(57)【要約】ＴＧＲ５Ｇタンパク質共役受容体調節因子である式Ｉ：2014518853.tif 000961        I［式中、ｍ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、本明細書で定義される］の新規な化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグもしくは塩が提供される。ＴＧＲ５Ｇタンパク質共役受容体調節因子は、ＴＧＲ５Ｇタンパク質共役受容体調節因子治療を必要とする疾患を治療し、予防し、または進行を遅延させるのに有用である。よって、本開示はまた、これらの新規な化合物またはこのような新規な化合物のいずれかを含む組成物を使用することによる、ＴＧＲ５Ｇタンパク質共役受容体の活性に関連する疾患または障害を治療するこれらの新規な化合物を含む組成物および方法に関する。
2014518853.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2014518853.tif 000948
Ｉ
［式中：
ｍは、１または２であり；
Ｑは、ＣＲ２ａＲ２、Ｏ、−ＣＲ２ａＲ２−Ｏ−、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｔは、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ５−１０）−アリールまたは（Ｃ５−１０）−ヘテロアリールであって、これらの全ては、水素、２Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、前記アルキル鎖の炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよいものであり；
Ｕは、単結合、Ｓ、ＮＲ７ａ、Ｏまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり；
Ｖは、単結合、−ＣＨ２−、Ｏまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり；
環Ａは、５または６員アリールまたはヘテロアリールであって、前記アリールおよびヘテロアリールは、水素、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｘは、単結合、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−１０）−アリール、（Ｃ５−１０）−アリールオキシ、（Ｃ５−１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−１０）−アリール−オキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシまたはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、前記ヘテロアリールは、４〜１０員であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、アルキル、アリールおよびヘテロアリールのいずれもが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＨ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルオキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｙは、−（ＣＲ２２Ｒ２２ａ）ｎ−Ｗであり；
Ｗは、水素、−ＯＨ、シアノ、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていもよいヘテロ環、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、
【化２】
2014518853.tif 000949
【化３】
2014518853.tif 000950
【化４】
2014518853.tif 000951
（式中、前記アミノ、ヒドロキシまたは酸部分は、Ｒ１８のいずれかの位置で結合していてもよい）であり；
Ｒ２は、水素、−ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２ａは、水素、−ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａは、結合して、１または２個の炭素原子を含有する連結基を適宜形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、結合して、１〜５個の炭素原子を含有する連結基を形成して、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル環、ハロ（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル環またはアリール環を形成していてもよく；
Ｒ４は、各々独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ４ａは、各々独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合してる炭素と結合して、１〜５個の炭素原子を含有する連結基を形成して、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル環、ハロ（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル環またはアリール環を適宜形成していてもよく；
あるいは、Ｒ４およびＲ４ａは、結合して、１〜４個の炭素原子を含有する連結基を適宜形成していてもよく；
Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｅは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄまたはＲ５ｅのうちの２つは、その２つが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成していてもよく；
Ｒ６ａは、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ｂは、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ｃは、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
ｎは、０〜６であり；
Ｒ１６は、Ｈまたは−ＣＮであり；
Ｒ１８は、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、縮合（Ｃ３−Ｃ１８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ５−１０）−アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）−アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ環（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはヘテロ環であって、これらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよく、前記ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４〜１０員を含有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ１９は、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環であって、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよいものであり；
あるいは、Ｒ１８およびＲ１９は、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよく、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよい３〜８員環を形成していてもよいものであり；
Ｒ２０は、各々、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝ＮＲ２９）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２８）Ｒ２９、−Ｓ（−ＯＨ）Ｒ２９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＲ２９ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＮＲ２８ＳＯ２Ｒ１９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環から選択されるものであって；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９Ｒ２９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２、各々独立して、水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環であって、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２ａは、各々独立して、水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環であって、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して、水素、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであって、前記シクロアルキルおよびアルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−ＮＲ３８Ｒ３９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｏ−ＣＲ３８Ｒ３９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいものであり；
あるいは、Ｒ２８およびＲ２９は、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成するものであり；
Ｒ３８およびＲ３９は、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
あるいは、Ｒ３８およびＲ３９は、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成するものである］
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩。
【請求項２】
Ｗが、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、
【化５】
2014518853.tif 000952
【化６】
2014518853.tif 000953
である、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩。
【請求項３】
Ｗが、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、
【化７】
2014518853.tif 000954
である、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩。
【請求項４】
Ｗが、
【化８】
2014518853.tif 000955
である、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩。
【請求項５】
Ａが、５〜６員アリールである、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩。
【請求項６】
Ａが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩。
【請求項７】
ｍが、１または２であり；
Ｑが、ＣＲ２ａＲ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｔが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルであって、前記アルキル鎖の炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよいものであり；
Ｕが、単結合またはＯであり；
Ｖが、単結合、−ＣＨ２−、Ｏまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり；
環Ａが、５〜６員アリールまたはヘテロアリールであって、前記アリールおよびヘテロアリールは、水素、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｘが、単結合、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−１０）−アリール、（Ｃ５−１０）−アリールオキシ、（Ｃ５−１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−１０）−アリール−オキソ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシまたはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、前記ヘテロアリールは、４〜１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しており、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルオキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｙが、−（ＣＲ２２Ｒ２２ａ）ｎ−Ｗであり；
Ｗが、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよいヘテロ環、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、
【化９】
2014518853.tif 000956
【化１０】
2014518853.tif 000957
であり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２ａが、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａが、結合して、１〜２個の炭素原子を含有する連結基を形成していてもよく；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３が、結合して、１〜２個の炭素原子を含有する連結基を形成して、（Ｃ３−Ｃ４）−シクロアルキル環、ハロ（Ｃ３−Ｃ４）−シクロアルキル環またはアリール環を適宜形成していてもよく；
Ｒ４が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ４ａが、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ４ａが、結合して、１〜２個の炭素原子を含有する連結基を適宜形成していてもよく；
Ｒ５ａが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｂが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｃが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｄが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｅが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄまたはＲ５ｅのうちの２つが、その２つが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成していてもよく；
Ｒ６ａが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ｂが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ｃが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎが、０〜４であり；
Ｒ１６が、Ｈまたは−ＣＮであり；
Ｒ１８が、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ５−１０）−アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）−アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはヘテロ環であって、これらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよく、前記ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４〜１０員を含有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ１９が、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環であって、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよいものであり；
あるいは、Ｒ１８およびＲ１９が、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよく、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよい３〜８員環を形成するものであり；
Ｒ２０が、各々、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝ＮＲ２９）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２８）Ｒ２９、−Ｓ（−ＯＨ）Ｒ２９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ２９ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環から選択されるものであって；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２が、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環であって、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２ａが、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環であって、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２８およびＲ２９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであって、前記アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−ＮＲ３８Ｒ３９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｏ−ＣＲ３８Ｒ３９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ２８およびＲ２９が、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成するものであり；
Ｒ３８およびＲ３９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
あるいは、Ｒ３８およびＲ３９が、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成するものである、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩。
【請求項８】
ｍが、１または２であり；
Ｑが、ＣＲ２ａＲ２またはＯであり；
Ｔが、水素、２Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｕが、単結合またはＯであり；
Ｖが、単結合またはＯであり；
環Ａが、５〜６員アリールまたはヘテロアリールであって、前記アリールおよびヘテロアリールは、水素、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｘが、単結合、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−１０）−アリール、（Ｃ５−１０）−アリールオキシまたは（Ｃ５−１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、前記アルキルおよびアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルオキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｙが、−（ＣＲ２２Ｒ２２ａ）ｎ−Ｗであり；
Ｗが、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、
【化１１】
2014518853.tif 000958
であり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２ａが、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ３が、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３が、結合して、１〜５個の炭素原子を含有する連結基を形成して、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル環、ハロ（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル環またはアリール環を形成していてもよく；
Ｒ４が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ４ａが、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ４ａが、結合して、１〜２個の炭素原子を含有する連結基を適宜形成していてもよく；
Ｒ５ａが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｂが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｃが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｄが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｅが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄまたはＲ５ｅのうちの２つが、その両方が結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい３〜８員環を形成していてもよく；
Ｒ６ａが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ｂが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ｃが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎが、０〜２であり；
Ｒ１８が、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ５−１０）−アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであって、これらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、４〜１０員を含有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ１９が、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリールであり；
あるいは、Ｒ１８およびＲ１９が、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよく、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよい３〜８員環を形成するものであり；
Ｒ２０が、各々、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝ＮＲ２９）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２８）Ｒ２９、−Ｓ（−ＯＨ）Ｒ２９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ２９ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＮＲ２８ＳＯ２Ｒ１９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環から選択されるものであって；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２が、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリールであって；前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２ａが、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリールであって；前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２８およびＲ２９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであって、前記アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−ＮＲ３８Ｒ３９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｏ−ＣＲ３８Ｒ３９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環、；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ２８およびＲ２９が、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成するものであり；
Ｒ３８およびＲ３９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
あるいは、Ｒ３８およびＲ３９が、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成するものである、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩。
【請求項９】
ｍが、１または２であり；
Ｑが、ＣＨＲ２であり；
Ｔが、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｕが、Ｏであり；
Ｖが、単結合であり；
Ａが、５〜６員アリールまたはヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｘが、単結合、（Ｃ５−１０）−アリールまたは（Ｃ５−１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、前記アリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルオキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｙが、−（ＣＲ２２Ｒ２２ａ）ｎ−Ｗであり；
Ｗが、
【化１２】
2014518853.tif 000959
であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素であり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３が、結合して、１〜３個の炭素原子を含有する連結基を形成して、（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル環、ハロ（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル環またはアリール環を形成していてもよく；
Ｒ４およびＲ４ａが、水素であり；
Ｒ５ａが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５ｂが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５ｃが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５ｄが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５ｅが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが、水素であり；
ｎが、０〜２であり；
Ｒ１８が、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルであって、これらの両方は、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２０が、各々、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝ＮＲ２９）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２８）Ｒ２９、−Ｓ（−ＯＨ）Ｒ２９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ２９ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環から選択されるものであって；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２が、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ６−１０）アリールであり；
Ｒ２２ａが、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ６−１０）アリールであり；
Ｒ２８およびＲ２９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであって、前記アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−ＮＲ３８Ｒ３９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｏ−ＣＲ３８Ｒ３９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；ならびに
Ｒ３８およびＲ３９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩。
【請求項１０】
ｍが、１または２であり；
Ｑが、ＣＨＲ２であり；
Ｔが、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｕが、Ｏであり；
Ｖが、単結合であり；
環Ａが、フェニル、ピラゾリル、テトラゾリル、チオフェニルまたはピリジニルであり；
Ｘが、単結合または（Ｃ５−１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、前記アリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルオキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｙが、−（ＣＲ２２Ｒ２２ａ）ｎ−Ｗであり；
Ｗが、
【化１３】
2014518853.tif 000960
であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ４ａが、水素であり；
Ｒ５ａが、水素、Ｃｌ、Ｆまたはメチルであり；
Ｒ５ｂが、水素、Ｃｌ、Ｆまたはメチルであり；
Ｒ５ｃが、水素、Ｃｌ、Ｆまたはメチルであり；
Ｒ５ｄが、水素、Ｃｌ、Ｆまたはメチルであり；
Ｒ５ｅが、水素、Ｃｌ、Ｆまたはメチルであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが、水素であり；
ｎが、０〜２であり；
Ｒ１８が、各々独立して、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ１９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２０が、各々、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝ＮＲ２９）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２８）Ｒ２９、−Ｓ（−ＯＨ）Ｒ２９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ２９ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環から選択されるものであって；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２２ａが、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２８およびＲ２９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであって、前記アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−ＮＲ３８Ｒ３９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｏ−ＣＲ３８Ｒ３９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；ならびに
Ｒ３８およびＲ３９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩。
【請求項１１】
前記化合物が、実施例のうちの１つから選択されるものである、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩。
【請求項１２】
治療上有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療上有効量の１つまたはそれ以上の他の治療上活性な薬剤をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
調節を必要とする哺乳類の患者に、治療上有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を投与し、適宜、さらなる治療剤を投与してもよいことを特徴とする、ＴＧＲ５受容体の活性の調節方法。
【請求項１５】
ＴＧＲ５受容体の活性に関連する疾患または障害の進行または発症の予防、阻害または治療方法であって、予防、阻害または治療を必要とする哺乳類に、治療上有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を投与し、適宜、さらなる治療剤を投与してもよいことを特徴とし、
（ａ）前記疾患または障害が、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心機能の異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリック症候群、高血圧症、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、血管性再狭窄および膵炎からなる群から選択され；ならびに
（ｂ）前記さらなる治療剤が、抗糖尿病薬、抗高糖血症薬、抗高インスリン血症薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎症薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、抗脂質異常症薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセリド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、食欲抑制剤、心臓疾患の治療、末梢動脈性疾患の治療および抗炎症薬からなる群から選択されるものである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、出典明示によりその全てが本明細書に取り込まれる２０１１年４月２８日提出の米国仮出願番号第６１／４７９，９１７号の利益を請求するものである。
【０００２】
本発明は、ＴＧＲ５Ｇタンパク質共役受容体のアゴニストである新規な二環式窒素含有ヘテロアリール化合物、好ましくは、テトラヒドロキノリニル化合物、テトラヒドロシクロプロパキノリニル化合物、ジヒドロベンゾオキサジニル化合物、テトラヒドロベンゾアゼピニル化合物とテトラヒドロベンゾオキサゼピニル化合物、およびそれらの類似体、それらを含有する組成物、ならびに、例えば、ＴＧＲ５Ｇタンパク質共役受容体の調節に関係する疾患または障害、例えば、糖尿病および肥満症を予防および／または治療するための、それらを使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
真性糖尿病は、世界中では死亡の４番目の主要原因、先進国では腎臓疾患の主要原因および先進工業国では失明の主要原因である流行性疾患である。２００７年には、１，７４０億ドルのコストが、生産性の損失および保健医療関連費用からこの疾患に起因していた。最も一般的なタイプである２型糖尿病は、複数の器官を標的とし、進行するにつれてさらなる治療および費用を必要とする進行性疾患である。したがって、新しくかつ差別化された治療選択肢が、主たる未充足の医療ニーズとなる。１つの主たる最近の治療上の進歩は、インクレチン軸（incretin axis）、および安定なＧＬＰ−１類似体の投与を通じてさらなるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）を直接提供するか、またはジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）などの分解性のタンパク質分解酵素の阻害により天然に産生されるＧＬＰ−１の分解を阻害する療法を標的とする。言い換えると、ＧＬＰ−１は、亢進されたインスリン分泌およびグルコース取り込みをもたらすインスリン分泌を調節することができる。
【０００４】
胆汁酸は、食事性脂質の吸収および胆汁酸生合成の調節において不可欠な役割を果たす。胆汁酸は、食事性脂質吸収およびコレステロール異化作用において不可欠であることが長きにわたって知られてきたが、近年になって、シグナル伝達分子としての胆汁酸の重要な役割が浮上してきた。胆汁酸は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ＴＧＲ５にとってのリガンドであり、ファルネソイドＸ受容体ａ（ＦＸＲ−ａ）などの核ホルモン受容体を活性化する。これらの多様なシグナル伝達経路の活性化を通じて、胆汁酸は、それら自体の腸肝循環ばかりでなく、トリグリセリド、コレステロール、エネルギーおよびグルコースの恒常性も調節することができる。したがって、胆汁酸（ＢＡ）で制御されるシグナル伝達経路は、肥満症、２型糖尿病、高脂質血症、およびアテローム性動脈硬化症などの一般的な代謝疾患を治療するための有望な新規薬物標的である。
【０００５】
ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＡＸＯＲ１０９、ＧＰＣＲ１９、およびＧＰＲ１３１としても知られている）と一般的に呼ばれる受容体は、胆汁酸に反応することが明らかにされており、したがって、これらの分子に起因する最近発見されたシグナル伝達特性を仲介すると想定される。膜結合性受容体は、胆嚢においてばかりでなく、腸管全体でも高度に発現され、筋細胞、単球／マクロファージならびに他の組織および器官においても報告されてきた。ＴＧＲ５受容体は、ｃＡＭＰ生合成を活性化するＧｓ型Ｇタンパク質と共役していることが知られており、言い換えると、ＴＧＲ５仲介性の生物学的作用の一部またはすべてを仲介すると考えられる。
【０００６】
グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）は、遠位消化管においてＬ細胞により産生され、亢進されたインスリン分泌、グルカゴン抑制、および血液グルコースの低下を包含する複数の代謝パラメーターに影響を及ぼす。ＴＧＲ５受容体の調節は、胃腸管におけるＧＬＰ−１分泌の刺激をもたらすことが提唱されてきたが、膵臓ベータ細胞に作用すると、さらなるグルコース刺激性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）をもたらす可能性がある。ＴＧＲ５受容体シグナリングは、筋肉における酸化的リン酸化およびエネルギー代謝を高め、糖尿病性損傷の他の部位における抗炎症性作用を仲介すると示唆されてきたが、一緒にまたは別個にこの疾患を治療するための潜在的利益を保持している可能性がある。マウスへの胆汁酸の投与も、エネルギー消費を高め、それによって、肥満症およびインスリン抵抗性を防ぐと報告されてきた。胆汁酸のこの新規な代謝効果は、Ｄ２−／−マウスには見られないため、２型ヨードチロニン脱ヨウ素酵素（Ｄ２）の誘導およびＴ３へのＴ４の変換に依存していると考えられる。
【０００７】
したがって、ＴＧＲ５を活性化する化合物は、単独でまたは他の医薬と組み合わせて、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、癌疾患および／または心血管疾患、特に、真性糖尿病を治療する際に広範囲な有用性を示す可能性がある。特許文献１〜８は、ＴＧＲ５を活性化する化合物およびＴＧＲ５に関係する疾患を治療する方法を開示している。これらの参考文献はまた、これらの化合物を調製するための様々なプロセスを開示している。
【０００８】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ２０１０／０９３８４５Ａ１
【特許文献２】ＷＯ２０１１／０７１５６５Ａ１
【特許文献３】ＷＯ２０１０／０５９８５９Ａ１
【特許文献４】ＷＯ２０１０／０１６８４６Ａ１
【特許文献５】ＷＯ２００９／０２６２４１Ａ１
【特許文献６】ＷＯ２００８／０６７２２２Ａ１
【特許文献７】ＷＯ２００８／０９７９７６Ａ１
【特許文献８】ＷＯ２００８／０６７２１９Ａ２
【発明の概要】
【００１０】
本発明によれば、式Ｉ：
【化１】
2014518853.tif 000003
Ｉ
［式中、ｍ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、下記に定義される］
の一般構造を有する化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグもしくは塩が提供される。
【００１１】
本発明の化合物は、Ｇタンパク質共役受容体の活性を調節する。好ましくは、本発明の化合物は、ＴＧＲ５Ｇタンパク質共役受容体（「ＴＧＲ５」）の活性を調節する。よって、本発明の化合物は、多くのＴＧＲ５に関連する疾患または障害、例えば、糖尿病および関連する症状、糖尿病に付随する細小血管合併症、糖尿病に付随する大血管合併症、循環器疾患、メタボリック症候群およびその構成疾患、肥満症および他の疾患の治療に用いられうる。本発明によって予防し、調節し、または治療することができるＴＧＲ５Ｇタンパク質共役受容体の調節に関連する疾患または障害の例としては、以下に限定されないが、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心機能の異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリック症候群、高血圧症、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、血管性再狭窄および膵炎が挙げられる。
【００１２】
さらに、本発明は、選択された製剤化が、活性成分単独として、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊおよび実施例の化合物を用いることによって、あるいは（ａ）式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊおよび実施例の化合物（本明細書に記載の化合物の態様のいずれかを用いて）および（ｂ）さらなる活性成分、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンおよびアログリプチンから選択される薬剤）を組み合わせることによって行われる製剤化された製品に関する。
【００１３】
さらに、本発明は、選択された製剤化が、活性成分単独として、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊおよび実施例の化合物を用いることによって、あるいは（ａ）式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊおよび実施例の化合物（本明細書に記載の化合物の態様のいずれかを用いる）および（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（前記ＤＰＰ４阻害剤が、サクサグリプチンである）を組み合わせることによって行われる製剤化された製品に関する。
【００１４】
さらに、本発明は、選択された製剤化が、活性成分単独として、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊおよび実施例の化合物を用いることによって、あるいは（ａ）式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊおよび実施例の化合物（本明細書に記載の化合物の態様のいずれかを用いる）および（ｂ）さらなる活性成分、例えば、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２’，６’−ジヒドロキシ−４’−メチルプロピオフェノン−２’−Ｏ−（６−Ｏ−メトキシカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド、フロリジン、ＴＳ−０３３、ダパグリフロジン、セルグリフロジン（sergiflozin）、ＡＶＥ２２６８およびカナグリフロジンから選択される薬剤）を組み合わせることによって行われる製剤化された製品に関する。
【００１５】
さらに、本発明は、選択された製剤化が、活性成分単独として、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊおよび実施例の化合物を用いることによって、あるいは（ａ）式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊおよび実施例の化合物（本明細書に記載の化合物の態様のいずれかを用いて）および（ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤（前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンである）を組み合わせることによって行われる製剤化された製品に関する。
【００１６】
よって、別の実施態様において、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊおよび実施例の化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびにこのような化合物の使用方法を提供する。特に、本発明は、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊおよび実施例の化合物を単独で、または医薬的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
さらに、別の実施態様において、本発明は、上記または下記に記載されるような、ＴＧＲ５Ｇタンパク質共役受容体の活性に関連する疾患または障害の進行または発症の予防、調節または治療方法を提供するものであって、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊおよび実施例の化合物が、哺乳類、すなわち、治療を必要とするヒト患者に投与されるものである。
【００１８】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または１つまたはそれ以上の他の薬剤と組み合わせて用いることができる。
【００１９】
さらに、本発明は、上記および下記に記載の疾患の予防、調節または治療方法であって、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊおよび実施例の化合物、ならびに式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊおよび実施例の別の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤の組み合わせが、哺乳類、すなわち、治療を必要とするヒト患者に投与される方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
１の実施態様において、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2014518853.tif 000004
Ｉ
［式中、
ｍは、１または２であり；
Ｑは、ＣＲ２ａＲ２、Ｏ、−ＣＲ２ａＲ２−Ｏ−、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｔは、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ５−１０）−アリールまたは（Ｃ５−１０）−ヘテロアリールであって、これらの全ては、水素、２Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、前記アルキル鎖の炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく；
Ｕは、単結合、Ｓ、ＮＲ７ａ、Ｏまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり；
Ｖは、単結合、−ＣＨ２−、Ｏまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり；
環Ａは、５〜６員アリールまたはヘテロアリールであって、前記アリールおよびヘテロアリールは、水素、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｘは、単結合、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−１０）−アリール、（Ｃ５−１０）−アリールオキシ、（Ｃ５−１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−１０）−アリール−オキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシまたはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、前記ヘテロアリールは、４〜１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＨ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルオキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｙは、−（ＣＲ２２Ｒ２２ａ）ｎ−Ｗであり；
Ｗは、水素、−ＯＨ、シアノ、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよいヘテロ環、、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、
【化３】
2014518853.tif 000005
【化４】
2014518853.tif 000006
【化５】
2014518853.tif 000007
［式中、前記アミノ、ヒドロキシまたは酸部分は、Ｒ１８のいずれかの位置で結合していてもよい］であり；
Ｒ２は、水素、−ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２ａは、水素、−ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａは、結合して、１〜２個の炭素原子を含有する連結基を適宜形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、結合して、１〜５個の炭素原子を含有する連結基を形成して、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル環、ハロ（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル環またはアリール環を適宜形成していてもよく；
Ｒ４は、各々独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ４ａは、各々独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と結合して、１〜５個の炭素原子を含有する連結基を形成して、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル環、ハロ（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル環またはアリール環を適宜形成していてもよく；
あるいは、Ｒ４およびＲ４ａは、結合して、１〜４個の炭素原子を含有する連結基を適宜形成していてもよく；
Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｅは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄまたはＲ５eのうちの２つは、その２つが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成していてもよく；
Ｒ６ａは、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ｂは、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ｃは、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
ｎは、０〜６であり；
Ｒ１６は、Ｈまたは−ＣＮであり；
Ｒ１８は、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、縮合（Ｃ３−Ｃ１８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ５−１０）−アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）−アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはヘテロ環であって、これらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよく、前記ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４〜１０員を含有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ１９は、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環であって、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ１８およびＲ１９は、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよく、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよい３〜８員環を形成し；
Ｒ２０は、各々、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝ＮＲ２９）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２８）Ｒ２９、−Ｓ（−ＯＨ）Ｒ２９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＲ２９ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＮＲ２８ＳＯ２Ｒ１９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環から選択されるものであって；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９Ｒ２９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２は、各々独立して、水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環であって、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２ａは、各々独立して、水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環であって、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して、水素、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであって、前記シクロアルキルおよびアルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−ＮＲ３８Ｒ３９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｏ−ＣＲ３８Ｒ３９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ２８およびＲ２９は、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成するものであり；
Ｒ３８およびＲ３９は、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
あるいは、Ｒ３８およびＲ３９は、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成するものである］
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、式Ｉａ：
【化６】
2014518853.tif 000008
Ｉａ
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００２２】
さらに別の態様において、本発明は、式Ｉｂ：
【化７】
2014518853.tif 000009
Ｉｂ
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００２３】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｃ：
【化８】
2014518853.tif 000010
Ｉｃ
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００２４】
なおさらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｄ：
【化９】
2014518853.tif 000011
Ｉｄ
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００２５】
１の実施態様において、本発明は、式Ｉｅ：
【化１０】
2014518853.tif 000012
Ｉｅ
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、式Ｉｆ：
【化１１】
2014518853.tif 000013
Ｉｆ
