(57)【要約】  本発明特許出願は、標的上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ、遺伝子ＩＤ  １９５６）に対するＮ，Ｎ−ジアルキルオーリスタチンの新規結合剤−薬物複合体（ＡＤＣ）、これらのＡＤＣの効力のある代謝物、これらのＡＤＣの製法、疾患の治療および／または予防のためのこれらのＡＤＣの使用ならびに疾患、特に、例えば、癌、等の過剰増殖および／または血管新生疾患の治療および／または予防用医薬品製造のためのこれらのＡＤＣの使用に関する。このような治療では、単剤療法として、または他の医薬品または他の治療の手段と組み合わせて投与できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉａ）：
【化１】
2014515753.tif 001100
（Ｉａ）
［式中、
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、結合剤、好ましくは、キメラヒト化またはヒト抗体、特に好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体であり、
基§−Ｇ−Ｌ１−Ｂ−Ｌ２−§§は、リンカーであり、
式中、
§は、基ＡＫとの結合部位を示し、
§§は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式：
【化２】
2014515753.tif 001101
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、下記式：
【化３】
2014515753.tif 001102
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中
＃４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、単環または二環の、任意に置換されてもよい式：
【化４】
2014515753.tif 001103
のヘテロ環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニル−メチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化５】
2014515753.tif 001104
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子とともに４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルにより置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式：
【化６】
2014515753.tif 001105
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イル−または１Ｈ−インドール−３−イル−メチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである］
の結合剤−薬物複合体、ならびに、それらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項２】
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、結合剤（好ましくはキメラ、ヒト化またはヒト抗体、特に好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体）であって、前記結合剤の硫黄原子を介して基Ｇに結合し、
ＡＫ２は、結合剤（好ましくはキメラ、ヒト化またはヒト抗体、特に好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体）であって、前記結合剤の窒素原子を介して基Ｇに結合し、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１の場合、式：
【化７】
2014515753.tif 001106
の基であり、
式中、
＃１は、前記結合剤の硫黄原子との結合部位を示し、
＃２は、基Ｌ１との結合部位を示す、
または
ＡＫ＝ＡＫ２の場合は、カルボニルである、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイル、式：
【化８】
2014515753.tif 001107
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃２は、基Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであり、
Ｂ１は、式：
【化９】
2014515753.tif 001108
の基であり、
式中、
＃＃５は、基Ｌ１Ａとの結合部位を示し、
＃＃６は、基Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ５は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）アルカンジイルであり、
Ｌ６は、結合または式：
【化１０】
2014515753.tif 001109
の基であり、
式中、
＃＃７は、カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃８は、Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｒ３３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ３４は、水素またはメチルであり、
Ｒ２９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ２９およびＲ３０は、これらが結合されている原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ３１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ３１およびＲ３２は、これらが結合されている原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであり、
かつ
（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群より互いに独立して選択される１〜４個の置換基により置換されてもよく、
かつ
１，２−、１，３−または１，４−の相互に関係にあるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、それらの間に任意に位置する炭素原子を含めて架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式：
【化１１】
2014515753.tif 001110
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ３は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）アルカンジイルであり、
Ｌ４は、結合または式：
【化１２】
2014515753.tif 001111
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、４〜７員ヘテロ環であり、
Ｑ２は、３〜７員炭素環または４〜７員ヘテロ環であり、
Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合されている原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合されている原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１９は、水素または天然α−アミノ酸もしくはそのホモログもしくは異性体の側鎖であり、
Ｒ２０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、これらが結合されている原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、これらが結合されている原子とともに３〜７員炭素環を形成し、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジル−１−オキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ３６およびＲ３７は、これらが結合されている原子とともにピロリジン環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルまたは式：
【化１３】
2014515753.tif 001112
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群より互いに独立して選択される１〜４個の置換基により置換されてもよく、
かつ
１，２−、１，３−または１，４−の相互に関係にあるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、それらの間に任意に位置する炭素原子を含めて架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式：
【化１４】
2014515753.tif 001113
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニル−メチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化１５】
2014515753.tif 001114
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、単環または二環の、式：
【化１６】
2014515753.tif 001115
の任意に置換されてもよいヘテロ環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニル−メチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化１７】
2014515753.tif 001116
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルにより置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式：
【化１８】
2014515753.tif 001117
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イル−または１Ｈ−インドール−３−イル−メチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである、
請求項１に記載の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体、ならびにそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項３】
ｎは、１〜２０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、ＥＧＦＲに結合する抗体または抗原結合抗体断片である結合剤であり、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介して基Ｇに結合し、
ＡＫ２は、ＥＧＦＲに結合する抗体または抗原結合抗体断片である結合剤であり、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖を介して基Ｇに結合し、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１の場合、式：
【化１９】
2014515753.tif 001118
の基であり、
式中、
＃１は、前記結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
または
ＡＫ＝ＡＫ２の場合、Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイル、式：
【化２０】
2014515753.tif 001119
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃２は、基Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであり、
Ｂ１は、式：
【化２１】
2014515753.tif 001120
の基であり、
式中、
＃＃５は、基Ｌ１Ａとの結合部位を示し、
＃＃６は、基Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ５は、結合であり、
Ｌ６は、結合または式：
【化２２】
2014515753.tif 001121
の基であり、
式中、
＃＃７は、カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃８は、Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｒ３３は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ３４は、水素またはメチルであり、
Ｒ２９は、水素であり、
Ｒ３０は、水素であり、
Ｒ３１は、水素またはメチルであり、
Ｒ３２は、水素またはメチルであり、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであり、
かつ
（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１つまたは２つのメチル置換基により置換されてもよく、
Ｂは、結合または式：
【化２３】
2014515753.tif 001122
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式：
【化２４】
2014515753.tif 001123
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、４〜７員ヘテロ環であり、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合されている原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルまたは１−メチルプロパン−１−イルであり、
Ｒ２０は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、これらが結合されている原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、これらが結合されている原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素またはメチルであり、
Ｒ２７は、水素であり、
Ｒ３６は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ３６およびＲ３７は、これらが結合されている原子とともにピロリジン環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルまたは式：
【化２５】
2014515753.tif 001124
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは、１つまたは２つのメチル置換基により置換されてもよく、
Ｄは、式：
【化２６】
2014515753.tif 001125
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イル−メチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化２７】
2014515753.tif 001126
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、単環または二環の、式：
【化２８】
2014515753.tif 001127
の任意に置換されてもよいヘテロ環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イル−メチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化２９】
2014515753.tif 001128
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルにより置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式：
【化３０】
2014515753.tif 001129
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イル−または１Ｈ−インドール−３−イル−メチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである、
請求項１または２に記載の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体、ならびにそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項４】
ｎは、１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、セツキシマブ、パニツムマブまたはニモツズマブである結合剤であり、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介して基Ｇに結合し、
ＡＫ２は、セツキシマブ、パニツムマブまたはニモツズマブである結合剤であり、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖を介して基Ｇに結合し、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１の場合、式：
【化３１】
2014515753.tif 001130
の基であり、
式中、
＃１は、前記結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、基Ｌ１との結合部位を示し、
または
ＡＫ＝ＡＫ２の場合、Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイル、式：
【化３２】
2014515753.tif 001131
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃２は、基Ｂとの結合部位を示し、
（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１つまたは２つのメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式：
【化３３】
2014515753.tif 001132
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式：
【化３４】
2014515753.tif 001133
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、ピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合されている原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、これらが結合されている原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素であり、
Ｒ３６は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルまたは式：
【化３５】
2014515753.tif 001134
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式：
【化３６】
2014515753.tif 001135
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化３７】
2014515753.tif 001136
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、単環または二環の式：
【化３８】
2014515753.tif 001137
の任意に置換されてもよいヘテロ環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イル−メチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化３９】
2014515753.tif 001138
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであり、
Ｒ１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式：
【化４０】
2014515753.tif 001139
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣＨ２フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体、ならびにそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項５】
ｎは、１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ２であり、
ＡＫ２は、セツキシマブ、パニツムマブまたはニモツズマブである結合剤であり、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖を介して基Ｇに結合し、
Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）アルカンジイルまたは式：
【化４１】
2014515753.tif 001140
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式：
【化４２】
2014515753.tif 001141
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イル−メチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化４３】
2014515753.tif 001142
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、単環または二環の式：
【化４４】
2014515753.tif 001143
の任意に置換されてもよいヘテロ環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化４５】
2014515753.tif 001144
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素またはベンジルであり、
Ｒ３５は、メチルである、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体、ならびにそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項６】
ｎは、１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１であり、
ＡＫ１は、セツキシマブ、パニツムマブまたはニモツズマブである結合剤であり、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介して基Ｇに結合し、
Ｇは、式：
【化４６】
2014515753.tif 001145
の基であり、
式中
＃１は、前記結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、基Ｌ１との結合部位を示し、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイルまたは式：
【化４７】
2014515753.tif 001146
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃２は、基Ｂとの結合部位を示し、
（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイルは、１つまたは２つのメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式：
【化４８】
2014515753.tif 001147
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式：
【化４９】
2014515753.tif 001148
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合されている原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイルまたは式：
【化５０】
2014515753.tif 001149
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式：
【化５１】
2014515753.tif 001150
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化５２】
2014515753.tif 001151
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、単環または二環の、式：
【化５３】
2014515753.tif 001152
の任意に置換されてもよいヘテロ環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化５４】
2014515753.tif 001153
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素またはベンジルであり、
Ｒ３５は、メチルである、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体、ならびにそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項７】
式（ＸＸＸａ）：
【化５５】
2014515753.tif 001154
（ＸＸＸａ）、
［式中、
Ｃｙｓは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミドの炭素原子に結合しているシステイン残基であり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイル、式：
【化５６】
2014515753.tif 001155
の基であり、
式中
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃２は、基Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであり、
Ｂ１は、式：
【化５７】
2014515753.tif 001156
の基であり、
式中、
＃＃５は、基Ｌ１Ａとの結合部位を示し、
＃＃６は、基Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ５は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）アルカンジイルであり、
Ｌ６は、結合であり、
Ｒ２９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ２９およびＲ３０は、これらが結合されている原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ３１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ３１およびＲ３２は、これらが結合されている原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであり、かつ
（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルは、相互に独立して、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、かつ
１，２−、１，３−または１，４−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、それらの間に任意に位置する炭素原子を含め、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式：
【化５８】
2014515753.tif 001157
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ３は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）アルカンジイルであり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｑ１は、４〜７員ヘテロ環であり、
Ｑ２は、３〜７員炭素環または４〜７員ヘテロ環であり、
Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合されている原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合されている原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１９は、水素または天然α−アミノ酸またはそのホモログまたは異性体の側鎖であり、
Ｒ２０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、これらが結合されている原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、これらが結合されている原子とともに３〜７員炭素環を形成し、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルまたは式：
【化５９】
2014515753.tif 001158
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは、相互に独立して、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群から選択される１〜４個の置換基により置換されてもよく、
かつ
１，２−、１，３−または１，４−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、それらの間に任意に位置する炭素原子を含め、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式：
【化６０】
2014515753.tif 001159
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニル−メチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化６１】
2014515753.tif 001160
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、単環または二環の、式：
【化６２】
2014515753.tif 001161
の任意に置換されてもよいヘテロ環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニル−メチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化６３】
2014515753.tif 001162
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルにより置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式：
【化６４】
2014515753.tif 001163
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イル−または１Ｈ−インドール−３−イル−メチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである］
の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項８】
Ｃｙｓは、側鎖の硫黄原子を介して、スクシンイミドの炭素原子に結合しているシステイン残基であり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイル、式：
【化６５】
2014515753.tif 001164
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃２は、基Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであり、
Ｂ１は、式：
【化６６】
2014515753.tif 001165
の基であり、
式中、
＃＃５は、基Ｌ１Ａとの結合部位を示し、
＃＃６は、基Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ５は、結合であり、
Ｌ６は、結合であり、
Ｒ２９は、水素であり、
Ｒ３０は、水素であり、
Ｒ３１は、水素またはメチルであり、
Ｒ３２は、水素またはメチルであり、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであり、
かつ
（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１つまたは２つのメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式：
【化６７】
2014515753.tif 001166
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合されている原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルまたは式：
【化６８】
2014515753.tif 001167
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式：
【化６９】
2014515753.tif 001168
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化７０】
2014515753.tif 001169
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、単環または二環の、式：
【化７１】
2014515753.tif 001170
の任意に置換されてもよいヘテロ環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化７２】
2014515753.tif 001171
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式：
【化７３】
2014515753.tif 001172
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣＨ２フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシである、
請求項７に記載の式（ＸＸＸａ）の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項９】
Ｃｙｓは、側鎖の硫黄原子を介して、スクシンイミドの炭素原子に結合しているシステイン残基であり、
Ｌ１は、結合または直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであり、
Ｂは、結合または式：
【化７４】
2014515753.tif 001173
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合であり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルまたは式：
【化７５】
2014515753.tif 001174
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式：
【化７６】
2014515753.tif 001175
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イル−メチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化７７】
2014515753.tif 001176
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、単環または二環の、式：
【化７８】
2014515753.tif 001177
の任意に置換されてもよいヘテロ環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化７９】
2014515753.tif 001178
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ３５は、メチルである、
請求項７または８に記載の式（ＸＸＸａ）の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項１０】
式（ＸＸＸＩ）：
【化８０】
2014515753.tif 001179
（ＸＸＸＩ）
［式中、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイル、式：
【化８１】
2014515753.tif 001180
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃２は、基Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであり、
Ｂ１は、式：
【化８２】
2014515753.tif 001181
の基であり、
式中、
＃＃５は、基Ｌ１Ａとの結合部位を示し、
＃＃６は、基Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ５は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）アルカンジイルであり、
Ｌ６は、結合であり、
Ｒ２９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ２９およびＲ３０は、これらが結合されている原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ３１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ３１およびＲ３２は、これらが結合されている原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであり、
かつ
（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルは、相互に独立して、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
１，２−、１，３−または１，４−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、それらの間に任意に位置する炭素原子を含めて架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式：
【化８３】
2014515753.tif 001182
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｑ１は、４〜７員ヘテロ環であり、
Ｑ２は、３〜７員炭素環または４〜７員ヘテロ環であり、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１９は、水素または天然α−アミノ酸またはそのホモログまたは異性体の側鎖であり、
Ｒ２０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、これらが結合されている原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、これらが結合されている原子とともに３〜７員炭素環を形成し、
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルまたは式：
【化８４】
2014515753.tif 001183
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは、相互に独立して、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
１，２−、１，３−または１，４−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、それらの間に任意に位置する炭素原子を含めて架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式：
【化８５】
2014515753.tif 001184
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニル−メチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化８６】
2014515753.tif 001185
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、単環または二環の、式：
【化８７】
2014515753.tif 001186
の任意に置換されてもよいヘテロ環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化８８】
2014515753.tif 001187
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式：
【化８９】
2014515753.tif 001188
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イル−または１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである］
の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項１１】
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルまたは式：
【化９０】
2014515753.tif 001189
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃２は、基Ｂとの結合部位を示し、
（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１つまたは２つのメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式：
【化９１】
2014515753.tif 001190
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルまたは１−メチルプロパン−１−イルであり、
Ｒ２０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、これらが結合されている原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、これらが結合されている原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ２７は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルまたは式：
【化９２】
2014515753.tif 001191
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは、１つまたは２つのメチル置換基で置換されてもよく、
かつ
１，４−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、それらの間に任意に位置する炭素原子を含めて架橋されて、フェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式：
【化９３】
2014515753.tif 001192
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イル−メチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化９４】
2014515753.tif 001193
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、単環または二環の、式：
【化９５】
2014515753.tif 001194
の任意に置換されてもよいヘテロ環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化９６】
2014515753.tif 001195
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式：
【化９７】
2014515753.tif 001196
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣＨ２フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである、
請求項１０に記載の式（ＸＸＸＩ）の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項１２】
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルまたは式：
【化９８】
2014515753.tif 001197
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式：
【化９９】
2014515753.tif 001198
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化１００】
2014515753.tif 001199
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、単環または二環の、式：
【化１０１】
2014515753.tif 001200
の任意に置換されてもよいヘテロ環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化１０２】
2014515753.tif 001201
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ３５は、メチルである、
請求項１０または１１に記載の式（ＸＸＸＩ）の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項１３】
下記の群から選択される式（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物：
Ｎ−［６−（３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、
Ｎ−［６−（３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、
Ｎ−（６−｛［（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルボキシペンチル］アミノ｝−６−オキソヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート、
Ｎ−（６−｛［（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルボキシペンチル］アミノ｝−６−オキソヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）：
【化１０３】
2014515753.tif 001202
（Ｉ）、
［式中、
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、結合であり、
基§−Ｇ−Ｌ１−Ｂ−Ｌ２−§§は、リンカーであり、
式中、
§は、基ＡＫとの結合部位を示し、
§§は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式：
【化１０４】
2014515753.tif 001203
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イル−メチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化１０５】
2014515753.tif 001204
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、単環または二環の、式：
【化１０６】
2014515753.tif 001205
の任意に置換されてもよいヘテロ環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化１０７】
2014515753.tif 001206
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式：
【化１０８】
2014515753.tif 001207
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イル−または１Ｈ−インドール−３−イル−メチルである］
の結合剤−薬物複合体、ならびにそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項１５】
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、結合剤であって、結合剤の硫黄原子を介して基Ｇに結合し、
ＡＫ２は、結合剤であって、結合剤の窒素原子を介して基Ｇに結合し、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１の場合、式：
【化１０９】
2014515753.tif 001208
の基であり、
式中、
＃１は、前記結合剤の硫黄原子との結合部位を示し、
＃２は、基Ｌ１との結合部位を示し、
または
ＡＫ＝ＡＫ２の場合、Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルまたは式：
【化１１０】
2014515753.tif 001209
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃２は、基Ｂとの結合部位を示し、
（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルは、１〜４個のメチル置換基で置換されてもよく、
かつ
１，２−、１，３−または１，４−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、それらの間に任意に位置する炭素原子を含めて、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式：
【化１１１】
2014515753.tif 001210
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ３は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）アルカンジイルであり、
Ｌ４は、結合または式：
【化１１２】
2014515753.tif 001211
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｑ１は、４〜７員ヘテロ環であり、
Ｑ２は、３〜７員炭素環または４〜７員ヘテロ環であり、
Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合されている原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合されている原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１９は、水素または天然α−アミノ酸またはそのホモログまたは異性体の側鎖であり、
Ｒ２０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、これらが結合されている原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、これらが結合されている原子とともに３〜７員炭素環を形成し、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルまたは式：
【化１１３】
2014515753.tif 001212
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
式中、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは、１〜４個のメチル置換基で置換されてもよく、
かつ
１，２−、１，３−または１，４−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、それらの間に任意に位置する炭素原子を含めて、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、請求項１４で示す意味を有する、
請求項１４に記載の一般式（Ｉ）を有する結合剤−薬物複合体ならびにこれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項１６】
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
式中、
ＡＫ１は、抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、硫黄原子を介して基Ｇに結合し、
ＡＫ２は、抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、窒素原子を介して基Ｇに結合し、
ｎ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＤは、請求項１４または１５で与えられた意味を有する、
請求項１４または１５に記載の一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体、ならびにそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項１７】
ｎは、１〜２０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、ＥＧＦＲに結合する抗体または抗原結合抗体断片である結合剤であり、前記結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介して基Ｇに結合し、
ＡＫ２は、は、ＥＧＦＲに結合する抗体または抗原結合抗体断片である結合剤であり、前記結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖を介して基Ｇに結合し、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１の場合、式：
【化１１４】
2014515753.tif 001213
の基であり、
式中、
＃１は、前記結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、基Ｌ１との結合部位を示し、
または
ＡＫ＝ＡＫ２の場合、Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルまたは式：
【化１１５】
2014515753.tif 001214
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃２は、基Ｂとの結合部位を示し、
（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１つまたは２つのメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式：
【化１１６】
2014515753.tif 001215
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式：
【化１１７】
2014515753.tif 001216
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｑ２は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合されている原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルまたは１−メチルプロパン−１−イルであり、
Ｒ２０は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、これらが結合されている原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであり、
（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１つ又は２つのメチル置換基で置換されてもよく、
Ｄは、式：
【化１１８】
2014515753.tif 001217
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イル−メチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化１１９】
2014515753.tif 001218
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、単環または二環の、式：
【化１２０】
2014515753.tif 001219
の任意に置換されてもよいヘテロ環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イル−メチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化１２１】
2014515753.tif 001220
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式：
【化１２２】
2014515753.tif 001221
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イル−または１Ｈ−インドール−３−イル−メチルである、
請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体、ならびにそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項１８】
ｎは、１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、セツキシマブ、パニツムマブまたはニモツズマブである結合剤であり、前記結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介して基Ｇに結合し、
ＡＫ２は、セツキシマブ、パニツムマブまたはニモツズマブである結合剤であり、前記結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖を介して基Ｇに結合し、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１の場合、式：
【化１２３】
2014515753.tif 001222
の基であり、
式中、
＃１は前記結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、基Ｌ１との結合部位を示し、
または
