(57)【要約】  本開示は、新規な化合物、それを含有している組成物及びそれを必要としている対象における糖尿病及びメタボリックシンドロームのようなインスリン分泌低下に関連している疾患を治療又は予防する方法に関している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２９】
2014524411.tif 000033
（式中の、ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、低級直鎖若しくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、低級直鎖若しくは分岐鎖アルケニル、シクロアルケニル又はアリールであり；
それぞれのＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ又は１つ若しくはそれ以上の独立して選ばれる置換基であり；
Ｒ６は、Ｈ、低級直鎖若しくは分岐鎖アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＲ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、低級アルキル又はフッ化物から選ばれるが、当該化合物は化合物ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）及びｉｖ）以外である）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１〜６直鎖若しくはＣ３〜６分岐鎖アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜６直鎖アルキル、Ｃ３〜６分岐鎖アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、Ｈ又は１つの独立して選ばれる置換基である、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
それぞれのＲ７及びＲ８が、Ｈ又はＣ１〜３アルキルから独立して選ばれる、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が、それぞれＨである、請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
クレーム１〜６の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び許容される賦形剤を含有してなる、医薬組成物。
【請求項８】
式Ｉ：
【化３０】
2014524411.tif 000034
（式中の、ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、低級直鎖若しくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、低級直鎖若しくは分岐鎖アルケニル、シクロアルケニル又はアリールであり；
それぞれのＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ又は１つ若しくはそれ以上の独立して選ばれる置換基であり；
Ｒ６は、Ｈ、低級直鎖若しくは分岐鎖アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＲ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、低級アルキル又はフッ素から選ばれる）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量を対象に投与することを含んでなる、それを必要としている対象の糖尿病を予防又は治療する方法。
【請求項９】
式Ｉ：
【化３１】
2014524411.tif 000035
（式中の、ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、低級直鎖若しくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、低級直鎖若しくは分岐鎖アルケニル、シクロアルケニル又はアリールであり；
それぞれのＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ又は１つ若しくはそれ以上の独立して選ばれる置換基であり；
Ｒ６は、Ｈ、低級直鎖若しくは分岐鎖アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＲ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、低級アルキル又はフッ素から選ばれる）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量を対象に投与することの治療有効量を対象に投与することを含んでなる、それを必要としている対象のメタボリックシンドロームを予防又は治療する方法。
【請求項１０】
式Ｉ：
【化３２】
2014524411.tif 000036
（式中の、ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、低級直鎖若しくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、低級直鎖若しくは分岐鎖アルケニル、シクロアルケニル又はアリールであり；
それぞれのＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ又は１つ若しくはそれ以上の独立して選ばれる置換基であり；
Ｒ６は、Ｈ、低級直鎖若しくは分岐鎖アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＲ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、低級アルキル又はフッ素から選ばれる）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量を対象に投与することを含んでなる、それを必要としている対象のインスリン分泌低下に関連している疾患を治療又は予防する方法。
【請求項１１】
式Ｉ：
【化３３】
2014524411.tif 000037
（式中の、ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、低級直鎖若しくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、低級直鎖若しくは分岐鎖アルケニル、シクロアルケニル又はアリールであり；
それぞれのＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ又は１つ若しくはそれ以上の独立して選ばれる置換基であり；
Ｒ６は、Ｈ、低級直鎖若しくは分岐鎖アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＲ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、低級アルキル又はフッ素から選ばれる）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量を対象に投与することを含んでなる、それを必要としている対象においてＡＢＨＤ６を阻害する方法。
【請求項１２】
当該化合物が、化合物ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）及びｉｖ）以外である、請求項８〜１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
当該化合物が、ＸがＣＨであり、Ｒ１がＣ１〜３直鎖アルキル、Ｃ３分岐鎖アルキル又は置換されていてもよいフェニルであり、そしてＲ６がＨ、Ｃ１〜３直鎖アルキル、Ｃ３分岐鎖アルキル又はＣ３シクロアルキルである化合物である、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物、請求項７に記載の組成物又は請求項８〜１２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
当該化合物が、ＸがＮであり、Ｒ１がＣ１〜３直鎖アルキル、Ｃ３分岐鎖アルキル又は置換されていてもよいフェニルであり、そしてＲ６がＨ、Ｃ１〜３直鎖アルキル、Ｃ３分岐鎖アルキル、又はＣ３シクロアルキルである化合物である、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物、請求項７に記載の組成物又は請求項８〜１２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
当該化合物が、式ＩＩ：
【化３４】
2014524411.tif 000038
（式中の、ＸはＮであり、Ｒ１はＣ１〜３直鎖アルキル、Ｃ３分岐鎖アルキル又は置換されていてもよいフェニルであり、そしてＲ６はＨ、Ｃ１〜３直鎖アルキル、Ｃ３分岐鎖アルキル又はＣ３シクロアルキルである）：
の化合物である、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物、請求項７に記載の組成物又は請求項８〜１２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
当該化合物が、式ＩＩ：
【化３４】
2014524411.tif 000039
（式中の、ＸはＣＨであり、Ｒ１はＣ１〜３直鎖アルキル、Ｃ３分岐鎖アルキル又は置換されていてもよいフェニルであり、そしてＲ６はＨ、Ｃ１〜３直鎖アルキル、Ｃ３分岐鎖アルキル又はＣ３シクロアルキルである）：
の化合物である、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物、請求項７に記載の組成物又は請求項８〜１２の何れか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は新規な化合物、それを含有している組成物、及びそれを必要としている対象において糖尿病及びメタボリックシンドロームのようなインスリン分泌低下に関連している疾患を治療又は予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インスリン分泌低下に関連している疾患の治療管理は全世界的に難題であると見なされている。例えば、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）の管理は最近、血糖値を調整するために、インスリン耐性を減少するか、肝臓グルコース新生を減少するか、或いはβ細胞によってインスリン分泌を上昇する薬剤によって達成されている。膵臓β細胞における燃料刺激インスリン分泌（ＩＳ）のメカニズムを推測することは過去１０年において著しく進歩し、そしてグルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）のＫＡＴＰ依存経路の誘発における増強されたＣａ２＋出現の役割は確立したが、ＫＡＴＰ依存経路（複数も含む）の増強に関与するシグナル伝達分子は未だ解明していない。β細胞においてグルコース反応性である、脂質メディエータ及びグリセロ脂質／遊離脂肪酸（ＧＬ／ＦＦＡ）回路はＧＳＩＳにおいて重要な役割を果たすという概念に対して多くの支持がもたらされている。ＧＬ／ＦＦＡ回路は、ＧＬを合成するためのグリセロールによるＦＦＡのエステル化、それに続く再エステル化できるＦＦＡを放出するＧＬの加水分解という循環過程を示す。
【０００３】
ＧＬ／ＦＦＡ回路は中性（モノ−、ジ−、及びトリ−アシルグリセロール（ＭＡＧ、ＤＡＧ、ＴＧ））及び複合脂質並びにリン脂質（ＰＬ）の連続産生を可能にする多くの細胞において活性である。ＦＦＡ、脂肪酸アシル−ＣｏＡｓ（ＦＡＣｏＡ）、ＤＡＧ等を含むＧＬ／ＦＦＡ回路の中間体はＧＳＩＳを制御すると思われるが、それらがこの工程に影響するメカニズムは未だ不明確である。インスリン分泌に対するＧＬ／ＦＦＡ回路の重要性は、膵リパーゼ阻害剤、３，５−ジメチルピラゾール及びオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）によって、またホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）及び脂肪細胞トリグリセリドリパーゼ（ＡＴＧＬ）の削除によって脂肪分解を阻害するとラット膵島において削減したＧＳＩＳを示すという研究から明らかになった。正常血糖のインスリン抵抗性Ｚｕｃｋｅｒ肥満ラットにおいて、増強されたグルコース応答性のＧＬ／ＦＦＡ回路が、この動物の持続的なβ細胞の補償に関連して高インスリン血症に寄与することが提案されている。上昇したグルコース濃度における不完全な膵島ＧＬ／ＦＦＡ回路が、２型糖尿病の多くの齧歯動物モデルで観察されている。ＧＬ／ＦＦＡ回路の中間体である、ＤＡＧは、小嚢プライミングタンパク質であるＭｕｎｃ−１３−１を、そしてβ細胞におけるインスリン顆粒のエクソサイトーシスに重要な役割を果たす、Ｃ−キナーゼ酵素を活性化すると考えられている。ＧＬ／ＦＦＡ回路及びリポリシス由来モノアシルグリセロール（ＭＡＧ）はインスリン分泌の調節因子の機能を果たす。
