(57)【要約】  本発明は、磁気共鳴イメージング技術によって組織（１０）における酸素化の変動を定量化するためのデバイス（２００）および方法に関する。組織（１０）における酸素化の変動は、測定されたプロトン縦緩和速度の変動ΔＲ１および校正データから定量化することができる。本発明の方法は、用いられるプロトン縦緩和速度の変動ΔＲ１が、水分子のプロトン縦緩和速度の変動よりもむしろ脂質のプロトン縦緩和速度の変動であることを特徴とする。
2014514108.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織（１０）における酸素化の変動を、静的磁気誘導Ｂ０の生成および高周波パルスシーケンスの生成を含む磁気共鳴イメージング技術を用いて定量化するためのｉｎ  ｖｉｖｏ法であって、前記ｉｎ  ｖｉｖｏ法は、
ａ．前記磁気共鳴イメージング技術でプロトン縦緩和速度Ｒ１の１回目の測定を実施するステップと、
ｂ．前記磁気共鳴イメージング技術でプロトン縦緩和速度Ｒ１の２回目の測定を実施するステップと、
ｃ．ステップａおよびｂで実施した測定から前記プロトン縦緩和速度の変動値ΔＲ１を決定するステップと、
ｄ．前記プロトン縦緩和速度の変動値ΔＲ１を酸素化の変動値に関連付ける校正データを提供するステップと、
ｅ．ステップｃで決定された前記プロトン縦緩和速度の変動値ΔＲ１、およびステップｄで提供された校正データを使用して前記組織（１０）における酸素化の変動値を決定するステップと
を含み、
前記プロトン縦緩和速度Ｒ１が脂質のプロトン縦緩和速度Ｒ１であることを特徴とする、方法。
【請求項２】
ステップａとステップｂとの間に、前記組織（１０）の酸素暴露を修飾するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組織（１０）の酸素暴露を修飾するステップが、前記組織（１０）を含むほ乳類の身体による酸素富化ガスの吸入を含むことを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記組織（１０）の酸素暴露を修飾するステップが、前記組織（１０）を含むほ乳類の身体の一部の狭窄を可能にする圧迫帯の設置を含むことを特徴とする、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記高周波パルスシーケンスが、前記脂質のプロトン縦緩和速度Ｒ１に対する水分子のプロトンの寄与を排除可能なことを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記高周波パルスシーケンスが、主に水分子のプロトンを励起することができる少なくとも１つの飽和パルス（３０）を含むことを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記高周波パルスシーケンスが、少なくとも１つの初期の逆パルス（２０）、およびフリップ角αの少なくとも１つの励起パルス（４０）をさらに含むことを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記フリップ角αが３０°以下の値を有することを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つの励起パルス（４０）が平均周波数を有し、前記平均周波数が水分子の共鳴周波数より低い周波数シフトによってシフトされることを特徴とする、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記周波数シフトが、前記水分子の共鳴周波数の０．８ｐｐｍ〜１ｐｐｍに含まれることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記周波数シフトが、前記水分子の共鳴周波数の３．３ｐｐｍ〜３．７ｐｐｍに含まれることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記校正データがｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験的校正手順から得られ、ここで、前記ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験的校正手順からの酸素化レベルが酸素化の変動値に置き換えられることを特徴とする、前記請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
薬物によって誘発される組織（１０）における酸素化の変動をｉｎ  ｖｉｖｏで定量化するための、請求項１、２及び請求項５〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
磁気共鳴イメージング装置（２１０）との情報伝達が可能なデバイス（２００）であって、
ｉ．命令を前記磁気共鳴イメージング装置（２１０）に送るための制御手段（２２０）と、
ｉｉ．組織（１０）に関して前記磁気共鳴イメージング装置（２１０）で実施される少なくとも２回の測定から得られるプロトン縦緩和速度Ｒ１の少なくとも２つの値を取得するための取得手段（２３０）と、
ｉｉｉ．前記少なくとも２回の測定から得られる前記プロトン縦緩和速度Ｒ１の少なくとも２つの値から、前記プロトン縦緩和速度の変動値ΔＲ１を決定するための手段（２４０）と、
ｉｖ．前記プロトン縦緩和速度の変動値ΔＲ１を、酸素化の変動値に関連づける校正データを提供するための手段（２５０）と、
ｖ．前記校正データを使用して、手段（２４０）によって決定される前記プロトン縦緩和速度の変動値ΔＲ１に対応する前記組織（１０）における酸素化の変動を決定するための手段（２６０）と
を含み、
前記制御手段（２２０）によって前記磁気共鳴イメージング装置（２１０）へ送られる前記命令は、前記磁気共鳴イメージング装置（２１０）が脂質のプロトン縦緩和速度Ｒ１を測定可能にするものであることを特徴とする、デバイス（２００）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組織における酸素化の変動を定量化するためのｉｎ  ｖｉｖｏ法に関する。本発明はさらに、磁気共鳴イメージングとの情報伝達が可能なデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