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００２７】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｇ：
【化１２】
2014518853.tif 000014
Ｉｇ
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００２８】
なお別の実施態様において、本発明は、式Ｉｈ：
【化１３】
2014518853.tif 000015
Ｉｈ
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００２９】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｊ：
【化１４】
2014518853.tif 000016
Ｉｊ
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、Ｒ２２およびＲ２２ａが、両方とも水素である化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００３１】
なお別の実施態様において、本発明は、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが、全て水素である、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００３２】
さらに別の実施様態において、本発明は、Ｖが、単結合、−ＣＨ２−またはＯである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００３３】
１の実施態様において、本発明は、Ｖが、単結合またはＯである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、Ｖが、単結合である、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、ＵがＯである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、Ｖが、単結合、−ＣＨ２−またはＯであり、ＵがＯである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００３７】
１の実施態様において、本発明は、Ｖが、単結合またはＯであり、ＵがＯである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、Ｖが単結合であり、ＵがＯである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ２２およびＲ２２ａが、全て水素であり、Ｖが、単結合であり、Ｕが、Ｏである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００４０】
１の実施態様において、本発明は、Ｗが、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、
【化１５】
2014518853.tif 000017
【化１６】
2014518853.tif 000018
である、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００４１】
別の態様において、本発明は、Ｗが、１つまたはＲ２０で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、
【化１７】
2014518853.tif 000019
【化１８】
2014518853.tif 000020
である、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００４２】
１の実施態様において、本発明は、Ｗが、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、
【化１９】
2014518853.tif 000021
【化２０】
2014518853.tif 000022
である、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、Ｗが、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、
【化２１】
2014518853.tif 000023
である、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００４４】
１の実施態様において、本発明は、Ｗが、
【化２２】
2014518853.tif 000024
である、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００４５】
別の態様において、本発明は、Ａが、５〜６員アリールである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００４６】
別の態様において、本発明は、Ａが６員アリールである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００４７】
別の態様において、本発明は、Ａがフェニルである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、Ａが、５〜６員ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００４９】
別の態様において、本発明は、Ａが、ピラゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、チオフェニルまたはピリジニルである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００５０】
別の態様において、本発明は、Ａが、ピラゾリル、テトラゾリル、チオフェニルまたはピリジニルである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００５１】
別の態様において、本発明は、Ａが、ピラゾリルまたはチアゾリルである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００５２】
別の態様において、本発明は、Ａがピラゾリルである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００５３】
別の態様において、本発明は、
ｍが、１または２であり；
Ｑが、ＣＲ２ａＲ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｔが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルであって、前記アルキル鎖の炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく；
Ｕが、単結合またはＯであり；
Ｖが、単結合、−ＣＨ２−、Ｏまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり；
環Ａが、５または６員アリールまたはヘテロアリールであって、前記アリールおよびヘテロアリールは、水素、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいものであり、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｘが、単結合、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−１０）−アリール、（Ｃ５−１０）−アリールオキシ、（Ｃ５−１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−１０）−アリール−オキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシまたはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、前記ヘテロアリールは、４〜１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、水素、ハロゲン、 Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルオキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｙが−（ＣＲ２２Ｒ２２ａ）ｎ−Ｗであり；
Ｗが、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよいヘテロ環、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、
【化２３】
2014518853.tif 000025
【化２４】
2014518853.tif 000026
であり、
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２ａが、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａが、結合して、１〜２個の炭素原子を含有する連結基を適宜形成していてもよく；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３が、結合して、１〜２個の炭素原子を含有する連結基を形成して、（Ｃ３−Ｃ４）−シクロアルキル環、ハロ（Ｃ３−Ｃ４）−シクロアルキル環またはアリール環を適宜形成していてもよく；
Ｒ４が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ４ａが、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ４ａが、結合して、１〜２個の炭素原子を含有する連結基を適宜形成していてもよく；
Ｒ５ａが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｂが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｃが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｄが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｅが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄまたはＲ５ｅのうちの２つが、その２つが結合している原子と一緒になって、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成していてもよく；
Ｒ６ａが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ｂが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ｃが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎが、０〜４であり；
Ｒ１６が、Ｈまたは−ＣＮであり；
Ｒ１８が、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ５−１０）−アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）−アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはヘテロ環であって、これらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよく、前記ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４〜１０員を含有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ１９が、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環であって、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ１８およびＲ１９が、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよく、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよい３〜８員環を形成するものであり；
Ｒ２０が、各々、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝ＮＲ２９）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２８）Ｒ２９、−Ｓ（−ＯＨ）Ｒ２９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ２９ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環から選択されるものであって；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２が、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環であって、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２ａが、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環であって、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２８およびＲ２９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであって、前記アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−ＮＲ３８Ｒ３９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｏ−ＣＲ３８Ｒ３９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ２８およびＲ２９が、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成するものであり；
Ｒ３８およびＲ３９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
あるいは、Ｒ３８およびＲ３９が、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成するものである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００５４】
別の実施態様において、本発明は、
ｍが、１または２であり；
Ｑが、ＣＲ２ａＲ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｔが、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルであって、その両方は、水素、２Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、前記アルキル鎖の炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく；
Ｕが、単結合、ＮＲ７ａまたはＯであり；
Ｖが、単結合、−ＣＨ２−またはＯであり；
環Ａが、５〜６員アリールまたはヘテロアリールであって、前記アリールおよびヘテロアリールは、水素、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｘが、単結合、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−１０）−アリール、（Ｃ５−１０）−アリールオキシ、（Ｃ５−１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−１０）−アリール−オキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシまたはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、前記ヘテロアリールは、４〜１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ２８Ｒ２９、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルオキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｙが、−（ＣＲ２２Ｒ２２ａ）ｎ−Ｗであり；
Ｗが、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、
【化２５】
2014518853.tif 000027
【化２６】
2014518853.tif 000028
であり；
Ｒ２が、水素、−ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２ａが、水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａが、結合して、１〜２個の炭素原子を含有する連結基を適宜形成していてもよく；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３が、結合して、１〜５個の炭素原子を含有する連結基を形成して、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル環、ハロ（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル環またはアリール環を適宜形成していてもよく；
Ｒ４が、各々独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ４ａが、各々独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ４ａが、結合して、１〜３個の炭素原子を含有する連結基を適宜形成していてもよく；
Ｒ５ａが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｂが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｃが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｄが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｅが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄまたはＲ５ｅのうちの２つが、その両方が結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成していてもよく；
Ｒ６ａが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ｂが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ｃが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７ａが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎが、０〜５であり；
Ｒ１６が、Ｈまたは−ＣＮであり；
Ｒ１８が、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ５−１０）−アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）−アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはヘテロ環であって、これらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよく、前記ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４〜１０員を含有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ１９が、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリールであって、前記アルキル、シクロアルキル、 アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ１８およびＲ１９が、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよく、１つまたはそれ以上Ｒ２０で適宜置換されていてもよい３〜８員環を形成するものであり；
Ｒ２０が、各々、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝ＮＲ２９）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２８）Ｒ２９、−Ｓ（−ＯＨ）Ｒ２９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＲ２９ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＮＲ２８ＳＯ２Ｒ１９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環から選択されるものであって；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９Ｒ２９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２が、各々独立して、水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環であって、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２ａが、各々独立して、水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環であって、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２８およびＲ２９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであって、前記アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−ＮＲ３８Ｒ３９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｏ−ＣＲ３８Ｒ３９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ２８およびＲ２９が、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成するものであり；
Ｒ３８およびＲ３９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
あるいは、Ｒ３８およびＲ３９が、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成するものである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００５５】
別の態様において、本発明は、
ｍが、１または２であり；
Ｑが、ＣＲ２ａＲ２、ＯまたはＳであり；
Ｔが、水素、２Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルであり、前記アルキル鎖の炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく；
Ｕが、単結合またはＯであり；
Ｖが、単結合またはＯであり；
環Ａが、５〜６員アリールまたはヘテロアリールであって、前記アリールおよびヘテロアリールは、水素、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｘが、単結合、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−１０）−アリール、（Ｃ５−１０）−アリールオキシ、（Ｃ５−１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、前記ヘテロアリールは、４〜１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルオキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｙが、−（ＣＲ２２Ｒ２２ａ）ｎ−Ｗであり；
Ｗが、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、
【化２７】
2014518853.tif 000029
【化２８】
2014518853.tif 000030
であり；
Ｒ２が、水素、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２ａが、水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａが、結合して、１〜２個の炭素原子を含有する連結基を適宜形成するものであり；
Ｒ３が、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３が、結合して、１〜５個の炭素原子を含有する連結基を形成して、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル環、ハロ（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル環またはアリール環を適宜形成していてもよいものであり；
Ｒ４が、各々独立して、水素、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ４ａが、各々独立して、水素、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ４ａが、結合して、１〜２個の炭素原子を含有する連結基を適宜形成していてもよく；
Ｒ５ａが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｂが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｃが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｄが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｅが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄまたはＲ５ｅのうちの２つが、その２つが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成していてもよく；
Ｒ６ａが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ｂが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ｃが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎが、０〜３であり；
Ｒ１８が、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ５−１０）−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはヘテロ環であって、これらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよく、前記ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４〜１０員を含有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ１９が、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリールであって、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ１８およびＲ１９が、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよく、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよい３〜８員環を形成するものであり；
Ｒ２０が、各々、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝ＮＲ２９）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２８）Ｒ２９、−Ｓ（−ＯＨ）Ｒ２９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＲ２９ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＮＲ２８ＳＯ２Ｒ１９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環から選択されるものであって；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２が、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環であって、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２ａが、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環であって、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２８およびＲ２９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであって、前記アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−ＮＲ３８Ｒ３９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｏ−ＣＲ３８Ｒ３９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ２８およびＲ２９が、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成するものであり；
Ｒ３８およびＲ３９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
あるいは、Ｒ３８およびＲ３９が、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成するものである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００５６】
別の態様において、本発明は、
ｍが、１または２であり；
Ｑが、ＣＲ２ａＲ２またはＯであり；
Ｔが、水素、２Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｕが、単結合またはＯであり；
Ｖが、単結合またはＯであり；
環Ａが、５〜６員アリールまたはヘテロアリールであって、前記アリールおよびヘテロアリールは、水素、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｘが、単結合、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−１０）−アリール、（Ｃ５−１０）−アリールオキシまたは（Ｃ５−１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、前記アルキルおよびアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルオキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｙが、−（ＣＲ２２Ｒ２２ａ）ｎ−Ｗであり；
Ｗが、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、
【化２９】
2014518853.tif 000031
【化３０】
2014518853.tif 000032
であり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２ａが、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ３が、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３が、結合して、１〜５個の炭素原子を含有する連結基を形成して、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル環、ハロ（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル環またはアリール環を適宜形成していてもよく；
Ｒ４が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ４ａが、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ４ａが、結合して、１〜２個の炭素原子を含有する連結基を適宜形成していてもよく；
Ｒ５aが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｂが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｃが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｄが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｅが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄまたはＲ５ｅのうちの２つが、その２つが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成していてもよく；
Ｒ６ａが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ｂが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ｃが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎが、０〜２であり；
Ｒ１８が、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ５−１０）−アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであって、これらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、４〜１０員を含有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ１９が、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールあるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリールであり；
あるいは、Ｒ１８およびＲ１９が、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよく、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよい３〜８員環を形成するものであり；
Ｒ２０が、各々、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝ＮＲ２９）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２８）Ｒ２９、−Ｓ（−ＯＨ）Ｒ２９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ２９ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＮＲ２８ＳＯ２Ｒ１９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環から選択されるものであって；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２が、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリールであって；前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２ａが、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリールであって；前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２８およびＲ２９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであって、前記アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−ＮＲ３８Ｒ３９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｏ−ＣＲ３８Ｒ３９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ２８およびＲ２９が、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成するものであり；
Ｒ３８およびＲ３９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
あるいは、Ｒ３８およびＲ３９が、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成するものである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００５７】
別の態様において、本発明は、
ｍが、１または２であり；
Ｑが、ＣＨＲ２またはＯであり；
Ｔが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｕが、Ｏであり；
Ｖが、単結合であり；
環Ａが、５〜６員アリールまたはヘテロアリールであって、前記アリールおよびヘテロアリールは、水素、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｘが、単結合、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ５−１０）−アリール、（Ｃ５−１０）−アリールオキシまたは（Ｃ５−１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、前記アリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルオキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｙが、−（ＣＲ２２Ｒ２２ａ）ｎ−Ｗであり；
Ｗが、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、
【化３１】
2014518853.tif 000033
であり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ３が、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３が、結合して、１〜３個の炭素原子を含有する連結基を形成して、（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル環、ハロ（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル環またはアリール環を適宜形成していてもよく；
Ｒ４およびＲ４ａが、水素であり；
Ｒ５ａが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｂが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｃが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｄが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５ｅが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが、水素であり；
ｎが、０〜２であり；
Ｒ１８が、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ５−１０）−アリールまたはヘテロアリールであって、これらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、４〜１０員を含有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ１９が、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたは（Ｃ６−１０）アリールであり；
あるいは、Ｒ１８およびＲ１９が、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成するものであり；
Ｒ２０が、各々独立して、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝ＮＲ２９）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２８）Ｒ２９、−Ｓ（−ＯＨ）Ｒ２９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ２９ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環から選択されるものであって；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環； ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２が、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ２２ａが、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ２８およびＲ２９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであって、前記アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−ＮＲ３８Ｒ３９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｏ−ＣＲ３８Ｒ３９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ２８およびＲ２９が、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成するものであり；
Ｒ３８およびＲ３９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
あるいは、Ｒ３８およびＲ３９が、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３〜８員環を形成するものである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００５８】
別の実施態様において、本発明は、
ｍが、１または２であり；
Ｑが、ＣＨＲ２であり；
Ｔが、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｕが、Ｏであり；
Ｖが、単結合であり；
環Ａが、５〜６員アリールまたはヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｘが、単結合、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ５−１０）−アリールまたは（Ｃ５−１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、前記アリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルオキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｙが、−（ＣＲ２２Ｒ２２ａ）ｎ−Ｗであり；
Ｗが、
【化３２】
2014518853.tif 000034
であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素であり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３が、結合して、１〜３個の炭素原子を含有する連結基を形成して、（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル環、ハロ（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル環またはアリール環を適宜形成していてもよく；
Ｒ４およびＲ４ａが、水素であり；
Ｒ５ａが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５ｂが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５ｃが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５ｄが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５ｅが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが、水素であり；
ｎが、０〜２であり；
Ｒ１８が、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたは（Ｃ５−１０）−アリールであって、これらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１９が、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルであり；
Ｒ２０が、各々、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝ＮＲ２９）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２８）Ｒ２９、−Ｓ（−ＯＨ）Ｒ２９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ２９ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環から選択されるものであって；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２が、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたは（Ｃ６−１０）アリールであり；
Ｒ２２ａが、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルまたは（Ｃ６−１０）アリールであり；
Ｒ２８およびＲ２９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであって、前記アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−ＮＲ３８Ｒ３９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｏ−ＣＲ３８Ｒ３９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；ならびに
Ｒ３８およびＲ３９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００５９】
別の実施態様において、本発明は、
ｍが、１または２であり；
Ｑが、ＣＨＲ２であり；
Ｔが、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｕが、Ｏであり；
Ｖが、単結合であり；
Ａが、５〜６員アリールまたはヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｘが、単結合、（Ｃ５−１０）−アリールまたは（Ｃ５−１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、前記アリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルオキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｙが、−（ＣＲ２２Ｒ２２ａ）ｎ−Ｗであり；
Ｗが、
【化３３】
2014518853.tif 000035
であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素であり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３が、結合して、１〜３個の炭素原子を含有する連結基を形成して、（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル環、ハロ（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル環またはアリール環を適宜形成していてもよく；
Ｒ４およびＲ４ａが、水素であり；
Ｒ５ａが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５ｂが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５ｃが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５ｄが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５ｅが、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが、水素であり；
ｎが、０〜２であり；
Ｒ１８が、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルであって、この両方は、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２０が、各々、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝ＮＲ２９）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２８）Ｒ２９、−Ｓ（−ＯＨ）Ｒ２９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ２９ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環から選択されるものであって；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２が、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ６−１０）アリールであり；
Ｒ２２ａが、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ６−１０）アリールであり；
Ｒ２８およびＲ２９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであって、前記アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−ＮＲ３８Ｒ３９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｏ−ＣＲ３８Ｒ３９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；ならびに
Ｒ３８およびＲ３９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００６０】
別の実施態様において、本発明は、
ｍが、１または２であり；
Ｑが、ＣＨＲ２であり；
Ｔが、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｕが、Ｏであり；
Ｖが、単結合であり；
環Ａが、フェニル、ピラゾリル、テトラゾリル、チオフェニルまたはピリジニルであり；
Ｘが、単結合または（Ｃ５−１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、前記アリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルオキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｙが、−（ＣＲ２２Ｒ２２ａ）ｎ−Ｗであり；
Ｗが、
【化３４】
2014518853.tif 000036
であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ４ａが、水素であり；
Ｒ５ａが、水素、Ｃｌ、Ｆまたはメチルであり；
Ｒ５ｂが、水素、Ｃｌ、Ｆまたはメチルであり；
Ｒ５ｃが、水素、Ｃｌ、Ｆまたはメチルであり；
Ｒ５ｄが、水素、Ｃｌ、Ｆまたはメチルであり；
Ｒ５ｅが、水素、Ｃｌ、Ｆまたはメチルであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが、水素であり；
ｎが、０〜２であり；
Ｒ１８が、各々独立して、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ１９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２０が、各々、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝ＮＲ２９）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２８）Ｒ２９、−Ｓ（−ＯＨ）Ｒ２９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ２９ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環から選択されるものであって；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環； ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２２ａが、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２８およびＲ２９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであって、前記アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−ＮＲ３８Ｒ３９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ３８Ｒ３９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｏ−ＣＲ３８Ｒ３９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ３９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上で適宜置換されていてもよく；ならびに
Ｒ３８およびＲ３９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、
ｍが、１であり；
Ｑが、ＣＨＲ２であり；
Ｔが、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｕが、Ｏであり；
Ｖが、単結合であり；
環Ａが、フェニル、ピラゾリル、テトラゾリル、チオフェニルまたはピリジニルであり；
Ｘが、単結合またはフェニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、前記フェニルは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｙが、−（ＣＲ２２Ｒ２２ａ）ｎ−Ｗであり；
Ｗが、
【化３５】
2014518853.tif 000037
であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ４ａが、水素であり；
Ｒ５ａが、水素、Ｃｌ、Ｆまたはメチルであり；
Ｒ５ｂが、水素、Ｃｌ、Ｆまたはメチルであり；
Ｒ５ｃが、水素、Ｃｌ、Ｆまたはメチルであり；
Ｒ５ｄが、水素、Ｃｌ、Ｆまたはメチルであり；
Ｒ５ｅが、水素、Ｃｌ、Ｆまたはメチルであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが、水素であり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ１８が、各々独立して、１つまたはそれ以上のＲ２０で適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２０が、各々、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝ＮＲ２９）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２８）Ｒ２９、−Ｓ（−ＯＨ）Ｒ２９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ２９ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール；あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環から選択されるものであって；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９；−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｏ−ＣＲ２８Ｒ２９−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２９）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環； ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２２およびＲ２２ａが、水素であり；ならびに
Ｒ２８およびＲ２９が、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００６２】
用語「式Ｉ」、「式Ｉａ」、「式Ｉｂ」、「式Ｉｃ」、「式Ｉｄ」、「式Ｉｅ」、「式Ｉｆ」、「式Ｉｇ」、「式Ｉｈ」、「式Ｉｊ」およびこれらの全ての実施態様には、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ、溶媒和物および塩（特に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的に許容される塩）が含まれる。
