(57)【要約】  動物もしくは人間の患者内で複素電気アドミタンス及び／又は複素電気インピーダンスを測定するための装置は、患者内に配置されるように構成される第１の電極及び少なくとも第２の電極を含む。装置は、患者内に配置されるように構成されるハウジングを含む。ハウジングは、その中に電流もしくは電圧のいずれかを用いて第１の電極を刺激するために少なくとも第１の電極と電気通信状態にあるスティミュレータと、第１の電極の刺激に基づいて第２の電極からの応答をセンシングするために少なくとも第２の電極と電気通信状態にあるセンサと、患者の複素電気アドミタンスもしくはインピーダンスを決定するためにセンサと電気通信状態にある信号プロセッサとを配置した。スティミュレータとセンサと信号プロセッサとはともに時間にわたる動作において２３ｍＡ未満の平均電流未満を使用する。
2014514054.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物もしくは人間の患者内で複素電気アドミタンス及び／又は複素電気インピーダンスを測定するための装置であって、
上記装置は、
上記患者内に配置されるように構成される２つ以上の電極と、
上記患者内に配置されるように構成されるハウジングとを備え、
上記ハウジングは、その中に電流もしくは電圧のいずれかを用いて刺激するための２つ以上の電極と電気通信状態にあるスティミュレータと、上記刺激電極の刺激に基づいて応答をセンシングするために上記同一の刺激電極もしくは付加的な電極と電気通信状態にあるセンサと、上記患者の上記複素電気アドミタンスもしくはインピーダンスを決定するために上記スティミュレータ及び上記センサと電気通信状態にある信号プロセッサとを有し、
上記スティミュレータと上記センサと上記信号プロセッサとはともに時間にわたる動作において２３ｍＡ未満の平均電流未満を使用する装置。
【請求項２】
アドミタンスの実数部、虚数部、大きさ及び／又は位相が測定される請求項１記載の装置。
【請求項３】
インピーダンスの実数部、虚数部、大きさ及び／又は位相が測定される請求項２記載の装置。
【請求項４】
上記スティミュレータは、０ＭＨｚよりも大きくかつ１ＭＨｚよりも小さいかもしくは等しい単一の周波数において正弦波である興奮波を発生させる請求項３記載の装置。
【請求項５】
上記スティミュレータは、０ＭＨｚよりも大きくかつ１ＭＨｚよりも小さいかもしくは等しい周波数を有する正弦波である興奮波を発生させる請求項３記載の装置。
【請求項６】
上記スティミュレータは、周波数成分が０ＭＨｚから１ＭＨｚまでの範囲に及ぶ、整数値の回数だけ反復されるシーケンスにより定義される任意の形状である興奮波を発生させる請求項３記載の装置。
【請求項７】
上記スティミュレータは、抵抗の数、抵抗値、デジタル出力シーケンス、及びデジタル出力のレートが興奮波の形状及び周波数を定義するように選択されるように、ＳｉｎＤＡＣといわれる抵抗加算ネットワークにより生成される上記興奮波を発生させる請求項６記載の装置。
【請求項８】
上記センサのＡＤＣ変換は、上記刺激を発生させる上記ＳｉｎＤＡＣ出力に同期する請求項７記載の装置。
【請求項９】
離散フーリエ変換（ＤＦＴ）が上記信号プロセッサにより使用されて複素電気特性を抽出する請求項８記載の装置。
【請求項１０】
上記複素測定が同期復調器を使用するアナログ回路を用いて生じてインピーダンスもしくはアドミタンスのいずれかを直接的に測定する請求項４記載の装置。
【請求項１１】
１秒当たり１００回だけ複素電気特性を測定する間は、５００μＡ未満の電流が必要とされる請求項９または１０記載の装置。
【請求項１２】
１時間当たり５０回だけ複素電気特性を測定する間は、１μＡ未満の電流が必要とされる請求項１１記載の装置。
【請求項１３】
上記ハウジングの大きさは、２ｃｍ×２ｃｍ×０．４ｃｍよりも小さい請求項１２記載の装置。
【請求項１４】
上記電極は、上記心臓内もしくは上記心臓上に設置され、上記患者の心臓容積、１回拍出量、心臓容積における変化、及び／又は１回拍出量における変化を推定するために使用される請求項１３記載の装置。
【請求項１５】
上記装置は、上記リード上に配置される圧力センサを含み、
上記圧力センサは、
上記心臓内の圧力容積ループを測定するために使用される請求項１４記載の装置。
【請求項１６】
上記装置は、無線リンク及び記録基地局を含み、
上記無線リンク及び記録基地局は、上記患者の圧力、心臓容積、１回拍出量、心臓容積における変化、及び／又は１回拍出量における変化を遠隔で測定するために使用される請求項１５記載の装置。
【請求項１７】
上記ハウジングは、ペースメーカを含む請求項１記載の装置。
【請求項１８】
動物もしくは人間の患者内で複素電気アドミタンス及び／又は複素電気インピーダンスを測定するための方法であって、
上記方法は、
上記患者内に配置されるハウジング内に配置されるスティミュレータを用いて、電流もしくは電圧のいずれかを用いて上記患者内に配置される２つ以上の電極を刺激するステップと、
上記患者内に配置される２つ以上のセンシング電極を有する上記ハウジング内に配置されるセンサを用いて、上記刺激電極の刺激に基づいて上記センシング電極からの応答をセンシングするステップと、
上記ハウジング内に配置されかつ上記スティミュレータ及び上記センサの両方と電気通信状態にある信号プロセッサを用いて、上記患者の上記複素電気アドミタンス及び／又は上記複素電気インピーダンスを決定するステップとを含み、
上記スティミュレータと上記センサと上記信号プロセッサとはともに３．７Ｖ未満の電圧で時間にわたる動作において２３ｍＡ未満の平均電流未満を使用する方法。
【請求項１９】
動物もしくは人間の患者内で複素電気アドミタンス及び／又は複素電気インピーダンスを測定するための装置であって、
上記装置は、
上記患者内に配置されるように構成される第１の電極及び少なくとも第２の電極と、
上記患者内に配置されるように構成されるハウジングとを備え、
上記ハウジングは、その中に電流もしくは電圧のいずれかを用いて上記第１の電極を刺激するための少なくとも上記第１の電極と電気通信状態にあるスティミュレータと、上記第１の電極の刺激に基づいて上記第２の電極からの応答をセンシングするために少なくとも上記第２の電極と電気通信状態にあるセンサと、上記患者の上記複素電気アドミタンスもしくはインピーダンスを決定するために上記センサと電気通信状態にある信号プロセッサとを有し、
上記スティミュレータと上記センサと上記信号プロセッサとはともに時間にわたる動作において２３ｍＡ未満の平均電流未満を使用する装置。
【請求項２０】
動物もしくは人間の患者内で複素電気アドミタンス及び／又は複素電気インピーダンスを測定するための方法であって、
上記方法は、
上記患者内に配置されるハウジング内に配置されるスティミュレータを用いて、電流もしくは電圧のいずれかを用いて上記患者内に配置される少なくとも２つの刺激電極を刺激するステップと、
上記患者内に配置される少なくとも２つのセンシング電極を有する上記ハウジング内に配置されるセンサを用いて、上記刺激電極の刺激に基づいて上記センシング電極からの応答をセンシングするステップと、
上記ハウジング内に配置されかつ上記センサと電気通信状態にある信号プロセッサを用いて、上記患者の上記複素電気アドミタンス及び／又は上記複素電気インピーダンスを決定するステップとを含み、
上記スティミュレータと上記センサと上記信号プロセッサとはともに時間にわたる動作において２３ｍＡ未満の平均電流未満を使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低電力を用いて動物もしくは人間の患者内で複素電気アドミタンス及び／又は複素電気インピーダンスを測定することに関する。（ここで使用されるように、「本発明」もしくは「発明」に対する参照は例示的な実施形態に関連し、必ずしも添付された特許請求の範囲により包含されるすべての実施形態に関連しない。）より特に、本発明は、時間にわたる動作において使用される低電力が２３ｍＡ未満の平均電流よりも少ない低電力を用いて動物もしくは人間の患者内で複素電気アドミタンス及び／又は複素電気インピーダンスを測定することに関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１１年３月３０日出願の米国仮出願第６１／５１６，１３８号の優先権の利益を主張し、それが参照によりここで組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
このセクションは、読み手に本発明の種々の態様に関連するかもしれない技術の種々の態様を紹介することを目的とする。以下の説明は、本発明のより良い理解を容易化するための情報を提供することを目的とする。従って、以下の説明における記述は、この観点において読まれるべきであって、従来技術の自認として読まれるべきでないことを理解すべきである。
【０００４】
鬱血性心不全（ＣＨＦ）は、病院への入院の主要な原因の１つである。非特許文献１は、両心室ペースメーカ及び自動植え込み式除細動器（ＡＩＣＤ）（非特許文献２〜非特許文献６）の移植により、拡張した心臓を有する患者が病院への入院の頻度を減らし、寿命を延長させることが開示されている。最近、差し迫った心不全の進行をセンシングしてＣＨＦのための入院の回数及び滞在期間を減少させるための、ＡＩＣＤに対する「ピギーバッキング」技術及び両心室ペースメーカが提案された（非特許文献７〜非特許文献１８）。入院を減らすための両心室ペースメーカ及びＡＩＣＤに対して設置された２つの臨床的に検査された「ピギーバック」された心不全警告システムが存在する。第１に、Ｃｈｒｏｎｉｃｌｅ（登録商標）は、心不全を示す増加をモニタリングしようとして右心臓圧を測定する（非特許文献１１〜１３）。第２に、Ｏｐｔｉｖｏｌ（登録商標）及びＣｏｒＶｕｅ（登録商標）は、肺水腫の指標として肺コンダクタンス測定を使用する（非特許文献８〜１０，１５）。しかしながら、両方とも左心室（ＬＶ）の前負荷もしくは左心室拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）の差し迫った心不全の初期の指標の下り測定である。
【０００５】
コンダクタンス測定は、１９８１年以来、瞬時のＬＶ容積を検出するための侵襲的器具として利用可能であった（非特許文献２５，２６）。瞬時の容積を決定するために、伝導性の４極性の電極が心腔内に位置するリード上に通常設置される（図２）。コンダクタンスシステムは、電流源を用いて電場（２２）を発生し、リターンする電圧信号から容積が決定される。従来技術は、合成された電圧信号から血液成分と筋肉成分とを分離して前もって移植されたＡＩＣＤ及び両心室ペースメーカからのＬＶ前負荷を決定する方法を示す。
【０００６】
アドミタンス装置（非特許文献１９〜２４）をペースメーカ及びＡＩＣＤに付加し、現在配置された両心室リード及びＡＩＣＤリードを用いて真のＬＶ前負荷もしくはベースラインからのＬＶ前負荷における増加を電気的に検出することによって、患者治療において著しい改善が得られた。両心室リード及びＲＶＡＩＣＤリードは、外側ＬＶ心外膜及び右心室（ＲＶ）中隔（図１Ａ、１Ｂ）の理想的な位置ですでに位置される。血液は心筋よりも５倍低い抵抗率を有するので、電流フローの実質的な割合に対する優先パス（２２）はＬＶ血液量である。この低電力アドミタンス装置は、移植されたＡＩＣＤ及び両心室ペースメーカに対して「ピギーバック」されて差し迫った心不全に対する初期の警告システムとしての役目を果たすことができる。「ピギーバックされた」とは、既存のペースメーカ設計を取ことができかつこの装置をペースメーカ自体の主要な再設計なしにそれに付加することができる、ということを意味する。これは、アドミタンス回路を複数の内部ペースメーカチップのうちの１つに含む必要がなくむしろそれがペースメーカ自体を再設計することなしにシステムに付加される、ということを意味する。これが特に当てはまる。その理由は、この発明の多くはハードウェアにおけるわずかな変更だけを必要とするソフトウェアにおける変更を含むからである。特に、装置は、ペースメーカと同一のリード、同一の通信チャンネル、及び同一の電源を使用する。装置は、ペースメーカによってトリガーされ、もしくはそれはトリガーされない（すなわち、それは周期的に実行する。）。装置の出力は、真の／誤った警告信号であろうし、もしくは心臓容積の定量的な測定値であろう。この構成では、装置はペースメーカが動作する方法を変更しない。
【０００７】
一方、新しいペースメーカを設計することを望んでいたならば、この装置はまた、心臓ポンプ効率を最大化するためにペースメーカ自体におけるパラメータを動的に調整するように使用される。またさらに、容積情報は、自動除細動器において心室頻拍検出の有効性を改善するように使用される。
【０００８】
この装置のバージョンは、（これらには限定されないが、ねずみ、ラット、犬、及び豚を含む）動物内に移植され、それは圧力チャンネル及び無線リンク（図５及び図１４）を含む。リードが心室内に設置され（図２）、実験期間は１日から６ヶ月まで変更することができる。実験の期間は、動物の生存及びバッテリーの貯蔵容量によって制限され、装置の動作によっては制限されない。装置は、これらの動物における（左心室圧力と容積との関係である）心臓筋肉機能を測定し、新しいドラッグ発見のために使用される。送信された信号は生理学的信号であるので、これらの動物はロープで縛られず自由に歩き回っているにちがいない。装置は、圧力と容積とのデータ（５２）を送信し、コンピュータベースの受信機は、当該データを収集して表示して格納する。
【０００９】
ここでのアプローチに類似しているように思われるかもしれない心不全を検出するための技術を説明する２つの論文が存在する（非特許文献２７，２８）。この技術では、電流源及びシンク電極の両方はＲＶ内に存在し、センシング電極はＬＶの自由壁上に存在する。これは電場がＲＶに限定されるであろうことを意味する。従って、たとえそれらがＬＶ壁上にセンシング電極を有したとしても、それらの信号は左心容積に対する非常に弱い依存性を有し、フリンジ場だけを検出するであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願第６１／４５９，２８０号明細書
【特許文献２】米国特許出願第１２／６５７，８３２号明細書
【特許文献３】米国特許出願第１２／９２４，１９５号明細書
【特許文献４】米国特許出願第１２／０８６，０４０号明細書
【特許文献５】米国特許出願第１０／５６８，９１２号明細書
【特許文献６】米国特許第６，４９４，８３２号明細書
【特許文献７】米国特許第６，１１２，１１５号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Bleumink GS, Knetsch AM, Miriam CM, et al. Quantifying the heart failure epidemic: prevalence, incidence rate, lifetime risk and prognosis of heart failure. European Heart J 2005, 25, 1614-1619.
