(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の置換ピリジン化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ａ１、Ａ２、およびＸは明細書に示された通り定義される）に関する。本発明はまた、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための、式Ｉの化合物の使用を対象とする。本発明の化合物は、疼痛を治療するのに特に有用である。2014500303.tif 000149
2014500303.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１０６】
2014500303.tif 000127
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
（式中、
Ａ１は、
ａ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｂ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｃ）場合によって置換されているアリール；および
ｄ）場合によって置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｘは、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ２−
ｅ）−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−；
ｆ）−ＮＲ５−；
ｇ）−ＳＯ２ＮＨ−；および
ｈ）−ＮＨＳＯ２−
からなる群から選択され
（式中、
各Ｒ３およびＲ４は、同じであってもまたは異なっていてもよく、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；および
ｃ）場合によって置換されているアルキル
からなる群から選択されるか、または
各Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているシクロアルキルまたは場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｒ５は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される）、
Ａ２は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１ａは、
ａ）場合によって置換されているアルキル；
ｂ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｃ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｄ）（アミノ）アルキル；
ｅ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｇ）（カルボキサミド）アルキル；
ｈ）（シアノ）アルキル；
ｉ）アルコキシアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）ヘテロアルキル
ｌ）場合によって置換されているヘテロシクロ
ｍ）−ＳＯ２Ｒ６；および
ｏ）−ＣＯＲ７
からなる群から選択され、
（式中
Ｒ６は、
ａ）場合によって置換されているアルキル；
ｂ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｃ）場合によって置換されているアリール；
ｄ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｅ）アミノ；
ｆ）アルキルアミノ；
ｇ）ジアルキルアミノ；
ｈ）シクロアルキルアミノ；
ｉ）ヘテロシクロアルキルアミノ；
ｊ）ヘテロアリールアミノ；
ｋ）アリールアミノ；および
ｌ）場合によって置換されているアルケニル；
からなる群から選択され、
Ｒ７は、
ａ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｂ）
【化１０７】
2014500303.tif 000128
；および
ｃ）ヒドロキシアルキル
からなる群から選択され）、
（式中
ｐは、０、１、または２であり、
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、同じであってもまたは異なっていてもよく、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）アラルキル；
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｊ）（シアノ）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；
ｌ）ヒドロキシアルキル；
ｍ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｎ）場合によって置換されているアリール；
ｏ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｐ）場合によって置換されているヘテロアリール；および
ｑ）カルボキサミド；
からなる群から選択され、
Ｒ９ａは、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）−ＣＯＲ１０；
ｄ）−ＳＯ２Ｒ１１；および
ｅ）−Ｒ２５；
からなる群から選択され）、
Ｒ１０は、
ａ）場合によって置換されているアルキル；
ｂ）アラルキル；
ｃ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｄ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｅ）（アミノ）アルキル；
ｆ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（カルボキサミド）アルキル；
ｉ）（シアノ）アルキル；
ｊ）アルコキシアルキル；
ｋ）ヒドロキシアルキル；
ｌ）ヘテロアルキル；
ｍ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｎ）場合によって置換されているアリール；
ｏ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｐ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｑ）アミノ；
ｒ）アルキルアミノ；
ｓ）ジアルキルアミノ；
ｔ）シクロアルキルアミノ；
ｕ）ヘテロシクロアルキルアミノ；
ｖ）ヘテロアリールアミノ；
ｗ）アリールアミノ；
ｘ）アルコキシ；および
ｙ）ハロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、
ａ）場合によって置換されているアルキル；
ｂ）アラルキル；
ｃ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｄ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｅ）（アミノ）アルキル；
ｆ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（カルボキサミド）アルキル；
ｉ）（シアノ）アルキル；
ｊ）アルコキシアルキル；
ｋ）ヒドロキシアルキル；
ｌ）ヘテロアルキル；
ｍ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｎ）場合によって置換されているアリール；
ｏ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｐ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｑ）アミノ；
ｒ）アルキルアミノ；
ｓ）ジアルキルアミノ；
ｔ）シクロアルキルアミノ；
ｕ）ヘテロシクロアルキルアミノ；
ｖ）ヘテロアリールアミノ；および
ｗ）アリールアミノ；
からなる群から選択され、
Ｒ９ｂは、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ１ｂは、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｄ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｅ）（アミノ）アルキル；
ｆ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（カルボキサミド）アルキル；
ｉ）（シアノ）アルキル；
ｊ）アルコキシアルキル；および
ｊ）ヒドロキシアルキル；または
からなる群から選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、同じであってもまたは異なっていてもよく、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ；
ｌ）ハロアルコキシ；
ｍ）アリールオキシ；
ｎ）アラルキルオキシ；
ｏ）アルキルチオ；
ｐ）カルボキサミド；
ｑ）スルホンアミド；
ｒ）アルキルカルボニル；
ｓ）アリールカルボニル；
ｔ）アルキルスルホニル；
ｕ）アリールスルホニル；
ｖ）ウレイド；
ｗ）グアニジノ；
ｘ）カルボキシ；
ｙ）カルボキシアルキル；
ｚ）場合によって置換されているアルキル
ａａ）（アミノ）アルキル；および
ｂｂ）（ジアミノ）アルキル；ならびに
からなる群から選択され、
Ｒ２５は、
【化１０８】
2014500303.tif 000129
であり、
Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、同じであってもまたは異なっていてもよく、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）アラルキル；
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｊ）（シアノ）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；
ｌ）ヒドロキシアルキル；
ｍ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｎ）場合によって置換されているアリール；
ｏ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｐ）場合によって置換されているヘテロアリール；ならびに
からなる群から選択され、
Ｒ２６は、
ａ）ヒドロキシ；
ｂ）アルコキシ；
ｃ）アミノ；
ｄ）アルキルアミノ；
ｅ）ジアルキルアミノ；
ｆ）ヒドロキシアルキルアミノ；
ｇ）アリールアミノ；および
ｈ）シクロアルキルアミノ、
からなる群から選択され、
Ｒ７が場合によって置換されているヘテロアリールである場合、Ａ１は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択されることを条件とする）。
【請求項２】
Ｘが、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ２−；
ｅ）−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−；
ｆ）−ＮＲ５−、および
ｇ）−ＳＯ２ＮＨ−；
からなる群から選択され、
Ｒ６が、
ａ）場合によって置換されているアルキル；
ｂ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｃ）場合によって置換されているアリール；
ｄ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｅ）アミノ；
ｆ）アルキルアミノ；
ｇ）ジアルキルアミノ；
ｈ）シクロアルキルアミノ；
ｉ）ヘテロシクロアルキルアミノ；
ｊ）ヘテロアリールアミノ；および
ｋ）アリールアミノ；
からなる群から選択され、
Ｒ７が、
ａ）場合によって置換されているヘテロアリール、および
ｂ）
【化１０９】
2014500303.tif 000130
からなる群から選択され、
Ｒ９ａが、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）−ＣＯＲ１０；および
ｄ）−ＳＯ２Ｒ１１；ならびに
からなる群から選択され、
Ｒ１０が、
ａ）場合によって置換されているアルキル；
ｂ）アラルキル；
ｃ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｄ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｅ）（アミノ）アルキル；
ｆ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（カルボキサミド）アルキル；
ｉ）（シアノ）アルキル；
ｊ）アルコキシアルキル；
ｋ）ヒドロキシアルキル；
ｌ）ヘテロアルキル；
ｍ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｎ）場合によって置換されているアリール；
ｏ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｐ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｑ）アミノ；
ｒ）アルキルアミノ；
ｓ）ジアルキルアミノ；
ｔ）シクロアルキルアミノ；
ｕ）ヘテロシクロアルキルアミノ；
ｖ）ヘテロアリールアミノ；
ｗ）アリールアミノ；および
ｘ）アルコキシ；
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｘが、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ２−
ｅ）−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−；および
ｆ）−ＳＯ２ＮＨ−；
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩ：
【化１１０】
2014500303.tif 000131
を有する請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
式ＩＩＩ：
【化１１１】
2014500303.tif 000132
を有する請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ａが場合によって置換されているヘテロシクロである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているヘテロシクロを形成する、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ａが（ヘテロシクロ）アルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ａがＣＯＲ７であり、Ｒ７が、場合によって置換されているヘテロアリールとして選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ａが（カルボキサミド）アルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１ａが−ＳＯ２Ｒ６である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ１ａが−ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ１ｂが水素およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、場合によって置換されているアルキル、アミノ、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているシクロアルキルおよび場合によって置換されているアルケニルからなる群から選択される、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１ａが−ＣＯＲ７であり、Ｒ７がヒドロキシアルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
前記ヒドロキシアルキルがＣ２〜４ジヒドロキシアルキルである、請求項１５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
前記Ｃ２〜４ジヒドロキシアルキルが、
【化１１２】
2014500303.tif 000133
からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｒ１ａが−ＣＯＲ７であり、Ｒ７が、
【化１１３】
2014500303.tif 000134
であり、ｐが１または２である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
Ｒ２ａおよびＲ２ｃがそれぞれ水素である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
式Ｖ：
【化１１４】
2014500303.tif 000135
を有する請求項１、３、および４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
式ＶＩ：
【化１１５】
2014500303.tif 000136
を有する請求項２０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
式ＶＩＩ：
【化１１６】
2014500303.tif 000137
を有する請求項２０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
Ｒ９ａが水素である、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ９ａが−ＣＯＲ１０である、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２５】
Ｒ１０が、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキルおよびアルコキシからなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ８ａが、カルボキサミド、場合によって置換されているアルキル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキル、水素、（カルボキサミド）アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項２４または２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ９ａが−ＳＯ２Ｒ１１である、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２８】
Ｒ１１が、場合によって置換されているアルキルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
式ＩＸ：
【化１１７】
2014500303.tif 000138
（式中、Ｒ７はヒドロキシアルキルである）を有する請求項１、３、および４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３０】
前記ヒドロキシアルキルがＣ２〜４ジヒドロキシアルキルである、請求項２９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３１】
前記ヒドロキシアルキルが、
【化１１８】
2014500303.tif 000139
からなる群から選択される、
請求項３０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３２】
式Ｘ：
【化１１９】
2014500303.tif 000140
を有する請求項１、３または４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３３】
式ＸＩ：
【化１２０】
2014500303.tif 000141
を有する請求項１、３、４、および３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３４】
式ＸＩＩ：
【化１２１】
2014500303.tif 000142
を有する請求項１、３、４、および３３３４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３５】
式ＸＩＩＩ：
【化１２２】
2014500303.tif 000143
を有する請求項１、３、４、および３３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３６】
Ｒ２６が、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアミノからなる群から選択される、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３７】
Ｒ８ｃが、水素、アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、および（カルボキサミド）アルキルからなる群から選択される、請求項３２から３６３７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３８】
式ＸＩＶ：
【化１２３】
2014500303.tif 000144
を有する請求項１、３、および４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３９】
式ＸＶ：
【化１２４】
2014500303.tif 000145
を有する請求項１、３、４、および３８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４０】
式ＸＶＩ：
【化１２５】
2014500303.tif 000146
を有する請求項１、３、４および３８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４１】
Ｒ９ａが−ＣＯＲ１０である、請求項３８から４０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４２】
Ｒ１０が場合によって置換されているアルキルであり、Ｒ８ａが場合によって置換されている（ヘテロアリール）アルキルである、請求項３８から４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２ｂが、ハロ、ヒドロキシアルキルおよび水素からなる群から選択される、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ａ１が、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘが−Ｏ−であり、
Ａ２が場合によって置換されているフェニルである、
請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４５】
Ａ１が、
ａ）場合によって置換されているフェニル；
ｂ）場合によって置換されている２−ピリジル；
ｃ）場合によって置換されている３−ピリジル；および
ｄ）場合によって置換されている４−ピリジル、
からなる群から選択される、請求項４４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４６】
Ａ１−Ｘ−Ａ２−が、
【化１２６】
2014500303.tif 000147
である
（式中、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅは、同じであってもまたは異なっていてもよく、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ；
ｌ）ハロアルコキシ；
ｍ）アリールオキシ；
ｎ）アラルキルオキシ；
ｏ）アルキルチオ；
ｐ）カルボキサミド；
ｑ）スルホンアミド；
ｒ）アルキルカルボニル；
ｓ）アリールカルボニル；
ｔ）アルキルスルホニル；
ｕ）アリールスルホニル；
ｖ）ウレイド；
ｗ）グアニジノ；
ｘ）カルボキシ；
ｙ）カルボキシアルキル；
ｚ）アルキル；
ａａ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｂｂ）場合によって置換されているアルケニル；
ｃｃ）場合によって置換されているアルキニル；
ｄｄ）場合によって置換されているアリール；
ｅｅ）場合によって置換されているヘテロアリール；および
ｆｆ）場合によって置換されているヘテロシクロ；または
からなる群から選択され、
Ｒ１２ａとＲ１２ｂ、またはＲ１２ｂとＲ１２ｃ、またはＲ１２ｃとＲ１２ｄ、またはＲ１２ｄとＲ１２ｅは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員の場合によって置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロ基を形成する）、
請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４７】
Ｒ１２ａ〜Ｒ１２ｅが、独立して、水素、ハロ、シアノ、およびハロアルキルからなる群から選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１２ｃが、水素、フルオロ、シアノ、およびトリフロウロメチル（triflouromethyl）からなる群から選択され、Ｒ１２ｄが、水素、シアノ、およびトリハロメチルからなる群から選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ａ１が、４−トリフロウロメチル（triflouromethyl）−２−ピリジンとして選択される、請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
ｉ）Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成するか、またはＲ１ａが、アルコキシアルキル、アルキルもしくはアルキルアミノアルキルとして選択される場合、Ｘは、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ２−
ｅ）−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−；
ｆ）−ＳＯ２ＮＨ−；および
ｇ）−ＮＨＳＯ２−；
からなる群から選択されるか、あるいは、
ｉｉ）Ａ２がピロロピリジンであり、ＸがＣ（Ｒ３Ｒ４）ｍである場合、ｍは、１、２、または３から選択されるか、あるいは
ｉｉｉ）Ｒ７が、
【化１２７】
2014500303.tif 000148
であり、Ｘが−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−である場合、ｍは１、２、または３であることを条件とする、請求項１から４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（３−イソプロピルウレイド）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−２−ウレイドペンタンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）  メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）スルファミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（２−メトキシアセトアミド）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（メチルスルホンアミド）プロパンアミド；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−４−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバメート；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ピコリンアミド；
２−（４−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）酢酸；
１−（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
１−（２−（（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン；
２−アミノ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン、
ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルカルバモイル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルカルバモイル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルカルバモイル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルカルバモイル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−イソニコチンアミド、
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルカルバモイル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
（（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルカルバモイル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（Ｓ）−Ｎ−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−２−ウレイド−プロピオンアミド、
（（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルカルバモイル｝−２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−ブチルアミド、
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−プリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド、および
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミドからなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５２】
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド、
Ｎ−（６−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド、
２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド、
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド、
（Ｓ）−２−（（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロパンアミド、
（Ｓ）−２−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）イソニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−イソブチルアミド−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−ピバルアミドプロパンアミド、
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド、
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
（Ｓ）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ウレイド）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）−４−メチルペンタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（３−イソプロピルウレイド）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシアセトアミド）プロパンアミド、
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド、
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）ブタンアミド、
２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルエテンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（３−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ウレイド）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド、
（Ｓ）−メチル  ２−（３−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ウレイド）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート、
（Ｒ）−２−（３−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ウレイド）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパンアミド、
（Ｒ）−２−（３−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ウレイド）スクシンアミド、および
（Ｒ）−２−（３−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ウレイド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンアミドからなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５３】
請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項５４】
脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、全および局所虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈の治療のための、または局所麻酔を提供するための薬剤の製造における、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項５５】
疼痛の治療のための薬剤の製造における、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
疼痛の早期療法または姑息療法のための薬剤の製造における、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛からなる群から選択される、請求項５５に記載の使用。
【請求項５８】
脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、全および局所虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈の治療における、または局所麻酔を提供することにおける、請求項１から５３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５９】
疼痛の治療における使用のための、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
疼痛の早期療法または姑息療法における使用のための、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛からなる群から選択される、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６２】
障害に罹患した哺乳動物においてナトリウムチャネルの遮断に応答する前記障害を治療する方法であって、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項６３】
ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
ＴＴＸ感受性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療させる、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、全および局所虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または哺乳動物の局所麻酔を提供するための方法であって、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項６７】
疼痛を治療するための、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
疼痛の早期療法または姑息療法のための、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛からなる群から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
哺乳動物においてナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、請求項１から５２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を、哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項７１】
Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルがモジュレートされる、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物を含む、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するための医薬組成物。
【請求項７３】
ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害の治療における使用のための、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識されている、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項７５】
タンパク質上の結合部位に結合するその能力について、請求項７４に記載の放射標識された化合物を用いて候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定された濃度の放射標識された化合物を、溶解性のあるまたは膜結合タンパク質またはそのフラグメントに導入することによって、混合物を形成するステップと、ｂ）候補化合物と共に混合物を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記結合部位への結合を判定するステップとを含む方法。
【請求項７６】
請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の治療上有効量と、薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、医薬組成物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野である。本発明は、新規の置換ピリジン化合物、およびこれらの化合物の電位依存性ナトリウム（Ｎａ＋）チャネル遮断剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）は、すべての興奮細胞内に見出される。中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）の神経細胞において、ナトリウムチャネルは、活動電位の急速な上昇行程を生じる主な原因である。このようにナトリウムチャネルは、神経系における電気信号の開始および伝播に不可欠である。したがって、ナトリウムチャネルの適切な機能は、ニューロンの正常な機能に必要である。その結果、異常なナトリウムチャネル機能は、以下を含めた様々な医学的障害の根底にあると考えられている：（遺伝性イオンチャネル障害の全般的総説に関しては、Hubner et al, Hum. Mol. Genet. 11:2435-2445 (2002)を参照）てんかん(Yogeeswari et al, Curr. Drug Target 5:589-602 (2004))、不整脈(Noble, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:5755-5756 (2002))、ミオトニー(Cannon, Kidney Int. 57:772-779 (2000))、および疼痛(Wood et al., J. Neurobiol, 61:55-71 (2004))。
【０００３】
ＶＧＳＣは、チャネルのコア部を形成し、電圧依存性ゲーティングおよびイオン浸透の原因である１つのα−サブユニットと、いくつかの補助β−サブユニットで構成される（例えば、Chahine et al, CNS & Neurological Disorders-Drug Targets 7:144-158 (2008)およびKyle and Ilyin, J. Med. Chem. 50:2583-2588 (2007）参照）。α−サブユニットは、４つの相同ドメインから構成される大きなタンパク質である。各ドメインは、６つのα−らせん状の膜貫通セグメントを含有する。現在、電位依存性ナトリウムチャネルα−サブユニットファミリーの９つの公知のメンバーが存在する。このファミリーの名称として、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘ、およびＮａｖｘ．ｘが挙げられる（以下の表１を参照）。ＶＧＳＣファミリーは、系統発生学的に２つのサブファミリー、Ｎａｖ１．ｘ（ほとんどがＳＣＮ６Ａ）およびＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）に分割されている。Ｎａｖ１．ｘサブファミリーは、テトロドトキシンによる遮断に対して感受性があるもの（ＴＴＸ感受性またはＴＴＸ−ｓ）とテトロドトキシンによる遮断に耐性があるもの（ＴＴＸ−耐性またはＴＴＸ−ｒ）の２つの群に機能的に細分化することができる。
【０００４】
ＴＴＸ−耐性ナトリウムチャネルサブグループの３つのメンバーが存在する。ＳＣＮ５Ａ遺伝子生成物（Ｎａｖ１．５、ＨＩ）は、ほとんど独占的に心臓組織内で発現し、様々な心不整脈および他の伝導障害の根底にあることが示されている（Liu et al., Am. J. Pharmacogenomics 3:173-179 (2003)）。したがって、Ｎａｖ１．５遮断剤は、このような障害の治療において臨床的有用性を見出した（Srivatsa et al. , Curr. Cardiol. Rep. 4:401-410 (2002)）。残りのＴＴＸ耐性ナトリウムチャネル、Ｎａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ、ＰＮ３、ＳＮＳ）およびＮａｖ１．９（ＳＣＮ１１Ａ、ＮａＮ、ＳＮＳ２）は、末梢神経系内に発現し、１次侵害受容ニューロンにおいて優先的な発現を示す。これらチャネルのヒト遺伝的変異体は、いかなる遺伝性の臨床的障害にも関連していなかった。しかし、Ｎａｖ１．８の異常な発現が、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）患者のＣＮＳにおいて、およびＭＳのげっ歯類モデルにおいても見出された（Black et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA 97:11598-115602 (2000)）。侵害受容の介入に対する証拠は、関連性（侵害受容ニューロンの優先的発現）と、直接的（遺伝的ノックアウト）の両方である。Ｎａｖ１．８が無効なマウスは、急性の侵害性刺激に応答した、典型的な侵害受容性挙動を示したが、疼痛および痛覚過敏には有意な欠乏を有していた。（Laird et al, J. Neurosci. 22:8352-8356 (2002)）。
【０００５】
【表１】
2014500303.tif 000003
【０００６】
Ｎａｖ１．７（ＰＮ１、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣは、テトロドトキシンによる遮断に感受性があり、末梢性交感神経および感覚神経において優先的に発現する。ＳＣＮ９Ａ遺伝子は、ヒト、ラット、およびウサギを含めたいくつかの種属からクローン化されており、ヒト遺伝子とラット遺伝子の間で約９０％のアミノ酸同一性を示す（Toledo-Aral et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 1527-1532 (1997)）。
【０００７】
Ｎａｖ１．７は、急性、炎症性および／または神経障害性疼痛を含めた種々の疼痛状態において主要な役割を果たすことをより多数の証拠が示唆している。マウスの侵害受容ニューロンにおけるＳＣＮ９Ａ遺伝子の欠失は、機械的および熱的疼痛閾値の増加および炎症性疼痛反応の減少または喪失につながった（Nassar et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA 101:12706-12711 (2004)）。
【０００８】
ナトリウムチャネル遮断剤は、様々な疾患状態の治療において効果的であることが報告され、局所麻酔薬、例えば、リドカインおよびブピバカインなどとしての特定の使用、ならびに心不整脈の治療における使用、例えば、プロパフェノンおよびアミオダロンなど、ならびにてんかんの治療における使用、例えば、ラモトリジン、フェニトインおよびカルバマゼピンなどが見出された（Clare et al., Drug Discovery Today 5:506-510 (2000); Lai et al, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 44:371-397 (2004); Anger et al, J. Med. Chem. 44:115-137 (2001)およびCatterall, Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65 (1987)を参照）。これら物質のそれぞれは、ナトリウムイオンの急速な流入を妨げることによって作用すると考えられている。