病的状態または組織の酸素化状態に対する治療の効果を評価する臨床診療のニーズは非常に高い。方法がないため、組織酸素化、組織低酸素、または組織における酸素化の変動をマッピングするための非侵襲的方法の開発に大きな関心が集まっている。本発明の応用分野には、実例として、腫瘍学、心臓血管疾患、糖尿病および移植が含まれる。腫瘍学の分野では、ほとんどの固形腫瘍は、ガン患者の負の臨床予後の前兆となり得る急性および慢性低酸素症の領域を含む。腫瘍低酸素症は、実際、放射線療法に対する固形腫瘍の耐性の主要因子として認識されている。例えば、Ｍ  Ｈｏｃｋｅｌ  ｅｔ  ａｌ．によりＪ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ２００１，９３：２６６−２７６で公開されている論文、またはＪ  ｖｏｎ  Ｐａｗｅｌ  ｅｔ  ａｌ．によりＪ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０００，１８：１３５１−１３５９で公開されている論文を参照のこと。このことによって、耐性源として腫瘍低酸素症を克服するように設計された治療アプローチを規定および評価する取り組みはかなり刺激された（Ｋａａｎｄｅｒｓ，２００２）。腫瘍低酸素症の発症と臨床的放射線診療とのギャップを埋めるために、腫瘍における酸素化を変化させることを目的とした処置後の前記腫瘍における酸素化の変動を予測する必要がある。腫瘍酸素化における増加は、（ヘモグロビンの解離曲線をシフトさせる酸素富化ガス、血管作用性化合物または薬物の吸入により）腫瘍における酸素の送達を増加させることによって、または腫瘍細胞による酸素消費量を減少させることによって、達成することができる。次いで、腫瘍低酸素症を軽減することを目的とした処置後の酸素化の変化のその可能性に応じて腫瘍治療を適応させることが可能になるであろう。一方、他の方策は、（例えば、血管新生阻害剤または血管破裂剤を使用することにより）腫瘍酸素化を減少させることによって、腫瘍を飢餓状態にすることを試みる。したがって、腫瘍における酸素化の変化を定量するための正確な非侵襲的かつ定量的なｉｎ  ｖｉｖｏ法を開発する必要がある。心臓血管疾患において、多くの病的状態は、患者にとって重大または致命的な結果（例えば、脳卒中、心臓虚血、末梢虚血）を伴う局所虚血が関係する。治療的介入（例えば、薬物投与、手術、栄養摂取の変化、運動）の酸素化レベルに対する影響をモニターする技術の性能は、開業医が提案される介入または薬物治療の影響を評価する際の有益な指針となるであろう。このことは、移植された臓器が移植後に再酸素負荷可能なことがこの手術の成功の重要な因子であるので、糖尿病に関連する末梢虚血（糖尿病足で観察される虚血の問題を含む）および移植でも当てはまる。
【０００３】
従来、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法は、診断された障害、疾患または状態を治療するために用いられる治療法の効率を評価するために用いられてきた。例えばＷＯ２００４／０７０４１０を参照のこと。この特許出願で記載されている方法では、偏極Ｘｅガスをｉｎ  ｖｉｖｏで対象に送達し、その対象における偏極ガスのＮＭＲスペクトルシグナルを取得し、比較する。しかしながら、この特許出願で記載されている方法は組織の酸素化に依存する測定を実施せず、したがって組織における酸素化の変動を定量するために使用することができない。この方法は、内因性物質の測定も実施せず、また対象に送達されるＸｅの核を使用する必要がある。
【０００４】
従来、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）技術は、組織における酸素化の変化を評価するためにも使用されてきた。いくつかのグループが、ヘモグロビンの酸素での飽和レベルを評価するために有効なプロトン横緩和時間Ｔ２＊に対して感度を示すＭＲシーケンスによって高酸素含有量ガスに対する腫瘍応答をモニターした（Ｇ  Ｋａｒｃｚｍａｒ、ＮＭＲ  Ｂｉｏｍｅｄ  １９９４；７，３−１１；Ｓ  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｉｎ  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ  １９９５；３３，８５５−８５９で公開）。しかしながら、Ｔ２＊マッピングは、量的側面の観点から限界を示し、そのような方法は、本来、定性的であることを示唆する（例えば、Ｃ  ＢａｕｄｅｌｅｔによりＭａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｍｅｄ  ４８，９８０−９８６（２００２）またはＣｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｉｍａｇ．Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００５；１，２２９−２４３、またはＪｏｒｄａｎ  ｉｎ  Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ  Ｍｅｄ  ２００６；５６，６３７−６４３で公開された論文を参照のこと）。
【０００５】
組織における酸素化の変化を評価するための別のＭＲＩ技術は、酸素の常磁性特性のために、酸素を含有する水のプロトン縦緩和速度Ｒ１の増加（または同等の方法で、プロトン縦緩和時間Ｔ１の減少）に依存する。測定されたＲ１における変化は、理論的には、組織中の酸素濃度の変動と比例する（例えば、Ｊ  Ｐ  Ｂ  Ｏ’ＣｏｎｎｏｒによりＩｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ  ｖｏｌ．７５，Ｎｏ  ４，１２０９−１２１５（２００９）で公開された論文を参照のこと）。この方法では、Ｒ１の変動の基準は、調査される組織中に存在する異なる種類の分子についての平均値である全体的Ｒ１の変動に関連する。これらの分子のほとんどは、ほ乳類組織中の水分子である。したがって、この方法では、測定されたプロトン縦緩和速度Ｒ１は大部分が水分子に起因する。