【０００４】
Madiraju, M. et. al がＰＣＴ／ＣＡ２０１１／０５０２９５で述べているように、細胞の細胞質膜、又はこれに限定されないが、ミトコンドリア、核、小胞体等を包含するものに由来する細胞膜の内面においてモノアシルグリセライド（ＭＡＧ）レベルを増大でき、そして／又はＭＡＧを加水分解するα／β−ヒドロダーゼドメイン６（ＡＢＨＤ６）の活性を阻害できる薬剤はインスリン分泌を増大するために、そして、糖尿病のような、インスリン分泌低下に関連する疾患を治療又は予防するためにも有用であろう。
【発明の概要】
【０００５】
本開示の一態様では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
【０００６】
【化１】
2014524411.tif 000002
【０００７】
式中の、ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は低級直鎖若しくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、低級直鎖若しくは分岐鎖アルケニル、シクロアルケニル、又はアリールであり；
それぞれのＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ又は１つ又はそれ以上の独立して選ばれる置換基であり；
Ｒ６は、Ｈ、低級直鎖若しくは分岐鎖アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＲ７及びＲ８は、Ｈ、低級アルキル、又はフッ化物から独立して選ばれる。
但し、当該化合物は化合物ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）及びｉｖ）以外である。
【０００８】
【化２】
2014524411.tif 000003
【０００９】
本開示の別の態様では、ここで定義されたような化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び許容される賦形剤を含有している医薬組成物が提供される。
【００１０】
本開示の別の態様では、本明細書で定義された化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量を対象に投与することを含んでなる、それを必要としている対象においてＡＢＤＨ６を阻害する方法が提供される。
【００１１】
本開示の更に別の態様では、本明細書で定義された化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量を対象に投与することを含んでなる、それを必要としている対象におけるインスリン分泌低下に関連している疾患を治療又は予防する方法が提供される。
【００１２】
本開示の別の態様では、本明細書で定義された化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量を対象に投与することを含んでなる、それを必要としている対象においてインスリン分泌を増大する方法が提供される。
【００１３】
本開示の別の態様は、本明細書で定義された化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量を対象に投与することを含んでなる、それを必要としている対象における糖尿病を治療又は予防する方法を提供する。
【００１４】
本開示の別の態様では、本明細書で定義された化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量を対象に投与することを含んでなる、それを必要としている対象において糖尿病に関連している疾患を治療又は予防する方法が提供される。
【００１５】
本開示の別の態様は、本明細書で定義された化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量を対象に投与することを含んでなる、それを必要としている対象におけるメタボリックシンドロームを予防又は治療する方法を提供する。
【００１６】
本開示の別の態様では、本明細書で定義された化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量を対象に投与することを含んでなる、対象の細胞内、好ましくは膵臓β細胞内のモノアシルグリセライド（ＭＡＧ）の濃度を増大する方法が提供される。
【００１７】
本開示の別の態様では、上記又は本明細書に記載されている病気又は疾患の治療又は予防のための、又はＡＢＨＤ６を阻害するための、又はインスリン分泌を増大するための、又は患者の細胞内、好ましくは膵臓β細胞内のモノアシルグリセライド（ＭＡＧ）の濃度を増大するための医薬の製造における、本明細書で定義された化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【００１８】
本開示の別の態様では、上記又は本明細書に記載されている病気又は疾患の治療又は予防するために、又はＡＢＨＤ６を阻害するために、又はインスリン分泌を増大するために、又は患者の細胞内、好ましくは膵臓β細胞内のモノアシルグリセライド（ＭＡＧ）の濃度を増大するために用いる、本明細書で定義された化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【００１９】
本開示の別の態様では、本明細書で定義された、又は上記又は本明細書に記載されている病気又は疾患の治療又は予防のために、又はＡＢＨＤ６を阻害するために、又はインスリン分泌を増大するために、又は患者の細胞内、好ましくは膵臓β細胞内のモノアシルグリセライド（ＭＡＧ）の濃度を増大するために用いられる医薬組成物が提供される。
【００２０】
一態様では、上で定義された式Ｉの化合物を製造する方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、マウスに対するグルコース耐性試験を示す。
【図２】図２は、マウスに対するグルコース耐性試験を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
一実施態様によると、式ＩＩを有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、本明細書に記載された化合物が提供される。
【００２３】
【化３】
2014524411.tif 000004
【００２４】
式中の、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は本明細書で定義された通りであるが、当該化合物は化合物ｉ）及びｉｖ）以外である。
【００２５】
一実施態様によると、本開示は式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００２６】
【化４】
2014524411.tif 000005
【００２７】
式中のＸ、Ｒ１及びＲ６は本明細書で定義された通りであるが、当該化合物は化合物ｉ）及びｉｖ）以外である。
【００２８】
一実施態様では、式Ｉ及びＩＩの化合物において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はＨである。
【００２９】
一実施態様では、式Ｉ及びＩＩの化合物において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はＨ又は本明細書で定義されたような独立して選ばれた置換基である。
【００３０】
一実施態様では、式Ｉの化合物において、それぞれのＲ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はフッ化物から独立して選ばれる。
【００３１】
一実施態様では、式Ｉの化合物において、それぞれのＲ７及びＲ８は、Ｈ又はＣ１−３アルキルから独立して選ばれる。
【００３２】
一実施態様では、式Ｉの化合物において、それぞれのＲ７及びＲ８は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル又はシクロプロピルから独立して選ばれる。
【００３３】
一実施態様では、式Ｉの化合物において、それぞれのＲ７及びＲ８はＨである。
【００３４】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物において、ＸはＣＨである。
【００３５】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物において、ＸはＮである。
【００３６】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物において、Ｒ１はＣ１〜６直鎖或いはＣ３〜６分岐鎖アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６直鎖或いは分岐鎖アルケニル、又はアリールである。
【００３７】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物において、Ｒ１はＣ１〜６直鎖若しくはＣ３〜６分岐鎖アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は置換されていてもよいフェニルである。
【００３８】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物において、Ｒ１はＣ１〜３直鎖アルキル、Ｃ３分岐鎖アルキル、Ｃ３シクロアルキル、又は置換されていてもよいフェニルである。
【００３９】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物或いはそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物において、Ｒ１はＣ１〜３直鎖アルキル、Ｃ３分岐鎖アルキル、又は置換されていてもよいフェニルである。
【００４０】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物において、Ｒ１はＣ１〜６直鎖又はＣ３〜６分岐鎖アルキルである。
【００４１】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物において、Ｒ１はＣ１〜３直鎖又はＣ３分岐鎖アルキルである。
【００４２】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物において、Ｒ１は置換されていてもよいフェニルである。
【００４３】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物において、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル又は置換されていてもよいフェニルである。
【００４４】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物において、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル又はシクロプロピルである。
【００４５】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物において、Ｒ６はＨ、Ｃ１〜６直鎖アルキル、Ｃ３〜６分岐鎖アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルである。
【００４６】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物において、Ｒ６はＨ、Ｃ１〜３直鎖アルキル、Ｃ３分岐鎖アルキル又はＣ３シクロアルキルである。
【００４７】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物において、Ｒ６はＨである。
【００４８】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物において、Ｒ６はＣ１〜３直鎖アルキルである。
【００４９】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物において、Ｒ６はＣ３分岐鎖アルキルである。