【０００９】
他のナトリウムチャネル遮断剤、例えば、ＢＷ６１９Ｃ８９およびリファリジンなどは、全体的および限局性の虚血動物モデルにおいて神経防護作用があることを示した（Graham et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994); Brown et al, British J Pharmacol. 115:1425-1432 (1995)）。ナトリウムチャネル遮断剤は急性、慢性、炎症性、神経障害性、および他の種類の疼痛、例えば、発作性激痛症に通常関連する、直腸痛、眼痛、および顎下腺痛などを含めた疼痛の治療に有用となり得る；例えば、Kyle and Ilyin, J. Med. Chem. 50:2583-2588 (2007); Wood et al, J. Neurobiol. 61:55-71 (2004); Baker et al, TRENDS in Pharmacological Sciences 22:27-31 (2001);およびLai et al, Current Opinion in Neurobiology 13:291-297 (2003)を参照；神経学的障害、例えば、てんかん、発作、熱性けいれんを伴うてんかん、良性の家族性の新生児の乳幼児てんかんを伴うてんかん、遺伝性疼痛障害、例えば、原発性肢端紅痛症および発作性激痛症、家族性片麻痺性片頭痛、および運動障害などの治療、ならびに他の精神医学的障害、例えば、自閉症、小脳萎縮（cerebeller atrophy）、失調、および精神遅滞などの治療に有用となり得ることも報告されている；例えば、Chahine et al, CNS & Neurological Disorders-Drug Targets 7:144-158 (2008)およびMeisler and Kearney, J. Clin. Invest. 115:2010-2017 (2005)を参照。上述の臨床使用に加えて、カルバマゼピン、リドカインおよびフェニトインは、神経障害性疼痛、例えば、三叉神経痛、糖尿病性ニューロパチーおよび他の形態の神経損傷などを治療するために使用される（Taylor and Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16:309-316 (1995)）。さらに、慢性疼痛と耳鳴りとの間のいくつかの類似点に基づき(Moller, Am. J Otol 18:577-585 (1997); Tonndorf, Hear. Res. 28:271-275 (1987)）、耳鳴りは、慢性疼痛感覚の形態としてみなされるべきであるということが提唱されている（Simpson, et al, Tip. 20:12-18 (1999)）。実際に、リドカインおよびカルバマゼピンは、耳鳴りを治療するのに効果的であることが示されている（Majumdar, B. et. al, Clin. Otolaryngol. 8:175-180 (1983); Donaldson, Laryngol. Otol. 95:947-951 (1981)）。
【００１０】
急性または慢性のいずれかの疼痛障害を有する多くの患者の現在の疼痛治療法への反応は乏しく、オピエートに対して耐性または無感覚が生じるのが一般的である。さらに、現在利用可能な治療の多くは、望ましくない副作用を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
現在入手可能な薬剤の限られた効力および／または許容できない副作用を考慮すると、ナトリウムチャネルを遮断することで作用する、より効果的で、より安全な鎮痛剤が緊急に必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断剤としての、以下の式Ｉ−ＸＶＩで表される置換ピリジン化合物および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物（本明細書中では総称して「本発明の化合物」と呼ぶ）の使用に関連する。
【００１３】
本発明はまた、本明細書に記載の本発明の化合物の有効量を投与することによって、前記チャネルの過剰の活性を被っている哺乳動物におけるナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療することにも関連している。
【００１４】
本発明において有用な一部の化合物は、今までに報告されていない。したがって、本発明の一態様は、式Ｉ−ＸＶＩの新規の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を対象とする。
【００１５】
本発明の別の態様は、式Ｉ−ＸＶＩの新規の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物の、ナトリウムチャネルの遮断剤としての使用を対象とする。
【００１６】
本発明のさらなる態様は、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することによって、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛）を治療するための方法を提供することである。具体的に、本発明は、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することによって、疼痛の早期療法または姑息療法のための方法を提供する。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することによって、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供するための方法を提供する。
【００１８】
本発明のさらなる態様は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するのに有用な医薬組成物であって、本発明の化合物の有効量を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と混合して含有する前記医薬組成物を提供する。
【００１９】
本発明の態様はまた、哺乳動物におけるナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、本発明の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物の疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛などの治療における使用のための、本発明の化合物を提供する。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈の治療をすること、または哺乳動物における局所麻酔を提供することにおける使用のための本発明の化合物を提供することである。
【００２２】
本発明のさらなる態様は、放射標識された本発明の化合物ならびに任意の適切に選択された競合的結合アッセイおよびスクリーニング法における放射リガンドとしてのこのような化合物の使用を提供する。したがって、本発明は、ナトリウムチャネルまたはナトリウムチャネルサブユニットに結合するその能力について、放射標識された本発明の化合物を用いて候補化合物をスクリーニングするための方法をさらに提供する。特定の実施形態において、化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識される。この競合的結合アッセイは、任意の適切に選択された方法を用いて行うことができる。一実施形態において、スクリーニング法は、ｉ）固定された濃度の放射標識された化合物を、溶解性のあるまたは膜結合ナトリウムチャネル、サブユニットまたはフラグメントを含むインビトロ調製物に、放射標識された化合物がそのチャネル、サブユニットまたはフラグメントにそれぞれ結合するのを可能にする条件下で、導入することによって、コンジュゲートを形成するステップと、ｉｉ）候補化合物と共にこのコンジュゲートを滴定するステップと、ｉｉｉ）前記チャネル、サブユニットまたはフラグメント由来の放射標識された化合物に置き換わる候補化合物の能力を判定するステップとを含む。
【００２３】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物の疼痛を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、または外科的疼痛などの緩和的治療または早期治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２４】
本発明のさらなる態様は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療するための、または哺乳動物における局所麻酔を提供するための薬剤の製造における本発明の化合物を提供することである。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態および利点は、以下の説明において部分的に示され、説明から導かれるか、または本発明を実施することで学習することができる。本発明の実施形態および利点は、付随する請求項において特に指摘されている要素および組合せを用いて実現化および達成されることになる。
【００２６】
前述の総括および以下の詳細な説明は、両方とも例示および説明のためだけのものであり、特許請求された本発明を制限するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物の、Ｎａ＋チャネル遮断剤としての使用に基づく。この特性を考慮して、式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するのに有用である。
【００２８】
一実施形態では、本発明の本態様において有用な化合物は、式Ｉ：
【００２９】
【化１】
2014500303.tif 000004
で表される化合物
（式中、
Ａ１は、
場合によって置換されているシクロアルキル；
場合によって置換されているヘテロシクロ；
場合によって置換されているアリール；および
場合によって置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｘは、
−Ｏ−；
−Ｓ−；
−ＳＯ−；
−ＳＯ２−
−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−；
−ＮＲ５−；
−ＳＯ２ＮＨ−；および
−ＮＨＳＯ２−
からなる群から選択され
（式中、
各Ｒ３およびＲ４は、同じであってもまたは異なっていてもよく、水素、ハロ、および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または
各Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているシクロアルキルまたは場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｒ５は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される）、
Ａ２は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１ａは、
場合によって置換されているアルキル；
（ヘテロシクロ）アルキル；
（ヘテロアリール）アルキル；
（アミノ）アルキル；
（アルキルアミノ）アルキル；
（ジアルキルアミノ）アルキル；
（カルボキサミド）アルキル；
（シアノ）アルキル；
アルコキシアルキル；
ヒドロキシアルキル；
ヘテロアルキル；
場合によって置換されているヘテロシクロ；
−ＳＯ２Ｒ６；および
−ＣＯＲ７；
からなる群から選択され
（式中、
Ｒ６は、
場合によって置換されているアルキル；
場合によって置換されているシクロアルキル；
場合によって置換されているアリール；
場合によって置換されているヘテロアリール；
アミノ；
アルキルアミノ；
ジアルキルアミノ；
シクロアルキルアミノ；
ヘテロシクロアルキルアミノ；
ヘテロアリールアミノ；
アリールアミノ；および
場合によって置換されているアルケニル；
からなる群から選択され、
Ｒ７は、
場合によって置換されているヘテロアリール；
ｂ）
【００３０】
【化２】
2014500303.tif 000005
；および
ｃ）ヒドロキシアルキル
からなる群から選択され）、
（式中
ｐは０、１、または２であり、
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、同じであってもまたは異なっていてもよく、
水素；
場合によって置換されているアルキル；
アラルキル；
（ヘテロシクロ）アルキル；
（ヘテロアリール）アルキル；
（アミノ）アルキル；
（アルキルアミノ）アルキル；
（ジアルキルアミノ）アルキル；
（カルボキサミド）アルキル；
（シアノ）アルキル；
アルコキシアルキル；
ヒドロキシアルキル；
場合によって置換されているシクロアルキル；
場合によって置換されているアリール；
場合によって置換されているヘテロシクロ；および
場合によって置換されているヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ９ａは、
水素；
場合によって置換されているアルキル；
−ＣＯＲ１０；
−ＳＯ２Ｒ１１；および
−Ｒ２５；
からなる群から選択され）、
（式中
Ｒ１０は、
場合によって置換されているアルキル；
アラルキル；
（ヘテロシクロ）アルキル；
（ヘテロアリール）アルキル；
（アミノ）アルキル；
（アルキルアミノ）アルキル；
（ジアルキルアミノ）アルキル；
（カルボキサミド）アルキル；
（シアノ）アルキル；
アルコキシアルキル；
ヒドロキシアルキル；
ヘテロアルキル；
場合によって置換されているシクロアルキル；
場合によって置換されているアリール；
場合によって置換されているヘテロシクロ；
場合によって置換されているヘテロアリール；
アミノ；
アルキルアミノ；
ジアルキルアミノ；
シクロアルキルアミノ；
ヘテロシクロアルキルアミノ；
ヘテロアリールアミノ；
アリールアミノ；
アルコキシ；および
ハロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、
場合によって置換されているアルキル；
アラルキル；
（ヘテロシクロ）アルキル；
（ヘテロアリール）アルキル；
（アミノ）アルキル；
（アルキルアミノ）アルキル；
（ジアルキルアミノ）アルキル；
（カルボキサミド）アルキル；
（シアノ）アルキル；
アルコキシアルキル；
ヒドロキシアルキル；
ヘテロアルキル；
場合によって置換されているシクロアルキル；
場合によって置換されているアリール；
場合によって置換されているヘテロシクロ；
場合によって置換されているヘテロアリール；
アミノ；
アルキルアミノ；
ジアルキルアミノ；
シクロアルキルアミノ；
ヘテロシクロアルキルアミノ；
ヘテロアリールアミノ；および
アリールアミノ；
からなる群から選択され）、
Ｒ９ｂは、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、または
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ１ｂは、
水素；
場合によって置換されているアルキル；
（ヘテロシクロ）アルキル；
（ヘテロアリール）アルキル；
（アミノ）アルキル；
（アルキルアミノ）アルキル；
（ジアルキルアミノ）アルキル；
（カルボキサミド）アルキル；
（シアノ）アルキル；
アルコキシアルキル；および
ヒドロキシアルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、同じであってもまたは異なっていてもよく、
水素；
ハロ；
ニトロ；
シアノ；
ヒドロキシ；
アミノ；
アルキルアミノ；
ジアルキルアミノ；
ハロアルキル；
ヒドロキシアルキル；
アルコキシ；
ハロアルコキシ；
アリールオキシ；
アラルキルオキシ；
アルキルチオ；
カルボキサミド；
スルホンアミド；
アルキルカルボニル；
アリールカルボニル；
アルキルスルホニル；
アリールスルホニル；
ウレイド；
グアニジノ；
カルボキシ；
カルボキシアルキル；
場合によって置換されているアルキル、
（アミノ）アルキル；および
（ジアミノ）アルキル；ならびに
からなる群から選択され、および
Ｒ２５は、
【００３１】
【化３】
2014500303.tif 000006
であり、
Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、同じであってもまたは異なっていてもよく、
水素；
場合によって置換されているアルキル；
アラルキル；
（ヘテロシクロ）アルキル；
（ヘテロアリール）アルキル；
（アミノ）アルキル；
（アルキルアミノ）アルキル；
（ジアルキルアミノ）アルキル；
（カルボキサミド）アルキル；
（シアノ）アルキル；
アルコキシアルキル；
ヒドロキシアルキル；
場合によって置換されているシクロアルキル；
場合によって置換されているアリール；
場合によって置換されているヘテロシクロ；ならびに
場合によって置換されているヘテロアリール；
からなる群から選択され、および
Ｒ２６は、
ヒドロキシ；
アルコキシ；
アミノ；
アルキルアミノ；
ジアルキルアミノ；
ヒドロキシアルキルアミノ；
アリールアミノ；および
シクロアルキルアミノ、
からなる群から選択される）
ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００３２】
Ａ１−Ｘ−Ａ２−基は、ピリジン環の４個の利用可能な炭素原子のうちのいずれかであってよい。一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成するか、またはＲ１ａがアルコキシアルキル、アルキルもしくはアルキルアミノアルキルである場合、Ｘが、
−Ｏ−；
−Ｓ−；
−ＳＯ−；
−ＳＯ２−
−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−；
−ＳＯ２ＮＨ−；および
−ＮＨＳＯ２−
からなる群から選択されることを条件とする、式Ｉを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００３３】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ａ２がピロロピリジンであり、Ｘが−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−である場合、ｍは、１、２、または３であることを条件とする、式Ｉを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００３４】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ７が、
【００３５】
【化４】
2014500303.tif 000007
であり、Ｘが−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−である場合、ｍは、１、２、または３であることを条件とする、式Ｉを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００３６】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ７が場合によって置換されているヘテロアリールである場合、Ａ１は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択されることを条件とする、式Ｉを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００３７】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ（式中、
Ｒ７は、
場合によって置換されているヘテロアリール；および
ｂ）
【００３８】
【化５】
2014500303.tif 000008
からなる群から選択され、
Ｘは、
−Ｏ−；
−Ｓ−；
−ＳＯ−；
−ＳＯ２−
−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−；
−ＮＲ５−；および
−ＳＯ２ＮＨ−
からなる群から選択され、
Ｒ９ａは、
水素；
場合によって置換されているアルキル；
−ＣＯＲ１０；および
−ＳＯ２Ｒ１１
からなる群から選択される）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００３９】
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【００４０】
【化６】
2014500303.tif 000009
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ａ１、Ａ２、およびＸは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【００４１】
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
【００４２】
【化７】
2014500303.tif 000010
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ａ１、Ａ２、およびＸは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【００４３】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＩＩＩ（式中、Ｒ１ａは、−ＳＯ２Ｒ６である）のいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００４４】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＩＩＩ（式中、Ｒ１ａは−ＣＯＲ７であり、Ｒ７は、
【００４５】
【化８】
2014500303.tif 000011
であり、ｐは１である）のいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００４６】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＩＩＩ（式中、
Ｒ１ａは、−ＣＯＲ７であり、
Ｒ７は、ヒドロキシアルキルであり、
Ｘは、
−Ｏ−；
−Ｓ−；
−ＳＯ−；
−ＳＯ２−
−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−；および
−ＮＲ５−
からなる群から選択される）のいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００４７】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＩＩＩ（式中、
Ｒ１ａは−ＣＯＲ７であり、
Ｒ７はＣ２〜４ジヒドロキシアルキルであり、
Ｘは、
−Ｏ−；
−Ｓ−；
−ＳＯ−；
−ＳＯ２−
−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−；および
−ＮＲ５−
からなる群から選択される）のいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００４８】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＩＩＩ（式中、
Ｒ１ａは、−ＣＯＲ７であり、
Ｒ７は、
【００４９】
【化９】
2014500303.tif 000012
からなる群から選択され、
Ｘは、
−Ｏ−；
−Ｓ−；
−ＳＯ−；
−ＳＯ２−
−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−；および
−ＮＲ５−
からなる群から選択される）のいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００５０】
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶ：
【００５１】
【化１０】
2014500303.tif 000013
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ａ１、Ａ２、およびＸは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【００５２】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ：
【００５３】
【化１１】
2014500303.tif 000014
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ａ１、Ａ２、およびＸは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【００５４】
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩ：
【００５５】
【化１２】
2014500303.tif 000015
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ａ１、Ａ２、およびＸは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【００５６】
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩ：
【００５７】
【化１３】
2014500303.tif 000016
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ａ１、Ａ２、およびＸは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【００５８】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＶＩＩ（式中、Ｒ９ａは−ＣＯＲ１０である）のいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、アミノ、および（アミノ）アルキルからなる群から選択される。
【００５９】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＶＩＩ（式中、Ｒ８ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、（カルボキサミド）アルキル、アラルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択される）のいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００６０】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＶＩＩ（式中、Ｒ９ａは−ＳＯ２Ｒ１１である）のいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００６１】
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩＩ：
【００６２】
【化１４】
2014500303.tif 000017
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ６、Ａ１、Ａ２、およびＸは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアルケニル、アミノ、および（アミノ）アルキルからなる群から選択される。
【００６３】
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＸ：
【００６４】
【化１５】
2014500303.tif 000018
を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ｒ２ｂ、Ａ１、およびＡ２は、式Ｉに関連して上で定義された通りであり、Ｒ７はヒドロキシアルキルであり、Ｘは、−Ｏ−；−Ｓ−；−ＳＯ−；−ＳＯ２−；−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−；および−ＮＲ５−からなる群から選択される）。一実施形態では、Ｒ７はモノヒドロキシアルキルである。一実施形態では、Ｒ７はジヒドロキシアルキルである。一実施形態では、Ｒ７はＣ２〜４ジヒドロキシアルキルである。一実施形態では、Ｒ７は、
【００６５】
【化１６】
2014500303.tif 000019
からなる群から選択される）。
【００６６】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｘ：
【００６７】
【化１７】
2014500303.tif 000020
を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ２６、Ａ１、Ａ２、およびＸは式Ｉに関連して上で定義された通りである）。一実施形態では、Ｒ２６は、ヒドロキシである。一実施形態では、Ｒ２６はアルコキシである。一実施形態では、Ｒ２６はアミノである。
【００６８】
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩ：
【００６９】
【化１８】
2014500303.tif 000021
を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ２６、Ａ１、Ａ２、およびＸは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。一実施形態では、Ｒ２６はヒドロキシである。一実施形態では、Ｒ２６はアルコキシである。一実施形態では、Ｒ２６はアミノである。
【００７０】
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＩ：
【００７１】
【化１９】
2014500303.tif 000022
を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ２６、Ａ１、Ａ２、およびＸは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。一実施形態では、Ｒ２６はヒドロキシである。一実施形態では、Ｒ２６はアルコキシである。一実施形態では、Ｒ２６はアミノである。
【００７２】
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＩＩ：
【００７３】
【化２０】
2014500303.tif 000023
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ２６、Ａ１、Ａ２、およびＸは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。一実施形態では、Ｒ２６はヒドロキシである。一実施形態では、Ｒ２６はアルコキシである。一実施形態では、Ｒ２６はアミノである。
【００７４】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｘ−ＸＩＩＩ（Ｒ８ｃは、水素、アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、および（カルボキサミド）アルキルからなる群から選択され、Ｒ２６はアミノである）のうちのいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００７５】
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＶ：
【００７６】
【化２１】
2014500303.tif 000024
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ａ１、Ａ２、およびＸは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【００７７】
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＶ：
【００７８】
【化２２】
2014500303.tif 000025
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ａ１、Ａ２、およびＸは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【００７９】
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＶＩ：
【００８０】
【化２３】
2014500303.tif 000026
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ａ１、Ａ２、およびＸは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【００８１】
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＶ−ＸＶＩ（式中、Ｒ９ａは−ＣＯＲ１０である）のいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、アミノ、および（アミノ）アルキルからなる群から選択される。
【００８２】
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＶ−ＸＶＩ（式中、Ｒ８ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、（カルボキサミド）アルキル、アラルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択される）のいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００８３】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩ（式中、Ｘは−Ｏ−である）のいずれかを有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００８４】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩ（式中、Ａ２は、場合によって置換されているフェニルである）のいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００８５】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩ（式中、Ｒ１ｂは、水素およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される）のいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００８６】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩ（式中、Ｒ２ｂは、水素、ハロ、例えば、クロロ、Ｃ１〜４アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される）のいずれかを有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００８７】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩ（式中、Ａ１は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘは−Ｏ−であり、Ａ２は、場合によって置換されているフェニルである）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００８８】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩ（式中、Ａ１は、場合によって置換されているフェニル；場合によって置換されている２−ピリジル（すなわち、ピリジン−２−イル）；場合によって置換されている３−ピリジル（すなわち、ピリジン−３−イル）；および場合によって置換されている４−ピリジル（すなわち、ピリジン−４−イル）からなる群から選択される）のいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００８９】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩ（式中、Ａ１基の場合による置換基は、ハロ、シアノ、ハロアルキル、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）のいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００９０】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグであり、Ａ１−Ｘ−Ａ２−は、
【００９１】
【化２４】
2014500303.tif 000027
である
（式中、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、およびＲ１２ｅ（同じであってもまたは異なっていてもよい）は、
水素；
ハロ；
ニトロ；
シアノ；
ヒドロキシ；
アミノ；
アルキルアミノ；
ジアルキルアミノ；
ハロアルキル；
ヒドロキシアルキル；
アルコキシ；
ハロアルコキシ；
アリールオキシ；
アラルキルオキシ；
アルキルチオ；
カルボキサミド；
スルホンアミド；
アルキルカルボニル；
アリールカルボニル；
アルキルスルホニル；
アリールスルホニル；
ウレイド；
グアニジノ；
カルボキシ；
カルボキシアルキル；
アルキル；
場合によって置換されているシクロアルキル；
場合によって置換されているアルケニル；
場合によって置換されているアルキニル；
場合によって置換されているアリール；
場合によって置換されているヘテロアリール；および
場合によって置換されているヘテロシクロ；または
からなる群から選択され、
Ｒ１２ａとＲ１２ｂ、またはＲ１２ｂとＲ１２ｃ、またはＲ１２ｃとＲ１２ｄ、またはＲ１２ｄとＲ１２ｅは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員の場合によって置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロ基を形成する）。
【００９２】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグであり、Ａ１−Ｘ−Ａ２−は、
【００９３】
【化２５】
2014500303.tif 000028
である（式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、およびＲ１２ｄは、上で定義された通りである）。
【００９４】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグであり、Ａ１−Ｘ−Ａ２−は、
【００９５】
【化２６】
2014500303.tif 000029
である（式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、およびＲ１２ｅは、上で定義された通りである）。
【００９６】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグであり、Ａ１−Ｘ−Ａ２−は、
【００９７】
【化２７】
2014500303.tif 000030
である（式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｄ、およびＲ１２ｅは、上で定義された通りである）。
【００９８】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩ（式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、およびＲ１２ｅ（同じであってもまたは異なっていてもよい）は、水素、ハロ、シアノ、ハロアルキル、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）のいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、およびＲ１２ｅのうちの１つまたは２つは、ハロ、例えば、フルオロまたはクロロ、またはハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルであり、その他は水素である。一実施形態では、Ｒ１２ｃはハロまたはハロアルキルである。
【００９９】
別の実施形態では、本発明の化合物として、表２の化合物例、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物が挙げられる。化合物例の化学名を表３に提供する。
【０１００】
【表２】
2014500303.tif 000031
2014500303.tif 000032
2014500303.tif 000033
2014500303.tif 000034
2014500303.tif 000035
2014500303.tif 000036
2014500303.tif 000037
2014500303.tif 000038
2014500303.tif 000039
2014500303.tif 000040
【０１０１】
【表３】
2014500303.tif 000041
2014500303.tif 000042
2014500303.tif 000043
2014500303.tif 000044
【０１０２】
本発明の開示の目的で、「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−１２アルキル）または指定された数の炭素子を含有する、直鎖状または分枝鎖の脂肪族炭化水素を指す（すなわち、Ｃ１アルキル、例えばメチル、Ｃ２アルキル、例えばエチル、Ｃ３アルキル例えばプロピルまたはイソプロピルなど）。一実施形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１〜１０アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、分枝鎖Ｃ１〜１０アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖Ｃ１〜６アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、分枝鎖Ｃ３〜６アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖Ｃ１〜４アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖Ｃ２〜４アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、分岐鎖Ｃ３〜４アルキル基から選択される。非限定的な例示的アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。非限定的な例示的Ｃ１〜４アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソ−ブチルが挙げられる。
【０１０３】
本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上で定義された通りであるアルキルが、非置換であるか、またはニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキルなどから独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において、場合によって置換されているアルキルは、２つの置換基で置換されている。別の実施形態では、場合によって置換されているアルキルは、１つの置換基で置換されている。非限定的な例示的、場合によって置換されているアルキル基として、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＰｈなどが挙げられる。
【０１０４】
本発明の開示の目的で、「シクロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、３〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２シクロアルキル）または指定された数の炭素を有する１〜３つの環を含有する、飽和したおよび部分的に不飽和の（例えば、１または２つの二重結合を含有する）環式脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、シクロアルキル基は、２つの環を有する。一実施形態において、シクロアルキル基は、１つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３〜８シクロアルキル基から選択される。別の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル基から選択される。非限定的な例示的シクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【０１０５】
本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているシクロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上で定義された通りであるシクロアルキルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において場合によって置換されているシクロアルキルは、２つの置換基で置換されている。別の実施形態では、場合によって置換されているシクロアルキルは、１つの置換基で置換されている。非限定的な例示的、場合によって置換されているシクロアルキル基として、以下が挙げられる：
【０１０６】
【化２８】
2014500303.tif 000045
【０１０７】
本発明の開示の目的で、「アルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２または３つの炭素−炭素二重結合を含有する、上で定義された通りのアルキル基を指す。一実施形態においてアルケニル基は、Ｃ２〜６アルケニル基から選択される。別の実施形態では、アルケニル基は、Ｃ２〜４アルケニル基から選択される。非限定的な例示的アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。
【０１０８】
本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているアルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りであるアルケニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから独立して選択される１、２もしくは３つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。
【０１０９】