【０００６】
Ｊ  Ｐ  Ｂ  Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒによって提案される技術は、感度が不足している。したがって、さらに高い感度で組織における酸素化の変動をｉｎ  ｖｉｖｏで定量化するための方法を提供する必要がある。
【発明の概要】
【０００７】
第一の態様によると、本発明の目的は、組織における酸素化の変動をｉｎ  ｖｉｖｏで定量化するための方法であって、他の公知技術よりも高い感度を有する方法を提供することである。このために、本発明の方法は、静的磁気誘導Ｂ０の生成および高周波パルスシーケンスの生成を含む磁気イメージング技術を用いる。本発明のｉｎ  ｖｉｖｏ法は、
ａ．前記磁気共鳴イメージング技術でプロトン縦緩和速度Ｒ１の１回目の測定を実施するステップと、
ｂ．前記磁気共鳴イメージング技術でプロトン縦緩和速度Ｒ１の２回目の測定を実施するステップと、
ｃ．ステップａおよびｂで実施した測定から、前記プロトン縦緩和速度の変動値ΔＲ１を決定するステップと、
ｄ．前記プロトン縦緩和速度の変動値ΔＲ１を酸素化の変動値に関連付ける校正データを提供するステップと、
ｅ．ステップｃで決定された前記プロトン縦緩和速度の変動値ΔＲ１と、ステップｄで提供された校正データとを使用して、前記組織における酸素化の変動値を決定するステップとを含む。
本発明の方法は、前記プロトン縦緩和速度Ｒ１が脂質のプロトン縦緩和速度Ｒ１であることを特徴とする。
【０００８】
先に記載したように、Ｔ１の変動（またはＲ１＝１／Ｔ１）が組織における酸素化の変動の指標であることは公知である。本発明者らは、脂質のＲ１の変動を単離することが、大部分が水分子に起因するＲ１の全体的変動を考慮するよりも高い感度に至ることを見出した。したがって、脂質のＲ１の変動を評価することによって、他の公知技術よりも高い感度を有する組織における酸素化の変動を定量化する方法が得られる。校正データの使用により、定量的方法が得られる。他の方法と比べて、本発明の方法は更なる利点を有する。水分子のプロトン縦緩和速度と比較すると、脂質のプロトン縦緩和速度は血流量などの外部因子による影響をあまり受けない。本発明の方法は、例えばＫｏｄｉｂａｇｋａｒ  ＶＤによって使用されるケイ素化合物などのいかなる外因性造影剤の投与を必要としない（ＮＭＲ  Ｂｉｏｍｅｄ  ２００８；２１，８９９−９０７で公開）。本発明の方法は脂質の内因性シグナルを使用し、ｉｎ  ｖｉｖｏ方法である。
【０００９】
好ましくは、本発明の方法は、ステップａとｂとの間に、組織の酸素暴露を修飾するステップをさらに含む。本発明の方法は、このさらなるステップのために組織における酸素化の変動の定量化を可能にする。好ましくは、組織の酸素暴露を修飾するこのさらなるステップは、前記組織を含むほ乳類の身体による酸素富化ガスの吸入を含む。さらに好ましくは、組織の酸素暴露を修飾するこのさらなるステップは、当該組織を含むほ乳類の身体の一部の狭窄を可能にする圧迫帯の設置を含む。
【００１０】
好ましくは、本発明の方法は、前記高周波パルスシーケンスが前記脂質のプロトン縦緩和速度Ｒ１に対する水分子のプロトンの寄与を排除可能なことを特徴とする。
【００１１】
本発明の方法は、好ましくは、前記高周波パルスシーケンスが、水分子のプロトンを主に励起させることができる少なくとも１つの飽和パルスを含むことを特徴とする。
【００１２】
好ましくは、本発明の方法は、前記高周波パルスシーケンスが、少なくとも１つの初期の逆パルス、およびフリップ角αの少なくとも１つの励起パルスをさらに含むことを特徴とする。好ましくは、前記フリップ角αは３０°以下の値を有する。
【００１３】
好ましくは、前記少なくとも１つの励起パルスは、水分子の共鳴周波数より低い周波数シフトによってシフトされる平均周波数を有する。好ましくは、この周波数シフトは、前記水分子の共鳴周波数の０．８ｐｐｍ〜１ｐｐｍに含まれる。さらに好ましくは、前記周波数シフトは、前記水分子の共鳴周波数の３．３ｐｐｍ〜３．７ｐｐｍに含まれる。
【００１４】
好ましくは、校正データは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験的校正手順から得られ、ここで、前記ｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験的校正手順から得られる酸素化レベルは、酸素化の変動値へ置き換えられる。
【００１５】
好ましくは、本発明の方法は、薬物によって誘導される組織における酸素化の変動のｉｎ  ｖｉｖｏ定量化のために使用される。
【００１６】
第二の態様によると、本発明はＭＲＩ装置との情報伝達が可能なデバイスに関し、前記デバイスは、
ｉ．前記磁気共鳴イメージング装置に命令を送るための制御手段と
ｉｉ．組織に関して前記磁気共鳴イメージング装置で実施した少なくとも２回の測定から得られたプロトン縦緩和速度Ｒ１の少なくとも２つの値を取得するための取得手段と、
ｉｉｉ．少なくとも２回の測定から得られたプロトン縦緩和速度Ｒ１の少なくとも２つの値から、前記プロトン縦緩和速度の変動ΔＲ１の値を決定するための手段と、
ｉｖ．酸素化の変動値に前記プロトン縦緩和速度の変動値ΔＲ１を関連づける校正データを提供するための手段と、
ｖ．校正データを用いることによって、ΔＲ１の値を決定することができる手段により決定される前記プロトン縦緩和速度の変動値ΔＲ１に対応する前記組織における酸素化の変動を決定するための手段と
を含む。
本発明のデバイスは、前記制御手段によって前記磁気共鳴イメージング装置に送られた前記命令が、前記磁気共鳴イメージング装置が脂質のプロトン縦緩和速度Ｒ１を測定可能にするものであることを特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、本発明の方法で使用可能な高周波パルスシーケンスおよび勾配の一例を示す。
【図２】図２は、本発明の方法を適用する場合にＭＲＩ装置で測定可能なシグナルＳの典型的な一時的発展を示す。
【図３】図３は、他の測定での校正曲線の一例を示す。
【図４】図４は、他の測定での校正曲線の別の例を示す。
