(57)【要約】本発明は、対象におけるＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための方法を提供する。別の態様では、本発明は、対象におけるＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための方法を提供する。なおも別の態様では、細胞中のＡｋｔ（Ｓ４７３）およびＡｋｔ（Ｔ３０８）の両方のリン酸化を阻害する方法が述べられる。本発明の方法のうちのいずれかの幾つかの実施形態では、対象または細胞は、ＰＩ３キナーゼαによって媒介される病状に関連する、ＰＩ３キナーゼαにおける突然変異を含む。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための方法であって、前記対象に、同時にまたは順次に、治療上有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを投与することを含み、前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイによって確認されると、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を示し、前記１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼは、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される、方法。    
【請求項２】
前記組み合わせは、相乗的に有効な治療量のＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を含み、前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および／または前記ｍＴＯＲ阻害剤は、治療量より低い量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する前記病状は、腫瘍病態、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、および腎臓病からなる群から選択される、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記腫瘍病態は、ＮＳＣＬＣ、頭頚部扁平上皮細胞癌、膵臓、乳房、および卵巣癌、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、ならびに子宮内膜癌からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
細胞中のＡｋｔ（Ｓ４７３）およびＡｋｔ（Ｔ３０８）の両方のリン酸化を阻害する方法であって、細胞を、細胞ベースのアッセイまたは体外キナーゼアッセイによって確認されるとき、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２活性の両方を選択的に阻害する、有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤と接触させることを含み、前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイによって確認されると、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を示し、前記１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼは、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される、方法。
【請求項６】
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる全ての他のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害する、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαを、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、約２００ｎＭ未満であるＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害し、前記ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に結合し、それらを直接阻害する、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、前記ｍＴＯＲ阻害剤は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、前記ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ｍＴＯＲ阻害剤は、式Ｉ
【化１５０】
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の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、  
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ３は、ＮまたはＣであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６は、ＣまたはＮであり、Ｘ７は、ＣまたはＮであり、２個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｍ１は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、前記環系は、Ｒ５で置換され、更に、１つ以上の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で任意に置換される、単環式または二環式であり、
各ｋは、０または１であり、
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前記二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前記アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、前記Ｃ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２  ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は、それらに結合する窒素と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、前記環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、前記３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、前記窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６によって置換されており、  
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、式
【化１５１】
2014506600.tif 000555
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｗ１’は、Ｎ、ＮＲ３’、またはＣＲ３であり、Ｗ２’は、Ｎ、ＮＲ４’、ＣＲ４’、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ３’は、Ｎ、ＮＲ５’、またはＣＲ５であり、Ｗ４’は、Ｎであり、２個を超えるＮ原子および２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ５’は、Ｎであり、
Ｗ６’は、ＮまたはＣＲ８’であり、
Ｗａ’およびＷｂ’は独立して、ＮまたはＣＲ９’であり、
Ｗｃ’およびＷｄ’のうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｏ、ＮＲ１０’、またはＳであり、
Ｒ１’およびＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’およびＲ４’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、  
あるいはＲ３’およびＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、  
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ９’は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１０’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、式
【化１５２】
2014506600.tif 000556
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、  
Ｘは、ＯまたはＳまたはＮであり、
Ｗ１’は、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３’、またはＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＮまたはＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｓ、Ｎ、またはＣＲ５’であり、Ｗ４’は、ＮまたはＣであり、Ｗ７’は、ＮまたはＣであり、２個を超えるＮ原子および２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ５’は、ＮまたはＣＲ７’であり、
Ｗ６’は、ＮまたはＣＲ８’であり、
Ｒ１’およびＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’およびＲ４’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、  
あるいはＲ３’およびＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ７’、およびＲ８’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および／または前記ｍＴＯＲ阻害剤は、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、または髄腔内に投与される、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および／または前記ｍＴＯＲ阻害剤は、前記対象に同じ製剤中で共投与される、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および／または前記ｍＴＯＲ阻害剤は、前記対象に異なる製剤中で共投与される、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
ＰＩ３キナーゼα阻害剤のある量およびｍＴＯＲ阻害剤のある量の組み合わせを含む、薬学的組成物であって、前記組み合わせは、治療を必要とする対象における相乗治療効果を提供する、薬学的組成物。
【請求項２３】
経口投薬において製剤化される、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記量のうちの少なくとも１つは、治療量より低い量として投与される、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
錠剤またはカプセルに製剤化される、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および前記ｍＴＯＲ阻害剤は、別個の錠剤としてパッケージ化される、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および前記ｍＴＯＲ阻害剤は、単一の経口剤形として製剤化される、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
方法であって、  （ａ）ＰＩ３キナーゼαによって媒介される病状に関連する、対象におけるＰＩ３キナーゼαの突然変異の存在を決定することと、（ｂ）前記対象に、請求項２２に記載の薬学的組成物を投与することと、を含む、方法。
【請求項２９】
前記突然変異は、ＰＩ３キナーゼαをコードするヌクレオチド配列内にある、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記突然変異は、ＰＩ３キナーゼαのアミノ酸配列内にある、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象または細胞は、ＰＩ３キナーゼαによって媒介される病状に関連する、ＰＩ３キナーゼαをコードする前記ヌクレオチド配列における突然変異を含む、請求項１〜２１に記載の方法。
【請求項３２】
前記ｍＴｏｒ阻害剤は、選択的にｍＴＯＲＣ１を阻害する、請求項１〜４、６〜１０、および１７〜２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記ｍＴｏｒ阻害剤は、体外キナーゼにおいて確認されるとき、約１０００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１を阻害する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ｍＴｏｒ阻害剤は、ラパマイシンまたはラパマイシンの類似体である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記ｍＴｏｒ阻害剤は、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）（ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、またはバイオリムスＡ９（ウミロリムス（ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ））である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαおよびＰＩ３キナーゼβを、ＰＩ３キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する、請求項１〜５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαおよびＰＩ３キナーゼβを、ＰＩ３キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５０倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する、請求項１〜５に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαを、ＰＩ３キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５０倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する、請求項１〜５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１１年２月２３日に出願された米国仮出願第６１／４４６，０１６号の利益を主張し、その出願は、参照によりその全体がこれによって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼシグナル伝達経路は、多数の生物学的プロセスにおいて中心的役割を果たす。シグナル伝達経路の種々の構成要素における欠陥は、多数の形態の癌、炎症性障害、代謝障害、血管および神経疾患を含む、莫大な数の疾患の原因となることが見出されている（非特許文献１）。近年、発癌性シグナル伝達経路に関連するキナーゼは、多くのタイプの癌を含む種々の疾患の治療における重要な薬物標的として浮上してきている。
【０００３】
機構的ラパマイシン標的としても知られる、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）は、細胞成長、翻訳制御、血管新生、および／または細胞生存を調節するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ｍＴＯＲは、ＦＫ５０６結合タンパク質１２−ラパマイシン関連タンパク質１（ＦＲＡＰ１）遺伝子によってコードされる。ｍＴＯＲは、２つの複合体、すなわちｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の触媒サブユニットである。ｍＴＯＲＣ１は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲの調節関連タンパク質（Ｒａｐｔｏｒ）、哺乳類ＬＳＴ８／Ｇ−タンパク質β−サブユニット様タンパク質（ｍＬＳＴ８／ＧβＬ）、ＰＲＡＳ４０、およびＤＥＰＴＯＲから構成される。ｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性伴生種（Ｒｉｃｔｏｒ）、ＧβＬ、および哺乳類ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互作用タンパク質１（ｍＳＩＮ１）から構成される。
【０００４】
それらのサブユニットを別として、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２は、ラパマイシンおよびその類似体（ラパログとしても知られる）に対するそれらの示差的感受性によって識別される。ラパマイシンは、ｍＴＯＲＣ１に結合し、それをアロステリックに阻害するが、ｍＴＯＲＣ２は、一般にラパマイシンに対して非感受性である。ｍＴＯＲＣ２によって媒介されるこのラパマイシン非感受性ｍＴＯＲシグナル伝達の結果として、ラパマイシン類似体で治療される癌細胞は、通常ｍＴＯＲシグナル伝達の部分的な阻害のみを示し、それは増大した生存およびラパマイシン治療に対する耐性をもたらす可能性がある。
【０００５】
疾患において一般的に脱調節される細胞機能に関与する、キナーゼの別の群は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼまたはＰＩ３Ｋ）酵素ファミリーである。これらの脂質キナーゼは、ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）のイノシトール環の３位ヒドロキシル基をリン酸化して、細胞成長、増殖、分化、運動、生存、および細胞内輸送等のプロセスに関連するシグナル伝達カスケードを活性化する。ＰＩ３Ｋに関わるこれらのプロセスの撹乱は、癌、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する障害、および急性冠症候群等の心臓血管系の炎症性合併症を含む多くの疾患をもたらす。
【０００６】
ＰＩ３Ｋファミリーは、特有の基質特異性、発現パターン、および調節様式を有する１５個のキナーゼを含む。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、およびｐ１１０γ）は、典型的にチロシンキナーゼまたはＧ−タンパク質共役型受容体によって活性化されて、ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸塩（ＰＩＰ３）を生成し、それはＡｋｔ／ＰＤＫ１経路、ｍＴＯＲ、Ｔｅｃファミリーキナーゼ、およびＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅｓにあるもの等の下流エフェクターに関与する。
【０００７】
Ｉ型ＰＩ３Ｋのアルファ（α）アイソフォームは、多様なヒト癌に関連付けられている。血管新生は、内皮細胞遊走の制御において、ＰＩ３Ｋαのアイソフォームを選択的に必要とすることが示されている。（非特許文献２）。ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子における突然変異またはＰＩ３Ｋαの上方調節をもたらす突然変異は、肺、胃、子宮内膜、卵巣、膀胱、乳房、結腸、脳、および皮膚癌等の多くのヒト癌において生じると考えられている。しばしば、ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子における突然変異は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、およびＨ１０４７Ｒ等のヘリックスおよびキナーゼドメインにおける複数のホットスポット内でクラスター化される点突然変異である。これらの突然変異のうちの多くは、発癌性機能獲得型突然変異であることが示されている。ＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋγ等の他のＰＩ３Ｋアイソフォームが主に造血細胞中で発現される一方で、ＰＩ３Ｋαは、ＰＩ３Ｋβとともに、構成的に発現される。
【０００８】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋのデルタ（δ）アイソフォームは、特に、幾つかの疾患および生物学的プロセスに関連付けられている。ＰＩ３Ｋδは、主に、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、肥満細胞、Ｂ細胞、およびマクロファージ等の白血球を含む造血細胞中で発現される。ＰＩ３Ｋδは、Ｔ細胞機能、Ｂ細胞活性化、肥満細胞活性化、樹状細胞機能、および好中球活性等の哺乳類免疫系機能に不可欠に関与する。免疫系機能におけるその不可欠な役割に起因して、ＰＩ３Ｋδはまた、アレルギー反応、炎症性疾患、炎症媒介型血管新生、関節リウマチ、狼瘡等の自己免疫疾患、喘息、気腫、および他の呼吸器疾患等の望ましくない免疫応答に関連する幾つかの疾患にも関与する。免疫系機能に関与する他のクラスＩ  ＰＩ３Ｋには、ＰＩ３Ｋγが含まれ、それは白血球シグナル伝達において役割を果たし、炎症、関節リウマチ、および狼瘡等の自己免疫疾患に関連付けられている。
ＰＩ３Ｋβは、主に、ＰＴＥＮ陰性癌（非特許文献３）、ならびに乳癌および卵巣癌等のＨＥＲ２過剰発現癌を含む、種々のタイプの癌に関連付けられている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｇａｅｓｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４−２２３４
【非特許文献２】Ｇｒａｕｐｅｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００８；４５３；６６２−６
【非特許文献３】Ｅｄｇａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１０）７０（３）：１１６４−１１７２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋの多様な必須機能に起因して、低い特異性で、広範なキナーゼアイソフォームおよび複合体に結合し、それを阻害する薬物は、有害な副作用をもたらす可能性がある。例えば、ＰＩ３Ｋβの過度の阻害は、代謝経路への望ましくない作用およびインスリンシグナル伝達の撹乱をもたらす場合がある。代替的に、ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋγの過度の阻害は、免疫機能を撹乱または低減する場合がある。本開示は、望ましくない副作用を限定しながら、疾患関連経路を効果的に標的とする、代替的なアプローチを提供する。
【００１１】
したがって、本発明は、対象におけるＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための方法を提供し、該対象に、同時にまたは順次に、治療上有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを投与することを含み、そのＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイによって確認されると、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を示し、その１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼは、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される。一態様では、組み合わせは、治療上有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤および治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤を含む。別の態様では、組み合わせは、相乗的に有効な治療量のＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を含み、そのＰＩ３キナーゼα阻害剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤は、治療量より低い量で存在する。
【００１２】
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状は、腫瘍病態、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、および腎臓病を含むことができるが、これらに限定されない。例えば、腫瘍病態は、ＮＳＣＬＣ、頭頚部扁平上皮細胞癌、膵臓、乳房、および卵巣癌、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、子宮内膜癌、ならびに他の形態の癌であり得る。
【００１３】
本発明は、細胞中のＡｋｔ（Ｓ４７３）およびＡｋｔ（Ｔ３０８）の両方のリン酸化を阻害する方法を更に提供し、細胞を、有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤、および細胞ベースのアッセイまたは体外キナーゼアッセイによって確認されるとき、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２活性の両方を選択的に阻害するｍＴＯＲ阻害剤と接触させることを含み、そのＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイによって確認されると、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を示し、その１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼは、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる全ての他のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害する。
【００１４】
実例として、主題の方法において利用されるＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する。別の実例では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαを、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ、２つ、３つまたは全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、５、１０、５０、１００、１０００倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する。幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、約２００ｎＭ未満であるＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、５、または１０倍低い。
【００１５】
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαおよび／またはＰＩ３キナーゼβを、ＰＩ３キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する。なおも他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαおよび／またはＰＩ３キナーゼβを、ＰＩ３キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５０倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する。依然として他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαを、ＰＩ３キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５０倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する。
【００１６】