【００５０】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物において、Ｒ６はＣ３シクロアルキルである。
【００５１】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物において、Ｒ６はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル又はシクロプロピルである。
【００５２】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。ここで、ＸはＣＨであり、Ｒ１はＣ１〜６直鎖若しくはＣ３〜６分岐鎖アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は置換されていてもよいフェニルであり、そしてＲ６はＨ、Ｃ１〜６直鎖アルキル、Ｃ３〜６分岐鎖アルキル又はＣ３〜６シクロルキルである。化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩの化合物など）がＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８を含んでいる場合に、前述の実施態様の第一下位選択は、これらのそれぞれの可変基がＨであることである。
【００５３】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。ここで、ＸはＣＨであり、Ｒ１はＣ１〜３直鎖アルキル、Ｃ３分岐鎖アルキル、又は置換されていてもよいフェニルであり、そしてＲ６はＨ、Ｃ１〜３直鎖アルキル、Ｃ３分岐鎖アルキル、又はＣ３シクロルキルである。化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩの化合物など）がＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８を含んでいる場合に、前述の実施態様の第一下位選択は、これらのそれぞれの可変基がＨであることである。
【００５４】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。ここで、ＸはＣＨであり、Ｒ１はＣ１〜３直鎖若しくはＣ３分岐鎖アルキルであり、そしてＲ６はＨ、Ｃ１〜３直鎖アルキル、Ｃ３分岐鎖アルキル、又はＣ３シクロルキルである。化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩの化合物など）がＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８を含んでいる場合に、前述の実施態様の第一下位選択は、これらのそれぞれの可変基がＨであることである。
【００５５】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。ここで、ＸはＣＨであり、Ｒ１はフェニルであり、そしてＲ６はＨ、Ｃ１〜３直鎖アルキル、Ｃ３分岐鎖アルキル、又はＣ３シクロルキルである。化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩの化合物など）がＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８を含んでいる場合に、前述の実施態様の第一下位選択は、これらのそれぞれの可変基がＨであることである。
【００５６】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。ここで、ＸはＣＨであり、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、又は置換されていてもよいフェニルであり、そしてＲ６はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、又はシクロプロピルである。化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩの化合物など）がＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８を含んでいる場合に、前述の実施態様の第一下位選択は、これらのそれぞれの可変基がＨであることである。
【００５７】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。ここで、ＸはＮであり、Ｒ１はＣ１〜６直鎖若しくはＣ３〜６分岐鎖アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は置換されていてもよいフェニルであり、そしてＲ６はＨ、Ｃ１〜６直鎖アルキル、Ｃ３〜６分岐鎖アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルである。化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩの化合物など）がＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８を含んでいる場合に、前述の実施態様の第一下位選択は、これらのそれぞれの可変基がＨであることである。
【００５８】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。ここで、ＸはＮであり、Ｒ１はＣ１〜３直鎖アルキル、Ｃ３分岐鎖アルキル、又は置換されていてもよいフェニルであり、そしてＲ６はＨ、Ｃ１〜３直鎖アルキル、Ｃ３分岐鎖アルキル、又はＣ３シクロアルキルである。化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩの化合物など）がＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８を含んでいる場合に、前述の実施態様の第一下位選択は、これらのそれぞれの可変基がＨであることである。
【００５９】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。ここで、ＸはＮであり、Ｒ１はＣ１〜３直鎖若しくはＣ３分岐鎖アルキルであり、そしてＲ６はＨ、Ｃ１〜３直鎖アルキル、Ｃ３分岐鎖アルキル、又はＣ３シクロアルキルである。化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩの化合物など）がＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８を含んでいる場合に、前述の実施態様の第一下位選択は、これらのそれぞれの可変基がＨであることである。
【００６０】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。ここで、ＸはＮであり、Ｒ１はフェニルであり、そしてＲ６はＨ、Ｃ１〜３直鎖アルキル、Ｃ３分岐鎖アルキル、又はＣ３シクロアルキルである。化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩの化合物など）がＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８を含んでいる場合に、前述の実施態様の第一下位選択は、これらのそれぞれの可変基がＨであることである。
【００６１】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。ここで、ＸはＮであり、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、又は置換されていてもよいフェニルであり、そしてＲ６はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、又はシクロプロピルである。化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩの化合物など）がＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８を含んでいる場合に、前述の実施態様の第一下位選択は、これらのそれぞれの可変基がＨであることである。
【００６２】
一実施態様では、式Ｉ及びＩＩの化合物において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ又は独立して選ばれた本明細書で定義されたような置換基である。
【００６３】
上記実施態様の何れか１つにおいて、化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩの化合物など）がＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８を含んでいる場合に、これらのそれぞれの可変基はＨであってよい。
【００６４】
用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有している置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖の炭化水素部分を示す。「アルキル」基の例は、これに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル又はネオヘキシルを包含する。低級アルキルは、１〜６個、好ましくは１〜３個の炭素原子を有している直鎖又は分岐鎖部分を示す。
【００６５】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有している置換されていてもよい環状炭化水素部分を示す。「シクロアルキル」基の例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを包含する。低級シクロアルキルは３〜６個、好ましくは３個の炭素原子を含んでいる。
【００６６】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、鎖中に１つ又はそれ以上の二重結合又は三重結合を有している置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖の炭化水素部分を示す。炭素原子の数は、アルキルと同一であってよいが、少なくとも２個の炭素原子がある。アルケニル、及びアルキニル基の例は、これに限定されないが、アリル、ビニル、アセチレニル、エチレニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタトリエニル、オクタテトラエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルを包含する。
【００６７】
用語「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」、及び「アルキニルオキシ」は、酸素原子を介して隣接原子と共有結合している、アルキル、アルケニル又はアルキニル部分をそれぞれ示す。例は、これに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、トリフルオロメトキシ、及びネオヘキシルオキシを包含する。
【００６８】
本明細書で用いられる、アミノは、−ＮＨ２のような非置換であるか、又は−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）及び−Ｎ（アリール）２のように１つ又は２つのＣ１〜６アルキル又はアリールで置換されたアミノを包含する。
【００６９】
用語「アリール」は、少なくとも１つのベンゼノイド型の環を含んでいる（すなわち、単環式でも多環式でもよい）置換されていてもよい炭素環部分を示す。例は、これに限定されないが、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、アミノフェニル、アニリニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル又はビフェニルを包含する。好ましくは、アリールは６〜１０個の、より好ましくは６個の炭素原子を含んでいる。
【００７０】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して隣接する原子と共有結合している、アリール部分を示す。例は、これに限定されないが、フェノキシ、ジメチルフェノキシ、アミノフェノキシ、アニリンオキシ、ナフトキシ、アントロキシ、フェナンスロキシ、又はビフェノキシを包含する。
【００７１】
用語「アリールアルキル」は、アルキル、アルケニル又はアルキニルよって隣接する原子と結合しているアリール基を示す。例は、これに限定されないが、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、フェネチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、４−フェニルブチル及びナフチルメチルを包含する。