【図５】図５は、ＭＲＩ装置に関連する本発明によるデバイスの実施形態を示す。
【図６】図６は、水分子のプロトン縦緩和速度Ｒ１が求められる場合に、本発明の方法で使用可能な高周波パルスシーケンスの一例を示す。
【図７】図７は、カルボゲンの吸入前および吸入後のマウスの脳中の脂質および水分子の平均Ｒ１の相対的変化（パーセント）を示す。
【図８】図８は、カルボゲンの吸入前および吸入後のマウスの肝臓中の脂質および水分子の平均Ｒ１の相対的変化（パーセント）を示す。
【図９】図９（ａ）は、マウス腫瘍について、腫瘍酸素化の変化前および変化後に所定のＲ１値を有するＭＲＩ画像の画素数の棒グラフであって、前記Ｒ１が水素分子のものである場合を示し、図９（ｂ）は、マウス腫瘍について、腫瘍酸素化の変化前および変化後の所定のＲ１値を有するＭＲＩ画像の画素数の棒グラフであって、前記Ｒ１が脂質のものである場合を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明のこれらの態様やさらなる態様を、例として、添付の図面を参照してさらに詳細に説明する。
図面は一定比率に縮小・拡大して描かれていない。一般的に、同一の成分は、図中、同じ参照番号によって表示される。
ｉｎ  ｖｉｖｏＭＲＩ技術は、当業者に周知である。ＭＲＩでは、静的磁気誘導Ｂ０を、調査される組織１０にまず適用する。この静的磁気誘導は、好ましくは超伝導磁石６０によって適用され、そして典型的には強力である：Ｂ０は、典型的には１Ｔよりも大きな値を有する。ここで、我々はこの静的磁気誘導Ｂ０がｚ軸に沿って適用されると仮定する。この静的磁気誘導Ｂ０の適用後、平衡状態が起こり、そして第１近似として、巨視的磁化Ｍ（ベクトル）が調査される組織１０においてｚ軸に沿って誘導されると考えられ、これはＭ（ベクトル）＝Ｍ０ｚ（ベクトル）を意味する。次いで、高周波（ＲＦ）パルスシーケンスを典型的には適用して、この平衡状態を修飾する。この平衡状態は、適切なエネルギーを有する光子の伝播により乱される（共鳴現象）。エネルギーＥ＝ｈω０のプロトンについて、共鳴状態は、ラーモア角周波数：ω０＝γＢ０（式中、ｈは換算プランク定数であり、γは磁気回転比である）によって表される。Ｂ０＝１Ｔの場合、ラーモア周波数ｆ０はプロトンについては約４２．６ＭＨｚである。ＲＦパルスの発生は、場合によって励起相と呼ばれる。一例として、ＲＦパルスシーケンスは、磁化Ｍをｚ軸のマイナス方向に沿って反転させる１８０°高周波逆パルスから始まる可能性がある。ＲＦパルスが全ての個々のスピンを同位相で回転させることは当業者に周知である。この現象は位相コヒーレンスと呼ばれ、非平衡状態において、磁化Ｍ（ベクトル）が横方向の（ｚ軸に対して垂直であることを意味する）成分Ｍｔｒａｎｓを有する可能性ある理由を説明する。好ましくは、ＲＦパルスは、前記ｚ軸に対して垂直なｘ軸およびｙ軸に沿って位置する２つのコイルに交流電流を送ることによって発生する。好ましくは、ｘ軸はｙ軸に対して垂直である。そのような立体配置は、当業者には直交トランスミッタとして知られている。実際、ＭＲＩシーケンスは、画像の構築を可能にするようなデータを取得するためのＲＦパルスおよび勾配（ある方向に沿った直線的変動）の組み合わせである。典型的には、第１勾配によって、組織１０のスライドを選択することが可能になる。好ましくは、この第１勾配をｚ軸に対して平行に適用する。次いで、第２勾配（第１勾配に対して垂直）および指定された相勾配が典型的に適用される。最後に、第３勾配（第１および第２勾配に対して垂直）ならびに指定された周波数勾配が典型的には適用される。第２および第３勾配の名称は、ＭＲＩ技術を取り扱う場合に周波数ドメインが一般的に使用されるという事実に因る。勾配は、典型的には傾斜磁場コイルによって適用される。
【００１９】
ＲＦパルスが切られると、調査される組織１０はその平衡状態に戻る。Ｍ（ベクトル）の横成分Ｍｔｒａｎｓはゼロに戻り、縦成分（ｚ軸に沿ったＭ成分Ｍｚを意味する）は再度Ｍ０になる傾向がある。この平衡への復帰は緩和と呼ばれ、縦緩和と横緩和とに分解することができる。縦緩和は式（式１）：
Ｍｚ（ｔ）＝Ｍ０（１−ｅｘｐ（−ｔ／Ｔ１））  （式１）
によって支配され、一方、横緩和は式（式２）：
Ｍｔｒａｎｓ（ｔ）＝Ｍ０，ｔｒａｎｓｅｘｐ（−ｔ／Ｔ２）  （式２）
によって得られる。これらの式において、ｔは時間を表し、ここでｔ＝０はＲＦパルスが切られる時間に相当し、Ｔ１はプロトン縦緩和時間と呼ばれ、Ｔ２はプロトン横緩和時間と呼ばれ、Ｍ０，ｔｒａｎｓは、ｔ＝０での横成分Ｍｔｒａｎｓの値である。式（式１および式２）によって記載される時間発展は、レシーバーまたは受信アンテナによって測定することができる。
【００２０】
組織１０における酸素化の変動をｉｎ  ｖｉｖｏで測定するために、本発明者等は、静的磁気誘導Ｂ０の生成および組織１０に適用されるＲＦパルスシーケンスの生成を含むＭＲＩ技術の使用を提案する。試料の酸素化とは、この試料中に溶解している酸素の濃度を意味する。酸素濃度を表現する方法はいくつかある。大気中の空気は、７６０ｍｍＨｇ（１気圧の圧力＝７６０ｍｍＨｇ＝１０１ｋＰａ）の全圧を有する。空気は２１％の酸素から構成される。したがって、１気圧下での乾燥空気の酸素の圧力（ｐＯ２）は、１５９ｍｍＨｇである。液体中のガスの溶解は、ヘンリーの法則にしたがい、特定の溶媒中のガスの溶解度に依存する。２５℃にて大気圧下で空気と平衡化される場合、水中に溶解した酸素は、０．００８６ｇ／ｌまたは０．２７ｍＭ（１０−３Ｍ）である。本発明者等は、脂質のＴ１の変動を単離することは、その大部分が水分子に起因するＴ１の全体的変動を考慮するよりも高い感度に至ることを見出した。したがって、本発明の方法は、以下のステップを含む。まず、調査される組織１０に適用されるＭＲＩ技術を用いて脂質のプロトン縦緩和速度Ｒ１の１回目の測定を実施しなければならない。様々な値の静的磁気誘導Ｂ０および様々な種類のＲＦパルスシーケンスを使用することができるが、静的磁気誘導Ｂ０および脂質のＲ１を測定可能なＲＦパルスシーケンスを使用する必要がある。この１回目の測定後に、調査される組織１０の酸素暴露を場合によって修飾することができる。腫瘍などのいくつかの組織１０は酸素化の自発的変化レベルを有することが知られているので（ＲＤ  Ｂｒａｕｎ、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９９９；２７７，Ｈ５５１−５６８で公開）、このステップは必須でなく、そして酸素化は、生理機能、生理的エクササイズまたは栄養摂取の結果として異なる組織で生理的に変化する可能性がある。組織１０の酸素化の変動は、酸素化における任意の種類の調節（生理的、身体的、栄養的、薬物誘発性、ガス誘発性）によって誘発させることもできる。一例としては、組織の酸素暴露は、酸素富化ガスの吸入によって修飾することができる。カルボゲンは酸素富化ガスの一例である。組織１０の酸素化を修飾する別の可能性は、ほ乳類の身体の一部の狭窄を起こさせる圧迫帯を適用することである。