ＡＫ＝ＡＫ２の場合、Ｇはカルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルまたは式：
【化１２４】
2014515753.tif 001223
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃２は、基Ｂとの結合部位を示し、
（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１つまたは２つのメチル置換基と置換されてもよく、
Ｂは、結合または式：
【化１２５】
2014515753.tif 001224
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式：
【化１２６】
2014515753.tif 001225
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合されている原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであり、
Ｄは、式：
【化１２７】
2014515753.tif 001226
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化１２８】
2014515753.tif 001227
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、単環または二環の、式：
【化１２９】
2014515753.tif 001228
の任意に置換されてもよいヘテロ環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化１３０】
2014515753.tif 001229
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであり、
Ｒ１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ５は、水素または式：
【化１３１】
2014515753.tif 001230
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルである、
請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体、ならびにそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項１９】
請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の本発明の式（Ｉ）の化合物の作製方法であって、
前記結合剤の緩衝液中溶液を、
［Ａ］例えば、ジチオトレイトールまたはトリス−（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩、等の適切な還元剤と混合し、その後、式（ＩＩ）：
【化１３２】
2014515753.tif 001231
の化合物（式中、Ｄ、Ｌ１、Ｂ、およびＬ２は、それぞれ、請求項１４〜１８で示された定義を有する）と反応させ、式（Ｉ−Ａ）：
【化１３３】
2014515753.tif 001232
の化合物（式中、ｎ、ＡＫ１、Ｄ、Ｌ１、Ｂ、およびＬ２は、それぞれ、請求項１４〜１８で示された定義を有する）を形成するか、
または
［Ｂ］それを式（ＩＩＩ）：
【化１３４】
2014515753.tif 001233
の化合物（式中、Ｄ、Ｌ１、Ｂ、およびＬ２は、それぞれ、請求項１４〜１８で示された定義を有する）と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）：
【化１３５】
2014515753.tif 001234
の化合物（式中、ｎ、ＡＫ２、Ｄ、Ｌ１、Ｂ、およびＬ２は、それぞれ、請求項１４〜１８で示された定義を有する）を形成する、
という点を特徴とする方法。
【請求項２０】
ＡＫ１およびＡＫ２が、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブである請求項１９または５１に記載の方法により作製された化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項２１】
式（ＸＸＸ）：
【化１３６】
2014515753.tif 001235
（ＸＸＸ）、
［式中、
Ｃｙｓは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミド炭素原子に結合しているシステイン残基であり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルまたは式：
【化１３７】
2014515753.tif 001236
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃２は、基Ｂとの結合部位を示し、
（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルは、１〜４個のメチル置換基で置換されてもよく、
かつ
１，２−、１，３−または１，４−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、それらの間に任意に位置する炭素原子を含めて、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式：
【化１３８】
2014515753.tif 001237
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ３は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）アルカンジイルであり、
Ｌ４は、結合または式：
【化１３９】
2014515753.tif 001238
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｑ１は、３〜７員炭素環または４〜７員アザヘテロ環であり、
Ｑ２は、３〜７員炭素環または４〜７員アザヘテロ環であり、
Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合されている原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合されている原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１９は、水素または天然α−アミノ酸またはそのホモログまたは異性体の側鎖であり、
Ｒ２０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、これらが結合されている原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、これらが結合されている原子とともに３〜７員炭素環を形成し、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルまたは式：
【化１４０】
2014515753.tif 001239
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは、１〜４個のメチル置換基で置換されてもよく、
かつ
１，２−、１，３−または１，４−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、それらの間に任意に位置する炭素原子を含めて、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式：
【化１４１】
2014515753.tif 001240
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化１４２】
2014515753.tif 001241
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、単環または二環の、式：
【化１４３】
2014515753.tif 001242
の任意に置換されてもよいヘテロ環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化１４４】
2014515753.tif 001243
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式：
【化１４５】
2014515753.tif 001244
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イル−または１Ｈ−インドール−３−イルメチルである］
の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項２２】
Ｃｙｓは、側鎖の硫黄原子を介して、スクシンイミドの炭素原子に結合しているシステイン残基であり、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルまたは式：
【化１４６】
2014515753.tif 001245
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃２は、基Ｂとの結合部位を示し、
（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１つまたは２つのメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式：
【化１４７】
2014515753.tif 001246
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合されている原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルまたは式：
【化１４８】
2014515753.tif 001247
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式：
【化１４９】
2014515753.tif 001248
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化１５０】
2014515753.tif 001249
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、単環または二環の、式：
【化１５１】
2014515753.tif 001250
の任意に置換されてもよいヘテロ環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化１５２】
2014515753.tif 001251
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであり、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ５は、水素または式：
【化１５３】
2014515753.tif 001252
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルである、
請求項２１に記載の式（ＸＸＸ）の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項２３】
前記結合剤が、癌標的分子に結合する請求項１〜６、１４〜１８または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。
【請求項２４】
前記結合剤が、細胞外の標的分子に結合する請求項１〜６、１４〜１８、２３または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。
【請求項２５】
前記結合剤が、細胞外の癌標的分子に結合する請求項１〜６、１４〜１８、２３、２４または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。
【請求項２６】
前記標的分子、細胞外の標的分子、癌標的分子または細胞外の癌標的分子が、タンパク質である請求項１〜６、１４〜１８、２３、２４、２５または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。
【請求項２７】
前記結合剤が、前記細胞外の標的分子に結合後、前記標的分子を発現している細胞により内部に取り入れられる請求項１〜６、１４〜１８、２３、２４、２５、２６または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。
【請求項２８】
前記結合剤が、結合タンパク質である請求項１〜６、１４〜１８、２３、２４、２５、２６、２７または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。
【請求項２９】
前記結合剤が、抗体またはその抗原結合抗体断片または抗体模倣剤である請求項１〜６、１４〜１８、２３、２４、２５、２６、２７、２８または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。
【請求項３０】
前記抗体が、モノクローナル抗体である請求項１〜６、１４〜１８、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。
【請求項３１】
前記抗体が、ヒト、ヒト化またはキメラ抗体である請求項１〜６、１４〜１８、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。
【請求項３２】
前記抗体が、インタクトまたは修飾されたインタクト抗体である請求項１〜６、１４〜１８、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。
【請求項３３】
前記抗体が、ＩｇＧクラスの抗体である請求項１〜６、１４〜１８、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。
【請求項３４】
前記結合剤が、ＥＧＦ受容体（ＮＰ＿００５２１９．２）、メソテリン（Ｑ１３４２１−３）、Ｃ４．４ａ（ＮＰ＿０５５２１５．２）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ；ＮＰ＿００１２０７．２））、Ｈｅｒ２、グリピカン−３、ＴＹＲＰ１、線維芽細胞増殖因子受容体３、１回膜貫通タンパクＩ型ＩＣＯＳＬＧ、およびプログラム細胞死１リガンド１、からなる群より選択される細胞外の癌標的分子に結合する請求項１〜６、１４〜１８、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。
【請求項３５】
前記結合剤が、ＥＧＦ受容体（ＮＰ＿００５２１９．２）、メソテリン（Ｑ１３４２１−３）、Ｃ４．４ａ（ＮＰ＿０５５２１５．２）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ；ＮＰ＿００１２０７．２））、グリピカン−３、ＴＹＲＰ１、線維芽細胞増殖因子受容体３、１回膜貫通タンパクＩ型ＩＣＯＳＬＧ、およびプログラム細胞死１リガンド１、からなる群より選択される細胞外の癌標的分子に特異的に結合する請求項１〜６、１４〜１８、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。
【請求項３６】
前記抗体が、ＥＧＦＲに結合する請求項１〜６、１４〜１８、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。
【請求項３７】
前記抗体が、特異的にＥＧＦＲに結合する請求項１〜６、１４〜１８、２３〜３６または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。
【請求項３８】
前記抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、マツズマブ、ＲＧ−７１６、ＧＴ−ＭＡＢ５．２−ＧＥＸ、ＩＳＵ−１０１、ＡＢＴ−８０６、ＳＹＭ−００４、ＭＲ１−１、ＳＣ−１００、ＭＤＸ−４４７、およびＤＸＬ−１２１８、からなる群より選択される請求項１〜６、１４〜１８、２３〜３７または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。
【請求項３９】
前記抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、マツズマブ、ＲＧ−７１６、ＧＴ−ＭＡＢ５．２−ＧＥＸ、ＩＳＵ−１０１、ＡＢＴ−８０６、ＳＹＭ−００４、ＭＲ１−１、ＳＣ−１００、ＭＤＸ−４４７、およびＤＸＬ−１２１８の内の１つの抗体の６ＣＤＲ配列を含む抗体からなる群より選択される請求項１〜６、１４〜１８、２３〜３８または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。
【請求項４０】
前記抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、マツズマブ、ＲＧ−７１６、ＧＴ−ＭＡＢ５．２−ＧＥＸ、ＩＳＵ−１０１、ＡＢＴ−８０６、ＳＹＭ−００４、ＭＲ１−１、ＳＣ−１００、ＭＤＸ−４４７、およびＤＸＬ−１２１８の内の１つの抗体の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含む抗体からなる群より選択される請求項１〜６、１４〜１８、２３〜３９のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。
【請求項４１】
前記抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブおよびマツズマブからなる群より選択される請求項１〜６、１４〜１８、２３〜４０または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。
【請求項４２】
疾患の治療および／または予防のための請求項１〜１８、２３〜４１または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体または化合物。
【請求項４３】
過剰増殖および／または血管新生疾患の治療および／または予防方法において使用するための請求項１〜１８、２３〜４１または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体または化合物。
【請求項４４】
過剰増殖および／または血管新生疾患の治療および／または予防用薬剤の製造のための請求項１〜１８もしくは２３〜４１または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体または化合物。
【請求項４５】
不活性で非毒性の薬学的に適する賦形剤と組み合わせて、請求項１〜１８、２３〜４１または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体または化合物を含む医薬品。
【請求項４６】
１つまたは複数の抗過剰増殖性、細胞増殖抑制性または細胞傷害性物質と組み合わせて、請求項１〜１８もしくは２３〜４１または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体または化合物を含む医薬品。
【請求項４７】
過剰増殖および／または血管新生疾患の治療および／または予防のための請求項４４〜４６に記載の医薬品。
【請求項４８】
有効量の請求項１〜１８、２３〜４１または４９〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体または化合物の内の少なくとも１つ、または請求項４４〜４６の内の１つで規定される医薬品を使用する、ヒトおよび動物の過剰増殖および／または血管新生疾患の治療および／または予防のための方法。
【請求項４９】
ｎは、１〜２０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、結合剤であって、前記結合剤の硫黄原子を介して基Ｇに結合し、
ＡＫ２は、結合剤であって、前記結合剤の窒素原子を介して基Ｇに結合し、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１の場合には、式：
【化１５４】
2014515753.tif 001253
の基であり、
式中、
＃１は、前記結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、基Ｌ１との結合部位を示し、
または
ＡＫ＝ＡＫ２の場合には、Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイル、式：
【化１５５】
2014515753.tif 001254
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、前記基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃２は、基Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであり、
Ｂ１は、式：
【化１５６】
2014515753.tif 001255
の基であり、
式中、
＃＃５は、基Ｌ１Ａとの結合部位を示し、
＃＃６は、基Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ５は、結合であり、
Ｌ６は、結合、または式：
【化１５７】
2014515753.tif 001256
の基であり、
式中、
＃＃７は、カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃８は、Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｒ３３は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ３４は、水素またはメチルであり、
Ｒ２９は、水素であり、
Ｒ３０は、水素であり、
Ｒ３１は、水素またはメチルであり、
Ｒ３２は、水素またはメチルであり、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであり、
および
（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１つまたは２つのメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合、または式：
【化１５８】
2014515753.tif 001257
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式：
【化１５９】
2014515753.tif 001258
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、４〜７員ヘテロ環であり、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであり、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子と一緒にピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルまたは１−メチルプロパン−１−イルであり、
Ｒ２０は、水素またはメチルであり、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している原子と一緒に、ピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２２は、水素またはメチルであり、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成し、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素またはメチルであり、
Ｒ２７は、水素であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルまたは式：
【化１６０】
2014515753.tif 001259
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは、１つまたは２つのメチル置換基で置換されてもよく、
Ｄは、式：
【化１６１】
2014515753.tif 001260
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子の結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、式：
【化１６２】
2014515753.tif 001261
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、式：
【化１６３】
2014515753.tif 001262
の単環または二環の任意に置換されてもよいヘテロ環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、式：
【化１６４】
2014515753.tif 001263
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであり、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式：
【化１６５】
2014515753.tif 001264
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イル−または１Ｈ−インドール−３−イル−メチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである、
請求項１に記載の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体、ならびにそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項５０】
ｎは、１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、結合剤であって、結合剤の硫黄原子を介して基Ｇに結合し、
ＡＫ２は、結合剤であって、結合剤の窒素原子を介して基Ｇに結合し、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１の場合は、式：
【化１６６】
2014515753.tif 001265
の基であり、
式中、
＃１は、前記結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、基Ｌ１との結合部位を示し、
または
ＡＫ＝ＡＫ２の場合は、Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイル、式：
【化１６７】
2014515753.tif 001266
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃２は、基Ｂとの結合部位を示し、
（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１つまたは２つのメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式：
【化１６８】
2014515753.tif 001267
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式：
【化１６９】
2014515753.tif 001268
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、ピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであり、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子と一緒にピペラジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２２は、水素またはメチルであり、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成し、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルまたは式：
【化１７０】
2014515753.tif 001269
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式：
【化１７１】
2014515753.tif 001270
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、式：
【化１７２】
2014515753.tif 001271
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、式：
【化１７３】
2014515753.tif 001272
の単環または二環の任意に置換されてもよいヘテロ環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、１−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イル−メチルであり、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、式：
【化１７４】
2014515753.tif 001273
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであり、
Ｒ１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式：
【化１７５】
2014515753.tif 001274
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣＨ２フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである、
請求項１に記載の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体、ならびにそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項５１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の本発明の一般式（Ｉａ）の化合物の製造方法であって、
前記結合剤の緩衝液中溶液を、
［Ａ］  例えば、ジチオトレイトールまたはトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩、等の適切な還元剤と混合し、その後、式（ＩＩａ）：
【化１７６】
2014515753.tif 001275
の化合物（式中、Ｄ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は、それぞれ、請求項１〜６で示された定義を有する）と反応させ、式（Ｉａ−Ａ）：
【化１７７】
2014515753.tif 001276
の化合物（式中、ｎ、ＡＫ１、Ｄ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は、それぞれ、請求項１〜６で示された定義を有する）を形成するか、
または
［Ｂ］  式（ＩＩＩａ）：
【化１７８】
2014515753.tif 001277
の化合物（式中、Ｄ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は、それぞれ、請求項１〜６で示された定義を有する）と反応させ、式（Ｉａ−Ｂ）：
【化１７９】
2014515753.tif 001278
の化合物（式中、ｎ、ＡＫ２、Ｄ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は、それぞれ、請求項１〜６で示された定義を有する）を形成する、
という点を特徴とする方法。
【請求項５２】
ＡＫ１およびＡＫ２が、セツキシマブ、パニツムマブまたはニモツズマブである請求項５１に記載の方法により作製された化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項５３】
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、結合であり、
基§−Ｇ−Ｌ１−Ｂ−§§は、リンカーであり、
式中、
§は、基ＡＫとの結合部位を示し、および
§§は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルまたは式：
【化１８０】
2014515753.tif 001279
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルを含む基から相互に独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
および
１，２−、１，３−または１，４−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、それらの間に位置する任意の炭素原子を含めて、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式
【化１８１】
2014515753.tif 001280
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、式：
【化１８２】
2014515753.tif 001281
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、式：
【化１８３】
2014515753.tif 001282
の単環または二環の任意に置換されてもよいヘテロ環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシ−エチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イル−メチルであり、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、式：
【化１８４】
2014515753.tif 001283
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであり、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式：
【化１８５】
2014515753.tif 001284
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである、
請求項１に記載の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体、ならびにそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアウリスタチン類の新規な結合剤−薬物複合体（抗体−薬物複合体、ＡＤＣ）、特に、標的上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、遺伝子ＩＤ１９５６）指向性の複合体、これらのＡＤＣの活性代謝物、これらのＡＤＣの合成法、疾患、特に、例えば、様々な形態の癌などの過剰増殖性疾患および／もしくは血管新生疾患の治療ならびに／または予防のためのこれらのＡＤＣの使用、そのような疾患の治療および／もしくは予防のための薬物製造のためのこれらのＡＤＣの使用に関する。このような治療は、単独療法として、または他の薬物もしくは他の治療手段と組み合わせて実施されてもよい。
【背景技術】
【０００２】
癌は、広範な様々な組織において細胞が未制御に増殖した結果、発生する。多くの場合、細胞は、既存の組織に浸潤する（侵襲性増殖）か、または遠隔の臓器に転移する。癌は、広範な様々な臓器で生じ、この症状は、組織特異的に進行する場合が多い。したがって、癌という用語は、様々な臓器、組織および細胞の種類の特異的疾患の大きな集合を説明する一般的用語である。
【０００３】
初期段階の腫瘍は、場合によって、外科的手段および放射線療法的手段によって除去することができる。転移性腫瘍は、一般に、化学療法剤によって緩和医療が得られるに過ぎない。その場合の目的は、生活の質の改善と残存寿命の延長との最適な組み合わせを達成することである。
【０００４】
現在、非経口的に投与される化学療法剤のほとんどは、腫瘍組織または腫瘍細胞を標的にしていない場合が多く、その代わり、全身投与を介して患者の体内のいたるところに、すなわち、健康な細胞、組織および臓器などの薬物に暴露されることが望ましくない場合が多い位置に非特異的に分布する。これにより、副作用またはさらに重篤な全身の毒性効果を引き起こす場合があり、ひいては、治療に使用できる薬物用量範囲を大きく制限するか、または投薬の完全な中断を必要とする場合が多い。
【０００５】
したがって、腫瘍細胞またはすぐ周囲の組織におけるこれらの化学療法剤の改善された選択的使用可能性、および、一方では、それに付随する事実上の増加、ならびに他方では毒性の副作用の最小化が、長年、新規な化学療法剤の開発における取り組みの焦点となっている。現在までに、標的細胞へ薬物を導入するための効果的な方法を開発する多くの試みが行われてきた。しかし、例えば、薬物と細胞内標的との間の会合の最適化、および例えば、隣接細胞への薬物の細胞内分布の最小化は、困難な問題であり続ける。
【０００６】
例えば、モノクローナル抗体は、腫瘍組織および腫瘍細胞の標的アドレッシングに適する。癌の臨床治療のためのかかる抗体の重要性が、今のところ個々の特定の腫瘍疾患の治療に承認されているトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）などの薬剤の有効性に基づいて、近年、非常に高まってきた（例えば、Ｇ．Ｐ．Ａｄａｍｓ  ａｎｄ  Ｌ．Ｍ．Ｗｅｉｎｅｒ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３，１１４７−１１５７（２００５）を参照されたい）。結果として、例えば、上述のＡＤＣなどのいわゆる免疫複合体への関心は顕著に増大しており、ＡＤＣでは、腫瘍関連抗原に対する中和抗体は、結合単位（「リンカー」）により細胞傷害性薬物に共有結合されている。腫瘍細胞へのＡＤＣの導入および引き続く複合体の開裂後に、細胞傷害性薬物自体、またはその細胞傷害性薬物から形成される別の細胞傷害性代謝物は、腫瘍細胞内に放出され、ここで、細胞傷害性薬物は、直接的かつ選択的にその効果を表すことができる。このように、正常組織への損傷を、癌に対する従来の化学療法と比較して非常に狭い範囲内に維持することができる（例えば、Ｊ．Ｍ．Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５，５４３−５４９（２００５）；Ａ．Ｍ．Ｗｕ  ａｎｄ  Ｐ．Ｄ．Ｓｅｎｔｅｒ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３，１１３７−１１４６（２００５）；Ｐ．Ｄ．Ｓｅｎｔｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１３，２３５−２４４（２００９）；Ｌ．Ｄｕｃｒｙ  ａｎｄ  Ｂ．Ｓｔｕｍｐ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２１，５−１３（２０１０）を参照されたい）。
【０００７】
抗体の代わりに、低分子薬の分野の結合剤を、例えば、受容体などの特定の標的に選択的に結合するための結合剤として用いることができる（例えば、Ｅ．Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７９，３７７−３８０（１９９８）；Ｄ．Ｋａｒｋａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ３（６）、ｅ２４６９（２００８年６月２５日））。細胞傷害性薬物とアドレッシングリガンドの複合体も公知であり、これは、リガンドと薬物との間に薬物放出のための規定の切断部位を有する。このような１つの「意図された切断点」は、例えば、特定の酵素が作用部位の特定の部位で選択的に切断することができるペプチド鎖からなり得る（例えば、Ｒ．Ａ．ＦｉｒｅｓｔｏｎｅおよびＬ．Ａ．Ｔｅｌａｎの米国特許出願第２００２／０１４７１３８号を参照されたい）。
【０００８】
モノクローナル抗体、特に、標的ＥＧＦＲに対するモノクローナル抗体は、特に、腫瘍組織および腫瘍細胞の標的アドレスに適する。「上皮成長因子受容体」（ＥＧＦＲ、遺伝子ＩＤ１９５６）は、チロシンキナーゼサブファミリーに属する膜貫通糖タンパク質（１７０ｋＤａ）である。ＥＧＦ受容体は、多くの正常細胞で発現するが、大腸癌および小腸癌、頭頸部癌、膵臓癌ならびに神経膠腫を含むヒトの癌の多くの形態で過剰発現する。この過剰発現の程度は、不良な予後と関連がある（Ｇａｌｉｚｉａ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．，Ｊｕｎｅ  ２００６，１３（６）：８２３−３５）。
【０００９】
リガンドＥＧＦがＥＧＦ受容体へ結合すると、受容体が二量体化し、細胞内キナーゼドメインが活性化される。これらのキナーゼドメインは、自己リン酸化し、ひいては、（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）およびＡｋｔを経由するカスケードを含む）増殖促進シグナルカスケードを活性化する。これらのシグナルカスケードは、細胞の成長ならびに細胞の生存、運動性および増殖に関与する遺伝子の転写を調節する。
【００１０】
ＥＧＦ受容体によるシグナル伝達も、野生型ＫＲＡＳ遺伝子の活性化をもたらすが、癌細胞内のＫＲＡＳ遺伝子の中に活性化体細胞変異が存在すると、このシグナル経路の調節不全およびＥＧＦＲ抑制治療に対する耐性につながる（Ａｌｌｅｇｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０  Ａｐｒｉｌ  ２００９，２７（１２）：２０９１−６）。
【００１１】
ＡＤＣ法において、リガンドと受容体の間の相互作用の阻害に加えて、さらなる抗腫瘍効果が、付着した細胞傷害性薬物によって達成され得る。
【００１２】
以下の公表文献は、概して、ＥＧＦ受容体および抗ＥＧＦＲ抗体について記載している：国際公開第０００６９４５９（Ａ１）号、国際公開第２０１０１４５７９６（Ａ２）号、国際公開第０２１００３４８（Ａ２）号、ＥＰ  ００９７９２４６（Ｂ１）、ＥＰ  ００５３１４７２（Ｂ１）、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ，Ｊ．，Ｂａｓｅｌｇａ，Ｊ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２０００）１９，６５５０−６５６５；Ｍ．Ｌ．Ｊａｎｍａａｔ  ａｎｄ  Ｇ．Ｇｉａｃｃｏｎｅ，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌ．３９，Ｓｕｐｐｌ．Ｃ，２００３，ｐｐ．６１−８０；Ｎｏｒｍａｎｎｏ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ，Ｊａｎ  １７，２００６，３６６（１）：２−１６，Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ。
【００１３】
アウリスタチンＥ（ＡＥ）およびモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）は、ドラスタチン類の合成アナログ（海洋の供給源からもともと単離され、その一部が腫瘍細胞に対して極めて強力な細胞障害活性を有する直鎖状のシュードペプチドの特定群）である（概説に関しては、例えば、Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ，Ｐｒｏｇ．Ｃｈｅｍ．Ｏｒｇ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．７０，１−７９（１９９７）；Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  １０，５２９−５４４（１９９５）；Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  １３，２４３−２７７（１９９８）を参照されたい）。
【００１４】
【化１】
2014515753.tif 000002
【００１５】
しかし、ＭＭＡＥは、全身毒性が比較的高いという不利な点がある。腫瘍選択性を改善するために、ＭＭＡＥは、特に、ＡＤＣ設定で酵素切断可能なバリン−シトルリンリンカーと組み合わせて、標的化腫瘍療法に用いられる（国際公開第２００５／０８１７１１（Ａ２）号；Ｓ．Ｏ．Ｄｏｒｏｎｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１７，１１４−１２４（２００６））。タンパク質切断後に、ＭＭＡＥは、好ましくは、対応するＡＤＣから細胞内に放出される。
【００１６】
しかし、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）の形態で使用する場合に、ＭＭＡＥは、抗体と薬物との間にある、酵素切断可能な意図された切断点をもたない結合単位（リンカー）に適合しない（Ｓ．Ｏ．Ｄｏｒｏｎｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１７，１１４−１２４（２００６））。
【００１７】
モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）は、ＭＭＡＥと比較して、中程度の抗増殖効果しかないＣ末端フェニルアラニン単位を有するアウリスタチン誘導体である。この原因は、おそらく、その極性および電荷により細胞の生存に対して悪影響を及ぼす、この化合物の遊離カルボキシル基に起因し得る。これに関連して、ＭＭＡＦのメチルエステル（ＭＭＡＦ−ＯＭｅ）は、中性電荷を有し、細胞膜を通過することができるプロドラッグ誘導体として記載されている。ＭＭＡＦのメチルエステルはインビトロ細胞毒性も増加し、これは、ＭＭＡＦと比較して数ケタ分大きな（Ｓ．Ｏ．Ｄｏｒｏｎｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１７，１１４−１２４（２００６））。この効果は、細胞へのプロドラッグの取り込み後に、細胞内エステル加水分解によって急速に放出されるＭＭＡＦ自体によって生じると思われ得る。
【００１８】
【化２】
2014515753.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
しかし、単一のエステル誘導体に基づく薬物化合物は、一般に、例えば、血漿中に存在するエステラーゼによる意図される作用部位と無関係な非特異的エステル加水分解により化学的不安定性のリスクがある。これは、治療におけるこのような化合物の有用性を非常に制限し得る。
【００２０】
モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、ならびにその様々なエステル誘導体およびアミド誘導体は、国際公開第２００５／０８１７１１（Ａ２）号に開示された。Ｃ末端に、アミドで置換されたフェニルアラニン単位を有するさらなるアウリスタチンアナログは、国際公開第０１／１８０３２（Ａ２）号に記載されている。国際公開第０２／０８８１７２（Ａ２）号および国際公開第２００７／００８６０３（Ａ１）号は、フェニルアラニンの側鎖修飾に関するＭＭＡＦアナログを請求している。国際公開第２００７／００８８４８（Ａ２）号は、フェニルアラニンのカルボキシル基が修飾されたアナログについて記載している。Ｃ末端を介して結合されたアウリスタチン複合体は、近年、国際公開第２００９／１１７５３１（Ａ１）号に記載された（Ｓ．Ｏ．Ｄｏｒｏｎｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１９，１９６０−１９６３（２００８）も参照されたい）。
【００２１】
さらに、ＭＭＡＥおよびＭＭＡＦ等のアウリスタチン誘導体は、多くの腫瘍細胞が発現する輸送タンパク質の基質でもあり、これによってこれらの薬物に対する耐性の発生がもたらされ得る。
【００２２】
本発明の目的は、新規な結合剤−薬物複合体（ＡＤＣ）であって、新規Ｎ，Ｎ−ジアルキルアウリスタチン誘導体と、適切な新規リンカーおよび結合剤との組み合わせにより、それらの特異的な腫瘍効果に関しては非常に魅力的な効果のプロファイルを有し、かつ／または、例えば、細胞内に形成される代謝物の、輸送タンパク質の基質としての能力が低下し、そのために、過剰増殖性疾患および／もしくは血管新生疾患、例えば、癌の治療ならびに／または予防に適する結合剤−薬物複合体を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の主題は、一般式（Ｉａ）
【００２４】
【化３】
2014515753.tif 000004
の結合剤−薬物複合体であって、
式中、
ｎが１〜５０の数であり、
ＡＫが、結合剤、好ましくは、キメラヒト化またはヒト抗体、特に好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体であり、
基§−Ｇ−Ｌ１−Ｂ−Ｌ２−§§がリンカーであり、
§は、ＡＫ基との結合部位を示し、
§§は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【００２５】
【化４】
2014515753.tif 000005
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【００２６】
【化５】
2014515753.tif 000006
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５はカルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在しており、式
【００２７】
【化６】
2014515753.tif 000007
の単環または二環の、必要に応じて置換された複素環であり、
式中、
＃６はカルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【００２８】
【化７】
2014515753.tif 000008
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルにより置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【００２９】
【化８】
2014515753.tif 000009
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２は、フェニルであって、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよく、
Ｒ１３はメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである、結合剤−薬物複合体、
ならびに、それらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される下記の式の化合物、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに、式（Ｉ）に包含され、実施例として以下で言及される化合物、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物を含み、式（Ｉ）に包含される下記の化合物が、既に、塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない範囲内までである。
【００３１】
本発明の化合物は、それらの構造に依存して、異なる立体異性体、すなわち、配置異性体の形態で、または必要に応じて配座異性体（鏡像異性体および／もしくはジアステレオ、アトロプ異性体のものを含む）として存在してもよい。従って、本発明は、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにそれらのそれぞれの混合物を含む。立体異性的に均一な構成要素は、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのこのような混合物から公知の方法で単離することができる。この目的のためには、クロマトグラフィー法、特に、キラル相またはアキラル相のＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いることが好ましい。
【００３２】
本発明の化合物が互変異性型で存在することができる場合に、本発明は、全ての互変異性型も含む。
【００３３】
また、本発明は、本発明の化合物の全ての適切な同位体変異体（ｉｓｏｔｏｐｅ  ｖａｒｉａｎｔ）も含む。本発明の化合物の同位体変異体は、本発明の化合物内の少なくとも１つの原子が、通常のまたは自然界に主に存在する原子質量とは異なる原子質量であるが、同じ原子数を有する別の原子で置換された化合物を意味するとここでは理解される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、例えば、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどの同位体が挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変異体、例えば、特に、その中に１つ以上の放射性同位体が組み込まれたものは、例えば、体内での薬物の作用メカニズムまたは分布を検討するのに役立ち得る。３Ｈまたは１４Ｃの同位体で標識された化合物は、それらの合成および検出が比較的容易なおかげで、この目的に特に適する。さらに、同位体、例えば、重水素などの組み込みは、化合物のより大きな代謝安定性の結果として特定の治療利点、例えば、体内での半減期の延長または必要な活性用量の減少などをもたらし得る。したがって、本発明の化合物のこのような修飾は、必要に応じて、また本発明の好ましい実施形態でもあり得る。本発明の化合物の同位体改変体は、当業者に公知の方法、例えば、下記の方法および実施例で示される手順によって、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることによって合成することができる。
【００３４】
本発明の範囲において、好ましい塩類は、本発明の化合物の生理学的に安全な塩類である。これには、それ自体は薬学的な適用に適さないが、例えば、本発明の化合物の単離または精製に用いられ得る塩類も含まれる。
【００３５】
本発明の化合物の生理学的に安全な塩類には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００３６】
本発明の化合物の生理学的に安全な塩には、通常の塩基の塩類、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩類（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）ならびにアンモニアまたは１個〜１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、および１，２−エチレンジアミン）から誘導されるアンモニウム塩類も含まれる。
【００３７】
本発明の範囲において、溶媒和物とは、固体状態または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成する本発明の化合物の形態を表す。水和物は、水の配位分子を有する溶媒和物の特別な形態である。本発明の範囲内において、好ましい溶媒和物と水和物である。
【００３８】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも含む。本明細書で「プロドラッグ」という用語は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内におけるそれらの滞留時間中に、本発明の化合物に（例えば、代謝的または加水分解的に）変換される化合物を表す。
【００３９】
本発明の範囲内において、特に特定しない限り、置換基は、以下の意味を有する。
【００４０】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルとは、本発明の範囲内において、１個〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましくは、例えば、以下のものを挙げることができる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル。
【００４１】
アルカンジイルとは、本発明の範囲内において、それぞれの場合において示される炭素原子の数を有する直鎖のα，ω−二価アルキルラジカルである。好ましくは、例えば、以下のものを挙げることができる：メチレン、エタン−１，２−ジイル（１，２−エチレン）、プロパン−１，３−ジイル（１，３−プロピレン）、ブタン−１，４−ジイル（１，４−ブチレン）、ペンタン−１，５−ジイル（１，５−ペンチレン）、ヘキサン−１，６−ジイル（１，６−ヘキシレン）、ヘプタン−１，７−ジイル（１，７−ヘキシレン）、オクタン−１，８−ジイル（１，８−オクチレン）、ノナン−１，９−ジイル（１，９−ノニレン）、デカン−１，１０−ジイル（１，１０−デシレン）。
【００４２】
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび／または３〜７員の炭素環は、本発明の範囲内において、３〜７個の炭素原子を有する単環の飽和シクロアルキル基である。好ましくは、例えば、以下のものを挙げることができる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００４３】
Ｒ１９の定義におけるα−アミノ酸の側鎖は、天然に存在するα−アミノ酸の側鎖だけでなく、これらのα−アミノ酸のホモログおよび異性体の側鎖も含む。α−アミノ酸は、Ｌ立体配置であっても、あるいはＤ立体配置であってもよいし、そうでなければＬ型およびＤ型の混合物として存在してもよい。言及することができる側鎖の例としては、以下のものが含まれる：メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、プロパン−１−イル（ノルバリン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、１−メチルプロパン−１−イル（イソロイシン）、ブタン−１−イル（ノルロイシン）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン）、フェニル（２−フェニルグリシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、インドール−３−イルメチル（トリプトファン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、ヒドロキシメチル（セリン）、２−ヒドロキシエチル（ホモセリン）、１−ヒドロキシエチル（スレオニン）、メルカプトメチル（システイン）、メチルチオメチル（Ｓ−メチルシステイン）、２−メルカプトエチル（ホモシステイン）、２−メチルチオエチル（メチオニン）、カルバモイルメチル（アスパラギン）、２−カルバモイルエチル（グルタミン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、２−カルボキシエチル（グルタミン酸）、４−アミノブタン−１−イル（リジン）、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン−１−イル（ヒドロキシリジン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）、２−アミノエチル（２，４−ジアミノ酪酸）、アミノメチル（２，３−ジアミノプロピオン酸）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）、３−ウレイドプロパン−１−イル（シトルリン）。Ｒ１９の定義での好ましいα−アミノ酸側鎖には、メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、ヒドロキシメチル（セリン）、１−ヒドロキシエチル（スレオニン）、４−アミノブタン−１−イル（リジン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）、２−アミノエチル（２，４−ジアミノ酪酸）、アミノメチル（２，３−ジアミノ−プロピオン酸）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）が含まれる。Ｌ立体配置が各々の場合に好ましい。
【００４４】