本発明の方法の幾つかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に結合し、それらを直接阻害する。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、または１ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する。別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である。代替的に、ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、５、または１０倍低い。
【００１７】
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、選択的にｍＴＯＲＣ１を阻害する。例えば、ｍＴｏｒ阻害剤は、体外キナーゼにおいて確認されるとき、約１０００ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１を阻害する。幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、ラパマイシンまたはラパマイシンの類似体である。他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）（ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、またはバイオリムスＡ９（ウミロリムス（ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ））である。
【００１８】
幾つかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、式Ｉ
【化１】
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の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ３は、ＮまたはＣであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６は、ＣまたはＮであり、Ｘ７は、ＣまたはＮであり、２個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｍ１は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、その環系は、Ｒ５で置換され、更に、１つ以上の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で任意に置換される、単環式または二環式であり、
各ｋは、０または１であり、
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２  ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は、それらに結合する窒素と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【００１９】
他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、式
【化２】
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の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｗ１’は、Ｎ、ＮＲ３’、またはＣＲ３’であり、Ｗ２’は、Ｎ、ＮＲ４’、ＣＲ４’、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ３’は、Ｎ、ＮＲ５’、またはＣＲ５であり、Ｗ４’は、Ｎであり、２個を超えるＮ原子および２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ５’は、Ｎであり、
Ｗ６’は、ＮまたはＣＲ８’であり、
Ｗａ’およびＷｂ’は独立して、ＮまたはＣＲ９’であり、
Ｗｃ’およびＷｄ’のうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｏ、ＮＲ１０’、またはＳであり、
Ｒ１’およびＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’およびＲ４’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ３’およびＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ９’は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１０’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
【００２０】
依然として他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、式
【化３】
2014506600.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、ＯまたはＳまたはＮであり、
Ｗ１’は、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３’、またはＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＮまたはＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｓ、Ｎ、またはＣＲ５’であり、Ｗ４’は、ＮまたはＣであり、Ｗ７’は、ＮまたはＣであり、２個を超えるＮ原子および２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ５’は、ＮまたはＣＲ７’であり、
Ｗ６’は、ＮまたはＣＲ８’であり、
Ｒ１’およびＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’およびＲ４’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ３’およびＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ７’、およびＲ８’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
【００２１】
本発明の方法のうちのいずれについても、ＰＩ３キナーゼα阻害剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤は、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、または髄腔内に投与することができる。幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤は、対象に同じ製剤中で共投与される。他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤は、対象に異なる製剤中で共投与される。
【００２２】
本発明はまた、ＰＩ３キナーゼα阻害剤のある量およびｍＴＯＲ阻害剤のある量の組み合わせを含む、薬学的組成物も提供し、該組み合わせは、治療を必要とする対象における相乗治療効果を提供する。例えば、薬学的組成物は、経口投薬において製剤化される。幾つかの実施形態では、それらの量のうちの少なくとも１つは、治療量より低い量として投与される。他の実施形態では、薬学的組成物は、錠剤またはカプセルに製剤化される。例えば、ＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、別個の錠剤としてパッケージ化される。他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、単一の経口剤形として製剤化される。
【００２３】
本発明はまた、（ａ）ＰＩ３キナーゼαによって媒介される病状に関連する、対象におけるＰＩ３キナーゼαの突然変異の存在を決定することと、（ｂ）該対象に、本発明の薬学的組成物を投与することとを含む、方法も提供する。例えば、突然変異は、ＰＩ３キナーゼαをコードするヌクレオチド配列内にある。例となる突然変異は、限定なしに、ＰＩ３キナーゼαをコードする核酸配列の点突然変異、フレームシフト、および／または翻訳をもたらし得る、欠失、挿入、翻訳を含むことができる。別の例では、突然変異は、ＰＩ３キナーゼαのアミノ酸配列内にある。
【００２４】
本発明の方法のうちのいずれかの幾つかの実施形態では、対象または細胞は、ＰＩ３キナーゼαによって媒介される病状に関連する、ＰＩ３キナーゼαにおける突然変異を含む。
【００２５】
参照による援用
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各々の個々の刊行物、特許、および特許出願が、参照により具体的にかつ個々に組み込まれるように示されるかのごとく、それと同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
本発明の新規の特色は、添付の特許請求の範囲で詳細に述べられる。本発明の特色および利点のよりよい理解は、本発明の原則が利用される例証的な実施形態を述べる、次の詳細な説明、および次の添付の図表を参照することによって得られるであろう。
【図１】ヒト癌において活性化される、複数の特有のシグナル伝達経路の略図。
【図２】前臨床乳癌モデルにおける腫瘍重量に対する、ＰＩ３キナーゼα阻害剤（化合物Ａ）およびｍＴｏｒ阻害剤（化合物Ｂ）での併用治療の相乗効果を示すグラフ。
【図３】ＡｋｔおよびＳ６リン酸化を下方調節する点での、化合物Ａおよび化合物Ｂでの併用治療の相乗効果を図示するウェスタンブロット。
【図４】前臨床乳癌モデルの腫瘍体積を低減する点での、化合物Ａおよびラパマイシンでの併用治療の相乗効果を示すグラフ。
【図５】Ａ）ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２によって媒介される特有のシグナル伝達経路の例証、ならびにＢ）ラパマイシンではなく化合物Ｂに対する、ｍＴＯＲＣ１依存性ＮＲＤＧ１リン酸化の感受性を図示するウェスタンブロットを示す。
【図６】Ａ）ＰＴＥＮ突然変異体陰性対照腫瘍モデルにおける、化合物Ａを上回る化合物Ｂの選択性を図示するグラフ、Ｂ）ＰＴＥＮ突然変異体細胞中の、化合物Ａではなく化合物Ｂによる、Ａｋｔ、Ｓ６、および４ＥＢＰリン酸化の選択的阻害を図示するウェスタンブロット、ならびにＣ）ｍＴＯＲおよび他のＰＩ３ＫアイソフォームよりもＰＩ３Ｋαを阻害することにおける、化合物Ａの特異性、およびＰＩ３ＫアイソフォームよりもｍＴＯＲを阻害することにおける、化合物Ｂの特異性を図示するチャート。
【図７】化合物Ｂによる、スレオニン３０８を上回るセリン４７３におけるＡｋｔリン酸化の示差的阻害を図示するウェスタンブロット（上部パネル）。また、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤対化合物Ｂについての、Ａｋｔリン酸化阻害の比較も示される。
【図８】汎ＰＩ３Ｋ阻害剤が体内でＢ細胞機能を遮断するが、化合物Ａは遮断しないことを示すグラフ。マウスをＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌで免疫化し、１）ビヒクル、２）７０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ０９４１、３）３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、４）６０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、または５）１２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａで、７日間処置した。抗体産生を、ビヒクルで処置された対照群に対する百分率として測定した。
【図９】（左パネル）７０ｍｇ／ｋｇの汎ＰＩ３Ｋ阻害剤および６０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを使用した、乳癌モデルの腫瘍重量における低減を示すグラフ、ならびに（右パネル）６０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａと比較した、７０ｍｇ／ｋｇの汎ＰＩ３Ｋ阻害剤についての、マウス脾臓におけるＭＺＢ細胞の低減された存在を示す。
【図１０】種々のヒト癌におけるＰＩ３Ｋα突然変異の頻度を示す。
【図１１】亢進されたＰＩ３Ｋα活性を有する細胞株中での、化合物ＡによるＰＩ３Ｋ経路の阻害を図示するウェスタンブロット。左列は、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異を含有するＭＤＡ−ＭＢ−３６１乳癌細胞からのデータを示す。中央列は、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異を含有するＭＤＡ−ＭＢ−４５３乳癌細胞からのデータを示す。右列は、ＨＥＲ２突然変異を含有するＳＫＢｒ３乳癌細胞からのデータを示す。
【図１２】Ａ）化合物Ａによる、セリン４７３におけるＡｋｔリン酸化の阻害を示すウェスタンブロット、およびＢ）ＰＴＥＮ突然変異体細胞株中での、化合物Ａによる、セリン４７３におけるＡｋｔリン酸化の低減された阻害を示す。
【図１３】化合物Ａが、ＰＩ３Ｋα突然変異を含有する腫瘍細胞の増殖を優先的に阻害することを示すチャート。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の幾つかの態様が、例示説明のために、例となる応用を参照して下で述べられる。多数の具体的な詳細、関係、および方法が、本発明の完全な理解を提供するために述べられることが理解されるべきである。しかしながら、当業者であれば、具体的な詳細のうちの１つ以上を用いずに、または他の方法を用いて、本発明を実践することができることを容易に認識するであろう。幾つかの作用は、異なる順序でおよび／または他の作用または事象と並行に生じてもよいため、本発明は、例示説明される作用または事象の順序付けによって限定されない。更に、本発明による方法を実現するために、全ての例示説明される作用または事象が必要とされるわけではない。
【００２８】
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためにすぎず、本発明を限定するようには意図されない。本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、複数形もまた含むことが意図される。更に、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｗｉｔｈ）」という用語、またはそれらの変形が詳細な説明および／または特許請求の範囲のいずれかにおいて使用される程度まで、かかる用語は、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と同様に包括的であることが意図される。
【００２９】
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される、特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味し、それは一部には、その値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定系の限度に依存するであろう。例えば、「約」は、当該技術分野における実践毎に、１以内のまたは１を超える標準偏差を意味することができる。代替的に、「約」は、所与の値の最大２０％の範囲、好ましくは最大１０％、より好ましくは最大５％、および更により好ましくは最大１％を意味することができる。代替的に、特に生体系またはプロセスに関して、この用語は、値の一桁以内、好ましくは５倍以内、およびより好ましくは２倍以内であることを意味することができる。出願および特許請求の範囲において特定の値が記載される場合、別途定めのない限り、特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味する「約」という用語が想定されるべきである。
【００３０】
本明細書で使用される「治療」、「治療すること」、「一時緩和すること」、および「寛解させること」は、交換可能に使用される。これらの用語は、治療上の便益および／または予防上の便益を含むが、これらに限定されない、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療上の便益とは、治療されている基礎障害の根絶または寛解を意味する。また、治療上の便益は、患者が依然として基礎障害に罹患している場合があるにもかかわらず、患者において改善が観察されるような、基礎障害に関連する生理的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防上の便益のために、組成物は、特定の疾患を発症する危険性がある患者に、または疾患の１つ以上の生理的症状を報告する患者に、この疾患の診断が下されていない場合があっても、投与されてよい。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、「腫瘍病態」という用語は、無制御な増殖、不死性、転移能、急速な成長率および増殖率、撹乱した発癌性シグナル伝達、ならびにある種の特徴的な形態的特色等の、異常な成長特徴を持つ細胞の存在を指す。これには以下の異常な成長が含まれる：（１）突然変異チロシンキナーゼを発現することによってまたは受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する、腫瘍細胞（腫瘍）（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が生じる、他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、（３）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍、（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍、ならびに（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が生じる、他の増殖性疾患の良性および悪性細胞。
【００３２】
「有効量」または「治療上有効量」という用語は、下に定義されるように、疾患治療を含むが、これらに限定されない意図される用途を達成するために十分である、本明細書に記載される阻害剤の量を指す。治療上有効量は、意図される用途（体外または体内）、または治療されている対象および病状、例えば、対象の体重および年齢、病状の重症度、投与様式等に応じて変動し得、それは当業者によって容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞中で特定の応答、例えば、標的タンパク質の増殖の低減またはその活性の下方調節を誘導するであろう用量にも当てはまる。特定の用量は、選定される特定の化合物、従うべき投薬レジメン、それが他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが担持される物理的送達系に応じて、変動するであろう。
【００３３】
薬剤または療法の「治療量より低い量」は、その薬剤または療法について有効量未満であるが、別の薬剤または療法の有効量または治療量より低い量と組み合わされたとき、例えば、結果として生じる効果的な作用における相乗作用、または低減された副作用に起因して、医師によって所望される結果をもたらすことができる量である。
【００３４】
薬剤または療法の「相乗的に有効な治療量」は、別の薬剤または療法の有効量または治療量より低い量と組み合わされたとき、２つの薬剤のいずれかが療法であり単独で使用されるときよりも大きい効果をもたらす量である。幾つかの実施形態では、相乗的に（ｓｙｎｇｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙ）有効な治療量の薬剤または療法は、併用されるとき、単独で使用されるときのその２つの薬剤または療法の各々の相加的効果よりも大きい効果をもたらす。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、「薬剤」または「生物学的活性剤」は、生物学的、薬学的、もしくは化学化合物、または他の部分を指す。非限定的例としては、単純なまたは複合の有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が挙げられる。種々の化合物、例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、ならびに種々のコア構造に基づく合成有機化合物は、合成することができる。加えて、植物または動物抽出物等の、種々の天然源は、スクリーニングのための化合物を提供することができる。当業者は、本発明の薬剤の構造的性質に関して限定がないことを容易に認識することができる。
【００３６】
本明細書で使用される「アゴニスト」という用語は、標的タンパク質の活性または発現のいずれかを阻害することによって、標的タンパク質の生物学的機能を開始または増大する能力を有する化合物を指す。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈において定義される。本明細書において好ましいアゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、それに結合する）が、標的ポリペプチドがそのメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって、標的ポリペプチドの生物学的活性を開始または増大する化合物もまた、この定義内に具体的に含まれる。
【００３７】
「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、交換可能に使用され、それらは、標的タンパク質の活性または発現のいずれかを阻害することによって、標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈において定義される。本明細書において好ましいアンタゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、それに結合する）が、標的タンパク質がそのメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって、標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物もまた、この定義内に具体的に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発達、成長、もしくは転移、または自己免疫疾患において顕在化する所望されない免疫応答に関連する。
【００３８】
「ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、それらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤」という語句は、使用されるとき、本明細書で、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２複合体の両方と相互作用し、そのキナーゼ活性を低減する、ｍＴＯＲ阻害剤を指す。
【００３９】
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」は、腫瘍病態の治療において有用な任意の薬剤を指す。抗癌剤の１つのクラスは、化学療法剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、頬側、または吸入もしくは坐剤の形態を含む、種々の方法による、１つ以上の化学療法薬および／または他の薬剤の、癌患者への投与を意味する。
【００４０】
「細胞増殖」という用語は、分裂の結果として細胞数が変化した現象を指す。この用語はまた、増殖シグナルと一致して細胞形態学が変化した（例えば、サイズが増加した）細胞成長を包含する。
【００４１】
「共投与」、「と組み合わせて投与される」という用語、およびそれらの文法的な同等表現は、２つ以上の薬剤を動物に、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に動物の中に存在するように、投与することを包含する。共投与には、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。共投与される薬剤は、同じ製剤中にあってもよい。共投与される薬剤はまた、異なる製剤中にあってもよい。
【００４２】
本明細書で使用される「治療効果」は、上述の治療上の便益および／または予防上の便益を包含する。予防上の効果には、疾患もしくは病態の出現を遅延させることもしくは排除すること、症状疾患もしくは病態の発症を遅延させることもしくは排除すること、または疾患もしくは病態の進行を緩徐化すること、停止すること、もしくは反転させること、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【００４３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、当該技術分野で周知の多様な有機および無機対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成することができる。塩をもたらすことのできる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。塩をもたらすことのできる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と共に形成することができる。塩をもたらすことのできる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が含まれる。塩をもたらすことのできる有機塩基には、例えば、一級、二級、および三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミン等が含まれる。幾つかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選定される。
【００４４】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等が含まれる。薬学的活性物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合性である限りを除いて、本発明の治療組成物におけるその使用が企図される。補足的な活性成分もまた、組成物中に組み込むことができる。
【００４５】
「シグナル伝達」は、刺激性または阻害性シグナルが細胞の中へとかつ細胞内で伝達されて、細胞内応答を引き出すプロセスである。シグナル伝達経路の調節剤は、同じ特異的なシグナル伝達経路にマッピングされる１つ以上の細胞タンパク質の活性を調節する、化合物を指す。調節剤は、シグナル伝達分子の活性を増強しても（アゴニスト）、抑制してもよい（アンタゴニスト）。
【００４６】
生物学的活性剤に適用される「選択的阻害」または「選択的に阻害」という用語は、標的との直接のまたは相互作用的な相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較した、標的シグナル伝達活性を選択的に低減する薬剤の能力を指す。
【００４７】
「対象」は、哺乳動物等の動物、例えばヒトを指す。本明細書に記載される方法は、ヒト治療薬、前臨床用途、および獣医学用途の両方において有用であり得る。幾つかの実施形態では、対象は、哺乳動物であり、幾つかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【００４８】
「体内」という用語は、対象の身体内で起こる事象を指す。
【００４９】
「体外」という用語は、対象の身体の外側で起こる事象を指す。例えば、体外アッセイは、対象アッセイの外側で実行される任意のアッセイを包含する。体外アッセイは、細胞が生死に関わらず用いられる、細胞ベースのアッセイを包含する。体外アッセイはまた、無傷細胞が何ら用いられない無細胞アッセイも包含する。
【００５０】
分子量等の物理的特性、または化学的式等の化学的特性について、範囲が本明細書で使用されるとき、範囲の全ての組み合わせおよび部分的組み合わせ、ならびにその中の具体的な実施形態が含まれることが意図される。数または数値範囲を参照するときの「約」という用語は、参照される数または数値範囲が、実験的変動性（または統計上の実験誤差）以内の近似値であることを意味し、故に、数または数値範囲は、例えば、定められる数または数値範囲の１％〜１５％の間で変動し得る。「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等の関連する用語）は、記載される特長「からなる」または記載される特長「から本質的になる」実施形態、例えば、任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセス等の実施形態を含む。
【００５１】
次の略号および用語は、全体を通じて指定される意味を有する：ＰＩ３Ｋ＝ホスホイノシチド３キナーゼ、ＰＩ＝ホスファチジルイノシトール。
【００５２】
別途定めのない限り、化合物名部分の接続は、最右に列挙される部分にある。つまり、置換基名は、末端部分で始まり、任意の連結部分で継続し、連結部分で終わる。例えば、ヘテロアリールチオＣ１−４アルキルは、チオ硫黄を通じて、置換基を担持する化学種に接続するＣ１−４アルキルラジカルに接続される、ヘテロアリール基を有する。この条件は、例えば「−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」等の式が表される場合には、当てはまらない。かかる場合、末端基は、置換基を担持する化学種にそれ自体が接続される、元素Ｌに結合される連結Ｃ１−１０アルキル部分に結合されるＣ３−８シクロアルキル基である。