【非特許文献２】Moss A, Zareba W, Hall W, et al, for the Multicenter automatic defibrillator implantation trial II. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. NEJM 2002, 346, 877-883.
【非特許文献３】Barry GH, Lee KL, Mark DB, et al. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. NEJM 2005, 35, 225-237.
【非特許文献４】Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. NEJM 2004, 350, 2140-2150.
【非特許文献５】Cleland JF, Daubert JC, Erdmann E, et al. The effect of ^synchronization on morbidity and mortality in heart failure. NEJM 2005, 352, 1539-1549.
【非特許文献６】Linde C, Abraham WT, Gold MR, et al. Randomized trial of cardiac resynchronization in mildly symptomatic heart failure patients and in asymptomatic patients with left ventricular dysfunction and previous heart failure symptoms. JACC 2008, 52, 1834-1843.
【非特許文献７】Vollmann D, Nagele H, Schauerte P, et al. Clinical utility of intrathoracic impedance monitoring to alert patients with an implanted apparatus of deteriorating chronic heart failure. Eur Heart J 2007, 28, 1835-1840.
【非特許文献８】Yu CM, Wang Li, Chau E, et al. Intrathoracic impedance monitoring in patients with heart failure: correlation with fluid status and feasibility of early warning preceding hospitalization. Circulation 2005, 1 12, 841-848.
【非特許文献９】Luthje , Drescher T, Zenker D, Vollmann D. Detection of heart failure decompensation using intrathoracic impedance monitoring by a triple-chamber implantable defibrillator. Heart Rhythm 2005, 2 (9), 997-999.
【非特許文献１０】Wang L, Lahtinen S, Lentz L, et al. Feasibility of using an implantable system to measure thoracic congestion in an ambulatory chronic heart failure canine model. PACE 2005, 28 (5), 404-411.
【非特許文献１１】Magalski A, Adamson P, Gadler F, et al. Continuous ambulatory right heart pressure measurements with an implantable hemodynamic monitor: a multicenter 12-month follow-up study of patients with chronic heart failure. J Cardiac Failure 2002, 8: 63-70.
【非特許文献１２】Adamson PB, Magalski A, Braunschweig F, et al. Ongoing right ventricular hemodynamics in heart failure. JACC 2003, 41, 565-571.
【非特許文献１３】Cleland JG, Coletta AP, Freemantle N, et al. Clinical trials updates from the ACC meeting. European J Heart Failure 2005, 7: 931-936.
【非特許文献１４】Rozenman Y, Schwartz RS, Shah H, Parikh KH. Wireless acoustic communication with a miniature pressure sensor in the pulmonary artery for disease surveillance and therapy of patients with congestive heart failure. JACC 2007, 49, 784-789.
【非特許文献１５】Abraham WT. Impedance beats weight in predicting heart failure events. Cardiology News 2009, 7 (10), 11 (abstract).
【非特許文献１６】Ritzema J, Troughton R, Melton I, et al. Physician-directed patient self-management of left atrial pressure in advanced chronic heart failure. Circulation 2010, 121, 1086-1095.
【非特許文献１７】Stahl C, Beierlein W, Walker T, et al. Intra-cardiac impedance monitors hemodynamic deterioration in a chronic heart failure pig model. J Cardiovasc Electrophysiol 2007, 18, 985-990.
【非特許文献１８】Stahl C, Walker T, Straub A, et al. Assessing acute ventricular volume changes by intra-cardiac impedance in a chronic heart failure animal model. PACE 2009, 32, 1395-1401.
【非特許文献１９】Feldman MD, Mao Y, Valvano JW, Pearce JA, Freeman GL. Development of a multifrequency conductance lead-based system to determine LV function in mice. Am J Physiol, Heart Circ Physiol 2000, 279, H141 1-H1420.
【非特許文献２０】Wei CL, Valvano JW, Feldman MD, Pearce JA. Nonlinear conductance-volume relationship for murine conductance lead measurement system. IEEE Trans Biomedical Engineering 2005, 52 (10), 1654-1661.
【非特許文献２１】Reyes M, Steinhelper ME, Alvarez JA, et al, Feldman MD. Impact of physiologic variables and genetic background on myocardial frequency-resistivity relations in the intact beating murine heart. Am J Physiol, Heart Circ Physiol 2006, 291, H1659-H1669.
【非特許文献２２】Wei CL, Valvano JW, Feldman MD, Nahrendorf M, Peshock R, Pearce JA. Volume lead parallel conductance varies between end-systole and end-diastole. IEEE Trans Biomedical Engineering 2007, 54 (8), 1480-1489.
【非特許文献２３】Raghavan K, Porterfield JE, Kottam Anil T, Feldman MD, Escobedo E, Valvano JW, Pearce JA. Electrical conductivity and permittivity of murine myocardium. IEEE Trans Biomedical Eng, 2009, 56 (8): 2044-2053.
【非特許文献２４】Porterfield JE, Kottam AT, Raghavan K, Escobedo D, Trevino RJ, Valvano JW, Pearce JA, Feldman MD. Dynamic correction for parallel conductance, Gp, and gain factor, a, in invasive murine left ventricular volume measurements. Journal Applied Physiol, 2009, 107, 1693-1703.
【非特許文献２５】Bann J, Jong TT, Kerkof P, et al. Continuous stroke volume and cardiac output from intraventricular dimensions, obtained with impedance lead. Cardiovasc Res 1981,15, 328-334.
【非特許文献２６】Baan J, Van der Velde ET, de Bruin HG, et al. Continuous measurement of left ventricular volume in animals and humans by conductance lead. Circulation 1984, 70, 812-823.
【非特許文献２７】Stahl C, Beierlein W, Walker T, et al. Intra-cardiac impedance monitors hemodynamic deterioration in a chronic heart failure pig model. J Cardiovasc Electrophysiol 2007, 18, 985-990.
【非特許文献２８】Stahl C, Walker T, Straub A, et al. Assessing acute ventricular volume changes by intra-cardiac impedance in a chronic heart failure animal model. PACE 2009, 32, 1395-1401.
【非特許文献２９】Ring and Johnson counters are standard digital circuits. A ring counter is a sequence of flip flops placed in a ring, where the output of each flip-flop is the input to the next. A Johnson counter is a ring counter where one output is complemented before being connected to the next input. http://www.allaboutcircuits.com vol_4/chpt_12/6.html or http ://en.wikipedia. org/wiki/Counter.
【非特許文献３０】Agilent Technologies, Agilent Impedance Measurement Handbook, 4th edition, http://cp.literature.agilent.com/litweb/pdf/5950-3000.pdf
【非特許文献３１】Porterfield J, Larson E, Jenkins J, Escobedo D, Valvano J, Pearce J, and Feldman M, Left Ventricular Epicardial Admittance Measurement for Detection of Acute LV Dilation, Journal of Applied Physiology (JAPPL-01047-2010R1), 2010.
【非特許文献３２】Uemura K, Kawada T, Sugimachi M, Zheng C, Kashihara K, Sato T and Sunagawa K 2004 A self-calibrating telemetry system for measurement of ventricular pressure- volume relations in conscious, freely moving rats Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 287 H2906-H2913
【非特許文献３３】Raghavan K} Design of a wireless bio-telemetric apparatus for measurement of left ventricular pressure-volume loops using the admittance technique in conscious, ambulatory rats, PhD dissertation, May 2009.