４〜７員の複素環とは、本発明の範囲内において、全部で４個〜７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２の群からの１個または２個の環ヘテロ原子を含み、環の炭素原子を介して、または、必要に応じて環の窒素原子を介して結合されている単環式の飽和複素環である。Ｎ、ＯまたはＳの群からの１個または２個の環ヘテロ原子を有する５員〜７員の複素環が好ましく、Ｎおよび／またはＯの群からの１個または２個の環ヘテロ原子を有する５員〜６員の複素環が特に好ましい。例としては、以下のものが挙げられる；アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル。好ましい例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが挙げられる。
【００４５】
式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５が表し得る基については、＃６、＊、＊＊、＃３、＃１、＃２、＃＃１、＃＃２、＃＃３、＃＃４、＊＊＊、＊＊＊＊、＃４、＃５、＃６、＃７、＃８および／または＃９という記号が現れる線の終点は、炭素原子またはＣＨ２基ではなく、そのかわり、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が結合していると認められるそれぞれの原子への結合の構成要素である。
【００４６】
本発明の範囲内において、多重に存在する全てのラジカルは、互いに独立した定義を有する。本発明の化合物におけるラジカルが置換される場合、そのラジカルは、別段特定しない限り、１回以上置換されてもよい。１つまたは２つの同一または異なる置換基での置換が好ましい。特に好ましいのは、１つの置換基での置換である。
【００４７】
本発明の範囲内において、用いられる用語は、別段特定しない限り、以下の意味を有する：
【００４８】
「リンカー」という用語は、広義には、共有結合、または薬物に結合剤を共有結合する一連の原子を含む化学単位として理解される。「リンカー」という用語は、本発明の意味において、好ましくは、結合剤を薬物に共有結合する一連の原子として理解される。さらに、リンカーは、アルキルジイル類、アリールジイル類、ヘテロアリールジイル類、ヘテロシクリルジイル類、ジカルボン酸エステル類、ジカルボン酸アミド類などの二価の化学単位であり得る。
【００４９】
「結合剤」という用語は、広義には、結合剤−薬物複合体を用いてアドレッシングされるべき特定の標的細胞集団上に存在する標的分子に結合する分子として理解される。「結合剤」という用語は、例えば、特定の糖鎖、またはリン脂質結合タンパク質に結合し得るタンパク質であるレクチンも含むとその広義の解釈では理解される。このような結合剤には、例えば、高分子量タンパク質（結合剤タンパク質）、ポリペプチドまたはペプチド（結合剤ペプチド）、非ペプチド分子（例えば、アプタマー（米国特許第５，２７０，１６３号）（Ｋｅｅｆｅ  ＡＤ．，らによる概説記事Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１０；９：５３７−５５０）もしくはビタミン類）および全ての他の細胞結合分子または物質が含まれる。結合剤タンパク質には、例えば、抗体および抗体フラグメントまたは抗体模倣物、例えば、アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ）、アドネクチン（ａｄｎｅｃｔｉｎｓ）、アンチカリン（ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ）、ＤＡＲＰｉｎｓ、アビマー（ａｖｉｍｅｒｓ）、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ）が含まれる（Ｇｅｂａｕｅｒ  Ｍ．らの概説記事、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００９；１３：２４５−２５５；Ｎｕｔｔａｌｌ  Ｓ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８；８：６０８−６１７）。結合剤ペプチドには、例えば、リガンド−受容体対のリガンド、例えば、リガンド−受容体対トランスフェリン／トランスフェリン受容体のトランスフェリンなどのリガンド−受容体対ＶＥＧＦ／ＫＤＲのＶＥＧＦ、またはリガンド受容体対ＴＮＦα／ＴＮＦα受容体のＴＮＦαなどのサイトカイン／サイトカイン受容体が含まれる。
【００５０】
本発明の好ましい結合剤には、ＥＧＦＲに結合する抗体（特に、ヒトモノクローナル抗体もしくはヒト化モノクローナル抗体）または抗原結合抗体フラグメントが含まれる。抗ＥＧＦＲ抗体などの抗体の場合には、ｎ（すなわち、１抗体分子あたりのトキソフォア（ｔｏｘｏｐｈｏｒｅ）分子の数）は、好ましくは、１〜１０、特に好ましくは２〜８の範囲である。
【００５１】
「標的分子」は、最も広義では、標的細胞集団中に存在し、タンパク質（例えば、増殖因子の受容体）または非ペプチド分子（例えば、糖またはリン脂質）であり得る分子であると理解される。好ましくは、標的分子は受容体または抗原である。
【００５２】
「細胞外」標的分子という用語は、細胞に結合して、細胞の外側で見られる標的分子、または細胞の外側で見られる標的分子の一部を表し、すなわち、結合剤は、その細胞外標的分子の位置でインタクトな細胞に結合し得る。細胞外標的分子は、細胞膜中に固定されてもよいし、または細胞膜の一部であってもよい。当業者は、細胞外標的分子を特定するための方法を熟知している。タンパク質に関して、これは、膜貫通ドメイン（複数可）および膜の中のタンパク質の方向の決定によって行われ得る。これらの詳述は、通常、タンパク質データバンク（例えば、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ）の中で保管される。
【００５３】
「癌標的分子」という用語は、同じ組織型の非癌細胞と比較して１つ以上の癌細胞種上に存在する標的分子を表す。癌標的分子は、好ましくは、同じ組織型の非癌細胞と比較して１つ以上の癌細胞種上に選択的に存在し、ここで「選択的」という用語は、同じ組織型の非癌細胞と比較して癌細胞上で少なくとも２倍の濃縮を表す（「選択的癌標的分子」）。癌標的細胞の使用によって本発明の複合体による癌細胞の選択的治療が可能になる。
【００５４】
結合剤は、結合形成によりリンカーに結合され得る。抗体への有機分子の共有結合（複合体化）の様々な可能性は、文献から知られている。結合剤の結合は、結合剤のヘテロ原子によって達成され得る。結合に用いられ得る本発明の結合剤のヘテロ原子には、硫黄（一実施形態において、結合剤のスルフヒドリル基を介する）、酸素（本発明の結合剤のカルボキシル基またはヒドロキシル基を介する）および窒素（一実施形態において、結合剤の一級もしくは二級のアミン基または一級もしくは二級のアミド基を介する）が含まれる。本発明で好ましいのは、抗体のシステイン残基の１つ以上の硫黄原子を介する、および／または抗体のリジン残基の１つ以上のＮＨ基を介する抗体へのトキソフォアの複合体化である。これらのヘテロ原子は、天然の結合剤中に存在してもよいし、または化学または分子生物学の方法によって導入されてもよい。本発明によれば、トキソフォアへの結合剤の結合は、標的分子への結合剤の結合活性を上回る影響はほとんどない。好ましい実施形態において、この結合は、標的分子への結合剤の結合活性に対して全く影響がない。
【００５５】
「抗体」という用語は、本発明によるその最も広義の意味で理解され、免疫グロブリン分子、例えば、インタクトなもしくは修飾されたモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体または多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）を含む。免疫グロブリン分子は、好ましくは、４つのポリペプチド鎖、２つの重鎖（Ｈ鎖）および２つの軽鎖（Ｌ鎖）を有する分子を含み、これは、典型的にはジスルフィド架橋によって結合される。各々の重鎖は、重鎖の可変ドメイン（ＶＨと略称）および重鎖の１つの定常ドメインを含む。重鎖の定常ドメインは、例えば、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含み得る。各々の軽鎖は、可変ドメイン（ＶＬと略称）および１つの定常ドメインを含む。この軽鎖の定常ドメインは、１つのドメイン（ＣＬと略称）を含む。このＶＨおよびＶＬドメインはさらに、相補性決定領域（ＣＤＲと略称）としても知られる超可変領域、および配列変動性の低い領域（「フレームワーク領域」ＦＲと略称）に小分割できる。各々のＶＨおよびＶＬ領域は、典型的には、３つのＣＤＲおよび最大４つのＦＲから構成される。例えば、アミノ末端からカルボキシ末端へは以下の順序である：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。抗体は、これに適する任意の種、例えば、ウサギ、ラマ、ラクダ、マウスまたはラットから得ることができる。一実施形態において、抗体は、ヒトまたはマウス由来である。抗体は、例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体で有り得る。
【００５６】
「モノクローナル」抗体という用語は、実質的に相同な抗体の集団から得られる抗体を表す。すなわち、この集団の個々の抗体は、少数存在し得る自然発生変異を除けば同一である。モノクローナル抗体は、単一の抗原結合部位を高い特異性で認識する。モノクローナル抗体という用語は、特定の合成プロセスに基づかない。
【００５７】
「インタクトな」抗体という用語は、抗原結合ドメインと、軽鎖および重鎖の定常ドメインの両方を含む抗体に関する。この定常ドメインは、天然に存在するドメインか、またはいくつかのアミノ酸位置が変更されたその改変体で有り得る。
【００５８】
「修飾されたインタクトな」抗体という用語は、そのアミノ末端またはカルボキシル末端を介して、共有結合（例えば、ペプチド結合）によって、抗体に由来しない別のポリペプチドもしくはタンパク質に融合されたインタクトな抗体を表す。さらに、抗体は、トキソフォアに対するカップリングを容易にするために、規定の位置で反応性のシステインを挿入することによって修飾されてもよい（Ｊｕｎｕｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００８  Ａｕｇ；２６（８）：９２５−３２を参照されたい）。
【００５９】
「ヒト」抗体という用語は、ヒトから得ることができるか、または合成のヒト抗体である抗体を表す。「合成」ヒト抗体は、ヒト抗体配列の分析に基づいて、インシリコ合成配列によって完全にまたは部分的に得ることができる抗体である。ヒト抗体は、例えば、ヒト由来の抗体配列のライブラリーから単離された核酸によってコードされ得る。このような抗体の一例は、Ｓｏｅｄｅｒｌｉｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２０００，１８：８５３−８５６に示されている。
【００６０】
「ヒト化」抗体または「キメラ」抗体という用語は、ヒト配列要素および非ヒト配列要素からなる抗体を表す。これらの抗体では、ヒト免疫グロブリン（レシピエント）の配列の一部が、非ヒト免疫グロブリン（ドナー）の配列要素で置き換えられている。多くの場合、ドナーは、マウスの免疫グロブリンである。ヒト化抗体では、レシピエントのＣＤＲのアミノ酸は、ドナーのアミノ酸によって置き換えられる。場合によっては、フレームワークのアミノ酸も、ドナーの対応するアミノ酸で置き換えられる。多くの場合、ヒト化抗体は、レシピエントにもドナーにも存在しないが、抗体の最適化中に挿入されるアミノ酸を含む。キメラ抗体では、ドナーの免疫グロブリンの可変ドメインは、ヒト抗体の定常領域に融合される。
【００６１】
相補性決定領域（ＣＤＲ）という用語は、本明細書において用いる場合、抗原に結合するのに必須の可変抗体ドメインのアミノ酸を表す。可変領域は、典型的には、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３として特定される３つのＣＤＲ領域を有する。各々のＣＤＲ領域は、Ｋａｂａｔの定義によるアミノ酸、および／またはＣｈｏｔｉａによって規定される超可変ループのアミノ酸を含み得る。Ｋａｂａｔによる定義は、例えば、おおよその可変軽鎖のアミノ酸位置２４〜３４（ＣＤＲ１）、５０〜５６（ＣＤＲ２）および８９〜９７（ＣＤＲ３）、ならびに可変重鎖の３１〜３５（ＣＤＲ１）、５０〜６５（ＣＤＲ２）および９５〜１０２（ＣＤＲ３）という領域を含む（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｌｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、ベセスダ、メリーランド州（１９９１））。Ｃｈｏｔｉａによる定義は、例えば、おおよその可変軽鎖のアミノ酸位置２６〜３２（ＣＤＲ１）、５０〜５２（ＣＤＲ２）および９１〜９６（ＣＤＲ３）、ならびに可変重鎖の２６〜３２（ＣＤＲ１）、５３〜５５（ＣＤＲ２）および９６〜１０１（ＣＤＲ３）という領域を含む（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ；Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９６：９０１−９１７（１９８７））。多くの場合、ＣＤＲは、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｉａに規定されるＣＤＲ領域由来のアミノ酸を含み得る。
【００６２】
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、抗体は、いくつかの様々なクラスに分けることができる。インタクトな抗体には主な５つのクラスＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭがあり、それらのいくつかは、さらにサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２に分けることができる。異なるクラスに対応する重鎖の定常ドメインは、［アルファ／α］、［デルタ／δ］、［イプシロン／ε］、［ガンマ／γ］および［ミュー／μ］と認定される。抗体の三次元構造およびサブユニット構造の両方が公知である。
【００６３】
抗体／免疫グロブリンの「機能的フラグメント」または「抗原結合抗体フラグメント」という用語は、抗体／免疫グロブリンの抗原結合ドメインをさらに含む、抗体／免疫グロブリンのフラグメント（例えば、ＩｇＧの可変ドメイン）と定義される。抗体の「抗原結合ドメイン」は、典型的には、抗体の１つ以上の超可変領域、例えば、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３の領域を含む。しかし、抗体の「フレームワーク」領域も、抗体の抗原への結合に際し役割を果たし得る。フレームワーク領域は、ＣＤＲの足場を形成する。抗原結合ドメインは、好ましくは、可変軽鎖の少なくともアミノ酸１〜１０３と、可変重鎖のアミノ酸５〜１０９とを含み、より好ましくは、可変軽鎖のアミノ酸３〜１０７と可変重鎖のアミノ酸４〜１１１とを含み、特に好ましくは、完全な可変軽鎖および可変重鎖であり、すなわち、ＶＬのアミノ酸１〜１０９およびＶＨのアミノ酸１〜１１３（国際公開第９７／０８３２０号による番号付け）である。
【００６４】
本発明の「機能的フラグメント」または「抗原結合抗体フラグメント」には、決定的ではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖフラグメント、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、単一ドメイン抗体（ＤＡｂ）、線状抗体、一本鎖抗体（一本鎖Ｆｖ、ＳｃＦｖと略称）、ならびに多重特異性抗体、例えば、抗体フラグメントから形成される二重特異性および三重特異性抗体が含まれる（Ｃ．Ａ．Ｋ  Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ編（１９９５）  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ｒ．ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎおよびＳ．Ｄｕｅｂｅｌ編（２００１）Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ）。「多重特異性」または「多機能性」抗体以外の抗体には、同一の結合部位を有する抗体が含まれる。多重特異性抗体は、抗原の異なるエピトープに特異的であってもよく、または２つ以上の抗原のエピトープに特異的であってもよい（例えば、国際公開第９３／１７７１５号；国際公開第９２／０８８０２号；国際公開第９１／００３６０号；国際公開第９２／０５７９３号；Ｔｕｔｔ，  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０  ６９；米国特許第４，４７４，８９３号；同第４，７１４，６８１号；同第４，９２５，６４８号；同第５，５７３，９２０号；同第５，６０１，８１９号；またはＫｏｓｔｅｌｎｙら、１９９２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７  １５５３を参照されたい）。Ｆ（ａｂ’）２またはＦａｂ分子は、ＣＨ１とＣＬドメインとの間に生じる分子間ジスルフィド相互作用の数を減少させるか、または完全に抑えることができるように構築され得る。
【００６５】
「機能的フラグメント」または「抗原結合抗体フラグメント」は、共有結合（例えば、ペプチド結合）によってそれらのアミノ末端またはカルボキシル末端を介して、抗体に由来しない別のポリペプチドまたはタンパク質と融合され得る。さらに抗体および抗原結合フラグメントは、トキソフォアへのカップリングを容易にするために、規定の位置で反応性システインを導入することによって修飾されてもよい（Ｊｕｎｕｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００８  Ａｕｇ；２６（８）：９２５−３２を参照されたい）。
【００６６】
ポリクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって合成することができる。モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって合成することができる（Ｋｏｅｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２５６，４９５−４９７，１９７５）。ヒトおよび／またはヒト化モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって合成することができる（Ｏｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．９２，３−１６および／もしくはＣａｂｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第４，８１６，５６７号またはＢｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第４，８１６，３９７号）。
【００６７】
当業者は、例えば、トランスジェニックマウス（Ｎ  Ｌｏｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｄ．Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９５；１３（１）：６５−９３）またはファージディスプレイ技術（Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．１９９１  Ａｕｇ  １５；３５２（６３３６）：６２４−８）などによって、抗体およびそのフラグメントを合成するための様々な方法を熟知している。本発明の抗体は、多数の健常ボランティア対象から作られた多数の抗体のアミノ酸配列からなる組み換え抗体ライブラリーから得ることができる。抗体は、公知の組み換えＤＮＡ技術によっても合成することができる。抗体の核酸配列は、慣用的な配列決定によって得ることができるか、または公的にアクセス可能なデータベースから入手される。
【００６８】
「単離された」抗体または結合剤は、細胞の他の構成要素を除去するために精製されている。診断用途または治療用途を妨げ得る細胞の混入成分は、例えば、細胞の酵素、ホルモンまたは他のペプチド成分もしくは非ペプチド成分であり得る。抗体または結合剤は、（例えば、ローリー法、ＵＶ−Ｖｉｓ分光計もしくはＳＤＳキャピラリーゲル電気泳動によって決定される）その抗体および／または結合剤に基づいて、９５重量％を超える程度まで精製されている。さらに、アミノ末端または内部のアミノ酸配列の少なくとも１５個のアミノ酸を決定することができる程度まで精製されているか、または均一になるまで精製されている抗体も用いることができ、ここで、均一性は、還元条件下または非還元条件下のＳＤＳ−ＰＡＧＥによって決定される（検出は、クマシー・ブルー染色によって、または好ましくは銀染色によって行われ得る）。しかし、抗体は、正常には、少なくとも１つの精製ステップによって合成される。
【００６９】
「特異的結合」または「特異的に結合する」という用語は、所定の抗原／標的分子に結合する抗体または結合剤を表す。抗体または結合剤の特異的結合は、典型的には、少なくとも１０−７Ｍという親和性を有する抗体または結合剤（Ｋｄ値として；すなわち、好ましくは１０−７Ｍ未満のＫｄ値を有するもの）を言い、抗体、すなわち結合剤は、所定の抗原／標的分子でも、密接に関連する抗原／標的分子でもない非特異的な抗原／標的分子（例えば、ウシ血清アルブミンまたはカゼイン）の親和性よりも少なくとも２倍高い、所定の抗原／標的分子に対する親和性を有する。
【００７０】
癌細胞抗原に対して特異的である抗体は、当業者におなじみの（組み換え発現などの）方法を用いて合成することができるか、または商業的に入手できる（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ社、ドイツ）。癌の治療で公知の市販抗体の例としては、エルビタックス（登録商標）（セツキシマブ、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ社）、アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ、Ｒｏｃｈｅ社）およびハーセプチン（登録商標）（トラツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）が挙げられる。トラスツズマブは、細胞ベースのアッセイ（Ｋｄ＝５ｎＭ）において、ヒト表皮増殖因子受容体の細胞外ドメインに高い親和性で結合するＩｇＧ１κ型の組み換えヒト化モノクローナル抗体である。この抗体は、ＣＨＯ細胞内で組換え合成される。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物のサブグループを構成する。
【００７２】
本発明の好ましい主題は、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、結合剤の硫黄原子によってＧ基に結合する結合剤（好ましくは、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体、特に好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体）であり、
ＡＫ２は、結合剤の窒素原子によってＧ基に結合する結合剤（好ましくは、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体、特に好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体）であり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【００７３】
【化９】
2014515753.tif 000010
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤の硫黄原子との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示すか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合は、Ｇはカルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイル、式
【００７４】
【化１０】
2014515753.tif 000011
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであり、
Ｂ１は、式
【００７５】
【化１１】
2014515753.tif 000012
の基であり、
式中、
＃＃５は、Ｌ１Ａ基との結合部位を示し、
＃＃６は、Ｌ１Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ５は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）アルカンジイルであり、
Ｌ６は、結合または式
【００７６】
【化１２】
2014515753.tif 000013
の基であり、
式中、
＃＃７は、カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃８は、Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｒ３３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ３４は水素またはメチルであり、
Ｒ２９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
あるいは
Ｒ２９およびＲ３０は、それらが結合している原子とともに、５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ３１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ３１およびＲ３２は、それらが結合している原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであり、
かつ
ここで、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群より互いに独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で架橋して、それらの間に任意に位置する炭素原子を含むことによって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成し、
Ｂは、結合または式
【００７７】
【化１３】
2014515753.tif 000014
の基であり、式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ３は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）アルカンジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【００７８】
【化１４】
2014515753.tif 000015
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、４〜７員の複素環であり、
Ｑ２は、３〜７員の炭素環または４〜７員の複素環であり。
Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１９は、水素、あるいはα−アミノ酸もしくはそのホモログまたはその異性体の側鎖であり、
Ｒ２０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している原子とともに３〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合している原子とともに、ピロリジン環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであるか、または式
【００７９】
【化１５】
2014515753.tif 000016
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群より互いに独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で架橋して、それらの間に任意に位置する炭素原子を含むことによって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式
【００８０】
【化１６】
2014515753.tif 000017
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【００８１】
【化１７】
2014515753.tif 000018
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【００８２】
【化１８】
2014515753.tif 000019
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【００８３】
【化１９】
2014515753.tif 000020
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、ベンジルであり、これは、フェニル基中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【００８４】
【化２０】
2014515753.tif 000021
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよく、
Ｒ１３は、フェニルであって、これはメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００８５】
一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であり、式中、
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、結合剤、好ましくは、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体、特に好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体であり、
基§−Ｇ−Ｌ１−Ｂ−§§がリンカーであり、
式中、
§は、ＡＫ基との結合部位を示し、
§§は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであるか、または
式
【００８６】
【化２１】
2014515753.tif 000022
の基であり、
式中、ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群より互いに独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で架橋して、それらの間に任意に位置する炭素原子を含むことによって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式
【００８７】
【化２２】
2014515753.tif 000023
の基であり、
式中、＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【００８８】
【化２３】
2014515753.tif 000024
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【００８９】
【化２４】
2014515753.tif 000025
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに式
【００９０】
【化２５】
2014515753.tif 000026
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ１０はベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであって、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【００９１】
【化２６】
2014515753.tif 000027
の基であり、
ここで、＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよく、
Ｒ１３はメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００９２】
本発明の好ましい主題は、上記の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であり、式中、
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
式中、
ＡＫ１は、結合剤（好ましくは、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体、特に好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体）であり、これは、結合剤の硫黄原子を介してＧ基に結合しており、
ＡＫ２は、結合剤（好ましくは、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体、特に好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体）であり、これは、結合剤の窒素原子を介してＧ基に結合しており、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【００９３】
【化２７】
2014515753.tif 000028
の基であり、
式中、＃１は、結合剤の硫黄原子との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合、Ｇはカルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイル、式
【００９４】
【化２８】
2014515753.tif 000029
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであり、
Ｂ１は、式
【００９５】
【化２９】
2014515753.tif 000030
の基であり、
式中、
＃＃５は、Ｌ１Ａ基との結合部位を示し、
＃＃６は、Ｌ１Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ５は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）アルカンジイルであり、
Ｌ６は、結合または式  
【００９６】
【化３０】
2014515753.tif 000031
の基であり、
式中、
＃＃７は、カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃８は、Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｒ３３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、Ｒ３４は、水素またはメチルであり、
Ｒ２９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ２９およびＲ３０は、それらが結合している原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ３１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ３１およびＲ３２は、それらが結合している原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであり、
かつ
ここで、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群より互いに独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で架橋して、それらの間に任意に位置する炭素原子を含むことによって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式
【００９７】
【化３１】
2014515753.tif 000032
の基であり、
ここで、＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ３は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）アルカンジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【００９８】
【化３２】
2014515753.tif 000033
の基であり、
ここで、＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、４〜７員の複素環であり、
Ｑ２は、３〜７員の炭素環または４〜７員の複素環であり、
Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子とともに５員または６員の複素環を形成してもよく、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１９は、水素、あるいは天然のα−アミノ酸もしくはそのホモログまたはその異性体の側鎖であり、
Ｒ２０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している原子とともに３〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合している原子とともにピロリジン環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであるか、または式
【００９９】
【化３３】
2014515753.tif 000034
の基であり、
式中、ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群より互いに独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で架橋し、それらの間に任意に位置する炭素原子を含むことによって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式
【０１００】
【化３４】
2014515753.tif 000035
の基であり、
式中、＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０１０１】
【化３５】
2014515753.tif 000036
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成してもよく、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０１０２】
【化３６】
2014515753.tif 000037
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに式
【０１０３】
【化３７】
2014515753.tif 000038
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ１０はベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであって、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【０１０４】
【化３８】
2014515753.tif 000039
の基であり、
ここで、＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよく、
Ｒ１３はメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０１０５】
本発明の好ましい主題は、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、１〜２０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、ＥＧＦＲに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合している抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
ＡＫ２は、ＥＧＦＲに結合し、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖を介してＧ基に結合している抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【０１０６】
【化３９】
2014515753.tif 000040
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合、Ｇはカルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイル、式
【０１０７】
【化４０】
2014515753.tif 000041
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであり、
Ｂ１は、式
【０１０８】
【化４１】
2014515753.tif 000042
の基であり、
式中、
＃＃５は、Ｌ１Ａ基との結合部位を示し、
＃＃６は、Ｌ１Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ５は、結合であり、
Ｌ６は、結合または式
【０１０９】
【化４２】
2014515753.tif 000043
の基であり、
式中、
＃＃７は、カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃８は、Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｒ３３は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ３４は、水素またはメチルであり、
Ｒ２９は、水素であり、
Ｒ３０は、水素であり、
Ｒ３１は、水素またはメチルであり、
Ｒ３２は、水素またはメチルであり、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであり、
ここで、（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【０１１０】
【化４３】
2014515753.tif 000044
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【０１１１】
【化４４】
2014515753.tif 000045
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、４〜７員の複素環であり、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルまたは１−メチルプロパン−１−イルであり、
Ｒ２０は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している原子とともに、ピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している原子とともに、シクロプロピル環を形成し、
Ｒ２３はメチルであり、
Ｒ２４は、水素またはメチルであり、
Ｒ２７は、水素であり、
Ｒ３６は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合している原子とともにピロリジン環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０１１２】
【化４５】
2014515753.tif 000046
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｄは、式
【０１１３】
【化４６】
2014515753.tif 000047
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０１１４】
【化４７】
2014515753.tif 000048
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成してもよく、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０１１５】
【化４８】
2014515753.tif 000049
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０１１６】
【化４９】
2014515753.tif 000050
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成してもよく、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員の複素環を形成してもよく、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、ベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【０１１７】
【化５０】
2014515753.tif 000051
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０１１８】
本発明の好ましい主題は、上記に示される一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、１〜２０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
式中、
ＡＫ１は、ＥＧＦＲに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合している抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
ＡＫ２は、ＥＧＦＲに結合し、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖を介してＧ基に結合している抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【０１１９】
【化５１】
2014515753.tif 000052
の基であり、
式中、＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合、Ｇはカルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイル、式
【０１２０】
【化５２】
2014515753.tif 000053
の基であり、
式中、ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであり、
Ｂ１は、式
【０１２１】
【化５３】
2014515753.tif 000054
の基であり、
式中、＃＃５は、Ｌ１Ａ基との結合部位を示し、
＃＃６は、Ｌ１Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ５は、結合であり、
Ｌ６は、結合または式
【０１２２】
【化５４】
2014515753.tif 000055
の基であり、
＃＃７は、カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃８は、Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｒ３３は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ３４は、水素またはメチルであり、
Ｒ２９は、水素であり、
Ｒ３０は、水素であり、
Ｒ３１は、水素またはメチルであり、
Ｒ３２は、水素またはメチルであり、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであり、
かつ
ここで、（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【０１２３】
【化５５】
2014515753.tif 000056
の基であり、
式中
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【０１２４】
【化５６】
2014515753.tif 000057
の基であり、
式中
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、４〜７員の複素環であり、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルまたは１−メチルプロパン−１−イルであり、
Ｒ２０は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している原子とともに、ピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素またはメチルであり、
Ｒ２７は、水素であり、
Ｒ３６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０１２５】
【化５７】
2014515753.tif 000058
の基であり、
式中
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｄは、式
【０１２６】
【化５８】
2014515753.tif 000059
の基であり、
式中
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルもしく１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０１２７】
【化５９】
2014515753.tif 000060
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０１２８】
【化６０】
2014515753.tif 000061
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０１２９】
【化６１】
2014515753.tif 000062
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成してもよく、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員の複素環を形成し、Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【０１３０】
【化６２】
2014515753.tif 000063
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよく、
Ｒ１３はメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０１３１】
本発明の好ましい主題は、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、１から１０の間の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
式中、
ＡＫ１は、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しているセツキシマブ、パニツムマブまたはニモツズマブであり、
ＡＫ２は、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖を介してＧ基に結合しているセツキシマブ、パニツムマブまたはニモツズマブであり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【０１３２】
【化６３】
2014515753.tif 000064
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示すか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合、Ｇはカルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイル、式
【０１３３】
【化６４】
2014515753.tif 000065
の基であり、
式中、ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【０１３４】
【化６５】
2014515753.tif 000066
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【０１３５】
【化６６】
2014515753.tif 000067
の基であり、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５はメチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、ピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともに、ピペラジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ２３はメチルであり、
Ｒ２４は、水素であり、
Ｒ３６は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０１３６】
【化６７】
2014515753.tif 000068
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【０１３７】
【化６８】
2014515753.tif 000069
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈインドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに式
【０１３８】
【化６９】
2014515753.tif 000070
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０１３９】
【化７０】
2014515753.tif 000071
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０１４０】
【化７１】
2014515753.tif 000072
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであり、Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【０１４１】
【化７２】
2014515753.tif 000073
の基であり、
式中
＃９は、−ＣＨＣＨ２フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ１２は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０１４２】
本発明の好ましい主題は、上記の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
式中、
ＡＫ１は、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しているセツキシマブ、パニツムマブまたはニモツズマブであり、
ＡＫ２は、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖を介してＧ基に結合しているセツキシマブ、パニツムマブまたはニモツズマブであり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【０１４３】
【化７３】
2014515753.tif 000074
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示すか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合、Ｇはカルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイル、式
【０１４４】
【化７４】
2014515753.tif 000075
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【０１４５】
【化７５】
2014515753.tif 000076
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【０１４６】
【化７６】
2014515753.tif 000077
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５はメチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、ピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ２３はメチルであり、
Ｒ２４は、水素であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０１４７】
【化７７】
2014515753.tif 000078
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【０１４８】
【化７８】
2014515753.tif 000079
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０１４９】
【化７９】
2014515753.tif 000080
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０１５０】
【化８０】
2014515753.tif 000081
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、１−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０１５１】
【化８１】
2014515753.tif 000082
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【０１５２】
【化８２】
2014515753.tif 000083
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣＨ２−フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０１５３】
本発明の好ましい主題は、上記の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ２であり、
式中、
ＡＫ２は、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖を介してＧ基に結合しているセツキシマブ、パニツムマブまたはニモツズマブであり、
Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０１５４】
【化８３】
2014515753.tif 000084
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【０１５５】
【化８４】
2014515753.tif 000085
の基であり、
式中、＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０１５６】
【化８５】
2014515753.tif 000086
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０１５７】
【化８６】
2014515753.tif 000087
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０１５８】
【化８７】
2014515753.tif 000088
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素またはベンジルであり、
Ｒ３５は、メチルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０１５９】
本発明の好ましい主題は、上記の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ２であり、