【００５３】
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１〜１０個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。本明細書に現れるときはいつでも、「１〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味するが、本定義はまた、数値範囲が何ら表記されない「アルキル」という用語の出現も包含する。幾つかの実施形態では、それはＣ１−Ｃ４アルキル基である。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルイソブチル、三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれるが、これらに決して限定されない。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合され、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等である。本明細書で特に別途定めのない限り、アルキル基は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基で置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００５４】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００５５】
「ハロアルキル」という用語は、１個以上のハロ基で置換されるアルキル基を指し、例えば、クロロメチル、２−ブロモエチル、３−ヨードプロピル、トリフルオロメチル、ペルフルオロプロピル、８−クロロノニル等である。
【００５６】
「アシル」は、基（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を指し、この基は、カルボニル官能基を通じて親構造に結合される。幾つかの実施形態では、それは、アシルのカルボニル炭素を加えた、アシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環原子の総数、すなわち、カルボニルを加えた、３個の他の環または鎖原子を指す、Ｃ１−Ｃ１０アシルラジカルである。Ｒラジカルがヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖または環原子の総数に寄与する。本明細書で特に別途定めのない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基で置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００５７】
「シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含有する単環式または多環式ラジカルを指し、飽和、または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０シクロアルキル）を含む。本明細書に現れるときはいつでも、「３〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「３〜１０個の炭素原子」は、シクロアルキル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味する。幾つかの実施形態では、それはＣ３−Ｃ８シクロアルキルラジカルである。幾つかの実施形態では、それはＣ３−Ｃ５シクロアルキルラジカルである。シクロアルキル基の例示説明のための例としては、以下の部分が挙げられるが、これらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル等。本明細書で特に別途定めのない限り、シクロアルキル基は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基で置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００５８】
「Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、例えば、２−メチルシクロプロピル等の、分岐鎖または直鎖であり、かつ３〜８個の炭素を含有する連結シクロアルキル基に結合される１〜１０個の炭素原子を含有する、アルキル基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００５９】
「ビシクロアルキル」という用語は、２個以上の共通の原子を有する、置換されていないか、または置換されている、２つのシクロアルキル部分からなる構造を指す。シクロアルキル部分が厳密に２個の共通の原子を有する場合、それらは「縮合」といわれる。例としては、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチル等が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分が２個を超える共通の原子を有する場合、それらは「架橋」といわれる。例としては、ビシクロ［３．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことが意図される。
【００６１】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」は、任意に置換され、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはそれらの組み合わせから選択される１個以上の骨格鎖原子を有する、アルキル、アルケニル、アルキニルラジカルを含む。例えば、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル等の、この例では４原子長である、総計の鎖長を指す、数値範囲が与えられてもよい。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ラジカルは、「Ｃ４」ヘテロアルキルと称され、それは、原子鎖長の説明におけるヘテロ原子中心を含む。分子の残りへの接続は、ヘテロアルキル鎖におけるヘテロ原子または炭素のいずれを通じてもよい。ヘテロアルキル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基で置換されてもよく、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００６２】
「ヘテロアルキルアリール」という用語は、アリール基に結合され、末端点でまたはヘテロアルキルの分岐部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）を通じて結合されてもよい、上に定義されるヘテロアルキル基を指し、例えば、ベンジルオキシメチル部分（ｍｏｉｅｔｙ）である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００６３】
「ヘテロアルキルヘテロアリール」という用語は同様に、ヘテロアリール部分に結合されるヘテロアルキル基を指し、例えば、エトキシメチルピリジル基である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００６４】
「ヘテロアルキル−ヘテロシクリル」という用語は、複素環式基に結合される、上に定義されるヘテロアルキル基を指し、例えば、４（３−アミノプロピル）−Ｎ−ピペラジニルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００６５】
「ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を含有する環式アルキルに結合される、上に定義されるヘテロアルキル基を指し、例えば、１−アミノブチル−４−シクロヘキシルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００６６】
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子と置換される、置換されていないか、または置換されている、ビシクロアルキル構造を指す。
【００６７】
「ヘテロスピロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子と置換される、置換されていないか、または置換されている、スピロアルキル構造を指す。
【００６８】
「アルケン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和であれ不飽和であれ、分岐鎖、直鎖、または環式であってもよい。
【００６９】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル基を指す。本明細書に現れるときはいつでも、「２〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、アルケニル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味する。ある特定の実施形態では、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは、２〜５個の炭素原子（例えば、Ｃ２−Ｃ５アルケニル）を含む。アルケニルは、単結合によって分子の残りに結合され、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等である。本明細書で特に別途定めのない限り、アルケニル基は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基によって置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００７０】
「Ｃ２−１０アルケニル−ヘテロアルキル」という用語は、例えば、アリルオキシ等の、連結ヘテロアルキル基に結合される、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ分岐鎖または直鎖である、アルケニル部分を有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００７１】
「Ｃ２−１０アルキニル−ヘテロアルキル」という用語は、例えば、４−ブト−１−イノキシ等の、連結ヘテロアルキル基に結合される、置換されていないか、または置換されており、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ分岐鎖または直鎖である、アルキニル部分を有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００７２】
「ハロアルケニル」という用語は、１個以上のハロ基で置換されるアルケニル基を指す。
【００７３】
別途明記されない限り、「シクロアルケニル」という用語は、メチルシクロプロペニル、トリフルオロメチルシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニル等の、任意にアルキル、ヒドロキシ、およびハロで置換され、１つまたは２つのエチレン結合を有する、環式脂肪族３〜８員環構造を指す。
【００７４】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル基を指す。本明細書に現れるときはいつでも、「２〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、アルキニル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味する。ある特定の実施形態では、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、２〜５個の炭素原子（例えば、Ｃ２−Ｃ５アルキニル）を有する。アルキニルは、単結合によって分子の残りに結合され、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等である。本明細書で特に別途定めのない限り、アルキニル基は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基によって置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００７５】
Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルという用語は、例えば、３−プロプ−３−イニル−シクロペント−１イル等の、３〜８個の炭素を含有する連結シクロアルキル基に結合される、２〜１０個の炭素および分岐鎖または直鎖を含有する、アルキニル基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００７６】
「ハロアルキニル」という用語は、１個以上の独立したハロ基で置換されるアルキニル基を指す。
【００７７】
本明細書で特に別途定めのない限り、「アミノ」または「アミン」は、−Ｎ（Ｒａ）２ラジカル基を指し、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。−Ｎ（Ｒａ）２基が、水素以外の２つのＲａを有するとき、それらは、窒素原子と組み合わされて、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−Ｎ（Ｒａ）２は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことが意図されるが、これらに限定されない。本明細書で特に別途定めのない限り、アミノ基は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基によって置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は任意に、本明細書に定義されるように置換されてもよい。
【００７８】
「アミド（Ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、および複素脂環式（環炭素を通じて結合される）からなる群から選択され、その部分の各々は、それ自体が任意に置換されてもよい。幾つかの実施形態では、それは、ラジカル中の炭素の総数におけるアミドカルボニルを含む、Ｃ１−Ｃ４アミドまたはアミドラジカルである。アミドの−Ｎ（Ｒ）２のＲ２’は任意に、それに結合する窒素と一緒になって、４、５、６、または７員環を形成してもよい。本明細書で特に別途定めのない限り、アミド基は任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルについて本明細書に記載される置換基のうちの１個以上によって独立して置換される。アミドは、式（Ｉ）の化合物に結合され、それによってプロドラッグを形成する、アミノ酸またはペプチド分子であってもよい。本明細書に記載される化合物上の任意のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖を、アミド化することができる。かかるアミドを作製するための手順および特異的基は、当業者に知られており、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９等の参考文献において容易に見出すことができ、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００７９】
「芳香族」または「アリール」は、炭素環式（例えば、フェニル、フルオレニル、およびナフチル）である、パイ電子共役系を有する少なくとも１つの環を有する、６〜１０個の環原子（例えば、Ｃ６−Ｃ１０芳香族またはＣ６−Ｃ１０アリール）を有する芳香族ラジカルを指す。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子において自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと名付けられる。自由原子価を有する炭素原子からの１個の水素原子の除去によって、その名称が「−イル」で終わる一価多環式炭化水素ラジカルに由来する二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を追加することによって名付けられ、例えば、２つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと称される。本明細書に現れるときはいつでも、「６〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「６〜１０個の環原子」は、アリール基が、最大１０個の環原子かつそれを含む、６個の環原子、７個の環原子等からなってもよいことを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち、環原子の隣接した対を共有する環）基を含む。本明細書で特に別途定めのない限り、アリール部分は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基によって置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００８０】
「ヘテロアリール」、または代替的に「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を含み、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であってもよい、５〜１８員芳香族ラジカル（例えば、Ｃ５−Ｃ１３ヘテロアリール）を指す。本明細書に現れるときはいつでも、「５〜１８」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「５〜１８個の環原子」は、ヘテロアリール基が、最大１８個の環原子かつそれを含む、５個の環原子、６個の環原子等からなってもよいことを意味する。自由原子価を有する原子からの１個の水素原子の除去によって、その名称が「−イル」で終わる一価ヘテロアリールラジカルに由来する二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を追加することによって名付けられ、例えば、２つの結合点を有するピリジル基は、ピリジルイデンである。Ｎを含有する「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子のうちの少なくとも１個が窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合であっても非縮合であってもよい。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子（複数可）は、任意に酸化される。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化される。ヘテロアリールは、環（複数可）の任意の原子を通じて、分子の残りに結合される。ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル（ｂｅｎｚｉｎｄｏｌｙｌ）、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル（ｏｘｏａｚｅｐｉｎｙｌ）、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で特に別途定めのない限り、ヘテラリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）部分は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基によって置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００８１】
「アリール−アルキル」、「アリールアルキル」、および「アラルキル」という用語は、アルキル鎖が、アリール−アルキル部分の、上に定義される末端アリールとの連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用される。アリール−アルキル基の例としては、４−クロロベンジル、２，４−ジブロモベンジル、２−メチルベンジル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−ニトロフェニル）エチル、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、３−（３−クロロフェニル）プロピル、３−（２−メチルフェニル）プロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル、４−フェニルブチル、４−（４−クロロフェニル）ブチル、４−（２−メチルフェニル）ブチル、４−（２，４−ジクロロフェニル）ブチル、４−（２−メトキシフェニル（ｍｅｔｈｏｘｐｈｅｎｙｌ））ブチル、および１０−フェニルデシル等の、任意に置換されたベンジル、フェネチル、フェンプロピル（ｐｈｅｎｐｒｏｐｙｌ）、およびフェンブチル（ｐｈｅｎｂｕｔｙｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００８２】
本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルキルアリール」という用語は、アリール基がアルキル基上の１個の水素を置換する、分岐したまたは分岐していない、１〜１０個の炭素原子を含有する、上に定義されるアルキル基を指し、例えば、３−フェニルプロピルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００８３】
Ｃ２−１０アルキルモノシクロアリール（ｍｏｎｏｃｙｃｌｏａｒｙｌ）」という用語は、例えば、２−フェニルエチル等の、分岐鎖または直鎖であり、かつ１個の環のみを有する連結アリール基に結合される２〜１０個の原子を含有する、末端アルキル基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００８４】
「Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール」という用語は、例えば、２−（１−ナフチル）−エチル等の、分岐鎖または直鎖であり、かつ二環式である連結アリール基に結合される２〜１０個の原子を含有する、末端アルキル基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００８５】
「アリール−シクロアルキル」および「アリールシクロアルキル」という用語は、末端アリール基がシクロアルキル基に結合される基を説明するために使用され、例えば、フェニルシクロペンチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００８６】
「ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル」および「ヘテロアリール−  Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、末端ヘテロアリール基が、３〜８個の炭素を含有するシクロアルキル基に結合される基を説明するために使用され、例えば、ピリド−２−イル−シクロペンチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００８７】
「ヘテロアリール−ヘテロアルキル」という用語は、例えば、ピリド−２−イルメチレンオキシ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｏｘｙ）等の、末端ヘテロアリール基が連結ヘテロアルキル基に結合される基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００８８】
「アリール−アルケニル」、「アリールアルケニル」、および「アラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上に定義される、アラルケニル部分の末端アリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用され、例えば、スチリル（２−フェニルビニル）、フェンプロペニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００８９】
「アリール−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、例えば、スチリル（２−フェニルビニル）等の、アルケニル部分が２〜１０個の炭素原子を含有する、上述のアリールアルケニルを意味する。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９０】
「Ｃ２−１０アルケニル−アリール」という用語は、例えば、３−プロペニル−ナフト−１−イル等の、２〜１０個の炭素原子を含有し、分岐鎖または直鎖であり得る末端アルケニル基が、アルケニル−アリール部分の連結部分を形成するアリール部分に結合される基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９１】
「アリール−アルキニル」、「アリールアルキニル」、および「アラルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上に定義される、アリール−アルキニル部分の末端アリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用され、例えば、３−フェニル−１−プロピニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９２】
「アリール−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、例えば、３−フェニル−１−プロピニル等の、アルキニル部分が２〜１０個の炭素を含有する、上述のアリールアルキニルを意味する。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９３】
「Ｃ２−１０アルキニル−アリール」という用語は、例えば、３−プロピニル−ナフト−１−イル等の、アルキニル部分が２〜１０個の炭素を含有する、双方とも上に定義される、アリール連結基に結合されるアルキニル部分を含有する基を意味する。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９４】
「アリール−オキシ」、「アリールオキシ」、および「アロキシ（ａｒｏｘｙ）」という用語は、連結酸素原子に結合される末端アリール基を説明するために使用される。典型的なアリール−オキシ基は、フェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシ等を含む。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９５】
「アリール−オキシアルキル」、「アリールオキシアルキル」、および「アロキシアルキル」という用語は、アルキル基が末端アリール−オキシ基で置換される基を説明するために使用され、例えば、ペンタフルオロフェノキシメチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９６】
「Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、例えば、メトキシプロピル等の、分岐鎖または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含有するアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖である、連結アルキル基に結合される基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９７】
「Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、例えば、３−メトキシブト−２−エン−１−イル等の、分岐鎖または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含有するアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖である、連結アルケニル基に結合される基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９８】
「Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、例えば、３−メトキシブト−２−イン−１−イル等の、分岐鎖または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含有するアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖である、連結アルキニル基に結合される基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９９】
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子と置換される、置換されていないか、または置換されている、シクロアルケニル構造を指す。
【０１００】