【００６３】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供するものであって、前記化合物は、実施例、好ましくは、実施例２９、３２、３２Ｇ、４３、６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｆ、６９Ｇ、６９Ｈ、８１、８２、８３、１１０Ｔ、１１２、１３８Ａ、１４２、１４６Ｒ、１６８Ｆ、１６８Ｊ、１７１、１７６、１７７、１７９、１８２、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２４９、２５０、２５１、２５７、２７０、２７３、２７５、２８２、２９７、３０２、３１６、３３６、３５０、３５２、３５４、３５８、３６７、３７５、３９２、４１８、４３０、４３４、４３６、４４８、５００、５２１、５２７、５３４、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、５９７、６００、６１４、６１７、６２６、６２８、６３５、６６２、６７２、６８５、６９０、６９３、６９８、６９９、７０２、７０３、７１９、７３０、７８４、７８６、７９２、８３０、８３６、８４８、８６４、８７８、８８７、８９１、８９６、９１４、９１６、９２４Ａ、９２４Ｂおよび９３４、より好ましくは、実施例６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｇ、６９Ｈ、６９Ｆ、８３、１３８Ａ、１４６Ｒ、１７１、１７６、１７７、１７９、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２５０、３５０、３５４、３５８、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、６００、６１４、６６２、６７２、６８５、６９０、６９８、６９９、７０２、７０３、８７８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂ、最も好ましくは、実施例８３、１３８Ａ、２５０、３５０、５６６、５７４、５７７、５８１、５９２、６６２、６９８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂのうちの１つから選択されるものである。．
【００６４】
別の実施態様において、本発明は、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｊの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例２９、３２、３２Ｇ、４３、６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｆ、６９Ｇ、６９Ｈ、８１、８２、８３、１１０Ｔ、１１２、１３８Ａ、１４２、１４６Ｒ、１６８Ｆ、１６８Ｊ、１７１、１７６、１７７、１７９、１８２、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２４９、２５０、２５１、２５７、２７０、２７３、２７５、２８２、２９７、３０２、３１６、３３６、３５０、３５２、３５４、３５８、３６７、３７５、３９２、４１８、４３０、４３４、４３６、４４８、５００、５２１、５２７、５３４、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、５９７、６００、６１４、６１７、６２６、６２８、６３５、６６２、６７２、６８５、６９０、６９３、６９８、６９９、７０２、７０３、７１９、７３０、７８４、７８６、７９２、８３０、８３６、８４８、８６４、８７８、８８７、８９１、８９６、９１４、９１６、９２４Ａ、９２４Ｂおよび９３４、より好ましくは、実施例６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｇ、６９Ｈ、６９Ｆ、８３、１３８Ａ、１４６Ｒ、１７１、１７６、１７７、１７９、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２５０、３５０、３５４、３５８、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、６００、６１４、６６２、６７２、６８５、６９０、６９８、６９９、７０２、７０３、８７８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂ、最も好ましくは、実施例８３、１３８Ａ、２５０、３５０、５６６、５７４、５７７、５８１、５９２、６６２、６９８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂのうちの１つから選択される化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００６５】
別の実施態様において、本発明は、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｊの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例２９、３２、３２Ｇ、４３、６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｆ、６９Ｇ、６９Ｈ、８１、８２、８３、１１０Ｔ、１１２、１３８Ａ、１４２、１４６Ｒ、１６８Ｆ、１６８Ｊ、１７１、１７６、１７７、１７９、１８２、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２４９、２５０、２５１、２５７、２７０、２７３、２７５、２８２、２９７、３０２、３１６、３３６、３５０、３５２、３５４、３５８、３６７、３７５、３９２、４１８、４３０、４３４、４３６、４４８、５００、５２１、５２７、５３４、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、５９７、６００、６１４、６１７、６２６、６２８、６３５、６６２、６７２、６８５、６９０、６９３、６９８、６９９、７０２、７０３、７１９、７３０、７８４、７８６、７９２、８３０、８３６、８４８、８６４、８７８、８８７、８９１、８９６、９１４、９１６、９２４Ａ、９２４Ｂおよび９３４、より好ましくは、実施例６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｇ、６９Ｈ、６９Ｆ、８３、１３８Ａ、１４６Ｒ、１７１、１７６、１７７、１７９、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２５０、３５０、３５４、３５８、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、６００、６１４、６６２、６７２、６８５、６９０、６９８、６９９、７０２、７０３、８７８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂ、最も好ましくは、実施例８３、１３８Ａ、２５０、３５０、５６６、５７４、５７７、５８１、５９２、６６２、６９８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂのうちの１つから選択される化合物および１つまたはそれ以上の他の治療上活性な薬剤を含む医薬組成物を提供する。
【００６６】
別の実施態様において、本発明は、選択される組成物が、（ａ）式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｊの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例２９、３２、３２Ｇ、４３、６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｆ、６９Ｇ、６９Ｈ、８１、８２、８３、１１０Ｔ、１１２、１３８Ａ、１４２、１４６Ｒ、１６８Ｆ、１６８Ｊ、１７１、１７６、１７７、１７９、１８２、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２４９、２５０、２５１、２５７、２７０、２７３、２７５、２８２、２９７、３０２、３１６、３３６、３５０、３５２、３５４、３５８、３６７、３７５、３９２、４１８、４３０、４３４、４３６、４４８、５００、５２１、５２７、５３４、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、５９７、６００、６１４、６１７、６２６、６２８、６３５、６６２、６７２、６８５、６９０、６９３、６９８、６９９、７０２、７０３、７１９、７３０、７８４、７８６、７９２、８３０、８３６、８４８、８６４、８７８、８８７、８９１、８９６、９１４、９１６、９２４Ａ、９２４Ｂおよび９３４、より好ましくは、実施例６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｇ、６９Ｈ、６９Ｆ、８３、１３８Ａ、１４６Ｒ、１７１、１７６、１７７、１７９、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２５０、３５０、３５４、３５８、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、６００、６１４、６６２、６７２、６８５、６９０、６９８、６９９、７０２、７０３、８７８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂ、最も好ましくは、実施例８３、１３８Ａ、２５０、３５０、５６６、５７４、５７７、５８１、５９２、６６２、６９８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂのうちの１つから選択される化合物（上記に記載の化合物態様のいずれかを用いる）、および（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンおよびアログリプチンから選択される化合物）を組み合わせることによって調製される、医薬組成物に関する。
【００６７】
別の実施態様において、本発明は、選択される組成物が、（ａ）式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｊの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例２９、３２、３２Ｇ、４３、６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｆ、６９Ｇ、６９Ｈ、８１、８２、８３、１１０Ｔ、１１２、１３８Ａ、１４２、１４６Ｒ、１６８Ｆ、１６８Ｊ、１７１、１７６、１７７、１７９、１８２、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２４９、２５０、２５１、２５７、２７０、２７３、２７５、２８２、２９７、３０２、３１６、３３６、３５０、３５２、３５４、３５８、３６７、３７５、３９２、４１８、４３０、４３４、４３６、４４８、５００、５２１、５２７、５３４、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、５９７、６００、６１４、６１７、６２６、６２８、６３５、６６２、６７２、６８５、６９０、６９３、６９８、６９９、７０２、７０３、７１９、７３０、７８４、７８６、７９２、８３０、８３６、８４８、８６４、８７８、８８７、８９１、８９６、９１４、９１６、９２４Ａ、９２４Ｂおよび９３４、好ましくは、実施例６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｇ、６９Ｈ、６９Ｆ、８３、１３８Ａ、１４６Ｒ、１７１、１７６、１７７、１７９、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２５０、３５０、３５４、３５８、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、６００、６１４、６６２、６７２、６８５、６９０、６９８、６９９、７０２、７０３、８７８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂ、最も好ましくは、実施例８３、１３８Ａ、２５０、３５０、５６６、５７４、５７７、５８１、５９２、６６２、６９８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂのうちの１つから選択される化合物（上記に記載の化合物態様のいずれかを用いる）、および（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（ＤＰＰ４阻害剤は、サクサグリプチンである）を組み合わせることによって調製される、医薬組成物に関する。
【００６８】
別の実施態様において、本発明は、選択される組成物が、（ａ）式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｊの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例２９、３２、３２Ｇ、４３、６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｆ、６９Ｇ、６９Ｈ、８１、８２、８３、１１０Ｔ、１１２、１３８Ａ、１４２、１４６Ｒ、１６８Ｆ、１６８Ｊ、１７１、１７６、１７７、１７９、１８２、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２４９、２５０、２５１、２５７、２７０、２７３、２７５、２８２、２９７、３０２、３１６、３３６、３５０、３５２、３５４、３５８、３６７、３７５、３９２、４１８、４３０、４３４、４３６、４４８、５００、５２１、５２７、５３４、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、５９７、６００、６１４、６１７、６２６、６２８、６３５、６６２、６７２、６８５、６９０、６９３、６９８、６９９、７０２、７０３、７１９、７３０、７８４、７８６、７９２、８３０、８３６、８４８、８６４、８７８、８８７、８９１、８９６、９１４、９１６、９２４Ａ、９２４Ｂおよび９３４、より好ましくは、実施例６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｇ、６９Ｈ、６９Ｆ、８３、１３８Ａ、１４６Ｒ、１７１、１７６、１７７、１７９、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２５０、３５０、３５４、３５８、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、６００、６１４、６６２、６７２、６８５、６９０、６９８、６９９、７０２、７０３、８７８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂ、最も好ましくは、実施例８３、１３８Ａ、２５０、３５０、５６６、５７４、５７７、５８１、５９２、６６２、６９８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂのうちの１つから選択される化合物（上記に記載の化合物態様のいずれかを用いる）、および（ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２’，６’−ジヒドロキシ−４’−メチルプロピオフェノン−２’−Ｏ−（６−Ｏ−メトキシカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド、フロリジン、ＴＳ−０３３、ダパグリフロジン、セルジフロジン、ＡＶＥ２２６８およびカナグリフロジンから選択される化合物）を組み合わせることによって調製される、医薬組成物に関する。
【００６９】
別の実施態様において、本発明は、選択される組成物が、（ａ）式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｊの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例２９、３２、３２Ｇ、４３、６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｆ、６９Ｇ、６９Ｈ、８１、８２、８３、１１０Ｔ、１１２、１３８Ａ、１４２、１４６Ｒ、１６８Ｆ、１６８Ｊ、１７１、１７６、１７７、１７９、１８２、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２４９、２５０、２５１、２５７、２７０、２７３、２７５、２８２、２９７、３０２、３１６、３３６、３５０、３５２、３５４、３５８、３６７、３７５、３９２、４１８、４３０、４３４、４３６、４４８、５００、５２１、５２７、５３４、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、５９７、６００、６１４、６１７、６２６、６２８、６３５、６６２、６７２、６８５、６９０、６９３、６９８、６９９、７０２、７０３、７１９、７３０、７８４、７８６、７９２、８３０、８３６、８４８、８６４、８７８、８８７、８９１、８９６、９１４、９１６、９２４Ａ、９２４Ｂおよび９３４、より好ましくは、実施例６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｇ、６９Ｈ、６９Ｆ、８３、１３８Ａ、１４６Ｒ、１７１、１７６、１７７、１７９、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２５０、３５０、３５４、３５８、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、６００、６１４、６６２、６７２、６８５、６９０、６９８、６９９、７０２、７０３、８７８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂ、最も好ましくは、実施例８３、１３８Ａ、２５０、３５０、５６６、５７４、５７７、５８１、５９２、６６２、６９８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂのうちの１つから選択される化合物（上記に記載の化合物態様のいずれかを用いて）、および（ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤（ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンである）を組み合わせることによって調製される、医薬組成物に関する。
【００７０】
ある実施態様において、本発明は、ＴＧＲ５Ｇタンパク質共役受容体の活性の調節方法であって、哺乳類患者、例えば、調節を必要とするヒト患者に、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｊの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例２９、３２、３２Ｇ、４３、６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｆ、６９Ｇ、６９Ｈ、８１、８２、８３、１１０Ｔ、１１２、１３８Ａ、１４２、１４６Ｒ、１６８Ｆ、１６８Ｊ、１７１、１７６、１７７、１７９、１８２、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２４９、２５０、２５１、２５７、２７０、２７３、２７５、２８２、２９７、３０２、３１６、３３６、３５０、３５２、３５４、３５８、３６７、３７５、３９２、４１８、４３０、４３４、４３６、４４８、５００、５２１、５２７、５３４、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、５９７、６００、６１４、６１７、６２６、６２８、６３５、６６２、６７２、６８５、６９０、６９３、６９８、６９９、７０２、７０３、７１９、７３０、７８４、７８６、７９２、８３０、８３６、８４８、８６４、８７８、８８７、８９１、８９６、９１４、９１６、９２４Ａ、９２４Ｂおよび９３４、より好ましくは、実施例６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｇ、６９Ｈ、６９Ｆ、８３、１３８Ａ、１４６Ｒ、１７１、１７６、１７７、１７９、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２５０、３５０、３５４、３５８、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、６００、６１４、６６２、６７２、６８５、６９０、６９８、６９９、７０２、７０３、８７８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂ、最も好ましくは、実施例８３、１３８Ａ、２５０、３５０、５６６、５７４、５７７、５８１、５９２、６６２、６９８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂのうちの１つから選択される化合物を単独で投与するか、あるいは、適宜、本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与してもよいことを特徴とする方法に関する。
【００７１】
ある実施態様において、本発明は、ＴＧＲ５Ｇタンパク質共役受容体の調節に関連する疾患または障害の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、哺乳類患者、例えば、予防、調節または治療を必要とするヒト患者に、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｊの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例２９、３２、３２Ｇ、４３、６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｆ、６９Ｇ、６９Ｈ、８１、８２、８３、１１０Ｔ、１１２、１３８Ａ、１４２、１４６Ｒ、１６８Ｆ、１６８Ｊ、１７１、１７６、１７７、１７９、１８２、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２４９、２５０、２５１、２５７、２７０、２７３、２７５、２８２、２９７、３０２、３１６、３３６、３５０、３５２、３５４、３５８、３６７、３７５、３９２、４１８、４３０、４３４、４３６、４４８、５００、５２１、５２７、５３４、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、５９７、６００、６１４、６１７、６２６、６２８、６３５、６６２、６７２、６８５、６９０、６９３、６９８、６９９、７０２、７０３、７１９、７３０、７８４、７８６、７９２、８３０、８３６、８４８、８６４、８７８、８８７、８９１、８９６、９１４、９１６、９２４Ａ、９２４Ｂおよび９３４、より好ましくは、実施例６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｇ、６９Ｈ、６９Ｆ、８３、１３８Ａ、１４６Ｒ、１７１、１７６、１７７、１７９、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２５０、３５０、３５４、３５８、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、６００、６１４、６６２、６７２、６８５、６９０、６９８、６９９、７０２、７０３、８７８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂ、最も好ましくは、実施例８３、１３８Ａ、２５０、３５０、５６６、５７４、５７７、５８１、５９２、６６２、６９８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂのうちの１つから選択される化合物を単独で投与するか、適宜、本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与してもよいことを特徴とする方法に関する。
【００７２】
本発明により予防し、調節し、または治療することができるＴＧＲ５Ｇタンパク質共役受容体の調節に関連する疾患または障害の例としては、以下に限定されないが、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心機能の異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリック症候群、高血圧症、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、血管性再狭窄および膵炎が挙げられる。
【００７３】
別の実施態様において、本発明は、糖尿病、高血糖、肥満症、脂質異常症および高血圧症の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、哺乳類患者、例えば、予防、調節または治療を必要とするヒト患者に、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｊの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例２９、３２、３２Ｇ、４３、６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｆ、６９Ｇ、６９Ｈ、８１、８２、８３、１１０Ｔ、１１２、１３８Ａ、１４２、１４６Ｒ、１６８Ｆ、１６８Ｊ、１７１、１７６、１７７、１７９、１８２、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２４９、２５０、２５１、２５７、２７０、２７３、２７５、２８２、２９７、３０２、３１６、３３６、３５０、３５２、３５４、３５８、３６７、３７５、３９２、４１８、４３０、４３４、４３６、４４８、５００、５２１、５２７、５３４、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、５９７、６００、６１４、６１７、６２６、６２８、６３５、６６２、６７２、６８５、６９０、６９３、６９８、６９９、７０２、７０３、７１９、７３０、７８４、７８６、７９２、８３０、８３６、８４８、８６４、８７８、８８７、８９１、８９６、９１４、９１６、９２４Ａ、９２４Ｂおよび９３４、より好ましくは、実施例６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｇ、６９Ｈ、６９Ｆ、８３、１３８Ａ、１４６Ｒ、１７１、１７６、１７７、１７９、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２５０、３５０、３５４、３５８、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、６００、６１４、６６２、６７２、６８５、６９０、６９８、６９９、７０２、７０３、８７８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂ、最も好ましくは、実施例８３、１３８Ａ、２５０、３５０、５６６、５７４、５７７、５８１、５９２、６６２、６９８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂのうちの１つから選択される化合物を単独で投与するか、適宜、本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与してもよいことを特徴とする方法に関する。
【００７４】
別の実施態様において、本発明は、糖尿病の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、哺乳類患者、例えば、予防、調節または治療を必要とするヒト患者に、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｊの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例２９、３２、３２Ｇ、４３、６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｆ、６９Ｇ、６９Ｈ、８１、８２、８３、１１０Ｔ、１１２、１３８Ａ、１４２、１４６Ｒ、１６８Ｆ、１６８Ｊ、１７１、１７６、１７７、１７９、１８２、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２４９、２５０、２５１、２５７、２７０、２７３、２７５、２８２、２９７、３０２、３１６、３３６、３５０、３５２、３５４、３５８、３６７、３７５、３９２、４１８、４３０、４３４、４３６、４４８、５００、５２１、５２７、５３４、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、５９７、６００、６１４、６１７、６２６、６２８、６３５、６６２、６７２、６８５、６９０、６９３、６９８、６９９、７０２、７０３、７１９、７３０、７８４、７８６、７９２、８３０、８３６、８４８、８６４、８７８、８８７、８９１、８９６、９１４、９１６、９２４Ａ、９２４Ｂおよび９３４、より好ましくは、実施例６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｇ、６９Ｈ、６９Ｆ、８３、１３８Ａ、１４６Ｒ、１７１、１７６、１７７、１７９、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２５０、３５０、３５４、３５８、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、６００、６１４、６６２、６７２、６８５、６９０、６９８、６９９、７０２、７０３、８７８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂ、最も好ましくは、実施例８３、１３８Ａ、２５０、３５０、５６６、５７４、５７７、５８１、５９２、６６２、６９８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂのうちの１つから選択される化合物を単独で投与するか、適宜、本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与してもよいことを特徴とする方法に関する。
【００７５】
なお別の実施態様において、本発明は、高血糖の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、哺乳類患者、例えば、予防、調節または治療を必要とするヒト患者に、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｊの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例２９、３２、３２Ｇ、４３、６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｆ、６９Ｇ、６９Ｈ、８１、８２、８３、１１０Ｔ、１１２、１３８Ａ、１４２、１４６Ｒ、１６８Ｆ、１６８Ｊ、１７１、１７６、１７７、１７９、１８２、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２４９、２５０、２５１、２５７、２７０、２７３、２７５、２８２、２９７、３０２、３１６、３３６、３５０、３５２、３５４、３５８、３６７、３７５、３９２、４１８、４３０、４３４、４３６、４４８、５００、５２１、５２７、５３４、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、５９７、６００、６１４、６１７、６２６、６２８、６３５、６６２、６７２、６８５、６９０、６９３、６９８、６９９、７０２、７０３、７１９、７３０、７８４、７８６、７９２、８３０、８３６、８４８、８６４、８７８、８８７、８９１、８９６、９１４、９１６、９２４Ａ、９２４Ｂおよび９３４、より好ましくは、実施例６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｇ、６９Ｈ、６９Ｆ、８３、１３８Ａ、１４６Ｒ、１７１、１７６、１７７、１７９、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２５０、３５０、３５４、３５８、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、６００、６１４、６６２、６７２、６８５、６９０、６９８、６９９、７０２、７０３、８７８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂ、最も好ましくは、実施例８３、１３８Ａ、２５０、３５０、５６６、５７４、５７７、５８１、５９２、６６２、６９８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂのうちの１つから選択される化合物を単独で投与するか、適宜、本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与してもよいことを特徴とする方法に関する。
【００７６】
さらになお別の実施態様において、本発明は、肥満症の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、哺乳類患者、例えば、予防、調節または治療を必要とするヒト患者に、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｊの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例２９、３２、３２Ｇ、４３、６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｆ、６９Ｇ、６９Ｈ、８１、８２、８３、１１０Ｔ、１１２、１３８Ａ、１４２、１４６Ｒ、１６８Ｆ、１６８Ｊ、１７１、１７６、１７７、１７９、１８２、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２４９、２５０、２５１、２５７、２７０、２７３、２７５、２８２、２９７、３０２、３１６、３３６、３５０、３５２、３５４、３５８、３６７、３７５、３９２、４１８、４３０、４３４、４３６、４４８、５００、５２１、５２７、５３４、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、５９７、６００、６１４、６１７、６２６、６２８、６３５、６６２、６７２、６８５、６９０、６９３、６９８、６９９、７０２、７０３、７１９、７３０、７８４、７８６、７９２、８３０、８３６、８４８、８６４、８７８、８８７、８９１、８９６、９１４、９１６、９２４Ａ、９２４Ｂおよび９３４、より好ましくは、実施例６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｇ、６９Ｈ、６９Ｆ、８３、１３８Ａ、１４６Ｒ、１７１、１７６、１７７、１７９、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２５０、３５０、３５４、３５８、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、６００、６１４、６６２、６７２、６８５、６９０、６９８、６９９、７０２、７０３、８７８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂ、最も好ましくは、実施例８３、１３８Ａ、２５０、３５０、５６６、５７４、５７７、５８１、５９２、６６２、６９８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂのうちの１つから選択される化合物を単独で投与するか、適宜、本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与してもよいことを特徴とする方法に関する。
【００７７】
１の実施態様において、本発明は、脂質異常症の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、哺乳類患者、例えば、予防、調節または治療を必要とするヒト患者に、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｊの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例２９、３２、３２Ｇ、４３、６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｆ、６９Ｇ、６９Ｈ、８１、８２、８３、１１０Ｔ、１１２、１３８Ａ、１４２、１４６Ｒ、１６８Ｆ、１６８Ｊ、１７１、１７６、１７７、１７９、１８２、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２４９、２５０、２５１、２５７、２７０、２７３、２７５、２８２、２９７、３０２、３１６、３３６、３５０、３５２、３５４、３５８、３６７、３７５、３９２、４１８、４３０、４３４、４３６、４４８、５００、５２１、５２７、５３４、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、５９７、６００、６１４、６１７、６２６、６２８、６３５、６６２、６７２、６８５、６９０、６９３、６９８、６９９、７０２、７０３、７１９、７３０、７８４、７８６、７９２、８３０、８３６、８４８、８６４、８７８、８８７、８９１、８９６、９１４、９１６、９２４Ａ、９２４Ｂおよび９３４、より好ましくは、実施例６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｇ、６９Ｈ、６９Ｆ、８３、１３８Ａ、１４６Ｒ、１７１、１７６、１７７、１７９、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２５０、３５０、３５４、３５８、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、６００、６１４、６６２、６７２、６８５、６９０、６９８、６９９、７０２、７０３、８７８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂ、最も好ましくは、実施例８３、１３８Ａ、２５０、３５０、５６６、５７４、５７７、５８１、５９２、６６２、６９８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂのうちの１つから選択される化合物を単独で投与するか、適宜、本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与してもよいことを特徴とする方法に関する。
【００７８】
別の実施態様において、本発明は、高血圧症の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、哺乳類患者、例えば、予防、調節または治療を必要とするヒト患者に、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｊの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例２９、３２、３２Ｇ、４３、６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｆ、６９Ｇ、６９Ｈ、８１、８２、８３、１１０Ｔ、１１２、１３８Ａ、１４２、１４６Ｒ、１６８Ｆ、１６８Ｊ、１７１、１７６、１７７、１７９、１８２、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２４９、２５０、２５１、２５７、２７０、２７３、２７５、２８２、２９７、３０２、３１６、３３６、３５０、３５２、３５４、３５８、３６７、３７５、３９２、４１８、４３０、４３４、４３６、４４８、５００、５２１、５２７、５３４、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、５９７、６００、６１４、６１７、６２６、６２８、６３５、６６２、６７２、６８５、６９０、６９３、６９８、６９９、７０２、７０３、７１９、７３０、７８４、７８６、７９２、８３０、８３６、８４８、８６４、８７８、８８７、８９１、８９６、９１４、９１６、９２４Ａ、９２４Ｂおよび９３４、より好ましくは、実施例６９Ｂ、６９Ｃ、６９Ｅ、６９Ｇ、６９Ｈ、６９Ｆ、８３、１３８Ａ、１４６Ｒ、１７１、１７６、１７７、１７９、２２２、２３１、２３８、２４０、２４２、２４４、２４８、２５０、３５０、３５４、３５８、５６４、５６５、５６６、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５８１、５８３、５９２、５９３、６００、６１４、６６２、６７２、６８５、６９０、６９８、６９９、７０２、７０３、８７８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂ、最も好ましくは、実施例８３、１３８Ａ、２５０、３５０、５６６、５７４、５７７、５８１、５９２、６６２、６９８、８９１、９１４、９１６、９２４Ａおよび９２４Ｂのうちの１つから選択される化合物を単独で投与するか、適宜、本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与してもよいことを特徴とする方法に関する。
【００７９】
本出願に記載の各実施態様については、各実施態様で用いられる用語のさらにより特定した数値は、下記の定義から選択されてもよく；これらの数値は、実施態様のいずれかで、または組み合わせで用いられてもよい。「＝０」である場合、これらは当業者によって評価されるように、その部位で適当な結合構造で用いられてもよいことに留意すべきである。
【００８０】
本発明は、その精神または本質的な属性から逸脱することなく他の具体的な形で具体化されうる。本発明には、本明細書で記載される発明の代わりの態様の全ての組み合わせが含まれる。本発明のいずれか全ての実施態様がいずれか他の実施態様と組み合わされて、本発明のさらなる実施態様を記載しうるものと理解される。さらに、実施態様の構成要素が実施態様からのいずれか全ての他の構成要素と組み合わされて、さらなる実施態様を記載しうる。
【００８１】
定義
本明細書に記載される化合物は、不斉中心を有しうる。非対称に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離されうる。例えば、ラセミ体の分割による、または光学活性な出発物質からの合成による光学活性体の製造方法は、当該技術分野で周知である。オレフィン系の多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合などもまた、本明細書の記載の化合物中に存在することができ、全てのこのような安定な異性体は本発明に包含される。本化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されうる。具体的な立体化学もしくは異性体が特に示されていない限り、構造の全てのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体および全ての幾何異性体が含まれるものとする。
【００８２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｊの化合物の１つのエナンチオマーは、他のものと比較して優れた活性を示しうる。よって、その全ての立体化学が本発明の一部であるものと考慮される。必要ならば、ラセミ物質の分離は、Young, S.D. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2602-2605 (1995)に記載のように、キラルカラムを用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、またはショウノウクロライド（camphonic chloride）などの分割剤を用いて分割によって達成することができる。
【００８３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊの化合物およびその塩は、それらの互変異性体として存在しうる範囲において、全てのこのような互変異性体型が本発明の一部として本明細書に包含される。
【００８４】
本明細書で用いられる用語「置換」は、表記する原子または環上のいずれか１つまたはそれ以上の水素が、示される基から選択されるもので置き換えられることを意味するが、但し、表記される原子または環原子の通常の原子価を超えないものとし、置換により安定な化合物を生じるものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置換される。
【００８５】
任意の変数（例えば、Ｒ２０）が化合物の任意の構成要素または式中で１回以上記載される場合、それぞれの定義は、全ての他の記載におけるその定義から独立するものである。よって、例えば、ある基が１つまたはそれ以上のＲ２０で置換される場合、前記基は、１つ以上のＲ２０基で適宜置換されていてもよく、Ｒ２０は、各々独立して、Ｒ２０の定義から選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００８６】
置換基への結合が環中の２つの原子に連結する結合を交差するように示される場合、かかる置換基は、環状の原子に結合しうるものである。置換基が所定の式の他の化合物に結合している原子を示すことなく記載される場合、かかる置換基は、かかる置換基のいずれかの原子に結合されうる。置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ可能である。
【００８７】
特に示されない限り、用語「アルキル」は、直鎖（normal chain）中において、１から２０個の炭素、好ましくは１から１０個の炭素、より好ましくは１から８個の炭素を含有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチル−ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの様々な分枝鎖の異性体などを含み、ならびにかかる基には、適宜、１から４個の置換基、例えば、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）またはＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／またはアルキルチオが含まれうるものとされる。
【００８８】
特に示されない限り、本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、それ自身または別の基の一部として、直鎖において２から２０個の炭素、好ましくは、２から１２個の炭素、より好ましくは、２から８個の炭素の直鎖または分岐鎖基を意味し、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニルなどの直鎖において１から６個の二重結合が含まれ、１から４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル−アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび／または本明細書に記載されるアルキル置換基のいずれかで適宜置換されていてもよい。
【００８９】
特に示されない限り、それ自身または別の基の一部として本明細書で用いられる用語「アルキニル」は、直鎖において、２から２０個の炭素、好ましくは、２から１２個の炭素、より好ましくは、２から８個の炭素の直鎖または分岐鎖基を意味し、例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル，３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどの直鎖における１つの三重結合が含まれ、１から４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロへテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／または本明細書で記載されるアルキルのいずれかで適宜置換されうる。
【００９０】
特に示されない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」には、１から１０個の環、好ましくは、１から３個の環を含有する飽和または部分的な不飽和（１または２個の二重結合を含有する）環状炭化水素基が含まれ、環を形成する合計３から２０個の炭素、好ましくは、環を形成する３から１５個の炭素、より好ましくは、３から１０個の炭素を含有する単環式アルキル、二環式アルキル（または二シクロアルキル）および三環式アルキルが挙げられ、アリールについて説明されるように１または２個の芳香環に縮合されていてもよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化３６】
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などが挙げられ、それらの基のいずれもが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／またはアルキルの置換基などの１から４個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００９１】
上記で定義されるアルキル基が２つの異なる炭素原子において他の基への結合のための単結合を有する場合、それらは、「アルキレン」基と名付けられ、「アルキル」について上記で定義されるように適宜置換されていてもよい。
【００９２】
上記で定義されるアルケニル基および上記で定義されるアルキニル基が、各々、２つの異なる炭素原子で結合のための単結合を有する場合、それらは、「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と名付けられ、「アルケニル」および「アルキニル」について上記で定義されるように適宜置換されていてもよい。
【００９３】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し；「ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、ＣＦ３を含むものとされる（例えば、−ＣｖＦｗ（ここで、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜（２ｖ+１）である））。
【００９４】
特に示されない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられる用語「アリール」は、環部分に６から１０個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基を意味し（１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むフェニルまたはナフチルなど）、炭素環またはヘテロ環に縮合された１から３個のさらなる基が適宜含まれていてもよく（例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環、例えば、
【化３７】
2014518853.tif 000039
）、利用可能な炭素原子を介して、１、２または３個の置換基（例えば、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（該アミノには（アルキル、アリール、または前記定義に記載される他のアリール化合物である）１または２個の置換基が含まれる）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、またはアリールスルホンアミノカルボニル）、および／または本明細書で記載されるアルキル置換基のいずれかで適宜置換されていてもよい。
【００９５】
特に示されない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられる用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」には、酸素原子に結合している上記アルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれかが含まれる。
【００９６】
特に示されない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられる用語「アミノ」は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはチオアルキルなどの同一または異なっていてもよい１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノを意味する。さらに、前記アミノ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで適宜置換されていてもよい１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、または１−アゼピニルを形成しうる。
【００９７】
特に示されない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられる用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」には、硫黄原子に結合している上記アルキル、アラルキル、またはアリール基のいずれかが含まれる。
【００９８】
特に示されない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられる用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」には、窒素原子に結合している上記アルキル、アリール、またはアリールアルキル基のいずれかが含まれる。
【００９９】
特に示されない限り、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、飽和または部分的に不飽和であり、独立して、炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子からなる安定な４から１４員単環式、二環式または三環式ヘテロ環を意味し、上記で定義されるヘテロ環がベンゼン環に縮合している二環基が含まれる。前記窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい。ヘテロ環は、ヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合して、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載のヘテロ環は、得られた化合物が安定である限り炭素または窒素原子において置換されていてもよい。特に断りがない限り、ヘテロ環中の窒素は、適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。
【０１００】
ヘテロ環の例には、以下に限定されないが、ピロリドニル、４−ピペリドニル、クロマニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニルオクタヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、１，４−ジオキサニルおよび１，３−ジオキサニルが含まれる。また、例えば、上記ヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【０１０１】
特に示されていない限り、用語「ヘテロアリール」は、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１から４個のヘテロ原子からなり、芳香族の性質である、安定な５から７員単環式または二環式あるいは７から１０員二環式ヘテロ環芳香環を意味する。
【０１０２】
ヘテロアリールの例は、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、インドリル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル，ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル，ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ−［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル（phenarsazinyl）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルである。本発明の別の態様において、ヘテロアリールの例は、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル，ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾロリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、およびテトラゾリルである。
【０１０３】
単独で、または別の基の一部として本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリルアルキル」は、Ｃ原子またはヘテロ原子を介してアルキル鎖に結合している上記で定義されるようなヘテロシクリル基を意味する。
【０１０４】
単独で、または別の基の一部として本明細書で用いられる用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」は、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して、上記で定義されるアルキル鎖、アルキレン、またはアルケニレンに結合している上記で定義されるようなヘテロアリール基を意味する。
【０１０５】
本明細書で用いられる用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【０１０６】
本明細書で用いられる用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
【０１０７】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ」は、ＯＨ基を意味する。
【０１０８】
用語「医薬的に許容される」は、妥当な医学的判断において、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、または合理的な利益／リスクの均整がとれたその他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適当である、化合物、物質、組成物および／または製剤を意味するものとして本明細書で用いられる。
【０１０９】
本明細書で用いられるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を調製することによって改変される表示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例には、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩が含まれる。医薬的に許容される塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から生成された親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。
【０１１０】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、水もしくは有機溶媒中で、またはこれらの２つの混合物中で適当な塩基または酸の化学量論量と反応させることによって調製することができ、当該溶媒は、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適当な塩の記載は、出典明示により本明細書に取り込まれる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA, p.1418 (1985)中に見出される。
【０１１１】
インビボで変換されて生体活性剤（すなわち、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｊの化合物）を提供することができる化合物は、本発明の範囲および精神内であるプロドラッグである。
【０１１２】
本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」には、当業者に公知の方法を用いて、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｊの化合物の１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を、アルキル、アルコキシまたはアリールで置換したアシル化剤と反応させて、酢酸エステル、ピバル酸エステル、メチル炭酸エステル、安息香酸エステルなどを調製することによって形成されるエステルおよび炭酸エステル（carbonates）が含まれる。
【０１１３】
様々な形態のプロドラッグが当該技術分野で周知であり、
ａ）Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996)；
ｂ）Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；
ｃ）Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｄ）Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)である。
【０１１４】
前記文献は、特にプロドラッグの説明に関して、出典明示により本明細書に取り込まれるものである。
【０１１５】
さらに、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｊの化合物は、好ましくは、それらの製造後、好ましくは、単離され精製されて、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｊの化合物の９９％（「実質的に純粋な」化合物）と同等またはそれ以上の重量を含有する組成物が得られ、次いで、本明細書に記載されるように用いられ、または製剤化される。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｊのこのような「実質的に純粋な」化合物もまた、本発明の一部として本明細書に包含される。