ＡＫ２は、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖を介してＧ基に結合しているセツキシマブ、パニツムマブまたはニモツズマブであり、
Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０１６０】
【化８８】
2014515753.tif 000089
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【０１６１】
【化８９】
2014515753.tif 000090
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに式
【０１６２】
【化９０】
2014515753.tif 000091
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０１６３】
【化９１】
2014515753.tif 000092
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０１６４】
【化９２】
2014515753.tif 000093
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素またはベンジルであり、
Ｒ３５は、メチルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０１６５】
本発明の好ましい主題は、上記の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１であり、
ＡＫ１は、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しているセツキシマブ、パニツムマブまたはニモツズマブであり、
Ｇは、式
【０１６６】
【化９３】
2014515753.tif 000094
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイルまたは式
【０１６７】
【化９４】
2014515753.tif 000095
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【０１６８】
【化９５】
2014515753.tif 000096
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【０１６９】
【化９６】
2014515753.tif 000097
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイル、または式
【０１７０】
【化９７】
2014515753.tif 000098
の基であり、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【０１７１】
【化９８】
2014515753.tif 000099
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに式
【０１７２】
【化９９】
2014515753.tif 000100
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０１７３】
【化１００】
2014515753.tif 000101
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに式
【０１７４】
【化１０１】
2014515753.tif 000102
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素またはベンジルであり、
Ｒ３５は、メチルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０１７５】
本発明の好ましい主題は、上記の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、１〜１０の数であり、
ＡＫはＡＫ１であり、
ＡＫ１は、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しているセツキシマブ、パニツムマブまたはニモツズマブであり、
Ｇは、式
【０１７６】
【化１０２】
2014515753.tif 000103
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイルまたは式
【０１７７】
【化１０３】
2014515753.tif 000104
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【０１７８】
【化１０４】
2014515753.tif 000105
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【０１７９】
【化１０５】
2014515753.tif 000106
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイルであるか、または式
【０１８０】
【化１０６】
2014515753.tif 000107
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【０１８１】
【化１０７】
2014515753.tif 000108
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０１８２】
【化１０８】
2014515753.tif 000109
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０１８３】
【化１０９】
2014515753.tif 000110
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０１８４】
【化１１０】
2014515753.tif 000111
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素またはベンジルであり、
Ｒ３５は、メチルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０１８５】
本発明の別の主題は、式（ＸＸＸａ）
【０１８６】
【化１１１】
2014515753.tif 000112
の化合物であって、
式中、
Ｃｙｓは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミドの炭素原子に結合しているシステイン残基であり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイル、式
【０１８７】
【化１１２】
2014515753.tif 000113
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであり、
Ｂ１は、式
【０１８８】
【化１１３】
2014515753.tif 000114
の基であり、
＃＃５は、Ｌ１Ａ基との結合部位を示し、
＃＃６は、Ｌ１Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ５は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）アルカンジイルであり、
Ｌ６は、結合であり、
Ｒ２９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ２９およびＲ３０は、それらが結合している原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ３１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ３１およびＲ３２は、それらが結合している原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群より互いに独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
アルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で架橋して、それらの間に任意に位置する炭素原子を含むことによって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式
【０１８９】
【化１１４】
2014515753.tif 000115
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ３は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）アルカンジイルであり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｑ１は、４〜７員の複素環であり、
Ｑ２は、３〜７員の炭素環または４〜７員の複素環であり、
Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１９は、水素、あるいは天然のα−アミノ酸もしくはそのホモログまたはその異性体の側鎖であり、
Ｒ２０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している原子とともに、３〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであるか、または式
【０１９０】
【化１１５】
2014515753.tif 000116
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群より互いに独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で架橋して、それらの間に任意に位置する炭素原子を含むことによって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式
【０１９１】
【化１１６】
2014515753.tif 000117
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに式
【０１９２】
【化１１７】
2014515753.tif 000118
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０１９３】
【化１１８】
2014515753.tif 000119
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに式
【０１９４】
【化１１９】
2014515753.tif 000120
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【０１９５】
【化１２０】
2014515753.tif 000121
の基であり、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシルであるか、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０１９６】
本発明の好ましい主題は、上記の式（ＸＸＸａ）
【０１９７】
【化１２１】
2014515753.tif 000122
の化合物であって、式中
Ｃｙｓは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミドの炭素原子に結合しているシステイン残基であり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイル、式
【０１９８】
【化１２２】
2014515753.tif 000123
の基であり、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであり、
Ｂ１は、式
【０１９９】
【化１２３】
2014515753.tif 000124
の基であり、
式中、
＃＃５は、Ｌ１Ａ基との結合部位を示し、
＃＃６は、Ｌ１Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ５は、結合であり、
Ｌ６は、結合であり、
Ｒ２９は、水素であり、
Ｒ３０は、水素であり、
Ｒ３１は、水素またはメチルであり、
Ｒ３２は、水素またはメチルであり、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであり、
ここで、（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【０２００】
【化１２４】
2014515753.tif 000125
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０２０１】
【化１２５】
2014515753.tif 000126
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【０２０２】
【化１２６】
2014515753.tif 000127
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０２０３】
【化１２７】
2014515753.tif 000128
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０２０４】
【化１２８】
2014515753.tif 000129
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに式
【０２０５】
【化１２９】
2014515753.tif 000130
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ１０はベンゾイルであり、
Ｒ１１は、ベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【０２０６】
【化１３０】
2014515753.tif 000131
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣＨ２−フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０２０７】
本発明の好ましい主題は、上記の式（ＸＸＸａ）の化合物であって、式中、
Ｃｙｓは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミドの炭素原子に結合しているシステイン残基であり、
Ｌ１は、結合または直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであり、
Ｂは、結合または式
【０２０８】
【化１３１】
2014515753.tif 000132
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合であり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０２０９】
【化１３２】
2014515753.tif 000133
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【０２１０】
【化１３３】
2014515753.tif 000134
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０２１１】
【化１３４】
2014515753.tif 000135
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０２１２】
【化１３５】
2014515753.tif 000136
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０２１３】
【化１３６】
2014515753.tif 000137
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ３５はメチルである、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０２１４】
本発明の好ましい主題は、上記の式（ＸＸＸａ）の化合物であって、
Ｃｙｓは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミドの炭素原子に結合しているシステイン残基であり、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであり、
Ｂは、結合または式
【０２１５】
【化１３７】
2014515753.tif 000138
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合であり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０２１６】
【化１３８】
2014515753.tif 000139
の基であり、
ここで、ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【０２１７】
【化１３９】
2014515753.tif 000140
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに式
【０２１８】
【化１４０】
2014515753.tif 000141
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０２１９】
【化１４１】
2014515753.tif 000142
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに式
【０２２０】
【化１４２】
2014515753.tif 000143
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ３５は、メチルである、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０２２１】
本発明の別の主題は、式（ＸＸＸＩ）
【０２２２】
【化１４３】
2014515753.tif 000144
の化合物であって、式中、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイル、式
【０２２３】
【化１４４】
2014515753.tif 000145
の基であり、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであり、
Ｂ１は、式
【０２２４】
【化１４５】
2014515753.tif 000146
の基であり、
＃＃５は、Ｌ１Ａ基との結合部位を示し、
＃＃６は、Ｌ１Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ５は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）アルカンジイルであり、
Ｌ６は、結合であり、
Ｒ２９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ２９およびＲ３０は、それらが結合している原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ３１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ３１およびＲ３２は、それらが結合している原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群より互いに独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で架橋して、それらの間に任意に位置する炭素原子を含むことによって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式
【０２２５】
【化１４６】
2014515753.tif 000147
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｑ１は、４〜７員の複素環であり、
Ｑ２は、３〜７員の炭素環または４〜７員の複素環であり、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１９は、水素、あるいは天然のα−アミノ酸もしくはそのホモログまたはその異性体の側鎖であり、
Ｒ２０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している原子とともに３〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであるか、または式
【０２２６】
【化１４７】
2014515753.tif 000148
の基であり、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群より互いに独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で架橋して、それらの間に任意に位置する炭素原子を含むことによって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式
【０２２７】
【化１４８】
2014515753.tif 000149
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに式
【０２２８】
【化１４９】
2014515753.tif 000150
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０２２９】
【化１５０】
2014515753.tif 000151
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに式
【０２３０】
【化１５１】
2014515753.tif 000152
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員の複素環を形成し、Ｒ１０はベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【０２３１】
【化１５２】
2014515753.tif 000153
の基であり、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであり、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０２３２】
本発明の好ましい主題は、上記の式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルまたは式
【０２３３】
【化１５３】
2014515753.tif 000154
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【０２３４】
【化１５４】
2014515753.tif 000155
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルまたは１−メチルプロパン−１−イルであり、
Ｒ２０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ２７は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０２３５】
【化１５５】
2014515753.tif 000156
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、かつ
アルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、互いに対して１，４の関係で架橋して、それらの間に任意に位置する炭素原子を含むことによって、フェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式
【０２３６】
【化１５６】
2014515753.tif 000157
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０２３７】
【化１５７】
2014515753.tif 000158
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０２３８】
【化１５８】
2014515753.tif 000159
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０２３９】
【化１５９】
2014515753.tif 000160
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員の複素環を形成し、Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【０２４０】
【化１６０】
2014515753.tif 000161
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣＨ２−フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ１２は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０２４１】
本発明の好ましい主題は、上記の式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０２４２】
【化１６１】
2014515753.tif 000162
の基であり、
式中、ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【０２４３】
【化１６２】
2014515753.tif 000163
の基であり、
式中、＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに式
【０２４４】
【化１６３】
2014515753.tif 000164
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０２４５】
【化１６４】
2014515753.tif 000165
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに式
【０２４６】
【化１６５】
2014515753.tif 000166
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ３５は、メチルである、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０２４７】
本発明の好ましい主題は、上記の式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０２４８】
【化１６６】
2014515753.tif 000167
の基であり、
式中、ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【０２４９】
【化１６７】
2014515753.tif 000168
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０２５０】
【化１６８】
2014515753.tif 000169
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０２５１】
【化１６９】
2014515753.tif 000170
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに式
【０２５２】
【化１７０】
2014515753.tif 000171
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ３５は、メチルである、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０２５３】
本発明の好ましい主題は、以下の群から選択される式式（ＸＸＸａ）および式（ＸＸＸＩ）の化合物に関する：
Ｎ−［６−（３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、
Ｎ−［６−（３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、
Ｎ−（６−｛［（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルボキシペンチル］アミノ｝−６−オキソヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセテート、
Ｎ−（６−｛［（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルボキシペンチル］アミノ｝−６−オキソヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【０２５４】
本発明の別の好ましい主題は、一般式（Ｉ）式
【０２５５】
【化１７１】
2014515753.tif 000172
の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、結合剤、好ましくは、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体、特に好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体であり、
基§−Ｇ−Ｌ１−Ｂ−Ｌ２−§§はリンカーであり、
ここで、§は、ＡＫ基との結合部位を示し、
§§は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【０２５６】
【化１７２】
2014515753.tif 000173
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチル、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに式
【０２５７】
【化１７３】
2014515753.tif 000174
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０２５８】
【化１７４】
2014515753.tif 000175
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチル、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに式
【０２５９】
【化１７５】
2014515753.tif 000176
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員の複素環を形成し、Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【０２６０】
【化１７６】
2014515753.tif 000177
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであり、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【０２６１】
本発明の好ましい主題は、一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、結合剤の窒素原子によりＧ基に結合している結合剤であり、好ましくは、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体、特に好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体であり、
ＡＫ２は、結合剤の窒素原子によりＧ基に結合している結合剤であり、好ましくは、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体、特に好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体であり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【０２６２】
【化１７７】
2014515753.tif 000178
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤の硫黄原子との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示すか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合は、Ｇはカルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルであるか、または式
【０２６３】
【化１７８】
2014515753.tif 000179
の基であり、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルは、１〜４個のメチル置換基で置換されてもよく、かつ
アルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、互いに１，２、１，３または１，４の関係で架橋して、それらの間に任意に位置する炭素原子を含むことによって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式
【０２６４】
【化１７９】
2014515753.tif 000180
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ３は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）アルカンジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【０２６５】
【化１８０】
2014515753.tif 000181
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｑ１は、４〜７員の複素環であり、
Ｑ２は、３〜７員の炭素環または４〜７員の複素環であり、
Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１９は、水素、あるいは天然のα−アミノ酸もしくはそのホモログまたはその異性体の側鎖であり、
Ｒ２０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している原子とともに、３〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ２３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルまたは式
【０２６６】
【化１８１】
2014515753.tif 000182
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは、１〜４個のメチル置換基で置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、互いに１，２、１，３または１，４の関係で架橋して、それらの間に任意に位置する炭素原子を含むことによって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、上記の意味を有する、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【０２６７】
本発明の好ましい主題は、一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であり、式中、
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、抗体または抗原結合抗体フラグメントであって、硫黄原子を介してＧ基に結合しており、好ましくは、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体、特に好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体であり、
ＡＫ２は、抗体または抗原結合抗体フラグメントであって、窒素原子を介してＧ基に結合しており、好ましくは、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体、特に好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体であり、
Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＤは、上記の意味を有する、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０２６８】
本発明の好ましい主題は、一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であり、式中、
ｎは、１〜２０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、ＥＧＦＲに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合している抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
ＡＫ２は、ＥＧＦＲに結合し、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖を介してＧ基に結合している抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【０２６９】
【化１８２】
2014515753.tif 000183
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示すか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合、Ｇはカルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０２７０】
【化１８３】
2014515753.tif 000184
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【０２７１】
【化１８４】
2014515753.tif 000185
の基であり、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【０２７２】
【化１８５】
2014515753.tif 000186
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｑ２は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルまたは１−メチルプロパン−１−イルであり、
Ｒ２０は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであり、
ここで、（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｄは、式
【０２７３】
【化１８６】
2014515753.tif 000187
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０２７４】
【化１８７】
2014515753.tif 000188
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０２７５】
【化１８８】
2014515753.tif 000189
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに式
【０２７６】
【化１８９】
2014515753.tif 000190
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【０２７７】
【化１９０】
2014515753.tif 000191
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０２７８】
本発明の主題として特に好ましいのは、一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しているセツキシマブ、パニツムマブまたはニモツズマブであり、
ＡＫ２は、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖を介してＧ基に結合しているセツキシマブ、パニツムマブまたはニモツズマブであり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【０２７９】
【化１９１】
2014515753.tif 000192
の基であり、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示すか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合、Ｇはカルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０２８０】
【化１９２】
2014515753.tif 000193
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【０２８１】
【化１９３】
2014515753.tif 000194
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【０２８２】
【化１９４】
2014515753.tif 000195
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであり、
Ｄは、式
【０２８３】
【化１９５】
2014515753.tif 000196
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０２８４】
【化１９６】
2014515753.tif 000197
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０２８５】
【化１９７】
2014515753.tif 000198
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０２８６】
【化１９８】
2014515753.tif 000199
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジル、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ５は、水素または式
【０２８７】
【化１９９】
2014515753.tif 000200
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）フェニルとの結合部位であり、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよい、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０２８８】
本発明の別の主題は、式（ＸＸＸ）
【０２８９】
【化２００】
2014515753.tif 000201
の化合物であって、
式中、
Ｃｙｓは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミドの炭素原子に結合しているシステイン残基であり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルであるか、または式
【０２９０】
【化２０１】
2014515753.tif 000202
の基であり、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルは、１〜４個のメチル置換基で置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で架橋して、それらの間に任意に位置する炭素原子を含むことによって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式
【０２９１】
【化２０２】
2014515753.tif 000203
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ３は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）アルカンジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【０２９２】
【化２０３】
2014515753.tif 000204
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｑ１は、３〜７員の炭素環または４〜７員のアザ複素環であり、
Ｑ２は、３〜７員の炭素環または４〜７員のアザ複素環であり、
Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１９は、水素、あるいは天然のα−アミノ酸もしくはそのホモログまたはその異性体の側鎖であり、
Ｒ２０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している原子とともに、３〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであるか、または式
【０２９３】
【化２０４】
2014515753.tif 000205
の基であり、
式中
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは、１〜４個のメチル置換基で置換されてもよく、かつ
アルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で架橋して、それらの間に任意に位置する炭素原子を含むことによって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式
【０２９４】
【化２０５】
2014515753.tif 000206
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０２９５】
【化２０６】
2014515753.tif 000207
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０２９６】
【化２０７】
2014515753.tif 000208
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０２９７】
【化２０８】
2014515753.tif 000209
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員の複素環を形成し
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、ベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【０２９８】
【化２０９】
2014515753.tif 000210
の基であり、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルである、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【０２９９】
さらに、本発明の範囲内で特に好ましいのは、式（ＸＸＸ）の化合物であって、式中、
Ｃｙｓは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミドの炭素原子に結合しているシステイン残基であり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイル、式
【０３００】
【化２１０】
2014515753.tif 000211
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【０３０１】
【化２１１】
2014515753.tif 000212
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０３０２】
【化２１２】
2014515753.tif 000213
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【０３０３】
【化２１３】
2014515753.tif 000214
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０３０４】
【化２１４】
2014515753.tif 000215
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０３０５】
【化２１５】
2014515753.tif 000216
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４はベンジルであり、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０３０６】
【化２１６】
2014515753.tif 000217
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであり、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ５は、水素または式
【０３０７】
【化２１７】
2014515753.tif 000218
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよい、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３０８】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）の化合物であって、式中、ｎ＝１〜２０であり、特に好ましくはｎ＝１〜１０であり、最も特に好ましくはｎ＝２〜８の化合物である。
【０３０９】
本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
ＡＫは、ＡＫ１であり、
ここで、ＡＫ１は、ＥＧＦＲに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合している抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、式
【０３１０】
【化２１８】
2014515753.tif 000219
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
かつ
ｎ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は、上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３１１】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
ＡＫは、ＡＫ２であり、
ここで、ＡＫ２は、ＥＧＦＲに結合し、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖を介してＧ基に結合している抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、カルボニルであり、
かつ
ｎ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３１２】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
ＡＫは、ＡＫ１であり、
ここで、ＡＫ１は、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しているセツキシマブ、パニツムマブまたはニモツズマブであり、
Ｇは、式
【０３１３】
【化２１９】
2014515753.tif 000220
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
かつ
ｎ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３１４】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
ＡＫは、ＡＫ２であり、
ここで、ＡＫ２は、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖を介してＧ基に結合しているセツキシマブ、パニツムマブまたはニモツズマブであり、
Ｇは、カルボニルであり、
かつ
ｎ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３１５】
また、本発明の範囲内で好ましいのは一般式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
ＡＫは、ＡＫ２であり、
ここで、ＡＫ２は、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖を介してＧ基に結合しているセツキシマブ、パニツムマブまたはニモツズマブであり、
Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０３１６】
【化２２０】
2014515753.tif 000221
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ｎ、ＤおよびＲ３５は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３１７】
また、本発明の範囲内で好ましいのは一般式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
ＡＫは、ＡＫ１であり、
ここで、ＡＫ１は、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しているセツキシマブ、パニツムマブまたはニモツズマブであり、
Ｇは、式
【０３１８】
【化２２１】
2014515753.tif 000222
の基であり、
式中、＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイル、式
【０３１９】
【化２２２】
2014515753.tif 000223
の基であり、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【０３２０】
【化２２３】
2014515753.tif 000224
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【０３２１】
【化２２４】
2014515753.tif 000225
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイルであるか、または式
【０３２２】
【化２２５】
2014515753.tif 000226
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
ｎ、ＤおよびＲ３５は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３２３】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）、式（ＸＸＸａ）および式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０３２４】
【化２２６】
2014515753.tif 000227
の基であり、
式中、ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、ＤおよびＲ３５は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３２５】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
Ｌ１は、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルであるか、または式
【０３２６】
【化２２７】
2014515753.tif 000228
の基であり、
式中、ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群より互い独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【０３２７】
【化２２８】
2014515753.tif 000229
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）アルカンジイルであり、
Ｌ４は、式
【０３２８】
【化２２９】
2014515753.tif 000230
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、４〜７員の複素環であり、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合している原子とともにピロリジン環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであるか、または式
【０３２９】
【化２３０】
2014515753.tif 000231
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群より互い独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｇ、ＤおよびＲ３５は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３３０】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
Ｌ１は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０３３１】
【化２３１】
2014515753.tif 000232
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｂは、結合または式
【０３３２】
【化２３２】
2014515753.tif 000233
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、式
【０３３３】
【化２３３】
2014515753.tif 000234
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ３６は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合している原子とともにピロリジン環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０３３４】
【化２３４】
2014515753.tif 000235
の基であり、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｇ、ＤおよびＲ３５は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３３５】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）および（ＸＸＸａ）の化合物であって、式中、
Ｇは、式
【０３３６】
【化２３５】
2014515753.tif 000236
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
Ｌ１は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイルであるか、または式
【０３３７】
【化２３６】
2014515753.tif 000237
の基であり、
式中、ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【０３３８】
【化２３７】
2014515753.tif 000238
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイルであるか、または式
【０３３９】
【化２３８】
2014515753.tif 000239
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
ｎ、ＡＫ１、Ｃｙｓ、Ｄ、Ｒ１６およびＲ１７は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３４０】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）および（ＸＸＸａ）の化合物であって、式中、