【非特許文献３４】Raghavan K, Feldman M, Porterfield J, Larson E, Jenkins J, Escobedo D, Pearce J, and Valvano J, Bio-telemetric apparatus for measurement of left ventricular pressure-volume loops using the admittance technique in conscious, ambulatory rats, in review, Physiological Measurements.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
それらのタイプの測定は、非常にノイズになる傾向があり、この問題は心臓が大きくなるにつれて悪化する。その理由は、中隔が多くの場がＬＶ自由壁に到達するのをブロックするからである。本発明が優れていることが理解される。その理由は、１）大多数のセンシング場が血液の高い相対コンダクタンスとＬＶの対向する側に設置されたソース及びシンク電極とのために左心室における血液プールを横断するからであり、２）心臓筋肉がアドミタンスを用いて測定のアーチファクトとして除去されるからである。従って、ＬＶＥＤＶ、ＬＶＥＳＶ、及びＬＶＳＶを含む左心室の慢性容積測定を実行できる利用可能なもしくは提案された技術は存在しないことが理解される。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、動物もしくは人間の患者内で複素電気アドミタンス及び／又は複素電気インピーダンスを測定するための方法に関する。当該方法は、電流もしくは電圧のいずれかを用いて、患者内に配置された２つ以上の電極を有する、患者内に配置されたハウジング内に配置されたスティミュレータを用いて刺激するステップを含む。患者内に配置された２つ以上のセンシング電極を有する、ハウジング内に配置されたセンサを用いて刺激電極の刺激に基づいてセンシング電極からの応答をセンシングするステップが存在する。ハウジング内に配置され、スティミュレータ及びセンサの両方と電気通信状態にある信号プロセッサを用いて、患者の複素電気アドミタンス及び／又は複素電気インピーダンスを決定するステップが存在し、スティミュレータとセンサと信号プロセッサとはともに３．７Ｖ未満の電圧で時間にわたる動作において２３ｍＡ未満の平均電流未満を使用する。
【００１４】
本発明は、動物もしくは人間の患者内で複素電気アドミタンス及び／又は複素電気インピーダンスを測定するための装置に関する。当該装置は、患者内に配置されるように構成される第１の電極と少なくとも第２の電極とを備える。当該装置は、患者内に配置されるように構成されるハウジングを備え、当該ハウジングは、その中に、電流もしくは電圧のいずれかを用いて第１の電極を刺激するための少なくとも第１の電極と電気通信状態にあるスティミュレータと、第１の電極の刺激に基づいて第２の電極からの応答をセンシングするための少なくとも第２の電極と電気通信状態にあるセンサと、患者の複素電気アドミタンスもしくはインピーダンスを決定するための、センサと電気通信状態にある信号プロセッサとを有し、スティミュレータとセンサと信号プロセッサとはともに時間にわたる動作において２３ｍＡ未満の平均電流未満を使用する。
【００１５】
本発明は、動物もしくは人間の患者内で複素電気アドミタンス及び／又は複素電気インピーダンスを測定するための方法に関する。当該方法は、電流もしくは電圧のいずれかを用いて、患者内に配置された少なくとも２つの刺激電極を有する、患者内に配置されたハウジング内に配置されたスティミュレータを用いて刺激するステップを含む。患者内に配置された少なくとも２つのセンシング電極を有するハウジング内に配置されたセンサを用いてセンシングして刺激電極の刺激に基づいてセンシング電極からの応答をセンシングするステップが存在する。ハウジング内に配置され、センサと電気通信状態にある信号プロセッサを用いて、患者の複素電気アドミタンスもしくはインピーダンスを決定するステップが存在し、スティミュレータとセンサと信号プロセッサとはともに時間にわたる動作において２３ｍＡ未満の平均電流未満を使用する。
【００１６】
添付の図面において、本発明の好ましい実施形態及び本発明を実用化するための好ましい方法が例示される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】２つ以上のリードを用いて心臓内もしくは心臓の周りに設置された４つの電極を図示する。
【図１Ｂ】２つ以上のリードを用いて心臓内もしくは心臓の周りに設置された４つの電極を図示する。
【図２】心室内に設置された単一の４電極リードを図示する。
【図３】ＳｉｎＤＡＣにより発生されたチャープ正弦波を示すＡＤＣ入力電圧を図示する。
【図４】装置の電流刺激部のブロック図である。
【図５】選択的な圧力を用いかつ選択的な無線リンクを用いた装置の電圧センシング部のブロック図である。
【図６】正弦波を生成するために使用されたＳｉｎＤＡＣを図示する。
【図７】１ビット、３ビット、及び７ビットのＳｉｎＤＡＣ実装からの測定された出力を図示する。
【図８】プロトタイプ回路の正面写真及び背面写真を図示する。
【図９Ａ】信号対ノイズ比が１０ビットに相当するものであることを示す実験データを図示する。
【図９Ｂ】信号対ノイズ比が１０ビットに相当するものであることを示す実験データを図示する。
【図９Ｃ】信号対ノイズ比が１０ビットに相当するものであることを示す実験データを図示する。
【図９Ｄ】信号対ノイズ比が１０ビットに相当するものであることを示す実験データを図示する。
【図１０Ａ】チャーピング中のアナログ電源供給を示す実験データを図示する。
【図１０Ｂ】チャーピング中のアナログ電源供給を示す実験データを図示する。
【図１１Ａ】抵抗における線形性を示す実験データを図示する。
【図１１Ｂ】コンダクタンスにおける線形性を示す実験データを図示する。
【図１１Ｃ】コンダクタンスにおける線形性を示す実験データを図示する。
【図１２Ａ】サセプタンスにおける線形性を示す実験データを図示する。
【図１２Ｂ】サセプタンスにおける線形性を示す実験データを図示する。
【図１３】どのように装置が心臓容積を測定できるかを例示する実験データを図示する。
【図１４】無線バージョンのプロトタイプの写真である。
【図１５】装置により送信された無線データを示す実験データを図示する。
【図１６】四象限混合器を有する同期復調器を用いた装置のブロック図である。
【図１７】１００オームのＲ２−３抵抗間電圧（ＣＨ２）と同期復調器バージョンを用いて測定された電流波形（ＣＨ１）とを図示する。
【図１８】心臓容積を測定するために使用される電子回路を図示する。
【図１９Ａ】出力及びサンプル入力を生成するために使用されるソフトウェアのフローチャートである。
【図１９Ｂ】容積への測定に対して使用されるソフトウェアのフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
いくつかの図面を通して類似の参照番号は同様のもしくは同一の部分に言及する図面、より特にそれらの図面のうちの図１Ａ、図１Ｂ及び図２をいま参照すれば、動物もしくは人間の患者内で複素電気アドミタンス及び／又は複素電気インピーダンスを測定するための装置１００が図示される。装置１００は、患者内に配置されるように構成される２つ以上の電極１０を備える。装置１００は、患者内に配置されるように構成されるハウジング１１０を備える。当該ハウジング１１０は、その中に、電流もしくは電圧のいずれかを用いて刺激するための２つ以上の電極１０と電気通信状態にあるスティミュレータ１１２と、刺激電極１０の刺激に基づいて応答をセンシングするための、同一の刺激電極１０と電気通信状態にあるかもしくは付加的な電極１０と電気通信状態にあるセンサ１１４と、患者の複素電気アドミタンスもしくはインピーダンスを決定するための、スティミュレータ１１２及びセンサ１１４の両方と電気通信状態にある信号プロセッサ１１６とを配置した。スティミュレータ１１２、センサ１１４、及び信号プロセッサ１１６はともに時間にわたる動作において２３ｍＡ未満の平均電流未満を使用する。
【００１９】
本発明は、動物もしくは人間の患者内で複素電気アドミタンス及び／又は複素電気インピーダンスを測定するための方法に関する。当該方法は、電流もしくは電圧のいずれかを用いて、患者内に配置された２つ以上の電極１０を有する、患者内に配置されたハウジング１１０内に配置されたスティミュレータ１１２を用いて刺激するステップを含む。患者内に配置された２つ以上のセンシング電極１０を有する、ハウジング１１０内に配置されたセンサ１１４を用いてセンシングして刺激電極１０の刺激に基づいてセンシング電極１０からの応答をセンシングするステップが存在する。ハウジング１１０内に配置され、スティミュレータ１１２及びセンサ１１４の両方と電気通信状態にある信号プロセッサ１１６を用いて、患者の複素電気アドミタンス及び／又は複素電気インピーダンスを決定するステップが存在し、スティミュレータ１１２とセンサ１１４と信号プロセッサ１１６とはともに３．７Ｖ未満の電圧で時間にわたる動作において２３ｍＡ未満の平均電流未満を使用する。
【００２０】
本発明は、動物もしくは人間の患者内で複素電気アドミタンス及び／又は複素電気インピーダンスを測定するための装置１００に関する。当該装置１００は、患者内に配置されるように構成される第１の電極と少なくとも第２の電極とを備える。当該装置１００は、患者内に配置されるように構成されるハウジング１１０を備え、当該ハウジング１１０は、その中に、電流もしくは電圧のいずれかを用いて第１の電極を刺激するための少なくとも第１の電極と電気通信状態にあるスティミュレータ１１２と、第１の電極の刺激に基づいて第２の電極からの応答をセンシングするための、少なくとも第２の電極と電気通信状態にあるセンサ１１４と、患者の複素電気アドミタンスもしくはインピーダンスを決定するための、センサ１１４と電気通信状態にある信号プロセッサ１１６とを配置し、スティミュレータ１１２とセンサ１１４と信号プロセッサ１１６とはともに時間にわたる動作において２３ｍＡ未満の平均電流未満を使用する。
【００２１】
本発明は、動物もしくは人間の患者内で複素電気アドミタンス及び／又は複素電気インピーダンスを測定するための方法に関する。当該方法は、電流もしくは電圧のいずれかを用いて、患者内に配置された少なくとも２つの刺激電極１０を有する、患者内に配置されたハウジング１１０内に配置されたスティミュレータ１１２を用いて刺激するステップを含む。患者内に配置された少なくとも２つのセンシング電極１０を有するハウジング１１０内に配置されたセンサ１１４を用いてセンシングして刺激電極１０の刺激に基づいてセンシング電極１０からの応答をセンシングするステップが存在する。ハウジング１１０内に配置され、センサ１１４と電気通信状態にある信号プロセッサ１１６を用いて、患者の複素電気アドミタンスもしくはインピーダンスを決定するステップが存在し、スティミュレータ１１２とセンサ１１４と信号プロセッサ１１６とはともに時間にわたる動作において２３ｍＡ未満の平均電流未満を使用する。
【００２２】
本発明は、動物もしくは人間の患者内で複素電気アドミタンス及び／又は複素電気インピーダンスを測定するための装置１００に関する。当該装置１００は、患者内に配置されるように構成される２つ以上の電極１０を備える。当該装置１００は、患者内に配置されるように構成されるハウジング１１０を備える。当該ハウジング１１０は、その中に、電流もしくは電圧のいずれかを用いて刺激するための、２つ以上の電極１０と電気通信状態にあるスティミュレータ１１２と、刺激電極１０の刺激に基づいて応答をセンシングするための、同一の刺激電極１０と電気通信状態にあるかもしくは付加的な電極１０と電気通信状態にあるセンサ１１４と、患者の複素電気アドミタンスもしくはインピーダンスを決定するための、スティミュレータ１１２及びセンサ１１４と電気通信状態にある信号プロセッサ１１６とを配置し、スティミュレータ１１２とセンサ１１４と信号プロセッサ１１６とはともに時間にわたる動作において２３ｍＡ未満の平均電流未満を使用する。
【００２３】
信号プロセッサ１１６は、アドミタンスの実数部、虚数部、大きさ、及び／又は位相を測定してもよい。信号プロセッサ１１６は、インピーダンスの実数部、虚数部、大きさを測定してもよく、及び／又はインピーダンスの位相が測定される。スティミュレータ１１２は、０ＭＨｚよりも大きい又は１ＭＨｚより小さいかもしくは等しい単一の周波数では正弦波である興奮波を発生してもよい。スティミュレータ１１２は、０ＭＨｚよりも大きくかつ１ＭＨｚより小さいかもしくは等しい複数の周波数を用いて２つ以上の正弦波である興奮波を発生してもよい。スティミュレータ１１２は、周波数成分が０ＭＨｚから１ＭＨｚまでの範囲に及ぶ、整数値の回数だけシーケンスを反復することにより定義付けされる任意の形状である興奮波を発生してもよい。