【０１１６】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合型または純粋なもしくは実質的に純粋な形態のいずれかで包含される。本発明の化合物は、Ｒ基のいずれか１つを含む炭素原子のいずれかに不斉中心を有し、および／または多形を示しうる。よって、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｊの化合物は、エナンチオマー体もしくはジアステレオマー体またはそれらの混合物として存在しうる。製造方法は、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利用することができる。ジアステレオマーもしくはエナンチオマー生成物が調製される場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフ結晶法または分別結晶法によって分離することができる。
【０１１７】
本発明には、１つまたはそれ以上の原子が、同一の原子番号であるが、自然界で通常見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置換される同位体で標識された本化合物も含まれる。本化合物に包含されるのに適当な同位体の例には、水素（例えば、２Ｈおよび３Ｈ）、炭素（例えば、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ）、塩素（例えば、３６Ｃｌ）、フッ素（例えば、１８Ｆ）、ヨウ素（例えば、１２３Ｉおよび１２５Ｉ）、窒素（例えば、１３Ｎおよび１５Ｎ）、酸素（例えば、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ）、リン（例えば、３２Ｐ）、ならびに硫黄（例えば、３５Ｓ）の同位体が含まれる。一定の同位体で標識された本化合物、例えば、放射性同位体を取り込んでいるものは、薬剤および／または物質組織分布実験に有用である。放射性同位体であるトリチウム（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）は、それらの取り込みの容易さと迅速な検出方法のため、特に有用である。より重い同位体（重水素である２Ｈなど）による置換は、代謝安定性が高まることから得られる一定の治療上の有利な点（例えば、インビボでの半減期を増加させるか、または必要な用量を減少させること）が得られるため、状況によって好ましいであろう。陽電子放出同位体（１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなど）による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出型断層撮影法（ＰＥＴ）実験に有用でありうる。
【０１１８】
同位体で標識された本化合物は、一般に、同様に用いられる非標識試薬の代わりに適当に同位体で標識された試薬を用いて、当業者に公知の従来技術によって、あるいは本明細書に記載の方法と類似する方法によって調製することができる。
【０１１９】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、および有効な治療剤へ製剤化するのに十分に強固な化合物を示すものとされる。本発明は安定な化合物を具体化するものとする。
【０１２０】
「治療上有効量」は、本発明の化合物のみの量、または本発明の化合物を組み合わせた量またはＴＧＲ５を調節するのに有効であるか、または様々な疾患を治療し、もしくは予防するのに有効である他の活性成分を組み合わせた本発明の化合物の量を含むものとされる。
【０１２１】
本明細書で用いられるように、「治療する」または「治療」には、哺乳類（特に、ヒト）における病状の治療が包含され、（ａ）哺乳類において生じる病状（特に、かかる哺乳類が病状にかかりやすいがまだそれにかかっていると診断されていない状態）を予防し；（ｂ）病状を調節し（すなわち、病状を遅滞させ）；および／または（ｃ）病状を軽減させる（すなわち、病状の退縮を引き起こさせる）ことが含まれる。
【０１２２】
合成
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知な多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、有機化学の技術分野で公知の合成方法または当業者によって認識されるそれらの変形とともに、下記に記載の方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、以下に限定されないが、下記に記載の方法が含まれる。本明細書で引用される全ての文献は、出典明示によりそれらの全体が本明細書に取り込まれる。
【０１２３】
式Ｉの新規な化合物は、この項目に記載の反応および技術を用いて製造されうる。反応は、用いられる試薬および物質に適当であり、もたらされる変換に適切である溶媒中で行われる。また、下記に記載される合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間およびワークアップ方法を含む全ての推奨される反応条件は、当業者によって容易に理解される反応の標準的な条件であるように選択されるものと考えられるべきである。有機合成の当業者は、分子の様々な部分に存在する官能基が推奨される試薬および反応に適合するはずであることを理解する。所定のクラスに分類される式Ｉの化合物の全てが、記載されるある方法で必要とされるある反応条件に適合するわけではない。反応条件に適合する置換基に対するかかる制限は、当業者にとって明らかであり、代わりの方法が用いられうる。
【０１２４】
スキーム１
【化３８】
2014518853.tif 000040
スキーム１は、式ＩＩＩ−ａの化合物の調製方法を記載する。中間体化合物ＩＩ−ａは、文献公知の方法によって、または当業者に公知の方法によって調製することができる。化合物ＩＩＩ−ａは、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）およびヒューリッヒ塩基であるＤＩＥＡを用いて、または他の一般的に用いられるアミン／酸カップリング方法（例えば、適切な塩基（例えば、ＤＩＥＡ）の存在中でのＨＡＴＵ）を用いて化合物ＩＩ−ａおよび酸化合物ＩＩ−ｂから生成することができるか、あるいは、化合物ＩＩ−ａを、適切な塩基（炭酸ナトリウムまたはＤＩＥＡ）の存在中で対応する酸クロリド化合物ＩＩ−ｃと直接カップリングさせることによって生成することができる。
【０１２５】
スキーム２
【化３９】
2014518853.tif 000041
あるいは、スキーム２に記載されるように、Ｖが化合物ＩＩ−ｅ中で−Ｏ−である場合、化合物ＩＩＩ−ａは、化合物ＩＩ−ａを、ＤＩＥＡなどの塩基の存在中にてホスゲンまたは同様の試薬（例えば、ジホスゲンまたはトリホスゲン）で処理することによって、塩化カルボニル中間体化合物ＩＩ−ｄを介して調製することができる。続いて、生じた中間体化合物ＩＩ−ｄは、ヒューニッヒ塩基またはＮａ２ＣＯ３溶液などの塩基の存在中にて化合物ＩＩ−ｅで処理して所望化合物ＩＩＩ−ａを得る。
【０１２６】
スキーム３
【化４０】
2014518853.tif 000042
スキーム３は、式ＩＶの化合物の調製方法を記載する。ボロン酸またはエステル化合物ＩＩＩ−ｃは、商業的に取得することができ、あるいは文献公知の方法によって、または当業者に公知の他の方法によって調製することができる。化合物ＩＶは、ボロン酸またはエステル化合物ＩＩＩ−ｃを、パラジウム触媒の存在下で化合物ＩＩＩ−ａとカップリング反応により得ることによって生成することができる。前記反応は、室温で、または加熱しながら、またはマイクロ波リアクター内で行うことができる。あるいは、式ＩＶの化合物は、化合物ＩＩＩ−ｂを上記同様の方法で化合物ＩＩＩ−ｄとカップリングさせることにより調製するがことができ、化合物ＩＩＩ−ｂは、ビス（ピナコラ）ジボロンを、パラジウム触媒（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））の存在下で化合物ＩＩＩ−ａとカップリング反応させることにより調製することができる。
【０１２７】
スキーム４
【化４１】
2014518853.tif 000043
スキーム４に記載されるように、Ｚが−ＯＨまたはＮＨＲ１９である場合、化合物Ｉ−ｂは、化合物ＩＶを、ＤＩＥＡなどの塩基の存在下にてホスゲンまたは同様の試薬（例えば、ジホスゲンまたはトリホスゲン）で処理することにより調製することができる。続いて、生じた中間体カルボノクロリダートまたは塩化カルバミル化合物は、ヒューニッヒ塩基またはＮａ２ＣＯ３溶液などの塩基の存在下にてアミン化合物Ｙ−ｂで処理して、所望化合物Ｉ−ｂを直接、またはＬｉＯＨ溶液などの塩基性条件下にて加水分解後に得る。化合物Ｉ−ｂはまた、ＤＩＥＡ、ＬＤＡまたはＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下で適当なイソシアネートで直接処理し、続いて、ＬｉＯＨ溶液などの塩基性条件下で加水分解することにより得ることができる。
【０１２８】
スキーム５
【化４２】
2014518853.tif 000044
スキーム５に記載されるように、ＺがＮＨＲ１９である場合、化合物Ｉ−ｃはまた、室温または高温でＤＩＥＡなどの塩基の存在下にて適当なスルホニルクロリドまたはスルファモイルクロリド化合物で処理することにより直接得ることができ、必要であれば、ＬｉＯＨ溶液などの塩基性条件下で加水分解して化合物ＩＣを得ることができる。
【０１２９】
スキーム６
【化４３】
2014518853.tif 000045
スキーム６に記載されるように、ＺがＳＯ３ＨまたはＣＯ２Ｈである場合、スルホン酸化合物は、まず、塩化チオニルなどの標準的な条件下で、対応するスルホニルクロリド化合物に変換されうる。続いて、得られたスルホニルクロリド化合物は、室温または高温でＤＩＥＡなどの塩基の存在下にて、アミン化合物Ｙ−ｅで処理し、必要であれば、ＬｉＯＨ溶液などの塩基性条件下にて加水分解後に、所望化合物Ｉ−ｄを得る。
【０１３０】
スキーム７
【化４４】
2014518853.tif 000046
スキーム７に記載されるように、ＺがＳＯ２ＮＨＲ１９である場合、化合物ＩＶは、Ｋ２ＣＯ３、ＬｉＨＭＤＳまたはＬＤＡなどの適当な塩基性条件下にて、求電子試薬Ｙ−ｅと反応し、ＬｉＯＨ溶液などの塩基性条件下で加水分解させて、化合物Ｉ−ｅを生じる。
【０１３１】
スキーム８
【化４５】
2014518853.tif 000047
スキーム８に記載されるように、Ｚが−ＯＨ、ＳＨまたはＮＨＲ１９である場合、化合物Ｉ−ｆは、化合物ＩＶを、ＤＩＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、ＬＤＡまたはＬｉＨＭＤＳなどの塩基で処理し、続いて、求電子試薬Ｙ−ｆと反応させることによって調製し、ＬｉＯＨなどの塩基性条件下で加水分解させて、所望化合物Ｉ−ｆを生成することができる。
【実施例】
【０１３２】
下記の実施例は、一部の範囲としての例示であって、本発明の特定の実施態様として示され、本発明の範囲を限定するものとされるものではない。略語および化学記号は、特に示されていない限り、一般的および通常の意味を示す。特に示されていない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示されるスキームおよびその他の方法を用いて、製造され、単離されおよび特徴付けられるか、またはこれらを用いて製造されてもよい。
【０１３３】
必要に応じて、反応は、乾燥窒素（またはアルゴン）の雰囲気下で行った。無水反応については、ＥＭから入手したＤＲＩＳＯＬＶ（登録商標）溶媒を用いた。他の反応については、試薬グレードまたはＨＰＬＣグレートの溶媒を使用した。特に断りがなければ、全ての商業的に入手した試薬は、受け取った状態で使用した。
【０１３４】
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、典型的に、表示の溶媒中でＢｒｕｋｅｒまたはＪＥＯＬ  ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ装置で得た。全ての化学シフトは、内部標準として溶媒共鳴を用いてテトラメチルシランからのｐｐｍとして記載する。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、典型的に、以下のように記載する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｂｒ  ｓ＝広域一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｓｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ａｐｐ＝見かけ）、結合定数（Ｈｚ）および統合。
【０１３５】
当業者は、本明細書を通して、本明細書で用いられる標準的な略語を認識する。容易に参照できるように、略語は、必ずしも以下で限定するものではないが、Ａｑ＝水溶液；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール；ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＣＡＮ＝硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム；ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＭ＝塩化メチレン；ＭｅＣＮまたはＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＥ＝ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＰＬＣまたはＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム；ｍＣＰＢＡ＝ｍ−クロロペルオキシ安息香酸；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム；ＭＳまたはＭａｓｓ  Ｓｐｅｃ＝質量分析；ＮａＨ＝水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム；ＮＨ４ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム；Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム；Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム；ＮａＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザンナトリウム；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；ＮａＣｌＯ２＝亜塩素酸ナトリウム；ＮａＨＰＯ４＝リン酸ナトリウム；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）メチレンクロリド；Ｐｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン；ＰＣｌ５＝五塩化ホスフィン；ｒｔ＝室温；ＲＴ＝保持時間；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物；ＴＭＳ−Ｎ３＝トリメチルシリルアジド；ｍｉｎ＝分；ｈまたはｈｒ＝時間；Ｌまたはｌ＝リットル；ｍＬまたはｍｌ＝ミリリットル；μＬまたはμｌ＝マイクロリットル；ｇまたはｇｍ＝グラム；ｍｇ＝ミリグラム；ｍｏｌ＝モル；ｍｍｏｌ＝ミリモル；Ｍ＝モル；ｎｍ＝ナノメーター；［Ｍ＋Ｈ］＝親（parent）とプロトン；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフ質量分析およびＭＳ＝低分解能質量分析が含まれる。
【０１３６】
「α」、「β」、「Ｒ」および「Ｓ」は、当業者にとって通常の立体化学的表記である。
【０１３７】
一般
用語「ＨＰＬＣ」は、下記の方法のうちの１つを用いた島津高速液体クロマトグラフィーを意味する：
ＨＰＬＣ−１：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（４．６ｘ１５０ｍｍ）３．５ミクロン，グラジエント  １２分間で１０〜１００％  Ｂ：Ａ、続いて１００％  Ｂで３分保持。
移動相Ａ：水：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）中で０．０５％  ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ ：水（９５：５）中で０．０５％  ＴＦＡ
ＴＦＡ緩衝液  ｐＨ＝２．５；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ，２２０ｎｍ。
ＨＰＬＣ−２：ＸＢｒｉｄｇｅ  フェニル（４．６ｘ１５０ｍｍ）３．５ミクロン，グラジエント  １２分間で１０〜１００％  Ｂ：Ａ、続いて１００％  Ｂで３分間保持。
移動相Ａ：水：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）中で０．０５％  ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：水（９５：５）中で０．０５％  ＴＦＡ
ＴＦＡ緩衝液  ｐＨ＝２．５；流速：１ｍＬ／分：波長：２５４ｎｍ，２２０ｎｍ。
ＨＰＬＣ−３：ＳＵＰＥＬＣＯ（登録商標）Ａｓｃｅｎｔｉｓ  ４．６ｘ５０ｍｍ  ２．７μｍ  Ｃ１８，グラジエント  ４分間で０〜１００％  Ｂ：Ａ。
移動相Ａ：水：ＣＨ３ＣＮ（９０：１０）＋１０μＭ  ＮＨ４ＯＡｃ
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：水（９０：１０）＋１０μＭ  ＮＨ４ＯＡｃ
ＨＰＬＣ−４：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  ４．６ｘ１００ｍｍ  ５ミクロン  Ｃ１８，グラジエント  ４分間で０〜１００％  Ｂ：Ａ。
移動相Ａ：水＋１０μＭ  ＮＨ４ＯＡｃ
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋１０μＭ  ＮＨ４ＯＡｃ
ＨＰＬＣ−５：ＳｕｎＦｉｒｅ  ４．６ｘ５０ｍｍ  ＣＯＭＢＩＳＣＲＥＥＮ（登録商標）、グラジエント  ４分間で０〜１００％  Ｂ：Ａ、続いて１００％  Ｂで１分保持。
移動相Ａ＝１０％  ＭｅＯＨ−９０％  Ｈ２Ｏ−０．１％  ＴＦＡ
移動相Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ−１０％  Ｈ２Ｏ−０．１％  ＴＦＡ
グラジエント時間＝４分
流速＝４ｍｌ／分
波長＝２２０
方法Ａ：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｃ１８  ５ミクロン  ４．６Ｘ５０ｍｍカラムを、０〜１００％  溶媒Ｂ［９０％  ＭｅＯＨ：１０％  Ｈ２Ｏ：０．２％  Ｈ３ＰＯ４］および１００〜０％  溶媒Ａ［１０％  ＭｅＯＨ：９０％  Ｈ２Ｏ：０．２％  Ｈ３ＰＯ４］の４分グラジエントで４ｍＬ／分の流速にて１分間保持し、紫外線（ＵＶ）検出器を２２０ｎｍで設定して用いる。
方法Ｂ：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｓ５  ＯＤＳ４．６ｘ３０ｍｍカラム、グラジエント溶離液  ２分間の０〜１００％  Ｂ／Ａ（溶媒Ａ＝０．１％  ＴＦＡを含有する１０％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、溶媒Ｂ＝０．１％  ＴＦＡを含有する９０％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）、流速５ｍＬ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出。
方法Ｃ：ＹＭＣ  Ｓ７  ＯＤＳ  ３．０ｘ５０ｍｍカラム、グラジエント溶離液  ２分間の０〜１００％  Ｂ／Ａ（溶媒Ａ＝０．１％  ＴＦＡを含有する１０％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡを含有する溶媒Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）、流速５ｍＬ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出。
方法Ｄ：ＹＭＣ  Ｓ−５  Ｃ１８  ５ミクロン  ４．６Ｘ５０ｍｍカラムを、０〜１００％  溶媒Ｂ［９０％  ＣＨ３ＣＮ：１０％  Ｈ２Ｏ：０．１％  ＴＦＡ］および１００〜０％  溶媒Ａ［１０％  ＣＨ３ＣＮ：９０％  Ｈ２Ｏ：０．１％  ＴＦＡ］の４分グラジエントにて４ｍＬ／分  流速で１分保持し（１００％  Ｂ）、紫外線（ＵＶ）検出器を２２０ｎｍに設定して用いる。
【０１３８】
用語「分取ＨＰＬＣ」は、溶媒Ａ（１０％  ＭｅＯＨ／９０％  Ｈ２Ｏ／０．１％  ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ／０．１％  ＴＦＡ）の混合液または溶媒Ａ（１０％  ＣＨ３ＣＮ／９０％  Ｈ２Ｏ／０．１％  ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％  ＣＨ３ＣＮ／１０％  Ｈ２Ｏ／０．１％  ＴＦＡ）の混合液を用いる自動型島津ＨＰＬＣシステムを意味する。プレパラティブカラムは、ＹＭＣまたはＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＯＤＳ  Ｃ１８  ５ミクロン樹脂または同等物を詰めたものである。
【０１３９】
実施例１
２−（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
【化４６】
2014518853.tif 000048
ステップＡ．４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム
【化４７】
2014518853.tif 000049
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３．００ｇ，１４．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．９５ｇ，５６．９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１時間還流し、減圧中で濃縮した。生じた残渣を、ＤＣＭおよび５０％  飽和ＮａＨＣＯ３の間で分液処理し、２０分間激しく攪拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（３．１８ｇ，収率９９％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 226.0.
【０１４０】
ステップＢ．５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン，ＨＣｌ塩
【化４８】
2014518853.tif 000050
０℃でＤＣＭ（７０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン オキシム（３．１６ｇ，１３．９８ｍｍｏｌ）の部分的な懸濁液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（８４ｍＬ，８４．０ｍｍｏｌ，トルエン中で１．０Ｍ）を３０分かけて加えた。添加終了後、該反応混合物を室温までゆっくり温め、終夜攪拌した。その後、該反応混合物を、アルゴン気流下にて０℃まで冷却し、フッ化ナトリウム（３５．２ｇ，８３９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、続いて内部温度を１０℃以下に保たれる速度で水（４ｍＬ）を加えた。３０分後、生じた混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、該濾液を濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）中に再溶解させ、濾過した。濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を該濾液に加え、生じた混合物を３０分間攪拌した。これによって得られた固形物を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（２．５７ｇ，収率７４％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 212.0. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.74 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 2H).
【０１４１】
ステップＣ．エチル ４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノエート
【化４９】
2014518853.tif 000051
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，３−ジメチルフェノール（１２．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．７３８ｇ，１．９９７ｍｍｏｌ）、エチル ４−ブロモブタノエート（１４．２９ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７．６ｇ，２００ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２０時間加熱した。その後、該反応混合物を室温に冷ました。所定温度になったら、該反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機相を合わせて、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、表題化合物（２２．５ｇ，収率９０％）を無色の油状物として得た。LCMS, [M+Na]+ = 259.1. 1H NMR (400 MHz,  CDCl3) δ 7.01 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０１４２】
ステップＤ．４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン酸
【化５０】
2014518853.tif 000052
ジオキサン（５０ｍＬ）中のエチル ４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノエート（２２．２８ｇ，９４ｍｍｏｌ）、４Ｎ  ＬｉＯＨ（９４ｍＬ，３７７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で４時間加熱した。室温に冷まし、該混合物を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２０ｇ，収率１００％）を得た。LCMS, [M-H]+ = 207.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).
【０１４３】
ステップＥ．１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン
【化５１】
2014518853.tif 000053
０℃で酢酸エチル（２５ｍＬ）中の４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン酸（１．３５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン，ＨＣｌ塩（１．２４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３．４９ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ中のＴ３Ｐ溶液（５０ｗ／ｗ％，５．９５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応混合液をゆっくり室温まで温め、終夜攪拌した。その後、さらなる量の酢酸エチルおよび水を加え、生じた混合物を１５分間激しく攪拌した。続いて、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜３０％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物をオフホワイト色の固形物（１．５０ｇ，収率７４％）として得た。LCMS, [M+H]+ = 402.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 14.9, 7.7 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (ddd, J = 13.1, 6.5, 6.3 Hz, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 5H).
【０１４４】
実施例１
圧力管内で４：１  ＴＨＦ／水溶液（１ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン（４０ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）およびエチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（５６ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間攪拌しながらアルゴンで激しく泡立てた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ，９．９４μｍｏｌ）を加え、該管をアルゴンで満たし、蓋をした。反応混合液を８０℃で１６時間攪拌した。続いて、水および酢酸エチルを加え、生じた混合物を１５分間激しく攪拌した。完了後、有機層を分離した。該水相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に調整し、酢酸エチルで抽出した。該有機抽出物を前記有機層と合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μｍ，Ｃ１８，３０ｘ７５ｍｍ；１００％  Ａ：０％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエント、続いて１００％  Ｂ（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＣＮ＋０.１％  ＴＦＡ）で３分；（Ｂ＝９０％  ＭｅＣＮ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例１（１４．３ｍｇ，収率３２％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 448.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 5H), 1.86 (m, 5H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝９．３分，純度＝９８．６％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝８．４分，純度＝９９．７％．
【０１４５】
実施例２
４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ピコリン酸
【化５２】
2014518853.tif 000054
ステップＡ．４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン
【化５３】
2014518853.tif 000055
圧力管内でＴＨＦ（６．２ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン（０．５０ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４９ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．４７ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間攪拌しながらアルゴンで激しく泡立てた。続いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（０．１０ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該管をアルゴンで満たし、蓋をし、８０℃で１６時間加熱した。その後、水および酢酸エチルを加え、生じた混合物を２０分間激しく攪拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜３０％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（０．５４ｇ，収率９７％）を無色の粘稠性油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 450.1.
【０１４６】
ステップＢ．メチル ４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ピコリネート
【化５４】
2014518853.tif 000056
ジオキサン（０．５０ｍＬ）／水（０．２０ｍＬ）中の４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（０．０２０ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、メチル ４−ブロモピコリネート（０．０１９ｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０１８ｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．５７ｍｇ，２．２２５μｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該バイアルをアルゴンでパージし、密封し、９０℃で１６時間攪拌した。室温に冷まし、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜１００％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（１７．７ｍｇ，収率８７％）を清澄な無色の油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 459.1.
【０１４７】
実施例２
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のメチル ４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ピコリネート（０．０５０ｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）および４Ｍ  ＬｉＯＨ（０．１０９ｍＬ，０．４３６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。該混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ６〜７に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、実施例２（４５ｍｇ，収率９０％）を白色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 445.1. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.17 (s, 1H), 8.67 - 8.49 (br. s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.43 (br. s, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.92 (br. s, 2H), 3.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.42 (br. s, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 5H), 1.93 - 1.74 (m, 5H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝８．９分，純度＝９８．９％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝８．２分，純度＝９８．４％．
【０１４８】
下記の実施例化合物は、実施例２と同様の方法で調整した。
【表１−１】
2014518853.tif 000057
【表１−２】
2014518853.tif 000058
【表１−３】
2014518853.tif 000059
【０１４９】
実施例９
３−（（４−（３−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１a，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）安息香酸
【化５５】
2014518853.tif 000060
ステップＡ．５−ブロモキノリン１−オキシド
【化５６】
2014518853.tif 000061
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５−ブロモキノリン（２．５ｇ，１２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３．５０ｇ，１５．６２ｍｍｏｌ）を室温で３回に分けて加えた。添加完了後、該反応混合物を室温で３時間攪拌した。続いて、１Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を該反応物に加え、生じた混合物をＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２．７ｇ，収率９９％）を明るい黄色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 223.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 6.0 Hz, 1H).
【０１５０】
ステップＢ．５−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化５７】
2014518853.tif 000062
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−ブロモキノリン１−オキシド（２．７ｇ，１２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ無水酢酸（８．５１ｍＬ，６０．３ｍｍｏｌ）を０℃で３回に分けて加えた。該反応物を室温まで温め、終夜攪拌した。その後、該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２．７６ｇ，収率９８％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 223.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.8 Hz, 1H).
【０１５１】
ステップＣ．５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【化５８】
2014518853.tif 000063
室温でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．８４ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．５７ｇ，１４．２２ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（１．２４ｍＬ，９．１０ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を室温で２日間攪拌し、次いで７５℃に加熱し、２時間攪拌した。室温に冷まし、該反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜３０％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（０．８４ｇ，収率４０％）を白色の粉末として得た。LCMS, [M+H]+ = 344.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.5 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
【０１５２】
ステップＤ．７−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−３，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−２（１ａＨ）−オン
【化５９】
2014518853.tif 000064
室温でＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１３６ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（６６１ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を窒素下でゆっくり加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌し、続いて、１ｍＬ  ＤＭＳＯ中の５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（６８９ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで９０℃で２日間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜３０％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（３３０ｍｇ，収率４５％）を白色の粉末として得た。LCMS, [M+H]+ = 358.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 3H), 4.97-5.25 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.90 (td, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 9.6, 8.0, 4.9 Hz, 1H), 1.74 (td, J = 9.1, 4.4 Hz, 1H), 0.69 (q, J = 4.8 Hz, 1H).
【０１５３】
ステップＥ．７−ブロモ−３，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−２（１ａＨ）−オン
【化６０】
2014518853.tif 000065
９：１  アセトニトリル／水（５．５ｍＬ）中の７−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−３，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−２（１ａＨ）−オン（０．３００ｇ，０．８３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣＡＮ（０．４５９ｇ，０．８３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で終夜攪拌し、該反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ７〜９に調整した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜５０％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（０．１８ｇ，収率９５％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 237.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.84 (td, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.76 (td, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 0.75 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H).
【０１５４】
ステップＦ．７−ブロモ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン
【化６１】
2014518853.tif 000066
７−ブロモ−３，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−２（１ａＨ）−オン（１００ｍｇ，０．４２０ｍｍｏｌ）およびボラン−テトラヒドロフラン錯体（５ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間加熱した。その後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を該反応混合物にゆっくり加え、続いて３ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。生じた混合物を１００℃で１時間加熱し、続いて室温に冷ました。大部分の溶媒を除去したら、該混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ８〜９に調整した。該水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせて、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜３０％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（７８ｍｇ，収率８３％）を油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 223.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.84 (td, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.76 (td, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 0.75 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H).
【０１５５】
ステップＦ−ａ．（１ａＲ，７ｂＳ）−７−ブロモ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン
【化６２】
2014518853.tif 000067
１０ｇのラセミ体−ブロモ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリンは、キラル技術に由来するＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪカラム（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ，５ミクロン）を用いるＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によって分離した。分解は、１００ｂａｒの背圧で３ｍｌ／分の気流下の８５％のＣＯ２および１５％  メタノールで行った。検出器は２２０ｎｍに設定した。４．７ｇの所望のエナンチオマー（１ａＲ，７ｂＳ）−７−ブロモ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリンを得た（９５％回収）。
【０１５６】
ステップＧ．１−（７−ブロモ−１ａ，２−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−３（７ｂＨ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン
【化６３】
2014518853.tif 000068
表題化合物は、５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン，ＨＣｌ塩を７−ブロモ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリンに置き換えたことを除き、実施例１のステップＥと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 414.1.
【０１５７】
ステップＨ．メチル ３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾエート
【化６４】
2014518853.tif 000069
０℃でＤＭＦ（１１．７ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（７．４８ｍＬ，７．４８ｍｍｏｌ）中のＮａＨＭＤＳの１Ｍ溶液を２分かけてゆっくり加えた。反応混合液を１０分間攪拌し、続いて冷却槽を取り外した。３０分後、ＤＭＦ（１．９ｍＬ）中のメチル ３−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．７１ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、生じた混合物を室温で終夜攪拌した。その後、該反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（〜１ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルおよび水の間で分液処理した。生じた混合物を１５分間激しく攪拌した。続いて、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜６０％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（１．５９ｇ，７９％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 295.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
【０１５８】
ステップＩ．メチル ３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾエート
【化６５】
2014518853.tif 000070
表題化合物は、１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンをメチル ３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾエートに置き換えたことを除き、実施例２のステップＡと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 343.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.30 (s, 12 H).
【０１５９】
実施例９
圧力管内のＴＨＦ／水溶液（４：１，１．４ｍＬ）中の１−（７−ブロモ−１ａ，２−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−３（７ｂＨ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン（０．０２ｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０１３ｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）およびメチル ３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾエート（０．０３３ｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、アルゴンで５分間激しくパージした。続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１１ｇ，９．６５μｍｏｌ）を加え、該管をアルゴンで満たし、蓋をし、８５℃で２０時間加熱した。室温に冷まし、４Ｍ  ＬｉＯＨ（０．１２ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を６５℃で３時間加熱した。その後、該反応混合物を濾過し、該濾液をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａ，５μ，Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；９０％  Ａ：１０％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエント、続いて１００％  Ｂで５分（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＣＮ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例化合物９（２０ｍｇ，収率７５％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 536.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.48 (m, 2H), 3.96 (br. s, 1H), 3.88 (br. s, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.05 (m, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.72 (s, 1H), 0.94 (m, 1H), 0.58 (br. s, 1H). ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１０．６分，純度＝９７．５％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝９．４分，純度＝９５．７％．
【０１６０】
実施例１０
３−（（４−（４−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）安息香酸
【化６６】
2014518853.tif 000071
ステップＡ．８−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化６７】
2014518853.tif 000072
アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモフェノール（１ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（１．０２８ｇ，１２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、クロロ塩化アセチル（０．５５４ｍＬ，６．９１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応を終夜還流した。室温に冷まし、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．１４ｇ，収率９４％）を暗褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (br. s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H).
【０１６１】
ステップＢ．８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
【化６８】
2014518853.tif 000073
表題化合物は、７−ブロモ−３，７b−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−２（１ａＨ）−オンを８−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンに置き換えたことを除き、ブロモ−１a，２，３，７b−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリンと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 214.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.39 (m, 2H), 3.42 - 3.48 (m, 2H).
【０１６２】
ステップＣ．１−（８−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン
【化６９】
2014518853.tif 000074
表題化合物は、５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン，ＨＣｌ塩を８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンに置き換えたことを除き、１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 404.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 3.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (dt, J = 13.1, 6.4 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H).
【０１６３】
実施例１０
実施例１０は、１−（７−ブロモ−１ａ，２−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−３（７ｂＨ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンを１−（８−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンに置き換えたことを除き、実施例９と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 526.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.37 - 4.29 (m, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 4H), 2.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 5H), 1.98 (s, 3H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１０．８分，純度＝９９．４％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１０．０分，純度＝９９．３％。
【０１６４】
実施例１１
３−（（４−（４−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）安息香酸
【化７０】
2014518853.tif 000075
ステップＡ．２−ブロモ−Ｎ−（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）プロパアミド
【化７１】
2014518853.tif 000076
０℃で酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモフェノール（３ｇ，１５．９６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３．３５ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモプロピオニルクロリド（１．６１ｍＬ，１５．９６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を０℃で３時間攪拌し、続いて水で希釈した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（４．７ｇ，収率７３％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 323.8.