Ｂは、結合または式
【０３４１】
【化２３９】
2014515753.tif 000240
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｄ、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ３５は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３４２】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）、式（ＸＸＸａ）および式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイル、式
【０３４３】
【化２４０】
2014515753.tif 000241
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【０３４４】
【化２４１】
2014515753.tif 000242
の基であり、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合であり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１６は、水素であり、
Ｒ１７は、水素であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０３４５】
【化２４２】
2014515753.tif 000243
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、ＤおよびＲ３５は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３４６】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）、式（ＸＸＸａ）および式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０３４７】
【化２４３】
2014515753.tif 000244
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、ＤおよびＲ３５は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３４８】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）、式（ＸＸＸａ）および式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｌ１は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイルであるか、または式
【０３４９】
【化２４４】
2014515753.tif 000245
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、式
【０３５０】
【化２４５】
2014515753.tif 000246
の基であり、
式中、＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合であり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１６は、水素であり、
Ｒ１７は、水素であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０３５１】
【化２４６】
2014515753.tif 000247
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、ＤおよびＲ３５は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３５２】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
ｎは、２〜８、好ましくは２〜５の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合している抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
ＡＫ２は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖を介してＧ基に結合している抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【０３５３】
【化２４７】
2014515753.tif 000248
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示すか、または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合は、Ｇはカルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイルまたは式
【０３５４】
【化２４８】
2014515753.tif 000249
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【０３５５】
【化２４９】
2014515753.tif 000250
の基であり、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合であり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１６は、水素であり、
Ｒ１７は、水素であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０３５６】
【化２５０】
2014515753.tif 000251
の基であり、
式中、ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
ＤおよびＲ３５は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３５７】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
ｎは、２〜８、好ましくは２〜５の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であって、
ＡＫ１は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合している抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
ＡＫ２は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖を介してＧ基に結合している抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【０３５８】
【化２５１】
2014515753.tif 000252
の基であり、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示すか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２の場合は、Ｇはカルボニルであり、
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０３５９】
【化２５２】
2014515753.tif 000253
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ＤおよびＲ３５は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３６０】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
ｎは、２〜８、好ましくは２〜５の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１であり、
ここで、ＡＫ１は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合している抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、式
【０３６１】
【化２５３】
2014515753.tif 000254
の基であり、
ここで、＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
Ｌ１は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイルであるか、または式
【０３６２】
【化２５４】
2014515753.tif 000255
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、式
【０３６３】
【化２５５】
2014515753.tif 000256
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合であり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１６は、水素であり、
Ｒ１７は、水素であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０３６４】
【化２５６】
2014515753.tif 000257
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ＤおよびＲ３５は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３６５】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイル、式
【０３６６】
【化２５７】
2014515753.tif 000258
の基であり、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであり、
Ｂ１は、式
【０３６７】
【化２５８】
2014515753.tif 000259
の基であり、
ここで、＃＃５は、Ｌ１Ａ基との結合部位を示し、
＃＃６は、Ｌ１Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ５は、結合またはエタン−１，２−ジイル、
Ｌ６は、結合であるか、または式
【０３６８】
【化２５９】
2014515753.tif 000260
の基であり、
式中、
＃＃７は、カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃８は、Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｒ３３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ３４は、水素またはメチルであり、
Ｒ２９は、水素またはメチルであり、
Ｒ３０は、水素またはメチルであり、
Ｒ３１は、水素またはメチルであり、
Ｒ３２は、水素またはメチルであり、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）アルカンジイルであり、
Ｂは、結合または式
【０３６９】
【化２６０】
2014515753.tif 000261
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、Ｏであり、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイル、
Ｌ４は、式
【０３７０】
【化２６１】
2014515753.tif 000262
の基であり、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、４〜７員の複素環であり、
Ｑ２は、３〜７員の炭素環または４〜７員の複素環であり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであり、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合している原子とともにピロリジン環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０３７１】
【化２６２】
2014515753.tif 000263
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示している、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３７２】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
Ｌ１は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）アルカンジイルであるか、または式
【０３７３】
【化２６３】
2014515753.tif 000264
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｂは、式
【０３７４】
【化２６４】
2014515753.tif 000265
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイル、
Ｌ４は、式
【０３７５】
【化２６５】
2014515753.tif 000266
の基であり、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、ピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであり、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素であり、
Ｒ３６は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０３７６】
【化２６６】
2014515753.tif 000267
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示す、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３７７】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）、式（ＸＸＸａ）および式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式
【０３７８】
【化２６７】
2014515753.tif 000268
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０３７９】
【化２６８】
2014515753.tif 000269
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０３８０】
【化２６９】
2014515753.tif 000270
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈインドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０３８１】
【化２７０】
2014515753.tif 000271
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ１０はベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【０３８２】
【化２７１】
2014515753.tif 000272
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位であり、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素であり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３８３】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）、式（ＸＸＸａ）および式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式
【０３８４】
【化２７２】
2014515753.tif 000273
の基であり、
式中、＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２はベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０３８５】
【化２７３】
2014515753.tif 000274
の複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３８６】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）、式（ＸＸＸａ）および式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式
【０３８７】
【化２７４】
2014515753.tif 000275
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０３８８】
【化２７５】
2014515753.tif 000276
の複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３８９】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）、式（ＸＸＸａ）および式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式
【０３９０】
【化２７６】
2014515753.tif 000277
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０３９１】
【化２７７】
2014515753.tif 000278
の複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は、上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３９２】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）、式（ＸＸＸａ）および式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式
【０３９３】
【化２７８】
2014515753.tif 000279
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は、上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３９４】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）、式（ＸＸＸａ）および式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式
【０３９５】
【化２７９】
2014515753.tif 000280
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９であり、
式中、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は、上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０３９６】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）、式（ＸＸＸａ）および式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式
【０３９７】
【化２８０】
2014515753.tif 000281
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０３９８】
【化２８１】
2014515753.tif 000282
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０３９９】
【化２８２】
2014515753.tif 000283
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は、上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０４００】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）、式（ＸＸＸａ）および式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式
【０４０１】
【化２８３】
2014515753.tif 000284
の基であり、
式中、＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０４０２】
【化２８４】
2014515753.tif 000285
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０４０３】
【化２８５】
2014515753.tif 000286
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０４０４】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）、式（ＸＸＸａ）および式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ３５は、ヒドロキシルであり、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０４０５】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）、式（ＸＸＸａ）および式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ３５は、メチルであり、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０４０６】
また、本発明の範囲内で特に好ましいのは、式（ＸＸＸａ）の化合物であって、式中、
Ｃｙｓは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミドの炭素原子に結合しているＬ−システイン残基である、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０４０７】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉ）および式（ＸＸＸ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式
【０４０８】
【化２８６】
2014515753.tif 000287
の基であり、
式中、
＃３は窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０４０９】
【化２８７】
2014515753.tif 000288
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０４１０】
【化２８８】
2014515753.tif 000289
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２およびＢは上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０４１１】
また、本発明の範囲内で特に好ましいのは、式（Ｉａ）および式（ＸＸＸａ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式
【０４１２】
【化２８９】
2014515753.tif 000290
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに式
【０４１３】
【化２９０】
2014515753.tif 000291
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基であり、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０４１４】
【化２９１】
2014515753.tif 000292
の複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２およびＢは上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０４１５】
本発明の別の特に好ましい主題は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式
【０４１６】
【化２９２】
2014515753.tif 000293
の基であり、
Ｔ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、かつ
ｎ、ＡＫ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、＃３、Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有する、化合物である。
【０４１７】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
ｎ＝１〜２０であり、さらに好ましくはｎ＝１〜１０であり、最も特に好ましくはｎ＝２〜８である化合物である。
【０４１８】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、式（Ｉａ）および式（ＸＸＸ）の化合物であって、式中、
Ｂは、結合であるか、または式
【０４１９】
【化２９３】
2014515753.tif 000294
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｄ、Ｒ１６およびＲ１７は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０４２０】
また、本発明の範囲内で特に好ましいのは、式（Ｉ）および式（ＸＸＸ）の化合物であって、式中、
Ｂは、結合であるか、または式
【０４２１】
【化２９４】
2014515753.tif 000295
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３およびＬ４は、結合であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｄ、Ｒ１６およびＲ１７は上記の意味を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０４２２】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ＡＫは、ＡＫ１であり、
ここで、ＡＫ１は、結合剤の硫黄原子を介してＧ基に結合している結合剤、好ましくは、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体、特に好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体であり、
Ｇは、式
【０４２３】
【化２９５】
2014515753.tif 000296
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルであるか、または式
【０４２４】
【化２９６】
2014515753.tif 000297
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルは、１〜４個のメチル置換基で置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で架橋して、それらの間に任意に位置する炭素原子を含むことによって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式
【０４２５】
【化２９７】
2014515753.tif 000298
の基であり、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）アルカンジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【０４２６】
【化２９８】
2014515753.tif 000299
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｑ１は、４〜７員の複素環であり、
Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであるか、または式
【０４２７】
【化２９９】
2014515753.tif 000300
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは１〜４個のメチル置換基で置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で架橋して、それらの間に任意に位置する炭素原子を含むことによって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよい、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０４２８】
また、本発明の範囲内で好ましいのは、一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ＡＫは、ＡＫ２であり、
ここで、ＡＫ２は、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖を介してＧ基に結合している結合剤であり、
Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルであるか、または式
【０４２９】
【化３００】
2014515753.tif 000301
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
式中、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルは、１〜４個のメチル置換基で置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で架橋して、それらの間に任意に位置する炭素原子を含むことによって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式
【０４３０】
【化３０１】
2014515753.tif 000302
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｑ２は、３〜７員の炭素環または４〜７員の複素環であり、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１９は、水素、あるいは天然のα−アミノ酸もしくはそのホモログまたはその異性体の側鎖であり、
Ｒ２０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している原子とともに、３〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであるか、または式
【０４３１】
【化３０２】
2014515753.tif 000303
の基であり、
式中、ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは、１〜４個のメチル置換基で置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で架橋して、それらの間に任意に位置する炭素原子を含むことによって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよい、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０４３２】
本発明の好ましい主題は、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、１〜２０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、結合剤の硫黄原子を介してＧ基に結合している結合剤、好ましくは、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体、特に好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体であり、
ＡＫ２は、結合剤の窒素原子を介してＧ基に結合している結合剤、好ましくは、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体、特に好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体であり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【０４３３】
【化３０３】
2014515753.tif 000304
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示すか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合、Ｇはカルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイル、式
【０４３４】
【化３０４】
2014515753.tif 000305
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルであり、
Ｂ１は、式
【０４３５】
【化３０５】
2014515753.tif 000306
の基であり、
式中、
＃＃５は、Ｌ１Ａ基との結合部位を示し、
＃＃６は、Ｌ１Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ５は、結合であり、
Ｌ６は、結合または式
【０４３６】
【化３０６】
2014515753.tif 000307
の基であり、
式中、
＃＃７は、カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃８は、Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｒ３３は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ３４は水素またはメチルであり、
Ｒ２９は、水素であり、
Ｒ３０は、水素であり、
Ｒ３１は、水素またはメチルであり、
Ｒ３２は、水素またはメチルであるか、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであり、
かつ
ここで、（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１個または２個の置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【０４３７】
【化３０７】
2014515753.tif 000308
の基であり、
式中、＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【０４３８】
【化３０８】
2014515753.tif 000309
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、４〜７員の複素環であり、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルまたは１−メチルプロパン−１−イル、
Ｒ２０は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素またはメチルであり、
Ｒ２７は、水素であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０４３９】
【化３０９】
2014515753.tif 000310
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｄは、式
【０４４０】
【化３１０】
2014515753.tif 000311
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０４４１】
【化３１１】
2014515753.tif 000312
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０４４２】
【化３１２】
2014515753.tif 000313
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０４４３】
【化３１３】
2014515753.tif 000314
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、ベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【０４４４】
【化３１４】
2014515753.tif 000315
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｔ２はフェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０４４５】
本発明の好ましい主題は、上記の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
式中、
ＡＫ１は、結合剤の硫黄原子を介してＧ基に結合している結合剤であり、
ＡＫ２は、結合剤の窒素原子を介してＧ基に結合している結合剤であり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【０４４６】
【化３１５】
2014515753.tif 000316
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示すか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合は、Ｇはカルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイル、式
【０４４７】
【化３１６】
2014515753.tif 000317
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【０４４８】
【化３１７】
2014515753.tif 000318
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【０４４９】
【化３１８】
2014515753.tif 000319
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５はメチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、ピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０４５０】
【化３１９】
2014515753.tif 000320
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【０４５１】
【化３２０】
2014515753.tif 000321
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０４５２】
【化３２１】
2014515753.tif 000322
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０４５３】
【化３２２】
2014515753.tif 000323
の単環式または二環式の、任意に置換される複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、１−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【０４５４】
【化３２３】
2014515753.tif 000324
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ１基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【０４５５】
【化３２４】
2014515753.tif 000325
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣＨ２−フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基で置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよく、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０４５６】
本発明の範囲内で特に好ましいのは、式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、２〜８の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合している結合剤、好ましくは、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体、特に好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体であり、
ＡＫ２は、結合剤のリジン残基の窒素原子を介してＧ基に結合している結合剤、好ましくは、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体、特に好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体であり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【０４５７】
【化３２５】
2014515753.tif 000326
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示すか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合、Ｇはカルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイル、または式
【０４５８】
【化３２６】
2014515753.tif 000327
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【０４５９】
【化３２７】
2014515753.tif 000328
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【０４６０】
【化３２８】
2014515753.tif 000329
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５はメチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、ピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ２３はメチルであり、
Ｒ２４は、水素であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０４６１】
【化３２９】
2014515753.tif 000330
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【０４６２】
【化３３０】
2014515753.tif 000331
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、４−ヒドロキベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０４６３】
【化３３１】
2014515753.tif 000332
であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ３５は、メチルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０４６４】
また、本発明の範囲内で特に好ましいのは、式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、２〜８、好ましくは２〜５の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１であり、
ここで、ＡＫ１は、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合している結合剤、好ましくは、キメラ抗体、ヒト抗体またはヒト化抗体、特に好ましくは抗ＥＧＦＲ抗体であり、
Ｇは、式
【０４６５】
【化３３２】
2014515753.tif 000333
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
Ｌ１は、ペンタン−１，５−ジイルであり、
Ｂは、式
【０４６６】
【化３３３】
2014515753.tif 000334
の基であり、
式中
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合であり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１６は、水素であり、
Ｒ１７は、水素であり、
Ｌ２は、プロパン−１，３−ジイルであり、
Ｄは、式
【０４６７】
【化３３４】
2014515753.tif 000335
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０４６８】
【化３３５】
2014515753.tif 000336
であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ３５は、メチルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０４６９】
本発明の範囲内で特に好ましいのは、式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、２〜８、好ましくは、２〜５の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１であり、
ここで、ＡＫ１は、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合している結合剤、好ましくは、キメラ抗体、ヒト抗体またはヒト化抗体、特に好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体であり、
Ｇは、式
【０４７０】
【化３３６】
2014515753.tif 000337
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、ヘキサン−１，６−ジイルであり、
Ｄは、上記の意味を有する、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０４７１】
本発明の範囲内で特に好ましいのは、式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、２〜８、好ましくは２〜５の数であり、
ＡＫは、ＡＫ２であり、
ここで、ＡＫ２は、結合剤の窒素原子を介してＧ基に結合している結合剤、好ましくは、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体、特に好ましくは、抗ＥＧＦＲであり、
Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、ペンタン−１，５−ジイルであり、
Ｄは、式
【０４７２】
【化３３７】
2014515753.tif 000338
であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチル、
環Ａは、その中にＮ−Ｏ基が存在する、式
【０４７３】
【化３３８】
2014515753.tif 000339
であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ３５は、メチルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０４７４】
本発明の範囲内で特に好ましいのは、式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、２〜８、好ましくは２〜５の数であり、
ＡＫは、ＡＫ２であり、
ＡＫ２は、結合剤のリジン残基の窒素原子を介してＧ基に結合している結合剤、好ましくは、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト化抗体、特に好ましくは抗ＥＧＦＲ抗体であり、
Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、式
【０４７５】
【化３３９】
2014515753.tif 000340
の基であり、
式中、
ｐは、３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、上記の意味を有する、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０４７６】
本発明によると、この結合剤−薬物複合体には、好ましくは、以下の化合物：
【０４７７】
【化３４０】
2014515753.tif 000341
2014515753.tif 000342
が含まれ、特に、ｎは、２〜８、好ましくは２〜５の数であり、ＡＫは、メソテリン、Ｃ４．４ａまたはＥＧＦＲに結合するキメラ抗体、ヒト抗体もしくはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントである。
【０４７８】
さらに、本発明によると、以下の化合物：
【０４７９】
【化３４１】
2014515753.tif 000343
2014515753.tif 000344
から選択される結合剤−薬物複合体が特に好ましく、
式中、
ｎは、２〜８、好ましくは２〜５の数であり、
ＡＫ１Ａ、ＡＫ１Ｂ、ＡＫ２Ａ、ＡＫ３およびＡＫ４は、示される抗体であり、
ＡＫ
以下の式Ｉａ
【０４８０】
【化３４２】
2014515753.tif 000345
の結合剤−薬物複合体であって、
式中、
ｎは、２〜８の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ここで、ＡＫ１は、メソテリン、ＥＧＦＲまたはＣ４．４ａに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しているキメラ抗体、ヒト抗体もしくはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
ＡＫ２は、メソテリン、ＥＧＦＲまたはＣ４．４ａに結合し、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖を介してＧ基に結合しているキメラ抗体、ヒト抗体もしくはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｒ３５は、メチルであり、
Ｄは、式
【０４８１】
【化３４３】
2014515753.tif 000346
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
その中にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、
【０４８２】
【化３４４】
2014515753.tif 000347
であり、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチルまたはエチルであり、
基§−Ｇ−Ｌ１−Ｂ−Ｌ２−§§は、リンカーであり、
式中、
§は、ＡＫ基との結合部位を示し、
§§は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１の場合、式
【０４８３】
【化３４５】
2014515753.tif 000348
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
または
ＡＫ＝ＡＫ２の場合、Ｇはカルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルまたは式
【０４８４】
【化３４６】
2014515753.tif 000349
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【０４８５】
【化３４７】
2014515753.tif 000350
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式：
【０４８６】
【化３４８】
2014515753.tif 000351
の基であり、式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、ピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルカンジイルであるか、または式
【０４８７】
【化３４９】
2014515753.tif 000352
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示す、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０４８８】
特に好ましいのは、以下の式
【０４８９】
【化３５０】
2014515753.tif 000353
の複合体であり、
式中、
ｎは、２〜８、好ましくは２〜５の数であり、
ＡＫは、メソテリン、ＥＧＦＲまたはＣ４．４ａに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しているヒト抗体もしくはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｘ１は、ＮＨ２または
【０４９０】
【化３５１】
2014515753.tif 000354
であり、
Ｘ２は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルである。
【０４９１】
トキソフォアが抗体のシステイン残基に結合する場合、リンカー
【０４９２】
【化３５２】
2014515753.tif 000355
は、例えば、以下のリンカー
【０４９３】
【化３５３】
2014515753.tif 000356
と置換してもよい。
【０４９４】
トキソフォアが抗体のリジン残基のＮＨ基に結合する場合、このリンカーは、以下のもの：
【０４９５】
【化３５４】
2014515753.tif 000357
と置換してもよい。
【０４９６】
本発明によると、この結合剤−薬物複合体は、以下の化合物
【０４９７】
【化３５５】
2014515753.tif 000358
2014515753.tif 000359
で構成されており、ｎは、２〜８、好ましくは、２〜５の数であり、ＡＫは、メソテリン、ＥＧＦＲまたはＣ４．４ａに結合するキメラ抗体、ヒト抗体もしくはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントである。
【０４９８】
これらの式において、ＡＫ１Ｆ、ＡＫ１ＢおよびＡＫ２Ｂは、他のキメラ抗Ｃ４．４ａ抗体、キメラ抗ＥＧＦＲ抗体もしくはキメラ抗メソテリン抗体、ヒト抗Ｃ４．４ａ抗体、ヒト抗ＥＧＦＲ抗体もしくはヒト抗メソテリン抗体、またはヒト化抗Ｃ４．４ａ抗体、ヒト化抗ＥＧＦＲ抗体もしくはヒト化抗メソテリン抗体と置換してもよい。
【０４９９】
ラジカルのそれぞれの組み合わせおよび／または好ましい組み合わせで詳細に示されるラジカルの定義はまた、示されるラジカルのそれぞれの組み合わせと独立して、他の組み合わせのラジカル定義で置換され得る。
【０５００】
最も特に好ましいのは、上述の好ましい範囲のうちの２つ以上の組み合わせである。
【０５０１】
本発明のさらなる主題は、本発明による式（Ｉａ）の化合物の合成法であって、ＰＢＳ緩衝液中の結合剤の溶液を、
［Ａ］、例えば、ジチオスレイトールまたはトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩等の適切な還元剤と混合し、次いで、式（ＩＩａ）
【０５０２】
【化３５６】
2014515753.tif 000360
（式中、Ｄ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は各々、上記の意味を有する）の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）
【０５０３】
【化３５７】
2014515753.tif 000361
（Ｉａ−Ａ）、
（式中、ｎ、ＡＫ１、Ｄ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は各々、上記の意味を有し得る）の化合物を形成するか、
または、
［Ｂ］、式（ＩＩＩａ）
【０５０４】
【化３５８】
2014515753.tif 000362
（式中、Ｄ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は各々、上記の意味を有する）の化合物と反応させて、式（Ｉａ−Ｂ）
【０５０５】
【化３５９】
2014515753.tif 000363
（式中、ｎ、ＡＫ２、Ｄ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は各々、上記の意味を有する）の化合物を形成することによって特徴づけられる方法である。
【０５０６】
本発明のさらなる主題は、本発明による式（Ｉ）の化合物の合成法であって、ＰＢＳ緩衝液中の結合剤の溶液を、
［Ａ］、例えば、ジチオスレイトールまたはトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩等の適切な還元剤と混合し、次いで、式（ＩＩ）
【０５０７】
【化３６０】
2014515753.tif 000364
（ＩＩ）
（式中、Ｄ、Ｌ１、ＢおよびＬ２は各々、上記の意味を有する）の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）
【０５０８】
【化３６１】
2014515753.tif 000365
（Ｉ−Ａ）
（式中、ＡＫ１、Ｄ、Ｌ１、ＢおよびＬ２は各々、上記の意味を有する）の化合物を形成するか、または
［Ｂ］、式（ＩＩＩ）
【０５０９】
【化３６２】
2014515753.tif 000366
（ＩＩＩ）
（式中、Ｄ、Ｌ１、ＢおよびＬ２は各々、上記の意味を有する）の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）
【０５１０】
【化３６３】
2014515753.tif 000367
（式中、ｎ、ＡＫ２、Ｄ、Ｌ１、ＢおよびＬ２は各々、上記の意味を有する）の化合物を形成することによって特徴づけられる方法である。
【０５１１】
システインカップリング：
抗体の部分的還元、およびこの（部分的に）還元された抗体と式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物との引き続く結合は、当業者に公知の方法で生じる。例えば、Ｄｕｃｒｙら、，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．２０１０，２１，５および本明細書の引用文献、Ｋｌｕｓｓｍａｎら、，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．２００４，１５（４）、７６５−７７３を参照されたい。抗体の軽度の還元は、好ましくは、適切な緩衝液、好ましくはリン酸緩衝液中に存在する、抗体に対するＴＣＥＰの２−６当価物の添加によって、１５〜４０℃の温度、好ましくはＲＴで３０〜１８０分間の撹拌によって、達成される。この後に、複合体化、ＤＭＳＯ、アセトニトリルまたはＤＭＦ中の式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物の溶液をＰＢＳ緩衝液中の（部分的に）還元された抗体の溶液に添加し、０℃〜＋４０℃、さらに好ましくは＋１０℃〜３０℃の温度で、３０分〜６時間、さらに具体的には、１〜２時間、引き続く反応を続ける。