「ヘテロアリール−オキシ」、「ヘテロアリール−オキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘタロキシ（ｈｅｔａｒｏｘｙ）」、および「ヘテロアロキシ」という用語は、連結酸素原子に結合される、置換されていないか、または置換されている、末端ヘテロアリール基を説明するために使用される。典型的なヘテロアリール−オキシ基は、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ等を含む。
【０１０１】
「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリール−アルキル」、「ヘテロアリール−アルキル」、「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」、および「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキル鎖が、上に定義される、ヘテロアラルキル部分の末端ヘテロアリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用され、例えば、３−フリルメチル、テニル、フルフリル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０２】
「ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を含有する、上述のヘテロアリールアルキル基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０３】
「Ｃ１−１０アルキル−ヘテロアリール」という用語は、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を含有する、上述のヘタリ（ｈｅｔａｒｙ）基に結合されるアルキルを説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０４】
「ヘテロアリールアルケニル」、「ヘテロアリールアルケニル」、「ヘテロアリール−アルケニル」、「ヘテロアリール−アルケニル」、「ヘタラルケニル（ｈｅｔａｒａｌｋｅｎｙｌ）」、および「ヘテロアラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上に定義される、ヘテロアラルケニル部分の末端ヘテロアリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、ヘテロアリールアルケニル基を説明するために使用され、例えば、３−（４−ピリジル）−１−プロペニルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０５】
「ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル」基という用語は、アルケニル基が２〜１０個の炭素原子を含有する、上述の基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０６】
「Ｃ２−１０アルケニル−ヘテロアリール」という用語は、例えば、２−スチリル−４−ピリジル等の、分岐鎖または直鎖であり、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ連結ヘテロアリール基に結合されるアルケニル基を含有する基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０７】
「ヘテロアリールアルキニル」、「ヘテロアリールアルキニル」、「ヘテロアリール−アルキニル」、「ヘテロアリール−アルキニル」、「ヘタラルキニル」、および「ヘテロアラルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上に定義される、ヘテロアラルキニル部分のヘテロアリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用され、例えば、４−（２−チエニル）−１−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０８】
「ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を含有する、上述のヘテロアリールアルキニル基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０９】
「Ｃ２−１０アルキニル−ヘテロアリール」という用語は、例えば、４（ブト−１−イニル）チエン−２−イル等の、連結ヘテロアリール基に結合される、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ分岐鎖または直鎖であるアルキニル基を含有する基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１１０】
「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する、４、５、６、または７員環を指す。４員環は、０個の二重結合を有し、５員環は、０〜２個の二重結合を有し、６（ｓｉｚ）および７員環は、０〜３個の二重結合を有する。「ヘテロシクリル」という用語はまた、ヘテロシクリル環が、別の単環式ヘテロシクリル基（ｇｒｕｐ）、または４〜７（ｓｅ）員芳香族もしくは非芳香族炭素環式環に縮合される、二環式基も含む。ヘテロシクリル基は、基における任意の炭素原子または窒素原子を通じて、親分子部分に結合され得る。
【０１１１】
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、安定な３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書に現れるときはいつでも、「３〜１８」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「３〜１８個の環原子」は、ヘテロシクロアルキル基が、最大１８個の環原子かつそれを含む、３個の環原子、４個の環原子等からなってもよいことを意味する。幾つかの実施形態では、それはＣ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、それはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、それはＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。本明細書で特に別途定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合または架橋環系を含んでもよい、単環式、二環式、三環式、または四環式環系である。ヘテロシクロアルキルラジカルにおけるヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和である。ヘテロシクロアルキルは、環（複数可）の任意の原子を通じて、分子の残りに結合されてもよい。かかるヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で特に別途定めのない限り、ヘテロシクロアルキル部分は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基によって置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【０１１２】
「ヘテロシクロアルキル」はまた、通常３〜７個の環原子を有する一方の非芳香族環が、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて少なくとも２個の炭素原子、ならびに前述のヘテロ原子のうちの少なくとも１個を含む組み合わせを含有し、通常３〜７個の環原子を有する他方の環が任意に、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ芳香族でない、二環式環系も含む。
【０１１３】
「ヘテロシクリルアルキル」、「ヘテロシクリル−アルキル」、「ヘテシクリル（ｈｅｔｃｙｃｌｙｌ）アルキル」、および「ヘテシクリル−アルキル」という用語は、アルキル鎖が、上に定義される、ヘテロシクリルアルキル部分の末端ヘテロシクリル部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用され、例えば、３−ピペリジニルメチル等である。「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、ヘテロシクロアルキルの二価の誘導体を指す。
【０１１４】
「Ｃ１−１０アルキル−ヘテロシシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）」という用語は、アルキル部分が１〜１０個の炭素原子を含有する、上に定義される基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１１５】
「ヘテロシシル−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、例えば、４−モルホリニルエチル等の、１〜１０個の炭素を含有し、かつ分岐鎖または直鎖である、連結アルキル基に結合される末端複素環式基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１１６】
「ヘテロシクリルアルケニル」、「ヘテロシクリル−アルケニル」、「ヘテシクリルアルケニル」、および「ヘテシクリル−アルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上に定義される、ヘテロシクリルアルケニル部分の末端ヘテロシクリル部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用され、例えば、２−モルホリニル−１−プロペニル等である。「ヘテロシクロアルケニレン」という用語は、ヘテロシクリルアルケニルの二価の誘導体を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１１７】
「ヘテロシシル−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、例えば、４−（Ｎ−ピペラジニル）−ブト−２−エン−１−イル等の、アルケニル基が２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ分岐鎖または直鎖である、上に定義される基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１１８】
「ヘテロシクリルアルキニル」、「ヘテロシクリル−アルキニル」、「ヘテシクリルアルキニル」、および「ヘテシクリル−アルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上に定義される、ヘテロシクリルアルキニル部分の末端ヘテロシクリル部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用され、例えば、２−ピロリジニル−１−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１１９】
「ヘテロシシル−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、例えば、４−（Ｎ−ピペラジニル）−ブト−２−イン−１−イル等の、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ分岐鎖または直鎖である、上に定義される基を指す。
【０１２０】
「アリール−ヘテロシシル」という用語は、例えば、Ｎ４−（４−フェニル）−ピペラジニル等の、連結複素環式基に結合される末端アリール基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１２１】
「ヘテロアリール−ヘテロシシル」という用語は、例えば、Ｎ４−（４−ピリジル）−ピペラジニル等の、連結複素環式基に結合される末端ヘテロアリール基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１２２】
「カルボキシルアルキル」という用語は、上に定義される分岐鎖または直鎖アルキル基に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１２３】
「カルボキシルアルケニル」という用語は、上に定義される分岐鎖または直鎖アルケニル基に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１２４】
「カルボキシルアルキニル」という用語は、上に定義される分岐鎖または直鎖アルキニル基に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１２５】
「カルボキシルシクロアルキル」という用語は、上に定義される環式脂肪族環構造に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１２６】
「カルボキシルシクロアルケニル」という用語は、上に定義されるエチレン結合を有する環式脂肪族環構造に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１２７】
「シクロアルキルアルキル」および「シクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合される、上に定義される末端シクロアルキル基を指し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１２８】
「シクロアルキルアルケニル」および「シクロアルキル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合される、上に定義される末端シクロアルキル基を指し、例えば、シクロヘキシルビニル、シクロヘプチルアリル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１２９】
「シクロアルキルアルキニル」および「シクロアルキル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合される、上に定義される末端シクロアルキル基を指し、例えば、シクロプロピルプロパルギル、４−シクロペンチル−２−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１３０】
「シクロアルケニルアルキル」および「シクロアルケニル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合される、上に定義される末端シクロアルケニル基を指し、例えば、２−（シクロペンテン−１−イル）エチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１３１】
「シクロアルケニルアルケニル」および「シクロアルケニル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合される、上に定義される末端シクロアルケニル基を指し、例えば、１−（シクロヘキセン−３−イル）アリル等である。
【０１３２】
「シクロアルケニルアルキニル」および「シクロアルケニル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合される、上に定義される末端シクロアルケニル基を指し、例えば、１−（シクロヘキセン−３−イル）プロパルギル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１３３】
「アルコキシ」という用語は、酸素を通じて親構造に結合される、直鎖、分岐鎖、環状配置、およびそれらの組み合わせの１〜８個の炭素原子を含む、基である−Ｏ−アルキルを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素を含有するアルコキシ基を指す。幾つかの実施形態では、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１〜４個の炭素原子の直鎖および分岐鎖両方のアルキルを包含する、アルキル基である。
【０１３４】
「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上のハロ基で置換されるアルコキシ基を指し、例えば、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペルフルオロイソブトキシ等である。
【０１３５】
「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ部分で置換され、それが今度は第２のアルコキシ部分で置換される、アルキル基を指し、例えば、メトキシメトキシメチル、イソプロポキシメトキシエチル等である。この部分は、更なる置換基で置換されるか、または他の置換基では置換されない。
【０１３６】
「アルキルチオ」という用語は、連結硫黄原子に結合される分岐鎖および直鎖両方のアルキル基を含み、例えば、メチルチオ等である。
【０１３７】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されるアルキル基を指し、例えば、イソプロポキシメチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１３８】
「アルコキシアルケニル」という用語は、アルコキシ基で置換されるアルケニル基を指し、例えば、３−メトキシアリル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１３９】
「アルコキシアルキニル」という用語は、アルコキシ基で置換されるアルキニル基を指し、例えば、３−メトキシプロパルギル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１４０】
「Ｃ２−１０アルケニルＣ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８員のシクロアルキル基で置換される、上に定義されるアルケニル基を指し、例えば、４−（シクロプロピル）−２−ブテニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１４１】
「Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８員のシクロアルキル基で置換される、上に定義されるアルキニル基を指し、例えば、４−（シクロプロピル）−２−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１４２】
「ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素を有する上に定義されるアルキル基で置換される、上に定義される複素環式基を指し、例えば、４−（Ｎ−メチル）−ピペラジニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１４３】
「ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有する上に定義されるアルケニル基で置換される、上に定義される複素環式基を指し、例えば、４−（Ｎ−アリル）ピペラジニル等である。複素環式基が炭素原子上でアルケニル基で置換される部分もまた含まれる。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１４４】
「ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有する上に定義されるアルキニル基で置換される、上に定義される複素環式基を指し、例えば、４−（Ｎ−プロパルギル）ピペラジニル等である。複素環式基が炭素原子上でアルケニル基で置換される部分もまた含まれる。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１４５】
「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合される酸素を指す。当業者は、「オキソ」が、オキソが結合される原子からの第２の結合を必要とすることを理解する。したがって、オキソは、それが互変異性体として芳香族系の一部を形成しない限り、アリール環またはヘテロアリール環上では置換され得ないことが理解される。
【０１４６】
「オリゴマー」という用語は、その数平均分子量が典型的に約５０００ｇ／ｍｏｌ未満であり、その重合の度合い（鎖当たりの単量体単位の平均数）が１よりも大きく、かつ典型的に約５０以下である、低分子量ポリマーを指す。
【０１４７】
「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’ラジカルを指し、式中、各Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）および複素脂環式（環炭素を通じて結合される）からなる群から独立して選択される。−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’ラジカル−ＮＲ’Ｒ’におけるＲ’基は、それに結合する窒素と一緒になって、４、５、６、または７員環を形成してもよい。スルホンアミド基は任意に、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載される置換基のうちの１個以上によって置換される。
【０１４８】
記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、故に、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明は、全てのかかる可能性のあるジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分解鏡像異性体、全ての可能性のある幾何異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。化合物は、ある種の位置における決定的な立体化学を用いずに示されてもよい。本発明は、開示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の全ての立体異性体を含む。更に、立体異性体の混合物、ならびに単離された特異的な立体異性体もまた含まれる。かかる化合物を調製するために使用される合成手順の経過中、または当業者に既知のラセミ化もしくは異性化手順を使用する際に、かかる手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【０１４９】
本発明は、本発明の阻害剤の、全ての様態の回転異性体および立体配座的に制限された状態を含む。
【０１５０】
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル一価および二価の誘導体ラジカル（しばしばアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと称される基を含む）に対する置換基は、０〜（２ｍ’＋１）（ｍ’は、かかるラジカルにおける炭素原子の総数である）の範囲の数の、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’“、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、および−ＮＯ２から選択されるが、これらに限定されない、多様な基のうちの１個以上であり得る。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ”“は各々、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３つのハロゲンで置換されるアリール）、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、もしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。例えば、本発明の阻害剤が、１個を超えるＲ基を含むとき、Ｒ基の各々は独立して、これらの基のうちの１個を超える基が存在するときの各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’“、およびＲ”“基の場合と同様に選択される。
【０１５１】
Ｒ’およびＲ”またはＲ’’およびＲ’’’が、同じ窒素原子に結合されるとき、それらは、窒素原子と組み合わされて、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル、４ピペラジニル、および４−モルホリニルを含むことが意図されるが、これらに限定されない。置換基の上の考察から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）等の、水素基以外の基に結合される炭素原子を含む基を含むことが意図されることを理解するであろう。
【０１５２】
上のアルキルラジカルについて記載される置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基（ならびにそれらの二価の誘導体）に対する例示的置換基は変化に富んでおり、例えば、芳香族環系上のゼロから自由原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅｓ）の総数の範囲の数の、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’“）＝ＮＲ”“、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’“、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキソ、ならびにフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ”“は、好ましくは水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される。例えば、本発明の阻害剤が、１個を超えるＲ基を含むとき、Ｒ基の各々は独立して、これらの基のうちの１個を超える基が存在するときの各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’“、およびＲ”“基の場合と同様に選択される。
【０１５３】
本明細書で使用されるとき、−Ｓ（Ｏ）（０−２）−の文脈における０〜２は、０、１、および２の整数である。
【０１５４】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２個は任意に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成してもよく、式中、ＴおよびＵは独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である。代替的に、アリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２個は任意に、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基と置換されてもよく、式中、ＡおよびＢは独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。そのようにして形成された新たな環の単結合のうちの１つは任意に、二重結合と置換されてもよい。代替的に、アリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２個は任意に、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基と置換されてもよく、式中、ｓおよびｄは独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、およびＲ’“は、好ましくは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【０１５５】
別途定めのない限り、本明細書に図示される構造はまた、１個以上の同位体濃縮した原子の存在においてのみ異なる、化合物を含むことが意図される。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ濃縮もしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換以外は本構造を有する化合物が、本発明の範囲内にある。
【０１５６】
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１個以上において、非天然の割合の原子の同位体を含有してもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変形は、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
方法
【０１５７】
一態様では、本発明は、対象におけるＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための方法を提供する。本方法は、典型的に、対象に、同時にまたは順次に、治療上有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを投与することを含む。
【０１５８】