【００２４】
スティミュレータ１１２は、ＳｉｎＤＡＣといわれる抵抗加算ネットワークにより生成される興奮波を発生してもよく、その結果、抵抗の数、抵抗値、デジタル出力シーケンス、及びデジタル出力のレートが興奮波の形状及び周波数を定義付けするように選択される。センサ１１４のＡＤＣ変換は、刺激を発生するＳｉｎＤＡＣ出力に同期されてもよい。離散フーリエ変換（ＤＦＴ）が信号プロセッサ１１６により使用されて複素電気特性を抽出してもよい。
【００２５】
複素測定は、インピーダンスもしくはアドミタンスのいずれかを直接的に測定するための同期復調器を使用するアナログ回路を用いて行われてもよい。複素電気特性を測定する間、５００μＡ未満の電流を１秒当たり１００回だけ必要としてもよい。複数の電気特性を測定する間、１μＡ未満の電流を１時間当たり５０回だけ必要としてもよい。
【００２６】
ハウジング１１０の大きさは、２ｃｍ×２ｃｍ×０．４ｃｍより小さくてもよい。複数の電極１０は、心臓内もしくは心臓上に設置されてもよく、それらは患者の心臓容積、１回拍出量、心臓容積における変化、及び／又は１回拍出量における変化を推定するために使用される。装置１００は、リード上に配置された圧力センサ１１４を含んでもよく、それは心臓における圧力容積ループを測定するために使用される。装置１００は、無線リンク及び記録基地局１１８を含んでもよく、それらは患者の圧力、心臓容積、１回拍出量、心臓容積における変化、及び／又は１回拍出量における変化を遠隔で測定するために使用される。ハウジング１１０は、ペースメーカを含んでもよい。
【００２７】
本発明の動作において、低電力の方法及び装置１００が心臓内、心臓上、及び心臓間の電気インピーダンス及び電気アドミタンスを測定するように設計された。電気エネルギーが対象物を通過するので、電気インピーダンス（Ｚ）は、エフォート（作動力）をフローで乗算した比である。電気アドミタンス（Ｙ）は、フローをエフォートで乗算した比である。生体組織のインピーダンス及びアドミタンスは、複素の数である。すなわち、これは、電気エネルギーは転送の間に組織によって振幅において減少されるのみならず時間（位相シフト）において遅延される、ということを意味する。電気測定は、心臓容積、心臓容積における変化、及び／又は１回拍出量を決定するために使用される。従来技術は、リード及び電気特性と心臓生理学との間の関係を定義付けした。ここに、電気特性を測定するために使用される方法及び低電力かつ小型の装置１００が実質的な詳細ないくつかの可能性がある実施形態において提示される。同一の全体的に電力を節約する戦略を用いた他の技術的に類似した実施形態がこれらの測定を行うときに同等の効果が得られる可能性があることが分かるであろう。
【００２８】
装置１００は、動物における心臓筋肉機能の遠隔測定アプリケーションにおいて使用される。６ヶ月まで持続する低電力かつ小型の移植可能なシステムを開発するという要望が存在する。ここで説明された低電力戦略を使用することは、心臓病を治療するための薬物療法の長期間の効果を研究するために動物内に装置１００を移植することを可能とするであろう。例えば、それは、新薬の発見のために遺伝子組み換えマウスの心臓内に使用される。これらの移植可能な装置を有する動物は、ロープで縛られずに自由に歩き回るであろう。
【００２９】
より重要なことは、装置１００は、既存のペースメーカ内に組み込まれ、初期段階の鬱血性心不全を検出するために使用される。装置１００を考慮すると、医者は薬剤投与量を調整することができ、高価な病院訪問を回避することができるであろう。
【００３０】
また、装置１００は、心臓ポンピング効率を最大化するために、電気刺激のタイミングを調整するように適応ペースメーカ内で使用される。
【００３１】
要約すれば、心臓容積、心臓容積における変化、１回拍出量、及び／又は１回拍出量における変化を測定することが可能な技術及び低電力かつ小型の装置１００が開発された。
【００３２】
１０−心室内に位置され、アドミタンス測定のための４つの電極。
既存の４つの電極リードの１つの例は、サイセンス社（Ｓｃｉｓｅｎｃｅ）のＦＴＥ１−１９１２Ｂ−８０１８である。これは１．９Ｆの圧力−容積のリードである。これは平均サイズのラット用の８ミリのリング間隔を有する、柔軟性がありかつソフトなラットの圧力−容積リードである。直径は１．９Ｆであり、電極１，２から電極３，４までの距離は約１０ミリである。さらに、既存製品（ペースメーカ１４の説明を参照）の既存リード上の電極は、人間と一緒に使用される。
【００３３】
１２−心室内に設置された単一のリード。
図１Ａ及び図１Ｂは、右心室内のリード（１０）を図示する。
【００３４】
１４−本発明は、既存の製品内に付加されたもしくは組み込まれる。
装置１００が組み込まれた既存製品（ペースメーカ）の２つの例が（ＭＮのミネアポリスのメドトロニック社製の）Ｏｐｔｉｖｏｌ（登録商標）及び（ＭＮのセントポールのセントジュードメディカル社製の）ＣｏｒＶｕｅ（登録商標）である。装置１００を既存装置に組み込む場合、既存装置は、ハウジング１１０及び電源を含むであろう。（メドトロニックインシンク（登録商標）のＩＣＤモデル７２７２のハウジング１１０は、すべてのエッジに対して８ミリの半径の曲線を有する箱形状である。その金属ケースの外形寸法は、幅５７ミリ、高さ７２ミリ、高さ１６ミリである。金属シェル（殻）は１ミリの厚さであり、チタン合金から形成される。最上には３５ミリの幅、２０ミリの高さ、及び１５ミリの幅の寸法を有するプラスチックコネクタが存在する。内部空間の５０％を超えてリチウムバッテリーにより占有される。多数のペースメーカは、８年から１０年まで持続することができるリチウム／ヨウ素ポリビニルピリジン一次バッテリーを使用する。本発明の構成要素はより小さくできるので、装置１００のハウジング１１０はより小さくすることが可能となる。バッテリー及びリードなしのサイズは、例えば９ｍＬ、７ｍＬもしくは５ｍＬなどのように１１ｍＬよりも小さくすることができる。重さは例えば７グラム、５グラムもしくは４グラムなどのように９グラムよりも小さくすることができる。センサ１１４、スティミュレータ１１２及び信号プロセッサ１１６を動作させるための平均電力＝電流×３．６Ｖは、例えば７５ｍＷ、６５ｍＷ、５５ｍＷ、もしくは３５ｍＷなどのように８６ｍＷよりも小さくすることができる。センサ１１４、スティミュレータ１１２及び信号プロセッサ１１６を動作させるための平均電流は、例えば２０ｍＡ、１７ｍＷ、もしくは１４ｍＷなどのように２４ｍＡよりも小さくすることができる。センサ１１４、スティミュレータ１１２及び信号プロセッサ１１６をサンプリングする間の電流は、例えば３５ｍＡ、２８ｍＡ、もしくは２２ｍＡなどのように４２ｍＡよりも小さくすることができる。ここで説明された技術に対して実際に組み立てられかつ動作可能なものに関するこれらの種々の特性を識別する以下の表５を参照しなさい。
【００３５】
１６−システムは患者もしくは医療スタッフと通信することができる。
例えばテキサスインスツルメントによるＳｉｍｐｌｉｃｉＴＩ（登録商標）などの既存の無線プロトコルが無線通信のために使用される。
【００３６】
１８−（冠状静脈内の）心臓上に設置された電極１及び電極２。
冠状静脈内に位置決めされた既存のリードの一例は、セントジュードのクイックサイトＸＬ１０５８Ｔである。それは７５．８６ｃｍの長さである。それは遠位リードでの５．０Ｆの直径と、近位リードでの５．６Ｆの直径とを有する。リード（１８）は、移植手術の間は冠状静脈内へ位置決めされる。静脈は、心臓の心外膜表面上に存在する。リードの電極１，２の位置は、それが静脈に入るリードの挿入部位で発生する瘢痕化により、静脈の位置に対して固定されるであろう。言い換えると、電極１，２は、心臓の心外膜表面上に固体された位置において存在するであろう。心臓は鼓動しているので、電極１，２は、電極３，４に対して移動するであろう。
【００３７】
２０−（心室または心房内の）心臓内に設置された電極３及び電極４。
右心室内に位置決めされた既存リードの一例は、セントジュードのテンドリルＳＤＸ１６８８ＴＣである。このリードはバイポーラであり、複数の心房もしくは心室内で使用される。それはねじこみ式の電極を有する。それは３４ｃｍ，４０ｃｍ，４６ｃｍ，５２ｃｍ，５８ｃｍ，８５ｃｍ，１００ｃｍの長さになる。それは７Ｆのイントロデューサを使用する。右心房内に位置決めされた既存のリードの一例は、セントジュードのオプティセンス１６９９ＴＣである。これはペーシングバイポーラ電極であり、また直径において７Ｆである。それは４０ｃｍ，４６ｃｍ，及び５２ｃｍの長さになる。
【００３８】
リード（２０）は、右心室の心尖部内もしくは右心房内のいずれかに位置決めされる。このリードは、系統的静脈を介して挿入され、続けて心筋組織の中にネジ止めされる。従って、電極３及び電極４は、右心室もしくは右心房のいずれかの心内膜表面上に固定される。電極対１，２と電極対３，４との間の距離は約７０ｃｍから１００ｃｍであって、心臓が鼓動するので変化するであろう。リード（１０）を使用する場合、電極対１，２と電極対３，４との間の距離は固定される。リード（１８）及びリード（２０）を使用する場合、電極対１，２と電極対３，４との間の距離は可変となる。この可変の距離は、血液抵抗を容積（９２）に変換するために使用される式に組み込まれる。
【００３９】
リード１０を使用する場合、電極対１，２と電極対３，４との間の距離は固定される。リード（１８）及びリード（２０）を使用する場合、電極対１，２と電極対３，４との間の距離は可変となる。この可変の距離は、血液抵抗を容積（９２）に変換するために使用される式に組み込まれる。
【００４０】
２４−マイクロコントローラまたはデジタルロジック。
装置１００と一緒に使用される既存のマイクロコントローラの一例は、テキサスインスツルメントのＭＳＰ４３０Ｆ２０１３である。このマイクロコントローラは、２０４８バイトのフラッシュＥＥＰＲＯＭ及び１２８バイトのＲＡＭを有し、１６ＭＨｚで動作する。それは容積を測定するために使用され、約４ｍｍ×４ｍｍ×４ｍｍを占有する１６ピン表面搭載のパッケージ内に入る。
【００４１】
４１−（選択的な）圧力センサ。
既存の圧力センサの一例は、サイセンスのＦＴＥ１−１９１２Ｂ−８０１８のリード上に含まれた圧力センサである。これは、１．９Ｆの圧力−容積のリードである。
【００４２】
４２，４３−圧力チャンネルのための低電力増幅器。
低電力増幅器の一例は、テキサスインスツルメントのＩＮＡ３２２である。この計装用アンプは、４９０μＡの供給電流で動作し、２５の利得では２ＭＨｚの帯域幅を有する。
【００４３】
５６−無線通信を送信するために使用されるアンテナ。
アンテナの一例は、アンテナファクタ社からのＡＮＴ−９１６−ＣＨＰアンテナである。それは９１６ＭＨｚで動作する表面搭載部品である。
【００４４】
８４−離散フーリエ変換。
離散フーリエ変換は、時間領域における信号を周波数領域に変換する。
【００４５】
図１Ａ、図１Ｂ、及び図２において図示される４電極リード及びそれらの設置は、当業者には十分知られている。（図４及び図５に図示された３２，３４，３６，３８の）４つの電極は、図１Ａ及び図１Ｂで図示されるように心臓の周りに設置されるか、もしくは図２で図示されるように心臓内に設置されるかのいずれかである。正弦波電流は、電極１（３２）及び電極４（３８）に印加され、その結果生じる電圧が電極２（３４）と電極３（３６）との間で測定される。４電極構成に言及されて説明されるが、ここでの技術は、２つ以上の電極を用いた任意の構成を用いても動作するであろう。もし電極の数が４つより少なければ、その場合は電極対１−２もしくは電極対３−４のいずれかまたは電極対１−２及び電極対３−４の両方が共有化される。４つよりも多い電極を用いる場合、２つの電極が正弦波電流を供給するために使用され、残りの電極は電極対間の容積を測定するために対で使用される。電気測定値を心臓容積に変換する方法はまた、当業者に十分知られている。コンダクタンス信号及びアドミタンス信号から筋肉成分を除去する方法は、当業者に十分知られている。（以下の参照リストにおける特許権及び特許出願を参照しなさい。）この本発明は、サイズにおいて小さくかつ非常に低電力である実用化への転換に焦点を合わせる。
【００４６】