本発明の開示の目的で、「アルキニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１〜３つの炭素−炭素三重結合を含有する、上で定義された通りのアルキル基を指す。一実施形態において、アルキニルは、１つの炭素−炭素三重結合を有する。一実施形態においてアルキニル基は、Ｃ２〜６アルキニル基から選択される。別の実施形態では、アルキニル基は、Ｃ２〜４アルキニル基から選択される。非限定的な例示的アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基が挙げられる。
【０１１０】
本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているアルキニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りであるアルキニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから独立して選択される１、２もしくは３つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。
【０１１１】
本発明の開示の目的で、「ハロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１つまたは複数のフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子で置換されている、上で定義された通りのアルキル基を指す。一実施形態においてアルキル基は、１、２、または３個のフッ素および／または塩素原子で置換されている。別の実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ１〜４ハロアルキル基から選択される。非限定的な例示的ハロアルキル基として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、およびトリクロロメチル基が挙げられる。
【０１１２】
本発明の開示の目的で、「ヒドロキシアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１つまたは複数、例えば、１、２、または３つのヒドロキシ基で置換されている、上で定義された通りのアルキル基を指す。一実施形態においてヒドロキシアルキルは、モノヒドロキシアルキルであり、すなわち正確に１つのヒドロキシ基で置換されている。別の実施形態では、ヒドロキシアルキルは、ジヒドロキシアルキルであり、すなわち正確に２つのヒドロキシ基で置換されている。別の実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル基から選択される。別の実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ２〜４ヒドロキシアルキル基から選択される。非限定的な例示的ヒドロキシアルキル基として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基、例えば１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルが挙げられる。
【０１１３】
本発明の開示の目的で、「アルコキシ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合した、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニルを指す。一実施形態においてアルコキシ基は、Ｃ１〜４アルコキシ基から選択される。別の実施形態では、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合したＣ１〜４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される。
【０１１４】
本発明の開示の目的で、「アルキルチオ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、場合によって置換されているアルキル基で置換された硫黄原子を指す。一実施形態においてアルキルチオ基は、Ｃ１〜４アルキルチオ基から選択される。非限定的な例示的アルコキシ基として、−ＳＣＨ３、および−ＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【０１１５】
本発明の開示の目的で、「アルコキシアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述のアルコキシ基のうちのいずれかで置換されている上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。非限定的な例示的アルコキシアルキル基として、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチルが挙げられる。
【０１１６】
本発明の開示の目的で、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１〜１０個の炭素原子およびＯ、Ｎ、またはＳから選択される少なくとも２個のヘテロ原子（同じであってもまたは異なっていてもよい）を含有する安定した直鎖または分枝の鎖炭化水素ラジカルを指し、１）窒素原子（複数可）および硫黄原子（複数可）は、場合によって酸化していてもよい；および／または２）窒素原子（複数可）は、場合によって四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の内部の任意の位置またはヘテロアルキル基が分子の残りと結合している位置に位置することができる。一実施形態では、ヘテロアルキル基は、２個の酸素原子を含有する。非限定的な例示的ヘテロアルキル基として、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３が挙げられる。
【０１１７】
本発明の開示の目的で、「ハロアルコキシ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合したハロアルキルを指す。非限定的な例示的ハロアルコキシ基として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【０１１８】
本発明の開示の目的で、「アリール」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、６〜１４個の炭素原子（すなわち、Ｃ６〜Ｃ１４アリール）を有する単環式または二環式芳香族環系を指す。非限定的な例示的アリール基として、フェニル（「Ｐｈ」に短縮）、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルエニル、およびフルオレニル基が挙げられる。一実施形態においてアリール基は、フェニルおよびナフチルから選択される。
【０１１９】
本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているアリール」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りであるアリールが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される、１〜５つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において場合によって置換されているアリールは、場合によって置換されているフェニルである。一実施形態において場合によって置換されているフェニルは４つの置換基を有する。別の実施形態では、場合によって置換されているフェニルは３つの置換基を有する。別の実施形態では、場合によって置換されているフェニルは２つの置換基を有する。別の実施形態では、場合によって置換されているフェニルは１つの置換基を有する。非限定的な例示的置換されたアリール基として２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロフェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル３，５−ジ−メチルフェニルおよび３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、および３−クロロ−４−フルオロフェニルが挙げられる。場合によって置換されているアリールという用語は、縮合された、場合によって置換されているシクロアルキルおよび縮合された場合によって置換されているヘテロシクロ環を有する基を含むことを意図する。例として、
【０１２０】
【化２９】
2014500303.tif 000046
が挙げられる。
【０１２１】
本発明の開示の目的で、「アリールオキシ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合した、場合によって置換されているアリールを指す。非限定的な例示的アリールオキシ基はＰｈＯ−である。
【０１２２】
本発明の開示の目的で、「アラルキルオキシ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合した、アラルキル基を指す。非限定的な例示的アリールオキシ基はＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【０１２３】
本発明の開示の目的で、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、５〜１４個の環原子を有する単環式および二環式芳香族環系を指し、環のうちの１つまたは両方の少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている。一実施形態では、ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。一実施形態においてヘテロアリールは３個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは２個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは１個のヘテロ原子を有する。一実施形態において、ヘテロアリールは５員のヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは６員のヘテロアリールである。制限のない例示的なヘテロアリール基として、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル（benzooxazonyl）、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル（phenothiazolyl）、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。一実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、およびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、およびイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およびオキサゾール−５−イル）およびイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−イル）から選択される。「ヘテロアリール」という用語はまた、可能なＮ−オキシドを含むことも意図する。例示的Ｎ−オキシドとしてピリジルＮ−オキシドなどが挙げられる。
【０１２４】
本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているヘテロアリール」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上で定義された通りであるヘテロアリールが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される、１〜４つの置換基、例えば１または２つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。
【０１２５】
一実施形態において場合によって置換されているヘテロアリールは１つの置換基を有する。一実施形態において場合によって置換されているは、場合によって置換されているピリジル、すなわち、２−、３−、または４−ピリジルである。任意の使用可能な炭素または窒素原子は置換することができる。別の実施形態では、場合によって置換されているヘテロアリールは場合によって置換されているインドールである。
【０１２６】
本発明の開示の目的で、「ヘテロシクロ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、３〜１４の環員を有する、１、２、または３つの環を含有する、飽和および部分的に不飽和の（例えば１または２つの二重結合を含有する）環状基を指す。３員のヘテロシクロは、１個までのヘテロ原子を含有することができ、４員のヘテロシクロは、２個までのヘテロ原子を含有することができ、５員のヘテロシクロは、４個までのヘテロ原子を含有することができ、６員のヘテロシクロは、４個までのヘテロ原子を含有することができ、７員のヘテロシクロは、５個までのヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、独立して、酸素、硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）、および／または窒素原子から選択され、四級化されていてもよい。「ヘテロシクロ」という用語は、環式ウレイド基、例えば２−イミダゾリジノンなどを含むことを意図する。一実施形態においてヘテロシクロ基は、１つの環および１または２個の酸素および／または窒素原子を含有する５または６員の環状基から選択される。ヘテロシクロは、炭素または窒素原子を介して残りの分子に場合によって連結することができる。非限定的な例示的ヘテロシクロ基として、２−イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびピロリジニルが挙げられる。
【０１２７】
本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているヘテロシクロ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りであるヘテロシクロが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルなどから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。置換は、任意の使用可能な炭素または窒素原子上で生じ得る。場合によって置換されているヘテロシクロは、アリール基に縮合することによって、上に記載のような場合によって置換されているアリールを提供することができる。非限定的な例示的、場合によって置換されているヘテロシクロ基として、
【０１２８】
【化３０】
2014500303.tif 000047
が挙げられる。
【０１２９】
本発明の開示の目的で、「アミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＨ２を指す。
【０１３０】
本発明の開示の目的で、「（アミノ）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、アミノ基で置換されている上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。非限定的な例示的アミノアルキル基として、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２などが挙げられる。
【０１３１】
本発明の開示の目的で、「ジアミノアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、２つのアミノ基で置換されている上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。
【０１３２】
本発明の開示の目的で、「アルキルアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＨＲ１３を指し、Ｒ１３は任意のアルキル基（「アルキル」は上で定義された通りである）である。
【０１３３】
本発明の開示の目的で、「ジアルキルアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂを指し、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、それぞれ独立して任意のアルキル基（「アルキル」は上で定義された通りである）である。
【０１３４】
本発明の開示の目的で、「ヒドロキシアルキルアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＨＲ１５を指し、Ｒ１５は任意のヒドロキシアルキル基（「ヒドロキシアルキル」は上で定義された通りである）である。
【０１３５】
本発明の開示の目的で、「アリールアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＲ１６ａＲ１６ｂ（式中、Ｒ１６ａは、任意の場合によって置換されているアリール基（「アリール」は上で定義された通りである）であり、Ｒ１６ｂは水素または任意のアルキル基（「アルキル」は上で定義された通りである）である）を指す。
【０１３６】
本発明の開示の目的で、「シクロアルキルアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ（式中、Ｒ１７ａは、任意の場合によって置換されているシクロアルキル基（「シクロアルキル」は上で定義された通りである）であり、Ｒ１７ｂは、水素または任意のアルキル基（「アルキル」は上で定義された通りである）である）を指す。
【０１３７】
本発明の開示の目的で、「ヘテロアリールアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＲ１８ａＲ１８ｂ（式中、Ｒ１８ａは、任意の場合によって置換されているヘテロアリール基（「ヘテロアリール」は上で定義された通りである）であり、Ｒ１８ｂは、水素または任意のアルキル基（「アルキル」は上で定義された通りである）である）を指す。
【０１３８】
本発明の開示の目的で、「ヘテロシクロアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ（式中、Ｒ１９ａは、任意の場合によって置換されているヘテロシクロ基（「ヘテロシクロ」は上で定義された通りである）であり、Ｒ１９ｂは、水素または任意のアルキル基（「アルキル」は上で定義された通りである）である）を指す。
【０１３９】
本発明の開示の目的で、「（アルキルアミノ）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、任意のアルキルアミノ基（「アルキルアミノ」は上で定義された通りである）で置換された任意のアルキル基（「アルキル」は上で定義された通りである）を指す。
【０１４０】
本発明の開示の目的で、「（ジアルキルアミノ）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、任意のジアルキルアミノ基（「ジアルキルアミノ」は上で定義された通りである）で置換された任意のアルキル基（「アルキル」は上で定義された通りである）を指す。
【０１４１】
本発明の開示の目的で、「（シアノ）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１つまたは複数のシアノ、例えば−ＣＮ基で置換されている任意のアルキル基（「アルキル」は上で定義された通りである）を指す。非限定的な例示的（シアノ）アルキル基として、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮが挙げられる。
【０１４２】
本発明の開示の目的で、「カルボキサミド」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０ａＲ２０ｂのラジカルを指し、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、それぞれ独立して水素、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアリール、または場合によって置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ２０ａおよびＲ２０ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロ基を形成する。一実施形態においてＲ２０ａおよびＲ２０ｂは、それぞれ独立して、水素または場合によって置換されているアルキルである。非限定的な例示的カルボキサミド基として、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、およびＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【０１４３】
本発明の開示の目的で、「（カルボキサミド）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、カルボキサミドで置換されている基上述のアルキル基のいずれかを指す。非限定的な例示的（カルボキサミド）アルキル基として、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｈ）ＣＨ３ＣＯＮＨ２、および−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３が挙げられる。
【０１４４】
本発明の開示の目的で、「スルホンアミド」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−ＳＯ２ＮＲ２１ａＲ２１ｂのラジカル（式中、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているアルキル、または場合によって置換されているアリールであるか、またはＲ２１ａおよびＲ２１ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロ基を形成する）を指す。非限定的な例示的スルホンアミド基として、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【０１４５】
本発明の開示の目的で、「アルキルカルボニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述の場合によって置換されているアルキル基のいずれかで置換されたカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な例示的アルキルカルボニル基は−ＣＯＣＨ３である。
【０１４６】
本発明の開示の目的で、「アリールカルボニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述の場合によって置換されているアリール基のいずれかで置換されたカルボニル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な例示的アリールカルボニル基は−ＣＯＰｈである。
【０１４７】
本発明の開示の目的で、「アルキルスルホニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述の場合によって置換されているアルキル基のうちのいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち−ＳＯ２を指す。非限定的な例示的アルキルスルホニル基は−ＳＯ２ＣＨ３である。
【０１４８】
本発明の開示の目的で、「アリールスルホニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述の場合によって置換されているアリール基のうちのいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち、−ＳＯ２を指す。非限定的な例示的アリールスルホニル基は−ＳＯ２Ｐｈである。
【０１４９】
本発明の開示の目的で、「メルカプトアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＳＨ基で置換された上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。
【０１５０】
本発明の開示の目的で、「カルボキシ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−ＣＯＯＨのラジカルを指す。
【０１５１】
本発明の開示の目的で、「カルボキシアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＣＯＯＨで置換されている上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。非限定的な例示的カルボキシアルキル基は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０１５２】
本発明の開示の目的で、「アラルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２、または３つの場合によって置換されているアリール基で置換されている上述のアルキル基のいずれかを指す。一実施形態においてアラルキル基は、１つの場合によって置換されているアリール基で置換されているＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的アラルキル基として、ベンジル、トリチルおよびフェネチルが挙げられる。
【０１５３】
本発明の開示の目的で、「ウレイド」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−ＮＲ２２ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ｂＲ２２ｃのラジカル（式中、Ｒ２２ａは水素、場合によって置換されているアルキル、または場合によって置換されているアリールであり、Ｒ２２ｂおよびＲ２２ｃは、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているアルキル、または場合によって置換されているアリールであるか、またはＲ２２ｂおよびＲ２２ｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員のヘテロシクロ基を形成する）を指す。非限定的な例示的ウレイド基として、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２およびＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３が挙げられる。
【０１５４】
本発明の開示の目的で、「グアニジノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−ＮＲ２３ａ−Ｃ（＝ＮＲ２４）−ＮＲ２３ｂＲ２３ｃのラジカル（式中、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、およびＲ２３ｃは、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているアルキル、または場合によって置換されているアリールであり、Ｒ２４は、水素、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボキサミド、またはスルホンアミドである）を指す。非限定的な例示的グアニジノ基として、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＣＮ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ３などが挙げられる。
【０１５５】
本発明の開示の目的で、「アジド」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−Ｎ３のラジカルを指す。
【０１５６】
本発明の開示の目的で、「（ヘテロシクロ）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２、または３つの場合によって置換されているヘテロシクロ基で置換されている上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。一実施形態において（ヘテロシクロ）アルキル基は、１つの場合によって置換されているヘテロシクロ基で置換されているＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的（ヘテロシクロ）アルキル基として、
【０１５７】
【化３１】
2014500303.tif 000048
が挙げられる。
【０１５８】
本発明の開示の目的で、「（ヘテロアリール）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２、または３つの場合によって置換されているヘテロアリール基で置換されている上述のアルキル基のいずれかを指す。一実施形態において（ヘテロアリール）アルキル基は、１つの場合によって置換されているヘテロアリール基で置換されているＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的（ヘテロアリール）アルキル基として、
【０１５９】
【化３２】
2014500303.tif 000049
が挙げられる。
【０１６０】
本発明の開示の目的で、「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、アミノ窒素に結合しているアルキルカルボニル基を指す。非限定的な例示的アルキルカルボニルアミノ基は−ＮＨＣＯＣＨ３である。
【０１６１】
本明細書中で開示されている本発明はまた、開示されている化合物のいずれかのプロドラッグを包含することが意図されている。本明細書で用いる場合、プロドラッグとは、活性物質の親薬物をインビボで放出する、任意の共有結合した担体であるとみなされる。一般的に、このようなプロドラッグは、式Ｉ−ＸＶＩのいずれかの化合物の官能基誘導体であり、必要とされる式Ｉ−ＸＶＩの化合物に、例えば代謝によってインビボで容易に変換可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に対する慣用的な手順は、例えば、Design of Prodrugs, H. Bundgaard ed., Elsevier (1985); “Drug and Enzyme Targeting, Part A,” K. Widder et al. eds., Vol. 112 in Methods in Enzymology, Academic Press (1985); Bundgaard, “Design and Application of Prodrugs,” Chapter 5 (pp. 113-191) in A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard eds., Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaard et al, Adv. Drug Delivery Revs. 8:1-38 (1992); Bundgaard et al, J. Pharmaceut. Sci. 77:285 (1988);およびKakeya et al, Chem.  Pharm. Bull. 32:692 (1984)において記載されている。プロドラッグの非限定的な例として、置換基としてヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルを有する、式Ｉ−ＸＶＩのいずれかの化合物のエステルまたはアミドが挙げられ、これらは、このような親化合物と、コハク酸無水物などの無水物とを反応させることによって調製することができる。
【０１６２】
本明細書中で開示されている本発明はまた、１つまたは複数の原子を、異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えることによって、同位体標識された（すなわち、放射標識された）開示化合物のいずれかを包含することを意図する。開示化合物へ組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど、好ましくは３Ｈ、１１Ｃ、および１４Ｃが挙げられる。本発明の同位体標識化合物は、当技術分野で公知の方法で調製することができる。
【０１６３】
本発明はまた、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識された式Ｉ−ＸＶＩのいずれかの化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を対象とし、さらにカルシウムチャネルに結合するこれらの能力に対する放射リガンドとしてのこのような任意の化合物の使用を対象とする。例えば、本発明の標識化合物の１つの使用は、特定の受容体結合の特徴づけである。本発明の標識化合物の別の使用は、構造−活性関係のための動物試験の代替である。例えば、受容体アッセイでは本発明の標識化合物の濃度を固定して、競合アッセイにおいては試験化合物の濃度を次第に上げて実施することができる。例えば式Ｉ−ＸＶＩのいずれかのトリチウム標識した化合物を、特定の化合物に、例えばトリチウムを用いた触媒による脱ハロゲン化により、トリチウムを導入することにより調製することができる。本方法は、適切な触媒の存在下、例えばＰｄ／Ｃの存在下で、基剤の存在下または非存在下で、適切にハロゲン置換された化合物の前駆体をトリチウムガスと反応させることを含んでもよい。トリチウム化した化合物を調製するための他の適切な方法は、Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)において見出すことができる。１４Ｃ標識した化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を利用することによって調製することができる。
【０１６４】
本明細書中に開示されているいくつかの化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有していてもよく、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じることができる。本発明は、すべてのこのような可能な形態、ならびにこれらのラセミのおよび分解した形態およびこれらの混合物の使用を包含することが意図されている。個々の鏡像異性体は、本発明の開示を考慮して当業者に公知の方法に従い分離することができる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、および特に指定のない限り、これらはＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。すべての互変異性体が本発明に包含されることも意図されている。
【０１６５】
本明細書で用いる場合、「立体異性体」という用語は、空間中のこれらの原子の配位のみが異なる、個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。これは、鏡像異性体および互いにミラーイメージではない、複数のキラル中心を有する化合物の異性体を含む（ジアステレオマー）。
【０１６６】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【０１６７】
「鏡像異性体」および「鏡像異性の」という用語は、そのミラーイメージを重ね合わせることができない、したがって光学活性があり、鏡像異性体が一方向に偏光面を回転させ、そのミラーイメージ化合物が反対方向に偏光面を回転させている分子を指す。
【０１６８】
「ラセミ」という用語は、鏡像異性体の等量の混合物であり、この混合物が光学不活性であるものを指す。
【０１６９】
「分割」という用語は、分子の２つの鏡像異性体の形態のうちの一方の分離または濃縮または減少を指す。
【０１７０】
「ａ」および「ａｎ」などの用語は、１つまたは複数を指す。
【０１７１】
「治療する」または「治療」という用語は、早期療法および姑息療法を含め、回復または治癒の目的のために、対象に本発明の化合物を投与することを包含することを意図する。
【０１７２】
「約」という用語は、測定量に関連して本明細書で用いる場合、測定を行い、測定の目的と測定機器の精密さのレベルが釣り合うよう配慮する当業者により予想されるような測定量の正常な変動を指す。
【０１７３】
本明細書中に開示されている本発明はまた、開示化合物のすべての無毒性の、薬学的に許容されるその塩を含む、開示化合物の塩の使用を包含する。薬学的に許容される付加塩の例として、無機酸および有機酸の付加塩ならびに塩基性の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩として、これらに限定されないが、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ν，Ν’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など；有機酸塩、例えば、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など；スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；ならびにアミノ酸塩、例えばアルギニン酸塩、例えば、アスパラギネート（asparginate）、グルタミン酸塩などが挙げられる。
【０１７４】
酸付加塩は、特定の本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される無毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの溶液と混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される無毒性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの溶液と混合することによって形成することができる。
【０１７５】
本明細書中に開示されている本発明はまた、開示化合物のいずれかの溶媒和物を包含することが意図される。溶媒和物は一般的に、化合物の生理学的活性または毒性を有意に変化させず、よって薬理学的同等物として機能し得る。本明細書で用いる場合「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、溶媒分子、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物などとの組合せ、物理的結合および／または溶媒和であり、溶媒分子と本発明の化合物の比は、それぞれ２：１、１：１または１：２である。この物理的結合は、異なる程度のイオン結合および水素結合を含めた共有結合を含む。特定の場合、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子へと組み込まれた場合などに単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。式Ｉ−ＸＶＩのいずれかの化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどとの溶媒和形態として存在することができ、本発明は、式Ｉ−ＸＶＩのいずれかの化合物の溶媒和した形態と溶媒和していない形態の両方を含むことが意図される。溶媒和物の１つの種類が水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である、ある特定のサブグループの溶媒和物に関する。溶媒和物は、一般的に薬理学的同等物として機能することができる。溶媒和物の調製物は、当技術分野で公知である。例えば、フルコナゾールと、酢酸エチルおよび水との溶媒和物の調製物について記載している、M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci, 93(3):601-611 (2004)を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製物が、E.C. van Tonder et al, AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004)およびA.L. Bingham et al, Chem. Commun.: 603-604 (2001)に記載されている。一般的、非限定的な溶媒和物の調製方法は、式Ｉ−ＸＶＩのいずれかの化合物を、所望の溶媒（有機、水、またはその混合物）中で、２０℃〜約２５℃より上の温度で溶解し、次いでこの溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、公知の方法、例えば濾過により結晶を単離することを含む。分析技術、例えば赤外分光学などを使用することによって、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。
【０１７６】
式Ｉ−ＸＶＩの化合物は、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断剤であるため、ナトリウムイオン流入で媒介されるいくつかの疾患および状態は、これら化合物を採用することによって治療することができる。したがって本発明は一般的に、前記障害に罹患した動物、または罹患するリスクが高い動物において、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための方法であって、この動物に、定義された式Ｉ−ＸＶＩのいずれかで表される化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を対象とする。
【０１７７】
本発明は、それを必要とする動物においてナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、この動物に、定義された式Ｉ−ＸＶＩのいずれかで表される少なくとも１個の化合物のモジュレート有効量、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法をさらに対象とする。
【０１７８】
より具体的には、本発明は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛）、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、片頭痛、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、もしくは心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、疼痛を治療する方法を提供する。別の実施形態において、疼痛の種類は慢性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は神経障害性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は術後痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は炎症性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は外科的疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は急性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の治療（例えば、慢性疼痛、例えば神経障害性疼痛、術後痛もしくは炎症性疼痛、急性疼痛または外科的疼痛など）の治療は早期である。別の実施形態において、疼痛の治療は緩和的である。いずれの場合も、このような治療の方法は、前記治療を成就するのに治療上効果的な本発明の化合物の量を、このような治療を必要とする動物に投与することを必要とする。一実施形態において、このような化合物の量は、インビボでナトリウムチャネルを遮断するのに効果的な量である。
【０１７９】
慢性疼痛として、これらに限らないが、炎症性疼痛、術後痛、癌性疼痛、転移性癌に伴う変形性関節炎疼痛、三叉神経痛、急性のヘルペス性神経およびヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、カウザルギー、腕神経叢裂離、後頭部神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、火傷痛、および他の形態の神経痛、神経障害性、および特発性疼痛症候群が挙げられる。
【０１８０】
慢性の体性痛は一般的に、組織傷害、例えば神経絞扼、外科手術、がんまたは関節炎などに対する炎症反応から生じる（Brower, Nature Biotechnology 2000; 18: 387-391）。
【０１８１】
炎症過程は、組織傷害または外来性物質の存在に応答して活性化された複雑な一連の生化学的および細胞の事象である（Levine, Inflammatory Pain, In: Textbook of Pain, Wall and Melzack eds., 3rd ed., 1994）。炎症は、多くの場合傷害された組織の部位、または外来性物質において生じ、組織修復および治癒の過程の起因となる。炎症の基本的徴候として、紅斑（赤み）、熱、水腫（腫れ）、疼痛および機能喪失（同書中に記載）が挙げられる。炎症性疼痛を有する大多数の患者は、絶えず痛みを経験するわけではなく、むしろ炎症性部位が移動または接触した場合に痛みの増強を経験する。炎症性疼痛として、これらに限らないが、変形性関節炎および関節リウマチに伴うものが挙げられる。
【０１８２】
慢性神経障害性疼痛は、原因が不明確な外来性疾患状態である。慢性の神経障害性疼痛では、疼痛は、複数の機序により媒介される可能性がある。この種類の疼痛は、末梢神経組織または中枢神経組織の傷害から一般的に生じる。症候群として、脊椎損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻影疼痛、カウザルギー、および反射性交感神経性ジストロフィーに伴う疼痛ならびに腰痛が挙げられる。慢性疼痛は、患者が自発痛、継続的な表面の灼けつく痛みおよび／または深部痛の痛みとして記載することができる異常な痛覚を患うという点において、急性疼痛と異なる。疼痛は、熱痛覚過敏、冷痛覚過敏、および機械的痛覚過敏または熱アロジニア、冷アロジニア、または機械的アロジニアにより誘起し得る。
【０１８３】
神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の傷害または感染に起因し得る。これには、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、真性糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、四肢切断、および脈管炎などからの疼痛が含まれるが、これらに限らない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン欠乏症からの神経損傷にも起因する。脳卒中（脊髄または脳）および脊椎損傷もまた、神経障害性疼痛を誘発する可能性がある。がん関連の神経障害性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍増殖の圧迫から生じる。さらに、化学療法および放射線治療を含めたがん治療もまた、神経損傷を引き起こす可能性がある。神経障害性疼痛には、これらに限らないが、神経損傷、例えば糖尿病患者が患う疼痛などに起因する。