本明細書で使用されるとき、治療上有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせは、ＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを指し、この組み合わせは、本明細書に定義される、疾患治療を含むが、これらに限定されない意図される用途を達成するために十分である。かかる治療を達成するための、治療上有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせた使用が、この主題方法に包含される。また、意図される病状を治療するための、治療量より低い量のＰＩ３キナーゼα阻害剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせた使用も主題方法において企図される。個々の阻害剤は、治療量より低い量で存在するが、意図される用途で、効果的な作用および／または低減された副作用を相乗的に生み出す。
【０１５９】
したがって、別個であるが関連する態様で、本発明は、対象に、同時にまたは順次に、相乗的に有効な治療量のＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを投与することを含む、対象におけるＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための方法を提供する。
【０１６０】
治療上有効量の主題化合物の組み合わせは、意図される用途（体外または体内）、または治療されている対象および病状、例えば、対象の体重および年齢、病状の重症度、投与様式等に応じて変動し得、それは当業者によって容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞中で特定の応答、例えば、標的タンパク質の増殖の低減またはその活性の下方調節を誘導するであろう用量にも当てはまる。特定の用量は、選定される特定の化合物、従うべき投薬レジメン、それが他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが担持される物理的送達系に応じて、変動するであろう。
【０１６１】
主題方法において利用されるＰＩ３キナーゼα阻害剤は、典型的に、例えば、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδを含む、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べた、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を示す。
【０１６２】
ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害は、体外または体内方法によって確認することができる。限定なしに、免疫測定法、免疫沈降法、蛍光または細胞ベースのアッセイを含む、当該技術分野で既知の任意のアッセイが使用されてもよい。幾つかの実施形態では、体外アッセイは、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδ等の、別のＰＩ３キナーゼの活性と比べたＰＩ３Ｋαタンパク質の活性を測定するアッセイによって、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を決定するために使用される。例えば、ＰＩ３−Ｋの活性によって形成されるＰＩＰ３産物を間接的に測定する、時間分解ＦＲＥＴアッセイを使用して、ＰＩ３キナーゼαおよび／または他のＰＩ３キナーゼのいずれに対する、試験化合物についてのＩＣ５０値を決定してもよい。
【０１６３】
本明細書で使用されるとき、「ＩＣ５０」という用語は、生物学的または生化学的機能を阻害することにおける、阻害剤の最大半量の阻害濃度を指す。この定量測定は、所与の生物学的プロセス（またはプロセスの構成要素、すなわち酵素、細胞、細胞受容体、もしくは微生物）を半分阻害するために、特定の阻害剤のうちのどれほどが必要とされるかを示す。換言すると、それは、物質の最大半量の（５０％）阻害濃度（ＩＣ）（５０％ＩＣ、またはＩＣ５０）である。ＥＣ５０は、体内で５０％の最大効果を得るために要求される、血漿中濃度を指す。
【０１６４】
ＩＣ５０の決定は、用量−反応曲線を決定および構築し、アゴニスト活性を反転させることに対する阻害剤の異なる濃度の効果を検査することによって、下すことができる。これらの決定を下すのに有用な体外アッセイは、「体外キナーゼアッセイ」と称される。
【０１６５】
幾つかの実施形態では、体外キナーゼアッセイは、リン酸供与体としての標識ＡＴＰの使用、および基質ペプチドが適切なフィルター上に捕捉されるキナーゼ反応に従うことを含む。未反応の標識ＡＴＰおよび代謝産物は、トリクロロ酢酸沈殿およ広範囲の洗浄を伴う種々の技法によって、放射性ペプチド基質から分解される。複数の正電荷性残基の添加により、ホスホセルロース紙上での捕捉、続いて洗浄が可能となる。基質ペプチド中に組み込まれる放射能は、シンチレーション計数によって検出される。このアッセイは、比較的単純で、適度に感受性があり、ペプチド基質は、アッセイ要件を満たすために、配列および濃度の両方の点で調整することができる。
【０１６６】
他の例示的キナーゼアッセイは、米国特許第５，７５９，７８７号および米国出願第１２／７２８，９２６号に詳述され、それらの両方は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６７】
他の実施形態では、細胞ベースのアッセイが、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を確認するために使用される。例えば、阻害剤が、ＰＩ３キナーゼαを発現する細胞中、好ましくは、ＰＩ３キナーゼαの異常に高いレベルまたはその活性を示す細胞中の、ＰＩ３キナーゼシグナル伝達を選択的に下方調節する場合、それは、ＰＩ３キナーゼαに対して選択的であることが示され得る。ＰＩ３キナーゼα突然変異を有し、それ故に、かかるＰＩ３キナーゼα異常を示す、多様な細胞は、当該技術分野で知られている。かかる突然変異を含有する細胞株の非限定的例としては、ＰＩ３キナーゼα遺伝子の核酸配列の点突然変異、欠失、置換、または翻訳を担持するものが挙げられる。かかる細胞株の例としては、ＢＴ２０（Ｈ１０４７Ｒ突然変異）、ＭＣＦ−７（Ｅ５４５Ｋ突然変異）、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１（Ｅ５４５Ｋ突然変異）、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３（Ｈ１０４７Ｒ突然変異）、Ｔ４７Ｄ（Ｈ１０４７Ｒ突然変異）、Ｈｅｃ−１Ａ（Ｇ１０４９Ｒ突然変異）、およびＨＣＴ−１１６（Ｈ１０４７Ｒ突然変異）が挙げられるが、これらに限定されない。ｐ８５、Ｃ２、ヘリックスまたはキナーゼドメインにおける突然変異を含有する細胞等の、ＰＩ３Ｋαタンパク質における突然変異を有する他の細胞株が使用されてもよい。
【０１６８】
加えて、ＰＩ３キナーゼα活性の阻害は、ＰＩ３キナーゼα経路のシグナル伝達における低減によって決定することができる。多種多様な読み出し情報を利用して、かかるシグナル伝達経路の出力の低減を確立することができる。幾つかの非限定的な例示的読み出し情報には、（１）Ｓ４７３およびＴ３０８を含むが、これらに限定されない残基におけるＡｋｔのリン酸化の減少、（２）ＦｏｘＯ１／Ｏ３ａ  Ｔ２４／３２、ＧＳＫ３α／β  Ｓ２１／９、およびＴＳＣ２  Ｔ１４６２を含むが、これらに限定されないＡｋｔ基質のリン酸化の低減によって明らかとなる、Ａｋｔの活性化の減少、（３）リボソームＳ６  Ｓ２４０／２４４、７０Ｓ６Ｋ  Ｔ３８９、および４ＥＢＰ１  Ｔ３７／４６を含むが、これらに限定されない、ＰＩ３キナーゼαの下流のシグナル伝達分子のリン酸化の減少、（４）正常細胞または腫瘍細胞、マウス胚性線維芽細胞、白血病芽細胞、癌幹細胞、および自己免疫反応を媒介する細胞を含むが、これらに限定されない細胞の増殖の阻害、（５）細胞のアポトーシスの誘導または細胞周期停止、（６）細胞走化性の低減、ならびに（７）４ＥＢＰ１のｅＩＦ４Ｅへの結合の増加が含まれる。「ｅＩＦ４Ｅ」という用語は、ヒト遺伝子座４ｑ２１−ｑ２５を有する、リボソームをｍＲＮＡｓのキャップ構造へと導くことに関与する２４−ｋＤ真核細胞翻訳開始因子を指す。
【０１６９】
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる１つ、２つ、または３つの他のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害する。他の実施形態では、主題阻害剤のうちの幾つかは、Ｉ型ＰＩ３キナーゼの残りと比較して、ＰＩ３キナーゼαおよびＰＩ３キナーゼγを選択的に阻害する。なおも他の実施形態では、主題阻害剤のうちの幾つかは、Ｉ型ＰＩ３キナーゼの残りと比較して、ＰＩ３キナーゼαおよびＰＩ３キナーゼβを選択的に阻害する。依然としてなおも他の実施形態では、主題阻害剤のうちの幾つかは、Ｉ型ＰＩ３キナーゼの残りと比較して、ＰＩ３キナーゼαおよびＰＩ３キナーゼδを選択的に阻害する。
【０１７０】
幾つかの実施形態では、主題方法は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、およそ既定値またはそれ未満のＩＣ５０値を有する、ＰＩ３キナーゼα阻害剤を利用する。幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、もしくは５００μＭ、またはそれ未満のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する。
【０１７１】
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの他のＩ型ＰＩ３キナーゼ（複数可）に対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、または１０００倍低いＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害する。
【０１７２】
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、約１ｎＭ、２ｎＭ、５ｎＭ、７ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、１２０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２２５ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭ、１．２μＭ、１．３μＭ、１．４μＭ、１．５μＭ、１．６μＭ、１．７μＭ、１．８μＭ、１．９μＭ、２μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、または５００μＭ未満であるＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、または１０００倍低い。幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する。
【０１７３】
幾つかの実例では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約２００ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害し、そのＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、５０、１００、または１０００倍低い。幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、約１００ｎＭ未満であるＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、５、１０、１５、２０、２５、５０、または１００、１０００倍低い値である。
【０１７４】
幾つかの実例では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約５０ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害し、そのＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、５０、１００、または１０００倍低い。
【０１７５】
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、約２０ｎＭ未満であるＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、５、１０、１５、２０、２５、５０、または１００、１０００倍低い値である。
【０１７６】
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、約２０ｎＭ未満であるＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、５、１０、１５、２０、２５、５０、または１００、１０００倍低い値である。
【０１７７】
幾つかの実例では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約２０ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害し、そのＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも１００倍低い。
【０１７８】
代替的に、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０μＭ以下、５μＭ以下、２．５μＭ以下、１μＭ以下、５００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、７５ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、２５ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、１ｎＭ以下、５００ｐＭ以下、または１００ｐＭ以下のＥＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する。
【０１７９】
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ、２つ、または３つ（ｔｈｒｅ）の他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＥＣ５０値よりも、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、５０、１００、または１０００倍低いＥＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害する。
【０１８０】
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０μＭ以下、５μＭ以下、２．５μＭ以下、１μＭ以下、５００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、７５ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、２５ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、１ｎＭ以下、５００ｐＭ以下、または１００ｐＭ以下のＥＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害し、かかるＥＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＥＣ５０値よりも、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、５０、または１００、１０００倍低い。
【０１８１】
主題方法において利用されるｍＴＯＲ阻害剤は、典型的に標的分子に対して極めて選択的である。一態様では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に結合し、それらを直接阻害する。かかる能力は、当該技術分野で既知のまたは本明細書に記載される任意の方法を使用して、確認することができる。例えば、ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２活性の阻害は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒ経路のシグナル伝達における低減によって決定することができる。多種多様な読み出し情報を利用して、かかるシグナル伝達経路の出力の低減を確立することができる。幾つかの非限定的な例示的読み出し情報には、（１）Ｓ４７３およびＴ３０８を含むが、これらに限定されない残基におけるＡｋｔのリン酸化の減少、（２）ＦｏｘＯ１／Ｏ３ａ  Ｔ２４／３２、ＧＳＫ３α／β  Ｓ２１／９、およびＴＳＣ２  Ｔ１４６２を含むが、これらに限定されないＡｋｔ基質のリン酸化の低減によって明らかとなる、Ａｋｔの活性化の減少、（３）リボソームＳ６  Ｓ２４０／２４４、７０Ｓ６Ｋ  Ｔ３８９、および４ＥＢＰ１  Ｔ３７／４６を含むが、これらに限定されない、ｍＴｏｒの下流のシグナル伝達分子のリン酸化の減少、（４）正常細胞または腫瘍細胞、マウス胚性線維芽細胞、白血病芽細胞、癌幹細胞、および自己免疫反応を媒介する細胞を含むが、これらに限定されない細胞の増殖の阻害、（５）細胞のアポトーシスの誘導または細胞周期停止、（６）細胞走化性の低減、ならびに（７）４ＥＢＰ１のｅＩＦ４Ｅへの結合の増加が含まれる。
【０１８２】
ｍＴｏｒは、２つのタイプの複合体、すなわちラプターサブユニットを含有するｍＴｏｒＣ１およびリクター（ｒｉｃｔｏｒ）を含有するｍＴｏｒＣ２で存在する。当該技術分野で知られているように、「リクター」は、ヒト遺伝子座５ｐ１３．１を有する細胞成長調節タンパク質を指す。これらの複合体は、異なって調節され、異なる基質の範囲を有する。実例として、ｍＴｏｒＣ１は、Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）および４ＥＢＰ１をリン酸化し、増加した翻訳およびリボソーム生合成を助長して、細胞成長および細胞周期進行を促進する。Ｓ６Ｋはまた、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ活性化を減弱するためのフィードバック経路においても作用する。故に、（例えば、本明細書で考察される生物学的活性剤による）ｍＴｏｒＣ１の阻害は、４ＥＢＰ１の活性化をもたらして、ＲＮＡ翻訳の阻害（例えば、その減少）をもたらす。
【０１８３】
ｍＴｏｒＣ２は、一般にラパマイシンおよび選択的阻害剤に対して非感受性であり、Ａｋｔ等の幾つかのＡＧＣキナーゼのＣ末端疎水性モチーフをリン酸化することによって、成長因子シグナル伝達を変調すると考えられている。多くの細胞状況において、ｍＴｏｒＣ２は、ＡｋｔのＳ４７３部位のリン酸化のために必要とされる。故に、ｍＴｏｒＣ１活性は、Ａｋｔによって部分的に制御される一方で、Ａｋｔ自体は、ｍＴｏｒＣ２によって部分的に制御される。
【０１８４】
ＰＩ３Ｋの成長因子刺激は、２つの主要な部位であるＳ４７３およびＴ３０８におけるリン酸化によって、Ａｋｔの活性化を引き起こす。Ａｋｔの完全な活性化は、Ｓ４７３およびＴ３０８活性の両方のリン酸化を必要とすることが報告されている。Ａｋｔは、アポトーシスを抑制すること、グルコース取り込みを助長すること、および細胞代謝を修飾することを含む多くの方法で、細胞生存および増殖を助長する。Ａｋｔ上の２つのリン酸化部位のうち、ＰＤＫ１によって媒介される、Ｔ３０８における活性化ループのリン酸化は、キナーゼ活性のために不可欠であると考えられる一方で、Ｓ４７３における疎水性モチーフのリン酸化は、Ａｋｔキナーゼ活性を増大させる。
【０１８５】
選択的ｍＴｏｒ阻害はまた、他のＰＩ３キナーゼまたはタンパク質キナーゼと比較した、ｍＴｏｒ遺伝子、その下流シグナル伝達遺伝子の発現レベル（例えば、ＲＴ−ＰＣＲによる）、またはタンパク質の発現レベル（例えば、免疫細胞化学、免疫組織化学、ウェスタンブロットによる）によって、決定され得る。
【０１８６】
ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２の選択的阻害を確立するための細胞ベースのアッセイは、多様な形式をとることができる。これは、一般に、調べている生物学的活性および／またはシグナル伝達読み出しに依存するであろう。例えば、下流基質（複数可）をリン酸化するｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２を阻害する薬剤の能力は、当該技術分野で既知の種々のタイプのキナーゼアッセイによって決定することができる。代表的なアッセイには、リン酸化タンパク質を認識する、抗ホスホチロシン、抗ホスホセリン、または抗ホスホスレオニン抗体等の抗体による、免疫ブロット法および免疫沈降法が含まれるが、これらに限定されない。代替的に、キナーゼ基質の特定のリン酸化型を特異的に認識する抗体（例えば、抗ホスホＡＫＴ  Ｓ４７３または抗ホスホＡＫＴ  Ｔ３０８）を使用することができる。加えて、キナーゼ活性は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから入手可能）およびｅＴａｇ（商標）アッセイ（Ｃｈａｎ−Ｈｕｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １１１：１６２−１７４）等の高処理化学発光アッセイによって検出することができる。別の態様では、ホスフロー（ｐｈｏｓｆｌｏｗ）実験に記載されるフローサイトメトリー等の単一細胞アッセイを使用して、混合した細胞集団における複数の下流ｍＴＯＲ基質のリン酸化を測定することができる。
【０１８７】
免疫ブロット法およびホスフロー法の１つの利点は、複数のキナーゼ基質のリン酸化を同時に測定できることである。これは、有効性および選択性を同時に測定できるという利点を提供する。例えば、細胞は、種々の濃度のｍＴＯＲ阻害剤と接触させられてもよく、ｍＴＯＲおよび他のキナーゼの両方の基質のリン酸化レベルを測定することができる。一態様では、多数のキナーゼ基質が、いわゆる「包括的キナーゼ調査」においてアッセイされる。選択的ｍＴＯＲ阻害剤は、他のキナーゼの基質のリン酸化を阻害することなく、ｍＴＯＲ基質のリン酸化を阻害することが予想される。代替的に、選択的ｍＴＯＲ阻害剤は、フィードバックループまたは重複性等の予期されるまたは予期されない機序を通じて、他のキナーゼの基質のリン酸化を阻害し得る。
【０１８８】
ｍＴｏｒＣ１および／もしくはｍＴｏｒＣ２、またはＰＩ３キナーゼαの阻害の効果は、細胞コロニー形成アッセイまたは他の形態の細胞増殖アッセイによって確立することができる。広範な細胞増殖アッセイが当該技術分野で入手可能であり、それらのうちの多くは、キットとして入手可能である。細胞増殖アッセイの非限定的例としては、トリチウム化チミジン取り込みアッセイ、ＢｒｄＵ（５’−ブロモ−２’−デオキシウリジン）取り込み（Ｃａｌｉｂｏｃｈｅｍによって市販されるキット）、ＭＴＳ取り込み（Ｐｒｏｍｅｇａによって市販されるキット）、ＭＴＴ取り込み（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌによって市販されるキット）、ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）染色取り込み（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎによって市販される）について試験が挙げられる。
【０１８９】
アポトーシスおよび細胞周期停止分析は、本明細書に例示される任意の方法、並びに当該技術分野で既知の他の方法により行うことができる。アポトーシスを検出するための、多くの異なる方法が考案されている。例示的アッセイには、細胞の集団におけるまたは個々の細胞におけるＤＮＡの断片化の検出のための、ＴＵＮＥＬ（ＴｄＴ媒介型ｄＵＴＰニック末端標識法）分析、ＩＳＥＬ（インサイツ末端標識法）、およびＤＮＡラダリング分析、原形質膜における変化を測定するアネキシン−Ｖ分析、ｐ５３およびＦａｓのようなアポトーシス関連タンパク質の検出が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９０】
細胞ベースのアッセイは、典型的に、標的細胞を、（例えば、培養培地中で）可能性のあるｍＴｏｒＣ１および／もしくはｍＴｏｒＣ２選択的阻害剤、またはＰＩ３キナーゼα阻害剤である試験化合物に曝露し、次いで調べられている読み出しについてアッセイすることにより進む。候補ｍＴｏｒ阻害剤またはＰＩ３キナーゼα阻害剤の性質に応じて、それらは、細胞に直接添加するか、または担体と併せることができる。実例として、薬剤が核酸である場合、それは、限定なしにリン酸カルシウム沈殿、マイクロインジェクション、またはエレクトロポレーションを含む、当該技術分野で周知の方法によって、細胞培養物に添加することができる。代替的に、核酸は、細胞中への組み込みのために、発現または挿入ベクター中に組み込むことができる。ポリヌクレオチドが作動的に連結され得るプロモーターおよびクローニング部位の両方を含有するベクターは、当該技術分野で周知である。かかるベクターは、体外または体外でＲＮＡを転写することが可能であり、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  （Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）およびＰｒｏｍｅｇａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  （Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）等の供給源から市販されている。発現および／または体外転写を最適化するためには、転写または翻訳のいずれかのレベルで、発現を干渉または低減し得る、余分な、可能性のある不適切な代替的翻訳開始コドンまたは他の配列を排除するために、クローンの５’および／または３’非翻訳部分を除去、付加、または変化することが必要であり得る。代替的に、コンセンサスリボソーム結合部位を、発現を増大させるために、開始コドンのすぐ５’に挿入することができる。ベクターの例としては、バキュロウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス、バクテリオファージ、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、コスミド、プラスミド、真菌ベクター、ならびに多様な真核細胞および原核細胞宿主における発現について記載されている当該技術分野で典型的に使用される他の組換えビヒクルがあり、それらは遺伝子療法のため、ならびに単純なタンパク質発現のために、使用され得る。これらの中には、ＤＮＡ／リポソーム複合体、および標的とされるウイルスタンパク質ＤＮＡ複合体を含む、幾つかの非ウイルスベクターがある。細胞への送達を増大させるために、本発明の核酸またはタンパク質は、細胞表面の抗原を結合する抗体またはそれらの結合断片に複合体化させることができる。標的に対する抗体またはその断片を同様に含むリポソームを、本発明の方法に使用することができる。対象化合物と併せて、例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，１９ｔｈ  Ｅｄ．（２０００）に記載されるものを含む、他の生物学的に許容される担体を利用することができる。
【０１９１】
主題薬剤を利用して、細胞中のＡｋｔ（Ｓ４７３）およびＡｋｔ（Ｔ３０８）の両方のリン酸化を阻害することもできる。したがって、本発明は、残基Ｓ４７３およびＴ３０８におけるＡｋｔリン酸化が同時に阻害されるように、細胞を、有効量のかかる生物学的活性剤と接触させるステップを含む方法を提供する。一態様では、生物学的活性剤は、同程度のモル濃度で、好ましくは同一のモル濃度で試験されるとき、ＡｋｔのＴ３０８のリン酸化よりも効果的に、ＡｋｔのＳ４７３のリン酸化を阻害する。
【０１９２】
Ａｋｔリン酸化の阻害は、当該技術分野で既知のまたは本明細書に記載される任意の方法を使用して、決定することができる。代表的なアッセイには、特異的なリン酸化タンパク質を認識する抗ホスホチロシン抗体等の抗体による、免疫ブロット法および免疫沈降法が含まれるが、これらに限定されない。総Ａｋｔタンパク質と比べた、活性化された（Ｓ４７３でリン酸化された）Ａｋｔの量を定量化する、細胞ベースのＥＬＩＳＡキット総Ａｋｔタンパク質もまた利用可能である（ＳｕｐｅｒＡｒｒａｙ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。
【０１９３】
主題方法を実践する際に、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、および／またはＡｋｔを発現する任意の細胞ＰＩ３キナーゼαを利用することができる。増殖が阻害され得る特異的な細胞型の非限定的例としては、線維芽細胞、骨格組織（骨および軟骨）の細胞、上皮組織（例えば、肝臓、肺、乳房、皮膚、膀胱、および腎臓）の細胞、心筋および平滑筋細胞、神経細胞（神経膠およびニューロン）、内分泌細胞（副腎、下垂体、膵島細胞）、メラニン細胞、ならびに多くの異なるタイプの造血細胞（例えば、Ｂ細胞またはＴ細胞系譜の細胞、およびそれらの対応する幹細胞、リンパ芽球細胞）が挙げられる。また、腫瘍傾向または表現型を示す細胞も対象となる。病因性遺伝子を示差的に発現する（それを過剰発現するまたは過小発現する）細胞の型が特に対象となる。遺伝子の異常な機能性を伴う疾患のタイプには、自己免疫疾患、癌、肥満、高血圧、糖尿病、神経および／または筋肉変性疾患、心疾患、内分泌障害、ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９４】
