば、３−クロロ−フェニルまたは４−クロロ−フェニル）である。さらなる実施形態において、Ｒ３はクロロフェニル（例えば、４−クロロ−フェニル）である。
【０１１５】
ある実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、および−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され、ここで、当該Ｃ１−８アルキル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１１６】
ある実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、および−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され、ここで、当該カルボシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１１７】
ある実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、および−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され、ここで、当該カルボシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１１８】
ある実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、および−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され、ここで、当該Ｃ１−４アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよく、Ｙは、結合および−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−から選択される。
【０１１９】
ある実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され、ここで、当該Ｃ１−４アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよく、Ｙは、結合および−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−から選択される。
【０１２０】
ある実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、および−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され、ここで、当該カルボシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１２１】
ある実施形態において、Ｒ３は、水素、メチル、およびフェニルから選択され、ここで、当該メチル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該フェニル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１２２】
ある実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、ここで、当該カルボシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１２３】
ある実施形態において、Ｒ３は、水素、非置換メチル、非置換フェニル、クロロ−フェニル（例えば、３−クロロ−フェニルまたは４−クロロ−フェニル）、およびジクロロフェニル（例えば、３、５−ジクロロ−フェニル）から選択される。
【０１２４】
ある実施形態において、Ｒ３は水素ではない。
【０１２５】
ある実施形態において、Ｒ３は、非置換メチル、非置換フェニル、クロロ−フェニル（例えば、３−クロロ−フェニルまたは４−クロロ−フェニル）、およびジクロロフェニル（例えば、３、５−ジクロロ−フェニル）から選択される。
【０１２６】
ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｎ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｚ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙ、および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、ここで、当該Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、およびＣ２−８アルキニル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１２７】
ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、および−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）から選択され、ここで、当該Ｃ１−８アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１２８】
ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、および−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され、ここで、当該Ｃ１−８アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよく、Ｙは、結合および−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−から選択される。
【０１２９】
ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、および−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され、ここで、当該Ｃ１−６アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよく、Ｙは、結合および−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−から選択される。
【０１３０】
ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、フェニル、および−（ＣＨ２）−フェニルから選択され、ここで、当該Ｃ１−６アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該フェニル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよく、Ｙは、結合および−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−から選択される。
【０１３１】
ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、非置換メチル、非置換エチル、非置換ブチル、非置換ペンチル、非置換フェニル、および非置換−（ＣＨ２）−フェニルから選択される。
【０１３２】
ある実施形態において、Ｒ４は水素であり、Ｒ４’は、水素、非置換メチル、非置換エチル、非置換ブチル（例えば、イソブチル）、非置換ペンチル（例えば、イソペンチル）、非置換フェニル、および非置換−（ＣＨ２）−フェニルから選択される。
【０１３３】
ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’はともにＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ブチル、またはペンチル）であり、ここで、当該Ｃ１−６アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよい。ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’はともに非置換メチルまたはエチル、特にエチルである。
【０１３４】
ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素原子とともに、３〜１０員カルボシクリル基またはヘテロシクリル基を形成し、ここで、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１３５】
ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＮまたはＳの酸化型から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する３〜１０員芳香族カルボシクリル基またはヘテロシクリル基を形成し（例えば、３〜７員部分飽和または完全飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリル基が、５〜６員芳香族カルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している場合）；ここで、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。本明細書が定義するところの芳香族（ヘテロアリールおよびアリール）基は、芳香族および非芳香族環を含有し得る。
【０１３６】
ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＮまたはＳの酸化型から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する３〜１０員カルボシクリル基またはヘテロシクリル基を形成し、ここで、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１３７】
ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素原子とともに、３〜１０員カルボシクリル基を形成し、ここで、当該カルボシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１３８】
ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＮまたはＳの酸化型から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する３〜１０員完全飽和カルボシクリル基またはヘテロシクリル基を形成し、ここで、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１３９】
ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素原子とともに、３〜６員非芳香族（すなわち、部分飽和または完全飽和）カルボシクリル、または、８〜１０員芳香族カルボシクリル基を形成し、ここで、当該カルボシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１４０】
ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素原子とともに、３〜１０員非芳香族カルボシクリル基を形成し、ここで、当該カルボシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素原子とともに、非置換３〜６員非芳香族カルボシクリル基を形成する。ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素原子とともに、１つまたは２つのＣ１−６アルキル基（例えば、メチル）で置換された５または６員非芳香族（例えば、完全飽和）カルボシクリル基を形成する。ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し得る。
【０１４１】
ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素原子とともに、８〜１０員芳香族カルボシクリルまたはヘテロシクリル基を形成し、ここで、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１４２】
ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素原子とともに、８〜１０員芳香族カルボシクリル基を形成し（例えば、３〜６員部分飽和または完全飽和カルボシクリル基が、６員芳香族カルボシクリル基と縮合している場合）、ここで、当該カルボシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素原子とともに、非置換８〜１０員芳香族カルボシクリル基を形成する。ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素原子とともに、インダニルを形成する。
【０１４３】
ある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはインダニルを形成し得る。
【０１４４】
ある実施形態において、Ｒ５は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｎ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｚ、および−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基から選択され、ここで、当該Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、およびＣ２−８アルキニル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１４５】
ある実施形態において、Ｒ５は、水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、および−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）から選択され、ここで、当該Ｃ１−８アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１４６】
ある実施形態において、Ｒ５は、水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｙ−Ｃ３−６カルボシクリル、および−Ｚ−（３〜６員ヘテロシクリル）から選択され、ここで、当該Ｃ１−８アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１４７】
ある実施形態において、Ｒ５は、水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−６カルボシクリル、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−Ｃ３−６カルボシクリル、３〜６員ヘテロシクリル、および−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−（３〜６員ヘテロシクリル）から選択され、ここで、当該Ｃ１−８アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１４８】
ある実施形態において、Ｒ５は、水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−６カルボシクリル、−ＣＨ２−Ｃ３−６カルボシクリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３−６カルボシクリル、３〜６員ヘテロシクリル、および−ＣＨ２−（３〜６員ヘテロシクリル）から選択され、ここで、当該Ｃ１−８アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１４９】
ある実施形態において、Ｒ５は、水素、メチル、プロピル（例えば、ｉ−プロピルまたはｎ−プロピル）、ブチル（例えば、ｉ−ブチル）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、ピペリジン、および−ＣＨ２−チアゾールから選択され、ここで、当該Ｃ１−８アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０１５０】
ある実施形態において、Ｒ５は、水素、メチル、プロピル（例えば、ｉ−プロピルまたはｎ−プロピル）、ブチル（例えば、ｉ−ブチル）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、シクロヘキシル、４、４−ジメチル−シクロヘキシル、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−クロロフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、ピペリジン−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、および−ＣＨ２−チアゾールから選択される。
【０１５１】
ある実施形態において、Ｒ５は、水素、メチル、プロピル（例えば、ｉ−プロピルまたはｎ−プロピル）、ブチル（例えば、ｉ−ブチル）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−クロロフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、ピペリジン−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、および−ＣＨ２−チアゾールから選択される。
【０１５２】
ある実施形態において、Ｒ６は、水素およびハロゲンから選択される。別の実施形態において、Ｒ６は水素である。
【０１５３】
ある実施形態において、ＹおよびＺはそれぞれ、結合、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−、−ＮＲｘ、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）ｑ−から選択される。
【０１５４】
ある実施形態において、ＹおよびＺはそれぞれ、結合および−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−から選択される。ある実施形態において、ｍは１である。別の実施形態において、ＹおよびＺはそれぞれ、結合、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−、および−ＣＨ２−から選択される。
【０１５５】
別の実施形態において、ＹおよびＺはそれぞれ、結合、−ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２、および−ＣＨ２−から選択される。別の実施形態において、ＹおよびＺはそれぞれ、結合および−ＣＨ２−から選択される。
【０１５６】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の置換基
ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノール、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基からそれぞれ選択されるＲｂまたはＲｃで場合によっては置換される。ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよい。
【０１５７】
ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙからそれぞれ選択されるＲｂまたはＲｃで場合によっては置換される。ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよい。Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、Ｃ１−６アルカノール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑを表し、窒素または炭素あるいは原子に結合している場合は、ＲｘおよびＲｙはＯ、Ｎ、Ｓおよび酸化型のＮまたはＳから選択される１つまたは２つの追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員の環を形成し得る。
【０１５８】
ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｘ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙからそれぞれ選択されるＲｂまたはＲｃで場合によっては置換される。ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよい。Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑを表し、窒素または炭素あるいは原子に結合している場合は、ＲｘおよびＲｙはＯ、Ｎ、Ｓおよび酸化型のＮまたはＳから選択される１つまたは２つの追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員の環を形成し得る。
【０１５９】
ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｒｘ）ｑ、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｒｘ）ｑ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、および−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｒｘ）ｑからそれぞれ選択されるＲｂまたはＲｃで場合によっては置換される。ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよく、Ｒｘはそれぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノール、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロＣ１−６アルキルから選択される。
【０１６０】
ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｒｘ）ｑ、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｒｘ）ｑ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｒｘ）ｑからそれぞれ選択されるＲｂまたはＲｃで場合によっては置換され、ここでＲｘはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノール、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロＣ１−６アルキルから選択される。
【０１６１】
ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑからそれぞれ選択されるＲｂまたはＲｃで場合によっては置換される。
【０１６２】
ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノール、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、および−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員ヘテロシクリル）からそれぞれ選択されるＲｂまたはＲｃで場合によっては置換される。
【０１６３】
ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）メチル、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、モルホリノ、トリフルオロメチル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル、およびモルホリノメチルからそれぞれ選択されるＲｂまたはＲｃで場合によっては置換される。
【０１６４】
ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は、フッ素、塩素および−Ｃ（＝Ｏ）メチルからそれぞれ選択されるＲｂまたはＲｃで場合によっては置換される。
【０１６５】
Ｒ３、Ｒ４またはＲ５基は、複数の置換基で場合によっては置換され得る。したがって、例えば、１つまたは２つまたは３つまたは４つの置換基があり得、より一般には１、２または３つの置換基があり得る。ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が六員環（フェニル環など）を含む場合、環の２、３、４位のうちの何れか一箇所に位置し得る１つの置換基があり得る。他の実施形態において、２つまたは３つの置換基があり得、これらは環の周囲の２、３、４または６位に位置し得る。例えば、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５フェニル環は、２位、６位の二置換、２位、３位の二置換、２位、４位の二置換、２位、５位の二置換、２位、３位、６位の三置換、または２位、４位、６位の三置換であり得る。
【０１６６】
ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５がフェニルまたはベンジル基である場合、フッ素および塩素からそれぞれ選択される置換基による、２位、３位または４位の位置での単置換、または２位および６位の位置での二置換であり得る。
【０１６７】
ある実施形態において、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚはそれぞれ、水素またはＣ１−６アルキルを表す。ある実施形態において、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚはそれぞれ、水素またはメチルを表す。
【０１６８】
部分式
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化２】
2014511898.tif 000004
の化合物、あるいは、その互変異性体や立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、または溶媒和物であり；ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｕ、およびＶは、本項またはいずれかの実施形態が定義する通りである。
【０１６９】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり：
Ｕは存在しないか、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯから選択され；
Ｖは、ＣＲ４Ｒ４’およびＮＲ５から選択され、ここで、ＵがＮＨまたはＯである場合、ＶはＣＲ４Ｒ４’であり、Ｕが存在しないかＣＨ２である場合、ＶはＮＲ５であり；
Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、ここで、当該Ｃ１−６アルキル基は、１つ以上のＲａ基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒａは、ハロゲン、−ＯＨ、および−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、および−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され、ここで、当該Ｃ１−８アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、および−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され、
あるいは、Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＮまたはＳの酸化型から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を場合によっては含有する３〜１０員カルボシクリル基を形成し得、
ここで、当該Ｃ１−６アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリルは、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、および−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）から選択され、ここで、当該Ｃ１−８アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒｂはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルカノールから選択され；
Ｒｃはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノール、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；
ＹおよびＺはそれぞれ、結合および−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−から選択され；
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚはそれぞれ、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、１つ以上のハロで場合によっては置換されているＣ１−６アルカノール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑおよび−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｑ（Ｃ１−６アルキル）ｑを表し、窒素または炭素原子に結合された場合、ＲｘおよびＲｙは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＮまたはＳの酸化型から選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３〜７員環を形成してもよく；
ｓは、０〜４の整数をそれぞれ表し；
ｎは、１〜４の整数をそれぞれ表し；
ｑは、０〜２の整数を表し；
ｍは、１〜２の整数を表す。
【０１７０】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その互変異性体や立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、または溶媒和物であり；ここで、
Ｕは存在しないか、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯから選択され；
Ｖは、ＣＲ４Ｒ４’およびＮＲ５から選択され、ここで、ＵがＮＨまたはＯである場合、ＶはＣＲ４Ｒ４’であり、Ｕが存在しないかＣＨ２である場合、ＶはＮＲ５であり；
Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、ここで、当該Ｃ１−６アルキル基は、１つ以上のＲａ基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒａは、ハロゲン、−ＯＨ、および−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、および−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され、ここで、当該カルボシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、および−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリルから選択され、
あるいは、Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＮまたはＳの酸化型から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を場合によっては含有する３〜１０員カルボシクリル基を形成し得、
ここで、当該カルボシクリルは、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｙ−Ｃ３−１２カルボシクリル、および−Ｚ−（３〜１２員ヘテロシクリル）から選択され、ここで、当該Ｃ１−８アルキル基は、１つ以上のＲｂ基で場合によっては置換されていてもよく、当該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）Ｒｃ基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒｂはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルカノールから選択され；
Ｒｃはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、−（ＣＨ２）ｓ−（４〜７員飽和ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノール、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルから選択され；
ＹおよびＺはそれぞれ、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、および−ＣＨ（ＣＨ３）−から選択され；
ｓは、０〜４の整数をそれぞれ表し；
ｎは、１〜４の整数をそれぞれ表し；
ｑは、０〜２の整数を表す。
【０１７１】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）
【化３】
2014511898.tif 000005
の化合物、あるいは、その互変異性体や立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、または溶媒和物であり；ここで、Ｒ３、Ａ、Ｕ、およびＶは、本項またはいずれかの実施形態が定義する通りである。
【０１７２】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であり、ここで、
ＵはＮＨまたはＯであり、ＶはＣＲ４Ｒ４’である、または、Ｕは存在しないかＣＨ２であり、ＶはＮＲ５であり；
Ｒ３は、水素、メチル、フェニル、クロロフェニル（例えば、３−クロロ−フェニルまたは４−クロロ−フェニル）、およびジクロロフェニル（例えば、３，５−ジクロロ−フェニル）から選択され；
Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、シクロペンチル、フェニル、およびベンジルから選択され；
あるいは、Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはインダニルを形成し得；
Ｒ５は、水素、メチル、プロピル（例えば、ｉ−プロピルまたはｎ−プロピル）、ブチル（例えば、ｉ−ブチル）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、シクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−クロロフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、ピペリジン−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、および−ＣＨ２−チアゾールから選択される。
【０１７３】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）
【化４】
2014511898.tif 000006
の化合物、あるいは、その互変異性体や立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、または溶媒和物であり；ここで、Ｒ３、Ａ、Ｕ、およびＶは、本項またはいずれかの実施形態が定義する通りである。
【０１７４】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物であり、ここで、
ＵはＮＨまたはＯであり、ＶはＣＲ４Ｒ４’である、または、Ｕは存在しないかＣＨ２であり、ＶはＮＲ５であり；
Ｒ３は、水素、メチル、フェニルクロロ−フェニル（例えば、３−クロロ−フェニルまたは４−クロロ−フェニル）、およびジクロロフェニル（例えば、３，５ジクロロ−フェニル）から選択され；
Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、シクロペンチル、フェニル、およびベンジルから選択され；
あるいは、Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはインダニルを形成し得；
Ｒ５は、水素、メチル、プロピル（例えば、ｉ−プロピルまたはｎ−プロピル）、ブチル（例えば、ｉ−ブチル）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、シクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−クロロフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、ピペリジン−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、および−ＣＨ２−チアゾールから選択される。
【０１７５】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物であり、ここで、：
ＵはＮＨまたはＯであり、ＶはＣＲ４Ｒ４’である、または、ＵはＣＨ２であり、ＶはＮＲ５であり；
Ｒ３は、水素、メチル、フェニル、クロロフェニル（例えば、３−クロロ−フェニルまたは４−クロロ−フェニル）、およびジクロロフェニル（例えば、３，５ジクロロ−フェニル）から選択され；
Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、シクロペンチル、フェニル、およびベンジルから選択され；
あるいは、Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはインダニルを形成し得；
Ｒ５は、水素、メチル、プロピル（例えば、ｉ−プロピルまたはｎ−プロピル）、ブチル（例えば、ｉ−ブチル）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、シクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−クロロフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、ピペリジン−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、および−ＣＨ２−チアゾールから選択される。
【０１７６】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物であり、ここで、：
ＵはＯであり、ＶはＣＲ４Ｒ４’である、または、ＵはＣＨ２であり、ＶはＮＲ５であり；
Ｒ３は、フェニルおよびクロロフェニル（例えば、３−クロロ−フェニルまたは４−クロロ−フェニル）から選択され；
Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、シクロペンチル、フェニル、およびベンジルから選択され；
あるいは、Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはインダニルを形成し得；