【０１８４】
本発明はまた、前記障害に罹患した動物のナトリウムチャネルの遮断に応答した障害（例えば上に列挙した障害のいずれか）を治療するための薬剤の製造における、定義された式Ｉ−ＸＶＩのいずれかで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用を対象とする。
【０１８５】
本発明はまた、薬剤、特にそれを必要とする動物において、ナトリウムチャネルをモジュレートするための薬剤の製造における、定義された式Ｉ−ＸＶＩで表される化合物のいずれか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用を対象とする。
【０１８６】
化合物の一般的合成
本発明の化合物は、本開示を考慮して、当業者に公知の方法を用いて調製する。例えば、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１ａは−ＳＯ２Ｒ６または−ＣＯＲ７であり、Ｒ１ｂは水素である）は、一般的スキーム１に従い調製することができる。
【０１８７】
【化３３】
2014500303.tif 000050
式ＩＶの化合物は、一般的スキーム２に従い調製することができる。式ＩＶのＲ９ａが水素の場合、この化合物は、例えば、Ｒ１０ＣＯＣｌとさらに反応させることによって、追加の本発明の化合物を得ることができる。
【０１８８】
【化３４】
2014500303.tif 000051
式ＶＩＩＩの化合物は、一般的スキーム３に従い調製することができる。
【０１８９】
【化３５】
2014500303.tif 000052
【０１９０】
化合物の試験
本発明の代表的な化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤活性について、ナトリウム動員および／または電気生理学的アッセイで評価する。本発明の一態様は、本明細書に記載されている化合物のナトリウムチャネル遮断剤としての使用に基づく。本特性に基づき、本発明の化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する状態または障害、例えば、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的てんかん、乳児期における重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供するのに有用であるとみなされている。本発明の化合物はまた、例えば急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛、および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛などの疼痛を治療するのに効果的であることが予想される。
【０１９１】
より具体的に、本発明は、ナトリウムチャネル遮断剤である式Ｉ−ＸＶＩの化合物を対象とする。本発明によると、これら化合物は、ナトリウム動員および／または電気生理学的アッセイにおいて、Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３、Ｎａｖ１．４、Ｎａｖ１．５、Ｎａｖ１．６、Ｎａｖ１．７、Ｎａｖ１．８および／またはＮａｖ１．９に対して、ＩＣ５０が約１００μΜ以下、約５０μΜ以下、約１０μΜ以下、約５μΜ以下、または約１μΜ以下であることを示す、有用なナトリウムチャネル遮断特性を有する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７に対するＩＣ５０が１００μΜ以下、例えば、約５０μΜ以下、約１０μΜ以下、約５μΜ以下、約１μΜ以下、約０．５μΜ以下、または約０．１μΜ以下であることを示している。本発明の化合物は、当技術分野で周知の方法を用いて、ならびに以下の蛍光画像および電気生理学的インビトロアッセイおよび／またはインビボアッセイにより、これらのＮａ＋チャネル遮断活性について試験することができる。
【０１９２】
一実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物におけるＣＮＳ血液脳障壁全域にわたり、実質的にゼロの浸透を実証している。このような化合物は、これらのＰＮＳとＣＮＳとを対比した組織選択性を指定する手段として、「末梢に限定された」と呼ばれる。
【０１９３】
一実施形態では、末梢に限定された本発明の化合物のＰＮＳ：ＣＮＳ濃度比率は、約５：１、約１０：１、約２０：１、約３０：１；約５０：１；約１００：１、約２５０：１、約５００：１、約１０００：１、約５，０００：１、約１０，０００：１以上である。本発明の化合物は、当技術分野で公知のインビトロのおよびインビボの方法を使用して、中枢神経系へ侵入するこれらの能力について試験することができる。
【０１９４】
インビトロアッセイプロトコル
ＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイ
組換え型Ｎａｖ１．７細胞株：ヒトＮａｖ１．７（受託番号ＮＭ＿００２９７７）のアルファサブユニット（Ｎａｖ１．７、ＳＣＮ９ａ、ＰＮ１、ＮＥ）をコード化しているｃＤＮＡを発現する組換え型細胞株においてインビトロアッセイを実施した。細胞株は、Ｙａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの研究者（Cummins et al, J. Neurosci. 18(23): 9607-9619 (1998)）により提供された。Ｎａｖ１．７発現クローンの優性選択のため、発現プラスミドは、ネオマイシン耐性遺伝子を同時発現していた。細胞株は、ＣＭＶの主要な後期プロモーターの影響下で、ヒト胎児の腎臓細胞株、ＨＥＫ２９３を作り、限定希釈クローニングおよびネオマイシン類似体、Ｇ４１８を用いた抗生剤の選択を用いて、安定したクローンを選択した。組換え型ベータおよびガンマサブユニットは、この細胞株に導入しなかった。他の種属からクローン化した組換え型のＮａｖ１．７を発現するさらなる細胞株もまた、単独で、または様々なベータサブユニット、ガンマサブユニットもしくはシャペロンと組み合わせて使用することができる。
【０１９５】
天然Ｎａｖ１．７を発現する非組換え型細胞株：代わりに、インビトロアッセイは、天然の、非組換え型のＮａｖ１．７、例えば、ＮＤ７マウスニューロブラストーマＸラット後根神経節（ＤＲＧ）ハイブリッド細胞株ＮＤ７／２３、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手可能（Ｃａｔ．Ｎｏ．９２０９０９０３、Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ、Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）などを発現する細胞株において実施することができる。アッセイはまた、様々な種属からの天然の、非組換え型Ｎａｖ１．７を発現する他の細胞株において、または新鮮なまたは保存された感覚神経、例えば様々な種属から単離した後根神経節（ＤＲＧ）細胞などの培養物においても実施することができる。他の電位依存性ナトリウムチャネルの第一次スクリーニングまたはカウンタースクリーニングもまた実施することができ、細胞株は、当技術分野で公知の方法を用いて作ることができ、協力者または商業的組織から購入することができ、これらは、組換え型または天然のチャネルのいずれかを発現させることができる。第一次カウンタースクリーニングは、ＨＥＫ２９３宿主細胞において発現した、中枢神経のナトリウムチャネルの１つ、Ｎａｖ１．２（ｒＢＩＩａ）である（Ilyin et al, Br. J. Pharmacol. 144:801-812 (2005)）。これらカウンタースクリーニングに対する薬理学的プロファイリングを、以下に記述されている、第一次または代替のＮａｖ１．７アッセイと同様の条件下で行う。
【０１９６】
細胞メインテナンス：特に明示されていない限り、細胞培養試薬は、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  ｏｆ  Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＶＡから購入した。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２〜４ｍＭのＬ−グルタミン、および５００ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含有するＤｕｌｂｅｃｃｏの最小必須培地からなる成長培地の中で、組換え型Ｎａｖ１．７／ＨＥＫ２９３細胞を規定通りに培養した。天然の、非組換え型細胞株に対しては、選択的抗生剤を省略した。必要な場合には、さらなる培地配合物を適用することができる。
【０１９７】
アッセイ緩衝液：１Ｌボトルの新鮮な、無菌のｄＨ２Ｏ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＶＡ）から１２０ｍＬを取り出し、Ｃａ＋＋またはＭｇ＋＋を含有しない、１００ｍＬの１０Ｘ  ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ、ＮＹ）を添加し、続いて２０ｍＬの１．０Ｍ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＢＰ２９９−１００）を添加することによって、アッセイ緩衝剤を配合した。最終の緩衝液は、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３、１．２６１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．４９３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．４０７ｍＭ  Ｍｇ（ＳＯ）４、５．３３ｍＭ  ＫＣｌ、０．４４１ｍＭ  ＫＨ２Ｐ０４、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、０．３３６ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４および０．５５６ｍＭ  Ｄ−ブドウ糖からなり（Hanksetal, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 71: 196 (1949)）、シンプルな配合は通常、アッセイ全体（すなわち、すべての洗浄および添加のステップ）を通して塩基性の緩衝液であった。
【０１９８】
第一次蛍光アッセイのためのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ  ＡＭ  Ｎａ＋染料：第一次蛍光アッセイに使用する蛍光標識は、細胞透過バージョンのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）であり、これは蛍光範囲の光を放出する染料である（Harootunian et al, J. Biol. Chem. 264 (32):19458-19467 (1989)）。この発光の強度は（波長範囲ではない）、染料がＮａ＋イオンに曝露された場合増加し、これは部分的選択性をもって結合させることができる。蛍光アッセイ直前に、Ｎａｖ１．７または他のナトリウムチャネルを発現する細胞に、ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ染料を充填し、次いで、アゴニストによる刺激作用後、Ｎａ＋イオンが細胞外の体液から活性化されたナトリウムチャネルポアを介して細胞形質へと流動するにつれて、Ｎａ＋イオンの動員が検出された。染料は、凍結乾燥された粉末として暗所で保存し、次いで細胞添加手順の直前に、製造者指示書に従いアリコットを溶解し、ＤＭＳＯ中保存濃度１０ｍＭにした。次いでこれをアッセイ緩衝液で、４×濃縮した標準溶液に希釈することで、細胞添加緩衝液内の染料の最終濃度が５μΜとなった。
【０１９９】
代替の蛍光アッセイのための膜電位染料：代替の蛍光アッセイにおいて使用することができる蛍光標識は、青色バージョンの膜電位染料（ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であり、これは、膜電位の変化に続く分子の変化を検出する染料である。アゴニスト刺激が膜電位の変化を挑発すると、蛍光の増加が予想される。Ｎａｖ１．７または他のナトリウムチャネルに発現する細胞は、蛍光アッセイの３０〜６０分前に膜電位染料と共にインキュベートする。アッセイのＫＣｌ前刺激バージョンの場合には、アッセイ直前に染料およびすべての他の成分を洗浄し、次いで染料を置き換える。ＫＣｌ前刺激のないバージョンでは、染料は細胞上に残し、洗浄も、置き換えも行わない。染料は、凍結乾燥された粉末として暗所で保存し、次いでアリコットをアッセイ緩衝液内に溶解することによって、数週間使用することができる２０×濃縮した保存液を形成する。
【０２００】
アゴニスト：蛍光アッセイでは、２つのアゴニストすなわち、１）ベラトリジン；および２）イエロースコーピオン、レイウルスクインクエストリアタスヘブラエウス（Leiurus quinquestriatus hebraeus）の毒を組み合わせて使用した。ベラトリジンは、不活化を阻害することによりチャネル開口の捕獲を促進するアルカロイド小分子であり、サソリ毒は、異なるサブセットの電位依存性ナトリウムチャネルに対して選択的なペプチド毒素を含む天然調製物である。これらサソリ毒は、これらの同族の標的チャネルの速い不活化を阻害する。アゴニストの保存液を、ＤＭＳＯ中４０ｍＭ（ベラトリジン）およびｄＨ２Ｏ中１ｍｇ／ｍＬ（サソリ毒）となるように調製し、次いで希釈して、アッセイ緩衝液中に４×または２×保存液（特定のアッセイに応じて）を作り、最終濃度を１００μΜ（ベラトリジン）および１０μｇ／ｍＬ（サソリ毒）とした。両方のアゴニストは、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから購入した。
【０２０１】
試験化合物：試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解して、１０ｍＭ保存液を生成した。保存液は、１０点を有する１：３段階希釈ステップで、ＤＭＳＯを用いてさらに希釈した（１０，０００μΜ、３，３３３μΜ、１，１１１μΜ、３７０μΜ、１２３μΜ、４１μΜ、１４μΜ、４．６μΜ、１．５μΜおよび０．５μΜ）。保存液は、アッセイ緩衝液（１：１２５）中で、４×保存段階希釈とし、０．８％のＤＭＳＯ濃度（アッセイにおいて、最終［ＤＭＳＯ］、化合物成分＝０．２％から）でさらに希釈することによって、アッセイ中の化合物の最終濃度を、２０μΜ、６．７μΜ、２．２μΜ、０．７４μΜ、０．２５μΜおよび０．０８μΜ、０．０３μΜ、０．０１μΜ、０．００３μΜおよび０．００１μΜとした。ある特定の試験製品が特に強力に見えた場合、濃度曲線を調整することによって、例えば、１０分の１に濃度を下げることによって、より関連する濃度範囲における用量反応を実施した。化合物希釈液は、染料添加ステップおよび前刺激ステップ中に添加し、次いで蛍光アッセイ中に、動力学的読取りの早い時期に再び添加した。化合物希釈液を、９６−ウェルプレートの中央の８０ウェルにわたり二重の列に添加し、その一方で完全に刺激され、完全に阻害された対照（正および負）は、アッセイプレートの左側および右側の上部４サイドのウェルおよび底部４サイドのウェルにそれぞれ置いた。
【０２０２】
データ解析：データは、当業者に公知の方法に従い、またはＧｒａｐｈＰａｄ（登録商標）Ｐｒｉｓｍ４．０プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡから入手可能）を用いて解析することによって、試験製品に対するＩＣ５０値を求めた。少なくとも１つの標準対照化合物を各実験中に評価した。
【０２０３】
ＫＣｌおよび試験製品をプレインキュベートした、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム染料アッセイ：組換え型または非組換え型の、天然の、Ｎａｖ１．７アルファサブユニットを発現する組換え型のＨＥＫ２９３細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの黒い、底部が透明な、ＰＤＬ−コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製した。アッセイは、所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、３８４−ウェルまたは１，５３６−ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでこのプレートを、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩、アッセイに備えて成長培地内でインキュベートした。他の電位依存性ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングについては、手順は極めて似ていたが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、特定の細胞株またはアイソフォームに応じて微調整することができる。
【０２０４】
その翌日、アッセイ開始の際、細胞から培地を払い落とし、５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液（１×Ｈａｎｋ平衡塩類溶液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない）、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄し、次いで、細胞の全集団におけるチャネルの極性再形成および同期化のため、試験製品、ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ  ＡＭナトリウム染料（細胞添加用）およびＫＣｌと共にプレインキュベートした。この染料添加および前刺激ステップのため、洗浄ステップの直後に以下の通り成分を添加した：１）最初に、化合物の希釈物および対照を、５０μＬ／ウェルで、アッセイ緩衝液中に４×濃縮物として添加した；２）ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ  ＡＭ染料を、保存液からアッセイ緩衝液（４×濃縮物）中２０μΜに希釈し、５０μＬ／ウェルでプレートに添加した；３）最後に、２Ｍ保存液をアッセイ緩衝液に希釈することによって１８０ｍＭ  ＫＣｌ（２×）の溶液を調製し、溶液を１００μＬ／ウェルで細胞に添加した。細胞はこれらの蛍光を測定する前に、暗所で、２５℃で３０分間インキュベートした。
【０２０５】
次いで、染料を充填した細胞を含有するプレートを払い落とすことによって、プレインキュベーション成分を取り出し、１００μＬ／ウェルアッセイ緩衝液で一度洗浄した。１００μＬ／ウェルアリコットのアッセイ緩衝液をプレートに添加し直し、リアルタイムアッセイを開始した。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて細胞の蛍光を測定した。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝４７０〜４９５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかけた（発光波長＝５１５〜５７５ｎＭ）。この細胞ベースの、中程度から高いスループットのアッセイへの、化合物およびチャネルアクチベーターの添加を蛍光プレートリーダーで実施し、結果（相対蛍光単位で表示）を、１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存した。一般的に、１５秒のベースラインが存在し、１．５秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０秒ベースラインを実行し、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後にアゴニスト溶液（ベラトリジンおよびサソリ毒を含有）を添加した。Ｎａ＋イオンのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ染料の結合から生じる蛍光の振幅の増加を、その後約１８０秒間記録した。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、またはアゴニストの全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。
【０２０６】
このアッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは２つのウェルだけにしか標準量（例えば、１０μΜ）で存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧−ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験する。
【０２０７】
ＫＣｌおよび試験製品プレインキュベーションを用いた、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）膜電位アッセイ：組換え型または非組換え型の、天然のＮａｖ１．７アルファサブユニットを発現する組換え型ＨＥＫ２９３細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの、黒い、底部が透明な、ＰＤＬ−コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製する。アッセイは、所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、３８４−ウェルまたは１，５３６−ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでプレートは、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩、アッセイに備えて成長培地内でインキュベートする（例えば、Benjamin et. al, J. Biomol. Screen 10(4): 365-373 (2005)を参照）。他の電位依存性ナトリウムチャネルのスクリーニングおよびカウンタースクリーニングについては、アッセイプロトコルは似ているが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、試験対象の特定の細胞株またはナトリウムチャネルアイソフォームに応じて微調整することができる。
【０２０８】
その翌日、アッセイ開始の際、細胞から培地を払い落とし５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液（１×Ｈａｎｋ平衡塩類溶液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない）、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄し、次いで細胞の全集団におけるチャネルの極性再形成および同期化のため、試験製品、膜電位染料（細胞添加用）、およびＫＣｌと共にプレインキュベートする。この染料添加および前刺激ステップのため、洗浄ステップの直後に以下の通り成分を添加する：１）最初に、化合物の希釈物および対照を、５０μＬ／ウェルで、アッセイ緩衝液中に４×濃縮物として添加する；２）膜電位染料を、保存液から、アッセイ緩衝液（４×濃縮物）中で希釈し、５０μＬ／ウェルでプレートに添加する；３）最後に、２Ｍ保存液をアッセイ緩衝液に希釈することによって、１８０ｍＭ  ＫＣｌ（２×）の溶液を調製し、溶液を１００μＬ／ウェルで細胞に添加する。細胞は、これらの蛍光を測定する前に、暗所で、３７℃で３０〜６０分間インキュベートする。
【０２０９】
次いで、染料を充填した細胞を含有するプレートを払い落とすことによって、プレインキュベーション成分を取り出し、５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液で一度洗浄する。５０μＬ／ウェルアリコットの膜電位染料をプレートに添加し直し、リアルタイムアッセイを開始する。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、細胞の蛍光を測定する。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝５１０〜５４５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかける（発光波長＝５６５〜６２５ｎＭ）。次いで、この中への化合物の添加（最初に）、およびチャネルアクチベーターの添加（後で）を蛍光プレートリーダー上で実施し、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表した結果を、１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存する。一般的に、１５秒のベースラインが存在し、１．５秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０秒ベースラインを実行し、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後に、アゴニスト溶液（ベラトリジンおよびサソリ毒を含有）を添加する。膜電位変化の検出から生じる、蛍光の振幅の増加は、その後約１２０秒間記録される。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、または全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。
【０２１０】
このアッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは２つのウェルだけにしか標準量（例えば、１０μΜ）で存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧−ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験する。
【０２１１】
ＫＣｌおよび試験製品プレインキュベーションなしでの、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム染料アッセイ：組換え型または非組換え型の、天然の、Ｎａｖ１．７アルファサブユニットを発現する組換え型ＨＥＫ２９３細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの黒い、底部が透明な、ＰＤＬ−コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製する。アッセイは所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、３８４−ウェルまたは１，５３６−ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでプレートは、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩、アッセイに備えて、成長培地でインキュベートする。他の電位依存性ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングについては、手順は極めて似ているが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、特定の細胞株またはアイソフォームに応じて微調整することができる。
【０２１２】
その翌日、アッセイ開始の際、細胞を培地から払い落とし、５０μＬ／ウェルのアッセイ緩衝液（１×Ｈａｎｋ平衡塩類溶液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない）、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄する。次いで、アッセイ緩衝液中の新鮮に希釈された保存試料（この時点で４×濃度）から、９６−ウェルプレート（５０μＬ／ウェル）の各ウェルに、膜電位染料を添加する。これらの蛍光を測定する前に、３７℃で、暗所で３０〜６０分間、細胞をインキュベートする。
【０２１３】
次いで、この標準膜電位アッセイにおいて、染料溶液を吸引せずに、細胞のいかなる追加の洗浄なしに、染料を充填した細胞を含有する９６−ウェルプレートをプレートリーダーに直接充填する。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、細胞の蛍光を測定する。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝５１０〜５４５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかける（発光波長＝５６５〜６２５ｎＭ）。この動力学的アッセイにおいて、化合物の添加（最初に、４×保存プレートからの５０μＬ／ウェル）、次いでチャネルアクチベーターの添加（後に、２Ｘ保存液からの１００μＬ／ウェル）を蛍光プレートリーダー上で実施し、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表した結果を１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存する。一般的に、１５秒のベースラインが存在し、１．５秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０秒のベースラインを行い、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後に、アゴニスト溶液（ベラトリジンおよびサソリ毒を含有）を添加する。膜電位変化の検出により生じた、蛍光の振幅の増加を、その後約１２０秒間記録する。結果は相対蛍光単位で（ＲＦＵ）表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、または全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。
【０２１４】
アッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは２つのウェルだけにしか標準量（例えば１０μΜ）で存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧−ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験する。
【０２１５】
電気生理アッセイ
細胞：ＨＥＫ−２９３細胞を発現するｈＮａｖ１．７を標準ＤＭＥＭ培養培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．、Ｈｅｍｄｏｎ、ＶＡ）内の、ポリ−Ｄ−リジンでプレコートした３５ｍｍペトリ皿上にプレーティングし、５％ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃でインキュベートした。プレーティング後に培養細胞を約１２〜４８時間使用した。
【０２１６】
電気生理：実験の当日、新鮮な記録培地をペトリ皿に持続的に潅流させる潅流システムを備えた、反転した顕微鏡のステージ上に３５ｍｍシャーレを置いた。重力駆動型表面潅流システムを使用して、評価中の細胞に試験溶液を直接適用した。このシステムは、電動式の水平なトランスレーターに接続されている一連のガラスピペットからなる。シューターの出口は、目的の細胞から約１００μｍの所に位置した。
【０２１７】
Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ  ＣＡ）、１３２２Ａ  Ａ／Ｄ変換器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）およびｐＣｌａｍｐソフトウエア（ｖ．８；Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いた全細胞パッチクランプ構成を用いて全細胞の流れを記録し、これをパーソナルコンピュータに保存した。Ｇｉｇａｓｅａｌｓを形成し、全細胞の構成を電圧固定モードで確立し、ｈＮａｖ１．７で生じた膜電流をギャップフリーモードで記録した。ピペット溶液を充填した場合、ボロシリケートガラスピペットは、１．５〜２．０ΜΩの間の抵抗値を有し、直列抵抗（＜５ΜΩ）は７５〜８０％補正した。シグナルを５０ｋＨｚでサンプリングし、３ｋＨｚでローパスフィルターにかけた。
【０２１８】
電圧プロトコル：電圧固定モードで全細胞構成を確立後、２つの電圧プロトコルを作動することによって、１）試験電位、２）保持電位、および３）各細胞に対する条件付け電位を確立する。
【０２１９】
電圧固定モードで全細胞構成を確立後、標準的Ｉ−Ｖプロトコルを作動することによって、最大電流（Ｉｍａｘ）が誘発される電位を求めた。この電位を試験電位（Ｖｔ）とした。１００％のチャネルが、不活性化状態にある条件付け電位を求めるために、１０ｍＶステップで増加する、一連の１５の、長さ１００ｍｓの脱分極プレパルス、これに直ちに続く５ｍｓの試験パルス、ＶｔからＶｍａｘを用いて、標準的定常状態の不活性化（ＳＳＩＮ）プロトコルを作動させた。このプロトコルにより、すべてのチャネルが静止状態である保持電位も求めることができた。
【０２２０】
不活性化からの回復の有意な遅延を引き起こす化合物に対して、以下のプロトコルを用いて、チャネル（Ｋｉ）の不活性化状態に対して、親和性の推定値を生成した。負の、残留する不活性化のない保持電位から、細胞を条件付け電圧に２〜５秒脱分極し、１０〜２０ｍｓの間負の保持電位に戻すことによって、速い不活性化を緩和し、次いで試験電位に約１５ｍｓの間脱分極した。この電圧プロトコルを１０〜１５秒ごとに繰り返し、最初に試験化合物の不在下で、次いで試験化合物の存在下でベースラインを確立した。
【０２２１】
安定したベースラインが確立した後、この試験化合物を適用し、試験パルスで誘発された電流の遮断を評価した。ある場合には、複数の累積濃度を適用することによって、この電流の４０〜６０％を遮断した濃度を特定した。定常状態の遮断を一度観察したら、対照溶液で表面かん流することによって、化合物のウォッシュアウトを試みた。Ｋｉの推定値を以下の通り計算した：
Ｋｉ＝［薬物］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝、    式１
［薬物］は、薬物濃度であり、
ＦＲ＝Ｉ（投薬後）／Ｉ（対照）、    式２
Ｉは、ピーク電流振幅である。複数の濃度を使用した場合、Ｋｉは、対応する薬物濃度に対してプロットしたＦＲへ、ロジスティック方程式を適合することによって求めた。
【０２２２】
別法では、ｈＮａｖ１．７の電流を検査するための電圧固定プロトコルは以下の通りであった。最初に、一連の５ミリ秒長の正方形の形状の試験パルス（＋１０ｍＶのステップで、膜電圧範囲−９０ｍＶ〜＋６０ｍＶにわたり、０．５Ｈｚの刺激速度で増加）により、細胞に保持電圧（Ｖｈ）−１２０ｍＶのパルスを送ることにより、標準的電流電圧の関係を試験した。この手順により、最大電流を引き出す電圧（Ｖｍａｘ）を求める。第２に、Ｖｈを−１２０ｍＶに再設定し、標準的二重パルスプロトコルで定常状態の不活化（ＳＳＩＮ）曲線を出した。１００ｍｓ脱分極先行パルスを、＋１０ｍＶのステップ（電圧範囲は−９０ｍＶ〜０ｍＶ）で増加させ、これに続いてすぐに、刺激速度０．２Ｈｚで、５ｍｓ長の試験パルスを−１０ｍＶにした。この手順で、完全な不活化の電圧（Ｖｆｕｌｌ）を求める。第３に、細胞は、以下のプロトコルで、最初に試験化合物の非存在下、次いでその存在下で、反復して刺激した。プロトコルは、保持電位−１２０ｍＶから、Ｖｆｕｌｌ値に４．５秒の間細胞を脱分極させること、次いで細胞を保持電位に１０ｍｓの間再分極化させ、それから試験パルスをＶｍａｘまで５ｍｓの間加えることからなった。化合物の非存在下および存在下で、試験パルスにより誘発された電流振幅を比較することによって、試験化合物により生じた阻害の量を求めた。
【０２２３】
さらなる代替法において、ｈＮａｖ１．７電流を検査するための電圧固定プロトコルは以下の通りであった。電圧固定モードでの全細胞構成を確立後、２つの電圧プロトコルを作動して、以下を確立した：１）保持電位；および２）各細胞に対する試験電位。
【０２２４】
静止遮断：大多数のチャネルが安静時状態にある膜電位を求めるために、１００ｍｓプレパルス×１０ｍＶ脱分極ステップを用いて、標準的定常状態の不活化（ＳＳＩＮ）プロトコルを作動させた。安静時の遮断（Ｖｈ１）を試験するための保持電位は、不活化プロトコルを用いて不活化が観察された第１の電位よりさらに２０ｍＶ過分極させた。
【０２２５】
この保持電位から、標準的Ｉ−Ｖプロトコルを作動させることによって、最大電流（Ｉｍａｘ）が誘発される電位を求めた。この電位を試験電位（Ｖｔ）とした。
【０２２６】
化合物の試験プロトコルは、１０〜１５秒ごとに反復する、Ｖｈ１（ＳＳＩＮから求めた）からＶｔ（Ｉ−Ｖプロトコルから求めた）への一連の１０ｍｓの分極であった。安定したベースラインが確立した後、高濃度の試験化合物（約５０％遮断を可能とする、またはこれを提供する最高濃度溶解性）を加え、電流の遮断を評価した。定常状態の遮断を一度観察すると、対照溶液で表面かん流することによって化合物のウォッシュアウトを試みた。分別応答を以下の通り計算した：
Ｋｒ＝［薬物］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝、    式３
［薬物］は、薬物濃度であり、
ＦＲ＝Ｉ（投薬後）／Ｉ（対照）、    式２
Ｉは、ピーク電流振幅であり、静止遮断の解離定数Ｋｒを予測するのに使用した。
【０２２７】
不活化チャネルの遮断：不活化チャネルの遮断を評価するため、上記と同じＶｔにパルス化した際に２０〜５０％の電流振幅が減少するように保持電位を脱分極した。この分極の規模は、初期の電流振幅およびゆっくりとした不活化による電流損失速度に依存する。これを第２の保持電位とした（Ｖｈ２）。電流の減少を記録することによって、この電位での使用可能なチャネルの割合を求めた（ｈ）。
ｈ＝Ｉ＠Ｖｈ２／Ｉｍａｘ．    式４
【０２２８】
この膜電圧で、ある割合のチャネルは、不活性化状態であり、したがって遮断剤による阻害は、静止と不活化チャネルの両方との相互作用を含む。
【０２２９】
不活化チャネル上での試験化合物の有効性を求めるため、１０〜１５秒ごとに、Ｖｈ２からＶｔへの１０ｍｓ電圧ステップにより、一連の電流を誘発した。安定したベースラインを確立後、低濃度の化合物を加えた。ある場合には、４０〜６０％の間の電流を遮断する濃度を特定するために、複数の累積濃度を適用することが必要となる。ベースラインを再び確立するためにウォッシュアウトを試みることになる。予測されたベースラインに対して分別応答を測定することによって、Ｋａｐｐを求めた。
Ｋａｐｐ＝［薬物］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝、    式５
［薬物］は薬物濃度である。
【０２３０】
このＫａｐｐ値を、計算したＫｒおよびｈ値と共に使用することによって、以下の式を用いて不活化チャネル（Ｋｉ）に対する化合物の親和性を計算した：
Ｋｉ＝（１−ｈ）／（（１／Ｋａｐｐ）−（ｈ／Ｋｒ））．    式６
【０２３１】
溶液および化学物質：電気生理学的記録のための外液は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨを７．３４に調整、重量オスモル濃度を３２０に調整）を補充した標準ＤＭＥＭまたは１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整；オスモル濃度＝３２０）を補充したＴｙｒｏｄｅｓ塩溶液（Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ）のいずれかであった。ピペットの内液は、（単位ｍＭ）：ＮａＣｌ（１０）、ＣｓＦ（１４０）、ＣａＣｌ２（１）、ＭｇＣｌ２（５）、ＥＧＴＡ（１１）、ＨＥＰＥＳ（１０：ｐＨ７．４、３０５ｍＯｓｍ）を含有した。化合物は、最初にＤＭＳＯ中の保存液のシリーズとして調製し、次いで外液に溶解した。最終希釈物中のＤＭＳＯ含有量は、０．３％を上回らなかった。この濃度では、ＤＭＳＯは、ナトリウム流に影響を与えなかった。ベースラインを確立するために使用したビヒクル溶液はまた、０．３％ＤＭＳＯと接触させた。
【０２３２】
データ解析：Ｃｌａｍｐｆｉｔソフトウエア（ｐＣｌａｍｐ、ｖ．８；Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いてデータをオフラインで解析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｚｍ（ｖ．４．０）ソフトウエアを用いてグラフにした。
【０２３３】
疼痛についてのインビボアッセイ
化合物は、Hunskaar et al, J Neurosci. Methods 14: 69-76 (1985)に記載されているホルマリンモデルにおいてこれらの抗侵害受容性の活性について試験することができる。オスのＳｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ  ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）をすべての実験に使用することができる。実験当日は飼料を与えない。マウスをプレキシグラスジャーに少なくとも１時間置いて、環境に順応させる。順応期間に続いて、マウスを秤量し、ｉ．ｐ．もしくはｐ．ｏ．で投与される目的化合物、または適切な量のビヒクル（例えば、１０％Ｔｗｅｅｎ−８０または０．９％生理食塩水、および他の薬学的に許容されるビヒクル）を対照として与える。ｉ．ｐ．投薬から１５分後、およびｐ．ｏ．投薬から３０分後、マウスには、右後足の背側表面に、ホルマリン（２０μＬの生理食塩水中５％ホルムアルデヒド溶液）を注射する。マウスをプレキシグラスジャーに移し、注射した足をなめるまたはかみつくのに費やす時間の量を観察する。ホルマリン注射後、なめるおよびかみつく時間を５分間隔で１時間の間記録する。すべての実験は、光周期の中、光を遮断した形で行う。ホルマリン反応の初期段階を、０〜５分間の間のなめる／かみつきとして測定し、１５〜５０分間から後期段階として測定する。ビヒクルで治療した群と薬物で治療した群の差は、一元配置分散分析で解析することができる（ＡＮＯＶＡ）。Ｐ値＜０．０５は有意とみなされる。化合物は、これらがホルマリン誘発性の足なめ行動の初期と第２期の両段階を遮断する活性を有する場合、急性および慢性疼痛を治療するのに効果的とみなされる。
【０２３４】
炎症性または神経障害性疼痛に対するインビボアッセイ
試験動物：各実験は、実験開始時に２００〜２６０ｇの体重のラットを使用する。ラットは、集団で飼育し、試験化合物の経口投与の前に、投薬前１６時間の間飼料を取り去ることを除いて、すべての時点で飼料および水を自由摂取させる。対照群は、式Ｉ−ＸＶＩの化合物で治療したラットとの比較としての役目を果たす。対照群には、試験化合物に使用した担体を投与する。対照群に投与する担体の量は、試験群に投与する担体および試験化合物の量と同じである。
【０２３５】
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療に対する式Ｉ−ＸＶＩの化合物の作用を評価するため、炎症性疼痛のＦｒｅｕｎｄ完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを使用する。ラット後足のＦＣＡ誘発性の炎症は、持続性の、炎症性の機械的および熱的痛覚過敏の発生に伴うもので、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼できる予想を提供する（Bartho et al, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342: 666-670 (1990)）。各動物の左後足に、５０μＬの５０％ＦＣＡの足底内注射を投与する。注射から２４時間後、足引っ込め閾値（ＰＷＴ）を求めることによって、侵害性の機械的刺激に対する反応について、または以下に記述されている足引っ込め潜時（ＰＷＬ）を求めることによって、侵害性の熱的刺激に対する反応についてこの動物を評価する。次いで、試験化合物または３０ｍｇ／Ｋｇの陽性対照化合物（インドメタシン）のいずれかの１回の注入をラットに行う。注入から１、３、５および２４時間後（ａｄｍｉｎ）、侵害性の機械的または熱的刺激への反応を求める。各動物に対する痛覚過敏の逆転パーセンテージを以下のように定義する：
【０２３６】
【数１】
2014500303.tif 000053
【０２３７】
神経障害性疼痛：神経障害性疼痛の治療に対する試験化合物の作用を評価するため、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルを使用した。
【０２３８】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルでは、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用して、ラットに神経因性痛覚過敏を起こす（Seltzer et al., Pain 43: 205-218 (1990)）。左坐骨神経の部分的結紮を、イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導に続いて、ラットの左大腿部を剪毛し、小さな切開を介して大腿部の上部に坐骨神経を露呈させ、後部二頭筋半腱様神経が総坐骨神経から分岐する位置のすぐ遠位の転子付近の部位の周辺の結合組織を慎重に除去した。７−０絹縫合糸を、例えば３／８湾曲した、逆カッティングのミニニードルで神経に挿入し、神経の厚さの背側１／３〜１／２が結紮内に保持されるようしっかりと結紮する。創傷を一重の筋肉縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））およびｖｅｔｂｏｎｄ組織接着剤で閉じる。手術に続いて、創傷部位に抗生剤粉末をまぶす。偽処置ラットには、坐骨神経を操作しないこと以外は、同じ外科手術を施す。手術に続いて、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置いた。次いで挙動試験を開始するまで、動物をこれらのホームケージに戻した。手術前（ベースライン）、次いで手術直前、ならびに薬物投与から１、３、および５時間後、動物の後足に対して、以下に記述されているＰＷＴを求めることにより、侵害性の機械的刺激に対する反応について動物を評価した。神経因性の痛覚過敏の逆転パーセンテージを以下のように定義する：
【０２３９】
【数２】
2014500303.tif 000054
【０２４０】
Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットに機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏および接触性アロジニアを起こす。手術は、イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導に続いて、３ｃｍ切開を入れ、左の傍脊柱筋群をＬ４〜Ｓ２レベルで棘突起から分離する。Ｌ６横突起を一対の小さな骨鉗子で慎重に取り除くことによって、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を目視により特定する。左のＬ５（またはＬ５およびＬ６）脊髄神経（複数可）を単離し、絹糸でしっかりと結紮する。完全なうっ血を確認し、非吸収性縫合糸、例えば、ナイロン縫合糸またはステンレススチール止め金を用いて創傷を縫合する。偽処置ラットには脊髄神経（複数可）を操作しなかった以外は、同じ外科手術を施す。手術に続いて、動物を秤量し、生理食塩水またはリンガー液乳酸塩を皮下（ｓ．ｃ．）注射で投与し、創傷部位に抗生剤粉末をまぶし、麻酔から回復するまでこれらを加温パッド上に維持する。次いで、挙動試験を開始するまで動物をこれらのホームケージに戻す。手術（ベースライン）前、次いで手術直前ならびに式Ｉ−ＸＶＩの化合物の投与から１、３、および５時間後、動物左後足について、以下に記述されているＰＷＴを求めることにより、侵害性の機械的な刺激に対する反応について動物を評価する。動物はまた、以下に記述されているように、侵害性の熱的刺激に対する反応または接触性アロジニアに対する反応についても評価することができる。神経障害性疼痛のためのＣｈｕｎｇモデルは、Kim et al, Pain 50 (3): 355-363 (1992)に記載されている。
【０２４１】
触覚アロジニア：非侵害性の機械的な刺激に対する感受性は、触覚アロジニアを評価するための動物において測定することができる。ラットを、金網床付高架テストケージに移し、５〜１０分間順応させておいた。一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを後足の足底表面に当てて、動物の引っ込め閾値を求める。使用する第１のフィラメントは、座屈重量９．１グラム（０．９６対数値）を有し、引っ込め反応を誘発するかどうか見るために最高５回まで当てる。動物が引っ込め反応を有する場合、シリーズの次に軽いフィラメントを最高５回まで当てて、反応を誘発することができるかどうか判定する。反応がなくなるまで、その次に軽いフィラメントを用いて、この手順を反復し、反応を誘発する最も軽いフィラメントのアイデンティティを記録する。動物が最初の９．１グラムのフィラメントから引っ込め反応を持たない場合、フィラメントが反応を誘発するまで、その次のより重い重量のフィラメントを当て、このフィラメントのアイデンティティを記録する。各動物に対して、すべての時間点で３回測定を行い、平均引っ込め閾値を決定する。試験は、薬物投与前、ならびに薬物投与から１、２、４および２４時間後に実施することができる。
【０２４２】
機械的痛覚過敏：侵害性の機械的刺激に対する感受性を、機械的痛覚過敏を評価するための足加圧試験を用いて、動物において測定することができる。ラットにおいて、侵害性の機械的な刺激に応答する後足引っ込め反応潜時（「ＰＷＴ」）（グラムで測定される）を、Ｓｔｅｉｎ（Biochemistry & Behavior 31: 451-455 (1988)）で記載されているアナルゲシメーター（モデル７２００、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ｏｆ  Ｉｔａｌｙから市販）を用いて求めた。ラットの足を小さなプラットフォーム上に置き、段階的な形式で、最大２５０グラムまで重量を加える。足を完全に引っ込めた重量を、エンドポイントとみなす。各時間点で各ラットに対するＰＷＴを一度求める。ＰＷＴは、傷害のある足のみで、または傷害のある足とない足の両方において測定することができる。一非限定的実施形態では、神経損傷誘発性疼痛（神経障害性疼痛）に伴う機械的痛覚過敏をラットで評価することができる。ラットは手術前に試験することによって、ベースライン、または通常のＰＷＴを求める。ラットは、手術から２〜３週後、薬物投与前、薬物投与後の異なる時間（例えば１、３、５および２４時間）に再び試験する。薬物投与に続くＰＷＴの増加は、試験化合物が機械的痛覚過敏を減少させることを示している。
【０２４３】
抗痙攣作用に対するインビボアッセイ
本発明の化合物は、最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）を含めた、マウスでのいくつかの抗痙攣試験のいずれかを用いて、ｉ．ｖ．、ｐ．ｏ．、またはｉ．ｐ．注射後、インビボの抗痙攣作用について試験することができる。１５〜２０ｇの体重のオスのＮＳＡマウスおよび２００〜２２５ｇの体重のオスのスプラーグドーリーラットに対して、電流（マウスに対して：５０ｍＡ、６０パルス／ｓｅｃ、０．８ｍｓｅｃパルス幅、１秒持続時間、Ｄ．Ｃ．；ラットに対して：９９ｍＡ、１２５パルスｓ／ｓｅｃ、０．８ｍｓｅｃパルス幅、２秒持続時間、Ｄ．Ｃ．）を、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ＥＣＴ装置（Ｍｏｄｅｌ７８０１）を用いて加えることによって、最大電気ショック発作を誘発させる。マウスは、これらの背側の表面上の弛んだ皮膚をつかむことによって拘束し、生理食塩水をコーティングした角膜電極を２つの角膜に対して軽く保持している。ラットは、ベンチ上部で自由に動くことが許され、耳クリップ電極を使用している。電流を加え、緊張性後肢伸筋反応の出現について３０秒までの間、動物を観察する。緊張性発作は、体の平面から９０度以上後肢を伸ばすことと定義される。結果は、量子力学形式で処理することができる。
【０２４４】
医薬組成物
本発明の化合物は、任意の他の成分が存在しない、未加工の化学薬品の形態で哺乳動物に投与することができるが、化合物は、適切な薬学的に許容される担体と組み合わせて化合物を含有する医薬組成物の一部として投与するのが好ましい。このような担体は、薬学的に許容される賦形剤および助剤から選択することができる。
【０２４５】
本発明の範囲内の医薬組成物は、本発明の化合物が薬学的に許容される担体と組み合わせられているすべての組成物を含む。一実施形態において、化合物は、その意図する治療上の目的を成就するのに効果的な量で組成物中に存在する。個人の必要性は異なり得るが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は、当技術分野でのスキルの範囲内である。通常、化合物は、哺乳動物、例えばヒトに、経口的に、一日当たり、哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．００２５〜約１５００ｍｇの用量で、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物の当量を投与することによって、特定の障害を治療することができる。哺乳動物に投与する本発明の化合物の有用な経口の用量は、哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．００２５〜約５０ｍｇであるか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物の当量である。筋肉内投与に対して、用量は、通常経口用量の約２分の１である。
【０２４６】
単位経口用量は、約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇの化合物を含み得る。単位用量は、例えばそれぞれ約０．０１〜約５０ｍｇの化合物を含有するか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の当量を含有する、１つまたは複数の錠剤またはカプセル剤を、１日１回または複数回投与することができる。
【０２４７】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を有利な作用を経験し得る任意の動物に投与することができる。このような動物の中でも最も重要なのは、哺乳動物、例えば、ヒトおよびコンパニオンアニマルであるが、ただし本発明は、これらに制限されることを意図しない。
【０２４８】
本発明の医薬組成物は、その意図する目的を成就する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、鼻腔内、経粘膜的、直腸、膣内または口腔内の経路、または吸入により行うことができる。投与する投薬および投与経路は、特定の対象の状況に応じて、さらにレシピエントの年齢、性別、健康、および体重、治療を受ける状態または障害、もしある場合には同時に行う治療の種類、治療の頻度、および所望する効果の性質などの要素を考慮して、異なることになる。
【０２４９】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口投与することができ、錠剤、糖衣錠、カプセル剤または経口用液剤調製物へと製剤化される。一実施形態において、経口製剤は、本発明の化合物を含む押出多粒子を含む。
【０２５０】
代わりに、本発明の医薬組成物は、直腸に投与することができ、坐剤に製剤化する。
【０２５１】
代わりに、本発明の医薬組成物は、注射で投与することができる。
【０２５２】
代わりに、本発明の医薬組成物は、経皮的に投与することができる。
【０２５３】
代わりに、本発明の医薬組成物は、吸入または鼻腔内または経粘膜的投与により投与することができる。
【０２５４】
代わりに、本発明の医薬組成物は、膣内経路により投与することができる。
【０２５５】
本発明の医薬組成物は、体重に対して約０．０１〜９９パーセントの活性化合物（複数可）および好ましくは体重に対して約０．２５〜７５パーセントの活性化合物（複数可）を含有することができる。
【０２５６】
本発明の方法、例えば、それを必要とする動物における、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための方法は、本発明の化合物と組み合わせて動物に第２の治療薬を投与することをさらに含むことができる。一実施形態において他の治療薬は、有効量で投与する。
【０２５７】
他の治療薬の有効量は当業者には公知である。しかし、他の治療薬の最適な効果的な量の範囲を決定するのは、十分に当業者の範囲である。
【０２５８】
本発明の化合物（すなわち、第１の治療薬）および第２の治療薬は、付加的に、または一実施形態において相乗的に作用することができる。代わりに、第１の治療薬が投与される対象となる障害または状態とは異なる障害または状態、および本明細書中で定義された状態または障害であってもよいし、そうでなくてもよい障害または状態を治療するために、第２の治療薬を使用することができる。一実施形態において、本発明の化合物は、第２の治療薬と同時に投与する；例えば、式Ｉ−ＸＶＩのいずれかの化合物の有効量と、第２の治療薬の有効量の両方を含む単一組成物を投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、第２の治療薬、および薬学的に許容される担体の組合せを含む医薬組成物をさらに提供する。代わりに、式Ｉ−ＸＶＩのいずれかの化合物の有効量を含む第１の医薬組成物と、第２の治療薬の有効量を含む第２の医薬組成物とを同時に投与することもできる。別の実施形態において、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬の有効量の投与の前またはその後に投与する。本実施形態において、本発明の化合物は、第２の治療薬がその治療的効果を発揮している間に投与するか、または第２の治療薬は、本発明の化合物が障害または状態を治療するためのその治療的効果を発揮している間に投与する。
【０２５９】
第２の治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗片頭痛作用物質、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、β−アドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗癌剤、嗜癖障害を治療するための作用物質、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療するための作用物質、不安を治療するための作用物質、てんかんを治療するための作用物質、発作を治療するための作用物質、脳卒中を治療するための作用物質、掻痒状態を治療するための作用物質、精神病を治療するための作用物質、ＡＬＳを治療するための作用物質、認知障害を治療するための作用物質、片頭痛を治療するための作用物質、嘔吐を治療するための作用物質、ジスキネジーを治療するための作用物質、またはうつを治療するための作用物質、またはこれらの混合物であってよい。
【０２６０】
有用なオピオイドアゴニストの例として、これらに限定されないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン（diamorphone）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるその塩、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０２６１】
特定の実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、薬学的に許容されるその塩およびこれらの混合物から選択される。
【０２６２】
有用な非オピオイド鎮痛剤の例として、非ステロイド性抗炎症薬剤、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシン酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、および薬学的に許容されるその塩およびこれらの混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛剤の例として、以下の非限定的化学薬品類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラアミノフェンノール（aminophennol）誘導体；インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクを含むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラックを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナム酸）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェナンタータゾン）を含むエノール酸；ならびにナブメトンを含むアルカノン。ＮＳＡＩＤのより詳細な説明については、これら全体が参照により本明細書に組み込まれている以下を参照されたい：Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996)およびGlen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)。適切なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ならびにこれらの組合せは、参照により本明細書にその全体が組み込まれる米国特許第６，１３６，８３９号に記載されている。有用なＣｏｘＩＩ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられる。
【０２６３】
有用な抗片頭痛剤の例として、これらに限定されないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルジド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０２６４】
有用なβ−アドレナリン遮断剤の例として、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられる。
【０２６５】
有用な抗痙攣剤の例として、これらに限定されないが、アセチルフェネトライド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラマート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロルメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトサクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ギャバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリッド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェセニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられる。
【０２６６】
有用な抗うつ剤の例として、これらに限定されないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメルジンが挙げられる。
【０２６７】
有用な抗癌剤の例として、これらに限定されないが、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシラート、ビセレシン、ブレオマイシンスルフェート、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロランブシル、シロレマイシン、およびシスプラチンが挙げられる。
【０２６８】
嗜癖障害を治療するのに有用な治療薬として、これらに限定されないが、メサドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、３−フェノキシピリジン、またはセロトニンアンタゴニストが挙げられる。
【０２６９】
パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられる。
【０２７０】
不安を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラム；非ベンゾジアゼピン剤、例えば、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、およびザレプロン；トランキライザー、例えばバルビツール酸塩、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタール；およびプロパンジオールカルバメート、例えば、メプロバメートおよびチバメートが挙げられる。
【０２７１】
てんかんまたは発作を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、カルバマゼピン、エトサクシミド、ギャバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガンマ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、およびフェルバメートが挙げられる。
【０２７２】
脳卒中を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ヘパリンなどの抗凝血剤、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲンアクチベーターなどの凝血塊を壊す薬剤、マンニトールまたはコルチコステロイド、およびアスピリンなどの腫れを減少させる薬剤が挙げられる。
【０２７３】
掻痒状態を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；三環系、例えばアミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピンなど；例えば以下に挙げるものなどの抗うつ剤：メントール；カンファー；フェノール；パラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；ならびに抗ヒスタミン剤が挙げられる。
【０２７４】
精神病を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、フェノチアジン、例えば、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、および塩酸トリダジンなど；チオキサンテン、例えば、クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセン；クロザピン；リスペリドン；オランザピン；クエチアピン；フマル酸クエチアピン；ハロペリドール；デカン酸ハロペリドール；コハク酸ロキサピン；塩酸モリンドン；ピモジド；ならびにジプラシドンなどが挙げられる。
【０２７５】
ＡＬＳを治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピン、例えば、クロナゼパンおよびダントロレンなどが挙げられる。
【０２７６】
認知障害を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、認知症を治療するための薬剤、例えば、タクリンなど；ドネペジル；イブプロフェン；抗精神病薬物、例えば、シオリダジンおよびハロペリドールなど；ならびに抗うつ剤薬物、例えば以下に挙げられたものなどが挙げられる。
【０２７７】
片頭痛を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、スマトリプタン；メチセルジド；エルゴタミン；カフェイン；ならびにβ受容体遮断剤、例えば、プロプラノロール、ベラパミル、ならびにジバルプロエックスなどが挙げられる。
【０２７８】
嘔吐を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロンなど；ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えば、プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミドおよびドンペリドンなど；グルココルチコイド、例えばデキサメタゾンなど；ならびにベンゾジアゼピン、例えばロラゼパムおよびアルプラゾラムなどが挙げられる。
【０２７９】
ジスキネジーを治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、レセルピンおよびテトラベナジンが挙げられる。
【０２８０】
うつ病を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、三環式抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシンなど；選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリンなど；モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えば、イソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミンなど；ならびに精神刺激剤、例えば、デキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートなどが挙げられる。
【０２８１】
本発明の医薬組成物は、本開示を考慮して、それ自体公知の形式、例えば、慣用的な混合、造粒、糖衣錠作製、溶解、押出し、または凍結乾燥工程を用いて製造されるのが好ましい。したがって、経口使用のための医薬組成物は、活性化合物と固体賦形剤を合わせることによって得ることができ、所望する場合または必要な場合、適切な助剤を添加後、場合によって生成された混合物を粉砕し、顆粒剤の混合物を加工することによって、錠剤または糖衣錠のコア部を得ることができる。
【０２８２】
適切な賦形剤として、充填剤、例えばサッカライド（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはカルシウムリン酸水素）、ならびに結合剤、例えば、デンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、ライスデンプン、またはバレイショデンプンを用いる）、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなどが挙げられる。所望する場合、１つまたは複数の崩壊剤、例えば、上述のデンプン、さらにカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどを添加することができる。
【０２８３】
助剤は、通常流動調節剤および滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム）、およびポリエチレングリコールなどである。糖衣錠コア部には、胃液に耐性がある適切なコーティングを施す。この目的で、濃縮したサッカライド溶液を使用することができ、この濃縮したサッカライド溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を場合によって含有してもよい。胃液に耐性があるコーティングを生成するため、適切なセルロース調製物、例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピメチル−セルロースなどの溶液を使用することができる。染料材または顔料は、例えば、識別のためまたは活性化合物の用量の組合せを特徴づけるために錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
【０２８４】
経口的に使用することができる他の医薬品の例として、ゼラチンで作ったプッシュフィットカプセル剤、またはゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールなどで作った軟質の、密閉カプセル剤が挙げられる。このプッシュフィットカプセル剤は、顆粒形態の化合物（これを、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに、場合によって、安定剤と混合してもよい）または押出多粒子形態の化合物を含有することができる。ソフトカプセル剤では、活性化合物は、例えば脂肪油または流動パラフィンなどの適切な液体の中に溶解または懸濁されているのが好ましい。さらに、安定剤を添加することもできる。
【０２８５】
直腸投与のための可能な医薬品として、例えば、１つまたは複数の活性化合物と坐剤基剤との組合せからなる坐剤が挙げられる。適切な坐剤基剤として、中でも天然および合成トリグリセリド、ならびにパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と、基剤物質、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素などとの組合せからなるゼラチン直腸カプセル剤を使用することも可能である。
【０２８６】
非経口投与に適した製剤として、水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば、水溶性の塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液などが挙げられる。代わりに、活性化合物の懸濁液を油性懸濁液として調製することもできる。懸濁液などに適した親油性溶媒またはビヒクルとして、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリドまたはポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）などが挙げられる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる１つまたは複数の物質を含有してもよく、これらの物質は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランなどを含む。懸濁液は、安定剤を場合によって含有してもよい。
【０２８７】
以下の実施例は例示的であり、本発明の化合物、組成物および方法を限定するものではない。臨床療法で通常遭遇し、本開示を考慮して当業者には明らかな様々な条件およびパラメータの適切な修正および適応は、本発明の趣旨および範囲内にある。
（実施例）
【実施例１】
【０２８８】
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルペンタンアミドの合成
【０２８９】
【化３６】
2014500303.tif 000055
化合物２：２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（化合物１；３６８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−アミン（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中に溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をこれに加え、この反応混合物を４時間還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機層を分離し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、油性の残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、薄黄色の油として、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−アミンを得た（３７２ｍｇ、９２％）。Ｒｆ＝０．６、溶離液（１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
代替の手順において、６−ブロモピリジン−２−アミン（４．３２９ｇ、２５．０２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のジオキサン（１５０ｍＬ）中溶液に、化合物１（７．８８ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．０２７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器を窒素下で一晩加熱還流した。冷却後、この反応物を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃと５０ｍＬの水の間に分配した。有機層を２５ｍＬのブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。この生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、高粘度の薄黄色の油として、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−アミンを得た（５．９９４ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ、収率８５％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９１】
化合物３：ＡｃＮ−（Ｌ）−Ｌｅｕ−ＯＨ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、６１．９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５８．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ中混合物を１時間撹拌し、化合物２（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をこれに加えた。この反応混合物を一晩室温で撹拌させておいた。この反応が完了した後、これを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃおよびＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することによって、油性の残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（１％  ＮＨ４ＯＨを有する、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、）で精製することによって、白色固体として、（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド（化合物３）を得た（６１ｍｇ、３９％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, CDCl3): 8.52(s, br, 1H), 8.01(d, J=8.2Hz, 1H), 7.86(d, J= 9.0Hz, 2H), 7.68(t, J=8.1Hz, 2H), 7.37(d, J=7.7Hz, 2H), 6.93-7.02(m, 6H), 5.90(br, s, 1H), 4.53-4.66(m, 1H), 2.0(s, 3H), 1.60-1.78(m, 2H), 1.49-1.60(m, 1H), 0.91(d, J=6.5Hz, 3H), 0.90(d, J=6.2Hz, 3H).  他に指摘されない限り、本明細書中で報告されたすべての１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトは、デルタ（δ）スケールを意味する。
【実施例２】
【０２９２】
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミドの合成
【０２９３】
【化３７】
2014500303.tif 000056
化合物４：ＡｃＮ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−ＯＨ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入、７４．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５８．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ中混合物を１時間撹拌し、化合物２（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をこれに加えた。この反応混合物を室温で２日間撹拌し（ＬＣ／ＭＳ分析で６７％変換）、これを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水層をＥｔＯＡＣおよびＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することによって、固体の残渣を得た。粗製残留物を分取ＴＬＣ（第１の精製：ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃ；第２の精製：１％  ＮＨ４ＯＨを有する、ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ）で精製することによって、白色固体として、（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド（化合物４）を得た（２６ｍｇ、１５％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, CDCl3): 8.46-8.45(br, s, 1H), 8.08(d, J=8.3Hz, 1H), 7.70(dd, J=7.4Hz, 8.0Hz, 1H), 7.46(d, J=7.7Hz, 1H), 7.24-7.37(m, 6H), 7.02-7.12(m, 6H), 6.13(s, br, 1H), 4.88(m, 1H), 3.22(d, J=7.1Hz, 2H), 2.05(s, 3H).
【実施例３】
【０２９４】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ピコリンアミドの合成
【０２９５】
【化３８】
2014500303.tif 000057
化合物５：Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入、４．１７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４．１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．９ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３００ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌し、化合物２（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）をこれに加えた。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応が完了した後、これを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃおよびＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することによって、油性の残渣を得た。次いでこれをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、薄黄色の油として、化合物５を得た（４．０ｇ、収率７５％、回収した出発物質に基づく（２．０ｇ））。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, CDCl3): 8.67(br, s, 1H), 8.12(d, J=8.33Hz, 2H), 7.90(d, J=8.99Hz, 2H), ), 7.76(t, J=7.89Hz, 1H), 7.42(d, J=7.67Hz, 1H), 7.00-7.09(m, 5H), 4.86(br, s, 1H), 4.31(br, s, 1H), 1.48-1.87(m, 3H), 1.45(s, 9H), 0.95(d, J=6.36Hz, 6H).
【０２９６】
化合物６：化合物５（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１５ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。生成した残渣をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の５：１混合物に溶解し、ＮａＨＣＯ３（２５３ｍｇ）をこれに加えた。懸濁液を１０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、濾過した。溶媒を蒸発させ、化合物６をＴＦＡ塩として定量的に得た。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
【０２９７】
化合物７：化合物６（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ３の１：１混合物中のピコリノイルクロリド塩酸塩（１４．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応が完了した後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１０：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ピコリンアミド（化合物７）を得た（２５ｍｇ、５１％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, CD3OD): 8.63(s, 1H), 8.59(d, J=4.4Hz, 1H), 8.43(d, J=7.9Hz, 1H), 8.21(d, J=7.9Hz, 1H), 8.12(d, J=7.9Hz, 1H), 7.83-7.95(m, 3H), 7.74(t, J=7.9Hz, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.42(d, J=7.0Hz, 1H), 6.99-7.08(m, 6H), 4.78-4.88(m, 1H), 1.93-2.03(m, 1H), 1.74-1.90(m, 1H), 1.0(t, J=6.1Hz , 6H).
【０２９８】
【化３９】
2014500303.tif 000058
化合物８：同様のやり方で、化合物６（５８．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をシクロプロパンカルボニルクロリド（１２．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理することによって、（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（３２ｍｇ、６２％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, CD3OD): 8.52(s, 1H), 8.08(d, J=7.89Hz, 1H), 7.92(d, J=8.77Hz, 1H), 7.74(t, J=7.89Hz, 1H), 7.43(d, J=7.89Hz, 1H), 6.99-7.11(m, 6H), 6.04-6.15(m, 1H), 4.63-4.73(m, 1H), 1.56-1.88(m, 2H), 1.37-1.49(m, 1H), 0.94-1.06(m, 8H), 0.79(d, J=7.89Hz, 2H).
【０２９９】
【化４０】
2014500303.tif 000059
化合物９：同様のやり方で、化合物６（１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を２−（２−メトキシエトキシ）塩化アセチル（３０．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理することによって、Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド）−４−メチルペンタンアミドを得た（６５ｍｇ、６５％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, CD3OD): 8.65(s, 1H), 8.03(d, J=7.90Hz, 1H), 7.86(d, J=8.77Hz, 2H), 7.67(t, J=7.89Hz, 1H), 7.47(d, J=7.89Hz, 1H), 7.36(d, J=7.02Hz, 1H), 6.91-7.03(m, 6H), 4.52-4.63(m, 1H), 4.01(d, J=3.50Hz, 2H), 3.63-3.70(m, 2H), 3.48-3.57(m, 2H), 3.37(s, 3H), 1.43-2.02(m, 3H), 0.92(t, J=6.14Hz, 6H).
【０３００】
【化４１】
2014500303.tif 000060
化合物１０：同様のやり方で、化合物６（５３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を塩化ニコチニル塩酸塩（１４．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理することによって、Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ニコチンアミドを得た（２．７ｍｇ、５．０％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, CD3OD): 9.03(s, 1H), 8.70(dd, J=1.54, 5.26Hz, 1H), 8.42-8.47(m, 1H), 7.95(d, J=8.77Hz, 2H), 7.89-7.93(m, 1H), 7.73(t, J=8.11Hz, 1H), 7.64(m, 1H), 7.50(d, J=7.24Hz, 1H), 6.91-7.10(m, 6H), 4.82(br, s, 1H), 1.65-1.85(m, 3H), 0.94(dd, J=4.17Hz, 6.14Hz , 6H).
【０３０１】
【化４２】
2014500303.tif 000061
化合物９０：同様のやり方で、乾燥ＤＣＭ中のＥＤＣ（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１３．４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）の存在下、化合物６（ＨＣｌ塩として）（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、グリコール酸（５３．２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応が完了した後、これを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃおよびＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させ、濃縮した。油性の残渣を分取ＴＬＣで精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）−４−メチルペンタンアミドを得た（２０１ｍｇ、６４％）。1H NMR(400MHz, CD3OD): 8.07(1H, d, J=9.0Hz), 8.02-8.07(2H, m), 7.82(1H, t, J=8.1Hz), 7.60(1H, d, J=7.7Hz), 7.03-7.19(6H, m), 4.72-4.73(1H, m), 4.07(12H, s), 1.72-1.80(3H, m), 0.97-1.03(6H, m);ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４】
【０３０２】
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（３−イソプロピルウレイド）−４−メチルペンタンアミドの合成
【０３０３】
【化４３】
2014500303.tif 000062
化合物１１：ＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ３混合物（１：１、１０ｍＬ）中の化合物６（１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をイソシアン酸イソプロピル（０．０５ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。この反応が完了した後、この混合物をＤＣＭで希釈し、無水Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製することによって、白色固体として、（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（３−イソプロピルウレイド）−４−メチルペンタンアミドを得た（４．８ｍｇ、２１％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, CD3OD): 8.05(d, J=8.99Hz, 3H), 7.81(t, J=8.33Hz, 1H), 7.59(d, J=7.67Hz, 1H), 7.01-7.19(m, 6H), 4.41-4.48(m, 1H), 3.79-3.85(m, 1H), 1.56-1.82(m, 3H), 1.15(dd, J=1.54Hz, 6.58Hz, 6H), 1.00(dd, J=2.41Hz, 6.58Hz, 6H).