【０５１２】
リジンカップリング：
最初に、式（ＩＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物または匹敵する活性化カルボキシル成分の全てを、ペプチド化学の従来の方法によって調製する。次いで、をれらを、例えば、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ等の不活性溶媒中に採取して、好ましくは中性ｐＨのリン酸緩衝液中に存在する抗体に添加する。この溶液を１５℃〜４０℃、好ましくはＲＴの温度で１−１６時間撹拌する。
【０５１３】
次に、上記の合成プロセスを、以下のスキーム（スキーム１および２）に基づき、例として示す：
スキーム１
【０５１４】
【化３６４】
2014515753.tif 000368
［ａ）：１．ＡＫ（抗体）、ＴＣＥＰ、ＰＢＳ緩衝液、ＲＴ；２．ＤＭＳＯ中のマレイミド誘導体の添加、ＲＴ］。
【０５１５】
スキーム２
【０５１６】
【化３６５】
2014515753.tif 000369
［ａ）：ＡＫ（抗体）、ＰＢＳ緩衝液を、ＲＴで、リンカー−薬物成分の活性化カルボキシル誘導体と混合する］。
【０５１７】
Ｌ１およびＢが結合である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）
【０５１８】
【化３６６】
2014515753.tif 000370
（式中、Ｄが上記の意味を有する）の化合物の、式（Ｖ）
【０５１９】
【化３６７】
2014515753.tif 000371
（式中、
Ｌ２Ａは、上記のＬ２の意味を有するが、アルキル鎖長において１炭素原子短く、
ＰＧ１は、例えば、（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどのアミノ−保護基である）の化合物との不活性溶媒中での還元的アミノ化によって、
式（ＶＩ）
【０５２０】
【化３６８】
2014515753.tif 000372
（式中、Ｄ、Ｌ２およびＰＧ１が上記の意味を有する）の化合物を得て、
当業者に公知の方法によってこの化合物から保護基ＰＧ１を除去し、不活性溶媒中の脱保護された化合物と、適切な塩基の存在下で、メチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートと反応させて、式（ＩＩ−Ａ）
【０５２１】
【化３６９】
2014515753.tif 000373
（式中、ＤおよびＬ２が各々、上記の意味を有する）の化合物を得ることによって合成することができる。
【０５２２】
Ｂが式（Ｂ１）
【０５２３】
【化３７０】
2014515753.tif 000374
（式中、＊、＊＊、Ｒ１４およびＲ１５が各々、上記の意味を有する）の基である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から保護基ＰＧ１を、当業者に公知の方法によって排除し、不活性溶媒中の脱保護された化合物と、適切な塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）
【０５２４】
【化３７１】
2014515753.tif 000375
（式中、Ｌ１が上記の意味を有する）の化合物とを反応させ、式（ＩＩ−Ｂ）、
【０５２５】
【化３７２】
2014515753.tif 000376
（式中Ｄ、Ｌ１およびＬ２が各々、上記の意味を有する）の化合物を得ることによって合成することができる。
【０５２６】
Ｂが式（Ｂ２）
【０５２７】
【化３７３】
2014515753.tif 000377
（式中＊、＊＊、Ｌ３、Ｒ１６およびＲ１７が各々、上記の意味を有する）の基である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【０５２８】
【化３７４】
2014515753.tif 000378
（Ｌ２Ａは、Ｌ２の上記の意味を有するが、アルキルキ鎖長において１炭素原子短い）の化合物との不活性溶媒中での式（ＩＶ）の化合物の還元的アミノ化によって、式（ＩＸ）
【０５２９】
【化３７５】
2014515753.tif 000379
（式中、ＤおよびＬ２は、上記の意味を有する）の化合物を得ることによって合成することができ、
この化合物を不活性溶媒中で、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（Ｘ）
【０５３０】
【化３７６】
2014515753.tif 000380
（式中、Ｌ１およびＬ２が各々、上記の意味を有する）の化合物と反応させて、式（ＩＩ−Ｃ）
【０５３１】
【化３７７】
2014515753.tif 000381
（式中、Ｄ、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３が各々、上記の意味を有する）の化合物を得る。
【０５３２】
Ｂが式（Ｂ３）
【０５３３】
【化３７８】
2014515753.tif 000382
（式中、＊、＊＊、Ｌ３、Ｒ１６およびＲ１７は各々、上記の意味を有し、
Ｌ４Ａが、式
【０５３４】
【化３７９】
2014515753.tif 000383
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルである）の基である式（ＩＩ）の化合物は、
式（ＩＸ）の化合物と、不活性溶媒中で、適切な塩基および適切なカップリング試薬の存在下で、式（ＸＩ−Ａ）または（ＸＩ−Ｂ）
【０５３５】
【化３８０】
2014515753.tif 000384
（式中、Ｒ２５およびＰＧ１は上記の意味を有し、
ＰＧ２は、適切なカルボキシル−保護基、特にベンジルである）の化合物とを反応させ、化合物（ＸＩＩ−Ａ）または（ＸＩＩ−Ｂ）
【０５３６】
【化３８１】
2014515753.tif 000385
または
2014515753.tif 000386
（式中、Ｄ、ＰＧ１、ＰＧ２およびＬ２は上記の意味を有する）の化合物を得、
次いで、この化合物から保護基ＰＧ２を、当業者に公知の方法によって除去して、不活性溶媒中の脱保護された化合物を、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（Ｘ）の化合物と反応させ、最終的には、保護基ＰＧ１を、当業者に公知の方法によって排除して、式（ＩＩ−Ｄ−Ａ）または（ＩＩ−Ｄ−Ｂ）
【０５３７】
【化３８２】
2014515753.tif 000387
（式中、Ｄ、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は上記の意味を有する）の化合物を得ることによって合成することができる。
【０５３８】
Ｂが式（Ｂ４）
【０５３９】
【化３８３】
2014515753.tif 000388
（式中、＊、＊＊は各々、上記の意味を有し、
Ｑ１Ａは、Ｎ結合の４〜７員の複素環である）の基である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を、不活性な溶媒中で適切な塩基および適切なカップリング試薬の存在下で、式（ＸＸＩ）
【０５４０】
【化３８４】
2014515753.tif 000389
（式中、ＰＧ１およびＱ１Ａは各々、上記の意味を有する）の化合物と反応させて、式（ＸＸＩＩ）
【０５４１】
【化３８５】
2014515753.tif 000390
（式中、ＰＧ１、Ｑ１Ａ、ＤおよびＬ２は上記の意味を有する）の化合物を得て、
次いで、この化合物から保護基ＰＧ１を、当業者に公知の方法によって除去し、不活性な溶媒中の脱保護された化合物と、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（ＸＸＩＩＩ）
【０５４２】
【化３８６】
2014515753.tif 000391
（式中、Ｌ１は上記の意味を有する）の化合物とを反応させて、
式（ＩＩ−Ｄ）
【０５４３】
【化３８７】
2014515753.tif 000392
（式中、Ｑ１Ａ、Ｄ、Ｌ１およびＬ２は上記の意味を有する）の化合物を得ることによって合成することができる。
【０５４４】
Ｌ１およびＢが結合である、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物と、不活性な溶媒中で、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとを反応させ、式（ＩＩＩ−Ａ）
【０５４５】
【化３８８】
2014515753.tif 000393
（式中、ＤおよびＬ２は各々、上記の意味を有する）の化合物を得ることによって合成することができる。
【０５４６】
Ｌ１およびＢが結合であり、Ｂが式（Ｂ５Ａ）の基である式（ＩＩＩ）
【０５４７】
【化３８９】
2014515753.tif 000394
（式中、＊、＊＊およびＰは各々、上記の意味を有し、
Ｑ２Ａは、３〜７員の炭素環である）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物と、不活性な溶媒中で、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（ＸＩＩＩ）
【０５４８】
【化３９０】
2014515753.tif 000395
（式中、Ｐ、Ｑ２ＡおよびＰＧ２は各々、上記の意味を有する）の化合物とを反応させ、式（ＸＩＶ）
【０５４９】
【化３９１】
2014515753.tif 000396
（式中、Ｄ、Ｐ、Ｑ２Ａ、Ｌ２およびＰＧ２は各々、上記の意味を有する）の化合物を得、この化合物から保護基ＰＧ２を、当業者に公知の方法によって除去し、次いで、不活性な溶媒中の脱保護された化合物と、適切な塩基の存在下で、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとを反応させて、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【０５５０】
【化３９２】
2014515753.tif 000397
（式中、Ｄ、Ｐ、Ｑ２Ａ、およびＬ２は各々、上記の意味を有する）の化合物を得ることによって合成することができる。
【０５５１】
Ｌ１が結合であり、Ｂが式（Ｂ６）
【０５５２】
【化３９３】
2014515753.tif 000398
（式中、＊、＊＊、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は各々、上記の意味を有する）の基である式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物と、不活性な溶媒中で、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（ＸＶ）
【０５５３】
【化３９４】
2014515753.tif 000399
（式中、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＰＧ２は各々、上記の意味を有する）の化合物とを反応させて、式（ＸＶＩ）
【０５５４】
【化３９５】
2014515753.tif 000400
（式中、Ｄ、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｌ２およびＰＧ２は各々、上記の意味を有する）の化合物を得、次いで
この化合物から保護基ＰＧ２を当業者に公知の方法によって排除し、次いで、不活性な溶媒中の脱保護された化合物と、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとを反応させて、式（ＩＩＩ−Ｃ）、
【０５５５】
【化３９６】
2014515753.tif 000401
（式中、Ｄ、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｌ２およびＰＧ２は各々、上記の意味を有する）の化合物を得ることによって合成することができる。
【０５５６】
Ｌ１が結合であり、かつＢが式（Ｂ７）
【０５５７】
【化３９７】
2014515753.tif 000402
（式中、＊、＊＊、Ｒ２１およびＲ２２は各々、上記の意味を有する）の基である式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から保護基ＰＧ１を当業者に公知の方法によって排除し、この得られた保護された化合物と、不活性な溶媒中で、適切な塩基の存在下で、式（ＸＶＩＩ）
【０５５８】
【化３９８】
2014515753.tif 000403
（式中、Ｒ２１およびＲ２２は各々、上記の意味を有する）の化合物とを反応させることによって式（ＩＩＩ−Ｄ）
【０５５９】
【化３９９】
2014515753.tif 000404
（式中、Ｄ、Ｒ２１、Ｒ２２およびＬ２が各々、上記の意味を有する）の化合物を得ることによって合成してもよい。
【０５６０】
Ｂが式（Ｂ８）
【０５６１】
【化４００】
2014515753.tif 000405
（式中、＊、＊＊、Ｒ２３およびＲ２４は各々、上記の意味を有する）の基である式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物と、不活性な溶媒中で、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（ＸＶＩＩＩ）
【０５６２】
【化４０１】
2014515753.tif 000406
（式中、Ｒ２３、Ｒ２４およびＰＧ１は各々、上記の意味を有する）の化合物とを反応させて、式（ＸＩＸ）
【０５６３】
【化４０２】
2014515753.tif 000407
（式中、Ｒ２３、Ｒ２４およびＰＧ１は各々、上記の意味を有する）の化合物を得、
この化合物から保護基ＰＧ１を当業者に公知の方法によって除去し、次いで、不活性な溶媒中の脱保護された化合物と、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（ＸＸ）
【０５６４】
【化４０３】
2014515753.tif 000408
（式中、Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルであるか、あるいは式
【０５６５】
【化４０４】
2014515753.tif 000409
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカンジイルは１〜４個のメチル置換基で置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で架橋して、それらの間に任意に位置する炭素原子を含むことによって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成し得る）の化合物とを反応させて、式（ＩＩＩ−Ｅ）
【０５６６】
【化４０５】
2014515753.tif 000410
（式中、Ｄ、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｌ１ＡおよびＬ２が各々、上記の意味を有する）の化合物を得ることによって合成することができる。
【０５６７】
Ｂが式（Ｂ５Ｂ）
【０５６８】
【化４０６】
2014515753.tif 000411
（式中、＊および＊＊は各々、上記の意味を有しており、
かつ
Ｑ２Ｂは、Ｎ結合の４〜７員の複素環である）の基である式（ＩＩＩ）の化合物は、
式（ＩＸ）の化合物と、不活性な溶媒中で適切な塩基および適切なカップリング試薬の存在下で式（ＸＸＩＶ）
【０５６９】
【化４０７】
2014515753.tif 000412
（式中、ＰＧ１およびＱ２Ｂは各々、上記の意味を有する）の化合物とを反応させて、式（ＸＸＶ）
【０５７０】
【化４０８】
2014515753.tif 000413
（式中、ＰＧ１、Ｑ２Ｂ、ＤおよびＬ２は上記の意味を有する）の化合物を得、
この化合物から保護基ＰＧ１を当業者に公知の方法によって除去し、次いで、適切な塩基の存在下で、不活性な溶媒中の脱保護された化合物と式（ＸＸ）の化合物とを反応させて、式（ＩＩＩ−Ｆ）
【０５７１】
【化４０９】
2014515753.tif 000414
（式中、Ｑ２Ｂ、Ｄ、Ｌ１ＡおよびＬ２は上記の意味を有する）の化合物を得ることによって合成することができる。
【０５７２】
反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）および（ＩＶ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）は、典型的には還元的アミノ化に用いられ、反応条件下で不活性である溶媒中で、必要に応じて、酸および／または水除去剤の触媒としての存在下で生じる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンまたはｂｉｓ（２−メトキシエチル）エーテル、または他の溶媒、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは水が挙げられる。これらの溶媒の混合物を用いることもまた可能である。溶媒として１，４−ジオキサン／水混合物に、酢酸または希塩酸を触媒として添加して用いることが好ましい。
【０５７３】
この反応に適切な還元剤は、具体的には、ホウ化水素の錯体、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムまたはボラン−ピリジン錯体などである。シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン−ピリジン錯体を用いることが好ましい。
【０５７４】
反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）および（ＩＶ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）は、一般には、０℃〜＋１２０℃，好ましくは＋５０℃〜＋１００℃の温度範囲で生じる。この反応は、大気より増大した圧または低下した圧で行われてもよい（例えば、０．５〜５バール）；大気圧で行われることが通常である。
【０５７５】
上記のカップリング反応（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＩＩ−Ｃ）、（ＸＩＩ−Ａ）または（ＸＩＩ−Ｂ）＋（Ｘ）→（ＩＩ−Ｄ−Ａ）または（ＩＩ−Ｄ−Ｂ）、（ＩＸ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）、（ＩＸ）＋（ＸＶ）→（ＸＶＩ）および（ＸＸＩＩ）＋（ＸＸＩＩＩ）→（ＩＩＤ）（それぞれ、アミン成分およびカルボン酸成分からのアミド形成）は、ペプチド化学の標準的な方法によって行われる［例えば、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９９３；Ｍ．ＢｏｄａｎｓｚｋｙおよびＡ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９８４；Ｈ．−Ｄ．ＪａｋｕｂｋｅおよびＨ．Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ，Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ，Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９８２を参照されたい］。
【０５７６】
これらのカップリング反応のための不活性な溶媒の例としては、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンまたはｂｉｓ（２−メトキシエチル）エーテル、炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンまたは石油画分、ハロゲン化炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または双極子非プロトン性溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリジンノン（ＮＭＰ）が挙げられる。このような溶媒の混合物を用いることも可能である。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることが好ましい。  
【０５７７】
これらのカップリングのための適切な活性化／縮合剤の例としては、カルボジイミド類、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ホスゲン誘導体、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはクロロギ酸イソブチル、１，２−オキサゾリウム化合物、例えば、２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−スルフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソキサゾリウムペルクロレート、アシルアミノ化合物、例えば、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、リン化合物、例えば、プロパンホスホン酸無水物、ジエチルシアノホスホネート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、またはウロニウム化合物、例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）であって、必要に応じて、さらなる補助剤、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、および塩基としてのアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンと組み合わせたものが挙げられる。
【０５７８】
本発明の範囲内では、このようなカップリング反応のための活性化剤／縮合剤としては、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）と組み合わせて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとの組み合わせと同様に用いることが好ましい。
【０５７９】
カップリング反応（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＩＩ−Ｃ）、（ＸＩＩ−Ａ）または（ＸＩＩ−Ｂ）＋（Ｘ）→（ＩＩ−Ｄ−Ａ）または（ＩＩ−Ｄ−Ｂ）、（ＩＸ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）、（ＩＸ）＋（ＸＶ）→（ＸＶＩ）および（ＸＸＩＩ）＋（ＸＸＩＩＩ）→（ＩＩ−Ｄ）は、−２０℃〜＋６０℃、好ましくは０℃〜＋４０℃の温度範囲で一般に行われる。この反応は、大気圧を超えるかまたはそれより小さい圧力（例えば、０．５〜５バール）で生じる；大気圧下で行われることが通常である。
【０５８０】
エステル化（ＩＸ）＋（ＸＶＩＩＩ）→（ＸＩＩ）および（ＩＸ）＋（ＸＩ−Ａ）または（ＸＩ−Ｂ）→（ＸＩＩ−Ａ）または（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＩＸ）＋（ＸＸＩＶ）→（ＸＸＶ）、および（ＩＸ）＋（ＸＸＩ）→（ＸＸＩＩ）も、上記のアミドカップリング反応と同様に起こる。これらの反応は、好ましくはジクロロメタン中で、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および４−ジメチルアミノピリジンを用いて、＋５０℃〜１００℃の温度で、大気圧下で生じる。
【０５８１】
必要に応じて化合物中に存在する官能基−例えば、具体的には、アミノ、ヒドロキシル、およびカルボキシル基はまた、有用であるかまたは必須である場合、上記の工程段階の間、一時的に保護された形態で存在してもよい。これらの場合、このような保護基は、ペプチド化学から公知の慣用的な方法に従って導入され、除去される［例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９８４を参照されたい］。２つ以上の正確な保護基が存在する場合、それらはやはり、必要に応じてワンポット反応で同時に遊離されてもよいし、そうでなければやはり別々の反応工程で遊離されてもよい。
【０５８２】
アミノ−保護基ＰＧ１として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）または（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル（Ｆｍｏｃ）を用いることが好ましく；ヒドロキシル、またはカルボキシル官能基については、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはベンジルを保護基ＰＧ２として用いることが好ましい。ｔｅｒｔ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去は典型的には、強酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸を、不活性な溶媒、例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジクロロメタンまたは酢酸での治療によって達成され；この反応は、必要に応じてまた、不活性な溶媒の添加なしに行ってもよい。保護基としてベンジルもしくはベンジルオキシカルボニルの場合、この基は、好ましくは適切なパラジウム触媒、例えば、活性炭上のパラジウムなどの存在下での水素化分解によって除去される。（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル基は、一般には、ジエチルアミンまたはピペリジン等の二級アミン塩基を用いて除去される。
【０５８３】
反応（ＶＩ）→（ＩＩ−Ａ）は、反応条件下で不活性な溶媒、例えば、エーテル類、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンもしくはｂｉｓ（２−メトキシエチル）エーテル、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール、または双極性非プロトン性溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）または水の中で生じる。このような溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいのは、１，４−ジオキサンおよび水の混合物を用いることである。
【０５８４】
反応（ＶＩ）→（ＩＩ−Ａ）に適切な塩基は、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩類、またはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類である。炭酸水素ナトリウムを用いることが好ましい。
【０５８５】
反応（ＶＩ）→（ＩＩ−Ａ）は、０℃〜＋５０℃、好ましくは＋１０℃〜＋３０℃の温度範囲で生じる。この反応は、大気圧より高圧または低圧（例えば、０．５〜５バール）のもとで生じる；大気圧下で行われることが通常である。
【０５８６】
反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＩＩ−Ｂ）は、反応条件下で不活性である溶媒中、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンもしくはｂｉｓ（２−メトキシエチル）エーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、またはアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）等の双極子−非プロトン性溶媒または水などの中で生じる。このような溶媒の混合物を使用することも可能である。ＤＭＦを用いることが好ましい。
【０５８７】
反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＩＩ−Ｂ）に適切な塩基は、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの三級アミン塩基である。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いることが好ましい。
【０５８８】
反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＩＩ−Ｂ）は、０℃〜＋５０℃，好ましくは＋１０℃〜＋３０℃の温度範囲で生じる。この反応は、大気圧より高圧または低圧（例えば、０．５〜５バール）のもとで生じ得る；大気圧下で行われることが通常である。
【０５８９】
反応（ＩＸ）→（ＩＩＩ−Ａ）、（ＸＩＶ）→（ＩＩＩ−Ｂ）および（ＸＶＩ）→（ＩＩＩ−Ｃ）、ならびに（ＶＩ）＋（ＸＶＩＩ）→（ＩＩＩ−Ｄ）、（ＸＩＸ）＋（ＸＸ）→（ＩＩＩ−Ｅ）および（ＸＸＶ）＋（ＸＸ）→（ＩＩＩ−Ｆ）も、反応条件下で不活性である溶媒中で生じる。適切な溶媒の例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンもしくはｂｉｓ（２−メトキシエチル）エーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンもしくは石油画分等の炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、またはアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）等の双極子−非プロトン性溶媒が挙げられる。このような溶媒の混合物を使用することも可能である。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることが好ましい。
【０５９０】
これらの反応に適切な塩基は、例えば、トリエチルアミン、Ｎメチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の三級アミン類である。好ましいのは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、必要に応じて４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加えて用いることである。
【０５９１】
反応（ＩＸ）→（ＩＩＩ−Ａ）、（ＸＩＶ）→（ＩＩＩ−Ｂ）および（ＸＶＩ）→（ＩＩＩ−Ｃ）、ならびに（ＶＩ）＋（ＸＶＩＩ）→（ＩＩＩ−Ｄ）および（ＸＩＸ）＋（ＸＸ）→（ＩＩＩ−Ｅ）は、０℃〜＋５０℃、好ましくは＋１０℃〜＋３０℃の温度範囲で生じる。この反応は、大気圧より高圧または低圧のもとで（例えば、０．５〜５バール）生じ得る；大気圧下で行われることが通常である。
【０５９２】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物は、それぞれ式（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉａ−Ａ）および（Ｉａ−Ｂ）の化合物の量未満である（ここでＲ３５はメチルである）。化合物（ＩＩａ）および（ＩＩＩａ）の調製は、上記等の式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の調製と同様に行われる。
【０５９３】
上記のプロセスは、例えば、以下の合成スキームによって図示される（スキーム３〜１３，１８）：
スキーム３
【０５９４】
【化４１０】
2014515753.tif 000415
［ａ）：１．水／ジオキサン、１ＮのＨＣｌ、１００℃；２．Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、メタノール、ＲＴ；ｂ）：ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＲＴ］。
【０５９５】
スキーム４
【０５９６】
【化４１１】
2014515753.tif 000416
［ａ）：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ］。  
【０５９７】
スキーム５
【０５９８】
【化４１２】
2014515753.tif 000417
［ａ）：水／ジオキサン、１ＮのＨＣｌ、１００℃；ｂ）：ＨＡＴＵ，ジイソプロピルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ］。
【０５９９】
スキーム６
【０６００】
【化４１３】
2014515753.tif 000418
［ａ）：１．ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ジクロロメタン、ＲＴ；２．Ｈ２、メタノール、ＲＴ；ｂ）：１．ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ジイソプロピルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ジクロロメタン、ＲＴ］。
【０６０１】
スキーム７
【０６０２】
【化４１４】
2014515753.tif 000419
［ａ）：１．ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ジクロロメタン、ＲＴ；２．Ｈ２、メタノール、ＲＴ；ｂ）：ＨＡＴＵ、ジイソプロピルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ］。
【０６０３】
スキーム８
【０６０４】
【化４１５】
2014515753.tif 000420
［ａ）：ＥＤＣＩ、ジクロロメタン、ＲＴ］。  
【０６０５】
スキーム９
【０６０６】
【化４１６】
2014515753.tif 000421
［ａ）：ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．Ｈ２、メタノール、ＲＴ；ｂ）：ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ジクロロメタン、ＲＴ］。
【０６０７】
スキーム１０
【０６０８】
【化４１７】
2014515753.tif 000422
［ａ）：１．ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ジクロロメタン、ＲＴ；ｂ）：ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ジクロロメタン、ＲＴ］。
【０６０９】
スキーム１１
【０６１０】
【化４１８】
2014515753.tif 000423
［ａ）：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ］。  
【０６１１】
スキーム１２
【０６１２】
【化４１９】
2014515753.tif 000424
［ａ）：１．ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ジクロロメタン、ＲＴ；２．ジクロロメタン、ＲＴ；ｂ）：ジイソプロピルアミン、ＤＭＡＰ、ジクロロメタン、ＲＴ］。
【０６１３】
スキーム１３
【０６１４】
【化４２０】
2014515753.tif 000425
［ａ）：ＤＭＡＰ、ジイソプロピルアミン、ジクロロメタン、ＲＴ］。  
【０６１５】
スキーム１８
【０６１６】
【化４２１】
2014515753.tif 000426
［ａ）：１．水／ジオキサン、１ＮのＨＣｌ、１００℃；２．Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、メタノール、ＲＴ；ｂ）：ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ］。  
【０６１７】
式（ＩＶ）の化合物は、ペプチド化学の慣習的な方法によって、文献から公知のプロセスと類似であり、この実験のセクションに記載されるように、市販のアミノ酸構築ブロックまたは文献から公知のものから調製してもよい（例えば、Ｐｅｔｔｉｔら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９６，７１９；Ｓｈｉｏｉｒｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，９３１；Ｓｈｉｏｉｒｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９，１９１３；Ｋｏｇａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，２３９５；Ｖｉｄａｌら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４，６０，９７１５；Ｐｏｎｃｅｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９４，５０，５３４５．Ｐｅｔｔｉｔら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，１７９６）。下の合成スキーム（スキーム１４〜１６）は、調製を例として図示する。
【０６１８】
スキーム１４
【０６１９】
【化４２２】
2014515753.tif 000427
［ａ）：ヒドロキシルアミン塩酸塩、ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、０℃→ＲＴ；ｂ）：ＢｒＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｂｒ、Ｋ２ＣＯ３、アセトン、還流］。
【０６２０】
スキーム１５
【０６２１】
【化４２３】
2014515753.tif 000428
［ａ）：１．ジイソプロピルエチルアミン、ＢＥＰ、ジクロロメタン、−１０℃→ＲＴ；２．ＭｅＯＨ］。
【０６２２】
スキーム１６
【０６２３】
【化４２４】
2014515753.tif 000429
［ａ）：１．ジイソプロピルエチルアミン、ＢＥＰ、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ジクロロメタン；ｂ）：１．ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ジクロロメタン、ＲＴ；ｃ）：１．ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ピペリジン、ＤＭＦ、ＲＴ］。
【０６２４】
式（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＸＩ）の化合物であって、必要に応じて、そのキラル型またはジアステレオマー型を含む化合物は市販されているか、または文献中のように記載されているか、またはそれらは、文献に記載の方法と同様に、当業者に明らかである経路によって調製されてもよい。多数の包括的な指示、および出発材料の調製に対する文献情報はまた、出発化合物および中間体の調製に関するセクション中で、実験のセクションにも示される。
【０６２５】
式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸ）および（ＸＸＩＩＩ）の化合物であって、必要に応じて、そのキラル型またはジアステレオマー型を含む化合物は、文献から公知であるか、または文献に公開された方法と同様に、当業者に明らかである経路によって調製されてもよい。多数の包括的な指示、および出発材料の調製に対する文献情報はまた、出発化合物および中間体の調製に関するセクション中で、実験のセクションにも示される。
【０６２６】
あるいは、調製配列の個々の工程は、異なる順序で行ってもよい。このアプローチは、例として下の合成スキームに図示される（スキーム１７、１９および２０）。
【０６２７】
スキーム１７
【０６２８】
【化４２５】
2014515753.tif 000430
［ａ）：ボラン−ピリジン錯体，酢酸，ＭｅＯＨ；ｂ）：１．ＨＯＢｔ，ＥＤＣＩ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ＴＦＡ、ジクロロメタン、ＲＴ；ｃ）：ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｄ）：１．Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ、ＲＴ；２．ＮａＨＣＯ３、ジオキサン、水］。
【０６２９】
スキーム１９
【０６３０】
【化４２６】
2014515753.tif 000431
［ａ）：１．ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ＴＦＡ、ジクロロメタン、ＲＴ；３．（（Ｈ３Ｃ）３Ｃ（Ｃ＝Ｏ））２Ｏ、ＤＭＦ、ジイソプロピルエチルアミン；ｂ）：ジイソプロピルエチルアミン、ＢＥＰ、ＤＭＦ、ＲＴ；ｃ）：１．Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（１０％）、メタノール、ＲＴ；２．ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；３．ＴＦＡ、ジクロロメタン、ＲＴ］。
【０６３１】
スキーム２０
【０６３２】
【化４２７】
2014515753.tif 000432
［ａ）：１．［ａ）：ボラン−ピリジン錯体，酢酸，ＭｅＯＨ；ｂ）：１．ＨＯＢｔ，ＥＤＣＩ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ＴＦＡ、ジクロロメタン、ＲＴ；ｃ）：１．Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ、ＲＴ；２．ＮａＨＣＯ３、ジオキサン、水；ｄ）：ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；］。
【０６３３】
一実施形態において、結合剤は、癌細胞上に存在する標的分子に結合する。１つの好ましい実施形態において、この結合剤は、癌標的分子に結合する。
【０６３４】
別の好ましい実施形態において、標的分子は、選択性の癌標的分子である。
【０６３５】
１つの特に好ましい実施形態において、標的分子はタンパク質である。
【０６３６】
一実施形態において、この標的分子は、細胞外標的分子である。１つの好ましい実施形態において、この細胞外標的分子はタンパク質である。
【０６３７】
癌標的分子は、当業者に公知である。その例を下に列挙する。
【０６３８】
癌標的分子の例としては以下のものが挙げられる：
（１）ＥＧＦ受容体（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００５２１９．２）
配列（１２１０アミノ酸）：
＞ｇｉ｜２９７２５６０９｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００５２１９．２｜上皮成長因子受容体イソフォーム前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＲＰＳＧＴＡＧＡＡＬＬＡＬＬＡＡＬＣＰＡＳＲＡＬＥＥＫＫＶＣＱＧＴＳＮＫＬＴＱＬＧＴＦＥＤＨＦＬＳＬＱＲＭＦＮＮＣＥＶＶＬＧＮＬＥＩＴＹＶＱＲＮＹＤＬＳＦＬＫＴＩＱＥＶＡＧＹＶＬＩＡＬＮＴＶＥＲＩＰＬＥＮＬＱＩＩＲＧＮＭＹＹＥＮＳＹＡＬＡＶＬＳＮＹＤＡＮＫＴＧＬＫＥＬＰＭＲＮＬＱＥＩＬＨＧＡＶＲＦＳＮＮＰＡＬＣＮＶＥＳＩＱＷＲＤＩＶＳＳＤＦＬＳＮＭＳＭＤＦＱＮＨＬＧＳＣＱＫＣＤＰＳＣＰＮＧＳＣＷＧＡＧＥＥＮＣＱＫＬＴＫＩＩＣＡＱＱＣＳＧＲＣＲＧＫＳＰＳＤＣＣＨＮＱＣＡＡＧＣＴＧＰＲＥＳＤＣＬＶＣＲＫＦＲＤＥＡＴＣＫＤＴＣＰＰＬＭＬＹＮＰＴＴＹＱＭＤＶＮＰＥＧＫＹＳＦＧＡＴＣＶＫＫＣＰＲＮＹＶＶＴＤＨＧＳＣＶＲＡＣＧＡＤＳＹＥＭＥＥＤＧＶＲＫＣＫＫＣＥＧＰＣＲＫＶＣＮＧＩＧＩＧＥＦＫＤＳＬＳＩＮＡＴＮＩＫＨＦＫＮＣＴＳＩＳＧＤＬＨＩＬＰＶＡＦＲＧＤＳＦＴＨＴＰＰＬＤＰＱＥＬＤＩＬＫＴＶＫＥＩＴＧＦＬＬＩＱＡＷＰＥＮＲＴＤＬＨＡＦＥＮＬＥＩＩＲＧＲＴＫＱＨＧＱＦＳＬＡＶＶＳＬＮＩＴＳＬＧＬＲＳＬＫＥＩＳＤＧＤＶＩＩＳＧＮＫＮＬＣＹＡＮＴＩＮＷＫＫＬＦＧＴＳＧＱＫＴＫＩＩＳＮＲＧＥＮＳＣＫＡＴＧＱＶＣＨＡＬＣＳＰＥＧＣＷＧＰＥＰＲＤＣＶＳＣＲＮＶＳＲＧＲＥＣＶＤＫＣＮＬＬＥＧＥＰＲＥＦＶＥＮＳＥＣＩＱＣＨＰＥＣＬＰＱＡＭＮＩＴＣＴＧＲＧＰＤＮＣＩＱＣＡＨＹＩＤＧＰＨＣＶＫＴＣＰＡＧＶＭＧＥＮＮＴＬＶＷＫＹＡＤＡＧＨＶＣＨＬＣＨＰＮＣＴＹＧＣＴＧＰＧＬＥＧＣＰＴＮＧＰＫＩＰＳＩＡＴＧＭＶＧＡＬＬＬＬＬＶＶＡＬＧＩＧＬＦＭＲＲＲＨＩＶＲＫＲＴＬＲＲＬＬＱＥＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲＩＬＫＥＴＥＦＫＫＩＫＶＬＧＳＧＡＦＧＴＶＹＫＧＬＷＩＰＥＧＥＫＶＫＩＰＶＡＩＫＥＬＲＥＡＴＳＰＫＡＮＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＳＶＤＮＰＨＶＣＲＬＬＧＩＣＬＴＳＴＶＱＬＩＴＱＬＭＰＦＧＣＬＬＤＹＶＲＥＨＫＤＮＩＧＳＱＹＬＬＮＷＣＶＱＩＡＫＧＭＮＹＬＥＤＲＲＬＶＨＲＤＬＡＡＲＮＶＬＶＫＴＰＱＨＶＫＩＴＤＦＧＬＡＫＬＬＧＡＥＥＫＥＹＨＡＥＧＧＫＶＰＩＫＷＭＡＬＥＳＩＬＨＲＩＹＴＨＱＳＤＶＷＳＹＧＶＴＶＷＥＬＭＴＦＧＳＫＰＹＤＧＩＰＡＳＥＩＳＳＩＬＥＫＧＥＲＬＰＱＰＰＩＣＴＩＤＶＹＭＩＭＶＫＣＷＭＩＤＡＤＳＲＰＫＦＲＥＬＩＩＥＦＳＫＭＡＲＤＰＱＲＹＬＶＩＱＧＤＥＲＭＨＬＰＳＰＴＤＳＮＦＹＲＡＬＭＤＥＥＤＭＤＤＶＶＤＡＤＥＹＬＩＰＱＱＧＦＦＳＳＰＳＴＳＲＴＰＬＬＳＳＬＳＡＴＳＮＮＳＴＶＡＣＩＤＲＮＧＬＱＳＣＰＩＫＥＤＳＦＬＱＲＹＳＳＤＰＴＧＡＬＴＥＤＳＩＤＤＴＦＬＰＶＰＥＹＩＮＱＳＶＰＫＲＰＡＧＳＶＱＮＰＶＹＨＮＱＰＬＮＰＡＰＳＲＤＰＨＹＱＤＰＨＳＴＡＶＧＮＰＥＹＬＮＴＶＱＰＴＣＶＮＳＴＦＤＳＰＡＨＷＡＱＫＧＳＨＱＩＳＬＤＮＰＤＹＱＱＤＦＦＰＫＥＡＫＰＮＧＩＦＫＧＳＴＡＥＮＡＥＹＬＲＶＡＰＱＳＳＥＦＩＧＡ
細胞外ドメインは下線が付されている。
【０６３９】
（２）メソテリン（Ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ）（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｑ１３４２１−３）
配列（６２２アミノ酸）：
＞ｓｐ｜Ｑ１３４２１−３｜ＭＳＬＮ＿ＨＵＭＡＮ  メソテリンのアイソフォーム２  ＯＳ＝Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ  ＧＮ＝ＭＳＬＮ
ＭＡＬＰＴＡＲＰＬＬＧＳＣＧＴＰＡＬＧＳＬＬＦＬＬＦＳＬＧＷＶＱＰＳＲＴＬＡＧＥＴＧＱＥＡＡＰＬＤＧＶＬＡＮＰＰＮＩＳＳ
ＬＳＰＲＱＬＬＧＦＰＣＡＥＶＳＧＬＳＴＥＲＶＲＥＬＡＶＡＬＡＱＫＮＶＫＬＳＴＥＱＬＲＣＬＡＨＲＬＳＥＰＰＥＤＬＤＡＬＰＬ
ＤＬＬＬＦＬＮＰＤＡＦＳＧＰＱＡＣＴＲＦＦＳＲＩＴＫＡＮＶＤＬＬＰＲＧＡＰＥＲＱＲＬＬＰＡＡＬＡＣＷＧＶＲＧＳＬＬＳＥＡ
ＤＶＲＡＬＧＧＬＡＣＤＬＰＧＲＦＶＡＥＳＡＥＶＬＬＰＲＬＶＳＣＰＧＰＬＤＱＤＱＱＥＡＡＲＡＡＬＱＧＧＧＰＰＹＧＰＰＳＴＷ
ＳＶＳＴＭＤＡＬＲＧＬＬＰＶＬＧＱＰＩＩＲＳＩＰＱＧＩＶＡＡＷＲＱＲＳＳＲＤＰＳＷＲＱＰＥＲＴＩＬＲＰＲＦＲＲＥＶＥＫＴ
ＡＣＰＳＧＫＫＡＲＥＩＤＥＳＬＩＦＹＫＫＷＥＬＥＡＣＶＤＡＡＬＬＡＴＱＭＤＲＶＮＡＩＰＦＴＹＥＱＬＤＶＬＫＨＫＬＤＥＬＹ
ＰＱＧＹＰＥＳＶＩＱＨＬＧＹＬＦＬＫＭＳＰＥＤＩＲＫＷＮＶＴＳＬＥＴＬＫＡＬＬＥＶＮＫＧＨＥＭＳＰＱＶＡＴＬＩＤＲＦＶＫ
ＧＲＧＱＬＤＫＤＴＬＤＴＬＴＡＦＹＰＧＹＬＣＳＬＳＰＥＥＬＳＳＶＰＰＳＳＩＷＡＶＲＰＱＤＬＤＴＣＤＰＲＱＬＤＶＬＹＰＫＡ
ＲＬＡＦＱＮＭＮＧＳＥＹＦＶＫＩＱＳＦＬＧＧＡＰＴＥＤＬＫＡＬＳＱＱＮＶＳＭＤＬＡＴＦＭＫＬＲＴＤＡＶＬＰＬＴＶＡＥＶＱ
ＫＬＬＧＰＨＶＥＧＬＫＡＥＥＲＨＲＰＶＲＤＷＩＬＲＱＲＱＤＤＬＤＴＬＧＬＧＬＱＧＧＩＰＮＧＹＬＶＬＤＬＳＭＱＥＡＬＳＧＴ
ＰＣＬＬＧＰＧＰＶＬＴＶＬＡＬＬＬＡＳＴＬＡ
メソテリンは、アミノ酸２９６〜５９８によってコードされる。アミノ酸３７−２８６は、「巨核球増強因子」をコードする。メソテリンは、ＧＰＩアンカーによって細胞膜に固定され、細胞外に位置する。
【０６４０】
（３）カルボアンヒドラーゼＩＸ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｑ１６７９０）配列（４５９アミノ酸）：
＞ｓｐ｜Ｑ１６７９０｜ＣＡＨ９＿ＨＵＭＡＮカルボニックアンヒドラーゼ９  ＯＳ＝Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ  ＧＮ＝ＣＡ９  ＰＥ＝１  ＳＶ＝２
ＭＡＰＬＣＰＳＰＷＬＰＬＬＩＰＡＰＡＰＧＬＴＶＱＬＬＬＳＬＬＬＬＶＰＶＨＰＱＲＬＰＲＭＱＥＤＳＰＬＧＧＧＳＳＧＥＤＤＰＬ
ＧＥＥＤＬＰＳＥＥＤＳＰＲＥＥＤＰＰＧＥＥＤＬＰＧＥＥＤＬＰＧＥＥＤＬＰＥＶＫＰＫＳＥＥＥＧＳＬＫＬＥＤＬＰＴＶＥＡＰＧ
ＤＰＱＥＰＱＮＮＡＨＲＤＫＥＧＤＤＱＳＨＷＲＹＧＧＤＰＰＷＰＲＶＳＰＡＣＡＧＲＦＱＳＰＶＤＩＲＰＱＬＡＡＦＣＰＡＬＲＰＬ
ＥＬＬＧＦＱＬＰＰＬＰＥＬＲＬＲＮＮＧＨＳＶＱＬＴＬＰＰＧＬＥＭＡＬＧＰＧＲＥＹＲＡＬＱＬＨＬＨＷＧＡＡＧＲＰＧＳＥＨＴ
ＶＥＧＨＲＦＰＡＥＩＨＶＶＨＬＳＴＡＦＡＲＶＤＥＡＬＧＲＰＧＧＬＡＶＬＡＡＦＬＥＥＧＰＥＥＮＳＡＹＥＱＬＬＳＲＬＥＥＩＡ
ＥＥＧＳＥＴＱＶＰＧＬＤＩＳＡＬＬＰＳＤＦＳＲＹＦＱＹＥＧＳＬＴＴＰＰＣＡＱＧＶＩＷＴＶＦＮＱＴＶＭＬＳＡＫＱＬＨＴＬＳ
ＤＴＬＷＧＰＧＤＳＲＬＱＬＮＦＲＡＴＱＰＬＮＧＲＶＩＥＡＳＦＰＡＧＶＤＳＳＰＲＡＡＥＰＶＱＬＮＳＣＬＡＡＧＤＩＬＡＬＶＦ
ＧＬＬＦＡＶＴＳＶＡＦＬＶＱＭＲＲＱＨＲＲＧＴＫＧＧＶＳＹＲＰＡＥＶＡＥＴＧＡ  
細胞外ドメインは下線が付されている。
【０６４１】
（４）Ｃ４．４ａ（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０５５２１５．２；Ｓｙｎｏｎｙｍ  ＬＹＰＤ３）
配列（３４６  アミノ酸）：
＞ｇｉ｜９３００４０８８｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿０５５２１５．２｜ｌｙ６／ＰＬＡＵＲドメイン−含有タンパク質  ３前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＤＰＡＲＫＡＧＡＱＡＭＩＷＴＡＧＷＬＬＬＬＬＬＲＧＧＡＱＡＬＥＣＹＳＣＶＱＫＡＤＤＧＣＳＰＮＫＭＫＴＶＫＣＡＰＧＶＤＶＣＴＥＡＶＧＡＶＥＴＩＨＧＱＦＳＬＡＶＲＧＣＧＳＧＬＰＧＫＮＤＲＧＬＤＬＨＧＬＬＡＦＩＱＬＱＱＣＡＱＤＲＣＮＡＫＬＮＬＴＳＲＡＬＤＰＡＧＮＥＳＡＹＰＰＮＧＶＥＣＹＳＣＶＧＬＳＲＥＡＣＱＧＴＳＰＰＶＶＳＣＹＮＡＳＤＨＶＹＫＧＣＦＤＧＮＶＴＬＴＡＡＮＶＴＶＳＬＰＶＲＧＣＶＱＤＥＦＣＴＲＤＧＶＴＧＰＧＦＴＬＳＧＳＣＣＱＧＳＲＣＮＳＤＬＲＮＫＴＹＦＳＰＲＩＰＰＬＶＲＬＰＰＰＥＰＴＴＶＡＳＴＴＳＶＴＴＳＴＳＡＰＶＲＰＴＳＴＴＫＰＭＰＡＰＴＳＱＴＰＲＱＧＶＥＨＥＡＳＲＤＥＥＰＲＬＴＧＧＡＡＧＨＱＤＲＳＮＳＧＱＹＰＡＫＧＧＰＱＱＰＨＮＫＧＣＶＡＰＴＡＧＬＡＡＬＬＬＡＶＡＡＧＶＬＬ
この成熟した、細胞外ドメインは下線が付されている（配列番号１）。
【０６４２】
（５）ＣＤ５２（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１７９４．２）
＞ｇｉ｜６８３４２０３０｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１７９４．２｜ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＫＲＦＬＦＬＬＬＴＩＳＬＬＶＭＶＱＩＱＴＧＬＳＧＱＮＤＴＳＱＴＳＳＰＳＡＳＳＮＩＳＧＧＩＦＬＦＦＶＡＮＡＩＩＨＬＦＣＦＳ
【０６４３】
（６）Ｈｅｒ２（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００４４３９．２）
＞ｇｉ｜５４７９２０９６｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００４４３９．２｜受容体  チロシン−タンパク質キナーゼ  ｅｒｂＢ−２アイソフォーム［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＥＬＡＡＬＣＲＷＧＬＬＬＡＬＬＰＰＧＡＡＳＴＱＶＣＴＧＴＤＭＫＬＲＬＰＡＳＰＥＴＨＬＤＭＬＲＨＬＹＱＧＣＱＶＶＱＧＮＬＥＬＴＹＬＰＴＮＡＳＬＳＦＬＱＤＩＱＥＶＱＧＹＶＬＩＡＨＮＱＶＲＱＶＰＬＱＲＬＲＩＶＲＧＴＱＬＦＥＤＮＹＡＬＡＶＬＤＮＧＤＰＬＮＮＴＴＰＶＴＧＡＳＰＧＧＬＲＥＬＱＬＲＳＬＴＥＩＬＫＧＧＶＬＩＱＲＮＰＱＬＣＹＱＤＴＩＬＷＫＤＩＦＨＫＮＮＱＬＡＬＴＬＩＤＴＮＲＳＲＡＣＨＰＣＳＰＭＣＫＧＳＲＣＷＧＥＳＳＥＤＣＱＳＬＴＲＴＶＣＡＧＧＣＡＲＣＫＧＰＬＰＴＤＣＣＨＥＱＣＡＡＧＣＴＧＰＫＨＳＤＣＬＡＣＬＨＦＮＨＳＧＩＣＥＬＨＣＰＡＬＶＴＹＮＴＤＴＦＥＳＭＰＮＰＥＧＲＹＴＦＧＡＳＣＶＴＡＣＰＹＮＹＬＳＴＤＶＧＳＣＴＬＶＣＰＬＨＮＱＥＶＴＡＥＤＧＴＱＲＣＥＫＣＳＫＰＣＡＲＶＣＹＧＬＧＭＥＨＬＲＥＶＲＡＶＴＳＡＮＩＱＥＦＡＧＣＫＫＩＦＧＳＬＡＦＬＰＥＳＦＤＧＤＰＡＳＮＴＡＰＬＱＰＥＱＬＱＶＦＥＴＬＥＥＩＴＧＹＬＹＩＳＡＷＰＤＳＬＰＤＬＳＶＦＱＮＬＱＶＩＲＧＲＩＬＨＮＧＡＹＳＬＴＬＱＧＬＧＩＳＷＬＧＬＲＳＬＲＥＬＧＳＧＬＡＬＩＨＨＮＴＨＬＣＦＶＨＴＶＰＷＤＱＬＦＲＮＰＨＱＡＬＬＨＴＡＮＲＰＥＤＥＣＶＧＥＧＬＡＣＨＱＬＣＡＲＧＨＣＷＧＰＧＰＴＱＣＶＮＣＳＱＦＬＲＧＱＥＣＶＥＥＣＲＶＬＱＧＬＰＲＥＹＶＮＡＲＨＣＬＰＣＨＰＥＣＱＰＱＮＧＳＶＴＣＦＧＰＥＡＤＱＣＶＡＣＡＨＹＫＤＰＰＦＣＶＡＲＣＰＳＧＶＫＰＤＬＳＹＭＰＩＷＫＦＰＤＥＥＧＡＣＱＰＣＰＩＮＣＴＨＳＣＶＤＬＤＤＫＧＣＰＡＥＱＲＡＳＰＬＴＳＩＩＳＡＶＶＧＩＬＬＶＶＶＬＧＶＶＦＧＩＬＩＫＲＲＱＱＫＩＲＫＹＴＭＲＲＬＬＱＥＴＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＡＭＰＮＱＡＱＭＲＩＬＫＥＴＥＬＲＫＶＫＶＬＧＳＧＡＦＧＴＶＹＫＧＩＷＩＰＤＧＥＮＶＫＩＰＶＡＩＫＶＬＲＥＮＴＳＰＫＡＮＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＧＶＧＳＰＹＶＳＲＬＬＧＩＣＬＴＳＴＶＱＬＶＴＱＬＭＰＹＧＣＬＬＤＨＶＲＥＮＲＧＲＬＧＳＱＤＬＬＮＷＣＭＱＩＡＫＧＭＳＹＬＥＤＶＲＬＶＨＲＤＬＡＡＲＮＶＬＶＫＳＰＮＨＶＫＩＴＤＦＧＬＡＲＬＬＤＩＤＥＴＥＹＨＡＤＧＧＫＶＰＩＫＷＭＡＬＥＳＩＬＲＲＲＦＴＨＱＳＤＶＷＳＹＧＶＴＶＷＥＬＭＴＦＧＡＫＰＹＤＧＩＰＡＲＥＩＰＤＬＬＥＫＧＥＲＬＰＱＰＰＩＣＴＩＤＶＹＭＩＭＶＫＣＷＭＩＤＳＥＣＲＰＲＦＲＥＬＶＳＥＦＳＲＭＡＲＤＰＱＲＦＶＶＩＱＮＥＤＬＧＰＡＳＰＬＤＳＴＦＹＲＳＬＬＥＤＤＤＭＧＤＬＶＤＡＥＥＹＬＶＰＱＱＧＦＦＣＰＤＰＡＰＧＡＧＧＭＶＨＨＲＨＲＳＳＳＴＲＳＧＧＧＤＬＴＬＧＬＥＰＳＥＥＥＡＰＲＳＰＬＡＰＳＥＧＡＧＳＤＶＦＤＧＤＬＧＭＧＡＡＫＧＬＱＳＬＰＴＨＤＰＳＰＬＱＲＹＳＥＤＰＴＶＰＬＰＳＥＴＤＧＹＶＡＰＬＴＣＳＰＱＰＥＹＶＮＱＰＤＶＲＰＱＰＰＳＰＲＥＧＰＬＰＡＡＲＰＡＧＡＴＬＥＲＰＫＴＬＳＰＧＫＮＧＶＶＫＤＶＦＡＦＧＧＡＶＥＮＰＥＹＬＴＰＱＧＧＡＡＰＱＰＨＰＰＰＡＦＳＰＡＦＤＮＬＹＹＷＤＱＤＰＰＥＲＧＡＰＰＳＴＦＫＧＴＰＴＡＥＮＰＥＹＬＧＬＤＶＰＶ
【０６４４】
（７）ＣＤ２０（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０６８７６９．２）
＞ｇｉ｜２３１１０９８７｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿０６８７６９．２｜Ｂ−リンパ球抗原  ＣＤ２０［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＴＴＰＲＮＳＶＮＧＴＦＰＡＥＰＭＫＧＰＩＡＭＱＳＧＰＫＰＬＦＲＲＭＳＳＬＶＧＰＴＱＳＦＦＭＲＥＳＫＴＬＧＡＶＱＩＭＮＧＬＦＨＩＡＬＧＧＬＬＭＩＰＡＧＩＹＡＰＩＣＶＴＶＷＹＰＬＷＧＧＩＭＹＩＩＳＧＳＬＬＡＡＴＥＫＮＳＲＫＣＬＶＫＧＫＭＩＭＮＳＬＳＬＦＡＡＩＳＧＭＩＬＳＩＭＤＩＬＮＩＫＩＳＨＦＬＫＭＥＳＬＮＦＩＲＡＨＴＰＹＩＮＩＹＮＣＥＰＡＮＰＳＥＫＮＳＰＳＴＱＹＣＹＳＩＱＳＬＦＬＧＩＬＳＶＭＬＩＦＡＦＦＱＥＬＶＩＡＧＩＶＥＮＥＷＫＲＴＣＳＲＰＫＳＮＩＶＬＬＳＡＥＥＫＫＥＱＴＩＥＩＫＥＥＶＶＧＬＴＥＴＳＳＱＰＫＮＥＥＤＩＥＩＩＰＩＱＥＥＥＥＥＥＴＥＴＮＦＰＥＰＰＱＤＱＥＳＳＰＩＥＮＤＳＳＰ
【０６４５】
（８）リンパ球−活性化抗原ＣＤ３０（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ２８９０８）
＞ｇｉ｜６８３４８７１１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１２３４．２｜腫瘍壊死因子受容体スーパファミリーメンバー  ８アイソフォーム  １前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＲＶＬＬＡＡＬＧＬＬＦＬＧＡＬＲＡＦＰＱＤＲＰＦＥＤＴＣＨＧＮＰＳＨＹＹＤＫＡＶＲＲＣＣＹＲＣＰＭＧＬＦＰＴＱＱＣＰＱＲＰＴＤＣＲＫＱＣＥＰＤＹＹＬＤＥＡＤＲＣＴＡＣＶＴＣＳＲＤＤＬＶＥＫＴＰＣＡＷＮＳＳＲＶＣＥＣＲＰＧＭＦＣＳＴＳＡＶＮＳＣＡＲＣＦＦＨＳＶＣＰＡＧＭＩＶＫＦＰＧＴＡＱＫＮＴＶＣＥＰＡＳＰＧＶＳＰＡＣＡＳＰＥＮＣＫＥＰＳＳＧＴＩＰＱＡＫＰＴＰＶＳＰＡＴＳＳＡＳＴＭＰＶＲＧＧＴＲＬＡＱＥＡＡＳＫＬＴＲＡＰＤＳＰＳＳＶＧＲＰＳＳＤＰＧＬＳＰＴＱＰＣＰＥＧＳＧＤＣＲＫＱＣＥＰＤＹＹＬＤＥＡＧＲＣＴＡＣＶＳＣＳＲＤＤＬＶＥＫＴＰＣＡＷＮＳＳＲＴＣＥＣＲＰＧＭＩＣＡＴＳＡＴＮＳＲＡＲＣＶＰＹＰＩＣＡＡＥＴＶＴＫＰＱＤＭＡＥＫＤＴＴＦＥＡＰＰＬＧＴＱＰＤＣＮＰＴＰＥＮＧＥＡＰＡＳＴＳＰＴＱＳＬＬＶＤＳＱＡＳＫＴＬＰＩＰＴＳＡＰＶＡＬＳＳＴＧＫＰＶＬＤＡＧＰＶＬＦＷＶＩＬＶＬＶＶＶＶＧＳＳＡＦＬＬＣＨＲＲＡＣＲＫＲＩＲＱＫＬＨＬＣＹＰＶＱＴＳＱＰＫＬＥＬＶＤＳＲＰＲＲＳＳＴＱＬＲＳＧＡＳＶＴＥＰＶＡＥＥＲＧＬＭＳＱＰＬＭＥＴＣＨＳＶＧＡＡＹＬＥＳＬＰＬＱＤＡＳＰＡＧＧＰＳＳＰＲＤＬＰＥＰＲＶＳＴＥＨＴＮＮＫＩＥＫＩＹＩＭＫＡＤＴＶＩＶＧＴＶＫＡＥＬＰＥＧＲＧＬＡＧＰＡＥＰＥＬＥＥＥＬＥＡＤＨＴＰＨＹＰＥＱＥＴＥＰＰＬＧＳＣＳＤＶＭＬＳＶＥＥＥＧＫＥＤＰＬＰＴＡＡＳＧＫ
【０６４６】
（９）リンパ球接着分子ＣＤ２２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ２０２７３）
＞ｇｉ｜１５７１６８３５５｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１７６２．２｜Ｂ細胞受容体ＣＤ２２アイソフォーム１前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＨＬＬＧＰＷＬＬＬＬＶＬＥＹＬＡＦＳＤＳＳＫＷＶＦＥＨＰＥＴＬＹＡＷＥＧＡＣＶＷＩＰＣＴＹＲＡＬＤＧＤＬＥＳＦＩＬＦＨＮＰＥＹＮＫＮＴＳＫＦＤＧＴＲＬＹＥＳＴＫＤＧＫＶＰＳＥＱＫＲＶＱＦＬＧＤＫＮＫＮＣＴＬＳＩＨＰＶＨＬＮＤＳＧＱＬＧＬＲＭＥＳＫＴＥＫＷＭＥＲＩＨＬＮＶＳＥＲＰＦＰＰＨＩＱＬＰＰＥＩＱＥＳＱＥＶＴＬＴＣＬＬＮＦＳＣＹＧＹＰＩＱＬＱＷＬＬＥＧＶＰＭＲＱＡＡＶＴＳＴＳＬＴＩＫＳＶＦＴＲＳＥＬＫＦＳＰＱＷＳＨＨＧＫＩＶＴＣＱＬＱＤＡＤＧＫＦＬＳＮＤＴＶＱＬＮＶＫＨＴＰＫＬＥＩＫＶＴＰＳＤＡＩＶＲＥＧＤＳＶＴＭＴＣＥＶＳＳＳＮＰＥＹＴＴＶＳＷＬＫＤＧＴＳＬＫＫＱＮＴＦＴＬＮＬＲＥＶＴＫＤＱＳＧＫＹＣＣＱＶＳＮＤＶＧＰＧＲＳＥＥＶＦＬＱＶＱＹＡＰＥＰＳＴＶＱＩＬＨＳＰＡＶＥＧＳＱＶＥＦＬＣＭＳＬＡＮＰＬＰＴＮＹＴＷＹＨＮＧＫＥＭＱＧＲＴＥＥＫＶＨＩＰＫＩＬＰＷＨＡＧＴＹＳＣＶＡＥＮＩＬＧＴＧＱＲＧＰＧＡＥＬＤＶＱＹＰＰＫＫＶＴＴＶＩＱＮＰＭＰＩＲＥＧＤＴＶＴＬＳＣＮＹＮＳＳＮＰＳＶＴＲＹＥＷＫＰＨＧＡＷＥＥＰＳＬＧＶＬＫＩＱＮＶＧＷＤＮＴＴＩＡＣＡＡＣＮＳＷＣＳＷＡＳＰＶＡＬＮＶＱＹＡＰＲＤＶＲＶＲＫＩＫＰＬＳＥＩＨＳＧＮＳＶＳＬＱＣＤＦＳＳＳＨＰＫＥＶＱＦＦＷＥＫＮＧＲＬＬＧＫＥＳＱＬＮＦＤＳＩＳＰＥＤＡＧＳＹＳＣＷＶＮＮＳＩＧＱＴＡＳＫＡＷＴＬＥＶＬＹＡＰＲＲＬＲＶＳＭＳＰＧＤＱＶＭＥＧＫＳＡＴＬＴＣＥＳＤＡＮＰＰＶＳＨＹＴＷＦＤＷＮＮＱＳＬＰＹＨＳＱＫＬＲＬＥＰＶＫＶＱＨＳＧＡＹＷＣＱＧＴＮＳＶＧＫＧＲＳＰＬＳＴＬＴＶＹＹＳＰＥＴＩＧＲＲＶＡＶＧＬＧＳＣＬＡＩＬＩＬＡＩＣＧＬＫＬＱＲＲＷＫＲＴＱＳＱＱＧＬＱＥＮＳＳＧＱＳＦＦＶＲＮＫＫＶＲＲＡＰＬＳＥＧＰＨＳＬＧＣＹＮＰＭＭＥＤＧＩＳＹＴＴＬＲＦＰＥＭＮＩＰＲＴＧＤＡＥＳＳＥＭＱＲＰＰＰＤＣＤＤＴＶＴＹＳＡＬＨＫＲＱＶＧＤＹＥＮＶＩＰＤＦＰＥＤＥＧＩＨＹＳＥＬＩＱＦＧＶＧＥＲＰＱＡＱＥＮＶＤＹＶＩＬＫＨ
【０６４７】
（１０）骨髄性細胞表面抗原ＣＤ３３（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ２０１３８）