Ｒ５は、水素、メチル、プロピル（例えば、ｉ−プロピルまたはｎ−プロピル）、ブチル（例えば、ｉ−ブチル）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−クロロフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、ピペリジン−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、および−ＣＨ２−チアゾールから選択される。
【０１７７】
ある実施形態において、本発明は、以下の化合物から選択される、または以下の化合物の１つである式（Ｉ）の化合物を提供する：
Ｎ−［３−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［４’−（４−クロロフェニル）−３’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［４’−（４−クロロフェニル）−３’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，２’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［４’−（４−クロロフェニル）−３’−オキソ−１，３，３’，４’−テトラヒドロスピロ［インデン−２，２’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−ベンジル−１−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−３−イソブチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［３−メチル−３−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジル−２−オキソ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（２−オキソ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（２−オキソ−１，３−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１，３−ビス−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１，３−ビス−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（２−オキソ−１−フェニル−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３−（１，３−ジメチル−ブチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−３−（１，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−３−（１−シクロブチル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−１−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−３−（１，３，３−トリメチル−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−３−チアゾール−４−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−３−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチルメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピオンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−プロピオンアミド塩酸塩；および
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−プロピオンアミド（２，３，３，３−ｄ４）塩酸塩；
あるいは、その互変異性体や立体化学異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
【０１７８】
疑義が生じるのを避けるために、１つの置換基についての一般的および具体的な好ましい選択肢、実施形態および実施例のそれぞれが、本明細書で定義されるような１つ以上、好ましくは、他のすべての置換基についての一般的および具体的な好ましい選択肢、実施形態および実施例のそれぞれに結びつけられ、そのようなすべての実施形態は本願に含まれるということは理解されるべきである。
【０１７９】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよびアイソトープ
式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループに対する言及は、例えば以下で述べるように、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体（幾何異性体および立体化学異性体を含む）、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護された形態、好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、さらに好ましくはその塩または互変異性体または溶媒和物をも含む。
【０１８０】
塩
式（Ｉ）の化合物の多くは、例えば酸付加塩や、特定の場合におけるカルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩などの有機および無機塩基塩などの塩の形態で存在することができる。そのような塩はすべて本発明の範囲内であり、式（Ｉ）の化合物に対する言及は、該化合物の塩の形態を含む。
【０１８１】
本発明の塩は、Ｐ．ハインリッヒ・シュタール（P.Heinrich Stahl）およびカミユ  Ｇ．ベルムート（Camille G. Wermuth）編のハードカバー『ファーマシューティカル・ソルト：プロパティーズ，セレクション，アンド・ユース（Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use）』（２００２年８月、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、３８８頁）に記されている方法などの、従来の化学的方法によって塩基部または酸部を含む親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を適切な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒、またはその２つの混合液中で反応させることで調製することができる。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水系溶媒が用いられる。
【０１８２】
酸付加塩（単塩または二塩）は、無機および有機の様々な酸によって形成され得る。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えばＬ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えばＤ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えばＬ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸からなる群から選択される酸によって形成される単塩または二塩、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂が挙げられる。
【０１８３】
塩のある特定の群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシレート）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成される塩からなる。ある特定の塩は塩酸塩である。
【０１８４】
化合物がアニオンである、またはアニオンとなり得る官能基（例えば−ＣＯＯＨが−ＣＯＯ-となり得る）を有する場合、塩は、適切なカチオンを生成する有機または無機の塩基によって形成され得る。適切な無機カチオンの例としては、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類金属のカチオン、およびＡｌ３＋またはＺｎ＋などの他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ４＋）および置換されたアンモニウムイオン（例えばＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な置換されたアンモニウムイオンのいくつかの例としては、以下から得られるものが挙げられる：メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸。共通の四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０１８５】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能性を有する場合、例えば当業者に周知の方法によるアルキル化剤との反応によって四級アンモニウム塩を形成し得る。そのような四級アンモニウム化合物は式（Ｉ）の範囲内である。
【０１８６】
本発明の化合物は、塩を形成する酸のｐＫａに依存して、単塩または二塩として存在し得る。
【０１８７】
本発明の化合物の塩形態は、一般に薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、ベルジェ（Berge）らによる『ファーマシューティカリー・アクセプタブル・ソルト（Pharmaceutically Acceptable Salts）』（ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（J. Pharm. Sci.）、１９７７年、６６巻、１〜１９頁）で論じられている。しかしながら、薬学的に許容されない塩も、薬学的に許容される塩にその後変換され得る中間体として調製され得る。そのような薬学的に許容される塩ではない形態も、例えば本発明の化合物の精製または分離において有用であり得、本発明の一部を形成する。
【０１８８】
本発明のある実施形態において、式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループならびに本明細書に記載のその例を、塩の形態で、１０ｍｇ/ｍｌ超、一般には１５ｍｇ/ｍｌ超、好ましくは２０ｍｇ/ｍｌ超の濃度で含む溶液（例えば水溶液）からなる医薬組成物を提供する。
【０１８９】
Ｎ−オキシド
アミン官能性を有する式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−オキシドも形成し得る。本明細書におけるアミン官能性を有する式（Ｉ）の化合物に対する言及は、Ｎ−オキシドも含む。
【０１９０】
化合物がいくつかのアミン官能性を有する場合、１つまたは１つより多い窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドの特定の例は、第３級アミンまたは窒素含有複素環の窒素原子のＮ−オキシドである。
【０１９１】
Ｎ−オキシドは、相当するアミンを過酸化水素または過酸（例えばペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することで形成することができる。例えば、ジェリー・マーチ（Jerry March）著『アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）』（第４版、ワイリー・インターサイエンス（Wiley Interscience）社）を参照のこと。より具体的には、Ｎ−オキシドは、例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒中でアミン化合物をｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させるＬ．Ｗ．デッディ（L. W. Deady）の手法（『シンセティック・コミュニケーションズ（Syn. Comm.）』１９７７年、７巻、５０９〜５１４頁）によって作製することができる。
【０１９２】
幾何異性体および互変異性体
式（Ｉ）の化合物は多くの異なる幾何異性体および互変異性体として存在し得、式（Ｉ）の化合物に対する言及はそのような形態を全て含む。疑義が生じるのを避けるために、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体のうちの１つの形態で存在し得、１つのみが具体的に述べられるまたは示される場合であっても、その他すべてが式（Ｉ）に含まれる。
【０１９３】
例えば、あるヘテロアリール環は、以下に示すＡおよびＢのような２つの互変異性体として存在することができる。簡単化のために、ある式は１つの形態を示してもよいが、その式は互変異性体のいずれも含むものと見なされる。
【化５】
2014511898.tif 000007
【０１９４】
互変異性体の他の例としては、例えば以下のような互変異性体の組などの、例えばケト、エノール、およびエノレート体が挙げられる：ケト／エノール（下記）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／エナジアミン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／アシニトロ。
【化６】
2014511898.tif 000008
【０１９５】
立体異性体
言及や指示が特にない場合、化合物の化学名は、すべての可能な立体化学異性体の混合物を示す。
【０１９６】
立体中心は、「破線」または「くさび形」の線を用いて、通常の方法で示される。例えば、
【化７】
2014511898.tif 000009
【０１９７】
化合物が、２つのジアステレオ異性体／エピマ−の混合物として記される場合、立体中心の配置は特徴付けられないで、直線で表される。
【化８】
2014511898.tif 000010
【０１９８】
式（Ｉ）の化合物が１つ以上のキラル中心を有していて、複数の光学異性体の形態で存在することができる場合、式（Ｉ）の化合物に対する言及は、文脈上他の意味に解す必要がある場合を除き、個別の光学異性体、または複数の光学異性体の混合物（例えばラセミ混合物）のどちらかとしてそのすべての光学異性体（例えばエナンチオマー、エピマーおよびジアステレオ異性体）を含む。
【０１９９】
光学異性体は、その光学活性によって（すなわち＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けられ、また識別され得る。または、その絶対立体化学の点から、カーン（Cahn）、インゴルド（Ingold）およびプレログ（Prelog）によって開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて特徴付けられ得る。これについては、ジェリー・マーチ（Jerry March）著『アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）』（第４版、ワイリー＆サンズ（Wiley & Sons）社（ニュー・ヨーク）、１０９〜１１４頁）、およびカーン（Cahn）、インゴルド（Ingold）およびプレログ（Prelog）による『アンゲヴァンテ・ケミー・インターナショナル・エディション・イン・イングリッシュ（Angew. Chem. Int. Ed. Engl.）』（１９６６年、５巻、３８５〜４１５頁）を参照のこと。
【０２００】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）を含む多くの技術によって分離することができ、そのような技術は当業者にとって周知である。
【０２０１】
キラルクロマトグラフィーの代わりに、光学異性体は、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−ショウノウスルホン酸などのキラルな酸を用いてジアステレオ異性体な塩を形成し、このジアステレオ異性体を優先晶出法によって分離し、個々の遊離塩基のエナンチオマーを与える塩を解離することによって分離可能である。
【０２０２】
さらに、エナンチオマー分離は、エナンチオマー的に純粋なキラル補助を化合物に共有結合させ、クロマトグラフィーなどの従来の方法を用いてジアステレオ異性体分離を行うことで実現することができる。続いて前述の共有結合を切断することで、適切なエナンチオマー的に純粋な物質を生成する。
【０２０３】
式（Ｉ）の化合物が複数の光学異性体として存在する場合、エナンチオマーの組のうちの一方は、例えば生物活性の点で、もう一方のエナンチオマーよりも優位であり得る。このように、ある状況においては、エナンチオマーの組のうちの一方のみ、または複数のジアステレオ異性体のうちの１つのみを治療薬として使用することが望ましいかもしれない。したがって、本発明は、１つ以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含む組成物を提供し、ここで式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えばエナンチオマーまたはジアステレオ異性体）として存在する。ある一般的な実施形態において、式（Ｉ）の化合物の全量のうち９９％以上（例えばほぼすべて）が単一の光学異性体（例えばエナンチオマーまたはジアステレオ異性体）として存在し得る。
【０２０４】
二重結合を含む化合物は、当該二重結合において、Ｅ（エントゲーゲン  entgegen）またはＺ（ツザンメン  zusammen）立体化学を有することができる。二価の環状または（部分的に）飽和している遊離基上の置換基は、シスまたはトランス配置のどちらかをとり得る。シスおよびトランスなる語は、本明細書で用いられる場合、『ケミカル・アブストラクト・ノーメンクラチャー（Chemical Abstracts nomenclature）』（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、１９７０年、３５巻（９）、２８４９〜２８６７頁）に基づいており、環状部における置換基の位置を表す。
【０２０５】
立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物は特に興味深い。式（Ｉ）の化合物が、例えばＲとして識別された場合、このことは、この化合物にはＳ異性体がほぼないということを意味する。式（Ｉ）の化合物が、例えばＥとして識別された場合、このことは、この化合物にはＺ異性体がほぼないということを意味する。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺなる語は、当業者にとって周知である。
【０２０６】
アイソトープの組成
本発明は、本発明の、すなわち式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるアイソトープラベルされた化合物をすべて含み、ここで１つ以上の原子が、同じ原子番号を持つが自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を持つ原子で置換されている。
【０２０７】
本発明の化合物に好適に含まれるアイソトープの例としては、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）などの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄のアイソトープが挙げられる。
【０２０８】
アイソトープラベルされた式（Ｉ）のある化合物、例えば、放射性アイソトープを取り込んだ化合物は、薬剤および／または基質の組織分布を研究するのに有用である。式（Ｉ）の化合物は、それらを用いることで、ラベルされた化合物および他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素または受容体との間での複合体の形成を検出または識別することができるという点で、価値ある診断特性も有することができる。その検出または識別方法は、ラジオアイソトープ、酵素、蛍光物質、発光物質（例えばルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリンおよびルシフェラーゼ）などの標識剤でラベルされた化合物を用いることができる。放射性アイソトープである三重水素、すなわち３Ｈ（Ｔ）、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、取り込みやすさおよび検出手段の容易さの観点から、この目的において特に有用である。
【０２０９】
重水素、すなわち２Ｈ（Ｄ）などの、より重いアイソトープでの置換は、より大きい代謝安定性、例えば、インビボにおける半減期の増大または必要投与量の減少に起因する治療上の利点を与え得るので、ある状況においては好ましいであろう。
【０２１０】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの、アイソトープを放出するポジトロンでの置換は、対象物の占有率を検査するポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）の研究において有用であり得る。
【０２１１】
アイソトープラベルされた式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に周知の従来技術、または付随する実施例および調製の項に記載される、以前に用いられていたラベルされていない試薬の代わりに、アイソトープラベルされた適切な試薬を用いる方法に類似した工程によって調製することができる。
【０２１２】
エステル
カルボン酸基または水酸基を有する式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステル、アシルオキシエステルおよびリン酸エステルなどのエステルも、式（Ｉ）に含まれる。エステルの例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基を含む化合物が挙げられ、ここでＲは、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−１２ヘテロシクリル基、またはＣ５−１２アリール基などのエステル置換基であり、好ましくはＣ１−６アルキル基である。エステル基の特定の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アシルオキシ（逆エステル）基の例は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒで表され、ここでＲは、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１２ヘテロシクリル基、またはＣ５−１２アリール基などのアシルオキシ置換基であり、好ましくはＣ１−６アルキル基である。アシルオキシ基の特定の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。リン酸エステルの例としては、リン酸由来のエステルが挙げられる。
【０２１３】
本発明のある実施形態において、式（Ｉ）は、その範囲内にカルボン酸基または水酸基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含む。本発明の他の実施形態において、式（Ｉ）は、その範囲内にカルボン酸基または水酸基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含まない。
【０２１４】
溶媒和物および結晶形態
化合物の任意の多形形態、および水和物、アルコラートなどの溶媒和物も式（Ｉ）に含まれる。
【０２１５】
本発明の化合物は、例えば水との溶媒和物（すなわち水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。本明細書で用いられる「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物が１つ以上の溶媒分子と物理的に結合することを意味する。この物理的な結合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を含んでいる。ある例において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合、溶媒和物は分離できるであろう。「溶媒和物」なる語は、溶相および分離可能な溶媒和物のいずれも含むと意図される。限定されない溶媒和物の好適な例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンなどと組み合わせられた本発明の化合物が挙げられる。本発明の化合物は、溶液内においてその生物学的効果を発揮し得る。
【０２１６】
溶媒和物は、薬化学においては周知である。それらは、物質を調製する工程（例えばその精製に関する）、物質の貯蔵（例えばその安定性）および物質の取り扱いやすさにおいて重要であり得、しばしば化学合成の分離または精製段階の一部として形成される。当業者は、標準的に長く用いられている技術によって、所与の化合物を調製するのに用いられる分離条件または精製条件において、水和物または他の溶媒和物が形成したかどうかを判断することができる。そのような技術の例としては、熱重量測定（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶学（例えば単結晶Ｘ線結晶学または粉末Ｘ線回折測定法）および固体ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ、マジック角スピニングＮＭＲまたはＭＡＳ−ＮＭＲとしても知られる）が挙げられる。そのような技術は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣおよびＭＳ同様に、熟練した化学者の標準的な分析用ツールキットの一部である。
【０２１７】
あるいは、当業者は、特定の溶媒和物に必要な溶媒の量を含む結晶化の条件を用いて、溶媒和物を故意に形成することができる。その後、上記の標準的な方法を用いて、溶媒和物が形成したかどうかを確認する。さらに、本発明の化合物は、１つ以上の多形形態または非晶質−結晶質形態を有し得、そのようなものも本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０２１８】
錯体
式（Ｉ）は、その範囲内に化合物の錯体（例えばシクロデキストリンなどの化合物との包接錯体もしくは包接化合物、または金属との錯体）も含む。包接錯体、包接化合物および金属錯体は、当業者に周知の手法で形成することができる。
【０２１９】
プロドラッグ
式（Ｉ）の化合物の任意のプロドラッグも、式（Ｉ）に含まれる。「プロドラッグ」とは、例えば、インビボにおいて生物学的に活性のある式（Ｉ）の化合物に変換される任意の化合物を意味する。例えば、プロドラッグのうちのいくつかは、活性のある化合物のエステル（例えば生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝中に、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて活性のある薬剤が生じる。そのようなエステルは、例えば、必要な場合は親化合物に存在する他の反応性基を事前に保護した上で、親化合物の任意のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）をエステル化し、その後必要であれば脱保護することによって形成し得る。
【０２２０】
そのような代謝的に不安定なエステルの例としては式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのエステルが挙げられ、ここでＲは以下の通りである：
Ｃ１−７アルキル（例えば−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；
Ｃ１−７アミノアルキル（例えばアミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；および
アシルオキシ−Ｃ１−７アルキル（例えばアシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニロキシエチル；１−（ベンゾイロキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニロキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニロキシエチル；シクロヘキシル−カルボニロキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニロキシエチル；シクロヘキシロキシ−カルボニロキシメチル；１−シクロヘキシロキシ−カルボニロキシエチル；（４−テトラヒドロピラニロキシ）カルボニロキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニロキシ）カルボニロキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニロキシメチル；および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニロキシエチル）。
【０２２１】
また、プロドラッグのうちのいくつかは、酵素的に活性化されて、活性のある化合物、すなわち、さらなる化学反応において、活性のある化合物（例えば抗原指向性酵素プロドラッグ治療（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療（ＧＤＥＰＴ）、およびリガンド指向性酵素プロドラッグ治療（ＬＩＤＥＰＴ）などのように）を生じる化合物を生じる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体もしくは他のグリコシド共役体、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。ある実施形態において、式（Ｉ）は、その範囲内に式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含まない。
【０２２２】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本項では、本願の他のすべての項同様、文脈上他の意味に解す場合を除き、式（Ｉ）への言及は他のすべてのサブグループおよび本明細書で定義されるその実施例も含む。
【０２２３】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の合成方法に基づいて調製することができる。
【０２２４】
本発明のさらなる態様によれば、先に定義された式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスが提供され、そのプロセスは以下を含む：
（ａ）  （ｉ）式（ＩＩ）：
【化９】
2014511898.tif 000011
（式中、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りであり、ＬＧは、トリフラート基またはハロゲン原子（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）等の適切な脱離基を表す）の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化１０】
2014511898.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りであり、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔＢｏｃ）等の適切な保護基を表す）の化合物と、例えば、遷移金属（例えば、ＰｄまたはＣｕ）によるカップリングを用いて反応させ、次に、ＰＧ保護基を除去するのに適切な脱保護反応を行う工程；または
（ｉｉ）式（ＩＶ）：
【化１１】
2014511898.tif 000013
（式中、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである）の化合物を、式（Ｖ）
【化１２】
2014511898.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りであり、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔＢｏｃ）等の適切な保護基を表す）の化合物と、例えば、標準アミドカップリングを用いて反応させ、次に、ＰＧ保護基を除去するのに適切な脱保護反応を行う工程；または
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）
【化１３】
2014511898.tif 000015
（式中、Ａ、Ｗ、およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りであり、Ｇは、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、または−ＣＨ２ＮＨ２であり、ＬＧは、トリフラート基またはハロゲン原子（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）等の適切な脱離基を表す）の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化１４】
2014511898.tif 000016
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りであり、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔＢｏｃ）等の適切な保護基を表す）の化合物と、例えば、遷移金属（ＰｄまたはＣｕ）カップリングを用いて反応させ、次に、ＰＧ保護基を除去するのに適切な脱保護反応を行い、次に、例えば、スキーム１、２、３、５、６、または７に記載の方法と類似した方法を用いて第２環を合成することによって、ＵまたはＶのうちの少なくとも１つが炭素ではない式（Ｉ）の化合物を合成可能とする工程；または
（ｉｖ）式（ＶＩＩ）：
【化１５】
2014511898.tif 000017
（式中、Ａ、Ｗ、Ｒ３は、式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りであり、Ｇは、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、または−ＣＨ２ＮＨ２である）の化合物を、式（Ｖ）
【化１６】
2014511898.tif 000018
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りであり、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔＢｏｃ）等の適切な保護基を表す）の化合物と、例えば、標準アミドカップリングを用いて反応させ、次に、ＰＧ保護基を除去するのに適切な脱保護反応を行い、次に、例えば、スキーム１、２、３、５、６、または７に記載の方法と類似した方法を用いて第２環を合成することによって、ＵまたはＶのうちの少なくとも１つが炭素ではない式（Ｉ）の化合物を合成可能とする工程；および／あるいは
（ｂ）  式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体を脱保護する工程；および／あるいは
（ｃ）  式（Ｉ）の化合物のまたはその保護された誘導体を、式（Ｉ）のさらなる化合物またはその保護された誘導体へ相互転換させる工程；および
（ｄ）  式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を場合によっては生成する工程を含む。
【０２２５】
工程（ａ）（ｉｉｉ）および（ａ）（ｉｖ）における第２環の合成は、当該技術分野において周知の方法を用いて実施できる。以下のスキーム、特にスキーム３および５は、そのような技術の説明である。さらなる局面によると、以下のスキームに従って式（Ｉ）の特定の化合物を調製するプロセスが提供される。
Ｕが存在せず、ＶがＮＲ５であり、ＡおよびＷがともにＣＨである化合物は、スキーム１に概説されるようにして調製可能である：
【０２２６】
スキーム１
【化１７】
2014511898.tif 000019
適切なアミンＲ５ＮＨ２を、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）を伴う、撹拌かつ冷却した（例えば、０℃以下）２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．１）の溶媒（例えば、アセトニトリル）中溶液に滴下し、適切な時間（例えば、５時間）、環境温度で撹拌する。
【０２２７】
工程２は、パラジウム媒介のアミノ化処理を用いて、ブッフバルト（S. Buchwald）による文献『ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J. Am. Chem. Soc.）』（２００２年、６０４３頁）に記載の方法と類似した方法によって実施できる。化合物（１．２）および式Ｒ１（ＰＧ）Ｎ−ＣＨＲ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２［式中、ＰＧは、ＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３（Ｂｏｃ）、２，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）、４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５（Ｃｂｚ）、ＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５（Ｂｐｏｃ）、ＣＯ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳｉＭｅ３（Ｔｅｏｃ）、ＣＯ−ＯＣＨ２ＣＣｌ３（Ｔｒｏｃ）、ＣＯ−ＯＣＨ２ＣＨＣＨ２（Ａｌｌｏｃ）等の適切な保護基を表す］のアミドを、溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、またはトルエン）中、適切なリガンド（例えば、キサントホスまたはＢＩＮＡＰ）および塩基（Ｃｓ２ＣＯ３またはＫＯｔＢｕ）の存在下、パラジウム源［例えば、Ｐｄ２ｄｂａ３またはＰｄ（ＯＡｃ）２］で処理する。次に、混合物を、不活性雰囲気中で適切な時間（２〜１６時間）加熱（例えば、９０℃）する。
【０２２８】
次に、化合物（１．３）を、例えば、１０％Ｐｔ／Ｃを用いて水素雰囲気中で２時間還元して、アミンを生成する。次に、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、適切な試薬［例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）］を用いて化合物（１．４）を処理し、適切な時間（例えば、７０℃で３時間）加熱することによって、工程４を実施できる。工程４を達成する別の試薬として、環境温度以下で、ジクロロメタン等の溶媒中、非干渉塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で用いられる、トリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）カーボネート）またはホスゲンを挙げることができる。
【０２２９】
必要なＲ３基は、例えば、ＭｅＣＮ等の極性非プロトン溶媒中、銅塩（例えば、ＣｕＩ）、適切なリガンド（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン）、および塩基（例えば、ＣｓＦ）の存在下、適切なアリールヨウ化物を用いたアミド窒素のアリール化によって、工程５に導入可能である。あるいは、必要なＲ３基は、ＭｅＣＮ等の極性非プロトン溶媒中で、塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下、適切なアルキル化剤［Ｒ３−ＬＧ、式中、ＬＧは、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ（ＯＭｓ）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（ＯＴｓ）、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ（ＯＴｆ）等の脱離基を表す］を用いたアミド窒素のアルキル化によって、導入可能である。