【０３０４】
【化４４】
2014500303.tif 000063
化合物１２：同様のやり方で、水中で、化合物６（５０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をシアン酸カリウム（３１．６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３日間撹拌した。この反応が完了した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＣＯ３で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（１：９ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製することによって、白色固体として、（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−２−ウレイドペンタンアミドを得た（１７ｍｇ、３３％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, CD3OD): 8.07(d, J=8.99Hz, 3H), 7.81(t, J=8.11Hz, 1H), 7.59(d, J=7.89Hz, 1H), 7.06-7.19(m, 3H), 7.05(d, J=8.77Hz, 2H), 4.41-4.48(m, 1H), 1.56-1.87(m, 3H), 1.01(dd, J=2.86Hz, 6.58Hz, 6H).
【０３０５】
【化４５】
2014500303.tif 000064
化合物１３：同様のやり方で、ＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ３混合物（１：１、３０ｍＬ）中の化合物６（４３９．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルイソシアネート（８６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。この反応が完了した後、この混合物をＤＣＭで希釈し、無水Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、次いで残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、白色固体として、（Ｓ）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ウレイド）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルペンタンアミドを得た（２６８ｍｇ、６２％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, CD3OD): 8.78(br, s, 1H), 8.10(d, J=8.11Hz, 1H), 7.92(d, J=8.99Hz, 2H), 7.71(t, J=7.89Hz, 1H), 7.41(d, J=7.67Hz, 1H), 6.99-7.10(m, 6H), 4.75(br, s, 1H), 4.44(br, s, 2H), 1.71-1.82(m, 2H), 1.52-1.60(m, 1H), 1.32(s, 9H), 0.97(d, J=6.14Hz, 6H).
【実施例５】
【０３０６】
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）メタンスルホンアミドの合成
【０３０７】
【化４６】
2014500303.tif 000065
化合物１４：４，６−ジクロロピリジン−２−アミン（１．６３６ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、Ｉｎｃ．）のジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（化合物１、３．１５７ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４１３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この容器を窒素下で一晩加熱還流した。冷却後、この反応物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃと５０ｍＬの水の間に分配した。有機物を単離し、２５ｍＬのＥｔＯＡｃでもう１回水性抽出した。合わせた有機層を２５ｍＬのブラインで一度洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、高粘度の黄色油として、４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（化合物１４）を生成した（２．２１５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、収率７０％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０８】
【化４７】
2014500303.tif 000066
化合物１５：化合物１４（０．４９６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４２ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１４ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。３日後、追加の塩化メタンスルホニル（０．１４ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１日後、さらなるｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４２ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１０ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を逐次加えた。２日後、この反応物を５ｍＬの１Ｎの水性ＮａＯＨでクエンチした。アセトニトリル（１０ｍＬ）をこの反応混合物に加え、次いで５０℃で３日間加熱した。この反応物を冷却し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃと２５ｍＬの水の間に分配した。有機層を２５ｍＬのブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させた。残渣を５ｍＬの１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと共に粉砕し、濾過し、２ｍＬの１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１回すすいだ。固体を真空下、５０℃で乾燥させることによって、黄褐色の粉末として、Ｎ−（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物１５）を生成した（０．３４５ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、収率５６％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 10.88(s, 1H), 8.11(d, J=9.2Hz, 2H), 7.72(s, 1H), 7.32-7.24(m, 2H), 7.20-7.13(m, 2H), 7.08(d, J=8.8Hz, 2H), 6.89(s, 1H), 3.42(s, 3H).
【０３０９】
【化４８】
2014500303.tif 000067
化合物１６：トリフェニルホスフィン（０．２１５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、トルエン中４０％ＤＥＡＤ溶液（０．３７ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物を３分間撹拌し、次いで化合物１５（０．２９０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。この反応混合物をもう２分間撹拌し、次いでアリルアルコール（０．０７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。３時間後、追加量のＴＨＦ（５ｍＬ）中トリフェニルホスフィン（０．２１５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）に、トルエン中４０％ＤＥＡＤ溶液（０．３７ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２分間撹拌し、次いでスルホンアミド反応混合物に加えた。１分後、さらにアリルアルコール（０．０７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３日間撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、無色の油として、Ｎ−アリル−Ｎ−（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物１６）を得た（０．３１１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率９７％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１０】
【化４９】
2014500303.tif 000068
化合物１７：化合物１６（０．３１１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中乳状懸濁液に、ＡＤ−Ｍｉｘα（０．９７８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、次いで追加の水（１０ｍＬ）およびＡＤ−Ｍｉｘα（０．９８１ｇ）を加えた。一晩撹拌後、さらなるｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびＡＤ−Ｍｉｘα（０．９７８ｇ）を加えた。一晩撹拌後、この反応物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃと５０ｍＬの水の間に分配した。有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中４０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させた。固形物をヘキサンと共に粉砕し、濾過し、真空下、５０℃で乾燥させることによって、白色粉末として、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）メタンスルホンアミド（化合物１７）を得た（０．０９０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率２６％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 8.13(d, J=8.8Hz, 2H), 7.89(d, J=1.2Hz, 1H), 7.46(d, J=1.6Hz, 1H), 7.31-7.25(m, 2H), 7.20-7.15(m, 2H), 7.08(d, J=8.8Hz, 2H), 5.00(d, J=5.2Hz, 1H), 4.68(t, J=6.0Hz, 1H), 4.10(dd, J=14.8Hzおよび3.6Hz, 1H), 3.86(dd, J=14.8Hzおよび8.4Hz, 1H), 3.67-3.58(m, 1H), 3.41(s, 3H), 3.34(t, J=5.6Hz, 2H).
【実施例６】
【０３１１】
Ｎ−（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）スルファミドの合成
【０３１２】
【化５０】
2014500303.tif 000069
化合物１８：氷浴を用いて、ＤＣＭ（５ｍＬ）を封管内で冷却し、次いでイソシアン酸クロロスルホニル（０．２５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を充填した。ｔ−ブタノール（０．３９ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液をこの反応物に約３．５分間にわたり滴加した。氷浴を取り除き、この反応物を１０分間撹拌した。この混合物を、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５２ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を含有する、４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（化合物１４、０．６３０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中氷冷却溶液に加えた。１０分後、氷浴を取り除き、この反応物を周辺温度で３日間撹拌した。この反応物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させた。固体の残渣を５ｍＬの１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと共に粉砕し、濾過し、１ｍＬの１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１回洗浄した。この固体を、真空下、５０℃で乾燥させることによって、オフホワイト色の粉末として、Ｎ−（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）スルファミド（化合物１８）を得た（０．１２５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１６％収率、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 10.61(s, 1H), 8.14(d, J=8.8Hz, 2H), 7.64(d, J=1.6Hz, 1H), 7.33-7.24(m, 4H), 7.19-7.13(m, 2H), 7.05(d, J=8.8Hz, 2H), 7.02(d, J=1.6Hz, 1H).
【実施例７】
【０３１３】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミドの合成
【０３１４】
【化５１】
2014500303.tif 000070
化合物１９：化合物１４（１０．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２．６０ｍＬ、１４．９３ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（１．３５ｍＬ、１０．９６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応物を一晩撹拌し、次いで５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３および５０ｍＬのブラインで逐次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、高粘度のほぼ無色の油として、Ｎ−（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピバルアミドを得た（２．８９ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、収率７２％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１５】
【化５２】
2014500303.tif 000071
化合物２０：スクリューキャップ圧力容器内の化合物１９（２．８９ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）に、１Ｍ  ＴＢＡＦ溶液（２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８５ｍＬ、１０．９１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４７５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。容器をアルゴンでフラッシュし、蓋をし、８０℃で３日間加熱した。冷却後、この反応物を、２００ｍＬのＥｔＯＡｃと１００ｍＬの水の間に分配した。有機層を５０ｍＬのブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、高粘度の黄色の油として、Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−ビニルピリジン−２−イル）ピバルアミドを得た（１．５４１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率５４％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１６】
【化５３】
2014500303.tif 000072
化合物２１：化合物２０（１．４５１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、水（１５ｍＬ）およびＡＤ−Ｍｉｘα（５．３７２ｇ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、次いで１００ｍＬのＥｔＯＡｃと５０ｍＬの水の間に分配し、この混合物をセライトのパッド上で濾過した。有機層を単離し、５０ｍＬのブラインでもう１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０〜１００％アセトンで溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、クリーム色の固体として、（Ｓ）−Ｎ−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピバルアミドを得た（１．１８４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、収率７１％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１７】
【化５４】
2014500303.tif 000073
化合物２２：化合物２１（１．１７９ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）に、２，２−ジメトキシプロパン（１０ｍＬ、８１．３３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０５５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応物を周辺温度で４日間、次いで６０℃で１日間撹拌した。この反応物を真空中で蒸発させ、残渣をヘキサン中５〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、高粘度の無色の油として、（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピバルアミドを得た（０．９５９ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、収率７４％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１８】
【化５５】
2014500303.tif 000074
化合物２３：化合物２２（０．９５９ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（１２．５ｍＬ）、水（１２．５ｍＬ）、および８５％ＫＯＨペレット（０．１４８ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６０℃で一晩加熱し、追加のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、加熱を還流まで増加させた。３日後、追加の８５％ＫＯＨペレット（０．０８４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、還流をもう３日間継続した。次いで反応物を冷却し、大部分のＭｅＯＨが取り除かれたかのように見えるまで、真空中で蒸発させた。この反応混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃと２５ｍＬのブラインの間に分配した。有機層を再び２５ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中１０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、高粘度のほぼ無色の油として、（Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−アミンを得た（０．６９５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、収率８９％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１９】
【化５６】
2014500303.tif 000075
化合物２４：化合物２３（０．０９７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の１：１ＤＣＭ／ピリジン（２．５ｍＬ）中溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０４９ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。４日後、この反応物を、１０ｍＬのＥｔＯＡｃと１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。有機層を１０ｍＬのブラインで１回洗浄した。有機層を真空中で蒸発させ、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を加えた。１時間後、この反応物を真空中で蒸発させた。それぞれ０．１％ＴＦＡを含有する、水中２０〜９０％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣを使用して、残渣をクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を溜め、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００（ＯＨ）樹脂で処理することによって、ＴＦＡを取り除いた。溶液を凍結させ、凍結乾燥させることによって、（Ｓ）−Ｎ−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミドを得た（０．０３７ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率３５％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 10.53(s, 1H), 7.97(d, J=8.8Hz, 2H), 7.43(s, 1H), 7.23-7.16(m, 2H), 7.11-7.05(m, 2H), 7.02(d, J=8.8Hz, 2H), 6.80(s, 1H), 4.50(t, J=5.6Hz, 1H), 3.42(d, J=6.0, 2H), 3.34(s, 3H).
【０３２０】
上に記載されている化学反応を使用して、以下の化合物を調製した：
【０３２１】
【化５７】
2014500303.tif 000076
化合物２５：（Ｓ）−Ｎ−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 10.48(s, 1H), 7.99(d, J=8.8Hz, 2H), 7.43(s, 1H), 7.24-7.16(m, 2H), 7.11-7.05(m, 2H), 7.01(d, J=8.8Hz, 2H), 6.84(s, 1H), 4.50(t, J=5.6Hz, 1H), 3.43(d, J=6.0Hz, 2H), 3.16-3.08(m, 1H), 1.05-0.99(m, 2H), 0.99-0.93(m, 2H).
【０３２２】
【化５８】
2014500303.tif 000077
化合物２６：（Ｓ）−Ｎ−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 10.82(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.87(d, J=8.8Hz, 2H), 7.63(d, J=1.2Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.24-7.16(m, 2H), 7.10-7.04(m, 2H), 7.00(d, J=8.4Hz, 2H), 6.89(s, 1H), 4.45(t, J=6.0Hz, 1H), 3.57(s, 3H), 3.38(d, J=6.0Hz, 2H).
【実施例８】
【０３２３】
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミドの合成
【０３２４】
【化５９】
2014500303.tif 000078
化合物２７：化合物２（０．０７１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の１：１ＤＣＭ／ピリジン（２．５ｍＬ）中溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０４９ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。４日後、この反応物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃと１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。有機層を１０ｍＬのブラインで１回洗浄し、真空中で蒸発させ、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を加えた。１時間後、この反応混合物を真空中で蒸発させた。それぞれ０．１％ＴＦＡを含有する、水中２０〜９０％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣを使用して、残渣をクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を溜め、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００（ＯＨ）樹脂で処理することによって、ＴＦＡを取り除いた。溶液を凍結させ、凍結乾燥させることによって、生成物Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミドを生成した（０．０３９ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率４３％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 10.71(s, 1H), 8.13(d, J=8.8Hz, 2H), 7.86(t, J=8.0Hz, 1H), 7.64(d, J=7.6Hz, 1H), 7.37-7.29(m, 2H), 7.25-7.19(m, 2H), 7.15(d, J=8.8Hz, 2H), 6.91(d, J=8.4Hz, 1H), 3.48(s, 3H).
【０３２５】
上に記載されている化学反応を使用して、以下の化合物を調製した：
【０３２６】
【化６０】
2014500303.tif 000079
化合物２８：Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 10.60(s, 1H), 8.08(d, J=8.8Hz, 2H), 7.79(t, J=7.6Hz, 1H), 7.57(d, J=7.6Hz, 1H), 7.31-7.24(m, 2H), 7.18-7.12(m, 2H), 7.08(d, J=8.8Hz, 2H), 6.89(d, J=8.0Hz, 1H), 3.22-3.14(m, 1H), 1.13-1.07(m, 2H), 1.07-1.00(m, 2H).
【０３２７】
【化６１】
2014500303.tif 000080
化合物２９：Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 11.01(s, 1H), 8.12-8.01(m, 3H), 7.83-7.75(m, 2H), 7.56(d, J=7.2Hz, 1H), 7.38-7.29(m, 2H), 7.24-7.18(m, 2H), 7.13(d, J=8.8Hz, 2H), 7.03(d, J=8.0Hz, 1H), 3.71(s, 3H).
【実施例９】
【０３２８】
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミドの合成
【０３２９】
【化６２】
2014500303.tif 000081
化合物３０：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸（１．９９０ｇ、４．００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢＴ（０．６８０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．９６１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．８７ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、化合物２（１．１１８ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液を加えた。４日後、さらなるｉＰｒ２ＮＥｔ（１．０５ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．６６７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を加えた。３日後この反応混合物を、２５ｍＬの水および２５ｍＬのブラインで逐次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中１０〜９０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、クリーム色の発泡体として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメートを得た（１．８０９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、収率６０％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝７６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３０】
【化６３】
2014500303.tif 000082
化合物３１：ジオキサン（１０ｍＬ）中化合物３０（１．８０９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌後、追加のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を封管に移し、６０℃で３日間加熱した。冷却後、この反応物を１００ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏで数回すすいだ。物質を、窒素流の下で乾燥させ、次いで真空下、５０℃で乾燥させることによって、ビス−塩酸塩として、クリーム色の粉末として、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミドを得た（１．１４５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、収率９８％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 14.62(br s, 1H), 14.42(br s, 1H), 11.13(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.72(br s, 3H), 8.09(d, J=8.8Hz, 2H), 7.98-7.90(m, 2H), 7.73(d, J=7.2Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.31-7.26(m, 2H), 7.18-7.14(m, 2H), 7.10(d, J=8.8Hz, 2H), 4.59-4.50(m, 1H), 3.47-3.40(m, 1H), 3.36-3.28(m, 1H).
【０３３１】
【化６４】
2014500303.tif 000083
化合物３２：ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０５８ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を有する、化合物３１（０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）中懸濁液に、塩化アセチル（０．００９ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。２時間後、さらなる塩化アセチル（０．００７ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌後、反応物をＭｅＯＨでクエンチし、真空中で蒸発させた。それぞれ０．１％ＴＦＡを含有する、水中２０〜９０％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣを使用して、残渣をクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を溜め、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００（ＯＨ）樹脂で処理することによって、ＴＦＡを取り除いた。溶液を凍結させ、凍結乾燥させることによって、（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミドを得た（０．０２８ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率６１％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 13.77(br s, 1H), 10.44(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.29(d, J=7.6Hz, 1H), 8.02(d, J=8.8Hz, 2H), 7.90(d, J=8.4Hz, 1H), 7.80(t, J=7.6Hz, 1H), 7.59(d, J=7.6Hz, 1H), 7.25-7.16(m, 3H), 7.12-7.06(m, 2H), 7.02(d, J=8.8Hz, 2H), 4.84-4.76(m, 1H), 3.11-3.04(m, 1H), 2.98-2.88(m, 1H), 1.81(s, 3H).
【０３３２】
上に記載されている化学反応を使用して、以下の化合物を調製した：
【０３３３】
【化６５】
2014500303.tif 000084
化合物３３：（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 14.04(br s, 1H), 10.46(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.56(d, J=8.0Hz, 1H), 8.01(d, J=8.8Hz, 2H), 7.91(d, J=8.4Hz, 1H), 7.81(t, J=7.6Hz, 1H), 7.60(d, J=7.6Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.25-7.17(m, 2H), 7.12-7.06(m, 2H), 7.02(d, J=8.8Hz, 2H), 4.91-4.82(m, 1H), 3.16-3.09(m, 1H), 3.01-2.93(m, 1H), 1.66-1.58(m, 1H), 0.67-0.55(m, 4H).
【０３３４】
【化６６】
2014500303.tif 000085
化合物３４：（Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 14.02(br s, 1H), 10.43(d, J=4.4Hz, 1H), 8.91(s, 1H), 8.30-8.24(m, 1H), 8.01(d, J=8.4Hz, 2H), 7.90(d, J=8.0Hz, 1H), 7.86-7.77(m, 1H), 7.60(d, J=7.6Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.25-7.17(m, 2H), 7.12-7.06(m, 2H), 7.02(d, J=8.8Hz, 2H), 4.87-4.78(m, 1H), 4.28-4.18(m, 1H), 3.76-3.66(m, 1H), 3.18-3.10(m, 1H), 3.00-2.90(m, 2H), 2.54-2.35(m, 2H), 1.91(s, 3H), 1.67-1.51(m, 2H), 1.46-1.12(m, 2H).
【０３３５】
【化６７】
2014500303.tif 000086
化合物３５：（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（２−メトキシアセトアミド）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 14.15(br s, 1H), 10.51(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.12(d, J=8.4Hz, 1H), 8.02(d, J=8.8Hz, 2H), 7.90(d, J=8.0Hz, 1H), 7.84-7.78(m, 1H), 7.61(d, J=8.0Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.26-7.17(m, 2H), 7.13-7.05(m, 2H), 7.02(d, J=8.8Hz, 2H), 4.92-4.83(m, 1H), 3.80(s, 2H), 3.23(s, 3H), 3.22-3.15(m, 1H), 3.13-3.05(m, 1H).
【実施例１０】
【０３３６】
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミドの合成
【０３３７】
【化６８】
2014500303.tif 000087
化合物３６：ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０５８ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を有する、化合物３１（０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）中懸濁液に、２−クロロ−２−オキソエチルアセテート（０．０１１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。一晩撹拌後、この反応物をＭｅＯＨでクエンチし、真空中で蒸発させた。残渣を５：１ＴＨＦ／水（２ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．００８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。２時間後、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応物をＤＣＭと水の間に分配した。有機層を分離し、真空中で蒸発させた。それぞれ０．１％ＴＦＡを含有する、水中２０〜９０％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣを使用して、残渣をクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を溜め、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００（ＯＨ）樹脂で処理することによって、ＴＦＡを取り除いた。この溶液を凍結させ、凍結乾燥させることによって、（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミドを得た（０．００７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率１５％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 14.10(br s, 1H), 10.52(s, 1H), 8.92(d, J=1.2Hz, 1H), 8.07(d, J=8.4Hz, 1H), 8.02(d, J=8.8Hz, 2H), 7.90(d, J=8.0Hz, 1H), 7.81(t, J=8.0Hz, 1H), 7.61(d, J=7.6Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.25-7.18(m, 2H), 7.12-7.06(m, 2H), 7.02(d, J=8.8Hz, 2H), 5.57(br s, 1H), 4.91-4.83(m, 1H), 3.80(s, 2H), 3.24-3.15(m, 1H), 3.14-3.06(m, 1H).
【０３３８】
上に記載されている化学反応を使用し、酸塩化物成分として１−クロロ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルアセテートを代用して、以下の化合物を調製した：
【０３３９】
【化６９】
2014500303.tif 000088
化合物３７：（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 14.16(br s, 1H), 10.46(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.05-7.99(m, 3H), 7.91(d, J=8.0Hz, 1H), 7.82(t, J=8.0Hz, 1H), 7.61(d, J=7.6Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.25-7.18(m, 2H), 7.12-7.06(m, 2H), 7.03(d, J=8.8Hz, 2H), 5.53(br s, 1H), 4.84-4.76(m, 1H), 3.24-3.16(m, 1H), 3.14-3.05(m, 1H), 1.17(s, 3H), 1.11(s, 3H).
【実施例１１】
【０３４０】
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（メチルスルホンアミド）プロパンアミドの合成
【０３４１】
【化７０】
2014500303.tif 000089
化合物３８：化合物３１（０．０９８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の１：１ＤＣＭ／ピリジン（２．５ｍＬ）中溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０１６ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、追加の塩化メタンスルホニル（０．００７ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応物をＭｅＯＨでクエンチし、真空中で蒸発させた。それぞれ０．１％ＴＦＡを含有する水中２０〜９０％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣを使用して、残渣をクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を溜め、凍結させ、凍結乾燥させることによって、トリフルオロ酢酸塩として、薄い黄褐色の固体として、（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（メチルスルホンアミド）プロパンアミドを得た（０．０１１ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率９％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 14.08(br s, 2H), 10.52(s, 1H), 8.93(d, J=1.2Hz, 1H), 8.01(d, J=8.8Hz, 2H), 7.94(d, J=8.0Hz, 1H), 7.86-7.79(m, 2H), 7.62(d, J=7.6Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.25-7.18(m, 2H), 7.12-7.06(m, 2H), 7.02(d, J=8.8Hz, 2H), 4.50-4.41(m, 1H), 3.18-3.10(m, 1H), 3.02-2.93(m, 1H), 2.82(s, 3H).
【実施例１２】
【０３４２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−４−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバメートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバメートの合成
【０３４３】
【化７１】
2014500303.tif 000090
化合物３９：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン酸（１．４２４ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．７５ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．６８０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２分間撹拌し、次いで、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．７５ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を有する、化合物２（１．１２４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。一晩撹拌後、反応物を４００ｍＬの水で希釈した。この反応混合物を１００ｍＬのＥｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノアートを得た（１．４１３ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、収率６０％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４４】
【化７２】
2014500303.tif 000091
化合物４０および４１：化合物３９（１．４０８ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中７Ｍ  ＮＨ３を加えた。２日後、この反応混合物を１００ｍＬのヘキサンで希釈し、１００ｍＬの１．７４Ｍ水性ＨＣｌを加えた。形成された固体を収集し、水ですすいだ。この固体を、ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに繰り返しかけることによって、２つの近接する流動する生成物を分離した。生成物画分を別々に収集し、真空中で濃縮した。残渣を、２ｍＬのＥｔＯＡｃと共にそれぞれ粉砕し、次いで真空下、５０℃で乾燥させることによって、白色粉末として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−４−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバメート（０．０７７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率６％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 10.40(s, 1H), 8.09(s, J=8.8Hz, 2H), 8.00(br d, J=7.6Hz, 1H), 7.84(t, J=8.0Hz, 1H), 7.62(d, J=8.0Hz, 1H), 7.32-7.24(m, 3H), 7.19-7.13(m, 2H), 7.08(d, J=8.8Hz, 2H), 7.05(br s, 1H), 6.93(d, J=8.4Hz, 1H), 4.37-4.29(m, 1H), 2.84-2.63(m, 2H), 1.35(s, 9H)
および白色粉末として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバメートを得た（０．１１９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率１０％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 10.26(s, 1H), 8.09(d, J=8.8Hz, 2H), 7.97(d, J=8.0Hz, 1H), 7.86(d, J=8.0Hz, 1H), 7.65(d, J=7.6Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.31-7.24(m, 2H), 7.21-7.13(m, 3H), 7.08(d, J=8.8Hz, 2H), 6.98(s, 1H), 4.56-4.48(m, 1H), 2.62-2.54(m, 1H), 2.49-2.43(m, 1H), 1.40(s, 9H).
【実施例１３】
【０３４５】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成
【０３４６】
【化７３】
2014500303.tif 000092
化合物４３：（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−メチルペンタン酸（０．４０７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４３３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。２分間撹拌後、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を有する、化合物２３（０．３９０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。２日間撹拌後、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４３３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を有する、（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−メチルペンタン酸（０．４０１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を調製し、これをメインの反応物に加えた。４日後、反応物を２５０ｍＬの水で希釈、沈殿させた固体（化合物４２）を収集した。
【０３４７】
化合物４２を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、トリス−アミノエチルアミン（１．５４ｍＬ、１０．２８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。一晩撹拌後さらなるＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。一晩撹拌後、反応物を５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、５０ｍＬの水／ブライン、５０ｍＬのｐＨ５．５リン酸塩緩衝剤／ブライン、および５０ｍＬのブラインで逐次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０〜８０％ＥｔＯＡで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、高粘度の黄色油として、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルペンタンアミドを得た（０．２０９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率４１％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４８】
【化７４】
2014500303.tif 000093
化合物４４：化合物４３（０．１０４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０２１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌後、反応物を真空中で濃縮し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌後、反応物を真空中で濃縮した。残渣を、それぞれ０．１％ＴＦＡを含有する、水中２０〜９０％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣを使用して、クロマトグラフィーにかけた。生成物画分を溜め、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００（ＯＨ）樹脂で処理することによって、ＴＦＡを取り除いた。この溶液を凍結させ、凍結乾燥させることによって、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（０．０３３ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、３０％収率、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 10.43(s, 1H), 8.28(d, J=8.0Hz, 1H), 8.00(d, J=8.8Hz, 2H), 7.97(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.24-7.17(m, 2H), 7.11-7.05(m, 2H), 7.01(d, J=8.8Hz, 2H), 4.58-4.50(m, 2H), 3.44(d, J=6.0Hz, 2H), 1.69-1.57(m, 2H), 1.57-1.40(m, 2H), 0.86(d, J=6.8Hz, 3H), 0.82(d, J=6.4Hz, 3H), 0.64-0.54(m, 4H).
【０３４９】
上に記載されている化学反応を使用して、以下の化合物を調製した：
【０３５０】
【化７５】
2014500303.tif 000094
化合物４５：Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ピコリンアミド：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 10.64(s, 1H), 8.78(d, J=8.8Hz, 1H), 8.64(dt, J=4.8, 1.2Hz, 1H), 8.04-7.92(m, 5H), 7.60-7.56(m, 1H), 7.51(s, 1H), 7.25-7.16(m, 2H), 7.12-7.05(m, 2H), 7.02(d, J=8.8Hz, 2H), 4.87-4.79(m, 1H), 4.52(t, J=5.6Hz, 1H), 3.44(d, J=6.0Hz, 2H), 1.82-1.71(m, 1H), 1.67-1.55(m, 2H), 0.90-0.85(m, 6H).