基本的な理論は、離散フーリエ変換（ＤＦＴ）を使用する。ＤＦＴへの入力は、時間に対するＮ個のサンプルであろう。その出力は、周波数領域におけるＮ個の点であろう。サンプリングレートは、ｆｓと定義される。
【００４７】
入力：
【数１】
2014514054.tif 000003
出力：
【数２】
2014514054.tif 000004
【００４８】
ＤＦＴの定義は、
【数３】
2014514054.tif 000005
及び
【数４】
2014514054.tif 000006
として、次式で表される。
【００４９】
【数５】
2014514054.tif 000007
【００５０】
指数ｋにおけるＤＦＴ出力Ｘｋは、（Ｈｚでの）周波数ｋ×ｆｓ／Ｎにおける入力の振幅及び位相を表す。ＳｉｎＤＡＣ出力及びＡＤＣ入力は、ｆｓにおいて発生する。ＡＤＣサンプルは、時間Ｔ＝１／ｆｓごとに発生する。Ｍを１波当たりのＳｉｎＤＡＣの数と仮定すれば、その場合は正弦波周波数ｆはｆｓ／Ｍである。Ｈｚ／ｂｉｎでのＤＦＴ分解は、時間サンプルを収集するのに費やす全時間の逆数である。すなわち、１／（Ｎ×Ｔ）＝ｆｓ／Ｎとなる。周波数ｆでの電圧応答を測定するために、まさに１つの項ｋ＝Ｎ／Ｍと仮定してｆｓ／Ｍ＝ｋ×ｆｓ／Ｎと設定する。ｎ，ｍが整数でありｎがｍよりも大きいかもしくは等しいとすると、Ｍ＝２ｍ及びＮ＝２ｎは２の累乗であると想定される。これはまたｋが２の累乗であろうことを意味し、それはｋにおける１点に対するＤＦＴの計算を非常に簡単化するであろう。サンプル空間における周期の数は、Ｎ／Ｍであろう。興奮は定電流であるので、計算された電圧応答はインピーダンスの測定である。それはより低い累乗となり２の累乗となるようにＮ／Ｍを設定するであろうが、方法はＮ／Ｍが整数であるように任意の整数｛Ｎ，Ｍ｝に対して働くであろう。
【００５１】
３つの特定の例示的な例が与えられるが、方法はＮ／Ｍが整数であるように任意の整数｛Ｎ，Ｍ｝に対して働くであろう。第１の例では、仮にｆ＝５ｋＨｚ，Ｍ＝８，及びＮ＝１６とする。図４は、定電流出力回路のブロック図を図示する。マイクロコントローラ（２４）は、ｆｓ＝Ｍ×ｆ＝４０ｋＨｚのレートでデジタル値（２６）をＳｉｎＤＡＣ（２８）に書き出す。４０ｋＨｚに等しいｆｓを用いて、サンプル間の時間はΔｔ＝２５μｓである。回路（３０）は、定振幅かつ５ｋＨｚの周波数のＡＣ電流を用いてリードピン２（３４）及びリードピン４（３８）を駆動させる。図５は、電圧センシング入力回路のブロック図を図示する。リードピン２（３４）及びリードピン３（３６）間の差電圧が増幅されて（４２）フィルタリングされる（４４）。フィルター（４４）は選択的であり、装置１００はそれなしに機能するであろうことを意味し、低減された信号／ノイズ比を犠牲にして電力を減少させる。その結果生じる信号は、同一のｆｓ＝４０ｋＨｚレートにおいてＡＤＣ（４６）によりサンプリングされる。（２周期分の）Ｎ＝１６個のデータ点の全部が全サンプル時間＝４００μｓを用いて収集される。入力サンプリングレートは、２つのＳｉｎＤＡＣの出力レートに対して同期される。仮にサンプリングされた入力をｘ０，ｘ１，ｘ２，…，ｘ１５とする。サンプリングレートは４０ｋＨｚであるので、ｋ＝２の項は５ｋＨｚを表す。言い換えると、Ｘ２はｆ＝５ｋＨｚにおける複素インピーダンスを表す。Ｎ＝１６のＤＦＴに対して、複素定数を計算すると次式になる。
【００５２】
【数６】
2014514054.tif 000008
【００５３】
もしＭ及びＮが２の累乗であれば、ｋ＝Ｎ／ＭにおけるＤＦＴの項は、計算するのに非常に簡単となるであろう。これが現在幅広く使用されている周知の高速フーリエ変換（ＦＦＴ）アルゴリズムの本質である。この第１の例では、ｋ＝２の項を計算するために、１つおきのＷｋの項だけが必要とされる。すなわち、次式となる。
【００５４】
【数７】
2014514054.tif 000009
【数８】
2014514054.tif 000010
【００５５】
前の実施例は、大きさ及び位相を測定し、次に三角関数を用いて実数部及び虚数部を計算した。大きさ及び位相を測定することは必要とされない。しかしながら、必要に応じて、大きさ及び位相は次式にように計算される。
【００５６】
【数９】
2014514054.tif 000011
【数１０】
2014514054.tif 000012
【００５７】
【数１１】
2014514054.tif 000013
は、固定小数点数として十分な精度をもって近似化される。リードシステムへの入力は、定電流であるので、出力は５ｋＨｚでのインピーダンスの実数部と虚数部である。仮にＺをｋ＝２の項に対して複素インピーダンスとする。すなわち、次式となる。
【００５８】
【数１２】
2014514054.tif 000014
【００５９】
１つの可能性がある固定小数点の実装（４８）は次式である。
【００６０】
【数１３】
2014514054.tif 000015
【数１４】
2014514054.tif 000016
【００６１】
装置１００は校正されるであろうので、上述した式における「１６」は任意である。低電力の乗算の例として、１７×ｘの簡単なケースを考慮する。「１７による乗算」は、「１６による乗算」プラス入力の加算として書き換えられる。このように、アルゴリズムは、以下の擬似コードにおいて図示されるように、低電力マイクロコントローラ上で実行される。これらの３つのステップは、以下に示すように、１つの格納、４回のシフト、及び１つの加算を必要とする。
１）ｘに等しいＣｏｐｙＯｆＸを設定する。
２）ｘを４回左へシフトする。
３）ｘにＣｏｐｙＯｆＸを加算する。
【００６２】
第２の例として、仮にｆ＝２０ｋＨｚ、Ｍ＝８、及びＮ＝３２とする。マイクロコントローラ（２４）は、ｆｓ＝Ｍ×ｆ＝１６０ｋＨｚのレートでデジタル値（２６）をＳｉｎＤＡＣ（２８）に書き出す。１６０ｋＨｚに等しいｆｓを用いて、サンプル間の時間はΔｔ＝６．２５μｓである。回路（３０）は、２０ｋＨｚのＡＣ電流を用いてリードピン１（３２）及びリードピン４（３８）を駆動させる。電圧信号は、同一のｆｓ＝１６０ｋＨｚレートにおいてＡＤＣ（４６）によりサンプリングされる。この特定の例では、Ｎ＝３２個のデータ点の全部が全サンプル時間＝２００μｓを用いて収集される。実際、任意の便利な２の倍数が使用されるので、Ｎ＝３２はまさに例示のためだけである。仮にサンプリングされた入力をｘ０，ｘ１，ｘ２，…，ｘ３１とする。サンプリングレートは１６０ｋＨｚであるので、ｋ＝４の項は所望された２０ｋＨｚを表す。言い換えると、Ｘ４はｆ＝２０ｋＨｚにおける複素インピーダンスを表す。３２点のＤＦＴに対して、複素定数を計算すると次式になる。
【００６３】
【数１５】
2014514054.tif 000017
【００６４】
ｋ＝４はｆ＝２０ｋＨｚを表す。ｋ＝４の項を計算するために、４つおきのＷｋの項だけが必要とされる。すなわち、次式となる。
【００６５】
【数１６】
2014514054.tif 000018
【数１７】
2014514054.tif 000019
【００６６】
また、ここでは大きさ及び位相を計算する必要はない。位相角φを用いてもしくは用いないで他のシステムが大きさ
【数１８】
2014514054.tif 000020
を測定する。次に、これらのより古いシステムは、信号の実数部及び虚数部を決定するために三角法を使用する。以下の式が従来技術との比較としてだけに提示される。
【００６７】
【数１９】
2014514054.tif 000021
【数２０】
2014514054.tif 000022
【００６８】
また、Ｗｋの項は、固定小数点数として近似化される。１２／１７が
【数２１】
2014514054.tif 000023
に対していかに近いかが分かる（０．７０５８８対０．７０７１１）。固定小数点を使用することは電力を節約する。仮にＺをｋ＝４の項に対する複素インピーダンスとする。１つの可能性のある固定小数点の実装（４８）は次式である。
【００６９】
【数２２】
2014514054.tif 000024
【数２３】
2014514054.tif 000025
【００７０】
右シフトして実行された３２による除算が計算の振幅を調整するために付加された。装置１００は校正されるであろうので、これらの式における「３２」は任意である。
【００７１】
第３の例として、仮にｆ＝１０ｋＨｚ、Ｍ＝１２、及びＮ＝２４とする。マイクロコントローラ（２４）は、ｆｓ＝Ｍ×ｆ＝１２０ｋＨｚのレートでデジタル値（２６）をＳｉｎＤＡＣ（２８）に書き出す。１２０ｋＨｚに等しいｆｓを用いて、サンプル間の時間はΔｔ＝８．３３μｓである。回路（３０）は、１０ｋＨｚのＡＣ電流を用いてリードピン１（３２）及びリードピン４（３８）を駆動させる。電圧信号は、同一のｆｓ＝１２０ｋＨｚレートにおいてＡＤＣ（４６）によりサンプリングされる。この特定の例では、Ｎ＝２４個のデータ点の全部が全サンプル時間＝２００μｓを用いて収集される。実際には、整数に等しい任意のｋ＝Ｎ／Ｍが働くので、Ｎ＝２４はまさに例示のためである。仮にサンプリングされた入力をｘ０，ｘ１，ｘ２，…，ｘ２３とする。サンプリングレートは１２０ｋＨｚであるので、ｋ＝２の項は所望された１０ｋＨｚを表す。言い換えると、Ｘ２はｆ＝１０ｋＨｚにおける複素インピーダンスを表す。Ｎ＝２４点のＤＦＴに対して、複素定数を計算すると次式になる。
【００７２】
【数２４】
2014514054.tif 000026
【００７３】
ｋ＝２はｆ＝１０ｋＨｚを表す。次式に注目する。
【００７４】
【数２５】
2014514054.tif 000027
【００７５】
ｋ＝２の項を計算するために、２つおきのＷｋの項だけが必要とされる。すなわち、次式となる。
【００７６】
【数２６】
2014514054.tif 000028
【数２７】
2014514054.tif 000029
【００７７】
また、これらの式は固定小数点計算において実行される。１３／１５が
【数２８】
2014514054.tif 000030
に対していかに近いかが分かる（０．８６６７対０．８６６０）。固定小数点を使用することは電力を節約する。仮にＺをｋ＝２の項に対する複素インピーダンスとする。装置１００は校正されるであろうので、以下に式における「３２」は任意である。
【００７８】
【数２９】
2014514054.tif 000031
【数３０】
2014514054.tif 000032
【００７９】
ＳｉｎＤＡＣ及びＤＦＴの両方においてのＭ対１の比の重要な結果はサンプリング周波数（ｆｓ）が正確である必要がないということである。もし入力／出力サンプリングレートが少し速すぎるかもしくは少し遅すぎるかのいずれかであれば、システムはまだ働く。例えば、もしサンプリング周波数が１６０ｋＨｚから１５２ｋＨｚまで５％減少すれば、その場合は２０ｋＨｚの代わりに１９ｋＨｚで測定された電気インピーダンス及び電気アドミタンス測定値だけが唯一の結果となる。血液及び組織の電気特性は周波数１９ｋＨｚから２０ｋＨｚまでの間では著しく変化しないので、クロック周波数における５％の誤差は心臓容積を測定するための装置１００の能力に影響を及ぼさないであろう。それは正確なサンプリングクロックを生成するためにかなりの電力量を必要とする。これに対して、この装置１００は、低電圧制御された発振器（ＶＣＯ）からそのタイミングを得ることができる。
【００８０】
ＳｉｎＤＡＣ（２８）の基本的な考えが図６に図示される。マイクロコントローラ（２６）から１つ以上のデジタル出力が存在する。各出力は、０Ｖもしくは＋Ｖボルトであろう。ここで、＋ＶはＣＭＯＳ電子機器のＶＯＨである。各デジタル出力は抵抗に接続される。抵抗加算ネットワークはＳｉＮＤＡＣの出力電圧（Ｖｏｕｔ）を生成する。抵抗値及びデジタル出力パターンは、Ｖｏｕｔ出力を所望された正弦波に整合するように選択される。キャパシタは出力電圧を平滑化するために付加されるが、十分な結果は図６に図示されたキャパシタなしでも取得される。図７は、３つのＳｉｎＤＡＣ実装を用いて測定されたデータを図示し、それらのすべては２０ｋＨｚの正弦波を生成する。仮にｆを所望の正弦波周波数とする。１ビットの出力パターンは、２×ｆｋＨｚのレートで発生する｛０，１｝である。３ビットのＳｉｎＤＡＣに対する１つの可能性がある８個の要素の出力パターンは、｛０，１，３，７，７，６，４，０｝である。このパターンでは８個の要素が存在するので、ＳｉｎＤＡＣ出力レートは８×ｆであるべきである。５ビットのＳｉｎＤＡＣに対する１つの可能性がある１２個の要素の出力パターンは、１２×ｆｋＨｚのレートで発生する｛０，１，３，７，１５，３１，３１，３０，２８，２４，１６，０｝である。７ビットのＳｉｎＤＡＣに対する１つの可能性がある１６個の要素の出力パターンは、１６×ｆｋＨｚのレートで発生する｛０，１，３，７，１５，３１，６３，１２７，１２７，１２６，１２４，１２０，１１２，９６，６４，０｝である。これらのパターンは、以下の５つの一般的な特性を用いた一般的なアプローチの特定の例である。