＞ｇｉ｜１３０９７９９８１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１７６３．３｜骨髄性細胞表面抗原ＣＤ３３アイソフォーム１前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＰＬＬＬＬＬＰＬＬＷＡＧＡＬＡＭＤＰＮＦＷＬＱＶＱＥＳＶＴＶＱＥＧＬＣＶＬＶＰＣＴＦＦＨＰＩＰＹＹＤＫＮＳＰＶＨＧＹＷＦＲＥＧＡＩＩＳＲＤＳＰＶＡＴＮＫＬＤＱＥＶＱＥＥＴＱＧＲＦＲＬＬＧＤＰＳＲＮＮＣＳＬＳＩＶＤＡＲＲＲＤＮＧＳＹＦＦＲＭＥＲＧＳＴＫＹＳＹＫＳＰＱＬＳＶＨＶＴＤＬＴＨＲＰＫＩＬＩＰＧＴＬＥＰＧＨＳＫＮＬＴＣＳＶＳＷＡＣＥＱＧＴＰＰＩＦＳＷＬＳＡＡＰＴＳＬＧＰＲＴＴＨＳＳＶＬＩＩＴＰＲＰＱＤＨＧＴＮＬＴＣＱＶＫＦＡＧＡＧＶＴＴＥＲＴＩＱＬＮＶＴＹＶＰＱＮＰＴＴＧＩＦＰＧＤＧＳＧＫＱＥＴＲＡＧＶＶＨＧＡＩＧＧＡＧＶＴＡＬＬＡＬＣＬＣＬＩＦＦＩＶＫＴＨＲＲＫＡＡＲＴＡＶＧＲＮＤＴＨＰＴＴＧＳＡＳＰＫＨＱＫＫＳＫＬＨＧＰＴＥＴＳＳＣＳＧＡＡＰＴＶＥＭＤＥＥＬＨＹＡＳＬＮＦＨＧＭＮＰＳＫＤＴＳＴＥＹＳＥＶＲＴＱ
【０６４８】
（１１）貫通糖タンパク質ＮＭＢ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｑ１４９５６）
＞ｇｉ｜５２６９４７５２｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１００５３４０．１｜膜貫通糖タンパク質ＮＭＢアイソフォーム前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＥＣＬＹＹＦＬＧＦＬＬＬＡＡＲＬＰＬＤＡＡＫＲＦＨＤＶＬＧＮＥＲＰＳＡＹＭＲＥＨＮＱＬＮＧＷＳＳＤＥＮＤＷＮＥＫＬＹＰＶＷＫＲＧＤＭＲＷＫＮＳＷＫＧＧＲＶＱＡＶＬＴＳＤＳＰＡＬＶＧＳＮＩＴＦＡＶＮＬＩＦＰＲＣＱＫＥＤＡＮＧＮＩＶＹＥＫＮＣＲＮＥＡＧＬＳＡＤＰＹＶＹＮＷＴＡＷＳＥＤＳＤＧＥＮＧＴＧＱＳＨＨＮＶＦＰＤＧＫＰＦＰＨＨＰＧＷＲＲＷＮＦＩＹＶＦＨＴＬＧＱＹＦＱＫＬＧＲＣＳＶＲＶＳＶＮＴＡＮＶＴＬＧＰＱＬＭＥＶＴＶＹＲＲＨＧＲＡＹＶＰＩＡＱＶＫＤＶＹＶＶＴＤＱＩＰＶＦＶＴＭＦＱＫＮＤＲＮＳＳＤＥＴＦＬＫＤＬＰＩＭＦＤＶＬＩＨＤＰＳＨＦＬＮＹＳＴＩＮＹＫＷＳＦＧＤＮＴＧＬＦＶＳＴＮＨＴＶＮＨＴＹＶＬＮＧＴＦＳＬＮＬＴＶＫＡＡＡＰＧＰＣＰＰＰＰＰＰＰＲＰＳＫＰＴＰＳＬＡＴＴＬＫＳＹＤＳＮＴＰＧＰＡＧＤＮＰＬＥＬＳＲＩＰＤＥＮＣＱＩＮＲＹＧＨＦＱＡＴＩＴＩＶＥＧＩＬＥＶＮＩＩＱＭＴＤＶＬＭＰＶＰＷＰＥＳＳＬＩＤＦＶＶＴＣＱＧＳＩＰＴＥＶＣＴＩＩＳＤＰＴＣＥＩＴＱＮＴＶＣＳＰＶＤＶＤＥＭＣＬＬＴＶＲＲＴＦＮＧＳＧＴＹＣＶＮＬＴＬＧＤＤＴＳＬＡＬＴＳＴＬＩＳＶＰＤＲＤＰＡＳＰＬＲＭＡＮＳＡＬＩＳＶＧＣＬＡＩＦＶＴＶＩＳＬＬＶＹＫＫＨＫＥＹＮＰＩＥＮＳＰＧＮＶＶＲＳＫＧＬＳＶＦＬＮＲＡＫＡＶＦＦＰＧＮＱＥＫＤＰＬＬＫＮＱＥＦＫＧＶＳ
【０６４９】
（１２）接着分子ＣＤ５６（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ１３５９１）
＞ｇｉ｜９４４２０６８９｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿０００６０６．３｜ｎｅｕｒａｌ細胞接着分子  １アイソフォーム  １［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＬＱＴＫＤＬＩＷＴＬＦＦＬＧＴＡＶＳＬＱＶＤＩＶＰＳＱＧＥＩＳＶＧＥＳＫＦＦＬＣＱＶＡＧＤＡＫＤＫＤＩＳＷＦＳＰＮＧＥＫＬＴＰＮＱＱＲＩＳＶＶＷＮＤＤＳＳＳＴＬＴＩＹＮＡＮＩＤＤＡＧＩＹＫＣＶＶＴＧＥＤＧＳＥＳＥＡＴＶＮＶＫＩＦＱＫＬＭＦＫＮＡＰＴＰＱＥＦＲＥＧＥＤＡＶＩＶＣＤＶＶＳＳＬＰＰＴＩＩＷＫＨＫＧＲＤＶＩＬＫＫＤＶＲＦＩＶＬＳＮＮＹＬＱＩＲＧＩＫＫＴＤＥＧＴＹＲＣＥＧＲＩＬＡＲＧＥＩＮＦＫＤＩＱＶＩＶＮＶＰＰＴＩＱＡＲＱＮＩＶＮＡＴＡＮＬＧＱＳＶＴＬＶＣＤＡＥＧＦＰＥＰＴＭＳＷＴＫＤＧＥＱＩＥＱＥＥＤＤＥＫＹＩＦＳＤＤＳＳＱＬＴＩＫＫＶＤＫＮＤＥＡＥＹＩＣＩＡＥＮＫＡＧＥＱＤＡＴＩＨＬＫＶＦＡＫＰＫＩＴＹＶＥＮＱＴＡＭＥＬＥＥＱＶＴＬＴＣＥＡＳＧＤＰＩＰＳＩＴＷＲＴＳＴＲＮＩＳＳＥＥＫＴＬＤＧＨＭＶＶＲＳＨＡＲＶＳＳＬＴＬＫＳＩＱＹＴＤＡＧＥＹＩＣＴＡＳＮＴＩＧＱＤＳＱＳＭＹＬＥＶＱＹＡＰＫＬＱＧＰＶＡＶＹＴＷＥＧＮ
ＱＶＮＩＴＣＥＶＦＡＹＰＳＡＴＩＳＷＦＲＤＧＱＬＬＰＳＳＮＹＳＮＩＫＩＹＮＴＰＳＡＳＹＬＥＶＴＰＤＳＥＮＤＦＧＮＹＮＣＴＡＶＮＲＩＧＱＥＳＬＥＦＩＬＶＱＡＤＴＰＳＳＰＳＩＤＱＶＥＰＹＳＳＴＡＱＶＱＦＤＥＰＥＡＴＧＧＶＰＩＬＫＹＫＡＥＷＲＡＶＧＥＥＶＷＨＳＫＷＹＤＡＫＥＡＳＭＥＧＩＶＴＩＶＧＬＫＰＥＴＴＹＡＶＲＬＡＡＬＮＧＫＧＬＧＥＩＳＡＡＳＥＦＫＴＱＰＶＱＧＥＰＳＡＰＫＬＥＧＱＭＧＥＤＧＮＳＩＫＶＮＬＩＫＱＤＤＧＧＳＰＩＲＨＹＬＶＲＹＲＡＬＳＳＥＷＫＰＥＩＲＬＰＳＧＳＤＨＶＭＬＫＳＬＤＷＮＡＥＹＥＶＹＶＶＡＥＮＱＱＧＫＳＫＡＡＨＦＶＦＲＴＳＡＱＰＴＡＩＰＡＮＧＳＰＴＳＧＬＳＴＧＡＩＶＧＩＬＩＶＩＦＶＬＬＬＶＶＶＤＩＴＣＹＦＬＮＫＣＧＬＦＭＣＩＡＶＮＬＣＧＫＡＧＰＧＡＫＧＫＤＭＥＥＧＫＡＡＦＳＫＤＥＳＫＥＰＩＶＥＶＲＴＥＥＥＲＴＰＮＨＤＧＧＫＨＴＥＰＮＥＴＴＰＬＴＥＰＥＫＧＰＶＥＡＫＰＥＣＱＥＴＥＴＫＰＡＰＡＥＶＫＴＶＰＮＤＡＴＱＴＫＥＮＥＳＫＡ
【０６５０】
（１３）表面分子ＣＤ７０（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ３２９７０）
＞ｇｉ｜４５０７６０５｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１２４３．１｜ＣＤ７０抗原［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＰＥＥＧＳＧＣＳＶＲＲＲＰＹＧＣＶＬＲＡＡＬＶＰＬＶＡＧＬＶＩＣＬＶＶＣＩＱＲＦＡＱＡＱＱＱＬＰＬＥＳＬＧＷＤＶＡＥＬＱＬＮＨＴＧＰＱＱＤＰＲＬＹＷＱＧＧＰＡＬＧＲＳＦＬＨＧＰＥＬＤＫＧＱＬＲＩＨＲＤＧＩＹＭＶＨＩＱＶＴＬＡＩＣＳＳＴＴＡＳＲＨＨＰＴＴＬＡＶＧＩＣＳＰＡＳＲＳＩＳＬＬＲＬＳＦＨＱＧＣＴＩＡＳＱＲＬＴＰＬＡＲＧＤＴＬＣＴＮＬＴＧＴＬＬＰＳＲＮＴＤＥＴＦＦＧＶＱＷＶＲＰ
【０６５１】
（１４）表面分子ＣＤ７４（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ０４２３３）
＞ｇｉ｜１０８３５０７１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００４３４６．１｜ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原γ鎖アイソフォームｂ［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＨＲＲＲＳＲＳＣＲＥＤＱＫＰＶＭＤＤＱＲＤＬＩＳＮＮＥＱＬＰＭＬＧＲＲＰＧＡＰＥＳＫＣＳＲＧＡＬＹＴＧＦＳＩＬＶＴＬＬＬＡＧＱＡＴＴＡＹＦＬＹＱＱＱＧＲＬＤＫＬＴＶＴＳＱＮＬＱＬＥＮＬＲＭＫＬＰＫＰＰＫＰＶＳＫＭＲＭＡＴＰＬＬＭＱＡＬＰＭＧＡＬＰＱＧＰＭＱＮＡＴＫＹＧＮＭＴＥＤＨＶＭＨＬＬＱＮＡＤＰＬＫＶＹＰＰＬＫＧＳＦＰＥＮＬＲＨＬＫＮＴＭＥＴＩＤＷＫＶＦＥＳＷＭＨＨＷＬＬＦＥＭＳＲＨＳＬＥＱＫＰＴＤＡＰＰＫＥＳＬＥＬＥＤＰＳＳＧＬＧＶＴＫＱＤＬＧＰＶＰＭ
【０６５２】
（１５）Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ１９（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ１５３９１）
＞ｇｉ｜２９６０１０９２１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１１７１５６９．１｜Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ１９アイソフォーム１前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＰＰＰＲＬＬＦＦＬＬＦＬＴＰＭＥＶＲＰＥＥＰＬＶＶＫＶＥＥＧＤＮＡＶＬＱＣＬＫＧＴＳＤＧＰＴＱＱＬＴＷＳＲＥＳＰＬＫＰＦＬＫＬＳＬＧＬＰＧＬＧＩＨＭＲＰＬＡＩＷＬＦＩＦＮＶＳＱＱＭＧＧＦＹＬＣＱＰＧＰＰＳＥＫＡＷＱＰＧＷＴＶＮＶＥＧＳＧＥＬＦＲＷＮＶＳＤＬＧＧＬＧＣＧＬＫＮＲＳＳＥＧＰＳＳＰＳＧＫＬＭＳＰＫＬＹＶＷＡＫＤＲＰＥＩＷＥＧＥＰＰＣＬＰＰＲＤＳＬＮＱＳＬＳＱＤＬＴＭＡＰＧＳＴＬＷＬＳＣＧＶＰＰＤＳＶＳＲＧＰＬＳＷＴＨＶＨＰＫＧＰＫＳＬＬＳＬＥＬＫＤＤＲＰＡＲＤＭＷＶＭＥＴＧＬＬＬＰＲＡＴＡＱＤＡＧＫＹＹＣＨＲＧＮＬＴＭＳＦＨＬＥＩＴＡＲＰＶＬＷＨＷＬＬＲＴＧＧＷＫＶＳＡＶＴＬＡＹＬＩＦＣＬＣＳＬＶＧＩＬＨＬＱＲＡＬＶＬＲＲＫＲＫＲＭＴＤＰＴＲＲＦＦＫＶＴＰＰＰＧＳＧＰＱＮＱＹＧＮＶＬＳＬＰＴＰＴＳＧＬＧＲＡＱＲＷＡＡＧＬＧＧＴＡＰＳＹＧＮＰＳＳＤＶＱＡＤＧＡＬＧＳＲＳＰＰＧＶＧＰＥＥＥＥＧＥＧＹＥＥＰＤＳＥＥＤＳＥＦＹＥＮＤＳＮＬＧＱＤＱＬＳＱＤＧＳＧＹＥＮＰＥＤＥＰＬＧＰＥＤＥＤＳＦＳＮＡＥＳＹＥＮＥＤＥＥＬＴＱＰＶＡＲＴＭＤＦＬＳＰＨＧＳＡＷＤＰＳＲＥＡＴＳＬＡＧＳＱＳＹＥＤＭＲＧＩＬＹＡＡＰＱＬＲＳＩＲＧＱＰＧＰＮＨＥＥＤＡＤＳＹＥＮＭＤＮＰＤＧＰＤＰＡＷＧＧＧＧＲＭＧＴＷＳＴＲ
【０６５３】
（１６）表面タンパク質ムチン−１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ１５９４１）
＞ｇｉ｜６５３０１１１７｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００２４４７．４｜ムチン−１アイソフォーム１前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＴＰＧＴＱＳＰＦＦＬＬＬＬＬＴＶＬＴＶＶＴＧＳＧＨＡＳＳＴＰＧＧＥＫＥＴＳＡＴＱＲＳＳＶＰＳＳＴＥＫＮＡＬＳＴＧＶＳＦＦＦＬＳＦＨＩＳＮＬＱＦＮＳＳＬＥＤＰＳＴＤＹＹＱＥＬＱＲＤＩＳＥＭＦＬＱＩＹＫＱＧＧＦＬＧＬＳＮＩＫＦＲＰＧＳＶＶＶＱＬＴＬＡＦＲＥＧＴＩＮＶＨＤＶＥＴＱＦＮＱＹＫＴＥＡＡＳＲＹＮＬＴＩＳＤＶＳＶＳＤＶＰＦＰＦＳＡＱＳＧＡＧＶＰＧＷＧＩＡＬＬＶＬＶＣＶＬＶＡＬＡＩＶＹＬＩＡＬＡＶＣＱＣＲＲＫＮＹＧＱＬＤＩＦＰＡＲＤＴＹＨＰＭＳＥＹＰＴＹＨＴＨＧＲＹＶＰＰＳＳＴＤＲＳＰＹＥＫＶＳＡＧＮＧＧＳＳＬＳＹＴＮＰＡＶＡＡＴＳＡＮＬ
【０６５４】
（１７）表面タンパク質ＣＤ１３８（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ１８８２７）
＞ｇｉ｜２９５６８０８６｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００２９８８．３｜シンデカン−１前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＲＲＡＡＬＷＬＷＬＣＡＬＡＬＳＬＱＰＡＬＰＱＩＶＡＴＮＬＰＰＥＤＱＤＧＳＧＤＤＳＤＮＦＳＧＳＧＡＧＡＬＱＤＩＴＬＳＱＱＴＰＳＴＷＫＤＴＱＬＬＴＡＩＰＴＳＰＥＰＴＧＬＥＡＴＡＡＳＴＳＴＬＰＡＧＥＧＰＫＥＧＥＡＶＶＬＰＥＶＥＰＧＬＴＡＲＥＱＥＡＴＰＲＰＲＥＴＴＱＬＰＴＴＨＱＡＳＴＴＴＡＴＴＡＱＥＰＡＴＳＨＰＨＲＤＭＱＰＧＨＨＥＴＳＴＰＡＧＰＳＱＡＤＬＨＴＰＨＴＥＤＧＧＰＳＡＴＥＲＡＡＥＤＧＡＳＳＱＬＰＡＡＥＧＳＧＥＱＤＦＴＦＥＴＳＧＥＮＴＡＶＶＡＶＥＰＤＲＲＮＱＳＰＶＤＱＧＡＴＧＡＳＱＧＬＬＤＲＫＥＶＬＧＧＶＩＡＧＧＬＶＧＬＩＦＡＶＣＬＶＧＦＭＬＹＲＭＫＫＫＤＥＧＳＹＳＬＥＥＰＫＱＡＮＧＧＡＹＱＫＰＴＫＱＥＥＦＹＡ
【０６５５】
（１８）インテグリンαＶ（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．：ＮＰ＿００２２０１．１）
＞ｇｉ｜４５０４７６３｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００２２０１．１｜インテグリンα−Ｖアイソフォーム１前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＡＦＰＰＲＲＲＬＲＬＧＰＲＧＬＰＬＬＬＳＧＬＬＬＰＬＣＲＡＦＮＬＤＶＤＳＰＡＥＹＳＧＰＥＧＳＹＦＧＦＡＶＤＦＦＶＰＳＡＳＳＲＭＦＬＬＶＧＡＰＫＡＮＴＴＱＰＧＩＶＥＧＧＱＶＬＫＣＤＷＳＳＴＲＲＣＱＰＩＥＦＤＡＴＧＮＲＤＹＡＫＤＤＰＬＥＦＫＳＨＱＷＦＧＡＳＶＲＳＫＱＤＫＩＬＡＣＡＰＬＹＨＷＲＴＥＭＫＱＥＲＥＰＶＧＴＣＦＬＱＤＧＴＫＴＶＥＹＡＰＣＲＳＱＤＩＤＡＤＧＱＧＦＣＱＧＧＦＳＩＤＦＴＫＡＤＲＶＬＬＧＧＰＧＳＦＹＷＱＧＱＬＩＳＤＱＶＡＥＩＶＳＫＹＤＰＮＶＹＳＩＫＹＮＮＱＬＡＴＲＴＡＱＡＩＦＤＤＳＹＬＧＹＳＶＡＶＧＤＦＮＧＤＧＩＤＤＦＶＳＧＶＰＲＡＡＲＴＬＧＭＶＹＩＹＤＧＫＮＭＳＳＬＹＮＦＴＧＥＱＭＡＡＹＦＧＦＳＶＡＡＴＤＩＮＧＤＤＹＡＤＶＦＩＧＡＰＬＦＭＤＲＧＳＤＧＫＬＱＥＶＧＱＶＳＶＳＬＱＲＡＳＧＤＦＱＴＴＫＬＮＧＦＥＶＦＡＲＦＧＳＡＩＡＰＬＧＤＬＤＱＤＧＦＮＤＩＡＩＡＡＰＹＧＧＥＤＫＫＧＩＶＹＩＦＮＧＲＳＴＧＬＮＡＶＰＳＱＩＬＥＧＱＷＡＡＲＳＭＰＰＳＦＧＹＳＭＫＧＡＴＤＩＤＫＮＧＹＰＤＬＩＶＧＡＦＧＶＤＲＡＩＬＹＲＡＲＰＶＩＴＶＮＡＧＬＥＶＹＰＳＩＬＮＱＤＮＫＴＣＳＬＰＧＴＡＬＫＶＳＣＦＮＶＲＦＣＬＫＡＤＧＫＧＶＬＰＲＫＬＮＦＱＶＥＬＬＬＤＫＬＫＱＫＧＡＩＲＲＡＬＦＬＹＳＲＳＰＳＨＳＫＮＭＴＩＳＲＧＧＬＭＱＣＥＥＬＩＡＹＬＲＤＥＳＥＦＲＤＫＬＴＰＩＴＩＦＭＥＹＲＬＤＹＲＴＡＡＤＴＴＧＬＱＰＩＬＮＱＦＴＰＡＮＩＳＲＱＡＨＩＬＬＤＣＧＥＤＮＶＣＫＰＫＬＥＶＳＶＤＳＤＱＫＫＩＹＩＧＤＤＮＰＬＴＬＩＶＫＡＱＮＱＧＥＧＡＹＥＡＥＬＩＶＳＩＰＬＱＡＤＦＩＧＶＶＲＮＮＥＡＬＡＲＬＳＣＡＦＫＴＥＮＱＴＲＱＶＶＣＤＬＧＮＰＭＫＡＧＴＱＬＬＡＧＬＲＦＳＶＨＱＱＳＥＭＤＴＳＶＫＦＤＬＱＩＱＳＳＮＬＦＤＫＶＳＰＶＶＳＨＫＶＤＬＡＶＬＡＡＶＥＩＲＧＶＳＳＰＤＨＩＦＬＰＩＰＮＷＥＨＫＥＮＰＥＴＥＥＤＶＧＰＶＶＱＨＩＹＥＬＲＮＮＧＰＳＳＦＳＫＡＭＬＨＬＱＷＰＹＫＹＮＮＮＴＬＬＹＩＬＨＹＤＩＤＧＰＭＮＣＴＳＤＭＥＩＮＰＬＲＩＫＩＳＳＬＱＴＴＥＫＮＤＴＶＡＧＱＧＥＲＤＨＬＩＴＫＲＤＬＡＬＳＥＧＤＩＨＴＬＧＣＧＶＡＱＣＬＫＩＶＣＱＶＧＲＬＤＲＧＫＳＡＩＬＹＶＫＳＬＬＷＴＥＴＦＭＮＫＥＮＱＮＨＳＹＳＬＫＳＳＡＳＦＮＶＩＥＦＰＹＫＮＬＰＩＥＤＩＴＮＳＴＬＶＴＴＮＶＴＷＧＩＱＰＡＰＭＰＶＰＶＷＶＩＩＬＡＶＬＡＧＬＬＬＬＡＶＬＶＦＶＭＹＲＭＧＦＦＫＲＶＲＰＰＱＥＥＱＥＲＥＱＬＱＰＨＥＮＧＥＧＮＳＥＴ
【０６５６】
（１９）奇形癌由来増殖因子１タンパク質ＴＤＧＦ１（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．：ＮＰ＿００３２０３．１）
＞ｇｉ｜４５０７４２５｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００３２０３．１｜奇形癌由来増殖因子１アイソフォーム１前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＤＣＲＫＭＡＲＦＳＹＳＶＩＷＩＭＡＩＳＫＶＦＥＬＧＬＶＡＧＬＧＨＱＥＦＡＲＰＳＲＧＹＬＡＦＲＤＤＳＩＷＰＱＥＥＰＡＩＲＰＲＳＳＱＲＶＰＰＭＧＩＱＨＳＫＥＬＮＲＴＣＣＬＮＧＧＴＣＭＬＧＳＦＣＡＣＰＰＳＦＹＧＲＮＣＥＨＤＶＲＫＥＮＣＧＳＶＰＨＤＴＷＬＰＫＫＣＳＬＣＫＣＷＨＧＱＬＲＣＦＰＱＡＦＬＰＧＣＤＧＬＶＭＤＥＨＬＶＡＳＲＴＰＥＬＰＰＳＡＲＴＴＴＦＭＬＶＧＩＣＬＳＩＱＳＹＹ
【０６５７】
（２０）前立腺特異的膜抗原ＰＳＭＡ（Ｓｗｉｓｓ  Ｐｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ０４６０９）
＞ｇｉ｜４７５８３９８｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００４４６７．１｜グルタミン酸塩カルボキシペプチダーゼ２アイソフォーム１［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＷＮＬＬＨＥＴＤＳＡＶＡＴＡＲＲＰＲＷＬＣＡＧＡＬＶＬＡＧＧＦＦＬＬＧＦＬＦＧＷＦＩＫＳＳＮＥＡＴＮＩＴＰＫＨＮＭＫＡＦＬＤＥＬＫＡＥＮＩＫＫＦＬＹＮＦＴＱＩＰＨＬＡＧＴＥＱＮＦＱＬＡＫＱＩＱＳＱＷＫＥＦＧＬＤＳＶＥＬＡＨＹＤＶＬＬＳＹＰＮＫＴＨＰＮＹＩＳＩＩＮＥＤＧＮＥＩＦＮＴＳＬＦＥＰＰＰＰＧＹＥＮＶＳＤＩＶＰＰＦＳＡＦＳＰＱＧＭＰＥＧＤＬＶＹＶＮＹＡＲＴＥＤＦＦＫＬＥＲＤＭＫＩＮＣＳＧＫＩＶＩＡＲＹＧＫＶＦＲＧＮＫＶＫＮＡＱＬＡＧＡＫＧＶＩＬＹＳＤＰＡＤＹＦＡＰＧＶＫＳＹＰＤＧＷＮＬＰＧＧＧＶＱＲＧＮＩＬＮＬＮＧＡＧＤＰＬＴＰＧＹＰＡＮＥＹＡＹＲＲＧＩＡＥＡＶＧＬＰＳＩＰＶＨＰＩＧＹＹＤＡＱＫＬＬＥＫＭＧＧＳＡＰＰＤＳＳＷＲＧＳＬＫＶＰＹＮＶＧＰＧＦＴＧＮＦＳＴＱＫＶＫＭＨＩＨＳＴＮＥＶＴＲＩＹＮＶＩＧＴＬＲＧＡＶＥＰＤＲＹＶＩＬＧＧＨＲＤＳＷＶＦＧＧＩＤＰＱＳＧＡＡＶＶＨＥＩＶＲＳＦＧＴＬＫＫＥＧＷＲＰＲＲＴＩＬＦＡＳＷＤＡＥＥＦＧＬＬＧＳＴＥＷＡＥＥＮＳＲＬＬＱＥＲＧＶＡＹＩＮＡＤＳＳＩＥＧＮＹＴＬＲＶＤＣＴＰＬＭＹＳＬＶＨＮＬＴＫＥＬＫＳＰＤＥＧＦＥＧＫＳＬＹＥＳＷＴＫＫＳＰＳＰＥＦＳＧＭＰＲＩＳＫＬＧＳＧＮＤＦＥＶＦＦＱＲＬＧＩＡＳＧＲＡＲＹＴＫＮＷＥＴＮＫＦＳＧＹＰＬＹＨＳＶＹＥＴＹＥＬＶＥＫＦＹＤＰＭＦＫＹＨＬＴＶＡＱＶＲＧＧＭＶＦＥＬＡＮＳＩＶＬＰＦＤＣＲＤＹＡＶＶＬＲＫＹＡＤＫＩＹＳＩＳＭＫＨＰＱＥＭＫＴＹＳＶＳＦＤＳＬＦＳＡＶＫＮＦＴＥＩＡＳＫＦＳＥＲＬＱＤＦＤＫＳＮＰＩＶＬＲＭＭＮＤＱＬＭＦＬＥＲＡＦＩＤＰＬＧＬＰＤＲＰＦＹＲＨＶＩＹＡＰＳＳＨＮＫＹＡＧＥＳＦＰＧＩＹＤＡＬＦＤＩＥＳＫＶＤＰＳＫＡＷＧＥＶＫＲＱＩＹＶＡＡＦＴＶＱＡＡＡＥＴＬＳＥＶＡ
【０６５８】
（２１）チロシンタンパク質キナーゼＥＰＨＡ２（Ｓｗｉｓｓ  Ｐｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ２９３１７）
＞ｇｉ｜３２９６７３１１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００４４２２．２｜エフリン型Ａ受容体２前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＥＬＱＡＡＲＡＣＦＡＬＬＷＧＣＡＬＡＡＡＡＡＡＱＧＫＥＶＶＬＬＤＦＡＡＡＧＧＥＬＧＷＬＴＨＰＹＧＫＧＷＤＬＭＱＮＩＭＮＤＭＰＩＹＭＹＳＶＣＮＶＭＳＧＤＱＤＮＷＬＲＴＮＷＶＹＲＧＥＡＥＲＩＦＩＥＬＫＦＴＶＲＤＣＮＳＦＰＧＧＡＳＳＣＫＥＴＦＮＬＹＹＡＥＳＤＬＤＹＧＴＮＦＱＫＲＬＦＴＫＩＤＴＩＡＰＤＥＩＴＶＳＳＤＦＥＡＲＨＶＫＬＮＶＥＥＲＳＶＧＰＬＴＲＫＧＦＹＬＡＦＱＤＩＧＡＣＶＡＬＬＳＶＲＶＹＹＫＫＣＰＥＬＬＱＧＬＡＨＦＰＥＴＩＡＧＳＤＡＰＳＬＡＴＶＡＧＴＣＶＤＨＡＶＶＰＰＧＧＥＥＰＲＭＨＣＡＶＤＧＥＷＬＶＰＩＧＱＣＬＣＱＡＧＹＥＫＶＥＤＡＣＱＡＣＳＰＧＦＦＫＦＥＡＳＥＳＰＣＬＥＣＰＥＨＴＬＰＳＰＥＧＡＴＳＣＥＣＥＥＧＦＦＲＡＰＱＤＰＡＳＭＰＣＴＲＰＰＳＡＰＨＹＬＴＡＶＧＭＧＡＫＶＥＬＲＷＴＰＰＱＤＳＧＧＲＥＤＩＶＹＳＶＴＣＥＱＣＷＰＥＳＧＥＣＧＰＣＥＡＳＶＲＹＳＥＰＰＨＧＬＴＲＴＳＶＴＶＳＤＬＥＰＨＭＮＹＴＦＴＶＥＡＲＮＧＶＳＧＬＶＴＳＲＳＦＲＴＡＳＶＳＩＮＱＴＥＰＰＫＶＲＬＥＧＲＳＴＴＳＬＳＶＳＷＳＩＰＰＰＱＱＳＲＶＷＫＹＥＶＴＹＲＫＫＧＤＳＮＳＹＮＶＲＲＴＥＧＦＳＶＴＬＤＤＬＡＰＤＴＴＹＬＶＱＶＱＡＬＴＱＥＧＱＧＡＧＳＫＶＨＥＦＱＴＬＳＰＥＧＳＧＮＬＡＶＩＧＧＶＡＶＧＶＶＬＬＬＶＬＡＧＶＧＦＦＩＨＲＲＲＫＮＱＲＡＲＱＳＰＥＤＶＹＦＳＫＳＥＱＬＫＰＬＫＴＹＶＤＰＨＴＹＥＤＰＮＱＡＶＬＫＦＴＴＥＩＨＰＳＣＶＴＲＱＫＶＩＧＡＧＥＦＧＥＶＹＫＧＭＬＫＴＳＳＧＫＫＥＶＰＶＡＩＫＴＬＫＡＧＹＴＥＫＱＲＶＤＦＬＧＥＡＧＩＭＧＱＦＳＨＨＮＩＩＲＬＥＧＶＩＳＫＹＫＰＭＭＩＩＴＥＹＭＥＮＧＡＬＤＫＦＬＲＥＫＤＧＥＦＳＶＬＱＬＶＧＭＬＲＧＩＡＡＧＭＫＹＬＡＮＭＮＹＶＨＲＤＬＡＡＲＮＩＬＶＮＳＮＬＶＣＫＶＳＤＦＧＬＳＲＶＬＥＤＤＰＥＡＴＹＴＴＳＧＧＫＩＰＩＲＷＴＡＰＥＡＩＳＹＲＫＦＴＳＡＳＤＶＷＳＦＧＩＶＭＷＥＶＭＴＹＧＥＲＰＹＷＥＬＳＮＨＥＶＭＫＡＩＮＤＧＦＲＬＰＴＰＭＤＣＰＳＡＩＹＱＬＭＭＱＣＷＱＱＥＲＡＲＲＰＫＦＡＤＩＶＳＩＬＤＫＬＩＲＡＰＤＳＬＫＴＬＡＤＦＤＰＲＶＳＩＲＬＰＳＴＳＧＳＥＧＶＰＦＲＴＶＳＥＷＬＥＳＩＫＭＱＱＹＴＥＨＦＭＡＡＧＹＴＡＩＥＫＶＶＱＭＴＮＤＤＩＫＲＩＧＶＲＬＰＧＨＱＫＲＩＡＹＳＬＬＧＬＫＤＱＶＮＴＶＧＩＰＩ
【０６５９】
（２２）表面タンパク質ＳＬＣ４４Ａ４（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ：ＮＰ＿００１１７１５１５）
＞ｇｉ｜２９５８４９２８２｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１１７１５１５．１｜コリン輸送体様タンパク質４アイソフォーム２［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＧＧＫＱＲＤＥＤＤＥＡＹＧＫＰＶＫＹＤＰＳＦＲＧＰＩＫＮＲＳＣＴＤＶＩＣＣＶＬＦＬＬＦＩＬＧＹＩＶＶＧＩＶＡＷＬＹＧＤＰＲＱＶＬＹＰＲＮＳＴＧＡＹＣＧＭＧＥＮＫＤＫＰＹＬＬＹＦＮＩＦＳＣＩＬＳＳＮＩＩＳＶＡＥＮＧＬＱＣＰＴＰＱＴＶＩＴＳＬＱＱＥＬＣＰＳＦＬＬＰＳＡＰＡＬＧＲＣＦＰＷＴＮＶＴＰＰＡＬＰＧＩＴＮＤＴＴＩＱＱＧＩＳＧＬＩＤＳＬＮＡＲＤＩＳＶＫＩＦＥＤＦＡＱＳＷＹＷＩＬＶＡＬＧＶＡＬＶＬＳＬＬＦＩＬＬＬＲＬＶＡＧＰＬＶＬＶＬＩＬＧＶＬＧＶＬＡＹＧＩＹＹＣＷＥＥＹＲＶＬＲＤＫＧＡＳＩＳＱＬＧＦＴＴＮＬＳＡＹＱＳＶＱＥＴＷＬＡＡＬＩＶＬＡＶＬＥＡＩＬＬＬＭＬＩＦＬＲＱＲＩＲＩＡＩＡＬＬＫＥＡＳＫＡＶＧＱＭＭＳＴＭＦＹＰＬＶＴＦＶＬＬＬＩＣＩＡＹＷＡＭＴＡＬＹＬＡＴＳＧＱＰＱＹＶＬＷＡＳＮＩＳＳＰＧＣＥＫＶＰＩＮＴＳＣＮＰＴＡＨＬＶＮＳＳＣＰＧＬＭＣＶＦＱＧＹＳＳＫＧＬＩＱＲＳＶＦＮＬＱＩＹＧＶＬＧＬＦＷＴＬＮＷＶＬＡＬＧＱＣＶＬＡＧＡＦＡＳＦＹＷＡＦＨＫＰＱＤＩＰＴＦＰＬＩＳＡＦＩＲＴＬＲＹＨＴＧＳＬＡＦＧＡＬＩＬＴＬＶＱＩＡＲＶＩＬＥＹＩＤＨＫＬＲＧＶＱＮＰＶＡＲＣＩＭＣＣＦＫＣＣＬＷＣＬＥＫＦＩＫＦＬＮＲＮＡＹＩＭＩＡＩＹＧＫＮＦＣＶＳＡＫＮＡＦＭＬＬＭＲＮＩＶＲＶＶＶＬＤＫＶＴＤＬＬＬＦＦＧＫＬＬＶＶＧＧＶＧＶＬＳＦＦＦＦＳＧＲＩＰＧＬＧＫＤＦＫＳＰＨＬＮＹＹＷＬＰＩＭＴＳＩＬＧＡＹＶＩＡＳＧＦＦＳＶＦＧＭＣＶＤＴＬＦＬＣＦＬＥＤＬＥＲＮＮＧＳＬＤＲＰＹＹＭＳＫＳＬＬＫＩＬＧＫＫＮＥＡＰＰＤＮＫＫＲＫＫ
【０６６０】
（２３）表面タンパク質ＭＰＲ１Ｂ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｏ００２３８）
【０６６１】
（２４）輸送体タンパク質ＳＬＣ７Ａ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ０１６５０）
【０６６２】
（２５）上皮前立腺抗原ＳＴＥＡＰ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９ＵＨＥ８）
【０６６３】
（２６）卵巣癌腫抗原ＭＵＣ１６（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８ＷＸＩ７）
【０６６４】
（２７）輸送体タンパク質ＳＬＣ３４Ａ２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｏ９５４３６）
【０６６５】
（２８）表面タンパク質ＳＥＭＡ５ｂ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９Ｐ２８３）
【０６６６】
（２９）表面タンパク質ＬＹＰＤ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８Ｎ２Ｇ４）
【０６６７】
（３０）エンドセリン受容体Ｂ型  ＥＤＮＲＢ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ２４５３０）
【０６６８】
（３１）環フィンガータンパク質ＲＮＦ４３（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ６８ＤＶ７）
【０６６９】
（３２）前立腺癌関連タンパク質ＳＴＥＡＰ２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８ＮＦＴ２）
【０６７０】
（３３）陽イオンチャネルＴＲＰＭ４（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８ＴＤ４３）
【０６７１】
（３４）補体受容体ＣＤ２１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ２００２３）
【０６７２】
（３５）Ｂ細胞抗原受容体錯体関連タンパク質ＣＤ７９ｂ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ４０２５９）
【０６７３】
（３６）細胞接着抗原ＣＥＡＣＡＭ６（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ４０１９９）
【０６７４】
（３７）ジペプチダーゼＤＰＥＰ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ１６４４４）
【０６７５】
（３８）インターロイキン受容体ＩＬ２０Ｒα（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９ＵＨＦ４）
【０６７６】
（３９）プロテオグリカンＢＣＡＮ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＧＷ７）  
【０６７７】
（４０）エフリン受容体ＥＰＨＢ２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ２９３２３）
【０６７８】
（４１）前立腺幹細胞関連タンパク質ＰＳＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ：ＮＰ＿００５６６３．２）
【０６７９】
（４２）表面タンパク質ＬＨＦＰＬ３（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８６ＵＰ９）
【０６８０】
（４３）受容体タンパク質ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＲＪ３）
【０６８１】
（４４）Ｂ細胞抗原受容体錯体−関連タンパク質ＣＤ７９ａ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ１１９１２）
【０６８２】
（４５）受容体タンパク質ＣＸＣＲ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ３２３０２）
【０６８３】
（４６）イオンチャネルＰ２Ｘ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９３０８６）
【０６８４】
（４７）リンパ球抗原ＣＤ１８０（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９９４６７）
【０６８５】
（４８）受容体タンパク質ＦＣＲＬ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＬＡ６）
【０６８６】
（４９）受容体タンパク質ＦＣＲＬ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＲＤ９）
【０６８７】
（５０）ＭＨＣクラスＩＩ分子Ｉａ抗原ＨＬＡ−ＤＯＢ（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ：ＮＰ＿００２１１１．１）
【０６８８】
（５１）Ｔ細胞タンパク質ＶＴＣＮ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ７Ｄ３）。
【０６８９】
（５２）１回膜貫通Ｉ型膜タンパク質（Ｓｉｎｇｌｅ−ｐａｓｓ  ｔｙｐｅ−Ｉ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ）「プログラム細胞死１リガンド１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  １  ｌｉｇａｎｄ  １）」（同義語：ＣＤ２７４、Ｂ７Ｈ１、ＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＣＤ１ＬＧ１、ＰＤＬ１）（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９ＮＺＱ７）−共にアイソフォームである。
＞ｓｐ｜Ｑ９ＮＺＱ７｜ＰＤ１Ｌ１＿ヒトプログラム細胞死１リガンド１  ＯＳ＝Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ  ＧＮ＝ＣＤ２７４  ＰＥ＝１  ＳＶ＝１
ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ
【０６９０】
（５３）１回膜貫通Ｉ型膜タンパク質「ＩＣＯＳＬＧ」（同義語：Ｂ７Ｈ２、Ｂ７ＲＰ１、ＩＣＯＳＬ、ＫＩＡＡ０６５３、ＣＤ２７５）（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｏ７５１４４）−共にアイソフォームである。
＞ｓｐ｜Ｏ７５１４４｜ＩＣＯＳＬ＿ヒトＩＣＯＳリガンド  ＯＳ＝Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ  ＧＮ＝ＩＣＯＳＬＧ  ＰＥ＝１  ＳＶ＝２
ＭＲＬＧＳＰＧＬＬＦＬＬＦＳＳＬＲＡＤＴＱＥＫＥＶＲＡＭＶＧＳＤＶＥＬＳＣＡＣＰＥＧＳＲＦＤＬＮＤＶＹＶＹＷＱＴＳＥＳＫＴＶＶＴＹＨＩＰＱＮＳＳＬＥＮＶＤＳＲＹＲＮＲＡＬＭＳＰＡＧＭＬＲＧＤＦＳＬＲＬＦＮＶＴＰＱＤＥＱＫＦＨＣＬＶＬＳＱＳＬＧＦＱＥＶＬＳＶＥＶＴＬＨＶＡＡＮＦＳＶＰＶＶＳＡＰＨＳＰＳＱＤＥＬＴＦＴＣＴＳＩＮＧＹＰＲＰＮＶＹＷＩＮＫＴＤＮＳＬＬＤＱＡＬＱＮＤＴＶＦＬＮＭＲＧＬＹＤＶＶＳＶＬＲＩＡＲＴＰＳＶＮＩＧＣＣＩＥＮＶＬＬＱＱＮＬＴＶＧＳＱＴＧＮＤＩＧＥＲＤＫＩＴＥＮＰＶＳＴＧＥＫＮＡＡＴＷＳＩＬＡＶＬＣＬＬＶＶＶＡＶＡＩＧＷＶＣＲＤＲＣＬＱＨＳＹＡＧＡＷＡＶＳＰＥＴＥＬＴＧＨＶ
【０６９１】
（５４）チロシンキナーゼ「線維芽細胞増殖因子受容体３」（ＦＧＦＲ−３、ＥＣ＝２．７．１０．１、ＣＤ３３３、ＪＴＫ４）、（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ２２６０７）−４つのアイソフォーム（選択的スプライシング）
＞ｓｐ｜Ｐ２２６０７｜ＦＧＦＲ３＿ヒト線維芽細胞増殖因子受容体３  ＯＳ＝Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ  ＧＮ＝ＦＧＦＲ３  ＰＥ＝１  ＳＶ＝１
ＭＧＡＰＡＣＡＬＡＬＣＶＡＶＡＩＶＡＧＡＳＳＥＳＬＧＴＥＱＲＶＶＧＲＡＡＥＶＰＧＰＥＰＧＱＱＥＱＬＶＦＧＳＧＤＡＶＥＬＳＣＰＰＰＧＧＧＰＭＧＰＴＶＷＶＫＤＧＴＧＬＶＰＳＥＲＶＬＶＧＰＱＲＬＱＶＬＮＡＳＨＥＤＳＧＡＹＳＣＲＱＲＬＴＱＲＶＬＣＨＦＳＶＲＶＴＤＡＰＳＳＧＤＤＥＤＧＥＤＥＡＥＤＴＧＶＤＴＧＡＰＹＷＴＲＰＥＲＭＤＫＫＬＬＡＶＰＡＡＮＴＶＲＦＲＣＰＡＡＧＮＰＴＰＳＩＳＷＬＫＮＧＲＥＦＲＧＥＨＲＩＧＧＩＫＬＲＨＱＱＷＳＬＶＭＥＳＶＶＰＳＤＲＧＮＹＴＣＶＶＥＮＫＦＧＳＩＲＱＴＹＴＬＤＶＬＥＲＳＰＨＲＰＩＬＱＡＧＬＰＡＮＱＴＡＶＬＧＳＤＶＥＦＨＣＫＶＹＳＤＡＱＰＨＩＱＷＬＫＨＶＥＶＮＧＳＫＶＧＰＤＧＴＰＹＶＴＶＬＫＴＡＧＡＮＴＴＤＫＥＬＥＶＬＳＬＨＮＶＴＦＥＤＡＧＥＹＴＣＬＡＧＮＳＩＧＦＳＨＨＳＡＷＬＶＶＬＰＡＥＥＥＬＶＥＡＤＥＡＧＳＶＹＡＧＩＬＳＹＧＶＧＦＦＬＦＩＬＶＶＡＡＶＴＬＣＲＬＲＳＰＰＫＫＧＬＧＳＰＴＶＨＫＩＳＲＦＰＬＫＲＱＶＳＬＥＳＮＡＳＭＳＳＮＴＰＬＶＲＩＡＲＬＳＳＧＥＧＰＴＬＡＮＶＳＥＬＥＬＰＡＤＰＫＷＥＬＳＲＡＲＬＴＬＧＫＰＬＧＥＧＣＦＧＱＶＶＭＡＥＡＩＧＩＤＫＤＲＡＡＫＰＶＴＶＡＶＫＭＬＫＤＤＡＴＤＫＤＬＳＤＬＶＳＥＭＥＭＭＫＭＩＧＫＨＫＮＩＩＮＬＬＧＡＣＴＱＧＧＰＬＹＶＬＶＥＹＡＡＫＧＮＬＲＥＦＬＲＡＲＲＰＰＧＬＤＹＳＦＤＴＣＫＰＰＥＥＱＬＴＦＫＤＬＶＳＣＡＹＱＶＡＲＧＭＥＹＬＡＳＱＫＣＩＨＲＤＬＡＡＲＮＶＬＶＴＥＤＮＶＭＫＩＡＤＦＧＬＡＲＤＶＨＮＬＤＹＹＫＫＴＴＮＧＲＬＰＶＫＷＭＡＰＥＡＬＦＤＲＶＹＴＨＱＳＤＶＷＳＦＧＶＬＬＷＥＩＦＴＬＧＧＳＰＹＰＧＩＰＶＥＥＬＦＫＬＬＫＥＧＨＲＭＤＫＰＡＮＣＴＨＤＬＹＭＩＭＲＥＣＷＨＡＡＰＳＱＲＰＴＦＫＱＬＶＥＤＬＤＲＶＬＴＶＴＳＴＤＥＹＬＤＬＳＡＰＦＥＱＹＳＰＧＧＱＤＴＰＳＳＳＳＳＧＤＤＳＶＦＡＨＤＬＬＰＰＡＰＰＳＳＧＧＳＲＴ
【０６９２】
（５５）１回膜貫通Ｉ型膜タンパク質「ＴＹＲＰ１」（ＣＡＳ２、ＴＹＲＰ、ＴＹＲＲＰ、ＤＨＩＣＡオキシダーゼ、５，６−ジヒドロキシインドール−２−カルボン酸オキシダーゼ、カタラーゼＢ、糖タンパク質７５、メラノーマ抗原ｇｐ７５、チロシナーゼ−関連タンパク質１）、（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ１７６４３）
＞ｓｐ｜Ｐ１７６４３｜ＴＹＲＰ１＿ヒト５，６−ジヒドロキシインドール−２−カルボン酸オキシダーゼ  ＯＳ＝Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ  ＧＮ＝ＴＹＲＰ１  ＰＥ＝１  ＳＶ＝２
ＭＳＡＰＫＬＬＳＬＧＣＩＦＦＰＬＬＬＦＱＱＡＲＡＱＦＰＲＱＣＡＴＶＥＡＬＲＳＧＭＣＣＰＤＬＳＰＶＳＧＰＧＴＤＲＣＧＳＳＳＧＲＧＲＣＥＡＶＴＡＤＳＲＰＨＳＰＱＹＰＨＤＧＲＤＤＲＥＶＷＰＬＲＦＦＮＲＴＣＨＣＮＧＮＦＳＧＨＮＣＧＴＣＲＰＧＷＲＧＡＡＣＤＱＲＶＬＩＶＲＲＮＬＬＤＬＳＫＥＥＫＮＨＦＶＲＡＬＤＭＡＫＲＴＴＨＰＬＦＶＩＡＴＲＲＳＥＥＩＬＧＰＤＧＮＴＰＱＦＥＮＩＳＩＹＮＹＦＶＷＴＨＹＹＳＶＫＫＴＦＬＧＶＧＱＥＳＦＧＥＶＤＦＳＨＥＧＰＡＦＬＴＷＨＲＹＨＬＬＲＬＥＫＤＭＱＥＭＬＱＥＰＳＦＳＬＰＹＷＮＦＡＴＧＫＮＶＣＤＩＣＴＤＤＬＭＧＳＲＳＮＦＤＳＴＬＩＳＰＮＳＶＦＳＱＷＲＶＶＣＤＳＬＥＤＹＤＴＬＧＴＬＣＮＳＴＥＤＧＰＩＲＲＮＰＡＧＮＶＡＲＰＭＶＱＲＬＰＥＰＱＤＶＡＱＣＬＥＶＧＬＦＤＴＰＰＦＹＳＮＳＴＮＳＦＲＮＴＶＥＧＹＳＤＰＴＧＫＹＤＰＡＶＲＳＬＨＮＬＡＨＬＦＬＮＧＴＧＧＱＴＨＬＳＰＮＤＰＩＦＶＬＬＨＴＦＴＤＡＶＦＤＥＷＬＲＲＹＮＡＤＩＳＴＦＰＬＥＮＡＰＩＧＨＮＲＱＹＮＭＶＰＦＷＰＰＶＴＮＴＥＭＦＶＴＡＰＤＮＬＧＹＴＹＥＩＱＷＰＳＲＥＦＳＶＰＥＩＩＡＩＡＶＶＧＡＬＬＬＶＡＬＩＦＧＴＡＳＹＬＩＲＡＲＲＳＭＤＥＡＮＱＰＬＬＴＤＱＹＱＣＹＡＥＥＹＥＫＬＱＮＰＮＱＳＶＶ
【０６９３】
（５６）分泌グリピカン３に切断される細胞膜タンパク質（Ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ，ｃｌｅａｖｅｄ  ｉｎｔｏ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ｇｌｙｐｉｃａｎ−３）（ＧＰＣ３、ＯＣＩ５、ＧＴＲ２−２、腸タンパク質  ＯＣＩ−５、ＭＸＲ７）、（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ５１６５４）
＞ｓｐ｜Ｐ５１６５４｜ＧＰＣ３＿ヒトグリピカン−３  ＯＳ＝Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ  ｇｎ＝ＧＰＣ３  ＰＥ＝１  ＳＶ＝１
ＭＡＧＴＶＲＴＡＣＬＶＶＡＭＬＬＳＬＤＦＰＧＱＡＱＰＰＰＰＰＰＤＡＴＣＨＱＶＲＳＦＦＱＲＬＱＰＧＬＫＷＶＰＥＴＰＶＰＧＳＤＬＱＶＣＬＰＫＧＰＴＣＣＳＲＫＭＥＥＫＹＱＬＴＡＲＬＮＭＥＱＬＬＱＳＡＳＭＥＬＫＦＬＩＩＱＮＡＡＶＦＱＥＡＦＥＩＶＶＲＨＡＫＮＹＴＮＡＭＦＫＮＮＹＰＳＬＴＰＱＡＦＥＦＶＧＥＦＦＴＤＶＳＬＹＩＬＧＳＤＩＮＶＤＤＭＶＮＥＬＦＤＳＬＦＰＶＩＹＴＱＬＭＮＰＧＬＰＤＳＡＬＤＩＮＥＣＬＲＧＡＲＲＤＬＫＶＦＧＮＦＰＫＬＩＭＴＱＶＳＫＳＬＱＶＴＲＩＦＬＱＡＬＮＬＧＩＥＶＩＮＴＴＤＨＬＫＦＳＫＤＣＧＲＭＬＴＲＭＷＹＣＳＹＣＱＧＬＭＭＶＫＰＣＧＧＹＣＮＶＶＭＱＧＣＭＡＧＶＶＥＩＤＫＹＷＲＥＹＩＬＳＬＥＥＬＶＮＧＭＹＲＩＹＤＭＥＮＶＬＬＧＬＦＳＴＩＨＤＳＩＱＹＶＱＫＮＡＧＫＬＴＴＴＩＧＫＬＣＡＨＳＱＱＲＱＹＲＳＡＹＹＰＥＤＬＦＩＤＫＫＶＬＫＶＡＨＶＥＨＥＥＴＬＳＳＲＲＲＥＬＩＱＫＬＫＳＦＩＳＦＹＳＡＬＰＧＹＩＣＳＨＳＰＶＡＥＮＤＴＬＣＷＮＧＱＥＬＶＥＲＹＳＱＫＡＡＲＮＧＭＫＮＱＦＮＬＨＥＬＫＭＫＧＰＥＰＶＶＳＱＩＩＤＫＬＫＨＩＮＱＬＬＲＴＭＳＭＰＫＧＲＶＬＤＫＮＬＤＥＥＧＦＥＳＧＤＣＧＤＤＥＤＥＣＩＧＧＳＧＤＧＭＩＫＶＫＮＱＬＲＦＬＡＥＬＡＹＤＬＤＶＤＤＡＰＧＮＳＱＱＡＴＰＫＤＮＥＩＳＴＦＨＮＬＧＮＶＨＳＰＬＫＬＬＴＳＭＡＩＳＶＶＣＦＦＦＬＶＨ
【０６９４】
本発明の好ましい主題では、癌標的分子は、癌標的分子（１）〜（５６）からなる群から選択される。
【０６９５】
本発明の別の好ましい主題では、結合剤は、癌標的分子（１）〜（５６）からなる群から選択される細胞外癌標的分子に結合する。
【０６９６】
本発明の別の好ましい主題では、結合剤は、癌標的分子（１）〜（５６）からなる群から選択される細胞外癌標的分子に特異的に結合する。
【０６９７】
本発明の１つの特に好ましい主題では、癌標的分子は、ＥＧＦ受容体（ＮＰ＿００５２１９．２）、メソテリン（Ｑ１３４２１−３）、Ｃ４．４ａ（ＮＰ＿０５５２１５．２）、カルボアンヒドラーゼＩＸ（ＣＡ  ＩＸ；Ｑ１６７９０、ＮＰ＿００１２０７．２）、ＨＥＲ２、グリピカン−３、ＴＹＲＰ１、線維芽細胞増殖因子受容体３、１回膜貫通Ｉ型膜タンパク質ＩＣＯＳＬＧおよびプログラム細胞死１リガンド１からなる群から選択される。
【０６９８】
本発明の別の特に好ましい主題では、結合剤は、ＥＧＦ受容体（ＮＰ＿００５２１９．２）、メソテリン（Ｑ１３４２１−３）、Ｃ４．４ａ（ＮＰ＿０５５２１５．２）、カルボアンヒドラーゼＩＸ（ＣＡ  ＩＸ；Ｑ１６７９０、ＮＰ＿００１２０７．２）、ＨＥＲ２、グリピカン−３、ＴＹＲＰ１、線維芽細胞増殖因子受容体３、１回膜貫通Ｉ型膜タンパク質ＩＣＯＳＬＧおよびプログラム細胞死１リガンド１からなる群から選択される細胞外癌標的分子に結合する。
【０６９９】
１つの好ましい実施形態において、結合剤は、標的細胞上のその細胞外標的分子への結合後、結合の結果として表的細胞によって内部移行される。この効果は、結合剤−薬物複合体（これは、免疫複合体であっても、またはＡＤＣであってもよい）が、標的細胞によって取り込まれるということである。
【０７００】
一実施形態において、結合剤は、結合タンパク質である。１つの好ましい実施形態において、結合剤は抗体、抗原結合抗体フラグメント、多重特異性抗体または抗体模倣物である。
【０７０１】
好ましい抗体模倣物は、アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ）、アドネクチン（ａｄｎｅｃｔｉｎｓ）、アンチカリン（ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ）、ＤＡＲＰｉｎｓ、アビマー（ａｖｉｍｅｒｓ）、またはナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ）である。好ましい多重特異性抗体は、二重特異性抗体および三重特異性抗体である。
【０７０２】
１つの好ましい実施形態において、結合剤は、抗体または抗原結合抗体フラグメント、さらに好ましくは単離された抗体または単離された抗原結合抗体フラグメントである。
【０７０３】
好ましい抗原結合抗体フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖフラグメント、ダイアボディ、Ｄａｂｓ、線状抗体およびｓｃＦｖである。特に好ましいのは、Ｆａｂ、ダイアボディおよびｓｃＦｖである。  
【０７０４】
１つの特に好ましい実施形態において、この結合剤は抗体である。特に好ましいのは、モノクローナル抗体またはその抗原結合抗体フラグメントである。さらに特に好ましいのは、ヒト抗体、ヒト化抗体もしくはキメラ抗体、またはそれらの抗原結合抗体フラグメントである。
【０７０５】
癌標的分子に結合する抗体または抗原結合抗体フラグメントは、例えば、組み換え合成または組み換え発現等の公知の方法を用いて、当業者が合成することができる。癌標的分子の結合剤は、商業的に入手できるか、または公知の方法、例えば、化学合成または組み換え発現を用いて当業者が合成することができる。抗体または抗原結合抗体フラグメントのさらなる合成法は、国際公開第２００７／０７０５３８号（２２頁「抗体」）に記載されている。当業者は、ライブラリー（例えば、Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ  ＨｕＣＡＬ  Ｇｏｌｄ）を作製し、抗体または抗原結合フラグメントを発見するために用いることができるいわゆるファージディスプレイ法などの方法を熟知している（国際公開第２００７／０７０５３８号、２４頁ｆｆ、７０頁の実施例１および７２頁の実施例２を参照されたい）。Ｂ細胞由来のＤＮＡライブラリーを用いる抗体のさらなる合成法は、例えば、国際公開第２００７／０７０５３８号の２６頁に記載されている。抗体をヒト化するための方法は、国際公開第２００７／０７０５３８号の３０〜３２頁、およびＱｕｅｅｎ，ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｓ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１００２９〜１００３３，１９８９、または国際公開第９０／０７８６号に詳細に記載されている。さらに、当業者は、抗体による一般的かつ特異的なタンパク質の組み換え発現法を熟知している（例えば、Ｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｋｉｍｒｎｅｌ，Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏ１．１５２，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．；Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．；１９８９，Ｖｏｌ．１−３；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｎｙ，Ｆ．Ｍ．Ａｕｓａｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．［編集］，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｇｒｅｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．／Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．；Ｈａｒｌｏｗら、ＭｏｎｏｃＩｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９８８１，Ｐａｕｌ［編集］；Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９８；ならびにＨａｒｌｏｗ，ら、Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９８を参照されたい）。当業者は、タンパク質／抗体の発現に必須である、対応するベクター、プロモーターおよびシグナルペプチドを熟知している。
【０７０６】
従来法も、国際公開第２００７／０７０５３８号の４１〜４５頁に記載されている。ＩｇＧ１抗体の合成法は、例えば、国際公開第２００７／０７０５３８号の７４頁ｆｆの実施例６に記載されている。国際公開第２００７／０７０５３８号の８０頁に記載されている方法は、例えば、抗体がその抗原に結合した後に、抗体を内部移行させることが可能である。同様に、当業者は、他の標的分子特異性を有する抗体を合成するために、国際公開第２００７／０７０５３８号に記載のカルボアンヒドラーゼＩＸ（Ｍｎ）抗体の合成法を利用することができる。
【０７０７】
本発明の特に好ましい結合剤は、抗体、特にヒト抗体またはヒト化抗体である。これらの抗体は、好ましくは、少なくとも１０−７Ｍ（Ｋｄ値として；すなわち、好ましくは１０−７Ｍ未満のＫｄ値を有するもの）、好ましくは少なくとも１０−８Ｍ、特に好ましくは１０−９Ｍ〜１０−１１Ｍの範囲の親和性を有する。これらのＫｄ値は、例えば、表面プラズモン共鳴分光法によって決定することができる。
【０７０８】
本発明の抗体−薬物複合体も、これらの範囲に親和性を有する。有効成分の結合によって、親和性は著しく影響されないことが好ましい（親和性は、一般に、１ケタ分未満、例えば、最大で１０−８Ｍ〜１０−７Ｍ低下する）。  
【０７０９】
本発明に用いられる抗体は、好ましくは、高い選択性によっても特徴づけられる。本発明の抗体が、別の非依存性抗原、例えば、ヒト血清アルブミンよりも、標的タンパク質に対して高い親和性を有する場合に、選択性は高く、前記親和性は、２倍、５倍、１０倍、または特に好ましくは、１００倍高い（親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴分光法によって決定することができる）。
【０７１０】
さらに、本発明に用いられる抗体は、好ましくは交差反応性がある。前臨床試験、例えば、（例えば、異種移植片マウスにおける）毒物学的研究または有効性研究を容易にし、良好に解釈することを可能にするためには、本発明に用いられる抗体が、ヒト標的タンパク質だけでなく、これらの研究に用いられる種の種標的タンパク質にも結合すると都合がよい。一実施形態において、本発明に用いられる抗体は、本発明に用いられる抗体と交差反応性があるが、少なくとも１つの別の種のヒト標的タンパク質とも交差反応性がある。毒物学的研究および有効性研究には、げっ歯類、イヌおよび非ヒト霊長類のファミリーの種が特に好ましい。好ましいげっ歯類の種には、マウスおよびラットが含まれる。好ましい非ヒト霊長類には、アカゲザル、チンパンジーおよびロングテールマカク（ｌｏｎｇ−ｔａｉｌｅｄ  ｍａｃａｑｕｅ）が含まれる。
【０７１１】
一実施形態において、本発明に用いられる抗体は、ヒト標的タンパク質との交差反応性に加えて、少なくとも１つの別の種の標的タンパク質とも交差反応性があり、前記追加種は、マウス、ラットおよびロングテールマカク（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）からなる種のグループから選択される。本発明に用いられ、ヒト標的タンパク質との交差反応性に加えて、少なくともマウス標的タンパク質と交差反応性がある抗体が、特に好ましい。さらなる非ヒト種の標的タンパク質に対する交差反応性抗体の親和性は、ヒト標的タンパク質に対する親和性と５０倍を超えて異ならない、特に、１０倍を超えないことが好ましい。
【０７１２】
ＥＧＦＲ抗体
癌標的分子ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、セツキシマブ（ＩＮＮ番号７９０６）、パニツムマブ（ＩＮＮ番号８４９９）およびニモツズマブ（ＩＮＮ番号８５４５）が挙げられる。セツキシマブ（薬物バンクアクセッション番号（Ｄｒｕｇ  Ｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ）ＤＢ００００２）は、ＳＰ２／０マウス骨髄腫細胞で産生され、ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ／Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．が販売しているキメラ抗ＥＧＦＲ１抗体である。セツキシマブは、野性型Ｋ−Ｒａｓ遺伝子を有する、転移性のＥＧＦＲ発現の結腸直腸癌の治療について適応される。セツキシマブは１０−１０Ｍという親和性を有する。
配列：
セツキシマブ軽鎖（κ）：
ＤＩＬＬＴＱＳＰＶＩＬＳＶＳＰＧＥＲＶＳＦＳＣＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨＷＹＱＱＲＴＮＧＳＰＲＬＬＩＫＹＡＳＥＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＳＥＤＩＡＤＹＹＣＱＱＮＮＮＷＰＴＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
セツキシマブ重鎖：
ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＮＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【０７１３】
パニツムマブ（ＩＮＮ番号８４９９）（薬物バンクアクセッション番号（Ｄｒｕｇ  Ｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ）ＤＢ０１２６９）は、ヒトＥＧＦレセプター１に特異的に結合し、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎが販売する、組み換えモノクローナルヒトＩｇＧ２抗体である。パニツムマブは、トランスジェニックマウス（ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ）の免疫に由来する。これらのマウスは、ヒト免疫グロブリン（軽鎖および重鎖）を産生できる。ＥＧＦＲに対する抗体を産生する、特異的なＢ細胞クローンを選択し、このクローンをＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞）で不死化した。これらの細胞をここで、１００％ヒト抗体の産生のために用いる。パニツムマブは、フルオロピリミジン、オキサリプラチンおよびイリノテカンでの化学療法に耐性である、ＥＧＦＲ発現の、転移性の結腸直腸癌の治療について適応される。パニツムマブは、１０−１１Ｍという親和性を有する。
配列：
パニツムマブ軽鎖（κ）：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＮＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＦＣＱＨＦＤＨＬＰＬＡＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
パニツムマブ重鎖：
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＶＳＳＧＤＹＹＷＴＷＩＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＩＧＨＩＹＹＳＧＮＴＮＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＳＩＤＴＳＫＴＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＩＹＹＣＶＲＤＲＶＴＧＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
【０７１４】
ニモツズマブ（ＩＮＮ番号８５４５）（欧州特許第００５８６００２号、欧州特許第００７１２８６３号）は、ヒトＥＧＦレセプター１に特異的に結合し、ＹＭ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｅｃｓ  Ｉｎｃ．（Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ  Ｃａｎａｄａ）が販売しているヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体である。ニモツズマブは、非分泌性のＮＳＯ細胞（哺乳類細胞株）で産生される。ニモツズマブは、頭頸部腫瘍、極めて悪性の星細胞腫およびグリア芽細胞腫多型（ＥＵおよびＵＳでは未承認）および膵臓癌（オーファンドラッグ、ＥＭＡ）の治療に承認されている。ニモツズマブは、１０−８Ｍという親和性を有する。
【０７１５】
ＥＧＦＲ抗体のさらなる実施形態には以下のものが含まれる：
・ザルツムマブ／２Ｆ８／ＨｕＭａｘ−ＥＧＦｒ，Ｇｅｎｍａｂ  ＣＯ．Ａ／Ｓ（国際公開第０２１００３４８号、国際公開第２００４／０５６８４７号、ＩＮＮ番号８６０５）
・ネシツムマブ／１１Ｆ８，ＩｍＣｌｏｎｅ／ＩＭＣ−１１Ｆ８，ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）（国際公開第２００５／０９０４０７号（欧州特許出願公開第０１７３５３４８号（Ａ１）、米国特許出願公開第２００７／０２６４２５３号（Ａ１）、米国特許第７，５９８，３５０号、国際公開第２００５／０９０４０７（Ａ１号）、ＩＮＮ番号９０８３）
・マツズマブ／抗ＥＧＦＲ  ｍＡｂ，Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ／抗ＥＧＦＲ  ｍＡｂ，武田／ＥＭＤ  ７２０００／ＥＭＤ−６２００／ＥＭＤ−７２０００およびＥＭＤ−５５９００／ｍＡｂ  ４２５／モノクローナル抗体４２５、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ／武田（国際公開第０９２１５６８３号，ＩＮＮ番号８１０３（マツズマブ））
・ＲＧ−７１６０／ＧＡ−２０１／ＧＡ２０１／Ｒ−７１６０／Ｒ７１６０／ＲＧ７１６０／ＲＯ−４８５８６９６／ＲＯ−５０８３９４５／ＲＯ４８５８６９６／ＲＯ５０８３９４５，Ｇｌｙｃａｒｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＧ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＡＧ）（国際公開第２０１０／１１２４１３（Ａ１）号、国際公開第２０１０／１１５５５４号）
・ＧＴ−ＭＡＢ  ５．２−ＧＥＸ／ＣｅｔｕＧＥＸ，Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ  ＧｍｂＨ（国際公開第２００８／０２８６８６（Ａ２）号、欧州特許出願公開第０１９００７５０号（Ａ１）、欧州特許出願公開第０１９１１７６６号（Ａ１）、欧州特許出願公開第０２０７３８４２号（Ａ２）、米国特許出願公開第２０１０／００２８９４７号（Ａ１））
・ＩＳＵ−１０１，Ｉｓｕ  Ａｂｘｉｓ  Ｉｎｃ（ＩＳＵ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）／Ｓｃａｎｃｅｌｌ（特許：国際公開第２００８／００４８３４（Ａ１）号）
・ＡＢＴ−８０６／ｍＡｂ−８０６／ｃｈ−８０６／抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体  ８０６，Ｌｕｄｗｉｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ／Ａｂｂｏｔｔ／Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（国際公開第０２０９２７７１号、国際公開第２００５／０８１８５４号および国際公開第２００９／０２３２６５号）
・ＳＹＭ−００４（２つのキメラＩｇＧ１抗体（９９２および１０２４）からなる）、Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ  Ａ／Ｓ（国際公開第２０１０／０２２７３６（Ａ２）号）
・ＭＲ１−１／ＭＲ１−１ＫＤＥＬ、ＩＶＡＸ  Ｃｏｒｐ（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）（Ｄｕｋｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、（特許：国際公開第２００１／０６２９３１（Ａ２）号）
・欠失変異体ＥＧＦＲｖＩＩＩに対する抗体、Ａｍｇｅｎ／Ａｂｇｅｎｉｘ（国際公開第２００５／０１０１５１号，米国特許第７，６２８，９８６号）
・ＳＣ−１００，Ｓｃａｎｃｅｌｌ  Ｌｔｄ（国際公開第０１／０８８１３８（Ａ１）号）
・ＭＤＸ−４４７／ＥＭＤ  ８２６３３／ＢＡＢ−４４７／Ｈ  ４４７／ＭＡｂ，ＥＧＦＲ，Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ（ＵＳ）／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（ＤＥ）／武田（ＪＰ）、（国際公開第９１／０５８７１号、国際公開第９２／１５６８３号）
・抗ＥＧＦＲ−ｍＡｂ，Ｘｅｎｃｏｒ（国際公開第２００５／０５６６０６号）
・ＤＸＬ−１２１８／抗ＥＧＦＲ  モノクローナル抗体（癌）、ＩｎＮｅｘｕｓ，ＩｎＮｅｘｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．，ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｏｊｅｃｔｓ  ＰＨ０４８６３８。
【０７１６】
１つの好ましい実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ（ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、マツズマブ（ｍａｔｕｚｕｍａｂ）、ＲＧ−７１６、ＧＴ−ＭＡＢ  ５．２−ＧＥＸ、ＩＳＵ−１０１、ＡＢＴ−８０６、ＳＹＭ−００４、ＭＲ１−１、ＳＣ−１００、ＭＤＸ−４４７、およびＤＸＬ−１２１８からなる群から選択される。  
【０７１７】
１つの特に好ましい実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブおよびマツズマブからなる群から選択される。
【０７１８】
当業者は、上述の抗体のＣＤＲ領域から配列の変動によって、追加抗体を調製するために用いられ得る方法を熟知しており、これらの追加抗体は、標的分子に対して同様のまたはより高い親和性および／もしくは特異性を有する。
【０７１９】
別の実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、以下からなる群から選択される：
以下の抗体のうちの１つの軽鎖の３つのＣＤＲ領域および重鎖の３つのＣＤＲ領域を含む抗体または抗原結合抗体フラグメント：セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、マツズマブ、ＲＧ−７１６、ＧＴ−ＭＡＢ  ５．２−ＧＥＸ、ＩＳＵ−１０１、ＡＢＴ−８０６、ＳＹＭ−００４、ＭＲ１−１、ＳＣ−１００、ＭＤＸ−４４７、およびＤＸＬ−１２１８。  
【０７２０】
別の好ましい実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、以下のものからなる群から選択される：
以下の抗体のうちの１つの軽鎖の３つのＣＤＲ領域および重鎖の３つのＣＤＲ領域を含む抗体または抗原結合抗体フラグメント：セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、マツズマブ。
【０７２１】
カルボアンヒドラーゼＩＸ抗体
本発明の特に好ましい結合剤には、抗ＣＡＩＸ抗体、特にヒト抗ＣＡＩＸ抗体またはヒト化抗ＣＡＩＸ抗体が含まれる。これらの抗体は、好ましくは、少なくとも１０−７Ｍ（Ｋｄ値として；すなわち、好ましくは１０−７Ｍ未満のＫｄ値を有するもの）、好ましくは少なくとも１０−８Ｍ、特に好ましくは１０−９Ｍ〜１０−１１Ｍの範囲の親和性を有する。これらのＫｄ値は、例えば、表面プラズモン共鳴分光法によって決定することができる。
【０７２２】
本発明の抗体−薬物複合体も、これらの範囲に親和性を有する。有効成分の結合によって、親和性は著しく影響されないことが好ましい（親和性は、一般に、例えば、１ケタ分未満、すなわち、最大で１０−８Ｍから１０−７Ｍに低下する）。  
【０７２３】
本発明に用いられる抗体は、好ましくは、高い選択性によっても特徴づけられる。本発明の抗体が、別の非依存性抗原、例えば、ヒト血清アルブミンに対する親和性よりも、標的タンパク質に対して少なくとも２倍、５倍、１０倍、または特に好ましくは、１００倍高い親和性を有する場合に、高い選択性が生じる（親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴分光法によって決定することができる）。
【０７２４】
さらに、本発明に用いられる抗体は、好ましくは交差反応性がある。前臨床試験、例えば、（例えば、異種移植片マウスにおける）毒物学的研究または有効性研究を容易にし、良好に解釈することを可能にするためには、本発明に用いられる抗体が、ヒト標的タンパク質だけでなく、これらの研究に用いられる種の種標的タンパク質にも結合すると都合がよい。一実施形態において、本発明に用いられる抗体は、ヒト標的タンパク質に加えて、少なくとも１つの種の標的タンパク質と交差反応性がある。毒物学的研究および有効性研究では、使用に好ましい種は、げっ歯類、イヌおよび非ヒト霊長類のファミリーの種である。好ましいげっ歯類の種には、マウスおよびラットが含まれる。好ましい非ヒト霊長類には、アカゲザル、チンパンジーおよびロングテールマカクが含まれる。
【０７２５】
一実施形態において、本発明に用いられる抗体は、ヒト標的タンパク質との交差反応性に加えて、マウス、ラットおよびロングテールマカク（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）からなる群から選択される少なくとも１つの別の種の標的タンパク質とも交差反応性がある。本発明に用いられ、ヒト標的タンパク質との交差反応性に加えて、少なくともマウス標的タンパク質と交差反応性がある抗体が、特に好ましい。好ましい交差反応性抗体は、さらなる非ヒト種の標的タンパク質に対する親和性が、ヒト標的タンパク質に対する親和性と５０倍を超えて異ならない、特に、１０倍を超えない抗体である。抗ＣＡＩＸ抗体には、例えば、国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号に記載のものが含まれる。これらの抗体は、本発明に用いられてもよい。