幾つかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１ｎＭ、２ｎＭ、５ｎＭ、７ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、１２０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２２５ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭ、１．２μＭ、１．３μＭ、１．４μＭ、１．５μＭ、１．６μＭ、１．７μＭ、１．８μＭ、１．９μＭ、２μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、または５００μＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、または１０００倍低い。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約２００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する。１つの実例では、ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する。代替的に、ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する。
【０１９５】
幾つかの実施形態では、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤の使用を提供し、このｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、およそ既定値またはそれ未満のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に直接結合し、それらを阻害する。幾つかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ以下、６０μＭ以下、７０μＭ以下、８０μＭ以下、９０μＭ以下、１００μＭ以下、２００μＭ以下、３００μＭ以下、４００μＭ以下、または５００μＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する。
【０１９６】
幾つかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ以下、６０μＭ以下、７０μＭ以下、８０μＭ以下、９０μＭ以下、１００μＭ以下、２００μＭ以下、３００μＭ以下、４００μＭ以下、または５００μＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、このｍＴＯＲ阻害剤は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である。幾つかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である。
【０１９７】
本明細書で使用されるとき、「実質的に不活性」という用語は、体外酵素アッセイ（例えば、体外キナーゼアッセイ）によって決定されるとき、阻害剤の存在下で、その標的の活性を、その最大活性のおよそ１％、５％、１０％、１５％、または２０％未満だけ阻害する阻害剤を指す。
【０１９８】
他の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、５、１０、１５、２０、５０、１００、または１００倍低い。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも５倍低い。
【０１９９】
幾つかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも５倍低い。
【０２００】
幾つかの実施形態では、主題方法において利用されるｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼにおいて確認されるとき、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値で選択的にｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを阻害する。例えば、主題方法において利用されるｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼにおいて確認されるとき、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値で選択的にｍＴＯＲＣ１を阻害する。例えば、ラパマイシンおよびラパマイシン誘導体または類似体は、ｍＴＯＲＣ１を主に阻害して、ｍＴＯＲＣ２は阻害しないことが示されている。好適なｍＴＯＲＣ１阻害剤化合物には、例えば、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、およびバイオリムスＡ９（ウミロリムス）が含まれる。
【０２０１】
主題方法において使用するのに好適なＰＩ３キナーゼα阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤は、多様なタイプの分子から選択することができる。例えば、阻害剤は、単純なまたは複合の有機または無機分子、ペプチド、ペプチド模倣体、タンパク質（例えば、抗体）、リポソーム、またはポリヌクレオチド（例えば、低分子干渉ＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンス、アプタマー、リボザイム、または三重ヘリックス）等の生物学的または化学化合物であり得る。主題方法において使用するのに好適な化学化合物の幾つかの例示的クラスは、下の節に詳述される。
【０２０２】
かかる標的によって媒介される病状を治療する方法としての、細胞標的の選択的阻害の利点は、多岐にわたる。健康な細胞は、生存のために、癌において活性化されるシグナル伝達経路に依存するため、癌治療中のこれらの経路の阻害は、有害な副作用を引き起こす可能性がある。癌を治療する方法が、健康な細胞に過度の損傷を引き起こすことなく奏功するために、異常なシグナル伝達構成成分（単数または複数）を標的とすることにおける、非常に高い度合いの特異性が望ましい。更に、癌細胞は、それらの生存のために、過剰活性シグナル伝達に依存する可能性がある（癌遺伝子依存仮説として知られる）。このような方法で、癌細胞は、薬物の効果を圧倒する、同じ経路における突然変異のために選択することによって、異常なシグナル伝達構成成分の薬物阻害に適合することが頻繁に観察される。したがって、癌療法は、それらが全体的なシグナル伝達経路を標的とするか、またはシグナル伝達経路内の１つを超える構成要素を標的とすれば、薬物耐性の問題を克服することにおいてより奏功し得る。
【０２０３】
理論に拘束されるものではないが、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害は、１つ以上の他のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ、つまりＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδによって関連付けられる、１つ以上の経路を撹乱することなく、ＰＩ３キナーゼによって媒介される病状に対するより標的化された治療（ｔｒｅｗａｔｍｅｎｔ）を提供する。
【０２０４】
ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲを含有する幾つかのシグナル伝達経路が、図１に示される。ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲシグナル伝達の１つの主要な下流エフェクターは、Ａｋｔセリン／スレオニンキナーゼである。Ａｋｔは、ＰＨドメインとして知られるタンパク質ドメイン、または高親和性でホスホイノシチドに結合するプレクストリン相同ドメインを持つ。ＡｋｔのＰＨドメインの場合、それは、ＰＩＰ３（ホスファチジルイノシトール（３，４，５）三リン酸塩、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）、またはＰＩＰ２（ホスファチジルイノシトール（３，４）ビスリン酸塩、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２）のいずれかと結合する。ＰＩ３Ｋは、Ｇタンパク質共役型受容体または受容体チロシンキナーゼへのリガンド結合等の、化学的メッセンジャーからのシグナルに応答して、ＰＩＰ２をリン酸化する。ＰＩ３Ｋによるリン酸化は、ＰＩＰ２をＰＩＰ３に変換して、Ａｋｔを細胞膜に動員し、そこでそれは、ｍＴＯＲＣ２によって、セリン４７３（Ｓ４７３）においてリン酸化される。別の部位であるスレオニン３０８（Ｔ３０８）におけるＡｋｔのリン酸化は、ｍＴＯＲＣ２に直接依存していないが、ＰＩ３Ｋ活性を必要とする。したがって、Ａｋｔに対するＰＩ３Ｋ活性は、ｍＴＯＲＣ２活性を欠く細胞中のＡｋｔスレオニン３０８リン酸化状態を検査することによって、ｍＴＯＲ活性から単離することができる。
【０２０５】
主題方法は、ＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するのに有用である。ＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲの異常な活性または発現レベルから直接または間接的にもたらされる、任意の病状が、意図される病状であり得る。
【０２０６】
ＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する広大に多様な病状が報告されている。ＰＩ３キナーゼαは、例えば、多様なヒト癌に関連付けられている。血管新生は、内皮細胞遊走の制御において、ＰＩ３Ｋのαアイソフォームを選択的に必要とすることが示されている。（Ｇｒａｕｐｅｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００８；４５３；６６２−６）。ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子における突然変異、またはＰＩ３Ｋαの上方調節をもたらす突然変異は、肺、胃、子宮内膜、卵巣、膀胱、乳房、結腸、脳、および皮膚癌等の多くのヒト癌において生じると考えられている。しばしば、ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子における突然変異は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、およびＨ１０４７Ｒ等のヘリックスおよびキナーゼドメインにける複数のホットスポット内でクラスター化される点突然変異である。これらの突然変異のうちの多くは、発癌性機能獲得型突然変異であることが示されている。ＰＩ３Ｋα突然変異の高い率のため、この経路の標的化は、貴重な治療機会を提供する。ＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋγ等の他のＰＩ３Ｋアイソフォームが、主に造血細胞中で発現される一方で、ＰＩ３Ｋαは、ＰＩ３Ｋβとともに、構成的に発現される。
【０２０７】
ＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状はまた、ＰＩ３キナーゼαの下流メッセンジャーの異常に高いレベルの活性および／または発現でも特徴づけることができる。例えば、ＰＩＰ２、ＰＩＰ３、ＰＤＫ、Ａｋｔ、ＰＴＥＮ、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ−３β、ｐ２１、ｐ２７等のタンパク質またはメッセンジャーは、当該技術分野で既知の任意のアッセイによって特定することができる異常な量で存在し得る。
【０２０８】
ｍＴＯＲ経路の脱調節は、多様なヒト疾患における一般的なテーマとして浮上しており、結果として、ｍＴＯＲを標的とする薬物は、治療上の価値を有する。ｍＴＯＲＣ１の脱調節に関連する疾患には、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）およびリンパ脈管筋腫症（ＬＡＭ）が含まれるが、これらに限定されず、それらの両方は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２腫瘍抑制因子における突然変異によって引き起こされる。ＴＳＣを有する患者は、良性であるが、脳内に存在するとき、発作、精神遅滞、および死を引き起こす可能性がある腫瘍を発症する。ＬＡＭは、重篤な肺疾患である。ｍＴＯＲＣ１の阻害は、ＬＫＢ  １突然変異によって引き起こされるポイツ・ジェガーズ高発癌性症候群を有する患者の一助となり得る。ｍＴＯＲＣ１はまた、散発性癌の発生においても役割を有し得る。幾つかの腫瘍抑制因子、特にＰＴＥＮ、ｐ５３、ＶＨＬ、およびＮＦ１の不活性化は、ｍＴＯＲＣ１活性化に関連付けられている。ラパマイシンおよびその類似体（例えば、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１、およびＡＰ２３５７３）は、ＴＯＲＣ１を阻害し、第ＩＩ相臨床治験において中程度の抗癌活性を示している。しかしながら、Ｓ６Ｋ１からインスリン／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路への負のシグナルに起因して、ラパログのようなｍＴＯＲＣ１の阻害剤が、ＰＫＢ／Ａｋｔを活性化する可能性があることに留意することは重要である。この作用が慢性ラパマイシン治療で持続する場合、それは、癌細胞に、臨床的に望ましくない場合がある増加した生存シグナルを提供し得る。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路は、多くの癌において活性化される。活性化されたＡｋｔは、ＢＡＤ、ＦＯＸＯ、ＮＦ−ＫＢ、ｐ２１Ｃｉｐ１、ｐ２７Ｋｉｐｌ、ＧＳＫ３β等、およびその他のタンパク質をリン酸化することによって、細胞生存、細胞増殖、および代謝を調節する。Ａｋｔはまた、ＴＳＣ２をリン酸化することによって、細胞成長を助長する可能性がある。Ａｋｔ活性化は恐らく、アポトーシス経路を阻害しながら、成長、増殖、および生存を集合的に助長することによって、細胞形質転換およびアポトーシスに対する耐性を助長する。ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の阻害剤ならびにＰＩ３キナーゼα阻害剤の組み合わせは、亢進されたＡｋｔリン酸化を有する腫瘍の治療に有益であり、細胞成長、細胞生存、および細胞増殖を下方調節するはずである。
【０２０９】
所望される場合、治療されるべき対象は、ＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を決定するために、診断アッセイを使用して治療前に試験される。ＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤に対する対象の腫瘍細胞の感受性を決定することができる、当該技術分野で既知の任意の方法を用いることができる。ＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を決定するために、対象が、診断アッセイを使用して治療前に試験される場合、一実施形態において、対象が、その腫瘍細胞が単一薬剤としてのＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤に対する低い感受性を有することが予測される対象として特定されるとき、対象が、同時にまたは順次に、治療上有効量のＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを投与されるときに、ｍＴＯＲ阻害剤の存在下で増大した感受性を示す可能性が高く、逆もまた同様である。別の実施形態では、対象が、その腫瘍細胞が単一薬剤としてのＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤に対する高い感受性を有することが予測されるものとして特定されるが、本明細書に記載される結果に基づいてｍＴＯＲ阻害剤の存在下で増大した感受性もまた示し得るとき、対象は、同時にまたは順次に、治療上有効量のＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを投与される。これらの方法において、個々の対象に関する任意の追加的な状況と組み合わせた、ＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせに対する対象の有力な反応性の予測を所与として、投与する医師によって適切であると判断されるとき、１つ以上の追加的な抗癌剤または治療は、ＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤と同時にまたは順次に共投与することができる。
【０２１０】
したがって、幾つかの実施形態では、本発明は、（ａ）ＰＩ３キナーゼαによって媒介される病状に関連する、対象におけるＰＩ３キナーゼαの突然変異の存在を決定することと、（ｂ）該対象に、本発明の薬学的組成物を投与することとを含む方法を提供する。
【０２１１】
なおも別の実施形態では、本発明は、細胞中のＡｋｔ（Ｓ４７３）およびＡｋｔ（Ｔ３０８）の両方のリン酸化を阻害する方法を提供し、細胞を、細胞ベースのアッセイまたは体外キナーゼアッセイによって確認されるとき、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２活性の両方を選択的に阻害する生物学的活性剤である、有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤と接触させることを含み、このＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイによって確認されると、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を示し、この１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼは、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される。
【０２１２】
本明細書の実施例において提示されるデータは、ｍＴＯＲ阻害剤およびＰＩ３Ｋα阻害剤の組み合わせの抗腫瘍効果が、いずれかの阻害剤の単独の抗腫瘍効果よりも優れていることを実証し、ｍＴＯＲ阻害剤のＰＩ３Ｋα阻害剤との共投与は、ＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する腫瘍病態の治療に有効であり得る。かかる病態の非限定的例としては、棘細胞腫、腺房細胞癌、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病、侵攻性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様  横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、基底細胞様癌腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ベリニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞癌腫、褐色腫、バーキットリンパ腫、未知の原発部位の癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎癌、未知の原発部位の癌腫、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ球性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、透明細胞腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、皮様嚢腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎生期癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣細胞腫、類上皮肉腫、赤白血病、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング腫瘍ファミリー、ユーイング肉腫ファミリー、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、乳房外ページェット病、卵管癌、封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経節膠腫、神経節細胞腫、胃癌、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、大脳膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、有毛細胞白血病細胞白血病、有毛細胞白血病細胞白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、血液学的悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、遺伝性乳癌卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌、クラッキン腫瘍、クルッケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、口唇癌���よび口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性横紋筋様腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔癌、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、上咽頭癌、鼻咽腔癌、新生物、神経線維腫症、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、胸膜肺芽腫、多胚芽腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉腫瘍、前立腺癌、腹膜偽粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、第１５染色体上のＮＵＴ遺伝子に関連する気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、肉腫、シュワン細胞腫、脂腺癌、続発性腫瘍、精上皮腫、漿液腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌腫、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、表層上皮性間質性腫瘍、滑膜肉腫、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、Ｔ細胞大型顆粒リンパ球性白血病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、精巣癌、莢膜細胞腫、咽喉癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒  色腫、膣癌、ヴァーナーモリソン症候群、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１３】
他の実施形態では、本明細書に記載されるＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法は、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇、および血管収縮を含む、心臓病状の治療に適用される。本発明はまた、哺乳動物における脈管形成または血管新生に関連する疾患を治療する方法にも関し、該哺乳動物に、治療上有効量の本発明のＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤、またはそれらの任意の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む。
【０２１４】
幾つかの実施形態では、該方法は、腫瘍血管新生、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患等の慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹、および強皮症等の皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮癌からなる群から選択される疾患を治療するためのものである。
【０２１５】
幾つかの実施形態では、本発明は、集合的に「自己免疫疾患」と称される、哺乳動物における望ましくない、過剰活性な、害を及ぼす、または有害な免疫応答に関連する病態を含むが、これらに限定されない、ＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の使用を提供する。自己免疫障害には、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、乾癬性関節症、若年性関節炎および強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｉｌｉｔｉｓ）が含まれるが、これらに限定されない。自己免疫障害の他の非限定的例としては、自己免疫性糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、アレルギー、自己免疫性ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、多臓器性自己免疫疾患、自己免疫性難聴、成人呼呼吸窮迫症候群、ショック肺、慢性肺炎症性疾患、肺サルコイドーシス、肺線維症、珪肺症、特発性間質性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、再狭窄、脊椎関節症、ライター症候群、自己免疫性肝炎、炎症性皮膚障害、大血管、中血管、または小血管の脈管炎、子宮内膜症、前立腺炎、ならびにシェーグレン症候群が挙げられる。望ましくない免疫応答は、例えば、喘息、気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー（ａｎａｐｈｙｌａｘｓｉｓ）、自己免疫疾患、関節リウマチ、移植片対宿主病、移植拒絶、肺損傷、およびエリテマトーデスに関連するか、またはそれらをもたらす可能性がある。本発明の薬学的組成物を使用して、肺葉、胸腔、気管支チューブ、気管、上気道、または呼吸のための神経および筋肉を侵す疾患を含むが、これらに限定されない他の呼吸器疾患を治療することができる。本発明の組成物を更に使用して、多臓器不全を治療することができる。
【０２１６】
本発明はまた、哺乳動物における、肝臓病（糖尿病を含む）、膵炎もしくは腎臓病（増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発性腎疾患を含む）、または疼痛の治療のために、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法も提供する。
【０２１７】
本発明はまた、精子運動性の治療のために、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法も提供する。本発明は、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、および脳卒中を含むが、これらに限定されない神経性疾患または神経変性疾患の治療のために、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法を更に提供する。
【０２１８】
本発明は、哺乳動物における芽細胞移植の予防のために、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法を更に提供する。
【０２１９】
本発明はまた、腫瘍血管新生として出現し得る哺乳動物における脈管形成または血管新生に関連する疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症等の慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹、および強皮症等の皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮癌を治療するために、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法にも関する。
【０２２０】
本発明は、ベルナール・スリエ症候群、グランツマン血小板無力症、スコット症候群、フォン・ヴィレブランド病、ヘルマンスキー・パドラック症候群、および灰色血小板症候群を含むが、これらに限定されない、血小板凝集または血小板粘着を伴う障害の治療のために、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法を更に提供する。
【０２２１】
幾つかの実施形態では、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法は、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、癌組織における白血球動員、浸潤・転移、黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染、敗血症、糸球体硬化、糸球体、腎炎、または進行性腎線維症である疾患を治療するために提供される。
