(57)【要約】  本発明は、アジルサルタンの製造方法に関するものであって、アミノアルコール誘導体を有する化合物にＮ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、無機塩基及び溶媒を使用して、環化反応及び加水分解反応が１つの容器内で進行されることで、段階別に進行されていた従来とは異なり、ワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）反応を行うことができるため、作業工程が簡便になり、工程時間が短縮されるだけでなく、追加精製工程なしに９８％以上の高純度及び高収率で化合物を得ることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式２の化合物を、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、無機塩基及び溶媒と反応させる段階を含む下記化学式１のアジルサルタンの製造方法：
【化１】
2014524887.tif 000009
【化２】
2014524887.tif 000010
（上記式において、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数３〜６のシクロアルキル基からなる群から選ばれる）。
【請求項２】
反応時、化学式２の化合物に、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール及び無機塩基を順に添加して反応させることである請求項１に記載のアジルサルタンの製造方法。
【請求項３】
反応時、化学式２の化合物に、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール及び無機塩基を同時に添加して反応させることである請求項１に記載のアジルサルタンの製造方法。
【請求項４】
無機塩基は、アルカリ金属のヒドロキシ塩である請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載のアジルサルタンの製造方法。
【請求項５】
アルカリ金属のヒドロキシ塩は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化カリウムからなる群から選ばれた少なくとも１種である請求項４に記載のアジルサルタンの製造方法。
【請求項６】
溶媒は、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン及び水からなる群から選ばれた少なくとも１種である請求項１に記載のアジルサルタンの製造方法。
【請求項７】
Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾールは、化学式２の化合物１当量に対して１〜５当量の量で使われる請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載のアジルサルタンの製造方法。
【請求項８】
無機塩基は、化学式２の化合物１当量に対して１〜１０当量の量で使われる請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載のアジルサルタンの製造方法。
【請求項９】
Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾールは、無機塩基１当量に対して０.１〜５当量の量で使われる請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載のアジルサルタンの製造方法。
【請求項１０】
反応温度は、０℃超過〜１１０℃である請求項１に記載のアジルサルタンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、段階別に進行されていた従来とは異なり、１つの反応器内で連続的に反応が進行（ワンポット反応）されるアジルサルタンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記化学式１で示すヘテロ環化合物、特にＲ２がエチル基で示されるアジルサルタン、例えば、２−エトキシ−１−［［２’−（２,５−ジヒドロ−５−ヨウ素−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸はアンジオテンシンＩＩ受容体の拮抗剤である。
【化１】
2014524887.tif 000002
【０００３】
アンジオテンシンＩＩは、血管収縮を起こし、アルドステロン（ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ）の分泌を亢進させてナトリウム及び水分貯留を招き、体液量が増加されて血圧が上昇することになる。このような血管収縮は高血圧患者にとっては致命的である。
【０００４】
アジルサルタンはアンジオテンシンＩＩ受容体の拮抗剤であるため、アンジオテンシンＩＩとＡＴ１受容体との間の結合を抑制させることにより、血管収縮及びアルドステロン分泌作用を抑制して血圧を下げる役割をする。また、アジルサルタンは市販されているディオバン（成分名：バルサルタン）やオルメテック（成分名：オルメサルタン）に比べて優れた血圧降下効果を示す。
【０００５】
アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）は、高血圧治療剤としてアジルサルタンのプロドラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）であるアジルサルタンメドキソミル（ａｚｉｌｓａｒｔａｎ ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）を承認したことがある。
【０００６】