【００７２】
用語「アリールアルキルオキシ」は、酸素原子を介して隣接する原子と共有結合している、アリールアルキル部分を示す。例は、これに限定されないが、ベンジルオキシ、ベンズヒドロキシ、トリチルオキシ、フェネチルオキシ、３−フェニルプロポキシ、２−フェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシ及びナフチルメトキシを包含する。
【００７３】
用語「複素環」は、その環部分が、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）又は窒素（Ｎ）から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子で中断されている、３〜１１員の、置換されていてもよい、飽和、不飽和、部分飽和又は芳香族の環部分を示す。複素環は単環式であっても多環式であってもよい。
【００７４】
複素環は３〜６員の単環式又は５〜６員の単環式であってよい。複素環は７〜１２員の二環式又は９〜１０員の二環式であってよい。複素環の例は、これに限定されないが、アゼピニル、アジリジニル、アゼチル、アゼチジニル、ジアゼピニル、ジチアジアジニル、ジオキサゼピニル、ジオキソラニル、ジチアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、モルホリノ、オキセタニル、オキサジアゾリル、オキシラニル、オキサジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピリジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラジニル、チアジアジニル、トリアジニル、チアジニル及びチオピラニル、フロイソキサゾリル、イミダゾチアゾリル、チエノイソチアゾリル、チエノチアゾリル、イミダゾピラゾリル、シクロペンタピラゾリル、ピロロピロリル、チエノチエニル、チアジアゾロピリミジニル、チアゾロチアジニル、チアゾロピミジニル、チアゾリピリジニル、オキサゾロピミジニル、オキサゾロピリジル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピラジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジチオリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、フロピリミジニル、フロピリジル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チエノピリミジニル、チエノピリジル、ベンゾチエニル、シクロペンタオキサジニル、シクロペンタフラニル、ベンゾキサジニル、ベンゾチアジニル、キナゾリニル、ナフチルピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ピロドピリダジニル及びピリドピリミジニルを包含する。
【００７５】
複素環が多環式の場合は、環はヘテロ原子を含んでいる少なくとも１つの環及びシクロアルキル、アリール又は複素環であってよいその他の環を含み、そして結合点は利用できる何れの原子であってもよい。
【００７６】
「ハロゲン原子」は、具体的にフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、ハロゲン原子はフッ素であることが好ましい。
【００７７】
（上記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の定義に関するような）用語「置換されていてもよい」、「任意に置換された」又は「置換基」は、その度に独立して、１つ又はそれ以上のハロゲン、アミノ、アミジノ、アミド、アジド、シアノ、グアニジノ、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、尿素、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｍ（ここで、ＲｍはＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール又は３〜１０員の複素環から選ばれる）、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｎ（ここで、ＲｎはＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール又は３〜１０員の複素環から選ばれる）、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ（ここでＲｐはＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール又は３〜１０員の複素環から選ばれる）、Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲｑ（ここでＲｑはＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール又は３〜１０員の複素環から選ばれる）、ＯＰ（Ｏ）ＯＲｓＯＲｔ、Ｐ（Ｏ）ＯＲｓＯＲｔ（ここで、Ｒｓ及びＲｔはそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルから選ばれる）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリールオキシ、３〜１０員の複素環、Ｃ（Ｏ）Ｒｕ（ここで、ＲｕはＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル又は３〜１０員の複素環から選ばれる）、Ｃ（Ｏ）ＯＲｖ（ここで、ＲｖはＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル又は３〜１０員の複素環から選ばれる）、ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｗ（ここでＲｘはＨ又はＣ１〜６アルキルであり、そしてＲｗはＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル又は３〜１０員の複素環から選ばれるか、又はＲｘとＲｗはそれらが結合している原子と共に３〜１０員の複素環を形成する）又はＳＯ２ＮＲｙＲｚ（ここでＲｙ及びＲｚはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０員の複素環又はＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキルから選ばれる）を示す。
【００７８】
別の実施態様では、用語「置換されていてもよい」、「任意に置換された」又は「置換基」は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０ＮＲ４１、−ＮＲ４０ＣＯＲ４１、カルボキシ、アジド、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０及び−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１を示すことが好ましく；ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、又はＣ２〜６アルキニルである。
【００７９】
更に別の実施態様では、用語「置換されていてもよい」、「任意に置換された」又は「置換基」は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０ＮＲ４１、−ＮＲ４０ＣＯＲ４１、カルボキシ、ヒドロキシル、ニトロ、−ＳＲ４０、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０及び−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１を示すことが好ましく、ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ、又はＣ１〜６アルキルである。
【００８０】
用語「独立して」は、置換基がそれぞれの項目について同一又は異なっていてもよいことを意味する。
【００８１】
本明細書で定義される「対象」はヒト及び非ヒト対象を示す。対象はヒトであることが好ましい。
【００８２】
本明細書で定義した化合物は、光学異性体を生じる不斉中心を包含していてもよい。従って、化合物は２つの異なった光学異性体の形態、すなわち、（＋）又は（−）エナンチオマーで存在していてもよい。ラセミ体又は個々のエナンチオマーの別の比率の混合物を包含する、これらの光学異性体及びそれらの混合物の全ては本発明の範囲内である。単一の光学異性体は、例えば、キラルＨＰＬＣ、酵素的分割及びキラル保護誘導体化などの当業者に公知の方法によって得ることができる。
【００８３】
これも当然のことながら、本開示に従う化合物は２つ以上の不斉中心を含むことができる。従って、本発明の化合物は異なったジアステレオマーの形態で存在しうる。このようなジアステレオマー及びその混合物の全ては本発明の範囲内に含まれる。単一のステレオマーは、ＨＰＬＣ、結晶化及びクロマトグラフィーのような、当該技術分野で周知の方法によって得ることができる。
【００８４】
本開示の化合物の薬学的に許容される塩も提供される。用語、化合物の薬学的に許容される塩が示す意味は、これらが薬学的に許容される無機及び有機の酸及び塩基に由来しているということである。
【００８５】
例えば、通常の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、過塩素酸などのような無機酸に由来するものを、更には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチエン酸、トリフルオロ酢酸などのような有機酸から製造される塩も包含する。
【００８６】
その他の酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、本開示の化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るときの中間体として役立つ。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウム塩を包含する。その服用者に対して有害ではないという意味で、塩は「許容」されなければならない。
【００８７】
本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部位を含んでいる本開示の化合物から従来の化学方法によって合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、或いは遊離塩基を適切な塩形成無機又は有機酸の化学量論量又は過剰量と適切な溶媒又は溶媒の幾つかの組み合わせ中で反応させることによって製造する。同様に、酸性化合物の塩は適切な無機又は有機塩基と反応させて形成する。
【００８８】
用語「溶媒和物」は、本明細書で定義された化合物が１つ又はそれ以上の水を含む薬学的に許容される溶媒を取り込んで水和物を生じることを意味する。溶媒和物は、化合物の１分子当り溶媒の１又はそれ以上の分子を含有でき、或いは溶媒の１分子当り化合物の１又はそれ以上の分子を含むことができる。水和物の限定されない説明的な例は、１水和物、２水和物、３水和物及び４水和物又は半水和物を包含する。一実施態様では、溶媒は様々な方法で結晶内に保持されるので、溶媒分子が結晶の格子点位置を占めるか、或いはこれらは本明細書で開示した化合物の塩と結合を形成する。溶媒和物はその服用者に対して有害ではないという意味で「許容」されなければならない。溶媒和は、乾燥減量技術（Ｌｏｓｓ ｏｎ Ｄｒｙｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ：ＬＯＤ）のような当該技術分野で公知の方法で評価できる。
【００８９】
当業者には当然のことながら、本開示による化合物は結晶格子における分子の異なった配列に起因して様々な異なった結晶形で存在できる。これは溶媒和物又は水和物（疑似多形としても知られている）及び非晶質を包含できる。このような結晶形及び多形の全ては本発明の範囲内に含まれる。多形は当該技術分野で周知の方法で特性化できる。多形性が生じているか否かを確認するために用いられる分析方法の例は、融点（高温顕微鏡観察を含む）、赤外線（溶液中ではない）、粉末Ｘ線回析、熱分析方法（例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、示差熱分析（ＤＴＡ）、熱重量分析（ＴＧＡ））、ラマン分光法、比較内因性溶解速度、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を包含する。