【０２３０】
次に、化合物（１．５）および（１．６）中の保護基（ＰＧ）が除去可能となる。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基が、酸［例えば、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ溶液として）またはＴＦＡ］の存在下で除去可能となる。
【０２３１】
Ａおよび／またはＷがＣＨではない場合、以下に示す式（１．８）の化合物を用いて、スキーム１に示したプロセスと類似したプロセスに従うことができる。式（１．８）の化合物は、上記文献に記載の方法と類似した方法に従って調製可能である。
【化１８】
2014511898.tif 000020
あるいは、Ｕが存在せず、ＶがＮＲ５であり、ＡおよびＷがともにＣＨである化合物は、スキーム２に概説されるようにして調製可能である。
【０２３２】
スキーム２
【化１９】
2014511898.tif 000021
【０２３３】
式（２．１）のアミンは、アミドカップリング法（例えば、以下に記載のもの）を用いて、Ｒ１（ＰＧ）Ｎ−ＣＨＲ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（式中、ＰＧは上記定義した通りである）（例えば、Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン）とカップリング可能である。その後に保護基（例えば、Ｂｏｃ）を除去することにより、生成物（２．３）が得られる。式（２．１）の化合物は、上記文献に記載の方法と類似した方法に従って調製可能である。その一例として、Ｒ３およびＲ５がメチルである、５−アミノ−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（『ロシアン・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Russian Journal of Organic Chemistry）』、２００７年、４３巻、１１号、１７０６〜１７０９頁）が挙げられる。
【０２３４】
カルボン酸Ｒ１（ＰＧ）Ｎ−ＣＨＲ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨとアミンとのカップリング反応は、好ましくは、ペプチド結合の生成に通常用いられる種類の試薬の存在下で実施される。そのような試薬として、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢｏｐ）およびブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢｒｏｐ）（カストロ（Castro）ら、『テトラヒドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）』、１９９０年、３１巻、２０５頁）等のホスホニウム系カップリング剤、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（シーハン（Sheehan）ら、『ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J. Amer. Chem. Soc.）』、１９５５年、７７巻、１０６７頁）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（本明細書においてＥＤＣまたはＥＤＡＣと称するが、当該技術分野においてＥＤＣＩやＷＳＣＤＩとして公知である）（シーハン（Sheehan）ら、『ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）』、１９６１年、２６巻、２５２５頁）、ならびにＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ、Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）等のウロニウム系カップリング剤が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（カルピノ（L. A. Carpino）、『ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J. Amer. Chem. Soc.）』、１９９３年、１１５巻、４３９７頁）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（ケーニッヒ（Konig）ら、『ケミシェ・ベリヒテ（Chem. Ber.）』、１０３巻、７０８、２０２４〜２０３４頁）と組み合わせて使用するのが有利である。カップリング反応は、典型的に、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはＮ−メチル−２−ピロリジン等の非水性非プロトン溶媒、あるいは場合により１つ以上の混和性補助溶媒を伴う水系溶媒中で実施される。当該反応は、室温で、または反応物の反応性が小さい場合（例えば、スルホンアミド基などの電子吸引性基を有する電子不足アニリンの場合）、適当な高温で実施できる。反応は、非干渉塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミンの存在下で実施されてもよい。例えば、適切なカルボン酸とアミン（遊離塩基またはＴＦＡ−塩）とは、環境温度で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、ＰｙＢｏｐ（１．５モル当量）を用いてカップリング可能である。あるいは、適切なカルボン酸とアミン（遊離塩基またはＴＦＡ−塩）とは、環境温度で２４〜３６時間、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、ＨＡＴＵ（３モル当量）を用いてカップリングさせてから、真空下で濃縮することが可能である。別法として、カルボン酸の反応性誘導体、例えば、無水物または酸塩化物を用いてもよい。無水物等の反応性誘導体との反応は、典型的に、ピリジン等の塩基および溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下、室温でアミンと無水物とを撹拌することによって達��される。
【０２３５】
Ａおよび／またはＷがＣＨではない場合、以下に示す式（２．４）の化合物を用いて、スキーム２に示したプロセスと類似したプロセスに従うことができる。式（２．４）の化合物は、上記文献に記載の方法と類似した方法に従って調製可能である。
【化２０】
2014511898.tif 000022
ＵがＯであり、ＶがＣＲ４’Ｒ４であり、ＡおよびＷがともにＣＨである化合物は、スキーム３に概説されるようにして合成可能である。
【０２３６】
スキーム３
【化２１】
2014511898.tif 000023
【０２３７】
工程１は、適切なヒドロキシルエステル（３．２）を、塩基［例えば、ＮａＨ（油中６０％分散物）］および適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）とともに、化合物（３．１）で処理することによって実施できる。次に、工程２は、化合物（３．３）を、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、適切なアミンＰＧ−ＮＨ２（ここで、ＰＧは上記定義した通りである）（２，４−ジメトキシベンジルアミン等）で処理することによって実施される。次に、工程３（ニトロ基の還元およびその後の環化によって、オキサジノンを生じる）は、適切な還元条件下で達成できる。そのような条件として、溶媒（例えば、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨ）中、かつ場合によっては酸（例えば、ＡｃＯＨ）の存在下、適切な触媒（例えば、１０％Ｐｄ／Ｃ）を用いる接触水素化が挙げられる。別の条件としては、酸（例えば、ＡｃＯＨ）中、金属（例えば、鉄粉）の存在下、加熱することを挙げることができる。
【０２３８】
必要なＲ３基は、例えば、ＭｅＣＮ等の極性非プロトン溶媒中、銅塩（例えば、ＣｕＩ）、適切なリガンド（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン）、および塩基（例えば、ＣｓＦ）の存在下、適切なアリールハロゲン化物（例えば、４−ヨード−クロロベンゼン）を用いたアミド窒素のアリール化によって導入可能である。
【０２３９】
あるいは、必要なＲ３基は、ＭｅＣＮ等の極性非プロトン溶媒中、塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下、適切なアルキル化剤（Ｒ３−ＬＧ；式中、Ｒ３およびＬＧは上記定義した通りである）を用いたアミド窒素のアルキル化によって導入可能である。
【０２４０】
Ｒ４およびＲ４’における所望の官能基は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオン酸、または（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸メチルエステル等の、工程１において適切に官能化されたα−ヒドロキシ−酢酸エステル（グリコレート）（３．２）を用いることによって導入可能である。
【０２４１】
あるいは、Ｒ４および／またはＲ４’を工程７に導入して、式（３．９）の化合物を得ることができる。Ｒ４＝アルキルまたはアリールであり、Ｒ４’＝Ｈである化合物（３．９）は、化合物（３．７）の誘導体化によって調製可能である。当該化合物（３．７）は、工程１でエチルグリコレートを用い、工程６で適切な保護基（例えば、Ｂｏｃ）を導入することによって調製可能である。対応するエノラートを生成するために、化合物（３．７）を、適切な温度（例えば、−７８℃）で適切な時間（例えば、１５分間）、非プロトン溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、強塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳまたはＬｉＯｔＢｕまたはＫＯｔＢｕ）で処理する。次に、式Ｒ４−ＬＧの化合物（式中、ＬＧは上記定義した通りである）を加えることができ、混合物を、適切な温度（例えば、環境温度）まで、適切な時間（例えば、１５分間）にわたって温める。
【０２４２】
Ｒ４＝アリールである化合物は、ジアリールヨードニウム塩（例えば、ジフェニルヨードニウムブロミド）を、Ｒ４−ＬＧの代わりにエノラートに加えることによって調製可能である。あるいは、Ｒ４＝アリールである化合物は、式Ｒ４−ＬＧ（例えば、ブロモベンゼン）の化合物を、適切なパラジウム源［例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２］およびリガンド（例えば、Ｑ−Ｐｈｏｓ）とともにエノラートに加え、適切な温度（例えば、環境温度〜８０℃）で、適切な溶媒（例えば、トルエン）中で撹拌することによっても調製可能である（ヨハンソン（Johansson）『アンゲヴァンテ・ケミー・インターナショナル・エディション（Angew. Chem. In. Ed.）』、２０１０年、４９巻、６７６頁）。
【０２４３】
Ｒ４およびＲ４’がともにアルキルおよび／またはアリールである化合物は、化学量論量のＲ４−ＬＧを用いて処理を行い、生成物を単離し、化学量論量の塩基およびＲ４’−ＬＧを用いて処理を繰り返すことによって、上記の処理に従って調製可能である。
【０２４４】
Ｒ４＝Ｒ４’＝アルキルである化合物は、塩基およびＲ４−ＬＧの両方を２モル当量以上用いることによって調製可能である。
【０２４５】
同様に、Ｒ４およびＲ４’基が結びつけられて環を生成する化合物は、化合物（３．７）を、１，５−ジヨードペンタン、１，４−ジヨードブタン、または１，２−ビス−ブロモメチル−ベンゼン等のジハロ化合物と反応させることによって合成可能である。
【０２４６】
さらに、Ｒ４とＲ４’とが異なる化合物は、化合物（３．８）の誘導体化によっても調製可能である。化合物（３．８）は、工程１で適切に官能化されたα−ヒドロキシ−酢酸エステル（グリコレート）（３．２）［例えば、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（Ｒ４’＝Ｍｅ）］を用いてから、工程６で適切な保護基（例えば、Ｂｏｃ）を導入することによって調製可能である。
【０２４７】
化合物（３．８）を、上記の方法と類似した方法を用いて、強塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳまたはＬｉＯｔＢｕまたはＫＯｔＢｕ）で、次いで、追加の適切な求電子Ｒ４−ＬＧで処理する。
【０２４８】
化合物（３．６）および（３．９）を脱保護（それぞれ工程５および８）する条件は、保護基の性質に依存することになる。例えば、保護基がＢｏｃまたは２，４−ジメトキシベンジルを表す場合、脱保護反応は、典型的に、適切な溶媒において適切な酸の使用を含むことになる。例えば、酸は、トリフルオロ酢酸または塩化水素を適切に含んでもよく、溶媒は、ジクロロメタン酢酸エチル、１，４−ジオキサン、メタノール、または水を適切に含んでもよい。
【０２４９】
次に、式（３．１０）の化合物を、スキーム２に記載の標準アミドカップリング法を用いて、式Ｒ１（ＰＧ）Ｎ−ＣＨＲ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの化合物（例えば、Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン）とカップリングさせてもよい。
【０２５０】
化合物（３．１１）の最終的な脱保護は、化合物（３．６）および（３．９）に関して記載した方法と類似した方法を用いて実施できる。
【０２５１】
Ａおよび／またはＷがＣＨではない場合、上記定義した式（１．８）の化合物から開始される、上記スキームに示したプロセスと類似したプロセスに従うことができる。
Ｕ＝ＣＨ２であるか存在せず、Ｖ＝ＣＲ４Ｒ４’である化合物は、スキーム４に概説されるようにして調製可能である
【０２５２】
スキーム４
【化２２】
2014511898.tif 000024
【０２５３】
適切なアミンＰＧ−ＮＨ２（式中、ＰＧは上記定義した通りである）（例えば、２，４−ジメトキシベンジルアミン）を、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、撹拌かつ冷却（例えば、０℃以下）した化合物（４．１）のアセトニトリル等の溶媒溶液に滴下し、適切な時間（例えば、５時間）、適切な温度（環境温度〜還流温度）で撹拌する。式（４．１）の化合物は、市販されており、上記文献に記載の方法と類似した方法に従って調製することもできる。
【０２５４】
あるいは、式Ｒ１（ＰＧ）Ｎ−ＣＨＲ２−Ｃ（Ｏ＝）ＮＨ２の適切な化合物を、スキーム１に記載の手法と類似する手法によって、パラジウム媒介のカップリング反応（アミノ化）（工程４）を用いて導入可能である。
【０２５５】
脱保護およびカップリング（それぞれ工程２および３）は、スキーム３に記載の方法と類似した方法に従って実施できる。
【０２５６】
次に、化合物（４．４）中の保護基（ＰＧ）は、スキーム３に記載の方法と同様の方法に従って除去可能である。
ＵがＮＨであり、ＶがＣＲ４’Ｒ４であり、ＡおよびＷがともにＣＨである化合物は、スキーム５に記載するようにして合成可能である。
【０２５７】
スキーム５
【化２３】
2014511898.tif 000025
適切なα−アミノ酸誘導体および塩基（例えば、トリエチルアミン）を、非プロトン溶媒中、２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン（５．１）に加え、反応混合物を環境温度で撹拌する。α−アミノ酸誘導体は、例えば、グリシンエチルエステル塩酸塩（式中、Ｒ４＝Ｒ４’＝Ｈ）またはＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩（式中、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ４’＝Ｈ）であってもよい。
【０２５８】
工程２は、化合物（５．２）を、適切な温度（例えば、環境温度）で、適切なアミンＰＧ−ＮＨ２（式中、ＰＧは上記定義した通りである；例えば、４−メトキシベンジルアミン）で処理することによって実施できる。次に、工程３および工程４は、スキーム３に記載したように実施できる。
【０２５９】
次に、ニトロ基の還元およびインサイチュでの環化（工程５）を、例えば、適切な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物）中、Ｐｄ−Ｃｉの存在下、水素化によって実施することができる。
【０２６０】
必要なＲ３基は、スキーム１に記載の方法と類似した方法に従って、アリール化またはアルキル化によって導入可能である。次に、工程７および工程８（保護基の除去）は、スキーム３に記載の方法と同様の方法に従って実施できる。
【０２６１】
Ａおよび／またはＷがＣＨではない場合、上記定義した式（１．８）の化合物から開始される、上記スキームに示したプロセスと類似したプロセスに従うことができる。
ＵがＣＨ２であり、ＶがＮＲ５であり、ＡおよびＷがともにＣＨである化合物は、スキーム６に記載のようにして合成可能である。
【０２６２】
スキーム６
【化２４】
2014511898.tif 000026
【０２６３】
化合物（６．１）は、（例えば、Ｎ−ブロモ−コハク酸イミド／２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）のＣＣｌ４溶液を還流させながら用いて）ハロゲン化可能である。次に、ハロゲン化物（６．２）は、適切なアミンＰＧ−ＮＨ２（ここで、ＰＧは上記定義した通りである；例えば、４−メトキシベンジルアミン）で置換可能である。尿素（６．４）の調製（工程３）は、上記文献に詳しく記載された標準の方法を用いて実施できる。例えば、そのような化合物は、環境温度で、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＣＭ）中、アミンと式Ｒ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏで表される適切に置換されたイソシアネートとを反応させることによって調製可能である。一例において、ジクロロメタン中のアミンおよび塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を、フェニル−イソシアネート（Ｒ３＝Ｐｈ）で処理し、混合物を環境温度で撹拌する。
【０２６４】
化合物（６．５）をもたらす環化（工程４）は、非プロトン溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）とともに、適切な金属触媒［例えば、ＣｕＩまたはＰｄ（ＯＡｃ）２（ＢＩＮＡＰ等のリガンドの存在下）］の存在下で実施できる。次に、保護基を、酸性条件（例えば、ＴＦＡ）下で除去（工程５）し、環状尿素（６．６）を露出させる。次に、環状尿素を、誘導体化させて、Ｒ５基を導入できる。適切なＲ５基は、スキーム１に記載の方法と同様のアリール化およびアルキル化方法を用いて、工程６で導入可能である。
【０２６５】
工程７は、化合物（６．７）を、適切なアミンＰＧ−ＮＨ２（ここで、ＰＧは上記した通りである；例えば、２，４−ジメトキシベンジルアミンまたは４−メトキシベンジルアミン）で処理することによって実施できる。次に、脱保護（工程８）、アミドカップリング（工程９）、および最終的な脱保護（工程１０）は、スキーム３に記載のように実施して、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０２６６】
Ａおよび／またはＷがＣＨではない場合、以下に示す式（６．１２）の化合物を用いて、上記スキームに示したプロセスと類似したプロセスに従うことができる。式（６．１２）の化合物は、上記文献に記載の方法と類似した方法に従って調製可能である。
【化２５】
2014511898.tif 000027
あるいは、ＵがＣＨ２であり、ＶがＮＲ５であり、ＡおよびＷがともにＣＨである化合物は、スキーム７に記載されるようにして合成可能である。
【０２６７】
スキーム７
【化２６】
2014511898.tif 000028
【０２６８】
プロトン溶媒（例えば、エタノール）中、化合物（７．１）および塩基（例えば、トリエチルアミン）に、適切なアミンＰＧ−ＮＨ２（ここで、ＰＧは上記定義した通りである；例えば、２，４−ジメトキシベンジルアミン）を滴下する。次に、生成物（７．２）をさらに（例えば、ＢｏｃまたはＤＭＢで）保護する。次に、化合物（７．３）を、例えば、適切な触媒（例えば、Ｐｄ−Ｃ）の存在下で水素化することによって還元し、ジアミン（７．４）を得ることができる。環状尿素（７．５）をもたらす後続の環化は、上記文献に詳しく記載された標準の方法（例えば、ＴＨＦ中のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを用いること）によって達成できる。工程４を達成する別の試薬として、環境温度以下で、ジクロロメタン等の溶媒中、非干渉塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で用いられるトリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）カーボネート）、またはホスゲンを挙げることができる。
【０２６９】
適切なＲ３およびＲ５基は、スキーム１に記載の方法と同様の方法を用いたアリール化またはアルキル化によって、工程５に導入可能である。Ｒ３とＲ５とが同一である場合、これらの基は、一括で導入されてもよい。Ｒ３とＲ５とが異なる場合、これらの基は、連続するアリール化および／またはアルキル化工程で導入されてもよい。
【０２７０】
Ｒ３およびＲ５がともに水素である化合物の場合、工程５は省略される。
【０２７１】
あるいは、Ｒ５は、化合物（７．３）を、還元条件（例えば、Ｐｄ−Ｃを用いた接触水素化条件）で、適切なアルデヒドまたはケトンで処理することによって、工程６に導入可能である。次に、この反応の結果として生じる生成物を、１，２−ジクロロエタン等の溶媒中、適切な還元剤［例えば、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ、またはＮａＢ（ＣＮ）Ｈ３］で処理する。反応を確実に完了させるために、アルデヒドまたはケトンを必要に応じてさらに加えてもよい。
【０２７２】
あるいは、Ｒ５は、ジアミン（７．４）を、適切な溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中、適切な還元剤［例えば、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ、またはＮａＢ（ＣＮ）Ｈ３］とともに、適切なアルデヒドまたはケトンで処理することによって、工程７に導入可能である。
【０２７３】
これらの方法を用いて得られたアルキル化ジアミンを環化して、上記のように、尿素（７．８）を生成することができる。次に、Ｒ３基は、本明細書に記載のように、所望のように導入可能である。
【０２７４】
次に、脱保護およびアミドカップリング工程（工程１０〜１２）を、上記スキーム３に記載のように実施することができる。
【０２７５】
Ａおよび／またはＷがＣＨではない場合、以下に示す式（７．１２）の化合物を用いて、上記スキームに示したプロセスと類似したプロセスに従うことができる。式（７．１２）の化合物は、上記文献に記載の方法と類似した方法に従って調製可能である。
【化２７】
2014511898.tif 000029
【０２７６】
式Ｈ２Ｎ−Ｒ５のアミンは、市販されており、当業者に周知の多数の標準的な合成方法のいずれかに従って調製することもできる。例えば、ジェリー・マーチ（Jerry March）による『アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）』（第４版、ジョン・ワイリー＆サンズ（John Wiley & Sons）、１９９２年）、およびジョン・ワイリー（John Wiley）による『オーガニック・シンセシズ（Organic Syntheses）』（第１〜８巻、ジェレミア Ｐ．フリーマン（Jeremiah P. Freeman）編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）、１９９５年）、さらには以下の実験に係る項目に記載の方法を参照のこと。あるいは、適切なニトロ化合物を還元して、対応するアミノ化合物を得ることができる。還元は、例えば、室温で、エタノールまたはジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、パラジウム炭素の存在下、接触水素化等の標準の方法によって実施されてもよい。別法として、還元は、例えば、溶媒の還流温度まで典型的には加熱しながら、エタノール中の塩化スズ（ＩＩ）等の還元剤を用いて実施されてもよい。
【０２７７】
必要なカルボン酸Ｒ１（ＰＧ）Ｎ−ＣＨＲ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（式中、ＰＧは上記定義した通りである）は、（例えば、適切に保護または誘導体化されたアミノ酸として）市販されており、当業者に周知の方法に従って調製することもできる。例えば、上記に詳述した『アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）』および『オーガニック・シンセシズ（Organic Syntheses）』を参照のこと。例えば、Ｒ２＝アルキル、アルキニル、ハロアルキル、またはシクロアルキルである化合物は、適切に保護されたグリシン誘導体のアルキル化（例えば、ＫＯｔＢｕおよびヨードエタンを用いたもの）、またはハラルド・グロージャ（Harld Groger）による『ケミカル・リビューズ（Chem. Rev.）』（２００３年、１０３巻、２７９５頁）のストレッカー合成に基づいた方法を用いて調製可能である。あるいは、この種の化合物は、ジオキソピペリジン（シェールコッフ（Scholkopf））またはベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−６−オキソ−２，３−ジフェニル−４−モルホリンカルボキシラート中間体（ウィリアムズ（Williams））等のキラル助剤に基づいた方法論を用いて調製可能である（非対称合成におけるキラル助剤およびリガンド；Ｊ．セイデン−ペン（Seyden-Penne）、出版社：ジョン・ワイリー（John Wiley）、１９９５年）。
【０２７８】
さらなる化合物（例えば、Ｒ２＝ハロアルキル）は、セリン等の適切に保護されたアミノ酸の官能基相互転換（ＦＧＩ）によって調製可能である。例えば、フルオロアラニンアナログは、このように調製可能である（ホベイダ（H. R. Hoveyda）ら；『オーガニック・レターズ（Org. Lett）』、２００６年、５８４９頁）。
【０２７９】
Ｒ１は、式ＮＨ２−ＣＨＲ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅの化合物を、１，２−ジクロロエタン等の溶媒中、還元剤（例えば、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ）の存在下、アルデヒドおよびケトン（例えば、シクロヘキサノン）でアルキル化することによって導入可能である。あるいは、式（ＰＧ）ＮＨ−ＣＨＲ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅの化合物は、極性非プロトン溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下、適切なアルキル化剤（Ｒ１−ＬＧ、例えば、ヨードエタン）でアルキル化可能である。
【０２８０】
例えば、式Ｒ１（ＰＧ）Ｎ−ＣＨＲ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の適切なアミドは、環境温度で一晩、ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、および炭酸水素アンモニウムを用いて、対応するカルボン酸から調製可能である。
【０２８１】
広範囲のよく知られた官能基相互変換は、前駆体化合物を式Ｉの化合物に変換する方法として当業者に知られており、ジェリー・マーチ（Jerry March）著『アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）』（第４版、１９９２年、ジョン・ワイリー＆サンズ（John Wiley & Sons）社）に記載されている。例えば、有機スズ試薬（スチル反応）、グリニャール試薬、および窒素求核試薬との反応を用いるような、可能な金属触媒による官能基付与は、『パラジウム・リージェント・アンド・カタリスト（Palladium Reagents and Catalysts）』［辻二郎（Jiro Tsuji）著、ワイリー（Wiley）社、ＩＳＢＮ０−４７０−８５０３２−９］および『ハンドブック・オブ・オルガノパラジウム・ケミストリー・フォー・オーガニック・シンセシス（Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis）［第１巻、根岸英一（Ei-ichi Negishi）編集、ワイリー（Wiley）社、ＩＳＢＮ０−４７１−３１５０６−０］に記載されている。
【０２８２】
適宜、上記スキーム１〜５に記載の反応の前後に、当業者に公知の１つ以上の反応が実施され、反応は、式（Ｉ）の他の化合物を得るのに必要な上記定義したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の置換を実現するのに適切な順序で実施される。条件が上記文献に記載されているそのような反応は、例えば以下を含むが、これらに限られるものではない。
【０２８３】
反応性官能基の保護
反応性官能基の脱保護
ハロゲン化
脱ハロゲン化
脱アルキル化
アミン、アニリン、アルコール、およびフェノールのアルキル化やアリール化
水酸基の光延反応
適切な基の付加環化反応
ニトロ、エステル、シアノ、アルデヒドの還元
遷移金属−触媒カップリング反応
アシル化
スルホニル化／スルホニル基導入
けん化／エステル基の加水分解
アミド化またはエステル基のエステル交換反応
エステル化またはカルボキシル基のアミド化
ハロゲン交換
アミン、チオール、またはアルコールでの求核置換
還元アミノ化
カルボニルおよびヒドロキシルアミン基でのオキシム生成
Ｓ−酸化
Ｎ−酸化
塩化
【０２８４】
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物は、本明細書に記載の当業者に自明の手順に従って調製してもよい。化合物（ＩＩＩ）および（Ｖ）は、市販されており、上記文献に公知であり、上記文献に記載の方法と類似した方法または以下の実験手順の例に記載の方法と同様の方法に従って調製することもできる。
【０２８５】
さらなる実施形態において、本発明は、新規の中間体を提供する。ある実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）の新規の中間体を提供する。
【０２８６】
保護基
多くの上記反応において、分子の望まない位置で反応が起こるのを防ぐために、１つ以上の基を保護することが必要であり得る。保護基ならびに官能基を保護および脱保護する方法の例は、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）』（Ｔ．グリーン（T. Green）およびＰ．ワッツ（P. Wuts）著；第３版；１９９９年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons）社）に見ることができる。
【０２８７】
水酸基は、例えばエーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として保護されてもよく、例えばｔ−ブチルエーテル；テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、もしくはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルもしくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）が挙げられる。
【０２８８】
アルデヒドまたはケトン基は、それぞれ例えばアセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護されてもよく、ここでカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は例えば一級アルコールで処理される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下、過剰の水を用いた加水分解によって容易に再生成される。
【０２８９】
アミン基は、例えばアミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはカルバメート（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として保護されてもよく、例えばメチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルカルバメート（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−ＣｂｚまたはＮＨ−Ｚ）；ｔ−ブチルカルバメート（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロピルカルバメート（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）、６−ニトロベラトリルカルバメート（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）、アリルカルバメート（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）、または２（−フェニルスルホニル）エチルカルバメート（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）が挙げられる。
【０２９０】
例えば、上記スキーム１において、Ｒ１ＮＨ−ＣＨＲ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２部は２つのアミノ基を含み、第１のアミノ基Ｒ１ＮＨ−は先に定義された通りの保護基によって保護することができ、好ましい基の１つはｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）基であって、第２のアミドＮＨ２が付与される。続くアミノ基の修飾が必要でないならば、標準的な方法（例えばＢｏｃ基の場合、酸での処理）で脱保護できる式（Ｉ）の化合物のＮ−保護された形態を与える反応が行われている間、保護基を付加したままにして、式（Ｉ）の化合物を与えることができる。
【０２９１】
環状アミンおよび複素環式Ｎ−Ｈ基などのアミンに対する他の保護基としては、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基などのベンジル基ならびにテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基が挙げられる。
【０２９２】
カルボン酸基は、エステルとして保護されてもよく、例えばＣ１−７アルキルエステル（例えばメチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えばＣ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えばベンジルエステル；ニトロベンジルエステル；パラ−メトキシベンジルエステル）が挙げられる。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）として保護されてもよく、例としてベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）が挙げられる。
【０２９３】
本発明の化合物の分離および精製
当業者に周知の標準的な技術にしたがって本発明の化合物を分離および精製することができ、そのような方法の例としては、カラムクロマトグラフィー（例えばフラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣなどのクロマトグラフ技術が挙げられる。化合物の精製に特に有用な技術の１つは、クロマトグラフィーカラムから溶出する精製された化合物を検出する手段として、質量分析を用いる分取液体クロマトグラフィーである。
【０２９４】
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書で述べる化合物などの小さな有機分子の精製に用いられる標準的で効果的な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）を行う方法は様々であり、粗物質のより良い分離およびＭＳによる試料の向上した検出を提供することができる。分取勾配ＬＣ法の最適化は、カラム、揮発性溶離液および変性剤、ならびに勾配を変更することを含むであろう。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化し、次に分取ＬＣ−ＭＳ法を用いて化合物を精製する方法は、当該記述分野で周知のものである。そのような方法は、ローゼントレーター  Ｕ．（Rosentreter U）、ヒューバー  Ｕ．（Huber U.）による『オプティマル・フラクション・コレクティング・イン・プレパラティブ・ＬＣ／ＭＳ（Optimal fraction collecting in preparative LC/MS）』（ジャーナル・オブ・コンビナトリアル・ケミストリー（J Comb Chem.）、２００４年、６巻（２）、１５９〜６４頁）、およびライスター  Ｗ．（Leister W）、シュトラウス  Ｋ．（Strauss K）、ウィスノスキ  Ｄ．（Wisnoski D）、ツァオ  Ｚ．（Zhao Z）、リンズレイ  Ｃ．（Lindsley C.）による『デベロップメント・オブ・ア・カスタム・ハイスループット・プレパラティブ・リキッド・クロマトグラフィー／マス・スペクトロメータ・プラットフォーム・フォー・ザ・プレパラティブ・ピュリフィケーション・アンド・アナリティカルアナリシス・オブ・コンパウンド・ライブラリーズ（Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries）』（ジャーナル・オブ・コンビナトリアル・ケミストリー（J Comb Chem.）、２００３年、５巻（３）、３２２〜９頁）に記載されている。分取ＬＣ−ＭＳを用いて化合物を精製するそのような精製系の例は、本願下記の実施例の項に記載されている（標題「質量分離精製ＬＣ−ＭＳシス
テム」）。
【０２９５】