【実施例１４】
【０３５１】
２−（４−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）酢酸の合成
【０３５２】
【化７６】
2014500303.tif 000095
化合物４６：５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物１（１．８８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、２，６−ジブロモピリジン（１．４２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／２ｍＬ／４ｍＬ）を充填した。この反応混合物をアルゴンでパージし、次いでアルゴン下、８０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーの対象とすることによって、白色固体として化合物４６を得た（１．５５ｇ、収率７５％）（ｍ／ｚ＋Ｈ）３４５。
【０３５３】
【化７７】
2014500303.tif 000096
化合物４８：１０ｍＬの反応フラスコに、化合物２（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＢｕ−ｔ（８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）を充填した。この反応混合物をアルゴンでパージし、１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃを分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーの対象とすることによって、白色固体として化合物４７を得た（９２ｍｇ、収率７５％）（ｍ／ｚ＋Ｈ）４０７。
【０３５４】
化合物４７をＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ／２ｍＬ）の混合物中に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をＤＣＭ中に再溶解し、濃縮して、ＴＦＡ塩である化合物４８とした。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
【０３５５】
【化７８】
2014500303.tif 000097
化合物４９：５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物４８（２３８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１５３ｍｇｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を充填した。この混合物を７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーの対象とすることによって、白色固体として、化合物４９を得た（２０６ｍｇ、９５％収率）（ｍ／ｚ＋Ｈ）４３６。
【０３５６】
【化７９】
2014500303.tif 000098
化合物５０：２５ｍＬ丸底フラスコに、化合物４９（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＮａＯＨ（６Ｎ、０．０３８ｍＬ）を充填した。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで氷浴を使用して０℃に冷却した。６Ｍ  ＨＣｌを使用して、この混合物のｐＨをｐＨ１に調整した。沈殿物を収集し、乾燥させることによって、白色固体として、２−（４−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）酢酸を得た（８０ｍｇ、収率９５％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, CD3OD): 7.9(d, 2H), 7.4(m, 1H), 6.8 -7.1(m, 7H), 6.4(d, 1H), 4.2(br, 1H), 2.8-3.6(m, 6H), 1.4-2.3(m, 4H).
【実施例１５】
【０３５７】
１−（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
【０３５８】
【化８０】
2014500303.tif 000099
化合物５２：５ｍＬマイクロ波処理可能なバイアルに、化合物５１（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、メチルピペリジン−４−カルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ、４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を充填した。この反応混合物をアルゴンでパージし、次いでマイクロ波内、１６０℃で２０分間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃを分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーの対象とすることによって、白色固体として、化合物５２を得た（８０ｍｇ、収率６１％）（ｍ／ｚ＋Ｈ）４４１。
【０３５９】
【化８１】
2014500303.tif 000100
化合物５３：２５ｍＬ丸底フラスコに、化合物５２（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＮａＯＨ（６Ｎ、０．０５０ｍＬ）を充填した。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで氷浴を使用して０℃に冷却した。６Ｍ  ＨＣｌを使用してこの混合物のｐＨをｐＨ１に調整した。沈殿物を収集し、乾燥させることによって、白色固体として、１−（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸を得た（７５ｍｇ、収率９８％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, CD3OD): 7.9(d, 2H), 6.8 -7.1(m, 7H), 6.7(m, 1H), 3.8(m, 2H); 3.1(m, 2H); 2.5(m, 1H); 1.6-2.1(m, 4H).
【実施例１６】
【０３６０】
（Ｓ）−Ｎ−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−２−ウレイド−プロピオンアミドの合成
【０３６１】
【化８２】
2014500303.tif 000101
化合物５９：Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入２．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入、５．６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＣＭ混合物（１６０ｍＬ）中の混合物を１時間撹拌し、化合物２（２．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をこれに加えた。この反応混合物を一晩室温で撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中で溶解し、水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することによって、半固体の残渣を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって（シリカゲル、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）、白色固体として、（（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルカルバモイル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（３．３ｇ、７３％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, CD3OD): 8.10-8.03(m, 3H), 7.82(t, J=8.1Hz, 1H), 7.59(d, J=7.89Hz, 1H), 7.04-7.17(m, 6H), 7.58-7.64(m, 1H), 7.37-7.44(s, 1H), 7.03-7.21(m, 6H), 4.37(br, s, 1H). 3.83-3.93(m, 2H), 2.94-3.03(dd, J=9.87, 14.03Hz, 1H), 1.49(s, 9H).
【０３６２】
化合物７０：乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中化合物５９（２．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４．０Ｎ  ＨＣｌ（１４ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応が完了した後、溶媒を蒸発させた。粗製残留物をジエチルエーテル中に懸濁させ、濾過することによって（このプロセスを３回繰り返した）、ＨＣｌ塩として、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−プリジン（pridin）−２−イル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミドを得た（１．９ｇ、収率８８％）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, CD3OD): 8.17(d, J=8.11Hz, 1H), 8.05(t, J=8.77Hz, 1H), 7.83(t, J=7.89Hz, 1H), 7.59(d, J=8.33Hz, 1H), 7.04-7.18(m, 6H), 3.84(m, 2H), 3.65(t, J=5.04Hz, 1H).
【０３６３】
化合物５４：化合物７０（ＨＣｌ塩として）（１．０当量）の飽和ＮａＨＣＯ３の１：１混合物およびジクロロメタン中懸濁液に、０℃で２−ピリジンカルボン酸クロリド（９３．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応が完了した後、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させることによって、油性の残渣を得た。これを、分取ＴＬＣで精製することによって、ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルカルバモイル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−アミドを得た。（１１９ｍｇ、収率５３％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 10.71(s, 1H), 8.88(d, J=7.67Hz, 1H), 8.72(d, J=4.82Hz, 1H), 8.01-8.17(m, 6H), 7.87(t, J=8.10Hz, 1H), 7.63-7.68(m, 2H), 7.04-7.34(m, 6H), 5.29(t, J=5.7Hz, 1H), 4.86(br, s, 1H), 3.93-3.99(m, 1H), 3.80-3.87(m, 1H).
【０３６４】
【化８３】
2014500303.tif 000102
化合物５５：同様のやり方で、化合物７０（ＨＣｌ塩として）（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をシクロプロピルカルボン酸クロリド（９３．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）で処理することによって、シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルカルバモイル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−アミドを得た（２１ｍｇ、収率６１％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, CD3OD): 8.04-8.10(m, 3H), 7.82(t, J=8.11Hz, 1H), 7.59(d, J=7.0Hz, 1H), 7.0-7.19(m, 6H), 4.68(br, s, 1H), 3.86-3.98(m, 2H), 1.73-1.82(m, 1H), 0.89-0.94(m, 2H), 0.80-0.87(m, 2H).
【０３６５】
【化８４】
2014500303.tif 000103
化合物５６：同様のやり方で、化合物７０（ＨＣｌ塩として）（７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、３−ピリジンカルボン酸クロリド（５２．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理することによって、Ｎ−（（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルカルバモイル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミドを得た（５３．４ｍｇ、収率６２％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 10.59(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.72-8.82(m, 2H), 8.27(d, J=7.45Hz, 1H), 8.11(d, J=8.55Hz, 2H), 8.02(d, J=7.89Hz, 1H), 7.86(t, J=7.89Hz, 1H), 7.65(d, J=6.80Hz, 1H), 7.00-7.30(m, 6H), 5.19(br, s, 1H), 4.84(br, s, 1H), 3.87(s, 2H).
【０３６６】
【化８５】
2014500303.tif 000104
化合物５７：同様のやり方で、化合物７０（ＨＣｌ塩として）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を４−ピリジンカルボン酸クロリド（１４．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理することによって、Ｎ−（（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルカルバモイル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−イソニコチンアミドを得た（２８ｍｇ、収率８０％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 10.62(s, 1H), 8.82(d, J=6.58Hz, 1H), 8.76(d, J=6.14Hz, 2H), 8.11(d, J=8.99Hz, 2H), 8.01(d, J=7.89Hz, 1H), 7.81-7.89(m, 3H), 7.65(d, J=7.24Hz, 1H), 7.28(t, J=8.55Hz, 2H), 7.13-7.18(m, 2H), 7.09(d, J=8.99Hz, 2H), 5.17(br, s, 1H), 4.83(br, s, 1H), 3.86(s, 2H).
【０３６７】
【化８６】
2014500303.tif 000105
化合物５８：同様のやり方で、化合物７０（ＨＣｌ塩として）（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、５−メチルイソキサゾール−３−カルボン酸（３５．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理することによって、５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルカルバモイル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−アミドを得た（６８ｍｇ、収率６４％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋：1H NMR(400MHz, CDCl3): 9.27(s, 1H), 8.09(d, J=7.23Hz, 1H), 7.98(d, J=7.23Hz, 1H), 7.91(d, J=8.99Hz, 2H), 7.77(t, J=8.11Hz, 1H), 7.45(d, J=7.67Hz, 1H), 7.01-7.11(m, 6H), 6.50(s, 1H), 4.83-4.89(s, 1H), 4.32(d, J=9.41Hz, 1H), 3.89(br, s, 1H), 3.28(br, s, 1H), 2.49(s, 3H).
【０３６８】
【化８７】
2014500303.tif 000106
化合物６０：化合物７０（ＨＣｌ塩として）（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中懸濁液に、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ヒドロキシ酢酸（７６．０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）をこれに加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）で精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロピオンアミドを得た（２９０ｍｇ、収率６９％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 10.55(s, 1H), 8.10(d, J=8.99Hz, 2H), 8.01(d, J=8.33Hz, 1H), 7.86(dd, J=7.89, 16.04Hz, 2H), 7.65(d, J=7.89Hz, 1H), 7.20-7.31(m, 2H), 7.13-7.19(m, 2H), 7.05-7.11(m, 2H), 5.73(t, J=5.38Hz, 1H), 5.18(t, J=5.7Hz, 1H), 4.62-4.69(br, s, 1H), 3.89(d, J=5.7Hz, 2H), 3.80-3.86(m, 1H), 3.67-3.73(m, 1H).
【０３６９】
【化８８】
2014500303.tif 000107
化合物６１：化合物７０（ＨＣｌ塩として）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の水（３．７ｍＬ）中懸濁液に、シアン酸カリウム（９０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）をこれに加え、有機層を分離した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって（シリカゲル、ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ）、（Ｓ）−Ｎ−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−２−ウレイド−プロピオンアミドを得た（１２０ｍｇ、収率７９％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 10.24(s, 1H), 8.10(d, J=8.77Hz, 2H), 8.03(d, J=8.11Hz, 1H), 7.86(t, J=7.89Hz, 1H), 7.64(d, J=7.67Hz, 1H), 7.28(t, J=8.55Hz, 2H), 7.13-7.19(t, J=8.55Hz, 2H), 7.09(d, J=8.77Hz, 2H), 6.37(d, J=8.11, 1H), 5.80(s, 2H), 5.07(t, J=5.26Hz, 1H), 4.37-4.44(br, s, 1H), 3.74-3.80(m, 1H), 3.57-3.63(m, 1H).
【０３７０】
【化８９】
2014500303.tif 000108
化合物９２：同様のやり方で、乾燥ＤＣＭ中のＥＤＣ（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の存在下、化合物７０（ＨＣｌ塩として）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をアルファ−ヒドロキシイソ酪酸（５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。後処理後、油性の残渣を分取ＴＬＣで精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）プロパンアミドを得た（１２５ｍｇ、５６％）。1H NMR(400MHz, CD3OD): 8.05(3H, d, J=8.99Hz), 8.02-8.07(2H, m), 7.80(1H, t, J=8.10Hz), 7.57(6H, d, J=7.9Hz), 6.99-7.16(6H, m), 4.58-4.62(1H, br), 4.00(1H, dd, J=4.6, 11.2Hz), 3.87(1H, dd, J=5.0, 11.2Hz), 1.41(6H, d, J=5.3Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０３７１】
【化９０】
2014500303.tif 000109
化合物８９：同様のやり方で、ＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ３混合物（１：１、３ｍＬ）中の化合物７０（ＨＣｌ塩として）（２５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルイソシアネート（０．０４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２時間撹拌した。この反応が完了した後、この混合物をＤＣＭで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＣＯ３で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：１０）で精製することによって、（Ｓ）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ウレイド）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロパンアミドを得た（１５ｍｇ、５４％）。1H-NMR(400MHz, CD3OD): 7.86(1H, d, J=8.30Hz), 7.82(2H, d, J=8.70Hz), 7.60(1H, t, J=8.10Hz), 7.36(1H, d, J=7.6Hz), 6.79-6.97(6H, m), 6.07(1H, br), 4.21(1H, t, d=4.6Hz), 3.73(1H, dd, J=4.6, 11.0Hz), 3.57(1H, dd, J=5.0, 11.1Hz), 1.41(9H, s).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
【化９１】
2014500303.tif 000110
化合物９１：同様のやり方で、ＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ３混合物（１：１、１０ｍＬ）中の化合物７０（ＨＣｌ塩として）（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をイソシアン酸イソプロピル（１２７．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。後処理後、この粗製残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：１０）で精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（３−イソプロピルウレイド）プロパンアミドを得た（１５３ｍｇ、６８％）。1H-NMR(400MHz, CD3OD): 8.09(1H, d, J=8.30Hz), 8.05(2H, d, J=9.05Hz), 7.82(1H, t, J=7.7Hz), 7.36(1H, d, J=7.6Hz), 7.58(1H, d, J=7.67Hz), 7.02-7.19(6H, m), 4.49(1H, t, J=4.6Hz), 4.0(1H, dd, J=4.6, 11.0Hz), 3.57-3.88(2H, m), 3.33(6H,m).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
【化９２】
2014500303.tif 000111
化合物９３：同様のやり方で、ＤＣＭ／ＴＨＦ混合物（５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の存在下、化合物７０（ＨＣｌ塩として）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、メトキシ酢酸（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。後処理後、油性の残渣を分取ＴＬＣで精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−アセトアミド）プロパンアミドを得た（１０９ｍｇ、５６％）。1H NMR(400MHz, CD3OD): 8.06(3H, d, J=9.00Hz), 7.83(1H, t, J=7.60Hz), 7.60(1H, d, J=7.67Hz), 7.03-7.19(6H, m), 4.74(1H, br), 4.01(2H, s), 3.98(1H, d, J=4.60Hz), 3.91(1H, dd, J=5.0, 11.0Hz), 3.50(3H, s).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１７】
【０３７４】
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミドの合成
【０３７５】
【化９３】
2014500303.tif 000112
化合物６７：Ｂｏｃ−３−（３−ピリジル）−Ａｌａ−ＯＨ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入、１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（８６０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６０７．５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物を、３０分間撹拌し、化合物２（１．０５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をこれに加えた。この反応が完了した後、水を加えた。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、薄黄色の残渣を得た。この粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製することによって、（（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルカルバモイル｝−２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１．０ｇ、収率５１％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, CD3OD): 8.51(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.06(d, J=8.99Hz, 3H), 7.80-7.90(m, 2H), 7.58-7.64(m, 1H), 7.37-7.44(s, 1H), 7.03-7.21(m, 6H), 4.56-4.65(br, s, 1H). 3.24-3.30(m, 1H), 2.94-3.03(dd, J=9.87, 14.03Hz, 1H), 1.39(s, 9H).
【０３７６】
化合物７１：ジオキサン中化合物６７（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４．０Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで数回洗浄することによって、ＨＣｌ塩として（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミドを得た（１４０ｍｇ、収率６９％）。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
化合物６８：化合物７１（ＨＣｌ塩として）（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（８．６ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下で０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０９ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌させておき、溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）で精製し、次いで再結晶化することによって（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）、白色固体として、（Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミドを得た（１２０ｍｇ、収率５９％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, CD3OD): 8.50(s, 1H), 8.40(d, J=4.8Hz, 1H), 8.05(m, 3H), 7.70-7.86(m, 2H), 7.58(d, J=7.67Hz, 1H), 7.36-7.41(m, 1H), 7.01-7.41(m, 6H), 3.25-3.31(m, 1H), 3.01-3.08(m, 1H), 1.96(s, 3H).
【実施例１８】
【０３７８】
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−ブチルアミドの合成
【０３７９】
【化９４】
2014500303.tif 000113
化合物６９：ＡｃＴｈｒ−ＯＨ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入、２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入、３０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＣＭ混合物（６０ｍＬ）中混合物を３０分間撹拌し、化合物２（４４８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をこれに加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。生成した残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することによって、油性の残渣を得た。粗製残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）で精製することによって、白色固体として、（Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−ブチルアミドを得た（１２０ｍｇ、収率３２％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400MHz, CD3OD): 7.99-8.07(m, 3H), 7.80(t, J=8.07Hz, 1H), 7.56(d, J=7.34Hz, 1H), 7.01-7.16(m, 6H), 4.57(s, 1H), 4.25-4.29(m, 1H). 2.09(s, 3H), 1.24(d, J=6.60Hz, 3H).
【実施例１９】
【０３８０】
２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパンアミドの合成
【０３８１】
【化９５】
2014500303.tif 000114
２−アミノ−６−ブロモピリジン（５ｇ、０．０２８モル）を、１００ｍＬの３口丸底フラスコ内の７０ｍＬのジクロロメタンに加えた。トリエチルアミン（４．０ｍＬ、０．０２８モル）を加え、氷／水槽を用いて、この混合物を０〜５℃に冷却した。この温度で塩化アクリロイル（２．６ｇ、０．０２８モル）を滴加した。完全な添加後、この反応混合物を室温まで到達させ、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。１６時間後、ＴＬＣは、約１０％の出発物質が未反応のままであることを示した。水を加え（２５ｍＬ）、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、粗生成物を得た。０〜１０％酢酸エチルヘプタンを溶離液として使用する６０〜１２０メッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーでこれを精製することによって、５．１ｇの（７８％）Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドを得た。
【０３８２】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＮ−（６−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、５０ｍＬの３口丸底フラスコ内の１５ｍＬのＴＨＦに加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（９．０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、約５〜１０％の出発物質が未反応のままであることを示した。溶媒を減圧下で取り除き、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、０〜１５％酢酸エチルを溶離液として使用する２３０〜４００メッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、粘着性の固体としてＮ−（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミドを得た。ヘキサンとの粉砕によって、自由流動性固体０．７ｇを得た（４１％）。
【０３８３】
５０ｍＬの３口丸底フラスコ内で、Ｎ−（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（０．３９ｇ、１ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのアセトンおよび２ｍＬの水の混合物中に懸濁させた。氷／水槽を用いて、この反応混合物を０〜１０℃に冷却した。この温度で、ＮＭＯ（１４５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（１４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を同じ温度で６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応物が完了したことを示した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、生成した溶液を水性亜硫酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発減圧下で粗生成物を生成し、これを、０〜２０％酢酸エチル：ヘプタンを使用する６０〜１２０メッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、高粘度の油性の固体として所望の化合物を生成した。これを、ヘキサンと共に粉砕することによって、自由流動性の固体として、１８０ｍｇ（４３％）の２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（化合物７６）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 9.62(1H, s), 8.25-8.00(3H, m), 7.95(1H, m), 7.80-7.70(3H, m), 7.30-7.25(4H, m), 6.06(1H, s), 4.92(1H, m), 4.17-4.12(1H, m), 3.69-3.64(2H, m).
【０３８４】
上に記載されている合成方法を使用して、以下の化合物を調製した：
【０３８５】
【化９６】
2014500303.tif 000115
Ｎ−（６−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド（化合物７３）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 9.60(1H, s), 8.22-8.12(2H, m), 8.12-8.05(1H, m), 7.95-7.82(3H, m), 7.75-7.70(1H, m), 7.30-7.17(4H, m), 6.07-6.02(1H, m), 4.92-4.87(1H, m), 4.17-4.12(1H, m), 3.67-3.62(2H, m).
【０３８６】
【化９７】
2014500303.tif 000116
Ｎ−（６−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド（化合物７４）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 9.62(1H, s), 8.25-8.15(2H, m), 8.15-8.05(1H, m), 8.05-7.85(3H, m), 7.80-7.70(1H, m), 7.38-7.22(2H, m), 6.07-6.02(1H, m), 4.90-4.85(1H, m), 4.17-4.12(1H, m), 3.67-3.62(2H, m).
【０３８７】
【化９８】
2014500303.tif 000117
Ｎ−（６−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド（化合物７５）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 9.62(1H, s), 8.27-8.13(3H, m), 8.13-8.08(1H, m), 7.98-7.90(1H, m), 7.76-7.72(1H, m), 7.65-7.60(1H, m), 7.45-7.38(1H, m), 7.38-7.30(1H, m), 6.10-6.03(1H, m), 4.90-4.85(1H, m), 4.17-4.12(1H, m), 3.67-3.62(2H, m).
【０３８８】
【化９９】
2014500303.tif 000118
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド（化合物７２）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 9.57(1H, s), 8.09(2H, d, J=9.0Hz), 8.05(1H, d, J=8.1Hz), 7.89(1H, t, J=7.9Hz), 7.68(1H, d, J=7.9Hz), 7.31-7.24(2H, m), 7.19-7.12(2H, m), 7.07(2H, d, J=9.0Hz), 6.06(1H, d, J=5.7Hz), 4.92(1H, t, J=5.5Hz), 4.17-4.12(1H, m), 3.69-3.64(2H, m).
【実施例２０】
【０３８９】
（Ｓ）−２−（（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロパンアミドの合成
【０３９０】
【化１００】
2014500303.tif 000119
２，４，６−トリクロロピリジン（１０．６９４ｇ、５８．６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−メチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（８．１９８ｇ、５８．７３ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（２２．５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４日間加熱還流し、次いで追加の（Ｓ）−メチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（８．１８４ｇ、５８．６３ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１０．２ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ）を加えた。加熱をもう５日間継続し、次いで追加の（Ｓ）−メチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（８．１９１ｇ、５８．６８ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（２０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を加えた。加熱をもう５日間継続し、次いでこの反応物を冷却した。この反応物を真空中で濃縮し、残渣を、５０ｍＬのＥｔＯＡｃと１００ｍＬの水の間に分配することによって、ゼラチン状の沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、追加のＥｔＯＡｃですすいだ。有機物の濾液を単離し、１００ｍＬのブラインで１回洗浄した。ゼラチン状の沈殿物を含有するフィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄し、これらの洗液を、有機物の濾液の他の部分と合わせ、真空中で蒸発させた。この残渣をＤＣＭ中に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いて、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。異性体画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、薄い黄褐色の固体として、（Ｓ）−メチル２−（（４，６−ジクロロピリジン−２−イル）アミノ）プロパノエートを得た（３．５８２ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ、収率２５％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
（Ｓ）−メチル２−（（４，６−ジクロロピリジン−２−イル）アミノ）プロパノエート（１．２４５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５７１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（５．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２１８ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密閉し、８０℃で一晩加熱した。冷却後、この反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を、真空中で蒸発させることによって、半純粋の（Ｓ）−メチル２−（（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロパノエートを得た。これをそのまま続いて使用した。
【０３９２】
圧力反応容器内で、半純粋の（Ｓ）−メチル２−（（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロパノエート（約５．０ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）中７Ｍ  ＮＨ３を加えた。容器を密閉し、５０℃で３日間加熱し、次いで８０℃でもう２日間加熱した。冷却後、この反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中２５〜５０％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、油として、ほぼ純粋な（Ｓ）−２−（（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロパンアミドを得た。１．１２６ｇのこの物質を追加の反応用に保存し、水（＋０．１％ＴＦＡ）勾配中の４０〜１００％のアセトニトリルを用いた逆相クロマトグラフィーを介して、０．１０９ｇをさらに精製した。生成物画分を溜め、凍結乾燥させることによって、トリフルオロ酢酸塩として、純粋な（Ｓ）−２−（（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロパンアミド（化合物７９）を得た（０．０７３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 8.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.43(1H, s), 7.31-7.23(2H, m), 7.17-7.11(3H, m), ~7.0(1H, v. 広幅なs), 6.99(2H, d, J=8.6Hz), 6.94(1H, s), 6.58(1H, d, J=1.3Hz), 4.43-4.35(1H, m), 1.33(3H, d, J=7.0Hz).
【実施例２１】
【０３９３】
（Ｓ）−２−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）イソニコチンアミドの合成
【０３９４】
【化１０１】
2014500303.tif 000120
（Ｓ）−２−（（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロパンアミド（０．６２４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．１１５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（０．０２７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、＜１５０μｍ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０６８ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密閉し、１２０℃で一晩加熱した。冷却後、この反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中２５〜７５％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、黄褐色−オレンジ色の固体として、（Ｓ）−２−（（４−シアノ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロパンアミドを得た（０．５４１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
（Ｓ）−２−（（４−シアノ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロパンアミド（０．５４１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中懸濁液に、ＰｔＨ（ＰＭｅ２Ｏ）２Ｈ（ＰＭｅ２ＯＨ）（へら先端量）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密閉し、１００℃で一晩加熱した。冷却後、この反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ナイロンディスク上で濾過し、再び真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中７５〜１００％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させた。生成した油を、５ｍＬの１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと共に粉砕し、濾過し、真空下、４０℃で乾燥させることによって、淡黄色粉末として、（Ｓ）−２−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）イソニコチンアミド（化合物８０）を得た（０．３６１ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ、収率６４％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 8.11(2H, d, J=8.6Hz), 8.08(1H, s), 7.54(1H, s), 7.45(1H, s), 7.36(1H, s), 7.30-7.23(2H, m), 7.17-7.10(2H, m), 7.03(2H, d, J=8.8Hz), 6.95(1H, br d, J=6.8Hz), 6.92-6.88(2H, m), 4.43-4.34(1H, m), 1.34(3H, d, J=7.0Hz).
【実施例２２】
【０３９６】
（Ｅ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルエテンスルホンアミドの合成
【０３９７】
【化１０２】
2014500303.tif 000121
スクリュー−トップセプタムを備えた５０ｍＬバイアル内で、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（１．５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。ピリジン（３ｍＬ）中に溶解した２−フェニルエテンスルホニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．６ｇ、８ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、沈殿物を真空濾過で収集し、フィルターケーキを２０ｍＬの冷たいメタノールで洗浄することによって、（Ｅ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルエテンスルホンアミド（化合物９７）を得た（９０７ｍｇ、白色固体）。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO): 10.94-10.88(1H, m), 8.05-7.97(2H, m), 7.79-7.66(4H, m), 7.56-7.45(2H, m), 7.43-7.33(3H, m), 7.32-7.24(2H, s), 7.16-7.08(2H, m), 6.99-6.92(2H, m), 6.91-6.84(1H, m).