【０１６５】
ステップＢ．８−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化７２】
2014518853.tif 000077
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド（４．７２ｇ，１４．６１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０２０ｇ，１４．６１ｍｍｏｌ）を室温で終夜攪拌した。その後、該反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（１００：０：０〜０：９０：１０  ヘキサン：酢酸エチル：メタノール）、表題化合物（３．３５ｇ，収率９５％）を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (br. S, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０１６６】
実施例１１
実施例１１は、８−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを８−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンに置き換えたことを除き、実施例１０と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 540.4. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.03 (s, 1H), 7.95 - 7.99 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.44 - 7.54 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (br. s, 1H), 6.85 - 6.95 (m, 2H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.32 - 4.39 (m, 1H), 4.23 - 4.31 (m, 1H), 3.92 - 4.01 (m, 2H), 3.15 - 3.25 (m, 1H), 2.90 - 2.98 (m, 1H), 2.80 - 2.88 (m, 1H), 2.15 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１１．２分，純度＝９９．４％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１０．２分，純度＝９９．４％。
【０１６７】
実施例１２
３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）安息香酸
【化７３】
2014518853.tif 000078
ステップＡ．（Ｅ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム
【化７４】
2014518853.tif 000079
ピリジン（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．０ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６１７ｇ，８．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌し、続いて濃縮した。生じた残渣を水（６０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．４１ｇ，収率９９％）を白色の固形物として得た。LCMS, [M+Na]+ = 240.0.
【０１６８】
ステップＢ．６−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
【化７５】
2014518853.tif 000080
窒素下にて−１０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（１．４１ｇ，５．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（３５．２ｍＬ，３５．２ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液をゆっくり加えた。添加完了後、該反応混合物を室温で２時間攪拌した。続いて、該反応混合物を０℃まで冷却し、続いて、フッ化ナトリウム（７．４０ｇ，１７６ｍｍｏｌ）および水（３．０ｍＬ）をゆっくり加えた。生じた混合物を０℃で３０分間攪拌し、続いてセライト（登録商標）を加えた。該混合物を濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３．０ｍＬ）でＨＣｌ塩に変換し、続いてプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；８０％  Ａ：２０％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエント、続いて１００％  Ｂで５分（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製した。精製した生成物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で遊離塩基化し、続いて酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（６１２ｍｇ，収率４５％）を得た。LCMS, [M+Na]+ = 236.0. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.12 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 4H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2H).
【０１６９】
実施例１２
実施例１２は、７−ブロモ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリンを６−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンに置き換えたことを除き、実施例９と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 538.4. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.02 (dt, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.65 (dt, J = 12.7, 3.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.92 (dd, J = 14.1, 6.2 Hz, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.52 - 2.37 (m, 2H), 2.10 (s, 5H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 1H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝９．５分，純度＝９８．６％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝８．７分，純度＝９８．２％。
【０１７０】
実施例１３
３−（（４−（５−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）安息香酸
【化７６】
2014518853.tif 000081
ステップＡ．１−ブロモ−２−（３，３−ジエトキシプロポキシ）−３−ニトロベンゼン
【化７７】
2014518853.tif 000082
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．３２３ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）、３，３−ジエトキシプロパン−１−オール（０．７４８ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）および６−ニトロフェノール（１．４７ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（０．９８１ｍＬ，５．０５ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下して加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌し、続いて濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜３０％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（１．４７ｇ，収率８７％）を淡黄色の油状物として得た。LCMS, [M+Na+2]+ = 372.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.70 (dq, J = 9.3, 7.0 Hz, 2H), 3.56 (dq, J = 9.3, 7.1 Hz, 2H), 2.15 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
【０１７１】
ステップＢ．９−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン
【化７８】
2014518853.tif 000083
ＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（３，３−ジエトキシプロポキシ）−３−ニトロベンゼン（５００ｍｇ，１．４３６ ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（９３９ｍｇ，１４．３６ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で９０分間攪拌した。その後、該反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。生じた残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびトリエチルシラン（１．１４７ｍＬ，７．１８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で１時間攪拌し、続いて濃縮した。生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａ，５μ，Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；８０％  Ａ：２０％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエント、続いて１００％  Ｂで５分（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製した。精製した生成物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で遊離塩基化し、続いて酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１８１ｍｇ，収率５３％）を得た。LCMS, [M+Na]+ = 228.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H).
【０１７２】
実施例１３
実施例１３は、７−ブロモ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリンを９−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンと置き換えたことを除き、実施例９と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 540.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.05 - 7.97 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 6.2, 3.3 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 15.1, 7.7 Hz, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.79 (ddd, J = 13.7, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.59 (td, J = 11.6, 1.8 Hz, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.54 - 2.36 (m, 2H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.80 - 1.74 (m, 1H). ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１３．７分，純度＝９７．８％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１２．５分，純度＝９８．７％。
【０１７３】
実施例１４
３−（（４−（５−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）安息香酸
【化７９】
2014518853.tif 000084
実施例１４は、３，３−ジエトキシプロパン−１−オールを４，４−ジメトキシブタン−２−オールに置き換えたことを除き、実施例１３と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 554.4. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.00 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.72 (dt, J = 13.6, 3.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 3H), 3.67 (ddd, J = 10.4, 6.1, 1.5 Hz, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.52 (ddd, J = 15.0, 8.3, 6.7 Hz, 1H), 2.36 (dt, J = 15.1, 6.3 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝９．５分，純度＝９９．６％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝８．８分，ｐ純度＝９９．５％．
【０１７４】
実施例１５
３−（（４−（１−（２−（２，３−ジメチルフェネトキシ）アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）安息香酸
【化８０】
2014518853.tif 000085
ステップＡ．１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−クロロエタノン
【化８１】
2014518853.tif 000086
ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中の５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン，ＨＣｌ塩（３００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５９１ｍＬ，４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ塩化アセチル（１５７ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該反応物を室温で３０分間攪拌した。続いて、該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜６０％  酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物（４４６ｍｇ，収率１００％）を淡褐色の油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 290.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (br. s, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.02 (dq, J = 13.1, 6.7 Hz, 2H).
【０１７５】
ステップＢ．１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２，３−ジメチルフェネトキシ）エタノン
【化８２】
2014518853.tif 000087
窒素下で無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３５．１ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−（２，３−ジメチルフェニル）エタノール（２２０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−クロロエタノン（３５２ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた混合物を室温で１８時間攪拌した。その後、該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（５５ｍＬ）で希釈し、続いて酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａ，５μ，Ｃ１８，３０ｘ２５０ｍｍ；８０％  Ａ：２０％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで２５分グラジエント、続いて１００％  Ｂで５分（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、表題化合物（５５ｍｇ，収率１１％）を白色の粉末として得た。LCMS, [M+H]+ = 402.1.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (br. s, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 2H).
【０１７６】
実施例１５
実施例１５は、１−（７−ブロモ−１ａ，２−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−３（７ｂＨ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンを１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２，３−ジメチルフェネトキシ）エタノンに置き換えたことを除き、実施例９と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 524.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.35 - 7.16 (m, 3H), 7.00 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 5.50 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.91 (p, J = 6.6 Hz, 2H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝９．１分，純度＝９９．０％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝８．６分，純度＝９９．２％。
【０１７７】
実施例１６
３−（（３−（１−（（２−（２，３−ジメチルフェノキシ）エトキシ）カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルオキシ）カルボニルアミノ）プロパン酸
【化８３】
2014518853.tif 000088
ステップＡ．５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボニルクロリド
【化８４】
2014518853.tif 000089
０℃でＤＣＭ（１２ｍＬ）中の５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン，ＨＣｌ塩（１．００ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．３１４ｍＬ，９．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１１５ｇ，０．９４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジホスゲン（０．６２６ｍＬ，５．１９ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。その後、該反応混合物を室温までゆっくり温め、１６時間攪拌した。続いて、該混合物を減圧中で濃縮し、生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜５０％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（０．８０４ｇ，収率６２％）を白色の固形物として得た。LCMS, [M+Na]+ = 297.1.
【０１７８】
ステップＢ．エチル ２−（２，３−ジメチルフェノキシ）アセテート
【化８５】
2014518853.tif 000090
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，３−ジメチルフェノール（１．０ｇ，８．１９ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１．０ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．６７ｇ，８．１９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間攪拌した。その後、該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題化合物（１．７ｇ，収率１００％）を得た。LCMS, [M+Na]+ = 231.0.
【０１７９】
ステップＣ．２−（２，３−ジメチルフェノキシ）エタノール
【化８６】
2014518853.tif 000091
０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル ２−（２，３−ジメチルフェノキシ）アセテート（１．７ｇ，８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中で２Ｍ，８．１６ｍＬ，１６．３３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。その後、該反応混合物を室温までゆっくり温め、１６時間攪拌した。続いて、該反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでゆっくりクエンチし、有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１．０６ｇ，収率７８％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 167.0.
【０１８０】
ステップＤ．２−（２，３−ジメチルフェノキシ）エチル ５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化８７】
2014518853.tif 000092
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボニルクロリド（０．０５ｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）、２−（２，３−ジメチルフェノキシ）エタノール（０．０３８ｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０７６ｍＬ，０．５４６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。次いで、該混合物に、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中で１Ｍ，０．３６４ｍＬ，０．３６４ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で２４時間クエンチし、水でクエンチした。有機層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物（５１ｍｇ，収率６９．３％）を得た。LCMS, [M+Na]+ = 427.9.
【０１８１】
ステップＥ．３−ブロモベンジル ４−ニトロフェニルカルボネート
【化８８】
2014518853.tif 000093
０℃でＤＣＭ（８０ｍＬ）中の（３−ブロモフェニル）メタノール（１０ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（８．６５ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（１２．９３ｇ，６４．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加完了後、該反応混合物を０℃で２時間攪拌した。続いて、該反応物を水でクエンチした。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１９．５ｇ，１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 - 8.29 (m, 1H), 8.28 - 8.25 (m, 1H), 7.61 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H).
【０１８２】
ステップＦ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−ブロモベンジルオキシ）カルボニルアミノ）プロパノエート
【化８９】
2014518853.tif 000094
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−ブロモベンジル ４−ニトロフェニルカルボネート（８ｇ，２１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７．４７ｍＬ，４３．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノプロパノエート塩酸塩（３．９２ｇ，２１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を室温で１時間攪拌し、続いて水でクエンチした。生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜５０％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（７．１０ｇ，収率８９％）を淡褐色の油状物として得た。LCMS, [M-tBu+2H]+ = 302.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 5.31 (br. s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.43 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
【０１８３】
ステップＧ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルオキシ）カルボニルアミノ）プロパノエート
【化９０】
2014518853.tif 000095
表題化合物は、１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンをｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−ブロモベンジルオキシ）カルボニルアミノ）プロパノエートに置き換えたことを除き、４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オンと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+Na]+ = 428.2.
【０１８４】
ステップＨ．２−（２，３−ジメチルフェノキシ）エチル ５−（３−（（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピルカルバモイルオキシ）メチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化９１】
2014518853.tif 000096
表題化合物は、４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オンをｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルオキシ）カルボニルアミノ）プロパノエートに置き換え、メチル ４−ブロモピコリネートを２−（２，３−ジメチルフェノキシ）エチル ５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートに置き換えたことを除き、メチル ４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ピコリネートと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M-tBu+2H]+ = 547.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 4.24 - 4.19 (m, 2H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
【０１８５】
実施例１６
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−（２，３−ジメチルフェノキシ）エチル ５−（３−（（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピルカルバモイルオキシ）メチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０２５５ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、４−クロロフェノール（１０．８８ｍｇ，０．０８５  ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ，６．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌した。続いて、該溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ７５ｍｍ；７５％  Ａ：２５％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＣＮ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、表題化合物（９．５ｍｇ，収率４０％）を白色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 547.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.59 - 4.53 (m, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.45 (dd, J = 12.0, 6.1 Hz, 2H), 2.72 - 2.39 (m, 7H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.80 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 2H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１１．３分，純度＝１００％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１０．０分，純度＝９９．３％。
【０１８６】
下記の実施例化合物は、実施例１６と同様の方法を用いて調製した。
【表２−１】
2014518853.tif 000097
【表２−２】
2014518853.tif 000098
【表２−３】
2014518853.tif 000099
【表２−４】
2014518853.tif 000100
【０１８７】
実施例２３
３−（（４−（１−（（３−（２，３−ジメチルフェニル）プロポキシ）カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）安息香酸
【化９２】
2014518853.tif 000101
ステップＡ．３−（２，３−ジメチルフェニル）プロピル ５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化９３】
2014518853.tif 000102
表題化合物は、エチル ２−（２，３−ジメチルフェノキシ）アセテートをメチル ３−（２，３−ジメチルフェニル）プロパノエートに置き換えたことを除き、２−（２，３−ジメチルフェノキシ）エチル ５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+Na]+ = 426.0.
【０１８８】
実施例２３
実施例２３は、１−（７−ブロモ−１ａ，２−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−３（７ｂＨ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンを３−（２，３−ジメチルフェニル）プロピル５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートに置き換えたことを除き、実施例９と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 524.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.02 (dt, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 3H), 5.50 (s, 2H), 4.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 4H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１１．９分，純度＝１００％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１０．９分，純度＝１００％。
【０１８９】
下記の実施例化合物は、実施例２３と同様の方法で調製した。
【表３−１】
2014518853.tif 000103
【表３−２】
2014518853.tif 000104
【表３−３】
2014518853.tif 000105
【表３−４】
2014518853.tif 000106
【表３−５】
2014518853.tif 000107
【表３−６】
2014518853.tif 000108
【表３−７】
2014518853.tif 000109
【表３−８】
2014518853.tif 000110
【表３−９】
2014518853.tif 000111
【表３−１０】
2014518853.tif 000112
【０１９０】
実施例３３
２−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）チアゾール−２−イル）メトキシ）安息香酸
【化９４】
2014518853.tif 000113
ステップＡ．（５−ブロモチアゾール−２−イル）メタノール
【化９５】
2014518853.tif 000114
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．０３０ｇ，０．７８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中の５−ブロモチアゾール−２−カルバルデヒド（０．１００ｇ，０．５２１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５分かけて滴下して加えた。その後、該反応混合物を室温で１時間攪拌した。続いて、該溶媒を減圧中で除去し、生じた残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理した。有機層を分離し、該水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（０．０６７ｇ，収率６６％）を暗色の油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 195.9.
【０１９１】
ステップＢ．４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（２−（ヒドロキシメチル）チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン
【化９６】
2014518853.tif 000115
表題化合物は、メチル ４−ブロモピコリネートを（５−ブロモチアゾール−２−イル）メタノールに置き換えたことを除き、メチル ４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ピコリネートと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 437.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.92 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 5H), 1.93 (s, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 2H).
【０１９２】
実施例３３
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（２−（ヒドロキシメチル）チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（０．０１０ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（７．８１ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）およびメチル ２−ヒドロキシベンゾエート（４．３６ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、超音波処理下でＤＥＡＤ（４．７１μＬ，０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２０分間超音波処理し、続いて室温で１６時間攪拌した。続いて、該反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。生じた残渣をＴＨＦ（０．２０ｍＬ）中に溶解し、４Ｍ  ＬｉＯＨ（０．０２３ｍＬ，０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で５時間攪拌した。その後、該混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６〜７に調整し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残渣を得た。残渣を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ７５ｍｍ；７５％  Ａ：２５％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＣＮ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例３３（３ｍｇ，収率２３％）をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 557.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.61 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2.26 - 2.08 (m, 5H), 1.94 (s, 3H), 1.84 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 2H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１１．５分，純度＝１００％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１０．３分，純度＝９８．０％。
【０１９３】
実施例３４
３−（（５−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）チアゾール−２−イル）メチル）安息香酸
【化９７】
2014518853.tif 000116
ステップＡ．メチル ３−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）ベンゾエート
【化９８】
2014518853.tif 000117
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２，５−ジブロモチアゾール（５００ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、メチル ３−ヒドロキシベンゾエート（３１３ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４１ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃でマイクロ波リアクター内で２０分間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜１００％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（５２０ｍｇ，収率８０％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 315.9.
【０１９４】
実施例３４
実施例３４は、メチル ４−ブロモピコリネートをメチル ３−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）ベンゾエートに置き換えたことを除き、実施例２と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 543.4. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.99 - 7.89 (m, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.37 (br. s, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (dt, J = 13.0, 6.5 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 13.1, 6.6 Hz, 2H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１４．２分，純度＝９６．９％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１３．５分，純度＝９５．７％。
【０１９５】
実施例３５
２−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルオキシ）カルボニルアミノ）酢酸
【化９９】
2014518853.tif 000118
ステップＡ．４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン
【化１００】
2014518853.tif 000119
ジオキサン（３．００ｍＬ）／水（１．２０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン（０．２１６ｇ，０．５３７ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（０．１２２ｇ，０．８０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２２３ｇ，１．６１１ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１６ｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該バイアルをアルゴンでパージし、密封し、９０℃で１６時間攪拌した。その後、該反応混合物を水およびＥｔＯＡｃの間で分液処理し、有機層を分離した。該水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜５０％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（０．２１５ｇ，収率９３％）を清澄な無色の油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 430.2.
【０１９６】
ステップＢ．４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジル４−ニトロフェニル カルボネート
【化１０１】
2014518853.tif 000120
表題化合物は、（３−ブロモフェニル）メタノールを４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オンに置き換えたことを除き、３−ブロモベンジル ４−ニトロフェニルカルボネートと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 595.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 - 8.16 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.28 - 7.13 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.92 (br. s, 2H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (br. s, 2H), 2.29 - 2.08 (m, 5H), 1.92 (s, 3H), 1.84 - 1.71 (m, 2H).
【０１９７】
ステップＣ．メチル ２−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルオキシ）カルボニルアミノ）アセテート
【化１０２】
2014518853.tif 000121
ＤＣＭ（０．２００ｍＬ）中の４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジル４−ニトロフェニルカルボネート（０．０２０ｇ，０．０３４ ｍｍｏｌ）、メチル ２−アミノアセテート塩酸塩（５．０７ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９．３８μＬ，０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌した。続いて、該反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチした。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。生じた残渣を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ１００ｍｍ；７５％  Ａ：２５％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、表題化合物（１１．６ｍｇ，収率６３％）を清澄な無色の油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 545.2. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 - 3.63 (m, 6H), 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 2H), 2.20 - 2.04 (m, 5H), 1.87 - 1.66 (m, 5H).
【０１９８】
実施例３５
実施例３５は、メチル ４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ピコリネートをメチル ２−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルオキシ）カルボニルアミノ）アセテートに置き換えたことを除き、実施例２と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 531.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.07 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.93 (br. s, 2H), 3.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (br. s, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 5H), 1.92 (s, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 2H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１０．４分，純度＝１００％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝９．３分，純度＝１００％。
【０１９９】
実施例３６
３−（シクロプロピル（（３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン−１−スルホン酸
【化１０３】
2014518853.tif 000122
ステップＡ．３−（シクロプロピルアミノ）プロパン−１−スルホン酸
【化１０４】
2014518853.tif 000123
ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の１，３−プロパンスルホン（２．２４６ｇ，１８．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンアミン（１．２１４ｍＬ，１７．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加完了後、該反応混合物を４０℃で３０分間攪拌し、その時点で該混合物は、薄い白色ペースト状となった。続いて、該反応混合物を６５℃で２時間激しく攪拌した。室温に冷まし、得られた固形物を濾過により収集して、表題化合物（０．５２２ｇ，収率１７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (br. s, 1H), 3.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.51 - 2.46 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 0.79 - 0.70 (m, 4H).
【０２００】
ステップＢ．３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジル ４−ニトロフェニルカルボネート
【化１０５】
2014518853.tif 000124
表題化合物は、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸を３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸に置き換えたことを除き、４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジル４−ニトロフェニルカルボネートと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 595.3.
【０２０１】
実施例３６
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジル ４−ニトロフェニルカルボネート（０．０２０ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬ，０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（シクロプロピルアミノ）プロパン−１−スルホン酸（７．５４ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で３日間攪拌した。続いて、該溶媒を減圧中で除去し、生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ７５ｍｍ；７０％  Ａ：３０％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＣＮ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例３６（４．４ｍｇ，収率２０％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 635.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.08 (br. s, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.90 (br. s, 2H), 3.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.65 (ddd, J = 10.8, 7.2, 3.9 Hz, 1H), 2.39 (br. s, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 5H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 5H), 0.78 (dd, J = 12.4, 6.9 Hz, 2H), 0.71 - 0.62 (m, 2H). ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝８．４分，純度＝１００％。
【０２０２】
実施例３７
３−（４−（（３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸
【化１０６】
2014518853.tif 000125
ステップＡ．１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジル） ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
【化１０７】
2014518853.tif 000126
表題化合物は、３−（シクロプロピルアミノ）プロパン−１−スルホン酸をｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレートに置き換えたことを除き、実施例３６と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M-Boc+2H]+ = 542.2.
【０２０３】
ステップＢ．３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジル ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１０８】
2014518853.tif 000127
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジル） ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（０．１６ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ，１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を室温で２時間攪拌した。続いて、ｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨおよび飽和ＮａＨＣＯ３で７〜８に調整した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１１５ｍｇ，収率８４％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 542.2.
【０２０４】
実施例３７
アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジル ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０５０ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）、メチル ３−ブロモプロパノエート（０．０１９ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０２６ｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間攪拌した。続いて、４Ｍ  ＬｉＯＨ（０．２ｍＬ，０．８００ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１６時間攪拌した。混濁した混合物をＴＦＡでｐＨ３〜４に調整し、濃縮した。生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ７５ｍｍ；８０％  Ａ：２０％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＣＮ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例３７（１９．６ｍｇ，収率３３％）を白色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 614.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.96 (br. s, 4H), 3.81 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 3.50 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 3.39 (br. s, 2H), 2.89 (dd, J = 15.4, 7.0 Hz, 4H), 2.44 (s, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 5H), 1.89 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 2H). ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１１．０分，純度＝９２．１％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１１．１分，純度＝９２．６％。
【０２０５】
下記の実施例化合物は、実施例３５と同様の方法で調製した。
【表４−１】
2014518853.tif 000128
【表４−２】
2014518853.tif 000129
【表４−３】
2014518853.tif 000130
【表４−４】
2014518853.tif 000131
【表４−５】
2014518853.tif 000132
【表４−６】
2014518853.tif 000133
【表４−７】
2014518853.tif 000134
【表４−８】
2014518853.tif 000135
【表４−９】
2014518853.tif 000136
【表４−１０】
2014518853.tif 000137
【表４−１１】
2014518853.tif 000138
【表４−１２】
2014518853.tif 000139
【表４−１３】
2014518853.tif 000140
【表４−１４】
2014518853.tif 000141
【０２０６】
実施例５９
３−（（（５−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）プロパン酸
【化１０９】
2014518853.tif 000142
ステップＡ．（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノール
【化１１０】
2014518853.tif 000143
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のＮａＢＨ４（０．８２２ｇ，２１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル ５−ブロモピコリネート（１．０ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を室温で１０分間にわたり少しずつ加えた。該混合物を室温で１０分間攪拌し、続いて７０℃で３０分間加熱した。該溶媒を減圧中で除去し、生じた残渣をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。該水相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（０．６５ｇ，収率８０％）を白色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 187.9.
【０２０７】
ステップＢ．（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル ４−ニトロフェニルカルボネート
【化１１１】
2014518853.tif 000144
表題化合物は、（３−ブロモフェニル）メタノールを（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノールに置き換えたことを除き、３−ブロモベンジル ４−ニトロフェニルカルボネートと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 352.9.
【０２０８】
ステップＣ．メチル ３−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）プロパノエート
【化１１２】
2014518853.tif 000145
表題化合物は、４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジル ４−ニトロフェニルカルボネートを（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル４−ニトロフェニルカルボネートに置き換え、メチル２−アミノアセテート塩酸塩をメチル ３−アミノプロパノエート塩酸塩に置き換えたことを除き、メチル ２−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルオキシ）カルボニルアミノ）アセテートと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 317.0.
【０２０９】
実施例５９
実施例５９は、メチル ４−ブロモピコリネートをメチル ３−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）プロパノエートに置き換えたことを除き、実施例２と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 546.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.74 (s, 1H), 8.47 (br. s, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 7.43 (br. s, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.25 (br. s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.42 (br. s, 2H), 2.24 - 2.05 (m, 5H), 1.95 - 1.73 (m, 5H). ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝６．６分，純度＝１００％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝７．１分，純度＝１００％。
【０２１０】
実施例６０
３−（４−（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸
【化１１３】
2014518853.tif 000146
ステップＡ．４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン
【化１１４】
2014518853.tif 000147
表題化合物は、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸を１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジンに置き換えたことを除き、４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オンと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 485.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.07 - 7.13 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.47 - 3.59 (m, 4H), 2.95 - 3.04 (m, 4H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.27 (m, 5H), 2.00 (br. s, 3H), 1.85 (quin, J = 6.7 Hz, 2H).
【０２１１】
実施例６０
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（９ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、エチル ３−ブロモプロパノエート（１６．８ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．８ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）の混合物を密封バイアル内にて１３０℃で５時間加熱した。続いて、１Ｍ  水酸化ナトリウム（０．２ｍＬ，０．２００ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）を加え、該反応混合物を室温で３時間攪拌した。その後、該混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７まで滴定し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ，５μ，Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，８５％  Ａ：１５％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで２５分グラジエント、続いて１００％  Ｂで５分保持（Ａ＝９５％  Ｈ２Ｏ／５％  ＭｅＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９５％  ＭｅＣＮ／５％  Ｈ２Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例６０（３ｍｇ，収率２８％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 557.2. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (br. s, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.78 (br. s, 1H), 4.15 (br. s, 2H), 4.06 (br. s, 2H), 3.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 4H), 3.21 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 3.06 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (br. s, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 5H), 2.12 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 2H).
【０２１２】
実施例６１
２−（４−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エタンスルホン酸，ＴＦＡ塩
【化１１５】
2014518853.tif 000148
ステップＡ．２−（メチルチオ）−４−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリミジン
【化１１６】
2014518853.tif 000149
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３５６ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）および５−（ブロモメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（ＴＨＦ中で３０％，２．０７０ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１４時間攪拌した。続いて、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜１００％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（０．６ｇ，収率７０％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 333.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (s,1H), 6.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
【０２１３】
ステップＢ．４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（１−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン
【化１１７】
2014518853.tif 000150
表題化合物は、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸を２−（メチルチオ）−４−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリミジンに置き換えたことを除き、４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オンと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 528.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 3H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.94 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 5H), 2.11 - 2.26 (m, 5H), 1.82 - 1.97 (m, 5H).
【０２１４】
ステップＣ．４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（１−（（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン
【化１１８】
2014518853.tif 000151
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（１−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（９０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（８４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。続いて、該反応混合物をＤＣＭで希釈し、５％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（９３ｍｇ，収率９７％）を黄色のゴム状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 560.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (s,1H), 7.14 - 7.25 (m, 4H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.95 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.25 (m, 5H), 1.84 - 1.99 (m, 5H).