従来、韓国登録特許第２３３,６８９号（１９９９.０９.１４ 登録）では下記反応式１の方法によりアジルサルタンを製造した。これは反応式１で示されたように、化合物（Ｉ）をクロロギ酸エチル（ＥＣＣ）と反応させて化合物（ＩＩ）を製造し、キシレン（Ｘｙｌｅｎｅ）溶媒下で還流して環化反応を進行させることにより化合物（ＩＩＩ）を製造した。また、化合物（ＩＩＩ）に水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）を添加して加水分解反応を進行することにより化合物（ＩＶ）（アジルサルタン）を製造した。しかし、このような従来技術は、カラムクロマトグラフィーを使用した精製工程を含むので量産が不可能であり、商業的に容易でない。
【化２】
2014524887.tif 000003
【０００７】
また、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９６、３９、５２２８〜５２３５には、下記反応式２によってアジルサルタンを製造する方法が開示されている。この技術は、反応式２に示したように、化合物（Ｉ）を２−エチルヘキシルクロロホーメート（ＥＨＣ）と反応させて化合物（Ｖ）を製造し、キシレン（Ｘｙｌｅｎｅ）溶媒下で還流して環化反応を進行させることにより化合物（ＩＩＩ）を製造した。また、化合物（ＩＩＩ）に水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を添加して加水分解反応を進行することにより化合物（ＩＶ）（アジルサルタン）を製造した。
【化３】
2014524887.tif 000004
【０００８】
アジルサルタンを製造するための上記の従来技術は、人体に有害な発ガン性物質であるキシレンを高温で加熱還流して使用するので、作業者がキシレン気体に露出することもあり、環化反応が完了した後にキシレンを減圧蒸溜して除去する時、廃キシレンを処理しにくいという問題がある。また、高温で反応が進行されるので、不純物が発生されて純度及び収率が低くなる。キシレンを用いた環化反応時に２３％の低い収率を示し、これはアジルサルタンの収率の低下をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、アミノアルコール誘導体を有する化合物に、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、無機塩基及び溶媒を使用することにより、環化反応及び加水分解反応が１つの容器内で進行（ワンポット反応）されることができるアジルサルタンの製造方法を提供することである。
【００１０】
また、本発明の他の目的は、高純度及び高収率を有するアジルサルタンの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記の目的を果たすために、本発明のアジルサルタンの製造方法は、下記化学式２の化合物を、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、無機塩基及び溶媒と反応させる段階を含む下記化学式１のアジルサルタンを製造する。
【化４】
2014524887.tif 000005
【化５】
2014524887.tif 000006
（上記式において、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数３〜６のシクロアルキル基からなる群から選ばれる）。
【００１２】
上記化学式２の化合物に、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール及び無機塩基を順に添加するか、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール及び無機塩基を同時に添加して反応させる。
【００１３】
上記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化カリウムからなる群から選ばれた少なくとも１種のアルカリ金属のヒドロキシ塩である。
【００１４】
上記溶媒はテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン及び水からなる群から選ばれた少なくとも１種である。
【００１５】
上記Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾールは、化学式２の化合物１当量に対して１〜５当量の量で使用され、無機塩基は化学式２の化合物１当量に対して１〜１０当量の量で使用される。
【００１６】
また、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾールは、無機塩基１当量に対して０.１〜５当量の量で使用される。
【００１７】
この時の反応温度は、０℃超過〜１１０℃である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明は、アミノアルコール誘導体を有する化合物からワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）反応で環化反応及び加水分解反応が連続的に進行されることにより作業工程が簡単で、かつ量産が可能であるだけでなく、工程時間が従来に比べて半分に短縮される。
【００１９】
また、本発明は製造される２−エトキシ−１−［［２’−（２,５−ジヒドロ−５−ヨウ素−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸の純度が９８％以上であるので、追加精製工程が必要ではなく、必要な場合には精製して純度９９.５％以上に製造することができる。
【００２０】
また、本発明は、高温で還流するキシレンを使用する従来技術とは異なり、穏やかな条件およびワンポットで反応が進むので、高収率が得られる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、アミノアルコール誘導体を有する化合物に、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、無機塩基及び溶媒を使用して環化反応及び加水分解反応が１つの容器内で進むことにより、段階別に進行されていた従来とは異なり、ワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）反応を行うことができるため、作業工程が簡便になり、工程時間が短縮されるだけでなく、追加精製工程なしに高収率（６０ 〜８０％）及び高純度（９８％以上）で化合物が得られる化学式１のアジルサルタンの製造方法に関する。