式（Ｉ）の化合物およびその塩を再結晶させる方法は、当業者に周知の方法によって行われてもよい。例えば、Ｐ．ハインリッヒ・シュタール（P. Heinrich Stahl）（編集）、カミユ  Ｇ．ベルムート（Camille G. Wermuth）（編集）による『ハンドブック・オブ・ファーマシューティカル・ソルト：プロパティーズ，セレクション，アンド・ユース（Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties、Selection、and Use）』（８章、ワイリー−ＶＣＨ（Wiley-VCH）社、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８）を参照のこと。有機反応で得られる物質は、反応混合物から直接分離された場合、純粋であることはまずない。化合物（またはその塩）が固体であれば、好適な溶媒を用いた再結晶化によって、精製および／または結晶化を行い得る。良い再結晶の溶媒は、物質を適量溶解して高温で精製するものの、低温で物質を少量しか溶解しないようなものであるべきである。溶媒は、低温で不純物を容易に溶解するか全く溶解しないものであるべきである。最後に、溶媒は、精製物から容易に除けるものであるべきである。このことは、通常、溶媒が比較的低い沸点を有していて、当業者はある特定の物質に対する再結晶溶媒を知っているか、またはその情報がなければいくつかの溶媒を試すであろうことを意味する。精製物を収率良く得るためには、不純物をすべて溶解させるのに最小量の熱い溶媒を用いる。実際には、溶液が飽和にならないように、溶媒を必要量より３から５％多く用いる。純粋でない化合物が、溶媒に溶解しない不純物を含む場合は、ろ過によって除き、次いで溶液を再結晶させてもよい。さらに、純粋でない化合物が、その化合物由来ではない微量の有色物質を含む場合は、活性炭素などの脱色試薬を熱い溶媒に少量加え、ろ過し、次いで溶媒を再結晶させることで除去してもよい。通常、結晶化は、溶液を冷却すると自発的に起こる。そうでなければ、溶液を室温より低温に冷却するか、精製物の単結晶（種結晶）を加えることで、結晶化を誘導してもよい。逆溶媒または補助溶媒を用いることで、再結晶を行うことおよび／または収率を最適化することもできる。この場合、化合物を高温で好適な溶媒に溶解、ろ過し、次いで求める化合物の溶解度が低い溶媒を追加で加えて結晶化を助ける。次に、一般には、結晶を吸引ろ過で分離、洗浄し、次いで、例えば乾燥機または脱水によって乾燥する。
【０２９６】
精製方法の他の例としては、例えばコールドフィンガーを用いて真空下で加熱する工程、および溶融状態からの結晶化を含む昇華が挙げられる（Ａ．メルスマン（A. Mersmann）編『クリスタライゼーション・テクノロジー・ハンドブック（Crystallization Technology Handbook）』第２版、２００１年）。
【０２９７】
生物学的効果
本発明の化合物、サブグループおよびその実施例は、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）のアンタゴニストであり、それは、本明細書で述べる疾患状態または病状を防ぐまたは治療するのに有用であり得る。さらに、本発明の化合物およびそのサブグループは、ＩＡＰが仲介する疾患または病状を防ぐまたは治療するのに有用であろう。がんなどの疾患状態または病状を防ぐまたは予防するまたは治療することに対する言及は、その範囲内にがん発生の軽減または減少を含む。
【０２９８】
このように、例えば、本発明の化合物ががん発生の軽減または減少に有用であろうことが予想される。
【０２９９】
本発明の化合物は、成人集団の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、小児集団の治療に有用であり得る。
【０３００】
とりわけ、式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、ＩＡＰのアンタゴニストである。例えば、本発明の化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２、特にＸＩＡＰおよびｃＩＡＰ１から選択されるＩＡＰに対する親和性を有する。
【０３０１】
好ましい化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２から選択される１つ以上のＩＡＰに対して親和性を有する化合物である。本発明の好ましい化合物は、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０３０２】
式（Ｉ）のアンタゴニスト化合物は、ＩＡＰに結合可能で、ＩＡＰに対する効能を示すことができる。ある実施形態において、式（Ｉ）のアンタゴニスト化合物は、ＩＡＰファミリーの他のメンバーよりも１つ以上のＩＡＰに対する選択性を示し、ＩＡＰファミリーのメンバーの他のＩＡＰに結合すること、および／または親和性を示すことに優先して、ＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰに結合することおよび／または親和性を示すことが可能であり得る。
【０３０３】
さらに、本発明の化合物の多くが、ｃＩＡＰと比べてＸＩＡＰに対して選択性を示し、逆もまた同様に、ＸＩＡＰと比べてｃＩＡＰ（特にｃＩＡＰ１）に対する選択性を示し、そのような化合物は本発明の１つの実施形態を表す。特に、本発明の化合物は、１つ以上のＩＡＰファミリーのメンバー、特にＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２に対して、ＩＡＰファミリーの他のメンバーよりも少なくとも１０倍大きい親和性を有し得る。本明細書に記載される方法を用いて、このことを確認することができる。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２への等しい親和性、特に、ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰ１への等しい親和性（すなわち親和性の違いが１０倍未満である）を有し得る。
【０３０４】
ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰに対する活性は、特に有利であり得る。等しい効能を有する拮抗性ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰ１／２は、カスパーゼ−８の活性化およびアポトーシスに対する生存促進性ＮＦ−カッパＢシグナルから遠いスイッチを介してアポトーシスを引き起こさせるべきであり、ＸＩＡＰの強力な拮抗作用により、任意の固有の抵抗機構が上方制御されてこのプロセスを妨害する前に、アポトーシスが成されることが確実になるであろう。自己ユビキチン化およびプロテアソーム分解によってｃＩＡＰ１／２が減少すると、感受性細胞株におけるＴＮＦ−アルファ発現の要因であり、また、ｃＩＡＰ２およびｃ−ＦＬＩＰなどの抗アポトーシス因子の上方制御の要因でもあるＮＦ−カッパＢシグナルの一過性の上方制御が起こる。したがって、ｃＩＡＰ１／２の拮抗作用が仲介する抵抗性を増強させるよりはむしろ、強力なＸＩＡＰの拮抗作用がエフェクターカスパーゼの活性化および細胞死を助長することが必要である。インビボにおいてこれらの化合物を投与すると上昇する毒性は、ＮＦカッパＢシグナルの一過性の誘導およびその結果として起こる、ｃＩＡＰ１／２の拮抗作用のみに仲介される炎症誘発性サイトカインの上方制御が原因であると一般的には信じられている。したがって、二重の効能により、用量規制毒性が表れてくる前に治療域が実現されるべきである。
【０３０５】
プログラム細胞死を制御するＩＡＰの機能は、細胞の集積に関連する障害（例えばがん、自己免疫障害、炎症および再狭窄）、過度のアポトーシスによって細胞が消失する障害（例えば脳卒中、心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性、またＡＩＤＳ、局所貧血（脳卒中、心筋梗塞）および骨粗鬆症）、または多発性硬化症（ＭＳ）などの自己免疫疾患治療などの多くの疾患にも関与していると考えられている。
【０３０６】
したがって、本発明の化合物は、炎症、肝炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、自己免疫、炎症、再狭窄、脳卒中、心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋強直性ジストロフィー、および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性状態、ＡＩＤＳ、外傷性脳損傷、脊髄損傷、脳虚血、脳虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）損傷、急性および慢性ＣＮＳ損傷虚血、脳卒中または心筋梗塞などの局所貧血、骨粗鬆症などの筋骨格系の変性疾患、多発性硬化症（ＭＳ）およびＩ型糖尿病などの自己免疫疾患、ならびにプログラム細胞死の制御が失われた結果生じる網膜変性などの眼疾患などの他の病態を治療するのにも有用であり得ることも予想される。
【０３０７】
ＩＡＰへの親和性の結果として、本化合物は、プログラム細胞死を制御する手段を提供するのに有用であろう。したがって、本化合物は、がんなどの増殖性障害を治療するまたは防ぐのに有用であり得ると予測される。さらに、本発明の化合物は、細胞の集積に関係するまたは過度のアポトーシスによって細胞が消失する障害を含む疾患の治療において有用であり得る。
【０３０８】
治療し得る（または抑制し得る）がん（およびその良性の同等物）の例としては、膀胱および尿路、乳、消化管（食道、胃（胃部）、小腸、結腸、直腸および肛門を含む）、肝臓肝臓（肝細胞癌）、胆嚢および胆道系、膵外分泌部、腎臓、肺（例えば腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支肺胞上皮癌および中皮腫）、頭部および首（例えば舌、口腔、喉頭、咽頭、鼻咽頭、扁桃腺、唾液腺、鼻腔および副鼻腔などの癌）、卵巣、輸卵管、腹膜、膣、外陰部、陰茎、子宮頸部、子宮筋層、子宮内膜、甲状腺（例えば甲状腺濾胞癌）、副腎、前立腺、皮膚および付属器（例えば黒色素細胞腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、角化棘細胞腫、異形成母斑）などの上皮由来の腫瘍（腺癌、扁平上皮癌、移行上皮細胞癌および他の悪性腫瘍を含む様々なタイプの腺腫および悪性腫瘍）；血液系腫瘍およびリンパ系の関連病状（例えば急性リンパ性白血病［ＡＬＬ］、慢性リンパ性白血病［ＣＬＬ］、びまん性大細胞型Ｂ−ｃｅｌｌリンパ腫［ＤＬＢＣＬ］などのＢ−ｃｅｌｌリンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ−ｃｅｌｌリンパ腫および白血病、ナチュラルキラー［ＮＫ］細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、意義不明の単一クローン性高ガンマグロブリン血症、プラズマ細胞腫、多発性骨髄腫、および移植後リンパ球増加症）、ならびに血液系腫瘍および骨髄系の関連症状（例えば急性骨髄性白血病［ＡＭＬ］、慢性骨髄性白血病［ＣＭＬ］、慢性骨髄単球性白血病［ＣＭＭＬ］、突発性好酸球増加症候群、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症などの骨髄増殖性障害、骨髄増殖性症候群、脊髄形成異常性症候群、ならびに前骨髄球白血病）を含む血液系腫瘍（すなわち白血病、リンパ腫）ならびに前癌性血液障害ならびに境界性腫瘍障害；骨肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間葉性腫瘍、良性および悪性組織球腫、ならびに隆起性皮膚線維肉腫などの軟組織、骨、軟骨の肉腫などの間充織起源の腫瘍；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍（例えば星細胞腫、神経膠腫および神経膠芽腫、髄膜腫、脳室上衣腫、松果体部腫瘍ならびに神経線維腫）；内分泌腫瘍（例えば脳下垂体腫瘍、副腎腫瘍、島細胞腫瘍、副甲状腺腫瘍、カルチノイド腫瘍および甲状腺随様癌）；眼および付属器腫瘍（例えば網膜芽腫）；生殖細胞および栄養胚芽性腫瘍（例えば奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎および絨毛癌）；ならびに小児および胎児の腫瘍（例えば髄芽腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、および原始神経外胚葉性腫瘍）；または患者が悪性腫瘍になりやすい、先天性またはそれ以外の症候群（例えば色素性乾皮症）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３０９】
細胞増殖は、厳密に制御された機能である。がんは、細胞が異常増殖する状態であり、細胞が、制御されない様式で複製する（数の増加）、制御されずに成長する（大きくなる）および／またはアポトーシス（プログラム細胞死）、壊死、またはアノイキスによる細胞死の減少を経験するときに生じる。ある実施形態において、細胞の異常増殖は、制御されない細胞増殖、過剰な細胞増殖またはプログラム細胞死の減少から選択される。特に、細胞が異常増殖する病状または疾患は、がんである。このように、ある実施形態において、細胞が異常増殖する（すなわち制御されずにおよび／または急速に細胞が増殖する）疾患または病状を治療するための本発明の医薬組成物、薬学的使用または薬学的方法において、細胞が異常増殖する疾患または病状はがんである。
【０３１０】
ある実施形態において、血液系腫瘍は白血病である。他の実施形態において、血液系腫瘍はリンパ腫である。
【０３１１】
疾患の多くは、持続する無秩序な血管形成によって特徴付けられる。慢性増殖性疾患は、炎症状態および／または増殖状態に寄与するかまたはこれを維持することができるか、あるいは血管の浸潤増殖を通して組織の破壊へと導く大幅な血管形成を伴うことが多い。腫瘍の増殖および転移は、血管形成に依存していることが分かっている。本発明の化合物は、したがって、腫瘍の血管形成開始を防ぎ、中断するのに有用であり得る。特に、本発明の化合物は、転移および転移性のがんの治療に有用であり得る。
【０３１２】
転移または転移性疾患とは、ある臓器から別の隣接していない臓器に疾患が広がることである。本発明の化合物で治療することができるがんは、原発腫瘍（すなわちそれが生じた場所にあるがん細胞）、局所浸潤（局所的に周囲の通常組織に入り込み浸潤するがん細胞）、および転移（または続発性）腫瘍、すなわち血流（血行性）またはリンパ管もしくは体腔（播種性）を通って体の他の場所および組織に移動した悪性細胞から形成された腫瘍を含む。
【０３１３】
特定のがんとしては、肝細胞癌、黒色素細胞腫、食道癌、腎癌、結腸癌、直腸癌、中皮腫または肺腺癌などの肺癌、乳癌、膀胱癌、胃腸癌、卵巣癌および前立腺癌が挙げられる。
【０３１４】
特定のがんとしては、腎癌、黒色素細胞腫、結腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌および前立腺癌が挙げられる。ある実施形態において、がんは、黒色素細胞腫、結腸癌、乳癌および卵巣癌から選択されるある実施形態において、がんは黒色素細胞腫である。ある実施形態において、がんは炎症性乳癌である。
【０３１５】
本発明のさらなる態様は、高炎症性成分を有するがんに罹患している部分母集団から選択された患者のがんの予防または治療に用いられる、本発明の化合物を含む。そのようながんは、「炎症性表現型」としても知られており、高サイトカインシグナル（例えばＴＮＦ）を有する腫瘍を含む。ある実施形態において、がんは炎症性腫瘍で、例えば、黒色素細胞腫、結腸癌、乳癌および卵巣癌であり、特に黒色素細胞腫である。
【０３１６】
ある実施形態において、治療される疾患は、急性および慢性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）などの白血病である。ある実施形態において、白血病は難治性ＤＬＢＣＬである。
【０３１７】
ある実施形態において、がんは、悪性腹膜中皮腫または悪性胸膜中皮腫を含む中皮腫である。
【０３１８】
あるがんは、特定の薬剤を用いた治療に抵抗性を持つ。これは腫瘍の種類に起因し得るか（最も一般的な上皮性悪性腫瘍は、本質的に化学療法抵抗性である）、または抵抗性は、疾患が進行するにつれ、もしくは治療の結果として、自発的に生じ得る。この点について、中皮腫に対する言及は、トポイソメラーゼ毒、アルキル化剤、抗チューブリン剤、効葉酸剤、白金化合物および放射線療法に対する抵抗性を持つ中皮腫、特にシスプラチン抵抗性中皮腫を含む。多発性骨髄腫に対する同様の言及は、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫または難治性多発性骨髄腫を含み、慢性骨髄性白血病に対する言及は、イミタニブ感受性慢性骨髄性白血病および難治性慢性骨髄性白血病を含む。
【０３１９】
がんは、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＮＡＩＰ、ＩＬＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、サバイビンおよびＢＲＵＣＥから選択される１つ以上のＩＡＰのいずれか、より好ましくはＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、最も好ましくはＸＩＡＰの拮抗作用に感受性を有するがんであってもよい。
【０３２０】
本発明の化合物、特にＩＡＰ親和性を有する化合物は、高レベルのＩＡＰの存在または１１ｑ２２の増幅に関連する、またはそれで特徴付けられる種類のがん、例えば本願の冒頭部においてこの文脈で言及されているがんを治療または防止するのに特に有用であろうことがさらに予想される。
【０３２１】
ＩＡＰの過剰発現に起因する高レベルのＩＡＰは、がんの多くで見出され、予後不良と関連する。さらに、１１ｑ２２が増幅しているがんは、ＩＡＰアンタゴニストにも感受性を有し得る。高レベルのＩＡＰおよび１１ｑ２２の増幅は、本明細書で概説する技術によって識別することができる。特定のがんがＩＡＰの機能に感受性を有するものであるかどうかは、「診断方法」の見出しの項で述べるような方法によって確認し得る。
【０３２２】
さらなる態様では、本明細書に記載されるような疾患または病状、特にがんを治療するための薬物を製造するのに本化合物を使用する。
【０３２３】
本化合物は、細胞を化学療法に対して敏感にすることにより、また抗転移薬として腫瘍増殖、発病、化学療法および放射線療法抵抗性を治療するのにも有用であり得る。
【０３２４】
すべての種類の治療用抗がん性介入は、必然的に目的の腫瘍細胞にかかるストレスを増加させる。そのようなストレスの有害な効果を和らげる場合、ＩＡＰは、制癌剤および治療計画の効果に抵抗することに直接関与する。このように、ＩＡＰアンタゴニストは、以下の可能性を持つ化学療法の種類を示す：（ｉ）悪性細胞を抗がん剤およびまたは抗がん療法に対して敏感にする；（ｉｉ）抗がん剤およびまたは抗がん療法に対する抵抗性の発生を軽減または減少させる；（ｉｉｉ）抗がん剤およびまたは抗がん療法に対する抵抗性を逆転させる；（ｉｖ）抗がん剤およびまたは抗がん療法の活性を強める；（ｖ）抗がん剤およびまたは抗がん療法に対する抵抗性の開始を遅らせるまたは防止する。
【０３２５】
ＩＡＰに対する親和性の結果として、本化合物は、プログラム細胞死を制御する手段を提供するのに有用であろう。したがって、本発明の化合物は、肝炎、潰瘍性大腸炎、および胃炎などの炎症性障害；アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋強直性ジストロフィー、および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性状態；ＡＩＤＳや再狭窄、外傷性脳損傷、脊髄損傷、脳虚血、脳虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）損傷、急性および慢性ＣＮＳ損傷局所貧血、脳卒中または心筋梗塞などの局所貧血；骨粗鬆症などの筋骨格系の変性疾患；多発性硬化症（ＭＳ）およびＩ型糖尿病などの自己免疫疾患、ならびに網膜変性などの眼疾患などの他の病状の治療にも有用であり得ることも予想される。
【０３２６】
本明細書の実施例に示される生物学的アッセイおよび生物物理学的アッセイを用いて、ＩＡＰアンタゴニストとしての本発明の化合物の親和性を測定することができ、所与の化合物が示す親和性レベルをＩＣ５０値に換算して定義することができる。好ましい本発明の化合物は、ＩＣ５０値が１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満である化合物である。
【０３２７】
ある実施形態において、本発明は、ＩＡＰ（例えばＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰ１などのｃＩＡＰ）が仲介する疾患または病状の治療に用いる化合物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、ＩＡＰ（例えばＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰ１などのｃＩＡＰ）を過剰発現する疾患または病状の治療に用いる化合物を提供する。
【０３２８】
ある実施形態において、本発明は、ＩＡＰが仲介する疾患または病状の治療に用いる化合物を提供し、ここで本化合物は、ＩＡＰに対する少なくとも１回のアッセイ（例えば置換結合）においてＩＣ５０が５０μＭ未満であるＩＡＰアンタゴニストである。特に、ＩＡＰは、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２である。さらなる実施形態において、ＩＡＰが仲介する疾患または病状は、少なくとも１つのＩＡＰの過剰発現および／または１１ｑ２２の増幅によって特徴付けられるがんである。
【０３２９】
ある実施形態において、本発明は、ＩＡＰが仲介する疾患または病状の治療に用いる化合物を提供し、ここで本化合物は、ＩＡＰに対するアッセイ（例えば置換結合）において少なくとも１つのＩＡＰに対するＩＣ５０が１０μＭ未満である。
【０３３０】
さらなる態様では、ＩＡＰが仲介する疾患または病状を治療するための薬物を製造するのに本化合物を使用し、ここで本化合物は、アッセイ（例えば置換結合）において少なくとも１つのＩＡＰに対するＩＣ５０が５０μＭ未満であるＩＡＰアンタゴニストである。
【０３３１】
診断方法
式（Ｉ）の化合物を投与するのに先だって、患者が罹患している、または罹患するかもしれない疾患または病状が、ＩＡＰへの親和性を有する化合物を用いた治療に対して感受性のある疾患または病状であるかどうかを確認するために、患者を検査してもよい。「患者」なる語は、ヒトおよび動物の被験体を含む。
【０３３２】
例えば、患者から得た生体試料を分析して、患者が罹患している、または罹患するかもしれないがんなどの病状または疾患が、ＩＡＰレベルの上方制御、または通常のＩＡＰ機能への経路の鋭敏化、またはＩＡＰ活性化の下流に位置する生化学経路の上方制御を導く遺伝的異常または異常なタンパク質発現によって特徴付けられる病状または疾患であるかどうかを確認する。
【０３３３】
ＩＡＰの活性化または鋭敏化をもたらすそのような異常の例としては、アポトーシス経路の消失または阻害、受容体またはリガンドの上方制御、受容体またはリガンドの細胞遺伝学的異常または変異多様体の存在が挙げられる。ＩＡＰが上方制御される、特にＩＡＰが過剰発現する腫瘍は、ＩＡＰアンタゴニストに対して特に感受的であり得る。例えば、ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰの過剰発現は、「背景」の項で論じたように、がんの範囲内であると識別されている。
【０３３４】
染色体１１ｑ２２の増幅は、食道扁平上皮癌（井本（Imoto）ら、２００１年）および子宮頸癌（井本（Imoto）ら、２００２年）の細胞株および原発腫瘍、ならびに原発性肺癌／細胞株（ダイ（Dai）ら、２００３年）において検出されている。めったに起こらない増幅が起こるがんにおいて、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２はいずれも過剰発現しているため、免疫組織化学およびウエスタンブロット解析によって、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２がこの領域における潜在的ながん遺伝子として識別されている。
【０３３５】
上方制御なる語は、遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）、細胞遺伝学的異常および転写効果による発現の上昇などの高発現または過剰発現を含む。このように、患者は、ＩＡＰの上方制御の特徴を示すマーカーを検出するための診断テストを受けてもよい。診断なる語は検査を含む。マーカーには、例えば、ＩＡＰの突然変異の存在または１１ｑ２２の増幅を識別するためにＤＮＡ組成を測定することを含む遺伝子マーカ−を含む。マーカーなる語は、タンパク質レベル、タンパク質の状態、および前述のタンパク質のｍＲＮＡレベルなどのＩＡＰの上方制御の特徴を示すマーカーを含む。
【０３３６】
診断テストおよび検査は、一般に、腫瘍生検試料、血液試料（剥離腫瘍細胞の分離および濃縮）、髄液、血漿、血清、唾液、便生検、たん、染色体分析、胸水、腹腔液、頬側塗抹標本、皮膚生検または尿から選択される生体試料（すなわち体組織または体液）に対して行われる。
【０３３７】
細胞遺伝学的異常、遺伝子増幅、突然変異およびタンパク質の上方制御を識別し分析する方法は、当業者には知られている。検査方法は、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）または蛍光切片上ハイブリッド形成法（ＦＩＳＨ）などの切片上ハイブリッド形成法などの標準的な方法を含み得るが、これらに限定されるものではない。
【０３３８】
ＲＴ−ＰＣＲによる検査では、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作製し、続いてＰＣＲによりｃＤＮＡを増幅することで、腫瘍中のｍＲＮＡレベルを評価する。ＰＣＲによる増幅方法、プライマーの選択、および増幅条件は、当業者に知られている。核酸操作およびＰＣＲは、例えば、アウスベル，Ｆ．Ｍ．（Ausubel, F. M.）ら編集『カレント・プロトコールズ・イン・モレキュラー・バイオロジー（Current Protocols in Molecular Biology）』（２００４年、ジョン・ワイリー＆サンズ社（John Wiley & Sons Inc.））、またはイニス，Ｍ．Ａ．（Innis, M. A.）ら編集の『ＰＣＲプロトコールズ：ア・ガイド・トゥ・メソッズ・アンド・アプリケーションズ（PCR Protocols: a guide to methods and applications）』（１９９０年、アカデミック・プレス（Academic Press）社（サンディエゴ））に記載されているような標準的な方法で行われる。核酸技術を含む反応および操作は、サンブルック（Sambrook）らによる、『モレキュラー・クローニング：ア・ラボラトリー・マニュアル（Molecular Cloning:A Laboratory Manual）』（第３版、２００１年、コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・プレス（Cold Spring Harbor Laboratory Press）社）にも記載されている。あるいは、市販のＲＴ−ＰＣＲキット（例えばロシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ（Roche Molecular Biochemicals））または米国特許第４，６６６，８２８号；第４，６８３，２０２号；第４，８０１，５３１号；第５，１９２，６５９号、第５，２７２，０５７号、第５，８８２，８６４号、および第６，２１８，５２９号に述べられ、本明細書に援用される方法論を用いてもよい。
【０３３９】
ｍＲＮＡ発現を評価する切片上ハイブリッド形成法の技術の例は、蛍光切片上ハイブリッド形成法（ＦＩＳＨ）である（アンジェラー（Angerer）による『メソッズ・イン・エンザイモロジー（Meth. Enzymol.）』１９８７年、１５２巻：６４９頁参照のこと）。
【０３４０】
一般的に、切片上ハイブリッド形成法は、以下の主な工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）目的の核酸への接近性を高め、非特異的な結合を減少させるための試料のプレハイブリッド形成処理；（３）生体構造または組織中の核酸に対する核酸混合物のハイブリッド形成；（４）ハイブリッド形成中に結合しなかった核酸断片を除くためのハイブリッド形成後の洗浄、および（５）ハイブリッドを形成した核酸断片の検出。そのような用途に用いるプローブは、一般に、例えば放射性同位体または蛍光レポーターでラベルされる。好ましいプローブは、例えば約５０、１００、または２００から１０００までまたはそれ以上のヌクレオチドのように十分長く、厳しい条件下においても目的とする核酸との特定のハイブリッド形成を可能にする。ＦＩＳＨを行う標準的な方法は、アウスベル，Ｆ．Ｍ．（Ausubel、F.M.）ら編集『カレント・プロトコールズ・イン・モレキュラー・バイオロジー（Current Protocols in Molecular Biology）』（２００４年、ジョン・ワイリー＆サンズ社（Jon Wiley & Sons Inc））、および『メソッズ・イン・モレキュラー・メディシン（Methods in Molecular Medicine）』シリーズの『モレキュラー・ダイアグノシス・オブ・キャンサー、メソッズ・アンド・プロトコールズ（Molecular Diagnosis of Cancer、Methods and Protocols）』、（第２版、２００４年３月、ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２）中、ジョン  Ｍ．Ｓ．バートレット（John M. S. Bartlett）による『フルオレッセンス・イン・サイチュ・ハイブリダイゼーション：テクニカル・オーバービュー（Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview）に記載されている。
【０３４１】
遺伝子発現解析の方法は、デプリモ（DePrimo）らによる『ＢＭＣキャンサー（BMC Cancer）』（２００３年、３巻：３号）に記載されている。簡潔に言えば、そのプロトコルは次の通りである：ｃＤＮＡの第１鎖合成の開始に（ｄＴ）２４オリゴマーを用い、続いてランダムヘキサマープライマーを用いてｃＤＮＡの第２鎖を合成することで、二重鎖ｃＤＮＡを全ＲＮＡから合成する。ビオチン化リボヌクレオチドを用いたインビトロでのｃＲＮＡ転写の鋳型として、二重鎖ｃＤＮＡを用いる。アフィメトリック(Affymetrix)社（サンタクララ、カリフォルニア、米国）によるプロトコルにしたがって、ｃＲＮＡを化学的に断片化し、ヒューマン・ゲノム・アレイ（Human Genome Arrays）上で一晩ハイブリッド形成を行う。
【０３４２】
あるいは、腫瘍試料の免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いた固相免疫測定法、ウエスタンブロッティング、二次元ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質の検出に用いる当該技術分野で知られる他の方法によって、ｍＲＮＡから発現されるタンパク質産物をアッセイしてもよい。検出方法は、部位特異的抗体の使用を含む。当業者は、ＩＡＰの上方制御を検出する、またはＩＡＰの多様体または変異体を検出する、または１１ｑ２２増幅を検出するそのような周知の技術のすべてが本件に適用可能であることを認めるであろう。
【０３４３】
ＩＡＰなどのタンパク質の異常なレベルを、標準的なタンパク質アッセイ、例えば、本明細書に記載されるタンパク質アッセイを用いて測定することができる。ケミコン・インターナショナル（Chemicon International）社のアッセイなどのアッセイによってタンパク質レベルを測定することで、組織試料、例えば、腫瘍組織における高レベルまたは過剰発現も検出し得る。目的のタンパク質は、試料の溶解液から免疫沈降され、そのレベルが測定される。
【０３４４】
アイソフォームを含むＩＡＰの過剰発現または増加を測定する別の方法は、微小血管密度の測定を含む。これは、例えば、オーレ（Orre）およびロジャース（Rogers）による方法（『インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー（Int J Cancer）』１９９９年、８４巻（２）、１０１〜８頁）を用いて測定することができる。アッセイ法は、マーカーの使用も含む。
【０３４５】
したがって、これらの技術すべてを用いて、本発明の化合物を用いた治療に特に適した腫瘍を識別し得る。
【０３４６】
したがって、本発明のさらなる態様は、検査を受け、ＩＡＰに対する親和性を有する化合物（すなわちＩＡＰアンタゴニスト）を用いた治療に感受性があるであろう疾患または病状に罹患している、または罹患するおそれがあると判断された患者の病態または病状を治療または予防するための薬物を製造するのに、本発明にかかる化合物を使用することを含む。
【０３４７】
本発明の他の態様は、ＩＡＰファミリーのメンバーのうち１つ以上（例えばｃＩＡＰおよび／またはＸＩＡＰ）が過剰発現している部分母集団から選択された患者のがんの予防または治療に用いる本発明の化合物を含む。
【０３４８】
本発明の他の態様は、ＩＡＰの過剰発現を生じる細胞遺伝学的異常を持つとして選択された患者、例えば、１１ｑ２２が増幅しているとして選択された患者のがんの予防または治療に用いる本発明の化合物を含む。
【０３４９】
循環バイオマーカーと組み合わせたＭＲＩによる血管正常化の判定（例えばＭＲＩの勾配エコー、スピンエコー、およびコントラスト増強を用いて血液量、相対血管サイズ、および血管透過性を測定する）も用いて、本発明の化合物を用いた治療のための識別を行ってもよい。
【０３５０】
このように、本発明のさらなる態様は、ＩＡＰが仲介する病態または病状を診断し治療する方法であり、この方法は、（ｉ）患者が罹患している、または罹患するかもしれない疾患または病状が、ＩＡＰへの親和性を有する化合物を用いた治療に対して感受性のある疾患または病状であるかどうかを確認するために、患者を検査すること；および（ｉｉ）患者の疾患または病状がこのように感受性を有することが示された場合は、式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループまたは本明細書に記載されるその実施例を患者に投与すること、を含む。
【０３５１】
医薬製剤
活性化合物を単独で投与できる限りにおいて、それを医薬組成物（例えば製剤）として提供するのが好ましい。
【０３５２】
このように、本発明はさらに、先に定義されたような医薬組成物、および少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物（および本明細書で定義されたようなそのサブグループ）を、１つ以上の本明細書に記載されるような薬学的に許容される添加剤および場合によっては他の治療薬または予防薬と一緒に含む（例えば混合する）医薬組成物を作製する方法を提供する。
【０３５３】
薬学的に許容される添加剤を、例えば、基剤（例えば固体、液体または半固体の基剤）、アジュバント、希釈剤、増量剤または充填剤、造粒剤、コーティング剤、放出制御剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、懸濁剤、増粘剤、香味料、甘味料、矯味剤、安定剤または従来から医薬組成物に用いられている他の任意の添加剤から選択することができる。様々な種類の医薬組成物に用いる添加剤の例は、以下により詳しく述べる。
【０３５４】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」なる語は、適切な医学的判定の範囲内で、被験者（例えば被験者であるヒト）の組織に、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは複雑な要素なしに接触して使用するのに好適で、妥当な便益／リスク比に相応する化合物、原料、組成物、および／または剤型に関する。それぞれの添加剤も、製剤中の他の成分と両立するという意味で「許容され」なければならない。
【０３５５】
公知の技術に基づいて、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を処方することができる。例えば、『レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Remington’s Pharmaceutical Sciences）』（マック・パブリッシング・カンパニー（Mack Publishing Company）社（イーストン、ペンシルバニア、米国））を参照のこと。
【０３５６】
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、気管支内投与、舌下投与、点眼、点耳、直腸投与、膣内投与、または経皮投与に好適であれば、どのような形態であっても良い。組成物が、非経口投与を意図されている場合、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与できるように、または注射、注入または他の送達手段によって直接目的の臓器または組織に送達できるように処方され得る。大量瞬時投与、短期注入、またはより長期の注入によって送達することができ、受動送達によって、または好適な注入ポンプもしくはシリンジポンプを利用して送達することができる。
【０３５７】
非経口投与に適合した医薬製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、補助溶媒、界面活性剤、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体試薬、乳化剤（乳化製剤の形成および安定化に用いる）、リポソームを形成するためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成するためのゲル化ポリマー、凍結乾燥保護剤および、とりわけ、可溶性形態の活性成分を安定化させ、投与予定者の血液と製剤とを等張にする試薬の組み合わせを含み得る水性および非水性の無菌注射液が挙げられる。非経口投与に用いる医薬製剤は、懸濁剤および増粘剤を含み得る、水性および非水性の懸濁液の形態を取っていてもよい（Ｒ．Ｇ．ストリックリー（R. G. Strickly）による『ソリュービライジング・エクシピエンツ・イン・オーラル・アンド・インジェクタブル・フォーミュレーションズ（Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations）』（ファーマシューティカル・リサーチ（Pharmaceutical Research）、２００４年、２１巻（２）、２０１〜２３０頁））。
【０３５８】
製剤は、例えば封止されたアンプル、小瓶および充填済み注射器などの単位用量容器または複数用量容器に入れて提供されてもよく、使用直前に、例えば注射用水などの無菌の液体基剤の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。
【０３５９】
式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループを凍結乾燥することで、医薬製剤を調製することができる。凍結乾燥とは、組成物をフリーズドライする手順のことである。したがって、フリーズドライおよび凍結乾燥は、本明細書において同義語として用いられる。
【０３６０】
即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されてもよい。
【０３６１】
非経口注射に用いる本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に無菌の注射溶液または分散液に入れて還元する無菌の粉末を含むこともできる。
【０３６２】
好適な水性および非水性の基剤、希釈剤、溶媒または賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびその好適な混合物、植物油（ヒマワリ油、ベニバナ油、トウモロコシ油またはオリーブ油）、ならびに注入可能なオレイン酸エチルなどの有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどの増粘材料またはコーティング材料を使用すること、分散液の場合は必要な粒径を維持すること、および界面活性剤を使用することによって、適度な流動性を維持することができる。
【０３６３】
本発明の組成物は、防腐剤などのアジュバント、湿潤剤、乳化剤、および分散剤も含んでよい。パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤を含むことで、微生物の活動の防止を確実にしてもよい。糖、塩化ナトリウムなどの浸透圧を調節するための試薬を含むことも望ましいかもしれない。モノステアリン酸ナトリウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる試薬を含むことで、注入可能な医薬形態の長期にわたる吸収がもたらされ得る。