【００８１】
１）正弦波は対称的であるので、２値パターンは対称性を有する。上記で挙げられた例のパターンは、リングカウンタ（非特許文献２９）の例であるジョンソンカウンタから得られた。特に、以下のｎビットのパターンは、（ｎ＋１）ビットのジョンソンカウンタの最上位ビットｎを用いて生成された。これらのパターンは、これらには限定されないが、以下のものを含む。
【００８２】
１ビット  ０，１
３ビット  ０００，００１，０１１，１１１，１１１，１１０，１００，０００
５ビット  ０００００，００００１，０００１１，００１１１，０１１１１，１１１１１，１１１１１，１１１１０，１１１００，１１０００，１００００，０００００
７ビット  ０００００００，００００００１，０００００１１，００００１１１，０００１１１１，００１１１１１，０１１１１１１，１１１１１１１，１１１１１１１，１１１１１１０，１１１１１００，１１１１０００，１１１００００，１１０００００，１００００００，０００００００
【００８３】
パターンはジョンソンカウンタから得られる必要はない。例えば、これらのパターンはすべて８個の要素のシーケンスを生成する。これらのパターンのうちのいずれかは、出力レートよりも８倍遅い正弦波を生成するように使用される。すなわち、Ｍ＝８もしくはｆｓ＝８×ｆである。
【００８４】
３ビット  ０００，００１，０１１，１１１，１１１，０１１，００１，０００
３ビット  ０００，００１，０１１，１１０，１１１，０１１，０１１，００１
４ビット  ００００，０００１，００１１，０１１１，１１１１，０１１１，００１１，０００１
５ビット  ０００００，００００１，００１１１，０１１１１，１１１１１，０１１１１，０００１１，００００１
６ビット  ００００００，０００００１，０００１１１，０１１１１１，１１１１１１，００１１１１，００００１１，０００００１
【００８５】
２）パターンの長さは正弦波を生成するときの標準的なＤＡＣによって使用されるパターンよりも十分に短い。
３）ビット数は、正弦波を生成するための線形ＤＡＣを使用する等価システムよりも十分に小さい。
４）出力レートは、入力レートと同期する。
５）抵抗加算回路は、２値パターンを電圧に変換する。個々の抵抗値は各ビットの重みを決定する。各ビットの重み付けは、均等でもなく２の累乗でもない。むしろ、図６における抵抗値は、多次元最小化技術を用いて所望された波と実際の波との間の平均二乗誤差を最小化することにより得られる。アナログ回路（３０）は出力電圧を電流に変換するであろう。
【００８６】
ソフトウェアは、チャープの長さを選択するように調整される。図３は、３ビットのＳｉｎＤＡＣによって発生された５００μｓ持続する２０ｋＨｚの１２個の期間のチャープから電圧を図示する。チャープされた測定は、周期的にもしくはトリガー入力を用いてのいずれかで発生するであろう。例えば、装置１００は、１時間に１回だけ１０ｋＨｚで５０個のチャープを出力することができる。５０個のチャープを取ることにより、装置１００が心周期及び呼吸サイクルの間にＥＤＶを見出すことが可能となる。１時間に１回だけ測定を実行することにより、位置依存性は取り除かれる。もし拡張末期においてＥＣＧトリガーが存在すれば、その場合は１０Ｈｚでの５０個のチャープは心拍ごとに５個のチャープまで減少される。
【００８７】
図８に図示されるように、３ビットのＳｉｎＤＡＣ及び１０ビットのＡＤＣを実装するプロトタイプが構築され校正される。図９は、連続的な正弦波が（チャープされないで）出力する間のこのシステム上でのＦＦＴ測定を図示する。１４０ｋＨｚ及び１８０ｋＨｚでの信号は、誤差を発生させる２０ｋＨｚビンの中へとエイリアスするであろう。実際は、任意の整数ｎに対してｎ×１６０±２０ｋＨｚの周波数を有する任意の信号は、エイリアスするであろうが、１４０ｋＨｚ及び１８０ｋＨｚは誤差の最大源となろう。他の周波数での信号は、Ｎ点ＤＦＴの単一の項を計算するときに除去されるであろう。ＡＤＣ範囲は、０Ｖから２．５Ｖまでである。解像度は２．５ｍＶである。１０ビットのＡＤＣは、２０×ｌｏｇ（１／１０２４）＝−６０ｄＢと等価である。これらのデータは、プロトタイプ装置１００が約１０ビットの信号対ノイズ比を有することを実証する。
【００８８】
装置１００が心不全を検出するように使用されている場合は（図１Ａ、図１Ｂ）、複素インピーダンス（Ｚ＝ＲｅＺ＋ｊＩｍＺ）は十分である。装置１００が心臓内に設置されたリードを用いて容積を測定するように使用されている場合は（図２）、アドミタンスが必要とされる。仮にＹを２０ｋＨｚでの複素アドミタンス（１／Ｚ）とする。
【００８９】
【数３１】
2014514054.tif 000033
【００９０】
ＲｅＺ×ＲｅＺ＋ＩｍＺ×ＩｍＺの値を計算することは、シフトと加算とを用いて実行される２つの乗算を必要とする。有限精度計算を用いてオーバフローを回避するために、振幅が減少されるであろう。例えば、１つの可能性がある解決方法が次式である。
【００９１】
【数３２】
2014514054.tif 000034
【００９２】
この計算は、標準的な乗算を用いて実行される。例えば、それは８ビット×８ビットの乗算のサブルーチンを使用する。次式における６５５３６は、Ｙの計算を１６ビット数として保持するための定数である。Ｙの単位は、６５５３６、ＭａｇＳｑｕａｒｅにおける８による除算、計装用増幅器の利得、ＡＤＣ解像度、及び印加された電流に依存する。それらはＲｅＹ及びＩｍＹが１６ビットの符号付き整数の全範囲に及ぶように選択される。
【００９３】
【数３３】
2014514054.tif 000035
【００９４】
装置１００はまず始めに、既知の値の抵抗及びキャパシタを用いて校正される。位相校正を実行するための１つの方法は、インピーダンス信号（もしくはアドミタンス信号）を複素定数で乗算することである。仮にＫ＝ｅｊθを大きさ１及び位相θを有する複素定数とする。これが固定小数点計算において実行される場合、Ｋ＝（ｎ１＋ｊｎ２）／２ｍとしてＫが所望の位相を有しかつＫの大きさが１に近くなるように３つの整数｛ｍ，ｎ１，ｎ２｝を求めることが必要である。システムは校正されるであろうので、大きさは正確に１に等しくなる必要はない。例えば、Ｋ＝−１＋３ｊ／８が１．０６８の大きさと１５９．７度の位相とを有する。回路において１５９．７度の位相を補正するために、次式のようにＺにＫを乗算する。
【００９５】
【数３４】
2014514054.tif 000036
【００９６】
この校正の第２の例は、Ｋ＝１−ｊ／４が１．０３の大きさと３４５．９６度（−１４度）の位相とを有する。３４５．９６度の位相を補正するために、次式のようにＺにＫを乗算する。
【００９７】
【数３５】
2014514054.tif 000037
【００９８】
以下の表は、真の抵抗値及びコンダクタンスに対する測定されたＲｅＹ及びＩｍＹを示すデータである。リードピン１−２及びリードピン３−４間の抵抗値はそれぞれ４９９オームで固定された。図４でＲ２−３として図示されるように、６つの異なる１％の金属フィルム抵抗がリードピン２−３間に設置された。ＲｅＺ、ＩｍＺ、ＲｅＹ及びＩｍＹの列は、マイクロコントローラによって収集された８回反復された測定値の平均を示す。標準偏差が８回反復された測定値から計算された。
【００９９】
【表１】
2014514054.tif 000038
【０１００】
図１１Ａから図１１Ｃは、１％の金属フィルム抵抗のインピーダンス及びコンダクタンスを測定する場合のシステムが線形であることを示す。図１２及び以下の表は、装置１００がまたキャパシタンス（サセプタンス）を測定することができることを示す。ＲｅＹ及びＩｍＹの列はまた、マイクロコントローラによって収集された８回反復された測定値の平均を示す。標準偏差が８回反復された測定値から計算された。「真の」値がデジタルマルチメータを用いて測定された。
【０１０１】
【表２】
2014514054.tif 000039
【０１０２】
心不全を検出するためにどのように装置１００が使用されるかを実証するために、それが７つの正確な抵抗を用いてテストされた。ＬＶ容積がシミュレーションされ、Ｖは２Ｇ＋４０と定義される（これは豚において取得された実験データと整合する）。「真の」抵抗値が３．５デジットＤＶＭを用いて測定された。アドミタンスは１２サイクルのチャープを用いて１０Ｈｚで８回測定され、標準偏差はこれらの反復された測定値に基づく（図１３）。
【０１０３】
【表３】
2014514054.tif 000040
【０１０４】
生理食塩水校正（キャリブレーション）は、回路もしくはリードによる虚数部を除去するために使用される。システムがＲｅＹとＩｍＹとの間の関係を得るために生理食塩水において校正されるであろう。仮にｆを生理食塩水におけるＲｅＹとＩｍＹとの間の関数関係でありリードの応答を表すとし、ＩｍＹ＝ｆ（ＲｅＹ）とする。これはシンプルな定数であってもよいし、もしくは線形的なフィッティングであってもよいし、もしくは補間を用いたルックアップテーブルであってもよい。Ｃｍは筋肉キャパシタンスであり、Ｇｍは筋肉コンダクタンスである。生理食塩水では、Ｃｍの計算はゼロであるべきである。しかしながら、生体内ではＣｍは組織のキャパシタンスを表すであろう。
【０１０５】
【数３６】
2014514054.tif 000041
【０１０６】
定数ＳｉｇＥｐｌＲａｔｉｏは、標準的なσ／ε比である。
【０１０７】
【数３７】
2014514054.tif 000042
【０１０８】
血液コンダクタンス（Ｇｂ）は、従来技術において開発された方程式を用いて心臓容積を得るために使用される。
【０１０９】
装置１００に対する１つの選択は、それを動物内に移植することである。図２は、心室内にアドミタンス−圧力リードを有する動物システムを図示する。図５は、この構成のブロック図を図示する。アドミタンスチャンネルは前に説明したのと同様である。この装置１００は、圧力センサ（４１）、増幅器（４３）、及びフィルター（４５）を有する。通信リンクは、無線通信（５２）を実行する。図１４は、装置１００の無線バージョンを図示する。アンテナ（５６）は、データを送信し、コンピュータに接続された受信機はそのデータを受信する。このようにして、圧力−容積ループはリアルタイムで記録される。
【０１１０】
図１６において図示されるように（非特許文献３０）、同期復調器を用いて複素電気特性を測定するための代わりの低電力技術が存在する。この方法は、インピーダンスもしくはアドミタンスのいずれかを測定するように構成される。その方法は、ＡＣ電流源（５８）から始める。このＡＣ電流源の周波数は、電気特性が測定される周波数を決定するであろう。他の技術と同様に、電流が電極１（３２）及び電極４（３８）間に印加される。ＶＩ（６０）は、印加された電流に整合する振幅及び位相を有するＡＣ電圧信号である。また、他の技術と同様に、電極２（３４）及び電極３（３６）間に生じる電圧が増幅器（４２）を用いて測定される。ＶＶ（６２）は、電極２及び電極３間の電圧に整合する振幅及び位相を有するＡＣ電圧信号である。変換器（トランスデューサ）が定電流を用いて励振されるので、この信号は複素インピーダンスＺ＝ＲｅＺ＋ｊＩｍＺを表す。２入力２出力のアナログスイッチ（６４）を制御するデジタル信号（６６）が存在する。信号ＶＥＸに対するピーク検出器（６９）は、測定値を校正することを支援するように付加される。
【０１１１】
装置１００がインピーダンスモードで構成される場合は、アナログスイッチ（６４）は、｛Ｖ１＝ＶＶ，ＶＥＸ＝ＶＩ｝の状態とする。しきい値検出器（６７）は、ＶＩに対して同相であるデジタル方形波Ｖ０を生成する。位相ロックループ、すなわちＰＬＬ（６８）は、ＶＩに対して位相が９０度だけずれるデジタル方形波Ｖ９０を生成する。２つの四象限混合器（７０）は、インピーダンスＺの実数部と虚数部とを分離するために使用される。電圧Ｖｒｅａｌ（７２）及び電圧Ｖｉｍａｇ（７４）はそれぞれ、ＲｅＺ及びＩｍＺを表すＤＣ信号である。
【０１１２】
装置１００がアドミタンスモードで構成される場合は、アナログスイッチ（６４）は、｛ＶＥＸ＝ＶＶ，Ｖ１＝ＶＩ，｝の状態とする。しきい値検出器（６７）は、ＶＶに対して同相であるデジタル方形波Ｖ０を生成する。ＰＬＬ（６８）は、ＶＶに対して位相が９０度だけずれるデジタル方形波Ｖ９０を生成する。この構成では、２つの同期復調器（７０）がアドミタンスＹの実数部と虚数部とを分離するために使用される。このモードでは、電圧Ｖｒｅａｌ（７２）及び電圧Ｖｉｍａｇ（７４）はそれぞれ、ＲｅＹ及びＩｍＹを表すＤＣ信号である。
【０１１３】