【００２２】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２３】
本発明はアミノアルコール誘導体を有する下記化学式２をＮ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、無機塩基及び溶媒と反応させることにより、環化反応及び加水分解反応が連続的に進むワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）反応で、化学式１で示されるアジルサルタンが製造される。
【００２４】
ここで、ワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）反応とは、１つの反応器内で連続的に反応が進むことを意味する。
【化６】
2014524887.tif 000007
【化７】
2014524887.tif 000008
（上記式において、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数３〜６のシクロアルキル基からなる群から選ばれる）。
【００２５】
上記Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾールは環化反応を行うものであって、化学式２の化合物１当量に対して１〜５当量、好ましくは１.１〜１.２当量の量で使用される。Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾールが化学式２の化合物１当量に対して１当量未満の場合には収率が低下する問題があり、５当量超過の場合には不純物が増加するきらいがある。
【００２６】
上記無機塩基は加水分解反応を行うものであって、具体例としてはアルカリ金属のヒドロキシ塩が挙げられ、より具体的には水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化カリウムなどからなる群から選ばれた少なくとも１種または２種が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムを使用する。
【００２７】
無機塩基は化学式２の化合物１当量に対して１〜１０当量、好ましくは４〜５当量の量で使われる。無機塩基が化学式２の化合物１当量に対して１当量未満の場合には収率が低下する問題があり、１０当量超過の場合には不純物が増加する問題がある。
【００２８】
また、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾールは無機塩基１当量に対して０.１〜５当量、好ましくは０.２〜１当量の量で使われる。Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾールが無機塩基１当量に対して、０.１当量未満の場合には収率が低下する問題があり、５当量超過の場合には不純物が増加するきらいがある。
【００２９】
上記溶媒は、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン及び水からなる群から選ばれた少なくとも１種または２種が挙げられる。具体的に、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの溶媒はテトラヒドロフランまたは１,４−ジオキサンが使用され、無機塩基の溶媒は水が使われることができる。しかし、無機塩基はそれに満足するものではなく、溶媒なしに単独で使用されることもできる。
【００３０】
化学式１の化合物は、化学式２の化合物にＮ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、無機塩基及び溶媒を添加した後、０℃超過〜１１０℃の温度、好ましくは２０〜１００℃の温度で、２〜５時間撹拌されて製造される。反応温度が０℃未満の場合には環化反応及び加水分解反応が進行されないこともあり、反応温度が１１０℃超過の場合には不純物が増加する問題がある。
【００３１】
一例として、化学式１の化合物を製造する方法は、化学式２の化合物にＮ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと１,４−ジオキサン（またはテトラヒドロフラン）を添加して環化反応のために２０〜１１０℃の温度で１〜３時間撹拌した後、水溶液状態の無機塩基を添加して加水分解反応のために０℃超過〜１００℃の温度で２〜３時間撹拌する。
【００３２】
また、他の例として、化学式１の化合物を製造する方法は、化学式２の化合物にＮ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１,４−ジオキサン（またはテトラヒドロフラン）、水溶液状態の無機塩基を添加して連続的な環化反応及び加水分解反応のために０℃超過〜１１０℃の温度で１〜３時間撹拌する。
【００３３】
化学式２から化学式１に環化反応及び加水分解反応が完結すれば、酸（acid）を用いてｐＨ値が２〜３の範囲になるように調節し、化学式１で表示される化合物を分離する。また、必要により水−非混和性溶媒、具体例としては酢酸エチルを使用して分離する。
【００３４】
本発明の製造方法によると、化学式１で表示される２−エトキシ−１−［［２’−（２,５−ジヒドロ−５−ヨウ素−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸が高収率（６０〜８０％）及び高純度（９８％以上）に製造される。
【００３５】