【００２１】
次いで、調査される組織１０に適用されるＭＲＩ技術を用いて脂質のプロトン縦緩和速度Ｒ１の２回目の測定を実施しなければならない。１回目の測定に関しては、脂質のＲ１の測定を可能にするＲＦパルスシーケンスを使用する必要がある。好ましくは、１回目の測定と同じ条件で脂質のＲ１の２回目の測定を行う。これは、同じ値および作用方向のＢ０、ならびに同じＲＦパルスシーケンスを意味する。１回目および２回目の測定から、脂質のプロトン縦緩和速度の変動ΔＲ１を推定することができる。好ましくは、そのような変動は、２回目の測定で測定されたプロトン縦緩和速度Ｒ１から、１回目の測定で測定されたＲ１の値を引くことによって得られる：ΔＲ１＝Ｒ１（２回目の測定）−Ｒ１（１回目の測定）。前記プロトン縦緩和速度の変動値ΔＲ１を酸素化の変動と関連付ける校正データが次いで得られる。最後に、１回目および２回目の測定からの脂質の前記プロトン縦緩和速度の変動ΔＲ１ならびに前記校正データを用いることによって調査される組織１０における酸素化の変動が得られる。好ましくは、校正データは、脂質のプロトン縦緩和速度の変動ΔＲ１の各値についての酸素化の変動値に関連する校正曲線を形成する。校正曲線の例を以下に提供する。
【００２２】
当業者には周知のように、脂質のプロトン縦緩和速度Ｒ１を測定する方法はいくつか存在する。ほ乳類組織は莫大な量の水分子を含むので、水分子のシグナルの抑制を可能にするＲＦパルスシーケンスを好ましくは使用する（例えば、Ｈａａｃｋｅ，ｉｎ“Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ：Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｓｉｇｎ”１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓを参照のこと）。好ましくは、飽和パルス３０を使用することができる。このアプローチは、脂肪（または脂質）および水分子が異なるラーモア周波数（または共鳴周波数）を有するという事実を利用する。Ｂ０が完全に均一である場合、いずれかの種を横断面に傾けるために十分狭いＲＦパルス（我々は励起および飽和パルス３０と命名）を使用することができる。そのようなパルスを使用して水分子を励起する場合、前記飽和パルス３０の直後に適用される励起パルス４０は脂質の磁化を横断面に傾けるだけである。水分子はちょうど励起されたばかりなので、それらの縦磁化は再成長する時間がなく、前記横断面に傾く水成分はない。したがって、結果として得られるシグナル測定値は主に脂質由来のものであるはずである。飽和パルス３０は水からのシグナルを飽和させたといわれる。当業者によって水分子のシグナルを抑制することが知られている別の可能性は、「反転回復で組織を無効にする」技術を使用することである。そのような技術は、反転回復シーケンスを使用することによって、脂質と水分子とのＴ１差を利用する。脂質および水分子縦磁化を反転させ、次いで水分子からのシグナルのゼロ交差でデータを集めることによって、水分子からの前記シグナルは、静的場変化とは無関係にキャンセルされる。「多点水／脂質分離」法を使用することもできる。化学シフトイメージング（ＣＳＩ）法に基づいて、水分子および脂質からの相対的なシグナル寄与を決定することができる。ＲＦパルスのシーケンスの修飾を用いて、実例として、グラジエントエコー（ＧＥ）アプローチ、シングルエコー分離、スピンエコー（ＳＥ）アプローチ、２点分離、および３点分離を含む、異なる水および脂肪の画像を見出すために操作することができる、異なる相情報を有する２または３の画像を集める。
【００２３】
好ましくは、水分子からシグナルを除去するために飽和パルス３０を使用する場合、Ｂ０＝１１．７Ｔである場合に前記飽和パルスの平均周波数は５００ＭＨｚであり、さらに好ましくは、飽和パルス３０は１ｋＨＺの周波数帯域を有する。飽和パルス３０は好ましくは５．４ｍｓで適用される。
【００２４】
好ましい実施形態において、水分子の寄与を抑制するために使用される飽和パルス３０を、脂質のＴ１を抽出する励起パルス４０と組み合わせる。当業者には周知のように、Ｔ１を測定する方法はいくつか存在する（Ｇｏｗｌａｎｄ  ＆  Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ，ｉｎ“Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ＭＲＩ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｅ”，Ｔｈｅ  ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ，ｐｐ．１１１−１４１，Ｅｄ．Ｐ．Ｔｏｆｔｓ，２００４で検討されているとおり）：反転回復および適切な後処理と組み合わされた反転回復シーケンス、飽和回復シーケンス、２点測定法、プレサチュレーション法、誘導エコーシーケンス、スポイルドグラジエントエコー、ルック・ロッカー（ＬＬ）シーケンス、および化学シフトイメージング（ＣＳＩ）に関する変形を用いて、例えば脂質のＴ１をマップすることができる。本発明の方法で使用可能なＲＦパルスのシーケンスの一例を図１に示す。この図は、ｉｎ  ｖｉｖｏ調査に適応する短い取得時間の利点を提示するルック・ロッカー（ＬＬ）シーケンスを示す。初期逆パルス２０が適用される。逆パルス２０は磁化Ｍ（ベクトル）（誘導Ｂ０の適用のために当初はｚ軸に対して平行である）を１８０°のフリップに誘導する。次に、飽和パルス３０が適用され、続いて勾配８０（より正確には、周波数勾配）が適用された。この勾配８０は、水分子からのシグナルの位相シフト誘導を可能にする（したがって、水分子からのシグナルをより良好に除去することを可能にする）。次に、励起パルス４０が適用される。取得シグナル５０を励起パルス４０の時間ＴＥ後に測定する。ＴＥは通常、エコー時間と呼ばれる。飽和パルス３０および励起パルス４０をそれぞれＴＲ時間繰り返し、そしてＲＦパルスシーケンスと呼ばれるものを形成する。図１中の括弧はシーケンスの範囲を表す。典型的には、そのようなシーケンスは１分２０秒続き、これは取得の合計時間に相当する。ＴＲは通常、繰り返し時間と呼ばれる。好ましくは、ＴＲ＝４ｍｓ、ＴＥ＝１．２ｍｓを使用することができる。