【００９０】
硫黄原子が存在している場合は、硫黄原子は異なった酸化レベル、すなわち、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であってよい。このような酸化レベルの全ては本開示の範囲内である。
【００９１】
窒素原子が存在している場合は、窒素原子は異なった酸化レベル、すなわち、Ｎ又はＮＯであってよい。このような酸化レベルの全ては本開示の範囲内である。
【００９２】
一実施態様によると、化合物が式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによって定義される何れかの化合物を包含している本明細書で定義された何れかの化合物である、本明細書に記載された使用、方法及び組成物が提供される。
【００９３】
本明細書で提供される化合物は、インスリン分泌の低下したレベルに関連している疾患の治療に有用である。本明細書で用いられる、これらの疾患は通常、罹患した対象が高血糖になるように、罹患した対象が健常な対象（例えば、正常血糖者）より低いインスリンの血漿レベルを生成するという事実と繋がっている。これらの疾患では、罹患した対象の膵臓β細胞が健常な対象の膵臓β細胞より少ないインスリンを分泌する。
【００９４】
インスリン耐性は体細胞がインスリンのグルコース低下効果に対して感受性が低くなる状態である。筋肉及び脂肪細胞のインスリン耐性はグルコースの取り込みを（そして、それぞれ、グリコーゲンとトリグリセリドとしてグルコースの局部貯蔵）を減少するのに対して、肝臓細胞のインスリン耐性は減少したグリコーゲンの合成及び貯蔵、並びにグルコース産生及び血中への放出の抑制不全をもたらす。インスリン耐性は通常、インスリンの減少したグルコース低下効果を示す。しかしながら、インスリンの別の機能も影響を受ける。例えば、脂肪細胞におけるインスリン耐性はインスリンの脂質に対する正常な効果を減少して、循環している脂質の取り込みの減少及び貯蔵したトリグリセリドの加水分解の増大をもたらす。これらの細胞における貯蔵脂質の増大した動員は血漿中の遊離脂肪酸を高める。上昇した血中脂肪酸濃度、減少した筋グルコースの取り込み、及び増大した肝グルコースの産生は全て、血中グルコースレベルの上昇に影響を与えている。インスリン耐性が存在する場合は、インスリンを膵臓によって分泌する必要がある。この補完増大が起こらない場合は、血中グルコース濃度が増大して２型糖尿病が発症する。このように、本明細書で定義された化合物はインスリン耐性の症状の治療及び予防に有用であろう。
【００９５】
低下したインスリンレベルに関連している疾患の１つは糖尿病である。糖尿病は大きく疾患の２つの型：１型及び２型糖尿病に分けられる。
【００９６】
低下したインスリンレベルに関連している別の疾患はメタボリックシンドロームである。メタボリックシンドロームは一般に、２型糖尿病及びアテローム性血管疾患の発生に対する増大した危険性に関連している一連の異常を定義するために用いられている。関連している疾患及び症状は、これに限定されないが、空腹時高血糖（２型糖尿病、空腹時血糖異常、インスリン耐性異常、又はインスリン抵抗性）、高血圧、中心性肥満（内臓、男性型、又はリンゴ型肥満としても知られている）、主にウェスト周りの脂肪沈着を伴う過体重、増大したＨＤＬコレステロール、上昇したトリグリセリドを包含する。関連疾患は、高尿酸血症、非アルコール性脂肪肝疾患が進行している脂肪肝（特に、肥満を伴う）、多嚢胞性卵巣症候群（女性における）、及び黒色表皮症を包含する。
【００９７】
一実施態様では、「インスリン分泌低下」は、不十分なインスリン分泌を意味する。
【００９８】
一実施態様では、不十分なインスリン分泌に関連している疾患は、少なくとも１つの以下の疾患である：糖尿病（例えば、１型及び２型糖尿病など）及びメタボリックシンドローム。
【００９９】
一実施態様では、本明細書に記載されたある特定の使用に適している化合物は、モノアシルグリセライド（ＭＡＧ）レベルの上方調節、又は対照の値に対してＭＡＧ値の上昇、そして／又はそれを必要としている対象の膵臓β細胞におけるＡＢＨＤ６ポリペプチドの活性若しくは発現の阻害の何れかができるものと見なされるだろう。一実施態様では、ＭＡＧは、２−モノアシルグリセロールである。一実施態様では、ＭＡＧは、１−モノアシルグリセロールである。「アシル」部分は具体的に限定されず、直鎖又は分岐鎖で、飽和又は、適用される場合はＥ又はＺ立体異性の何れかの１つ又はそれ以上の二重結合を有する不飽和である、２〜２６炭素の炭化水素鎖である。一実施態様では、化合物は少なくとも１つの有効濃度においてジアシルグリセロールリパーゼよりＡＢＨＤ６を選択的に阻害する。好ましくは、化合物の活性及び／又は選択性は対象においてインスリン分泌の増大をもたらす。
【０１００】
一実施態様では、本明細書に記載された方法又は使用において、化合物は本明細書に提供されている化合物ｉ）〜ｉｖ）の何れかの可能性を除いて、本明細書で定義された何れの化合物であってよい。但し書きはｉ）〜ｉｖ）又はその当該化合物の組み合わせの何れかであってよい。例えば、それを必要としている対象におけるＡＢＨＤ６を阻害するための本明細書で定義された方法及び化合物の使用は、化合物Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物（但し、これは化合物ｉ）及びｉｖ）以外である）の治療有効量を含んでいる。
【０１０１】
本開示による医薬組成物で用いる賦形剤（複数も含む）は、製剤の他の成分と適合性があってその服用者に有害ではないという意味で「薬学的に許容され」なければならない。
【０１０２】
別の実施態様では、本開示は、本明細書で定義した化合物の治療有効量、及び本開示の方法で有用である少なくとも１つ又はそれ以上の治療薬の治療有効量を含んでいる併用を提供する。
【０１０３】
更なる追加の治療薬が必要であるか或いは望ましい場合に、比率は容易に加減できるということは当業者には明確であろう。本明細書に記載された併用の範囲には特に限定がないが、原則として、本明細書に記載された病気及び疾患、例えば、糖尿病及びメタボリックシンドロームなどの予防及び治療に有用な治療薬を包含するということは理解できるだろう。追加の治療薬として、インスリン分泌を増大又は刺激する、本開示のもの以外の、インスリン又はインスリン複合体、誘導体若しくは薬剤も包含する。
【０１０４】
当然のことながら、治療で使用するのに必要な本明細書の化合物の量は、選ばれた特定の化合物によるばかりではなく、投与経路、治療を必要としている疾患の特質及び患者の年齢並びに症状によっても変わり、そして最終的には担当医の自由裁量によるだろう。
【０１０５】
望ましい用量は便宜上、単回投与で、又は適切な間隔で、例えば、１日当り２回、３回、４回又はそれ以上投与する分割投与として示される。
【０１０６】
化合物は、例えば、経口で、粘膜に（舌下、頬側、経鼻又は膣内投与を含む）、非経口で（皮下注射、ボーラス注射、動脈内、静脈内、筋肉内、胸骨下注射又は注入投与技術を含む）、吸入スプレーで、経皮的に（例えば、受動的又はイオントホレティック送達など）又は局所投与で、有効量の化合物及び通常の非毒性で薬学的に許容される担体を含有している医薬組成物の単回投与形態で投与できる。
【０１０７】
製剤は、必要に応じて、個々の用量単位で都合良く提供されて、医薬の技術分野で周知の方法の何れかによって製造できる。医薬組成物を製造する方法は、本明細書で定義された化合物と薬学的に許容される担体を会合させる工程及び次いで、所望により、必要ならコーティングを施すことを含む、産生物を所望の製剤に形成する工程を含むことができる。
【０１０８】
経口投与に適している医薬組成物は、それぞれが粉末又は顆粒として、溶液、懸濁液又は乳剤として、活性成分の所定量を含有しているカプセル、カシェー又は錠剤のような個々の単位として、都合良く存在できる。経口投与用の錠剤及びカプセルは結合剤、増量剤、滑沢剤、崩壊剤又は湿潤剤のような通常の賦形剤を含むことができる。錠剤は当該技術分野で周知の方法によってコーティングしてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性又は油性懸濁液、溶液、乳剤、シロップ又はエリキシルの形態にあってよく、或いは使用前に水又はその他の適切な溶媒を用いて構成するための乾燥製剤として存在できる。このような液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性溶媒（食用油を含んでよい）、又は保存料のような通常の添加剤を含んでもよい。
【０１０９】
化合物は非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射又は連続注入による）のためにも製剤化できて、アンプル、予め充填してある注射器、小容量の輸液内の単回用量形態で、或いは追加の保存料を有する多回用量容器内で存在できる。組成物は、油性又は水性溶媒中の懸濁液、溶液又は乳剤のような形態をとることができて、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような調合剤を含んでもよい。また、活性成分を、滅菌した固体を無菌単離によって、又は溶液から凍結乾燥によって得られる、使用前に適切な溶媒、例えば、滅菌水又は食塩水を用いて構成するための、粉末の形態にできる。
【０１１０】
口内への局所投与に適している組成物は、通常は蔗糖及びアラビアゴム、若しくはトラガカントであるフレーバー基剤中に活性成分を含有しているロゼンジ、ゼラチン及びグリセリン、若しくは蔗糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含有しているトローチ剤、又は適切な液体担体中に活性成分を含有している洗口剤を包含する。
【０１１１】
吸入によって投与するために、本明細書で定義された組成物及び併用剤は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、乳糖又は澱粉のような適切な粉末基剤との混合粉末の形態をとることができる。粉末組成物は、例えば、カプセル又はカートリッジ、或いは、例えば、そこから粉末が吸入具又は吸入器を用いて投与できる、ゼラチン又はブリスターパック内の単回用量形態で存在できる。
【０１１２】
本開示で用いるための医薬組成物を製造する際に使用するのに適している方法及び当該組成物で用いるのに適している成分の更なる記載は、A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., によって １９９０年に編集された.Remington's Pharmaceutical Sciences, 第１８版に提供されている。
【０１１３】
本開示による使用に適している化合物の例を表１に提供する。
【０１１４】
【表１−１】
2014524411.tif 000006
【０１１５】
【表１−２】
2014524411.tif 000007
【０１１６】
（本開示化合物の製造）
本開示の化合物は以下の反応スキームに示された方法に従って製造できる。実施例、又は容易に入手できる出発物質、試薬、従来の方法又はその変形を用いるその改変は合成有機化学の技術分野の当業者に周知である。スキーム中の可変基の具体的な定義は例示のみを目的としていて記載した方法に限定するように意図されていない。
【０１１７】
これらの化合物の製造に用いられる出発物質及び試薬は一般に、商業的供給源から入手できるか、或いは、例えば、R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2.sup.nd edition Wiley- VCH, New York 1999; 及び Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 に記載されている方法に従う有機合成によって製造される。
【０１１８】
化合物及び中間体は必要により、蒸留、結晶化及びクロマトグラフィーのような公知の方法を用いて単離及び精製することができる。
【０１１９】