以下、本発明の理解のために好ましい実施例を提示するが、下記の実施例は本発明を例示するだけであり、本発明の範疇および技術思想の範囲内で多様な変更および修正が可能であることは当業者にとって明白であり、このような変形及び修正は、当然、本発明の特許請求範囲に属するものである。
【００３６】
実施例１：２−エトキシ−１−［［２’−（２,５−ジヒドロ−５−ヨウ素−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸の製造
【００３７】
容器に、メチル２−エトキシ−１−［［２’−ヒドロキシカルバムイミドイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート５.０ｇを投入した後、１,４−ジオキサン１００ｍｌを添加して溶解し、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２.２ｇを加えて、２時間の間８０℃で還流した。還流した反応物を５０℃に冷却した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌを加えて５０℃で３時間撹拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液が添加された反応物を２５℃に冷却し、ここに水１００ｍｌ及び酢酸エチル２００ｍｌを添加した。その後、反応物を５℃に冷却し、６Ｍ塩酸水溶液でｐＨ値が３になるように調節した。分離した有機層を水１００ｍｌで洗浄した後、有機層を４０℃で減圧濃縮し、結晶化して目的化合物３.７６ｇ（収率：７５.０％）を製造した。
【００３８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１.３８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.２）、４.５９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７.２）、５.６８（２Ｈ、ｓ）、７.０３−７.５６（１１Ｈ、ｍ）。 
純度測定（ＨＰＬＣ）：９８.７％
【００３９】
実施例２：２−エトキシ−１−［［２’−（２,５−ジヒドロ−５−ヨウ素−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸の製造
【００４０】
容器に、メチル２−エトキシ−１−［［２’−ヒドロキシカルバムイミドイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート１.０ｇを投入した後、１,４−ジオキサン２０ｍｌを添加して溶解し、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０.４４ｇ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えて１時間の間８０℃で還流した。反応物を２５℃に冷却し、ここに水１０ｍｌ及び酢酸エチル４０ｍｌを添加した。その後、反応物を５℃に冷却し、６Ｍ塩酸水溶液でｐＨ値が３になるように調節した。分離した有機層を水１０ｍｌで洗浄した後、有機層を４０℃で減圧濃縮し、結晶化して目的化合物０.５５g（収率：６０.２％）を製造した。
【００４１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１.３８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.２）、４.５９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７.２）、５.６８（２Ｈ、ｓ）、７.０３−７.５６（１１Ｈ、ｍ）。 
純度測定（ＨＰＬＣ）：９８.６４％
【００４２】
比較例１：メチル２−エトキシ−１−［［２’−（２,５−ジヒドロ−５−ヨウ素−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレートの製造
【００４３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍｌ、トリエチルアミン０.２ｇ及びメチル２−エトキシ−１−［［２−ヒドロキシカルバムイミドイル）ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート０.９０ｇが撹拌された懸濁液に、エチルクロロカーボネート０.２２ｇ、塩化メチレン２ｍｌを氷冷下で滴加する。混合物を室温で２時間撹拌し、不溶性物質を濾過除去した後、濾液を濃縮乾燥させる。濃縮物に酢酸エチル５ｍｌを加えた後、不溶性物質を濾過除去して、濾液を濃縮乾燥させる。キシレン１０ｍｌ中の残留物の混合物を還流下に１.５時間加熱する。反応混合物に酢酸エチルを加えて、これを水で洗浄した後、乾燥濃縮し、また乾燥する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して結晶を得る。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して無色角柱０.２２ｇ（収率：２３％）を製造した。
【００４４】
比較例２：２−エトキシ−１−［［２’−（２,５−ジヒドロ−５−ヨウ素−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸の製造
【００４５】
比較例１から得られた化合物０.１６６ｇをメタノール１２ｍｌに溶解させ、ここに２ＮのＬｉＯＨ水溶液１ｍｌを加えた後、還流下で３時間を加熱する。２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３で調節した後、溶媒を蒸発、乾燥させる。残留物を水２０ｍｌとクロロホルム５０ｍｌで分離した後、有機層を水で洗浄して乾燥させる。溶媒を蒸発乾燥させ、結晶性生成物を酢酸エチルから再結晶して無色角柱０.１３５ｇ（収率：８４％）を製造した。 
純度測定（ＨＰＬＣ）：９１.０％
【国際調査報告】
2014524887.tif 000011
2014524887.tif 000012