【００２５】
図１で示されるルック・ロッカー（ＬＬ）シーケンスにおいて、励起パルス４０は、好ましくは一定で限定されたフリップ角αを有する。ＲＦパルスのフリップ角αは当業者に周知である。９０°未満のフリップ角は、横断面（ｚ軸に対して垂直な平面）に傾いた磁化の量を減少させる。低フリップ角αの結果、縦磁化の回復が速くなり、これによってＴＲ／ＴＥが短くなり、スキャン時間が短縮される。Ｂ１がＲＦ励起パルス４０の磁気誘導の大きさであり、ｔｅｘが励起パルス４０の期間である場合、フリップ角αは式（式３）：
α＝γＢ１ｔｅｘ  （式３）
（式中、γは磁気回転比であり、これは特定の核についての定数である）によって得られる。一例として、水素の核についてγ＝２６７，５１３  １０６ｒａｄ．ｓ−１Ｔ−１（または同等の方法で、水素の核についてγ／２π＝４２．５７ＭＨｚ／Ｔ）。フリップ角αは、励起パルス４０の適用後のｚ軸とＭ（ベクトル）との間の角度の値を表す。好ましくは、励起パルス４０のフリップ角αは３０°以下の値を有する。さらに好ましくは、フリップ角αは５°の値を有する。
【００２６】
励起パルス４０は周波数帯域および平均周波数を有する。好ましくは、励起パルス４０の平均周波数は、水分子の共鳴周波数から周波数シフト（化学シフトとしても知られる）によってシフトされる。これによって、水分子以外の分子を主に励起することが可能になる。従来のＭＲＩ測定において、ＲＦパルスのシーケンスは、典型的には、励起パルスが水分子の共鳴周波数に集中しているものである。Ｂ０＝１１．７Ｔである場合、水分子の共鳴周波数は５００ＭＨｚ付近である。本発明の方法は脂質のプロトン縦緩和速度Ｒ１の測定を目的とするので、好ましくは、脂質を主に励起するように励起パルス４０の平均周波数の周波数シフトを使用する（Ｍ  Ｋｒｉａｔ  ｅｔ  ａｌ．によりＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌ．３４，１００９（１９９８）で公開された論文は、脂質の共鳴周波数の例を挙げる）。そのために、組織１０中の水分子の共鳴周波数に対する同じ組織１０における脂質の周波数シフト（または化学シフト）を知っていなければならない。これは、組織１０において脂質ピークを特定することによって、そして前記脂質ピークに対応する周波数を水分子の共鳴周波数と比較することによって、認識することができる。実例として、本発明者らは、実験的腫瘍において脂質のＴ１を得るために０．９ｐｐｍに等しい周波数シフト（または化学シフト）を使用可能なことを見出した。同様に、３．５ｐｐｍの周波数シフトが、好ましくは、肝臓における脂質のＴ１を評価するために選択される。ｐｐｍという表記は、１００万分の１部、すなわち１０−６を意味する。したがって、周波数シフト（または化学シフト）は、周波数シフト（Ｈｚ）（脂質ピークと水分子の共鳴周波数との間）と参照周波数との比として表される。Ｂ０＝１１．７Ｔを使用する場合、ＭＲＩ技術で周波数シフト（または化学シフト）をｐｐｍで規定するために当業者によって使用される典型的な参照周波数は５００ＭＨｚに等しく、そのような値は水分子の参照周波数に相当する。Ｂ０＝１１．７Ｔに等しい静的磁気誘導を適用する場合、励起パルス４０の周波数シフトは、好ましくは、腫瘍性組織については４５０Ｈｚ±１０％（０．８〜１ｐｐｍの周波数シフトを意味する）に等しく、肝臓組織については１７５０Ｈｚ±１０％（３．３〜３．７ｐｐｍの周波数シフトを意味する）に等しい。さらに好ましくは、励起パルス４０の周波数シフトは、腫瘍性組織については０．９ｐｐｍに等しく、肝臓組織については３．５ｐｐｍに等しい。要するに、Ｂ０＝１１．７Ｔに等しい、適用される静的磁気誘導に対応する本発明の方法のＲＦパルスの好ましいシーケンスは：
−５００ＭＨｚの平均周波数、５ｋＨｚに等しい帯域幅を有し、１５ｍｓ適用される、逆パルス２０、
−５００ＭＨｚの平均周波数、１ｋＨｚに等しい帯域幅を有し、５．４ｍｓ適用される飽和パルス３０、
−５００ＭＨｚ〜４５０Ｈｚ（腫瘍性組織について）または５００ＭＨｚ〜１７００Ｈｚ（肝臓組織について）の平均周波数、５．４ｋＨｚに等しい帯域幅を有し、１ｍｓ適用される、フリップ角α＝５°の励起パルス４０
を含む。１００ｋＨｚの帯域幅は、好ましくはＭＲＩ装置２１０の受信アンテナについて選択される。臨床環境では、静的磁気誘導Ｂ０は、典型的には１１．７Ｔより小さな値を有する。次いで、周波数シフト、平均周波数および帯域幅の値を、当業者に周知のように適応させる。
【００２７】
図２は、本発明の方法を適用する場合にＭＲＩ装置で測定可能なシグナルＳの典型的な時間的発展を示す。Ｓは、図１のものと類似したＲＦパルスシーケンスが組織１０における静的磁気誘導Ｂ０に重ねられる場合に、磁化の縦成分Ｍｚの変動に依存する。図２の異なる×印は、異なる取得シグナル５０に相当する。図２の横軸は時間であり、縦座標は前記の測定されたシグナルＳ（任意の単位）に相当する。異なる取得シグナル（図２における×印）を３パラメータ指数曲線に適合させて、プロトン縦緩和時間Ｔ１を推定することができる。この指数曲線は式（式４）：
Ｓ＝｜ａ−ｂｅｘｐ（−ｔ／Ｔ１）｜  （式４）
から得られ、式中、ａ、ｂおよびプロトン縦緩和時間Ｔ１は適合から得られる３つのパラメータである。当業者は、そのような適合のために最小二乗近似を使用することができる。Ｔ１が分かっていれば、関係式Ｒ１＝１／Ｔ１を使用してプロトン縦緩和速度Ｒ１を導き出すことができる。