【０３６４】
本発明のある好ましい実施形態において、医薬組成物は、注射または注入などによる静脈内投与に好適な形態である。静脈内投与のために、溶液をそのまま投与すること、または投与前に注入バッグ（０．９％生理食塩水または５％デキストロースなどの薬学的に許容される添加剤を含む）に注入することができる。
【０３６５】
他の好ましい実施形態において、医薬組成物は、皮下（s．c．）投与に好適な形態である。
【０３６６】
経口投与に好適な医薬剤型としては、錠剤（コーティング錠または素錠）、カプセル（硬カプセルまたは軟カプセル）、カプレット、丸剤、薬用ドロップ、シロップ、溶液、粉末、顆粒、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、ウエファーまたは口腔内貼付剤などの貼付剤が挙げられる。
【０３６７】
このように、錠剤組成物は、乳糖、精製白糖、ソルビトールもしくはマンニトールなどの糖または糖アルコールのような不活性な希釈剤または基剤、および／または炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、もしくは結晶セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースセなどのセルロースやその誘導体、およびコーンスターチなどのデンプンのような糖由来でない希釈剤といっしょに単位用量の活性化合物を含むことができる。錠剤は、ポリビニルピロリドンなどの結合および造粒剤、崩壊剤（例えば架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えばステアリン酸塩）、防腐剤（例えばパラベン）、酸化防止剤（例えばＢＨＴ）、緩衝剤（例えばリン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、およびクエン酸塩／炭酸水素塩混合物などの発泡剤のような標準的な成分も含んでよい。そのような添加剤は周知であり、ここで詳しく論じる必要はない。
【０３６８】
錠剤は、胃液と接触するとすぐに薬剤を放出する（即時放出錠剤）、または長い時間をかけて、もしくは胃腸管の特定部位において、制御された様式で薬剤を放出する（徐放錠剤）ように製造されてもよい。
【０３６９】
カプセル製剤には、硬ゼラチンまたは軟ゼラチン等の種類があり得、固体、半固体、または液体の形態で活性成分を含むことができる。動物性ゼラチンまたは合成もしくは植物由来のその同等物から、ゼラチンカプセルを形成することができる。
【０３７０】
固体の剤型（例えば錠剤、カプセルなど）は、コーティングされることもされないこともできる。コーティングは、保護膜（例えばポリマー、ワックスまたはワニス）としてか、薬剤放出の制御、または美観もしくは識別のための機構として働き得る。胃腸管内の所望の部位で活性成分を放出するように、コーティング（例えばオイドラギット（商標）型ポリマー）を製造することができる。このように、消化管内のあるｐＨ条件下で分解するようにコーティングを選択することができ、それによって、胃または回腸、十二指腸、空腸もしくは結腸において、化合物を選択的に放出することができる。
【０３７１】
コーティングの代わりに、またはコーティングに加えて、例えば消化管において制御された様式で化合物を放出するように構成され得る放出遅延剤などの放出制御剤を含む固体マトリクス中で、薬剤を提供することができる。あるいは、消化管において様々な酸性または塩基性条件下で化合物を選択的に放出するように構成され得るポリメタクリレートポリマーコーティングなどのポリマーコーティング中で、薬剤を提供することができる。あるいは、マトリックス材または放出遅滞コーティングは、剤型が消化管を通過するにつれて、ほぼ連続的に浸食されていく浸食性ポリマー（例えば無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。またあるいは、消化管中で微生物の作用によって分解するように、コーティングを製造することもできる。さらには、化合物の放出を浸透制御する送達システムで活性化合物を処方することができる。浸透放出製剤および他の放出遅延製剤または放出持続製剤（例えばイオン交換樹脂に基づいた製剤）は、当業者に周知の方法にしたがって調製され得る。
【０３７２】
式（Ｉ）の化合物は、基剤とともに処方され、ナノ粒子の形態で投与されてもよく、ナノ粒子によって表面が増加することで吸収されやすくなる。さらに、ナノ粒子によって細胞へ直接透過する可能性が提供される。ナノ粒子薬剤送達システムは、ラム・Ｂ・グプタ（Ram B Gupta）およびウデイ・Ｂ．コンペラ（Uday B. Kompella）編集『ナノパーティクル・テクノロジー・フォー・ドラッグ・デリバリー（Nanoparticle Technology for Drug Delivery）』（２００６年３月１３日、インフォーマ・ヘルスケア（Informa Healthcare）社、ＩＳＢＮ  ９７８１５７４４４８５７３）に記載されている。薬剤送達に用いるナノ粒子は、『ジャーナル・オブ・コントロールド・リリース（J. Control. Release）』（２００３年、９１巻（１〜２）、１６７〜１７２頁）、およびシンハ（Sinha）らによる『モレキュラー・キャンサー・セラピューティクス（Mol. Cancer Ther.）』（２００６年８月１日、５巻、１９０９頁）にも記載されている。
【０３７３】
医薬組成物は、一般に、約１％（ｗ/ｗ）から約９５％（ｗ/ｗ）の活性成分、および９９％（ｗ/ｗ）から５％（ｗ/ｗ）の薬学的に許容される添加剤または添加剤の組み合わせを含む。好ましくは、組成物は、約２０％（ｗ/ｗ）から約９０％（ｗ/ｗ）の活性成分、および８０％（ｗ/ｗ）から１０％の薬学的に許容される添加剤または添加剤の組み合わせを含む。医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明にかかる医薬組成物は、例えば、アンプル、小瓶、坐剤、充填済み注射器、糖衣錠、錠剤、またはカプセルなどの単位用量の形態であってよい。
【０３７４】
製剤の所望の物理的形態に応じて薬学的に許容される添加剤を選択することができ、例えば、希釈剤（例えば増量剤または充填剤などの固体の希釈剤；ならびに溶媒および補助溶媒などの液体の希釈剤）、崩壊剤、緩衝剤、滑沢剤、流動補助剤、放出制御剤（例えば放出遅滞または遅延ポリマーまたはワックス）、結合剤、造粒剤、色素、可塑剤、酸化防止剤、防腐剤、香味料、矯味剤、浸透圧調節剤およびコーティング剤から選択することができる。
【０３７５】
当業者は、製剤に用いる成分の適切な量を選択する専門的知識を持つであろう。例えば、錠剤およびカプセルは、一般に、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の滑沢剤、０〜５％の流動補助剤および／または０〜９９％（ｗ/ｗ）の増量剤／または充填剤（薬剤投与量による）を含む。それらはまた、０〜１０％（ｗ/ｗ）のポリマー結合剤、０〜５％（ｗ/ｗ）の酸化防止剤、０〜５％（ｗ/ｗ）の色素も含んでよい。徐放錠はさらに、０〜９９％（ｗ/ｗ）のポリマー（投与量による）を含むであろう。錠剤またはカプセルのフィルムコーティングは、一般に、０〜１０％（ｗ/ｗ）の放出制御（例えば遅延）ポリマー、０〜３％（ｗ/ｗ）色素、および／または０〜２％（ｗ/ｗ）の可塑剤を含む。
【０３７６】
非経口製剤は、一般に、０〜２０％（ｗ/ｗ）の緩衝剤、０〜５０％（ｗ/ｗ）の補助溶媒、および／または０〜９９％（ｗ/ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）（投与量による、またフリーズドライの場合）を含む。筋肉内デポー剤に用いる製剤は、０〜９９％（ｗ/ｗ）の油も含んでよい。
【０３７７】
活性成分を固体の基剤と合わせ、所望される場合は生じる混合物を粒状化し、また望むか必要であれば適切な添加剤を添加した後、混合物を錠剤、糖衣錠の中身またはカプセルに加工することで、経口投与に用いる医薬組成物を得ることができる。活性成分が測定された量で拡散する、または放出されるようにできるポリマーまたはワックスのマトリクスに混合することもできる。
【０３７８】
固体分散剤として、本発明の化合物を処方することもできる。固体分散剤は、２つ以上の固体の均質で非常に細かい分散相である。固体分散剤の１種である固溶体（分子分散系）の使用は、製剤工学では周知であり（シュー（Chiou）およびリーゲルマン（Riegelman）『ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（J. Pharm. Sci.）』（１９７１年、６０巻、１２８１〜１３００頁）を参照のこと）、水に余り溶けない薬剤の溶解率および生物学的利用能の向上に有用である。
【０３７９】
当該発明は、上記の固溶体を含む固体の剤型も提供する。固体の剤型としては、錠剤、カプセル、チュアブル錠および崩壊錠または発泡錠が挙げられる。公知の添加剤を固溶体と混ぜて、所望の剤型を提供することができる。例えば、カプセルは、（ａ）崩壊剤および滑沢剤、または（ｂ）崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤と混ぜた固溶体を含むことができる。さらに、カプセルは、乳糖または結晶セルロースなどの充填剤を含むことができる。錠剤は、少なくとも１つの崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、充填剤および滑剤と混ぜた固溶体を含むことができる。チュアブル錠は、充填剤、滑沢剤、ならびに望むのであれば追加の甘味料（人工甘味料など）、および好適な香味料と混ぜた固溶体を含むことができる。固溶体は、薬剤溶液および好適なポリマーを、砂糖玉（「ノンパレイユ」）などの不活性な基剤の表面に吹き付けることで形成され得る。続いて、これらの玉をカプセルに詰める、または錠剤に圧縮することができる。
【０３８０】
医薬製剤は、単一包装、通常はブリスター包装に一連の治療分すべてを含む「患者用包装」で患者に提供されてもよい。薬剤師がバルク補給から製薬を分けて患者に供給する場合、患者用包装に含まれ、患者の処方箋では普通見つからない添付文書に常にアクセスするという点で、患者用包装は、昔からある処方箋よりも利点を有する。添付文書を含むことで、医師の指示による患者コンプライアンスが改善することが示されている。
【０３８１】
局所使用および鼻送達に用いる組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、貼付剤、ゲル、液滴および挿入剤（例えば眼内挿入剤）が挙げられる。公知の方法によって、そのような組成物を処方することができる。
【０３８２】
直腸投与または膣内投与に用いる製剤の例としては、例えば、活性化合物を含む成型可能な、またはすべすべした原料から形成され得る膣坐剤および坐剤が挙げられる。活性化合物溶液も、直腸投与に用いられ得る。
【０３８３】
吸入による投与に用いる組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体もしくは粉末スプレーの形態をとり得、粉末吸入装置またはエアロゾル分注装置を用いて、標準的な形で投与することができる。そのような装置は公知である。吸入による投与のために、粉末製剤は一般に、乳糖などの粉末化した固体の不活性な希釈剤とともに活性化合物を含む。
【０３８４】
式（Ｉ）の化合物は、通常、単位用量の形態で提供され、それ自体は、一般に、所望の生物学的活性レベルを提供するのに十分な化合物を含むであろう。例えば、製剤は、１ナノグラムから２グラムの活性成分、例えば１ナノグラムから２ミリグラムの活性成分を含み得る。この範囲内で、化合物の特定の部分範囲は、０．１ミリグラムから２グラムの活性成分（より通常には１０ミリグラムから１グラム、例えば５０ミリグラムから５００ミリグラム）、または１マイクログラムから２０ミリグラム（例えば１マイクログラムから１０ミリグラムで、例えば０．１ミリグラムから２ミリグラムの活性成分）である。
【０３８５】
経口用組成物では、単位用量形態は、１ミリグラムから２グラム、より一般には１０ミリグラムから１グラム、例えば５０ミリグラムから１グラム、例えば１００ミリグラムから１グラム、の活性化合物を含み得る。
【０３８６】
活性化合物は、所望の治療効果を得るのに十分な量で、それを必要としている患者（例えばヒトまたは動物の患者）に投与されるであろう。
【０３８７】
治療方法
本明細書で定義されたような式（Ｉ）の化合物およびサブグループは、ＩＡＰが仲介する様々な病態または病状の予防または治療に有用であり得る。そのような病態または病状の例は、上記の通りである。
【０３８８】
本化合物は、通常、例えばヒトまたは動物の患者、好ましくはヒトである、その投与を必要としている被験体に投与される。
【０３８９】
本化合物は、一般に、治療上または予防上有用であり、通常は毒性を持たない量で投与されるであろう。しかしながら、ある状況では（例えば生命にかかわる疾患の場合）、ある程度の毒性を伴う量で化合物を投与することが望まれると考えられ得、この場合式（Ｉ）の化合物を投与することの利点は、どんな毒性作用または副作用といった欠点よりも勝るであろう。
【０３９０】
本化合物は、有益な治療効果を維持するために長期にわたって投与されてもよく、または短期のみ投与されてもよい。あるいは、継続的な様式で、または断続的に投薬するような様式で（例えばパルス状に）投与されてもよい。
【０３９１】
式（Ｉ）の化合物の典型的な日用量は、必要な場合は投薬量を増やすまたは減らしてもよいが、体重１キログラムあたり１００ピコグラムから１００ミリグラムの範囲、より一般には体重１キログラムあたり５ナノグラムから２５ミリグラム、より通常には体重１キログラムあたり１０ナノグラムから１５ミリグラム（例えば１０ナノグラムから１０ミリグラム、より一般には１キログラムあたり１マイクログラムから１キログラムあたり２０ミリグラム、例えば１キログラムあたり１マイクログラムから１０ミリグラム）とすることができる。式（Ｉ）の化合物を、毎日または例えば、２日毎、もしくは３日毎、もしくは４日毎、もしくは５日毎、もしくは６日毎、もしくは７日毎、もしくは１０日毎もしくは１４日毎、もしくは２１日毎、もしくは２８日毎に繰り返し投与することができる。
【０３９２】
本発明の化合物は、例えば１から１５００ｍｇ、２から８００ｍｇ、または５から５００ｍｇ、例えば２から２００ｍｇまたは１０から１０００ｍｇの投薬量の範囲で、経口投与されてもよく、投薬量の特定の例としては１０、２０、５０および８０ｍｇが挙げられる。本化合物は、毎日１回または１回以上投与されてもよい。本化合物を継続的に投与することもできる（すなわち治療計画期間中、絶えず毎日摂取する）。あるいは、本化合物を断続的に投与することもできる（すなわち、治療計画期間中、所与の期間、例えば１週間継続的に摂取し、次いである期間、例えば１週間中断し、続いてまたある期間、例えば１週間継続的に摂取する）。断続的な投与を含む治療計画の例としては、１週間投与し１週間中断する；または２週間投与し１週間中断する；または３週間投与し１週間中断する；または２週間投与し２週間中断する；または４週間投与し２週間中断する；または１週間投与し３週間中断するといったサイクルを、１回以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９または１０回以上繰り返す計画が挙げられる。
【０３９３】
ある特定の投薬計画では、患者は最長１０日間、具体的には１週間のうち最長５日間、式（Ｉ）の化合物の注入を１日１時間受け、その治療は、例えば２週間から４週間の所望の間をおいて、具体的には３週間毎に繰り返される。
【０３９４】
より具体的には、患者は、５日間、式（Ｉ）の化合物の注入を１日１時間受け、その治療は３週間毎に繰り返されてもよい。
【０３９５】
他の特定の投薬計画では、患者は、３０分から１時間にわたって注入を受け、続いて可変的な期間、例えば１から５時間、例えば３時間維持輸液を受ける。
【０３９６】
さらなる特定の投薬計画では、患者は、１２時間から５日間連続的に注入を受け、具体的には２４時間から７２時間連続的に注入を受ける。
【０３９７】
しかしながら、結局のところ、化合物の投与量および用いる組成物の種類は、治療される病状または生理的条件の性質に相応し、医師の裁量によるであろう。
【０３９８】
ＩＡＰアンタゴニストを、単剤として、または他の抗がん剤と組み合わせて用いることができるということが発見されている。例えば、アポトーシスを誘導するアンタゴニストを、異なる機構を介して細胞増殖を調節するように働く他の薬と組み合わせて、がんの成長の特徴のうちの２つを治療することは有益である。例えば、チョウ  ＴＣ（Chou TC）、タラレイ  Ｐ．（Talalay P.）による『クオンティテイティブ・アナリシス・オブ・ドーズ−エフェクトリレーションシップ：ザ・コンバインド・エフェクツ・オブ・マルティプル・ドラッグズ・オア・エンザイム・インヒビターズ（Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.）』（アドバンシズ・イン・エンザイム・レギュレイション（Adv Enzyme Regulat）、１９８４年、２２巻、２７〜５５頁）に記載されるように、組み合わせ実験を行うことができる。
【０３９９】
本明細書で定義される化合物を、単独で治療薬として投与することができ、または、例えば、がんなどの先に定義された通りの腫瘍性疾患のような特定の病態を治療する他の多くの化合物（または治療法）のうちの１つ以上と組み合わせた治療法で投与することができる。上記の病態の治療のため、本発明の化合物は、１つ以上の他の医薬、より具体的には、がんの治療法における他の抗がん剤またはアジュバント（治療法における支持剤）と組み合わせて有利に用い得る。式（Ｉ）の化合物とともに（同時か、または異なる時間間隔で）投与され得る他の治療薬または治療の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗物質
・チューブリン標的薬
・ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
・アルキル化剤
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチル転移酵素
・サイトカインおよびレチノイド
・クロマチン標的治療法
・放射線療法、および
・他の治療薬または予防薬。
【０４００】
抗がん剤またはアジュバント（もしくはその塩）の特定の例としては、下記群（ｉ）−（ｘｌｖｉ）および場合によっては群（ｘｌｖｉｉ）から選択される任意の薬が挙げられるが、これらに限定されるものではない：
（ｉ）白金化合物、例えばシスプラチン（場合によってはアミホスチンと組み合わせられる）、カルボプラチンまたはオキサリプラチン；
（ｉｉ）タキサン化合物、例えばパクリタクセル、パクリタクセルタンパク質結合粒子（アブラキサン（商標））、ドセタキセル、カバジタキセルまたはラロタキセル；
（ｉｉｉ）トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシン、イリノテカン（ＣＰＴ１１）、ＳＮ−３８、またはトポテカンなどのカンプトテシン化合物；
（ｉｖ）トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシドまたはテニポシドなどの抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体；
（ｖ）ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、リポソーム型ビンクリスチン（Ｏｎｃｏ−ＴＣＳ）、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニンまたはビンベシル；
（ｖｉ）ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ、場合によってはロイコボリンと組み合わせる）、ゲムシタビン、カペシタビン、テガフール、ＵＦＴ、Ｓ１、クラドリビン、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ、シトシンアラビノシド）、フルダラビン、クロファラビン、またはネララビン；
（ｖｉｉ）代謝拮抗物質、例えばクロファラビン、アミノプテリン、またはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン、チオプリン、６−メルカプトプリン、またはヒドロキシ尿素（ヒドロキシカルバミド）；
（ｖｉｉｉ）ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ベンダムスチン、チオテパ、メルファラン、トレオスルファン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、イホスファミド（場合によってはメスナと組み合わせる）、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシル、メクロレタミン、メチルシクロヘキシルクロロエチルニトロソ尿素、またはニムスチン（ＡＣＮＵ）；
（ｉｘ）アントラサイクリン、アントラセンジオンおよび関連薬、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン（場合によってはデクスラゾキサンと組み合わせる）、ドキソルビシンのリポソーム型製剤（例えばキャエリクス（商標）、マイオセット（商標）、ドキシル（商標））、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アムサクリン、またはバルルビシン；
（ｘ）エポチロン、例えばイキサベピロン、パツピロン、ＢＭＳ−３１０７０５、ＫＯＳ−８６２およびＺＫ−ＥＰＯ、エポチロンＡ、エポチロンＢ、デスオキシエポチロンＢ（エポチロンＤまたはＫＯＳ−８６２としても知られる）、アザ−エポチロンＢ（ＢＭＳ−２４７５５０としても知られる）、ラウリマリド、イソラウリマリド、またはエレトロビン；
（ｘｉ）ＤＮＡメチル転移酵素阻害剤、例えばテモゾロミド、アザシチジンまたはデシタビン；
（ｘｉｉ）抗葉酸剤、例えばメトトレキサート、ペメトレキセド二ナトリウム、またはラルチトレキセド；
（ｘｉｉｉ）細胞障害性抗生物質、例えばアンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、またはミトラマイシン；
（ｘｉｖ）チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール；
（ｘｖ）キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＶＥＧＦＲ（血管内皮成長因子受容体）阻害剤、ＰＤＧＦＲ（血小板由来成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲット型キナーゼ阻害剤））、Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤などシグナル伝達阻害剤、例えばメシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ドビチニブ、アキシチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタリニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、またはベムラフェニブ（ＰＬＸ４０３２/ＲＧ７２０４）；
（ｘｖｉ）オーロラキナーゼ阻害剤、例えばＡＴ９２８３、バラセルチブ（ＡＺＤ１１５２）、ＴＡＫ−９０１、ＭＫ０４５７（ＶＸ６８０）、セニセルチブ（Ｒ−７６３）、ダヌセルチブ（ＰＨＡ−７３９３５８）、アリセルチブ（ＭＬＮ−８２３７）、またはＭＰ−４７０；
（ｘｖｉｉ）ＣＤＫ阻害剤、例えばＡＴ７５１９、ロスコビチン、セリシクリブ、アルボシジブ（フラボピリドール）、ジナシクリブ（ＳＣＨ−７２７９６５）、７−ヒドロキシ−スタウロスポリン（ＵＣＮ−０１）、ＪＮＪ−７７０６６２１、ＢＭＳ−３８７０３２（ＳＮＳ−０３２としても知られる）、ＰＨＡ５３３５３３、ＰＤ３３２９９１、ＺＫ−３０４７０９、またはＡＺＤ−５４３８；
（ｘｖｉｉｉ） ＰＫＡ/Ｂ阻害剤およびＰＫＢ（ａｋｔ）経路阻害剤、例えばＡＴ１３１４８、ＡＺ−５３６３、セマフォア、ＳＦ１１２６、ならびに例えばラパマイシン類似体、ＡＰ２３８４１およびＡＰ２３５７３などのＭＴＯＲ阻害剤、カルモジュリン阻害剤（フォークヘッド転座阻害剤）、ＡＰＩ−２/ＴＣＮ（トリシリビン）、ＲＸ−０２０１、エンザスタウリンＨＣｌ（ＬＹ３１７６１５）、ＮＬ−７１−１０１、ＳＲ−１３６６８、ＰＸ−３１６、またはＫＲＸ−０４０１（ペリホシン/ＮＳＣ６３９９６６）；
（ｘｉｘ）Ｈｓｐ９０阻害剤、例えばＡＴ１３３８７、ハービマイシン、ゲルダナマイシン（ＧＡ）、例えばＮＳＣ−３３０５０７、Ｋｏｓ−９５３およびＣＮＦ−１０１０などの１７−アリルアミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、例えばＮＳＣ−７０７５４５およびＫｏｓ−１０２２などの１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＤＭＡＧ）塩酸塩、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２（ＶＥＲ−５２２９６）、ＮＶＰ−ＢＥＰ８００、ＣＮＦ−２０２４（ＢＩＩＢ−０２１経口プリン体）、ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）、ＳＮＸ−５４２２（ＳＣ−１０２１１２）またはＩＰＩ−５０４；
（ｘｘ）モノクローナル抗体（放射性同位体、毒素または他の薬と共役でないまたは共役であるもの）、抗ＣＤ、抗ＶＥＧＦＲ、抗ＨＥＲ２または抗ＥＧＦＲ抗体などの抗体誘導体および関連薬、例えばリツキシマブ（ＣＤ２０）、オファツムマブ（ＣＤ２０）、イブリツモマブ・チウキセタン（ＣＤ２０）、ＧＡ１０１（ＣＤ２０）、トシツモマブ（ＣＤ２０）、エプラツズマブ（ＣＤ２２）、リンツズマブ（ＣＤ３３）、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（ＣＤ３３）、アレムツズマブ（ＣＤ５２）、ガリキシマブ（ＣＤ８０）、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、ペルツズマブ（ＨＥＲ２）、トラスツズマブ−ＤＭ１（ＨＥＲ２）、エルツマキソマブ（ＨＥＲ２およびＣＤ３）、セツキシマブ（ＥＧＦＲ）、パニツムマブ（ＥＧＦＲ）、ネシツムマブ（ＥＧＦＲ）、ニモツズマブ（ＥＧＦＲ）、ベバシズマブ（ＶＥＧＦ）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ４）、カツマキスマブ（ＥｐＣＡＭおよびＣＤ３）、アバゴボマブ（ＣＡ１２５）、ファーレツズマブ（葉酸塩受容体）、エロツズマブ（ＣＳ１）、デノスマブ（ＲＡＮＫリガンド）、フィギツムマブ（ＩＧＦ１Ｒ）、ＣＰ７５１，８７１（ＩＧＦ１Ｒ）、マパツムマブ（ＴＲＡＩＬ受容体）、ｍｅｔＭＡＢ（ｍｅｔ）、ミツモマブ（ＧＤ３ガングリオシド）、ナプツモマブ・エスタフェナトクス（５Ｔ４）、またはシルツキシマブ（ＩＬ６）；
（ｘｘｉ）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭｓ）またはエストロゲン合成阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、またはラロキシフェン；
（ｘｘｉｉ）エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンアミノグルテチミド、ミトタンまたはボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤および関連薬；
（ｘｘｉｉｉ）抗アンドロゲン薬（すなわちアンドロゲン受容体アンタゴニスト）および関連薬、例えばビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、シプロテロン、またはケトコナゾール；
（ｘｘｉｖ）メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール（ジエチルスチルボエストロールとしても知られる）またはオクトレオチドなどのホルモンおよびその類似体；
（ｘｘｖ）ステロイド、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカン酸塩、フェンプロピオン酸塩）、フルオキシメストロンまたはゴシポール、
（ｘｘｖｉ）ステロイド性シトクロームＰ４５０ １７アルファ−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えばアビラテロン；
（ｘｘｖｉｉ）ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト（ＧｎＲＡｓ）、例えばアバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド、トリプトレリン、ブセレリン、またはデスロレリン；
（ｘｘｖｉｉｉ）グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン；
（ｘｘｉｘ）レチノイド、レキシノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）例えばアキュテイン、アリトレチノイン、ベキサロテン、またはトレチノインなどの分化誘導薬；
（ｘｘｘ）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
（ｘｘｘｉ）ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサミド酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８）、ダシノスタット（ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４）、Ｒ３０６４６５/ＪＮＪ−１６２４１１９９、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット、クラミドシン、Ａ−１７３、ＪＮＪ−ＭＧＣＤ−０１０３、ＰＸＤ−１０１、またはアピシジンなどのクロマチン標的治療法；
（ｘｘｘｉｉ）プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ−９７０８、またはＯＮＸ−０９１２；
（ｘｘｘｉｉｉ）光線力学治療薬、例えばポルフィマーナトリウムまたはテモポルフィン；
（ｘｘｘｉｖ）トラベクチジンなどの海洋生物由来の抗がん剤；
（ｘｘｘｖ）例えば、イブリツモマブまたはヨウ素トシツモマブなどのベータ粒子放出アイソトープ（例えばヨウ素−１３１、イットリウム−９０）またはアルファ粒子放出アイソトープ（例えばビスマス−２１３またはアクチニウム−２２５）を用いた放射線免疫療法用の放射性薬剤；
（ｘｘｘｖｉ）テロメスタチンなどのテロメラーゼ阻害剤；
（ｘｘｘｖｉｉ）マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）組み換えインターフェロン（インターフェロン−γおよびインターフェロンαなど）もしくはインターロイキン（例えばインターロイキン２）、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、またはペグインターフェロンアルファ２ｂ；
（ｘｘｘｉｘ）選択的免疫応答調節因子、例えばサリドマイド、またはレナリドマイド；
（ｘｌ）シプリューセル−Ｔ（プロベンジ）またはオンコベックスなどの治療ワクチン；
（ｘｌｉ）ピシバニール、ロムルチド、シゾフィラン、ビルリジン、またはチモシンなどのサイトカイン活性化剤；
（ｘｌｉｉ）三酸化ひ素；
（ｘｌｉｉｉ）アトラセンタンなどのＧ−タンパク質結合受容体の阻害剤（ＧＰＣＲ）；
（ｘｌｉｖ）  Ｌ−アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ、またはペガデマーゼなどの酵素；
（ｘｌｖ）例えば、オラパリブ、ベラパリブ、イニパリブ、ＩＮＯ−１００１、ＡＧ−０１４６９９、またはＯＮＯ−２２３１といったＰＡＲＰ阻害剤などのＤＮＡ修復阻害剤；
（ｘｌｖｉ）マパツムマブ（以前はＨＧＳ−ＥＴＲ１）、コナツムマブ（以前はＡＭＧ６５５）、ＰＲＯ９５７８０、レクサツムマブ、デュラネルミン、ＣＳ−１００８、アポマブまたは組み換えヒトＴＲＡＩＬ/Ａｐｏ２リガンドなどの組み換えＴＲＡＩＬリガンドなどの細胞死受容体（例えばＴＮＦ−関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）受容体）のアゴニスト；
（ｘｌｖｉｉ）予防薬（補助剤）；すなわち化学療法剤に伴う副作用のうちのいくつかを減少又は軽減する薬、例えば
−制吐薬、
−化学療法に伴う好中球減少症を防止するかその期間を短くし、血小板、赤血球または白血球レベルの低下により生じる合併症を防止する薬、例えば、インターロイキン−１１（例えばオプレルベキン）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）およびその類似体（例えばダルベポエチンアルファ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）（例えばサルグラモスチム）、ならびに顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）およびその類似体（例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム）などのコロニー刺激因子類似物、
−デノスマブまたはゾレドロネート、ゾレドロン酸、パミドロネートおよびイバンドロネートといったビスフォスフォネートなどの骨吸収を阻害する薬、
−デキサメタゾン、プレドニゾン、およびプレドニゾロンなどの炎症反応を抑える薬、
−ホルモンソマトスタチン、例えば酢酸オクトレオチドの合成形態などの先端巨大症または他のまれなホルモン産生腫瘍患者の成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉ（および他のホルモン）の血中レベルを低下させるのに用いる薬、
−ロイコボリン、またはホリニン酸などの葉酸レベルを低下させる薬に対する解毒剤、
−モルヒネ、ジアモルフィンおよびフェンタニールといった麻酔薬などの鎮痛薬、
−セレコキシブ、エトリコキシブおよびルミラコキシブといったＣＯＸ−２阻害剤などの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、
−パリフェルミンなどの粘膜炎用薬、
−酢酸メゲストロールなどの、食欲不振、悪液質、浮腫または血栓塞栓症発作を含む副作用の治療薬。
【０４０１】
本発明の組み合わせに含まれるそれぞれの化合物は、個々に異なる服用計画および異なる経路で与えられてもよい。したがって、２つ以上の薬それぞれの薬量学が異なってもよい：それぞれは同時にまたは異なる時間に投与されてもよい。当業者は、投与計画および用いる複合療法を常識として知っているであろう。例えば、本発明の化合物は、既存の組み合わせ計画にしたがって投与される１つ以上の他の薬と組み合わせて用いてもよい。標準的な組み合わせ計画の例を以下に示す。
【０４０２】
タキサン化合物は、体表面積の１平方メートルあたり５０から４００ｍｇ（ｍｇ/ｍ２）、例えば７５から２５０ｍｇ/ｍ２の投与量で、特にパクリタクセルでは治療の期間あたり約１７５から２５０ｍｇ/ｍ２、ドセタキセルでは約７５から１５０ｍｇ/ｍ２の投与量で有利に投与される。
【０４０３】
カンプトテシン化合物は、体表面積の１平方メートルあたり０．１から４００ｍｇ（ｍｇ/ｍ２）、例えば１から３００ｍｇ/ｍ２の投与量で、特にイリノテカンでは治療の期間あたり約１００から３５０ｍｇ/ｍ２、トポテカンでは約１から２ｍｇ/ｍ２の投与量で有利に投与される。
【０４０４】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、体表面積の１平方メートルあたり３０から３００ｍｇ（ｍｇ/ｍ２）、例えば５０から２５０ｍｇ/ｍ２の投与量で、特にエトポシドでは治療の期間あたり約３５から１００ｍｇ/ｍ２、テニポシドでは約５０から２５０ｍｇ/ｍ２の投与量で有利に投与される。
【０４０５】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、体表面積の１平方メートルあたり２から３０ｍｇ（ｍｇ/ｍ２）の投与量で、特にビンブラスチンでは治療の期間あたり約３から１２ｍｇ/ｍ２、ビンクリスチンでは約１から２ｍｇ/ｍ２、ビノレルビンでは約１０から３０ｍｇ/ｍ２の投与量で有利に投与される。
【０４０６】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、体表面積の１平方メートルあたり２００から２５００ｍｇ（ｍｇ/ｍ２）、例えば７００から１５００ｍｇ/ｍ２の投与量で、特に５−ＦＵでは治療の期間あたり約２００から５００ｍｇ/ｍ２、ゲムシタビンでは約８００から１２００ｍｇ/ｍ２、カペシタビンでは約１０００から２５００ｍｇ/ｍ２の投与量で有利に投与される。
【０４０７】
ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素アルキル化剤は、体表面積の１平方メートルあたり１００から５００ｍｇ（ｍｇ/ｍ２）、例えば１２０から２００ｍｇ/ｍ２の投与量で、特にシクロホスファミドでは治療の期間あたり約１００から５００ｍｇ/ｍ２、クロラムブシルでは約０．１から０．２ｍｇ/ｋｇ、カルムスチンでは約１５０から２００ｍｇ/ｍ２、ロムスチンでは約１００から１５０ｍｇ/ｍ２の投与量で有利に投与される。
【０４０８】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、体表面積の１平方メートルあたり１０から７５ｍｇ（ｍｇ/ｍ２）、例えば１５から６０ｍｇ/ｍ２の投与量で、特にドキソルビシンでは治療の期間あたり約４０から７５ｍｇ/ｍ２、ダウノルビシンでは約２５から４５ｍｇ/ｍ２、イダルビシンでは約１０から１５ｍｇ/ｍ２の投与量で有利に投与される。
【０４０９】
抗エストロゲン薬は、具体的な薬および治療される病状に依存して、１日に約１から１００ｍｇの投与量で有利に投与される。タモキシフェンは、１日２回５から５０ｍｇ、好ましくは１０から２０ｍｇの投与量で有利に経口投与され、治療効果を達成し維持するのに十分な時間この治療法を続ける。トレミフェンは、１日１回約６０ｍｇの投与量で有利に経口投与され、治療効果を達成し維持するのに十分な時間この治療法を続ける。アナストロゾールは、１日１回約１ｍｇの投与量で有利に経口投与される。ドロロキシフェンは、１日１回約２０から１００ｍｇの投与量で有利に経口投与される。ラロキシフェンは、１日１回約６０ｍｇの投与量で有利に経口投与される。エキセメスタンは、１日１回約２５ｍｇの投与量で有利に経口投与される。
【０４１０】
抗体は、体表面積の１平方メートルあたり約１から５ｍｇ（ｍｇ/ｍ２）、またはもし異なる場合は当該技術分野で知られている通りに、有利に投与される。トラスツズマブは、体表面積の１平方メートルあたり約１から５ｍｇ（ｍｇ/ｍ２）、特に治療の期間あたり２から４ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与される。
【０４１１】
式（Ｉ）の化合物が、１、２、３、４またはそれ以上の他の治療薬（好ましくは１または２つ、より好ましくは１つ）と組み合わせた治療法で投与される場合、本化合物は、同時に、または経時的に投与することができる。後者の場合、２つ以上の化合物が、期間内に、有利なまたは相乗的な効果が得られるのを確実にするのに十分な量および様式で投与されるであろう。経時的に投与される場合、短い間隔（例えば５から１０分間隔）で、または長い間隔（例えば１、２、３、４またはそれ以上の時間離して、もしくは必要な場合はより長い間隔）で投与することができ、正確な投与計画は治療薬の特性と釣り合う。これらの投与は、治療期間あたり例えば１回、２回、またはそれ以上行われてもよく、例えば７、１４、２１または２８日毎に繰り返されてもよい。
【０４１２】
好ましい投与方法及び順番、ならびに組み合わせの構成要素それぞれの投与量及び投与計画は、投与される他の特定の医薬品および本発明の化合物、その投与経路、治療される特定の腫瘍および治療される特定の受容者によることは理解されるであろう。当業者であれば、従来の方法を用い、本明細書で述べる情報を考慮して、最適な投与方法及び順番ならびに投与量および投与計画を容易に決定することができる。