下のスキーム１に示されている式（１）及び（２）の化合物は商業的供給源から得るか、又は公知の合成化学方法に従って製造することができる。スキーム１で示したように、式（１）の化合物は適切な「活性化」試薬と反応して式（１−１）の化合物を形成できる（ここで、Ｌは、ハロゲン（例えば、塩素）又はヒドロキシスクシンイミドのような、以下の工程に適している脱離基である）。Ｒ１０は−（ＣＯ）ＮＨＲ６'又はこれらの前駆体であり、ここでＲ６'はＨ、保護基又は本明細書で定義されているＲ６であり、そしてＲ４及びＲ５は本明細書で定義された通りである。単離及び精製の事前工程を行うか或いは行わずに、化合物（１−１）を式（２）の化合物と反応させると式（３）の化合物が得られる。式（２）の化合物において、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は本明細書で定義された通りであり、Ｒ１'はＨ、保護基又は本明細書で定義された通りのＲ１である。式（３）の化合物は、置換基Ｒ１'及びＲ１０の必要に応じて脱保護及び／又は修飾すると式（Ｉ）の化合物が得られるが、式（３）の化合物が、Ｒ１'がＲ１でＲ１０が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６である化合物を示す場合は、化合物（Ｉ）の塩を任意に製造することを除けば、更なる化学修飾は必要ない。化合物（１）と（２−１）の使用によっても同様な工程を用いることができる。
【０１２０】
【化５】
2014524411.tif 000008
【０１２１】
本開示化合物の具体的な選択は先に定義した式（ＩＩＩ）で示される。下のスキーム２で示した式（１ａ）及び（２ａ）の化合物は商業的供給源から得るか、又は公知の合成化学方法に従って製造することができる。この具体的な実施例においては、式（１ａ）の化合物を式（４）の化合物と適切な溶媒（例えば、ＣＨ３ＣＮなど）中でそして塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎなど）の存在下で反応すると中間体化合物（１−１ａ）が得られる。単離及び精製の事前工程を行うか或いは行わずに、化合物（１−１ａ）又は塩化カルバミルのような適切な代替物を式（２ａ）の化合物と反応すると式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。スキーム２において、Ｘ、Ｒ１及びＲ６は本明細書で定義した通りである。Ｒ１がフェニル、メチル又はイソプロピルであり、Ｒ６がメチル又はシクロプロピルであり、そしてＸがＣＨ又はＮである場合がこのような置換基の具体的な例である。
【０１２２】
【化６】
2014524411.tif 000009
【０１２３】
以下の実施例は、本開示化合物の製造及び使用の詳細を更に説明するために提供されている。これらは本開示の範囲を制限するように決して意図されておらず、そしてそのように解釈されてはならない。さらに、以下の実施例に記載されている化合物は、開示されていると考えられるジーナスのみを形成していると解釈されてはならず、化合物又はそれらの部分の組み合わせ自体もジーナスを形成している。以下の製造工程の条件及び手段の公知の改変をこれらの化合物を製造するために用いることができることを当業者は理解できるだろう。特に断りのない限り、全ての温度は摂氏である。
【０１２４】
（本開示化合物の製造の記載で用いられる略号）
ＤＳＣ＝炭酸Ｎ，Ｎ'ジスクシンイミジル；ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＥＤＣｌ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＲＴ＝室温；Ｐｈ＝フェニル；Ａｃ＝アセチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；Ｅｔ＝エチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド。
【０１２５】
ＷＷＬ７０（上の表１中化合物＃１に対応している）は、Cayman Chemical Company から入手した。オルリスタットは Sigma から購入した。
【実施例】
【０１２６】
実施例１
４'−（メチルカルバモイル）ビフェニル−４−イル Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ピリジン−４−イル）ベンジル）カルバメート（化合物２）
【０１２７】
【化７】
2014524411.tif 000010
【０１２８】
工程１
【０１２９】
【化８】
2014524411.tif 000011
【０１３０】
窒素の不活性雰囲気で浄化して保持されている、２リットルの３首丸底フラスコに、ピリジン−４−イルボロン酸（３０ｇ、２４４ミリモル、１当量）の２−プロパノール／水（８００／４０ｍＬ）溶液、Ｎａ２ＣＯ３（７７．３ｇ、７２９ミリモル、３当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．４６ｇ、２４．３ミリモル、０．１当量）、ＰＰｈ３（１２．７５ｇ、４８．７ミリモル、０．２当量）及び３−ブロモベンズアルデヒド（４５ｇ、２４３ミリモル、１当量）を入れた。混合物を油浴中、８０℃で４８時間撹拌した。次いで、固体を濾去して濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）で精製すると、橙色油状物として３−（ピリジン−４−イル）ベンズアルデヒドが３０ｇ得られた。
【０１３１】
工程２
【０１３２】
【化９】
2014524411.tif 000012
【０１３３】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（ピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（１０ｇ、５４．６ミリモル、１当量）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０．３３ｇ、１６４ミリモル、３当量）及びＣＨ３ＮＨ２・ＨＣｌ（１８．４４ｇ、２７３ミリモル、５当量）を入れた。混合物を６０℃で１晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣を１００ｍＬのＨ２Ｏに加えて、５×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去した後、粗生成物を酢酸エチルから再結晶して精製すると、白色の固体としてＮ−メチル−（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）メチルアミンが５ｇ得られた。
【０１３４】
工程３
【０１３５】
【化１０】
2014524411.tif 000013
【０１３６】
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（１ｇ、４．７ミリモル、１当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液、塩酸メチルアミン（０．４０９ｇ、６ミリモル、１．３当量）、ＥＤＣｌ（１．１８ｇ、６．２ミリモル、１．３当量）、ＨＯＢｔ（０．７４ｇ、５．５ミリモル、１．２当量）、及びトリエチルアミン（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１晩撹拌した。固体を濾去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５：２の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）で精製すると、白色の固体として４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミドが得られた。
【０１３７】
工程４
【０１３８】
【化１１】
2014524411.tif 000014
【０１３９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（６８２ｍｇ、３ミリモル、１当量）のＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）溶液、Ｅｔ３Ｎ（６１０ｍｇ、６．０４ミリモル、２当量）及びＤＳＣ（４．６５ｇ、１８．２ミリモル、６当量）を入れた。得られた溶液を室温で１０分間撹拌してそれをＴＬＣで観察した。反応が完了したときに、反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×３０ｍＬの５％クエン酸で洗浄した。有機層を２０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をそのまま次の工程で用いた。
【０１４０】
工程５
【０１４１】
【化１２】
2014524411.tif 000015
【０１４２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、工程４からの炭酸スクシンイミジル誘導体（９５８ｍｇ、２．６ミリモル、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（２６０ｍｇ、２．５７ミリモル、１当量）及び工程２からのＮ−メチル（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）メタンアミン（５１０ｍｇ、２．５８ミリモル、１当量）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液を入れた。反応混合物を室温で１晩撹拌した。固体を濾去した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を次の条件を用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（１＃Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００６（Waters））で精製した：カラム、１＃−ＰｒｅｐＣ−０１５（Ａｌｔａｎｔｉｓ Ｔ３ １９＊１５０ １８６００３６９８ ０１１６３９０９２１１３０１）；移動相、０．０５％ＴＦＡとＣＨ３ＣＮを用いるＷＡＴＥＲ（１３分以内に１０％から７６％まで上げる）；検出、ＵＶ２５４ｎｍ。白色の固体として標題の化合物が得られた。
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ：３．０９（３Ｈ、ｄ）、３．１５（３Ｈ、ｓ、ロータマー１）、３．５０（３Ｈ、ｓ、ロータマー２）、４．６９（２Ｈ、ｓ、ロータマー２）、４．８０（２Ｈ、ｓ、ロータマー１）、６．２２（１Ｈ、ｄ）、７．２１〜７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．５６〜７．７０（８Ｈ、ｍ）、７．７９〜７．８６（４Ｈ、ｍ）、８．７５（２Ｈ、ｄ）。
ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４５２
【０１４４】
実施例２
４'−カルバモイルビフェニル−４−イル Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）カルバメート・トリフルオロ酢酸塩（化合物３）
【０１４５】
【化１３】
2014524411.tif 000016
【０１４６】
工程１
【０１４７】
【化１４】
2014524411.tif 000017
【０１４８】
５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１の工程１からの３−（ピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（２ｇ、１０．９ミリモル、１当量）のＤＭＦ／ＡｃＯＨ（２０／２ｍＬ）溶液、アニリン（１．０２ｇ、１１．０ミリモル、１当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２．６２ｇ、４１．６ミリモル、４当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃で２時間撹拌した。次いで、３０ｍＬの水を加えて反応を停止した。得られた溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）で精製すると、淡黄色の油状物としてＮ−（３−（ピリジン−４−イル）ベンジル）ベンゼンアミンが得られた。
【０１４９】
工程２
【０１５０】
【化１５】
2014524411.tif 000018
【０１５１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＮＨ３（ガス）で飽和したテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、４'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸（１ｇ、４．６７ミリモル、１当量）、ＨＯＢｔ（９００ｍｇ、６．６７ミリモル、１．４当量）、ＥＤＣｌ（１．３４ｇ、７．０ミリモル、１．５当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２×４０ｍＬのＨ２Ｏ、１×５０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）で精製すると、白色の固体として４'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボキサミドが５００ｍｇ（５０％）得られた。