【０２２２】
ある特定の実施形態は、ＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状を有するか、またはそれらを発症もしくは獲得する危険性があると診断された対象等の、ヒト対象を企図する。ある特定の他の実施形態は、非ヒト対象、例えば、マカク、チンパンジー、ゴリラ、ベルベット、オラウータン、ヒヒ等の非ヒト霊長類、または炎症性障害のための前臨床モデルを含む、前臨床モデルとして当該技術分野で既知であり得る非ヒト対象を含む他の非ヒト霊長類を企図する。ある種の他の実施形態では、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、アレチネズミ、ハムスター、モルモット、または他の哺乳動物である非ヒト対象を企図する。対象または生物学的源が、非哺乳類脊椎動物、例えば、別の高等脊椎動物、または鳥類、両生類、もしくは爬虫類種、あるいは別の対象または生物学的源であり得る、企図される他の実施形態もまた存在する。本発明のある特定の実施形態では、トランスジェニック動物が利用される。トランスジェニック動物は、動物の細胞のうちの１つ以上が、非内在性（すなわち、異種性）であり、その細胞の一部分において染色体外因子として存在するか、またはその生殖細胞系ＤＮＡ中（すなわち、その細胞のほとんどまたは全てのゲノム配列内）に安定的に組み込まれる、核酸を含む、非ヒト動物である。
例となるｍＴｏｒ阻害剤化合物
【０２２３】
一態様では、本発明は、式Ｉ
【化４】
2014506600.tif 000006
のｍＴｏｒの阻害剤である、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ３は、ＮまたはＣであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６は、ＣまたはＮであり、Ｘ７は、ＣまたはＮであり、２個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｍ１は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、その環系は、Ｒ５で置換され、更に、１つ以上の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で任意に置換される、単環式または二環式であり、
各ｋは、０または１であり、
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２  ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は、それらに結合する窒素と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【０２２４】
Ｍ１は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、その環系は、単環式または二環式である。単環式Ｍ１環は、置換されていないか、または１個以上のＲ５置換基（０、１、２、３、４、または５個のＲ５置換基を含む）で置換されている。幾つかの実施形態では、単環式Ｍ１環は、芳香族（フェニルを含む）またはヘテロ芳香族（ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはピリミジニルを含むが、これらに限定されない）である。単環式Ｍ１環は、５員または６員環（ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはピリミジニルを含むが、これらに限定されない）であってもよい。幾つかの実施形態では、Ｍ２は、１個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香族基であり、そのヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、またはＯである。別の実施形態では、Ｍ２は、２個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香族基であり、そのヘテロ原子は、窒素および酸素または窒素および硫黄である。
【０２２５】
二環式Ｍ１環は、置換されていないか、または１つ以上のＲ５置換基（０、１、２、３、４、５、６、または７個のＲ５置換基を含む）で置換されている。二環式Ｍ１環は、７、８、９、または１０員の芳香族またはヘテロ芳香族である。芳香族二環式Ｍ１環の例としては、ナフチルが挙げられる。他の実施形態では、二環式Ｍ１環は、ヘテロ芳香族であり、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾイミダゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２６】
本発明はまた、Ｍ１が、式Ｍ１−Ａまたは式Ｍ１−Ｂ
【化５】
2014506600.tif 000007
の構造を有する部分である化合物も提供し、式中、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ７は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ４およびＷ１０は独立して、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ６およびＷ８は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ５およびＷ９は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ２であり、Ｗ３は、ＣまたはＮであるが、２個を超えるＮおよび／またはＮ−Ｒ５が隣接することはなく、かつ２つのＯまたはＳが隣接していないことを条件とする。
【０２２７】
本発明の幾つかの実施形態では、式Ｍ１−ＡのＭ１部分は、式Ｍ１−Ａ１、式Ｍ１−Ａ２、式Ｍ１−Ａ３、または式Ｍ１−Ａ４
【化６】
2014506600.tif 000008
の部分であり、式中、Ｗ４は、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ６は、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ５は、ＮまたはＣ−Ｒ２である。
【０２２８】
式Ｍ１−ＡのＭ１部分の幾つかの非限定的例としては、
【化７】
2014506600.tif 000009
が挙げられ、式中、Ｒ５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、各ｋは独立して、０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３およびＲ５５は、上に定義される通りである。
【０２２９】
本発明の他の実施形態では、式Ｍ１−ＢのＭ１部分は、式Ｍ１−Ｂ１、式Ｍ１−Ｂ２、式Ｍ１−Ｂ３、または式Ｍ１−Ｂ４
【化８】
2014506600.tif 000010
の部分であり、式中、Ｗ１０は、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ８は、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ５は、ＮまたはＣ−Ｒ２である。
【０２３０】
式Ｍ１−ＢのＭ１部分の幾つかの非限定的例としては、
【化９】
2014506600.tif 000011
が挙げられ、式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３およびＲ５５は、上に定義される通りである。
【０２３１】
本発明はまた、Ｍ１が、式Ｍ１−Ｃまたは式Ｍ１−Ｄ
【化１０】
2014506600.tif 000012
の構造を有する部分である化合物も提供し、式中、Ｗ１２、Ｗ１３、Ｗ１４、およびＷ１５は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ１１およびＷ１８は独立して、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ１６およびＷ１７は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であるが、２つを超えるＮが隣接することはないことを条件とする。
【０２３２】
本発明の他の実施形態では、式Ｍ１−Ｃまたは式Ｍ１−ＤのＭ１部分は、式Ｍ１−Ｃ１または式Ｍ１−Ｄ１
【化１１】
2014506600.tif 000013
の部分であり、式中、Ｗ１１およびＷ１８は、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ１６およびＷ１７は、ＮまたはＣ−Ｒ５である。
【０２３３】
式Ｍ１−Ｃおよび式Ｍ１−ＤのＭ１部分の幾つかの非限定的例としては、
【化１２】
2014506600.tif 000014
が挙げられ、式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３およびＲ５５は、上に定義される通りである。
【０２３４】
本発明はまた、Ｍ１が、式Ｍ１−Ｅ
【化１３】
2014506600.tif 000015
の構造を有する部分である化合物も提供し、式中、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、およびＸ１７は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であるが、２つを超えるＮが隣接することはないことを条件とする。
【０２３５】
本発明の幾つかの実施形態では、式Ｍ１−Ｅの構造を有するＭ１部分は、式Ｍ１−Ｅ１、Ｍ１−Ｅ２、Ｍ１−Ｅ３、Ｍ１−Ｅ４、Ｍ１−Ｅ５、Ｍ１−Ｅ６、Ｍ１−Ｅ７、またはＭ１−Ｅ８
【化１４】
2014506600.tif 000016
の構造を有する部分である。
【０２３６】
本発明の幾つかの実施形態では、式Ｍ１−Ｅの構造を有するＭ１部分は、構造
【化１５】
2014506600.tif 000017
を有する部分である。
【０２３７】
式Ｍ１−ＥのＭ１部分の幾つかの非限定的例としては、
【化１６】
2014506600.tif 000018
が挙げられ、式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５は、上に定義される通りである。幾つかの実施形態では、ｋは、０であり、Ｒ５は、Ｒ５３である。
【０２３８】
幾つかの実施形態では、Ｒ５３は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない）である。他の実施形態では、Ｒ５３は、単環式または二環式アリールであり、そのＲ５３アリールは、置換されていないか、または置換されている。アリールの幾つかの例としては、フェニル、ナフチル、またはフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの他の実施形態では、Ｒ５３は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ５３には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ５３には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、およびプリニルが含まれるが、これらに限定されない。更に、Ｒ５３は、アルキルシクロアルキル（シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、およびシクロブチルプロピルを含むが、これらに限定されない）、−アルキルアリール（ベンジル、フェニルエチル、およびフェニルナフチルを含むが、これらに限定されない）、−アルキルヘタリール（ピリジニルメチル、ピロリルエチル、およびイミダゾリルプロピルを含むが、これらに限定されない）、または−アルキルヘテロシクリル（非限定的例は、モルホリニルメチル、１−ピペラジニルメチル、およびアゼチジニルプロピルである）であってもよい。アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘタリール、または−アルキルヘテロシクリルの各々について、その部分は、その部分のアルキル部分を通じてＭ１に接続される。他の実施形態では、Ｒ５３は、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等のアルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。
【０２３９】
更なる実施形態は、Ｒ５３を提供し、式中、Ｒ５３は、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルケニルヘテロアルキル、またはアルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）であり、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載される通りであり、そのアルケニルアリール、アルケニルヘタリール、アルケニルヘテロアルキル、またはアルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）部分は、アルケニルを通じてＭ１に結合される。幾つかの非限定的例としては、スチリル、３−ピリジニルアリル、２−メトキシエトキシビニル、および３−モルホリニル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｌｙｌ）アリルが挙げられる。他の実施形態では、Ｒ５３は、−アルキニルアリール、−アルキニルヘタリール、−アルキニルヘテロアルキル、−アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−アルキニルシクロアルキル、または−アルキニルＣ３−８シクロアルケニルであり、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載される通りであり、そのアルキニルアリール、アルキニルヘタリール、アルキニルヘテロアルキル、またはアルキニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）部分は、アルキニルを通じてＭ１に結合される。代替的に、Ｒ５３は、−アルコキシアルキル、−アルコキシアルケニル、または−アルコキシアルキニルであり、アルコキシ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルの各々は、本明細書に記載される通りであり、その−アルコキシアルキル、−アルコキシアルケニル、または−アルコキシアルキニル部分は、アルコキシを通じてＭ１に結合される。なおも他の実施形態では、Ｒ５３は、−ヘテロシクリルアルキル、−ヘテロシクリルアルケニル、または−ヘテロシクリルアルキニルであり、そのヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、本明細書に記載される通りであり、その−ヘテロシクリルアルキル、−ヘテロシクリルアルケニル、または−ヘテロシクリルアルキニルは、その部分のヘテロシクリル部分を通じてＭ１に結合される。更に、Ｒ５３は、アリール−アルケニル、アリール−アルキニル、またはアリール−ヘテロシクリルであってもよく、そのアリール、アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、本明細書に記載される通りであり、そのアリール−アルケニル、アリール−アルキニル、またはアリール−ヘテロシクリル部分は、その部分のアリール部分を通じてＭ１に結合される。幾つかの他の実施形態では、Ｒ５３は、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルケニル、ヘテロアリール−アルキニル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載される通りであり、そのヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルケニル、ヘテロアリール−アルキニル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリル部分は、その部分のヘテロアリール部分を通じてＭ１に結合される。
【０２４０】
Ｒ５３の一部または全てを形成するアリールまたはヘテロアリール部分の各々について、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または１個以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されている。更に、Ｒ５３の一部または全てを形成するアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されている。
【０２４１】
他の実施形態では、Ｒ５は、−Ｗ１−Ｒ５３である。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏアルキル（メトキシまたはエトキシを含むが、これらに限定されない）、−Ｏアリール（フェノキシを含むが、これらに限定されない）、−Ｏ−ヘテロアリール（ピリジノキシ（ｐｙｒｉｄｉｎｏｘｙ）を含むが、これらに限定されない）、および−Ｏ−ヘテロシクロキシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｘｙ）（４−Ｎ−ピペリジノキシ（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏｘｙ）を含むが、これらに限定されない）を含むが、これらに限定されない、−ＯＲ５３である。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、アニリニル、ジエチルアミノ、および４−Ｎ−ピペリジニルアミノを含むが、これらに限定されない、−ＮＲ６Ｒ５３である。なおも他の実施形態では、Ｒ５は、フェニルスルホニルおよびピリジニルスルホニルを含むが、これらに限定されない、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５３である。本発明はまた、Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）（アセチル、ベンゾイル、およびピリジノイルを含むが、これらに限定されない）または−Ｃ（Ｏ）Ｏ  Ｒ５３（カルボキシエチルおよびカルボキシベンジルを含むが、これらに限定されない）である化合物も提供する。他の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ５３（Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（フェニル）を含むが、これらに限定されない）または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｒ５３（−ＣＨ２−ＮＨ−ピロリジニル、ＣＨ２−ＮＨシクロプロピル、およびＣＨ２−アニリニルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３（−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロペンチル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ピペリジニルを含むが、これらに限定されない）または−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５３である（−ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ピペラジニル、および−ＮＨＳ（Ｏ）２メチルを含むが、これらに限定されない）である。更に、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｒ５３、または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５３である。
【０２４２】
代替的に、Ｒ５は、Ｒ５５である。Ｒ５５は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＮである。幾つかの他の実施形態では、Ｒ５５は、−Ｒ３１、−ＯＲ３１（メトキシ、エトキシ、およびブトキシを含むが、これらに限定されない）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１（非限定的例としては、アセチル、プロピオニル、およびペンタノイルが挙げられる）、または−ＣＯ２Ｒ３１（カルボキシメチル、カルボキシエチル、およびカルボキシプロピルを含むが、これらに限定されない）である。更なる実施形態では、Ｒ５５は、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、または−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１である。他の実施形態では、Ｒ５５は、−ＮＲ３４Ｒ３５または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５であり、式中、Ｒ３４Ｒ３５は、Ｒ３４Ｒ３５に結合する窒素と一緒になって、環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、置換されていなくても、置換されていてもよく、その置換基は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２アリールからなる群から選択される。例としては、モルホリニル、ピペラジニル、または−ＳＯ２−（４−Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルが挙げられるが、これらに限定されない。更に、Ｒ５５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。なおも別の実施形態では、Ｒ５５は、−Ｏ−アリール、フェノキシ、およびナフチルオキシを含むが、これらに限定されない。
【０２４３】
本発明は、ｍＴｏｒ阻害剤であり、その化合物が、式Ｉ−Ａ
【化１７】
2014506600.tif 000019
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供し、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｍ１は、式Ｍ１−Ｆ１またはＭ１−Ｆ２
【化１８】
2014506600.tif 000020
の構造を有する部分であり、
ｋは、０または１であり、
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
ｊは、各出現（すなわち、Ｅ１において、またはＥ２におけるｊ）において、独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、各出現において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２  ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は、それらに結合する窒素と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【０２４４】
幾つかの実施形態では、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９である。
【０２４５】
本発明はまた、その化合物が、式Ｉ
【化１９】
2014506600.tif 000021
のもの、またはその薬学的に許容される塩である、上に定義される阻害剤も提供し、式中、置換基は、上に定義される通りである。
【０２４６】
種々の実施形態では、式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｉ−Ｂ１または式Ｉ−Ｂ２
【化２０】
2014506600.tif 000022
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４７】
式Ｉ−Ｂ１の種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０２４８】
式Ｉ−Ｂ２の種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０２４９】
種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
【０２５０】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。なおも別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２５１】
Ｘ１の種々の実施形態では、それは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２５２】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ２である。なおも別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２５３】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
【０２５４】
種々の実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｃである。
【０２５５】
種々の実施形態では、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
【０２５６】
別の実施形態では、Ｅ２は、ＣＨである。なおも別の実施形態では、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２５７】
Ｅ２の種々の実施形態では、それは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２５８】
Ｍ１が式Ｍ１−Ｆ１の部分であるときの種々の実施形態では、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリルである。幾つかの実施形態では、Ｍ１は、２位において−（Ｗ２）ｊ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリルである。幾つかの実施形態では、Ｍ１は、２位において−（Ｗ２）ｊ−Ｒ２で任意に置換されている、５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分のいずれかである。例示的な式Ｍ１−Ｆ１  Ｍ１部分には、次のものが含まれるが、これらに限定されない：
【化２１】
2014506600.tif 000023
【０２５９】
Ｍ１が式Ｍ１−Ｆ２の部分であるときの種々の実施形態では、式Ｍ１−Ｆ２は、次の式
【化２２】
2014506600.tif 000024
のうちの１つの構造を有する、アザ置換ベンゾオキサゾリル部分である。
【０２６０】
例示的な式Ｍ１−Ｆ２  Ｍ１部分には、次のものが含まれるが、これらに限定されない：
【化２３】
2014506600.tif 000025
【０２６１】
Ｍ１の種々の実施形態では、ｋは、０である。Ｍ１の他の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、次のうちの１つから選択される：−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−。Ｍ１のなおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｍ１の更なる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ１のなおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２６２】
本発明は、式Ｉ−Ｃまたは式Ｉ−Ｄ
【化２４】
2014506600.tif 000026
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ｍＴｏｒの阻害剤を提供し、式中、Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであるか、あるいはＸ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２  ｓで置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、各出現において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２  ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は、それらに結合する窒素と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６によって置換されており、Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであるか、あるいはＲ６は、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【０２６３】