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【実施例２３】
【０３９８】
２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）ブタンアミドの合成
【０３９９】
【化１０３】
2014500303.tif 000122
実施例１６のスキーム３２に示された同様のやり方で、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ−ＯＨ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入、２１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入、６０６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＣＭ混合物（１０ｍＬ）中混合物を１時間撹拌し、化合物２（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をこれに加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。後処理後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって（シリカゲル、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）、（（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルカルバモイル｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（化合物１０９）（３９２ｍｇ、収率８１．５％）。Ｒｆ＝０．６、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
乾燥ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物１０９（３９２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４．０Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌することによって、ＨＣｌ塩として、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−プリジン（pridin）−２−イル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（化合物１１０）を得た（３１２ｍｇ、収率９２％）。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
【０４０１】
ＤＣＭ／ＴＨＦ混合物（５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（９０．７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）の存在下、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−アミノ−ブタンアミド（ＨＣｌ塩として）（１９４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、グリコール酸で処理した（３５．７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）。この混合物を室温で一晩撹拌した。後処理後、油性の残渣を分取ＴＬＣで精製することによって、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）ブタンアミド（化合物９５）を得た（９８ｍｇ、４８％）。1H NMR(400MHz, CD3OD): 8.07(3H, d, J=9.00Hz), 7.85(1H, t, J=7.99Hz), 7.60(1H, d, J=7.90Hz), 7.01-7.19(6H, m), 4.63(1H, br), 4.32-4.40(1H, m), 4.11(2H, s), 1.27(3H, d, J=6.39Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２４】
【０４０２】
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミドの合成
【０４０３】
【化１０４】
2014500303.tif 000123
ＤＭＥ（６ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合溶媒中に、化合物１０４（４８８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、化合物１（１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１７９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を含有する密閉した反応容器を８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で希釈した。有機層の分離後、水層をさらにＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成した残渣を、コンビフラッシュ（４０ｇシリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、褐色の固体として、化合物１０５を得た（３３８ｍｇ、３８％）。化合物１０５（３３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、化合物１０６（２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．６６３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物をシリカゲルに充填し、コンビフラッシュ（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することによって、低収率で化合物１０７を得た。化合物１０７のＥｔＯＡｃ中溶液を、室温で１２時間４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理し、透明溶液をピペットで取り除くことによって、化合物１０８を得た。化合物１０８をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に懸濁させ、懸濁液に、Ａｃ２Ｏ（０．０５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、次いで濃縮乾燥させた。残渣を、コンビフラッシュ上での逆相（Ｃ−１８）カラムで精製することによって、ＴＦＡ塩として、（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド（化合物８４）を得た（１０ｍｇ）。1H NMR(400MHz, CD3OD): 8.82(1H, s), 8.36(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 8.30(1H, s), 7.78(2H, m), 7.54(1H, m), 7.42(1H, s), 7.21-7.10(6H, m), 4.93(1H, m), 3.91(3H, s), 3.38(1H, m), 3.15(1H, m), 2.06(3H, s).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２５】
【０４０４】
（Ｒ）−２−（３−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ウレイド）スクシンアミドの合成
【０４０５】
【化１０５】
2014500303.tif 000124
化合物２（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、氷浴内で冷却した、４−ニトロフェノキシクロロホルメート（７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（５７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。添加後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。アミンエステル化合物１１１（５３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を、この反応混合物に滴加し、次いで室温で１４時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭおよび１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転式蒸発で濃縮させた。粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーの対象とすることによって、白色固体として、化合物１１２を得た（１００ｍｇ、６２％収率）。
【０４０６】
化合物１１２（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、ＭｅＯＨ中の５ｍＬの７Ｎ  ＮＨ３を加えた。生成した混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を回転式蒸発で取り除き、残渣を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーの対象とすることによって、白色固体として、（Ｒ）−２−（３−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ウレイド）スクシンアミド（化合物１０２）を得た（７０ｍｇ、収率７３％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 9.30(1H, s), 8.55(1H, br), 8.10(2H, m), 7.70(1H, m), 7.10-7.50(11H, m), 6.85(1H, s), 4.55(1H, m), 2.55(2H, m).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２６】
【０４０７】
上記の実施例に記載されている方法を使用して以下の本発明の化合物を調製した：
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド（化合物３２）： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 11.60(1H, br), 10.35(1H, br), 8.20(1H, br), 8.10(2H, d, J=8.2Hz), 7.90(1H, d, J=8.2Hz), 7.77(1H, t, J=8.2Hz,), 7.57(1H, d, J=8.2Hz), 7.47(1H, s), 7.20(2H, t, J=8.2Hz), 7.09(2H, m), 7.01(2H, d, J=8.2Hz), 6.78(1H, br), 4.68(1H, s), 2.70-3.01(2H, m), 1.82(3H, s).  LC/MS: m/z=460 [M+H]+.
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド（化合物７７）： 1H NMR(400MHz, CD3OD): 7.87-7.99(3H, m), 7.65(1H, m), 7.40(1H, m), 6.85-7.05(6H, m), 6.80(1H, s), 4.70(1H, s), 3.51(3H, s), 2.80-3.10(2H, m), 1.82(3H, s).  LC/MS: m/z=474 [M+H]+.
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド（化合物７８）： 1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 8.70(1H, s), 7.90(3H, m), 7.71(1H, m), 7.50(1H, m), 7.25(1H, s), 6.90-7.10(6H, m), 3.80(3H, s), 2.90-3.20(3H, m), 1.21(6H, s).  LC/MS: m/z=518 [M+H]+
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド（化合物８１）： 1H NMR(400MHz, CD3OD): 7.90(3H, m), 7.71(1H, m), 7.50(1H, m), 7.30-7.55(2H, m), 6.80-7.10(6H, m), 6.75(1H, s), 4.70(1H, s), 3.55(3H, s), 2.90-3.20(2H, m), 1.05(3H, t, J=8.2Hz).  LC/MS: m/z=488 [M+H]+.
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−イソブチルアミド−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド（化合物８２）： 1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.80-8.05(3H, m), 7.71(1H, m), 7.50(1H, m), 7.40(2H, m), 6.80-7.10(6H, m), 6.75(1H, s), 4.70(1H, s), 3.50(3H, s), 2.75-3.00(2H, m), 2.40(1H, m), 1.01(6H, m).  LC/MS: m/z=502 [M+H]+.
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−ピバルアミドプロパンアミド（化合物８３）： 1H NMR(400MHz, CD3OD): 7.80-8.05(3H, m), 7.65(1H, m), 7.40(2H, m), 6.80-7.10(6H, m), 6.75(1H, s), 4.70(1H, s), 3.55(3H, s), 2.75-3.05(2H, m), 1.11(9H, s).  LC/MS: m/z=516 [M+H]+.
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物８５）: 1H NMR(400MHz, CD3OD)： 7.80-8.05(3H, m), 7.70(1H, m), 7.40(2H, m), 6.80-7.10(6H, m), 6.75(1H, s), 4.70(1H, s), 3.50(3H, s), 2.75-3.00(2H, m), 1.55(1H, m), 0.55-0.85(4H, m).  LC/MS: m/z=500 [M+H]+.
（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド（化合物８６）： 1H NMR(400MHz, CD3OD): 7.80-8.05(3H, m), 7.70(1H, m), 7.40(2H, m), 6.80-7.10(6H, m), 6.75(1H, s), 4.70(1H, s), 3.50(3H, s), 2.75-3.25(4H, m).  LC/MS: m/z=542 [M+H]+.
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンアミド（化合物８７）： 1H NMR(400MHz, CD3OD): 8.90(1H, s), 8.10(3H, m), 7.80(1H, m), 7.50(1H, m), 7.20(1H, s), 6.95-7.23(6H, m), 5.05(1H, m), 4.00(3H, s), 3.10-3.40(2H, m), 2.05(3H, s).  LC/MS: m/z=474 [M+H]+
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物８８）： 1H NMR(400MHz, CD3OD): 8.65(1H, s), 7.85-8.05(5H, m), 7.70(3H, m), 7.50(1H, m), 7.30(1H, s), 6.80-7.10(6H, m), 5.05(1H, m), 3.80(3H, s), 3.20-3.45(2H, m).  LC/MS: m/z=604 [M+H]+.
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（化合物９４）： 1H NMR(400MHz, CD3OD): 8.80(1H, s), 8.40(1H, s), 7.95-8.15(4H, m), 7.80(1H, m)7.60(1H, m), 7.35(1H, s), 7.10-7.30(3H, m), 4.95(1H, m), 3.90(3H, s), 3.05-3.30(2H, m), 2.10(3H, s).  LC/MS: m/z=525 [M+H]+.
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド（化合物９８）： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 10.6(1H, s), 8.41(1H, m), 8.28(1H, m), 8.12(2H, m), 8.05(1H, d, J=8.4Hz), 7.95(1H, dd, J=2, 8.8Hz), 7.84(1H, t, J=8Hz), 7.64(2H, m), 7.21(2H, m), 7.10(2H, m), 7.02(2H, m), 3.84(3H, s).  LC/MS: m/z=439[M+H]+.
（Ｓ）−２−（３−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ウレイド）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド（化合物９９）： 1H NMR(400MHz, CD3OD): 7.80(2H, m), 7.55(1H, m), 7.22(2H, m), 6.80-7.05(6H, m), 6.70(1H, m), 6.52(1H, s), 4.62(1H, m), 3.32(3H, s), 3.15(3H, s), 2.90(2H, m).  LC/MS: m/z=475 [M+H]+.
（Ｓ）−メチル  ２−（３−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ウレイド）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート（化合物１００）： 1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.80(2H, m), 7.60(1H, m), 7.25(1H, m), 6.80-7.10(6H, m), 6.75(1H, m), 6.52(1H, s), 4.62(1H, m), 3.32(3H, s), 3.15(3H, s), 2.90(2H, m).  LC/MS: m/z=490 [M+H]+.
（Ｒ）−２−（３−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ウレイド）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパンアミド（化合物１０１）： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 10.65(1H, s), 9.20(1H, s), 8.70(1H, br), 7.80(2H, m), 7.40-7.70(3H, m), 7.35(1H, m), 7.15-7.25(3H, m), 7.00-7.15(4H, m), 6.95(2H, m), 6.70(3H, m), 4.50(1H, m), 2.70-2.90(2H, m).  LC/MS: m/z=510 [M+H]+.
（Ｒ）−２−（３−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ウレイド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンアミド（化合物１０３）： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 11.62(1H, s), 9.40(1H, s), 8.70(1H, br), 8.01(2H, s), 7.70(1H, m), 7.50(3H, m), 6.95-7.25(8H, m), 6.70(1H, m), 4.50(1H, m), 2.60-3.00(2H, m).  LC/MS: m/z=461 [M+H]+.
【実施例２７】
【０４０８】
本発明の代表的な化合物は、上記に詳細に記載されている、ナトリウムチャネル遮断活性についてのＫＣｌアッセイおよび／または電気生理（ＥＰ）アッセイと共に、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム色素アッセイで試験した。代表的な値を表４に提示する。
【０４０９】
【表４】
2014500303.tif 000125
2014500303.tif 000126
【０４１０】
これまでに本発明を完全に記載してきたが、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響することなく、広い範囲および相当する範囲の条件、配合物および他のパラメータ内で同じことを実施できることは、当業者であれば理解されよう。
【０４１１】
本発明の他の実施形態は、明細書の検討材料から、および本明細書に開示されている本発明の実施から、当業者には明らかとなろう。明細書および実施例は、例示目的のみであるとみなされ、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の請求項により示されることが意図されている。
【０４１２】
本明細書中に引用されたすべての特許および公開は、これら全体が本明細書中に参照により完全に組み込まれている。
【手続補正書】
【提出日】平成25年7月31日(2013.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１０６】
2014500303.tif 000150
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
（式中、
Ａ１は、
ａ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｂ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｃ）場合によって置換されているアリール；および
ｄ）場合によって置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｘは、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ２−
ｅ）−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−；
ｆ）−ＮＲ５−；
ｇ）−ＳＯ２ＮＨ−；および
ｈ）−ＮＨＳＯ２−
からなる群から選択され
（式中、
各Ｒ３およびＲ４は、同じであってもまたは異なっていてもよく、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；および
ｃ）場合によって置換されているアルキル
からなる群から選択されるか、または
各Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているシクロアルキルまたは場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｒ５は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される）、
Ａ２は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１ａは、
ａ）場合によって置換されているアルキル；
ｂ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｃ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｄ）（アミノ）アルキル；
ｅ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｇ）（カルボキサミド）アルキル；
ｈ）（シアノ）アルキル；
ｉ）アルコキシアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）ヘテロアルキル
ｌ）場合によって置換されているヘテロシクロ
ｍ）−ＳＯ２Ｒ６；および
ｏ）−ＣＯＲ７
からなる群から選択され、
（式中
Ｒ６は、
ａ）場合によって置換されているアルキル；
ｂ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｃ）場合によって置換されているアリール；
ｄ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｅ）アミノ；
ｆ）アルキルアミノ；
ｇ）ジアルキルアミノ；
ｈ）シクロアルキルアミノ；
ｉ）ヘテロシクロアルキルアミノ；
ｊ）ヘテロアリールアミノ；
ｋ）アリールアミノ；および
ｌ）場合によって置換されているアルケニル；
からなる群から選択され、
Ｒ７は、
ａ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｂ）
【化１０７】
2014500303.tif 000151
；および
ｃ）ヒドロキシアルキル
からなる群から選択され）、
（式中
ｐは、０、１、または２であり、
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、同じであってもまたは異なっていてもよく、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）アラルキル；
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｊ）（シアノ）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；
ｌ）ヒドロキシアルキル；
ｍ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｎ）場合によって置換されているアリール；
ｏ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｐ）場合によって置換されているヘテロアリール；および
ｑ）カルボキサミド；
からなる群から選択され、
Ｒ９ａは、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）−ＣＯＲ１０；
ｄ）−ＳＯ２Ｒ１１；および
ｅ）−Ｒ２５；
からなる群から選択され）、
Ｒ１０は、
ａ）場合によって置換されているアルキル；
ｂ）アラルキル；
ｃ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｄ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｅ）（アミノ）アルキル；
ｆ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（カルボキサミド）アルキル；
ｉ）（シアノ）アルキル；
ｊ）アルコキシアルキル；
ｋ）ヒドロキシアルキル；
ｌ）ヘテロアルキル；
ｍ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｎ）場合によって置換されているアリール；
ｏ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｐ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｑ）アミノ；
ｒ）アルキルアミノ；
ｓ）ジアルキルアミノ；
ｔ）シクロアルキルアミノ；
ｕ）ヘテロシクロアルキルアミノ；
ｖ）ヘテロアリールアミノ；
ｗ）アリールアミノ；
ｘ）アルコキシ；および
ｙ）ハロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、
ａ）場合によって置換されているアルキル；
ｂ）アラルキル；
ｃ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｄ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｅ）（アミノ）アルキル；
ｆ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（カルボキサミド）アルキル；
ｉ）（シアノ）アルキル；
ｊ）アルコキシアルキル；
ｋ）ヒドロキシアルキル；
ｌ）ヘテロアルキル；
ｍ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｎ）場合によって置換されているアリール；
ｏ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｐ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｑ）アミノ；
ｒ）アルキルアミノ；
ｓ）ジアルキルアミノ；
ｔ）シクロアルキルアミノ；
ｕ）ヘテロシクロアルキルアミノ；
ｖ）ヘテロアリールアミノ；および
ｗ）アリールアミノ；
からなる群から選択され、
Ｒ９ｂは、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ１ｂは、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｄ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｅ）（アミノ）アルキル；
ｆ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（カルボキサミド）アルキル；
ｉ）（シアノ）アルキル；
ｊ）アルコキシアルキル；および
ｊ）ヒドロキシアルキル；または
からなる群から選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、同じであってもまたは異なっていてもよく、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ；
ｌ）ハロアルコキシ；
ｍ）アリールオキシ；
ｎ）アラルキルオキシ；
ｏ）アルキルチオ；
ｐ）カルボキサミド；
ｑ）スルホンアミド；
ｒ）アルキルカルボニル；
ｓ）アリールカルボニル；
ｔ）アルキルスルホニル；
ｕ）アリールスルホニル；
ｖ）ウレイド；
ｗ）グアニジノ；
ｘ）カルボキシ；
ｙ）カルボキシアルキル；
ｚ）場合によって置換されているアルキル
ａａ）（アミノ）アルキル；および
ｂｂ）（ジアミノ）アルキル；ならびに
からなる群から選択され、
Ｒ２５は、
【化１０８】
2014500303.tif 000152
であり、
Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、同じであってもまたは異なっていてもよく、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）アラルキル；
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｊ）（シアノ）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；
ｌ）ヒドロキシアルキル；
ｍ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｎ）場合によって置換されているアリール；
ｏ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｐ）場合によって置換されているヘテロアリール；ならびに
からなる群から選択され、
Ｒ２６は、
ａ）ヒドロキシ；
ｂ）アルコキシ；
ｃ）アミノ；
ｄ）アルキルアミノ；
ｅ）ジアルキルアミノ；
ｆ）ヒドロキシアルキルアミノ；
ｇ）アリールアミノ；および
ｈ）シクロアルキルアミノ、
からなる群から選択され、
Ｒ７が場合によって置換されているヘテロアリールである場合、Ａ１は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択されることを条件とする）。
【請求項２】
Ｘが、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ２−；
ｅ）−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−；
ｆ）−ＮＲ５−、および
ｇ）−ＳＯ２ＮＨ−；
からなる群から選択され、
Ｒ６が、
ａ）場合によって置換されているアルキル；
ｂ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｃ）場合によって置換されているアリール；
ｄ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｅ）アミノ；
ｆ）アルキルアミノ；
ｇ）ジアルキルアミノ；
ｈ）シクロアルキルアミノ；
ｉ）ヘテロシクロアルキルアミノ；
ｊ）ヘテロアリールアミノ；および
ｋ）アリールアミノ；
からなる群から選択され、
Ｒ７が、
ａ）場合によって置換されているヘテロアリール、および
ｂ）
【化１０９】
2014500303.tif 000153
からなる群から選択され、
Ｒ９ａが、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）−ＣＯＲ１０；および
ｄ）−ＳＯ２Ｒ１１；ならびに
からなる群から選択され、
Ｒ１０が、
ａ）場合によって置換されているアルキル；
ｂ）アラルキル；
ｃ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｄ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｅ）（アミノ）アルキル；
ｆ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（カルボキサミド）アルキル；
ｉ）（シアノ）アルキル；
ｊ）アルコキシアルキル；
ｋ）ヒドロキシアルキル；
ｌ）ヘテロアルキル；
ｍ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｎ）場合によって置換されているアリール；
ｏ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｐ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｑ）アミノ；
ｒ）アルキルアミノ；
ｓ）ジアルキルアミノ；
ｔ）シクロアルキルアミノ；
ｕ）ヘテロシクロアルキルアミノ；
ｖ）ヘテロアリールアミノ；
ｗ）アリールアミノ；および
ｘ）アルコキシ；
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｘが、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ２−
ｅ）−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−；および
ｆ）−ＳＯ２ＮＨ−；
からなる群から選択される、好ましくはＸが−Ｏ−である、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
(a)式ＩＩ：
【化１１０】
2014500303.tif 000154
を有する、または、
(b)式ＩＩＩ：
【化１１１】
2014500303.tif 000155
を有する請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
(i)Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ａが場合によって置換されているヘテロシクロである、
(ii)Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているヘテロシクロを形成する、
(iii)Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ａが（ヘテロシクロ）アルキルである、
(iv)Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ａがＣＯＲ７であり、Ｒ７が、場合によって置換されているヘテロアリールとして選択される、
(v)Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ａが（カルボキサミド）アルキルである、
(vi)Ｒ１ａが−ＳＯ２Ｒ６である、好ましくは、Ｒ６が、場合によって置換されているアルキル、アミノ、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているシクロアルキルおよび場合によって置換されているアルケニルからなる群から選択される、
(vii)Ｒ１ａが−ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ１ｂが水素およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、好ましくは、Ｒ６が、場合によって置換されているアルキル、アミノ、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているシクロアルキルおよび場合によって置換されているアルケニルからなる群から選択される、
(viii)Ｒ１ａが−ＣＯＲ７であり、Ｒ７がヒドロキシアルキルである、好ましくは、前記ヒドロキシアルキルがＣ２〜４ジヒドロキシアルキルである、より好ましくは、前記Ｃ２〜４ジヒドロキシアルキルが、
【化１１２】
2014500303.tif 000156
からなる群から選択される、または、
(ix)Ｒ１ａが−ＣＯＲ７であり、Ｒ７が、
【化１１３】
2014500303.tif 000157
であり、ｐが１または２である、好ましくは、Ｒ２ａおよびＲ２ｃがそれぞれ水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
式Ｖ：
【化１１４】
2014500303.tif 000158
を有する、好ましくは、
(a)式ＶＩ：
【化１１５】
2014500303.tif 000159
を有する、または、
(b)式ＶＩＩ：
【化１１６】
2014500303.tif 000160
を有する、好ましくは、
(i)Ｒ９ａが水素である、または、
(ii)Ｒ９ａが−ＣＯＲ１０である、好ましくは、
Ｒ１０が、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキルおよびアルコキシからなる群から選択される、より好ましくは、
Ｒ８ａが、カルボキサミド、場合によって置換されているアルキル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキル、水素、（カルボキサミド）アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、または、
(iii)Ｒ９ａが−ＳＯ２Ｒ１１である、好ましくは、
Ｒ１１が、場合によって置換されているアルキルである、請求項１または３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
式ＩＸ：
【化１１７】
2014500303.tif 000161
（式中、Ｒ７はヒドロキシアルキルである）を有する、好ましくは、
前記ヒドロキシアルキルがＣ２〜４ジヒドロキシアルキルである、より好ましくは、
前記ヒドロキシアルキルが、
【化１１８】
2014500303.tif 000162
からなる群から選択される、
請求項１または３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
式Ｘ：
【化１１９】
2014500303.tif 000163
を有する、好ましくは、
式ＸＩ：
【化１２０】
2014500303.tif 000164
を有する、より好ましくは、
(i)式ＸＩＩ：
【化１２１】
2014500303.tif 000165
を有する、または、
(ii)式ＸＩＩＩ：
【化１２２】
2014500303.tif 000166
を有する、好ましくは、
Ｒ２６が、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアミノからなる群から選択される、より好ましくは、
Ｒ８ｃが、水素、アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、および（カルボキサミド）アルキルからなる群から選択される、請求項１または３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
式ＸＩＶ：
【化１２３】
2014500303.tif 000167
を有する、好ましくは、
(i)式ＸＶ：
【化１２４】
2014500303.tif 000168
を有する、または、
(ii)式ＸＶＩ：
【化１２５】
2014500303.tif 000169
を有する、好ましくは、
Ｒ９ａが−ＣＯＲ１０である、より好ましくは、
Ｒ１０が場合によって置換されているアルキルであり、Ｒ８ａが場合によって置換されている（ヘテロアリール）アルキルである、請求項１または３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ２ｂが、ハロ、ヒドロキシアルキルおよび水素からなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
Ａ１が、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘが−Ｏ−であり、
Ａ２が場合によって置換されているフェニルである、
好ましくは、
Ａ１が、
ａ）場合によって置換されているフェニル；
ｂ）場合によって置換されている２−ピリジル；
ｃ）場合によって置換されている３−ピリジル；および
ｄ）場合によって置換されている４−ピリジル、
からなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ａ１−Ｘ−Ａ２−が、
【化１２６】
2014500303.tif 000170
である
（式中、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅは、同じであってもまたは異なっていてもよく、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ；
ｌ）ハロアルコキシ；
ｍ）アリールオキシ；
ｎ）アラルキルオキシ；
ｏ）アルキルチオ；
ｐ）カルボキサミド；
ｑ）スルホンアミド；
ｒ）アルキルカルボニル；
ｓ）アリールカルボニル；
ｔ）アルキルスルホニル；
ｕ）アリールスルホニル；
ｖ）ウレイド；
ｗ）グアニジノ；
ｘ）カルボキシ；
ｙ）カルボキシアルキル；
ｚ）アルキル；
ａａ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｂｂ）場合によって置換されているアルケニル；
ｃｃ）場合によって置換されているアルキニル；
ｄｄ）場合によって置換されているアリール；
ｅｅ）場合によって置換されているヘテロアリール；および
ｆｆ）場合によって置換されているヘテロシクロ；または
からなる群から選択され、
Ｒ１２ａとＲ１２ｂ、またはＲ１２ｂとＲ１２ｃ、またはＲ１２ｃとＲ１２ｄ、またはＲ１２ｄとＲ１２ｅは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員の場合によって置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロ基を形成する）、
好ましくは、
Ｒ１２ａ〜Ｒ１２ｅが、独立して、水素、ハロ、シアノ、およびハロアルキルからなる群から選択される、より好ましくは、
Ｒ１２ｃが、水素、フルオロ、シアノ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、Ｒ１２ｄが、水素、シアノ、およびトリハロメチルからなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ａ１が、４−トリフルオロメチル−２−ピリジンとして選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
ｉ）Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成するか、またはＲ１ａが、アルコキシアルキル、アルキルもしくはアルキルアミノアルキルとして選択される場合、Ｘは、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ２−
ｅ）−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−；
ｆ）−ＳＯ２ＮＨ−；および
ｇ）−ＮＨＳＯ２−；
からなる群から選択されるか、あるいは、
ｉｉ）Ａ２がピロロピリジンであり、ＸがＣ（Ｒ３Ｒ４）ｍである場合、ｍは、１、２、または３から選択されるか、あるいは
ｉｉｉ）Ｒ７が、
【化１２７】
2014500303.tif 000171
であり、Ｘが−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−である場合、ｍは１、２、または３であることを条件とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（３−イソプロピルウレイド）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−２−ウレイドペンタンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）  メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）スルファミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（２−メトキシアセトアミド）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（メチルスルホンアミド）プロパンアミド；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−４−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバメート；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ピコリンアミド；
２−（４−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）酢酸；
１−（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
１−（２−（（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン；
２−アミノ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン、
ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルカルバモイル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルカルバモイル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルカルバモイル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルカルバモイル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−イソニコチンアミド、
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルカルバモイル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
（（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルカルバモイル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（Ｓ）−Ｎ−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−２−ウレイド−プロピオンアミド、
（（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルカルバモイル｝−２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−ブチルアミド、
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−プリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド、および
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミドからなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、
または、
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド、
Ｎ−（６−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド、
２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド、
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド、
（Ｓ）−２−（（４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロパンアミド、
（Ｓ）−２−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）イソニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−イソブチルアミド−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−ピバルアミドプロパンアミド、
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド、
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
（Ｓ）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ウレイド）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）−４−メチルペンタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（３−イソプロピルウレイド）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシアセトアミド）プロパンアミド、
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド、
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）ブタンアミド、
２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルエテンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（３−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ウレイド）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド、
（Ｓ）−メチル  ２−（３−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ウレイド）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート、
（Ｒ）−２−（３−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ウレイド）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパンアミド、
（Ｒ）−２−（３−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ウレイド）スクシンアミド、および
（Ｒ）−２−（３−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ウレイド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンアミドからなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、全および局所虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈の治療のための、または局所麻酔を提供するための薬剤、好ましくは、疼痛の治療のための薬剤、より好ましくは、(i) 疼痛の早期療法または姑息療法のための薬剤、または、(ii)慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛からなる群から選択される疼痛の治療のための薬剤、の製造における、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１８】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するための医薬組成物。
【請求項１９】
３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識されている、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２０】
タンパク質上の結合部位に結合するその能力について、請求項１９に記載の放射標識された化合物を用いて候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定された濃度の放射標識された化合物を、溶解性のあるまたは膜結合タンパク質またはそのフラグメントに導入することによって、混合物を形成するステップと、ｂ）候補化合物と共に混合物を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記結合部位への結合を判定するステップとを含む方法。
【請求項２１】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の治療上有効量と、薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、医薬組成物を調製する方法。
【国際調査報告】
2014500303.tif 000172
2014500303.tif 000173
2014500303.tif 000174
2014500303.tif 000175