【０４１３】
組み合わされた場合の本発明にかかる化合物および１つ以上の他の抗がん剤の重量比は、当業者によって決定されてもよい。この比ならびに正確な投与量および投与の頻度は、当業者に周知の通り、用いられる本発明に係る特定の化合物および他の抗がん剤、治療される特定の病状、治療される病状の厳しさ、年齢、体重、性別、飲食物、投与時間、および特定の患者の全身健康状態、投与方法、ならびに個人が摂取する他の薬品に依存する。さらに、有効な日用量は、被治療体の反応に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減量されるかまたは増量されるかしてもよいことは明らかである。式（Ｉ）の化合物および他の抗がん剤の具体的な重量比は、１／１０から１０／１、より具体的には１／５から５／１、更に具体的には１／３から３／１の範囲であってもよい。
【０４１４】
本発明の化合物はまた、放射線療法、光線力学療法、遺伝子療法；外科的治療法および管理された食事療法などの化学療法ではない治療と併せて投与されてもよい。
【０４１５】
本発明の化合物はまた、腫瘍細胞を放射線療法および化学療法に対して敏感にするのに治療適用されてもよい。したがって、本発明の化合物を、「放射線増感剤」および／または「化学増感剤」として用いることができ、または他の「放射線増感剤」および／または「化学増感剤」と組み合わせて与えることができる。ある実施形態において、本発明の化合物は、化学増感剤として用いられる。
【０４１６】
「放射線増感剤」なる語は、電離放射線に対する細胞の感受性を向上させる、および／または電離放射線を用いて治療できる疾患の治療を促進する、治療上有効な量で患者に投与される分子と定義される。
【０４１７】
「化学増感剤」なる語は、化学療法に対する細胞の感受性を向上させる、および／または化学療法を用いて治療できる疾患の治療を促進する、治療上有効な量で患者に投与される分子と定義される。
【０４１８】
がんの治療計画の多くは、今のところ、Ｘ線照射と併せて放射線増感剤を用いる。Ｘ線で活性化される放射線増感剤の例としては、以下のものが挙げられるがこれらに限定されるものではない：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、ならびにこれらの治療上有効な類似体および誘導体。
【０４１９】
がんの光線力学療法（ＰＤＴ）は、増感剤の放射線活性剤として可視光線を用いる。光線力学放射線増感剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにこれらの治療上有効な類似体および誘導体。
【０４２０】
放射線増感剤は、治療上有効な量の１つ以上の他の化合物と合わせて投与されてもよく、その化合物としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：放射線増感剤の標的細胞への取り込みを促進する化合物；治療薬、栄養剤、および／または酸素の標的細胞への流入を制御する化合物；追加の放射線とともに、またはなしに腫瘍に働く化学療法剤；あるいはがんまたは他の疾患を治療するのに治療上有効な他の化合物。
【０４２１】
化学増感剤は、治療上有効な量の１つ以上の他の化合物と合わせて投与されてもよく、その化合物としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：化学増感剤の標的細胞への取り込みを促進する化合物；治療薬、栄養剤、および／または酸素の標的細胞への流入を制御する化合物；腫瘍に働く化学療法剤、あるいはがんまたは他の疾患を治療するのに治療上有効な他の化合物。カルシウムアンタゴニスト、例えばベラパミルは、抗悪性腫瘍薬と組み合わせて、一般に認められている化学療法剤に対して抵抗性を有する腫瘍細胞において化学療法感受性を確立するのに、また薬剤感受性悪性腫瘍においてそのような化合物の効力を高めるのに有用であることが分かっている。
【０４２２】
他の化学療法剤と組み合わせた治療法では、式（Ｉ）の化合物および１、２、３、４つまたはそれ以上の他の治療薬を、例えば２、３、４つまたはそれ以上の治療薬を含む投与形態、すなわちすべての成分を含む一元的な医薬組成物としてともに処方することができる。別の実施形態において、個々の治療薬を、場合によっては使用法の説明書を付けて、別々に処方することもキットの形でともに提供することもできる。
【０４２３】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物を１つ以上の（例えば１つまたは２つ）他の治療薬（例えば上記の抗がん剤）と組み合わせたものが提供される。
【０４２４】
他の実施形態において、がんの予防または治療などの治療法で用いられる１つ以上の（例えば１つまたは２つ）治療薬（例えば抗がん剤）と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０４２５】
ある実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される基剤および場合によっては１つ以上の治療薬とともに式（Ｉ）の化合物を含む。
【０４２６】
他の実施形態において、本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害するための医薬組成物の製造において、本発明にかかる組み合わせを用いることに関する。
【０４２７】
さらなる実施形態において、本発明は、がんに罹患している患者の治療に、同時に、別々に、または逐次的に用いる複合型製剤として式（Ｉ）の化合物および１つ以上の抗がん剤を含む製品に関する。
【０４２８】
実施例
以下の実施例に記載される具体的な実施形態を参照して本発明を説明するが、それらに限定されるものではない。化合物は、ＡｕｔｏＮｏｍ（ＭＤＬ）などの自動命名パッケージソフトを用いて命名されるか、または、化学薬品製造業者によって命名されている。実施例においては、以下の略語が用いられる。
【０４２９】
略語
ＢＩＮＡＰ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン；Ｂｏｃ２Ｏ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩；ＣＤＩ、１，１’−カルボニルジイミダゾール；ＤＣＥ、１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＡＰ、−（ジメチルアミノ）ピリジン；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＥｔＯＨ、エタノール；ＨＡＴＵ、Ｎ，Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸；ＨＣｌ、塩酸；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＬｉＨＭＤＳ、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ｍｉｎｓ．、分間；ＭｅＣＮ、アセトニトリル；ＭＳ、質量分析；ＮＭＲ、核磁気共鳴分光法；ＰｙＢＯＰ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸；Ｐｄ２（ｄｂａ）３、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）；ペトロール、沸点範囲４０〜６０℃の石油エーテル画分；Ｓａｔ．、飽和；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン
【０４３０】
ＮＭＲデータ
指示がない限り、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで動作するブルカー・アヴァンス・Ｉ（Bruker Avance I）分光計上で、２５°Ｃで記録された。データは、トップスピン（Topspin）２．１ソフトウェアを用いて処理され、解析された。ＮＭＲデータにおいて、特定されたプロトンの数が分子中のプロトンの理論数よりも少ない場合、明らかに失われた信号は、溶媒および／または水のピークによって不明瞭になっていると推測される。さらに、スペクトルがプロトン性のＮＭＲ溶媒中で得られた場合は、ＮＨおよび／またはＯＨプロトンが溶媒との間で交換され、そのためそのような信号は通常観察されない。
【０４３１】
分析および分取ＬＣ−ＭＳシステム
【０４３２】
分析ＬＣ−ＭＳシステムおよび方法の説明
以下の実施例において、化合物は、このシステムを用い、以下に述べる条件で動作する質量分析によって特徴付けられる。異なるアイソトープを含む原子が存在し、単一の質量が検出される場合、検出された化合物の質量は、モノアイソトピック質量である（すなわち３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど）。
【０４３３】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ−ＭＳシステム：
ＨＰＬＣシステム：          Ｗａｔｅｒｓ ２７９５
質量スペクトル検出器：      Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ
ＰＤＡ検出器：              Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡ
・Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＭＳの条件：
キャピラリー電圧：          ３．６ｋＶ（ＥＳ負で３．４０ｋＶ）
コーン電圧：                ３０Ｖ
イオン源温度：              １２０℃
スキャン範囲：              １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：            エレクトロスプレー正または
エレクトロスプレー負または
エレクトロスプレー正および負
【０４３４】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＬＣ−ＭＳシステム：
ＨＰＬＣシステム：   ２７６７オートサンプラー−２５２５バイナリーグラジエントポンプ
質量スペクトル検出器：      Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ
ＰＤＡ検出器：              Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
・Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＭＳの条件：
キャピラリー電圧：          ３．５ｋＶ（ＥＳ負では３．２５ｋＶ）
コーン電圧：                ４０Ｖ（ＥＳ負では２５Ｖ）
イオン源温度：              １２０℃
スキャン範囲：              １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：            エレクトロスプレー正または
エレクトロスプレー負または
エレクトロスプレー正および負
【０４３５】
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ＳＬ−６１４０  ＬＣ−ＭＳシステム−ＲＡＰＩＤ：
ＨＰＬＣシステム：          Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＳＬ
質量スペクトル検出器：      Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０  シングル四重極型
第二検出器：                Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＭＷＤ  ＳＬ
・Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳの条件：
キャピラリー電圧：          ＥＳ正で４０００Ｖ（ＥＳ負で３５００Ｖ）
フラグメンター／ゲイン：    １００
ゲイン：                    １
乾燥ガス流量：              ７．０Ｌ／ｍｉｎ
ガス温度：                  ３４５℃
ネブライザー圧力：          ３５ｐｓｉｇ
スキャン範囲：              １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：            エレクトロスプレー正−負切り替え
【０４３６】
分取ＬＣ−ＭＳシステムおよび方法の説明
分取ＬＣ−ＭＳは、精製本明細書に記載される化合物のような有機小分子の精製に用いられる標準的で有効な方法である。粗物質の分離およびＭＳによる試料の検出の向上のために、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）を行う方法を変更することができる。分取勾配ＬＣ法の最適化は、カラム、揮発性溶離液およびモディファイアー、および勾配の変更を含む。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化する方法は、当該技術分野において公知であり、その方法を用いて化合物を精製する。そのような方法は、ローゼントレーター  Ｕ．（Rosentreter U）、ヒューバー  Ｕ．（Huber U.）による『オプティマル・フラクション・コレクティング・イン・プレパラティブ・ＬＣ／ＭＳ（Optimal fraction collecting in preparative LC/MS）』（ジャーナル・オブ・コンビナトリアル・ケミストリー（J Comb Chem.）、２００４年、６巻（２）、１５９〜６４頁）、およびライスター  Ｗ．（Leister W）、シュトラウス  Ｋ．（Strauss K）、ウィスノスキ  Ｄ．（Wisnoski D）、ツァオ  Ｚ．（Zhao Z）、リンズレイ  Ｃ．（Lindsley C.）による『デベロップメント・オブ・ア・カスタム・ハイスループット・プレパラティブ・リキッド・クロマトグラフィー／マス・スペクトロメータ・プラットフォーム・フォー・ザ・プレパラティブ・ピュリフィケーション・アンド・アナリティカルアナリシス・オブ・コンパウンド・ライブラリーズ（Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries）』（ジャーナル・オブ・コンビナトリアル・ケミストリー（J Comb Chem.）、２００３年、５巻（３）、３２２〜９頁）に記載されている。
【０４３７】
分取ＬＣ−ＭＳを介して化合物を精製するシステムのいくつかは以下に記載されているが、当業者は記載されているのとは別のシステムおよび方法を用いることができることを理解している。本明細書で提供される情報、または別のクロマトグラフィーシステムを用いて、当業者は、分取ＬＣ-ＭＳにより本明細書に記載される化合物を精製し得る。
【０４３８】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステム：
・ハードウェア：
２７６７  Ｄｕａｌ  Ｌｏｏｐ  オートサンプラー／フラクションコレクター
２５２５分取用ポンプ
カラム選択用ＣＦＯ（カラムフルイディクスオーガナイザー）
補給水ポンプとしてのＲＭＡ（Ｗａｔｅｒｓ試薬マネージャー）
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６フォトダイオードアレイ検出器
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計
・Ｗａｔｅｒｓ  ＭＳ動作条件：
キャピラリー電圧：      ３．５ｋＶ（ＥＳ負では３．２ｋＶ）
コーン電圧：            ２５Ｖ
イオン源温度：          １２０℃
スキャン範囲：          １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：        エレクトロスプレー正または
エレクトロスプレー負
【０４３９】
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ−ＭＳ分取システム：
・ハードウェア：
オートサンプラー：１１００シリーズ“ｐｒｅｐＡＬＳ”
ポンプ：分取流量勾配用１１００シリーズ“ＰｒｅｐＰｕｍｐ”および流量勾配モディファイアー送出用１１００シリーズ“ＱｕａｔＰｕｍｐ”
ＵＶ検出器：１１００シリーズ“ＭＷＤ”多波長検出器
ＭＳ検出器：１１００シリーズ“ＬＣ−ＭＳＤ  ＶＬ”
フラクションコレクター：２  ｘ  “Ｐｒｅｐ−ＦＣ”
補給水ポンプ：“Ｗａｔｅｒｓ  ＲＭＡ”
Ａｇｉｌｅｎｔアクティブスプリッタ
・Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ動作条件：
キャピラリー電圧：              ４０００Ｖ（ＥＳ負で３５００Ｖ）
フラグメンター／ゲイン：        １５０／１
乾燥ガス流量：                  １２．０Ｌ／ｍｉｎ
ガス温度：                      ３５０℃
ネブライザー圧力：              ５０ｐｓｉｇ
スキャン範囲：                  １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：                エレクトロスプレー正または
エレクトロスプレー負
【０４４０】
カラム：
移動相、有機モディファイアーおよびｐＨの変更と併せて、幅広い選択性の観点から最大限カバーできるように、様々な市販のカラム−アキラルおよびキラルのいずれも−を用い得る。カラムはすべて、製造者が呈示する使用条件にしたがって用いられた。一般に、利用できる場合は、粒径が５ミクロンのカラムが用いられた。例えば、ウォーターズ（Waters）社（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ（商標）Ｃ１８およびＰｈｅｎｙｌ、Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）  Ｐｒｅｐ  Ｔ３  ＯＢＤ（商標）およびＳｕｎｆｉｒｅ（商標）  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  ５μｍ  １９ｘ１００ｍｍなどが挙げられるがこれらに限定されるものではない）、フェノメネックス（Phenomenex）社（Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＭＡＸ−ＲＰおよびＬＵＸ（商標）  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２などが挙げられるがこれらに限定されるものではない）、アステック（Astec）社（Ｖ、Ｖ２およびＴ２などが挙げられるがこれらに限定されるものではないＣｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ（商標）カラム）およびダイアセル（Diacel（登録商標））社（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）  ＡＤ−Ｈが挙げられるがこれに限定されるものではない）のカラムが検査に利用された。
【０４４１】
溶離液：
移動相の溶離液は、カラムの分離性能を最適化するために、カラム製造者が呈示する固定相の制限に合わせて選択された。
【０４４２】
方法：
アキラル分取クロマトグラフィー
記載される化合物の実施例は、指示がある場合は、シュナイダー  Ｌ．Ｒ．（Snyder L. R.）、ドラン  Ｊ．Ｗ．（Dolan J. W.）著『ハイ−パフォーマンス・グラジエント・エリューション・ザ・プラクティカル・アプリケーション・オブ・ザ・リニア−ソルベント−ストレングス・モデル（High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model）』（２００７年、ワイリー（Wiley）社（ホーボーケン））に記載の、推奨される方法を用いてＨＰＬＣ精製される。
【０４４３】
キラル分取クロマトグラフィー
キラル固定相（ＣＳＰｓ）を用いた分取分離は、エナンチオマー的混合物の分割に用いる理にかなった技術である。 同時に、ジアステレオ異性体およびアキラルな分子を分離するのにも用いることができる。ＣＳＰｓでのキラルな分取分離を最適化する方法は、当該技術分野において周知であり、化合物を精製するのに用いる。そのような方法は、ビースレイ  Ｔ．Ｅ．（Beesley T. E.）、スコット  Ｒ．Ｐ．Ｗ．（Scott R. P. W.）著の『キラル・クロマトグラフィー（Chiral Chromatography）』（１９９８年、ワイリー（Wiley）社（チチェスター））に記載されている。
【０４４４】
合成方法
用いられる方法を説明するために、以下の合成手順が準備される。任意の調製または工程において、用いられる前駆体は、説明される工程によって合成される個々のバッチから得られるものとは限らない。
【０４４５】
化合物が２つのジアステレオ異性体／エピマーの混合物として記載される場合、立体化学の構造は特定されず、直線で表される。
【化２８】
2014511898.tif 000030
【０４４６】
当業者に理解されるように、記載されるプロトコルを用いて合成される化合物は、水和物等の溶媒和物として存在してもよく、かつ／あるいは、残留溶媒または少量の不純物を含んでいてもよい。塩形態として単離される化合物は、整数化学量論的、すなわち、モノ−またはジ−塩、または中間化学量論によるものであってもよい。
【０４４７】
基本手順１（ＴＦＡ脱保護）
【化２９】
2014511898.tif 000031
【０４４８】
基質をＴＦＡ（３０〜４０ｖｏｌ）で処理し、２，４−ジメトキシベンジル誘導体の場合、混合物を環境温度で１時間撹拌した。４−メトキシベンジル誘導体の場合、混合物は環境温度で２４〜４８時間または７０℃で３〜４時間撹拌された。ＴＦＡを真空蒸発させ、残渣をＴＦＡ塩として用いた。場合によっては、残渣を、ＥｔＯＡｃまたはジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、場合によっては、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ペトロール）で精製して、生成物を得た。
【０４４９】
基本手順２（ＨＡＴＵカップリング）
【化３０】
2014511898.tif 000032
【０４５０】
アミン（遊離塩基またはＴＦＡ塩）をＤＭＦ（３０ｖｏｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５モル当量）、Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（３モル当量）、およびＨＡＴＵ（３モル当量）で連続して処理した。混合物を、環境温度で２４〜３６時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと炭酸ナトリウム希釈水溶液とに分配した。次に、ＥｔＯＡｃ層を、リン酸水素カリウム希釈水溶液（任意）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。次に、場合によっては、残渣をトルエンに溶解し、ろ過して不溶の不純物を除去し、蒸発乾固させた。ろ液を真空下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ペトロール）で精製して、生成物を得た。
【０４５１】
基本手順３（ＨＣｌ脱保護）
【化３１】
2014511898.tif 000033
【０４５２】
基質をＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中の飽和溶液、３０〜４０ｖｏｌ）で処理し、混合物を環境温度で１時間撹拌した。場合によっては、生成物を溶液から結晶化させて、ろ取した。別の例において、混合物を蒸発乾固させ、残渣を粉砕または再結晶化によって精製した（Ｅｔ２Ｏ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨの組み合わせを用いた）。あるいは、残渣を分取ＬＣＭＳによって精製した。
【０４５３】
基本手順４（ＰｙＢＯＰカップリング）
【化３２】
2014511898.tif 000034
【０４５４】
原料をジクロロメタン（３０ｖｏｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５モル当量）、Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（１．５モル当量）、およびＰｙＢＯＰ（１．５モル当量）で連続して処理した。混合物を、環境温度で２４〜４８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ペトロール）で精製して、生成物を得た。
【０４５５】
中間体Ａ１
（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３３】
2014511898.tif 000035
【０４５６】
Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（３．１２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．９４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２．０９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、および炭酸水素アンモニウム（３．６３ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に加え、環境温度で一晩撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃと水分とに分配した。ＥｔＯＡｃ層を、硫酸水素カリウム水溶液（２回）、炭酸ナトリウム希釈水溶液、およびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃを蒸発させて、標題化合物を白色の固形物（１ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１９（１Ｈ，ｂｒ）、６．９５（１Ｈ，ｂｒ）、４．６０〜４．２０（１Ｈ，ｍ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．２４（３Ｈ，ｄ）。
【０４５７】
実施例１
Ｎ−［３−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（エナンチオマーの混合物として調製）
【化３４】
2014511898.tif 000036
【０４５８】
工程１：４−クロロベンジルアミン（７．３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を、撹拌かつ冷却（０℃以下）した２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１０．１ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７．９３ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（６０ｍＬ）に滴下した。５時間環境温度で撹拌した後、混合物を真空下で濃縮してから、ＥｔＯＡｃと水分とに分配した。次に、ＥｔＯＡｃ層を、硫酸水素カリウム水溶液、ブラインで連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶液を真空蒸発させて黄色の固形物を得、さらにヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：２）から再結晶化させて、（４−クロロ−ベンジル）−（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミンを黄色の固形物（７．６７ｇ）として得た。母液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＨから再結晶化させて、第２の収穫物（３．３９ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８
【０４５９】
工程２：（４−クロロ−ベンジル）−（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン（６８５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ａ１）（６０６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２８６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に加えた。混合物を３回脱気しＮ２でフラッシュしてから、９０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）で精製して、｛１−［６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−５−ニトロ−ピリジン−２−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１１ｍｇ）を橙色の泡沫状固形物として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４。
【０４６０】
工程３：ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を、｛１−［６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−５−ニトロ−ピリジン−２−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｔ／Ｃ（８０ｍｇ）に加えた。混合物を水素雰囲気中で２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、｛１−［５−アミノ−６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−２−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。得られた物質は直後の工程で使用された。
【０４６１】
工程４：工程３で得られた生成物のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に加えた。次に、混合物を、７０℃で３時間加熱した。放冷後、混合物を真空下で濃縮し、水で処理し、一晩放置した。生成物をＥｔＯＡｃ抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、硫酸水素カリウム水溶液、ブラインで連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶液を、１ｍＬ以下に濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）を加えた。結果として生じる析出物をろ取して、｛１−［３−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ）を白色の結晶性固形物として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０。
【０４６２】
工程５：工程４で得られた生成物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、飽和ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液に加えた。２時間後、結果として生じる析出物をろ取し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、標題化合物を白色の固形物（３０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．３１〜１１．２３（１Ｈ，ｍ）、１０．８７（１Ｈ，ｓ）、９．３７（１Ｈ，ｂｒ）、８．９９（１Ｈ，ｂｒ）、７．７８（１Ｈ，ｄ）、７．４７〜７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．３１（２Ｈ，ｄ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、４．０８〜３．９５（１Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．５３（３Ｈ，ｍ）、１．４７（３Ｈ，ｄ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６０。
【０４６３】
実施例２
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
【化３５】
2014511898.tif 000037
【０４６４】
工程１：撹拌中の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１５ｇ、７８ｍｍｏｌ）およびエチルグリコレート（８．１ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１５０ｍＬ）を１０℃に冷却した。ＮａＨ（油中６０％分散物）（３．４２ｇ、８６ｍｍｏｌ）をバッチ式に加えた。次に、混合物を、６時間環境温度で撹拌した。次に、混合物を、冷却（１０℃以下）し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。固形分がすべて溶解するまで水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）からの結晶化によって精製して、（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（８．５５ｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２６１
【０４６５】
工程２：冷却された（１０℃以下）（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（８．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（８０ｍＬ）に、トリエチルアミン（６．４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）と２，４−ジメトキシベンジルアミン（５．５ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）との溶液を加えた。次に、混合物を、１６時間環境温度で撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃとリン酸水素カリウム水溶液とに分配した。次に、ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）で精製して、［６−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ］酢酸エチルエステル（９．５３ｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９２
工程３：［６−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ］酢酸エチルエステル（６．３５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）および酢酸（８ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（６３５ｍｇ）を加え、混合物を、水素雰囲気中、２４時間撹拌し、その後、生成物を析出させた。固形分をろ取し、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中に懸濁させ、１００℃以下で短時間加熱した。混合物を放冷し、（Ｐｄ／Ｃ除去のため）微温のままろ過した。ろ液を真空蒸発させて、６−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン（３．７６ｇ）をベージュ色の固形物として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６。
【０４６６】
工程４：６−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン（３．７６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、４−ヨード−クロロベンゼン（３．４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．２７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（４．５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、窒素置換した。次に、ＣｕＩ（２３８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を放冷させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃとリン酸水素カリウム水溶液とに分配した。次に、ＥｔＯＡｃ層を飽和塩化アンモニウム水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）で精製して、１−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン（４．４２ｇ）を淡黄色の結晶性固形物として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６。
【０４６７】
工程５および６：工程５を、基本手順１（ＴＦＡ脱保護）と同様の手法で実施した。次に、生成物の一部（１００ｍｇ）を、基本手順２（ＨＡＴＵカップリング）に記載の方法に従って工程６で使用して、｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１。
【０４６８】
工程７：｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３ｍｇ）を、基本手順３（ＨＣｌ脱保護）に従って、ＨＣｌで処理して、標題化合物（８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１０（１Ｈ，ｓ）、９．２０（１Ｈ，ｂｒ）、８．９４（１Ｈ，ｂｒ）、７．７１〜７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、４．０１〜３．９２（１Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．５３（３Ｈ，ｍ）、１．４７（３Ｈ，ｄ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６１。
【０４６９】
実施例３
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１Ｈ ＮＭＲ１１．１７（１Ｈ，ｂｒ）、９．０１（２Ｈ，ｂｒ）、７．６７（２Ｈ，ｄ）、７．５８（１Ｈ，ｄ）、７．５３〜７．３０（７Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｄ）、３．９８〜３．９２（１Ｈ，ｍ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）、１．９０（３Ｈ，ｓ）、１．４６（３Ｈ，ｄ）［Ｍ＋Ｈ］＋４５１。
【化３６】
2014511898.tif 000038
【０４７０】