【００２８】
市販のＭＲＩ装置は異なる可能なシーケンスで利用可能である。好ましくは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｅｃ１１．７Ｔシステムで、定常状態歳差シーケンスで分割反転回復高速イメージングを使用することができる。このシーケンスによって、脂質のＲ１の変動の迅速なモニタリングが可能になる。好ましくは、呼吸体トリガリングを用いて、呼気サイクル中の取得シグナル５０を測定し、モーションアーチファクトを回避する。
【００２９】
本発明の方法の校正データを得るために異なる手順が可能である。例えば、異なるレベルの酸素化を有する脂質の磁化の緩和を刺激して、静的磁気誘導Ｂ０およびＲＦパルスシーケンスに付される脂質のプロトン縦緩和速度の変動ΔＲ１を評価することができる。そのような計算から、ΔＲ１の変動値および酸素化の変動値を関連づける校正データを得ることができる。好ましくは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験的校正手順から校正データを得ることができる。そのような校正手順で使用される実験条件（例えば、Ｂ０の適用値および方向、ＲＦパルスのシーケンス）は、好ましくは、１回目および２回目の測定中で使用されるものと同じである。図３および図４は校正曲線の２つの例を示す。これらの図は、脂質（例えば、油）の酸素化の変化が、水（Ｈ２Ｏ）に関してより大きなプロトン縦緩和速度の変化ΔＲ１に至ることも示す。したがって、脂質のΔＲ１を考慮することによる、酸素化における変化を定量化するためのさらに高い感度を有する方法がある。
【００３０】
図３および４の両方について、同じ実験手順にしたがって異なる試料を調製した。異なる液体または半液体相（水（Ｈ２Ｏ）、油、乳、肝臓ホモジネート）を、試験管中で既知パーセンテージの酸素を含むガスと混合して平衡状態を得、この場合、液体または半液体相中の酸素の含有量は、試験管中の液体または半液体層の上にあるガス中の酸素の含有量に等しい。次いで、異なる試験管を１１．７Ｔの静的磁気誘導Ｂ０およびＲＦパルスシーケンスに付した。図３および４のＨ２Ｏおよび油と呼ばれる試料について、本発明者らは図６に示されるＲＦパルスシーケンスを使用した（水分子のプロトンの寄与を除去するための飽和パルス３０はない）。図３の乳および図４の肝臓ホモジネートと呼ばれる試料について、図１で示されたものと類似したＲＦパルスシーケンスを使用し、これは、水分子のプロトンの寄与を除去するための飽和パルス３０を含むＲＦパルスシーケンスを意味する。各試料（水（Ｈ２Ｏ）、油、乳、肝臓ホモジネート）について３回の測定を実施した。０％酸素、２１％酸素および９５％酸素に相当した。次いで、直線式に対応する直線を最小二乗近似法にしたがって３回の測定間で適合させた。これらの直線から、各試料について酸素の含有量およびプロトン縦緩和速度の変動ΔＲ１を関連づける直線式の勾配が得られる。図３から、油曲線の勾配が水曲線の勾配よりもはるかに大きいことがわかる。したがって、これらの測定は、酸素化の変動を評価するために、水分子のプロトン縦緩和速度の変動ΔＲ１を使用する方法に関して脂質のプロトン縦緩和速度の変動ΔＲ１を考慮する場合、さらに高い感度が得られることを示す。乳は、その酸素化が変化するほ乳類組織のプロトン縦緩和速度の変動ΔＲ１を評価するための良好なモデルである。したがって、組織１０における酸素化の変動をＭＲＩ技術で測定されたプロトン縦緩和速度の変動ΔＲ１から決定する場合、０．０１３の勾配を有する直線を使用するのが好ましい。一例としては、本発明の方法でｉｎ  ｖｉｖｏにて決定される脂質のプロトン縦緩和速度の変動ΔＲ１がΔＲ１（ｍｅｓ）と称される値と等しい場合、ｉｎ  ｖｉｖｏの酸素化の対応する変動がΔＯ２（ｍｅｓ）＝ΔＲ１（ｍｅｓ）＊０．０１３に等しいと導き出すことができる。したがって、そのような実験的校正手順を使用する場合、図３および４の横軸（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ状態での酸素化のレベル）は酸素化の変動ΔＯ２を決定する場合、ｉｎ  ｖｉｖｏ状態で酸素化の変動に置き換えられ、測定されたｉｎ  ｖｉｖｏΔＲ１に相当する。乳での校正データを使用することによってΔＲ１（ｍｅｓ）からΔＯ２（ｍｅｓ）を得る方法を図３で説明する。
【００３１】
ほ乳類組織１０の酸素化の変動を脂質のプロトン縦緩和速度の変動値ΔＲ１から決定するために用いることができる校正媒体の別の例は肝臓ホモジネートである。そのような肝臓ホモジネートについての試験管中（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ状態）での酸素含有量に関するΔＲ１の変動を図４で示す（×印）。
【００３２】
本発明の方法を、組織における酸素化の変動をｉｎ  ｖｉｖｏで定量化するために、酸素化の前記変動が薬物によって誘発される場合に使用することができる。次いで、Ｒ１の１回目の測定は、好ましくは薬物の投与前に実施され、２回目の測定は、好ましくは薬物の投与後に実施される。局所的酸素化に対する薬物の影響をモニターする技術は、実際、新規薬物の開発段階で非常に有用である。製薬会社は、臨床試験の初期に薬物によって誘発される効果の有無を証明することができる、新しい信頼性の高いイメージングバイオマーカーを求めている。腫瘍学における一例として、方策は、抗血管新生治療または血管破裂剤の使用による酸素化の減少および腫瘍の潅流を目的とする。反対に、他の方策は照射時に腫瘍の一過性再酸素負荷を含む。この例は、ほとんどの虚血性疾患に拡張される可能性がある。全ての場合、イメージングバイオマーカーは、（薬物の投与経路：経口、舌下、経皮、肛門または非経口のいずれであっても）薬物投与が組織酸素化の増加または減少を誘発することを非侵襲的に証明する際に有用である可能性がある。特定の治療から恩恵を受けやすい患者の選択を可能にする手段があることも企業にとって有益であろう。薬物の登録後、治療に反応しやすい患者に対する治療を留保するために同じ手段を用いることもでき、この薬物誘発性治療に反応しない患者に対する不必要な治療または副作用をこのような方法で回避することができる。
【００３３】