【０１５２】
工程３
【０１５３】
【化１６】
2014524411.tif 000019
【０１５４】
トリホスゲン（１．８ｇ、６．１ミリモル、１．２当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、−３０℃でピリジン（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌して、４'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボキサミド（６５８ｍｇ、３．０８ミリモル、１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加えた。次いで、反応混合物をＲＴまで温めて、２時間撹拌した。１０ｍＬの塩酸水溶液（１Ｎ）を加えて反応を停止した。得られた溶液を１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空下で濃縮した。褐色油状物として４'−（カルバモイル）ビフェニル−４−ヒドロキシカルバモイルクロライドが得られた。
【０１５５】
工程４
【０１５６】
【化１７】
2014524411.tif 000020
【０１５７】
５０ｍＬの丸底フラスコに、工程３からのカルバモイルクロライド（３４５ｍｇ、１．２５ミリモル、１当量）、工程１からのＮ−（３−（ピリジン−４−イル）ベンジル）ベンゼンアミン（３２５ｍｇ、１．２５ミリモル、１当量）、炭酸カリウム（３４４ｍｇ、２．４９ミリモル、２．００当量）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液を入れた。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで、１０ｍＬの水を加えて反応を停止した。得られた溶液を２×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、２×１０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮した。粗生成物（１ｇ）を以下の条件を用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１６（waters））で精製した：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡ及びＣＨ３ＣＮ（２７分以内にＣＨ３ＣＮを５％から３６％まで、０．１分以内に１００％まで上げ、１９分間１００％を保持、０．１分以内に５％まで下げ、１．９分間５％に保持）を用いるＷＡＴＥＲ；検出、ＵＶ２５４ｎｍ。白色固体として標題化合物のトリフルオロ酢酸塩が得られた。
【０１５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ：５．１５（２Ｈ、ｓ）、７．２９〜７．３９（３Ｈ、ｍ）、７．４２〜７．５０（４Ｈ、ｍ）、７．５９〜７．６１（２Ｈ、ｍ）、７．７５〜７．７８（４Ｈ、ｍ）、７．８４〜８．１２（７Ｈ、ｍ）、８．８７（２Ｈ、ｄ）。
ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５９】
実施例３
４'−（メチルカルバモイル）ビフェニル−４−イル Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルベンジル）カルバメート（化合物４）
【０１６０】
【化１８】
2014524411.tif 000021
【０１６１】
工程１
【０１６２】
【化１９】
2014524411.tif 000022
【０１６３】
２５ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１００ｍＬ）、酢酸（４２ｍＬ）、ビフェニルカルボキシアルデヒド（７．９６ｇ、４３．７ミリモル、１当量）、無水エタノール中のメチルアミン（２０ｇ、１９３．２ミリモル、４．４当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（８．３ｇ、１３２．１ミリモル、３当量）を入れた。溶液を６０℃で１晩撹拌した。得られた溶液を２００ｍＬの水で希釈して、３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮した。残渣に酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いるシリカゲルカラムを適用すると、無色油状物としてＮ−メチル（３−ビフェニル）メチルアミンが得られた。
【０１６４】
工程２
【０１６５】
【化２０】
2014524411.tif 000023
【０１６６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、実施例１、工程４からの４−［４−（メチルカルバモイル）フェニル］フェニル ２，５−ジオキソピロリジン−１−イル 炭酸（５６０ｍｇ、１．５ミリモル、１当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液、Ｎ−メチル（３−ビフェニル）メチルアミン（３０１ｍｇ、１．５ミリモル、１当量）及びトリメチルアミン（１５３ｍｇ、１．５ミリモル、１当量）を入れた。得られた溶液を室温で１晩撹拌した。反応混合物を２×２０ｍＬの水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（６５０ｍｇ）を以下の条件を用いるＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００２（Agilent））で精製した：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水及びアセトニトリル（１０．０％のアセトニトリルを１０分以内に８０．０％まで上げ、１分以内に１００．０％まで上げ、２分以内に１０．０％に下げる）；検出ＵＶ２２０及び２５４ｎｍ。白色固体として標題の化合物が得られた。
【０１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ：２．８１（３Ｈ、ｄ）、２．９８（３Ｈ、ｓ、ロータマー１）、３．０８（３Ｈ、ｓ、ロータマー２）、４．６０（２Ｈ、ｓ、ロータマー２）、４．７４（２Ｈ、ｓ、ロータマー１）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．３３〜７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．４７〜７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．６１（２Ｈ、ｂｒｏａｄ ｓ）、７．６７（２Ｈ、ｄ）、７．７６（４Ｈ、ｂｒｏａｄ ｄ）、７．９２（２Ｈ、ｄ）、８．４９（１Ｈ、ｄ）。
ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４５１
【０１６８】
実施例４
４'−（シクロプロピルカルバモイル）ビフェニル−４−イル Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ピリジン−４−イル）ベンジル）カルバメート（化合物５）
【０１６９】
【化２１】
2014524411.tif 000024
【０１７０】
工程１
【０１７１】
【化２２】
2014524411.tif 000025
【０１７２】
２５ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、シクロプロピルアミン（０．４５ｍＬ、６．５ミリモル、１．４当量）、４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（１ｇ、４．６７ミリモル、１当量）、ＨＯＢｔ（９００ｍｇ、６．６６ミリモル、１．４３当量）、ＥＤＣｌ・ＨＣｌ（１．３４ｇ、６．９９ミリモル、１．５当量）を加えて、溶液を室温で１晩撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの食塩水で希釈して４×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮した。これは白色固体としてＮ−シクロプロピル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドを生じた。
【０１７３】
工程２
【０１７４】
【化２３】
2014524411.tif 000026
【０１７５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−シクロプロピル ４−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（５００ｍｇ、１．９７ミリモル、１当量）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）溶液、ＤＳＣ（３ｇ、１１．７１ミリモル、５．９当量）、及びトリエチルアミン（４００ｍｇ、３．９５ミリモル、２当量）を入れた。得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで２００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を２×１００ｍＬのクエン酸（５％）、１×５０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮した。これは白色の固体として０．６ｇ（粗製）の４−［４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル］フェニル２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネートをもたらした。
【０１７６】
工程３
【０１７７】
【化２４】
2014524411.tif 000027
【０１７８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−［４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル］フェニル２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネート（６００ｍｇ、１．５２ミリモル、１．００当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液、Ｎ−メチル（［［３−（ピリジン−４−イル）フェニル］メチル］）アミン（３０１ｍｇ、１．５２ミリモル、１．００当量）及びトリエチルアミン（１５３ｍｇ、１．５１ミリモル、０．９９当量）を入れた。得られた溶液を室温で１晩撹拌した。反応混合物を２×２０ｍＬの水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（６５０ｍｇ）を以下の条件を用いるＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００２（Agilent））で精製した：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水及びアセトニトリル（１０％のアセトニトリルを１０分以内に８０％まで上げ、１分以内に１００．０％まで上げ、２分以内に１０．０％に下げる）；検出ＵＶ２２０及び２５４ｎｍ。白色固体として標題の化合物が得られた。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ：０．５９（２Ｈ、ｂｒｏａｄ ｓ）、０．７１（２Ｈ、ｂｒｏａｄ ｓ）、２．８７（１Ｈ、ｂｒｏａｄ ｓ）、２．９８（３Ｈ、ｓ、ロータマー１）、３．０９（３Ｈ、ｓ、ロータマー２）、４．６２（２Ｈ、ｓ、ロータマー２）、４．７６（２Ｈ、ｓ、ロータマー１）、７．２２（２Ｈ、ｄｄ）、７．４６（１Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｂｒｏａｄ ｓ）、７．７５（８Ｈ、ｂｒｏａｄ ｍ）、７．９２（２Ｈ、ｂｒｏａｄ ｄ）、８．４８（１Ｈ、ｓ）、８．６６（２Ｈ、ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４７８、［Ｍ＋Ｎａ］＋５００
【０１８０】
実施例５