（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸メチルエステルおよび２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンを出発物質として、工程３以外は実施例２（工程１〜７）に記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を調製した。工程３は、Ｐｄ／Ｃ−水素の代わりにＦｅ／ＡｃＯＨを用いて、以下のように実施した。
【化３７】
2014511898.tif 000039
【０４７１】
ＡｃＯＨ（７ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［６−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ］−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（２５３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、Ｆｅ粉末（２４２ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６０℃で３時間加熱し、その後放冷した。混合物を真空蒸発させ、残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（１〜１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、（Ｓ）−６−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン（１６７ｍｇ）をベージュ色の固形物として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６。
【０４７２】
実施例４
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（２つのジアステレオ異性体の混合物として調製）
【化３８】
2014511898.tif 000040
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオン酸および２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンを出発物質として、実施例２（工程１〜７）に記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０３（１Ｈ，ｓ）、１０．８９（１Ｈ，ｓ）、９．１７（１Ｈ，ｂｒ）、８．９２（１Ｈ，ｂｒ）、７．６７（１Ｈ，ｄ）、７．３４〜７．１９（６Ｈ，ｍ）、５．１２（１Ｈ，ｄｄ）、３．９６〜３．８７（１Ｈ，ｍ）、３．２６（１Ｈ，ｄｄ）、３．０９（１Ｈ，ｄｄ）、２．５４（３Ｈ，ｔ）、１．４６（３Ｈ，ｄ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１。
【０４７３】
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
【化３９】
2014511898.tif 000041
工程１：１−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン（実施例２の工程４で得られたもの）（４．４２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩（４．５３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサンに溶解し、１００℃で６時間加熱した。さらに、１．５ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩を加え、加熱をさらに２時間継続した。環境温度まで放冷後、水（３０ｍＬ）を加え、混合物をさらに３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮してから、ＥｔＯＡｃとリン酸水素カリウム希釈水溶液とに分配した。次に、ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）で精製して、［１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８８ｇ）を白色の結晶性固形物として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２６。
【０４７４】
工程２：［１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次に、ヨードエタン（１６０ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、冷却浴を除去してから、撹拌をさらに１５分間継続した。その間、混合物は環境温度に達した。飽和塩化アンモニウム水溶液およびＥｔＯＡｃを加えた。ＥｔＯＡｃ層を単離し、リン酸水素カリウム希釈水溶液で洗浄した。次に、ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）で精製して、［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４５ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８２。
【０４７５】
工程３〜５：基本手順１〜３に記載の方法と同様の方法に従って、［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４５ｍｇ）を用いて、標題化合物（４１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．７６〜７．５８（３Ｈ，ｍ）、７．３１（２Ｈ，ｄ）、６．７９（１Ｈ，ｄ）、４．０５〜３．９７（１Ｈ，ｍ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、２．１９〜２．０４（２Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．６１（３Ｈ，ｄ）、１．０６（６Ｈ，ｔ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１７。
【０４７６】
以下の表の化合物を、実施例５（工程１〜５）に記載の方法と同様の方法に従って調製した。すべてのＭＳデータは［Ｍ＋Ｈ］＋で表されている。
【表１】
2014511898.tif 000042
2014511898.tif 000043
2014511898.tif 000044
【０４７７】
中間体Ａ２
１−（３−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン（２つのエナンチオマーの混合物として調製）
【化４０】
2014511898.tif 000045
【０４７８】
工程１および工程４以外は実施例２（工程１〜４）に記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を調製した。工程１は、エチルグリコレートの代わりに（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを用いて実施し、工程４は、４−ヨード−クロロベンゼンの代わりに１−クロロ−３−ヨード−ベンゼンを用いて実施した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６１〜７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｄ）、７．３３〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ）、６．７６（１Ｈ，ｔ）、６．５９〜６．５３（２Ｈ，ｍ）、６．４６（１Ｈ，ｄｄ）、６．１３（１Ｈ，ｄ）、４．９１（１Ｈ，ｑ）、４．２７（２Ｈ，ｄ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、１．５１（３Ｈ，ｄ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０。
【０４７９】
実施例１０
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
【化４１】
2014511898.tif 000046
【０４８０】
工程１：１−（３−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン（中間体Ａ２）（４．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、実施例５（工程１）に記載の方法と同様の方法に従って、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩（４．２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）で処理して［１−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色の固形物（４．２ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６８〜７．５３（３Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｄ）、６．９４（１Ｈ，ｄ）、６．７６（１Ｈ，ｄ）、６．５２（１Ｈ，ｄ）、６．４５（１Ｈ，ｄｄ）、５．０９（１Ｈ，ｑ）、４．８８（２Ｈ，ｓ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、１．５５（３Ｈ，ｄ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）。
【０４８１】
工程２：［１−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、４４０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（３５μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を出発物質として、［１−（３−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ）を、実施例５（工程２）に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５４。
【０４８２】
工程３〜５：基本手順１〜３にそれぞれ記載の方法と同様の方法に従って、標題化合物を黄色の固形物（４４ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０８（１Ｈ，ｓ）、９．４６（１Ｈ，ｂｓ）、９．０２（１Ｈ，ｂｓ）、７．７２〜７．５１（４Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．３２（１Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄ）、４．０４〜３．９１（１Ｈ，ｍ）、３．６４〜３．３５（３Ｈ，ｍ）、１．５７（６Ｈ，ｓ）、１．５１〜１．４５（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９。
【０４８３】
以下の表の例示化合物を、実施例１０（工程１〜５）に記載の方法と同様の方法に従って調製した（例示化合物は、２つのジアステレオ異性体の混合物として調製）。すべてのＭＳデータは［Ｍ＋Ｈ］＋で表されている。
【表２】
2014511898.tif 000047
2014511898.tif 000048
2014511898.tif 000049
【０４８４】
中間体Ａ３
［１−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−３−（３−メチル−ｂｕｔ−２−エニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２つのエナンチオマーの混合物として調製）
【化４２】
2014511898.tif 000050
【０４８５】
工程２以外は実施例１０（工程１〜２）に記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を調製した。工程２は、ヨードメタンの代わりに１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンを用いて実施した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８。
【０４８６】
実施例１４
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［３−メチル−３−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−プロピオンアミド塩酸塩（２つのジアステレオ異性体の混合物として調製）
【０４８７】
中間体Ａ３
【化４３】
2014511898.tif 000051
【０４８８】
工程１：［１−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−３−（３−メチル−ｂｕｔ−２−エニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ａ３）（３６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、環境温度で１６時間、Ｈ２下Ｐｄ／Ｃ（１０％、６３ｍｇ）の存在下で撹拌した。結果として生じる懸濁液を、セライトを通してろ過し、溶媒を真空除去して、（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−［３−メチル−３−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色の固形物（１２０ｍｇ）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６。
【０４８９】
工程２〜４：
基本手順１〜３にそれぞれ記載の方法と同様の方法に従って、標題化合物を淡黄色の固形物（２２ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０９（１Ｈ，ｓ）、９．３５（１Ｈ，ｓ）、８．９８（１Ｈ，ｓ）、７．６８〜７．４９（４Ｈ，ｍ）、７．３４（２Ｈ，ｄ）、６．７５（１Ｈ，ｄ）、３．９７（１Ｈ，ｓ）、３．５６（３Ｈ，ｄ）、２．０２〜１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．８７〜１．７４（１Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．４３（７Ｈ，ｍ）、１．４３〜１．２５（２Ｈ，ｍ）、０．９１〜０．８０（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１。
【０４９０】
実施例１５
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−プロピオンアミド塩酸塩
【化４４】
2014511898.tif 000052
【０４９１】
工程１：Ｌ−アラニン−メチルエステル塩酸塩（１．６８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．１当量）とトリエチルアミン（３．３２ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ、２．２当量）とのＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、２，６−ジクロロ−２−ニトロ−ピリジン（２．１４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）を加え、反応混合物を環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下でろ過および濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ペトロール−ＥｔＯＡｃで溶離０〜３０％）によって精製して、（Ｓ）−２−（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（１．９ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０。
【０４９２】
工程２：（Ｓ）−２−（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（１．９０ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ溶液（２０ｍＬ）に、４−メトキシ−ベンジルアミン（１．４ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をメタノールを用いて粉砕して、（Ｓ）−２−［６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（１．５ｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１。
【０４９３】
工程３：（Ｓ）−２−［６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、基本手順１（ＴＦＡ脱保護）に従って、ＴＦＡで処理し、精製後、（Ｓ）−２−（６−アミノ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（１２５ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１。
【０４９４】
工程４：（Ｓ）−２−（６−アミノ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（１２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、基本手順４（ＰｙＢｏｐカップリング）に従って反応させて、９０ｍｇの（Ｓ）−２−｛６−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６。
【０４９５】
工程５：（Ｓ）−２−｛６−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）と酢酸（３ｍＬ）とＭｅＯＨ（３ｍＬ）とに、Ｐｄ／Ｃ（１０％、９０ｍｇ）を加え、反応混合物を３時間水素化した。触媒をろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、蒸発させた。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４。
【０４９６】
工程６：メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、基本手順３（ＨＣｌ脱保護）に従って、ＨＣｌで処理して、標題化合物（１５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．２５（１Ｈ，ｄ）、６．９１（１Ｈ，ｄ）、４．４３〜４．３２（１Ｈ，ｍ）、４．１２（１Ｈ，ｄ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、１．６７（３Ｈ，ｄ）、１．５３（３Ｈ，ｄ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４。
【０４９７】
実施例１６
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−プロピオンアミド塩酸塩
【化４５】
2014511898.tif 000053
【０４９８】
工程１でＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩の代わりにグリシンエチルエステル塩酸塩を用いたこと以外は、実施例１５に記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．２５（１Ｈ，ｄ）、６．８３（１Ｈ，ｄ）、４．２５（２Ｈ，ｓ）、４．１９〜４．０６（１Ｈ，ｍ）、２．８４〜２．７３（３Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．５８（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０。
【０４９９】
実施例１７
（Ｓ）−Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
【化４６】
2014511898.tif 000054
【０５００】
５−アミノ−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（『ロシアン・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Russian Journal of Organic Chemistry）』、２００７年、４３巻、１１号、１７０６〜１７０９頁）を、基本手順４（ＰｙＢｏｐカップリング）に従って、Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンで処理し、反応生成物を基本手順３（ＨＣｌ脱保護）に従って脱保護して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．９３（１Ｈ，ｄ）、７．４８（１Ｈ，ｄ）、４．０４（１Ｈ，ｄ）、３．４５（６Ｈ，ｓ）、２．７７（３Ｈ，ｓ）、１．６４（３Ｈ，ｄ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４。
【０５０１】
実施例１８
（Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジル−２−オキソ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
【化４７】
2014511898.tif 000055
【０５０２】
工程１：３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−ピリジン（１．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＣｌ４溶液（４０ｍＬ）に、Ｎ−ブロモ−コハク酸イミド（２．１４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、次いで２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を還流させながら１６時間加熱してから、環境温度で２４時間放置した。水（１００ｍＬ）を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下でろ過および濃縮して、３−ブロモ−２−ブロモメチル−６−フルオロ−ピリジン（２．７ｇ）を得た。得られた物質は、さらなる精製なしに用いられた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（１Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｍ）、４．６２（２Ｈ，ｓ）。
【０５０３】
工程２：３−ブロモ−２−ブロモメチル−６−フルオロ−ピリジン（２．７０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、４−メトキシベンジルアミン（２．７４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加え、反応混合物を環境温度で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下でろ過および濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ペトロール−ＥｔＯＡｃで溶離０〜５０％）によって精製して、（３−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（１．２ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６。
【０５０４】
工程３：（３−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（６３７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７００μＬ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）とのジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、フェニルイソシアネート（２６０μＬ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下でろ過および濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ペトロール−ＥｔＯＡｃで溶離０〜６０％）によって精製して、（１−（３−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−フェニル−尿素（７６０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５。
【０５０５】
工程４：（３−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−（４−メトキシ−ベンジル）−３−フェニル−尿素（６４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５００μＬ、２．９ｍｍｏｌ、２．０当量）とのＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に、ＣｕＩ（３３１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を１５０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏを加え、生成物をＥｔＯＡｃ抽出した。有機相を、希釈ＮＨ４ＯＨ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下でろ過および濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ペトロール−ＥｔＯＡｃで溶離０〜５０％）して、６−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４。
【０５０６】
工程５：６−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、基本手順１（ＴＦＡ脱保護）の方法に従って、脱保護した。遊離塩基を単離し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ペトロール−ＥｔＯＡｃで溶離０〜１００％）によって精製して、６−フルオロ−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４。
【０５０７】
工程６：６−フルオロ−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。ベンジルブロミド（７０μＬ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、生成物をＥｔＯＡｃ抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下でろ過および濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ペトロール−ＥｔＯＡｃで溶離０〜４０％）によって精製して、３−ベンジル−６−フルオロ−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（１１２ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４。
【０５０８】
工程７：３−ベンジル−６−フルオロ−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（１１２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，４−ジメトキシベンジル−アミン（１．０ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、２０当量）の混合物を、マイクロ波反応装置を用いて１５０℃で２時間加熱した。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ペトロール−ＥｔＯＡｃで溶離０〜５０％）によって精製して、３−ベンジル−６−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（６６ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１。
【０５０９】
工程８〜１０：３−ベンジル−６−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を出発物質として、基本手順１、４、および３にそれぞれ記載の方法と同様の方法に従って、工程８、９、および１０を実施した。これにより、標題化合物１９ｍｇが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．８３（１Ｈ，ｄ）、７．６５〜７．４７（３Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．３０（７Ｈ，ｍ）、６．６１（１Ｈ，ｄ）、４．７３（２Ｈ，ｓ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、４．０２〜３．９３（１Ｈ，ｍ）、２．７２（３Ｈ，ｓ）、１．５９（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６。
【０５１０】
実施例１９
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（２−オキソ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピオンアミド塩酸塩
【化４８】
2014511898.tif 000056
【０５１１】
工程２で４−メトキシベンジル−アミンの代わりに２，４−ジメトキシベンジル−アミンを用いたこと以外は、実施例１８（工程１〜４、その後、工程７〜１０）の手順と同様の手順を用いて、化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．８３（１Ｈ，ｄ）、７．６３〜７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．２８（２Ｈ，ｍ）、６．６２（１Ｈ，ｄ）、４．６１（２Ｈ，ｓ）、４．０１（１Ｈ，ｑ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、１．６２（３Ｈ，ｄ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６。
【０５１２】
実施例２０
（Ｓ）−Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
【化４９】
2014511898.tif 000057
【０５１３】
工程１：氷冷された６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジン（５２．０ｇ、２８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４３．０ｍＬ、４２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（９５０ｍＬ）に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（５３．２ｍＬ、３１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を環境温度で１．５時間撹拌した。析出物をろ過し、ペトロールで洗浄して、７５ｇの６−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリルを黄色の固形物として得た。ＮＭＲ１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．１９（１Ｈ，ｄ）、７．２４（１Ｈ，ｄ）、６．７７（１Ｈ，ｄ）、６．５７（１Ｈ，ｄ）、６．４９（１Ｈ，ｄｄ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５。
【０５１４】
工程２：Ｎ２下、冷浴中で、６−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（７５．０ｇ、２３９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（６００ｍＬ）に、Ｂｏｃ２Ｏ（５７ｇ、２６２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えてから、ＤＭＡＰ（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、水を加えた。水相を、ジクロロメタン（×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、蒸発乾固させて、（６−シアノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０８ｇ）を黄色／茶色の油として得た。ＮＭＲ１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．６１（１Ｈ，ｄ）、８．３７（１Ｈ，ｄ）、７．０２（１Ｈ，ｄ）、６．５２（１Ｈ，ｄ）、６．４５（１Ｈ，ｄｄ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝４１３。
【０５１５】
工程３：（６−シアノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）と酢酸（２０ｍＬ）とに、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩水素化した。触媒をろ過し、ろ液を蒸発させて、（５−アミノ−６−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ）を酢酸塩として得た。得られた物質は、さらなる精製なしに用いられた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９。
【０５１６】
工程４：（５−アミノ−６−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル酢酸塩（１．３ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９０μＬ、５．１２ｍｍｏｌ、２当量）とのＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６２２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を加え、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ペトロール−ＥｔＯＡｃで溶離５０〜１００％）によって精製して、（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６４ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５
【０５１７】
工程５：（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ＮａＨ（６０％ミネラルオイル溶液、１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。ヨードメタン（２８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、３当量）を加え、撹拌を一晩継続した。Ｈ２Ｏを加え、生成物をＥｔＯＡｃ抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、蒸発させた。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ペトロール−ＥｔＯＡｃで溶離０〜１００％）によって精製して、（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３。
【０５１８】
工程６〜８：（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、を出発物質として、基本手順１、４、および３にそれぞれ記載の方法と同様の方法に従って、工程６、７、および８を実施した。これにより、標題化合物１２ｍｇが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．０６（１Ｈ，ｄ）、７．４０（１Ｈ，ｄ）、４．４９（２Ｈ，ｓ）、４．０２（１Ｈ，ｑ）、３．２９（３Ｈ，ｓ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、２．７６（３Ｈ，ｓ）、１．６３（３Ｈ，ｄ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８。
【０５１９】
実施例２１
（Ｓ）−Ｎ−［１，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
【化５０】
2014511898.tif 000058
【０５２０】
工程１：ＣｓＦ（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＣｕＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（７４０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２０の工程４で得られた生成物）（１．０９ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＮ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミン（２８０μＬ、２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、反応管に入れた。管を密閉し、脱気および窒素の再充填を行ってから、アセトニトリル（５ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、反応を飽和塩化アンモニウムで停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ペトロール−ＥｔＯＡｃで溶離０〜１００％）によって精製して、４９０ｍｇの［１，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（高ＲＦ化合物、ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３５）、および３８３ｍｇの［１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（低ＲＦ化合物、ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５）を得た。
【０５２１】