電圧Ｖｒｅａｌ（７２）及び電圧Ｖｉｍａｇ（７４）は、ＤＣ信号であるので、それらは心臓容積における変化により決定される周波数において低電力ＡＤＣ（７６）を用いてサンプリングされる。例えば、もし心拍数が１秒当たり１ビート、すなわち６０ＢＰＭであれば、１ビート当たり１００個の容積測定値が１００ＨｚでＡＤＣをサンプリングすることにより生成される。位相補正、校正及び心臓容積の決定は、係属中の特許出願（以下の参考文献リスト参照）における多数の発明者により開発された他の技術と同一である。回路基板（ボード）レベルの装置１００が構築され校正された。以下のデータは、その技術が複素電気特性を測定することができることを図示する。複素電気特性を測定するために同期復調器を用いることが前に使用されたが、この装置１００は、インピーダンスもしくはアドミタンスのいずれかを直接的に測定するように簡単に構成することができる。
【０１１４】
【表４】
2014514054.tif 000043
【０１１５】
実施例：サイズ及び電力に対して最適化して心臓容積を測定するのに現時点でここにおいてより好ましい技術であると信じられる１つの実施形態をいま提示する。４電極リード（３２，３４，３６，及び３８）が図１Ａ及び図１Ｂで図示された２つの構成のいずれかで設置される。２０ｋＨｚの正弦波電流（３０）が電極１（３２）及び電極４（３８）間に４００マイクロ秒の間印加され、その結果生じた、電極２（３４）及び電極３（３６）間で測定された電圧が増幅される（４２）。４００マイクロ秒のチャープ（図３）が１６０ｋＨｚでＡＤＣ（４６）によりサンプリングされ、ソフトウェアがデジタル化されたサンプルからＬＶ容積を計算する。ＡＤＣへの典型的な入力が図３で図示される。１つの測定は、システムが低電力のスリープモードに入った後４４０マイクロ秒必要とする。このシステムでは、ＬＶ容積が各時間ごとに５０回測定されるであろう。各時間ごとに測定された最大容積は、マイクロコントローラの同期シリアルポートを用いて出力される拡張末期容積であると推定される。従って、システムは各時間ごとに４．４ｍｓの間だけ電力が供給される。
【０１１６】
この段落では、図１８で図示されるように、ハードウェアの詳細事項が提示されるであろう。マイクロコントローラ（２４）は、３．３Ｖ電源で１６ＭＨｚで動作するＭＳＰ４３０Ｆ２０１２である。この装置１００がその低電力のために選択された。システムは、２ｋのＲＯＭ、１２８バイトのＲＡＭ、６つのデジタル入力、及び１つのアナログ入力を必要とする。マイクロコントローラ出力Ｐ２．６がアナログ回路に電力供給するために使用される。Ｐ２．６がローである場合はアナログ回路はオフとなり電流は流れない。Ｐ２．６がハイ（３．３Ｖ）である場合はアナログ回路は動作状態となる。システムは、Ｒ２＝１４７ｋΩ、Ｒ１＝２０５ｋΩ、及びＲ０＝４９９ｋΩを有する１つの３ビットＳｉｎＤＡＣ（２４）を使用する。ＳｉｎＤＡＣでのビット数が大きくなればなるほど、より適した正弦波を得ることができるであろうが、３ビットが精度とサイズと間の良好なトレードオフを示す。ＳｉｎＤＡＣを設計するときの重要なパラメータは、１周期当たりの出力の数である。もし１を１６まで数を増加すれば、その場合は、マイクロコントローラは２倍の速度で動作する必要があり、動作するのにより多くの電力を必要とするであろう。このシステムでは、１周期当たり８個の出力が存在し、これは測定精度と低電力とがバランスよく配置するように選択された。デジタル出力パターンは、３，６，７，６，３，１，０，１である。これは、（図１８でＰ１．２，Ｐ１．１，Ｐ１．０と図示された）ＭＳＰ４３０Ｆ２０１２からの３ビットの２値出力がシーケンス、すなわち１６０ｋＨｚで出力される０１１，１１０，１１１，１１０，０１１，００１，０００，００１のシーケンスであろうことを意味する。抵抗が１００ｋΩよりも大きいＥ−９６の標準的な値でなければならないと仮定して、Ｒ２，Ｒ１，Ｒ０の値は所望の正弦波とＶｏｕｔとの間の最小二乗誤差を最小化することにより求められた。図３で図示されたキャパシタは選択的であり、空間を節約するためにこのシステムでは省略された。ＯＰＡ３３０ＡＩＤＣＫＴの演算増幅器（ｏｐ−ａｍｐ）（３０）がＳｉｎＤＡＣ電圧を電流に変換するために使用される。その演算増幅器がその低電力及び低ノイズのために選択される。キャパシタＣ１は２．２ｎＦであり、２０ｋＨｚを通過させてＤＣを阻止するように選択される。（ＬＭ４０４１Ａ１２ＩＤＣＫＲを用いて生成された）１．２２５Ｖのリファレンス（参照）は、アナログ回路におけるＤＣオフセットを生成するので、全体のアナログ回路が１つの３．３Ｖの電力供給を流出するであろう。Ｒ３は２５．５ｋΩであり、それはＳｉｎＤＡＣのＡＣ振幅から０．３Ｖｒｍｓまで減少させるように使用される。Ｒ４は４．９９ｋΩであり、それは電極１及び電極４間に印加された電流を６０μＡｒｍｓに設定するように使用される。Ｃ２及びＣ３は両方とも０．１μＦであり、それらの目的はＤＣ電流が電極間に通過することを回避するためである。ＤＣ電流は除去されるにちがいないので、システムは長期間の安定性を示すであろう。また、Ｃ２及びＣ３の値は２０ｋＨｚを通過させてＤＣを遮断するように選択される。図１９においてＲ３−４，Ｒ２−３，及びＲ２−１と符号が付された抵抗は、��の回路では抵抗を示さずむしろそれらは心臓自体におけるインピーダンスを示す。特に、Ｒ３−４は電極３及び電極４間の心臓インピーダンスを意味し、Ｒ２−３は電極２及び電極３間の心臓インピーダンスを意味し、Ｒ２−１は電極１及び電極２間の心臓インピーダンスを意味する。心臓容積は、Ｒ２−３において測定された血液成分から得られる。Ｃ４及びＣ５は０．０１μＦである。Ｃ２及びＣ３と同様に、Ｃ４及びＣ５はＡＣ信号を通過させてＤＣ電流を遮断するように使用される。抵抗Ｒ６及びＲ７は１００ｋΩであり、計装用増幅器（４２）の入力に対して１．２２５Ｖのオフセットを提供する。ＡＤ６２３ＡＲＭの計装用増幅器（４２）は、１０１の利得を備える。ＡＤ６２３は、２０ｋＨｚでのそのＣＭＲＲ及びその低電力のために選択された。１０１の利得は本質的には、システムのインピーダンス範囲を定義する。６０μＡｒｍｓ電流及び１０１の利得を用いて、インピーダンスの測定範囲は１０Ωから１５０Ωである。この範囲は、図１Ａ，図１Ｂにおいて図示されたいずれかの電極構成を用いて、人間、犬及び豚での測定を可能とさせる。計装用増幅器（４２）及びＡＤＣ（４６）間にアナログローパスフィルター（４４）を追加することができる。そのフィルターの目的は、２０ｋＨｚを通過させて１４０ｋＨｚ及び１８０ｋＨｚを阻止するためであろう。フィルターがなければ測定値にはほんのわずかなノイズが存在する。従って、このシステムでは、フィルターは電力及び空間を節約するために含まれなかった。１０ビットのＡＤＣが１６０ｋＨｚでサンプリングされ、ＳｉｎＤＡＣへの１６０ｋＨｚのデジタル出力に同期される。
【０１１７】
この段落では、図１９で図示されるように、ソフトウェアの詳細事項が提示されるであろう。システムはＭＳＰ４３０に組み込まれたタイマーを用いて１時間当たりに５０回ディープモードから解除される。チャープの長さを決定するカウンターｎは２に設定される（７８）。空間を節約し電力をより低くするために、実際のマイクロコントローラ出力Ｐ２．６は図１８でａＶｃｃと符号が付された３つのアナログチップに対するアナログ電力入力としての役目を果たす。各ｎに対して、３２個のＳｉｎＤＡＣ出力及び３２個のＡＤＣ入力が存在するであろう（８２）。正弦波における１周期当たりに８個の出力が存在するので、６４個の出力とは８個の正弦波周期が存在するであろうことを意味する。出力／入力の対が１６０ｋＨｚで生じるので、チャープは４００μｓｅｃだけ持続する。システムは、最後の３２個のＡＤＣ入力を変数ｘ０から変数ｘ３１において記録する。データが収集された後、ＡＤＣ及びアナログ回路はパワーダウンされる（電源オフとなる）（８３）。次に、３２点ＤＦＴが収集されたデータｘ０から変数ｘ３１に対して計算される（８４）。
【０１１８】
【数３８】
2014514054.tif 000044
【数３９】
2014514054.tif 000045
【０１１９】
電力を節約するために、ハードウェア乗算／除算なしのマイクロコントローラが使用された。定数による乗算がシフト及び加算を用いて実行される。例えば、Ａ＝１７×ＢがＡ＝（Ｂ＜＜４）＋Ｂとして計算される。同様に、Ａ＝１２×ＢがＡ＝（Ｂ＜＜３）＋（Ｂ＜＜２）として計算される。３２による除算は、右シフトとして実行される。リードが虚数部が予想されない（すなわち、ＩｍＺがゼロであるべきである）生理食塩水において校正される。回路及びリードでの位相シフトを補正するために、入力が複素定数Ｋにより乗算される（８６）。このシステムは、−１６度の補正を必要とし、０．９１の大きさと３４４．０５の位相とを有する７／８−ｊ／４に等しいｋＨｚのデジタル出力を使用した。位相を補正するために、次式のようにＺにＫを乗算する。
【０１２０】
【数４０】
2014514054.tif 000046
【０１２１】
また、７による乗算が一連のシフト及び加算として実行された。σ／ε比は筋肉特性定数であり、筋肉抵抗をキャパシタンスに関連付ける。
【０１２２】
【数４１】
2014514054.tif 000047
【０１２３】
直列Ｒ−Ｃモデルは、ＩｍＺを筋肉のインピーダンスＲｍに変換するように使用される（非特許文献３１）。ωは２×π×２０ｋＨｚに等しい。
【０１２４】
【数４２】
2014514054.tif 000048
【０１２５】
血液抵抗Ｒｂが次式にように筋肉成分から減算することにより計算される（９０）（非特許文献３１）。
【０１２６】
【数４３】
2014514054.tif 000049
【０１２７】
ソフトウェアは固定小数点計算を用いてこの計算を実行する。
【０１２８】
【数４４】
2014514054.tif 000050
【０１２９】
ここで、ｃ／２ｍがσ／εωに近似するようにｃ及びｍは整数となる。必要に応じて、血液コンダクタンスはインピーダンスに対して逆相関する。すなわち、Ｇｂ＝１／Ｒｂである。Ｒｂ及びＧｂの測定値は、容積の相対測定値として使用される。例えば、Ｒｂは、ペースメーカタイミングを最適化するように使用されるか、もしくは差し迫った心不全を検出するように使用される。
【０１３０】
血液抵抗Ｒｂ及び容積Ｖ間の関係（９２）は非線形である。必要に応じて、装置１００は、区分的に線形なフィッティングもしくはパラメータ方程式のいずれかを用いて容積を定量化する。この関係は既知の容積を用いて生体内で校正される。
【０１３１】
最後の１時間を通しての最大容積がＶｍａｘにおいて保存される（９４）。１時間に１回だけこの測定値が同期シリアルプロトコルを用いてシステム内の他のモジュールに出力される（９６）。５０回のうちの４９回のタイムアウトには、動作モード機能は４４０μｓだけ必要となる。５０番目の動作状態ごとに、同期シリアル出力は付加的な２０μｓだけを必要とする。
【０１３２】
電力が２０ｋＨｚに等しいｆｓ及び１０Ｈｚで設定されたチャープレートを用いて装置１００により測定された。このシステムは、（圧力測定もしくは無線通信ではなく、）まさに容積だけを測定した。動作モードであるときは、システムは６．６ｍＡの平均値を必要とする。動作モードはチャープする間は１００ｍｓごとに４４０μｓの間動作する。電力を節約するために、すべてのアナログ電子機器はスリープしている間は電源はオフとなる。周期的な起動を有するスリープモードでは、システムは０．５μＡを必要とした。図１０は、１００ｍｓごとに生じるチャープを示すアナログ電源電圧をプロットする。８周期／チャープを用いて、アナログ電力はその時間の０．４％である４００μｓの間印加される。ソフトウェア計算を実行するのに約４０μｓの時間がかかるので、装置１００は、その時間の０．４４％だけ動作状態となる。これは約４５μＡの平均である。もし５秒間のチャープが１時間に１回だけ起これば（１時間に５０回の容積測定）、平均電流は１μＡ未満まで減少する。
【０１３３】
【数４５】
2014514054.tif 000051
【０１３４】
表５
従来技術との比較．
スナガワ（非特許文献３２）は、２つの周波数を用いてラットに対するポータブルなシステムを構成した。
ラグハヴァン（非特許文献３３，非特許文献３４）は、アドミタンスを用いてラットに対するポータブルなシステムを構成した。
無線もしくは圧力なしの本発明のここで説明された技術に対して実際に構築されて動作することに関してのベストプラクティス。
無線もしくは圧力を用いた本発明のここで説明された技術に対して実際に構築されて動作することに関してのベストプラクティス。
【０１３５】
【表５】
2014514054.tif 000052