本発明の方法は様々な医学的応用で用いることができる。本発明の方法は、末梢虚血および脳虚血を指摘するのに有用である可能性がある。さらに、本発明の方法は定量的である。本発明の方法は、腫瘍血行動態に対して作用する薬物の効果を決定するために用いることもできる。
【００３４】
第二の態様によると、本発明者らは、ＭＲＩ装置２１０との情報伝達が可能なデバイス２００を提案する。そのようなデバイス２００を図５にＭＲＩ装置２１０とともに示す。ＭＲＩ装置は、典型的には強力な静的磁気誘導Ｂ０を発生させるための超伝導磁石６０を含む。本発明のデバイス２００は、本発明の方法の様々なステップを実行する一組のサブユニットまたはソフトウェアモジュールを有するコンピュータ２００などのユニットを含む。コンピュータ２００は、通常のシングルプロセッサパーソナルコンピュータであり得る。以下で記載される異なるソフトウェアモジュールは、１つのコンピュータ２００よりはむしろ、異なるコンピュータまたは異なるユニットに含まれる可能性がある。コンピュータ２００はさらに、コンピュータ２００内のプロセッシングユニットデータを受け取り、変換し、そして出力する方法を制御するコンピュータプログラム命令を保存するための内部メモリ（図５中不図示）も含む。内部メモリは揮発性および不揮発性部分の両方を含む。当業者は、内部メモリに、コンピュータ記憶媒体、例えばコンパクトディスク、フラッシュメモリカード、磁気ディスクドライブを追加可能であると認識するであろう。
【００３５】
制御手段２２０は、命令をＭＲＩ装置２１０に送る。そのような制御手段２２０はソフトウェアモジュールである可能性があり、デバイス２００とＭＲＩ装置２１０との情報伝達は、当業者に周知の任意の種類の連続、平行、またはイーサネットコミュニケーションであり得る。制御手段２２０によって送られる命令は、ＭＲＩ装置２１０が静的磁気誘導および前記ＭＲＩ装置２１０によって発生させたＲＦパルスシーケンスに付された組織１０における脂質のプロトン縦緩和速度Ｒ１を測定することができるものである。取得手段２３０は、前記組織１０に関して前記ＭＲＩ装置で実施された少なくとも２回の測定から得られたプロトン縦緩和速度Ｒ１の少なくとも２つの値を取得する。好ましくは、前記組織１０の酸素暴露は２回の測定間で変化する。次いで、手段２４０は、脂質のプロトン縦緩和速度の変動値ΔＲ１を、少なくとも２回の測定から得られるＲ１の少なくとも２つの値から決定する。手段２５０は、前記脂質のプロトン縦緩和速度の変動値ΔＲ１を、酸素化の変動値と関連づける校正データを提供する。最後に、手段２６０は、校正データを使用することによって、手段２４０によって決定される前記プロトン縦緩和速度の変動値ΔＲ１に相当する前記組織１０における酸素化の変動を決定する。好ましくは、手段２６０は、前記組織１０における酸素化の変動をディスプレイ７０に送る。
【００３６】
最後に、組織１０における酸素化の変動を測定する場合、主に水分子に起因する全体的ΔＲ１を使用するよりも脂質のプロトン縦緩和速度の変動ΔＲ１を使用する方法の方が、感度が高いことを示すいくつかの結果が示される。これらの結果に関して、１１．７Ｔの静的磁気誘導を使用した。脂質のΔＲ１を決定する場合、図１で示されるシーケンスに類似したシーケンスを使用した。全体的ΔＲ１を決定する場合、図６で示されるシーケンスを使用した。図７（または図８）は、マウスの脳（または肝臓）における脂質および水分子のＲ１の平均相対的変化（パーセント）を示す。横軸のベースラインは、マウスが通常の空気を呼吸する場合に相当し、横軸のカルボ（またはカルボゲン）はマウスがカルボゲン（９５％酸素、５％ＣＯ２）を呼吸する場合に相当する。これらの図から、脂質の平均変動ΔＲ１は水分子のΔＲ１に主に相当する平均全体的ΔＲ１よりもはるかに大きいことが明らかに観察される。別の結果を図９に示す。マウスに移植された腫瘍、さらに詳細には、空気呼吸後およびカルボゲン呼吸後に評価した前記腫瘍のプロトン縦緩和時間Ｔ１を調査した。図９（ａ）（または９（ｂ））は、空気およびカルボゲン呼吸での、水分子（または脂質）の所定のＲ１値を有するＩＲＭ画像の画素数を示す。なお、これら２つの図の水平軸は縮尺が異なる。これら２つの図から、脂質に対応する画素（図９（ｂ））は、空気呼吸状況とカルボゲン呼吸状況とで、同じ２つの異なる状況間での水分子に対応する画素値の変化（図９（ａ））と比較して、より大きな変化を受けることが分かる。したがって、酸素化の変化は、水分子のＲ１の変動よりも脂質のＲ１の変動が大きくなる。
【００３７】
本発明を、本発明の一例であって限定するものと解釈されるべきではない特定の実施形態に関して記載してきた。さらに一般的には、当業者には、本発明が本明細書中で具体的に表示および／または記載されたものによって限定されないことは理解されるであろう。特許請求の範囲中の参照番号はそれらの保護範囲を制限しない。「含む（ｔｏ  ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「包含する（ｔｏ  ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「〜から構成される（ｔｏ  ｂｅ  ｃｏｍｐｏｓｅｄ  ｏｆ）」という動詞、または任意の他の異形、ならびにそれら各々の活用形の使用は、記載されたもの以外の要素の存在を排除しない。ある要素に先行する冠詞「ａ」、「ａｎ」または「ｔｈｅ」の使用は、複数のそのような要素の存在を除外しない。
【００３８】
要するに、本発明は次のように記載することもできる。本発明は、デバイス２００および磁気共鳴イメージング技術を使用することによって組織１０における酸素化の変動を定量化するための方法に関する。組織１０における酸素化の変動を、プロトン縦緩和速度の測定された変動ΔＲ１および校正データから定量化することができる。本発明の方法は、使用されるプロトン縦緩和速度の変動ΔＲ１が、水分子のプロトン縦緩和速度の変動よりはむしろ、脂質のプロトン縦緩和速度の変動であることを特徴とする。
【図１−２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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