【０２１５】
実施例６１
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（１−（（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（１０ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、２−アミノエタンスルホン酸（２２．３６ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４９．８μｌ，０．３５７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１時間加熱した。続いて、該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ７５ｍｍ；１００％  Ａ：０％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例６１（３．５ｍｇ，収率２６％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 605.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (br. s, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (br. s, 1H), 7.12 - 7.24 (m, 3H), 7.01 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.37 (br. s, 1H), 5.43 (br. s, 2H), 3.85 - 4.06 (m, 4H), 3.79 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.23 (br. s, 2H), 2.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.59 (br. s, 2H), 2.11 - 2.24 (m, 5H), 1.82 - 2.01 (m, 5H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝７．６分，純度＝１００％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝７．２分，純度＝１００％。
【０２１６】
実施例６２
３−（４−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン酸，ＴＦＡ塩
【化１１９】
2014518853.tif 000152
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（１−（（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（２６ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノプロパノエート，ＨＣｌ塩（４３．０ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６６．０μｌ，０．４７４ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製エステル化合物を得た。該粗製エステル化合物をＤＣＭ（０．３ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（９１μＬ，１．１８４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を室温で１時間攪拌し、濃縮した。生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ７５ｍｍ；１００％  Ａ：０％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例６２（０．７ｍｇ，２％収率）を無色のゴム状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 569.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (br. s, 1H), 8.09 (br. s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (br. s, 1H), 7.13 - 7.26 (m, 3H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.95 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.56 - 2.72 (m, 4H), 2.15 - 2.27 (m, 5H), 1.82 - 2.03 (m, 5H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝７．９分，純度＝９８．８％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝８．２分，純度＝９８．５％。
【０２１７】
実施例６３
２−（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル酢酸
【化１２０】
2014518853.tif 000153
ステップＡ．エチル ２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニルアセテート
【化１２１】
2014518853.tif 000154
表題化合物は、メチル ３−（ブロモメチル）ベンゾエートをエチル ２−ブロモ−２−フェニルアセテートに置き換えたことを除き、メチル ３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾエートと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 308.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 6H), 6.14 (s, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０２１８】
実施例６３
実施例６３は、メチル ４−ブロモピコリネートをエチル ２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニルアセテートに置き換えたことを除き、実施例２と同様の方法を用いて調製した。該エステル化合物は、スズキカップリング法で加水分解した。LCMS, [M+H]+ = 524.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.41 (s, 5H), 7.33 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.22 - 2.06 (m, 5H), 1.96 - 1.74 (m, 5H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１０．２分，純度＝９９％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝９．２分，純度＝９８．６％。
【０２１９】
下記の実施例化合物は、実施例６３と同様の方法で調製した。
【表５−１】
2014518853.tif 000155
【表５−２】
2014518853.tif 000156
【表５−３】
2014518853.tif 000157
【表５−４】
2014518853.tif 000158
【表５−５】
2014518853.tif 000159
【表５−６】
2014518853.tif 000160
【表５−７】
2014518853.tif 000161
【表５−８】
2014518853.tif 000162
【表５−９】
2014518853.tif 000163
【表５−１０】
2014518853.tif 000164
【表５−１１】
2014518853.tif 000165
【表５−１２】
2014518853.tif 000166
【表５−１３】
2014518853.tif 000167
【表５−１４】
2014518853.tif 000168
【表５−１５】
2014518853.tif 000169
【表５−１６】
2014518853.tif 000170
【０２２０】
実施例７０
２−（３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルカルバモイルオキシ）酢酸
【化１２２】
2014518853.tif 000171
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルカルバメート
【化１２３】
2014518853.tif 000172
表題化合物は、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸をｔｅｒｔ−ブチル ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルカルバメートに置き換えたことを除き、４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オンと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+Na]+ = 551.4.
【０２２１】
ステップＢ．１−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン
【化１２４】
2014518853.tif 000173
０℃でＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルカルバメート（０．１２ｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３５ｍＬ，４．５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を室温までゆっくり温め、１６時間攪拌した。続いて、該反応混合物を５０％  飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、該水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（０．０７５ｇ，収率７７％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 429.2.
【０２２２】
ステップＣ．エチル ２−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）アセテート
【化１２５】
2014518853.tif 000174
表題化合物は、（３−ブロモフェニル）メタノールをエチル ２−ヒドロキシアセテートに置き換えたことを除き、３−ブロモベンジル ４−ニトロフェニルカルボネートと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+Na]+ = 292.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０２２３】
実施例７０
実施例７０は、４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジル ４−ニトロフェニルカルボネートをエチル ２−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）アセテートに置き換え、メチル−２−アミノアセテートを１−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンに置き換えたことを除き、実施例３５と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 531.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 24.5, 7.3 Hz, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.43 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.93 (br. s, 2H), 3.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 5H), 1.93 (s, 3H), 1.79 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 2H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１０．５分，純度＝９９．６％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝９．４分，純度＝９９．９％。
【０２２４】
実施例７１
３−（（３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルカルバモイルオキシ）メチル）安息香酸
【化１２６】
2014518853.tif 000175
ステップＡ．メチル ３−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート
【化１２７】
2014518853.tif 000176
０℃でＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の３−（メトキシカルボニル）安息香酸（０．２００ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（５．５５ｍＬ，５．５５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を室温までゆっくり温め、３時間攪拌した。続いて、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で非常にゆっくりクエンチした。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（０．１６ｇ，収率８４％）を無色の油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 167.0.
【０２２５】
実施例７１
実施例７１は、エチル ２−ヒドロキシアセテートをメチル ３−（ヒドロキシメチル）ベンゾエートに置き換えたことを除き、実施例７０と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 607.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.19 (br. s, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.96 (br. s, 2H), 3.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.44 (br. s, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 2H). ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝５．２分，純度＝１００％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝５．４分，純度＝１００％。
【０２２６】
実施例７２
３−（Ｎ−（３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジル）スルファモイル）プロパン酸
【化１２８】
2014518853.tif 000177
ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の１−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン（０．０２５ｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２４ｍＬ，０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル ３−（クロロスルホニル）プロパノエート（０．０１６ｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で５時間攪拌し、減圧中で濃縮した。生じた残渣を１ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、４Ｍ  ＬｉＯＨ（０．１０２ｍＬ，０．４０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。続いて、該混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５〜６に調整し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ７５ｍｍ；７５％  Ａ：２５％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＣＮ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例７２（２７．５ｍｇ，収率７９％）を白色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 565.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.94 (br. s, 2H), 3.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 4H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 5H), 1.94 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 13.4, 6.6 Hz, 2H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１０．４分，純度＝９３．２％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝９．４分，純度＝９８．８％。
【０２２７】
実施例７３
３−（３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルアミノ）−３−オキソプロパン酸
【化１２９】
2014518853.tif 000178
酢酸エチル（１ｍＬ）中の１−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン（０．０４０ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−３−オキソプロパン酸（０．０１７ｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８２ｍＬ，０．４６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中で５０ｗ／ｗ％，０．０６９ｍＬ，０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌し、減圧中で濃縮した。生じた残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、４Ｎ  ＮａＯＨ（０．０９３ｍＬ、０．３７３ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で２４時間攪拌した。続いて、該混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ５〜６に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残渣を得た。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ７５ｍｍ；７５％  Ａ：２５％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＣＮ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例７３（０．０３５ｇ，収率７１％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 515.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.12 (br. s, 3H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.93 (br. s, 2H), 3.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.45 (br. s, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 5H), 1.92 (s, 3H), 1.85 - 1.73 (m, 2H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１０．２分，純度＝９９．５％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝９．１分，純度＝９９．７％。
【０２２８】
実施例７４
２−（３−（３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジル）ウレイド）酢酸
【化１３０】
2014518853.tif 000179
ステップＡ．メチル ２−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルアミノ）アセテート
【化１３１】
2014518853.tif 000180
０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル ２−アミノアセテート塩酸塩（０．１３７ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ，２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（０．２０ｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合液を室温までゆっくり温め、１６時間攪拌した。続いて、該反応物を水でクエンチし、有機層を分離した。該水相をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜５０％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（０．２１３ｇ，収率８４％）を白色の固形物として得た。LCMS, [M+Na]+ = 277.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.62 (br. s, 1H), 4.07 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).
【０２２９】
実施例７４
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン（０．０３０ｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）、メチル ２−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルアミノ）アセテート（０．０２２ｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍＬ，０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１１日間攪拌した。続いて、該反応混合物を水でクエンチし、有機層を分離した。水層をＤＭＣで抽出し、該有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。生じた残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．０５ｍＬ）中に溶解し、続いて４Ｎ  ＬｉＯＨ溶液（０．３ｍＬ）を加えた。生じた混合物を６５℃で１６時間攪拌した。その後、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６〜７に調整した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。生じた残渣を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ７５ｍｍ；７５％  Ａ：２５％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＣＮ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例７４（５．４ｍｇ，収率１４％）を白色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 530.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 4H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.45 (br. s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.83 - 1.68 (m, 2H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝９．５分，純度＝９８．３％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝８．６分，純度＝９７．６％。
【０２３０】
実施例７５
２−（３−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）ウレイド）酢酸
【化１３２】
2014518853.tif 000181
ステップＡ．３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）安息香酸
【化１３３】
2014518853.tif 000182
表題化合物は、メチル ４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ピコリネートをメチル ３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾエートに置き換えたことを除き、実施例２と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 281.0.
【０２３１】
ステップＢ．３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド
【化１３４】
2014518853.tif 000183
０℃でＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）安息香酸（０．２０ｇ，０．７１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０８６ｇ，０．８５４ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（０．１０７ｇ，０．７８３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を０℃で１．５時間攪拌し、水酸化アンモニウム（０．２４９ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。該反応物を室温までゆっくり温め、終夜攪拌した。続いて、該反応混合物をＤＣＭおよび水で分液処理した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜１００％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（０．１８８ｇ，９４％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 280.0.
【０２３２】
ステップＣ．（３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）メタンアミン
【化１３５】
2014518853.tif 000184
表題化合物は、７−ブロモ−３，７b−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−２（１ａＨ）−オンを３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミドに置き換えたことを除き、ブロモ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリンと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 266.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.78 (s, 2H).
【０２３３】
ステップＤ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルカルバメート
【化１３６】
2014518853.tif 000185
ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の（３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）メタンアミン（８４ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（０．７５ｍＬ）を加え、続いて、炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中で１．０Ｍ）をゆっくり加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次いでＤＣＭおよび水で分液処理した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜１００％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（９３ｍｇ，収率８１％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 366.1.
【０２３４】
ステップＥ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルカルバメート
【化１３７】
2014518853.tif 000186
表題化合物は、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸をｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルカルバメートに置き換えたことを除き、４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オンと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 609.4.
【０２３５】
ステップＦ．１−（５−（１−（３−（アミノメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン
【化１３８】
2014518853.tif 000187
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルカルバメートに置き換えたことを除き、１−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 509.4.
【０２３６】
実施例７５
０℃でＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の１−（５−（１−（３−（アミノメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン（１５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５．７ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル ２−イソシアナトアセテート（４．２ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中で１０％）を滴下して加えた。添加完了後、該反応物を室温に温め、終夜攪拌した。反応混合液をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３の間で分液処理し、１５分間攪拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製エステル化合物を得た。該粗製エステル化合物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（９：１，０．３ｍＬ）中に再溶解させ、４Ｎ  ＬｉＯＨ（７３μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を還流状態で終夜攪拌した。その後、該有機溶媒を除去し、該混合物を濃ＨＣｌでｐＨ〜５に調整した。生じた混合物を５％  クエン酸およびＤＣＭの間で分液処理し、１５分間攪拌した。続いて、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ７５ｍｍ；１００％  Ａ：０％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエントおよび１００％  Ｂで３分（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＣＮ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例７５（１３ｍｇ，収率７３％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 610.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 5H), 1.97 - 1.78 (m, 5H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１２．７分，純度＝９９．２％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１３．０分，純度＝１００％。
【０２３７】
実施例７６
３−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルアミノ）−３−オキソプロパン酸
【化１３９】
2014518853.tif 000188
実施例７６は、１−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンを１−（５−（１−（３−（アミノメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンに置き換えたことを除き、実施例７３と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 595.2. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.07 (m, 4H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 - 6.60 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.85 (br. s, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46 (br. s, 2H), 2.11 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.71 (s, 3H). ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１０．７分，純度＝９７．７％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１０．９分，純度＝９９．４％。
【０２３８】
実施例７７
１−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸
【化１４０】
2014518853.tif 000189
実施例７７は、３−メトキシ−３−オキソプロパン酸を１−（メトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸に置き換えたことを除き、実施例７６と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 621.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.57 (br. s, 1H), 7.46 (br. s, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.07 (m, 6H), 6.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 - 6.59 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.85 (br. s, 2H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (br. s, 2H), 2.11 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.58 - 1.46 (m, 4H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１１．７分，純度＝９７．２％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１１．６分，純度＝９７．０％。
【０２３９】
実施例７８
（１−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）メタンスルホン酸
【化１４１】
2014518853.tif 000190
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例７７（２０．０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、アミノメタンスルホン酸（１０．７ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２８ｍＬ，０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中で５０ｗ／ｗ％，０．０３８ｍＬ，０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を５０℃で１６時間攪拌し、減圧中で濃縮した。生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ７５ｍｍ；１００％  Ａ：０％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１５分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＣＮ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例７８（１４ｍｇ，収率６０％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 714.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.99 (br. s, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 6H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.86 (br. s, 2H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.51 (br. s, 2H), 2.11 (dt, J = 12.6, 6.4 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.39 - 1.23 (m, 4H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１１．９分，純度＝９２．０％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝９．９分，純度＝９７．７％。
【０２４０】
実施例７９
２−（１−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）エタンスルホン酸
【化１４２】
2014518853.tif 000191
実施例７９は、アミノメタンスルホン酸を２−アミノエタンスルホン酸に置き換えたことを除き、実施例７８と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 728.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.97 (br. s, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.41 - 7.10 (m, 7H), 6.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.86 (br. s, 2H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.50 (br. s, 2H), 2.11 (dt, J = 12.6, 6.4 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.38 - 1.19 (m, 4H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１０．２分，純度＝９８．８％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝７．３分，純度＝９９．０％。
【０２４１】
実施例８０
３−（３−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）プロパン酸
【化１４３】
2014518853.tif 000192
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニルカルバメート
【化１４４】
2014518853.tif 000193
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８８ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４．４３ｇ，１３．６１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ３−（ブロモメチル）フェニルカルバメート（１．２９８ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。続いて、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。該水相をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣を（０〜１００％  酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、表題化合物（１．０６ｇ，２．６５ｍｍｏｌ，収率５９％）を無色の油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 400.3.
【０２４２】
ステップＢ．１−（５−（１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン
【化１４５】
2014518853.tif 000194
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルカルバメートを１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンに置き換え、４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オンをｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニルカルバメートに置き換えたことを除き、１−（５−（１−（３−（アミノメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 495.4.
【０２４３】
実施例８０
ＣＨ２Ｃｌ２中の１−（５−（１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン（２０ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液（１ｍＬ）に、トリエチルアミン（４０．９ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）およびホスゲン（トルエン中で２０ｗｔ％，２００ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５分間攪拌し、濃縮した。生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に再溶解させ、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−アミノプロパン酸（１８ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で３０分間攪拌し、続いて５０℃で３０分間加熱した。反応混合液を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ７５ｍｍ；９０％  Ａ：１０％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１８分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＣＮ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例８０（９．８ｍｇ，収率３８％）を白色の粉末として得た。LCMS, [M+H]+ = 610.5. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 7.84 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 - 7.07 (m, 5H), 6.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.96 (br. s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.91 (br. s, 2H), 3.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.39 (br. s, 2H), 2.71 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.58 (br. s, 2H), 2.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 5H), 1.94 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 2H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝９．３分，純度＝９５．０％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝８．５分，純度＝９４．７％。
【０２４４】
実施例８１
（３−（３−（１−（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）フェニル）ウレイド）メタンスルホン酸
【化１４６】
2014518853.tif 000195
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバメート
【化１４７】
2014518853.tif 000196
０℃でＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１−（３−アミノフェニル）エタノール（５ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．３３ｍＬ，３８．３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（９．２１ｍＬ，４０．１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温までゆっくり温め、終夜攪拌した。その後、該溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣を酢酸エチル中に再溶解させ、０．１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１０．０１ｇ，収率１００％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.03 (dt, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.85 (qd, J = 6.4, 3.7 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０２４５】
ステップＢ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−ブロモエチル）フェニルカルバメート
【化１４８】
2014518853.tif 000197
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバメート（５．８ｇ，２４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブロモホスフィン（ＣＨ２Ｃｌ２中で１Ｍ溶液，２４．４４ｍＬ，２４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０〜１０℃で１．５時間攪拌し、続いて水でクエンチした。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和 ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（５．７ｇ，収率７８％）を無色の油状物として得た。LCMS, [M+Na]+ = 322.1.
【０２４６】
ステップＣ．１−（５−（１−（１−（３−アミノフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン
【化１４９】
2014518853.tif 000198
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ブロモメチル）フェニルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−ブロモエチル）フェニルカルバメートに置き換えたことを除き、１−（５−（１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 509.5.
【０２４７】
実施例８１
実施例８１は、１−（５−（１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンを１−（５−（１−（１−（３−アミノフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンに置き換え、３−アミノプロパン酸をアミノメタンスルホン酸に置き換えたことを除き、実施例８０と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 646.5. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.69 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 - 7.07 (m, 5H), 6.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.53 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.83 (br. s, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.48 (br. s, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 5H), 1.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 5H). ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１３．９分，純度＝９９．８％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１２．４分，純度＝１００％。
【０２４８】
実施例８２
２−（３−（３−（１−（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）フェニル）ウレイド）エタンスルホン酸
【化１５０】
2014518853.tif 000199
実施例８２は、アミノメタンスルホン酸を２−アミノエタンスルホン酸に置き換えたことを除き、実施例８１と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 660.5. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.69 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 - 7.10 (m, 5H), 6.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 5.52 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.83 (br. s, 2H), 3.71 - 3.55 (m, 2H), 3.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (br. s, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 5H), 1.83 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.80 - 1.66 (m, 5H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１１．８分，純度＝９９．１％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝９．１分，純度＝９９．７％。
【０２４９】
実施例８３
２−（３−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）酢酸
【化１５１】
2014518853.tif 000200
ステップＡ．エチル ２−（３−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）アセテート
【化１５２】
2014518853.tif 000201
表題化合物は、３−アミノプロパン酸をエチル ２−アミノアセテートに置き換えたことを除き、実施例８０と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 624.5.
【０２５０】
実施例８３
実施例８３は、メチル ４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ピコリネートをエチル ２−（３−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）アセテートに置き換えたことを除き、実施例２と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 596.3. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 8.06 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 4H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.11 (br. s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.90 (br. s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 (br. s, 2H), 2.22 - 2.07 (m, 5H), 1.93 (s, 3H), 1.78 (d, J = 6.2 Hz, 2H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝９．１分，純度＝１００％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝８．２分，純度＝１００％。
【０２５１】
実施例８４
２−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルカルバモイルオキシ）酢酸
【化１５３】
2014518853.tif 000202
実施例８４は、１−（５−（１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンを１−（５−（１−（３−（アミノメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンに置き換え、エチル ２−アミノアセテートをメチル ２−ヒドロキシアセテートに置き換えたことを除き、実施例８３と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 611.2. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 (br. s, 1H), 7.45 (br. s, 1H), 7.36 - 7.07 (m, 7H), 6.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 - 6.57 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.85 (br. s, 2H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46 (br. s, 2H), 2.11 (dt, J = 12.4, 6.3 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.71 (s, 3H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１１．６分，純度＝９８．８％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１１．１分，純度＝１００％。
【０２５２】
下記の実施例化合物は、実施例８０と同様の方法で調製した。
【表６−１】
2014518853.tif 000203
【表６−２】
2014518853.tif 000204
【表６−３】
2014518853.tif 000205
【０２５３】
実施例８９
３−（Ｎ−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）スルファモイル）プロパン酸
【化１５４】
2014518853.tif 000206
実施例８９は、１−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンを１−（５−（１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンに置き換えたことを除き、実施例７２と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 631.5. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 7.62 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.91 (br. s, 2H), 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 4H), 2.58 (s, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 5H), 1.96 - 1.81 (m, 5H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１０．４分，純度＝１００％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝９．６分，純度＝１００％。
【０２５４】
実施例９０
１−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）グアニジン
【化１５５】
2014518853.tif 000207
ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）中の１−（５−（１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン（２０ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）、シアナミド（３４ｍｇ，０．８０９ｍｍｏｌ）および１２Ｎ  ＨＣｌ（０．０５ｍＬ）の混合物を、５時間加熱還流した。該反応物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ１００ｍｍ；１００％  Ａ：０％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１８分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例９０（１２．９ｍｇ，収率５８％）を白色の粉末として得た。LCMS, [M+H]+ = 537.5. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.75 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.18 (m, 6H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.91 (br. s, 2H), 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 (br. s, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.79 (s, 3H). ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝７．３分，純度＝１００％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝８．３分，純度＝１００％。
【０２５５】
実施例９１
１−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）グアニジン
【化１５６】
2014518853.tif 000208
実施例９１は、１−（５−（１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンを１−（５−（１−（３−（アミノメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンに置き換えたことを除き、実施例９０と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 551.3. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.89 - 7.76 (m, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.10 (m, 5H), 6.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.41 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 3.86 (br. s, 2H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (br. s, 2H), 2.12 (dt, J = 12.4, 6.3 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.73 (s, 3H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝８．４分，純度＝９７．３％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１０．４分，純度＝９８．２％。
【０２５６】
実施例９２
２−シアノ−１−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）グアニジン
【化１５７】
2014518853.tif 000209
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の１−（５−（１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン（１６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、ナトリウムジシアナミド（５．７６ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）および６Ｎ  ＨＣｌ（１０．７８μＬ，０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で終夜加熱した。該反応物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ１００ｍｍ；１００％  Ａ：０％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１８分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例９２（１５．１ｍｇ，収率８３％）を白色の粉末として得た。LCMS, [M+H]+ = 562.5. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.19 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.92 (br. s, 2H), 3.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.55 (br. s, 2H), 2.18 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.87 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝９．６分，純度＝９８．７％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝８．７分，純度＝９９．１％。
【０２５７】
実施例９３
（Ｓ）−５−（（３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルオキシ）カルボニルアミノ）−２−グアニジノペンタン酸
【化１５８】
2014518853.tif 000210
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の実施例５８（０．０６８ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチレンジカルバメート（０．０４５ｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６１ｍＬ，０．３４７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ，６．４９ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮して、残渣を得た。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ１００ｍｍ；７５％  Ａ：２５％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１８分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例９３を白色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 630.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.12 (br. s, 2H), 7.04 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.24 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.87 (br. s, 2H), 3.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 (br. s, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 5H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 6H), 1.64 - 1.52 (m, 2H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１１．３分，純度＝９６．８％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１１．８分，純度＝９７．３％。
【０２５８】
実施例９４
２−（（２−（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロポキシ）カルボニルアミノ）エタンスルホン酸
【化１５９】
2014518853.tif 000211
ステップＡ．エチル ２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエート
【化１６０】
2014518853.tif 000212
表題化合物は、メチル ３−（ブロモメチル）ベンゾエートをエチル ２−ブロモ−２−メチルプロパノエートに置き換えたことを除き、メチル ３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾエートと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 261.0.
【０２５９】
ステップＢ．２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【化１６１】
2014518853.tif 000213
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル ２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエート（０．８ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３４８ｇ，９．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜１００％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（０．６ｇ，収率８９％）を白色の粉末として得た。LCMS, [M+H]+ = 219.0.
【０２６０】
ステップＣ．４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン
【化１６２】
2014518853.tif 000214
表題化合物は、メチル ４−ブロモピコリネートを２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オールに置き換えたことを除き、実施例２と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 462.4.
【０２６１】
ステップＤ．２−（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピル４−ニトロフェニルカルボネート
【化１６３】
2014518853.tif 000215
表題化合物は、（３−ブロモフェニル）メタノールを４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オンに置き換えたことを除き、３−ブロモベンジル ４−ニトロフェニルカルボネートと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 627.5.
【０２６２】
実施例９４
ＤＭＳＯ中の２−アミノエタンスルホン酸（２１．６ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３６．６ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）および２−（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピル４−ニトロフェニルカルボネート（３６ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター内にて１００℃で１０分間加熱した。該反応物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ１００ｍｍ； ９５％  Ａ：５％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１８分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例９４（３２ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ，収率９１％）を白色の粉末として得た。LCMS, [M+H]+ = 613.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.07 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.28 (br. s, 3H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.91 (br. s, 2H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 5H), 1.94 - 1.82 (m, 6H), 1.74 (s, 6H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１０．９分，純度＝９９．１％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝６．９分，純度＝１００％。
【０２６３】
実施例９５
３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）安息香酸
【化１６４】
2014518853.tif 000216
ステップＡ．１−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン
【化１６５】
2014518853.tif 000217
表題化合物は、エチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテートをｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートに置き換えたことを除き、実施例１と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 390.2.
【０２６４】
実施例９５
０℃でＤＭＦ（０．４３ｍＬ）中の１−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン（１９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中で１．０Ｍ，５５μＬ，０．０５５ｍｍｏｌ）を２分かけてゆっくり加えた。３０分後、ＤＭＦ（０．０７ｍＬ）中のメチル ３−（ブロモメチル）ベンゾエート（１３ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を素早く加えた。生じた混合物を室温まで温め、終夜攪拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（〜２０μＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルおよび水の間で分液処理した。生じた混合物を１５分間激しく攪拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９：１，０．５ｍＬ）中に再溶解させ、４Ｍ  ＬｉＯＨ（１２５μＬ，０．５ｍｍｏｌ）で処理した。該反応物を６５℃で４５分間加熱し、室温に冷ました。反応混合液を濃ＨＣｌでｐＨ〜５に調整し、５％  クエン酸およびＤＣＭの間で分液処理した。該混合物を１５分間攪拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ７５ｍｍ；１００％  Ａ：０％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１５分グラジエント、続いて１００％  Ｂで３分（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＣＮ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例９５（１４ｍｇ，収率５３％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 524.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11-8.03 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.92 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 5H), 1.96 - 1.76 (m, 5H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１０．６分，純度＝１００％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝９．５分，純度＝１００％。
【０２６５】
下記の実施例化合物は、実施例９５と同様の方法で調製した。
【表７−１】
2014518853.tif 000218
【表７−２】
2014518853.tif 000219
【表７−３】
2014518853.tif 000220
【表７−４】
2014518853.tif 000221
【表７−５】
2014518853.tif 000222
【表７−６】
2014518853.tif 000223
【表７−７】
2014518853.tif 000224
【表７−８】
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【表７−９】
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【表７−１０】
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【表７−１１】
2014518853.tif 000228
【表７−１２】
2014518853.tif 000229
【表７−１３】
2014518853.tif 000230
【表７−１４】
2014518853.tif 000231
【表７−１５】
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【表７−１６】
2014518853.tif 000233
【表７−１７】
2014518853.tif 000234
【表７−１８】
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【表７−１９】
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【表７−２０】
2014518853.tif 000237
【０２６６】
実施例１１１
３−（（５−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）安息香酸
【化１６６】
2014518853.tif 000238
ステップＡ．１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボニトリル
【化１６７】
2014518853.tif 000239
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン（０．３３０ｇ，０．８２０ｍｍｏｌ）およびジシアノ亜鉛（０．１１６ｇ，０．９８４ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０２３ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３８ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルをアルゴンでパージし、密封し、１２０℃で１６時間加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜５０％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（０．２４６ｇ，収率８２％）をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 349.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.73 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 5H).
【０２６７】
ステップＢ．１−（５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン
【化１６８】
2014518853.tif 000240
ＤＭＥ（０．３ｍＬ）中の１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボニトリル（０．０２０ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、ジブチルスタンナノン（dibutylstannanone）（２．８６ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−Ｎ３（０．０３０ｍＬ，０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で３日間攪拌し、続いて減圧中で濃縮した。生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ７５ｍｍ；７５％  Ａ：２５％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＣＮ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、表題化合物（１８．７ｍｇ，収率８２％）をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 392.1.
【０２６８】
実施例１１１
ＤＭＦ（０．２０ｍＬ）中の１−（５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン（０．０１０ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、メチル ３−（ブロモメチル）ベンゾエート（５．８５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．０６ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間攪拌した。４Ｍ  ＬｉＯＨ（０．０６４ｍＬ，０．２５５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を８０℃で５時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６〜７に調整した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａ  カラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ７５ｍｍ；７５％  Ａ：２５％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＣＮ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例１１１（１．９ｍｇ，収率１１％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 526.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 5H), 2.12 - 1.98 (m, 5H), 1.65 (dt, J = 13.0, 6.5 Hz, 2H).
【０２６９】
実施例１１２
３−（（５−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）安息香酸
【化１６９】
2014518853.tif 000241
１−（５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンから実施例１１１を合成しながら、実施例１１２（６．３ｍｇ，収率３７．５％）をさらなる生成物として得た。LCMS, [M+H]+ = 526.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.93 (br. s, 2H), 3.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.24 - 2.07 (m, 5H), 2.01 - 1.84 (m, 5H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１０．８分，純度＝１００％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝９．５分，純度＝１００％。
【０２７０】
実施例１１３
２−（５−（３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸
【化１７０】
2014518853.tif 000242
ステップＡ．２−（３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）フェニル）アセトニトリル
【化１７１】
2014518853.tif 000243
表題化合物は、メチル ４−ブロモピコリネートを２−（３−ブロモフェニル）アセトニトリルに置き換えたことを除き、メチル ４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ピコリネートと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 439.3.