工程２〜４：［１，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、基本手順１〜３に記載の方法と同様の方法を実施して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．９５（１Ｈ，ｄ）、７．６４〜７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．３７（６Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｄ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．０２（１Ｈ，ｄ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、１．６２（３Ｈ，ｄ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０。
【０５２２】
実施例２２
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
【化５１】
2014511898.tif 000059
【０５２３】
実施例２１の工程２の手順に類似した手順において低ＲＦ生成物［１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いたこと以外は、実施例２１（工程１〜４）に従って、化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．８７（１Ｈ，ｄ）、７．６３〜７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．２８（２Ｈ，ｍ）、６．６７（１Ｈ，ｄ）、４．６０（２Ｈ，ｓ）、４．０１（１Ｈ，ｑ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、１．６２（３Ｈ，ｄ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０。
【０５２４】
実施例２３
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（２−オキソ−１，３−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピオンアミド塩酸塩
【化５２】
2014511898.tif 000060
【０５２５】
工程１：｛（Ｓ）−１−［１，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２１の工程３で得られた生成物）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１００μＬ、０．７ｍｍｏｌ、４当量）およびＰｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）を加え、混合物を一晩水素化した。触媒をろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、蒸発させた。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ペトロール−ＥｔＯＡｃで溶離０〜６０％）によって精製して、メチル−［（Ｓ）−１−（２−オキソ−１，３−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２。
【０５２６】
工程２：メチル−［（Ｓ）−１−（２−オキソ−１，３−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、基本手順３に従ってＨＣｌで処理して、標題化合物（２８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．９１（１Ｈ，ｄ）、７．６４〜７．３８（９Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．２８（１Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｄ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、４．０１（１Ｈ，ｑ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、１．６２（３Ｈ，ｄ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２。
【０５２７】
実施例２４
（Ｓ）−Ｎ−［１，３−ビス−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
【化５３】
2014511898.tif 000061
工程１で４−クロロ−１−ヨードベンゼンの代わりに３−クロロ−ヨードベンゼンを用いたこと以外は、実施例２１（工程１〜４）に記載の方法と同様の方法に従って、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．９６（１Ｈ，ｄ）、７．６３〜７．２９（８Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｄ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、４．０７〜３．９６（１Ｈ，ｍ）、２．７５（３Ｈ，ｓ）、１．６２（３Ｈ，ｄ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０。
【０５２８】
実施例２５
（Ｓ）−Ｎ−［１，３−ビス−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
【化５４】
2014511898.tif 000062
【０５２９】
工程１で４−クロロ−１−ヨードベンゼンの代わりに３，５−ジクロロ−１−ヨードベンゼンを用い、工程３でＨＡＴＵの代わりにＨＢＴＵを用いたこと以外は、実施例２１（工程１〜４）に記載の方法と同様の方法に従って、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．９９（１Ｈ，ｄ）、７．６３（１Ｈ，ｔ）、７．５２（４Ｈ，ｄｄ）、７．４０（１Ｈ，ｔ）、６．８３（１Ｈ，ｄ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、４．０３（１Ｈ，ｑ）、２．７５（３Ｈ，ｓ）、１．６２（３Ｈ，ｄ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８。
【０５３０】
実施例２６
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
【化５５】
2014511898.tif 000063
【０５３１】
工程１：［１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２１の工程１で得られた低ＲＦ化合物）（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、ＮａＨ（油中６０％分散物、１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。ヨードメタン（３０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ、２当量）を加え、撹拌を一晩継続した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ペトロール−ＥｔＯＡｃで溶離０〜１００％）によって精製して、［１−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９。
【０５３２】
工程２：［１−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を出発物質として、基本手順１〜３に記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物（１２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．８７（１Ｈ，ｄ）、７．６３〜７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．２６（２Ｈ，ｍ）、６．６３（１Ｈ，ｄ）、４．６５（２Ｈ，ｓ）、４．０２（１Ｈ，ｍ）、３．０８（３Ｈ，ｓ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、１．６２（３Ｈ，ｄ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４。
【０５３３】
実施例２７
（Ｓ）−Ｎ−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
【化５６】
2014511898.tif 000064
【０５３４】
工程１：１−クロロ−４−ヨード−ベンゼンの代わりにヨードベンゼンを用いたこと以外は、（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２０の工程４で得られた生成物）（１．０９ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、実施例２１の工程１に記載の方法と同様の方法に従って処理して、４２０ｍｇの（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−オキソ−１，３−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７）、および３５８ｍｇの（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−オキソ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１。
【０５３５】
工程２：１−クロロ−４−ヨード−ベンゼンの代わりに４−クロロ−１−フルオロ−２−ヨード−ベンゼンを用いて、（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−オキソ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、実施例２１の工程１の手順に従って処理して、［３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３３ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１９。
【０５３６】
工程３〜５：［３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を出発物質として、基本手順１〜３に記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物（７０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．９３（１Ｈ，ｄ）、７．６９〜７．４８（４Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．２８（１Ｈ，ｔ）、６．７２（１Ｈ，ｄ）、４．９８（２Ｈ，ｓ）、４．０１（１Ｈ，ｄ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、１．６２（３Ｈ，ｄ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４。
【０５３７】
実施例２８
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（２−オキソ−１−フェニル−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピオンアミド塩酸塩
【化５７】
2014511898.tif 000065
【０５３８】
工程１で（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−オキソ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２７の工程１で得られた生成物）およびヨードプロパンを用いたこと以外は、実施例２６（工程１〜２）に記載の方法と同様の方法を用いて、化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．８４（１Ｈ，ｄ）、７．６３〜７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．３１（２Ｈ，ｄ）、６．５８（１Ｈ，ｄ）、４．６７（２Ｈ，ｓ）、４．０７〜３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．４７（２Ｈ，ｔ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．６２（３Ｈ，ｄ）、０．９９（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８
【０５３９】
実施例２９
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
【化５８】
2014511898.tif 000066
【０５４０】
工程１：実施例２０（工程２）で得られた（６−シアノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１当量）とシクロヘキサノン（３２０μＬ、３．２０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）と酢酸（２０ｍＬ）とに、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩水素化した。ろ過によって触媒を除去し、ろ液を蒸発させて、油を得た。油をＤＣＥ（１５ｍＬ）に溶解し、シクロヘキサノン（１００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．７当量）で処理した。反応混合物を環境温度で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン−ＭｅＯＨで溶離０〜１０％）によって精製して、（５−アミノ−６−シクロヘキシルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１。
【０５４１】
工程２：１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、（５−アミノ−６−シクロヘキシルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールから結晶化させて、（３−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８２ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６。
【０５４２】
工程３：ＣｓＦ（２１１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２当量）、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）、（３−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＮ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミン（６０μＬ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、反応管に入れた。管を密閉し、脱気および窒素の再充填を３回行ってから、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。さらにＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミン（３０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、加熱を２４時間継続した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、反応を飽和塩化アンモニウムで停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ペトロール−ＥｔＯＡｃで溶離０〜５００％）によって精製して、［１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２４ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６。
【０５４３】
工程４〜６：［１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、基本手順１〜３に記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．８６（１Ｈ，ｄ）、７．６３〜７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．２７（２Ｈ，ｍ）、６．６３（１Ｈ，ｄ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、４．３２〜４．１９（１Ｈ，ｍ）、４．０３（１Ｈ，ｑ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、１．９７〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．６５（５Ｈ，ｍ）、１．６２（３Ｈ，ｄ）、１．５９〜１．１４（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２。
【０５４４】
以下の表の化合物を、実施例２９に記載の方法と同様の方法に従って調製した。すべてのＭＳデータは［Ｍ＋Ｈ］＋で表されている。
【表３】
2014511898.tif 000067
2014511898.tif 000068
2014511898.tif 000069
2014511898.tif 000070
2014511898.tif 000071
2014511898.tif 000072
2014511898.tif 000073
2014511898.tif 000074
【０５４５】
実施例４０
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−３−チアゾール−４−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
【化５９】
2014511898.tif 000075
【０５４６】
工程１：（５−アミノ−６−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２０の工程３で得られた生成物）（４２２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）と１，３−チアゾール−４−カルバルデヒド（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）と酢酸（３２μＬ、２．２ｍｍｏｌ、２当量）とのＤＣＥ溶液（５ｍＬ）に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．７当量）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン−ＭｅＯＨ／ＮＨ３で溶離０〜１０％）によって精製して、（５−アミノ−６−｛［（チアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５７ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６。
【０５４７】
工程２〜６：工程３で３−クロロ−１−ヨード−ベンゼンを用いたこと以外は、実施例２９の工程２〜６、に記載の手順と同様の手順を用いて、（５−アミノ−６−｛［（チアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、標題化合物に変換して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：９．２９（１Ｈ，ｄ）、７．８９（１Ｈ，ｄ）、７．７７（１Ｈ，ｓ）、７．６２〜７．４９（２Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｄ）、７．３６〜７．２７（１Ｈ，ｍ）、６．６６（１Ｈ，ｄ）、４．９４〜４．８７（２Ｈ，ｍ）、４．７２（２Ｈ，ｓ）、４．０６〜３．９６（１Ｈ，ｍ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、１．６１（３Ｈ，ｄ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７。
【０５４８】
実施例４１
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−３−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
【化６０】
2014511898.tif 000076
【０５４９】
工程１でフェニルアセトアルデヒドを用い、工程３で４−クロロ−１−ヨードベンゼンを用いたこと以外は、実施例４０（工程１〜６）に記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．８７（１Ｈ，ｄ）、７．６２〜７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．２８（２Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，ｄ）、４．７５〜４．６３（１Ｈ，ｍ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、４．０３（１Ｈ，ｑ）、２．７５（３Ｈ，ｓ）、１．６３（３Ｈ，ｄ）、１．３０（６Ｈ，ｄ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４。
【０５５０】
実施例４２
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチルメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
【化６１】
2014511898.tif 000077
【０５５１】
工程１でシクロペンチルを用いたこと以外は、実施例４０（工程１〜６）に記載の方法と同様の方法を用いて、化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．８８（１Ｈ，ｄ）、７．６２〜７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｔ）、７．３２〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，ｄ）、４．６８（２Ｈ，ｓ）、４．０７〜３．９７（１Ｈ，ｍ）、３．４６（２Ｈ，ｄ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、２．４４〜２．３２（１Ｈ，ｍ）、１．８７〜１．５２（７Ｈ，ｍ）、１．５２〜１．２２（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２。
【０５５２】
実施例４３
Ｎ−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
【化６２】
2014511898.tif 000078
【０５５３】
｛１−［３−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（実施例１の工程４で得られた生成物）を、ＭｅＯＨに溶解し、１６時間水素下でＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）と撹拌した。溶液をろ過し、真空蒸発させた。（基本手順３と類似した手法により）ＨＣｌで処理して、標題化合物（３８ｍｇ）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．２６（１Ｈ，ｓ）、１０．８６（１Ｈ，ｓ）、９．５０（１Ｈ，ｓ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｄ）、７．４２（１Ｈ，ｄ）、７．３７〜７．２２（５Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．０６〜３．９５（１Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．５２（３Ｈ，ｍ）、１．４８（３Ｈ，ｄ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６。
【０５５４】
実施例４４
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピオンアミド塩酸塩
【化６３】
2014511898.tif 000079
【０５５５】
工程１：６−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（実施例２０の工程１で得られた生成物）（７００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、基本手順１に従って、ＴＦＡで処理して、６−アミノ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリルをトリフルオロ酢酸塩（７４０ｍｇ）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６５。
【０５５６】
工程２：工程１で得られた生成物を、基本手順４（但し、ジクロロメタンの代わりにジメチルホルムアミドを用いた）に従って、Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンとカップリングさせて、（Ｓ）−１−（６−シアノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝３４８。
【０５５７】
工程３および４：（Ｓ）−１−（６−シアノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）と酢酸（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とに、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加え、反応混合物を２時間水素化した。触媒をろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解してから、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４００μＬ、２．３ｍｍｏｌ、２当量）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１８６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理した。反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ペトロール−ＥｔＯＡｃで溶離５０〜１００％）によって精製した。生成物を、分取ＬＣＭＳによってさらに精製して、メチル−［（Ｓ）−１−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０。
【０５５８】
工程５：メチル−［（Ｓ）−１−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、基本手順３に従ってＨＣｌで処理して、標題化合物（２７ｍｇ）を得た。
【０５５９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．９４（１Ｈ，ｄ）、７．２１（１Ｈ，ｄ）、４．４９（２Ｈ，ｓ）、４．０７〜３．９６（１Ｈ，ｍ）、２．７６（３Ｈ，ｓ）、１．６３（３Ｈ，ｄ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０。
【０５６０】
実施例４５
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−プロピオンアミド塩酸塩
【化６４】
2014511898.tif 000080
【０５６１】
工程１：６−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジエチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オントリフルオロ酢酸塩（実施例５の工程３で得られた生成物）（２３５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、基本手順２に記載の処理と同様の処理に従って、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（２５５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７７ｍｇ）を無色のガム質として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０３。
【０５６２】
基本手順３に記載の手順と同様の手順に従って工程２を実施して、標題化合物を灰色がかった白色の固形物（１００ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．７５〜７．５６（３Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．２５（２Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｄ）、４．１８〜４．０４（１Ｈ，ｍ）、２．１７〜２．０８（２Ｈ，ｍ）、２．０１〜１．８９（２Ｈ，ｍ）、１．６０（３Ｈ，ｄ）、１．０６（６Ｈ，ｔ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０３。
【０５６３】
実施例４６
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−プロピオンアミド（２，３，３，３−ｄ４）塩酸塩
【化６５】
2014511898.tif 000081
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンの代わりにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン−（２，３，３，３−ｄ４）を用いたこと以外は、実施例１または基本手順２および４に記載の処理と同様の処理に従って、実施例２を実施した。標題化合物を無色の固形物（９５ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．７４〜７．５６（３Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．２５（２Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｄ）、２．１９〜２．０２（２Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．０６（６Ｈ，ｔ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０７。
【０５６４】
生物学的アッセイ
ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、およびｃＩＡＰ−２ＢＩＲ３ドメインの発現および精製
Ｈｉｓタグを縮合させたヒトＸＩＡＰ（残基２５２〜３５０）、ＧＳＴタグを縮合させたヒトｃＩＡＰ−１（残基２６７〜３６３）、およびＨｉｓタグを縮合させたヒトｃＩＡＰ−２（残基２４４〜３３７）の組換え体ＢＩＲ３ドメインを、ＴＢ培地で培養した大腸菌（E. coli）細胞から過剰発現させた。Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティクロマトグラフィー（ＸＩＡＰ／ｃＩＡＰ−２）またはグルタチオンセファロース４Ｂアフィニティクロマトグラフィー（ｃＩＡＰ−１）を用いて、タンパク質を溶解物から単離した。ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰ−１のアフィニティタグを、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、５０μＭのＺｎ（ＯＡｃ）２、および１ｍＭのＣａ（ＯＡｃ）２中のトロンビンで切断し、その後、サイズ排除クロマトグラフィーで、ＢＩＲ３ドメインを精製した。ｃＩＡＰ−２のＨｉｓタグは切断されず、凝集がもたらす共有的自己オリゴマー化の問題があるために、タンパク質は３ｍｇ／ｍｌを超えて濃縮されなかった。精製されたタンパク質を、−８０℃で２５ｍＭのトリスｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ中に保管した。
【０５６５】
ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、およびｃＩＡＰ−２のインビトロ競合置換結合アッセイ
修飾ＳＭＡＣペプチドおよび化合物について、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、またはｃＩＡＰ−２のいずれかから蛍光トレーサを置換する能力の試験を行った。アッセイバッファ（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、０．０２５％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０１％ＢＳＡ、および１ｍＭのＤＴＴ）中で、ｃＩＡＰ−１、ｃＩＡＰ−２、およびＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインを、試験化合物またはＳＭＡＣを元にしたペプチドおよびそれぞれのペプチドプローブ（ペプチド・プロテイン・リサーチ（Peptide Protein Research）社）でインキュベートした。陽性対照は、ＢＩＲ３タンパク質およびトレーサからなり（阻害なし）、陰性対照は、トレーサのみを含んでいた（１００％阻害）。試料を、室温で１時間（ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰ−２）または３時間（ｃＩＡＰ−１）インキュベートしてから、ＢＭＧフェラスター（BMG Pherastar）を用いて蛍光偏光モード（ＦＰ４８５ｎｍ、５２０ｎｍ、５２０ｎｍ）で読み取りを行った。ＩＣ５０値を、非線形最小二乗分析を用いて用量応答曲線から読み取った。
【０５６６】
ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、およびｃＩＡＰ−２アッセイの最終的な条件
【表４】
2014511898.tif 000082
【０５６７】
ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰ１を用いたアッセイにおいて、実施例２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４５、および４６の化合物は、ＸＩＡＰまたはｃＩＡＰ１に対して、ＩＣ５０値が１０μＭ未満、すなわちアッセイ中濃度１０μＭで少なくとも５０％の活性阻害であった。一方、実施例２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１８、１９、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４５、および４６の化合物は、ＸＩＡＰまたはｃＩＡＰ１に対して、ＩＣ５０値が１μＭ未満、すなわちアッセイ中濃度１μＭで少なくとも５０％の活性阻害であった。
【０５６８】
本発明の好適な化合物は、ＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２に対して、ＩＣ５０値が０．１μＭ未満である。
【０５６９】
上記アッセイにおける本発明の化合物のデータを、表Ａに示す。
【０５７０】
実施例１、４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、４３、および４４について、ＡＶＰＩＫ（５＆６ＦＡＭ）−アミドプローブ（プローブＡ）を用いたｃＩＡＰ１アッセイで試験した。残りの化合物については、ＡｂｕＲＰＦＫ（５＆６ＦＡＭ）−アミドプローブ（プローブＢ）を用いたｃＩＡＰ１アッセイで試験した。
【０５７１】
抗増殖性活性
細胞成長の阻害はアラマーブルー（Alamar Blue）アッセイ（ノキアリ（Nociari, M. M.）、シャルブ（Shalev, A.）、ベニアス（Benias, P.）、ルソー（Russo, C.）、『ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ（Journal of Immunological Methods）』、１９９８年、２１３巻、１５７〜１６７頁）を用いて測定される。当該方法はレザズリンをその蛍光産物レゾルフィンへ還元する生細胞の能力に基づいている。各増殖アッセイでは、細胞を９６ウェルプレートに入れ、１６時間培養してから、さらに７２時間阻害剤化合物（０．１％ＤＭＳＯｖ／ｖ中）を添加する。インキュベーションの終了時に１０％（ｖ／ｖ）  アラマーブルーを添加し、さらに６時間インキュベートしてから、５３５ｎＭ（ｅｘ）／５９０ｎＭ（ｅｍ）で蛍光産物を調べる。
【０５７２】
本発明の化合物の抗増殖性活性は、以下の３つの癌細胞株の増殖を阻害する当該化合物の能力を測定することによって調べることができる。  
・ＥＶＳＡ−Ｔ（ヒト乳癌腫）ＤＳＭＺ  カタログ番号ＡＣＣ４３３
・ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ヒト乳癌腫）ＥＣＡＣＣ  カタログ番号９２０２０４２４
・ＨＣＴ１１６（ヒト結腸癌腫）ＥＣＡＣＣ  カタログ番号９１０９１００５（特定されない細胞毒性に対する対照として用いられる非感受性細胞株）
【０５７３】
本発明の多くの化合物は、ＥＣ５０値が、ＥＶＳＡ−Ｔ細胞株アッセイにおいて１μＭ未満（かつＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株に対して１０μＭ未満）であることが分かった。好適な化合物は、ＥＣ５０値が、ＥＶＳＡ−Ｔ細胞アッセイにおいて０．１μＭ未満（かつＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株に対して１μＭ未満）であり、ＨＣＴ１１６細胞に対してＥＣ５０＞１０μＭである。
【０５７４】
ＥＶＳＡ−Ｔ細胞株を用いたアッセイにおいて、実施例２、３、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４５、および４６では、ＥＣ５０が１０μＭ未満、すなわち１０μＭで５０％より大きかった。
【０５７５】
上記アッセイにおける本発明の化合物のデータを、表Ａに示す。
表Ａ
【表５】
2014511898.tif 000083
2014511898.tif 000084
【０５７６】
酵素データは、実験間の変動を考慮した範囲で表されている。データ数が１より多い場合、表ではそのデータの平均（例えば、相乗平均）を示している（有効数字２桁まで）。
【０５７７】
０．０１〜１μＭは、その化合物のＩＣ５０が０．０１〜１μＭである、すなわち１μＭ未満かそれにほぼ等しい濃度で阻害百分率（ＰＩ）が５０％より大きいかそれにほぼ等しいことを示す。１〜１０μＭは、その化合物のＩＣ５０が１〜１０μＭである、すなわち１０μＭ未満かそれにほぼ等しい濃度で阻害百分率（ＰＩ）が５０％より大きいかそれにほぼ等しいことを示す。１０〜１００μＭは、その化合物のＩＣ５０が１０〜１００μＭである、すなわち１００μＭ未満かそれにほぼ等しい濃度で阻害百分率（ＰＩ）が５０％より大きいかそれにほぼ等しいことを示す。１００〜３００μＭは、その化合物のＩＣ５０が１００〜３００μＭである、すなわち３００μＭ未満かそれにほぼ等しい濃度で阻害百分率（ＰＩ）が５０％より大きいかそれにほぼ等しいことを示す。
【国際調査報告】
2014511898.tif 000096