【０１３６】
その技術が１つの特定周波数ｆにおける正弦波電流に適用される。この電流は、組織を刺激しない。装置１００は、１つ以上のＳｉｎＤＡＣを用いて周波数ｆにおける正弦波を生成する。複数のＳｉｎＤＡＣを用いる場合は、波間の位相が正確に制御される。例えば、０度，９０度，１２０度，１８０度，２４０度，もしくは２７０度の位相が容易に得られる。装置１００は、ソフトウェアを使用してチャープされた刺激を生成し、現在標準的な連続波の実施形態に比較すると非常に低電力動作を結果として生じることとなる。図３は、装置１００を用いて行われたＡＤＣ入力での実験記録を図示し、負荷抵抗（血液容積）及びチャープされた正弦波に対する依存性を示している。周波数を設定することは、変更することが容易である単一のソフトウェアパラメータを含む。ここで提示された実験データは、ｆ＝２０ｋＨｚにおいて取得されたが、その方法は１００ｋＨｚよりも小さい任意の周波数に対して働くであろうし、既存の市販の低電力マイクロコントローラ及びアナログ電子機器の速度だけによって制限される。ハードウェアＳｉｎＤＡＣによりソフトウェアアルゴリズムを使用することにより、前のシステムにより必要とされた水晶発振器及び高Ｑ周波数選択アナログフィルターが除去される。
【０１３７】
ＳｉｎＤＡＣ及びＡＤＣサンプリング入力により生成された正弦波出力のソフトウェア同期が存在する。この同期は、電流出力及び電圧入力間の位相の正確な測定を提供する。ＤＡＣ出力及びＡＤＣ入力は、同一のソフトウェアによりトリガーされ、ｆの整数倍（Ｍ）で発生する。位相の正確な測定は、システムが電気特性測定の実数部と虚数部とを区別することができることを意味する。電力を減少させるために、Ｍは２の累乗となるように選択される。すなわち、Ｍ＝２ｍであり、ここでｍは正の整数である。例えば、もしＭ＝８であれば、１正弦波周期当たり８個のＤＡＣ出力及び８個のＡＤＣサンプルが存在する。しかしながら、そのアプローチは任意の整数Ｍに対して働くであろう（例えば、後で示されたＭ＝１２の例が存在する。）。
【０１３８】
装置１００は、Ｎ点ＤＦＴの１つの項を計算する。電力を減少させるために、Ｎがまた２の累乗となるように選択される。すなわち、Ｎ＝２ｎであり、ここで、ｎはｍよりも大きいかもしくは等しい正の整数である。これが大きさ及び位相を測定する必要なしに、１つの特定周波数（ｆ）においてインピーダンスの実数部とインピーダンスの虚数部との簡単な計算を可能とさせる。電力は出力信号を生成するためにアナログ電子機器を使用するよりもむしろソフトウェアでこれらの計算を実行することにより節約される。しかしながら、そのアプローチは任意の整数Ｎに対して働くであろう（例えば、段落００７０よりも前に示されたＮ＝２４の例が存在する。）。
【０１３９】
装置１００は、インピーダンスの実数部と虚数部とを直接的に測定する。必要に応じて、アドミタンスの実数部と虚数部がソフトウェアでインピーダンスを逆数にすることにより計算される。この計算は、前のシステムで見られたアナログ除算器を取り除き、それ故に電力を減少させる。またさらに、装置１００は大きさもしくは位相を実際には測定しない。その理由は、実数部及び虚数部が心臓容積を得るのに十分であるからである。このアプローチは、すべての前のシステムで見られた整流器及び位相検出アナログハードウェアを除去する。心不全を検出する場合及びペースメーカタイミングを最適化する場合は、インピーダンスの実数部及び虚数部だけが必要とされる。心室内部のリードを用いて心臓容積を測定する場合は、アドミタンスの実数部及び虚数部が必要とされる。新しい実施形態の装置１００が必要とされたパラメータを測定するという事実は、既存の装置において見られた（例えば、サイン、コサイン、及びアークタンジェントなどの）電力がかかる三角法計算を実行する必要性を直接的に除去する。
【０１４０】
マイクロコントローラは、アナログサブシステムに対するアナログ電力をオンして測定を実行することができ、それはアナログサブシステムが必要とされないときに電力をオフすることができる。より特に、マイクロコントローラのデジタル出力は、アナログ電力信号としての役目を果たす。これはアナログ回路がスリープモードにおける間には全く電流を必要としないことを意味する。またさらに、マイクロコントローラはそれ自身を低電力スリープモードの状態に置くことができ、その結果、スリープしている間は全体のシステムは１μＡよりもかなり少ない電流を必要とする。もし１時間ごとに５０回の容積測定が行われれば、プロトタイプ装置１００は１μＡよりも少ない時間平均電流を用いて動作するであろう。
【０１４１】
装置１００をスリープから起動させるための２つのトリガーモードが存在する。第１は、装置１００は、（例えば１時間に１回などと）周期的に起動させるようにプログラミングされる。第２は、デジタル入力ピン（５０）がシステムを起動させるために使用される。例えば、もしＥＣＧが存在すれば、その場合は、このトリガーは拡張末期での心臓容積をサンプリングするように構成される。
【０１４２】
ＤＦＴは通常はかなりの処理電力を必要とする複素アルゴリズムであるが、極端に少量のコンピュータ処理電力を用いるＮ点ＤＦＴの単一の点を計算する実装が開発された。その実装は、１６ビットの加算、減算、及びシフト演算だけを必要とする。１例として、もしＮが３２であるように選択されれば、その場合は、その方法は１２８バイトのＲＡＭだけを必要とする。特に、乗算、除算、もしくは浮動小数点計算に対するハードウェアサポートは全く必要とされない。最初のプロトタイプは、ＭＳＰ４３０を用いて実装されたが（図８及び図１４を参照）、そのアルゴリズムはデジタル出力及びアナログ入力を有する任意のマイクロコントローラ上で動作することができる。それはデジタルロジックでさえも実行することが可能である。このシンプルさによりそれを既存のペースメーカ装置内に組み込むことを大幅に簡単化させた。ソフトウェアはリアルタイムで実行し、その結果がシリアル方式で出力される。
【０１４３】
測定の代わりの実装が構築され、同期復調技術を用いてテストされた（図１６）。その回路は、２つの四象限混合器（７０）を用いて、アドミタンスの実数部と虚数部とを表す分離したアナログ信号を生成して測定された信号の同相成分と直交相成分とを抽出する。アナログスイッチ（６４）を使用して、それがインピーダンスもしくはアドミタンスのいずれかを表すアナログ信号を生成するように構成される。このアプローチの利点は、ＡＤＣが１測定当たり２回だけサンプリングされるということである。同期復調技術はキャパシタンス測定に対して標準的なアプローチであるが、装置１００は低電力で動作する。
【０１４４】
本発明が例示の目的のために上述した実施形態において詳細に説明されたが、そのような詳細事項は単なるその目的のためだけであって、ここで変形例がそれが添付の特許請求の範囲によって説明される場合を除き、本発明の精神及び範囲を離れることなしに当業者によってなされることが理解されるべきである。
【符号の説明】
【０１４５】
１０…心室内に位置された、アドミタンス測定のための４つの電極、
１２…心室内に設置された単一リード、
１４…装置が例えばペースメーカなどの既存の装置に付加もしくは組み込まれる、
１６…システムが送信機を介して患者もしくは医療スタッフと通信することができる、
１８…（冠状静脈内の）心臓上に設置された電極１及び電極２、
２０…（心室内もしくは心房内の）心臓内に設置された電極３及び電極４、
２２…電極１及び電極４間に流れる電流パス、
２４…マイクロコントローラもしくはデジタルロジック、
２６…ソフトウェアにより同期された（制御された）デジタル出力、
２８…特定周波数において正弦波を生成するために使用される１つ以上のＳｉｎＤＡＣ、
３０…電流を電極１及び電極４に印加する電流回路に対する電圧、
３２…電極１，電流刺激、
３４…電極２，電圧センシング、
３６…電極３，電圧センシング、
３８…電極４，電流刺激、
４０…抵抗Ｒ２−３は、心臓内の血液容積からの抵抗を表す、
４１…圧力センサ（選択的）、
４２…低電力増幅器、
４３…圧力チャンネルのための低電力増幅器（選択的）、
４４…低電力アナログフィルター（選択的）、
４５…圧力チャンネルのための低電力アナログフィルター（選択的）、
４６…ＳｉｎＤＡＣ出力に同期されたサンプリングを用いるＡＤＣ、
４８…電気特性測定から心臓容積を測定するためのソフトウェアアルゴリズム、
５０…装置を起動させるための可能性がある外部トリガー入力、
５２…他のシステム構成要素に対する例えば無線リンクなどのデジタルリンク、
５４…電極に対する４つのワイヤーコネクタ、
５６…無線通信を送信するように使用されるアンテナ、
５８…定電流を用いて電極１及び電極４を駆動させるＡＣ電流源、
６０…電極１及び電極４に印加される印加された電流に関連する振幅及び位相を有するＡＣ電圧（Ｖ１）、
６２…電極２及び電極３間で測定された生じた電圧に関連する振幅及び位相を有するＡＣ電圧（ＶＶ）、
６４…｛ＶＥＸ＝ＶＶ，Ｖ１＝ＶＩ，｝もしくは｛Ｖ１＝ＶＶ，ＶＥＸ＝ＶＩ｝のいずれかに接続するアナログスイッチ、
６６…インピーダンスモードもしくはアドミタンスモードのいずれかを特定するアナログスイッチのデジタル制御、
６７…ＶＥＸに対して同相であるデジタル信号Ｖ０を生成するために使用されるしきい値検出器、
６８…位相がＶＥＸから９０度ずれるデジタル信号Ｖ９０を生成するために位相ロックループ、
６９…ピーク検出器、
７０…２つの入力信号を混合するために使用される四象限混合器、
７２…入力信号の実数部に比例する電圧（Ｖｒｅａｌ）、
７４…入力信号の虚数部に比例する電圧（Ｖｉｍａｇ）、
７６…低電力ＡＤＣ、
７８…定数２はチャープの長さを定義し、ｎ＝２は８個の正弦波を意味する、
８０…ソフトウェアはＰ２．６をハイに設定することによりアナログ電力をオンすることができる、
８２…各ＳｉｎＤＡＣ出力はＡＤＣ入力に同期する、
８３…ソフトウェアは、Ｐ２．６をローにクリアすることによりアナログ電力をオフすることができる、
８４…離散フーリエ変換、
８６…位相補正、
８８…筋肉成分を計算する、
９０…インピーダンス信号から筋肉成分を除去する、
９２…容積を計算する、
９４…最後の１時間を通して最大容積を求める、
９６…１時間に１回だけ同期シリアルＳＰＩを用いて最大容積を出力する、
９８…システムをディープスリープモードに置く、
１００…装置はスティミュレータ、センサ、及び信号プロセッサの３つの部分を含む、
１１０…装置は保護及び電源を備えるハウジング内に設置される、
１１２…シミュレータは本体内に電圧もしくは電流を注入する、
１１４…センサは刺激に対する応答を測定する、
１１６…刺激もしくはセンサ応答のいずれかまたは刺激及びセンサ応答の両方を用いて、信号プロセッサは圧力及び／又は心臓容積を計算する。
【図１Ａ】
2014514054.tif 000053
【図１Ｂ】
2014514054.tif 000054
【図２】
2014514054.tif 000055
【図３】
2014514054.tif 000056
【図４】
2014514054.tif 000057
【図５】
2014514054.tif 000058
【図６】
2014514054.tif 000059
【図７】
2014514054.tif 000060
【図８Ａ】
2014514054.tif 000061
【図８Ｂ】
2014514054.tif 000062
【図９Ａ】
2014514054.tif 000063
【図９Ｂ】
2014514054.tif 000064
【図９Ｃ】
2014514054.tif 000065
【図９Ｄ】
2014514054.tif 000066
【図１０Ａ】
2014514054.tif 000067
【図１０Ｂ】
2014514054.tif 000068
【図１１Ａ】
2014514054.tif 000069
【図１１Ｂ】
2014514054.tif 000070
【図１１Ｃ】
2014514054.tif 000071
【図１２Ａ】
2014514054.tif 000072
【図１２Ｂ】
2014514054.tif 000073
【図１３】
2014514054.tif 000074
【図１４】
2014514054.tif 000075
【図１５】
2014514054.tif 000076
【図１６】
2014514054.tif 000077
【図１７】
2014514054.tif 000078
【図１８】
2014514054.tif 000079
【図１９Ａ】
2014514054.tif 000080
【図１９Ｂ】
2014514054.tif 000081
【国際調査報告】
2014514054.tif 000082