【０２７１】
実施例１１３
実施例１１３は、１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボニトリルを２−（３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）フェニル）アセトニトリルに置き換えたことを除き、実施例１１１と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 540.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.92 (br. s, 2H), 3.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 2H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１０．３分，純度＝９７．４％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１０．２分，純度＝１００％。
【０２７２】
実施例１１４
２−（５−（３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
【化１７２】
2014518853.tif 000244
２−（３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）フェニル）アセトニトリルから実施例１１３を合成しながら、実施例１１４をさらなる生成物として得た。LCMS, [M+H]+ = 540.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.93 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.76 (dt, J = 13.6, 6.7 Hz, 2H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１０．７分，純度＝９７．７％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１０．６分，純度＝９８．７％。
【０２７３】
実施例１１５
２−（３−（３−（（５−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）フェニル）ウレイド）エタンスルホン酸
【化１７３】
2014518853.tif 000245
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（５−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）フェニルカルバメート
【化１７４】
2014518853.tif 000246
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン（０．１６ｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ブロモメチル）フェニルカルバメート（０．１５２ｇ，０．５３１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１１３ｇ，０．８１７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜５０％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（９６ｍｇ，収率４０％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 597.4.
【０２７４】
ステップＢ．１−（５−（２−（３−アミノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン
【化１７５】
2014518853.tif 000247
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル ３−（（５−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）フェニルカルバメートに置き換えたことを除き、１−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 497.3.
【０２７５】
実施例１１５
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−（５−（２−（３−アミノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン（０．０３ｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４２ｍＬ，０．２４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．４７６ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジホスゲン（８．０２μＬ，０．０６６ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、減圧中で濃縮した。生じた残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．０４２ｍＬ，０．２４２ｍｍｏｌ）およびタウリン（０．０１５ｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。室温に冷まし、該混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残渣を得た。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ７５ｍｍ；７５％  Ａ：２５％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエント、続いて１００％  Ｂで３分（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例１１５（３．１ｍｇ，７．５％収率）を得た。LCMS, [M+H]+ = 648.4. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 4H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 1H), 6.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.89 (br. s, 2H), 3.77 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2.91 - 2.74 (m, 5H), 2.11 (dd, J = 12.4, 6.3 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.76 (s, 2H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１０．３分，純度＝１００％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１０．２分，純度＝９９．８％。
【０２７６】
実施例１１６
（３−（３−（（４−（３−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）メタンスルホン酸
【化１７６】
2014518853.tif 000248
ステップＡ．１−（７−（１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１ａ，２−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−３（７ｂＨ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン
【化１７７】
2014518853.tif 000249
表題化合物は、実施例３を１−（７−ブロモ−１ａ，２−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−３（７ｂＨ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンに置き換えたことを除き、１−（５−（１−（３−（アミノメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 507.4.
【０２７７】
実施例１１６
実施例１１６は、１−（５−（２−（３−アミノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンを１−（７−（１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１ａ，２−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−３（７ｂＨ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンに置き換え、タウリンをアミノメタンスルホン酸に置き換えたことを除き、実施例１１５と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 644.4. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.97 (br. s, 1H), 7.80 (br. s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 6.80 - 6.64 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 1H), 2.94 - 2.66 (m, 4H), 2.15 (s, 6H), 1.82 (s, 4H), 1.01 - 0.88 (m, 1H), 0.59 - 0.42 (m, 1H). ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１０．３分，純度＝９７．７％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１０．３分，純度＝９７．８％。
【０２７８】
実施例１１７
２−（３−（３−（（４−（３−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）エタンスルホン酸
【化１７８】
2014518853.tif 000250
実施例１１７は、１−（５−（２−（３−アミノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンを１−（７−（１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１ａ，２−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−３（７ｂＨ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンに置き換えたことを除き、実施例１１５と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 658.5. 1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 3H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (br. s, 1H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.84 (br. s, 1H), 3.91 (br. s, 2H), 3.78 (br. s, 1H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.57 (br. s, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 5H), 1.76 (s, 3H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 0.94 - 0.82 (m, 1H), 0.46 - 0.35 (m, 1H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１４．３分，純度＝１００％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１１．５分，純度＝９５．１％。
【０２７９】
実施例１１８
２−（４−（３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）エタンスルホン酸
【化１７９】
2014518853.tif 000251
実施例１１８は、１−（５−（２−（３−アミノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンを１−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンに置き換え、タウリンを２−（ピペラジン−１−イル）エタンスルホン酸に置き換えたことを除き、実施例１１５と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 649.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48 - 7.30 (m, 4H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.28 (br. s, 2H), 3.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.72 (br. s, 2H), 3.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.20 (br. s, 2H), 2.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 5H), 1.94 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 2H). ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１０．５分，純度＝９９．３％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１０．４分，純度＝１００％。
【０２８０】
実施例１１９
２−（３−（３−（（４−（３−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１a，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）酢酸
【化１８０】
2014518853.tif 000252
ステップＡ．エチル ２−（３−（３−（（４−（３−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）アセテート
【化１８１】
2014518853.tif 000253
表題化合物は、アミノメタンスルホン酸をエチル ２−アミノアセテートに置き換えたことを除き、実施例１１６と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 636.4.
【０２８１】
実施例１１９
実施例１１９は、メチル ４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ピコリネートをエチル ２−（３−（３−（（４−（３−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）アセテートに置き換えたことを除き、実施例２と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 608.4. 1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 -7.40 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 3H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (br. s, 1H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.52 (br. s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.54 (br. s, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.72 (br. s, 1H), 0.95 - 0.86 (m, 1H), 0.51 - 0.41 (m, 1H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１３．０分，純度＝９９．１％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１３．１分，純度＝９９．０％。
【０２８２】
実施例１２０
３−（３−（３−（（４−（３−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）プロパン酸
【化１８２】
2014518853.tif 000254
実施例１２０は、エチル ２−アミノアセテートをメチル ３−アミノプロパノエートに置き換えたことを除き、実施例１１９と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 622.5. 1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.45 - 5.39 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.89 (br. s, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 1H), 0.51 - 0.41 (m, 1H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１３．１分，純度＝１００％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１３．２分，純度＝１００％。
【０２８３】
実施例１２１
２−（３−（３−（（４−（３−（（２−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）エトキシ）カルボニル）−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）エタンスルホン酸
【化１８３】
2014518853.tif 000255
ステップＡ．２−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）エチル ７−ブロモ−１ａ，２−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−３（７ｂＨ）−カルボキシレート
【化１８４】
2014518853.tif 000256
表題化合物は、５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン，ＨＣｌ塩をブロモ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリンに置き換え、２，３−ジメチルフェノールを３−クロロ−２−メチルフェノールに置き換えたことを除き、２−（２，３−ジメチルフェノキシ）エチル ５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+Na]+ = 460.0.
【０２８４】
実施例１２１
実施例１２１は、１−（５−（２−（３−アミノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンを２−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）エチル ７−ブロモ−１ａ，２−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−３（７ｂＨ）−カルボキシレートに置き換えたことを除き、実施例１１７と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 666.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.95 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.30 (br. s, 2H), 3.11 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.95 - 2.71 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.16 - 1.07 (m, 1H), 0.74 - 0.63 (m, 1H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１１．９分，純度＝９８．６％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１１．９分，純度＝１００％。
【０２８５】
実施例１２２
（３−（３−（（４−（３−（（２−（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）エトキシ）カルボニル）−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）メタンスルホン酸
【化１８５】
2014518853.tif 000257
実施例１２２は、３−クロロ−２−メチルフェノールを３−フルオロ−２−メチルフェノールに置き換え、タウリンをアミノメタンスルホン酸に置き換えたことを除き、実施例１２１と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 650.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 (br. s, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.09 (m, 3H), 6.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.30 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 5H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.21 - 1.05 (m, 1H), 0.79 - 0.63 (m, 1H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１４．８分，純度＝１００％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１２．１分、純度＝１００％。
【０２８６】
実施例１２３
３−（（６−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）安息香酸
【化１８６】
2014518853.tif 000258
ステップＡ．メチル ３−（（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）メチル）ベンゾエート
【化１８７】
2014518853.tif 000259
０℃でＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−３−オール（０．５００ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中で６０％，０．１４９ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少しずつ加えた。該混合物を室温まで温め、３０分間攪拌し、メチル ３−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．７９０ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗物質を得た。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜５０％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（０．７２６ｇ，収率７８％）をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 322.0.
【０２８７】
実施例１２３
実施例１２３は、メチル ４−ブロモピコリネートをメチル ３−（（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）メチル）ベンゾエートに置き換えたことを除き、実施例２と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 551.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 3H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.93 (br. s, 2H), 3.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (br. s, 2H), 2.30 - 2.08 (m, 5H), 2.05 - 1.79 (m, 5H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝９．３分，純度＝１００％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝９．１分，純度＝１００％。
【０２８８】
実施例１２４
２−（５−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）酢酸，ＴＦＡ塩
【化１８８】
2014518853.tif 000260
ステップＡ．エチル ２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）アセテート
【化１８９】
2014518853.tif 000261
トルエン（１．０ｍＬ）中のエチル ２−ヒドロキシアセテート（０．０８１ｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中で６０％，０．０３７ｇ，０．９３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該混合物を３０分間攪拌し、トルエン（０．５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．１００ｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合液を６０℃で１６時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水でゆっくりクエンチした。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜５０％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（８２ｍｇ，収率６１％）を清澄な無色の油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 260.9.
【０２８９】
実施例１２４
実施例１２４は、メチル ４−ブロモピコリネートをエチル ２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）アセテートに置き換えたことを除き、実施例２と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 476.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 2H), 7.35 - 7.17 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.99 - 3.86 (m, 2H), 3.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 - 2.35 (m, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 5H), 1.98 - 1.76 (m, 5H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝８．２分，純度＝９５．５％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝７．３分，純度＝９８．５％．
【０２９０】
実施例１２５
３−（（５−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）安息香酸
【化１９０】
2014518853.tif 000262
ステップＡ．メチル ３−（（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾエート
【化１９１】
2014518853.tif 000263
０℃でＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−オール（０．２５０ｇ，１．４３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中で６０％，０．０７５ｇ，１．８６８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少しずつ加えた。該混合物を室温まで温め、３０分間攪拌した。該混合物に、メチル ３−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．３９５ｇ，１．７２４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜５０％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（０．２７４ｇ，収率５９％）を清澄な淡黄色の油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 322.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
【０２９１】
実施例１２５
実施例１２５は、メチル ４−ブロモピコリネートをメチル ３−（（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾエートに置き換えたことを除き、実施例２と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 551.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 2H), 7.35 - 7.17 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.99 - 3.86 (m, 2H), 3.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 - 2.35 (m, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 5H), 1.98 - 1.76 (m, 5H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝９．６分，純度＝９７．２％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝８．６分，純度＝９９．３％。
【０２９２】
実施例１２６
２−（２−（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）酢酸
【化１９２】
2014518853.tif 000264
酢酸エチル（０．３ｍＬ）中の実施例１（１５ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、メチル ２−アミノアセテート塩酸塩（６．３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２０μＬ，０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ中のＴ３Ｐの５０ｗ／ｗ％溶液（３０μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、ＤＣＭおよび水の間で分液処理した。生じた混合物を１５分間激しく攪拌した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、５％  クエン酸水溶液および食塩水で洗浄した。該溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９：１，０．５ｍＬ）中に再溶解させ、４Ｍ  ＬｉＯＨ（８５μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合液を濃ＨＣｌでｐＨ〜５に調整し、５％  クエン酸およびＤＣＭの間で分液処理し、１５分間攪拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ７５ｍｍ；８０％Ａ：２０％Ｂから４０％Ａ：６０％Ｂで１５分グラジエント、続いて１００％Ｂで３分（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＣＮ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例１２６（４ｍｇ，収率２４％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 505.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.11 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 5H), 1.97- 1.81 (m, 5H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝８．６分，純度＝１００％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝８．０分，純度＝１００％。
【０２９３】
実施例１２７
エチル 水素２−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド）エチルホスホネート
【化１９３】
2014518853.tif 000265
実施例１２７は、実施例１を実施例９５に置き換え、メチル ２−アミノアセテート塩酸塩をジエチル ２−アミノエチルホスホネートに置き換えたことを除き、実施例１２６と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 659.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 3H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.86 (br. s, 2H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (br. s, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝９．９分，純度＝９７．７％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１０．０分，純度＝９８．０％．
【０２９４】
実施例１２８
３−（４−（（３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパン酸
【化１９４】
2014518853.tif 000266
実施例１２８は、実施例１を３−メトキシ−３−オキソプロパン酸に置き換え、メチル ２−アミノアセテート塩酸塩を３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジル ピペラジン−１−カルボキシレートに置き換えたことを除き、実施例１２６と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 628.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.14 (m, 3H), 7.06 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.97 (br, s, 2H), 3.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74 - 3.55 (m, 8H), 2.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.46 (br. s, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.85 (dt, J = 13.3, 6.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 2H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１０．８分，純度＝９５．０％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１０．９分，純度＝９３．１％。
【０２９５】
下記の実施例は、実施例１２６と同様の方法で調製した。
【表８−１】
2014518853.tif 000267
【表８−２】
2014518853.tif 000268
【表８−３】
2014518853.tif 000269
【表８−４】
2014518853.tif 000270
【表８−５】
2014518853.tif 000271
【表８−６】
2014518853.tif 000272
【表８−７】
2014518853.tif 000273
【表８−８】
2014518853.tif 000274
【表８−９】
2014518853.tif 000275
【表８−１０】
2014518853.tif 000276
【０２９６】
実施例１３９
３−（３−（（４−（５−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
【化１９５】
2014518853.tif 000277
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の実施例１３（２０ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノプロパノエート塩酸塩（１３．４７ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍＬ，０．１１１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１８．０３ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６０分間攪拌した。該粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ１００ｍｍ；８０％  Ａ：２０％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで２５分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、該エステル化合物を得た。該エステル化合物をＤＣＭ（３．０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（０．８５７ｍＬ，１１．１２ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮した。生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ１００ｍｍ；８０％  Ａ：２０％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで２５分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例１３９（１２．２ｍｇ，収率５１％）を白色の粉末として得た。LCMS, [M+H]+ = 611.2. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 6.1, 3.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.79 (dt, J = 13.2, 3.4 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.65 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.59 (td, J = 11.7, 1.5 Hz, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.82 - 1.75 (m, 1H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝８．２分，純度＝９４．１％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝７．９分，純度＝９３．９％。
【０２９７】
下記の実施例は、実施例１３９と同様の方法で調製した。
【表９−１】
2014518853.tif 000278
【表９−２】
2014518853.tif 000279
【表９−３】
2014518853.tif 000280
【表９−４】
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【表９−５】
2014518853.tif 000282
【表９−６】
2014518853.tif 000283
【表９−７】
2014518853.tif 000284
【表９−８】
2014518853.tif 000285
【表９−９】
2014518853.tif 000286
【表９−１０】
2014518853.tif 000287
【表９−１１】
2014518853.tif 000288
【表９−１２】
2014518853.tif 000289
【表９−１３】
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【表９−１４】
2014518853.tif 000291
【表９−１５】
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【表９−１６】
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【表９−１７】
2014518853.tif 000294
【表９−１８】
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【表９−１９】
2014518853.tif 000296
【表９−２０】
2014518853.tif 000297
【表９−２１】
2014518853.tif 000298
【表９−２２】
2014518853.tif 000299
【表９−２３】
2014518853.tif 000300
【表９−２４】
2014518853.tif 000301
【表９−２５】
2014518853.tif 000302
【表９−２６】
2014518853.tif 000303
【０２９８】
実施例１４６Ｙ
２−（２−（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド）エタンスルホン酸
【化１９６】
2014518853.tif 000304
９５％  エタノール（０．４ｍＬ）中のエチル １，２−ジヒドロ−２−エトキシ−１−キノリンカルボキシレート（５２．０ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液および１Ｎ  ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）中のタウリン（１５．７９ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液を、９５％  エタノール（０．４ｍＬ）中の実施例６５（１０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に加えた。反応混合液をマイクロ波リアクター内にて１４０℃で４０分間加熱した。該反応物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ１００ｍｍ；８０％  Ａ：２０％  Ｂから４０％  Ａ：６０％  Ｂで１８分グラジエント、続いて１００％  Ｂで３分（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例１４６（８．２ｍｇ，収率６６％）を白色の粉末として得た。LCMS, [M+H]+ = 583.5. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.93 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.89 (br. s, 2H), 3.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.58 (br. s, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 5H), 1.89 (s, 6H), 1.88 - 1.74 (m, 5H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝９．９分，純度＝１００％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝６．７分，純度＝１００％。
【０２９９】
実施例１４７
１−（５−（１−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン
【化１９７】
2014518853.tif 000305
ステップＡ．Ｎ−（２−シアノエチル）−２−（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
【化１９８】
2014518853.tif 000306
酢酸エチル（２．２ｍＬ）中の実施例１（１００ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパンニトリル（２３ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．１１７ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）の部分的な懸濁液に、ＴＨＦ中のＴ３Ｐ（１０７ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、水を加えた。生じた混合物を１５分間激しく攪拌した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、続いて水、５％  クエン酸および食塩水で洗浄した。該溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜１００％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（１０８ｍｇ，収率９６％）を白色の泡状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 500.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (dt, J = 15.9, 7.9 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 12.7, 6.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 5H), 1.95 - 1.79 (m, 5H).
【０３００】
ステップＢ．３−（５−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化１９９】
2014518853.tif 000307
アルゴン下にてＤＣＭ（０．４ｍＬ）中のＮ−（２−シアノエチル）−２−（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１９μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣｌ５（１３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を一度に加え、生じた混合物を３時間加熱還流した。該反応物を室温に冷まし、トリメチルシリルアジド（１８ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で慎重にクエンチした。生じた混合物を１５分間激しく攪拌した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜１００％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（１７ｍｇ，収率８１％）を白色の泡状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 525.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.95 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 5H), 1.96 - 1.78 (m, 5H).
【０３０１】
実施例１４７
アルゴン下にてＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の３−（５−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパンニトリル（１４．４ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（８２μＬ，０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間激しく攪拌した。反応混合液を５％  クエン酸溶液でｐＨ３に調整し、ＤＣＭで抽出した（３回）。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、実施例１４７（１１．８ｍｇ，収率９０％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 472.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 3H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.26 - 2.07 (m, 5H), 1.95 - 1.75 (m, 5H), 1.25 (s, 1H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝８．９分，純度＝９９．７％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝７．９分，純度＝１００％。
【０３０２】
下記の実施例化合物は、Ｎ−（２−シアノエチル）−２−（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミドと同様の方法で調製した。
【表１０−１】
2014518853.tif 000308
【表１０−２】
2014518853.tif 000309
【表１０−３】
2014518853.tif 000310
【表１０−４】
2014518853.tif 000311
【表１０−５】
2014518853.tif 000312
【表１０−６】
2014518853.tif 000313
【表１０−７】
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【表１０−８】
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【表１０−９】
2014518853.tif 000316
【表１０−１０】
2014518853.tif 000317
【表１０−１１】
2014518853.tif 000318
【表１０−１２】
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【表１０−１３】
2014518853.tif 000320
【表１０−１４】
2014518853.tif 000321
【表１０−１５】
2014518853.tif 000322
【表１０−１６】
2014518853.tif 000323
【表１０−１７】
2014518853.tif 000324
【表１０−１８】
2014518853.tif 000325
【表１０−１９】
2014518853.tif 000326
【表１０−２０】
2014518853.tif 000327
【表１０−２１】
2014518853.tif 000328
【表１０−２２】
2014518853.tif 000329
【表１０−２３】
2014518853.tif 000330
【表１０−２４】
2014518853.tif 000331
【表１０−２５】
2014518853.tif 000332
【０３０３】
実施例１６９
３−（３−（（４−（４−（（２−（２，３−ジメチルフェノキシ）エトキシ）カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
【化２００】
2014518853.tif 000333
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の実施例２９（１３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノプロパノエート塩酸塩（４．９２ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０．３１ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８．６１μＬ，０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、ＤＣＭで希釈した。該溶液を水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をＤＣＭ中に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。反応液を室温で１．５時間攪拌し、濃縮して、残渣を得た。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ１００ｍｍ；１００％  Ａ：０％  Ｂから４０％  Ａ：６０％  Ｂで１０分グラジエント、続いて１００％  Ｂで３分（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例１６９（１３ｍｇ，収率８５％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 599.2. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 - 7.77 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.57 (dd, J = 5.4, 3.9 Hz, 2H), 4.30 - 4.36 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 5.4, 3.6 Hz, 2H), 3.89 - 3.94 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１０．１分，純度＝９６．２％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝９．５分，純度＝９６．３％．
【０３０４】
実施例１７０
（Ｓ）−２−アミノ−５−（３−クロロ−４−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５−フルオロベンズアミド）ペンタン酸，ＴＦＡ塩
【化２０１】
2014518853.tif 000334
実施例１７０は、実施例２９を実施例６８に置き換え、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノプロパノエート塩酸塩を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノエート塩酸塩に置き換えたことを除き、実施例１６９と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 690.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.17 (br. s, 1H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.90 (m, 2H), 3.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.38 - 3.52 (m, 3H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46 (br. s, 2H), 2.08 - 2.17 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.87 - 2.03 (m, 2H), 1.69 - 1.87 (m, 6H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝７．４分，純度＝９８．４％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝８．４分，純度＝９８．３％。
【０３０５】
実施例１７１
（Ｓ）−５−（３−クロロ−４−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５−フルオロベンズアミド）−２−グアニジノペンタン酸，ＴＦＡ塩
【化２０２】
2014518853.tif 000335
実施例１７１は、実施例１７０を実施例５８に置き換えたことを除き、実施例９３と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 732.4. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.86 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 9.9, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 3.91 (br. s, 2H), 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.50 (br. s, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 5H), 1.94 - 1.66 (m, 7H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝７．５分，純度＝９８．７％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝８．７分，純度＝９８．２％。
【０３０６】
下記の実施例は、実施例１６９と同様の方法で調製した。
【表１１−１】
2014518853.tif 000336
【表１１−２】
2014518853.tif 000337
【表１１−３】
2014518853.tif 000338
【表１１−４】
2014518853.tif 000339
【表１１−５】
2014518853.tif 000340
【表１１−６】
2014518853.tif 000341
【表１１−７】
2014518853.tif 000342
【表１１−８】
2014518853.tif 000343
【表１１−９】
2014518853.tif 000344
【表１１−１０】
2014518853.tif 000345
【表１１−１１】
2014518853.tif 000346
【表１１−１２】
2014518853.tif 000347
【表１１−１３】
2014518853.tif 000348
【表１１−１４】
2014518853.tif 000349
【表１１−１５】
2014518853.tif 000350
【表１１−１６】
2014518853.tif 000351
【表１１−１７】
2014518853.tif 000352
【表１１−１８】
2014518853.tif 000353
【表１１−１９】
2014518853.tif 000354
【表１１−２０】
2014518853.tif 000355
【表１１−２１】
2014518853.tif 000356
【表１１−２２】
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【表１１−２３】
2014518853.tif 000358
【０３０７】
実施例１７８
２−（３−（（４−（４−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド）エタンスルホン酸
【化２０３】
2014518853.tif 000359
ＤＭＦ（２８５μＬ）中の実施例１０（１５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、２−アミノエタンスルホン酸（３．９ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１．９ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（９．９７μＬ，０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌した。続いて、該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ１００ｍｍ；１００％  Ａ：０％  Ｂから４０％  Ａ：６０％  Ｂで１０分グラジエント、続いて１００％  Ｂで３分（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例１７８（７ｍｇ，収率３９％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 633.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 - 7.84 (m, 2H), 7.39 - 7.50 (m, 3H), 7.25 - 7.35 (m, 1H), 6.88 - 6.96 (m, 2H), 6.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.92 - 4.01 (m, 4H), 3.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.12 - 2.19 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１１．０分，純度＝９９．６％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝７．８分，純度＝９９．６％。
【０３０８】
実施例１７９
（３−クロロ−４−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５−フルオロベンズアミド）メタンスルホン酸
【化２０４】
2014518853.tif 000360
実施例１７９は、実施例１０を実施例６８に置き換え、２−アミノエタンスルホン酸をアミノメタンスルホン酸に置き換えたことを除き、実施例１７８と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 669.1. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.88 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 - 7.22 (m, 3H), 6.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 17.2, 7.8 Hz, 2H), 5.59 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.06 - 2.15 (m, 5H), 1.77 - 1.85 (m, 5H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１２．４分，純度＝９９．８％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝８．０分，純度＝９９．５％。
【０３０９】
下記の実施例は、実施例１７８と同様の方法で調製した。
【表１２−１】
2014518853.tif 000361
【表１２−２】
2014518853.tif 000362
【表１２−３】
2014518853.tif 000363
【表１２−４】
2014518853.tif 000364
【表１２−５】
2014518853.tif 000365
【表１２−６】
2014518853.tif 000366
【表１２−７】
2014518853.tif 000367
【０３１０】
実施例１９０
２−（３−クロロ−４−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５−フルオロベンズアミド）エタンスルホン酸
【化２０５】
2014518853.tif 000368
実施例１９０は、実施例１０を実施例１７３に置き換えたことを除き、実施例１７８と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 683.2. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.81 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (br. s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.18 (br. s, 1H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 3.82 - 3.90 (m, 2H), 3.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (br. s, 2H), 2.11 (quin, J = 6.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.66 - 1.83 (m, 5H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１２．１分，純度＝１００％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝８．１分，純度＝９９．５％。
【０３１１】
実施例１９１
３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−グアニジノエチル）ベンズアミド
【化２０６】
2014518853.tif 000369
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド）エチルカルバメート
【化２０７】
2014518853.tif 000370
表題化合物は、実施例１を実施例９５に置き換え、３−アミノプロパンニトリルをｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノエチルカルバメートに置き換えたことを除き、Ｎ−（２−シアノエチル）−２−（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミドと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 666.4.
【０３１２】
ステップＢ．Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド
【化２０８】
2014518853.tif 000371
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド）エチルカルバメートに置き換えたことを除き、１−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 566.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89 - 7.73 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 3H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 7.17 (br. s, 1H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.86 (br. s, 2H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (br. s, 2H), 2.12 (dt, J = 12.4, 6.3 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.74 (s, 3H).
【０３１３】
実施例１９１
実施例１９１は、１−（５−（１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンをＮ−（２−アミノエチル）−３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミドに置き換えたことを除き、実施例９０と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 608.3. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.82 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 7.29 - 7.08 (m, 3H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 - 6.60 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.85 (br. s, 2H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 (br. s, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.71 (s, 3H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝８．２分，純度＝９５．０％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１０．０分，純度＝９６．０％。
【０３１４】
実施例１９３
１−（５−（１−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン
【化２０９】
2014518853.tif 000372
実施例１９３は、実施例１を実施例９５に置き換えたことを除き、実施例１４７と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 548.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.13 (s, 2H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.29 - 2.08 (m, 5H), 2.03 - 1.79 (m, 5H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝９．７分，純度＝９４．９％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝８．８分，純度＝９６．８％。
【０３１５】
実施例１９４
３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニルホスホン酸
【化２１０】
2014518853.tif 000373
ステップＡ．１−（５−（１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン
【化２１１】
2014518853.tif 000374
表題化合物は、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾールを１−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンに置き換え、メチル ３−（ブロモメチル）ベンゾエートを１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼンに置き換えたことを除き、メチル ３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾエートと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 560.2.
【０３１６】
実施例１９４
トルエン（０．５ｍＬ）中の１−（５−（１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン（０．０５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ジベンジルホスフェート（０．０５９ｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．０３５ｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（７．３１ｍｇ，８．９５μｍｏｌ）の混合物を５分間攪拌させながら、アルゴンを泡立てた。続いて、該管に蓋をし、１００℃で終夜加熱した。該反応物を室温まで冷まし、濃縮して粗製エステル化合物を得た。該粗製エステル化合物をＴＦＡ（１．８ｍＬ）中に再溶解させ、室温で終夜攪拌した。該反応物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ７５ｍｍ；１００％  Ａ：０％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１５分グラジエント、続いて１００％  Ｂで３分（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＣＮ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例１９４（２４ｍｇ，収率４７％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 560.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 3H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.13 (m, 3H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.73 - 6.65 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 2H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝８．３分，純度＝１００％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝７．５分，純度＝１００％。
【０３１７】
実施例１９５
３−（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸
【化２１２】
2014518853.tif 000375
ステップＡ．１−（５−（１−（３，３−ジメトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン
【化２１３】
2014518853.tif 000376
表題化合物は、エチル ２−ブロモ−２−フェニルアセテートを３−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパンに置き換えたことを除き、実施例６３と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 492.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 6H), 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 7H), 1.97 - 1.79 (m, 5H).