４'−（メチルカルバモイル）ビフェニル−４−イル Ｎ−ｉ−プロピル−Ｎ−（３−（ピリジン−４−イル）ベンジル）カルバメート（化合物６）
【０１８１】
【化２５】
2014524411.tif 000028
【０１８２】
工程１
【０１８３】
【化２６】
2014524411.tif 000029
【０１８４】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１００ｍＬ）、酢酸（４２ｍＬ）、実施例１、工程１からの３−（ピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（８ｇ、４３．７ミリモル、１当量）、イソプロピルアミン（１６．５ｍＬ、１９２ミリモル、４．４．当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（８．３ｇ、１３２ミリモル、３当量）を入れた。この溶液を６０℃で１晩撹拌した。得られた溶液を２００ｍＬの水で希釈して、３×２００ｍＬの酢酸で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いるシリカゲルカラムにかけた。白色の固体としてＮ−イソプロピル（３−（ピリジン−４−イル）フェニルメチル）アミンが得られた。
【０１８５】
工程２
【０１８６】
【化２７】
2014524411.tif 000030
【０１８７】
窒素の不活性雰囲気で浄化して保持されている、５０ｍＬの３首丸底フラスコに、トリホスゲン（６６０ｍｇ、２．２２ミリモル、２当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を入れた。次いで、これに−３０℃でピリジン（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した。これに−３０℃で、Ｎ−イソプロピル ３−（４−ピリジニル）フェニルメチルアミン（２５６ｍｇ、１．１３ミリモル、１当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を−３０℃で９０分間撹拌した。次いで、５ｍＬの塩酸（１Ｎ）を加えて反応を停止した。得られた溶液を２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮した。これは淡黄色油状物として、粗製のＮ−［３−（４−ピリジニル）フェニルメチル］−Ｎ−イソプロピルカルバモイルクロライドをもたらした。
【０１８８】
工程３
【０１８９】
【化２８】
2014524411.tif 000031
【０１９０】
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［３−（４−ピリジニル）フェニルメチル］Ｎ−イソプロピルカルバモイルクロライド（３１０ｍｇ、１．０７ミリモル、１当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液、実施例１、工程３からの４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（２９１ｍｇ、１．２８ミリモル、１．２当量）及びトリエチルアミン（２１６ｍｇ、２．１３ミリモル、２当量）を入れた。得られた溶液を室温で１晩撹拌した。次いで、１０ｍＬの水を加えて反応を停止した。得られた溶液を２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件でＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００２（Agilent））によって精製した：カラム、ＸｂｒｉｄｇｅＰｒｅｐ Ｃ１８、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水及びＣＨ３ＣＮ（４５．０％のＣＨ３ＣＮを１０分以内で７５．０％まで上げ、１分間１００．０％に保持し、２分間４５．０％に保持する）；検出ＵＶ２２０及び２５４ｎｍ。白色の固体として標題の化合物を得た。
【０１９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ：１．２１（６Ｈ、ｂｒｏａｄ ｓ）、２．８０（３Ｈ、ｄ）、３．３３（３Ｈ、ｄ）、４．３６、（１Ｈ、ｂｒｏａｄ ｍ）、４．６５（２Ｈ、ｂｒｏａｄ ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｂｒｏａｄ ｓ）、７．４５〜７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．６５〜７．８５（８Ｈ、ｍ）、７．９１（２Ｈ、ｄ）、８．４９（１Ｈ、ｂｒｏａｄ ｓ）、８．６５（２Ｈ、ｄ）。
ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４８０、［Ｍ＋Ｎａ］＋５０２。
【０１９２】
実施例６  ＡＢＨＤ６及びＤＡＧＬの阻害
【０１９３】
ＩＮＳ ８３２／１３β細胞抽出物（全細胞）をクレブス−リンゲル緩衝液（ｐＨ７．４）中で超音波処理によって調製した。ＡＢＨＤ６及びＤＡＧＬ酵素の両方を別の基質を用いて１つの培養液中でアッセイした。細胞抽出物（１０μｇ）を、５０μＭの１，２−ジオレオイルグリセロール（ＤＡＧＬに対する基質）及び５０μＭの１−パルミトイルグリセロール（ＡＢＨＤ６に対する基質）と共に最終容量５０μｌで培養した。３０℃で６０分間培養した後、加水分解によって放出された脂肪酸（オレイン酸又はパルミチン酸）を抽出して（ドール抽出）、臭化フェナシルで誘導体化した後、ＨＰＬＣで分離した（Mehta et al. Journal of Chromatography B, 719 (1998) pp9-23）。放出されたオレイン酸及びパルミチン酸の定量化は、それぞれ、ＤＡＧＬ及びＡＢＨＤ６の活性をもたらした。培養は１０μＭ（又は示した）濃度で表示した化合物を含んでいた。ＷＷＬ７０をＡＢＨＤ６阻害に対する陽性コントロールとして用い、そしてオルリスタット（ＯＲＬ）を総リパーゼ阻害に対するコントロールとして用いた。用いた培養条件下で、添加した基質の１〜２％未満は何れかの酵素によって用いられた。結果を以下の表２に要約してある。
【０１９４】
実施例７  インスリン分泌
（材料）細胞培養用品は Corning(Corning, NY) 及び Fisherbrand(Canada)から提供された。ＷＷＬ７０は、インスリン分泌実験に用いる前にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。パルミチン酸ナトリウム塩は Nu-Check Prep(Elysian, MN) から提供され、そして Pierce(Rockford, IL)から提供されたビシンコニン酸タンパク質アッセイキットを用いた。貯蔵非標識化パルミチン酸は他の箇所（Roduit et al. Diabetes (2004) 53 pp1007-1019）に記載されているように５％脱脂ＢＳＡ中で４ｍＭに調製した。
【０１９５】
（細胞培養）ＩＮＳ８３２／１３細胞（Hohmeir et al. Diabetes (2000) 49 pp424-430）を、炭酸水素ナトリウムを有し、１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎仔血清（Wisent）、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム及び５０μＭのβ−メルカプトエタノールを補完したＲＰＭＩ １６４０（コンプリートＲＰＭＩ）中で、５％のＣＯ２を含んでいる加湿環境下、３７℃で培養した。細胞を集密度８０％まで生育した。実験の２４時間前に、培地をコンプリートＲＰＭＩとして補完した３ｍＭのグルコースを含有しているＲＰＭＩ１６４０と交換した。インスリン分泌培養は、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有している、ｐＨ７．４のクレブス−リンゲル重炭酸緩衝液（ＫＲＢＨ）中で実施した。
【０１９６】
（インスリン分泌測定）ＩＮＳ８３２／１３細胞を１ｍＭのグルコース及び０．５％の脱脂ＢＳＡを含有しているＫＲＢＨ（ＫＲＢＨ １Ｇ／０．５％ＢＳＡ）中で洗浄して、薬剤（示した濃度で）又は溶媒（ＤＭＳＯ）の存在下に、ＫＲＢＨ １Ｇ／０．５％ＢＳＡ中で４５分間前培養した。ＷＷＬ７０（ＡＢＨＤ６の阻害剤）、表１に示した他の化合物、及び／又はオルリスタット（リパーゼ阻害剤）の効果を検討するために、化合物を最初の前培養培地次いで培養の間に、２ｍＭ及び１０ｍＭグルコースにおいて、１〜２０μＭ濃度（表２を参照されたい）で添加した。ＩＮＳ８３２／１３細胞からのインスリン分泌を多種のグルコース濃度、０．５％の脱脂ＢＳＡ及び薬剤又は溶媒（ＤＭＳＯ）を含有し、３５ｍＭのＫＣｌ又は０．３ｍＭのパルミチン酸を含有するかしないＫＢＨ中で２時間の静止培養から、明記されているように測定した（Peyot et al., 2009--Adipose Triglyceride Lipase Is Implicated in Fuel- and Non-fuel-stimulated Insulin Secretion-J Biol Chem, 284: pp. 16848-16859 を参照されたい）。実験は３回行った（各回に３度測定する）。
【０１９７】
【表２】
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【０１９８】
実施例８  インビボ実験
この実験において、ＣＤ１系マウスにストレプトゾトシン（１００ｍｇ／体重ｋｇ）を１回注射して軽度の糖尿病を誘発した。４週間後、マウスを１晩絶食させて、経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を行った。動物の半分（５匹）に、ＯＧＴＴ前の３日間、毎日、腹腔内に（５ｍｇ／体重ｋｇ）ＡＢＨＤ６阻害剤、ＷＷＬ７０を投与し、他の半分には溶媒のみを投与した。ＯＧＴＴのために、グルコースを強制経口投与し（２ｇ／体重ｋｇ）、続いて、（グルコメーターによる）血糖値及び（ＥＬＩＳＡによる）血漿インスリンの分析のために、（グラフ上に）示した時点に採血した。
【０１９９】
結果（図１及び２を参照されたい）は、化合物１（ＷＷＬ７０）を投与されたマウスは溶媒を投与されたマウスよりより良く血糖値を制御できることを示す。このことは化合物１を投与されたマウスの血漿インスリン濃度が増大することと関連していて−化合物は糖の存在下でインスリン分泌を増大するので血糖を制御できるということを示している。
【０２００】
本開示はその特定の実施態様に関して記載しているが、更なる修正が可能であること、及び本出願は、一般に、開示の本質及び公知、又は当該技術内の慣行から可能な本開示からの逸脱を含むことを受けて、そして先に述べられている必須な特性に適用して、そして添付の特許請求の範囲の範囲に従って、開示の任意の改変、使用又は適応に及ぶことが意図されていることが理解される。
【図１】
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【図２】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年4月4日(2014.4.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項９】
式Ｉ：
【化３１】
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（式中の、ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、低級直鎖若しくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、低級直鎖若しくは分岐鎖アルケニル、シクロアルケニル又はアリールであり；
それぞれのＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ又は１つ若しくはそれ以上の独立して選ばれる置換基であり；
Ｒ６は、Ｈ、低級直鎖若しくは分岐鎖アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＲ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、低級アルキル又はフッ素から選ばれる）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量を対象に投与することを含んでなる、それを必要としている対象のメタボリックシンドロームを予防又は治療する方法。
【国際調査報告】
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