【０７２６】
癌標的分子カルボアンヒドラーゼＩＸに結合する抗体の例は、国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号（例えば、請求項１〜１６）に記載されている。
【０７２７】
１つの好ましい実施形態において、抗カルボアンヒドラーゼＩＸ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、抗カルボアンヒドラーゼＩＸ抗体または抗原結合抗体フラグメント３ｅｅ９（国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の請求項４（ａ））、３ｅｆ２（国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の請求項４（ｂ））、１ｅ４（国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の請求項４（ｃ））、３ａ４（国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の請求項４（ｄ））、３ａｂ４（国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の請求項４（ｅ））、３ａｈ１０（国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の請求項４（ｆ））、３ｂｂ２（国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の請求項４（ｇ））、１ａａ１（国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の請求項４（ｈ））、５ａ６（国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の請求項４（ｉ））および５ａａ３（国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の請求項４（ｊ））からなる群から選択される。
【０７２８】
１つの好ましい実施形態において、抗カルボアンヒドラーゼＩＸ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、以下のものからなる群から選択される：
抗カルボアンヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体３ｅｅ９の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号）、
抗カルボアンヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体３ｅｆ２の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号）、
抗カルボアンヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体１ｅ４の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号）、
抗カルボアンヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体３ａ４の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号）、
抗カルボアンヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体３ａｂ４の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号）、
抗カルボアンヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体３ａｈ１０の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号）、
抗カルボアンヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体３ｂｂ２の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号）、
抗カルボアンヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体１ａａ１の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号）、
抗カルボアンヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体５ａ６の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号）、ならびに
抗カルボアンヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体５ａａ３の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号）。
【０７２９】
ＣＤＲ領域の特定の配列は、国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の１２８〜１３０頁の図２ａ〜図２ｃに示されている。
【０７３０】
１つの好ましい実施形態において、抗カルボアンヒドラーゼＩＸ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、以下のものからなる群から選択される：
国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の１３７頁の図４ｂで定義される抗体３ｅｅ９の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列からなる抗体または抗原−結合フラグメント、
国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号、１３８頁の図４ｃ、および１３７頁の図４ｂで定義される抗体３ｅｆ２の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列からなる抗体または抗原−結合フラグメント、
国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号、１３６頁の図４ａで定義される抗体１ｅ４の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列からなる抗体または抗原−結合フラグメント、
国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号、１３６頁の図４ａで定義される抗体３ａ４の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列からなる抗体または抗原−結合フラグメント、
国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の１３６頁の図４ａで定義される抗体３ａｂ４の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列からなる抗体または抗原−結合フラグメント、
国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の１３６頁の図４ａで定義される抗体３ａｈ１０の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列からなる抗体または抗原−結合フラグメント、
国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の１３７頁の図４ｂで定義される抗体３ｂｂ２の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列からなる抗体または抗原−結合フラグメント、
国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の１３６頁の図４ａで定義される抗体１ａａ１の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列からなる抗体または抗原−結合フラグメント、
国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の１３７頁の図４ｂで定義される抗体５ａ６の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列からなる抗体または抗原−結合フラグメントで、および
国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の１３７頁の図４ｂで定義される抗体５ａａ３の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列からなる抗体または抗原−結合フラグメント。
【０７３１】
１つの特に好ましい実施形態において、抗カルボアンヒドラーゼＩＸ抗体は、国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の抗体３ｅｅ９である。
【０７３２】
１つの特に好ましい実施形態において、抗カルボアンヒドラーゼＩＸ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、抗体３ｅｅ９の可変重鎖のＣＤＲ領域のアミノ酸配列（ＶＨ３−ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳ；ＶＨ３−ＣＤＲ２：ＧＩＳＳＬＧＳＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ；ＶＨ３−ＣＤＲ３：ＴＧＳＰＧＴＦＭＨＧＤＨ、国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の１２８頁の図２ａを参照されたい）および抗体３ｅｅ９の可変軽鎖のＣＤＲ領域のアミノ酸配列（ＶＬｋ１−ＣＤＲ１：ＲＡＳＱＤＩＮＮＹＬＳ；ＶＬｋ１−ＣＤＲ２：ＹＧＡＳＮＬＱＳ；ＶＬｋ１−ＣＤＲ３：ＱＱＹＹＧＲＰＴ、国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の１２９頁の図２ｂを参照されたい）を含む。
【０７３３】
１つの特に好ましい実施形態において、抗カルボアンヒドラーゼＩＸ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、抗体３ｅｅ９の可変重鎖のアミノ酸配列
（ＶＨ３：ＥＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＳＬＧＳＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＴＧＳＰＧＴＦＭＨＧＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ，国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の頁１３７の図４ｂを参照されたい）および抗体３ｅｅ９の可変軽鎖のアミノ酸配列
（ＶＬｋ１：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲａＳＱＤＩＮＮＹＬＳＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＹＧＲＰＴＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴ，国際公開第２００７／０７０５３８（Ａ２）号の１３７頁の図４ｂを参照されたい）を含む。
【０７３４】
１つの好ましい実施形態において、抗カルボアンヒドラーゼＩＸ抗体３ｅｅ９は、ＩｇＧ抗体である。
【０７３５】
１つの特に好ましい実施形態において、抗カルボアンヒドラーゼＩＸ抗体３ｅｅ９は、ＩｇＧ１抗体（３ｅｅ９−ＩｇＧ１）であり、
ここで、重鎖のアミノ酸配列は以下の配列を含み：
ＱＶＥＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＳＬＧＳＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＴＧＳＰＧＴＦＭＨＧＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
軽鎖のアミノ酸配列は、以下の配列を含む：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＮＮＹＬＳＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＹＧＲＰＴＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
抗カルボアンヒドラーゼＩＸ抗体３ｅｅ９−ＩｇＧ１。
【０７３６】
本発明の別の態様は、抗カルボアンヒドラーゼＩＸ抗体３ｅｅ９−ＩｇＧ１の提供である。
【０７３７】
Ｃ４．４ａ抗体：
本発明によって特に好ましい結合剤は、抗Ｃ４．４ａ抗体、特にヒト抗Ｃ４．４ａ抗体またはヒト化抗Ｃ４．４ａ抗体である。これらの抗体は、好ましくは、少なくとも１０−７Ｍ（Ｋｄ値として；すなわち、好ましくは１０−７Ｍ未満のＫｄ値を有するもの）、特に少なくとも１０−８Ｍ、最も特に好ましくは１０−９Ｍ〜１０−１１Ｍの範囲の親和性を有する。このＫｄ値は、例えば、表面プラズモン共鳴分光法によって決定することができる。
【０７３８】
本発明の抗体−薬物複合体も、これらの範囲に親和性を有する。有効成分の結合によって、親和性は著しく影響されないことが好ましい（親和性は、一般に、１ケタ分未満、例えば、最大で１０−８Ｍ〜１０−７Ｍ低下する）。  
【０７３９】
本発明に用いられる抗体は、好ましくは、高い選択性によっても特徴づけられる。本発明の抗体が、別の非依存性抗原、例えば、ヒト血清アルブミンに対してよりも、標的タンパク質に対して少なくとも２倍、５倍、１０倍、または特に好ましくは、１００倍高い親和性を有する場合に、高い選択性が生じる（親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴分光法によって決定することができる）。
【０７４０】
さらに、本発明に用いられる抗体は、好ましくは交差反応性がある。前臨床試験、例えば、（例えば、異種移植片マウスにおける）毒物学的研究または有効性研究を容易にし、良好に解釈することを可能にするためには、本発明に用いられる抗体が、ヒト標的タンパク質だけでなく、これらの研究に用いられる種の種標的タンパク質にも結合すると都合がよい。一実施形態において、本発明に用いられる抗体は、本発明に用いられる抗体と交差反応性があるが、少なくとも１つの別の種のヒト標的タンパク質とも交差反応性がある。毒物学的研究および有効性研究には、げっ歯類、イヌおよび非ヒト霊長類のファミリーの種が特に好ましい。好ましいげっ歯類の種には、マウスおよびラットが含まれる。好ましい非ヒト霊長類には、アカゲザル、チンパンジーおよびロングテールマカクが含まれる。
【０７４１】
一実施形態において、本発明に用いられる抗体は、ヒト標的タンパク質との交差反応性に加えて、少なくとも１つの他の種の標的タンパク質とも交差反応性があり、前記追加種は、マウス、ラットおよびロングテールマカク（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）からなる種のグループから選択される。本発明に使用するのに特に好ましい抗体には、ヒト標的タンパク質との交差反応性に加えて、少なくともマウス標的タンパク質と交差反応性がある抗体が含まれる。好ましい交差反応性抗体は、さらなる非ヒト種の標的タンパク質に対する親和性が、ヒト標的タンパク質に対する親和性と５０倍を超えない、特に１０倍を超えて異ならない抗体である。
【０７４２】
抗Ｃ４．４ａ抗体は、例えば、国際公開第０１／２３５５３号または国際公開第２０１１／０７００８８号に記載される。これらの抗体は、本発明に用いられてもよい。
【０７４３】
Ｃ４．４ａ抗体および抗原−結合フラグメントの例を、以下に記載する。これらの抗体の配列は、表１に示しており、その中の各々の列は、カラム１に示される抗体の可変軽鎖および／または可変重鎖のそれぞれのＣＤＲアミノ酸配列を示す。この表は、カラム１に列挙するそれぞれの抗体の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列、ならびにアミノ酸配列も示す。
【０７４４】
一実施形態において、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、Ｃ４．４ａのＳ１ドメインＳ１（配列番号１のアミノ酸位置１〜８５）に結合する。
【０７４５】
一実施形態において、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、ヒトＣ４．４ａ（配列番号１）およびマウスのＣ４．４ａ（配列番号２）と交差反応性を有する。
【０７４６】
一実施形態において、抗Ｃ４．４ａ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントは、Ｃ４．４ａを発現する細胞に結合した後、細胞によって内部移行される。
【０７４７】
別の実施形態において、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、Ｃ４．４ａへの結合に関して、抗体Ｍ３１−Ｂ０１および／または抗体Ｍ２０−Ｄ０２−Ｓ−Ａと競合する。抗体Ｍ３１−Ｂ０１およびＭ２０−Ｄ０２−Ｓ−Ａは、Ｃ４．４ａへの結合に関して競合する。抗体Ｂ０１−１〜Ｂ０１−１２は、親和性成熟によってＭ３１−Ｂ０１から合成され、Ｃ４．４ａへの結合に関してＭ３１−Ｂ０１と競合する。抗体Ｄ０２−１〜Ｄ０２−１３は、親和性成熟によってＭ２０−Ｄ０２−Ｓ−Ａから合成され、Ｃ４．４ａへの結合に関してＭ２０−Ｄ０２−Ｓ−Ａと競合する。
【０７４８】
別の実施形態において、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示されるＣＤＲアミノ酸配列のうちの少なくとも１つ、２つまたは３つを含む。
【０７４９】
別の実施形態において、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される抗体の少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲアミノ酸配列を含む。
【０７５０】
別の実施形態において、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される抗体の可変軽鎖の少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲアミノ酸配列、および可変重鎖の少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲアミノ酸配列を含む。
【０７５１】
別の実施形態において、可変軽鎖のＣＤＲアミノ酸配列および可変重鎖のＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％同一である抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される抗体を含む。
【０７５２】
別の実施形態において、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントのＣＤＲ配列には以下のものが含まれる：
ＣＤＲ配列の配列番号２９７（ＣＤＲ  Ｈ１）、配列番号２９８（ＣＤＲ  Ｈ２）および配列番号２９９（ＣＤＲ  Ｈ３）に一致する重鎖のＣＤＲ配列、ならびにＣＤＲ配列の配列番号３００（ＣＤＲ  Ｌ１）、配列番号２２（ＣＤＲ  Ｌ２）および配列番号３０１（ＣＤＲ  Ｌ３）に一致する軽鎖のＣＤＲ配列、または
ＣＤＲ配列の配列番号３０２（ＣＤＲ  Ｈ１）、配列番号３０３（ＣＤＲ  Ｈ２）および配列番号３０４（ＣＤＲ  Ｈ３）に一致する重鎖のＣＤＲ配列、ならびにＣＤＲ配列の配列番号３０５（ＣＤＲ  Ｌ１）、配列番号３０６（ＣＤＲ  Ｌ２）および配列番号３０７（ＣＤＲ  Ｌ３）に一致する軽鎖のＣＤＲ配列を含む。
【０７５３】
別の実施形態において、可変軽鎖および可変重鎖と少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％同一である抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される抗体含む。
【０７５４】
別の実施形態において、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される抗体の可変軽鎖の３つのＣＤＲアミノ酸配列と、可変重鎖の３つのＣＤＲアミノ酸配列とを含む。
【０７５５】
別の実施形態において、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される抗体の可変軽鎖および／または可変重鎖を含む。
【０７５６】
別の実施形態において、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される抗体の可変軽鎖および可変重鎖を含む。
【０７５７】
１つの好ましい実施形態において、Ｃ４．４ａ抗体および抗原結合抗体フラグメントは、以下のものからなる群から選択される：
抗体であって、配列番号７５−７７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号７８−８０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｂ０１−１０）、
抗体であって、配列番号５、９および１３の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号１７、２１および２５の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｍ３１−Ｂ０１）、
抗体であって、配列番号６、１０および１４の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号１８、２２および２６の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｍ２０−Ｄ０２−Ｓ−Ａ）、
抗体であって、配列番号７、１１および１５の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号１９、２３および２７の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｍ６０−Ｇ０３）、
抗体であって、配列番号８、１２および１６の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号２０、２４および２８の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（３６−Ｈ０２）、
抗体であって、配列番号４５〜４７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号４８〜５０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｂ０１−３）、
抗体であって、配列番号５５〜５７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号５８〜６０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｂ０１−５）、
抗体であって、配列番号６５〜６７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ、配列番号６８〜７０によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｂ０１−７）、
抗体であって、配列番号８５〜８７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号８８〜９０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｂ０１−１２）、
抗体であって、配列番号９５〜９７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号９８〜１００の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｄ０２−４）、
抗体であって、配列番号１０５〜１０７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号１０８〜１１０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｄ０２−６）、
抗体であって、配列番号１１５〜１１７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号１１８〜１２０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｄ０２−７）、
抗体であって、配列番号１２５〜１２７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号１２８〜１３０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｄ０２−１１）、
ならびに抗体であって、配列番号１３５〜１３７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号１３８〜１４０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｄ０２−１３）。
【０７５８】
１つの好ましい実施形態において、Ｃ４．４ａ抗体および抗原結合抗体フラグメントは、以下のものからなる群から選択される：
抗体であって、配列番号８１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号８２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｂ０１−７）、
抗体であって、配列番号３３の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号２９の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｍ３１−Ｂ０１）、
抗体であって、配列番号３４の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号３０の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｍ２０−Ｄ０２  Ｓ−Ａ）、
抗体であって、配列番号３５の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号３１の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｍ６０−Ｇ０３）、
抗体であって、配列番号３６の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号３２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｍ３６−Ｈ０２）、
抗体であって、配列番号５１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号５２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｂ０１−３）、
抗体であって、配列番号６１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号６２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｂ０１−５）、
抗体であって、配列番号７１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号７２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｂ０１−７）、
抗体であって、配列番号９１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号９２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｂ０１−１２）、
抗体であって、配列番号１０１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号１０２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｄ０２−４）、
抗体であって、配列番号１１１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号１１２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｄ０２−６）、
抗体であって、配列番号１２１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号１２２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｄ０２−７）、
抗体であって、配列番号１３１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号１３２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｄ０２−１１）、
ならびに
抗体であって、配列番号１４１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号１４２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｄ０２−１３）。
【０７５９】
別の実施形態において、抗Ｃ４．４ａ抗体は、表２に示される抗体の軽鎖および重鎖を含む。
【０７６０】
１つの好ましい実施形態において、抗Ｃ４．４ａ抗体は、表２に示される抗体の軽鎖および重鎖を含む。
【０７６１】
１つの特に好ましい実施形態において、Ｃ４．４ａ抗体は、以下のものからなる群から選択される：
抗体であって、配列番号３４６によって示される軽鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号３４７によって示される重鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｍ３１−Ｂ０１）、
抗体であって、配列番号３５２によって示される軽鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号３５３によって示される重鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｂ０１−３）、
抗体であって、配列番号３６４によって示される軽鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号３６５によって示される重鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｂ０１−１０）、
抗体であって、配列番号３８２によって示される軽鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号３８３によって示される重鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｄ０２−６）。
【０７６２】
【表１】
2014515753.tif 000433
【０７６３】
【表２】
2014515753.tif 000434
【０７６４】
抗Ｃ４．４ａ抗体ＩｇＧ：
本発明のさらなる態様は、表２に示される抗体の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列を含む、抗Ｃ４．４ａ  ＩｇＧ１抗体の提供である。
【０７６５】
癌標的分子ＨＥＲ２に結合する抗体の一例としては、トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）が挙げられる。トラスツズマブは、とりわけ、乳癌の治療に用いられるヒト化抗体である。癌標的分子ＣＤ２０に結合する抗体の一例としては、リツキシマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）が挙げられる。リツキシマブ（ＣＡＳ番号：１７４７２２−３１−７）は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いられるキメラ抗体である。癌標的分子ＣＤ５２に結合する抗体の一例としては、アレムツズマブ（Ｇｅｎｚｙｍｅ社）が挙げられる。アレムツズマブ（ＣＡＳ番号：２１６５０３−５７−０）は、慢性リンパ球性白血病の治療に用いられるヒト化抗体である。
【０７６６】
メソテリン抗体
本発明の特に好ましい結合剤は、抗メソテリン抗体、特に、ヒト抗メソテリン抗体またはヒト化抗メソテリン抗体である。これらの抗体は、好ましくは、少なくとも１０−７Ｍ（Ｋｄ値として；すなわち、好ましくは１０−７Ｍ未満のＫｄ値を有するもの）、好ましくは少なくとも１０−８Ｍ、特に好ましくは１０−９Ｍ〜１０−１１Ｍの範囲の親和性を有する。これらのＫｄ値は、表面プラズモン共鳴分光法によって決定することができる。
【０７６７】
本発明の抗体−薬物複合体も、これらの範囲に親和性を有する。有効成分の結合によって、親和性は著しく影響されないことが好ましい（親和性は、一般に、１ケタ分未満、例えば、最大で１０−８Ｍ〜１０−７Ｍ低下する）。  
【０７６８】
本発明に用いられる抗体は、好ましくは、高い選択性によっても特徴づけられる。本発明の抗体が、別の非依存性抗原、例えば、ヒト血清アルブミンに対する親和性よりも、標的タンパク質に対して少なくとも２倍、好ましくは、５倍、または特に好ましくは、１０倍高い親和性を有する場合に、高い選択性が生じる（親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴分光法によって決定することができる）。
【０７６９】
さらに、本発明に用いられる抗体は、好ましくは交差反応性がある。前臨床試験、例えば、（例えば、異種移植片マウスにおける）毒物学的研究または有効性研究を容易にし、良好に解釈することを可能にするためには、本発明に用いられる抗体が、ヒト標的タンパク質だけでなく、これらの研究に用いられる種の種標的タンパク質にも結合すると都合がよい。一実施形態において、本発明に用いられる抗体と交差反応性がある本発明に用いられる抗体は、少なくとも１つの追加種のヒト標的タンパク質とも交差反応性がある。毒物学的研究および有効性研究では、げっ歯類、イヌおよび非ヒト霊長類のファミリーの種が特に好ましい。好ましいげっ歯類の種には、マウスおよびラットが含まれる。好ましい非ヒト霊長類には、アカゲザル、チンパンジーおよびロングテールマカクが含まれる。
【０７７０】
一実施形態において、本発明に用いられる抗体は、ヒト標的タンパク質との交差反応性に加えて、少なくとも１つの追加種の標的タンパク質とも交差反応性があり、前記追加種は、マウス、ラットおよびロングテールマカク（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）からなる種の群から選択される。本発明に用いられ、ヒト標的タンパク質との交差反応性に加えて、少なくともマウス標的タンパク質と交差反応性がある抗体が、特に好ましい。好ましい交差反応性抗体は、さらなる非ヒト種の標的タンパク質に対する親和性が、ヒト標的タンパク質に対する親和性と５０倍を超えて異ならない、特に、１０倍を超えない抗体である。
【０７７１】
本発明に用いられる抗体は、さらに、好ましくは、メソテリンへのインバリアントな結合によって特徴づけられる。インバリアントな結合は、例えば、本発明で用いられる抗体がメソテリンのエピトープへ結合し、これは、別の細胞外タンパク質がマスクすることができないという点で特徴づけられる。このようなさらなる細胞外タンパク質は、例えば、卵巣癌抗原１２５タンパク質（ＣＡ１２５）である。用いられる抗体は、好ましくは、メソテリンへのそれらの結合がＣＡ１２５によって阻止されないという点で特徴づけられる。
【０７７２】
抗メソテリン抗体は、例えば、国際公開第２００９／０６８２０４号に記載されている。これらの抗体は、本発明で用いられてもよい。
【０７７３】
本発明の別の態様は、新規な抗メソテリン抗体（ＭＦ−Ｔａ）であって、そのアミノ酸配列が、配列番号３９８（ＨＣＤＲ１）、配列番号３９９（ＨＣＤＲ２）および配列番号４００（ＨＣＤＲ３）の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列、ならびに配列番号４０１（ＬＣＤＲ１）、配列番号４０２（ＬＣＤＲ２）および配列番号４０３（ＬＣＤＲ３）の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む、抗体の提供である。
【０７７４】
１つの好ましい実施形態において、抗メソテリン抗体ＭＦ−Ｔａまたは抗原結合抗体フラグメントのアミノ酸配列は、配列番号４０４の配列によって示される可変重鎖の配列、および配列番号４０５の配列によって示される可変軽鎖の配列を含む。１つの好ましい実施形態において、抗メソテリン抗体ＭＦ−Ｔａまたは抗原結合抗体フラグメントのアミノ酸配列は、配列番号４０６の核酸配列によってコードされる可変重鎖の配列、および配列番号４０７の核酸配列によってコードされる可変軽鎖の配列を含む。
【０７７５】
１つの特に好ましい実施形態において、抗メソテリン抗体ＭＦ−Ｔａのアミノ酸配列は、配列番号４０８の配列によって示される重鎖の配列と、配列番号４０９の配列によって示される軽鎖の配列とを含む。
【０７７６】
１つの特に好ましい実施形態において、抗メソテリン抗体ＭＦ−Ｔａのアミノ酸配列は、配列番号４１０の核酸配列によってコードされる重鎖の配列と、配列番号４１１の核酸配列によってコードされる軽鎖の配列とを含む。
【０７７７】
癌標的分子メソテリンに結合する抗体のさらなる例は、当業者に公知であり、例えば、国際公開第２００９／０６８２０４号に記載されており、かつ本発明の結合剤−薬物複合体に用いられ得る。
【０７７８】
結合剤−薬物複合体の一実施形態において、この結合剤は、抗メソテリン抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、この抗体は、メソテリンに結合し、インバリアントな結合を有する。
【０７７９】
一実施形態において、この結合剤−薬物複合体は、国際公開第２００９／０６８２０４（Ａ１）号（表７；６１〜６３頁）に記載の抗体の軽鎖の３つのＣＤＲ領域のアミノ酸配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域のアミノ酸配列を含む抗メソテリン抗体または抗原結合抗体フラグメントを含む。
【０７８０】
１つの好ましい実施形態において、メソテリン抗体または抗原結合抗体フラグメントは以下のものからなる群から選択される：
抗体ＭＦ−Ｔａの軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含む抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメント、
抗体ＭＦ−Ｊの軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含む抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメント（国際公開第２００９０６８２０４（Ａ１）号；表７；頁６１）、
抗体ＭＯＲ０６６４０の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含む抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメント（国際公開第２００９／０６８２０４（Ａ１）号；表７；頁６１）、抗体ＭＦ−２２６の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含む抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメント（国際公開第２００９／０６８２０４（Ａ１）号；表７；頁６１）ならびに抗体ＭＯＲ０６６２６の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含む抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメント（国際公開第２００９／０６８２０４（Ａ１）号；表７；頁６１）。
【０７８１】
１つの特に好ましい実施形態において、メソテリン抗体または抗原結合抗体フラグメントは以下のものからなる群から選択される：
抗体ＭＦ−Ｔａの可変軽鎖の配列および可変重鎖の配列を含む抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメント、
抗体ＭＦ−Ｊの可変軽鎖の配列および可変重鎖の配列を含む抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメント（国際公開第２００９／０６８２０４（Ａ１）号；表７；頁６１）、
抗体ＭＯＲ０６６４０の可変軽鎖の配列および可変重鎖の配列を含む抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメント（国際公開第２００９／０６８２０４（Ａ１）号；表７；頁６１）、
抗体ＭＦ−２２６の可変軽鎖の配列および可変重鎖の配列を含む抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメント（国際公開第２００９／０６８２０４（Ａ１）号；表７；頁６１）、
抗体ＭＯＲ０６６２６の可変軽鎖の配列および可変重鎖の配列を含む抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメント（国際公開第２００９／０６８２０４（Ａ１）号；表７；頁６１）。
【０７８２】
追加抗体：
癌標的分子Ｈｅｒ２に結合する抗体の例としては、トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）が挙げられる。トラスツズマブは、とりわけ乳癌の治療のために用いられるヒト化抗体である。癌標的分子ＣＤ２０に結合する抗体の一例としては、リツキシマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）が挙げられる。リツキシマブ（ＣＡＳ番号：１７４７２２−３１−７）は、非ホジキンリンパ腫の治療のために用いられるキメラ抗体である。癌標的分子ＣＤ５２に結合する抗体の一例としては、アレムツズマブ（Ｇｅｎｚｙｍｅ社）が挙げられる。アレムツズマブ（ＣＡＳ番号：２１６５０３−５７−０）は、慢性リンパ球性白血病の治療に用いられるヒト化抗体である。
【０７８３】
トラスツズマブ（ＩＮＮ番号７６３７，ＣＡＳ番号：１８０２８８−６９−１）およびペルツズマブ（ＣＡＳ番号：３８０６１０−２７−５）に加えて、ＨＥＲ２に結合する抗体のさらなる例としては、国際公開第２００９／１２３８９４（Ａ２）号、国際公開第２００／８１４０６０３（Ａ２）号または国際公開第２０１１／０４４３６８（Ａ２）号に提案されるものなどの抗体も挙げられる。抗ＨＥＲ２複合体の一例としては、トラスツズマブ・エムタンシン（ＩＮＮ番号９２９５）が挙げられる。
【０７８４】
癌標的分子ＣＤ３０に結合し、癌、例えば、ホジキンリンパ腫の治療に用いることができる抗体の例としては、ブレンツキシマブ、イラツムマブおよび国際公開第２００８／０９２１１７号、国際公開第２００８／０３６６８８号または国際公開第２００６／０８９２３２号に開示されるような抗体が挙げられる。抗ＣＤ３０複合体の一例としては、ブレンツキシマブ・ベドチン（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ  ｖｅｄｏｔｉｎｅ）（ＩＮＮ番号９１４４）が挙げられる。
【０７８５】
癌標的分子ＣＤ２２に結合し、癌、例えば、リンパ腫の治療に用いることができる抗体の例としては、イノツズマブまたはエプラツズマブが挙げられる。抗ＣＤ２２複合体の例としては、イノツズマブ・オザガマイシン（ＩＮＮ番号８５７４）、または抗ＣＤ２２−ＭＭＡＥおよび抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ（ＣＡＳ番号：１３９５０４−５０−０および／または４７４６４５−２７−７）が挙げられる。
【０７８６】
癌標的分子ＣＤ３３に結合し、癌、例えば、白血病の治療に用いることができる抗体の例としては、ゲムツズマブまたはリンツズマブ（ＩＮＮ番号７５８０）が挙げられる。抗ＣＤ３３複合体の一例としては、ゲムツズマブ・オザガマイシンが挙げられる。
【０７８７】
癌標的分子ＮＭＢに結合し、癌、例えば、黒色腫または乳癌の治療に用いることができる抗体の一例としては、グレムバツムマブ（ＩＮＮ番号９１９９）が挙げられる。抗ＮＭＢ複合体の一例としては、グラムバツズマブ・ベドチン（ＣＡＳ番号：４７４６４５−２７−７）が挙げられる。
【０７８８】
癌標的分子ＣＤ５６に結合し、癌、例えば、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、ＭＣＣまたは卵巣癌の治療に用いることができる抗体の一例としては、ロルバツズマブが挙げられる。抗ＣＤ５６複合体の一例としては、ロルバツズマブ・メルタンシン（ＣＡＳ番号：１３９５０４−５０−０）が挙げられる。
【０７８９】
癌標的分子ＣＤ７０に結合し、癌、例えば、非ホジキンリンパ腫または腎細胞癌の治療に用いることができる抗体の例は、国際公開第２００７／０３８６３７（Ａ２）号または国際公開第２００８／０７０５９３（Ａ２）号に開示されている。抗ＣＤ７０複合体の一例としては、ＳＧＮ−７５（ＣＤ７０  ＭＭＡＦ）が挙げられる。
【０７９０】
癌標的分子ＣＤ７４に結合し、癌、例えば、多発性骨髄腫の治療に用いることができる抗体の一例としては、ミラツズマブが挙げられる。抗ＣＤ７４複合体の一例としては、ミラツズマブ・ドキソルビシン（ＣＡＳ番号：２３２１４−９２−８）が挙げられる。
【０７９１】
癌標的分子ＣＤ１９に結合し、癌、例えば、非ホジキンリンパ腫の治療に用いることができる抗体の一例は、国際公開第２００８／０３１０５６（Ａ２）号に開示されている。追加抗体および抗ＣＤ１９複合体（ＳＡＲ３４１９）の例は、国際公開第２００８／０４７２４２（Ａ２）号に開示されている。
【０７９２】
癌標的分子ムチン−１に結合し、癌、例えば、非ホジキンリンパ腫の治療に用いることができる抗体の例としては、クリバツズマブまたは国際公開第２００３／１０６４９５（Ａ２）号、国際公開第２００８／０２８６８６（Ａ２）号に開示される抗体が挙げられる。抗ムチン複合体の例は、国際公開第２００５／００９３６９（Ａ２）号に開示されている。
【０７９３】
癌標的分子ＣＤ１３８に結合する抗体、および癌、例えば、多発性骨髄腫の治療に用いることができるその複合体の例は、国際公開第２００９／０８０８２９（Ａ１）号、国際公開第２００９／０８０８３０（Ａ１）号に開示されている。
【０７９４】
癌標的分子インテグリンαＶに結合し、癌、例えば、黒色腫、骨肉腫または癌腫の治療に用いることができる抗体の例としては、インテツムマブ（ＣＡＳ番号：７２５７３５−２８−４）、アブシキシマブ（ＣＡＳ番号：１４３６５３−５３−６）、エトラシズマブ（ＣＡＳ番号：８９２５５３−４２−３）または米国特許第７，４６５，４４９（Ｂ２）号、欧州特許出願公開第１９８５９（Ａ１）号、国際公開第２００２／０１２５０１（Ａ１）号もしくは国際公開第２００６／０６２７７９（Ａ２）号に開示されている抗体が挙げられる。抗インテグリンαＶ複合体の例としては、インテツムマブ−ＤＭ４および国際公開第２００７／０２４５３６（Ａ２）号に開示されているさらなるＡＤＣが挙げられる。  
【０７９５】
癌標的分子ＴＤＧＦ１に結合し、癌の治療に用いることができる抗体の例としては、国際公開第２００２／０７７０３３（Ａ１）号、米国特許第７，３１８，９２４号、国際公開第２００３／０８３０４１（Ａ２）号および国際公開第２００２／０８８１７０（Ａ２）号に開示されている抗体が挙げられる。抗ＴＤＧＦ１複合体の例は、国際公開第２００２／０８８１７０（Ａ２）号に開示されている。
【０７９６】
癌標的分子に結合し、癌、例えば、前立腺癌の治療に用いることができる抗体の例としては、国際公開第１９９７／３５６１５（Ａ１）号、国際公開第１９９９／４７５５４（Ａ１）号、および国際公開第２００１／００９１９２（Ａ１）号に開示されている抗体が挙げられる。抗ＰＳＭＡ複合体の例は、国際公開第２００９／０２６２７４（Ａ１）号に開示されている。  
【０７９７】
癌標的分子ＥＰＨＡ２に結合し、複合体の生成および癌の治療に用いることができる抗体の例は、国際公開第２００４／０９１３７５（Ａ２）号に開示されている。  
【０７９８】
癌標的分子ＳＬＣ４４Ａ４に結合し、複合体の生成および癌、例えば、膵臓癌または前立腺癌の治療に用いることができる抗体の例は、国際公開第２００９／０３３０９４（Ａ２）号および米国特許第２００９／０１７５７９６（Ａ１）号に開示されている。  
【０７９９】
癌標的分子ＨＬＡ−ＤＯＢに結合する抗体の一例としては、癌、例えば、非ホジキンリンパ腫の治療に用いることができる抗体Ｌｙｍ−１（Ｃａｓ番号：３０１３４４−９９−０）が挙げられる。抗ＨＬＡ−ＤＯＢ複合体の例は、例えば、国際公開第２００５／０８１７１１（Ａ２）号に開示されている。
【０８００】
癌標的分子ＶＴＣＮ１に結合し、複合体の生成および癌、例えば、卵巣癌、膵臓癌、肺癌または乳癌の治療に用いることができる抗体の例は、国際公開第２００６／０７４４１８（Ａ２）号に開示されている。
【０８０１】
癌標的分子ＰＤＬ１に結合するために用いることができる抗体の例としては、国際特許公開第２００７／００５８７４（Ａ２）号の抗体３Ｇ１０が挙げられる。抗体３Ｇ１０は、例えば、ヒトＩｇＧ１形式で用いられてもよく、抗ＰＤＬ１として本実施例で用いられる場合には、この抗体は以下の配列を含む：
軽鎖：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
重鎖：
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【０８０２】
癌標的分子ＩＣＯＳＬＧに結合する抗体の例としては、国際公開第２００７０１１９４１（Ａ２）号の抗体１６Ｈ（配列番号７０および配列番号４５）が挙げられる。抗ＩＣＯＳＬＧ抗体１６Ｈは、ヒトＩｇＧ１形式で用いられてもよく、抗ＩＣＯＳＬＧとして本実施例で用いられる場合には、この抗体は以下の配列を含む：
軽鎖：
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重鎖：
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【０８０３】
標的分子ＦＧＦＲ３に結合する抗体の一例としては、国際公開第２０１０００２８６２（Ａ２）号の抗体１５Ｄ８（重鎖については配列番号７４および軽鎖については配列番号７６）が挙げられる。抗ＦＧＦＲ３抗体１５Ｄ８は、例えば、ヒトＩｇＧ１形式で用いられてもよく、抗ＦＧＦＲ３として本実施例で用いられる場合には、この抗体は以下の配列を含む：<牢ਾ믨階볯㲚牢ਾ볯ꦼ볯겼볯놼볯낼볯뎼볯뎼볯뎼볯Ꞽ볯늼볯뒼볯뒼볯뎼볯뎼볯뎼볯뎼볯궼볯랼볯놼볯ꮼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꮼ볯겼볯림볯뒼볯림볯ꆼ볯Ꞽ볯낼볯늼볯뎼볯뎼볯뎼볯뒼볯ꚼ볯겼볯ꦼ볯뎼볯놼볯ꖼ볯ꚼ볯뒼볯림볯놼볯랼볯뎼볯낼볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꮼ볯ꖼ볯ꮼ볯뒼볯ꆼ볯낼볯뚼볯ꦼ볯낼볯뎼볯ꖼ볯겼볯뎼볯뒼볯뎼볯뚼볯겼볯꺼볯ꚼ볯낼볯ꖼ볯ꮼ볯놼볯ꮼ볯꒼볯ꆼ볯놼볯Ꞽ볯뎼볯ꖼ볯뚼볯ꖼ볯꒼볯ꮼ볯뎼볯림볯겼볯뎼볯겼볯겼볯ꮼ볯꒼볯ꖼ볯ꢼ볯뚼볯ꆼ볯ꖼ볯뒼볯놼볯겼볯뎼볯뚼볯ꮼ볯ꚼ볯늼볯ꖼ볯㲣牢ਾ蟩階볯㲚牢ਾ볯뚼볯겼볯놼볯Ꞽ볯ꖼ볯ꮼ볯낼볯ꖼ볯겼볯ꦼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뎼볯뒼볯림볯궼볯랼볯늼볯궼볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꖼ볯궼볯림볯꒼볯림볯Ꞽ볯뒼볯림볯놼볯ꚼ볯Ꞽ볯ꆼ볯겼볯뚼볯ꮼ볯ꦼ볯뒼볯림볯놼볯뎼볯겼볯ꆼ볯꒼볯ꆼ볯림볯ꎼ볯늼볯Ꞽ볯꺼볯ꖼ볯랼볯ꆼ볯랼볯놼볯뒼볯뚼볯뚼볯뎼볯뎼볯ꮼ볯낼볯뚼볯낼볯ꆼ볯뎼볯ꮼ볯뒼볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯겼볯ꮼ볯림볯낼볯낼볯뒼볯뎼볯꺼볯Ꞽ볯겼볯뎼볯뚼볯뒼볯낼볯뚼볯놼볯뎼볯겼볯뎼볯뎼볯뚼볯뒼볯낼볯뎼볯겼볯뒼볯뒼볯ꦼ볯꺼볯꺼볯ꮼ볯뎼볯뒼볯뚼볯ꮼ볯뚼볯낼볯뎼볯꒼볯뒼볯뒼볯낼볯ꎼ볯ꆼ볯ꖼ볯겼볯Ꞽ볯뎼볯ꚼ볯ꚼ볯낼볯낼볯꒼볯겼볯ꦼ볯늼볯낼볯뚼볯ꎼ볯뚼볯꒼볯뎼볯ꖼ볯낼볯뚼볯ꚼ볯랼볯뚼볯Ꞽ볯ꖼ볯ꢼ볯ꆼ볯뒼볯낼볯ꖼ볯놼볯꺼볯뒼볯늼볯뚼볯뚼볯뒼볯겼볯놼볯랼볯꺼볯ꮼ볯림볯ꎼ볯뚼볯꺼볯ꆼ볯낼볯낼볯ꖼ볯뒼볯뎼볯ꆼ볯Ꞽ볯낼볯ꖼ볯놼볯림볯겼볯낼볯늼볯ꖼ볯뒼볯꺼볯뚼볯겼볯ꎼ볯뚼볯Ꞽ볯림볯뎼볯ꦼ볯뚼볯랼볯뎼볯Ꞽ볯낼볯꺼볯림볯뒼볯낼볯뚼볯꒼볯꒼볯뎼볯ꚼ볯림볯ꮼ볯뒼볯꒼볯뎼볯₲랼볯놼볯꺼볯ꚼ볯ꎼ볯뚼볯ꢼ볯ꆼ볯ꢼ볯ꢼ볯뒼볯ꮼ볯겼볯겼볯낼볯ધ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†駧馨髧蚈귥閼볯隼裢뢂菣覃菣궂苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣궂苣肃菣벂볯뒼볯늼볯醼볯ꮁ뗧袐臣讂諦鎽臣肸뻤ꢁ臣ꚁ臣膀鯥鮚觧놨藥讖곧銼볯邼볯醼볯钼볯颼볯袼볯醼볯랏臣鞊뷤銼볯꒼볯뎼볯超裥ꪕ迥鎼볯誁苣뎁藩鞈闧랏볯銼볯貁賦銁苣貂苣芀껥��붖뻤ꮁ臣蒁臣膀諦뒼볯늼볯醼諦鎽볯邼볯鞼볯꾁胣设臣낁胣銃菣ꦼ뷯Ꞽ볯ꊽ볥ꞁ铧蒁苣貂臣节苣辁胣鞊볯림볯낼볯ꢁ臣ꚁ铧蒁苣貂苣뒠郥ꮁ臣膀臣꺁諦鎽臣ꖻ룤꺁藩鞈苣ꮐ苣骼戼㹲붻軩骼戼㹲ꖼ볯뚼볯뒼볯뎼볯ꆼ볯겼볯겼볯낼볯ꖼ볯ꆼ볯겼볯ꎼ볯ꆼ볯놼볯뚼볯뎼볯겼볯랼볯놼볯ꮼ볯Ꞽ볯ꆼ볯늼볯겼볯림볯ꆼ볯꺼볯ꆼ볯Ꞽ볯낼볯늼볯뎼볯뎼볯뎼볯뒼볯ꚼ볯겼볯ꦼ볯뎼볯ꖼ볯ꖼ볯ꚼ볯뚼볯림볯놼볯늼볯꺼볯겼볯림볯ꚼ볯놼볯뒼볯겼볯ꦼ볯늼볯뚼볯ꆼ볯뎼볯ꚼ볯ꚼ볯낼볯꒼볯놼볯ꮼ볯Ꞽ볯ꆼ볯뚼볯ꎼ볯겼볯꺼볯림볯늼볯ꆼ볯뚼볯랼볯뚼볯꺼볯겼볯뎼볯꺼볯놼볯뎼볯뒼볯놼볯뎼볯꒼볯뒼볯뎼볯뎼볯뒼볯뒼볯뎼볯ꆼ볯림볯ꮼ볯ꮼ볯림볯ꎼ볯뚼볯ꢼ볯Ꞽ볯뎼볯낼볯뒼볯뎼볯꺼볯Ꞽ볯ꎼ戼㹲趇軩骼戼㹲놼볯놼볯뚼볯뎼볯뎼볯겼볯ꮼ볯Ꞽ볯뎼볯ꮼ볯뎼볯ꮼ볯뎼볯림볯ꚼ볯뎼볯ꆼ볯꺼볯뚼볯놼볯낼볯놼볯겼볯뎼볯Ꞽ볯ꦼ볯뒼볯뒼볯꺼볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯늼볯뚼볯뎼볯꒼볯뎼볯뎼볯ꆼ볯겼볯ꦼ볯뎼볯ꮼ볯ꖼ볯뒼볯ꦼ볯림볯ꆼ볯늼볯뎼볯뎼볯림볯꒼볯랼볯놼볯뒼볯뚼볯뚼볯뎼볯뎼볯ꮼ볯낼볯뚼볯낼볯ꆼ볯뎼볯ꮼ볯뒼볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯겼볯ꮼ볯림볯낼볯낼볯뒼볯뎼볯꺼볯Ꞽ볯겼볯뎼볯뚼볯뒼볯낼볯뚼볯놼볯뎼볯겼볯뎼볯뎼볯뚼볯뒼볯낼볯뎼볯겼볯뒼볯뒼볯ꦼ볯꺼볯꺼볯ꮼ볯뎼볯뒼볯뚼볯ꮼ볯뚼볯낼볯뎼볯꒼볯뒼볯뒼볯낼볯ꎼ볯ꆼ볯ꖼ볯겼볯Ꞽ볯뎼볯ꚼ볯ꚼ볯낼볯낼볯꒼볯겼볯ꦼ볯늼볯낼볯뚼볯ꎼ볯뚼볯꒼볯뎼볯ꖼ볯낼볯뚼볯ꚼ볯랼볯뚼볯Ꞽ볯ꖼ볯ꢼ볯ꆼ볯뒼볯낼볯ꖼ볯놼볯꺼볯뒼볯늼볯뚼볯뚼볯뒼볯겼볯놼볯랼볯꺼볯ꮼ볯림볯ꎼ볯뚼볯꺼볯ꆼ볯낼볯낼볯ꖼ볯뒼볯뎼볯ꆼ볯Ꞽ볯낼볯ꖼ볯놼볯림볯겼볯낼볯늼볯ꖼ볯뒼볯꺼볯뚼볯겼볯ꎼ볯뚼볯Ꞽ볯림볯뎼볯ꦼ볯뚼볯랼볯뎼볯Ꞽ볯낼볯꺼볯림볯뒼볯낼볯뚼볯꒼볯꒼볯뎼볯ꚼ볯림볯ꮼ볯뒼볯꒼볯뎼볯랼볯놼볯꺼볯ꚼ볯ꎼ볯뚼볯ꢼ볯ꆼ볯ꢼ볯ꢼ볯뒼볯ꮼ볯겼볯겼볯낼볯ધ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†駧馨髧蚈귥낂菣钃苣뎃裢鎼臣邵郥馁苣鞊뷤꺁룤设臣鞁臣꾁胣뎱鯥릉꣨겅雩견볯鞼볯鞼볯鎼볯馼볯ꊼ볯覼迥ꞁ鿧覂苣膀藩鞈闧랏볯钼臣袂臣超裥ꪕ迥馼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯銃菣ꢁ菣Ꚃ苣꺁苣ꆃ菣覼苣ꮐ苣鞊뷤貁賦銁苣貂苣芀룤風臣鞊苣ꪃ菣ꮂ菣銈볯鞊뷤꾁胣设臣낁胣銃菣ꦼ뷯Ꞽ볯ꊽ볥ꞁ铧蒁苣貂臣节苣辁胣鎁臣鞊苣ꪃ菣ꮂ��銈볯貁鳦龮雦设臣ꢔ臣覂苣讂ꃥ袐臣꾁胣鎁臣鞊뷤꾁믤许臣超裥銂郥肂볯㲚牢ਾ믨階볯㲚牢ਾ볯뚼볯궼볯놼볯낼볯뎼볯낼볯뒼볯Ꞽ볯낼볯뎼볯뎼볯늼볯뎼볯뎼볯뚼볯뎼볯Ꞽ볯뒼볯겼볯랼볯겼볯ꮼ볯Ꞽ볯뎼볯놼볯겼볯림볯뚼볯꺼볯ꚼ볯Ꞽ볯낼볯늼볯뎼볯뎼볯뎼볯뒼볯ꚼ볯겼볯ꦼ볯늼볯ꖼ볯ꖼ볯뚼볯뚼볯림볯뎼볯꺼볯ꢼ볯낼볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꮼ볯ꖼ볯ꮼ볯뒼볯ꆼ볯낼볯뚼볯ꦼ볯낼볯뎼볯ꖼ볯겼볯뎼볯뒼볯뎼볯뚼볯겼볯꺼볯ꚼ볯낼볯ꖼ볯ꮼ볯놼볯ꮼ볯꒼볯ꆼ볯놼볯Ꞽ볯뎼볯ꖼ볯뚼볯ꖼ볯꒼볯ꮼ볯뎼볯림볯겼볯뎼볯겼볯겼볯ꮼ볯꒼볯ꖼ볯ꢼ볯뚼볯ꆼ볯ꖼ볯뒼볯놼볯겼볯뎼볯뚼볯ꮼ볯ꚼ볯늼볯ꖼ볯㲣牢ਾ蟩階볯㲚牢ਾ볯뚼볯겼볯ꖼ볯Ꞽ볯ꖼ볯ꮼ볯낼볯ꆼ볯뚼볯뚼볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯뒼볯림볯궼볯랼볯늼볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꖼ볯궼볯ꆼ볯꒼볯ꮼ볯Ꞽ볯₤뒼볯림볯놼볯ꚼ볯Ꞽ볯뚼볯ꦼ볯ꆼ볯ꖼ볯뒼볯뒼볯림볯ꖼ볯뎼볯겼볯뎼볯꒼볯ꆼ볯림볯ꎼ볯늼볯림볯림볯림볯Ꞽ볯Ꞽ볯겼볯뒼볯뎼볯ꆼ볯뒼볯Ꞽ볯뎼볯ꚼ볯겼볯낼볯뎼볯뎼볯뎼볯Ꞽ볯ꆼ볯겼볯ꎼ볯뚼볯꒼볯ꚼ볯ꖼ볯뚼볯뚼볯랼볯뎼볯ꆼ볯뒼볯Ꞽ볯ꢼ볯ꚼ볯ꆼ볯겼볯뎼볯Ꞽ볯림볯겼볯뎼볯뚼볯뚼볯뎼볯뎼볯Ꞽ볯놼볯림볯ꎼ볯뚼볯ꢼ볯낼볯꺼볯ꮼ볯꒼볯ꮼ볯ꖼ볯ꮼ볯ꎼ볯ꮼ볯ꢼ볯ꎼ볯낼볯낼볯낼볯겼볯Ꞽ볯낼볯뚼볯겼볯낼볯ꮼ볯ꮼ볯뒼볯궼볯뎼볯뒼볯ꖼ볯뒼볯뚼볯뚼볯뚼볯ꢼ볯꒼볯ꖼ볯ꮼ볯꺼볯림볯꒼볯뚼볯뚼볯꺼볯ꮼ볯ꮼ볯늼볯ꖼ볯림볯뎼볯림볯뚼볯뎼볯겼볯뚼볯ꢼ볯꒼볯겼볯Ꞽ볯ꖼ볯ꮼ볯ꮼ볯뎼볯ꮼ볯겼볯ꆼ볯ꦼ볯ꮼ볯ꦼ볯ꮼ볯ꮼ볯놼볯늼볯낼볯뚼볯뒼볯낼볯뎼볯꒼볯겼볯ꮼ볯놼볯뎼볯뒼볯겼볯ꮼ볯ꚼ볯낼볯꒼볯ꆼ볯ꖼ볯ꖼ볯꺼볯놼볯ꖼ볯꺼볯ꮼ볯뒼볯낼볯겼볯뎼볯Ꞽ볯ꚼ볯겼볯뎼볯겼볯뚼볯ꮼ볯늼볯놼볯Ꞽ볯뚼볯뎼볯뎼볯궼볯ꖼ볯겼볯꺼볯림볯놼볯뎼볯뎼볯뎼볯Ꞽ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀鳦ꢔ臣겖郧ꚭ髧릉胦銂뿤覜臣膀菣袃臣袂臣開觧ꮁ臣醁苣뺖苦꺁뫤늘臣袂臣뮲駧꺁臣膂臣ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁볥袼볯膽볯꺁뗧袐觥銈雨ꦉꓨ袐뷤袼볯꒼볯覼臣膀藨趘듧麃臣ꊖ臣ꚁꯩ辁臣ꒁ觧낕髧ꪁ듧麃髩뎮듦Ꞁ苣覜臣膀臣貂臣膀鳦몙飦꺁껥鎨臣醃菣袃볯ꎼ裢醼裢ꎼ裢鞼뷯覼臣財苣貂苣ꊂ菣뮂苣ꮁ鿥ꖁ臣ꚁꓧ閁苣鞾苣芀鳦몙飦꺁볥袼볯膽볯꺁뗧袐觥銈雨ꦉꓨ��袐뷤袼볯꒼볯覼臣鎁臣颫臣讁臣릉闧蒚臣내菨鲚껥뮴胦꾁胣낖ꛨꪁ볯貼볯銈苣ꊂ菣궂菣ꊂ苣ꪃ苣뾂菣뎃ꫨ躰뷤誁苣뎁뗧袐觥ꢁ胣ꪃ菣ꮂ菣袼菣궂苣閃苣ꊂ臣誁鯩꺁臣膂臣膀藩ꂴ髧膀諥뒰裥ꎧ髧뺁臣꾁苩莅髧ꮁ裥궖迥붃臣肉껥꺁裥궖苧銂鳦馁苣节臣膀臣覂臣ꮁ臣꺁苣蚁臣肉껥꺁裥궖苧銂鳦鞁臣蒁苣꺁臣ꆸ雦覼臣꺁臩螈臣蒵臣袐苣鮁臣袂臣ꚁ臩邈臣貂苣芀觧ꮁ胣袃苣붂菣ꦂ苣銂臩ꊛ臣讂臣膂臣膀藩ꂴ髧膀諥뒰裥ꎧ髧뺁臣꾁苩莅髧ꮁ裥궖臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂믤辄臣肉껥꺁裥궖苧銂鳦閁臣膀藨趘듧麃臣꺁볯꒼볯꺁迥醁藥貂뻥膀臣ꒁ듧麃蛥떅듧ꮁ苣讂껥ꢅ臣鞊뷤꺁裥ꎧ뻥ꮁ胣鶾蓧ꢁ臣ꚁ껥ꢅ臣뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ臣ꒂ菣뾂苣袃臣芁苣ꦁ裥ꪁ菣뎃苣벃苣ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀藨趘듧麃臣뺯臣讂뷤ꢔ臣麝룥ꮁ觧낕髧ꮁꫨ躘臣貂苣芀볯꒼볯꺁껥骮臣ꪃ菣ꮂ菣ꢁ臣ꦁ郥Ꞁ臣膀鳦鶈臣膀볨膀뷤뾂菣醃苣ꪳ臣袂臣ꚁ藨趘듧麃臣覂駩뮎臣貂苣鎁臣ꪁ臣膀臣誂苣醁胣내菨薆臣ꊽ裦閁苣讂믤鶬觧貁胣鶁苣覂臣馨髧ꮁ臩馁苣꺁臣膍裥ꪁ鳦릊胦ꞁ뷥邈臣貂胣馨髧ꮁ꿥馁苣鶁苣覂臣鞊ꋥ隮胦鲽铧銂跥蚈臣鮊뻤ꞁ駧꺏臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꞁ臣讂臣ꢁ苣趉迦ꢁ臣讂胣겜駧躘臣込볯ꦼ뷯覼臣隌郥ꦉ臣随苣벾臣貂臣貾臣내菨薆臣ꊽ裦閁苣讂믤鶬觧꾁胣뢼胩鎽苣뎃菣꾂돨ꮁ꿥馁苣몟돨ꢁ臣ꚁ臣붃諥貁뷤许臣膀臣꺁뗧鲞胣ꢅ뫨ꪾ鋧뢁臣趆裥莸胣늁臣ꚁ臣鲽鳥蒚臣꾉뷤ꢔ臣颪駧貁菣궂苣閃苣ꊂ蟨鎽臣袂苣醊裥閁苣讂胣閁苣ꮁ胣ꊃ菣ꆃ菣ꮃ苣Ꚃ菣릂苣膃菣骃菣膃菣꺁苣龃菣ꮜꯧ꺁ꇥ몟觧Ꞁ臣膀雦辦臣꺼裢ꊂ菣궂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