【０３１８】
ステップＢ．３−（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパナール
【化２１４】
2014518853.tif 000377
アセトン（０．８ｍＬ）中の１−（５−（１−（３，３−ジメトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン（４０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、９Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。続いて、該反応混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３の間で分液処理し、１５分間攪拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（３６ｍｇ，収率１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.59 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 5H).
【０３１９】
実施例１９５
ＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨ／２−メチル−２−ブテン（１：３：１，０．５ｍＬ）中の３−（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパナール（３６ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣｌＯ２（１８ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＰＯ４（２９ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。生じた混合物を室温で３０分間激しく攪拌した。該有機溶媒を減圧中で除去し、得られた固形物をＤＣＭおよび水の間で分液処理した。反応混合液を濃ＨＣｌでｐＨ〜５調整し、続いて過剰量の５％  クエン酸を加えた。生じた混合物を１５分間攪拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ７５ｍｍ；１００％  Ａ：０％  Ｂ〜０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエント、続いて１００％  Ｂで３分（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＣＮ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例１９５（１８ｍｇ，収率４７％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 462.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 5H), 1.97 - 1.78 (m, 5H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝９．３分，純度＝９９．４％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝８．２分，純度＝９９．６％。
【０３２０】
実施例１９６
２−（４−（１−（４−（２，４，５−トリクロロフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
【化２１５】
2014518853.tif 000378
ステップＡ．メチル ４−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−オキソブタノエート
【化２１６】
2014518853.tif 000379
表題化合物は、４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン酸を４−メトキシ−４−オキソブタン酸に置き換えたことを除き、１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+Na]+ = 349.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (br. s, 1H), 7.03 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.68 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.81 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 1.99 (dd, J = 12.5, 6.6 Hz, 2H).
【０３２１】
ステップＢ．１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−ヒドロキシブタン−１−オン
【化２１７】
2014518853.tif 000380
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル ４−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−オキソブタノエート（０．９ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．０８８ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で３０分間攪拌した。続いて、さらなる量の水素化ホウ素ナトリウム（１．５６６ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、該反応物をさらに３０分間攪拌した。反応混合液をＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜１００％  酢酸エチル：ヘキサン、続いて１０％  ＣＨ３ＯＨ：酢酸エチル）、表題化合物（０．６ｇ，収率７３％）を無色の油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 298.0. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (br. s, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H).
【０３２２】
ステップＣ．エチル ２−（４−（１−（４−ヒドロキシブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
【化２１８】
2014518853.tif 000381
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−ヒドロキシブタン−１−オン（６８ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）、エチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（８０ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１４５ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルをアルゴンでパージし、、密封し、８０℃で終夜攪拌した。続いて、該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の間で分液処理し、有機層を分離した。該水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜１００％  酢酸エチル：ヘキサン、続いて１０％  酢酸エチル：ＭｅＯＨ）、表題化合物（８０ｍｇ，収率８５％）を黄色の油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 372.1.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 11.1, 5.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０３２３】
ステップＤ．エチル ２−（４−（１−（４−（２，４，５−トリクロロフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
【化２１９】
2014518853.tif 000382
オーブンで乾燥させた１ドラムバイアル中にＣＨ２Ｃｌ２（３５．９ｍＬ）中のエチル ２−（４−（１−（４−ヒドロキシブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（４０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリクロロフェノール（３４．０ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４５．２ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＩＡＤ（２９．２μＬ，０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。その後、該反応混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，２１．２ｘ２５０ｍｍ；４０％  Ａ：６０％  Ｂ〜０％  Ａ：１００％  Ｂで２５分グラジエント、続いて１００％  Ｂで３分（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、表題化合物（１８．９ｍｇ，収率３２％）を無色の油状物として得た。LCMS, [M+H]+ =550.1. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04 (br. s, 2H), 3.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66 (br. s, 2H), 2.13 (dt, J = 12.7, 6.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０３２４】
実施例１９６
実施例１９６は、メチル ４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ピコリネートをエチル ２−（４−（１−（４−（２，４，５−トリクロロフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテートに置き換えたことを除き、実施例２と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 522.1. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ δ 7.95 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.30 (br. s, 2H), 3.11 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.95 - 2.71 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.16 - 1.07 (m, 1H), 0.74 - 0.63 (m, 1H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１０．７分，純度＝１００％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝９．５分，純度＝１００％。
【０３２５】
実施例１９７
２−（４−（１−（４−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
【化２２０】
2014518853.tif 000383
実施例１９７は、２，４，５−トリクロロフェノールを３−クロロ−２−メチルフェノールに置き換えたことを除き、実施例１９６と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 468.2. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.30 7.12 (m, 3H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.95 (br. s, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (br. s, 2H), 2.15 (dt, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.84 (br. s, 2H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝９．６分，純度＝９９．４％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝８．６分，純度＝９９．４％。
【０３２６】
実施例１９８
３−（（３−（１−（４−（ｏ−トリルオキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルオキシ）カルボニルアミノ）プロパン酸
【化２２１】
2014518853.tif 000384
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−（１−（４−ヒドロキシブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルオキシ）カルボニルアミノ）プロパノエート
【化２２２】
2014518853.tif 000385
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−ヒドロキシブタン−１−オン（０．２０８ｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．５３２ｇ，２．０９４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．４１１ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）の脱気した混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５７ｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルをアルゴンでパージし、密封し、９０℃で２日間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−ブロモベンジルオキシ）カルボニルアミノ）プロパノエート（０．５ｇ，１．３９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５７ｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ，１．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をアルゴンでパージし、９５℃で終夜攪拌した。その後、該反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。該有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜１００％  酢酸エチル：ヘキサン、続いて１０％  ＣＨ３ＯＨ：酢酸エチル）、表題化合物（０．２４ｇ，収率６９％）を暗褐色の油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 497.4.
【０３２７】
ステップＢ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−（１−（４−（ｏ−トリルオキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルオキシ）カルボニルアミノ）プロパノエート
【化２２３】
2014518853.tif 000386
表題化合物は、エチル ２−（４−（１−（４−ヒドロキシブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテートをｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−（１−（４−ヒドロキシブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルオキシ）カルボニルアミノ）プロパノエートに置き換え、２，４，５−トリクロロフェノールをｏ−クレゾールに置き換えたことを除き、エチル ２−（４−（１−（４−（２，４，５−トリクロロフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテートと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 587.3.
【０３２８】
実施例１９８
ＣＨ２Ｃｌ２（２００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−（１−（４−（ｏ−トリルオキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルオキシ）カルボニルアミノ）プロパノエート（６ｍｇ，７．１６μｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クレゾール（７．７４ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５５．２μＬ，０．７１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌し，続いて濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ７５ｍｍ；１００％  Ａ：０％  Ｂ〜０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエント、続いて１００％  Ｂで３分（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＣＮ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例１９８（３．２ｍｇ，収率８３％）を白色の粉末として得た。LCMS, [M+H]+ = 531.3. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d3) δ 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.82 - 5.69 (br. s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.33 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.10 (dt, J = 12.9, 6.3 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 2H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１０．２分，純度＝９９．７％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝９．２分，純度＝９７．７％。
【０３２９】
下記の実施例は、実施例１９８と同様の方法で調製した。
【表１３−１】
2014518853.tif 000387
【表１３−２】
2014518853.tif 000388
【表１３−３】
2014518853.tif 000389
【表１３−４】
2014518853.tif 000390
【表１３−５】
2014518853.tif 000391
【表１３−６】
2014518853.tif 000392
【０３３０】
実施例２１５
２−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）エタンスルホン酸
【化２２４】
2014518853.tif 000393
ステップＡ．４−ブロモ−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２２５】
2014518853.tif 000394
表題化合物は、メチル ３−（ブロモメチル）ベンゾエートを１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼンに置き換えたことを除き、メチル ３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾエートと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 267.1.
【０３３１】
ステップＢ．３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノール
【化２２６】
2014518853.tif 000395
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解させた４−ブロモ−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（３．８ｇ，１４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（２．６９ｍＬ，２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜１００％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（２．５５ｇ，収率７１％）を黄色の油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 253.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.20 (s, 2H).
【０３３２】
ステップＣ．２−（３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）酢酸エチル
【化２２７】
2014518853.tif 000396
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．６ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸エチル（０．７９２ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６５５ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター内にて２００℃で１時間加熱した。続いて、該反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜１００％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（０．２７ｇ，収率３４％）を無色の油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 339.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
【０３３３】
ステップＤ．４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（１−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン
【化２２８】
2014518853.tif 000397
表題化合物は、メチル ４−ブロモピコリネートを２−（３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）酢酸エチルに置き換えたことを除き、メチル ４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ピコリネートと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 540.4.
【０３３４】
ステップＥ．２−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）エチル メタンスルホネート
【化２２９】
2014518853.tif 000398
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（１−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（０．０７ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０１９ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２９ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を０℃で２時間攪拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ，１００％）を得た。LCMS, [M+H]+ = 618.4.
【０３３５】
実施例２１５
エタノール（２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の２−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）エチル メタンスルホネート（０．０８ｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）および亜硫酸ナトリウム（２５０ｍｇ，１．９８３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター内にて１５０℃で２０分間加熱した。反応混合液を濃縮し、生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ１００ｍｍ；１００％  Ａ：０％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例２１５（９ｍｇ，収率１１％）を白色の粉末として得た。LCMS, [M+H]+ = 604.4. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.61 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 7.02 - 6.88 (m, 3H), 6.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (br. s, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (br. s, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 5H), 1.85 - 1.68 (m, 5H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１１．９分，純度＝９８．２％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝９．９分，純度＝１００％。
【０３３６】
実施例２１６
１−（３−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）プロピル）グアニジン，ＴＦＡ塩
【化２３０】
2014518853.tif 000399
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）プロピルカルバメート
【化２３１】
2014518853.tif 000400
表題化合物は、２−ブロモ酢酸エチル をｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモプロピルカルバメートに置き換えたことを除き、２−（３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）酢酸エチルと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 410.0.
【０３３７】
ステップＢ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）プロピルカルバメート
【化２３２】
2014518853.tif 000401
表題化合物は、メチル ４−ブロモピコリネートをｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）プロピルカルバメートに置き換えたことを除き、メチル ４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ピコリネートと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 653.3.
【０３３８】
ステップＣ．１−（５−（１−（３−（３−アミノプロポキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン
【化２３３】
2014518853.tif 000402
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）プロピルカルバメートに置き換えたことを除き、１−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 553.3.
【０３３９】
実施例２１６
室温でＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−１−カルボイミドアミド塩酸塩（２．６７ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（５−（１−（３−（３−アミノプロポキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン（６．７ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．３５μＬ，０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をマイクロ波リアクター内にて１２０℃で２０分間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物を濾過し、該濾液をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ１００ｍｍ；９５％  Ａ：５％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例２１６（８ｍｇ，収率８９％）を白色の粉末として得た。LCMS, [M+H]+ = 595.5. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 - 7.19 (m, 4H), 7.11 - 6.91 (m, 4H), 6.81 - 6.65 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.14 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.95 (br. s, 2H), 3.82 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.57 (br. s, 2H), 2.28 - 2.06 (m, 7H), 1.97 - 1.76 (m, 5H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝８．７分，純度＝９６．９％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１１．０分，純度＝９６．９％。
【０３４０】
実施例２１７
（（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）カルボニルアミノ）メタンスルホン酸
【化２３４】
2014518853.tif 000403
ステップＡ．４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン
【化２３５】
2014518853.tif 000404
表題化合物は、メチル ４−ブロモピコリネートを４−ブロモ−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾールに置き換えたことを除き、メチル ４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ピコリネートと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 510.4.
【０３４１】
ステップＢ．４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（１−（３−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン
【化２３６】
2014518853.tif 000405
表題化合物は、４−ブロモ−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾールを４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オンに置き換えたことを除き、３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノールと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 496.4.
【０３４２】
実施例２１７
ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（１−（３−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（４５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０３８ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰ（１ｍｇ，８．１９μｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の４−ニトロフェニル カルボノクロリダート（３６．６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた混合物を０℃から室温で３０分間攪拌し、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）中のアミノメタンスルホン酸（２０２ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を８０℃で２０分間加熱し、濃縮した。生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  Ｌｕｎａカラム，５μ，Ｃ１８，３０ｘ１００ｍｍ；９５％  Ａ：５％  Ｂから０％  Ａ：１００％  Ｂで１０分グラジエント（Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）で精製して、実施例２１７（１０ｍｇ，収率１７％）を白色の粉末として得た。LCMS, [M+H]+ = 633.4. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.30 - 7.16 (m, 4H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.70 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.94 (br. s, 2H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.51 (br. s, 2H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.76 (s, 3H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝１１．９分，純度＝９９．０％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝９．９分，純度＝９９．１％。
【０３４３】
実施例２１８
１−（２−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）エチル）グアニジン，ＴＦＡ塩
【化２３７】
2014518853.tif 000406
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）（２−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルアミノ）メチレンカルバメート
【化２３８】
2014518853.tif 000407
ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中の４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（５−（１−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（０．０２ｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グアニジン（０．０２４ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０２４ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（０．０４０ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ，トルエン中で４０ｗｔ％）を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌し、続いて濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜１００％  酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（０．０２６ｇ，収率９０％）を白色の粉末として得た。LCMS, [M+H]+ = 781.3.
【０３４４】
実施例２１８
実施例２１８は、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）（２−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルアミノ）メチレンカルバメートに置き換えたことを除き、１−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 581.5. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 (br. s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.00 - 6.84 (m, 4H), 6.65 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.11 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.85 (br. s, 2H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46 (br. s, 2H), 2.11 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.71 (s, 3H).ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝８．６分，純度＝９５．０％；ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝１０．３分，純度＝９８．８％．
【０３４５】
実施例２１９
３−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）プロパン−１−スルホン酸
【化２３９】
2014518853.tif 000408
ステップＡ．１−（５−（１−（３−（３−ブロモプロポキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オン
【化２４０】
2014518853.tif 000409
表題化合物は、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グアニジンを３−ブロモプロパン−１−オールに置き換えたことを除き、ｔｅｒｔ−ブチル （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）（２−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルアミノ）メチレンカルバメートと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 616.3.
【０３４６】
実施例２１９
実施例２１９は、２−（３−（（４−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）エチル メタンスルホネートを１−（５−（１−（３−（３−ブロモプロポキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンに置き換えたことを除き、実施例２１５と同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 618.4. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89 (br. s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.44 - 7.18 (m, 4H), 7.09 - 6.87 (m, 4H), 6.71 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 (br. s, 2H), 3.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56 (br. s, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.18 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.82 (s, 3H).ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝９．１分，純度＝９９．９％。
【０３４７】
実施例２２０
３−（（３−（１−（１−（（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンジルオキシ）カルボニルアミノ）プロパン酸
【化２４１】
2014518853.tif 000410
ステップＡ．メチル １−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート
【化２４２】
2014518853.tif 000411
表題化合物は、４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン酸を１−（メトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸に置き換えたことを除き、１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ブタン−１−オンと同様の方法を用いて調製した。LCMS, [M+H]+ = 338.0.
【０３４８】
ステップＢ．１−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボン酸
【化２４３】
2014518853.tif 000412
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル １−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート（５００ｍｇ，１．４７８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１．４７８ｍＬ，５．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間攪拌し、続いて３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１〜３に調整した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１５ｍｌ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（０．３７ｇ，３７％）を得た。
【０３４９】
ステップＣ．（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メタノン
【化２４４】
2014518853.tif 000413
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボン酸（０．５８ｇ，１．７８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７８μＬ，０．０３６ｍｍｏｌ）およびシュウ酸クロリド（０．１８７ｍＬ，２．１４７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を０℃で６０分間攪拌し、室温で１６時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、粗製塩化アシル（０．６１０ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７．８ｍＬ）中に再溶解させ、０℃に冷却した。リチウム トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド（７．１２ｍＬ，７．１２ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、続いて室温で３０分間攪拌した。続いて、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ４０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜１００％  酢酸エチル：ヘキサン）胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼볯钼볯螽볯躏軧颼볯薼볯銂닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䲂䵃ⱓ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㌠〱〮‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㜠㐮‷搨‬⁊‽⸸‷穈‬䠱Ⱙ㜠㌮‵搨‬⁊‽⸸‰穈‬䠱Ⱙ㜠〮‱搨Ɽ䨠㴠㠠㜮‬⸸‰穈‬䠱Ⱙ㌠㠮‸‭⸳ㄸ⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㘵⠠Ɽ䨠㴠㔠㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲ㄸ⠠ⱴ䨠㴠㘠㤮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㐰ⴠㄠ㤮″洨‬䠳Ⱙㄠ〮‶搨Ɽ䨠㴠㘠㜮‬⸴‹穈‬䠲Ⱙ〠㠮‱搨Ɽ䨠㴠㘠㜮‬⸴‹穈‬䠲⸩㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣꒼볯袼볯銈菣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣躃菣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣覼볯醼裢袼볯鎼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣궂苣覼菣膃菣覼苣꾂菣鞃菣钃菣覼菣뾂菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㠱㔸⸳楴≦㈾㄰㔴㠱㔸⸳楴쉦゠〰ㄴ㰴愯㰾䐯噉ਾ ꢡꇩ隌郥ꦉ臣膀苣膃菣₫볯銈볯钼裢袼볯銈볯钼裢銃菣궃苣랂菣뾂菣ꒂ菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼苣뮂菣벃菣銂볯閼裢隃菣ꊃ裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯袼볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼苣꾂菣鞃菣钃菣覼菣뾂菣뎃臣꺽臣鮏臣膀볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궃菣閃苣躃菣ꮃ苣鎼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣벃菣ꮁ뷧趁迦袁臣鎁臣銂駩趁胣ꢂ菣ꮃ銼裢袼볯銈볯醼裢袼볯銈볯銼볯钼볯閼裢袃菣꾂菣궃菣Ꞃ菣궂苣覼菣뾂菣ꒂ菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼苣뮂菣벃菣ꢁ郥颧臣릖돦銂铧蒁臣뾪ꏨ鞁臣芀䍌卍‬䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㌴⸶⸱㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ���䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸷㐵⠠Ɽ䨠㴠㠠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㌳⠠Ɽ䨠㴠㜠㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㐰ⴠ㘠㤮‰洨‬䠳Ⱙ㘠㐮‹搨‬⁊‽⸷‸穈‬䠱Ⱙ㌠㤮′‭⸳㈸⠠Ɑ㐠⥈‬⸲㔶⠠ⱴ䨠㴠㘠㤮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㘲⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㘹ⴠㄠ㠮‷洨‬䠲Ⱙㄠ㈮‱搨Ɽ䨠㴠㘠㤮‬⸴‹穈‬䠲Ⱙ〠㤮‴焨‬⁊‽⸵‰穈‬䠲⸩㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲐牢ਾ†껥붖뻤銼볯邼臣膀볯銈볯閼裢隃菣ꊃ裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣隃苣뎃裢醼裢ꪂ菣銂볯閼裢隃菣ꊃ裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯袼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣閃苣躃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮁ뷧趁迦袁臣鎁臣銂駩趁胣龮雦设볯馼볯ꢁ郥颧臣릖돦銂铧蒁臣뾪ꏨ鞁臣芀䍌卍‬䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㜵⸷⸴㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾츠₴⸷㜴⠠Ɽ䨠㴠㜠㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㠳ⴠ㜠㈮‸洨‬䠲Ⱙ㜠㈮‵琨‬⁊‽⸷‸穈‬䠱Ⱙ㜠ㄮ‰搨‬⁊‽⸷‴穈‬䠱Ⱙ㜠〮″‭⸶ㄹ⠠Ɑ㐠⥈‬⸶㜳⠠摤‬⁊‽⸶ⰱ㈠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸵㜰⠠ⱳ㈠⥈‬⸳〸⠠ⱴ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸳ㄶ⠠ⱳ㈠⥈‬⸳㐴⠠摤‬⁊‽ㄱ㜮‬⸵‸穈‬䠲Ⱙ㈠㘮″‭⸲㤴⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㜳ⴠ㈠㈮‵洨‬䠵Ⱙㄠ㠮′‭⸱㈷⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㐴ⴠㄠ㌮‴洨‬䠲Ⱙ〠㤮‱焨‬⁊‽⸴‷穈‬䠲⸩볯낼볯ꎼ裢醼볯늼뷯鶼볯邼볯銼裥貼듧ꚺ볯醼볯邼볯鮼볯낼볯ꎼ裢銼볯늼뷯鶼볯躼볯蚈볯钴뫥鶼볯馼볯颼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲑牢ਾ볯銈볯鎼裢袼볯钼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣閃苣躃苣랂볯隃苣躃苣ꮃ볯銈볯膽볯銼볯鎼볯鞼銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈苣꾂菣鞃菣醃볯莽볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯ꊅ藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ㠸㌵琮晩㸢〲㐱ㄵ㠸㌵琮晩ꃂ〰㐰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†藩뢅苣膃菣袼볯邼볯캐겼볯궸臣龮雦设볯钼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣ꆃ菣ꮃ銼裢ꊂ菣躃苣뮂菣벃菣袼볯钼볯颼볯趽뷯貼볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣銃菣벃菣莃菣ꦡ鿥袼볯閼볯캘겼볯邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯隼볯캐겼볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼룤꺁볯鎼볯꺁볯邼뷯込뷯薼뫦늶苣뒻룤鞁臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥늶苣꒮룦ꞁ볯钼駦鎖铦貋臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣龔臣龁껦ꎸ苣膀볯ꢼ볯궸臣醼믦꺁볯薽볯ꢼ臣ꢁ苣ꮁ蛥뚺꟨閁臣膀볯覽볯ꢼ볯馼볯캐겼볯邼볯鎼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐뛦���銂껥ꦸ臣醼駦鎖铦貋臣膀뷯ꢼ볯鲀볯ꮁꫨ뒕臣龁胣龔臣龁럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣膀鳦龩뇥銂뿦꺸臣膀菣것菣ꦃ菣ꎂ菣ꢼ볯겼볯袼볯ꢼ볯꺼볯궼볯꺼볯뢼볯뮙賩蚕꣦覼볯颽뷯膽†볯閽뷯膽苣ꦃ菣貼볯캕貼볯醼볯貼볯邼뷯醼볯邼뷯趽볯醼볯邼볯₅ꆼ볯邼볯₅ꊼ臣覂볯薼†볯骼볯邼볯薼†볯ꞁ볯閼裥낂菣뢂苣뎃菣膀뛧蒁臣醼볯邼볯₅ꊼ臣閼裥袼볯鶼볯邼볯₅ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯込볯邼볯₅궼뷯ꎼ볯讼볯躼볯薼†볯ꚼ볯覼볯袼볯鶼볯邼볯₅궼뷯ꎼ볯込볯邼볯₅ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯讼볯躼볯薼†볯ꚼ볯覼볯銼볯邼뷯趽臣鲤蟥覼臣뺲ꏨ鞁臣膀껥붖뻤銼볯醼볯醼볯趽뷯貼迥螎볯隼볯覼苣鞾臣芀䍌卍‬䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽ㄶ⸳⸵㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠⺴볯낼볯ꎼ裢醼볯늼뷯鶼볯鎼볯隼裥貼듧ꚺ볯醼볯邼볯鮼볯낼볯ꎼ裢銼볯늼뷯鶼볯鎼볯隼裥貼듧ꚺ볯醼볯邼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲒牢ਾ볯鎼裢袼볯钼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣閃苣躃苣랂볯隃苣躃苣ꮃ볯銈볯膽볯銼볯鎼볯鞼뷯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈苣꾂菣鞃菣醃볯莽볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ㠸㌵琮晩㸢〲㐱ㄵ㠸㌵琮晩ꃂ〰㐰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†藩뢅苣膃菣袼볯邼볯캐겼볯誁苣뎁볯궼볯袼볯邼볯캐겼볯궸臣龮雦设볯钼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊂ菣躃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅볯鞼볯馼볯趽뷯貼볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣銃菣벃菣莃菣ꦡ鿥袼볯醼볯钼볎볯貼볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯鎼볯袼볯隼볎볯貼볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯貼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣閼볯鞽볯鞽볯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥늶苣꒮룦ꞁ볯ꖗ铦貋臣龁胣鶁臣貾胣늩迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀菣것菣ꦃ菣ꎂ菣ꢼ볯겼볯袼볯ꢼ볯꺼볯궼볯꺼볯뢼볯뮙賩蚕꣦覼볯颽뷯膽†볯閽뷯膽苣ꦃ菣貼볯캕貼볯醼볯貼볯邼뷯鞼볯趽뷯鮼볯邼볯薼†볯骼볯薼†볯讁苣邼볯₅ꆼ볯醼볯邼볯₅ꊼ臣醼볯蚈苣ꦃ苣ꢂ菣袃胣骶臣ꚁ볯邼볯薼†볯ꞁ볯蚈볯ꆼ볯馼볯薼†볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯薼†볯薽볯꺼볯邼볯醼볯₅뒼볯ꆼ볯鮼볯ꊼ볯馼볯薼†볯薽볯꺼볯醼볯薼†볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯���猯扵꾼볯邼볯醼볯₅뒼볯ꆼ볯鮼볯銼볯躽뷯ꞁꓦ몇볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣龮雦设볯銼볯袼볯鎼뷯螽볯躏軧閼볯薼볯銂뻥龁胣䲂䵃ⱓ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㘠㤴㌮‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬敍䑏 듎㠠〮‰猨‬䠱Ⱙ㜠㠮‸猨‬䠱Ⱙ㜠㠮‶搨‬⁊‽⸴″穈‬䠱Ⱙ㜠㠮‱猨‬䠱Ⱙ㜠㐮‹搨‬⁊‽⸵‱穈‬䠲Ⱙ㜠㌮‰搨‬⁊‽⸷‴穈‬䠱Ⱙ㜠ㄮ‹琨‬⁊‽⸷‸穈‬䠱Ⱙ㜠ㄮ″‭⸷〰⠠Ɑ㈠⥈‬⸶〹⠠Ɽ䨠㴠㠠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㜷⠠Ɽ䨠㴠㜠㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸵㈵⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㌵⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㐰ⴠ㌠㤮″洨‬䠲Ⱙ㌠㠮‵猨‬䠲Ⱙ㈠㜮‴琨‬⁊‽⸶″穈‬䠲Ⱙ㈠ㄮ‱猨‬䠴Ⱙㄠ㠮‸猨‬䠲Ⱙㄠ㜮‵猨‬䠱Ⱙ〠㠮″猨‬䠱Ⱙ〠㌮‷猨‬䠱⸩볯낼볯ꎼ裢銼볯늼뷯鶼볯銼볯邼裥貼듧ꚺ볯馼볯躼볯薼胣ં䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯鎼戼㹲鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣궂苣覼菣뾂菣ꒂ菣覼裢醼뷯貼볯貼볯貼볯芽裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣궃菣뮼뷯붼苣躃菣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃볯鞃菣醃菣뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㠱㔸⸳楴≦㈾㄰㔴㠱㔸⸳楴쉦゠〰ㄴ㰷愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设볯銼볯꾁胣銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣궂苣覼苣膃菣₫볯銈菣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣躃菣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂껥붖뻤銼볯ꮁ뷧趁迦袁臣鎁臣銂駩趁胣龮雦设볯隼臣貐꟦꺁雦閳苣ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣䲂䵃ⱓ嬠ⵍ嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㔠㔵㔮‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎ꢼ볯겼볯銈볯骼볯钽볯醼볯躼볯蚈볯钴뫥鶼볯颼볯颼볯鮼볯낼볯ꎼ裢銼볯늼뷯鶼볯躼볯蚈볯钴뫥鶼볯颼볯馼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲔牢ਾ볯銈볯袼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯銼볯鎼裢뢂菣膃菣閃苣躃苣랂볯隃苣躃苣ꮃ볯銈볯膽볯銼볯鎼볯鞼뷯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈苣꾂菣鞃菣醃볯莽볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣覼苣뾂菣릂菣鮃菣뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㠱㔸⸳楴≦㈾㄰㔴㠱㔸⸳楴쉦゠〰ㄴ㰸愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设볯銼볯꾁胣醼裢袼볯銈菣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣躃菣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣궂苣覼菣뾂菣銈볯銈苣뎃苣醼裢袼볯銈菣궃菣銈볯膽볯銼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣궃菣뮼뷯붼苣躃菣뎃裢鎼볯鞼뷯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銼볯鎼裢뢂菣膃菣閃苣躃苣랂볯隃苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮁ뷧趁迦袁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