式Ｉ−Ｃの化合物の種々の実施形態では、化合物は、式Ｉ−Ｃ１または式Ｉ−Ｃ２
【化２５】
2014506600.tif 000027
の構造、またはその薬学的に（ｐｈａｒｎａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ）許容される塩を有する。
【０２６４】
式Ｉ−Ｃ１の幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０２６５】
式Ｉ−Ｃ２の幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。なおも他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０２６６】
式Ｉ−Ｄの化合物の種々の実施形態では、化合物は、式Ｉ−Ｄ１または式Ｉ−Ｄ２
【化２６】
2014506600.tif 000028
の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２６７】
式Ｉ−Ｄ１の幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０２６８】
式Ｉ−Ｄ２の幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０２６９】
種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
【０２７０】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。なおも別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２７１】
Ｘ１の種々の実施形態では、それは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２７２】
種々の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
【０２７３】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ２である。なおも別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２７４】
Ｘ１の種々の実施形態では、それは、ＣＨ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２７５】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
【０２７６】
種々の実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｃである。
【０２７７】
種々の実施形態では、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
【０２７８】
別の実施形態では、Ｅ２は、ＣＨである。なおも別の実施形態では、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２７９】
Ｅ２の種々の実施形態では、それは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２８０】
種々の実施形態では、ｋは、０である。他の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｏ−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＮＲ７−である。のなおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｓ（Ｏ）０−２−である。の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）−である。更なる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。なおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。依然としてなおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。更なる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。更なる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。なおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。なおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２８１】
本発明はまた、式Ｉ−Ｅ
【化２７】
2014506600.tif 000029
のｍＴｏｒ阻害剤である化合物、またはその薬学的に許容される塩も提供し、式中、Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであるか、あるいはＸ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｍ１は、式Ｍ１−Ｆ１または式Ｍ１−Ｆ２
【化２８】
2014506600.tif 000030
の構造を有する部分であり、式中、
ｋは、０または１であり、
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、各出現において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２  ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は、それらに結合する窒素と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【０２８２】
式Ｉ−Ｅの化合物の種々の実施形態では、化合物は、式Ｉ−Ｅ１または式Ｉ−Ｅ２
【化２９】
2014506600.tif 000031
の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２８３】
式Ｉ−Ｅ１の幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０２８４】
式Ｉ−Ｅ２の幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０２８５】
種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
【０２８６】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。なおも別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２８７】
Ｘ１の種々の実施形態では、それは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２８８】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
【０２８９】
種々の実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｃである。
【０２９０】
種々の実施形態では、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
【０２９１】
別の実施形態では、Ｅ２は、ＣＨである。なおも別の実施形態では、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２９２】
Ｅ２の種々の実施形態では、それは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２９３】
Ｍ１が、式Ｉ−Ｅ１の部分であるときの種々の実施形態では、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリルである。幾つかの実施形態では、Ｍ１は、２位において−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されている、ベンゾオキサゾリル部分である。幾つかの実施形態では、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で任意に置換されている、５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分のいずれかである。例示的な式Ｉ−Ｅ１  Ｍ１部分には、次のものが含まれるが、これらに限定されない：
【化３０】
2014506600.tif 000032
【０２９４】
Ｍ１が、式Ｉ−Ｅ２の部分であるときの種々の実施形態では、式Ｉ−Ｅ２は、次の式
【化３１】
2014506600.tif 000033
のうちの１つの構造を有する、アザ置換ベンゾオキサゾリル部分である。
【０２９５】
例示的な式Ｉ−Ｅ２  Ｍ１部分には、次のものが含まれるが、これらに限定されない：
【化３２】
2014506600.tif 000034
【０２９６】
Ｍ１の種々の実施形態では、ｋは、０である。Ｍ１の他の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｏ−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＮＲ７−である。Ｍ１のなおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｍ１の更なる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｍ１のなおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ１の依然としてなおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｍ１の更なる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｍ１の更なる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｍ１のなおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ１のなおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２９７】
Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、およびその他を含む、式Ｉの化合物の追加的な実施形態は、下で説明する。
【０２９８】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｌは、不在である。別の実施形態では、Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。更なる実施形態では、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１−である。なおも別の実施形態では、Ｌは、−Ｓ−である。一実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−である。なおも別の実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−である。別の実施形態では、Ｌは、−ＮＲ３１−である。
【０２９９】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルである。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−非置換Ｃ１−１０アルキルであり、式中、Ｌは、不在である。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルであり、Ｌは、不在である。
【０３００】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルである。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。更なる実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。
【０３０１】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【０３０２】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−アリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−アリールであり、Ｌは、不在である。
【０３０３】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアリールである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアリールであり、Ｌは、不在である。
【０３０４】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。
【０３０５】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールであり、式中、Ｌは、不在である。
【０３０６】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールであり、式中、Ｌは、不在である。
【０３０７】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルであり、式中、Ｌは、不在である。
【０３０８】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルであり、式中、Ｌは、不在である。
【０３０９】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルであり、式中、Ｌは、不在である。
【０３１０】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、式中、Ｌは、不在である。
【０３１１】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、式中、Ｌは、不在である。
【０３１２】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、式中、Ｌは、不在である。
【０３１３】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキルであり、式中、Ｌは、不在である。
【０３１４】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールであり、式中、Ｌは、不在である。
【０３１５】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールであり、式中、Ｌは、不在である。
【０３１６】
式の化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルであり、式中、Ｌは、不在である。
【０３１７】
式Ｉの化合物の種々の実施形態中では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、式中、Ｌは、不在である。
【０３１８】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−アラルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−アラルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−アラルキルである。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−アラルキルであり、式中、Ｌは、不在である。
【０３１９】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアラルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアラルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアラルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアラルキルであり、式中、Ｌは、不在である。
【０３２０】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロシクリルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、式中、Ｌは、不在である。
【０３２１】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、下に示される置換基である：
【化３３−１】
2014506600.tif 000035
【化３３−２】
2014506600.tif 000036
【０３２２】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ２は、水素である。別の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、二環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、置換単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル−単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル−二環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、二環式アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルケニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクリルＣ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリール−Ｃ２−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリール−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−ヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−ヘテロシクリルである。
【０３２３】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、置換されていない。種々の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したハロで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＨで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＦ３で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣＦで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＯ２Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＯ２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＮで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ
１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したアルキルで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したヘテロアルキルで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したアルケニルで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したアルキニルで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したシクロアルキルで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したヘテロシクロアルキルで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したアリールで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したアリールアルキルで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８
シ
クロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したヘテロアリールで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したヘテロアリールアルキルで置換される。
【０３２４】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ３は、水素である。別の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル−二環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、二環式アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２−１０アルキニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、アリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、アリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、アリール−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−ヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−ヘテロシクリルである。
【０３２５】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、置換されていない。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したハロで置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＨで置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＦ３で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣＦで置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＯ２Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＯ２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＮで置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、
Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。
【０３２６】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ４は、水素である。別の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキルアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニル−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ２−１０アルキニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、アリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、アリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、アリール−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニルである。
【０３２７】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、置換されていない。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したハロで置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＨで置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＦ３で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣＦで置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＯ２Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＯ２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＮで置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−
１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。
【０３２８】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ５は、水素である。別の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
【０３２９】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ７は、水素である。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換（ｕｎｓｂｕｓｔｉｔｕｔｅｄ）Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換アリールである。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ７は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、アリールである。別の実施形態では、Ｒ７は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ７は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、ヘテロシクリ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙ）である。別の実施形態では、Ｒ７は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、Ｃ３−１０シクロアルキルである。
【０３３０】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ８は、水素である。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換アリールである。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ８は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ８は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ８は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、アリールである。別の実施形態では、Ｒ８は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ８は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ８は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、Ｃ３−１０シクロアルキルである。
【０３３１】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ６は、ハロである。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＳＨである。別の実施形態では、Ｒ６は、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＯ２アリールである。別の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